Esclerosis múltiple Una enfermedad progresiva desde el inicio
Comprendiendo la progresión de la esclerosis múltiple
Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press a partir de la conferencia del Dr. Jerry Wolinsky durante el Simposio Roche 2019 en Estocolmo, Suecia.
Comprendiendo la progresión de la esclerosis múltiple Dr. Jerry Wolinsky Universidad del Centro de Ciencias Médicas, Texas, EE.UU.
El enfoque que se ha dado al estudio y tratamiento de esclerosis múltiple se ha modificado en el tiempo. En los años 60 estuvo enfocado principalmente en los síntomas del paciente, en los 80 se buscó el manejo agudo de las recaídas clínicas, mientras que para los 90 empieza a enfocarse en la resonancia magnética y a tenerse éxito en la modificación de la evolución de la enfermedad. En los años 2000 se inicia a buscar solución a la progresión de la discapacidad, la mayoría de estudios en formas progresivas fueron fallidos, y no es hasta recientemente con ocrelizumab que empieza a tenerse éxito en el control de este parámetro.1 Hasta ahora se ha conceptualizado a la EM como una Lorem ipsum enfermedad por fases. Iniciando por un síndrome
clínico o radiológico aislado que avanza a esclerosis múltiple recurrente (EMR), y posterior a ello una acumulación progresiva de discapacidad que lleva a esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP). Esta conceptualización aislaba a la forma primaria progresiva (EMPP), del resto de fenotipos de EM. Lo cierto es que ahora se sabe que incluso en pacientes con EMR existe el fenómeno de progresión de discapacidad independiente de recaídas.2 La nueva evidencia científica nos muestra que la fisiopatología de la esclerosis múltiple es un proceso continuo, aun cuando clínicamente las recaídas nos pueden llevar a pensar erróneamente en una enfermedad que se desarrolla en fases definidas. Si bien las recaídas se asocian a
Puntos de eficacia compuestos: mejores parámetros para evaluar progresión NEP- no evidencia de progresión
No progresión en EDSS
OCR 42.7%
RR 1.47 p=0.0006
OCR: ocrelizumab, PBO: placebo, RR: riesgo relativo, 9HPT: test de 9 agujeros, T25FW: test de 25 pies.
2
No recaídas
NEP
MRI T1 Gd + T2
Pacientes que alcanzaron NEP
1
NEPAD - no evidencia de progresión ni actividad de enfermedad
No progresión ≥20% en 9HPT
No progresión ≥20% en T25FW
PBO 29.1%
CUADRO
No actividad en imagen de resonancia magnética
Pacientes que alcanzaron NEPAD PBO 9.4%
OCR 29.9%
RR 3.15 p=0.001
un evento inflamatorio agudo, hoy conocemos que la progresión a la discapacidad a largo plazo no se relaciona en forma directa con el número de recaídas, sino por el contrario a un estado de inflamación crónica con neurodegeneración secundaria independiente3. Para evaluar la progresión de la enfermedad y la eficacia de los nuevos medicamentos en esclerosis múltiple es necesario utilizar escalas de puntuación compuestas, donde no sólo se evalúa el empeoramiento relacionado con recaídas (RAW), sino también un nuevo concepto denominado “progresión independiente de recaídas” (PIRA)4. La valoración de PIRA puede incluir la escala de EDSS, la prueba de tiempo de marcha de 25 pies (T25FW) y la prueba de los 9 agujeros (9HPT). Recientemente en el estudio OPERA I y II se observó que el mayor porcentaje de pacientes que experimentaron progresión confirmada de discapacidad a las 12 semanas, desarrollaron esta progresión independiente de recaídas (23.3% con INF b, 18.5% con OCR)4. Otros parámetros de seguimiento utilizados actualmente son el NEP (no evidencia de progresión) y el NEPAD (no evidencia de progresión ni actividad de la enfermedad). El parámetro NEP incluye la valoración del EDSS, T25FW y 9HPT, siendo que NEPAD además mide la presencia de actividad en la imagen de resonancia cerebral y
recaídas5. El estudio ORATORIO que comparó la eficacia de ocrelizumab vs placebo, mostró que se mantuvo NEP en 42.7% vs. 29.1% de los pacientes, respectivamente. Mientras que NEPAD fue alcanzado en el 29.9% de quienes recibieron ocrelizumab vs. el 9.4% de los que recibieron placebo (ver Cuadro 1)5. La presencia de marcadores de enfermedad continua ha llevado a considerar que la “progresión silente” es un estado de muy lenta pérdida de funciones neurológicas, donde ni el paciente ni el médico evidencian la progresión, llevando a considerar que muchos pacientes permanecen “estables” en una forma remitente-recidivante en lugar de considerarlos que han “convertido” a formas progresivas6. Este fenómeno se ha documentado en 92 de 138 pacientes (66%) en un cohorte de la Universidad de California. Para confirmar esta progresión y actividad de enfermedad, las técnicas de imágenes convencionales no suelen ser suficientes, ya que solo nos muestran signos de inflamación aguda como son nuevas lesiones en T2, realce con contraste en T1, disfunción de la barrera hematoencefálica, entre otros. Los signos que evidencian inflamación crónica son los agregados inflamatorios a nivel meníngeo, la lenta expansión de lesiones preexistentes, la desmielinización cortical subpial y la atrofia cerebral (ver Cuadro 2)7.
Nuevos conceptos en actividad inflamatoria aguda o crónica Inflamación aguda (T1 Gd+/nuevas lesiones en T2)
Lesión crónica inactiva
Inflamación crónica (agregados leptomeníngeos)
CUADRO
Inflamación crónica (placas latentes, de lenta expansión)
Tejido cerebral normal
2 Volumen cerebral
Inflamación aguda Inflamación crónica Neurodegeneración secundaria Tiempo de enfermedad
Adaptado de Race CM. et al. J Neural Neurosurg Psychiatry 3013;84 1100-6, Antel J. et al. Acta Neuropathol 2012; 123 627-38; Thompson AJ. et al. Ann Neural 1991;29 53-62; Frischer J. et al. Ann Neural 2015;78 710-21, Bramow S Brain 2010;133 2983-98; Frischer JM Brain2009; 132 1175-89; Schumacher A-M. et al. Neur Irt Open 2017; 1E 171-E181; Dal- Bianco A. et al. Acta Neuropathol 2017; 133 25-42; Absinta M. et al. J Oin Irnvest 2016;126 2507-9.
Las nuevas técnicas de imagen como la PET y RM de 7T nos han permitido observar in vivo lo que los patólogos nos decían que estaba allí. La activación de la microglia de forma difusa en la sustancia blanca, la inflamación leptomeníngea y la presencia de lesiones intracorticales. Lo interesante de estos hallazgos es que están presentes tanto en EMR como
en EMP. También han permitido estudiar mejor las lesiones con expansión lenta, que se han relacionado en estudios con análisis multivariados, con la progresión de discapacidad. En el estudio ORATORIO, se mostró que ocrelizumab reduce el volumen de este tipo de lesiones de una forma significativa (p=0.013) en comparación con el placebo.8,9
Conclusiones: La esclerosis múltiple es una enfermedad progresiva desde su inicio, sin relación directa a como se manifiesta.
Referencias 1. Wolinsky J. Presentación en Plataforma. Ectrims, Estocolmo 11-13 Sep 2019. 2. Neurology. 2014 Jul 15;83(3):278-86. 3. N Engl J Med. 1998 Jan 29;338(5):278-85. 4. ECTRIMS 2018, poster 547. 5. Ann Neurol. 2018 Oct;84(4):527-536. 6. Ann Neurol. 2019 Sep;86(3):472-473. 7. Nat Rev Neurol. 2012 Nov 5;8(11):647-56. 8. Absinta M, et al. JAMA Neurol 2019 doi:10.1001/jamaneurol.2019.2399. 9. Elliot C, et al. Brain 2019; 142(9): 2787–2799.
4
Referencias: 1. Rashid W, Davies GR, Chard DT, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77(1):51–55. 2. Kantarci OH, Lebrun C, Siva A, et al. Ann Neurol. 2016;79(2):288-294. 3. Brownlee WJ, Altmann DR, Alves Da Mota P, et al. Mult Scler. 2017;23(5):665–674.
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Revista de divulgación científica, de distribución gratuita y dirigida a profesionales de la salud. Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen solo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Las opiniones de este artículo pertenecen a los autores y conferencistas y no reflejan recomendaciones o sugerencias del laboratorio patrocinante. Resumen elaborado por el staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio.