Esclerosis mĂşltiple Una enfermedad progresiva desde el inicio
Cambiando el paradigma en el tratamiento de la esclerosis mĂşltiple
Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press a partir de la conferencia del Dr. Fredrik Piehl durante el Simposio Roche 2019 en Estocolmo, Suecia.
Cambiando el paradigma en el tratamiento de la esclerosis múltiple Dr. Fredrik Piehl Departamento de Neurología, Instituto Karolinska, Solna, Suecia.
Durante muchos años el tratamiento de la esclerosis múltiple estaba enfocado en disminuir la actividad de la enfermedad a corto plazo, por lo que el parámetro de seguimiento era la cuantificación de la tasa anualizada de recaídas. Esta estrategia terapéutica mostró limitaciones, como la necesidad de esperar manifestaciones clínicas para tomar una conducta, la posibilidad de no detectar una progresión subclínica y la chance de desarrollar una recaída al momento de rotar los tratamientos de primera línea. Estas limitaciones pueden llevar a perder la “ventana de oportunidades” y poner en riesgo a los pacientes en relación a su evolución a largo plazo1,2. La actividad de la enfermedad puede manifestarse de formas sutiles como un aumento en la fatiga, empeoramiento en las puntuaciones de escalas de calidad de vida, déficit cognitivo y reducción en la capacidad laboral.3 El conocimiento de factores asociados a discapacidad a largo plazo ha llevado a cambiar nuestro paradigma al momento del tratamiento, no solo en relación a decidir por un medicamento en particular, sino en cuanto a las expectativas que podemos aspirar. Medicamentos de “alta eficacia” como el ocrelizumab, alemtuzumab y natalizumab han mostrado no solo reducir el riesgo de progresión confirmada de discapacidad, si no que en estudios 2
clínicos aleatorizados y estudios observacionales se ha demostrado una mayor probabilidad de presentar mejoría confirmada de discapacidad, con el uso de terapias de alta eficacia desde el inicio del tratamiento (ver Cuadro 1)4-8. Estudios retrospectivos que evaluaron la tasa de conversión a forma secundaria progresiva en pacientes sin tratamiento vs. pacientes con medicamentos de primera línea (interferón beta-1a y acetato de glatiramer) vs. pacientes tratados con medicamentos de alta eficacia (natalizumab, alemtuzumab y fingolimod), muestran un riesgo significativamente menor de conversión cuando el tratamiento fue iniciado con medicamentos de alta eficacia (HR: 0.66 (95%CI, 0.44-0.99; p=0.046)9. Queda en evidencia que los patrones de escalamiento terapéutico actuales son insuficientes para controlar la progresión de la discapacidad, al demostrarse en estudios observacionales que el 60% de los pacientes experimentan progresión de discapacidad antes de ser escalado su tratamiento a terapias de alta eficacia.10 Estos resultados son fácilmente explicados por los mecanismos de acción de los medicamentos de alta eficacia, los cuales no se limitan a un efecto sobre linfocitos T periféricos, sino que abarcan efectos sobre células B, disminuir la formación de anticuerpos, inhibir la migración linfocitaria y modificar la expresión de citoquinas (de un perfil pro-
inflamatorio a uno anti-inflamatorio), entre otros, con lo que permiten que los mecanismos de reparación tisular pueden resultar en un beneficio sobre la discapacidad11. La búsqueda de biomarcadores plasmáticos que pudieran correlacionar sus niveles con el grado de atrofia cerebral y discapacidad a largo plazo ha sido un desafío permanente durante la última década. Actualmente se considera a los neurofilamentos séricos (de cadena ligera) como uno de esos biomarcadores, ya que se ha demostrado una
correlación directa con el grado de atrofia cerebral y discapacidad12. Este hallazgo ha llevado a proponer que la cuantificación de los neurofilamentos séricos podría ser un parámetro de eficacia al momento de evaluar una terapia. Estudios que compararon inteferón beta-1a con ocrelizumab, como el OPERA I en pacientes con esclerosis múltiple remitenterecidivante y el ORATORIO en pacientes con forma primaria progresiva de esclerosis múltiple, mostraron una reducción significativa de los niveles de neurofilamentos con ocrelizumab (ver Cuadro 2)13.
La evidencia en “mundo real” confirma que los medicamentos de alta eficacia deben ser utilizados como primera línea
CUADRO
1
Evolución a largo plazo en EMRR, menor tasa de conversión a formas progresivas con medicamentos de alta eficacia
Proporción que convirtió a EMSP
0.8
Terapia clásica Terapia de alta eficacia
HR (IC 95%): 0.66 (0.44-0.99), p=0.046 0.6
Media de seguimiento: 5.8 años (rango 4.7-8)
0.4
0.2
0 0 N° en riesgo Terapia clásica Terapia de alta eficacia
380 235
1
2
3
380 235
380 235
380 235
4
5
6
7
8
9
380 235
252 148
182 103
142 80
93 54
44 30
Tiempo en años
EMRR: esclerosis múltiple remitente-recidivante, EMSP: esclerosis múltiple secundariamente progresiva Brown JWL. et al. JAMA 2019;321:175-87.
3
Ocrelizumab reduce los niveles de neurofilamentos en sangre
CUADRO
Neurofilamentos séricos en EMRR (OPERA I)
Neurofilamentos plasmáticos en EMSP (ORATORIO) -0.2%
10
0 IFN β- 1a Ocrelizumab
-10 -20
-31.0%
-30 -40
-43.4%*
-50 -60
0
Cambios desde el basal (%)
Cambios desde el basal (%)
10
2
-10 -20
-15.7%*
-30
Placebo Ocrelizumab
-40 -50 -60
-70
-70 0
12
24
48
72
96
0
Semana
12
24
48
72
96
Semana
EMRR: esclerosis múltiple remitente-recidivante, EMSP: esclerosis múltiple secundariamente progresiva. Bar-Or A. et al. Presented at ECTRIMS 2019 (Presentation number 152).
Conclusiones: El uso de terapias de alta eficacia en etapas tempranas de la enfermedad puede retrasar la progresión y mejorar la discapacidad a largo plazo.
10 0
0
-10
-10
-20
-31.0%
-20
-30
-30
-40
-40
-43.4%*
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-15.7%*
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-70 0
4
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12
24
48
72
96
-70 0
Referencias 1. J Neurol. 2006 Jan; 253(1):98-108. 2. Rev Neurol (Paris). 2018 Jun;174(6):449-457. 3. Piehl F. Presentación en plataforma. Ectrims Estocolmo, sep 11 - 13, 2019. 4. Lancet Neurol. 2011 Apr;10(4):338-48. 5. JAMA Neurol. 2019 May 1;76(5):536-541. 126. Cohen24 48 2012; 72 96 J, et al. Lancet 380: 1819–28. 7. Coles AJ, et al. Lancet 2012; 380: 1829–39. 8. Spelman T, et al. Poster AAN 2017. P6.350. 9. JAMA. 2019 Jan 15;321(2):175-187. 10. Harding K, et al. JAMA Neurol. 2019 doi:10.1001/jamaneurol.2018.4905. 11. Ann Neurol. 2010 Oct;68(4):477-93. 12. Brain. 2018 Aug 1;141(8):2382-2391. 13. Bar-Or et al. ECTRIMS 2019 poster 152.
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Revista de divulgación científica, de distribución gratuita y dirigida a profesionales de la salud. Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen solo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Las opiniones de este artículo pertenecen a los autores y conferencistas y no reflejan recomendaciones o sugerencias del laboratorio patrocinante. Resumen elaborado por el staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio.