Esclerosis mĂşltiple Una enfermedad progresiva desde el inicio
Preservando la funcionalidad del paciente
Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press a partir de la conferencia del Dr. Robert Bermel durante el Simposio Roche 2019 en Estocolmo, Suecia.
Preservando la funcionalidad del paciente Dr. Robert Bermel Instituto de Neurociencias, Clínica Cleveland, Ohio, EE.UU.
Es conocido que cada punto de aumento en la escala EDSS resulta en una pérdida de funcionalidad y de calidad de vida en los pacientes con esclerosis múltiple. Una estrategia para poder evitar la acumulación de discapacidad en los pacientes podría ser el uso de terapias de alta eficacia en una etapa más temprana en la evolución de la enfermedad, optimizando la primera ventana de oportunidad que nos ofrece el diagnóstico temprano. En contraposición al paradigma actual que reserva las terapias de alta eficacia para una segunda ventana de oportunidad, que es el escalamiento del tratamiento cuando existe una respuesta subóptima al medicamento inicial1. Continúa siendo un desafío la forma de evaluar la eficacia de un tratamiento. Inicialmente el objetivo buscado se limitaba a evaluar la presencia de nuevas recaídas clínicas, contabilizar las lesiones cerebrales en resonancia y el aumento en la puntuación de EDSS, la ausencia de estas 3 variables se denominó NEDA-3. Cuando usamos el paradigma de escalamiento, debiéramos ser más acuciosos en detectar la actividad neurodegenerativa de la enfermedad. En ese sentido incluir en los parámetros de evaluación las mediciones de neurofilamentos y atrofia cerebral, lo que se definiría como NEDA-52,3. Estudios multicéntricos 2
muestran que el uso de medicamentos de alta eficacia desde el inicio del tratamiento se asocia a mayor proporción de pacientes que mantienen NEDA-3 y NEDA-5 respecto al uso de medicamentos de primera línea como interferón beta-1a y acetato de glatiramer. Aun conociendo estos resultados el uso de medicamentos de alta eficacia desde el inicio de tratamiento solo aumentó en un 22% durante los últimos 10 años4. Existen distintos factores que influencian las decisiones de los especialistas al momento de prescribir un tratamiento, tales como los nuevos conocimientos en los mecanismos fisiopatológicos, los resultados de los estudios randomizados controlados con placebo, la evidencia del mundo real y la preferencia del paciente. Los estudios OPERA y su fase de extensión, en la cual los pacientes que en OPERA usaron Interferón beta 1a empezaron a recibir ocrelizumab a partir del año 3, muestran lo que sucede cuando se retrasa el inicio de terapias de alta eficacia. En los estudios OPERA se observó una mayor acumulación de discapacidad en los pacientes con interferón b1a, luego al iniciar tratamiento con ocrelizumab en el año 3, mantuvieron cifras más elevadas de discapacidad que aquellos pacientes que recibieron ocrelizumab desde el inicio. (ver Cuadro 1).
Estos resultados han llevado al desarrollo de 2 estudios que evalúan la progresión del EDSS-plus (TREAT-MS) y de la atrofia cerebral (DELIVER-MS) en pacientes tratados con medicamentos de alta eficacia vs. de primera línea desde el inicio5,6. La experiencia en la Clínica Cleveland muestra que en la actualidad 748 pacientes están recibiendo ocrelizumab, siendo un 76% de pacientes con formas remitentes-recidivantes y un 24% formas progresivas. El 53% de los pacientes con formas remitentes-recidivantes había recibido previamente otro medicamento de alta eficacia y hasta el 56% un total de 3 medicamentos con anterioridad. Un seguimiento a 6 meses muestra una tasa de efectos adversos menor a lo reportado en los estudios pivotales (OPERA I, II y ORATORIO), siendo las reacciones asociadas a las infusiones un 50% menor en este grupo de pacientes7. Utilizando como punto de eficacia primario el tiempo a una recaída, solo un 3.7% de los pacientes ha presentado este evento, siendo
que en su mayoría la recaída se evidenció dentro de los primeros 3 meses del tratamiento. Estos resultados confirman los resultados de los estudios pivotales. El estudio ORATORIO incluyó pacientes con formas primariamente progresivas. Luego de 3 años de una fase comparativa entre ocrelizumab y placebo, los pacientes fueron rotados a una fase abierta donde todos recibieron ocrelizumab (ver Cuadro 2). La evaluación a 6 años mostró un fenómeno similar al descrito en los estudios OPERA, con respecto a que aquellos pacientes en quienes se retrasó el inicio de ocrelizumab, por haber sido aleatorizados al grupo placebo en los primeros 3 años mantuvieron valores de discapacidad mayores que aquellos que recibieron ocrelizumab desde el inicio8. Observar fenómenos similares demostrados en los estudios controlados de EMR y EMP debiera hacernos tener un concepto más unificado de la
Ocrelizumab reduce los niveles de neurofilamentos en sangre
1
CUADRO
Proporción de pacientes con progresión de discapacidad a 48 semanas por EDSS
Ocrelizumab: estudios OPERA I y OPERA II combinados (progresión de discapacidad confirmada a 48 semanas por EDSS) 30 25
IFN β- 1a/OCR 600 mg (n=829) OCR 600 mg/ OCR 600 mg (n=827)
57% de reducción de riesgo de progresión de discapacidad
20
Inicio de FEA: todos los pacientes tratados con OCR
15 10
DBP HR = 0.43; (p<0.001) =5.37 (1.76, 8.97); p=0.004
5 0 BL
24
48 Año 1
72
96 Año 2 (FEA basal)
120
144 Año 3 (FEA año 1)
168
192
Año 4 (FEA año 2)
216
240
264
Año 5 (FEA año 3)
Tiempo desde el inicio de OCR (semanas) N° en riesgo: IFN β- 1a/OCR 600 mg 829 789 753 715 690 657 639 618 606 552 540 527 525 512 507 491 490 474 471 459 457 319 297 OCR 600 mg/ OCR 600 mg 827 795 778 762 751 735 724 712 699 665 650 633 629 600 599 586 585 575 573 560 559 397 380 OCR: ocrelizumab, FEA: fase extensión abierta Hauser SL. et al. Presented at AAN 2019 (Poster number P3 2-054).
3
Conclusiones: Preservar la funcionalidad de los pacientes debe ser considerado un objetivo terapéutico primordial. El ocrelizumab muestra resultados positivos a largo plazo, con un perfil de seguridad favorable.
enfermedad, y así dejar de considerarla como una enfermedad que se da por fases separadas. Refuerza también la importancia del uso de terapias de alta eficacia desde el inicio en orden de preservar la funcionalidad del paciente con EM.
Preservación de la funcionalidad: ocrelizumab retrasa el tiempo a la silla de ruedas
CUADRO
2
Proporción de pacientes confinados a silla de ruedas (EDSS ≥7.0) en estudio ORATORIO en EMPP
Proporción de pacientes con EDSS ≥ 7.0 por 24 semanas
25
PBO/OCR 600 mg (n=244) OCR 600mg/OCR 600 mg (n=488)
El retraso en el tiempo
Periodo de cambio desde PBO a OCR
20
al confinamiento a silla de ruedas es mantenido aun en pacientes que
15
rotaron a OCR desde PBO.
HR (FDC+PCE+FEA, IC 95%: 0.58 (0.38-0.89), p=0.0112
10
=7.4 p=0.027
5
=3.6 p=0.113
0 BL
24
48 Año 1
72
96
120
144
168
Año 2 Año 3 (FEA basal) (FEA año 1)
192
216
240
264
288
312
Año 4 Año 5 (FEA año 2) (FEA año 3)
Tiempo desde el inicio de OCR (semanas)
N° en riesgo: PBO/OCR 600 mg 487 471 465 450 454 441 434 425 417 410 402 397 629 382 377 365 357 346 341 334 327 322 314 305 296 289 272 OCR 600 mg/ OCR 600 mg
244 238 232 225 217 211 204 199 192 185 176 170 163 159 156 155 151 147 144 140 140 139 136 133 127 123 112
OCR: Ocrelizumab, PBO: placebo, FEA: fase extensión abierta, FDC: fase doble ciego, PCE, periodo de control extendido Wolinsky JS et al. Presented at ECTRIMS 2019 (Presentation number 150).
Proporción de pacientes confinados a silla de ruedas (EDSS ≥ 7.0) en estudio ORATORIO en EMPP
Proporción de pacientes con EDSS ≥ 7.0 por 24 semanas
25 20
15
10
5
Referencias 1. J Neurol. 2016 Jun;263(6):1053-65. 2. Nat Rev Neurol. 2015 Oct;11(10):597-606. 3. Neurotherapeutics. 2017 Oct;14(4):952-960. El retraso en el tiempo Periodo de cambio 4. AAN 2019, poster S26. desde PBO a OCR al confinamiento a silla 5. AAN 2019 Poster P054. 6. Mult Scler. 2018 Feb;24(2):96-120. de ruedas es mantenido aun en pacientes que 7. ECTRIMS 2018, poster 928. 8. ECTRIMS 2019, poster 158. rotaron a OCR desde PBO
PBO/OCR 600 mg ( n=244) OCR 600mg/OCR 600 mg (n=488)
HR(FDC+PCE+FEA, 95% CI: 0.58 (0.38-0.89), p=0.0112
=7.4 p=0.027 =3.6 p=0.113
Referencias: 1. Rashid W, Davies GR, Chard DT, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006;77(1):51–55. 2. Kantarci OH, Lebrun C, Siva A, et al. Ann Neurol. 2016;79(2):288-294. 3. Brownlee WJ, Altmann DR, Alves Da Mota P, et al. Mult Scler. 2017;23(5):665–674.
www.circlepress.info 0054 11 4784 5129
Revista de divulgación científica, de distribución gratuita y dirigida a profesionales de la salud. Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen solo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Las opiniones de este artículo pertenecen a los autores y conferencistas y no reflejan recomendaciones o sugerencias del laboratorio patrocinante. Resumen elaborado por el staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio.