ESMO
2019
EUROPEAN SOCIETY FOR MEDICAL ONCOLOGY Barcelona, España
Agregando vida a los años en los pacientes con cáncer de próstata resistente a castración
Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press a partir de la conferencia del Dr. Bertrand Tombal durante el European Society of Medical Oncology (ESMO) en Barcelona, España.
Atrasando la progresión en cáncer de próstata resistente a la castración: agregándole calidad a la vida Dr. Bertrand Tombal Chairman de la División de Urología y Profesor de Urología de la Université Catholique de Louvain (UCL), Cliniques Universitaires Saint-Luc, Bruselas, Bélgica.
Cuando se trata al cáncer de próstata una de las principales metas es convertir a la enfermedad en una condición crónica (como la hipertensión o la diabetes), mantener una buena calidad de vida y evitar complicaciones causadas por el enfermedad y el tratamiento. El cáncer de próstata resistente a la castración puede transitar por tres fases diferentes: la enfermedad no metastásica, la enfermedad metastásica asintomática y la enfermedad metastásica sintomática. A medida que progresa la enfermedad dentro de estas fases el paciente se va deteriorando al igual que su calidad de vida. Actualmente se dispone de un gran número de alternativas de tratamiento con demostrado beneficio en las diferentes etapas de la enfermedad, medicamentos como abiraterona, enzalutamida, docetaxel, radium 223 y cabazitaxel. Usualmente se tiene en cuenta la sobrevida global como resultado final para evaluar el beneficio de estos medicamentos, pero objetivos secundarios como el tiempo a un evento óseo, 2
el tiempo al inicio de la quimioterapia, el porcentaje de respuesta objetiva, el tiempo al desarrollo del dolor o a la progresión por PSA son realmente significativos para el paciente. Estos tratamientos no solo tienen un beneficio final sobre la sobrevida global sino que también permiten al paciente transitar más tiempo por las diferentes fases de la enfermedad, sin deterioro de su calidad de vida. Una pregunta importante es si el tratamiento temprano previo al desarrollo de metástasis en la enfermedad resistente a castración prolonga el tiempo de baja carga de enfermedad y por lo tanto la etapa asintomática. El tratamiento temprano tiene el objetivo de mantener la calidad de vida el mayor tiempo posible, este es el racional de tratar a un subgrupo de pacientes con cáncer de próstata resistente a castración no metastásicos. El estudio PROSPER demuestra que los pacientes con cáncer de próstata resistente a castración no metastásicos de alto riesgo (con un tiempo de duplicación del PSA <10 meses)
tratados con enzalutamida comparado con deprivación androgénica como monoterapia, prolongan por más de 2 años el tiempo al desarrollo de metástasis (36.6 vs. 14.7 meses, HR: 0.29, p<0.001), el tiempo a la progresión por PSA (37.2 vs. 3.9 meses, HR: 0.07, p<0.001), el tiempo al inicio de quimioterapia (39.6 vs. 17.7 meses, HR: 0.21, p<0.001). Resultados del
mismo estudio demuestran que el tratamiento de combinación de enzalutamida más supresión androgénica logra mejores resultados sin disminución en la calidad de vida. Estos resultados nos muestran el beneficio significativo de iniciar medicamentos más activos, como enzalutamida, más temprano en la evolución de la enfermedad.
Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press a partir de la conferencia del Dr. Fred Saad durante el European Society of Medical Oncology (ESMO) en Barcelona, España.
Tratamiento temprano en cáncer de próstata metastásico resistente a castración: ¿qué resultados son los que importan? Dr. Fred Saad Profesor y Jefe de Urología, Director de Oncología Genitourinaria, University of Montreal Hospital Centre (CHUM), Director de Investigación en Cáncer de Próstata, Institut du Cancer de Montréal/CRCHUM, Montreal, Canadá.
El cáncer de próstata tiene diferentes estadios clínicos y es una enfermedad heterogénea. Los pacientes que mueren por la enfermedad son aquellos que han llegado a desarrollar una enfermedad metastásica resistente a la castración. Afortunadamente hoy tenemos excelentes tratamientos en esta etapa de la enfermedad, pero cada uno por separado muestra un beneficio absoluto en sobrevida global escaso. Hoy sabemos que el mayor beneficio de estos tratamientos es cuando se inician de forma temprana en el curso de la enfermedad, por ejemplo, el tratamiento con enzalutamida en pacientes con baja carga de enfermedad (<4 metástasis óseas) tiene un mayor beneficio que en pacientes con alta carga de enfermedad (≥4 metástasis óseas), como puede observarse en el Cuadro 1. Cuando se habla de cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico se refiere a los pacientes que tienen una progresión bioquímica en el contexto de tratamiento de supresión 4
androgénica y valores de testosterona circulante en niveles de castración (por debajo de 50 ng/dL) y sin evidencia de metástasis en los estudios convencionales como tomografía computada y centellograma óseo. Todos estamos de acuerdo que podría tratarse de un estado metastásico de muy bajo volumen. La dinámica del PSA en estos pacientes es muy importante, el tiempo de duplicación del valor del PSA (PSA doubling time en inglés) es importante para estratificar a los pacientes en diferentes grupos de riesgo, aquellos que duplican el valor del PSA en un tiempo menor a 10 meses tienen un mayor riesgo de desarrollar metástasis en el transcurso de los 2 próximos años. El estudio PROSPER demostró el beneficio del tratamiento con enzalutamida más supresión androgénica en estos pacientes de alto riesgo, retrasando la aparición de metástasis, el inicio a la quimioterapia, la aparición de síntomas y la progresión por PSA, todos resultados significativos en la práctica clínica (ver Cuadro 2).
El tiempo a la progresión por PSA es un indicador que permite conocer el momento en el cual la enfermedad progresa. En el estudio
PROSPER, el tratamiento en combinación de enzalutamida más supresión androgénica retrasa la recaída en 37 meses, valores que superan
Mejores resultados para pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásicos tratados de forma temprana con enzalutamida vs. placebo
CUADRO
1
100 90 80 70
Pacientes con <4 metástasis óseas: Enzalutamida reduce el riesgo de muerte en un 38%
60
Placebo
50 40
Enzalutamida
HR 0.62; IC 95%: 0.47-0.84
30 20
Placebo
10
Enzalutamida
Pacientes con ≥4 metástasis óseas: Enzalutamida reduce el riesgo de muerte en un 25%
0 0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
Mes
HR 0.75; IC 95%: 0.67-0.92
Pacientes con <4 metástasis óseas: Enzalutamida, n 441 Placebo, n 426
439 422
435 407
428 398
419 380
399 359
311 275
223 187
145 122
80 59
21 18
1 2
0 0
346 285
255 209
172 141
99 91
48 43
12 9
1 0
0 0
Pacientes con ≥4 metastasis óseas: Enzalutamida, n 431 Placebo, n 419
424 413
415 374
396 346
378 321
Adaptado de Evans CP et al. Eur Urol 2016;70:675-683.
¿Qué objetivo importa en los pacientes con cáncer de próstata no metastásico resistente a castración? Sobrevida libre de metástasis
CUADRO
PROSPER: sobrevida libre de metástasis
Mediana de MFS (IC 95%), Meses
Pacientes sin el evento (%)
100 90 80
Enzalutamida
36.6 (33.1-NR)
Placebo
14.7 (14.2-15.0)
70 HR 0.29; IC 95%: 0.24-0.35; p<0.001
60 50
Enzalutamida
40 30 20
Placebo
10 0 0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
159 31
87 16
77 11
31 5
4 1
0 0
Mes
N° en riesgo Enzalutamida, n Placebo, n
2
933 468
865 759 420 296
637 212
528 157
431 105
418 98
328 237 64 49
Un retraso de al menos 2 años como media hasta la aparición de metástasis Adaptado de Hussain et al. 2018.
5
ampliamente a los observados con el uso de enzalutamida en etapas más tardías de la enfermedad (ver Cuadro 3). Actualmente se tiene cada vez más acceso a mejores métodos por imágenes que permiten observar la enfermedad a distancia con más sensibilidad y especificad que los métodos convencionales, la utilización del PET CT con PSMA
y otros ligandos están cambiando la forma de evaluar a los pacientes, pero probablemente estos estudios no cambien la forma de manejar a los pacientes con cáncer de próstata no metastásico resistente a castración. Tratar a los pacientes con cáncer de próstata no metastásico resistente a castración es una oportunidad de retrasar la forma letal de cáncer de próstata manteniendo la calidad de vida.
Tiempo a la progresión por PSA: reflejo de la resistencia de la enfermedad
CUADRO
Tiempo a la progresión por PSA en estudios Fase III seleccionados en cáncer de próstata resistente a la castración 37.2
40
Mediana de tiempo a la progresión por PSA
35 30 25
19.4
20 15 10
11.2 5.7
8.3
5 0
CL-4101
mCRPC post abiraterona
AFFIRM2
mCRPC post docetaxel
PREVAIL3
primera línea en mCRPC (naive a la quimioterapia)
TERRAIN4
primera línea en mCRPC (post ADT)
PROSPER5
nmCRPC de alto riesgo (post ADT)
1. De Bono JS et al. Eur Urol 2018;74:37-45; 2. Scher HI et al. N Engl J Med 2012;367:1187-1197; 3. Beer TM et al. N Engl J Med 2014;371:424-433. 4. Shore ND et al. Lancet 2016;17:153-163; 5. Hussain M et al. N Engl J Med 2018;378:2465-2474.
100 35
6
CL-4101
mCRPC post abiraterone
AFFIRM2
mCRPC post docetaxel
PRVAIL3
Primera líne mCRPC (chemotherapy-naive)
TERRAIN3
Primera líne mCRPC (post-ADT)
30 25
19.4
37.2
3
Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press a partir de la conferencia de la Prof. Andrea Giustina durante el European Society of Medical Oncology (ESMO) en Barcelona, España.
¿Por qué los efectos endocrinos a largo plazo en los pacientes tienen que ser considerados al momento de indicar un tratamiento? Prof. Andrea Giustina Jefe de la Unidad de Endocrinología del Ospedale San Raffaele de Milan, Profesor Ordinario de Endocrinología y Profesor de Enfermedad del Metabolismo de la Università Vita-Salute San Raffaele d Milan, Milán, Italia.
Los nuevos tratamientos hormonales como los nuevos antiandrógenos tienen un gran beneficio en diferentes etapas de la enfermedad en pacientes con cáncer de próstata. Estos, así como también como los glucocorticoides, utilizados en combinación con abiraterona o dexametasona, tienen la posibilidad de generar eventos adversos cardiovasculares, metabólicos (hiperglucemia, diabetes, dislipidemia), disfunción sexual, deterioro cognitivo, inmunosupresión y deterioro de la salud ósea (ver Cuadro 1). Prestar atención a estos eventos es importante, ya que actualmente los pacientes viven más y están expuestos a estos tratamientos por periodos prologados de tiempo. Dos metaanálisis muestran que el uso de abiraterona más prednisona está asociada con el incremento del
riesgo de eventos cardíacos comparados con placebo más prednisona (76% del incremento del riesgo de eventos cardíacos de alto grado con abiraterona más prednisona). El riesgo de fracturas secundario a la pérdida de masa ósea es un problema relevante en pacientes mayores con cáncer de próstata. 10 a 20% de los pacientes con cáncer de próstata desarrollan enfermedad metastásica en el transcurso de los primeros 5 años desde el diagnóstico, 80% de los pacientes tienen metástasis en el momento de ser diagnosticados con enfermedad resistente a castración. Las fracturas pueden incrementar el riesgo de morbilidad, impacto psicológico y mortalidad en los pacientes. La supresión androgénica y los corticoides incrementan el deterioro de la calidad ósea y aumentan el riesgo de fracturas. Tanto 7
en tratamiento de cabazitaxel como docetaxel, que requieren el uso de corticoides como antiinflamatorios o antieméticos, es mandatorio el uso de corticoides con abiraterona, ya que incrementa los niveles de mineralocorticoides a causa de su mecanismo de acción. Por otro lado, el uso de corticoides puede utilizarse junto con el tratamiento de enzalutamida pero no es requerido. El estudio ERA 223 demostró el costo de no realizar un correcto diagnóstico y tratamiento de la salud ósea, el tratamiento combinado de radium 223 más abiraterona/prednisona
Eventos adversos
Terapia de depravación androgénica Glucocorticoides
incrementó el riesgo de fracturas (18 vs. 9%) la mayoría de ellas ocurrieron fuera de los sitios de metástasis, así como también el riesgo de muerte. Esto demuestra un posible efecto sinérgico entre el radium 223 y los corticoides en la inhibición de los osteoclastos. Un manejo adecuado de los riesgos del tratamiento con corticoides en los pacientes con cáncer de próstata incluye una evaluación detallada de los factores de riesgo, evaluar la necesidad de un tratamiento con corticoides y ajustar el tratamiento a esta necesidad, monitorear la salud ósea y considerar opciones alternativas, si es que las hay, cuando sea necesario.
CUADRO
1
Alteraciones cognitivas Demencia Alteraciones del ánimo Cambios cognitivos Trastornos psiquiátricos
Cardiovascular Enfermedad coronaria, Infarto agudo de miocardio Hipertensión
Metabólicos Hipercalcemia Diabetes Dislipidemia
Genitourinaria Disfunción sexual
Inmunológicos Inmunosupresión (ej: candidiasis)
Musculoesqueléticos Fracturas óseas (exacerbadas por la terapia hormonal) Osteoporosis Miopatías proximales
Adaptado de Nguyen C, et al. Pharmacotherapy 2018;38:999-1009. Cherrier M, Higano C. Urol Onco 2019: doi: 10.10116/j.urolonco.2019.01.021 [Epub ahead of print]. Watanabe S, Bruera E. J Pain Symptom Manage. 1994;9:442-445. De Santis M, Saad F. Urology 2016;96:156-164. Venkitaramon R, et al. BJUN Int 2008;101:440-443. Mazziotti Gm, et al. Eur J Endocrinol 2017; 177:R23-R248.
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Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press a partir de la conferencia de la Dra. Alicia Morgans durante el European Society of Medical Oncology (ESMO) en Barcelona, España.
Poniendo al paciente en el centro de nuestra práctica clínica Dra. Alicia Morgans Profesora Asociada de Medicina en la División de Hematología/ Oncología en Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois, EE.UU.
Mantener la calidad de vida es una de las prioridades en los pacientes con cáncer de próstata resistente a castración. ¿Por qué evaluamos la calidad de vida en los pacientes? Porque es pronóstico de sobrevida, porque prevenir el deterioro puede mejorar la vida diaria de los pacientes y reducir el estrés de los pacientes y el equipo tratante así como mejorar la comunicación médico-paciente. Una evaluación realista
y adecuada de la calidad de vida ayudan a evaluar la eficacia de los tratamientos. Hay varios factores que determinan la calidad de vida, por un lado, la carga de enfermedad, los eventos adversos de los tratamientos y sumado a esto cuestiones relacionadas con la vida diaria de los pacientes, como su capacidad de trabajar, de viajar, ansiedad, cuestiones financieras, visitas al hospital, entre otras (ver Cuadro 1).
¿Qué contribuye a la calidad de vida?
CUADRO
1
Anormalidades en el laboratorio y clínicas significativas
Calidad de vida
=
Resultados Eventos reportados — adversos por el paciente
“FACTOR X”
x
Carga de enfermedad psicológica y física Capacidad de trabajar
Visitas hospitalarias
Restricciones en la medicación
Viajes
Ansiedad
Cargas de familiar
Cuestiones financieras
Evans CP et al. Eur Urol 2016;70:675-683.
9
Hay varias herramientas para evaluar la calidad de vida, pero no son usualmente utilizadas de forma consistente en todos los pacientes ni de forma continua (alguna de ellas son las herramientas de la EORTC QLQ PR25, FACT-P, PC Qol, EPIC que evalúan diferentes aspectos de la calidad de vida). Es importante utilizar alguna de estas herramientas de resultados reportados por el paciente de forma sistemática y rutinaria para una mejor evaluación. Otras herramientas como el PROMIS de NHI que evalúa aspectos fuera de la visita médica, test utilizados por el Memorial Sloan Kettering Cancer Center para evaluar el contexto y compararlo con otros pacientes o test de adaptación que consiste en preguntas cortas y grupo de preguntas que se centran en un aspecto particular que nos preocupa en un paciente. La mejor herramienta para la evaluación de un paciente depende de las circunstancias, debemos utilizar la herramienta con la cual nosotros y nuestros pacientes se adapten mejor, no hay una herramienta que sea aplicable a todos los pacientes o todas las situaciones, cualquier herramienta es mejor que ninguna herramienta si se continúa con la evaluación y se mantiene con el tiempo.
Referencias 1. Gillessen, S., Attard, G., Beer, T. M., Beltran, H., Bossi, A., Bristow, (2018). Management of Patients with Advanced Prostate Cancer: The Report of the Advanced Prostate Cancer Consensus Conference APCCC 2017. European Urology, 73(2), 178–211. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2017.06.002. 2. Hussain, M., Fizazi, K., Saad, F., Rathenborg, P., Shore, N., Ferreira, U., … Sternberg, C. N. (2018). Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. New England Journal of Medicine, 378(26), 2465–2474. https://doi. org/10.1056/NEJMoa1800536. 3. Ryan, C. J., Smith, M. R., de Bono, J. S., Molina, A., Logothetis, C. J., de Souza, P., … Rathkopf, D. E. (2012). Abiraterone in Metastatic Prostate Cancer without Previous Chemotherapy. New England Journal of Medicine, 368(2), 138–148. https://doi. org/10.1056/NEJMoa1209096. 4. Smith, M. R., Saad, F., Chowdhury, S., Oudard, S., Hadaschik, B. A., Graff, J. N., … Small, E. J. (2018). Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. New England Journal of Medicine, 378(15), 1408–1418. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1715546. 5. Efficacy and safety of enzalutamide versus bicalutamide for patients with metastatic prostate cancer (TERRAIN): a randomised, double-blind, phase 2 studyShore, Neal D et al.The Lancet Oncology, Volume 17, Issue 2, 153 - 163. 6. López, A.M., Pena, M.A., Hernández, R. et al. Osteoporos Int (2005) 16: 707. https://doi.org/10.1007/s00198-004-1799-7. 7. Practical Guidance on the Role of Corticosteroids in the Treatment of Metastatic Castration-resistant Prostate CancerDe Santis, Maria et al. Urology, Volume 96, 156 - 164. 8. The association between health-related quality-of-life scores and clinical outcomes in metastatic castration-resistant prostate cancer patients: Exploratory analyses of AFFIRM and PREVAIL studiesBeer, Tomasz M. et al. European Journal of Cancer, Volume 87, 21 - 29.
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Revista de divulgación científica, de distribución gratuita y dirigida a profesionales de la salud. Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen solo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Las opiniones de este artículo pertenecen a los autores y conferencistas y no reflejan recomendaciones o sugerencias del laboratorio patrocinante. Resumen elaborado por el staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio.
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