Curso de enfermedades lisosomales
Mรณdulo Fabry
Resumen elaborado por el staff médico de Circle Press.
Generalidades en la enfermedad de Fabry Dr. Juan Politei Fundación para el Estudio de las Enfermedades Neurometabólicas, FESEN, Buenos Aires, Argentina.
Las enfermedades lisosomales representan un grupo heterogéneo de trastornos donde el acúmulo de un sustrato en forma patológica resultará en disfunción y muerte celular. A la fecha se han descrito más de 40 enfermedades lisosomales. Si bien el patrón de herencia es recesivo en su gran mayoría, es importante destacar que la enfermedad de Fabry y la mucopolisacaridosis tipo II presentan un patrón de herencia ligado al cromosoma X. El patrón de herencia ligado al cromosoma X puede llevar a confusiones en la enfermedad de Fabry, ya que por muchos años se consideró que las mujeres eran solo “portadoras” de la enfermedad. A la fecha sabemos que dependiendo del porcentaje de células que expresen (o activen) el cromosoma mutado, la paciente puede presentar síntomas en un rango que irá desde un grado leve a tan severo como en los hombres. La enfermedad de Fabry fue descrita en 1898 por dos dermatólogos europeos en relación a la presencia de lesiones en piel hoy llamadas angioqueratomas. Posteriormente se reportó el compromiso multiorgánico de la enfermedad. La ausencia o deficiencia de la enzima lisosomal alfa galactosidasa A resultará en el acúmulo de globotriaosilceramida (Gb3) y sus metabolitos derivados (LYSO-Gb3). Los estudios en biopsias de tejidos renal, cardíaco y piel muestran un aumento del tamaño celular en un primer momento secundario al
acúmulo del Gb3, con un posterior reemplazo de estas células por tejidos fibróticos. La enfermedad de Fabry debe ser clasificada en relación a 2 fenotipos definidos, la variante clásica de la enfermedad y la variante tardía (o variantes cardíaca o renal). La forma clásica de la enfermedad de Fabry se caracteriza por la presencia de síntomas desde la primera infancia, como el dolor neuropático en manos y pies, el compromiso gastrointestinal, angioqueratomas, hipohidrosis y córnea verticilada. La actividad de la alfa galactosidasa A en plasma suele ser menor al 3% y la evolución a complicaciones severas (insuficiencia renal, cardíaca y accidentes cerebrovasculares) es más rápida. La forma tardía (o del adulto) de la enfermedad de Fabry presenta un compromiso principalmente cardíaco o renal, con ausencia de los síntomas pediátricos descritos en la variante clásica, siendo que los primeros signos de daño orgánico se presentan luego de la tercera década de vida y la cuantificación de la actividad enzimática muestra valores entre el 5% al 25% respecto a la población general. La distinción entre estos fenotipos por parte del médico es fundamental, ya que los criterios para el inicio de un tratamiento deben ajustarse a la forma de presentación de la enfermedad.
Resumen elaborado por el staff médico de Circle Press.
Manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Fabry Dr. Juan Politei Fundación para el Estudio de las Enfermedades Neurometabólicas, FESEN, Buenos Aires, Argentina.
Las manifestaciones neurológicas en la enfermedad de Fabry suelen ser clasificadas en relación al compromiso del sistema nervioso periférico y central. El sistema nervioso periférico solo se ve afectado en la variante clásica de la enfermedad y suele ser el primer sistema en manifestar síntomas específicos. La presencia de dolor neuropático en manos y pies desde los 5-7 años de vida es una constante que se reporta en casi el 100% de los niños y el 70% de las niñas. Es importante reconocer esta neuropatía desde etapas iniciales de la infancia y no confundirla con otras enfermedades consideradas como diagnósticos diferenciales, por ejemplo neuropatías autoinmunes, artritis idiopática juvenil, dolores de crecimiento, etc. El mecanismo que lleva a este síntoma es el depósito de Gb3 a nivel de los ganglios de la raíz dorsal de los nervios sensitivos con la consecuente neurodegeneración axonal y el aumento de canales y receptores nociceptivos disfuncionales que envían señales dolorosas hacia el cerebro, aun en ausencia de estímulos dolorosos. Otra manifestación relacionada al daño del sistema nervioso periférico es la presencia temprana de dolor abdominal y de episodios recurrentes de diarrea. Los estudios anatomopatológicos muestran que el depósito de Gb3 en los plexos mientéricos y submucosos intestinales resulta en dismotilidad intestinal y en riesgo de isquemia a ese nivel.
Las manifestaciones relacionadas al sistema nervioso central pueden resumirse en los eventos cerebrovasculares y el compromiso neurocognitivo. Si bien los accidentes cerebrovasculares isquémicos son comunes en la enfermedad de Fabry luego de la tercera década de vida, no siempre se asocian a presencia de déficit neurológico agudo, por lo que la indicación de neuroimágenes no debe ser retrasada a la espera de algún evento neurológico. El examen de la resonancia de cerebro debe contemplar la presencia de 5 hallazgos característicos: las isquemias en territorios limítrofes, la dolicoectasia vertebrobasilar, el signo del pulvinar, la malformación de Arnold-Chiari y las microhemorragias. El compromiso del sistema nervioso central se ha reportado tanto en la forma clásica de la enfermedad como en la forma tardía, habitualmente secundaria a la falla cardíaca. Recientes estudios en la población pediátrica han mostrado que los niños con enfermedad de Fabry presentan un leve compromiso en la atención y disfunción de las habilidades ejecutivas (planeamiento, organización y control emocional). El inicio temprano del tratamiento con terapia de remplazo enzimático se asocia a la mejoría del dolor neuropático, disminución de los síntomas gastrointestinales y a la prevención de la aparición de nuevas lesiones cerebrovasculares.
Resumen elaborado por el staff médico de Circle Press.
Manifestaciones renales Dr. Hernán Trimarchi Jefe de Servicio de Nefrología y Jefe de Equipo de Trasplante Renal Hospital Británico de Buenos Aires, Argentina.
La enfermedad de Fabry es una de las pocas enfermedades genéticas por acúmulo de glicoesfingolípidos que puede llevar a la insuficiencia renal terminal. Si bien es conocido que el depósito de Gl3 se evidencia a nivel endotelial, muscular vascular, mesangial y tubular, los nuevos estudios de la fisiopatología en la enfermedad nos muestran que el depósito de Gl3 podocitario será el mayor causante de la falla renal a largo plazo. Los podocitos son las células de mayor tamaño en el riñón y tienen varias características diferenciales respecto a las otras estirpes celulares renales. El grado de diferenciación de los podocitos se considera terminal, es decir que no tienen capacidad de replicación. Los podocitos representan solo el 2% de total de la masa celular renal, siendo que estas células serán las responsables de evitar la pérdida urinaria de proteínas que diariamente se filtran en los riñones. La pérdida de podocitos en la enfermedad de Fabry contribuye al desarrollo de glomerulosclerosis a largo plazo, debido al inicio temprano de señales profibróticas, inflamatorias y apoptóticas. Si bien la pérdida podocitaria se expresa con la resultante aparición de proteínas en orina, existen etapas precoces de daño renal que solo podían ser evidentes por medio de la realización de una biopsia renal. Es por esto que la realización de una biopsia renal estará justificada frente a una nefropatía de origen no definido.
La cuantificación de los podocitos urinarios (podocituria) es una técnica que puede demostrar etapas muy tempranas de daño renal, aun en ausencia de proteinuria, lo que puede llevar a evitar en algunos casos la necesidad de la biopsia cuando el diagnóstico etiológico ya ha sido realizado. Los mecanismos de injuria renal en la enfermedad de Fabry pueden ser resumidos cronológicamente de la siguiente manera: un compromiso vascular por depósito de Gl3 en la pared arterial, un decremento concomitante en la síntesis de óxido nítrico con tendencia a los eventos microtrombóticos. Posteriormente, la injuria podocitaria y despegamiento del podocito serán los eventos que resulten en glomerulosclerosis secundaria, atrofia tubular y fibrosis intersticial. El inicio temprano de terapia de reemplazo enzimático (antes de que se presente daño renal irreversible), aumenta las probabilidades de estabilización de la función renal a largo plazo. Estudios en pacientes jóvenes han mostrado que no solo se obtiene una remoción de Gl3 endotelial y podocitario, sino una reversión de la microalbuminuria con dosis altas de agalsidasa.
Resumen elaborado por el staff médico de Circle Press.
El laboratorio en el diagnóstico de enfermedad de Fabry Dra. Andrea B. Schenone Directora Científica, FESEN-Laboratorio de Neuroquímica “Dr. N. A. Chamoles”, Buenos Aires, Argentina.
El diagnóstico de la enfermedad de Fabry tiene 3 pilares fundamentales. Inicialmente el acúmulo del sustrato (globotriaosilceramida) puede ser cuantificado en leucocitos o en muestras de gota de sangre en papel de filtro (GSPF). Si bien ambas técnicas muestran una alta sensibilidad y especificidad, consideramos hoy al dosaje enzimático en GSPF una técnica de pesquisa, que debe llevar a una confirmación por otra técnica específica. El GSPF es un ensayo fluorométrico de baja complejidad, donde las enzimas se estabilizan en el papel de filtro, lo que facilita el transporte de las muestras. Esta técnica no requiere de un instrumental analítico sofisticado ni de alto costo y los reactivos utilizados están comercialmente disponibles. Los hombres con enfermedad de Fabry van a tener actividad enzimática disminuida o nula en GSPF, mientras que las mujeres heterocigotas pueden tener actividad enzimática normal, aun presentando signos y síntomas de la enfermedad. En estos casos el resultado se debe interpretar como un falso negativo. El estudio de las mutaciones genéticas en la enfermedad de Fabry suele realizarse de forma rutinaria, aunque no es siempre necesario. Posiblemente sean las mujeres quienes requieran siempre el test genético diagnóstico, debido a que el 40% de las mismas puede mostrar un resultado falso negativo en GSPF.
Recientemente se ha descrito al globotriaosilesfingosina (LYSO-Gb3) como el mejor biomarcador para la enfermedad de Fabry. Si bien ha mostrado su utilidad en plasma y orina, en la práctica diaria solo se cuantifica en plasma. El LYSO-Gb3 puede ser utilizado no solo como biomarcador diagnóstico, sino que también puede confirmar el fenotipo en los hombres (variante clásica vs. variante tardía) y nos permite monitorear la respuesta al tratamiento. Los estudios reportados en la literatura y nuestra propia experiencia nos muestran que los valores medios de LYSO-Gb3 en hombres con variante clásica son de 85.2 nmol/L, mientras que en las mujeres con variante clásica la media es de 5 nmol/L. Los porcentajes de descenso del LYSO-Gb3 luego de iniciado el tratamiento de reemplazo enzimático en mujeres promedian el 55%-60%, mientras que en los hombres es del 80% en las formas clásicas.
Resumen elaborado por el staff médico de Circle Press.
Manifestaciones cardiológicas Dr. Cabrera Gustavo Miembro del Grupo Argentino de Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry (GADYTEF), Coordinador del Registro Internacional de Enfermedad de Fabry para Argentina, Buenos Aires, Argentina.
El compromiso cardíaco en la enfermedad de Fabry se expresa por la aparición de hipertrofia ventricular izquierda, disfunción diastólica, arritmias y en menor medida isquemia miocárdica. La hipertrofia ventricular izquierda suele estar presente desde la tercera década de vida, siendo más frecuente en hombres que en mujeres. Actualmente se ha reconocido al LYSO-Gb3 como un factor pro-hipertrofiante a nivel de los cardiomiocitos, sin ser el acúmulo de sustrato per se el origen de la hipertrofia. Como una segunda etapa del compromiso cardíaco, la hipertrofia ventricular y el acúmulo de Gb3 serán reemplazados por la aparición de fibrosis miocárdica. La forma de evaluación del reemplazo fibrótico será por medio de resonancia cardíaca con contraste, ya que el ecocardiograma no permite identificar este hallazgo. La cardioresonancia tiene un rol fundamental en la enfermedad de Fabry luego del hallazgo de fibrosis miocárdica en mujeres aun sin desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda. Estudios poblacionales en pacientes con enfermedad de Fabry muestran que la primera causa de muerte está relacionada a complicaciones cardiovasculares, principalmente arritmias ventriculares. Es relevante disponer de estudios electrofisiológicos y Holter para detectar arritmias paroxísticas
que pueden resultar en embolias con accidentes cerebrovasculares secundarios. Si bien la enfermedad coronaria no suele ser descrita como una complicación frecuente, la experiencia cuenta que se han visto pacientes con infarto agudo de miocardio por oclusión de vasos coronarios de mediano y gran calibre. En estos pacientes se evidenció la presencia de varios factores de riesgo cardiovasculares asociados, por lo que el control de los mismos tiene especial relevancia. La terapia de reemplazo enzimático ha mostrado que un inicio temprano (previo al desarrollo de hipertrofia) se asocia a un mejor pronóstico y a la prevención de complicaciones cardiológicas. Como terapias concomitantes será fundamental el uso de antihipertensivos, antiagregantes, estatinas, etc.
Resumen elaborado por el staff médico de Circle Press.
Tratamiento en la enfermedad de Fabry Dr. Juan Politei Fundación para el Estudio de las Enfermedades Neurometabólicas, FESEN, Buenos Aires, Argentina.
El tratamiento en la enfermedad de Fabry debe considerarse en etapas tempranas. Este concepto general se debe aplicar a las formas clásicas y del adulto, pero respetando las diferencias en relación al inicio del compromiso tisular. Las guías internacionales sugieren que en pacientes pediátricos con formas clásicas de la enfermedad, la sola presencia de un síntoma o signo relacionado a la enfermedad de Fabry es criterio suficiente para iniciar el tratamiento. Los síntomas tempranos en la forma clásica de la enfermedad son la presencia de dolor neuropático en manos y pies, dolor abdominal posterior a la ingesta, crisis de diarrea, hipohidrosis e intolerancia al ejercicio. En los pacientes sometidos a biopsia renal temprana la presencia de borramiento podocitario asociado al depósito de Gb3 intralisosomal también justifica el inicio del tratamiento, aun en ausencia de proteinuria. En las formas tardías de la enfermedad se suele realizar un control periódico del paciente para constatar la presencia de daño tisular cardíaco o renal por imagen, histología o laboratorio. A la fecha dos terapias de reemplazo enzimático (agalsidasa alfa y beta) han sido aprobadas en Europa, Asia y Latinoamérica, mientras que solo una de ellas (agalsidasa beta) se aprobó en Estados Unidos. Recientemente, las chaperonas
farmacológicas han sido aprobadas en Europa, Asia y Estados Unidos. Si bien las dos terapias de reemplazo enzimático son similares desde la vía de administración, intervalo entre infusiones y en relación a la cadena de aminoácidos, la mayor diferencia entre ellas es la dosis con la cual fueron aprobadas. Los estudios en cultivos celulares, modelos animales y en pacientes reales muestran que la remoción del Gb3 intracelular y la reducción del LYSO-Gb3 plasmático son mayores cuando se utilizan dosis mayores. Un estudio a largo plazo con el uso de agalsidasa beta con dosis de 1 mg/kg cada 14 días, confirma que luego de 10 años de iniciado el tratamiento el 94% de los pacientes ha sobrevivido y el 81% de ellos no presentó complicaciones serias relacionadas a la enfermedad. Al mismo tiempo se confirma en este estudio que una mejor evolución se asocia a un inicio temprano del tratamiento.
Revista de divulgación científica, de distribución gratuita y dirigida a profesionales de la salud. Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen solo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Las opiniones de este artículo pertenecen a los autores y conferencistas y no reflejan recomendaciones o sugerencias del laboratorio patrocinante. Resumen elaborado por el staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio. Imágen de tapa: shutterstock.com