Dra. Mónica Name. Directora científica Heel Colombia.
LA PRIMERA LÍNEA DE
DEFENSA ANTIVIRAL R ED MITOCONDRIAL
La biología mitocondrial adquiere cada día más importancia en el análisis de la fisiopatología de las enfermedades virales, la respuesta inmune antiviral y la comprensión de cómo los virus evaden la respuesta inmunológica antiviral. Una célula con buena capacidad de respuesta antiviral debe primero detectar rápida y eficientemente el material genético del virus inoculado y luego activar todos los mecanismos biomoleculares que ayudan a restringir la replicación y la propagación viral. Esta vigilancia inmune antiviral es una de las funciones más importantes de las mitocondrias. El mecanismo de acción mitocondrial es llevado a cabo por una proteína estimuladora que promueve la producción de interferón (IPS-1), también conocida como proteína mitocondrial de señalización antiviral MAVS1. Cuando la célula está expuesta a una invasión viral los sensores celulares detectan el material genético de los virus y activan proteínas de señalización antiviral a nivel mitocondrial2. Estos sensores celulares se conocen como los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) asociados a patógenos (PAMPs). Dentro de estos PRRs tenemos los receptores tipo toll (TLR), los receptores de tipo I (RIG - I) inducibles por el ácido retinoico (RLR) y receptores del tipo de
oligomerización de nucleótidos (NOD) (NLR)1. Cuando los receptores RLRs detectan el material genético de los virus activan en la mitocondria la expresión de IPS-1 / MAVS, esta proteína a su vez desencadena una cascada de factores de transcripción, como lo son el factor liberador de interferón 3 (IRF-3) y el factor nuclear kappa beta (NF-κ β)1. La expresión de estas proteínas (IPS-1) además de inducir la transcripción nuclear para la producción de interferón tipo I (β), también induce la expresión de receptores ligandos para linfocitos TCD8 citotóxicos (LTc) y células Natural Killers (NKCs) y la apoptosis de células infectadas por el virus2. Todas estas vías conducen a la actividad antiviral de las mitocondrias (ver Cuadro 1)1,2. Recordemos que los interferones (IFN) son citoquinas claves en el bloqueo de la replicación y propagación viral hacia las células vecinas1. Los IFN tipo I inducen la expresión de genes útiles en la respuesta antiviral creando un ambiente propicio para evitar la propagación de los virus, ayudan también a mejorar la función de las células Natural Killer (NK) y la diferenciación de linfocitos T citotóxicos (CTL), ambas líneas celulares reconocen y eliminan las células infectadas por los virus1.
Otras dos proteínas asociadas a las funciones antivirales de las mitocondrias se encuentran localizadas en el retículo endoplásmico (ER) y son las proteínas STING y las MFN2 (mitofusina 2 mitocondrial) las cuales actúan como adaptadores moleculares para mediar la señalización en los sitios de contacto entre las mitocondrias y el ER (ver Cuadro 2)1. Dentro de la terapéutica biorreguladora se cuenta con medicamentos multicomponentes, multiobjetivo dirigidos a optimizar las funciones mitocondriales. Coenzyme compositum contiene, en dilución, todos los intermediarios y cofactores asociados del ciclo de Krebs, algunos productos finales del metabolismo (es decir, NAD y ATP), y algunas sustancias que contienen sulfhidrilo, como la cisteína, que son tanto depuradores de radicales libres como desintoxicantes. Esto es apoyado por los componentes de origen vegetal en diluciones homeopáticas del cual se resalta la acción antiviral demostrada del Beta vulgaris conditiva (remolacha) D63.
A
Cabe resaltar la acción antiviral demostrada de algunos de los componentes del Ubichinon compositum como el Podophyllum peltatum4 y el Antrachinonum5-7. Podophyllum peltatum contiene ligandos y glucósidos que tienen la habilidad de inhibir el ensamblaje de microtúbulos durante la mitosis e inhiben la síntesis de ADN inhibiendo las ADN topoisomerasa I y II8. Ha tenido actividad antiviral contra sarampión, herpes simple tipo 1 y papilloma virus humano4. Anthrachinonum (antraquinona): pigmento fenólico de las plantas, encontrado en diferentes vegetales y hierbas tiene una actividad antiviral y viricida. La hiperacina tiene una actividad contra virus del herpes simple tipo 1 y 2, virus parainfluenza, virus de la estomatitis vesicular5. El ácido crisofánico ha inhibido la replicación de polivirus tipos 2 y 36, y la emodina ha sido eficaz contra virus envueltos, tales como el virus de la varicela zóster, el virus de la gripe, el virus de la pseudorrabia, los virus del herpes simple tipo 1 y 27 y el virus de la hepatitis B9.
Virus ARN (ácido desoxiribonucléico) Receptor tipo I IFN (interferón)
Sensor de ácido nucleico
IPS-1
Mitocondria
IFN-β Célula NK y/o ligandos CTL Genes inducibles por IFN
Genes inducibles por IFN
B
CUADRO 1
Célula NK (natural killer) o CTL (linfocito T citotóxico)
C
Genes inducibles por IFN
Genes inducibles por IFN
CUADRO 2
Mitocondria Dip1 Dip1 Dip1
ROS
Ca2+
Fist
MCU
Cnx
Cnx
Ca
2+
Perk IP3R
Stim1
IP3R
Ca2+
Rig-I
ASC
ASC
Formación inflamosoma NLRP3
S1T IP3R
Mavs
Ca2+
IFN
ARN viral
PTEN
TpM
Mfn1/2
Mfn1/2
Rig-I
Estudio de regulación mitocondrial
Casp-1
NLRP3
grp75
NLRP3 Mavs
PTEN
Perk
TpM
Mfn1/2
Formación de autofagosoma
ATG5 ATG14L
Mir
o
VDAC1
Señalización downstream
MCU
Red del retículo endoplasmatico
Mfn1/2
B
VDAC2
VDAC1
Pacs-2
Ca2+
Actin
MCU
ETC
Mff
Mff
Fist
Dip1 Dip1
A
Citoquina regulación en más
Regulación de ECR Ca2+: señalización para la sensibilización de la mitocondria a la apoptosis
En resumen, los medicamentos biorreguladores mitocondriales como el Coenzyme compositum y el Ubichinon compositum, al optimizar las funciones metabólicas y energéticas de la mitocondria, podrían ayudar a reforzar su respuesta inmune antiviral.
Bibliografia. 1. 2.
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6.
Semple SJ, Pyke SM, Reynolds GD, Flower RL. In vitro antiviral activity of the anthraquinone chrysophanic acid against poliovirus. Antiviral Res. 2001;49(3):169-178. 7. Sydiskis RJ, Owen DG, Lohr JL, Rosler KH, Blomster RN. Inactivation of enveloped viruses by anthraquinones extracted from plants. Antimicrob Agents Chemother. 1991;35(12):2463-2466. 8. Gordaliza M, Castro MA, del Corral JM, Feliciano AS. Antitumor properties of podophyllotoxin and related compounds. Curr Pharm Des. 2000;6(18):1811-1839. 9. Dang SS, Jia XL, Song P, et al. Inhibitory effect of emodin and Astragalus polysaccharide on the replication of HBV. World J Gastroenterol. 2009;15(45):5669-5673.
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Contraindicaciones y advertencias: Coenzyme compositum (Heel 42 solución Inyectable): Registro Sanitario INVIMA: MH2008 - 0000902 Contraindicaciones y advertencias: no se han reportado. Ubichinon compositum Inyectable Heel 177 Inyectable: Registro Sanitario INVIMA: MH2009 0001292. Contraindicaciones y advertencias: no se debe utilizar durante el embarazo y la lactancia. Referencias bibliográficas: 1. A.R. van Vliet et al. New functions of mitochondria associated membranes in celular signaling / Biochimica et Biophysica Acta 1843 (2014) 2253–2262. 2. Mitochondrial Disorders . Chris Turner, Anthony H.V. Schapira. Daroff: Bradley's Neurology in Clinical Practice, 6th ed. 2012 3. JohnWiley & Sons .MitochondrialDysfunctionCausedbyDrugsandEnvironmentalToxicants,VolumeI,FirstEdition. EditedbyYvonneWilland James A. Dykens.Published 2018 by John Wiley & Sons,Inc.
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