Annual Meeting
Cartagena de Indias 2020
Terapia adyuvante para melanoma: ÂżquĂŠ pacientes se benefician? Dr. Sanjiv S. Agarwala
Annual Meeting
Cartagenas de Indias 2020
Dr. Sanjiv S. Agarwala Profesor de la Universidad de Temple, Filadelfia, Estados Unidos.
Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press a partir de la participación en la conferencia del Dr. Sanjiv S. Agarwala, en el marco del Meeting Cartagéna de Indias 2020.
Terapia adyuvante para melanoma: ¿Cuáles pacientes se benefician? Cuando el melanoma es diagnosticado en estadio temprano, el tratamiento indicado es la cirugía. Sin embargo, algunos de esos pacientes pueden presentar recaída de la enfermedad, dado que presentan características patológicas de alto riesgo de recaída. Al momento no contamos con biomarcadores biológicos que nos indiquen cuáles pacientes se beneficien más con un tratamiento u otro. El objetivo de la terapia adyuvante es principalmente incrementar la supervivencia libre de recaída (RFS, por sus siglas en inglés) y la supervivencia libre de metástasis a distancia (SLMD). Del mismo modo incrementar la supervivencia global (OS, por sus siglas en inglés) con aceptable riesgo beneficio en relación a la toxicidad.1,2 En la actualidad existen varias opciones de tratamiento adyuvante, ya sea basado en terapia inmune o en terapia dirigida contra blancos moleculares. El interferón a-2b (IFN), en todos sus esquemas 2
terapéuticos, demostró resultados controversiales con tendencia al incremento en RFS, pero sin claro beneficio en OS. La toxicidad presentada, sobretodo con los esquemas de altas dosis, mostró alta tasa de discontinuación y la consecuente aparición de nuevas opciones terapéuticas hizo que el IFN entre en desuso en la actualidad.3 La terapia inmune basada en los agentes anti-PD-1 (nivolumab y pembrolizumab) demostró ser superior en eficacia y menos tóxicos al ipilimumab (anti-CTLA-4) en los pacientes con melanoma avanzado. El estudio de Fase III, CheckMate 2384, evaluó la adyuvancia con nivolumab vs. ipilimumab en pacientes con melanoma estadio III/IV completamente resecados (ver Cuadro 1). Los resultados de eficacia a 3 años de seguimiento mostraron RFS en la población general de 58%
1
Diseño del estudio CheckMate 238
Pacientes con:
NIivolumab 3 mg/kg IV cada 2 semanas y ipilimumab placebo IV cada 3 semanas por 4 dosis luego cada 12 semanas hasta la semana 24
n=453
Melanoma estadio IIIb-c/IV completamente resecados
1:1
Sin tratamiento sistémico previo Performance status ECOG 0/1
Seguimiento Máxima duración de tratamiento de 1 año
Ipilimumab 10 mg/kg IV cada 3 semanas por 4 dosis cada 12 semanas hasta la semana 24 y nivolumab placebo IV cada 2 semanas
n=453
Adaptado de Per American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual, seventh edition.
2
Objetivo principal SLR en todos los pacientes NIVO (n=453)
IPI (n=453)
188
239
NR (38.7 NR)
24.9 (16.6-35.1)
Eventos, n
100
Mediana, meses (95% IC)
90
HR (95% IC)
80
P
70%
SLR (%)
70
0.68 (0.56–0.82) <0.0001
62%
60
58%
61%
50
51%
40
45%
30 20
NIVO
10
IPI
0 0 No. en riesgo NIVO 453 IPI 453
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
261 203
249 193
243 185
234 170
178 122
50 37
13 12
0 0
Meses 394 365
353 316
331 272
311 254
290 235
280 221
270 209
Adaptado de la conferencia del Dr. Agarwala Sanjiv S, en el marco del Meeting Cartagéna de Indias 2020.
para nivolumab y de 45% para ipilimumab (HR 0.68, IC 95% 0.56-0.82, p<0.0001). La mediana de RFS no fue alcanzada para nivolumab mientras que para ipilimumab fue de 24.9 meses (ver Cuadro 2). Este estudio incluyó un subgrupo de pacientes con estadio IV y resección completa de la enfermedad, los cuales también mostraron beneficio en RFS a
NIVO: nivolumab; IPI: ipilimumab
favor del nivolumab. Dado que el número de pacientes con estadio IV fue menor, los resultados mostrarían una tendencia del beneficio en RFS, siendo muy importante seleccionar correctamente a los pacientes en estadio IV para esta indicación. El análisis de RFS de acuerdo a la mutación de BRAF no mostró diferencias significativas entre mutados 3
3
Una TMB alta y los niveles de expresión tumoral de IFN-γ se correlacionan con incremento en la RFS tanto para nivolumab como para ipilimumab
Tratamiento
TMB
IFN-γ
Nivolumab
No estratificado HR (IC 95%)
No estratificado HR (IC 95%)
0.26 (0.11-0.62) 0.35 (0.16-0.77) 0.46 (0.22-0.95)
Ipilimumab
0.45 (0.25-0.81) 0.70 (0.37-1.30) 0.90 (0.50-1.61) 0
Favorable
1
Comparasión
CMT , IFN-γ Alto nivel de biomarcadores
2
Desfavorable Bajo nivel
Adaptado de Weber JS et al. ESMO 2019. Abstract 13100.
y no mutados, siendo el nivolumab más eficaz en ambos grupos en comparación con ipilimumab. La SLMD en pacientes con estadios III fue de 66% para nivolumab y de 58% para ipilimumab (HR 0.78, IC 95% 0.62-0.99, p=0.044). Por otro lado, se evaluaron posibles biomarcadores biológicos y se correlacionaron con la RFS con ambos tratamientos. Se observó que la alta carga mutacional tumoral (TMB, por sus siglas en inglés) asociado con alto nivel de expresión de IFN-γ se correlacionó con incremento en RFS tanto ipilimumab y nivolumab (ver Cuadro 3). Otro estudio similar es el KEYNOTE-054 de Fase III, doble ciego, que evaluó adyuvancia con pembrolizumab vs. placebo en pacientes con melanoma estadio III completamente resecado.5 Se incluyeron estadios IIIa, IIIb y IIIc, a diferencia del estudio anterior. Con un seguimiento de 15.1 meses, se observó una RFS a 1 año de 75.4% para pembrolizumab vs. 61% para placebo (HR 0.57, IC 98.4% 0.43-0.74, p<0.001). La toxicidad observada en ambos estudios fue aceptable tanto para nivolumab como para pembrolizumab, y la mayoría de los eventos fueron de bajo grado.6 Por lo tanto, los agentes anti-PD1, como el nivolumab, son una opción de tratamiento adyuvante, 4
siendo más eficaz y menos tóxico que el ipilimumab, convirtiéndose en estándar de tratamiento. Cerca de 40% de los melanomas son BRAF mutado. Las terapias combinadas de inhibidores de BRAF/MEK dirigidas contra dicha mutación obtuvieron buenos resultados en melanoma avanzado. El estudio COMBI-AD7, evaluó el tratamiento con dabrafenib + trametinib (D+T) vs. placebo en pacientes con melanoma estadio IIIa (metástasis ganglionar >1 mm), IIIb o IIIc, con mutación de BRAF V600E/K. Los resultados mostraron RFS a 4 años de 54% para D+T y de 38% con placebo con HR 0.49, IC 95% 0.40-0.59. Del mismo modo se observó diferencias significativas para D+T en SLMD, 67% vs. 56%, respectivamente (HR 0.53, IC 95% 0.42-0.67). La toxicidad fue la esperada según los estudios de dicho tratamiento en enfermedad avanzada. Por lo tanto, la terapia de combinación de D+T es otra opción de tratamiento adyuvante en pacientes con la mutación de BRAF presente. La toxicidad observada es crónica y manejable. Podemos concluir que la terapia inmune con anti-PD1 (nivolumab y pembrolizumab) son efectivos en adyuvancia en pacientes con melanoma de
4
Enfoque de terapia adyuvante Biopsia de ganglio centinela positivo
Test de BRAF negativo Anti-PD1 (nivolumab o pembrolizumab)
Test de BRAF positivo Anti-PD1 o dabrafenib + trametinib
Adaptado de la conferencia del Dr. Agarwala Sanjiv S, en el marco del Meeting Cartagéna de Indias 2020.
5
Modelos de HR 3 años de seguimiento 0.08
Hazard Rate
0.06 Población general Nivolumab Ipilimumab
0.04
0.02
0.0 0
3
6
9
12
15
18 21 24 27 Tiempo (meses)
30
33
36
39
42
45
Adaptado de Weber J, et al. Presented at ESMO; Sept 27–Oct 1, 2019; Barcelona, Spain; Abstract 1331P.
alto riesgo de recaída. Las terapias dirigidas como D+T son efectivos en el mismo grupo de pacientes pero solo conmutación BRAF + (ver Cuadro 4). Para definir cuáles pacientes se beneficiarían con estos tratamientos es importante definir correctamente las características de alto riesgo. Entre ellas se incluyen: profundidad de Breslow, ulceración, carga metastásica regional, índice mitótico y localización y extensión de metástasis a distancia. La terapia adyuvante en melanoma es muy importante
dado que la enfermedad metastásica sigue siendo aun mortal. Por otro lado, la rápida intervención podría incrementar la tasa de curación a largo plazo. Los factores pronósticos para evaluar el riesgo de recurrencia están evolucionando y siendo más claros de definir. Al momento, aun no se encuentra beneficio significativo en alrededor de 50% de los pacientes con melanoma avanzado. Numéricamente, la mayoría de las muertes por melanoma son estimadas en pacientes con diagnóstico de estadio II o III. 5
Un análisis del estudio CheckMate 238, con 3 años de seguimiento, mostró que la tasa de recurrencias o muerte en pacientes tratados con ipilimumab o nivolumab presentaban similar mortalidad que la población general (ver Cuadro 5). En la práctica diaria al momento de elegir dentro de las opciones de tratamiento se debe tener en cuenta los resultados de eficacia, consideraciones prácticas (administración vía oral vs. aplicación endovenosa mensual), toxicidades (con terapia dirigida son más frecuentes, crónica y con suspensión de tratamiento vs. con inmunoterapia de baja incidencia, pero cuando ocurren son severas y no siempre requieren suspender el tratamiento).
Aun quedan controversias por resolver como el rol de linfadenectomía completa luego de los resultados del estudio MSLT-II, así como el rol de la neoadyuvancia. En la actualidad hay varios estudios de adyuvancia en desarrollo de los cuales se esperan resultados. En conclusión, todo paciente con melanoma estadio III debe recibir adyuvancia. En pacientes BRAF+ la elección de tratamiento entre terapia dirigida o terapia inmune es una decisión clínica, ya que no hay estudios comparativos. Los resultados evaluados se basan en melanoma cutáneos por lo cual no se deberían extrapolar en otros subtipos de melanomas.
Referencias bibliográficas: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
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Lorigan P, presented ASCO june 3 2016. Van Zojl M, et. al. Eur J Surg Oncol 2017, 43:534. Mocelin S et. al. J Natl Cancer Inst 2010, 102:493-501. Weber J, et. al. ESMO 2019, abstract 2801. Eggermont, et. at. NEJM 2018;376:1789. Long G, NEJM 2017;377:1813. Long G, presented ESMO 2018.
PRESS www.circlepress.info 0054 11 4784 5129
Revista de divulgación científica, de distribución gratuita y dirigida a profesionales de la salud. Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen solo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Las opiniones de este artículo pertenecen a los autores y conferencias y no reflejan recomendaciones o sugerencias del laboratorio patrocinante. Resumen elaborado por el staff de Circle Press a partir de su presencia en el simposio. Imagen de tapa: shutterstock.com
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