Annual Meeting
Cartagena de Indias 2020
Melanoma metastรกsico Dr. Sanjiv S. Agarwala
Annual Meeting
Cartagenas de Indias 2020
Dr. Sanjiv S. Agarwala Profesor de la Universidad de Temple, Filadelfia, Estados Unidos.
Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press a partir de la participación en la conferencia del Dr. Sanjiv S. Agarwala, en el marco del Meeting Cartagéna de Indias 2020.
Melanoma metastásico Afortunadamente en la actualidad se cuenta con varias opciones terapéuticas para el melanoma avanzado. La terapia inmune (monoterapia o combinación de la misma) o las terapias combinadas dirigidas a la mutación de BRAF, son las opciones de primera línea de tratamiento. El ipilimumab fue la primera terapia inmune contra CTLA-4 que mostró beneficio en supervivencia libre de enfermedad (SLE) y supervivencia global (SG) comparado con quimioterapia.1 El 22% de los
2
pacientes que recibieron ipilimumab están vivos a 10 años, demostrando que la SG es a largo plazo2. Los agentes anti-PD-1 como nivolumab y pembrolizumab fueron los siguientes en demostrar eficacia en pacientes con melanoma avanzado. El estudio de Fase III CA209-0663 evaluó nivolumab vs. dacarbazina en pacientes con melanoma avanzado o irresecable y BRAF negativo. La SG a 3 años fue de 51% para nivolumab y de 22% para dacarbazina (HR 0.46, IC 95% 0.36-0.59, p<0.001) (ver Cuadro 1).
1
CA 209-066 Sobrevida global 1.0
Nivolumab (n=210) DTIC (n=208)
Probabilidad de sobrevida
0.9
Mediana SG, meses (IC 95%)
0.8
58%
0.6
11.2 (9.6, 13.0)
0.46 (0.36, 0.59); p<0.001
HR (IC 95%)
71%
0.7
37.5 (25.5, NR)
51%
0.5
46%
0.4
26%
0.3
22%
0.2 0.1 0.0 0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
48
51
54
Meses No. en riesgo 21 0
18 6
17 1
15 4
14 3
13 5
12 8
12 2
11 6
11 1
10 7
10 3
10 2
92
72
53
16
2
0
20 8
17 9
14 6
12 2
92
76
71
62
51
47
47
43
41
38
26
19
7
1
0
Adaptado de Ascierto PA et al. JAMA Oncol. 2019;5:187-194.
El estudio KEYNOTE-0064, por su parte, evaluó pembrolizumab en dos dosis diferentes vs. ipilimumab en pacientes con melanoma avanzado o irresecable, BRAF negativo y que hayan realizado ≤1 línea de tratamiento previa. La supervivencia a 5 años fue de 38.7% para pembrolizumab vs. 31% para ipilimumab en la población general. Mientras que en primera línea fue de 43.2% vs. 33%, respectivamente. El estudio CA209-0675, en cambio, evaluó la combinación de nivolumab + ipilimumab vs. nivolumab o nivolumab vs. ipilimumab en pacientes con melanoma avanzado previamente no tratados. El análisis de SG a 5 años fue de 52% para nivolumab + ipilimumab, 44% para nivolumab y de 26% para ipilimumab. La SLP a 5 años fue de 36%, 29% y 8%, respectivamente (ver Cuadro 2). Entonces, si la decisión médica es terapia inmune, las opciones son anti-PD-1 solo o la combinación de nivolumab + ipilimumab. Dicha decisión se debe basar en los resultados de eficacia, toxicidad y
posibles biomarcadores. De acuerdo al estudio 067, la combinación de nivolumab + ipilimumab es más eficaz que las otras ramas del estudio, sin embargo, la curva de nivolumab es muy cercana a la combinación. Si se tiene en cuenta la toxicidad, se observa que nivolumab + ipilimumab presenta 58.5% de eventos adversos de grado 3-4, nivolumab 20.8% e ipilimumab 27.7%. La tasa de discontinuación por eventos adversos fue de 31%, 7.7% y 14.1%, respectivamente. La mayoría de los eventos adversos de grado 3-4 fueron manejables y se resolvieron dentro de las 3-4 semanas. Existe un concepto interesante como evaluación de tratamiento que es el intervalo libre de tratamiento (ILT), el cual se refiere al tiempo en que el paciente termina de participar de un ensayo clínico hasta el comienzo del tratamiento subsiguiente. En el estudio CheckMate 067 se observó que el ILT a 4 años fue numéricamente más largo con nivolumab + ipilimumab que con nivolumab o ipilimumab solo. En el seguimiento a 4 años el 71% de los pacientes con nivolumab + ipilimumab y el 50% con nivolumab
3
2
CA 209-067 Sobrevida global n=314
100 Mediana SG, meses (IC 95%) HR (IC 95%) vs. ipilimuab HR (IC 95%) vs. nivolumab
90
Sobrevida global (%)
80 70
64%
53%
59%
50
52%
40
34%
20
0 0
3
6
9
12
HR=0.83 (IC 95%, 0.67-1.03)
44%
30%
26%
Nivolumab+ipilimumab Nivolumab Ipilimumab
10
19.9 (16.8-24.6) -
52%
46%
45%
30
n=315
NR (38.2-NR) 36.9 (28.2-58.7) 0.52 (0.42-0.64) 0.63 (0.52-0.76) 0.83 (0.67-1.03) -
58%
60
n=316
15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 Meses
No. en riesgo 314 292 265 248 227 222 210 201 199 193 187 181 179 172 169 164 163 159 157 155 150 92 316 292 266 245 231 214 201 191 181 175 171 164 158 150 145 142 141 139 137 135 130 78 315 285 253 227 203 181 163 148 135 128 113 107 100 95 94 91 87 84 81 77 73 36
14 14 12
0 0 0
Adaptado de Ascierto PA et al. JAMA Oncol. 2019;5:187-194.
estaban libres de tratamiento. Por lo que la indicación de nivolumab + ipilimumab en primera línea puede reducir la necesidad de tratamientos subsecuentes o retrasar su uso. Estos resultados son cuestionados dada la alta tasa de eventos adversos
de grado 3-4 que se observan con la combinación. En la actualidad se encuentran en desarrollo estudios con reducción de dosis de ipilimumab con el objetivo de reducir eventos adversos y sin reducción de la eficacia (ver Cuadro 3).
3
Grupo de tratamiento
CheckMate 067 Resultados de intervalo libre de tratamiento
Nivolumab + ipilimumab
Mediana, 15.4 (IQR, 3-43)
n = 216
Nivolumab
n= 218 Mediana, 1.7
Ipilimumab
n=236
(IQR, 1-18)
0
Mediana, 1.9 (IQR, 1-4) 2
4
Adaptado de Hodi FS, et al. Lancet Oncol 2018;19:1480–1492.
4
6
8 10 TFI (meses)
12
14
16
18
4
Punto de decisión Test de mutación de BRAF
Test de BRAF negativo
Inmunoterapia
Test de BRAF positivo
Terapia dirigida contra MAP-K
Adaptado de la conferencia del Dr. Agarwala Sanjiv S, en el marco del Meeting Cartagéna de Indias 2020.
Determinar posibles biomarcadores que ayuden a seleccionar pacientes con tratamientos adecuados es el objetivo no resuelto al momento. La expresión o no de PD-L1 (ya sea con el corte de 5% o 1%) no muestras impacto en SG con los diferentes tratamientos. Aproximadamente el 50% de los melanomas cutáneos presentan la mutación de BRAF, mientras que los melanomas de mucosas, acrolentiginosos o en territorios con exposición crónica por el sol habitualmente no la presentan y algunos son c-KIT positivos. Varios estudios demostraron que la combinación de inhibidores de BRAF (BRAFi) con inhibidores de MEK (MEKi) es superior en supervivencia comparado con BRAFi solo (ver Cuadro 4).6-8 En el estudio ChekMate 067 se observó que el incremento el SG y SLP con nivolumab + ipilimumab y nivolumab vs. ipilimumab es independiente del estado de mutación de BRAF. Por otro lado, al evaluar a todos los pacientes que recibieron dabrafenib + trametinib en los estudios COMBI-d y COMBI-V, de acuerdo al valor de LDH y sitios metastásicos, se puede observar que los resultados son más alentadores para los pacientes con LDH normal y menos de 3 sitios metastásico que aquellos con elevación de LDH y más de 3 sitios metastásicos.
Paralelamente, se evaluaron todos los pacientes que habían recibido nivolumab + ipilimumab, nivolumab e ipilimumab solo, en los diferentes ensayos clínicos9 y se observó que aquellos con LDH elevada, sobretodo LDH >2 veces el valor normal (VSN), presentaban incremento en SG y SLP con la combinación o nivolumab solo en comparación con ipilimumab solo (ver Cuadro 5). Entonces, en aquellos pacientes con LDH >2 VSN, con muy mal pronóstico de la enfermedad, la combinación de nivolumab + ipilimumab puede ser una opción terapéutica asumiendo la toxicidad, dado que con las otras opciones terapéuticas los resultados son claramente inferiores. Otro escenario de mal pronóstico es el melanoma con metástasis en el SNC (sistema nervioso central). El estudio CA209-20410 evaluó la combinación de nivolumab + ipilimumab en pacientes con metástasis SNC, los cuales podían haber recibido radiocirugía previamente y tratamiento sistémico con BRAFi/MEKi. Se dividieron en tres cohortes y se mostraron los resultados de la cohorte A que incluía a pacientes asintomáticos, PS ECOG 0/1 y sin necesidad de corticoides sistémicos. La mediana de cambio de respuesta intracraneal fue de 57.1%, con una mediana de duración de la misma no alcanzada y el 87% de los pacientes continuaban en respuesta al momento del análisis. La SG a 18 meses fue de 75%, resultado nunca antes visto (ver Cuadro 6).
5
5
SLP y SG según valor de LDH con los diferentes esquemas de terapias inmunes LDH ≤ Valor superior normal (n=590) 100 90
HR (IC 95%) NIVO+IPI vs. IPI: 0.38 (0.30-0.49) NIVO vs. IPI: 0.50 (0.39-0.63) NIVO+IPI vs. NIVO: 0.76 (0.59-0.99)
80
SLP (%)
70 60 50
47%
40 30
44%
20 10 0
16% 0
3
6
9
12
15
18
21
45%
41%
37%
34%
14%
10%
24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
54 57
HR 0.76
60 63 66 69
Meses HR (IC 95%) NIVO+IPI vs. IPI: 0.48 (0.37-0.64) NIVO vs. IPI: 0.58 (0.44-0.76) NIVO+IPI vs. NIVO: 0.83 (0.62-1.12)
100 90 80
74%
SG (%)
70 60
66%
69%
50 40 30
60%
61%
55%
HR 0.77
53%
42%
20 10 0
34% 0
3
6
9
12
15
18
21
24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
54 57
60 63 66 69
Meses
LDH > Valor superior normal (n=341) 100 90 HR (IC 95%) NIVO+IPI vs. IPI: 0.46 (0.34-0.62) NIVO vs. IPI: 0.60 (0.44-0.80) NIVO+IPI vs. NIVO: 0.77 (0.56-1.05)
80
SLP (%)
70 60 50 40 30
31%
20 10 0
4% 0
3
6
9
12
15
18
21
22%
3%
29%
28%
21%
3% 18%
24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
54 57
HR 0.82
60 63 66 69
Meses 100 90
HR (IC 95%) NIVO+IPI vs. IPI: 0.58 (0.43-0.79) NIVO vs. IPI: 0.71 (0.53-0.96) NIVO+IPI vs. NIVO: 0.82 (0.59-1.13)
80
SG (%)
70 60 50
46%
40 30
40%
44% 33% 20%
28%
20 10 0 0
3
6
9
12
15
18
21
38% 28% 15%
24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
54 57
Meses Nivolumab+ipilimumab Adaptado de Larkin J, et al. N Engl J Med 2019:381:1535–1546.
6
Nivolumab
Ipilimumab
60 63 66 69
HR 0.83
6
Cambio de carga tumoral intracraneal y características de respuesta intracraneal en pacientes asintomáticos
mejor reducción desde el basal en lesiones target intracraneales
100
n=101 Mediana a la respuesta, meses (rango)
75
1.6 (1.1-12.5)
Duración mediana a la respuesta, meses (IC 95%)
50
NR
Pacientes respondedores que continúan en respuesta, n/N (%) 48/55 (87)
25 0
-25 -50 -75 -100
Mediana -57.1%
Pacientes Adaptado de Tawbi H et al. Presented at ASCO 2019; abstract 9501.
En conclusión, la terapia inmune es un estándar de tratamiento para aquellos pacientes con melanoma metastásico, ya sea con anti-PD-1 solo o combinado con anti-CTLA4. En aquellos pacientes con mutación de BRAF, las terapias dirigidas también son una opción terapéutica válida. Dada la toxicidad observada la combinación de anti-PD1/CTLA-4 se sugiere tanto en pacientes con LDH >2VSN o con metástasis cerebrales. El futuro depende de la aparición de nuevos agentes, así como la combinación de tripletes de tratamientos.
PRESS www.circlepress.info 0054 11 4784 5129
Referencias bibliográficas: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.
Hodi FS, et. al. NEJM 2010:363:711. Robert C, et. al. NEJM 2011: 364, 2517-26. Ascierto PA et. al. JAMA 2019, 5: 187. Robert C, et. al. AACR 2019. Larkin J, et. al. AACR oral presentation 2017. Hodi FS, et. al. Lancet Oncol 2018. Long et. al. NEJM 2014. Long G, et. al. Lancet 2015. Larkin et. al. NEJM 2015. Larkin et. al. SMR 2016.
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