Annual Meeting
Cartagena de Indias 2020
Avances en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas Dr. Andrés Felipe Cardona
Annual Meeting
Cartagena de Indias 2020
Dr. Andrés Felipe Cardona Instituto de Oncología de la Fundación Santa Fe de Bogotá, Colombia.
Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press a partir de la participación en la conferencia del Dr. Andrés Felipe Cardona, en el marco del Meeting Cartagena de Indias 2020.
Inhibidores de Checkpoints inmunes en segunda línea en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzados sin drivers oncogénicos Gracias al avance continuo de las nuevas terapéuticas, la secuencia de tratamiento en cáncer de pulmón cambia constantemente. En segunda línea las perspectivas que se tienen en la actualidad son muy diferentes a las que existían tiempo atrás. Los estudios LUME Lung 11 y REVEL2 demostraron el beneficio del agregado de antiangiogénicos como nintedanib y ramucirumab al docetaxel en segunda línea de tratamiento en los pacientes con tumores de pulmón no células pequeñas. Los dos estudios demostraron beneficio en supervivencia libre de progresión
(HR 0.79 y 0.86, respectivamente) con el tratamiento combinado en poblaciones similares con exposición a tratamientos de tercera línea similares. Un estudio con menor cantidad de pacientes, el estudio ULTIMATE3, demostró que la combinación de paclitaxel semanal + bevacizumab es superior en términos de supervivencia libre de progresión (HR 0.62, IC 95%: 0.44-0.86, p=0.005) por sobre la quimioterapia sola. Este estudio incluyó solo a pacientes con adenocarcinoma (ver Cuadro 1).
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Nintedanib, ramucirumab y bevacizumab en segunda línea de tratamiento
Medicamento del estudio
Nintedanib (LUME-Lung 1)
Ramucirumab (REVEL)
Bevacizumab + paclitaxel (ULTIMATE)
1314
1253
166
2da/3ra línea (%)
100/0
100/0
69/31
% de tumores escamosos
~42%
~26%
% de tumores no escamosos
Metástasis cerebrales
2%
No permitido
No permitido
Tratamiento previo con bevacizumab
4%
14%
31%
4.4 vs. 3.3
23 vs. 14, p<0.0001
22.5 vs. 5.5, p=0.006
3.4 vs. 2.7, p=0.0019
4.5 vs. 3.0, p<0.00001
5.4 vs. 3.9, p=0.006
n
RR (%) ILP (meses) Sobrevida global (meses) % de antiangiogénicos
10.1 vs. 9.1, p=0.27
10.5 vs. 9.1, p=0.023
9.9 vs. 11.4, p=0.4
0.8 % de antiangiogénicos a la progresión
1.4 % recibieron bevacizumab a la progresión
38% tuvieron crossover a bevacizumab
Adaptado de Reck – Lancet Oncol 2014 * Garon – Lancet 2014 * Cortot – ASCO 2016 (A9005)
La inmunoterapia cambió la historia en el tratamiento del cáncer de pulmón, y comenzó por la segunda línea. La combinación de las curvas de sobrevida global de los estudios CheckMate 003/063/017/057 mostraron por primera vez que un porcentaje de pacientes son largos respondedores a estos tratamientos. La mediana de supervivencia en estos estudios fue de 10 meses, y por primera vez en la historia se superó el porcentaje del 10% de pacientes vivos a los 5 años de seguimiento. Estos números se repetían en otros estudios como en el Keynote 0014, donde la tasa de supervivencia global a largo plazo fue de al rededor del 16%. Se comenzó a ver que estratificando a los pacientes por porcentaje de expresión de PDL1, la posibilidad de curación a 5 años es incluso tan grande como 2 de cada 7 pacientes. Los estudios clásicos en segunda línea con inmunoterapia muestran resultados similares en relación con la sobrevida global con las diferentes moléculas (ver Cuadro 2). En terminos de toxicidad, los tratamientos con inmunoterapia demostraron tener una mejor tolerancia en comparación con la quimioterapia.
¿Se puede seleccionar qué pacientes obtendrán un beneficio con inmunoterapia en segunda línea? Biomarcadores como la carga mutacional (tumor mutation burden o TMB en inglés), mutaciones accionables específicas, el inmunofenotipo o repertorio de células T o el microbioma son biomarcadores que han demostrado ser candidatos para la selección de pacientes que tengan mayor beneficio con la inmunoterapia. Al momento la expresión de PDL1 es el único marcador que ha demostrado ser útil para seleccionar a los pacientes en el estudio Keynote 010. Esto no ha podido demostrarse con el resto de los tratamientos de inmunoterapia en segunda línea, sin embargo los pacientes PDL1 positivos muestran un mayor beneficio con la inmunoterapia (estudios CheckMate 017, 057 y Keynote 001)4-6. En los diferentes estudios de inmunoterapia vemos que, aquellos pacientes que acceden a respuestas parciales o completas logran un beneficio significativamente mayor. Lo observado en los ensayos clínicos se reproduce en estudios en donde se describe la actividad del tratamiento de inmunoterapia en la vida real, el estudio EVIDENS muestra que las
2
Inmunoterapia en la segunda línea de cáncer de pulmón de células no pequeñas Estudio
n
RR (%)
KEYNOTE 010 PD-L1 ≥1%
1034
CheckMate 057 Pacientes con tumores no células pequeñas no escamosos
582
CheckMate 017 Pacientes con tumores no células pequeñas escamosos
272
OAK Pacientes con tumores no células pequeñas
1225
Intervalo libre de progresión/ sobrevida global (meses)
18 Pembrolizumab 9 Docetaxel p=0.005
HR SG
Eventos adversos ≥3
3.9 4.0
10.4 8.5
0.71
13% vs. 35%
19 12 p=0.02
Nivolumab Docetaxel
2.3 4.2
12.2 9.4
0.73
10% vs. 54%
20 9 p=0.008
Nivolumab Docetaxel
3.5 2.8
9.2 6
0.59
7% vs. 55%
Atezolizumab Docetaxel
2.7 3.8
13.3 9.6
0.80
15% vs. 42%
13.7 11.8 p=NS
Adaptado de Brahmer –NEJM 2015 * Borghaei – NEJM 2015 * Herbst – Lancet Oncol 2016 * Rittmeyer – Lancet 2017 * Fehrenbacher – JTO 2018
curvas de supervivencia global y supervivencia libre de progresión son muy similares a las observadas en poblaciones seleccionadas como la de los ensayos clínicos. (ver Cuadro 3). Características clínicas como el ECOG bajo, presencia de metástasis hepáticas, el patrón de respuesta expresión positiva de PDL1 y la posibilidad de alcanzar la respuesta completa o respuesta parcial
también predicen la posibilidad de respuesta al tratamiento. Cuando se ven las curvas de los estudios de inmunoterapia se suele ver que no se separan durante los primeros meses para mostrar una diferencia significativa tiempo después. Esto se debe a que hay pacientes que no solo no se benefician sino que pueden presentar hiperprogresión con la
3
Efectividad y seguridad de nivolumab en pacientes franceses: evidencia del mundo real del estudio EVIDENS Sobrevida global
100
80
EVIDENS CheckMate 017/057
60
SLP (%)
SG (%)
80
40 EVIDENS Mediana SG 11.2 meses (IC 95% 10.0-12.4) 1 año SG 48.6% (IC 95% 45.9-51.3)
20 0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Sobrevida libre de progresión
100
18
EVIDENS CheckMate 017/057
60 40
EVIDENS Mediana SLP 2.8 meses (IC 95% 2.6-3.2) 1 año SLP 26.8% (IC 95% 24.4-29.2)
20 20
22
24
Tiempo desde el inicio del tratamiento (meses)
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Tiempo desde el inicio del tratamiento (meses)
Adaptado de Barlesi – ESMO 2019
En riesgo 1420 1190 993 867 753 664 397 322 393 245 105
89
36
1420 855 564 426 401
351 323 299 210
131
54
53
25
inmunoterapia. Estos pacientes tienen un pronóstico sombrío, con intervalo libre de progresión y supervivencia de pocos meses. Desde el punto de vista molecular, los pacientes que tienen mutaciones en STK11/LKB1 tienen un peor pronóstico. De todos los pacientes que tienen mutaciones accionables, los únicos que parecen responder a la inmunoterapia son aquellos con mutaciones de BRAF. Pacientes que utilizan esteroides basales, con dosis mayores al equivalente de 10 mg de prednisona, logran menor respuesta, y las diferencias en supervivencias
libre de progresión y sobrevida global son claramente inferiores. Si se tienen oligo-progresiones la mejor estrategia parece ser realizar tratamientos locales y continuar con el tratamiento sistémico. En cuanto a la duración del tratamiento, basándose en los estudios clínicos se podría discutir el suspender el tratamiento luego de 35 ciclos o dos años de tratamiento en los pacientes en respuesta.
Como conclusión, el tratamiento con inmunoterapia tiene un beneficio significativo en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado que han progresado a una primera línea. La utilización de estos tratamientos en fases mas tempranas de la enfermedad nos enfrenta al desafío de encontrar la mejor secuencia para cada paciente.
Referencias: 1. Reck, Martin et al.The Lancet Oncology, Volume 15, Issue 2, 143 – 155 2. Garon, Edward B et al. The Lancet, Volume 384, Issue 9944, 665 – 673 3. Alexis B. Cortot Journal of Clinical Oncology 34, no. 15_suppl (May 20, 2016) 9005-9005 4. Leighl, Natasha B et al. The Lancet Respiratory Medicine, Volume 7, Issue 4, 347 – 357 5. Julie Brahmer, M.DN Engl J Med 2015; 373:123-135 DOI: 10.1056/ NEJMoa1504627 6. N Engl J Med 2015; 373:1627-1639 DOI: 10.1056/NEJMoa1507643
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Revista de divulgación científica, de distribución gratuita y dirigida a profesionales de la salud. Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen solo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Las opiniones de este artículo pertenecen a los autores y conferencias y no reflejan recomendaciones o sugerencias del laboratorio patrocinante. Resumen elaborado por el staff de Circle Press a partir de su presencia en el simposio. Imagen de tapa: shutterstock.com