Estudios ARCHES y ENZAMET by Circles Press

Enzalutamida en pacientes con cรกncer de prรณstata sensible a la castraciรณn metastรกsico (mCSPC) Estudios ARCHES y ENZAMET

- Cรกpsula 4 -

Análisis y síntesis elaborados por el Staff Médico de Circle Press a partir de la conferencia dictada por el del Dr. Juan Pablo Sade, Oncólogo Clínico del Instituto Alexander Fleming, Hospital Universitario Austral y del Sanatorio Británico de Rosario.

Enzalutamida en pacientes con cáncer de próstata sensible a la castración metastásico (mCSPC)

Estudios ARCHES y ENZAMET En cáncer de próstata es importante tener en claro los términos que definen a las diferentes etapas de la enfermedad. Estas están establecidas en el consenso del prostate cancer working group , comenzando por la enfermedad localizada, la recaída bioquímica, los pacientes metastásicos sensibles a la castración progresados a un tratamiento local y aquellos que debutan con enfermedad metastásica, y luego los estadios resistentes a la castración, que pueden ser metastásicos (progresión bioquímica) o no metastásicos. En esta oportunidad vamos a centrar nuestra atención en los pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a la castación (mCSPC), que a la vez pueden ser divididos en dos grupos: aquellos progresados luego del tratamiento del tumor primario y aquellos que debutan con enfermedad metastásica, que llamaremos M1 de novo. Este último grupo de pacientes son de peor pronóstico, y constituyen más de la mitad de los pacientes que mueren por cáncer de próstata. En este grupo, y particularmente en los pacientes de mayor riesgo, la terapia de deprivación androgénica (TDA) en monoterapia no alcanza buenos resultados con tiempo libre de progresión de la enfermedad menor a un año. El concepto de intensificación del tratamiento comenzó a partir del estudio CHAARTED2, presentado en ASCO en el año 2014, donde se comenzó a definir

a los pacientes metastásicos según el volumen de enfermedad, siendo pacientes de alto volumen aquellos que tienen 4 lesiones óseas o más, al menos una fuera del esqueleto axial, o la presencia de enfermedad visceral en hígado o en pulmón. Este estudio demostró un beneficio significativo en más de 13 meses en supervivencia global (HR: 0.61, p=0.0003) a favor de la rama de pacientes tratados con terapia de deprivación androgénica más 6 ciclos de docetaxel. Este beneficio está circunscripto a los pacientes con alto volumen de enfermedad, sin beneficio en los pacientes de bajo volumen. A partir de estos resultados se comprendió que para obtener mejores resultados había que intensificar el tratamiento desde el inicio. Los pacientes con mCSPC son un grupo heterogéneo, los de mayor riesgo son aquellos que debutan con enfermedad metastásica y alto volumen de enfermedad, los de riesgo intermedio son aquellos de bajo volumen que debutan metastásicos pero también los de alto volumen recurrentes, y finalmente los de mejor pronóstico que son los de bajo volumen con recurrencia luego del tratamiento del tumor primario. Los primeros estudios de estadificación se centraban en los subgrupos de mayor riesgo3,4. Inicialmente los primeros estudios de estadificación se centraban solo en un subgrupo de estos pacientes (aquellos de mayor riesgo),

y recientemente se han presentado los resultados de estudios mucho más inclusivos como ARCHES5 y ENZAMET6.

Los resultados también demostraron que el tiempo al inicio del próximo tratamiento, que en la práctica significa en la mayoría quimioterapia con docetaxel, también demostró prolongarse de forma significativa en quienes recibieron enzalutamida. Los pacientes además preservaron su calidad de vida con el tratamiento combinado a lo largo del estudio.

El estudio ARCHES fue presentado inicialmente en ASCO GU en 2019, el primer estudio que se conoció de enzalutamida en pacientes mCSPC. El objetivo principal de este estudio fue el tiempo de progresión radiográfica, y randomizó a los pacientes a realizar tratamiento con TDA monoterapia vs. la combinación de TDA más En ASCO de 2019 fueron presentados los resultados enzalutamida 160 mg por día. Este estudio incluyó pa- del estudio ENZAMET, con un diseño similar al estudio cientes de alto y bajo volumen, de alto y bajo riesgo, ARCHES, donde los pacientes fueron randomizados a pacientes que debutan con enfermedad metastásica y ADT como monoterapia vs. la combinación de ADT más aquellos que recaen luego delESTUDIO tratamiento del primario enzalutamida, también un estudio muy inclusivo en ARCHES de las características de los pacientes ingree incluso un 18% de los pacientes recibieron quimioteObjetivo principal: Intervalo libre detérminos progresión radiográfica Cuadro arriba a la derecha: rapia con docetaxel. Los resultados muestran un bene- sados. Una de las características particulares de este Mediana en meses ficio significativo en supervivencia libre de progresión a estudio fue que el porcentaje de pacientes que realizó P value: valor de p favor de los pacientes en el grupo de combinación, con docetaxel fue muy alto. Este estudio fue positivo para Tasa libre de eventos a los 12 meses una disminución del más del 60% del riesgo de recaída su objetivo primario con un beneficio significativo para Time (months): tiempo en meses y muerte (HR: 0.39) y beneficio en tiempo a la progre- supervivencia global a favor de los pacientes en la rama Abajo: de de enzalutamida (ver Cuadro 2). sión bioquímica con un 81% de disminución riesgo Al corte de los datosdel hubo 262 eventos progresión radiográfica (enzalutamida + TDA 77, placebo TDA 185) y 25 muertes sin progresión radiográfica (enzalutamida + TDA 12; placebo + ADT 13 de progresión por PSA (HR: 0.19) (ver Cuadro 1). Mediana de tiempo de seguimiento 14.4 meses, mediana de duración de la terapia 12.8 (rango 0.2-26.6) meses para enzalutamida + TDA y 11.6 (rango 0.2-24.6) meses para placebo + TDA Al 14 de octubre de 2018 (corte de los datos), 769 pacientes continuaban en tratamiento , 437 (76 %) para enzalutamida + TDA y 332 (58 %) para placebo TDA

ESTUDIO ARCHES Objetivo principal: Intervalo libre de progresión radiográfica

Cuadro Enza + ADT (n=574)

Intervalo libre de progresión radiográfica (%)

Mediana en meses (IC 95%)

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

19.45 (16.59, NR)

0.39 (0.30, 0.50) <0.0001

Tasa libre de eventos a los 12 meses

0.84

0.64

Enza + ADT PBO + ADT 0

Número en riesgo Enza + ADT 574 PBO + ADT 576 -

PBO + ADT (n=576)

NR (NR, NR)

HR (IC 95%) Valor de p

493 445

257 192

15 18 Tiempo (meses) 63 39

5 0

0 0

Al corte de los datos hubo 262 eventos de progresión radiográfica (enzalutamida + TDA 77, placebo TDA 185) y 25 muertes sin progresión radiográfica (enzalutamida + TDA, 12; placebo + ADT, 13) Mediana de tiempo de seguimiento 14.4 meses, mediana de duración de la terapia 12.8 (rango 0.2-26.6) meses para enzalutamida + TDA y 11.6 (rango 0.2-24.6) meses para placebo + TDA Al 14 de octubre de 2018 (corte de los datos), 769 pacientes continuaban en tratamiento , 437 (76%) para enzalutamida + TDA y 332 (58%) para placebo TDA

Esta evidencia terminรณ de establecer a este medicamento como una excelente opciรณn en este escenario. El subgrupo de pacientes que realizรณ tratamiento combinado con enzalutamida mรกs ADT y que ademรกs recibieron docetaxel, no demostraron un beneficio superior a

los pacientes tratados con enzalutamida mรกs ADT. Si bien los resultados son preliminares para esto, puede ser explicado por la mayor toxicidad con mayor discontinuaciรณn del tratamiento en el grupo que realizรณ quimioterapia en conjunto con el tratamiento experimental.

ESTUDIO ENZAMET Objetivo principal: sobrevida global

Cuadro

Enzalutamida NSAA

Proporciรณn de pacientes vivos

1.00

0.75 Proporciรณn de pacientes vivos a los 36 meses (IC 95%)

0.50

NSAA 0.72 (0.68 a 0.76)

0.25

Enzalutamida 0.80 (0.75 a 0.83)

Hazard ratio= 0.67 (IC 95%: 0.52 a 0.86) Log-rank p=0.002

0.00 0

311 340

174 189

86 106

32 45

Meses Nรบmero en riesgo 562 NSAA Enzalutamida 563

551 558

531 541

501 527

452 480

Conclusiรณn: gracias a estos estudios, enzalutamida se constituye como una de las opciones mรกs valiosas para el tratamiento de los pacientes mCSPC, preservando la calidad de vida, prolongando la supervivencia y resultados que se alcanzan con rapidez.

Bibliografía: 1.

Scher HI, Morris MJ, Stadler WM, et al. Trial Design and Objectives for Castration-Resistant Prostate Cancer: Updated Recommendations From the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 3. J Clin Oncol. 2016;34(12):1402-1418. doi:10.1200/JCO.2015.64.2702. 2. Sweeney CJ, Chen Y-H, Carducci M, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015;373(8):737-746. doi:10.1056/NEJMoa1503747. 3. Fizazi K, Tran N, Fein L, et al. Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2017;377(4):352-360. doi:10.1056/NEJMoa1704174. 4. James ND, de Bono JS, Spears MR, et al. Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy. N Engl J Med. 2017;377(4):338-351. doi:10.1056/NEJMoa1702900 5. Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, et al. ARCHES: A Randomized, Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(32):2974-2986. doi:10.1200/ JCO.19.00799. 6. Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, et al. Enzalutamide with Standard First-Line Therapy in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381(2):121-131. doi:10.1056/NEJMoa1903835.

Revista de divulgación científica, de distribución gratuita y dirigida a profesionales de la salud. El contenido de este trabajo representa un análisis, revisión bibliográfica y síntesis editorial. Los conceptos y conclusiones pertenecen a los autores y no representa las opiniones o recomendaciones del laboratorio patrocinante. La información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Resumen elaborado por el Staff de Circle Press.

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