Rol de la enzalutamida en cรกncer de prรณstata: estudio AFFIRM
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Análisis y síntesis elaborados por el Staff Médico de Circle Press a partir de la conferencia dictada por el del Dr. Juan Pablo Sade, Oncólogo Clínico del Instituto Alexander Fleming, Hospital Universitario Austral y del Sanatorio Británico de Rosario
Rol de la enzalutamida en cáncer de próstata: estudio AFFIRM El paradigma de tratamiento del cáncer de próstata avanzado comenzó a cambiar en el año 2004, cuando se presentaron en el Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología (ASCO) los trabajos SWOG 9916 y TAX 3271,2. Ambos demostraron el beneficio de docetaxel, primer medicamento que demostró prologar la supervivencia global en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a castración. A partir de estos resultados el cáncer de próstata metastásico resistente a castración comenzó a dividirse en dos situaciones clínicas, el espacio pre y post docetaxel. Al mismo tiempo, durante esos años se fue entendiendo la biología molecular del cáncer de próstata y se comprendió mejor los mecanismos normales y patológicos de la vía más importante en el desarrollo de esta enfermedad: la vía androgénica. La supresión de andrógenos, con el objetivo de alcanzar valores de
testosterona en niveles de castración, es el principal tratamiento de los pacientes con cáncer de próstata avanzado. A pesar de la respuesta inicial, y en tiempo variable, la mayor parte de los pacientes progresan a pesar de mantener valores de testosterona circulante en castración. Esta situación de enfermedad se denomina castración-resistencia. Se define en la clínica por la presencia de valores de testosterona circulante en niveles de castración (<50 ng/dL), más 3 aumentos PSA separados por 1 semana (nadir >2 ng/mL) y/o progresión ósea (2 o más lesiones nuevas) y/o progresión ganglionar o visceral. Esta progresión se explica por el desarrollo en la célula tumoral de un gran número de alteraciones moleculares, como aumento de los valores de testosterona, mutación, promiscuidad y variantes de splice del receptor de andrógenos, entre otros, pero la alteración más frecuente y de mayor importancia es la amplificación del receptor de andrógenos.
Sobrevida global
Cuadro HR=0.63 (IC 95%: 0.53-0.75) p<0.0001
100
Enzalutamida
90
Placebo
Sobrevida global (%)
80 70 60
18.4 meses
50
13.6
40 30 20 10 0
0
MDV3100 Placebo
3
800 399
6
775 376
9
701 317
12 Tiempo (meses)
627 263
400 167
15
211 81
18
72 33
21
7 3
24
0 0
1
Los viejos antiandrógenos, como bicalutamida y flutamida, no tenían efecto en esta situación, por esta razón se desarrolló un antiandrógeno mucho más potente: la enzalutamida. Este medicamento tiene 4 mecanismos de acción diferentes: se une con mayor afinidad al receptor de andrógenos, impide el ingreso del receptor androgénico al núcleo e impide la unión de coactivadores y receptor androgénico al ADN. Con este fundamento biológico se llevó a cabo el estudio AFFIRM3, publicado en el año 2012 en New England Journal of Medicine. Este estudio incluyó pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a castración, progresados a docetaxel, y los randomizó a realizar enzalutamida 160 mg/día o placebo. El tratamiento con enzalutamida demostró ser superior en términos de supervivencia global con 18 vs. 13.6 meses en el grupo placebo (HR: 0.63 [IC 95%: 0.53–0.75], p<0.0001) (ver Cuadro 1). Enzalutamida también fue superior en los objetivos secundarios del estudio, como en la supervivencia libre de progresión radiográfica, triplicando el tiempo a la progresión comparado con placebo (8.3 vs. 2.9 meses, HR: 0.40 [IC 95%: 0.35−0.47], p<0.001), y en respuesta por PSA con un 54% de los pacientes con un descenso mayor al 50% y 25% con descensos mayores al 90% del valor basal (p<0.0001). Uno de los beneficios
valiosos en la práctica clínica evaluados en el estudio fue el tiempo al primer evento óseo (definido como la necesidad de cirugía, radioterapia o dolor por compromiso del hueso). El tratamiento con enzalutamida prolongó significativamente el tiempo a los eventos óseos (16.7 vs. 13.3 meses, HR: 0.621, p<0.0001) (ver Cuadro 2). El tratamiento tiene una muy buena tolerancia, y el estudio demostró que el grupo placebo tuvo más eventos adversos significativos que con enzalutamida. Las toxicidades más frecuentes con enzalutamida fueron la fatiga, los eventos cardiovasculares y alteración de las enzimas hepáticas. Una toxicidad particular fue el aumento del riesgo de convulsiones, que se vio en pacientes con factores de riesgo previos a la aparición de las mismas. Como conclusión, el entendimiento de la biología molecular del CPRC permitió el desarrollo de mejores medicamentos y enzalutamida es un excelente ejemplo de ello. Su lugar inicial fue al final del curso de la enfermedad, pero rápidamente se pudo ver cómo su utilización más temprana mejoraba aun más los resultados obtenidos. El perfil de toxicidad es muy favorable y esto unido a su alta efectividad produce significativos beneficios en calidad de vida.
Eventos óseos
Cuadro
2
Porcentaje de pacientes libres de eventos esqueléticos
Tiempo al primer evento esquelético relacionado 100
HR=0.621 p<0.0001
90
Enzalutamida: 16.7 meses (IC 95%: 14.6, 19.1)
80 70 60 50 40 30 20
Placebo: 13.3 meses (IC 95%: 5.5, NYR)
10 0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
Tiempo al evento meses Bibliografía: 1. 2. 3.
Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MHA, et al. Docetaxel and Estramustine Compared with Mitoxantrone and Prednisone for Advanced Refractory Prostate Cancer. N Engl J Med. 2004;351(15):15131520. doi:10.1056/NEJMoa041318. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus Prednisone or Mitoxantrone plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer. N Engl J Med. 2004;351(15):1502-1512. doi:10.1056/NEJMoa040720. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy. N Engl J Med. 2012;367(13):1187-1197. doi:10.1056/NEJMoa1207506.
Revista de divulgación científica, de distribución gratuita y dirigida a profesionales de la salud. El contenido de este trabajo representa un análisis, revisión bibliográfica y síntesis editorial. Los conceptos y conclusiones pertenecen a los autores y no representa las opiniones o recomendaciones del laboratorio patrocinante. La información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Resumen elaborado por el Staff de Circle Press.