Newsletter Fabry In Focus
Algoritmo práctico para hombres y mujeres con sospecha de enfermedad de Fabry Mol Genet Metab. 2020 May 3;S1096-7192(20)30112-8.
La permanente actualización respecto a las metodologías diagnósticas en la enfermedad de Fabry ha llevado al desarrollo de nuevas guías y recomendaciones durante los últimos años. En relación al diagnóstico, recientemente se ha publicado un algoritmo práctico para hombres y mujeres con sospecha de enfermedad de Fabry, donde se ha definido la sensibilidad, especificidad y valor predictivo de cada herramienta utilizada. La metodología diagnóstica resulta de la interpretación de 3 herramientas diagnósticas ya reconocidas: la actividad de alfa-galactosidasa A en papel de filtro, la cuantificación de globotriaocilesfingosina (Lyso-Gb3) en plasma y el estudio molecular (mutación genética). Inicialmente se definieron los criterios diagnósticos respecto a la posibilidad de ser considerado paciente Fabry, de no ser paciente Fabry y obtener un resultado indeterminado desde el laboratorio. Criterios desde el laboratorio para ser considerado paciente con enfermedad de Fabry: a. Hombres y mujeres con una mutación ya conocida como patogénica o probable patogénica. b. Hombres con una mutación de significado clínico incierto (VUS) y baja actividad de alfa-galactosidasa A.
c. Mujeres con una mutación VUS, niveles elevados de Lyso-Gb3 y/o baja actividad de alfa-galactosidasa A. El análisis posterior de la mutación y de los niveles de Lyso-Gb3 definirá el fenotipo clásico o tardío en cada paciente en particular. Criterios para no considerar a un paciente (descartar) con enfermedad de Fabry: a. Hombres con actividad normal de alfa-galactosidasa A y ausencia de mutaciones. b. Hombres con VUS y actividad normal de alfa-galactosidasa A y Lyso-Gb3 plasmático normal. c. Mujeres con ausencia de mutaciones y resultados normales de Lyso-Gb3. Criterios para ser considerado un resultado indeterminado, lo que resultará en la necesidad de biopsia tisular (renal, cardíaca, etc.): a. Hombres con actividad baja de alfa-galactosidasa A y/o elevado nivel de Lyso-Gb3, pero con ausencia de mutación. b. Mujeres con elevado nivel de Lyso-Gb3, pero con ausencia de mutación.
RESULTADOS:
Pacientes hombres con resultado negativo:
Combinación del dosaje de actividad de alfa-galactosidasa A, niveles de Lyso-Gb3 y estudio molecular.
En 27 casos se consideró que los pacientes no tenían enfermedad de Fabry, siendo que 26 de ellos mostraban actividad normal de alfa-galactosidasa A, nivel normal de Lyso-Gb3 y ausencia de mutación y en un caso una mutación VUS con niveles de alfa-galactosidasa A y de Lyso-Gb3 normales.
Se incluyeron un total de 294 pacientes con sospecha de enfermedad de Fabry (94 hombres y 200 mujeres). Fueron considerados como positivos 87 pacientes (30%), indeterminados 29 y negativos para Fabry 178.
Pacientes mujeres: Pacientes hombres considerados positivos para enfermedad de Fabry (total 50): El 47% de los casos con forma clásica y el 33% de las formas tardías tenían familiares ya diagnosticados con enfermedad de Fabry. Solamente 2 pacientes presentaron mutaciones VUS, ambos fueron estudiados por cardiomiopatía hipertrófica, siendo que en ambos casos los niveles de Lyso-Gb3 estaban elevados. El valor de Lyso-Gb3 siempre fue elevado en esta población, con la excepción de un recién nacido de 20 días con mutación ya conocida como patogénica. Los niveles levemente elevados de Lyso-Gb3 se evidenciaron en 11 pacientes con formas tardías y mutaciones conocidas para este fenotipo. Pacientes hombres con resultado indeterminado: En 17 hombres no se pudo confirmar el diagnóstico, un caso mostró niveles bajos de alfa-galactosidasa A y niveles levemente aumentados de Lyso-Gb3 pero sin mutación evidente, 7 casos con la mutación A143T donde existen resultados conflictivos y 9 casos con resultados dispares que fueron interpretados como posibles problemas relacionados a las muestras, por lo que se solicitó nuevo envío.
Un total de 37 mujeres fueron consideradas como positivas, ya que mostraron una mutación conocida y niveles elevados de Lyso-Gb3. Una sola paciente que portaba una forma tardía (R112H) resultó con niveles enzimáticos y Lyso-Gb3 normales. Se consideraron como resultado indeterminado a 11 pacientes en base a la ausencia de mutación, pero niveles bajo de actividad de alfa-galactosidasa A y un caso con elevados niveles de Lyso-Gb3. Finalmente, 27 fueron consideradas negativas para enfermedad de Fabry. Sensibilidad y especificidad del dosaje de alfa-galactosidasa A y de Lyso-Gb3 según género: En los hombres, la sensibilidad de las pruebas enzimáticas fue del 100% y la especificidad fue del 74%, en comparación con una sensibilidad del 98% y una especificidad del 100% para el Lyso-Gb3 (ver Cuadro 1). La sensibilidad y especificidad de las pruebas enzimáticas en mujeres, aplicando el mismo límite que los hombres (baja actividad definida como ≤11 pmol/punch/hr), fueron 49% y 91%, respectivamente. Finalmente, la sensibilidad y la especificidad del Lyso-Gb3 en las mujeres fue de 97% y 100%, respectivamente.
CUADRO
Sensibilidad y especificidad del dosaje de alfa-galactosidasa A y de Lyso-Gb3 según género Actividad de alfa-galactosidasa A
Lyso-Gb3 plasmático
Hombres
Mujeres
Hombres
Mujeres
Sensibilidad (%)
100
49
98
97
Especificidad (%)
74
91
100
100
VPP (%)
84
58
100
100
VPN (%)
100
50
100
99
VPP: valor predictivo positivo, VPN: valor predictivo negativo
1
Estos resultados han demostrado que el Lyso-Gb3 tiene una alta sensibilidad y especificidad para la enfermedad de Fabry en hombres y mujeres, y proporciona información diagnóstica de apoyo, especialmente cuando los resultados del estudio molecular son negativos o no concluyentes. El análisis de actividad de alfa-galactosidasa A tiene un alto nivel de sensibilidad (100%), pero menor especificidad (74%) en comparación con Lyso-Gb3 para la enfermedad de Fabry en los hombres, ya que no todos los hombres con baja actividad enzimática tenían enfermedad de Fabry. Esto se explica por posibles alteraciones en la toma de muestra o durante el traslado de la muestra sin las condiciones necesarias.
Mientras que el análisis enzimático es ideal para el diagnóstico en hombres, en mujeres es poco útil, debido a que una proporción significativa de las mujeres afectadas pueden tener niveles de actividad enzimática que se superponen con individuos no afectados. Los resultados sugieren que el estudio de Lyso-Gb3 en plasma y búsqueda de mutación como pasos iniciales es una secuencia efectiva. Sin embargo, cuando los resultados moleculares y/o el Lyso-Gb3 no son informativos, la demostración de una actividad enzimática baja pasa a tener valor diagnóstico valioso (ver Cuadro 2).
CUADRO
Cuadro comparativo
Primer nivel
2
Hombres Análisis de la actividad de alfa-galactosidasa A <11 pmol/punch/hr
Segundo nivel Dosaje de Lyso-Gb3 en plasma
Estudio molecular
Mujeres Estudio molecular
Dosaje de Lyso-Gb3 en plasma
Conclusión: Los resultados de especificidad y sensibilidad para las distintas herramientas diagnósticas resultan en un algoritmo diagnóstico distinto a los previamente reportados.
Bibliografía: Stiles A, et al. A comprehensive testing algorithm for the diagnosis of Fabry disease in males and females. Molecular Genetics and Metabolism. Mayo 2020. doi.org/10.1016/j.ymgme.2020.04.006
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