Newsletter Fabry In Focus
Enfermedad de Fabry y terapia de reemplazo enzimático: nuevos conocimientos sobre la eficacia de diferentes dosis Krämer J, Lenders M, Canaan-Kühl S, Nordbeck P, Üçeyler N, Blaschke D, Duning T, Reiermann S, Stypmann J, Brand S-M, Gottschling T, Störk S, Wanner C, Sommer C, Brand E, Weidemann F. Fabry disease under enzyme replacement therapy-new insights in efficacy of different dosages. Nephrol Dial Transplant 2018;33:1362–72.
Actualmente la enfermedad de Fabry (EF) dispone como tratamientos específicos dos formulaciones de agalsidasa (alfa y beta) y una chaperona farmacológica (migalastat). Si bien la agalsidasa alfa y beta están aprobadas en la mayoría de los países, solo la agalsidasa beta ha sido aprobada por la FDA en Estados Unidos, luego de un estudio comparativo en relación a su eficacia. Existen diferencias entre ambas agalsidasas en cuanto a la cantidad de residuos de manosa-6 fosfato, la capacidad de ingreso a las células, las dosis licenciadas y la inmunogenicidad. Estas diferencias han resultado en distintos trabajos que evalúan su eficacia clínica, así como también su capacidad para reducir el biomarcador específico (globotraosilesfingosina -LysoGb3-) entre otros parámetros. La escasez mundial en el suministro de agalsidasa beta (de junio de 2009 a enero de 2012) debido a una contaminación en los biorreactores, resultó en un cambio de régimen de tratamiento en aquellos pacientes que anteriormente recibían agalsidasa beta en una dosis estándar (1 mg/kg cada dos semanas). Un equipo multidisciplinario alemán llevó a cabo el mayor estudio de seguimiento a largo plazo, donde se evaluaron parámetros clínicos, funcionales y biomarcadores. Los
resultados se presentaron en 4 etapas (4 publicaciones) evolutivas. La evaluación de los resultados luego de 53 meses de seguimiento mostró hallazgos interesantes relacionados a la eficacia y progresión de síntomas y signos en los distintos grupos de tratamiento. Al inicio del estudio (visita inicial ver Cuadro 1), los 112 pacientes enrolados (43 mujeres) habían recibido una dosis estable de agalsidasa beta (1 mg/kg) durante al menos 12 meses. En total, 37 pacientes continuaron este tratamiento para todo el período de observación (grupo de dosis regular). Debido al suministro restringido de agalsidasa beta, 75 pacientes (67%) fueron cambiados a agalsidasa alfa (0.2 mg/kg, n=49) o recibieron agalsidasa beta inicialmente en dosis reducida (0.5 mg/kg) y luego se cambió a agalsidasa alfa (0.2 mg/kg, n=26). Al finalizar el periodo de escasez de suministro de agalsidasa beta, algunos pacientes reiniciaron agalsidasa beta (grupo re-switch) a la dosis licenciada (1 mg/kg, n=37) (ver Cuadro 1), mientras que algunos pacientes permanecieron en agalsidasa alfa (grupo switch, n=38). Los resultados presentados a continuación corresponden a la segunda visita de seguimiento después de permanecer estable la terapia por 24 meses (ver Cuadro 1).
CUADRO
Resultados al segundo período de evaluación
Basal
Visita 1
Visita 2 Resultados al segundo período de evaluación
α100%
β100%
Grupo re-switch (n=37)
β100%
β100%
Grupo regular (n=37)
α100%
α100%
Grupo switch (n=38)
0%
1
β5
/ 0%
α10 α1
00
12 meses de agalsidasa beta en dosis de 1 mg/kg
0
1
%
/β
50
%
2
3
4
Años de seguimiento
La evaluación clínica de rutina incluyó parámetros cardíacos, renales y neurológicos desde el inicio (basal). Se realizó evaluación cardíaca clínica y ecocardiograma estándar. El índice de filtrado glomerular estimado fue cuantificado por CKD-EPI, también se midieron los niveles de cistatina C (eGFRcys) y una combinación de creatinina y cistatina C (eGFRcreat – cys). La albuminuria y microalbuminuria fueron definidas como un radio
(ACR) de entre 30 y 300 mg de albúmina por gramo de creatinina. Pacientes en diálisis fueron excluidos. Los síntomas neurológicos se evaluaron mediante una entrevista clínica centrada en el dolor y la historia de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio. Los niveles de LysoGb3 fueron medidos desde la primera visita, y no corresponden al valor basal por falta de disponibilidad del método en ese momento.
Resultados: En total, se estudiaron 112 pacientes durante un período de 53 (rango 38–57) meses. Al momento inicial (basal) la edad media de los pacientes fue de 45 ±13 años, siendo que 43 (38%) eran pacientes de sexo femenino. Los pacientes más afectados fueron incluidos en el grupo de dosis regular, por lo que tenían mayores síntomas (dolor neuropático, diarrea, hipohidrosis y angiokeratomas) y un score de MSSI mayor basal. No hubo diferencias desde los parámetros renales, cardíacos o neurológicos centrales. Debido a que la fórmula que combina creatinina y cistatina C (eGFRcreat–cys) ha sido informada como la estimación más precisa de índice de filtrado glomerular,
los resultados descritos a continuación se expresan como eGFRcreat–cys. Los valores de filtrado glomerular (independientemente de la fórmula utilizada) permanecieron estables en el grupo de dosis regular hasta el primer seguimiento a largo plazo después de 21 ± 4 meses. Sin embargo, los pacientes en el grupo switch presentaron una pérdida anual de eGFRcreat-cys de 6 ± 5.1 mL min/1.73 m2 (basal versus primer seguimiento a largo plazo, p=0.012), la cual fue comparable a la disminución de 5.8 ± 8.9 mL/min/1.73 m2 en el grupo re-switch (basal versus el primer seguimiento a largo plazo p<0.001). Entre el primer y segundo seguimiento (o visita), los valores de eGFRcreat–cys en el grupo de dosis regular fueron estables (p=0.41). A diferencia
de los últimos, los pacientes en el grupo switch, que constantemente recibieron terapia con agalsidasa alfa durante otros 17 ± 3 meses, sufrieron un descenso anual adicional de GFRcreat-cys de 4.6 ± 9.1 mL/min/1.73 m2 (p<0.05). Los pacientes en el grupo de re-switch, que reiniciaron en forma estable por al menos 12 meses la dosis completa de agalsidasa beta, también mostraron una pérdida anual adicional de eGFRcreat–cys de 2.2 ± 4.4 mL/min/1.73 m2 (p<0.05), pero la disminución fue menor en comparación con el grupo switch (p<0.05) y no mostró diferencia con respecto al grupo de dosis regular (p=0.72) (ver Cuadro 2). El índice ACR no mostró cambios entre los grupos al comparar las visitas 1 y 2, como tampoco a nivel cardíaco. Pacientes en el grupo de dosis regular con agalsidasa beta no mostró cambios durante todo el período de observación en relación a los síntomas clínicos. Entre el basal y la segunda visita a largo plazo, la frecuencia del dolor abdominal aumentó en pacientes del grupo switch [p<0.05] y el grupo re-switch (p<0,05). Los pacientes del grupo switch informaron con mayor frecuencia diarrea en el primer seguimiento a largo plazo (p<0.05).
Entre la primera y el segunda visita, la frecuencia del dolor abdominal permaneció estable en ambos grupos con agalsidasa beta pero aumentó significativamente en el grupo switch (p<0.05). Frecuencia de la diarrea se mantuvo estable en el grupo de dosis regular y en el grupo switch, pero disminuyó significativamente en el grupo re-switch (p<0.05) después de 12 meses de mantener nuevamente estable la agalsidasa beta (p<0.05). No hubo diferencias con respecto a ataques de dolor o dolor permanente. El score MSSI (marcador de gravedad general de la enfermedad), mostró un aumento en los grupos switch y re-switch entre el periodo basal y la visita 1 (p<0.05), mientras que se mantuvo estable en el grupo de dosis regular. Entre la primera y la segunda visita el score MSSI se mantuvo estable en todos los grupos. Se reportó una necesidad creciente de marcapasos implantados entre el periodo basal a la visita 2 en todos los grupos de tratamiento, mientras que el riesgo relativo resultante solo fue significativo en el grupo switch (RR 1.98, IC 95%: 1.39 a 2.81, p<0.05) y grupo reswitch (RR 1.77, IC 95% 1.17–2.66, p<0.05).
Cambios de la estimación del filtrado glomerular con la fórmula combinada (eGFRcreat – cys) en los diferentes grupos de tratamiento a lo largo del tiempo
eGFRcreat-cys [mL/min/1.73 m2]
150
*
100
*
*
*
50
0
B
FU1
FU2
B
Grupo dosis regular
FU1
FU2
Grupo switch
B
FU1
Grupo re-switch
Pacientes tratados con agalsidasa alfa durante al menos 12 meses Pacientes tratados con agalsidasa beta durante al menos 12 meses Los valores se presentan como media ± SD. * p<0.05
FU2
CUADRO
2
Los niveles plasmáticos de LysoGb3 se determinaron al momento de la visita 1 de seguimiento a largo plazo y se re evaluaron a la visita 2. Los pacientes en el grupo switch tuvieron valores más altos de LysoGb3 durante la visita 1 de seguimiento a largo plazo (26.7 ± 34.4 ng/mL), respecto al grupo re-switch (17.5 ± 15.8 ng/ mL, p<0.05) y al grupo de dosis regular (18.9 ± 15.2 ng/ mL, p<0.05). Mientras que los valores se mantuvieron estables en el grupo de dosis regular (18.4 ± 16.6 ng/ ml, p=0.48) y en el grupo switch (26.6 ± 28.4 ng/mL, p=0.97), los pacientes en el grupo re-switch mostraron una significativa reducción de LysoGb3 (11.7 ± 13.1 ng/ mL, p<0.05) entre la primera y segunda visita de seguimiento a largo plazo (ver Cuadro 3). Dos estudios previos publicados por este grupo multidisciplinario ya habían demostrado que los pacientes que recibieron la dosis estable de agalsidasa beta (1 mg/kg) tuvieron un curso de la enfermedad relativamente estable, pero ambos grupos que redujeron la dosis de agalsidasa beta a la mitad o cambiaron a agalsidasa alfa mostraron una disminución de índice de filtrado glomerular y una peoría de los síntomas relacionados con la enfermedad de Fabry.
Este análisis observacional a 53 meses confirma que los pacientes que cambiaron su tratamiento a agalsidasa alfa mostraron una continua disminución del filtrado glomerular, una mayor frecuencia de síntomas gastrointestinales y un aumento significativo de los niveles de LysoGb3, como al mismo tiempo en los pacientes que fueron nuevamente tratados con agalsidasa beta (reswitch) la pérdida de filtrado glomerular pudo ser atenuada y los niveles de LysoGb3 volvieron a disminuir. Una hipótesis que puede demostrar el mejor efecto de la agalsidasa beta sobre la agalsidasa alfa es que agalsidasa alfa se prescribe en dosis 5 veces más bajas que agalsidasa beta, lo que resulta en una actividad de agalsidasa intracelular hasta 10 veces menor. Esta hipótesis está fundada por biopsias renales que demuestran una respuesta dependiente de la dosis a largo plazo para la remoción de Gb3 en los podocitos en pacientes jóvenes. Esos mismos estudios confirmaron que una dosis más alta de agalsidasa se relaciona a una mejor eliminación endotelial de Gb3 en la vasculatura, lo que indica que cuanto mayor sea la dosis, mejor será el efecto sobre los vasos extra-glomerulares.
Valores plasmáticos de LysoGb3 en los diferentes grupos de tratamiento entre las visitas 1 y 2 de seguimiento 200
LysoGb3 (ng/mL)
150 100
40 30
*
20 10 0
FU1
FU2
Grupo dosis regular
FU1
FU2
Grupo switch
FU1
FU2
Grupo re-switch
Pacientes tratados con agalsidasa alfa durante al menos 12 meses Pacientes tratados con agalsidasa beta durante al menos 12 meses Los valores se presentan como mediana (cuartiles). FU, seguimiento. *p<0.05.
CUADRO
3
La disminución de los niveles de LysoGb3 evidenciados en este análisis están en línea con otros reportes que demostraron que los niveles de LysoGb3 y Gb3 intracelular se redujeron después de cambiar de agalsidasa
alfa a agalsidasa beta, lo que indica efectos farmacodinámicos mayores con el uso de dosis más altas, lo que también ha sido sugerido en un meta-análisis reciente.
Conclusiones Luego del cambio desde agalsidasa beta a agalsidasa alfa, los pacientes experimentaron una disminución continua en la índice de filtrado glomerular, mientras que esta disminución se atenuó en los pacientes que regresaron al tratamiento con dosis de 1 mg/kg de agalsidasa beta. La disminución del nivel de LysoGb3 puede indicar una mejor respuesta al tratamiento en el último grupo.
Análisis del artículo: Krämer J, Lenders M, Canaan-Kühl S, Nordbeck P, Üçeyler N, Blaschke D, Duning T, Reiermann S, Stypmann J, Brand S-M, Gottschling T, Störk S, Wanner C, Sommer C, Brand E, Weidemann F. Fabry disease under enzyme replacement therapy-new insights in efficacy of different dosages. Nephrol Dial Transplant 2018;33:1362–72.
Cambio de tratamiento en la enfermedad de Fabry: ¿una cuestión de dosis? Lenders M, Nordbeck P, Canaan-Kühl S, Kreul L, Duning T, Lorenz L, Pogoda C, Brand SM, Wanner C, Brand E. Treatment switch in Fabry disease- a matter of dose? J Med Genet. 2020 Jun 10:jmedgenet-2020-106874. doi: 10.1136/jmedgenet-2020-106874
Como parte del seguimiento a largo plazo de grupo de pacientes con enfermedad de Fabry ingresado al estudio alemán en el contexto de la escasez de suministro de agalsidasa beta en el año 2009, el mismo equipo de colegas recientemente presentó una última publicación donde se reportan los resultados luego de 88 meses (±25) de seguimiento, siendo este estudio el más extenso publicado a la fecha. En esta fase del estudio se evaluaron inicialmente un total de 89 pacientes (ver Cuadro 1). De acuerdo al esquema de tratamiento los pacientes fueron clasificados en tres grupos: 1) grupo re-switch (n=39): pacientes que habían sido tratados con agalsidasa beta en dosis baja (0.3 mg/kg) o agalsidasa alfa (0.2 mg/kg) durante al menos 24 meses y retornaron a la dosis de 1 mg/kg de agalsidasa beta; 2) grupo switch (n=22): pacientes
que habían sido tratados con agalsidasa beta en dosis baja (0.3 mg/kg) o agalsidasa alfa (0.2 mg/kg) durante todo el tiempo de observación; 3) grupo dosis regular (n=17): pacientes que fueron tratados continuamente con agalsidasa beta (1 mg/kg). Durante el seguimiento, murieron 11 pacientes (3 mujeres). Cuatro pacientes en el grupo dosis regular, 4 pacientes del grupo switch y 3 pacientes del grupo re-switch, por lo que el número final de casos sobrevivientes se redujo a 78 pacientes. De 78 pacientes, un total de 29 (37%) eran mujeres. La edad media de los pacientes fue de 44 ± 13 años y comparable entre los grupos. Sin embargo, los pacientes dentro del grupo switch fueron más jóvenes (p=0.0685) y tenían menos sintomatología al momento basal.
CUADRO
1
Distribución de los pacientes en relación a la dosis y período de seguimiento Basal (T0) Grupo re-switch (n=39)
Visita 1 (T1)
1.0 mg/kg
0.2 mg/kg
1.0 mg/kg
55 ± 29
39 ± 14
55 ± 19
Meses
1.0 mg/kg
Grupo switch (n=22)
Última visita (T2)
Meses
0.2 mg/kg
47 ± 37
Grupo dosis regular (n=17)
1.0 mg/kg
Meses
33 ± 22
38 ± 19
44 ± 13
82 ± 22 1.0 mg/kg
88 ± 38
Resultados: En general, el índice de filtrado glomerular se mantuvo estable en el grupo de dosis regular (p=0.1052) (ver Cuadro 2). Sin embargo, pacientes masculinos presentaron con una pérdida de filtrado de -2.9 ± 1.6 mL/ min/1.73 m² por año a lo largo del tiempo (p=0.0012), mientras que las mujeres permanecieron estables (p=0.568). Los pacientes en el grupo re-switch presentaron con un filtrado glomerular estable después de
cambiar a agalsidasa alfa (mujeres: p=0.8767, hombres, p=0.3948), pero mostraron una pérdida de filtrado después de volver a agalsidasa beta (mujeres: −2.9 ± 2.5 mL/min/1.73 m² por año, p=0.0004; hombres: −2.5 ± 3.2 mL/min/1.73 m² por año, p=0.0066). Finalmente los pacientes que permanecieron con agalsidasa alfa por un período de tratamiento similar de 38 meses (basal hasta T1), presentaron una pérdida de -1.8 ± 3.6 mL/
CUADRO
2
Cambios en el filtrado glomerular estimado durante el estudio para ambos sexos
-5
it ch Sw
it ch sw
re g s si D
o
R e-
ul
ar
it ch Sw
it ch sw R e-
o
si
s
re g
ul
ar
-10
D
Cambios en el filtrado glomerular estimado anual
0
Visita 1
Última visita
Durante este seguimiento a 88 meses del inicio del estudio, nuevamente evidenciamos que después de cambiar el tratamiento a agalsidasa alfa los pacientes mostraron una disminución continua en el filtrado glomerular y un aumento del dolor neuropático. Así también los pacientes que regresan a agalsidasa beta muestran una reducción en los niveles de LysoGb3. CUADRO
3
Evolución de los niveles de LysoGb3
LysoGb3 (ng/ml)
80
60
40
20
Switch (n=8) Re-switch (n=14) Dosis regular (n=13)
0
T1
Visita
T2
Análisis del artículo: Lenders M, Nordbeck P, Canaan-Kühl S, Kreul L, Duning T, Lorenz L, Pogoda C, Brand SM, Wanner C, Brand E. Treatment switch in Fabry disease- a matter of dose?. J Med Genet. 2020 Jun 10:jmedgenet-2020-106874. doi: 10.1136/jmedgenet-2020-106874.
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l re gu is
Los reportes previos en relación a este seguimiento mostraron un curso de la enfermedad relativamente estable en pacientes que reciben la dosis recomendada de agalsidasa beta. Por el contrario, los pacientes que recibieron dosis reducidas o cambiaron a agalsidasa alfa presentaron una pérdida significativa de la función renal, un proceso que no pudo ser revertido en muchos pacientes luego del re inicio de agalsidasa beta (1 mg/ kg) dentro de los 12 meses posteriores.
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El seguimiento de los síntomas mostró que los pacientes del grupo re-switch presentaron un aumento significativo de dolor después de cambiar a agalsidasa alfa [O: 1.76 (IC 95% 1.17 a 2.63)], que fue estabilizado después de regresar a agalsidasa beta (OR: 0.41). Los niveles de LysoGb3 se determinaron en la visita 1 y la última (T1 y T2). Los pacientes en el grupo switch tendieron a un valor mayor de LysoGb3 respecto a los del grupo reswitch (45.6 ± 29.4 vs. 25.9 ± 20.3 ng/mL, p=0.0765). Después de reiniciar agalsidasa beta, los pacientes mostraron una disminución significativa de LysoGb3 en la última visita (T1: 25.9 ± 20.3 ng/mL, T2: 16.3 ± 12.1 ng/mL; p=0.0024) (ver Cuadro 3). Por el contrario, los pacientes que permanecieron con agalsidasa alfa presentaron un LysoGb3 estable en valores superiores. Los
pacientes dentro del grupo dosis regular mostraron un valor estable durante todo el seguimiento.
D
min/1.73 m² por año; p=0.0529. Independiente del régimen de tratamiento, la presencia de albuminuria y los parámetros cardíacos se mantuvieron estables en los tres grupos.
Agosto 2020 MAT-AR-2000228
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