EULAR European League Against Rheumatism
Reimaginando la espondiloartritis axial
EULAR
2020
Reimaginando la espondiloartritis axial
Espectro de la enfermedad de la espondiloartritis axial: prioridades y desafíos Dr. Robert Landewé Amsterdam University Medical Center, Ámsterdam, Países Bajos.
La espondiloartritis axial (ax-SpA, por sus siglas en inglés) es una designación de ciertas formas de espondiloartritis que incluye actualmente la espondilitis anquilosante (EA), la cual representa la forma más clásica pero a la vez tardía de la enfermedad, y la axSpA no radiográfica, la cual se distingue de la EA por la ausencia de alteraciones características en los estudios radiográficos. Los pacientes con EA son los que ingresan con frecuencia a los ensayos clínicos de ax-SpA debido a la presencia de lumbalgia inflamatoria y cambios radiológicos típicos basados en los criterios modificados de Nueva York, pero esto implica un problema: la lumbalgia inflamatoria no es un síntoma confiable dada la alta prevalencia de lumbalgia crónica en el mundo y la presencia de sacroilitis típica (NY II bilateral o III unilateral) es un hallazgo poco reproducible.1,2 El 40% de los pacientes evaluados para su inclusión en ensayos clínicos es rechazado luego de la lectura central de las radiografías, y en la reevaluación de radiografías de ensayos de medicamentos ya aprobados, se ha observado hasta un 30% de mala graduación de la sacroilitis radiográfica.3 La inclusión en los ensayos de pacientes que, en última instancia, podrían no tener la enfermedad podría alterar los resultados, ya que estos pacientes no tendrían posibilidades de responder a los medicamentos como sí lo harían los pacientes con ax-SpA. El hecho de que los pacientes con inflamación activa (PCR elevada, inflamación objetivada en resonancia magnética de sacroilíacas) respondan mejor a los tratamientos en los subanálisis de los ensayos podría relacionarse con esta problemática al momento de incluir a los pacientes.4
Otra limitación a la hora de evaluar los ensayos clínicos en ax-SpA es que varios de los objetivos de respuesta clínica, como el BASDAI o las respuestas ASAS20 y ASAS40, están basados en el informe de síntomas del paciente y dependen mayormente de su subjetividad. Si bien los resultados informados por el paciente (PRO, Patient Reported Outcomes, por sus siglas en inglés) son requisito de las agencias regulatorias y se supone que ellos reflejan el proceso fisiopatológico subyacente de la enfermedad, su correlación con los marcadores objetivos de la inflamación en ensayos clínicos de ax-SpA es moderada. Tal vez el ASDAS, otro instrumento para medir la respuesta, sería más apropiado ya que combina elementos subjetivos del paciente y elementos objetivos de la inflamación. A la hora de iniciar un tratamiento biológico para el manejo de un paciente, la selección cuidadosa del paciente (buscando optimizar la certeza diagnóstica y demostrando inflamación activa) y la elección del instrumento más apropiado para medir la respuesta, combinando datos subjetivos del paciente y datos objetivos de inflamación, podrían optimizar la respuesta a la terapia.
Referencias: 1. de Hooge M, et al. Ann Rheum Dis. 2019;78(11):1605-1606. 2. Christiansen AA, et al. J Rheumatol. 2017;44(1):70-77. 3. van den Berg R, et al. Arthritis Rheumatol. 2014;66(9): 2403-11. 4. Mandl P, et al. Ann Rheum Dis. 2015;74(7):1327-39.
La espondiloartritis axial: consideraciones clínicas e imagenológicas Dr. Denis Poddubnyy Charité University Hospital, Berlín, Alemania.
La espondiloartritis axial comprende dos estadios: la ax-SpA no radiográfica, que se caracteriza por la ausencia de cambios radiográficos típicos en las articulaciones sacroilíacas o la columna, y la ax-SpA radiográfica o espondilitis anquilosante, en las cuales esos cambios se encuentran presentes. Algunos pacientes progresan desde la forma no radiográfica a la radiográfica en el transcurso del tiempo (ver Cuadro 1). Si bien este espectro de enfermedad queda bien representado en los criterios clasificatorios actuales del grupo ASAS, estos no pueden utilizarse para hacer el diagnóstico de la enfermedad, ya que los criterios clasificatorios solo pueden aplicarse a pacientes que ya tienen el diagnóstico y su finalidad es definir poblaciones homogéneas para la investigación. Los elementos clínicos que se utilizan para el diagnóstico son similares a los comprendidos en los criterios
Cuadro 1
clasificatorios e incluyen la presencia de lumbalgia inflamatoria, la respuesta a antiinflamatorios no esteroideos, la historia familiar de SpA, la presencia de manifestaciones articulares periféricas como artritis, entesitis o dactilitis y de manifestaciones extraarticulares como la psoriasis, la uveítis anterior aguda y la enfermedad inflamatoria intestinal. Los exámenes complementarios de laboratorio también cumplen un rol a través de la determinación de HLA-B27 (positivo en el 80-95% de los pacientes) y de reactantes de fase aguda como PCR o eritrosedimentación (elevados en el 50-60% de los pacientes). Los estudios complementarios de imágenes, como la radiografía y la resonancia magnética, también desempeñan un papel importante en el diagnóstico. Un balance cuidadoso entre los distintos elementos, tanto positivos como negativos, permite al médico una buena aproximación a la probabilidad de diagnóstico de ax-SpA (ver Cuadro 2).
Espectro continuo de la espondiloartritis axial Grado 0
Grado 1-2
Grado 2-3
Grado 4
Articulaciones sacroilíacas
Columna Estadio no radiológico (ax-SpA no radiográfica) Síntomas clínicos, sin cambios estructurales en radiografía
sin cambio estructural
SpA: Espondiloartritis Ax-SpA: Espondiloartritis axial Fuente: Poddubnyy D, Rudwaleit M. Rheum Dis Clin North Am. 2012;38(2):387-403
Estadio radiológico (ax-SpA radiográfica / Espondilitis anquilosante) Síntomas clínicos, sin cambios estructurales en radiografía sindesmofitos
Tiempo (años)
Cuadro 2 Sensibilidad, especificidad e índices de probabilidad de parámetros de SpA Parámetro
Sensibilidad
Lumbalgia inflamatoria Buena respuesta a AINEs Historia familiar para SpA HLA-B27 Reactantes de fase aguda elevados Sacroilitis radiográfica (≥ grado 3) Sacroilitis en resonancia magnética Entesitis (dolor de talón) Artritis periférica Dactilitis Uveítis anterior Psoriasis Enfermedad inflamatoria intestinal
Especificidad
75% 77% 32% 90% 50% 40% 60% 37% 40% 18% 22% 10% 4%
76% 85% 95% 90% 80% 98% 93% 89% 90% 96% 97% 96% 99%
LR+ 3.1 5.1 6.4 9.0 2.5 20.0 9.0 3.4 4.0 4.5 7.3 2.5 4.0
LR0.33 0.27 0.72 0.11 0.63 0.61 0.41 0.71 0.67 0.55 0.80 0.94 0.97
LR+: índice de probabilidad positivo, LR-: índice de probabilidad negativo, SpA: Espondiloartritis, AINEs: Antiinflamatorios no esteroideos. Fuente: Rudwaleit M, et al. Ann Rheum Dis. 2006;65(9):1251–1252
Si bien la resonancia magnética permite documentar la inflamación en el esqueleto axial que no se evidencia a través del examen físico y así contribuye de forma significativa al diagnóstico de la ax-SpA, esta inflamación puede aparecer también en condiciones no inflamatorias sistémicas como respuesta normal a condiciones de estrés mecánico en pacientes sanos.3 Por ello, debe tenerse especial cuidado al momento de evaluar estos exámenes complementarios. La educación continua por parte de los profesionales de la salud encargados de la lectura de estas imágenes es importante, pero podría incluirse la utilización de
lectores expertos centralizados o de inteligencia artificial para automatizar la lectura a fin de optimizar el uso de la resonancia magnética para el diagnóstico de las ax-SpA. En la práctica clínica, el diagnóstico y la clasificación son dos entidades completamente separadas y no deberían utilizarse como sinónimos. Un verdadero proceso diagnóstico requiere el uso apropiado de los estudios complementarios y su correcta interpretación en el contexto de cada paciente.
Referencias: 1. 2. 3.
Poddubnyy D, Rudwaleit M. Rheum Dis Clin North Am. 2012;38(2):387403. Rudwaleit M, et al. Ann Rheum Dis. 2006;65(9):1251–1252. Lories RJ, et al. Best Pract Res Clin Rheumatol. 017;31(6):877-886.
Individualización del tratamiento para pacientes con espondiloartritis axial Dra. Helena Marzo-Ortega University of Leeds, Leeds, Reino Unido.
la enfermedad. Por otro lado, el retraso diagnóstico conlleva mayor carga sintomática para el paciente y peores resultados a largo plazo, lo cual impacta en las actividades de la vida diaria y la capacidad laboral y productiva de estos pacientes típicamente jóvenes (ver Cuadro 1). Esto es así para las formas radiográficas y no radiográficas de la enfermedad.4
La espondiloartritis axial comprende un grupo complejo de patologías que causan una carga significativa de síntomas en los pacientes afectados.1 Como enfermedades multisistémicas, no se limitan únicamente a las manifestaciones articulares del esqueleto axial sino que también pueden presentar una serie de manifestaciones extraarticulares como uveítis, psoriasis y enfermedad inflamatoria intestinal y múltiples comorbilidades como hipertensión arterial, osteoporosis, cardiopatía isquémica, fibromialgia y depresión.2
En virtud de que la enfermedad es tan heterogénea, la valoración personalizada de cada caso particular y la toma de decisiones compartidas entre el médico tratante y el paciente cobran especial relevancia. Los objetivos de tratamiento más importantes para los pacientes incluyen disminuir el dolor y mejorar la movilidad y la calidad de vida.5 No obstante, muchas
Si bien el conocimiento de esta enfermedad ha ido mejorando en los últimos años, el retraso diagnóstico aun no se ha acortado y ronda los 8 años.3 Esto es especialmente cierto para las mujeres afectadas por
Cuadro 1
La ax-SpA impacta negativamente en la productividad laboral y las actividades diarias
La espondilitis anquilosante y la ax-SpA no radiográfica tienen un impacto comparable en la productividad laboral y las actividades cotidianas (dificultad laboral global, pérdida de productividad laboral, ausencia por enfermedad, días de trabajo perdidos) Dificultad laboral global basal (media WPAI, %)
Dificultad en actividades cotidianas basal (media WPAI, %)
36.6
40
33.4
30
31.6 26.8
20 10 0
Pacientes (%)
Pacientes (%)
40
50
50
34.6
33.5
40
36.6 28.6
30 20 10
n=102
n=279
Cetin 2015
n=97
n=310
Mease 2018
ax-SpA no radiográfica
0
Pacientes (%)
50
Subdominio WPAI basal (media %)
32.6 30
31.6 24.2
26.8
20 10
n=102
n=279
Cetin 2015
Espondilitis anquilosante
Fuente: Mease PJ, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018;70(11):1661-1670.
n=97
n=310
Mease 2018
0
n=97
n=310
Presentismo
n=97
n=310
Pérdida de productividad laboral
WPAI: Work Productivity and Activity Impairment
veces existe un desfase entre los objetivos del paciente y los del médico tratante, quien puede estar más pendiente de detener el proceso fisiopatológico y disminuir los síntomas que pueden evaluarse y cuantificarse clínicamente. En estudios de cohorte, los principales factores que explicaron la diferencia entre la valoración global de actividad de enfermedad por el paciente y por el médico fueron la fatiga y el dolor, ambos de claro corte subjetivo.6 Con respecto a los objetivos de los pacientes, existe un cuerpo creciente de evidencia que permite jerarquizar la efectividad de ciertos tratamientos para lograrlos. Los análisis secundarios del estudio MEASURE-2 de secukinumab muestran efectividad en términos de dolor, fatiga y rigidez hasta un período de 4 años de uso del medicamento.7 Y los resultados del ensayo
Cuadro 2
SKIPPAIN, realizado específicamente para evaluar el dolor, muestran una clara diferencia en el control del dolor entre secukinumab y placebo a tan solo 8 semanas del inicio del tratamiento (ver Cuadro 2).8 Una comorbilidad a la cual prestar especial atención es la depresión, ya que la prevalencia es alta en pacientes con ax-SpA tanto en pacientes con formas radiográficas como no radiográficas e impacta de manera directa sobre la percepción de salud de los pacientes. El manejo holístico de los pacientes con ax-SpA, teniendo en cuenta los objetivos y las creencias particulares, permite optimizar los resultados y la calidad de vida de estos pacientes.
Secukinumab provee mejoría significativa en la reducción de dolor espinal en pacientes con ax-SpA a partir de las 8 semanas
Porcentaje de pacientes, %
Dolor espinal promedio, escala numérica <4 Secukinumab 150 mg (n=285)
35.0
Placebo (n=95)
30.0
31.9 p =0.0264
25.0
20.0
15.0 10.0 0.4
5.0 0.0
20.0
23.9
20.0
0
-1.1
16.8 8.4
8.4
2
3
10.5
0.8 2.1
1
4
5
6
Semanas
SKIPPAIN, un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble-ciego a 24 semanas Fuente: Poddubnyy D, et al. EULAR 2020. Abstract #299
Referencias: 1. Osterhaus J, et al. Arthritis Res Ther. 2014;16(4):R164. 2. Strand V, et al. J Clin Rheumatol. 2017;23(7):383–391. 3. Sykes MP, et al. Rheumatology (Oxford). 2015;54(12):22384. 4. Mease PJ, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018;70(11):1661-1670. 5. Garrido-Cumbrera M, et al. Curr Rheumatol Rep. 2019;21(5):19. 6. Desthieux C, et al. Ann Rheum Dis. 2016;75(9):1661-6. 7. Marzo-Ortega H, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017; 69(7):1020-1029. 8. Poddubnyy D, et al. EULAR 2020. Abstrac #299.
7
8
Manejo de la espondiloartritis axial Dr. Atul Deodhar Oregon Health & Science University, Portland, Oregon, EE.UU.
La espondiloartritis axial es un espectro de la enfermedad que incluye formas radiográficas y no radiográficas de la enfermedad. Algunos pacientes pueden hacer una transición desde las formas no radiográficas a las radiográficas. Existen múltiples factores asociados a la progresión radiográfica de la ax-SpA, algunos de ellos inmodificables como el sexo masculino o la presencia de HLA-B27 y otros potencialmente modificables como la actividad de la enfermedad.1 El objetivo último de las terapias en ax-SpA es mejorar la calidad de vida de los pacientes y para ello, idealmente debería presentar una respuesta rápida y efectividad robusta y sostenida, mejorando no solo el
Cuadro 1
dolor y la fatiga sino también la funcionalidad y limitando el progreso estructural con un perfil de seguridad favorable. El programa clínico de secukinumab ha buscado abarcar todo el espectro de la ax-SpA con estudios en formas radiográficas (MEASURE), no radiográficas (PREVENT) y asociadas a psoriasis (MAXIMISE), entre otros.2-8 Secukinumab ha mostrado efectividad en términos de respuesta ASAS40 en las formas radiográficas y no radiográficas de la enfermedad al igual que en términos de BASDAI y de remisión parcial ASAS con datos consistentes entre ambas formas de la enfermedad (ver Cuadro 1). En la ax-SpA radiográfica, secukinumab mostró mantener la remisión parcial a 5 años de tratamiento y
Mejoría significativa en respuesta ASAS40 vs. placebo en pacientes vírgenes de tratamiento biológico (imputación de no respondedor)
ax-SpA no radiográfica (PREVENT)
Espondilitis anquilosante (MEASURE-2)
Respuesta ASAS40 en pacientes vírgenes de anti-TNF-α
Respuesta ASAS40 en pacientes vírgenes de anti-TNF-α
60
60
% Respondedores
§
40
§
30
§
‡
‡
41.5
§
†
50
†
§
§
†
§ §
‡
‡
‡
‡
†
§
39.8 35.4
‡
†
29.2
20
19.9 Secukinumab 150 mg s.c. con dosis de carga (n=164) Secukinumab 150 mg s.c. sin dosis de carga (n=166) Placebo (n=171)
10 0
% Respondedores
‡ † 42.2
50
†
†
40
56.8
‡ 43.2
§ 30
‡ 20 17.8
10
Secukinumab 150 mg s.c (n=44) Placebo (n=45)
0 0
4
8
12
16
20 24
28
32
Semanas
36 40 44
48 52
0
4
8
12
16
20 24
28
32
36 40 44
Semanas
*P<0.0001, 1P<0.001, 1P<0.01 y 1P<0.5 vs. Placebo
Fuente: Sieper J, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:571-92 / Deodhar A, et al. ACR 2020, Atlanta. Presentation L21
48 52
ausencia de progresión radiográfica a 2 años.12,13 Asimismo, en la forma no radiográfica, secukinumab demostró disminución de la inflamación determinada por resonancia magnética de las articulaciones sacroilíacas y por PCR (ver Cuadro 2). En términos de calidad de vida, el uso de secukinumab mostró mejoría rápida y sostenida en formas radiográficas y no radiográficas comparado con placebo con respuestas significativas desde la semana 8.7,11 Los datos de seguridad de secukinumab muestran un perfil consistente en el transcurso del tiempo con una baja frecuencia de infecciones serias (1.2/100 pacientes/año), eventos adversos cardiovasculares mayores
Cuadro 2
(0.7/100 pacientes/año) y reactivaciones de uveítis (1.2/100 pacientes/año) o enfermedad inflamatoria intestinal (0.2-0.4/100 pacientes/año). Este perfil de seguridad favorable se ha observado tanto en los datos agrupados de los ensayos clínicos como en los datos posteriores a la comercialización en el mundo con más de 285.000 pacientes/año de exposición al tratamiento.14 En conclusión, la inhibición de IL-17A con el uso de secukinumab es una estrategia que posee efectividad demostrada en todo el espectro de la ax-SpA y un perfil de seguridad favorable.
Secukinumab reduce los signos objetivos de inflamación en pacientes con ax-SpA no radiográfica
Edema de articulaciones sacroilíacas (score de Berlin) Semana 16
1.2
Radio medio geométrico (posterior/basal)
Cambio medio desde basal
0.0 -0.3
-0.39 -0.6 -0.9 -1.03
-1.2 -1.5 -1.8
PCR de alta sensibilidad
1.1 1.0
0.91
0.9 0.8
§
†
‡
0.7 †
0.6
†
‡
0.64 0.64
0.5 0.4
-1.68
0
2
4
6
8
10
12
14
Semanas Secukinumab 150 mg SC con dosis de carga (N=185)
Secukinumab 150 mg sin dosis de carga (N=184)
Fuente: Deodhar A, et al. ACR 2019, Atlanta. Presentation L21
Referencias: 1. Deodhar A, et al. Ann Rheum Dis. 2016;75:791-4. 2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01358175. 3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01649375. 4. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02008916. 5. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02159053. 6. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02896127. 7. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02696031. 8. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02721966. 9. Sieper J, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:571-92. 10. Deodhar A, et al. ACR 2019, Atlanta. Presentation L21. 11. Baeten D, et al. N Eng J Med. 2015;373:2534-2548. 12. Marzo-Ortega H, et al. Ann Rheum Dis. 2019;78:873. Abstract FRI0379. 13. Braun J, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:1070-7. 14. Deodhar A, et al. EULAR 2020. Poster FRI0272.
Placebo (N=186)
16
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