HIGHLIGHTS del European Society for Medical Oncology Breast Cancer (ESMO BC) y del American Society of Clinical Oncology (ASCO Annual Meeting) para pacientes con cรกncer de mama HER-2 positivo
VIRTUAL MEETINGS
Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press en el marco del ESMO BREAST CANCER 2020 Virtual Meeting.
Trastuzumab emtansina (T-DM1) adyuvante versus trastuzumab (T) en pacientes con enfermedad invasiva residual luego de terapia neoadyuvante para cáncer de mama HER-2 positivo: análisis de subgrupos del estudio KATHERINE. Dra. Silbylle Loibl Médica oncóloga de GBG Forschungs GmbH, Alemania. En el estudio de fase III KATHERINE, T-DM1 adyuvante redujo el riesgo de recurrencia de enfermedad invasiva o muerte en un 50% comparado con trastuzumab adyuvante en pacientes con cáncer de mama invasivo residual luego de quimioterapia neoayuvante + terapia anti-HER-2.1 Hasta el momento, se dispone de poca información en cuanto a la seguridad con el tratamiento combinado de T-DM1 + radioterapia (RT) o terapia hormonal (TH).
Aquí se presentan los resultados exploratorios del estudio KATHERINE en relación con la eficacia y seguridad en pacientes que recibieron RT adyuvante, TH adyuvante y tratamiento neoadyuvante previo con anti-HER-2 así como en pacientes con enfermedad HER-2 negativo que recibieron cirugía (ver Cuadro 1).
Diseño del estudio KATHERINE
• Confirmación central de cáncer de mama HER-2 positivo (en tejido previo a neoadyuvancia) • cT1-4/N0-3/M0 a la presentación (cT1a-b/N0 excluídos) • Terapia neoadyuvante debía consistir en: • Mínimo de 6 ciclos de quimioterapia • Mínimo de 9 semanas de trastuzumab • Tumor invasivo en mama o ganglios axilares residuales • Randomización dentro de 12 semana de cirugía
• • • •
CUADRO
R 1:1 N=1486
T-DM1 3.6 mg/kg EV cada 3 semanas, 14 ciclos
Trastuzumab 6 mg/kg EV cada 3 semanas, 14 ciclos
RT y TH por protocolo y guías locales RT Recomienda el inicio dentro de 60 días de la cirugía y puede ser concurrente con el tratamiento del estudio.
Objetivo primario: supervivencia libre de enfermedad invasiva Factores de estratificación: TH Clinical presentation: Inoperable (stage cT4 or cN2-3) Tamoxifeno, supresión ovárica, inhibidores de la aromatasa vs operable (stages cT1-3N0-1) para menopásicas y SOC local, todos pueden administrarse Homone receptor: ER or PgR positive vs ER negative con tratamiento del estudio. and Pgr negative/unknown Mínimo de 5 años. Preoperative therapy: Trastuzumab vs trastuzumab plus other HER2-targeted therapy Pathological nodal status after neoadjuvant therapy: Positive vs negative/not done
Adaptado de la conferencia de la Dra. Silbylle Loibl, en el marco del ESMO BREAST CANCER 2020 Virtual Meeting.
2
1
SLEi RT vs. no RT
CUADRO
2
Porcentaje libre de eventos
1.0 0.8 0.6
3 años SLEi (IC 95%)
0.4
Trastuzumab RT (n=597) T-DM1 RT (n=624) Trastuzumab no-RT (n=146) T.DM1 no-RT (n=119)
0.2
Trastuzumab RT
77.4% (73.8-83.9)
T-DM1 RT
88.3% (85.6-91.0)
No estratificado hazard ratio (IC 95%): 0.50 (0.38-0.66) Trastuzumab no-RT 75.5% (67.6-83.5) T-DM1 no-RT 88.2% (82.2-94.2) No estratificado hazard ratio (IC 95%): 0.50 (0.27-0.93)
0.0 0
6
12
18
24
30 Tiempo (meses)
36
42
48
54
60
597 624 146 119
567 598 109 109
532 577 103 104
499 558 95 100
468 537 87 96
419 476 82 85
286 341 56 68
184 214 36 41
106 112 13 30
34 34 4 10
4 2 0 2
SLEi: supervivencia libre de enfermedad invasiva Adaptado de la conferencia de la Dra. Silbylle Loibl, en el marco del ESMO BREAST CANCER 2020 Virtual Meeting.
El 82% de las pacientes recibió radioterapia durante el estudio; las características basales demográficas y de enfermedad entre RT vs. no RT estaban bien balanceadas. Se observó beneficio consistente en supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEi) en la rama tratada con T-DM1 independientemente del tratamiento con radioterapia (ver Cuadro 2). Además, se presentaron menos recurrencias tanto en SNC (sistema nervioso central) como no-SNC en la rama con T-DM1 independientemente de RT. Se observó un incremento en los eventos adversos (EA) ≥3 grado con T-DM1 + RT en comparación con el grupo no RT, incluidos mayor frecuencia de descenso de recuento plaquetario (6.1% vs. 3.4%), radiodermitis (1.6% vs. 0%), hipokalemia (1.4% vs. 0%), anemia 1.3% vs. 0%), diarrea (1% vs. 0%) y mastitis (0.8% vs. 0%). Sin embargo, el número de eventos adversos serios fue similar en ambos grupos así como también la tasa de discontinuación por EA. El grupo tratado con T-DM1 + RT presentó mayor reducción de dosis por EA (13%) que el grupo que no recibió RT. Por otra parte, se presentaron más EA (la mayoría de grado leve) en todos los grados de hemorragia, toxicidad pulmonar, disfunción cardíaca con la combinación T-DM1 + RT que con no RT. Dos pacientes
tratadas con T-DM1 + RT presentaron grado 3 de neumonitis asociada a RT y se resolvió el evento en ambos casos (ver Cuadro 3). Con respecto a los receptores hormonales (RH+ vs. RH-), las características basales demográficas y de enfermedad estaban bien balanceadas, a excepción de que se observó una mayor cantidad de pacientes blancas en el grupo RH+. El beneficio en SLEi con T-DM1 fue consistente independientemente del estado de los RH en el tumor. Del mismo modo, se presentaron menos recurrencias en el grupo tratado con T-DM1 independientemente del estado de RH (ver Cuadro 4). El 98% de las pacientes con enfermedad RH+ recibió tratamiento con TH. Los EA de ≥3 grado y EA serios fueron similares tanto en pacientes tratadas con TH como no TH. Sin embargo, hubo más pacientes que discontinuaron el estudio por EA en la rama de T-DM1 no TH (la mayoría con anormalidades de laboratorio bajo grado, 13.6% vs. 8.5%). Además, se presentaron más eventos (todos los grados) de hepatotoxicidad (mayormente elevaciones de enzimas hepáticas de grado leve) y hemorragias de bajo grado en el grupo que se trató con T-DM1 no TH que con T-DM1 + TH.
3
EA en RT vs. NO RT 50
Pacientes (%)
3
No RT
RT
40.2
36.8
40
CUADRO
RT
No RT
No RT
35.0
31.8
29.1
28.4
30
RT
RT
30.2 No RT 23.9
20
17.5
14.6
14.6
9.7
10
9.3 2.4
10.8
2.3
RT
1.0
3.4
0 Hepatotoxicidad
Trombocitopenia
Neuropatía periférica
Hemorragia
RT No RT
0.0 0.0
Toxicidad pulmonar
T- RT todo grado
T- no RT todo grado
T- RT grado ≥3 T-DM1 - RT todo grado
T- no RT grado ≥3 T-DM1 - no RT todo grado
T-DM1 - RT grado ≥3
T-DM1 - no RT grado ≥3
5.1 3.4
No RT
7.7 1.7
Disfunción cardíaca
Adaptado de la conferencia de la Dra. Silbylle Loibl, en el marco del ESMO BREAST CANCER 2020 Virtual Meeting.
SLEi en RH+ vs. RH-
CUADRO
4
Porcentaje libre de eventos
1.0 0.8 0.6
3 años SLEi (IC 95%) Trastuzumab HR+
0.4
Trastuzumab HR+ (n=540) T-DM1 HR+ (n=534) Trastuzumab HR- o desconocido (n=203) T-DM1 HR- o desconocido (n=209)
0.2 1.0
0
6
12
18
24
540 534 203 209
503 508 173 199
480 492 155 189
454 479 140 179
431 461 124 172
80.7% (77.2-84.3)
T-DM1 HR+ 90.7% (88.1-93.4) No estratificado hazard ratio (IC 95%): 0.48 (0.35-0.67) Trastuzumab HR- o desconocido 66.6% (59.5-73.6) T-DM1 HR- o desconocido 82.1% (76.7-87.5) No estratificado hazard ratio (IC 95%): 0.50 (0.33-0.74)
30 36 Tiempo (meses) 389 408 112 153
263 298 79 111
42
48
54
60
168 181 52 74
93 98 26 44
30 28 8 16
4 4 0 0
SLEi: supervivencia libre de enfermedad invasiva Adaptado de la conferencia de la Dra. Silbylle Loibl, en el marco del ESMO BREAST CANCER 2020 Virtual Meeting.
En el grupo de pacientes con enfermedad de HER-2 negativa (70 pacientes), no ocurrieron eventos de SLEi en las pacientes randomizadas a recibir T-DM1 (n=28) y se registraron 11 eventos en pacientes con T. Si bien el número de pacientes es bajo, podría ser una tendencia a confirmar en el futuro.
es muy pequeño, el análisis exploratorio de muestras pareadas sugiere que T-DM1 no debería excluirse en pacientes con enfermedad residual HER-2 negativa luego de la cirugía (el reexamen en la enfermedad residual de HER-2 luego de la neoadyuvancia quizás no sea necesario en esta población de pacientes).
En resumen, este análisis mostró un beneficio consistente del tratamiento con T-DM1 independientemente de RT o RH. Aunque el número de la muestra
Referencias 1. Von Mieckwitz, et. al. NEJM 2019.
4
Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press en el marco del ASCO 2020 Virtual Annual Meeting.
Primer análisis de KAITLIN: un estudio de fase III de trastuzumab emtansina (T-DM1) + pertuzumab (P) versus trastuzumab (T) + P + taxanos (Tx) luego de antraciclinas como terapia adyuvante en cáncer de mama estadio temprano (CMT) HER-2+. Dra. Nadia Harbeck Breast Center, Dept. OB&GYN, University of Munich, Alemania. principalmente en la población de alto riesgo, así como también la toxicidad asociada a la quimioterapia sistémica. Más del 15% de las pacientes con CMT HER-2 positivo presentará recaída o morirá en un período de 5-6 años.2 El estudio de fase III KAITLIN se desarrolló para incrementar la eficacia y reducir la toxicidad mediante el reemplazo de los taxanos y el trastuzumab por T-DM1 (ver Cuadro 1).3
Diseño del estudio
CUADRO
CIRUGÍA
CMT HER-2+ confirmado centralmente Ganglios positivos o ganglios negativos y RH (receptores hormonales) negativos y tumor de >2cm (T2+) n=1846
3-4 ciclos
3-4 ciclos o 12 semanas
Antraciclinas (AC)
Taxanos (T) Trastuzumab + pertuzumab (HP)
R
Hasta 18 ciclos (1 año) 3-4 ciclos Antraciclinas (AC)
1 SEGUIMIENTO
La asociación de quimioterapia (QT) con terapias dirigidas contra HER-2 seguida de terapia continua con anti-HER-2 es el estándar de atención para pacientes con cáncer de mama estadio temprano HER-2.1 En pacientes con enfermedad residual mínima luego del tratamiento neoadyuvante, T-DM1 también constituye un estándar de atención. Sin embargo, la recurrencia de la enfermedad continúa siendo un problema,
T-DM1 + pertuzumab (KP) Hasta 18 ciclos (1 año)
Estratificación: Región: Estados Unidos, Canadá, oeste Europa, Nueva Zelanda, resto del mundo Estado nodal: 0,1-3, o ≥4 ganglios positivos Estado de RH evaluados centralmente: positivo (RH-positivo y/o PgR-positivo) o negativo (RH-negativo y/o PgR-negativo) Tipo de antraciclinas: doxorrubicina o epirrubicina Adaptado de la conferencia de la Dra. Nadia Harbeck, en el marco del ASCO 2020 Annual Meeting Virtual.
5
Objetivo principal: SLEi ganglios positivos
CUADRO
2
1.0
Porcentaje de eventos
0.8 0.6
Antraciclinas - Tx T P Antraciclinas - T-DM1 + P (n=826) (n=832)
0.4
SLEi eventos, n. (%)
0.2
3 años SLEi 0.0
82 (9.9)
80 (9.6)
Estratificación HR=0.97 (IC 95%: 0.71-1.32) p=0.8270
0
6
N. de pacientes en riesgo 826 804 832 808
12
18
24
797 792
790 773
768 755
94.1% 30 36 Tiempo (meses) 745 739
735 730
92.8% 42
48
54
60
66
717 718
694 695
476 471
178 180
7 16
Adaptado de la conferencia de la Dra. Nadia Harbeck, en el marco del ASCO 2020 Annual Meeting Virtual.
El primer análisis presenta una mediana de duración de seguimiento de 57 meses, el corte de datos clínicos es el 27 de noviembre de 2019 y el número de pacientes randomizadas es 1846 (918 taxanos + T + P y 928 rama T-DM1 + P). Las características basales de ambas ramas estaban bien balanceadas; alrededor del 60% de las pacientes presentaba tumores entre 2-5 cm; aproximadamente en el 80% el estado de HER fue ISH+/IHC3+. El co-objetivo principal fue supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEi) tanto en ganglios positivos como en la población con intención de tratamiento (ITT). Se observó que la rama de antraciclinas seguida de T-DM1 + P no reduce el riesgo de eventos de SLEi en comparación con la rama control en el grupo de ganglios positivos (9.6% vs. 9.9%, IC 95% 0.71-1.32) con SLEi a 3 años de 92.8% vs. 94.1%, respectivamente (ver Cuadro 2). Igualmente, no se observó reducción del riesgo en SLEi entre ambos tratamientos en la población con intención de tratamiento (SLEi a 3 años de 93.1% vs. 94.2%, respectivamente). Dichos resultados fueron consistentes en todos los subgrupos de pacientes analizados de acuerdo a los factores de estratificación. En la rama de T-DM1 + P, el 65% de las pacientes completó los 18 ciclos de T-DM1 y el 81%, el tratamiento con anti-HER2. Porcentajes similares 6
de pacientes completaron los ciclos de tratamiento en la rama control. Con respecto a la seguridad, ambas ramas presentaron porcentajes similares de eventos adversos grado ≥3 y eventos adversos serios. La tasa de discontinuación relacionada con la rama de trastuzumab/T-DM1 fue del 26.8% y la tasa de retraso o interrupción de la dosis fue del 41% con T/T-DM1 y del 42.5% con pertuzumab. Los tipos y la severidad de los eventos adversos fueron similares a los ya conocidos en el perfil de seguridad de cada tratamiento de manera individual. La toxicidad hematológica fue más frecuente en la rama con taxanos. En los informes de los pacientes sobre el deterioro clínico de salud general (QoL), desde el inicio de la terapia anti-HER-2 se observó un bajo riesgo de deterioro en la rama con antraciclinas + T-DM1 + pertuzumab, con diferencias entre ambas ramas durante el tratamiento con taxanos. Se observó un patrón similar en la funcionalidad física y el rol funcional y cognitivo (ver Cuadro 3). En resumen, el estudio KAITLIN no logró su objetivo primario; sin embargo, la tasa de SLEi fue del 94% para T-DM1 y del 93% en la rama control, manteniéndose notable en la población de alto riesgo. El perfil de seguridad fue consistente con la experiencia previa con cada tratamiento pero se observó menos deterioro clínico con T-DM1.
Informe de paciente: deterioro en el estado de salud general (QoL)
CUADRO
3
Porcentaje libre de eventos
1.0 0.8
Estratificación HR=0.71 (IC 95%: 0.62-0.80)
0.6 0.4 0.2 0.0
Inicio de terapia anti-HER2
Antraciclinas - Tx T P Antraciclinas - T-DM1 + P 0
N. de pacientes en riesgo 858 879
6
12
18 Tiempo (meses)
24
30
36
357 479
332 426
296 371
237 294
0 3
0 0
Adaptado de la conferencia de la Dra. Nadia Harbeck, en el marco del ASCO 2020 Annual Meeting Virtual.
Referencias 1. Cardoso et. al. Ann Oncol 2019;30(8) 1194-1220. 2. Gianni et. al. Lancet Oncol 2016,17:791-800. 3. Verma et. al. NEJM 2012, 367:1783-1791.
Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press en el marco del ASCO 2020 Virtual Annual Meeting.
Biomarcadores del estudio KATHERINE: un estudio de adyuvancia de fase III con trastuzumab emtansina (T-DM1) versus trastuzumab en pacientes con enfermedad residual mínima luego del tratamiento neoadyuvante en cáncer de mama (CM) HER-2+. Dr. Carsten Denkert Philipps University of Marburg, Marburg, Alemania.
Los resultados del estudio KATHERINE llevaron a la aprobación del uso de T-DM1 adyuvante en pacientes con cáncer de mama HER-2 y enfermedad mínima residual luego del tratamiento neoadyuvante basado en quimioterapia de taxanos y trastuzumab.1 La supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEi)
a tres años fue del 88.3% con T-DM1 mientras que con trastuzumab fue del 77% (ver Cuadro 1). La alta expresión de HER-2 está generalmente asociada con una mejor respuesta a las terapias anti-HER2.2 La mutación de PIK3CA es un conocido 7
KATHERINE demostró incremento de SLEi con T-DM1.
CUADRO
1
100
Tasa de SLEi (%)
80
60 n=743
40
20
n=743
165 (22.2) 91 (12.2) SLEi eventos, n. (%) No estratificado HR= 0.50 (IC 95%, 0.39-0.64) p<0.0001
Trastuzumab T-DM1
77.0%
3 años SLEi
88.3%
0 0 N. en riesgo 743 743
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
220 255
119 142
38 44
4 4
Tiempo (meses) 676 707
635 681
594 658
555 633
501 561
342 409
Adaptado de la conferencia del Dr. Carsten Denkert, en el marco del ASCO 2020 Annual Meeting Virtual.
marcador de mal pronóstico en cáncer de mama metastásico, pero estos datos son inconsistentes en el escenario adyuvante.3 Por otro lado, la actividad inmune del microambiente tumoral ha estado asociada con mejores resultados en cáncer de mama en estadios tempranos HER-2+.4
tratamiento de neoadyuvancia y del 80% post-neoadyuvancia al momento de la cirugía. Las muestras quirúrgicas se usaron para generar estos datos de biomarcadores, a excepción de cuando sólo se obtuvieron muestras en la fase pre-neoadyuvancia. T-DM1 mostró beneficio en SLEi independientemente del estado de mutación de PIK3CA, y el estado de PIK3CA no fue pronóstico en general (ver Cuadro 2).
El análisis de biomarcadores del estudio KATHERINE utilizó alrededor del 20% de muestras previo al
Beneficio de SLEi en relación con PIK3CA Efecto de tratamiento
CUADRO
2
Efecto biomarcador - Ramas de tratamiento 1.0
Estado mutacional PIK3CA Intención de tratamiento Mutado No mutado
n 743 174 503
SLEi a 3 años (%) 77.0 77.9 77.0
T-DM1 n 743 176 510
SLEi a 3 años (%)
0.8 HR (IC 95%)
88.3
0.50 (0.39-0.64)
88.9
0.54 (0.32-0.90)
88.3
0.48 (0.35-0.65)
Eventos de SLEi
Trastuzumab
0.6 No estratificado HR=1.04 (IC 95%: 0.78-1.38)
0.4 0.2 0.0
PIK3CA - no mutado (n=1013) PIK3CA - mutado (n=350) 0
6
12
N. de pacientes en riesgo 1013 956 925 350 328 313 Adaptado de la conferencia del Dr. Carsten Denkert, en el marco del ASCO 2020 Annual Meeting Virtual.
8
18
24
30
36
42
48
54
60
340 120
183 69
53 25
7 0
Tiempo (meses) 881 298
837 286
749 260
542 185
La comparación de la expresión genética entre las muestras pre-neoadyuvantes y post-neoadyuvantes mostró que en las muestras quirúrgicas la expresión de ARN HER-2 descendió frente a las muestras pre-neoadyuvantes. Sin embargo, no hubo diferencias consistentes en la expresión de PD-L1 y otros marcadores inmunes entre las muestras quirúrgicas y pre-tratamiento.
impacto de los biomarcadores sobre el tratamiento de trastuzumab permaneció significativo luego de ajustar por otros factores en el análisis multivariante. La relación entre la baja y alta expresión de PD-L1 se asoció con peores resultados en la rama con trastuzumab pero no se observó en la rama con T-DM1 (ver Cuadro 4).
Las características basales fueron similares entre las muestras quirúrgicas y la población con intención de tratamiento (ITT); el beneficio de T-DM1 fue consistente. Asimismo, se observó beneficio en SLEi con T-DM1 independientemente del subgrupo de biomarcador evaluado en este estudio (expresión genética HER-2, PD-L1, CD8 y firma T efectora así como la combinación de 3 o 5 firmas genéticas, firma Th1 citoquina y del inhibidor de checkpoint) (ver Cuadro 3).
En conclusión, este análisis exploratorio aportó los primeros datos de la relación entre expresión de biomarcadores y SLEi en enfermedad residual luego del tratamiento anti-HER-2. El beneficio fue consistente en SLEi con T-DM1 comparado con trastuzumab en todos los subgrupos de pacientes analizados para biomarcadores. El estado de mutación de PIK3CA no influenció en los resultados con trastuzumab o T-DM1. La alta expresión genética de HER-2 se asoció con peores resultados en la rama de trastuzumab, sugiriendo la presencia de mecanismos de resistencias en pacientes con enfermedad residual luego del tratamiento neoadyuvante con anti-HER-2.
La relación entre la alta y baja expresión de HER-2 se asoció con peores resultados dentro de la rama de trastuzumab pero no así dentro de la rama T-DM1. El
Beneficio de T-DM1 consistente
CUADRO
3
1.00
Porcentaje SLEi eventos
0.75
Análisis de grupo 0.50
HR (IC 95%)
1486 0.50 (0.39-0.64) 815 0.39 (0.28-0.55)
ITT Surgical BEP
0.25
n
Trastuzumab - ITT Trastuzumab - Surgical BEP T-DM1 - ITT T-DM1 - Surgical BEP
0.00 0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
220 115 255 150
119 71 142 88
38 23 44 25
4 2 4 2
0 0 0 0
SLEi (meses) N. en riesgo
743 398 743 417
676 367 707 399
635 342 681 389
594 323 658 379
555 302 633 366
501 272 561 324
342 178 409 239
Adaptado de la conferencia del Dr. Carsten Denkert, en el marco del ASCO 2020 Annual Meeting Virtual.
9
CUADRO
Expresión genética HER2
Expresión genética PD-L1 1.00
Porcentaje de SLEi - eventos
Porcentaje de SLEi - eventos
1.00
0.75
0.50
Trastuzumab bajo HER2
0.25
Trastuzumab alto HER2 T-DM1 bajo HER2 TDM1 alto HER2
0.00 0
6
0.75
0.50
Trastuzumab bajo PD-L1
0.25
Trastuzumab alto PD-L1 T-DM1 bajo PD-L1 TDM1 alto PD-L1
0.00 0
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
SLEi (meses)
SLEi (meses)
Firma genética T efectora
Porcentaje de SLEi - eventos
1.00
0.75
0.50
Trastuzumab bajo Teff
0.25
Trastuzumab alto Teff T-DM1 bajo Teff TDM1 alto Teff
0.00 0
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
SLEi (meses)
Referencias 1. Von Minckwitz, et. al. NEJM 2019;380(7):617-628. 2. Baselga et. al. JCO 2014;32(33):3753-61. 3. Pogue-Gelle, et. al. JCO 2015;33(12):1340-1347. 4. Perez et. al. JCO 2015;33(7):701-708.
10
4
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