Variantes genéticas y fenotípicas en 1079 pacientes con enfermedad de Pompe: datos del Registro Pompe Internacional Reuser A, et al. GAA variants and phenotypes among 1,079 patients with Pompe disease: Data from the Pompe Registry. Hum Mutat. 2019 Nov;40(11):2146-2164.
La enfermedad de Pompe (EP), también conocida como deficiencia de maltasa ácida y glucógenosis tipo II, es una condición progresiva de herencia autosómica recesiva causada por una deficiencia de la enzima lisosomal α-glucosidasa ácida (GAA) que resulta en el depósito patológico de glucógeno en varios órganos, principalmente en el músculo esquelético. Mientras que todos los pacientes exhiben debilidad muscular progresiva, la EP se manifiesta en amplio espectro clínico de fenotipos con una variación considerable en cuanto a la edad de inicio de los síntomas, signos/síntomas de presentación, grado de severidad, afectación de órganos y pronóstico. Los pacientes con la forma más grave de la (EP) inician los síntomas antes de los 12 meses de edad (a menudo dentro de los primeros días a semanas de vida) con cardiomiopatía progresiva, disminución de la función respiratoria, hipotonía muscular y muerte en la infancia antes de los 2 años de edad. La forma tardía (o del adulto) es más heterogénea en cuanto a la presentación, iniciando los síntomas luego del año de vida y pudiendo expresar la debilidad desde la juventud hasta recién luego de la sexta década de vida en algunos casos. En la forma tardía de la EP no se evidencia cardiomiopatía, siendo la debilidad muscular proximal de miembros y la insuficiencia respiratoria las manifestaciones cardinales que pueden llevar a la muerte a estos pacientes.
Al día de hoy más de 400 mutaciones genéticas, además de numerosas variantes benignas y variantes de significado desconocido (VUS) en el gen GAA han sido reportadas. La identificación de variantes en el gen GAA proporciona una ayuda fundamental para el diagnóstico o el estado de portador, determinando el fenotipo y pudiendo realizar correlaciones genotipofenotipo, y asesoría genética. El Registro de Pompe es Registro multinacional, observacional a largo plazo, diseñado para mejorar la comprensión de la historia natural y de los resultados de pacientes bajo tratamiento. Todos los pacientes con un diagnóstico confirmado de EP pueden ser inscritos por médicos investigadores independientemente de la edad, las manifestaciones clínicas o la modalidad del tratamiento. En este artículo se ha analizado la información del Registro Pompe Internacional para determinar el número, frecuencia y características de todas las mutaciones genéticas del gen GAA que se informaron y su relación en cuanto a las características clínicas y grado de deficiencia enzimática. Los resultados se centran en la distribución geográfica y las frecuencias de variantes genéticas (algunas aun no publicadas). Los pacientes se clasificaron en uno de tres grupos según la edad informada al primer signo o síntoma y a la presencia o ausencia de miocardiopatía: grupo A, inicio de síntomas ≤12 meses de edad con miocardiopatía (pacientes con EP forma infantil clásica); grupo B, aparición de
Tabla demográfica
Pacientes, n Región geográfica Europa Norte América Asia Pacífico Latinoamérica Este medio
CUADRO
Todos los casos
Grupo A
Grupo B
Grupo C
1079
190
238
651
626 (58.0%)
67 (35.3%)
128 (53.8%)
431 (66.2%)
343 (31.8%)
87 (45.8%)
77 (32.4%)
179 (27.5%)
93 (8.6%) 9 (0.8%) 8 (0.7%)
29 (15.3%) <5 5 (2.6%)
29 (12.2%) <5 <5
35 (5.4%) 6 (0.9%) 0
768 (71.2%)
88 (46.3%)
165 (69.3%)
515 (79.1%)
42 (3.9%)
26 (13.7%)
5 (2.1%)
11 (1.7%)
97 (9.0%) 18 (1.7%) 154 (14.3%)
31 (16.3%) 7 (3.7%) 38 (20.0%)
37 (15.5%) 6 (2.5%) 25 (10.5%)
29 (4.5%) 5 (0.8%) 91 (14.0%)
527 (48.8%) 552 (52.2%)
92 (48.4%) 98 (51.6%)
130 (54.6%) 108 (45.4%)
305 (46.9%) 346 (53.1%)
23.0 (20,1)
0.2 (0.2)
4.0 (4.0)
36.5 (14.0)
20.4 (0.0, 75.8)
0.2 (0.0, 0.9)
2.2 (0.0, 12.0)
36.9 (12.1, 75.8)
28.9 (22,6) 32.1 (0.0, 82.5)
0.3 (0.2) 0.3 (0.0, 1.3)
13.9 (16.7) 4.6 (0.0,
42.8 (15,1) 43.0 (0.4, 82.5)
175 (16.2%)
95 (50.0%)
38 (16.0%)
42 (6.5%)
42 (3.9%)
40 (21.1%)
<5
0
862 (79.9%)
55 (28.9%)
198 (83.2%)
609 (93.5%)
257
26
43
188
186
22
31
133
44 12 15
<5 0 <5
8 <5 <5
35 11 9
1
Número de países Raza Caucásicos Negros Asiáticos Otras No reportado Género Hombres Mujeres Edad al inicio de síntomas Media (SD) Mediana (mín, máx) Edad al diagnóstico Media (SD) Mediana (mín, máx) Estado CRIM CRIM positivo, n (%) CRIM negativo, n (%) CRIM desconocido, n (%) Hermanos diagnosticados con Pompe (n) Número de diagnosticados 1 2 ≤3 Sin datos
CRIM: ≤12 años de edad (incluye paciensíntomas Material inmune tes con inicio de síntomas ≤12 meses de edad Reactivo cruzado sin miocardiopatía en el primer año de vida y no incluido en el grupo A); y grupo C, inicio de síntomas >12 años de edad. La presencia de miocardiopatía fue un dato obtenido de los
reportes de pacientes como se informa en el Registro y podía no reflejar el inicio exacto. Resultados: Al mes de julio de 2017, 1753 pacientes estaban inscritos en el Registro Pompe
Internacional. Según los criterios de inclusión, un total de 1079 pacientes fueron analizaron de 26 países en cinco regiones geográficas (Europa, América del Norte, Asia-Pacífico, América Latina y Medio Oriente). Finalmente, 190 pacientes fueron clasificados como grupo A, 238 como grupo B y 651 como grupo C. La distribución de género mostró casi 50% para hombres y mujeres (ver Cuadro 1). Para el grupo A, la edad media al inicio de los síntomas fue de 0.2 años (2.4 meses) y la edad media al diagnóstico fue de 0.3 años (3.5 meses). Para el grupo B, la edad media al inicio de los síntomas fue de 4.0 años y la edad media al diagnóstico fue de 13.9 años, con una brecha diagnóstica entre los síntomas iniciales y el diagnóstico confirmado de más de 10 años para algunos pacientes. El grupo C tenía una edad media al inicio de los síntomas de 36.5 años y edad media al diagnóstico de 42.8 años. Un total de 2075 mutaciones en el gen GAA (1205 exónicas / 870 intrónicas) fueron reportadas entre los 1079 pacientes. De estos, 392 variantes eran únicas, 80 son novedosas (ver Cuadro 2) y 312 variantes ya conocidas (ver Cuadro 3). Se consideró variante única cuando una variante individual distinta fue reportada en el Registro. Dos o más variantes fueron reportadas en la gran mayoría (n=969) de pacientes. A nivel mundial, ocho diferentes mutaciones genéticas representan la mayoría de las
variantes reportadas. Dos de estas ocho variantes (c.525del y c.2481 + 102_2646 + 31del) no resultaron específicas de grupo, y los grupos B y C compartieron las mismas variantes más comunes. En relación al grupo A, la variante c.2560 C>T es la más común a nivel mundial. La variante c.1935 C>A fue la segunda más comúnmente reportada a nivel mundial. También, en los grupos B y C, c. -32-13 T> G es el más frecuentemente reportada. Los pacientes homocigotos mostraron datos valiosos para la correlación genotipo-fenotipo. Entre los 172 pacientes en el grupo A con ≥2 variantes identificadas, 56 (32.6%) pacientes eran homocigotos. En pacientes con ≥2 mutaciones identificadas en los grupos B (n=214) y C (n=583), 12 (5.6%) y 17 (2.9%), respectivamente, eran homocigotos. Tres variantes homocigotas (c.1843G> A, c.1933G> A y c.1935C> A) fueron reportadas en los grupos A y B, y uno (c.2481 + 102_2646 + 31del) en ambos grupos A y C. Discusión: Con respecto a la gravedad de las variantes de GAA, las identificadas en el grupo A son las consideradas como “muy graves” ya que fueron reportadas en pacientes con inicio muy temprano de los primeros síntomas asociados a miocardiopatía, es decir fueron pacientes con EP infantil clásica. La homocigosidad para cualquiera de estas variantes se espera que conduzca a este fenotipo.
Frecuencia de variantes reportadas en el registro
CUADRO
Parámetro
Todos los casos
Grupo A
Grupo B
Grupo C
Número de variantes, n novedosas, n (%) únicas (novedosas), n (%) conocidas, n (%) únicas (conocidas), n (%)
2075
373
459
1243
94 (4.5%)
18 (4.8%)
17 (3.7%)
59 (4.7%)
80 (3.9%)
17 (4.6%)
16 (3.5%)
49 (3.9%)
1981 (95.5%)
355 (95.2%)
442 (96.3%)
1184 (95.3%)
312 (15.0%)
135 (36.2%)
146 (31.8%)
196 (15.8%)
Pacientes con alguna variante, n pacientes con ≥ 2 variantes, n pacientes con 1 variante, n
1079
190
238
651
969
172
214
583
110
18
24
68
2
CUADRO
3
Ubicación de:
(a)
c.2182_2183del
c.1129G>A c.1127>1130del
c.950C>T c.930_932del c.878G>T c.541_545del c.295_314del
1
2
c.693-2A>C c.692+1G>T
3
c.2153_2156delinsACGCCG c.1876_1878del c.2146G>C c.2619C>G c.1847dup c.2109del c.1121G>A c.2584G>A c.1839G>C c.2096T>C c.1114C>T c.2515C>T c.1825T>G c.2084dup c.1114C>G c.2480A>G c.1822del c.2058_2057delinsCC c.1109G>A c.2261dup c.1409A>G c.2258_2259insC c.1396dup c.2240G>A c.1559A>G c.1388_1406del c.2041-2A>G c.2237G>T c.1378G>T c.2205_2208insT c.1551+3A>T
45 6 7 8
c.665T>G
c.759del
c.696G>C c.692T>C
c.766_784del
c.982_988del c.994_995insTT c.1005_1006insGG
9
10 11
12 13 1415
c.1201C>A
c.1477C>T
c.1211A>C
c.1507del
c.1211A>T
c.1526A>T
c.1231del
16 17 18 19
c.1311_1312ins26
c.1895T>C c.1944_1950del c.1961C>G
c.2800-1G>C
c.2407C>T c.2459_2461del c.2460dup
c.2655_2656del c.2720T>C c.2740dup c.2742dup c.2757del
c.1670T>G
c.1057C>T
20
c.2331+101del
c.2004C>A c.2020C>T c.1754+1dup
c.1242C>A
c.2845_2847del
c.1681_1699dup c.1688A>T c.1721T>C
(b) 1a1b
2
3
4
5
(c)
6
7
8
9 10 11 12 13
14
15
16
17
18
19
20
Insert 1 Insert 2
N
C SP PP Trefoil
N-terminal ß-sheet
Dominio
GH31
Catalítico
Proximal ß-sheet
Distal ß-sheet
(a) Variantes novedosas en el GAA reportadas en el Registro Pompe. Los listados de variantes son codificados por colores para identificar el dominio correspondiente en la proteína GAA (pared c). Las variantes enumeradas en texto negro son intrónicas o no tienen aparente cambio a nivel de la proteína. (b) ARNm GAA (c) Proteína GAA
El análisis genotipo-fenotipo tiene valor predictivo para un grupo mucho más grande de pacientes. No solo la homocigosidad, sino también heterocigosidad compuesta en cualquier combinación de variantes del grupo A en principio se asociará con el fenotipo clásico infantil. Las variantes que ocurren en los grupos B y C en heterocigosidad compuesta con una variante del grupo A estará asociada en principio con fenotipos menos severos y menos progresivos que aquellos encontrados en el grupo A.
La combinación de la correlación genotipofenotipo, el análisis funcional más detallado y el análisis in silico de acuerdo con las pautas existentes, permite una interpretación más adecuada de los resultados de predicción. Basado en el conocimiento actual y el uso las pautas de la American College of Medical Genetics and Genomics para la clasificación de variantes por puntajes de gravedad, los resultados del análisis de Registro Pompe (en asociación con otros
datos) fueron capaces de predecir la patogenicidad de 52 de las 80 mutaciones nuevas. De estas 52 variantes, 79% (n=41) se calificaron como patogénicas y 21% (n=11) como probablemente patogénicas. Las 28 mutaciones restantes se clasificaron como VUS. La diferenciación entre los pacientes del grupo A y B puede generar errores de interpretación. Si bien la edad de inicio de los síntomas es la base de clasificación de pacientes en este análisis, no es el único factor para discriminar los subgrupos fenotípicos del paciente. En lugar de la edad, la presencia de miocardiopatía en pacientes menores de 1 año es la característica distintiva. No es posible descartar definitivamente que el grupo A pueda incluir un subconjunto de pacientes con miocardiopatía menos grave y más lenta progresión de enfermedad y en el grupo B un subconjunto de pacientes con un retraso diagnóstico de miocardiopatía. Por ejemplo, las variantes homocigotas c.1843G> A, c.1933G> A y 1935C> A, típicamente encontradas en la forma infantil clásica, se informó en ambos grupos A y B. Tras una cuidadosa revisión, los pacientes en grupo B parecen haber tenido miocardiopatía previa, pero pudo ser reportada en el Registro después de los 12 meses de edad.Con respecto a las frecuencias de mutaciones individuales a nivel mundial, hay que tener en cuenta que las cifras están determinadas por la similitud de ciertas variantes en
grupos étnicos y por el número de pacientes que fueron diagnosticados en las regiones geográficas especificadas. Entre todas las mutaciones reportadas en el Registro, la variante del sitio de empalme c.-32-13 T> G fue la más común. Esta variante se encuentra principalmente en regiones donde las poblaciones caucásicas son más abundantes. La mayoría de los pacientes en el Registro de Pompe eran caucásicos (71.2%) y de Europa (58.0%). Esta variante generalmente se encuentra en el 80-90% de los adultos y en algunos pacientes caucásicos niños con formas tardías (grupos B y C). En base a los resultados obtenidos, la edad puede no ser un criterio ideal para la clasificación de pacientes porque la EP presenta un espectro clínico muy amplio. Dentro del espectro, la severidad es un factor importante para caracterizar fenotípicamente la enfermedad. Solo el fenotipo más severo se puede distinguir claramente por una actividad enzimática inferior al 1% y presencia de miocardiopatía antes de los 12 meses de edad. Por encima ese umbral, el espectro es mucho más difícil de subdividir. Además, correlaciones con la actividad enzimática y otros parámetros medibles también son un desafío en todo el espectro. Sin embargo, clasificar a los pacientes por edad aun puede ser útil cuando se investiga la asociación entre variantes y fenotipos, ya que también dependen de la edad del paciente.
Conclusiones: Los datos reportados en el Registro Pompe Internacional proporcionan información sobre la distribución de variantes de GAA a nivel mundial en todo el espectro clínico, agrega al mismo tiempo un número de variantes de GAA que puede ser registrado en bases de datos públicas y proporciona un primer pronóstico del grado de severidad de estas variantes, para ayudar en la decisión terapéutica y predicción de resultados.
Edición del artículo: Reuser A, et al. GAA variants and phenotypes among 1,079 patients with Pompe disease: Data from the Pompe Registry. Hum Mutat. 2019 Nov;40(11):2146-2164.
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