ISTH 2020 - virtual Meeting by Circles Press

ISTH2020

International Society on Thrombosis and Haemostasis

Poniendo el foco en mujeres con trastornos hemorrรกgicos raros

VIRTUAL MEETING

ISTH2020

International Society on Thrombosis and Haemostasis

Poniendo el foco en mujeres con trastornos hemorrágicos raros Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press a partir de la conferencia del Dr. Ahmad Tarawah, en el marco del International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2020, realizado en forma virtual.

Introducción Dr. Ahmad Tarawah King Abdullah Medical City, Arabia Saudita. Los trastornos hemorrágicos raros (THR) son un grupo de enfermedades que se caracterizan por tendencia a la hemorragia y se producen debido a un defecto en el camino del control de sangrado. Los vasos sanguíneos son el principal mecanismo de control de sangrado, cualquier defecto en ellos como síndrome de Ehlers Danlos o telangiectasia hemorrágica hereditaria, pueden llevar a un trastorno hemorrágico. La enfermedad de von Willebrand (EVW), el trastorno hemorrágico más frecuente, se caracteriza por sangrados de tipo superficial, ya sea por un defecto cuantitativo (tipo 1 y 3) o cualitativo (tipo 2). Los desórdenes plaquetarios, como la trombocitopenia, ya sea por un aumento en la destrucción o disminución en la producción también producen trastornos hemorrágicos. Los trastornos en los factores de la coagulación ya sea déficit o disfunción, también pueden ser causa de sangrado. Además los inhibidores naturales de la fibrinólisis pueden causar trombosis, pero también ser responsables de trastornos de sangrado.

La presentación de los trastornos hemorrágicos (TH) es diferente según el tipo, por ejemplo, los sangrados superficiales, como los mucocutáneos caracterizan a los trastornos de los vasos sanguíneos, EVW y trastornos plaquetarios, mientras que los sangrados profundos son característicos de los trastornos de los factores de la coagulación como sangrados intracraneales o gastrointestinales. La herencia de los TH también es diferente, la mayoría son autosómicos recesivos, la EVW se hereda de forma autosómica dominante, mientras que la hemofilia A y B se heredan de forma ligada al X. Las mujeres sufren particularmente cuando padecen trastornos hemorrágicos, presentan menorragia con anemia ferropénica, dismenorrea y quistes ováricos hemorrágicos como consecuencia. El embarazo es un desafío para estas mujeres, pudiendo presentar pérdidas, abortos y hemorragias intra y postparto.

En algunas comunidades en donde el acceso al diagnóstico, los recursos y la consciencia de enfermedad es pobre, esto puede llevar a una falta de tratamiento médico adecuado. Los aspectos culturales y sociales, la vida profesional y académica, la fertilidad, la armonía familiar y la salud mental, todos son aspectos que se pueden afectar en mujeres con TH, causando un deterioro en la calidad de vida. En el Cuadro 1 se pueden evidenciar

los tipos de sangrados, que se presentan en mujeres con este tipo de patologías: las hemorragias de la menarca son más frecuentes en pacientes con EVW y trastornos raros de la coagulación, lo mismo ocurre con la menorragia. El sangrado durante el embarazo y la hemorragia postparto también son más frecuente por TH raros y EVW y pacientes con hemofilia, comparados con los controles.

Cuadro

Síntomas clínicos en mujeres con trastornos hemorrágicos raros Hemorragia de la menarca (%) 21/48 (44%)

50 40 30 20

Menorragia (%)

50 40

5/35 (14%)

2/31 (7%)

6/14 (7%)

15/29 (52%)

24/34 (71%)

16/30 (53%)

50/109 (46%)

THRs

10 0

EVW

Sangrado postparto (%)

Sangrados durante el embarazo (%)

50 40 30 20 10 0

4/19 (21%)

1/17 (6%)

0/24 (0%)

2/34 (6%)

8/18 (44%)

7/17 (42%)

40 30

9/24 (38%)

Portadores de hemofilia 9/34 (26%)

Controles

20 10 0

THRs: trastornos hemorrágicos raros, EVW: enfermedad de von Willebrand. Adaptado de Siboni SM, et al. Haemophilia 2009;15:1291-9.

Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press a partir de la conferencia del Dr. Rezan Abdul Kadir, en el marco del International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2020, realizado en forma virtual.

Deficiencia de factor VII en mujeres: manejo del embarazo y resultados Dr. Rezan Abdul Kadir Royal Free Hospital, Reino Unido.

El déficit de factor VII (FVII) es un trastorno autosómico recesivo, dentro de los THR es el más frecuente, corresponde aproximadamente a un 1/3 de todos los THR, la incidencia estimada de déficit severo secundario a trastorno homocigota (FVII ≤10 UI/dL) es de aproximadamente 1/300.000 a 500.000. El estado heterocigoto (FVII 10-50 UI/dL), fue reportado en algunas poblaciones en aproximadamente 1/350, la incidencia depende de la población y es mayor donde se presenta consanguinidad. El déficit de FVII tiene un fenotipo de sangrado variable, en donde incluso los heterocigotas pueden ser sintomáticos. En un estudio multicéntrico con 350 pacientes, 19% de los pacientes heterocigotos reportaron sangrados. Solo 2% de los pacientes con trastornos

hemorrágicos severos son heterocigotos1-3. En un estudio de la European Network se incluyeron 224 pacientes con déficit de FVII, menos de ¼ de los pacientes presentaron sangrados espontáneos, y 7% presentaron sangrados grado II (sangrados espontáneos mayores) (ver Cuadro 1)4.

En un estudio que intentó correlacionar el nivel de factor con la severidad del sangrado, se encontró pobre asociación entre el fenotipo de sangrado y el nivel de FVII, sin embargo: • Un nivel de FVII <10 UI/dL se correlacionó con sangrados grado III. • El nivel de factor necesario para mantenerse asintomática es 25 UI/dL5.

Cuadro

Distribución de la categoría de severidad del sangrado en deficiencia de FVII 100

Frecuencia (%)

54.7%

Asintomáticos, sin documentación de episodios de sangrados

16.7%

Grado 1: sangrado que ocurre luego de trauma o ingesta de medicamento

21.7%

Grado II: sangrado espontáneo menor

6.9%

Grado III: sangrado espontáneo mayor

FVII

UI/dL tuvieron mayor riesgo de sangrado ginecológico que mujeres con FVII >3 UI/ dL7. En este estudio se requirió tratamiento de reemplazo de FVII para 15 episodios de hemorragias menstruales abundantes (6 sangrados mayores), todas fueron mujeres con FVII entre 1-4 UI/dL, se utilizó rFVIIa (30.45 UI/kg) en 14 episodios, 6 casos recibieron también ácido tranexámico (AT). Los resultados fueron excelentes en 10 pacientes (1 dosis) o efectivo en 4 (>1 dosis)7.

Por lo tanto, para caracterizar el riesgo de sangrado en pacientes con déficit de FVII, no se puede utilizar solo el nivel de factor sino que también se debe tener en cuenta la historia personal y familiar de sangrado. Por lo tanto, un paciente con FVII:c (%) >20, sin historia personal ni familiar de sangrado espontáneo, se puede considerar de bajo riesgo, mientras que un paciente con FVII:c (%) <2 con historia personal de sangrado en sistema nervioso central (SNC), hemartrosis, sangrado de cordón umbilical o sangrado gastrointestinal o historia familiar de sangrado que compromete la vida o familiar de primer grado con muerte por hemorragia, se debe considerar de alto riesgo6. Sin embargo, existe un espectro entre estos dos grupos.

En el embarazo los datos son limitados, todo se basa en series o reportes de casos. En una revisión sistemática que incluyó 94 embarazos en 62 mujeres con déficit de FVII, con un rango entre de FVII entre 0.5-49 UI/dL. El foco de la publicación fue en el momento del parto, 30 partos se realizaron con profilaxis de FVII (32%), la mayoría con concentrado de FVII, 13 de 31 cesáreas recibieron profilaxis (87% con factor VII recombinante activado -rFVII-) y 15 de 53 partos vaginales recibieron profilaxis. La profilaxis se usó preferencialmente en las cesáreas (tres veces más) y la decisión de utilizar profilaxis no se basó mayormente en el nivel de FVII ni en la historia de sangrado (ver Cuadro 2)8.

Al ser un defecto autosómico recesivo, afecta tanto a hombres como mujeres, sin embargo, las mujeres son más sintomáticas, debido al desafío que conlleva la menstruación y los embarazos. En un estudio que evaluó dos registros diferentes (n [hombres]=215, n [mujeres]=234) se evidenció que 29% de las mujeres eran sintomáticas en comparación con 66% de los hombres, secundario a mayor tasas de sangrado mucocutáneo, 47% de las mujeres presentaron sangrado menstrual abundante, siendo la forma de presentación en el 12% y las mujeres con FVIII <3

Las hemorragias postparto (HPP) ocurrieron en 13% de los partos sin profilaxis Cuadro

Porcentaje de nacimientos 0%

20%

60%

48%

Parto por cesárea

Parto vaginal

40%

25% Profilaxis

No profilaxis

80%

100%

contra 10% en aquellos que sí recibieron. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0.7). Las mujeres que presentaron HPP tenían valores de FVII más bajos (1.3 UI/dL vs. 4.9 UI/dL). No hubo HPP en mujeres que eran previamente asintomáticas sin historia de sangrado. Basados en estos hallazgos se concluyó que la profilaxis no debería ser considerada de rutina, sino que debe individualizarse basado en la historia de sangrado y el modo del parto. En un estudio en el cual evaluamos el nivel de FVII durante el embarazo en 6 mujeres con déficit congénito, aquellas que presentaron un nivel de FVII >20 UI/dL mostraron un significativo aumento del nivel de factor, logrando en 5 de ellas un valor normal (>50 UI/dL)9. El déficit de FVII no parecería relacionarse con complicaciones prenatales, por lo que las embarazadas con este déficit no requieren una vigilancia obstétrica extra. El focus del manejo antenatal debe ponerse en: • Evaluar la consanguinidad paterna para determinar la herencia del feto • Monitorizar el nivel del factor de coagulación, la hemoglobina y el depósito de hierro, principalmente en el 3º trimestre • Evaluar el fenotipo de sangrado, calcular el score de sangrado y el riesgo trombótico • Diagnosticar y tratar el déficit de hierro • Planear un parto seguro para la madre y el bebe. El manejo debe ser multidisciplinario (partera, obstetra, especialista en hemofilia, anestesista), los casos severos deben manejarse en una clínicas adecuadas, los partos deben ser en maternidades, con laboratorio especializado, y experto en trastornos hemorrágicos raros. El plan de parto debe realizarse con antelación en la semana 32-34 planeando: • El modo y lugar de parto

• Cobertura hemostática (durante el parto y el postparto) • Analgesia y anestesia • Manejo del recién nacido • Prevención y manejo de la de la HPP. En una guía de Reino Unido realizada por especialistas en ginecología y obstetricia se sugiere una estratificación del riesgo de sangrado para la madre y el bebe en el momento del parto, si se espera que el bebe sea homocigota o heterocigoto compuesto, o existe un antecedente fuerte en la familia de fenotipo sangrante, el tipo de parto debe ser discutido con la paciente, si se elige el parto vaginal, las técnicas invasivas (fórceps, ventosas o versión externa) deben evitarse debido al riesgo de sangrado craneal. Luego del nacimiento se debe extraer muestra del cordón para estudio de factores en el bebe, la administración de vitamina K debe ser vía oral, y debe registrarse el bebe en un centro de hemofilia si esta afectado10. Una estratificación de riesgo similar se recomienda para la madre, las guías recomiendan que todas las mujeres con déficit de FVII reciban AT 1 gr cada 6 horas por 5 a 7 días luego del parto y aquellas con alto riesgo, niveles de FVII ≤20 UI/dL e historia de sangrado deben recibir rFVII 15-30 ugr/kg, cada 4-6 horas por 3-5 días, a individualizar según cada paciente. Para todo el resto, rFVII 15-30 ugr/kg, solo si existe sangrado anormal10. Con respecto a la trombosis en el déficit de FVII, en un registro con 514 pacientes con déficit de FVII se evidenciaron 9 eventos trombóticos (7 trombosis venosas profundas, 1 episodio de coagulación intravascular diseminada y 1 evento arterial). 6 pacientes eran sintomáticos para sangrados y 3 tenían FVII muy bajo (<2%). En un estudio exhaustivo de estos 9 pacientes no se encontró ninguna asociación ni con fenotipo de sangrado ni mutación trombótica entre ellos, y, además, la

deficiencia de FVII no ofrece una protección cuando existe un gatillo protrombótico relevante (cirugía, postparto, embarazo)11. Presentamos el caso de una paciente de 32 años, con antecedente de una cesárea previa con sangrado excesivo y requerimiento de transfusión de 3 unidades de glóbulos rojos. En el estudio de screening se evidenció un tiempo de protrombina (TP) prolongado, con un score de sangrado de 7 y 2 abortos previos. Tenía también antecedentes de epistaxis en la infancia y sangrado menstrual abundante con anemia ferropénica secundaria a esto. Un estudio de coagulación evidenció un déficit de FVII (22 UI/dL). En el segundo embarazo no presentó complicaciones prenatales. En la semana 37 el bebe se encontraba en presentación de nalgas y el nivel de FVII en ese momento era de 38 UI/dL. Se discutió con la paciente y dada la presentación se decidió una cesárea electiva, con anestesia raquídea.

La cobertura hemostática se realizó con AT 1 gr EV previo a la anestesia, y luego se continuó cada 6 horas EV por 24 horas y posteriormente de forma oral por 2 semanas. También se administró rFVII 15 ugr/ kg cada 6 horas las primeras 24 horas, lo cual fue guiado por ROTEM (test hemostático). Se realizaron además medidas para minimizar los sangrados durante el parto y la HPP: uso apropiado de agentes para la contractilidad uterina (misoprostol) y hemostasia quirúrgica. A las 24 horas no presentó ningún sangrado por lo cual siguió con AT. Luego del parto se evaluó el riesgo trombótico: tenía como factores de riesgo trombótico, BMI elevado, se encontraba post parto, post cesárea y había recibido terapia de reemplazo de factor. Se decidió administrar heparina de bajo peso molecular de forma profiláctica durante su estadía en el hospital. No presentó ninguna complicación trombótica ni hemorrágica y en el control a las 6 semanas se encontraba sin complicaciones y con hemoglobina normal.

Conclusiones: • El déficit de factor VII tiene un fenotipo de sangrado variable, con una pobre relación con el nivel del factor. • El embarazo en mujeres con déficit congénito requiere de un abordaje multidisciplinario y un manejo individualizado del plan de parto. • La evaluación del riesgo de sangrado en el embarazo debería incluir la historia de sangrado y factores de riesgo obstétricos además del nivel de FVII. • El riesgo de HPP y sangrado luego de un aborto puede minimizarse mediante una correcta cobertura hemostática (el AT es suficiente en su mayoría). El rFVII se recomienda para aquellos con alto riesgo de sangrado. Referencias: 1- Harmmann EH et al, Haemophilia 2019 15:267-80 2- Mariani G et al, Thromb Haemost 2005: 93 481-87 3- Palia R et al, Blood 2015: 125 2052-61 4- Peyvand F et al, Thromb Haemost 2012: 10:515-21 5- Feyvandi F et al, J Thromb Haemost 2012: 10 615-21 6- Napolitano M et al, J Clin Med 2017 6:38 7- Napolitano M et al Hlaemophilia 2016 22-252:59 8- Baumann Kreuziger LM et al, Haemophilia 2013 19:922:32 9- Kulkami AA et al, Haemophilia 2006, 12:413-16 10- Pavord S et al, RCOG 2017 124 e 193 e 263 11- Marian G et al, J Thromb Haemost 2003 1: 2153-58

Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press a partir de la conferencia del Dr. Ahmad Tarawah, en el marco del International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2020, realizado en forma virtual.

Manejo de pacientes femeninas con trombastenia de Glanzmann (TG) Dr. Ahmad Tarawah King Abdullah Medical City, Arabia Saudita.

La TG se descubrió 100 años atrás por Eduard Glanzmann, descripta en ese momento como una tromboastenia hemorrágica hereditaria. Llevó casi 40 años descubir que la TG es un desorden plaquetario en el que coexisten una agregación plaquetaria anormal y anormalidad en la membrana de las plaquetas. En los años ‘70 se comenzaron a utilizar transfusiones de plaquetas para corregir los episodios de sangrado. En 1985 se realizó el primer trasplante de médula ósea a un paciente con TG. A fines de los ‘80 y principios de los ‘90 se comenzó a describir la mutación genética en la TG, y hasta la actualidad más de 400 mutaciónes han sido descriptas para TG. En 2013 se inició el registro de TG. Actualmente se encuentra en desarrollo la terapia génica y se espera que sea el futuro para estos pacientes1,2. La presentación clínica se caracteriza por sangrados mucocutáneos superficiales: epistaxis, gingivorragia, equimosis y si bien sangrados profundos han sido reportados (gastrointestinal, hemartrosis, hematuria y en SNC) siguen siendo poco frecuentes en TG3-5. Caso clínico: Paciente de 16 años, con diagnóstico a los 5 años de TG. Tenía 2 primos con TG, uno con historia de TG severa, con menorragia severa. Un estudio genético de la paciente evidenció una mutación en el gen ITGB3, exon 13c2112delC. La mutación lleva a la no producción de CD61/GPIIIa. La paciente presentaba irregularidades

menstruales. La enfermedad de la paciente tenía un curso tranquilo, no había tenido internaciónes por episodios de sangrados y solo epistaxis ocacional. La menarca ocurrió a los 13 años teniendo la primer menstruación una duración de 9 días. La segunda menstruación ocurrió dos meses después, con una duración de 3 días. Subsecuentemente sus ciclos menstruales fueron irregulares, siendo algunos ciclos más severos con duración mayor a 7 días, y la mayoría eran moderados y duraban entre 7 y 9 días. Nunca requirió internaciones ni transfusiones. La paciente no era candidata para ser incluida en el “Protocolo de Madinah para control del ciclo menstrual en pacientes con TG”. No había recibido tratamiento hormonal, se la trató con agentes antifibrinolitis durante la menstruación y suplemento de hierro. En la guía para el manejo de la TG basada en un panel del expertos del grupo cooperativo de países del Golfo se evidencia que la TG es más frecuente en esta parte del mundo, la incidencia mundial fue reportada de 1 en 1.000.000 mientras que en Arabia Saudita es de 1 en 200.000. En cuanto al manejo el panel recomienda: • Uso de herramientas de evaluación del sangrado. • La citometría de flujo de las plaquetas es confirmatorio, sin embargo, los estudios moleculares están disponibles para casos difíciles.

• Uso de rFVII como la primera línea de tratamiento para reservar las plaquetas para sangrados más severos o que no respondan. * Dosis altas fueron exitosas (270300 ugr/kg) * Se recomienda profilaxis para pacientes con sangrados frecuentes. • Manejo de los procesos odontológicos acorde al riesgo de sangrado. • El TCPH se recomienda para pacientes con TG con sangrados frecuentes y graves con riesgo de vida y sangrados que comprometen la calidad de vida. También se recomienda para pacientes refractarios a transfusiones de plaquetas6.

a las pacientes con tratamiento hormonal, un ginecólogo conversa con la pacientes sobre que tratamiento hormonal quieren recibir, en un determinado momento, acordado con la paciente y su familia, se interrumpe el tratamiento hormonal y se inicia inmediatamente tratamiento con ácido tranexámico. Apenas inicia el sangrado menstrual, se inicia rFVII y se controla a la paciente, si presentan aumento del sangrado se les administra rFVII o plaquetas y se interrumple el ciclo. De otra manera a partir del día 5 se inicia el tratameinto hormonal nuevamente (ver Cuadro 1). Se evalúa por 3 ciclos, si la evolución es aceptable continúa, si presenta sangrado mayor vuelve al tratamiento hormonal. Si las pacientes no son candidatas a entrar al protocolo, también inician tratamiento hormonal. En mujeres que desean embarazo se suspende el tratamiento hormonal y se indica un plan con AT y rFVII.

Con respecto al manejo de la menorragia en la TG, hay un problema en esta parte del mundo, debido a cuestiones sociales y culturales, relacionadas con el ciclo menstrual, no es aceptado por las pacientes y sus familias la interrupción de la menstruación como una forma de tratar los trastornos de sangrado, es por eso que el panel decidió adoptar el protocolo Madinah para el control del ciclo menstrual en pacientes jóvenes con TG. El protocolo Madinah es simple: se mantiene

El embarazo es un desafío en pacientes con TG. Debe realizarse una charla preconcepcional con la paciente y su familia sobre lo que es la TG, los riesgos y problemas del embarazo, de bebé, y los riesgos

Cuadro

Manejo del ciclo menstrual en la trombastenia de Glanzmann: Protocolo Madinah +/rFVIIa/plaquetas rFVIIa Detener las hormonas Hormona

Comenzar la hormona Ácido tranexámico

2 3 4 Días

5 6

Hormona

durante el parto, consejo genético y se les sugiere diagnóstico preimplantación y prenatal. El seguimiento antes de nacimiento debe estar a cargo de obstetras, neonatólogos y hematólogos y debe ser exhaustivo. Si aparece hemorragia preparto debe administrarse plaquetas, rFVII o tranexámico7. Toda mujer con TG debe ser seguida en un hospital donde haya un servicio de hemofilia, durante el parto no se debe utilizar anestesia regional, no extracción con ventosas ni fórceps. El parto vaginal es preferible y se trata de evitar la transfusión de plaquetas, el nacimiento debe hacerse bajo tratamiento con agentes antifibrinolíticos, deben inciarse en la primer etapa y continuar cada 6 horas, se debe iniciar rFVII durante el trabajo de parto y continuarlo luego del mismo, y se deben tener unidades de plaquetas listas para emergencias. En el caso de que se

deba realizar una cesárea, esta debe considerarse como una cirugía mayor. Los recién nacidos están en riesgo de sufrir trombocitopenia debido al pasaje trasplacentario de anticuerpos antiplaquetas. Todos los recién nacidos deben ser evaluados para descartar TG (hemograma y PFA-100). La hemorragia postparto es otro de los problemas. El AT debe dejarse hasta 2 semanas postparto, si aparece sangrado se puede utilizar el rFVII, una única dosis elevada o la dosis convencional cada 2.5 hs por 3 dosis. Si esto falla se continúa con rFVII cada 2-4 hs hasta control del sangrado y luego se va espaciando la dosis. Si el rFVII no puede detener el sangrado, se puede utilizar una transfusión de plaquetas y repetir junto con rFVII las veces que sea necesario8,9.

Referencias: 1- Zuker MB et al Blood 1966 28:524-34 2- Bray PF J Thromb Haemost 1994: 72: 492-502 3- Tarawah A et al, EHC, abstract 2014 4- Toogeh et al, Am J Hematol, 2004 77: 198-9 5- George JN et al, Blood 1990: 75 1383-95 6- Tarawah et al, Management of Glanzmann Thrombasthenia guideness based on an expert panel consensus from gulf cooperation council countries J of Applied Hematology 2019, 10 (1) 1-9 7- Kadir KA et al, Haemophilia 2001, 17 Supple 1 8- Peyvand et al, J Thromb Haemost 2011, 9 Suplem 1 9- Philopo C, platelet Disorders, in Inherit bleeding disorders in women, 2009

Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press a partir de la conferencia del Dr. Daniel Hart, en el marco del International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2020, realizado en forma virtual.

Hemofilia adquirida relacionada al embarazo: permanecer alertas a eventos raros Dr. Daniel Hart The Royal London Hospital, Reino Unido.

La hemofilia adquirida A (HAA) es un trastorno raro, afecta a 1.5 personas por millón al año, es considerada una enfermedad del adulto mayor, la edad media de diagnóstico es entre 64 y 73.9 años, la mortalidad va desde el 8-46%, 12% de las muertes ocurren por la inmunosupresión o infecciones y 3-8% de las muertes están relacionadas a sangrados1-4. Con respecto a la demografía, como se ve en el Cuadro 1, la incidencia aumenta para ambos sexos entre 65 y 80 años, pero puede observarse también que en la edad joven, entre los 20 y 40 años predomina en el sexo femenino, lo que representa la

hemofilia adquirida en mujeres, principalmente en el embarazo. En uno de los registros más grandes que existe de HAA, con 42 pacientes, el intervalo entre el parto y el diagnóstico fue de 89 días (RIQ 21-120 días). Si bien es un evento raro en el embarazo, cuando ocurre hay que saber cómo manejarlo. Existe comúnmente un retraso en el diagnóstico, 89% de las pacientes se diagnostican por manifestación de sangrado. En la cohorte de pacientes del registro EACH2 25% de los pacientes tenían un retraso >12 días y 10% un retraso >4 semanas (desde la identificación de un sangrado o prolongación

Cuadro

Distribución de la categoría de severidad del sangrado en deficiencia de FVII

Femenino Masculino

30 25 20 15 10 5 0

13-14 15-16 17-18 19-20 21-22 23-24 25-26 27-28 29-30 31-32 33-34 35-36 37-38 39-40 41-42 43-44 45-46 47-48 49-50 51-52 53-54 55-56 57-58 59-60 61-62 63-64 65-66 67-68 69-70 71-72 73-74 75-76 77-78 79-80 81-82 83-84 85-86 87-88 89-90 91-92 93-94 95-96 97-98 99-100 101-102

Número de pacientes

Rango de edad (años) Adaptado de Knoebi P, et al. Et al. J Thromb Haemost 2012;10:622-31.

de KPTT hasta el diagnóstico final). Por esto es importante la presencia de un equipo de laboratorio que pueda hacer el estudio de un KPTT prolongado de forma aislada, buscando inhibidores, especialmente en el embarazo en donde el KPTT suele acortarse, y encontrar el mismo prolongado debería ser un signo de alarma3. 90% tiene un sangrado como presentación clínica siendo 70% severos, predominan los sangrados subcutáneos (53%) pero también sangrados muculares profundos y en retroperitoneo (50%), en 32% en mucosas (respiratoria, gastrointestinal y urogenital) y 1% intracraneales3. Cerca de un tercio de los pacientes no requieren tratamiento inmediato del sangrado al diagnóstico, en 2/3 restantes hay que pensar en agentes bypasseantes y soporte hemostático para controlar el sangrado (rVIIa y concentrado de factores protrombínicos activados)5. Caso clínico: Paciente femenina de 35 años, antecedente de extracción de muela de juicio y apendicectomía sin complicaciones, un primer embarzo sin complicaciones en el parto, mentruaciones normales. No tenía antecedentes familiares de relevancia ni consanguineidad y cursaba su segundo embarazo. La paciente dio a luz un niño a término, sano en el hospital local, por vía vaginal. Pero presentó un sangrado postparto abundante (1.5 lts) y más tarde, ese mismo día, un sangrado postparto tardío (800 mL) con hipotensión y requerimiento de transfusión de 2 unidades de glóbulos rojos. El laboratorio evidenció un KPTT 48 segundos (sg) (VN: 21-31), tiempo de trombina 11 seg (VN: 9-12.5), tiempo de protrombina 16 seg (VN: 14-19) y una prueba de mezcla de kptt (50:50) de 31 segundos, luego de una incubación de 2 horas. Recordar que se requiere de la incubación prolongar para demostrar el inhibidor tiempo y temperatura dependiente de la hemofilia adquirida y que puede

corregir a valores normales, como en este caso (habitualmete se considera que si corrige se trata de un déficit de factor, sin embargo, puede en la HAA corregir con el agregado de plasma normal). Se repitió el estudio presentando un kptt de 48 seg, FVIII:C entre 2 y 8 UI/dL (dos métodos distintos) y un dosaje de inhibidor positivo, 0.8 unidades Bethesda (título bajo). La presencia de factor 8 residual sumado al bajo título de anticuerpo, la ponia en una categoría de riesgo bajo. Se la estabilizó con reposición de líquido y transfusión de glóbulos rojos. Se continuó con rFVIIa 90 ugr/kg cada 2 horas por 3 dosis y ácido tranexámico y se la derivó a un centro especializado. Hay que recordar que el inhibidor puede atravesar la placenta6,7 por lo que se debe realizar un dosaje de factor VIII en el bebé, siendo en este caso normal. Una vez estabilizada la paciente se debe pensar en el tratamiento inmunosupresor, y charlar con la paciente las implicancias del mismo. En este caso se inició tratamiento con un agente único, prednisolona 1 mg/kg + inhibidor de la bomba de protones. Se evitó iniciar agente citotóxico, principalmente por la edad de la paciente, pero también porque existe evidencia que a largo plazo no habría diferencia entre corticoides vs. corticoides + terapia citotóxica en primera línea8. En la etapa COVID es importante ser honesto con el riesgo que conlleva. También los corticoides conllevan efectos adversos, en este caso ganancia de peso, cara de luna llena, miopatía reflujo y cambios en la piel. También es importante ser honestos sobre la velocidad de remisión del cuadro, que en este caso fue corto, y según la literatura no habría diferencia con los caso de hemofilia A en pacientes no embarazadas. El tiempo mínimo de tratamiento en este caso es de 3 meses. No existe un acuerdo en las guías nacionales del Reino Unido9 sobre cómo hacer

exactamente el descenso de corticoides, hay que ver caso a caso para minimizar el tiempo de exposición manteniendo la remisión. Consideraciones a tener en cuenta en hemofilia adquira asociada al embarazo: • Reconocer que existe un riesgo de mortalidad asociado a la hemofilia adquirida, y que si se logra detener la presentación hemorrágica inicial, existe una buena chance de sobrevida. En la cohorte EACH 2 de 42 mujeres no hubo ninguna muerte. • Hay que controlar continuamente los sitios críticos de sangrado, que ponen en riesgo la vida. • Evaluar el riesgo de trombosis asociada al uso de agentes bypasseantes y antifibrinolíticos. • Ser honestos con el riesgo de recaída y consejo sobre un futuro embarazo y elección de método anticonceptivo10,11.

se evaluaron 42 pacientes con hemofilia adquirida periparto. La media de FVIII:c fue 2.5 (0-25) UI/dL y el título medio de inhibidor fue 7.8 (0.7-348) UB/mL. Solo 8 presentaron el inhibidor antes del parto. El tratamiento hemostático de primera línea fue exitoso en la mayoría (20/23 [87%]) de las mujeres tratadas, 94% de los episodios de sangrado resolvieron con BPA y 74% lograron RC con la 1º línea de inmunosupresión. Dos bebés presentaron sangrado postnatal secundario a transferencia transplacentaria de anticuerpos12. No hubo diferencia en el tiempo a la remisión en mujeres no embarazadas y no ocurrieron muertes en el grupo de pacientes embarazadas (ver Cuadro 2). La HAA asociada al embarazo ocurre en 1 en 350.000 nacimientos2. La recaída en próximos embarazos es poco frecuente13.

En la cohorte de pacientes EACH 2 de hemofilia adquirida asociada al embarazo,

Cuadro

Proporción de pacientes que logran un inhibidor negativo

1.0

0.8

Embarazo asociado con HAA HAA no asociada al embarazo

0.6

0.4

0.2

0 0

250

500

750

1000

1250

Tiempo (días)

Adaptado de Siboni SM, et al. Haemophilia 2009;15:1291-9.

Conclusiones: • LA HAA asociada al embarazo es rara. • Hay que estar atentos para detectar eventos raros, tanto a nivel del laboratorio como en la clínica. • Realizar el diagnóstico con rapidez y comenzar rápidamente el tratamiento definitivo, tomar decisiones rápidas sobre tratamiento para frenar el sangrado e iniciar el tratamiento inmune. • Considerar los factores especiales relacionados con el embarazo.

Referencias: 1- Collins P et al, BR J Haematology 2004: 124 86-90 2- Collins PW et al, Blood 2007; 109 1870-7 3- Knoebi P et al, J Thromb Haemost 2012 10 622—31 4- Hay CR et al, J Thromb Haemost1997 78 1 453 -7 5- Baudo F et al, Blood 2012 120: 39-46 6- Ries M et al J Pediatr 1995 7- Kotani Y et al, J Obstet Gynaecol Res 2011 8- Collins PW et al, Blood 2007: 109 1870-7 9- Batty P et al, Haemophilia 2015:21 e73-6 10- Collins P et al Blood 2012 120: 47-55 11- Kruse James R et al, Am J of Haematol 2017; 92 695705 12- Tengborn L et al, BJOG 2012:119: 1529-37 13- Collins PW and Percy CL Br J Haematol 2010: 148 18394

ISTH2020 Revista de divulgación científica, de distribución gratuita y dirigida a profesionales de la salud. Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen solo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Las opiniones de este artículo pertenecen a los autores y conferencistas y no reflejan recomendaciones o sugerencias del laboratorio patrocinante. Resumen elaborado por el staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio. Imágen de tapa: shutterstock.com