NEWSLETTER2020
Retos para el manejo del
melanoma durante la pandemia
Retos para el manejo del melanoma durante la pandemia. Estados en pandemia por COVID-19 en Colombia. Dra. Aylen Vanessa Ospina Médica especialista en Medicina interna y Oncología clínica ICCAL, Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá, Profesora clínica Universidad de Los Andes, Bogotá, Colombia.
Actualmente, el mundo vive una situación particular debido a la pandemia producida por el virus SARS-CoV-2 (COVID-19) que plantea incertidumbre en los diferentes ámbitos de la vida de los seres humanos. En Colombia, el COVID-19 llegó con posterioridad a su aparición en China y Europa, hecho que posibilitó contar con algunas recomendaciones de manejo a través de la experiencia aportada por dichos territorios. Asimismo, han aparecido investigaciones aceleradas para lograr frenar la diseminación del virus. El COVID-19 forma parte de una familia de virus, llamados coronavirus, y es el octavo en aparecer; tiene alta patogenicidad y es similar al virus de SARS-CoV y MERS. El período de incubación es de aproximadamente 5 días (intervalo de 2-14 días). Los síntomas principales son tos, fiebre, mialgias y, en menor proporción, cefalea y diarrea. Se presenta en forma leve en aproximadamente el 81% de los casos, en forma severa en el 14% y en forma crítica en el 5%. Debido a su alta tasa de transmisibilidad, ocurre una gran cantidad de contagios en un mismo tiempo, provocando así el colapso del sistema de salud.1 El 96% de los pacientes contagiados se recuperará y el 4% fallecerá. Los grupos de
alto riesgo para mal pronóstico de la enfermedad son las comorbilidades cardiovasculares, la diabetes, la enfermedad crónica respiratoria y la edad avanzada así como también el compromiso del sistema inmunológico ya sea adquirido o causado por medicamentos. Al presente, sólo existe disponibilidad de datos de mujeres infectadas en el tercer trimestre del embarazo y la morbilidad parece ser similar a aquellas mujeres no infectadas por COVID-19. Tampoco existe evidencia definida de la transmisión perinatal. Con respecto al diagnóstico, la realización del método por PCR es más sensible entre los días 0-7 mientras que la detección de anticuerpos debería realizarse luego del día 11. La experiencia con pacientes oncológicos en China demostró que el riesgo de infección por SARS-CoV-2 fue mayor, con deterioro clínico más acelerado y mayor riesgo de eventos adversos y también la mayor necesidad de ingreso a UCI o muerte. Por otro lado, los pacientes con cáncer se caracterizan generalmente por edades más avanzadas, múltiples enfermedades complicadas y menor inmunidad, lo cual significa una mayor probabilidad de enfermedad grave y mayor mortalidad que la población sana infectada de COVID-19 (ver Cuadro 1).2
Un estudio llevado a cabo por el Dr. Roselli evaluó los primeros 90 días de la pandemia y sus proyecciones en Colombia y mostró que el pico de infección podría desarrollarse entre julio y agosto, con un grupo etario de mayor letalidad de entre 70 y 79 años.3 El factor de mayor riesgo en Colombia es la hipertensión seguido de los demás criterios observados a nivel mundial. Al 19 de junio, Colombia informó 63.276 casos (3059 casos nuevos) y 2045 defunciones en las últimas 24 horas, 6767 casos asintomáticos (10.7%) de los casos reportados y 23.988 casos recuperados. Cinco de los municipios tienen el 65% de los casos y el 65% de los fallecimientos del país (Bogotá, Barranquilla, Cartagena, Cali y Soledad). El 6% de los casos requirió hospitalización y el 1.1% de los casos requirió UCI. El porcentaje de fallecidos fue del 3.2% y el de casos graves y mortales fue del 10.3% de los casos. El 55.9% fueron hombres, el 4.3% en menores de 9 años, el 80.7% en la población entre 10-59 años y el 15% en mayores de 60 años. En la población de más de 60 años, se observa el mayor porcentaje de casos graves y fatales, con el 14.2 % de hospitalización, el 3.2% en UCI y el 15.7% de fallecimiento. En la actualidad, algunos departamentos de Colombia tienen
su sistema de salud colapsado y problemas de difícil manejo en las zonas rurales. En el transcurso de la pandemia, la cantidad de testeos diarios de COVID-19 ha incrementado de manera exponencial, mejorando así el tamizaje de la población. El porcentaje de positividad es del 11.1% sobre el total de muestras procesadas al 19 de junio. De acuerdo con el boletín Nº 18 al 19 junio, los trabajadores de la salud comprendieron el 2.5% de los casos país y 17 fallecidos. En conclusión, puede decirse que los datos limitados recientes de China y últimamente de Italia y Estados Unidos sugieren un mayor riesgo en los pacientes con cáncer. La información disponible hasta la fecha indica que las personas mayores de 60 años son más vulnerables a la infección por COVID-19 así como las que presentan comorbilidades tales como enfermedades respiratorias crónicas, cardiovasculares o renales crónicas, diabetes, cáncer activo y/o en progresión, en tratamiento inmunosupresor y, en general, enfermedades crónicas graves. El paciente con cáncer activo y comorbilidades, edad avanzada y en tratamiento con quimioterapia citotóxica tiene mayor riesgo de complicaciones.4
Pacientes con cáncer parecen ser más vulnerables a SARS-COV-2.
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 0
1.0
No cáncer Cáncer no metastásico Cáncer metastásico Proporción de pacientes con eventos severos
Proporción de pacientes con eventos severos
1.0
CUADRO 1
No cáncer Otros cánceres sin metástasis pulmonares Otros cánceres con metástasis pulmonares Cáncer de pulmón
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0 10
20
30
40
Tiempo (meses)
50
60
70
0
10
20
30
40
50
Tiempo (meses)
60
70
De acuerdo con las diferentes recomendaciones de ASCO (Sociedad Americana de Oncología Clínica, por sus siglas en inglés), ESMO (Sociedad Europea de Oncología Médica, por sus siglas en inglés) y SEOM (Sociedad Española de Oncología médica), durante la pandemia del COVID-19, siempre es necesario evaluar la relación beneficio/riesgo del tratamiento contra el cáncer para cada caso y paciente. Debe tenerse en cuenta continuamente que el retraso y la suspensión de los tratamientos oncológicos y la suspensión de los tratamiento oncológicos efectivos pueden incrementar el riesgo de la morbimortalidad asociada a la progresión del cáncer. Lo mismo ocurre con la demora en el diagnóstico de los casos nuevos y el tratamiento quirúrgico oncológico.
Bibliografía: 1. 2. 3. 4.
Huang C, et al. Lancet 24 Jan 2020. Dai M, et al. Cancer Discov 2020. Acta Neurol Colomb, 2020, 36(2), supl 1:1-6. COVID-19 and Cancer Consortium. ASCO 2020.
El objetivo general de todas las recomendaciones es el intento de mantener la atención del cáncer en el marco de un entorno lo más seguro posible para los pacientes, adoptando medidas de bioseguridad y de distanciamiento social. La teleconsulta es una herramienta fundamental para evitar el flujo innecesario de personas y acompañantes al centro de salud y así dar lugar a los casos que requieran asistencia médica justificada. Se recomienda el tamizaje para SARS-CoV-2 tanto en los agentes de salud así como en los pacientes con tumores sólidos previos al tratamiento oncológico sistémico, tratamiento quirúrgico y/o radioterapia (48-72 horas previas).
El tratamiento del melanoma en tiempos de pandemia por COVID-19. Dra. Almudena García Castaño Médica oncóloga, Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario Marqués Valdecilla, Santander, España.
Tal como dijo Peter Medawar, Premio Nobel de Medicina 1960, los virus son un conjunto de malas noticias envueltas en proteínas. La pandemia actual por causa de la reciente aparición del SARS-CoV-2 es una muestra de ello. En 2002 en China, el SARS-CoV mostró una mortalidad del 10% y desapareció en 2004. Posteriormente en 2012, el MERS-CoV en Arabia Saudita alcanzó una mortalidad del 30%. El COVID-19 es una enfermedad sistémica y no sólo pulmonar que media una carrera entre el virus y el sistema inmune del paciente. Los factores de riesgo secundarios son la edad avanzada, las comorbilidades (hipertensión arterial (HTA) 56.5%, obesidad 41.7%, diabetes mellitus 33.8%), el sexo masculino y el tratamiento inmunosupresor (ver Cuadro 1).1 El espectro de opciones terapéuticas es amplio ya que incluye desde antiretrovirales hasta la hidroxicloroquina. Sin embargo, después de una revisión sistemática de las publicaciones sobre el tratamiento del COVID-19, lo más eficaz sigue siendo agua y jabón. En los últimos meses, la producción científica sobre COVID-19 ronda los 7340 artículos en 114 días, con un promedio de 2.6 artículos por hora, aunque la calidad de varios de ellos es cuestionable. La Asociación Americana de Farmacia ha realizado una revisión sistemática de la evidencia que está emergiendo y evolucionando rápidamente debido a la investigación en curso para ayudar a los profesionales a comprender mejor los enfoques actuales relacionados con
el tratamiento y la atención de pacientes con COVID-19.2 Varios estudios determinaron que tanto la hidroxicloroquina como el remdesivir no son eficaces como tratamiento contra el COVID-19 mientras que los corticoides como la metilprednisona aplicada de manera temprana mejora la clínica de los casos de COVID-19 moderado-severo.3 Probablemente a futuro, tendremos resultados alentadores de un estudio con un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton en pacientes con COVID-19 severo que incluso requieren intubación.4 La terapia con anticuerpos ha dado buenos resultados. Sin embargo, existen varios interrogantes sin resolver como la cinética de la respuesta inmune, la validez a largo plazo de la respuesta inmune que genera en pacientes asintomáticos, la reacción cruzada con otros coronavirus, entre otros.5 Además, la pandemia tomó la atención médica como rehén y así aparecieron dificultades en la atención de los pacientes oncológicos. Un artículo publicado en Perspective aportó recomendaciones basadas en opiniones de expertos que plantean la reestructuración de la actividad observando ciertos parámetros como centros libres de COVID-19, actividad telemática, pacientes sin acompañantes, minimización del número de visitas al hospital adaptando los tratamientos, triage para un diagnóstico precoz, postergación de cirugías de alta mortalidad/ morbilidad y regímenes de radioterapia hipofraccionada, teniendo como objetivo el balance entre el beneficio del tratamiento oncológico y la mortalidad y morbilidad por COVID-19.6
COVID-19 estadios de la enfermedad. Bajo riesgo
Riesgo intermedio
Alto riesgo
7 días
7-12 días
>12 días
Infección temprana Severidad de la enfermedad
CUADRO 1
Fase pulmonar
Fase de hiperinflamación
Fase de respuesta viral Fase de respuesta inflamatoria
Tiempo/curso Síntomas clínicos
Síntomas constitucionales leves fiebre > 37.5 C, tos, diarrea o cefalea.
Respiración cortada, hipoxia.
SDRA síndrome de distress respiratorio agudo, falla cardíaca.
Signos clínicos
Linfopenia, incremento tiempo protrombina, incremento dímero-d y LDH elevada.
Imágenes pulmonares anormales, transaminitis, baja procalcitonina.
Marcadores de inflamación (PCR, LDH, IL-6, dímero-D, ferritina), troponina, NT-proBNP elevada.
Terapias potenciales
Remdesivir, cloroquina, hidroxicloroquina, tranfusión de plasma de recuperados
Reduce inmunosupresión
Corticoides, inmunoglobulina humana, inhibidor de IL-6, IL-2 o JAK.
En AACR 2020 se presentaron resultados de pacientes con cáncer y COVID-19; se observó el 2.2% en la región de Wuhan (China) y también mayor prevalencia de cáncer de pulmón (25%). Nuevamente, el mayor riesgo fue presentar cáncer de pulmón, estadio IV de enfermedad y haber recibido quimioterapia dentro de los 14 días a la infección.7 Sin embrago, en España el porcentaje de pacientes con cáncer y COVID-19 fue menor, tal vez por el propio cuidado de los pacientes. Un estudio en un hospital de Madrid en un total de 287 pacientes seleccionados observó que el 26% presentó COVID-19 positivo y confirmó que el mayor riesgo fue tener cáncer de pulmón, estadio IV y haber recibido quimioterapia cercana.8
activo). Ninguno de estos tratamientos parece haber aumentado el riesgo de complicación o severidad por COVID-19.
En el GEM (Grupo Español en Melanoma) hasta hoy, hay 50 pacientes con melanoma y COVID-19, de los cuales el 70% presentaba estadio IV de enfermedad (44% en tratamiento con anti-PD-1, 32% en terapia dirigida y 24% sin tratamiento
El vemurafenib, un inhibidor contra la mutación de BRAF V600E, fue el primero en demostrar en el estudio de Fase I BRIM-1 una respuesta del 81% y una sobrevida libre de progresión mayor de 7 meses.10 El estudio BRIM-3 puso
Actualmente, el tratamiento del melanoma ha cambiado de manera sustancial con el advenimiento de las nuevas terapias, ya sea tanto terapia inmune como terapia dirigida contra la mutación de BRAF. La mutación de BRAF está presente en el 50% de los pacientes con melanoma y se considera una activación constitutiva de la vía de la MAP quinasa (MAPK), siendo V600E la más frecuente. La mutación de BRAF V600K es más frecuente en ancianos y tiene mayor riesgo de metástasis fundamentalmente en pulmón y sistema nervioso central.9
de manifiesto pacientes largos supervivientes en comparación con dacarbazina con sobrevida global (SG) mediana de 13.6 meses vs. 10.3 meses, respectivamente.11 Sin embargo, el 5-10% de los pacientes nunca responderá al tratamiento con inhibidores de BRAF, los cuales se creen que presentan resistencia primaria causada por sobreexpresión de EGFR (receptor del factor del crecimiento epidérmico, por sus siglas en inglés), sobreexpresión de ciclina D1 y cambio en su microambiente tumoral. Por otra parte, existe la resistencia adquirida que lleva a una sobrevida libre de progresión de 6-8 meses, la cual puede mejorarse con la inhibición conjunta de MEK y BRAF en la vía MAPK que es el tratamiento estándar de las terapias dirigidas en melanoma BRAF mutados.
21 de cada 28 días es una opción de terapia dirigida en melanoma. El estudio de Fase Ib BRIM-7 demostró una tasa de respuesta cercana al 70% y una respuesta completa del 20%.12 La mediana de sobrevida libre de progresión (SLP) fue de 13.8 meses (IC 95% 10.8-20.6) y la sobrevida global (SG) a 5 años fue de 39.2% (IC 95% 25.8-52.5) (ver Cuadro 2). Por último, se desarrolló el estudio de Fase III coBRIM que comparó vemurafenib (V) + placebo vs. vemurafenib + cobimetinib (VC) a las dosis ya mencionadas.13 Los resultados a 5 años mostraron una tasa de respuesta del 50% vs. 70%, respectivamente, y una tasa de respuesta completa del 21% para la combinación. La SLP mediana fue de 7.2 meses con V versus 12.6 meses con VC, mientras que la SG mediana fue de 17.4 meses (IC 95% 14.5-19.8) versus 22.5 meses (IC 95% 20.3-28.8), respectivamente (ver Cuadro 3).
La combinación de vemurafenib (inhibidor de BRAF) 960 mg cada 12 horas continuas y cobimetinib (inhibidor de MEK) 60 mg/día por
CUADRO 2
A
Función de distribución de sobrevida
Sobrevida libre de progresión (A) Sobrevida global (B) 100
Eventos, n° 45
+
80
Mediana SLP, meses (IC 95%) 13.8(10.8-20.6)
+
BRAFi naive Censurados
+
60 40
++
+
+
20
+++ +
++
++
+
0 1
Pacientes en riego, n° BRAFi naive
9
17
25
33
41
49
57
65
Tiempo, meses
Función de distribución de sobrevida
B
Pacientes en riego, n° BRAFi naive
100
Eventos, n° Mediana SG, meses (IC 95%) 34 31.8 (24.5-NE)
80
++
++ +
60
+
+ +
40
+
+
+
BRAFi naive Censurados + ++
+
+
49
57
+++ + ++ + +
20 0 1
9
17
25
33
Tiempo, meses
41
65
CUADRO 3
coBRIM - Sobrevida libre progresi처n y sobrevida global
Sobrevida libre de progresi처n %
100
+ SLP, mediana meses (IC 95%)
80
Cobi + vem n=247
PBO + vem n=248
12.6 (9.5 - 14.8)
7.2 (5.6 - 7.5)
Cobi + vem PBO + vem Censored
60 ++ 40
+ +
20
++
32% + + + + + 16%
23% ++ ++ + 13%
0 0
12
17% 14% + ++ ++ + + + + +++ + + ++++ +++++++++ + +++ 12% 10%
36
24
48
60
72
Tiempo (meses)
N째 de pacientes en riesgo
Cobi + vem
247
175
117
85
69
54
44
36
29
24
19
10
2
PBO + vem
248
122
65
46
33
27
24
23
21
19
15
4
1
100
Sobrevida global
80
++ +++ +++ +++ +++ ++ + + + +++
60
SG, mediana meses (IC 95%)
++ + +
+ +
40
20
++
49.0% (42.5-55.6)
+
++ +
Cobi + vem PBO + vem Censored
+
38.5% (32.1-44.9)
+ +
+
++
+
38.6% (32.2-45.0)
Cobi + vem n=247
PBO + vem n=248
22.5 (20.3 - 28.8)
17.4 (14.5 - 19.8)
34.2% (28.0-40.1)
+
+
30.7% (24.6-36.7)
28.8% (22.8-34.7)
0 0
12
36
24
48
30.8% (24.7-36.9)
++ ++ + + +++ + + + + +
+++++ ++ + ++++ ++++++ + ++++++++ ++ ++++ + + ++++ ++ +++ ++++ ++ 26.3% (20.5-32.2) 60
72
Tiempo (meses) N째 de pacientes en riesgo
Cobi + vem
247
210
169
139
109
91
83
76
70
66
60
33
3
PBO + vem
248
194
142
104
84
72
65
62
59
56
52
25
3
Con relación a los eventos adversos (EA), la mayoría de los EA de especial interés aparece en los 3 primeros ciclos del tratamiento y los más frecuentes son rash, diarrea, pirexia, elevación de CPK y de fotosensibilidad. Estas toxicidades
no presentan gran dificultad para el manejo y en su mayoría son manejables con monitoreo cercano, tratamiento sintomático y/o educación (ver Cuadros 4 y 5).
CUADRO 4
Cinética aparición Eventos Adversos 28 días
{
60
Número de pacientes
50
40
CARACTERÍSTICAS DE EA DE GRADO ≥ 3 QUE OCURRIERON EN LOS PRIMEROS 28 DÍAS Tiempo- Proceso de los eventos
Zelboraf + Placebo
Cotellic+ Zelboraf
Tiempo medio de aparición, mo.
0.79
0.53
% aparecen en los primeros 28 días
32
39
Tiempo medio hasta la primera resolución, mo.
0.54
0.53
% de eventos resueltos hasta corte de datos
78
79
Erupción cutánea, n (%)a,b
34(26)
41 (22)
Elevación de CPK, n (%)a
1 (1)
20 (11)
Alteraciones del perfil hepático, n (%)a
16 (12)
30 (16)
Diarrea, n (%)a
0
12 (7)
Neoplasias Cutáneas, n (%) a,c
18 (14)
0
Eventos más comunes (≥ 5% del total)
30
20
10
0
0
10
Semanas
20
30
Vemurafenib + cobimetinib ( n=165)
0
Vemurafenib + placebo ( n=142)
a Sólo pacientes con EA grado ≥3 están incluidos en el gráfico y la tabla. bEA se expresan como porcentaje del total de n EA de grado ≥ 3 en los primeros 28 días. cIncluye múltiples términos preferidos. dNeoplasias cutáneas = Carcinoma cutaneo escamoso y Keratocantoma.
Ascierto PA, et al. Melanoma Bridge. Naples, December 3-6 2014.
Manejo eventos adversos
Dréno R, et al. EADO 2016
a
CUADRO 5
En conclusión, la combinación de vemurafenib + cobimetinib tiene impacto en la sobrevida global, la calidad de vida y el control de los síntomas con toxicidad manejable. Sin embargo, la elección del tratamiento a aplicar a cada paciente, entre terapias dirigidas o terapias inmunes, es una situación difícil en la práctica diaria porque no se dispone de biomarcadores predictivos. Los profesionales se basan en el sentido común, las características clínicas del paciente, las certezas de la ciencia y el conocimiento disponible en ese momento (ver Cuadros 6 y 7).
Respecto de la pandemia por COVID-19 y el melanoma, existen daños colaterales debido a la demora diagnóstico-terapéutica, ya sea por pacientes no operados o no tratados, pacientes con estadios avanzados, el cierre de la investigación clínica y la reorganización de los servicios clínicos. Algunas recomendaciones para la priorización de los pacientes con melanoma en el contexto del COVID-19 merecen tenerse en cuenta.
Pacientes con melanoma avanzado irresecable/metastásico.
CUADRO 6
Aquí está una de las claves Características clínicas Cinética de crecimiento Niveles de LDH Metástasis cerebrales Mutación de BRAF
Diferentes poblaciones de pacientes
Poblaciones poco/ nada representadas en ensayos clínicos Melanoma mucosas Enfermedades autoinmunes
Variable presencia de neoantígenos Diferentes mecanismos de resistencia Desconocidos
Priorización de pacientes.
CUADRO 7
Cirugía • Alta a pacientes con T3-4, estadios III y oligometástasis • Media en T1-2, dependiendo de la situación COVID-19 retrasar cirugía puede ser aceptable
Seguimiento
˿
• Telemedicina • Pacientes sin evidencia de enfermedad
Demorar visitas
Adyuvancia
˿
• Optimizar acceso hospital de día Demora tratamiento hasta 12 semanas • Pacientes mutación BRAF Terapia adyuvante puede ser iniciada • Inmunoterapia Esquemas cada 4 o 6 semanas
˿
˿
Enfermedad metastásica
˿
• Alta prioridad
No demoras terapéuticas
Bibliografía: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.
Richardson S, et al. JAMA 2020. https://www.ashp.org/COVID-19/Treatment-and Supportive-care Fadel R, et al. Clin Infect Dis 2020. Roschewski M, et al. Sci Immunol 10.1126, 2020. Lewis MA, et al. NEJM April 2020. van de Haar J, et al. Perspective doi.org/10.1038/s415991-020-0874-8. Zhang, et al. AACR 2020. Univ Hospital 12 de Octubre, Madrid, AACR 2020. Long GV, et al. JCO 2011. Flaherty KT, et al. NEJM 2010. Chapman PB, et al. Annals of oncol 28, 2581:1587,2017. Ribas A, et al. AACR 2019. McArthur GA, et al. SMR 2019.
M-CO-00001357
Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen solo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Las opiniones de este artículo pertenecen a los autores y conferencistas y no reflejan recomendaciones o sugerencias del laboratorio patrocinante. Resumen elaborado por el Staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio. Revista de divulgación científica, de distribución gratuita y dirigida a profesionales de la salud.