Diagnรณstico de la atrofia muscular espinal en tiempos retadores para el sistema de salud colombiano 22 al 30 de Julio 2020
Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press a partir de la conferencia de la Dra. Pilar Guerrero, en el Territorio AME 2020.
Diagnóstico de la atrofia muscular espinal en tiempos retadores para el sistema de salud colombiano Dra. Pilar Guerrero, Neuróloga Infantil, Docente del Programa de Medicina de la Universidad Militar Nueva Granada, Bogotá, Colombia. Las enfermedades neuromusculares (ENM) comprenden un amplio grupo de patologías relacionadas con el compromiso de las estructuras de la unidad motora: desde la motoneurona (MN) del asta anterior de la médula espinal, nervios periféricos, unión neuromuscular hasta el músculo esquelético. La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad neuromuscular que presenta debilidad y atrofia muscular progresiva secundaria a la degeneración de las neuronas motoras del asta anterior de la médula espinal. Es una enfermedad determinada por un defecto en el gen SMN1 (gen de supervivencia de la motoneurona), localizado en el cromosoma 5q11.2-q13.3. Existe un diverso espectro clínico de presentación, clasificado por el Consorcio Internacional de Atrofia Muscular Espinal en 4 tipos teniendo en cuenta la edad de inicio de los síntomas y los máximos logros motores alcanzados. Se han descripto también variantes atípicas de AME con características clínicas y alteraciones genéticas diferentes, como compromiso distal, artrogriposis, parálisis diafragmática o degeneración ponto-cerebelosa progresiva1. La AME es una enfermedad autosómica recesiva con una incidencia de 1/6.000-10.000 nacidos vivos y es la causa más frecuente de muerte genéticamente determinada en la infancia, con una frecuencia de portadores de 1/40 a 1/50 personas. Todos los pacientes con AME presentan como signos clínicos: debilidad
generalizada a predominio proximal y de miembros superiores e inferiores (MMII), reflejos osteotendinosos disminuidos o ausentes, compromiso de músculos intercostales con relativa preservación del diafragma, y nivel cognitivo conservado. Otros marcadores de la alteración neuromuscular son la presencia de temblores, fasciculaciones, torpeza motora y escoliosis2. Si bien estos pacientes requieren un manejo multidisciplinario, muchas veces encabezado por un neuropediatra, es el pediatra general o de cabecera quien debe considerar a la AME como una enfermedad posible en pacientes con dificultad respiratoria, hipotonía y debilidad. Existen distintas formas de clasificar a las AME que son diagnosticadas en pediatría (ver Cuadro 1). Si bien son 4 las AME, los pediatras suelen llegar al diagnóstico de las formas I, II y III. La AME tipo I o enfermedad de Werdnig-Hoffmann inicia sus síntomas antes de los 6 meses de vida, estos pacientes no logran sentarse por sus propios medios y la expectativa de vida es menor a los 2 años. La forma de AME tipo II desarrolla sus manifestaciones motoras entre los 6 a 18 meses, pueden sentarse pero no logran caminar habitualmente, mientras que la expectativa de vida permite superar los 2 años de vida. Finalmente, la forma tipo III muestra debilidad entre los 18 meses y los 10 años de edad, permitiendo la deambulación y raramente reduce la expectativa de vida3.
CUADRO
Atrofia muscular espinal (AME)
1
AR - Gen SMN1 - 5q13 0
Werdnig - Hoffmann
Kugelberg - Welander
AME Tipo I: Severa
AME Tipo II: Intermedia
AME Tipo III: Leve
Edad de Inicio
0 - 6 meses
6 a 18 meses
<18 meses
Logros motores
No sedestación
Sedestación
Deambulación
Expectativa de vida
<2 años
>2 años
Adultez
Tipo
Edad de incio de síntomas
Incidencia %
Prevalencia
Máxima función motora
0
Fetal
<1
0
Ninguna
1
<6 meses 1 A <2 Semanas 1 B <3 meses 1 C >3 meses
60
15
Nunca se sientan
2
6 - 18 meses
25
70
Nunca caminan
3
18 m - 10 años
15
15
Caminan, regresión
IV
Número de Expectativa de vida copias SMN2 1
Días, semanas
2
<2 años
1, ,3
3 3,4,5 2, ,4
20 - 40 años Normal
Brazo largo del cromosoma 5 gen de supervivencia de la motoneurona se considera que 1 de cada 40-60 personas son portadores Calucho M, Bernal S , Alías L , March F , Venceslá A , RodríguezÁlvarez FJ , et al. Correlation between SMA type and SMN2 copy number revisited. Neuromuscular Disorders 2018; 28:208-15.
CUADRO
Clasificación de la atrofia muscular espinal y pronóstico respiratorio
2
AME
Insuficiencia respiratoria
Máxima función adquirida
Neumonías
Pronóstico
Clasificación
Soporte ventilatorio
1
Todos antes de los 2 años
No se sientan
Todos
<2 años
1a inicio neonatal 1b inicio neonatal, nunca controlan cabeza 1c controlan cabeza
Todos
2
40% antes de los 2 años
Se sientan, pero nunca se paran
25% en la niñez
Depende del nivel Sobreviven hasta la adultez de función
3
>18 meses
Se paran y caminan
Raro en la niñez
Lenta, sobreviven hasta la adultez
(REV. MED. CLIN. CONDES - 2017: 28(1) 119 - 130)
3a inicio de debilidad antes de los 3 años 3b después de los 3 años
Variable
Variable, en la adolescencia
Las formas más agresivas de AME son consideradas como causa de artrogriposis, lo que resulta en niños con severas contracturas y atrofia muscular al nacer. Otra forma de clasificar las AME es por medio de la presencia de complicaciones respiratorias (ver Cuadro 2). La historia natural de las formas de AME tipo I muestra que todos los pacientes van a presentar neumopatías e insuficiencia respiratoria, por lo que en su totalidad requerirán soporte ventilatorio. Los pacientes con la forma de AME tipo II presentan insuficiencia respiratoria antes de los 2 años en un 40%, siendo el soporte ventilatorio necesario en forma variable. Finalmente la forma tipo III no siempre requiere soporte ventilatoria, siendo raro que padezcan neumonías en la niñez o requieran soporte ventilatorio antes de la adolescencia3. La insuficiencia respiratoria es la causa de muerte más común en estos pacientes y la estrategia terapéutica debe ajustarse a los mecanismos fisiopatológicos que la generan (ver Cuadro 3). La debilidad de los
músculos de inervación bulbar predispone a un síndrome aspirativo y a una alteración tipo V/Q que resultará en hipoxemia. El manejo de estas complicaciones requiere de sonda nasogástrica inicialmente y gastrostomía. La debilidad de los músculos espiratorios lleva a los pacientes a hipoventilación nocturna, menor eliminación de secreciones y atelectasias, por lo que la ventilación no invasiva y la asistencia de la tos son fundamentales. Finalmente, la afectación de los músculos inspiratorios conlleva a una menor distensibilidad de la caja torácica, taquipnea y disminución del volumen pulmonar con la presencia de hipercapnia en el análisis gasométrico4. El 95% de los pacientes con AME presenta una deleción homocigota del gen SMN1 que involucra el exón 7, cualquiera sea la forma clínica que ellos presenten. El diagnóstico de la AME se basa en la sospecha clínica, siendo que el electromiograma y la valoración de CPK puede no ser necesaria al inicio, cuando el cuadro es
Fisiopatología de los problemas respiratorios en atrofia muscular espinal y estrategias terapéuticas Debilidad muscular bulbar
3
Debilidad de músculos inspiratorios
Debilidad de músculos espiratorios VNI
VNI
Hipoventilación nocturna
SNG GTT +
MI-E
MI-E
Tos inefectiva menor eliminación secreciones
Síndrome aspirativo
VNI
Disminución de suspiros Disminución de la capacidad vital Disminución del volumen pulmonar Menor distensibilidad caja torácica
Alteración V/Q
Hipoxemia
CUADRO
Vacunas +
Taquipnea
VNI
Respiración paradojal
Menor flujo sanguíneo a músculos respiratorios
Atelectasias neumonías
Mayor trabajo respiratorio
Reflujo gastroesofágico
Fatiga muscular respiratoria
VNI: Ventilación no invasiva MI-E: Asistente mecánico de la tos In-Exssuflator SNG: Sonda nasogástrica GTT: Gastrastomía
Hipercapnia
REV. MED. CLIN. CONDES - 2017; 28(1) 119-130
muy característico. Se recomienda utilizar desde el inicio técnicas moleculares (estudios genéticos) como son la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o la amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples (MLPA) (ver Cuadro 4). La técnica de PCR-RFLP permite detectar la deleción homocigota del exón 7 del gen SMN1. Este estudio no detecta individuos heterocigotas para la deleción y tampoco permite cuantificar el número de copias del gen SNM25. El 5% de los pacientes puede presentar deleción de una copia de SMN1 y una mutación puntual en la otra copia (compuestos heterocigotas) y, menos del 1% puede presentar una mutación puntual en cada una de las
copias de SMN1. En estos casos será necesario realizar diagnóstico por medio de MLPA. El estudio de MLPA permite cuantificar el número de copias de los genes SMN1 y SMN2. Por lo tanto, no solo detecta pacientes con deleción homocigota del gen SMN1 sino también aquellos con deleción heterocigota. En estos casos, al presentar una única copia del gen SMN1, se realiza una secuenciación en busca de una mutación puntual en la única copia presente del gen SMN1. Si bien el número de copias del gen SMN2 no es necesario para el diagnóstico de AME, debería ser evaluado por su influencia en la severidad del fenotipo y su implicancia en tratamientos posibles5.
CUADRO
44
Algoritmo diagnóstico Pacientes con sospecha clínica de AME Estudio molecular MLPA o PCR cuantitativa
PCR-RFLP Negativo para delección homocigota SMN1
Re-evaluación clinica, EMG, CPK
Deleción homocigota SMN1 (95%)
Nº de copias SMN2
Nº de copias SMN1 0 copias SMN1
1 copias SMN1
≥2 copias SMN1
Consanguinidad? Se confirma diagnóstico de AME 5q
Se identifica mutación
Secuenciación del gen SMN1
MLP o PCR cuantitativa
• Predice severidad de AME • Permite ingreso a tratamientos
No se identifica mutación Otras AME no 5q otras enfermedades neuromusculares
http://garrahan.gov.ar/images/intranet/guias_atencion/GAP_2019_-_MANEJO_AME.pdf
Referencias: 1. Calucho M, et al. Neuromuscular Disorders 2018; 28:208-15 2. Kolb S, et al. Arch Neurol 2011 Aug;68(8):979-84 3. Kolb S, et al. Neurol Clin 2015 Nov;33(4):831-46 4. Palomino M, et al. Rev Med Clin Condes 2017;28:119-130 5. http://garrahan.gov.ar/images/intranet/guias_atencion/GAP_2019_-_ MANEJO_AME.pdf
Revista de divulgación científica, de distribución gratuita y dirigida a profesionales de la salud. Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen solo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Las opiniones de este artículo pertenecen a los autores y conferencistas y no reflejan recomendaciones o sugerencias del laboratorio patrocinante. Resumen elaborado por el staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio. Imágen de tapa: shutterstock.com
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