Explorando la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) con expertos: un programa multidisciplinario basado en casos clínicos sobre el diagnóstico diferencial y el tratamiento
ATS2020 AMERICAN THORACIC SOCIETY
Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de circle press. a partir del American Thoracic Society (ATS 2020).
Explorando la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) con expertos: un programa multidisciplinario basado en casos clínicos sobre el diagnóstico diferencial y el tratamiento Expertos multidisciplinarios desarrollan un interesante programa basado en un caso sobre las complejidades de la FPI. Este programa explora los pasos pragmáticos para el diagnóstico diferencial de la enfermedad, aprovechando la radiología, con un enfoque en las imágenes, e iniciando y manteniendo un plan de manejo integral que incluye una terapia específica aprobada por la Food and Drug Administration (FDA). • •
Steven D. Nathan, MD. Director Médico, Programa Avanzado de Enfermedad Pulmonar y Traplante de Pulmón, Inova Fairfax Hospital, Falls Church, VA Alison G. Wilcox, MD. Subdirectora, Keck Medical Center; Profesora de Radiología Clínica y Medicina Interna; Director médico de Imágenes, Keck Hospital de USC, Los Ángeles, CA
CASO CLÍNICO HIPOTÉTICO PRESENTADO POR EL DR. STEVEN NATHAN MIGUEL: • 66 años • electricista retirado • comienza con tos y un poco de sensación de falta de aire al subir escaleras • Vive en Florida con su esposa María y su perro Pete. • Disfruta jugando a las cartas con María y sus tres nietos • Realiza caminatas cortas con su perro • Médico de atención primaria deriva a cardiólogo ya que sus síntomas persisten a pesar de tratamiento para infección pulmonar recurrente • Estudios cardiológicos normales. • Se deriva a neumonólogo por historia de un año de tos seca y falta de aire por ejercicio.
ANTECEDENTES FAMILIARES: Sin historia familiar de fibrosis u otra enfermedad pulmonar. ANTECEDENTES PERSONALES: • Hipertensión arterial • Diabetes tipo 2 • ERGE • Osteoartritis de rodilla • Ex tabaquiata (20 paquetes al año) hasta 2010 • Sin antecedentes de exposiciones a contaminantes. TRATAMIENTO: Lisinopril, metformina, esomeprazol y aspirina Miguel se sentía frustrado y ansioso: “Parece que nadie sabe lo que me pasa”.
Es común que en los pacientes con fibrosis pulmonar se demore el diagnóstico o sean mal diagnosticados, ya que los síntomas principales son falta de aire y tos. Suele confundirse por la alta prevalencia en EE.UU. de insuficiencia cardíaca (5.000.000 de personas) y EPOC (40.000.000). La prevalencia de FPI en EE.UU. es de 150.000 a 200.000 personas.
EXÁMENES INICIALES En el examen físico Miguel presentaba crepitaciones bilaterales, dolor e inflamación en la rodilla. No presentaba dedos en palillo de tambor, ni signos de enfermedad del tejido conectivo (p.e. rash cutáneo, estiramiento de la piel, sequedad de ojos o boca). Ver Cuadros 1 y 2. CUADRO
Pruebas de Ejercicio Nivel de Oxígeno SpO2 en reposo
Prueba de caminata de 6 minutos
405m
1
96% 91%
Nadir de SpO2
Pruebas de Función Pulmonar Paciente
Referencia
% del Predictivo
Medido
Normal
CVF
84%
3.70 L
4.41 L (>3.31)
VEF1
81%
2.72 L
3.36v L (>2.47)
VEF1/CVF
96%
74%
77% (>64)
DLco
57%
15.2 ml/min/mmHg
26.6 ml/min/mmHg (>19.8)
Pruebas de laboratorio que ayudan a eliminar otras causas potenciales de enfermedad pulmonar instersticial: Prueba AAN (patrón y título)
Enfermedad sugestiva cuando se eleva
Recomendaciones de guías
ETC-EPI
Rutina
FR
ETC-EPI (AR)
Rutina
Anti-CCP
ETC-EPI (AR)
Rutina
PCR
AR, lupus, enf. cardíaca
Rutina
VSG
ETC-EPI
Rutina
Panel autoanticuepos PM
PM, DM-PM
Rutina
Enzimas musculares (CK, mioglobina, aldolasa)
ETC-EPI, PM, DM-PM
Sospecha de ETC-EPI
Anti-U1-RNP
Esclerodermia
Sospecha de ETC-EPI (p.e. esclerosis sistémica)
Anti-Scl-70
Esclerodermia
Sospecha de ETC-EPI (p.e. esclerosis sistémica)
Anti-SSA/Ro y anti-SSB/La
Síndrome de Sjögren
Sospecha de ETC-EPI (p.e. Síndrome de Sjögren)
Panel de NH
NH
AAN: Anticuerpos antinucleares, FR: Factor reumatoideo, ETC-EPI: Enfermedad del tejido conectivo asociada a enfermedad pulmonar intersticial, AR: Artritis reumatoidea, PCR: Proteína C reactiva, PM: Poliomisitis, DM-PM: Dermatopolimiosisits, RNP: ribonucleoproteína, NH: neumonitis por hipersensibilidad. Adaptado de la ponencia: Explorando la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) con expertos. ATS2020 AMERICAN THORACIC SOCIETY.
En nuestro paciente los resultados no indicaron ninguna otra EPI
2
CUADRO
Resultados de laboratorio de Miguel Título de AAN FR Anti-CCP PCR VSG Panel autoanticuepos PM Panel de NH
≤ 1:80 Negativo Negativo Negativo Normal (21 mm/hora) Negativo Negativo
Adaptado de la ponencia: Explorando la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) con expertos. ATS2020 AMERICAN THORACIC SOCIETY.
ALGORITMO DIAGNÓSTICO DE FPI Es muy importante obtener un diagnóstico preciso (ver Cuadro 3) CUADRO
EVALUAR MÁS ¿Incluyendo TCAR; Dx específico?
SI
SI
SI
3
NO FPI
NO
EVALUAR
MIGUEL
Sospecha de FPI
Causa potencial de EPI/ enfermedad asociada
TCAR de TÓRAX
DMD
¿Patrón de NI, o probable NI con gran parecido clínico a FPI?
NO
BIOPSIA PULMONAR
¿Dx Alternativo?
LBA
NO
SI
DMD
NO
DMD
FPI
La probabilidad clínica de FPI aumenta en paciente de más de 60 años fumadores o exfumadores, sin historia de otras causas potenciales de fibrosis. TCAR: Tomografía computada de alta resolución, NIU: Neumonía intersticial, DMD: Discusión multidisciplinaria, LBA: Lavado broncoalveolar. Adaptado de la ponencia: Explorando la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) con expertos. ATS2020 AMERICAN THORACIC SOCIETY.
La realización e interpretación de una TCAR es central en el diagnóstico de FPI Presentada por Alison G. Wilcox No toda tomografía computada es de alta resolución. Requiere rebanadas de 1 a 1.5 mm y una reconstrucción detallada evitando ruidos (ver Cuadro 4). Tomada en inspiración, espiración y luego en posición prona.
TCAR
CUADRO
Pulmones Sanos
4
Pulmones con FPI
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PATRÓN NI
CUADRO
UN PATRÓN DE NI ES INDICATIVO DE FPI El patrón de NI consiste en:
5
Patrón reticular
- Distribución subpleural basal predominante - Panal de abejas con o sin bronquiestasis por tracción o bronquiectasias
Bronquiestasis por tracción
- Patrón reticular puede estar superpuesto sobre opacidades en vidrio esmerilado leves. - Ausencia de hallazgos que sugieran un diagnóstico alternativo (ver Cuadro 5). Distribución subpleural basal predominante Panal de abejas
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Si categorizamos las imágenes de TCAR de Miguel, encontramos un patrón probable de NI con: distribución subpleural basal predominante, bronquiectasias
por tracción periféricas, patrón reticular y ningún otro hallazgo que podría sugerir un diagnóstico alternativo (ver Cuadro 6). CUADRO
6
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PLAN DE TRATAMIENTO DE LA FPI El plan de tratamiento incluye opciones no farmacológicas y farmacológicas (ver Cuadro 7).
TRATAMIENTO FPI
CUADRO
Evaluación para transplante pulmonar
Educación sobre la enfermedad
Tratamientos específicos para la FPI aprobados por FDA
7
Tratamiento de los síntomas
Oxígeno suplementario
OPCIONES NO FARMACOLÓGICAS
Soporte psico social
OPCIONES FARMACOLÓGICAS
Rehabilitación pulmonar
Cuidados paliativos
Inscripción en ensayos clínicos
Tratamiento de las comorbilidades
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El plan de tratamiento de Miguel debe ser personalizado. Su médico le recomienda rehabilitación pulmonar que se inciará inmediatamente, soporte psico social en un centro de rehabilitación, educación sobre la enfermedad, evaluación de transplante pulmonar considerando su edad y salud general, tratamiento de sus comorbilidades, tratamiento de los síntomas y Esbriet, un medicamento específico de la FPI aprobado por FDA. Con respecto al tratamiento farmacológico se debe crear un punto de partida para Miguel, aclarando que no existe una cura para la FPI y que no mejora los síntomas ya que el daño del tejido pulmonar es irreversible por lo que no se sentirá mejor. El objetivo del tratamiento será demorar la progresión de la enfermedad. Esbriet ayudará a preservar la función pulmonar reduciendo la declinación. Miguel podrá experimentar efectos adversos que pueden ser serios (elevación de enzimas hepáticas y daño hepático, fotosensibilidad o rash cutáneo y trastornos gastrointestinales), pero existen estrategias para ayudar a manejar algunos de ellos. Esbriet ha sido rigurosamente analizado en tres ensayos clínicos de fase 3 en 1.247 pacientes
comparándolo con placebo en FPI en pacientes adultos con diagnóstico radiológico de FPI (con o sin biopsia quirúrgica), sin evidencia de diagnóstico alternativo de la enfermedad intersticial pulmonar (EIP). La droga de estudio fue administrada junto a las comidas en tres dosis que fueron gradualmente aumentadas hasta alcanzar las dosis completas en dos semanas (ver Cuadro 8). Los ensayos clínicos incluyeron pacientes con FPI con un gran rango de características clínicas, comorbilidades seleccionadas y medicaciones concomitantes. En el estudio ASCEND, la progresión de la enfermedad medida por la disminución de la CVF fue considerada un valor alto, resultado importante para los pacientes (Guía de Práctica Clínica de ATS/ERS/JRS/ ALAT). En los resultados se encontró que Esbriet preservó más la función pulmonar en los pacientes con FPI (p<0.01), mostrando un impacto significativo sobre la función pulmonar vs. placebo. Si se tomaba en cuenta el empeoramiento (≥10% de declinación en la CVF), se observó un 17% con Es-
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
Esbriet 2403 mg/día (n=623)
ASCEND Esbriet (n=278) Placebo (n=277)
Pacientes con FPI %CVF 50% - 90% % DLco 30%-90%
CAPACITY 004 Esbriet (n=174) Placebo (n=174)
Pacientes con FPI %CVF ≥ 50% % DLco ≥ 35%
CAPACITY 006 Esbriet (n=171) Placebo (n=173)
Pacientes con FPI %CVF ≥ 50% % DLco ≥ 35%
Placebo (n=624)
CUADRO
8
RESULTADO PRIMARIO Cambio en %CVF desde la línea de base a las 52 semanas
RESULTADO PRIMARIO Cambio en %CVF desde la línea de base a las 72 semanas
RESULTADO PRIMARIO Cambio en %CVF desde la línea de base a las 72 semanas
0
13
26
39
52
65
72
Semanas Adaptado de la ponencia: Explorando la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) con expertos. ATS2020 AMERICAN THORACIC SOCIETY.
briet y un 32% con placebo y una reducción relativa en el riesgo de declinación de la función pulmonar para los pacientes con Esbriet del 48%, con un 15% de diferencia absoluta con el placebo. En el estudio CAPACITY se encontraron resultados similares, en pacientes seguidos por un tiempo un poco más prolongado. También se ha demostrado que cuanto antes se inicie el tratamiento con Esbriet, el efecto de preservación de la función pulmonar es mayor y la diferencia se hace cada vez más marcada en el tiempo y una diferencia numérica en la mortalidad por cualquier causa a favor de Esbriet. Volviendo a nuestro paciente Miguel, luego de recibir tratamiento con Esbriet durante un año, con su médico -y de acuerdo a los datos de su historia clínica, sus medicaciones concomitantes y sus preferencias personales- coincidieron en que Esbriet fue una correcta elección. Una comunicación abierta y
una sociedad entre Miguel y su médico ha sido clave para su evolución. Más recientemente, en 2019, Nathan y cols. publicaron un análisis post-hoc investigando la eficacia y seguridad de pirfenidona versus placebo en pacientes con FPI y deterioro de la función pulmonar más avanzada, definida como el porcentaje de capacidad vital forzada prevista (% FVC) <50% y/o el porcentaje previsto de capacidad de difusión de monóxido de carbono <35%. Se incluyeron pacientes aleatorizados a pirfenidona 2.403 mg/día o placebo en los ensayos ASCEND y CAPACITY (con deterioro avanzado de la función pulmonar basal (pirfenidona, n=90; placebo, n=80). Investigaron la mortalidad, la función pulmonar, la hospitalización, la capacidad de ejercicio y la disnea durante 52 semanas. En la semana 52, la pirfenidona se asoció con riesgos significativamente menores de mortalidad por todas las causas y de disminución ≥10%% en la CVF (ver Cuadro 9).
Porcentaje de pacientes con deterioro de la función pulmonar más avanzada que experimentaron una disminución de la CVF ≥10% absoluto o mortalidad por todas las causas a lo largo del tiempo. % FVC, porcentaje previsto de capacidad vital forzada
CUADRO
50
42.5
% de declinación de CVF Muertes
45
9
Pacientes %
40 35
27.5
30 25
10.0
15 10 5 0
18.9
17.5
20
3.3
10.0
3.8
Pirfenidona Placebo 3
Pirfenidona Placebo 6
Pirfenidona Placebo 9
Pirfenidona Placebo 12
Tiempo (meses) Adaptado de Nathan SD y cols. Respir Med. 2019 Jul;153:44-51.
Los resultados de este análisis sugieren que la pirfenidona se asocia con mejores resultados durante 52 semanas en comparación con placebo en pacientes con FPI y deterioro avanzado de la función pulmonar en comparación con el placebo. Los pacientes tratados con pirfenidona tuvieron riesgos significativamente reducidos de mortalidad por todas las causas y un deterioro significativamente menor de la función pulmonar, de la capacidad de ejercicio y de la disnea.
CONCLUSIONES: Esbriet preserva la función pulmonar mediante la reducción de la disminución de la función pulmonar. En los estudios ASCEND y CAPACITY 004, Esbriet retardó la progresión de la enfermedad mediante la disminución de la declinación de la función pulmonar vs. placebo. Esbriet tiene un perfil de seguridad y tolerabilidad establecido. Se han reportado eventos adversos serios, incluyendo elevación de enzimas hepáticas e insuficiencia hepática, fotosensibilidad, y problemas gastrointestinales. Algunos eventos adversos ocurren de manera temprana y/o disminuyen a la lo largo del tiempo (p.e. fotosensibilidad y efectos gastrointestinales GI). Esbriet es un tratamiento de confianza de acuerdo la experiencia. Su seguridad fue evaluada en >1.400 pacientes, de los cuales >170 estuvieron bajo tratamiento por más de 5 años en ensayos clínicos.
Bibliografía: 1. 2. 3. 4.
Raghu G y cols. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2018 Sep 1;198(5): e44-e68. King TE Jr y cols. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2083-92. Noble PW y cols. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials.. Lancet (2011) vol. 377 issue 9779 pp: 1760-9. Nathan SD, Costabel U, Albera C, Behr J, Wuyts WA, Kirchgaessler KU, Stauffer JL, Morgenthien E, Chou W, Limb SL, Noble PW. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and more advanced lung function impairment. Respir Med. 2019;153:44-51.
Revista de divulgación científica, de distribución gratuita y dirigida a profesionales de la salud. Los datos y resultados presentados en este material se obtuvieron de una conferencia médica y la información resumida puede ser preliminar y estar sujeta a cambios. Estos datos se incluyen sólo para la capacitación del médico y la información tiene fines exclusivamente educativos. Las opiniones de este artículo pertenecen a los autores y conferencistas y no reflejan recomendaciones o sugerencias del laboratorio patrocinante. Resumen elaborado por el staff de Circle Press a partir de su presencia en el Simposio. Imágen de tapa: shutterstock.com