Alemtuzumab: resultados luego de 9 aĂąos del estudio CARE-MS I y II (TOPAZ) en pacientes con esclerosis mĂşltiple remitente-recurrente de alta actividad
Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press en el marco del Congreso Europeo de Neurología 2020
Alemtuzumab: resultados luego de 9 años del estudio CARE-MS I y II (TOPAZ) en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente de alta actividad Tjalf Ziemssen, Ann D. Bass, Regina Berkovich, Sara Eichau, Jeremy Hobart, Samuel F. Hunter, Volker Limmroth, Daniel Pelletier, Carlo Pozzilli, Sven Schippling, Barry A. Singer, Livia Sousa, Anthony Traboulsee, Bernard M. J. Uitdehaag, Bart van Wijmeersch, Elizabeth M. Poole, Zia Choudhry, Svend Geertsen, Nadia Daizadeh, Giancarlo Comi.
En los estudios CARE-MS I-II y sus fases de extensión, el Alemtuzumab demostró ser eficaz respecto a su respuesta clínica y en imágenes en resonancia magnética de pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) durante 9 años(1-4). Si bien la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) indica que el Alemtuzumab solo debe administrarse a pacientes con enfermedad muy activa (EMRR de alta actividad), actualmente no existe una definición establecida y aceptada universalmente para esta forma de evolución. En Europa, el Alemtuzumab está indicado en pacientes con “enfermedad muy activa” luego de un tratamiento previo con, al menos, una terapia modificadora de la enfermedad (DMT). Así también, el Alemtuzumab está indicado en la unión Europea para la EMRR grave de rápida evolución. La EMRR grave de rápida evolución se define como ≥2 recaídas discapacitantes en 1 año, y con ≥1 lesión realzada con gadolinio (Gd+) en la RM cerebral o un aumento significativo de la carga lesional en T2 en comparación con una RM anterior reciente. Este estudio evaluó la eficacia y seguridad del Alemtuzumab luego de 9 años de tratamiento en los pacientes incluidos en los estudios CARE-MS II y en fases de extensión de ambos CARE-MS I-II con EMRR de alta actividad tratados previamente con una DMT, de acuerdo con 3 definiciones diferentes. Definición 1: ≥ 2 recaídas el año anterior + ≥ 1 lesión
Gd+ al momento de ingresar al estudio principal. Definición 2: ≥ 1 recaída el año anterior + ≥ 1 lesión Gd+ al momento de ingresar al estudio principal. Y definición 3: ≥ 1 recaída el año anterior + ≥ 1 lesión Gd+ al momento de ingresar a la fase de extensión o ≥ 9 lesiones en T2. Un total de 103 pacientes cumplían la definición 1, 180 la definición 2 y 23 la definición 3 (ver Cuadro 1). A 9 años de seguimiento, la tasa anualizada de recaídas fue de 0.16 y 0.17 para los pacientes en el estudio CARE-MS II que cumplían la definición 1 y 2 respectivamente. En los pacientes de los estudios de extensión del CARE-MS I y II, la tasa anualizada de recaídas fue del 0.25 (ver Cuadro 2). Se consideró mejoría de la discapacidad confirmada cuando se evidenció una reducción de ≥ 1 punto en la escala EDSS por seis meses. Luego de 9 años, el 19% de los pacientes del CARE MS II que cumplían la definición 1 había mejorado su EDSS y el 46% se mantuvo estable. Para los pacientes que cumplían la definición 2, dentro del CARE MS II, un 22% había mejorado el EDSS y el 44% se mantuvo estable. Los pacientes que cumplían la definición 3 (fases de extensión de ambos CARE-MS) mostraron que el 17% mejoró el EDSS y el 50% no mostró cambios (ver Cuadro 3). La progresión de la discapacidad confirmada se evaluó por la presencia de un incremento ≥ 1 punto en la escala EDSS sostenido por al menos 6 meses.
Características demográficas basales
Cuadro 1 CARE-MS II Alemtuzumab
Fases de extensión CARE-MS I-II
Definición 1: ≥ 2 recaídas el año anterior + ≥ 1 lesión Gd+ al momento de ingresar al estudio principal
Definición 2: ≥ 1 recaída el año anterior + ≥ 1 lesión Gd+ al momento de ingresar al estudio principal
Definición 3: ≥ 1 recaída el año anterior + ≥ 1 + lesión Gd al momento de ingre sar a la fase de extensión o ≥ 9 lesiones en T2.
N=103
N=180
N=3
Edad, años
32.7 (7.7)
33.1 (7.5)
32.7 (8.9)
Mujeres, %
67.0
65.6
56.5
Tiempo desde la recaída inicial, años
4.0 (2.6)
4.4 (2.7)
4.1 (2.9)
N° de recaídas en los años anteriores
2.4 (0.8)
1.8 (0.9)
1.9 (0.9)
Escala EDSS
2.6 (1.2)
2.6 (1.2)
2.4 (1.0)
Cantidad de lesiones Gd+
5.2 (6.2)
5.5 (8.3)
4.0 (7.4)
100
100
60.9
12.1 (12.2)
13.3 (13.8)
9.2 (8.3)
0.82 (0.02)
0.81 (0.03)
0.82 (0.03)
Pacientes con lesiones Gd+, % Volumen lesional en T2, cm3 Fracción de parénquima cerebral
Tasa anualizada de recaídas (TAR)
Cuadro 2 Pacientes en ambas fases de extensión
Pacientes en CARE-MS II Definición 1
TAR (IC 95%)
≥ 2 recaídas el año anterior
Y
Definición 3
Definición 2
≥ 1 lesión Gd+ basal en estudio principal
≥ 1 recaída el año anterior
Y
≥ 1 lesión Gd+ basal en estudio principal
≥ 1 recaída el año anterior
1.0
1.0
1.0
0.8
0.8
0.8
0.6
0.6
0.65
0.4
0.33
0.4
0.28
0.2
Número de pacientes
Y0-2 42
Y3-9 103
92
0.2
0.25
0.17
0.16 0
O ≥ 9 lesiones en T2 basal en estudio de extensión
0.6
0.61
0.4
0.2
≥ 1 lesión Gd+ basal en estudio de extensión
Y
0
Y0-2 86
Y3-9
180
161
0
Y3-9 23 SC IFNB-1a Alemtusumab
SC IFNB-1ª: interferón Beta 1ª subcutáneo.
De los pacientes que cumplían la definición 1, el 35% había progresado la discapacidad; mientras que el 34% de quienes cumplían la definición 2 se había evidenciado un aumento del EDSS. De los pacientes de las fases de extensión que cumplían la definición 3, el 33% había progresado su EDSS (ver Cuadro 4).
El estudio de las imágenes cerebrales permitió el examen de 2 parámetros, como la pérdida de volumen cerebral y la actividad de la enfermedad detectada en resonancia magnética. Se consideró que un paciente estaba libre de actividad de la enfermedad en resonancia magnética cuando no se evidenciaba
Resultados de mejoría de discapacidad confirmada a 6 meses
Cuadro 3 Pacientes en ambas fases de extensión
Pacientes en CARE-MS II Definición 1
Pacientes con mejoría de discapacidad confirmada (%)
≥ 2 recaídas el año anterior
Y
Definición 3
Definición 2
≥ 1 lesión Gd+ basal en estudio principal
≥ 1 recaída el año anterior
Y
≥ 1 recaída el año anterior
≥ 1 lesión Gd basal en estudio principal +
100
100
100
80
80
80
60
44%
49%
60
40
34%
40
20
19%
20
0
51%
46% 36%
O ≥ 9 lesiones en T2 basal en estudio de extensión
59%
47% 40
14%
59%
29%
20
SC IFNB-1a Alemtusumab
0
Y0 Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Y8 Y9 119 90 77 71 63 62 58 50 47 44 69 58 45
19% había mejorado el EDSS y el 46% se mantuvo estable (media de cambio de EDSS desde el basal: +0.35).
≥ 1 lesión Gd+ basal en estudio de extensión
60
0
Y0 Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Y8 Y9 Pacientes 68 53 45 44 38 37 36 31 30 28 en riesgo 34 28 23
Y
Y2 17
22% había mejorado el EDSS y el 44% se mantuvo estable (media de cambio de EDSS desde el basal: +0.33).
Y3 12
Y4 10
Y5 9
Y6 8
Y7 7
Y8 6
Y9 6
17% había mejorado el EDSS y el 50% se mantuvo estable (media de cambio de EDSS desde el basal: +0.28).
SC IFNB-1ª: interferón Beta 1ª subcutáneo.
Resultados en pacientes que se mantuvieron libres de progresión de discapacidad confirmada a 6 meses
Cuadro 4 Pacientes en ambas fases de extensión
Pacientes en CARE-MS II Definición 1 ≥ 2 recaídas el año anterior
Y
Definición 3
Definición 2
≥ 1 lesión Gd+ basal en estudio principal
≥ 1 recaída el año anterior
Y
≥ 1 recaída el año anterior
≥ 1 lesión Gd basal en estudio principal +
Y
≥ 1 lesión Gd+ basal en estudio de extensión
Pacientes libres de progresión de discapacidad confirmada (%)
O 100
91%
100
80
85%
80
71%
79%
78% 80
72%
64%
60
55% 60
56% 60
40
40
40
20
20
20
0
0
Y0 Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Y8 Y9 Pacientes 92 87 84 76 69 67 61 52 47 42 en riesgo 42 35 30 35% de los pacientes había progresado la discapacidad a 9 años. SC IFNB-1ª: interferón Beta 1ª subcutáneo.
96%
100
90%
≥ 9 lesiones en T2 basal en estudio de extensión
SC IFNB-1a Alemtusumab
0
Y0 Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Y8 Y9 161 150 145 132 117 113 101 89 78 71 86 72 55 34% de los pacientes había progresado la discapacidad a 9 años.
Y2 23
Y3 22
Y4 20
Y5 19
Y6 17
Y7 13
Y8 13
33% de los pacientes había progresado la discapacidad a 9 años.
Y9 12
Resultados de pérdida de volumen cerebral y actividad de enfermedad en resonancia magnética
Cuadro 5 Pacientes en ambas fases de extensión
Pacientes en CARE-MS II Definición 1 ≥ 2 recaídas el año anterior
Y
Definición 2 ≥ 1 recaída el año anterior
≥ 1 lesión Gd+ basal en estudio principal
Y
Definición 3 ≥ 1 recaída el año anterior
≥ 1 lesión Gd+ basal en estudio principal
Y
≥ 1 lesión Gd+ basal en estudio de extensión
Media de cambio de la FPC desde el basal (%) (IC 95%)
O 0.5
0.5
0.5
0
0
0
-0.86
-0.5
-0.5
-1.46 -1.68
-1.0
-0.34
-0.5
-0.90 -1.42
-1.0
≥ 9 lesiones en T2 basal en estudio de extensión
-0.14 -0.23
-1.0 -1.80
-1.5
-1.19
-1.5
-2.0
-2.0
-2.5
-2.5
Y0 Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Y8 Y9 Número de 102 100 95 87 81 81 84 65 69 56 pacientes 41 39 36 47-72% de los pacientes estaban libres de actividad de la enfermedad por RM anual entre los años 1-9.
-1.5
-1.12
-0.64
-2.0
SC IFNB-1a Alemtusumab
-2.5
Y0 Y1 Y2 Y3 Y4 Y5 Y6 Y7 Y8 Y9 177 174 165 148 136 137 139 113 118 98 85 80 74 46-69% de los pacientes estaban libres de actividad de la enfermedad por RM anual entre los años 1-9.
Y2 23
Y3 23
Y4 23
Y5 22
Y6 22
Y7 21
Y8 18
Y9 17
23-65% de los pacientes estaban libres de actividad de la enfermedad por RM anual entre los años 1-9.
SC IFNB-1ª: interferón Beta 1ª subcutáneo. FPC: fracción de parénquima cerebral.
una lesión nueva Gd+ en T1 en la RM actual o lesiones híiperintensas en T2 nuevas o de mayor volumen desde la última imagen. Para los pacientes en el CARE-MS II que cumplían la definición 1 se constató que el 47-72% de los pacientes estaba libre de actividad de la enfermedad por resonancia magnética anual entre los años 1-9, y en los casos que cumplían la definición 2, 46-69% de los pacientes estuvieron libres de actividad de la enfermedad por resonancia magnética anual entre los años 1 y 9. Finalmente, los pacientes de las fases de extensión de ambos estudios CARE-MS I y II que cumplían la definición 3, 23-65% de los pacientes estaban libres de actividad de la enfermedad por resonancia magnética anual entre los años 3 y 9 (Ver Cuadro 5). Los eventos adversos considerados serios no mostraron diferencias significativas en los tres subgrupos (39.8% para definición 1, 42.8% para definición 2 y 47.8% para definición 3).
Conclusiones Durante los años 0-2, la tasa anualizada de recaídas disminuyó significativamente con el uso de Alemtuzumab respecto al Interferón Beta 1a y permaneció en niveles bajos con Alemtuzumab en los años 3-9. Hasta el año 9 de seguimiento: • El ≥49% de los pacientes tratados con Alemtuzumab logró una mejoría de la discapacidad confirmada a 6 meses. • El ≥65% de los pacientes tratados con Alemtuzumab mostró puntuaciones de EDSS estables o mejoradas. • El ≥55% de los pacientes tratados con Alemtuzumab estaba libre de progresión de discapacidad a 6 meses. • La pérdida de volumen cerebral acumulada mediana fue ≤1.80%.
Referencias 1. Cohen, J. A. et al, Lancet 2012; 380:1819-28. 2. Coles, A. J. et al, Lancet 2012;380:1829-39.
3. Montalban, X. et al, Mult Scler, 2019; 25: P 974. 4. Comi. G. et al. Mult Scler, 2019; 25: P 645.
Análisis de la presentación: Alemtuzumab Outcomes Over 9 Years in RRMS Patients With Highly Active Disease From CARE-MS I and II (TOPAZ). Tjalf Ziemssen, Ann D. Bass, Regina Berkovich, Sara Eichau, Jeremy Hobart, Samuel F. Hunter, Volker Limmroth, Daniel Pelletier, Carlo Pozzilli, Sven Schippling, Barry A. Singer, Livia Sousa, Anthony Traboulsee, Bernard M. J. Uitdehaag, Bart van Wijmeersch, Elizabeth M. Poole, Zia Choudhry, Svend Geertsen, Nadia Daizadeh, Giancarlo Comi. On behalf of the CARE-MS I, CARE-MS II, CAMMS03409, and TOPAZ Investigators.
Material dirigido a médicos y/o profesionales de la salud. MAT-AR-2000450 Agosto 2020.
Información destinada a los profesionales facultados para prescribir o dispensar medicamentos. Mayor información disponible a petición. Argentina: Genzyme de Argentina S.A. Av. Fondo de la Legua 161 - C.P. BJEB1609, Boulogne, Prov. de Buenos Aires, Argentina. Tel: (011) 47086900. www.sanofi.com.ar Chile: Laboratorio Genzyme Chile LTDA. Av. Presidente Riesco 5435, of. 1802, Las Condes, Santiago, Chile. Tel: 233408400. www.sanofi.cl Paraguay: Sanofi-aventis Paraguay S.A. Av. Costanera y Calle 3, Parque Industrial Barrail. Casilla de Correo 777, Asunción, Paraguay. Tel: (595-21) 288 1000 - Fax: (595-21) 288 1111. www.sanofi.com.py Uruguay: Genzyme Uruguay S.R.L. Edificio Corporate El Plata, F. García Cortinas 2357, piso 7, 11300, Montevideo. Tel: 2710 3710. www.sanofi.com.uy
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