Biosimilares en Europa by Circles Press

Biosimilares en Europa Dra. Christine Rojas Hopkins

Co nfe renc ia exclusiva

Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press.

Biosimilares en Europa Dra. Christine Rojas Hopkins Médica Hematóloga, Hospital de la Quinta Región, Clínica Reñaca, Chile.

Para hablar de medicamentos hay que remontarse a épocas inmemoriales, la primera descripción del uso de un medicamento corresponde al ácido acetilsalicílico que fue realizado por los sumerios quienes describían el uso de la corteza de un árbol (sauce blanco o salíx alba) para aliviar el dolor de las articulaciones. Los anticuerpos monoclonales (MAbs) son moléculas extraordinariamente grandes (peso molecular de aproximadamente 150.000 daltons) en comparación, por ejemplo, con la insulina cuyo peso molecular es de 5808 daltons. El ácido acetilsalicílico que es una molécula química consta de 21 átomos, en comparación el interferón alfa que es una molécula biológica consta de aproximadamente 165 aminoácidos mientras que un anticuerpo monoclonal tiene aproximadamente 1300 aminoácidos. Estas diferencias ponen de manifiesto que las regulaciones que se aplicaban para la aspirina y otras moléculas químicas no pueden ser aplicadas para los MAbs. El proceso de elaboración de los biológicos es muy complejo y además debe permitir la trazabilidad del medicamento. Ahora bien: ¿qué es un biosimilar? Puede ser definido como una molécula altamente similar a la original aprobada por la agencia o entidad regulatoria. A pesar de que existen diferencias pequeñas entre las moléculas (por provenir de organismos vivos) no es esperable una diferencia en eficacia y seguridad con la molécula original. Los biosimilares tienen las mismas exigencias regulatorias que toda molécula biológica. Es decir que

un biosimilar es una nueva versión aprobada de un biológico innovador original1. El principal objetivo en el desarrollo de medicamentos biosimilares es demostrar una alta similaridad en términos de estructura, actividad biológica, seguridad y perfil inmunológico. ¿A qué se denomina extrapolación? Esto no es un concepto nuevo sino que es un principio científico consolidado utilizado habitualmente cuando los medicamentos biológicos con varias indicaciones aprobadas son sometidos a cambios importantes en su proceso de fabricación. Si un biológico es altamente similar al medicamento de referencia y ha demostrado ser comparable en una indicación determinada, sus datos sobre eficacia y seguridad pueden ser extrapolados hacia otra indicación ya aprobada para el medicamento de referencia. Esto debe estar apoyado por evidencia científica proveniente de estudios comparativos “head to head” en ciertas poblaciones específicas que suelen ser aquellas que podrían desarrollar más complicaciones1. Cada vez que se realiza una modificación en el proceso de producción del medicamento se genera una extrapolación, ya sea en la molécula de referencia como en el biosimilar, tal es así que cuando una molécula presenta una diferencia superior al 20% en su efectividad en comparación con la molécula de referencia deberá ser presentada como una molécula nueva. El medicamento biosimilar está sometido a un proceso de farmacovigilancia igual al de la molécula original. Es importante mencionar que en 10 años de seguimiento

de la EMA (European Medicines Agency) no ha sido demostrado mayores reacciones adversas en los biosimilares en comparación con los medicamentos de referencia. Los biosimilares representan un cambio en el paradigma de cómo se desarrolla un producto. En el caso de una molécula original innovadora se realiza primariamente una caracterización molecular seguida de las distintas fases de investigación, es decir preclínica y las fases clínicas para culminar en la fase de vigilancia post-marketing. En cambio con los biosimilares el mayor esfuerzo en su desarrollo está puesto en la caracterización molecular para demostrar que esta molécula es altamente similar a la molécula original innovadora. Luego se realizan estudios preclínicos, estudios de farmacocinética/ farmacodinámica, estudios de inmunogenicidad, estudios clínicos que son menores en comparación con la molécula original porque esta ya ha demostrado que el medicamento es eficaz para determinada indicación y estudios de vigilancia post-marketing (ver Cuadro 1)1. Por otra parte, la FDA (Food & Drug Administration) en las evaluaciones preclínicas para un medicamento biosimilar presenta 4 niveles de caracterización analítica, a saber: • Similitud analítica insuficiente (no similar), por lo tanto no hay posibilidad de un desarrollo adicional • Similitud analítica con incertidumbre residual (similar),

por lo que se requiere información adicional que puede ser analítica, estudios comparativos de farmacocinética/farmacodinámica, etc... • Similitud analítica tentativa (altamente similar), por lo que existe una alta confianza con la molécula la cual es apropiada para estudios clínicos dirigidos a un cierto blanco • Similitud analítica con huella genética similar (altamente similar con similitud fingerprint-símil), por lo que existe extrema confianza en la molécula la cual es apropiada para más estudios preclínicos y clínicos dirigidos a un blanco determinado1. Es importante mencionar que en un medicamento biológico innovador original los estudios clínicos son designados principalmente para comparar el biológico contra placebo o contra el estándar actual de tratamiento utilizando puntos finales duros tales como resultados a largo plazo, mortalidad, daño estructural, entre otros, en una población relevante de pacientes para poder demostrar beneficios. Es decir que la relación beneficio/riesgo positiva está principalmente establecida sobre la base de los estudios de eficacia y seguridad llevados a cabo en la población destinada. En cambio en los medicamentos biosimilares los ensayos clínicos son desarrollados principalmente para mostrar equivalencia clínica con el medicamento de referencia, utilizando puntos finales sensibles en una población

Los biosimilares representan un cambio de paradigma en el desarrollo de fármacos

Low

Biosimilar2

Vigilancia post-marketing

Fase III clínica

Clínica

Fase II clínica

Inmunogenicidad

Fase I clínica

Farmacocinética/ farmacodinámica

Preclínica

Caracterización molecular

Adaptado de 1FDA. Drug development overview. 2012; 2FDA. Scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product: guidance for industry. 2015.

1 Low

Contribution to Clinical Predictability

High

Originador Biológico1

Cuadro

High

donde las diferencias relacionadas con los productos en el rendimiento clínico puedan ser detectadas. Es decir que la relación beneficio/riesgo positiva está basada en la demostración de biosimilitud a través del uso de estudios de comparabilidad. En Europa el primer biosimilar fue aprobado en el año 2006 y para Febrero 2020 ya existen 55 biosimilares aprobados para medicamentos biológicos (filgrastim, insulinas, eritropoyetina, rituximab, entre otros). Mientras que en EE.UU., la FDA ha aprobado 26 medicamentos biosimilares debido principalmente a diferencias en las regulaciones. Dentro de las categorías de medicamentos biológicos que ya cuentan con biosimilares aprobados en Europa se encuentran aquellos en que el principio activo son polisacáridos tales como las heparinas de bajo peso molecular de las cuales la enoxaparina sódica presenta biosimilares. Otra de las categorías de medicamentos biológicos con biosimilares aprobados es la que tiene como principio activo a proteínas tales como: • Factores de crecimiento (epoetina, filgrastim, pegfilgrastim) • Hormonas (folitropina alfa, insulina glargina, somatropina, teriparatida, insulina lispro) • Proteínas de fusión (etanercept) • Anticuerpos monoclonales (adalimumab, infliximab, rituximab, bevacizumab, trastuzumab)1. La farmacovigilancia es esencialmente la misma tanto para el medicamento de referencia como para el biosimilar y comprende a los estudios de seguridad post-marketing, la recolección de información sobre eventos adversos y una monitorización estricta a corto y a largo plazo debido a que aquellos eventos adversos poco frecuentes que pueden no haber aparecido durante los estudios clínicos (con una población limitada) pueden aparecer cuando se amplía la población que usa el medicamento post-comercialización del mismo1. Pero la mayor importancia de la farmacovigilancia está dada por la trazabilidad que permite identificar los medicamentos biológicos por el nombre comercial y el número de lote. Un requisito importante para controlar la seguridad de todos los medicamentos biológicos es la necesidad de garantizar la trazabilidad del producto y del lote durante el uso clínico y en todos los niveles en la cadena de suministro, lo que comprende el período desde el lanzamiento del producto por parte del

fabricante y su recorrido por toda la cadena de distribución hasta que el medicamento es administrado al paciente1. Algunos datos significativos para mencionar son que en Europa, hasta Enero 2020, el 94% del filgrastim utilizado es biosimilar, siendo el segundo lugar ocupado por la eritropoyetina biosimilar con un 83%. Característicamente estos 2 medicamentos biosimilares son los más antiguos en el mercado ya que están presentes desde el año 2008. Además el 71% del mercado europeo de infliximab corresponde a un biosimilar. Ahora bien, ¿cuál es la realidad del mercado? En la actualidad el mercado de biotecnológicos está creciendo rápidamente (más del 20%), mientras que el mercado de los medicamentos de síntesis química va disminuyendo paulatinamente. Esta nueva realidad muestra que hay más de 250 biológicos en el mercado, con más de 350 millones de pacientes bajo tratamiento y con más del 50% de las nuevas moléculas que se están desarrollando, lo que significa que el mercado para los medicamentos biológicos se está ampliando rápidamente. Esto es muy importante porque en un momento dado todos los países (incluso los más industrializados y ricos) tendrán que realizar un control de costos. En los programas para tratamiento de cáncer se han identificado algunas de las oportunidades más grandes para alcanzar una reducción de costos, siendo las 2 mayores oportunidades la estandarización de tratamientos (63%) y las drogas (62%). En consecuencia, si se pueden administrar drogas con una calidad comparable se puede disminuir los costos de salud en forma importante lo que, a su vez, significa un mayor acceso de la población a los tratamientos. En un estudio de minimización de costos realizado en España con un biosimilar de rituximab vs. el rituximab de referencia en oncohematología donde evaluaron paciente con linfoma folicular, con linfoma de células grandes B y con leucemia linfática crónica observándose un importante ahorro de costos en aquellos pacientes que recibieron rituximab biosimilar. El estudio mediante el cual se aprobó el rituximab biosimilar en pacientes con linfoma folicular avanzado sin tratamiento previo fue llevado a cabo por Jurczak W. et al., que comparó la eficacia, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica del rituximab biosimilar más ciclofosfamida, vincristina y prednisona vs. el rituximab

de referencia en pacientes con linfoma folicular. Este fue un estudio de fase 3 multinacional, aleatorizado, a doble ciego y controlado en pacientes adultos2. El punto final primario fue la comparabilidad en la respuesta global con conclusión de equivalencia si el intervalo de confianza de 95% en forma completa estaba dentro de un margen de -12% a +12%. 314 pacientes fueron asignados a rituximab biosimilar y 315 a rituximab de referencia. La mediana de seguimiento fue de 11.6 meses (intervalo intercuartílico 5.8 - 18.2 meses) para el análisis primario. En el estudio se alcanzó el punto final primario de equivalencia en la respuesta global. La farmacodinámica fue evaluada mediante el cambio en el recuento periférico de células B CD20 desde el inicio hasta el día 21 del primer ciclo de tratamiento. Se observó que ambos grupos de pacientes mantuvieron los recuentos en forma prácticamente igual (ver Cuadro 2)2. La ocurrencia de eventos adversos y de eventos adversos serios fue similar en ambos grupos de tratamiento. El evento adverso más frecuente fue neutropenia (26% con rituximab biosimilar vs. 30% con rituximab de referencia en la fase de combinación). La ocurrencia de anticuerpos anti-droga fue similar en ambos grupos de tratamiento (2% con rituximab biosimilar y 1% con rituximab de referencia). Se puede concluir que rituximab biosimilar representa un candidato viable para los pacientes con linfoma folicular avanzado no tratado previamente2.

El trabajo de Otremba B. et al. valoró el uso y la aceptación en el mundo real de los biosimilares de rituximab en pacientes con linfoma no Hodgkin en una red oncológica de Alemania. Los datos son del mundo real para los regímenes que contenían rituximab (biosimilar y de referencia) en indicaciones extrapoladas de linfoma no Hodgkin/ leucemia linfocítica crónica. Esta revisión de la administración de rituximab se llevó a cabo en 23 centros en Alemania, que englobaron 1741 pacientes con 7595 infusiones de rituximab. La recolección de datos de los pacientes abarcó el periodo entre Julio 2017 y Junio 2019. Del total de 1741 pacientes evaluados, 1241 presentaron linfoma no Hodgkin mientras que 500 pacientes tuvieron leucemia linfocítica crónica. Por otra parte, de los 7595 ciclos de terapia, el 28.3% utilizó el rituximab de referencia mientras que el 55.2% utilizó rituximab biosimilar, 2.0% usó rituximab subcutáneo y 14.5% utilizó rituximab no claramente especificado3. El Cuadro 3 muestra que si se combina el porcentaje de utilización de los 2 biosimilares de rituximab el valor total es superior al porcentaje de utilización del rituximab original. Mientras que el porcentaje de uso de rituximab no especificado muestra el uso indistinto de los biosimilares de rituximab y la molécula de referencia3. Es interesante mencionar que en este estudio se demostró que al comienzo de las evaluaciones la gran mayoría de los pacientes recibía tratamiento con la molécula original de rituximab, pero a medida que transcurría el tiempo de tratamiento, aumentaba el número de

Evaluación farmacodinámica: recuento de células B CD 20

CUADRO

Cambio en el recuento de células BCD19+ desde el incio

100 GP2013-CVP R-CVP

75 50 25 0 -25

0 3

504 Tiempo desde el inicio (h)

GP2013-CVP= GP2013 más ciclofosfamida, vincristina y prednisona. R-CVP= rituximab más ciclofosfamida, vincristina y prednisona

Low

pacientes tratado con biosimilares de rituximab y disminuía el número de pacientes tratados con el medicamento de referencia. Por último, en la finalización del periodo del estudio se observó que la gran mayoría de los pacientes recibía tratamiento con biosimilares de rituximab y muy pocos pacientes eran tratados con rituximab de referencia. La explicación de esta situación se basa en que los médicos tratantes a medida que van conociendo más un medicamento determinado (biosimilares de rituximab en este caso) van tomando una mayor experiencia y además confiando mucho más en este medicamento3.

Por último, es importante recordar que los biosimilares no son copias genéricas ya que estos medicamentos poseen biosimilitud, la que tuvo que ser demostrada en diversos estudios. Se estima que en el periodo comprendido entre 2019 y el año 2027 el mercado de biosimilares se incrementará en aproximadamente un 23% con un valor de mercado estimado de 61.1 billones de dólares.

Esquem

Esquema de tratamiento y uso de rituximab

CUADRO

450

Sandoz rituximab Rituximab de referencia Rituximab SC de referencia Rituximab Celtrion Rituximab no especificado

400 350 300 250 200 150 100 50

Otros regímenes

R-CHOEP

Rituximab + clorambucilo

BR: bendamustina + rituximab R-CHOP: rituximab + ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina + prednisolona R-CHOEP: rituximab + ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina + etoposido + prednisolona

Rituximab + metotrexato

R-CHOP + metotrexato

FCR

BR + metotrexato

Monoterapia con rituximab

Mantenimiento con rituximab

R-CHOP

Para finalizar con esta presentación y a modo de conclusiones se puede comentar que: • Los biológicos son un desarrollo del siglo 20 • Los biológicos son mucho más grandes y más complejos en comparación con los medicamentos de síntesis química convencional • Los biosimilares permiten una reducción de costos de salud a la par que proveen un tratamiento de eficacia comparable, lo que permite un mayor acceso de pacientes a los distintos tratamientos • La utilización de biosimilares aumenta en forma paulatina al igual que el mercado de biosimilares • Los biosimilares no son copias genéricas.

Bibliografía 1. Agencia Europea de Medicamentos: Similar biological medicinal products (overarching guideline) («Medicamentos biológicos similares (directriz general)»). CHMP/437/04 Rev. 1. http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf. 2. Jurczak W, Moreira I, Kanakasetty GB, et al. Rituximab biosimilar and reference rituximab in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma (ASSIST-FL): primary results from a confirmatory phase 3, double-blind, randomised, controlled study. Lancet Haematol. 2017;4(8):e350-e361. doi:10.1016/S2352-3026(17)30106-0. 3. Otremba B, Borchardt J, Kuske A, Hollnagel-Schmitz M, Losch FO. Real-world use and acceptance of rituximab biosimilars in non-Hodgkin lymphoma in an oncologist network in Germany. Future Oncol. 2020;16(15):1001-1012. doi:10.2217/fon-2020-0180.

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