Analizando el impacto clinico de los agonistas del receptor de GLP-1
European Society of Cardiology (ESC 2020) Realizado de forma virtual
Análisis y síntesis elaborados por el Staff Médico de Circle Press a partir de la presentacion de los Drs. Kim Connelly, Toronto, Canadá; Michael Lehrke, Aquisgrán, Alemania; Neha Pagidipati, Durham, EE.UU. en el ESC 2020, realizado en forma virtual.
Adaptado de la conferencia del Dr. Kim Connelly, en el marco del congreso ESC 2020, realizado de forma virtual.
Analizando el impacto clinico de los agonistas del receptor de GLP-1 Dr. Kim Connelly, St. Michael´s Hospital, Toronto, Canadá.
Las complicaciones cardiovasculares (CV) son la principal causa de muerte en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). En pacientes con DM2, el riesgo de complicaciones CV está incrementado con respecto a la población general. Desde 2013 hasta la actualidad se publicaron 7 estudios prospectivos aleatorizados que evaluaron la eficacia y seguridad de distintos agonistas del receptor de GLP-1 (AR GLP-1). Los distintos ensayos clínicos tuvieron similitudes en la inclusión de pacientes con DM2 de entre 60 y 66 años de edad, 31-46% de sexo femenino, con DM2 de 9-15 años de evolución, IMC 30-33 kg/m2 y niveles de HbA1c 7.3-8.7%. Existieron diferencias en los antecedentes de enfermedad CV previa (31% de los pacientes en el estudio REWIND y 100% en los estudios ELIXA y HARMONY). En todos ellos se evaluó el objetivo compuesto de eventos mayores CV (EMCV), integrado por muerte de causa CV, IAM no fatal y ACV no fatal. Si bien existieron diferencias en cada objetivo individual entre los estudios (probablemente debido al distinto diseño de los mismos), colectivamente se observó una reducción en los EMCV en el grupo de pacientes que recibieron AR GLP-1 (ver Cuadro 1). Un metaanálisis de 20191 concluyó que hubo una reducción en 12% en la mortalidad por causa CV en pacientes tratados con AR GLP-1 (ver Cuadro 2). Adicionalmente,
se evaluaron en forma individual cada uno de los objetivos. Se observó que hubo una reducción de 16% en el riesgo de ACV fatal o no fatal, una disminución de 9% en IAM fatal o no fatal y de 17% en resultados renales compuestos (incluyendo macroalbuminuria). Para mortalidad de todas las causas, el metaanálisis mostró una reducción de 12% en el grupo de pacientes que recibieron AR GLP-1. A partir del año 2016, en las guías de práctica clínica de la ADA, EASD y ESC, entre otras sociedades, se recomienda el uso de AR GLP-1. En las guías de ESC de 20192 se recomienda el uso de liraglutida, semaglutida o dulaglutida en pacientes con DM2 y enfermedad CV o muy alto riesgo para reducir los eventos CV y liraglutida para reducir la mortalidad. En la actualidad se encuentran en curso tres estudios que evalúan los eventos CV en pacientes tratados con semaglutida: SOUL (pacientes con DM2 y alto riesgo CV), SELECT (pacientes con enfermedad CV establecida y sobrepeso u obesidad) y FLOW (pacientes con DM2 e insuficiencia renal crónica).
Objetivos CV primarios y secundarios
CUADRO
LEADER 1
HAZARD RATIO (IC 95%) EVENTOS MAYORES CV
0.87 (0.78; 0.97)
Muerte por causa CV
0.78 (0.66; 0.93)
IAM no fatal
0.88 (0.75; 1.03)
ACV no fatal
0.89 (0.72; 1.11)
0.3
1.0 HAZARD RATIO (IC 95%)
2.0
EXSCEL3
HAZARD RATIO (IC 95%) EVENTOS MAYORES CV
0.91 (0.83; 1.00)
Muerte por causa CV
0.88 (0.73; 1.05)
IAM no fatal
0.95 (0.84; 1.09)
ACV no fatal
0.86 (0.70; 1.07)
0.3
1.0 HAZARD RATIO (IC 95%)
2.0
PIONEER 5
HAZARD RATIO (IC 95%) EVENTOS MAYORES CV
0.79 (0.57; 1.11)
Muerte por causa CV
0.49 (0.27; 0.92)
IAM no fatal
1.18 (0.73; 1.90)
ACV no fatal
0.74 (0.35; 1.57)
0.3
1.0 HAZARD RATIO (IC 95%)
2.0
SUSTAIN6 2
HAZARD RATIO (IC 95%) EVENTOS MAYORES CV
0.74 (0.58; 0.95)
Muerte por causa CV
0.98 (0.65; 1.48)
IAM no fatal
0.74 (0.51; 1.08)
ACV no fatal
0.61 (0.38; 0.99)
0.3
1.0 HAZARD RATIO (IC 95%)
2.0
Outcomes
HARMONY 4
HAZARD RATIO (IC 95%) EVENTOS MAYORES CV
0.78 (0.68; 0.90)
Muerte por causa CV
0.93 (0.73; 1.19)
IAM no fatal
0.75 (0.61; 0.90)
ACV no fatal
0.86 (0.66; 1.14)
0.3
1.0 HAZARD RATIO (IC 95%)
2.0
REWIND6
HAZARD RATIO (IC 95%) EVENTOS MAYORES CV
0.88 (0.79; 0.99)
Muerte por causa CV
0.91 (0.78; 1.06)
IAM no fatal
0.96 (0.79; 1.16)
ACV no fatal
0.76 (0.61; 0.95)
0.3
1.0 HAZARD RATIO (IC 95%)
2.0
1
Referencias Cuadro 1 1- 2- 3- 4- 5- 6- 7-
Pfeffer et al, N Engl J Med 2015; 373: 2247–57. Marso et al, N Engl J Med 2016; 375: 311–22. Marso et al, N Engl J Med 2016; 375: 1834–44. Hernandez et al, Lancet 2018; 392: 1519–29. Holman et al, N Engl J Med 2017; 377: 1228–39. Gerstein et al, Lancet 2019; 394: 121–30. Husain et al, N Engl J Med 2019 DOI:10.1056/ NEJMoa1901118.
Metaanálisis de estudios de resultados CV en AR GLP-1
2
CUADRO
Muerte de causa CV AR GLP-1 n/N (%)
Placebo n/N (%)
HAZARD RATIO (IC 95%)
p
ELIXA
156/3034 (5)
158/3034 (5)
0.98 (0.78, 1.22)
0.85
LEADER
219/4668 (5)
278/4672 (6)
0.78 (0.66, 0.93)
0.007
SUSTAIN6
44/1648 (3)
46/1649 (3)
0.96 (0.65, 1.48)
0.92
EXSCEL
340/7356 (5)
383/7396 (5)
0.88 (0.76, 1.02)
0.096
HARMONY Outcomes
122/4731 (3)
130/4732 (3)
0.93 (0.73, 1,19)
0.58
REWIND
317/4949 (6)
346/4952 (7)
0.91 (0.78, 1.06)
0.18
PIONEER
15/1591 (1)
30/1592 (2)
0.49 (0.27, 0.92)
0.021
OVERALL (I2=40.9% p=0.118)
1277/27.977 (5)
1471/28.027 (5)
0.88 (0.81, 0.96)
0.003
0.5
Favorece AR GLP-1
1
1.5
Favorece Placebo
Conclusión: Los AR GLP-1 en conjunto mostraron efectos positivos en los eventos CV, con diferencias en los distintos estudios para cada medicamento, probablemente debidas al diseño de los mismos. La eficacia y perfil de toxicidad favorable demostrada en los ensayos clínicos se reflejan en las recomendaciones actuales de las principales guías internacionales de práctica clínica.
Bibliografía 1- 2-
Kristensen et al, Lancet Diabetes Endocrinol 2019, 7(10); 776-785 Cosentino et al, Eur Heart J 2020, 41 (2); 255-323
Adaptado de la conferencia del Dr. Michael Lehrke, en el marco del congreso ESC 2020, realizado de forma virtual.
Reducción del riesgo cardiovascular con AR GLP-1 Dr. Michael Lehrke, University Hospital, Aquisgrán, Alemania.
La evidencia demostró que hace falta aproximadamente 12 meses para observar el efecto de los AR GLP-1 en reducir el riesgo CV. Los AR GLP-1 ejercen su acción sobre los niveles de glucosa incrementando la síntesis y liberación de insulina de manera dependiente de glucemia. Adicionalmente, inhiben la secreción de glucagón, y favorecen el descenso de peso, por enlentecer el vaciamiento gástrico y su acción a nivel de los centros del hambre y la saciedad en sistema nervioso central. No obstante, los mecanismos por los cuales reducen los eventos CV no son conocidos en su totalidad. Las acciones de GLP-1 son múltiples y se ejercen en el estómago, cerebro, corazón, vasos, riñón, sistema inmune, músculo esquelético, grasa parda y blanca, hígado, intestino y páncreas (ver Cuadro 1)1. El efecto de AR GLP-1 sobre el descenso de los niveles de HbA1c no parecería relacionarse con la reducción del riesgo CV. Múltiples estudios previos (ACCORD, ADVANCE, VADT)2-4 demostraron que la eficacia del control estricto
de glucemia en pacientes con DM2 es escasa para disminuir el riesgo CV. De modo similar, el descenso de peso logrado por el uso de estos medicamentos impresiona ser de limitada eficacia en su impacto sobre el riesgo CV5. Si bien los estudios que utilizaron AR GLP-1 mostraron reducciones en los niveles de TA sistólica, estos cambios son modestos y probablemente tampoco sean relevantes en su impacto CV6-8. En cuanto al perfil lipídico, se observó que semaglutida reduce la absorción de lípidos, lo que se relaciona con menores niveles de triglicéridos. No obstante, no se evidenciaron modificaciones en los niveles de colesterol LDL, por lo que es esperable que los efectos de AR GLP-1 sobre los lípidos tampoco tengan impacto CV.
GLP1- Fisiología
CUADRO
CEREBRO Ingesta de alimentos y de agua Neuroprotección
ESTÓMAGO Vaciado gástrico
Neurogénesis
Secreción ácida
CORAZÓN Y VASOS Uso de glucosa Cardioprotección Gasto cardíaco Vasodilatación Metabolismo ácidos grasos
PÁNCREAS Secreción / síntesis de insulina Secreción de somatostatina
RIÑÓN
Proliferación célula ß
Diuresis
Secreción de glucagón
Natriuresis
Apoptosis de célula ß
GLP-1 INTESTINO
SISTEMA INMUNE
Crecimiento
Inflamación
Motilidad Secreción de lipoproteínas
MÚSCULO ESQUELÉTICO Perfusión Uso de glucosa
TEJIDO ADIPOSO PARDO
HÍGADO
Termogénesis
Esteatosis VLDL Producción de glucosa
TEJIDO ADIPOSO BLANCO Perfusión Lipólisis Captación de glucosa
1
Mecanismos potenciales por los que los AR GLP-1: reducen el riesgo CV
CUADRO
2
AR GLP-1
HBA1C
Peso corporal
Presión arterial
Metabolismo lipídico
ATEROESCLEROSIS
Inflamación
?
REDUCCIÓN DEL RIESGO CV
Dado que la ateroesclerosis se considera una enfermedad inflamatoria, los efectos sobre la inflamación y modulación inmune de los AR GLP-1 parecen ser mecanismos relevantes involucrados en estabilizar la placa de ateroesclerosis y, por lo tanto, la reducción del riesgo CV. En modelos murinos, se observó que semaglutida reduce el desarrollo de lesión de placas. Asimismo, liraglutida reduce el número de macrófagos que infiltran la pared vascular y mejora la relajación vascular, probablemente por acción a
Conclusiones: Los mecanismos por los cuales los AR GLP-1 producen descenso del riesgo CV no son conocidos en su totalidad, pero datos experimentales y preclínicos sugieren que sus efectos inmunomodulatorios y antiinflamatorios podrían ser relevantes.
nivel de receptores de GLP-1 en el endotelio. La relevancia de estos efectos en humanos no ha sido evaluada. Indirectamente, en los estudios PIONEER 1 y 2 se observó descenso de los niveles de PCR en pacientes que recibieron semaglutida, como indicador de disminución de la inflamación sistémica. Los efectos inmunomodulatorios deben ser estudiados con mayor profundidad (ver Cuadro 2)9-11.
Referencias:
1- Muskiet et al, Nat Rev Nephrol 2017, 13 (10), 605-628. 2- ACCORD group, NEJM 2008, 358, 2545-2559 3- ADVANCE group NEJM 2008 358, 2560-2572 4- Duckworth et al NEJM 2009 360, 129-139 5- LOOK AHEAD group, NEJM 2013, 369, 145- 154 6- Marso et al, N Engl J Med 2016; 375: 311–22. 7- Marso et al, N Engl J Med 2016; 375: 1834–44. 8- Hernandez et al, Lancet 2018; 392: 1519–29. 9- Hjerpsted et al. Diabetes Obes MEtab 2018, 20 ; 610-619 10- Rakipovski et al, JAAC BAsic Transl Sci 2018, 3 (6); 844-857 11- ARoda et al, Diabetes Care 2019 42, 1724-1732
Adaptado de la conferencia del Dra. Neha Pagidipati, en el marco del congreso ESC 2020, realizado de forma virtual.
Acercando la información a la práctica clínica
Dra. Neha Pagidipati, Duke Clinical Research Institute, Durham, EE.UU.
En la actualidad, todas las guías de sociedades científicas orientadas a cardiología y/o a diabetes (ADA, EASD, ESC), enfatizan los beneficios CV de los AR GLP-11,2. No obstante, en la práctica clínica son terapias que tienen una utilización restringida. Un estudio que evaluó datos de EE.UU., incluyendo 156.000 pacientes con diabetes o enfermedad CV ateroesclerótica, únicamente 10% recibían AR GLP-1 o iSGLT2. Similares resultados se observan en Europa. Un estudio escocés informó que menos de 3% de los pacientes con DM2 reciben AR GLP-1, independientemente de su historia CV3. Asimismo, a pesar de los beneficios CV de los AR GLP-1, menos del 5% de
las prescripciones de estos medicamentos en EE.UU. es efectuada por cardiólogos. Las limitaciones para la prescripción de AR GLP-1 difieren en las distintas especialidades. Los endocrinólogos y médicos generales perciben el costo económico y las dificultades de acceso como las principales limitaciones. Por parte de los cardiólogos, las barreras son la inercia clínica, la dificultad para manejar los eventos adversos, la percepción de que la diabetes está fuera de su campo, la dificultad para manejar el volumen creciente de información y el coordinar el tratamiento con otros especialistas sin interferir en su área (ver Cuadro 1)4.
Barreras para la prescripción de AR GLP-1 por parte de los cardiólogos Superar la inercia clínica
Inspeccionar la evidencia para entender como proceder
· ¿Qué pacientes deben recibir Temor a los efectos adversos: Náuseas/vómitos
iSGLT2 o AR GLP-1? ¿Cuál elegir?
CUADRO
La diabetes está fuera de su alcance ¿Seré responsable del manejo de todos los aspectos de la diabetes, incluyendo la insulina?
Invadir territorio de endocrinólogos
Ajustar otras terapias de la diabetes (especialmente insulina) coordinar con otros especialistas
Costo/acceso a los fármacos
1
· Aspectos prácticos de la prescripción
· Efectos adversos potenciales
Los AR GLP-1 deben indicarse en prevención secundaria en DM2 (o en prevención primaria en pacientes de alto riesgo), o como terapia para el descenso de peso. Se recomienda precaución si existen antecedentes de pancreatitis, gastroparesia, carcinoma medular de tiroides o neoplasia endocrina múltiple tipo 2. Los dispositivos para inyección subcutánea prellenados son sencillos de utilizar y no requieren coordinar con las ingestas. Se recomienda iniciar a dosis bajas e incrementar la dosis muy gradualmente (cada 4 semanas), para mejorar la tolerancia. Si el paciente se encontraba recibiendo insulina basal, se recomienda reducir la dosis en un 20%. La dosis de sulfonilureas debe disminuirse en 50%. Se recomienda discontinuar los inhibidores de DPP4, ya que no existe evidencia de sinergia entre ambos grupos de medicamentos.
Los efectos esperables con el uso de AR GLP-1 son descenso de peso (1-4 kg), náuseas o vómitos (hasta en 50% de los pacientes, generalmente mejora con el tiempo), complicaciones en el sitio de inyección y raramente pancreatitis y retinopatía. Con el uso de AR GLP-1 se recomienda incluir a un especialista en diabetes en el cuidado del paciente siempre que se empleen regímenes terapéuticos complejos (incluyendo insulinas basales y prandiales o premezclas, o más de tres antidiabéticos orales), antecedentes de hipoglucemia severa o recurrente, HbA1c >10% o deterioro de la función renal (FGR <30 ml/min/m2).
Conclusiones: Los AR GLP-1 son medicamentos seguros, simples de prescribir y pasibles de manejo por cardiĂłlogos.
Referencias:
1- Cosentino et al, Eur Heart J 2020, 41 (2); 255-323 2- ADA, Clinical Diabetes 2020 38 (1); 10-38Â 3- McGurnaghan et al, Diabet Med 2019, 36 (6), 718-725. 4- Gao et al, Am Heart J, 2020; 224, 47-53.
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