1955 EASD 2020 by Circles Press

56° Annual Meeting

EASD 2020 European Association for the Study of Diabetes

VIRTUAL MEETING

• Riñón y corazón • SGLT2 • Soluciones para pacientes con DMT2

21 - 25 DE SEPTIEMBRE

Análisis y síntesis elaborados por el Staff Médico de Circle Press a apartir de la presentación del Dr. Juan Pablo Frías en el European association for the Study of Diabetes EASD 2020, realizado de forma virtual.

A lo largo del camino: resultados clínicos con combinaciones de proporción fija en personas con DT2 Dr. Juan Pablo Frías Director médico e Investigador Principal del Instituto Nacional de Investigación, Los Ángeles, California. Profesor de Medicina, División Endocrinología, Escuela de Medicina de San Diego, Universidad de California, Estados Unidos.

Una opción para los pacientes que requieren tratamiento con insulina basal y con un agonista del receptor de GLP1, es la utilización de ambos fármacos combinados en una proporción fija (CPF). El estudio LixiLan-O mostró que la combinación fija iGlarLixi (insulina glargina con lixisenatide) logra un mayor descenso de la HbA1c luego de 30 semanas de tratamiento, comparada con glargina o lixisenatide en forma aislada (-1.6, -1.3, -0.9 respectivamente, p< 0.0001), en pacientes vírgenes de tratamiento con insulina (ver Cuadro 1).1 En un análisis post-hoc de esta población se mostró un mayor beneficio de iGlarLixi versus sus componentes en forma separada, aun en los que iniciaron el estudio con una HbA1c ≥9%. Cerca de tres cuartas partes de los pacientes, tanto del grupo total como del subgrupo con HbA1c ≥9%, lograron una HbA1c <7%.2 El 50% alcanzó el objetivo de HbA1c <7% a los 85 días con iGlarLixi, versus 166 días con glargina. Los sujetos con iGlarLixi tuvieron un mejor resultado en el peso (-0.3 kg), que los que recibieron glargina (+1.1 kg). Pese a los mejores resultados en el control metabólico con iGlarLixi, no hubo diferencia significativa en la cantidad de hipoglucemias sintomáticas comparada con glargina, y no hubo ningún episodio

de hipoglucemia severa. Hubo menor tasa de eventos adversos gastrointestinales con iGlarLixi comparados con lixisenatide solo, probablemente debido a la titulación gradual de la dosis, que mejoró la tolerancia. El estudio LixiLan-L comparó la eficacia y seguridad de iGlarLixi con Glargina, en pacientes ya tratados con insulina basal, con o sin hipoglucemiantes orales, y con mal control metabólico. Se observó a las 30 semanas de tratamiento una reducción de la HbA1c de -1.1% con iGlarLixi vs. -0.6% con Glargina (p< 0.0001) (ver Cuadro 2). Un 25% más de pacientes alcanzaron el objetivo de HbA1c <7% con iGlarLixi que con glargina sola.3 En el análisis post-hoc, el tiempo en que el 50% de los sujetos con iGlarLixi alcanzaron la HbA1c <7% fue de 153 días, mientras que con glargina sola no se llegó a que el 50% alcance ese objetivo. La mejoría en la HbA1c fue independiente de la HbA1c de inicio.4 Los pacientes con iGlarLixi tuvieron un descenso de peso de -0.7 kg, vs. +0.7 kg con glargina (diferencia de -1.54 kg, p < 0.0001). No hubo mayor tasa de hipoglucemias pese al mejor control metabólico (3.02 eventos por paciente por año versus 4.22 con glargina).

Conclusiones: La seguridad y eficacia de iGlarLixi ha sido demostrada en adultos con DT2. Estos hallazgos apoyan el uso de combinaciones fijas de insulina/aGLP1 para simplificar e intensificar el tratamiento en pacientes que lo requieren.

Resultados de LixiLan-O

CUADRO

Cambios en el control glucémico LixiLan-O1

8.5

iGlarLixi (n=468) iGlar (n=466)

HbA1c Media ± ES (%)

Lixi (n=233)

7.5

7.0

6.8% 6.5%

6.5

6.0

7.3%

B L

30 30 LOCF

Tiempo (semanas)

HbA1c Media ± ES (mmol/mol)

8.0

iGlarLixi fue no inferior a iGlar (p<0.0001), superior a lixisenatide (p<0.0001; resultado co-primario) y fue superior a iGlar (p<0.0001) para el cambio en la HbA1c.

LixiLan-O (análisis post-hoc)2†

iGlarLixi iGlar Lixi

Media de cuadrados mínimos de cambio de HbA1c desde el inicio (%)

Categorías de HbA1c al inicio LixiLan-O (análisis principal)

Subgrupo HbA1c ≥ 9% (post-hoc)

0.0 -0.5 -1.0

-0.9 -1.3

-1.5 -1.6

-1.7

-2.0 -0.3% 95% CI: -0.37 - 0.18

-2.5 -3.0

-0.8% 95% CI: -0.87 - 0.64

-3.5

-2.5 -2.9 -0.4% 95% CI: -0.81 - 0.04 P< 0297

-1.2%

-4.0 *P<0.0001

467

464 233

95% CI: -1.63 - 0.75

*Cambios medios desde el inicio. †Resultados del análisis post-hoc son considerados generadores de hipótesis. El resultado primario de eficacia de LixiLan-O fue el cambio en la HbA1c a las 30 semanas del inicio, hipótesis co-primaria de no inferioridad de iGlarLixi sobre iGlar y superioridad de iGlarLixi sobre lixisenatide. El estudio LixiLan-O fue un estudio fase III aleatorizado, abierto, controlado activamente, de tres ramas, grupos paralelos, multinacional y multicéntrico. Fue diseñado para investigar la eficacia y seguridad de iGlarLixi comparado con sus componentes individuales (insulina glargina y lixisenatide) en pacientes de 18 años o más con diabetes tipo 2 diagnosticada al menos un año antes del cribado y con control glucémico inadecuado a pesar del tratamiento con metformina durante por lo menos tres meses, con o sin un segundo agente antidiabético oral. El control glucémico inadecuado fue definido por una HbA1c ≥ 7,5% y ≤ 10% (58-86 mmol/mol) para pacientes tratados solo con metformina, y ≥ 7 y ≤ 9% (53-75 mmol/mol) para aquellos tratados con metformina y un segundo agente oral como sulfonilurea, glinida, iSGLT2 o iDPP4. En el análisis post-hoc del estudio LixiLan-O, la eficacia y seguridad de LixiLan fue comparada con sus componentes individuales en 2 subgrupos de pacientes: grupo 1: HbA1c al inicio ≥ 9% (n=134) y grupo 2 HbA1c ≥ 7 y ≤ 9% a pesar de la administración de 2 agentes orales al momento del cribado (n=725). S: cribado. BL: línea de base. LOCF: última observación realizada. ES: error estandar.

Adaptado de la presentacion del Dr. Juan Pablo Frías en el European association for the Study of Diabetes EASD 2020, realizado de forma virtual.

Resultados de LixiLan-L

CUADRO

Cambios en el control glucémico: Resultados de LixiLan-L LixiLan-L 9.0 8.5

8.5%

iGlar (n=365)

8.1%

8.0 8.1%

7.5%

7.5 †

-0.6%

7.0 6.9%

-1.1%†

6.5

Cambio en HbA1c media± ES (mmol/mol)

8.5% Cambio en HbA1c media± ES (%)

iGlarLixi (n=366)

6.0 S

Tiempo (semanas)

30 30

LOCF

iGlarLixi fue superior a iGlar para el cambio en HbA1c (p< 0.0001) †Cambio de media de cuadrados mínimos. El resultado primario de eficacia en LixiLan-L fue el cambio en la HbA1c a las 30 semanas, la hipótesis primaria fue la superioridad de iGlarLixi sobre iGlar. El estudio LixiLan-L (n=736) fue un estudio fase III, abierto, aleatorizado, de grupos paralelos, multinacional y multicéntrico. Este estudio fue realizado para demostrar la eficacia y seguridad de iGlar-Lixi, una nueva combinación fija y titulable de insulina glargina y lixisenatide, comparada con iGlar en pacientes con diabetes 2 inadecuadamente controlada con insulina basal con o sin hasta dos antidiabéticos orales. BL: línea de base. LOCF: última observación realizada.

Adaptado de la presentacion del Dr. Juan Pablo Frías en el European association for the Study of Diabetes EASD 2020, realizado de forma virtual.

Bibliografía: 1.

Rosenstock, J., Aronson, R., Grunberger, G. y col., Benefits of LixiLan, a Titratable Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine Plus Lixisenatide, Versus Insulin Glargine and Lixisenatide Monocomponents in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Oral Agents: The LixiLan-O Randomized Trial, Diabetes Care 2016; 39 (11): 2026-2035.

2. Davies, M., Russel-Jones, D., Barber T., Glycaemic benefit of iGlarLixi in insulin-naive type 2 diabetes patients with high HbA1c or those with inadequate glycaemic control on two oral antihyperglycaemic drugs in the LixiLan-O Randomized Trial, Diabetes Obes Metab 2019; 21 (8): 1967-1972. 3. Aroda, V., Rosenstock, J., Wysham, C, Efficacy and Safety of LixiLan, a Titratable Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine Plus Lixisenatide in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Basal Insulin and Metformin: The LixiLan-L Randomized Trial, Diabetes Care 2016, 39: 1972-80. 4. Frías, J., Puig Domingo, M., Meneghini, L. y col., More patients reach glycaemic control with a fixed-ratio combination of insulin glargine and lixisenatide (iGlarLixi) than with basal insulin at 12 weeks of treatment: A post hoc time-to-control analysis of LixiLan-O and LixiLan-L., Diabetes Obes Metab 2018, 20 (9): 2314-8.

Análisis y síntesis elaborados por el Staff Médico de Circle Press a apartir de la presentación de los Dres. Katie Whitmire y Martín Haluzik en el European association for the Study of Diabetes EASD 2020, realizado de forma virtual.

Viviendo con diabetes: experiencia de pacientes con combinaciones de proporción fija (CPF) Dra. Katie Whitmire Enfermera registrada de práctica avanzada, Las Vegas, Estados Unidos.

Dr. Martin Haluzik Diabetólogo. Profesor de Medicina Universidad Charles, Praga, República Checa.

Las CPF pueden ser una opción de intensificación para pacientes que ya están recibiendo un aGLP1 más insulina basal, o para aquellos que no logran el control metabólico con una u otra de las terapias inyectables. El consenso ADA/EASD recomienda su uso en individuos con HbA1c >10% o en aquellos con HbA1c > 2% por encima del objetivo.1 El estudio REACHnet brindó evidencia en el mundo real sobre el logro de un mejor control glucémico con la iniciación simultánea de insulina basal más aGLP1 versus su inicio en forma secuencial.2 Previo al uso de iGlarLixi se recomienda discontinuar otros agentes orales a excepción de metformina e iSGLT2.3 Puede administrarse con cualquier comida del día, dentro de la hora previa a la comida que el paciente elija (manteniendo siempre la misma), y titular gradualmente la dosis para evitar los efectos adversos gastrointestinales. Se presenta el caso de una mujer de 46 años con DT2 diagnosticada 10 años atrás, con obesidad (IMC 40 kg/m2) y HbA1c de 9.1%. Tratada desde hace 3 años con metformina 1000 mg 2 veces al día, insulina basal 50 U/día e insulina prandial (entre 10-20 U, en forma esporádica, según glucemia e ingesta, pero sin un

esquema de administración establecido). Manifiesta presentar hipoglucemias cuando utiliza mucha insulina rápida. Realizó solo 7 controles de glucosa capilar en el último mes. Solicita un régimen de tratamiento más simple, y expresa su voluntad de realizar cambios en su estilo de vida para mejorar su control metabólico y su peso. Hubiera sido un momento oportuno para iniciar un CPF cuando no había logrado buen control con metformina e insulina basal. En ese momento podría haberse iniciado con un iSGLT2 más iGlarLixi 30 U antes de la comida principal, continuando con la metformina, en lugar de agregar la insulina prandial. El segundo caso corresponde a una mujer de 72 años con DT2 diagnosticada hace 26 años, obesidad (IMC 33.8 kg/m2) y HbA1c 10.3%. Su HbA1c objetivo por edad y comorbilidades es < 8%. Desde hace años su HbA1c es > 9%. Su esquema de tratamiento es: metformina 1000 mg 2 veces al día y premezcla de insulina: 40 U antes del desayuno y 45 U antes de la cena. Admite que omite dosis de insulina varias veces por semana, sobre todo la de la noche. Realiza automonitoreo como mucho una vez al día, a la mañana en ayunas, con un promedio de glucemias de 146 mg/dl

(62-307 mg/dl). Refiere también un ritmo de ingestas muy irregular, lo que hace que tenga glucemias muy variables al recibir la dosis fija de insulina premezclada, lo que la coloca en riesgo de hipoglucemia. Es probable que esta paciente estuviera recibiendo insulina basal antes que la premezcla. En ese momento se podría haber intentado el siguiente plan: continuar con metformina, iniciar iGlarLixi (titular de a 2 U cada 3 días hasta lograr una glucemia en ayunas menor a 130 mg/dl), e iniciar iSGLT2. Por último, se presenta el caso de un hombre de 56 años, con DT2 de 8 años de evolución, sin complicaciones. Con un IMC de 31,2 kg/m2 y HbA1c de 8,9%.

Se encuentra medicado con metformina/sitagliptina 1000/50 mg 2 veces al día, e insulina glargina 42 U a la noche. Trabaja como policía y tiene temor a las hipoglucemias. Manifiesta no poder aplicar múltiples inyecciones o realizar automonitoreos frecuentes. Mide su glucemia antes del desayuno con un promedio de 145 mg/dl. Requiere intensificación, pero con un esquema lo más simple posible y con bajo riesgo de hipoglucemia. Se decide interrumpir metformina/sitagliptina e insulina glargina, e iniciar iGlarLixi 30U/día antes de la cena. Se titula de a 2 U cada 3 días hasta alcanzar glucemias en ayunas menores a 130 mg/dl. Se plantea agregar un iSGLT2 si no se alcanza el objetivo a los 3 meses.

En resumen: Las CPF como iGlarLixi pueden ayudar a enfrentar algunos de los desafíos y necesidades no resueltas que se experimentan comúnmente con la intensificación del tratamiento en adultos con DT2. Deberían considerarse otros factores, como las características del paciente y sus comportamientos, al implementar el uso de iGlarLixi en la práctica clínica.

Bibliografía: 1. Davies, M., D’ Alessio, D., Fradkin, J. y col., Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Diabetes Care 2018 Dec, 41(12): 2669-2701. 2. Peng XV, Ayyagari, R., Lubwama, R. y col., Impact of Simultaneous Versus Sequential Initiation of Basal Insulin and Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists on HbA1c in Type 2 Diabetes: A Retrospective Observational Study, Diabetes Ther 2020, 11: 995-1005. 3. Suliqua: Resumen de características del producto. https:// www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/suliqua-epar-product-information_en.pdf

Análisis y síntesis elaborados por el Staff Médico de Circle Press a apartir de la presentación del Dr. Luca Di Lullo en el European association for the Study of Diabetes EASD 2020, realizado de forma virtual.

La importante conversación entre el corazón y el riñón: consideraciones fisiopatológicas Dr. Luca Di Lullo MD. Departamento de Nefrologia y Dialisis. Hospital Parodi-Delfino Colleferro. Italia.

La correlación entre la falla renal y la falla cardíaca tiene una alta prevalencia. La vieja hipótesis de Guyton establecía que el control hemodinámico realizado por el corazón podía afectar la función renal. La hipótesis de Guyton revisada, publicada hace aproximadamente 10 años, incluía conceptos como la inflamación y la activación simpática. En pacientes hospitalizados por falla cardíaca es bastante frecuente un efecto de empeoramiento de la función renal y muy probablemente este empeoramiento de la funcionalidad renal podría predecir la mortalidad.1 Un artículo médico publicado en 2018 reunía todas las hipótesis referidas al eje cardio-renal, especialmente la conexión entre insuficiencia cardíaca y la insuficiencia renal aguda en la que intervienen nuevos actores tales como la inflamación, el sistema nervioso simpático y el balance entre especies reactivas al oxígeno (ROS) y el óxido nítrico (ON).

además el tipo 3 y el tipo 4 están ligados a falla renal aguda o crónica. El quinto tipo es llamado secundario porque se observa en enfermedades sistémicas severas tales como la diabetes, la vasculitis o la sepsis.2

Se conoce que la falla cardíaca puede ser con alto gasto cardíaco o bien con bajo gasto cardíaco. La primera causa la disminución de la resistencia periférica mientras que la falla cardíaca con bajo gasto cardíaco disminuye el volumen minuto. Ambas tipos de falla cardíaca impactan sobre el riñón a través de un mecanismo en común que finalmente conduce al daño renal.

El síndrome cardiorrenal tipo 1 es probablemente el más importante (también el tipo 3). El síndrome cardiorrenal tipo 1 ocurre en situaciones de falla cardíaca aguda que conduce a una vasodilatación sistémica con hipotensión y esta a su vez conlleva a la isquemia renal, la que puede ser potenciada por la activación de citokinas, por las ROS y por ON inducible. En el síndrome cardiorrenal tipo 1, las principales alteraciones son a nivel: a) hemodinámico (hipoperfusión y congestión); b) la disminución de respuesta a diuréticos subsecuente a la retención distal de sodio; c) las neurohormonas determinadas por la activación simpática; d) las toxinas y e) la inflamación crónica con activación de monocitos y activación endotelial. Pero las alteraciones fundamentales y más importantes son los cambios hemodinámicos. Se ha demostrado que la combinación del empeoramiento de la función renal sumado a la congestión disminuyen la sobrevida de los pacientes. En consecuencia, es muy importante identificar la ventana de oportunidad en la cual se puede tratar a los pacientes (ver Cuadro 1).

Hay 5 tipos de síndrome cardiorrenal, estando los 4 primeros asociados con falla cardíaca aguda o crónica,

El síndrome cardiorrenal tipo 1 también puede ser causado por mecanismos iatrogénicos especialmente cuando

Identificación de la ventana óptima para el manejo del paciente Deshidratación

Balance hídrico

Ingreso excesivo Balance positivo

Riesgo de síndrome cardiorrenal

Corazón enfermo

Riñones en riesgo

Ventana para el manejo

Hipertensión arterial Edema periférico Afectación de la oxigenación Congestión de órganos

Corazón normal

Depleción de volumen Déficit de llenado arterial

Baja

Sobrehidratación

Diuréticos Ultrafiltración

Hipotensión arterial Taquicardia Shock Hipoperfusión de órganos Oliguria

CUADRO

Riñones normales

Estado óptimo

Presión arterial

Descompensación aguda

Alta

Adaptado de la presentacion del Dr. Luca Di Lullo en el European association for the Study of Diabetes EASD 2020, realizado de forma virtual.

un paciente recibe varias medicaciones como, por ejemplo, metformina, diuréticos, bloqueantes del receptor para angiotensina o del receptor de aldosterona etc.

Es importante mencionar que cuantos más factores de riesgo estén presentes, mayor será el riesgo de desarrollar el síndrome cardiorrenal.

Los posibles mecanismos fisiopatológicos de la disfunción renal (injuria renal aguda) consecutiva a la falla cardíaca muestran que el deterioro hemodinámico, más la disfunción renal, más el daño miocárdico por la injuria y la activación de citokinas y neurohormonas conducen a la progresión de la falla cardíaca a lo que se suma la inflamación.

El síndrome cardiorrenal tipo 3 ocurre a consecuencia de una lesión renal aguda que puede conducir a una disfunción cardíaca aguda por los mismos mecanismos observados en el síndrome tipo 1; pero además en el síndrome cardiorrenal tipo 3 tiene un papel importante la activación endotelial. Las lesiones se presentan en las células epiteliales tubulares del intersticio renal que se ven afectadas por la tormenta de citokinas, lo que conduce a una disrupción en el epitelio tubular con enfermedad tubular. La lesión tubular diferencia a la injuria renal aguda de la falla renal aguda.

En el cross-talk entre el corazón y el riñón están involucradas células inmunológicas, principalmente la células natural killer y las células T.

Hay 2 biomarcadores importantes para determinar la injuria renal aguda, ellos son IGBP-7 y TIMP-2, los cuales se expresan en las células tubulares siendo biomarcadores de detención del ciclo celular. En pacientes con Covid-19, se produce una tormenta de citokinas y estas también pueden lesionar las células tubulares renales causando una injuria renal aguda.

Cuando la injuria renal aguda progresa hacia enfermedad renal crónica, se esta en presencia de un síndrome cardiorrenal tipo 4. La diabetes es la principal causa de enfermedad renal terminal en los países occidentales, presentando una alta mortalidad independientemente del sexo y del riesgo.

Por último, y a manera de conclusiones, se puede mencionar que: • La inflamación, la sobreexpresión de citokinas y quimiokinas, el tráfico de leucocitos, la apoptosis mediada por caspasas, las vesículas extracelulares, el RNA pequeño no codificante y el estrés oxidativo pueden inducir daño o disfunción de órganos distantes y promover anormalidades estructurales y funcionales a nivel cardiovascular y renal. • Las interacciones corazón-riñón son bidireccionales, dependientes del tiempo y están mediadas por varios mecanismos fisiopatológicos. Las condiciones patológicas preexistentes o concomitantes representan factores de riesgo importantes para el desarrollo de síndrome cardiorrenal.

Referencias: 1. Cowie MR, Komajda M, Murray-Thomas T, Underwood J, Ticho B. Prevalence and impact of worsening renal function in patients hospitalized with decompensated heart failure: results of the prospective outcomes study in heart failure (POSH). Eur Heart J 2006; 27: 1216-22. 2. Ronco C, Bellasi A, Di Lullo L. Cardiorenal Syndrome: An Overview. Adv Chronic Kidney Dis. 2018 Sep;25(5):382-390. doi: 10.1053/j.ackd.2018.08.004. PMID: 30309455.

Análisis y síntesis elaborados por el Staff Médico de Circle Press a apartir de la presentación de la Dra. Anna Norhammar en el European association for the Study of Diabetes EASD 2020, realizado de forma virtual.

Datos epidemiológicos recientes sobre la enfermedad cardiorrenal en la diabetes Dra. Anna Norhammar MD. Unidad de Cardiología. Departamento de Medicina. Instituto Karolinska. Suecia.

El descubrimiento de la insulina marcó el comienzo de una nueva era con una mejora en la longevidad de los pacientes. Según los datos del estudio Framinghan, con 18 años de seguimiento la diabetes aumenta de 2 a 4 veces el riesgo para infarto de miocardio y de 2 a 5 veces el riesgo para falla cardíaca. En las últimas décadas hay una tendencia favorable para la mortalidad por todas las causas en forma global. Esto es así porque la mortalidad por todas las causas empezó a declinar en la población con diabetes a partir del 2000. La reducción en la mortalidad anual frecuentemente es mayor a la observada en personas sin diabetes.1

diferentes al cáncer o vasculares en la población participante con DM.

En una encuesta de los servicios de salud de EE.UU. se evaluó la mortalidad por causa específica en ese país en el periodo 1985-2015 con un total de 677.060 participantes mayores de 18 años de edad, quienes fueron seguidos hasta el 2015. Los participantes con diabetes fueron 50.200. Se observó que por cada 10 años hubo una reducción del 20% en la mortalidad por todas las causas, del 32% para la mortalidad de causa CV, del 16% para la mortalidad por cáncer y una reducción del 8% para la mortalidad por otras causas

El control exitoso de los factores de riesgo no genera aumento en la mortalidad, según datos de un estudio llevado a cabo en Suecia en el periodo 1998-2012 en 271.174 pacientes diabéticos seguidos durante 5.7 años comparados con 1.355.870 controles. Los 5 factores de riesgo que es necesario controlar son: a) la HbA1c, b) el LDL-col, c) la albuminuria, d) el hábito de fumar y e) la presión arterial. En consecuencia, el tratamiento preventivo es muy importante para lograr el éxito. Pero si se analiza el riesgo para falla cardíaca en pacientes

También se ha observado una tendencia favorable de la mortalidad después del infarto de miocardio. En el registro SWEDEHEART, la mortalidad a un año después de una IAM en el periodo 1995-2008 mostró una reducción en la mortalidad mayor al 50% en la población con diabetes aunque todavía existe una brecha en comparación con la mortalidad post-IAM de las personas sin diabetes. El interrogante que surge es si la mortalidad en diabéticos seguirá disminuyendo.2

diabéticos, se observa que aunque los factores de riesgo, estén bajo control el riesgo de desarrollar falla cardíaca está aumentado en diabéticos (HR: 1-12 a 2.40) en comparación con la población no diabética. Se puede mencionar que el tratamiento preventivo es importante pero no suficiente para prevenir el desarrollo de falla cardíaca en la diabetes.

angina de pecho, fibrilación auricular, falla cardíaca, revascularización coronaria, enfermedad renal crónica y enfermedad arterial periférica en la fecha índice.3

El estudio multinacional sobre la primera presentación cardiovascular en la diabetes incorporó a más de 1.1 millones de pacientes con DM-2 en Inglaterra, Alemania, Japón, Holanda, Noruega y Suecia. El 66% de los participantes no tenía enfermedad CV mientras que el 34% restante sí la presentaba al comienzo del estudio. Se definió libre de enfermedad CV si el paciente estaba libre de ACV, infarto de miocardio,

Es decir que los datos de este estudio muestran que los más frecuentes eventos en la población diabética observados en todos los países fueron la falla cardíaca y la enfermedad renal crónica Si está presente la falla cardíaca, el riesgo para enfermedad renal crónica está aumentado 2.30 veces. En cambio, si está presente la enfermedad renal crónica, el riesgo para falla cardíaca está aumentado 1.99 veces.

Los resultados muestran un patrón consistente en todos los países siendo el evento más frecuente la enfermedad cardiorrenal (ver Cuadro 1).

Estudio multinacional: primera presentación cardiovascular en la diabetes

CUADRO

705.000 pacientes con DM-2 libres de enfermedad cardiovascular y renal ALEMANIA

14 % 12 % -

JAPÓN

14 % -

6% -

12 % -

5% -

10 % -

8% -

CKD HF Stroke MI PAD

4% 3% -

6% -

4% -

2% -

0% -

2% -

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

NORUEGA

HOLANDA

16 % 12 % -

7% -

10 % -

12 % -

5% -

8% -

10 % -

60%

6% 4% -

2% -

0% -

2% -

0% -

16%

4% -

2% -

14%

8% -

6% -

3% -

60%

10%

14 % -

6% -

4% -

36% 24% 16% 14% 10%

SUECIA

8% -

Evento 18% (n=137 081)

7% -

Enfermedad cardiorrenal (falla cardíaca o enfermedad renal crónica) Accidente cerebrovascular Infarto de miocardio Enfermedad arterial periférica

Proporción de pacientes con evento (%)

INGLATERRA 16 % -

Tiempo en el estudio (años) Evento: primera visita hospitalaria registrada (ambulatoria o internacion) Enfermedad renal crónica fue definida como: nefropatía diabética, falla renal aguda, enfermedad renal crónica, enfermedad renal no especificada, falla renal hipertensiva y diálisis Adaptado de la presentacion de la Doctora Anna Norhammar en el European association for the Study of Diabetes EASD 2020, realizado de forma virtual.

Para finalizar se puede mencionar que: • Hay en marcha un cambio en el panorama del riesgo cardiovascular en la DM-2. • Se observa una mejoría en la longevidad, con reducción de la mortalidad CV y un aumento de la sobrevida después de IAM. • Todavía permanecen complicaciones severas, tales como la falla cardíaca y los eventos renales, lo que refuerza la necesidad de focalizar en la prevención de ambas. • Se debe continuar con el control multifactorial de los factores de riesgo CV.

Referencias: 1.

Chen L, Islam RM, Wang J et al. A systematic review of trends in all-cause mortality among people with diabetes. Diabetologia 2020, 63: 1718-1735. DOI: 10.1007/s00125-020-05199-0

2. Rawshani A, Rawshani A, Franzén S, Eliasson B, Svensson AM, Miftaraj M, McGuire DK, Sattar N, Rosengren A, Gudbjörnsdottir S. Mortality and Cardiovascular Disease in Type 1 and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Apr 13;376(15):1407-1418. doi: 10.1056/NEJMoa1608664. PMID: 28402770. 3. Birkeland KI, Bodegard J, Eriksson JW, Norhammar A, Haller H, Linssen GCM, Banerjee A, Thuresson M, Okami S, GaralPantaler E, Overbeek J, Mamza JB, Zhang R, Yajima T, Komuro I, Kadowaki T. Heart failure and chronic kidney disease manifestation and mortality risk associations in type 2 diabetes: A large multinational cohort study. Diabetes Obes Metab. 2020 Sep;22(9):1607-1618. doi: 10.1111/dom.14074. Epub 2020 Jun 3. PMID: 32363737; PMCID: PMC7496468.

Análisis y síntesis elaborados por el Staff Médico de Circle Press a apartir de la presentación del Dr. Faiez Zannad en el European association for the Study of Diabetes EASD 2020, realizado de forma virtual.

Abordaje farmacológico a la enfermedad cardiorrenal en la diabetes tipo 2 Dr. Faiez Zannad MD. Universidad de Lorraine. Francia.

El sistema cardiorrenal es un sistema integral por lo que las enfermedades cardiovasculares y las renales pueden tener las mismas vías y mecanismos. Es decir que los sistemas cardiovascular y renal están afectados por los mismos factores que conducen a la disfunción de órganos. Hay ciertas medicaciones que generan beneficios cardiovasculares y renales en pacientes con DM-2, por ejemplo los inhibidores del sistema renina angiotensina (IECAs y bloqueantes del receptor a angiotensina), los inhibidores del receptor de neprilisina y angiotensina (sacubutril valsartan) y los inhibidores SGLT2. Los antagonistas de los receptores mineralocorticoideos muestran beneficios CV, principalmente en la falla cardíaca. Los inhibidores de la DPP-4 no son efectivos en la prevención de los resultados cardiovasculares o renales en los pacientes diabéticos a pesar de que tienen eficacia en la reducción de los valores glucémicos. Los agonistas del receptor para GLP-1 no han demostrado resultados consistentes sobre los beneficios CV y renales en los diversos estudios clínicos. En cambio, los inhibidores SGLT2 si han demostrado beneficios CV y renales en paciente diabéticos en ensayos clínicos aleatorizados y controlados. En el

estudio CREDENCE, con canagliflozina, se demostró una reducción del riesgo relativo del 30% para el punto final combinado de enfermedad renal terminal, duplicación de los niveles de creatinina y mortalidad de causa renal o cardiovascular (p= 0.00001). También se observó una reducción del RR (riesgo relativo) del 31% para la variable de resultado secundario representada por muerte CV u hospitalización por falla cardiaca (p< 0.0001) y una reducción del RR del 20% para los eventos adversos CV mayores (p= 0.01). Es importante mencionar que la disminución del RR para hospitalización por falla cardíaca solamente fue del 39% (p< 0.001). Pero en este estudio, a pesar que la canagliflozina redujo el riesgo relativo para la variable combinada de resultados en un 30% (HR: 0.70), todavía a los 4 años permanece un riesgo residual de aproximadamente 15% para padecer un evento de los combinados en la variable de resultados (es decir que 1 de cada 6 pacientes lo podrían sufrir).1 Los inhibidores del SGLT2 también han sido estudiados en otras patologías, como falla cardíaca con fracción de eyección reducida, enfermedad renal crónica etc. y en estos estudios se incluyó a participantes con y sin diabetes.

En el estudio EMPEROR, los resultados fueron significativos sobre el punto final primario (muerte CV adjudicada o hospitalización por falla cardíaca) con una HR: 0.75 (IC95%: 0.65-0.86; P<0.001), también para el punto final secundario clave de primera hospitalización por falla cardíaca adjudicada o hospitalización recurrente por falla cardíaca con un HR: 0.70 (IC95%: 0.58-0.85; P<0.001) y para el punto final secundario

clave de la pendiente del la tasa de GFR estimada con una diferencia en la pendiente de 1.73 ml/min/ 1.73 m2 por año (IC95%: 1.1- 2.4; P<0.001).2 El mecanismo de acción mediante el cual posiblemente los inhibidores del SGLT2 contribuyen al beneficio cardiorrenal (ver Cuadro 1).

Abordaje farmacológico a la enfermedad cardiorrenal en la diabetes tipos 2

CUADRO

Mecanismos de acción que posiblemente contribuyan al beneficio cardiorrenal de los inhibidores de SGLT-2 Inhibición de SGLT-2 Inhibición de SGLT-2 Peso corporal Lipólisis Gluconeogénesis

Glucosuria NHE-1 Agua y sodio corporal total

Activación de la retroalimentación túbuloglomerular Cuerpos cetónicos Hiperfiltración Presión intraglomerular Albuminuria

Esteatosis por NAFLD/ NASH (enfermedad de hígado graso no alcohólica/ esteatohepatitis no alcohólica)

Presión arterial Angiotensinógeno Endotelina TGF-beta

Transportador NHE3

Falla cardíaca

Activación de los nervios simpáticos

Fibrosis Progresión de la enfermedad renal diabética/ enfermedad renal crónica

Adaptado de la presentacion de la Doctor Faiez Zannad en el European association for the Study of Diabetes EASD 2020, realizado de forma virtual.

La activación del receptor mineralocorticoideo es un estimulante clave del daño cardiorrenal. Los receptores mineralocorticoideos regulan la expresión génica a través del reclutamiento de cofactores. En las enfermedades cardiovascular y renal, múltiples factores sobreestimulan al receptor mineralocorticoideo incluyendo la aldosterona, el cortisol etc. La hiperactivación de las vías de señalización del receptor mineralocorticoideo conducen a la inflamación y a la fibrosis por medio de las citokinas proinflamatorias y de las proteínas

fibróticas. En consecuencia, la hiperactivación de este receptor resulta en efectos deletéreos sobre el corazón y el riñón que promueven la remodelación y la progresión de las enfermedades cardiovasculares y renales. La finerenona que representa un abordaje nuevo para la enfermedad renal diabética, bloquea las hiperactivación de los receptores mineralocorticoideos haciendo blanco en la inflamación y la fibrosis a nivel de los genes en el riñón.

Para finalizar, y a modo de conclusiones, se puede mencionar que actualmente se cuenta con medicación que provee beneficios cardiovasculares y renales en los pacientes diabéticos. Estas clases de drogas son: •Los inhibidores del sistema renina-angiotensina (IECAs y bloqueantes del receptor para angiotensina). •Los antagonistas del receptor mineralocorticoideo. •Los inhibidores del SGLT2.

Referencias: 1. Kruger D, Valentine V. Canagliflozin for the Treatment of Diabetic Kidney Disease and Implications for Clinical Practice: A Narrative Review. Diabetes Ther. 2020;11(6):1237-1250. doi:10.1007/s13300-020-00826-w 2. Packer M, Butler J, Filippatos GS, Jamal W, Salsali A, Schnee J, Kimura K, Zeller C, George J, Brueckmann M, Anker SD, Zannad F; EMPEROR-Reduced Trial Committees and Investigators. Evaluation of the effect of sodium-glucose co-transporter 2 inhibition with empagliflozin on morbidity and mortality of patients with chronic heart failure and a reduced ejection fraction: rationale for and design of the EMPEROR-Reduced trial. Eur J Heart Fail. 2019 Oct;21(10):1270-1278. doi: 10.1002/ ejhf.1536. Epub 2019 Jul 16. PMID: 31584231.

Análisis y síntesis elaborados por el Staff Médico de Circle Press a apartir de la presentación del Dr. Darren McGuire en el European association for the Study of Diabetes EASD 2020, realizado de forma virtual.

Datos cardiovasculares acumulados de los resultados de estudios sobre iSGLT2 Dr. Darren McGuire Profesor de Medicina de la Universidad de Texas, División Cardiología.

La publicación de los resultados del estudio EMPAREG OUTCOME en 2015 revolucionó el tratamiento de los pacientes con DT2 y riesgo cardiovascular. Cinco años después, se dispone de evidencia robusta que respalda el uso de estos fármacos. Existen 6 estudios sobre resultados cardiovasculares con el uso de iSGLT2: EMPA-REG OUTCOME (empagliflozina), CANVAS (canagliflozina) que comprende 2 estudios combinados para el análisis, DECLARETIMI 58 (dapagliflozina), CREDENCE (canagliflozina) y VERTIS CV (ertugliflozina).1-5 En todos ellos, se comparó un iSGLT2 con placebo y el resultado primario evaluado fue la morbimortalidad cardiovascular, excepto por el estudio CREDENCE cuyo objetivo primario fue evaluar el efecto de la canagliflozina sobre la función renal pero incluye resultados cardiovasculares en forma secundaria. En conjunto, reúnen alrededor de 50.000 pacientes. Se llevó a cabo un metanálisis de estos estudios (McGuire DK y col., en prensa) para determinar el efecto sobre el tiempo hasta padecer un evento cardiovascular mayor (MACE, por sus siglas en inglés).

En forma combinada, la reducción del riesgo no fue significativa (10%) aunque sí lo fue en forma individual en el EMPA-REG OUTCOME, el CANVAS y el CREDENCE. El estudio EMPA-REG OUTCOME mostró una disminución significativa del riesgo de muerte de causa cardiovascular (38%) mucho mayor que en los otros estudios. Entre los estudios, se observó de manera consistente una reducción significativa del riesgo en el tiempo hasta la primera hospitalización por falla cardíaca (38%), tanto en los que tienen antecedentes de enfermedad cardiovascular previa como en los que no (ver Cuadro 1). Para evaluar los efectos cardiovasculares de los iSGLT2 más allá de la diabetes, se realizó un estudio en 4744 pacientes con falla cardíaca clase II, III o IV (según la Asociación Cardiológica de New York) y una fracción de eyección ≤40% a quienes se administró dapagliflozina o placebo, además del tratamiento recomendado, con un seguimiento de 18 meses. Se analizó un resultado de empeoramiento de la falla cardíaca compuesta (hospitalización o consulta urgente que resultó en tratamiento endovenoso) y la mortalidad cardiovascular. Hubo una reducción significativa del riesgo del 26% para el resultado compuesto.6

Resumen de resultados cardiovasculares con inhibidores SGLT2

CUADRO

MACE

MUERTE CARDIOVASCULAR

HOSPITALIZACIÓN POR FALLA CARDÍACA

HR (IC 95%)

EMPA-REG OUTCOME

0.86 (0.74, 0.99)

0.62 (0.49, 0.77)

0.65 (0.50, 0.85)

Programa CANVAS

0.86 (0.75, 0.97)

0.87 (0.72, 1.06)

0.67 (0.52, 0.87)

DECLARE-TIMI 58

0.93 (0.84, 1.03)

0.98 (0.82, 1.17)

0.73 (0.61, 0.88)

VERTIS CV

0.97 (0.85, 1.11)

0.92 (0.77, 1.11)

0.70 (0.54, 0.90)

MACE: Evento cardiovascular mayor Adaptado de: 1-Zinman B et al. E Engl J Med 2015;373:2117-2128. 2-Neal B et al. N Engl J Med 2017;377:644-657. 3-Wiviott SD et al. N Engl J Med 2019;380:347-357. 4-Cannon CP et al. 80th ADA Scientific, June 2020.

Por último, se presentaron recientemente los resultados del estudio EMPEROR-Reduced que comparó empagliflozina con placebo en 3730 pacientes con falla cardíaca similar al estudio anterior. Se observó una reducción significativa del

25% del resultado primario compuesto: muerte por causa cardiovascular u hospitalización por empeoramiento de la falla cardíaca7. En ambos estudios, los sujetos con o sin diabetes presentaron resultados similares.

En síntesis: Seis estudios demostraron seguridad cardiovascular y eficacia incremental para determinados resultados. El metanálisis muestra moderada heterogeneidad entre los estudios para MACE y mortalidad cardiovascular, y consistencia marcada en el efecto sobre hospitalización por falla cardíaca. Dos estudios demostraron seguridad y eficacia de dapagliflozina y empagliflozina para el tratamiento de pacientes con falla cardíaca y reducción de la fracción de eyección. Estos resultados han modificado las guías y recomendaciones de sociedades científicas, definiendo así un nuevo estándar de cuidado.

Referencias: 1. Zinman, B,. Wanner, Ch,. Lachin J,. et al., Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N, Engl., J. Med. 2015; 373: 2117-2128. 2. Neal,B,. Perkovic, V,. Mahaffey, K., et al., Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N, Engl., J. Med. 2017;377: 644-657. 3. Wiviott, SD,. Raz, I,. Bonaca, M., et al., Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N, Engl., J. Med. 2019; 380: 347-357. 4. Perkovic, V, Jardine, M., Neal, B., et al., Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy, N., Engl., J. Med. 2019; 380: 2295-306. 5. Cannon, C.P,. et al., 80° Sesiones Científicas ADA, 2020. 6. McMurray, J., Solomon, S., Inzucchi, S., et al., Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction, N., Engl, J. Med. 2019; 381: 1995-2008. 7.

Packer, M., Anker, S., Butler, J., et al., Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure, N. Engl., J. Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2022190.

Análisis y síntesis elaborados por el Staff Médico de Circle Press a apartir de la presentación del Prof. Silvio Inzucci en el European association for the Study of Diabetes EASD 2020, realizado de forma virtual.

Implicancias para las guías de tratamiento y direcciones futuras Prof. Silvio Inzucci Profesor de Medicina en la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale, Sección Endocrinología y Metabolismo, New Haven, Connecticut, Estados Unidos.

Las guías de tratamiento han evolucionado en los últimos años en función de los estudios disponibles sobre nuevos fármacos y sus efectos más allá del control glucémico (ver Cuadro 1). El consenso ADA/EASD 2006 planteaba todo su algoritmo terapéutico sobre la base del nivel de HbA1c, con un inicio con metformina y cambios del estilo de vida y la incorporación de insulina, sulfonilureas o glitazonas si no había un descenso adecuado de la HbA1c.1 En 2008, el consenso continuaba basándose en la HbA1c e incluía los agonistas de GLP1 como agentes menos validados.2 En 2012, la toma de posición ADA/EASD incluyó la posibilidad de 5 fármacos diferentes para combinar con la metformina y los cambios del estilo de vida si fracasaba la monoterapia, seguido de esquemas de 3 fármacos o estrategias con múltiples dosis de insulina.3 En 2015 se introducen los iSGLT2 y la posibilidad de utilizar insulina junto con aGLP1.4 En 2018, el consenso ADA/EASD, ya conocidos los efectos sobre protección cardíaca y renal de los iSGLT2, toma en consideración por primera vez no sólo el nivel de HbA1c sino también las comorbilidades presentes: enfermedad cardiovascular aterosclerótica, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica, incluídos los iSGLT2 como terapéutica en estas patologías.5 En la actualización de 2019, se incorporan independientemente del nivel de HbA1c, teniendo

en cuenta estas comorbilidades para limitar su progresión más allá de que el control metabólico sea bueno.6 En 2019, se desarrollaron las Guías de la Sociedad Europea de Cardiología sobre diabetes, prediabetes y enfermedades cardiovasculares en colaboración con EASD. En pacientes sin tratamiento con enfermedad aterosclerótica o riesgo cardiovascular alto o muy alto (daño de órgano blanco o múltiples factores de riesgo), se recomienda iniciar con iSGLT2 o aGLP1. En aquellos con las mismas características que están recibiendo metformina, se recomienda agregar iSGLT2 o aGLP1.7 El Colegio Americano de Cardiología desarrolló en 2020 un consenso sobre nuevas terapias para la reducción del riesgo cardiovascular en DT2 con similares indicaciones para pacientes con enfermedad aterosclerótica, falla cardíaca, enfermedad renal crónica o de alto riesgo para enfermedad aterosclerótica.8 Se encuentran en curso grandes estudios con iSGLT2 en sujetos con falla cardíaca o enfermedad renal crónica: EMPEROR-Preserved (empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección preservada), DELIVER (evaluación de dapagliflozina para mejorar la vida de pacientes con falla cardíaca y fracción de eyección preservada) y EMPAKIDNEY (estudio de protección renal y cardíaca con empagliflozina).

Tratamiento de la diabetes tipo 2 en los últimos 25 años

CUADRO

CREDENCE

DAPA HF DAPA CKD EMPEROR

ADVANCE ukpds

1995

2000

Insulina Sulfonilureas Metformina Tiazolidinedionas aGLP1 iDPP4 iSGLT2

ACCORD

2005

CANVAS Program

D T

EMPA-REG outcome

2010

1° algoritmo ADA (2006) 2° algoritmo ADA (2008)

DECLARE

2015

Posición ADA-EASD (2012)

2020

Consenso ADA-EASD (2018)

Actualización de la Posición ADA-EASD (2015)

Actualización del Consenso ADA-EASD (2019)

Adaptado de la presentacion del Prof. Silvio Inzucci en el European association for the Study of Diabetes EASD 2020, realizado de forma virtual.

Los interrogantes a resolver en el futuro son: • ¿Cuáles son los mecanismos subyacentes de los beneficios cardiovasculares y renales de los iSGLT2? • ¿Pueden estos beneficios aplicarse en la prevención primaria? ¿Y en sujetos sin diabetes? • ¿Cómo elegir entre iSGLT2 y aGLP1 en pacientes con enfermedad aterosclerótica (en ausencia de falla cardíaca o enfermedad renal crónica)? • ¿Es importante el tipo de enfermedad aterosclerótica (enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, arteriopatía periférica)? • ¿Podrían ser aditivos los beneficios de estos 2 grupos de fármacos? • ¿Debería ser todavía la metformina el fármaco de inicio en DT2?

Referencias: 1. ADA/EASD, Consensus Statement. Diabetes Care, 2006; 29:1 963-1972. 2. ADA/EASD, Consensus Statement. Diabetes Care, 2008; 31: 173-175. 3.

ADA/EASD Position Statement on the Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach. Diabetes Care, 2012; 55: 1577-1595.

4. ADA/EASD, Position Statement on the Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach (Update). Diabetes Care, 2015; 38: 140-149. 5. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2018; 61: 2461-2498. 6. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) (Update). Diabetologia 2020; 63: 221-228. 7. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. ESC Clinical Practice Guidelines, European Heart Journal, 2019; 00: 1-69. 8. 2020 Expert Consensus Decision Pathway on Novel Therapies for Cardiovascular Risk Reduction in Patients with Type 2 Diabetes: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee,. JACC, 2020; 76: 117-1145.

Análisis y síntesis elaborados por el Staff Médico de Circle Press a apartir de la presentación del Dr. Kamlesh Kunti en el European association for the Study of Diabetes EASD 2020, realizado de forma virtual.

Cuidado con la brecha: entendiendo las diferencias entre eficacia y efectividad en el mundo real Dr. Kamlesh Kunti Profesor de Cuidado Primario de la Diabetes y Medicina Vascular, Universidad de Leicester, Co-director del Centro de Diabetes Leicester, Reino Unido.

Los datos del mundo real son aquellos que se recogen por fuera de las restricciones de los ensayos clínicos aleatorizados convencionales para evaluar qué ocurre en la práctica clínica normal. Los ensayos aleatorizados controlados (EAC) incluyen una mínima proporción de la población de referencia, por los estrictos criterios de inclusión y exclusión. La mayoría de los pacientes no está representada en estos estudios. Uno de los factores importantes que condicionan la brecha de resultados entre los dos tipos de estudios es la adherencia a los tratamientos. Un estudio realizado en Leicester, analizando metabolitos urinarios de drogas antidiabéticas en 228 personas, mostró que un 28.1% no eran adherentes a los hipoglucemiantes orales, antihipertensivos e hipolipemiantes. La adherencia más baja fue para estatinas y agonistas de GLP1.1 Una revisión sistemática de 8 estudios observacionales mostró una tasa media de adherencia pobre al tratamiento de 37.8%.2 En los EAC, los sujetos son seguidos estrictamente para asegurar el cumplimiento de la medicación, situación que no sucede en el mundo real. Un estudio comparó la concordancia entre EAC y estudios en el mundo real sobre los resultados de un esquema insulínico basal-bolo versus otro a base de insulina premezclada. En los EAC, no se observó una diferencia significativa en la HbA1c entre ambos tratamientos (-1.34 vs -1.44, p=0.89), hecho que es habitual ya que se sigue una estrategia treat to target (tratamiento dirigido al objetivo). Sin embargo,

en el mundo real, si bien el efecto fue menor, hubo una reducción significativa de la HbA1c a favor del esquema basal-bolo (-0.33 vs -0.25, p=0.01). Los EAC mostraron un mayor incremento de peso con el tratamiento basal bolo, mientras que esta diferencia no fue significativa en el mundo real, en el que, además, el incremento de peso fue menor.3 Para ilustrar el concepto de eficacia en EAC a efectividad en el mundo real, se compararán el estudio BRIGHT,4 que evaluó la eficacia y seguridad de insulina glargina U300 (Gla300) versus insulina degludec U100 (IDeg) en adultos con DT2 e inadecuado control sin tratamiento insulínico, y el estudio DELIVER-NAIVE D,5 que comparó el control glucémico, hipoglucemias y discontinuación del tratamiento con Gla300 e IDeg en adultos con DT2 sin tratamiento insulínico previo en el mundo real. En el estudio BRIGHT, la HbA1c mejoró en forma similar con ambos tratamientos, demostrando la no inferioridad de Gla-300 vs IDeg100. Se observó una efectividad similar en el DELIVER-NAIVE D: el descenso de la HbA1c fue comparable en ambas cohortes, pero partiendo de HbA1c más altas. La incidencia y tasa de eventos de hipoglucemias fue similar con ambas insulinas en el estudio BRIGHT, lo mismo que las hipoglucemias totales y las que requirieron asistencia en emergencias en el DELIVER-NAIVE D. En este caso, la eficacia de los EAC se traslada a efectividad en el mundo real (ver Cuadro 1).

Incidencia y tasas de hipoglucemia similares para Gla-300 e iDeg en el estudio BRIGHT y en un escenario del mundo real BRIGHT4

Hipoglucemia en cualquier momento (0-24 semanas)

Incidencia n(%)

Confirmada (<54 mg/dL)

Incidencia n(%) Gla-300

Gla-300 IDeg OR (IC 95%)

(n=638)

66.5

69.0 0.88 (0.66, 1.17)

14.7

18.4

Hipoglucemias totales Hipoglucemias en internación o Emergencias

0.76 (0.53, 1.08) 0.3

A favor de Gla-300

Confirmada (<54 mg/dL)

IDeg

(n=638)

13 (2.0)

A favor de Gla-300

(n=638)

0.88 0.69 (0.45, 1.08) 0.3

A favor de Gla-300

1.0

1.5

2.0

16 (2.5) 0.73 (0.34, 1.56)

3.0

Gla-300 IDeg RR (IC 95%) 0.61

0.5

66 (10.3) 71 (11.1) 0.94 (0.64, 1.37)

Gla-300

10.83 0.86 (0.71, 1.04)

0.0

(IC 95%)

Eventos (PPPA)

9.34

ORa (IC 95%)

ORa (IC 95%) ORa

A favor de IDeg

Eventos (PPPA) Confirmada (≤ 70 mg/dL)

DELIVER-NAïVE D5

Hipoglucemia en cualquier momento (0-24 semanas)

Confirmada (≤ 70 mg/dL)

CUADRO

Hipoglucemias totales Hipoglucemias en internación o Emergencias

IDeg

(n=638)

MCM Gla-300

IDeg

143 (0.45)

138 (0.43)

0.44

19 (0.06)

32 (0.10)

0.66

0.10

3.0

Diferencia de MCM (IC 95%) -0.5

A favor de Gla-300

0.0

0.5

0.00 (-8.18, 0-18) -0-05 (-0.2, 0.03)

A favor de IDeg

OR: odds ratio, ORa: odds ratio ajustado, IC: intervalo de confianza, PPPA: por paciente por año, RR: riesgo relativo, MCM: media de cuadrados mínimos. Adaptado de la presentacion del Dr. Kamlesh Kuntien el European association for the Study of Diabetes EASD 2020, realizado de forma virtual.

Conclusión: Para asegurar que las personas con diabetes alcancen los mejores resultados posibles debe abordarse la brecha entre eficacia en EAC y efectividad en el mundo real. Es necesario generar nuevas estrategias de tratamiento, para simplificarlo y mejorar la adherencia, considerando los factores individuales de cada paciente y disminuyendo la carga del tratamiento.

Referencias: 1. Patel, P., Gupta, P., Burns, A. y col., Biochemical Urine Testing of Adherence to Cardiovascular Medications Reveals High Rates of nonadherence in People Attending Their Annual Review for Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2019; 42: 1132-35. 2. Khunti, K., Seidu, S., Kunutsor, S. y col., Association Between Adherence to Pharmacotherapy and Outcomes in Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. Diabetes Care 2017; 40: 1588-96. 3. Anyanwagu, U., Mamza, J., Gordon, J. y col., Premixed vs. basal-bolus insulin regimen in Type 2 diabetes: comparison of clinical outcomes from randomized controlled trials and real-world data. Diabetes Med 2017; 34: 1728-36 4.

Rosenstock, J., Cheng, A., Ritzel, R. y col., More Similarities Than Differences Testing Insulin Glargine 300 Units/mL Versus Insulin Degludec 100 Units/ ml in Insulin-Naive Type 2 Diabetes: The Randomized Head-to-Head BRIGHT Trial. Diabetes Care 2018; 41: 2147-54.

5. Sullivan, S.D ., Nichols, Ch., Gupta, R. y col., Comparable glycaemic control and hypoglycaemia in adults with type 2 diabetes after initiating insulin glargine 300 units/ml or insulin degludec: The DELIVER Naïve D real-world study. Diabetes Obes Metab 2019; 21: 2123-32.

Análisis y síntesis elaborados por el Staff Médico de Circle Press a apartir de la presentación del Dr. Julio Rosenstock en el European association for the Study of Diabetes EASD 2020, realizado de forma virtual.

Construyendo puentes hacia la simplificación terapéutica Dr. Julio Rosenstock Director del Centro de Investigación de Diabetes Dallas en Medical City y Profesor Clínico de Medicina en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, Dallas, Texas, Estados Unidos.

La razón para el uso de las terapias combinadas simultáneas tiene que ver con la personalización y simplificación del tratamiento de la diabetes, en forma más temprana, para alcanzar los objetivos terapéuticos y en lo posible reducir costos. Otra premisa es la durabilidad a largo plazo. El estudio VERIFY comparó la combinación metformina-vildagliptina versus metformina-placebo de inicio, en 1003 sujetos con DT2 de reciente diagnóstico, encontrando un 50% de reducción de la falla de tratamiento con la combinación, mantenida en el seguimiento a 5 años.1 Los beneficios cardiorrenales son otra razón para el uso combinado de drogas, a partir de los resultados del EMPA-REG OUTCOME y los estudios posteriores con iSGLT2, y también con aGLP1. Un estudio publicado en 2016 comparó empagliflozina, metformina, y una combinación de ambas en 1364 personas con DT2 de reciente diagnóstico. Los resultados de descenso de HbA1c fueron significativamente mejores con la combinación que con cada fármaco en forma individual.2 Las terapias triples con iSGLT2, iDPP4 y metformina muestran mejores resultados aún que las combinaciones dobles, como se mostró en un estudio que comparó

saxagliptina-dapagliflozina-metformina con dapagliflozina-metformina y saxagliptina-metformina.3 Sería una opción más lógica en sujetos en tratamiento con metformina sola que mantienen una HbA1c > 8%. Por último, la utilización de agentes inyectables se recomienda ante la falla de la terapia dual o triple, en general con un aGLP1 previo a la insulina. La combinación fija de insulina y aGLP1 puede facilitar la aceptación y adherencia al tratamiento inyectable. La eficacia y seguridad de la combinación iDegLira en sujetos sin tratamiento inyectable previo se evaluó en el estudio DUAL-I, que mostró mayor reducción de la HbA1c con iDegLira que con degludec o liraglutide. Lo mismo se realizó con iGlarLixi, en el estudio LIXILAN-O (iGlarLixi versus, glargina o lixisenatide), con resultados muy similares.4 y 5 En ambos estudios se logró un mantenimiento o leve descenso de peso con la combinación, comparada con la insulina (que produjo incremento del peso). Los eventos adversos gastrointestinales del aGLP1 en la formulación combinada se vieron mitigados con respecto al aGLP1 solo, probablemente por la titulación lenta y gradual del protocolo.

En sujetos con tratamiento insulínico previo, se realizaron los estudios DUAL-II (iDegLira versus degludec) y LIXILAN-L (iGlarLixi versus glargina). Los resultados fueron similares, con mayor descenso de la HbA1c con la combinación que con la insulina sola.6 y 7

En sujetos con DT2 en tratamiento con agentes orales y aGLP1 (en dosis diaria o semanal) e inadecuado control metabólico, se evaluó el efecto del cambio a la combinación iGlarLixi versus continuar con el aGLP1, en el estudio LIXILAN-G. Se observó una mayor reducción de la HbA1c con la combinación. El mismo resultado se obtuvo en el estudio DUAL-III comparando iDegLira con aGLP1 (ver Cuadro 1). 8 y 9

Lixilan-G: Cambio a iGlarLixi versus continuación on aGLP1 diario o semanal

CUADRO

Reducción robusta de la HbA1c en el tiempo LixiLan-G8

8.5

DUAL III9

aGLP1

7.5

7.4 %

iGlarLixi

Media HbA1c (%)

Media HbA1c ±ES

8.0 iGlarLixi

aGLP1

7.5 7.4 % 7.0 6.5

6.4 %

7 6.7 %

p<0,0001 para iGlarLixi vs aGLP1

0.0

6.5 0

6.0

Semanas

p<0,001 para iDegLira vs aGLP1 0

8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Semanas

Adaptado de la presentacion del Dr. Julio Rosenstock el European association for the Study of Diabetes EASD 2020, realizado de forma virtual.

Perspectivas futuras: La terapia combinada metformina + iSGLT2 y/o aGLP1 podrá ser la terapia estándar preferida para las personas con DT2 recientemente diagnosticadas. Cuando se requiera insulina basal, su combinación fija con aGLP1 podrá ser la estrategia preferida para iniciar o avanzar la insulina basal o los aGLP1.

Referencias: 1. Matthews, D.R., Paldanius, P., Proot, P., y col., Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial, Lancet 2019; 394: 1519-29. 2. Hadjadj, S., Rosenstock, J., Meinicke, Th. y col., Initial Combination of Empagliflozin and Metformin in Patients with Type 2 Diabetes, Diabetes Care 2016; 39: 1718-1728. 3. Rosenstock, J., Hansen, L., Zee, P. y col., Dual add-on therapy in type 2 diabetes poorly controlled with metformin monotherapy: a randomized double-blind trial of saxagliptin plus dapagliflozin addition versus single addition of saxagliptin or dapagliflozin to metformin, Diabetes Care 2015; 38: 376-83. 4. Gough, S.C., Bode, B., Woo, V. y col., Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomised, 26-week, treat-to-target trial in insulin-naive patients with type 2 diabetes, Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 885-93. 5. Rosenstock, J., Aronson, R., Grunberger, G. y col., Benefits of LixiLan, a Titratable Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine

Plus Lixisenatide, Versus Insulin Glargine and Lixisenatide Monocomponents in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Oral Agents: The LixiLan-O Randomized Trial, Diabetes Care 2016; 39: 2026-35.

6. Buse, J.B., Vilsboll, T., Thurman, J. y col., Contribution of liraglutide in the fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira), Diabetes Care 2014; 37: 2926-33. 7.

Aroda, V., Rosenstock, J., Wysham, C. y col., Efficacy and Safety of LixiLan, a Titratable Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine Plus Lixisenatide in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Basal Insulin and Metformin: The LixiLan-L Randomized Trial, Diabetes Care 2016; 39: 1972-80.

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