ESC2020 by Circles Press

ESC 2020 European Society of Cardiology

Hipertensión arterial pulmonar

Análisis y síntesis elaborados por el staff médico de Circle Press a partir de trabajos originales presentados como posters durante el Congreso de la European Society of Cardiology (ESC 2020), realizado de forma virtual.

Terapia combinada con macitentan y un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 en hipertensión arterial pulmonar: datos de la vida real del registro OPUS y del estudio OrPHeUS McLaughlin V1, Channick R2, Kim N3, Flynn M4, Leroy S5, Wetherill G5, Chin K6 1 Universidad de Michigan, Ann Arbor, Estados Unidos. 2Escuela de Medicina David Geffen de la UCLA, Los Ángeles, Estados Unidos. 3Universidad de California, San Diego, Estados Unidos. 4 Actelion Farmacéutica, San Francisco, Estados Unidos. 5Actelion Farmacéutica, Suiza. 6Centro Médico Southwestern, Dallas, Estados Unidos.

Las guías de práctica clínica recomiendan la utilización de terapia combinada para el manejo de pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP)1. El macitentan (Opsumit®) es un antagonista oral del receptor de la endotelina, indicado para reducir el riesgo de progresión de la enfermedad y las hospitalizaciones en pacientes con HAP2,3. El registro de usuarios de Opsumit® (OPUS) y el estudio de la cohorte de usuarios históricos de Opsumit® (OrPHeUS) presentan datos del mundo real de pacientes que han iniciado macitentan recientemente. El objetivo de este análisis fue describir a los pacientes de las cohortes OPUS y OrPHeUS que iniciaron macitentan y un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (IPDE-5) con menos de 60 días de diferencia (inicio simultáneo). OPUS fue un registro farmacológico prospectivo, observacional y multicéntrico, cuyo enrolamiento comenzó en abril de 2014 y finalizó en marzo de 2020. Se incluyeron pacientes con tratamiento de novo con macitentan, independientemente del diagnóstico y del tratamiento previo o actual de HAP. OrPHeUS fue un estudio retrospectivo y multicéntrico, basado en revisiones de historias clínicas. Los pacientes incluidos comenzaron el tratamiento con macitentan por primera vez entre octubre de 2013 y diciembre de 2016. Los

pacientes enrolados en un estudio no podían participar en el otro. El momento en el que se comenzó el segundo fármaco se consideró el Día 0. Se describieron las características basales, los cambios en el test de la marcha de 6 minutos (TM6M) y los cambios en la clase funcional de la OMS en el seguimiento. También se reportaron internaciones, sobrevida y seguridad. De 4540 pacientes con HAP, 2718 (60%) recibieron terapia combinada con macitentan y un IPDE-5; de ellos, 818 (30%) pacientes iniciaron la terapia combinada en forma simultánea. En cuanto las características basales, se observó predominio del sexo femenino, con una mediana de edad de 60 años y la principal etiología fue la HAP idiopática (48%). Respecto del IPDE-5 utilizado, el 55% recibió sildenafil y el 45% recibió tadalafilo. La mayoría de los pacientes (65%) se encontraba en clase funcional III (OMS) y la mediana de distancia caminada en el TM6M fue de 261 metros (ver Cuadro 1). Con respecto al cambio en la clase funcional de la OMS, se observó que el 48% de los pacientes que recibieron terapia combinada mejoró la clase funcional luego de 12 meses de tratamiento (ver Cuadro 2). También se

observaron cambios en la distancia caminada durante el TM6M de 6 minutos (ver Cuadro 3). A los dos años de seguimiento, el 49% de los pacientes se encontraba libre de internaciones. La sobrevida fue del 21%. La discontinuación del macitentan fue del 34% (14% por eventos adversos y 0.5% por eventos adversos hepáticos) y el 10% de los pacientes presentó al menos 1 o más eventos adversos hepáticos (incidencia/persona/ año 0.09%). Se determinó que, pese a que la terapia combinada para la HAP se incluyó al comienzo del enrolamiento en ambos estudios antes de la publicación del estudio AMBITION en 2015, este análisis revela que, en la práctica clínica, sólo el 30% de los pacientes tratados con macitentan y un IPDE-5 inicia ambos fármacos en forma simultánea4. El perfil de seguridad del macitentan concordó con el observado en la base de datos combinada de OPUS/OrPHeUS. Por último, si bien no se reportaron datos para un gran porcentaje de pacientes, en un escenario del mundo real, los pacientes que iniciaron macitentan y un IPD-5 en forma combinada dentro de los 60 días de iniciado el primero presentaron mejoría en la clase funcional y la distancia caminada en el TM6M.

Características demográficas

Cuadro

Edad – mediana (Q1-Q3) años Sexo femenino – n (%) Raza – n Blanca – n (%) Negra o afroamericana – n (%) Otra – n (%) Etiología HAP – n Idiopática – n (%) Hereditaria* – n (%) Inducida por fármacos o toxinas – n (%) Asociada con: Enfermedad del tejido conectivo – n (%) Infección HIV – n (%) Hipertensión portal – n (%) Enfermedad cardíaca congénita – n (%) Inhibidor de PDE-5 - n Sildenafil – n (%) Tadalafilo – n (%) Tiempo al diagnóstico – n Mediana (Q1-Q3) meses ≤ 6 meses de enrolamiento – n (%) >6 meses de enrolamiento – n (%) Clase funcional OMS – n I – n (%) II – n (%) III – n (%) IV – n (%) Faltante (%) Distancia caminada en el TM6M - metros Mediana (Q1,Q3) Faltante – n (%)

N = 818 60 (49 – 70) 602 (74) 807 613 (76) 137 (17) 57 (7) 818 395 (48) 11 (1) 67 (8)

261 (32) 3 (0.4) 39 (5) 38 (5) 818 450 (55) 370 (45) 629 1.4 (0.5-3.4) 629 (81) 147 (19) 377 35 (9) 59 (16) 245 (65) 38 (10) 441 (54) 261 270 (188,358) 557 (68)

*Múltiples etiologías; Q1,Q3: rango intercuartilo; OMS: Organización Mundial de la Salud; TM6M: test marcha 6 minutos.

Cambios en la Clase funcional (OMS) durante el seguimiento

Cambios en la clase funcional respecto del basal (%)

100

n=16 (6%)

n=10 (6%)

80 60

n=164 (64%)

n=82 (53%)

Cuadro n=13 (9%)

n=59 (42%)

n=77 (30%) ≤6 n/N: 257/818 (31%)

n=64 (41%)

>6-12 156/544 (29%) Seguimiento (meses)

Deterioro Sin cambios Mejora

40 20

n=67 (48%)

>12 139/387 (36%)

Cambios respecto del basal en TM6M

Cambio promedio en el Test marcha de 6 minutos (TM6M)

Cuadro

200

150

100

31 ±90 ≤6 n/N: 162/818 (20%)

63 ±110

67 ±98

>6-12 106/544 (19%)

>12 86/387 (22%)

Seguimiento (meses)

Referencias: 1. Galiè N, et al. Eur Heart J 2016; 37:67-119. 2. Pulido T, et al. N Engl J Med 2013; 369:809-18. 3. Opsumit® (macitentan), Full Prescribing Information, Actelion Pharamaceuticals US, Inc, April 2019.

Efecto de macitentan en la función ventricular izquierda en hipertensión arterial pulmonar: resultados del estudio REPAIR Rosenkranz S1, Channick R2, Cottreel E3 , Galiè N4, Kiely DG5, Marcus JT6, Swift AJ7, Tawakol A8, Toribicki A9, Vonk Noordegraad A6, Wetherill3, Peacock A10 1 Centro del Corazón en Universidad de Colonia y Centro de Investigación Cardiovascular, Colonia, Alemania. 2Escuela de Medicina David Geffen de la UCLA, Los Ángeles, Estados Unidos. 3 Actelion Farmacéutica, Suiza. 4DIMES, Universidad de Boloña, Italia. 5Unidad de Enfermedad Vascular Pulmonar de Sheffield, Reino Unido. 6Amsterdam UMC, Países Bajos. 7Departamento de infección, inmunidad y enfermedad cardiovascular, Universidad de Sheffield, Reino Unido. 8 Massachusetts General Hospital y Escuela Médica de Harvard, Boston, Estados Unidos. 9Departamento de Circulación Pulmonar en el Centro de Salud Europeo, Polonia. 10Unidad Vascular Escocesa, Reino Unido. Hallazgo principal En el estudio REPAIR que utilizó imágenes de resonancia magnética cardíaca (RMc), se reportó mejoría en la estructura y la función del ventrículo derecho (VD) en pacientes que recibían tratamiento con macitentan. En este análisis adicional del estudio REPAIR, se evidenciaron cambios en la estructura y la función del ventrículo izquierdo (VI), que incluyen incremento del volumen minuto del VI (VMVI) y volumen de fin de diástole, variables pronósticas en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP). En pacientes con HAP, el incremento de las resistencias vasculares pulmonares (RVP) genera cambios en la estructura y la función del VD que pueden desencadenar la falla del VD y la muerte1. La disfunción del VD produce alteraciones en la función del VI; al alterarse la interacción VD/VI, se reduce el llenado y la contractilidad del VI2. De allí, la suma importancia de entender el impacto que tiene el tratamiento de la HAP en la estructura y el funcionamiento del VI. El estudio REPAIR, fue el primer estudio multicéntrico que utilizó variables de imágenes de RMc como

objetivo primario. Exploró en pacientes con HAP los efectos del macitentan en la estructura y función del VD. También evaluó los efectos del fármaco sobre el VI. En un análisis interino preespecificado de los dos objetivos primarios, el volumen minuto del VD (VMVD) aumentó 15.2 mL y la resistencia vascular pulmonar (RVP) disminuyó un 37% (ambos p<0.0001) desde el inicio hasta la semana 26 de macitentan. Dado que ambos objetivos primarios fueron positivos en el análisis interino, el estudio se consideró positivo y se detuvo el enrolamiento con un número (N) de 87 pacientes. El objetivo de este análisis del estudio REPAIR fue evaluar el efecto del macitentan en la estructura y la función del VI en pacientes con HAP. El estudio REPAIR fue un estudio de fase IV de diseño prospectivo, multicéntrico, abierto y de una sola rama de tratamiento. Los objetivos primarios fueron los cambios respecto del basal en la semana 26 en el VMVD y en las RVP obtenidas a través de un cateterismo cardíaco derecho. Los objetivos exploratorios incluyeron cambios en las semanas 26 y 52 en variables del VI determinadas por RMc.

El análisis final incluyó a 71 pacientes en los que se determinó el VMVD y las RVP al inicio y en la semana 26 (ver Cuadro 1). Para el análisis de seguridad, se incluyeron todos los pacientes que recibieron una o más dosis de macitentan (N=87). En lo que respecta al cambio en el VMVI, en la semana 26 se observó un incremento de 13.8 mL (IC 95% 10.716.9). También se observó mejoría en otras variables analizadas (ver Cuadro 2). El VMVI determinado por RMc presentó una buena correlación con el volumen minuto del VD (VMVD), utilizando técnicas de flujo y mediciones volumétricas del VI. El VMVI estimado por cateterismo cardíaco derecho y la medición del VSVI obtenida mediante RMc tuvo menor correlación (ver Cuadro 3). Sin embargo, debería considerarse que el cateterismo cardíaco derecho y la RMc pueden haberse realizado en distintos días. En cuanto a la seguridad durante una media de exposición de 48.6 semanas (DS 11.3), el 7% de los pacientes presentó ≥1 evento adverso que llevó a la discontinuación del fármaco. En este estudio en pacientes con HAP, el tratamiento con macitentan se asoció a un incremento clínicamente significativo en el VMVI, cambios en la estructura (volúmenes) y la función (FEY) del VI en la semana 26. Esta

Características basales Sexo femenino, n (%) Edad, media (SD), años Clase funcional OMS, n (%) I II III TM6M, media (Q1, Q3), m NT-proBNP, media (SD), ng/L* Score de disnea de Borg, media (SD)** Etiología HAP, n (%) Idiopática Asociada a enfermedad del tejido conectivo Asociada a enfermedad cardíaca congénita Hereditaria/inducida por fármacos o toxinas Estrategia terapéutica HAP, n (%) Macitentan combinado con IPDE-5 iniciado en pacientes vírgenes de tratamiento Macitentan - Pacientes vírgenes de tratamiento - Pacientes que reciben IPDE-5

VMVI (mL) 47.5 (14.0) FEY (%) 56.3 (10.5) VFDVI (mL) 87.2 (29.1) VFSVI (mL) 32.2 (16.1) Masa VI (g) 103.4 (23.7) 52.2 (17.2) VMVD (mL) 37.7 (14.3) FEYVD (%) 149.8 (49.1) VFDVD (mL) VFSVD (mL) 90.2 (40.6) 110.4 (47.5) Masa VD (g) Razón VFDVD/VFDVI 1.8 (0.7) 3.2 (1.6) VFSVD/FVSVI

N = 71 57 (80) 45.2 (13) 1 (1) 34(48) 36(51) 411 (323, 483) 847 (1007) 3.9 (2.1) 42 (59) 20 (28) 5 (7) 4 (6) 27(38) 44 (62) 17 (24) 27 (38)

*Medido en 60 pacientes al inicio del estudio.** Medido en 68 pacientes al inicio del estudio. TM6M: test marcha 6 minutos; Q1,Q3: rango intercuartilo; OMS (Organización Mundial de la Salud); HAP: hipertensión arterial pulmonar; IPDE-5: inhibidor de la fosfodiesterasa 5.

mejoría se mantuvo en la semana 52 del tratamiento. Los incrementos en el VMVI se relacionaron primariamente con cambios en el VFDVI en forma consistente con mejoras en las presiones de llenado. Los datos de este estudio concuerdan con los observados en otros estudios clínicos de macitentan.

Cambios en variables del VI y VD en las semanas 26 y 52 (N=71) Media basal (DS)

Cuadro

Cambio en la semana 26 (media IC 95%)

Cambio en la semana 53 (media IC 95%)

67 66 70 70 70 71 70 70 70 70

13.8 (10.7, 16.9) 3.6 (1.1, 6.1) 17.4 (12.4, 22.5) 1.7 (-1.0, 4.4) 3.8 (1.4, 6.2) 12.0 (8.4, 15.6) 10.6 (7.9, 13.3) -6.2 (-12.8, 0.4) -16.1 (-20.0, -12.2) -10.5 (-14.0, -7.1)

<0.0001 <0.01 <0.0001 ns <0.01 <0.0001 <0.0001 ns <0.0001 <0.0001

61 61 63 63 63 63 62 63 63 63

13.8 (10.5, 17.0) 4.5 (2.0, 7.0) 17.0 (12.7, 21.4) 3.1 (0.6, 5.6) 4.0 (1.1, 7.0) 12.0 (8.4, 15.6) 9.5 (7.0, 12.0) -5.3 (-12.0, 1.4) -17.0 (-22.1, -12.0) -9.2 (-12.9, -5.5)

<0.0001 <0.001 <0.0001 <0.05 <0.01 <0.0001 <0.0001 ns <0.0001 <0.0001

70 70

0.79 (0.76, 0.83) 0.78 (0.73, 0.83)

<0.0001 <0.0001

63 63

0.80 (0.77, 0.84) 0.73 (0.67, 0.80)

<0.0001 <0.0001

VM: volumen minuto; VI: ventrículo izquierdo; FEY: fracción de eyección; VFD: volumen fin de diástole; VFS: volumen fin de sístole; VD: ventrículo derecho.

120

80 60 40 20 0

120

100

20 40 60 80 100 120 140

VMVI determinado por RMc (mL) desde el flujo aórtico n Basal Semana 26 Semana 52

79 77 72

80 60 40 20 0

140

VM basal determinado por cateterismo cardíaco derecho

140

Cuadro

VMVI basal determinado por por RMc (mL) desde el flujo aórtico

VMVD basal determinado por RMc (mL) desde el flujo pulmonar

Análisis de correlación del VM

20 40 60 80 100 120 140

VMVI determinado por RMc (mL) desde el volumen del VI

Coeficiente de correlación de Pearson, r (p) Basal 0.809 (p<0.0001) Semana 26 0.804 (p<0.0001) Semana 52 0.804 (p<0.0001)

n 79 78 73

80 60 40 20 0

20 40 60 80 100 120 140

VMVI basal determinado por por RMc (mL) desde el flujo aórtico

Coeficiente de correlación de Pearson, r (p) Basal 0.901 (p<0.0001) Semana 26 0.882 (p<0.0001) 0.902 (p<0.0001)

Coeficiente de correlación de Pearson, r (p) 78 0.688 (p<0.0001) 74 0.679 (p<0.0001) n

VM: volumen minuto; VI: ventrículo izquierdo; VD: ventrículo derecho; RMc: resonancia magnética cardíaca.

Referencias: 1. Vonk Noordegraaf A, Galiè N. Eur Respir Rev. 2011;20:243-53. 2. Gan C et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;290:H1528-33.

Tratamiento con macitentanen pacientes con hipertensión arterial pulmonar y cardiopatías congénitas: datos del mundo real de los estudios OPUS y OrPHeUS McLaughlin V1, Chin K2, Kim N3, Flynn M4, Ong R5, Wetherill G5, Channick R6 1 Universidad de Michigan, Ann Arbor, Estados Unidos. 2Centro Médico Southwestern, Dallas, Estados Unidos. 3Universidad de California, San Diego, Estados Unidos. 4Actelion Farmacéutica, San Francisco, Estados Unidos. 5Actelion Farmacéutica, Allschwil, Suiza. 6Escuela de Medicina David Geffen de la UCLA, Los Ángeles, Estados Unidos.

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una complicación común en las cardiopatías congénitas (CC). El macitentan (Opsumit®) es un antagonista del receptor de endotelina que se administra en forma diaria para el tratamiento de la HAP a fin de retardar la progresión de la enfermedad y reducir las hospitalizaciones1. El Registro OPUS (The OPsumit® USers Registry) y el estudio OrPHeUS (OPsumit® Historical USers) aportan información del mundo real con respecto al manejo de pacientes con HAP tratados con macitentan, incluidos los pacientes con CC. El objetivo de este análisis fue describir las características, la seguridad y los patrones de tratamiento y eventos clínicos en los pacientes con HAP-CC incluidos en la población del OPUS y OrPHeUS y que iniciaron macitentan como parte de su tratamiento. OPUS fue un registro farmacológico prospectivo, observacional y multicéntrico, cuyo enrolamiento comenzó en abril de 2014 y finalizó en marzo de 2020. Se incluyeron pacientes con tratamiento de novo con macitentan, independientemente del diagnóstico y del tratamiento previo o actual de HAP. OrPHeUS fue un estudio retrospectivo y multicéntrico, basado en revisiones de historias clínicas.

Los pacientes incluidos comenzaron el tratamiento con macitentan por primera vez entre octubre de 2013 y diciembre de 2016. Los pacientes enrolados en un estudio no podían participar en el otro. El período de observación para este análisis fue entre abril de 2014 y febrero de 2020 para los pacientes incluidos en el registro OPUS y entre octubre de 2013 y marzo de 2017 para aquellos incluidos en el estudio OrPHeUS. Los datos se presentan para la población general con CC-HAP y para los distintos subgrupos: pacientes con CC coincidente, pacientes con shunt de derecha a izquierda (S D-I) y pacientes con síndrome de Eisenmenger. Se los comparó descriptivamente con los pacientes con HAP idiopática o hereditaria (HAP I/E). De los 4540 pacientes con HAP incluidos en ambas bases de datos, 2462 (54%) presentaban HAP I/E y 269 (6%) presentaban HAP-CC, incluidos 91 pacientes con CC coincidente, 81 con S I-D y 79 con síndrome de Eisenmenger. Se describen las características basales de la cohorte evaluada y de los distintos subgrupos (ver Cuadro 1). Asimismo, se presenta la exposición al macitentan (ver Cuadro 2).

Con respecto al patrón de tratamiento al momento de iniciar el macitentan, en los pacientes con HAP I/E predominó el inicio como monoterapia, mientras que en el grupo de pacientes con HAP-CC y en todos sus subgrupos predominó la doble terapia (ver Cuadro 3). Además, se evidencian las modificaciones en el tratamiento en

los pacientes con HAP I/E así como en el grupo HAP-CC (ver Cuadro 4). La discontinuación del tratamiento fue similar en el grupo con HAP I/E (41.6%) y el grupo con HAP-CC (41.3%), con poca variación entre los distintos subgrupos de

Características basales

Cuadro HAP I/E n=2462

HAP-CC n=269

CC coincidente n=91

S I-D n=81

Eisenmenger n=79

Edad – mediana (Q1, Q3), años Sexo femenino – n (%) Raza - n

65 (53, 73) 1795 (72.9) 2449

48 (36, 62) 203 (75.5) 267

47 (33, 62) 71 (78.0) 91

54 (39, 66) 61 (75.3) 81

42 (33, 54) 56 (70.9) 77

Negra o afroamericana - n(%)

383 (15.6)

23 (8.6)

5 (5.5)

11 (13.6)

4 (5.2)

76 (83.5) 10 (11.0) 89 13.8 (2.1, 83.8) 30 (33.7) 59 (66.3) 34 4 (11.8) 10 (29.4) 18 (52.9) 2 (5.9)

58 (71.6) 12 (14.8) 77 35.9 (4.4, 107.7) 21 (27.3) 56 (72.7) 37 1 (2.7) 11 (29.7) 24 (64.9) 1 (2.7)

55 (71.4) 18 (22.8) 76 67.5 (11.2, 134.6) 17 (22.4) 59 (77.6) 36 1 (2.8) 14 (38.9) 19 (52.8) 2 (5.6)

27 360 (299, 428)

23 316 (180, 405)

24 231 (233, 394)

*Blanco – n (%) 1907 (77.9) 202 (75.7) *Otro – n (%) 159 (6.5) 42 (15.6) Tiempo del diagnóstico – n 2404 260 Mediana (Q1, Q3) meses 7.2 (1.4, 37.5) 37.7 (4.5, 114.8) ≤ 6 meses antesde la inclusión – n (%) 1132 (47.1) 71 (27.3) >6 meses antes de la inclusión 1272 (52.9) 189 (72.7) Clase funcional OMS - n 1352 118 I – n (%) 114 (8.4) 6 (5.1) 407 (30.1) 42 (35.6) II - n (%) 751 (55.5) 65 (55.1) III - n (%) 80 (5.9) 5 (4.2) IV - n (%) TM6M distancia – n 879 85 Mediana (Q1,Q3) m 289 (195, 375) 350 (260, 420)

Q1,Q3: rango intercuartilo // OMS: Organización Mundial de la Salud // TM6M: test marcha 6 minutos

Exposición al macitentan

Cuadro HAP I/E n=2462

HAP-CC n=269

CC coincidente n=91

Exposición observada al 13.7 (5.1, 28.8) 17.1 (5.7, 29.8) 12.4 (4.5, 27.4) macitentan - mediana (Q1, Q3), meses Exposición observada al macitentan – 17.7 (14.9) 18.7 (14.3) 16.1 (13.1) media (DS), meses Exposición estimada al macitentan Kaplan-Meier - % (IC 95%) 68.9 (67.0, 70.8) 70.7 (64.6, 75.9) 66.2 (55.0, 75.2) *Libre de discontinuación al año *Libre de discontinuación a los 2 años 57.9 (55.7, 60.0) 59.8 (53.1, 65.8) 53.9 (41.9, 64.4) Q1, Q3: rango intercuartilo

S I-D n=81

Eisenmenger n=79

16.1 (5.7, 32.5)

20.5 (7.5, 28.0)

20.2 (16.3)

19.3 (13.2)

69.3 (57.7, 78.3) 59.8 (47.6, 70.1)

78.5 (67.3, 86.3) 64.6 (51.5, 74.9)

Combinación de tratamientos para la HAP al momento del inicio de macitentan

Cuadro

100 12.8%

11.0%

14.9%

19.8%

15.2%

Porcentaje de pacientes

80 70

43.4%

48.4%

48.7%

46.9%

49.4%

50 40 30 43.8%

40.7%

36.4%

33.3%

35.4%

S I-D n=81

Eisenmenger n=79

10 0

HAP I/E n=2462

HAP-CC n=269

CC coincidente n=91

Monoterapia

Terapia combinada

Triple terapia

Patrón de tratamiento al momento del inicio de macitentan y a los 6 y 12 meses posteriores al inicio HAP I/E

Cuadro

HAP-CC

Inicio macitentan

Monoterapia 44% (n=1078)

6 meses

25% (n=617)

5% (n=129) <1% (n=15) 10% (n=236)

12 meses

Inicio macitentan

6 meses

12 meses Monoterapia 13% (n=35)

Monoterapia 17% (n=423) 19% (n=52) Doble terapia 5% (n=130) Triple terapia <1% (n=17) Discontinuó macitentan 13% (n=332)

3% (n=81)

Seguimiento insuficiente 7% (n=176)

<1% (n=15)

Monoterapia <1% (n=17)

Monoterapia 36% (n=98)

6% (n=16) <1% (n=1) 8% (n=22) 3% (n=7)

Doble terapia 6% (n=17) Triple terapia <1% (n=2) Discontinuó macitentan 11% (n=29) Seguimiento insuficiente 6% (n=15) Monoterapia <1% (n=1)

n= 2462

27% (n=672)

Doble terapia 43% (n=1068)

n=269

Triple terapia 3% (n=64) 2% (n=60) 10% (n=235) 3% (n=86)

Triple terapia 13% (n=316)

Doble terapia 20% (n=488)

Discontinuó macitentan 13% (n=312)

Doble terapia 49% (n=131)

Monoterapia <1% (n=1) Doble terapia <1% (n=17)

9% (n=233)

Triple terapia 7% (n=181)

2% (n=49) <1% (n=15)

Discontinuó macitentan 3% (n=73) Seguimiento insuficiente 2% (n=44)

Doble terapia

Triple terapia

3% (n=9) 1% (n=3) Triple terapia 15% (n=40)

Doble terapia 27% (n=73)

Triple terapia 3% (n=9)

3% (n=8) 7% (n=20)

Seguimiento insuficiente 8% (n=187)

<1% (n=2) <1% (n=17)

Monoterapia

35% (n=94)

Discontinuó macitentan 12% (n=33) Seguimiento insuficiente 6% (n=15) Doble terapia 1% (n=3)

9% (n=25)

Triple terapia 7% (n=19)

4% (n=10) <1% (n=2)

Discontinuó macitentan 5% (n=13) Seguimiento insuficiente 2% (n=5)

Discontinuó macitentan

Seguimiento insuficiente

esta ultima categoría (45.1% en CC-coincidente, 43% en S I-D y 35.4% en síndrome de Eisenmenger). Con respecto a la aparición de eventos adversos, tampoco hubo diferencias entre ambos grupos de pacientes con HAP, ya que se presentó ≥1 evento adverso en el 76% de los pacientes con HAP I/E y el 76% de los pacientes con HAP-CC (ver Cuadro 5). Se indican también la sobrevida, la mortalidad y las hospitalizaciones en los distintos grupos (ver Cuadro 6). El análisis de los datos presentados provenientes del registro OPUS y del estudio OrPHeUS aportan

información adicional del uso en el mundo real del macitentan en pacientes con HAP-CC. Al comparar el grupo de pacientes con HAP-CC con el grupo de pacientes con HAP I/E, se observó que los primeros eran más jóvenes y tenían un porcentaje mayor de enfermedades prevalentes. Los pacientes con HAP-CC iniciaban macitentan considerablemente más tarde en el curso de su enfermedad. En los pacientes con HAP-CC, la tasa de hospitalización, de mortalidad a 1 año y el perfil de seguridad hepático del macitentan fue similar y comparable al de los pacientes con HAP I/E.

Eventos adversos más comunes en el registro OPUS

Pacientes con ≥ 1 EA – n (%) EA más comunes – n (%) Disnea Mareos Náuseas Edemas Cefalea Hipoxia Tos Diarrea Dolor precordial EA de especial interés – n (%) Disminución de saturación oxígeno Anemia/disminución de hemoglobina

Cuadro

HAP I/E n=1204

HAP-CC n=99

CC coincidente n=31

S I-D n=33

Eisenmenger n=26

915 (76.0)

75 (75.8)

23 (74.2)

26 (78.8)

18 (69.2)

250 (20.8) 83 (6.9)

22 (22.2) 12 (12.1)

9 (29.0) 1 (3.2)

5 (15.2) 6 (18.2)

6 (23.1) 5 (19.2)

110 (9.1) 86 (7.1) 132 (11.0) 61 (5.1) 72 (6.0) 102 (8.5) 80 (6.6)

12 (12.1) 11 (11.1) 10 (10.1) 9 (9.1) 8 (8.1) 8 (8.1) 7 (7.1)

2 (6.5) 1 (3.2) 4 (12.9) 5 (16.1) 4 (12.9) 0 4 (12.9)

5 (15.2) 5 (15.2) 4 (12.1) 0 1 (3.0) 5 (15.2) 1 (3.0)

4 (15.4) 4 (15.4) 2 (7.7) 4 (15.4) 3 (11.5) 1 (3.8) 2 (7.7)

30 (2.5) 116 (9.6)

5 (5.1) 5 (5.1)

3 (9.7) 1 (3.2)

1 (3.0) 2 (6.1)

1 (3.8) 1 (3.8)

EA: eventos adversos

Sobrevida y hospitalizaciones

Hospitalizaciones Pacientes con ≥ 1 hospitalización – n (%) Incidencia/persona/año (IC 95%) Kaplan-Meier estimado - % (IC 95%) *Libre de hospitalizaciones a 1 año *Libre de hospitalizaciones a 2 años Muertes Pacientes con eventos – n (%) Incidencia/persona/año (IC 95%)

Cuadro

HAP I/E n=2462

HAP-CC n=269

CC coincidente n=91

S I-D n=81

Eisenmenger n=79

929 (37.7)

87 (32.3)

26 (28.6)

26 (32.1)

27 (34.2)

0.340 (0.312, 0.369)

0.261 (0.201, 0.338)

0.253 (0.158, 0.403)

0.237 (0.147, 0.382)

0.277 (0.176, 0.437)

66.4 (64.3, 68.5) 53.2 (50.7, 55.7) 353 (14.3) 0.097 (0.087, 0.107)

72.1 (65.6, 77.5) 76.9 (65.5, 85.0) 73.8 (61.5, 82.7) 69.2 (56.3, 79.1) 60.6 (53.1, 67.3) 66.7 (52.3, 77.6) 58.2 (43.9, 70.1) 59.3 (45.5, 70.7) 27 (10.0) 0.064 (0.044, 0.093)

7 (7.7) 0.057 (0.027, 0.119)

10 (12.3) 0.073 (0.039, 0.136)

7 (8.9) 0.055 (0.026, 0.115)

Kaplan-Meier sobrevida estimada - % (IC 95%) Sobrevida a 1 año 90.6 (89.2, 91.8) 93.4 (89.0, 96.0) 95.6 (86.7, 98.6) 92.4 (82.6, 96.8) 94.0 (84.7, 97.7) Sobrevida a 2 años 82.0 (79.9, 83.9) 90.0 (84.5, 93.5) 90.4 (77.5, 96.1) 85.8 (73.1, 92.8) 94.0 (84.7, 97.7) Referencias: 1. Opsumit® (macitentan), Full Prescribing Information. Actelion Pharmaceuticals US, Inc. April 2019.

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