SIMPOSIO DE GASTROENTEROLOGÍA
Optimización de dosis y la importancia de la remisión libre de esteroides en la enfermedad inflamatoria intestinal
Análisis y síntesis elaborados por el Staff Médico de Circle Press a partir de la conferencia del Dr. Manuel Alejandro Martinez Vázquez en el Simposio de Gastroenterología Abbvie.
Optimización de dosis y la importancia de la remisión libre de esteroides en la enfermedad inflamatoria intestinal Dr. Manuel Alejandro Martinez Vázquez Profesor de cátedra de Gastroenterología. Tecnológico de Monterrey. Investigador SNI Nivel 1. México. Actualmente existen múltiples revisiones bibliográficas y guías de manejo clínico, tanto para la enfermedad de Crohn (EC) como para la colitis ulcerosa (CU), que establecen diferentes objetivos para alcanzar a la hora de iniciar un tratamiento farmacológico. Desde parámetros clínicos o bioquímicos, como mejoría sintomática o descenso de marcadores inflamatorios (en sangre o en materia fecal) hasta la mejoría de los parámetros de la calidad de vida. A su vez, se pueden considerar como objetivos a largo plazo lograr la curación transmural del órgano afectado (evidenciada por radiología y/o endoscopia) en la EC, así como la curación histológica en CU (ver Cuadro 1). El nuevo desafío en estos pacientes es el de lograr dichos objetivos, mediante un esquema de tratamiento libre de esteroides. La diversidad de estrategias que ofrecen los ensayos clínicos, respecto a la reducción en la dosis y la extensión en el tiempo del tratamiento con corticoides, tiene un impacto directo en la falla de este objetivo en la práctica clínica1. Para lograr establecer un tratamiento libre de esteroides se aconseja el monitoreo de parámetros clínicos, bioquímicos y farmacológicos, lo que permitirá evaluar de manera correcta los resultados, abordar probables fallas y replantear el esquema terapéutico. A continuación, se analizarán por separado los distintos escenarios que se presentan en la práctica clínica
con la utilización de fármacos biológicos para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), respecto a la pérdida de respuesta y la potencial modificación de dosis.
Pérdida de respuesta y escalabilidad de dosis con el infliximab El infliximab es un anticuerpo (Ac) monoclonal anti factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF) cuyo escalamiento o desescalamiento es fácil de realizar. Se puede incrementar la dosis de 5 a 8 mg/kg o de 10mg/kg, o incluso reducir la dosis. En el caso de que se presenten Ac contra infliximab, se puede cambiar a otro medicamento de la misma clase anti-TNF, donde se tiene todo bien estudiado. En un paciente sintomático, se sugiere medir los niveles de infliximab en sangre. Ante la presencia de niveles adecuados del fármaco, la actividad de la enfermedad observada por métodos tanto endoscópicos como radiológicos, nos indica la necesidad de rotar el tratamiento a otro agente anti-TNF. En cambio, si no se evidencian hallazgos endoscópicos o radiológicos, se deberán descartar otras etiologías que justifiquen la sintomatología. Si la concentración del fármaco en sangre es baja, podemos optar por ajustar, tanto la dosis basal como la frecuencia de infusión, o bien rotar a otro agente anti-TNF o no anti-TNF.
Objetivos de tratamiento para EC y CU
Respuesta sintomática EII activa
Remisión sintomática y normalización de PCR
CUADRO Descenso de la calprotectina fecal a niveles aceptables. Crecimiento normal en los niños
Terapia acorde al riesgo
Curación endoscópica, normalización de la calidad de vida (QoL) y ausencia de discapacidad
1
Objetivos no formales, pero a considerar: Enfermedad de Crohn: • Curación transmural Colitis ulcerosa: • Curación histológica
Objetivos no alcanzados Objetivos a corto plazo
Objetivos a mediano plazo
Objetivos a largo plazo
Adaptado de la presentación del Dr. Manuel Alejandro Martinez Vázquez en el Simposio de Gastroenterología Abbvie.
El estudio TAXIT, un estudio prospectivo, indica cuál es la mejor manera o nivel terapéutico para escalar la dosis.
Pérdida de respuesta y escalabilidad de dosis con el adalimumab El adalimumab es el Ac monoclonal anti-TNF con mayor cantidad de estudios publicados, así como en diferentes escenarios como Crohn postquirúrgico, respecto a a la optimización de la dosis según la estrategia treat to target (T2T). El estudio CALM es el primer estudio que demuestra el escalamiento de dosis con un anti-TNF basado en la estrategia T2T de agregar biomarcadores en el seguimiento del paciente, da mejores resultados clínicos y endoscópicos. En él, se demostró que el escalamiento de dosis del adalimumab, según los niveles de calprotectina fecal (FCP) o proteína C reactiva (PCR) incluso en pacientes asintomáticos, frente al escalamiento según sintomatología clínica (CDAI, Clinical Disease Activity Score, por sus siglas en inglés) es superior en forma estadísticamente significativa en cuanto a remisión de enfermedad libre de esteroides2 (ver Cuadro 2). Esta estrategia también demostró mejores resultados endoscópicos, sin aumento de la incidencia de eventos adversos. En el estudio CALM, se observó como una cantidad significativamente mayor de pacientes logran una remisión libre de esteroides cuando se realiza una optimización en el brazo en el que se evalúan los niveles de FCP. Además, el monitoreo proactivo de los niveles del adalimumab en sangre se asocia con mejores
resultados a largo plazo y menor falla del tratamiento en pacientes con EII3. Existen otros ensayos clínicos que respaldan el uso de la estrategia treat to target (T2T). El estudio POCER (Post-Operative Crohn’s Endoscopic Recurrence) realizado en pacientes postquirúrgicos con enfermedad de Crohn, demostró que el seguimiento con colonoscopia de manera temprana y escalamiento de dosis baja la recurrencia endoscópica en comparación con un tratamiento estratificado solo. En este, en el brazo de comparación activa además de realizar intervención endoscópica, se realizaba colonoscopía al mes y se intensificaba el tratamiento biológico con adalimumab si tenía un Rutgeerts de >í2. Un hallazgo también de gran importancia fue que si se realiza la colonoscopia a los 6 meses del postquirúrgico en pacientes con un valor de FCP superior de 100 μg/mL, el 47% de los pacientes sin enfermedad por recurrencia endoscópica podrían evitar la endoscopia (ver Cuadro 3).4 La calprotectina fecal es una proteína unida al calcio y su presencia en las heces es directamente proporcional a la actividad de los neutrófilos en la luz intestinal, marcador de actividad en la EII. El estudio REACT (Randomised Evaluation of an Algorithm for Crohn’s Treatment) usó un enfoque algorítmico de inmunosupresión combinada temprana, que trata el objetivo de la remisión clínica, en comparación con un abordaje convencional. En el mismo se demostró que esta estrategia lleva a una baja tasa de
hospitalización, cirugías y complicaciones en pacientes con enfermedad de Crohn establecida.
Pérdida de respuesta y escalabilidad de dosis con el ustekinumab El ustekinumab es un anticuerpo anti-interleucina 12/23 (anti-IL12/23). Se introdujo como un fármaco de segunda línea ante la falla terapéutica con los anti-TNF. Un estudio más reciente, que evidencia la estrategia T2T, es el Stardust, que es el primer ensayo aleatorizado T2T que utiliza la endoscopía en la semana 16
para guiar el aumento de la dosis, en este caso, de ustekinumab en comparación con el tratamiento farmacológico guiado únicamente por clínica. En este estudio, se ajusta la dosis según simple endoscopic score for Crohn’s disease (SEC-CD) frente a la progresión clínico-sintomática según Crohn disease activity index (CDAI). La evaluación a las 48 semanas no mostró diferencias estadísticamente significativas entre ambas ramas del estudio, respecto a la remisión libre de esteroides. Se debe tener en cuenta que aún no hay resultados completos, ya que se prevé la extensión del estudio hasta las 104 semanas de la evaluación inicial.
CDAI menor a 150 y suspensión de esteroides por al menos 8 semanas Rama CM (n=122)
Rama CT (n=122)
p=0.003
p=0.007
CUADRO
2
Porcentaje de pacientes
100
p=0.009
80
63.1
59.0
60
45.1
39.3
40
p<0.001 59.8
42.6
39.3
23.8 20
29
0
55
48
11 semanas
77
23 semanas
52
72
48
35 semanas
73
48 semanas
La cantidad de pacientes que alcanzaron la remisión libre de esteroides (en todos los puntos) fue significativamente mayor en la rama TC que en la rama CM CM: manejo clínico, TC: estrategia T2T Adaptado de la presentación del Dr. Manuel Alejandro Martinez Vázquez en el Simposio de Gastroenterología Abbvie.
CUADRO
FCP a 6 meses
FCP en relación con hallazgos endoscópicos 300
Calprotectin (µg/mL)
Calprotectin (µg/mL)
1400 1200 1000 800 600 400 200 0
3
250 200 150 100 50 0
Remisión n=45
Recurrencia n=23
i0
i1
i2
i3
i4
Retgeets Score
FCP ≥100 µg/mL indicó recurrencia endoscópica con sensibilidad del 89% y especificidad del 58%, y un valor negativo predictivo del 91%
Pérdida de respuesta y escalabilidad de dosis con el vedolizumab El vedolizumab es un anticuerpo monoclonal inhibidor de la integrina alfa 4-beta 7 (anti I A4/B7). El ensayo LTS-GEMINI incluyó pacientes con CU y EC que debieron ser retirados del estudio pivotal GEMINI 1 por no obtener respuesta clínica con la infusión de vedolizumab cada 8 semanas. LTS-GEMINI demostró que, con el acortamiento de intervalo entre dosis de 8 semanas a 4 semanas, existen subgrupos que pueden llegar a tener beneficios, tanto en EC como en CU. Esto también se evidenció en otros ensayos de la vida real.
Pérdida de respuesta y escalabilidad de dosis con el golimumab El golimumab es otro fármaco anti-TNF. Hay pocos datos acerca de la optimización y escalamiento de las dosis. En los estudios pivotales se destaca la importancia del ajuste de dosis según el peso del paciente por tratar (más de 80 kg: 100 mg cada 4 semanas y menos de 80 kg: 50 mg cada 4 semanas). A su vez, cuando se trata de obtener la remisión libre de esteroides, también se debería tener en cuenta la anatomía y la histología del o los órganos afectados.
hallazgos de manera distinta según nos enfrentemos a una EC o a una CU. Se sabe bien que la CU solo afecta la mucosa colónica, sin mayor penetrancia de la lesión hacia la profundidad de la pared intestinal. Por esto, se ha planteado a la curación mucosa como el objetivo para alcanzar con los tratamientos establecidos. Existe cierta controversia al respecto, ya que esta curación mucosa no ha demostrado impacto sobre el requerimiento de colectomía, la hospitalización y la transformación neoplásica en los pacientes con CU5. En la EC, la cicatrización mucosa no tiene relevancia como parámetro de respuesta al tratamiento, ya que se trata de una enfermedad transmural, que puede comprometer todas las capas de la pared intestinal. En este caso, el objetivo que se debe lograr es la remisión transmural y el alcanzarlo aumenta en forma estadísticamente significativa la posibilidad de remisión libre de esteroides, la tasa de supervivencia global y disminuye el requerimiento de cirugía y de admisión hospitalaria6 (ver Cuadro 4). Por lo tanto, el objetivo del tratamiento en EC también debería orientarse a lograr la remisión transmural, evidenciada por enterografía por resonancia magnética o ultrasonido intestinal con medición del espesor de la pared.
En lo que respecta a la evolución endoscópica o imagenológica de la EII, se deben interpretar los
La curación trasmural se asocia con una remisión cinica sin esteroides y una reducción de las tasas de recaída frente a la curación de la mucosa
CUADRO
4
Recaída clínica al año
Remisión clínica sin esteroides al año p<0.001 p=0.01 95.6
100
p<0.001 75
80 60
41
40 20 0
Pacientes, %
Pacientes, %
100
p<0.001
80
p<0.001
60 p=0.03
40 20
59
25 4.4
0
Curación transmural (n=68)
Curación de No curación la mucosa (n=90) (n=60)
Curación transmural (n=68)
Curación de No curación la mucosa (n=90) (n=60)
Adaptado de la presentación del Dr. Manuel Alejandro Martinez Vázquez en la Conferencia de Gastroenterología.
Referencias: 1.
2.
3.
4. 5.
6.
John George, MBBS, Siddharth Singh, MD, MS, Parambir S Dulai, MD, Christopher Ma, MD, FRCPC, Tran Nguyen, MSc, Brian G Feagan, MD, FRCPC, William J Sandborn, MD, Vipul Jairath, MBChB, DPhil, MRCP, Corticosteroid-Free Remission vs Overall Remission in Clinical Trials of Moderate–Severe Ulcerative Colitis and Crohn’s Disease, Inflammatory Bowel Diseases, Volume 26, Issue 4, April 2020, Pages 515–523, https://doi.org/10.1093/ ibd/izz193. Jean-Frederic Colombel, et al. Effect of tight control management on Crohn’s disease (CALM): a multicentre, randomised, controlled phase 3 trial, The Lancet, Volume 390, Issue 10114, 2017, Pages 2779-2789, ISSN 0140-6736, https://doi.org/10.1016/S01406736(17)32641-7. Papamichael K, Juncadella A, Wong D, Rakowsky S, Sattler LA, Campbell JP, Vaughn BP, & Cheifetz AS. (2019). Proactive Therapeutic Drug Monitoring of Adalimumab Is Associated With Better Long-term Outcomes Compared With Standard of Care in Patients With Inflammatory Bowel Disease. Journal of Crohn’s & colitis, 13(8), 976–981. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjz018. Wright EK, et al. Gastroenterology, 2015;148:938-47. Buono, Arianna & Roda, Giulia & Argollo, Marjorie & Peyrin-Biroulet, Laurent & Danese, Silvio. (2019). Histological healing: should it be considered as a new outcome for ulcerative colitis?. Expert Opinion on Biological Therapy. 20. 10.1080/14712598.2020.1701652. Ma L, Li W, Zhuang N, Yang H, Liu W, Zhou W, Jiang Y, Li J, Zhu Q, & Qian J. (2021). Comparison of transmural healing and mucosal healing as predictors of positive longterm outcomes in Crohn’s disease. Therapeutic advances in gastroenterology, 14, 17562848211016259. https://doi.org/10.1177/17562848211016259.
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