Dermatofibrose nodular em cão - caso clínico by Revista Clínica Veterinária

Dermatologia Dermatofibrose nodular em cão – caso clínico Nodular dermatofibrosis in a dog – case report Dermatofibrosis nodular en perro – caso clínico Clínica Veterinária, Ano XXI, n. 125, p. 86-93, 2016 Raquel Pavão Ruiz MV, aluna do PPGDPA Universidade Anhembi Morumbi mv.raquel@yahoo.com.br

José Guilherme Xavier MV, dr., prof. titular Universidade Metodista de São Paulo Xavier2126@gmail.com

Silvia Regina Kleeb MV, dra., profa. titular Universidade Metodista de São Paulo Silvia.kleeb@gmail.com

Nathalie Fontana Nagase Médica veterinária Hospital Veterinário Metodista nathalie.nagase@metodista.com.br

Emerson Flávio Freitas Mota MV, mestre HISTOPET emerson.mota@histopet.com.br

Monique Evelyn Martins Médica veterinária Hospital Veterinário Metodista moni1211@uol.com.br

Milton Kolber MV, dr., prof. adjunto Universidade Metodista de São Paulo milton.kolber@metodista.br

Aline Finco Perinelli MV, mestre Hospital Veterinário Metodista aline_vet_perinelli@yahoo.com.br

Paulo Sérgio Salzo MV, prof. assistente Universidade Metodista de São Paulo paulosalzo@hotmail.com

Resumo: A dermatofibrose nodular é uma síndrome em que o aparecimento de nódulos dérmicos fibróticos é associado a uma doença cística renal concomitante e progressiva, que se apresenta em cães de meia-idade a idosos da raça pastor alemão. Supõe-se que para essa síndrome haja base genética. Os principais sinais clínicos são dermatológicos, e incluem pápulas e nódulos nos membros (carpo, tarso, metacarpo e metatarso), dígitos, região cefálica, perilabial e, mais raramente, tronco. Os nódulos são firmes e hiperpigmentados, podendo ser cutâneos ou subcutâneos. Sinais sistêmicos também são observados e relacionados. Há insuficiência renal secundária devido à presença de cistos renais unilaterais ou bilaterais, cistadenoma ou cistadenocarcinoma renal, além de leiomiomas uterinos concomitantes. O diagnóstico é obtido por histopatológico das lesões cutâneas e massa renal. Não existe tratamento efetivo para essa síndrome. O objetivo deste trabalho é relatar um caso de dermatofibrose nodular em um cão macho da raça pastor alemão. Unitermos: nódulos cutâneos, cistos renais, pastor alemão Abstract: Nodular dermatofibrosis is a syndrome that affects middle-aged to old German shepherds, in which the appearance of dermal fibrotic nodules is associated with a concomitant and progressive kidney cystic disease. The cause is putatively genetic and the main clinical signs are of dermatological character, including papules and nodules on the limbs (carpus, tarsus, metacarpus and metatarsus), digits, cephalic region, and the trunk, albeit less frequently. The nodules are firm and hyperpigmented and can be cutaneous or subcutaneous. Systemic signs are also observed and related. There can be kidney insufficiency secondary to unilateral or bilateral kidney epithelial cysts, kidney cystadenoma or cystadenocarcinoma, as well as concomitant uterine leiomyomas. Diagnosis is obtained by histopathology of skin lesions and of the kidney mass. There is no effective treatment for this syndrome. The aim of this study is to report a case of nodular dermatofibrosis in a male German shepherd. Keywords: cutaneous nodules, kidney cysts, German shepherd Resumen: La dermatofibrosis nodular es un síndrome en el cual se asocian la presencia de nódulos dérmicos fibróticos a una enfermedad renal cística y progresiva, que suele presentarse en perros Ovejeros alemanes de edad media a viejos. Se cree que existe una base genética para este síndrome. Los principales signos clínicos son dermatológicos, como pápulas y nódulos en los miembros (carpo, tarso, metacarpo y metatarso), dígitos, región cefálica, región perilabial y, raramente, en tronco. Los nódulos son firmes e hiperpigmentados, y pueden ser cutáneos o subcutáneos. También pueden observarse alteraciones sistémicas relacionadas con esta enfermedad. La insuficiencia renal es secundaria a la presencia de quistes renales (uni o bilaterales), y neoplasias como adenomas y adenocarcinomas de riñón, además de leiomiomas uterinos. El diagnóstico se consigue a través de la histopatología de las lesiones cutáneas y de la masa renal. No existe un tratamiento efectivo contra este síndrome. El objetivo de este trabajo es relatar un caso de dermatofibrosis nodular en un perro Ovejero alemán. Palabras clave: nódulos cutáneos, quistes renales, ovejero alemán

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Introdução A dermatofibrose nodular é uma síndrome que cursa com nódulos cutâneos e cistos renais benignos ou malignos em um ou em ambos os rins 1-4. O primeiro relato de caso foi descrito na Suíça, seguido de relatos da Europa e na Austrália, em cães da raça pastor alemão e em um golden retriever 4. Estudos baseados na genética da raça pastor alemão têm comprovado a presença de um gene autossômico dominante no desenvolvimento da doença 1,4,5. A dermatofibrose nodular é observada principalmente em cães adultos e não tem predileção de sexo 2,4. Os nódulos cutâneos podem ser observados meses ou anos antes do diagnóstico da lesão renal 2. Em um estudo genético de cães pastores alemães identificou-se uma região do cromossomo 5 como um fator responsável para que se desenvolva a dermatofibrose nodular. Uma segunda teoria é que a secreção de fatores de crescimento (TGFβ e TGFα) pelos tumores renais pode promover a síntese de colágeno e, consequentemente, desenvolver uma síndrome paraneoplásica 1,2. Em geral, os primeiros sinais clínicos são dermatológicos, caracterizados por nódulos múltiplos e firmes na derme, de preferência nas extremidades dos membros; comumente são nódulos ulcerados, resultando na claudicação dos animais acometidos. A região cefálica também pode ser acometida 2. Sinais sistêmicos também são observados como os associados com insuficiência renal secundária ao surgimento de cistos epiteliais renais unilaterais ou bilaterais, cistoadenoma ou cistoadenocarcinoma renal; leiomiomas uterinos concomitantes podem estar presentes 2,3-8. O mecanismo que associa o desenvolvimento de dermatofibrose nodular com as alterações císticas renais é pouco claro 2. O diagnóstico é baseado nos sinais dermatológicos e sistêmicos principalmente quando se trata de um cão da raça pastor alemão 3,4. A aparência histológica da dermatofibrose pode ser similar ao hamartoma de colágeno, ao fibroma ou à cicatriz nodular, por isso precisa de histórico clínico para poder ser relacionado com a doença renal. O fibroma e o hamartoma de colágeno são lesões geralmente solitárias. O hamartoma de colágeno afeta primeiramente a derme superficial e provoca uma lesão expan-

siva que desloca os anexos cutâneos para a periferia. O fibroma é mais celular e tem um padrão de feixes de colágeno hipertróficos e hialinizados, enquanto os feixes de colágenos na dematofibrose nodular têm seu número aumentado, mas são morfologicamente normais 9. O hemograma, o perfil bioquímico, a urinálise e os exames por imagem abdominal (radiografia, ultrassonografia, tomografia computadorizada, nefrografia de contraste) são indicados para investigar doença renal ou uterina. A biópsia uterina (para identificar presença de leiomiomas uterinos) e a biópsia renal devem ser realizadas para confirmar o tipo de doença 8. A biópsia renal pode revelar proliferação hiperplásica multifocal do epitélio ou com grau de malignidade elevado, enquanto na biópsia uterina os feixes cruzados de células de músculo liso são consistentes com leiomioma 9. Infelizmente, não existe tratamento efetivo para essa síndrome. A eficácia da quimioterapia não está comprovada no carcinoma renal. Pode-se realizar a excisão cirúrgica de nódulos cutâneos, a nefrectomia unilateral de rins císticos benignos ou mais gravemente afetados pelo tumor ou a histerectomia para tumores uterinos em fêmeas. Se a neoplasia renal for unilateral e o paciente não apresentar metástase em outros órgãos, a nefrectomia do rim acometido é realizada e o paciente deve ser monitorado. Porém, se a neoplasia renal for bilateral, a nefrectomia unilateral é raramente curativa e, portanto, a esperança de vida não parece depender do diagnóstico precoce. No entanto, com vista a minimizar as possíveis complicações e a compressão de outros órgãos, a nefrectomia unilateral do rim mais aumentado e não funcional deve ser uma opção. A urografia excretora pode ser usada para decidir se uma nefrectomia deve ser realizada; e a concentração da creatinina sérica pode indicar a diminuição da filtração glomerular, pois quando há fluxo sanguíneo renal diminuído devido à presença de cistos, há aumento da creatinina 10-13. Quando os nódulos cutâneos afetam a locomoção, o animal deve ser avaliado em suas condições para uma possível intervenção cirúrgica ou crioterápica, que podem aliviar temporariamente a sintomatologia 11. Dada a probabilidade de a hereditariedade ser comprovada, esses cães não devem ser destinados a reprodução 8.

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Dermatologia A síndrome paraneoplásica no pastor alemão constitui um modelo valioso para o papel de predisposição genética na tumorigênese em geral 9. Relato de caso Um cão macho, pastor alemão (Figura 1), com dez anos de idade foi atendido no Hospital Veterinário da Paulo Sérgio Salzo

Figura 1 – Cão da raça pastor alemão, com dez anos de idade, atendido no Hospital Veterinário da Universidade Metodista de São Paulo Paulo Sérgio Salzo

Universidade Metodista de São Paulo – Umesp, campus de São Bernardo do Campo. O animal foi encaminhado para o serviço de oncologia devido à presença de formações cutâneas de crescimento progressivo, e por vezes ulceradas, nos membros posteriores (Figuras 2 e 3), com evolução de aproximadamente dois anos. Ao exame físico o animal apresentava-se ativo, normotérmico, com mucosas normocoradas e claudicação no membro pélvico esquerdo. Foram realizados hemograma, função renal e hepática, e os resultados permaneciam dentro da normalidade (Figura 4). Foi solicitada biópsia cutânea das lesões nodulares. Na ocasião, o resultado histológico de biópsias obtidas sugeriu piodermite bacteriana profunda, difusa, severa e crônica. Apesar do resultado da biopsia, havia suspeita clínica de dermatofibrose nodular e o animal foi encaminhado para exame ultrassonográfico abdominal (Figuras 5 e 6) em que se constatou hepatomegalia, esplenomegalia, sedimentos em vesícula urinária e áreas císticas em cortical renal esquerda e direita. Procedeu-se também a exame citológico de sedimento urinário, que evidenciou celularidade baixa a moderada composta por células cúbicas distribuídas em blocos com pleomorfismo, anisocitose, anisocariose com relação núcleo-citoplasma alta, nucléolo evidente, raros leucócitos e hemácias sugerindo neoplasia epitelial (Figura 7). O exame radiográfico da região torácica não detectou áreas metastáticas em campos pulmonares (Figuras 8 e 9). O cão foi submetido a procedimento cirúrgico que incluiu laparotomia exploratória com biópsia renal (Figura 10) e nova biópsia cutânea. O histopatológico Paulo Sérgio Salzo

Figura 2 – Lesões nodulares, hiperpigmentadas e por vezes ulceradas em membros de cão da raça pastor alemão, com dez anos de idade 88

Figura 3 – Lesões alopécicas, nodulares, hiperpigmentadas e por vezes ulceradas em membros de cão da raça pastor alemão, com dez anos de idade

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renal (Figuras 11 e 12) revelou proliferação de tecido epitelial apresentando aspecto sólido, formando pacotes delineados por traves de tecido conjuntivo rico em colágeno. Observaram-se ainda áreas de hemorragia, infiltração neoplásica em estroma, agregados de hemossiderina e trechos de fibrose. O exame evidenciou células neoplásicas com discreto pleomorfismo, variando de poliédricas a arredondas, núcleos redondos, predominantemente pequenos, eventualmente grandes, com nucléolos inconspícuos. Os citoplasmas eram claros, levemente eosinofílicos, mas muitas vezes contendo vacúolos. Figuras de mitoses foram observadas com baixa frequência, sendo compatíveis com carcinoma renal de células claras. O histopatológico da pele (Figuras 13 e 14) revelou lesão sobrelevada revestida por epiderme hiperplásica e com trechos de ulceração. Em derme, foram observadas unidades pilosebáceas tortuosas delineadas por abundante componente fibroso rico em colágeno. Observou-se

Exame 29/1/2013

Resultados 15/2/2013

Hemograma Hemácias Hemoglobina Hematócrito VCM HCM CHCM Proteína total plasmática Plaquetas Leucócitos Mielócito Metamielócito Bastonetes Segmentados Linfócitos Linfócitos reativos Linfócitos atípicos Eosinófilos Basófilos Monócitos

5,1 x 106 µL 12,9 g/dL 39% 76,4 fL 33% 7,2 g/dL 220 x 103 µL 16,4 x 103 µL -

6,12 x 106 µL 14,3 g/dL 43% 70,3 fL 23,4 pg 33,3% 8 g/dL 300 x 103 µL 23,7 x 103 µL 0-0 0-0 0-0 71% - 16.827 mm3 14% - 3.318 mm3 0-0 0-0 8% - 1.896 mm3 0-0 7% - 1.659 mm3

7,4 x 106 µL 15,5 g/dL 45% 60,7 fL 34,44% 6,4 g/dL 75 x 103 µL 15,7 x 103 µL -

Perfil bioquímico Ureia Creatinina ALT (TGP) FA

57,06 mg/dL 1,84 mg/dL 31,78 UI/L 92,87 UI/L

48,23 mg/dL 1,6 mg/dL 53,43 UI/L 95,36 UI/L

50,53 mg/dL 1,68 mg/dL 23,57 UI/L 122,4 UI/L

6/6/2013

Figura 4 – Relação de exames efetuados em cão da raça pastor alemão, com dez anos de idade, e os respectivos resultados obtidos

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Dermatologia Discussão A dermatofibrose nodular é considerada uma síndrome paraneoplásica rara em cães. Embora em seres humanos o dermatofibroma seja listado no grupo de processos fibrohisticísticos, há controvérsias se essas lesões são reativas ou tumorais 9. No presente relato, a raça e idade do animal correspondem ao descrito pela literatura, que cita maior prevalência de dermatofibrose nodular nos cães da raça pastor alemão com idade superior a cinco anos 5. Silvia Regina Kleeb

ainda um infiltrado de linfócitos e plasmócitos na derme e entremeando unidades pilosas e glândulas anexas. Alguns folículos pilosos apresentaram-se rotos e delineados por marcante infiltrado inflamatório piogranulomatoso. Também se observaram poucos folículos dilatados formando pequenos cistos. O quadro foi compatível com displasia fibroanexal focal, com ruptura folicular. Neste caso, foi realizada apenas biópsia para diagnóstico e o animal recebeu tratamento sintomático uma vez que o prognóstico é reservado e não há terapia específica. Foi realizado um controle ultrassonográfico (Figuras 15 e 16) dois meses após a primeira ultrassonografia, não havendo alterações sonográficas em relação ao exame anterior. Após cinco meses do diagnóstico o animal iniciou quadro com evolução progressiva de perda de apetite e episódios eméticos, porém a função renal permaneceu dentro da normalidade. Houve progressão do quadro clínico com diarreia, êmese e evolução para permanência em decúbito, e o animal foi submetido a eutanásia. Nathalie Fontana Nagase

Figura 7 – Exame citológico de sedimento urinário realizado em cão da raça pastor alemão, com dez anos de idade, sugerindo processo proliferativo neoplásico epitelial. Extensão evidenciando bloco composto por células cúbicas a vesiculares exibindo pleomorfismo moderado. Identifica-se, em algumas células, incremento da relação núcleo/citoplasma com núcleos grandes redondos a ovalados paracentrais em meio a citoplasma pálido. Hemácias e debris celulares ao fundo. Panótico 40x

Figura 5 – Imagem do exame ultrassonográfico realizado em cão da raça pastor alemão, com dez anos de idade: topografia do rim esquerdo com áreas císticas

Nathalie Fontana Nagase

Figura 6 – Imagem do exame ultrassonográfico realizado em cão da raça pastor alemão, com dez anos de idade: topografia do rim direito com áreas císticas 90

Figura 8 – Imagem do exame radiográfico do tórax lateral esquerdo sem áreas metastáticas realizado em cão da raça pastor alemão, com dez anos de idade

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Emerson Flávio Freitas Mota

Nathalie Fontana Nagase

Figura 11 – Carcinoma renal de células claras em cão da raça pastor alemão, com dez anos de idade. Padrão de crescimento sólido, formando pacotes celulares delineados por estroma. Trechos exibindo células fusiformes (setas). Objetiva de 10x. Coloração hematoxilina e eosina

Aline Finco Perinelli

Emerson Flávio Freitas Mota

Figura 9 – Imagem do exame radiográfico do tórax ventro-dorsal sem áreas metastáticas realizado em cão da raça pastor alemão, com dez anos de idade

Figura 10 – Cão da raça pastor alemão, com dez anos de idade, submetido a laparotomia exploratória; cistos renais (setas) observados na imagem fotográfica

Figura 12 – Carcinoma renal de células claras em cão da raça pastor alemão, com dez anos de idade. Pacotes de células discretamente pleomórficas arredondadas e poliédricas, exibindo citoplasmas claros ou eosinofílicos e finamente granulares. Presença de células exibindo núcleos hipercromáticos, com discreta anisocariose. Objetiva de 40x. Coloração hematoxilina e eosina

As características macroscópicas encontradas neste caso coincidem com as descritas na literatura, porém foram necessários exames complementares para fazer a associação com as lesões nodulares cutâneas, e a literatura cita que inicialmente os sinais dermatológicos estão presentes 4. Neste animal não foram observados sinais de metástase por meio dos exames de imagem. A literatura relata que tal processo ocorre em aproximadamente 20% dos

casos e os locais comumente afetados são fígado, pulmão e linfonodos abdominais 10. A ultranossonografia abdominal detectou cistos renais, sugerindo então a síndrome. O exame citológico de células neoplásicas no trato urinário e a confirmação do processo maligno de origem epitelial foram confirmados pelo histopatológico obtido quando da laparotomia exploratória 8. O animal não apresentou alteração na função renal

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Dermatologia

Emerson Flávio Freitas Mota

Figura 13 – Epiderme com acantose e hiperqueratose com proliferação de tecido fibroso rico em colágeno em derme e subcútis de cão da raça pastor alemão, com dez anos de idade. Objetiva de 4x. Coloração hematoxilina e eosina

Figura 14 – Epiderme com acantose e hiperqueratose com proliferação de tecido rico em colágeno de cão da raça pastor alemão, com dez anos de idade. Trechos exibindo bandas espessas de colágeno com arranjo randômico. Objetiva de 10x. Coloração hematoxilina e eosina

mesmo com uma neoplasia instalada, porém, na situação exposta, o caso poderia ter sido diagnosticado antes de essas alterações ocorrerem. Na literatura é relatado que os animais que apresentam essa síndrome, na maioria das vezes apresentam alterações principalmente na função renal 2, 3-7. Os exames histopatológicos renais e cutâneos foram fundamentais para confirmar a relação entre doença renal e cutânea, e as características histológicas do tumor renal levaram ao diagnóstico de carcinoma renal de células claras 7,8.

Os exames realizados não permitiram identificar a causa exata da gastrenterite e da deterioração do animal; contudo, pode-se suspeitar da possibilidade de uma associação de fatores, dentre eles a intensa dificuldade locomotora, a degeneração renal e a condição neoplásica maligna. A dermatofibrose nodular tem sido descrita como cistos não neoplásicos, nódulos hiperplásicos e displásicos, adenomas e adenocarcinomas. Essa diversidade de alterações patológicas provavelmente representa estádios diferentes do mesmo processo 2. Nathalie Fontana Nagase

Nathalie Fontana Nagase

Figura 15 – Imagem do exame ultrassonográfico do rim esquerdo com áreas císticas em cão da raça pastor alemão, com dez anos de idade 92

Figura 16 – Imagem do exame ultrassonográfico do rim direito com áreas císticas em cão da raça pastor alemão, com dez anos de idade

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Considerações finais Neste caso, as características clínicas, tais como a raça do animal, a idade e o padrão macroscópico das lesões cutâneas, levaram ou induziram à suspeita de dermatofibrose nodular. A associação da história clínica, dos exames complementares de imagem, e das biopsias cutânea e renal foi fundamental para a confirmação do diagnóstico. A compreensão e o reconhecimento da dermatofibrose nodular como um marcador neoplásico permitem diagnosticar precocemente essa síndrome. Referências

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