Trombofilie.................................................................................. »

Deficit ereditario del fattore X fattore X della coagulazione umano Coagadex (EMA.europa.eu 2020) (non in commercio in Italia). Per altri deficit possono essere utili plasma fresco (es deficit Fattore XIII) e/o Crioprecipitati (es anormalità del fibrinogeno) (vedi cap 11).

5. TROMBOFILIE

Sono rappresentate da stati ipercoagulativi che possono essere ereditari o secondarie a condizioni concomitanti quali la presenza di neoplasie, l’utilizzo di farmaci come i contraccettivi orali o stati fisiologici quali la gravidanza o il post-partum. Questi concetti sono importanti perché la suscettibilità alla trombofilia non implica in maniera assoluta una prevenzione primaria o secondaria. La terapia andrà somministrata in presenza di altri fattori di rischio o in caso di trombosi ricorrenti (Cohoon, Circulation 129; 254: 2014). Fase acuta: In caso di primo episodio di tromboembolia venosa, si somministra Eparina frazionata ev o Eparina a basso peso molecolare, Fondaparinux o Rivaroxaban per un periodo di 6 sett/3 mesi (Cohoon, Circulation 129; 254: 2014). Profilassi secondaria: Può essere raccomandata dopo il trattamento in acuto, in caso di pazienti ad alto rischio tromboembolico con rischio accettabile di sanguinamento. Il prolungamento della profilassi a tempo indefinito è inappropriato. Di solito, non raccomandata dopo un primo evento tromboembolico se in presenza di trombofilia reversibile, mentre è raccomandata in presenza di tromboembolia venosa ricorrente o idiopatica, in condizioni di pericolo di vita o in presenza di altri fattori di rischio (Cohoon, Circulation 129; 254: 2014). La terapia con anticoagulanti nei familiari asintomatici di pazienti con trombofilia ereditaria non è raccomandata; utile in questi casi la prevenzione di eventi trombotici (MacCallun BMJ 349, g4387; 2014).

1) Stati ipercoagulativi irreversibili

 mutazione del fattore V di Leiden  emoglobinuria parossistica notturna

(il più frequente)

 mutazioni protrombiniche  deficit di antitrombina III  sindrome da anticorpi antifosfolipidi  iperomocisteinemia e omocistinuria  eccesso del fattore XI e dell’VIII  sindrome nefrosica  disfibrinogenemia  malattie infiammatorie croniche tipo  carcinomi colite ulcerosa  deficit di proteine C o S

2) Stati ipercoagulativi reversibili

 fumo  allettamento prolungato  trattamenti ormonali tipo contrac-  trombocitopenia immunomediata cettivi o gravidanza indotta da Eparina  interventi chirurgici  deplezione di proteina C da dicumarolici  Deficit di Antitrombina III. È una malattia autosomica caratterizzata da trombosi venose ma anche arteriose. Comporta riduzione dell’inibizione del fattore Xa e della trombina, con conseguente aumento dell’attività e della produzione della trombina stessa. Si distinguono due tipi di deficit: tipo I o quantitativo, e tipo II o qualitativo. Terapia acuta in caso di trombosi: Antitrombina III (Kybernin f 500-1.000 U) ed Eparina. In gravidanza è utile una profilassi eparinica per le flebotrombosi. Dopo un episodio trombotico è consigliata una terapia anticoagulante dicumarolica per tutta la vita. I pazienti asintomatici non richiedono terapia.  Deficit di Proteina C e proteina S. La proteina C e la proteina S sono vitamina K-dipendenti e agiscono sui fattori V e VIII e sulla fibrinolisi (MacCallun BMJ 349, g4387; 2014). Vengono trattati con dicumarolici. Sono disponibili anche concentrati di proteina C.  Necrosi cutanea indotta da dicumarolici vedi cap 10 par 3  Mutazione del Fattore V di Leiden, nella popolazione europea ha una prevalenza del 3-7%, per cui si parla di polimorfismo. Tale mutazione comporta un guadagno di funzione, rendendo il fattore V resistente alla

inattivazione da parte della proteina C. Tale mutazione è riscontrata nel 20% dei pazienti con un primo episodio di tromboebolia primitiva. Il rischio assoluto di sviluppare una tromboembolia polmonare è del 5% nei pazienti > 65aa portatori della mutazione in eterozigosi, mentre in caso di omozigosi presentano un rischio 10 volte superiore. Tale rischio può essere ulteriormente aumentato in presenza di ulteriori fattori di rischio come: i contraccettivi orali, la terapia ormonale sostitutiva e la gravidanza (MacCallun BMJ 349, g4387; 2014).  Mutazioni della protrombina, rappresenta la seconda causa di trombofilia ereditaria nella popolazione europea. La mutazione si associa a un aumento di 2-4 volte del rischio di trombosi venosa profonda.  Emoglobinuria parossistica notturna. Oltre a marcate e parossistiche anemie intravascolari, che, in contrasto con il nome, non avvengono di notte, presenta anche trombosi diffuse di solito venose e con localizzazioni inusuali. La trombosi è la principale causa di morte. Utili gli anticoagulanti, ferro, terapia di supporto per le crisi, trasfusioni, acido folico, antidolorifici; cortisonici utili nelle prime 24-72h dalla crisi. Eculizumab Soliris 600 mg/sett ev, dopo 1 mese 900 mg/14gg indefinitamente, anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante che si lega al C5 del complemento bloccandone la cascata (Parker, Lancet 373, 759; 2009). Effetti collaterali: facilita le infezioni da microrganismi capsulati, rischio di grave emolisi alla sospensione del farmaco. Ravulizumab Ultomiris approvato dall’EMA per trattamento di pazienti adulti con emolisi e uno o più sintomi clinici indicativi di un’elevata attività della malattia e in pazienti clinicamente stabili dopo trattamento con eculizumab per almeno gli ultimi 6 mesi è un anticorpo monoclonale progettato per legarsi alla proteina C5 del complemento bloccando l’effetto e riducendo quindi la distruzione dei globuli rossi (EMA.europa.eu 2019). Pegcetacoplan Aspaveli f sc 1.080 mg inibitore del complemento approvato dall’EMA per il trattamento di pazienti adulti con emoglobinuria parossistica notturna che risultano anemici dopo trattamento con un inibitore C5 per almeno 3 mesi (EMA.europa.eu 2022). Dose: 2 volte/sett (Drugs@FDA 2021). Consigliato vaccinare i pazienti contro i batteri incapsulati come il Meningococco almeno 2 settimane prima della somministrazione della prima dose (Drugs@FDA 2021). Il trapianto di cellule staminali allogeniche può portare a guarigione, ma è associato a morbilità e mortalità significative.  Iperomocisteinemia e Omocistinuria (vedi cap 72). (Valori normali a digiuno sono < 10 μmol/L) Valori > 18,5 μmol/L rappresentano un fattore di rischio vascolare. Risponde alla terapia con folati (0,5-1 mg/die) che ne riducono la concentrazione ematica del 25% e in associazione alla Vit B12 del 32%. L’apporto ideale di Folati è 400 mg/die e si ritrovano nella frutta, vegetali a foglia verde, legumi e frumento intero. Impiegabile anche la Vit B6 o Piridossina. La Trimetilglicina Somatyl è un donatore di metili e interviene nella trasformazione dell’omocisteina in metionina (vedi cap 72). Nei casi che non rispondono alla terapia è consigliata una dieta povera di metionina e supplementi di cisteina. In caso di trombosi ricorrere ai dicumarolici.  Sindrome da anticorpi antifosfolipidi. È l’anomalia acquisita delle proteine del sangue, associata a trombofilia, più comune. Riscontrabile in pazienti affetti da Lupus o altre collagenopatie, infezioni. Talvolta si ha risoluzione spontanea o con terapia immunosoppressiva. Un trattamento dicumarolico moderato (INR tra 2 e 3) ha un’efficacia analoga a trattamenti più intensi ed è di prima scelta (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010) ± Aspirina (Cohen, BMJ 340, 2541; 2010). Durante la gravidanza sostituzione del Warfarin con un’Eparina a basso peso molecolare ± Aspirina (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010), anche se non tutti concordano (Branch NEJM 363, 1740; 2010). In caso di sindrome antifosfolipidi ostetrica o nei portatori asintomatici di anticorpi antifosfolipidi o con LES o positivi alla anticardiolipina consigliata in casi selezionati, Aspirina± Idrossiclorochina (Ruiz-Irastorza, Lancet 376, 1498; 2010). Sconsigliate le immunoglobuline, specialmente in gravidanza (Ruiz-Irastorza, Lancet 376,