Porfirie......................................................................................... »

ritardata: trombocitopenie, splenomegalia, versamenti pleurici e pericardici da ritenzione idrica, epato e nefrotossicità, alopecia, osteoporosi, vasculiti e rischio di degenerazione neoplastica per terapie croniche (5-7%).

Tab. 49.6.1 Confronto fra i vari fattori stimolanti

Nome Dosaggio Durata commerciale

Filgrastim Granulokine 5 μg /Kg/die 14 gg Pegfilgrastim Neulasta 6 mg/ciclo Lenograstim Myelostim 150 μg /Kg/die 28 gg

 Filgrastim o GCSF (Granulocyte - Colony - Stimulating Factor) Granulokine f 300 μg u osp ev o sc, fattore umano prodotto con la tecnica del DNA ricombinante che stimola i neutrofili. Se ev va diluito almeno 5 μg /mL e protetto dall’assorbimento da parte dei deflussori di plastica aggiungendo dell’Albumina alla soluzione. Dosaggio: 5 μg /Kg/die sc (preferibile) o ev in 30 min per 14 gg o finché i neutrofili sono > 1.000-5000/mm3 (Freedman, Current Therapy 2008) per poi ridurlo in base alla risposta. Il dosaggio è aumentabile nei casi refrattari fino a 120 μg /Kg/die (Freedman, Current Therapy 2008). La prima dose non deve essere somministrata prima di 24h dal termine della chemioterapia. Risponde >95% dei pazienti con forme congenite, cicliche e idiopatiche, dove è considerato di prima scelta (Freedman, Current Therapy 2008).  Pegfilgrastim ricombinante Neulasta f sc 6 mg. La pegilazione ne ritarda la clearance renale e ne prolunga l’emivita da 3,5h a 15-80h. Dose unica, 6 mg SC per ciascun ciclo di chemioterapia, abitualmente ogni 3 settimane 24h dopo la chemioterapia (Freedman, Current Therapy 2008). Efficacia equivalente a 11 dosi di Filgrastim, sembra destinato a sostituirlo.  Lenograstin Myelostim f 263 μg analogo ai precedenti. Dosaggio: 150 μg / Kg/die ev in 30 min o sc quotidianamente per 28 gg o fino al raggiungimento dell’obbiettivo.  Sargramostim o Molgramostim o GMCSF (Granulocyte-MacrofagiCSF) somministrabile sc o ev. Oltre i neutrofili, stimola anche gli eosinofili e i monociti. Dosaggio: 250 g /m2/die ev in 2h. Data la sua risposta poco prevedibile è di seconda scelta e viene riservata ai casi refrattari.  Sotto studio altri fattori stimolanti l’ematopoiesi tipo le Interleuchine. Dosaggio: 3-15 μg /Kg/die per 14 gg.  Cortisonici (vedi cap 13). Solo in casi selezionati, tipo Sindrome di Felty, alle dosi di 1-2 mg/Kg/die, da sospendere se dopo 3 settimane non c’è stata risposta. Possono essere più dannosi che utili.  Splenectomia. Molto impiegata nella Sindrome di Felty con elevato titolo di anticorpi antineutrofili. Raramente impiegata nei casi idiopatici o secondari a Lupus (che è preferibile trattare con cortisonici). Spesso si ha solo un aumento transitorio.  Miscellanea. Da riservare a casi selezionati. Il Litio per esempio (600 mg 3 volte/die) determina, in certi casi trattati con citostatici, un modesto aumento dei neutrofili. La Plasmaferesi può avere risultati ottimi ma transitori. Le Immunoglobuline alle dosi di 2 g/Kg in dose unica o in 3-4 gg possono avere un effetto positivo ma transitorio nelle forme autoimmunitarie. Il trapianto di midollo, timectomia, gli antitimociti e le globuline antilinfociti possono essere utili in caso di aplasie midollari (vedi cap 48 par 5). In caso di sindrome di Felty oltre alla terapia antireumatica può essere utile la splenectomia, immunosoppressione, plasmaferesi, immunoglobuline ev e citochine.

7. PORFIRIE

fotosensibilità e disturbi neuroviscerali (Puy, Lancet 375, 924; 2010 ). La forma acuta intermittente rappresenta i 2/3 dei casi e la variegata 1/3, le altre forme sono molto rare (Bonkovsky, Current Therapy 2010).

a) Crisi o attacco acuto

Abitualmente dura diversi giorni, la ripresa è di solito completa ma può impiegare molto tempo, fino a 1 anno nelle forme gravi. La terapia è la stessa nelle 4 forme: acuta intermittente, da deficit di ALA-deidratasi, variegata e coproporfiria ereditaria. La maggior parte delle porfirie epatiche acute richiedono ricovero in ospedale (Puy, Lancet 375, 924; 2010). La forma acuta intermittente e quella da deficit di ALA-deidratasi provocano solo crisi, l’eritropoietica congenita, la cutanea tarda e la protoporfiria interessano solo la cute mentre la variegata e la coproporfiria ereditaria possono determinare entrambe anche se il solo interessamento cutaneo si ha nel 60% dei casi. 1. Rimozione delle cause scatenanti: Quali stress, infezioni, fattori endocrini, farmaci (barbiturici, CAF, Clorochina, Clordiazepossido, Diazepam, α-metildopa, Pentazocina, estrogeni ma non sotto forma di patch, ecc), eccesso di alcool e digiuno (Bonkovsky, Current Therapy 2010). 2. Terapia sintomatica: Controllo dell’equilibrio idroelettrolitico (vedi cap 22), in particolare del Calcio, Magnesio e Sodio. In alcuni pazienti (40%) aumenta l’ormone antidiuretico con iponatriemia spiccata. Nei casi moderati 2 L di fisiologica con 5-10% di destrosio o glucosio (> 200 g/die). Analgesici in caso di dolori addominali o muscolari (vedi cap 1): Meperidina o Morfina ma anche Paracetamolo e Aspirina nei casi più lievi (Puy, Lancet 375, 924; 2010). In caso di vomito si ricorrerà all’alimentazione parenterale, reidratazione e a farmaci antiemetici (vedi sotto) (vedi capp 24 e 47 par 2). Riposo in una stanza tranquilla. Utile la Clorpromazina Largactil (vedi cap 15) 25-50 mg/6h im o per os come tranquillante, antiemetico e analgesico (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Se il paziente è tachicardico o iperteso utili i β bloccanti che hanno anche una lieve azione di blocco dell’aminolevulinico sintetasi (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Disturbi del SNC sono presenti nel 20-30% dei casi: ansia, depressione, confusione mentale, allucinazioni, dolori e debolezza muscolare fino alla necessità di assistenza respiratoria e intubazione. Neuropatie periferiche che non rispondono alla terapia con eme o zuccheri, che vanno quindi prevenute con un precoce trattamento. In caso di iponatremia marcata o di convulsioni terapia antiepilettica (vedi cap 76). Il Fenobarbital, il Primidone, la Fenitoina e la Carbamazepina aumentano l’utilizzazione cellulare dell’eme e sono controindicati. Utili il Gabapentin e il Vigabatrin, perché non aumentano i livelli di porfirine, e il solfato di magnesio.

3. Terapia specifica

 carboidrati, in soluzione al 10% ev almeno 300 g/die (ma non >600 g/ die), che bloccherebbero l’aminolevulinico-sintetasi e quindi la sintesi del porfirinogeno e dell’acido δ aminolevulinico, interrompendo la maggior parte degli attacchi (Bonkovsky, Current Therapy 2010).  Eme-arginato Normosang f 25 mg. Determina una diminuzione dell’acido δ aminolevulinico. È più efficace delle soluzioni di carboidrati, agisce in tutti i casi ed è di prima scelta negli attacchi acuti (Bonkovsky, Current

Tab. 49.7.1

Classificazione delle porfirie umane 1) Porfirie epatiche 2) Porfirie eritropoietiche

(Porfirina eritrocitaria libera normale) (Porfirina eritrocitaria libera aumentata)  Da deficit di porfobilinogeno-sintetasi*  Congenita**  Porfiria acuta intermittente*  Protoporfirie**  Coproporfiria ereditaria*  Porfirie epato-eritropoietiche**  Porfiria con deficit di ALA-Deidrasi*  Porfiria variegata*  Porfiria cutanea tarda** * Porfirie acute / ** Porfirie croniche

Therapy 2010). Più stabile del emeidrossido Panhematin (non in commercio in Italia) e con minori effetti collaterali, in particolare non provoca disturbi della coagulazione e flebiti. Da alcuni è consigliato in associazione precoce alla dieta iperglicidica, senza aspettare 48h, ma va impiegato solo da personale esperto. Effetti collaterali: febbre e tromboflebiti. Per ridurre il rischio di flebiti è consigliabile cambiare vena ogni giorno, o impiegare un catetere centrale o associare a una quantità equimolecolare di Albumina. Dose 3-5 mg/Kg/die diluiti in 100 mL di fisiologica da somministrare in 20 min per 4-5 gg eventualmente ripetibili. Può determinare un netto miglioramento fino alla risoluzione, che di solito si verifica in 3-5 gg.

b) Terapia cronica

Il trattamento cronico consiste nel prevenire gli attacchi. Evitare alcool e farmaci non sicuri, in particolare quelli che inducono il citocromo P450 e aumentano il turn over epatico dell’eme, come pure prodotti erboristici, diete a basso introito calorico, lunghi periodi di digiuno. In alcune pazienti si manifestano poco prima dei cicli, in questi casi è consigliabile iniziare una dieta iperglicidica 7-14 gg prima o anticoncezionali estroprogestinici o gli analoghi Gn-RH (vedi cap 86 par 6) ma con rischi di osteoporosi per terapie oltre 3-6 mesi (Bonkovsky, Current Therapy 2010). In alcuni casi viene impiegato l’eme per 1-2 gg a metà del ciclo mestruale, una somministrazione cronica di eme presenta il rischio di Emosiderosi. Si potrà ricorrere alla splenectomia per ridurre il grado di emolisi (non tutti concordano sulla sua utilità). La gravidanza non è controindicata, anzi molte pazienti migliorano fino alla fase postpuerperale dove ci può essere un peggioramento. Il rischio di trasmissione della malattia è del 50%, ma solo il 10-20% di questi sarà sintomatico.  Givosiran Givlaari f sc 189 mg/mL. Dose 2.5 mg/kg/mese. È un piccolo RNA interference (RNAi) diretto all’aminolevulinato sintasi 1 (ALAS1) approvato dal FDA ed EMA per il trattamento di adulti e i ≥12 anni con porfiria epatica acuta (Drugs@FDA 2019) (EMA.europa.eu 2020).

Porfirie cutanee

Proteggere la cute dal sole e dai traumi. Di solito i tipici protettori solari sono inefficaci, meglio gli agenti riflettenti allo zinco e titanio. Trattare eventuali infezioni. Evitare l’impiego di alcool e farmaci tossici (vedi sopra). Utili per ridurre i sintomi colestiramina e carbone orale attivato. 1) Porfiria cutanea tarda è la forma più frequente. Fattori predisponenti: alcool, epatiti, terapie estrogeniche, terapie vitaminiche arricchite con ferro. Il trattamento di scelta, quasi sempre efficace, consiste nella riduzione del ferro tramite Salassi, anche quando i livelli di ferritina non sono elevati (Puy, Lancet 375, 924; 2010). Occorre mantenere l’Hb attorno a 11 g/100 mL, 250-500 mL ogni settimana per 1-2 mesi e poi ogni mese per 3-6 mesi o finché la saturazione della transferrina è < 16% o la Ferritina è ai valori bassi della norma. Le remissioni possono durare anche anni. I risultati sono positivi nell’80% dei casi e possono essere ancora migliori associando la Deferoxamina Desferal (vedi cap 48 par 6). Se questa terapia non sortisse effetto o fosse controindicata (es anziani, cardiopatici, pneumopatici o anemia) si potrà impiegare l’Idrossiclorochina Plaquenil (vedi cap 74 par 1) 125 mg 2 volte/sett per 3-6 mesi che sembra legarsi alle porfirine ed essere eliminata a livello renale (Bonkovsky, Current Therapy 2010). Dosi più elevate possono arrecare disturbi per eccessiva mobilizzazione di porfirine dal fegato. L’efficacia è simile alle precedenti terapie. Utile alcalinizzare le urine. Questi pazienti hanno un’incidenza elevata di carcinoma epatocellulare e vanno controllati 2 volte/anno tramite ecografia e misurazione dell’α fetoproteina (Bonkovsky, Current Therapy 2010). In caso di insufficienza renale terminale utile l’eritropoietina che riduce il ferro disponibile incorporandolo nell’emoglobina. 2) Porfiria eritropoietica congenita o Morbo di Günther (descritti finora circa 100 casi in tutto il mondo). Alcuni propongono ipertrasfusioni che riducono