Drepanocitosi o anemia falciforme............................................. »

 Terapia ormonale sostitutiva in caso di ipotiroidismo, diabete, ipoparatiroidismo o ritardo della crescita puberale.

7. DREPANOCITOSI O ANEMIA FALCIFORME

 Per approfondire Brousse, BMJ 348, g1765; 2014 Ne esistono più varianti di diversa gravità (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Conferisce una certa protezione verso la Malaria. I globuli rossi alterati sono più fragili e con maggiore tendenza all’emolisi. È caratterizzata da episodi acuti improvvisi di malessere, danno d’organo e mancanza di trattamento efficace (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Le conseguenze più frequenti sono anemia, vasocclusioni ischemiche e danni successivi da riperfusione (Rees, Lancet 376, 2018;

Aspetti Clinici 48.7.1 2010).

NHS http://com4pub.com/qr/?id=348 CDC http://com4pub.com/qr/?id=349 Lo scopo della terapia è far star meglio il paziente e prevenire le complicanze. La sopravvivenza media è oggi di 40-60 anni nei Paesi ad alto reddito, ma molto minore nelle aree a basso reddito (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). 1) Data la presenza di un’emolisi cronica, utile associare a una dieta adeguata 1 mg/die di acido folico. Necessario monitorizzare la crescita, lo sviluppo e la nutrizione nei bambini (Rees, Lancet 376, 2018; 2010) e fare uno screening per un eventuale deficit di ferro o intossicazione da piombo. Importante un adeguato supporto psicologico e l’educazione di pazienti e familiari. 2) Antibiotici e Vaccinazioni. Utile la vaccinazione antipneumococcica, antiepatite, antihaemophilus e antinfluenzale (vedi cap 18) (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Utile dal 3° mese di vita fino ai 5 anni, in attesa delle vaccinazioni, una profilassi penicillinica, che riduce dell’85% le infezioni pneumococciche (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014), questo perché i pazienti hanno spesso autosplenectomie iatrogene o causate dai molti infarti splenici (Layton, Current Therapy 2008). 3) Terapia analgesica (vedi cap 1). Non ci sono indicazioni relative alla prevalenza di una terapia analgesica a favore di un’altra, se non quella di una suscettibilità individuale nei confronti dei FANS (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Un uso cronico può dare crisi d’astinenza, ma si può arrivare a usare anche i narcotici. Sconsigliata la Meperidina per rischio di convulsioni tipo grande male (Layton, Current Therapy 2008). 4) Trasfusioni. Oltre a correggere l’anemia hanno lo scopo di diminuire la produzione di Hbs per mantenerla < 30%. Sono da evitare in mancanza di sintomi. Un aumento eccessivo dell’ematocrito può portare a un aumento della viscosità seguito da un circolo vizioso patogenetico e aumento della sintomatologia. Abitualmente ne viene fatta una ogni 3-5 sett. Quando possibile, andranno fatte con globuli rossi lavati, fenotipicamente identici, per ridurre il rischio di alloimmunizzazione, reazioni febbrili leucocitarie e trasmissione di virus contaminanti, per questi motivi e per l’emosiderosi alcuni Autori preferiscono l’exanguinotrasfusione.

Tab. 48.7.1 Fattori scatenanti le crisi

(Layton, Current Therapy 2008)  esposizione al caldo e/o al freddo  reazioni allergiche  sforzi fisici  emozioni e stress mentali  gravidanza tardiva, puerperio e parto  sforzi fisici  infezioni: malaria, virus, micoplasma  bagnati dalla pioggia  disidratazioni (sudorazioni, sbornie, colpo di calore)  fumo

5) Exanguinotrasfusioni parziali (1-2 unità), ripetute in terapia profilattica cronica ogni 6 settimane. Sono utili nelle emergenze e nel ridurre l’intensità e la frequenza delle complicanze neurologiche e nei casi più gravi di dolori toracici. Vengono eseguite per valori di Hb > 10 g/ 100 mL. Lo scopo è ridurre rapidamente l’HbS a <20%. Importante valutare le compatibilità sanguinee e la presenza di alloanticorpi verso antigeni minori (Kell, C, E) essendo spesso diversi poiché i pazienti sono di origine africana e i donatori di origine non africana (Bridges, Current Therapy 2007). La reazione da ipersensibilità può essere temporalmente distante e soprattutto fatale. 6) Terapia chelante prima che si verifichino i danni da ferro per evitare l’emosiderosi (vedi par prec.). 7) Idrossiurea. È di prima scelta. L’effetto inizia in 2-3 gg. È la terapia più prescritta perché sicura e somministrabile per os, ma nel 40% non ottiene risposte adeguate (Vichinsky, Lancet 361, 9333, 629; 2003). Riduce la mortalità negli adulti del 40% (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Aumenta i livelli di emoglobina fetale, riduce l’emolisi, i ricoveri, il bisogno di trasfusioni e le crisi dolorose (del 44%), i dolori toracici acuti (del 50%) (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008), riduce il numero delle piastrine e dei globuli bianchi (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). È indicata > 18 anni e in caso vi siano più di 3 crisi dolorose/anno che richiedono ricovero. Dose 20 mg/Kg/die fino a 35 mg/Kg/die. Gli effetti a distanza non sono noti ma sembra aumentare la sopravvivenza (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). È più efficace nei bambini che negli adulti. Controindicata in gravidanza, nei bambini <5 anni e in caso di trombocitopenia e neutropenia. Associare contraccettivi orali anche se non ci sono evidenze di teratogenicità (Rees, Lancet 376, 2018; 2010).

Tab. 48.7.2 Indicazioni alle trasfusioni nelle urgenze

(Layton, Current Therapy 2008)  sequestro splenico  crisi toracica acuta media  crisi aplastiche  insufficienza epatica  sindrome mesenterica stroke  priapismo  scompenso cardiaco  MOF iniziale  anemie acute

Tab. 48.7.3

Trasfusioni e drepanocitosi (Akinyanju, Current Therapy 2005)

Indicate

 anemia acuta sintomatica  anemia cronica sintomatica in corso di insufficienza renale cronica  prevenzione secondaria degli stroke nei bambini  dolori toracici acuti con ipossia  anestesia generale o chirurgia oculare  sequestro splenico

Possono essere utili

 grave sindrome del quadrante superiore destro con iperbilirubinemia  ulcere refrattarie alle gambe

 prevenzione primaria degli stroke nei bambini  crisi dolorose protratte o refrattarie  priapismo (nelle prime fasi)

Probabilmente non indicate

 concentrazione emoglobinica elevata  crisi dolorose non complicate  gravidanza non complicata  interventi chirurgici

8) Splenectomia (vedi par 8) in caso di ritardo della crescita, crisi, sequestri splenici ripetuti e ipersplenismo. 9) Trapianto di midollo o di cellule staminali, con

Tab. 48.7.4 Indicazioni all’exanguinotrasfusione nelle urgenze

(Hassell, Current Therapy 2004)

 stroke  MOF (Multi Organ Failure)  priapismo refrattario  crisi toracica acuta al drenaggio  chirurgia in urgenza

Tab. 48.7.5 Indicazioni al trapianto di midollo

(Layton, Current Therapy 2008)

 < 16aa

 > 2 crisi dolorose toraciche  Donatore HLA compatibile  Crisi dolorose debilitanti e recidivanti  Patologie del sistema nervoso centrale  Cure mediche future problematiche

95% di sopravvivenza a 5 anni e 80% di guarigioni, è l’unica terapia che può promettere una guarigione (Layton, Current Therapy 2008). 10) Terapia genica promettente (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). 11) Crizanlizumab Adakveo f ev 100 mg (non in commercio in Italia) un bloccante selettivo approvato dal FDA per ridurre la frequenza delle crisi vasoocclusive negli adulti e nei pazienti pediatrici ≥16 anni (Drugs@FDA 2019). 11) Voxelotor Oxbryta cpr 500 mg (non in commercio in Italia). Dose: 1500 mg/die. Inibitore della polimerizzazione dell’emoglobina S approvato dal FDA e dall’EMA per il trattamento della anemia falciforme negli adulti e nei pazienti pediatrici ≥12 anni (Drugs@FDA 2019) in monoterapia o in associazione a idrossicarbamide (EMA.europa.eu 2022). 13) Miscellanea. Acidi grassi a catena corta, 5-azacitidina (Vichinsky, Lancet 361, 9333, 629; 2003). 14) Lo Screening neonatale e l’educazione dei genitori può ridurre notevolmente la mortalità e la morbidità neonatale (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014).

Quadri Clinici

 Crisi doloroserappresenta il sintomo più frequente, abitualmente si presenta dopo i 3-4 anni e più frequentemente alla bocca e alle gambe. di solito durano 5 gg ma possono durare anche 2 settimane. Utile il riposo a letto, bagni e impacchi caldi, evitare il freddo, idratazione e terapia sintomatica dell’ipossia, dell’acidosi, delle eventuali infezioni, analgesici (Paracetamolo, Aspirina, FANS e Morfina nei casi più resistenti). I corticosteroidi ev i primi 2 gg migliorano il quadro anche se aumentano la frequenza delle recidive (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Nel caso si ripetano si può ricorrere alle exanguinotrasfusioni e all’Idrossiurea. Le trasfusioni non sono utili.  Crisi di sequestro splenico (25% dei casi). È un’emergenza, per il rischio di un rapido sequestro splenico seguito da collasso cardiocircolatorio e morte in meno di 30 minuti, fondamentale l’istruzione dei genitori per riconoscere rapidamente il quadro clinico (Bridges, Current Therapy 2007). Si può verificare anche nei primi 2 mesi di vita, raramente dopo i 5 anni per l’autosplenectomia verificatasi a seguito di infarti splenici ripetuti. Durano di solito 5 gg ma possono durare anche 2 settimane. Possono essere scatenate da sepsi e possono associarsi ad altri quadri clinici. Utile la reidratazione e le trasfusioni. Dopo 2 o più crisi è indicata la splenectomia (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014) o le trasfusioni che riducono, finché continuate, il rischio di crisi. Dopo il primo episodio, chi sopravvive ha di solito nei primi 4 mesi un 50% di recidive. Episodi recidivanti possono portare a un’insufficienza polmonare cronica.  Crisi aplastiche emolitiche (30% dei casi) spesso secondarie a infezioni (frequenti i Parvovirus B19) (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004) (Layton, Current Therapy 2008). Osservazione ed eventuale trattamento antibiotico, trasfusioni in caso di grave anemia o exanguinotrasfusioni. La maggior parte guarisce in 10-14 gg.  Crisi epatiche abitualmente si risolvono spontaneamente in 2 settimane e richiedono soltanto terapia di supporto ed eventuali trasfusioni.  Crisi vasocclusive: Analgesisi, Antinfiammatori e Idrossiurea in terapia cronica (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). Utile idratazione con soluzioni ipotoniche, come il Destrosio al 5% (Layton, Current Therapy 2008).  Stroke. Colpisce l’11% dei pazienti entro i 20 anni (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Le carotidi e le arterie di medio calibro sono le più

colpite (Brousse, BMJ 348, g1765; 2014). Utile l’idratazione e le Exanguinotrasfusioni seguite da trasfusioni (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Le trasfusioni in terapia profilattica riducono le recidive a 3 anni dal 50-70% al 10% (Ambruso, Current Pediatric Diag. & Treat. 2005). Nel caso si siano verificati più di due strokes sono indicate le trasfusioni (senza leucociti), associate alla terapia chelante, per tutta la vita o per almeno 5 anni (Hassell, Current Therapy 2004), perché riducono il rischio di stroke del 90% e, all’interruzione, il 50% entro pochi mesi ha un nuovo stroke. Prima di sospendere la terapia trasfusionale iniziare un trattamento cronico con Idrossiurea (Stuart, Lancet 364, 1343; 2004). Lo scopo è mantenere l’HbS < 30% (Layton, Current Therapy 2008). In caso di episodi recidivanti utile una terapia antiaggregante (vedi cap 10). In caso di bambini e adolescenti con donatore HLA compatibile lo stroke è un indicazione al trapianto (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008).  Dolori toracici acuti. Quadro clinico caratterizzato da infiltrati polmonari evidenziati alla radiografia e sintomi di dolore toracico, tosse, dispnea o tachipnea. Compaiono nel 50% dei casi e di questi l’80% ha recidive. Rappresentano la principale causa di morte > 10 anni. Sono dovuti a infezioni (specie nei bambini), infarti (specie negli adulti), embolie grassose o combinazione di questi. Idratare il paziente, anche se un eccesso può precipitare in edema polmonare e trattare eventuali ipossiemie. Utili gli antibiotici e trasfusioni. Nei casi più gravi (interessamento multilobare, andamento ingravescente e ipossiemia) utili le exanguinotrasfusioni. I cortisonici possono essere utili ma aumentano il rischio di recidive (Rees, Lancet 376, 2018; 2010). Devono essere evitate le narcosi da oppioidi.  Episodi febbrili acuti. Antibiotici. L’incidenza è del 4% nei Paesi civilizzati, ma superiore nei Paesi in via di sviluppo. In caso di tonsilliti recidivanti utile la tonsillectomia. Utile una profilassi antibiotica fino ai 5 anni.  Osteomielite. (vedi cap 73 par 6) In attesa delle risposte colturali andrà impiegata una terapia per la salmonella (75% dei casi) e lo stafilococco. La durata del trattamento sarà abitualmente di 6 settimane per le forme acute e 2-3 mesi per quelle croniche (Layton, Current Therapy 2008).  Ipersplenismo. Può risolversi spontaneamente. Monitorizzare per 4-6 mesi prima della splenectomia con eventuali trasfusioni.  Priapismo (30-40% dei casi): idratazione, analgesici, ossigenazione e, se non c’è risposta in 12-24h, exanguinotrasfusioni (che possono ridurre del 50% le cellule falciformi) se dopo 6-12h non c’è stato miglioramento, ma non tutti concordano. In alcuni casi utile la Nifedipina e i nitrati transdermici. Nei casi refrattari si potrà impiegare l’Idralazina 10 mg/3h per os per 3 dosi o si potrà infiltrare, nei casi più gravi, con Fenilefrina 0,5 mg. Utile anche aspirazione e irrigazione con soluzione fisiologica. In caso di fallimento delle varie terapie utile uno shunting (De Montalembert, BMJ 337, a1397; 2008). Terapia chirurgica, in anestesia locale, con shunt spongioso-cavernoso nei casi refrattari che non migliorano in 36-48h. Oltre le 2 settimane si impiega lo Stilbestrolo 5 mg/die per 3 gg, quindi 5 mg 2 volte/sett e si continua dimezzando il dosaggio ogni 2 settimane. In alcuni casi può risultare utile la Leuprolide che riduce il testosterone. In caso di recidiva saranno utili le trasfusioni. Nei casi non acuti possono essere utili i vasodilatatori tipo Etilefrina e Pseudoefedrina (Layton, Current Therapy 2008). Episodi ripetuti o di durata superiore alle 24h possono determinare impotenza.  Ulcere degli arti inferiori. L’incidenza è del 4% nei Paesi civilizzati, ma superiore nei Paesi in via di sviluppo. Colpisce i pazienti > 12 anni. Trattare come le ulcere da vene varicose (vedi cap 33 par 8): riposo, elevare l’arto, igiene e trattamento adeguato dell’ulcera e in casi estremi anche trapianti cutanei. Le trasfusioni vengono riservate ai casi refrattari. Utile sembra un trattamento con Idrossiurea anche se questa sembra poter provocare ulcere cutanee in certi pazienti (Layton, Current Therapy 2008).