Anemie normocromiche normocitiche........................................ »

 Terapia causale: vedi cap 87 par 2  Vit. B12: Cianocobalamina Dobetin gtt 20 μg /mL, f im 20-500-1.0005.000 μg, Idrossicobalamina Neo cytamen f 1000 μg . Disponibile anche in Spray e Gel nasale Nascobal (non in commercio in Italia) .Una dieta normale contiene 5-30 μg dei quali ne vengono assorbiti 1-2 μg. Fabbisogno giornaliero è di 2.4 μg (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). Deposito totale in un adulto 5 mg, perdite 2,5 μg/die, per cui deficit da B12 non compaiono anche se non viene assunta per 3-6 anni. L’Idrossicobalamina ha sostituito la cianocobalamina perché viene trattenuta più a lungo nell’organismo e può essere somministrata a intervalli più lunghi. La via intramuscolo è preferibile nei casi di severo deficit. Posologia: 1000 μg anche più volte a settimana per 1-2 settimane, quindi 1 a settimana fino a quando non si ottiene miglioramento, seguita da somministrazioni mensili (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). La terapia in caso di anemia perniciosa va proseguita continuativamente (Stabler, NEJM 368, 149; 2013). La via orale è da riservare a casi con specifica indicazione, come il ridotto assorbimento del cibo. Dose 1 mg/mese o bimestrale se im o 1 mg/die se per os (Frenkel, Current Therapy 2009). Nei primi 2-3 gg controllare il potassio, per il rischio di ipopotassiemia dovuta alla rapida proliferazione cellulare, ed eventuali aumenti dell’uricemia (Frenkel, Current Therapy 2009). I reticolociti aumentano in 4 - 7 giorni e il quadro si normalizza in 2 mesi, l’emoglobina inizia a salire dopo una settimana per 6-8 settimane e il paziente comincia a sentirsi meglio (Frenkel, Current Therapy 2009). Ci può essere, in alcuni casi, un’iperproduzione di piastrine che aumenta il rischio trombotico se sono più di 1 milione/μL. Le dosi contenute nelle varie specialità medicinali sono largamente eccedenti il fabbisogno, per cui gran parte viene rapidamente eliminata. In caso di interessamento neurologico la terapia andrà continuata per 3 mesi e potranno essere impiegati dosaggi maggiori. I sintomi neurologici possono transitoriamente peggiorare, per poi risolversi in 1-2 mesi se erano presenti da meno di 6 mesi. In Svezia vengono trattati con 1.000 μg /die per os anche per anni. L’anemia può rispondere alla terapia con Acido Folico ma questo rappresenta un pericolo perché i danni neurologici progrediscono, quindi non associare né Ferro né Acido Folico. Le trasfusioni, soprattutto se fatte rapidamente, possono essere pericolose e sono raramente necessarie. Se la risposta è scarsa o assente rivalutare la diagnosi, perché può dipendere da infezioni, malattie renali, tiroidee, tumori, artrite reumatoide e carenza di ferro (1/3 dei casi).

Da deficit di Acido folico

Quasi sempre dovuto a deficit alimentari, una dieta standard fornisce 50-500 μg di Folati (The Med. Letter 1379; 2012). Valore normali dei folati sierici: > 13,6 nmol/L o 6 ng/mL (vedi cap 87 par 2).  Terapia causale (vedi cap 87 par 2) altrettanto efficace quanto la terapia farmacologica.  Acido folico Folina cps 5 mg, f im 15 mg. Ac. folinicosotto forma di calcio folinato Calfolex cpr 15 mg, f im o ev 50 mgè preferibile ma più costoso, da riservare a casi selezionati (epatopatici e chemioterapia). Dosaggio: 1-5 mg/die. Accertarsi che non vi sia contemporaneo deficit di Vit. B12, perché il quadro ematologico potrebbe migliorare, ma le lesioni neurologiche da deficit di B12 potrebbero divenire irreversibili (The Med. Letter 1379; 2012). Nei casi dubbi somministrare 0,1 mg di acido folico, tale dosaggio non corregge l’anemia da deficit di B12. Di solito sono sufficienti 4-6 settimane. I reticolociti aumentano in 5-7 gg e si normalizzano in 2 mesi. La via parenterale è indicata in caso di diminuito assorbimento o impiego di farmaci che bloccano la folicoreduttasi. In un terzo dei casi si associa alla terapia del Ferro perché si verifica un deficit. Effetti collaterali: praticamente assenti.

3. ANEMIE NORMOCROMICHE NORMOCITICHE

a) Anemia emolitica del neonato (trattata al cap 21 par 9)

b) Anemie emolitiche acquisite

Tab. 48.3.1 Valori di laboratorio che suggeriscono un’emolisi (Parker, Current Therapy 2008) Reticolocitosi > 125,000/μL Bilirubinemia indiretta 1-5 mg/dL Aptoglobina < 50 mg/dL LDH aumentate  Emolitiche autoimmuni: Ne esistono 3 tipi: da anticorpi caldi, 80% dei casi, da anticorpi freddi, 18% dei casi, e l’emoglobinuria parossistica fredda, 2% dei casi. Ogni tipo può essere idiopatico o secondario. Terapia della malattia di base nelle forme secondarie a tumori (30%) o infezioni virali, tipo citomegalovirus, o collagenopatie (10%). Nelle forme dovute a farmaci (Clonidina, Chinina, Chinidina, Fludarabina, Ibuprofene, Tolmetin, Cefotetan, Ceftriaxone, Ciclosporina, Tetracicline, Paracetamolo, Isoniazide, α-metildopa) questi andranno sospesi (Parker, Current Therapy 2008). Nella sindrome di Evans vi è associata una trobocitopenia autoimmune.

Terapia acuta

 Terapia di supporto e ripristino dei liquidi. In caso di anemia autoimmune fredda, soluzioni calde mentre si riscalda il paziente (Parker, Current Therapy 2008). È l’unica terapia richiesta nella emoglobinuria parossistica da agglutinine fredde, oltre a tenere il paziente sempre al caldo visto che gli anticorpi si legano a basse temperature ed emolizzano quando riscaldati.

Sutimlimab Enjaymo f 1.100 mg (non in commercio in Italia) inibitore del complemento approvato dal FDA per diminuire il fabbisogno per la trasfusione di globuli rossi a causa di emolisi negli adulti con la malattia da agglutinine fredde (Drugs@FDA 2022).  I Cortisonici (vedi cap 13). Sono di prima scelta nei casi da anticorpi caldi, relativamente inefficaci nei casi da anticorpi freddi (Parker, Current Therapy 2008), ottengono una risposta permanente e completa nel 20%, parziale nel 70% e nulla nel 10% dei casi, alle dosi di 1-1,5 mg/

Kg/die di Prednisone (Parker, Current Therapy 2008), un aumento ulteriore del 10% si può avere per dosaggi maggiori. Molto più utili nella terapia acuta che in quella cronica dove i risultati sono variabili (Parker,

Current Therapy 2008). Le forme primitive e quelle calde rispondono meglio delle secondarie e delle fredde (Shulman, Current Therapy 2006).

Abitualmente le risposte, che iniziano dopo 7 gg, si hanno dopo 4-6 settimane. I reticolociti cominciano a scendere tra il 5º e il 14º giorno, talvolta fin dal 2º giorno. I dosaggi verranno ridotti quando l’Hb > 10 g e sospesi in 3-4 mesi. Negli adulti le remissioni complete si hanno solo nel 20% per cui è spesso richiesta terapia cronica.  La Plasmaferesi ha un’efficacia incerta e limitata nel tempo, utile nelle emergenze. Le Immunoglobuline alle dosi di 400 mg/Kg/die per 5gg o 1 g/

Kg per 2 gg possono risultare utili nelle urgenze e nei casi refrattari ma meno che in altre forme (Parker, Current Therapy 2008).  Le trasfusioni, dati i pericoli, sono da riservare a casi non altrimenti trattabili, come le urgenze o in attesa dell’effetto di altre terapie (Parker, Current

Therapy 2008). Preferibili le emazie concentrate, più povere di leucociti e con minori rischi. Utili i riscaldatori in caso di anticorpi freddi o emoglobinuria parossistica.

Terapia cronica

 Per l’aumentato fabbisogno, legato all’aumento dell’eritropoiesi, è consigliabile in tutti i casi 1 mg/die di acido folico.  La Splenectomia (vedi par 8) viene eseguita in 1/3 dei casi ed è indicata in caso di mancata risposta ai cortisonici, di cortisone-dipendenza, quando sono richiesti dosaggi troppo alti di cortisone o gli effetti collaterali da terapia cortisonica sono eccessivi. Utile in presenza di anticorpi caldi, raramente nei freddi. I risultati sono positivi nel 65% dei casi. Le recidive si possono avere anche dopo mesi o anni. Necessarie le vaccinazioni. I casi dovuti ad agglutinine a freddo rispondono poco ai cortisonici, nulla alla splenectomia ma possono rispondere alla Plasmaferesi (vedi cap 91 par 6).

Tab. 48.3.2 Farmaci da evitare nel favismo

(Bollettino d’informazione sui Farmaci 2/2000 e 2/2004 e altri riportati in letteratura)

Farmaci da evitare in maniera assoluta in tutte le forma di carenza

• Ac. Paraminosalicilico / Mesalazina • Acido nalidixico • Beta-naftolo • Blu di metilene / cloruro di metionina • Ciprofloxacina • Dapsone (se somministrato a dosi elevate, può determinare emolisi anche in individui normali) • Dimercaprolo • Enoxacina • Furazolidone • Glucosulfone sodico • Levofloxacina • Lomefloxacina • Metiltioninocloruro • Naftalene / Naftalina • Niridazolo • Nitrofurantoina • Nitrofurazone / Nitrofural • Norfloxacina • Ofloxacina • Pamachina / Pamaquina • Pefloxacina • Primachina (in caso di necessità possono essere usate dosi ridotte sotto sorveglianza 30 mg/sett per 8 settimane) • Rufloxacina • Stibofene • Sulfacetamide • Sulfadiazina • Sulfadimidina

Altri presenti in letteratura:

• Acetanilide • Acetilfenilidrazina • Arsina • Blu di toluidina (cloruro di tononio) • Doxorubicina • Fenazopiridina • Fenilidrazina • Glibenclamide • Mepacrina • Nitrito di isobutile • Pentachina • Tiazole sulfone • Trinitrotoluene • Urato ossidasi

Sostanze che vanno usate con precauzione

• Acido Acetilsalicilico (permesso nei casi di assoluta necessità alle dosi di 1 g con le dovute cautele) • Chinidina (può essere usata, se necessario, ma sotto sorveglianza, nella malaria acuta) • Chinina (può essere usata, se necessario, ma sotto sorveglianza, nella malaria acuta) • Cloramfenicolo • Clorochina (può essere usata, se necessario, ma sotto sorveglianza, nella malaria acuta) • Fenacetina / acetofenetidina (dosi moderate sembrano innocue) • Menadione e i suoi derivati idrosolubili • Probenecid • Sulfisoxazolo • Sulfoxone (dosi moderate sembrano innocue)

Altre presenti in letteratura

• Acido ascorbico (vit.C) • Acido paraaminobenzoico • Acido tiaprofenico • Aminopirina (amidopirina, aminofenazone) • Antazolina • Antipirina • Benzexolo • Clorguanidina • Colchicina • Difenidramina • Fenazone • Fenilbutazone • Fenitoina • Henné nero (Indigofera tinctoria) • Henné rosso egiziano (Lawsome inermis) • Isoniazide • Levodopa • Menaptone • Paracetamolo / Acetaminofen (non sconsigliato nell’aggiornamento attuale, anzi consigliato in luogo dell’Aspirina nei casi in cui questa non sia indispensabile) • Pirimetamina • Procainamide idrocloruro • Proguanile • Streptomicina • Sulfacitina • Sulfaguanidina • Sulfamerazina • Sulfametossipiridazina • Triesifenidile • Tripelenamina

 Gli Immunosoppressori (vedi cap 13) sono indicati nei casi in cui la splenectomia presenta un rischio inaccettabile o non c’è stata risposta alla splenectomia e ai cortisonici. Ciclofosfamide 1,5-2 mg/Kg/die per almeno 3-6 mesi. Sotto i 70 anni è preferibile l’Azatioprina 2-2,5 mg/Kg/die (Parker,

Current Therapy 2008). I risultati sono positivi nel 40% dei casi. Se non si ottiene risposta entro 4-6 mesi vanno sospesi per il rischio di neoplasie.

Vengono impiegati spesso in caso di crioagglutinine.