Talassemia................................................................................... »

6. TALASSEMIA

 Per approfondire Peters, BMJ 344, 228; 2012, Higgs, Lancet 379, 373; 2012.

Aspetti Clinici 48.6.1 I pazienti con α-talassemia tipo 1 e 2 minor non richiedono terapia, la maior di solito si conclude con un idrope fetale intrauterina (Peters, BMJ 344, 228; 2012). In caso di HbH la terapia è simile a quella della β talassemia, non è di solito associata ad anemie severe e infezioni e spesso non richiede trasfusioni (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Lo screening prenaCDC tale e neonatale può ridurre il numero di bambini http://com4pub.com/ qr/?id=347 con complicanze severe (www.sct.screening.nhs.uk) (Peters, BMJ 344, 228; 2012).

β Talassemia maior o morbo di Cooley

Talassemia maior compare nei primi 6 mesi di vita, l’intermedia (dove la concentrazione di emoglobina è >70 g/L) entro i 2 anni e richiede solo occasionalmente trasfusioni, in concomitanza con infezioni o valori di Hb < 50 g/L (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Spesso l’accumulo di ferro può presentarsi nel fegato ma non nel cuore (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Per la minor, cioè per i portatori, non è richiesta terapia ma si deve evitare la terapia marziale (Peters, BMJ 344, 228; 2012). I progressi della terapia hanno permesso di allungare l’aspettativa di vita dai 10-15 anni ai 40 e i recenti trapianti di cellule staminali aprono nuovi orizzonti verso la sconfitta della malattia.  Trasfusioni di eritrociti depleti di leucociti con 75 di ematocrito trasfusi entro 2 settimane dal prelievo rappresentano la principale terapia di supporto (Perrine, Current Therapy 2008). Hanno lo scopo di correggere l’anemia, sopprimere l’eritropoiesi e inibire l’assorbimento intestinale di ferro. Fino a qualche anno fa si ricorreva alle trasfusioni solo se l’anemia era sintomatica. Oggi si tende a mantenere il valore dell’Emoglobina pretrasfusione > 9-10,5 g/ dL e post-trasfusione > 13 g/dL (Holstein, Current Therapy 2015) con svariati vantaggi, quali la prevenzione delle deformità, migliore crescita e prestazioni del paziente, diminuito assorbimento intestinale del ferro. I pazienti di solito necessitano di 1-3 unità/3-5 sett (Holstein, Current Therapy 2015). 500 mL di globuli rossi apportano 370 mg di ferro. Le emazie concentrate con leucociti ridotti possono essere utili (vedi cap 91 par 13) (Peters, BMJ 344, 228; 2012). L’impiego di neociti (globuli rossi giovani), ottenuti con particolari tecniche, potrebbe diminuire il numero di trasfusioni richieste, ma è ancora da dimostrare ed è più costoso.Proposto l’impiego delle Exanguinostrasfusioni parziali attraverso l’eritrocitoaferesi, con cui i vecchi globuli rossi vengono sostituiti da quelli più giovani. Riduce significativamente l’accumulo di ferro anche se espone il paziente a un maggior numero di sacche di sangue e i cateteri vascolari possono essere limitanti.  Consigliate le Vaccinazioni, per epatite A e B, pneumococco, meningococco ed haemophilus (vedi cap 18); controlli annuali per l’HIV.  Chelanti del ferro I risultati sono proporzionali alla precocità con cui viene iniziata la terapia chelante e prima di aver ricevuto 20 trasfusioni per evitare regimi terapeutici più intensivi (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011); un inizio precoce attorno ai 2-3 anni (ma anche prima se viene dimostrata una concentrazione epatica del ferro elevata) probabilmente previene o riduce i danni miocardici. Prima di questa terapia la maggior parte dei pazienti moriva entro 20 anni per i danni da accumulo del ferro nei vari organi, oggi l’80% è vivo a 40 anni. Nonostante la terapia la cardiopatia è ancora responsabile del 70% delle morti. Valori di Ferritina < 2.500 ng/L sono associati a una più lunga sopravvivenza e minore cardiotossicità. Prima di iniziare andrebbe fatta una valutazione nutrizionale con correzione di eventuali deficit (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). L’efficacia della terapia viene valutata seguendo la Ferritina sierica (ogni 3-6 mesi), alcuni Autori ritengono che la Ferritina non sia comunque

affidabile per seguire il sovraccarico di ferro specialmente a livello cardiaco (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Utile la biopsia epatica ogni 1-2 anni e la susceptometria magnetica che ha una buona correlazione (valori ottimali 3-7 mg di Ferro per g di tessuto epatico secco) ). La RMNT2 star può essere utile per seguire il sovraccarico di ferro specialmente a livello cardiaco (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Se la terapia viene iniziata dopo il 10º anno la disfunzione miocardica è progressiva. La compliance alla terapia è fondamentale e per questo è utile un supporto psicologico e pratico (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Viene abitualmente sospesa durante i primi due trimestri di gravidanza e fatta con grande attenzione in caso di allattamento.  Deferasirox Exjade cpr 125, 250, 500 mg. Dose: 20-40 mg/Kg/die per os da assumere 30 min prima del pasto sempre alla stessa ora. Non associare ad antiacidi con alluminio. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, tra cui sanguinamenti importanti, rash cutanei, perdita dell’udito, disturbi oculari, aumento delle transaminasi. Per il rischio di insufficienza renale ed epatica e citopenia è consigliabile controllare mensilmente creatinina, ferritina e transaminasi (Holstein, Current Therapy 2015). Controindicato se CrCl <40 ml/min (Pennell, Circulation 128: 281; 2013).

Tab. 48.6.1 Agenti chelanti il ferro

(Brittenham, NEJM 364, 146; 2011)

Deferoxamina Deferasirox Deferiprone

Dose 25-50 mg/Kg/die 20-40 mg/Kg/die 75-100 mg/Kg/die Somministrazione sc/ev 8-10h/die os 1 volta/die os 8h/die 5-7 gg/sett Emivita plasmatica 20-30 min 8-16h 2-3h Via di eliminazione biliare e urinaria biliare urinaria preferenziale Approvata in Europa sì sì sì

 Deferoxamina Desferal f im ev sc 500 mg, f im ev 2 g. Per via im è poco efficace, viene quindi preferita la via sottocutanea (addome o gambe, alternando le sedi di inoculazione), da praticare con un infusore per 8-12 ore durante il sonno e/o contemporaneamente alle trasfusioni (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011) avendo emitiva di circa 20 minuti (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). La somministrazione ev è più efficace e richiede un minor numero di trattamenti. Utili, per ridurre le reazioni locali, Idrocortisone 2 mg/mL o la Difenidramina topica e/o una crema anestetica locale 30-60 minuti prima dell’inserimento dell’ago (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). Raccomandati controlli oculistici, test audiometrici e monitoraggio della crescita nei bambini (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). Una dose giornaliera permette di eliminare circa 30 mg/die di ferro.  Deferiprone Ferriprox cpr 500 mg inizialmente era ritenuto poco efficace ed epatotossico, ma recentemente è stato rivalutato perché si è dimostrato utile ed efficace (Holstein, Current Therapy 2015). Ben assorbito a livello intestinale, ha un’emivita di 1,5-2,5 ore, per cui viene somministrato 3 volte/die (Pennell, Circulation 128: 281; 2013). Più attivo della Deferoxamina nel rimuovere il ferro dal cuore (Peters, BMJ 344, 228; 2012), ma caratterizzato da un’attività breve e in molti pazienti non è in grado di assicurare una rimozione adeguata. Consigliato quando la Deferoxamina è controindicata o inadeguata (The Med. Letter 1384; 2012) (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011). Alle dosi di 75 mg/ Kg/die per os associato alla Deferoxamina 2 volte/sett migliora i risultati ottenibili con la sola Deferoxamina (Shuttle hypothesis) (Higgs, Lancet 379, 373; 2012) (Perrine, Current Therapy 2008), associati sono la terapia più efficace per l’accumulo cardiaco (Perrine, Current Therapy 2008). Effetti collaterali: artrite, nausea, deficit di Zinco, epatotossicità, agranulocitosi (<1%), neutropenia e anormalità neurologiche (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011) (Higgs, Lancet 379, 373; 2012). Il farmaco va sospeso se i livelli di ferritina sierica si

1) Accumulo di ferro cardiaco assente RMN-T2 ≥ 20 mSec lieve/medio RMN-T2 10-20 mSec severo RMN-T2 < 10 mSec 2) Carico corporeo lieve < 0,3 mg/Kg medio 0,3-0,5 mg/Kg severo > 0,5 mg/Kg 3) Frequenza delle trasfusioni Le dosi dovrebbero essere maggiori in caso di elevato accumulo di ferro, carico corporeo e frequenza delle trasfusioni, ma, per evitare tossicità, non dovrebbe superare dosi soglia, come i 25-30 mg/Kg nei bambini in caso di Deferoxamina (Brittenham, NEJM 364, 146; 2011), per i rischi legati all’accrescimento.

Tab. 48.6.3 Effetti collaterali della terapia chelante

 disturbi locali (forse imputabili all’ago). Si riducono con la maggiore esperienza del paziente e associando antistaminici o cortisonici o pomate anestetiche 1h prima, ma non tutti concordano  anomalie scheletriche e ritardo della crescita specie < 5 anni  malattie polmonari rare ma serie  reazioni allergiche  infezioni da Yersinia enterocolitica o altri germi Gram negativi o funghi  rischi di nevrite ottica e acustica. Sono consigliati frequenti controlli annuali dell’occhio (rischio anche di cataratta) e dell’orecchio  alterazioni ossee specie < 5 anni

riducono o rimangono <500 μg/L o in caso di conta dei neutrofili <1,5 × 109 /L (The Med. Letter 1384; 2012). Deve essere somministrato ad almeno 4h di distanza da antiacidi o farmaci contenenti ferro, alluminio o zinco (The Med. Letter 1384; 2012).  Agenti di maturazione eritroide come Luspatercept Reblozyl (non in commercio in Italia) approvato dal FDA per i pazienti adulti che richiedono trasfusioni di globuli rossi regolari, in caso di fallimento di un agente stimolante l’eritropoiesi e che richiede 2 o più unità globuli rossi nell’arco di 8 settimane e in pazienti adulti con rischio da molto basso a intermedio di sindromi mielodisplastiche con sideroblasti ad anello o con neoplasia mielodisplastica/mieloproliferativa con sideroblasti ad anello e trombocitosi (Drugs@FDA 2019). Non è invece indicato per l’uso come sostituto delle trasfusioni di globuli rossi nei pazienti che richiedono una correzione immediata dell’anemia (Drugs@FDA 2019). Follow up: il gold standard per misurare l’accumulo di ferro epatico è la biopsia con spettrometria di assorbimento atomico, anche se sempre più spesso si tende a usare la risonanza magnetica (Holstein, Current Therapy 2015).  L’eccesso di ferro riduce le concentrazioni di vitamina C che aumenta l’escrezione del ferro, per cui può essere somministrata alcune ore (minimo 30 min) dopo la Deferoxamina, ma a dosi inferiori a 100 mg/die per evitare effetti cardiotossici da eccessiva liberazione di ferro (Perrine, Current Therapy 2008). Dosaggio 50 mg/die nei bambini e 100 mg/die negli adulti (Perrine, Current Therapy 2008), comunque da valutare.  Evitare supplementi, carni e cibi ricchi di ferro.  Due tè al giorno possono ridurre l’assorbimento del ferro.  In presenza di deficit da acido folico, possibile per l’alto turnover, somministrarlo alle dosi di 1 mg/die (Perrine, Current Therapy 2008).  Eventuale trattamento dell’Ipercoagulabilità.  La Splenectomia (vedi par 8) riduce del 30% le richieste di trasfusioni ma predispone alle infezioni ed è sconsigliabile sotto i 5 anni per il rischio di sepsi.

Almeno un mese prima dell’intervento praticare la vaccinazione pneumococcica. Nei minori di 16 aa è consigliata la profilassi antibiotica con penicillina o amoxicillina o eritromicina (Holstein, Current Therapy 2015).

Tab. 48.6.4 Indicazioni alla splenectomia

(Perrine, Current Therapy 2008)

 se richiedono frequenti trasfusioni (> 200 mL/Kg/anno di sangue)  se c’è peggioramento dello stato clinico del paziente con un aumento del fabbisogno di trasfusioni > 40%  se c’è ipersplenismo, frequente dopo i 5 anni, ma raro se i valori di emoglobina vengono mantenuti > 9 g/dL  episodi ricorrenti di sequestro splenico  la splenomegalia crea ingombro addominale

 Il Trapianto di midollo allogenico, data la mortalità (10-15%) e la possibilità in un futuro prossimo di nuovi approcci terapeutici, va riservato a casi selezionati (Peters, BMJ 344, 228; 2013). Sono stati eseguiti oltre 1.500 trapianti e i risultati migliori sono stati ottenuti <16 anni e in pazienti senza epatomegalia e fibrosi, in questi casi la guarigione si ha nel 90% dei casi (Holstein, Current Therapy 2015). Tale percentuale scende al 60% nei pazienti > 16 anni o in caso di epatomegalia. Solo il 30% ha un donatore compatibile ed è a basso rischio e l’8% ha comunque un rigetto (Perrine, Current Therapy 2008).  Recentemente si è ottenuta la guarigione grazie al trapianto di cellule staminali prese dal cordone ombelicale di fratelli sani, ottenuti per selezione genetica (Higgs, Lance 379, 373; 2012).  Cellule autologhe CD34+ geneticamente modificate contenenti cellule staminali ematopoietiche trasdotte con LVV che codifica per il gene della β A-T87Q Zynteglo (non in commercio in Italia). Approvato dall’EMA per il trattamento di pazienti ≥ 12 anni affetti da beta-talassemia trasfusionedipendente che non hanno un genotipo β0/β0, per i quali il trapianto di cellule staminali ematopoietiche sia appropriato ma non sia disponibile un donatore consanguineo di HLA-compatibile (EMA.europa.eu 2019).  Uno stimolo alla sintesi dell’Hb fetale è stato ottenuto con l’impiego dell’Idrossiurea, 5-Azacitidina (Holstein, Current Therapy 2015) che sembrano aumentare l’espressione delle catene μg (HbF) che permette la neutralizzazione delle catene α in eccesso correggendo così l’eritropoiesi inefficace (Peters, BMJ 344, 228; 2012). Sotto studio gli antiossidanti, gli analoghi della Pirimidina, l’Eritropoietina, i derivati degli acidi grassi a catena corta somministrabili per os e l’Hepcidina, piccolo peptide, che riduce l’assorbimento del ferro a livello intestinale (Perrine, Current Therapy 2008). Si stanno tentando delle manipolazioni genetiche allo scopo di sostituire la sintesi dell’Hb fetale con quella dell’Hb adulta o sostituire il gene disfunzionante della β globina con un gene normale. Questi approcci sono ancora sperimentali e da riservare a pazienti non altrimenti trattabili (Higgs, Lance 379, 373; 2012).

Terapia delle comorbidità

 In caso di insufficienza cardiaca, cirrosi, osteoporosi ecc verrà fatta appropriata terapia (vedi relativi capitoli). L’accumulo di ferro nei miocardiociti, riconoscibile con le sequenze T2 pesate della RMN, determina una cardiomiopatia, che è reversibile con la terapia chelante (Pennell, Circulation 128: 281; 2013).  Nel caso di epatite C, che si sviluppa nel 30-90% dei pazienti trasfusi ed evolve in cirrosi nell’85% (Perrine, Current Therapy 2008), ricordare che un aumento delle scorte di ferro riduce l’efficacia della terapia antivirale, quindi la terapia chelante può favorire la terapia antivirale. Nel caso venisse impiegata la Ribavirina si può verificare un aumento di richiesta di trasfusioni per l’emolisi.