Cronobiologia e o neuro-hormônio do escuro: a melatonina �������������������������������������

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tentando encontrar a melhor receita para diversas situações. Os primeiros resultados do estudo foram publicados no artigo:

de Oliveira MAB, Scop M, Abreu ACO, Sanches PRS, Rossi AC, Díez-Noguera A, Calcagnotto ME, Hidalgo MP. Entraining effects of variations in light spectral composition on the rest-activity rhythm of a nocturnal rodent. Chronobiol Int. 2019 Jul;36(7):934-944. doi: 10.1080/07420528.2019.1599008. Epub 2019 May 6. PubMed PMID: 31056973.

Diferentes características do comportamento humano têm, portanto, um tempo para ocorrer nas 24 horas do dia. E isso tem relação com os genes do relógio. Esse ritmo é encarrilhado pelos zeitgebers. Na maioria das espécies o zeitgeber fótico é o mais influente.

Foi em 1958 que Lerner publicou a descoberta de uma substância liberada pelo estímulo do escuro e que denominou de melatonina.

Desde então são diversos os grupos que estudam o efeito da melatonina em diferentes sistemas, como o sistema imune, o metabolismo e, obviamente, o comportamento.

A melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) é uma indoleamina anfifílica. A escuridão desencadeia um caminho polissináptico que começa com o trato retino-hipotalâmico projetado para os núcleos supraquiasmáticos do hipotálamo e termina como um input simpático para a glândula pineal. A síntese de melatonina é induzida pela noradrenalina e requer serotonina como precursor. A melatonina produzida na pineal é produto da regulação advinda do NSQ e traduz a informação de luz-escuro para todo o corpo, coordenando diariamente funções e comportamentos fisiológicos. Na figura abaixo, publicada na Front Psychiatry em 2021, tendo Andre Tonon como primeiro autor, tentamos sintetizar essa via de produção.

PARTE IV TEMPO VII - Geração do Conhecimento

Nossos primeiros trabalhos envolvendo a melatonina foram em parceria com a Profa. Regina Markus e o Prof. Wolnei Caumo. A ideia surgiu enquanto cogitávamos sobre um estudo em histerectomias. Essas cirurgias poderiam ser um modelo de dessincronização e, portanto, seria possível verificar nelas o efeito da melatonina. As pacientes ficavam em média 3 dias internadas, o que facilitava a coleta de material biológico e de dados de actigrafia, para medidas de exposição à luz, ritmo de temperatura e ritmo de atividade e repouso. Além disso, poderíamos ter acesso aos dados de consumo de morfina em 24 horas, visto que estariam recebendo o opioide pela bomba de infusão onde ficavam registrados o horário e a quantidade.

Partindo do pressuposto de que a situação de estresse, gerado pela intervenção, pela internação e pelo significado psíquico e social, provocaria a dessincronização de ritmos, administramos às pacientes 5 mg de melatonina.

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Como já tínhamos estudado o efeito dos benzodiazepínicos, demonstrando um pior controle da dor, um fármaco que pudesse auxiliar no manejo da dor era muito bem-vindo:

Caumo W, Hidalgo MP, Schmidt AP, Iwamoto CW, Adamatti LC, Bergmann J, Ferreira MB. Effect of preoperative anxiolysis on postoperative pain response in patients undergoing total abdominal hysterectomy. Anaesthesia. 2002;57(8):740-6. doi: 10.1046/j.1365-2044.2002.02690.x.

Os resultados desses estudos foram publicados no artigo:

Caumo W, Torres F, Moreira NL Jr, Auzani JA, Monteiro CA, Londero G, Ribeiro DF, Hidalgo MP. The clinical impact of preoperative melatonin on postoperative outcomes in patients undergoing abdominal hysterectomy. Anesth Analg. 2007 105(5):1263-71, doi: 10.1213/01.ane.0000282834.78456.90.

Com isso, nos entusiasmamos e realizamos o ensaio clínico comparando os dois fármacos que tinham apresentado um bom resultado no controle da dor, a clonidina e a melatonina:

Caumo W, Levandovski R, Hidalgo MP. Preoperative anxiolytic effect of melatonin and clonidine on postoperative pain and morphine consumption in patients undergoing abdominal hysterectomy: a doubleblind, randomized, placebo-controlled study. J Pain. 2009 Jan;10(1):100-8. doi: 10.1016/j.jpain.2008.08.007.

Além do controle da dor, vimos que as pacientes que usavam melatonina tinham o ritmo de 24 horas mais próximo ao basal. Com isso hipotetizamos que o controle da dor estaria associado a um retorno do ritmo. Assim, além do conceito abrangente de dor, como um diagnóstico sindrômico que inclui ansiedade, sintomas depressivos, perda de funcionalidade, estávamos adicionando o conceito temporal e de relação entre sistemas. Isto significa que o sistema temporizador, como um sistema de integração, poderia estar integrando a modulação neuronal e o sistema imune, por exemplo,

Em contato com a Regina, que naquela época começava a propor a ideia do eixo imunopineal, decidimos testar a relação entre os níveis de melatonina e alguns marcadores inflamatórios:

de Oliveira Tatsch-Dias M, Levandovski RM, Custódio de Souza IC, Gregianin Rocha M, Magno Fernandes PA, Torres IL, Hidalgo MP, Markus RP, Caumo W. The concept of the immune-pineal axis tested in patients undergoing an abdominal hysterectomy. Neuroimmunomodulation. 2013;20(4):205-12. doi: 10.1159/000347160.

Pacientes com maiores níveis de cortisol apresentaram maiores níveis de melatonina. Por outro lado, as pacientes com maiores níveis de TNF-alfa apresentaram menores níveis de melatonina. Com esse estudo, começamos a compreender como os sistemas são complexos e se comunicam. Agora nos parece óbvio que um neuro-hormônio que é lipofílico e hidrofílico teria múltiplas funções, inclusive agindo na resposta imunoinflamatória.

Isso mudava sensivelmente a forma como víamos o controle daquilo que denominamos dor. Vimos a relação do sistema imune com nosso neuro-hormônio marcador de ritmo, melatonina, e desse no controle da dor.

PARTE IV TEMPO VII - Geração do Conhecimento

Como já tínhamos observado que diminuindo a ansiedade havia melhor controle do relato de dor, também queríamos observar se o controle dos sintomas depressivos teria o mesmo resultado.

Dividimos esforços. Wolnei foi estudar os pacientes e eu queria fechar o ciclo com a melatonina. Como na época eram poucas as evidências da melatonina em transtornos depressivos, precisávamos testar em outros mamíferos. Procuramos a colaboração da Profa. Elaine Elisabetsky. Com ela pensamos no modelo de estresse crônico como uma possibilidade de testar o comportamento tipo depressivo. Como ela trabalha com camundongos, pode ser observado que a maioria de nossos trabalhos em camundongos é em colaboração com ela:

Detanico BC, Piato AL, Freitas JJ, Lhullier FL, Hidalgo MP, Caumo W, Elisabetsky E. Antidepressant-like effects of melatonin in the mouse chronic mild stress model. Eur J Pharmacol. 2009 Apr 1;607(1-3):121-5. doi: 10.1016/j.ejphar.2009.02.037. Epub 2009 Feb 26. PubMed PMID: 19249298.

Esses trabalhos nos fizeram pensar que, se a melatonina tem efeito no comportamento tipo depressivo, sua produção poderia ser um sinal de integridade do sistema. E essa integridade poderia estar relacionada à resposta ao antidepressivo. Portanto a ativação da arilalkilamina N-acetiltransferase (AANAT) pela ativação noradrenérgica poderia ser um sinal observável pela excreção do seu metabólito (6-sulfatoximelatonina). Assim, se pacientes deprimidos usassem um comprimido de antidepressivo noradrenérgico, haveria uma probabilidade de observarmos um aumento agudo da produção de melatonina pela glândula pineal e, portanto, se esse sistema estivesse intacto, o paciente deveria responder ao tratamento mais rapidamente.

Assim, testamos a hipótese, que foi confirmada pelo nosso estudo. Pacientes que, recebendo nortriptilina, apresentaram um aumento no metabólito da melatonina (6-sulfatoximelatonina) tiveram menos sintomas depressivos do que aqueles que não mostraram o aumento em 24 horas.

Também testamos a hipótese com um antidepressivo que tivesse o precursor da melatonina, um serotoninérgico, e os resultados novamente corroboraram a hipótese. Os pacientes que tiveram o aumento da 6-sulfatoximelatonina apresentaram melhora de sintomas depressivos em relação aos que não tiveram esse aumento.

Isto nos fez pensar que tínhamos um produto a ser utilizado na população que poderia ser um preditor de resposta aos antidepressivos. Avaliamos os valores preditivos do teste Melatonina e Efetividade de Terapia Antidepressiva (META) em um projeto com 72 pacientes, dessa vez não somente naquelas que estivessem em um primeiro episódio, mas em todas as pacientes diagnosticadas com transtorno de humor depressivo. Porém, agora, a 6-sulfatoximelatonina, medida na urina, não mostrou ser preditora de resposta. Assim, poderíamos concluir que, para pacientes em um primeiro episódio, o sistema que envolve a produção de melatonina participa da ação dos antidepressivos, porém, com a evolução do transtorno, esse efeito não é mais percebido. Uma outra hipótese é que haja subtipos de transtornos

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de humor, nos quais a rota de produção e secreção de melatonina seja mais evidente.

Logo, aprendemos que, para que ocorra a translação, são necessárias muita persistência e resiliência. Aqui uso a palavra resiliência como sinônimo de capacidade de se reconstruir a partir de uma experiência que frustra nossa expectativa:

Hidalgo MP, Caumo W, Dantas G, Franco DG, Torres IL, Pezzi J, Elisabetsky E, Detanico BC, Piato, Markus RP. 6-Sulfatoxymelatonin as a predictor of clinical outcome in depressive patients. Hum Psychopharmacol. 2011 Apr;26(3):252-7. doi: 10.1002/hup.1204. PubMed PMID: 21681816.

Freitas JJ, Xavier NB, Tonon AC, Carissimi A, Pizutti LT, Ilgenfritz CAV, Markus RP, Hidalgo MP. 6-Sulfatoxymelatonin predicts treatment response to fluoxetine in major depressive disorder. Ther Adv Psychopharmacol. 2019 Dec 27;9:2045125319881927. doi: 10.1177/2045125319881927. eCollection 2019. Fator de Impacto (2020 JCR): 5,0000.

Caumo W, Hidalgo MP, Souza A, Torres ILS, Antunes LC. Melatonin is a biomarker of circadian dysregulation and is correlated with major depression and fibromyalgia symptom severity. J Pain Res. 2019;12:545-556. doi: 10.2147/JPR.S176857. eCollection 2019. PubMed PMID: 30787633; PubMed Central PMCID: PMC6365222.

Toda essa experiência foi vastamente relatada na revisão sobre o assunto:

Tonon AC, Pilz LK, Markus RP, Hidalgo MP, Elisabetsky E. Melatonin and depression: A translational perspective from animal models to clinical studies. Front Psychiatry. 2021;12:638981. doi: 10.3389/fpsyt.2021.638981. eCollection 2021. Review. PubMed PMID: 33897495.

Portanto, diferentes características do comportamento humano têm um tempo para ocorrer nas 24 horas do dia, e isso tem relação com o gene do relógio. Este ritmo é encarrilhado pelos Zeitgebers. Na maioria das espécies, o zeitgeber fótico é o mais influente, e um de seus sinalizadores para o corpo é o neuro-hormônio melatonina, produzido, em sua maioria e de forma circadiana, pela pineal.