PATOLOGÍA DE LA INFLAMACIÓN. Una definición de la inflamación, nos dice: es la reacción local de los tejidos vivos y vascularizados a una agresión. Según esta definición, toda agresión que produzca daños a células y tejidos vivientes, puede dar lugar a un proceso inflamatorio, los agentes agresores pueden ser de tipo infeccioso, agentes físicos (temperaturas altas o bajas), químicos (ácidos o álcalis) o irradiaciones. La respuesta inflamatoria está estrechamente relacionada con el proceso de reparación, la inflamación destruye, aísla o diluye al agente lesivo y pone en marcha una serie de acontecimientos que, hasta donde es posible, curan y reconstruyen el tejido lesionado. La reparación se inicia en las primeras fases de la inflamación pero suele ser completa cuando la influencia lesiva ha sido neutralizada. Los seres humanos deben a la inflamación su capacidad para sufrir lesiones y curarlas. Sin la inflamación las infecciones no serian controladas ni curarían las heridas y los órganos lesionados tendrían úlceras permanentes. Sin embargo la inflamación y la reparación pueden ser potencialmente perjudiciales. La inflamación tiene una rica y antigua historia Aurelio Celso definió en Roma los cuatro signos cardinales de la inflamación: RUBOR, TUMOR, CALOR, y DOLOR, agregándose posteriormente la DISFUNCIÓN. En la antigüedad, la inflamación era considerada como una enfermedad específica, cuyas manifestaciones objetivas eran los puntos cardinales ya mencionados. Así persiste el concepto de la inflamación hasta que en 1793, John Hunter, cirujano escocés, observó lo mencionado anteriormente pero lo interpreta de una manera diferente, en su libro titulado "un tratado sobre la sangre, la inflamación y las heridas de bala", nos señala lo siguiente: "esta operación del organismo, llamada inflamación, requiere de nuestra máxima atención, porque es una de las más comunes y generalizadas por sus efectos en el organismo; sus causas son múltiples y a su vez es causa de muchos efectos locales, tanto saludables como nocivos. La inflamación no es solo, algunas veces la causa de enfermedades, sino con frecuencia es una forma de curación, ya que frecuentemente produce la evolución de las partes afectadas, cambiando su acción patógena en una saludable. Desde algún punto de vista puede considerarse a la inflamación como una enfermedad por si misma, ya que ocurre sin causa visible o bien en el aumento del daño, cuando es consecuencia de alguna lesión, pero en ambos casos es signo de poder, y de poder necesario, porque si bajo la influencia de tal irritación no tuviera poderes o la disposición para ejercerlos, las consecuencias serian mucho peores por lo que prevalecería la mortificación " estas ideas son: La inflamación no es una enfermedad específica, sino un proceso patológico general, resultante de muchas causas. Algunos efectos de la inflamación, pueden ser saludables o benéficos para el organismo. Con el advenimiento del microscopio; los trabajos de Conheim, sobre los leucocitos polimorfos nucleares y la observación de vasos sanguíneos, observa las lesiones de los mismos, la vasodilatación inicial y los cambios del flujo de la sangre, el edema subsiguiente, por aumento de la permeabilidad vascular y la característica emigración leucocitaria. Metchnikof, descubrió el proceso de la fagocitosis, interpretando que la finalidad de la inflamación era de atracción de las células fagocíticas al área lesionada y allí ingerir las bacterias invasoras, Erlich desarrolla la teoría humoral. Se añade el Thomas Lewis, quien estudiando la piel, establece el concepto de que las sustancias químicas liberadas localmente tras la agresión, son las que influyen en los cambios vasculares de la inflamación. (Triple respuesta de Lewis). La inflamación se divide en aguda y crónica. La inflamación aguda tiene una duración relativamente corta, desde unos minutos a uno o dos días y sus principales características son la exudación de líquido y proteínas plasmáticas (edema) y la emigración leucocitaria, predominando los neutrófilos. Por otra parte la inflamación crónica es de mayor duración se asocia histológicamente a la presencia de linfocitos macrófagos, a la proliferación de vasos sanguíneos y tejido conjuntivo. Muchas de las respuestas celulares de la inflamación están mediadas por factores químicos derivados de la acción del estimulo inflamatorio sobre el plasma o las células.
Las células circulantes que tienen importancia en la inflamación son: los leucocitos o glóbulos blancos, los cuales son unidades móviles del sistema reticuloendotelial, se forman en parte en la médula ósea: granulocitos y en parte en el sistema linfático (ganglios linfáticos): linfocitos y monocitos, Después de producidos son transportados por la sangre a diferentes partes de la economía, en donde ejercerán sus funciones. El valor fundamental de los leucocitos. Estriba en que pueden transportarse a zonas en donde hay un foco inflamatorio, proporcionando una rápida y enérgica defensa contra cualquier agente agresor. También el número y sus características pueden cambiar rápidamente, con el fin de ayudar al proceso defensivo. Los leucocitos se representan por únicamente dos familias celulares, con citoplasma granulosos y no granulosos. Los leucocitos granulosos son: Neutrófilos: que representan: 63.0% Eosinófilos: 1.6% Basófllos: 0.4% Los no granulosos son: Linfocitos: 5.0% Monocitos: 30.0% Las plaquetas en número de 300 000/ml. Las células del tejido conjuntivo son las células cebadas, que se encuentran en intima relación con los vasos sanguíneos, los fibroblastos del tejido conjuntivo. Los neutrófilos, se desarrollan en la médula ósea, en ocasiones se les conoce como polimorfo nucleares; la función de éstos, es servir como defensa móvil de células que pueden emigrar a cualquier parte del cuerpo en donde se ha desencadenado una inflamación, tienen capacidad fagocítica por lo que pueden captar bacterias o sustancias extrañas y destruirlas. Los eosinófilos, tienen como función, un mecanismo de defensa relacionado con procesos alérgicos. Pudieran efectuar alguna función desintoxicando proteínas, ya que penetran en la circulación después de la inyección de una proteína extraña Los basófllos, parecen intervenir en algunos problemas alérgicos. Linfocitos. Son células muy interesantes que tienen potencial de convertirse en muchos otros tipos de células del organismo. Los linfocitos de los tejidos pueden convertirse en fibroblastos y secretar fibras de colágena, fibras elásticas y otros elementos del tejido conectivo. Los linfocitos iniciales de la médula ósea pueden desarrollarse originando linfocitos "T", del timo o linfocitos "B" de la bolsa, que intervienen en el desarrollo de las inmunidades celular y humoral respectivamente. Los linfocitos T producen fibroblastos y los B originan células plasmáticas; ambos elementos secretan anticuerpos, de importancia fundamental en el proceso inmune. Los monocitos. Se mueven activamente por movimiento ameboide y fagocitan bacterias, después de un tiempo de estar en el espacio tisular, tienden a aumentar de tamaño y se convierten en macrófagos, que pueden desplazarse con gran rapidez y devorar gran cantidad de bacterias, además pueden ingerir grandes cantidades de partículas y restos celulares, tienen importancia en la limpieza de una región infectada tras haber sido eliminadas las bacterias. Los componentes extracelulares del tejido conjuntivo son la membrana basal y los distintos tipos de colágeno, elastina proteoglicanos (heparán sulfato, condroitin sulfato y ácido hialurónico). Se deben definir algunos términos, usados regularmente en la inflamación: El escape de líquido, proteínas y células sanguíneas del sistema vascular hacia el tejido intersticial o cavidades corporales se denomina: EXUDACIÓN. Exudado, es liquido inflamatorio extravascular con una alta concentración proteica, abundantes detritus celulares y una densidad superior a 1020 ello implica una significativa alteración en la permeabilidad normal de los vasos sanguíneos de pequeño calibre en el área de la lesión. Por el contrario, un trasudado es un liquido con un bajo contenido proteico (la mayor parte albúmina) y una densidad inferior a 1012. Esencialmente es un ultra-filtrado del plasma sanguíneo.
Edema, es el exceso de liquido en el tejido intersticial o en las cavidades serosas, puede ser un exudado o un trasudado. Pus o exudado purulento, es un exudado inflamatorio rico en leucocitos y detritus de las células parenquimatosas. En el pus existen enzimas lisosómicas y el grado de proteólisis que producen determina la viscosidad del material. Los signos clínicos de la inflamación son inducidos por: Cambios del flujo y calibre vascular (denominados también cambios hemodinámicos). Cambios en la permeabilidad vascular. Exudación leucocitaria. CAMBIOS VASCULARES Los cambios vasculares de la inflamación son: cambios en el' calibre, en el flujo vascular y cambios en la permeabilidad vascular. Los cambios del calibre y flujo vascular, se observan bien en los tejidos transparentes lesionados. Aparecen en forma muy precoz tras la agresión y se desarrollan a velocidades variables, dependiendo de la intensidad de la agresión. Estos cambios se producen en el siguiente orden: Primero se produce una VASOCONSTRICCIÓN transitoria de las arteriolas, en lesiones leves desaparece en tres o cuatro segundos, en lesiones más graves puede durar varios minutos. El segundo y fundamental acontecimiento de la inflamación es la VASODILATACIÓN que primero se observa en las arteriolas y luego da lugar a la apertura de nuevos lechos vasculares en la zona. Así se produce el incremento del flujo vascular, el hecho fundamental de los cambios hemodinámicos precoces en la inflamación aguda, que es la causa del calor y rubor; en este momento se puede producir una trasudación de líquido pobre en proteínas al espacio extravascular. Lo anterior ocasiona una menor velocidad en la circulación, consecuencia de la hiperpermeabilidad con escape de liquido rico en proteínas a los tejidos extravasculares, provocando aumente la viscosidad de la sangre, se observa dilatación de vasos de pequeño calibre que contienen glóbulos rojos y al fenómeno se le llama ÉSTASIS. A medida que desarrolla la éstasis, se observan desplazamientos de los leucocitos, principalmente neutrófilos, hacia el endotelio vascular, proceso denominado: MARGINACION LEUCOCITARIA, los leucocitos se adhieren al endotelio y poco después emigran a través de la pared vascular y se presenta el fenómeno de la EMIGRACIÓN. El tiempo durante el cual se producen estos fenómenos es variable, con estímulos leves el tiempo transcurrido se ha calculado en 15-30 minutos, en lesiones graves puede instaurarse en pocos minutos. CAMBIOS DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR. Dos aspectos importantes que favorecen el intercambio endotelial son: por un lado los canales que atraviesan a las células endoteliales y por otro la laxitud de las uniones intercelulares de las vénulas post-capilares. Otros mecanismos celulares que favorecen la permeabilidad endotelial son: la destrucción endotelial que puede ocurrir después de la exposición prolongada al agente nocivo, la formación de lagunas intercelulares por la contracción endotelial -gracias a una proteína contráctil- y el paso transcelular, por la existencia de canales o por el transporte activo de las vesículas pinocíticas. El incremento de la permeabilidad se manifiesta clínicamente como edema, el cual se produce por una pérdida de liquido rico en proteínas (fibrina y fibrinógeno, y dan el fenómeno del tabicamiento, con la finalidad de aislar el foco inflamatorio)) que se escapa a través del endotelio y por lo tanto hay una reducción de la presión osmótica intravascular, acompañada de aumento de la presión osmótica en el liquido intersticial, lo que conduce a una alteración en el retomo del liquido a la sangre en el extremo venoso del capilar, por lo que existe una marcada salida de liquido; se han demostrado tres tipos de respuesta en la ida y venida del escape: La reacción inmediata y transitoria, que suele comenzar inmediatamente después de la lesión alcanza en su pico en los cinco o diez minutos y desaparece en 15-30 minutos. Esta respuesta es provocada por la histamina y por la mayoría del resto de los mediadores químicos y por las agresiones leves. La reacción inmediata y mantenida, se da en lesiones más graves, generalmente asociadas a necrosis de las células endoteliales. El escape inicia inmediatamente después de la lesión, es mantenido a unos
niveles altos durante uno o varios días, hasta que el vaso lesionado se necrosa o se repara. En este caso el mecanismo de la hiperpermeabilidad vascular parece ser la lesión directa, producida por el agente lesivo. Reacción tardía y prolongada, es una curiosa forma de respuesta que comienza después de un tiempo, dura horas o días afecta a las vénulas y capilares. Esta respuesta es relativamente frecuente, ocurre en lesiones térmicas leves a moderadas, por radiaciones X o ultravioletas, con ciertas toxinas bacterianas, reacciones de hipersensibilidad tardía. El escape ocurre en las vénulas y capilares y se debe a lesión endotelial directa producida por el estimulo inicial. PARTICIPACIÓN CELULAR El rasgo más importante en la reacción inflamatoria es el infiltrado leucocitario, principalmente neutrófilos y monocitos. Los leucocitos engloban y degradan las bacterias, los inmunocomplejos y restos celulares necróticos y sus enzimas contribuyen de otras formas en la respuesta defensiva. Pero los leucocitos pueden a su vez prolongar la inflamación y aumentar el daño tisular por la liberación de enzimas, mediadores químicos y radicales tóxicos. La secuencia de estos acontecimientos leucocitarios puede ser dividida en: Marginación. Adherencia. Emigración según el estimulo quimiotáctico. Fagocitosis y degradación intracelular. Liberación de productos leucocitarios.
MARGINACIÓN En el flujo sanguíneo normal, los hematíes y los leucocitos se localizan en la columna axial central, dejando una línea relativamente libre de células en contacto con la pared vascular. Conforme se produce la pérdida de velocidad y el estancamiento del flujo, los leucocitos se separan de la columna axial y se colocan en contacto con el endotelio. Las células circulan lentamente y finalmente se paran en algún punto, entonces el endotelio aparece tapizado por estas células y se produce el fenómeno de la pavimentación. ADHERENCIA Tras la marginación, los leucocitos se adhieren a la pared vascular, este proceso es el preludio de todos los demás acontecimientos celulares. EMIGRACIÓN La emigración se refiere al proceso por el cual los glóbulos blancos móviles escapan de los vasos hacia los tejidos perivasculares. Todos, neutrófilos, eosinófilos, basófllos, monocitos y linfocitos utilizan la misma vía. Tras la adhesión, los leucocitos se desplazan lentamente a lo largo de la superficie endotelial e introducen largos seudópodos en las uniones de las células endoteliales, estos se desplazan en las uniones interendoteliales abiertas hasta situarse entre la célula endotelial y la membrana basal, fenómeno denominado Diapédesis. El tipo celular presente en la respuesta inflamatoria varía según la edad de la lesión y el tipo de estímulo. En la mayoría de los casos de inflamación aguda, predominan los neutrófilos en las primeras 624 horas, siendo sustituidos por monocitos a las 24-48 horas. Los factores que explican esta secuencia, son: Los neutrófilos, de corta vida, se desintegran y desaparecen en 24-48 horas, en tanto que los monocitos, sobreviven mucho más tiempo en los tejidos. La Emigración de los monocitos se mantiene mucho después de haber cesado la de los leucocitos PMN. Los factores quimiotácticos para los leucocitos PMN y los monocitos son activados en momentos diferentes de la reacción.
La QUIMIOTAXIS, se define como la emigración unidireccional de las células hacia una atracción, o simplemente, la locomoción orientada según un gradiente químico. Este término debe diferenciarse de la quimiocinesis, que es la locomoción acelerada sin dirección definida. Tanto sustancias endógenas como exógenas pueden actuar como agentes de atracción. Los agentes quimiotácticos más significativos para los neutrófilos son: 1.- Productos bacterianos. 2.-Componentes del sistema del complemento, particularmente C5a. 3.-Productos de la vía de la lipo-oxigenasa del metabolismo del ácido araquidónico, especialmente el leucotrieno B De algunos microorganismos, pueden aislarse factores bacterianos solubles. Algunos de estos son péptidos que poseen un aminoácido: N-formil-metionina terminal. Otros son de naturaleza lipídica, similares a los productos endógenos de la lipooxigenación en el metabolismo del ácido araquidónico. FAGOCITOSIS Y DEGRANULACIÓN La fagocitosis y liberación de enzimas por los neutrófilos y macrófagos, constituyen dos de los principales beneficios derivados del acumulo de los leucocitos en el foco inflamatorio. La fagocitosis consta de tres pasos diferentes pero interrelacionados. En primer lugar, la partícula que va a ser ingerida se adhiere a la superficie del leucocito, un fenómeno que requiere alguna forma de reconocimiento por parte del leucocito. El segundo paso es el englobamiento, con la consiguiente formación de vacuola fagocítica. El tercer paso es la destrucción o degradación del material ingerido. RECONOCIMIENTO YADHERENCIA En ocasiones, los neutrófilos y macrófagos engloban bacterias o material no membranoso (por ejemplo, partículas de látex) en ausencia de suero, pero la mayoría de los microorganismos no son reconocidos sí no están revestidos de factores séricos denominados opsoninas. Las dos principales opsoninas son: La lgG (subtipos 1 y 3), presumiblemente un anticuerpo natural contra la partícula ingerida, y 2) C3b, el denominado <fragmento opsónico de C3>, generado por la activación del complemento por mecanismos inmunológicos o no inmunológicos. Las partículas opsonizadas se unen a los grupos correspondientes de receptores situados en la superficie de los neutrófilos y macrófagos. ENGLOBAMIENTO El englobamiento se produce una vez que el fagocito ha reconocido a las partículas como extrañas. Durante el englobamiento, extensiones citoplasmáticas (seudópodos) rodean el objeto a englobar hasta que finalmente queda enclaustrado dentro de un fagosoma formado por la membrana de la célula. La membrana limitante de esta vacuola fagocítica, se fusiona posteriormente con la membrana limitante de un gránulo lisosómico produciéndose la descarga del contenido del gránulo en el lisosoma. En el transcurso de esta acción se degranulan progresivamente el neutrófilo y el monocito. Durante este proceso de degranulación se produce algún escape de enzimas hidroliticas y de productos metabólicos (por ejemplo; peróxido de hidrógeno) de la célula fagocítica hacia el medio externo a través de canales no cerrados entre el fagosoma y el exterior. Este proceso se denomina acertadamente <regurgitación durante la ingestión>; es un proceso importante porque parte de las enzimas derramadas tienen actividad proteolítica y pueden producir lesiones tisulares. Muchos de los acontecimientos bioquímicos de la fagocitosis y degranulación son similares a los quimiotácticos. DESTRUCCIÓN Y DEGRADACIÓN. El último paso de la fagocitosis de las bacterias es su destrucción y degradación. Se conocen dos tipos de mecanismos bactericidas: dependientes del oxigeno e independientes del mismo. Mecanismos dependientes del oxigeno. La fagocitosis es un mecanismo dependiente de energía que estimula numerosos acontecimientos intracelulares, que comprenden un estallido en el consumo del oxigeno, glucogenólisis, incremento de la oxidación de la glucosa por la vía de la hexosa mono fosfato y producción de metabolitos reactivos del oxigeno.
Mecanismos independientes del oxigeno. La destrucción bacteriana también puede llevarse a cabo en ausencia del estallido oxidativo, mediante sustancias que existen en los gránulos de los leucocitos. Estas comprenden la proteína bactericida que incrementa la permeabilidad y la potencia básica principal que tiene una actividad bactericida limitada, pero que es cito tóxica para muchos parásitos. LIBERACIÓN EXTRACELULAR DE LOS PRODUCTOS LEUCOCITARIOS. Las alteraciones que se producen en las membranas de los neutrófilos y monocitos tras la unión receptor-ligando, durante la quimiotaxis y fagocitosis dan lugar a la secreción de productos, no solo dentro del fagosoma, sino también el espacio extracelular. Las más importantes de estas sustancias son: 1) enzimas lisosómicas; 2) metabolitos activos derivados del oxigeno y 3) productos del metabolismo del ácido araquidónico, incluyendo prostaglandinas y leucotrienos. Estos productos son poderosos mediadores de los efectos celulares y vasculares de la inflamación y de lesión tisular además amplifican los efectos del estimulo inflamatorio inicial. MEDIADORES QUÍMICOS DE LA INFLAMACIÓN. Las lesiones precipitan la respuesta inflamatoria y las sustancias químicas segregadas son quienes la median. Su existencia fue sospechada durante mucho tiempo debido a dos razones: 1) independientemente de la naturaleza de la agresión, los cambios inflamatorios resultantes son bastante uniformes casi estereotipados. 2) la inflamación puede producirse en los tejidos sin conexiones nerviosas. Desde el descubrimiento de la "histamina" por Lewis, la activa investigación de otros mediadores ha logrado el descubrimiento de una asombrosa multitud de candidatos. Los mediadores pueden originarse en el plasma, en las células y probablemente en los tejidos lesionados. Pueden dividirse en los siguientes grupos: A) Aminas vaso activas: Histamina y serotonina. B) Proteasas plasmáticas: El sistema de las cininas (bradicinina y calicreína) El sistema del complemento: (C3a, C5a, C5b-C9). El sistema fibrinolítico de la coagulación (fibrinopéptidos, productos de la degradación de la fibrina). C) Los metabolitos del ácido araquidónico: 1. Vía de la ciclooxigenasa. (Endoperóxidos, prostaglandinas y tromboxanos). 2.- Vía de la lipooxigenasa. (leucotrienos, HPETE y HETE). Constituyentes lisosómicos (proteasas). Radicales libres derivados del oxigeno. Factores activadores de las plaquetas. Citoquinas. Factores del crecimiento. AMINAS VASOACTIVAS Se considera que la histamina y la serotonina son los mediadores químicos en la fase activa inmediata al incremento de la permeabilidad. También se conocen como mediadores de bajo peso molecular, son liberadas en su mayor parte por células cebadas, basófllos, plaquetas y se han asociado característicamente a las reacciones inflamatorias agudas. La mas típica de este grupo es la HISTAMINA, se sintetiza y almacena prácticamente en todos los tejidos, sin embargo es más abundante en la piel, mucosa intestinal y en pulmones se libera de las células cebadas por exocitosis, produce una hiperpermeabilidad vascular y es un dilatador poderoso de los capilares. La SEROTONINA, se sintetiza a partir del triptofano y gran cantidad se almacena en células gastrointestinales, en sus efectos son variables y al parecer actúa en conjunto con otros mediadores inflamatorios, provoca vasoconstricción e interviene en la agregación plaquetaria, además es capaz de estimular la producción de colágeno. Muchos agentes liberan la histamina de las células cebadas, los principales son: 1) agentes físicos, como los traumatismos o el frío, 2) reacciones inmunes, 3) los fragmentos del complemento C3a y C5a, que inducen el aumento de la permeabilidad vascular (son llamados anafilotoxinas), 4) los factores liberadores de la histamina, de los neutrófilos, monocitos y plaquetas, y 5) la interleucina-1.
La histamina es importante principalmente en las respuestas inflamatorias iniciales y en las reacciones inmediatas de hipersensibilidad, mediada por la igE. La agregación y activación plaquetaria son estimuladas por el factor activador de las plaquetas (FAP) SISTEMA DEL COMPLEMENTO Con el término del complemento se conoce a una serie de sustancias proteíno plasmáticas que interaccionan en forma secuencia) por medio de reacciones enzimáticas, cuando son activadas por la presencia de complejos inmunitarios o mecanismos no inmunológicos. Su activación produce efectos PROINFLAMATORIOS y lisis celular. Este sistema incluye factores intrínsecos que lo regulan y a través de su activación establece relación con otros sistemas plasmáticos amplificadores de la inflamación. Comprende dos vías de activación: la clásica y la alterna. En la vía clásica se han reconocido tres unidades funcionales: De reconocimiento De activación De ataque a la membrana Las proteínas de la vía clásica se denominan componentes, se simbolizan con la letra "C", seguida de un número del 1 al 9, las proteínas de la vía alterna se denominan factores y se reconocen con las letras B, D, P. El resultado final de la activación de complemento es la formación del complejo C5-9, con la consiguiente lisis celular, durante este proceso ocurren fenómenos que tienen efecto pro-inflamatorio, los cuales dependen de la capacidad del complemento para formar péptidos con actividad biológica (C3a y C5a) de interactuar con otros sistemas plasmáticos y con los receptores específicos de diversas células. Gran cantidad de estos productos tienen una notable capacidad para influir en procesos inflamatorios. Los principales componentes del sistema del complemento con actividad biológica en la inflamación son los siguientes: C3a, que aumenta la permeabilidad vascular. C5a, que produce un aumento en la permeabilidad vascular y ejerce un fuerte quimiotactismo sobre los neutrófilos, eosinófilos y monocitos, se libera por la activación de complemento o dividiéndose por la acción de la quimiotripsina, proteasas bacterianas y enzimas lisosómicas de los neutrófilos y macrófagos. Los componentes de C3a y C5 que incrementan la permeabilidad vascular, se denominan anafilotoxinas, estas actúan principalmente liberando histamina de las células cebadas y plaquetas; C5a también activa la vía de la lipo-oxigenasa del metabolismo del ácido araquidónico en los neutrófilos y macrófagos, conduciendo a la formación de nuevos mediadores, del incremento de la permeabilidad y quimiotaxis de éstas células. EL SISTEMA DE LAS CININAS El sistema de las cininas es uno de los tras sistemas mediadores directamente desencadenados por la activación superficial del factor Hageman. Este sistema da lugar a la liberación de un nonapéptido vasoactivo, la bradicinina, un potente agente que incrementa la permeabilidad vascular. También estimula la contracción del músculo liso y la dilatación de los vasos sanguíneos y produce dolor si se inyecta en la piel La acción de la bradicinina. Es corta ya que es inactivada rápidamente por una enzima llamada cininasa. EL SISTEMA DE LA COAGULACIÓN. El sistema de la coagulación consta de una serie de proteínas plasmáticas que pueden ser activadas por el factor Hageman. El paso final de la cascada es la conversión del fibrinógeno en fibrina, por acción de la trombina. Durante esta conversión se forman fibrinopéptidos que aumentan la permeabilidad vascular y el quimiotactismo de los leucocitos. METABOLITOS DEL ACIDO ARAQUIDÓNICO. Desde principios de la era cristiana fueron descritos los signos cardinales de la inflamación, en el siglo XIX, se describen los hallazgos microscópicos y tisulares; en el siglo XX, la identificación de la histamina y las cininas, así como las funciones de diferentes tipos de leucocitos y se inicia el estudio de los derivados del ácido araquidónico en la inflamación.
En 1930, Kurzrock y Lieb, observan que el esperma fresco humano, produce contracción y relajamiento del endometrio, en otros experimentos observan también en el esperma humano, la presencia de un factor que provocaba contracción de la musculatura lisa e hipotensión arterial en el animal de laboratorio. A este factor le denominan PROSTAGLANDINA, pues se consideraba era de origen prostático; en 1957 se aísla la prostaglandina E y la prostaglandina F en forma cristalina y posteriormente es definida su estructura química. Las prostaglandina son hidroxi-ácidos no saturados de 20 carbones, con un anillo ciclopentano, cuyos precursores están representados por los ácidos araquidónico y diomo-linoleico. El ácido araquidónico, es un ácido graso poli insaturado de 20 carbonos (ácido 5, 8, 11, 14 eicosatetranoico) que deriva directamente de la dieta o de la conversión del ácido graso esencial linoleico. No existe libre en las células, sino esterificado en los fosfolípidos de la membrana, para que el ácido araquidónico sea utilizado por la célula para formar eicosanoides, tiene que ser liberado de los fosfolípidos; esto se realiza mediante la activación de las fosfolipasas celulares por estímulos mecánicos, químicos y físicos, o por otros mediadores (p.e. C5a). Las prostaglandinas deben ser consideradas como elementos AUTOCOIDES u hormonas locales que se forman rápidamente, ejercen su efecto localmente y se degradan espontáneamente o son destruidas por la acción de algunas enzimas. La cantidad total de prostaglandina no sobrepasa una décima de miligramo en 24 horas. Se considera que todos los tejidos son capaces de sintetizar prostaglandinas a excepción de los hematíes. El grupo al que pertenecen se designa con las letras mayúsculas A, B, C, D, E, F, G, H l; las seis primeras se reconocen por la estructura del anillo ciclopentano. Los grupos G y H se constituyen únicamente por los precursores endoperóxidos de las PGs (G2 y H2) El grupo I está representado por la PGI2 o prostaciclina. Las PGs E y F son llamadas primarias, ya que son las más abundantes en la naturaleza. Las A, B y C son derivadas de la E correspondiente. En el hombre, la síntesis de prostaglandinas, se inicia a partir de los ácidos grasos que derivan a su vez del acido linoleico ingerido en la dieta, éste ácido origina a su vez tres ácidos de 20 carbonos: Ac. Hemolinoleico. Ac. Araquidónico Ac. Eicosapentanoico. Debido que las PGS más importantes biológicamente son la PGE2 y la PGF2, el ácido araquidónico se considera el precursor más importante. Del sitio de su formación, el ácido Araquidónico es enviado por la sangre a todo el organismo ligado a una proteína, la albúmina, y se incorpora a lo: componentes lípidos de la membrana celular de donde se libera por la acción de la fosfolipasa A; especifica. No existe almacenamiento de prostaglandinas por lo que deben sintetizarse en el momento (en que se les requiere; una vez liberado el ácido graso de la membrana celular, la síntesis de prostaglandinas comienza de manera automática y se considera que la disponibilidad de ácidos graso: es el factor limitante para que ocurra. A partir del ácido araquidónico se derivan dos vías enzimáticas: Vía de la ciclooxigenasa, conduce a la formación de: prostaglandinas, tromboxanos prostaciclina. Vía de la lipooxigenasa. Produce: HPETE, HETE y leucotrienos. CICLOOXIGENASA. Al ponerse en contacto el ácido araquidónico con la enzima, se forman los endoperóxidos cíclicos (PGG2 y PGH2); de estos precursores parten tres vías que llevan a la síntesis de: Prostaglandinas. Prostaciclina o PGI2. Tromboxanos. Las prostaglandinas E2, F2 y D2, se sintetizan directamente a partir de PGH2. Las PGA2 y PGB2, se derivan de la PGE. La PGH2 es convertida enzimaticamente en tres productos: 1) tromboxano A2 (TXA2), que se encuentra en las plaquetas y otras células, un potente agregante plaquetario de vida corta y vasoconstrictor; 2) prostaciclina (PGI2), que se encuentra predominantemente en la pared vascular y es un potente inhibidor de la agregación plaquetaria y vasodilatador; 3) en muchas localizaciones, las prostaglandinas
más estables: PGE2, PGF2 y PGD2, ejercen varias acciones sobre el tono y la permeabilidad vascular. En cada uno de estos pasos intervienen enzimas específicas presentes en algunas células (diana) LIPOOXIGENASA. Esta vía implica la conversión de ácido araquidónico en derivados hidroperóxidos (ácido hidroperoxieicosatetranoico-HPETE- en las plaquetas y 5-HPETE y 15 HPETE en los leucocitos), por la acción de las lipooxigenasas de los ácidos grasos El 5-HPETE puede sufrir peroxidación a ácido hidroxieicosatetraenoico (HETE) un potente estimulador quimiotáctico para los neutrófilos. El 5-HPETE también da lugar a los leucotrienos, denominados así por su cadena conjugada triénica y su inicial aislamiento en los leucocitos. Un derivado, 6 epoxi, el leucotrieno A2 (LTA2) es luego convertido enzimáticamente en leucotrieno B4 o por la adición de un residuo de glutatión, en leucotrieno C4 (LTC4),que luego es convertido en leucotrieno D4 y posteriormente en leucotrieno E4. El leucotrieno B4 es un potente agente quimiotáctico que estimula la agregación de los leucocitos. LTC4, LCD4 y LTE4 producen vasoconstricción, bronco espasmo y aumento de la permeabilidad vascular. Los neutrófilos también producen metabolitos trihidroxido del ácido araquidónico, denominados lipoxinas. Estos metabolitos tienen un marcado efecto pro inflamatorio, pero su papel in vivo se encuentra siendo investigado. Haciendo un resumen sobre las acciones de los metabolitos del ácido araquidónico, sobre la inflamación, tenemos: Las prostaglandinas y los leucotrienos pueden detectarse en los líquidos y exudados de las reacciones inflamatorias y en las reacciones anafilácticas en el pulmón. Los leucotrienos C4, D4 y E4, producen intensa vasoconstricción y aumento de la permeabilidad vascular. Como con la histamina su acción se limita las vénulas. También son potentes vasoconstrictores. El leucotrieno B4, induce la agregación y adhesión de los leucocitos al endotelio venular y es un poderoso quimiotáctico. También tienen efecto quimiotáctico algunos otros productos del metabolismo de la lipooxigenasa como el HETE. Las prostaglandinas también están implicadas en la patogenia del dolor y de la fiebre en la inflamación. La PGE2, produce un aumento marcado del dolor con la inyección intradérmica de concentraciones sub óptimas de histamina y bradicinina y la producción de prostaglandinas está implicada en la causalidad de la fiebre en las infecciones agudas. En el incremento de la permeabilidad vascular están implicadas la histamina, las anafilotoxinas (C3a y C5a) y las cininas; los leucotrienos C, D y E. y el factor activador de las plaquetas, están casi ciertamente implicados, al menos en la fase precoz de la inflamación Con respecto a la quimiotaxis, los protagonistas más probables son los fragmentos del complemento C5a, los productos de la lipooxigenasa (leucotrieno B4) y otros lípidos quimiotácticos. Tampoco puede negarse el importante papel de las prostaglandinas en la vasodilatación, dolor, fiebre y en la potencialización del edema. La interleucina 1 y el Factor de Necrosis Tisular están implicados en los acontecimientos vasculares de las reacciones agudas. Los productos lisosómicos y radicales derivados del oxígeno son los más probables candidatos de la destrucción tisular INFLAMACIÓN CRÓNICA. La inflamación aguda puede seguir una de las siguientes evoluciones: Resolución completa., con recuperación normal de la zona inflamada; esta es la evolución habitual cuando la lesión es leve, como una quemadura superficial, y cuando ha habido escasa destrucción tisular. Curación por cicatrización, que ocurre cuando ha habido una sustancial destrucción tisular, cuando la inflamación ha ocurrido en tejidos que no se regeneran y si ha habido una abundante exudación de fibrina. Abscesificación, que se produce principalmente en las infecciones por microorganismos piógenos. Progresión a la inflamación crónica.
Aunque el paso entre la inflamación aguda y crónica, es difícil de delimitar, la respuesta inflamatoria crónica tiene algunas características particulares que permiten su descripción separada. Clínicamente, la inflamación crónica en distintos órganos aparece de una de las tres formas siguientes: Puede seguir a una inflamación aguda, por persistencia del estímulo o por alguna interferencia con el proceso de curación normal. Por ejemplo, la infección pulmonar por algunas especies de bacterias puede comenzar como una inflamación aguda (neumonía), pero la persistencia de los microorganismos o de sus productos puede dar lugar a destrucción tisular, prolongación de la inflamación y absceso pulmonar crónico. Los brotes repetidos de inflamación aguda pueden ser también responsables, sufriendo el paciente brotes sucesivos de fiebre, dolor e hinchazón. En estos casos el estudio muestra signos de inflamación aguda, curación (entre los brotes) e inflamación crónica, como se ve en las infecciones recidivantes de la vesícula biliar (colecistitis) y riñón (pielonefritis). Lo más curioso, la inflamación crónica puede comenzar de una manera insidiosa, como una respuesta prolongada, de bajo grado, sin episodio agudo sintomático clásico. A esta forma pertenecen algunas de las enfermedades más incapacitantes del hombre, como la artritis reumatoide, la tuberculosis y la patología pulmonar crónica. Estas enfermedades se producen en las siguientes circunstancias: Por infección persistente por microorganismos intracelulares (por ejemplo, bacilos tuberculosos e infecciones virales) que tienen una baja toxicidad pero evocan una reacción inmunitaria. Por la exposición prolongada a sustancias no degradables pero potencialmente tóxicas (por ejemplo, la silicosis y asbestosis pulmonar). Por reacciones inmunes, especialmente las que se perpetúan frente a los tejidos propios del individuo (enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide). PATRONES MORFOLÓGICOS EN LA INFLAMACIÓN AGUDA Y CRÓNICA. La intensidad de la reacción, su causa específica y la localización introducen variaciones morfológicas en los patrones básicos de inflamación aguda y crónica. Por ejemplo, el líquido, proteínas y células de un exudado dependen de la causa específica y de su intensidad. Así basándose en la naturaleza del exudado y en las variaciones introducidas por la localización se pueden diferenciar grandes grupos de patrones de inflamación aguda y crónica. INFLAMACIÓN SEROSA. La inflamación serosa se caracteriza por la salida de líquido poco denso que, dependiendo de la localización, puede proceder del suero sanguíneo o de la secreción del revestimiento mesotelial de las cavidades peritoneal, pleural y pericárdica. Las vesículas cutáneas que se forman en las quemaduras son un gran acumulo de líquido, dentro o inmediatamente debajo de la epidermis. Este tipo de exudado, que se ve precozmente en la mayoría de las reacciones inflamatorias agudas, es el patrón dominante en las lesiones leves y es característico de ciertos agentes causales, como la pleuritis tuberculosa, a menudo denominada pleuresía con derrame. INFLAMACIÓN FIBRINOSA. En ciertas respuestas inflamatorias que afectan a las cavidades corporales, como la cavidad pleural y el saco pericárdico, es característica la exudación de grandes cantidades proteínas plasmáticas, incluyendo fibrinógeno, y la precipitación de masas de fibrina. En la pericarditis fibrinosa, el espacio puede quedar prácticamente lleno de grandes masas de fibrina, blandas y laxas, que adhieren ambas hojas pericárdicas (<pericarditis en pan con mantequilla>). Histológicamente la fibrina se identifica como una maraña filamentosa eosinófila, aunque en ocasiones se presenta en forma de grandes masas amorfas de coágulos eosinófilos. El exudado fibrinoso puede ser reabsorbido algunas veces (resolución del exudado), pero favorece el crecimiento de fibroblastos y yemas capilares, que transforman el precipitado fibrinoso en tejido conjuntivo vascularizado, proceso denominado organización del exudado. La organización de una pleuritis o pericarditis puede obliterar estas cavidades serosas y afectar a la función de los órganos que quedan adheridos a las estructuras de alrededor. INFLAMACIÓN PURULENTA O SUPURADA.
Esta forma de inflamación se caracteriza por la producción de gran cantidad de pus o exudado purulento. Ciertos microorganismos (por ejemplo los Estafilococos) producen este tipo de supuración localizada y por ello se denominan bacterias piógenas (productoras de pus). Un ejemplo frecuente es la apendicitis aguda; en ella se encuentran masas de leucocitos polimorfo nucleares, infiltrados difusamente, o en acúmulos en todo el espesor de la pared y el pus coagulado puede recubrir la superficie y llenar la luz del órgano. Un absceso es un ejemplo de inflamación supurada localizada. Los abscesos son acúmulos de pus producidos por supuración limitada en un tejido, un órgano o espacio cerrado. Se producen por la implantación profunda de las bacterias piógenas en los tejidos. El absceso comienza como un acumulo local de neutrófilos en un espacio creado por la necrosis colicuativa de las células originales del tejido. A medida que se desarrolla puede expenderse, a consecuencia de la necrosis progresiva de las células de alrededor. La zona central consiste en una masa de leucocitos y células necróticas. Generalmente, hay una zona de neutrófilos preservados alrededor del foco necrótico y por fuera de esta zona se producen vasodilatación y proliferación fibroblástica y parenquimatosa, que indican el comienzo de la reparación. Con el tiempo, el absceso puede quedar tabicado por tejido conjuntivo, lo que representa una barrera limitante a la diseminación. ULCERAS. Una úlcera es un defecto local o excavación en la superficie de un órgano o tejido, producida por la descamación del tejido necrótico inflamatorio. La ulceración solo se puede producir cuando existe un área inflamatoria necrótica sobre o cerca de una superficie. Se da con mayor frecuencia en: 1) la necrosis inflamatoria de la mucosa de la boca, intestino y aparato urinario, y 2) en las inflamaciones subcutáneas de las extremidades inferiores de los individuos ancianos con alteraciones de la circulación que predisponen a extensas necrosis. El mejor ejemplo de estas lesiones es la úlcera del estómago y duodeno. En la fase aguda existe un denso infiltrado polinuclear y dilatación vascular en los márgenes del defecto. En las fases de la cronicidad, aparecen en los márgenes y base de la úlcera proliferación fibroblástica, cicatrización y acumulo de linfocitos, macrófagos y células plasmáticas. EFECTOS GENERALES DE LA INFLAMACIÓN. Todo el que haya sufrido una faringitis o una infección respiratoria importante, ha experimentado las manifestaciones generales de la inflamación aguda. La fiebre es una de las manifestaciones generales más prominentes, especialmente cuando la inflamación se asocia a una infección. La bacteriemia suele producir fiebre con oscilaciones de la temperatura, dando lugar a las denominadas agujas en las gráficas de registro. Los violentos calosfríos son conocidos de todo aquel que haya padecido una gripe. Además de la fiebre, las manifestaciones sistémicas de la inflamación, conocidas como reacciones de la fase aguda, comprenden: aumento del sueño de ondas lentas, disminución del apetito, aumento de la degradación de las proteínas, hipotensión y otros cambios hemodinámicos, síntesis de proteínas de la fase aguda en el hígado, como Proteína C reactiva, proteínas de la coagulación y cambios en los leucocitos periféricos. La leucocitosis es un hallazgo frecuente en las reacciones inflamatorias, especialmente en las producidas por infecciones bacterianas. El recuento leucocitario suele elevarse a 15 000-20 000 células/ml, pero a veces puede llegar a niveles extremadamente altos, de 40 000 a 100 000 células/ml. Estas elevaciones extremas suelen denominarse reacciones leucemoides, porque las cifras son similares a las que se encuentran en las leucemias. La mayoría de las infecciones bacterianas inducen neutrofilia, pero la mononucleosis infecciosa, las paperas y la rubéola son excepciones y producen leucocitosis por aumento de linfocitos (linfocitosis). Otro grupo de padecimientos como la fiebre del heno, infestaciones parasitarias y el asma bronquial, producen un aumento de los eosinófilos, ocasionando eosinofilia. Ciertas afecciones sistémicas inflamatorias, como la fiebre tifoidea, las infecciones por virus y ciertos protozoos, se asocian a disminución del número de leucocitos circulantes ocasionando una leucopenia, también existen en pacientes extremadamente debilitados por cáncer diseminado o tuberculosis pulmonar.
CURACIÓN Y REPARACIÓN. Los intentos del organismo para reparar las lesiones producidas por lesiones locales, se inicia en forma precoz en el proceso de la inflamación y concluyen con la reparación y sustitución de las células lesionadas por células sanas. La reparación implica dos procesos diferentes: La REGENERACIÓN, que es la sustitución del tejido lesionado por células parenquimatosas del mismo tipo, algunas veces sin residuos de lesión previa. La SUSTITUCIÓN, por tejido conjuntivo que en su estado permanente constituye una cicatriz. REGENERACIÓN. Las células del organismo se dividen en tres grupos dependiendo de su capacidad regenerativa: lábiles, estables y permanentes. Células lábiles. Estas proliferan durante toda la vida sustituyendo a células que son destruidas continuamente. Entre estas se encuentran: los epitelios superficiales de la piel, de la cavidad oral, de la vagina y del cérvix, la mucosa de todos los conductos excretores de las glándulas, el epitelio columnar del tubo digestivo, útero, trompas de Falopio y el epitelio transicional del aparato urinario. Las células del bazo, células linfoides y de los órganos hemopoyéticos, son también lábiles; la médula ósea muestra una activa hemopoyesis durante toda la vida, la destrucción de las células de este tejido, se compensa en forma rápida por proliferación de elementos persistentes. Células estables. Estas células generalmente muestran un nivel bajo de multiplicación; sin embargo pueden dividirse en forma rápida en respuesta a varios estímulos y por lo tanto son capan de reconstruir el tejido original… A esta categoría pertenecen las células parenquimatosas de prácticamente todos los órganos glandulares como el hígado, riñón, páncreas, las células mesenquimatosas como los fibroblastos, el músculo liso, los osteoclastos, los condroblastos y las células endoteliales vasculares. Aunque estas células son capaces de regeneración, esto no significa que necesariamente se recupere la estructura normal de los tejidos; para que sea posible la reparación ordenada, tiene que estar conservada la trama de sostén o estroma de las células parenquimatosas. La membrana basal parece ser la estructura más necesaria para la regeneración ordenada, constituyendo el armazón para la multiplicación de las células parenquimatosas. Cuando se rompen las membranas basales, las células pueden proliferar al azar, produciendo masas desorganizadas de células sin parecido alguno con la estructura original. Alternativamente se produce la cicatrización. Células permanentes, a este grupo pertenecen las células nerviosas que no experimentan divisiones mitósicas en la vida postnatal, así como las células musculares esqueléticas y cardiacas, cuyo esfuerzo regenerativo no tiene importancia práctica. Las neuronas que se destruyen en el sistema nervioso central se pierden definitivamente; estas son sustituidas por la proliferación de los elementos de sostén en el sistema nervioso central que son las células gliales. La situación es más complicada con respecto a las neuronas de los nervios periféricos, cuando el cuerpo celular es destruido, degenera toda la estructura, es decir el cuerpo celular y el axón; si se lesiona solo el axón periférico, conservándose el cuerpo celular, es posible la regeneración del axón a partir del cuerpo o de la porción proximal de aquel. Todavía no se conoce bien la forma precisa en que se regenera el músculo esquelético. Puede ocurrir por gemación a partir de fibras antiguas, por fusión de los mioblastos y por transformación de las células satélite que se encuentran en el endomisio de todas las células esqueléticas. Con respecto al músculo cardiaco, lo más correcto es decir que si tiene alguna capacidad de regeneración, ésta es limitada y la mayoría de las lesiones del corazón se siguen de cicatrización; ciertamente en el hombre, la cicatrización es lo que sigue a los frecuentes infartos del miocardio. REPARACIÓN POR TEJIDO CONJUNTIVO (DE GRANULACIÓN) Como se ha mencionado anteriormente, la cicatrización se inicia en forma precoz en el curso de la inflamación cuando los macrófagos comienzan a digerir los microorganismos que han sobrevivido al ataque de los neutrófilos y los detritus de las células parenquimatosas y neutrófilos muertos. Aproximadamente 24 horas después de la lesión, comienzan a proliferar los fibroblastos y las células endoteliales formando entre tres y cinco días un tejido especializado, de granulación, que es el rasgo
fundamental de curación en la inflamación. Se le Rama tejido de granulación, debido a su aspecto granular blando, en la superficie de las heridas, histológicamente es la proliferación de pequeños vasos neo formados además de fibroblastos. Los nuevos vasos se forman por gemación en los vasos preexistentes, es un proceso llamado neo vascularización. Estos nuevos vasos tienen uniones interendoteliales laxas que permiten el escape de proteínas y hematíes al espacio extravascular, así pues, el nuevo tejido de granulación es con frecuencia edematoso, por lo que esta porosidad es responsable, en parte, del edema que persiste en la heridas curadas muchos días después de la remisión de la respuesta inflamatoria aguda. En el tejido de granulación se encuentran: fibroblastos que adquieren una mayor cantidad de retículo plasmático rugoso y al microscopio aparecen hinchados y grandes; son activos para la formación de proteoglicanos y colágeno. Los macrófagos están casi siempre presentes en el tejido de granulación, ocupados en limpiar la zona de los detritus extracelulares, fibrina y otros cuerpos extraños y, si persiste el estimulo quimiotáctico apropiado, también se ven neutrófilos, eosinófilos y linfocitos. También existe un gran número de células cebadas. Al progresar la curación se produce un incremento de los componentes extracelulares, principalmente colágeno, disminuyendo el número de fibroblastos activos y vasos neo formados. Muchos de los vasos de los primeros estadios sufren trombosis y degeneración y sus componentes celulares son reabsorbidos y digeridos por los macrófagos. El final del tejido de granulación es una cicatriz formada por fibroblastos fusiformes, de aspecto inactivo, colágeno denso, fragmentos de tejido elástico, matriz extracelular y vasos relativamente escasos. FACTORES QUE MODIFICAN LA RESPUESTA INFLAMATORIA-REPARADORA. Hay varios factores que influyen en la calidad de la respuesta inflamatoria-reparadora, se presentan factores generales y locales. Factores generales. La edad, probablemente no influye en la respuesta, aun cuando hay pocos datos controlados que apoyen la idea, que es más lenta en los ancianos. La nutrición, tiene un profundo efecto sobre la curación de las heridas. En los déficits de proteínas, parece estar inhibida la síntesis de colágeno: Una dieta rica en proteínas acelera la velocidad de adquisición de la resistencia de una herida. Se encuentra bien documentada la necesidad de niveles adecuados de vitamina C, para la síntesis de colágeno normal. La curación de las heridas se retrasa en pacientes con deficiencia de zinc. Las alteraciones hematológicas, como la deficiencia de neutrófilos en sangre periférica (granulocitopenia) o los defectos del quimiotactismo y fagocitosis de los leucocitos, son causas demostradas de aumento en la susceptibilidad para las infecciones bacterianas. Los diabéticos, tienen una mayor susceptibilidad a las infecciones graves. Los glucocorticoides, tienen un efecto antiinflamatorio bien demostrado, influyendo sobre muchos de los componentes de la respuesta inflamatoria, producen la estimulación en la formación de lipocortinas que inhiben a la fosfolipasa A2, inhibiendo la liberación del ácido araquidónico. Se reseña que la administración de corticoides, sin duda, retrasa o bloquea la respuesta inflamatoria-reparadora. Factores locales. a.- La infección, es el factor local más importante en el retraso de la curación La idoneidad del flujo sanguíneo, es un factor importante, hay que recordar los eventos vasculares de la inflamación. Los cuerpos extraños, son indeseables los fragmentos de madera, vidrio, acero, incluso hueso, hay que tener en cuenta igualmente las suturas. También como un factor a considerar, es el tejido en el cual se encuentra la lesión, la reparación perfecta solo ocurre en los tejidos formados por células estables y lábiles, en tanto en tejidos formados por células permanentes, inevitablemente evolucionan a la formación de cicatrices.
REPARACIÓN DE TEJIDOS. CARTÍLAGO ARTICULAR El cartílago articular facilita el crecimiento de la epífisis ósea, de igual manera que el disco epifisiario facilita el crecimiento longitudinal de una diáfisis ósea; de hecho en los huesos cortos que carecen de discos interapofisisarios, los cartílagos articulares son las zonas en donde los huesos aumentan sus dimensiones. Durante el periodo de crecimiento pueden observarse figuras de mitosis en los condrocitos del cartílago articular, profundamente a nivel de la tercera o cuarta capa de células por debajo de la superficie. Por encima de esta capa, los condrocitos del cartílago son más maduros, en la parte profunda cerca del hueso se hallan hipertrofiados y la sustancia intercelular que los rodea está calcificada. En el periodo de crecimiento activo, esta zona de cartílago calcificado, va siendo sustituida constantemente por hueso formado a partir de células osteógenas y osteoblastos que invaden esta zona cartilaginosa desde el hueso subyacente. Cuando la epífisis ha alcanzado su volumen definitivo, estos dos procesos, crecimiento y cambio del cartílago por hueso, parecen cesar. De lo dicho puede quedar en duda que haya suficiente crecimiento del cartílago articular para compensar un fuerte desgaste; se admite en general que en condiciones normales, el cartílago articular se desgaste solo en forma ligera y gradual. Se ha comprobado que en él, el número células va disminuyendo en proporción a la cantidad de sustancia intercelular durante toda la vida, esto quizá signifique que cierto desgaste es compensado por las células que persisten produciendo mas sustancia intercelular. Lo dicho, permite sospechar que una vez terminado el desarrollo, la capacidad regeneradora del cartílago articular no es muy grande, esta suposición parece ratificada por datos experimentales. Heridas superficiales practicadas a cualquier nivel (a excepción de los bordes del cartílago articular o cerca de otra inserción de una sinovial), no parece cicatrizar durante largo tiempo; los condrocitos del cartílago habrían alcanzado tal grado de diferenciación que no podrían producir tejido nuevo para reparar el defecto. Si las heridas son profundas y afectan al hueso epifisiario que soporta al cartílago articular, la cicatrización tiene lugar, pero tales heridas representan la curación del hueso fracturado por debajo del cartílago, más que la curación del mismo cartílago, ya que las células osteógenas, los osteoblastos y los capilares, crecen y penetran en la herida desde el hueso subyacente. Esto tiene por consecuencia que el defecto cartilaginoso se rellene con lo que viene a constituir un verdadero callo, este puede contener tanto cartílago calcificado y hueso, como cartílago sin calcificar y estos tipos de tejido, son muy adecuados para una superficie articular, por lo tanto, aunque las fracturas que abarcan cartílago articular y llegan al hueso subyacente acaban por curar, el resultado final suele ser la aparición de un estado artrósico de fecha ulterior. Si se producen heridas en el cartílago articular, cerca de la inserción de la sinovial, las células de esta última, relativamente poco diferenciadas, responden produciendo fibrocartílago y así se logra la curación. Esto demuestra una vez más, que la membrana sinovial, en varios sentidos es similar a la capa osteógena de pericondrio o periostio. REGENERACIÓN OSEA Cuando en el hueso se produce una solución de continuidad (fractura), el organismo logra su reparación mediante una especie de cicatriz, que es el llamado callo óseo. Las etapas de formación son distintas a las de la osificación endocondral y se pueden sintetizar de la siguiente manera: 1. Existe una hematoma entre los cabos óseos fracturados, con sangre que proviene de vasos medulares, haversianos, de Volkman, del periostio y de los tejidos adyacentes; la sangre coagula y se organiza en base a un tejido conjuntivo originado en el periostio, en los conductillos óseos y en el endiostio. 2, Después del cuarto día, ese tejido se diferencia apareciendo una célula de tipo fibrocartilaginoso que poco después conforma una matriz conjuntiva y condral la que comienza a calcificarse. En este momento crecen vasos de neo formación provenientes de los extremos óseos y a su alrededor se inicia el proceso de aposición calcárea. En todo el perímetro del hueso, se observan entonces signos de osificación, produciéndose progresivamente el reemplazo del tejido original por hueso. Esto ocurre entre el sexto día y la tercera semana.
Hacia la cuarta semana se modela la cavidad medular, hasta entonces ocupada por tejido conjuntivo de organización, hacia el mes y medio ya adquiere su amplitud normal. Al mismo tiempo los extremos del hueso fracturado sufren un proceso de necrosis y luego por acción de los vasos, el tejido de granulación sufre un proceso de reabsorción hasta ser reemplazado y luego remodelado por el tejido del callo, En la periferia existe exceso de tejido óseo nuevo, palpable en los huesos más superficiales, a veces durante varios meses, hasta que finalmente por un proceso de remodelación, el hueso adquiere forma y tamaño normales. En ciertas ocasiones por causas patológicas, este proceso fracasa y el callo óseo, o tarda varios meses en hacerse presente o no se forma nunca. En el primer caso se habla de un retraso de consolidación, se considera hasta seis meses, si hay movilidad normal en un foco de fractura, solo puede hablarse de retardo de consolidación. En cambio, si por causas diversas (separación de fragmentos, interposición muscular, pérdida de sustancia ósea, trastornos tróficos locales o generales, etc.), la fractura no consolida más, se dice se forma una pseudoartrosis. Los cabos óseos se remodelan o afinan, aumenta su densidad estructural y radiológica y entre ambos se interpone indefinidamente un tejido conjuntivo resistente por su riqueza en fibras colágenas. REGENERACIÓN DEL MÚSCULO ESTRIADO. El músculo estriado lesionado por isquemia o por traumatismo, durante dos días no presenta signo alguno de regeneración. Durante todo este tiempo las fibras degeneran y la zona correspondiente, es invadida por neutrófilos y macrófagos; estos ayudan a la desintegración y eliminación de sustancia muerta. A partir del tercer día se observan cambios proliferativos. El cuadro histológico en la zona lesionada, primero resulta confuso ya que los fibroblastos y las células del endotelio de los capilares proliferan y crecen entre los neutrófilos y los macrófagos. Sin embargo en los bordes de la zona lesionada a partir del tercer día pueden observarse signos de regeneración de las células musculares. Se manifiestan porque penetra nuevo protoplasma muscular en la zona lesionada, desde los muñones de fibra muscular que siguen con vida en los bordes de la zona lesionada. En esta zona los neutrófilos y macrófagos desaparecen y los fibroblastos del endotelio constituyen nuevos tubos de tejido conectivo; estos tubos sirven de gulas para el protoplasma muscular que penetra en las extremidades abiertas. Si el sarcolema de las fibras musculares ha sido destruido, se produce nuevo sarcolema a medida que el protoplasma muscular penetra en el tubo endomisial; los capilares del endomisio se regeneran de manera que proporcionan riego sanguíneo para las fibras en crecimiento. Algunas de las yemas de protoplasma muscular que penetran en la zona lesionada se separan de la fibra que les dio origen; entonces quedan incluidas en vainas de sarcolema y endomisio para constituir nuevas fibras. Gracias a la formación de nuevas fibras, al principio el músculo regenerado puede tener un número de fibras 50% mayor que el primitivo, Jaro está por regeneración del músculo estriado pueden producirse nuevas fibras. Sin embargo, a medida que el tiempo pasa, el número de fibras en el músculo regenerado vuelve a disminuir y algunas de las neo formadas no persisten Un músculo que ha sufrido destrucción casi completa por isquemia, después de re vascularizado y regenerado por virtud de un proceso de restablecimiento fisiológico, puede adquirir nuevamente un aspecto histológico propiamente normal, esto puede significar la desaparición de parte del tejido conectivo que se formó en el curso del proceso de regeneración. REGENERACIÓN DEL MÚSCULO LISO. El músculo liso que se encuentra en algunas partes del cuerpo, puede aumentar su masa en la vida post natal, incluso en la vida adulta. Algunos de estos aumentos son fisiológicos, por ejemplo los que se producen en la pared del útero durante el embarazo. Otros son patológicos por ejemplo el aumento en la cantidad de músculo liso que se produce en las arterias en las personas que sufren de hipertensión arterial. Por lo tanto, interesa averiguar como una masa determinada de músculo liso puede aumentar de volumen en la vida adulta. Cabe considerar tres posibilidades: 1) Cada una de las células musculares lisas sometidas a fuerte tensión funcional, pueden aumentar de volumen (hipertrofia). 2) Las fibras musculares lisas no son muy diferenciadas, de manera que pueden dividirse por mitosis. 3) Como
provienen de células mesenquimatosas y probablemente, en diversas partes del cuerpo, persisten células mesenquimatosas residuales sin diferenciar, no es imposible que puedan producirse nuevas fibras musculares lisas por diferenciación de tales células, incluso en la vida adulta. REGENERACIÓN DE TENDONES. Es común que los tendones se corten en ocasión de accidentes; por fortuna si la reparación se efectúa adecuadamente, curan muy bien y quedan tan resistentes como antes. Poco después del corte de un tendón, fibroblastos procedentes de la vaina interna, o bien si el tendón carece de vaina, del tejido conectivo laxo que lo rodea, penetren en la zona afectada que queda entre los dos cabos y proliferan intensamente. Gradualmente se orientan siguiendo el eje tendinoso. Al principio los fibroblastos tienen buen riego capilar y producen mucha colágena que se dispone en hack entre las células, como se dijo, siguiendo el eje del tendón. Algunas células crecen hacia el interior de los extremos cortados del tendón y actúan a modo de cemento uniendo la nueva colágena con la vieja. A medida que va aumentando la cantidad de colágena depositada entre los fibroblastos, disminuye el riego capilar y el lugar de la cicatriz acaba casi desprovisto de capilares. En la actualidad, suele admitirse que los fibroblastos situados entre los haces fibrosos del tendón contribuyen netamente al proceso de reparación, la mayor parte de los fibroblastos provienen de la vaina interna o del tejido conectivo laxo que se encuentra alrededor del tendón.