Micosis Invasoras en pacientes inmunodeprimidos Guía by Ec-t Ediciones Científico técnicas

GUÍA DE MICOSIS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

GUÍA DE MICOSIS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS Alicia Arechavala, Gabriela Santiso y Mario Bianchi (Hospital F. Muñiz) María Luz González Ibáñez (Infectóloga y Especialista en Medicina Interna)

Guía de micosis invasoras en pacientes inmunocomprometidos / Alicia Arechavala ... [et.al.]. - 1a ed. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires : EC-T Ediciones Científico-Técnicas, 2015. 64 p. : il. ; 20x26 cm. ISBN 978-987-29476-4-4 1. Medicina. 2. Inmunología. I. Arechavala, Alicia CDD 616.079

Fecha de catalogación: 23/12/2014 Queda hecho el depósito que marca la Ley 11.723. Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta obra puede ser reproducida o transmitida en cualquier forma o por cualquier medio electrónico o mecánico, incluyendo fotocopiado, grabación o cualquier otro sistema de archivo y recuperación de la información, sin previo y escrito consentimiento de los autores. © EC-t Ediciones Científico-técnicas SRL. 2015. Material para uso exclusivo del profesional de la salud. Prohibida su entrega a pacientes, consumidores y/o público general. La selección e inclusión de imágenes fotográficas, y la veracidad de la información son responsabilidad exclusiva de los autores y no expresan opinión o información alguna de Gador S.A. o las empresas pertenecientes al mismo grupo. Este es un medio informativo solo para los profesionales de la salud. Distribución gratuita en la Argentina. Autores: Alicia Arechavala, María Luz González Ibáñez, Gabriela Santiso, Mario Bianchi. Fotografías: Gentileza de Alicia Arechavala, Gabriela Santiso y Mario Bianchi de la Unidad Micología, Hospital de Infecciosas “F. Muñiz”. Diseño y diagramación: Francisco Baggiani. Este libro se terminó de imprimir en enero de 2015 en los talleres de Gráfica Pinter S.A. Diógenes Taborda 48, Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

La presente obra pretende brindar información básica sobre micosis invasoras en pacientes inmunocomprometidos. Agradecemos a todos los que, de una u otra forma, han colaborado para que este material, de indudable interés didáctico, pueda ser difundido.

ÍNDICE

APARTADO 1

CUADRO SOBRE MICOSIS Y AFECCIONES

4. MICOSIS INVASORAS MÁS FRECUENTES SEGÚN LOS DISTINTOS GRUPOS DE RIESGO

APARTADO 2

CLÍNICA, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE CADA MICOSISOSIS

8. INFECCIONES MICÓTICAS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

8. Candidiasis 14. Aspergilosis 20. Histoplasmosis 24. Criptococosis 29. Neumocistosis 33. Mucormicosis 38. Feohifomicosis 41. Hialohifomicosis 46. OTRAS MICOSIS INVASORAS 46. Tricosporonosis y geotricosis 49. Malasseziosis 51. Peniciliosis 53. Esporotricosis 55. ESTUDIOS DE MAYOR UTILIDAD EN LAS DIVERSAS INFECCIONES FÚNGICAS INVASORAS 57. BIBLIOGRAFÍA

APARTADO 3

ENTREVISTAS

62. ENTREVISTA A LA DRA. ALICIA ARECHAVALA 63. ENTREVISTA A LA DRA. MARÍA LUZ GONZÁLEZ IBAÑEZ 64. COMENTARIO FINAL 3

APARTADO 1

CUADRO SOBRE MICOSIS Y AFECCIONES

MICOSIS INVASORAS MÁS FRECUENTES SEGÚN LOS DISTINTOS GRUPOS DE RIESGO MICOSIS FACTOR DE RIESGO

Trasplante de células hematopoyéticas (TCH)

Trasplante de órgano sólido (TOS)

CANDIDIASIS

ASPERGILOSIS

MUCORMICOSIS

NEUMOCISTOSIS

• Muy frecuente • Primera causa de infección micótica • Período de riesgo: primeros 90 días postrasplante • Candidiasis diseminada aguda o crónica • Mortalidad 40%-60%

• Muy frecuente (incidencia: alogénico 7%; autólogo 1%) • Primera causa de infección micótica invasora por hongos filamentosos • Tres períodos de riesgo: neutropenia postrasplante inmediato, EICH aguda y crónica • Presentación más frecuente: nódulos pulmonares. Diseminada a SNC (mortalidad 90%) • Mortalidad 30%-60%

• Poco frecuente • Período de riesgo: > 100 días postrasplante • Presentación más frecuente: pulmonar • Incidencia en ascenso • Mortalidad 70%-80%

• Poco frecuente • En pacientes con tratamiento corticoideo a altas dosis, inmunosupresores, anticuerpos monoclonales, EICH • Presentación más frecuente: pulmonar • Con el inicio de la profilaxis bajó la incidencia

• Muy frecuente • Primera causa de infección micótica • Período de riesgo: primeros 3 meses • Más en trasplante de intestino delgado, páncreas e hígado • Presentación más frecuente invasora: candidemia

• Frecuente • Período de riesgo: luego de los 3 meses de trasplante • Más en trasplante de pulmón (6% incidencia), intestino e hígado (4% incidencia) • Presentacion más frecuente: pulmonar

• Poco frecuente • Más en trasplante de riñón, hígado y pulmón • Alta mortalidad

• Poco frecuente • En pacientes con tratamiento corticoideo a altas dosis, inmunosupresores, anticuerpos monoclonales, etc. • Presentación más frecuente: pulmonar • Período de riesgo: entre el primer y el sexto mes postrasplante • Más frecuente en trasplante de pulmón y cardiopulmonar • Con el inicio de la profilaxis baja la incidencia

SNC: sistema nervioso central; EICH: enfermedad de injerto contra huésped; TCH: trasplante de células hematopoyéticas; UCI: unidad de cuidados intensivos;

MICOSIS CRIPTOCOCOSIS

HISTOPLASMOSIS

• Poco frecuente • En pacientes con trasplante alogénico, con EICH o con tratamiento corticoideo prolongado y a altas dosis

• Poco frecuente • Presentación más frecuente: infección diseminada, compromiso pulmonar y del sistema reticuloendotelial

FEOHIFOMICOSIS

HIALOHIFOMICOSIS

• Muy poco frecuente • Presentaciones más frecuentes: compromiso cutáneo y subcutáneo, pulmonar, SNC, infección disemiada

Fusarium • Segunda causa de infección fúngica invasora por hongos miceliales • Período de riesgo: neutropenia postrasplante inmediato, EICH aguda y crónica • Presentación más frecuente: infección diseminada con compromiso cutáneo y pulmonar • Presentación menos frecuente: SNC • Más en trasplante alogénico no relacionado Scedosporium • • • •

Poco frecuente Período de riesgo: postrasplante inmediato Más en trasplante alogénico no relacionado Mortalidad 78% Paecilomyces y Purpureocillium

• Muy poco frecuente • Produce infecciones diseminadas Otros: Trichoderma, Acremonium y Scopulariopsis • Muy poco frecuentes • Frecuente • Período de riesgo: postrasplante tardío, promedio día +400 • Presentación más frecuente: compromiso del SNC • Mortalidad 27%

• Poco frecuente • Micosis endémica más frecuente • Período de riesgo: primeros 2 años del trasplante • Transmisión a través del trasplante muy poco frecuente • Mayoría de los casos por primoinfección • Mortalidad 10%

• Muy poco frecuente • Presentaciones más frecuentes: compromiso cutáneo y subcutáneo, pulmonar, SNC, infeccion diseminada • Etiología más frecuente: Alternaria spp., Bipolaris spp., Curvularia spp., Exophiala spp. • El compromiso del SNC es más frecuente en el trasplante de pulmón

Fusarium • Poco frecuente • Mejor pronóstico que en el TCH • Infecciones localmente invasoras, muy raro infección diseminada Scedosporium, Paecilomyces, Scopulariopsis, Trichoderma y Acremonium • Muy poco frecuentes • Se presenta como infección diseminada o como nódulos subcutáneos

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; TNF: factor de necrosis tumoral; DBT1: diabetes mellitus tipo 1; DBT2: diabetes mellitus tipo 2.

MICOSIS INVASORAS MÁS FRECUENTES SEGÚN LOS DISTINTOS GRUPOS DE RIESGO MICOSIS FACTOR DE RIESGO

Neoplasias hematológicas

Neoplasias de órgano sólido

VIH

CANDIDIASIS

MUCORMICOSIS

NEUMOCISTOSIS

• Muy frecuente • En pacienetes con neutropenia grave y prolongada • Candida tropicalis mayor mortalidad

• Muy frecuente • Presentación: nódulos pulmonares, sinusitis y úlcera nasal con escara necrótica • Mortalidad 20%-100%

• Poco frecuente • Asociada con leucemia mieloide aguda

• Poco frecuente • Más en leucemias y linfomas • Pacientes con tratamiento corticoideo y anticuerpos monoclonales

• Frecuente • Asociada con cirugía de tumores, estadía en UCI, ventilación mecánica, hiperalimentación y catéter venoso central

• Poco frecuente • Más en tumores cerebrales

• Muy poco frecuente

• Poco frecuente • En pacientes con tratamiento corticoideo a altas dosis y prolongado

• Frecuentes • Candidiasis orofaríngea en pacientes con CD4 < 300 cél/µl • Candidiasis esofágica en pacientes con CD4 < 100 cél/µl • Poco frecuente candidemia

• Poco frecuente • En pacientes con CD4 < 100 cél/µl

• Muy poco frecuente • Asociada con drogadicción endovenosa

• Menos frecuente luego de la aparición del tratamiento antirretroviral • Más en pacientes con CD4 < 100 cél/µl • Con el inicio de la profilaxis disminuye la incidencia

UCI

Otros

ASPERGILOSIS

• Mayor riesgo en pacientes con estadía prolongada en UCI, tratamiento antibiotico de amplio espectro, catéter venoso central, alimentación parenteral, ventilación mecánica • Mortalidad 30%-50%

UCI

Tratamiento corticoideo

• Incidencia en aumento • Más en pacientes con EPOC y tratamiento con corticoides y con agentes biológicos (anti-TNFa) • Enfermedad granulomatosa crónica • Alta mortalidad

• Alta mortalidad • En pacientes con tratamiento corticoideo prolongado: lupus eritematoso sistémico Diabetes • Pacientes con mal control de DBT1, DBT2 e inducida por corticoides • Presentación más frecuente: rinosinusal

Artritis reumatoidea • Poco frecuente • Alta mortalidad • En pacientes con tratamiento con corticoides, anti-TNFa Otras causas • Enfermedad fibroquística, EPOC

Otras causas • Quemados, heridas traumáticas o quirúrgicas

SNC: sistema nervioso central; EICH: enfermedad de injerto contra huésped; TCH: trasplante de células hematopoyéticas; UCI: unidad de cuidados intensivos;

MICOSIS CRIPTOCOCOSIS

HISTOPLASMOSIS

FEOHIFOMICOSIS

HIALOHIFOMICOSIS

• Poco frecuente • Más en enfermedades malignas crónicas • Presentación más frecuente: compromiso del SNC

• Muy poco frecuente • Más en linfomas y leucemias linfoblásticas

• Muy poco frecuente • En pacientes con neutropenia grave y prolongada

Fusarium

• Poco frecuente • Presentación más frecuente: compromiso del SNC

• Muy poco frecuente

• Frecuente en leucemias agudas y en pacientes con neutropenia prolongada • Mortalidad 70%-80% Scedosporium • Poco frecuente • Más en leucemias y linfomas

• Muy poco frecuente

Fusarium • Poco frecuente • En pacientes con neutropenia prolongada o tratamiento corticoideo a dosis elevadas Scedosporium • Poco frecuente • Más en cáncer de mama y pulmón

• Frecuente • Infección marcadora de sida • Presentación más frecuente: compromiso del SNC (90%) • La infección diseminada se produce en pacientes con CD4 < 100 cél/µl Tratamiento con anti-TNFa • Se han descrito casos de cripotococosis

• Frecuente • Presentación más frecuente: sintomática y diseminada en el 95% de los casos. Con mayor compromiso cutáneo en nuestra área endémica • Se presenta en pacientes con CD4 < 200 cél/µl • Forma rápidamente progresiva y fulminante en el 10%-20% de los casos, con mortalidad del 50%-70%

• Muy poco frecuente • Presentación más frecuente: compromiso cutáneo y subcutáneo

Fusarium • Muy poco frecuente • Raro que se presente como infección diseminada Scedosporium • Muy poco frecuente • Se presenta en pacientes con CD4 < 50 cél/µl

Tratamiento con anti-TNFa • Muy poco frecuente • Se presenta luego de 1 a 6 meses de tratamiento

Otras causas • Lupus, sarcoidosis, tratamientos corticoideos, inmunodeficiencias primarias

EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; TNF: factor de necrosis tumoral; DBT1: diabetes mellitus tipo 1; DBT2: diabetes mellitus tipo 2.

APARTADO 2

CLÍNICA, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE CADA MICOSIS

INFECCIONES MICÓTICAS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS CANDIDIASIS

Fotografías: Gentileza Hospital de Infecciosas “F. Muñiz”.

XX CARACTERÍSTICAS GENERALES

cc Candidiasis oral.

cc Levaduras y seudohifas. Coloración de Grocott. 1000x.

cc Levaduras, seudohifas y clamidoconidios de Candida albicans. Preparación microscópica de cultivo. 400x.

CARACTERÍSTICAS DEL AGENTE ETIOLÓGICO Se define como candidiasis a las afecciones producidas por un grupo de levaduras pertenecientes al género Candida. Aunque se han descrito más de 200 especies 8

de este género, las que producen enfermedad son alrededor de 10 a 15 especies. Estos microorganismos forman parte de la microbiota normal del ser humano, por lo que habitualmente el origen de las infecciones es endógeno. Sin embargo, estas últimas también pueden producirse por transmisión horizontal en instituciones hospitalarias y forman parte de las infecciones asociadas con el cuidado de la salud. Estos hongos son organismos unicelulares que se reproducen por brotación y que, en su gran mayoría, pueden presentar seudohifas e incluso hifas verdaderas. En los últimos años, se ha comprobado, mediante identificación molecular, que varias especies son, en realidad, complejos de especies. Así, por ejemplo, C. albicans es fenotípicamente muy similar a Candida dubliniensis y a Candida africana. Si bien Candida es la fase asexuada o mitospórica de este grupo de levaduras, se conoce la fase sexuada o meiospórica de varias especies que se incluyen en la división Ascomycota (Pichia, Kluyveromyces, Issatchenkia, Clavispora, etcétera). Las especies más frecuentemente relacionadas con afecciones en los seres humanos son: complejo Candi-

CANDIDIASIS

da albicans, complejo Candida parapsilosis, complejo Candida glabrata, Candida tropicalis y, con menor asiduidad, Candida krusei, Candida guilliermondii, Candida famata y Candida lusitaniae. En un estudio multicéntrico llevado a cabo en América latina, en el 37,6% de los casos se observó que las candidemias son ocasionadas por C. albicans, el 22,5% por C. parapsilosis, el 17,6% por C. tropicalis, el 6,3% por C. glabrata y el 2,7% por C. krusei. Crecen bien en los medios comúnmente utilizados en micología y aun en medios bacteriológicos en 24 a 72 horas. Los medios cromogénicos permiten una identificación presuntiva en forma rápida y la presencia de más de una especie en la muestra.

XX MANIFESTACIONES CLÍNICAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS EN GENERAL Candida spp. es uno de los patógenos oportunistas que afectan con mayor frecuencia a los pacientes inmunocomprometidos. Se encuentra en la flora habitual de la cavidad oral, las conjuntivas y los tractos gastrointestinal y genitourinario. Los individuos en los que se observa un aumento de la colonización micótica, alteraciones de las mucosas o de la piel que actúan como barreras inmunológicas o disfunción inmune pueden presentar enfermedad candidiásica, tanto superficial como invasora. Los factores de riesgo que se asocian con esta infección son: neutropenia en pacientes en tratamiento quimioterápico, trasplante de células hematopoyéticas y de órgano sólido, VIH, tratamiento con antibióticos de amplio espectro, utilización de corticoides en forma prolongada, cirugías (principalmente abdominales), estadía prolongada en unidad de cuidados intensivos (UCI), uso de catéter venoso central u otros dispositivos protésicos invasivos, alimentación parenteral, pacientes que sufrieron quemaduras o hemodializados. Entre las presentaciones clínicas más frecuentes se destacan: Superficiales. Candidiasis orofaríngea. Se manifiesta como dolor en la cavidad oral, alteraciones del gusto

y halitosis. Al examen físico pueden presentarse tres formas clínicas: lesiones eritematosas, seudomembranosas (exudados blanquecinos) o queilitis comisural. Afecta principalmente la mucosa yugal, la lengua, las encías y el paladar. Diagnóstico diferencial: mucositis, infección bacteriana o viral por Herpes simplex. Esofágica. Habitualmente cursa con odinofagia, disfagia y dolor retroesternal. Se pueden observar en la endoscopia digestiva alta múltiples placas exudativas blanquecinas en la mucosa esofágica. Con menor frecuencia se ven afectados otros órganos del sistema gastrointestinal. Diagnóstico diferencial: infecciones bacterianas, virus Herpes simplex, citomegalovirus (CMV) o mucositis. Invasoras. Candidemia. Es la cuarta causa de hemocultivos positivos en los Estados Unidos. Su mortalidad varía entre el 40% y el 60%. Se manifiesta con fiebre persistente que no mejora con antibióticos de amplio espectro. Candidiasis diseminada aguda. Es una entidad grave, progresiva y difícil de diagnosticar por su clínica inespecífica. Se manifiesta principalmente en pacientes neutropénicos y puede presentarse de diferentes maneras, ya sea por afección directa del órgano o por embolias sépticas. Las formas clínicas más frecuentes son: infecciones intraabdominales (peritonitis, abscesos abdominales), infecciones del tracto urinario (pielonefritis), infecciones respiratorias (empiema pleural, neumonía, aunque menos frecuentes), endocartiditis (vegetaciones de gran tamaño) y pericarditis, lesiones diseminadas en piel (pápulas eritematosas de 0,5-1 cm de diámetro), miositis (mialgias), endoftalmitis, afección del sistema nervioso central (SNC) (la meningoencefalitis con abscesos cerebrales por diseminación hematógena o sin éstos es poco frecuente) y compromiso osteoarticular. Candidiasis crónica diseminada. También llamada candidiasis hepatosplénica, ya que afecta con mayor frecuencia al hígado y al bazo. Sin embargo, puede comprometer otros órganos como riñón, piel, pulmón, tejido óseo y otros. Durante la neutropenia, el hongo se deposita en estos órganos sin presentar candidemia evidente; la única manifestación puede ser la fiebre. Cuando empieza a resolverse la neutropenia, comien9

INFECCIONES MICÓTICAS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

zan a aparecer las lesiones en los diferentes sitios comprometidos, las cuales son detectadas al examen físico o mediante estudios por imágenes.

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES DE CANDIDIASIS INVASORA El compromiso de órganos como hígado, bazo y pulmón se pone de manifiesto mediante lesiones nodulares múltiples, inespecíficas, en estudios por imágenes. Tanto estas lesiones como las manifestaciones en la piel pueden deberse a diferentes tipos de hongos (Aspergillus spp., Mucorales, Fusarium spp., etc.) o a infecciones por bacterias.

CARACTERÍSTICAS PARTICULARES SEGÚN LA INMUNOSUPRESIÓN Trasplante de células hematopoyéticas (TCH).

La candidiasis es la infección fúngica más frecuente en estos pacientes y se manifiesta generalmente dentro de los 90 días del trasplante (con un tiempo promedio de 60 días postrasplante). La candidiasis invasora presenta una incidencia del 1,1% en el TCH alogénico y del 0,6% en el TCH autólogo, con una mortalidad que varía entre el 40% y el 60%. La especie de Candida aislada con mayor frecuencia es C. albicans (40%), seguida por C. tropicalis (20,9%) y C. parapsilosis (20,5%). La utilización de profilaxis antifúngica ha hecho disminuir la aparición de estas infecciones. Trasplante de órgano sólido (TOS). La infección por Candida spp. es la enfermedad fúngica invasora más observada en estos individuos. Presenta una incidencia del 1,9%. Se manifiesta con mayor frecuencia en el trasplante de intestino delgado, páncreas e hígado, aunque puede ser evidente con menor frecuencia en el trasplante de riñón, corazón y pulmón. Surge dentro de los primeros 3 meses del trasplante. Las formas de presentación más destacables son: candidemia (69%), infección del tracto urinario (11%) e infecciones intraabdominales (9%). Los factores de riesgo específicos para el desarrollo de este tipo de entidades son: en el trasplante de hígado: la anastomosis coledocoyeyuno, la cirugía de más de 11 h de duración, la politransfusión y la elevación de los valores de creatinina; en el trasplante de páncreas: la presencia de drenaje entérico. También se asocian con mayor riesgo, la falla primaria del injerto, el retrasplante y la infección por CMV. La mortalidad global es del 34%. Neoplasias hematológicas. Se observa principalmente en pacientes con neutropenias graves y prolon10

gadas. Las leucemias agudas presentan una incidencia de entre el 2% y 3%, con una mortalidad atribuible del 33% (19% en linfomas no Hodgkin, 36% en leucemias). La mortalidad atribuible a las especies de Candida fue del 6% para C. parapsilosis y del 54% para C. tropicalis. Tumores sólidos. El desarrollo de infecciones por Candida spp. se vio asociado con la cirugía relacionada con el tumor, la estadía en UCI, la utilización de ventilación mecánica, la hiperalimentación y el uso de catéteres venosos centrales. VIH. Las infecciones por Candida spp. más destacables en estos pacientes son: la candidiasis orofaríngea, que se presenta principalmente en aquellos pacientes con CD4 < 300 cél/µl, y la candidiasis esofágica, que se da en aquellos con CD4 < 100 cél/µl, la cual afectaba a entre un 10% y un 20% de los pacientes con VIH en la era pretratamiento antirretroviral. La candidiasis invasora es poco frecuente en estos pacientes. El tratamiento antirretroviral (TARV) ha disminuido la incidencia de estas infecciones. Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). La candidiasis invasora se presenta en pacientes con estadía prolongada en UCI, tratamiento antibiótico de amplio espectro por tiempo prolongado, utilización de catéter venoso central, alimentación parenteral, ventilación mecánica o colonización por Candida spp. temprana. La incidencia en Latinoamérica es de hasta 2,49 casos/1000 admisiones, con una mortalidad atribuible que varía entre el 30% y el 50%. La candidemia se presenta con lesión tisular en menos del 3% de los casos y las lesiones dérmicas secundarias no superan el 10% de los casos.

XX DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Qué muestras hay que tomar y en qué condiciones se envían. La elección de la muestra más adecua-

da para el diagnóstico de candidiasis invasora o candidemia varía según las manifestaciones clínicas y la localización de las lesiones. Es fundamental la recolección de dicha muestra, así como su correcta manipulación, conservación y transporte al laboratorio. Hemocultivo. Es de gran utilidad el hemocultivo para el diagnóstico de candidemias, sepsis asociadas con catéteres y candidiasis diseminadas, aunque el rendimiento apenas supera el 50%. Se pueden utilizar los frascos de hemocultivo aerobio o anaerobio para equipos automatizados (brindan resultados de positividad

CANDIDIASIS más rápidamente) o se pueden realizar por lisis-centrifugación. Punta de catéter. Se procesan por el método de Maki y se estudian junto con el hemocultivo. Biopsias de tejidos profundos. Se envían al laboratorio en envases estériles descartables con solución fisiológica estéril lo antes posible. Mantener a 4 °C hasta el envío y procesamiento. Líquido cefalorraquídeo (LCR). De gran utilidad para el diagnóstico de meningitis por Candida, con mayor frecuencia en neonatos prematuros. Debe ser enviado en envase descartable estéril al laboratorio. Muestras respiratorias. No tienen valor diagnóstico. La biopsia de pulmón (habitualmente imposible de obtener en pacientes de alto riesgo) es la única muestra que permite evidenciar la invasión tisular (estudio histopatológico). El material debe enviarse en envase descartable estéril con solución fisiológica para el estudio micológico y en envase con formol para el estudio histopatológico. Líquido peritoneal. Se obtiene por punción o por cirugía. Generalmente es de utilidad en pacientes con diálisis peritoneal o por perforación gastrointestinal. El material se recoge en recipiente descartable estéril. Suero. Debe extraerse sangre en ayunas en tubo seco y separar el suero. Es de utilidad para detectar anticuerpos circulantes en pacientes con capacidad de formarlos. Se utilizan técnicas de inmunodifusión (ID) (baja sensibilidad, excepto en la endocarditis) o anticuerpos antimicelio por inmunofluorescencia (IF), o anticuerpos antimanano por ELISA. También puede utilizarse para detección de antígenos mananos por ELISA o marcadores biológicos como (1-3)-β-D-glucano. Ninguna de estas técnicas está disponible en nuestro país, a excepción de la búsqueda de anticuerpos por inmunodifusión. Orina. El urocultivo está indicado para estudiar candidiasis del tracto urinario. Las muestras deben ser tomadas en los pacientes sondados con recambio de sonda dentro de las 2 horas de realizado. La punción suprapúbica es una muestra muy útil. El sobrenadante de la orina puede utilizarse para la detección de antígenos por ELISA. El diagnostico microbiológico convencional de las candidiasis en huéspedes inmunocomprometidos se basa en: • La observación en el examen directo y el aislamiento e identificación de las levaduras responsables en cultivos puros de materiales habitualmente estériles. • Hallazgos reiterados de la misma especie de levadura (cuando es posible). • Estudio histopatológico para confirmar la invasión tisular.

• Se pueden hacer pruebas serológicas para detectar anticuerpos, así como marcadores biológicos que son más sensibles en huéspedes inmunocomprometidos. • El aislamiento permitirá determinar la sensibilidad antifúngica de la levadura aislada, en caso de necesidad. Tiempo de diagnóstico. Va a depender de la localización de las lesiones y el tipo de muestra. En los materiales de biopsias, lavado broncoalveolar (LBA), escarificaciones cutáneo-mucosas, líquidos de punción y urocultivos es fundamental la visualización del hongo en el examen en fresco y las coloraciones, cuyos resultados se obtienen en el día. Los cultivos se positivizan entre las 24 y 72 h. Los hemocultivos deben mantenerse en observación durante un mínimo de 10 días.

Elección del método de diagnóstico según la patología.

• Examen directo en fresco y con coloraciones. • Cultivo e identificación de la especie de levadura. • Utilización de métodos no basados en cultivo: (1-3)-β-D-glucano; detección de mananos y antimananos por ELISA; detección de anticuerpos antimicelio. En los pacientes en los que no hay alteraciones de la inmunidad humoral (formas diseminadas crónicas, endocarditis, etc.) se pueden detectar anticuerpos séricos por técnicas convencionales. La identificación de la especie es fundamental en todos los casos y el tiempo requerido varía entre 48 y 96 horas, de acuerdo con la metodología con la que cuente el laboratorio (ver TABLA 1).

Otros puntos a tener en cuenta. En pacientes con

enfermedades onco-hematológicas, en especial leucemia, así como en las infecciones urinarias es mayor la frecuencia de infecciones por C. tropicalis. En las infecciones asociadas con el cuidado de la salud y en neonatos de bajo peso, C. parapsilosis es más frecuente. También lo es en receptores de trasplante de células progenitoras de células hemocitopoyéticas con profilaxis antifúngica con caspofungina y en aquellos a los que se administra alimentación parenteral. En individuos de mayor edad aparece C. glabrata con mayor frecuencia. La incidencia de C. krusei es baja pero ha aumentado junto con la de C. glabrata en los enfermos que reciben profilaxis con fluconazol. C. albicans es la responsable de las infecciones del tubo digestivo o cutáneas, en la mayoría de los casos. Pensar siempre en esta micosis en pacientes con: • Fiebre que no responde a antibióticos. • Estadía prolongada en UCI. 11

INFECCIONES MICÓTICAS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

• • • • •

Diálisis. Cirugía abdominal. Catéteres y otros dispositivos intravasculares. Alimentación parenteral. Neonatos, principalmente prematuros.

DIAGNÓSTICO POR IMÁGENES Lesiones pulmonares. Tomografía computarizada (TC) de tórax. Cuando el compromiso es secundario

a candidemia se pueden observar múltiples nódulos pulmonares pequeños (< 1 cm) diseminados por todo el parénquima pulmonar (patrón miliar). La forma de presentación como neumonía es rara; ésta puede ma-

nifestarse como consolidación con broncograma aéreo o como nódulos de mayor tamaño, menos diseminados que en el patrón miliar.

Lesiones en órganos sólidos (hígado, bazo, riñón, músculo). La resonancia magnética nuclear (RMN)

presenta mayor definición para la detección de lesiones hepáticas por Candida spp., a diferencia de la TC. Se pueden observar lesiones agudas: nódulos, menores de 1 cm e hiperintensos en la secuencia T2; lesiones subagudas: nódulos menores de 1 cm, moderadamente hipointensos en T1 y T2 que refuerzan con gadolinio, con un anillo hipointenso alrededor en todas las secuencias (lesiones en “ojo de buey”), o lesiones crónicas: nódulos irregulares poligonales de 1-3 cm hipo-isointensos en T1, hiperintensos en T2, hipointensos con gadolinio.

TABLA 1. Tipo de lesión Endocarditis

Muestras útiles

Infecciones renales y urinarias

Tiempo medio de detección

Hemocultivo

Hemocultivo 50%

< 24-72 h (no descartar antes de 10 días)

Material de válvula

Cultivo de válvula+++

7-10 días

Serología

Serología 90%

Inmunodifusión: 72 h

50% de resultados +

< 24-72 h (no descartar antes de 10 días)

Serología escaso valor

Inmunodifusión: 72 h, ELISA e inmunofluorescencia < 24 h

Urocultivo no diferencia colonización de infección, pero permite identificar especie

No se descarta antes de 10 días

Hemocultivo Sepsis asociada con catéter

Rendimiento diagnóstico

Punta de catéter Serología

Urocultivo, hemocultivo

Hemocultivo 50% Serología puede ser útil en infección renal

72 h

SNC

LCR

Cultivo es diagnóstico

No se descarta hasta 15 días

Esofagitis

Biopsia esófago

Permite confirmar el diagnóstico

Examen directo 2 horas, cultivo no descartar antes de 10 días

Muguet oral

Hisopado de fauces

Permite confirmar el diagnóstico e identificar la especie

Examen directo 2 horas Incubar hasta 10 días

Peritonitis

Líquido peritoneal

Permite hacer diagnóstico e identificar especie

Examen directo 2 horas Cultivos se incuban hasta 10 días

Lesiones cutáneas

Biopsia cutánea o escarificación

Presencia en examen directo

Examen directo 2 horas Cultivos hasta 2 semanas

Endoftalmitis

Material de humor vítreo

Permite aislamiento

Cultivo hasta 2 semanas

UCI tiempo prolongado, antibióticos

Hemocultivos

50%

No descartar antes de 10 días

CANDIDIASIS

XX TRATAMIENTO

XX PREVENCIÓN

CANDIDIASIS SUPERFICIAL

PROFILAXIS PRIMARIA

Candidiasis orofaríngea. Leve. Nistatina suspensión a una concentración de 100.000 U/ml 4-6 ml 4 veces por día. Moderada o grave. Fluconazol 100-200 mg/día vía oral por 7-14 días. Candidiasis esofágica. 200-400 mg/día vía oral por 14-21 días. En pacientes con intolerancia oral utilizar antifúngicos endovenosos como fluconazol 400 mg/día, equinocandinas o anfotericina liposomal. Candidiasis invasora. Primera línea. Fluconazol: dosis de carga 800 mg/día por 24 h, dosis de mantenimiento 400 mg/día por vía endovenosa. Solo en pacientes con enfermedad leve, sin uso reciente de azólicos. Equinocandinas: caspofungina, dosis de carga 70 mg/día por 24 h y luego dosis de mantenimiento 50 mg/día; micafungina 100 mg/día o anidulafungina, dosis de carga 200 mg/día por 24 h y luego dosis de mantenimiento 100 mg/día. De primera elección en pacientes con infección moderada o grave, con antecedentes de utilización de azólicos o con infección por C. krusei y preferible en infecciones por C. glabrata. Segunda línea (en caso de intolerancia o falla con las drogas de primera línea). Anfotericina liposomal: 3-5 mg/kg/día. Voriconazol: dosis de carga 6 mg/kg cada 12 h por 24 h y luego dosis de mantenimiento 4 mg/kg/día. Es importante controlar los niveles plasmáticos valle de la droga, que deben ser mayores de 1-2 µg/ml y menores de 5-6 µg/ml.

Se indica en pacientes de alto riesgo de candidiasis invasora: TCH alogénico, TCH autólogo con neutropenia prolongada, daño mucoso o terapia anti-linfocítica; trasplante de órgano solido hepático, pancreático o intestino delgado con alto riesgo de candidiasis invasora; tratamientos quimioterápicos con neutropenia grave y prolongada; uso de corticoides en altas dosis; colonización en más de un sitio con Candida spp.; reactivación de CMV, etcétera.

TIEMPO DE TRATAMIENTO El tiempo de tratamiento recomendado en pacientes con candidemia sin lesiones embólicas a distancia es de 2 semanas a partir de los últimos hemocultivos negativos o hasta la resolución de los síntomas y signos. En el caso de la candidiasis crónica diseminada, el tiempo estimado de tratamiento es de 8 semanas o más según la resolución del cuadro clínico. En algunos casos se observó buena respuesta a la utilización de corticoides como tratamiento coadyuvante. Cuando la infección está asociada con catéter se sugiere remover este dispositivo en la medida de lo posible.

Primera línea. Fluconazol: 400 mg/día vía oral. Segunda línea (en caso de no poder recibir fluconazol

o presentar epidemiología con especies de Candida no sensibles a fluconazol). Itraconazol: 200 mg cada 12 h jarabe. Voriconazol: 200 mg cada 12 h vía oral. Posaconazol: 200 mg cada 8 h vía oral. Caspofungina: 50 mg/día. Micafungina: 50 mg/día. Anfotericina liposomal: 50 mg cada 48 h en pacientes con trasplante de células hematopoyéticas y 1-2 mg/kg/día en el posoperatorio del trasplante de hígado, páncreas o intestino delgado con alto riesgo de infección por Candida spp. por 7-14 días.

PROFILAXIS SECUNDARIA Realizar profilaxis si presentó infección candidiásica invasora previamente y recibirá tratamiento inmunosupresor.

MEDIDAS GENERALES • Lavado de manos del personal de salud, el paciente, los familiares y los administrativos. • Medidas de higiene personal del paciente. • Políticas de limpieza hospitalaria.

INFECCIONES MICÓTICAS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

ASPERGILOSIS XX CARACTERÍSTICAS GENERALES

Fotografía: Gentileza Hospital de Infecciosas “F. Muñiz”.

consecuencia, muy útiles en la ecología del planeta. Sin embargo, causan enfermedades en el ser humano y los animales.

XX MANIFESTACIONES CLÍNICAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS EN GENERAL

cc Microfotografía de Aspergillus fumigatus. 400x.

CARACTERÍSTICAS DEL AGENTE ETIOLÓGICO El género Aspergillus comprende alrededor de 180 especies, son hongos filamentosos, hialinos y ubicuos. Se reproducen asexualmente por conidios que se originan en los extremos de fiálides localizadas en un ensanchamiento terminal del conidióforo denominado vesícula. Se ha descubierto la fase de reproducción sexual de algunos de estos hongos, que se ubican dentro de la división Ascomycota. Son organismos heterotálicos y la unión de hifas de sexo diferente origina la formación de ascos que contienen ascosporas; tanto los ascos como las ascosporas están contenidos dentro de un cuerpo fructífero que es redondo, cerrado y se conoce como cleistotecio. Conocer la forma de reproducción sexual es de gran utilidad para estudios taxonómicos, fisiológicos y de reproducción. Sin embargo, no es de importancia para el diagnóstico de la enfermedad. Los hongos de este género tienen gran potencial biótico y son degradadores activos del material orgánico y, en 14

La aspergilosis invasora (AI) puede manifestarse en forma rápidamente progresiva y puede ser fatal en pacientes inmunosuprimidos. Los factores de riesgo predisponentes más importantes incluyen: neutropenia grave y prolongada, TCH y TOS, enfermedad injerto contra huésped (EICH), utilización de quimioterápicos que generen déficit de la inmunidad celular, radioterapia, tratamiento crónico con altas dosis de corticoides, anti-TNFa (factor de necrosis tumoral) o alemtuzumab, VIH, enfermedad granulomatosa crónica e infección por CMV. Se ha observado un aumento de los casos de AI en paciente internados en UCI. Las formas clínicas más relevantes involucran: Pulmón. Es la presentación más frecuente. Los síntomas pueden ser inespecíficos. La tríada clásica comprende tos, dolor pleurítico y hemoptisis, aunque pueden no manifestarse en forma completa. Puede asociarse fiebre y disnea. La infección puede extenderse al mediastino, la pared torácica y generar diseminación hematógena. Senos paranasales. Se manifiesta como un cuadro de sinusitis o puede presentarse solo como una lesión nasal ulcerada. Se han observado casos con extensión a tejidos subyacentes, lo que genera edema facial, epistaxis, proptosis y compromiso de los nervios craneales y el SNC. También pueden presentar necrosis del paladar con infiltración y erosión ósea. Tráquea-bronquios. El cuadro clínico se manifiesta con tos, disnea y expectoración de moldes mucosos. Se observa principalmente en pacientes con trasplante de pulmón o VIH. Hay diferentes formas clínicas: aspergilosis bronquial obstructiva (tapones mucosos bronquiales con hifas y poco compromiso de la mucosa respiratoria), traqueobronquitis ulcerativa (invasión de la mucosa traqueobronquial o el cartílago con hifas), traqueobronquitis seudomembranosa (inflamación e invasión traqueobronquial con residuos necróticos en la mucosa). Diseminada. Poco frecuente. La angioinvasión ge-

ASPERGILOSIS nerada por Aspergillus puede producir compromiso a distancia de piel, SNC, ojo, hígado, riñones y otras estructuras. SNC. Poco frecuente. Se produce por embolias sépticas secundarias a una infección diseminada o por extensión del compromiso de los senos paranasales. Se manifiesta por medio de lesiones que pueden generar efecto de masa, convulsiones, foco neurológico y deterioro cognitivo. Se asocia con una mortalidad del 80%. Endoftalmitis. La presentación es rara. Se genera por diseminación sistémica o por compromiso adyacente de la córnea, secundaria a una herida traumática contaminada. La infección invasora provoca destrucción de estructuras oculares y déficit funcional. Endocarditis. Es poco frecuente, afecta principalmente válvulas protésicas. Habitualmente ocurre como consecuencia de la contaminación en el acto quirúrgico de la cirugía valvular, la infección de catéteres vasculares o en pacientes adictos a drogas endovenosas. Cutánea. Se produce por inoculación directa postraumática, por catéteres infectados, quemaduras o vendajes contaminados. Con menor frecuencia se asocia con infección diseminada. Gastrointestinal. Está ocasionada por ingestión de alimentos contaminados; puede generar invasión local o expresarse como tiflitis, úlceras colónicas, dolor abdominal o sangrado intestinal.

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES Diversos hongos filamentosos pueden producir infecciones similares a las generadas por Aspergillus spp. Los factores de riesgo son los mismos para la mayoría de los hongos. Entre las micosis que pueden producir cuadros clínicos y radiológicos semejantes a la aspergilosis pulmonar invasora se encuentran: los agentes productores de Mucormicosis, Fusarium spp., Scedosporium apiospermum y Scedosporium prolificans. El signo radiológico del halo puede observarse en infecciones fúngicas y bacterianas, como las causadas por Pseudomonas. Los mucorales producen también rinosinusitis con extensión al SNC. El compromiso del SNC pueden observarse en infecciones por otros hongos como Mucorales, Fusarium spp., Scedosporium spp. y hongos dematiáceos (feohifomicosis).

CARACTERÍSTICAS PARTICULARES SEGÚN LA INMUNOSUPRESIÓN Trasplante de células hematopoyéticas. Es la pri-

mera causa de infecciones invasoras micóticas por hongos miceliales. En el TCH alogénico, los períodos de mayor riesgo para infección por Aspergillus spp. son tres: la neutropenia posterior al régimen de acondicionamiento, la EICH aguda y el cuadro crónico. La incidencia es del 2,3% en el TCH alogénico relacionado, 3,2% en el TCH haploidéntico, 3,9% en el TCH no relacionado, mientras que en el TCH autólogo es del 0,5%. Los pacientes neutropénicos presentan una mortalidad que varía entre el 30% y el 60%. Trasplante de órgano sólido. Se manifiesta, generalmente, luego del tercer mes de trasplante. El compromiso pulmonar es la presentación clínica más habitual. El trasplante de pulmón es el más afectado, con una incidencia que varía entre el 4% y el 23%. La mortalidad por traqueobronquitis es del 25%, mientras que en los casos de enfermedad pulmonar varía entre el 67% y el 82%. Lo siguen en frecuencia el trasplante de intestino y el de hígado, con una incidencia del 1% al 9%; en este último grupo de pacientes los factores de riesgo más importantes para desarrollar aspergilosis son: el retrasplante y la insuficiencia renal. Neoplasias hematológicas. Es la primera causa de infecciones invasoras micóticas por hongos miceliales. Se observa una incidencia de entre el 10% y el 24% en pacientes que reciben quimioterapia por leucemia mieloide aguda (LMA) o síndrome mielodisplásico (SMD). La mortalidad varía entre el 30% y el 60%. Neoplasias de órgano sólido. Es poco frecuente, con una incidencia del 0,68%. Se observó mayor frecuencia en pacientes con cáncer cerebral y en aquellos que recibieron altas dosis de corticoides. VIH. Es poco frecuente, se observa en aquellos que presentan CD4 < 100 cél/µl. Las formas clínicas que más se manifiestan son la pulmonar y la traqueobronquial. Paciente en UCI. La incidencia de AI varía entre el 0,3% y el 5,8%. La mortalidad global puede exceder el 80%, con una mortalidad atribuible del 20%. La enfermedad obstructiva crónica y el tratamiento con corticoides son los factores más destacados.

XX DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Diagnóstico microbiológico Qué muestras hay que tomar y en qué condiciones se envían. El análisis de los distintos materiales

obtenidos de las zonas afectadas es de gran importancia para el diagnóstico de este amplio espectro de afecciones. 15

INFECCIONES MICÓTICAS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

Así, el estudio de esputos, LBA, biopsia pulmonar o renal, secreciones óticas, lavados de los senos nasales y de muestras oculares y de piel revela, en el examen directo en fresco o con el agregado de KOH al 40%, la presencia de hifas tabicadas y con ramificaciones dicotómicas en ángulo de 45°, de aproximadamente 2,5-4,5 μm de ancho. El uso del microscopio de fluorescencia mediante la técnica de calcoflúor puede facilitar la observación de las formas fúngicas. Las preparaciones histopatológicas coloreadas por el método de Gram, hematoxilina-eosina y Grocott permiten una buena visualización de las hifas características. Estas estructuras micóticas, generalmente se tiñen de manera irregular. Los medios de cultivos más utilizados son Sabouraud glucosado o Sabouraud-miel y Czapek (crecen bien en estos medios generales), a los que podemos agregar antibióticos. Algunas cepas del género Aspergillus son sensibles a la cicloheximida por lo que no se recomienda el uso de medios de cultivo con esta sustancia. La temperatura también influye en el desarrollo de las especies involucradas, pero podemos considerar que la temperatura óptima es de aproximadamente 28 ºC. La mayoría de las especies de Aspergillus patógenas pueden desarrollarse a 37 ºC, con lo que inhiben la flora saprofita acompañante. Aspergillus fumigatus es considerada una especie termotolerante, porque puede desarrollar a temperaturas de alrededor de 45 ºC. El diagnóstico micológico se ve dificultado por la ubicuidad del género, por lo tanto, su aislamiento en muestras de esputo, secreciones óticas, hisopados de lesiones oculares, etc., no tiene significado clínico. Por el contrario, la visualización en el examen directo de hifas tabicadas y ramificadas dicotómicamente junto con desarrollo de cultivos puros de Aspergillus, son sugerentes de la infección. Siempre se recomienda el envío de muestras seriadas para su procesamiento, en las que debe hallarse crecimiento de igual género y especie del hongo en la mayoría de los medios de cultivo sembrados con el material. En piezas obtenidas por métodos quirúrgicos o por punción de sitios estériles, la observación de las hifas características y el desarrollo de hongos pertenecientes al género Aspergillus tienen valor diagnóstico. Todos estos hallazgos deben valorarse cuando van acompañados de síntomas y signos característicos de infección pulmonar o sinusal. Las muestras de LBA tienen menor sensibilidad que el esputo, pero el aislamiento de Aspergillus es indicador de infección. Los hemocultivos son generalmente negativos en la AI. La frecuencia relativa de las especies asociadas con AI siguiente: Aspergillus fumigatus (85%-90%); Aspergillus flavus 16

(10%); Aspergillus niger (3%-7%); Aspergillus nidulans y Aspergillus terreus (1%). La identificación de éstas y otras especies se realiza por medio de estudios macromorfológicos y micromorfológicos, y ocasionalmente requieren de técnicas moleculares para su correcta clasificación.

Diagnóstico inmunológico Métodos serológicos. Los métodos serológicos para

detección de anticuerpos (Ac) son de gran ayuda diagnóstica, y estas técnicas son utilizadas en forma habitual. La inmunodifusión (ID) es el ensayo inmunológico más frecuentemente realizado en el laboratorio de micología, con el que se obtiene la presentación de varias bandas de precipitación cuando enfrentamos el suero problema con extractos metabólicos purificados de las diferentes especies del género Aspergillus. La presencia de Ac circulantes se observa en más del 90% de los casos de aspergiloma y entre el 66% y el 100 % de los casos con la forma broncopulmonar alérgica, en los que también se ha encontrado la presencia de IgE e IgG; en pacientes con AI, excepcionalmente puede presentarse una banda de precipitación por lo que se trató de avanzar en nuevas técnicas de serodiagnóstico. Puesto que los procedimientos microbiológicos tradicionales para establecer el diagnóstico de AI son tardíos y de poca rentabilidad, se han desarrollado una serie de marcadores de enfermedad invasora por Aspergillus spp. que permiten realizar un diagnóstico de forma precoz que conlleva la posibilidad de establecer un tratamiento anticipado.

Diagnóstico de aspergilosis invasora mediante detección de galactomanano de Aspergillus en suero y lavado broncoalveolar. Desde hace 20 años

se conoce la presencia de más de 100 componentes antigénicos en el suero de enfermos con AI, entre los cuales, el galactomanano (GM), un componente de la pared celular del género Aspergillus, es el marcador de mayor utilidad diagnóstica y el principal exoantígeno liberado durante la angioinvasión. En enfermos con AI, el GM puede ser detectado en suero y LBA. Las concentraciones de GM en suero son fluctuantes, y aunque no se conoce con exactitud su cinética, se sabe que en su depuración intervienen las células de Kupffer. Actualmente se utiliza una prueba de ELISA doble sandwich que emplea un anticuerpo monoclonal de rata EBA-2 dirigido contra el GM de Aspergillus, que es utilizado como captor y detector del antígeno. Esta prueba está disponible comercialmente. Es una técnica sencilla, reproducible y rápida (aproximadamente

ASPERGILOSIS 4 horas), cuyo punto crítico radica en el tratamiento del suero con calor en presencia de EDTA, para disociar los inmunocomplejos y precipitar las proteínas séricas que podrían interferir con la prueba de ELISA. Definición de GM positivo: se considera que la prueba es positiva cuando se obtienen al menos dos determinaciones consecutivas positivas, cuyo valor de corte establecido para suero es un índice de 0,5 y de 1,0 para el LBA. El GM es de gran utilidad diagnóstica en pacientes neutropénicos (< 100 neutrófilos/µl > 3 semanas o < 500 neutrófilos/µl > 5 semanas), con alto riesgo de desarrollar una AI. En la práctica clínica, la positividad de dos GM en una población de alto riesgo obliga a la instauración de tratamiento antifúngico (terapia anticipada), puesto que este dato sería indicativo de infección probada o probable. El éxito en el diagnóstico de AI, utilizando las técnicas de detección de GM, depende principalmente del correcto control de las muestras. Así, el análisis de muestras seriadas aumenta la posibilidad de obtener resultados satisfactorios. Cuando el paciente recibe terapia antifúngica, la depuración de antígeno GM se ve favorecida y, consecuentemente, las pruebas pueden resultar negativas. Debe tenerse en cuenta que esta técnica puede dar resultados falso positivos y falso negativos en poblaciones no bien seleccionadas o que hayan recibido tratamiento antifúngico previamente.

Diagnóstico de aspergilosis invasora mediante detección de (1-3)-β-D-glucano. El β-D-glucano

(BG) es un componente de la pared celular fúngica formado por monómeros de glucosa unidos con enlaces β (1g3) y β (1g6). El (1-3)-β-D-glucano se libera durante la infección y puede detectarse en el suero de pacientes con varias micosis (candidiasis, aspergilosis y neumocistosis, pero no criptococosis ni mucormicosis), ya que el ser humano carece de glucanasas para digerirlo y su eliminación es lenta. Por tanto, una prueba positiva puede utilizarse como marcador de infección fúngica, pero no permite identificar el género. Las pruebas tradicionales para detectar BG pueden presentar falso positivos en pacientes sometidos a hemodiálisis con aparatos que tengan membranas de acetato de celulosa, o en tratamiento con albúmina, inmunoglobulinas, algunos agentes anticancerosos y sulfamidas. Un estudio realizado por Pazos y col., sugiere que la detección de BG es una herramienta diagnóstica de la AI, con una sensibilidad del 87,5% y una especificidad de 89,6%, y que la positivización en el tiempo del BG era más temprana que con GM en relación con la aparición de fiebre, signos clínicos e imágenes radiológicas (TC). Según estos autores, la detección conjunta de ambos marcado-

res, realizadas en suero bisemanalmente, permite: 1. Aumentar la especificidad y el valor predictivo positivo a un 100%. 2. Predecir la evolución en los enfermos con AI. 3. Detectar los falsos positivos para ambas determinaciones. Por el momento, esta prueba no se encuentra disponible en la República Argentina.

Biología molecular

La biología molecular ha aportado mucho para el diagnóstico de las aspergilosis, tanto en el diagnóstico en muestras clínicas como en los estudios taxonómicos de cepas. Los métodos basados en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) tienen una mayor sensibilidad que el cultivo y una especificidad comparable a éste. Esta técnica puede dar resultados falso positivos debido a la ubicuidad de Aspergillus o por la contaminación del ambiente de trabajo, los buffers y las muestras. El uso de filtros de aire en el área de trabajo puede contribuir a evitar este riesgo. El mayor problema es que, por el momento, ninguna prueba ha sido evaluada como para que pueda ser utilizada universalmente. La estandarización de los métodos de extracción y de detección del ADN permitirá, en el futuro, introducir estas técnicas al laboratorio de micología asistencial.

Pensar siempre en esta micosis en casos de fiebre que no responde a antibióticos y las siguientes circunstancias: • • • • • • • • •

< 100 neutrófilos/µl > 3 semanas. Trasplante de médula ósea no relacionado. EICH. Neutropenia < 500 neutrófilos/µl > 5 semanas. Corticosteroides > 2 mg/kg > 2 semanas. Corticosteroides > 1 mg/kg con neutropenia. AraC en altas dosis. Fludarabina. Receptores de órgano sólido con estadía prolongada en UCI, hemodiálisis o rechazo crónico que requiere gran inmunosupresión y con insuficiencia renal crónica.

Tiempo de diagnóstico. Estudios microbiológicos.

Los resultados de los exámenes directos de las secreciones respiratorias se pueden esperar dentro de las 24 h. Aspergillus se desarrolla relativamente rápido (3-7 días) pero los cultivos no pueden descartarse como negativos antes de las 2 semanas.

Estudios inmunológicos y de marcadores moleculares. Las pruebas serológicas demandan 72 h. La detección de antígeno GM en suero se realiza con muestras pareadas (bisemanales), por lo que demora 17

INFECCIONES MICÓTICAS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

2 a 3 días. La determinación en LBA puede estar dentro de las 24 h (igual que las muestras de suero individuales). El BG no está disponible en nuestro medio y las técnicas de biología molecular no son determinaciones de rutina.

Elección del método de diagnóstico según la patología. En todos los casos, la visualización en los

exámenes directos y el aislamiento en el cultivo contribuyen al diagnóstico de certeza. Son de gran valor diagnóstico en las formas crónicas de aspergilosis pulmonar, en biopsias en localizaciones extrapulmonares, especialmente cuando se trata de materiales habitualmente estériles. En las formas invasoras, el rendimiento diagnóstico es bajo y es necesario discriminarlas de las colonizaciones del árbol respiratorio o las contaminaciones del ambiente. Sin embargo, deben tenerse muy en cuenta si aparecen en pacientes neutropénicos. En las formas respiratorias crónicas, el diagnóstico se complementa con las pruebas serológicas, que tienen una sensibilidad > 90% en las localizaciones intracavitarias y del 70% en la forma broncopulmonar alérgica. Sin embargo, no son útiles en las AI. En estas últimas tiene gran valor la detección de GM en suero y en LBA.

Otros puntos a tener en cuenta

• Es conveniente enviar muestras seriadas de esputo porque se aumenta la sensibilidad y especificidad de este hallazgo. • Las pruebas serológicas pueden ser el primer elemento de diagnóstico en las formas subagudas o crónicas y puede servir para certificar el diagnóstico • Seleccionar muy bien los pacientes de riesgo para diagnóstico de AI mediante detección de GM. • Siempre dividir las biopsias en dos partes: una para el estudio microbiológico que permitirá la identificación correcta del agente causal y la otra para estudio histopatológico, que indicará si hay invasión tisular. • El hemocultivo no es una muestra útil para el diagnóstico de AI.

DIAGNÓSTICO POR IMÁGENES El diagnóstico de la AI es difícil basado en las manifestaciones clínicas, ya que son inespecíficas; en este sentido, los hallazgos radiológicos, aunque no son patognomónicos, contribuyen a orientar hacia las posibles etiologías micóticas.

Pulmones. La TC de tórax puede presentar infiltrados intersticiales, árbol en brote, consolidación segmentaria, uno o múltiples nódulos, signo del halo (nódulo con vidrio esmerilado circundante), con cavitación o sin ella, signo del aire creciente (necrosis central del nódulo que produce su desplazamiento, generando una semiluna de aire alrededor de éste) o derrame pleural. Senos paranasales. La TC o la RMN de los senos paranasales o del macizo facial pueden mostrar engrosamiento de la mucosa, lesiones focales o erosión ósea. Tráquea-bronquios. La TC o la RMN pueden ser normales o presentar engrosamiento de la vía aérea, infiltrados parcheados o nódulos centrolobulares. SNC. La TC o la RMN pueden evidenciar lesiones con realce en anillo compatibles con abscesos cerebrales, infartos corticales o subcorticales, con hematomas asociados o sin ellos.

XX TRATAMIENTO TRATAMIENTO ANTIFÚNGICO Primera línea. Voriconazol: dosis de carga 6 mg/kg cada 12 h por 24 h vía oral; dosis de mantenimiento 4 mg/kg cada 12 h vía oral. En pacientes graves iniciar con igual dosis por vía endovenosa (tener cuidado porque es más nefrotóxico que la presentación oral). Es importante controlar el nivel valle plasmático de la droga, que debe ser mayor de 1-2 µg/ml y menor de 5-6 µg/ml. Anfotericina liposomal: 3-5 mg/kg/día.

Segunda línea o rescate (en caso de intolerancia o falla a las drogas de primera línea). Es recomendable cambiar de grupo farmacológico o realizar tratamiento combinado. Anfotericina complejo lipídico: 5 mg/kg/día (evitar su uso si hay compromiso del SNC). Caspofungina: dosis de carga 70 mg/día (24 h), dosis de manteniendo 50 mg/día. Posaconazol: 400 mg cada 12 h, vía oral jarabe. Controlar que el nivel valle plasmático de la droga sea > 1-1,5 µg/ml. Micafungina: 100-150 mg/día endovenosa. Tratamiento combinado: no hay estudios clínicos controlados que aprueben su utilización; sin embargo, se han visto resultados favorables con su empleo en el tratamiento de rescate en pacientes con AI grave, con enfermedad diseminada o con compromiso del SNC. Se han utilizado las siguientes combinaciones: voriconazol + caspofungina o anfotericina liposomal + caspofungina.

ASPERGILOSIS TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

MEDIDAS GENERALES

Se reserva para aquellos pacientes que presentan: • Hemoptisis masiva o secundaria a una lesión que se localice cerca de los grandes vasos. • Si las lesiones son aisladas: enfermedad sinusal, infiltración de pericardio, grandes vasos, compromiso óseo, tejidos celular subcutáneo, SNC, etcétera. • Lesiones residuales, antes de ser sometidos a nuevas quimioterapias o trasplante. • Lesiones valvulares. El reemplazo valvular se vio que mejora la respuesta al tratamiento de las endocarditis por Aspergillus spp.

• Utilizar filtros de aire HEPA (high efficacy particles aerosolized) en habitaciones para pacientes de alto riesgo. • Políticas de seguridad en caso de construcción o remodelaciones dentro de la institución para evitar diseminación de conidios, tanto en el aire como en el agua. • Evitar plantas y arreglos florales que son una fuente ambiental de conidios. • Alimentos: evitar el uso de yerba mate, te y hierbas en hebras, pimienta, especias y alimentos deshidratados por su alto contenido de esporas. • Higiene personal: desaconsejar el uso de duchas ya que favorece la dispersión en el aire de los conidios.

TRATAMIENTO ADYUVANTE En caso de neutropenia, utilizar factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o evaluar la transfusión de leucocitos. En algunos casos se ha utilizado interferón gamma, aunque no hay estudios controlados que evidencien una disminución de la mortalidad.

TIEMPO DE TRATAMIENTO Se deberá individualizar en cada caso según la evolución clínica y radiológica. Se recomienda mantener el tratamiento hasta la resolución de los síntomas y de las lesiones radiológicas, habitualmente un mínimo de 6 a 12 semanas.

XX PREVENCIÓN PROFILAXIS PRIMARIA En pacientes de alto riesgo (neutropenia prolongada y grave, LMA o SMD en inducción o tratamiento de rescate, TCH alogénico, EICH) pueden utilizarse: posaconazol 200 mg cada 8 h, voriconazol 200 mg cada 12 h, caspofungina 50 mg/día o micafungina 100 mg/día.

PROFILAXIS SECUNDARIA Los pacientes que hayan presentado previamente infección por Aspergillus spp. deben recibir profilaxis secundaria antifúngica (iguales drogas que en la profilaxis primaria, en cuanto a dosis y tratamiento) si son expuestos nuevamente a inmunosupresores.

INFECCIONES MICÓTICAS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

HISTOPLASMOSIS XX CARACTERÍSTICAS GENERALES

cc Preparación teñida con Giemsa donde se observan levaduras de Histoplasma. 1000x.

Fotografías: Gentileza Hospital de Infecciosas “F. Muñiz”.

africana es ocasionada por H. capsulatum var. duboisii. Estos hongos viven en suelos de clima templado y húmedo (800-1200 mm de lluvia anual), de pH ácido, ricos en sustancias orgánicas, especialmente con deyecciones de aves y murciélagos. El hombre y los animales se infectan por vía inhalatoria con las pequeñas esporas de la fase saprofítica de Histoplasma y en el organismo se transforman en la fase parasitaria (levadura). Este microorganismo, cuando vive en el suelo, tiene características de un hongo filamentoso, hialino, con hifas ramificadas y tabicadas, que presenta como elementos de fructificación macroconidios redondos, de paredes gruesas y rugosas, y microconidios unicelulares, de pequeño tamaño (< 5 µm), que constituyen los propágulos infectantes, ya que al ser inhalados pueden penetrar hasta los alvéolos pulmonares. En el organismo se transforma en levaduras, que pueden tener un brote; habitualmente son intracelulares, se caracterizan porque se tiñen irregularmente, con el núcleo en forma de casquete y un halo claro alrededor. Este hongo no se transmite de hombre a hombre ni de los animales al hombre, pero puede ser una enfermedad ocupacional (espeleólogos, geólogos, etc.) y aun ocasionar infecciones al manipular cultivos de la fase filamentosa. También se han descrito brotes en personas que visitan cuevas donde habitan murciélagos o cuando se realiza limpieza de lugares donde hay deyecciones de aves de corral o pájaros. La infección habitualmente es asintomática y la enfermedad, aunque puede producirse en individuos inmunocompetentes, es más frecuente en sujetos inmunocomprometidos.

XX MANIFESTACIONES CLÍNICAS cc Lesiones cutáneas en la frente de un paciente VIH+ con histoplasmosis diseminada.

CARACTERÍSTICAS DEL AGENTE ETIOLÓGICO La histoplasmosis es una micosis sistémica endémica principalmente de zonas templadas y húmedas de América y África, aunque ha sido descrita en más de 60 países en todo el mundo. El agente causal es un hongo dimorfo denominado Histoplasma capsulatum. La histoplasmosis americana es producida por H. capsulatum var. capsulatum, en tanto que la histoplasmosis 20

MANIFESTACIONES CLÍNICAS EN GENERAL La gravedad de la infección depende de la intensidad de la exposición, el número de esporas inhaladas y el estado inmune del paciente. Los factores de riesgo asociados con la histoplasmosis son: • Alteraciones de la inmunidad: enfermedades neoplásicas en tratamiento quimioterápico, TOS y trasplante hematopoyético, tratamiento con altas dosis de corticoides o anti-TNFa, VIH y embarazo. • Áreas de riesgo: trabajo o actividades en cuevas y en áreas de construcción; contacto con deyecciones de

HISTOPLASMOSIS aves o murciélagos. Trabajadores agrícolas y forestales. La infección es asintomática en el 90% de los casos. En los cuadros sintomáticos, las formas clínicas más habituales son: Pulmonar aguda. Los individuos presentan malestar general, mialgias, fiebre con escalofríos, tos seca y dolor pleurítico. También se observan adenopatías hiliares o, en algunos casos, generalizadas. Pueden presentar hepatosplenomegalia y eritema nodoso o artritis. En pacientes inmunocomprometidos, las manifestaciones pueden ser graves. Pulmonar crónica. Se manifiesta como una neumonía progresiva o recurrente, que puede evolucionar a una lesión fibrótica o a un proceso granulomatoso crónico. Afecta los lóbulos pulmonares superiores y se asemeja a la tuberculosis. Los síntomas iniciales son fiebre, tos productiva, posible hemoptisis, disnea y pérdida de peso. Diseminada. Se observa más en pacientes inmunocomprometidos. La presentación clínica puede ir desde una forma grave, con falla multiorgánica, fatal en la mayoría de los casos, a un cuadro subagudo, con leve manifestación sistémica y compromiso de órganos en forma individual. Los síntomas más frecuente son: fiebre, escalofríos, malestar general, pérdida de peso, hepatosplenomegalia, linfadenopatías periféricas, úlceras en la mucosa orofaríngea, infiltración de medula ósea, infiltrados pulmonares, pericarditis, lesiones cutáneas diseminadas y compromiso del SNC (25% lesión focal o meningitis, 10% cefalea, 2,5% compromiso de la médula espinal). En el laboratorio se puede observar anemia, leucopenia y trombocitopenia, alteración de la fosfatasa alcalina, aumento de la eritrosedimentación y alteración electrolítica. La evolución fulminante es poco frecuente.

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

Las formas pulmonares pueden ser similares a las manifestadas por Mycobacterium tuberculosis, complejo Mycobacterium avium, Mycobacterium kansasi y a otras micosis endémicas como blastomicosis, esporotricosis o coccidioidomicosis. También deben diferenciarse de sarcoidosis y cáncer pulmonar. Las lesiones cutáneas pueden asemejarse a moluscos contagiosos, infecciones por virus Varicela zoster, Herpes simplex, Leishmania spp., Cryptococcus neoformans e infecciones sistémicas por Penicillium marneffei. La infección diseminada puede presentar características clínicas similares a la de los pacientes con neoplasias, leishmaniasis visceral, brucelosis o malaria.

CARACTERÍSTICAS PARTICULARES SEGÚN LA INMUNOSUPRESIÓN Trasplante de células hematopoyéticas. Poco fre-

cuente. Se han publicado pocos casos con histoplasmosis. La forma clínica más observada es la infección diseminada, con compromiso pulmonar y del sistema reticuloendotelial. Trasplante de órgano sólido. Es la micosis endémica más frecuente en estos pacientes, presenta una incidencia < 5%. La transmisión a través del órgano trasplantado es muy poco frecuente. La mortalidad atribuible es del 10%. La infección se produce dentro de los 2 años de trasplante. A pesar de que la reactivación de la infección es una posible manifestación, la mayoría de los casos son por primera exposición al hongo. Neoplasias hematológicas. Muy poco frecuente. Se observa en linfomas y leucemias linfoblásticas. Neoplasias en órganos sólidos. Muy poco frecuente. VIH. La histoplasmosis se presenta como sintomática y diseminada en el 95% de los pacientes infectados; afecta principalmente a aquellos con linfocitos CD4 < 200 cél/µl, con una mortalidad del 39%. La mayoría de los cuadros son subagudos; en el 50% de los casos afecta al pulmón y, menos frecuentemente, al tracto digestivo, el SNC y la piel. Entre el 10% y el 20% de los pacientes desarrollan la forma rápidamente progresiva o fulminante, con una mortalidad mayor (50%-70%). El TARV ha disminuido la incidencia de esta enfermedad. Tratamiento con anti-TNFa. Es poco frecuente. Se observa en pacientes que utilizan infliximab y etanercept; la presentación clínica principal es la histoplasmosis diseminada, que se evidencia luego de 1 a 6 meses de tratamiento.

XX DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Qué muestras hay que tomar y en qué condiciones se envían. Secreciones respiratorias. En las for-

mas pulmonares y en las diseminadas con compromiso respiratorio, el esputo y el LBA son las muestras más representativas. Los cultivos deben mantenerse durante 15 días. Hemocultivo. Es una muestra de gran rendimiento diagnóstico, especialmente en pacientes VIH positivos. Es conveniente el envío de 1 o 2 muestras de 10 ml en el caso de adultos y el método recomendado es el de lisis-centrifugación. La sangre se recoge en los tubos provistos por el laboratorio. El tiempo medio de desa21

INFECCIONES MICÓTICAS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

rrollo es de 11 días. Los cultivos no deben descartarse antes de las 3 semanas. PAMO. La muestra debe tomarse con anticoagulante o solicitar al laboratorio tubos para lisis-centrifugación. Escarificaciones cutáneo-mucosas. Son de gran utilidad diagnóstica cuando hay lesiones papulosas, moluscoides o ulcerosas que requieren diagnósticos diferenciales. Realizar la asepsia de la zona con solución de yodo-povidona y luego tomar del fondo de la lesión (debe levantarse la costra si la hubiere) y realizar improntas en dos portaobjetos nuevos y estériles. Dejar secar y llevar al laboratorio. Biopsias. Debe enviarse una parte del material al laboratorio en un recipiente estéril con solución fisiológica estéril; otra parte se coloca en solución de formol al 10% para estudio histopatológico. Los exámenes directos, mediante la coloración de Giemsa, permiten visualizar las levaduras intracelulares características. Los cultivos deben incubarse al menos 15 días y a veces es necesario mantenerlos hasta 30 días. LCR. Es de gran utilidad si hay compromiso meníngeo. El rendimiento es mayor con muestras de 4-5 ml. Luego de la siembra se puede guardar el sobrenadante para detección de anticuerpos. Detección de anticuerpos y antígeno GM. La detección de anticuerpos puede realizarse por las técnicas convencionales de inmunodifusión, contrainmunoelectroforesis o fijación de complemento y también por ELISA, en muestras de suero y de LCR si hay compromiso del SNC. El rendimiento de estas pruebas es muy elevado en las formas pulmonares o diseminadas crónicas de histoplasmosis, pero es de sólo 30% al 35% en los pacientes VIH positivos.

La detección de antígeno GM en suero y especialmente en orina es de gran utilidad diagnóstica en pacientes inmunocomprometidos.

Tiempo de diagnóstico y elección del método de diagnóstico según patología (ver TABLA 2). Otros puntos a tener en cuenta. Es una micosis sistémica endémica que afecta frecuentemente a pacientes con algún tipo de inmunocompromiso. En nuestro medio, tiene elevada frecuencia en los pacientes con sida. Pensar en esta micosis en pacientes con: • VIH/sida, con fiebre, compromiso pulmonar. Sin signos específicos. • Lesiones cutáneas como pápulas, úlceras, etc., o nódulos subcutáneos. • TOS en período tardío que presenten lesiones cutáneas o subcutáneas. • Otros tipos de inmunodeficiencias (linfomas, sarcoidosis, lupus, corticoterapia, etc.). • Tratamiento con corticoides por tiempo prolongado. DIAGNÓSTICO POR IMÁGENES Forma pulmonar aguda. La radiografía evidencia

infiltrados pulmonares con adenopatías hiliares. En la TC de tórax se pueden observar infiltrados pulmonares alveolares o reticulonodulares y adenopatías hiliares; menos frecuentemente se presenta como nódulo pulmonar solitario o con lesiones granulomatosas en mediastino.

TABLA 2. Material Muestras respiratorias, biopsias, etc. Escarificación cutáneo-mucosa

Método

Tiempo de diagnóstico

Examen directo Giemsa

< 1 hora

Variable según la muestra

Cultivos

15-30 días

Alto rendimiento en biopsias, punciones, etc. Menor en materiales respiratorios

Examen directo Giemsa

< 2 horas

Gran sensibilidad en lesiones cutáneo-mucosas > 90% en formas crónicas

Inmunodifusión Suero

72 horas Contrainmunoelectroforesis

Suero y orina

Sensibilidad

ELISA para detección de antígeno

30% en sida Mejor en formas localizadas 35% en sida

4 horas

Gran sensibilidad para inmunocomprometidos

HISTOPLASMOSIS Forma pulmonar crónica. Puede presentar neumonitis, lesiones cavitadas en vértices pulmonares, nódulos o masas pulmonares con necrosis o calcificación que presenta cápsula fibrosa. Enfermedad diseminada. TC de cerebro, lesión ocupante de espacio con efecto de masa o sin éste.

XX TRATAMIENTO HISTOPLASMOSIS PULMONAR AGUDA Y CRÓNICA

XX PREVENCIÓN PROFILAXIS En pacientes con VIH con CD4 < 150 cél/µl que vivan en áreas endémicas (incidencia: más de 10 casos/100 pacientes/año como en zonas de alta endemicidad de EE.UU.): itraconazol 200 mg/día. No se recomienda en Argentina, en tanto que la profilaxis secundaria se aconseja en individuos que hubieran padecido histoplasmosis asociada con el sida.

Leve y moderada. Está discutido el tratamiento. En

caso de persistir con los síntomas por más de un mes iniciar: itraconazol 200 mg cada 8 h o 300 mg cada 12 h por 3 días, y luego cada 12 o 24 h por 6-12 semanas. Grave. Anfotericina liposomal 3-5 mg/kg/día por 2 semanas, seguido de itraconazol 200 mg cada 8 h por 3 días y luego 200 mg cada 12 h por 12 semanas. En caso de hipoxemia o disnea utilizar metilprednisolona 0,5-1 mg/kg/día por 1 a 2 semanas.

CAVIDAD PULMONAR CRÓNICA

Itraconazol 200 mg cada 8 h por 3 días, y luego cada 12 o 24 h por 6 meses. Evaluar resección quirúrgica de las lesiones.

HISTOPLASMOSIS DISEMINADA Leve a moderada. Itraconazol 200 mg cada 8 h por

3 días y luego 200 mg cada 12 h por 12 meses. Grave. Anfotericina liposomal 3 mg/kg/día por 1 a 2 semanas, seguido de itraconazol 200 mg cada 8 h por 3 días y luego 200 mg cada 12 h por 12 meses. Con compromiso del SNC. Anfotericina liposomal 5 mg/kg/día por 4 a 6 semanas, seguido de itraconazol 200 mg cada 12 h o cada 8 h por un año o hasta que resuelvan los síntomas y se negativice la antigenorraquia para histoplasmosis. Es importante el control de los niveles valle sanguíneos de itraconazol; deben ser > 1-2 µg/ml. Posaconazol y voriconazol son tratamientos alternativos para reemplazar al itraconazol.

INFECCIONES MICÓTICAS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

CRIPTOCOCOSIS XX CARACTERÍSTICAS GENERALES

cc Preparación con tinta china donde se observan las levaduras capsuladas.

Fotografías: Gentileza Hospital de Infecciosas “F. Muñiz”.

y es el agente causal más frecuente de criptococosis en huéspedes inmunocomprometidos. Se lo encuentra en nidos y deyecciones de palomas y de otras aves, en la corteza y los huecos de los árboles y en varios frutos. Por su parte, C. gattii tiene una distribución geográfica más restringida que abarca principalmente regiones tropicales o subtropicales de África, Australia y América del Sur, pero también zonas templadas como fue demostrado por el brote en la isla de Vancouver y en la costa oeste de EE.UU. Su hábitat se relaciona especialmente con especies de Eucalyptus, aunque también se ha aislado de otros árboles. C. neoformans presenta dos variedades: C. neoformans var. grubii, que es la que produce el 95% de las infecciones en pacientes VIH positivos en todo el mundo, y C. neoformans var. neoformans, que es más frecuente en determinadas regiones de Europa meridional y que ocasionalmente produce criptococosis cutánea primaria. El hombre y los animales se infectan habitualmente por vía inhalatoria a partir de las levaduras parcialmente desecadas y poco capsuladas, en ambientes ricos en polvo y deyecciones de aves o donde hay madera en descomposición.

XX MANIFESTACIONES CLÍNICAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS EN GENERAL

cc Lesión cutánea en un paciente en UCI.

CARACTERÍSTICAS DEL AGENTE ETIOLÓGICO La criptococosis es una micosis grave producida por levaduras basidiomicéticas del género Cryptococcus. Existen alrededor de 70 especies, pero solamente dos de ellas son patógenas para el hombre y otros animales: Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii. Se han descrito casos aislados de infecciones por Cryptococcus laurentii, Cryptococcus albidus, Cryptococcus adeliensis, Cryptococcus curvatus. C. neoformans tiene distribución geográfica universal 24

La criptococosis es una enfermedad sistémica, cuyas manifestaciones clínicas pueden variar desde una forma de colonización pulmonar asintomática a una infección diseminada a cualquier parte del cuerpo. Los factores predisponentes para contraer esta enfermedad son: sida, embarazo, trasplante de órganos, linfomas con tratamiento citotóxico, uso de altas dosis de corticoides. Otras entidades que pueden favorecer la criptococosis progresiva son la sarcoidosis, el síndrome de hiper-IgE y la depleción de CD4 no causada por VIH. Las formas de presentación clínica son: Pulmonar. Es la puerta de entrada más frecuente. Forma aguda. Presentación poco frecuente. Puede manifestarse como enfermedad pulmonar aguda adquirida en la comunidad que afecta a jóvenes en contacto con gran carga fúngica. Se diferencia de entidades bacterianas y virales por la falta de respuesta al tratamiento antibiótico y antiviral. Forma crónica. Se presenta con pérdida de peso, fiebre prolongada, anorexia, fatiga, tos mucosa o mucopuru-

CRIPTOCOCOSIS lenta, hemoptisis. Menos frecuentemente aparece disnea, dolor pleurítico y derrame pleural. Se asemeja a la tuberculosis pulmonar o al cáncer de pulmón. En estos pacientes es importante realizar un estudio del SNC y cultivos de sangre, ya que en sujetos inmunocomprometidos se asocia, en un 90% de los casos, con enfermedad diseminada. Diseminada. Es una infección grave que involucra varios órganos; puede presentarse en forma aguda o subaguda según la inmunosupresión del paciente. Se manifiesta con síntomas generales inespecíficos (fiebre, fatiga, pérdida de peso, anemia, adenopatías, hepatosplenomegalia). Afecta diferentes sistemas, como el respiratorio, ya detallado anteriormente, y otros como: Compromiso del SNC. Puede presentarse como meningoencefalitis aguda (más frecuentemente en pacientes inmunocomprometidos) o subaguda, que afecta particularmente ganglios de la base, masa cerebral ocupante de espacio (más frecuentes en fosa posterior) o meningomielorradiculitis. Los síntomas habituales son: cefalea, cambios en el comportamiento, fiebre leve, somnolencia, fatiga. Otras manifestaciones: alteraciones visuales como visión borrosa o diplopía, convulsiones, síndrome meníngeo o parálisis de pares craneales. Muchas veces el cuadro es incompleto y el diagnóstico es más tardío. Generalmente los pacientes presentan hipertensión endocraneana con alto riesgo de complicaciones como herniación bulbar, pérdida de la visión y convulsiones. Al realizar la punción lumbar, la presión de apertura del LCR puede exceder los 25 cm H2O. Ocular. Ocurre en un tercio de los pacientes con criptococosis del SNC. El signo más frecuente es el papiledema. La pérdida parcial o total de la visión, producida por la atrofia del nervio óptico, puede ser consecuencia de la hipertensión endocraneana y, menos frecuentemente, por la neuritis óptica generada por la infiltración micótica del nervio. También puede presentarse parálisis del nervio motor ocular. Al examen oftalmológico se puede observar endoftalmitis con focos hemorrágicos e infiltrados algodonosos en el humor vítreo. Compromiso urogenital. Es frecuente y asintomático. Los pacientes presentan cultivo positivo posmasaje prostático en el 40% de los casos. Es un sitio de recaída de la enfermedad. Cuando todos los cultivos en otros órganos son negativos puede continuarse detectando en la secreción seminal. Compromiso óseo. Es raro, ocurre en el 10% de las infecciones diseminadas. Afecta principalmente los cuerpos vertebrales, el cráneo y las epífisis de huesos largos y costillas. Se observan lesiones osteolíticas. La espondilitis puede generar epiduritis y meningomielorradiculitis por compromiso directo del canal medular.

Linfadenitis. Afecta más frecuentemente a pacientes con sida y compromete ganglios cervicales e inguinales, hilios pulmonares, mesenterio y retroperitoneo. No presenta clínica específica, habitualmente son dolorosas, no adheridas a planos profundos, no necróticas y no fistulizan. Cutánea. Presentación rara. Se manifiesta de diversas formas, comienza por aparecer una pápula ulcerada en el centro, con bordes sobreelevados, que puede presentar una costra serohemática, de aspecto acneiforme o moluscoide; puede evolucionar a tubérculo, nódulo o absceso en el sitio de penetración del hongo. Generalmente son múltiples y se acompañan de linfadenitis y adenopatías satélites. Forma clínica menos frecuente: Cutánea primaria. Los pacientes presentan antecedentes de trauma o de actividades en áreas donde el hongo es prevalente, o bien contacto con reservorios como Eucalyptus en áreas endémicas. Las lesiones cutáneas presentan iguales características que las observadas en la enfermedad diseminada.

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES Criptococosis pulmonar. La forma aguda puede asemejarse a una infección bacteriana habitual; la forma crónica puede ser similar a un cáncer de pulmón o a la tuberculosis pulmonar. Criptococosis diseminada. Puede confundirse con manifestaciones de tuberculosis diseminada, como la meningoencefalitis. Criptococosis cutánea. Las lesiones pueden confundirse con infecciones por herpes, histoplasmosis, tuberculosis, CMV, sífilis secundaria o terciaria, o con cáncer, como los sarcomas. CARACTERÍSTICAS PARTICULARES SEGÚN LA INMUNOSUPRESIÓN Trasplante de células hematopoyéticas. Es poco

frecuente; afecta principalmente a pacientes con TCH alogénico con EICH o con tratamiento corticoideo prolongado. Trasplante de órgano sólido. Es una causa frecuente de infección fúngica invasora en estos pacientes. Es una complicación tardía postrasplante, con una media de tiempo de 400 días luego de éste. Se ha detectado en un 3% de los TOS. La presentación clínica más frecuente es el compromiso del SNC, con una mortalidad del 27% dentro de los 12 meses de seguimiento. No se ha 25

INFECCIONES MICÓTICAS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

detectado relación entre el tipo de órgano trasplantado y el riesgo de infección por Cryptococcus spp. Neoplasias hematológicas. Es una entidad muy poco frecuente en este grupo de pacientes. Se observa casi exclusivamente en enfermedades malignas hematológicas crónicas que provocan mayor alteración de la inmunidad celular. El compromiso neurológico es el más frecuente, mientras que las afecciones pulmonar y cutánea son menos habituales. Tumores sólidos. Es muy poco frecuente; se describe que la incidencia de compromiso neurológico podría ser del 1,9%. VIH. La criptococosis es una infección oportunista observada con frecuencia en estos pacientes con depleción de células T, por lo que se considera una enfermedad marcadora de sida. Con el advenimiento del TARV han disminuido los casos; sin embargo, se detectan alrededor de 1 millón de casos al año en todo el mundo. La criptococosis diseminada se registra principalmente en pacientes con menos de 100 cél/µl. Las lesiones en la piel asociadas con enfermedad diseminada se observan en el 6% de los pacientes con sida. Otros. Se han descrito casos de criptococosis en pacientes que recibieron tratamiento con anti-TNFa (infliximab o etanercept).

PRONÓSTICO Sobre su pronóstico, la criptococosis con compromiso del SNC es fatal si no recibe el tratamiento adecuado. Su evolución depende del estado inmunitario del paciente y de la hipertensión endocraneana. Si estos síntomas se presentan en individuos con sida, la mayoría de ellos mueren dentro de las 3 semanas del diagnóstico. La hipertensión endocraneana, las convulsiones y las alteraciones del sensorio son considerados como factores de mal pronóstico, así como el LCR con menos de 20 cél/µl, con baja cantidad de proteínas y detección de Cryptococcus spp., antigenemia mayor de 1:1024 y la detección de Cryptococcus spp. en sangre, LBA y orina. La meningoencefalitis crónica de meses de evolución cursa con hidrocefalia con dilatación ventricular y probable presentación de demencia.

XX DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Qué muestras hay que tomar y en qué condiciones se envían. LCR. Debido a que las manifestaciones clínicas más 26

frecuentes corresponden a las meningoencefalitis, la muestra principal es el LCR. Al realizar la punción lumbar es muy importante consignar la presión de apertura. Si es posible, enviar una muestra al laboratorio de al menos 4 a 5 ml, lo cual permite efectuar el examen directo, los cultivos y reservar parte del sobrenadante para la detección de antígeno polisacárido capsular. El LCR debe ser remitido en un recipiente descartable estéril (preferentemente tubo cónico con tapa a rosca). Si no se lleva de inmediato, conservar refrigerado a 4 °C. Materiales de biopsia, secreciones. Como este hongo puede afectar cualquier órgano o sistema se lo puede aislar de muy diversos materiales clínicos. Todas las muestras deben ser recogidas de manera estéril y enviadas al laboratorio en envases descartables estériles. Hemocultivo. Es una muestra de gran rendimiento diagnóstico, especialmente en pacientes VIH positivos. Es conveniente el envío de 1 a 2 muestras de 10 ml en el caso de adultos. Según la metodología de hemocultivos de la institución, deberán inocularse directamente en los frascos correspondientes a los equipos automatizados o en los tubos provistos por el laboratorio (método de lisis-centrifugación). PAMO. La muestra debe tomarse con anticoagulante o solicitar al laboratorio tubos para lisis-centrifugación. Secreciones respiratorias. Los materiales más útiles son el LBA o el esputo. Deben enviarse en recipientes estériles descartables. Siempre mantener en heladera hasta su envío. Se detecta compromiso pulmonar en aproximadamente el 40% de los casos. Escarificaciones cutáneo-mucosas. Son de gran utilidad diagnóstica cuando hay lesiones papulosas, moluscoides o ulcerosas que requieren diagnósticos diferenciales. Realizar la asepsia de la zona con solución de yodo-povidona y luego tomar del fondo de la lesión (debe levantarse la costra si la hubiere) y realizar improntas en dos portaobjetos nuevos y estériles. Dejar secar y llevar al laboratorio. Suero, LCR. Una determinación que es altamente sensible y específica es la detección de antígeno polisacárido capsular de Cryptococcus, la cual puede realizarse en suero y en LCR. Tiene gran valor diagnóstico y es útil para el seguimiento. La sangre debe extraerse en ayunas y colocarse en tubo seco para permitir que coagule (se utiliza suero). La antigenorraquia se realiza con el sobrenadante del LCR que se utilizó para el estudio micológico. Ambas muestras se conservan refrigeradas hasta su procesamiento. Se puede detectar antígeno circulante en otros líquidos orgánicos.

CRIPTOCOCOSIS Tiempo de diagnóstico y elección del método de diagnóstico según patología (ver TABLA 3). Otros puntos a tener en cuenta

• Las meningoencefalitis son las manifestaciones más frecuentes de esta afección pero hay un 10% de pacientes que no tienen compromiso del SNC. • Cuando el primer elemento de diagnóstico es la detección de antígeno capsular, debe realizarse el estudio en LCR u otras muestras clínicas para tener un diagnóstico de certeza. • El hallazgo en cultivo de muestras respiratorias solamente no establece el diagnóstico de criptococosis pulmonar. Hay colonizaciones transitorias. Pensar en esta micosis en pacientes con: • VIH/sida, con recuentos de linfocitos T CD4+ < 100/µl, fiebre, cefalea, con síndrome meníngeo o sin él.

• TOS en períodos tardíos. • Otros tipos de inmunodeficiencias (linfomas, sarcoidosis, lupus, corticoterapia, etc.).

DIAGNÓSTICO POR IMÁGENES Pulmonar. La radiografía o la TC de tórax pueden mostrar infiltrado pulmonar localizado parahiliar, unilateral, con cavitación o sin ella. Puede presentar también un patrón miliar micronodular y derrame pleural. SNC. La TC de cerebro evidencia atrofia con reducción de la sustancia blanca periventricular, aumento del espacio subaracnoideo y del tamaño de los ventrículos. En la RMN se pueden detectar lesiones nodulares en los ganglios de la base, signos de vasculitis o masas intraparenquimatosas a predominio de la fosa posterior.

TABLA3. Material

Método

Tiempo de diagnóstico

Sensibilidad

Tinta china

20-30 minutos

Tinta china 60%-80% según grupo de riesgo

Cultivos

48-72 h pero no deben descartarse como negativos antes de los 15 días

> 90%. Hay 10% de pacientes sin compromiso de SNC

Examen directo y cultivos

Examen directo en menos de 1 hora. Cultivos: 2 semanas

El hallazgo solo en cultivo requiere confirmación

Examen directo y cultivos

Igual que muestras respiratorias

Sensibilidad depende de la localización de las lesiones

Hemocultivo

Lisis-centrifugación o métodos automatizados

Igual que para hemocultivos bacterianos

65% en VIH

PAMO

Lisis-centrifugación

Examen directo < 24 h. Cultivos: 2 semanas

Variable

Orina

Tinta china y cultivos

Otros materiales

Examen directo y cultivos

Igual que secreciones respiratorias

Depende de localización

Histopatología

Coloración de mucicarmín o alcian blue

La demora es igual que otros estudios histopatológicos

Útil en lesiones seudotumorales, o cuando no se tomó muestra para cultivos

Antigenemia y antigenorraquia

Aglutinación látex inmunocromatografía

En suero o LCR. Resultados en ≤ 1 h

95% sensibilidad y especificidad

LCR

Secreciones respiratorias Ganglio Lesión cutánea Material óseo

Tinta china < 1 h Cultivos: 2 semanas

Gran valor después de masaje prostático

INFECCIONES MICÓTICAS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

XX TRATAMIENTO

MEDIDAS GENERALES

CRIPTOCOCOSIS PULMONAR

En pacientes con sida iniciar el TARV entre las 2 y 10 semanas posteriores al inicio del tratamiento para la criptococosis para evitar el síndrome de reconstitución inmune. En caso de hipertensión endocraneana > 25 cm H2O, realizar drenaje de LCR, diario o día por medio, mediante punciones lumbares hasta disminuir un 50% la presión de apertura en casos extremadamente elevados o < 20 cm H2O. Si la hipertensión es persistente, colocar ventriculostomía. El tratamiento quirúrgico es recomendado en caso de masas cerebrales. Realizar derivación ventrículo-peritoneal o ventrículo-atrial en caso de hidrocefalia. El tratamiento adyuvante (en caso de infección refractaria al tratamiento, se administra asociado con drogas antifúngicas) incluye: interferón gamma 100 µg/m2 tres veces por semana por 10 semanas.

Descartar compromiso del SNC, ya que implica modificación en el tratamiento. Cuadros leves o moderados. Primera línea. Fluconazol 400 mg vía oral por 6 a 12 meses. Segunda línea. Itraconazol cápsulas 400 mg/día vía oral (más efectivo en infección pulmonar y ósea) o voriconazol 200 mg cada 12 h o posaconazol 400 mg cada 12 h o anfotericina liposomal (3-4 mg/kg/día) por 6-12 meses. Cuadros graves. Realizar tratamiento con esquema determinado para el compromiso del SNC, detallado a continuación. Considerar cirugía en caso de alteraciones radiológicas o síntomas que no mejoran con el tratamiento.

CRIPTOCOCOSIS EN SNC Tratamiento de elección. Inducción con anfotericina liposomal 3-4 mg/kg/día con 5-fluorocitosina 25 mg/kg/día cada 6 h vía oral por dos semanas. Mantenimiento: fluconazol 400 mg/día vía oral por 8 semanas. Si no se dispone de 5-fluorocitosina las alternativas son: anfotericina liposomal 3-4 mg/kg/día asociada con fluconazol 800 mg/día por 2 semanas, continuando con un mantenimiento de fluconazol 800 mg/día por 8 semanas; anfotericina liposomal 3-4 mg/kg por 4-6 semanas; fluconazol más de 1.200 mg/día por 1012 semanas; itraconazol cápsulas 200 mg cada 12 h por 10-12 semanas. En caso de enfermedad grave se puede aumentar la dosis de anfotericina liposomal a 6 mg/día. En los pacientes que presenten refractariedad al esquema empleado (persistencia de la detección de Cryptococcus spp. luego de 4 semanas de tratamiento), realizar una nueva inducción durante un tiempo más prolongado (4-10 semanas), aumentar la dosis de anfotericina liposomal a 6 mg/kg/día o iniciar un tratamiento combinado con anfotericina liposomal asociada con fluconazol. En los cuadro clínicos de recaída de la infección, repetir la inducción por tiempo prolongado (4-10 semanas) con anfotericina, asociada a no con fluconazol, y realizar mantenimiento con fluconazol (800-1.200 mg/ día), voriconazol (200-400 mg cada 12 h) o posaconazol (200 mg 2 a 4 veces por día) por 10-12 semanas.

XX PREVENCIÓN PROFILAXIS PRIMARIA No ha demostrado beneficios.

PROFILAXIS SECUNDARIA En pacientes con criptococosis tratada en forma completa continuar con fluconazol 200 mg/día o itraconazol 400 mg/día hasta presentar dos registros CD4 > 150 cél/µl separados por 3 meses.

NEUMOCISTOSIS

Fotografías: Gentileza Hospital de Infecciosas “F. Muñiz”.

XX CARACTERÍSTICAS GENERALES

cc Elementos de P. jirovecii. Fluorescencia con blanco de calcoflúor. 1000x.

cc Examen al estado fresco de una muestra de LBA. 400x.

CARACTERÍSTICAS DEL AGENTE ETIOLÓGICO

cc Pneumocystis jirovecii. Coloración de Giemsa. 400x.

La neumocistosis es una micosis producida por especies del género Pneumocystis. Éste es un microorganismo eucariota, incultivable, extracelular, ubicuo, que se reproduce sexual y asexualmente, perteneciente actualmente al reino Fungi. Este género es genéticamente heterogéneo. Existen diferentes especies: Pneumocystis carinii, Pneumocystis jirovecii, Pneumocystis wakefieldiae, Pneumocystis octolagii, Pneumocystis murina; cada especie de mamífero es infectada por una única especie de Pneumocystis. El que parasita a los seres humanos es P. jirovecii. La ubicación taxonómica actual dentro del reino Fungi es en el Phylum Ascomycota. Anteriormente había sido incluido entre los Achiascomycetes, pero en la actualidad se lo ubica dentro de Taphrinomycotina, orden Pneumocystidales, familia Pneumocystidacae. Usualmente se encuentra restringido a los pulmones, pero se han comunicado infecciones extrapulmonares.

XX MANIFESTACIONES CLÍNICAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS EN GENERAL

cc Coloración de Grocott. 1000x.

P. jirovecii fue el primer microorganismo reconocido como etiología de infecciones oportunistas en pacientes con VIH/sida durante la epidemia de 1980. Es más frecuente en aquellos sujetos con CD4 < 200 cél/µl, 29

INFECCIONES MICÓTICAS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

aunque su incidencia disminuyó con el advenimiento del TARV y la utilización de profilaxis contra este hongo. Sin embargo, se ha observado un aumento en la aparición de casos entre los individuos inmunocomprometidos no VIH, como los que tuvieron TOS o trasplante hematopoyético, en pacientes con tratamiento corticoideo en altas dosis por tiempo prolongado o con anti-TNFa, con tratamiento quimioterápico por cáncer o enfermedad del tejido conectivo. Las presentaciones clínicas más frecuente son: Pulmonar (PCP). Se manifiesta con síntomas inespecíficos como fiebre, tos seca y disnea progresiva. La presentación en pacientes VIH generalmente es subaguda, con síntomas que progresan lentamente durante 3 a 4 semanas. En sujetos inmunocomprometidos no VIH el cuadro puede ser agudo y grave, acompañado por insuficiencia respiratoria. La disnea aguda y el dolor pleurítico pueden ser manifestaciones de neumotórax. Al examen físico puede detectarse taquicardia y taquipnea, y la auscultación pulmonar puede evidenciar rales crepitantes o ser completamente normal. La elevación de la LDH a más de 500 mg/dl es común pero no específica de neumocistosis. Manifestaciones extrapulmonares. Son poco frecuentes, se presentan principalmente en pacientes con inmunosupresión. Pueden verse afectados los oídos, los ojos, el bazo, el hígado, la médula ósea, los ganglios linfáticos y las meninges.

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES El compromiso respiratorio es inespecífico, tanto por la clínica como por los estudios radiológicos. Debe diferenciarse de otras entidades fúngicas como candidiasis, fusariosis, aspergilosis y mucormicosis, que producen lesiones nodulares pulmonares e infiltrados inespecíficos, o de infecciones bacterianas y virales.

CARACTERÍSTICAS PARTICULARES SEGÚN LA INMUNOSUPRESIÓN Trasplante de células hematopoyéticas. Es poco

frecuente, se presenta como una neumonía. El retardo en el diagnóstico e inicio del tratamiento puede ser fatal. Los pacientes con mayor riesgo de neumocistosis son aquellos que presentan defecto en el número y en la función de los linfocitos CD4, principalmente los que reciben tratamiento con corticoides por tiempo prolongado, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus o micofenolato. Otros factores que favorecen esta infección son la utilización de anticuerpos monoclonales, como 30

anti-CD2 (rituximab) o anti-CD52 (alemtuzumab), y los anti-TNFa (infliximab o etanercept) para el tratamiento de acondicionamiento, en la EICH y en la enfermedad intersticial pulmonar no infecciosa. Antes de la aparición de la profilaxis, la incidencia era del 5% al 15% y se presentaba dentro de los primeros 3 meses posteriores al TCH alogénico. Luego de su implementación, la frecuencia de los casos descendió a menos del 5%. Trasplante de órgano sólido. Es poco frecuente. La principal manifestación es la pulmonar. Los diferentes tratamientos inmunosupresores enumerados para el TCH son utilizados en pacientes con TOS, lo que aumenta el riesgo de neumocistosis. La incidencia de infección antes de la utilización de profilaxis era del 5% al 15%, la cual descendió a menos del 1% luego de su instauración. Se observa con mayor frecuencia entre el primer y el sexto mes de trasplante y los trasplantes de pulmón y cardiopulmonar son los más afectados. Neoplasias hematológicas. Los linfomas y las leucemias son factores de riesgo para neumocistosis, así como el tratamiento inmunosupresor con anticuerpos monoclonales, el uso de corticoides en altas dosis en forma prolongada o de análogos de las purinas como la fludarabina. Neoplasias de órgano sólido. La infección aparece principalmente en pacientes que realizan tratamiento corticoideo prolongado. VIH. La neumocistosis en una enfermedad marcadora de sida. Antes de la implementación del TARV y de la profilaxis anti-PCP, la incidencia de neumocistosis era del 70% al 80% en los pacientes con sida, con una mortalidad del 20% al 40% en individuos con inmunosupresión profunda. Se presentaba en sujetos con CD4 < 200 cél/µl. Con el advenimiento del TARV, la incidencia descendió hasta menos de un caso cada 100 pacientes (en Estados Unidos y Europa); los pacientes más afectados eran aquellos con CD4 < 100 cél/µl, los individuos con VIH de reciente diagnóstico o aquellos sin tratamiento ni controles adecuados. Otros factores asociados con la aparición de neumocistosis son: infecciones previas por P. jirovecii, candidiasis oral, pérdida de peso, infecciones bacterianas a repetición y carga viral plasmática de VIH elevada. El 13% al 18% de los pacientes que presentan neumocistosis documentada se asocian con tuberculosis, sarcoma de Kaposi o neumonía bacteriana. Artritis reumatoidea. Los pacientes con esta afección presentan una incidencia menor del 2%; sin embargo, la presentación es aguda, abrupta y con hipoxemia y, en algunos casos, llega a ser fatal. El aumento en la frecuencia de esta infección se vio asociado con el tratamiento corticoideo implementado, con la utilización de anti-TNFa (infliximab, etanercept y adalimu-

NEUMOCISTOSIS mab), así como con el uso de anticuerpos monoclonales y metotrexato. Uso de anti-TNFa. Se observó que estos pacientes pueden desarrollar neumocistosis a los 21 días de la primera dosis aproximadamente, con una mortalidad del 27%. Se sugiere realizar profilaxis primaria para PCP en aquellos que vayan a recibir inhibidores de anti-TNFa en combinación con altas dosis de corticoides u otros inmunosupresores.

PRONÓSTICO Sobre su pronóstico, lamentablemente la mortalidad asociada con la neumocistosis es elevada en los casos de compromiso respiratorio grave, principalmente dada por el retraso en el diagnóstico y el inicio del tratamiento adecuado. En los pacientes VIH positivo es del 10% al 20% al inicio del cuadro y aumenta en el caso de requerir ventilación mecánica. En los pacientes inmunosuprimidos no VIH oscila entre el 30% y el 60%. Pueden presentarse como complicaciones neumotórax o fístulas broncopleurales que, sin el abordaje apropiado, pueden llevar a la falla respiratoria y a la muerte.

XX DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Qué muestras hay que tomar y en qué condiciones se envían. La muestra clínica de elección es

el LBA. También se utiliza el esputo inducido con nebulizaciones de solución salina hipertónica, aunque el rendimiento diagnóstico de este último es considerablemente menor. Ambas muestras deben ser remitidas al laboratorio en contenedores estériles descartables. Dado que este microorganismo no es cultivable, el diagnóstico se realiza por su visualización microscópica en las muestras antes mencionadas, utilizando diferentes tinciones específicas. La más empleada y con mejor rendimiento es la coloración de metenamina-plata de Grocott. También se utilizan el azul de toluidina, Gram-Weigert, Giemsa y la coloración fluorescente con blanco de calcoflúor. Asimismo, es posible visualizarlo en el examen en fresco del LBA, lo que hace posible un rápido diagnóstico presuntivo, que deberá confirmarse con alguna de las coloraciones específicas antes mencionadas. Otras técnicas diagnósticas son: • Detección de P. jirovecii con anticuerpos monoclonales específicos por inmunofluorescencia directa. • PCR anidada. • PCR en tiempo real.

Las dos técnicas de biología molecular se pueden realizar tanto en LBA como en enjuagues orales, exudados nasales, aspirados nasofaríngeos y tejidos. El inconveniente de los métodos moleculares consiste en la presencia de ADN de Pneumocystis en el ambiente y es dificultoso distinguir entre colonización e infección. Recientemente la utilización de la PCR en tiempo real en muestras clínicas y tejidos facilita la obtención de un resultado más rápido (menos de 3 h) y reduce la posibilidad de contaminación en las muestras. Además, esta metodología permite cuantificar la carga fúngica, lo que facilita la identificación del estado de colonización en los pacientes con baja carga parasitaria. Sin embargo, un resultado positivo para P. jirovecii por PCR no indica infección, ni viabilidad del patógeno en la muestra analizada. Para resolver esta dificultad, se han descrito métodos basados en la amplificación del ARN mensajero del microorganismo con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 86%. Diagnóstico indirecto: • La determinación de anticuerpos séricos no tendría demasiada utilidad en cuanto a valor diagnóstico, debido a que la mayor parte de los individuos posee anticuerpos desde temprana edad. • No hay métodos estandarizados para considerar una “seroconversión” o un aumento de títulos en muestras pareadas. • La detección de (1-3)-β-D-glucano en suero es un marcador confiable de neumocistosis, pero de baja especificidad.

Tiempo de diagnóstico. El diagnóstico de esta afección se realiza en el término de horas según la técnica empleada, pero siempre pueden esperarse resultados en el día.

Otros puntos a tener en cuenta. Pensar siempre en

esta micosis en pacientes con: • Tratamiento con corticosteroides. • Enfermedades del colágeno. • TOS. • Infección por VIH y recuentos de células CD4+ < 200/µl. • Hemopatías malignas. • Inmunodeficiencias congénitas. • Quimioterapia. • Puede presentarse bajo la forma de brotes epidémicos en recintos cerrados, centros de prematuros, orfelinatos.

INFECCIONES MICÓTICAS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

DIAGNÓSTICO POR IMÁGENES Radiografía de tórax. Las manifestaciones típicas son: infiltrados pulmonares simétricos, bilaterales, difusos que se extienden a partir de los hilios como alas de mariposa y que pueden progresar a consolidaciones. Sin embargo, la presentación puede ir desde una radiografía normal hasta una variedad de expresiones atípicas como nódulos únicos o múltiples, lesiones quísticas, infiltrados asimétricos, compromiso de lóbulos superiores y neumotórax. Las cavitaciones, las adenopatías y el derrame pleural son raros de observar, excepto que se asocien con otra etiología infecciosa o neoplásica. Tomografía computarizada de tórax. Se observa en forma más definida el infiltrado parcheado en vidrio esmerilado bilateral, que puede acompañarse de tractos fibrosos septales. También se pueden apreciar las manifestaciones atípicas: nódulos pulmonares, consolidaciones, cavitaciones, neumotórax y adenopatías.

XX TRATAMIENTO PRIMERA LÍNEA Trimetoprima-sulfametoxazol (TMS) 15 mg/kg dividido cada 8-6 h. Si el compromiso es leve a moderado, el tratamiento puede ser vía oral; en los cuadros graves debe ser por vía endovenosa. En los casos de hipoxemia (PaO2 < 70 mm Hg) adicionar al tratamiento corticoides: meprednisona 40 mg cada 12 h por 5 días, luego 40 mg/día por 5 días y luego 20 mg/día hasta finalizar el tratamiento. La utilización de leucovorina para prevenir la mielosupresión por el TMS es discutida.

SEGUNDA LÍNEA Enfermedad leve a moderada. Dapsona 100 mg/día vía oral + TMS 5 mg/kg cada 8 h vía oral. Enfermedad grave. Primaquina 30 mg/día + clindamicina 600 mg cada 8 h o pentamidina endovenosa 4 mg/kg/día (no utilizarla en nebulizaciones como tratamiento porque presenta algo riesgo de recaída). La duración del tratamiento es de 21 días. MEDIDAS GENERALES

En pacientes VIH positivos, comenzar el TARV dentro de las dos semanas del diagnóstico de neumocistosis y controlar el estado clínico por el riesgo de presentar 32

síndrome de reconstitución inmune, que se manifiesta por empeoramiento de los síntomas respiratorios.

XX PREVENCIÓN PROFILAXIS PRIMARIA Indicaciones.

• Pacientes con VIH con recuento de CD4 < 200 cél/µl (se suspende al presentar dos resultados de laboratorio con valores de CD4 mayores de 200 cél/µl separados por 2-3 meses) o con antecedente de candidiasis orofaríngea. • Tratamiento corticoideo con prednisona > 16 mg/día por más de 2 semanas. • TCH alogénico (desde > 1000 neutrófilos/µl hasta 6 meses postrasplante). • Trasplante hematopoyético autólogo con intenso régimen de acondicionamiento, tratamiento con altas dosis de corticoides o utilización de análogos de las purinas (desde > 1000 neutrófilos/µl hasta 6 meses postrasplante). • Utilización de análogos de las purinas en el tratamiento de neoplasias (desde el inicio del tratamiento hasta 6 meses después de la última dosis de quimioterapia).

Drogas. Primera línea. TMS 80 mg/400 mg/día vía

oral o TMS 160 mg/800 mg/día vía oral todos los días; TMS 160 mg/800 mg/día vía oral tres veces por semana; TMS 160 mg/800 mg cada 12 h vía oral dos días a la semana. Segunda línea. Dapsona 100 mg/día o 50 mg cada 12 h vía oral. Efectos adversos: reacción alérgica, anemia hemolítica, metahemoglobinemia. Si el paciente presento reacción alérgica grave con TMS no utilizar dapsona ya que esta droga también es derivada de las sulfamidas. Pentamidina 300 mg (1 ampolla), nebulización con 6 ml de agua destilada estéril a pasar en 40 min a un flujo de aire comprimido de 4-5 l. Puede generar broncoespasmo y tos, en ese caso se puede dividir la dosis en 150 mg cada 15 días. Solo previene neumocistosis pulmonar. Atovaquone 750 mg cada 12 h o 1500 mg/día vía oral

PROFILAXIS SECUNDARIA Aquellos pacientes que hayan presentado neumocistosis y vayan a realizar tratamiento inmunosupresor, deben recibir profilaxis secundaria con las mismas drogas utilizadas en la profilaxis primaria.

MUCORMICOSIS

Fotografías: Gentileza Hospital de Infecciosas “F. Muñiz”.

XX CARACTERÍSTICAS GENERALES

cc Examen microscópico con calcoflúor. 200x.

cc Lesión necrótica en un paciente con mucormicosis sinuso-órbito-cerebral.

cc Observación microscópica de hifas hialinas no tabicadas. Coloración de Giemsa. 1000x.

CARACTERÍSTICAS DEL AGENTE ETIOLÓGICO Las mucormicosis son las infecciones fúngicas producidas por un grupo de hongos del orden Mucorales. Éstas se caracterizan por ser infecciones graves de rápida evolución, por la invasión de vasos sanguíneos y la necrosis de los tejidos. Los mucorales son hongos ambientales, viven en la tierra y sobre desechos orgánicos. Presentan un micelio vegetativo con hifas anchas, irregulares y poco tabicadas (micelio cenocítico). La reproducción sexuada da

lugar a la formación de zigotos y la asexuada consiste en la formación de esporangios. Son organismos termófilos. La principal vía de ingreso de estos hongos es la inhalatoria y, junto con la piel, son la puerta de entrada de las infecciones causadas por este grupo de hongos. La tercera puerta de entrada es la digestiva. Dentro del orden Mucorales se encuentran algunos géneros de hongos patógenos importantes para el hombre. Rhizopus oryzae y Rhizopus microsporus son algunas de las especies más frecuentemente aisladas de muestras clínicas. Los géneros que le siguen en orden de importancia son Lichtheimia y Mucor. Otros géneros menos frecuentes, pero que causan infecciones sumamente agresivas y devastadoras, son Apophysomyces y Saksenaea.

INFECCIONES MICÓTICAS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

XX MANIFESTACIONES CLÍNICAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS EN GENERAL La infección invasiva por Mucorales se caracteriza por necrosis tisular secundaria a la angioinvasión y subsecuente trombosis. En la mayoría de los casos, la evolución es rápidamente progresiva, con una mortalidad del 100% en caso de no realizar el tratamiento adecuado. Los factores predisponentes para mucormicosis incluyen: neoplasias hematológicas con trasplante hematopoyético o sin él, neutropenia de alto riesgo (< 500 neutrófilos/µl) y prolongada, control deficiente de la diabetes mellitus, sobrecarga de hierro (el hierro actúa como factor de crecimiento para este hongo), uso prolongado de corticoides, politrauma, uso de drogas ilícitas, neonatos prematuros y malnutridos. Las formas clínicas más frecuentes de presentación son: Rinosinusitis-cerebral. Representa el 39% de las infecciones invasoras por Mucorales. Se observa más en pacientes diabéticos. Ocurre luego de la inhalación de las esporangiosporas dentro de los senos paranasales. Puede invadir desde allí a tejidos subyacentes como el paladar, el seno esfenoidal, la órbita, el cráneo y, finalmente, comprometer al cerebro. Los síntomas iniciales son: sinusitis o celulitis periorbitaria, con dolor ocular o facial, y epistaxis y puede progresar a proptosis ocular, alteraciones de la visión y de la movilización del ojo, compromiso de nervios faciales y meningitis. El examen físico puede ser normal o puede observarse desde una lesión costrosa necrótica incipiente en el tabique nasal o en el área periorbitaria hasta compromiso extenso necrótico del macizo facial y periorbitario. La presencia de fiebre es variable, está ausente en más de la mitad de los casos. Pulmonar. Ocupa el 24% de las manifestaciones clínicas de mucormicosis, con una mortalidad del 76%. Afecta principalmente a pacientes con neutropenia grave en quimioterapia de inducción, trasplante hematopoyético o con EICH. Se presenta con fiebre prolongada que no resuelve con antibióticos de amplio espectro, tos no productiva y, en algunos casos, hemoptisis, dolor pleurítico y disnea. La infección micótica puede invadir tejidos adyacentes del mediastino, el pericardio y la pared torácica. Cutánea. Se observa en el 19% de los casos de mucormicosis. Resulta de la inoculación directa de esporas micóticas en la piel, que luego pueden diseminarse. La clínica es variable, puede progresar en forma lenta o rápidamente fulminante con gangrena y extensión hematógena. La típica lesión se caracteriza por presentar un centro necrótico circundado por eritema e induración; sin embargo, en pacientes inmunosuprimidos, la pre34

sentación puede ser atípica y manifestarse como máculas eritematosas inespecíficas. Gastrointestinal. Es poco frecuente. El diagnóstico generalmente es tardío, con una mortalidad del 85%. Se adquiere por ingestión del hongo por medio de alimentos contaminados: pimienta, productos deshidratados, preparados farmacéuticos vegetales. Puede afectar a cualquier órgano del tracto digestivo, con más frecuencia al estómago, seguido del colon y el íleon. La presentación más frecuente es como una masa apendicular, cecal o a nivel del íleon, o como perforación gástrica. En algunos casos, fiebre, dolor abdominal y hematoquesia se asocian con el cuadro clínico. Las manifestaciones más graves se aprecian por compromiso de la pared digestiva con perforación y consecuente peritonitis y hemorragia. Puede observarse extensión de la infección con infiltración a hígado, bazo y páncreas. Mucormicosis diseminada. Se asocia generalmente con la infección pulmonar por Mucorales. El cerebro es uno de los sitios más comprometidos por las embolias sépticas. También pueden verse comprometidos el hígado, el bazo, el corazón y otros órganos. Los pacientes inmunosuprimidos son los más afectados. Las manifestaciones clínicas son variadas e inespecíficas, por lo que es fundamental para el diagnóstico temprano un alto índice de sospecha de este tipo de infecciones micóticas. Otras formas clínicas menos frecuentes. Endocarditis, osteomielitis, peritonitis y pielonefritis. Es más raro de ver: compromiso de cavidad oral, mastoides, vejiga, tráquea, mediastino y oído.

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES Rinosinusitis-cerebral. Tener en cuenta que otros

hongos pueden presentar manifestaciones similares como hialohifomicosis, feohifomicosis y aspergilosis, entre las más frecuentes. Pulmonar. El diagnóstico diferencial debe hacerse con aspergilosis, fusariosis y candidiasis. Cutánea. Diferenciar de infecciones bacterianas (por ej., por Pseudomonas spp.) o infecciones micóticas por Fusarium spp. Gastrointestinal. Diagnóstico diferencial con infecciones bacterianas. Infección diseminada. Según la manifestación clínica debe diferenciarse de fusariosis o aspergilosis.

CARACTERÍSTICAS PARTICULARES SEGÚN LA INMUNOSUPRESIÓN Trasplante de células hematopoyéticas. La presen-

MUCORMICOSIS tación más frecuente es la pulmonar, con una mortalidad del 76%. La frecuencia de presentación es del 0,9% en el trasplante autólogo y del 2% en el trasplante alogénico y en pacientes con EICH. Sin embargo, estudios prospectivos han demostrado que la incidencia podría ser mayor en los últimos años. La mayoría de los casos se ha presentado luego de los 100 días de trasplante. Trasplante de órgano sólido. Es poco frecuente, pero con alta mortalidad. La incidencia oscila entre 0,4% y 16%. Según el tipo de órgano trasplantado, varía la frecuencia de presentación: 0,2%-1,2% riñón, 0%1,6% hígado, 0%-0,6% corazón, 0%-1,5% pulmón. La infección diseminada y la presentación más temprana se observó en pacientes con trasplante de hígado. Neoplasias hematológicas. Los pacientes con LMA son quienes presentan mayor riesgo de infección por Mucorales, con una incidencia del 1% al 8%. Es menos frecuente en otro tipo de neoplasias. Neoplasias de órgano sólido. Muy poco frecuente. VIH/sida. Es muy poco frecuente; en caso de presentar infección se asocia con drogadicción endovenosa. En un estudio retrospectivo se verificó una incidencia del 0,1%. Tratamiento crónico con corticoides. Aumenta el riesgo de mucormicosis invasora por producir un defecto en los macrófagos y los neutrófilos y por generar diabetes inducida por esteroides. En pacientes con lupus eritematoso sistémico, la principal presentación fue la mucormicosis diseminada con alta mortalidad (88%), aunque también se observaron otras formas de presentación. Diabéticos. Los pacientes con mal control de su diabetes mellitus (DBT1, DBT2) y diabetes inducida por esteroides presentan mayor riesgo de mucormicosis. La forma clínica más frecuente es la rinosinutisis-cerebral.

XX DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Qué muestras hay que tomar y en qué condiciones se envían. En todos los casos las muestras deben

ser representativas del foco infeccioso, estar correctamente identificadas, haber sido tomadas en condiciones de esterilidad y, dentro de lo posible, antes de instaurar el tratamiento antifúngico, evitando toda posibilidad de contaminación ambiental. Recordemos que estos hongos se hallan ampliamente distribuidos en el ambiente. Dado la evolución generalmente tórpida de estas infecciones, las muestras clínicas de elección para arribar a

su diagnóstico son las biopsias de piel o mucosas, las piezas quirúrgicas de los tejidos desbridados y las secreciones bronquiales o de senos paranasales. Todas estas muestras deben ser enviadas al laboratorio de micología en envases contenedores estériles, con el agregado de una pequeña cantidad de solución fisiológica estéril, con el fin de evitar la desecación, y en el menor tiempo posible. Las muestras deben ser enviadas simultáneamente para el estudio histopatológico en contenedores con formol. Este estudio permitirá, además, demostrar la invasión tisular. Los hemocultivos no tienen utilidad en este tipo de afección fúngica, al igual que las pruebas serológicas para la búsqueda de anticuerpos específicos. Tampoco se han desarrollado técnicas para la búsqueda de antígenos o metabolitos. Estos hongos no poseen β-D-glucanos en su pared, aunque algunos estudios indican que se hallaron altos niveles de este antígenos en sangre en pacientes con mucormicosis. No se recomienda esta técnica como un método alternativo de diagnóstico de esta micosis. Las técnicas de biología molecular tampoco están estandarizadas ni son apropiadas para el diagnóstico de estas infecciones. Pueden ser útiles para la tipificación de los agentes etiológicos implicados. El diagnóstico microbiológico convencional de las mucormicosis en huéspedes inmunocomprometidos se basa en: • La observación en el examen directo en fresco de las hifas cenocíticas características y el aislamiento e identificación de los hongos responsables en cultivos puros. La utilización de blanco de calcoflúor para la realización del examen directo en fresco aumenta su sensibilidad. • Estudio histopatológico para confirmar la invasión tisular. Se observa la presencia de hifas de diámetros irregulares, ramificadas y no septadas en diversas coloraciones, como hematoxilina-eosina, PAS o metenamina-plata de Grocott.

Tiempo de diagnóstico. Va a depender de la localización de las lesiones y el tipo de muestra. En los materiales de biopsias, secreciones respiratorias, escarificaciones cutáneo-mucosas y líquidos de punción, es fundamental la visualización del hongo en el examen en fresco y las coloraciones, cuyos resultados se obtienen en el día. Los cultivos se positivizan entre los 7 y los 14 días. Otros puntos a tener en cuenta. Pensar siempre en

esta micosis en pacientes con: • Alteración de la barrera cutáneo-mucosa (quemados). 35

INFECCIONES MICÓTICAS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

• Enfermedades metabólicas: diabetes, acidosis metabólica. • Enfermedades oncohematológicas. • Cirugía abdominal. • Alteración del número o la función de los neutrófilos: neutropenia. • Neonatos de bajo peso con vendajes oclusivos. • Tratamiento prolongado con corticosteroides. • Heridas quirúrgicas infectadas. • Uso de vendajes oclusivos en inmunosuprimidos.

fotericina complejo lipídico 5-7,5 mg/kg/día.

DIAGNÓSTICO POR IMÁGENES

La angioinvasión con formación de trombos genera necrosis e infarto tisular, favoreciendo la infiltración del hongo y la extensión de la infección. El desbridamiento de los tejidos desvitalizados reduce la cantidad de estructuras micóticas infectantes y previene su diseminación a estructuras adyacentes. El abordaje quirúrgico en pacientes con compromiso rinosinusal o cutáneo es fundamental para la resolución del cuadro. Sin embargo, si la manifestación es pulmonar, el beneficio solo se observa en aquellos pacientes que presentan una única lesión, con la realización de la resección de ésta.

La TC y la RMN son herramientas útiles para el diagnóstico. Rinosinusitis-cerebral. La TC de macizo facial con contraste endovenoso puede mostrar pansinusitis (indistinguible de infección bacteriana). Según la extensión de la lesión puede verse compromiso óseo, edema facial y periorbitario. La RMN es empleada para detectar lesiones intradurales e intracraneales y afección de senos cavenosos. Pulmonar. Las imágenes radiológicas son inespecíficas, lo que dificulta el diagnóstico etiológico (ej. mucormicosis, aspergilosis, candidiasis, etc.). Los hallazgos más frecuentes incluyen infiltrados, consolidación, nódulos (> de 10 nódulos), cavitaciones, atelectasias, derrame pleural, signo del halo invertido (sugestivo de mucormicosis), adenopatías hiliares y mediastinales. Gastrointestinal. Presenta hallazgos inespecíficos; pueden observarse masas que comprometan el intestino, infiltración de órganos adyacentes, perforación intestinal o gástrica.

XX TRATAMIENTO El diagnóstico temprano y el tratamiento inmediato adecuado mejora la supervivencia de los pacientes. El abordaje de las infecciones por Mucorales es multidisciplinario, involucra tres estrategias clave: el inicio inmediato con drogas antifúngicas efectivas, el desbridamiento quirúrgico precoz y extensivo de las lesiones necróticas y el rápido control de las condiciones clínicas predisponentes (ej.: diabetes, neutropenia).

DROGAS ANTIFÚNGICAS Primera línea. Anfotericina liposomal 5 mg/kg/día (10 mg/kg/día en caso de compromiso del SNC) o an36

Segunda línea (intolerancia a la primera línea de tratamiento o falla de ésta). Posaconazol 400 mg

cada 12 h o anfotericina liposomal 7,5-10 mg/kg/día o anfotericina liposomal 5 mg/kg/día más caspofungina 50 mg/día. Es importante controlar los niveles adecuados de posaconazol: niveles valle plasmáticos mayores de 1 µg/ml.

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

TRATAMIENTO DE RESCATE O ADYUVANTE • En caso de presentar neutropenia prolongada: evaluar utilización de G-CSF y la transfusión de granulocitos. • Interferón gamma, 50 µg/m2 tres veces por semana en forma subcutánea. • Quelantes del hierro: deferasirox. • Cámara hiperbárica: especialmente en pacientes diabéticos con rinosinusitis o lesiones cutáneas.

TIEMPO DE TRATAMIENTO Es variable según cada paciente; aproximadamente de entre 6 y 8 semanas de acuerdo con la evolución, si bien puede extenderse más tiempo hasta la resolución de las lesiones y de los síntomas. La recaída de la infección ocurre, principalmente, en quienes reciben intensificación de la inmunosupresión o en quienes presentan alteraciones en el control metabólico (hiperglucemias), recaída de la leucemia, reactivación de CMV o secuelas anatómicas. Por ello, es importante el control estricto de la aparición de síntomas o signos que puedan indicar una recidiva de la infección. Los factores determinantes del pronóstico son: el sitio de infección y el estado inmunológico del paciente. La

MUCORMICOSIS mayoría de los individuos con mucormicosis muere dentro de los 12 meses del diagnóstico, a diferencia de lo que ocurre en las aspergilosis que presentan mayor supervivencia. Las infecciones por especies inusuales de Mucorales tienen peor pronóstico debido a que presentan mayor resistencia a los antifúngicos, como por ejemplo, Cunninghamella spp.

XX PREVENCIÓN PROFILAXIS PRIMARIA ANTIFÚNGICA Durante TCH alogénico, posaconazol 200 mg cada 8 h.

PROFILAXIS SECUNDARIA

MEDIDAS GENERALES DE PREVENCIÓN • Utilizar filtros de aire HEPA en habitaciones para pacientes de alto riesgo. • Políticas de seguridad en caso de construcción o remodelaciones dentro de la institución para evitar diseminación de conidios fúngicos, tanto en el aire como en el agua. • Evitar plantas y arreglos florales que son una fuente ambiental de conidios fúngicos. • Alimentos: evitar el uso de yerba mate, té y hierbas en hebras por su alto contenido en conidios, así como el empleo de pimienta, especias y alimentos deshidratados. • Higiene personal: desaconsejar el uso de duchas ya que favorece la dispersión en el aire de los conidios fúngicos.

Los pacientes que hayan presentado previamente infección por Mucorales deben recibir profilaxis secundaria antifúngica (a dosis tratamiento) si están expuestos nuevamente a inmunosupresores.

INFECCIONES MICÓTICAS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

FEOHIFOMICOSIS XX CARACTERÍSTICAS GENERALES

cc Microcultivo de Exophiala spinifera. 1000x.

Fotografías: Gentileza Hospital de Infecciosas “F. Muñiz”.

CARACTERÍSTICAS DEL AGENTE ETIOLÓGICO Se denomina feohifomicosis a un grupo heterogéneo de infecciones producidas por hongos dematiáceos (pigmentados) que ocasionan abscesos subcutáneos o cerebrales con mayor frecuencia, pero pueden originar también lesiones cutáneas, oculares y aun diseminadas. Los agentes etiológicos son hongos ubicuos que se pueden aislar de tierra, restos vegetales, pulpa de madera, aire, agua, etc. Su distribución geográfica es universal, pero en las zonas de climas cálidos son más frecuentes las lesiones cutáneas o subcutáneas. Pueden ingresar al organismo por vía inhalatoria o por vía traumática. Algunos de estos hongos tienen mayor neurotropismo y otros son dermotropos. Se han reconocido más de 60 especies de hongos productores de feohifomicosis, pero las más comunes son: Cladophialophora bantiana, especies de Exophiala como E. spinifera, E. jeanselmei, E. dermatitidis, especies de Alternaria y de Bipolaris, entre otras. En los exámenes directos estos hongos se observan como hifas ramificadas, tabicadas y habitualmente pigmentadas, aunque no siempre el pigmento se evidencia fácilmente. No se observan elementos muriformes que son los distintivos de las cromoblastomicosis. En los cultivos, macroscópicamente todos estos hongos tienen un aspecto similar y son necesarios los microcultivos para observar las características de fructificación y, además, algunas características bioquímicas y fisiológicas para su diferenciación. Hay especies que solo se pueden tipificar correctamente mediante técnicas moleculares.

XX MANIFESTACIONES CLÍNICAS MANIFESTACIONES CLÍNICAS EN GENERAL

cc Lesiones en placa verrugosa extensa en la espalda.

Este amplio grupo de hongos dematiáceos es heterogéneo en relación con el espectro clínico de las infecciones que producen y su respuesta al tratamiento. Constituyen un grupo importante de micosis oportunistas, cuya prevalencia está en aumento. En pacientes inmunosuprimidos la incidencia es baja, aunque se ha informado que puede llegar al 9% de todas las infecciones fúngicas invasoras en algunas series. Los factores predisponentes para estas infecciones incluyen: neutropenia prolongada, especialmente en pacientes con leucemia o con TCH, TOS, terapia con

FEOHIFOMICOSIS corticosteroides o quimioterapia citotóxica, así como en personas con sida. Las formas de presentación más frecuentes son:

Infecciones cutáneas localizadas y nódulos subcutáneos. Es una de las presentaciones más habitua-

les, generalmente secundaria a lesiones traumáticas. Se manifiesta como una lesión quística, papular o nodular aislada, eritematosa, en áreas expuestas como las extremidades. Menos frecuentemente se presenta con múltiples lesiones. En pacientes con inmunocompromiso puede evolucionar en forma rápida, con progresión local y diseminación a distancia. Los agente etiológicos más frecuentes son Alternaria spp., Bipolaris spp., Exophiala spp., Exserohilum spp., Phialophora spp. y Curvularia spp. Presentan una mortalidad del 7%. Infección pulmonar. Puede presentarse como neumonía, nódulos pulmonares o lesiones endobronquiales. Es de mal pronóstico y con alta mortalidad. Infección cerebral. La presencia de abscesos cerebrales es uno de los síndromes producidos por este tipo de hongos mejor descrito. Se manifiesta por cefalea, con fiebre o sin ella, y foco neurológico. Pueden ser únicos o múltiples. También se han observado casos de meningitis purulenta con abscesos o sin ellos. Generalmente se produce por diseminación hematógena de un foco respiratorio o sinusal o por inoculación directa postraumática o posquirúrgica. Dentro de este grupo de hongos se destacan como responsables de este tipo de manifestación: Rhinocladiella mackenziei, Cladophialophora bantiana, Exophiala dermatitidis, Bipolaris spicifera y Bipolaris hawaiiensis, entre otros. La mortalidad oscila entre el 18% y el 57%. Sinusitis alérgica fúngica. Se manifiesta como un cuadro de sinusitis indolente que puede presentarse con dolor malar y, en algunos casos más avanzados, con proptosis ocular, endoftalmitis y celulitis periorbitaria. Al examen físico puede manifestarse con úlceras a nivel del tabique nasal. Generalmente compromete senos maxilares y etmoidales pero puede afectar senos esfenoidales y frontales también. La extensión local es rara pero puede generar erosión ósea, invasión cerebral, compromiso del nervio óptico, etc. Principalmente está generada por Bipolaris spp., Exserohilum spp., Curvularia spp. o Alternaria spp. Bronconeumonía alérgica fúngica. Es poco frecuente; la etiología más destacada es la aspergilosis, pero algunos hongos dematiáceos pueden presentar esta manifestación, entre ellos Bipolaris spp. y Curvularia spp. Infección diseminada. Es poco frecuente, se observa en pacientes con inmunosupresión grave. Se asocia generalmente con compromiso respiratorio. Otras localizaciones menos frecuentes. Compro-

miso óseo y articular, infección asociada con catéteres venosos centrales.

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES Infecciones cutáneas localizadas y nódulos subcutáneos. Hialohifomicosis y mucormicosis. Infección pulmonar. Aspergilosis, fusariosis, mucormicosis, candidiasis.

Infección cerebral. Mucormicosis, fusariosis. Sinusitis alérgica fúngica. Aspergilosis, fusariosis. Bronconeumonía alérgica fúngica. Aspergilosis. Infección diseminada. Aspergilosis, fusariosis, mucormicosis.

CARACTERÍSTICAS PARTICULARES SEGÚN LA INMUNOSUPRESIÓN Son pocos los casos publicados sobre este tipo de infecciones fúngicas en pacientes inmunocomprometidos. Sin embargo, se ha observado un aumento de su incidencia, tanto en el TCH como en el TOS. El TOS es uno de los factores predisponentes más frecuente para las infecciones por Alternaria spp. Las lesiones cerebrales por este hongo se presentan principalmente en el trasplante de pulmón. VIH. Se asocia con infecciones por Alternaria spp.; los pocos casos descritos se refieren a lesiones cutáneas y subcutáneas. Tratamiento corticosteroideo prolongado. Es un factor de riesgo para infección por Alternaria spp.

XX DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Qué muestras hay que tomar y en qué condiciones se envían. Si las lesiones son nódulos o abscesos

subcutáneos, deben enviarse muestras obtenidas por biopsia o punción en recipientes estériles. Además, una parte de las biopsias pueden remitirse en un recipiente con formol para el estudio histopatológico. Las muestras de abscesos cerebrales se obtienen por biopsia de las lesiones. En estos materiales, el hallazgo de hifas tabicadas de hongos pigmentados en los exámenes directos (no se observan cuerpos muriformes) y su desarrollo en cultivos, aporta el diagnóstico de certeza de la afección, en tanto que en lesiones superficiales u oculares, o a partir de muestras de regiones no estériles, debe tenerse gran 39

INFECCIONES MICÓTICAS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

cuidado en la interpretación de los resultados porque puede tratarse de colonizantes o contaminantes ambientales. El estudio histopatológico sirve para confirmar la invasión tisular. No requiere coloraciones especiales ya que las hifas pigmentadas se observan muy bien en las preparaciones con hematoxilina-eosina. La coloración de Mason-Fontana permite evidenciar la presencia de melanina. No se utilizan pruebas serológicas de diagnóstico ni otros marcadores biológicos.

XX TRATAMIENTO MEDIDAS GENERALES • Resección quirúrgica de las lesiones en la medida de lo posible. • Disminución de la inmunosupresión. • Tratamiento antifúngico inmediato.

PRIMERA LÍNEA

Tiempo de diagnóstico. El examen directo que permite la observación de hifas pigmentadas demora 1-2 horas. Estos hongos crecen bien a temperatura ambiente (25-28 °C) e inicialmente aparecen como colonias cremosas (levaduriformes) negras que luego se cubren de un micelio aterciopelado muy oscuro. La identificación de la especie causal requiere de 20 a 30 días. Los estudios histopatológicos habitualmente demoran cerca de una semana.

Anfotericina liposomal o complejo lipídico (droga de elección para Curvularia spp. pero no para Rhinocladiella spp.) dosis 5 mg/kg/día. Voriconazol dosis de carga 6 mg/kg cada 12 h por 24 h y luego 4 mg/kg cada 12 h como mantenimiento. Posaconazol 400 mg cada 12 h vía oral. Itraconazol 200-600 mg/día vía oral. Terbinafina 5-15 mg/kg/día.

Otros puntos a tener en cuenta. Pensar siempre en

Tratamiento antifúngico combinado, en la infección diseminada o con compromiso neurológico. Caspofungina, dosis de carga 70 mg/día por 24 h, mantenimiento 50 mg/día endovenoso. Es importante controlar los niveles adecuados de: Voriconazol: niveles valle plasmáticos de la droga, que deben ser mayores de 1-2 µg/ml y menores de 5-6 µg/ml. Posaconazol: niveles valle plasmáticos mayores de 1 µg/ml.

esta micosis en pacientes con: • Inmunocompromiso, tratados con inmunosupresores. • TOS y trasplante de médula ósea. • Traumatismos, en especial en individuos que viven en áreas rurales. • Terapia con corticoides. • Neutropenia. • Diálisis peritoneal. • Sinusitis crónicas. • Infección por VIH.

DIAGNÓSTICO POR IMÁGENES Tomografía computarizada de tórax. Se pueden

presentar con imágenes de consolidación neumónica, nódulos pulmonares o lesiones endobronquiales.

Tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear de senos paranasales. Se puede obser-

var ocupación de los senos paranasales y, en algunos casos, erosión ósea y extensión a tejidos adyacentes.

Tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear de cerebro. Presentan lesiones compa-

tibles con abscesos cerebrales intraparenquimatosos; pueden ser múltiples o un absceso aislado.

SEGUNDA LÍNEA

TIEMPO DE TRATAMIENTO No se ha descrito un tiempo de tratamiento determinado para cada entidad; éste dependerá de la evolución del paciente y de la resolución de las manifestaciones clínicas y radiológicas. Se estima que estos cuadros podrían resolver en el transcurso de semanas o meses de tratamiento antifúngico.

XX PREVENCIÓN • Utilizar filtros HEPA. • Evitar contacto con plantas y hortalizas.

HIALOHIFOMICOSIS

Fotografías: Gentileza Hospital de Infecciosas “F. Muñiz”.

XX CARACTERÍSTICAS GENERALES

cc Lesiones úlcero-necróticas en la pierna de una paciente con hialohifomicosis.

cc Examen microscópico en fresco. Se observan hifas hialinas tabicadas. 400x.

tes terrestres y acuáticos. En ciertas ocasiones, una pequeña proporción de esos organismos puede producir enfermedad en los seres humanos, particularmente de tipo oportunista. La mayoría de los géneros involucrados en estas infecciones presenta la misma morfología en los tejidos y produce la misma respuesta patológica. Si un hongo causa infecciones con regularidad o si tiene algún otro aspecto particularmente distintivo, se le asigna una categoría diferente (ej., aspergilosis). Entre los agentes etiológicos se incluyen hongos oportunistas de varios géneros como: Scedosporium, Fusarium, Paecilomyces, Purpureocillium, Penicillium, Scopulariopsis, Acremonium, Chrysosporium, Beauveria y Trichoderma.

XX MANIFESTACIONES CLÍNICAS cc Observación microscópica de conidios característicos de Scopulariopsis sp. en cultivo. 400x.

CARACTERÍSTICAS DEL AGENTE ETIOLÓGICO Las hialohifomicosis son micosis causadas por hongos hialinos que presentan hifas septadas en los tejidos. Es una clasificación artificial que incluye muy diversos agentes. Hay una gran variedad de hifomicetes en los ambien-

MANIFESTACIONES CLÍNICAS EN GENERAL Las manifestaciones clínicas de la hialohifomicosis son de rango muy amplio y van desde colonizaciones inocuas hasta enfermedades agudas invasoras. Se han publicado infecciones debidas a más de 30 especies distintas, entre las que se destacan Fusarium spp., Scedosporium spp., Paecilomyces spp., Trichoderma spp., Acremonium spp. y Scopulariopsis spp.; Beauveria spp., Chrysosporium spp. y Geotrichum spp. son otras 41

INFECCIONES MICÓTICAS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

especies causantes de hialohifomicosis diseminada en pacientes inmunocomprometidos. Los factores de predisposición más comúnmente asociados son: neutropenia prolongada, especialmente en pacientes con leucemia, TCH, TOS, aquellos bajo terapia con corticosteroides o quimioterapia citotóxica y enfermos con sida. Entre los géneros más frecuentemente observados sobresalen: Fusarium spp. Es la segunda causa de infecciones por hongos filamentosos luego de Aspergillus spp. Puede causar desde reacciones alérgicas hasta ser responsable de infecciones superficiales, subcutáneas o invasoras. Suele ser angioinvasor, con formación de trombosis, infartos, hemorragias y con facilidad para la diseminación metastásica a distancia. Presenta una mortalidad global de entre el 50% y el 80%. Se han documentado infecciones intrahospitalarias por contaminación del agua con conidios de Fusarium spp. Fusariosis diseminada. Se presenta con fiebre prolongada, que no responde a tratamiento antibiótico de amplio espectro, más mialgias. En el 60% al 80% de los casos se asocia con nódulos cutáneos purpúricos con un área de necrosis central, los cuales pueden ulcerarse; se manifiestan inicialmente como máculas y afectan principalmente las extremidades, si bien pueden presentarse en otras localizaciones como tronco, cuello y cara, en forma menos frecuente. La diseminación hematógena del hongo puede comprometer múltiples órganos, incluidos senos nasales, pulmones, piel, cerebro, huesos y articulaciones. Las manifestaciones clínicas que puede producir son queratitis, endoftalmitis, onicomicosis, sinusitis, lesiones cutáneas y celulitis (dedos), peritonitis, endocarditis, osteomielitis, neumonía (o lesiones cavitadas pulmonares) o abscesos cerebrales; menos frecuentemente aparecen infecciones asociadas con catéter venoso central. La presentación clínica depende de la puerta de entrada y de la intensidad y duración de la inmunosupresión. Fusariosis localizada. Menos frecuente, se produce secundariamente a la inoculación directa del hongo a través de un trauma, de una quemadura o de cirugía mayor. Es raro que evolucione hacia una forma diseminada. Scedosporium spp. Producen un amplio espectro de manifestaciones clínicas. Puede presentarse como colonización transitoria de las vías aéreas o como colonización saprofita en pacientes con bronquiectasias o lesiones cavitadas previas. En los pacientes inmunocomprometidos tiene una mayor tendencia a producir infecciones diseminadas, como neumonías, sinusitis, otitis, compromiso renal y neurológico (hongo neurotrópico) con presencia de 42

abscesos, ventriculitis o meningitis, infección osteoarticular, peritonitis y endoftalmitis. Puede manifestarse también como infecciones cutáneas o de heridas (lesiones eritematosas, nodulares con necrosis central) similares a los micetomas. Paecilomyces spp. La infección invasora debida a este organismo ocurre más frecuentemente en pacientes inmunocomprometidos. Se han descrito infecciones de la piel y del tejido subcutáneo (celulitis, ulceraciones, nódulos eritematovioláceos con escara central, placas, nódulos supurativos y lesiones papulopustulosas) y compromiso pulmonar (neumonitis intersticial, derrame pleural). También se manifiestan casos de sinusitis, peritonitis (asociadas con diálisis), endocarditis, pielonefritis, abscesos esplénicos, meningitis, osteomielitis, queratitis, endoftalmitis y fungemia. Trichoderma spp. La fuente más probable de contaminación es la inhalación de aerosoles de agua no estéril. Se han descrito casos de abscesos (cerebrales, hepáticos y pulmonares), sinusitis invasora, neumonía, estomatitis necrosante y peritonitis en pacientes en diálisis peritoneal y en sujetos con infección diseminada. La mortalidad global es > 50%. Acremonium spp. Son causa muy infrecuente de abscesos subcutáneos, micetomas, artritis séptica, enfermedad pulmonar (neumonía), endocarditis, peritonitis, meningitis, osteomielitis y formas diseminadas. Scopulariopsis spp. Se manifiesta con lesiones cutáneas, queratitis y endoftalmitis, y en los casos más graves con pericarditis, miocarditis, neumonía, endocarditis, abscesos cerebrales y enfermedad diseminada, con una elevada mortalidad.

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES Las manifestaciones clínicas son similares en la mayoría de los géneros causantes de hialohifomicosis y semejantes a infecciones por otros hongos, como Aspergillus spp. y Mucorales, así como a feohifomicosis, entre otras. Por ello, el diagnóstico etiológico definitivo se realiza mediante las características morfológicas evidenciadas en el examen directo y el cultivo de las muestras de material del sitio de infección.

CARACTERÍSTICAS PARTICULARES SEGÚN LA INMUNOSUPRESIÓN Trasplante de células hematopoyéticas. Fusarium. Se puede presentar durante tres períodos: pos-

trasplante inmediato (durante la neutropenia), en la EICH aguda (70 días posteriores al TCH, en prome-

HIALOHIFOMICOSIS dio) o crónica (un año posterior al TCH). El factor principal de riesgo es la deficiencia de células T. La incidencia global es de 6 casos/1000 TCH; es menos frecuente en el TCH autólogo (1,5-2 casos/1000 TCH), intermedia en el trasplante alogénico relacionado (2,5-5 casos/1000 TCH) y alta en el trasplante alogénico no relacionado (20 casos/1000 TCH). El mayor riesgo de diseminación es durante la neutropenia en el período posterior inmediato al TCH, con un mortalidad > 95%. Las infecciones más alejadas del TCH (> 1 año) tienen una mortalidad que oscila entre el 72% y el 74%. Scedosporium. Es poco frecuente, se presenta principalmente con posterioridad al TCH inmediato, durante la neutropenia prolongada y en los pacientes con EICH y tratamiento corticoideo a altas dosis. Se observa en individuos con TCH alogénico y, en menor proporción, en pacientes con TCH autólogo. Presenta una mortalidad global del 78%. Paecilomyces. Produce infecciones invasoras. Trichoderma. Se han descrito casos de infecciones en pacientes con TCH. Acremonium. Se han informado casos de infecciones en pacientes con TCH. Scopulariopsis. Se han descrito casos de infecciones invasoras en pacientes con TCH. Trasplante de órgano sólido. Fusarium. Es menos frecuente y con mejor pronóstico que en el TCH. Las infecciones generalmente son invasoras localmente y en el postrasplante tardío. Scedosporium. Baja incidencia de casos y en menor proporción que en pacientes con TCH. Se manifiesta como infección diseminada. Paecilomyces. Puede producir nódulos subcutáneos e infecciones invasoras. Trichoderma. Se han observado infecciones en pacientes con trasplante de riñón e hígado. Se puede manifestar como nódulos subcutáneos. Acremonium. Se han descrito casos de infecciones en pacientes con TOS. Scopulariopsis. Se han informado casos de infecciones invasoras en pacientes con TOS. Neoplasias hematológicas. Fusarium. Se presenta más comúnmente en pacientes con leucemia aguda (70%-80%); en aquellos con neutropenia prolongada (21 días promedio) la incidencia es mayor (> 90%). Scedosporium. Poco frecuente, se observa en pacientes con leucemias y linfomas. Neoplasias de órgano sólido. Fusarium. Menos frecuente, se observa principalmente en pacientes con neutropenia prolongada o tratamiento corticoideo a altas dosis. Scedosporium. Se observa en cáncer de mama y pulmón. Poco frecuente.

VIH. Fusarium. Muy poco frecuente; es raro que se

manifieste como infección diseminada. Scedosporium. Es poco frecuente; se observa en pacientes con células CD4 < 50 cél/µl. El tratamiento con corticoides aumenta el riesgo infección.

XX DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO 1. Examen microscópico del material clínico con

KOH al 10%: igualmente se utilizan biopsias con coloraciones histológicas como hematoxilina-eosina, PAS y Gomori, a partir de las cuales se observan hifas hialinas septadas, de diámetro variable, en ángulos de ramificación también variables. Para la identificación del género y la especie es necesaria la realización de cultivo. La visualización de las hifas tabicadas también puede hacerse en preparaciones con blanco de calcoflúor. Informe: Se observan hifas hialinas, septadas, compatibles con un agente de hialohifomicosis. 2. Cultivos: se emplean los medios usuales para aislamiento general de hongos: Sabouraud sin antibióticos o con agregado de cloranfenicol, no así con cicloheximida que puede inhibirlos. Se siembran varios tubos para aumentar la superficie de aislamiento. La identificación de la especie puede requerir la realización de microcultivos o aun de técnicas de biología molecular. 3. Identificación: agentes muy diversos y a veces difíciles de clasificar. Es importante su identificación ya que no responden al mismo tratamiento, por lo que su caracterización taxonómica tiene una importancia que va más allá del mero interés académico o epidemiológico. Para atribuir a uno de estos hongos oportunistas la etiología de una enfermedad es necesario: a. Observación del hongo en el examen directo o coloraciones del material clínico. b. Repetido aislamiento del mismo hongo a partir de la lesión. c. Correlación entre las observaciones microscópicas de los materiales clínicos y el hongo aislado en los medios de cultivo. d. Comprobar la invasión tisular mediante la histopatología.

Qué muestras hay que tomar y en qué condiciones se envían. El examen directo se realiza a partir de siguientes muestras:

INFECCIONES MICÓTICAS INVASORAS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS

• • • •

Esputo. Lavado bronquial y LBA. Exudados. Hemocultivos (preferentemente por el método de lisis-centrifugación) de gran rendimiento diagnóstico en infecciones por Fusarium spp. • Líquidos corporales (líquido pleural, líquido peritoneal, etc.). • Material purulento de abscesos. • Biopsias. El material debe enviarse en recipientes estériles y, en el caso de las biopsias, se dividen en dos partes, una se envía en solución fisiológica para el estudio micológico y la otra en formol al 10% para el estudio anatomopatológico.

Diagnóstico inmunológico. No hay pruebas inmunológicas para el diagnóstico de estas micosis. Tiempo de diagnóstico. Los exámenes directos al estado fresco o las coloraciones demoran menos de 24 horas. El tiempo de desarrollo varía según el agente causal pero los cultivos deben mantenerse al menos 15 días antes de descartarlos como negativos.

Otros puntos a tener en cuenta. Pensar siempre en

esta micosis en pacientes con: • Inmunocompromiso tratados con inmunosupresores. • TOS y trasplante de médula ósea. • Neutropenia. • Diálisis peritoneal. • Traumatismos, en especial en pacientes que viven en áreas rurales. • Terapia con corticoides. • Sinusitis crónicas. • Infección por VIH.

DIAGNÓSTICO POR IMÁGENES Tomografía computarizada de tórax. Fusarium spp. Habitualmente presenta infiltrados inespecíficos

y patrón nodular. Puede manifestar masas o lesiones cavitadas según el tiempo de evolución. Scedosporium spp. Generalmente se presenta como infiltrado de consolidación y, menos frecuentemente, como compromiso alveolar parcheado o nodular. Paceilomyces spp. Se presenta como neumonitis intersticial o derrame pleural. Trichoderma spp., Acremonium spp., Scopulariopsis spp. Se manifiestan como infiltrado de consolidación.

Tomografía computarizada de senos paranasales.

Se observa sinusitis, en infecciones por Fusarium spp., 44

Scedosporium spp., Paecilomyces spp., Trichoderma spp. Tomografía computarizada de cerebro. Se observan abscesos en infecciones por Scedosporium spp., Trichoderma spp. y Scopulariosis spp. Tomografía computarizada de abdomen. Se verifican abscesos en Paecilomyces spp., Trichoderma spp.

XX TRATAMIENTO PAUTAS GENERALES • Interrumpir o reducir la dosis de la medicación inmunosupresora (corticoides, etc.). • Iniciar el tratamiento antifúngico en forma inmediata, para evitar la extensión y diseminación de la infección. • Utilizar G-CSF en caso de neutropenia. • Realizar infusión de granulocitos en aquellos casos que presenten retraso en la actividad medular con neutropenia prolongada. • Administrar interferón gamma como coadyuvante al tratamiento. • Remover catéteres infectados en caso de ser el foco inicial. • Evaluar desbridamiento quirúrgico según localización de la infección y comorbilidades del paciente.

FUSARIUM El tratamiento óptimo no está determinado; según la especie, presenta variabilidad en la sensibilidad, pudiendo ser resistente a todos los antifúngicos utilizados habitualmente. Tratamiento de primera línea. Anfotericina liposomal o anfotericina complejo lipídico, dosis 5 mg/kg/día. Voriconazol, dosis de carga 6 mg/kg cada 12 h por 24 h y luego dosis de mantenimiento 4 mg/kg cada 12 h. Tratamiento de segunda línea. Posaconazol 400 mg cada 12 h vía oral. Tratamiento combinado (hay pocos informes de casos estudiados; ningún estudio aleatorizado que demuestre beneficios; se utiliza como tratamiento de salvataje): anfotericina liposomal + caspofungina o anfotericina liposomal + voriconazol o anfotericina liposomal + terbinafina o voriconazol + terbinafina.

HIALOHIFOMICOSIS SCEDOSPORIUM Hay escasos estudios publicados sobre el tratamiento de elección. Tratamiento de primera línea. Voriconazol, dosis 6 mg/kg cada 12 h de carga por 24 h y luego 4 mg/kg cada 12 h de mantenimiento. Tratamiento de segunda línea. Posaconazol, 400 mg cada 12 h. Itraconazol 200-600 mg/día vía oral.

PAECILOMYCES Es resistente a la mayoría de los antifúngicos. Es importante realizar estudios de sensibilidad. Tratamiento de primera línea. Voriconazol, dosis 6 mg/kg cada 12 h de carga por 24 h y luego 4 mg/kg cada 12 h de mantenimiento. Tratamiento de segunda línea. Posaconazol, 400 mg cada 12 h vía oral (ha demostrado buena actividad in vitro).

TRICHODERMA Presenta variabilidad en la sensibilidad, por ello es importante realizar estudios de sensibilidad aunque muchas veces la sensibilidad in vitro no se correlaciona con la respuesta clínica. Tratamiento de primera línea. Anfotericina liposomal, dosis 5 mg/kg/día. Voriconazol, dosis 6 mg/kg cada 12 h de carga por 24 h y luego 4 mg/kg cada 12 h de mantenimiento. Tratamiento de segunda línea. Tratamiento combinado: voriconazol + caspofungina.

El tratamiento sugerido es quirúrgico, asociado con tratamiento antifúngico con: anfotericina liposomal, voriconazol o posaconazol, o bien tratamiento combinado. Es importante controlar niveles adecuados de: • Voriconazol: niveles valle plasmáticos de la droga, que deben ser mayor de 1-2 µg/ml y menores de 5-6 µg/ml. • Posaconazol: niveles valle plasmáticos mayores de 1 µg/ml.

TIEMPO DE TRATAMIENTO Oscila entre semanas y meses, dependiendo de la resolución de las imágenes y de las manifestaciones clínicas.

XX PREVENCIÓN La fusariosis se contrae mediante: • Inhalación de conidios del medio ambiente (principalmente del agua o de áreas húmedas). Por ello, en los pacientes inmunosuprimidos deben tomarse recaudos para evitar estas infecciones. Éstos incluyen: 1) filtros HEPA; 2) evitar la higiene del paciente con ducha, con el fin de disminuir la dispersión aérea de los conidios. • Extensión de infecciones localizadas como onicomicosis. Por ello, es importante el control de las infecciones ungueales antes del tratamiento inmunosupresor (en la medida de lo posible) para un adecuado e inmediato tratamiento de la infección localizada.

ACREMONIUM Hay poco informes publicados sobre el tratamiento efectivo. Tratamiento de primera línea. Voriconazol, dosis 6 mg/kg cada 12 h de carga por 24 h y luego 4 mg/kg cada 12 h de mantenimiento. Tratamiento de segunda línea. Posaconazol 400 mg cada 12 h. Anfotericina liposomal dosis 5 mg/kg/día.

SCOPULARIOPSIS Se ha descrito que puede ser resistente a anfotericina, triazoles y terbinafina. 45

OTRAS MICOSIS INVASORAS TRICOSPORONOSIS Y GEOTRICOSIS

Fotografías: Gentileza Hospital de Infecciosas “F. Muñiz”.

XX CARACTERÍSTICAS GENERALES

sos, excremento de pájaros, escarabajos, murciélagos y palomas, y en el ganado. En los seres humanos puede encontrarse como parte de la microbiota gastrointestinal y la cavidad oral y puede colonizar el tracto respiratorio y la piel. Taxonomía. División Basidiomycota, subdivisión Hymenomycetes, orden Trichosporonales, familia Trichosporonaceae, género Trichosporon. Actualmente hay descritas 50 especies diferentes, 16 de las cuales tienen relevancia clínica. Factores de virulencia. Capacidad de formar biofilm (biopelícula) que le permite evadir la respuesta inmune y la acción de los antifúngicos. Enzimas: lipasas, proteasas fosfolipasas y esterasas. Componentes de la pared celular: glucuronoxilomanano (similar al de Cryptococcus neoformans), que le brinda un rol protector.

cc Colonias de Trichosporon sp. en agar cromogénico.

La geotricosis es una micosis oportunista producida por el hongo Geotrichum candidum, el cual se halla ampliamente distribuido en la naturaleza: suelo, agua, aire, cereales, productos lácteos. Forma parte de la biota humana normal: boca, intestinos, piel. Puede ocasionar infecciones de origen exógeno o endógeno: lesiones broncopulmonares, cutáneas, bucales, vaginales y diseminadas. Taxonomía. División Ascomycota, subdivisión Ascomycotina, orden Saccharomycetales, familia Endomycetaceae, género Geotrichum. Se han descrito varias especies pero sólo G. candidum se asocia con infecciones en los seres humanos.

XX MANIFESTACIONES CLÍNICAS cc Trichosporon sp. Microcultivo 400x.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS EN GENERAL CARACTERÍSTICAS DEL AGENTE ETIOLÓGICO La tricosporonosis es una infección oportunista causada por hongos del género Trichosporon. Éste es un hongo ampliamente distribuido en la naturaleza; se halla predominantemente en zonas tropicales, en suelo, maderas en descomposición, aire, ríos, lagos, mar, que46

Trichosporon spp. es un agente capaz de colonizar y proliferar en diferentes partes del cuerpo, como los sistemas gastrointestinal, respiratorio, cutáneo y genital. Puede generar infecciones profundas o superficiales. La forma de presentación diseminada se observa principalmente en paciente inmunocomprometidos, con trasplante hematopoyético o de órgano sólido, neopla-

TRICOSPORONOSIS Y GEOTRICOSIS sias hematológicas o tumores sólidos, VIH o tratamiento corticosteroideo prolongado. La puerta de entrada principal es la ruptura de la integridad de la mucosa, ya sea por cirugías o catéteres venosos centrales, o bien debido a tratamientos quimioterápicos que generan mucositis y enteritis. Las manifestaciones clínicas pueden variar desde onicomicosis, otomicosis o piedras blancas (pequeñas lesiones nodulares irregulares en el cabello) hasta compromiso sistémico, como neumonía, endocarditis, encefalitis, afección renal y fungemia, con una mortalidad mayor del 64%. Las lesiones cutáneas se presentan en un tercio de los pacientes con enfermedad diseminada, pueden manifestarse como placas eritematosas, descamativas, que pueden localizarse a nivel interdigital, submamario o axilar; también como foliculitis, nódulos, abscesos o úlceras, que pueden asociarse con necrosis o placas purpúricas. La geotricosis es una infección poco frecuente, que afecta principalmente al pulmón, los intestinos, la cavidad oral y la piel. Los pacientes susceptibles son aquellos que presentan neoplasias hematológicas, trasplante hematopoyético o de órgano sólido, VIH, diabetes o tuberculosis, o quienes reciben tratamiento inmunosupresor. Las manifestaciones clínicas incluyen: Compromiso superficial de la cavidad oral. Con formación de seudomembranas o placas blanquecinas que se extienden sobre la lengua, el paladar, la mucosa oral o de la faringe o, menos frecuentemente, como lesiones ulceradas en el paladar duro. Lesiones cutáneas. Superficiales. Con presencia de placas eritematosas, descamativas, pruriginosas, con lesiones satélites, en regiones interdigitales, pliegue submamario, ingle o área perianal y, menos frecuentemente, onicomicosis. Profundas. Con desarrollo de nódulos, tumores o úlceras en cara, extremidades inferiores o manos. Infección diseminada. Con compromiso pulmonar, bronquial o intestinal. La fungemia es poco frecuente y se observa en pacientes con deterioro inmunológico grave.

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES Para la tricosporonosis se debe realizar diagnóstico diferencial, principalmente con cuadros de candidiasis o hialohifomicosis. Para la geotricosis, los diagnósticos diferenciales pueden ser: • Lesiones en cavidad oral: candidiasis. • Compromiso cutáneo: candidiasis, tinea, tricosporonosis o psoriasis.

• Infección profunda: candidiasis, fusariosis, mucormicosis o aspergilosis.

CARACTERÍSTICAS PARTICULARES SEGÚN LA INMUNOSUPRESIÓN Para la tricosporonosis:

Trasplante de células hematopoyéticas o trasplante de órgano sólido. Trichosporon spp. es una de las causas más frecuentes de fungemia por levaduras luego de las infecciones por Candida spp. En los pacientes neutropénicos, la mortalidad puede llegar al 90%. Es poco frecuente en pacientes con VIH; se han publicado casos aislados de neumonía, infección diseminada y lesiones cutáneas.

Para la geotricosis: Si bien es una entidad muy poco frecuente, en los pacientes que presentan TCH, TOS, neoplasias o VIH puede manifestarse como infección diseminada, con elevada mortalidad.

XX DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Qué muestras hay que tomar y en qué condiciones se envían. El diagnóstico de estas micosis, como

el resto de las micosis invasoras, se debe basar en una visión global de la situación del enfermo, valorando los datos clínicos y radiológicos y las diferentes pruebas de diagnóstico microbiológico y anatomopatológico. En todos los casos, las muestras deben ser representativas del foco infeccioso, estar correctamente identificadas, haber sido tomadas en condiciones de esterilidad y, dentro de lo posible, antes de instaurar el tratamiento antifúngico, evitando toda posibilidad de contaminación ambiental (recordemos que estos hongos se hallan en el ambiente). Siempre deben ser remitidas al laboratorio en recipientes estériles descartables. Los hemocultivos se pueden realizar por el método de lisis-centrifugación o por métodos comerciales automatizados. No existen procedimientos serológicos útiles en estas micosis. El diagnóstico de la tricosporonosis se hace por el aislamiento del hongo en hemocultivos (> 70%), el examen histopatológico de biopsias de lesiones accesibles, así como por los exámenes micológicos directos y los 47

OTRAS MICOSIS INVASORAS

cultivos de estas muestras clínicas. El examen microscópico directo al estado fresco con solución salina isotónica, KOH al 10% o blanco de calcoflúor, demuestra la presencia de hifas hialinas ramificadas y septadas y esporas hialinas. Los cultivos desarrollan rápidamente en medios de cultivos habituales y producen las características colonias plegadas, cerebriformes, con micelio aéreo corto. Los hongos del género Trichosporon sintetizan glucuronoxilomanano en la pared, por lo que comparten este antígeno con Cryptococcus neoformans; por esta razón, el suero de los pacientes con tricosporonosis diseminada suele presentar reacciones del látex positivas.

Otros puntos a tener en cuenta. Pensar en estas

micosis en pacientes: • Inmunocomprometidos (más del 80 % de los casos). • Oncohematológicos con neutropenia. • Con sida avanzado. • Con quemaduras extensas. • Con infecciones de catéteres intravasculares. • En tratamientos prolongados con corticosteroides. • Con cirugía sobre válvulas cardíacas. En los pacientes no neutropénicos, estas micosis se vinculan con traumatismos, ventilación mecánica durante un lapso prolongado, catéteres intravasculares y antibioticoterapia.

DIAGNÓSTICO POR IMÁGENES Para la tricosporonosis, en la TC de tórax pueden observarse infiltrados pulmonares en los casos de neumonía. Para la geotricosis, en la TC de tórax se pueden observar infiltrados pulmonares en caso de neumonía por Geotrichum.

XX TRATAMIENTO En el caso de la tricosporonosis, el tratamiento de elección es la utilización de azólicos: voriconazol, posaconazol, itraconazol o fluconazol. Trichosporon spp. presenta una concentración inhibitoria mínima (CIM) elevada para anfotericina y equinocandinas, por lo que no deben utilizarse. El tiempo de tratamiento dependerá de la mejoría clínica y de la resolución de las lesiones e imágenes radiológicas. Para la geotricosis, los tratamientos son: • Infecciones de la cavidad oral: nistatina en buches. • Infecciones profundas o diseminadas: la anfotericina es el antifúngico de elección; igualmente, se ha detectado buena actividad in vitro para voriconazol. El tiempo de tratamiento dependerá de la resolución de las manifestaciones clínicas.

MALASSEZIOSIS XX CARACTERÍSTICAS GENERALES

Fotografías: Gentileza Hospital de Infecciosas “F. Muñiz”.

blaciones con alimentación lipídica parenteral prolongada, especialmente prematuros de bajo peso internados durante lapsos prolongados en UCI. Las infecciones sistémicas se diagnostican mediante el hemocultivo en sistemas comerciales automatizados o con técnicas de lisis-centrifugación en medios adicionados con lípidos. Los medios de cultivo para los repiques deben poseer lípidos en su composición, como el medio de Dixon, el de Leeming y Notman o puede agregarse aceite de oliva a los medios convencionales (menor recuperación). Tiempo de cultivo: 7 a 15 días.

XX MANIFESTACIONES CLÍNICAS cc Levaduras de Malassezia sp. Azul de metileno 1000x.

cc Levaduras de Malassezia sp. Coloración de Giemsa 1000x.

CARACTERÍSTICAS DEL AGENTE ETIOLÓGICO Los hongos del género Malassezia son levaduriformes, dimorfos y lipodependientes. Forman parte de la biota normal de la piel, principalmente de áreas seborreicas.

Taxonomía. División Basidiomycota, subdivisión Ustilaginomycotina, clase Exobasiodiomycetes, orden Malasseziales, familia Malasseziaceae, género Malassezia. Pueden ocasionar sepsis asociada con catéteres en po-

MANIFESTACIONES CLÍNICAS EN GENERAL Malassezia spp. forma parte de la flora cutánea normal del ser humano, está implicada en enfermedades leves pero recurrentes de la piel como la pitiriasis versicolor. Los pacientes con alteraciones inmunológicas, como diabéticos, sujetos con neoplasias hematológicas, trasplantes de células hematopoyéticas o de órgano sólido, VIH y tratamiento corticosteroideo prolongado, pueden presentar infecciones localizadas o diseminadas. Las manifestaciones clínicas más observadas son: Foliculitis. Es una infección leve y benigna de la piel que se caracteriza por presentar lesiones papulares eritematosas, en algunos casos pustulosas o nodulares diseminadas, con predominio en tronco y extremidades superiores. Una forma poco frecuente es la foliculitis eosinofílica, que se da generalmente en pacientes con VIH, distribuida en tronco y cara; entre el 25% y 50% de los pacientes presentan eosinofilia. Puede acompañarse de fiebre. Dermatitis seborreica. Es la segunda forma clínica en frecuencia. Presenta lesiones crónicas, en placas, con descamación y secreción serosa. Compromete principalmente el área de las cejas, el pliegue nasolabial, las mejillas y la región interescapular. Infección invasora. Es poco frecuente, se presenta en pacientes inmunocomprometidos. Se manifiesta como fungemia, infección asociada con catéter en pacientes con alimentación parenteral, que puede generar embolias sépticas con compromiso de diferentes órganos. Se han informado pocos casos de neumonía, endocarditis, osteomielitis y meningitis asociadas con este hongo. 49

OTRAS MICOSIS INVASORAS

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

PRONÓSTICO

Se debe diferenciar esta entidad de otras infecciones micóticas que pueden presentar manifestaciones similares, como candidiasis, o infecciones por Trichosporon spp., entre otras. También debe tenerse en cuenta el acné vulgar.

Los estudios publicados informan que la infección diseminada es fatal en caso de no recibir el tratamiento adecuado.

CARACTERÍSTICAS PARTICULARES SEGÚN LA INMUNOSUPRESIÓN En pacientes con TCH, TOS o neoplasias, esta micosis es poco frecuente; la foliculitis es la forma clínica más observada. En los pacientes con VIH, la manifestación más informada es la dermatitis seborreica. Sin embargo, se han publicado casos de fungemia en pacientes inmunocomprometidos.

XX DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO POR IMÁGENES Tomografía computarizada de tórax. Infiltrados alveolares o intersticiales pulmonares.

XX TRATAMIENTO Pautas generales. Remover el catéter venoso central en caso de sospecha de infección.

Primera línea de tratamiento. Fluconazol o voriconazol.

Segunda línea de tratamiento. Anfotericina liposomal. El tiempo de tratamiento no se encuentra determinado pero se sugiere completar 14 días luego del último hemocultivo negativo.

PENICILIOSIS XX CARACTERÍSTICAS GENERALES

Fotografía: Gentileza Hospital de Infecciosas “F. Muñiz”.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS EN GENERAL Los pacientes presentan un cuadro de malestar general y febrícula de 4 semanas de evolución, aproximadamente, asociado con anemia y leucocitosis, pérdida de peso y, en un 60% a 70%, lesiones cutáneas tales como pápulas, pústulas, nódulos, úlceras o abscesos, localizadas en la cara, el tronco y las extremidades. También pueden comprometer la mucosa del paladar y de la faringe. Más de la mitad de los casos presentan adenopatías y hemocultivos positivos. Otras manifestaciones incluyen diarrea, lesiones colónicas y hepatosplenomegalia. El compromiso pulmonar puede evidenciarse mediante infiltrados reticulonodulares, nodulares o infiltrado alveolar difuso; en pocas ocasiones se presentan lesiones cavitarias. La mortalidad es mayor del 80%.

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES cc Colonia gigante de Penicillium marneffei.

CARACTERÍSTICAS DEL AGENTE ETIOLÓGICO Penicillium marneffei es el agente etiológico de la peniciliosis, la cual es una micosis sistémica endémica del sudeste asiático. Este hongo fue aislado del suelo y de infecciones espontáneas de distintas especies de ratas que habitan las plantaciones de bambú. P. marneffei es la única especie del género Penicillium que es dimorfa y patógena primaria para el hombre y otras especies de animales. Fue ubicada entre las especies de la sección Asymetrica Divaricata. Sobre la base de los estudios de su ADN, se incluyó dentro del subgénero Biverticillum, cuyo estado teleomorfo corresponde al género Talaromyces, subdivisión Ascomycotina.

Este tipo de infecciones debe diferenciarse de otras etiologías micóticas, como histoplasmosis, aspergilosis, hialohifomicosis y esporotricosis, así como de otros agentes responsables de la tuberculosis, la sífilis y la leishmaniasis.

CARACTERÍSTICAS PARTICULARES SEGÚN LA INMUNOSUPRESIÓN En pacientes con TCH, TOS y neoplasias es muy poco frecuente; puede presentarse en aquellas personas que viajen a aéreas endémicas como infección asociada con viajeros. En pacientes con VIH con CD4 < 50 cél/µl, la forma de presentación más frecuente es la infección diseminada. La supervivencia es del 75% luego del inicio del tratamiento antifúngico.

XX MANIFESTACIONES CLÍNICAS

XX DIAGNÓSTICO

P. marneffei es un hongo dimorfo que se localiza principalmente en el sudeste asiático y que puede generar infecciones invasoras en pacientes inmunocomprometidos, principalmente en VIH positivos. Se transmite mediante la inhalación de conidios dispersos en el aire.

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Qué muestras hay que tomar y en qué condiciones se envían. La forma más segura de diagnóstico es

la observación directa del hongo en las muestras biológicas y su recuperación en el cultivo de éstas. Los mate51

OTRAS MICOSIS INVASORAS

riales útiles son: biopsia de lesiones cutáneas, ganglios linfáticos y médula ósea. Éstas deben ser remitidas al laboratorio en recipientes estériles descartables. Otras técnicas útiles son el hemocultivo por lisis-centrifugación, el LBA y el citodiagnóstico de Tzanck; este último es de fundamental importancia para el diagnóstico rápido de esta micosis. La coloración más adecuada para la visualización de este hongo es la de Giemsa. Los cultivos que se emplean son los habituales para el crecimiento de los hongos. Al ser un hongo dimorfo, deben ser incubados a 28 ºC para el crecimiento de la fase saprofítica y a 37 ºC para la recuperación de la fase parasitaria.

DIAGNÓSTICO INMUNOLÓGICO El empleo conjunto de las reacciones de inmunodifusión y la prueba de ELISA para la detección de anticuerpos y ELISA para antígenos, presentan una sensibilidad del 80%, una especificidad del 95%, un valor predictivo positivo del 100% y un valor predictivo negativo del 96%. La búsqueda de antígenos en orina es particularmente eficaz para el diagnóstico de la peniciliosis activa. Últimamente se ha desarrollado una técnica de PCR/hibridación para la detección rápida de P. marneffei, cuya eficacia aún necesita mayores estudios.

Otros puntos a tener en cuenta. Pensar siempre en

esta micosis en pacientes que: • Provengan de la zona endémica y que presenten un déficit de la inmunidad mediada por células, principalmente aquellos infectados por VIH.

DIAGNOSTICO POR IMÁGENES Tomografía computarizada de tórax. Infiltrados alveolares, lesiones nodulares o cavitarias.

XX TRATAMIENTO El tratamiento de elección es la anfotericina liposomal 3-5 mg/kg/día por 2 semanas, seguida de itraconazol 200 mg cada 12 h por 10 semanas. El uso de voriconazol también ha demostrado beneficios.

XX PROFILAXIS SECUNDARIA Los pacientes VIH positivos, luego de finalizado el tratamiento de la infección, deben continuar con itraconazol 200 mg/día hasta presentar CD4 > 100 cél/µl durante al menos 6 meses. Se ha observado síndrome de reconstitución inmune en pacientes que iniciaron el tratamiento antirretroviral.

ESPOROTRICOSIS XX CARACTERÍSTICAS GENERALES

Fotografías: Gentileza Hospital de Infecciosas “F. Muñiz”.

rothrix globosa, Sporothrix luriei, Sporothrix mexicana y S. schenckii sensu stricto. Tiene una distribución cosmopolita aunque predomina en zonas de clima templado, húmedo y cálido tropical. El hongo se aísla con frecuencia del ambiente: suelo, vegetales, madera, espinas, rosales.

XX MANIFESTACIONES CLÍNICAS

cc Microcultivo de Sporothrix schenckii 400x.

cc Lesiones cutáneas por esporotricosis diseminada.

CARACTERÍSTICAS DEL AGENTE ETIOLÓGICO La presentación clínica de esporotricosis extracutánea está determinada por diversos factores de inmunosupresión y que originan formas diseminadas con compromiso visceral, formas osteoarticulares y procesos pulmonares crónicos fibrocavitarios. Sporothrix es un hongo dimorfo que se encuentra en la naturaleza en su forma micelial (fase saprofítica) y cuando infecta a un huésped, se transforma en levadura (fase parasitaria). Forma parte del complejo Sporothrix schenckii y las especies caracterizadas por métodos moleculares son: Sporothrix albicans, Sporothrix brasiliensis, Spo-

La esportricosis es una infección que ocurre, la mayoría de las veces, por inoculación directa secundaria a un traumatismo con tierra, vegetales o restos orgánicos contaminados con el hongo. Las lesiones, generalmente están restringidas a la piel, el tejido subcutáneo y el tejido linfático adyacente. En raras ocasiones se presenta con compromiso pulmonar a partir de la inhalación de esporas. La infección diseminada es poco frecuente y se observa en pacientes inmunocomprometidos, como alcohólicos, diabéticos, trasplantados, con neoplasias, con VIH, con enfermedad obstructiva crónica o tratamiento corticosteroideo prolongado. Presenta diferentes formas clínicas: Esporotricosis linfo-cutánea. Se caracteriza por lesiones cutáneas papulares, eritematosas y sobreelevadas que pueden tener aspecto verrugoso que progresan a nódulos subcutáneos, que habitualmente se ulceran y pueden presentar secreción purulenta. Se ubican generalmente en extremidades y aéreas expuestas a traumas y son dolorosas. Presenta lesiones secundarias adyacentes que continúan el trayecto del sistema linfático. Otras formas de presentación, menos frecuente, es el compromiso de mucosas, conjuntiva o senos paranasales. Esporotricosis extracutánea. Es poco frecuente y difícil de diagnosticar. El compromiso osteoarticular de las extremidades es el más observado, seguido del pulmonar, el SNC (meningitis) y la endoftalmitis. Se han descrito casos aislados con alteraciones a nivel renal, testicular y del epidídimo.

Esporotricosis multifocal extracutánea o diseminada. La presentación más frecuente es la osteo-

articular, con compromiso de más de una articulación. Sin embargo, puede manifestarse con lesiones osteolíticas múltiples, artritis, neumonía, alteraciones hepáticas y esplénicas o afección del SNC. Sin el tratamiento antifúngico adecuado, la evolución es fatal y se presenta con mayor frecuencia en los pacientes inmunocomprometidos. Las lesiones cutáneas deben ser cuidadosamente estudiadas y es necesario descartar la diseminación de la enfermedad. 53

OTRAS MICOSIS INVASORAS

DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES Entre los diagnósticos diferenciales se debe tener en cuenta: fusariosis, hialohifomicosis, leishmaniasis, micobacteriosis, nocardiosis, cromoblastomicosis, criptococosis, blastomicosis, sífilis, enfermedad por arañazo de gato. Otras entidades no infecciosas: sarcoidosis, lupus vulgaris, carcinoma basocelular.

CARACTERÍSTICAS PARTICULARES SEGÚN LA INMUNOSUPRESIÓN

do se pueden observar las levaduras características en el examen directo. En la mayoría de los casos, se debe esperar la recuperación del hongo en el cultivo, lo que demora entre 10 y 20 días.

Otros puntos a tener en cuenta. Pensar siempre en

esta micosis en pacientes con: • Fiebre. • Pérdida de peso. • Anemia. • Hepatosplenomegalia. • Intersticiopatía pulmonar. • Adenomegalias. • Todos estos síntomas pueden presentarse o no con lesiones cutáneas, tipo nódulos, tubérculos o gomas.

La esporotricosis es poco frecuente en pacientes con TCH o TOS, en los que se manifiesta como enfermedad diseminada. Es fundamental el diagnóstico histológico para determinar la etiología, ya que por la clínica es difícil identificar al agente responsable. Los pacientes con VIH presentan mayor riesgo de infecciones invasoras, atípicas y diseminadas, principalmente en aquellos con CD4 < 100 cél/µl. La presentación más frecuente es la aparición de lesiones ulceradas múltiples en la piel.

Tomografía computarizada de tórax. Infiltrados pulmonares, lesiones cavitarias o nodulares, adenopatías hiliares, derrame pleural.

XX DIAGNÓSTICO

XX TRATAMIENTO

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Qué muestras hay que tomar y en qué condiciones se envían. El diagnóstico de certeza se hace con

el estudio micológico de muestras clínicas: punción de ganglios, biopsia de tejidos, esputo, LBA. Este estudio incluye exámenes directos en fresco y con coloración de Giemsa, y cultivos en medios adecuados que se incubarán a 28 ºC y 37 ºC para la recuperación de las fases micelial y levaduriforme de este hongo, respectivamente. Examen directo: su utilidad es limitada ya que con frecuencia el hongo no es evidente; en casos muy particulares se observan levaduras de 3-5 µm con un brote o en forma de cigarro. Excepcionalmente se visualizan cuerpos asteroides (fenómeno de Splendore-Hoeppli) que parecen indicar complejos de reacción antígeno-anticuerpo. Los cultivos deben incubarse durante tres semanas. Diagnóstico serológico: las pruebas más usadas para el diagnóstico inmunológico son las de inmunodifusión en gel de agar y contrainmunoelectroforesis en agarosa. La inmunidad celular se puede evaluar mediante la intradermorreacción con esporotricina; si el resultado es positivo indica que el paciente ha estado en contacto con Sporothrix. Tiempo de diagnóstico. El diagnóstico presuntivo de esta afección se realiza en el término de horas cuan54

DIAGNOSTICO POR IMÁGENES

Lesiones cutáneas. Itraconazol 200 mg/día; el tratamiento dura hasta 2-4 semanas luego de la resolución de las lesiones. En caso de recaída de la infección, se indica aumentar la dosis de itraconazol a 200 mg cada 12 h o terbinafina 250 mg cada 12 h. Infección extracutánea. El tratamiento de elección es itraconazol 200 mg cada 12 h por un año. Otra opción de tratamiento es anfotericina liposomal. Realizar tratamiento quirúrgico con resección de las lesiones en aquellos pacientes que se encuentren en condiciones. En la infección diseminada es importante controlar los niveles valle de itraconazol, los cuales deben ser mayores de 0,5 µg/ml.

XX PREVENCIÓN PROFILAXIS PRIMARIA Evitar contacto con plantas o vegetales o utilizar guantes y protección de la piel para evitar lesiones.

PROFILAXIS SECUNDARIA En pacientes con VIH continuar con itraconazol hasta presentar CD4 > 200 cél/µl por un año.

ESTUDIOS DE MAYOR UTILIDAD EN LAS DIVERSAS INFECCIONES FÚNGICAS INVASORAS MICOSIS TIPO DE ESTUDIO

CANDIDIASIS

ASPERGILOSIS

HISTOPLASMOSIS

CRIPTOCOCOSIS

Hemocultivo

+++

+++ ( > VIH )

Cultivo catéter

+++

Biopsia

+++

Escarificación cutáneo-mucosa

+++

Anticuerpos

• Resultados variables • Anticuerpos anti-micelio por inmunofluorescencia • Anti-mananos por ELISA*

• Formas crónicas • Inmunodifusión y contrainmunoelectroforesis

• En suero • En LCR en las formas meníngeas

• No tienen valor diagnóstico

• Mananos por ELISA

• Galactomanano formas invasoras • Método ELISA • Suero o LBA

• En VIH, trasplante linfoma, etc. • Método ELISA • Orina o suero

• Aglutinación de látex o inmunocromatografía en LCR o suero

Antígenos

(1-3)-β-D-glucano* Muestras respiratorias

++ • Poco valor excepto biopsia pulmón

++ • LBA, esputo • Gran valor diagnóstico

• Si hay compromiso pulmonar

• Esputo o LBA • Valor diagnóstico con otros hallazgos

Blanco calcoflúor

+++

+/-

Histopatología

Sí

Biología molecular**

• Solo para identificación de especies

• Identificación especies crípticas

• Solo para genotipificación

*No disponibles en nuestro país. **No hay equipos comerciales, se realizan algunas técnicas artesanales en pocos centros. VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; LCR: líquido cefalorraquídeo; LBA: lavado broncoalveolar; PCR: reacción en cadena de la polimerasa.

ESTUDIOS DE MAYOR UTILIDAD EN LAS DIVERSAS INFECCIONES FÚNGICAS INVASORAS MICOSIS TIPO DE ESTUDIO

NEUMOCISTOSIS

MUCORMICOSIS

HIALOMICOSIS/ FEOHIFOMICOSIS

OTRAS MICOSIS

Hemocultivo

• Solo en fusariosis

Malassezia, Trichosporon, Penicillium marneffei

Cultivo catéter

Biopsia

+++

Escarificación cutáneo-mucosa

Anticuerpos

• No tienen valor diagnóstico

Antígenos

(1-3)-β-D-glucano*

Muestras respiratorias

• LBA+++ • Esputo inducido < valor

Blanco calcoflúor

+++

Histopatología

Biología molecular**

• Formas respiratorias

Malassezia

Esporotricosis

• Si hay compromiso pulmonar

+++

Sí

• PCR en tiempo real

• Solo para identificación de especies

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APARTADO 3

ENTREVISTAS

ENTREVISTA A LA DRA. ALICIA ARECHAVALA Bioquímica. Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA. Doctora en Microbiología de la UBA. Jefa de la Unidad Micología, Hospital de Infecciosas F. J. Muñiz; Centro de Referencia en Micología del GCBA. Coordinadora Docente de la Maestría en Micología Médica, UNNE. Coordinadora de la Residencia de Microbiología Clínica, Hospital de Infecciosas F. Muñiz.

¿EN QUÉ CASOS CONSIDERA QUE ES IMPORTANTE REALIZAR HEMOCULTIVOS POR LISIS-CENTRIFUGACIÓN EN LUGAR DE MÉTODOS AUTOMATIZADOS? Los hemocultivos por lisis-centrifugación permiten el desarrollo de hongos dimorfos y hongos filamentosos, por lo que son de gran utilidad para el diagnóstico de histoplasmosis o fusariosis diseminadas. También posibilitan el aislamiento de más de una especie en la misma muestra, como sucede en casos de criptococosis e histoplasmosis asociadas en pacientes con sida. Los métodos automatizados permiten una recuperación más rápida de levaduras, de gran valor en el diagnóstico de candidiasis, pero luego se necesitan repiques para la identificación. En las aspergilosis invasoras, los hemocultivos son habitualmente negativos.

¿CREE QUE UNA PCR POSITIVA SOLA ES UN ELEMENTO SUFICIENTE DE DIAGNÓSTICO DE UNA MICOSIS INVASORA? Las pruebas moleculares son de gran valor en la identificación y en la epidemiología pero todavía no son herramientas que permitan un diagnóstico de certeza de una micosis, ya que pueden corresponder a falso positivos o colonizaciones. Son solamente marcadores que deben ser confirmados por otras técnicas microbiológicas.

¿EN QUÉ CASOS ES IMPORTANTE LA REALIZACIÓN DE PRUEBAS DE SENSIBILIDAD ANTIFÚNGICA? Antes de realizar pruebas de sensibilidad, es imprescindible la identificación correcta del agente etiológico. En las infecciones por Candida está bien establecida 62

la resistencia intrínseca a fluconazol de C. krusei o la sensibilidad disminuida a este mismo antifúngico de C. glabrata. Este conocimiento permite orientar la elección del antifúngico más adecuado. En segundo término, es importante conocer la sensibilidad de levaduras causales de fungemias, o que se obtienen de materiales habitualmente estériles, en urocultivos y también en candidiasis orofaríngeas o vaginales que no responden al tratamiento implementado. Para los hongos filamentosos existen muy pocos valores de corte clínicos, por lo que la interpretación de las pruebas de sensibilidad debe hacerse sobre la base de los valores de corte epidemiológicos.

¿QUÉ MICOSIS SE DIAGNOSTICAN MÁS FRECUENTEMENTE EN LA INFANCIA? En los recién nacidos, en especial prematuros, las candidemias son las más frecuentes. También deben sospecharse fungemias por Malassezia en aquellos que reciben alimentación parenteral hiperlipídica. Las candidurias también se presentan en niños, especialmente en unidades de cuidados intensivos neonatales o unidades coronarias. Las inmunodeficiencias primarias, como la enfermedad granulomatosa crónica, también favorecen la aparición de infecciones fúngicas como aspergilosis o candidiasis. La prematuridad, las leucemias, la neutropenia y la desnutrición pueden predisponer para las mucormicosis. Las micosis sistémicas, como las histoplasmosis agudas o subagudas, son muy graves en la infancia. La neumocistosis también puede presentarse en niños desnutridos, en orfanatos, etc. Por otra parte, la criptococosis es excepcional en la infancia.

ENTREVISTA A LA DRA. MARÍA LUZ GONZÁLEZ IBÁÑEZ Médica especialista en Medicina Interna. Hospital Austral. Infectóloga. Hospital Austral y Universidad Católica Argentina. Médica de planta en el servicio de infectología de FUNDALEU.

¿CUÁNDO SE DEBE SOSPECHAR UNA INFECCIÓN INVASORA MICÓTICA? Las infecciones fúngicas invasoras en pacientes inmunocomprometidos constituyen un desafío diagnóstico y terapéutico por su alta incidencia y su elevada morbimortalidad. La clave para la detección es la sospecha permanente, la realización de un examen físico exhaustivo diario buscando signos de infección micótica y la utilización de estudios complementarios, como estudios de imágenes y pruebas de laboratorio (por ejemplo, galactomanos), en aquellos pacientes con fiebre que no responden al tratamiento antibiótico de amplio espectro para el hallazgo temprano de resultados compatibles con infección invasora por hongos.

cuado es aquel que se ajusta a la sensibilidad del aislamiento fúngico; la dosis apropiada es individual según las características de cada paciente. El desbridamiento quirúrgico es fundamental para disminuir la carga micótica y favorecer la respuesta al tratamiento farmacológico; la intervención dependerá de la situación del paciente y de la ubicación de la infección. Finalmente, el estado inmunológico del paciente es un factor determinante esencial para el control de la infección. En pacientes con retraso en la resolución de la neutropenia, los factores estimulantes de colonias granulocíticas y la infusión de granulocitos son herramientas útiles como tratamiento adyuvante, así como la utilización de interferón gamma que optimiza el funcionamiento de los neutrófilos y macrófagos contra el hongo.

¿CÓMO ES EL SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES CON INFECCIÓN FÚNGICA?

¿CÓMO ES EL TRATAMIENTO ADECUADO DE LA ENDOCARDITIS FÚNGICA?

El tratamiento antifúngico, por lo general, es prolongado y la respuesta a éste se evalúa mediante la observación de la mejoría de las manifestaciones clínicas, la resolución de las lesiones radiológicas y el descenso de los niveles de biomarcadores de laboratorio específicos (por ejemplo, antigenorraquia para Cryptococcus, galactomananos, etc.). También se utilizan para control de la evolución otros parámetros de laboratorio que indican inflamación, como la eritrosedimentación y la proteína C-reactiva, que permiten evaluar en forma semanal o quincenal la respuesta al tratamiento al registrarse el descenso de los valores de dichos marcadores.

En lo últimos años ha aumentado la incidencia de endocarditis fúngica debido a múltiples factores, entre ellos, la mayor utilización de dispositivos intravasculares como catéteres venosos centrales, marcapasos, válvulas protésicas, etc. y la utilización de inmunosupresores. La mortalidad de esta entidad es elevada, con una supervivencia menor del 20% en aquellos pacientes con infección por hongos miceliales. Los agente etiológicos más frecuentes son Candida spp. y Aspergillus spp. El tratamiento apropiado consiste en dos premisas fundamentales: la intervención quirúrgica con reemplazo valvular y el tratamiento antimicótico prolongado (generalmente mayor de 6 semanas). En este último caso, la anfotericina liposomal es el antifúngico de elección, pudiendo utilizarse equinocandinas en caso de infección por Candida spp. Aquellos pacientes que no se encuentra en condiciones para ser intervenidos quirúrgicamente deben continuar con tratamiento antifúngico supresor por tiempo prolongado para evitar la recaída de la infección.

¿DE QUÉ DEPENDE LA RESOLUCIÓN DE LA INFECCIÓN FÚNGICA? La resolución de las infecciones micóticas depende de varios factores relacionados con el hongo, el sitio de infección y el huésped. El tratamiento antifúngico ade-

COMENTARIO FINAL

l número de infecciones fúngicas, especialmente en pacientes inmunocomprometidos, está en constante aumento. Sin embargo, son poco consideradas a nivel mundial (neglected diseases). En el último año, GAFFI (Global Action Fund for Fungal Infections) ha estimado que más de 300 millones de personas padecen alguna micosis grave cada año y más de un millón de ellas fallece por esta causa, lo que representa una cifra similar a la de las muertes ocasionadas por la malaria y la tuberculosis. Las micosis afectan a personas con deficiencias en su respuesta inmune debida a diversas causas, tales como enfermedades onco-hematológicas, trasplantes de órganos sólidos y de médula ósea, así como en pacientes neutropénicos, con tratamientos prolongados con corticosterioides, internados en unidades de cuidados intensivos, en tratamiento con inmunosupresores o quimioterapia, aquellos con utilización prolongada de catéteres, los sometidos a cirugías, aquellos con asistencia respiratoria mecánica, pacientes con diabetes, fibrosis quística o VIH positivos, y neonatos con bajo peso al nacer. Estas infecciones micóticas suelen ser sumamente graves, por lo que si no son tratadas adecuadamente y a tiempo pueden ser fatales. El objetivo de esta guía es brindar una guía clínica, diagnóstica y terapéutica de las micosis que afectan a los pacientes pertenecientes a los distintos grupos de riesgo antes mencionados. Tratamos de mostrar las metodologías diagnósticas más útiles en cada caso y con disponibilidad en la región. Se mencionan las micosis más frecuentes, sus agentes etiológicos, los aspectos clínicos relevantes, el valor diagnóstico de los distintos métodos del laboratorio micológico, los diagnósticos diferenciales y las opciones terapéuticas.

Este trabajo contó con la participación de la Dra. Luz González Ibáñez, quien es médica especialista en Medicina Interna y en Enfermedades Infecciosas del Hospital Austral y la Universidad Católica Argentina; se desempeña como médica de planta en el Servicio de Infectología de FUNDALEU. La Unidad Micología del Hospital de Infecciosas F. J. Muñiz, Centro de Referencia en Micología del Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, estuvo representada por el Dr. Mario H. Bianchi, especialista en Micología por el Colegio de Bioquímicos de la Provincia de Buenos Aires, quien se desempeña como bioquímico de la Unidad Micología y es docente de la Maestría en Micología Médica de la Facultad de Medicina de la UNNE. Además, estuvo representada por la Dra. Gabriela M. Santiso, quien también se desempeña en la Unidad Micología y es bioquímica del área microbiología del Hospital Evita de Lanús, es Profesora de Microbiología en el área Micología de la Facultad de Medicina de la USAL y docente de la Maestría en Micología Médica de la Facultad de Medicina de la UNNE. Por mi parte, soy Jefa de la Unidad Micología, coordinadora docente de la Maestría en Micología Médica de la UNNE y coordinadora de la Residencia de Microbiología Clínica del Hospital Muñiz. Esperamos que esta guía colabore con la labor de médicos y microbiólogos que se enfrenten con pacientes y materiales clínicos que puedan corresponder a alguna de las micosis aquí presentadas, y los ayude a reconocer características clínicas y métodos de diagnóstico accesibles, sensibles y específicos.

Dra. Alicia Arechavala

AMBISOME®. Anfotericina B en liposomas. Inyectable liofilizado. Venta bajo receta archivada. Industria norteamericana. COMPOSICIÓN: Cada frasco ampolla de polvo liofilizado contiene: Anfotericina B (en liposomas) 50 mg; excipientes c.s. Cada frasco ampolla de disolvente contiene: agua destilada esterilizada 12 ml. ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antibiótico antimicótico, poliénico macrocíclico. INDICACIONES: Tratamiento de pacientes con infecciones por Aspergillus spp, Candida spp y Cryptococcus spp refractarias al desoxicolato de anfotericina B, o de pacientes en quienes el deterioro renal o la toxicidad renal derivada resultan inaceptables para el uso de esta última. Tratamiento empírico de presunta micosis en pacientes neutropénicos febriles. Tratamiento de la leishmaniasis visceral. POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: AMBISOME® debe administrarse en infusión intravenosa durante un período aproximado de 120 minutos. El tiempo de administración puede ser reducido aproximadamente a 60 minutos si resulta bien tolerado, o puede ser aumentado en aquellos pacientes que presentan inconvenientes con la administración. La concentración final para infusión intravenosa es de 0,2 mg/ml a 2 mg/ml de anfotericina B en forma de AMBISOME®. La dosis debe ajustarse a las necesidades específicas de cada paciente. La dosificación inicial recomendada de AMBISOME® para cada indicación, en adultos y niños, es la siguiente: - Terapia empírica: 3 mg/kg/día - Infecciones micóticas sistémicas: 3-5 mg/kg/día - Leishmaniasis visceral: 3 mg/kg/día (días 1-5, 14, 21) para pacientes inmunocompetentes y 4 mg/kg/día (días 1-5, 10, 17, 24, 31, 38) para pacientes inmunocomprometidos. La dosis y la velocidad de infusión deben ser individualizadas para lograr la máxima eficacia y la mínima toxicidad y efectos adversos. AMBISOME® no es físicamente compatible con soluciones salinas y no debe mezclarse con otros fármacos o electrolitos. Para reconstituir el liofilizado utilizar solo agua esterilizada para inyección. Usar solamente solución estéril de dextrosa (al 5%, 10% o 20%) en la dilución del producto reconstituido. El uso de una solución no recomendada o la presencia de agentes bacteriostáticos en la solución pueden causar la precipitación de AMBISOME®. Siga estrictamente las instrucciones para la reconstitución/dilución de la solución. CONTRAINDICACIONES: Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de sus componentes, excepto que en opinión del médico la enfermedad a tratar tenga riesgo vital y sólo pueda tratarse con este medicamento. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Se han informado anafilaxia y reacciones anafilactoides debido al desoxicolato de anfotericina B y otras medicaciones que contienen anfotericina B, entre ellas AMBISOME®; en caso de tener lugar una reacción anafiláctica/anafilactoide severa, la infusión debe ser interrumpida de inmediato y el paciente no debe recibirla nuevamente. Pueden producirse otras reacciones graves relacionadas con la infusión; se deben considerar medidas preventivas o el tratamiento de estas reacciones. Como ocurre con cualquier producto que contenga anfotericina B, AMBISOME® debe ser administrado por personal entrenado. Durante el período inicial de administración, los pacientes deben ser sometidos a estrecha observación clínica. Se ha demostrado que AMBISOME® es significativamente menos tóxico que el desoxicolato de anfotericina B; no obstante, pueden presentarse fenómenos adversos. Pruebas de laboratorio: El control de los pacientes debe incluir la evaluación de las funciones renal, hepática y hematopoyética, así como el comportamiento de los electrolitos (en particular, magnesio y potasio). Embarazo: No ha habido estudios adecuados y bien controlados de AMBISOME® en mujeres embarazadas. AMBISOME® sólo debe ser utilizado en el embarazo si los posibles beneficios superan los potenciales riesgos para la madre y el feto. Lactancia: Se desconoce si AMBISOME® se excreta con la leche materna; debido a las potenciales reacciones adversas severas que podrían ocurrir en los lactantes, debe decidirse entre interrumpir la lactancia o la medicación, teniendo en consideración la importancia de esta última para la madre. Uso pediátrico: Los pacientes pediátricos (de 1 mes a 16 años) que presentan una infección fúngica posible o comprobada o leishmaniasis visceral, han sido tratados con éxito con AMBISOME®, sin observarse en los estudios clínicos realizados diferencias en los perfiles de eficacia o seguridad de AMBISOME® en comparación con los adultos. En pacientes pediátricos menores de 1 mes de edad, no se han establecido la seguridad y la efectividad. Pacientes gerontes: Como sucede con la mayor parte de las drogas, los pacientes gerontes que reciben AMBISOME® deben ser cuidadosamente controlados. Interacciones medicamentosas: No se han llevado a cabo con AMBISOME® estudios clínicos de interacciones farmacológicas; sin embargo, se conocen las interacciones farmacológicas con la anfotericina B que a continuación se detallan. Fármacos antineoplásicos: el uso concomitante puede incrementar la toxicidad renal, broncoespasmo e hipotensión arterial; se requiere precaución con el empleo conjunto. Corticoesteroides y corticotrofina (ACTH): el uso concomitante puede potenciar la hipocalemia; cuando se los emplee conjuntamente, monitorear estrechamente los electrolitos séricos y la función cardíaca. Glucósidos de la digital: su empleo concomitante puede inducir hipocalemia y potenciar la toxicidad digitálica; cuando se los administra en forma conjunta, se debe monitorear estrechamente la potasemia. Flucitosina: el uso concomitante de flucitosina puede aumentar la toxicidad de esta última. Azoles: los imidazoles podrían inducir resistencia a la anfotericina B; el tratamiento combinado debe ser administrado con precaución. Transfusión de leucocitos: se ha informado toxicidad pulmonar aguda en pacientes que recibieron simultáneamente anfotericina B por vía intravenosa y transfusiones leucocitarias. Otras medicaciones nefrotóxicas: el uso concomitante puede incrementar la potencialidad de toxicidad renal inducida por drogas; se recomienda el monitoreo intenso de la función renal en los pacientes que requieren cualquier combinación de estos tratamientos. Relajantes del músculo esquelético: la hipocalemia inducida por la anfotericina B puede aumentar el efecto curariforme de los relajantes musculares; cuando se los administra de modo concomitante, debe monitorearse estrechamente la potasemia. REACCIONES ADVERSAS: Frecuentes: dolor abdominal, astenia, dolor de espalda, reacción transfusional, escalofríos, infección, dolor, sepsis; dolor torácico, hipertensión, hipotensión, taquicardia; diarrea, hemorragia gastrointestinal, náuseas, vómitos; aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de transaminasas hepáticas, bilirrubinemia, aumento de nitrógeno ureico sanguíneo, aumento de la creatinina, edema, hiperglucemia, hipernatremia, hipervolemia, hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia; ansiedad, confusión, cefalea, insomnio; aumento de la tos, disnea, epistaxis, hipoxia, trastorno pulmonar, derrame pleural, rinitis; prurito, rash, sudoración; hematuria. Ocasionales: aumento del tamaño abdominal, reacción alérgica, celulitis, reacción inmunológica mediada por células, edema facial, enfermedad injerto versus huésped, malestar, dolor cervical; arritmias, fibrilación auricular, bradicardia, paro cardíaco, cardiomegalia, hemorragia, hipotensión postural, enfermedad cardíaca valvular, trastorno vascular, vasodilatación (rubor); anorexia, constipación, sequedad de boca y/o nariz, dispepsia, disfagia, eructos, incontinencia fecal, flatulencia, hemorragia gastrointestinal, hemorroides, hemorragia de encías/bucal, hematemesis, daño hepatocelular, hepatomegalia, anormalidad de las pruebas funcionales hepáticas, mucositis, patología rectal, estomatitis, estomatitis ulcerativa, enfermedad hepática venoclusiva; anemia, alteración de la coagulación, equimosis, sobrecarga líquida, petequias, disminución de la protrombina, aumento de la protrombina, trombocitopenia; acidosis, aumento de la amilasa, hipercloremia, hipercalemia, hipermagnesemia, hiperfosfatemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipoproteinemia, aumento de la lactato-deshidrogenasa, aumento del nitrógeno no proteico, alcalosis respiratoria; artralgia, dolor óseo, distonía, mialgia, escalofríos; agitación, coma, convulsiones, tos, depresión, disestesia, mareos, alucinaciones, nerviosismo, parestesias, somnolencia, anomalías del pensamiento, temblor; asma, atelectasia, hemoptisis, hipo, hiperventilación, síntoma gripal, edema pulmonar, faringitis, neumonía, insuficiencia respiratoria, sinusitis; alopecia, piel seca, herpes simple, inflamación en el sitio de inyección, púrpura, decoloración de la piel, alteraciones cutáneas, úlceras de piel, urticaria, rash vesículo-bulloso; conjuntivitis, sequedad ocular, hemorragia ocular; insuficiencia renal, disuria, nefropatía tóxica, incontinencia urinaria, hemorragia vaginal. Infrecuentes: reacciones anafilácticas, hipersensibilidad, angioedema, eritema, urticaria, broncoespasmo, cianosis/hipoventilación, edema pulmonar, agranulocitosis, cistitis hemorrágica, rabdomiólisis. Reacciones relacionadas con la infusión: Frecuentes: Fiebre, escalofríos, náuseas. Interferencia con el ensayo químico del fósforo: Pueden producirse aumentos falsos del fosfato sérico cuando las muestras de los pacientes tratados con AMBISOME® se analicen mediante el ensayo PHOSm. PRESENTACIONES: Envase conteniendo 1 frasco-ampolla con AMBISOME® liofilizado, 1 ampolla con disolvente y 1 filtro de 5 micras. GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires - Tel: (011) 4858-9000. Para mayor información, leer el prospecto completo del producto o consultar en www.gador.com.ar. Fecha de última revisión ANMAT: Abr-2013.

AMB 215-10-816051