DOLOR NEUROPÁTICO PERIFÉRICO Y EXPERIENCIAS CON PREGABALINA » INTRODUCCIÓN ϐ × The International Association for the Study of Pain es “el dolor iniciado o causado por una lesión primaria del sistema nervioso”. No se trata de una enfermedad, sino de un síndrome secundario a un espectro de enfermedades y lesiones diferen ǡ ϐ ± ï nos y síntomas.1 raciones a nivel de la química, la estructura y la × Ǥ À ǣ ǡ Ǥ ×
muchos componentes asociados, como ansiedad, depresión y trastornos del sueño. 2 × periférico, en especial sobre la neuropatía diabé Ǥ ± À ϐ Ó ȋ Ȍǡ ǡ ï ǡ relacionados con el metabolismo de la glucosa. Este fascículo también describe dentro del dolor ± À ± Ǥ ï ǡ À pregabalina para el tratamiento de la neuropatía periférica dolorosa.
» NEUROPATÍA DIABÉTICA La neuropatía diabética es una complicación microvascular frecuente de la diabetes. Es un cuadro heterogéneo por su clínica, curso, mecanismo subyacente y patrón neurológico de presenta × Ǥ ϐ × ï salmente aceptada. Diferentes autores la dividen en neuropatías unifocales y multifocales, entre ϐ ± À simétricas que incluyen a la polineuropatía sen Ǥ ï ï de presentación clínica de neuropatía diabética (polineuropatía sensitivomotora simétrica de Ȍǡ una base de hiperglucemia crónica, asociada a × ȋ ϐ glucosa hacia la vía del poliol y de la hexosamina, activación excesiva o inadecuada de la fosfoqui-
ǡ × ϐ lados, aumento de la formación de radicales superóxidos y alteraciones de los lípidos) y factores de riesgo cardiovascular. 3 La combinación de todos estos factores desenca ϐ ǡ × angiogénesis, proliferación del endotelio vascular con alteraciones de la permeabilidad capilar × × ȋ ǦɈ ǡ ǦȾȌǤ las alteraciones fenotípicas, muerte mitocondrial y celular que facilita la excitación nerviosa y la aparición del dolor. 4 El 30% de los pacientes diabéticos padece neuropatía y hasta el 50% la pueden desarrollar en el curso de la enfermedad, si bien solo el 15% pre Ǥ 5
Dolor neuropático periférico y experiencias con pregabalina š 1
» NEUROPATÍA DE FIBRAS PEQUEÑAS Tradicionalmente, se consideró a las pequeñas ϐ ǡ detectables por los estudios de rutina. El resultado fue una subestimación de la neuropatía de ϐ Ó ȋ Ȍ × independiente, hasta ser reconocida hace 20 años ǡ de piel. 6 ± × ϐ × × ϐ × subyacentes, entre las cuales recientemente se ϐ × ± Ǥ Un estudio de 2008 encontró que el 50% de los pacientes con alteraciones del metabolismo de la glucosa tenía NFP, así como el 37% de los pacien Ǥ ϐ ǡ ǡ que la diabetes es la principal causa de NFP.7 Cuadro clínico La sensación de quemazón en el pie es el síntoma À ͲΨ ȋ × ǡ to), que empeora con el reposo y durante la noche. Otros síntomas son: Ȉ alodinia; Ȉ sensación de pie frío, pero caliente a la palpación; Ȉ sensación de piernas encerradas dentro Ǣ Ȉ síndrome de piernas inquietas. Cuando el examen neurológico se limita al pie y la región plantar, existe hipoalgesia térmica o al pinchazo con elemento punzante en el 40% de los casos e hiperalgesia en el 10 al 20% de los pacientes. Anamnesis y escalas ï Ǧ ȋ Symptom Inventory Questionnaire). El cuestionario incluye 13 ítems, cada uno con 4 opciones y × ï À ± ϐ intraepidérmicas. ǡ À ȋ Ȍ lizando la escala de dolor de 11 puntos de Likert
o la escala VAS (Visual Analogue Scale), para evaluar la respuesta terapéutica. 8 Etiología y patogénesis La diabetes y las alteraciones relacionadas con el metabolismo de la glucosa constituyen entre el 20 y el 40% de la etiología de la NFP. 8 × À ϐ queñas con numerosas afecciones, la patogénesis de la enfermedad permanece desconocida. Resulta un hecho curioso que la disminución brusca de la hiperglucemia en el paciente diabético puede × ϐ y autonómicas, una condición que se recupera después de lograr la estabilización del metabolismo. 8 Diagnóstico La Figura 1 describe los criterios diagnósticos.
Enfermedad subyacente
Investigar y tratar enfermedad subyacente. Evaluación del metabolismo de la glucosa: glucemia en ayunas, hemoglobina glicosilada y pruebas de tolerancia a la glucosa.
Laboratorio
Descartar amiloidosis en presencia de alteraciones hepáticas. Investigar mutaciones del gen SCN9A si no se encuentra ninguna causa y especialmente si hay antecedentes familiares.
Estudios neurofisiológicos
Dan resultados normales y son inespecíficos. Se obtendrá la muestra 10 cm por arriba del maléolo externo en el territorio del nervio peroneo.
Biopsia de piel
La densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas constituye la técnica más confiable para diagnosticar este tipo de neuropatía.
Figura 1. Criterios diagnósticos de la NFP. Elaborado sobre el contenido del artículo de Lauria et al.8
2 š Dolor neuropático periférico y experiencias con pregabalina
» NEUROPATÍA POSHERPÉTICA La neuropatía posherpética (NPH) es un síndrome de dolor crónico que se puede desarrollar como complicación y a continuación de un episodio de herpes zóster. Se caracteriza por un dolor que per ͳ × × Ǥ À À ϐ × ǡ pero hasta un quinto de pacientes con herpes zós ϐ ͵ À ͳͷΨ ϐ ± ʹ Ó Ǥ9 El riesgo de aparición aumenta con la edad. El do-
lor característicamente es constante, quemante, paroxístico y lancinante. Es frecuente la alodinia.10 La calidad de vida del paciente se ve afectada en sus Ͷ ǣ ϐÀ ǡ × ǡ Ǥ El dolor de la NPH frecuentemente es resistente al × ǡ ï pia. En ensayos clínicos realizados con agentes terapéuticos habituales, menos de la mitad de pacientes ϐ × η ͷͲΨǤ11,12 La Figura 2 describe los aspectos destacados de la NPH.
Aspectos clínicos destacados de la neuropatía posherpética -
La frecuencia aumenta con la edad
-
Reduce la calidad de vida y aumenta los costos de salud
-
El tratamiento incluye aplicaciones tópicas (lidocaína, capsaicina) y tratamiento sistémico (pregabalina, gabapentín, antidepresivos tricíclicos)
-
En los tratamientos clínicos alrededor del 50% de los pacientes tienen reducción significativa del dolor
-
La vacuna reduce en forma significativa la incidencia de herpes zóster y de la NPH
-
No se recomiendan los opioides por sus efectos adversos
Figura 2. Aspectos destacados de la NPH. Elaborado sobre el contenido del artículo de Fashner et al.11
» PREGABALINA EN EL DOLOR NEUROPÁTICO PERIFÉRICO Características de la molécula Pregabalina es un anticonvulsivo considerado de primera línea para el tratamiento del dolor Ǥ × la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA, 2004) para el tratamiento de la neuropatía diabética y de la neuralgia posher ± Ǥ ï ± ȽʹɁǤ ǡ ǡ también reduce la liberación de diversos neurotransmisores excitatorios (noradrenalina, sustancia P y glutamato). Estudios preclínicos
demuestran la acción analgésica de pregabalina en diferentes modelos de dolor, incluyendo Ǥ ʹ Ͷ que el gabapentín como analgésico, en el tra Ǥ 13
PREGABALINA ES 2 A 4 VECES MÁS POTENTE QUE EL GABAPENTÍN COMO ANALGÉSICO, EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO.
Dolor neuropático periférico y experiencias con pregabalina š 3
» ESTUDIOS CLÍNICOS DE PREGABALINA EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR POR NEUROPATÍA DIABÉTICA
300
600
0 -0,5 -1 -1,5
-1,47 -1,98
-2
-2,44
P < 0,01
-2,5
-2,75
P < 0,0001
Figura 3. Cambio promedio de mínimos cuadrados de puntuación del dolor en la semana 5 en relación con el inicio. Comparación entre placebo y las 3 dosis de pregabalina. Elaborado sobre el contenido del artículo de Freeman et al.14
P < 0,01 45
47
40 39
35 30 27
25 20
Resultados La proporción de pacientes que presentaron una × η ͷͲΨ ϐ tivamente mayor y dependiente de la dosis en los grupos que recibieron pregabalina comparativamente con el grupo que recibió placebo. × × ϐ puntuaciones de dolor promedio de cuadrados À ϐ ͷta semana para las tres dosis de pregabalina investigadas (P = 0,007 para 150 mg/día; P < 0,0001 para 300 y 600 mg/día vs. placebo) (Figura 3). La proporción de pacientes que obtuvieron re η ͷͲ η ͵ͲΨ ϐ -
150
Placebo Cambio promedio en minímos cuadrados
Pacientes y método × ϐ ǡ tolerabilidad de pregabalina en rango de dosis de 150 mg/día, 300 mg/día y 600 mg/día (administradas 2 o 3 veces al día), en pacientes diabéticos con polineuropatía periférica dolorosa. La duración de los estudios osciló entre 5 y 13 semanas. La distribución de los pacientes que completaron el estudio fue la siguiente: Ȉ placebo: n = 451; Ȉ pregabalina 150 mg/día: n = 157; Ȉ pregabalina 300 mg/día: n = 227; Ȉ pregabalina 600 mg/día: n = 389. El criterio principal de valoración en cada estudio ϐ Likert-like Numeric Rating Scale (NRS) derivado de las entradas en los registros diarios de dolor Ǥ ϐ ǣ × η ͷͲΨ η ͵ͲΨ línea de base de la escala.
Pregabalina (mg/día)
%
METANÁLISIS DE 7 ESTUDIOS Pregabalina se encuentra aprobada por la FDA ciado a la neuropatía diabética en dosis de ͳͷͲ Ȁ À ͲͲ Ȁ À Ǥ ϐ balina fue evaluada en siete estudios clínicos, doble ciego, aleatorios, controlados con placebo que fueron recopilados por Freeman R et al.14
22
15 10 5 0 Placebo
150
300
600
Pregabalina (mg/día)
Figura 4. Porcentaje de respondedores (≥ 50%) en los 4 grupos. Elaborado sobre el contenido del artículo de Freeman et al.14
tivamente mayor en los grupos que recibieron pregabalina 300 y 600 mg/día en relación con placebo (Figura 4).
4 š Dolor neuropático periférico y experiencias con pregabalina
Rapidez de acción. La curva de Kaplan-Meier × À ȋη ͵ͲΨǡ en relación con los valores de base) se observó: Ȉ a los 4 días en los pacientes que recibieron pregabalina 600 mg/día; Ȉ a los 5 días en los pacientes que recibieron pregabalina 300 mg/día; Ȉ a los 13 días en los pacientes que recibieron pregabalina 150 mg/día; Ȉ a los 60 días en los pacientes que recibieron placebo. Los valores de P para los tiempos entre el inicio × η ͵ͲΨ ϐ grupos de pregabalina en relación con placebo (P < 0,0001 para las dosis de 600 y 300 mg/día y P = 0,01 para la dosis de 150 mg/día. Seguridad y tolerabilidad. La incidencia de eventos adversos estuvo relacionada con la dosis de pregabalina. Para todos los grupos, los eventos adversos fueron de grado leve a moderado. Conclusiones con neuropatía diabética dolorosa, pregabalina
PREGABALINA MOSTRÓ QUE REDUJO EN FORMA SIGNIFICATIVA EL DOLOR Y QUE LOS MEJORES RESULTADOS SE OBTUVIERON CON LAS DOSIS DE 300 Y 600 MG/DÍA. × ϐ las dosis de 300 y 600 mg/día. Asimismo, esta revisión demostró que prega × calmar el dolor y el efecto también es dependien Ǥ mayoría de los eventos adversos fueron de grado leve a moderado.
PREGABALINA TIENE UN RÁPIDO COMIENZO DE ACCIÓN PARA CALMAR EL DOLOR Y EL EFECTO TAMBIÉN ES DEPENDIENTE DE LA DOSIS.
» EXPERIENCIAS CON PREGABALINA EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR POR HERPES ZÓSTER ESTUDIO DE KANODIA ET AL. Tipo de estudio y participantes Kumar Kanodia S et al.,15 realizaron un estudio, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 45 pacientes de ambos sexos con herpes zóster agudo, dentro de las 72 horas de su aparición, con ͷͲ VAS de 0 a 100 mm lineales.
Determinaciones. En cada visita (semanas 0, 1, 2, 3 y 4) se evaluó el dolor sobre la base de la VAS y se registraron los efectos adversos.
Métodos Los participantes fueron distribuidos en los dos grupos siguientes: Ȉ grupo tratamiento que recibió 150 mg/día de pregabalina (n = 23); Ȉ grupo placebo (n = 22). A todos los pacientes se les administró 800 mg de aciclovir, cinco veces por día, durante siete días.
Resultados La característica de la enfermedad de los pacientes × ï × ǡ × Ǥ de tiempo promedio desde que se había iniciado la enfermedad fue de 49 a 51 horas y la puntuación de VAS promedio estuvo entre 81-83 en la primera visita.
Criterios de valoración. ϐ gabalina para reducir el dolor causado por la neuralgia herpética aguda.
Dolor neuropático periférico y experiencias con pregabalina š 5
Placebo
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES En el presente estudio, la pregabalina mostró una ϐ ción con el placebo. × ϐ na de tratamiento y la respuesta óptima se obser × ϐ × ϐ Ǥ ǡ × ʹ͵ miento durante cuatro semanas, mostró una reducción del 55,42% en la percepción de dolor al ϐ Ǥ En conclusión, el estudio mostró que pregabali ϐ ϐ ǡ 150 mg/día para la neuralgia herpética aguda.
Pregabalina
90 80 70
Puntuación
60 50 40 30 20 10 0 Semanas
Inicio
1
2
3
4
Figura 5. Curva de puntuación VAS de dolor desde el inicio y la semana 4 entre el grupo de pacientes que recibió placebo y el que recibió pregabalina 150 mg/día. Elaborado sobre el contenido del artículo de Kumar Kanodia et al.15
La evaluación del dolor mediante la VAS mostró × cientes tratados con pregabalina hasta la cuarta semana. (Figura 5) ϐ × × ϐ cativamente mayor (P < 0,001) al ser comparada con placebo. Seguridad y efectos adversos. En los pacientes que recibieron 150 mg/día de pregabalina, los ǣ nolencia (promedio: 26,97%); mareos (promedio = 14,95%), y gastrointestinales (promedio = 6,49%). Los efectos adversos fueron mayores en frecuencia e intensidad durante las dos primeras las semanas tres y cuatro. Ninguno de estos efec ϐ para interrumpir el tratamiento y la tolerabilidad fue satisfactoria.
ESTUDIO DE DWORKIN ET AL. Pacientes y método Dworkin et al.,16 realizaron un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego de 8 semanas de duración en pacientes (n = 173) con neuropatía posherpética a los que se les administró ͵ͲͲ Ȁ À ͲͲ Ȁ À ï × Ǥ
LA VENTAJA DEL FÁRMACO EN RELACIÓN CON OTROS TRATAMIENTOS RADICA EN LA RAPIDEZ DE ACCIÓN Y LA DURACIÓN DEL EFECTO ANALGÉSICO SIN LA NECESIDAD DE REALIZAR AJUSTES LENTOS Y PROLONGADOS DE LA DOSIS HASTA ALCANZAR EL PUNTO DE EFICACIA. El criterio principal de valoración fue la reducción del dolor de acuerdo al registro diario realizado por el paciente utilizando la escala SF ȋShort-Form McGill Pain Questionnaire) que analiza aspectos sensoriales y afectivos. Otros criterios fueron la escala MOS (Medical Outcomes Study) de sueño y la SF-36 Health Survey de 36 À ï Ǥ da a través de la aparición de eventos adversos asociados a pregabalina, y cambios en el examen
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Figura 6. Eficacia de la pregabalina en relación con placebo al término de 8 semanas de tratamiento sobre la puntuación total SF-MPQ y la puntuación de la escala MOS de alteraciones en la calidad del sueño. Elaborado a partir del contenido del artículo de Dworkin RH et al.16
Conclusiones Los resultados de este estudio demuestran que ϐ to de la neuropatía posherpética y sugieren que × -
tamientos radica en la rapidez de acción y la duración del efecto analgésico sin la necesidad de ϐ Ǥ
Promedio en minímos cuadrados
ϐÀ × de laboratorio entre grupos de tratamiento (pregabalina y placebo) 40 a lo largo de las 8 semanas. Los pacientes tratados con pregabali35 na mostraron una reducción superior a la observada con placebo, en 30 la puntuación de dolor promedio 25 (3,60 vs. 5,29; P = 0,0001). Tam ± À 20 factores asociados, como la calidad del sueño, la calidad de vida y el 15 funcionamiento global. La disminución del dolor se observó desde 10 el día 1 y se mantuvo a lo largo de las 8 semanas del estudio. De la to5 talidad de los pacientes tratados 0 con pregabalina y que presentaron ǡ ͺͲΨ portaron que estos fueron de leve a moderada intensidad, siendo los ǣ ǡ ǡ edema periférico. Los resultados de este estudio demuestran que pregabalina es eficaz para el alivio del dolor y los trastornos del sueño asociados en pacientes con neuropatía posherpética (Figura 6).
SF-MPQ
MOS P = 0,0001 36,43
26,36
P = 0,0002 14,72 9,85
Pregabalina
Placebo
Pregabalina
Placebo
» COMENTARIO FINAL La neuropatía periférica dolorosa es una afección que compromete considerablemente la calidad de vida del paciente, su actividad laboral, su estado Ó Ǥ rebelde a los tratamientos y la tasa de este trastorno tiende a aumentar debido a la mayor expectativa de vida de la población y el aumento de la ǡ de neuropatía periférica.
ϐ ra línea para las distintas variantes de neuropatía periférica dolorosa. Diversos estudios doble ciego y controlados con placebo demostraron ϐ ǡ ͵ͲͲ ͲͲ Ȁ À Ǥ × ± ϐ seguridad y tolerabilidad satisfactorio.
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La presente obra tiene como objetivo informar a los profesionales de la salud sobre distintas experiencias con pregabalina. Agradecemos a todos los que, de una forma u otra, han colaborado para que este material, de indudable interés científico y didáctico, pueda ser difundido. Producción científica y editorial de EC-t Ediciones Científico-técnicas SRL. © 2015 Derechos reservados. Maza 100 1º C (C1206ACB) Ciudad de Buenos Aires. www.ect-ediciones.com
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