Nutrigenômica |Júlia Dubois Moreira by Editora Rubio

OUTROS TÍTULOS DE INTERESSE

A ideia deste livro surgiu da necessidade de compilar as várias informações cientíﬁcas sobre a Nutrigenômica que estão sendo produzidas e difundidas hoje em dia em revistas cientíﬁcas especializadas. Assim, facilita-se o alcance de quem queira se aprofundar mais sobre a temática, tão atual e relevante.

Professora Permanente do Programa de Pós-graduação em Nutrição da UFSC.

Esperamos que a obra realmente chame a atenção dos proﬁssionais de saúde em geral para os efeitos benéﬁcos e preventivos dos alimentos e a necessidade do desenvolvimento de diretrizes de saúde mais personalizadas, aqui incluindo a Nutrição, de acordo com as reais demandas metabólicas e genômicas de cada indivíduo e/ou subgrupo genético. E, principalmente, almejamos que os nutricionistas se apropriem deste tema que, desse modo embora seja mais multidisciplinar, é de especial interesse e relevância para a categoria. Assim, contribui-se para a prática cada vez mais necessária da Nutrição baseada em evidências.

Nutrição Genética

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Interpretação de Exames Laboratoriais Aplicados à Nutrição Clínica Larissa Calixto-Lima Nelzir Trindade Reis

Microbiota Gastrintestinal – Evidências da sua Inﬂuência na Saúde e na Doença Alessandra Barbosa Ferreira Machado Ana Paula Boroni Moreira Damiana Diniz Rosa Maria do Carmo Gouveia Peluzio Tatiana Fiche Salles Teixeira

ORGANIZADORA

Área de Interesse

Dietoterapia nas Doenças Gastrintestinais do Adulto Aline Marcadenti de Oliveira Flávia Moraes Silva Valesca Dall'alba

Nutrição Clínica – Bases para Prescrição Nelzir Trindade Reis Larissa Calixto-Lima

Júlia Dubois Moreira

Professora Adjunta de Nutrição Clínica do Departamento de Nutrição da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC).

SOBRE A ORGANIZADORA

Dietoterapia nas Doenças do Adulto Aline Marcadenti de Oliveira Flávia Moraes Silva

NUTRIGENÔMICA

Pó s - d o u t o r a d o e m E p i d e m i o l o g i a Nutricional pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

A Nutrigenômica e a Nutrigenética são ciências que estudam os mecanismos moleculares e genômicos dos efeitos dos nutrientes sobre o metabolismo. Além disso, pesquisam como os diferentes perfis genéticos respondem diferentemente aos alimentos e às condutas dietoterápicas. Devem permear todos os aspectos do ensino e da prática da Nutrição, a fim de auxiliar no entendimento dos efeitos de determinada conduta dietoterápica ou da fisiopatologia das doenças. Também servem para compreender certas recomendações nutricionais de referência utilizadas na prática dietética; ampliar o conhecimento acerca do funcionamento do metabolismo e a regulação da expressão gênica sobre este; e estimular a difusão da ciência entre os alunos e futuros nutricionistas, formando profissionais mais conscientes e engajados com a área de pesquisa. Por fim, sugerem novas abordagens e reformulação de diretrizes nutricionais para as diversas patologias, o que possibilita a atualização constante delas, estimulando a prática da Nutrição baseada em evidências.

Vitaminas, Minerais e Eletrólitos – Aspectos Fisiológicos, Nutricionais e Dietéticos Maria Eliana Madalozzo Schieferdecker Rubia Daniela Thieme Daniela Barbieri Hauschild

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Júlia Dubois Moreira Nutricionista formada pelo Instituto Metodista de Educação e Cultura (Imec). Mestre e Doutora em Ciências Biológicas – Bioquímica pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Pós-doutorado em Epidemiologia Nutricional pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Professora Adjunta de Nutrição Clínica do Departamento de Nutrição da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC). Professora Permanente do Programa de Pós-graduação em Nutrição da UFSC.

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ORGANIZADORA

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Produção Equipe Rubio Editoração Eletrônica Elza Ramos Capa Bruno Pimentel

Imagens de capa © iStock.com / wildpixel / SergeOstroverhoff

CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ M837n

Nutrigenômica / Júlia Dubois Moreira. – 1. ed. – Rio de Janeiro: Rubio, 2018. 126p. : il.; 24cm.

Inclui bibliografia e índice ISBN 978-85-8411-081-0 1. Dietoterapia. 2. Nutrição. 3. Alimentos. I. Moreira, Júlia Dubois. II. Título. 18-48122

Editora Rubio Ltda. Av. Franklin Roosevelt, 194 s/l 204 – Castelo 20021-120 – Rio de Janeiro – RJ Telefax: 55(21) 2262-3779 • 2262-1783 E-mail: rubio@rubio.com.br www.rubio.com.br Impresso no Brasil Printed in Brazil

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CDD: 615.854 CDU: 615.874.2

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Nutrigenômica

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AUGUSTO SCHNEIDER

CARLOS CASTILHO DE BARROS

Médico-veterinário formado pela Universidade Federal de Pelotas (Ufpel).

Médico-veterinário formado pela Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (Unesp).

Mestre e Doutor em Biotecnologia pela Ufpel.

Mestre e Doutor em Biotecnologia pela Universidade de Mogi das Cruzes.

Professor Adjunto da Faculdade de Nutrição da Ufpel. Professor Orientador dos Programas de Pós-graduação em Nutrição e Alimentos e Veterinária na Ufpel.

CARLA ALBERICI PASTORE Nutricionista formada pela Universidade Federal de Pelotas (Ufpel). Mestre e Doutora em Saúde e Comportamento pela Universidade Católica de Pelotas (UCPel). Nutricionista da Faculdade de Nutrição da Ufpel. Professora do curso de Especialização em Fisiologia do Exercício e do Desporto da Universidade do Vale do Taquari (Univates). Professora dos cursos de especialização em Nutrição Desportiva, Personal Trainer e Nutrição Hospitalar do Centro Nacional de Ensino Superior, Pesquisa, Extensão, Graduação e Pós-graduação (Censupeg).

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Professor Adjunto da Faculdade de Nutrição da Ufpel. Professor Orientador dos Programas de Pós-graduação em Nutrição e Alimentos e Biotecnologia na Ufpel.

CAROLINA GUERINI DE SOUZA Nutricionista formada pela Universidade do Vale dos Sinos (Unisinos). Especialista em Nutrição Clínica pela Associação Brasileira de Nutrição (Asbran). Mestre e Doutora em Ciências Biológicas – Bioquímica pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Professora Adjunta do Curso de Graduação em Nutrição da UFRGS. Professora do Programa de Pós-graduação em Pneumologia da UFRGS.

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Colaboradores

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RENATA TORRES ABIB

Nutricionista formada pela Universidade do Vale dos Sinos (Unisinos).

Nutricionista formada pela Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC-RS).

Mestre em Ciências Biológicas – Bioquímica pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS).

Especialista em Nutrição e Aterosclerose pelo Hospital Moinho de Vento (HMV), RS.

Doutora e Pós-doutora em Ciências Biológicas – Bioquímica pela Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC). Professora Adjunta do Departamento de Nutrição da UFSC. Professora do Programa de Pós-graduação em Nutrição da UFSC.

LUCIA ROTA BORGES Nutricionista pela Universidade Federal de Pelotas (Ufpel). Mestre em Saúde e Comportamento pela Universidade Católica de Pelotas (UCpel). Doutora em Ciência e Tecnologia de Alimentos pela Ufpel. Professora Adjunta do departamento de Nutrição, na área de Nutrição Básica e Dietética, da Ufpel.

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Mestre e Doutora em Ciências Biológicas – Bioquímica pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Pós-doutora em Medicina pelo Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm), França. Professora Adjunta da Faculdade de Nutrição da Universidade Federal de Pelotas (Ufpel). Professora e Coordenadora Adjunta do Programa de Pós-graduação em Nutrição e Alimentos (PPGNA-Ufpel).

SANDRA COSTA VALE Nutricionista formada pela Universidade Federal de Pelotas (Ufpel). Mestre em Ciências Biológicas – Bioquímica pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Doutora em Fisiologia pela UFRGS. Professora Adjunta da Faculdade de Nutrição da Ufpel.

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DÉBORA KURRLE RIEGER VENSKE

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“O saber a gente aprende com os mestres e os livros. A sabedoria, a gente aprende é com a vida e com os humildes.” Cora Coralina Agradeço a todas as pessoas que contribuíram para esta obra e também àquelas que, de alguma maneira, tenham possibilitado que este trabalho fosse possível.

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Agradecimento

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“Conheça todas as teorias, domine todas as técnicas, mas, ao tocar uma alma humana, seja apenas outra alma humana.” Carl Jung Este livro é dedicado à minha família e, em especial, à minha mãe, Maria Teresa Dubois Moreira.

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Dedicatória

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A ciência da Nutrição evoluiu enormemente nos últimos anos. Há algumas décadas, quando ainda estávamos estudando e nos formando em Nutrição, aprendemos que existem recomendações dietéticas de referência a fim de a população manter-se saudável. O gênero e o estágio de vida são fatores determinantes dessas recomendações. Além disso, determinadas patologias podem alterar tais recomendações na busca de efeitos metabólicos que contribuam para a homeostasia do organismo e, consequentemente, melhor prognóstico para o paciente. Estas sempre foram a base da Dietética e da Dietoterapia, razão pela qual muitos de nós foram levados a estudar Nutrição. No entanto, atualmente a ciência da Nutrição vem sendo ampliada, associando o entendimento dito “macro” (de grandes populações, de macronutrientes e recomendações dietéticas de referência) ao conhecimento mais “micro” (Nutrição também é celular e molecular), tornando-se uma ciência metabólica e, por que não dizer, genômica. O projeto Genoma, que levou aproximadamente 13 anos para conseguir mapear todo o genoma humano, atualmente poderia ter sido feito em apenas uma semana, com as tecnologias encontradas hoje em dia. Tal avanço possibilitou a ampliação do conhecimento científico dos mecanismos moleculares e genômicos rela-

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tivos à fisiopatologia de doenças e ao efeito de determinados fármacos, bem como de nutrientes. Com o aperfeiçoamento das metodologias aplicadas à pesquisa científica e a crescente difusão do conhecimento gerado por tais pesquisas, houve a possibilidade de aumentar também o entendimento acerca do efeito que hábitos alimentares, alimentos, nutrientes e compostos bioativos apresentam sobre o metabolismo e a expressão gênica, os quais irão influenciar diretamente o funcionamento do organismo, prevenindo e tratando doenças. Da mesma maneira, os hábitos alimentares e a disponibilidade de nutrientes causam alterações no perfil gênico herdado, que incidem na resposta metabólica e na expressão gênica do indivíduo após o nascimento, quando o organismo é submetido a determinados alimentos e situações nutricionais. Nas últimas décadas, também presenciamos o nascimento de uma categoria de compostos bioativos que formalmente não se classificam como nutrientes, porém são responsáveis por muitos dos efeitos metabólicos e genômicos de dietas em alimentos específicos. Estes foram chamados de alimentos funcionais. Tal categoria de compostos alimentares está sendo fortemente estudada e divulgada. Com certeza muitos deles estão ainda por ser descobertos e/ou mais bem evidenciados, o que aumentará o conheci-

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Apresentação

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A nova era da pesquisa nutricional traduz o conhecimento mais empírico de tempos atrás em ciência molecular baseada em evidências, pois os componentes alimentares podem interagir com o nosso corpo nos níveis sistêmico, orgânico, celular e molecular. Os componentes dietéticos encontram-se em uma mistura complexa (o alimento), em que não somente a presença e a concentração de um componente, mas também a interação de múltiplos componentes, influencia sua biodisponibilidade e a sua bioeficiência. A atual pesquisa em Nutrição e saúde enfoca a promoção de saúde, prevenindo e retardando o aparecimento de doenças e otimizando o desempenho de nosso organismo. O estudo da Nutrigenômica e da Nutrigenética, ciências que estudam os mecanismos moleculares e genômicos dos efeitos que os nutrientes têm sobre o metabolismo, e de como os diferentes perfis genéticos respondem diferentemente aos alimentos e condutas dietoterápicas, é de suma importância atualmente no ensino de Nutrição nas universidades. Ele deve permear todos os aspectos do ensino e da prática da Nutrição, para auxiliar no entendimento dos efeitos de determinada conduta dietoterápica ou da fisiopatologia das doenças; para entender o porquê de determinadas recomendações nutricionais de referência utilizadas na prática dietética; para ampliar o conhecimento acerca do funcionamento do metabolismo e de como a expressão gênica regula esse funcionamento; para

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estimular a prática e a difusão de ciência para os alunos e futuros nutricionistas, formando profissionais mais conscientes e engajados na pesquisa científica; e para sugerir novas abordagens e reformular diretrizes nutricionais existentes para as diversas patologias, possibilitando atualização constante sobre elas, estimulando a prática da Nutrição baseada em evidências. A ideia deste livro surgiu da necessidade de compilar as várias informações científicas sobre a Nutrigenômica que estão sendo produzidas atualmente e difundidas em revistas científicas especializadas. Assim, facilita-se o alcance e dá-se um “pontapé” inicial para quem queira se aprofundar mais sobre a temática, tão atual e tão relevante. Por haver poucas publicações específicas nesta área em língua portuguesa atualmente, o que dificulta o acesso de quem não tem muita familiaridade com a língua inglesa e demais idiomas em que as publicações científicas são realizadas, esta obra é extremamente importante. Esperamos que o livro realmente chame a atenção dos profissionais de saúde em geral para os efeitos benéficos e preventivos dos alimentos e a necessidade do desenvolvimento de diretrizes de saúde mais personalizadas, aqui incluindo a Nutrição, de acordo com as reais demandas metabólicas e genômicas de cada indivíduo e/ou subgrupo genético. E, principalmente, almejamos que os nutricionistas se apropriem deste tema que, por mais multidisciplinar que seja (como veremos ao longo do texto), é de especial interesse e relevância para a categoria, contribuindo para a prática cada vez mais necessária da Nutrição baseada em evidências. A Organizadora

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mento sobre Nutrição e o desenvolvimento de diretrizes nutricionais para populações. Entre os compostos, estão os flavonoides, os fitoestrógenos, os termogênicos e os organossulfurados, entre outros.

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O estudo do genoma humano e de sua interação com os nutrientes é um tema relevante e que necessita de estudos que mostrem informações sobre a regulação da expressão gênica. Destaca-se, também, a importância da Nutrigenômica na prevenção e/ou na terapêutica de diversas doenças. A proposta deste livro é trazer à luz do conhecimento uma temática ainda escassa, apesar de este evoluir rapidamente, incluindo a evolução tecnológica. Sob tal aspecto, o assunto estudado possibilitará evidências científicas acerca de alterações metabólicas e bioquímicas relacionadas entre e, mais especificamente, com as funções que cada nutriente tem no organismo. Para a organização desta obra, foram convidados profissionais que têm experiência em estudos relacionados em Nutrigenômica, Bio-

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química e Metabolismo. No entanto, há ainda questões a serem pesquisadas para a aplicação de orientações nutricionais fundamentadas no genoma humano. Finalmente, espera-se que as informações desta publicação preencham uma lacuna e possam contribuir para a ciência da Nutrição e incentivar pesquisas de maneira integrada. Profa Dra Emília Addison Machado Moreira Nutricionista pela Universidade de Mogi das Cruzes, SP. Mestre em Nutrição Humana pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Doutora em Ciências dos Alimentos pela Universidade de São Paulo (USP). Pós-doutorado em Fisiologia Humana Translacional pelo Pennington Biomedical Research Center/LSU/USA. Professora Titular da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC). Professora do Programa de Pós-graduação em Nutrição da UFSC.

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Prefácio

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1 Introdução à Nutrigenômica .............. 1 Júlia Dubois Moreira

2 Controle da Expressão Gênica por Nutrientes ............................. 15 Júlia Dubois Moreira

3 Nutrição, Reprodução e Metabolismo .. 43 Carolina Guerini de Souza

4 Tratamento e Prevenção do Câncer Através dos Nutrientes .......... 55 Renata Torres Abib | Carla Alberici Pastore

5 Nutrigenômica de Carboidratos ......... 61 Augusto Schneider | Carlos Castilho de Barros | Sandra Costa Vale

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6 Nutrigenômica da Vitamina A ........... 73 Débora Kurrle Rieger Venske

7 Nutrigenômica dos Flavonoides ......... 85 Renata Torres Abib

8 Nutrigenômica dos Isotiocianatos ...... 91 Carolina Guerini de Souza

9 Alimentos Termogênicos ................. 99 Carla Alberici Pastore

Índice ...........................................111

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Sumário

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Introdução à Nutrigenômica

Júlia Dubois Moreira

INTRODUÇÃO nn

A saúde humana está intimamente atrelada à alimentação e à disponibilidade de uma nutrição adequada. Na complexa relação entre alimentação, doenças e o funcionamento do organismo, a alimentação pode ser tanto a causa quanto a cura de muitas doenças.1,2 Esta relação é conhecida há séculos: o médico grego Hipócrates (século 4 a.C.), considerado o pai da “nutrição funcional”, já recomendava o uso de alimentos como remédios, e vice-versa. Além disso, há a tradicional Medicina Chinesa, na qual um famoso médico da dinastia Tang, Sun Si-Miao (século 7 d.C.), já orientava que, “se uma pessoa está doente, o médico deveria primeiro regular sua dieta e seus hábitos de vida”.3 Isso se deve ao fato de que múltiplas pequenas mudanças no metabolismo ao longo do tempo contribuem para as doenças crônicas relacionadas com a nutrição, como obesidade, diabetes, enfermidades cardiovasculares, osteoporose, doenças inflamatórias crônicas, entre outros distúrbios orgânicos.1

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A pesquisa em Nutrição tradicionalmente tem se baseado na suposição de que todos os indivíduos têm as mesmas necessidades nutricionais, apesar de os profissionais de saúde reconhecerem as diferenças existentes com relação a gênero, fases da vida e estado de saúde. As atuais recomendações dietéticas para populações, como as atuais DRIs (do inglês Dietary Reference Intakes), foram desenvolvidas para que a maioria dos indivíduos, além de cobrirem suas necessidades nutricionais diárias, também obtenham algum benefício em termos de prevenção de doenças. Apesar de as RDAs (do inglês Recommended Dietary Allowance) serem periodicamente revisadas para se adequarem ao novo conhecimento que tem sido gerado no campo da Nutrição e da Dietética, as doenças crônicas relativas à nutrição ainda continuam a crescer nos últimos anos.4 O recente movimento para uma nutrição mais personalizada é guiado por um crescente corpo de evidências científicas, registrando as necessidades individuais com relação a produtos de uso medicamentoso, tanto para a prevenção

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NUTRIGENÔMICA

quanto para o tratamento de doenças. É reconhecido o grande número de pessoas que morrem anualmente por reações adversas a medicamentos.5,6 Em relação a muitos fármacos, atualmente é obrigatório que variações genéticas e outros fatores que possam interferir na resposta individual à terapêutica farmacológica sejam investigados. São exemplos as variantes genéticas que afetam a eficácia do tamoxifeno, fármaco usado para o tratamento do câncer de mama.7 Para a nutrição, tais premissas não são diferentes, e vemos exemplos diariamente na prática clínica. Um dos exemplos clássicos de interação entre genes e nutrientes é o da doença celíaca, em que se usa a nutrição personalizada rotineiramente. Esta doença debilitante resulta de uma falta de capacidade do organismo para lidar com o glúten proveniente de alguns alimentos da dieta, levando a sintomas inflamatórios sérios, incluindo alterações das vilosidades intestinais e má absorção de nutrientes. O tratamento baseia-se em dietoterapia, que inclui a exclusão dos alimentos-fontes de glúten (como trigo, aveia, centeio e cevada, além dos alimentos que os contêm) para controle de sintomas e alterações decorrentes.8,9 Com este propósito, muitos produtos livres de glúten têm sido desenvolvidos e comercializados. O componente hereditário da doença celíaca é bem conhecido, e irmãos gêmeos têm aproximadamente 75% de concordância no desenvolvimento da doença.10 No entanto, carregar os genes para doença celíaca não determina necessariamente o desenvolvimento da doença, mas revela uma predisposição genética a tal fator dietético. Atualmente, sabe-se que múltiplas variações genéticas estão envolvidas no desenvolvimento fenotípico da doença celíaca. Entre elas, a mais consistente parece ser uma variação no gene HLA-DQ (DQ2 e/ou DQ8).11 Apesar de o rastreamento genético da doença celíaca ainda não ser usado na prática clínica para fins de diagnóstico, a mensuração dessas variações genéticas é importante, pois auxiliam a identificar indivíduos em alto risco de desenvolvimento da doença. Assim, pode haver, então, o acompanhamento e o manejo dietético precoce, evitando possíveis eventos adversos relativos a esta patologia.

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Este é um exemplo clássico de aplicação clínica das ciências denominadas nutrigenômica/nutrigenética. A importância do estudo da nutrigenômica está pautada em alguns fatores centrais. Existe uma grande diversidade na herança genética entre os indivíduos e as etnias que afetam diretamente a biodisponibilidade de nutrientes e o metabolismo. Também existe muita diferença na disponibilidade de nutrientes e nas escolhas alimentares entre os indivíduos, devido a uma série de fatores culturais, econômicos, geográficos e preferências pessoais por determinados paladares. Além disso, a malnutrição, tanto por carência quanto por excesso, pode afetar a expressão gênica e a estabilidade genômica. Esta última leva a mutações em nível cromossômico e na sequência de genes, podem causar expressão gênica anormal causando o aparecimento de fenótipos adversos durante os estágios da vida.4 Semelhante ao que ocorre na doença celíaca, existe interação entre genes e nutrientes rotineiramente, porém somente há pouco mais de uma década as evidências dessa interação têm recebido o devido destaque. Espera-se que em um futuro próximo possamos utilizar esse conhecimento gerado pelo estudo da nutrigenômica para o desenvolvimento de diretrizes nutricionais cada vez mais personalizadas e mais eficazes, não só para o tratamento, mas principalmente para a prevenção de doenças na população.

NUTRIGENÔMICA E NUTRIGENÉTICA nn

Um grande número de estudos tem demonstrado claramente que os nutrientes podem alterar a expressão de nossos genes no nível da regulação desta expressão, por vias de sinalização celular e por alterações na estrutura de cromatinas e função de proteínas. Mudanças globais no padrão de expressão gênica podem representar “assinaturas moleculares” que refletem a exposição a um nutriente específico.4 Assim, tanto a metabolômica quanto a proteômica têm sido utilizadas amplamente para identificação de biomarcadores dessa exposição e auxiliar a distinguir em uma população indivíduos com diferentes hábitos alimentares.

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A Nutrigenômica, ou Genômica Nutricional, é a ciência que busca compreender os mecanismos moleculares de como a dieta e os alimentos, bem como os nutrientes e os compostos bioativos nestes contidos, atingem o metabolismo e a saúde de um indivíduo, isoladamente ou em grupo, por influenciar a expressão de genes e proteínas, afetando consequentemente seu fenótipo. Ou seja, as manifestações física e fisiológica desta expressão influenciam diretamente o processo de saúde e doença.12 Em outras palavras, a nutrigenômica busca compreender o efeito que os alimentos/nutrientes/compostos bioativos têm sobre o funcionamento do organismo e de que maneira eles podem proporcionar benefícios para a saúde através da alimentação, bem como contribuir para o tratamento de patologias pela seleção de determinados tipos de alimentos. Os termos “nutrigenômica” e “nutrigenética” são comumente confundidos, porém cada um deles está focado em um objetivo diferente. A Nutrigenética é a ciência que visa a compreender de que maneira os genes de determinado indivíduo interagem com a dieta e os alimentos/ nutrientes/compostos bioativos por ele consumidos, provocando efeitos diferentes sobre a manifestação fenotípica destes.4 Ou seja, de que maneira o consumo de determinado alimento/ nutriente ou dieta específica é benéfico ou não para a manutenção da saúde e/ou tratamento de uma patologia de um indivíduo com determinado perfil genético. Enquanto a Nutrigenômica foca nos efeitos dos alimentos/nutrientes/compostos bioativos sobre o processo de expressão gênica, metabolismo e fisiologia do organismo, a Nutrigenética foca em como determinado perfil genético responde a estes compostos provenientes da alimentação, gerando efeitos metabólicos e fisiológicos diferentes. As hipóteses fundamentais subjacentes ao estudo da Nutrigenômica e Nutrigenética são:4 A nutrição pode exercer impacto na saúde

das pessoas por afetar diretamente a expressão de genes de rotas centrais do metabolismo, e/ou indiretamente por afetar a incidência de mutações genéticas na sequência básica de genes ou no nível cromossômico, os quais causam alterações na expressão gênica.

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Os efeitos benéficos de nutrientes, isolada-

mente ou em combinação, dependem também das variações genéticas herdadas, que alteram a captação e o metabolismo dos nutrientes, bem como a interação molecular de enzimas com seus cofatores, alterando a atividade das reações metabólicas. Melhores desfechos em saúde podem ser al-

cançados se os requerimentos nutricionais forem adaptados para cada indivíduo, levando-se em consideração suas características genéticas herdadas e adquiridas, dependendo dos estágios da vida, das preferências dietéticas e do estado geral de saúde. As recomendações dietéticas de referência, como as RDAs e os ULs (do inglês Recommended Dietary Allowance e Upper Levels, respectivamente), que foram desenvolvidas para a população em geral e baseadas em diferentes perfis metabólicos, não são as mais adequadas para a aplicação em subgrupos genéticos. Estes podem diferir consideravelmente na atividade de proteínas de transporte para determinados micronutrientes e/ ou enzimas que requerem determinado micronutriente como cofator.4 Desse modo, o objetivo maior do estudo da Nutrigenômica é estabelecer uma alimentação personalizada para cada indivíduo, de acordo com seu perfil genético e metabólico, buscando otimizar o funcionamento do organismo desse indivíduo para a manutenção de sua saúde e prevenção de possíveis doenças. A Nutrigenômica também se vale desse conhecimento para auxiliar no controle de processos patológicos passíveis de serem tratados pela alimentação, quando estiverem presentes, melhorando o prognóstico desses processos e contribuindo para uma maior sobrevida do paciente. Além disso, o conhecimento adquirido ao aplicarmos informações genômicas à pesquisa nutricional também irá melhorar a qualidade das evidências usadas para elaboração das recomendações nutricionais em nível populacional e/ou individual. As descobertas feitas no campo da Nutrigenômica e da Nutrigenética podem traduzir estratégias dietéticas mais efetivas para melhorar a saúde por identificar alvos específicos de prevenção e/ou tratamento.

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Introdução à Nutrigenômica

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NUTRIGENÔMICA

Bancos de dados de sistemas biológicos Bioinformática Nutriente Função Transportador Metabolômica e genômica funcional Ferramentas de biologia molecular Tet-on Transgenia

Fator de transcrição

Biomarcadores nutricioanais

Proteínas

Proteômica Alvos metabólicos

–

RNAi Mecanismos de ação de nutrientes

tdnAd

mRNA

Transcriptômica

Prevenção de doenças

DNA

Núcleo

Figura 1.1 Níveis de interação entre as tecnologias “ômicas” para o estudo da nutrigenômica Tet-on: transcrição ativada por tetraciclina; RNAi: RNA de interferência; tdnAd: construto adenoviral transdominante negativo; mRNA: RNA mensageiro. Fonte: adaptado de Müller & Kersten; 2003.19

metabólicas, além de fornecerem energia quando necessário. Desse modo, há uma regulação fina no conteúdo de proteínas no organismo. As proteínas, os peptídeos e os aminoácidos dos tecidos e das células do organismo estão sob um controle metabólico complexo, o que resulta em um turnover proteico altamente dinâmico.25,30 Para manter esse equilíbrio entre síntese e degradação, as proteínas consumidas na dieta fornecem aminoácidos essenciais para manter a saúde do organismo.25 O termo proteômica ou proteoma foi introduzido como complementar ao genoma, relacionado com o objetivo de mapear todas as possibilidades abertas de transcrição e translação em determinado gene.21 O renascimento dos géis de eletroforese de 2 dimensões (2D-PAGE) com alta resolução em combinação com novas

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tecnologias e softwares de análise, associado ao uso do espectrômetro de massa, fez da proteômica uma ferramenta muito importante para se desvendar como a nutrição influencia a expressão e o conteúdo de determinadas proteínas e hormônios, ou mesmo a funcionalidade de rotas metabólicas.31 Atualmente, a proteômica é utilizada para evidenciar os benefícios de determinadas intervenções nutricionais e hábitos alimentares, bem como para entendermos de que maneira certos nutrientes ou compostos bioativos podem exercer efeitos preventivos e protetores contra doenças. As técnicas de proteômica têm sido usadas ainda para caracterização e quantificação de compostos bioativos presentes em alimentos.32 Apesar de o número de estudos em nutrição ainda não ser tão expressivo, esta é uma ferramenta importante

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para determinar os níveis de determina(s) proteína(s) sem a preocupação em nível transcricional, uma vez que a proteína já foi produzida.

Metabolômica Assim como a genômica e a proteômica, atualmente também podemos mensurar quantitativamente o conteúdo metabólico inteiro de uma célula, um tecido, um fluido corporal ou um organismo. A metabolômica, ou metaboloma, pretende fornecer uma “fotografia” funcional e molecular mais completa da bioquímica que conecta o genoma, por meio da transcrição e da translação, com fenótipo específico relacionado com determinado estado fisiológico e suas interações com o ambiente.33 É interessante observar que, muitos anos antes do sequenciamento do genoma humano, ou da disponibilidade das técnicas proteômicas em larga escala, já havia a ideia de que avaliar os produtos finais da atividade de genes e proteínas (metabólitos) presentes nos fluidos ou tecidos corporais poderia representar o estado de saúde de um indivíduo. Estudos relativos à identificação de compostos metabólicos através de técnicas de cromatografia ligadas à espectrometria de massa já vêm sendo utilizados desde meados do século XX.34-36 Porém, com a tecnologia disponível atualmente (avanços dos métodos de espectrometria de massa, ressonância magnética nuclear, cromatografias, e análises computacionais com softwares mais elaborados), podemos traçar o perfil metabólico de um organismo vivo de maneira mais acurada e com maior precisão. Dentro da metabolômica, outras subáreas especializadas foram criadas de maneira a facilitar o entendimento acerca do metabolismo de determinado nutriente. Este é o caso da lipidômica, ou lipidoma, que tem seu foco voltado para o metabolismo de compostos lipídicos de maneira geral.37 O termo lipidômica apareceu pela primeira vez no site PubMed há pouco mais de uma década.37,38 Também foi nesse mesmo período que houve o início do Consórcio LIPID MAPS (do inglês Lipid Metabolites and Pathways Strategy Consortium), fundado pelo National Institute of General Medical Science do National Institute of Health (NIH) e criado para se identificar e quantificar a maior parte

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dos compostos lipídicos em células de mamíferos, bem como mensurar as mudanças nesses compostos em resposta às diversas situações biológicas (para mais informações, deve-se acessar www. lipidmaps.org). Tal iniciativa ambiciona melhorar o entendimento acerca do metabolismo lipídico e seu papel ativo no desenvolvimento de doenças como diabetes, câncer, doenças cardiovasculares e neurodegenerativas. Isso porque os lipídios são moléculas estruturais e de sinalização das células e podem influenciar diretamente os processos inflamatórios no organismo.39 O grande cerne da aplicação da metabolômica nas áreas biomédicas são a identificação e a descoberta de biomarcadores relativos à funcionalidade do organismo. Sabe-se que as manifestações fenotípicas de um indivíduo são o resultado de alterações fisiológicas contínuas (desenvolvimento), ou mesmo patológicas (doenças) ou por influência de agentes externos (drogas/ fármacos) e de estilo de vida (nutrição, exercício, tabagismo).33 A identificação desses biomarcadores pode ser muito útil para o diagnóstico; a seleção e a indicação de abordagens terapêuticas mais apropriadas; e o acompanhamento da evolução de doenças, além do rastreamento de populações de risco.

A NUTRIGENÔMICA NA BUSCA DE BIOMARCADORES NUTRICIONAIS nn

Define-se biomarcador como um indicador biológico e/ou bioquímico de um processo, um evento ou uma condição (como envelhecimento, doenças ou exposição a uma substância tóxica). Ou ainda, conforme definido pelo Grupo de Trabalho em Definições de Biomarcadores (do inglês Biomarkers Definitions Working Group, National Institute of Health – NIH), biomarcador refere-se a uma característica objetivamente mensurada e avaliada como um indicador do processo biológico normal, processo patogênico, ou resposta farmacológica a uma intervenção terapêutica.26,40 Assim, os biomarcadores são variações na concentração de moléculas específicas (mRNA, metabólitos, proteínas) que estão relacionadas com um estado metabólico específico. A busca de biomarcadores de risco, prevenção e prognóstico nas áreas biomédicas e da

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Introdução à Nutrigenômica

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Controle da Expressão Gênica por Nutrientes Júlia Dubois Moreira

INTRODUÇÃO nn

Para que os nutrientes e compostos bioativos dos alimentos possam influenciar o funcionamento do organismo metabolicamente, é necessário que estes interajam com moléculas orgânicas, gerando uma resposta bioquímica nas células, causando alterações em nível fenotípico no indivíduo. Existem inúmeras evidências de que os constituintes dos alimentos podem regular a expressão gênica de maneira independente de hormônios. Fatores de transcrição gênica e receptores nucleares são moléculas sensíveis aos nutrientes, os quais têm papel fundamental em diversos processos biológicos, como o processo inflamatório, o câncer e os ativadores e/ou inibidores de rotas metabólicas.1 Neste capítulo, abordaremos os principais receptores nucleares e os fatores de transcrição gênica ativados por nutrientes e compostos bioativos contidos nos alimentos, bem como seus efeitos sobre os processos de saúde e doença.

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RECEPTORES NUCLEARES: ESTRUTURA E MECANISMO DE AÇÃO nn

As moléculas lipofílicas pequenas, como hormônios solúveis em gordura, vitaminas e metabólitos intermediários, têm um papel importante no crescimento, na diferenciação celular, no metabolismo, na reprodução e na morfologia de mamíferos e humanos. Diferentemente dos hormônios polipeptídicos que ativam receptores presentes na membrana das células e induzem uma cascata de sinalização celular, levando a regulação gênica, a maior parte das ações dos hormônios lipofílicos é mediada por ligação direta a um receptor nuclear presente dentro da célula. Este atua como um fator de transcrição ativado por ligando, para ativar ou reprimir determinados genes.1 Os receptores nucleares (RN) são um grupo de fatores de transcrição que, por ligação direta com seu ativador/ligando, medeiam respostas de genes adaptativos sensíveis a mudanças nutricionais, ambientais, endócrinas, fisiopatológicas e de desenvolvimento.2 Os

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NUTRIGENÔMICA

A/B

AF-1

DBD

“Dobradiça”

Função de ativação 1

Domínio de ligação ao DNA

Transativação independente do ligando

E/F LBD

AF-2

Domínio de ligação ao ligando

Função de ativação 2

Dimerização de receptor

Transativação dependente do ligando Dimerização de receptor Recrutamento de coativadores Liberação de correpressores

Figura 2.1 Estrutura básica dos receptores nucleares Fonte: adaptada de Yoon, 2010.6

hormonal (HRE) por modularem a atividade de rotas de sinalização celular e fatores de transcrição que ligam à região promotora do gene-alvo.1,3 Nesses casos, os RN podem sofrer fosforilação mediada por hormônios e fatores de crescimento que estimulam a ativação de vias de sinalização. Estas vias de sinalização também podem afetar a transcrição mediada por hormônios por modificarem um coativador ou correpressor.3,7 Além disso, os ativadores de RN podem gerar respostas rápidas não genômicas. Estas respostas rápidas podem ser mediadas por um sistema de segundo mensageiro, gerando uma resposta biológica. Através dessas respostas não genômicas, os hormônios esteroides podem aumentar as concentrações de cálcio intracelular, por exemplo, ou ativar vias de sobrevivência celular.1,8

RECEPTORES NUCLEARES DE INTERESSE EM NUTRIÇÃO nn

Os nutrientes e compostos bioativos contidos nos alimentos são capazes de ativar diferentes RN, influenciando de diferentes maneiras a transcrição gênica e seu efeito sobre o fenótipo (Tabela 2.2). Como a superfamília de RN é muito numerosa, neste capítulo abordaremos somente os principais RN de interesse para o campo da Nutrigenômica.

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Receptores para vitamina A/retinol A vitamina A, ou retinol, é essencial para a sobrevivência humana desde a concepção até a vida adulta. Os retinoides são compostos derivados da vitamina A, sendo responsáveis pela ação desta vitamina no organismo de mamíferos. Eles exercem muitas funções no organismo e regulam o crescimento e o desenvolvimento como um todo, em especial o processo visual, a imunidade e a reprodução.10,11 No entanto, novas funções para a vitamina A têm sido descobertas em novas áreas de atuação, como no metabolismo lipídico, na resposta à insulina, no balanço energético e no sistema nervoso. Muitos dos seus efeitos não são atribuídos ao retinol em si, mas a seus metabólitos ativos. O mais predominante deles é o todo-trans-ácido retinoico (atRA), que regula a expressão de muitos genes-alvo envolvidos no crescimento e na diferenciação celular, no desenvolvimento e na homeostasia.11 Por apresentar atividade antiproliferativa, o ácido retinoico (RA) tem sido usado no tratamento de alguns tipos de câncer.11,12 O RA é mobilizado para o núcleo por se ligar a proteínas ligadoras de lipídios (FABP). Este complexo direciona o RA a seu receptor nuclear RAR, que age sobre a transcrição gênica em heterodímeros com o receptor RXR.11,13 Tem sido demonstrado que a vitamina A/retinol também possui ação não transcricional por atuar

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Citoplasma

Complexo coativador

Núcleo

Complexo correpressor

AF2

Estrutura responsiva da cromatina

RXR

parceiro

Gene-alvo

Citoplasma

Complexo correpressor

Núcleo

Complexo coativador Ligando AF2 Maquinaria de transcrição Ligando

Gene-alvo

B nn

Figura 2.2 (A e B) Ativação de RN que formam heterodímeros com RXR. Na ausência do ativador, a conformação do domínio AF-2 promove a interação com o complexo correpressor, bloqueando o acesso à maquinaria de transcrição (X vermelho) na região promotora do gene-alvo (A). O ativador ligado leva a uma mudança de conformação no domínio AF-2, que desestabiliza a interação com o complexo correpressor, possibilitando que o complexo coativador interaja com o heterodímero. O complexo coativador ativa a estrutura da cromatina recrutando a maquinaria de transcrição para a região promotora do gene-alvo e iniciando a transcrição gênica (B) AF2: função de ativação 2 do receptor RXR; RXR: receptor X retinoide. Fonte: adaptada de Shulman & Mangelsdorf, 2005.9

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Controle da Expressão Gênica por Nutrientes

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NUTRIGENÔMICA

Tabela 2.3 Fármacos aprovados alvos de heterodímeros de RN com RXR Receptor-alvo

Fármaco

Classe do composto

Nome comercial

Indicação

RXR alfa, beta, gama

Bexaroteno

Rexinoide (LG1069)

Targretin

Linfoma de células T cutâneo refratário

RAR alfa, beta, gama

Alitretinoína

Retinoide (9-cis-ácido retinoico)

Panretin

Sarcoma de Kaposi (uso tópico)

RAR alfa, beta, gama

Tretinoína

Retinoide (todo-transácido retinoico)

Retin-A, Renova, Vesanoide

LPA, acne

RAR alfa, beta, gama

Isotretinoína

Retinoide (13-cis-ácido retinoico)

Accutane

Acne nodular severa

VDR

Calcitriol

1,25-di-hidroxivitamina D3

Rocaltrol, Calcijex

Hipocalcemia na DRC, hipoparatireoidismo

VDR

Ergocalciferol

Vitamina D2

Calciferol

Raquitismo, hipoparatireoidismo, hipofosfatemia familiar

TR alfa, beta

Levotiroxina

Hormônio da tireoide (L-tiroxina ou T4)

Levo-T, Levothroid, Levoxil, Synthoid

Hipotireoidismo, tireoidite de Hashimoto, bócio

PPAR gama

Pioglitazona

Tiazolidinediona

Actos

Diabetes melito tipo 2

PPAR gama

Rosiglitazona

Tiazolidinediona

Avandia

Diabetes melito tipo 2

PPAR alfa

Fenofibrato

Fibrato

Tricor

Hiperlipidemia tipos IIa, Iib, IV e V

PPAR alfa

Gemfibrosil

Fibrato

Gemfibrosil, Gemcor

Hiperlipidemia tipos IIb, IV e V

RXR alfa, beta, gama

RXR: receptor X retinoide; RAR: receptor do ácido retonoico; VDR: receptor da vitamina D; TR: receptor de hormônios da tireoide; PPAR: receptor ativado de proliferação de peroxissomo; LPA: leucemia promielocítica aguda; DRC: doença renal crônica. Fonte: adaptada de Shulman & Mangelsdorf, 2005.9

ligantes endógenos muito bem elucidados, fazendo com que haja um grande interesse em descobrir agonistas sintéticos por seu papel importante sobre o sistema imunológico e o metabolismo.15 No entanto, algumas moléculas são candidatas a agonistas desse receptor, como os oxiesteróis, e podem atuar como ativadores, além de derivados do colesterol.15 Diferentemente dos demais RN, o receptor ROR não forma heterodímeros e liga-se como monômero a uma sequência específica do DNA chamada elemento de resposta ao ROR (RORE), que consiste em uma sequência específica de bases (AGGTCA) na região reguladora do gene-alvo. Quando o ROR se liga ao RORE na região promotora do gene-alvo, ocorre o recrutamento de coativadores, levando a uma contínua ativação da transcrição do gene em questão. O ROR é amplamente expresso no fígado, no músculo esquelético, na pele, nos pulmões, no tecido

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adiposo, nos rins, no timo e no cérebro, regulando vários processos fisiológicos, como o ritmo circadiano.15 Em camundongos em que o gene ROR é deletado (camundongos Staggerer), aspectos do ritmo circadiano normal estão alterados.15,18 Com uma dieta normal, o camundongo Staggerer tem baixos níveis de colesterol, HDL, ApoA1, ApoC3 e triglicerídeos quando comparado ao camundongo normal, além de ser menos suscetível a esteatose hepática e ganho de peso quando alimentado com uma dieta rica em gordura.15,19 Foi demonstrado que esses camundongos apresentam aumento na expressão em proteínas envolvidas da regulação da gliconeogênese e no metabolismo oxidativo, como os coativadores do PPARγ PGC1α e β.15,20 Além disso, demonstrou-se que o ROR controla a expressão da enzima glicose-6-fosfatase, responsável por manter os níveis de glicose sanguínea para aumentar a produção

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hepática de glicose, além do fator de crescimento de fibroblasto 21 (FGF21), que regula a tolerância periférica à glicose e o metabolismo lipídico hepático.15,21,22 Além disso, o ROR está envolvido no controle da sensibilidade à insulina e da adipogênese.23 Por estas ações, tal receptor é de grande importância para as doenças metabólicas, como o diabetes tipo 2 e a obesidade.

Receptor para a vitamina D A vitamina D é um composto lipossolúvel, conhecida por sua importância para a mineralização óssea e o metabolismo do cálcio no organismo. Apresenta-se de duas formas: a vitamina D2, ou ergocalciferol, encontrada em alimentos de origem vegetal; e a vitamina D3, ou colecalciferol, encontrada em alimentos de origem animal. O colecalciferol também pode ser sintetizado endogenamente pela ação da luz ultravioleta a partir do colesterol (7-deidrocolesterol).9,24 Para que exerça suas funções, a vitamina D necessita ser ativada. Tal ativação ocorre em duas etapas: uma no fígado, em que esta sofre hidroxilação, tornando-se 25-hidroxicolecalciferol (25-hidroxivitamina D3); e a outra, na qual é transportada para o rim, onde sofre a segunda hidroxilação, tornando-se 1,25-di-hidroxicolecalciferol (1alfa, 25-di-hidroxivitamina D3), ou calcitriol, sua forma ativa. Por suas ações no organismo, o calcitriol tem sido considerado um hormônio.9,24,25 O melhor indicador dos níveis de vitamina D no organismo é a mensuração de 25-hidroxivitamina D3 (calcidiol) no sangue. Isso porque este mede tanto a exposição pelos alimentos quanto pela síntese endógena pela luz, tendo uma meia-vida de 2 semanas, diferentemente do calcitriol, que possui uma meia-vida muito curta.25 Os efeitos do calcitriol são mediados por sua atuação sobre o receptor VDR, que também pode ser ativado pelo paricalcitol.24,26 Quando o calcitriol se liga ao VDR, este dimeriza com o receptor RXR. Esta dimerização promove a ligação do heterodímero ao elemento de resposta à vitamina D, atuando sobre a transcrição gênica (Figura 2.4).25 Tal receptor é amplamente distribuído no organismo, sendo expresso no coração, nos rins, nas células imunes, no cérebro, no músculo, no intestino, na pele e no osso. Por

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essa razão, a vitamina D tem sido associada não somente à saúde óssea, como à manutenção da saúde do organismo como um todo, tendo um papel relevante sobre os sistemas cardiovascular e imunológico, além de atuar no processo inflamatório.26,27 Ao contrário de outros RN, existe somente um gene codificando a expressão do VDR, que está localizado no cromossomo 12 (12q13.11). Demonstrou-se que alguns polimorfismos deste gene podem ser responsáveis pela presença e/ou pela gravidade de algumas doenças reumáticas.28 Pacientes com doenças renais, com deficiência desta vitamina, apresentam muitas complicações orgânicas, como doenças cardiovasculares. Estudos mostram que a suplementação com vitamina D reduz a mortalidade desses pacientes.26 Além disso, níveis reduzidos de vitamina D na população em geral têm sido associados a aumento do risco cardiovascular e da hipertensão, além de neoplasias e doenças imunes.26,27A descoberta da ação imunomoduladora e antitumoral da vitamina D estimulou que pesquisadores investigassem possíveis ações terapêuticas para doenças autoimunes e câncer. No entanto, as ações imunomoduladoras do calcitriol são alcançadas em sua plenitude quando se usam doses bastante elevadas, o que pode provocar como efeito colateral a hipercalcemia. Assim, muitos investigadores têm tentado desenvolver análogos sintéticos da vitamina D que apresentem o mesmo efeito biológico com efeitos anti-inflamatórios mais potentes, sem que a concentração sanguínea de cálcio seja tão afetada.25 O VDR é expresso em células imunes como macrófagos e células dendríticas, células T CD4+ e CD8+ e células B. Após serem estimuladas por sinais pró-inflamatórios, como interferon-gama (IFNγ) e o fator nuclear capa-beta (NF-κB), estas células do sistema imunológico inato sintetizam calcitriol, o que demonstra sua importância sobre a regulação imunológico.30 Em macrófagos e monócitos, os agonistas VDR influenciam positivamente seus próprios efeitos por aumentarem a expressão do VDR e proteínas do citocromo P450. Alguns sinais mediados pelos receptores do tipo Toll, presentes em células do sistema imunológico, também aumentam a expressão

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Controle da Expressão Gênica por Nutrientes

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NUTRIGENÔMICA

1,25 (OH)2D3 Citoplasma Absorção intestinal de Ca/PO4 (CaBP24k, CaBP9k); Função de osteoblastos (osteocalcina, osteoponina, colágeno); Síntese de hormônio paratireoidiano (PTH); Imunomodulação (IL-2, IFN- , IL-17, IL-4, IL-10); Câncer (p21, p27, c-fos, c-myc, Bcl-2); Efeitos renais (RAS, proteinúria)

Função celular alterada

Proteínas bioativas Núcleo hnRNA

Fator de tanscrição

mRNA

RNA polimerase

Meio extracelular nn

Figura 2.4 Efeitos benéficos da vitamina D, mediados pela ação do heterodímero VDR/RXR 1,25 (OH)2 D3: 1,25 diidroxi vitamina D3 (forma ativa); Ca/PO4: cálcio/fosfato; CaBP24k: proteína ligadora de cálcio com 24 kDa; CaBP9k: proteína ligadora de cálcio com 9 kDa; PTH: hormônio da paratireoide; IL-2: interleucina 2; IFN-g: interferon gama; IL-17: interleucina 17; IL-4: interleucina 4; IL-10: interleucina 10; p12: proteína reguladora de transcrição gênica; p27: proteína inibidora de cinase (Kip1); c-fos: proto-oncogene; c-myc: gene regulador de transcrição do ciclo celular; Bcl-2: célula beta linfoma 2 (proteína antiapoptose da família Bcl); RAS: sistema renina-angiotensina. Fonte: adaptada de Yang et al., 2012.29

de VDR. Demonstrou-se que o calcitriol induz a proliferação de monócitos e a expressão da interleucina-1 (IL-1) por macrófagos. Em células T, o calcitriol reduz a produção de IL-2, IL-17 e IFNγ, além de atenuar a atividade citotóxica e a proliferação de células CD4+ e CD8+. Muitas citocinas inflamatórias têm sua expressão controlada pelo VDR, fazendo deste um alvo terapêutico importante para doenças inflamatórias em geral.25,30,32 A vitamina D também influencia vias de sinalização celular relacionadas com a inflamação, como a via das MAPKs, como a JNK e p38, que podem ser estimuladas ou inibidas de acordo com o estímulo e o tipo celular envolvido. O efeito da vitamina D de inibir a produção de citocinas inflamatórias em monócitos se dá pela inibição da enzima p38, pela indução da enzima MAPK fosfatase-1 (MKP1), que defosforila a p38, reduzindo sua ativação.

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O heterodímero VDR/RXR também é capaz de interagir com fatores de transcrição, como o NF-κB, fator nuclear de célula T ativada (NFAT), ou mesmo o receptor GR, levando a efeitos anti-inflamatórios. A ativação do VDR inibe a ativação do NF-κB em monócitos e linfócitos, por aumentar a expressão do IκB, uma proteína responsável por sequestrar o NF-κB no citosol da célula, impedindo sua translocação para o núcleo.33,34 Estudos recentes têm mostrado que os agonistas VDR podem atuar:31,32 Na supressão da expressão da enzima ciclo-

oxigenase-2 (COX-2), que produz prostaglandinas (PGs). Na inibição da expressão de receptores para

PGs, que são essenciais para suas ações. Na estimulação da expressão de enzimas de

degradação de PGs.

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A inflamação crônica pode ser um fator de risco para doenças malignas e câncer; assim, a influência dos agonistas VDR sobre o processo inflamatório e sua ação antiproliferativa e pródiferenciação celular sugere uma possível ação terapêutica antitumoral deste receptor.31,32 Estudos epidemiológicos observaram relação inversa entre marcadores da exposição aos raios solares, consumo de produtos derivados do leite ou vitamina D e o risco de alguns tipos câncer, como câncer de cólon, de próstata, de mama e de pâncreas.35 No entanto, dados do estudo National Health and Nutrition Examination Study III (NHANES III) mostraram que os níveis séricos de calcidiol não foram associados a mortalidade por câncer. Isso também se aplica a indivíduos com níveis altos deste composto, os quais tiveram menor risco para câncer de cólon.36 Com relação ao efeito cardioprotetor da vitamina D, existem estudos mostrando que os níveis séricos reduzidos de calcidiol estão relacionados com o desenvolvimento de aterosclerose. Nesta linha, a incidência de osteoporose, doença relacionada com a deficiência de vitamina D, correlaciona-se com a incidência de aterosclerose. Por outro lado, estudos em animais mostram que o tratamento com calcitriol estimula a calcificação vascular.33,37,38 Demonstrou-se que o calcitriol é capaz de reduzir a adesão e a migração de macrófagos, além da formação das células espumosas e do estresse do retículo endoplasmático relacionado com o processo aterosclerótico. A vitamina D também pode atuar sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona inibindo-o, o qual tem um papel importante sobre a saúde cardiovascular.39-41 Além disso, o receptor VDR parece ter ação sobre a adipogênese. O calcitriol é capaz de inibir a adipogênese por diminuir a expressão do receptor PPARγ, bem como sua ativação, e do fator de transcrição C/EBPα, além de sequestrar o receptor RXR, que atua como heterodímero com o PPARγ.42

Receptor LXR O receptor LXR apresenta duas isoformas, LXR-alfa (expresso no fígado, no tecido adiposo, no intestino, no rins e nos macrófagos) e LXR-beta (expresso no pâncreas, na vesícula biliar,

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nos colangiócitos do fígado, nos neurônios hipotalâmicos, nos astrócitos e na microglia). Este receptor pode atuar sobre a transcrição gênica de duas maneiras distintas, uma por ativação direta e outra por transrepressão (Figura 2.5). Na ativação direta, ele forma um heterodímero com RXR e liga-se ao elemento de resposta ao LXR (LXRE) no gene-alvo. Na ausência de um agonista, o LXR fica em estado não ativado, ligado a um complexo correpressor. A ligação do agonista gera uma mudança conformacional que libera o complexo correpressor e recruta coativadores, ativando a transcrição gênica. O mecanismo de transrepressão tem um papel importante na regulação de genes pró-inflamatórios. Ao sofrer uma SUMOilação pela proteína SUMO 2/3, o LXR interage com o complexo correpressor do fator de transcrição NF-κB, não permitindo a dissociação deste fator do complexo correpressor e bloqueando a transcrição de genes pró-inflamatórios.43 Os principais ativadores deste receptor são os oxiesteróis, compostos derivados do colesterol, sintetizados tanto na via anabólica quanto catabólica do colesterol, principalmente por enzimas do citocromo P450.43 Outros compostos também são capazes de ativar o LXR. Demonstrou-se que a D-glicose e a D-glicose-6-fosfato são capazes de ativar este receptor, induzindo sua atividade transcricional. Esta função do LXR como sensor de glicose ainda não é muito bem esclarecida, uma vez que, até então, foi observado que somente o fator de transcrição ChREBP é capaz de induzir os genes reguladores do metabolismo da glicose no fígado.43,44 Os ácidos graxos poli-insaturados, como o ácido araquidônico, podem atuar como antagonistas do LXR, inibindo sua ativação. Os fitoesteróis presentes em alimentos de origem vegetal e algumas algas também podem atuar neste receptor, auxiliando na redução dos níveis de colesterol circulantes e na deposição de triglicerídeos em tecidos-alvo.45 Os efeitos fisiológicos ligados à ação do LXR estão relacionados com a homeostasia do colesterol, porém também podem atuar sobre o metabolismo de lipídios (ácidos graxos e triglicerídeos) e glicose. Animais que têm o gene para o LXR deletado apresentam dislipidemia, diabetes,

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Controle da Expressão Gênica por Nutrientes

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NUTRIGENÔMICA

recentemente que a ativação do PXR pode reduzir a expressão de moléculas de adesão pró-inflamatórias, como a molécula de adesão da célula vascular (VCAM-1) e da E-selectina estimulada pelo TNF-alfa e por LPS em células endoteliais. Em animais, a superexpressão da forma ativa do PXR na artéria carótida reduziu a resposta inflamatória. O PXR é expresso em células imunes como monócitos, macrófagos e linfócitos e atua inibindo a inflamação. Um potente ativador do PXR, a rifampicina, inibe a ativação dos genes controlados pelo fator de transcrição NF-κB, envolvido com a resposta inflamatória.87 Desse modo, a ativação deste receptor parece ser benéfica para redução da inflamação metabólica e suas consequências para a saúde vascular.

Receptor FXR O receptor FXR é expresso principalmente no fígado, no intestino, no rim e no córtex adrenal, onde atua na circulação êntero-hepática de ácidos biliares, na biotransformação e na excreção do colesterol e no metabolismo de xenobióticos. Ele se apresenta em duas isoformas, FXR-alfa e FXR-beta (esta última sendo um pseudogene em humanos e primatas, com função ainda pouco elucidada). Pode se ligar ao DNA como monômero ou heterodímero ao RXR (Figura 2.8). Como ligantes naturais identificados estão principalmente os ácidos biliares, e, mais fracamente, ácidos graxos poli-insaturados (PUFAs), oxiesteróis e androsterona.88 Atua indiretamente na repressão da síntese de ácidos biliares por induzir um repressor da transcrição da enzima CYP7A1, a enzima limitante da síntese de ácidos biliares. A ligação de ácidos biliares ao FXR estimula não somente a exportação de ácidos biliares do fígado para a bile como também a recaptação de ácidos biliares pelo intestino pela indução de genes que codificam a bomba de exportação de ácidos biliares (BSEP) e a proteína ligadora de ácidos biliares citosólica ileal (IBAB), respectivamente.3,17,88 Foi demonstrado que os ácidos graxos araquidônico (20:4 ômega-6), docosaexaenoico (22:6 ômega-3) e linoleico (18:2 ômega-6) também são capazes de ligar ao FXR e aumentar a expressão da BSEP induzida pelo agonista GW4064. Os ácidos graxos saturados

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esteárico e palmítico não tiveram efeito sobre a ativação do FXR.89 A influência dos PUFAs sobre o FXR pode estar associada ao efeito benéfico destes sobre o metabolismo dos ácidos biliares e, consequentemente, do metabolismo lipídico. O FXR também participa do metabolismo do colesterol e das lipoproteínas. Ele regula positivamente a expressão da proteína transferidora de fosfolipídios (PLTP) e negativamente a expressão da proteína transferidora de éster de colesterol (CETP) e ApoA-I, principal apolipoproteína do HDL. O FXR afeta o metabolismo de triglicerídeos por induzir a expressão da ApoC-II, necessária para a ação da enzima lipase lipoproteica.3A ativação do FXR leva à repressão do fator de transcrição SREBP-1c, que controla a transcrição de enzimas envolvidas na lipogênese. Corroborando tais achados, observou-se que os camundongos deficientes em FXR exibem hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e aumento da absorção de colesterol no intestino.90 Os pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica, que apresentam aumento da quantidade de gorduras no fígado levando a esteatose hepática, têm níveis reduzidos do receptor FXR. Isso pode estar relacionado com o aumento da síntese de triglicerídeos e da expressão do receptor LXR e do fator de transcrição SREBP-1c.91 Este receptor parece ter um papel importante no controle metabólico. A expressão do FXR está aumentada em animais em jejum. Foi seguida de aumento na expressão do PPAR-gama e seu coativador PGC-1-alfa, além de redução na expressão da lipase hepática.92,93 Da mesma maneira, demonstrou-se que o aumento da expressão de PGC-1-alfa e dos níveis de AMP cíclico (cAMP) são capazes de aumentar a expressão e a atividade do FXR.92Por influenciar a transcrição das enzimas fosfoenol-piruvatocaboxicinase (PEPCK) e glicose-6-fosfatase, tem papel importante no controle da gliconeogênese, apesar de haver conflito entre estudos com resultados distintos.3,90,92 De fato, parece que a ativação do FXR leva a uma redução nos níveis circulantes de glicose em camundongos normais e diabéticos. A expressão do GLUT4, que é sensível à insulina, depende do FXR.94-96 Além disso, este receptor

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Coativadores do an Lig

FXR

RXR

+ FXRE

Metabolismo de sais biliares

Indução:

BACS

ApoCII

BAT

ApoE Complemento C3 humano

BSEP Insig-2 hepática

Coativadores do

Lig

IBABP FXR

Metabolismo de lipoproteínas

Indução:

MDR3 PLTP SDC1

rMRP2

VLDRL

OATP8

Supressão:

hOST alfa/hOST beta

ApoA1

SHP

Lipase hepática

STD

ApoCIII

Supressão: FXRE

ASBT CYP7A1 CYP8B1

Metabolismo da glicose PEPCK Glicose 6-fosfatase

Figura 2.8 Ligação do receptor FXR a seu elemento de resposta no DNA e seus efeitos sobre o metabolismo de ácidos biliares, lipoproteínas e da glicose BACS: sais biliares CoA sintetase; BAT: sais biliares CoA: aminoácido N-aciltransferases; BSEP: bomba de exportação de sais biliares; IBAP: proteína ligadora de sais biliares ileal; rMRP2: transportador unidirecional de íons orgânicos (do inglês multidrug resistence-associated protein 2); OATP8: polipeptídio de transporte de íons orgânicos; hOST: proteína de exportação de sais biliares humana; SHP: fator de transcrição SHP (do inglês small heterodimer partner); STD: de-hidroepiandrosterona sulfotransferase; ASBT: cotransportador apical sódio-dependente de sais biliares; CYP7A1: citocromo P450 7A1 ou colesterol 7-alfa hidroxilase; CYP8B1: citocromo P450 8B1; ApoCII: apolipoproteína CII; ApoE: apolipoproteína E; MDR3: transportador unidirecional de íons orgânicos (do inglês multidrug resistence-associated protein 3); PLTP: proteína transferidora de fosfolipídio; SDC1: sindecano-1; VLDLR: receptor de lipoproteína de muito baixa densidade; ApoA1: apolipoproteína A1; ApoCIII: apolipoproteína CIII; PEPCK: fosfoenolpiruvato carboxicinase. Fonte: adaptada de Wang et al., 2008.88

estimula o fator repressor SHP (do inglês small heterodimerization partner), que inibe, além das enzimas da gliconeogênese e da lipogênese, o fator de transcrição FoxO1 (do inglês forkhead transcription factor-1),envolvido na sinalização da insulina.3,88 Os camundongos knockout para o FXR, quando expostos ao jejum, exibem aumento de triglicerídeos, ácidos graxos livres e colesterol, levando a um acúmulo de lipídios no fígado e problemas na sinalização da insulina, apesar do aumento compensatório no transporte de ácidos graxos para o músculo esquelético.

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Outros estudos mostram que tais camundongos têm uma resposta exacerbada à realimentação, com um rápido aumento nos genes das vias glicolítica e lipogênica e uma redução precoce dos genes da via gliconeogênica. Tal resposta é associada a redução da glicose plasmática e dos níveis de insulina e redução do conteúdo de glicogênio hepático.90 Estes dados sugerem que o receptor FXR pode estar relacionado com a fisiopatologia de doenças metabólicas, como diabetes e doenças cardiovasculares, bem como pode ser um possível alvo terapêutico no futuro.

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Controle da Expressão Gênica por Nutrientes

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NUTRIGENÔMICA

Além dos efeitos metabólicos, demonstrou-se que a regeneração hepática após um dano é dependente e controlada pelo FXR. Apesar de ainda carecer de mais estudos, a ativação do FXR por ácidos biliares aumenta a expressão do fator de transcrição FoxM1b, que regula a progressão do ciclo celular durante a regeneração hepática.88,97 Além disso, animais que não expressam o FXR desenvolvem tumores no fígado quando envelhecem.98 Estes dados apontam para o efeito hepatoprotetor do FXR e podem contribuir para a elaboração de estratégias terapêuticas que envolvam tal receptor em situações onde exista a necessidade de estimular o processo de regeneração hepática, como em cirurgia ou transplante hepático. Também foi demonstrado que este receptor pode ser importante para o processo tumoral tanto no fígado quanto no intestino. Por controlar a homeostasia dos ácidos biliares, evita o aumento tóxico destes compostos, que podem causar danos ao DNA, inflamação, hiperproliferação celular e transformação neoplásica dos hepatócitos.99-100 Camundongos com gene FXR nulo, e que possuem níveis elevados de ácidos biliares, desenvolvem espontaneamente câncer hepatocelular e adenocarcinomas de cólon. Com 3 meses de idade, já apresentam aumento da expressão de IL-1-beta, do proto-oncogene beta-catenina e de seu gene-alvo c-myc.98,100-102 Em humanos, a presença do FXR na mucosa intestinal foi inversamente correlacionada à presença de carcinomas neste órgão. O íleo, uma região com maior densidade de receptores FXR, apresenta menor incidência de carcinomas quando comparado a outras regiões com menor densidade deste receptor, como o cólon.100,103 Da mesma maneira, há uma redução na expressão do FXR em pólipos intestinais e em adenocarcinomas de cólon.103,104 Além disso, a ativação do FXR pode inibir a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), evitando o dano ao DNA e a instabilidade genômica que levam a carcinogênese.105 Demonstrou-se, ainda, que o FXR é capaz de inibir a ativação do NF-κB e que a ativação deste fator também pode inibir a expressão gênica mediada pelo FXR.106 Isso pode auxiliar na redução do processo de carcinogênese.

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FATORES DE TRANSCRIÇÃO DE INTERESSE EM NUTRIÇÃO nn

SREBP O SREBP tem uma função importante no controle do metabolismo do colesterol e da lipogênese, tendo dois genes codificantes, SREBP-1 e SREBP-2. Tais genes expressam três proteínas principais, SREBP-1a e SREBP-1c, que regulam o metabolismo de lipídios, afetando a expressão das enzimas ácido graxo sintase, ATP-citrato liase, acetil-CoA sintetase, acetil-CoA carboxilase e esterol-CoA dessaturase; e SREPB-2, o principal regulador do metabolismo do colesterol por afetar a expressão da enzima HMG-CoA redutase, o ponto fundamental de controle da síntese de colesterol, e do receptor do LDL (LDLR) hepático. Quando inativo, este fator de transcrição está localizado na membrana do retículo endoplasmático, formando um complexo com a proteína SCAP, que interage com a proteína Insig1 ligada a uma molécula de colesterol. Quando os níveis de esteróis se reduzem, a Insig1 se dissocia da SCAP, permitindo que o complexo SCAP/ SREBP seja transportado para o aparelho de Golgi. Lá, o SREBP é clivado por enzimas S1P/S2P e transloca para o núcleo, onde ativa seus genes-alvo (Figura 2.9). A proteína Insig1 também pode ser ativada pela insulina, o que demonstra o importante papel desse hormônio no controle do metabolismo lipídico e do colesterol. Vias de sinalização celular também estão envolvidas na ativação do SREBP, como a via da fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K) e Akt.3,107-109 Contudo, a cAMP e a proteína cinase A (PKA) têm poder inibitório sobre a ativação de SREBP-1c, por fosforilar o receptor LXR, impedindo sua dimerização com o RXR, ou por fosforilar diretamente este fator de transcrição.109 O SREBP-1c predomina no fígado e nas glândulas adrenais, sendo estimulado pelo receptor LXR e pela insulina. O SREBP-1a é expresso no fígado e em níveis elevados no sistema imunológico, e seu promotor pode ser ativado pelo NF-κB em macrófagos. O SREBP-2 é amplamente distribuído e pode ser autorregulado ou estimulado por hormônios da tireoide.107,109 Diferentes

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Nutrigenômica da Vitamina A

Débora Kurrle Rieger Venske

INTRODUÇÃO nn

A vitamina A, ou retinol, é uma vitamina lipossolúvel que pertence a uma família de compostos chamados retinoides, os quais apresentam atividades biológicas semelhantes. Outros membros desta família são o correspondente aldeído (retinal) e o correspondente ácido (ácido retinoico). Os retinoides estão presentes nos tecidos animais, mas podemos encontrar compostos relacionados com eles em plantas, os carotenoides. Os carotenoides são um grupo composto por mais de 400 substâncias diferentes. Cerca de 50 destas substâncias têm ação biológica de vitamina A, e destas se destaca o betacaroteno, que é também conhecido como pró-vitamina A, podendo ser oxidativamente degradado no organismo e formar a vitamina A e seus derivados.1 A importância clínica da vitamina A como um nutriente essencial vem se tornando cada vez mais evidente. Quantidades adequadas de vitamina A são necessárias para a organogênese normal, a reprodução e o crescimento embrionário, a competência imunitária e a diferenciação de tecidos, além de participar do ciclo visual.2-4

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A deficiência de vitamina A é classificada como um problema moderado de saúde nos países em desenvolvimento. Consiste na principal causa de cegueira na infância, e sua deficiência subclínica eleva o risco de mortalidade por infecções comuns nesta fase da vida.5,6 Sua deficiência também está associada a distúrbios cutâneos, como xerodermia e hiperqueratose folicular.7,8 Além disso, em doses baixas a vitamina A pode afetar a neurogênese (processo de formação de novos neurônios no cérebro), o que resulta em dificuldades de aprendizagem.9 É importante lembrar que um excesso de vitamina A na dieta também é tóxico para o organismo. Cohlan foi o primeiro a demonstrar que um excesso de vitamina A durante a gravidez pode ser teratogênica, induzindo malformação do sistema nervoso central craniofacial.10,11 A hipervitaminose A pode resultar em anomalias congênitas denominadas embriopatias do ácido retinoico (EAR), que consistem em malformações no sistema nervoso central (como hidrocefalia, anencefalia ou espinha bífida), fenda palatina, defeitos cardíacos, anomalias do timo e malformações oculares.12,13

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NUTRIGENÔMICA

A vitamina A pode ser encontrada em diferentes formas nos alimentos: Vitamina A pré-formada (os ésteres de re-

tinil): em alimentos de origem animal (p. ex., fígado, ovos e leite) e alimentos fortificados. Provitamina A: os carotenoides (p. ex., beta-

caroteno, alfacaroteno e betacriptoxantina) – em alimentos derivados de plantas como vegetais de folhas verdes e frutas amarelas/ laranja (p. ex., manga e mamão).14

Metabolismo da vitamina A O metabolismo da vitamina A e sua sinalização em vertebrados são processos extremamente controlados que envolvem múltiplos níveis de regulação. Em quase todos os tecidos, as funções da vitamina A são realizadas pelo ácido retinoico (AR), mais especificamente a forma ácido todo-trans-retinoico, embora mais recentemente tenha sido dada bastante atenção a outros derivados funcionais da vitamina A. Nos alimentos de origem animal, a vitamina A é encontrada como ésteres de retinil

(sobretudo o palmitato de retinil), que são inicialmente hidrolisados em ácidos graxos livres e retinol. Após a hidrólise, o retinol livre é absorvido pelas células da mucosa gástrica. No enterócito, o retinol liga-se à proteína ligadora de retinol celular (cellular retinol binding protein – CRBP) e é reesterificado com ácidos graxos, principalmente ácidos graxos de cadeia longa, pela enzima-lecitina retinol-aciltransferase (LRAT). Depois, são incorporados com outros ésteres de lipídios neutros (ou seja, ésteres de colesterol e triglicerídeos) aos quilomícrons e absorvidos através dos vasos (Figura 6.1). Aproximadamente 66% a 75% dos retinoides contidos nos quilomícrons são absorvidos pelo fígado e armazenados em forma de ésteres nas células estreladas hepáticas. O restante é absorvido pelos tecidos-alvo, como o tecido adiposo, o coração, os músculos, os pulmões, os órgãos reprodutores e a medula óssea.15 No fígado, os ésteres de retinil são hidrolisados a retinol. O retinol formado é primeiramente transportado para os tecidos em um complexo com a proteína de ligação do retinol (RBP) e a

Ester de retinil

Carotenóides Retinol

Borda em escova Vaso sanguineo Carotenóides CRBP

Retinol BCO1

LRAT Retinol Retinol

AGCL

Retinol

Colesterol T G Enterócito Quilomicron nn

Figura 6.1 Digestão e absorção da vitamina A

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transtirretina (TTR). Nos tecidos, sua captação celular é mediada pelo receptor transmembranar estimulado pelo gene 6 do ácido retinoico (STRA6). Uma vez dentro da célula, a vitamina A é convertida em ácido retinoico (AR), em dois passos independentes de oxidação. Primeiro, a vitamina A é reversivelmente oxidada em retinaldeído, reação catalisada pelas enzimas álcool desidrogenases (SHD) e retinol desidrogenases (RDHs). O retinaldeído é subsequentemente oxidado de forma irreversível em ácido retinoico (AR), reação catalisada por três retinaldeído desidrogenases (RALDH1, RALDH2 e RALDH3) (Figura 6.2).16,17 A degradação de AR é catalisada, principalmente, por membros da família do citocromo P450. Em particular, as enzimas CYP26, conhecidas como CYP26A1, CYP26B1 e CYP26C1, que estão associadas a retículo endoplasmático, são altamente específicas para o AR e catalisam a hidroxilação do AR em vários metabólitos, como 4-oxo RA, RA 4-OH e 18-OH AR (Figura 6.2).17

Carotenoides, provitamina A Os principais carotenoides de interesse na pesquisa médica atual são o licopeno, a luteína, zeaxantina e os carotenos, conhecidos como provitamina A.

Em estudos in vitro realizados em 1965, Olson & Hayaishi18 e Goodman & Huang19 mostraram a produção enzimática de vitamina A, a partir da clivagem central do betacaroteno em duas moléculas de retinol. A enzima responsável pela clivagem central do betacaroteno é a betacaroteno-15,15´-dioxigenase (BCO1). A BCO1 é expressa predominantemente no enterócito do intestino, onde essa conversão acontece. O retinol, junto com os ésteres de retinol produzidos a partir da vitamina A vinda diretamente da dieta, é secretado nas vias linfáticas nos quilomícrons (ver Figura 6.2).15 Os carotenoides são encontrados principalmente em vegetais de folhas verde-escuras, como o espinafre, e em legumes e frutas alaranjados e amarelos, como a cenoura, a manga e o mamão. A absorção de betacaroteno dos vegetais varia entre 5% e 65% em seres humanos. No entanto, a biodisponibilidade e a equivalência com a vitamina A do betacaroteno são altamente variáveis e podem ser comprometidas por fatores relacionados com a dieta, como a matriz alimentar, as técnicas de processamento de alimentos, a dose de betacaroteno ingerida e a quantidade de gordura, fibra, vitamina A e outros carotenoides na dieta. As características da população-alvo, como as deficiências

AR Retinol

CYP26

RBP

Degradação

Retinol RDH

ção

rada

Deg

Retinaldeído RALDH Ácido retinóico (AR)

Tra

nsc

riçã

RXR-RAR

RARE

Figura 6.2 Mecanismo nutrigenômico da vitamina A

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Nutrigenômica da Vitamina A

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NUTRIGENÔMICA

nutricionais; a integridade intestinal; e os polimorfismos genéticos associados ao metabolismo do betacaroteno, também influenciam.14 Atualmente, estima-se que a relação de equivalência do betacaroteno em vitamina A seja de 12:1, em peso (12mg de betacaroteno equivalem a 1mg de retinol), em uma dieta mista. A razão baseia-se na absorção de betacaroteno, de cerca de 17% (6mg de betacaroteno na dieta = 1 mg puro de betacaroteno ), e uma taxa de conversão de vitamina A de 2:1 (2mg de betacaroteno = 1mg de retinol).14 Um consumo alimentar elevado de carotenoides tem sido associado a uma redução do risco de várias doenças crônicas, sobretudo do câncer de pulmão, do trato gastrintestinal e do pâncreas; das enfermidades cardiovasculares; e da degeneração macular relacionada com a idade e a catarata.20

NUTRIGENÔMICA DA VITAMINA A nn

O crescente avanço em pesquisas interligadas na área de biologia molecular e nutrição está produzindo novas percepções sobre como os nutrientes regulam diretamente a expressão do gene. Os estudos sobre a regulação da expressão genética pela vitamina A, ou retinoides, apontam alguns dos melhores exemplos da produtividade desta abordagem bionutricional combinada.21 O ácido retinoico (AR) é um dos principais retinoides celulares ativos, e um importante regulador da expressão gênica. Historicamente, a compreensão dos mecanismos moleculares de ação dos retinoides progrediu de maneira significativa quando os receptores nucleares de retinoides foram clonados e caracterizados, e os elementos de resposta do DNA aos retinoides na transcrição de genes-alvo, identificados. Tais eventos levaram a uma propagação da informação sobre o mecanismo de ação dos metabólitos todo-trans e 9-cis do ácido retinoico (RA), que são os retinoides ativos envolvidos na regulação da expressão do gene no núcleo da célula.21 Muitas funções que dependem da regulação da expressão genética pelo AR têm sido

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descritas em diferentes fases de desenvolvimento. O AR regula desde processos biológicos de embriogênese a eventos mais tardios na diferenciação de órgãos. Por exemplo, o AR está implicado no controle inicial dos genes de polaridade que definem os dois principais eixos do corpo: o eixo dorsoventral e o eixo anteroposterior em embriões. Ele também é necessário em etapas posteriores de organogênese, como de pâncreas, pulmão, olhos e ouvidos.22 A pleiotropia de funções RA-dependentes não é efetivamente limitada às fases do desenvolvimento. O AR também controla uma grande variedade de processos biológicos. Por exemplo, o AR é conhecido por estar envolvido na regulação da diferenciação, da proliferação, da sobrevivência, da migração e da apoptose de células de vertebrados.21,22 Essa diversidade dos processos controlados por AR é exemplificada por sua ação em células neurais. O AR pode induzir o crescimento de neuritos, provocar a migração dos precursores neurais e promover a especificação de diferentes populações neuronais, levando ao surgimento de territórios neurais distintos.9 Já é bastante estabelecido que os retinoides, em particular o ácido retinoico, têm funções reguladoras fundamentais na pele,23 e estas parecem modular o desenvolvimento e a progressão de tumores.1 As atividades antiproliferativas e anti-inflamatórias do AR estão relacionadas com a repressão mediada pelos retinoides do fator nuclear kappa-B(NF-κB, um fator envolvido na resposta celular a estímulos, como o estresse, e na regulação da resposta imunitária à infecção).24 Estudos recentes também indicam que a sinalização de AR está envolvida na regeneração dos tecidos em animais vertebrados e invertebrados. Isso sugere que, além das suas capacidades gerais pró-diferenciação, a vitamina A e seus derivados podem também desencadear processos de transdiferenciação, em certos contextos biológicos.1

Mecanismos nutrigenômicos da vitamina A Muitas das funções genômicas da vitamina A nos tecidos são mediadas pela sua interação com receptores celulares específicos e receptores de

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Alimentos Termogênicos

Carla Alberici Pastore

INTRODUÇÃO nn

Os métodos de redução de peso baseiam-se, principalmente, em alterações energéticas: restrição calórica e aumento do gasto energético (atividade física). As respostas individuais aos programas de intervenção nutricional, porém, variam amplamente, o que é influenciado por determinantes genéticos.1 Atualmente, há evidências indicando que os componentes dietéticos não apenas abastecem/nutrem o organismo, como também participam na modulação da expressão gênica. Isso pode explicar as diferentes respostas individuais às mesmas intervenções.1,2 Em mamíferos e pássaros, a conservação da temperatura corporal em torno de 37ºC é fundamental para a vida. Termogênese é a produção de calor pelo organismo por meio da oxidação de combustíveis (lipídios e glicose). As principais fontes de calor provêm dos tecidos mais metabolicamente ativos, como músculos, coração e fígado. Enquanto estes tecidos compreendem uma porção considerável do peso corporal, outro tecido com alto potencial termogênico

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representa uma pequena parte do peso corporal: o tecido adiposo marrom (TAM). Sua alta capacidade termogênica é atingida através de fosforilação oxidativa e produção de trifosfato de adenosina (ATP). A energia gerada pelo consumo de oxigênio leva a um potencial de membrana que é dissipado em forma de calor, em vez de pela produção de ATP. Assim, o calor é o produto primário do TAM, enquanto em outros tecidos metabólicos se apresenta como um produto secundário.3 A importância do TAM na fisiologia humana vem sendo debatida há décadas. Enquanto em crianças o TAM representa cerca de 25% do tecido adiposo total,4 em adultos sua contribuição é muito pequena, gerando aproximadamente 0,2% da termogênese.5 Mais recentemente, a descoberta de quantidades potencialmente significantes (10 a 20g) de TAM em humanos adultos foi anunciada.6,7 É possível que o TAM em humanos adultos tenha maior contribuição na termogênese do que originalmente se pensava. Assim, parece poder ser recrutado mediante a exposição ao frio.8

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NUTRIGENÔMICA

Já o tecido adiposo branco é inervado tanto por nervos sensórios quanto por vias simpáticas. Pode também contribuir para a termogênese via reações enzimáticas envolvendo a mobilização lipídica,9 e estima-se que forneça 7% do gasto energético total.10 A termogênese pode ser obrigatória (gerada pela taxa metabólica basal) ou facultativa (como o calor gerado em resposta ao frio) (Figura 9.1). Um complexo sistema regulatório está envolvido na fisiologia da termogênese, o qual percebe a temperatura ambiente e central do organismo e integra a informação em regiões do hipotálamo, como a área pré-óptica e o hipotálamo dorsomedial. Tais áreas, então, enviam os sinais apropriados para geração e conservação do calor.3

A termogênese induzida pela dieta (TID) é o aumento da produção de calor (e, portanto, do gasto de energia), acima da taxa metabólica basal, resultado da ação dinâmica dos alimentos, ou seja, da ação de converter o alimento em componentes para uso e armazenamento pelo organismo, através da atividade e do consumo de energia por enzimas e transportadores. Consiste, em geral, no menor componente do gasto energético total – em torno de 5% a 10% –, e seu principal determinante é o conteúdo energético do alimento.11 Lesões eletrolíticas no núcleo paraventricular do hipotálamo, em ratos, são suficientes para impedir a TID,12 e, em humanos, bloqueadores de beta-adrenérgicos podem abolir parcialmente a resposta termogênica a ingredientes alimentares bioativos.13,14 Isso sugere

100%

90%

80%

Facultativa

Atividade física: exercício e não exercício intencional. Outros: como, por exemplo, termogênese por tremor muscular, induzida por emoções, doenças.

Termogênese induzida pela dieta: cenergia gasta na atividade do trato gastrintestinal, absorção, digestão, custos metabólicos da conversão e estocagem dos nutrientes (exemplo: síntese de glicogênio).

70%

60%

40%

30%

Obrigatória

50%

Taxa metabólica basal: energia gasta no repouso absoluto, como o resultado do metabolismo celular, como bombeamento de íons através das membranas, turnover nucleico e proteico, respiração, manutenção da taxa cardíaca e do tônus muscular.

20%

10%

0% nn

Figura 9.1 Os componentes da termogênese. A termogênese obrigatória é o calor gerado por todos os processos necessários à vida, incluindo digestão e assimilação dos alimentos. A termogênese facultativa ocorre, predominantemente, no músculo esquelético e no tecido adiposo marrom. Como parte da termogênese facultativa, a termogênese adaptativa é a regulação da produção de calor, em resposta às mudanças ambientais (p. ex., temperatura e dieta), e ocorre por períodos determinados (p. ex., o calor gerado pelo tremor muscular causado pelo frio). Fonte: adaptada de Clapham, 2012.3

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que a termogênese facultativa em resposta ao alimento deve envolver um circuito regulatório central. De fato, a redução da atividade nervosa simpática pela administração de clonidina (um agonista alfa-2-adrenoceptor com atividade central) também diminui a TID.3,15 Os componentes alimentares podem ter a capacidade termogênica alterada frequentemente por aumento da atividade nervosa simpática16 e por propriedades inibitórias da acetil-CoA carboxilase.17 Dessa maneira, tais moléculas afetam o controle hipotalâmico da temperatura corporal central em resposta à ingestão calórica.18 Isso promove a mobilização de fontes energéticas, bem como sua oxidação, elevando o gasto energético.16 Por outro lado, a redução da temperatura corporal central aumenta o tempo de vida, e seu valor em homeotermos pode ser afetado pela ingestão calórica.18 Pelo menos duas regiões hipotalâmicas estão envolvidas na mediação dessas respostas térmicas à ingestão calórica. Uma delas é a região contendo o núcleo arqueado, o núcleo paraventricular e o núcleo lateral do hipotálamo, que sintetiza neuropeptídios que regulam o apetite e são capazes de afetar a temperatura corporal central. A segunda região hipotalâmica envolvida é a área pré-óptica, reconhecida pela integração e pela regulação periférica e da informação da temperatura central. Tal região contém neurônios sensíveis à temperatura que também podem responder a sinalizações de nutrientes. Ambas as regiões mencionadas podem ativar o sistema nervoso simpático e estão em contato polissináptico com o TAM, tecido especializado em produção de calor que, em animais como ratos e camundongos, é o principal contribuinte da termogênese.18 Dentro do núcleo arqueado e do núcleo lateral do hipotálamo, os neuropeptídios anabólicos neuropeptídio Y (NPY), a proteína relacionada com o agouti (do inglês, agouti-related protein – AgRP) e o hormônio concentrador de melanina elevam-se na presença de restrição alimentar, estimulando o apetite e, concomitantemente, reduzindo a termogênese, na intenção de reduzir o gasto calórico e preservar a vida. Ao contrário, o neuropeptídio catabólico hormônio

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melanócito-estimulante-alfa (alfa-MSH) tem efeitos opostos. Além disso, a AgRP e alfa-MSH têm também propostos os mecanismos de regulação da termogênese pela inibição ou estimulação da liberação do hormônio tireoestimulante (TRH) do núcleo paraventricular, influenciando, assim, os níveis circulantes de hormônios tireoidianos.18 Os sinais derivados de nutrientes podem influenciar a termorregulação afetando o nível dos já mencionados neuropeptídios ou inibindo a ativação dos neurônios termossensíveis da área pré-óptica. Em particular, a glicose, a insulina e a leptina podem atuar sobre os neurônios nos núcleos paraventricular e arqueado, estimulando a liberação de TRH e alfa-MSH e reduzindo a liberação de NPY e AgRP, além de promover o aumento na temperatura corporal central. A área pré-óptica vem demonstrando ser responsiva à glicose, à insulina, ao fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), ao NPY e à adiponectina. Alguns destes sinalizadores demonstraram modular a atividade dos neurônios termossensíveis.18 Dois receptores de proteína G acoplada (do inglês, G protein-coupled receptor – GPCR), o GPR83 e o GPR50, também foram recentemente propostos como instrumentais na influência da temperatura corporal central em resposta à ingestão calórica. O GPR83 aumentou no hipotálamo quando houve restrição calórica, sendo expresso nos neurônios termossensíveis, e sua modulação negativa na área pré-óptica reduziu a temperatura corporal central. O GPR50 também surge como um importante regulador da resposta hipotalâmica ao jejum.18 A literatura aponta para uma série de alimentos e componentes alimentares com a capacidade de determinar a expressão de genes que modulam a oxidação de gordura branca e termogênese, os quais serão apresentados a seguir.

METILXANTINAS nn

O grupo é representado, principalmente, pela cafeína, a mais abundante metilxantina dietética. A cafeína tem seus efeitos sobre a taxa metabólica e o gasto energético conhecidos há

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Alimentos Termogênicos

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NUTRIGENÔMICA

quase um século, associando-se ao aumento na circulação de ácidos graxos livres e à oxidação de lipídios.17,19,20 Estudos mostram efetividade em aumentar o gasto energético tanto na fase pós-prandial quanto na fase pós-absortiva em indivíduos magros, em obesos e em ex-obesos.19,21 Acheson et al. demonstraram que, apesar de a ingestão de cafeína (10mg/kg) em homens jovens ter aumentado o gasto energético de repouso em 13% e causado a duplicação no turnover de ácidos graxos, apenas 24% destes foram oxidados. Isso indica que a maior parte da gordura mobilizada foi reesterificada no tecido adiposo.22 Os autores propuseram que, como o exercício físico causa um aumento no turnover de ácidos graxos, dos quais 70% a 80% são oxidados, a estimulação da lipólise combinada pela administração de cafeína e pelo exercício físico pode prover uma abordagem mais efetiva para a real oxidação desses lipídios. A ingestão diária de 600 a 1.250mg de cafeína dividida em 5 a 6 doses (uma xícara de chá-preto ou de café fornece entre 50 e 100mg de cafeína) demonstrará o aumento no gasto energético entre 8% (indivíduos magros) e 5% (indivíduos obesos), sem efeitos colaterais aparentes.21,23 Observou-se ainda uma redução significativa no quociente respiratório durante o sono no grupo que recebeu cafeína, quando comparado ao grupo placebo. Tal fato sugere um aumento seletivo na oxidação de lipídios no período pós-absortivo.23 Apesar dos importantes efeitos termogênico identificados nos estudos que mencionamos, obesos submetidos a dietas hipocalóricas recebendo 600mg de cafeína (3 doses de 200mg/ dia) não perderam mais peso que os obesos do grupo placebo.24 De modo geral, as xantinas (cafeína e teobromina) certamente apresentam propriedades termogênicas, o que pode auxiliar na prevenção do ganho ou do reganho de peso. Seus efeitos, porém, parecem ausentes durante a fase dinâmica de perda de peso em resposta à restrição calórica, possivelmente devido à paralela redução na atividade do sistema nervoso simpático.17

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COMPOSTOS POLIFENÓLICOS nn

A ingestão de cápsulas de extrato de chá-verde (Camellia sinensis), provendo 125mg de catequina e 50mg de cafeína em três refeições diárias, resultou em 4% de aumento no gasto energético de 24h, redução da oxidação de carboidratos em favor da oxidação lipídica e aumento na excreção urinária de noradrenalina (o que demonstra o aumento da atividade do sistema nervoso simpático) – efeitos metabólicos não encontrados com a ingestão de doses de cafeína isolada.25 Evidências apontam que os polifenóis da classe dos flavonoides (o que inclui a catequina) são capazes de inibir a enzima catequol-o-metil-transferase,26-28 que degrada a noradrenalina na fenda sináptica. Assim, o chá-verde, contendo os polifenóis catequina e galato epigalocatequina (do inglês, epigallocatechin gallate – EGCG) e a metilxantina cafeína, tem o potencial de interagir sinergicamente com o sistema nervoso simpático, levando à potencialização e ao prolongamento da termogênese e da oxidação lipídica induzidas pela noradrenalina.25 Estudos conduzidos com a administração dos polifenóis do chá-verde isolados (extrato de chá-verde descafeinado) revelaram aumento do gasto energético e da oxidação lipídica mais modesto do que quando estes polifenóis são acompanhados da cafeína.32-34 Tais achados demonstram que os efeitos termogênicos do chá-verde residem na interação sinérgica entre as catequinas, a cafeína e a liberação simpática de noradrenalina.

Outros polifenóis Vários produtos polifenólicos e componentes pertencentes a diversas classes de polifenóis (sobretudo flavonoides) vêm mostrando propriedade potencial de aumento da termogênese e da oxidação lipídica. Preparação rica em polifenóis de fibra

dietética insolúvel da polpa de alfarroba (rica em ácido gálico, galotaninas e glicosídeos flavonoides): tem demonstrado induzir aumento do gasto energético pós-prandial e redução do quociente respiratório em humanos.35

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A Ácido(s) - clorogênico, 103 - graxos, 105 - - dietéticos, 49 - retinoico, 18 Adiponectina, 48 ADRB3, gene, 5 Alimentos termogênicos, 99 Antocianinas, 88 APOA1, gene, 5 APOB, gene, 5

B Biomarcadores - nutricionais, 9 - relativos à dose biologicamente efetiva, 10 - relativos à dose e à biodisponibilidade, 10

C Cafeína, 50 Cálcio, 50, 104 Calcitriol, 23 Câncer - fibras e, 58 - folato e, 57 - micronutrientes e, 58 - polifenóis e, 56 - probióticos e, 58 - tratamento e prevenção através dos nutrientes, 55 Capsaicinoides, 103 Capsinoides, 103

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Carboidratos, 105 - epigenética e, 69 - expressão gênica e, 63 - nutrigenômica de, 61 Carotenoides, 73, 75 Catequinas, 86 Chá, 86 ChREBP, 35 Cobre, 50 Composição corporal, 43 Compostos - fenólicos, 85 - polifenólicos, 102 Controle da expressão gênica por nutrientes, 15 Curcumina, 103

D Deficiência de vitamina A, 73 Dieta, 4 Doença(s) - de Alzheimer, 27 - cerebrais, 27 - crônicas não transmissíveis (DCNT), 4

E Epigenética e carboidratos, 69 Epigenético, 55 Esteatose hepática, 31

F FABP2, gene, 5 Família FOX, 64 Família SREBP, 64

Fator(es) - de transcrição - - cocaína-anfetamina dependente (CART), 47 - - de interesse em nutrição, 34 - nuclear de hepatócitos 4 (HNF4), 16 - repressor SHP, 33 Fibras e câncer, 58 Flavonoides, 85 Folato, 50 - e câncer, 57 Fosfato, 50

G Genes, 4, 5 - ADRB3, 5 - APOA1, 5 - APOB, 5 - ativados diretamente por carboidratos, 65 - FABP2, 5 - IL-6, 5 - IL-6R, 5 - INS, 5 - IRS2, 5 - LDLR, 5 - LEP, 5 - LEPR, 5 - LIPE, 5 - LPL, 5 - MC3R, 5 - MC4R, 5 - NPY, 5 - NPY5R, 5 - NR3C1, 5

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Índice

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NUTRIGENÔMICA

- PPARA (PPARa), 5 - PPARG (PPARg), 5 - PPARGC1, 5 - TNRC11, 5 - UCP1 (proteína desacopladora 1), 5 Genômica, 7 - nutricional, 3 Glicólise, 66 Gliconeogênese, 66 Glicosinolatos, 91

H Hesperidina, 103 Homeostase metabólica, 43 Hormônio(s), 66 - alfamelanócito estimulador (a-MSH), 47

I IL-6, gene, 5 IL-6R, gene, 5 Inflamação crônica, 25 Inibição da secreção do neuropeptídio Y (NPY), 47 INS, gene, 5 Insulina, 45 - rotas ativadas pela via de ação da, 64 IRS2, gene, 5 Isoflavonas, 89 - da soja, 103 Isotiocianatos, 91

L LDLR, gene, 5 LEP, gene, 5 LEPR, gene, 5 Leptina, 46 Leucemia promielocítica aguda, 21 Licopeno, 58 LIPE, gene, 5 Lipídios, 105 Lipogênese, 66 Locus de repetição polimórfica (variable number of tandem repeats, VNTR), 67 LPL, gene, 5

M MC3R, gene, 5 MC4R, gene, 5 Metabolismo, 43 Metabolômica, 9

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Metilxantinas, 101 Micronutrientes, 50 Micronutrientes e câncer, 58

N NPY, gene, 5 NPY5R, gene, 5 NR3C1, gene, 5 Nutrição, 43 Nutrigenética, 2, 3, 11 Nutrigenômica, 2, 3, 6, 11 - da vitamina A, 73, 76 - de carboidratos, 61 - dos flavonoides, 85 - dos isotiocianatos, 91

O Obesidade, 69 Oleuropeína, 103 Oxiesteróis, 25

P Peptídios gastrintestinais, 49 Peso corporal, 43 Polifenóis, 85, 102 - de fibra dietética insolúvel da polpa de alfarroba, 102 - e câncer, 56 Polimorfismos - diabetes tipo I, 67 - diabetes tipo II, 68 - metabolismo de carboidratos, 66 PPARA (PPARa), gene, 5 PPARG (PPARg), gene, 5 PPARGC1, gene, 5 Prebióticos, 58 Probióticos e câncer, 58 Proteína relacionada com o agouti (AgRP), 47 Proteoma, 8 Proteômica, 7, 8 Provitamina A, 74, 75

Q Quempferol, 103 Quercetina, 88, 103

R Receptor - FXR, 32 - LXR, 25, 26 - nucleares, 15 - - em nutrição, 18

- para a vitamina D, 23 - para vitamina A/retinol, 18 - PPAR, 27 - pregnano X (PXR), 16 - PXR, 30 - RXR, 20 Reprodução, 43 Resistência à insulina, 45 Resistina, 48 Resveratrol, 87, 103 Retinoides, 73 Retinol, 18, 73

S Selênio, 50 Simbióticos, 58 Sinal redox, 66 Sistema reprodutor, 44 SREBP, 34 Sulforafano, 91 Suscetibilidade às doenças, 4

T Tecido adiposo, 44 Técnica de Northern blotting, 7 Teste de tolerância à glicose (TTG), 5 TNRC11, gene, 5 Transcrição, 66 Transcriptômica, 7

U UCP1 (proteína desacopladora 1), gene, 5

V Vitamina A, 18, 73 - efeitos nutrigenômicos, 77 - - na imunidade, 81 - - na obesidade, 77 - - no sistema nervoso central, 79 - - no tratamento do câncer, 80 - - nos tecidos epiteliais, 78 - mecanismos nutrigenômicos da, 76 - metabolismo da, 74 - nutrigenômica da, 73, 76 - pré-formada, 74 Vitamina B6, 50, 58 Vitamina B12, 50, 58 Vitamina D, 23, 50

Z Zinco, 50

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OUTROS TÍTULOS DE INTERESSE

Professora Permanente do Programa de Pós-graduação em Nutrição da UFSC.

Nutrição Genética

9 788584 110810

Interpretação de Exames Laboratoriais Aplicados à Nutrição Clínica Larissa Calixto-Lima Nelzir Trindade Reis

ORGANIZADORA

Área de Interesse

Dietoterapia nas Doenças Gastrintestinais do Adulto Aline Marcadenti de Oliveira Flávia Moraes Silva Valesca Dall'alba

Nutrição Clínica – Bases para Prescrição Nelzir Trindade Reis Larissa Calixto-Lima

Júlia Dubois Moreira

Professora Adjunta de Nutrição Clínica do Departamento de Nutrição da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC).

SOBRE A ORGANIZADORA

Dietoterapia nas Doenças do Adulto Aline Marcadenti de Oliveira Flávia Moraes Silva

NUTRIGENÔMICA

Pó s - d o u t o r a d o e m E p i d e m i o l o g i a Nutricional pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

Vitaminas, Minerais e Eletrólitos – Aspectos Fisiológicos, Nutricionais e Dietéticos Maria Eliana Madalozzo Schieferdecker Rubia Daniela Thieme Daniela Barbieri Hauschild