Τόμος 55ος. τευχη 3-4, 2013 by GALINOS

ENHMEΡΩΤΙΚΑ ΑΡΘΡΑ, ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 55ος, τεύχη 3ο-4ο, σελ. 173-192, 2013

ΤΑ ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΤΗΣ ΕΝΟΥΡΗΣΗΣ Ι ΠΑΤΟΥΛΙΑΣ, Θ ΦΕΙΔΑΝΤΣΗΣ, Κ ΠΡΟΔΡΟΜΟΥ, Ε ΠΑΠΑΚΡΙΒΟΥ, Ι ΚΑΛΛΕΡΓΗΣ, Δ ΠΑΤΟΥΛΙΑΣ, Μ ΜΗΤΡΟΥΔΗ, Γ ΚΟΥΤΣΟΥΜΗΣ ΑΠΟ ΤΗΝ Α΄ ΚΛΙΝΙΚΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΠΑΙΔΩΝ Α.Π.Θ., Γ.Ν. «Γ. ΓΕΝΝΗΜΑΤΑΣ» ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Ενούρηση είναι η κατάσταση που αφορά κάθε παιδί 5 ετών ή μεγαλύτερης ηλικίας το οποίο συνεχίζει να «βρέχεται» στον ύπνο του περισσότερες από 2 φορές τον μήνα. Ο όρος ενούρηση προέρχεται από την αρχαιοελληνική λέξη ενουρείν. Οι κύριες παράμετροι που συμβάλλουν στην νυκτερινή διαβροχή του ενουρετικού παιδιού είναι η νυκτερινή πολυουρία, η μειωμένη λειτουργική χωρητικότητα της ουροδόχου κύστης κατά τις νυκτερινές ώρες και η αδυναμία του κοιμώμενου ενουρετικού παιδιού να αντιληφθεί το αισθητήριο ερέθισμα της πληρωθείσας ουροδόχου κύστης. Παρά το γεγονός ότι η ενούρηση αποτελεί τη δεύτερη σε συχνότητα πάθηση της παιδικής ηλικίας μετά τις αλλεργίες, καθώς αφορά το 3,8-25% των παιδιών, δεν αποτελεί αντικείμενο εκπαίδευσης των γιατρών σε ανάλογο βαθμό. Άλλωστε μέχρι πρόσφατα δεν έχει διαμορφωθεί ένας ακριβής οδηγός διάγνωσης και αντιμετώπισης της ενούρησης (guide lines), με συνέπεια η προσέγγιση του θέματος να διαφέρει ανάμεσα στα κέντρα αναφοράς. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η καταγραφή των νεότερων δεδομένων της ενούρησης, με διεξοδικότητα και σαφήνεια, αξιοποιώντας την πλέον πρόσφατη βιβλιογραφία, ώστε να δοθούν στον αναγνώστη οι απαντήσεις σε πρακτικά ερωτήματα που τίθενται κατά τη διαχείριση του ενουρετικού παιδιού. Λέξεις κλειδιά: ενούρηση, μονοσυμπτωματική, πρωτοπαθής, νυκτουρία, ασταθής κύστη, πρόβλημα αφύπνισης.

174

Ι Πατουλιάς και συν

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Παρά το γεγονός ότι η ενούρηση αποτελεί τη δεύτερη σε συχνότητα πάθηση της παιδικής ηλικίας, καθώς αφορά το 3,8-25% των παιδιών μετά τις αλλεργίες (1), δεν αποτελεί αντικείμενο εκπαίδευσης των γιατρών σε ανάλογο βαθ μό (2,3). Άλλωστε μέχρι πρόσφατα (2012) δεν είχε διαμορφωθεί ένας ακριβής οδηγός διάγνωσης και αντιμετώπισης της ενούρησης, με συνέπεια η προσέγγιση του θέματος να διαφέρει ανάμεσα στα κέντρα αναφοράς (2,4,5). Στην παρούσα μελέτη καταγρά φεται με διεξοδικότητα και σαφήνεια το σύνολο του θέματος της ενούρησης, αξιο ποιώντας την πλέον πρόσφατη βι βλιογραφία, ώστε να δοθούν στον αναγνώστη οι απαντήσεις στα πρακτικά ερωτήματα που τίθενται κατά τη διαχείριση του ενουρετικού παιδιού. Σαν ενούρηση χαρακτηρίζεται η κατάσταση στην οποία το παιδί 5 ετών ή μεγαλύτερης ηλικίας συνεχίζει να «βρέχεται» στον ύπνο του περισσότε ρες από 2 φορές τον μήνα (2). Ο όρος ενούρηση προέρχεται από την αρχαιοελληνική λέξη ενουρείν. Η ενούρηση αφορά το 15-20% των παιδιών με ηλικία μεγαλύτερη των 5 ετών και είναι συχνότερη στα αγόρια (αγόρια/κορίτσια =2) (6), στα οποία έχει διαπιστωθεί ότι η ενούρηση διαδράμει βαρύτερα (7). Στην ηλικία των 9,5 ετών η επίπτωση της ενού ρησης είναι 8% (8). Κάθε χρόνο περίπου το 15-17% των ενουρετικών παιδιών ελέγχει τη βραδινή διαβροχή (9), έτσι ώστε στην ηλικία των 15 ετών μό-

νο το 1-2 % των παιδιών έχει νυκτερινή ενούρηση (10). Γενικά στο 5% των παιδιών η ενούρηση παραμένει στην ενήλικο ζωή τους (3). Να τονιστεί ότι το 0,5-3% των ενηλίκων πάσχει από νυ κτερινή ενούρηση (2,3,9,11,12). Επίσης στο 4,8-20 % των ενουρετικών παιδιών, πιο συχνά σε κορίτσια, παρατηρείται εκτός από νυκτερινή και ημερήσια διαβροχή με ούρα (diurnal enuresis ή wetting while awake) (13). Στο 70% των ενουρετικών παιδιών η νόσος είναι ήπιας βαρύτητας, στο 14% μέτριας βαρύτητας ενώ στο 26% -των ενουρετικών παιδιών- η νόσος χαρακτηρίζεται σοβαρή (14). Σε παλαιότερες μελέτες η ενούρηση είχε αποδοθεί σε «αναπτυξιακή» καθυστέρηση (developmental lag). Δηλαδή το αιτιολογικό υπόστρωμα ήταν η καθυστέρηση της νευροφυσιολογικής ωρίμανσης ή το «μαθησιακό» έλλειμμα σε συνάρτηση με τη παρουσία αγχογόνων περιβαλλοντικών καταστάσεων. Με βάση το εάν υπήρξε στο παρελθόν χρονικό διάστημα εγκράτειας η ενούρηση διακρίνεται σε πρωτοπαθή και δευτεροπαθή. Στη πρωτοπαθή ενούρηση (primary enuresis) δεν υπήρξε στο παρελθόν έλεγχος της βραδινής διαβροχής από το παιδί, αφορά το 75-80% του συνόλου. Στη δευτεροπαθή ενούρηση (secondary enuresis), υπήρξε κατά το πα ρελθόν χρονικό διάστημα τουλάχι στον 6 μηνών κατά το οποίο το παιδί δεν βρέχονταν στον ύπνο του (αφορά το 2025 % του συνόλου). Με βάση αν υπάρχει παθολογικό υπόστρωμα ή όχι, η ενούρηση διακρίνε-

Γαληνός 55, 3-4

ται σε ανεπίπλεχτη (97-98% του συ νόλου) και επιπλεγμένη (2-3%). Στην ανεπίπλεχτη ενούρηση (uncomplicated enuresis) δεν ανευρίσκεται αιτιολογικό υπόστρωμα, ενώ στην επιπλεγμένη (complicated enuresis) υπάρχει σαφές αίτιο που ευθύνεται για την ανάπτυξη της νόσου. Μια χρηστική ταξινόμηση της ενούρησης αφορά τη διάκρισή της σε μονοσυμπτωματική (monosymptomatic nocturnal enuresis) και σε πολυσυμ πτωματική (polysymptomatic or nonmonosymptomatic nocturnal enuresis). Η βασικότερη προϋπόθεση της μονο συμπτωματικής ενούρησης (ΜΕ) είναι η απουσία δυσλειτουργίας της ουροδόχου κύστης (1). Εκτιμάται ότι η μονοσυμπτωματική ενούρηση αφορά το 50% των παιδιών και όχι το 80-90% όπως πιστεύονταν παλαιότερα (1). Η πρωτοπαθής μονοσυμπτω μα τική νυκτερινή ενούρηση είναι κληρονομούμενη νόσος (3). Έχει βρεθεί το επικρατούν γονίδιο ως παθογενετικός παράγοντας της ενούρησης και εντοπίζεται στο χρωματόσωμα 13 (3). Στο 70% των περιπτώσεων η μεταβίβαση του παθολογικού γονιδίου γίνεται με τον αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα. Εάν ένας από τους 2 γονείς έχει ενούρηση τότε η πιθανότητα του παιδιού τους να έχει ενούρηση ανέρχεται στο 45%, ενώ εάν έχουν και οι 2 γονείς, τότε το αντίστοιχο ποσοστό είναι 77% (15,16,17). Σε μονοωογενή δίδυμα, εφόσον το 1 από τα 2 έχει ενούρηση, η πιθανότητα να έχει και το άλλο είναι 68%. Εφόσον 1 από τα 2 διωογενή δίδυμα έχει ενούρη-

175

ση, τότε η πιθανότητα να έχει και το δεύτερο είναι 36%. Στο 30% των περιπτώσεων ενούρησης που αφορά παιδιά χωρίς καταγραφή αντίστοιχων περιπτώσεων στο στενό συγγενικό περιβάλλον, η κληρονομική υπόσταση της νόσου είτε είναι πολυγονιδιακή είτε μεταβιβάζεται με τον αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα αλλά με χαμηλή διεισδυτικότητα. Ο loci έχει περιγράψει ευρύτερα το γονιδιακό υπόστρωμα της ενούρησης με αντίστοιχα ευρήματα στα χρωματοσώματα 8,12,13 και 22 (3,18). ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΠΡΩΤΟ ΠΑΘΟΥΣ ΕΝΟΥΡΗΣΗΣ Η επίτευξη της εγκράτειας κατά τις νυκτερινές ώρες είναι μια εξελικτική διαδικασία με την σταδιακή ανάπτυξη: α) της μειωμένης παραγωγής ούρων -κατά τις νυκτερινές ώρες- ώστε ο ό γκος τους να μην ξεπερνά την λειτουργική χωρητικότητα της ουροδόχου κύστης β) της μειωμένης συσπαστικότητας του εξωστήρα μυός και γ) της αντίληψης ότι η ουροδόχος κύστη είναι πλήρης ούρων ενώ το παιδί κοιμάται (19). Ακολούθως καθώς αφυπνίζεται το παιδί αναστέλλεται το αντανακλαστικό της ούρησης μέχρι να πάει στην τουαλέτα και να ουρήσει εκούσια. Οι κύριες παράμετροι που συμ βάλλουν στην νυκτερινή διαβροχή του ενουρετικού παιδιού είναι η νυκτερινή πολυουρία (2), η μειωμένη λειτουργική χωρητικότητα της ουροδόχου κύστης κατά τις νυκτερινές ώρες (2) και η αδυναμία του κοιμώμενου ενουρετικού παι-

176

Ι Πατουλιάς και συν

διού να αντιληφθεί το αισθητήριο ερέθισμα της πληρωθείσας ουροδόχου κύστης, ώστε να σηκωθεί από το κρεβάτι και να ουρήσει στη τουαλέτα (15,20, 21,22). 1. Νυκτερινή πολυουρία (nocturnal polyuria) Η νυκτερινή πολυουρία αποτελεί σταθερό εύρημα στα 2/3 των παιδιών με πρωτοπαθή μονοσυμπτωματική ενού ρηση (2). Ως νυκτερινή πολυουρία ορίζεται η κατάσταση στην οποία το παραγόμενο ποσό ούρων τη νύκτα είναι μεγαλύτερο από το αντίστοιχο παραγόμενο ποσό ούρων την ημέρα (όγκος ού ρων την ημέρα/όγκος ούρων τη νύκτα <1). Στη νυκτερινή πολυουρία η υπερπαραγωγή ούρων κατά τις βραδινές ώρες ξεπερνά το 130% της λειτουργικής χωρητικότητας της ουροδόχου κύστης, για την ηλικία του παιδιού. Η λειτουργική χωρητικότητα της ουροδόχου κύστης (ΛΧ) μπορεί να εκτιμηθεί σε συνάρτηση με την ηλικία του παιδιού χρησιμοποιώντας τον τύπο: ΛΧ σε ml= (ηλικία σε έτη +2)* 27,7. Σε αυτή τη κατάσταση αυξάνεται δυσανάλογα ο παραγόμενος όγκος των ούρων, ξεπερνώντας τη λειτουργική χωρητικότητα της ουροδόχου κύστης. Η νυκτερινή ούρηση είναι συχνή κατάσταση στη παιδική ηλικία: στις ηλικίες 7-15 ετών το 35,2% των υγιών παιδιών αναφέρει ότι αυτό γίνεται σποραδικά, το 3,6% γίνεται τουλάχιστον μια φορά την εβδομάδα και το 4,1% κάθε βράδυ (3,23). Αν στο 42,9% προστεθεί

και το αντίστοιχο ποσοστό των ενουρετικών παιδιών αυτής της ηλικίας (510%) τότε διαπιστώνεται ότι το 47,952,9% των παιδιών ουρεί τις νυκτερινές ώρες (είτε αυθόρμητα είτε στο εσώρουχο). Η μειωμένη παραγωγή ούρων τις νυκτερινές ώρες αποδίδεται στην αυξημένη έκκριση της αντιδιουρητικής ορμόνης (lower vasopressin levels during nighttime). Προοδευτικά αναπτύσσεται ένας δεύτερος μηχανισμός, δια της μείωσης του αποβαλλόμενου νατρίου στα ούρα κατά τις νυκτερινές ώρες. Οι Kruse και συν. (24) σε μελέτη τους κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα ενουρετικά παιδιά με νυκτερινή πολυουρία έχουν υ ψηλότερες τιμές αρτηριακής πίεσης κατά τις νυκτερινές ώρες, σε σύγκριση με τα φυσιολογικά παιδιά. 2. Μειωμένη λειτουργική χωρη τι κό τητα της ουροδόχου κύστης τη νύκτα (nocturnal bladder capacity reduction) Σε πρόσφατες μελέτες έχει αποδειχθεί ότι η νυκτερινή υπερδραστηριότητα του εξωστήρα μυός αφορά τουλάχιστον το 1/3 των ενουρετικών παιδιών. Η παρατήρηση της απουσίας συμπτωμάτων κατά τη διάρκεια της ημέρας όπως συχνουρίας ή οξείας έπειξης δεν αποκλείει τη πιθανότητα ύπαρξης ασταθούς κύστης (overactive bladder). Άλλωστε υπάρχει η οντότητα της ασταθούς κύστης μόνο κατά τις νυκτερινές ώρες (19, 25). Σε μελέτη επί ενηλίκων των Moore KH, Richmond DH και Parys BT έγι-

Γαληνός 55, 3-4

νε συσχέτιση της ασταθούς κύστης με την ύπαρξη ενούρησης στην παιδική ηλι κία. Το 10% των αρρένων ενηλίκων που υποβλήθηκε σε ουροδυναμική μελέτη είχε ασταθή κύστη. Το 63% αυτών είχε ενούρηση στην παιδική ηλικία. Το 29% των εξετασθεισών γυναικών είχε ασταθή κύστη ενώ το 38% αυτών είχε στο ατο μικό αναμνηστικό ενούρηση κα τά την παι δική ηλικία. Ένα ασφαλές συ μπέρασμα που μπορεί να εξαχθεί αφορά στη φυ λετική διαφοροποίηση της επί πτωσης της ασταθούς κύστης σε σχέση με την ενούρηση (26). 3. Αδυναμία του κοιμώμενου ενουρετικού παιδιού να αντιλαμβάνεται το αι σθητήριο ερέθισμα της πληρωθεί σας ουροδόχου κύστης, ώστε να ξυπνήσει και να ουρήσει εκούσια (arousal problems) Η αδυναμία του ενουρετικού παιδιού να αντιληφθεί -μέσα στον ύπνο τουτην πλήρωση της ουροδόχου κύστης, να ξυπνήσει και ακολούθως να ουρήσει εκούσια, παραμένει ακόμη άγνωστη. Τα τελευταία χρόνια έγιναν μελέτες εκτίμησης του ύπνου των ενουρετικών παιδιών με την εφαρμογή ηχητικών σημάτων και ανάλυσης του ΗΕΓ στον ηλεκτρονικό υπολογιστή (27,28,29). Ιδιαίτερα με την ανάλυση του sophisticated EEG διαπιστώθηκε ότι τα ενουρετικά παιδιά κοιμούνται βαθύτερα αλλά και ξυπνούν δυσκολότερα (28,30). Ο υπομέλας τόπος, ένα μελαχρωματικό έπαρμα που βρίσκεται στην άνω γωνία της κάτω επιφάνειας της 4 ης κοιλίας (locus coe ru -

177

leus) και απαρτίζεται από νοραδενεργικούς νευρώνες, έχει ουσιώδη συμβολή στην διαδικασία της αφύπνισης. Η «ενεργοποίηση» του γίνεται με την «πληροφορία» ότι η ουροδόχος κύστη είναι πλήρης, ενώ το παιδί κοιμάται βαθιά (4). Ουσιαστικά σε σχέση με αυτή τη λειτουργία υπάρχει επικάλυψη τόσο σε επίπεδο φυσιολογίας όσο και ανατομίας με το κέντρο της ούρησης που βρίσκεται στη γέφυρα του εγκεφάλου (pontine centre) (31). Ο υπομέλας τόπος (locus coeruleus) διαθέτει αξονικές συνδέσεις με τα κύτταρα του υποθαλάμου που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή της αντιδιουρητικής ορμόνης (4,32). Ο Yeung (33) μελέτησε τον ύπνο ενουρετικών παιδιών με ΗΕΓ και διαπίστωσε ότι είτε δεν υπήρξε μεταβολή -στο ΗΕΓ- κατά το επεισόδιο διαβροχής, είτε ενώ τo παιδί κοιμόταν «βαθιά» στη φάση της διαβροχής δεν αφυπνίσθηκε πλήρως αλλά ο ύπνος του έγινε πιο «ελαφρύς». Σε με λέτη των Ornitz, Russel και Hanna (34) εκτιμάται ότι μπορεί κάποια ενουρετικά παιδιά να έχουν απόλυτα φυσιολογικό ύπνο και το πρόβλημα να είναι η αδυναμία της αναστολής του αντανα κλαστικού ούρησης ενώ κοιμούνται. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΟΥΣ ΕΝΟΥΡΗΣΗΣ (35) Όπως αναφέρθηκε στις εισαγωγικές έννοιες, σαν δευτεροπαθής ενούρηση ορίζεται η νυκτερινή διαβροχή του παιδιού αφού παρήλθε διάστημα εγκράτειας μεγαλύτερο των 6 μηνών. Μπορεί να αφορά τα μικρά παιδιά όπως επίσης

178

Ι Πατουλιάς και συν

τους εφήβους αλλά και τους ενήλικες. Είναι δυνατό να οφείλεται σε προϋπάρχουσα νόσο, συνήθως όμως είναι συνέπεια ψυχικής (στρεσσογόνου) παραμέτρου η οποία πρέπει να αναγνωρισθεί έγκαιρα από τον εξεταστή, ώστε το ενουρετικό παιδί να λάβει την ενδεδειγμένη φροντίδα. Από ψυχοδυναμική άποψη οι κυριότεροι μηχανισμοί που εμπλέκονται στην ανάπτυξη αυτής της διαταραχής είναι: α) η πρώιμη, επίμονη και κακή εκπαίδευση του παιδιού από τους γο νείς για την επίτευξη της εγκράτειας. Σε αυτή τη περίπτωση αφορά αντιδραστική εκδήλωση από τη μεριά του παιδιού. β) η υποσυνείδητη ανάπτυξη μηχανισμών διαφυγής (pop off) για την αντιμετώπιση στρεσσογόνων καταστάσεων από το ίδιο το παιδί. γ) η έμμεση εκδήλωση αισθημάτων ανασφάλειας που νοιώθει το παιδί σαν μια υποσυνείδητη προσπάθεια να αντλήσει από το περιβάλλον του και ιδιαίτερα από τους γονείς του μεγαλύτερη προσοχή και φροντίδα (ψυχολογική παλινδρόμηση). δ) να αποτελεί η διαταραχή αυτή συμπτωματική εκδήλωση άγχους. Οι κυριότερες αιτίες άγχους για το παιδί είναι οι δυσκολίες της κοινωνικής και μα θησιακής ένταξης στο σχολείο, η γέννηση ενός μικρότερου αδελφού και ο φόβος παραμέλησης από τους γονείς, η νοσηλεία του μικρού σε νοσοκομείο ή γενικά η διαβίωση του παιδιού για ένα διάστημα χωρίς τη συνεχή παρουσία των

γονέων και τέλος σοβαρά ενδοοικογενειακά προβλήματα όπως π.χ. ασθένεια γονέα, αλκοολικός γονέας, οικογενειακοί καυγάδες, διαζύγιο, ανεργία κλπ. Με την μη ενδεδειγμένη αντιμετώ πιση του ενουρετικού παι διού από τους γονείς, με συνεχείς παρατηρήσεις και τιμωρίες, επιτείνεται το άγχος που το διακατέχει με τελική συνέπεια την ανάπτυξη ενός φαύλου κύκλου που οδηγεί το παιδί σε τάση για απομόνωση, δυσθυμικό συναίσθημα και σε ανάπτυξη συναισθημάτων αυτουποτίμησης (35). ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΕΠΙΠΛΕ ΓΜΕΝΗΣ (ΟΡΓΑΝΙΚΗΣ) ΕΝΟΥΡΗΣΗΣ Βασικό στοιχείο αυτής της ομάδας είναι η ύπαρξη περισσότερων εκδηλώ σεων και κυρίως της ημερήσιας α κρά τειας ούρων. Χαρακτηριστικό πα ράδειγμα είναι η νευρογενής κύστη σε υπόστρωμα μυελοδυσπλασίας ή ορθοπρωκτικής ανωμαλίας. Το σύνδρομο βαλβιδικής κύστης (valve bladder syndrome) είναι απότοκο της ύπαρξης βαλβίδων οπίσθιας ουρήθρας και αναπτύσσεται στο 25% των περιπτώσεων, ανεξάρτητα ουσιαστικά από τη μέθοδο της αντιμετώπισης. Σε αυτή τη περίπτωση εκτός από την διαταραχή της κυστικής λειτουργίας, η υπάρχουσα βλάβη στο επίπεδο των νε φρικών σωληναρίων ευθύνεται για την ανάπτυξη πολυουρίας με συνέπεια την α νάπτυξη μεγαλύτερης ενδοκυστικής πίεσης η οποία οδηγεί σε περαιτέρω επιβάρυνση του νεφρού, επιδείνωση της πολυουρίας κοκ.

Γαληνός 55, 3-4

Το 15% των παιδιών με επιπλεγμένη ενούρηση εκτιμάται ότι έχει ως υπόστρωμα τη διάσπαση της προσοχής και το υπερκινητικό σύνδρομο (attention deficit hyperactivity disorder-ADHD) (36,37,38). Καταστάσεις που ευθύνονται για την ανάπτυξη πολυουρίας όπως η πολυουρική φάση της νεφρικής ανεπάρ κειας, ο σακχαρώδης διαβήτης και ο άποιος διαβήτης μπορεί να συσχετισθούν με αυτόν τον τύπο της ενούρησης (3, 39). Η νυκτερινή ενούρηση έχει συ σχετισθεί με την ύπαρξη επεισοδίων αποφρακτικής άπνοιας κατά τον ύπνο σε παιδιά με υπερτροφικές αμυγδαλές ή αδενοειδείς εκβλαστήσεις (40,41). Τα παιδιά αυτά, λόγω των αποφρακτικών φαινομένων κατά τον ύπνο, αναπτύσσουν παράδοξη αφύπνιση. Επιπρόσθετα, λόγω της παρατεταμένης ανάπτυξης αρ νητικής ενδοθωρακικής πίεσης, αυξάνεται η έκκριση του νατριουρητικού πεπτι δίου (atrial natriuretic peptide) με συνέπεια την πρόκληση πολυουρίας κατά τις νυκτερινές ώρες (40,42). Σε μελέτη του Jones και των συν επί συνόλου 36 ενουρετικών κοριτσιών στα 16 από αυτά (44,4%) η ενούρηση αντιμετωπίσθηκε καταλυτικά μετά την επιτυχή αντιμετώπιση της συνυπάρχουσας ουρολοίμωξης (19). Γενικά η ουρολοίμωξη ενοχοποιείται σαν αιτιολογικός παράγοντας στα παιδιά με ημερήσια διαβροχή ή με οργανική ενούρηση (43). Στα ενουρετικά παιδιά παρα τη ρήθηκε μεγαλύτερη συχνότητα (5,6%) ασυμπτωματικής βακτηριουρίας (bacte-

179

riuria) σε σχέση με τα μη ενουρετικά παιδιά. Η χρόνια δυσκοιλιότητα ευθύνεται για την ανάπτυξη ασταθούς κύστης επειδή το χρόνια διατεταμένο έντερο πιέζει την ουροδόχο κύστη (19,44). ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ (1,2,3,15,19) Η κλινική εκτίμηση πρέπει να γίνεται τυπικά και να περιλαμβάνει τη λήψη του ιστορικού, τη φυσική εξέταση κατά σύστημα και την εκτίμηση των αναγκαίων παρακλινικών εξετάσεων. Με τη διεξοδική κλινική αξιολόγηση ο ειδικός ουσιαστικά στοχεύει α) στην ανεύρεση ή μη ανεύρεση οργανικού υποστρώματος της ενούρησης, β) στη στοιχειοθέτηση της κλινικής βαρύτητας της ενούρησης τόσο για το παιδί όσο και για τους γονείς και γ) στην επιδεκτικότητα των γονέων και του ίδιου του ασθενή σχετικά με τις ιδιαιτερότητες της προτεινόμενης αγωγής. Το ιστορικό πρέπει να λαμβάνεται τυπικά με διεξοδικότητα και να περιλαμβάνει α) το κληρονομικό ιστορικό, β) το ατομικό αναμνηστικό (αναφορά κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης, δυσκοι λιότητας, εγκόπρισης, δυσκολίας στην αναπνοή συνέπεια υπερτροφίας των παρίσθμιων αμυγδαλών ή και των αδενοειδών εκβλαστήσεων και γ) αναλυτική καταγραφή των υποκειμενικών ενοχλημάτων που μπορεί να σχετίζονται με τη κύρια νόσο όπως: δυσουρία, ημερήσια διαβροχή -συνεχής ή διαλείπουσα-, πολυδιψία, πολυουρία, συχνουρία, επιτακτική ούρηση κλπ. Επίσης πρέπει να

180

Ι Πατουλιάς και συν

καταγράφεται η συχνότητα των επεισοδίων νυκτερινής διαβροχής, ανά νύκτα, ανά εβδομάδα, ανά μήνα για το διάστημα των τελευταίων 6 μηνών. Κατά τη φυσική ή αντικειμενική εξέταση δεν πρέπει να παραμελείται η λεπτομερής εξέταση όλων των συστημάτων. Στη συνέχεια ο κλινικός είναι αναγκαίο να επικεντρωθεί: 1. στην εξέταση των έξω γεννητικών οργάνων (ένδειξη ουρηθρίτιδας, αιδοιίτιδας, συγκόλλησης των μικρών χειλέων του αιδοίου, ένδειξη σεξουαλικής κακοποίησης) 2. της κάτω κοιλίας (ένδειξη διατεταμένης ουροδόχου κύστης, κοπρόστα σης) 3. της οσφυοιεράς χώρας για ύπαρξη ευρημάτων ενδεικτικών κεκαλυμμένης μυελοδυσπλασίας (occult myelodysplasia) όπως ανεύρεση υποδόριας μάζας (λιπώματος), κόλπου (sinus), εκβολής συριγγώδους πόρου και μελαχρωματικής κηλίδας με παρουσία τριχών (tufts of hair) 4. στη νευρολογική εξέταση της κάτω κοιλίας, των κάτω άκρων και της οσφυοιεράς χώρας με τον έλεγχο της στάσης του σώματος, της βάδισης, του μυϊκού τόνου, τον έλεγχο της επιπολής αισθητικότητας και τη λήψη των αντανακλαστικών (τενόντιων, πρω κτοδερματικού, βολβοσηραγγώδους) 5. στον έλεγχο του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος για ύπαρξη υπερτροφικών παρίσθμιων αμυγδαλών ή και αδενοειδών εκβλαστήσεων. Ο αρχικός παρακλινικός έλεγχος περιλαμβάνει τη γενική εξέταση ούρων

και τη καλλιέργεια των ούρων. Με τα αποτελέσματα της γενικής εξέτασης ούρων μπορεί να αποκλεισθεί ο άποιος διαβήτης και ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι. Αν η καλλιέργεια ούρων αποβεί αρνητική, τότε αποκλείεται η ουρολοίμωξη ή η βακτηριουρία. Εφόσον από το ιστορικό και τη φυσική εξέταση δεν προκύπτουν ενδείξεις ύπαρξης οργανικού υποστρώματος της ενούρησης ενώ παράλληλα η γενική ούρων και η καλλιέργεια ούρων είναι φυσιολογικές, δεν χρειάζεται περαιτέρω έλεγχος σε αυτή τη φάση. Εφόσον όμως δεν ισχύουν οι παραπάνω προϋποθέσεις, τότε τεκμηριώνεται η διάγνωση της πολυσυμπτωματικής ή οργανικής ενούρησης. Η διαγνωστική διερεύνηση πρέπει να είναι διεξοδικότερη διενερ γώντας: 1. υπερηχοτομογράφημα ουρο ποιητι κού συστήματος με λήψη εικόνων της ουροδόχου κύστης πλήρους ούρων αλλά και μετά τη κένωσή της. 2. ακτινογραφία της οσφυοιεράς χώρας της σπονδυλικής στήλης ώστε να αναδειχθούν ευρήματα δισχιδούς ράχης (spina bifida). 3. τροποποιημένη ανιούσα κυστεοου ρηθρογραφία σε ασθενείς με ένδειξη υποκυστικής απόφραξης ή νευρογενούς κύστης. 4. νευρολογική εξέταση και 5. ουροδυναμική μελέτη (κυστεομανομετρία και ουροφλοομετρία). Οι ενδείξεις περαιτέρω διερεύνησης συνοψίζονται στον πίνακα 1.

Γαληνός 55, 3-4

181

Πίνακας 1. Κατάλογος ενδείξεων περαιτέρω διερεύνησης ενουρετικού παιδιού. 1 2 3 4 5 6 7 8

Ημερήσια ακράτεια, ιστορικό ουρολοιμώξεων Ακράτεια κοπράνων, ανθεκτική στη συντηρητική αγωγή δυσκοιλιότητα Ενδείξεις δυσκολίας στις διαπροσωπικές σχέσεις και προβλημάτων στη συμπεριφορά Επίμονη δυσουρία με μικρή ακτίνα ούρησης και μικρό πάχος ούρων Γλυκοζουρία , πρωτεινουρία Ενδείξεις παρουσίας λευκών αιμοσφαιρίων στα ούρα Πολυδιψία, πολυουρία Ναυτία, εύκολη κόπωση, απώλεια βάρους

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΗ Το παιδί με μονοσυμπτωματική ε νούρηση δεν χρειάζεται θεραπευτική παρέμβαση πριν το 6 ο έτος ζωής του (45,46.) Ο ειδικός έχει υποχρέωση να υποστηρίξει το μικρό ασθενή, να ενι σχύσει το επίπεδο της αυτοεκτίμησής του και να επισημάνει τη σημασία της σωστής «συνεργασίας» και της συναισθηματικής υποστήριξης από τη μεριά των γονέων. Επίσης πρέπει να δοθούν κάποιες γενικές οδηγίες στο ενουρετικό παιδί και τους γονείς του όπως: α) να περιορίσει την κατανάλωση υγρών τουλάχιστον 2 ώρες πριν τη βραδινή κατάκλιση, β) να αποφεύγει τα καφεϊνούχα ροφήματα μετά τις απογευ μα τινές ώ ρες, γ) να ουρεί πριν τον βραδινό ύπνο και δ) να ουρεί ανά τακτά χρονικά διαστήματα 4-7 φορές την ημέρα (1,3,15, 46). Με την εφαρμογή αυτών των μέτρων που θα μπορούσαν να προσδιορισθούν στο σύνολό τους με τον όρο «ουροθεραπεία», επιτυγχάνεται βελτίω ση στη συμπεριφορά της κύστης στο 6575% των περιπτώσεων (3). Ανεξάρτητα από την θεραπευτική

μέθοδο η εφαρμογή ορισμένων γενικών αρχών συμβάλλει ουσιαστικά στην αντιμετώπιση της ενούρησης. Η ενίσχυση (responsibility-reinforcement therapy) είναι μέθοδος που επιλέγεται από το 70% των γονέων των ενουρετικών παιδιών. Το παιδί πρέπει να διαβεβαιώνεται από τους γονείς ότι η ενούρηση δεν αποτελεί «πρόβλημα» για αυτούς και ότι πρόκειται για παροδική κατάσταση. Με αυτή την τακτική εξασφαλίζεται η ψυχική υπο στήριξη του παιδιού από τους γονείς οι οποίοι παράλληλα πρέπει να επενδύ ουν και στη φιλοσοφία της θετικής ανατρο φοδότησης για κάθε νύκτα χωρίς δια βροχή. Η πιθανότητα της βελτίωσης με την εφαρμογή - αμιγώς - αυτής της τακτικής είναι 75% και της αποκατάστασης είναι 25%. Για την αξιολόγηση του θεραπευτικού αποτελέσματος απαιτείται η καταγραφή των επεισοδίων νυκτερινής διαβροχής α) πριν την έναρξη της θερα πείας για τουλάχιστον 2 εβδομάδες, β) μετά την έναρξη της θεραπείας για 2-4 εβδομάδες, ανάλογα με την εφαρμοζόμενη μέθοδο και γ) μετά τη διακοπή της

182

Ι Πατουλιάς και συν

θεραπείας για τουλάχιστον 6 μήνες. Σαν κριτήριο αποκατάστασης της ενούρησης θεωρείται η μείωση των επεισοδίων διαβροχής κατά 90% ενώ σαν βελτίωση ορίζεται η μείωση του αριθμού των επεισο δίων νυκτερινής διαβροχής >50% (50-90%). Εφόσον το ενουρετικό παιδί βρέχεται περισσότερα από τα μισά βράδια, η θεραπεία θεωρείται ανεπαρκής (3,47). Τα πρώτα θεραπευτικά μέσα που έχει στη διάθεσή του ο ειδικός γιατρός είναι το ξυπνητήρι έγκαιρης αφύπνισης και η συνθετική αντιδιουρητική ορμόνη (δεσμοπρεσσίνη) (2,45,48). 1. Έγκαιρη αφύπνιση (early awake or bedwetting alarm treatment or enuresis alarm) Το ξυπνητήρι ενεργοποιείται όταν αρχίσει να βρέχεται το εσώρουχο του μικρού. Οι γονείς πρέπει να έχουν ενημερωθεί διεξοδικά για τη μέθοδο και να συνδυάζεται με τη πρακτική της θετικής ανατροφοδότησης. Βοηθάει στο να αντιλαμβάνεται ο φλοιός του εγκεφάλου την πλήρωση της ουροδόχου κύστης και να αντιδρά σωστά σε αυτό το γεγονός δηλαδή να ξυ πνάει, να σηκώνεται από το κρεβάτι του και να ουρεί στην τουαλέτα. Συνιστάται για παιδιά ηλικίας μεγαλύτερης των 7 ετών. Γενικά αναμένεται επίτευξη του θεραπευτικού στόχου σε ποσοστά άνω του 70% των ενουρετι κών παιδιών με μικρά ποσοστά υποτροπής (<50%) (49). Το ξυπνητήρι καλό είναι να αποφεύγεται όταν δεν συνεργάζονται οι γονείς ή όταν η οικογένεια

διαβιώνει υπό καθε στώς έντασης. Α ντίθετα καλό είναι να προτιμάται στις περιπτώσεις συχνής διαβροχής (>3/ε βδομάδα) και επί ενδείξεων μειωμένης λειτουργικής χωρητικότητας της ουροδόχου κύστης (3). Για τη σωστή εφαρμογή του ξυπνητηριού απαιτείται η διασφάλιση των παρακάτω προϋποθέσεων (19,45): 1. Επειδή το παιδί μπορεί να μην αφυπνίζεται με το ξυπνητήρι κατά τις πρώτες 8-12 εβδομάδες εφαρμογής του, πρέπει να κοιμάται στο ίδιο δωμάτιο ένας από τους γονείς, ώστε να το ξυπνά έγκαιρα (2) 2. Το ξυπνητήρι πρέπει να εφαρμόζεται σε σταθερή βάση χωρίς διαλείμματα 3. Η επικοινωνία με τον γιατρό να είναι συχνή με επισκέψεις ανά 15 ημέρες στο πρώτο διάστημα. Εφόσον υπάρξει βελτίωση συνεχίζεται η εφαρμογή της μεθόδου μέχρι την επίτευξη 14 συνεχών ημερών χωρίς επεισόδιο διαβροχής 4. Εφόσον δεν υπάρξει θετική ανταπόκριση εντός των πρώτων 6-8 εβδομάδων, η μέθοδος πρέπει να διακοπεί. Υπάρχουν 4 τύποι μηχανισμού έγκαιρης αφύπνισης: 1. Με καλωδιακή σύνδεση του αισθητήρα διαβροχής (wet sensor) και του ξυ πνητηριού (wearable bedwetting alarm). Ο αισθητήρας τοποθετείται στο εσώρουχο του παιδιού και το ξυπνητήρι στη πιζάμα του. 2. Χωρίς καλωδιακή σύνδεση του αισθητήρα διαβροχής και του ξυπνητηριού (wireless bedwetting alarm). Σε αυτό

Γαληνός 55, 3-4

το τύπο ο αισθητήρας διαβροχής τοποθετείται σε ειδική αυτοκόλλητη θήκη στην εξωτερική πλευρά του εσωρούχου, ενώ το ξυπνητήρι τοποθε τείται σε κάποιο σημείο του δωματίου. Άρα για να το απενεργοποιήσει το παιδί χρειάζεται να σηκωθεί από το κρε βά τι του. Στον προηγούμενο τύ πο όμως μπορεί να το απενεργο ποι ή σει χωρίς να σηκωθεί, δηλαδή να το «κλείσει» και να ξανακοιμηθεί. 3. Με αισθητήρα διαβροχής στο αδιάβροχο υποσέντονο (pad type bedwetting alarm). Μειονεκτήματα αυτού του τύπου είναι: α) ο μικρότερος βαθμός ευαισθησίας καθώς για να ενεργοποιηθεί ο αισθητήρας απαιτείται μεγαλύτερη ποσότητα ούρων στο υποσέντονο, σε σχέση με τους 2 προαναφερθέντες τύπους και β) κατά τη διάρκεια του ύπνου το παιδί μπορεί να μετακινηθεί από το υποσέντονο. 4. Μια μοντέρνα συσκευή διαθέτει μια μικρή κεφαλή υπερήχων που έχει τη δυνατότητα να προσδιορίζει την πλήρωση της ουροδόχου κύστης. Όταν γεμίσει λοιπόν η κύστη ενεργοποι είται το ξυπνητήρι πριν υπάρξει διαβροχή (50). 2. Δεσμοπρεσσίνη (DDAVP) Είναι συνθετικό ανάλογο της αντι διουρητικής ορμόνης (βασοπρεσ σί νης). Δρα παρατεταμένα στα εγγύς ε σπειραμένα και στα αθροιστικά ουροφόρα σωληνάρια, επαναρροφώντας το νερό από τον αυλό των ουροφόρων σωληναρίων προς το διάμεσο χώρο του

183

νεφρικού παρεγχύματος, μειώνοντας τελικά τον παραγόμενο όγκο των ού ρων. Η αντιδιουρητική ορμόνη είναι μέθοδος εκλογής στις περιπτώσεις που α) οι γονείς δεν είναι συνεργάσιμοι για την εφαρμογή του ξυπνητηριού, β) ε φαρμόσθηκε χωρίς ανταπόκριση η μέθοδος του ξυπνητηριού και γ) επί νυ κτερινής πολυουρίας. Ως ένδειξη επι φυλακτικής πρόγνωσης για την εφαρ μογή της αντιδιουρητικής ορμόνης είναι η απουσία νυκτερινής πολυουρίας. Βασικό μειονέκτημα είναι το κόστος και κύρια αντένδειξη είναι η πολυδιψία (19). Συγκρίνοντας το θεραπευτικό αποτέλεσμα του ξυπνητηριού και της δεσμοπρεσσίνης πρέπει να τονισθεί ότι η θεραπευτική δράση της δεσμοπρεσσί νης φαίνεται άμεσα ενώ του ξυπνητηριού σε μερικές εβδομάδες. Η επί μακρόν διατήρηση του θεραπευτικού αποτελέσματος του ξυπνητηριού είναι καλύ τε ρη σε σχέση με αυτό της δεσμο πρεσσίνης (45). Το φαρμακευτικό ιδιοσκεύασμα διατίθεται: α) με τη μορφή ρινικού spray που είναι άγευστο και χορηγείται εν δορρινικά -αρχική δόση 20 mcg με ένα ψεκασμό σε κάθε ρουθούνι πριν την κατάκλιση του παιδιού-, β) με τη μορφή δισκίων των 0,1mg και 0,2 mg με δόση 0,2-0,6 mg και γ) σαν δισκία ταχείας απορρόφησης από τον στοματικό βλεννογόνο των 240 ug. Η τελευταία αποτελεί σήμερα τον πιο εύχρηστο τύπο χορήγησης στα παιδιά με ηλικία κάτω των 12 ετών (51,52). Η χορήγηση δεν επηρεάζεται από την συμφόρηση του

184

Ι Πατουλιάς και συν

ρινικού βλεννογόνου που είναι συ χνή στα παιδιά λόγω λοιμώξεων ή αλλεργικής ρινίτιδας. Επίσης δεν καθυστερεί η δράση της δεσμοπρεσσίνης ούτε απαιτείται λήψη υγρών για τη χορήγηση (53). Η αρχική δόση είναι 120-360 ug μισή με μια ώρα προ της κατάκλισης του παιδιού. Η δόση της με την οποία επιτυγχάνεται η μέγιστη συμπυκνωτική ικανότητα ποικίλει από άτομο σε άτομο για αυτό πρέπει να εξατομικεύεται. Η χορήγηση υγρών πρέπει να περιορίζεται μια ώρα προ της κατάκλισης και για 8 ώρες περίπου, δηλαδή μέχρι την αφύπνιση το επόμενο πρωινό ώστε να ελαχιστοποιηθεί το ενδεχόμενο της υπονατριαιμίας και της δηλητηρίασης από νερό. Η δηλητηρίαση με νερό αποτελεί ουσιαστικά τον μεγαλύτερο κίνδυνο, ενώ σε πρόσφατες μελέτες φαίνεται ότι ο κίνδυνος αυτός αυξάνεται όταν χορηγείται η δεσμοπρεσσίνη ενδορρινικά (54). Η θεραπευτική δράση φαίνεται με τη πρώτη δόση και η αξιολόγησή του γίνεται σε 2-6 εβδομάδες. Στο 33% των ενουρετικών παιδιών επιτυγχάνεται πλήρης έλεγχος της βραδινής διαβροχής ενώ στο 40% υπάρχει σαφής μείωση αυτών των επεισοδίων (55). Εφόσον το θεραπευτικό αποτέλεσμα δεν είναι το επιθυμητό μπορεί να αυξήσουμε σταδιακά τη δόση αλλά εάν και πάλι δεν υπάρξει βελτίωση, η θεραπεία πρέπει να σταματά μετά την παρέλευση 1-2 εβδομάδων (19). Για την αύξηση της δοσολογίας πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ημερολόγιο ούρησης του παιδιού: εφόσον το παιδί δεν ουρεί με την πρωινή αφύπνιση αυτό σημαίνει παρατεταμένη

δράση της βασοπρεσσίνης, άρα αντένδειξη για την αύξηση της δόσης (2). Εάν ο μικρός ασθενής παραμένει στεγνός με τη χορηγηθείσα δόση η θεραπεία συνεχίζεται για 3-4 μήνες είτε μειώ νοντας σταδιακά τη δόση είτε η δόση παραλείπεται για μερικές ημέρες της εβδομάδας οι οποίες προιόντος του χρόνου αυξάνονται (2,45). Οι Marshall, Kehrel και συν. (55) μελέτησαν συγκριτικά 2 ομάδες ενουρετικών παιδιών που έλαβαν δεσμοπρεσσίνη. Μετά την επίτευξη του θεραπευτικού στόχου στην ομάδα Α η δεσμοπρεσσίνη διακόπηκε σταδιακά ενώ στην ομάδα Β απότομα. Ένα μήνα αργότερα το θεραπευτικό αποτέλεσμα παρέμεινε στην ομάδα Α στο 80% των περιπτώσεων ενώ στην ομάδα Β στο 57%. Όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν έχει παρατηρηθεί αναλογικά συσχέτιση ανάμεσα στη συχνότητα εμφάνισης, της δοσολογίας και χρόνου χορήγησης (1). Οι συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι: παροδική κεφαλαλγία, κωλικοειδές κοιλιακό άλγος, έξαψη, ναυτία και ρινική δυσφο ρία. Παροδικά μπορεί να αυξηθεί η οξαλοξική τρανσαμινάση (SGOT) η οποία επανέρχεται σε φυσιολογικά επίπεδα χωρίς να χρειασθεί διακοπή της θεραπείας. Περιπτώ σεις αλλεργικής αντί δρασης έχουν αναφερθεί κατά την ενδοφλέβια χορήγηση, σε κανένα όμως περιστατικό με χορήγηση είτε από το στόμα είτε ενδορρινικά. Το σοβαρότερο συμβάν αν και σπανιότατο, καθώς έχουν αναφερθεί ελάχιστα περιστατικά στη διεθνή βιβλιογραφία, είναι η υπονατριαι-

Γαληνός 55, 3-4

μία, για αυτό το λόγο είναι απαραίτητο να παρακολουθούνται οι τιμές των ηλεκτρολυτών (K, Na, Cl) κατά τη διάρ κεια της αγωγής. Βασική οδηγία για την αποφυγή της ιατρογενούς υπονατριαι μίας είναι ο περιορισμός της πόσης υγρών -ανώτερο ποσό μέχρι 200ml- μια ώρα πριν τη χορήγηση της αντιδιουρητικής ορμόνης μέχρι το επόμενο πρωινό (1,2,45,55). Σε αρκετές μελέτες έχουν αξιο λογηθεί παράμετροι που σχετίζονται με την ευνοϊκή πρόγνωση της δεσμοπρεσσίνης στους ενουρετικούς ασθενείς όπως: α) η ωσμωτικότητα των πρωινών ούρων μετά την έναρξη της θεραπείας με δεσμοπρεσσίνη, εφόσον ανέρχεται σε επίπεδα μεγαλύτερα των 1000 mOsm/ κβσ, β) η μεγαλύτερη ηλικία του ενουρετικού αντιστοιχεί σε καλύτερη θεραπευτική απάντηση και γ) τα λιγότερα επεισόδια βραδινής διαβροχής (3,56,57). Η μη ανταπόκριση στη χορήγηση της βασοπρεσσίνης μπορεί να οφείλεται στην ανάπτυξη αντίστασης (Desmopressin-resistant NP). Αυτή η οντότητα έχει μελετηθεί πλέον διεξοδικά και αποδίδεται σε μείωση της μέγιστης συμπυκνωτικής ικανότητας των νεφρώνων, σε νυκτερινή ώσμωση, σε αυξημένη αποβολή νατρίου ή ασβεστίου, σε μεταβολή του ρυθμού παραγωγής και απελευθέρωσης προσταγλανδινών, σε υπέρταση κλπ. (58,59,60).

185

3.Συνδυασμός του ξυπνητηριού με τη βασοπρεσσίνη Εφόσον υπάρξει μερική βελτίωση του ενουρετικού παιδιού με την εφαρμογή είτε της βασοπρεσσίνης είτε του ξυπνητηριού το αμέσως επόμενο βήμα είναι ο συνδυασμός αυτών των 2 μεθόδων. Να έχουμε πάντοτε υπόψη ότι το 30% των γονιών δεν εφαρμόζει τυπικά την υποδειχθείσα θεραπευτική μέθοδο (61,62). Η δράση του ξυπνητηριού και της δεσμοπρεσσίνης έχει αποδειχθεί ότι είναι συνεργική (2). Σε πολλές μελέτες γίνεται αναφορά σχετικά με την επιτυχή έκβαση των ενουρετικών παιδιών όταν συνδυάζονται οι 2 μέθοδοι (63,64). Σε εργασία των Vogt και συν. (64) τεκμηριώθηκε ότι δεν έχει σημασία ποια ήταν η πρώτη επιλεγείσα μέθοδος για να ακολουθήσει ο συνδυασμός τους. Οι Leebeck, Groenevegen και συν. (63) συνέκριναν τα αποτελέσματα της κάθε τε χνικής ξεχωριστά με τον συνδυασμό τους μετά 3 μήνες. Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ο συνδυασμός της βασοπρεσσίνης και του ξυπνητηριού υπερέχει σαφώς στην επίτευξη της θεραπείας της ενούρησης. Μετά την εφαρμογή από κοινού των 2 μεθόδων και την επίτευξη ικανοποιητικού θεραπευτικού αποτελέσματος η δεσμοπρεσσίνη διακόπτεται, ενώ το ξυπνητήρι συνεχίζεται μέχρι την ολο κλήρωση της θεραπείας. Μια βασική επισήμανση που δεν πρέπει να διαφεύγει από τον θεράποντα είναι ότι σε ενουρετικά παιδιά με ανθε-

186

Ι Πατουλιάς και συν

κτικότητα στη θεραπεία ή με ανάγκη επί μακρόν συνέχισης της θεραπείας δεν είναι λάθος η επαναφορά του ξυ πνητηριού ή ακόμη και της δεσμοπρεσσίνης (19,45). 4. Χειρισμός ενός ενουρετικού παιδιού που δεν απαντά στα προηγούμενα σχήματα Σε αυτή τη φάση είναι αναγκαία η διεξοδική μελέτη του ενουρετικού παιδιού ώστε να εξακριβωθεί εάν η αρχική διάγνωση (μονοσυμπτωματική ενούρηση) ήταν λανθασμένη. Απαιτείται λοιπόν μια δεύτερη διεξοδική μελέτη του ενουρετικού παιδιού με την αξιολόγηση: της ύπαρξης ενοχλημάτων σε σχέση με την ούρηση κατά τη διάρκεια της ημέρας (65). Με την σχολαστικότερη λήψη του ιστορικού μπορεί να αποκαλυφθεί η παρουσία ακαθόριστων συμπτωμάτων όπως συχνουρία, επιτακτική ούρηση, επεισόδια ημερήσιας ακράτειας, ενοχλήματα ενδεικτικά ουρολοίμωξης του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος, ενδείξεις δυσυνεργικής ού ρησης. του όγκου των νυκτερινών ούρων. Εφόσον αποδειχθεί ότι το παιδί έχει βραδινή πολυουρία, από τη μελέτη του ημε ρολογίου καταγραφής της ούρησης τόσο την ημέρα όσο και τη νύκτα και ενώ έχει «αποτύχει» η δεσμοπρεσσίνη, τότε μπορεί να επιχειρηθεί ο συνδυα σμός της δεσμοπρεσσίνης με το ξυπνητήρι (19). δυσκοιλιότητας (εφόσον ανευρεθεί

πρέ πει να αρχίζει η αντιμετώπιση ά μεσα). υπερτροφικών αμυγδαλών ή και αδενοειδών εκβλαστήσεων (έντονο ροχαλητό και απνοικά επεισόδια στον ύπνο). Σε αυτή τη περίπτωση έχει ένδειξη η διενέργεια αμυγδαλεκτομής /αδενοτο μής. ενδείξεων υποστρώματος ψυχοπαθο λογίας (κυρίως υπερκινητικού συνδρόμου με διάσπαση προσοχής -ADHD-). Ιδιαίτερα αν αυτές οι εκδηλώσεις συνδυάζονται με την αποτυχία της εφαρμογής των κλασσικών μεθόδων όπως της δεσμοπρεσσίνης, του ξυπνητηριού, του αντιχολινεργικού ή των συνδυασμών. Σε αυτή τη περίπτωση ενδείκνυται η χορήγηση τρικυκλικού αντικαταθλιπτικού. Να σημειωθεί ότι σε αυτές τις περιπτώσεις το αντικαταθλιπτικό αποτε λεί την 3η επιλογή (μετά το ξυπνητήρι και τη δεσμοπρεσσίνη). Ο ρυθμός της αποκατάστασης της ενούρησης κυμαίνεται από 10-60% (μέσος όρος 50%) (66), αλλά μετά τη διακοπή της θεραπείας οι υποτροπές είναι συχνότατες (περισσότερο του 90% των παιδιών). Η δράση του αντικαταθλιπτικού γίνεται με 3 μηχανισμούς: 1) το παιδί κοιμάται «ελαφρά», 2) αυξάνει η λειτουργική χω ρητικότητα της ουροδό χου κύστης και 3) μεταβάλλεται ο ρυθμός έκκρισης της αντιδιουρητικής ορμόνης. Κλασσικά χορηγείται ιμιπραμίνη μια ώρα πριν την κατάκλιση του παιδιού σε αρχική δόση 25mg και ο χρόνος δράσης κυμαίνεται από 8-12 ώρες. Εφόσον μετά 2 εβδομάδες δεν υπάρξει ικανοποιητική ανταπόκριση, αυξάνεται η δόση (50 mg

Γαληνός 55, 3-4

ιμιπραμίνης -σε παιδιά 7-12 χρόνων μπορεί να χορηγηθούν έως 75 mg). Ο μεγάλος κίνδυνος της ιμιπραμίνης είναι η μυοκαρδιοτοξικότητα (2). Οι κύριες αντενδείξεις είναι η αναφορά συγκοπικού επεισοδίου, καρδιακής αρ ρυθμίας και ιστορικό αιφνίδιου θανάτου στην οικογένεια, χωρίς να είχε τεκμηριωθεί προηγούμενα η ύπαρξη του συνδρόμου μακρού Q/T. Η διάρκεια της θεραπείας είναι 3-6 μήνες και η διακοπή του φαρμά κου γίνεται με σταδιακά μειούμενη δοσολογία σε διάστημα για διάστημα 34 εβδομάδων. Επιπλοκές παρατηρού νται σπάνια (ανησυχία, νευ ρικότητα, δυσκοιλιότητα, διαταραχές προσωπικότητας, κοιλιακή ταχυκαρδία, κώμα και σπασμοί). Το θεραπευτικό αποτέλεσμα -επί θετικής ανταπόκρισης- είναι εμφανές μετά 1 μήνα. Η θεραπεία συνεχίζεται μέχρι την επίτευξη της λύσης. Στο διάστημα όμως αυτό πρέπει να διακόπτεται η αγωγή ανά 3 μήνες για 2 εβδομάδες ή συχνότερα προκειμένου να μην αναπτυχθεί φαρμακευτική ανοχή (tolerance). Εφόσον το θεραπευτικό αποτέλεσμα δεν είναι απολύτως ικανοποιητικό μπορεί να προστεθεί στο σχήμα η δεσμοπρεσσίνη. Λόγω της καρδιοτοξικότητας της ιμι πραμίνης και της ανάγκης για εξεύρεση ενός ασφαλέστερου αντικαταθλιπτικού, οι Lundmark και Neveus (67) χορήγησαν σε 61 ενουρετικά παιδιά την ρε μποξετίνη (reboxetine) η οποία στερείται καρδιοτοξικότητας. Τα 32 βελτιώθηκαν (51%) ενώ τα 21 είχαν θεαματική βελτίωση με το συνδυασμό δεσμοπρεσσίνης και ρεμποξετίνης. Απαιτού-

187

νται βέβαια περισσότερες μελέτες για την αξιολόγηση αυτού του θεραπευτικού αποτελέσματος. πολυδιψίας και πολυουρίας (αναζήτηση και αντιμετώπιση αιτιολογικά της υποκείμενης νόσου) ενδείξεων διαταραχών ούρησης (νευρογενής κύστη, λειτουργικές διαταραχές ούρησης, υποκυστική απόφραξη) κλινικών ενδείξεων δυσραφισμού. Η μικρότερη λειτουργική χωρητικότητα της ουροδόχου κύστης για τη ηλικία του ενουρετικού παιδιού σχετίζεται με δυσμενέστερη θεραπευτική ανταπόκριση της δεσμοπρεσσίνης. Ο βασικότερος λόγος είναι η αστάθεια του εξωστήρα μυός που συνυπάρχει στο 1530% των παιδιών με μονοσυμπτω μα τική ενούρηση και στο 97% των παι διών με ημερήσια και νυκτερινή ενούρηση (3,33). Βασικές εκδηλώσεις είναι η συχνή ούρηση με μειωμένο όγκο ούρων, σε σχέση με τον αντιστοιχούντα στη λειτουργική χωρητικότητα της ουροδόχου κύστης, και η οξεία έπειξη. Σε παιδιά με μικρή λειτουργική χωρητι κότητα της ουροδόχου κύστης μπορεί να συστηθούν ασκήσεις εγκράτειας την ημέρα, με σκοπό να αυξηθεί σταδιακά η χωρητικότητα της ουροδόχου κύστης. Για την καλύτερη θεραπευτική ανταπόκριση ενός ενουρετικού παιδιού με ασταθή κύστη είναι απαραίτητη η χορήγηση, εκτός της δεσμοπρεσσίνης και αντιχολινεργικού φαρμάκου. Η τεκμη ρίω ση υποκυστικής απόφραξης, ο κνηρής κύστης και αυξημένου υπολείμμα τος στο τέλος της ούρησης αποτε -

188

Ι Πατουλιάς και συν

λούν αντένδειξη για τη χορήγηση αντιχολινεργικού φαρμάκου. Σχετική αντένδειξη αποτελεί και η παρουσία δυσκοιλιότητας. ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ Μπορεί να προκύψουν: α) με τη χρήση φαρμακευτικής ουσίας, όπως π.χ. ενός αναστολέα της κυκλοοξυγενάσης μπορεί να συνεισφέρει στην αντιμετώπιση της ενούρησης όταν σχετίζεται με νυκτερινή πολυου ρία, περιορίζοντας την αποβολή νατρίου και νερού στα ούρα άρα και της νυκτερινής πολυουρίας (3). β) με την πρόοδο της μοριακής βιολογίας (1,2,3). Από τα υπεύθυνα γονίδια παράγονται πρωτεΐνες οι οποίες μετατρέπονται σε νευροδιαβιβαστές. Όταν τα γονίδια αυτά είναι παθολογικά διαταράσσεται η «ενδοεπικοι νωνία» δια των νοραδρενεργικών νευροδιαβιβαστών, ανάμεσα στο κέντρο της ούρησης, το κέντρο της αφύπνισης και τον μέλανα τόπο. Αυτές οι διαταραχές επηρεάζουν έμμεσα την απελευθέρωση της αντιδιουρητικής ορμόνης. Άρα με την πρόοδο της γονιδιακής θεραπείας θα υπάρξει ένα ακόμη ισχυρό όπλο για την αντιμετώ πιση αυτής της ετερογενούς ως προς την αιτία διαταραχής.

ABSTRACT Patoulias Ι, Feidantsis Τh, Prodromou K, Papakrivou E, Kallergis I, Patoulias

D, Mitroudi M, Koutsoumis G. The newest data on enuresis. Galenus 2013; 55: 173-192. Enuresis refers to children at the age of five years or older that continue to "bed wet" during their sleep at a fre quency of at least twice monthly. The term has its origin in the Ancient Greek word "ενουρείν" (enourein). The main causes of enuresis are excessive urine output during night time, a small bladder capacity and the lack of the child's ability to recognize bladder filling when asleep. In spite of the fact that enuresis is the second most common disorder in childhood (after allergies) presenting at 3,8-25% of children, physicians are not appropriately educated. Besides, until recently no precise guidelines for the diagnosis and management of enuresis had been developed. As a result, approach of this condition varies amongst medical referral centers. The aim of this study is to review recent literature and report detailed and updated information concerning enuresis that will provide the reader with distinct answers to practical questions that arise when treating an enuretic child. Key words: enuresis, monosym ptomatic, primary, nocturia, overactive bladder, arousal problems.

Γαληνός 55, 3-4

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.

3. 4.

10.

11.

12.

13.

Kuehhas FE, Djakovic N, Hohenfellner M: Infantile Enuresis: Current State-of-the-Art Therapy and Future Rev Urol, 2011; 13: 1-5. VandeWalle JG, Rittig S, Bauer St et al: Practical consensus guidelines for the management of enuresis Eur J Pediatr, 2012; 171: 971-83. Kelm H: enuresis in children 2002; 28: 232-49. Watanabe H, Kawauchi A: Locus coeruleus fun ction in enuresis. Scand J Urol Nephrol, 1999; 33: 14-7. Robson WLM, Jackson HP, Blackhurst D: E nuresis in children with attention deficit hyperactivity disorder. SMJ 1997; 90: 503-5. Bower WF, Moore KH, Shepherd RB, Adams RD: The epidemiology of childhood enuresis in Australia. Br J Urol 1996; 78: 602-6. Sureshkumar P, Jones M, Caldwell PHY et al: Risk factors for nocturnal enuresis in schoolage children. J Urol 2009; 182: 2893 -9. Butler RJ, Heron J. The prevalence of infrequent bedwetting and nocturnal enuresis in childhood. A large British cohort. Scand J Urol Nephrol, 2008; 42: 257-64. Robson WL. Clinical practice. Evaluation and management of enuresis. N Engl J Med. 2009; 360: 1429-36. Neveus T, von Gontard A, Hoebeke P et al: The standardization of terminology of lower urinary tract function in children and adolescents : report from Standardisation Committee of the I.C.C.S. J Urol 2006; 176: 314-24. Hirasing RA, van Leerdam FJ, Bolk-Bennink et al: Enuresis nocturna in adults .Scnd J Urol Nephrol; 1997; 31: 533-6. Yeung CK, Sreedhar B, Sihoe JD, Sit FK, Lau J: Differences in characteristics of nocturnal enuresis between children and adolescents: a critical appraisal from a large epidemiological study. BJU Int 2006; 97: 1069-73. Yeung CK, Sihoe JD, Sit FK, Bower WF, Sreed-

189

har B, Lau J: Characteristics of primary nocturnal enuresis in adults: an epidemiological study. BJU Int 2004; 93: 341-345. 14. Sureshkumar P, Jones M, Caldwell PH, Craig JC: Risk factors for nocturnal enuresis in schoolage children. J Urol. 2009; 182: 2893-2899. 15. Darcie A, Kiddoo MD: Nocturnal enuresis CMAJ 2012; 184:1. 16. von Gontard A, Heron J, Joinson C: Family history of nocturnal enuresis and urinary incontinence: Results from a large epidemiological study. J Urol 2011; 185: 2303-6. 17. Shreeram S, He J-P, Kalaydjian A, et al: Prevalence of enuresis and its association with attention deficit/ hyperactivity disorder among US children: results from a nationally representative study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2009 48:35-41. 18. von Gontard A, Eiberg H, Hollman E: Molecular genetics of nocturnal enuresis: clinical and genetic heterogeneity. Acta Paediatr 1997; 87: 571-8. 19. Tryggve Neveus: Nocturnal enuresis-theoretic background and practical guidelines Pediatr Nephrol 2011; 26 :1207-14. 20. Kamperis K, Rittig S, Jorgensen KA, et al. Nocturnal polyuria in monosymptomatic nocturnal enuresis refractory to desmopressin treatment. AmJ Physiol Renal Physiol 2006; 291: 1232-40. 21. Cohen-Zrubavel V, Kushnir B, Kushnir J, et al. Sleep and sleepiness in children with nocturnal enuresis. Sleep 2011; 34: 191-4. 22. Kiddoo DA, Valentino RJ, Zderic S, et al. Impact of state of arousal and stress neuropeptides on urodynamic function in freely moving rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006; 290: 1697-706. 23. Mattsson S: Urinary incontinence and nocturia in healthy school children. Acta Pædiatr 1994; 83: 950-4. 24. Kruse A, Mahler B, Rittig S, Djurhuus JC. Increased nocturnal blood pressure in enuretic

190

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

Ι Πατουλιάς και συν

children with polyuria. J Urol 2009; 82:195460. Neveus T, Tuvemo T, Lackgren G, Stenberg A: Bladder capacity and renal concentrating ability in enuresis-pathogenic implications. J Urol 2001; 165: 2022-25. Moore KH, Richmond DH, Parys BT: Sex distribution of adult idiopathic detrusor instability in relation to childhood bedwetting. Br J Urol 1991; 68: 479-82. Wolfish NM, Pivik RT, Busby KA: Elevated sleep arousal thresholds in enuretic boys: clinical implications. Acta Pediatr 1997; 86: 381-4. Kawauchi A, Imada N, Tanaka Y: Changes in the structure of sleep spindles and delta waves on electroencephalography in patients with nocturnal enuresis. Br J Urol 1998; 81: 5. Neveus T, Lackgren G, Stenberg A: Sleep and night-time behaviour of enuretics and non enuretics.Br J Urol 1998; 81: 67-71. Hunsballe JM: Sleep studies based on electroencephalogram energy analysis. Scand J Urol Nephrol 1999; 33: 28-30. Ornitz EM, Russell AT, Hanna GL, Gabikian P, GehrickeJG,Song D, Guthrie D: Prepulse inhibition of startle and the neurobiology of primary nocturnal enuresis. Biol Psychiatry 1999; 45: 1455-1466. Lightman SL, Todd K, Everitt BJ: Ascending noradrenergic projections from the brainstem: evidence for a major role in the regulation of blood pressure and Vasopressin secretion. Exp Brain 1984; 55: 145-151. Yeung CK, Chiu HN, Sit FK: Bladder dysfunction in children with refractory monosympto-

matic primary nocturnal enuresis. J Urol 1999; 62: 1049-1054. 34. Ornitz EM, Russel AT, Hanna GL: Prepulse inhibition of startle and the neurobiology of primary nocturnal enuresis. Biol Psychiatry 1999; 45: 1455-1466. 35. Hagglof B, Andren O, Bergstrom E, Marklund

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

L, Wendelius M: Self-esteem before and after treatment in children with nocturnal enuresis and urinary incontinence. Scand J Urol Nephrol 1997; 31: 79-82. Duel BP, Steinberg-Epstein R, Hill M, Lerner M: A survey of voiding dysfunction in children with attention deficit hyperactivity disorder. J Urol, 2003; 70: 1521-4. Baeyens D, Roeyers H, Hoebeke P, Verte S, Van Hoecke E, VandeWalle J: Attention deficit/hyperactivity disorder in children with nocturnal enuresis. J Urol 2004; 171: 2576-2579. Elia J, Takeda T, Deberardinis R, Burke J, Accardo J, Ambrosini PJ, Blum NJ, Brown LW, Lantieri F, Berrettini W, Devoto M, Hakonarson H: Nocturnal enuresis: a suggestive endo phe no type marker for a subgroup of inattentive attention-deficit/hyperactivity disorder. J Pediatr 2009; 155: 239-44. Roche EF, Menon A,Gill D, Hoey H: Clinical presentation of type 1 diabetes. Pediatr Diab 2005; 6:75-8. Umlauf MG, Chase ns ER: Sleep disordered breathing and nocturnal polyuria: nocturia and enuresis. Sleep Med Rev 2003; 7: 403-11. Aydil U, Iseri E, Kizil Y, et al: Obstructive upper airway problems and primary enuresis nocturna relationship in pediatric patients: reciprocal study. J Otolaryngol Head Neck Surg 2008; 37: 235-9. Weider DJ, Sateia MJ, West RP: Nocturnal enuresis in children with upper airway obstruction. Otolaryngol Head Neck Surg 1991; 105: 427-32. Yazbeck S, Schick E, O'Regan S: Relevance of

constipation to enuresis, urinary tract infection and reflux. A review. Eur Urol 1987; 13: 318-21. 44. Loening-Baucke V: Urinary incontinence and urinary tract infection and their resolution with treatment of chronic constipation of childhood. Pediatrics 1997; 100: 228-32. 45. Nocturnal enuresis in children and young peo-

Γαληνός 55, 3-4

191

ple: NICE clinical guideline British Journal of General Practice 2011; 61: 360-62. Neveus T, Eggert P, Evans J, et al: Evaluation of and treatment for monosymptomatic enuresis: a standardization document from the International Children's Continence Society. J Urol. 2010; 183: 441-7. Norgard JP, van Gool JD, Hjalmas K: Standardization and definitions in lower urinary tract dysfunction in children. Brit J Urol 1998; 81: 1-16. Tekgul S, Nijman R, Hoebeke P, Canning D, Bower W, von Gontard A: Diagnosis and management of urinary incontinence in childhood. Report from the 4th International Consultation on Incontinence. Health Publication Ltd 2009. Glazener CM, Evans JH, Peto RE: Alarm interventions for nocturnal enuresis in children. Cochrane Database Syst Rev 2005; (2): CD002911. Petrican P, Sawan MA: Design of a miniaturized ultrasonic bladder monitor and subsequent evaluation on 41 enuretic patients. IEEE Trans Rehabil Eng 1998; 6: 66-74. Garber KM. Enuresis: an update on diagnosis and management. J Pediatr Health Care 1996; 10: 202-8. Fergusson DM, Horwood LJ, Shannon FT: Factors related to the age of attainment of nocturnal bladder control: an 8-year longitudinal study. Pediatrics 1986; 78:884-90. VandeWalle JG, Bogaert GA, Mattsson S et al: A new fast-melting oral formulation of desmopressin: a pharmacodynamic study in children with primary nocturnal enuresis. BJU Int 2006; 97: 603-9. Robson WL, Leung AK, Norgaard JP: The com-

enuretic children. J Urol. 2009; 182: 2022-6. 56. Rushton H, Belman AB, Zaontz M: The influence of small bladder capacity and other predictors on the response to desmopressin in the management of monosymptomatic nocturnal enuresis. J Urol 1996; 156: 651-5. 57. Eller DA, Homsy YL, Austin PF: Spot urine osmolality, age and bladder capacity as predictors of response to desmopressin in nocturnal enuresis. Scand J Urol Nephrol 1997; 31: 41-45. 58. Rembratt A, Graugaard-Jensen C, Senderovitz T, Norgaard JP: Djurhuus: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of desmopressin administered orally versus intravenously at daytime versus night-time in healthy men aged 55-70 years. Eur J Clin Pharmacol 2004; 60: 397-402. 59. Rittig S, Jensen AR, Jensen KT, Pedersen EB: Effect of food intake on the pharmacokinetics and antidiuretic activity of oral desmopressin (DDAVP) in hydrated normal subjects. Clin Endocrinol 1998; 48: 235-41. 60. van Kerrebroeck PE, Norgaard JP: Desmopressin for the treatment of primary nocturnal enuresis. Ped Health 2009; 3: 311-27. 61. Baeyens D, Lierman A, Roeyers H, Hoebeke P, Walle JV: Adherence in children with nocturnal enuresis. J Pediatr Urol 2009; 5: 105-9. 62. Van Herzeele C, Alova I, Evans J et al: Poor com pliance with primary nocturnal enuresis therapy may contribute to insufficient desmopressin response. J Urol 2009; 182:2045-9. 63. Leebeek-Groenewegen A, Blom J, Sukhai R, Van Der Heijden B: Efficacy of desmopressin combined with alarm therapy for monosymptomatic nocturnal enuresis. J Urol. 2001; 166:

parative safety of oral versus intranasal desmopressin the treatment of children with nocturnal enuresis. J Urol. 2007; 178: 24-30. 55. Marschall-Kehrel D, Harms TW; Enuresis Algorithm of Marschall Survey Group. Structured desmopressin withdrawal improves response and treatment outcome for monosymptomatic

2456-8. 64. Vogt M, Lehnert T, Till H, Rolle U: Evaluation of different modes of combined therapy in children with monosymptomatic nocturnal enuresis. B J UInt. 2010; 5: 1456-9. 65. National Institute for Health and Clinical Excellence: Nocturnal enuresis: the management of

46.

47.

48.

49.

50.

51.

52.

53.

54.

192

66.

67.

68.

69.

Ι Πατουλιάς και συν

bedwetting in children and young people. NICE, London 2010. Glazener CM, Evans JH, Peto RE: Tricyclic and related drugs for nocturnal enuresis in children. Cochrane Database Syst Rev. 2003; 3: CD002117. Lundmark E, Neveus T: Reboxetine in therapy resistant enuresis: a retrospective evaluation. Scand J Urol Nephrol. 2009; 43:365-8. Karram MM, Toglia MR, Serels SR et al. Treatment with solifenacin increases warning time and improves symptoms of overactive bladder: results from venus , a randomized, double blind, placebo-controlled trial. Urol 2009; 73: 14-8. Hjalmas K, Hellstrom A-L, Mogren K, Lackgren G, Stenberg A: The overactive bladder in children: a potential future indication for toltero-

dine. BJU Int, 2001; 87: 569-74. 70. Neveus T, Lackgren G, Tuvemo T, et al. Desmopressin resistant enuresis: pathogenetic and therapeutic considerations. J Urol. 1999; 62: 2136-40.

Hμερομηνία υποβολής: 17-07-2013 Ημερομηνία έγκρισης: 01-09-2013 Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Πατουλιάς Iω Μεγάλου Αλεξάνδρου 3-Β Τ.Κ. 57010, Πεύκα - Θεσσαλονίκη e-mail:patouliasjohn@gmail.com

ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 55ος, τεύχη 3ο-4ο σελ. 193-200, 2013

ΑΝΙΧΝΕΥΣΗ HER2 ΣΕ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΑ ΜΑΣΤΟΥ ΚΑΙ ΣΤΟΜΑΧΟΥ: ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΙ ΠΡΟΑΝΑΛΥΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Ε ΚΩΣΤΟΠΟΥΛΟΥ, Γ ΚΟΥΚΟΥΛΗΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΙΑΣ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η εκτίμηση του HER2 είναι ιδιαίτερα σημαντική κατά τη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με καρκίνωμα του μαστού, αλλά και για την αντιμετώπιση καρκινωμάτων άλλων εντοπίσεων, όπως του γαστρικού καρκινώματος, όπως δείχθηκε κατά τη διάρκεια των τελευταίων ετών. Διάφοροι παράγοντες, που αφορούν τις αρχικές ή τις μετέπειτα φάσεις της διαδικασίας ελέγχου, διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην εκτίμηση των αποτελεσμάτων. Στους καλούμενους προαναλυτικούς παράγοντες περιλαμβάνονται: ο χρόνος από τη λήψη του υλικού ως την έναρξη της μονιμοποίησης, η προεπεξεργασία του ιστού, η μέθοδος μονιμοποίησης, η διάρκεια αυτής και ο τύπος μονιμοποιητικού. Φαινομενικά μικρές αποκλίσεις κατά τα αρχικά αυτά στάδια μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα την αδυναμία αξιοποίησης των υλικών στον περαιτέρω εργαστηριακό έλεγχο. Λέξεις κλειδιά: HER2, καρκίνωμα μαστού, καρκίνωμα στομάχου, προαναλυτικοί παράγοντες, μονιμοποίηση. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο υποδοχέας 2 του ανθρωπίνου επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα (human epidermal growth factor receptor 2 - HER2) αποτελεί μεμβρανική

τυροσινοκινάση που κωδικοποιείται από γονίδιο εντοπιζόμενο στο χρωματόσωμα 17 (17q12) (1). Ο εργαστηριακός έλεγχος του υποδοχέα σε ορισμένα καρκινώματα είναι ιδιαίτερα σημαντικός για τη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων.

194

E Kωστοπούλου και συν

Σε διηθητικά καρκινώματα μα στού παρατηρείται σχετικά συχνά ενίσχυση του γονιδίου και υπερέκφραση πρωτεΐνης, ευρήματα που σχετίζονται με αυξημένη επιθετικότητα του όγκου, αλλά και με την ανταπόκριση στη θεραπεία. Η τελευταία αφορά ανταπόκριση τόσο σε χημειοθεραπεία όσο και σε στοχευμένη αντι-ΗΕR2 θεραπεία και τα αποτελέσματα σχετικών μελετών αναδεικνύουν τον ΗΕR2 ως σημαντικό προβλε πτικό παράγοντα (2-5). Επομένως η εκτίμηση του HER2 είναι ιδιαίτερα σημαντική για τη θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με καρκίνωμα του μα στού, αλλά και καρκινωμάτων άλλων εντοπίσεων, όπως δείχθηκε κατά τη διάρκεια των τελευταίων ετών (6). Στα τελευταία περιλαμβάνονται τα γαστρικά καρκινώματα, τα οποία σε αξιόλογο ποσοστό εμφανίζουν ΗΕR2-θετικότητα, ενώ επιπλέον δημοσιεύθηκαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα κλινικών μελετών ως προς τη στοχευμένη θεραπεία τους, που οδήγησαν στην ανάγκη ακριβούς προσδιορισμού κριτηρίων θετικότητας HER2 για τη συγκεκριμένη εντόπιση (7-8). Δεδομένης της κλινικής σημασίας της, παράγοντες που αφορούν την ακρίβεια και την επαναληψιμότητα της εκτίμησης του ΗΕR2 έχουν λεπτομερώς διερευνηθεί και έχουν περιληφθεί σε σχετικές οδηγίες, όπως περιγράφεται στα επόμενα. Τεχνικές ανοσοϊστοχημείας (IHC) και τεχνικές in situ υβριδισμού (ISH) είναι αποδεκτές ως μέθοδοι ελέγχου του HER2. Σημειώνεται ότι στις περισσότερες περιπτώσεις καρκινωμάτων μαστού

η υπερέκφραση πρωτεΐνης συνυπάρχει με την ενίσχυση του γονιδίου (9). Εντούτοις σε μικρό ποσοστό καρκινωμάτων ανιχνεύεται έκφραση πρωτεΐνης δίχως παρουσία ενίσχυσης του γονιδίου, ενώ σε ορισμένα καρκινώματα διαπι στώνεται ετερογένεια ως προς την HER2θετικότητα (10). Η εμφάνιση ετερογένειας είναι περισσότερο συχνή σε γα στρικά καρκινώματα (11), γεγονός που υποδηλώνει διαφορές μεταξύ των δύο καρκινωμάτων ως προς τον ρόλο του συγκεκριμένου γονιδίου στη διαδικασία της καρκινογένεσης. Επιπλέον, η συνύπαρξη ενίσχυσης γονιδίου και υπερέκφρασης πρωτεΐνης αφορά ποσοστό γαστρικών καρκινωμάτων χαμηλότερο από το αντίστοιχο ποσοστό καρκινωμάτων του μαστού (12). Σε συνάρτηση με τα ανωτέρω δεδομένα, θεωρείται από τους περισσότερους συγγραφείς ότι ο αρχικός έλεγχος των γαστρικών καρκινωμάτων πρέπει να γίνεται με ανοσοϊστοχημεία και οι περιπτώσεις με διφορούμενο αποτέλεσμα (2+) να ελέγχονται με in situ υβριδισμό (13-14). Ωστόσο σε ορισμένες οδηγίες θεωρείται ότι το σύνολο των γαστρικών καρκινωμάτων πρέπει να ελέγχεται με in situ υβριδισμό (15). H εκπαίδευση και εξάσκηση των παθολογοανατόμων στα συγκεκριμένα κριτήρια, ιδίως εκείνων που επί έτη εξετάζουν την ΗΕR2-θετικότητα καρκινωμάτων μαστού με διαφορετική προσέγγιση, είναι απαραίτητη. Στη σχετική βιβλιογραφία έχει δειχθεί ότι διάφοροι παράγοντες διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην εκτίμηση των αποτελεσμάτων (16-17) και το-

Γαληνός 55, 3-4

νίζεται η σημασία του ελέγχου ποιότητας στα εργαστήρια που προσφέρουν τα αντίστοιχα τεστ. Οι ανωτέρω παράγοντες μπορεί να αφορούν τις αρχικές φάσεις της διαδικασίας ή τις μετέπειτα και διακρίνονται στους καλούμενους προαναλυτικούς και αναλυτικούς-μετανα λυτικούς παράγοντες (18). Η λήψη σημαντικών θεραπευτικών αποφάσεων στηριζομένων σε μεμονωμένα τεστ υποδεικνύει την ανάγκη προσεκτικού ελέγχου όλων των σχετιζομένων παραμέτρων. Το κείμενο που ακολουθεί αποτελεί μία σύνοψη δεδομένων σχετικών με τους προαναλυτικούς παράγοντες, με ιδιαίτερη αναφορά σε ορισμένα σημαντικά πρακτικά ερωτήματα που αφορούν την προαναλυτική φάση της διαδικασίας και συχνά προβληματίζουν το ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό που ασχολείται με τη λήψη και με τον αρχικό χειρισμό των προς εξέταση υλικών. Στηρίζεται σε ορισμένες διεθνώς δημοσιευμένες οδηγίες, σχετικές με τον έ λεγχο του ΗΕR2 (11-15, 18-28). Eπι πλέον, για την πληρέστερη κάλυψη του θέματος, περιλαμβάνονται αρχικά ορισμένα σχόλια για το εκάστοτε πλέον κατάλληλο υλικό προς εξέταση. Κατάλληλο υλικό για τον έλεγχο HER2 Kαρκινώματα μαστού Έλεγχος του ΗΕR2 διενεργείται σε όλα τα διηθητικά καρκινώματα μαστού και αφορά την εκάστοτε μεγαλύτερη εστία. Εάν υπάρχουν μικρότερες εστίες άλλου ιστολογικού τύπου ή υψηλότερου βαθμού κακοήθειας, ελέγχο -

195

νται επίσης (19). Δεδομένου ότι η εκτίμηση γίνεται στο διηθητικό στοιχείο, το οποίο πρέπει να αναγνωρισθεί, δεν συνιστάται υλικό βιοψίας λεπτής βελόνης του αρχικού όγκου (21). Ως προς το θέμα της προτεινόμενης επιλογής παρα σκευασμάτων εκτομής έναντι βιοψιών δια βελόνης για την αποφυγή artifacts, αυτή σε πρόσφατες σχετικές οδηγίες επαφίεται στη διακριτική ευχέρεια του παθολογοανατόμου (20). Περιπτώσεις νεοεπικουρικής χημειοθεραπείας: Σε περιπτώσεις νεοεπικουρικής χημειοθεραπείας συνιστάται η μελέτη περισσοτέρων του ενός κυλίν δρων βιοψίας μη νεκρωτικού ιστού, ώστε να ελαχιστοποιηθεί η επίδραση της πιθανής ετερογένειας ως προς την ΗΕR2-θετικότητα στην αξιολόγηση των αποτελεσμάτων (22). Περιπτώσεις μεταστάσεων: Πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι σε περίπτωση μεταστάσεων πρέπει να γίνεται επανέλεγχος ΗΕR2, τουλάχιστον μία φορά, ιδίως όταν ο αρχικός έλεγχος ήταν αρνητικός (21-24). Η κρίση του κλινικού γιατρού θεωρείται σημαντική στις ανωτέρω περιπτώσεις. Σημειώνεται ότι είναι σημαντικά συχνότερο το ενδεχόμενο ΗΕR2-αρνητικού αρχικού όγκου με θετικές μεταστάσεις σε σύγκριση με το ενδεχόμενο ΗΕR2-θετικού αρχικού όγκου με αρνητικές μεταστάσεις. Εάν πρόκειται για οστικές μεταστάσεις, δεδομένου ότι η πιθανόν απαιτούμενη αφαλάτωση του βιοπτικού υλικού μπορεί να οδηγήσει σε μείωση ανο-

196

E Kωστοπούλου και συν

σοθετικότητας HER2 και σε ανεπιτυχή in situ υβριδισμό, σε ορισμένα κέντρα επιλέγονται για μελέτη οι κύλινδροι βιοψίας μαλθακής σύστασης (όχι οστέϊνης), ώστε να μην απαιτηθεί η ανωτέρω διαδικασία (22). Εντούτοις, έχουν περιγραφεί πρωτόκολλα αφαλάτωσης με χρήση 10% EDTA και ακτινογραφιών του παρασκευάσματος, με επιτυχή αποτελέσματα in situ υβριδισμού (25). Γαστρικά καρκινώματα Οι τεχνικές εφαρμόζονται σε υλικά βιοψίας ή σε χειρουργικά παρασκευάσματα. Τα ποσοστά των δύο ομάδων υλικού ποικίλλουν μεταξύ διαφόρων χωρών: π.χ. στην Ιαπωνία τα χειρουργικά παρασκευάσματα είναι περισσότερο συχνά (14). Οι βιοψίες παρουσιάζουν το μειονέκτημα του περιορισμένου υλικού, σε συνάρτηση με την ήδη αναφερθείσα ανομοιογένεια του γαστρικού καρκινώματος ως προς την ανίχνευση του HER2, και αντίστοιχα, το πλεονέκτημα της σχετικά ασφαλέστερης μονιμοποίησης. Συνιστάται η λήψη ικανού αριθμού βιοψιών από την ύποπτη περιοχή [τουλάχιστον 6 (15) ή προτιμότερο 8 (28)], με στόχο και πάλι να ελαχιστοποιηθεί η επίδραση της πιθανής ετερογένειας ως προς την HER2-θετικότητα. Ποιοι είναι οι καλούμενοι προαναλυτικοί παράγοντες Στους καλούμενους προαναλυτικούς παράγοντες περιλαμβάνονται: ο χρόνος από τη λήψη του υλικού ως την έναρξη της μονομοποίησης, η προεπε-

Πίνακας 1. Προαναλυτικοί παράγοντες που μπορεί να αποτελούν πηγή παρεκκλίσεων κατά τον έλεγχο HER2

χρόνος από τη λήψη του υλικού ως την έναρξη της μονιμοποίησης μέθοδος επεξεργασίας του ιστού διάρκεια μονιμοποίησης τύπος μονιμοποιητικού

ξεργασία του ιστού, η μέθοδος μονιμοποίησης, η διάρκεια αυτής και ο τύπος μονιμοποιητικού (Πίνακας 1) (18). Φαινομενικά μικρές αποκλίσεις κατά τα αρχικά αυτά στάδια μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα την αδυναμία αξιοποίησης των υλικών στον περαιτέρω εργαστη ριακό έλεγχο. Η χρήση ακατάλληλων μονιμοποιητικών διαλυμάτων ή η καθυστέρηση στην αποστολή των υλικών στα εκάστοτε εργαστήρια (άνω του συ νι στωμένου χρόνου μονιμοποίησης) είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε λανθασμένα αποτελέσματα εξετάσεων, όπως αναγράφεται στις επόμενες παραγράφους. Κατά συνέπεια όσοι χειρίζονται κατά τα αρχικά στάδια τα προς εξέταση ιστικά δείγματα πρέπει να εφαρμόζουν με ακρίβεια τα συνιστώμενα πρωτόκολλα. Είναι προφανές ότι οι προαναλυτικοί παράγοντες δεν αφορούν μόνον τις ιατρικές ειδικότητες των παθολογοανατόμων και κυτταρολόγων, αλλά όλες τις ιατρικές ειδικότητες, που ασχολούνται με τη λήψη και με τον αρχικό χειρισμό των ανωτέρω υλικών.

Γαληνός 55, 3-4

197

Χρόνος πριν την έναρξη της μονιμοποίησης - Προεπεξεργασία ιστού

λήψης, το είδος μονιμοποιητικού και ο χρόνος τοποθέτησης σε αυτό (20).

Καρκινώματα ιστού Ο χρόνος ψυχρής ισχαιμίας, δηλαδή ο χρόνος μεταξύ αφαίρεσης της αλλοίωσης από τον ασθενή και μονιμοποίησης του δείγματος, πρέπει να είναι όσο το δυνατόν συντομότερος και να μην υπερβαίνει την 1 ώρα (20). Σημαντικές μειώσεις ανοσοθετικότητας ΗΕR2 παρατηρήθηκαν μετά δύο ώρες ψυχρής ισχαιμίας σε δείγματα που παρέμειναν εκτός ψυγείου και μετά 4 ώρες σε δείγματα εντός ψυγείου (29). Παρατεταμένος χρόνος ψυχρής ισχαιμίας μπορεί επίσης να οδηγήσει σε επιλεκτική απώλεια των σημάτων HER2 στον in situ υβριδισμό και συνεπώς σε ψευδώς αρνητικό αποτέλεσμα (30). Ο χρόνος ψυχρής ισχαιμίας είναι σημαντικό να αναγράφεται στο δοχείο του παρασκευάσματος, ώστε να είναι δυνατή η αξιοποίηση της συγκεκριμένης πληροφορίας στη συνέχεια. Παρασκευάσματα εκτομής, που πρόκειται να αποσταλούν για μελέτη σε άλλο κέντρο, και εάν ο χρόνος ψυχρής ισχαιμίας προβλέπεται να υπερβεί τη 1h, συνιστάται να τέμνονται διαμέσου του όγκου και να τοποθετούνται σε ικανή ποσότητα ουδέτερου ρυθμιστικού διαλύματος φορμαλίνης. Εντούτοις οι συγκεκριμένοι χειρισμοί απαιτούν εξειδίκευση και εμπειρία και είναι σημαντική η επικοινωνία με το εργαστήριο που θα αναλάβει την εξέταση. Στο δοχείο του παρασκευάσματος, που θα αποσταλεί, πρέπει να αναγράφεται ο χρόνος

Γαστρικά καρκινώματα Το χρονικό διάστημα μεταξύ λήψης του υλικού και τοποθέτησης σε μονιμοποιητικό πρέπει να είναι το συντομότερο δυνατό: ως 20-30 min ή τουλάχιστον <1h (15). Τα χειρουργικά παρασκευάσματα συνιστάται να τέμνονται πριν τη μονιμοποίηση.

Διάρκεια μονιμοποίησης υλικών Μονιμοποιητικά διαλύματα Καρκινώματα μαστού Συνιστάται μονιμοποίηση σε φορμαλίνη 10% σε ουδέτερο ρυθμιστικό διάλυμα, για χρονικό διάστημα 6-72h (19), με διατομές του ιστού σε διαστήματα 5-10mm (26). Ο ελάχιστος χρόνος των 6h δεν τροποποιείται για μικρά παρασκευάσματα, όπως είχε προταθεί στο παρελθόν. Τα κυτταρολογικά υλικά συνιστάται επίσης να μονιμοποιούνται σε διάλυμα φορμαλίνης (22). Υλικά μονιμοποιημένα σε αιθανόλη δεν θεωρούνται κατάλληλα για ανοσοϊστοχημικό έλεγχο ΗΕR2, ενώ μπορούν να ελεγχθούν με τεχνικές in situ υβριδισμού (22). Σημειώνεται ότι σε ορισμένες μελέτες παρατηρήθηκε ότι είναι δυνατόν να επιτευχθούν αποτελέσματα ανοσο ϊστοχημείας και υβριδισμού με μονιμοποιητικά υλικά και χρόνους μονιμοποίησης πέραν των συνιστωμένων (22,31). Εντούτοις, εξαίρεση αποτελούν η μονι-

198

E Kωστοπούλου και συν

μοποίηση σε Bouin, που καθιστά το υλικό ακατάλληλο ιδίως για εφαρμογές in situ υβριδισμού και ο ιδιαίτερα βραχύς χρόνος μονιμοποίησης (1h) σε εφαρμογές ανοσοϊστοχημείας (31). Σημειώνεται ότι δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ως προς τη σαφή επίδραση του παρα τεταμένου χρόνου μονιμοποίησης στα αποτελέσματα της ανοσοϊστοχημικής μελέτης, ιδίως σε περιπτώσεις με χαμηλή έκφραση πρωτεΐνης, η ανίχνευση της οποίας ενδεχομένως θα επηρεαζόταν περισσότερο από τη μεταβολή του χρόνου μονιμοποίησης. Γαστρικά καρκινώματα Συνιστάται μονιμοποίηση σε φορμαλίνη 10% σε ουδέτερο ρυθμιστικό διάλυμα, για χρονικό διάστημα 6-48h (15) ή 8-48h (14). Ορισμένοι περιορίζουν τη διάρκεια μονιμοποίησης βιοψιών σε 624h (28). Η ανεπαρκής μονιμοποίηση μπορεί να οδηγήσει σε ψευδώς θετικό αποτέλεσμα ανοσοϊστοχημείας, ενώ η υπερβολική μονιμοποίηση πρέπει να αποφεύγεται ιδιαίτερα στον in situ υβριδισμό (15).

ΕΠΙΛΟΓΟΣ Όπως ήδη συζητήθηκε, τα αποτελέσματα των εξετάσεων ανοσοϊστοχημείας και in situ υβριδισμού μπορεί να επηρεαστούν από πολλούς τεχνικούς παράγοντες, τόσο προαναλυτικούς, όσο και αναλυτικούς-μεταναλυτικούς. Οι τελευταίες δύο ομάδες αφορούν παράγοντες που επηρεάζουν τη μέθοδο ελέγ -

χου και την εκτίμηση των αποτελεσμάτων. Η εφαρμογή του ελέγχου HER2 σε πολυάριθμα νεοπλάσματα κατά τη διάρκεια των τελευταίων ετών οδήγησε σε διαμόρφωση συγκεκριμένων συστάσεων για τη λήψη και την επεξεργασία των ιστικών δειγμάτων, με στόχο την περισσότερο επιτυχή διενέργεια των αντιστοίχων εξετάσεων. Επιπλέον είναι σημαντική η αρχική ρύθμιση της εφαρμοζόμενης τεχνικής στα εκάστοτε εργαστήρια, αλλά και η διατήρηση των συνθηκών που θα εξασφαλίζουν την ορθή επανάληψη της μεθόδου. Οι ήδη δημοσιευμένες οδηγίες είναι ιδιαίτερα χρήσιμες, εντούτοις οι συνεχιζόμενες έρευνες φέρνουν στο φως σημαντικά νέα δεδομένα, τα οποία ενδέχεται να επηρεάσουν την προσέγγιση ορισμένων από τα ανωτέρω θέματα στο μέλλον.

ABSTRACT Kostopoulou E, Koukoulis G. HER2 detection in breast and gastric carcinomas: Preanalytics factors. Galenus 2013; 53: 193-200. HER2 laboratory evaluation is important for therapeutic decisions concerning breast carcinoma patients, as well as carcinomas of other locations, including gastric tumors, as has been shown in the last few years. Several factors, preanalytic, analytic and postanalytic, can be the source of testing variation. Preanalytic factors include: ti -

Γαληνός 55, 3-4

me from tissue removal to fixation, tissue processing, type and time of fixation. Small variations in these parameters may result in surgical or biopsy specimens that cannot provide reliable results of HER2 testing.

Key words: HER2, breast carcinoma, gastric carcinoma, preanalytic factors, fixation. 9.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.

Navolanic PM, Steelman LS, McCubrey JA. EGFR family signaling and its association with breast cancer development and resistance to chemotherapy. Int J Oncol 2003; 22: 237-252. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987; 235: 177-182. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 1659-1672. Pritchard KI, Shepherd LE, O’Malley FP, et al. HER2 and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 2006; 354: 2103-2111. Livi L, Meattini I, Saieva C, et al. Prognostic value of positive human epidermal growth factor receptor 2 status and negative hormone status in patients with T1a/T1b, lymph node-negative breast cancer. Cancer. 2012 Jul 1; 118(13): 3236-43. Epub 2011 Oct 25. Ajani JA, Bentrem DJ, Besh S, et al. Gastric cancer, version 2.2013: featured updates to the NCCN Guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2013 May 1; 11(5): 531-46. Uchino S, Tsuda H, Maruyama K, Kinoshita T,

10.

11.

12.

13. 14.

199

Sasako M, Saito T, Kobayashi M, Hirohashi S. Overexpression of c-erbB-2 protein in gastric cancer. Its correlation with long-term survival of patients. Cancer 1993; 72: 3179-3184. Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyeereislova A et al. Tratuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, openlabel, randomized controlled trial. Lancet 2010; 376: 687-697. Owens MA, Horten BC, Da Silva MM: HER2 amplification ratios by fluorescence in situ hybridization and correlation with immunohistochemistry in a cohort of 6556 breast cancer tissues. Clin Breast Cancer 2004; 5: 63-69. Kostopoulou E, Vageli D, Kaisaridou D, Nakou M, Netsika M, Vladica N, Daponte A, Koukoulis G. Comparative evaluation of non-informative HER-2 immunoreactions (2+) in breast carcinomas with FISH, CISH and QRT-PCR. Breast. 2007 Dec; 16(6): 615-24. Epub 2007 Jul 2. Lee S, de Boer WB, Fermoyle S, Platten M, Kumarasinghe MP. Human epidermal growth factor receptor 2 testing in gastric carcinoma: issues related to heterogeneity in biopsies and resections. Histopathology. 2011 Nov; 59(5): 832-40. Albarello L, Pecciarini L, Doglioni C. HER2 testing in gastric cancer. Adv Anat Pathol. 2011 Jan; 18(1): 53-9. CAP Guidance on application of HER2 testing in gastric carcinoma 2011, www.cap.org Rüschoff J, Hanna W, Bilous M, Hofmann M, Osamura RY, Penault-Llorca F, van de Vijver M, Viale G. HER2 testing in gastric cancer: a

practical approach. Mod Pathol. 2012 May; 25(5): 637-50. doi: 10.1038/modpathol.2011.198. Epub 2012 Jan 6. 15. Jouret-Mourin A, Hoorens A, Kockx M, Demetter P, Van Cutsem E. Belgian guidelines for HER2 testing in gastric cancer. Belg J Med Oncol 2011; 5: 14-22.

200

E Kωστοπούλου και συν

16. Hicks DG, Kulkarni S. HER2+ breast cancer: review of biologic relevance and optimal use of diagnostic tools. Am J Clin Pathol. 2008 Feb; 129(2): 263-73. 17. Gown A. Current issues in ER and HER2 testing by IHC in breast cancer Modern Pathology. 2008; 21: S8-S15. 18. Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. Arch Pathol Lab Med. 2007; 131: 18-43. 19. CAP 2013 - Protocol for the examination of specimens from patients with invasive carcinoma of the breast. 20. Hammond ME, Hayes DF, Wolff AC. Clinical Notice for American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists guideline recommendations on ER/PgR and HER2 testing in breast cancer. J Clin Oncol. 2011 May 20; 29(15): e458 Epub 2011 Apr 18. 21. Bartlett JM, Starczynski J, Atkey N et al. HER2 testing in the UK: recommendations for breast and gastric in-situ hybridisation methods. J Clin Pathol. 2011 Aug; 64(8): 649-53. Epub 2011 Jun 20. 22. Hanna W, Barnes P, Berendt R, et al. Testing for her 2 in breast cancer: current pathology challenges faced in Canada. Curr Oncol. 2012 Dec; 19(6): 315-23. 23. Cardoso F, Harbeck N, Fallowfield L, Kyriakides S, Senkus E. ESMO Guidelines Working Group. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol.

J Clin Pathol 2009; 62: 542-6. 26. Summary of ASCO/CAP HER2 Guideline Recommendations. www.cap.org 27. Penault-Llorca F, Chenard MP, Bouché O, Emile JF, Bibeau F, Metges JP, André T, Monges G. HER2 and gastric cancer. Recommendations for clinical practice in 2011. Ann Pathol. 2011 Apr; 31(2): 78-87. Epub 2011 May 7. 28. Borner M, Cathomas G, Herrmann R. Roth A, Rubbia-Brandt L, Schoepfer A, Terracciano L, Tornillo L, Vavricka S. Recommendations for HER2 testing in gastric and gastroesophageal carcinoma. www.tellmed.ch 29. Yildiz-Aktas IZ, Dabbs DJ, Bhargava R. The effect of cold ischemic time on the immunohistochemical evaluation of estrogen receptor, progesterone receptor, and her2 expression in invasive breast carcinoma. Mod Pathol 2012; 25: 1098-105. 30. Khoury T, Sait S, Hwang H et al. Delay to formalin fixation effect on breast biomarkers. Mod Pathol. 2009 Nov; 22(11): 1457-67. Epub 2009 Sep 4. 31. Moatamed NA, Nanjangud G, Pucci R, et al. Effect of ischemic time, fixation time, and fixative type on HER2/neu immunohistochemical and fluorescence in situ hybridization results in breast cancer. Am J Clin Pathol. 2011 Nov; 136(5): 754-61.

2012 Oct; 23(7): vii11-9. 24. Carlson RW, Allred DC, Anderson BO, et al. Metastatic breast cancer, version 1.2012: featured updates to the NCCN guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 2012 Jul 1; 10(7): 821-9. 25. Zustin J, Boddin K, Tsourlakis MC, et al. Her2/neu analysis in breast cancer bone metastases.

Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Kωστοπούλου Ε Επ. Καθηγήτρια Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομικής Τμήμα Ιατρικής Πανεπιστημίου Θεσσαλίας Βιόπολις, Λάρισα Ε-mail:ekosto@med.uth.gr

Hμερομηνία υποβολής: 11-10-2013 Ημερομηνία έγκρισης: 19-12-2013

ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 55ος, τεύχη 3ο-4ο, σελ. 201-216, 2013

ΝΕΥΡΟΒΛΑΣΤΩΜΑ: ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΤΩΝ ΣΥΓΧΡΟΝΩΝ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ Κ ΔΟΓΡΑΜΑΤΖΗΣ, Ν ΚΟΣΜΑΣ, Ν ΤΣΟΥΚΑΛΑΣ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗΣ-ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ 401 ΓΕΝΙΚΟ ΣΤΡΑΤΙΩΤΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΑΘΗΝΩΝ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Το Νευροβλάστωμα (ΝΒ) αποτελεί το συχνότερο εξωκρανιακό συμπαγή όγκο της βρεφικής και παιδικής ηλικίας, ο οποίος ευθύνεται για το 15% των θανάτων από καρκίνο στις ίδιες ηλικίες. Εμβρυογενετικά προέρχεται από κύτταρα της νευρικής ακρολοφίας, τα οποία σχηματίζουν τα γάγγλια του συμπαθητικού συστήματος και το μυελό των επινεφριδίων. Στους ιστούς αυτούς συνήθως εντοπίζεται και ο πρωτοπαθής όγκος, ως λοβωτή συμπαγής ή σπανιότερα κυστική βλάβη. Χαρακτηριστική είναι η απρόβλεπτη βιολογική συμπεριφορά του ΝΒ, που κυμαίνεται από την αυτόματη υποχώρηση μέχρι την ταχεία αύξηση και ευρεία διασπορά που οδηγεί γρήγορα στο θάνατο του ασθενούς. Πέρα από τα γενικά συμπτώματα (αδιαθεσία, αναιμία, χαμηλή πυρετική κίνηση) και τυχόν συμπτώματα τοπικής επέκτασης ή μεταστατικού ΝΒ, η νόσος μπορεί στα αρχικά στάδια να προκαλέσει το σύνδρομο της μυοκλονικής εγκεφαλοπάθειας, που συνήθως οδηγεί σε πρώιμη διάγνωση και επιτυχή θεραπεία. Εκτός από τις απεικονιστικές μεθόδους (Υπερηχογράφημα, αξονική και μαγνητική τομογραφία, σπινθηρογράφημα με MIBG), εργαστηριακές εξετάσεις όπως τα επίπεδα γαλακτικής δεϋδρογονάσης (LDH) και φερριτίνης στο αίμα, ή μεταβολιτών των κατεχολαμινών στα ούρα έχουν μεγάλη διαγνωστική και προγνωστική αξία. Για την οριστική διάγνωση διενεργείται βιοψία, ιστοπαθολογική ταξινόμηση του όγκου και γονιδιακός έλεγχος για την παρουσία ενίσχυσης του ογκογονιδίου MYCN (αρνητικός προγνωστικός παράγοντας). Με βάση τα αποτελέσματα των παραπάνω

202

Κ Δογραματζής και συν

εξετάσεων και τη σταδιοποίηση του όγκου, το ΝΒ ταξινομείται σε τρεις κατηγορίες, οι οποίες καθορίζουν και το είδος της θεραπείας. Για την ομάδα χαμηλού κινδύνου η θεραπεία τις περισσότερες φορές περιορίζεται σε τοπική αφαίρεση του όγκου, ακόμη και με ύπαρξη μακροσκοπικής υπολειπόμενης νόσου. Στην ομάδα ενδιάμεσου κινδύνου γίνεται χειρουργική εξαίρεση του όγκου ακολουθούμενη από χημειοθεραπεία και -σε περίπτωση υπολειπόμενου όγκου- τοπική ακτινοθεραπεία. Σε ανεγχείρητους όγκους της ίδιας ομάδας εφαρμόζεται προεγχειρητική χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία προ της προσπάθειας χειρουργικής εξαίρεσης. Τέλος, στην ομάδα υψηλού κινδύνου εφαρμόζεται πρόγραμμα εντατικής χημειοθεραπείας με αυτόλογη μεταμόσχευση μυελού των οστών, τοπική ακτινοθεραπεία και/ή θεραπεία με MIBG συνδεδεμένο με ραδιενεργό ιώδιο και ακολούθως τοπική αφαίρεση του όγκου και των ογκωδών μεταστάσεων όπου είναι εφικτό. Λέξεις κλειδιά: νευροβλάστωμα, παιδιατρικός όγκος. 1. Επιδημιολογία

2. Εμβρυολογική καταβολή - Εντόπιση

Το Νευροβλάστωμα (Neuroblastoma, NB) αποτελεί το συχνότερο κακοήθη όγκο στις ηλικίες 0-1 έτους (1). Είναι η συχνότερη εξωκρανιακή κακοήθεια της παιδικής ηλικίας (μετά τη λευχαιμία και τους όγκους του εγκεφάλου) (5) με επίπτωση 1:100.000 παιδιά (2), ενώ αφορά το 8-10% των καρκινοπαθών 0-15 ετών και ευθύνεται για το 15% των θανάτων από καρκίνο στις ίδιες ηλικίες (4,5,9). Το 30% των ΝΒ ανακαλύπτονται στη νεογνική/βρεφική ηλικία, το 50% στις ηλικίες 1-4 ετών, ενώ μόνο το 5% μεταξύ 10 και 14 ετών (3), με μέση η λικία διάγνωσης μεταξύ 17,3 και 30 μηνών (5,7). Οι άρρενες προσβάλλονται ελαφρώς συχνότερα (1,1:1,0) (7).

Στις αρχές της τρίτης εβδομάδας εμφανίζεται στη ραχιαία επιφάνεια του εμβρύου μία πλάκα πεπαχυμένου εξωδέρματος, η νευρική πλάκα, από την οποία προέρχονται τα κύτταρα του νευρικού συστήματος του ανθρώπου. Τα πλάγια χείλη της νευρικής πλάκας σύντομα ανυψώνονται, σχηματίζοντας τις δύο νευρικές πτυχές (6). Έπειτα, οι νευρικές πτυχές συμπλησιάζουν και ενώνονται στη μέση γραμμή σχηματίζοντας το νευρικό σωλήνα (6). Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας, τα κύτταρα που αποτελούν τις νευρικές πτυχές (νευρική ακρολοφία) εγκαταλείπουν το νευρικό σωλήνα, μεταναστεύοντας ενεργητικά στο υποκείμενο μεσόδερμα (6). Ένα μέρος αυτών των κυττάρων κινούμενο ραχιαία θα καταλήξει στην εξωδερμική στιβάδα, όπου

Γαληνός 55, 3-4

203

Εικ. 1. Aξονικές τομές διαδοχικά μεγαλύτερων εμβρύων όπου απεικονίζεται ο σχηματισμός και η μετανάστευση των κυττάρων της νευρικής ακρολοφίας. Τροποποιημένο από: Sadler T W. Langman’s Medical Embryology (9th ed). Lippincott Williams and Wilkins 2003: 435.

θα σχηματίσει τα μελανινοκύτταρα του δέρματος και των θυλάκων των τριχών (6). Τα υπόλοιπα κύτταρα μεταναστεύοντας κοιλιακά σχηματίζουν τα αισθητικά γάγγλια, τα μυεντερικά πλέγματα, τη μυελίνη των περιφερικών νεύρων (κύτταρα του Schwann), τα γάγγλια του συμπαθητικού συστήματος (συμπαθητικά στελέχη και προαορτικά γάγγλια) και το μυελό των επινεφριδίων (6) (Εικ.1). Το ΝΒ προέρχεται από την τελευταία ομάδα κυττάρων, ειδικότερα από τα πρόδρομα - αδιαφοροποίητα κύτταρα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος (sympathogonia) (2,9). Ως εκ τούτου η πρωτοπαθής εστία ανευρίσκεται σε οποιοδήποτε σημείο της πορείας των κυττάρων αυτών, όπως στο μυελό των

επινεφριδίων (~50%), στα παρασπονδυλικά συμπαθητικά γάγγλια, στα συμπαθη τικά παραγάγγλια (πχ στο όργανο του Zuckerkandl) (2,9). Ειδικά στο μυελό των επινεφριδίων, μικρές αθροίσεις άωρων νευροβλαστών ανευρίσκονται συχνά ακόμα και στη πρώιμη μεταγεννητική περίοδο, με επίπτωση τουλάχιστον 200 φορές μεγαλύτερη από εκείνη του ΝΒ (9). Η συχνότητα ανεύρεσης των νησιδίων αυτών, που αναφέρονται και ως ΝΒ in situ, υποδεικνύει ότι ελάχιστα από αυτά εξελίσσονται σε ΝΒ, ενώ τα περισσότερα υποχωρούν ή διαφοροποιούνται αυτόματα σε βλάβες που δε γίνονται ποτέ κλινικά εμφανείς (9).

204

Κ Δογραματζής και συν

3. Κληρονομικότητα - Αιτιολογία Οικογενές ΝΒ, κληρονομούμενο με αυτοσωμικό επικρατές χαρακτήρα, έχει παρατηρηθεί σε ποσοστό μόλις 15%, παρουσιάζοντας μεγάλη κλινική και βιολογική ετερογένεια (4,9,15). Ενεργο ποιητικές μεταλλάξεις στο γονίδιο (2p23) της κινάσης του αναπλαστικού λεμφώματος (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) στον τομέα της τυροσι νι κής κινάσης προκαλούν κληρονομικές μορφές ΝΒ (9). Η αιτιολογία των σποραδικών μορφών ΝΒ παραμένει άγνωστη (9). Έχει αναφερθεί συνύπαρξη του ΝΒ σε βρέφη με σύνδρομο Beckwith-Wiedemann, νόσο του Hirschsprung, εμβρυϊκό αλκοολικό σύνδρομο, σύνδρομο κεντρικού υποαερισμού καθώς και εμφάνισή του σε παιδιά εγκύων που λάμβαναν φαινυντοΐνη (4,9,15). 4. Παθολογική Ανατομική Μακροσκοπική εικόνα Πρόκειται για λοβωτή, συμπαγή ή σπανιότερα κυστική βλάβη (10), που μπορεί να καταλαμβάνει το μεγαλύτερο μέρος της κοιλιακής κοιλότητας (8). Το ΝΒ εμφανίζει τάση προς διήθηση των πέριξ ιστών (8). Ορισμένες φορές η επιφάνεια του όγκου είναι λεία, περιβαλλόμενη από μία εύθρυπτη ψευδοκάψα, γεγονός που ενίοτε διευκολύνει την εξαίρεσή του (8,10). Αιμορραγικές πε ριοχές και νεκρώσεις [συχνότερες στην αδιαφοροποίητη μορφή του ΝΒ (10)] δίνουν στον όγκο χρώμα ερυθρό ή πορ-

φυροειδές (8). Ωριμότεροι όγκοι (γαγγλιονευρώματα, ganglioneuromas) τείνουν να έχουν συμπαγέστερη σύσταση και λευκάζουσα όψη (10). Μικροσκοπική Εικόνα - Ιστοπαθολογική Ταξινόμηση Οι ιστολογικά σταθερότεροι ό γκοι (γαγγλιονευρώματα) αποτελούνται από ώριμα γαγγλιακά κύτταρα με άφθονο ροζ κυτταρόπλασμα και ευδιάκριτους πυρήνες (2). Μεταξύ των κυττάρων αυτών υπάρχουν διαφοροποιημένα στρωματικά στοιχεία του τύπου των κυττά ρων του Schwann (2). Στο αντίθετο άκρο βρίσκεται το ε πι θετικό νευροβλάστωμα, όγκος απο τελούμενος από φύλλα άωρων μικρών σφαιρικών μπλε κυττάρων με ελάχιστο κυτταρόπλασμα (10), που ενίοτε παρουσιάζουν σχηματισμούς ροζέτας (rosette formation) - κυκλικές διατάξεις νευροβλαστών γύρω από ηωσινοφιλικό νευροϊνιδιακό υλικό (2,3,9). Αυτοί οι σχηματισμοί είναι χαρακτηριστικοί για τον αδιαφοροποίητο τύπο ΝΒ (ροζέτες Homer-Wright) (9), διαφορο διαγιγνώ σκο ντάς το από άλλους παιδικούς ό γκους μικρών σφαιρικών μπλε κυττάρων, όπως το σάρκωμα Ewing, το λέμφωμα και το ραβδομυοσάρκωμα (3). Κατά περίπτωση παρατηρείται δυστροφική επασβεστίωση (2). Όταν υπάρχει διήθηση άωρων νευροβλαστών σε έναν κατά τα άλλα ώριμο όγκο, η βλάβη ονομάζεται γαγγλιονευροβλάστωμα (ganglioneuroblasto ma) (2).

Γαληνός 55, 3-4

Σήμερα για το διαχωρισμό των ιστοπαθολογικών τύπων του ΝΒ χρησιμοποιείται τροποποιημένη η Διεθνής Ιστοπαθολογική Ταξινόμηση του ΝΒ (International NB Pathology Classification, INPC), η οποία αποτελεί εξέλιξη της πρώτης ταξινόμησης κατά Shimada και χωρίζει τα νευροβλαστώματα με βάση την ηλικία εμφάνισης και τη ιστολογική εικόνα σε δύο προγνωστικές ομάδες (9). 5. Κλινική Εικόνα Το ΝΒ είναι μία κακοήθεια με πληθώρα κλινικών εκδηλώσεων που σχετίζονται με την εντόπιση της πρωτοπαθούς εστίας, την ύπαρξη μεταστάσεων και την παραγωγή ορισμένων παραπροϊόντων από τον όγκο (10) (Πίν. 1). Κατά τα πρώιμα στάδια της νόσου κάνουν την εμφάνισή τους γενικά συμπτώματα όπως αδιαθεσία, αναιμία ή/και χαμηλός πυρετός (38 οC) (8), τα οποία συνήθως δεν είναι αρκετά για να κατευθύνουν στη διάγνωση. Το σύνδρομο μυοκλονικής εγκεφαλο πάθειας ή σύνδρομο νυσταγμούμυόκλονου (myoclonicencephalopathy, opsoclonus-myoclonussyndrome) χαρακτηρίζεται από αταξία, παρεγκεφαλιδική και του κορμού, καθώς και σακκαδικές κινήσεις των οφθαλμών (11). Στις πιθανές αιτίες του συνδρόμου περιλαμβάνονται: 1. η τοξικότητα των παραγόμενων αμινών (VMA, HVA και κυσταθειόνη) στο νευρικό ιστό 2. ένας απροσδιόριστος παράγοντας που

205

δρα τόσο ως καρκινογόνο όσο και ως αίτιο της εγκεφαλοπάθειας (όπως πχ ένας ιός) και 3. η ύπαρξη διασταυρούμενης αντιγονικότητας μεταξύ του όγκου και του νευρικού ιστού (μηχανισμοί αυτοανοσίας) (12), θεωρία που φαίνεται πιθανότερη (13). Εμφανίζεται στο 2-4% των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με ΝΒ, ενώ περίπου το 50% των παιδιών με το σύνδρομο πάσχουν από ΝΒ (11,13). Στο 50% των πασχόντων από ΝΒ με μυο κλονική εγκεφαλοπάθεια, ο πρωτοπα θής όγκος εδράζεται στο οπίσθιο μεσοθωράκιο (11). Οι ασθενείς με το σύνδρομο τείνουν να έχουν καλύτερα αποτελέσματα στην αντιμετώπιση του ΝΒ, γεγονός το οποίο οφείλεται κυρίως στο ότι η διάγνωση τίθεται σε πρώϊμο στάδιο, με αποτέλεσμα τα ΝΒ που εμφανίζουν το σύνδρομο να είναι χαμηλού σταδίου (Ι ή ΙΙ), χωρίς συνυπάρχουσα ενίσχυση του γονιδίου MYCN ή μεταστάσεις (βλέπε παρακάτω) (11,13). Ωστό σο, οι περισσότεροι από αυτούς θα αποκτήσουν μόνιμα νευρολογικά ελλείμματα τα οποία μπορεί να επιδεινώνονται ακόμα και μετά την αφαίρεση του όγκου (11). Στα επόμενα στάδια της νόσου συχνότερα είναι τα συμπτώματα μάζας ή μεταστατικού ΝΒ, τα οποία δυστυχώς είναι εκείνα που συνήθως οδηγούν στη διάγνωση (2). Συμπτώματα προχωρημένης νόσου επίσης περιλαμβάνουν αμ βλύ κοιλιακό άλγος, μετεωρισμό, εμέτους, δυσκοιλιότητα, συμπτώματα από υπερέκκριση κατεχολαμινών (εφίδρω -

206

Κ Δογραματζής και συν

Πίνακας 1. Κλινική εικόνα νευροβλαστώματος. Συχνά Συμπτώματα

Τοπικά συμπτώματα/χαρακτηριστικά σημεία

Απώλεια βάρους Πυρετός Κοιλιακή δυσφορία Αδυναμία λήψης όρθιας στάσης/βάδισης Ωχρότητα / αναιμία Γενική κακουχία

Οφθαλμοί Περικογχικό οίδημα με κίτρινες -καφεοειδείς εκχυμώσεις από μετάσταση στον οφθαλμικό κόγχο (racoon/panda eyes) Εξόφθαλμος, στραβισμός, νυσταγμός Οίδημα θηλής, αιμορραγίες αμφιβληστροειδούς, ατροφία οπτικού νεύρου Εμβρυϊκός ύδρωπας* Ετεροχρωμία ίριδος*** Τράχηλος Τραχηλική λεμφαδενοπάθεια Όγκος ύπερθεν της κλείδας Σύνδρομο Horner Συμπτώματα υπερέκκρισης κατεχολαμινών Θώρακας, οπίσθιο μεσοθωράκιο και σπόνδυλοι Παροξυσμικά επεισόδια εφίδρωσης Βήχας, δύσπνοια (συμπίεση της τραχείας) εξάψεων Διαταραχές της βάδισης, μυϊκή αδυναμία, παωχρότητας ραισθησίες, ορθοκυστικές διαταραχές (συμπίεση νεύρων) Κεφαλαλγία Κοιλία Υπέρταση Οπισθοπεριτοναϊκός χώρος: ενδοκοιλιακός όγκος, σταθερός ψηλαφητικά, ανομοιογενής μάζα που περνά τη μέση γραμμή Αίσθημα παλμών Παρασπονδυλικός και ιερός χώρος: Διείσδυση στα μεσοσπονδύλια τρήματα / νευρολογική σημειολογία Κοιλιακή διάταση Ήπαρ Παρανεοπλασματικά σύνδρομα Ηπατομεγαλία (κυρίως στα νεογνά) Σύνδρομο έκκρισης VIP: Δέρμα Ανθεκτική στη θεραπεία διάρροια Υποδόρια μεταστατικά οζίδια (νεογέννητα/βρέΜυοκλονική εγκεφαλοπάθεια**: φη) μπλε χρώματος (μετά από ψηλάφιση καθίΣυνήθως σε καλά διαφοροποιημένο ΝΒ, στανται κόκκινα και έπειτα λευκά λόγω αγγειοπιθανόν αυτοάνοσης αιτιολογίας σύσπασης από την έκκριση κατεχολαμινών) Πανκυτταροπενία: Οστά (κυρίως κρανίο και μακρά οστά) Λόγω διήθησης του μυελού των οστών Οστικός πόνος ή/και μαζικής ενδοογκικής αιμορραγίας Ουροποιητικό**** Δυσουρία (σε πυελική εντόπιση, λόγω πίεσης από τον όγκο)

Τροποποιημένο από: Imbach P, Kuhne T, Arceci R. Pediatric Oncology: A Comprehensive Guide. Springer-Verlag Berlin Heidenberg 2006; 119-128.

Γαληνός 55, 3-4

207

*: Isaacs H. Tumors of the Fetus and Infant. 2002 Springer-Verlag New York 2002:151 **: !11;515 ***: Crit Rev Comp Tom 2003; 44(1): 47-61 ****: Μιχαλόπουλος-Φιλιππόπουλος Α Α. Νευροβλάστωμα της Νεογνικής, Βρεφικής και Παιδικής ηλικίας. Διατριβή επί διδακτορία, Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ. 1979;33:48. Πηγή: Mueller S, Matthay K K. Neuroblastoma: Biology and Staging. Curr Oncol Rep 2009; 11(6): 433.

ση, εξάψεις, κεφαλαλγία, ωχρότητα, υπέρταση, αίσθημα παλμών), περιοφθαλμικές εκχυμώσεις και άλλα (4,8). Συνολικά η κλινική εικόνα του ΝΒ παρουσιάζεται στον πίνακα 2. Ιδιαίτερα για το ΝΒ που πρωτο-

παθώς εδράζεται στο οπίσθιο μεσοθωράκιο, συχνότερα είναι τα συμπτώματα που αφορούν το αναπνευστικό σύστημα (βρογχίτιδα, πνευμονία, αναπνευστική δυσχέρεια), ενώ επίσης αναφέρονται σύ στοιχη υπερκλείδια διόγκωση, μα σχα λιαία λεμφαδενίτιδα και παραπλη -

Πίνακας 2. Σταδιοποίηση νευροβλαστώματος κατά INSS* ΙV-S

ΙΙΑ ΙΙΒ

ΙΙΙ

IV-S

Εντοπισμένος όγκος με πλήρη μακροσκοπικά εξαίρεση, με ή χωρίς μικροσκοπική υπολειπόμενη νόσο. Αντιπροσωπευτικοί σύστοιχοι λεμφαδένες αρνητικοί στην ιστοπαθολογική εξέταση (λεμφαδένες προσκολλημένοι και εξαιρεθέντες με τον πρωτοπαθή όγκο μπορούν να είναι θετικοί). Εντοπισμένος όγκος με ατελή μακροσκοπικά εξαίρεση. Αντιπροσωπευτικοί σύστοιχοι μη προσκολλημένοι λεμφαδένες αρνητικοί στην ιστοπαθολογική εξέταση. Εντοπισμένος όγκος με ή χωρίς πλήρη μακροσκοπικά εξαίρεση, με θετικούς για τον όγκο σύστοιχους λεμφαδένες. Διογκωμένοι ετερόπλευροι λεμφαδένες πρέπει να είναι αρνητικοί στην ιστοπαθολογική εξέταση. Ανεγχείρητος μονόπλευρος όγκος, διεισδυτικός πέραν της μέσης γραμμής, με ή χωρίς εμπλοκή των τοπικών λεμφαδένων, Ή εντοπισμένος μονόπλευρος όγκος με εμπλοκή των ετερόπλευρων τοπικών λεμφαδένων, Ή όγκος της μέσης γραμμής με αμφοτερόπλευρη επέκταση είτε κατά συνέχεια ιστών (ανεγχείρητος) είτε με εμπλοκή λεμφαδένων. Κάθε πρωτοπαθής όγκος με εξάπλωση σε απομακρυσμένους λεμφαδένες, οστά, μυελό των οστών, ήπαρ, δέρμα ή άλλα όργανα (εκτός αυτών που εμπίπτουν στην κατηγορία IV-S). Εντοπισμένος πρωτοπαθής όγκος (όπως ορίζεται για τα στάδια Ι, ΙΙΑ και ΙΙΒ), με εξάπλωση περιορισμένη σε δέρμα, ήπαρ και μυελό των οστών (περιορισμένο για βρέφη < 1 έτους).

INSS: International Neuroblastoma Staging System.

208

Κ Δογραματζής και συν

Εικ. 2. Στάδια νευροβλαστώματος κατά ΙΝSS. (Πηγή: Carachi R, Grosfeld J, Azmy A. The Surgery of Childhood Tumors. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2008; 202).

γία (8). Επίσης, το διάχυτο ΝΒ σε νεογνά και βρέφη έχει χαρακτηριστική κλινική εικόνα που περιλαμβάνει εκσεσημασμένη διόγκωση του ήπατος, το οποίο έχει λεία όρια και ενίοτε προκαλεί ανα πνευστική δυσχέρεια, δερματικές και υποδόριες ψηλαφητές μεταστάσεις και αναιμία δευτεροπαθή λόγω της κατάλη-

ψης του μυελού των οστών από νευροβλαστικά κύτταρα (8,9). Συχνά (~30% των νεογνικών και βρεφικών ΝΒ) η νόσος κατατάσσεται ως σταδίου ΙV-S (βλέπε παρακάτω) (3). 6. Σταδιοποίηση Σήμερα το πλέον χρησιμοποιού-

Γαληνός 55, 3-4

μενο σύστημα σταδιοποίησης για το ΝΒ είναι το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης Νευροβλαστώματος (International Neuroblastoma Staging System, INSS). Σύμφωνα με αυτό η σταδιοποίηση γίνεται μετά τη χειρουργική επέμβαση, ενώ μεγάλη σημασία έχουν η έκταση του πρωτοπαθούς όγκου, η επέκτασή του πέραν της μέσης γραμμής, η λεμφαδενική και μεταστατική διασπορά της νόσου (9) (Πίν. 2, Εικ.2). Έχει προταθεί επίσης ένα σύστημα σταδιοποίησης (International Neuroblastoma Risk Group Staging System, INRGSS), το οποίο ορίζει την ομάδα κινδύνου από το στάδιο της νόσου προ θεραπείας (εκτίμηση με τη χρήση απεικονι στικών μεθόδων όπως CT/MRI και σπινθηρογράφημα MIBG), όπως επίσης από την ηλικία, τη βιολογία και την ιστοπαθολογία του όγκου, την ενίσχυση ή μη του γονιδίου MYCN (3,14). Όσον αφορά τη μεταστατική νόσο (σταδίου IVκατά INSS), είναι πα ρούσα κατά τη διάγνωση στο 40-50% των βρεφών <1 έτους και στο 70% των παιδιών >1 έτους (7). Αυτοί οι ασθενείς συχνά παρουσιάζουν καταβολή και συστηματικά συμπτώματα (9). Τα σημεία στα οποία μεθίσταται συνηθέστερα ο όγκος είναι ο μυελός των οστών, τα οστά, οι λεμφαδένες, το ήπαρ και το δέρμα, ενώ σπανιότερα ανευρίσκονται μετα στάσεις στον εγκέφαλο, τη σπονδυλική στήλη, τη καρδιά και τους πνεύμονες (7). Σημειοτέον ότι οι προτιμήσεις του ό γκου ως προς την εντόπιση των μεταστάσεων διαφέρουν ανάλογα με την ηλικία του ασθενούς, με το ήπαρ να προσ-

209

βάλλεται σε ποσοστό μεγαλύτερο από 50% σε βρέφη με νόσο σταδίου IV, ενώ τα οστά και ο μυελός τους να προσβάλλονται σε πολύ μεγαλύτερη αναλογία σε μεγαλύτερους ασθενείς με νόσο του ίδιου σταδίου (9). 7. Διάγνωση Εργαστηριακά ευρήματα Γαλακτική δεϋδρογονάση (LDH): Η ποσοτική μέτρηση των επιπέδων της LDH στο αίμα, αν και αποτελεί μια μη ειδική εξέταση, έχει μεγάλη προγνωστική σημασία καθώς υψηλά επίπεδα LDH (>1500 IU/L) υποδεικνύουν αυξημένη μιτωτική δραστηριότητα ή μεγάλο σε μέγεθος όγκο, και άρα πτωχή πρόγνωση (9). Ο ίδιος δείκτης μπορεί να χρησιμοποιηθεί και για την παρακολούθηση της προόδου της θεραπείας (9). Φερριτίνη: Επίπεδα φερριτίνης ορού > 150 ng/ mL επίσης υποδεικνύουν προχωρημένη νόσο και κακή πρόγνωση (9,10). Τα επίπεδά της, όπως εκείνα της LDH, επι στρέφουν στο φυσιολογικό με την ύφεση της νόσου. Νευρο-ειδική ενολάση (NSE): Η ουσία αυτή είναι επίσης αυξημένη σε νόσο προχωρημένου σταδίου, ενώ επίπεδά της άνω των 100 ng/ml σχετίζονται με πτωχή πρόγνωση (9). Μεταβολίτες κατεχολαμινών: Περισσότερα από 90% των ΝΒ παράγουν και εκκρίνουν στη κυκλοφο-

210

Κ Δογραματζής και συν

ρία κατεχολαμίνες ή/και παραπροϊόντα τους, όπως αδρεναλίνη, νοραδρεναλίνη, ομοβανυλλικό οξύ (HVA, 90% των ΝΒ), βανυλμανδελικό οξύ (VMA, 95% των ΝΒ), 3-μεθοξυ-4-υδροξυφαινυλγλυκόλη (MHPG, 97% των ΝΒ) και βανυλγλυκολικό οξύ (7,10). Οι ουσίες αυτές ανιχνεύονται σε συλλογή ούρων 24ώρου (10) σε μεγαλύτερα παιδιά, ή σε τυχαία δείγματα ούρων σε βρέφη (9), ενώ χρησιμεύουν στη διάγνωση, τον καθορισμό της απάντησης του όγκου στη θεραπεία καθώς και ως προγνωστικοί δείκτες της νόσου (9). Λιγότερο διαφοροποιημένοι όγκοι σχετίζονται με υψηλότερα επίπεδα HVA (10). Απεικονιστικά ευρήματα Υπερηχογράφημα Είναι η πρώτη απεικονιστική ε ξέταση που διενεργείται σε ασθενείς με κλινική υπόνοια ύπαρξης κάποιας ενδοκοιλιακής εξεργασίας (16). Χρησιμο ποιείται για να εκτιμηθεί η φύση και η έκταση του ΝΒ, το οποίο συνήθως εμφα νίζει ετερογενή ηχογένεια σε αντί θεση με άλλες μορφές καρκίνου της παιδικής ηλικίας (2). Τα γαγγλιονευρώματα τείνουν να παρουσιάζουν περισσότερο ομοιογενή σύσταση, η οποία επιτρέπει μια αδρή εκτίμηση του βαθμού διαφοροποίησης της νεοπλασίας από τον έμπειρο ακτινολόγο (2). Επίσης, το υπερηχογράφημα μπορεί να αποκαλύ ψει πιθανή εμπλοκή του όγκου με μείζονα αγγειακά στελέχη και όργανα της περιοχής, ενώ το έγχρωμο υπερηχογράφημα Doppler παρέχει επιπροσθέτως

πληροφορίες σχετικά με την αγγείωση του όγκου (9). Μολαταύτα, η ειδικότητα και ευαισθησία της μεθόδου για τη διάγνωση του ΝΒ είναι μικρότερες από εκείνες της αξονικής και της μαγνητικής τομογραφίας, οι οποίες χρησιμο ποιούνται ακολούθως για την περαιτέρω διερεύνηση της πάθησης (9). Αξονική τομογραφία Η αξονική τομογραφία δείχνει επασβεστιώσεις σχεδόν στο 85% των ΝΒ, ενώ η ενδοσπονδυλική επέ κτα ση του όγκου μπορεί να προσδιοριστεί με την αξονική τομογραφία ενι σχυ μένης αντίθεσης (contrast-enhancedCT), η οποία προσδιορίζει με ακρίβεια 82% την έκταση του ΝΒ (9). Εάν η τελευταία συνδυαστεί με σπινθηρογράφημα οστών, η έκταση της νόσου προσδιορίζεται επακριβώς στο 97% των ασθενών (9). Μαγνητική τομογραφία Σήμερα η μαγνητική τομογραφία θεωρείται η πλέον ευαίσθητη απεικο νιστική εξέταση για τη διάγνωση και τη σταδιοποίηση του ΝΒ (9). Προτιμάται για τις περιοχές της πυέλου, του μεσοθωρακίου και του σπονδυλικού σωλήνα (4,5), καθώς επίσης και για την ανίχνευση εμπλοκής αγγειακών στελεχών στον όγκο (μαγνητική αγγειογραφία) (9). Περισσότερες πληροφορίες αντλούνται από την Τ2 ακολουθία, στην οποία το ΝΒ εμφανίζεται ως ανομοιογενής μάζα υψηλού σήματος (16). Χρήσιμη για τη σταδιοποίηση του ΝΒ θεωρείται σήμερα η ολοσωματική μαγνητική τομογραφία με

Γαληνός 55, 3-4

τη μέθοδο STIR (Short Τau Ιnversion Recovery) (16). Σπινθηρογράφημα Για τη σταδιοποίηση του ΝΒ σπινθηρογραφικά χρησιμοποιείται, σεσημασμένη με 131Ι ή 123Ι, η ουσία μεταϊωδοβενζυλγουανιδίνη (MIBG), η οποία μεταφέρεται και αποθηκεύεται στα κοκκία των χρωμαφινικών κυττάρων όπως και η νορεπινεφρίνη (9). Η μέθοδος έ χει ευαισθησία 82% και ειδικότητα 91% στην ανίχνευση του πρωτοπαθούς ΝΒ και των μεταστάσεων αυτού σε οστά και μυελό των οστών (9). Εναλλακτικά χρη σιμοποιείται σπινθηρογράφημα με 99mTc-MDP, με λιγότερο καλά αποτε λέσματα (2,9). Απλή ακτινογραφία Δεν αποτελεί εξέταση ρουτίνας για την ανίχνευση του ΝΒ, παρ’ όλα αυτά φαίνεται πως το 50% των θωρακικών και κοιλιακών ΝΒ είναι εμφανή ως ακτιονοσκιερά μορφώματα με λε πτές επασβεστιώσεις σε οπισθοπρόσθιες ακτινογραφίες θώρακος και ακτινογραφίες κοιλίας αντίστοιχα (9). Άλλα ευρήματα που υποδεικνύουν ύπαρξη μάζας στην κοιλία είναι η παρεκτόπιση των εντερικών ελίκων ή ακόμα και η διεύρυνση του μεσοθωρακίου υπερδιαφραγματικά από την επέκταση ενός κοιλιακού όγκου (10).

Βιοψία Για την οριστική διάγνωση του

211

ΝΒ είναι απαραίτητη η διενέργεια βιοψίας (5). Οι συνηθέστερες μέθοδοι περιλαμβάνουν την επεμβατική-διεγχει ρητική βιοψία του πρωτοπαθούς όγκου και τη βιοψία μυελού των οστών σε ασθενείς με ενδείξεις οστεομυελικών μεταστάσεων (5). Εναλλακτικά μπορεί να γίνει αναρρόφηση μυελού των οστών με λεπτή βελόνα, η οποία όμως έχει μικρότερη διαγνωστική αξία (9). Δείγμα μυελού των οστών πρέπει να λαμβάνεται από δύο ή περισσότερα σημεία (7,9). Επειδή όμως η βιοψία μυελού των ο στών δε δίνει επαρκείς πληροφορίες για τον ιστολογικό τύπο του πρωτοπαθούς όγκου, ίσως σε ορισμένες περιπτώσεις να μην είναι επαρκής για τον καθορισμό της θεραπείας (5). Όσον αφορά τη διεγχειρητική βιοψία, για εντοπισμένους εξαιρέσιμους όγκους χωρίς ουσιαστική νοσηρότητα, πλήρης ή 95% εκτομή του πρωτοπα θούς όγκου μπορεί να πραγματοποιηθεί με την αρχική διάγνωση της νόσου, μαζί με τη δειγματοληπτική αφαίρεση μη προσκολλημένων σύστοιχων και ετερόπλευρων λεμφαδένων (5). Κατά τη διενέργεια της επέμβασης δε πρέπει να παραβλάπτονται ζωτικά όργανα της περιο χής (σπλήνας, νεφρός, περιφερικά νεύρα), η αφαίρεση των οποίων θα οδη γούσε σε μόνιμη αναπηρία (5). Ο νεοπλασματικός ιστός που αφαιρείται από τον πρωτοπαθή όγκο ή το μυελό των οστών, εκτός από ιστοπαθολο γική εξέταση, πρέπει να ερευνάται επίσης για την ύπαρξη του γονιδίου MYCN και την DNA-πλοειδία (5).

212

Κ Δογραματζής και συν

8. Θεραπεία Προκειμένου να εφαρμοστεί η βέλτιστη θεραπεία με βάση τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά κάθε ασθενούς, καθιερώθηκε το σύστημα διαστωμάτωσης της COG (Children's Oncology Group), το οποίο διαχωρίζει τους ασθενείς σε τρεις ομάδες ανάλογα με τον κίνδυνο θανάτου από τη νόσο. Οι παράγοντες που λαμβάνονται υπόψη σε αυτόν το διαχωρισμό είναι το στάδιο του ΝΒ κατά INSS, η ηλικία του ασθενούς, η ιστολογία του όγκου, ο δείκτης πλοειδίας (DNA in dex) και η ύπαρξη ενίσχυσης του γονιδίου MYCN (αρνητικός προγνωστικός παράγοντας) (9). Ομάδα χαμηλού κινδύνου Η θεραπεία των ασθενών που ανήκουν στην ομάδα χαμηλού κινδύνου κατά COG περιορίζεται σχεδόν απο κλειστικά στη χειρουργική αφαίρεση του όγκου, ακόμα και με παρουσία μικροσκοπικής υπολειπόμενης νόσου (σταδίου Ι), μακροσκοπικής υπολειπόμενης νόσου (σταδίου ΙΙΑ) ή μακροσκοπικής υπολειπόμενης νόσου με διηθημένους σύστοιχους λεμφαδένες (σταδίου ΙΙΒ), δεδομένου ότι ο όγκος έχει ευνοϊκά βιολογικά χαρακτηριστικά (απουσία ενίσχυσης MYCN) (9). Με τον ίδιο τρόπο αντιμετωπίζεται και η νόσος σταδίου IVS, εφόσον παραμένει ασυμπτωματική (2,3,9). Σε ελάχιστες περιπτώσεις (συμπίεση νωτιαίου μυελού, αναπνευστική δυσχέρεια, <50% αφαίρεση του όγκου)

απαιτείται χορήγηση χημειοθεραπευτικών σχημάτων (περιγράφονται παρακάτω) (5). Ομάδα ενδιάμεσου κινδύνου Όσο για την αντιμετώπιση των ΝΒ ενδιάμεσου κινδύνου, ο στόχος είναι η όσο το δυνατόν μεγαλύτερη χειρουργική εξαίρεση της νεοπλασίας με παράλληλη διατήρηση πλήρους νευρολογικής και οργανικής λειτουργικότητας, ακόμη και αν αυτό συνεπάγεται την παρουσία μακροσκοπικής υπολειπόμενης νόσου (9). Για την επίτευξη πλήρους ιάσεως εφαρμόζεται σε δεύτερο χρόνο χημειοθε ραπεία που περιλαμβάνει το τετρα πλό σχήμα Κυκλοφωσφαμίδη, Δοξο ρου βικίνη, Καρβοπλατίνη και Ετοπο σίδη. Η χορήγηση γίνεται σε 4 κύκλους των τριών εβδομάδων για τους όγκους ευνοϊκής ιστολογίας και 8 κύκλους για εκείνους δυσμενούς ιστολογίας (9). Σε εξέλιξη βρίσκονται έρευνες (πρωτόκολλο ANBL0531 της COG) που στοχεύουν στην περαιτέρω μείωση της δόσης και της διάρκειας της χημειοθεραπείας -και άρα των σχετιζόμενων με αυτή θανάτων- με παράλληλη διατήρηση των πολύ καλών αποτελεσμάτων στην αντιμετώπιση της νόσου (βλέπε πρόγνωση παρακάτω) (9). Σε περίπτωση που ο όγκος κριθεί αρχικά ανεγχείρητος, διενεργείται βιοψία και ξεκινούν κύκλοι προεγχειρητικής χημειοθεραπείας με σκοπό να καταστήσουν τη νεοπλασία κατά το δυνατόν εξαιρέσιμη (9). Εάν παρόλη τη χειρουρ-

Γαληνός 55, 3-4

γική εξαίρεση και τη χημειοθεραπεία υπάρχει υπολειμματικός όγκος, αυτός αντιμετωπίζεται με ακτινοθεραπεία (5). Ειδικά για τα βρέφη με ΝΒ σταδίου IV-S δεν απαιτείται χειρουργική αφαίρεση του όγκου, ενώ εφόσον η κατάστασή τους είναι ασταθής, η διενέργεια βιοψίας μπορεί να παρακαμφθεί (9). Αντί αυτού, επιχειρείται συρρίκνωση του όγκου με χημειοθεραπεία. Σε περίπτωση όμως που ο όγκος συνεχίζει να αυξάνει και η εκσεσημασμένη ηπατομεγαλία προκαλεί αναπνευστική δυσχέρεια απειλητική για τη ζωή, είναι δυνατό να εφαρμοστεί τοπική ακτινοβόληση του ήπατος (1,5-6 Gy) ή και εμβολισμός της ηπατικής αρτηρίας (3,7,9). Τέλος, σε ασθενείς με επισκληρίδιες μεταστάσεις ή συμπτώματα από τη συμπίεση του νωτιαίου μυελού που δε βελτιώνονται με τη χημειοθεραπεία, μπορεί να εφαρμοστεί τοπική ακτινοθεραπεία ή και χειρουργική αποσυμπίεση (πεταλεκτομή) (3,7,9). Ομάδα υψηλού κινδύνου Για τους ασθενείς που ανήκουν στην ομάδα υψηλού κινδύνου, η χημειοθεραπεία αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της αντιμετώπισης (9). Δεδομένου ότι το ΝΒ είναι χημειοευαίσθητος ό γκος, η ταυτόχρονη χορήγηση πολλών χη μειοθεραπευτικών παραγόντων στη μέγιστη ανεκτή τους δόση (Maximum Tolerated Dose, MTD) και με τα μικρότερα δυνατά μεσοδιαστήματα, είναι συνήθως αποτελεσματική στην επίτευξη πλήρους ή μερικής απάντησης, ενώ ταυ-

213

τόχρονα προστατεύει από τη γρήγορη εμφάνιση αντοχής στα φάρμακα (9). Ταυτόχρονα χορηγούνται παράγοντες διαφο ροποίησης του όγκου, όπως το 13cis-ρετινοϊκό οξύ (18). Συνολικά, η θεραπεία της ομάδας υψηλού κινδύνου περιλαμβάνει: 1. Εντατική χημειοθεραπεία εφόδου. 2. Μυελοαφανιστική θεραπεία με διά σωση βλαστικών κυττάρων μετά τους πρώτους 2 κύκλους χημειοθεραπείας και κατόπιν αυτόλογη μεταμόσχευ ση. 3. Χειρουργική αφαίρεση του υπολει πόμενου όγκου και των ογκωδών μεταστάσεων μετά τον 5ο κύκλο χημειοθεραπείας (9). Στο ανωτέρω σχήμα συχνά προστίθεται τοπική ακτινοθεραπεία (24-30 Gy) για τον έλεγχο της πρωτοπαθούς εστίας ή και θεραπεία με σεσημασμένο με I131MIBG, το οποίο προσλαμβάνεται εκλεκτικά από τα κύτταρα του ό γκου (5,7). Σε περίπτωση υποτροπής της νόσου παρά τη θεραπεία, η αντιμετώπιση είναι παρηγορική με χρήση χημειοθε ραπευτικών (Τοποτεκάνη, Πακλιταξέ λη, Ιρινοτεκάνη ή Ετοποσίδη) και τοπική ακτινοβόληση για την ύφεση του πόνου από τις μεταστατικές εστίες (7,9). Νέες θεραπευτικές προοπτικές Τα τελευταία χρόνια δοκιμάζονται νέοι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες κατά του ΝΒ, όπως οι από του στόματος αναστολείς της τοποϊσομεράσης ΙΙ και διάφοροι αντιαγγειογενετικοί παρά-

214

Κ Δογραματζής και συν

γοντες (3). Επίσης, έχουν χρησιμοποιηθεί μονοκλωνικά αντισώματα εναντίον πρωτεϊνών του όγκου, παθητική επίκτητη ανοσοποίηση (εμβόλια) και θερα πεία με κυτοκίνες. Άλλες πειραματικές θεραπείες περιλαμβάνουν τη χορήγηση αναστολέων της κινάσης της τυροσίνης, την άμεση στοχοποίηση των κυττάρων με MYCN-ενίσχυση και τη δημιουργία χιμαιρικών αντισωμάτων-φορέων κυτταροτοξικών φαρμάκων (3). 9. Πρόγνωση Μέσα στα τελευταία 30 χρόνια η συνολική επιβίωση των ασθενών με ΝΒ έχει σχεδόν τετραπλασιαστεί - από το 15 στο 60% (2). Η τεράστια αυτή πρόοδος στην αντιμετώπιση του ΝΒ αποδίδεται κυρίως στην ανακάλυψη νέων χημειοθεραπευτικών φαρμάκων. Ειδικότερα, για τους ασθενείς με νόσο σταδίου Ι και ΙΙ κατά INSS το ποσοστό επιβίωσης υπερβαίνει το 90%. Η μεγαλύτερη όμως πρόοδος αναφέρεται στην αντιμετώπιση της νόσου σταδίου ΙΙΙ, όπου πάνω από το 70% των ασθενών σήμερα θεραπεύεται επιτυχώς (2). Αντίθετα, σε νόσο σταδίου ΙV μόνο το 30% των παιδιών τελικά επιβιώνει, με το ποσοστό να παραμένει σταθερό τη τελευταία δεκαπενταετία. Σε συνδυασμό δε με δυσμενή ιστολογία του όγκου, το ποσοστό πέ φτει κάτω από 20% (2). Όσον αφορά σε όγκους στάδιο IV-S, παρόλο που συνήθως έχουν ευνοϊκή ιστολογία, προκα λούν συχνά το θάνατο λόγω εκσεσημασμένης ηπατομεγαλίας που έχει ως αποτέλεσμα αναπνευστική δυσχέρεια και

ανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων (2). Επίσης, ένα μικρότερο ποσοστό με δυσμενέστερη ιστολογία τελικά μεταπί πτει σε νόσο σταδίου ΙV (2,9). Συνολικά η επιβίωση κυμαίνεται μεταξύ 50 και 80% (2). Πέραν του σταδίου της νόσου κατά INSS, καθοριστικό ρόλο στην έκβαση έχει η ηλικία του ασθενούς κατά τη διάγνωση, με παιδία κάτω των 18 μηνών να έχουν περισσότερες πιθανότητες επιβίωσης (2,10). Επιπροσθέτως, ασθενείς με εντόπιση του πρωτοπαθούς όγκου στον τράχηλο, την πύε λο ή το με σοθωράκιο έχουν ευνοϊ κό τερη πρό γνωση (10). Αντίθετα, αυξημένα επίπεδα LDH, φερριτίνης και ΝSE σχετίζονται με κακή πρόγνωση (βλέπε διάγνωση) (2). Επίσης, ενίσχυση του γονιδίου MYCN, διπλοειδικό DNA (α πουσία πολυπλοειδίας), συγκεκριμένες χρωμοσωμικές μεταβολές (απαλοιφές στις χρωμοσωμικές θέσεις 1p και 11q και προσθήκες στη θέση 17q) επιβε βαιώ νουν επικείμενη επιδείνωση της νόσου (2, 10). Τέλος, η επίτευξη πλή ρους χει ρουρ γικής εκτομής φαίνεται πως βελ τιώνει την πρόγνωση, ιδιαίτερα στη νόσο σταδίου ΙΙΙ κατά INSS (2). Αρκετοί από τους παραπάνω παράγοντες συμπεριλαμβάνονται στη στρωματοποίηση κινδύνου για παιδιά με ΝΒ της COG. Με βάση τη ταξινόμηση αυτή, για τη νόσο χαμηλού κινδύνου η επιβίωση είναι 80-95%, για τη νόσο ενδιάμεσου κινδύνου κοντά στο 75%, ενώ για τη νόσο υψηλού κινδύνου μόλις 1545%.

Γαληνός 55, 3-4

ABSTARCT Dogramatzis K, Kosmas N, Tsoukalas N. Neuroblastoma: A review of current data. Galenus 2013; 55: 201-216. Neuroblastoma (NB) is the most common extracranial solid tumor of infancy and childhood, which accounts for 15% of cancer deaths in the same age. Embryologically, it arises from neural crest tissue, which forms the sympathetic ganglia and adrenal medulla. The primary tumor is usually detected in these tissues as a solid lobed or rarely cystic lesion. The unpredictable biological behavior is typical of NB, ranging from spontaneous regression to rapid growth and widespread dissemination, which quickly results to patient death. Apart from the general symptoms (malaise, anemia, low fever) and symptoms of regional extension or metastatic NB, in its early stages the disease can cause the myoclonic encephalopathy syndrome, which usually leads to early diagnosis and successful treatment. In addition to imaging techni ques (ultrasound, CT and MRI, MIBG scintigraphy), laboratory tests such as LDH and ferritin levels, or catecholamine metabolite levels in urine are of great diagnostic and prognostic value. For a definite diagnosis biopsy is performed, along with histopathological classification and DNA test for the presence of MYCN oncogene amplification (negative prognostic factor). Based on the results of the above trials and

215

the staging of the tumor, the NB is divided into three groups which determine the type of treatment applied. For the low-risk group, treatment is limited to local tumor resection in most cases, even with the presence of macroscopic residual disease. In the intermediaterisk group, surgical excision of the tumor is performed, followed by chemo therapy and -in the event of resi dual disease- regional radiotherapy. Inoperable tumors of the same group are treated with preadjuvant chemotherapy and radiotherapy before attempting surgical resection. Finally, in the high-risk group, intensive chemotherapy with autologous bone marrow transplantation, local radiotherapy and/or treatment with MIBG connected with radioactive iodine are applied, followed by resection of the tumor and bulky metastases when feasible. Key words: neuroblastoma, pe diatric tumor.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. 2.

Isaacs H. Tumors of the Fetus and Infant. 2002 Springer-Verlag New York 2002; 137-160. Puri P, Hollwarth M. Pediatric Surgery: Diagnosis and Management. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2009; 703-708. Sinha C Κ, Davenport M. Handbook of Pediatric Surgery. Springer-Verlag London 2010; 391-398. Saclarides T J, Millican K W, Godellas C V. Surgical Oncology: An Algorithmic Approach. Springer-Verlag New York 2003; 538-545.

216

10.

11.

12.

13.

Κ Δογραματζής και συν

Linos D, Van Heerden J. Adrenal Glands: Diagnostic Aspects and Surgical Therapy. SpringerVerlag Berlin Heidenberg New York 2005; 211222. Sadler T W. Langman's Medical Embryology (9thed). Lippincott Williams and Wilkins 2003; 433-481. Imbach P, Kuhne T, Arceci R. Pediatric Oncology: A Comprehensive Guide. Springer-Verlag Berlin Heidenberg 2006; 119-128. Μιχαλόπουλος-Φιλιππόπουλος Α Α. Νευροβλάστωμα της Νεογνικης, Βρεφικής και Παιδικής ηλικίας. Διατριβή επί διδακτορία, Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ. 1979, 33. Ηolcomb G W, Murphy P J. Ashcraft's Pediatric Surgery (5thed). Saunders Elselvier 2010; 872894. O'Neill J A, Fonkalsrud E W, Coran A G. Pediatric Surgery (6thed). Mosby Elselvier 2006; 467-494. Medina S L, Applegate K E, Blackmore C C. Evidence-Based Imaging in Pediatrics. Springer New York Dordrecht Heidelberg London 2010; 509-524. Harel S, Yurgenson U, Rechavi G, Burstein Y, Spirer Z. Cerebellar ataxia and opsoclonus as the initial manifestations of myoclonic encephalopathy associated with neuroblastoma. Child's NervSyst 1987; 3: 245-247. Rothenberg A B, Walter B E, D'Angio G J, Yamashiro D J, Cowles R A. The association bet-

14.

15.

16.

17. 18.

ween neuroblastoma and opsoclonus-myoclonus syndrome: a historical review. PediatrRadiol 2009; 39:723-726. Maris J M, Hogarty M D, Bagatell R, Cohn S L. Neuroblastoma. Lancet 2007; 369(9579): 21062120. Mueller S, Matthay K K. Neuroblastoma: Biology and Staging. CurrOncol Rep 2009; 11(6): 431-438. Andronikou S, Alexander A, Kilborn T, Millar A, Daneman A. ABC of Pediatric Surgical Imaging. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010; 102-103. Cheung N-K, Cohn S L. Neuroblastoma. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2005; 7-20. Reynolds P C. Differentiating Agents in Pediatric Malignancies: Retinoids in Neuroblastoma. Cur Onc Rep 2000; 2: 511-518.

Hμερομηνία υποβολής: 09-10-2013 Ημερομηνία έγκρισης: 18-12-2013 Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Τσουκαλάς N Γεννηματά Ν. 10-12,T.K. 11524 Αμπελόκηποι - Αθήνα email: tsoukn@yahoo.gr

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ, ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 55ος, τεύχη 3ο-4ο, σελ. 217-221, 2013

ΚΥΣΤΙΚΟ ΛΕΜΦΑΓΓΕΙΩΜΑ ΕΠΙΔΙΔΥΜΙΔΑΣ (Περιγραφή περίπτωσης) Ι ΠΑΤΟΥΛΙΑΣ, Κ ΠΡΟΔΡΟΜΟΥ, Χ ΚΑΣΕΛΑΣ, Θ ΦΕΙΔΑΝΤΣΗΣ, Δ ΠΑΤΟΥΛΙΑΣ , Ι ΚΑΛΛΕΡΓΗΣ , Γ ΚΟΥΤΣΟΥΜΗΣ ΑΠΟ ΤΗΝ Α΄ ΚΛΙΝΙΚΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΠΑΙΔΩΝ Α.Π.Θ., Γ.Ν. Γ. ΓΕΝΝΗΜΑΤΑΣ, ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Τα λεμφαγγειώματα αποτελούν το 6,3% του συνόλου των συγγενών ανωμαλιών. Το κυστικό λεμφαγγείωμα συνήθως είναι πολύχωρη βλάβη που οριοθετείται από ένα λεπτό μονόστιβο ή δίστιβο περίβλημα το οποίο διεισδύει στο εσωτερικό της κύστης και τη διαχωρίζει σε επιμέρους κοιλότητες. Η σπανιότατη εντόπιση του κυστικού λεμφαγγειώματος στην επιδιδυμίδα αποτέλεσε την αφορμή για τη διενέργεια της παρούσας εργασίας, καθώς έχει καταγραφεί μόνο σε 5 περιπτώσεις στη διεθνή βιβλιογραφία η πλειονότητα των οποίων αφορά ενήλικες. Λέξεις κλειδιά: Κυστικό λεμφαγγείωμα, επιδιδυμίδα, αγόρι.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα λεμφαγγειώματα αποτελούν το 6,3% του συνόλου των συγγενών ανωμαλιών. Με βάση τη κλασσική κατάταξη διακρίνονται σε τριχοειδικά, σηραγγώδη και κυστικά, αν και αυτό δεν ισχύει απόλυτα γιατί κατά κανόνα πρόκειται για μικτές οντότητες (1). Το κυστικό λεμφαγγείωμα συνήθως είναι πολύχωρη βλάβη που οριοθετείται από ένα λεπτό

μονόστιβο ή δίστιβο περίβλημα το ο ποίο διεισδύει στο εσωτερικό της κύ στης και τη διαχωρίζει σε επιμέρους κοιλότητες (2). Στο 50% των περιπτώσε ων είναι εμφανές από τη γέννηση ενώ 90% αναπτύσσεται εντός των 2 πρώτων ετών της ζωής (3). Συνήθως εκδηλώνεται σαν ανώδυνη διόγκωση η οποία μεγαλώνει προοδευτικά, μπορεί όμως να εκδηλωθεί με πόνο και αιφνίδια αύξηση του μεγέθους της (4). Αυτό μπο-

218

Ι Πατουλιάς και συν

ρεί να οφείλεται σε ενδοκυστική αιμορραγία -αυτόματα ή λόγω τραυματισμού-, σε φλεγμονή και σε μεταβολή της ισορροπίας ανάμεσα στο ρυθμό της παραγωγής (αύξηση) ή της αποχέτευσης (μείωση) της λέμφου (5). Η σπανιότατη εντόπιση του κυστικού λεμφαγγειώματος στην επιδιδυ μί δα, καθώς έχει καταγραφεί μόνο σε 5 περιπτώσεις στη διεθνή βιβλιογραφία η πλειονότητα των οποίων αφορά ενήλικες -, αποτέλεσε την αφορμή για τη διενέργεια της παρούσας εργασίας (6,7).

Εικ. 1: Υπερηχογραφική απεικόνιση του πολυκυστικού μορφώματος που προσφύεται στην κεφαλή και στο σώμα της δεξιάς επιδιδυμίδας (πάνω και αριστερά γωνία της εικόνας).

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤOY ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ Πρόκειται για αγόρι ηλικίας 13 ετών με αναφερόμενη ανώδυνη διόγκωση του δεξιού οσχέου που ψηλαφήθηκε από τον ίδιο προ τριών εβδομάδων. Κατά τον υπερηχογραφικό έλεγχο που ακο λούθησε απεικονίσθηκε κυστικό μόρ φωμα με διαστάσεις 1,2*1,1 εκατοστά που αποτελούνταν από πολλαπλές μι κρές κύστες προσφυόμενες στη κεφαλή και στο σώμα της δεξιάς επιδιδυμίδας με συνοδό μικρή συλλογή υγρού εντός του ιδίως ελυτροειδή χιτώνα (Εικ. 1). Ακολούθησε προγραμματισμένη επέμβαση με οσχεική προσπέλαση, υπό γενική ενδοτραχειακή αναισθησία. Μετά τη διάνοιξη των χιτώνων του οσχέου και την εξέλκυση του όρχι στο χειρουργικό πεδίο, βρέθηκε κυστική πολυλοβωτή διόγκωση που προσφύονταν στη κεφαλή και στο σώμα της επιδιδυμίδας (Εικ. 2). Ακολούθησε ενδελεχής διαχωρισμός της λεπτής κάψας της κυστικής βλάβης από την επιδιδυμίδα χωρίς να

Εικ. 2: Παρουσία πολυκυστικού μορφώματος που προσφύονταν στη δεξιά επιδιδυμίδα.

Εικ. 3: Αριστερά απεικονίζεται η εξαιρεθείσα πολυκυστική βλάβη.

Γαληνός 55, 3-4

προκληθούν κακώσεις σε αυτή (Εικ. 3). Κατά την ιστολογική εξέταση διαπιστώθηκε ότι η βλάβη περιβάλλονταν από λεπτοτοιχωματική κάψα από ινολιπώδη ιστό που εισχωρούσε στο εσωτερικό της και τη διαχώριζε σε επιμέρους κοιλότητες. Εσωτερικά επενδύονταν από ενδοθήλιο (Εικ. 4). Με βάση αυτά τα ευ ρήματα τεκμηριώθηκε η διάγνωση του κυστικού λεμφαγγειώματος της επιδιδυμίδας.

Εικ. 4. Ιστολογική απεικόνιση της κάψας του λεμφαγγειώματος. Διακρίνεται η λεπτοτοιχωματική κάψα από κολλαγόνες ίνες και η επένδυσή του από αποπλατυσμένα ενδοθηλιακά κύτταρα.

Μετά το πέρας της επέμβασης ο ασθενής αφυπνίσθηκε ευχερώς. Είχε ανεπίπλεχτη μετεγχειρητική πορεία και εξήλθε από το νοσοκομείο μετά από νοσηλεία 2 ημερών. Κατά την 1η μετεγχειρητική επανεξέταση ο μικρός ασθενής υποβλήθηκε σε υπερηχογράφημα κοιλίας, οπισθοπεριτοναϊκού χώρου, περινέου, βουβωνικής χώρας και οσχέου στο οποίο δεν αναδείχθηκαν παθολογικά ευρήματα.

219

ΣΥΖΗΤΗΣΗ Η δυσκολία της ακριβούς προ εγχειρητικής διάγνωσης του κυστικού λεμφαγγειώματος σχετίζεται με διάφορες παραμέτρους όπως η ενδοκυστική αιμορραγία, η φλεγμονή αλλά και η αναγκαιότητα αποκλεισμού των συνηθέστερων ενδοοσχεικών κυστικών μορ φωμάτων (4). Η διαφορική διάγνωση ενός ενδοοσχεικού πολύχωρου κυστι κού μορφώματος πρέπει να περιλαμ βάνει το τεράτωμα το οποίο είναι συνήθως καλόηθες στα νεαρά αγόρια, σε αντίθεση με τους ενήλικες (2). Το τεράτωμα μπορεί να είναι είτε αμιγής όγκος είτε επιμέρους συστατικό ενός μικτού όγκου από βλαστικά κύτταρα (7, 8). Πρόκειται για βλάβη με μικτή σύσταση και υπερηχοικές ανακλάσεις που αναδεικνύονται στο υπερηχογράφημα. Η ενδοορχική κιρσοκήλη πρέπει επίσης να αποκλείεται είτε ως αμιγής οντότητα είτε σαν επέκταση της εξωορχικής εντόπισης που είναι η συχνό τερη (2,7). Η διάταση του rete testis παρατηρείται συχνότερα σε ενήλικες και συνήθως είναι αμφοτερόπλευρη. Σε αγόρια νεογνικής ή βρεφικής ηλικίας ανάλογα απεικονιστικά δεδομένα μπορεί να έχουν η απλή κύστη του όρχι ή της επιδιδυμίδας και ο όγκος από κοκκιώδη κύτταρα (2,4). Η απόδειξη της ακριβούς εντόπισης της βλάβης έχει μεγάλη αξία καθώς η ενδοορχική εντόπιση έχει αυξημένη πιθανότητα κακοήθειας ενώ η ενδο οσχεική μεν αλλά εξωορχική εντόπιση δε σχετίζεται με καλοήθεις καταστά σεις. Η ενδοορχική βλάβη μπορεί επί-

220

Ι Πατουλιάς και συν

σης να οφείλεται σε αιμάτωμα, σε ορχίτιδα, σε απόστημα ή σε έμφρακτο (8). Η ανάδειξη της αυξημένης αιματικής ροής στη βλάβη κατά τη διενέργεια του Doppler έγχρωμης ροής αυξάνει την υποψία της κακοήθους φύσης αυτής της βλάβης. Οι πληροφορίες από το υπερηχογράφημα και το Doppler έγχρωμης ροής oι οποίες μπορεί να συμβάλλουν ουσιαστικά στη διαγνωστική προσπέλαση του κυστικού λεμφαγγειώματος της επιδιδυμίδας αλλά και στην εγχειρητική τακτική είναι (8): Η απόδειξη της κυστικής φύσης με ύ παρξη διαφραγματίων εντός αυτής (πολυκυστική εμφάνιση). Η ποικιλομορφία της σύστασης του περιεχομένου της στο οποίο δεν αποδεικνύεται αγγειακή ροή. Το λεπτό τοίχωμα με χαρακτηριστικές λοβώσεις. Η εξωορχική εντόπιση: το ενδοοσχεικό κυστικό λεμφαγγείωμα μπορεί να εντοπίζεται στο τοίχωμα του σπερματικού πόρου ή σε αυτό του ελυτροπεριτοναικού πόρου ή στην επιδιδυμίδα. Η αντιμετώπιση του κυστικού λεμφαγγειώματος της επιδιδυμίδας είναι η χειρουργική αφαίρεσή του δίνοντας βαρύτητα στη διαφύλαξη των ενδοοσχεικών δομών (1,2,3,4,7).

lymphangioma (Case report). Galenus 2013; 55: 217-221. Lymphangiomas constitute 6.3% of the whole of congenital anomalies. Cystic lymphangioma is a multi-cystic lesion lined by one or two layers of cells with various amounts of fibrous stroma separating the cyst into cavities. Epididymal lymphangioma is extremely rare with only 5 such cases reported in international literature, concerning mainly adults. The aim of this article is to report the case of a 13 year-old boy presenting with an epididymal lym phangioma and to present a brief review of relevant literature on this rare case. Key words: Cystic lymphangio ma, epididymis, boy.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.

3. 4.

ABSTRΑCT

Patoulias I, Prodromou K, Kaselas Ch, Feidantsis Th, Patoulias D, Kallergis I, Koutsoumis G. Cystic epididymal

Al-Jabri T, Gruener AM: A rare case οf lymphangioma of the scrotum in a 3 year old boy: a case report. Cases J 2009; 2: 183. Liniger B, Fleischmann A, Zachariou Z: Benign cystic lesions in the testis of children. J Pediatr Urol 2012; 8: 226-33. Mulcahy J, Schileru G, Donmezer M et al: lymphangioma of scrotum. Urol 1979; 14: 64-5. Weidman ER, Cerdron M: Scrotal lymphangioma. J Ultrasound Med 2002; 21: 669-672. Taskinen S, Fagerholm R, Aronniemi J et al: Testicular tumors in children and adolescents. J Pediatr Urol 2008; 4: 134-7. Kok KYY, Telesinghe PU: Lymphangioma of the epididymis. Singapore Med J 2002; 43: 249-50.

Γαληνός 55, 3-4

Pai KK, Roy D: Lymphangioma of epididymis: An extremely rare cause of scrotal swelling. I J Urol 2006; 22:275. Munden MM, TrauweinL M: Scrotal pathology in pediatrics with sonographic imaging. Curr Probl Diagn Radiol 2000; 29:185-205.

Hμερομηνία υποβολής: 28-05-2013 Ημερομηνία έγκρισης: 11-06-2013 Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Πατουλιάς Ιωάννης Μ. Αλεξάνδρου 3-β, Τ.Κ. 57010 Πεύκα Θεσσαλονίκης e-mail:patouliasjohn@gmail.com

221

ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 55ος, τεύχη 3ο-4o, σελ. 222-226, 2013

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΑ ΚΑΙ ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΑΝΟΙ ΧΤΗΣ ΜΕΡΙΚΗΣ ΝΕΦΡΕΚΤΟΜΗΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΕΝΤΟΠΙΣΜΕΝΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ Κ ΓΚΑΓΚΑΛΙΔΗΣ1, Γ ΣΙΔΗΡΑΣ2, ΣΠ ΚΑΜΠΑΝΤΑΗΣ1, Θ ΜΠΑΝΤΗ3, ΧΡ ΤΟΥΤΖΙΑΡΗΣ1, Δ ΤΣΟΛΑΚΗΣ1, Ι ΒΑΚΑΛΟΠΟΥΛΟΣ1 1 ΟΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΘ, ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ «Γ. ΓΕΝ-

ΝΗΜΑΤΑΣ» 2 ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΒΙΟΧΗΜΕΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΑΠΘ, ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΑΧΕΠΑ»

ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ 3 Α΄ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΑΠΘ, ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΑΧΕΠΑ» ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Τα τελευταία χρόνια η μερική νεφρεκτομή κατέχει πρωταρχικό ρόλο στην αντιμετώπιση νεφρικών όγκων μικρής διαμέτρου, αφού παρουσιάζει εξαιρετικά λειτουργικά και ογκολογικά αποτελέσματα. Σκοπός της συγκεκριμένης μελέτης είναι η καταγραφή και η παρουσίαση των αποτελεσμάτων από ένα κέντρο με μέτριο αριθμό περιστατικών. Σε χρονικό διάστημα 60 μηνών στο νοσοκομείο μας πραγματοποιήθηκαν 46 ανοιχτές μερικές νεφρεκτομές νεφρικών όγκων διαμέτρου < 7cm. ΄Εγινε στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων της επέμβασης σύμφωνα με δημογραφικά, προεγχειρητικά, διεγχειρητικά, μετεγχειρητικά και ογκολογικά δεδομένα. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 58,35 έτη, με αναλογία αντρών/γυναικών περίπου 3:1. Η μέση διάμετρος του όγκου υπολογίστηκε στα 3,29 cm, με επικρατέστερο ιστολογικό τύπο το διαυγοκυτταρικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα. Ο μέσος χειρουργικός χρόνος ήταν 205,33 λεπτά με τη μέση τιμή χρόνου ισχαιμίας τα 11,45 λεπτά. Τα χειρουργικά όρια ήταν θετικά στο 6,5% των ασθενών, ενώ η ειδική της νόσου πενταετής επιβίωση ανήλθε στο 97,2%. Η περιεγχειρητική διαφορά της τιμής κρεατινίνης ορού των ασθενών δεν βρέθηκε στατιστικώς σημαντική.

Γαληνός 55, 3-4

223

Τα ογκολογικά και λειτουργικά μας αποτελέσματα κρίνονται ικανοποιητικά και σύμφωνα με τα αναφερόμενα στη διεθνή βιβλιογραφία, γεγονός που καθιστά εφικτή την επέμβαση για την αντιμετώπιση όγκων σταδίου Τ1 σε κέντρα με μέτριο αριθμό περιστατικών. Λέξεις κλειδιά: μερική νεφρεκτομή, νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, κρεατινίνη ορού. ΓΕΝΙΚΑ Για πολλά χρόνια η ριζική νεφρεκτομή αποτελούσε τη μέθοδο εκλογής για τη θεραπευτική αντιμετώπιση εντοπισμένων όγκων του νεφρού ανεξάρτητα από το μέγεθός τους. Καθώς μεγαλύτερος αριθμός μικρών νεφρικών όγκων διαγιγνώσκονται τυχαία με τις σύγχρονες απεικονιστικές μεθόδους και η διατήρηση του υγιούς νεφρικού παρεγχύματος μπορεί να είναι εφικτή λόγω του μικρού μεγέθους του όγκου και επιθυμητού λόγω λειτουργικότητας, η ριζική νεφρεκτομή τέθηκε υπό αμφισβήτηση (1). Τα τελευταία χρόνια η επιλογή της μερικής νεφρεκτομής για την αντιμετώπιση μικρής διαμέτρου νεφρικών όγκων, έχει οδηγήσει σε εξαιρετικά λειτουργικά και ογκολογικά αποτελέσματα (2). Το γεγονός αυτό συνέβαλε στην ευρεία διάδοση της μεθόδου. Σκοπός της συγκεκριμένης μελέτης είναι η καταγραφή των αποτελεσμάτων σε ένα κέντρο με μέσο αριθμό περιστατικών. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ Από τον Ιανουάριο του 2006 μέχρι τον Δεκέμβριο του 2010 πραγματοποιήθηκαν στο νοσοκομείο μας 46 με-

ρικές ανοιχτές νεφρεκτομές για την αντιμετώπιση νεφρικών όγκων διαμέτρου < 7cm. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 58,35 έτη, με αναλογία αντρών/γυναικών περίπου 3:1. Στο δείγμα περι λαμβάνονται και δύο ασθενείς με μονήρη νεφρό, ένας με πεταλοειδή, ενώ σε δύο περιπτώσεις υπήρχαν περισσότεροι του ενός όγκου. Η θέση του όγκου βρισκόταν στους πόλους του νεφρού στις 42 περιπτώσεις και σε 4 στη μεσότητα. Η μέγιστη διάμετρος των όγκων κυμάνθηκε από 1,5 μέχρι 6,5 cm, με μέση τιμή 3,29 cm (Πίνακας 1). Αναλύθηκαν τα στατιστικά αποτελέσματα της επέμβασης με βάση δημογραφικά, περιεγχειρητικά, μετεγχειρητικά και ογκολογικά δεδομένα με τη βοήθεια του στατιστικού προγράμματος ΙΒΜ SPSS version 19,0.0. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Ο μέσος χειρουργικός χρόνος υπολογίστηκε στα 205,33 λεπτά με χρόνο ισχαιμίας στα 11,45 λεπτά. Η μέση διάρκεια νοσηλείας ήταν 8,8 ημέρες (Πίνακας 1). Στο 28% των ασθενών εμφανίστηκαν επιπλοκές με τη διαπύηση του τραύματος να είναι η πιο συχνή και ακολούθως με φθίνουσα συχνότητα

224

Κ Γκαγκαλίδης και συν

Πίνακας 1 Δημογραφικά δεδομένα (±SD) Ηλικία Φύλο, n %

58,35 (±10,78) (35-78) Άνδρες Γυναίκες

ΒΜΙ Κάπνισμα ≥ 5 πακέτα έτη, n % ECOG ≥ 1, n % Ασθενής με μονόνεφρο, n %

35 (76,09) 11 (23,91) 27,38 (±2,37) (24,21-33,84) 12 (26,08) 5 (12,19) 2 (4,86)

Χαρακτηριστικά όγκων (±SD) Μέγιστη διάμετρο όγκου (cm) Ανατομική θέση όγκου, n % Άνω πόλος Μεσότητα Κάτω πόλος Ασθενείς με μονήρη νεφρό, n % Ασθενείς με πολλαπλούς όγκους, n %

3,29 (±1,23) (1,5-6,5) 24 (52,17) 4 (8,69) 18 (39,13) 2 (4,34) 2 (4,34)

BMI = body mass index, ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group

λοίμωξη του ουροποιητικού, εμπύρετο, πνευμονία και στηθάγχη. Η ιστοπαθολογική εξέταση ανέδειξε διαυγοκυτταρικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα στο 41,3% των ασθενών, με το βαθμό 2 κατά Furhman να είναι ο συ χνότερος (n=13). Καλοήθεις όγκοι εμφανίστηκαν στο 32,6% με συχνότερο το ογκοκύττωμα. Τα χειρουργικά όρια ήταν θετικά στο 6,5% περίπου των ασθενών, ενώ η ειδική της νόσου πενταετής επιβίωση ανήλθε στο 97,8% (Πίνακας 2). Η μέση τιμή της κρεατινίνης ορού των ασθενών προεγχειρητικά υπολογίστηκε στο 1,12 mg/dl (±0,41), ενώ ένα μήνα μετά τη διενέργεια της επέμβασης

η αντίστοιχη τιμή υπολογίστηκε στο 1,15 mg/dl (±0,48). Η σύγκριση μεταξύ των δύο τιμών δεν κρίθηκε στατιστικώς σημαντική (p=0,377). ΣΥΖΗΤΗΣΗ Το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα οφείλεται για το 2-3% του συνόλου των κακοηθειών στους ενήλικες. Σε ποσοστό μεγαλύτερο του 50% κατά τη διάγνωση των νεφροκυτταρικών καρκίνων, ο ό γκος είναι εντοπισμένος (Τ1-Τ2ΝΟΜΟ ή στάδιο Ι-ΙΙ) (3). Τις τελευταίες πέντε δεκαετίες η ανοιχτή ριζική νεφρεκτομή αποτελούσε την μέθοδο εκλογής (4). Η ανάγκη διατήρησης υγιούς νεφρικού πα-

Γαληνός 55, 3-4

Πίνακας 2 Iστολογικά Ν (%) Νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC) Διαυγοκυτταρικό Θηλώδες 3 Αθροιστικών σωληναρίων Χρωμόφοβο Ογκοκύττωμα Αγγειολίπωμα Ουροθηλιακό καρκίνωμα (TCC) Ξανθοκοκκιωματώδης Πυελονεφρίτιδα

30 (65,2) 19 (41,3) 5 (10,9) 1 (2,2) 5 (10,9) 8 (17,4) 6 (13,0) 1 (2,2) 1 (2,2)

Χειρουργικά όρια Ν (%) Αρνητικά θετικά Στο όριο

ρεγχύματος ανέδειξε την μερική νεφρεκτομή ως μια ακόμη επιλογή αντιμετώπισης εντοπισμένων όγκων ακόμη και σε ασθενείς με υγιή ετερόπλευρο νεφρό (5). Έχοντας το πλεονέκτημα της διατήρησης νεφρικού ιστού σε συνδυασμό με ογκολογικό αποτέλεσμα αντίστοιχο της ριζικής νεφρεκτομής, η μερική νεφρεκτομή καθιερώθηκε με το χρόνο ως μέθοδος εκλογής για νεφρικούς όγκους διαμέτρου < 7 εκ. (6). Στη δική μας σειρά, μία μόνο τοπική υποτροπή και καμία απομακρυ σμένη μετάσταση, αναπτύχθηκε στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με μερική νεφρεκτομή. Η ειδική της νόσου πενταετής επιβίωση ήταν εξαιρετική. Οι επιπλοκές μας αντίστοιχες με αυτές που παρατηρούνται στη ριζική νεφρεκτομή, καθώς επίσης και ο μέσος χρόνος νοσηλείας των ασθενών. Η διατή-

39 (84,7) 3 (6,5) 4 (8,6)

225

ρη ση της νεφρικής λει τουργίας στα πε ριστατικά μας, επιβεβαιώνουν το πλεονέκτημα της μεθόδου. Τα ογκολογικά μας α ποτελέσμα τα ήταν ικανο ποιητικά και αντίστοιχα με τα αναγραφόμενα στη διε θνή βιβλιο γραφία (7). Για το λόγο αυτό η μερική νεφρεκτομή, ακόμη και σε κέντρα με μέσο αριθμό περιστατικών, θεωρείται ε πέμ βαση εκλογής για ένα μεγάλο φά σμα ασθενών και η μο ναδική λύση σε ορισμένες περιπτώσεις, όπως σε μονήρη νεφρό.

ABSTRACT Gkagkalidis C, Sidiras G, Kampantais Sp, Βanti T, Toutziaris Ηr, Tsolakis D, Vakalopoulos J. Operating results and oncology open partial nephrectomies to tackle localized kidney cancer. Galenus 2013; 55: 222-226. In recent years partial nephrectomy has a primary role in treating small diameter renal tumors, since exhibits excellent functional and oncological results. The purpose of this study is the recordind and presentation of results from a center with a moderate number of cases. Over a period of 60 months in our hospital were 46 open partial nephrectomies, of renal tumors diameter

226

Κ Γκαγκαλίδης και συν

< 7cm. Has occurred a statistical analysis of the results of the surgery according to demographic, preoperative, intraoperative, postoperative and oncological data. The mean age of patients was 58.35 years, with a ratio men/women about 3:1. The average tumor diameter calculated at 3.29 cm, with predominant histological type clearcell renal cell carcinoma. The mean operative time was 205.33 minutes with the mean ischemia time 11.45 minutes. The surgical margins were positive in 6,5% of patients, while the specific disease 5 year survival was 97,2%. The perioperative difference in serum creatinine of patients were not found statistically significant. Oncological and operative results are satisfactory and in a accordance with the reported in the international literature, allowind surgery to treat tumor stage T1 in centers with a moderate number of cases.

of Taichung Veterans General Hospital. J Chin Med Assoc 2007; 90(7): 281-285. Marszalek M, Meixl H, Polajnar M, et al. Laparoscopic and open partial nephrectomy: a matched-pair comparison of 200 patients. Eur Urol 2009; 55 (5): 1171-8. Altekruse SF, Huang L, Cucinelli JE, et al. Spatial patterns of localizedstage prostate cancer incidence among white and black men in the southeastern United States, 1999-2001. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19:1460-7. Robson CJ, Churchill BM, Anderson W. The results of radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J Urol 1969; 101: 297-301. Van Poppel H, Becker F, Cadeddu JA, et al. Treatment of localised renal cell carcinoma. Eur Urol 2011; 60: 662-72. Patard JJ, Shvarts O, Lam JS, Pantuck AJ, Kim HL, Ficarra V, Cindolo L, et al. Safety and efficacy of partial nephrectomy for all T1 tumors based on an international multicenter experience. J Urol 2004; 171: 2181-5. Peycelon M, Hupertan V, Comperat E, et al. Long-term outcomes after nephron sparing surgery for renal cell carcinoma larger than 4 cm. J Urol 2009; 181 (1):35-41.

Key words: partial nephrectomy, renal cell carcinoma, serum creatinine. Hμερομηνία υποβολής: 13-05-2013 Ημερομηνία έγκρισης: 22-06-2013

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.

Li JR, Yang CR, Chen CL, Ho HC, Chiu KY, Su CK, et al. Partial nephrectomy in the treatment of localized renal cell carcinoma - Experience

Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Σιδηράς Γ Διονυσίου 29, Καλαμαριά, Θεσσαλονίκη Email: georgiossid76@yahoo.gr

ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 55ος, τεύχη 3ο-4ο, σελ. 227-237, 2013

ΔΙΑΜΟΡΦΩΣΗ ΤΟΥ ΜΗΚΟΥΣ ΔΙΑΣΚΕΛΙΣΜΟΥ ΚΑΙ ΑΚΡΙ ΒΕΙΑ ΤΟΠΟΘΕΤΗΣΗΣ ΣΤΟ ΒΑΤΗΡΑ ΤΟΥ ΑΛΜΑΤΟΣ ΣΕ ΜΗΚΟΣ ΑΘΛΗΤΡΙΩΝ ΜΕ ΚΑΙ ΧΩΡΙΣ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΟΡΑΣΗΣ ΑΠ Σ ΘΕΟΔΩΡΟΥ 1 , Β ΠΑΝΟΥΤΣΑΚΟΠΟΥΛΟΣ 2 , Μ Χ ΚΟΤΖΑΜΑΝΙΔΟΥ 3 , Σ ΠΛΑΪΝΗΣ4, Ε ΣΚΟΡΔΙΛΗΣ1, Γ Ι ΠΑΠΑΪΑΚΩΒΟΥ2 1 ΤΜΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΗΣ ΦΥΣΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΚΑΙ ΑΘΛΗΤΙΣΜΟΥ, ΕΘΝΙΚΟ &

ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΑΘΗΝΑ 2 ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΒΙΟΚΙΝΗΤΙΚΗΣ, ΤΜΗΜΑ ΕΠΙΣΤΗΜΗΣ ΦΥΣΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ & Α -

ΘΛΗΤΙΣΜΟΥ, Α.Π.Θ., ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 3 FACULTY OF HEALTH AND HUMAN SCIENCES, AKMI METROPOLITAN COL-

LEGE, ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 4 ΙΝΣΤΙΤΟΥΤΟ ΟΠΤΙΚΗΣ & ΟΡΑΣΗΣ, ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ, ΠΑΝΕΠΙΣΤΗ-

ΜΙΟ ΚΡΗΤΗΣ, ΗΡΑΚΛΕΙΟ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Σκοπός της έρευνας είναι η σύγκριση της διαμόρφωσης του μήκους του τρίτου από το τέλος, του προτελευταίου και του τελευταίου διασκελισμού, καθώς και της ακρίβειας τοποθέτησης του ποδιού ώθησης στο βατήρα απογείωσης μεταξύ αθλητριών του άλματος σε μήκος με και χωρίς προβλήματα όρασης. Εξετάσθηκαν οι συμμετέχουσες στους τελικoύς του άλματος σε μήκος των κατηγοριών F12 (με οπτική οξύτητα 2/60, n = 5), και F13 (με οπτική οξύτητα 6/60, n = 6) του Ευρωπαϊκού Πρωταθλήματος Τυφλών (Ρόδος, 4-14.6.2009). Τέσσερις συμμετέχουσες στο άλμα σε μήκος της διοργάνωσης «I.A.A.F. WORLD ATHLETICS FINAL» (Θεσσαλονίκη, 12.9.2009) αποτέλεσαν το δείγμα των αθλητριών χωρίς προβλήματα όρασης. Οι προσπάθειες των αθλητριών καταγράφηκαν με δύο ψηφιακές βιντεοκάμερες Casio EX-F1 και τα έγκυρα άλματα αναλύθηκαν με το λογισμικό A.P.A.S.-Wizard 2010. Η σύγκριση της διαμόρφωσης των διασκελισμών πραγματοποιήθηκε με 3x3 ANOVA (επίπεδο όρασης x δια σκελισμός) με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις στο δεύτερο παράγο-

228

Α Σ Θεοδώρου και συν

ντα. Από τα αποτελέσματα φάνηκε, ότι η ακρίβεια τοποθέτησης και τα μήκη των διασκελισμών διέφεραν στατιστικά σημαντικά (p < .05) ανάμεσα στις ομάδες. Ακόμα, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ του μήκους των τριών τελευταίων διασκελισμών και του επιπέδου όρασης, καθώς και κύρια επίδραση του επιπέδου όρασης στη διαμόρφωση του μήκους ως προς την ακολουθία πραγματοποίησής τους (p < .05). Συμπερασματικά, η τεχνική «μεγαλύτερος προτελευταίος-μικρός τελευταίος διασκελισμός» υιοθετήθηκε από τις άλτριες ανεξάρτητα από το επίπεδο όρασης. Για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων κρίνεται απαραίτητη η πραγματοποίηση περαιτέρω βιοκινητικών αναλύσεων για την εξακρίβωση της τεχνικής διαμόρφωσης των τελευταίων διασκελισμών και της τεχνικής τοποθέτησης στο βατήρα απογείωσης των αλτριών με προβλήματα όρασης. Λέξεις κλειδιά: βιοκινητική ανάλυση, άλμα σε μήκος, επίδοση, σύζευξη αντίληψης-κίνησης, οπτική ανατροφοδότηση, περιορισμένη όραση, οπτική οξύτητα, πολυαισθητηριακή αντίληψη.

Κατάλογος Συντομογραφιών τελευταίος διασκελισμός προτελευταίος διασκελισμός τρίτος από το τέλος διασκελισμός βατήρας απογείωσης άλματος σε μήκος κατηγορία αλτριών με οπτική οξύτητα 2/60 κατηγορία αλτριών με οπτική οξύτητα 6/60 συχνότητα διασκελισμού μήκους διασκελισμού επίσημη επίδοση στο άλμα σε μήκος οριζόντια απόσταση του σημείου τοποθέτησης του ποδιού ώθησης από τη γραμμή απογείωσης TBD: οριζόντια απόσταση μεταξύ της γραμμής απογείωσης και του σημείου επαφής σε κάθε διασκελισμό της φόρας των εξεταζόμενων tC: χρόνος στήριξης διασκελισμού tFL: χρόνος πτήσης διασκελισμού ΚΜΣ: Κέντρο Μάζας Σώματος ΧΠΟ: άλτριες χωρίς προβλήματα όρασης 1LS: 2LS: 3LS: Β: F12: F13: SF: SL: SOFF: STΤB:

Γαληνός 55, 3-4

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η διαμόρφωση της φόρας, και ειδικότερα η τεχνική εκτέλεσης των τελευ ταίων διασκελισμών, αποτελεί ση μαντικό παράγοντα για την επίσημη επίδοση (SOFF) στο άλμα σε μήκος (1,2). ΄Εχει βρεθεί ότι οι άλτες του μήκους προσαρμόζουν τη σχετική θέση των μελών του σώματός τους, έτσι ώστε να προετοιμαστούν για την απογείωση. Η προσαρμογή αυτή έγκειται στο μεγαλύτερο μήκος του προτελευταίου διασκελισμού σε σχέση με τα υπόλοιπους της φόρας, προσαρμογή η οποία συντελεί στην εμφάνιση της τεχνικής που έχει χαρακτηριστεί ως «μεγαλύτερος προτελευταίος - μικρότερος τελευταίος διασκελισμός» (1). Η υιοθέτηση της παραπάνω τεχνικής στο τελευταίο τμήμα της φόρας επιφέρει μείωση του ύψους του Κέντρου Μάζας Σώματος (ΚΜΣ) στον προτελευταίο διασκελισμό (3). Αυτό το «χαμήλωμα» του ΚΜΣ προκαλεί τις συνθήκες για ανάπτυξη υψηλότερης κατακόρυφης ταχύτητας απογείωσης χωρίς την απαίτηση υπέρμετρης μείωσης της οριζόντιας ταχύτητας κατά την απο γείωση για το άλμα (4). Επίσης, η τεχνική αυτή συνεισφέρει στη μεγαλύτερη κατακόρυφη μετατόπιση του ΚΜΣ κατά την ώθηση για το άλμα (5). Οι βέλτιστες μεταβολές των παραμέτρων στον κατακόρυφο άξονα έχει βρεθεί πως αποτελούν σημαντικό παράγοντα για την επίδοση στο άλμα σε μήκος (6) και ιδιαίτερα στις άλτριες (7,8). Επιπρόσθετη σημαντική απαίτηση του αγωνίσματος είναι η τοποθέτη-

229

ση με ακρίβεια στο βατήρα απογείωσης (9). Έχει διαπιστωθεί, ότι οι άλτες-άλτριες, προκειμένου να ελαχιστοποιή σουν την οριζόντια απόσταση του σημείου τοποθέτησης του ποδιού ώθησης από τη γραμμή απογείωσης (STΤB), εκτελούν προσαρμογή του μήκους διασκελισμού (SL) στους τελευταίους τέσσερις ή πέντε διασκελισμούς της φόρας (10-16), χρησιμοποιώντας οπτική πληροφορία, η οποία τροφοδοτεί έναν συνεχή έλεγχο στηριζόμενο στη σύζευξη αντίληψης-κίνησης (17). Έρευνες (1820) έχουν δείξει, ότι η προσαρμογή των SL είναι υπαρκτή και σε άλτες με προβλήματα όρασης, υιοθετώντας ένα σχεδόν όμοιο σε σύγκριση με άλτες χωρίς προβλήματα όρασης πρότυπο διαμόρφωσης των διασκελισμών ως τον πέμπτο από το τέλος τελευταίο διασκελισμό της φόρας. Ωστόσο, η μεγαλύτερη συχνότητα προσαρμογής LS, εξαιτίας της οπτικής ρύθμισης, έχει βρεθεί πως πραγματοποιείται στους τελευταίους δύο διασκελισμούς (12,17), κατά τους οποίους αναπτύσσονται οι κατάλληλες καθο ριστικές προϋποθέσεις για τη φάση πατήματος-απογείωσης και, κατ’ επέ κταση, για τη βελτίωση της επίδοσης στο άλμα σε μήκος (3). Για την απόκτηση της απαραίτητης οπτικής πληροφορίας, έτσι ώστε να πραγματοποιηθούν οι προσαρμογές των διασκελισμών, το μεγαλύτερο ποσοστό των αλτών-τριών στους τρεις τελευταίους διασκελισμούς της φόρας κατευθύνουν το βλέμμα τους μπροστά και χαμηλά, δηλαδή στο σημείο που βρίσκεται ο βατήρας απογείωσης (21). Ο προ-

230

Α Σ Θεοδώρου και συν

βληματισμός που προκύπτει, έγκειται στο με ποιο τρόπο οι άλτες και οι άλτριες με προβλήματα όρασης προσαρμόζουν και εκτελούν τους τελευταίους διασκελισμούς της φόρας, με δεδομένο ότι λαμβάνουν περιορισμένη οπτική πληροφορία αναφορικά με την εγγύτητα ως προς τη γραμμή απογείωσης, πληροφορία η οποία είναι καθοριστική για την ακρίβεια τοποθέτησης του ποδιού ώθησης στο βατήρα απογείωσης (22). Η ανασκόπηση της σχετικής βιβλιογραφίας δεν αποκάλυψε έρευνες με αντικείμενο μελέτης τη διερεύνηση του παραπάνω προβληματισμού. Κατά συνέπεια, σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η εξέταση της επίδρασης του επιπέδου όρασης στη διαμόρφωση των χωρο-χρονικών παραμέτρων του τρίτου από το τέλος (3LS), του προτελευταίου (2LS) και του τελευταίου διασκελισμού (1LS) της φόρας του άλματος σε μήκος, καθώς και στην ακρίβεια τοποθέτησης του ποδιού ώθησης, σε αθλήτριες με και χωρίς προβλήματα όρασης. ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΑ Δείγμα Εξετάστηκαν οι συμμετέχουσες στους τελικών του άλματος σε μήκος των κατηγοριών F12 (με οπτική οξύ τητα 2/60, n=5), και F13 (με οπτική οξύτητα 6/60, n=6) του Πανευρωπαϊκού Πρωταθλήματος Τυφλών (Ρόδος, 2009). Τέσσερις συμμετέχουσες στο άλμα σε μήκος της διοργάνωσης «IAAF WORLD ATHLETICS FINAL» (Θεσσαλονίκη, 2009) αποτέλεσαν το δείγμα των αθλη-

τριών χωρίς προβλήματα όρασης (ΧΠΟ). Η εργασία πραγματοποιήθηκε με τη συγκατάθεση των επιτροπών διοργάνωσης των αγώνων και σύμφωνα με τις διατάξεις της Διακήρυξης του Ελσίνκι του 1975 σχετικά με την έρευνα σε ανθρώπους. Όργανα μέτρησης και ανάλυση δεδομένων Οι προσπάθειες των αθλητριών βι ντεοσκοπήθηκαν με δύο ψηφιακές κάμερες Casio EX-F1 (Casio Computer Co. Ltd, Shibuya, Japan), υιοθετώντας τις μεθοδολογικές υποδείξεις των Gervais και συνεργατών (23) και Κόλλια (24). Η πρώτη κάμερα (συχνότητα δειγματοληψίας: 300 πεδία/δευτερόλεπτο) είχε τοποθετηθεί σε σταθερό τρίποδα, σε ύψος 1.2m και σε απόσταση 12m από τη γραμμή απογείωσης, η οποία κατέγραφε τους τέσσερις τελευταίους δια σκελισμούς της φόρας. Η δεύτερη κάμε ρα (συχνότητα δειγματοληψίας: 30 πεδία/δευτερόλεπτο) ήταν κινούμενη πάνω σε σταθερό τρίποδα, σε ύψος 3m από το έδαφος και σε απόσταση 15m από το κέντρο του διαδρόμου φόρας, η οποία κατέγραφε το σύνολο της φόρας των εξεταζόμενων. Σημεία αναφοράς είχαν σχηματισθεί στις γραμμές του διαδρόμου φό ρας, τα οποία διαμόρφωναν ζώνες αναφοράς πλάτους 1m. Οι ζώνες αυτές συνετέλεσαν στον υπολογισμό της οριζόντιας απόστασης μεταξύ της γραμμής απογείωσης και του σημείου επαφής των εξεταζόμενων σε κάθε διασκελισμό της φόρας τους (TBD), έπειτα από τη δια χειρός ψηφιοποίηση των εγγύτερων

Γαληνός 55, 3-4

231

Πίνακας 1. Μέσος όρος (± τυπική απόκλιση) της επίσημης επίδοσης (SOFF), του μήκους των τρίτων από το τέλος (3LS), των προτελευταίων (2LS) και των τελευταίων διασκελισμών της φόρας (1LS), καθώς και η οριζόντια απόσταση του σημείου τοποθέτησης του ποδιού ώθησης από τη γραμμή απογείωσης (STΤB) στο βατήρα απογείωσης για τα άλματα που αναλύθηκαν (n = 64). Παράμετρος

ΧΠΟ (n = 10)

F13 (n = 24)

F12 (n = 30)

SOFF (m) 3LS (m) 2LS (m) 1LS (m) STΤB (m)

6.58 ± 0.13 2.16 ± 0.05†‡ 2.29 ± 0.01† 2.02 ± 0.04 0.05 ± 0.05

5.08 ± 0.22* 2.01 ± 0.14† 2.06 ± 0.18*† 1.79 ± 0.20* 0.14 ± 0.07*

5.42 ± 0.16*# 1.95 ± 0.12*#†‡ 2.04 ± 0.14* 2.02 ± 0.16# 0.27 ± 0.12*#

*: p<0.05 σε σύγκριση με τις άλτριες ΧΠΟ #: p<0.05 σε σύγκριση με τις άλτριες F13 †: p<0.05 σε σύγκριση με τον τελευταίο (1LS) διασκελισμό ‡: p<0.05 σε σύγκριση με τον προτελευταίο (2LS) διασκελισμό

σημείων αναφοράς και του ανατομικού σημείου επαφής με το έδαφος (11). Το SL υπολογίσθηκε ως η διαφορά των TBD μεταξύ δύο διαδοχικών τοποθετήσεων κατά την εκτέλεση της φόρας για το άλμα. Μόνο τα έγκυρα άλματα επιλέχθηκαν για περαιτέρω ανάλυση, χρησιμοποιώντας το λογισμικό APAS-Wizard 2010 (Ariel Dynamics Inc., Trabuco Canyon, CA), με το οποίο εξετάστηκαν συνολικά 64 από τα καταγεγραμμένα άλματα. Το σφάλμα στην ακρίβεια των αποτελεσμάτων με τη χρήση αυτής της μεθόδου ανάλυσης έχει αναφερθεί πως είναι της τάξης των ±0. 01m (10,11,14,18-20). Με την αναπαραγωγή πεδίο προς πεδίο των καταγεγραμμένων ταινιών και επισημαίνοντας το πρώτο πεδίο, όπου το πόδι ώθησης

είχε επαφή ή απογειωνόταν από το έδαφος, υπολογίσθηκαν τόσο η συχνότητα διασκελισμού (SF), όσο και ο χρόνος πτήσης (tFL) και χρόνος στήριξης (tC) για τον κάθε ένα από τους τρεις τελευταίους διασκελισμών. Στατιστική Ανάλυση Η σύγκριση των SOFF και STΤB, καθώς και της διάρκειας των tC και tFL και πτήσης των τριών τελευταίων διασκελισμών ανάμεσα στις εξεταζόμενες ομάδες πραγματοποιήθηκε με ανάλυση της διακύμανσης (ANOVA) και τον posthoc έλεγχο Scheffe. Η ύπαρξη διαφοροποίησης στη διαμόρφωση των τριών τελευταίων SL και της SF εξαιτίας του επιπέδου όρασης ελέγχθηκε με ανάλυση διακύμανσης δύο παραγόντων (3x3

232

Α Σ Θεοδώρου και συν

της προσαρμογής του μήκους των τριών τελευταίων διασκελισμών και του επιπέδου όρασης (F4,128= 16.904, p<0.001, η 2 = 0.381), καθώς και κύρια επίδραση του επιπέδου όρασης στη διαμόρφωση των LS ως προς την ακολουθία πραγματοποίησής τους (F 4,128 =19.269, p= 0.012). Ως προς τη διάρ κεια των φάσεων στήρι ξης των τελευταίων δια σκελισμών (Εικ. 1), οι άλΕικ. 1. Μέσοι όροι του χρόνου στήριξης των τρίτων από το τέλος (3LS), των προτελευταίων (2LS) και των τελευταίων τριες ΧΠΟ εκτέλεσαν τη διασκελισμών της φόρας (1LS), καθώς και ο χρόνος ώθησης φάση στήριξης του 3LS στο βατήρα απογείωσης (Β) για τα άλματα που αναλύθηκαν και 2LS στατιστικά σημα(*: p < 0.05 σε σύγκριση με τις άλτριες ΧΠΟ, ‡: p < 0.05 ντικά συντομότερα σε σχέσε σύγκριση με 2LS, ¶: p < 0.05 σε σύγκριση με 3LS). ση με τις άλτριες με προβλήματα όρα σης (F 2,61 = 8.004, p=0.001 και F2,61= ANOVA, επίπεδο όρασης x διασκελι 10.285, p<0.001 αντίστοιχα). Δεν παρασμός) με επαναλαμβανόμενες μετρή τη ρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διασεις στο δεύτερο παράγοντα και έλεγχο φοροποιήσεις ανάμεσα στις εξεταζόμεBonferroni. Όλες οι στατιστικές δοκινες ομάδες τόσο ως προς τις tFL και SF, μα σίες πραγματοποιήθηκαν με το λο όσο και ως προς την εξέλιξη της δια γισμικό SPSS 10.0.1 (SPSS Inc., Chicaμόρφωσης των δύο αυτών παραμέτρων go, Il), με το επίπεδο στατιστικής σηκατά την εκτέλεση των τελευταίων διαμαντικότητας ορισμένο σε p<.05. σκελισμών (Εικ. 2). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΚΑΙ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Η SOFF και η STΤB διέφεραν σημαντικά (F2,61=235.417, p<0.001 και F2,61= 16.489, p<0.001 αντίστοιχα) ανάμεσα στις ΧΠΟ, F12 και F13 (Πίνακας 1). Παρατηρήθηκε αλληλεπίδραση μεταξύ

Από τα αποτελέσματα φάνηκε, ότι η S OFF και τα SL των αλ τριών ΧΠΟ ήταν μεγαλύτερα από τις άλτριες των κατηγοριών F12 και F13. Επίσης, στατιστι κά σημαντική επίδρα ση του επι πέ -

Γαληνός 55, 3-4

233

στική μεταβολή των αλτριών ΧΠΟ. Αυτό το εύρημα μπορεί να στηριχθεί στο δε δομένο, ότι η λαμβά νου σα οπτική πλη ροφο ρία αναφορικά με τη σχετική ως προς τη γραμμή απογείωσης θέση συ ντε λεί στην απόκτηση και δια τήρηση της κατάλλη λης τεχνικής κίνησης των μελών του σώματος κατά την προετοι μασία για τη λήψη της θέσης απογείωσης (21). Κατά συνέπεια, Εικ. 2. Μέσοι όροι της συχνότητας διασκελισμού των τρίτων από τα αποτελέσματα της πατο τέλος (3LS), των προτελευταίων (2LS) και των τελευταίων ρούσας έρευνας συμπληδιασκελισμών της φόρας (1LS) για τα άλματα που αναλύθηκαν. ρώνουν τα πορίσματα παλαιότερων μελετών, σύμφωνα με τις οποίες οι άλδου περιορισμού της όρασης παρατηρήτες και άλτριες με προβλήματα όρασης θηκε για το SL του τελευταίου διασκεπαρουσιάζουν ένα σχεδόν όμοιο πρότυλισμού, την STΤB και την SOFF, καθώς οι πο ρύθμισης των διασκελισμών στο τμήτιμές αυτών των πα ραμέτρων ήταν μα της φόρας του άλματος ακριβώς πριν μεγαλύτερες στις άλ τρι ες F12 σε σύ από την εμφάνιση της έναρξης της φάγκριση με τις F13. σης οπτικής ρύθμισης σε σύγκριση με Από τη μεταβολή των SL προ α θλητές και αθλήτριες χω ρίς προβλή έκυψε, ότι οι άλτριες ΧΠΟ εμφάνισαν ματα όρασης (18-20). Με βάση τα πατην τεχνική «μεγαλύτερος προτελευταίραπάνω, μπορεί να υποστηριχθεί, ότι οι ος-μικρός τελευταίος διασκελισμός», άλτριες με προβλήματα όρασης δε διαμε τις τιμές των χωρο-χρονικών παραφοροποιούνται στη διαμόρφωση της φόμέτρων που παρατηρήθηκαν για τις άλρας σε όλη την έκτασή της σε σχέση με τριες να βρίσκονται σε συμφωνία με το άλτριες ΧΠΟ. εύρος τιμών που έχουν αναφερθεί για Εκτός από την επίδραση του επιάλτριες διεθνούς επιπέδου (1,4,25-28). πέδου όρασης στην STΤB, η οποία βρέΟι εξεταζόμενες άλτριες με προβλήμαθηκε πως ήταν ανάλογη με το επίπεδο τα όρασης υιοθέτησαν επίσης την τε όρασης των αλτριών (μεγάλη ακρίβεια χνική «μεγαλύτερος προτελευταίος-μιστις ΧΠΟ, μικρότερη στην κατηγορία κρός τελευταίος διασκελισμός», χωρίς F13 και ακόμα μικρότερη στην κατηγοόμως να εκτελεστεί με τη χαρακτηρι -

234

Α Σ Θεοδώρου και συν

ρία F12), σημαντικός παράγοντας φαίνεται ότι ήταν και το πλάτος του βατήρα απογείωσης. Το μέγεθος του βατήρα απογείωσης ενδέχεται να συνετέλεσε στην εμφάνιση της μικρότερης μείωσης του τελευταίου SL στις άλτριες της κατηγορίας F12, στην οποία το πλάτος του βατήρα είναι 1m σε αντίθεση με τον αντίστοιχο στις ΧΠΟ και F13 (πλάτος βατήρα: 0.20m). Η υπέρμετρη μείωση του τελευταίου SL στις F13 πιθανά να προκαλεί και διαφορές στη λειτουργία του σκέλους ώθησης κατά τη φάση πατήματος-απογείωσης, με απώτερη συ νέπεια την περιορισμένη SOFF σε αυτή την κατηγορία αλτριών. Η σχέση του πλάτους του βατήρα απογείωσης με την SOFF και το επίπεδο περιορισμένης όρασης χρήζει ενδελεχούς μελέτης, καθώς η παγκόσμια επίδοση στο άλμα σε μήκος στις άλτριες F12 είναι μεγαλύ τερη κατά 12% περίπου συγκριτικά με την κατηγορία F13 (29). Η κυρίαρχη επίδραση της όρασης για τη ρύθμιση των SL του τελευταίου τμήματος της φόρας στα οριζόντια άλματα του κλασικού αθλητισμού έχει επισημανθεί σε παλαιότερες έρευνες (15, 16,20,22). Η διενέργεια της οπτικής ρύθμισης του SL όσο το δυνατό πιο μακριά από τη γραμμή απογείωσης έχει φανεί ότι επιφέρει βελτίωση του μή κους άλματος (16), καθώς η καθυστερημένη έναρξη της οπτικής ρύθμισης του SL συνδέεται με μεγαλύτερες και μη αυτοματοποιημένες προσαρμογές (22). Στην παρούσα έρευνα, η διαμόρφωση των τελευταίων διασκελισμών στις άλτριες με προβλήματα όρασης ήταν σε

συμφωνία με το πρότυπο ρύθμισης των αλτριών ΧΠΟ. Όμως, σημείο προβληματισμού σχετικά με την ύπαρξη αυτού του κοινού προτύπου ρύθμισης μεταξύ αλτών-αλτριών με και χωρίς προβλήματα όρασης αποτελεί το γεγονός, ότι οι άλτες-άλτριες με προβλήματα όρασης λαμβάνουν περιορισμένη ή και καθό λου οπτική πληροφορία. Έχει προταθεί ότι στην προσαρμογή των τελευταίων διασκελισμών συμμετέχουν και άλλες σημαντικές αισθητηριακές δίοδοι, κα ταλήγοντας στην υπόθεση της ύπαρξης ενός πολυαισθητηριακού συγχρονισμού ("multisensory tau"). Με τη θεωρία αυτή υποστηρίζεται, ότι η διαμόρφωση του SL πραγματοποιείται με τον πολυαι σθητηριακό συγχρονισμό (30), ο οποίος λαμβάνει πληροφορίες από την κιναί σθηση των αλτών-αλτριών, τη στιγμή που ο στόχος-βατήρας έχει εντοπισθεί οπτικά (22). Κατά συνέπεια, ο πολυαισθητηριακός συγχρονισμός, σε συνδυασμό με μια υψηλά ανεπτυγμένη κιναίσθηση, η οποία αντλεί πληροφορίες από το σωματοαισθητικό και το αιθουσαίο σύστημα, επιτρέπει στους άλτες-άλ τριες με προβλήματα όρασης να αντιλαμβάνονται τη θέση τους σε σχέση με τον προσεγγιζόμενο στόχο (18-20). Να σημειωθεί, ότι οι άλτες-άλτριες της κατηγορίας F12 λαμβάνουν επιπρόσθετα την ακουστική πληροφορία του συ νο δού προπονητή τους, ο οποίος επιτρέπεται από τους κανονισμούς του αγωνίσματος να παρέχει ηχητική καθοδήγηση στους αθλητές-αθλήτριες, κάτι το οποίο δεν επιτρέπεται στους άλτες-άλτριες F13. Η ακουστική καθοδήγηση

Γαληνός 55, 3-4

που παρέχεται στους άλτες-άλτριες F12 πιθανά να σχετίζεται με την αυξημένη S OFF στην κατηγορία αυτή και χρήζει περαιτέρω διερεύνησης. Με την παρούσα έρευνα πραγματοποιήθηκε μια πρώτη καταγραφή της διαμόρφωσης των τελευταίων διασκελισμών της φόρας του άλματος σε μήκος σε αθλήτριες με προβλήματα όρασης. Ωστόσο, για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων της παρούσας μελέτης, κρίνεται απαραίτητη η πραγματοποίηση περαιτέρω βιοκινητικών αναλύσεων αναφορικά με τη σχέση της κινηματικής των μελών του σώματος κατά τους τελευ ταίους διασκελισμούς και τη φάση πατήματος-απογείωσης με την επίδοση σε άλτριες με προβλήματα όρασης.

ABSTRACT Theodorou AS, Panoutsakopoulos V, Kotzamanidou MC, Plainis S, Scordilis Em, Papaiakovou GI. Stride length regulation and toe-to-board accuracy in female long jumpers with and without visual impairment. Galenus 2013; 55: 227-237. Aim of the present study was to compare the regulation of the third to last, penultimate and last stride length and the accuracy of the placement of the take-off leg at the board between female long jumpers with and without visual impairment. The finalist of the class F12 (visual acuity: 2/60, n=5) and class F13 (visual acuity: 6/60, n=6) at

235

the International Blind Sports Association European Championships (Rho des, 4-14.6.2009) were examined. Four participants of the women's long jump final at the «I.A.A.F. WORLD ATHLETICS FINAL» (Thessaloniki, 12.9.2009) comprised the non-visually impaired group. The participants were recorded with two digital Casio EX-F1 video-cameras and their legal attempts were analyzed with the A.P.A.S.-Wizard 2010 software. The comparison of the stride regulation was accomplished with a 3x3 ANOVA (visual acuity x stride number) with repeated measures at the second factor. Results indicated that the stride lengths and the accuracy at the board were significantly different (p < .05) among groups. Additionally, a significant interaction was observed between the last three strides' length and the level of visual acuity (p < .05). Furthermore, a main effect of the level of visual acuity on the stride regulation towards the take-off board was evident (p < .05). In conclusion, regardless the level of visual acuity, the examined athletes adopted the "longer penultimate short last stride" technique. For a better comprehension of the results, further biomechanical analysis are considered important in order to identify the technique for adjusting the last strides and the technique of planting the take-off leg at the board in visually impaired female long jumpers. Key-words: biomechanical ana lysis, long jump, performance, percep-

236

Α Σ Θεοδώρου και συν

tion-action coupling, visual feedback, visual impairment, visual acuity, multisensory perception.

11.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

12.

13.

Hay JG, Miller JA. Techniques used in the transition from approach to takeoff in the long jump. Int J Sport Biomech 1985; 1(2): 174-184. 2. Panoutsakopoulos V, Papaiakovou GI, Katsikas FS, Kollias IA. 3D biomechanical analysis of the preparation of the long jump take-off. New Stud Athl 2010; 25(1): 55-68. 3. Hay JG, Nohara H. Techniques used by elite long jumpers in preparation for takeoff. J Biomech 1990; 23(2): 229-239. 4. Bruggemann G-P, Conrad T. Άλμα σε μήκος. Susanka P, Bruggemann G-P, Τσαρούχας Ε (συντονιστές), Βιομηχανική Έρευνα στον Κλασικό Αθλητισμό: 1ο Παγκόσμιο Πρωτάθλημα Εφήβων Αθήνα 1986. Σ.Ε.Γ.Α.Σ.-Ε.Κ.Α.Ε., Αθήνα, 1986; 89-119. 5. Ridka-Drdacka E. A mechanical model of the long jump and its application to a technique of preparatory and takeoff phases. Int J Sport Biomech 1986; 2(4): 289-300. 6. Πανουτσακόπουλος Β, Ταμπάκης Κ, Παπαϊακώβου Γ, Κόλλιας Η. Ανάλυση παραγόντων και βιο κινητικές παράμετροι που καθορίζουν την επίδοση στο άλμα σε μήκος. Άθληση Κοινωνία 2007; 46: 121-124. 7. Letzelter S. The importance of horizontal and vertical take-off velocity for elite female long jumpers. New Stud Athl 2011; 26(3/4): 73-84. 8. Lees A, Derby D, Fowler N. Sex differences in the jump touchdown and take-off characteristics of the long jump. J Sports Sci 1992; 10(6): 558589. 9. Hay JG. The biomechanics of the long jump. Exer Sport Sci Rev 1986; 14(1): 401-446. 10. Lee DN, Lishman JR, Thomson JA. Regulation

14.

15.

16.

17.

18.

19.

of gait in long jumping. J Exp Psychol [Human Percept] 1982; 8(3): 448-459. Hay JG, Koh TJ. Evaluating the approach in horizontal jumps. Int J Sport Biomech 1988; 4(4): 372-392. Hay JG. Approach strategies in the long jump. Int J Sport Biomech 1988; 4(2): 114-129. Berg WP, Greer NL. A kinematic profile of the approach run of novice long jumpers. J Appl Biomech 1995; 11(2): 142-162. Scott MA, Li F, Davids K. Expertise and the regulation of gait in the approach phase of the long jump. J Sports Sci 1997; 15(6): 597-605. Galloway M, Connor K. The effect of steering on stride pattern and velocity in long jump. Sanders RH, Gibson BJ (editors), Scientific Pro ceedings of the XVII International Symposium on Biomechanics in Sports. Edith Cowan University, Perth, 1999; 41-44. Bradshaw EJ, Aisbett B. Visual guidance during competition performance and run-through training in long jumping. Sports Biomech 2006; 5(1): 1-14. Montagne G, Cornus S, Glize D, Quaine F, Laurent M. A perception-action coupling type of control in long jumping. J Motor Behav 2000; 32(1): 37-43. Theodorou Α, Skordilis E, Tasoulas Ε, Smi r niotou A, Paradisis G. Stride regulation at the approach phase of long jump in visually impaired (F13) athletes. Port J Sport Sci 2011; 11 (Suppl. 2): 395-397. Theodorou A, Skordilis E. Evaluating the approach run of class F11 visually impaired athletes in triple and long jumps. Percept Mot Skills

2012; 114(2): 595-609. 20. Theodorou A, Skordilis E, Plainis S, Tasoulas E, Panoutsakopoulos V, Padulles-Riu J, et al. Stride length regulation at the approach phase of long jump in visually impaired (F12 class) athletes. Bradshaw EJ, A Burnett, PA Hume (editors), Proceedings of the 30th International

Γαληνός 55, 3-4

21.

22.

23.

24.

25. 26.

27.

Congress in Sports Biomechanics. I.S.B.S., Melbourne, 2012; 33-36. Berg WP, Wade MG, Greer NL. Direction of gaze in real-world bipedal locomotion. J Hum Movement Stud 1993; 24(2): 49-70. Berg WP, Mark LS. Information for step length adjustment in running. Hum Mov Sci 2005; 24(4): 496-531. Gervais P, Bedingfield EW, Wronko C, Kollias I, Marchiori G, Kuntz J, et al. Kinematic measurement from panned cinematography. Can J Sports Sci 1989; 14(2): 107-111. Κόλλιας ΗΑ. Πηγές σφάλματος και τρόποι περιορισμού τους στην χρησιμοποίηση της DLT με τα βασικά μέσα καταγραφής για την ανάλυση της κίνησης του ανθρώπινου σώματος. Ά θληση Κοινωνία 1997; 18:9-26. Muller H, Bruggemann G-P. Long jump. New Stud Athl 1997; 13(2-3): 56-59. Panoutsakopoulos V, Kollias I. Biomechanical analysis of sub-elite performers in the women's long jump. New Stud Athl 2007; 22(4): 19-28. Kim HM, Woo SY, Kim YW, Nam KJ, Park YH, Seo JS. Kinematic analysis of women's long jump at IAAF World Championships, Daegu 2011. Korean J Sport Biomech 2011; 21(5): 603610.

237

28. Mendoza L, Nixdorf E. Biomechanical analysis of the horizontal jumping events at the 2009 IAAF World Championships in Athletics. New Stud Athl 2011; 26(3-4): 25-60. 29. International Paralympic Committee Athletics. World Records 2013; http://www.paralympic. org/Athletics/Results/Records [Ανακτήθηκε στις 20.02.2013]. 30. Hallemans A, Ortibus E, Meire F, Aerts P. Low vi sion affects dynamic stability of gait. Gait Posture 2010; 32(4): 547-551.

Hμερομηνία υποβολής: 11-06-2013 Ημερομηνία έγκρισης: 29-06-2013 Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Θεοδώρου Απ Λέκτορας, Τμήμα Επιστήμης Φυσικής Αγωγής & Αθλητισμού, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών Εθνικής Αντιστάσεως 41 Τ.Κ. 17237, Δάφνη - ΑΘΗΝΑ e-mail: aptheod@phed.uoa.gr