π ανε λ λ ήνια διμ η ν ιαία ιατ ρική έκδοση Ιδιοκτήτης - Εκδότης: Κ. Γ. ΣΤΑΣΙΝΟΠΟΥΛΟΣ
ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΑΓΚΟΜΑΧΑΛΕΛΗΣ ΝΕΣΤΩΡ ΑΓΟΡΑΣΤΟΣ ΘΕΟΔΩΡΟΣ ΑΪΒΑΖΗΣ ΒΙΚΤΩΡ ΑΝΤΩΝΙΑΔΗΣ ΑΝΤΩΝΙΟΣ ΑΡΝΑΟΥΤΟΓΛΟΥ ΑΘΑΝ. ΒΛΑΪΚΙΔΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΓΕΡΑΣΙΜΙΔΗΣ ΘΩΜΑΣ ΓΙΑΝΝΟΓΛΟΥ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΓΙΑΝΝΟΥΛΗΣ ΕΛΕΥΘΕΡΙΟΣ ΓΙΑΝΝΟΠΟΥΛΟΣ ΖΩΗΣ ΓΙΓΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΓΙΩΒΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΓΚΙΑΛΑ ΜΑΡΙΑ - ΑΜΑΛΙΑ ΓΚΙΟΥΖΕΠΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΓΡΑΜΜΑΤΙΚΟΣ ΦΙΛΙΠΠΟΣ ΓΡΕΚΑΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΔΗΜΗΤΡΑΚΟΠΟΥΛΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΑΔΗΣ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΕΥΘΥΜΙΑΔΗΣ ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ ΖΑΒΙΤΣΑΝΑΚΗΣ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΗΛΟΝΙΔΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΙΩΑΝΝΙΔΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΑΖΗΣ ΑΡΙΣΤΕΙΔΗΣ ΚΑΠΡΙΝΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΚΑΡΑΚΙΟΥΛΑΚΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΚΑΡΚΑΒΙΤΣΑΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΚΑΤΣΟΥΓΙΑΝΝΟΠΟΥΛΟΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΚΕΛΕΠΟΥΡΗ-ΠΑΡΛΑΠΑΝΗ ΑΓΓΕΛΙΚΗ ΚΙΣΚΙΝΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΚΛΩΝΙΖΑΚΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΚΟΥΡΙΛΑ-ΚΑΠΡΙΝΗ Ε. ΚΥΡΙΑΖΟΠΟΥΛΟΥ-ΔΑΛΑΙΝΑ ΒΑΣΙΛΙΚΗ ΚΥΡΚΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΜΗΡΤΣΟΥ-ΦΙΔΑΝΗ ΒΑΣΙΛΙΚΗ ΜΠΑΛΟΓΙΑΝΝΗΣ ΣΤΑΥΡΟΣ ΜΠΟΝΤΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΜΠΟΥΓΙΟΥΚΑΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΜΠΟΥΤΗΣ ΛΑΖΑΡΟΣ ΜΥΛΩΝΑΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΠΑΠΑΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΥ ΧΡΗΣΤΟΣ ΠΑΠΑΜΕΛΕΤΙΟΥ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΠΑΠΑΠΟΛΥΧΡΟΝΙΑΔΗΣ ΚΩΝ/ΝΟΣ ΠΑΠΑΧΡΗΣΤΟΥ ΦΩΤΙΟΣ ΠΕΤΡΟΠΟΥΛΟΣ ΑΝ. ΠΑΡΧΑΡΙΔΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΣΑΚΑΝΤΑΜΗΣ ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ ΣΑΚΑΝΤΑΜΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΣΙΒΡΙΔΗΣ ΕΥΘΥΜΙΟΣ ΣΠΥΡΙΔΗΣ Χ. ΣΤΑΜΑΤΟΠΟΥΛΟΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ
: Ομ. Καθ. Πνευμονολογίας-Καρδιολογίας ΑΠΘ : Καθ. Μαιευτικής Γυναικολογίας ΑΠΘ : Καθ. Παιδιατρικής ΑΠΘ : Καθ. Μικροβιολογίας ΑΠΘ : Καθ. Νευρολογίας ΑΠΘ : Καθ. Νευρολογίας ΑΠΘ : Καθ. Χειρουργικής - Αγγειοχειρουργικής ΑΠΘ : Καθ. Ανοσολογίας ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Παθολογίας - Γαστρεντερολογίας ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Αιματολογίας - Ανοσολογίας ΑΠΘ : Καθ. Περ. Ανατομικής ΑΠΘ : Καθ. Ενδοκρινολογίας ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Αναισθησιολογίας ΑΠΘ : Καθ. Ψυχιατρικής ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Πυρηνικής Ιατρικής ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Παθολογίας Νεφρολογίας ΑΠΘ : Καθ. Στοματογναθοπροσωπικής Χειρ/κής ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Ακτινολογίας ΑΠΘ : Καθ. Καρδιολογίας ΑΠΘ : Καθ. Παιδοχειρουργικής ΑΠΘ : Καθ. Παθολογίας ΑΠΘ : Καθ. Δερματολογίας ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Νευρολογίας ΑΠΘ : Καθ. Ψυχιατρικής ΑΠΘ : Καθ. Φαρμακολογίας ΑΠΘ : Καθ. Πυρηνικής Ιατρικής Παν/μίου Κρήτης : Ομ. Καθ. Υγιεινής ΑΠΘ : Καθ. Αναισθησιολογίας ΑΠΘ : Καθ. Αγγειοχειρουργικής ΑΠΘ : Καθ. Παθολογίας - Αιματολογίας ΑΠΘ : Καθ. Αναισθησιολογίας ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Μικροβιολογίας ΑΠΘ : Καθ. Ορθοπαιδικής ΑΠΘ : Ομ. Καθ. ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Νευρολογίας ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Μαιευτικής Γυναικολογίας ΑΠΘ : Καθ. Καρδιοχειρουργικής ΔΠΘ : Ομ. Καθ. Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Νευρολογίας ΑΠΘ : Καθ. Καρδιοχειρουργικής ΑΠΘ : Καθ. Γυναικολογίας ΑΠΘ : Καθ. Χειρουργικής ΑΠΘ : Καθ. Παιδιατρικής - Νεφρολογίας ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Χειρουργικής Παίδων ΑΠΘ : Ομ. Καθ. Καρδιολογίας ΑΠΘ : Καθ. Χειρουργικής ΑΠΘ : Καθ. Καρδιολογίας ΑΠΘ : Καθ. Παθολ. Ανατομικής ΔΠΘ : Καθ. Χειρουργικής ΑΠΘ : Καθ. Μαιευτικής - Γυναικολογίας ΑΠΘ : Καθ. Μαιευτικής Γυναικολογίας ΑΠΘ
ΤΣΑΝΤΗΛΑΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΤΣΑΠΑΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΤΣΙΛΙΓΚΙΡΟΓΛΟΥ-ΦΑΧΑΝΤΙΔΟΥ Α ΤΣΙΤΣΟΠΟΥΛΟΣ ΦΙΛΙΠΠΟΣ ΤΣΟΥΓΚΑΣ ΜΑΤΘΑΙΟΣ ΣΥΡΜΟΣ ΧΡΗΣΤΟΣ ΦΑΧΑΝΤΙΔΗΣ ΕΠΑΜΕΙΝΩΝΤΑΣ ΦΩΤΙΟΥ ΦΩΤΙΟΣ ΧΑΡΛΑΥΤΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΧΑΡΣΟΥΛΗΣ ΦΑΙΔΩΝ ΧΟΛΕΒΑΣ Μ. ΧΟΥΡΔΑΚΗΣ ΚΩΝ/ΝΟΣ ΨΑΡΡΑΚΟΣ ΚΥΡΙΑΚΟΣ
: : : : : : : : : : : : :
Καθ. Χειρουργικής ΑΠΘ Ομ. Καθ. Παθολογίας ΑΠΘ Καθ. Υγιεινής Αθλουμένων ΤΕΦΑΑ Ομ. Καθ. Νευροχειρουργικής ΑΠΘ Καθ. Ιατροδικαστικής και Τοξικολογίας ΑΠΘ Καθ. Νευροχειρουργικής ΑΠΘ Ομ. Καθ. Χειρουργικής ΑΠΘ Ομ. Καθ. Νευρολογίας-Ψυχιατρικής ΑΠΘ Καθ. Χειρουργικής ΑΠΘ Ομ. Καθ. Ενδοκρινολογίας ΑΠΘ Ομ. Καθηγητής ΑΠΘ Καθ. Ιατροδικαστικής και Τοξικολογίας ΔΠΘ Ομ. Καθ. ΑΠΘ Ιατρικής Σχολής
ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΑΒΡΑΜΙΔΗΣ Α. ΑΗΔΟΝΗΣ ΑΘΑΝ. ΓΙΑΝΤΣΗΣ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΓΚΟΤΖΑΜΑΝΗ-ΨΑΡΡΑΚΟΥ ΑΝΝΑ ΔΑΡΔΑΒΕΣΗΣ ΘΕΟΔΩΡΟΣ ΚΑΡΑΜΟΥΖΗΣ ΜΙΧΑΗΛ ΚΑΣΤΡΟΥΝΗ-ΑΡΝΑΟΥΤΟΓΛΟΥ Ε. ΚΡΑΣΣΑΣ ΓΕΡΑΣΙΜΟΣ ΜΑΤΘΑΙΟΥ-ΒΑΚΑΛΗ ΓΕΩΡΓΙΑ ΝΤΟΥΤΣΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΞΑΦΕΝΙΑΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΠΥΡΠΑΣΟΠΟΥΛΟΣ ΜΑΡΙΟΣ ΤΖΙΡΗΣ ΝΙΚΟΛΑΟΣ ΤΣΑΤΣΟΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΠΟΥΛΟΣ Κ.
Ιδιοκτήτης - Εκδότης Κ. Γ. ΣΤΑΣΙΝΟΠΟΥΛΟΣ Θεσσαλονίκη, Τσιμισκή 128, τηλ. 2310 228 481
: : : : : : : : : : : : : : :
Αν. Καθ. Ενδοκρινολογίας ΑΠΘ Διευθ. ΩΡΛ Κλινικής «Γ. ΠΑΠΑΝΙΚΟΛΑΟΥ» Δ/ντής Ορθοπαιδικής Κλιν. Γ. Ν. Ναούσης Ημαθίας Αν. Καθ. Πυρηνικής Ιατρικής-Ιατρ. Φυσικής ΑΠΘ Αν. Καθ. Υγιεινής - Κοινωνικής Ιατρικής ΑΠΘ Αν. Καθ. Βιοχημείας ΑΠΘ Αν. Καθ. Βιοχημείας Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ Αν. Καθ. Παν. Αθηνών Αν. Καθ. Δερματολογίας ΑΠΘ Αν. Καθ. Μικροβιολογίας ΑΠΘ Αν. Καθ. Νευρολογίας - Ψυχιατρικής ΑΠΘ τ. Αν. Καθ. Παθολογίας ΑΠΘ Αν. Καθ. Χειρουργικής ΑΠΘ Αν. Καθ. Οφθαλμολογίας ΑΠΘ Αν. Καθ. Φυσιολογίας Παν. Ιωαννίνων
Owner @ - Publisher K. G. STASINOPOULOS Thessaloniki, Tsimiski 128, tel.+30 2310 228 481
Συντονιστής Εκδόσεως Publishing Coordinator Εκδόσεις ΜΑΙΑΝΔΡΟΣ, Αγαπηνού 1 MAIANDROS, Agapinou 1 τ/φ: 2310 235 726 - e-mail: kapsalasd@yahoo.com t/f: +30 2310 235 726 - e-mail: kapsalasd@yahoo.com
Διαφημίσεις ΧΑΤΖΗΒΑΣΙΛΕΙΟΥ ΑΧ.
Advertising Manager HATZIBASILIOU ACH.
Ετήσια συνδρομή εσωτερικού Ευρώ 25, νοσοκομεία, βιβλιοθήκες, δημόσια ιδρύματα και οργανισμοί Ευρώ 50, φοιτητές Ευρώ 15, συνδρομή εξωτερικού € 100, Τιμή τεύχους 4,17 Ευρώ Γραφεία (αλληλογραφία): Τσιμισκή 128, Θεσσαλονίκη, τηλ. 228.481 - 282.211 - Fax: 282.211 Εγγραφές - Εμβάσματα (συνδρομών): Κυριακή Β. Κιλτίδου, Τσιμισκή 128, 54 621 Θεσσαλονίκη, Annual subscription $ 100 for all foreign countries Office (Corespondense): 128, Tsimiski Street, Thessaloniki, Greece, Telephone: 228.481 - 282.211 - fax: 282.211, e-mail:editor@egalenus.gr
Τόμος 55
Σεπτέμβριος –Δεκέμβριος
Τεύχη 5-6
ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΑ ΑΡΘΡΑ ΣΤΥΛΙΑΝΙΔΟΥ ΣΤΥΛΙΑΝΗ Π : Καρκίνος του προστάτη – Αντιμετώπιση της εντοπισμένης νόσου ……………………………………… ΓΕΩΡΓΑΛΑΣ Ν Αθ : Τα παραμελημένα τροπικά νοσήματα : συστηματική
Σελ 349
ανασκόπηση τη ς μη επεμβατικής θεραπευτική αντιμετώπισης του έλκους Buruli ……………………………………………………………
>>360
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΠΑΤΟΥΛΙΑΣ Ι, ΚΑΣΕΛΑΣ Χ, ΚΑΛΛΕΡΓΗΣ I, ΠΑΠΑΚΡΙΒΟΥ Ε, ΠΑΤΟΥΛΙΑΣ Δ, ΚΟΥΤΣΟΥΜΗΣ Γ: Συρρέοντες πολλαπλοί νεανικοί πολύποδες ορθού ( σύνδρομο νεανικής πολυποδίασης): περιγραφή περίπτωσης ..
>> 387
ΓΕΝΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ ΡΩΣΣΙΟΥ Δ, ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΥ Σ Κ Λειτουργικά τρόφιμα και αθλητική απόδοση ……………………………………… >>393 ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΣΥΓΓΡΑΦΕΩΝ………………………………………………. >> 416 ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΘΕΜΑΤΩΝ …………………………………………………. >> 418
Vol 55
September-December
Numbers 5-6
CONTENTS
BRIEF REVIEWS STYLIANIDOU STYLIANI P : Prostatic carcinoma - treatment of localized prostate cancer …………………………………………………………… p.
349
GEORGALAS Ath N: Neglected tropical diseases: a systematic review of non-ope- rational therapeutic treatment of Buruli ulcer …………………………
>> 360
CLINICAL STUDIES PATOULIAS I, KASELAS Ch, KALLERGIS Ign, PAPAKRIVOU E, PATOULIAS D, KOUTSOUMIS G: Cluster of multiple juvenile polyps in the rectum: Case report……………………………………………………………… >> 387
GENERAL ARTICLES ROSSIOU D, PAPADOPOULOU S K: Functional foods and athletic performance ………………………………………………………………
>> 393
AUTHOR INDEX………………………………………………………………. SUBJECT INDEX……………………………………………………………….
>> 416 >> 418
ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΑ ΑΡΘΡΑ, ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 55ος, τεύχη 5ο-6ο, σελ. 349-359, 2013
ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ - ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΕΝΤΟΠΙΣΜΕΝΗΣ ΝΟΣΟΥ. ΣΤΥΛΙΑΝΗ Π ΣΤΥΛΙΑΝΙΔΟΥ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΥΤΡΙΑ - ΟΓΚΟΛΟΓΟΣ, ΕΠΙΜΕΛΗΤΡΙΑ Β', Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ, ΤΜΗΜΑ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ, Α.Π.Θ., ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ
ΠΕΡΙΛΗΨΗ Στην πορεία, τα περισσότερα καρκινώματα του προστάτη βρίσκονται λόγω της υψηλής τιμής του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA). Ο όγκος δεν είναι ψηλαφητός στους περισσότερους ασθενείς. Ανάλογα με τον ιστολογικό βαθμό (Gleason score) και το προ-θεραπείας PSA, η εξωκαψική επέκταση διαπιστώνεται στην πορεία σε λιγότερο από 10% των ασθενών στην δακτυλική εξέταση. Ψηλαφητοί όγκοι υπάρχουν περίπου σε 30%-40% των ασθενών. Οι ασθενείς με εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη είναι συχνά ασυμπτωματικοί. Η διάγνωση συχνά γίνεται στα πλαίσια του προσυμπτωματικού ελέγχου ( screening) ή στον έλεγχο ρουτίνας του PSA. Οι όγκοι σταδίου Τ1 μπορεί συχνά να διαγνωσθούν με τη διουρηθρική εκτομή του προστάτη. Κάθε στάδιο της εντοπισμένης νόσου του καρκίνου του προστάτη έχει ποικίλες θεραπευτικές επιλογές που κυμαίνονται από την ενεργή παρακολούθηση έως τον συνδυασμό διάφορων θεραπειών όπως: ριζική προστατεκτομή, εξωτερική ακτινοθεραπεία, βραχυθεραπεία, κρυοθεραπεία, προσεκτική αναμονή, ορμονική θεραπεία. Λέξεις-Κλειδιά: εντοπισμένος καρκίνος του προστάτη, εξωτερική ακτινοθεραπεία, βραχυθεραπεία, κρυοθεραπεία. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο σκοπός της αντιμετώπισης των
ασθενών με εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη είναι συνήθως η πλήρης ίαση, δηλαδή είτε η πλήρης εκρίζωση του
350
Στυλιανή Π Στυλιανίδου
Πίνακας 1. Επιλογές αντιμετώπισης για τον εντοπισμένο και τον τοπικό προχωρημένο καρκίνο του προστάτη. Εντοπισμένος Μέθοδος Αντιμετώπισης
Τοπικά προχωρημένος
Κίνδυνος υποτροπής Μικρός Ενδιάμεσος Υψηλός
Ριζική προστατεκτομή
Εξωτερικήακτινοβολία
Εξωτερική ακτινοβολία με ανδρογονικό αποκλεισμό
Βραχυθεραπεία χαμηλής δόσης
Ενεργός παρακολούθηση
Προσεκτική αναμονή
HDR Βραχυθεραπεία υψηλού ρυθμού (σε συνδυασμό με εξωτερική ακτινοβολία)
Ορμονοθεραπεία
Προσεγγίσεις υπό διερεύνηση HIFU
Κρυοθεραπεία
θεραπεία με πολλαπλά μέσα
HDR: Υψηλού ρυθμού δόσης, HIFU: Τεχνολογία εστιασμένων υπερήχων υψηλής έντασης.
όγκου είτε η πρόληψη του θανάτου από τη νόσο. Παράγοντες, οι οποίοι επηρεάζουν την πιθανότητα θανάτου από καρκίνο του προστάτη συμπεριλαμβάνουν τη συνοσηρότητα, το κλινικό στάδιο και το επίπεδο του PSA. Καθώς οι άνδρες με εντοπισμένη νόσο συνήθως δεν βιώνουν σημαντική
νοσηρότητα σχετιζόμενη με τη νόσο για αρκετά χρόνια μετά τη διάγνωση και την θεραπεία πιθανόν να εμφανίζεται νοσηρότητα: εκείνοι οι ασθενείς με το μικρότερο προσδόκιμο επιβίωσης πιθανότατα θα ωφεληθούν λιγότερο από τη ριζική θεραπεία. Ο Πίνακας 1 αναφέρει τις υπάρχουσες επιλογές αντιμετώπισης για
Γαληνός 55, 5-6
Πίνακας 2. Κριτήρια επιλογής για ριζική προστατεκτομή.
351
σθενούς κατά τη μετεγχειρη τική περίοδο. Με δεδομένη τη μακρά φυσική ιστορία του καρκίνου του προστάτη, αυ τή εί Ιστολογικές αποδείξεις καρκίνου του προστάτη ναι μία σημαντική παράμετρος Κλινικά εντοπισμένη νόσος (στάδια Τ1-Τ2) όσον αφορά την ποιότητα ζωής Προσδόκιμο επιβίωσης > 10 έτη του α σθε νούς. Μακροχρόνιες Απουσία αντενδείξεων για το χειρουργείο μελέτες έχουν δείξει φυσιολο Απουσία σημαντικής νοσηρότητας γικές εκτιμήσεις προσδόκιμου επιβίωσης σε ασθενείς με εντοτον εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη πισμένη νόσο στο προστατικό ιστό. Η σε άνδρες με χαμηλό, ενδιάμεσο και υδεκαετής επιβίωση για άνδρες με κλινικά ψηλό κίνδυνο υποτροπής. Αυτές οι ομάεντοπι σμένη νόσο, οι οποίοι έχουν υ δες κινδύνου βασίζονται στο βαθμό Gleaποβληθεί σε ριζική προστατεκτομή είναι son, το επίπεδο του PSA και το κλινικό 98%, 91% και 76% για βαθμούς Gleaστάδιο. son 2-4, 5-7 και 8-10, αντίστοιχα. Η ριζική προστατεκτομή περιΟι βασικότερες ανεπιθύμητες ελαμβάνει τη χειρουργική αφαίρεση ονέργειες που σχετίζεται με τη ριζική προλόκληρου του προστάτη, των σπερμαστατεκτομή είναι η εμμένουσα ακρά τοδόχων κύστεων καθώς και των παρατεια ούρων (<2-3%) και η στυτική δυσκείμενων ιστών. Είναι καταλληλότερη λειτουργία (>50%). Η τελευταία είναι για τους άνδρες, για τους οποίους πι ανάλογη της ηλικίας, τείνει να βελτιώστεύεται πως ο όγκος θα αφαιρεθεί πλήνεται με την πάροδο του χρόνου και ρως με το χειρουργείο και οι οποίοι πλημπορεί να ελαχιστοποιηθεί με νευροσυρούν τα κριτήρια του Πίνακα 2. Η ε ντηρητικές προσπελάσεις. Ο Πίνακας 3 πέμ βαση πραγματοποιείται συνήθως συνοψίζει τα πλεονεκτήματα και μειοδια της οπισθοηβικής προσπέλασης νεκτήματα της ριζικής προστατεκτομής. όλο και συχνότερα με τη χρήση λαπαροσκοπικής τεχνολογίας, με ή χωρίς Η εξωτερική ακτινοθεραπεία ρομποτική υποβοήθηση - αν και η περιχρη σιμοποιείται ευρέως στην αντιμε νεική προσπέλαση μπορεί επίσης να τώπιση του εντοπισμένου προστατικού χρησιμοποιηθεί. Το κυριότερο πλεονέκαρκίνου. Προσφέρει πλεονέκτημα ιδικτημα της ριζικής προστατεκτομής είαίτερα για ασθενείς οι οποίοι είναι ακαναι πώς αφαιρεί όλο τον προστατικό ιτάλληλοι για χειρουργείο, εξαιτίας συστό και παρέχει ακριβείς ιστολογικές νοσηρότητας ή ενδείξεων εξωπροσταπληροφορίες και ριζική αντιμετώπιση τικής επέκτασης του καρκίνου. Τα κρισε ασθενείς, στους οποίους ο όγκος είτήρια επιλογής των ασθενών, οι οποίοι ναι περιορισμένος στο προστατικό ιστό. είναι κατάλληλοι για ακτινοθεραπεία, Επομένως, ελαττώνεται το άγχος του αφαίνονται στο Πίνακα 4. Η θεραπεία,
352
Στυλιανή Π Στυλιανίδου
Πίνακας 3. Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα της ριζικής προστατεκτομής, της ακτινοθεραπείας και της βραχυθεραπείας στη θεραπεία του εντοπισμένου καρκίνου του προστάτη. ΡΙΖΙΚΗ ΠΡΟΣΤΑΤΕΚΤΟΜΗ Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Δυνατή η οριστική σταδιοποίηση Στυτική δυσλειτουργία (>50%) Θεραπεία συνυπάρχουσας Εμμένουσα ακράτεια (<3%) ΚΥΠ (καλοήθης υπερτροφία προστάτη) Πνευμονική εμβολή (<1%) Αξιόπιστη ελάττωση του PSA Στένωση αυχένα (5%) σε μη ανιχνεύσιμα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες βελτιώνονται επίπεδα με το χρόνο Εύκολη παρακολούθηση για την υποτροπή Δυνατή η ακτινοβολία μετάαπό την επέμβαση ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Υψηλή πιθανότητα θεραπείας, εάν ο όγκος Σοβαρή επέμβαση είναι παθολογοανατομικά εντοπισμένος Πιθανή θνησιμότητα (< 0,4%) Αποφυγή χειρουργικής επέμβασης ο προστάτης Πιθανή νοσηρότητα παραμένει Άγχος του ασθενούς κατά την παρακολούθηση Θεραπεία σε εξωτερική βάση Μη αξιόπιστη ελάττωση του PSA Πιθανό να χρειαστεί συνδυασμός με ανδρογονικό αποκλεισμό (βικαλουταμίδη 150mg) Μειονεκτήματα
Δυσκολία εκτίμησης θεραπείας
Δυσκολότερη η οριστική σταδιοποίηση
Πιθανή νοσηρότητα Βλάβη του ορθού (2-10%) Ακράτεια ούρων (>3%) Στυτική δυσλειτουργία (20-30%) Βλάβη της κύστης (10-20%) Αιματουρία (5-10%) Δεν ενδείκνυται χειρουργείο κατόπιν ακτινοθεραπείας
ΒΡΑΧΥΘΕΡΑΠΕΙΑ Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Μια μόνο θεραπεία (συνεδρία) Μόνο για νόσο χαμηλού κινδύνου Θεραπεία ημέρας ή νοσηλεία μιας νύχτας Δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε χειρουργημένο προστάτη Περιορισμένη περίοδος καθετηριασμού «Περιορισμένη» εμπειρία μακροπρόθεσμων αποτελεσμάτων Χαμηλός κίνδυνος ακράτειας Δυσκολία εκτίμησης της θεραπείας Χαμηλότερος κίνδυνος στυτικής δυσλειτουργίας Επικίνδυνο ακόλουθο Χειρουργείο Πολύ σημαντικά συμπτώματα από το κατώτερο ουροποιητικό (LUTS) τους πρώτους 6 μήνες
Γαληνός 55, 5-6
353
Πίνακας 4. Κριτήρια επιλογής για εξωτερική ακτινοβολία.
Ιστολογική απόδειξη καρκίνου του προστάτη Τοπική περιοχική νόσος Ικανό προσδόκιμο επιβίωσης για να είναι η θεραπεία δυνητικά χρήσιμη Έλλειψη LUTS (ειδικά των αποφρακτικών συμπτωμάτων) Έλλειψη εμφάνισης των παθήσεων του ορθοπρωκτικού σωλήνα
γενικά, περιλαμβάνει ένα σχήμα ακτινοβολίας διάρκειας επτά εβδομάδων. Τα ποσοστά δεκαετούς επιβίωσης των ασθενών, οι οποίοι υποβάλλονται σε εξωτερική ακτινοβολία για κλινικά εντοπισμένο προστατικό καρκίνο με Gleason score 2-4, 5-7 και 8-10 αναφέρο νται περίπου σε 89%, 74% και 52%, αντίστοιχα. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες οφείλονται στη βλάβη της ουροδό χου κύστης, της ουρήθρας και του ορθού. Η συχνουρία και η επιτακτικότητα είναι συχνά φαινόμενα. Η σοβαρή αιματουρία και ο πόνος είναι σπάνια. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες εκ του ορ θού περιλαμβάνουν επιτακτικότητα και τεινεσμό. Η στυτική δυσλειτουργία εξαι τίας βλάβης στη νευραγγειακή υπο δομή των συραγγωδών σωμάτων επίσης μπορεί να εμφανιστεί, συχνότερα σε μια περίοδο 6-18 μηνών. Ένας αριθμός μελετών έχει δείξει καλύτερο έλεγχο της νόσου σε άνδρες με νόσο ενδιαμέσου ή υψηλού κινδύνου, εάν η δόση της ακτινοβολίας αυξηθεί σε 78Gy ή και περισσότερο. Η είσοδός της ως προς την ένταση της ρυθμιζόμενης ακτινοθεραπείας (IMRT, Intensity-Modulated Radio Therapy) επιτρέπει πολύ ακριβή στόχευση του προ-
στάτη με προστασία των υγιών οργάνων (ουροδόχος κύστη, ορθό), με γραμμικό επιταχυντή που διαθέτει πολύφυλλα προστατευτικά φύλλα μολύβδου (MLC). Συνεπώς, υψηλότερες δόσεις μπορούν να χορηγηθούν χωρίς να παρατηρείται σημαντική αύξηση στην τοπική τοξικότητα. Τα πλεονεκτήματα και μειονεκτή μα τα της ακτινοθεραπείας συνοψίζο νται στον Πίνακα 3 και συγκρίνονται με εκείνα της ριζικής προστατεκτομής και της βραχυθεραπείας. Η βραχυθεραπεία χαμηλής δόσης με σφαιρίδια περιλαμβάνει την τοποθέτηση σφαιριδίων ραδιενεργού ιωδί ου (Iodine-125) ή ραδιενεργού παλ λαδίου (Palladium-103) δια της περινεικής οδού με τη χρήση μιας μεθόδου καθοδήγησης υπό διορθικό υπερηχογρά φη μα (TRUS). Τα κριτήρια επιλογής των ασθενών δίδονται στον Πίνακα 5. Τα αποτελέσματα της βραχυθεραπείας σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου ( PSA <10ng/ml, Gleason score < 7 και στάδιο < T2b) είναι ισοδύναμα με αυτά της ριζικής προστατεκτομής στα 10 έτη, αλλά εξαρτώνται σε σημαντικό βαθμό από την ποιότητα της εμφύτευσης των σφαιριδίων. Τα αποτελέσματα σε ασθενείς ενδιαμέσου κινδύνου είναι χειρότερα, αν και περίπου 66% των ασθενών δεν πα-
354
Στυλιανή Π Στυλιανίδου
Πίνακας 5. Κριτήρια επιλογής για βραχυθεραπεία χαμηλής δόσης με σφαιρίδια.
Κλινικά εντοπισμένη νόσος (Τ1-Τ2) Χαμηλό PSA (κατά προτίμηση < 10ng/ml) Χαμηλό έως ενδιάμεσο Gleason score (2-6 προτιμητέο) Μικρός όγκος προστάτη (<50 cm3 ) Ελάχιστα αποφρακτικά συμπτώματα από το κατώτερο ουροποιητικό (LUTS) Απουσία προηγούμενης επέμβασης TURP
ρουσιάζουν υποτροπιάζουσα νόσο στα επόμενα 10 έτη. Η μέθοδος γίνεται όλο και πιο δη μοφιλής ειδικά στις ΗΠΑ εξαιτίας της χαμηλής νοσηρότητας που επιφέ ρει. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι παρόμοιες με εκείνες της εξωτερικής ακτινοβολίας, αν και περιλαμβάνουν και δυσκολία στην ούρηση εξαιτίας του οιδήματος του προστάτη. Γενικά, η βραχυθεραπεία δεν είναι κατάλληλη για αδένες με όγκο μεγαλύτερο από 60 cm3 ή για άνδρες με σοβαρό προϋπάρχων υποκυστικό κώλυμα. Η ενεργός παρακολούθηση (a cti ve surveillance) εφαρμόζεται σε α σθενείς με καρκίνο όγκου και χαμηλής προς μέτριας σταδιοποίησης, οι οποίοι έχουν μικρή πιθανότητα να πεθάνουν από τη νόσο. Σε αυτή την κατηγορία ανδρών, παρόλο που αντιμετωπίζονται με σκοπό την ίαση με βάση τα ήδη προ αναφερθέντα κριτήρια, η επιλογή της όποιας θεραπευτικής αγωγής αναβάλλεται μέχρι να παρατηρηθούν σημεία βιολογικής δραστηριότητας της νόσου. Αυτή η προσέγγιση σημαίνει ότι η πλειοψηφία των ανδρών δεν εμφανίζουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες της αντίστοιχης μεθόδου αντιμετώπισης της νόσου με σκο-
πό την ίαση, όταν αυτή δεν απαιτείται. Κατά τη διάρκεια της ενεργού παρακολούθησης, οι ασθενείς παρακολουθούνται στενά με επαναλαμβανόμενες μετρήσεις PSA και δακτυλικές εξετάσεις, μαγνητικές τομογραφίες και τακτικές βιοψίες προστάτου. Εάν ο καρκίνος φανεί πως μεταβάλλεται σε σημαντικό βαθμό, εφαρμόζεται άμεσα η ιδανική μέθοδος αντιμετώπισης με σκοπό την ίαση πριν αυτός εξαπλωθεί. Η προσεκτική αναμονή (watchful waiting) είναι διαφορετική από την ενεργό παρακολούθηση όσον αφορά το γεγονός πως υφίσταται για άνδρες που είναι περισσότερο ηλικιωμένοι ή έχουν βραχύτερο προσδόκιμο επιβίωσης, ενώ έχουν καρκίνο του προστάτη, ο οποίος είναι απίθανο να μειώσει τη διάρκεια της ζωής τους. Αυτοί οι άνδρες παρακολουθούνται τακτικά με κλινική εξέταση και μετρήσεις PSA. Όταν ανιχνευθεί η πρόοδος της νόσου, αντί να εφαρμοσθεί θεραπεία με σκοπό την ίαση ξεκινά παρηγορητικός ανδρογονικός αποκλεισμός (ευνουχισμός και βικα λουταμίδη 50mg), ο οποίος συνεχίζεται μέχρι θανάτου. Σε μια πρόσφατη μετανάλυση, η ανάπτυξη της μεταστατικής νόσου κατά τη διάρκεια της προσεκτι-
Γαληνός 55, 5-6
κής αναμονής έχει αναφερθεί να είναι 2,1% ανά έτος σε ασθενείς με καλά διαφοροποιημένους όγκους (Gleason score 2-4) σε σύγκριση με 13,5% ανά έτος σε ασθενείς με επιθετικούς όγκους (Gleason score 7-10). Σε μία άλλη μελέτη, ασθενείς με όγκους χαμηλού σταδίου, οι οποίοι υφίστανται προσεκτική αναμονή είχαν επιβίωση από τη νόσο (disease - specific survival) 92% στα 10 έτη σε σύγκριση με 76% και 43% για μετρίως και φτωχά διαφοροποιημένους όγκους, αντίστοιχα. Η τεχνολογία της υψηλής έντασης εστιασμένων υπερήχων (HIFU) έχει αναπτυχθεί για την αντιμετώπιση του εντοπισμένου καρκίνου του προ στά τη. Μια ειδικά σχεδιασμένη συ σκευή χορηγεί HIFU στον προστάτη δια του ορθού πετυχαίνοντας εστιακή καταστροφή του ιστού. Τα πρώιμα αποτελέσματα είναι πολλά υποσχόμενα με το 94% των ασθενών χαμηλού κινδύ νου να αναφέρεται πως είναι ελεύθεροι νόσου στα 3 έτη παρακολούθησης. Η τεχνική μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της υποτροπής του καρκίνου κατόπιν ακτινοθεραπείας. Κρυοθεραπεία. Οι ψυκτικές θερμοκρασίες μπορούν να χρησιμοποιη θούν για να καταστρέψουν τον προστατι κό ιστό. Υπό την καθοδήγηση ενός διορθικού υπερηχογραφήματος, οι ψυκτικές συσκευές εισάγονται στον προστάτη δια της περινεικής οδού. Το υγρό άζωτο που κυκλοφορεί δια μέσω αυτών των συσκευών, παράγει «χιονόμπαλες» με μια θερμοκρασία περίπου - 180οC, η οποία διασπά τις κυτταρικές μεμβράνες
355
Πίνακας 6. Κακοί προγνωστικοί παράγοντες στον καρκίνο του προστάτη. Άθροισμα Gleason ≥ 8 Προσβολή σπερματοδόχου κύστεως (Τ3c) Διήθηση παρακείμενων δομών (Τ4) Λεμφαδενικές μεταστάσεις (Ν1) Υψηλό PSA (>20ng/ml)
καταστρέφοντας έτσι τον περιβάλλοντα ιστό. Η ουρήθρα προστατεύεται με την κυκλοφορία θερμού (44οC) ύδατος δια μέσω ενός καθετήρα. Έχει αναφερθεί ότι τα αποτελέσματα είναι συγκρίσιμα με εκείνα, τα οποία επιτυγχάνονται με τη ριζική προστατεκτομή. Η τεχνική μπορεί να έχει μεγαλύτερη εφαρμογή σε ασθενείς με υποτροπή κατόπιν ακτινοθεραπείας. Αντιμετώπιση της νόσου υψηλού κινδύνου Ο όρος «υψηλού κινδύνου» αναφέρεται σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, στους οποίους ο καρκίνος είναι ακόμα εντοπισμένος στον προστάτη, αλλά έχουν υψηλό Gleason score (>7) ή υψηλό επίπεδο PSA(>20ng/ml). Επίσης σε ασθενείς με νόσο σταδίου Τ3/Τ4 ΝΟΜΟ, στους οποίους ο όγκος δεν είναι πλέον περιορισμένος στον προστάτη, αλλά δεν υπάρχουν κλινικές ενδείξεις εξάπλωσης σε επιχώριους λεμφαδένες ή σε περισσότερο απομακρυσμένες περιοχές. Και οι δυο ομάδες αν δρών βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο υποτροπής κατόπιν θεραπευτικής αντιμετώπισης με σκοπό την πλήρη ίαση. Ο
356
Στυλιανή Π Στυλιανίδου
Πίνακας (5,6) περιγράφει τους δείκτες φτωχής πρόγνωσης, οι οποίοι και θέ τουν τους ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο υποτροπής. Οι εφαρμόσιμες θεραπευτικές επιλογές για άνδρες με νόσο υψηλού κινδύνου φαίνονται στον Πίνακα 1. Ο στόχος της αντιμετώπισης των ασθενών υψηλού κινδύνου είναι να επιτευχθεί τοπικός έλεγχος και, ιδανικά, πλήρης θεραπεία. Ορμονική θεραπεία ακολουθούμενη από χειρουργείο Η ορμονική θεραπεία για τον καρκίνο του προστάτη μπορεί να επιτευ χθεί με LHRH ανάλογα σε συνδυασμό με ένα αντιανδρογόνο (βικαλουταμίδη), ώστε να προληφθεί η αρχική ανδρογονική διέγερση του όγκου (tumor flare), ελαττώνοντας επομένως το καρκινικό φορτίο. Αυτό το φαινόμενο κάποιες φορές αναφέρεται σαν «ορμονική ελάτ τωση του σταδίου» (hormonal downstaging). Αυτή η θεραπεία έχει φανεί πως ελαττώνει τα επίπεδα PSA, τον όγκο του προστάτη και τον όγκο του καρκίνου. Κάποιες μελέτες έχουν δείξει παθολογοανατομική ελάττωση του σταδίου κατόπιν της ενδοκρινικής θε ρα πείας, αλλά αυτό πιθανό να οφείλεται σε κακή αρχική σταδιοποίηση του ό γκου ή σε δυσκολίες κατά την παθολογοανατομική ερμηνεία. Κατόπιν του χειρουργείου, οι ασθενείς που παρουσιάζουν μη ευνοϊκά παθολογοανατο μι κά χαρακτηριστικά, όπως εξωκαψική επέκταση, επέκταση στους σπερματοδόχους κύστεις ή θετικά χειρουργικά όρια, μπο-
ρούν να υποβληθούν σε επικουρική ακτινοθεραπεία στην προστατική κοίτη. Σε τυχαιοποιημένες μελέτες αυτή η τακτική έχει φανεί να μειώνει τον κίνδυνο της υποτροπής του PSA κατά 52% σε σύγκριση με την απουσία θεραπείας. Ακτινοθεραπεία σε συνδυασμό με ορμονοθεραπεία Η εξωτερική ακτινοβολία ως μονοθεραπεία είναι συχνά ανεπαρκής να καταστείλει το PSA σε φυσιολογικές τιμές και να προλάβει την πρόοδο της νόσου σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Η ελάττωση του καρκινικού φορτίου με συνδυασμό ενός LHRH αναλόγου και ενός αντιανδρογόνου ή με χορήγηση μονοθεραπείας με βικαλουταμίδη 150mg μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα της ολοκληρωτικής καταστροφής των υπολειπόμενων καρκινικών κυττάρων με ακτινοβολία. Η ορμονοθεραπεία φαίνεται, επίσης, πως αυξάνει την ευαισθησία των καρκινικών κυττάρων στην καταστροφή από την ακτινοβολία. Πλέον, αποτελεί καθιερωμένη πρακτική η προσθήκη ορμονοθεραπείας στη θεραπεία των ασθενών, οι οποίοι υποβάλλονται σε εξωτερική ακτινοβολία για νόσο υψηλού κινδύνου. Η βραχυθεραπεία υψηλού ρυθμού δόσης (HDRT) είναι μια καινούρια θεραπευτική μέθοδος. Η HDRT βασίζεται σε μια πηγή ιριδίου υψηλής έντασης, που τοποθετείται στον προστάτη με βελόνες, οι οποίες εισέρχονται σε αυτόν μέσω περινεικής προσπέλασης. Παρουσιάζει έναν αριθμό πλεονεκτη -
Γαληνός 55, 5-6
357
Σημεία κλειδιά. Αντιμετώπιση της εντοπισμένης νόσου.
Η αντιμετώπιση του εντοπισμένου καρκίνου του προστάτη είναι διφορούμενη. Η ριζική προστατεκτομή προσφέρει πιθανότητες μακροπρόθεσμης θεραπείας, αλλά φέρει το μειονέκτημα της πιθανής στυτικής δυσλειτουργίας και της ακράτειας. Η σύγχρονη εξωτερική ακτινοβολία μπορεί να είναι θεραπευτική. Η χορήγηση υψηλής δόσης ακτινοβολίας στον προστάτη γίνεται πλέον με ελάχιστη τοξικότητα στο ορθό και την ουροδόχο κύστη, βελτιώνοντας την ποιότητα ζωής των ασθενών. Η θεραπεία με εξωτερική ακτινοβολία και ορμονοθεραπεία είναι σαφώς πιο αποτελεσματική.
μάτων σε σχέση με την βραχυθεραπεία χαμηλής δόσης με σφαιρίδια. Η διάρκεια της θεραπείας είναι πολύ μικρή. Πολύ υψηλές δόσεις (>96Gy) μπο ρούν να επιτευχθούν στον προστάτη και η δοσολογία είναι πολύ περισσότερο ομοιογενής. Η θεραπεία με υψηλές δόσεις ακτι νοβολίας ιριδίου σκοτώνει τους ταχέως αναπτυσσόμενους όγκους περισσότερο αποτελεσματικά. Η βραχυθεραπεία υψηλού ρυθ μού δόσης μπορεί να χορηγηθεί σαν μονοθεραπεία ή σαν δόση εφόδου στον προστάτη σε συνδυασμό με εξωτερική ακτινοβολία. Όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με εξωτερική ακτινοβολία για νόσο ενδιάμεσου ή υψηλού κινδύνου τα αποτελέσματα είναι αρκετά καλά.
ABSTRACT Stylianidou P. Styliani. Prostatic Carcinoma - Treatment of localized prostate cancer. Galenus 2013; 55: 349-359. Currently, most carcinomas of the prostate are found because elevated prostate-specific antigen (PSA) level. The tumor is not palpable in most patients. Depending on the histologic grade (Gleason score) and pretreatment PSA, extracapsular extension is currently detected in less than 10% of patients on rectal digital examination. Palpable tumors are hoted in appro ximately 30% to 40% of patients. Patients with localized prostatic carcinoma are frequently asymptomatic. The diagnosis is often made because of an abnormal screening or routine PSA test. Stage T1 tumors may occasionally be diagnosed at transurethral resection of the prostate (TURP). Nearly every stage of localized prostate cancer has multiple treatment options available, ranging from active surveillance to a combination of treatment modalities: radi-
358
Στυλιανή Π Στυλιανίδου
cal prostatectomy, external beam ra diotherapy, brachytherapy, kryotherapy, watchful waiting, hormone therapy. Life expectancy, consernative management, and quality of life related to each of the management options should be carefully discussed with the patient.
8.
9.
Key words: localized-prostate can cer, external beam radiotherapy, brachytherapy, kryotherapy. 10.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Albertsen PC, Hanley JA, Fine J. 20-year outcomes following consernative management of clinically localized prostate cancer. JAMA 2005; 293: 2095-101. Aus G, Pileblad E, Hugosson J. Cryosurgical ablation of the prostate: 5-year follow-up of a prospective study. Eur Urol 2002; 42: 133-8. Bacon CG, Giovannucci E, Testa M, Kawachi I. The impact of cancer treatment on quality of life outcomes for patients with localized prostate cancer. J Urol 2001; 166: 1804-10. Blasko JC, Mate T, Sylvester JE et al. Brachytherapy for carcinoma of the prostate: techniques, patient selection, and clinical outcomes. Semin Radiat Oncol 2002; 12: 81-94. Bolla M,Collette L, Blank L et al. Long-term results with immediate androgen suppression and external irradiation in patients with locally advanced prostate cancer an EORTC study): a phase III randomised trial. Lancet 2002; 360: 103-6. Bolla M, van Poppel H, Collette L et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005; 366: 572-8. Chalwa AK, Thakral HK, Zietman AL, Shipley
11.
12.
13.
14.
15. 16.
WU. Salvage radiotherapy after radical prostatectomy for prostate adenocarcinoma: analysis of efficacy and prognostic factors. Urology 2002; 59: 726-31. Davis JW, Kuban DA, Lynch DF, Schellhammer PF. Quality of life after treatment for localized prostate cancer: differences based on treatment modality. J Urol 2001; 166: 947-52. Dearnaley DP, Khoo VS, Norman AR et al. Comparison of radiation side-effects of conformal and conventional radiotherapy and prostate cancer: a randomised trial. Lancet 1999; 353: 267-72. Graefen M, Karakiewicz PI, Cagiannos I et al. International validation of a preoperative nomogram for prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. J Clin Oncol 2002; 20: 3206-12. Holmberg L, Bill-Axelson A, Helgesen F et al. A randomized trial comparing radical prostatectomy with watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2002; 347: 781-9. Klein EA, Kupelian PA, Dreiser R et al. Locally ad vanced prostate cancer. Curr Treat Options Oncol 2001; 2: 403-11. Lu-Yao GL, Yao SL. Population-based study of long-term survival in patients with clinically localized prostate cancer. Lancet 1997; 349: 906-10. Mayer R, Pummer K, Quehenberger F et al. Postprostatectomy radiotherapy for high-risk prostate cancer. Urology 2002; 59: 732-9. Onik G. Image-guided prostate cryosurgery: state of the art. Cancer Control 2001; 8: 522-31. Pollack A, Zagars GK, Starkschall G et al. Prostate cancer radiation dose response: results of
the M.D. Anderson phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: 1097-105. 17. Salomon L, Levrel O, de la Taille A et al. Radical prostatectomy by the retropubic, perineal and laparoscopic approach: 12 years of experience in one center. Eur Urol 2002; 42: 104-10. 18. Vargas C, Martinez A, Galalae R et al. High -
Γαληνός 55, 5-6
dose radiation employing external beam radiotherapy and high-dose rate brachytherapy with and without neoadjuvant androgen deprivation for prostate cancer patients with intermediate and high-risk features. Prostate Cancer Prostatic Dis 2006; 9: 245-53. 19. Zelefsky MJ, Leibel SA, Gaudin PB et al. Dose escalation with three-dimensional conformal radiation therapy affects the outcome in prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41: 491-500. 20. Zisman A, Pantuck AJ, Cohen JK, Belldegrun AS. Prostate cryoablation using direct transperineal placement of ultrathin probes through a
359
17-gauge brachytherapy template-technique and preliminary results. Urology 2001; 58: 988-93.
Hμερομηνία υποβολής: 22-04-2013 Ημερομηνία έγκρισης: 28-05-2013 Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Στυλιανίδου Π. Στυλιανή Σαμοθράκης 10, Ελευθέριο-Κορδελιό Τ.Κ. 56334 - Θεσσαλονίκη E.mail: stell_star@yahoo.gr
ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 55ος, τεύχη 5ο-6ο, σελ. 360-386, 2013
«ΤΑ ΠΑΡΑΜΕΛΗΜΕΝΑ ΤΡΟΠΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ: ΣΥΣΤΗΜΑΤΙ ΚΗ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΤΗΣ ΜΗ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΤΟΥ ΕΛΚΟΥΣ BURULI»* ΑΘΑΝΑΣΙΟΣ Ν ΓΕΩΡΓΑΛΑΣ ΕΙΔΙΚΕΥΟΜΕΝΟΣ ΙΑΤΡΟΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΕΘΝΙΚΟ ΚΑΙ ΚΑΠΟΔΙΣΤΡΙΑΚΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΑΘΗΝΩΝ, ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ
ΠΕΡΙΛΗΨΗ Το έλκος Buruli, λοίμωξη του δέρματος και των μαλακών μορίων που προκαλείται από το Mycobacterium Ulcerans, είναι μια εξελισσόμενη ελκονεκρωτική βλάβη που οδηγεί σε σοβαρότατες παραμορφώσεις κι αναπηρίες. Ενδημεί κυρίως σε χώρες του αναπτυσσόμενου κόσμου (ανήκει στην ομάδα των Παραμελημένων Τροπικών Νοσημάτων) κι έχει ως ασθένεια ένα έντονο κοινωνικοοικονομικό υπόβαθρο, πλήττοντας φτωχούς πληθυσμούς χαμηλού μορφωτικού επιπέδου με μειωμένη πρόσβαση σε συστήματα Υγείας. Θεραπεία πρώτης επιλογής ήταν για πολλά χρόνια η χειρουργική του εξαίρεση με συνοδό πλαστική αποκατάσταση, όμως από το 2004, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του WHO, η νόσος αντιμετωπίζεται αποτελεσματικά με το αντιμικροβιακό σχήμα ριφαμπικίνη (10mg/kg per os) - στρεπτομυκίνη (15mg/kg IM) για 8 εβδομάδες. Στην διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας, με στόχο την καθιέρωση σχήματος αποκλειστικά από του στόματος, έχουν διενεργηθεί μελέτες με ποικίλα αντιβιοτικά θεραπευτικά σχήματα, με το ενδιαφέρον να εστιάζεται κυρίως στον συνδυασμό ριφαμπικίνης με κλαριθρομυκίνη ή μια κινολόνη. Οι εκκολαπτόμενες προσπάθειες για και παρασκευή απο-
* Μεταπτυχιακό Πρόγραμμα Σπουδών: «Διεθνής Ιατρική - Διαχείριση κρίσεων υγείας» - Διπλωματική Εργασία, Αθήνα - Μάιος 2013.
Γαληνός 55, 5-6
361
τελεσματικού εμβολίου, παρά τα πρώιμα ενθαρρυντικά στοιχεία, δεν έχουν αποδώσει τα αναμενόμενα κλινικά οφέλη^ το ΒCG φαίνεται να παρέχει μια μικρής διάρκειας προστασία και ελαττώνει την επίπτωση οστεομυελίτιδας ως απότοκο της νόσου. Λέξεις κλειδιά: Buruli Ulcer, M.Ulcerans, θεραπεία, αντιβιοτικά. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Τα παραμελημένα τροπικά νο σήματα (Neglected Tropical Diseases) είναι μια ομάδα λοιμωδών νοσημάτων που ενδημούν κυρίως σε αναπτυσσόμενες χώρες της Αφρικής, της Ασίας και της Αμερικής, πλήττοντας πληθυσμούς χαμηλού βιοτικού επιπέδου και προκαλώντας μόνιμες αναπηρίες, ενίοτε και θανάτους. Υπολογίζεται πως 1,2 δισεκατομμύρια άνθρωποι πάσχουν από ένα ή περισσότερα από αυτά τα νοσήματα ταυτόχρονα (1). Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO), στην ομάδα αυτή συγκαταλέγονται 17 παθήσεις, όπως το έλκος Buruli, νόσος Chagas, Δάγκειος πυρετός, εχινοκοκκίαση, αφρικανική τρυπανοσωμίαση, τράχωμα, κυστικέρκωση, λύσσα κ.α. (2). Σε αντίθεση με τις ασθένειες της φυματίωσης, της ελονοσίας και του HIV/AIDS που τυγχάνουν παγκόσμιας αναγνώρισης κι ευαισθητοποίη σης, τα νοσήματα αυτά στερούνται χρηματοδότησης για έρευνα και κατάρτιση στρατηγικών καταπολέμησης καθώς παραμένουν άγνωστα ή αδιάφορα για τον δυτικό κόσμο. Για αρκετά από αυτά υ πάρ χουν γνωστά μέτρα πρόληψης και τεκμηριωμένες θεραπείες, χαμηλού κόστους συνήθως, αλλά τα μέσα αυτά δεν είναι διαθέσιμα στις χώ-
ρες όπου είναι απαραίτητα. Αξίζει ωστόσο να σημειωθεί η πρόοδος που έχει επιτευχθεί τα τελευταία χρόνια στην αντιμετώπιση των παραμελημένων τροπικών νοσημάτων με την ενεργό συμμετοχή κρατών, μη κυβερνητικών οργανώσεων, φαρμακευτικών εταιριών, φιλανθρωπικών ιδρυμάτων και διεθνών πρωτοβουλιών, όπως αυτή περιγράφεται στην πρόσφατη έκθεση του WHO τον Ιανουάριο του 2013 (3). Το έλκος Buruli Το έλκος Buruli είναι μια σοβαρή χρόνια νεκρωτική νόσος του δέρματος και των μαλακών μορίων που οφείλεται στον μικροοργανισμό Mycobacterium Ulcerans. Πριν την ταυτοποίηση του αιτιολογικού παράγοντα και την περιγραφή ως ενιαία κι ανεξάρτητη νοσολογική οντότητα του είχαν αποδοθεί διάφορες ονομασίες με βάση την γεωγρα φική κατανομή, όπως έλκος του Bairnesdale, Kumasi, Searles κ.α. Κατατάσσεται ως η τρίτη σε συχνότητα μυκοβακτηριδιακή νόσος παγκοσμίως (4) μετά τα ευρέως γνωστότερα νοσήματα της φυματίωσης και της λέπρας, και σε συγκεκριμένες χώρες μάλιστα κατατάσσεται ως δεύτερη (5, 6).
362
Aθανάσιος Ν Γεωργαλάς
Χάρτης 1. Κατανομή νέων περιστατικών Buruli Ulcer, 2011, WHO.
Επιδημιολογία Η νόσος ενδημεί κυρίως σε χώρες με τροπικό και υποτροπικό κλίμα στην Αφρική (δυτική κυρίως), Αυστραλία, νοτιοανατολική Ασία, κεντρική και λατινική Αμερική. Συνολικά, περιστατικά έχουν καταγραφεί σε 33 χώρες (χάρτης 1). Ετησίως αναφέρονται περί τα 5000-7000 νέα περιστατικά (3,7), αλλά πιστεύεται πως η επίπτωση κι ο επιπολασμός της νόσου υποεκτιμώνται^ αίτια για την ανεπαρκή καταγραφή των κρουσμάτων είναι η ελλιπής κατάρτιση των επαγγελματιών υγείας σχετικά με την ασθένεια, οι άτυπες κλινικές μορφές που οδηγούν σε λανθασμένες δια-
γνώσεις άλλων δερματικών νοσημάτων, το γεγονός ότι οι φτωχοί, περιθωριο ποιη μένοι πληθυσμοί που πλήττονται δεν έχουν εύκολη πρόσβαση στα συ στήματα υγείας, καθώς και το γεγονός ότι πολλές από τις ενδημικές χώρες δεν έχουν συμπεριλάβει το έλκος Buruli στη λίστα με τα υποχρεωτικώς δηλούμενα νοσήματα (8). Παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την εμφάνισή του είναι η διαβίωση σε κοινότητες χαμηλού βιοτικού επιπέδου δίπλα σε ποτάμια, λίμνες ή βαλτώδεις περιοχές και η ανθρωπο γε νής διατάραξη των υδάτινων οικοσυ στημάτων όπως σε αποψίλωση δασών, εντατική καλλιέργεια, κατασκευή φρα-
Γαληνός 55, 5-6
Εικ. 1. Μικρού μεγέθους έλκος πάνω από την άρθρωση του γόνατος. (Alexander von Humboldt Institute, Peru).
γμάτων κ.α. (9). Προσβάλλονται όλες οι ηλικιακές ομάδες, με μέση ηλικία εμ φάνισης τα 15 έτη, με ίση περίπου κατανομή ανάμεσα στα δύο φύλα. Στην Αυστραλία, κλασσική ενδημική χώρα της νόσου, η νόσος παρουσιάζεται συχνότερα κατά την 6η-7η δεκαετία της ζωής. Κλινική εικόνα και ιστορική αναδρομή Η δερματική αλλοίωση που προκαλεί το Μ.Ulcerans αρχικά εμφανίζεται σαν ένα ανώδυνο οζίδιο συνήθως στα ακά λυπτα μέρη του σώματος που σταδιακά επεκτείνεται και σχηματίζει μια πλάκα. Η πλάκα εξελκώνεται (Εικ. 1) κι αν αφεθεί χωρίς θεραπεία τυπικά εξελίσσεται σε μια μεγάλων διαστάσεων ελκονεκρωτική βλάβη με επηρμένα χείλη ή λιγότερο συχνά η βλάβη επουλώνεται αυτόματα σε μια αστεροειδούς μορφολογίας ουλή. Μπορεί να παρατηρηθεί μονήρης βλάβη ή πολλαπλές (συνήθως σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας)
363
(10,11). Παραμελημένα έλκη που εντοπίζονται πάνω από αρθρώσεις προκα λούν μόνιμες αναπηρίες, ενώ η συμμετοχή του προσώπου οδηγεί σε αποκρουστικές παραμορφώσεις και κίνδυνο τύφλωσης (12). Ο WHO διακρίνει ανάλογα του μεγέθους του έλκους 3 κατηγορίες, α) έλκη <5cm, β) έλκη μεταξύ 515cm, γ) έλκη>15cm, με την ταξινόμηση αυτή να εξυπηρετεί την αρχική πρόγνωση ανταπόκρισης στην αντιμικροβιακή θερα πεία. Συστηματικές επιπλοκές όπως βαριά σήψη ή τέτανος παρατηρούνται σπά νια (13), ενώ οστεομυελίτιδα του υποκείμενου οστού περιγράφεται συχνά [ακό μα και σε ποσοστό >30% (14)]. Τις πρώτες περιγραφές των κλινικών μορφών της νόσου πραγματοποίησε ο Βέλγος sir Albert Cook στα τέλη του 19ου αι. στην αποικιακή Ουγκάντα, τα ευρήματα του οποίου θα μείνουν στην συνέ χεια για πολλά χρόνια στην αφάνεια (15). Από την δεκαετία του 1950 αρχίζουν να δημοσιεύονται σποραδικά σχετικές εργασίες που προέρχονται από πα ρατηρήσεις σε ενδημικές περιοχές (Κονγκό, Αυστραλία κ.α.) (1618), όμως σταθμός στην καθολική αναγνώριση της νόσου είναι η ιστορική δημοσίευση στο Lancet το 1961 μιας συρροής κρουσμάτων στην περιοχή Buruli της Ουγκάντα (σημερινή ονομασία Nakasongola) (19). Τις επόμενες δεκαετίες και καθώς η ασθένεια καθίσταται ευ ρύτερα γνωστή δημοσιεύονται όλο και περισσότερες εργασίες με νέα δεδομένα (20-22) κι εργασίες που εστιάζουν στην ανάδυση της νόσου στη Δυτική Αφρική
364
Aθανάσιος Ν Γεωργαλάς
Πίνακας 1. Επιστημονικές δημοσιεύσεις για το έλκος Buruli 1948-2011 (15).
(23-28). Το 1997 ο Παγκόσμιος Οργανι σμός Υγείας δεσμεύεται για ενεργό συμμετοχή στον αγώνα ενάντια στη λοίμωξη του M. Ulcerans (29) και το 1998 ιδρύεται η Παγκόσμια Πρωτοβουλία για το έλκος Buruli και πραγματοποιείται η συνδιάσκεψη Conference on Buruli Ulcer Control and Research με υιοθέτηση της διακήρυξης του Yamoussoukro (30). Τα γεγονότα αυτά ευαισθητοποιούν στο μέγιστο την διεθνή ιατρική κοινότητα κι οδηγούν σε εκθετική αύξηση της ερευνητικής δραστηριότητας και των δημοσιεύσεων κατά την πρώτη δεκαετία της νέας χιλιετίας (Πίνακας 1). Αιτιοπαθογένεια Το έλκος Buruli αναφέρεται συχνά σε παλαιότερη βιβλιογραφία ως η μυστηριώδης νόσος. Για πολλά χρόνια ο τρό πος μετάδοσης του παθογόνου που είχε απομονωθεί στις ελκωτικές
βλάβες παρέμενε άλυτο αίνιγμα, το ίδιο κι ο μηχανισμός με τον οποίο οδηγούσε στις πα ρατηρούμενες εκτεταμένες νε κρώσεις (21). Το μόνο πρώιμο δεδομένο ήταν η συσχέτιση με την διαβίωση σε περιοχές γειτνιάζουσες με λίμνες, ποτάμια, βάλτους κτλ. στην πρώτη περιβαλλοντική μελέτη που διενεργήθηκε το 1965 στην Ουγκάντα (31). Σε αντίθεση με τις μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις της φυματίωσης και της λέπρας που σχετίζονται με μετάδοση μεταξύ ανθρώπων, αυτός ο τρόπος μετάδοσης δεν υφίσταται στο έλκος Buruli, όπως τεκμηριώθηκε σε μια ενδιαφέρουσα μελέτη το 1971 στη Ρουάντα (20). Παρατηρήθηκε ένας πληθυσμός προσφύγων με μηδενικό επιπο λασμό της νόσου πριν την μετακίνησή του από την αρχική του εστία. Στον νέο καταυλισμό δίπλα στις όχθες του Νεί λου ο πληθυσμός υπέστη μια μεγάλη επιδημία της νόσου που οδήγησε σε νέα μετακί-
Γαληνός 55, 5-6
νηση^ μετά την εγκατάσταση σε νέο περιβάλλον 150 χλμ. μακριά, κανένα νέο κρούσμα της λοίμωξης δεν παρουσιάστηκε για τα επόμενα 2 έτη (20). Μπορεί τα επιδημιολογικά δεδομένα να οδήγησαν από νωρίς προς μια συγκεκριμένη κατεύθυνση, όμως μόλις την τελευταία πενταετία κατέστη εφικτή η απομό νωση του μικροοργανισμού σε διάφορα είδη υδρόβιων εντόμων που παίζουν ρόλο ξενιστή ή φορέα (32-34), και ιδιαίτερα στον σίελό τους. Παράλληλα, απομονώθηκαν σε ανθρώπινο ορό αντισώ ματα έναντι αντιγόνων του σιέλου των αντίστοιχων εντόμων (35), ενώ άλλες μελέτες κατέδειξαν τον προστατευτικό χαρακτήρα των κοινών εντομοαπωθητικών μέτρων στην εμφάνιση της νόσου (36,37). Τα στοιχεία αυτά αποτε λούν ισχυρά τεκμήρια υπέρ του ενο φθαλμισμού του μυκοβακτηριδίου τοπικά στο σημείο της λοίμωξης από δήγματα αρθροπόδων. Όσον αφόρα τον παθογενετικό μηχανισμό της νέκρωσης, αποδίδεται σε μια εξωτοξίνη που παράγει το μικρόβιο [ιδιότητα μο να δική μεταξύ των μυκο βα κτηριδίων (38)], μια ανοσοκατα σταλ τική μακρο λίδη που ονομάστηκε μυκολακτόνη (22, 39,40). Η δράση της τροποποιεί την ανοσιακή απάντηση και προκαλεί τοπικά ανοσοκαταστολή, μειώνοντας μεταξύ άλλων την απελευθέρωση των παραγό ντων IL-10 και TNF (41). Εργαστηριακή διάγνωση Η εργαστηριακή τεκμηρίωση των
365
κρουσμάτων ύποπτων για λοίμωξη από Μ. Ulcerans είναι απαραίτητη καθώς παρόμοια ευρήματα από το δέρμα μπορεί να παρουσιαστούν σε πληθώρα άλλων τροπικών νοσημάτων (42). Τα διαθέσιμα διαγνωστικά εργαλεία είναι η άμεση μικροσκόπηση με χρώση ZiehlNeelsen, η παθολογοανατομική εξέταση δείγματος από την βλάβη (Εικ. 2), η καλλιέργεια δείγματος βλάβης και η αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR IS2404) υλικού ληφθέντος με FNA (43). H PCR είναι η πλέον ευαίσθητη μέθοδος διάγνωσης της νόσου (44-49), αλλά δεν αποτελεί κριτήριο παρακολούθησης του αποτελέσματος της αντιμικροβιακής θεραπείας καθώς βα κτηριδιακό DNA ανιχνεύεται ακόμα και μετά την καταστροφή των μικροβίων στο νεκρωτικό υλικό του έλκους^ η ασφαλέστερη μέθοδος ανίχνευσης ζώντων μι κροοργανι σμών παραμένει η καλλιέργεια υλικού της βλάβης. Μετά την σύντομη αυτή ανασκόπηση της νόσου θα εστιάσουμε τώρα στις θεραπευτικές της επιλογές και πώς αυτές αναθεωρούνται κι εξελίσσονται με την πρόοδο της τρέχουσας έρευνας. ΜΕΘΟΔΟΣ Η εργασία αυτή φιλοδοξεί να αποτελέσει μια συστηματική ανασκόπηση των νεότερων εξελίξεων που αφορούν την θεραπεία του έλκους Buruli βασιζόμενη σε βιβλιογραφικά δεδομένα κυρίως από τη βάση δεδομένων National Li brary of Medicine and the National Institutes of Health MEDLINE χρησι-
366
Aθανάσιος Ν Γεωργαλάς
Εικ. 2. Εικόνες υλικού ιστολογικής εξέτασης λοίμωξης M. Ulcerans (50).
μοποιώντας τη μηχανή αναζήτησης του si te www.pubmed.gov. Οι λέξεις-φρά σεις που χρησιμοποιήθηκαν για την αναζήτηση περιελάμβαναν μεταξύ άλλων "Buruli Ulcer/therapy", "Buruli Ulcer/ etio logy", "Buruli Ulcer/transmission". Επιπρόσθετα, για συγκεκριμένες αναζητήσεις αντλήθηκαν δεδομένα από το διαδί κτυο με τη βοήθεια του www.scho lar.google.gr, ενώ διεξήχθη αναλυτική μελέτη των σχετικών κεφαλαίων του site του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας www.who.int. Για συγκριμένα άρθρα που δεν κατέστη εφικτό να εντοπιστούν με δυνατότητα ελεύθερης ανάγνωσης στο διαδίκτυο, αναζητήθηκαν μέσω του εθνικού κέντρου τεκμηρίωσης σε βιβλιοθήκες δημόσιων νοσοκομείων, www. ekt.gr. Για την παρουσίαση των βιβλιογραφικών αναφορών στα πρότυπα του συστήματος Vancouver χρησιμοποιήθηκε το πρόγραμμα ENDNOTE X4.
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Προκλινικά πειραματικά μοντέλα Το μοντέλο του πέλματος ποντικιού (mouse footpad model) είναι ένα πειραματικό μοντέλο που αναπτύχθηκε πολύ επιτυχημένα τη δεκαετία του 1950 από τον Αυστραλό ερευνητή Frank Fenner (15,18). Βασίζεται στην υποδόρια έγχυση του μυκοβακτηριδιακού λοιμογόνου παράγοντα περιφερικά στο άκρο του πειραματόζωου για τη δημιουργία βλάβης που αναπαράγεται με πανομοιότυ πα χαρακτηριστικά κάθε φορά, έχει παρόμοια εξέλιξη με την αντίστοιχη που παρατηρείται στον άνθρωπο και είναι πολύ εύκολα αξιολογήσιμη στο πώς ανταποκρίνεται βελτιούμενη ή επιδεινούμενη στα δοκιμαζόμενα θεραπευτικά σχήματα. Συγκεκριμένα, λίγες εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό (1-16 εβδομάδες ανάλογα την δόση που χορηγείται)
Γαληνός 55, 5-6
αρχίζει να παρατηρείται οίδημα στο σημείο της έγχυσης (στάδιο 1) και τοπική φλεγμονή (στάδιο 2) που σταδιακά καταλαμβάνει ολόκληρο το άκρο (στάδιο 3) και καταλήγει σε εξέλκωση κι απώλεια του μέλους (στάδιο 4)^ η βλάβη που περιγράφεται είναι τυπικά ανώδυνη ή με περιορισμένο άλγος. Το μοντέλο αυτό αποτέλεσε σημείο αναφοράς στις πε ρισσότερες από τις προκλινικές μελέτες που δημοσιεύτηκαν τις ακόλουθες δεκαετίες με αντικείμενο την ευαισθησία του Μ. Ulcerans [και του M. Leprae (51)] σε σχήματα αντιμικροβιακής θεραπείας, οπότε θα αναφερθεί κατά κόρον στη συνέχεια. Θα πρέπει να ανα φερθεί η ύπαρξη κι έτερου πειραματικού μοντέλου στο δέρμα χοίρου, το επονομαζόμενο guinea pig skin model. Οι πρώτες προσπάθειες - ιστορι κή αναδρομή Η χειρουργική αντιμετώπιση της νόσου (χειρουργική εξαίρεση με συ νοδό πλαστική αποκατάσταση), χα ρακτηριζόμενη από υψηλά ποσοστά υποτροπής [άνω του 30% (52)], αποτέλεσε για πολλά χρόνια τη θεραπεία εκλογής ελλείψει αξιόπιστων εναλλακτικών επιλογών. Οι πρώτες προσπάθειες ταυτοποίησης αντιμικροβιακών παραγόντων αποτελεσματικών έναντι του Μ. Ulcerans ξεκίνησαν ήδη από τη δεκαετία του 1950 με εφόδιο την ήδη υπάρχουσα γνώση γύρω από τις υπόλοιπες μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις. Οι Fenner και Leach δοκίμασαν in vitro και in vivo χρησιμοποιώντας το mouse footpad model την δραστικότητα της στρεπτομυκίνης, ισο-
367
νιαζίδης, θειοσεμι καρ βαζόνης και του παρααμινοσαλικιλικού (PAS)^ η στρε πτομυκίνη ήταν ο μόνος παράγοντας που βρέθηκε δραστικός in vivo, με την ευεργετική δράση της όμως να περιορίζεται σε πρώιμες βλάβες χωρίς έντονη φλεγμονή (53). Στον ίδιο περίπου χρόνο δεύτερη μελέτη επιβεβαίωνε την δραστικότητα της στρεπτομυκίνης και σημείωνε την ύπαρξη κάποιου βαθμού οφέλους από τη χορήγηση δαψόνης (54). Τα επόμενα χρόνια (1964) είναι σειρά της κλοφαζιμίνης να δοκιμαστεί έναντι του μυκοβακτηριδίου, όμως παρόλα τα ελπιδοφόρα α ποτελέσματα στα πειρα ματόζωα αποδεικνύεται αναποτελεσματική στην ε φαρμογή της σε επί πεδο κλινικής μελέτης (15,55,56). Το 1965 οι Pattyn και Royackers διεξάγουν νέα μελέτη με βά ση την στρεπτομυκίνη στο mouse footpad model κι επανελέγχουν τα ήδη γνω στά δεδομένα (57). Αντί στοιχα το 1972 οι Stanford και Phillips δοκιμάζουν την δράση της ριφαμπικί νης, σουλφαδοξίνης-πυριμεθαμίνης και κλοφαζιμίνης και δημοσιοποιούν ενθαρρυντικά αποτελέσματα για την ριφαμπικίνη, η λήψη της οποίας οδήγησε σε σημαντική κλινική πρόοδο τα πειραματόζωα που την έλαβαν στο χρονικό διάστημα της παρακολούθησης (58). Λίγο αργότερα οι Havel και Pattyn σε παρόμοια έρευνα καταλήγουν στο ίδιο συ μπέρασμα για την δραστικότητα της ριφαμπικίνης (59), όμως επισημαίνουν ότι δεδομένου του υψηλού κόστους του φαρμάκου εκείνη την εποχή πιθανώς τα γενικά μέτρα πρόληψης και η χειρουργική εξαίρεση να αποτελούν καλύτερη τα -
368
Aθανάσιος Ν Γεωργαλάς
κτική υπό το πρίσμα μιας γενικότερης υγειονομικής στρατηγικής. Οι ερευνητές σημειώνουν επίσης, για πρώτη φορά στα χρονικά, την ανάγκη διεξαγωγής μελετών που να αφορούν συνδυασμούς αντιμυκοβακτηριδιακών παραγόντων. Την δεκαετία του 1970, πέρα από την καθολικά αναγνωρισμένη χειρουργική αντιμετώπιση και τις προσπάθειες ανάδειξης κατάλληλων χημειοθεραπευτικών παραγόντων, έρχονται στο προσκήνιο και εναλλακτικές μέθοδοι θεραπείας της νόσου. Το 1974 οι Meyers et al δοκιμάζουν σε μια κλινική μελέτη που περιελάμβανε 8 ασθενείς την ε φαρμογή συνεχούς τοπικής θερμότητας στο έλκος (θερμοκρασία 40ο C) και περιγράφουν την ίαση των βλαβών χωρίς υποτροπή στην μετέπειτα παρα κολούθηση διάρκειας 22 μηνών (60). Τα ευ ρήματα ερμηνεύονται ως αναστολή του πολλαπλασιασμού των μυκοβακτηριδίων σε συνθήκες αυξημένης θερμοκρασίας. Το 1975 οι Krieg et al μελετούν την δράση του υπερβαρικού οξυγόνου στο mouse footpad model και καταλήγουν πως η θεραπεία αυτή προάγει την επούλωση χωρίς όμως να οδηγεί σε οριστική ίαση (61). Λίγα χρόνια αργότερα οι δύο ερευνητές σχεδιάζουν προκλινική έρευνα που περιλαμβάνει τις ριφαμπικίνη, θερμότητα και υπερβαρική οξυγόνωση σε συνδυασμό και με την αποτελεσματικότητα της εφαρ μοζόμενης θεραπείας να παρουσιάζεται τελικά σε αναλογία με το μέγεθος και την σοβαρότητα της αρχικής βλάβης (62). Πρακτικά οι μέθοδοι αυτές δεν αξιολογήθηκαν ποτέ πλήρως παρά μόνο πιλοτικά,
πιθανώς λόγω της δυσχέρειας εφαρμογής τους στις ενδημικές πε ριο χές της νόσου και σε μεγάλη κλίμακα ασθενών. Παρόλα αυτά, περιλαμβάνονται στις κατευθυντήριες οδηγίες του WHO 2000 (11) κι αναφέρονται σποραδικά στη βιβλιογραφία (63). Για την περισσότερα υποσχόμενη θερμοθεραπεία το 2009 διεξήχθη νέα κλινική μελέτη με συμμετοχή 6 ασθενών και την χρήση φορητής συσκευής παραγωγής θερμότητας όπου επανελέγχονται τα ευεργε τικά αποτε λέσματα της μεθόδου (64). Ριφαμπικίνη-στρεπτομυκίνη, η καθολική αναγνώριση Παρά τα συσ σω ρευόμενα δεδο μένα που υποδείκνυαν την ανάδυση της λοίμωξης στις ανα πτυσσόμενες χώρες της Αφρικής τις δύο τελευταίες δεκαετίες του 20ου αι., οι ερευνητικές προσπάθειες στο διάστημα αυτό αγνόησαν τις μηδαμινές θε ραπευτικές επιλογές στην φαρέτρα του ιατρικού κόσμου κι εστιάστηκαν στη διευκρίνιση άλλων παραμέτρων της νόσου. Το 2000, και μετά την ευαισθητοποίηση που προκάλεσε η ίδρυση της Παγκόσμιας Πρωτοβουλίας κατά του έλκους Βuruli (30), δημοσιεύεται από τους Dega et al η πρώτη μιας σει ράς από με λέτες αξιολόγησης χη μειοθεραπευτικών φαρμάκων. Στο πρώτο σκέ λος πιστο ποι είται η βακτηριο στατική δράση της κλαριθρομυκίνης ενάντια του Μ. Ulcerans με την χορήγησή της να αρχίζει παράλληλα με τον ενοφθαλμισμό του μικροβίου στο mouse footpad model. Στο δεύτερο σκέλος δοκι μά ζονται ως μονο θεραπεία τα αντι -
Γαληνός 55, 5-6
βιο τικά κλαριθρομυ κί νη, σπαρφλοξα σίνη, μινοκυκλίνη, ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη κι αμικασίνη με έναρξη της χο ρήγησης σε δεύτερο χρόνο μετά τη μόλυνση των πει ραματό ζω ων. Από τα πειραματόζωα που έλαβαν τα τρία τελευταία αντιβιοτικά κανένα δεν ανέπτυξε οίδημα σκέλους σε παρακολούθηση διάρκειας 17 εβδομάδων. Ένα χρόνο αργότερα (2001) η ίδια επιστημονική ομάδα επανέρχεται με αντίστοιχη μελέτη που συμπερι λαμ βάνει τις α ζιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, τελιθρομυκίνη, λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη, στρεπτομυκί νη, αμικα σί νη, ριφα μπι κίνη και τον συνδυασμό των δύο τελευταίων, με τον σχεδιασμό της μελέ της να προβλέπει μακρά παρακολούθηση των ποντικιών για 30 εβδομάδες. Από την δοκιμή των νέων φαρμάκων δεν προέκυψε κάποιο θετικό αποτέλεσμα και τα αντιβιοτικά που βρέθηκαν δραστικά, καθένα σε άλλο βαθμό, ήταν αυτά που ήταν ήδη γνωστά από την προ ηγού μενη εμπειρία. Αυτό όμως που πράγματι άξιζε προσοχής ήταν η πορεία της ομάδας ποντικιών που έλαβαν την συν δυα σμένη αγωγή. 50% από αυτά τα πει ραματόζωα δεν ανέπτυξαν καμιά δερματική βλάβη μετά την παρατεταμένη παρακολούθηση, εύρημα που μπορούσε να ερμηνευθεί ως ίαση (65). Ακολουθεί άμεσα τρίτη μελέ τη (2002) για δοκιμή των συνδυα σμών ριφαμπικίνη-αμικασίνη και ριφαμπικίνη-κλαριθρομυκίνη-σπαρ φλο ξασίνη σε πειραματόζωα όμως που είχαν ήδη αναπτύξει κλινικά εμφανή βλάβη. Το σχήμα ριφαμπικίνη-αμι κασίνη οδήγησε γρήγορα σε πλήρη ύφεση της
369
συμπτωματολογίας που διήρκεσε ως το τέλος ενός μεγάλου διαστή ματος πα ρακολούθησης, ενώ ο αποκλειστικά per os συνδυασμός απέτυχε καθώς η αρχική βελτίωση ακολουθήθηκε τελικά από υποτροπή του οιδήματος και της φλεγμονής (66). Τα ανωτέρω άκρως ενθαρρυντικά προκλινικά αποτελέσματα αποτέλεσαν αφορμή προς το τέλος του 2001 για τον σχεδιασμό μιας πρώτης κλινικής μελέτης στην Γκάνα. Ένα μικρό δείγμα 33 ασθενών συλλέχθηκε με βάση την κλινική διάγνωση της ασθένειας και χωρίστηκε σε 5 υποομάδες που θεραπεύτηκαν είτε συμβατικά με χειρουργική εξαίρεση της βλάβης είτε με αντιμικροβιακή αγωγή ριφαμπικίνης (10 mg/kg)στρεπτομυκίνης (15 mg/kg ΙΜ) για 2, 4,8 και 12 εβδομάδες. Οι βλάβες που αφαιρέθηκαν από τους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν χειρουργικά ή οι βλάβες που αντιμετωπίστηκαν με 2 εβδομά δες αντιβιοτικής αγωγής βρέθη καν να έχουν θετικές καλλιέργειες, ενώ στις υπόλοιπες ομάδες οι καλλιέργειες βρέθηκαν αρνητικές και οι βλάβες συρρικνωμένες μετά το πέρας της θεραπείας (67). Η μελέτη έθεσε αυτόματα τις βάσεις για την μη επεμβατική θε ραπεία του πρώιμου έλκους Buruli με συνδυασμό ριφαμπικίνης/αμινογλυκοσίδης κι ο WHO δεν έμεινε αμέτοχος σ’ αυτή την προοπτική, υιοθετώντας αμέσως (2004) την πρόταση (68). Η χειρουργική αντιμετώπιση έλαβε πλέον την ένδειξη της επικουρικής θεραπευτικής επιλογής. Το 2007 δημοσιεύεται μια μεγάλη κλινική έρευνα που διενεργήθηκε
370
Aθανάσιος Ν Γεωργαλάς
στο Μπενίν με συμμετοχή 310 ασθενών και με στόχο να δοκιμάσει την αποτελεσματικότητα της θερα πείας που είχε πρόσφατα συμπεριλάβει στις κατευθυντήριες οδηγίες ο WHO. 224 άτομα διαγνωσμένα με την λοίμωξη έλαβαν αντιβιοτικό σχήμα ριφαμπικίνη-στρεπτομυκίνη για 8 εβδομάδες, ενώ κάποιοι αντιμετωπίστηκαν και με επικουρική χειρουργική εξαίρεση αναλόγως του αρχικού μεγέθους της βλάβης. Στο 96% των ασθενών επετεύχθη ίαση, ενώ το υπόλοιπο 4% αφορούσε έναν θάνατο κι 8 άτομα που χάθηκαν κατά την πα ρα κο λούθηση. Δεν καταγράφηκε ασθενής που να διέκοψε την μακρόχρονη αγωγή λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων. Ένα χρόνο μετά, μόλις 1,5% των ασθενών που αρχικά χαρακτηρίστηκαν ιαθέντες παρουσίασαν υποτροπή (69). Αντίστοιχα, το 2010 μια έρευνα που πραγματοποιείται στην Γκάνα επανεκτιμά τα εντυπωσιακά αποτελέσματα του σχήματος. Από τους 160 συμμετέχοντες ασθενείς με ποικίλου μεγέθους βλάβες, οι 152 (95%) οδη γήθηκαν σε ίαση χωρίς υποτροπή (0%) σε follow-up ενός έτους. Μόλις σε 8 ασθενείς καταγράφηκε πτωχή ανταπόκριση κι ανάγκη για επικουρική χει ρουργική αντιμετώπι ση. Εν διαφέρουσα είναι η σημείωση πως υπήρξαν 13 περιστατικά με θετικές καλλιέργειες μετά την συμπλήρωση 4-6 εβδομάδων αγωγής ή και μετά το πέρας αυτής, όμως ακόμα κι αυτά τα έλκη στην συνέχεια επουλώθηκαν χωρίς περαιτέρω θεραπευτικές ενέργειες (70). Τα παραπάνω αποτελέσματα οδήγη σαν τους ερευνητές στο συμπέρασμα πως η προ-
τεινόμενη από τον WHO θεραπεία είναι υψηλής αποτελεσμα τικό τη τας έναντι της λοίμωξης από το Μ. Ulcerans, και ιδιαίτερα στις πρώιμες μορφές της. Η μόνη αμφισβήτηση των νέων κατευθυντήριων οδηγιών στη δεδομένη χρονική στιγμή ήρθε από μια μελέτη που διενεργήθηκε στη Δημοκρατία του Κονγκό με στόχο να προσδιορίσει την εξέλιξη των ασθενών (δείγμα 92 ατό μων) με μεγάλου μεγέθους έλκη, >10cm (71). Οι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν για 4 εβδομάδες με ριφαμπικίνη/στρεπτο μυκίνη, χειρουργική επέμβαση και στην συνέχεια άλλες 8 εβδομάδες αντιμικροβιακής αγωγής, σύμφωνα με την οδηγία του WHO για σχήμα ως και 12 εβδομάδων για προχωρημένες βλάβες. Η επιστημονική ομάδα αναφέρει πως το 87% της ομάδας ασθενών που κατά την αρχι κή εκτίμηση είχε χρώση ZN θετική εισήχθησαν τελικά στο χειρουργείο με χειρότερες συνθήκες απ’ αυτές που είχαν αρχικά καταγραφεί και πως θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά στο μέλλον η απόφαση καθυστέρησης της επέμβασης για χορήγηση neoadjuvant αντιβιοτικής αγωγής. Παρόλα αυτά, τα τελικά αποτελέσματα της μελέτης κρίνονται ικανοποιητικότατα, με ποσοστό ίασης άνω του 98% για τους συμμετέχοντες, με την μέθοδο αντιμετώπισης να είναι πάντα συμβατή με τις διεθνείς κατευθυντήριες γραμμές. Οι ερευνητές αμφισβητούν επίσης την καταλληλότητα του κλινικού ορισμού κρούσματος του WHO ("ελκωτική αλλοίωση, ανώδυνη ή ελάχιστα επώδυνη, με χαρακτηριστικά επηρμένα χείλη και λευκοκίτρινη νε-
Γαληνός 55, 5-6
κρωτική βάση, περιβαλλόμενη από οιδηματώδες δέρμα"), μετρώντας χαμηλή τη θετική προγνωστική αξία της πρότασης του ορισμού με βάση την μετέπειτα επιβεβαίωση των αρχικών ύποπτων περιστατικών με διενέργεια PCR. Η επιθυμία για αποκλειστικά per os σχήματα Παρά την καθολική παρα δο χή της αποτελεσματικότητας του σχήματος ριφαμπικίνη- στρεπτομυκίνη κατά την διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας, εκφράστηκε από νωρίς η επιθυμία για την ανάδειξη αποκλειστικά per os σχη μά των που θα απλούστευαν σε μεγάλο βαθμό την εφαρμογή των θεραπευτικών στρατηγικών στις ενδημικές περιοχές. Στις περιοχές αυτές, χαμηλού βιοτικού επιπέδου συνηθέστατα, η πρόσβαση σε υγειονομικές δομές δεν είναι εύκολη και η τήρηση αυστηρών κανόνων αντισηψίας (αποστειρωμένες σύριγγες κτλ.) για την παρεντερική χορήγηση φαρμάκων δεν είναι πάντα εγγυημένη. Εξάλλου, μια θεραπεία που απαιτεί τουλάχιστον 56 ενδομυϊκές ενέσεις σε καμιά περί πτωση δεν προάγει την καλή συμμόρφωση του ασθενούς. Ήδη από το 2002 δημοσιεύεται μια μικρή, πιλοτική μελέτη από την Ακτή Ελεφαντοστού με σύγκριση ριφαμπικίνης-δαψόνης έναντι placebo φαρμάκου για 2 μήνες. Οι ελκωτικές βλάβες των ασθενών που έλαβαν το αντιβιοτικό σχήμα μειώθηκαν σε μέγεθος, το ίδιο όμως και των ασθενών που έλαβαν την placebo αγωγή (αν και σε μικρότερο βαθμό) και το γεγονός αυτό σε
371
συνδυασμό με το ότι τα δύο γκρουπ έπασχαν από έλκη διαφορετικού αρχικού μεγέθους έκανε πολύ δύσκολη την ερμηνεία των αποτελεσμάτων (72). Το 2006 μια προκλινική μελέτη από τους Ji et al (73) βασιζόμενη στο μο ντέλο mouse footpad δοκιμάζει την δραστικότητα των συνδυασμών ριφα μπικίνη -μοξιφλοξασίνη και ριφαμπικίνη- λι νεζολίδη βεβαιώνοντας για την ισοδυναμία τους με τον συνδυασμό ριφαμπι κίνης με αμινογλυκοσίδη (στρε πτο μυ κίνη ή αμικασίνη). Αντίστοιχα, ένα χρόνο αργότερα ελέγχεται επιτυχώς από την ίδια επιστημονική ομάδα σε πειραματόζωα η ισοδυναμία των ριφαμπικίνη -κλαριθρομυκίνη, ριφαμπικίνημο ξιφλοξασίνη και κλαριθρομυκίνημοξιφλοξασίνη με την καθιερωμένη θεραπεία (74). Οι ερευνητές καταλήγουν στο συμπέρασμα πως απαιτείται ο σχεδιασμός πιλοτικών κλινικών δοκιμών για τον περαιτέρω έλεγχο των ανωτέρω αντιμικροβιακών σχημάτων. Προχωρώντας παραπέρα κα ταρτίζουν το 2008 μελέτη όπου αντικαθίσταται η ριφαμπικίνη από το μακράς διάρκειας δράσης ανάλογό της, ριφαπεντίνη (75). Οι συνδυασμοί που προκύπτουν αποδεικνύονται και πάλι ισοδύναμοι με την εγκεκριμένη θεραπεία, εκτός μόνο του κλαρι θρομυκίνη- μο ξι φλοφασίνη που σε αυτή την μελέτη συνοδεύεται από υψηλά ποσοστά υποτροπής της νόσου μετά από επίτευξη αρχικής ύφεσης. Συνολικά, εκφράζεται η άποψη ότι παρά την α φαίρεση του ι σχυρότερου μικροβιο κτόνου φαρμάκου (στρεπτομυκίνη) τα per os αντιμικροβιακά δρουν συνεργικά
372
Aθανάσιος Ν Γεωργαλάς
εμποδίζοντας την ανάπτυξη ανθεκτικών στε λεχών M. Ulcerans, μια βιολογική συ μπεριφορά συχνή και περιγεγραμ μένη για όλα τα είδη μυκοβακτηριδίων (76). Μια πολύ ενδιαφέρουσα κλινική μελέτη δημοσιεύεται το 2010 στο Lancet κι αναφέρεται στην σύγκριση της ισοδυναμίας του σχήματος ριφαμπικί νη- στρεπτομυκίνη για 8 εβδομάδες με την παραλλαγή ριφαμπικίνη- στρεπτομυκίνη για 4 εβδομάδες ακολουθούμενο από το per os ριφαμπικίνη- κλαρι θρομυκίνη (7.5 mg/kg) για 4 εβδομάδες (77). Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε 2 κέντρα στην Γκάνα κι αφορούσε ασθενείς με πρώιμη (<6 μήνες) και περιορισμένη (<10 cm) νόσο. 73 από τους ασθενείς της πρώτης ομάδας (96%) και 68 από αυτούς της δεύτερης (91%) πέτυχαν ίαση του νοσήματος, ενώ δεν καταγρά φη κε περίπτωση υποτροπής του έλκους σε παρακολούθηση ενός έτους. Σημειώ νε ται ότι ο περιορισμένος αρι θμός συμμε τεχόντων παρουσίασαν ω τοτοξικότητα ως ανεπιθύμητη ενέργεια της πα ρατεταμένης χορήγησης αμινο γλυκοσίδης, μόλις ένας από την πρώτη ομάδα και δύο από την δεύτερη. Οι ερευ νητές λογικά συμπεραίνουν ότι σε περιστατικά με περιορισμένη νόσο που διαγιγνώ σκονται έγκαιρα τα δύο σχή ματα χαρακτηρίζονται από ίση αποτελεσματικότητα και πως είναι εφικτή η μείωση των ενδομυϊκών ενέσεων στρεπτομυκίνης στο ήμισυ στα πλαίσια της εξελισσό μενης προσπάθειας για απο κλειστικά per os αγωγή. Ένα χρόνο αργότερα δημοσιεύο-
νται τα αποτελέσματα μιας μικρής πιλοτικής μελέτης από το Μπενίν, όπου καταγράφεται η πρόοδος 30 ασθενών με μη εκτεταμένη λοίμωξη (διάστημα παρακολούθησης 18 μηνών) που έλα βαν το χημειοθεραπευτικό σχήμα ριφαμπικίνη- κλαριθρομυκίνη (12mg/kg, σε αντίθεση με την προηγούμενη μελέτη) για 8 εβδομάδες (78). Η έκβαση του εγχειρήματος κρίνεται θετική και περιγράφεται ως εξής: 15 ασθενείς πέτυχαν ίαση μόνο με την αντιμικροβιακή αγωγή, χωρίς ανάγκη επιπρόσθετων παρεμβάσεων. Στους 11 ασθενείς χρειάστηκε επικουρική χειρουργική παρέμβαση, όχι λόγω υπόνοιας αποτυχίας της συντηρητικής θεραπείας όσο για λόγους ταχύτερης και ποιοτικότερης επούλωσης χωρίς υπολειμματικές ανατομικές ανωμαλίες. Τέλος, υπήρξαν 3 ασθενείς που υπεβλήθη σαν σε μείζονες επεμβάσεις λόγω επιδείνωσης ή μηδαμινής προόδου των ελκών τους κι 1 ασθενής που χειρουργή θηκε λόγω μείζονος τραύμα τος που υπέστη πάνω στην ουλή πρότερα ιαθείσας βλάβης. Συμπερασματικά, πρόκειται για την πρώτη μελέτη που "τολμάει" να δοκιμάσει το per os σχήμα που με βάση την προϋπάρχουσα βιβλιογραφία έχει την καλύτερη προοπτική, όμως το αποτέλεσμα στερείται σύγκρισης με την καθιερωμένη θεραπεία. Το 2012 Αυστραλοί ερευνητές δοκιμάζουν την δραστικότητα των σχημάτων ριφαμπικίνη- σιπροφλοξασίνη και ριφαμπικίνη- κλαριθρομυκίνη ως θεραπείας επικουρικής της χειρουργικής εξαίρεσης (79). Η ομάδα των ασθενών που λαμβάνει την αντιβιοτική αγωγή (οποιο-
Γαληνός 55, 5-6
δήποτε από τα δύο σχήματα) καταγράφει απόλυτη επιτυχία 100% (90/90) σε αντίθεση με την ομάδα που αντιμετωπίστηκε μόνο με τις επεμβα τικές τεχνι κές, όπου και καταγράφηκε υποτροπή στο 30% (13/47) των περιπτώσεων. Η α ποτελεσματικότητα του συνδυασμού ριφαμπικίνη-σιπροφλοξασίνη για τα στελέχη M.Ulcerans στην Αυστραλία είχε επισημανθεί και σε προηγούμενη, αντίστοιχη ερευνητική προσπάθεια λίγα χρόνια νωρίτερα (80). Στα πλαίσια της ανασκόπησης της βιβλιογραφίας που αφορά τα υποψήφια per os αντιμικροβιακά σχήματα για την λοίμωξη M. Ulcerans, είναι σκόπιμο να αναφερθούν και οι δημοσιεύσεις τύπου case report (81-85) που κατά καιρούς παρουσιάζουν συνηγορητικά δεδομένα υπέρ αυτής της προοπτικής. Ιδιαίτερα ενδιαφέρον έχει το περιστατικό γυναίκας από το Μπενίν που χρειάστηκε να λάβει αντιβιοτική αγωγή για έλκος με θετική PCR, καλλιέργεια και ιστολογική εξέταση κατά την διάρκεια του 3ου τριμήνου της εγκυμοσύνης της. Της χορηγήθηκαν ριφαμπικίνη και κλαριθρομυκίνη για 8 εβδομάδες^ παρατηρήθηκε υποχώρηση της ελκωτικής βλάβης (ακολούθησε σε δεύτερο χρόνο και πλαστική αποκατάσταση), ενώ 2 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας γέννησε χωρίς επιπλοκές ένα υγιές αγόρι. Στην Αυστραλία ηλικιωμένος αγρότης θεραπεύτηκε με σχήμα ριφαμπικίνης- αιθαμβουτόλης- κλαριθρομυκίνης μετά από ελλιπή χειρουργική εξαίρεση, με αρνητικοποίηση των καλλιεργειών κι επίτευξη ίασης στην συνέχεια. Κορίτσι 3
373
ετών, και πάλι από την Αυστραλία, πήρε αγωγή με σιρόπι ριφαμπικίνης και κλαριθρομυκίνης με επούλωση της ελκωτικής του αλλοίωσης, έστω και καθυστερημένα λόγω εμφάνισης "παράδοξης αντίδρασης" στα αντιβιοτικά. Στην Ακτή Ελεφαντοστού τετράχρονο αγόρι με ετερόχρονη νόσο πολλαπλών εντοπίσεων που περιελάμβανε και το τριχωτό της κεφαλής θεραπεύτηκε επιτυχώς με σχήμα ριφαμπικίνης- λεβοφλοξασίνης σε τροποποιημένες δόσεις για 8 εβδομάδες. Ο ρόλος και η ένδειξη της χορήγησης της ηπαρίνης Μια επίσης ενδιαφέρουσα δημοσίευση από κέντρο της Ακτής Ελεφαντο στού αφορά το περιστατικό ασθε νούς με νόσο εντοπισμένη στο πρόσωπο χωρίς δυνατότητα χειρουργικής παρέμβασης (το περιστατικό τοποθετείται το 2001 όταν η χειρουργική εξαίρεση αποτελούσε ακόμα τη θεραπεία εκλο γής). Οι ερευνητές χορήγησαν μονοθερα πεία ριφαμπικίνης και πρόσθεσαν στην αγωγή κλασσική ηπαρίνη IV. Η ενέργεια αυτή στόχευε στην πρόληψη ή άρση της θρόμβωσης που παρατηρείται στα αγγεία του προσβεβλημένου ιστού στα πλαίσια της γενικότερης νεκρωτικής εξεργασίας και κατ’ επέκταση στην βελτίωση των επιπέδων του αντιβιοτικού στην περιοχή. Η λοίμωξη παρουσίασε σταδιακά μερική ύφεση, ενώ όταν διακόπηκε η χορήγηση ηπαρίνης λόγω εμφάνισης μιας επιπλοκής (σηψαιμία από επιμόλυνση κεντρικού καθετήρα) υποτροπίασε εκ νέου. Ακολούθησε αντικα-
374
Aθανάσιος Ν Γεωργαλάς
τάσταση της ηπαρίνης από ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους SC και η λοίμωξη υποχώρησε οριστικά δικαιώνοντας το σκεπτικό των ιατρών που χορήγησαν την θεραπεία (86). Το φαινόμενο παράδοξης αντίδρασης και ο ρόλος των κορτικοστεροειδών Ο μηχανισμός δράσης του Μ. Ulcerans όπως έχει ήδη αναφερθεί διαμεσολαβείται από μια ανοσοκατασταλτική εξωτοξίνη, την μυκολακτόνη, που κωδικοποιείται σε ένα γιγάντιο πλασμίδιο που φέρει το μικρόβιο (87-89). Η ισχνή ανοσιακή αντίδραση που επάγεται από την λοίμωξη αντανακλά στην ιστολογική εικόνα του προσβεβλημένου ιστού ως εξής: παρατηρούνται νεκρωμέ να λιποκύτταρα ("fat cell ghosts"), άφθονοι μικροοργανισμοί ενδοκυττάριοι και κυρίως εξωκυττάριοι κι απουσία κυττάρων φλεγμονής. Η προσθήκη των αντιβιοτικών αλλάζει άρδην την εικόνα αυτή με εξαφάνιση των εξωκυττάριων μικροβιακών πληθυσμών και δημιουργία κοκκιωματώδους φλεγμονής που περιλαμβάνει επιθηλιοειδή μακροφάγα, πολυπύρηνα γιγαντοκύτταρα και Τ-λεμφοκύτταρα (90). Η ευεργετική δράση των αντιβιοτικών δεν οφείλεται μόνο στη μικροβιοκτόνο δράση τους (91), αλλά πιστεύεται πως οφείλεται και στην κυτταροστατική επίδραση που ασκούν στον μικροοργανισμό εμποδίζοντας μεταξύ άλλων την παραγωγή της εξωτοξίνης (92). Γι’ αυτό το σημείο κλειδί στην αποτελεσματική αντιμικροβιακή θερα πεία φαίνεται να είναι ο χρόνος εφαρμογής της κι όχι το κατά πόσο συμπερι-
λαμβάνονται βακτηριοκτόνα αντιβιοτικά ως συνιστώσες. Όταν λοιπόν η χημειοθεραπεία αναστείλει την παραγωγή της μυκολακτόνης, τότε ευοδώνεται η σωστή λειτουργία της κυτταρικής ανοσίας που καθαίρει τον μικροοργανισμό. Ένα φαινόμενο που προκάλεσε επανειλημμένα τον προβληματισμό των κλινικών γιατρών την τελευταία δεκαετία είναι η λεγόμενη "παράδοξη αντίδραση" στη δράση των αντιβιοτικών (93,94). Αυτή η κλινική οντότητα εκ φρά ζεται ως επιδείνωση της εικόνας του έλκους με εμφάνιση έντονης φλεγμονής και διαπύησης, συνήθως 6-8 ε βδομάδες μετά την έναρξη της αντιμικροβιακής αγωγής, κι ενώ ως τότε καταγράφονταν τάση επούλωσης και βελτίωσης. Παρατηρείται συχνότερα σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα, αλλά και σε ανοσοεπαρκή, κι αφορά περίπου το 20-30% των ασθενών υπό θεραπεία. Το φαινόμενο αυτό είναι ανοσολογικής αρχής δραστηριότητα που οφείλεται στην άκρατη, δυναμική επανεκκίνηση της ανοσιακής απάντησης που καταλήγει να έχει παθολογικά χαρακτηριστικά. Περιγράφεται και για υπόλοιπες μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις συνολικά υπό τον όρο IRIS- Immune Reconstitution In flammatory Syndrome. Κριτήρια για τη διάγνωσή του αποτελούν η επιδείνωση μετά από αρχική ανταπόκριση 2-13 εβδο μάδες μετά την έναρξη αντιβιοτι κών, οι αρνητικές καλλιέργειες, χρώση Ziehl-Neelsen αρνητική ή με παρουσία ολιγάριθμων μόνο οξεάντοχων μικρο βίων, ιστολογική εξέταση με έντονη κοκκιωματώδη φλεγμονή. Η PCR είναι
Γαληνός 55, 5-6
σχεδόν πάντα θετική λόγω της παρουσίας νεκρών βακτηριδίων στην περιοχή. Απαιτείται ευαισθητοποίηση του υγειονομικού προσωπικού για την σωστή διάγνωση και την αποφυγή ανώφελων θεραπευτικών παρεμβάσεων κι αλλαγών καθώς το σύνδρομο είναι κατά κανόνα αυτοπεριοριζόμενο. Κατά τη διάρκεια του 2012 δη μοσιεύτηκαν 2 μελέτες που αφορούν το κατά πόσο είναι ασφαλής η αγωγή με κορτικοστεροειδή για το σύνδρομο της παράδοξης αντίδρασης. Η πρώτη είναι μια προκλινική μελέτη ο σχεδιασμός της οποίας προέβλεπε την επαγωγή φαρμακευτικής ανοσοκαταστολής με δεξαμεθαζόνη σε πειραματόζωα με λοίμωξη Μ. Ulcerans και την παρατήρηση της αποτελεσματικότητας της αντιμι κροβιακής αγωγής στην συνέχεια. Η έκβαση της θεραπείας δεν επηρεάστηκε από την επιπλέον αγωγή που εφαρμόστηκε, γεγονός που ενισχύει την θεωρία της ασφαλούς χορήγησης κορτικοειδούς σε ασθενείς με ενεργό έλκος Buruli (91). Η δεύτερη μελέτη είναι μια μικρή κλινική μελέτη όπου 5 ασθενείς με σοβαρή παράδοξη αντίδραση θεραπεύτηκαν με πρεδνιζόνη 0.5-1 mg/kg για 4-6 εβδομάδες με σταδιακή μείωση, με αφορμή την αντίστοιχη ένδειξη που υ πάρχει για άλλες μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις που συνοδεύονται από IRIS (95). Οι ασθενείς είχαν πολύ καλή τελική έκβαση με ίαση του έλκους κι ικανοποιητικότατο κοσμητικό αποτέλεσμα στην υπολειπόμενη ουλή, χωρίς να παρουσιάσουν ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της αγωγής (96). Με βάση
375
τα παραπάνω θετικά δεδομένα συμπεραί νεται πως απαιτείται περαιτέ ρω έ ρευνα για την ασφαλή τεκμηρίωση της χρήσης κορτικοστεροειδών στην σοβα ρού βαθμού παράδοξη αντίδραση. Εμβολιασμός και προληπτικά μέτρα Όσον αφορά την παρασκευή ενός αποτελεσματικού εμβολίου έναντι του Μ. Ulcerans, διενεργείται τα τελευταία χρόνια εκτεταμένη ερευνητική προσπάθεια της οποίας ηγείται το πρόγραμμα Buruli Vac της Ε.Ε. (www. burulivac.eu). Οι εκκολαπτόμενες αυτές προσπάθειες δεν έχουν αποδώσει ως τώρα αποτελέσματα με κλινικό όφελος, όμως σύμφωνα με τις επίσημες ανακοι νώσεις του προγράμματος ήδη σχεδιάζονται κλινικές μελέτες για εμβόλια που σημείωσαν θετικά αποτελέσματα σε προκλινικό επίπεδο. Γενικά διακρίνονται 3 κατηγορίες εμβολίων: α) αυτά που στοχεύουν την ανοσοποίηση έναντι του μορίου της μυκολακτόνης, β) αυτά που περιέχουν ζώντες εξασθενημένους μικροοργανι σμούς χωρίς δυνατότητα παραγωγής το ξίνης, γ) ακυτταρικά που περιέχουν άλλες αντιγονικές ομάδες του μικροβίου (97, 98). Το BCG (Bacille Calmette-Guerin) είναι ένα εμβόλιο αποτελούμενο από ζώντες εξασθενημένους οργανι σμούς M. bovis που ως γνωστόν χρησιμοποιείται για την πρόληψη της φυματίωσης και που θεωρείται πως προκαλεί αξιόλογη ανοσοποίηση κι έναντι άλλων μυκοβακτηριδιακών λοιμώξεων. Αυτή η πιθανότητα βέβαια δεν υφίσταται όσον αφορά το έλκος Buruli, καθώς είναι δε-
376
Aθανάσιος Ν Γεωργαλάς
δομένο ότι η πλειονότητα των ασθενών στις ενδημικές περιοχές εμβολιάζονται με BCG στην παιδική τους ηλικία, παρόλα αυτά νοσούν. Δύο παλιότερες, ιδιαίτερα αξιόλογες κλινικές μελέτες στην Ουγκάντα έδειξαν πως το BCG προσφέρει μια πρόσκαιρη μόνο προστασία διάρκειας ενός έτους περίπου, με τα άτομα που επωφελούνται περισσότερο αυτής να είναι όσοι πριν τον εμβολιασμό είχαν αρνητική Μantoux (99, 100). Σε αντίστοιχα αποτελέσματα κατέληξε και μια πρόσφατη προκλινική μελέτη όπου χρησιμοποιήθηκε επίσης ολοκυτταρικό αδρανοποιημένο εμβόλιο M. Ulcerans (101). Οι επαναληπτικές εγχύσεις BCG δεν φαίνεται να προσθέτουν κάποιο επιπλέον όφελος (102), σε αντίθεση με ότι έχει αποδειχθεί για την λέπρα (103). Ιδιαίτερα σημαντική πάντως είναι η παρατήρηση πως η πρότερη χορήγηση του εμβολίου προφυλάσσει σε μεγάλο βαθμό από την εμφάνιση οστεομυελίτιδας, μιας από τις βαρύτερες επιπλοκές της νόσου (14). Μη ειδικά μέτρα πρόληψης του νοσήματος είναι μάλλον επισφαλές να καθοριστούν, καθώς παραμένει ακόμα άγνωστος ο τρόπος μετάδοσης του μικροβίου. Όπως έχει αναφερθεί και παραπάνω, τα επιδημιολογικά δεδομέ να συνηγορούν υπέρ του ενοφθαλμι σμού του μυκοβακτηριδίου άμεσα στο δέρμα από υδρόβια έντομα, όμως δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί με σαφήνεια ποια είναι η ακριβής οδός μετάδοσης της ασθένειας. Παρόλα αυτά, σε διάφορες περιβαλλοντικές επιδημιολογικές έχουν διαπιστωθεί ποικίλοι προστατευτικοί παρά-
γοντες, όπως η συστηματική χρήση κουνουπιέρας κατά τη διάρκεια του ύπνου, η χρήση ενδυμάτων που καλύπτουν τα άκρα, η χρήση εντομοαπω θητικών, ο επιμελής καθαρισμός ακόμα και τραυμάτων ήσσονος σημασίας, η καλ λιέρ γεια γύρω από το περιβάλλον της οικείας του φυτού κασσάβα (εντομοαπωθητική δράση;), η αποφυγή άσκοπου βαδίσματος μέσα στο νερό των ενδημικών περιοχών κ.α. (36,37,104). M. Ulcerans-HIV συλλοίμωξη Η M. Ulcerans-HIV συλλοίμωξη είναι μια κλινική οντότητα για την οποία προς το παρόν καταγράφεται πολύ μικρής έκτασης έρευνα. Με βάση τα υ πάρχοντα δεδομένα, οι ασθενείς με έλκος Buruli έχουν πολλαπλάσια πιθανότητα (ως κι 8 φορές) να πάσχουν από λοίμωξη HIV σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό (105), θέτοντας σαφείς υπόνοιες πως η χρόνια ανοσοκαταστολή που προκαλεί ο ρετροϊός ευοδώνει την παράλληλη ανάπτυξη της μυκοβακτηριδιακής λοίμωξης. Οι ασθενείς που διαγιγνώσκονται ότι πάσχουν από αυτή την συλλοίμωξη τείνουν να εμφανίζουν μια περισσότερο επιθετική μορφή του έλ κους Buruli, με εκτεταμένες βλάβες, πολυεστιακή εντόπιση κι αμφισβητούμενη απάντηση στην αντιμικροβιακή θερα πεία (106,107). Προς το παρόν, ο Παγκό σμιος Οργανισμός Υγείας προωθεί την ευαισθητοποίηση των ασθενών με έλκος Buruli για έλεγχο πιθανής ορο θετικότητας για HIV, τον έλεγχο των ασθενών με διαγνωσμένη συλλοίμωξη για συνυπάρχουσα φυματίωση και την
Γαληνός 55, 5-6
έγκαιρη έναρξη αντιρετροϊικής αγωγής στους ασθενείς αυτούς για εξασφάλιση καλύτερης ανταπόκρισης στην αντιμυκοβακτηριδιακή θεραπεία (108). ΣΥΖΗΤΗΣΗ - ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η λοίμωξη M. Ulcerans ή έλκος Buruli είναι ένα παραμελημένο τροπικό νόσημα που τις προηγούμενες τέσσερις δεκαετίες αναδύθηκε σε πολλές χώρες του αναπτυσσόμενου κόσμου (αλλά και του δυτικού, σε μικρότερο βαθμό) με την ανοχή της διεθνούς επιστημονικής κοινότητας. Ενώ η ασθένεια είχε περιγραφεί επαρκώς ήδη από την δεκαετία του 1950, η διενεργούμενη έρευνα παρέμεινε επί μακρόν σποραδική, αποσπασματι κή και χωρίς να λαμβάνει ιδιαίτερη δημοσιότητα. Η προϋπάρχουσα εμπειρία από τα αρχαιότερα μυκοβακτη ρι διακά νοσήματα της λέπρας και της φυματίωσης δεν αξιοποιήθηκε κι αυτή η διαπίστωση αντικατοπτρίζεται ιδανικά στην εμμονή για πολλά χρόνια της δοκιμής των αντιμικροβιακών παραγόντων ως μονοθεραπείας και ποτέ σε συνδυασμό. Έτσι χάθηκε η ευκαιρία της πρώιμης ανάδειξης της αξίας κυρίως της ριφαμπικίνης, ακρογωνιαίου λίθου της σύγχρονης μη επεμβατικής θεραπείας^ τα αντιβιοτικά αξιολογήθηκαν συνολικά ως ανεπαρκής στρατηγική για την αντιμετώπιση του προβλήματος. Μέχρι πρότινος, ως ενδεδειγμένη μέθοδος αντιμετώπισης παρέμενε η χειρουργική εξαίρεση που ανάλογα με την έκταση της νόσου περιελάμβανε διαδοχικές επεμβάσεις με ανάγκη πλαστικής
377
αποκατάστασης, αλλά με υψηλά ποσοστά υποτροπής (52). Η καθιέρωση του αντιμικροβιακού σχήματος ριφαμπικίνη (10mg/kg)- στρεπτομυκίνη (15mg/kg) για 8 εβδομάδες ως επίσημη κατευθυντήρια οδηγία του WHO (109) και η υψη λή του αποτελεσματικότητα έφερε αισιοδοξία στον επιστημονικό κόσμο κι αποτέλεσε την αφορμή για έναρξη νέου κύκλου έρευνας με στόχο την ανάδειξη αποτελεσματικών από του στόματος θεραπευτικών σχημάτων. Η ριφαμπικίνη παραμένει η βάση όλων των υπό δοκιμή συνδυασμών και πλαισιώνεται από την κλα ριθρομυκίνη, την μοξιφλοξασίνη, την σι προφλοξασίνη, την λινεζολίδη κ.α. σε πολλές προκλινικές και κλινικές μελέτες. Βέβαια, παρά την επιχειρηματολογία περί της καλύτερης συμμόρφωσης των στοχευόμενων πληθυσμών, πρέπει να γίνει αντιληπτό πως η προώθηση των per os σχημάτων δεν είναι αυτο σκοπός. Η στρεπτομυκίνη έχει τις γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες της ωτοτοξικότητας, νεφροτοξικότητας, περιφερικής νευροπάθειας κ.α., όμως ο πληθυσμός στον οποίο απευθύνεται στην συγκεκριμένη περίπτωση δείχνει να την ανέχεται πολύ καλά. Αντίστοιχα, δεν είναι δυνατό να αγνοηθεί η δράση των κινολονών στον επιφυσιακό δίσκο των αναπτυσσόμενων οστών, δεδομένου ότι το έλκος Buruli αφορά σε μεγάλο ποσοστό άτομα νεα ρής ηλικίας. Οι μακρολίδες που είναι κατεξοχήν ασφαλή αντιβιοτικά ενοχοποιούνται πολύ συχνά για γαστρεντερικές διαταραχές, παρενέρ γεια που επηρεάζει σημαντικά την συμμόρφωση σε παρατεταμένη χορήγηση 8
378
Aθανάσιος Ν Γεωργαλάς
εβδομάδων. Η λινεζολίδη παραμένει ως τώρα ένα πανάκριβο, κι επομένως χαμηλής διαθεσιμό τητας, φάρμακο που επίσης ενοχοποιείται για πληθώρα ανεπιθύμητων ενεργει ών. Από την μέχρι τώρα θεραπευτική εμπειρία, διαπιστώνει κανείς την κεφαλαιώδη σημασία της ριφαμπικίνης στους θεραπευτικούς συνδυασμούς, ως φάρμακο πρακτικά αναντικατάστατο. Προς το παρόν δεν αναφέρεται μικροβιακή αντοχή στα αντιβιοτικά που χρησιμοποιούνται, όμως αυτό το ενδεχόμενο έχει αναπαραχθεί εργαστηριακά και δεν αποκλείεται να παρουσιαστεί στο μέλλον (110). Επίσης, η ριφαμπικίνη δεν στερείται ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως το ηπατο το ξικότητα, αιματολογικές διαταραχές και το σύνδρομο "ερυθρού ανθρώπου". Ευτυχώς, με βάση τα δεδομένα που καταγράφονται, κι αυτό το φάρμακο είναι πολύ καλά ανεκτό στους πληθυσμούς που χρησιμοποιείται στην δεδομένη περίπτωση. Συνολικά, γίνεται αντιληπτό πως υπάρχει ένα μεγάλο κενό στις κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμικροβιακή αγωγή του έλκους Βuruli που πρέπει επειγόντως να καλυφθεί με διενέργεια στοχευμένων τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών για τον εξορθολογισμό της χρήσης των αντιβιοτικών και μείωση της "αυθαίρετης" πρωτοβουλίας των μεμονωμένων κλινικών γιατρών. Αντίστοιχη είναι και η ανάγκη κατάρτισης κατευθυντήριων γραμμών για την χρήση αντιβιοτικών σε δευτερογενείς λοιμώξεις ασθενών με έλκος Buruli (111). Σε περίπτωση αντενδείξεων ή αδυναμίας εφαρμογής αντιμυκοβακτηριδιακής αγωγής και
χειρουργικής παρέμβασης δεν θα πρέπει να λησμονείται και η αποτελεσματική εναλλακτική επιλογή της θεραπείας με τοπική θερμότητα που κατά τ’ άλλα είναι δύσκολο να εφαρμοστεί ευρέως (64). Στον τομέα της πρόληψης, η προοπτική παρασκευής ενός αποτελεσματικού εμβολίου μάλλον δεν πρόκειται να υλοποιηθεί στο άμεσο μέλλον, παρά την έμ πρακτη θέληση (BuruliVac project) και τις ελπίδες που υπάρχουν στο πεδίο της έρευνας. Εξάλλου, ακόμα κι αν επιτευχθεί η παρασκευή του σε επίπεδο εργαστηρίου, υπάρχουν αμφιβολίες κατά πόσο η μαζική παραγωγή του θα είναι μια διαδικασία θετικού οφέλους-κόστους μιας και το έλκος Buruli συνολικά δεν είναι μια πολύ συχνή ασθένεια. Σε κάθε περίπτωση, η χορήγηση του ΒCG μετά την γέννηση για προστασία από την φυματίωση συγκυριακά προστατεύει κι από την εμφάνιση σοβαρών μορφών λοίμωξης M. Ulcerans στην νεογνική ηλικία. Τα μη ειδικά μέτρα πρόληψης, πρακτικά μέτρα πρόληψης δηγμάτων εντόμων, δεν πρέπει να αμελούνται και πρέπει να υπενθυμίζονται από τα διάφορα κοινωνικά προγράμματα καταπολέμησης της νόσου. Η κοινωνικοοικονομική κατάσταση που καταγράφεται στις ενδημικές περιοχές δεν είναι μια απλή παράμε τρος αλλά μια σημαντική συνιστώσα που συμβάλλει στην παρουσία ενός σύνθετου προβλήματος. Η M. Ulcerans λοίμωξη μια ασθένεια που αφορά φτω χούς, περιθωριοποιημένους πληθυ σμούς χα μηλού μορφωτικού επιπέδου, χωρίς δυνατότητα εύκολης πρόσβασης σε υγειο-
Γαληνός 55, 5-6
νομικές δομές. Ως εκ τούτου, δεν είναι ασύνηθες οι πάσχοντες να εμφανίζονται σε προχωρημένα στάδια της νόσου με συνυπάρχουσες επιπλο κές, κάνοντας τους θεραπευτικούς χειρισμούς να φαντάζουν ως ένα δυσεπίλυτο αίνιγμα. Σε πολλές περιπτώσεις οι ασθενείς καταφεύγουν αρχικά σε παραδοσιακούς θεραπευτές- "μάγους" της κοινότητας αναζητώντας υπερφυσικές ερμηνείες της ασθένειάς τους και χάνοντας έτσι πο λύτιμο χρόνο για διάγνωση του νοσήματος σε πρώιμο στάδιο. Γι’ αυτό το λόγο η οργανωμένη αποκέντρωση των υγειονομικών συστημάτων (112) και η ανάπτυξη κοινωνι κών προγραμμάτων με συμμετοχή του γηγενούς πληθυσμού είναι ενέργειες μεγάλης σημασίας. Με τα κοινωνικά προγράμματα προάγεται κυρίως: α) η έγκαιρη διάγνωση με ενημερωτικές καμπάνιες κι ενεργητική αναζήτηση περιστατικών και β) παρέχεται οργανωμένη βοήθεια στο σύνολο των ασθενών για την επίλυση καθημερινών πρακτικών ζητημάτων, όπως η μαζική καθημερινή μεταφορά τους στις υγειονομικές εγκαταστάσεις με λεωφορεία, η προσφορά δωρεάν γευμάτων με τη λήψη της αντιβιοτικής αγωγής κ.α. Βάσει δεδομένων από σχετικές έρευνες, τα απλά αυτά πρακτικά μέτρα αυξάνουν κατακόρυφα την αποτελεσματικότητα των γενικότερων στρατηγικών αντιμετώπισης της νόσου (113, 114).
379
ABSTRACT Georgalas Ath N. Neglected tropical diseases: a systematic review of nonoperational therapeutic treatment of Buruli Ulcer. Galenus 2013; 55: 360386. Buruli Ulcer, an infection of the skin and soft tissues, caused by Mycobacterium Ulcerans, is a progressive necrotizing ulcer infection which results in considerable deformity and physical disability. It is considered an endemic disease in many less-developed countries (it belongs to the group of Neglected Tropical Diseases). There is a strong association of socioeconomic status with Buruli Ulcer which infects lowincome and undereducated people with limited access to health care services. For several years, the treatment of choice was thought to be extensive debridement of the lesion followed by skin grafting. However, since 2004 and in accordance with the guidelines of WHO, the infection in question has been successfully treated using the combination of rifampicin (10mg/kg per os) and streptomycin (15mg/kg IM) administered for 8 weeks. During the last decade, given the medical will for per os exclusively antibiotic treatment, extensive research in various combined antibiotic therapy has been carried out, interest having mainly been focusing on the combination of rifampicin with clarithrοmycin or with quinolone. Although the ongoing vaccine development ef -
380
Aθανάσιος Ν Γεωργαλάς
forts are promising, no fully clinically effective vaccine has emerged. The BCG vaccine appears to be providing shortterm protection against the disease, as well as reducing the incidence of osteomyelitis caused by Buruli Ulcer. Key words: Buruli Ulcer, M. Ulcerans, treatment, antibiotics.
10.
11. 12.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.
2. 3.
4.
5.
6.
7.
8. 9.
Drogari-Apiranthitou M. The Neglected Tropical Diseases: old acquaintances, new data. Acta Microbiologica Hellenica. 2011; 55(6) :449-52. WHO. The 17 neglected tropical diseases. http: //www.who.int/neglected_diseases/diseases/en/. WHO. Sustaining the drive to overcome the glo bal impact of neglected tropical diseases http://www.who.int/iris/bitstream/10665/77950/ 1/9789241564540_eng.pdf. 2013. Peter J, Hotez AK. Neglected Tropical Diseases in Sub-Saharan Africa: Review of Their Prevalence, Distribution, and Disease Burden. PLoS Negl Trop Dis. 2009 August; 3(8). Sopoh GE, Johnson RC, Chauty A, Dossou AD, Aguiar J, et al. Buruli ulcer surveillance, Benin, 2003-2005. Emerg Infect Dis. 2007; 13: 1374-6. Amofah GK, Bonsu F, Tetteh C, Okrah J, Asamoa K, et al. Buruli ulcer in Ghana: results of a national case search. Emerging Infectious Diseases. 2002; 8(167-170). Walsh DS, Portaels F, Meyers WM. Buruli ulcer (mycobacterium ulcerans infection). Trans R Soc Trop Med Hyg. 2008; 102(10): 969-78. WHO. Buruli ulcer endemic countries. http:// www.who.int/buruli/country/en/index.html. Merritt RW, Walker ED, Small PL, Wallace JR, Johnson PD, Benbow ME, Boakye DA. Ecology and transmission of Buruli ulcer disease: a sys-
13.
14.
15.
16.
17.
tematic review. PLoS Negl Trop Dis 2010 December; 4(12). Boyd SC, Athan E, Friedman ND, Hughes A, Walton A, Callan P, McDonald A, O'Brien DP. Epidemiology, clinical features and diagnosis of Mycobacterium ulcerans in an Australian population. Med J Aust. 2012 March; 196(5): 341-4. WHO. http://whqlibdoc.who.int/hq/2000/who_ cds_cpe_gbui_2000.1.pdf. Kouame K, Ecra E, Cisse M, Gbery I, Kacou E, Kassi K, et al. [Buruli ulcer involving the head: outcomes and therapeutic aspects in 8 cases observed at the University Hospital Center in Abidjan, Cote d'Ivoire]. Med Trop (Mars). 2008 December; 68(6):643-4. van der Werf TS, van der Graaf WT, Tappero JW, Asiedu K. Mycobacterium ulcerans infection. Lancet. 1999 September; 354(9183): 1013-8. Portaels F, Aguiar J, Debacker M, Guedenon A, Steunou C, Zinsou C, et al. Mycobacterium bovis BCG vaccination as prophylaxis against Mycobacterium ulcerans osteomyelitis in Buruli ulcer disease. Infect Immun. 2004; 72:62-5. Converse PJ, Nuermberger EL, Almeida DV, Grosset JH. Treating Mycobacterium ulcerans disease (Buruli ulcer): from surgery to antibiotics, is the pill mightier than the knife? Future Microbiology. 2011; 6:1185-98. MacCallum P Tolhurst JC, Buckle G, Sissons HA. A new mycobacterial infection in man. J Pathol Bacteriol. 1948; 60:93-122. Janssens PG, Quertinmont MJ, Sieniawski J, Gatti F. Necrotic tropical ulcers and mycobacterial causative agents. Trop Geogr Med. 1959; 11: 293-312.
18. Fenner F. The pathogenic behavior of Myco bacterium ulcerans and Mycobacterium balnei in the mouse and the developing chick embryo. Am Rev Tuberc. 1956; 73(5): 650-73. 19. Clancey JK, Dodge OG, Lunn HF, Oduori ML. Mycobacterial skin ulcers in Uganda. Lancet. 1961; 2:951-4.
Γαληνός 55, 5-6
20. Group Buruli Ulcer. Epidemiology of Mycobacterium ulcerans infection (Buruli ulcer) at Kinyara, Uganda. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1971; 65(6): 763-75. 21. Connor DH, Lunn HF. Mycobacterium ulcerans infection (with comments on pathogenesis). Int J Lepr. 1965; 33(698-709). 22. Pimsler M, Sponsler TA, Meyers WM. Immunosuppressive properties of the soluble toxin from Mycobacterium ulcerans. J Infect Dis. 1988; 157(3): 577-80. 23. Meyers WM, Connor DH, Mccullough B, Bourland J, Moris R, Proos L. Distribution of Mycobacterium ulcerans infections in Zaire, including the report of new foci. Ann Soc Belg Med Trop. 1974; 54(3): 147-57. 24. Oluwasanmi JO, Solankee TF, Olurin EO, Itayemi SO, Alabi GO, Lucas AΟ. Mycobacterium ulcerans (Buruli) skin ulceration in Nigeria. Am J Trop Med Hyg. 1976; 25(1): 122-8. 25. Monson MH, Gibson DW, Connor DH, Kappes R, Hienz HA. Mycobacterium ulcerans in Liberia: a clinicopathologic study of 6 patients with Buruli ulcer. Acta Trop. 1984; 41(2): 165-72. 26. van der Werf TS, van der Graaf W, Groothuis DG, Knell AJ. Mycobacterium ulcerans infection in Ashanti region, Ghana. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1989; 83(3): 410-3. 27. Muelder K, Nourou A. Buruli ulcer in Benin. Lancet. 1990; 336(8723): 1109-11. 28. Meyers WM, Tiqnokpa N, Priuli GB, Portaels F. Mycobacterium ulcerans infection (Buruli ul cer): first reported patients in Togo. Br J Dermatol. 1996; 134(6): 1116-21. 29. WHO. WHO joins battle against a new emerging disease, Buruli ulcer. www.who.int/buruli/ information/antibiotics/en/index16.html. 1997. 30. WHO. http://www.who.int/buruli/gbui/en/index. html. 31. Lunn HF, Connor DH, Wilks NE, et al. Buruli (my cobacterial) ulceration in Uganda (a new focus of Buruli ulcer in Madi district, Uganda):
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
381
report of a field study. East Afr Med J. 1965; 42(275-288). Portaels F, Meyers WM, Ablordey A, et al. First cultivation and characterization of Mycobacterium ulcerans from the environment. PLoS Negl Trop Dis. 2008; 2(3). Marion E Eyanqoh S, Yeramian E, et al. Seasonal and Regional Dynamics of M. ulcerans Transmission in Environmental Context: Deciphering the Role of Water Bugs as Hosts and Vectors. PLoS Negl Trop Dis. 2010 July; 4(7). Johnson PD, Azuolas J, Lavender CJ, et al. Mycobacterium ulcerans in mosquitoes captured during outbreak of Buruli ulcer, southeastern Australia. Emerg Infect Dis. 2007; 13(11):165360. Marsollier L Deniaux E, Brodin P, Marot A, Wondje CM, et al. Protection against Mycobacterium ulcerans lesion development by exposure to aquatic insect saliva. PLoS Med. 2007. Landier J, Boisier P, Fotso Piam F, NoumenDjeunga B, Sime J, et al. Adequate wound care and use of bed nets as protective factors against Buruli Ulcer: results from a case control study in Cameroon. PLoS Negl Trop Dis. 2011 November; 5(11). Quek TY Athan E, Henry MJ, et al. Risk factors for Mycobacterium ulcerans infection, southeastern Australia. Emerg Infect Dis. 2007; 13(11): 1661-6. Nakanaga K, Yotsu RR, Hoshino Y, Suzuki K, Makino M, Ishii N. Buruli ulcer and mycolactone-producing mycobacteria. Jpn J Infect Dis. 2013; 66(2): 83-8. George KM, Barker LP, Welty DM, Small PL.
Partial purification and characterization of biological effects of a lipid toxin produced by Mycobacterium ulcerans. Infect Immun. 1998; 66(2): 587-93. 40. George KM, Chatterjee D, Gunawardana G, et al. Mycolactone: a polyketide toxin from Mycobacterium ulcerans required for virulence.
382
Aθανάσιος Ν Γεωργαλάς
Science. 1999;283(5403):854-7. 41. Pahlevan AA, Wright DJ, Andrews C, George KM, Small PL, Foxwell BM. The inhibitory action of Mycobacterium ulcerans soluble factor on monocyte/T cell cytokine production and NF-κB function. J Immunol. 1999; 163(7): 3928-35. 42. Lupi O, Madkan V, Tyring SK. Tropical dermatology: bacterial tropical diseases. J Am Acad Dermatol. 2006 April; 54(4): 559-78. 43. Beissner M, Herbinger KH, Bretzel G. Laboratory diagnosis of Buruli ulcer disease. Future Microbiol. 2010 March; 5(3): 363-70. 44. Portaels F, Aquilar J, Fissette K, et al. Direct detection and identification of Mycobacterium ulcerans in clinical specimens by PCR and oligonucleotide-specific capture plate hybridization. J Clin Microbiol. 1997; 35(5): 1097-100. 45. Ross B, Marino L, Oppedisano F, Edwards R, Robins-Browne R, Johnson P. Development of a PCR assay for rapid diagnosis of Mycobacterium ulcerans infection. J Clin Microbiol. 1997; 35(7): 1696-700. 46. Ross BC, Jonshon PD, Oppedisano F, et al. Detection of Mycobacterium ulcerans in environmental samples during an outbreak of ulcerative disease. Appl Environ Microbiol. 1997; 63(10): 4135-8. 47. Stinear T, Ross BC, Davies JK, et al. Identification and characterization of IS2404 and IS2606: two distinct repeated sequences for detection of Mycobacterium ulcerans by PCR. J Clin Microbiol. 1999;37(4):1018-23. 48. Stinear T, Davies JK, Jenkin GA, et al. A simple PCR method for rapid genotype analysis of Mycobacterium ulcerans. J Clin Microbiol. 2000; 38(4): 1482-7. 49. Phillips RO, Sarfo FC, Osei-Sarpong F, et al. Sensitivity of PCR targeting Mycobacterium ulcerans by use of fine-needle aspirates for diagnosis of Buruli ulcer. J Clin Microbiol. 2009; 47(4): 924-6. 50. Yotsu RR, Nakanaga K, Hoshino Y, Suzuki K,
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
Ishii N. Buruli ulcer and current situation in Japan: a new emerging cutaneous Mycobacterium infection. J Dermatol. 2012 July; 39(7): 58793. Shepard CC. The experimental disease that follows the injection of human leprosy bacilli into foot-pads of mice. J Exp Med. 1960; 112: 44557. Teelken MA, Stienstra Y, Ellen DE, et al. Buruli ulcer: differences in treatment outcome between two centres in Ghana. Acta Trop. 2003; 88(1): 51-6. Leach RH, Fenner F. Studies on Mycobacterium ulcerans and Mycobacterium balneiIII Growth in the semi-synthetic culture media of Dubos and drug sensitivity in vitro and in vivo. Aust J Exp Biol Med Sci. 1954; 32(6): 835-52. Feldman WH, Karlson AG. Mycobacterium ulcerans infections; response to chemotherapy in mice. Am Rev Tuberc. 1957; 75(2): 266-79. Lunn HF, Ree Rj. Treatment of mycobacterial skin ulcers in Uganda with a Riminophenazine Derivative Lancet. 1964; 39: 247-9. Revill WD, Morrow RH, Pike MC, Ateng J. A controlled trial of the treatment of Mycobacterium ulcerans infection with clofazimine. Lancet. 1973; 2(7834): 873-7. Pattyn SR, Royackers J. [Treatment of experimental infection by Mycobacterium ulcerans and Mycobacterium balnei in mice]. Ann Soc Belg Med Trop. 1965; 45(31-38). Stanford JL Phillips I. Rifampicin in experimental Mycobacterium ulcerans infection. J Med Microbiol. 1972; 5(1): 39-45. Havel A, Pattyn SR. Activity of rifampicin on
Mycobacterium ulcerans. Ann Soc Belg Med Trop. 1975; 55(2): 105-8. 60. Meyers WM, Shelly WM, Connor DH. Heat treatment of Mycobacterium ulcerans infections without surgical excision. Am J Trop Med Hyg. 1974; 23(5): 924-9. 61. Krieg RE, Wolcott JH, Confer A. Treatment of
Γαληνός 55, 5-6
383
Mycobacterium ulcerans infection by hyperbaric oxygenation. Aviat Space Environ Med. 1975; 46(10): 1241-5. Krieg RE, Wolcott Jh, Meyers WM. Mycobacterium ulcerans infection: treatment with rifampin, hyperbaric oxygenation, and heat. Aviat Space Environ Med. 1979; 50(9): 888-92. Pszolla N, Sarkar MR, Strecker W, Kern P, Kinzl L, Meyers WM, Portaels F. Buruli ulcer: a systemic disease. Clin Infect Dis. 2003 September; 37(6): 78-82. Junghanss Th, Um Boock A, Vogel M, Schuette D, Weinlaeder H, Pluschke G. Phase Change Material for Thermotherapy of Buruli Ulcer: A Prospective Observational Single Centre Proofof-Principle Trial. PLoS Negl Trop Dis. 2009 February; 3(2): 380. Bentoucha A, Robert J, Dega H, Lounis N, Jarlier V, Grosset J. Activities of new macrolides and fluoroquinolones against Mycobacterium ulcerans infection in mice. Antimicrob Agents Chemother. 2001; 45(11): 3109-12. Dega H, Bentoucha A, Robert J, Jarlier V, Gros set J. Bactericidal activity of rifampinamikacin against Mycobacterium ulcerans in mice. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46(10): 3193-6. Etuaful S, Carbonnelle B, Grosset J, et al. Efficacy of the Combination rifampin-streptomycin in preventing growth of Mycobacterium ulcerans in early lesions of Buruli ulcer in humans. Antimicrob Agents Chemother. 2005; 49(8): 3182-6. WHO. Geneva: 2004. Provisional guidance on the role of specific antibiotics in the manage-
Agents Chemother. 2007; 51(11): 4019-35. 70. Sarfo FS, Phillips R, Asiedu K, et al. Clinical efficacy of combination of rifampin and streptomycin for treatment of Mycobacterium ulcerans disease. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54(9): 3678-85. 71. Kibadi K, Boelaert M, Fraga AG, et al. Response to treatment in a prospective cohort of patients with large ulcerated lesions suspected to be Buruli ulcer (Mycobacterium ulcerans disease). PLoS Negl Trop Dis. 2010; 4(7). 72. Espey DK, Diomand G, Diomande I, et al. A pilot study of treatment of Buruli ulcer with rifampin and dapsone. Int J Infect Dis. 2002; 6(1): 60-5. 73. Ji B, Lefrancois S, Robert J, Chauffour A, Truffot C, Jarlier V. In vitro and in vivo activities of rifampin, streptomycin, amikacin, moxiflo xacin, R207910, linezolid, and PA-824 against Mycobacterium ulcerans. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50(6): 1921-6. 74. Ji B, Chauffour A, Robert J, Lefrancois S, Jarlier V. Orally administered combined regimens for treatment of Mycobacterium ulcerans infection in mice. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(10): 3737-9. 75. Ji B, Chauffour A, Robert J, Jarlier V. Bactericidal and sterilizing activities of several orally administered combined regimens against My cobacterium ulcerans in mice. Antimicrob A gents Chemother. 2008; 52(6): 1912-6. 76. Marsollier L, Honore N, Legras P, et al. Isolation of three Mycobacterium ulcerans strains resistant to rifampin after experimental chemotherapy of mice. Antimicrob Agents Chemother.
ment of Mycobacterium ulcerans disease (Buruli ulcer) www.who.int/buruli/information/anti biotics/en/. 69. Chauty A, Ardant MF, Adeye A, et al. Promising clinical efficacy of streptomycin-rifampin combination for treatment of Buruli ulcer (Mycobacterium ulcerans disease). Antimicrob
2003; 47(4): 1228-32. 77. Nienhuis WA, Stienstra Y, Thompson WA, et al. Antimicrobial treatment for early, limited Mycobacterium ulcerans infection: a randomised controlled trial. Lancet. 2010; 375(9715): 66472. 78. Chauty A, Ardant MF, Marsollier L, et al. Oral
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
384
Aθανάσιος Ν Γεωργαλάς
treatment for Mycobacterium ulcerans infection: results from a pilot study in benin. Clin Infect Dis. 2011; 52(1): 94-6. Daniel P, O'Brien AM, Callan P, Robson M, Friedman DN, Hughes A, et al. Successful Outcomes with Oral Fluoroquinolones Combined with Rifampicin in the Treatment of Mycobacterium ulcerans: An Observational Cohort Study. PLoS Negl Trop Dis. 2012 January; 6(1). O'brien DP, Hughes A, Cheng AC, et al. Outcomes for Mycobacterium ulcerans infection with combined surgery and antibiotic therapy: findings from a southeastern Australian case series. Med J Aust. 2007; 186(2): 58-61. Dossou AD, Sopoh G, Johnson CR, et al. Management of Mycobacterium ulcerans infection in a pregnant woman in Benin using rifampicin and clarithromycin. Med J Aust. 2008; 189(9): 532-33. Jenkin GA, Smith M, Fairley M, Johnson PD. Acute, oedematous Mycobacterium ulcerans infection in a farmer from far north Queensland. Med J Aust. 2002; 176(4): 180-1. Gordon CL, Burtine JA, Hayman JA, et al. Alloral antibiotic treatment for buruli ulcer: a report of four patients. PLoS Negl Trop Dis. 2010; 4(11). O'Brien DP, Athan E, Hughes A, Johnson PD. Successful treatment of Mycobacterium ulcerans osteomyelitis with minor surgical debridement and prolonged rifampicin and ciproflo xacin therapy: a case report. J Med Case Rep. 2008 April; 27(2): 123. Vagamon B, Ahogo K, Aka BR, Diabate A, Kouassi YI, Kourouma SH, et al. [Bifocal Bu-
87. Stinear TP, Mve Obianq A, Small PL, et al. Giant plasmid-encoded polyketide synthases produce the macrolide toxin of Mycobacterium ulcerans. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101(5): 1345-9. 88. Stinear TP, Pryor MJ, Porter JL, Cole ST. Functional analysis and annotation of the virulence plasmid pMUM001 from Mycobacterium ulcerans. Microbiology. 2005; 151(3): 683-92. 89. Stinear TP, Seamann T, Pidot S, et al. Reductive evolution and niche adaptation inferred from the genome of Mycobacterium ulcerans, the causative agent of Buruli ulcer. Genome Res. 2007; 17(2): 192-200. 90. Sarfo FS, Converse PJ, Almeida DV, Zhang J, Robinson C, Wansbrough-Jones M, Grosset JH. Microbiological, Histological, Immunological, and Toxin Response to Antibiotic Treatment in the Mouse Model of Mycobacterium ulcerans Disease. PLoS Negl Trop Dis. 2013 March; 7(3). 91. Martins TG, Trigo G, Fraga AG, Gama JB, Longatto-Filho A, Saraiva M, et al. Corticosteroid-induced immunosuppression ultimately does not compromise the efficacy of antibiotherapy in murine Mycobacterium ulcerans infection. PLoS Negl Trop Dis. 2012; 6(11). 92. Almeida DV, Converse PJ, Li SY, Tyagi S, Nuermberger EL, Grosset JH. Bactericidal activity does not predict sterilizing activity: the case of rifapentine in the murine model of Mycobacterium ulcerans disease. PLoS Negl Trop Dis. 2013; 7 (February). 93. O'brien DP, Robson ME, Callan PP, Mcdonald AH. "Paradoxical" immune-mediated reactions to Mycobacterium ulcerans during antibiotic
ruli ulcer: multiple cephalic lesions after initiation of medical treatment]. Ann Dermatol Venereol. 2013 February; 140(2): 125-8. 86. Kanga JM, Dion Laine M, Kacou DE, Menan EI. [Contribution of heparin therapy in the medical treatment of Buruli ulcer apropos of 1 case]. Bull Soc Pathol Exot. 2001;94(1):32-5.
treatment: a result of treatment success, not failure. Med J Aust. 2009; 191(10): 564-6. 94. Ruf MT, Chauty A, Adeye A, et al. Secondary Bu ruli ulcer skin lesions emerging several months after completion of chemotherapy: paradoxical reaction or evidence for immune protection? PLoS Negl Trop Dis. 2011; 5(8).
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
Γαληνός 55, 5-6
385
95. Meintjes G. Randomized placebo-controlled trial of prednisone for paradoxical tuberculosisassociated immune reconstitution inflammatory syndrome. AIDS. 2010; 24: 2381-90. 96. Friedman DN, Mc Donald AH, Robson ME, and O'Brien1 DP. Corticosteroid Use for Paradoxical Reactions during Antibiotic Treatment for Mycobacterium ulcerans. PLoS Negl Trop Dis. 2012 September; 6(9). 97. Einarsdottir T, Huygen K. Buruli ulcer. Hum Vaccin. 2011 November; 7(11): 1198-203. 98. Huygen K, Adjei O, Affolabi D, et al. Buruli ulcer disease: prospects for a vaccine. Med Microbiol Immunol. 2009; 198(2): 69-77. 99. Group Buruli Ulcer. BCG vaccination against Mycobacterium ulcerans infection (Buruli ul cer). First results of a trial in Uganda. Lancet. 1969; 1: 111-5. 100. Smith PG, Revill W, Lukwago E, Rykushin YP. The protective effect of BCG against Mycobacterium ulcerans disease: a controlled trial in an endemic area of Uganda. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1976; 70(449-57). 101. Fraga AG, Martins TG, Torrado E, Huygen K, Portaels F, Silva MT, et al. Cellular immunity confers transient protection in experimental Buruli ulcer following BCG or mycolactonenegative Mycobacterium ulcerans vaccination. PLoS One. 2012; 7(3). 102. Tanghe A, Adnet PY, Gartner T, Huygen K. A booster vaccination with Mycobacterium bovis BCG does not increase the protective effect of the vaccine against experimental Mycobacterium ulcerans infection in mice. Infect Immun. 2007 May; 75(5): 2642-44.
factors for Buruli ulcer disease (Mycobacterium ulcerans Infection): results from a case-control study in Ghana. Clin Infect Dis. 2005 May; 40(10): 1445-53. 105. Johnson RC, Nackers F, Glynn JR, de Biurrun Bakedano E, Zinsou C, Aguiar J, et al. Association of HIV infection and Mycobacterium ulcerans disease in Benin. AIDS. 2008 April; 22(7): 901-3. 106. Kibadi K, Colebunders R, Muyembe-Tamfum JJ, Meyers WM and Portaels F. Buruli Ulcer Lesions in HIV-Positive Patient. Emerg Infect Dis. 2010 April; 16(4): 738-39. 107. Toll A, Gallardo F, Ferran M, Gilaberte M, Iglesias M, Gimeno JL, et al. Aggressive multifocal Buruli ulcer with associated osteomyelitis in an HIV-positive patient. Clin Exp Dermatol. 2005; 30: 649-51. 108. WHO. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs199/en/. 109. WHO. http://apps.who.int/iris/bitstream/ 10665/77771/1/9789241503402_eng.pdf. 110. Beissner M, Awua Boateng NY, Thompson W, Nienhuis WA, Klutse E, Agbenorku P, et al. A genotypic approach for detection, identification, and characterization of drug resistance in Mycobacterium ulcerans in clinical samples and isolates from Ghana. Am J Trop Med Hyg. 2010 November; 83(5): 1059-65. 111. Barogui YT, Klis S, Bankole HS, Sopoh GE, Mamo S, Baba-Moussa L, et al. Towards rational use of antibiotics for suspected secondary infections in Buruli ulcer patients. PLoS Negl Trop Dis. 2013 Jannuary; 7(1). 112. Peeters Grietens K, Toomer E, Um Boock A,
103. Randomised controlled trial of single BCG, repeated BCG, or combined BCG and killed Mycobacterium leprae vaccine for prevention of leprosy and tuberculosis in Malawi. Lancet. 1996; 348: 17-24. 104. Raghunathan PL, Whitney EA, Asamoa K, Stienstra Y, Taylor TH Jr, Amofah GK. Risk
Hausmann-Muela S, Peeters H, Kanobana K, et al. What role do traditional beliefs play in treatment seeking and delay for Buruli ulcer disease?--insights from a mixed methods study in Cameroon. PLoS One. 2012; 7(5). 113. Ahorlu CK, Koka E, Yeboah-Manu D, Lamptey I, Ampadu E. Enhancing Buruli ulcer control in
386
Aθανάσιος Ν Γεωργαλάς
Ghana through social interventions: a case study from the Obom sub-district. BMC Public Health. 2013 January; 13(59). 114. Webb BJ, Hauck F, Houp E, Portaels F. Buruli ulcer in West Africa: strategies for early detection and treatment in the antibiotic era. East Afr J Public Health. 2009 August; 6(2): 144-7.
Hμερομηνία υποβολής: 03-07-2013 Ημερομηνία έγκρισης: 09-09-2013 Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Γεωργαλάς Aθ. Μεταπτυχιακός Φοιτητής Ειδικευόμενος Ιατρός Παθολογίας Κυκλάδων 7, Τ.Κ. 13451 ΚΑΜΑΤΕΡΟ ΑΤΤΙΚΗΣ, ΑΘΗΝΑ
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ, ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 55ος, τεύχη 5ο-6ο, σελ. 387-392, 2013
ΣΥΡΡΕΟΝΤΕΣ ΠΟΛΛΑΠΛΟΙ ΝΕΑΝΙΚΟΙ ΠΟΛΥΠΟΔΕΣ ΟΡΘΟΥ (ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΝΕΑΝΙΚΗΣ ΠΟΛΥΠΟΔΙΑΣΗΣ): ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ Ι ΠΑΤΟΥΛΙΑΣ, Χ ΚΑΣΕΛΑΣ, Ι ΚΑΛΛΕΡΓΗΣ, Ε ΠΑΠΑΚΡΙΒΟΥ, Δ ΠΑΤΟΥΛΙΑΣ, Γ ΚΟΥΤΣΟΥΜΗΣ ΑΠΟ ΤΗΝ Α΄ ΚΛΙΝΙΚΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΠΑΙΔΩΝ Α.Π.Θ., Γ.Ν. «Γ. ΓΕΝΝΗΜΑΤΑΣ» ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ
ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η παρούσα μελέτη αναφέρεται στην αντιμετώπιση συνδρόμου νεανικής πολυποδίασης σε αγόρι 14 ετών στην Α΄ Κλινική Χειρουργικής Παίδων Α.Π.Θ. Η σπανιότητα του περιστατικού έγκειται στην εντόπιση όλων των πολύποδων σε μία ανατομική θέση. Η πολυποειδής μάζα αφαιρέθηκε διαπρωκτικά υπό γενική αναισθησία. Επρόκειτο για πλάκα στην πρόσθια επιφάνεια του ορθού, με 3 ευμεγέθεις άμισχους πολύποδες και πολλαπλούς (~25) μικρούς συρρέοντες, η οποία εκτείνονταν 3 έως 7 cm από την οδοντωτή γραμμή. Η ιστολογική εξέταση ανέδειξε πολλαπλούς πολύποδες παχέος εντέρου με φλεγμονώδεις διηθήσεις του τύπου του νεανικού πολύποδα. Η μετεγχειρητική πορεία του ασθενούς ήταν ανεπίπλεκτη έως και σήμερα (8 μήνες μετεγχειρητικά). Με κριτήριο την παρουσία περισσότερων των πέντε νεανικών πολύποδων παχέος εντέρου τέθηκε η διάγνωση του συνδρόμου νεανικής πολυποδίασης. Λόγω του αυξημένου κινδύνου ανάπτυξης κακοήθειας (~20-50%), το μακροπρόθεσμο μετεγχειρητικό πλάνο παρακολούθησης περιλαμβάνει γονιδιακό έλεγχο, διενέργεια Mayer κοπράνων σε ετήσια βάση, κολονοσκόπηση κάθε 3-5 έτη και ενδοσκόπηση ανώτερου πεπτικού σωλήνα κάθε 1-2 έτη. Λέξεις κλειδιά: νεανικός πολύποδας, σύνδρομο νεανικής πολυποδίασης, εξαλλαγή, κολονοσκόπηση, γονίδια SMAD4 και BMPR1A.
388
Ι Πατουλιάς και συν
EIΣΑΓΩΓΗ Οι μονήρεις νεανικοί πολύποδες εμφανίζονται με συχνότητα 3-4% στην παιδική ηλικία και αντιστοιχούν σε ποσοστό μεγαλύτερο του 90% των πολυπόδων που εμφανίζονται στα παιδιά. Ωστόσο, είναι πολύ σημαντική η διά κριση των μονήρων νεανικών πολυπόδων από τους πολύποδες που συνδυάζονται με σύνδρομα πολυποδίασης (σύνδρομο νεανικής πολυποδίασης, σύνδρομο Peutz-Jeghers, σύνδρομο Cowden, σύνδρομο Gardner’s κ.α.), καθώς τα τελευταία συνδυάζονται με διαμαρτίες σε άλλα συστήματα και αυξημένο κίνδυνο κακοήθειας και χρήζουν διαφορετικής μακροχρόνιας αντιμετώπισης. Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η παρουσίαση ενός περιστατικού με σύνδρομο νεανικής πολυποδίασης εξαιτίας της σπάνιας εντόπισης των πολυπόδων σε μονήρη θέση του παχέος εντέρου. Περιγραφή του περιστατικού Αγόρι ηλικίας 14 ετών με ελεύθε ρο ατομικό αναμνηστικό, εισήχθη στην Α΄ Κλινική Χειρουργικής Παίδων Α.Π.Θ. για αντιμετώπιση πολυποδίασης του ορθού. Στο κληρονομικό ιστορικό προκύπτει ότι η μητέρα είχε υποβληθεί δύο φορές σε ενδοσκοπική αφαίρεση υπερπλαστικού πολύποδα παχέος εντέ ρου με χαμηλού βαθμού δυσπλασία σε ηλικία 33 και 37 ετών αντίστοιχα. Τον τελευταίο μήνα προ της εισαγωγής αναφέρονται 1-2 βλεννοαιματηρές κενώσεις
ημερησίως, αποβολή πολυποειδών «μορφωμάτων» στα κόπρανα με διάμετρο 0,5-2 cm, μεταβαλλόμενη σύσταση των κοπράνων (από στερεή μέχρι υδαρή) και επεισόδια διάχυτου κοιλιακού άλ γους με κωλικοειδή χαρακτήρα. Κατά τη δακτυλική εξέταση διαπιστώθηκε η παρουσία πολυλοβωτής μάζας στην πρόσθια επιφάνεια του ορθού. Η κολονοσκόπηση ανέδειξε μονήρη πολυποειδή μάζα στα 3-4 cm της πρόσθιας επιφάνειας του ορθού που καταλάμβανε τα 2/3 του αυλού. Τα μικροσκοπικά ευρήματα του βιοπτικού υλικού που ελήφθη κατά την κολονοσκόπηση καθώς και η ιστολογική εξέταση μερικών από τα απεπτωκότα πολυποειδή μορφώματα στα κόπρανα συνηγορούσαν υπέρ νεανικού πολύποδα παχέος εντέρου. Ακολούθησε η διαπρωκτική α φαίρεση του εξωφυτικού μορφώματος υπό γενική ενδοτραχειακή αναισθησία. Ο ασθενής τοποθετήθηκε σε θέση Jackknife ενώ τοποθετήθηκε ουρηθρικός καθετήρας για την αποφυγή ιατρογενούς κάκωσης της προστατικής μοίρας της ουρήθρας. Η βλάβη οριοθετήθηκε αρχικά με την περιμετρική τοποθέτηση οδηγών ραμμάτων. Επρόκειτο για πλάκα που εκτείνονταν στην πρόσθια επιφάνεια του ορθού 3 έως 7 cm από την οδοντωτή γραμμή, η οποία περιελάμβανε τρεις ευμεγέθεις άμισχους πολύποδες και πολ λα πλούς (>25) μικρότερους (Εικ. 1). Στη συνέχεια η βλάβη αφαιρέθηκε σε μακροσκοπικά υγιή όρια (Εικ. 2). Ακολούθησε η αποκατάσταση του βλεννογονικού χάσματος του ορθού με
Γαληνός 55, 5-6
389
Eικ. 3. Αποκατάσταση του χειρουργικού τραύματος του ορθικού βλεννογόνου. Eικ. 1. Εξελκυσμός των συρρεόντων πολυπόδων στο χειρουργικό πεδίο και οριοθέτηση της βάσης με οδηγά ράμματα.
Eικ. 2. Χειρουργικό παρασκεύασμα της εξαιρεθείσας βλάβης.
χωριστές αιμοστατικές ραφές (Εικ. 3). Η μετεγχειρητική πορεία του ασθενούς υπήρξε ανεπίπλεκτη έως και σήμερα (9 μήνες μετεγχειρητικά). Η ιστολογική εξέταση του χειρουργικού
παρασκευάσματος επιβεβαίωσε ότι ε πρόκειτο για πολλαπλούς νεανικούς πολύποδες χωρίς εστίες δυσπλασίας και ότι η αφαίρεση έγινε σε υγιή μικροσκοπικά όρια. Με βάση τα διεγχειρητικά ευρήματα και τα ευρήματα από την παθολογοανατομική εξέταση (παρουσία περισσότερων από πέντε πολύποδες παχέος εντέρου) ο ασθενής εκτιμήθηκε ότι πάσχει από το σύνδρομο νεανικής πολυποδίασης. Ως εκ τούτου, υποβλήθηκε σε συμπληρωματικό έλεγχο με ενδοσκόπηση ανωτέρου πεπτικού σωλήνα (γαστροδωδεκαδακτυλοσκόπηση), στον οποίο δεν αναδείχθηκαν πολύποδες. Ακολούθησε ενημέρωση της οικογένειας του μικρού ασθενή σχετικά α) με την αναγκαιότητα διενέργειας γονιδιακού ελέγχου στον ασθενή και στους συγγενείς πρώτου βαθμού σε κέντρο του εξω τερικού (για μεταλλάξεις των γονι δίων SMAD4 και BMPR1A) και β) για την ανάγκη μακροπρόθεσμης τακτικής παρακολούθησης του μικρού ασθενή με
390
Ι Πατουλιάς και συν
κολονοσκόπηση, γαστροσκόπη ση και εντεροσκόπηση εξαιτίας του αυξημένου κινδύνου για ανάπτυξη κακοήθειας. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Η διάγνωση του συνδρόμου νεανικής πολυποδίασης τίθεται όταν πληρούται τουλάχιστον ένα από τα παρακάτω κριτήρια: 1) παρουσία περισσότερων από πέντε πολύποδες στο κόλον ή στο ορθό (τύπος που περιορίζεται στο κόλον -Juvenile Polyposis Coli-), 2) παρουσία νεανικού πολύποδα στον στόμαχο ή στο λεπτό έντερο (γενικευμένη νεανική πολυποδίαση -Generalized Juvenile Polyposis-) και 3) οποιοσδήποτε αριθμός από νεανικούς πολύποδες που συνδυάζεται με θετικό οικογενειακό ιστορικό (οικογενής τύπος -Familial Juvenile Polyposis-) (1,2). Στην περίπτωσή μας, η διάγνωση τέθηκε με βάση το πρώτο κριτήριο. Τα λοιπά χαρακτηριστικά της πάθησης επίσης συνηγορούσαν υπέρ της ύπαρξης του συνδρόμου νεανικής πολυποδίασης. Οι μεμονωμένοι νεανικοί πολύποδες εμφανίζονται την πρώτη δεκαετία της ζωής (συνήθως σε ηλικία 2-5 ετών) (1-4). Συνήθως πρόκειται για έναν μεμονωμένο πολύποδα ενώ στο 6-50% είναι περισσότεροι από ένας αλλά ποτέ πάνω από πέντε πολύποδες (συνήθως μέχρι δύο έως τρεις). Εντοπίζονται στο ορθοσιγμοειδές και στο αριστερό κόλον και η διάμετρός τους δεν υπερβαίνει τα 3 cm ενώ στο 70-90% είναι έμμισχοι. Τέλος, ο κίνδυνος ανάπτυξης κακοήθειας θεωρείται σχεδόν μηδενικός καθώς
δυσπλαστικές αλλοιώσεις παρατηρού νται μόνο στο 3-5% των περιπτώσεων. Σε αντίθεση με τους μεμονωμένους νεανικούς πολύποδες, το σύνδρομο νεανι κής πολυποδίασης εκδηλώνε ται συνήθως στη δεύτερη δεκαετία της ζωής (σε ηλικία 12-16 ετών) (1-4). Χαρακτηρίζεται από την ύπαρξη περισσότερων από πέντε πολύποδες, συνήθως σε πολλαπλές θέσεις και σπανιότερα σε μία θέση (πλάκα από συρρέοντες πολύποδες, όπως στην περίπτωσή μας). Στο 60-75% των περιπτώσεων υπάρχει θετικό οικογενειακό ιστορικό, εξαιτίας μετάλλαξης στο BMPR1A γονίδιο στο χρωμόσωμα 10 (στο 20% των περιπτώσεων) ή μετάλλαξης στο SMAD4 γονίδιο στο χρωμόσωμα 18 (στο 23% των περιπτώσεων). Ο κίνδυνος ανάπτυξης κακοήθειας ανέρχεται στο 20-50%. Εξαιτίας του αυξημένου κινδύ νου ανάπτυξης κακοήθειας, συνιστάται έλεγχος του ασθενούς και των συγγε νών πρώτου βαθμού για μεταλλάξεις στα γονίδια SMAD4 και BMPR1A με στόχους α) την διαγνωστική τεκμηρίωση, β) την ταυτοποίηση ασυμπτωματικών συγγενών πρώτου βαθμού, οι οποίοι βρίσκονται σε υψηλό δυνητικά κίνδυνο για ανάπτυξη κακοήθειας και γ) την γενετική καθοδήγησή τους (1,2). Το πλάνο της μετεγχειρητικής πα ρακολούθησης του μικρού ασθενή περιλαμβάνει: διενέργεια Mayer κοπράνων σε ετή σια βάση (2), κολονοσκόπηση κάθε 3-5 έτη (κάποιοι συγγραφείς συνιστούν κάθε 1-2 έτη) ξεκινώντας από τα 12-15 έτη (ή
Γαληνός 55, 5-6
νωρίτερα επί συμπτωμάτων) μέχρι τα 70 έτη (1-5) ενδοσκοπικός έλεγχος του ανώτερου πεπτικού (γαστροσκόπηση και εντε ροσκόπηση) ή ακτινοσκόπηση λεπτού εντέρου ανά 1-2 έτη ξεκινώντας από τα 25 έτη (άλλοι συνιστούν έναρξη στα 15 έτη) (1,2). Ο ασθενής μας έχει ήδη υποβληθεί σε γαστροσκόπηση και έχει ενημερωθεί η οικογένεια για την ανάγκη ελέγχου και του λεπτού εντέρου κάποια στιγμή πριν τα 25 έτη. Επί ανεύρεσης πολύποδα ενδείκνυται ενδοσκοπική αφαίρεση εφόσον είναι μικρός και έμμισχος και χειρουργική αφαίρεση σε ευμεγέθη, άμισχο, δυσπλαστικό πολύποδα ή σε παρουσία πολλαπλών πολυπόδων (1,2).
ABSTRACT Patoulias I, Kaselas Ch, Kallergis Ign, Papakrivou E, Patoulias D, Koutsoumis G. Cluster of multiple juvenile polyps in the rectum: Case report. Galenus 2013; 55: 387-392. A 14-year-old boy was admitted for blood and mucus in stools due to rectal polyposis. Colonoscopy revealed a giant rectal polyp causing obstruction of the 2/3 of the rectal lumen. The patient was submitted to transanal resection of the polypoid mass under general endotracheal anesthesia. The mass consisted of a plaque including 3 large polyps and multiple (~25) small surrounding polyps. The plaque was exten-
391
ding from 3 to 7 cm from the dentate line at the anterior surface of the rectum. The histologic examination showed multiple polyps of the large intestine with inflammatory infiltrations (juvenile polyps). The postoperative course of the patient has been uneventful until nowadays (8 postoperative months). The diagnosis of the juvenile polyposis syndrome was set based on the presence of more than five polyps. There is an increased risk for malignancy (~2050%). Therefore, the long-term followup should include genetic testing, annual Mayer test, colonoscopy every 3-5 years and gastroscopy - enteroscopy every 1-2 years. Key words: juvenile polyp, ju venile polyposis syndrome, colonoscopy, transformation, genes SMAD4 and BMPR1A.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.
2.
3.
4.
Durno CA. Colonic polyps in children and adolescents (invited review). Can J Gastroenterol 2007; 21: 233-9. Bonis PAL, Ahnen DJ, Axell L. Peutz-Jeghers syndrome and juvenile polyposis: Screening and management of patients and families. Accessed at www.uptodate.com 2013. Gupta KS, Fitsgerald FJ, Croffie MJ et al. Experience with juvenile polyps in North American children: The need for pancoloncoscopy. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1695-7. Poddar U, Thapa BR, Vaiphei K, JSingh K. Colonic polyps: experience of 236 Indian children. Am J Gastroenterol 1998; 93: 619-22.
392
5.
Ι Πατουλιάς και συν
Lee HJ, Lee JH, Choe YH. Is colonoscopy necessary in children suspected of having colonic polyps; Gut Liver 2010; 4: 236-331.
Hμερομηνία υποβολής: 04-09-2013 Ημερομηνία έγκρισης: 09-11-2013 Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Πατουλιάς Ι Μ. Αλεξάνδρου 3-Β Τ.Κ. 57010, Πεύκα - Θεσσαλονίκη Email:patouliasjohn@gmail.com
ΓΕΝΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ, ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 55ος, τεύχη 5ο-6ο, σελ. 393-415, 2013
ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΑ ΤΡΟΦΙΜΑ ΚΑΙ ΑΘΛΗΤΙΚΗ ΑΠΟΔΟΣΗ Δ ΡΩΣΣΙΟΥ, Δρ. Σ Κ ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΥ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΑΘΛΗΤΙΣΜΟΥ & ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ ΤΜΗΜΑ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ ΚΑΙ ΔΙΑΙΤΟΛΟΓΙΑΣ ΑΤΕΙ-Θ
ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η κατάλληλη διατροφή είναι απαραίτητη προϋπόθεση για την αποτελεσματική βελτίωση της αθλητικής απόδοσης, την αποκατάσταση από την κούραση μετά την άσκηση και την αποφυγή τραυματισμού. Τα συμπληρώματα διατροφής που περιέχουν υδατάνθρακες, πρωτεΐνες, βιταμίνες και ανόργανα συστατικά χρησιμοποιούνται ευρέως. Επιπλέον, αρκετά φυσικά συστατικά τροφίμων έχουν βρεθεί ότι έχουν φυσιολογικές επιδράσεις και κάποια από αυτά θεωρούνται χρήσιμα για την αύξηση των αθλητικών επιδόσεων ή και για την πρόληψη τραυματισμών. Ωστόσο, αυτά τα τρόφιμα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο όταν υπάρχουν σαφείς επιστημονικές αποδείξεις και έχουν ισχύ μόνο με την ταυτόχρονη επίδραση της άσκησης. Η ανάπτυξη της αγοράς αθλητικών τροφίμων έχει οδηγήσει σε πολλές μελέτες για τον καθορισμό του είδους των θρεπτικών ουσιών που απαιτούνται για την καλή λειτουργία του μεταβολισμού, της ισορροπίας των υγρών και της μυϊκής λειτουργίας. Νέες μέθοδοι και τεχνικές έχουν αναπτυχθεί, εν μέρει με τη χορηγία της βιομηχανίας τροφίμων, με στόχο τη μελέτη της επίδρασης συγκεκριμένων θρεπτικών ουσιών και των συμπληρωμάτων στη μεγαλύτερη αθλητική απόδοση και στην αύξηση μεταβολισμού. Στο άρθρο περιγράφονται διάφορα «λειτουργικά τρόφιμα» που έχουν αναφερθεί ως αποτελεσματικά για τη βελτίωση της αθλητικής απόδοσης ή την προαγωγή της υγείας, μαζί με τις σχετικές φυσιολογικές αλλαγές που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια της άσκησης. Λέξεις κλειδιά: λειτουργικά τρόφιμα, αθλητική απόδοση, πρόληψη τραυματισμών, ενίσχυση μυϊκής δύναμης.
394
Δ Ρώσσιου και συν
ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η σωστή διατροφή είναι εξαιρετικά σημαντική για τη βελτίωση της αθλητικής απόδοσης, την αποκατάσταση από την κούραση μετά την άσκηση και την αποφυγή τραυματισμού. Παρά το γεγονός ότι οι αθλητές πρέπει να ακολουθούν μια καλά ισορροπημένη διατροφή, υπάρχουν αρκετά θρεπτικά συστατικά που είναι δύσκολο να ληφθούν σε ένα επαρκείς ποσότητες λόγω των αυξημένων αναγκών, ιδιαίτερα αν ο αθλητής ακολουθεί υποθερμιδικό διαιτολόγιο. Συνεπώς, συμπληρώματα διατροφής που περιέχουν υδατάνθρακες, πρωτεΐνες, βιταμίνες, και μέταλλα έχουν χρησιμοποιηθεί ευρέως σε διάφορους αθλητικούς χώρους, εν μέρει επειδή αυτά τα συμπληρώματα είναι εύκολα να λαμβάνονται πριν, κατά και / ή μετά την άσκηση. Πολλά φυσικά συστατικά των τροφίμων έχουν αποδειχθεί ότι έχουν εργογόνο δράσεις άρα μερικά από αυτά θεωρούνται χρήσιμα για την αποφυγή της διαταραχής της ομοιόστασης από έντονη άσκηση. Πρόσφατα, συστατικά τροφίμων με φυσιολογικές δράσεις έχουν ονομαστεί «λειτουργικά τρόφιμα» και οι επιπτώσεις του κάθε τροφίμου έχουν ερευνηθεί επιστημονικά (1). Λειτουργικά Τρόφιμα Τα λειτουργικά τρόφιμα είναι συνιστώσες της συνήθους διατροφής που μπορεί να έχουν νοσο- προπαρεμβατικό χαρακτήρα. Σύμφωνα με το «Food and
Nutrition Board of the Institute of Medicine», «λειτουργικό τρόφιμο» ονομάζεται οποιοδήποτε τρόφιμο ή συστατικό που μπορεί να παρέχει κάποιο όφελος στην υγεία (2). Λειτουργικά τρόφιμα και αποκατά σταση Κατά τη διάρκεια του τελευταίου αιώνα υπήρξαν τεράστιες αλλαγές στην κατανόηση του ρόλου της διατροφής στην άσκηση και τη σωματική απόδοση. Ενώ σχεδόν έναν αιώνα πριν, η πιο σημαντική πηγή ενέργειας για τους μυς θεω ρούνταν η πρωτεΐνη, από μελέτες μετά τη δεκαετία του 1960, η εστίαση έχει μετατοπιστεί προς τους υδατάνθρακες. Αποδείχθηκε ότι προκαλείται αφ’ ενός μείωση του γλυκογόνου των μυών από την άσκηση που σχετίζεται με την ανάπτυξη κόπωσης και αφ’ ετέρου η μεγιστοποίηση των αποθηκών υδατανθράκων και η λήψη υδατανθράκων κατά τη διάρκεια της παρατεταμένης άσκησης βελτιώνει την απόδοση. Από τότε, «η φόρτωση σε υδα τάνθρακες» και η κατανάλωση των αθλητικών ποτών κατά τη διάρκεια της άσκησης έχει γίνει κοινή πρακτική μεταξύ των αθλητών αντοχής. Αυτή ήταν και η αρχή μιας νέας πρόκλησης για τη βιομηχανία τροφίμων: η ανάπτυξη ειδικών αθλητικών τροφίμων και ποτών. Τα αθλητικά τρόφιμα / ποτά θα πρέπει να παρέχουν υγρά και ενέργεια άμεσα χωρίς να προκαλούν οποιαδήποτε γαστρεντερική διαταραχή, για να είναι επιτρεπτή η κατανάλωσή τους πριν καθώς και κατά
Γαληνός 55, 5-6
τη διάρκεια του αγώνα. Παραδείγματα τέτοιων παροχών είναι "η βελτίωση των επιδόσεων", "η μεγαλύτερη δύναμη", "τα λιγότερα γαστρεντερικά προβλήματα", "η βελτίωση ανάκαμψης", "οι λιγότερες μυϊκές κράμπες/πόνος" και "η μείωση του σωματικού λίπους/ αύξηση της μυϊκής μάζας". Για την απόκτηση κλινικών αποδείξεων για ένα όφελος, η ανάπτυξη και η χρήση τεχνικών μέτρησης ήταν απαραίτητη. Αναπτύχθηκαν λοιπόν και επικυρώθηκαν οι τεχνικές μέτρησης του ρυθμού γαστρικής κένωσης, εντερικής απορρόφησης, εμφάνισης υποστρωμά των στο αίμα και της επακόλουθης οξείδωσής τους ή αποθήκευσης, καθώς και των πρωτοκόλλων εργομετρικών δοκιμασιών για τη μέτρηση της απόδοσης με ακρίβεια. Χρησιμοποιώντας τέτοιες τεχνικές παρατηρήθηκε ότι τα ποσοστά της γαστρικής κένωσης, της πέψης και της απορρόφησης είναι καθοριστικής σημασίας σε σχέση με την ανοχή του πε πτικού κατά τη διάρκεια της άσκη σης. Οι παράγοντες αυτοί βρέθηκε επίσης ότι καθορίζουν το ρυθμό της παροχής θρεπτικών συστατικών/ υποστρώ ματος στους ασκούμενους μύες και η επακόλουθη μετατροπή / οξείδωση για την παραγωγή ATP. Αυτό έχει οδηγήσει σε έναν μεγάλο αριθμό μελετών από τις οποίες αποδείχθηκε ότι συγκεκριμένα τρόφιμα είναι λειτουργικά με πιο πρόσφατο πεδίο ενδιαφέροντος τα μακροθρεπτικά και τα υγρά με σκοπό να απομονωθούν τα υγιεινά ή ανθυγιεινά συστατικά της τροφής (FC). Μερικά παραδείγματα είναι η καφεΐνη, κρεατίνη,
395
ριβόζη, L-καρνιτίνη, ορισμένα αμινο ξέα, αντιοξειδωτικά, γαλακτικό, πυρουβικό, γλυκερόλη, όξινο ανθρακικό νάτριο και υδροξυκιτρικό οξύ (3-7). Αναπλήρωση Νερού- Αφυδάτωση/Ενυδάτωση Το νερό είναι το κύριο συστατικό του ανθρώπινου σώματος και διαδρα ματίζει σημαντικό ρόλο στη λειτουργία του κυκλοφορικού, των χημικών αντιδράσεων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της ενέργειας, στην εξάλειψη των μεταβολικών αποβλήτων, στη διατήρηση της θερμοκρασίας του σώματος και του όγκου του πλάσματος. Όταν η θερμοκρασία του σώματος αυξάνεται λόγω έντονης άσκησης ή υψηλής θερμοκρασίας πε ριβάλλοντος, πραγματοποιείται εφί δρωση έτσι ώστε να ακτινοβοληθεί θερμότητα (8-10), οδηγώντας σε απώλεια μεγάλης ποσότητας νερού και ηλεκτρολυτών. Αυτή η απώλεια υγρών του σώματος επηρεάζει δυσμενώς τη θερμο ρύθμιση και το κυκλοφορικό σύστημα, οδηγώντας σε μείωση της απόδοσης των αθλητών (11,12). Σαφώς, δεν είναι μόνο η συνολική ποσότητα του νερού του σώματος (TBW) σημαντική, αλλά και η κατανομή του, δηλαδή ο προσδιορισμός του ενδοκυττάριου νερού (ICW) και του εξωκυττάριου νερού (ECW) ή η μεταξύ τους αναλογία. Συνεπώς, για να διατηρηθεί η ομοιόσταση και η αθλητική απόδοση, η αναπλήρωση του νερού και των ηλεκτρολυτών είναι απαραίτητη πριν, κατά τη διάρκεια και μετά την άσκηση.
396
Δ Ρώσσιου και συν
Γενικώς, πιστεύεται ότι είναι χρήσιμη η κατανάλωση ισοτονικού υγρού που περιέχει ηλεκτρολύτες, όπως νά τριο, κάλιο και χλωριούχα σε συγκεντρώσεις κοντά σ’ εκείνες των σωματικών υγρών. Η πρόσληψη επίσης των ελαφρώς υποτονικών υγρών ασκεί μια παρόμοια ή περισσότερο ταχεία επίδραση στην αναπλήρωση του νερού του σώματος (13,14), επειδή απορροφάται ταχέως από το έντερο κατά μήκος μιας ηλεκτροχημικής διαβάθμισης. Επιπλέον, η συγκέντρωση νατρίου του ιδρώτα είναι χαμηλότερη από εκείνη του εξωκυτταρικού υγρού κι έτσι η απώλεια του νερού με την εφίδρωση είναι πολύ μεγαλύτερη από την απώλεια των ηλεκτρολυτών, οδηγώντας σε αύξηση της οσμωτικής πίεσης του πλάσματος. Από την άλλη πλευρά, με την αναπλήρωση του νερού και μόνο είναι απίθανο να διατηρηθεί η ομοιόσταση των σωματικών υγρών σε παρατεταμένη άσκηση που παράγει υψηλά ποσοστά ιδρώτα, με αποτέλεσμα την υπονατριαιμία, τη μείωση της οσμωτικής πίεσης των υγρών του σώματος και την αναστολή της απελευθέρωσης της αντιδιουριτικής ορμόνης, με συνέπεια την καταστολή της πρόσληψης νερού και την αύξηση της παραγωγής ούρων (15). Προτείνεται λοιπόν κατά τη διάρκεια παρατεταμένης άσκησης που διαρκεί περισσότερο από 90 λεπτά, να καταναλώνεται ποτό που περιέχει ηλεκτρολύτες και υδατάνθρακες, το οποίο παρέχει τα απαραίτητα συ στατικά για τη διατήρηση της οξείδωσης των υδατανθράκων και την αντοχή στην απόδοση (16-18).
Μυϊκή βλάβη / βλάβη των ιστών Μια σειρά μελετών αποδεικνύ ουν την επίδραση της άσκησης στο σχηματισμό ελεύθερων ριζών σε διάφορους ιστούς (19-24). Μυαλγίες μετά από περίοδο έντονης άσκησης προκαλούνται από τη δημιουργία φλεγμονών. Τα μικροτραύματα που προκύπτουν από την οξεία υπερφόρτωση δεν μπορούν να αντι σταθμιστούν με τα αντιοξειδωτικά συστήματα. Ωστόσο, η διαδικασία επιδιόρθωσης των κατεστραμμένων μυϊκών ιστών περιλαμβάνει μία φλεγμονώδη διεργασία, κατά την οποία προκαλούνται μυαλγίες, δυσκαμψία και απώλεια μυϊκής δύναμης κυρίως δύο έως πέντε ημέρες μετά την προπόνηση (25). Θεωρείται ότι, καθώς οι ελεύθερες ρίζες παίζουν έναν σημαντικό ρόλο κατά τη διάρκεια της φλεγμονώδους διεργασίας, τα συμπληρώματα με επαρκείς ποσότητες αντιοξειδω τι κών μπορούν να μειώσουν τη σοβαρότητα και τη διάρκεια αυτής της μυαλγίας. Τα αθλήματα αντοχής σε μολυ σμένο αέρα, όπως το τρέξιμο ενός μαραθώνιου σε μια μεγάλη πόλη κατά τη διάρκεια μιας ζεστής καλοκαιρινής μέρας μέσα στο νέφος, έχει προταθεί ότι οδηγεί σε βλάβη του πνευμονικού ιστού εξαιτίας του όζοντος (26). Ο σχηματισμός και οι αντιδράσεις των ελεύθερων ρι ζών είναι επίσης αναμενόμενες σε αυτήν την περίπτωση σαν μηχανισμοί διαμεσολάβησης. Συνεπώς, θρεπτικά συ στατικά όπως η βιταμίνη Ε προ τεί νονται για την πρόληψη και μείωση των
Γαληνός 55, 5-6
βλαβών (27) και των δυσλειτουργιών των πνευμόνων (26). Μυϊκές κράμπες Λίγη ανάπαυση και πολύ άσκηση, έχουν επανειλημμένα αναφερθεί ως παράγοντες μειωμένης συγκέντρωσης Mg στο πλάσμα σε αθλητές που συμμετέχουν τακτικά σε αθλήματα αντοχής. Αυτό οδηγεί σε διαταραχή του μεταβολισμού, μεγαλύτερη κόπωση και εμφάνιση μυϊκών κραμπών. Κράμπες επίσης πιστεύεται ότι προκαλούνται από οξεία έλλειψη ενέργειας, όπως στην περίπτωση της εξάντλησης της φωσφο κρεα τί νης και τη μείωση του ATP κατά τη διάρκεια πολύ εντατικής άσκησης. Η κλινική μελέτη πάνω στον συσχετισμό των μυϊκών κραμπών και των συμπληρωμάτων Mg και ριβόζης κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η μεταξύ τους σχέση είναι σπάνια και δύσκολος ο ποσοτικός προσδιορισμός τους. Π.χ. τα επίπεδα μετάλλων στα σωματικά υγρά και τους μυς και τα επίπεδα ΤΑΝ δεν φαίνεται να συ σχετίζονται με τις κράμπες (άμεση, εύκολη στη μέτρηση αλλά μη αξιόπιστη) (28). Ενίσχυση της μυϊκής δύναμης Είναι γνωστό ότι η δύναμη των μυών είναι ανάλογη προς το εμβαδόν της διατομής τους και είναι απαραίτητη η αύξηση του μυϊκού όγκου για την ενίσχυση της αντοχής. Ο μυϊκός ιστός αποτελείται κυρίως από πρωτεΐνες (όπως η ακτίνη και μυοσίνη) και νερό^ είναι ση-
397
μαντική η αύξηση της συγκέντρωσης των πρωτεϊνών διαμορφώνοντας έτσι το μεταβολισμό τους κατά την αύξηση της μυϊκής μάζας. Με άλλα λόγια, η μυϊκή μάζα και δύναμη μπορούν να αυξηθούν από την προώθηση της πρωτεϊνικής σύνθεσης ή με αναστολή της πρωτεϊνικής αποικοδόμησης. Τα αθλήματα αντοχής στοχεύουν στην αύξηση της μυϊκής μάζας και ενισχύουν την έκκριση και παραγωγή της αυξητικής ορμόνης και άλλων διάφορων αυξητικών παραγόντων (29). Παρ’ ότι τα αθλήματα αντοχής προωθούν την πρωτεϊνική σύνθεση και την αύξηση της μυϊκής μάζας και προκειμένου να μεγιστοποιηθούν τα αποτελέσματα της παρατεταμένης άσκησης, είναι σημαντική η διατήρηση της μυϊκής λειτουργίας και των επιπέδων διαφόρων αμινοξέων στο αίμα τα οποία αποτελούν το υπόστρωμα για τη σύνθεση των πρωτεϊνών στους μυς. Για το σκοπό αυτό, είναι απαραίτητη η διατήρηση ενός θετικού ισοζυγίου αζώτου αυξάνοντας τη διαιτητική πρόσληψη πρωτεϊνών. Σοβαρές μελέτες έχουν δείξει ότι οι πρωτεϊνικές απαιτήσεις για έντονα προπονούμενους αθλητές είναι υψηλότερες από αυτές των ατόμων με καθιστική ζωή (30-33). Η συνιστώμενη ημερήσια πρόσληψη πρωτεΐνης εκτιμάται γύρω στα 1.2 -1.4 g/kg για την εκτέλεση μιας άσκησης αντοχής όταν οι προσλήψεις θερμίδων και υδατανθράκων είναι επαρκές (34,35). Μπορεί να είναι δύσκολη η διατή ρηση μιας τέτοιας υψηλής διαιτη τι κής πρωτεϊνικής πρόσληψης, αλλά η λήψη συμπληρωμάτων πρωτεΐνης μπο-
398
Δ Ρώσσιου και συν
ρεί να είναι αποτελεσματική. Μια ευρεία ποικιλία πρώτων υλών χρησιμοποιήθηκαν για την παραγωγή των κονιο ποιημένων πρωτεϊνικών συμπληρωμάτων, όπως των προϊόντων που προέρχονται από σόγια, τα φασόλια, τα αυγά, ή ο ορός γάλακτος (πρωτεΐνη γάλακτος). Όλα αυτά τα προϊόντα περιέχουν σε καλή ισορροπία απαραίτητα αμινοξέα, και επιτυγχάνουν συχνά τη σύνθεση ενός αμινοξέος στο 100%. Ειδικότερα, η πρωτεΐνη ορού γάλακτος πιστεύεται ότι είναι μία ιδανική πηγή για την οικοδόμηση των μυών, δεδομένου ότι μια τέτοια πρωτεΐνη είναι εύπεπτη και απορροφήσιμη, με αποτέλεσμα την ταχεία αύξηση των αμινοξέων στο αίμα (36,37). Επιπλέον, οι διακλαδισμένες αλυσίδες των αμινοξέων και της γλουταμίνης, οι οποίες προωθούν τη σύνθεση μυϊκής πρωτεΐνης, έχουν υψηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη ορού γάλακτος (36,38). Όχι μόνο η ποσότητα της πρωτεϊνι κής πρόσληψης, αλλά επίσης και η χρονική στιγμή της πρόσληψης είναι σημαντικές για την οικοδόμηση του μυ αποτελεσματικά. Ένα γεύμα αμέσως μετά την άσκηση αντοχής μπορεί να συμβάλει σε μεγαλύτερη αύξηση της μυϊκής μάζας σε σύγκριση με την κατάποση ενός γεύματος αρκετές ώρες αργότερα (39-41). Επίσης, η ταυτόχρονη πρό σληψη υδατανθράκων και πρωτεϊ νών μπορεί να επιταχύνει τη σύνθεση των μυϊκών πρωτεϊνών μέσω της δράσης της ινσουλίνης, η οποία αυξάνει την πρωτεϊνική σύνθεση και αναστέλλει τον καταβολισμό τους (42,43). Επιπλέον, έχει αναφερθεί ότι η
πρόσληψη των αμινοξέων και των πεπτιδίων είναι ευεργετική. Ελεύθερα αμινοξέα και πεπτίδια δε χρειάζεται να υποστούν πέψη^ έτσι η ταχεία απορρόφηση είναι αναμενόμενη. Τα αμινοξέα που δεν χρησιμοποιούνται μόνο για τη σύνθεση των πρωτεϊνών για τους μυς, ασκούν επίσης μία ποικιλία φυσιολογικών επιδράσεων. Η προσοχή έχει δοθεί στις επιπτώσεις των διακλαδισμένων αμινοξέων (BCAAs), συμπεριλαμβανομένων της βαλίνης, της λευκίνης, και της ισολευκίνης, οι οποίες είναι γνωστό ότι περιέχονται σε υψηλά ποσοστά στις πρωτεΐνες των μυών (44). Τα περισσότερα αμινοξέα μεταβολίζονται στο ήπαρ, αλλά τα BCAAs μεταβολίζονται στους μύες μέσω ειδικών διαδικασιών (44,45). Τα BCAAs χρησιμοποιούνται ως υποστρώματα της ενέργειας και η οξείδωσή τους ενισχύεται κατά τη διάρκεια άσκησης με ενεργοποίηση του BCKDH (46). Επιπλέον, τα BCAAs ρυθμίζουν τον μεταβολισμό της πρωτεΐνης των μυών και την προώθηση της σύνθεσης αλλά και αναστέλλουν την αποικοδόμηση των πρωτεϊνών (46-48), ως αποτέλεσμα μιας αναβολικής διαδικασίας στους μύες. Η γλου ταμίνη έχει επίσης αναφερθεί για την προώθηση της μυϊκής ανάπτυξης με αναστολή της αποικοδόμησης των πρωτεϊνών (49-51). Είναι το πιο άφθονο ελεύθερο αμινοξύ στον μυϊκό ιστό (52) και η πρόσληψή του οδηγεί σε αύξηση του όγκου των μυϊκών κυττάρων, καταλήγοντας στη διέγερση της ανάπτυξης των μυών (49-51). Η γλουταμίνη είναι διαπιστωμένο επίσης ότι, σε σχετικά
Γαληνός 55, 5-6
υψηλές συγκεντρώσεις και σε πολλούς άλλους ανθρώπινους ιστούς, παίζει σημαντικό ρόλο στην ομοιόσταση (52). Ως εκ τούτου, κατά τη διάρκεια, των καταβολικών καταστάσεων, όπως στην άσκηση, η γλουταμίνη απελευθερώνεται μέσα στο πλάσμα από τους σκελετικούς μυς, που πρόκειται να χρησιμοποιηθούν για τη συντήρηση των επιπέδων γλουταμίνης σε άλλους ιστούς (53). Η αργινίνη είναι ένας πρόδρομος του νιτρικού οξέος και της κρεατίνης, και η έγχυσή της προάγει την έκκριση της αυξητικής ορμόνης (54,55), η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μια αύξηση της μυϊκής μάζας και δύναμης. Αν και η επίδραση της αργινίνης που λαμβάνεται από το στόμα στην πρωτεϊνική σύνθεση είναι διφο ρούμενη, πρόσφατες μελέτες έχουν δεί ξει ότι η συνδυασμένη πρόσληψη αρ γινίνης με άλλες ενώσεις βελτιώνει την απόδοση στην άσκηση (56-58). Διάφορα άλλα συστατικά τροφίμων έχουν επίσης μελετηθεί και έχουν προσδιο ρισθεί οι επιπτώσεις τους στην μυϊκή δύναμη και μάζα. Κάποιες μετα-αναλύ σεις που έγιναν μεταξύ 1967 και 2001 υποστηρίζουν ότι η χρήση των δύο συμπληρωμάτων -κρεατίνης και β-υδροξυβ-μεθυλοβουτυρικό (βHMB)- μπορεί να αυξήσει την άλιπη μάζα του σώματος και τη δύναμη καθώς και την εκτέλεση άσκησης αντοχής (59). Το ανθρώπινο σώμα περιέχει περισσότερα από 100 g κρεατίνης, το μεγαλύτερο μέρος των οποίων είναι αποθηκευμένα στους σκελετικούς μύες ως φωσφοκρεατίνη. Αυτή χρησιμοποιείται για την παραγωγή ΑΤΡ με αποικοδόμηση σε κρεατίνη
399
υπό αναερόβιες συνθήκες^ έτσι μπορεί να αναμένεται βελτίωση του αναερό βιου μεταβολισμού με την αύξηση των αποθεμάτων κρεατίνης. Η πρόσληψη κρεατίνης, επίσης, διεγείρει την κατακράτηση του νερού και την πρωτεϊνική σύνθεση (60,61). Έχει αναφερθεί ότι η πρόσληψη ≥ 3 g / ημέρα κρεατίνης αυξάνει το ενδομυϊκό περιεχόμενο του φωσφορικού άλατος κρεατίνης και βελτιώνει την αντοχή αλλά και την ταχύτητα, καθώς και τη μυϊκή δύναμη (62-64). Επιπλέον, έχει αναφερθεί ότι η πρόσληψη της κρεατίνης επιταχύνει την αύξηση της άλιπης μάζας του σώματος και τη μυϊκή δύναμη κατά τη διάρκεια της κατάρ τισης αντοχής (64-66). Το βHMB είναι ένας μεταβολίτης της διακλα δι σμένης αλυσίδας του αμινοξέος λευκίνη και αυξάνει τον όγκο του μυός με αναστολή της αποικοδόμησης της πρωτεΐνης μέσω μιας επιρροής του μεταβολισμού της διακλαδισμένης αλυσίδας των αμινοξέων (67,68). Έχει αναφερθεί ότι με την πρόσληψη από 1,5 έως 3,0 g / ημέρα του βHMB για 3 έως 8 εβδομάδες μπορεί να επιτευχθεί μια μεγαλύτερη αύξηση της μυϊκής μάζας και δύναμης σε σύγκριση με την πρόσληψη εικονικού φαρμάκου (69-71). Πρόληψη τραυματισμών και κούρασης Η έντονη σωματική δραστηριό τητα ή η ασυνήθιστη άσκηση προκαλεί βλάβη στους μυς, καταστροφή της μυϊκής πρωτεΐνης και μυαλγίες. Ο μηχα νισμός με τον οποίο καθυστερεί ο ορ-
400
Δ Ρώσσιου και συν
γανισμός την υποκείμενη μυϊκή βλάβη μετά από έντονη σωματική δραστηριότητα δεν είναι πλήρως κατανοητός, αλλά έχει προταθεί ότι τέτοια καθυστερημένη βλάβη οφείλεται σε μια φλεγμονώδη αντίδραση που επάγεται από ενδοδιήθηση φαγοκυττάρων που ενεργοποιούνται από το υπερβολικό μηχανικό στρες (72,73), την αυξημένη συγκέ ντρωση ενδοκυτταρικά των κατιόντων Ca 2+ (74,75) και το οξειδωτικό στρες (76). Αρκετές αναφορές εξέτασαν αν τα αντιοξειδωτικά μετριάζουν τη ζημία των μυών από τη σημαντική αύξηση των προϊόντων της οξείδωσης που σημειώνεται στον ασκούμενο μυ και στο αίμα παράλληλα μετά την άσκηση καθώς και σε άλλες παραμέτρους της καθυστερημένης εμφάνισης μυϊκής βλάβης. Η οξειδωτική βλάβη μετά από έντονη άσκηση μπορεί να προληφθεί με την πρόσληψη αντιοξειδωτικών, όπως οι βιταμίνες C και Ε, τα καροτενοειδή ή οι πολυφαινόλες, όχι μόνο κατά τη διάρκεια της άσκησης, αλλά και σε καθημερινή βάση (76-83). Αντίθετα, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι τα αντιοξειδωτικά δεν επηρεάζουν τη μυϊκή βλάβη και τη φλεγμονώδη αντίδραση που προκαλείται από την έντονη άσκηση (84-86). Μια πιθανότητα για τον λόγο των διαφορετικών αποτελεσμάτων είναι ότι η επίδραση των αντιοξειδωτικών λειτουργεί διαφορετικά ανάλογα με τις συνθήκες άσκησης, όπως η ένταση και ο τύπος της άσκησης και η πρόσληψη οξυγόνου. Τα ROS θα μπορούσαν να σχετίζονται με την έναρξη της μυϊκής βλάβης. Τα ROS που παράγονται από τα
μιτοχόνδρια και το ενδοθήλιο κατά τη διάρκεια της άσκησης ασκούν, μέσω της αύξησης πρόσληψης του οξυγόνου των μυοκυττάρων και της ισχαιμικής επαναιμάτωσης, μια διαδικασία η οποία οδηγεί στην εισβολή των φαγοκυττά ρων στους μυς μετά από άσκηση, μέσω οξειδοαναγωγικών ευαίσθητων φλεγμονωδών καταρρακτών. Συνεπώς, η φλεγμονώδης απόκριση μπορεί να ανασταλεί, εάν η παραγωγή των ROS κατά τη διάρκεια της άσκησης μειωθεί σε μεγάλη ποσοστό με την έναρξη της μυϊκής βλάβης, όπως στην παρατεταμένη ά σκηση αντοχής. Επιπροσθέτως, θα ήταν καλύτερα να δοθούν τα αντιοξειδωτικά παράλληλα κατά την άσκηση, επειδή ο οργανισμός επηρεάζεται διαφορετικά από κάθε είδος αντιοξειδωτικού, όπως υδατο-διαλυτές ή λιπο-διαλυτές ενώ σεις και μπορούν να παρέχουν ηλεκτρόνια μεταξύ τους ώστε να εμποδιστεί μια μεταβολή προ-οξειδωτικού χαρακτήρα. Η γλυκοζαμίνη και η χονδροϊτίνη είναι ουσίες που προστατεύουν τις αρθρώσεις. Η γλυκοζαμίνη είναι ένα αμινοξύ που συντίθεται στο σώμα και που είναι ένα από τα συστατικά του αρθρικού υγρού, των τενόντων και των συνδέσμων των αρθρώσεων. Η χονδροϊτίνη περιέχεται κυρίως στους χόνδρους, τους τένοντες, τους συνδετικούς ιστούς και το δέρμα και παίζει ένα σημαντικό ρόλο -ως αμορτισέρ- λόγω της υγροσκοπικής δράσης της. Συμπληρώματα με λήψη από το στόμα αυτών των ουσιών προτείνονται για την αποτελεσματική πρόληψη ή την προώθηση της ανάκαμψης από την ο -
Γαληνός 55, 5-6
στεοαρθρίτιδα και τη γήρανση σε συνδυασμό με άσκηση (87,88), ενώ η επίδραση των συμπληρωμάτων αυτών στην άσκηση δεν είναι σαφής. Υπάρχουν διάφορα είδη παραγόντων που εκφράζουν μια κατάσταση κόπωσης που προκαλείται από την άσκηση, όπως εξάντληση του γλυκογόνου και συσσώρευση γαλακτικού οξέος κατά τη διάρκεια της άσκησης, καθώς και εντονότερη ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος μετά από άσκηση. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η αποκατάσταση των αποθηκών του γλυκογόνου προωθείται από υψηλή σε υδατάνθρακες διατροφή. Ταυτόχρονα, είναι αποτελεσματικότερη η λήψη ενός παράγοντα με μια ανα σταλτική δράση για γλυκόλυση, όπως το κιτρικό. Επίσης, η συσσώρευση γαλακτικού οξέος στους μυς αναστέλλει την ικανότητα της μυϊκής συστολής που σχετίζεται με μείωση του ρΗ σε μύες, η οποία θα μπορούσε να είναι ένας παράγοντας πρόκλησης κόπωσης. Έτσι, διαιτητικά συμπληρώματα που ρυθμίζουν την παραγωγή ή την κάθαρση των γαλακτικών μπορεί να είναι αποτελεσματικά. Διπεπτίδια που υπάρχουν άφθονα στον σκελετικό μυ, η καρνοσίνη και η αν σερίνη, είναι γνωστό ότι έχουν ρυ θμιστική επίδραση στο pH (89). Συμπληρώματα τέτοιων διπεπτιδίων είναι επίσης δυνατόν να αναστείλλουν τη μείωση του pH με ενδομυϊκή άσκηση μέσω της ρυθμιστικής δράσης τους (90-92).
401
Επιδόσεις Για πολλά προϊόντα, η απαίτηση θα είναι "ενισχυμένη απόδοση". Φυσικά, υπάρχουν διάφορες μορφές της απόδοσης^ όχι μόνο από εργαστηριακές δοκιμές ή δοκιμές πεδίων θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για να γενικεύσουν όλες τις αποδόσεις στον αθλητισμό. Συχνά η διάκριση γίνεται μεταξύ της απόδοσης αντοχής και της υψηλής έντασης άσκηση ή σπριντ απόδοση. Επιπλέον, στην βιβλιογραφία, η "απόδοση αντοχής" και η "ικανότητα αντοχής" συχνά χρησιμοποιούνται ως συνώνυμα. Ωστόσο, η "ικανότητα αντοχής" αναφέρεται στο χρόνο άσκησης σε κατάσταση κόπωσης ενώ η "απόδοση αντοχής" αφορά στην ολοκλήρωση μιας συγκε κριμένης άσκησης (τρέχει μια ορισμένη απόσταση, κάνει ποδηλασία για μια ορισμένη απόσταση) όσο το δυνατόν γρηγορότερα. Το τελευταίο είναι προφανώς μια πιο ρεαλιστική προσέγγιση, δεδο μένου ότι υπάρχουν πολύ λίγα γεγονότα όπου οι αθλητές καλούνται να ασκη θούν για όσο διάστημα είναι δυνατόν (υπεραντοχή). Μελέτες έχουν ερευνήσει την αξιοπιστία των δύο αυτών πρωτοκόλλων δοκιμής και βρέθηκαν οι συντελεστές διακύμανσης μεταξύ 1 και 3% για τις δοκιμές ενώ για τις επιδόσεις έως και 26% για το χρόνο μέτρησης της εξάντλησης (93). Οι δοκιμές επιδόσεων έχουν αναπτυχθεί και επικυρωθεί για τον εργοτάπητα, την εναλλασσόμενη άσκηση (94), το ποδήλατο με εργόμετρο (95), την κωπηλασία με εργόμετρο (96) και διάφορα άλλα διαλείποντα αθλήμα-
402
Δ Ρώσσιου και συν
τα, όπως το ποδόσφαιρο, το σκουός (97) και την αντισφαίριση (98). Οι μελέτες που προσπαθούν να προσομοιώνουν ένα πραγματικό γεγονός, ειδικά στον χώρο και όχι στο εργαστήριο, είναι πιο δύ σκολο να εξάγουν αποτελέσματα. Οι πιο περίπλοκοι τύποι αθλητών όσον αφορά τις επιδόσεις ανήκουν σε απρόβλεπτες ομάδες παιχνιδιών ή αθλημάτων που απαιτούν περίπλοκη διαδικασία λήψης αποφάσεων και κινητικές δεξιότητες. Είναι δύσκολο να βρούμε έναν τρόπο που μπορεί να μετρήσει επαρκώς όλους τους παράγοντες της απόδοσης και είναι πολύπλοκο να σχεδιαστεί ένα πρωτόκολλο στο οποίο το ίδιο γεγονός να διεξάγεται δύο φορές, πριν και μετά από μια επέμβαση, ή με μία επεξεργασία και ένα εικονικό φάρμακο. Παρά τις δυσκολίες στη διεξαγωγή μελετών, στρατη γικές που βελτιώνουν τη διαθεσιμότητα των υδατανθράκων έχουν αποδειχθεί ότι ενισχύουν την αντοχή στην ποδηλασία και το τρέξιμο και τις επιδόσεις σε πολυπαραγοντικά παιχνίδια όπως το τένις, το ποδόσφαιρο και το χόκεϊ επί πάγου. Κατά τη μελέτη των επιπτώσεων ενός συμπληρώματος διατροφής για απόδοση, ένα εργόμετρο, ένας διάδρο μος ή ένα παρόμοιο εργαλείο θα πρέπει να εισαγάγει αμελητέο τυχαίο σφάλμα στις μετρήσεις του. Το τυχαίο σφάλμα στη μέτρηση επιδόσεων θα πρέπει επίσης να ελαχιστοποιείται με την επιλογή ενός κατάλληλου τύπου δοκιμής. Δοκιμές με βάση φυσιολογικές μετρήσεις (π.χ. μέγιστη πρόσληψη οξυγόνου) και δοκιμές που απαιτούν αυτο-επιλογή του ρυθμού (π.χ. σταθερής διάρκειας και στα-
θερής απόστασης δοκιμές) παράγουν συνήθως ένα τυχαίο σφάλμα με τουλάχιστον 2 έως 3% στη μέτρηση της ισχύος εξόδου (99). Τυχαίο σφάλμα για τη μέτρηση δύναμης σε "all-out" σπριντ, σταδιακές δοκιμές και πολύ σύντομες (1-5 λεπτά) με σταθερή δύναμη δοκιμές για εξάν τληση μπορεί να είναι τόσο χαμηλό έως 1%. Μετρήσεις με τόσο μικρό σφάλμα μπορεί να είναι κατάλληλες για την παρακολούθηση των μικρών αλλαγών σε α νταγωνιστικές επιδόσεις γεγονός το οποίο έχει σημασία σε μια ελίτ αθλητών. 1. Sprint επιδόσεις, μπορούν να αξιο λογούνται από ένα τεστ Wingate (εύκολο να εκτελέσει, αξιόπιστο). 2. Η ικανότητα αντοχής, μπορεί να αξιολογηθεί σε συγκεκριμένο χρόνο για μια δοκιμασία εξάντλησης (κακή επαναληψιμότητα, περιορισμένης πρακτικής αξίας). 3. Επιδόσεις αντοχής, μπορούν να α ξιολογηθούν από σταθερής διάρκειας ή σταθερής απόστασης δοκιμή (καλή αναπαραγωγιμότητα, χρειάζεται πολύ αυστηρή τυποποίηση). 4. Συγκεκριμένος αθλητισμός, οι δοκιμές επιδόσεων θα μπορούσαν να περιλαμβάνουν μετρήσεις των επιδόσεων στην "πραγματική ζωή", όπως κατά τη διάρκεια ενός αγώνα ποδοσφαί ρου ή προσομοιώσεις του συγκεκριμέ νου αθλήματος ή πειθαρχίας σε πραγματικές συνθήκες (πολύ λίγες καθιερωμένες δοκιμασίες, χρειάζεται πολύ αυστηρή τυποποίηση, μια ανασκόπηση περιγράφει τις λεπτομέρει-
Γαληνός 55, 5-6
ες των δοκιμών σε συγκεκριμένα αθλήματα). Βελτίωση της αντοχής Δεδομένου ότι η ενέργεια που καταναλώνεται κατά τη διάρκεια της άσκησης προέρχεται κυρίως από υδα τάνθρακες και λιπίδια, είναι σημαντική για τη βελτίωση της αντοχής η ρύθμιση του μεταβολισμού των δύο αυτών υποστρωμάτων. Κατά τη διάρκεια της ά σκησης αντοχής το γλυκογόνο, που όπως αναφέραμε είναι το βασικό υπόστρωμα ενέργειας, βαθμιαία εξαντλείται, γεγονός που καθιστά δύσκολη τη συνέχιση της άσκησης. Άρα ένας αποτελεσματικός τρόπος για να βελτιωθεί η αντοχή είναι η αύξηση των αποθεμάτων γλυκογό νου στους σκελετικούς μύες και το ήπαρ πριν την έναρξη της άσκησης. Όταν τα αποθέματα γλυκογόνου των ιστών είναι εξαντλημένα, η δράση της συνθετάσης του γλυκογόνου (UDP) παροδικά αυξάνεται, οδηγώντας σε αύξηση της αποθήκευσης γλυκογόνου από τη μετατροπή των υδατανθράκων ([100,101). Για παράδειγμα, έχει αναφερθεί ότι οι αποθήκες γλυκογόνου μπορούν να αυξηθούν ακολουθώντας μια χαμηλή σε υδατάνθρακες διατροφή για τις 3 πρώτες ημέρες, 6 ημέρες πριν κάποιον διαγωνισμό, ακολουθούμενη από μια υψηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες διατροφή για τις επόμενες 3 ημέρες, με αποτέλεσμα την αποθήκευση 1,5 φορές περισσότερο από το κανονικό γλυκογόνο (102). Εάν το κιτρικό, το οποίο αναστέλλει την γλυκόλυση, λαμβάνεται ταυτόχρονα με
403
μια υψηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες διατροφή, οι αποθήκες γλυκογόνου θα αυξηθούν περαιτέρω, αυτό ο φείλεται στην αναστολή της γλυκόλυσης (103,104). Είναι επίσης σημαντικό για τους αθλητές, να αναπληρώνονται τα αποθέματα γλυκογόνου κατά τη διάρκεια της προπόνησης μετά την άσκηση για την παροχή επαρκούς ενέργειας για την επόμενη προπόνηση για αγώνα. Για την ταχεία αναπλήρωση των αποθηκών γλυκογόνου, μια υψηλή σε υδατάνθρακες δίαιτα μπορεί να είναι αποτελεσματική (104,105). Η πρόσληψη πρωτεΐνης μαζί με υδατάνθρακες μπορεί να είναι ακόμα πιο αποτελεσματική για την ταχεία αναπλήρωση του μυϊκού γλυκογόνου μετά την άσκηση, σε σύγκριση με συμπληρώματα υδατανθράκων μόνο (106, 107). Όταν πραγματοποιηθεί παρατε ταμένη άσκηση, όπως ένας μαραθώνιος, αν ληφθούν υδατάνθρακες αμέσως πριν ή κατά την άσκηση είναι επίσης μια αποτελεσματική μέθοδος για τη βελτίωση της αντοχής. Υπό τις συνθήκες αυτές, είναι επιθυμητό για τον αθλητή να καταναλώσει μονοσακχαρίτες ή ολιγοσακχαρίτες, επειδή αυτοί απορρο φούνται γρήγορα και μεταφέρονται με τους περιφερικούς ιστούς. Από την άλλη πλευρά, η πρόσληψη υδατανθράκων αναστέλλει την αποικοδόμηση του λίπους, που αποτελεί ένα άλλο ενεργειακό υπόστρωμα, με διέγερση της ινσουλίνης (108,109). Αυτό οδηγεί σε μείωση της παραγωγής ενέργειας μέσω του μεταβολισμού των λιπιδίων και επιταχύνει την γλυκόλυση ως εναλλακτική
404
Δ Ρώσσιου και συν
οδό παραγωγής ενέργειας. Ως αποτέλεσμα, η κατανάλωση του μυϊκού γλυκογόνου θα αυξηθεί ενώ το pH ενδομυϊκά θα μειωθεί, λόγω της αύξησης της παραγωγής γαλακτικού οξέος. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε βλάβη της μυϊκής συστολής. Επομένως, είναι απαραίτητη η κατανάλωση υδατανθράκων που δεν αναστέλλουν το μεταβολισμό των λιπιδίων. Έχει προταθεί ότι τα συμπληρώματα που περιέχουν φρουκτόζη και τα οποία προκαλούν μικρότερη διέγερση της έκκρισης ινσουλίνης και είναι απίθανο να αναστείλουν τη λιπόλυση μάλλον συγκριτικά με τους κοινούς υδατάνθρακες όπως η γλυκόζη και η σακχαρόζη- μπορεί να είναι καλύτερα για τη βελτίωση της αντοχής (110). Επιπλέον, η ταυτόχρονη πρόσληψη κιτρικού μπορεί να αναμένεται να προωθεί την κατανάλωση ενέργειας από λιπίδια μέσω της αναστολής της γλυκόλυσης (111). Αυτό θα διατηρήσει το γλυκογόνο και θα αναστείλει την παραγωγή γαλακτικού οξέος έτσι ώστε να καθυστερήσει τη μυϊκή κόπωση. Ένα αμινοξύ, η αργινίνη, έχει αναφερθεί ότι ρυθμίζει ορμόνες που ελέγχουν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα χωρίς να αναστέλλει το μεταβολισμό των λιπιδίων και να καθυστερεί την εξάντληση του γλυκογόνου κατά τη διάρκεια της άσκησης (111,112). Επομένως, η πρόσληψη τόσο κιτρικού μαζί με αργινίνη και υδατάνθρακες που προκαλούν την ελάχιστη διέ γερση της έκκρισης ινσουλίνης πριν ή κατά τη διάρκεια της άσκησης, μπορεί να είναι ένας αποτελεσματικός τρόπος για τη βελτίωση του μεταβολισμού και
για την παροχή βέλτιστων πηγών ενέργειας για παρατεταμένη άσκηση. Εάν υπάρχει μια μετατόπιση από γλυκόζη στα λιπίδια ως βασική κατανάλωση ενέργειας, αυτό μπορεί να οδηγήσει σε βελτίωση αντοχής, διατηρώντας τις αποθήκες γλυκογόνου και την αναστολή της μείωσης του ενδομυϊκού pH που προκύπτει από την παραγωγή του γαλακτικού οξέος κατά τη διάρκεια της άσκησης. Αρκετοί συγγραφείς έχουν αναφερθεί σε διάφορους παράγοντες που μπορούν να διεγείρουν το μεταβολισμό των λιπιδίων, αν και υπάρχουν ανεπαρκή αποδεικτικά στοιχεία για την αποτελεσματικότητά τους. Η καρνιτίνη είναι ένα ενδοκυτταρικό ένζυμο που απαιτείται για τη μεταφορά των λιπαρών οξέων μέσω της μιτοχονδριακής μεμβρά νης στα μιτοχόνδρια και προωθεί την βοξείδωση των λιπαρών οξέων (113,114). Συμπληρώματα καρνιτίνης αναμένεται να ενεργοποιήσουν τον μεταβολισμό των λιπιδίων στους σκελετικούς μύες, με αποτέλεσμα την οικονομικότερη χρήση των αποθηκών γλυκογόνου. Σε άτομα που ακολουθούν αερόβια προπόνηση, η πρόσληψη 2-4 g καρνιτίνης πριν από την άσκηση σε καθημερινή βάση αναφέρθηκε ότι αυξάνει τη μέγιστη κατανάλωση οξυγόνου και αναστέλλει τη συσσώρευση γαλακτικού μετά την άσκηση (115, 116). Έχει επίσης μελετηθεί η επίδραση της καφεΐνης στην αντοχή. Η καφεΐνη αναστέλλει τη φωσφοδιεστεράση προωθώντας την απελευθέρωση της κατεχολαμίνης και αυξάνει την δραστηριότητα της ορμονοευαίσθητης λιπάσης (HSL), η οποία οδηγεί σε αύξηση των κυκλοφο-
Γαληνός 55, 5-6
ρούντων ελεύθερων λιπαρών οξέων και περαιτέρω βελτίωση της αντοχής (117, 118). Η καψαϊκίνη, που λαμβάνεται από τις καυτερές κόκκινες πιπεριές, είναι πιθανόν να ενισχύσει τον μεταβολισμό του λίπους με μεταβολή των υπόλοιπων λιπολυτικών ορμονών και την προώθηση του λίπους προς οξείδωση στους σκελετικούς μύες (119). Απόδοση - Περιοριστικοί παράγοντες Υπάρχει μια σειρά από τομείς στην αθλητική διατροφή που παρουσιάζει μεγάλο ενδιαφέρον για τη βιομηχανία τροφίμων. Βασικά αυτοί οι τομείς σχετί ζονται με την απόδοση. Έρευνα για την επίδραση των επιλεγμένων συστατικών τροφίμων, έχει επικεντρωθεί στο πώς να βελτιώσουν ή να ελαχιστοποιήσουν τις επιπτώσεις των περιοριστικών παραγόντων άσκησης. Ένας αριθμός παραδειγμάτων παρατίθεται παρακάτω. Το αποτέλεσμα αυτών των μελετών μπορεί να έχουν οδηγήσει σε θετικά (Θ), αρνητικά (Α), ανάμεικτα αποτελέσματα (Μ) ή είναι ακόμα υποθετικά (Υ). 1. Μυϊκή μάζα => πρωτεϊνική σύνθεση-τόνωση FC [Π.χ. διακλαδισμέ νης αλυσίδας αμινοξέων σε συνδυασμό με έναν υδατάνθρακα (Θ), αργινίνη (Α), η κρεατίνη (Υ) ή β-υδροξυ-β-μεθυλοβουτυρικό (Μ)]. 2. Λιπώδης μάζα => FC που προκα λούν απώλεια λίπους, βελτίωση της άλιπης μάζας [π.χ. υδροξυκιτρικό οξύ (Α), καφεΐνη (Μ), L-καρνιτίνη (Α), πικολινικό χρώμιο (Α), χιτοζάνη (Υ),πυροσταφυλικό (Α) και L-
405
τυροσίνη (Α)]. 3. Κατάσταση οστών και αρθρώσεων => FC για τη βελτίωση της οστικής μάζας, πάχος του χόνδρου, κατά σταση αρθρικού υγρού [Π.χ. ειδικά αμινοξέα, όπως η προλίνη (Υ), λυσίνη (Υ), συνδυασμοί ορυκτών (Υ), φυτο-οιστρογόνα (Υ), γλυκοζαμίνης (Υ), η βιταμίνη Κ (Υ) και παρασκευάσματα χόνδρου (Υ)]. 4. Αφυδάτωση => ποτά που στοχεύουν στην ταχεία ενυδάτωση και κατακράτηση υγρών [π.χ. υποτονικό ή ισοτονικό υγρό σκεύασμα που περιέχει υδατάνθρακες 30-70 g/λίτρο συν 2030 mmol Na / λίτρο (Θ)]. 5. Εξάντληση γλυκογόνου=> τύποι υδατανθράκων για τη μεγιστοποίηση των μυών και της ανασύνθεσης γλυκογόνου στο ήπαρ [π.χ. γλυκόζη και πολυμερή γλυκόζης για μυ (Θ), η φρουκτόζη για το ήπαρ (Θ), υδατάνθρακες σε συνδυασμό με αμινοξέα (Θ)]. 6. Διαθεσιμότητα υδατανθράκων και οξείδωση αυτών => FC, όπως επιλεγμένοι τύποι υδατανθράκων που αναμένεται να αφομοιωθούν γρήγορα και απορροφούνται πλήρως με υπέρ πλήρη οξείδωση (εξαιρετική πη γή ενέργειας) κατά τη διάρκεια άσκησης (Θ). 7. Ρυθμός οξείδωσης των τροφίμων με χαμηλής περιεκτικότητας λιπαρά => FC που επηρεάζουν την ταχύτητα της λιπόλυσης, που βελτιώνουν την πρόσληψη λίπους στους μύες και στα μιτοχόνδρια και τελικά το ρυθμό οξείδωσης των λιπαρών οξέων [Π.χ.
406
8.
9.
10.
11.
Δ Ρώσσιου και συν
κα φεΐνη (Μ), υδροξυκιτρικό οξύ (Α), L-καρνιτίνη (Α) και το έλαιο που περιέχει μέσης αλύσου τριγλυκεριδία (Α)]. Αδενίνη εξάντληση νουκλεοτιδίων => FC που θεωρούνται ότι ενισχύουν την ανασύνθεση, καθώς και την αποθήκευση του ΑΤΡ και της φωσφορικής κρεατίνης [π.χ. ριβόζη (Α) και μονοϋδρική κρεατίνη (Θ)]. Ανοσοκαταστολή => παροχή FC που αυξάνουν την αντίσταση στις ασθένειες και τη μείωση φλεγμονών που προκαλούνται από την άσκηση [π.χ. συγκεκριμένες βιταμίνες, όπως οι βιταμίνες C και Ε (Υ), μέταλλα όπως Ζη (Υ), ιχνοστοιχεία όπως Se (Υ), τα εκχυλίσματα πρωτογάλακτος (Υ), γλουταμίνη (Υ), αχινάκια (Υ), τα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα (Υ) και προβιοτικά (Υ)]. Νευροδιέγερση => FC για την ενίσχυση της νευρορρύθμισης που πιστεύεται ότι βελτιώνει τους χρό νους αντίδρασης, συντομεύει τη νευρομυϊκή μετάδοση - ώθηση, βελτιώνει τη διαθεσιμότητα των πρόδρομων προς παραγωγή ορμονών και πεπτιδίων του εγκεφάλου και βελτίωση της νοητικής λειτουργίας σε συνθήκες στρες [π.χ. καφεΐνη (Θ), ειδικά αμινοξέα όπως τυροσίνης (Θ), α-αμινοβουτυρικού οξέος (Υ) και τρυπτοφάνης (Υ), διακλαδισμένης αλυσίδας αμινοξέα (Υ), χολίνη (Υ) και φωσφατιδυλοχολίνη, Λεκιθίνη (Υ)]. Καταστολή έκκρισης ορμονών => FC που φαίνεται να ενισχύουν την απε-
12.
13.
14.
15.
16.
λευθέρωση των ορμονών ή τη βελτίωση της ευαισθησίας σε ορμόνες που εμπλέκονται στη σύνθεση πρωτεϊνών, μεταβολισμό του υποστρώματος και ανάκαμψη από την άσκηση [Π.χ. τρυπτοφάνη (Υ, Μ), δια κλα δισμένης αλυσίδας αμινοξέων (Υ, Μ), τυροσίνη (Υ, Μ), αργινίνη (Υ, Μ), ορνιθίνη (Υ, Μ) και α-αμινο βουτυρικού οξύ (Υ, Μ)]. Ροή του αίματος => FC που πιστεύεται ότι ενισχύουν τη ροή του αίματος κατά τα αγγειοδραστικά αποτελέσματα [π.χ. αργινίνη (Μ) και Lκαρνιτίνη (Υ)]. Γαστρεντερική δυσφορία => ενίσχυση τροφίμων και ποτών που είναι ιδανικά ανεκτά από το πεπτικό σύστημα κατά τη διάρκεια της άσκησης [π.χ. τύποι υποτονικών τροφίμων που αποτελούνται από γρήγορα, εύπεπτα και πλήρως απορροφήσιμα θρεπτικά στοιχεία (Θ)]. Κακή διατροφική κατάσταση => FC για να εξασφαλιστεί η βέλτιστη θρεπτική κατάσταση των βιταμινών, ιχνοστοιχείων και μετάλλων [Π.χ. ειδικά συμπληρώματα μικροθρεπτικά (Θ)]. Κακή απόδοση => FC που μπορούν να αυξήσουν την αντοχή ή τη μέγιστη πρόσληψη οξυγόνου και ως εκ τούτου τη βελτίωση των επιδόσεων [Υδατάνθρακες π.χ. (Θ), το συνένζυμο Q10 (Α) και διακλαδισμένης αλυσίδας αμινοξέα (Α)]. Μυϊκή βλάβη => FC που μπορούν να μειώσουν την εμφάνιση μυϊκής βλάβης κατά τη διάρκεια της άσκη-
Γαληνός 55, 5-6
407
Πίνακας 1. Άσκηση και λειτουργικά τρόφιμα. Φυσιολογικές λειτουργίες
Α
Β
Γ
Αναπλήρωση νερού
Ισοτονικά ποτά
Υποτονικά ποτά Γλυκερόλη
Βελτίωση της αντοχής
Υψηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες Κιτρικό οξύ
Αργινίνη Καφεΐνη Καρνιτίνη
Καψαϊκίνη
Ενίσχυση της μυϊκής δύναμης
Πρωτεΐνη BCAA Κρεατίνη β-HMB
Γλουταμίνη
Αργινίνη
Πρόληψη μυών/ κοινοί τραυματισμοί ή κόπωση
Υψηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες Κιτρικό οξύ
Βιταμίνες C και E Καροτενοειδή, Φλαβονοειδή Καρνοσίνη, Ανσερίνη
Γλυκοζαμίνη Χονδροϊτίνη
Πρόληψη μείωσης ανοσολογικής ικανότητας
Υδατάνθρακες
Βιταμίνες C και E Γλουταμίνη
Α: Οι παράγοντες αυτής της ομάδας έχουν δείξει επαρκή επιστημονικά στοιχεία Β: Οι παράγοντες αυτής της ομάδας έχουν δείξει ενδεικτικά στοιχεία Γ: Οι παράγοντες αυτής της ομάδας δεν έχουν δείξει κανένα αποδεικτικό στοιχείο ενώ είναι δυνατόν να πραγματοποιηθεί.
σης και τη βελτίωση της ανάκτησης από αυτήν [π.χ. αντιοξειδωτικά όπως η βιταμίνη Ε (Μ) και β-καροτένιο (Μ)]. 17. Μυϊκές κράμπες => FC για την υποστήριξη των νευρομυϊκών γεγονότων και μείωσης των δεικτών για τις κράμπες [π.χ. Mg (Υ), Zn (Υ) και ριβόζη (Υ)]. 18. Τραυματισμοί => FC για την πρόληψη της ανάπτυξης των τραυματι-
σμών και την επιτάχυνση της διαδικασίας αποκατάστασης από τον τραυματισμό [π.χ. γλυκοζαμίνης (Υ) και χονδροϊτίνη (Υ)] (120). Παραδείγματα των ισχυρισμών που γίνονται για προϊόντα των οποίων στόχος είναι η εξάλειψη των περιορι στικών παραγόντων είναι "περισσότερη ενέργεια, βελτιωμένη απόδοση, μεγα λύτερη μυϊκή μάζα, ελάττωση σωματικού λίπους, ταχύτερη ανάκαμψη, γρή-
408
Δ Ρώσσιου και συν
γορη ενυδάτωση, μείωση μυϊκών κραμπών και βελτίωση της απελευθέρωσης των ορμονών". Σαφώς, η βιομηχανία τροφίμων και συμπληρωμάτων διατροφής προσπαθεί να αυξήσει την εργογόνο δράση των προϊόντων, καθώς και την προώθηση του προϊόντος μέσω της διαφήμισης του ως λύσης με αποδεδειγμένο όφελος. Ο τελικός στόχος είναι να δώσει στους αθλητές την αίσθηση ότι η κατανάλωση του προϊόντος θα βελτιώσει την απόδοση ή θα προξενήσει σημαντικό όφελος για την υγεία και την ευεξία. Το βασικό ερώτημα στο πλαίσιο αυτό εί ναι: «Ποια είναι η απόδειξη; Υ πάρ χουν έγκυρα παραδείγματα διατροφικών παρεμβάσεων στην άσκηση και τον αθλητισμό, που μάλιστα οδήγησαν σε σημαντικές επιπτώσεις στο τελικό σημείο ενδιαφέροντος της μελέτης. Ωστόσο, υπάρχει επίσης ένας πολύ μεγάλος αριθμός προϊόντων που διατίθενται στην αγορά και προωθούνται δηλώνοντας οφέλη τα οποία δεν έχουν επικυρωθεί ποτέ από έγκυρες επιστημονικές μελέτες (121). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η γήρανση του πληθυσμού, καθώς και η αύξηση του ιατρικού κόστους, οι άνθρωποι έχουν δείξει αυξανόμενο ενδιαφέρον για την υγεία και για τις ποικίλες δράσεις των τροφών. Κατά τα τελευταία χρόνια, διάφορα στοιχεία τροφίμων που πληρούν τέτοιες προϋποθέσεις έχουν αξιολογηθεί επιστημονικά για τον προσδιορισμό οποιονδήποτε φυσιολογικών επιδράσεων, όπως η πρό ληψη ασθενειών. Υπάρχει μεγάλη ποικι-
λία λειτουργικών τροφίμων, χωρίς ωστόσο να έχει αποδειχτεί σαφώς η αποτελεσματικότητά τους και υπάρχει εσφαλμένη διαφήμιση δίνοντας ακατάλληλες και υπερβολικές απαιτήσεις. Επιπλέον, η επίδραση των τροφών μπορεί να διαφέρει ανάλογα με το φύλο, την ηλικία και με τη φυσική δραστηριότητα, άρα η ιδανική δοσολογία εξατομικεύεται σύμφωνα με τις προσωπικές ιδιαιτερότητες και ανάγκες του κάθε ατόμου. ABSTRACT Rossiou D, Dr Papadopoulou SK. Functional Foods and Athletic Performance. Galenus 2013; 55: 393-415. Appropriate nutrition is an essential prerequisite for effective improvement of athletic performance, recovery from fatigue after exercise, and avoidance of injury. Nutritional supplements containing carbohydrates, proteins, vitamins, and minerals have been widely used in various sporting fields to provide a boost to the recommended daily allowance. In addition, several natural food components have been found to show physiological effects, and some of them are considered to be useful for promoting exercise performance or for prevention of injury. However, these foods should only be used when there is clear scientific evidence and with understanding of the physiological changes caused by exercise. But the development of the sports food market and industrial involvement have led to nu-
Γαληνός 55, 5-6
merous nutritional studies to define the type of nutrients that are most suited to support energy metabolism, fluid balance and muscle function. New methods and techniques have been develo ped, partly with sponsorship of the food industry, with the goal of measuring the effects of specific nutrients and supplements on athletic performance and metabolism. This article describes various "functional foods" that have been reported to be effective for improving exercise performance or health promotion, along with the relevant physiological changes that occur during exercise. Key words: functional foods, athletic performance, prevention of injury, enhancement of muscle strength.
7.
8.
9.
10.
11.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.
2.
3. 4.
5.
6.
Exercise and functional foods, Wataru Aoi, Yuji Naito and Toshikazu Yoshikawa, Nutrition Journal 2006. Wildman REC. Handbook of nutraceuticals and functional foods. Boca Raton, FL: CRC Press, 2001. Brouns F. Essentials of Sports Nutrition. Chichester: John Wiley & Sons (in press), 2002. Maughan R. Nutritional ergogenic aids and exercise performance. Nutrition Research Reviews 1999; 12: 255-276. Spriet L. Ergogenic aids: recent advances and threats. In Optimizing Sports Performance, 1999; 185-238 [DR Lamb and D Murray, editors]. Carmel, CA: Cooper Publishing. Volek JS. Enhancing exercise performance: nu-
12.
13.
14.
409
tritional implications. In Exercise and Sport Science, 2000; 471-486 [WE Garret and DT Kirkendall, editors]. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins. Wagenmakers AJM. Nutritional supplements: effects on exercise performance and metabolism. In Perspectives in Exercise Science and Performance, 1999a; 12: 207-259 [DR Lamb, editor]. Carmel, CA: Cooper Publishing. Buono MJ, Wall AJ: Effect of hypohydration on core temperature during exercise in temperate and hot environments. Pflugers Arch 2000; 440: 476-480. Kenny GP, Periard J, Journeay WS, Signal RJ, Reardon FD: Effect of exercise intensity on the postexercise sweating threshold. J Appl Physiol 2003; 95:2355-2360. Kondo N, Tominaga H, Shibasaki M, Aoki K, Okuda S, Nishiyasu T: Effect of exercise intensity on the sweating response to a sustained static exercise. J Appl Physiol 2000; 88:1590-1596. Nose H, Takamata A, Mack GW, Oda Y, Kawabata T, Hashimoto S, Hirose M, Chihara E, Morimoto T: Right atrial pressure and forearm blood flow during prolonged exercise in a hot environment. Pfluger Arch 1994; 426:177-182. Fortney SM, Wenger CB, Bove JR, Nadel ER: Effect of hyperosmolality on control of blood flow and sweating. J Appl Physiol 1984; 57: 1688-1695. Decombaz J, Gmunder B, Daget N, Munoz-Box R, Howald H: Acceptance of isotonic and hypotonic rehydrating beverages by athletes during training. Int J Sports Med 1992; 13: 40-46. Castellani JW, Maresh CM, Armstrong LE, Ke-
nefick RW, Riebe D, Echegaray M, Kavouras S, Castracane VD: Endocrine responses during exercise-heat stress: effects of prior isotonic and hypotonic intravenous rehydration. Eur J Appl Physiol 1998; 77: 242-248. 15. Takamata A, Mack GW, Gillen CM, Nadel ER: Sodium appetite, thirst, and body fluid regula-
410
Δ Ρώσσιου και συν
tion in humans during rehydration without sodium replacement. Am J Physiol 1994; 266: R1493-R1502. Latzka WA, Montain SJ: Water and electrolyte requirements for exercise. Clin Sports Med 1999; 18: 513-524. Robergs RA: Glycerol. Biochemistry, pharmacokinetics and clinical and practical applications. Sports Med 1998; 26: 145-167. Riedesel ML: Hyperhydration with glycerol solutions. J Appl Physiol 1998; 63: 2262-2268. Duthie GG. Determination of activity of antioxidants in human subjects. Proceedings of the Nutrition Society 1999; 58: 1015-1024. Halliwell B & Gutteridge JMC. Free Radicals in Biology and Medicine. Oxford: Clarenden Press, 1985. Jackson MJ. An overview of methods for assessment of free radical activity in biology. Proceedings of the Nutrition Society, 1999; 58: 10011006. Jenkins RR. Free radical chemistry: relationship to exercise. Sports Medicine 1988; 5: 156-170. Kanter M. Free radicals, exercise and antioxidant supplementation. International Journal of Sport Nutrition 1994; 4: 205-220. Poulsen HE, Weimann A & Loft S. Methods to detect DNA damage by free radicals: relation to exercise. Proceedings of the Nutrition Society 1999; 58: 1007-1014. Smith LL & Miles MP. Exercise induced muscle injury and inflammation. In Exercise and Sport Science, 2000; 401-412 [WE Garret and DT Kirkendall, editors]. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins.
28. Maughan RJ. Exercise induced muscle cramp: a prospective biochemical study in marathon runners. Journal of Sports Science 1986; 4: 31-34. 29. Kraemer WJ, Marchitelli L, Gordon SE, Harman E, Dziados JE, Mello R, Frykman P, McCurry D, Fleck SJ: Hormonal and growth factor responses to heavy resistance exercise protocols. J Appl Physiol 1990, 69: 1442-1450. 30. Mccall GE, Byrnes WC, Fleck SJ, Dickinson A, Kraemer WJ: Acute and chronic hormonal responses to resistance training designed to promote muscle hypertrophy. Can J Appl Physiol 1999; 24: 96-107. 31. Tarnopolsky MA, MacDougall JD, Atkinson SA: Influence of protein intake and training status on nitrogen balance and lean body mass. J Appl Physiol 1988; 64: 187-193. 32. Tarnopolsky MA, Atkinson SA, MacDougall JD, Chesley A, Phillips S, Schwarcz HP: Evaluation of protein requirements for trained strength athletes. J Appl Physiol 1992; 73: 1986-1995. 33. Lemon PW, Tarnopolsky MA, MacDougall JD, Atkinson SA: Protein requirements and muscle mass/strength changes during intensive training in novice bodybuilders. J Appl Physiol 1992; 73: 767-775. 34. Lemon PW: Is increased dietary protein necessary or beneficial for individuals with a physically active lifestyle? Nutr Rev 1996; 54: S169S175. 35. Phillips SM: Protein requirements and supplementation in strength sports. Nutrition 2004; 20: 689-695. 36. Ha E, Zemal MB: Functional properties of whey, whey components, and essential amino
26. Folinsbee LJ. Effects of air pollutants on exercise. In Exercise and Sport Science, 2000; 285298 [WE Garret and DT Kirkendall, editors]. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins. 27. Evans WJ. Muscle damage: nutritional considerations. International Journal of Sports Nutrition 1991; 1: 214-224.
acids: mechanisms underlying health benefits for active people (review). J Nutr Biochem 2003; 14: 251-258. 37. Boirie Y, Dangin M, Gachon P, Vasson MP, Maubois JL, Beaufrere B: Slow and fast dietary proteins differently modulate postprandial protein accretion. Proc Natl Acad Sci USA 1997;
16.
17.
18. 19.
20.
21.
22. 23.
24.
25.
Γαληνός 55, 5-6
94: 14930-14935. 38. de Wit JN: Marschell Rhone-Poulenc Award Lecture. Nutritional and functionalcharacteristics of whey proteins in food products. J Dairy Sci 1998; 81: 597-608. 39. Suzuki M, Doi T, Lee SJ, Okamura K, Shimizu S, Okano G, Sato Y, Shimomura Y, Fushiki T: Effect of meal timing after resistance exercise on hindlimb muscle mass and fat accumulation in trained rats. J Nutr Sci Vitaminol 1999; 45: 401-409. 40. Esmarck B, Andersen JL, Olsen S, Richter EA, Mi zuno M, Kjaer M: Timing of postexercise protein intake is important for muscle hypertrophy with resistance training in elderly humans. J Physiol 2001; 535: 301-311. 41. Flakoll PJ, Judy T, Flinn K, Carr C, Flinn S: Postexercise protein supplementation improves health and muscle soreness during basic military training in Marine recruits. J Appl Physiol 2004; 96: 951-956. 42. Borsheim E, Aarsland A, Wolfe RR: Effect of an amino acid, protein, and carbohydrate mixture on net muscle protein balance after resistance exercise. Int J Sport Nutr Exerc Metab 2004; 14: 255-271. 43. Roy BD, Tarnopolsky MA, MacDougall JD, Fowles J, Yarasheski KE: Effect of glucose supplement timing on protein metabolism after resistance training. J Appl Physiol 1997; 82: 1882-1888. 44. Harper AE, Miller RH, Block KP: Branchedchain amino acid metabolism. Annu Rev Nutr 1984; 4: 409-454. 45. Rennie MJ: Influence of exercise on protein and amino acid metabolism. In Handbook of Physiology. Sect. 12: Exercise: Regulation and Integration Multiple Systemas Volume chapter 22. Edited by: Rowell LB, Shepherd JT. American Physiolosical Society, Bethesda, MD: 995-1035. 46. Shimomura Y, Murakami T, Nakai N, Nagasaki M, Harris RA: Exercise promotes BCAA cata-
47.
48.
49.
50.
51.
52. 53.
54.
55.
56.
411
bolism: effects of BCAA supplementation on skeletal muscle during exercise. J Nutr 2004; 134: 1583S-1587S. Buse MG, Reid SS: Leusine: a possible regulator of protein turnover in muscle. J Clin Invest 1975; 56: 1250-1261. Tischler ME, Desautels M, Goldberg AL: Does leucine, leucyltRNA, or some metabolite of leucine regulate protein synthesis and degradation in skeletal and cardiac muscle. J Biol Chem 1982; 257: 1613-1621. Antonio J, Street C: Glutamine: A potentially useful supplement for athletes. Can J Appl Physiol 1999; 24: 1-14. Hankard RG, Haymond MW, Darmaun D: Effect of glutamine on leucine metabolism in humans. Am J Physiol 1996; 271: E748-E754. Vom Dahl S, Haussinger D: Nutritional state and the swellinginduced inhibition of proteolysis in perfused rat liver. J Nutr 1996; 126: 395402. Felig P: Amino acid metabolism in man. Annu Rev Biochem 1975; 44:933-955. Castell LM: Glutamine supplementation in vitro and in vivo, in exercise and in immunodepression. Sports Med 2003; 33: 323-345. Merimee TJ, Rabinowitz D, Fineberg SE: Argini ne-initiated release of human growth hormone. N Engl J Med 1969; 280: 1434-1438. Alba-Roth J, Muller OA, Schopohl J, Werder K: Arginine stimulates growth hormone secretion by suppressing endogenous somatostatin secretion. J Clin Endocrinol Metab 1988; 67: 11861189. Paddon-Jones D, Borsheim E, Wolfe RR: Poten-
tial ergogenic effects of arginine and creatine supplementation. J Nutr 2004; 134: 2888S2894S. 57. Ohtani M, Sugita M, Maruyama K: Amino Acid mixture improves training efficiency in athletes. J Nut 2006; 136: 538S-543S. 58. Flakoll P, Sharp R, Baier S, Levenhagen D, Carr
412
Δ Ρώσσιου και συν
C, Nissen S: Effect of beta-hydroxy-beta-me thylbutyrate, arginine, and lysine supplementation on strength, functionality, body composition, and protein metabolism in elderly women. Nutrition 2004, 20:445-451. Nissen S, Sharp R: Effect of dietary supplements on lean mass and strength gains with resistance exercise: a meta-analysis. J Appl Physiol 2003; 94: 651-659. Balsom P, Soderlund K, Shodin B, Ekblom B: Skeletal muscle metabolism during short duration high-intensity exercise: influence of creatine supplementation. Acta Physiol Scand 1995; 1154: 303-310. Balsom P, Soderlund K, Ekblom B: Creatine in humans with special references to creatine supplementation. Sports Med 1994; 18: 268-280. Terjung RL, Clarkson P, Eichner ER, Greenhaff PL, Hespel PJ, Israel RG, Kraemer WJ, Meyer RA, Spriet LL, Tarnopolsky MA, Wagenmakers AJ, Williams MH: American College of Sports Medicine roundtable. The physiological and health effects of oral creatine supplementation. Med Sci Sports Exerc 2000; 32: 706-717. Casey A, Constantin-Teodosiu D, Howell D, Hult man E, Greenhalf PL: Creatine ingestion favorably affects performance and muscle metabolism during maximal exercise in humans. Am J Physiol 1996; 271: E31-E37. Kreider R, Ferreira M, Wilson M, Grindstaff P, Plisk S, Reinardy J, Centler E, Almada AL: Effects of creatine supplementation on body composition, strength and sprint performance. Med Sci Sport Exerc 1998; 30: 73-82. Volec JS, Duncan ND, Mazzetti SA, Staron RS,
term creatine intake is beneficial to muscle performance during resistance-training. J Appl Physiol 1997; 83: 2055-2063. 67. Alon T, Bagchi D, Preuss HG: Supplementing with betahydroxybeta-methylbutyrate (HMB) to build and maintain muscle mass: a review. Res Commun Mol Pathol Pharmacol 2002; 111:139151. 68. Slater GJ, Jenkins D: Beta-hydroxy-beta-me thylbutyrate (HMB) supplementation and the promotion of muscle growth and strength. Sport Med 2000; 30:105-116. 69. Nissen S, Sharp R, Ray M, Rathmacher JA, Rice D, Fuller JC Jr, Connelly AS, Abumrad N: Effect of leucine metabolite betahydroxybeta- methylbutyrate on muscle metabolism during resistance-exercise training. J Appl Physiol 1996; 81: 2095-2104. 70. Gallagher PM, Carrithers JA, Godard MP, Schulze KE, Trappe SW: Beta-hydroxy-betamethylbutyrate ingestion, Part 1: effects on strength and fat free mass. Med Sci Sport Exerc 2000; 32: 2109-2115. 71. Panton LB, Rathmacher JA, Baier S, Nissen S: Nutritional supplementation of the leucine metabolite beta-hydroxy-betamethylbutyrate (hmb) during resistance training. Nutrition 2000; 16: 734-739. 72. Komulainen J, Takala TE, Kuipers H, Hesselink MK: The disruption of myofibre structures in rat skeletal muscle after forced lengthening contractions. Pflugers Arch 1998; 436: 735-741. 73. Proske U, Morgan DL: Muscle damage from eccentric exercise: mechanism, mechanical signs, adaptation and clinical applications. J Physiol
Putukian M, Gomez AL, Pearson DR, Fink WJ, Kraemer WJ: Performance and muscle fiber adaptations to creatine supplementation and heavy resistance exercise. Med Sci Sport Exerc 1999; 31: 1147-1156. 66. Vandenburghe K, Goris M, Van Hecke P, Van Leemputte M, Vangerven L, Hespel P: Long-
2001; 537: 333-345. 74. Gissel H, Clausen T: Excitation-induced Ca2+ influx and skeletal muscle cell damage. Acta Physiol Scand 2001; 171:327-334. 75. Tidball JG: Inflammatory cell response to acute muscle injury. Med Sci Sports Exerc 1995; 27: 1022-1032.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
Γαληνός 55, 5-6
413
76. Aoi W, Naito Y, Takanami Y, Kawai Y, Sakuma K, Ichikawa H, Yoshida N, Yoshikawa T: Oxidative stress and delayed-onset muscle damage after exercise. Free Radic Biol Med 2004; 37: 480-487. 77. Phillips T, Childs AC, Dreon DM, Phinney S, Leeuwenburgh C: A dietary supplement attenuates IL-6 and CRP after eccentric exercise in untrained males. Med Sci Sports Exerc 2003; 35: 20322037. 78. Takanami Y, Iwane H, Kawai Y, Shimomitsu T: Vitamin E supplementation and endurance exercise. Are there benefits? Sports Med 2000; 29: 73-83. 79. Kanter MM, Nolte LA, Holloszy JO: Effects of an antioxidant vitamin mixture on lipid peroxidation at rest and postexercise. J Appl Physiol 1993; 74: 965-969. 80. Aoi W, Naito Y, Sakuma K, Kuchide M, Tokuda H, Maoka T, Toyokuni S, Oka S, Yasuhara M, Yoshikawa T: Astaxanthin limits exercise-induced skeletal and cardiac muscle damage in mice. Antioxid Redox Signal 2003; 5: 139-144. 81. Sumida S, Doi T, Sakurai M, Yoshioka Y, Okamura K: Effect of a single bout of exercise and βcarotene supplementation on the urinary excretion of 8-hydroxydeoxyguanosine in humans. Free Rad Res 1997; 27: 607-618. 82. Marquez R, Santangelo G, Sastre J, Goldschmidt P, Luyckx J, Pallardo FV, Vina J: Cyanoside chloride and chromocarbe diethylamine are more effective than vitamin C against exercise-induced oxidative stress. Pharmacol Toxicol 2001; 89: 255-258. 83. Kato Y, Miyake Y, Yamamoto K, Shimomura Y,
84. Petersen EW, Osrowski K, Ibfelt T, Richelle M, Offord E, Halkjaer-Kristensen J, Pedersen BK: Effect of vitamin E supplementation on cy tokine response and on muscle damage after strenuous exercise. Am J Physiol Cell Physiol 2001; 280: C1570-C1575. 85. Warren JA, Jekins RR, Packer L, Witt EH, Armstrong RB: Elevated muscle vitamin E does not attenuate eccentric exerciseinduced muscle injury. J Appl Physiol 1992; 72: 2168-2175. 86. Beaton LJ, Allan DA, Tarnopolsky MA, Tiidus PM, Phillips SM: Contractioninduced muscle damage is unaffected by vitamin E supplementation. Med Sci Sports Exerc 2002; 34: 798-805. 87. Leffler CT, Philippi AF, Leffler SG, Mosure JC, Kim PD: Glucosamine, chondroitin, and manganese ascorbate for degenerative joint disease of the knee or low back: a randomized, doubleblind, placebo-controlled pilot study. Mil Med 1999; 164: 85-91. 88. Beren J, Hill SL, Diener-West M, Rose NR: Effect of pre-loading oral glucosamine HCl/chondroitin sulfate/manganese ascorbate combination on experimental arthritis in rats. Exp Biol Med (Maywood) 2001; 226: 144-151. 89. Quershi J, Wood T: The effect of carnosine on glycolysis. Biochem Biophys Acta 1962; 60: 190-192. 90. Suzuki Y, Nakao T, Maemura H, Sato M, Kamahara K, Morimatsu F, Takamatsu K: Carnosine and anserine ingestion enhances contribution of nonbicarbonate buffering. Med Sci Sports Exerc 2006; 38: 334-338. 91. Harada R, Taguchi H, Urashima K, Sato M, Omori T, Morimatsu F: Effects of a chicken ex-
Ochi H, Mori Y, Osawa T: Preparation of a monoclonal antibody to N(epsilon)-(hexanonyl) lysine: application to the evaluation of protective effects of flavonoid supplementation against exercise-induced oxidative stress in rat skeletal muscle. Biochem Biophys Res Commun 2000; 274: 389-393.
tract on endurance swimming in mice. J Jpn Soc Nutr Food Sci 2002; 55: 73-78. 92. Harada R, Urashima K, Sato M, Omori T, Morimatsu F: Effects of carnosine and a chicken extract on recovery from fatigue due to swimming in mice. J Jpn Soc Nutr Food Sci 2002; 55: 209-214.
414
Δ Ρώσσιου και συν
93. Jeukendrup AE, Saris WHM, Brouns F & Kester ADM: A new validated endurance perfor man ce test. Medicine Science Sport Exercise 1995; 27: 266-270. 94. Nicholas CW, Nuttall FE & Williams C: The Loughborough Intermittent Shuttle Test: a field test that simulates the activity pattern of soccer. Journal of Sports Science, 2000; 18: 97-104. 95. Jeukendrup AE, Brouns F, Wagenmakers AJM & Saris WHM: Carbohydrate feedings improve 1 h time trial cycling performance. International Journal of Sports Medicine, 1997; 18: 125-129. 96. Schabort EJ, Hawley JA, Hopkins WG & Blum H: High Food supplements for athletes S185 reliability of performance of well-trained rowers on a rowing ergometer. Journal of Sports Science, 1999; 17: 627-632. 97. Romer LM, Barrington JP & Jeukendrup AE (2001) Effects of oral creatine supplementation on high intensity, intermittent exercise performance in competitive squash players. International Journal of Sports Medicine, 2001; 22: 546-552. 98. Vergauwen L, Brouns F & Hespel P: Carbohydrate supplementation improves stroke performance in tennis. Medicine Science Sports Exercise, 1998; 30: 1289-1295. 99. Paton CD & Hopkins WG: Tests of cycling performance. Sports Medicine, 2001; 31: 489-496. 100. Hulyman E, Nilsson LH: Liver glycogen in men. Effect of different diets and muscular exercise. Advances in Experimental Medicine and Biology. Muscle Metabolism During Exercise. Volume 2. Edited by: Pernow B, Saltin B. Plenum Press, New York; 1971; 143-151.
with citrate orally fed after exhaustive treadmill running and swimming. J Nutr Sci Vitaminol 1983; 29: 45-52. 104. Saito A, Tasaki Y, Tagami K, Suzuki M: Muscle glycogen repletion and pre-exercise glycogen content: effect of carbohydrate loading in rats previously fed a high fat diet. Eur J Appl Physiol 1994; 68: 483-488. 105. Saitoh S, Shimomura Y, Suzuki M: Effect of a high-carbohydrate diet intake on muscle glycogen repletion after exercise in rats previously fed a high-fat diet. Eur J Appl Physiol 1993; 66: 127-133. 106. Tarnopolsky MA, Bosman M, Macdonald JR, Vandeputte D, Martin J, Roy BD: Postexercise protein-carbohydrate and carbohydrate supplements increase muscle glycogen in men and women. J Appl Physiol 1997; 83: 1877-1883. 107. Ivy JL, Goforth HW Jr, Damon BM, McCauley TR, Parsons EC, Price TB: Early postexercise muscle glycogen recovery is enhanced with a carbohydrate-protein supplement. J Appl Physiol 2002; 93: 1337-1344. 108. Jungas RL: Effects of insulin and proinsulin. E. Metabolic effects on adipose tissue in vitro. Hand b, Exp Pharmacol 1975; 7: 371-412. 109. Arner P, Engfeldt P: Fasting-mediated alteration studies in insulin action on lipolysis and lipogenesis in obese women. Am J Physiol 1987; 253: E193-E201. 110. Mitsuzono R, Okamura K, Igaki K, Iwanaga K, Sakurai M: Effects of fructose ingestion on carbohydrate and lipid metabolism during prolonged exercise in distance runners. Appl Human Sci 1995; 14: 125-131.
101. Forgac MT: Carbohydrate loading-a review. J Appl Physiol 1980; 48: 624-629. 102. Evans WJ, Hughes VA: Dietary carbohydrates and endurance exercise. Am J Clin Nutr 1985; 41: 1146-1154. 103. Saito S, Yoshitake Y, Suzuki M: Enhanced glycogen repletion in liver and skeletal muscle
111. Saitoh S, Suzuki M: Nutritional design for repletion of liver and muscle glycogen during endurance exercise without inhibitinglipolysis. J Nutr Sci Vitaminol 1986; 32: 343-353. 112. Palmer JP, Walter RM, Ensinck JW: Argininestimulated acute phase of insulin and glucagon secretion. I. in normal man. Diabetes 1975; 24:
Γαληνός 55, 5-6
735-740. 113. Brass EP: Supplemental carnitine and exercise. Am J Clin Nutr 2000; 72: 618S-623S. 114. Cerretelli P, Marconi C: L-carnitine supplementation in humans. The effects on physical performance. Int J Sports Med 1990; 11: 1-14. 115. Marconi C, Sessi G, Carpinelli A, Cerretelli P: Effects of L-carnitine loading on the aerobic and anaerobic performance of endurance athletes. Eur J Appl Physiol 1985; 10: 169-174. 116. Vecchiet L, Di Lisa F, Pieralisi G, Ripari P, Menabo R, Giamberardino MA, Siliprandi N: Influence of L-carnitine administration on maximal physical exercise. Eur J Appl Physiol 1990; 61: 486-490. 117. Tarnopolsky MA: Caffeine and endurance performance. Sports Med 1994; 18: 109-125. 118. Ryu S, Choi SK, Joung SS, Suh H, Cha YS, Lee S, Lim K: Caffeine as a lipolytic food component increases endurance performance in rats and athletes. J Nutr Sci Vitaminol 2001; 47: 139-146. 119. Lim K, Yoshioka M, Kikuzato S, Kiyonaga A, Tanaka H, Shindo M, Suzuki M: Dietary red pepper ingestion increases carbohydrate oxida-
415
tion at rest and during exercise in runners. Med Sci sports Exerc 1997; 29: 355-361. 120. Brouns F, Van Nieuwenhoven M, Jeukendrup A and van Marken Lichtenbelt W: Functional foods and food supplements for athletes: from myths to benefit claims substantiation through the study of selected biomarkers. British Journal of Nutrition 2002; 88(2): S177-S186 (in press). 121. Brouns F: Essentials of Sports Nutrition. Chichester: John Wiley & Sons (in press), 2002.
Hμερομηνία υποβολής: 25-07-2013 Ημερομηνία έγκρισης: 04-09-2013 Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Ρώσσιου Δανάη Νικοπόλεως 26 Τ.Κ. 55131 - Θεσσαλονίκη email: danai.rossiou@gmail.com
ΓΑΛΗΝΟΣ ΤΟΜΟΣ ΠΕΝΤΗΚΟΣΤΟΣ ΠΕΜΠΤΟΣ 2013 Α. ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΣΥΓΓΡΑΦΕΩΝ Β. ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΘΕΜΑΤΩΝ Α. ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΣΥΓΓΡΑΦΕΩΝ
Α
Ε
ΑΗΔΟΝΟΠΟΥΛΟΣ Τ 58
ΕΜΜΑΝΟΥΗΛ Σ Α 66
Β
Ζ ΖΙΑΓΚΑΣ Ε 66
ΒΑΚΑΛΟΠΟΥΛΟΣ Ι 222 ΒΕΝΙΖΕΛΟΣ Ι 15 ΒΟΥΛΤΣΟΣ Π 139
Θ ΘΕΟΔΩΡΟΥ ΑΠ Σ 227
Γ Κ ΓΚΑΓΚΑΛΙΔΗΣ Κ 222 ΓΕΩΡΓΑΛΑΣ ΑΘ 360 Δ ΔΑΛΑΒΙΤΣΟΥ Β 133 ΔΕΛΗΛΙΓΚΑ Α 139 ΔΟΓΡΑΜΑΤΖΗΣ Κ Σ 39 ΔΟΓΡΑΜΑΤΖΗΣ Κ 201
ΚΑΪΛΙΔΗΣ 133 ΚΑΛΛΕΡΓΗΣ Κ 33 ΚΑΛΛΕΡΓΗΣ ΙΓΝ 116, 173, 217, 387 ΚΑΜΠΑΝΤΑΗΣ ΣΠ 222 ΚΑΣΕΛΑΣ Χ 217, 387 ΚΙΤΣΙΟΣ ΑΘ 66 ΚΟΣΜΑΣ Ν 39, 201
ΚΟΤΖΑΜΑΝΙΔΟΥ Μ Χ 227 ΚΟΥΚΟΥΛΗΣ Γ 193 ΚΟΥΤΣΟΥΜΗΣ Γ 33, 116, 173, 217, 387 ΚΩΣΤΟΠΟΥΛΟΥ Ε 193
Ρ ΡΑΪΚΟΣ Ν 139 ΡΗΓΚΟΣ Μ 47 ΡΟΥΣΟ Δ 15 ΡΩΣΣΙΟΥ Δ 393
Λ Σ ΛΟΥΚΟΒΙΤΗΣ Α 66 Μ ΜΑΜΟΠΟΥΛΟΣ Α 15 ΜΗΤΡΟΥΔΗ Μ 116, 173 ΜΗΤΣΑΚΟΣ ΑΝ Θ 149 ΜΠΑΝΤΗ Θ 222 ΜΠΑΝΤΗ Ο 133 ΜΠΟΜΠΟΤΑΣ Α 66 ΜΥΡΩΝΙΔΟΥ – ΤΖΟΥΒΕΛΕΚΗ Μ 149 Ν
ΣΙΑΣΙΟΣ Π 47 ΣΙΔΗΡΑΣ Γ 222 ΣΙΔΗΡΑΣ Γ 133 ΣΚΟΡΔΙΛΗΣ Ε 227 ΣΤΥΛΙΑΝΙΔΟΥ Σ Π 95, 349 ΣΥΜΕΩΝΙΔΗΣ Δ 66 ΣΥΜΕΩΝΙΔΗΣ ΣΤ 66 Τ ΤΟΥΤΖΙΑΡΗΣ ΧΡ 222 ΤΣΑΝΤΗΛΑΣ Β 15 ΤΣΑΝΤΗΛΑΣ Ι 15 ΤΣΟΛΑΚΗΣ Δ 222 ΤΣΟΥΚΑΛΑΣ Ν 39, 201
ΝΑΛΜΠΑΝΤΙΔΟΥ Χ 33 Π
Φ
ΠΑΝΟΥΤΣΑΚΟΠΟΥΛΟΣ Β 227 ΠΑΠΑΔΟΠΟΥΛΟΥ Σ 393 ΠΑΠΑΪΑΚΩΒΟΥ Γ Ι 227 ΠΑΠΑΚΡΙΒΟΥ Ε 173,387 ΠΑΤΟΥΛΙΑΣ Δ 116, 173, 217,387 ΠΑΤΟΥΛΙΑΣ Ι 33,116,173, 217,387 ΠΙΤΟΥΛΙΑΣ Γ 33 ΠΛΑΪΝΗΣ Σ 227 ΠΡΟΔΡΟΜΟΥ Κ 33,116, 173, 217
ΦΕΙΔΑΝΤΣΗΣ Θ 33,116, 173, 217 ΦΕΛΕΣΑΚΗΣ Ι 15 Χ ΧΑΤΖΗΝΙΚΟΛΑΟΥ Φ 139 ΧΡΥΣΟΒΕΡΓΗΣ Ι 13
Β. ΕΥΡΕΤΗΡΙΟ ΘΕΜΑΤΩΝ Buruli Ulcer 360 HER2 193 Kisspeptin 15 M. Ulcerans 360 salmonella enterica 47
Α Αγόρι 217 αθλητές αντισφαίρισης 66 αθλητική απόδοση 393 ακράτεια κοπράνων 116 αλλαντική νευροτοξίνη τύπου Α (ΒοΝΤΑ) 149 Αλλαντική νευροτοξίνη τύπου Β (ΒοΝΤΒ) 149 αλλεργία από γάλα αγελάδων 133 Άλμα σε μήκος 227 Αντιβιοτικά 360 άνω άκρα 66 Αργιρελίνη 149 Ασταθής κύστη 173 Αυτόματη αποβολή - πλακούντας 15
Ε Ελάχιστα επεμβατική χειρουργική προσώπου 149 εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα 139 Ενούρηση 173 Ενίσχυση μυϊκής δύναμης 393 Εντοπισμένος καρκίνος του προστάτη 349 Εξαλλαγή 387 Εξωτερική ακτινοθεραπεία 349 Επιδιδυμίδα 217 Επίδοση 227 επιπλοκές 116 ερπετά 47 Θ Θρόμβωση 33 Θεραπεία 360 Ι ιατρο-βιολογική έρευνα 139
Β Βιοκινητική ανάλυση 227 Βραχυθεραπεία 349 Γ γαστρεντερίτιδα 47 Γονίδια SMAD4 και BMPR1A 387 Δ δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός 58 δίκαιο 139 δυσκοιλιότητα 116
Κ Κάκωση μηριαίας αρτηρίας 33 καλλιέργεια ούρων 133 καρκίνος προστάτη 93 Καρκίνωμα μαστού 193 Καρκίνωμα στομάχου 193 Κολονοσκόπηση 387 Κοσμητική χειρουργική προσώπου 149 Κρεατίνη ορού 222 Κρυοθεραπεία 349 Κυστικό λεμφαγγείωμα 217 Λ Λειτουργικά τρόφιμα
393
Μ Μείζων σαφηνής 33 Μερική νεφρεκτομή 222 Μεταστίνη 15 μετεγχειρητική εντεροκολίτιδα 116 Μονιμοποίηση 193 Μονοσυμπτωματική 173 Ν Νεανικός πολύποδας 387 Νευροβλάστωμα 201 νεφρική οστεοδυστροφία 58 Νεφροκυτταρικό καρκίνωμα 222 νομοθεσία 139 Νυκτουρία 173
Ρ Ρετινοβλάστωμα 39 ριζική εξωτερική ακτινοθεραπεία 93 στασιμότητα σωματικού βάρους 133 Σ Σύζευξη αντίληψης-κίνησης 227 Σύνδρομο νεανικής πολυποδίασης 387 συντηρητική αγωγή 66 Τ τραυματισμοί υπέρχρησης 66 τριτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός 58
Ο
Φ
Όγκος του οφθαλμού 39 ολική παραθυρεοειδεκτομή 58 οξεία και απώτερη τοξικότητα 93 Οπτική ανατροφοδότηση 227 Οπτική οξύτητα 227 ορθόδοξη χριστιανική ηθική 139 ουρολοίμωξη 133
φυσικοθεραπεία 66 Φλεβικό μόσχευμα 33
Π Παιδιατρικός όγκος 39, 201 παραμένουσα απόφραξη 116 Περιορισμένη όραση 227 Πλακούντας - αυτόματη αποβολή 15 Πολυαισθητηριακή αντίληψη 227 Προαναλυτικοί παράγοντες 193 Πρόβλημα αφύπνισης 173 Πρόληψη τραυματισμών 393 Πρωτοπαθής 173
Χ χειρουργηθέν συγγενές μεγάκολο 116