τόμος 55, τεύχος 2o 2013

Τόμος 55

Μάρτιος - Απρίλιος

Τεύχος 2

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ ΣΤΥΛΙΑΝΙΔΟΥ Σ Π: Η ριζική ακτινοθεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη και η μετακτινική τοξικότητα. Ανασκόπηση στη Βιβλιογραφία ....................................................................................................................................... ΠΑΤΟΥΛΙΑΣ Ι, ΠΡΟΔΡΟΜΟΥ Κ, ΦΕΙΔΑΝΤΣΗΣ Θ, ΠΑΤΟΥΛΙΑΣ Δ, ΜΗΤΡΟΥΔΗ Μ, ΚΑΛΛΕΡΓΗΣ ΙΓΝ, ΚΟΥΤΣΟΥΜΗΣ Γ: Τα απώτερα αποτελέσματα του χειρουργηθέντος συγγενούς μεγακόλου ...............................

Σελ.

95

»

116

»

133

»

139

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΚΑΪΛΙΔΗΣ Κ, ΣΙΔΗΡΑΣ Γ, ΜΠΑΝΤΗ Ο, ΔΑΛΑΒΙΤΣΟΥ Β: Διε ρεύνηση των αιτιών στασιμότητας σωματικού βάρους σε βρέφη και παιδιά ................................................................................................................................................

ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΑ ΑΡΘΡΑ ΒΟΥΛΤΣΟΣ Π, ΧΑΤΖΗΝΙΚΟΛΑΟΥ Φ, ΔΕΛΗΛΙΓΚΑ Α, ΧΡΥΣΟΒΕΡΓΗΣ Ι, ΡΑΪΚΟΣ Ν: Η έρευνα με εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα στην ελληνική νομοθεσία και την ορθόδοξη χριστιανική ηθική ............................................. ΜΗΤΣΑΚΟΣ ΑΝ Θ, ΜΥΡΩΝΙΔΟΥ-ΤΖΟΥΒΕΛΕΚΗ Μ: Νευροτοξίνες

στην κοσμητική χειρουργική ...........................................................................................

»

149

ΒΙΒΛΙΟΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ....................................................................................................

»

160

GALENUS Vol 55

March - April

Number 2

CONTENTS REVIEW ARTICLES STYLIANIDOU P S: Radical radiotherapy in patients with prostate cancer and radiation toxicity ..................................................................................................

PATOULIAS I, PRODROMOU K, FEIDANTSIS TH, PATOULIAS D, MITROUDI M, KALLERGIS I, KOUTSOUMIS G: Post-operative long-term results of Hirschprung’s disease ............................................................

P.

95

»

116

»

133

VOULTSOS P, CHATZINIKOLAOU F, DELILIGKA A, CHRYSOVERGIS I, RAIKOS N: Research using embryonic stem cells in Greek law and christian orthodox ethics .................................................................................

MITSAKOS A TH, MIRONIDOU-TZOUVELEKI M: Neurotoxins in Cosmetic Surgery .................................................................................................................

»

139

»

149

BOOK-REVIEW

»

160

CLINICAL ARTICLES KΑΪLIDIS K, SIDIRAS G, BANTI T, DALAVITSOU V: Investigate the causes of stagnation weight in infants and children ........................................

BRIEF REVIEWS

................................................................................................................

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΕΙΣ, ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 55ος, τεύχος 2ο, σελ. 95-115, 2013

Η ΡΙΖΙΚΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ ΚΑΙ Η ΜΕΤΑΚΤΙΝΙΚΗ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ. ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΣΤΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ. Σ Π ΣΤΥΛΙΑΝΙΔΟΥ ΤΜΗΜΑ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ, ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΓΕΝΙΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΑΧΕΠΑ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ, Α.Π.Θ., ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η εξωτερική ακτινοθεραπεία (External Beam Radiotherapy- EBRT) παραμένει η θεραπεία πρώτης επιλογής για ασθενείς με εντοπισμένο ή τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη. Η τρισδιάστατη σύμμορφη ακτινοθεραπεία (3 Dimensional Conformal Radiotherapy- 3DCRT) αποτελεί ευρέως εφαρμόσιμη τεχνική για τη χορήγηση υψηλής δόσης ακτινοβολίας που απαιτείται στην ριζική ακτινοθεραπεία του προστάτη. Γενικά, εμφανίζεται μερική οξεία τοξικότητα όπως φλεγμονή της ουροδόχου κύστης, διάρροια, ερεθισμένο δέρμα της γεννητικής περιοχής, ελάττωση της ηβικής τριχοφυΐας, επιδείνωση αιμορροΐδων, ή ερεθισμός του ορθού με συχνή εμφάνιση αίματος ή βλέννης και κόπωση, κατά τη διάρκεια και μετά την 3DCRT. Επίσης είναι δυνατό να εμφανιστούν μερικές απώτερες μετακτινικές αντιδράσεις όπως, πρωκτίτιδα, αυξημένη συχνότητα της κινητικότητας του εντέρου προβλήματα ούρησης, ανικανότητα. Ο κατάλληλος εξοπλισμός για την εφαρμογή της 3DC-EBRT στους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη επιτρέπει τη χορήγηση υψηλών δόσεων μειώνοντας την οξεία και απώτερη τοξικότητα. Λέξεις κλειδιά: ριζική εξωτερική ακτινοθεραπεία, καρκίνος προστάτη, οξεία και απώτερη τοξικότητα.

96

Σ Π Στυλιανίδου

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο καρκίνος του προστάτη αποτελεί το 60-70% των νεοπλασιών του ουροποιητικού συστήματος. Η επιλογή της κατάλληλης θεραπευτικής αντιμετώπισης είναι από τα δυσκολότερα προβλήματα στην ογκολογία. Οι επιλογές είναι οι εξής: παρακολούθηση, προστατεκτομή, ακτινοθεραπεία, ορμονικός χειρι σμός αμιγώς ή σε συνδυασμό με τοπική θεραπεία, χειρουργική ή ακτινοθε ρα πεία. Σε ριζική ακτινοθεραπεία υποβάλλονται ασθενείς που αρνούνται ή δεν είναι δυνατό να χειρουργηθούν, συνήθως νεότεροι, χωρίς αλλά προβλήματα υγείας, με εντοπισμένη νόσο, ή με τοπικά εκτεταμένη νόσο, εξωπροστατική επέκταση ή λεμφαδενικές διογκώσεις. Συνήθως στις τελευταίες δύο περιπτώσεις χορηγείται εισαγωγική ή και ταυτόχρονη ορμονοθεραπεία. Υπάρχουν ενδείξεις ότι εάν οι λεμφαδένες είναι διογκωμένοι, η πυελική ακτινοθεραπεία με ορμονοθεραπεία αυξάνουν το διάστημα χωρίς νόσο και την επιβίωση. Σχετικές ενδείξεις για ακτινοβόληση της πυέλου είναι: α) θετική ιστολογική εξέταση μετά από δειγματοληψία β) πιθανότητα > 15% πυελικών λεμφαδενικών μεταστάσεων και γ) σαφής διήθηση των σπερματοδόχων κύστεων. Επί ακτινοβολήσεως της πυέλου συνήθως παρατηρούνται οξείες μετακτινικές αντιδράσεις. Επίσης οι όψιμες μετακτινικές αντιδράσεις έχουν μεγαλύτερο κλινικό ενδιαφέρον καθώς απασχολούν ασθενείς με μακρόχρονη επιβίωση.

Μετακτινικές αντιδράσεις μετά από ακτινοβολία πυέλου Η ακτινοβολία παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση των κακοηθειών της πυέλου και έχει βελτιώσει σημαντικά την πρόγνωση των ασθενών. Η δόση της ακτινοβολίας που μπορεί να προκαλέσει βλάβη σε ένα φυσιολογικό ιστό είναι ήδη γνωστή. Η πρώτη περιγραφή εντερίτιδας, από τον Wash χρονολογείται από το 1897 μόλις 2 χρόνια μετά από την ανακάλυψη των ακτινών-χ. Τεχνικές βελτιώσεις όπως 3DCRT, IMRT και η αυξημένη χρήση μεθόδων ακτινοπροστασίας, έχουν συμ βά λει σημαντικά στη μείωση της συ χνότητας και της σοβαρότητας των μετακτινικών αλλοιώσεων στο επίπεδο της πυέλου. Η πλειονότητα των ασθενών αντιμετωπίζει επιπλοκές από την ακτινοβολία, οι οποίες όμως είναι παροδικές και υποχωρούν μετά το τέλος της θεραπείας. Η μετακτινική εντερίτιδα παρουσιάζεται 3 με 6 μήνες μετά την ακτι νοβολία πυέλου ή κοιλίας. Ωστόσο, το ποσοστό και η σοβαρότητα της μετα κτινικής εντερίτιδας εξαρτώνται από: την δόση, την έκταση της ακτινοβολούμενης περιοχής, το σχήμα κλασματο ποίησης και την διάρκεια παρακολούθησης. Επιπρόσθετοι παράγοντες κιν δύνου είναι: η ηλικία, συνυπάρχουσες ασθένειες, προηγούμενες επεμβάσεις, χρήση καπνού και ταυτόχρονη χημειοθεραπεία (1). Ασθενείς άνω των 55 ετών συχνά εμφανίζουν αυξημένο ποσοστό νοσηρότητας λόγω των συνυπαρ -

Γαληνός 55, 2

χουσών νόσων όπως: σακχαρώδης διαβήτης, προηγηθείσες χειρουργικές ε πεμ βάσεις ή φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου. Η ταυτόχρονη χημειοθεραπεία είναι συνηθισμένη και μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα εντερικής βλάβης (2,3). Μπορεί να αποφευχθεί η ακτινοβολία τμήματος του λεπτού εντέρου με τη βοήθεια πολλαπλών φύλλων (MLC) που διαθέτουν οι σύγχρονοι γραμμικοί επιταχυντές για την ακτινοθεραπεία του οργάνου στόχου. Τα παραπάνω πλεονεκτήματα πρέπει να αντισταθμιστούν με: τον μεγαλύτερο χρόνο τοποθέτησης, την αυξημένη κίνηση των οργάνων στην πρηνή θέση, την αντοχή του ασθενούς και τις επιπλέον απεικονίσεις. Δίαιτα για την ελαχιστοποίηση της πιθανότητας της τοξικότητας του εντέρου συνιστάται αλλά δεν υπάρχουν σαφή βιβλιογραφικά δεδομένα που να αποδεικνύουν το όφελος (4). Αρκετές μελέτες αναφέρουν ότι οι ασθενείς συνήθως υποεκτιμούν τα συμπτώματα από το έντερο μετά την ακτινοβολία (5,6). Συμπτώματα όπως η διάρροια ή η αιμορραγία ορθού μπορεί να εμφανιστούν μήνες έως και χρόνια μετά την ακτινοθεραπεία και οι κλινικοί δεν είναι εξοικειωμένοι με τις επιπλοκές της ακτινοβολίας. Από τους 36000 παθολόγους στο Ηνωμένο Βασίλειο, ο καθένας αντιμετωπίζει έναν ασθενή στα 4 χρόνια με συμπτώματα από το ορθό μετά από ακτινοβολία (2). Η πολύ σοβαρή διάρροια και η ακράτεια κοπράνων, απαιτούν προσεκτική και έγκαιρη διάγνωση (7). Η διάρροια μπορεί να έχει πολλές αιτιολογίες, όπως η δυσαπορ -

97

ρόφηση χολικών αλάτων και η ανάπτυξη βακτηρίων στο λεπτό έντερο. Για αυτό είναι πολύ σημαντικός ο προσδιορισμός της αιτιολογίας για την επιτυχή αντιμετώπιση των συμπτωμάτων. Για αυτό τον λόγο έχουν δημιουργηθεί στο εξωτερικό ομάδες στήριξης από νοσηλευτικό προσωπικό, έτσι ώστε οι ασθενείς να μπορούν να προσαρμοστούν στη «νέα τους ζωή» μετά την θεραπεία του καρκίνου. Πολλοί αντιμετωπίζουν σωρεία προβλημάτων μετά την ακτινοθεραπεία, όπως επιπλοκές από το έντερο σε συνδυασμό με ανικανότητα, μείωση σεξουαλικής διάθεσης και προβλήματα εκ του ουροποιητικού. Η διαχείριση τέτοιων προβλημάτων από τους ίδιους τους ασθενείς έδειξε μείωση της νοσηρότητας (8). Το ποσοστό τοπικών επιπλοκών π.χ. δυσλειτουργία, αυξάνει με ορισμένα νεότερα πρωτόκολλα, όπως η χρήση προεγχειρητικής ακτινοβολίας σε ασθενείς με καρκίνο ορθού που υποβάλλονται σε χαμηλή πρόσθια εκτομή (9). Οι ασθενείς μετά την ακτινοβολία εμφανίζουν τυπικά συμπτώματα όπως: διάρροια, αιμορραγία ορθού, κοιλιακό άλγος και βαθμονομούνται σύμφωνα με τον κάτωθι πίνακα 1 της RTOG (10). Τα συμπτώματα αυτά προέρχο νται από ακτινική εντερίτιδα ή πρω κτίτιδα και εν γένει ανταποκρίνονται στην συντηρητική θεραπεία. Χρόνιες ή πιο εκτενείς βλάβες όπως η δημιουργία συριγγίου ή μετεγχειρητικά στενώματα, συχνά απαιτούν χειρουργική παρέμβαση. Στη βιβλιογραφία αναφέρεται ότι το ποσοστό μετακτινικών βλαβών που

98

Σ Π Στυλιανίδου

Πίνακας 1: Οξεία και χρόνια μετακτινική νοσηρότητα. Κριτήρια από την RTOG. Βαθμός

Οξεία

Χρόνια

Grade 0 Χωρίς μεταβολή

Χωρίς μεταβολή

Grade 1 Αυξημένη συχνότητα/ αλλαγή στις εντερικές συνήθειες Ήπια διάρροια, κωλικός, (δεν απαιτεί θεραπεία), άλγος κατά τις κενώσεις χωρίς 5 κενώσεις/ ημέρα, ισχνή αναλγητική θεραπεία παραγωγή βλέννης Grade 2 Διάρροια που απαιτεί αντιδιαρροικά, ορθικό ή κοιλιακό άλγος που απαιτεί αναλγησία

Μέτρια διάρροια και κωλικός, 5 κενώσεις/ημέρα, εκσεσημασμένη παραγωγή βλέννης, παροδική αιμορραγία

Grade 3 Διάρροια που απαιτεί παρεντερική σίτιση, υπερπαραγωγή βλέννης ή αίματος, διάταση εντέρου

Απόφραξη ή αιμορραγία που απαιτεί χειρουργική παρέμβαση

Grade 4 Απόφραξη, συρίγγιο ή διάτρηση, αιμορραγία γαστρεΝέκρωση, διάτρηση, συντερικού που απαιτεί μετάγγιση, άλγος κοιλίας ή τεινε- ρίγγιο σμός που χρίζει αποσυμφόρησης ή εντερικής στομίας Grade 5

χρήζουν χειρουργικής αποκατάστασης κυμαίνεται από 2% έως 17% (11,12). Η μετακτινική πρωκτίτιδα απαντάται πιο συχνά σε ασθενείς με Ca προστάτη, πρωτοπαθείς στενώσεις, μετεγχειρητικές στενώσεις και εντερίτιδα λεπτού εντέρου εμφανίζεται συνήθως μετά από ακτινοβολία για καρκίνο παχέος εντέρου (10). Σε ασθενείς που έχουν ακτινο βοληθεί για καρκίνο αυχένα κύστεως, η πρωκτίτιδα, οι στενώσεις και η εντερίτιδα λεπτού εντέρου εμφανίζονται με την ίδια συχνότητα (10). Σε μια τυχαιοποιημένη αναδρο μική μελέτη της EORTG (European Or-

Θάνατος που σχετίζεται άμεσα με τις επιπτώσεις της ακτινοβολίας

ganization for Research and Treatment of Cancer) από το 1987-1995 (13) αναλύθηκε η επίδραση της ακτινοβολίας με δόση 70Gy σε ασθενείς όπου το 90% εξ αυτών ήταν σταδίου Τ3-Τ4. Από τους 415 οι 377 ήταν διαθέσιμοι για παρακολού θηση σύμφωνα με την τροποποιη μένη RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) κλίμακα. Από τους 86 ασθενείς (22,8%) ήταν σταδίου >2 με επιπλοκές από το ουροποιητικό και το πεπτικό ή οιδήματα άκρων, 72 είχαν μέτρια τοξικότητα (στάδιο 2), 10 σοβαρή (στάδιο 3) και 4 απεβίωσαν (στάδιο 4). Αν και υπήρξαν 4 θάνατοι, το ποσοστό της το-

Γαληνός 55, 2

ξι κότητας (επιπλοκές σταδίου 3-4) σε μακρύ χρονικό διάστημα περιορίσθηκε κάτω του 5% (πίνακας 4). Τα προαναφερθέντα στοιχεία μπορούν να χρησιμο ποιηθούν σαν μια βάση δεδομένων σύγκρισης των τεχνικών ακτινοβολίας που χρησιμοποιούνται σήμερα όπως 3D-CRT (three-dimensional conformal radiotherapy) ή IMRT (Intensity Modulated Radiotherapy). Η τεχνική IMRT υπερέχει σε χαμηλά ποσοστά τοξικότητας. Ο κίνδυνος εμφάνισης τοξικότητας από το πεπτικό σε απώτερο στάδιο κυμαίνεται στο 5-8% για δόσεις ακτινοβολίας της τάξης του 46Gy, 50,4Gy, 54Gy σε πυελικούς λεμφαδένες. Στους παρακάτω πίνακες 2,3 αναφέρονται τα κριτήρια τοξικότητας του ουροποιητικού και η βαθμολόγηση της τοξικότητας βάσει δεδομένων της RTOG. Οξεία τοξικότητα από το ουρο ποιητικό gr II σχετίζεται με δόση ακτινοβολίας >40Gy, 45Gy και 65Gy. 5% θα εμφανίσει επιπλοκές από το λεπτό έντερο σε διάστημα 5 ετών μετά από δόση ακτινοβολίας 45Gy και 50Gy. Η ακτινοβολία επηρεάζει την στυτική λειτουργία σε μικρότερο βαθμό από το χειρουργείο σύμφωνα με αναδρομικές μελέτες ασθενών (14). Μια πρόσφατη μετά ανάλυση έδειξε ότι η πιθανότητα διατήρησης της στυτικής λειτουργίας σε διάστημα ενός έτους ήταν: 0.76 μετά βραχυθεραπεία, 0.60 μετά βραχυθεραπεία με εξωτερική ακτινοβολία, 0.55 μετά εξωτερική ακτινοβολία, 0.34 μετά από ριζική προστατεκτομή χωρίς διατήρηση του αγγειονευρώδους δεματίου. Σε μελέτες των επόμενων 2 ετών τα πο-

99

σοστά διαμορφώθηκαν: 0.60, 0.52, 0.25, 0.25 αντίστοιχα (με εξαίρεση τη βραχυθεραπεία), με τη διαφορά να μεγαλώνει μεταξύ των τεχνικών ακτινοβολίας και των χειρουργικών προσεγγίσεων (15). Πρόσφατες μελέτες έδειξαν αύ ξηση του κινδύνου ανάπτυξης δευτεροπαθών κακοήθων εντοπίσεων του παχέος εντέρου και της κύστης μετά από EBRT (External Beam Radiation Therapy) (16, 17). Σε μια αναδρομική μελέτη 30.552 και 55.263 ανδρών μετά από EBRT ή ριζική προστατεκτομή, ο κίνδυνος να δια γνωσθεί καρκίνος παχέος εντέρου ήταν 1,7 φορές συγκριτικά μεγαλύτερος από την ομάδα που χειρουργήθηκε (16). Μια άλλη ανάλυση έδειξε ότι ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου ουροδόχου κύστεως (17) είναι αυξημένος κατά 2.34 φορές συγκριτικά με τον υγιή πληθυ σμό. Ποσοστά τοξικότητας ουροποιητικού (RTOG) μετά ακτινοθεραπεία σε α σθενείς με καρκίνο προστάτη Η πρώτη ομάδα: στάδιο Τ1,2 με ποσοστό διήθησης του σπερματικού κυστιδίου <15%. Η δεύτερη ομάδα: στάδιο Τ1,1 με ποσοστό διήθησης του σπερματικού κυστιδίου > ή =15%. Η τρίτη ομάδα: στάδιο Τ3. Η αρχική δόση ακτινοβολίας ήταν 68,4Gy (επίπεδο I), μετά αυξανόταν 73,8Gy (επίπεδο II) και ακολούθως 79,2Gy (επίπεδο III). Πρώτη ομάδα: 53-54% Οξεία τοξικότητα gr.I , σε επίπεδο I, II δόσης.

100

Σ Π Στυλιανίδου

Πίνακας 2: RTOG Βαθμολόγηση Τοξικότητα

Grade 0

Ουροδόχος Καμιά αλλακύστης γή από τη βαΠοσοστό σική γραμμή απώτερης μετακτινικής νοσηρότητας

Grade 1

Grade 2

Grade 3

Ήπια ατροφία του επιθήλιου/ Ήπια τηλεαγγειεκτασία (Μικροσκοπική αιματουρία)

Μέτρια συχνότητα Γενικευμένη τηλεαγγειεκτασία / Διαλειπούσα μακροσκοπική αιματουρία

Αυξημένη Νέκρωση / Συνεσυχνότητα / σπασμένη κύστη Δυσουρία / (Χωρητικότητα Σοβαρή γενι- <100cc) / Οξεία κευμένη τη- αιμορραγική κυλεαγγειεκτα- στίτιδα σία (συχνά πετεχειώδης) Αιματουρία συχνά. Μείωση χωρητικότητας κύστης (<150cc)

Δεύτερη ομάδα: 62% gr.I τοξικότητα με οποιαδήποτε δόση ακτινοβολίας. 0-3% ασθενών: gr.3 τοξικότητα. Ο κίνδυνος ανάπτυξης οξείας τοξικότητας του ουροποιητικού είναι 2,13% μετά από >65Gy. Το ποσοστό μειώνεται με τη μείωση της μέσης δόσης ακτινοβολίας (32). Απεικονιστικά ευρήματα αξονικής τομογραφίας (CT) μετά από ακτινοθεραπεία της πυέλου Η ακτινοθεραπεία που ξεπερνά τα 45Gy (στην πύελο) μπορεί να προκαλέσει αποφρακτική αγγειίτιδα στο εντερικό τοίχωμα και το μεσεντέριο με συνέπεια ακτινική εντερίτιδα. Οι πρώιμες επιπλοκές περιλαμ βάνουν νέκρωση, αιμορραγία, διατρήσεις και τελικά ανάπτυξη συριγγίων και

Grade 4

αποστημάτων. Οι απώτερες επιπλοκές παρουσιάζουν κλινικές εκδηλώσεις μόνο μετά την παρέλευση δεκαπενταετίας από την ακτινοθεραπεία παρόλο που μόνιμες ακτινολογικές αλλοιώσεις καθίστανται εμφανείς εντός του πρώτου ή δεύτερου έτους. Συχνότερα αφορούν γυ ναίκες με γυναικολογικούς όγκους και ασθενείς με νεοπλάσματα της ου ροδόχου κύστεως. Προσβάλλεται κυ ρίως ο ειλεός, αλλά συνυπάρχουν και αλλοιώσεις του παχέος εντέρου και του ορθού. Οι επιπλοκές αφορούν απόφραξη εντέρου και συρίγγια. Τα χαρακτηριστικά κλινικά συμπτώματα είναι επώ δυνες συσπάσεις της κοιλίας, εμμένουσα διάρροια και εντερική αιμορραγία. Η CT χρησιμοποιείται για να αποκλείσει εξωβλεννογόνια αίτια και σε καρκινοπαθείς για να αποκλείσει υποτροπή του όγκου.

Γαληνός 55, 2

101

Πίνακας 3: Κριτήρια Τοξικότητας Ουροποιητικού. Βαθμός

Grade 0

Grade 1

Grade 2

Grade 3

Σύσπαση κύστης

Απουσία

Ήπια συμπτώματα δεν χρήζουν αντιμετώπισης

Τα συμπτώματα χρήζουν αγωγή κατά της σπαστικότητας

Οξέα συμπτώματα που χρήζουν αναισθητικά

-

Δυσουρία

Καθόλου

Ήπια συμπτώματα δεν χρήζουν αντιμετώπισης

Ανακούφιση συμπτωμάτων μετά θεραπεία

Χωρίς ύφεση συμπτωμάτων παρά τη θεραπεία

-

Ακράτεια

Καθόλου

Μετά από βήχα, φτέρνισμα

Σποραδικά

Ακράτεια (σε απουσία συριγγίου)

-

Διεγχειρητικός τραυματισμός κύστης / ουρητήρα

Όχι

-

Τραυματισμός ουροδ. κύστης με άμεση διόρθωση

Σήψη, συρίγ- Απόφραξη νεγιο, απόφραξη φρών άμφω, σηπου απαιτεί ε- πτικής αιτιολογίπέμβαση σε ας ή κυστεοαιδιδεύτερο χρό- ικό συρίγγιο νο. Απώλεια ενός νεφρού. Τραυματισμός που απαιτεί αναστόμωση/επανεμφύτευση

Απόφραξη oυρητήρα

Όχι

Νομόπλευρος Δεν απαιτεί χειρ. αντιμετώπιση

Συχνότητα ούρησης

Φυσική

Αυξημένη συχνότητα ή νυκτουρία άνω 2χ φυσιολ.

Αυξημένη Ανά ώρα ή >2χ φυσιολ. καθετηριασμό αλλά < 1 ώρα

Κατακράτηση ούρων

Όχι

Χωρίς σημαντικό υπόλειμμα ούρων. Κατακράτηση ούρων συνήθως μετεγχειρητικά

Χρήζει φαρμακευτικής αγωγής ή καθετηριασμό (>4χ εβδομ.) ή ατονία κύστης που απαιτεί μόνιμο καθετηριασμό μετεγχειτικά αλλά <6 εβδομάδες

-

Άμφω, Όχι, χειρ. αντιμετώπιση

Grade 4

STENT Νεφροστομία Χειρουργείο -

Απαιτεί συ- Ρήξη κύστης χνά εισαγωγή /εξαγωγή καθετήρα (>4χ εβδομαδιαία) ή ουρολογική παρέμβαση TURP, υπερηβικό καθετήρα, ουρηθροτομή

102

Σ Π Στυλιανίδου

Στην πρώιμη φάση, τα προσβε βλημένα τμήματα του εντέρου δείχνουν ομοιογενή πάχυνση του τοιχώματος με διαδοχική στένωση του αύλου και ανωμαλία της έξω παρυφής. Ο κυκλοτερώς υπόπυκνος υποβλεννογόνιος χιτώνας απεικονίζεται με το σημείο του στόχου. Εξωβλεννογόνιες αλλοιώσεις αφορούν ινώδεις ταινίες στο περιορθικό ή μεσεντέριο λίπος με πάχυνση των περιτονιών και συμφύσεις. Σε απώτερο στάδιο, η ίνωση οδηγεί σε μεμονωμένες ή πολλαπλές ελάχιστα ενισχυόμενες στενώσεις εντε ρικών τμημάτων με ποικίλου βαθμού προστενωτικές διατάσεις. Συρίγγια, διατρήσεις και αποστήματα αποτελούν μάλλον σπάνιες επιπλοκές. Σε σπάνιες περιπτώσεις μια διαμόρφωση «δίκην ώ μου» σε μια στενωμένη περιοχή μπορεί να υποδύεται νεόπλασμα. Μπορεί να συ νυπάρχει υπερτροφία του περιορθι κού λίπους (>10mm). Μετά την ακτινοθεραπεία η χωρητικότητα της κύστης κατά κανόνα ελαττώνεται. Ινώδεις γραμμώσεις μπορεί να απεικονισθούν στο περικυστικό λίπος. Η εντερική απόφραξη είναι ένα συχνό πρόβλημα που συναντάται τόσο σε εσωτερικούς ασθενείς όσο και σε εξωτερικούς και είναι υπεύθυνη για το 20% των εισαγωγών στα νοσοκομεία. Τα αίτια του μηχανικού ειλεού του λεπτού εντέρου είναι: προηγούμενο χει ρουργείο (συμφυτική αιτιολογία), φλεγμονώδη νοσήματα (νόσος Crohn), ό γκοι, μεταστάσεις, εγκολεασμός, εσωτ. κήλες και μετά από ακτινοθεραπεία.

Μορφολογία CT. Στη μηχανική εντερική απόφραξη παρατηρούνται διατεταμένες εντερικές έλικες με υδραερικά επίπεδα κεν τρι κά του σημείου της απόφραξης. Η θέ ση της απόφραξης χαρακτηρίζεται από μια απότομη μεταβολή του αύλου του εντέρου. Αν εκδηλωθεί διάτρηση, παρατηρείται εξωαυλική συλλογή αέρα στην κοιλιά και δυνατόν ορισμένες φορές να εμφανισθεί και ασκίτης. Το εύρημα «κλειδί» σε μηχανική απόφραξη είναι η λεγόμενη ζώνη με ταπτώσεως της αποφράξεως. Η ζώνη μεταπτώσεως έχει τρία στοιχεία. Υπάρχει το κεντρικό της αποφράξεως δια τεταμένο τμήμα του εντέρου, το οποίο εμφανίζει απότομη διακοπή με ευθεία ή ελαφρώς κυρτή απόληξη. Το περιφερικό της απόφραξης τμήμα εντέρου εμ φανίζεται με φυσιολογικό αυλό ή με συμπεπτωκότα τοιχώματα ή με τρήση μειωμένη διάμετρο. Μεταξύ των δύο (εγγύς και άπω) τμημάτων υπάρχει ένα βραχύ τμήμα με σαφή όρια και στενωμένο αυλό. Ανάλογα με το υποκείμενο αίτιο(συμφύσεις, μεταφλεγμονώδεις στενώσεις, όγκοι) υπάρχει φυσιολογικό ή πεπαχυσμένο τοίχωμα ή μια μάζα στο σημείο ή κοντά στη στένωση. Το «σημείο των κοπράνων του λεπτού εντέ ρου» χαρακτηρίζεται από έγκλειστα αέρος στις έλικες του λεπτού εντέρου που υποδύονται περιεχόμενο παχέος εντέρου. Το εύρημα έχει μια ευαισθησία σε ποσοστό περίπου 80% αλλά θα πρέπει να αξιολογείται με προσοχή εάν δεν υπάρχουν και άλλα ευρήματα.

Γαληνός 55, 2

Διάτρηση της νήστιδος, του ει λεού ή του κόλου προκαλεί σημαντική ποσότητα ελεύθερου ενδοκοιλιακού αέρα. Διατρήσεις ανιόντος, κατιόντος κόλου και σιγμοειδούς, καθώς επίσης και του ορθού μπορεί να αποτελούν αιτία για παρουσία οπισθοπεριτοναικού αέ ρα, ο οποίος ενδέχεται να επεκτείνεται ακόμα και στο μεσοθωράκιο. Κεκαλυμμένες διατρήσεις, είναι ιδιαίτερα συ χνές σε νόσο Crohn ή μετά από ακτινοθεραπεία. Σε αυτές τις περιπτώσεις απεικονίζονται μόνο λίγες φυσαλίδες αέρα κοντά στο σημείο διατρήσεως. Οι διατρήσεις μπορεί να υποκινήσουν την ανάπτυξη της φλεγμονής σε γειτονικά. Έξοδος υγρών (που περιέχουν υδρο χλωρικό οξύ και πεπτικά ένζυμα) από διατρήσεις στομάχου ή δωδεκαδακτύ λου διεγείρει την ανάπτυξη περιτονίτιδας και αποστημάτων. Μικροφλεγμο νώδεις στενώσεις μπορεί να οδηγήσουν σε εντερική απόφραξη. Η μετακτινική κυστίτιδα προκαλείται από ακτινοβόληση της ουροδόχου κύστης. Χαρακτηρίζεται από ανώμαλη πάχυνση του κυστικού τοιχώματος και ομοιόμορφη συρρίκνωση της ουροδόχου κύστης. Παθολογικά κατάγματα συναντώνται μετά από ακτινοβολία. Συνήθεις θέσεις είναι το ιερό, μηριαίο, το σκαφοειδές του ταρσού και τα μετατάρσια. Στο ιερό τα κατάγματα εμφανίζουν το κλασσικό Η-πρότυπο (σημείο της Honda). Μπορεί να συνυπάρχουν συνοδά κατάγματα ηβικών κλάδων. Αρκετοί από τους ασθενείς με κατάγματα ανεπάρκειας (ως αποτέλεσμα

103

φυσιολογικής φόρτισης σε παθολογικό οστούν) έχουν οστεοπόρωση (31). Το λεμφοίδημα του μεσεντερίου μπορεί να οφείλεται σε απόφραξη λεμφαγγείων σε έδαφος ακτινοθεραπείας. Η λεμφαδενοπάθεια μπορεί να υποχωρήσει μετά την ακτινοθεραπεία. Η διήθηση του μεσεντερίου έχει ονομασθεί «θολερό μεσεντέριο». Στην CT, η πυκνότητα η οποία φυσιολογικά κυμαίνεται γύρω στις -100 HU, αυξάνεται σε τιμές από -10 HU έως -60 HU. Ως συνέπεια αυτού, τα αγγεία μέσα στο σκιαγραφημένο μεσεντέριο λίπος είναι δυνατόν να αποκρυφτούν και να απεικονισθούν μετά τη χορήγηση σκιαγραφικού. Το σπλαχνικό περιτόναιο- μη ορατό φυσιολογικά-μπορεί να αναγνωρι σθεί λόγω της παρουσίας υγρού. Όσον αφορά την απεικόνιση μετά από ακτινοθεραπεία για καρκίνωμα μήτρας, ο αυχένας απεικονίζεται με φυ σιολογικό επιθήλιο ή απόφραξη του θολού χωρίς εμφανή εξέλκωση. 2-3 μήνες μετά τη θεραπεία παρατηρείται σημαντική μείωση του όγκου. Οι επιπλοκές μετά την ακτινοθεραπεία περιλαμβά νουν: ορθοκολπικό συρίγγιο, σιγμοειδίτις, στένωση και παθολογικά κατάγματα. Το συρίγγιο απεικονίζεται συνήθως μεταξύ ουροδόχου κύστεως και ορθο σιγμοειδικής συμβολής. Σε τομές μετά από έγχυση σκιαγραφικού ελέγχεται υπόστροφη μάζα στο κολόβωμα. Μια ομόκεντρη πάχυνση του τοιχώματος του σιγμοειδούς με διατήρηση της στιβάδας, εξάπλωση και γραμμοειδή διήθηση του περιπρωκτικού λίπους, υποδεικνύει σιγμοειδίτιδα.

104

Σ Π Στυλιανίδου

Πίνακας 4: Πρώιμες επιπλοκές (Απεικονιστικά ευρήματα CT) Ευρήματα

Αριθμός 1ο έτος μετακτινικής 2ο έτος μετακτινικής GRADE ασθενών

Ομοιογενή πάχυνση εντέρου

–

Στένωση αυλού

–

Ανωμαλία έξω παρυφής

–

Σημείο Στόχο

–

Ινώδεις ταινίες στο περιορθ. λίπος

–

Ινώδεις ταινίες στο μεσεντέριο λίπος

–

Πάχυνση περιοτονίων

–

Συμφύσεις

–

Ινώδεις γραμμώσεις περικυστ. λίπους

–

Υπερτροφία περιορθ. λίπους

–

Πίνακας 5: Επιπλοκές ουροποιητικού. Ευρήματα Χωρητικότητα κύστης

–

Ανώμαλη πάχυνση τοιχ.

3/13

Συρρίκνωση ουροδόχου κύστης

–

Πίνακας 6: Απώτερες επιπλοκές Νέκρωση Αιμορραγία

Πρόσφατα, ο Yang σε μια μελέτη του αναφέρει εξίσου υψηλή διαγνωστι κή ακρίβεια στην ανάδειξη λεμφαδένων τόσο με CT όσο με μαγνητική το μογρα φία (MRI). Το πρόβλημα είναι ότι καμία μέθοδος δε μπορεί να διαχωρίσει αν πρόκειται για λεμφαδένες φλεγ μονώ δους αιτιολογίας ή νεοπλασματικής. Αυτό καθορίζεται τελικά από το μέγεθός τους. Οι περισσότεροι συγγραφείς συμφωνούν στο ότι λεμφα δένες >1cm αντιπροσωπεύουν δευτεροπαθείς εντοπί σεις με ποσοστό ακρί βειας 75-88% (33,34, 35).

Αριθμός Ημερομηνία ασθενών ακτινοθεραπείας

-

Διάτρηση

-

Συρίγγιο

-

Απόστημα

-

Γαληνός 55, 2

Στους πίνακες 4,5,6 περιγράφο νται εμπεριστατωμένα, τα απεικονιστικά ευρήματα CT των πρώιμων και απώτερων επιπλοκών του ουροποιητικού. Γενικά, οι μετακτινικές αντιδράσεις μετά από ακτινοβολία της πυέλου σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, είναι συνάρτηση του μεγέθους των πεδίων της δόσης και της τεχνικής της ακτινοθεραπείας.

Τεχνική ριζικής ακτινοθεραπείας στους ασθενείς με εντοπισμένο καρκίνο προστάτη Οι ασθενείς υποβάλλονται σε εξωτερική ακτινοθεραπεία με γραμμικό επιταχυντή που διαθέτει MLC-multilief collimator (προστατευτικά φύλλα μο λύβδου) στο Ακτινοθεραπευτικό τμήμα. Υποβάλλονται σε CT-simulator- εξο μοίωση, σχεδιασμό θεραπείας, σε αξονικό τομογράφο του τμήματος. Γίνεται τρισδιάστατος σχεδιασμός όπου η κάθε δέσμη προσαρμόζεται στο σχήμα του όγκου-στόχου. Αυτό επιτρέπει χορήγηση μεγαλύτερης δόσης στον όγκο και μι κρότερης στους γύρω φυσιολογικούς ιστούς. Σχεδιάζονται τα OAR-organs at risk (ουροδόχος κύστη, ορθό, κεφαλές μηριαίων), από τον ακτινοθεραπευτή ογκολόγο και υπολογίζονται τα DVHdose volume histograms (ιστόγραμμα δοσιμετρικών όγκων). Το τμήμα διαθέτει 3D treatment planning και κατά τη διάρκεια της θεραπείας γίνονται φιλμ επιβεβαίωσης πεδίων (portal film) για την επαλήθευση της ακρίβειας του πε-

105

δίου ακτινοβόλησης. Η τοποθέτηση, ακινητοποίηση και επαναληψιμότητα της θεραπείας γίνονται από εξειδικευμένη ομάδα ακτινοτεχνολόγων του τμήματος σε συνεργασία πάντα με το προσωπικό του τμήματος: ιατρούς, νοσηλευτές, ακτινοφυσικούς. Η συνολική δόση όγκου στον προστάτη είναι 72-76Gy με 3-4 πεδία και ολοκληρώνεται στην 3η φάση CTV3 όπου ακτινοβολείται μόνο ο προστάτης. Στην 1η φάση CTV1 ακτινοβολείται η πύελος με τους λεμφαδένες, τις σπερματοδόχες κύστες και τον προστάτη, με 45Gy (1,8Gy/συνεδρία). Στη 2 η φά ση CTV2 ακτινοβολούνται οι σπερματοδόχες κύστες και ο προστάτης μέχρι 56Gy με 1,81 Gy/Fr και στην 3η φάση CTV3 ακτινοβολείται μόνο ο προστάτης έως 76Gy με 1,82 ή 1,83 Gy/Fr. Δίνονται οδηγίες στον ασθενή να διατηρεί γεμάτη την κύστη κατά τη συνεδρία της ακτινοθεραπείας για την απομάκρυνση του λεπτού εντέρου από το πεδίο θεραπείας. Επίσης δίνονται οδηγίες διατροφής, αποφυγή φυτικών ινών, οσπρίων, τηγανιτών, λιπαρών, λαχανικών και φρού των, ξηρών καρπών κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Προβιοτικά ή αντιδιαρροϊακά φάρμακα δίνονται στον ασθενή κατά τη διάρκεια της θεραπείας εφόσον κριθούν απαραίτητα. Γίνεται παρακολούθηση των α σθενών εβδομαδιαία κατά τη διάρκεια της θεραπείας όσον αφορά την οξεία τοξικότητα σύμφωνα με το ερωτηματολόγιο που έχει δοθεί με βάση τα κριτήρια τοξικότητας της RTOG (Radiation therapy oncology Groups). Η παρακολού-

106

Σ Π Στυλιανίδου

θηση συνεχίζεται μετά τις 42 συνεδρίες (5 μέρες/εβδομάδα) ~ 8 εβδομάδες, κάθε 3 μήνες τον 1ο χρόνο, κάθε 6 μήνες για τα επόμενα 4 χρόνια και μετά ετησίως. Γίνεται έλεγχος PSA, CT πυέλου, scan οστών καταμέτρηση της τοξικότητας όσον αφορά τις μετακτινικές αλλοιώσεις στην πύελο: από την ουροδόχο κύστη, λεπτό έντερο, ορθό. Αποκλεισμός προϋπαρχόντων νο σημάτων από την ουροδόχο κύστη, το λεπτό έντερο και το ορθό.

Παρακολούθηση ασθενών - Follow Up Εκτός από τα ερωτηματολόγια που αφορούν τα κριτήρια τοξικότητας της RTOG (ουροδόχος κύστη, έντερο) (Πίνακες 1,2,3) δίνονται απαντήσεις στο IPSS (International Prostate Symptom Score) που αποτελεί screening-test των ασθενών όσον αφορά την ποιότητα ζωής τους. Αποτελείται από ερωτηματολόγιο με 8 ερωτήσεις (7 ερωτήσεις συμπτωμάτων και 1 ερώτηση για την ποιότητα ζωής) (Πίνακας 7). Απαραίτητη προϋπόθεση είναι η συγκατάθεση των ασθενών και η συνεργασία με τους ουρολόγους θεράποντες ιατρούς αυτών. Σημαντική επίσης είναι η συνεργασία με ιατρούς άλλων ειδικοτήτων γαστρεντερολόγων, μικροβιολόγων, ακτινολόγων - ακτινοδιαγνωστών, ανδρολόγων. Αρκετά χρήσιμη ίσως είναι η ψυχολογική υποστήριξη από εξειδικευμένο ψυχολόγο ογκολογικών α σθενών.

Το «screening» γίνεται για την γρήγορη διάγνωση, αναγνώριση συμ πτωματολογίας και πρότασης θεραπευτικών χειρισμών της καλοήθους υπερπλασίας του προστάτη (BPH-benign prostatic hyperplasia). Δημιουργήθηκε το 1992 από την American Urological Association. Τα 7 συμπτώματα στις ερωτήσεις (7) συμπεριλαμβάνουν: 1) την αίσθηση ότι δεν άδειασε εντελώς η κύστη μετά από το τελείωμα της ούρησης, κατά τη διάρκεια του προηγούμενου μήνα,. 2) τη συχνότητα της ούρησης, 3) την διαλείποντα περιοδικότητα της ούρησης, 4) την κατεπείγουσα ανάγκη προς ούρηση, 5) την αδύναμη ροή ούρων, 6) την πίεση για την έναρξη της ούρησης, 7) την νυκτουρία. Κάθε ένα από αυτά τα συμπτώματα αναφέρεται κατά τη διάρκεια του τελευταίου μήνα, πριν την έναρξη της RT, στη συνέχεια, κατά τη διάρκεια της θεραπείας, και στους 3 μηνιαίους, 6 μηνιαίους, ετήσιους επανε λέγχους. Το score είναι 1-5 με ολική maximum τιμή 35 (πίνακας 7). Η 8η ερώτηση που αφορά στην ποιότητα ζω ής έχει εύρος score 1-6 (πίνακας 8). Συ μπερασματικά για το IPSS ισχύει ο πίνακας 9. Τα συμπτώματα όσον αφορά το γαστρεντερικό κατώτερο: διάρροια, δυσκοιλιότητα, τεινεσμός, κοιλιακά άλγη, ειλεός, πρωκτίτιδα, αιμορροΐδες, συρίγγια αξιολογούνται βάση της EORTCRTOG κλίμακας τοξικότητας Grade 04. Με την ίδια κλίμακα γίνεται η αξιολόγηση των συμπτωμάτων του οροποιογεννητικού (ουροδόχος κύστη)- δυσου-

Γαληνός 55, 2

107

Πίνακας 7: International prostate symptom score (IPSS) Name:

Date: Not at all

Less than 1 time in 5

Less than half the

About half the time

More than half the

Almost always

Incomplete emptying Over the past month, how often you had a sensation of not emptying your bladder completely after you finish urinating?

0

1

2

3

4

5

Frequency Over the past month, how often you had to urinate again less than two hours after you finished urinating?

0

1

2

3

4

5

Intermittency Over the past month, how often have you found you stopped and started again several times when you urinated?

0

1

2

3

4

5

Urgency Over the last month, how difficult have you found it to postpone urination?

0

1

2

3

4

5

Weak stream Over the past month, how often have you had a weak urinary stream?

0

1

2

3

4

5

Straining Over the past month, how often have you had to push or strain to begin urination?

0

1

2

3

4

5

Your score

108

Σ Π Στυλιανίδου

None

1 time

2 times

0

1

2

Nocturia Over the past month, many times did you most typically get up to urinate from the time you went to bed until the time you got up in the morning?

3 times

3

4 times

4

5 times

Your score

5

Πίνακας 8: 8η ερώτηση (QDF) Quality of life due to urinary symptoms

Delight- Pleased Mostly Mixed- Mostly ed time satisfied about times

UnTerrible happy equally

satisfied and dissatisfied If you were to spend the rest of your life with your urinary condition the way it is now, how would you feel about that?

0

1

2

3

4

5

6

Total score: 0-7 Midly symptomatic; 8-19 moderately symptomatic; 20-35 severly symptomatic

Πίνακας 9: IPSS result of 7 symptoms questions.

Score 0-7 8-19 20-35

Correlation Mildly symptomatic Moderately symptomatic Severy symptomatic

ρία, συχνουρία, νυκτουρία, πυελικά άλγη, αιματουρία, σπασμοί ουροδόχου κύστης. Επίσης εκτιμάται πριν, κατά τη διάρκεια και μετά το πέρας της 3DCEBRT(HD) τόσο η στυτική λειτουργία των ασθενών, όσο και η λίμπιντο. Στους 3 μηνιαίους-6 μηνιαίους και καθεξή, ετήσιους επανελέγχους με CT πυέλου καθορίζεται βαθμός πάχυνσης- ρίκνωσης- του τοιχώματος της ουροδόχου κύστης, που αφορά την απώ-

Γαληνός 55, 2

τερη-χρόνια τοξικότητα των ασθενών. Α παραίτητος θεωρείται ο αιματολογι κός έλεγχος και οι τιμές του PSA στο Follow-up των ασθενών όπως επίσης και το ετήσιο scan οστών για τον αποκλεισμό μεταστατικής νόσου.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ Για διάστημα μεγαλύτερο των 10 ετών θεωρείτο ότι το αδενοκαρκίνωμα του προστάτη είναι ένα νεόπλασμα δοσοεξαρτώμενο (36,37). Ο Perez και συνεργάτες ανέδειξαν βελτιωμένα ποσοστά τοπικού ελέγχου του όγκου με μεγαλύτερες δόσεις ακτινοβολίας. Ασθενείς που ακτινοβολήθηκαν με δόση μικρότερη των 60Gy εμφάνισαν τοπική υποτροπή στο 38%, ενώ το ποσοστό τοπικής υποτροπής ήταν 20% με δόση 60-70Gy και 12% με δόσεις μεγαλύτερες του 70Gy. Ο Hanks και συνεργάτες παρατήρησαν ότι το ποσοστό 5 - ετούς τοπικής υποτροπής ήταν 37% με δόση 60Gy, 36% με δόση 60-64,9Gy, 28% με δόση 65-69.9Gy και 19% για εκείνους που έλαβαν 70Gy και περισσότερο. Μετά πάροδο 7 ετών, 32% των ασθενών που έλαβαν δόση 65-69Gy και 24% εκείνων που ακτινοβολήθηκαν με δόσεις υψη λό τερες εμφάνισαν τοπική υποτροπή του όγκου. Οι συγγραφείς υπέδειξαν ότι η χρήση δακτυλικής εξέτασης για την εκτίμηση τοπικής υποτροπής, ενέχει τον κίνδυνο υποεκτίμησης της κατά στασης σε ποσοστό που ανέρχεται στο 20% των περιπτώσεων. Ο τοπικός έλεγ-

109

χος του καρκίνου του προστάτη είναι ένα πολύ σημαντικό κομμάτι της ακτινο θε ραπείας. Η τοπική υποτροπή του όγκου όχι μόνο μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς την ποιότητα ζωής του ασθενούς με συμπτώματα όπως απόφραξη ουρητήρα, αιματουρία και άλγος στην πύελο αλλά και να αποτελέσει γενέ τειρα απομεμακρυσμένων μεταστάσεων που περαιτέρω θα απειλήσουν την ποιότητα ζωής του και θα ελαχιστοποιή σουν την πιθανότητά του για μακρά επιβίωση. Ο Fuks και οι συνεργάτες του έκαναν μια ανασκόπηση σε 679 ασθενείς όπου η σταδιοποίηση έγινε κατόπιν χειρουργικής επεμβάσεως με καρκίνωμα προστάτη, οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν με βραχυθεραπεία στο Memorial Sloan -Kettering Cancer Center (MSKCC) (38). Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι ο τοπικός έλεγχος του όγκου είναι ο πιο σημαντικός παράγοντας για την πιθανότητα εμφάνισης δευτεροπαθών εντοπίσεων. Το ποσοστό 15 - ετούς επιβίωσης χωρίς εμφάνιση δευτεροπαθών εντοπίσεων ήταν 77% σε 351 ασθενείς με τοπικό έλεγχο του καρκίνου, ενώ 328 ασθενείς εμφάνισαν τοπική υποτροπή και το ποσοστό μόλις έφθανε το 24%. Η εμφάνιση απομεμακρυσμένων μεταστάσεων σε ασθενείς με έλεγχο του καρκίνου, προφανώς προέρχεται από την ανίχνευση μικρομεταστάσεων πριν την θεραπεία (μέσο διάστημα 37 μή νες), σε σύγκριση με ασθενείς με τοπική υποτροπή (μέσο διάστημα 54 μήνες), υποστηρίζοντας έτσι την υπόθεση ότι σε ασθενείς με υπόλειμμα όγκου, η εμ-

110

Σ Π Στυλιανίδου

φάνιση και η διασπορά μεταστάσεων οφείλεται δευτερογενώς στην αναγέννηση του υπολειμματικού όγκου. Ομοίως, μια αύξηση στο ποσοστό εμφάνισης απομεμακρυσμένων μεταστάσεων αναφέ ρεται και από τον Kuban και συν. (39). Ασθενείς με τοπική υποτροπή μετά από θεραπεία εμφάνισαν απομεμακρυσμέ νες μεταστάσεις σε ποσοστό 68% συγκριτικά με 37% σε εκείνους που δεν είχαν στοιχεία τοπικής υποτροπής. Το ποσοστό 5- ετούς επιβίωσης ασθενών με τοπικό έλεγχο καρκίνου ήταν 86% συγκριτικά με 56% για εκείνους με τοπική υποτροπή. Ο Frieha και ο Bagshaw ανέφεραν ότι 28 στους 39 ασθενείς με θετική βιοψία, εμφάνισαν μεταστάσεις ενώ 6 στους 25 ασθενείς με αρνητική βιοψία εμφάνισαν μεταστάσεις μετά από ακτινοθεραπεία. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι ο τοπικός έλεγχος του όγκου μπορεί να μειώσει το ποσοστό ανάπτυξης δευτεροπαθών εντοπίσεων. Δυστυχώς απόπειρες αύξησης της δόσης ακτινοβολίας έχουν σαν αποτέλεσμα την υψηλή πρόσληψη από την ουροδόχο κύστη και το ορθό με αποτέλεσμα αύξηση της νοσηρότητας αυτών των οργάνων. Τα δεδομένα για τον βαθμό αντοχής στην ακτινοβολία του ορθού και της ουροδ. κύστης είναι περιορισμένα (40). Ο Smit και συν. σε μια αναδρομική μελέτη ανέλυσαν την πιθανότητα εμφάνισης μετακτινικής πρωκτίτιδας ανάλογα με την δόση ακτινοβολίας. Το ποσοστό εμφάνισης μέτριας έως οξείας πρωκτίτιδας μετά πάροδο 2 ετών ήταν 22% με δόση < 70Gy και αυξανόταν

στο 60% με δόση που ξεπερνούσε τα 75Gy. Τα δεδομένα ανάλυσης της RTOG 7506 και 7706 απέδειξαν ότι δόσεις άνω των 70Gy έχουν ποσοστό εμφάνισης σοβαρών μετακτινικών αλλοιώσεων σε λιγότερο από το 3% των ασθε νών. Σημαντική αύξηση του ποσοστού νοσηρότητας που αγγίζει το 7% παρατηρείται σε δόσεις ακτινοβολίας που ξεπερνούν κατά πολύ τα 70Gy (41-42). Ο Ten Haken και συν. κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι με τη 3-Δ σύμμορφη ακτινοθεραπευτική τεχνική, η κλι μάκωση της δόσης πέραν των 70Gy είναι εφικτή. Ωστόσο, η ακριβής αντοχή και αποτελεσματικότητα αυτών των επιπέδων δόσης ακτινοβολίας απαιτούν επιπλέον κλινικές μελέτες (43). Η μελέτη των Michalski και συν. σχεδιάστηκε για τον καθορισμό της ανεκτικότητας του προστάτη αδένα και των γύρω ιστών, στη μέγιστη δόση ακτινοβολίας με 3-D σύμμορφη ακτινοθεραπευτική τεχνική. Επιπλέον, στη μελέτη αναφέρεται το φυσιολογικό ποσοστό τοξικότητας του ορθού και της ουρο δόχου κύστης μετά 3-D σύμμορφη ακτινοθεραπευτική τεχνική. Τοπικός έλεγχος, επιβίωση και απομεμακρυσμένες μεταστάσεις αποτελούν δευτερεύοντα ζητήματα. Αρχικά, η ακτινοθερα πεία χωρίς τον συνδυασμό βοηθητικής ορμονικής θεραπείας θεωρείτο απαραίτητα. Μετά τη δημοσίευση μελετών της RTOG 86-10 και 85-31, η βοηθητική ορμονολογική θεραπεία σε ασθενείς υψη λού κινδύνου, ενδείκνυτο (44,45). Αυτή η τροποποίηση του πρωτοκόλλου υπάρχει πιθανότητα να προκαλέσει

Γαληνός 55, 2

σύγχυση στην πρώιμη εκτίμηση του τοπικού ελέγχου του όγκου μετά από μέτρηση του PSA. Ωστόσο, ο κύριος στόχος παραμένει αναλλοίωτος και δεν είναι άλλος από την εκτίμηση της τοξικότητας. Το σχέδιο ακτινοθεραπείας σε ασθενείς που έλαβαν νεοπικουρική ορμονοθεραπεία καθοριζόταν από την μείωση του όγκου του προστάτη μετά την ορμονοθεραπεία. Αυτή η προσέγγιση διαφέρει από τη μέθοδο του Fox Chase Center όπου η 3-D σύμμορφη ακτινοβολία εφαρμοζόταν για το μέγεθος του προστάτη προ ορμονοθεραπείας, με αποτέλεσμα την αυξημένη πρόσληψη ακτινοβολίας από την κύστη και το ορθό (38). Στη συγκεκριμένη μελέτη χρησιμοποιήθηκε το σύστημα βαθμονόμησης της RTOG για τις οξείες και απώτερες επιπλοκές. Το αποτέλεσμα ήταν η σύγκριση των πρόσφατων αποτελεσμάτων με παλαιότερα δεδομένα της RTOG. Το σύστημα βαθμονόμησης της RTOG έχει αμφισβητηθεί πρόσφατα (46). Η αιμορραγία του ορθού που απαιτεί άνω των δύο καυτηριάσεων, βαθμονομείται σε επιπλοκή grade 3. Τα δεδομένα που παρουσιάζονται σε αυτή τη πρώτη μελέτη από την 3DOG RTOG 9406 είναι συγκρίσιμα με πα λαιότερα δεδομένα. Σε αυτή την προεισαγωγική ανάλυση, παρά τις συγκριτικά υψηλότερες δόσεις ακτινοβολίας, το ποσοστό απώτερων επιπλοκών grade 3 είναι σημαντικά μικρότερο από αυτό που περιγράφεται σε παλαιότερες με λέτες της RTOG 7506 και 7706. Οι προαναφερθείσες μελέτες εστίασαν στην

111

εκτίμηση των επιπλοκών: μετά από ακτινοθεραπεία πυέλου και παρααορτικά σε σύγκριση με ακτινοθεραπεία μόνο ης πυέλου σε προχωρημένου σταδίου καρκίνο και μετά από ακτινοθεραπεία πυέλου και προστάτη σε σύγκριση με ακτινοθεραπεία μόνο στον προστάτη σε αρχικό στάδιο καρκίνου. Δεν υπήρχε αυξημένος κίνδυνος μετακτινικής πρωκτίτιδας στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία πυέλου και προστάτη συγκριτικά με εκείνους που ακτινοβο λήθηκαν μόνο στον προστάτη (41). Η σύγκριση των αποτελεσμάτων της μελέτης 9406 και της 7706 περιελάβανε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία μόνο του προστάτη, επιβεβαιώνει το χαμηλότερο ποσοστό εμφάνισης επιπλοκών σε ασθενείς που εφαρμόστηκε η τεχνική 3D.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η πρόοδος της τεχνολογίας και η εφαρμογή νέων τεχνικών εξωτερικής ακτινοθεραπείας - τρισδιάστατης σύμμορφης ακτινοθεραπείας, με υψηλές θεραπευτικές δόσεις, στον όγκο-στόχο συμβάλλει στην ελαχιστοποίηση της οξείας και χρόνιας τοξικότητας που αφορά στην ακτινοβόληση της πυέλου και στην εντοπισμένη HD(high-dose) έως 76Gy εξωτερική ακτινοθεραπεία στους ασθενείς με εντοπισμένο Ca προστάτη. Έτσι, οι ασθενείς με εντοπισμένο καρκίνο του προστάτη που υποβάλλονται σε εξωτερική ακτινοθεραπεία (3DCEBRT) με εντοπισμένη υψηλής

112

Σ Π Στυλιανίδου

δόσης ακτινοβολία, αυξάνουν το προσδόκιμο επιβίωσης βελτιώνοντας συγ χρόνως την ποιότητα ζωής τους.

beam radiotherapy, prostate cancer, acute and chronic toxicity.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ ABSTRACT 1.

Stylianidou P S. Radical radiotherapy in patients with prostate cancer and radiation toxicity. Review in the li terature. Galenus 2013; 55: 95-115.

External Beam Radiation The rapy (EBRT) remains one of the primary treatment modalities for patients with localized or locally advanced prostate cancer. Three Dimensional Conformal Radiation Therapy (3DCRT) is widely-used technique for delivering high-dose radiation, in radical radiotherapy in prostate cancer. Generally, there are some short term side effects such as bladder inflammation, diarrhea, sore skin in the genital area, loss of pubic hair, worsening of hemorrhoids or rectal irritation with occasional slant blood and fatigue during and after 3DCRT. Also there are some possible long term side effects such as, proctitis, increased frequency of bowel movements, problems passing urine, impotence. The appropriate application of 3DC-EBRT technique in patients undergoing radical radiotherapy, al lowed localized therapy with curative intent, after high dose RT, decreasing acute and chronic toxicity.

Key words: Radical external

Hauer-Jensen M, Wang J, Denham JW. Bowel injury: current and evolving management strategies. Semin Radiat Oncol. 2003; 13(3):357-371.

2. Davidson SE, S.Faithfull S. Late radiotherapy effects: in bowel morbidity adequately documented or patients needs managed appropriately? Clinical oncology 2006; 18:419-420.

3. King M, Mc-Coney C, Lafier TN, et al. Improved survival after concurrent weekly cisplatin and radiotherapy for cervical carcinoma with assessment of acute and late side-effects. Clin Oncol 2006; 18:38-45.

4. McGough C, Baldwin C, Frost G, et al. Role of nutritional intervention in patients treated with radiotherapy for pelvic malignancy. Br J Cancer 2004; 90:2278-2287.

5. Gami B, Harrington K, Blake P, et al. How patients manage gastrointestinal symptoms after pelvic radiotherapy. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18:987-994.

6. Denton A, Bond SJ, Mathews S, et al. National audit of the management and outcome of carcinoma of the cervix treated with radiotherapy in 1993. Clin Oncol 2000; 90:347-353.

7. Andreyew H, Vlavianos P, Blake P, et al. Gastrointestinal symptoms after pelvic radiotherapy: In J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 62:14641471.

8. Kennedy A, Rogers A. Improving self management skills: a whole systems approach. Br J Nurs 2001; 10:734-737.

9. Pollack J, Holm T, Cedermark B, Holmstrom B, Melligren A. Long-term effect of preoperative radiation therapy on anorectal function. Dis Colon Rectum.2006; 49(3):345-352.

10. Mathias Turina, MD, PhD; Aaron M. Mulhall,

Γαληνός 55, 2

113

BA; Suhal S. Mahid, MRCS; Catheryn Yashar, MD; Susan Galandiuk, MD. Frequency and surgical management of chronic complications related to pelvic radiation. Arch Surg.2008; 143(1): 46-52.

Allen-Mersch TG, Wilson EJ, Hope-Stone HF, Mann CV. Has the incidence of radiation induced bowel damage following treatment of uterine carcinoma changed in the last 20 years? J R Soc Med.1986; 79(7):387-390.

Hatcher PA, Thomson HJ, Ludgate SN, Small WP, Smith AN. Surgical aspects of intestinal injury due to pelvic radiotherapy. Ann Surg.

1985; 201(4):470-475.

Ataman F, Zurlo A, Artignan X, van Tienchoven G, Blank LE, Warde P, Dubois JB, Jeanneret W, Keuppens F, Bernier J, Kuten A, Collette L, Pierart M, Bolla M. Late toxicity following conventional radiotherapy for prostate cancer: analysis of the EORTC trial 22863. Eur J Cancer 2004; 40(11):1674-1681.

Fowler FJ, Barry MJ, Lu-Yao G, Wasson JH, Bin L. Outcomes of external beam radiation therapy for prostate cancer: a study of Medicare beneficiaries in three surveillance epidemiology and end results areas. J Clin Oncol 1996; 14(8): 2258-2265.

Robinson JW, Moritz S, Fung T. Meta-analysis of rates of erectile function after treatment of localized prostate carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002; 54(4):1063-1068.

Baxter NN, Trepper JE, Durhann SB, Rothenberger DA, Virnig BA. Increased risk of rectal cancer after prostate radiation: a populationbased study. Gastroenterology 2005; 128(4):

18. Sanhib K Mishra, Siddhartha Laskar, Mary Ann Muckaden, Pranshu Mohindra, Shyam K Shrivastava, Ketayun A. Dinshaw Monthly palliative pelvic radiotherapy in advanced carcinoma of uterine cervix cancer journal 2005; 1(4):208212.

19. Gillinsky NH, Burns DG, Barbezat GO, Levin W, Myers HS, Marks IN. The natural history of radiation-induced proctosigmoiditis: an analysis of 88 patients. Q J Med. 1983; 52(205):40-53.

20. Miller AR, Martenson JA, Nelson H, et al. The incidence and clinical consequences of treatment-related bowel injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys.1999; 43(4):817-825.

21. Perez CA, Lee HK, Georgiou A, Lockett MA. Technical factors affecting mordibity in definitive irradiation for localized carcinoma of the prostate. Int Radial Oncol Biol Phys.1994; 28(4): 811-819.

22. Babb RR. Radiation proctitis: a review. Am J Gastroenterol.1996;91(7):1309-1311.

23. Kimose HH, Fischer L, Spjeldas N, Wara P. Late radiation injury of the colon and rectum: surgical management and outcome. Dis Colon Rectum.2003; 32(8):684-689.

24. Johnson MJ, Roberston GM, Frizelle FA. Management of late complications of pelvic radiation in the rectum and annus: a review. Dis Colon Rectum.2003; 46(2):247-259.

25. Nathalson DR, Espat NJ, Nash GM, et al. Evaluation of preoperative and post operative radiotherapy on long term functional results of straight coloanal anastomosis. Dis Colon Rectum. 2003; 46(7):888-894.

26. Brenner DJ, Curtis RE, Hall EJ, Ron E. Second

819-824.

17. Liauw SL, Sylvester JE, Morris CG, Blasko JC, Grimm PD. Second malignancies after prostate brachytherapy: incidence of bladder an colorectal cancers in patients with 15 years of potential follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66(3):669-673.

malignancies in prostate carcinoma patients after radiotherapy compared with surgery. Cancer. 2000; 88(2):398-406.

27. Neugut AL, Ahsan H, Robinson E, Ennis RD. Bladder carcinoma and other second malignancies after radiotherapy for prostrate carcinoma.Cancer.1997; 79(8):1600-1604.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

114

Σ Π Στυλιανίδου

28. Ashmann JB, Zelefsky MJ, Hunt MS, Leibel SA, Fucks Z. Whole pelvic radiotherapy for prostate cancer using 3D conformal and intensity-modulated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys.

2005; 63(3):765-771.

29. Kupelian PA, Thakkar W, Khuntia D, Reddy CA, Klein EA, Mahadevan A. Hypofractionated intensity-modulated radiotherapy for localized prostate cancer: long term outcomes.Imt J Radiat Oncol Biol Phys.2005; 63(5):1463-1468.

30. Denton A, Andreyew HJ, Forbes A, et al. Systematic review for non-surgical interventions for the management of late radiation proctitis. Br J Cancer 2002; 87:134-143.

31. Holler U, Hoecht S, Wudel E, Hinkelbein W. Osteoradionecrosis after radiotherapy for gynecologic timors. Strahlenther Oncol, 2001 Juin; 177(6): 291-5.

32. Michaski JM, Purdy JA, Winter K, Roach M 3rd. Preliminary report of toxicity following 3D radiation therapy for prostate cancer on 3DOG/ RTOG 9406. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000 Jan 5; 46(2):391-402.

33. Kin SH, Choi BI, Lee HP, et al. Uterine cervical carcinoma: comparison of CT and MR findings.

Radiology 1990; 175:45-51.

34. Dooms GC, Hricak H, Crooks LE, Higgins CB. Magnetic resonance imaging of the lymph nodes: comprison with CT.Radiology 1984; 153: 719-728.

35. Swarhz LB, Pangeas E, Lange R, Rizzo J, Florence C, McCarthly S. Female pelvis:impact of MR imaging on treatment decisions and net cost analysis. Radiology 1994; 192:55-60.

36. Hanks GE, Martz KL, Diamond JJ. The effect of dose on local control of prostate cancer. Int J Radial Oncol Biol Phys 1988; 15:1299-1305.

37. Perez CA, Pilepich MV, Zinuska F. Tumor control in definitive irradiation of localized carcinoma of prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986; 12:523-531.

38. Fuks Z, Leibel SA, Walner KE, et al. The effect

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

of local control on metastatic dissemination in carcinoma of the prostate: Long-term results in patients treated with 125 I implantation. Int J Radiol Oncol Biol Phys 1991; 21:537-547.

Kuban D, EL-Mahdi AM, Schellhammer PF. Effect of local tumor control on distant metastasis and survival in prostatic adenocarcinoma.

Urology 1987; 30:420-426.

Pilepich MV, Asbell SO, Krall JM, et al. Correlation of radiotherapeutic parameters and treatment related morbidity. Analysis of RTOG Study 7706. Int J Radiat Oncol Biol Phy 1987; 13:1007-1012.

Lawton CA, Won M, Pilepich MA, et al. Longterm treatment sequelae following external beam irradiation adenocarcinoma of the pro state. Analysis RTOG studies 7506 and 7706.

Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991; 21: 935-939.

Hanks GE. Eternal-beam radiation therapy for clinically localized prostate cancer: Patterns of care studies in the United States. NCI Monogr 1988; 7:75-84.

Ten Haken RK, Perez-Tamayo C, Tersser RJ, et al. Boost treatment of the prostate using shaped, fixed fields. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 16:193-200.

Pilepich MV, Caplan R, Byhardt RW, et al. Phase III trial of androgen suppression using goserelin in unfavorable-prognosis carcinoma of the prostate treated with definitive radiotherapy: Report of Radiation Therapy Oncology Group Protocol 85-31. J Clin Oncol 1997; 15: 1013-1021.

Pilepich MV, Krall JM, al-Sarraf M, et al.

Andro gen deprivation with radiation therapy

compared with radiation therapy alone for locally advanced prostatic carcinoma: A randomized comparative trial. Urology 1995; 45: 616623.

46. Hanlon LA, Schulthesis TE, Hunt MA, et al.

Chronic rectal bleeding after high-dose conformal treatment of prostate cancer warrants modi-

Γαληνός 55, 2

fication of existing morbidity scales. Int J Radia Oncol Biol Phys 1997; 38:59-63.

115

Hμερομηνία υποβολής: 21-2-2013 Ημερομηνία έγκρισης: 13-5-2013 Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Στυλιανίδου Π Σ Ακτινοθεραπεύτρια-Ογκολόγος, Επιμελήτρια Β' Τμήμα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας ΠΓΝΘ ΑΧΕΠΑ, Α.Π.Θ., Ιατρική Σχολή Σαμοθράκης 10, Ελευθέριο-Κορδελιό Τ.Κ. 56334, Θεσσαλονίκη.

E.mail: stell_star@yahoo.gr

ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 55ος, τεύχος 2ο, σελ. 116-132, 2013

ΤΑ ΑΠΩΤΕΡΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΟΥ ΧΕΙΡΟΥΡΓΗΘΕΝΤΟΣ ΣΥΓΓΕΝΟΥΣ ΜΕΓΑΚΟΛΟΥ Ι ΠΑΤΟΥΛΙΑΣ, Κ ΠΡΟΔΡΟΜΟΥ, Θ ΦΕΙΔΑΝΤΣΗΣ, Δ ΠΑΤΟΥΛΙΑΣ, Μ ΜΗΤΡΟΥΔΗ, ΙΓΝ ΚΑΛΛΕΡΓΗΣ, Γ ΚΟΥΤΣΟΥΜΗΣ Α΄ KΛΙΝΙΚΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΠΑΙΔΩΝ Α.Π.Θ., Γ.Ν.Θ. Γ. ΓΕΝΝΗΜΑΤΑΣ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Οι σημαντικότερες απώτερες επιπλοκές του χειρουργηθέντος συγγενούς μεγακόλου είναι η μετεγχειρητική εντεροκολίτιδα, η ακράτεια, η δυσκοιλιότητα, ο συμφυτικός ειλεός, η παραμένουσα απόφραξη, το περιεδρικό (ορθοδερματικό) συρίγγιο, οι επιπτώσεις στο ουροποιητικό σύστημα και η στυτική δυσλειτουργία. Οι πάσχοντες από ολικό μεγάκολο - γενικότερα μεγάλου μήκους αγαγγλιόνωση -, σύνδρομο Down και σύνδρομο Finnish έχουν δυσμενέστερη πρόγνωση. Σε πρόσφατες μελέτες διαπιστώνεται ότι το 27-50% των χειρουργηθέντων παιδιών έχουν ικανοποιητική λειτουργία του παχέος εντέρου έναντι του 65-100% που προέκυπτε από προγενέστερες μελέτες. Η ποιότητα ζωής αυτών των παιδιών καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από την εκδήλωση ακράτειας κοπράνων, δυσκοιλιότητας και ενούρησης. Οι κυριότερες μέθοδοι εκτίμησης του μετεγχειρητικού αποτελέσματος είναι η διάβαση του παχέος εντέρου, το αφοδευσιόγραμμα, ο χρόνος διέλευσης του σκιαγραφικού και η μανομετρία. Μια σταθερή παραδοχή στις περισσότερες αναδρομικές μελέτες είναι ότι με την πάροδο του χρόνου η λειτουργικότητα του εντέρου βελτιώνεται σταδιακά. Αυτή η βελτίωση είναι εμφανέστερη μετά τη περίοδο της εφηβείας. Με την ανασκοπική αυτή μελέτη μπορούν να εξαχθούν τα εξής συμπεράσματα: 1. Τα απώτερα αποτελέσματα του χειρουργηθέντος μεγακόλου θεωρούνται ικανοποιητικά στο 90%, όμως φυσιολογικές συνήθειες ανα-

Γαληνός 55, 2

117

κτά το έντερο μόνο στο 40% αυτών των παιδιών. Στα χειρουργηθέντα παιδιά η βασική πίεση ηρεμίας και η μέγιστη πίεση εξώθησης παραμένουν χαμηλότερες σε σχέση με τους υγιείς μάρτυρες.

2. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η αντιμετώπιση του μεγακόλου σε μικρότερες ηλικίες αυξάνει τη πιθανότητα κακώσεων στον έσω σφιγκτήρα.

3. Η επίπτωση της εντεροκολίτιδας είναι μεγαλύτερη στη Swenson, της δυσκοιλιότητας στη Duhamel ενώ της ακράτειας και του αυξημένου αριθμού των κενώσεων στη Soave.

4. Εφόσον κατά την απώτερη μετεγχειρητική περίοδο παραμένουν τα ενοχλήματα, πρέπει να γίνεται διεξοδική εκτίμηση του εγχειρητικού αποτελέσματος, ώστε να αποκλείεται ενδεχόμενο τεχνικό σφάλμα. Αυτή η αρχή πρέπει να διέπει ιδιαίτερα τις περιπτώσεις παραμένουσας απόφραξης και μετεγχειρητικής εντεροκολίτιδας. Λέξεις κλειδιά: χειρουργηθέν συγγενές μεγάκολο, επιπλοκές, μετεγχειρητική εντεροκολίτιδα, ακράτεια κοπράνων, δυσκοιλιότητα, παραμένουσα απόφραξη.

ΕΙΣΑΓΩΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ Οι επιπλοκές του χειρουργηθέ ντος μεγακόλου διακρίνονται σε πρώιμες οι οποίες εκδηλώνονται εντός των πρώτων 30 μετεγχειρητικών ημερών και σε απώτερες οι οποίες εκδηλώνονται αργότερα. Οι συχνότερες πρώιμες επιπλο κές είναι η διαφυγή από την αναστόμωση (1-10%), η δημιουργία αποστήμα τος-cuff abscess-(5%), ο συμφυτικός ειλεός (7,5-10%), το παράτριμμα, η διαπύηση του τραύματος, η διάσπαση του τραύματος και οι επιπλοκές της στομίας (πρόπτωση, στένωση, οπισθολίσθιση, διάσπαση του δέρματος πέριξ της στομίας, κήλη από το τοιχωματικό χάσμα (parastomal hernia) (1,2,3,4,5). Η διαφυγή από την αναστόμωση σχετίζεται

αναλογικά με την τάση ή την ισχαιμία της αναστόμωσης, τη κακή θρέψη, τη χορήγηση στερινοειδών και την παραμονή αγγαγλιονικού τμήματος (2,5). Οι σημαντικότερες απώτερες επιπλοκές είναι η μετεγχειρητική εντεροκολίτιδα, η ακράτεια, η δυσκοιλιότητα, ο συμφυτικός ειλεός, η παραμένουσα απόφραξη, το περιεδρικό (ορθοδερματικό) συρίγγιο, οι επιπτώσεις στο ουροποιητικό σύστημα και η στυτική δυσλειτουργία (6). Η αναφερθείσα θνητότητα σε απώτερο χρονικό διάστημα (late mortality) των χειρουργηθέντων για μεγάκολο παιδιών αντιστοιχεί στο 0,7-5% είναι δε συχνότερη σε παιδιά με μεγάλο μήκος α γαγγλιόνωσης (7,8). Επίσης βασικό αιτιολογικό υπόστρωμα είναι τα βαριά επεισόδια εντεροκολίτιδας (7).

118

Ι Πατουλιάς και συν

Η ποιότητα ζωής αυτών των παιδιών καθορίζεται σε μεγάλο βαθμό από την εκδήλωση ακράτειας κοπράνων, δυσκοιλιότητας και ενούρησης. Γενικά στο 44-64% των χειρουργηθέντων παιδιών παρατηρείται μετεγχειρητικά κάποιος τύπος τροφικής δυσανεξίας για την αντιμετώπιση της οποίας απαιτείται τροποποίηση του διαιτολογίου προκειμένου να ρυθμισθούν οι κενώσεις. Η τροφική δυσανεξία εκδηλώνεται συνήθως κατά την κατανάλωση φρούτων, λαχανικών καθώς και λιπαρών τροφών (8). Οι πάσχοντες από ολικό μεγάκολο - γενικότερα μεγάλου μήκους αγαγγλιόνωση-, σύνδρομο Down και σύνδρομο Finnish έχουν δυσμενέστερη πρό γνωση (4,8,9,10). Το σύνδρομο Finnish αφορά συχνότερα το άρρεν φύλο (αγόρια/κορί τσια=3/1) και χαρακτηρίζεται από: υποπλασία του εξωδέρματος που αφορά κυρίως τις τρίχες και το χόνδρινο ιστό, επιδεκτικότητα σε λοιμώξεις λόγω μειωμένης αμυντικής ανταπόκρισης, αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης κακοηθειών, αναιμία, και μεγάκολο (10,11,12, 13,14). Η πιθανότητα ολικού μεγακό λου είναι ιδιαίτερα αυξημένη καθώς αφορά στο 1/4 του συνόλου αυτών των παι διών. Η αυξημένη επίπτωση νοση ρότητας και θνητότητας αυτών των παιδιών αποδίδεται στο υψηλό ποσοστό μετεγχειρητικής εντεροκολίτιδας (>45%), στις υποτροπιάζουσες λοιμώξεις, αλλά και στην ανάπτυξη κακοήθειας (συχνότερα non-Hodgkin λεμφώματος) (15). Σε παλαιότερες αναδρομικές μελέτες που αφορούσαν παιδιά χειρουρ-

γηθέντα για συγγενές μεγάκολο με μετεγχειρητική αξιολόγηση σε 5-10 έτη, προκύπτει ότι στο 65-100% (MO 90%) των περιπτώσεων τα αποτελέσματα εκτιμώνται σαν ικανοποιητικά (16). Σε πρόσφατες όμως μελέτες, στις οποίες η συλλογή και η αξιολόγηση των δεδομένων έγινε με αντικειμενικά μετρήσιμα σκορ, διαπιστώνεται σαφής διαφορο ποίηση σχετικά με τα αναφερθέντα ποσοστά, καθώς το 27-50% των χειρουργηθέντων παιδιών (έναντι του 65-100%), έχουν ικανοποιητική λειτουργία του παχέος εντέρου. Οι κυριότερες μέθοδοι εκτίμησης του μετεγχειρητικού αποτε λέσματος είναι η διάβαση του παχέος εντέρου, το αφοδευσιόγραμμα, ο χρόνος διέλευσης του σκιαγραφικού και η μανομετρία. Μια σταθερή παραδοχή στις περισσότερες αναδρομικές μελέτες είναι ότι με την πάροδο του χρόνου η λειτουργικότητα του εντέρου βελτιώνεται σταδιακά (18). Αυτή η βελτίωση είναι εμφανέστερη μετά την περίοδο της εφηβείας. Σε αναδρομικές μελέτες που α ξιολογήθηκε, με τη διενέργεια μανομετρίας, το μετεγχειρητικό αποτέλεσμα σε απώτερη χρονικά βάση διαπιστώθηκε μειωμένη δραστηριότητα του σφιγκτηριακού μηχανισμού (16,17,18). Σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες τόσο η μέγιστη πίεση εξώθησης όσο η πίεση ηρεμίας του ορθού είναι μικρότερες (πίνακας 1). Οι αντίστοιχες μετρήσεις στους μάρτυρες (σε εκατοστά στήλης ύδατος) ήταν: πίεση ηρεμίας 61,5, μέγιστη πίεση εξώθησης 86 και εκούσια μυική ισχύς 16.

Γαληνός 55, 2

119

Πίνακας 1. Ευρήματα μανομετρίας που διενεργήθηκε μετεγχειρητικά. Οι πιέσεις μετρώνται σε cm στήλης ύδατος. Ασθενείς (σύνολο 54)

Πίεση ηρεμίας

Φυσιολογική εγκράτεια 25,9% (14 ασθενείς)

25

52,5 (30-100)

24,5

20

45

25

15

52,5 (7,5-60)

28,5

Ικανοποιητική εγκράτεια 62,97% (34ασθενείς) Μειωμένη εγκράτεια 11,13% (6 ασθενείς)

Μια δεύτερη παρατήρηση αφορά στην διαφοροποίηση των ευρημάτων της μανομετρίας με βάση την παράμετρο ηλικία αντιμετώπισης του μεγακόλου (πίνακας 2). Πίνακας 2. Σύγκριση αποτελεσμάτων της μανομετρίας σε χειρουργηθέντες για μεγάκολο στην παιδική ηλικία (ομάδα Α) και στην ενήλικο ζωή (ομάδα Β). Οι αναφερόμενες τιμές είναι σε cm στήλης ύδατος. α/α

Πίεση ηρεμίας Μέγιστη πίεση εξώθησης

Ενήλικες 42 (23-65)

79,6 (58-95)

Παιδιά

50,8 (44-80)

20,4 (15-25)

Είτε οι χειρουργηθέντες για με γάκολο ήταν ενήλικες είτε παιδιά, τόσο η πίεση ηρεμίας όσο η μέγιστη πίεση εξώθησης ήταν σαφώς χαμηλότερες σε

Μέγιστη πίεση εξώθησης

Εκούσια μυική ισχύς

σχέση με αυτές των μαρτύρων. Αυτό μπο ρεί να εξηγηθεί με το ότι τεχνικά υφίσταται βλάβη ο έσω σφιγκτήρας κατά την επέμβαση - η οποία είναι σαφώς μεγαλύτερη όταν η επέμβαση διενεργείται κατά τη παιδική ηλικία. Η μειωμένη πίεση ηρεμίας που οφείλεται στην απουσία χάλασης του έσω σφιγκτήρα, συνέπεια της αγαγγλιόνωσης, είναι μόνιμη διαταραχή. Αυτή η διαταραχή αντιρροπείται από την δραστηριότητα των μυών του πυελικού εδάφους (έξω σφιγκτήρας, ανελκτήρας, γλουτιαίοι μύες) που συσπώνται εκούσια για να εξασφαλισθεί η εγκράτεια, με την προυπόθεση ότι δεν έχουν υποστεί κακώσεις στο χρόνο της κύριας επέμβασης. Η παρατήρηση της παραμονής του παθολογικού ορθοπρωκτικού αντανακλαστικού στους χειρουργηθέντες ασθενείς (απουσία χάλασης του έσω σφιγκτήρα όταν διατείνεται το ορθό) ανε ξάρτητα από τον τύπο της κύριας επέμ-

120

Ι Πατουλιάς και συν

βασης, επιβεβαιώνεται από πολλούς συγγραφείς την τελευταία δεκαετία, με πλέον αντιπροσωπευτική μελέτη αυτή του Zhang: σε σύνολο 346 ασθενών με μεγάκολο που αντιμετωπίσθηκαν με τη τεχνική Swenson μόνο το 3,5% είχε θετικό ορθοπρωκτικό αντανακλαστικό μετεγχειρητικά (17). Αντίθετα σε παλαιότερες μελέτες αναφέρονταν ότι το ορθοπρωκτικό αντανακλαστικό ομαλοποιείτο μετεγχειρητικά στο 39-91% (Holschneider, Nagasaki) (18,19). Μια ιδιαίτερη οντότητα είναι αυτή του υπερβραχέος μεγακόλου (internal anal achalasia). Η μανομετρία σαν διαγνωστική μέθοδος έχει καταλυτική συμβολή, με την τεκμηρίωση της απουσίας του ορθοπρωκτικού αντανακλαστικού (19). Η επέμβαση εκλογής είναι η μυεκτομή του έσω σφιγκτήρα κατά Lynn (18,20). Εναλλακτικά - με δυνατότητα επανάληψης - μπορεί να εφαρμοσθούν: α) τοπική θεραπεία με βουτυλίνη (botulinum toxin) για τη χάλαση του έσω σφι γκτήρα (21,22). Σαν μέθοδος θεω ρείται εξ ίσου αποτελεσματική και λιγό τερο επεμβατική από την μυεκτομή (15,22,23). β) τοπική εφαρμογή κρέμας νιτρώδους (nitroglycerin paste) (24). Σε αντιπροσωπευτικές αναδρομικές μελέτες που αφορούσαν την αντιμετώπιση παι διών με υπερβραχύ μεγάκολο (25, 26,27) διαπιστώνεται ότι: α) η δυσκοιλιότητα παρέμεινε στο 23% και αντιμετωπίζονταν επιτυχώς με χορήγηση υπακτικών και β) το 31% των ασθενών (15, 5% + 15,5%) είχε μικρού βαθμού α κράτεια με συνέπεια να περιορίσουν τις κοινωνικές δραστηριότητές τους. Οι μι-

σοί από αυτούς τους ασθενείς (15,5%) είχαν ακράτεια από υπερπλήρωση λόγω της δυσκοιλιότητας. Σε 1 ασθενή 2,5 έτη μετά την μυεκτομή απαιτήθηκε η διενέργεια εκτομής του ορθοσιγμο ει δούς λόγω της παραμένουσας εντονότατης διάτασής του. Συμφυτικός ειλεός (intestinal obstruction) H επίπτωση του συμφυτικού ειλεού ανεξάρτητα από τη διενεργηθείσα κύρια επέμβαση κυμαίνεται γύρω στο 4 21% (ΜΟ 6- 8%)27,28. Πρέπει να τονισθούν: α) ότι η επίπτωση του συμφυτικού ειλεού δεν διαφοροποιείται με βά ση τον τύπο της κύριας επέμβασης και β) η επίπτωση είναι γενικά μεγα λύτερη συγκριτικά με τις υπόλοιπες επεμβάσεις κοιλίας που διενεργούνται κατά την παιδική ηλικία: (3-8% σε ε πεμβάσεις κατά τη νεογνική ηλικία και 2% σε επεμβάσεις κατά την παιδική ηλικία) (4,28,29). Δυσκοιλιότητα (constipation) Ως δυσκοιλιότητα ορίζεται η κατάσταση με 2 ή λιγότερες κενώσεις ανά εβδομάδα, με παρουσία συνοδών ενοχλημάτων, για διάστημα μεγαλύτερο των 4-6 μηνών. H παραμένουσα δυ σκοιλιότητα αναφέρεται στο 5-10% των περιπτώσεων (27,28,29,30). Μια παρατήρηση που προκύπτει από διάφορες αναδρομικές μελέτες είναι ότι η δυ σκοιλιότητα περιορίζεται προϊόντος του χρόνου, χωρίς αυτό να είναι πλήρως ε-

Γαληνός 55, 2

ξηγήσιμο (27,28,29,30). Είναι συχνότερη στις τεχνικές Duhamel και Rehbein καθώς η επίπτωση αυτή μπορεί να κυμανθεί από 20-57% των ασθενών (4,5,28). Η συχνότητα της παραμένουσας δυσκοιλιότητας σε παιδιά που υποβλήθηκαν σε Soave είναι σαφώς μικρότερη (2-15% των α σθε νών) (31). Σε περίπτωση μελέτης ενός χειρουργημένου παιδιού με παραμονή της δυσκοιλιότητας, πρέπει να εξαντλείται η πιθανότητα παραμένουσας αγαγγλιόνωσης. Για να γίνει αυτό σαφέστερο αρκεί να τονισθεί η εκτίμηση των Wildhaber, Pararinen και συν (32) που προέκυψε από την παρακολούθηση για 3 έτη 348 ασθενών που χειρουργήθηκαν για μεγάκολο: οι 12 είχαν αμιγώς επιμένουσα δυσκοιλιότητα. Στους 6 από τους 12 ασθενείς (50%) διαπιστώθηκε παραμονή αγαγγλιονικού τμήματος. Από το ίδιο υλικό 17 μικροί ασθενείς εκδήλωσαν μετεγχειρητικά εντεροκολίτιδα. Από τους 17 αυτούς ασθενείς μόνο σε ένα βρέθηκε παραμένουσα αγαγγλιόνωση (6% έναντι 50%) (32). Η δυσκοιλιότητα μπορεί να οφείλεται σε (4,5,6,27-32): 1. στένωση του ορθού (μετά από επέμβαση Swenson αναφέρεται στο 7,59,5%) 2. επαναδημιουργία του κοινού τοιχώματος (spur) ανάμεσα στις 2 ημιλυκήθους, σε επέμβαση Duhamel. Ακόμη και μετά την διατομή του επαναδημιουργηθέντος κοινού τοιχώματος η δυσκοιλιότητα μπορεί να παραμένει στα 4/5 αυτών των μικρών ασθε-

121

νών.

3. ατελή εκτομή του αγαγγλιονικού τμήματος 4. παραμονή μεταβατικής ζώνης (υπογαγγλιόνωσης) 5. αχαλασία του έσω σφιγκτήρα (sphincter achalasia) 6. ύπαρξη νευρεντερικής δυσπλασίας (neuronal intestinal dysplasia). Μετεγχειρητική εντεροκολίτιδα (postoperative enterocolitis) Αποτελεί τη βασική αιτία νοσηρότητας και θνητότητας των παιδιών με μεγάκολο και κατά κανόνα αναπτύσσεται εντός 6-12 μηνών από την κύρια επέμβαση (5). Υπάρχει σαφής ένδειξη ότι η συχνότητα των επεισοδίων μειώνεται με την πάροδο του χρόνου (4,5). Σε παιδιά που δεν εμπίπτουν σε σύν δρομο η εκδήλωση μετεγχειρητικής εντεροκολίτιδας μετά την παρέλευση 2-3 ετών από την κύρια επέμβαση, είναι σπάνια (4). Για την βαρύτητα της προεγχειρητικά αναπτυχθείσας εντεροκολίτιδας ενοχοποιήθηκαν η καθυστέρηση της διάγνωσης, η μεγάλου μήκους αγαγ γλιό νωση, το θήλυ φύλο και το σύνδρομο Down (επίπτωση μετεγχειρητικής εντεροκολίτιδας >48%). Aυτές όμως οι παράμετροι δεν αποδεικνύεται ότι σχετίζονται με την μετεγχειρητική εντεροκολίτιδα (4,5). Η επίπτωση της εντεροκολίτιδας παρότι ποικίλει σε διάφορες σειρές, έχει προσδιορισθεί περίπου στο 5-42% των περιπτώσεων (4,5,33,34,35,36,37,

122

Ι Πατουλιάς και συν

38). Ένας σημαντικός παράγοντας αυτής της ευρείας διακύμανσης είναι η διαφορετική διαγνωστική τεκμηρίωση της οντότητας καθώς σε μερικά κέντρα η διάταση της κοιλίας και οι διαρροϊκές κενώσεις αποτελούν ουσιώδη κριτήρια ενώ σε άλλα κέντρα απαιτείται και η παρουσία σήψης ή γενικά ενδείξεων συστηματικής φλεγμονής (34,35,36,37,38). Στην παθογένεση της μετεγχει ρητικής εντεροκολίτιδας παίζει ουσιαστικό ρόλο η δυσχέρεια της κένωσης του παχέος εντέρου, συνέπεια της οποίας προκαλείται στάση του εντερικού πε ριεχομένου η οποία διευκολύνει τον πολλαπλασιασμό της μικροβιακής χλωρίδας και ακολούθως την βακτηριακή αλλόθεση (33,34,35). Η διαδικασία αυτή πυροδοτεί την ανάπτυξη τοπικής και συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης που εκδηλώνεται με κοιλιακή διάταση, πυρετό και διάρροιες. Επικουρικοί παράγοντες είναι η μειωμένη τοπική άμυνα του εντερικού βλεννογόνου, η νεαρότερη ηλικία διάγνωσης και η κακή θρέψη (33,34,35). Η επίπτωση της μετεγχειρητικής εντεροκολίτιδας είναι υψηλότερη: α) σε ολικό μεγάκολο, καθώς φθάνει στο 5470%, β) σε παιδιά με τρισωμία 21 και γ) σε αντιμετωπισθέντα περιστατικά κατά την πρώιμη βρεφική περίοδο της ζωής (38,39,40). Εχει παρατηρηθεί επίσης ότι η Swenson σχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης μετεγχειρητικής εντεροκολίτιδας σε σύγκριση με την Duhamel (13 έναντι 26%) (41). Οι Nasr, Langer προσπάθησαν να περιορίσουν την επίπτωση της μετεγχειρητικής εντε-

ροκολίτιδας μειώνοντας το μήκος του ορ θικού κολοβώματος (cuff) (42). Οι Haricharan και συν, σε μελέτη τους κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι με την εκτομή υγιούς εντέρου >5 εκ πέραν του αγαγγλιονικού τμήματος και της μεταβατικής ζώνης, δεν μειώθηκε στατιστικά η ανάπτυξη μετεγχειρητικής εντεροκο λίτιδας (5). Οι Minford, Ram, Turnock και συν., σε συγκριτική μελέτη που αφορούσε 34 παιδιά που υποβλήθηκαν σε Duhamel και 37 που υποβλήθηκαν σε Soave, διαπίστωσαν ότι στην ομάδα των παιδιών που υποβλήθηκαν σε Soave υπήρξε σαφώς μεγαλύτερη επίπτωση μετεγχειρητικής εντεροκολίτιδας (13/37 έναντι 1/34) (40). Οι Tannuri και συν αντίθετα συμπέραναν ότι δεν υπάρχει μεγαλύτερη επίπτωση μετεγχειρητικής εντεροκολίτιδας ανάμεσα σε Duhamel και στην διαορθικά διενεργούμενη Soave (transanal endorectal pull-throughTEPT) (43). Η αντιμετώπιση ενός σοβαρού επεισοδίου εντεροκολίτιδας πρέπει να γίνεται στο νοσοκομείο και περιλαμβάνει την αποσυμφόρηση του εντέρου, τη διακοπή της σίτισης και τη χορήγηση αντιμικροβιακής αγωγής. Εφόσον αναφέρονται επεισόδια ήπιας βαρύτητας αυτά μπορούν να αντιμετωπισθούν σε ε ξωνοσοκομειακή βάση με χορήγηση από το στόμα μετρονιδαζόλης (4). Σε ασθενείς με χρόνια ή υποτροπιάζουσα μετεγχειρητική εντεροκολίτιδα μπορεί να βοηθήσουν διάφορα σχήματα που στοχεύουν στην ανοσοκαταστολή όπως το χρωμογλυκονικό νάτριο (σταθερο ποίηση της βασικής μεμβράνης των μα-

Γαληνός 55, 2

στοκυττάρων) και η τοπική ή συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών (44, 52). Αν στα πλαίσια της αιτιολογικής διερεύνησης, διαπιστωθεί υπόστρωμα επιμένουσας απόφραξης, τότε μπορεί να απαιτηθεί η διενέργεια παρεμβάσεων που αναπτύσσονται στην ενότητα της παραμένουσας απόφραξης (45,46, 47). Ακράτεια κοπράνων (fecal inconti nence) Υπό φυσιολογικές συνθήκες η ανάπτυξη της εγκράτειας εξελίσσεται μεταξύ 1-5 ετών, οπότε δεν είναι δυνατή η αξιολόγησή της στα χειρουργηθέντα παιδιά της αντίστοιχης ηλικίας (5,18). Κατά τη διενέργεια των επεμβάσεων pull - through, ανεξάρτητα από τον τύπο, προκύπτουν μεταβολές της ανατομίας και της φυσιολογίας των παραμέτρων που αποσκοπούν στην ανάπτυξη του μηχανισμού της εγκράτειας. Ιδιαίτερα δε αφορούν τόσο την ανατομία του μυικού συμπλέ γματος όσο την αντίστοιχη αισθητική και κινητική νεύ ρωση: στη τεχνική Swenson αφαιρείται σε μεγάλη έκταση ο έσω σφιγκτήρας, στη τεχνική Duhamel η οπίσθια μοίρα της ημιληκύθου βρίσκεται εκτός του έσω σφιγκτήρα, ο οποίος επιπρόσθετα διατέμνεται στα πλαίσια της ενοποίησης των 2 ημιληκύθων, ενώ στην Soave η διατήρηση του αγαγγλιονικού έσω σφιγ κτήρα στο ορθικό κολόβωμα προκαλεί μεταβολή της ενδοτικότητας της νεοληκύθου (16,17,27,31,40,42,43,44,48,49,

123

50). Παρότι σε παλαιότερες αναδρομικές μελέτες οι αναφορές της συχνότη τας της ακράτειας κοπράνων ήταν περιορισμένες (8,2%) (44,45,46), σε πιο πρόσφατες μελέτες, με αναλυτικότερη καταγραφή των σχετικών δεδομένων (Holschneider continence scoring) εκτιμάται ότι ξεπερνά το 50% (30-58%) (25,47,48). Σε αυτές τις μελέτες συμπεριλαμβάνονται τα παιδιά με ανάπτυξη μεν μηχανισμού εγκράτειας αλλά συχνά επεισόδια ακούσιας αποβολής κοπρά νων (fecal accidents) όπως και εκείνα με διαφυγή μικρής ποσότητας υδαρούς περιεχομένου. Ο Holschneider (25) διαμόρφωσε ένα αντιπροσωπευτικό πλαίσιο επτά κριτηρίων για την αντικειμενική αξιολόγηση της εγκράτειας που έχει ως εξής: 1) Συχνότητα κενώσεων ανά ημέρα: αντίστοιχη βαθμολογία 1:2, 3-5: 1 και >5:0 2) Σύσταση κοπράνων Φυσιολογικά: 2, μαλθακή σύσταση: 1, υδαρή κόπρανα: 0 3) Διαβροχή από υδαρούς σύστασης κόπρανα (soiling) όχι: 2, σε προσπάθεια ή σε διάρροια: 1, συνεχώς: 0 4) Αισθητικότητα πρωκτού Φυσιολογική: 2, μειωμένη: 1 απουσιάζει: 0 5) Ικανότητα αναστολής της αφόδευσης για λεπτά: 2, για δευτερόλεπτα: 1, καθόλου: 0 6) Δυνατότητα διάκρισης της σύστασης του περιεχομένου της ληκύθου σε σχηματισμένα κόπρανα, μαλθακής σύ -

124

Ι Πατουλιάς και συν

στασης κόπρανα ή αέρια Φυσιολογική: 2, μειωμένη: 1, όχι: 0 7) Αναγκαιότητα θεραπευτικών παρεμβάσεων όχι: 2, περιστασιακά: 1, πάντα: 0 Ανάλογα με το σκορ η λειτουργία του παχέος εντέρου αξιολογείται σαν: α) φυσιολογική (14 πόντοι) β) ικανοποιητική δηλαδή χωρίς περιο ρισμούς ή με ελάχιστους περιορι σμούς στην κοινωνική ζωή του παιδιού (10-13 πόντοι) γ) με επιπτώσεις στην κοινωνική δραστηριότητα του παιδιού (5-9 πόντοι) και δ) απογοητευτική: αντιστοιχεί σε πλήρη ακράτεια (0-4 πόντοι). Τα συμπεράσματα που μπορεί να εξαχθούν είναι: 1) Η επίπτωση της ακράτειας των κοπράνων περιορίζεται θεαματικά με την πάροδο του χρόνου (ενήβωση του χειρουργημένου παιδιού και γενι κά με την παρέλευση 8-15 ετών από την επέμβαση) (18,27,49,50,51, 52). Οι Menezes, Puri σε αναδρομική μελέτη 259 χειρουργηθέντων παιδιών διαπίστωσαν ότι η ακράτεια αυτοπεριορίζεται με τη συμπλήρωση 5 ετών από την επέμβαση (53). Μια γενική παρατήρηση είναι ότι εφόσον η α κράτεια δεν υποχωρεί προιόντος του χρόνου και δεν ανταποκρίνεται σε συντηρητικές μεθόδους (κένωση του εντέρου, διατροφή φτωχή σε άπεπτες ίνες και φάρμακα που μειώνουν την κινητικότητα του εντέρου), οφείλεται πιθανότατα σε χειρουργική επιπλοκή.

2) Υπάρχει σαφής συσχέτιση επίπτω-

σης της ακράτειας και του τύπου της διενεργηθείσας επέμβασης: τεχνική Swenson 10,8%, τεχνική Du hamel 4,8%, τεχνική Rehbein 12,6% και τεχνική Soave 4,6% (16,40,44). Σε αναδρομικές μελέτες των Zhang και Aslan σε παιδιά που υποβλήθηκαν σε Soave, εκτιμήθηκε η επίπτωση της ακράτειας μετά από παρακολούθηση 16-18 μηνών (6-33 μήνες), με την α ξιολόγηση της αφόδευσης, της λειτουργικότητας του έσω σφιγκτήρα και της κινητικότητας του παχέος εντέρου. Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η Soave πλεονεκτεί έναντι των Du hamel και Swenson σχετικά με την επίπτωση της ακράτειας μετεγχειρητικά (17,31). Τα πιθανότερα ζητήματα τεχνι κής φύσης είναι (28,45,53): α) η διενέργεια της κολοορθικής ανα στόμωσης πολύ χαμηλά (too low anastomosis) β) η πρόκληση ιατρογενών κακώσεων στο πυελικό πλέγμα γ) η παραμονή ή επαναδημιουργία του κολοορθικού (spur) διαφράγματος με συνέπεια την ανεπαρκή κένωση της νεολυκήθου όπως στην περίπτωση ανάπτυξης κοπρολίθου (fecaloma), με συνέπεια την πρόκληση ακράτειας από υπερπλήρωση, με αποβολή υδαρούς κοπρανώδους περιεχομένου. Η τελευταία επίπτωση είναι πιο συχνή σε επέμβαση Duhamel δ) η στένωση της κολοορθικής αναστόμωσης ε) η λειτουργική απόφραξη όπως πα ραμονή αγαγγλιονικού ή υπογαγγλιο-

Γαληνός 55, 2

νικού τμήματος στο κατασπασθέν κόλο στ) η ανάπτυξη λειτουργικής διατα ραχής του έσω σφιγκτήρα που μπορεί να οφείλεται σε διαφυγή από την κολοορθική αναστόμωση, σε οπισθολίσθιση του κατασπασθέντος εντέ ρου και σε ανάπτυξη πυελικού αποστήματος (29,46,54).

3) Η πιθανότητα ανάπτυξης ακράτειας είναι μεγαλύτερη σε παιδιά με νοητική υστέρηση, με σύνδρομο Down, σε ύπαρξη μεγάλου μήκους αγαγ γλιονικού εντέρου και σε ανάπτυξη μετεγχειρητικών επιπλοκών (53,54, 55,56,57,58).

4) Στο 15% των χειρουργηθέντων παιδιών υπάρχει σαφής περιορισμός της συμμετοχής σε κοινωνικές εκ δη λώ σεις λόγω της ακράτειας κο πράνων (5).

5) Στο 1% των χειρουργηθέντων παιδιών η ακράτεια δεν είναι αντιμετωπίσιμη οπότε απαιτείται η πα ρα μο νή της στομίας (permanent colostomy) (59).

6) Παρά την παραμένουσα δυσλειτουργία του έσω σφιγκτήρα, η εγκράτεια διαφυλάσσεται -μετεγχει ρητικά- με την αυξημένη εκούσια δραστηριότητα του έξω σφιγκτήρα, του ανελκτήρα και των μυών του πυελικού εδάφους (18,19). Σε ανάπτυξη ακράτειας το ποσό των κοπράνων που διαφεύγουν είναι εξαρ τώμενο από την πρόκληση ιατρογενούς βλάβης στον εκούσια συσπώμενο έξω σφιγκτήρα. Εφόσον ο έξω σφιγκτήρας δεν έχει επηρεασθεί, με την «ακούσια» σύ -

125

σπασή του εμποδίζει την διαφυγή υδαρούς σύστασης κοπράνων. Παραμένουσα απόφραξη (outlet obstruction) Ανεξάρτητα από τη διενεργηθείσα επέμβαση αποτελεί τη συχνότερη μετεγχειρητική επιπλοκή (6-42%) που ανησυχεί ιδιαίτερα το χειρουργό (60, 61). Η μεγάλη διακύμανση της επίπτωσης αποδίδεται στο ότι δεν αξιολογούνταν σε παλαιότερες αναδρομικές με λέτες. Εκδηλώνεται με υποτροπιάζουσα δυσκοιλιότητα, μετεωρισμό, διάρροια από υπερπλήρωση και μετεγχει ρητική εντεροκολίτιδα (60). Από παθο φυσιο λογική άποψη μπορεί να οφείλεται σε ανατομικά αίτια, σε λειτουργικά αίτια ή σε συνδυασμό αυτών. Η παραμένουσα απόφραξη αποτελεί τη συχνότερη αιτία για διενέργεια επανεπέμβασης (redo pull-through) (61). Οι Friedmacher και Puri σε αναδρομική μελέτη τους (2011), επεξεργάσθηκαν τα ευρήματα της μετεγχειρητικής παρακολούθησης 555 ασθενών από σύνολο 29 κέντρων. Στους 193 (34,8%) διαπιστώθηκε παραμονή της απόφραξης με κύριες εκδηλώσεις την επιμένουσα δυσκοιλιότητα και τη μετεγχειρητική εντεροκολίτιδα. Στους 144 (26%) υπήρχε παραμονή αγαγγλιονικού τμήματος ενώ στους 49 (8,8%) υπήρχε παραμονή μεταβατικής ζώνης. Σε επανεπέμβαση υποβλήθηκαν οι 183 από τους 193 ασθενείς. Μετεγχειρητικά εκτιμήθηκαν οι 134 από τους 183. Σε 99 από τους 134 ασθενείς (74%) η λειτουργία του εντέ-

126

Ι Πατουλιάς και συν

ρου αποκαταστάθηκε, σε 19 (14%) παρέμεινε η δυσκοιλιότητα ενώ οι 16 (12%) εκδήλωσαν νέα επεισόδια μετεγχειρητικής εντεροκολίτιδας (62). Ανάλογα με τον τύπο της επέμβασης το ανατομικό υπόστρωμα της παραμένουσας απόφραξης διαφοροποιείται. Σε επέμβαση Swenson οφείλεται είτε σε αναστομωτική στένωση που παρατηρείται στο 7,6-13%, είτε σε παραμονή αγαγγλιονικού τμήματος (27,63). Σε διενέργεια τυπικής επέμβασης Swenson το μήκος αυτού του αγαγγλιονικού τμήματος είναι 2 εκ. στη πρόσθια επιφάνεια και 1 εκ. στην οπίσθια επιφάνεια του ορθού. Σε επέμβαση Duhamel η παραμένουσα απόφραξη οφείλεται: α) σε επαναδημιουργία του ορθοκολικού διαφράγματος (orthocolonic spur) που παρατηρείται στο 9-35% και β) στην συμπεριφορά της πρόσθιας μοίρας της νεοληκύθου ως αγαγγλιονικής ημιληκύθου. Αυτό το γεγονός επιδεινώνεται όταν το ύψος της αγαγγλιονικής ημιληκύθου είναι μεγάλο. Παθογνωμονική εκδήλωση αυτής της επιπλοκής είναι η ανά πτυξη κοπρόλιθου εντός αυτής (64). Σε επέμβαση Soave η παραμένουσα απόφραξη παρατηρείται στο 6-22% (63). Μπορεί να οφείλεται σε αναστομωτική στένωση, σε στένωση του ορθικού κολοβώματος, σε οπισθολίσθιση του κατασπασθέντος κόλου και σε δυσλειτουργία του αγγαγλιονικού ορθικού κολο βώματος, ιδιαίτερα αν διατηρήθηκε μεγάλο μήκος αυτού (63). Σε επέμβαση Rehbeinη παραμένουσα απόφραξη ο φείλεται κατά κανόνα στην παραμονή αγγαγλιονικού τμήματος περιφερικότε-

ρα της διενεργηθείσας αναστόμωσης. Στο 1/3 των περιστατικών με παραμένουσα ανατομική απόφραξη, ανεξάρτητα από τον τύπο της προηγηθείσας επέμβασης, υπάρχει αναγκαιότητα επανεπέμβασης όπως: επανάληψη της κύριας επέμβασης, μυοτομή, διαχωρι σμός του ορθοκολικού διαφράγματος. Οι ενδείξεις επανάληψης της κύριας επέμβασης είναι η παραμονή αγαγγλιονικού τμήματος, η ανάπτυξη αγαγγλιόνωσης μετεγχειρητικά και η μη αποκατάσταση της στένωσης με την εφαρμογή συντηρητικότερων μεθόδων (5). Μέθοδος εκλογής κατά την επενεπέμβαση θεωρείται η Duhamel. Παρότι υπάρχουν αναφορές για αυξημένη συχνότητα επιπλοκών, η μακροπρόθεσμη πρόγνωση αυτών των περιπτώσεων είναι ικανο ποιητική στο 65-70%. Σε παραμένουσα αχαλασία του ορθού μπορεί να εφαρμοσθούν περιοδικές εγχύσεις βουτυλίνης ενδοσφιγκτηριακά (botulinum toxin). Υπάρχουν αναφορές παροδικής βελτίωσης, χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (53). Η μεταβολή της φυσιολογίας της ορθοπρωκτικής χώρας -ως συνέπεια της επέμβασης- μπορεί να ευθύνεται για την ανάπτυξη παραμένουσας απόφραξης. Ενοχοποιούνται η παραμονή υπερτονίας του έσω σφιγκτήρα -η οποία όμως δεν τεκμηριώνεται πάντοτε με την μανομετρία- και η διαταραχή νεύρωσης του κατασπασθέντος κόλου. Στη δεύ τερη ομάδα εμπίπτουν η παραμένουσα αγαγγλιόνωση, η υπογαγγλιόνωση και η νευρεντερική δυσπλασία (65). Η α γαγ γλιόνωση και η υπογαγγλιόνωση

Γαληνός 55, 2

οφείλονται συνήθως στη διατήρηση αγαγγλιονικής ζώνης. Βασικά χαρακτηριστικά της νευρεντερικής δυσπλασίας είναι η παρουσία μεγάλου αριθμού γαγγλιακών κυττάρων ανά γάγγλιο και η παρουσία ευμέγεθων γαγγλίων στο υποβλεννογόνιο πλέγμα (65). Αυξημένη εντερική δραστηριότητα (frequent bowel actions) Εκδηλώνεται με αυξημένη συ χνότητα κενώσεων μαλθακής σύστασης ή διαρροιών (5-10 /ημέρα) που αρχί ζουν την πρώιμη μετεγχειρητική περίοδο ενώ στη βρεφική ηλικία μπορεί να προκαλέσουν έντονο παράτριμμα (5). Η συχνότητα των κενώσεων περιορίζεται σταδιακά έτσι ώστε στο 2 ο μετεγχει ρητικό εξάμηνο ο αριθμός των κενώσεων είναι 1-4/ημέρα (4,5). Μετά την ηλικία των 3 ετών η διαταραχή αποκαθίσταται στο 80% των περιπτώσεων. Τα αίτια μπορεί να είναι: α) η χρόνια εντεροκολίτιδα β) το ολικό μεγά κολο γ) η αγαγγλιόνωση μεγάλου τμήματος παχέος εντέρου και δ) η τεχνική Soave. Στην τελευταία παίζει ρόλο η μείωση της ενδοτικότητας της ληκύθου η οποία αποτελείται από 2 στρώματα με το εξωτερικό να είναι μη διατάσιμο λόγω της αγαγγλιόνωσης. Η αντιμετώπιση είναι συμπτωματική με την χορήγηση φαρμάκων που μειώνουν τον περισταλτισμό (loperamide), κατανάλωση τροφών με μειωμένη περιεκτικότητα σε άπεπτες ίνες και αποφυγή μη απορροφήσιμων υδατανθράκων βραχείας αλύσου (σορβιτόλη, ξυλιτόλη).

127

Επιπτώσεις στο ουροποιητικό και στο γεννητικό σύστημα Βασικό αιτιολογικό υπόστρωμα είναι οι προκληθείσες κακώσεις του πυελικού πλέγματος ή η ύπαρξη πρωτοπαθούς νευροπάθειας (28). Ενούρηση παρατηρείται στο 5-26% των παιδιών που χειρουργήθηκαν για μεγάκολο (4). Λίγες είναι οι αναφορές σε ενήλικες που χειρουργήθηκαν για μεγάκολο στη παιδική ηλικία, με ακράτεια ούρων, στυτική δυσλειτουργία σε άνδρες ή δυσπαρευνία σε γυναίκες (45,65). Υπάρχουν βέβαια μελέτες στις οποίες δεν κατα γράφονται καν αυτές οι επιπλοκές. Αυτές οι απώτερες επιπλοκές σχετίζονται κυρίως με τη διενέργεια Swenson και Duhamel. Περιεδρικό συρίγγιο Η ανάπτυξη ορθοδερματικού συριγγίου μετά τη διενέργεια των κύριων επεμβάσεων αντιμετώπισης του μεγα κό λου αναφέρεται στο 2,9-6,2% των περιπτώσεων. Παρατηρείται συχνότερα μετά από την τεχνική Swenson (6,2%) ενώ μετά από τις τεχνικές Soave και Duhamel περιορίζεται στο 2,9% (66). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 1. Τα απώτερα αποτελέσματα του χειρουργηθέντος μεγακόλου θεωρού νται ικανοποιητικά στο 90%, φυσιολογικές όμως συνήθειες ανακτά το έντερο μόνο στο 40% αυτών των παιδιών.

128

Ι Πατουλιάς και συν

2. Η μανομετρία στα χειρουργηθέντα παιδιά καταδεικνύει ότι τόσο η βασική πίεση ηρεμίας όσο και η μέγιστη πίεση εξώθησης παραμένουν χαμηλότερες σε σχέση με την ομάδα των υγιών μαρτύρων. Η λειτουργικότητα των εκούσια συσπώμενων μυικών ομάδων παραμένει όμως ανεπηρέαστη.

3. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η αντιμετώπιση του μεγακόλου σε μικρότερες ηλικίες αυξάνει τη πιθανότητα κακώσεων στον έσω σφιγκτήρα.

4. Η μυεκτομή που αποτελεί βασική μέθοδο στην αντιμετώπιση του υπερβραχέος μεγακόλου μπορεί να προκαλέσει μόνιμες βλάβες στον έσω σφιγκτήρα.

5. Αν επιχειρούσαμε μια σχετική στατιστική διαφοροποίηση των επιπλοκών σε συνάρτηση με την επιλεγείσα τεχνική της κύριας επέμβασης θα μπορούσε κανείς να τονίσει ότι η επίπτωση της εντεροκολίτιδας είναι μεγαλύτερη στη Swenson, της δυσκοιλιότητας στη Duhamel ενώ της α κράτειας και του αυξημένου αριθμού των κενώσεων στη Soave.

6. Εφόσον κατά την απώτερη μετεγχειρητική περίοδο παραμένουν τα ενοχλήματα, πρέπει να γίνεται διεξοδική εκτίμηση του εγχειρητικού αποτελέσματος ώστε να αποκλείεται ενδεχόμενο τεχνικό σφάλμα. Αυτή η αρχή πρέπει να διέπει ιδιαίτερα τις περι πτώσεις παραμένουσας απόφραξης και μετεγχειρητικής εντεροκολίτιδας.

ABSTRACT Patoulias I, Prodromou K, Feidantsis Th, Patoulias D, Mitroudi M, Kallergis I, Koutsoumis G. Post-operative longterm results of Hirschprung's disease. Galenus 2013; 55: 116-132.

The most important long-term complications of operated Hirschprung's disease are post-operative enterocolitis, fecal incontinence, constipation, bowel obstruction, outlet obstruction, anal fistula, urogenital complications and erectile impairment. Patients with total colonic aganglionosis -or longsegment aganglionosis- and co-existing Down's or Finnish syndromes have poorer prognosis.

Recent studies show that 27-50% of operated children have satisfactory bowel function compared to 65-100% reported earlier. The quality of life of these children depends on the presence of fecal incontinence, constipation and enuresis.

The most important methods for the evaluation of the outcome are barium enema study, defecography, the pas sing time of the contrast substance and manometry.

Most retrospective studies show that bowel function improves with time, especially after puberty.

In conclusion: 1) long-term outcomes of operated megacolon are satisfactory in 90% of the patients. However, only 40% of the patients have fully restored bowel function, 2) there are

Γαληνός 55, 2

indications that early operation is asso ciated with internal anal sphincter injury, 3) incidence of enterocolitis is greater after a Swenson operation, constipation after a Duhamel's operation and frequent bowel action after a Soave's operation, 4) persistent long term complications should raise the suspicion of technical errors, especially in the case of outlet obstruction or post-operative enterocolitis.

7.

8.

9.

10.

Key words: surgery for Hirschprung's disease, complications, postope rative enterocolitis, fecal inconti nence, constipation, outlet obstruction.

11.

12.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.

2.

3.

4.

5.

6.

Bishoff A, Levitt MA, Pena A: Total colonic aganglionosis: a surgical challenge. How to avoid complications? Pediatr Surg Int. 2011; 27: 1047-1052.

Pena A, Migotto-Krieger M, Levitt MA: Colostomy in anorectal malformations: a procedure with serious but preventable complications. J Pediatr Surg. 2006; 41:748-756.

Marquez TT, Acton RD, Hess DI, et al: Comprehensive review of procedures for total colonic aganglionosis. J Pediatr Surg. 2009; 44: 257-265.

Georgerson KE: Hirschprung's disease in Ashcrafts Pediatric Surgery G.W. Holcomb, I.P. Mur phy 5th ed Saunders Philadelphia 2010; 456-457.

Haricharan RN, Georgeson KE: Hirschprung's disease. Semin Pediatr Surg 2008; 17:266-275.

Menezes M, Corbally M, Puri P. Long-term results of bowel function after treatment for Hirschprung's disease: a 29-year review. Pediatr

13.

14.

15.

16.

129

Surg Int. 2006; 22:987-90.

Nasir AA, Adeniran JO, Abdurrahman LO: Hirschprung's disease: 8 years' experience in a Nigerian teaching hospital. J In Ass Pediatr Surg. 2007; 12: 68-71.

Catto-Smith AG, Trajanovsky M, Taylor RG: Long-term continence after surgery for Hirschprung's disease. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22: 2273-82.

Hoehner JC, Ein SH, Shandling B, et al: Longterm morbidity in total colonic aganglionosis. J Pediatr Surg 1998; 33: 961-965.

Mc Kusick VA, Eldrige R, Hostetler JA: Dwarfism in the Amish II. Cartilage-hair-hypoplasia.

Bull John Hopkins Hosp 1965; 116: 285-326.

Makitie O, Kaitila I: Cartilage-hair-hypoplasiaClinical manifestations in 108 patients. Eur J Pediatr 1993; 152: 211-217.

Polmar SH, Pierce GF.: Cartilage-hair-hypoplasia: Immunological aspects and their clinical implications. Clin Immuno Immunopath 1986; 40: 87-93.

Makitie O, Kaitila I, Savilahti E: Deficiency of humoral immunity in cartilage-hair-hypoplasia.

J Pediatr 2000; 137: 487-492.

Virolainen M, Savilahti E, Kaitila I: Cellular and humoral immunity in cartilage-hair-hypoplasia. Pediatr Res 1978; 12: 961-966.

Makitie O, Kaitila I, Rintala R: Hirschprung's disease associated with severe cartilage-hair-hypoplasia. J Pediatr 2001; 138: 929-931.

El-Hak NA G, El-HemalyMM, NegmEH: Functio nal outcome after Swenson's operation for Hirshsprung's disease. Saudi J Gastroenterol 2010; 16:30-34.

17. Zhang SC, Bai YZ, Wang W, Wang WL: Long-term outcome, colonic motility, and sphincter performance after Swenson's procedure for Hirsch prung's disease: a single-center 2-decade experience with 346 cases. Am J Surg. 2007; 194:40-7.

18. Marja Heikkinen: Long-tern results of operative treatment for Hirschprung's disease and internal

130

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

Ι Πατουλιάς και συν

anal sphincter achalasia. Academic dissertation.

Helsinki 2008.

Nagasaki A, Ikeda K, Suita S, Sumitomo K. Induction of the rectoanal reflex by electric stimulation a diagnostic aid for Hirschprung'sdisease. Dis Colon Rectum. 1984; 27:598-601.

De Caluwe D, Yoneda A, Aki U, et al: Internal sphincter achalasia: outcome after internal sphincter myectomy. J Pediatr Surg 2001; 36: 736-738.

Minkes RK, Langer JC. A prospective study of botulinum toxin for internal anal sphincter hypertonicity in children with Hirschprung's disease. J Pediatr Surg. Dec 2000; 35:1733-6.

Ciamarra P, Nurko S, Barksdale E, et al: Internal anal sphincter achalasia in children: clinical characteristics and treatment with Clostridium Botulinum toxin. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 37:315-9.

Keshtgar AS, Ward HC, Sanei A, et al: Botulinum toxin, a new treatment modality for chronic idiopathic constipation in children: long-term follow-up of a double-blind randomized trial. J Pediatr Surg 2007; 42: 672-680.

Millar AJ, Steinberg RM, Raad J, et al. Anal achalasia after pull-through operations for Hirschprung's disease - preliminary experience with topical nitric oxide. Eur J Pediatr Surg.

2002; 12:207-11.

Holschneider AM (ed). Hirschprung's disease.

1982; Stuttgart: Hippokrates Verlang.

Neilson IR, Yazbeck S. Ultra short Hirschprung's disease: myth or reality. J Pediatr Surg 1990; 25: 1135-8.

Sherman JO, Snyder ME, Weitzman JJ, et al: A 40 year multinational study of 880 Swenson

procedures. J Pediatr Surg 1989; 24:833-8.

28. Snyder CL, Ashcraft KW: Late complications of Hirschprung's disease, in Holschneider AM, Puri P (ed) Hirschprung's disease and allied disorders, Harwood academic publishers 2000; 431-5.

29. Marty Tl, Seo T, Matiak ME, et al: Gastroin-

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

testinal function after surgical correction of Hirschprung's disease: long-term follow-up in 135 patients. J Pediatr Surg 1995; 30: 655-8.

Rescorla FJ, Morisson AM, Engles D, et al: Hirschprung's disease. Evaluation of mortality and long-term function in 260 cases. Archives in Surgery 1992; 127: 934-41.

Aslan M, Karaman I, Karaman A, et al: our experience with transanalendorectal pull-through in Hirschprung's disease. Eur J Pediatr Surg 2007; 17: 335-339.

Wildhaber BE, Pakarinen M, Rintala RJ: Posterior myotomy/myectomy for persistent stooling problems in Hirschprung's disease. J Pediatr Surg 2004; 39:920-6.

Imamura A, Puri P, O'Brian DS, et al: Mucosal immune defense mechanisms in enterocolitis complicating Hirschprung's disease. GUT 1992; 33: 801-6.

Elhalaby EA, Teitelbaum DH, Coran AG, et al.

Enterocolitis associated with Hirschprung's disease: a clinical histopathological correlative study. J Pediatr Surg 1995; 30:1023-6 discussion 1026-7.

Brown WR, Isobe Y, Nakane PK. Studies on translocation of immunoglobulins across intestinal epithelium. Gastroenterology 1976; 71: 98595.

Haricharan RN, Seo J-M, Kelly DR, et al. Older age at diagnosis of Hirsch sprung disease decreases risk of postoperative enterocolitis but resection of additional ganglionatedbowel does not. J Pediatr Surg 2008; 43:1115-23.

Choudhury KM, Hoque S: Risk Factors for Enterocolitis after the definitive treatment of

Hirschsprung's Disease. TAJ 2002; 15: 13-16.

38. Teitelbaum DH, Qualman SJ, Caniano DA: Hirschprung's disease. Identifications of risk factors for enterocolitis. Ann Surg 1988; 207: 240-4.

39. Cameiro PM, Brereton RJ, Drake DP, et al: Enterocolitis in Hirschprung's disease. Pediatr

Γαληνός 55, 2

Surg Int 1992; 7:356-60.

40. Minford JL, Turnock RR, Lamont GL et al: Comparison of functional outcomes of Duhamel and transanal endorectal coloanal anastomosis for Hirschprung's disease. J Pediatr Surg 2005; 39: 161-5.

41. Kouranloo J, Sadeghian N, Monfared MK. Treatment and postoperative complications of 420 patients with congenital megacolon.Saudi Med J. 2003; 24: 25-8.

42. Nasr A, Langer JC: Evolution of the technique in the transanal pull-through for Hirschsprung's disease: effect on outcome. J Pediatr Surg 2007; 42:36-9.

43. Tannuri AC, Tannuri U, Romao RL. Transanal endorectal pull-through in children with Hirschsprung's disease--technical refinements and comparison of results with the Duhamel procedure. J Pediatr Surg. 2009; 44:767-72.

44. Swenson O, Sherman JO, Fischer JH, et al: The treatment and postoperative complications of congenital megacolon: a 25-year follow-up.

Ann Surg 1975; 182: 266-9.

45. Teitelbaum DH, Coran AG. Long-term results and quality of life after treatment of Hirschsprung's disease and allied disorders. In: Holschneider AM, Puri P, eds. Hirschsprung's Disease and Allied Disorders (ed 3). New York, NY: Springer, 2008; 389-97.

46. Ludman L, Spitz L, Tsuji H, et al. Hirschsprung's disease: functional and psychological follow up comparing total colonic and rectosigmoid aganglionosis. Arch Dis Child 2002; 86:348-51.

47. Catto-Smith AG, Coffey CM, Nolan TM, et al: Fecal continence after surgical treatment of Hirschprung's disease. J Pediatr 1997; 127: 954-7.

48. Teitelbaum DH, Cilley RE, Sherman NJ, et al: A decade of experience with primary pullthrough for Hirschprung's disease in the newborn period. A multicenter analysis of outco mes. Ann Surg 2000; 232:372-80.

49. PolleyTZjr, Coran AG, Wesley JR: A ten-year

50.

51.

52.

53.

54.

55.

56.

57.

58.

131

experience with ninety-two cases of Hirschprung's disease. Including sixty-seven cοnsecutive endorectal pull-through procedures. Ann Surg 1985; 202: 349-355.

Tariq GM, Brereton RJ, Wright VM: Complications of endorectal pull-through for Hirschprung's disease. J Pediatr Surg 1991; 26: 1202-6.

Yanchar NL, Soucy P. Long-term outcome after Hirschprung's disease: patient's perspectives. J Pediatr Surg 1999; 34: 1152-60.

Fortuna RS, Weber TR, Tracy TFjr, et al: Critical analysis of the operative treatment of Hirschprung's disease. Arch Surg 1996; 13: 520-4.

Menezes M, Puri P: Long-term outcome of patients with enterocolitis complicating Hirschsprung's disease. Pediatr Surg Int. 2006; 22:316-8.

Menezes M, Puri P: Long-term clinical outcome in patients with Hirschprung's disease and associated Down's syndrome. J Pediatr Surg 2005; 40: 810-2.

Russell MB, Russell CA, Niebuhr E. An epidemiological study of Hirschsprung's disease and additional anomalies. Acta Paediatr. 1994; 83:68-71.

Ryan ET, Ecker JL, Christakis NA, et al. Hirschsprung's disease: associated abnormalities and demography. J Pediatr Surg. 1992; 27:76-81.

Caniano DA, Teitelbaum DH, Qualman SJ. Management of Hirschsprung's disease in children with trisomy 21. Am J Surg. 1990; 159: 402-4.

Hackam DJ, Reblock K, Barksdale EM, et al.

The influence of Down's syndrome on the management and outcome of children with Hirschsprung's disease. J Pediatr Surg. 2003; 38:946-9.

59. Lee SL, Katz J: Hirschprung's disease.http:// emedicine.medscape.com/article/178493.

60. Dasgupta R, Langer JC. Hirschsprung's disease.

Curr Probl Surg. 2004; 41:942-88.

61. Langer JC: Persistent obstructive symptoms after surgery for Hirschprung's disease: development of a diagnostic and therapeutic algo-

132

Ι Πατουλιάς και συν

rithm. J Pediatr Surg 2004; 39:1458-1462.

62. Friedmacher F, Puri P. Residual aganglionosis after pull-through operation for Hirschsprung's disease: a systematic review and meta-analysis.

Pediatr Surg Int. 2011; 27:1053-7.

63. Soave F. Endorectal pull through: 20 years' experience. J Pediatr Surg 1985; 20: 568 -70.

64. Kobayashi H, Yamataka A, Lane GJ, Miyano T. Inflammatory changes secondary to postoperative complications of Hirschsprung's disease as a cause of histopathologic changes typical of intestinal neuronal dysplasia. J Pediatr Surg.

2004; 3:152-6.

65. Engum SA, Grosfeld JL. Long-term results of treatment of Hirschsprung's disease. Semin Pediatr Surg 2004; 13:273-85.

66. Kleinhaus S, Boley SJ, Sheran M, et al: Hirschprung's disease- a survey of the members of the Surgical Section of the American Academy of Pediatrics.J Pediatr Surg 1979; 14: 588-97.

Hμερομηνία υποβολής: 22-4-2013 Ημερομηνία έγκρισης: 13-5-2013 Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Πατουλιάς Ιωάννης Μ. Αλεξάνδρου 3-β, Τ.Κ. 57010 Πεύκα Θεσσαλονίκης e-mail:patouliasjohn@gmail.com

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ, ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 55ος, τεύχος 2ο, σελ. 133-138, 2013

ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΤΩΝ ΑΙΤΙΩΝ ΣΤΑΣΙΜΟΤΗΤΑΣ ΣΩΜΑΤΙΚΟΥ ΒΑΡΟΥΣ ΣΕ ΒΡΕΦΗ ΚΑΙ ΠΑΙΔΙΑ Κ ΚΑΪΛΙΔΗΣ1, Γ ΣΙΔΗΡΑΣ2, Ο ΜΠΑΝΤΗ3, Β ΔΑΛΑΒΙΤΣΟΥ2 1 Β΄ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ Α.Π.Θ., ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΑΧΕΠΑ» ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ 2 ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΒΙΟΧΗΜΕΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ Α.Π.Θ., ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΑΧΕΠΑ»

ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ 3 Α΄ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Α.Π.Θ., ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ «ΑΧΕΠΑ» ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η διαταραχή πρόσληψης βάρους παρουσιάζεται σε σημαντικό ποσοστό των παιδιών. Το πρώτο αίτιο που συνήθως καλείται να αποκλείσει ο παιδίατρος είναι η ουρολοίμωξη. Προσήλθαν 56 βρέφη και παιδιά για διερεύνηση στασιμότητας σωματικού βάρους με μέση ηλικία 34,7 μήνες και μέση διάρκεια στασιμότητας 17,05 μήνες. Τα παιδιά αυτά είχαν μέσο βάρος γέννησης 3,11 Kg και μέση διάρκεια θηλασμού 159,26 ημέρες. Ένα σημαντικό ποσοστό περιστατικών προσήλθαν με συνοδά συμπτώματα, όπως εμέτους (10,71%), διάρροιες (14,28%), δυσκοιλιότητα (10,71%), αναιμία (7,14%) και συρίττουσα αναπνοή (3,57%). Διενεργήθηκε αιματολογικός και βιοχημικός έλεγχος. Πραγματοποιήθηκε έλεγχος ανοσοσφαιρινών και ειδικών RAST (τεστ για την αλλεργία), ορολογικός έλεγχος κοιλιοκάκης και έλεγχος θυρεοειδικής λειτουργίας. Δόθηκε γενική εξέταση ούρων, καλλιέργεια ούρων, μικροσκοπική εξέταση κοπράνων, Mayer κοπράνων και τεστ ιδρώτα. Ο κλινικός και εργαστηριακός έλεγχος, σε συνδυασμό με την ανταπόκριση στη θεραπεία, έδειξε ότι το 44,64% των περιπτώσεων στασιμότητας οφείλονταν σε αλλεργία στο γάλα αγελάδας, το 12,5% σε ουρολοιμώξεις, το 5,35% σε κοιλιοκάκη, ενώ στο υπόλοιπο 37,5% η στασιμότητα βάρους αποδόθηκε σε ιδιοσυστασιακά αίτια.

134

Κ Καϊλίδης και συν

Συμπερασματικά, η αλλεργία στο γάλα αγελάδας βρέθηκε να είναι ο κυριότερος παράγοντας στασιμότητας σωματικού βάρους. Παρόλα αυτά η ουρολοίμωξη θα πρέπει να συμπεριλαμβάνεται στον έλεγχο της στασιμότητας ακόμα και σε τριτοβάθμιο πανεπιστημιακό παιδογαστρεντερολογικό ιατρείο διότι συναντάται σε σημαντικό ποσοστό ήδη ελεγμένων περιστατικών. Λέξεις κλειδιά: ουρολοίμωξη, στασιμότητα σωματικού βάρους, καλλιέργεια ούρων, αλλεργία στο γάλα αγελάδας.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η στασιμότητα της σωματικής ανάπτυξης στα παιδιά, σαν αποτέλεσμα της αδυναμίας πρόσληψης βάρους, α ποτελεί ένα από τα σημαντικότερα προβλήματα που καλείται να αντιμετωπίσει ο παιδίατρος (1). Η ιδιαιτερότητα των μικρών ασθενών σε συνάρτηση με την ανάγκη για την ταχύτερη δυνατή θεραπεία, οδηγούν σε έναν αλγόριθμο κλινικοεργαστηριακού ελέγχου. Πληροφορίες από τους γονείς και λεπτομερής εξέταση του παιδιού αποτελούν το πρώτο στάδιο της διαγνωστικής προσέγγισης της στασιμότητας βάρους. Οι λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος είναι μία από τις πρώτες αιτίες που πρέπει να διερευνήσει και να αποκλείσει ο ιατρός πριν οδηγηθεί σε πιο εξειδικευμένες εξετάσεις (2). ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ Στη μελέτη συμπεριλαμβάνονται 56 βρέφη και παιδιά που στη διάρκεια της τριετίας 2010-2012 εξετάσθηκαν είτε ως εξωτερικοί ασθενείς στα τακτικ-

ά εξωτερικά ιατρεία του παιδογαστρεντερολογικού τμήματος της Β΄ Παιδιατρικής είτε ως νοσηλευόμενοι ασθενείς στην κλινική. Βασικό κριτήριο εισαγωγής στη μελέτη ήταν η αποδεδειγμένη στασιμότητα σωματικού βάρους διάρ κειας πάνω από 3 μήνες. Καταγράφηκαν στοιχεία ταυτό τητας, φύλο, βάρος γέννησης, διάρκεια θηλασμού, διάρκεια στασιμότητας, σωματομετρικοί παράγοντες και εκατοστιαίες καμπύλες αυτών, μηνιαία βελτίωση των σωματομετρικών μετά την έναρξη θεραπείας και συνυπάρχουσες κλινικές οντότητες (έμετοι, διάρροια, δυσκοιλιότητα, έκζεμα, ατοπική δερματίτιδα, συρίττουσα αναπνοή, αλλεργική ρινίτιδα). Διενεργήθηκε έλεγχος αναιμίας (αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης, αριθμός αιμοπεταλίων) σε αναλυτή sysmex xt5000, ταχύτητα καθίζησης ερυθρών, βιοχημικός έλεγχος (Κάλιο, Νάτριο, Ουρία, Κρεατινίνη, Τρανσαμινάσες, Φωσφόρο, Σίδηρος, Φεριτίνη) σε αναλυτή modular p800, C αντιδρώσα πρωτεΐνη και έλεγχος ανοσοσφαιρινών (IgE) σε αναλυτή image 800, RAST τεστ για την αλλεργία (ολικό γάλα, καζεΐνη, α-λακταλβου-

Γαληνός 55, 2

135

ΠΙΝΑΚΑΣ 1 Μέση ηλικία παιδιών

(μήνες)

34,7

Μέση στασιμότητα βάρους

(μήνες)

24,74

Μέσος όρος γέννησης(Kg) Μέση διάρκεια θηλασμού Θήλασαν

3,11 (ημέρες)

159,26 47 (83,97%)

Δεν θήλασαν

9 (16,03%)

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΠΙΝΑΚΑΣ 2 Αίτια στασιμότητας σωματικού βάρους Αλλεργία στο γάλα αγελάδας

44,64%

Ουρολοίμωξη

12,5%

Κοιλιοκάκη Ιδιοσυστασιακοί παράγοντες

5,35% 37,5%

μίνη, β-λακτοσφαιρίνη, μοσχάρι, σόγια) σε αναλυτή hytec 288, ορολογικός έλεγχος κοιλιοκάκης (tTG, AGA, EMA) και εξετάσεις θυρεοειδικής λειτουργίας (fT4, TSH, Anti-TG, Anti-TPO) με τη μέθοδο της χημειοφωταύγειας, γενική εξέ ταση ούρων και καλλιέργεια ούρων, μικροσκοπική εξέταση κοπράνων, παρασιτολογική εξέταση, Mayer κοπράνων και τεστ ιδρώτα. Οι ασθενείς μπήκαν σε παρακολούθηση αρχικά μηνιαία (6 μήνες) και έπειτα ανά 6 μήνες μέχρι σήμερα. Τέλος μελετήθηκαν και λήφθηκαν υπόψιν το κληρονομικό, κοινωνικό και οικονομικό υπόβαθρο των οικογενειών (3).

Η μέση ηλικία των παιδιών ήταν 34,7 μηνών και η μέση διάρκεια στασιμότητας του βάρους 17,05 μήνες. Είχαν μέσο βάρος γέννησης 3,11 κιλά και μέση διάρκεια θηλασμού 152,26 ημέρες. Ποσο στό 83,93% αναφέρ θηκε πως θήλασαν, ενώ 16,07% πως δε θή λα σαν (Πίνακας 1). Ένα μικρό ποσοστό περιστατικών προ σήλ θαν με συμπτώ μα τα όπως εμέτους (10,71%), διάρροιες (14, 28%), δυσκοιλιότητα (10,71%) και αναιμία (7,14%). Ο κλινικός και εργαστηριακός έλεγχος σε συνδυασμό με την ανταπό κριση στη θεραπεία έδειξε ότι το 44,64% των περιπτώσεων στασιμότητας οφει λόταν σε αλλεργία στο γάλα αγελάδας, το 12,5% σε ουρολοίμωξη, το 5,35% σε κοιλιοκάκη, ενώ το υπόλοιπο 37,5% σε ιδιοσυστασιακούς παράγοντες (Πίνακας 2). Ο έλεγχος της ανοσοσφαιρίνης (IgE) ήταν θετικός στο 17,2%. Οι θυρεοειδικές εξετάσεις δεν αποτέλεσαν κριτήριο στασιμότητας του βάρους. Αξίζει να αναφερθεί ότι σε 2 περιστατικά η αλλεργία στο γάλα και η λοίμωξη του ουρο-

136

Κ Καϊλίδης και συν

ποιητικού συστήματος ήταν συνοδά αίτια στη στασιμότητα του βάρους, ενώ 3 παιδιά, που δεν είχαν θηλάσει, παρουσίασαν αλλεργία στο γάλα αγελάδας. Επίσης 1 παιδί, που δεν θήλασε, παρουσίασε κοιλιοκάκη. Σε 7 παιδιά (12,5%) η γενική εξέταση ούρων έδειξε έντονα στοιχεία ουρολοίμωξης με εμφάνιση πυοσφαιρίων και μικροοργανισμών σε μεγάλη ανάπτυξη. Οι αντίστοιχες καλλιέργειες ούρων επιβεβαίωσαν την ύπαρξη ουρολοίμωξης. Τα μικρόβια που απομονώθηκαν είχαν μεγάλη ανάπτυξη, με τα εντεροβακτηριοειδή (E.coli) να κατέχουν την πρώτη θέση με 71,42% και να ακολουθούν οι εντερόκοκκοι με 28,58% (Πίνακας 3). Σε όλες τις περιπτώσεις η ευαισθησία στη θεραπευτική αγωγή ήταν πολύ καλή και οι μικροοργανισμοί εκριζώθηκαν. ΠΙΝΑΚΑΣ 3 Θετικές καλλιέργειες ούρων Εντεροβακτηριοειδή

71,42%

Εντερόκοκκοι

12,08%

ΣΥΖΗΤΗΣΗ Ο θηλασμός αναμφίβολα αποτελεί ασπίδα προστασίας για την υγεία και την ανάπτυξη του παιδιού (4). Στην περίπτωση της στασιμότητας βάρους, άνω των τριών μηνών, συγκεκριμένες εργαστηριακές εξετάσεις πραγματοποιούνται με στόχο την αντιμετώπιση του

προβλήματος. Η αλλεργία στο γάλα αγελάδας βρέθηκε στη μελέτη μας να αποτελεί τον κυριότερο παράγοντα στασιμότητας σωματικού βάρους. Τα ποσοστά της δικής μας μελέτης είναι υψηλότερα σε σχέση με τη βιβλιογραφία (5), λαμβάνοντας υπόψη όμως την επιλεκτική διάκριση των περιστατικών μας και την αξιολόγηση σε συνδυασμό με την ανταπόκριση στη θεραπεία οι τιμές συγκλείνουν με τα παγκόσμια δεδομένα (6). Επίσης οι ουρολοιμώξεις αποτελούν ένα εξίσου σημαντικό αίτιο με σχετικά υψηλό ποσοστό περιστατικών (7), επισημαίνοντας ότι τα εντεροβακτηριοειδή εμφανίζονται ως ο συχνότερος λοιμογόνος παράγοντας (8). Ακόμα και σήμερα υπάρχουν αμφιβολίες, αν η ουρολοίμωξη αποτελεί σημαντικό παράγοντα μειωμένης ανάπτυξης στα παιδιά. Όπως φαίνεται και στη μελέτη μας όμως, εμφανίζεται σε σημαντικό ποσοστό των περιστατικών με αποτέλεσμα οι απαιτούμενες εξετάσεις, για την αντιμετώπισή της, να θεωρούνται απαραίτητες. Έτσι η μικροσκοπική εξέταση και η καλλιέργεια ούρων θα πρέπει να συγκαταλέγονται στις εξετάσεις προτεραιότητας σε κάθε υποψία στασιμότητας βάρους και να επαναλαμβάνονται, όταν κρίνεται αναγκαίο, γιατί μπορεί να αποτελούν το κλειδί για την ταχεία διάγνωση και θεραπεία.

ABSTRACT Kailidis K, Sidiras G, Banti T, Dalavitsou V. Investigate the causes of stag-

Γαληνός 55, 2

nation weight in infants and children.

Galenus 2013; 55: 133-138.

The weight gain disorder occurs in a substantial proportion of children.

The first cause usually called the pediatrician to rule out the urinary tract infection. Joined 56 infants and children to explore stagnation body weight with a mean age 34,7 months and mean duration of 17,05 months of stagnation. These children had a mean birth weight of 3,11 Kg and mean duration of breastfeeding 159,26 days. A significant proportion of cases presenting with associated symptoms such as vomiting (10,71%), diarrhea (14,28%), constipation (10,71%), anemia (7,14%) and wheezing (3,57%). Conducted haematological and biochemical tests. Audited immunoglobulins and specific RAST (test for allergy), serological celiac disease control and check thyroid function. Given general urinalysis, urine culture, microscopic stool examination, Mayer stool and sweat test. The clinical and laboratory in vestigations, combined with the response to treatment, showed that 44,64% of stagnation due to cow’s milk allergy, 12,5% in urinary tract infections in 5, 35% in celiac disease, while the remaining 37,5% stagnation weight attri buted to constitutive causes.

In conclusion, the cow’s milk allergy was found to be the major factor stagnation body weight. However, the urinary tract infection should be in cluded in the control of stagnation in

137

pediatric-gastrointestinal department of a tertiary university clinic, because a significant proportion of cases verifies this facts.

Key words: urinary tract infection, stagnation body weight, urine culture, cow’s milk allergy.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

McLean HS, Price DT: Failure to thrive. In: Kliegman RM, Behrman RE,. Jenson HB, Stanton BF, eds. Nelson Textbook of Pediatrics.

18 th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007: chap 38.

Berwick DM, Levy JC, Kleinerman R: Failure to thrive: diagnostic yield of hospitalization. Archives of Disease in Child, 1982; 57: 347-351 doi: 10. 1136/abc. 57. 5. 347.

Blair PS, Drewett RF, Emmett PM, Ness A, Emond AM: Family, socioeconomic and prenatal factors associated with failure to thrive in the Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) Int J Epidemiol. 2004 Aug; 33 (4): 839-47. Epud 2004 May 20.

Gartner LM, Morton J, Lawrence RA, Naylor AJ, O’Hare D, Schanler RJ, Eidelman AI; Breastfeeding and the use of human milk. American Academy of Pediatrics Section on Breastfeeding, Pediatrics. 2005 Feb; 115 (2): 496-506.

Arne Host: Frequency of cow’s milk allergy in childhood. Annals of Allergy, Asthma and Immunology. Volume 89, Issue 6, Supplement, December 2002; 33-37.

Berni C R, Ruotolo S, Discepolo V, Troncone R: The diagnosis of food allergy in children; Current Opinion in Pediatrics: October 2008; 20 (5): 584-589.

Ma JF, Shortliffe LM: Urinary tract infection in

138

8.

Κ Καϊλίδης και συν

children: etiology and epidemiology; Urol Clin North Am. 2004 Aug; 31 (3): 517-26.

Kaijser B, Hanson LA, Jodal U, Lidin-Janson G, Robbins JB; Frequency of E. Coli K antigens in urinary tract infections in children; Lancet.

1977 Mar 26; 1 (8013): 663-6.

Hμερομηνία υποβολής: 14-5-2013 Ημερομηνία έγκρισης: 28-5-2013 Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Σιδηράς Γ Διονυσίου Σολωμού 29, Καλαμαριά ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ Email: georgiossid76@yahoo.gr

ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΑ ΑΡΘΡΑ, ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 55ος, τεύχος 2ο, σελ. 139-148, 2013

Η ΕΡΕΥΝΑ ΜΕ ΕΜΒΡΥΪΚΑ ΒΛΑΣΤΟΚΥΤΤΑΡΑ ΣΤΗΝ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΝΟΜΟΘΕΣΙΑ ΚΑΙ ΤΗΝ ΟΡΘΟΔΟΞΗ ΧΡΙΣΤΙΑΝΙΚΗ ΗΘΙΚΗ Π ΒΟΥΛΤΣΟΣ, Φ ΧΑΤΖΗΝΙΚΟΛΑΟΥ, Α ΔΕΛΗΛΙΓΚΑ, Ι ΧΡΥΣΟΒΕΡΓΗΣ, Ν ΡΑΙΚΟΣ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΙΑΤΡΟΔΙΚΑΣΤΙΚΗΣ ΚΑΙ ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑΣ, ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ Α.Π.Θ.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Ο Έλληνας νομοθέτης ακολουθεί μια από τις πλέον φιλελεύθερες θέσεις στην Ευρώπη όσον αφορά την ιατρικά υποβοηθούμενη αναπαραγωγή και την έρευνα με εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα την οποία επιτρέπει (με όρους) στα πλαίσια της νομοθεσίας για την υποβοηθούμενη αναπαραγωγή (ν. 3089/2002 και ν. 3305/2005). Θεμέλιο της στάσης αυτής του Έλληνα νομοθέτη είναι η άποψη ότι το in vitro έμβρυο κατά τις πρώτες 14 ημέρες από την σύλληψή του θεωρείται πράγμα (αλλά και στοιχείο της προσωπικότητας του δότη), αν και η αταλάντευτη προσήλωση του νομοθέτη στην ελευθεριότητα όσον αφορά την μεταχείριση του εμβρύου των πρώτων 14 ημερών, έχει δεχθεί αμφισβητήσεις και όχι αδικαιολόγητα. Η Ορθόδοξη Εκκλησία της Ελλάδος διαφωνεί με το επιτρεπτό της έρευνας με εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα. Θεωρεί ότι το έμβρυο από τη σύλληψη είναι πρόσωπο, άνθρωπος πλήρως προστατευμένος, εικόνα Θεού, προορισμένος για την αιώνια ζωή και την ομοίωση με το Θεό. Η Ορθόδοξη ανθρωπολογία τονίζει τη στενή σύνδεση του σώματος με την ψυχή, η οποία επέρχεται κατά την σύλληψη. Το έμβρυο από την σύλληψη δεν έχει άλλο προορισμό από την κυοφορία και δεν επιτρέπεται η χρήση του για ερευνητικούς σκοπούς. Το χρονικό διάστημα ελευθεριότητας των 14 ημερών από τη σύλλη ψη το θεωρεί η Εκκλησία αβάσιμο επιστημονικά και σχολαστικής καταγωγής. Όμως η Εκκλησία δεν προσπαθεί να επιβάλλει τις θέσεις της ούτε στον νομοθέτη ούτε στην κοινωνία. Λέξεις κλειδιά: Ιατρο-βιολογική έρευνα, εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα, νομοθεσία, δίκαιο, ορθόδοξη χριστιανική ηθική.

140

Π Βούλτσος και συν

1. Το νομοθετικό πλαίσιο Η έρευνα με τα εμβρυϊκά βλα στοκύτταρα εξυπηρετεί τα μέγιστα την πολλά υποσχόμενη «αναγεννητική ια τρική» και την βασική ιατρική έρευνα και κατά συνέπεια το δημόσιο συμφέρον για υγεία, ζώντων αλλά και μελλοντικών γενεών. Η ελευθερία της έρευνας αυτής όμως οριοθετείται, κυρίως, από τις εκάστοτε κρατούσες αντιλήψεις αναφορικά με το ηθικό και νομικό status του πρώϊμου ανθρώπινου εμβρύου, το οποίο για να διεξαχθεί η έρευνα αναγκαστικά οδηγείται στην καταστροφή. Στην Ελλάδα υπήρχε κενό νόμου όσον αφορά στην έρευνα με τα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα μέχρι τη δημιουργία του νομικού πλαισίου για την ιατρικά υποβοηθούμενη αναπαραγωγή το οποίο αποτελείται από δύο νόμους: τον ν. 3089/ 2002 (ΦΕΚ Α' 327/23-12-2002) με τίτλο «Ιατρική Υποβοήθηση στην Αν θρώ πινη Αναπαραγωγή» και τον συμ πλη ρωματικό αυτού και πιο λεπτομερή σε κάποια ζητήματα ν. 3305/2005 (ΦΕΚ Α' 17/27-1-2005) με τίτλο «Εφαρμογή της Ιατρικής Υποβοηθούμενης Αναπαρα γωγής», ο οποίος περιλαμβάνει και ποινικές διατάξεις. Η έρευνα με τα βλαστοκύτταρα ρυθμίζεται στα πλαίσια της νομοθεσίας για την υποβοηθούμενη αναπαραγωγή, η οποία είναι από τις πλέον φιλελεύθερες στην Ευρώπη. Βέβαια, ήδη από το 1998 όταν η Ελλάδα κύρωσε με τον νόμο 2619/1998 (ΦΕΚ Α' 32/19.1.

1998) την Σύμβαση του Oviedo για τα Ανθρώπινα Δικαιώματα και την Βιοϊατρική, η οποία αποτελεί πλέον εσωτε-

ρικό δίκαιο της χώρας «αυξημένης μάλιστα τυπικής ισχύος» (άρθ. 28§1 Σ) άρχισε να σκιαγραφείται ένα αδρό νομοθετικό πλαίσιο σχετικά με το νομικό status του (in vitro) εμβρύου και την έρευνα με τα έμβρυα και τα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα. Ως γνωστόν η Σύμβαση του Oviedo απαγορεύει τη δημιουργία ανθρώπινων εμβρύων για ερευ νη τικούς σκοπούς (άρθ. 18§2, ανάλογα και το άρθ. 26§4 του ν. 3305/2005), στις δε περιπτώσεις που κατ’ εξαίρεση επιτρέπεται η έρευνα με έμβρυα, η Σύμβαση ορίζει ότι πρέπει να εξασφαλί ζε ται η επαρκής προστασία του εμβρύου (άρθρ.

18§1). Σημειωτέον ότι στην ελληνική νομική θεωρία (1) το άρθρ. 18§2 της Σύμβασης του Oviedo ερμηνεύτηκε ως μη απαγορευτικό της θεραπευτικής κλωνοποίησης, ζήτημα για το οποίο ο Έλληνας νομοθέτης δεν έχει λάβει σαφή θέση, και αυτό το έκανε μάλλον συνειδητά. Η ερμηνεία αυτή του άρθ. 18§2 της Σύμβασης στηρίχθηκε στον αναγκαίο συνδυασμό του άρθρου με το άρθ. 1§1 του Πρόσθετου Πρωτό κολ λου της Σύμβα σης, το οποίο απαγορεύει την δημιουργία ενός ανθρώπινου όντος που είναι γενετικώς όμοιο με ένα άλλο ανθρώπινο ον και το οποίο δέχθηκε από την ελληνική νομική επιστήμη στενή ερμη νεία σύμφωνα με την οποία η διάταξη δεν απαγορεύει την θεραπευτική κλωνοποίηση (1). Ανάλογη θέση σχετικά με την θεραπευτική κλωνοποίηση τήρησε η Ελληνική Εθνική Επιτρο πή Βιοηθι κής (2). Πριν από την κύρωση της Σύμβασης του Oviedo με τον ν. 2619/1998 το

Γαληνός 55, 2

κενό νόμου σχετικά με την έρευνα με τα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα ήταν με γαλύτερο αφού μόνο η συνταγματική αρ χή της προστασίας της ανθρώπινης αξιοπρέπειας (άρθ. 2§1Σ) μπορούσε να λειτουργήσει ρυθμιστικά σχετικά με το ζήτημα (3). Βεβαίως, το κύριο ερώτημα παρέμεινε πάντα το ερώτημα αν το (in vitro) έμβρυο έχει ανθρώπινη αξία και ποιο είναι το νομικό status του. Μετά την κύρωση της Σύμβασης του Oviedo και στις αρχές της δεκαετίας του 2000 (ιδίως μετά τη δημοσίευση του ν. 3089/ 2002) η νομική θεωρία τοποθετήθηκε (όχι με ενιαίο τρόπο) σχετικά με το νομικό χαρακτηρισμό του εμβρύου. Επικρατέστερη είναι η άποψη ότι το in vitro έμβρυο για τις πρώτες δεκατέσσερις ημέρες της ζωής του αποτελεί «πράγμα» αλλά ταυτόχρονα και «στοιχείο της προσωπικότητας των δοτών» αφού ενσω ματώνει την δυνατότητά τους για αναπα ραγωγή (1,4). Απόψεις που θέλουν το in vitro έμβρυο μόνο «πράγμα» (5) πα ραμέ νουν απομονωμένες ενώ μειο ψηφούσες είναι οι θέσεις οι οποίες θεωρούν ότι ήδη το γονιμοποιημένο ωάριο συνιστά ανθρώπινη ζωή πλήρως προ στατευμένη από τη στιγμή της σύλληψης, ότι συνι στά δηλαδή υποκείμενο δικαίου (6,7). Οι θέσεις αυτές στην Ελλάδα συνήθως συνδέονται με θρησκευτικές πεποιθήσεις, αντίθετα π.χ. με την Γερμανία όπου ση μαντικό έρεισμα τέτοιων θέσεων είναι το λεγόμενο «γερμανικό taboo», δηλαδή η τάση να εξορκιστεί το ναζιστικό παρελθόν και η αποδοχή στα πλαίσια αυτού μορφών ζωής που είναι «ανάξιες να ζουν».

141

Την ελευθεριότητα των 14 πρώτων ημερών από την σύλληψη, αυτή την «περιορισμένα φιλελεύθερη» θέση, υιοθετεί και ο Έλληνας νομοθέτης με σαφήνεια (άρθ. 1459 Α.Κ. όπως αυτό αντικαταστάθηκε με τον ν. 3089/2002, άρθ.

11§3 του ν. 3305/2005 κ.α.). Το σκεπτικό του νομοθέτη, όπως προκύπτει από την Εισηγητική Έκθεση του νόμου, είναι ότι «μετά τις 14 ημέρες κατά τα διδάγματα της ιατρικής επιστήμης σχη ματίζονται οι καταβολές του νευρικού ιστού». Με τη θέση του νομοθέτη ταυτίζεται και η Εθνική Επιτροπή Βιοηθικής στην Εισήγησή της σχετικά με τον ν. 3089/2002 όπου θεωρεί θεμιτές τις διατάξεις που αναφέρονται σε πιθανές χρήσεις των «πλεοναζόντων» εμβρύων τα οποία δημιουργούνται στα πλαίσια της ιατρικά υποβοηθούμενης αναπαραγω γής (8). Στο άρθ. 14§9 Α.Κ. όπως αυτό τροποποιήθηκε από τον ν. 3089/ 2002 ορίζεται ότι τα «πλεονάζοντα» γονιμοποιημένα ωάρια που δεν θα χρησιμοποιηθούν για τεκνοποίηση από τους δότες από τους οποίους προέρχονται, μπορούν να διατεθούν χωρίς αντάλλαγμα σε άλλα πρόσωπα που επιθυμούν να τεκνοποιήσουν, να χρησιμοποιηθούν χωρίς αντάλλαγμα για ερευνητικούς ή θεραπευτικούς σκοπούς ή να καταστραφούν. Στην δυνατότητα έρευνας με γονιμοποιημένα ωάρια εντός των πρώτων 14 ημερών από τη δημιουργία τους αναφέρεται και το άρθ. 11§3 του ν. 3305/ 2005. Η Εθνική Επιτροπή Βιοηθικής στην Εισήγησή της της 21.12.2001 «για τη χρήση των βλαστοκυττάρων στη βιοϊατρική έρευνα και την κλινική ιατρική» θεωρεί

142

Π Βούλτσος και συν

επιτρεπτή την έρευνα με βλαστοκύτταρα με την προϋπόθεση της ορθής προηγούμενης ενημερωμένης συ ναίνεσης των δοτών των γαμετών (2). Έχει αναφερθεί όμως στην ελληνική βιβλιογραφία ότι ο Έλληνας νομοθέτης δεν είναι ακλόνητος στην πεποίθησή του όσον αφορά την ελευθεριότητα των πρώτων 14 ημερών της ζωής του εμβρύου, αλλά παραπαίει θεωρώντας ανακόλουθα το in vitro έμβρυο άλλοτε σαν υποκείμενο και άλλοτε σαν αντικείμενο δικαίου (3). Τα επιχειρήματα που προβάλλονται είναι τα εξής: α) Χρησιμοποιεί αντί για τον όρο «έμβρυο» τους όρους «γονιμοποιημένο ωάριο», «ζυγώτης» ή τον εντελώς απαξιωτικό όρο «γεννητικό υλικό» με συγκεχυμένο και ασαφή τρόπο, εναλλάσσοντας τους ό ρους άστοχα, καθώς επιχειρεί να τονίσει την απαξία του εμβρύου (για την οποία και ο ίδιος δεν είναι πλήρως πεπεισμένος) με επιστημονικοφανή τρόπο (3), β) Στο άρθ. 26 του ν. 3305/2005 απειλεί για ορισμένες πράξεις που προσβάλλουν το γονιμοποιημένο ωάριο (αναπαραγωγική κλωνοποίηση, τροποποίηση του γονιδιώματος με αλλαγή των χαρακτηριστικών, δημιουργία χιμαιρών και υβριδίων κ.ά.) ποινές δυσανάλογα υψη λές (9,10), ποινές κάθειρξης, ανάλογες με εκείνες που εφαρμόζονται στην σωματε μπο ρία (9,10), ωσάν να προσ βάλλεται η «προσωπικότητα» του γονιμοποιημένου ωαρίου. Βέβαια, το έννομο αγαθό που προσβάλλεται και οι λόγοι που επιβάλλουν τις ποινές αυτές δεν περιορίζονται στο «πρόσωπο» του γονιμοποιημένου ωαρίου, γ) Η ελευθεριό-

τητα των πρώτων 14 ημερών ζωής του γονιμοποιημένου ωαρίου έρχεται σε αντίφαση με το άρθ. 1711 του Κληρονομικού Δικαίου του Αστικού Κώδικα, όπως αυτό αντικαταστάθηκε από το άρθ. 3§1 του ν. 3089/2002, όπου αναφέρεται ότι «κληρονόμος μπορεί να γίνει εκείνος ο οποίος κατά τον χρόνο της επαγωγής βρίσκεται στη ζωή ή έχει τουλάχιστον συλληφθεί» (3). Εξ άλλου η ελευθεριότητα των πρώτων 14 ημερών της ζωής του εμβρύου δεν συνάδει με τις προϋποθέσεις που θέτει ο νόμος για το επιτρεπτό της διεξαγωγής της προεμφυτευτικής διάγνωσης (άρθρ. 10 ν. 3305/2005) οι οποίες είναι: συναίνεση των υποψηφίων γονέων, άδεια της Αρχής της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής και υποχρεωτική παροχή γεννητικής συμβουλευτικής στους υποψήφιους γονείς (1). Και πάλι αυτό συγκρούεται δημιουργώντας ασυνέπεια στον νόμο με την ελευθεριότητα του άρθ.

304§4β ΠΚ που αφορά την ελεύ θε ρη διακοπή της κύησης σε περιπτώσεις σοβαρής βλάβης του εμβρύου, και πάλι εκφράζοντας την ταλάντευση του νομοθέτη όσον αφορά την ελευθεριότητα μεταχείρισης του εμβρύου των πρώτων 14 ημερών.

2. Η Ορθόδοξη Εκκλησία της Ελλάδος Ενώ η ελληνική νομοθεσία όσον αφορά την έρευνα με εμβρυϊκά βλα στοκύτταρα είναι αρκετά φιλελεύθερη («διευρυμένα περιοριστική» θα μπο ρούσε να χαρακτηρισθεί) όπως και γενικότερα η νομοθεσία για την ιατρικά

Γαληνός 55, 2

υποβοηθούμενη αναπαραγωγή που συμπλέει με τις πλέον φιλελεύθερες της Ευρώπης, η Ορθόδοξη Εκκλησία της Ελλάδος δεν συμφωνεί με το φιλελεύθερο (με την έννοια που έχει ο όρος στις ανθρωπιστικές επιστήμες) πνεύμα του νομοθέτη αφού σύμφωνα με την χρι στιανική ηθική, ο άνθρωπος απελευθερώνεται μόνο μέσα από τη θέωσή του, από το πλησίασμα στο "καθ’ ομοίωσιν" του Θεού, ενώ όσο παραμένει κτιστός είναι ασφυκτικά ανελεύθερος μέσα στα βιολογικά-φθαρτά του σωματικά όρια (11). Όταν δημιουργήθηκε το νομοθετικό πλαίσιο για την υποβοηθούμενη αναπαραγωγή όπου περιλαμβάνονταν και οι ρυθμίσεις που αφορούν την έρευνα με εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα (Επι τροπή Κουμάντου), η Εκκλησία δήλωσε την διαφορετική της στάση αλλά παρέμεινε ανεκτική ως προς την νομοθεσία προβάλλοντας την ανάγκη μόνο κάποιων τροποποιήσεων μεταξύ των οποίων ο περιορισμός της χρήσης του απαξιωτικού για το έμβρυο όρου «γεννη τικό υλικό». Η Εκκλησία της Ελλάδος τήρησε «κατ’ οικονομίαν» ανεκτική στάση αποφεύγοντας μεθόδους που έχει υιοθετήσει η Καθολική Εκκλησία όσον αφορά βιοηθικά ζητήματα, όπως η ά σκηση ασφυκτικής πίεσης στον νομοθέτη, η επίκληση προς τους ιατρούς να ασκήσουν το δικαίωμά τους για «έν σταση ηθικής συνείδησης», ο αποκλεισμός με γενικές διακηρύξεις από τη Θεία Μετά ληψη όσων ε φαρ μόζουν το νόμο κ.ά. Όπως τονίζεται από την Ειδική Συνοδική Επιτροπή Βιοηθικής της Εκκλησίας της Ελλάδος σχετικά με το

143

ζήτημα (11.1.2006) η Εκκλησία δεν κλείνει τα ζητήματα της Βιοηθικής «με συγκεκριμένους αφορισμούς», αλλά τα αφήνει ανοιχτά δίνοντας παράλληλα την κατεύθυνση και περιγράφοντας το ήθος της προσέγγισής τους. Αυτό που προσφέρει δεν είναι ο γενικευμένος προσδιορισμός του θελήματος του Θεού, αλλά η δυνατότητα «ο καθένας μας να το αναγνωρίσει στη ζωή του" (12). Οι θέσεις της Εκκλησίας της Ελλάδος δεν απέχουν πολύ από τις θέσεις της Καθολικής Εκκλησίας. Κάποια προτεσταντικά δόγματα τηρούν πολύ πιο ανεκτική στάση όσον αφορά την έρευνα με εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα και επιδέχονται στάθμιση της ζωής του πρώϊμου εμβρύου (με αυστηρές βέβαια προϋποθέσεις) αφού πρόκειται για ωφέλεια της ανθρω πότητας μέσα από την πρόοδο της ιατρικής έρευνας. Σύμφωνα με την Ορθόδοξη αν θρωπολογία, με την γονιμοποίηση του ωαρίου δεν προέρχεται ένα ωάριο α πλώς γονιμοποιημένο, αλλά ένας αυτοδύναμος, μοναδικός, σεβαστός οργανισμός, ένα πρόσωπο το οποίο ακόμη δεν εξεδήλωσε φαινοτυπικά τις ιδιότητες του σώματος και της ψυχής του. Αυτό τονίζεται από τον Άγιο Θεολόγο Γρηγόριο, ο οποίος αναφέρει ότι καθώς τελειοποιείται το σώμα ξεχύνεται και η σοφία, η σύνεση και η αρετή της ψυχής (Έπη Δογματικά, Η΄ Περί Ψυχής, PG 37, 453-454). Ανάλογη είναι η θέση του Καθολικισμού. Με την γονιμοποίηση του ωαρίου (και με τη θέληση του Θεού) δημιουργείται μια καινούργια ψυχή η οποία έχει αρχή αλλά όχι τέλος, στο-

144

Π Βούλτσος και συν

χεύει στην αιωνιότητα, είναι εικόνα του Θεού αλλά τείνει στο «καθ' ομοίωσιν» με την Χάρη του Θεού. Οι ιδιότητες του σώματος και της ψυχής εκδηλώνονται σταδιακά τόσο κατά την όψιμη εμβρυϊκή ζωή όσο και σε μετέπειτα στάδια της ζωής (εφηβεία, γήρας κ.ά.). Η στιγμή της «εμψύχωσης», της δημιουργίας της νέας ψυχής πια, είναι ιερή και η ενα σχόληση με το νεοσχηματισθέν έμβρυο είναι ιερουργία (12). Η ανθρώπινη ζωή σύμφωνα με την Ορθόδοξη παράδοση δημιουργείται «εξ άκρας συλλήψεως». Από την σύλληψη υπάρχει πρόσωπο, άν θρωπος πλήρως προστατευόμενος (12,13). Η Ορθοδοξία προσδίδει ιδιαίτερη βαρύτητα στην σύνδεση σώματος και ψυχής. Η εικόνα του Θεού και η δυνάμει ομοίωση του ανθρώπου με το Θεό υπάρχουν από τη σύλληψη (14). Η Ορθόδοξη ανθρωπολογία θεωρεί ιερή την ανθρώπινη ύπαρξη, όπου ενώνεται ο αισθητός και ο νοητός κόσμος. Η αθάνατη, η αιώνια ψυχή του ανθρώπου είναι στενά συνδεδεμένη με το σώμα του «ψυχοσωματική συμφυΐα» (12). Η «ψυχοσωματική συμφυΐα» διακόπτεται προσωρινά «με τον βιολογικό θάνατο και αποκαθίσταται με την ανάσταση των σω μάτων στην Βασιλεία του Θεού» (12). Η ψυχή δεν εγκαθίσταται στο σώμα, αλλά είναι σύμφυτη με αυτό. Ο άν θρωπος αρχίζει να υπάρχει βιολογικά σαν ψυχοσωματική οντότητα με σύμ φυτη την δυνατότητα «τέκνου Θεού γενέσθαι» (Ιω. Α'12). Ο άγιος Γρηγόριος Νύσσης αναφέρεται αναλυτικά στο ταυτόχρονο της γέννησης σώματος και ψυχής («Περί καταργήσεως του ανθρώ-

που», ΕΠΕ 5, 2006): «…μιαν και κοινή της συστάσεως η αρχή…..» (13). Ο Μ. Βασίλειος απαγορεύει την έκτρωση σε οποιοδήποτε στάδιο της κύη σης (Κα νονικαί Επιστολαί). Αναφέρο νται από την Συνοδική Επιτροπή Βιοηθικής της Εκκλησίας της Ελλάδος παραδείγματα από την Παλαιά και Καινή Διαθήκη, τα οποία αναφέρονται στην πνευματική έκ φραση της ψυχής στο έμ βρυο. Με ταξύ αυτών η συνάντηση της Θεοτόκου με την Ελισάβετ και το σκίρτημα του εμβρύου Προδρόμου. Ο δε Απόστολος Παύλος στην προς Γαλάτας επιστολή αναφέρει ότι η κλήση του δια χάριτος του Θεού ακούγεται στην εμβρυϊκή του ζωή (Γαλ. Α' 15). Η Ορθοδοξία τιμά το γεγονός της συλλήψεως των προσώπων της θείας οικονομίας: Στις 25.3. γιορτάζει την σύλληψη του Κυρίου (Ευαγγελισμός της Θεοτόκου), στις 9.12 την σύλληψη της Θεοτόκου και στις 23.9 τη σύλληψη του Τιμίου Προδρόμου. Το έμβρυο κατά την Εκκλησία της Ελλάδος, έχει δικαίωμα να εκδηλώσει την ταυτότητά του που το διαφοροποιεί από τους άλλους ανθρώπους καθώς και δικαίωμα να ολοκληρώσει τη δική του ζωή όπως και το δικαίωμα να μη στερηθεί την ευκαιρία της ομοίωσης προς τον Θεό, να περάσει στην αιωνιότη τα, έκφραση του δικαιώματος του Θεού να επαναλαμβάνει την εικόνα του στον άνθρωπο. Σκοπός του εμβρύου δεν μπορεί να είναι ο πειραματισμός, το «περίσσευμα» («πλεονάζοντα» έμβρυα, όρος απαράδεκτος για την Εκκλησία γιατί δεν δέχεται ότι υπάρχουν «πλεο νάζοντες» άνθρωποι), ή η κρυοκατάψυξη.

Γαληνός 55, 2

Δεν είναι αποδεκτό από την Εκκλησία να δημιουργείται το έμβρυο στις ψυ χρές συνθήκες ενός εργαστηρίου ή να διατηρείται στον ψυχρό καταψύκτη. Είναι απαράδεκτη η δημιουργία του ανθρώπου μακράν της έκρηξης αγάπης των γονέων, της ψυ χοσωματικής τους ένωσης (12). Για την Ορθόδοξη ανθρωπολογία και θεολογία είναι αδικαιολόγητη η αυτονόμηση των εμβρύων από την διαδικασία της κυο φορίας. Κάθε έμβρυο είναι εικόνα Θεού (12,14) και πρέπει να έχει την ευκαιρία της ομοιώσεως προς Αυτόν. Το διάστημα ελευθεριότητας των πρώτων 14 ημερών για το έμβρυο που αναγνωρίζει ο νόμος το θεωρεί η Εκκλησία της Ελλάδος επιστημονικά αβάσιμο και σχολαστικής προέλευσης (15). Και ως προς την υποβοηθούμενη αναπαραγωγή, η Εκκλησία δέχεται μόνο «κατ’ οικονομίαν» με προϋποθέσεις την ομόλογη, ενώ την ετερόλογη διανοητές της Ορθοδοξίας την ταυτίζουν με τη μοιχεία (15). Σημειωτέον, ότι ο τρόπος αντιμετώπισης από την Ορθοδοξία του ηθικονομικού status του εμβρύου των πρώτων ημερών από τη σύλληψη, εκτός του ότι θεμελιώνεται στη δογματική, την «εξ αποκαλύψεως» αλήθεια, σχετίζεται και με τη θεμελιώδη διαφορά ανάμεσα στη δυτική φιλοσοφία και την ανατολική διανόηση όσον αφορά το πρόσωπο. Στη δυτική φιλοσοφία το πρόσωπο συνδέεται με την ουσία (essentia), δηλαδή τις μόνιμες ιδιότητες του όντος, την ύπαρξη συνείδησης και αυτοκαθαρισμού. Πρόσωπο και άτομο τείνουν σε ταύτιση. Στην ανατολική διανόηση (στην Ορθό-

145

δοξη ανθρωπολογία) το πρόσωπο καθορίζεται με βάση την ύπαρξη (existantia), με βάση τη βιωματική εμπει ρία (16). Πρόκειται για ταυτότητα η οποία όμως πηγάζει όχι από το υποκείμενο αλλά από τη σχέση με κάποιον άλλον, τον Θεό (ετερότητα) (16,17). Ο Θεός είναι κοινωνία. Το πρόσωπο είναι ιερό επειδή αποτελεί τον τρόπο του είναι του ιδίου του Θεού. Tο πρόσωπο αποκτά οντολο γι κή προτεραιότητα έναντι της ουσίας καθώς ελευθερώνει την ύπαρξη από την αναγκαιότητα. O «άλλος» δεν είναι η «κόλαση» (Sartre) αλλά η ελευθερία (16). Στην κατεύθυνση αυτή μπορεί να αναζητηθεί η λεπτή διαφοροποίηση ανάμεσα στον τρόπο με τον οποίο θεωρεί ται ως «πρό σω πο» το πρώϊμο έμ βρυο από την Ορθοδοξία και τον τρόπο με τον οποίο συλ λαμβάνεται η αντί στοιχη έννοια από τον Καθολικισμό, ο οποίος διατύπωσε τη βιοηθική θεωρία του λεγόμενου «οντολογικού περσοναλισμού» (18).

3. Συμπέρασμα Ακόμη και αν ο νομοθέτης επι χειρεί να συμβιβάσει κάποια προστασία του πρώϊμου εμβρύου με την ελευθερία της πολλά υποσχόμενης ιατρο-βιολογικής έρευνας (αντιμετώπιση νόσων όπως του Parkinson, του Alzheimer, δημιουργία μυοκαρδίου, νευρικού ιστού, μο σχευμάτων κ.ά.), είναι αρκετά σαφές ότι στην ελληνική νομοθεσία επικρατεί η άποψη ότι το πρώϊμο έμβρυο είναι κυρίως «πράγμα» έστω και αν ταυτόχρο-

146

Π Βούλτσος και συν

να θεωρείται και στοιχείο της προσωπικότητας των δοτών, στοιχείο από το οποίο απορρέει η ανάγκη κάποιου βαθμού (ελάχιστης) προστασίας του. Σε κάθε περίπτωση όμως, φαίνεται ορθό η προστασία του πρώϊμου ανθρώπινου εμβρύου να μην είναι ελάχιστη αλλά σημαντική, αφού αποτελεί -τουλάχιστον- «εν δυνάμει» άνθρωπο και οντότητα διαφορετική («ετέρα») σε σχέση με τους δότες των γαμετών από τους οποίους προέρχεται. Ήδη στον ευρύτερο χώρο του βιοδικαίου αμφισβητείται έντονα αν το δικαίωμα του (θνήσκοντα μάλιστα) ασθενή για αυτοδιάθεση εκτείνεται μέχρι την αυτοκατάργηση του ασθενή (αυτοδιάθεση της ζωής του) (18). Όταν η πλή ρης ανθρώ πι νη ζωή προστατεύεται εκτεταμένα από τον ίδιο τον φορέα της, δεν μπορεί να μη προστατεύεται καθόλου ή να προστατεύεται ελάχιστα η «εν δυνάμει» ανθρώπινη ζωή από «έτερον». Το πρώϊμο ανθρώπινο έμβρυο είναι εν δυνάμει (τουλάχι στον) ανθρώπινη ζωή, με ενδογενή αξία, έστω και με τη μορφή της προ-ενέργειας της ανθρώπινης αξιοπρέπειας. Ενώ ο Έλληνας νομοθέτης τηρεί φιλελεύθερη στάση επιτρέποντας με όρους την έρευνα με εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα και αναγνωρίζοντας όσον α φορά την μεταχείριση του εμβρύου των πρώτων 14 ημερών ελευθεριότητα (έ στω και με κάποια διστακτικότητα, καθόλου αδικαιολόγητη κατά την άποψή μας), η Εκ κλησία της Ελλάδος τηρεί απαγορευτι κή στάση όσον αφορά την χρήση του εμβρύου (από την σύλληψή του) για άλλους σκοπούς πλην της κυο-

φορίας, αφού το θεωρεί πλήρη άνθρωπο, πρόσωπο, συνένωση του σώματος και της ψυχής, η οποία γεννάται με το ιερό γεγονός της σύλληψης. Το πρόσωπο νοείται όχι με βάση την οντολογία μας αλλά με βάση την βιωματική σχέση με τον Θεό. Δεν προσπαθεί όμως η Ορθόδοξη Εκκλησία της Ελλάδος να επιβάλλει τη θέση της στον νομοθέτη και στην κοινωνία. Η θεμελιώδη έννοια «άνθρωπος», όπως άλλες έννοιες της σύγχρονης βιοηθικής καθορίζεται σε σημαντικό βαθμό πολιτισμικά. Η ελληνική κοινωνία σε πολιτισμικό επίπεδο διέπεται: α) ως κοινωνία της λεγόμενης «μεσογειακής βιοηθικής ζώνης» όπως ανθρωποκεντρικά ιδεώδη (κοινωνιστικού, ανθρωπιστικού χαρακτήρα) και β) από την Ορθόδοξη χριστιανική παράδοση. Δύσκολα μπορεί να απορριφθεί η ενδογενής αξία του πρώϊμου ανθρώπινου εμβρύου (έστω και με την μορφή της προ-ενέργειας της ανθρώπινης αξιοπρέπειας), ώστε σε ένα (μάλλον θεωρητικό) ενδεχόμενο εφαρμογής της εξίσωσης του Bentham σε μια άκρως ωφελιμιστικού τύπου βιοηθική προσέγγιση να αποτελεί η καταστροφή πρώϊμων ανθρώπινων εμβρύων αμελητέα ποσότητα.

ABSTRACT Voultsos P, Chatzinikolaou F, Deliligka A, Chrysovergis I, Raikos N. Research using embryonic stem cells in Greek law and christian orthodox ethics.

Galenus 2013; 55: 139-148.

Γαληνός 55, 2

Greeik legislators follow one of the most liberal views in Europe on medically assisted human reproduction and embryonic stem cell research, which is permissible (under certain conditions) within the framework of Greek law on assisted human reproduction (Laws 3089/2002 and 3305/2005). The keystone of this view of Greek legislators is the view that, during the first 14 days after conception, an in vitro embryo is considered a thing (but also an element of the donor’s personality), even though the legislators firm attachment to liberality with regard to the treatment of the embryo during the first 14 days, has been disputed, which is not unjustified. The Orthodox Church of Greece disagrees with the admissibility of embryonic stem cell research. They think that, starting from conception, an embryo is a person, a fully protected human being, an image of God, destined for eternal life and likeness with God. Christian Orthodox anthropology lays emphasis on the close connection between body and soul, which occurs upon conception. Starting from conception, an embryo has no other destination than gestation and its use for research-related purposes is not permitted. The Church thinks that the time period of liberality, which is fourteen days starting from conception, is scientifically unfounded and of scholastic origin. However, the Church does not try to force their views neither on the legislators nor on society.

147

Key words: Medicobiological Research, Embryonic Stem Cells, Legislation, Law, Christian Orthodox Ethics.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Φουντεδάκη Κ. Ανθρώπινη αναπαραγωγή και αστική ιατρική ευθύνη, 2007, 191-192, 197199, 206-207. Εθνική Επιτροπή Βιοηθικής. Εισήγηση για τη χρήση των βλαστοκυττάρων στην βιοϊατρική έρευνα και την κλινική πρακτική, ΤοΣ 2002, 327 επ. 332. Αποστολίδης Δ. Η Ελληνική Νομοθεσία για την έρευνα για βλαστοκύτταρα. Άγνοια ή σκοπιμότητα του Νομοθέτη, Ιατρικά Θέματα, 2009, τ.

54, 24-29. Κουνουγέρη-Μανωλεδάκη Ε. Σπέρμα, ωάριο και γονιμοποιημένο ωάριο που βρίσκονται έξω από το ανθρώπινο σώμα. Η νομική τους φύση και μεταχείριση κατά το αστικό δίκαιο, Αρμ. 1999, 465-479. Παπαχρίστου Θ. «Πρόσωπα και πράγματα» στο μοντέρνο δίκαιο (Με αφορμή τη νομική φύση του γεννητικού υλικού), τιμ. Τομ. Για τον Ιωάννη Μανωλεδάκη ΙΙΙ, 2007, 915-926. Δασκαρόλης Γ. Παρατηρήσεις έπειτα από τον νόμο περί υποβοηθούμενης αναπαραγωγής (ν.

3089/2002), ΧρΙΔ 2004, 193-209, Γενέθλιον Απόστολου Γεωργιάδη Ι, 2006, 221-248. Ανδρουλιδάκη-Δημητριάδη Ι. Η Ησύμβαση ιατρικής υποβοήθησης στην ανθρώπινη αναπαραγω γή, Γενέθλιον Απόστολου Γεωργιάδη Ι, 2006, 27-42. Εθνική Επιτροπή Βιοηθικής. Εισήγηση για το Σχέδιο Νόμου «Ιατρική Υποβοήθηση στην Ανθρώπινη Αναπαραγωγή», 11-10-2002. Καϊάφα-Γκμπάντι Μ. Οι ποινικές διατάξεις του Νόμου 3305/2005: Συμβολικό ποινικό δίκαιο για τις καταχρήσεις της βιοϊατρικής στην αν -

148

10.

11.

12.

13.

14.

15.

Π Βούλτσος και συν

θρώπινη αναπαραγωγή, σε: Ζητήματα Βιοτε χνολογίας-Κλωνοποίηση 2006, 79-98. Μηλαπίδου Μ. Ο νόμος 3305/2005 «για την εφαρμογή των μεθόδων της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής»: Ποινικές κυρώσεις, σε: Ζητήματα Βιοτεχνολογίας-Κλωνοποίηση, 2006, 9697. Γιανναράς Χρ. Η ελευθερία του ήθους, 3η έκδ. Ίκαρος, 2002. Εκκλησία της Ελλάδος. Ιερά Σύνοδος, Ειδική Συνοδική Επιτροπή Βιοηθικής, Βασικές θέσεις επί της ηθικής της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής (Ορθόδοξη θεώρηση της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής), 11.1.2006, σε www.ecclesia.gr/greek/ holysynod/commitees/bioethics/K0006.htm Μπρούσαλης Π. Γρηγορίου Νύσης. Περί κατασκευής του ανθρώπου, (εκδ. Τερέντιος, Κατερίνη), 1992. Χατζηνικολάου Ν. Μητρ. Λαυρεωτικής και Μεσογαίας, Πειράματα σε βλαστοκκύταρα: Η εκκλησιαστική οπτική, απάντηση στον κ. Ν. Ματσανιώτη, Αθήνα, εφημ. ΒΗΜΑ, 2003, του ιδίου, Ελεύθερος από το γονιδίωμα, 2001, 167 επ. Εκκλησία της Ελλάδος. Ιερά Σύνοδος, Ειδική Συνοδική επιτροπή Βιοηθικής, Για την Κλωνο-

ποίηση η Ιερά Σύνοδος της Εκκλησίας της Ελλάδος, 17.8.2000, σε: www.ecclesia.gr/greek/ holysynod/commitees/bioethics/K0001.htm 16. Καράσης Μ. Το Σχέδιο Νόμου για την «Ιατρική υποβοήθηση στην ανθρώπινη αναπαρα γωγή». Κριτική Θεώρηση, ΧρΙΔ 7/2002, 577-584.

17. Μέγας Βασίλειος. Περί της διαφοράς ουσίας και υποστάσεως, τό μος «Πανόραμα του προσώ που», εκδ. Αρμός, 2000, 9,14.

18. Ψαρούλης Δ, Βούλτσος Π. Ιατρικό Δίκαιο Στοιχεία Βιοηθικής, 2010, 105, 200, 359-410.

Hμερομηνία υποβολής: 15-11-2012 Ημερομηνία έγκρισης: 25-2-2013 Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Χατζηνικολάου Φ Εργαστήριο Ιατροδικαστικής και Τοξικολογίας, Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ. e-mail: fch2311&yahoo.gr

ΓΑΛΗΝΟΣ, τόμος 55ος, τεύχος 2ο, σελ. 149-159, 2013

ΝΕΥΡΟΤΟΞΙΝΕΣ ΣΤΗΝ ΚΟΣΜΗΤΙΚΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΑΝ Θ. ΜΗΤΣΑΚΟΣ, Μ ΜΥΡΩΝΙΔΟΥ-ΤΖΟΥΒΕΛΕΚΗ Α' ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ, ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ, Α.Π.Θ.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Η αλλαντική νευροτοξίνη τύπου Α (ΒοΝΤΑ) έχει κυριαρχήσει την τελευταία εικοσαετία στην ελάχιστα επεμβατική κοσμητική χειρουργική του προσώπου, δίνοντας αισθητικά αποδεκτή λύση στο πρόβλημα των δυναμικών ρυτίδων του ανώτερου τριτημορίου του προσώπου με υψηλά ποσοστά επιτυχίας και ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες. Η κατανόηση της ανατομίας των μυών της προσωπικής χώρας, καθώς και της φυσιολογίας του δέρματος και υποδορίου ιστού είναι απαραίτητη προϋπόθεση για την περαιτέρω μελέτη του τρόπου χορήγησης και φαρμακολογικής δράσης του σκευάσματος. Εναλλακτικά, η αλλαντική νευροτοξίνη τύπου Β (ΒοΝΤΒ) και το πεπτίδιο αργιρελίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως θεραπείες δεύτερης γραμμής σε περίπτωση αποτυχίας της θεραπείας με ΒοΝΤΑ. Λέξεις κλειδιά: Αλλαντική νευροτοξίνη τύπου Α (ΒοΝΤΑ), Αλλαντική νευροτοξίνη τύπου Β (ΒοΝΤΒ), Αργιρελίνη, Κοσμητική χειρουργική προσώπου, Ελάχιστα επεμβατική χειρουργική προσώπου. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Κατά τη διάρκεια της τελευταίας εικοσαετίας, η χρήση των νευροτοξινών έχει λάβει σημαντική θέση στα πλαίσια της ελάχιστα επεμβατικής προσέγγισης των ασθενών σε ειδικότητες όπως η πλα-

στική και η γναθοπροσωπική χειρουργική. Παρότι η ομορφιά είναι μία αμιγώς υποκειμενική έννοια και κάθε ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπίζεται από τον ιατρό ως εξατομικευμένη περίπτωση, ανάλογα με τις επιθυμίες και προσδο-

150

Α Θ Μητσάκος και συν

κίες του, υπάρχουν κάποια γενικά μοντέλα και πρότυπα τα οποία προσπα θούν να περιγράψουν αντικειμενικά αυτό που η πλειοψηφία των ανθρώπων θα χαρακτήριζε ως «όμορφο». Έτσι, θεωρείται ότι στρογγυλά, ομαλά περιγράμματα του προσώπου με ψηλά ζυγωματικά και μία λεπτή αλλά σαφώς προσδιορισμένη σιαγώνα δίνουν την εικόνα του «τριγώνου της ομορφιάς», του οποίου η βάση βρίσκεται μεταξύ των ζυγωματικών και η κορυφή στον πώγωνα. Αντίθετα, το «αντίστροφο τρίγωνο» περι λαμβάνει χαρακτηριστικά όπως μερική πτώση του άνω βλεφάρου, πτώση της έξω μοίρας των οφρύων και υπερτονικές συσπάσεις των καθελκτήρων μυών οι οποίοι παρασύρουν προς τα κάτω τους μαλακούς ιστούς του προσώπου (1). Σύμφωνα με την Αμερικανική Ια τρική Εταιρεία (American Medical Association, AMA), ως κοσμητική χειρουργική (cosmetic surgery) ορίζεται η χειρουργική που διενεργείται με στόχο να επαναμορφοποιήσει φυσιολογικές δομές του ανθρώπινου σώματος για να βελτιώσει την εμφάνιση και αυτοεκτίμηση του ασθενούς. Επανακατασκευαστική χειρουργική (reconstructive surgery) ορίζεται η χειρουργική που διενεργείται σε μη φυσιολογικές δομές του σώματος για να βελτιώσει τη λειτουργικότητα και να προσεγγίσει μία φυσιολογική εμφάνιση. Σε κάθε περίπτωση, στόχος είναι η προσωπική ικανοποίηση του ασθενούς, με δεδομένη την υποκειμενική αντίληψη της εμφάνισης (2). Οι νευροτοξίνες είναι εξωτοξίνες

οι οποίες παράγονται από διάφορους μικροοργανισμούς (συνηθέστερα Gram+) και έχουν την ικανότητα να προκαλούν διαταραχές στο νευρικό σύστημα του ανθρώπινου οργανισμού. Η χρήση τους είναι κυρίως σε επεμβάσεις κοσμητικής χειρουργικής του προσώπου ελάχιστα αιματηρές, σε στοματικές και γναθοπροσωπικές επεμβάσεις ως ενέσιμα φάρμακα για μονοθεραπεία ή και σε συνδυασμό με ανοικτές χειρουργικές μεθόδους. Η περισσότερο χρησιμοποιούμενη είναι η αλλαντική νευροτοξίνη τύπου Α (Botulinum Neurotoxin Type A, BoNTA), η οποία και θα αναλυθεί περαιτέρω στην παρούσα εργασία. Η ΒοΝΤΑ στην κοσμητική χειρουργική του προσώπου Η προσωπική χώρα αποτελεί μία ιδιαίτερα ευαίσθητη περιοχή του αν θρώ πινου σώματος, αφού συμμετέχει τόσο σε ζωτικές λειτουργίες (όπως η αναπνοή και η κατάποση), όσο και στην αισθητική διαμόρφωση του ανθρώπου εν γένει χαρίζοντας ξεχωριστά και μοναδικά χαρακτηριστικά στο κάθε άτομο. Οι ιδιαίτερα λεπτές και πολύπλοκες εκφράσεις που μπορούν να πραγματοποιηθούν με τη χρήση και το συνδυασμό των διαφόρων μυών του προσώπου είναι απαραίτητες στην επικοινωνία μεταξύ των ανθρώπων, είτε αυτή περι λαμβάνει τη διαδικασία της ομιλίας είτε όχι. Παθοφυσιολογικά, η γήρανση αποτελεί μία εξελισσόμενη διαδικασία εξαιτίας της οποίας υπάρχει φυσιολογι-

Γαληνός 55, 2

κή πτώση της λειτουργικότητας σε όλα τα συστήματα του ανθρώπινου οργανισμού. Η επίδρασή της στην εξέλιξη των μαλακών ιστών του προσώπου σχετίζεται με απώλεια του όγκου και της ελαστικότητας του δέρματος, με αποτέλεσμα η βαρύτητα να κινεί τους μαλακούς ιστούς προς τα κάτω και να δημιουργούνται ρυτίδες σε χαρακτηριστικές περιοχές του προσώπου. Οι ρυτίδες αυτές μπο ρούν να διακριθούν σε δυναμικές και σε στατικές, ανάλογα με τους μηχανισμούς δημιουργίας τους, ενώ διαφέρουν τόσο στις περιοχές εμφάνισης όσο και στις μεθόδους θεραπευτικής αντιμετώπισης (1,3). Οι δυναμικές ρυτίδες οφείλονται σε χρόνια υπερδυναμική σύσπαση των υποκείμενων μυών με αποτέλεσμα το δέρμα να πτυχώνεται. Οι δυναμικές αυτές αλλαγές εντοπίζονται συνηθέστερα στο άνω τμήμα του προσώπου και σχετίζονται με έντονη χρήση των μυών της περιοχής του μεσοφρύου (glabella), του μετώπου και του έξω κανθού (Εικ.

1). Στον τελευταίο, η διαμόρφωση των ρυτίδων είναι χαρακτηριστική και περιγράφεται δίκην «ποδών κόρακα» ("crow’s feet"). Η ΒοΝΤΑ αποτελεί στις ημέρες μας τη θεραπεία εκλογής στην ελάττωση ή και πλήρη εξαφάνιση των δυναμικών ρυτίδων (1,3). Οι στατικές ρυτίδες είναι μονιμότερες από τις δυναμικές και οφείλονται στην περαιτέρω έλευση της ηλικίας, στη φαινομενική πτώση της γραμμής της κάτω γνάθου και στην ανώμαλη κατανομή και διαμόρφωση του υποδορίου λίπους. Πρόκειται για ογκομετρικές αλ-

151

Εικ. 1. Δεξιά: Δέρμα όπου διαγράφονται χα ρακτηριστικά οι οριζόντια φερόμενες ρυτίδες της μετωπιαίας χώρας, οι ρυτίδες της περιοχής του μεσοφρύου και οι «πόδες του κόρακα» («crow’s feet»). Αριστερά: Φυσιολογική ανατομία μυών προσώπου με Α) μετωπιαία μοίρα μετωποϊνιακού, Β) επισκύνιος, C) πυραμοειδής, D) κογχική μοίρα του σφιγκτήρα του βλεφάρου, Ε) ελάσσων ζυγωματικός, F) ανελκτήρας άνω χείλους, G) ανελκτήρας άνω χείλους και πτερυγίου της ρινός, Η) σφιγκτήρας του στόματος, Ι) καθελκτήρας της γωνίας του στόματος (Jaspers et al.,2011).

λαγές οι οποίες σχετίζονται κυρίως με το μέσο και το κάτω τμήμα του προσώπου και με τον τράχηλο. Η αντιμετώπισή τους είναι εφικτή είτε με μηχανικό επανασχηματισμό της μορφολογίας του δέρματος και των υποκείμενων μαλα κών μορίων σε περιπτώσεις όπου ο ασθενής διαθέτει ικανοποιητικό όγκο υποδορίως, είτε με επαναπλήρωση σε περιπτώσεις απώλειας μαλακών μορίων ή ελάχιστου όγκου υποδορίως (1,3).

152

Α Θ Μητσάκος και συν

Οι ενέσεις ΒοΝΤΑ αποτελούν σήμερα τις ευρύτερα χρησιμοποιούμενες μη χειρουργικές επεμβάσεις στην κοσμητική χειρουργική στις ΗΠΑ (1). Η νευροτοξίνη αυτή προέρχεται μικροβιο λογικά από τον προσβάλλοντα τον άνθρωπο Gram+ αναερόβιο βάκιλλο Clostridium botulinum, ο οποίος υπάρχει σχεδόν παντού στο περιβάλλον και μεταδίδεται κατά κύριο λόγο με κακώς συντηρημένες ή διατηρημένες τροφές (από τη λατινική λέξη botulus= λου κάνικο). Πρόκειται για την ισχυρότερη νευροτοξίνη που έχει βρεθεί μέχρι σήμερα με συνολικά 8 υποτύπους, εκ των οποίων οι 5 (A, B, E, F, G) είναι τοξικοί για τον άνθρωπο. Η κλινική εικόνα σε τοξικότητα από αλλαντίαση περιλαμβάνει μυδρίαση, διπλωπία, γαστρεντερικές διαταραχές και προοδευτική μυϊκή χαλαρή παράλυση (3). Η δράση της ΒοΝΤΑ γίνεται εφικτή έπειτα από σύνδεση σε ειδικό υποδοχέα στην προσυναπτική μεμβράνη της νευρομυϊκής σύναψης και ενδοκυττάρωση της τοξίνης με σχηματισμό κυστιδίων. Στη συνέχεια, γίνεται αποκλεισμός μίας πρωτεΐνης της κυτταρικής μεμβράνης σχετιζόμενης με την ακετυλοχολίνη (Synaptosomal Associated Pro tein 25), με αποτέλεσμα να παρε μποδίζεται η απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης στη νευρομυϊκή σύναψη, διαδικασία η οποία φυσιολογικά είναι υπεύθυνη για την εκπόλωση της μυϊκής ίνας και την έναρξη της μυϊκής σύσπασης. Παρά το γεγονός ότι η σύνδεση της ΒοΝΤΑ στη νευρική απόληξη είναι μη αναστρέψιμη, η μυϊκή ατροφία που

παρατηρείται είναι τελικά αναστρέψιμη μέσω πολλαπλασιασμού των νευρικών απολήξεων στο μυ-στόχο και αναγέννησης των τελικών κινητικών πλακών. Κλινικά, αυτό έχει ως αποτέλεσμα η φαρμακευτική επίδραση της ΒοΝΤΑ να διαρκεί έως και 6 μήνες (3). Η ΒοΝΤΑ χορηγείται συνηθέστερα με πολλαπλές ενέσεις σε διαφορετικά σημεία μίας περιοχής του προσώπου και όχι με μία μοναδική έγχυση. Απόλυτη ένδειξη παρουσιάζει στις δυναμικές ρυτίδες του μεσοφρύου, της μετωπι αίας χώρας και στον κυκλοτερή μυ του οφθαλμού/κογχική μοίρα του σφιγκτήρα μυ των βλεφάρων (άνω τριτημόριο του προσώπου). Σχετική ένδειξη έχει και σε στατικές ρυτίδες του μέσου και του κάτω τριτημορίου του προσώπου, καθώς και σε αυτές του τραχήλου σε συνδυασμό με υαλουρονικό οξύ, όχι όμως με τόσο καλά κλινικά και αισθητικά αποτελέσματα (Εικ. 1). Οι δυναμικές ρυτίδες του άνω τμήματος του προσώπου εμφανίζουν καλύτερη ανταπόκριση εξαιτίας του ότι η εν λόγω περιοχή είναι περισσότερο μυώδης, υπάρχει στενότερη σύνδεση μεταξύ δέρματος, μυών και οστών ενώ ταυτόχρονα το λίπος είναι ελάχιστο. Σε κάθε περίπτωση, οι εγχύσεις θα πρέπει να προσαρμόζονται και να εξατομικεύονται ανάλογα με τα χαρακτηριστικά του ασθενούς και την ιδιαίτερη ανατομία του προσώπου του. Κατά συνέπεια, πρέπει πρώτα να ψηλαφάται και να σημειώνεται το σημείο όπου θα γίνει η έγχυση ώστε να εντοπιστεί η περιοχή που εμφανίζεται ο μυς όταν ζητείται από τον ασθενή να

Γαληνός 55, 2

153

Εικ. 2. Εμφάνιση των επισκυνίων και των πυραμοειδών μυών σε ασθενή στον οποίο ζητείται να συνοφρυώσει α) πριν και β) μετά 2 εβδομάδες από τη θεραπεία με ΒοΝΤΑ. Σημειωμένα φαίνονται στην εικόνα (α) τα προτιμούμενα σημεία ενέσεων βάσει της σχετικής αναλογίας της μυϊκής μάζας της περιοχής (Jaspers et al., 2011).

Εικ. 3. Εμφάνιση της μετωπιαίας μοίρας του μετωποϊνιακού μυός σε ασθενή στον οποίο ζητείται να σηκώσει τα φρύδια του (ανάσπαση οφρύων) α) πριν και β) μετά 2 εβδομάδες από τη θεραπεία με ΒοΝΤΑ (Jaspers et al., 2011).

προκαλέσει τη σύσπασή του. Εν συνεχεία, πρέπει να καθορίζεται η εγχεόμενη δόση του φαρμάκου βάσει των χαρακτηριστικών του εκάστοτε χρησιμοποιούμενου φαρμακευτικού σκευάσματος καθώς και των χαρακτηριστικών της μυϊκής μάζας του ασθενούς (π.χ. χορήγηση υψηλότερης δόσης σε άντρες ασθενείς λόγω μεγαλύτερης μυϊκής μάζας) (1, 3,4). Όσον αφορά την περιοχή του μεσοφρύου και του υπεροφρύου (glabella), οι δυναμικές ρυτίδες δημιουργούνται κυρίως από τον επισκύνιο και τον πυραμοειδή μυ οι οποίοι προκαλούν εγκάρσια ρυτίδωση κατά τη σύσπασή

τους. Η θεραπεία με ΒοΝΤΑ έχει στις περιπτώσεις αυτές άριστα αποτελέσματα και οι εγχύσεις γίνονται με πολλαπλές ενέσεις 1 εκατοστό επάνω από το υπερόφρυο τόξο και στο μεσόφρυο (Εικ.

2). Πιθανή επιπλοκή της θεραπείας είναι η πτώση του οφρύος, η οποία όμως είναι παροδική και δεν προκαλεί κλινικά σημαντικά προβλήματα. Σε χρόνια και υπερδυναμική σύσπαση των μυϊκών μαζών της περιοχής, είναι πιθανό οι δυναμικές ρυτίδες να μετατρα πούν σε στατικές οπότε και η θεραπεία με ΒοΝΤΑ χάνει την απόλυτη ένδειξή της (1,3,5). Στη μετωπιαία χώρα εντοπίζεται

154

Α Θ Μητσάκος και συν

Εικ. 4. Εμφάνιση της κογχικής μοίρας του σφιγκτήρα του αριστερού βλεφάρου μυός σε ασθενή στην οποία ζητείται να χαμογελάσει α) πριν και β) μετά 2 εβδομάδες από τη θεραπεία με ΒοΝΤΑ (Jaspers et al., 2011).

η μετωπιαία μοίρα του μετωποϊνιακού μυός η οποία αποτελεί το μοναδικό μυ που δρα ως ανελκτήρας στην άνω προσωπική χώρα. Προκαλεί οριζόντια ρυτίδωση ενώ ολική παράλυσή του προκαλεί πτώση του οφρύος. Θέλει προσοχή κατά την έγχυση από τον κλινικό ιατρό, για να γίνουν οι ενέσεις σε σημεία τέτοια ώστε να αποφευχθεί να «τραβηχτεί» το έξω τμήμα του οφρύος πολύ προς τα άνω (Εικ. 3) (1,3). Η τρίτη απόλυτη ένδειξη χρήσης της ΒοΝΤΑ στην κοσμητική χειρουρ γική έγκειται στην ελάττωση των δυναμικών ρυτίδων που εμφανίζονται ως περιοφθαλμικές γραμμές και οφείλονται στη σύσπαση του έξω τμήματος του κυκλοτερούς οφθαλμικού μυός (κογχική μοίρα του σφιγκτήρα των βλεφάρων) κατά το γέλιο, προκαλώντας τη χαρακτηριστική εικόνα των «ποδών κόρακα» ή "crow's feet" (Εικ. 4). Οι ρυτίδες στα αρχικά στάδια εμφάνισής τους είναι δυναμικές ενώ στην πορεία εξελίσσονται σε στατικές και μπορεί να υπάρχουν και κατά την ανάπαυση. Καλύτερα αποτελέσματα εμφανίζονται στη θεραπεία ασθενών ηλικίας μικρότερης των 50 ετών. Η τεχνική

της επέμβασης συντελείται στην επιλογή 3 σημείων ένεσης στην έξω επιφάνεια του μυός, με στόχο την αποφυγή της διάχυσης της νευροτοξί νης στους οφθαλμοκινητικούς μύες. Το υψηλότερο τοπογραφικά σημείο της ένεσης πρέπει να περιορίζεται μέχρι ακριβώς κάτω από τον όφρυ (1,3). Μία επιπλέον περίπτωση στην οποία έχει θέση η χρήση της ΒοΝΤΑ είναι η κλινική εκείνη συμπτωματολογία κατά την οποία υπάρχει έντονη εμφάνιση των ούλων της άνω γνάθου κατά το γέλιο και των οδόντων κατά την ηρεμία, κατάσταση που είναι γνωστή ως «gummy smile». Συνδυάζεται με υπερλειτουργικότητα των μυών οι οποίοι είναι υπεύθυνοι για την έλξη του άνω χείλους προς τα άνω και οι οποίοι περι λαμβάνουν τον ανελκτήρα του άνω χείλους και του πτερυγίου της ρινός, τον ανελκτήρα του άνω χείλους και τον ελάσσονα ζυγωματικό μυ. Σε δύσκολες περιπτώσεις, μπορεί να απαιτηθεί συνδυασμένη ορθοδοντική/γναθοχει ρουρ γική επέμβαση, ενώ η μονοθεραπεία με ΒοΝΤΑ περιορίζεται τις περισσότερες φορές σε ασθενείς με παροδικό πρόβλη-

Γαληνός 55, 2

μα, λόγω υπερτονίας των μυών κατά την παιδική ηλικία. Οι θέσεις έγχυσης καθορίζονται από την εμφάνιση των μυών στο γέλιο και με την ψηλάφηση για την ακριβή εντόπισή τους, τοπογραφικά δε, γίνονται επί τα εκτός του κάθε ρώθωνα. Πιθανές επιπλοκές της μεθόδου, ειδικά όταν δε λαμβάνεται ιδιαίτερη προσοχή από το θεράποντα ιατρό είναι: ασυμμετρία του στόματος κατά το γέλιο ή στην ηρεμία και αδυναμία του ασθενούς να γελάσει, συνήθως παροδική λόγω υπερδοσολογίας (1,3). Επιπροσθέτως, η χρήση της ΒοΝΤΑ μπορεί να επεκταθεί, υπό κατάλληλες ενδείξεις, και στη θεραπεία δυναμικών και στατικών ρυτίδων οι οποίες αφο ρούν το μέσο και κάτω τμήμα του προσώπου και τον τράχηλο. Χαρακτηριστικά, η υπερτροφία του μασητήρα μυός σχετίζεται με αμφοτερόπλευρη ανώδυνη διόγκωση στην περιοχή της γωνίας της κάτω γνάθου και μπορεί να αντιμετωπιστεί με ενδομυϊκή ένεση σε 3 σημεία στο πιο πυκνό και παχύ μέρος του υπερτροφικού μυός (Εικ. 5). Άλλες εφαρμογές στο άνω τμήμα του προσώπου μπορεί να περιλαμβάνουν τη δερμα το χάλαση, τη σχηματοποίηση του οφρύος, την πτώση του άνω βλεφάρου, τις ασυμμετρίες των πτυχών, τη σχηματοποίηση του άνω ή κάτω βλεφάρου και τις ασυμμετρίες του κάτω βλεφάρου (1, 3,6). Τα φαρμακευτικά σκευάσματα της ΒοΝΤΑ που κυκλοφορούν στο εμπόριο είναι σε κρυσταλλική μορφή. Αποθηκεύεται στην κατάψυξη και απαιτείται διαλύτης (συνήθως αποστειρωμένος

155

Εικ. 5. Ενδομυϊκή ένεση αλλαντικής τοξίνης τύπου Α σε υπερτροφία του αριστερού μασητήρα μυός (Burcu et al., 2010).

φυσιολογικός ορός) για την αραίωση του σκευάσματος. Έτσι, ανάλογα με την εκάστοτε δοσολογία που θα δοθεί στον ασθενή, γίνεται η προετοιμασία του διαλύματος με ήπιους πάντοτε χειρισμούς αφού η ΒοΝΤΑ είναι μία ιδιαίτερα ευαίσθητη τοξίνη και μπορεί να καταστραφεί. Από τη στιγμή που θα παρασκευαστεί το διάλυμα της έγχυσης, η σύριγγα αποθηκεύεται στους 2-8°C και η έγχυση πρέπει να γίνει εντός 4-8 ωρών για αποφυγή επιμόλυνσης αλλά και μεγαλύτερη αποτελεσματικό τη τα. Συ νηθέστερα χρησιμοποιούνται σύριγγες ινσουλίνης 1ml με 30 gauge βε λόνες. Για τη διενέργεια των ενέσεων, δεν απαιτείται τοπική αναισθησία, ενώ στη βιβλιογραφία διφορούμενες είναι οι απόψεις σχετικά με την προετοιμασία του δέρματος με αλκοόλ ή χλωρεξιδίνη για αποφυγή μολύνσεων. Η δοσολογία εξαρτάται τόσο από το σκεύασμα που χρησιμοποιείται και τη συγκέντρωση στην

156

Α Θ Μητσάκος και συν

οποία γίνεται η έγχυση, όσο και από τα χαρακτηριστικά της μυϊκής μάζας του ασθενούς στην περιοχή θεραπείας. Στις ΗΠΑ, η ΒοΝΤΑ κυκλοφορεί ως Botox Cosmetic® (Allergan, Inc., Irvine, CA) ενώ στην Ευρώπη ως Dysport® (Ipsen Biopharm, Slough, UK). Η χρήση ΒοΝΤΑ αντενδείκνυται απόλυτα σε εγκυμοσύνη, θηλασμό, σε νευρομυϊκές διαταραχές όπως η βαρεία μυασθένεια και το σύνδρομο LambertEaton και σε νευροεκφυλιστικές νόσους (όπως για παράδειγμα η μυα τρο φική πλάγια σκλήρυνση). Έχουν αναφερθεί αλληλεπιδράσεις της ΒοΝΤΑ με άλλα φάρμακα τα οποία περιλαμβά νουν τις αμινογλυκοσίδες, τους αναστολείς διαύλων Ca2+, την κυκλοσπορίνη και τους αναστολείς χολινεστεράσης. Ακόμη, η πολύ συχνή χορήγηση του φαρμάκου (συχνότερη από μία φορά κάθε 12 ε βδομάδες) μπορεί να οδηγήσει στο σχηματισμό εξουδετερωτικών αντισωμά των με αποτέλεσμα τη μείωση της αποτελεσματικότητας και της δραστικότητας της θεραπείας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της χρήσης της στην κοσμητική χειρουργική πράξη δεν έχουν ιδιαίτερο παθοφυσιολογικό ενδιαφέρον. Παρόλα αυτά μπορεί να σχετίζονται τόσο με τη διαδικασία της μεθόδου της εγχύσεως, όσο και με τη δράση της ουσίας αυτής καθεαυτής. Μπορεί να εμφανιστεί, λοιπόν, πόνος στο σημείο της έγχυσης, μώλωπας από μικροτραυματισμό, ή κεφαλαλγία η οποία είναι περισσότερο έντονη κατά τις πρώτες 24-48 ώρες. Επιπλέον, ασυμμετρία, απώλεια της εκφραστικότητας του προσώπου και βλεφαρό-

πτωση φαίνεται να οφείλονται σε μη σωστή ανατομικά επιλογή της θέσεως έγχυσης της νευροτοξίνης ή σε λανθα σμένη εκτίμηση της δοσολογίας που θα φέρει τα επιθυμητά αισθητικά αποτελέσματα (3). Σε γενικές γραμμές, πρέπει να τονιστεί ότι βάσει ερευνών, και κυρίως κλινικής εμπειρίας, τα αποτελέσματα από τη χρήση της ΒοΝΤΑ στην κοσμητική χειρουργική είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά. Σχετίζονται με υψηλά ποσο στά επιτυχίας που συνοδεύονται από ταχεία βελτίωση της εμφάνισης του ασθενούς και αρκετά μεγάλη διάρκεια δράσης. Οι επιπλοκές και οι ανεπιθύμητες ενέργειες φαίνεται να μη διαδραματίζουν τόσο σημαντικό ρόλο. Οι σημαντικότερες από αυτές είναι η βλεφαρόπτωση σε ποσοστό 0-5,4% των ασθε νών και η κεφαλαλγία κατά το πρώτο 24ωρο από την έγχυση. Εκτός αυτού, πρέπει σε κάθε περίπτωση να τονιστεί η θετική επίδραση που έχει η χρήση της ελάχιστα επεμβατικής κοσμητικής χειρουργικής με ενέσιμα σκευάσματα ΒοΝΤΑ στη βελτίωση της ποιότητας ζωής και της αυτοεκτίμησης των ασθενών, ανεξάρτητα από τις συνυπάρχουσες παθήσεις (7,8). Σύγκριση ΒοΝΤΑ και ΒοΝΤΒ Η αλλαντική νευροτοξίνη τύπου Β (ΒοΝΤΒ) είναι εξωτοξίνη η οποία παράγεται από τον Gram+ αναερόβιο βάκιλλο Clostridium botulinum, όπως και η ΒοΝΤΑ. Ο μηχανισμός δράσης της είναι παρόμοιος, παρεμποδίζοντας

Γαληνός 55, 2

την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης από το εσωτερικό της προσυναπτικής απόληξης μέσω σύνδεσης στη συναπτομπρεβίνη ή VAMP (vesicle-associated membrane protein). Με τον τρόπο αυτό, προκαλεί χαλαρά παράλυση και για το λόγο αυτό, το φάσμα της φαρμακολογικής της δράσης είναι παρόμοιο με αυτό της ΒοΝΤΑ επιδρώντας στην υ περ δυναμική σύσπαση των προσωπι κών μυών που είναι υπεύθυνοι για το σχηματισμό των ρυτίδων. Διάφορες συγκριτικές μελέτες έχουν εντοπίσει διαφορές ανάμεσα στις 2 αυτές συναφείς φαρμακολογικές ουσίες. Έχουν να κάνουν τόσο με τη χορήγηση όσο και με τη φαρμακοκινητική, την αποτελεσματικότητα και τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Το φαρμακευτικό εμπορικό σκεύασμα της ΒοΝΤΒ (Myobloc© στις ΗΠΑ και Neurobloc© στις υπόλοιπες χώρες) διατίθεται έτοιμο για άμεση χρήση «από το ράφι» (ready off-the-shelf), σε αντίθεση με τα σκευάσματα ΒοΝΤΑ τα οποία απαιτούν ει δική συντήρηση και προετοιμασία πριν την έγχυση, όπως ήδη αναφέρθηκε. Κατά τη χορήγηση μέσω ενδομυϊκής ένεσης, η ΒοΝΤΒ φαίνεται να εμφανίζει ταχύτερη έναρξη δράσης και ενισχυμένη διάχυση λόγω μικρότερου μεγέ θους του σχηματιζόμενου συμπλέγματος, γεγονός που την καθιστά καταλληλότερη για μεγαλύτερες και λιγότερο συγκεκριμένες μυϊκές επιφάνειες. Παρόλα αυτά, εμφανίζει συντομότερη διάρκεια μυϊκής χαλαρής παράλυσης συ γκριτικά με την ΒοΝΤΑ. Αυτό οδηγεί σε πιο τακτικές εγχύσεις και ίσως και

157

υψηλότερη δοσολογία με αύξηση των πα ρατηρούμενων ανεπιθύμητων ενερ γειών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι παρόμοιες και για τις δύο νευροτοξίνες, με τη διαφορά ότι κατά τη στιγμή της ένεσης με ΒοΝΤΒ η ενόχληση που αισθάνεται ο ασθενής είναι μεγαλύτερη λόγω του χαμηλότερου pH του διαλύματος αυτής που το καθιστά περισσότερο όξινο και κατά συνέπεια πιο ερεθιστικό για το δέρμα και τους υποκείμενους ιστούς (pH 5,6 της ΒοΝΤΒ σε αντίθεση με το 7,3 της ΒοΝΤΑ). Τέλος, έχει αναφερθεί από τους ασθενείς προσωρινή αίσθηση «σφιξίματος» ή «πα γώματος» στην περιοχή της θεραπείας με ΒοΝΤΒ (1,3,4). Η ΒοΝΤΒ, κατά συνέπεια, αποτελεί καλή επιλογή δεύτερης γραμμής σε ασθενείς οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με ΒοΝΤΑ, λόγω ανάπτυξης ανοχής και αντίστασης μετά από μακροχρόνια χρήση της. Φαίνεται πως έχει θέση και στη θεραπεία του τραχηλικού και αυχενικού άλγους και της μη φυσιολογικής θέσης της κεφαλής σε ασθενείς με αυχενική δυστονία (cervical dystonia) (4). Αργιρελίνη (Argireline) Η αργιρελίνη είναι ένα συνθετικό εξαμερές πεπτίδιο, το οποίο φαίνεται να έχει αντιρυτιδική δραστηριότητα. Δρα παρεμβαίνοντας στο σχηματισμό και τη σταθερότητα του πρωτεϊνικού συμπλόκου που απαιτείται για την Ca2+ εξαρτώμενη εξωκυττάρωση (καλούμενο και σύμπλοκο SNARE). Με αυτόν τον τρό-

158

Α Θ Μητσάκος και συν

πο, αναστέλλει σημαντικά την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης από τη νευρική προσυναπτική απόληξη και πα ρουσιάζει ισχύ παρόμοια της ΒοΝΤΑ, αλλά αρκετά χαμηλότερη αποτελεσματικότητα. Η αργιρελίνη δε χρησιμοποιείται ως φάρμακο πρώτης γραμμής στην κοσμητική χειρουργική, αλλά με το πλεονέκτημα της ελάχιστης έως και μηδενικής τοξικότητάς της - λόγω του γεγονότος ότι είναι συνθετική - μπορεί να θεωρηθεί ως ένα βιολογικά ασφαλές αντιρυ τιδικό πεπτίδιο που μπορεί να έχει θέση σε καταστάσεις όπου η χορήγηση ΒοΝΤΑ αντενδείκνυται, λόγω της τοξικότητάς της (9,10). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η ενδομυϊκή έγχυση αλλαντικής νευροτοξίνης τύπου Α (ΒοΝΤΑ) αποτελεί αναμφισβήτητα στη σύγχρονη εποχή μία από τις σημαντικότερες και ευρύτερα χρησιμοποιούμενες μεθόδους στο διαρκώς εξελισσόμενο κλάδο της ελά χιστα επεμβατικής κοσμητικής χει ρουργικής του προσώπου. Λαμβάνο ντας, λοιπόν, υπόψιν το χαμηλό της κόστος, τη μεγάλη διαθεσιμότητα και τις πρακτικά ακίνδυνες ανεπιθύμητες ενέργειές της, έχει εξαλείψει παλαιότερες πολύπλοκες χειρουργικές μεθόδους οι οποίες πολλές φορές δεν ανταποκρίνονταν και στην αισθητική αντίληψη του εκάστοτε ασθενούς. Συνεπώς, τα διάφορα σκευάσματα που κυκλοφορούν σήμερα στο εμπόριο φαίνεται να δίνουν ικανοποιητικά αποτελέσματα σε υψηλά ποσοστά, ιδιαίτερα στην εξάλειψη των

δυναμικών ρυτίδων του ανώτερου τριτημορίου του προσώπου.

ABSTRACT Mitsakos A Th, Mironidou-Tzouveleki M. Neurotoxins in Cosmetic Surgery.

Galenus 2013; 55: 149-159.

Botulinum Neurotoxin Type A (BoNTA) has dominated in the field of minimally invasive facial cosmetic surgery during the last twenty years, providing an aesthetically acceptable solution to the problem of dynamic wrinkles in the upper face with high percentage of clinical success and very few unwanted side-effects. The understanding of the macroscopic anatomy of the facial musculature and cutaneous and subcutaneous tissue physiology is of uttermost importance, so as to further proceed to the study of the substance's use and pharmacological mechanism. Alternatively, Botulinum Neurotoxin Type B (BoNTB) and argireline - a peptide - can be used as secondline treatment, in case of failure in the treatment with BoNTA. Key words: Botulinum Neurotoxin Type A (BoNTA), Botulinum Neurotoxin Type B (BoNTB), Argireline, Facial cosmetic surgery, Minimally invasive facial surgery.

Γαληνός 55, 2

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Fagien S, Raspaldo H: Facial rejuvenation with botulinum neurotoxin: An anatomical and experiential perspective. Journal of Cosmetic and Laser Therapy. 2007; 9(suppl 1): 23-31.

Schwartz's Principles of Surgery, Part II. Specific Considerations, Chapter 45. Plastic and Reconstructive Surgery: Aesthetic Surgery, 9th edition, The McGraw-Hill Companies, Inc., 2010; p. 3305.

Jaspers G W C, Pijpe J, Jansma J: The use of botulinum toxin type A in cosmetic facial procedures. Int. J. Oral Maxillofac. Surg. 2011; 40: 127-133.

Matarasso S L: Comparison of Botulinum Toxin Types A And B: A Bilateral and Double-Blind Randomized Evaluation in the Treatment of Canthal Rhytides. Dermatol Surg 2003; 29:7-13.

Harii Κ, Kawashima Μ: A double-blind, randomized, placebo-controlled, two-dose comparative study of Botulinum Toxin Type A for treating glabellar lines in Japanese subjects.

Aesth Plast Surg, 2008; 32: 724-730.

Bas B, Ozan B, Muglali M, Celebi N: Treatment of masseteric hypertrophy with botulinum to xin: A report of two cases. Med Oral Patol Oral Cil Bucal, 2010 July 1; 15 (4):e 649-652.

Sadick N S: The impact of cosmetic interven-

159

tions on quality of life. Dermatology Online Journal, Volume 14, Number 8, August 2008.

8. Dayan SH, Arkins JP, Patel AB, Gal TJ: A double-blind, randomized, placebo-controlled health-outcomes survey of the effect of botulinum toxin type a injections on quality of life and self-esteem. Dermatol Surg, 2010 Dec; 36 Suppl 4:2088-97.

9. Blanes-Mira C, Clementey J, Jodasy G, Gil A, Fernandez-Ballester G, Ponsatiy B et al.: A synthetic hexapeptide (Argireline) with antiwrinkle activity. International Journal of Cosmetic Science, 2002; 24, 303-310.

10. Wang Y, Wang M, Xiao XS, Huo J, Zhang WD: The anti-wrinkle efficacy of Argireline. J Cosmet Laser Ther, 2013 Mar 6.

Hμερομηνία υποβολής: 5-2-2013 Ημερομηνία έγκρισης: 29-5-2013 Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Μυρωνίδου-Τζουβελέκη Μαρία Καθηγήτρια Φαρμακολογίας, Ιατρική Σχολή, Α.Π.Θ. e-mail: mmyronid@auth.gr

160

ΒΙΒΛΙΟΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ªÂÙ¿ ·fi οÔȘ ·Ó·‚ÔϤ˜, ÏfiÁˆ Û˘Á΢ÚÈÒÓ Û ηٿ ηÈÚÔ‡˜ ¯ÚÔÓÈο ÛËÌ›·, ÔÈ ∫·ıËÁËÙ·› ¡Â˘ÚÔÏÔÁ›·˜ Î.Î. §ÂˆÓ›‰·˜ º∂∫∞™ Î·È ™Ù·‡ÚÔ˜ ª¶∞§√°π∞¡¡∏™ Âͤ‰ˆÛ·Ó ¤Ó· ‚È‚Ï›Ô Ì ٛÙÏÔ «ΔÔÔÁÚ·ÊÈ΋ ‰È·ÁÓˆ ÛÙÈ΋ ÙˆÓ ·ı‹ÛÂˆÓ ÙÔ˘ Ó¢ÚÈÎÔ‡ Û˘ÛÙ‹Ì·ÙÔ˜». ΔÔ ‚È‚Ï›Ô ·˘Ùfi Â›Ó·È Î·Úfi˜ ÔÏ˘ÂÙÔ‡˜ ÌÂϤÙ˘ ÙÔ˘ ·ÓÙÈÎÂÈ̤ÓÔ˘ Î·È ÌÂÁ¿Ï˘ ÂÌÂÈÚ›·˜, ÔχÙÈÌÔ ÂÊfi‰ÈÔ ‰È· ÙÔ ·ÔÙ¤ÏÂÛÌ· Ù˘ ·ÎÚÈ‚Ô‡˜ ‰È· ÁÓÒÛˆ˜. ªÂ ÙË ÌÂϤÙË ÙÔ˘ ‚È‚Ï›Ô˘ ·˘ÙÔ‡ Ô ÂȉÈÎfi˜ ı· Ì¿ıÂÈ Ó· ·Ó·˙ËÙ¿ Ù· «Ô‰ËÁ¿ Û˘ÌÙÒÌ·Ù·» ÚÔÎÂÈ̤ÓÔ˘ Ó· ÂÓÙÔ›ÛÂÈ ÙÔ ÛËÌÂ›Ô Ù˘ ‚Ï¿‚˘ Î·È Ó· Â·ÎÔÏÔ˘ı‹ÛÂÈ Ë ·Ó·˙‹ÙËÛË ÙˆÓ ·ÈÙÈÒÓ Ù˘. ∞ÏÏ¿ ÔχÙÈÌÔ˜ Ô‰ËÁfi˜ ı· Â›Ó·È Î·È ‰È· ÙÔÓ ÂȉÈ΢fiÌÂÓÔ ‹ Î·È ÙÔÓ ÊÔÈÙËÙ‹ Ù˘ È·ÙÚÈ΋˜ ÚÔÎÂÈ̤ÓÔ˘ Ó· ·ÔʇÁÂÈ ÙËÓ ·ÔÛÙ‹ıÈÛË ÙˆÓ Û˘ÌÙˆÌ¿ÙˆÓ ÌÈ¿˜ ÂοÛÙ˘ ÙˆÓ ·ı‹ÛÂˆÓ Î·È Ó· Ô‰ËÁËı› ÛÙÔÓ ÛˆÛÙfi ‰ÚfiÌÔ Ù˘ È·ÙÚÈ΋˜ ÛΤ„ˆ˜ ÛÙËÓ ·Ó·˙‹ÙËÛË Ù˘ ΔÔÔÁÚ·ÊÈ΋˜ ¢È·ÁÓˆÛÙÈ΋˜.