La fibrose pulmonaire idiopathique

Objectifs d’apprentissage

1. Informer le pharmacien de la physiopathologie et de la présentation clinique de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI).

2. Comprendre l’approche de traitement pharmacologique et non pharmacologique de la FPI.

3. Outiller le pharmacien sur les suivis recommandés des traitements antifibrotiques.

Résumé

La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie rare, mais dont la prévalence est considérable au Canada. La maladie est incurable et présente un mauvais pronostic en plus d’avoir un impact important sur la qualité de vie des personnes atteintes. Les traitements antifibrotiques disponibles présentent un profil d’effets indésirables complexe nécessitant un suivi rapproché. L’utilisation de ces traitements est appelée à augmenter alors que ces molécules sont également étudiées dans d’autres types de fibroses. Cet article vise à outiller le pharmacien pour comprendre la maladie et accompagner les patients prenant des médicaments antifibrotiques.

R Daction

Antoine LeBrun, Pharm D., M. Sc., CIUSSS du Nord-de-l’Île-de-Montréal, Hôpital du Sacré-Cœur-de-Montréal

RÉVISION

Marianne Lévesque, M. D., FRCPC, Pneumologue, CIUSSS du Nord-de-l’Îlede-Montréal, Hôpital du Sacré-Cœurde-Montréal

Texte original : 24 septembre 2022

Texte final : 16 décembre 2022

L’auteur ne déclare aucun conflit d’intérêts lié à la rédaction de cet article. La réviseure a reçu des honoraires de conférence de GlaxoSmithKline et de Boehringer Ingelheim.

Introduction1

Les pneumopathies interstitielles sont un groupe hétérogène de maladies caractérisées par de l’inflammation ou de la fibrose du tissu interstitiel pulmonaire. La fibrose est la transformation du tissu pulmonaire sain en tissu cicatriciel. Le terme « fibrose pulmonaire » est couramment employé pour désigner une pneumopathie interstitielle lorsque la fibrose est l’élément prédominant d’une de ces maladies. Certaines pathologies ou expositions environnementales et certains médicaments sont des causes identifiables de pneumopathie interstitielle (voir tableau I ). Lorsqu’il n’y a aucune cause sous-jacente présente, la maladie est qualifiée de pneumopathie interstitielle idiopathique. Ces pneumopathies sont ensuite classifiées selon des caractéristiques radiologiques et histologiques. Parmi celles-ci, la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est la plus fréquente.

I Liste Non Exhaustive Des Pneumopathies Interstitielles1

Pneumopathie interstitielle associée à des maladies auto-immunes

Pneumonie d’hypersensibilité

Pneumoconiose

Pneumopathie interstitielle médicamenteuse

Pneumopathie interstitielle associée aux maladies granulomateuses

Pneumopathie interstitielle idiopathique n Polyarthrite rhumatoïde n Sclérodermie n Myopathie inflammatoire n Exposition aux oiseaux n Exposition aux moisissures n Silicose n Amiantose n Anthracose (charbon)

Généralités

La FPI est une maladie rare, mais l’Amérique du Nord fait partie des régions où elle est le plus fréquemment rencontrée2 . La prévalence de la maladie au Canada est d’environ 40 personnes atteintes/100 0003. Le Québec est la province du Canada avec la plus haute prévalence3. La FPI affecte rarement des patients de moins de 50 ans et se déclare le plus souvent entre l’âge de 60 ans et 80 ans4. La maladie touche de façon prédominante les hommes, dans une proportion d’environ deux hommes pour une femme5 n Nitrofurantoïne n Méthotrexate n Chimiothérapie (ex. : bléomycine) n Sarcoïdose n Fibrose pulmonaire idiopathique n Pneumopathie interstitielle non spécifique idiopathique n Pneumonie organisée cryptogénique

La FPI est une condition médicale qui se développe de façon insidieuse et dont les symptômes progressent sur plusieurs années. Les principaux symptômes sont la dyspnée à l’effort, la toux sèche chronique et la fatigue6 De l’hippocratisme digital est parfois présent. Ces symptômes non spécifiques sont communs à plusieurs autres maladies cardiopulmonaires fréquentes. Les symptômes peuvent être légers en début de maladie et s’accentuer après quelques années. Pour ces raisons, il n’est pas rare que jusqu’à cinq années s’écoulent entre l’apparition initiale et le diagnostic7

Il arrive qu’une pneumopathie interstitielle soit suspectée cliniquement, mais elle doit être confirmée par des tests d’imagerie. Le type et la cause de la pneumopathie interstitielle sont ensuite recherchés. Pour qu’un diagnostic de FPI soit possible, les causes connues de pneumopathies interstitielles (ex. : maladies auto-immunes, expositions environnementales) doivent être exclues. La FPI montre un aspect radiologique de pneumopathie interstitielle commune (PIC) ou usual interstitial pneumonia (UIP) au scanneur thoracique. La PIC est entre autres caractérisée par la présence de lésions en rayon de miel et de bronchectasies de traction. Le diagnostic peut être posé sans investigation additionnelle si un patron radiologique de PIC ou PIC probable est présent8. Lorsque les résultats d’imagerie ne sont pas concluants, une biopsie pulmonaire est parfois réalisée. Dans ce cas, la combinaison de l’apparence radiologique et de l’aspect histopathologique révélé par la biopsie est utilisée pour poser un diagnostic8

Par sa nature de maladie fibrosante irréversible touchant des patients déjà âgés, la FPI ne génère pas un bon pronostic. En l’absence de traitement, la survie médiane suivant le diagnostic est de deux à cinq ans9. L’évolution naturelle de la maladie est cependant variable entre les patients et n’est pas nécessairement prévisible. La figure II montre différentes trajectoires cliniques observées. Certains patients conservent une fonction pulmonaire relativement stable, alors que d’autres voient leur fonction pulmonaire régresser à des vitesses variables. Des périodes de dégradation respiratoire aiguë, appelées exacerbations, peuvent accélérer le déclin pulmonaire progressif. Environ 10 % des patients atteints de FPI subissent une exacerbation dans une année6. Ces exacerbations sont un marqueur de mauvais pronostic10

Le suivi de la maladie est réalisé à l’aide des symptômes du patient, du scanneur thoracique et des tests de fonction respiratoire11. Parmi ces tests, la mesure de la capacité vitale forcée (CVF), soit le volume d’air maximal pouvant être expiré à la suite d’une inspiration profonde, est un élément important du suivi. Cet indicateur permet de quantifier la perte de compliance pulmonaire causée par la fibrose12 . Un adulte de plus de 60 ans en santé subit un déclin annuel de sa CVF de 30 ml à 60 ml13. Le déclin annuel observé chez les patients atteints de FPI ne recevant pas de traitement peut aller de 200 ml à 400 ml14,15. Une variation de la CVF peut également être exprimée en pourcentage absolu de la valeur prédite. Une diminution annuelle est grande lorsqu’elle dépasse 5 % et est très élevée si elle dépasse 10 %. Le déclin annuel moyen mesuré chez les patients atteints de FPI ne recevant pas de traitement est de l’ordre de 5 % à 7 %14,15. Une autre mesure représentative de la gravité de la FPI est la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO). Cet indicateur mesure la capacité de diffusion des gaz entre les alvéoles et l’hémoglobine à travers l’épithélium alvéolaire et l’endothélium des capillaires16. La fibrose pulmonaire réduit la capacité d’échange gazeux. La DLCO est corrélée à l’atteinte pulmonaire observée radiologiquement et est associée à la capacité d’exercice des patients pouvant être mesurée par des tests de marche12

Physiopathologie 6,17

Ii

La réparation tissulaire à la suite d’une lésion est un phénomène physiologique essentiel. Des fibroblastes migrent vers le site lésé, sécrètent de la matrice extracellulaire afin de combler l’espace vacant et laissent derrière eux une cicatrice18 Dans certaines circonstances pathologiques, ce processus normal persiste et s’amplifie de façon disproportionnée. La FPI est conceptualisée comme une dérégulation du processus de réparation des cellules épithéliales alvéolaires causant un remodelage tissulaire suffisamment important pour empêcher son fonctionnement6,17

La pathogenèse de la FPI implique l’interaction complexe entre des facteurs génétiques prédisposants, des expositions environnementales et une accélération des changements biologiques associés au vieillissement6

Plusieurs études ont identifié des mutations génétiques associées à la FPI, et jusqu’à 30 %des patients seraient porteur de ces mutations19. Les principaux variants génétiques responsables de FPI familiale affectent la fonction de maintenance des télomères (ex. : transcriptase inverse de la télomérase). Ces mutations causent une réduction de la longueur des télomères, notamment observable sur les cellules épithéliales alvéolaires de type 2 qui jouent un rôle dans le renouvellement de l’épithélium alvéolaire.

Un autre polymorphisme génétique fréquent est un variant du gène encodant la mucine 5B (MUC5B)19. La MUC5B est impliquée dans la clairance mucociliaire et la défense de l’hôte aux poumons. La présence de cette mutation altère ainsi des mécanismes de protection des alvéoles.

CAS CLINIQUE 1/2

Monsieur CR, 78 ans, se plaint d’essoufflements qui progressent depuis plusieurs mois. Ses symptômes étaient légers initialement, mais il remarque qu’il doit maintenant reprendre son souffle quand il marche jusqu’au dépanneur à côté de la maison. Il marchait cette distance sans problème l’an dernier. Depuis quelques semaines, il trouve qu’il tousse plus souvent sans avoir de sécrétions et il est plus fatigué. Il a pris un sirop contre la toux sans amélioration. Après lui avoir fait une radiographie pulmonaire, son médecin de famille le dirige vers un pneumologue. Il passe un scan des poumons qui montre des lésions en rayons de miel. Le pneumologue lui annonce un diagnostic de fibrose pulmonaire idiopathique et lui explique l’évolution de la maladie. Il lui propose de commencer un traitement dans les prochaines semaines parmi deux options possibles, en lui remettant un dépliant d’information. Monsieur CR se demande quel traitement choisir et s’inquiète au sujet de la quantité d’effets indésirables. Il passe chercher ses prescriptions habituelles à la pharmacie et vous demande votre avis. Il est connu pour de l’hypertension, de la fibrillation auriculaire - pour laquelle il prend de l’apixaban - et de l’arthrose aux genoux. Il n’a jamais fumé et prend deux verres de vin tous les jours.

Des expositions environnementales entraînant un dommage répété aux cellules épithéliales alvéolaires sont identifiées comme étant un facteur de risque de FPI. Le tabagisme est le facteur de risque le mieux documenté20. Le mécanisme de contribution de la fumée de cigarette au développement de la FPI demeure incertain. Une hypothèse est que le stress oxydatif induit par la fumée du tabac causerait une blessure de l’épithélium. L’exposition au bétail, à la poussière de bois, de métal ou de pierre est un autre facteur de risque17.

L’âge avancé est un facteur de risque important de FPI. Des changements cellulaires et moléculaires associés au vieillissement sont observés de façon exagérée ou prématurée chez les patients atteints de FPI. Ces changements sont entre autres observés dans les cellules épithéliales alvéolaires de type 2. Elles présentent des modifications associées au vieillissement comme l’instabilité génomique, la dégradation des télomères et la dysfonction mitochondriale21.

Le recrutement, l’activation et la prolifération de fibroblastes et de myofibroblastes sont des éléments physiopathologiques centraux de la FPI6,17. Lorsque les cellules épithéliales alvéolaires subissent un dommage tissulaire, elles sécrètent plusieurs cytokines et facteurs de croissance, incluant le facteur de croissance transformant (TGF ) bêta-1 et le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF )17. Ces médiateurs favorisent la différenciation des fibroblastes pulmonaires en myofibroblastes. Ces cellules sont responsables de la production de matrice extracellulaire, un composé rigide entre autres constitué de collagène. Dans le processus normal de cicatrisation, les myofibroblastes sont détruits lorsque le dommage tissulaire est comblé. En présence d’une FPI, les myofibroblastes résistent au processus d’apoptose et persistent dans les alvéoles en sécrétant de façon prolongée la matrice extracellulaire. Son accumulation dans l’interstice pulmonaire entraîne une déformation de l’architecture alvéolaire. La composition de la matrice extracellulaire est altérée lors d’une FPI et présente une rigidité plus importante. Par un mécanisme non élucidé, cette matrice extracellulaire stimule à son tour l’activité des myofibroblastes. Une boucle de rétroaction positive entre les myofibroblastes et la matrice extracellulaire s’enclenche, accélérant le développement de fibrose17

Principes et objectifs de traitement8,11

La FPI est une maladie progressive, irréversible et incurable. Les objectifs de traitement peuvent varier selon le stade de la maladie. En phase initiale, l’objectif thérapeutique est de ralentir le déclin de la fonction pulmonaire et ainsi retarder l’insuffisance respiratoire terminale. La diminution du risque d’exacerbations aiguës est également souhaitée. Si la maladie devient plus symptomatique, l’amélioration de la qualité de vie et de la capacité fonctionnelle sera visée.

Lorsque la maladie progresse davantage, les soins palliatifs peuvent faire partie de l’approche thérapeutique. L’approche palliative n’est pas limitée à la phase terminale, mais peut être commencée plus tôt afin de soulager la dyspnée réfractaire et la toux. La transplantation pulmonaire peut être une avenue thérapeutique pour les patients plus jeunes et ne présentant pas de comorbidités importantes. La FPI a été la principale indication de greffe pulmonaire réalisée au Canada de 2006 à 201522

Approches non pharmacologiques

Cessation tabagique

Le tabagisme est un facteur de risque établi de FPI et pourrait augmenter de 60 % le risque de développer la maladie20. La cessation tabagique est un élément important dans la prise en charge des patients recevant un diagnostic de FPI. L’arrêt tabagique pourrait ralentir la progression de la maladie et est une condition essentielle pour recevoir de l’oxygénothérapie à domicile. Le pharmacien a un rôle à jouer pour accompagner le patient dans son arrêt tabagique.

Réadaptation pulmonaire

La réadaptation pulmonaire est un programme d’exercice physique structuré et encadré par une équipe multidisciplinaire (pneumologue, kinésiologue, inhalothérapeute). Les exercices réalisés visent à améliorer les fonctions musculaire, cardiovasculaire et respiratoire. Selon les conditions du programme, la réadaptation peut avoir lieu à domicile ou dans un centre dédié. Les études menées auprès de patients atteints de FPI montrent que ces programmes peuvent augmenter la tolérance à l’effort, diminuer la dyspnée et améliorer la qualité de vie23.

Oxygénothérapie

La progression de la maladie entraîne éventuellement une insuffisance respiratoire hypoxémique. Dans un premier temps, il est fréquent qu’une désaturation soit uniquement observée lors des efforts physiques. De l’oxygénothérapie de déambulation est alors administrée chez ces patients. Ce type d’oxygénothérapie peut être requis pour permettre la participation à un programme de réadaptation pulmonaire. Par la suite, une supplémentation en oxygène à long terme est indiquée chez les patients dont le gaz artériel au repos montre une pression partielle d’oxygène (PaO2) inférieure ou égale à 55 mm de Hg, ou une PaO2 inférieure à 60 mm de Hg chez les patients présentant de l’hypertension pulmonaire ou une insuffisance cardiaque droite.24

Vaccination

Aucune étude spécifique n’a été menée sur la vaccination des patients atteints de FPI. Les recommandations du Programme d’immunisation du Québec (PIQ) pour les patients atteints de maladies chroniques s’appliquent toutefois à cette population. Le vaccin polysaccharidique contre le pneumocoque (Pneumovax-23MD) et la vaccination annuelle contre l’influenza sont donc requis25. Le vaccin conjugué contre le pneumocoque (Prevnar-13MD ou Prevnar-20MD) n’est pas indiqué, selon le PIQ, sauf si ces patients sont immunosupprimés25. Le pronostic des patients présentant une FPI est moins bon en cas d’infection par le virus SARS-CoV-226

Le maintien d’une vaccination à jour contre la COVID-19 est donc primordial 25

Traitements

Les hypothèses physiopathologiques initiales sur la maladie laissaient penser que le point de départ du processus fibrotique était de nature inflammatoire. Par conséquent, l’immunodépression et la corticothérapie ont été l’approche historiquement utilisée pour traiter la FPI. L’étude randomisée contrôlée PANTHER 27, réalisée en 2012, a montré qu’une thérapie à base de prednisolone et d’azathioprine augmentait la mortalité, le risque d’exacerbations aiguës et d’effets indésirables. Les résultats de cette étude ont mené à l’arrêt du recours à l’immunodépression dans le traitement de la FPI. Les anticoagulants ainsi que les médicaments utilisés en hypertension pulmonaire (ex. : bosentan, sildénafil) ont été évalués en FPI et ne se sont pas révélés efficaces dans les études cliniques28.

SUIVI ET SURVEILLANCE DE LA THÉRAPIE 40,44

TRAITEMENT RÉGIME POSOLOGIQUE

Nintédanib Dose usuelle : 150 mg BID

Dose réduite si intolérance : 100 mg BID

Prise avec de la nourriture

Pirfénidone Dose usuelle :

1 capsule ou comprimé (267 mg) TID x 7 jours, puis

2 capsules ou comprimés (534 mg) TID x 7 jours, puis

3 capsules ou comprimés (801 mg) TID

1 comprimé de 801 mg est disponible lorsque la dose maximale est bien tolérée.

Après une interruption de traitement, reprendre à la dose de départ.

Prise avec de la nourriture

EFFETS INDÉSIRABLES SUIVI n Diarrhées (très fréquent) n Nausées, douleur abdominale n Hépatotoxicité n Hypertension n Risque de saignement n Diarrhées, nausées et dyspepsie n Hépatotoxicité n Étourdissements n Éruptions cutanées n Fréquence des diarrhées et prise adéquate du lopéramide si nécessaire n Poids n Bilan hépatique n Tension artérielle n Gravité des nausées et capacité de s’alimenter n Apparition d’une réaction cutanée n Bilan hépatique

Traitement antifibrotique

Une meilleure compréhension de la maladie a permis de cibler l’élément central de la physiopathologie de la FPI, c’est-à-dire l’accumulation anormale de fibrose causée par l’activation des fibroblastes. Les médicaments indiqués dans le traitement de la FPI, le nintédanib et la pirfénidone, se nomment antifibrotiques.

L’objectif thérapeutique des antifibrotiques est de ralentir le déclin de la fonction pulmonaire. La fonction pulmonaire perdue ne peut pas être retrouvée. Il n’est également pas attendu que la prise du traitement entraîne une diminution des symptômes de toux ou de dyspnée.

Les experts recommandent généralement que le traitement soit amorcé au moment du diagnostic de FPI. Lorsque le diagnostic est posé et que la fonction pulmonaire est normale, les patients souhaitent parfois une période d’observation de la maladie avant l’initiation du traitement, par crainte des effets indésirables11. Les données indiquent cependant que le déclin de la fonction pulmonaire surviendra inévitablement et au même rythme chez ces patients29. Les patients avec une FPI grave, définie comme une capacité vitale forcée (CVF) de moins de 50 % ou une capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) de moins de 30 %, n’étaient pas inclus dans les études cliniques14,15,30. Des études observationnelles donnent à penser qu’un ralentissement du déclin de la fonction pulmonaire serait quand même observé dans cette population. Le bénéfice d’un traitement à ce stade avancé de la maladie est incertain et est évalué au cas par cas31-33

Les lignes directrices internationales de 2022 ne font pas de recommandation sur l’utilisation préférentielle d’un antifibrotique par rapport à un autre. En effet, aucune étude d’envergure n’a établi de différence d’efficacité entre le nintédanib et la pirfénidone. Le choix entre les deux molécules repose donc sur les préférences du patient par rapport aux différents profils d’effets indésirables et aux régimes posologiques8. Les effets indésirables de chaque antifibrotique sont résumés dans l’encadré Suivi et surveillance de la thérapie

Le traitement antifibrotique est généralement poursuivi à long terme, tant qu’il est bien toléré, même si les études cliniques n’ont duré que 12 mois. Des données observationnelles indiquent que le bénéfice des traitements est maintenu sur des périodes de plusieurs années34,35. La Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ) émet comme critère de remboursement du traitement que la CVF ne doit pas avoir diminué de plus de 10 % de la valeur prédite sur une période de 12 mois36 Les patients présentant une telle diminution de la CVF verraient peut-être tout de même un bénéfice à poursuivre le traitement pour limiter la vitesse du déclin, mais cela demeure incertain11

Nintédanib (OfevMD)

Le nintédanib est un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant les récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) et du facteur de croissance des fibroblastes (FGF)37 Initialement, le nintédanib a été développé comme traitement ciblé contre le cancer. Il a par la suite été reconnu que son mécanisme d’action visait des cytokines impliquées dans la physiopathologie de la FPI. L’inhibition des différents facteurs de croissance réduit la migration des fibroblastes, leur différenciation en myofibroblastes et la sécrétion de matrice extracellulaire qui en résulte37

Deux études randomisées contrôlées, INPULSIS-1 et INPULSIS-214, ont évalué le nintédanib en comparaison avec un placébo auprès de patients avec un diagnostic de FPI, sur une période de 52 semaines (voir le tableau III à la page 26). Les patients avec une CVF de moins de 50 % étaient exclus. Le déclin de la CVF a été réduit de 110 ml/an avec le traitement en comparaison avec le placébo. Dans l’analyse combinée des deux études, une diminution statistiquement significative de 30 % des exacerbations aiguës suspectées ou confirmées a été observée. Les résultats indiquent une tendance non significative de diminution de la mortalité (rapport de risque : 0,70 [0,43 - 1,12]). Les patients ayant participé aux études INPULSIS ont poursuivi la prise de nintédanib et ont été suivis sur une période allant de 16 à 68 mois34. L’efficacité du traitement sur le ralentissement du déclin de la fonction pulmonaire était maintenue.

L’effet indésirable le plus courant du nintédanib est la diarrhée. Dans les études de commercialisation, jusqu’à 60 % des patients avaient de la diarrhée. En raison de cette toxicité, 10 % des patients ont dû réduire leur dose, et 5 % des patients ont dû interrompre complètement le traitement14. La dose usuelle et la dose réduite en cas d’intolérance est détaillée dans l’encadré Suivi et surveillance de la thérapie . La diarrhée doit être traitée par la prise de lopéramide au besoin afin de permettre la poursuite du traitement. L’objectif est d’obtenir moins de quatre selles par jour et que les diarrhées n’aient pas de répercussion sur la vie quotidienne du patient38. Si cet objectif n’est pas atteint malgré la > prise de lopéramide, une réduction de dose ou un arrêt temporaire du traitement est requis. La gestion des diarrhées est un élément important des conseils devant être remis au patient (voir Conseils aux patients et aux patientes ).

La nausée, les vomissements, la douleur abdominale et la perte d’appétit sont d’autres effets indésirables gastro-intestinaux possibles. Le poids doit être vérifié périodiquement afin de détecter une perte pondérale.

CONSEILS AUX PATIENTS ET PATIENTES 40,44

Généralités n La FPI est une maladie qui progresse avec le temps. Les médicaments antifibrotiques ne guérissent pas la maladie, mais permettent de ralentir sa progression. Il est normal que vous ne vous sentiez pas mieux en prenant le traitement. n La cessation tabagique est primordiale pour ralentir la progression de la maladie, éviter l’aggravation d’une maladie pulmonaire obstructive chronique concomitante et assurer l’efficacité des traitements. n En raison de l’atteinte pulmonaire, il est important de maintenir une vaccination à jour contre les infections respiratoires, comme le pneumocoque, l’influenza et la COVID-19.

Traitements pharmacologiques

Pour la prise de nintédanib : n Le médicament doit être pris deux fois par jour avec de la nourriture. n Les diarrhées sont fréquentes avec le traitement. Des médicaments contre la diarrhée peuvent être nécessaires et il faut contacter votre professionnel de la santé si les diarrhées sont trop fréquentes. n Il est possible que votre appétit soit diminué. Il faut surveiller si une perte de poids importante survient. n Votre tension artérielle devrait être mesurée périodiquement pendant le traitement pour détecter une hypertension artérielle. n Des prises de sang doivent être faites pour s’assurer que le traitement ne cause pas de toxicité au foie. Votre consommation d’alcool devrait être limitée aux recommandations d’Éduc’alcool.

Pour la prise de pirfénidone : n Le médicament doit être pris trois fois par jour avec de la nourriture. n Pour éviter des réactions cutanées, il faut limiter son exposition au soleil, particulièrement entre 10 h et 15 h, et appliquer de l’écran solaire si c’est le cas. n Il est possible d’avoir de la nausée, des diarrhées et des étourdissements avec le traitement. n Des prises de sang doivent être faites pour s’assurer que le traitement ne cause pas de toxicité au foie. Votre consommation d’alcool devrait être limitée aux recommandations d’Éduc’alcool.

Des cas d’hépatotoxicité, grave dans certains cas, ont été observés en postcommercialisation du nintédanib. Le bilan hépatique (ALT, AST et bilirubine) devrait être surveillé chaque mois durant trois mois, puis tous les trois mois ensuite39,40. Le risque d’hépatotoxicité est plus élevé au début du traitement.

Les inhibiteurs de tyrosine kinase ayant un effet sur le VEGF, comme le nintédanib, induisent une vasoconstriction artérielle, ce qui peut causer de l’hypertension41. La tension artérielle doit être mesurée périodiquement pendant le traitement. Les patients hypertendus devraient être plus attentifs à une variation de leur tension.

Le nintédanib peut augmenter le risque de saignement. Une faible augmentation des hémorragies a été observée dans les études cliniques et il s’agit d’un effet indésirable connu avec d’autres inhibiteurs du VEGF14. Pour cette raison, le nintédanib devrait être utilisé avec prudence chez les patients prenant des anticoagulants ou une double thérapie antiplaquettaire40. Une faible augmentation du risque de perforation gastro-intestinale (<1 %) a été observée dans les études cliniques. Le nintédanib ne possède pas de propriétés immunodépressives et n’est pas associé à un risque accru d’infections.

Le nintédanib est un substrat de la glycoprotéine P (P-GP) et est métabolisé de façon moindre par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Les inhibiteurs (ex. : posaconazole, érythromycine) et les inducteurs puissants (ex. : rifampicine, carbamazépine) de la P-GP et du CYP3A4 devraient faire l’objet d’un suivi étroit40

Pirfénidone (EsbrietMD)

Le facteur de croissance transformant (TGF) bêta-1 est libéré par les cellules alvéolaires épithéliales en réponse à un dommage. Cette cytokine stimule plusieurs processus impliqués dans la physiopathologie de la FPI, comme la prolifération des fibroblastes, la différenciation des myofibroblastes et la sécrétion de matrice extracellulaire. La pirfénidone exerce son action antifibrotique en diminuant l’effet du TGF bêta-1. Le mécanisme moléculaire de cette inhibition demeure imprécis42

Plusieurs études cliniques ont évalué la pirfénidone sur la FPI. Le programme d’étude CAPACITY comportait deux études randomisées contrôlées évaluant l’efficacité de la pirfénidone comparée à un placébo, sur une période de 72 semaines30. L’étude CAPACITY-1 a montré un déclin de la CVF, exprimé en pourcentage de la valeur prédite, de 8,0 % avec la pirfénidone à dose de 2403 mg par jour comparée à 12,4 % pour le placébo (p = 0,001). La diminution du déclin de la CVF observée dans l’étude CAPACITY-1 ne s’est pas répétée dans l’étude CAPACITY-2. Le déclin de la CVF était de 9,0 % avec la pirfénidone et de 9,6 % avec le placébo (p = 0,501). En raison de ces résultats mitigés, les agences d’approbation réglementaire ont requis qu’une étude additionnelle soit réalisée.

C’est ainsi que l’essai randomisé contrôlé ASCEND15 a été réalisé. Cet essai a étudié la pirfénidone comparée à un placébo chez des patients atteints de FPI légère à modérée, sur une période de 52 semaines (voir tableau III ). Le déclin de la CVF a été réduit de 193 ml chez les patients recevant le traitement en comparaison avec ceux du groupe contrôle. Une tendance non statistiquement significative de diminution de la mortalité a été observée (rapport de risque : 0,55 [0,26 - 1,15]). Les résultats de l’étude ASCEND ont permis de confirmer l’efficacité de la pirfénidone. Les patients ayant reçu la pirfénidone dans les études cliniques et qui ont poursuivi le traitement à long terme ont été suivis sur une durée médiane de 2,4 ans35 Ces études de suivi indiquent que le ralentissement du déclin de la CVF se maintient dans le temps.

Les effets indésirables de la pirfénidone sont principalement gastro-intestinaux : nausées, vomissements, dyspepsie et diarrhées. Puisque ce sont des effets dosesdépendants, le schéma posologique prévoit une augmentation graduelle des doses en début de traitement. Les doses recommandées de pirfénidone sont détaillées dans l’encadré Suivi et surveillance de la thérapie . La prise au moment du repas ou d’une collation est requise pour améliorer la tolérance. Des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et des prokinétiques, comme le métoclopramide, peuvent être tentés pour limiter certains effets gastro-intestinaux43

La pirfénidone est un médicament photosensibilisant pouvant causer des éruptions cutanées. Les patients peuvent prévenir ces toxicités en limitant leur exposition au soleil et en appliquant un écran solaire avec un facteur de protection solaire de 5044 Pour des érythèmes plus importants, l’utilisation de corticostéroïdes topiques et une réduction de dose ou l’arrêt temporaire du traitement peuvent être requis45. Les recommandations sur la protection solaire doivent faire partie du conseil au patient (voir Conseils aux patients et aux patientes ).

Une perturbation asymptomatique du bilan hépatique peut survenir pendant le traitement et des cas d’hépatotoxicité grave ont été associés à la pirfénidone46

Le fabricant recommande un suivi mensuel du bilan hépatique durant 6 mois puis tous les 3 mois par la suite44. Des étourdissements et de la fatigue peuvent être associés au traitement de pirfénidone. La prise avec de la nourriture réduit les pics de concentrations atteints, ce qui diminue la fréquence des étourdissements44

La pirfénidone a un métabolisme hépatique principalement effectué par le cytochrome P450 (CYP) 1A2 et dans une moindre mesure par les CYP 2C9, 2C19 et 2D6. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP1A2 (ex. : fluvoxamine) est contre-indiquée. Une diminution de dose de pirfénidone est requise en cas de prise concomitante avec la ciprofloxacine, un inhibiteur modéré du CYP1A2. Il faut éviter l’administration simultanée d’un inhibiteur du CYP1A2 et d’inhibiteurs des voies métaboliques secondaires de la pirfénidone tels que l’oméprazole, l’amiodarone ou le bupropion44

Le tabagisme induit la synthèse d’enzymes hépatiques de façon marquée pour le CYP1A247. Chez un patient qui fume, la clairance de la pirfénidone sera augmentée, ce qui cause une diminution de l’exposition au traitement44. Il faut donc éviter de fumer la cigarette. Les inducteurs pharmacologiques du CYP1A2 (ex. : phénytoïne) et du CYP2C9 (ex. : rifampicine, carbamazépine) doivent également être évités.

Traitement de l’hyperacidité gastrique

L’hyperacidité gastrique est fréquemment présente chez les patients atteints de FPI, accompagnée ou non de symptômes de reflux gastro-œsophagien (RGO)48

III RÉSUMÉ DES ÉTUDES PRINCIPALES EN FPI14,15

Total De 555 Patients

Inclusion n Diagnostic confirmé de FPI n Âge : 40 à 80 ans n CVF de 50 % à 70 % n DLCO 30 % à 90 % n Capacité > 150 m au test de marche de 6 minutes

Exclusion n Tests spirométriques compatibles avec une MPOC ou un asthme concomitants n Tabagisme actif n DFGe moins que 30 ml/min

INPULSIS 1 ET 2 (2014) TOTAL DE 1066 PATIENTS

Inclusion n Diagnostic confirmé de FPI dans les 5 dernières années n Âge > 40 ans n CVF > 50 % n DLCO 30 % à 79 %

Exclusion n Tests spirométriques compatibles avec une MPOC ou un asthme concomitants n Anticoagulation ou double thérapie antiplaquettaire

Intervention

Pirfénidone 2403 mg par jour durant 52 semaines

Comparateur Placébo

Objectif primaire n Variation de la CVF : -235 ml (pirfénidone) vs -428 m (placébo). Différence de 193 ml (p < 0,001)

Objectifs secondaires n Exacerbations aiguës : non rapportées n Mortalité toute cause : 4 % (pirfénidone) vs 7,2 % (placébo). HR 0,55 (0,26-1,15).

Effets indésirables n Augmentation des éruptions cutanées, nausées, vomissements, dyspepsie, perte de poids, fatigue et étourdissements dans le groupe pirfénidone.

Intervention

Nintédanib 150 mg BID durant 52 semaines

Comparateur Placébo

Objectif primaire

Variation de la CVF n INPULSIS-1 : -115 ml (nintédanib) vs -240 ml (placébo). Différence de 125 ml (p < 0,001) n INPULSIS-2 : -114 ml (nintédanib) vs -207 ml (placébo). Différence de 94 ml (p < 0,001)

Objectifs secondaires* n Exacerbations aiguës : 4,9 % (nintédanib) vs 7,6 % (placébo). HR : 0,64 (0,39-1,05). n Mortalité toute cause : 5,5 % (nintédanib) vs 7,8 % (placébo). HR 0,70 (0,43-1,12).

Effets indésirables n Augmentation des diarrhées, des nausées, des vomissements et de la perte de poids dans le groupe nintédanib.

Le développement d’une hernie hiatale, une condition médicale prédisposant au RGO, est également plus fréquent8. L’hyperacidité gastrique est un facteur de risque d’aspiration de petites quantités du contenu gastrique. Ces événements appelés microaspirations sont associés à un risque de pneumonite. L’hypothèse émise est que ce mécanisme pourrait contribuer à la dégradation de la fonction pulmonaire en FPI.

Une étude rétrospective a rapporté que les traitements antiacides étaient associés à une diminution de mortalité dans une population de patients atteints de FPI49. Basées sur ces données, des lignes directrices antérieures28 ont suggéré qu’un traitement pour augmenter le pH gastrique (ex. : IPP) pourrait être employé pour améliorer la fonction pulmonaire. Les IPP étaient donc régulièrement utilisés d’emblée chez les patients atteints de FPI, sans égard à la présence de symptômes de RGO. De nouvelles études remettent en cause cette pratique. Les lignes directrices internationales les plus récentes8 recommandent de ne pas donner de traitement antiacide pour améliorer la condition respiratoire en l’absence de symptômes de RGO.

Traitement de l’hypertension pulmonaire

L’hypertension pulmonaire est une comorbidité fréquemment rencontrée chez les patients atteints de FPI lorsque la maladie progresse. L’hypoxémie résultant de la fibrose du parenchyme pulmonaire entraîne une vasoconstriction des vaisseaux artériels pulmonaires. La pression de l’artère pulmonaire augmente alors, ce qui exerce une charge accrue sur le ventricule droit du cœur. À long terme, une insuffisance cardiaque droite, avec de l’œdème des membres inférieurs et de la dyspnée, peut se développer50. Une restriction hydrosodée est recommandée et un traitement de soutien avec des diurétiques (ex. : furosémide) est offert pour diminuer les symptômes de surcharge volémique. La présence d’hypertension pulmonaire est dépistée au moyen d’une échocardiographie transthoracique11. La prise en charge de cette comorbidité s’effectue dans des centres spécialisés dans le traitement de l’hypertension pulmonaire.

Traitement de l’exacerbation aiguë

Une exacerbation est définie comme une dégradation respiratoire aiguë présente depuis moins de 1 mois10

CAS CLINIQUE 2/2

Après discussion avec vous et avec son pneumologue, le patient décide de commencer le traitement avec la pirfénidone. Puisqu’il reçoit déjà un traitement anticoagulant avec de l’apixaban, le risque augmenté de saignement associé au nintédanib rend cette molécule moins attrayante. Le patient n’est pas dérangé par la prise de pirfénidone trois fois par jour. Il ne s’expose pas beaucoup au soleil et applique déjà régulièrement de l’écran solaire. Vous vérifiez son registre vaccinal qui est à jour. Vous recommandez au patient de ne prendre de l’alcool que quelques jours par semaine pour limiter le risque d’hépatotoxicité au cours du traitement. Vous prévoyez avec lui un suivi de sa tolérance gastro-intestinale et de ses étourdissements dans une semaine. Vous vous assurez que des bilans sanguins sont prévus pour suivre le bilan hépatique.

L’exacerbation peut être causée par une infection virale ou bactérienne, un médicament, l’inhalation de particules toxiques, une chirurgie thoracique ou ne pas avoir de cause apparente (idiopathique). Il n’est pas certain que l’exacerbation représente une accélération du processus de fibrose de la maladie ou un dommage aigu surajouté. Le symptôme principal est une majoration de la dyspnée qui peut être accompagnée d’une insuffisance respiratoire hypoxémique. Le scanneur thoracique montre un aspect de verre dépoli bilatéral et permet d’exclure d’autres diagnostics de détérioration respiratoire (ex. : pneumonie bactérienne, embolie pulmonaire, etc.). Le pronostic est généralement mauvais, avec un taux de mortalité atteignant jusqu’à 50 % à 3 mois51

Bien qu’aucune étude clinique n’ait évalué leur efficacité, les corticostéroïdes systémiques sont fréquemment utilisés dans le traitement des exacerbations aiguës. Leur utilisation repose sur l’hypothèse qu’un processus inflammatoire est présent dans ce contexte52 . De la prednisone à dose d’environ 1 mg/kg est utilisée, puis la dose est diminuée sur une période de quelques semaines11. Il convient de rappeler que les corticostéroïdes n’ont pas de rôle dans le traitement usuel de la FPI. Une prophylaxie d’infection opportuniste à Pneumocystis jirovecii avec du triméthoprime-sulfaméthoxazole devrait être administrée en raison des hautes doses de corticostéroïdes utilisées11. La prise de suppléments de calcium et de vitamine D est recommandée en prévention de l’ostéoporose induite par les corticostéroïdes. Un bisphosphonate doit être considéré, selon les facteurs de risque de fracture, lorsque la durée de la corticothérapie dépasse 3 mois53

Certains experts recommandaient d’ajouter aux corticostéroïdes un traitement immunodépresseur, comme la cyclophosphamide. La cyclophosphamide est un agent alkylant utilisé dans le traitement de plusieurs maladies rhumatologiques et autres pneumopathies interstitielles auto-immunes. Une étude randomisée contrôlée54, réalisée en 2022, a évalué l’efficacité de cet agent en exacerbation aiguë de FPI. Une augmentation de la mortalité a été observée avec le traitement de cyclophosphamide. L’immunodépression n’est donc pas recommandée dans cette situation.

Indications des antifibrotiques dans d’autres pathologies

Puisque la FPI est une pneumopathie interstitielle fréquente, les études initiales avec des antifibrotiques ont principalement porté sur cette maladie. L’efficacité des antifibrotiques est également évaluée pour d’autres indications.

La sclérodermie est une maladie chronique entraînant une fibrose diffuse pouvant affecter une multitude d’organes. La pneumopathie interstitielle est une atteinte fréquente qui contribue beaucoup à la morbidité de la sclérodermie. L’étude randomisée contrôlée SENSCIS55 a évalué le nintédanib, comparé à un placébo, auprès de patients atteints de fibrose pulmonaire associée à la sclérodermie affectant au moins 10 % des poumons. Le traitement a réduit le déclin de la CVF de 44 % par rapport au placébo, ce qui correspond à une réduction absolue de 41 ml/an. L’efficacité relative du traitement est comparable à celle observée en FPI, mais se traduit par un bénéfice absolu moins marqué. Cette différence est expliquée par la progression généralement moins rapide de la fibrose associée à la sclérodermie.

Le nintédanib a également été étudié dans les pneumopathies interstitielles avec un phénotype de fibrose pulmonaire progressive (FPP). La FPP décrit une pneumopathie interstitielle, autre que la FPI, qui démontre une dégradation rapide des symptômes, de l’atteinte radiologique et/ou des tests de fonction respiratoire.

Une définition de la FFP est proposée dans les lignes directrices internationales de 2022 et repose sur la présence de deux des trois critères suivants, sur une période d’un an, sans cause apparente8 : n Détérioration des symptômes respiratoires n Détérioration physiologique, soit une diminution absolue de la CVF d’au moins 5 % ou une diminution absolue de la DLCO d’au moins 10 % sur une période d’un an n Détérioration radiologique

Plusieurs causes de pneumopathies interstitielles peuvent résulter en une évolution clinique qui sera qualifiée de FPP. Les diagnostics les plus fréquents sont la pneumopathie d’hypersensibilité, les pneumopathies interstitielles associées à la polyarthrite rhumatoïde et à la sclérodermie, et la pneumopathie interstitielle non spécifique idiopathique.

L’étude randomisée contrôlée INBUILD56 a évalué le nintédanib comparé au placébo auprès de patients avec une FPP affectant au moins 10 % des poumons. Le traitement permet une diminution du déclin de la CVF de 107 ml/an. Le bénéfice montré dans cette population est comparable à celui observé dans les études de nintédanib chez des patients atteints de FPI.

Conclusion

En conclusion, la FPI est une maladie insidieuse et progressive, ayant un taux de mortalité élevé. Les traitements antifibrotiques disponibles permettent de ralentir la progression de la maladie. Afin que ces traitements soient commencés, il faut que la maladie soit reconnue. Un diagnostic précoce est donc essentiel.

Le pharmacien peut jouer un rôle important dans l’accompagnement des patients qui prennent ces thérapies pouvant être mal tolérées. Le suivi des effets indésirables et l’administration des thérapies de soutien adéquates peuvent diminuer le nombre d’abandons du traitement.

La FPI est encore un domaine actif de recherche et d’autres médicaments sont à l’étude57. Ils représentent un espoir de freiner encore davantage la progression de cette maladie. n

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Les références en gras indiquent au lecteur les références principales de l’article, telles que choisies par l’auteur.

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Période d’accréditation valide 1er février 2023 au 29 février 2024

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