Tendencias en Medicina Vol. 03

Revista Científica - Año III - Nº 3 - Julio de 2008

Comité Científico Paraguay

Prof. Dr. Guillermo Agüero Dr. Laurentino Barrios Dr. Adolfo H. Galeano Jiménez Dr. Silvio Espínola Dra. Carmen Skell de Duarte

Uruguay

Prof. Dr. Gaspar Catalá Dr. José Bruno Dra. Liliana Calandria Dr. Carlos Carriquiry Dra. Griselda De Anda Dr. Alvaro D’Ottone Dra. Rosebel de Oliveira Dr. Jorge Facal Dr. Juan Pablo García Dra. Virginia García Dr. Luis González Machado Dr. Alvaro Lista Dra. Beatriz Mendoza Dra. Ana Prodanov Dr. Julio Quintana Dra. Aída Rey Alvarez Dr. Jorge Rodríguez De Marco Dra. Renée Romero Dr. Edgardo Sandoya.

Argentina

Dr. Ernesto Miguel Ylarri Dr. Ricardo Ferrari Dr. Alejandro Serra Dr. Pedro Politi

Profesor de Gastroenterología.

Decano de la Facultad de Medicina. *** Jefe de Departamento de Cardiología. *** Profesor de Farmacología. *** Alergista. Médico Internista. Consejero Docente. *** Nefróloga. Médico Internista. Consejera Docente. *** *** Facultad de Medicina de Asunción, Paraguay.

Profesor de Clínica Médica I. Hospital Maciel.

Dermatólogo. Ex-Profesor Agregado de Dermatología. * Dermatóloga. Ex-Docente de Dermatología. * Cirujano Plástico. Ex-Profesor de Cirugía Plástica. * Dermatóloga. Profesora de la Cátedra de Dermatología.* Psiquiatra. Ex-Docente de Psiquiatría y Farmacología. * Pediatra Neonatóloga.

Médico Internista. Profesor Agregado de Clínica Médica. * Especialista en Farmacología. Universidad de Montevideo.

Médico Internista. Especialista en Medicina Familiar. Diabetóloga.

Oncólogo Radioterapeuta. Ex-Docente de Oncología. * Director General de Hospital Evangélico.

Psiquiatra. Psiconeurofarmacólogo.

Profesora Adjunta de Endocrinología y Metabolismo.

Ex-Profesora Adjunta de Reumatología.

Ex-Docente de Ginecología y Farmacología. * Ex-Docente de Farmacología y Terapéutica. * Neumólogo. Comisión Honoraria para la Lucha Antituberculosa.

Odontóloga. Profesora de Farmacología y Terapéutica.

Facultad de Odontología de Montevideo.

Cardiólogo. Servicio de Cardiología Asoc. Española 1ª de Socorros Mutuos * Facultad de Medicina Universidad Mayor de la República Oriental del Uruguay.

Docente Adscripto y Jefe de Trabajos Prácticos.

1ª Cátedra de Farmacología. ** Jefe de Trabajos Prácticos. 1ª Cátedra de Farmacología. ** Jefe de Trabajos Prácticos. 1ª Cátedra de Farmacología. ** Profesor Adjunto. 2ª Cátedra de Farmacología. ** ** Facultad de Medicina Universidad Nacional de Buenos Aires.

Dirección Editorial Prof. Dr. Gaspar Catalá - Dr. Luis González Machado - Dr. Juan Pablo García - Dra. Djalma Oper.

Nómina de Avisadores Almos: División Metabólica, 14, 33 • Comfar: Geropoten, 67; Timet, 29; Vanox, 17 • Coomecipar: Profesional, 73; SPS, 55 • Index: Dislep, 25; Hidrasec, 4; Lupron, 34; Nadixa-Zalain, 56; Somazina, retiro contratapa; Synagis, retiro tapa; Valaplex, 18; Valcote, 89; Yaz, contratapa • Infotec: Betachek G5, 26 • Johnson & Johnson: Calmance, 59 • Kimberly Clark: Poise, 78, 79 • Medicina del Nuevo Milenio: Institucional, 2, 80 • Nestlé: Nestum, 49; Prebióticos, 48 • Trébol: Yoghurt Vida Sana, 3 • V y T Farma: Argocian, 46 Edición y distribución: Informédica S.R.L. - O’Leary 693 Esq. Haedo - Tel. 495572 - paraguay@farmanuario.com Impresión: Mercurio S.A. - Avda. Venezuela 2080 - Telefax (595 21) 290895 RA - egm@egmercurio.com.py - Asunción - Paraguay

MEDICINA DEL NUEVO MILENIO INSTITUCIONAL LIBRE

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CHO SI, MENGUAL JJ, BARRIOS LR

Endocarditis infecciosa – Pautas de manejo – Dr. Soung Ick CHO

Dr. Juan José MENGUAL

Prof. Dr. Laurentino BARRIOS, Ph.D.

Instructor. Cátedra de Farmacología, Facultad de Ciencias Médicas Universidad Nacional de Asunción

Residente. Cátedra de Semiología Médica, Facultad de Ciencias Médicas Universidad Nacional de Asunción

Jefe de Departamento de Cardiología, Cátedra de Semiología Médica, Facultad de Ciencias Médicas Universidad Nacional de Asunción

Es importante un seguimiento práctico para tener una mayor eficacia en el tratamiento, de ahí surgen varias guías para la toma de conductas.

Diagnóstico

Laurentino BARRIOS

Soung Ick CHO

Introducción La Endocarditis Infecciosa (EI) es una infección con una importante morbi-mortalidad, que se encuentra en aumento debido al incremento de la enfermedad degenerativa valvular en el anciano (población mundialmente en aumento), a la mayor expectativa de vida de los pacientes con enfermedades cardíacas congénitas y al mayor número de implantes valvulares protésicos así como la exposición a procedimientos invasivos y bacteremia nosocomial.

En la última década el Staphylococcus aureus ha surgido como germen más común causante de EI y el Streptococcus viridans ha quedado en un segundo plano. A pesar de los medios diagnósticos y tratamientos disponibles, se presentan complicaciones en un tercio de los casos de endocarditis infecciosa.

Existe sospecha de Endocarditis Infecciosa en pacientes con malestar general, fiebre y factores predisponentes como: • permanencia prolongada en terapia intensiva, • presencia de catéteres por tiempo prolongado (catéter venoso profundo, Port-a-Cath), • enfermedades valvulares previas con lesiones cardiovasculares de riesgo elevado (comunicación interventricular, insuficiencia aórtica, insuficiencia mitral, estenosis aórtica, Ductus Botalli, coartación aórtica), • inmunidad disminuida en pacientes oncológicos, terapia inmunosupresora o quimioterapia, • diabetes mellitus, • pacientes con válvulas protésicas, material extraño intracardíaco, • adictos a droga I/V, • embarazo.

La definición de Endocarditis Infecciosa se realiza, como se detalla a continuación, de acuerdo a los criterios diagnósticos modificados de Duke (con las actualizaciones de la guía sobre Endocarditis Infecciosa del AHA - IDSA del 2005)(5) con modificaciones propias sugeridas por los autores (que aparecen subrayadas en el texto).

Comparación diagramática de las lesiones en las 4 formas principales de endocarditis vegetativa(13) La fase reumática de la cardiopatía reumática (RHD) se caracteriza por una hilera de pequeñas vegetaciones a lo largo de la línea de cierre de las valvas. La Endocarditis Infecciosa (IE) se caracteriza por grandes masas irregulares en el seno de las valvas que pueden extenderse hacia las cuerdas tendinosas. La endocarditis trombótica no bacteriana (NBTE) típicamente exhibe vegetaciones pequeñas, blandas, usualmente adheridas a la línea de cierre, únicas o múltiples. La endocarditis de Libman-Sacks (LSE) posee vegetaciones pequeñas a medianas en cualquiera o ambos lados de las valvas.

Figura 1 6

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Endocarditis infecciosa Localizaciones más frecuentes de la Endocarditis Infecciosa (3) Sitio de Endocarditis Válvula Nativaa Mitral Aórtica Tricuspídea Válvula Protésicaa Mitral Aórtica Tricuspídea Pulmonar Marcapasosb Otrosc

Total n = 203 (%) 129 (64) 78 (60) 62 (48) 10 (8) 70 (34) 41 (59) 29 (41) 3 (4) 1 (1) 10 (5) 5 (2)

a: Cinco episodios que involucran a válvulas nativas y protésicas b: Seis episodios con afectación simultánea de la válvula y el marcapasos y cuatro episodios con afectación del marcapasos c: Incluyendo dos episodios con pseudo aneurismas, dos con infección de la prótesis de Bentall, y uno con afectación de la pared ventricular.

Modificado de Evelyn E. Hill, et al, Eur Heart J 2007; 28, 196-203.

Tabla 1

• Endocarditis Infecciosa Definitivamente Demostrada 1. Criterios patológicos: • Microorganismos: demostrado por cultivo o histología en una vegetación, en vegetación embolizada o absceso intracardíaco.

• Lesiones patológicas: presencia de vegetaciones o abscesos intracardíacos en los cuales el estudio histológico demuestra una endocarditis activa.

2. Criterios clínicos: • 2 Criterios Mayores, o 1 Criterio Mayor y 3 Criterios menores, o 5 Criterios menores.

Microbiología

• Endocarditis Infecciosa Probable • 1 Criterio Mayor y 1 Criterio menor o 3 Criterios menores • Endocarditis Infecciosa Descartada (en cualquiera de los casos) • Diagnóstico alternativo firme que explique los síntomas sospechosos de endocarditis.

• Resolución del síndrome de Endocarditis Infecciosa con antibioticoterapia de < 4 días.

• Ausencia de evidencia de Endocarditis Infecciosa durante la cirugía o autopsia con antibioticoterapia de < 4 días.

• No cumple con los criterios diganósticos para Endocarditis Demostrada o Probable citados arriba.

Criterios mayores y menores Se detallan a continuación los criterios mayores y menores de Endocarditis Infecciosa.

• Criterios mayores: 1. Hemocultivos positivos para Endocarditis Infecciosa • Microorganismo típico consistente con Endocarditis Infecciosa en 2 hemocultivos tomados separadamente, como: Streptoccocus viridans, St. bovis, grupo HACEK o Staphyloccocus aureus o Enterococos “adquiridos en la comunidad” en ausencia de un foco primario, o • Microorganismo compatible con Endocarditis Infecciosa en hemocultivos positivos en forma persistente, es decir: 2 o más hemocultivos positivos en muestras de sangre tomadas separadamente > 12 horas uno de otro; o 3 sobre 3 o la mayoría de 4 hemocultivos, de los

Microorganismos Causantes de Endocarditis Infecciosa Bacteriana de acuerdo a la naturaleza de las válvulas y el origen comunitario o nosocomial.

Microorganismo Causal

Adquirido en la Comunidad n = 136 (%)

Staphylococcus aureusa Coagulasa Negativosb lugdunensis Streptococcus viridans bovis Otrosc, d Enterococcus faecalisd faecium durans HemoCultivos Negativosb Otros Microorganismose

52 37 13 2 42 21 13 8 24 22 1 1 13 5

(38) (27) (10) (2) (31) (15) (10) (6) (18) (16) (1) (1) (10) (4)

Nosocomial n = 67 (%)

35 25 10 10 4 3 3 10 8 2 10 2

(52) (37) (15) (15) (6) (4) (4) (15) (12) (3) (15) (3)

Válvula Nativa n = 124 (%)

46 37 7 2 41 19 13 9 19 16 2 1 15 3

(37) (30) (6) (2) (33) (15) (10) (7) (15) (14) (2) (1) (12) (3)

(3)

Válvula Protésica n = 70 (%)

35 20 15 11 6 3 2 14 13 1 7 3

(50) (29) (21) (16) (9) (4) (3) (20) (19) (1) (10) (3)

a: b: c: d:

Afectación de otro sitio en tres episodios y del marcapasos en seis episodios Afectación del marcapasos en tres episodios de Estafilo Coagulasa Negativo y uno de HemoCultivo Negativo Incluyendo cinco S. agalactiae, tres S. pneumoniae, un S. dysgalactiae, un S. grupo G, y un Granulicatella spp.

Afectación del otro sitio en un episodio por E. faecalis y uno por C. brunettie: Incluyendo dos P. aeruginosa, un HACEK, un Rothia dentocariosa, un C. brunetti, un Bartonella spp, y un Escherichia coli e: Incluyendo dos P. aeruginosa, un HACEK, un Rothia dentocariosa, un C. brunetti, un Bartonella spp, y un Escherichia coli

Tabla 2 Julio 2008 •

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ble Endocarditis Infecciosa” según criterios clínicos, o Endocarditis Infecciosa complicada – absceso paravalvular –; la Ecocardiografía TransTorácica se recomienda en el resto de los casos), definida como sigue: Masa intracardíaca oscilante sobre la válvula o el aparato subvalvular, en la trayectoria del jet de regurgitación, o en un material implantado en ausencia de una explicación anatómica alternativa; o Absceso; o Dehiscencia parcial nueva de una válvula protésica; Insuficiencia valvular nueva (un empeoramiento o cambio de un soplo previo no es suficiente).

Mecanismo propuesto en la patogénesis de la endocarditis infecciosa(11)

Esquema 1

cuales el primero y el último estén separados por lo menos 1 hora entre sí.

• Un hemocultivo positivo para Coxiella burnetti o título de Anticuerpo IgG anti-fase 1 >1:800 2. Evidencia de compromiso endocárdico • Ecocardiografía positiva para Endocarditis Infecciosa (se recomienda la Ecocardiografía TransEsofágica para pacientes con válvulas protésicas, clasificados al menos como “Posi-

• Criterios menores: 1. Predisposición: enfermedades cardíacas predisponentes preexistentes o uso de drogas intravenosas.

2. Fiebre: temperatura ≥ a 38°C. 3. Fenómenos vasculares: embolias arteriales, infartos sépticos pulmonares, aneurisma micótico, hemorragia intracraneal, hemorragia conjuntival y lesiones de Janeway.

4. Fenómenos inmunológicos: glomerulonefritis, nódulo de Osler, manchas de Roth, Factor Reumatoideo positivo.

5. Evidencias microbiológicas: hemocultivos positivos que no cumplen los criterios mayores mencionados arriba* o evidencia serológica de infección activa con microorganismos compatibles con endocarditis infecciosa.

6. Los criterios menores ecocardiográficos fueron eliminados. *Excluye hemocultivos únicos positivos para Staphylococci coagulasa-negativo y organismos que no causan endocarditis.

Manifestaciones Clínicas de la Endocarditis Infecciosa Síntomas

Pacientes Afectados (%)

Fiebre Escalofríos Debilidad Disnea Sudoración Anorexia Pérdida de Peso Malestar Tos Lesiones Cutáneas ACV Nausea/vómitos

80 40 40 40 25 25 25 25 25 20 20 20

Cefalea Mialgia/artralgia Edema Dolor Torácico Dolor Abdominal Delirio/coma Hemoptisis Dolor Lumbar

20 15 15 15 15 10–15 10 10

Signos

Pacientes (%)

Fiebre Soplo Cardíaco Soplo Cambiante Soplo Nuevo Fenómenos Embólicos Manifestaciones Cutáneas Nódulos de Osler Hemorragias en astilla Petequias Lesiones de Janeway Esplenomegalia Complicaciones Sépticas (p.ej., neumonia, meningitis) Aneurismas Micóticos Acropaquia Lesiones Retinianas Signos de insuficiencia renal

90 85 5–10 3–5 >50 18–50 10–23 15 20–40 <10 20–57 20 20 12–52 2–10 10–25

Tabla 4 8

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Endocarditis infecciosa

Tratamiento • Elección del antibiótico y duración Durante la fase bacteriémica hay una estricta preferencia para la administración del antibiótico por una vía periférica y se deberían retirar todos los catéteres venosos centrales. Después de la fase bateriémica (hemocultivos negativos) puede usarse de acuerdo a la necesidad clínica (en muchos casos de acuerdo a la elección del antibiótico) un catéter venoso central. El cambio del catéter venoso central no se aconseja ya en forma sistemática después de un determinado período, más que nada de acuerdo a la evolución clínica (sepsis, infección del sitio de punción, trombosis, etc.).

• Pautas para la elección del antibiótico y duración Debe haber un compromiso entre los departamentos de cardiología, medicina interna, infectología, terapia intensiva y cirugía cardíaca para elegir una determinada pauta. La más aconsejada es la del American Heart Association (ver bibliografía). A excepción del tratamiento descrito de 2 semanas

para algunos casos seleccionados de endocarditis por Streptococos en válvulas nativas, es más seguro para el paciente que sean de 4 semanas por las características de los pacientes hospitalarios en nuestra región.

• Seguimiento del efecto terapéutico Si fuere posible se debe determinar la concentración sanguínea del antibiótico, y monitorizar el efecto sobre la función renal y hepática, como asimismo controlar la eficiencia del antibiótico.

Hemocultivos Después del diagnóstico y el inicio del tratamiento deberían tomarse frecuentemente 2 hemocultivos, si fuere posible diario, hasta que estos sean negativos. Además, después de finalizar el tratamiento se debe controlar el hemocultivo a las 4 y 8 semanas.

Parámetros inflamatorios La determinación de leucocitos, velocidad de sedimentación y PCR se debería controlar cada 2 días en la primera semana, después 2 a 3 veces

Guía sobre el uso de la ecocardiografía en caso de sospecha de endocarditis infecciosa(2)

• Características de Alto Riesgo en la Ecocardiografía: Vegetaciones largas y/o móviles, Insuficiencia Valvular, Sugerencia de Extensión PeriValvular, o Disfunción Ventricular Secundaria.

• Paciente con riesgo inicial bajo: Por ej. un paciente con fiebre y un soplo cardíaco previo sin otro estigma de Endocarditis Infecciosa.

• Paciente con riesgo inicial alto: incluye Válvulas Cardíacas Protésicas, diversas cardiopatías congénitas, endocarditis previa, Soplo Nuevo, Insuficiencia Cardíaca, u otro estigma de endocarditis.

- Rx indica tratamiento antibiótico para endocarditis.

- ETT: Ecocardiografía TransTorácica ; ETE: Ecocardiografía TransEsofágica

Esquema 2 Julio 2008 •

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por semana, o más a menudo si hay indicaciones según la evolución clínica o de acuerdo a los resultados laboratoriales.

Ecocardiografía Se deben realizar estudios ecocardiográficos semanales para la evaluación de las vegetaciones, determinación del daño del esqueleto cardíaco, y seguimiento de lesiones hemodinámicamente significativas. Después del diagnóstico con la ecocardiografía transesofágica (ETE), puede realizarse el seguimiento con la ecocardiografía transtorácica (ETT), en especial si las lesiones son bien visualizadas y si existe una evolución favorable de los parámetros inflamatorios. Se debería realizar un nuevo estudio transesofágico a la mitad y al final del tratamiento medicamentoso, en pacientes de alto riesgo inicial.

Cirugía: indicaciones y oportunidad Alrededor de 1/3 de los pacientes con endocarditis requieren cirugía en la fase aguda. Hay una serie conocida de situaciones clínicas con un riesgo aumentado de complicaciones de la endocarditis infecciosa, en los que debe sopesarse la determinación de la indicación quirúrgica: • Válvulas protésicas • Endocarditis infecciosa del corazón izquierdo • Endocarditis infecciosa por S. aureus, o definitivo si es MRSA • Endocarditis infecciosa por hongos • Antecedente de Endocarditis Infecciosa • Síntomas clínicos presentes durante 3 meses • Enfermedades congénitas cianogénicas • Presencia de shunt de izquierda a derecha • Mala respuesta al antibiótico Cirugía Inmediata: En la endocarditis aguda con inestabilidad hemodinámica.

Cirugía Semiprogramada: durante la terapia con antibióticos.

• Indicaciones Absolutas de Cirugía • Endocarditis infecciosa demostrada ocasionada por hongos, difícil de tratar con antibióticos, o de alto riesgo de embolizaciones.

• Macroembolización cerebral o periférica durante el tratamiento, con vegetaciones restantes visualizadas por ecocardiografía. Las embolias cerebrales no contraindican la cirugía en caso que: se excluya una hemorragia por TAC hecho inmediatamente antes de la cirugía y la cirugía sea realizada antes de que aparezca una alteración severa de la barrera hematoencefálica, lo que significa en las primeras 72 horas post embolia cerebral.

• Endocarditis infecciosa en Válvula Protésica por S. aureus.

• Destrucción o compromiso del esqueleto cardíaco: extensión perivalvular, absceso en el anillo de la raíz aórtica, comunicación interventricular, fístulas.

• En caso de sintomas sépticos - infecciosos persistentes después de 5 a 7 días del tratamiento con el antibiótico adecuado.

• Presencia de un bloqueo AV de 3er grado debido al compromiso infeccioso del septum.

• Disfunción valvular severa con Insuficiencia Cardíaca (incluye regurgitación igual o mayor a ¾; y NYHA clase III o IV).

• Tamaño de la vegetación ≥15 mm sin o con destrucción valvular y formación de abscesos.

• Infección del marcapasos.

• Indicaciones Relativas de Cirugía En los caso que se detallan a continuación se debe sopesar seriamente el procedimiento quirúrgico: • Con vegetaciones con un diámetro ecocardiográfico mayor de 1 cm (alto riesgo de emboli-

raras de Endocarditis Infecciosa con Hemocultivos Negativos Microbiología Etiologías y el tratamiento recomendado respectivo(12) Patógeno

Procedimiento Diagnóstico

Terapia Propuesta

Brucella spp

Hemocultivos; Serología; Cultivo, Inmunohistología y PCR del material quirúrgico

Doxiciclina más rifampicina o Cotrimoxazol (tratamiento por > 3 meses)

Coxiella brunetti

Serología (IgG fase 1 > en 800); cultivo de tejido; inmunohistología y PCR del material quirúrgico

Doxiciclina 100 mg VO bid más Hidroxicloroquina 200 mg VO tid, o Doxiciclina más Quinolona (tratamiento por > 18 meses)

Bartonella spp

Hemocultivos; Serología; Cultivo, Inmunohistología y PCR del material quirúrgico

Beta lactámicos o Doxiciclina más Aminoglucósidos (tratamiento por > 6 semanas)

Chlamydia spp

Serología; Cultivo, Inmunohistología y PCR del material quirúrgico

Doxiciclina o Nuevas Fluoroquinolonas (tratamiento a largo plazo, duración óptima del tratamiento desconocido)

Mycoplasma spp

Serología; Cultivo, Inmunohistología y PCR del material quirúrgico

Doxiciclina; Nuevas Fluoroquinolonas (tratamiento > a 12 semanas)

Legionella spp

Hemocultivos; Serología; Cultivo, Inmunohistología y PCR del material quirúrgico

Macrólidos más Rifampicina o Nuevas Fluoroquinolonas (tratamiento > a 6 meses)

Troponema whipplei

Histología y PCR del material quirúrgico

Cotrimoxazol o Beta Lactámico más Aminoglucósido (tratamiento a largo plazo, duración óptima del tratamiento desconocido) Tabla 3

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Endocarditis infecciosa Profilaxis para endocarditis - regimenes para procedimientos dentales y orales: Recomendación Actual del AHA(4) SITUACION

AGENTE Dosis Unica 30 – 60 minutos antes del procedimiento*

Profilaxis general vía Oral En paciente incapaz de tomar medicación oral

En paciente alérgico a la penicilina o a la ampicilina, pero capaz de ingerir medicamentos Vía Oral

En paciente alérgico a la penicilina e incapaz de tomar medicación oral S. aureus Resistente a Meticilina o alergia a beta lactámicos en pacientes sometidos a procedimientos sobre el Tracto Respiratorio, Piel infectada, Estructuras Cutáneas o tejido musculoesquelético

REGIMEN

Amoxicilina

Adultos: 2 g VO

Ampicilina o Cefazolina o Ceftriaxona1

Adultos: 2 g IM/IV Adultos: 1 g IM o IV

Clindamicina o Cefalexina1, 2 o Azitromicina o Claritromicina

Adultos: 600 mg

Clindamicina o Cefazolina o Ceftriaxona1

Adultos: 600 mg

Vancomicina o Clindamicina

Adultos: 2 g Adultos 500 mg

IM/IVAdultos: 1 g IM/IV Adultos: 1 g IV. Completar la infusión dentro de los 30 minutos de inicio del procedimiento Adultos: 600 mg IM/IV

* Si de manera inadvertida no fue administrado el antibiótico de manera profiláctica, administrar dentro de las 2 horas posteriores del procedimiento.

1. Las cefalosporinas no deben ser utilizadas en individuos con reacción de hipersensibilidad de Tipo Inmediato (urticaria, angioedema, o anafilaxis) a las penicilinas.

2. U otra cefalosporina oral de primera o segunda generación

Tabla 5

zación y difícil de conseguir la esterilización con antibióticos), o una apariencia frágil (alto riesgo de embolización).

• Mayor riesgo relativo de embolización sobre la valva anterior de la mitral.

• Aparición de un nuevo trastorno de la conducción (Bloqueo AV de 1er o 2do grado o persistencia del bloqueo completo de rama izquierda durante más de 7 días de tratamiento.

• Endocarditis temprana de válvula protésica demostrada plenamente dentro de los 2 meses de la implantación de la válvula.

• La presencia de vegetaciones en endocarditis de válvula protésica.

• En casos de Endocarditis Infecciosa controlada con terapia con antibióticos, pero que lleva a lesiones hemodinámicas severas, la mayoría de las veces insuficiencia valvular, con insuficiencia cardíaca inminente; se lleva a cabo la intervención antes de que aparezca en forma clara la insuficiencia cardíaca o rápidamente después de mejoría con el tratamiento medicamentoso. La sobrecarga hemodinámica es sobretodo más llamativo cuando existe aparición de una insuficiencia aórtica aguda más que la de una válvula mitral.

El procedimiento quirúrgico en un paciente con insuficiencia cardíaca aumenta el riesgo operatorio de aproximadamente 8% a cerca de 25%.

• Cirugía programada después de la terminación de la terapia con Antibióticos Si después de un tratamiento exitoso con antibióticos, persiste una lesión cardíaca hemodinámicamente importante, p.ej. insuficiencia valvular, se sugiere la cirugía.

Julio 2008 •

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• Principios de la Cirugía Durante el acto quirúrgico es muy importante realizar un debridamiento amplio de los tejidos infectados. Se debe tomar muestra en cantidad suficiente tanto para cultivos como para los estudios anatomopatológicos. Para evitar la pérdida de información o minimizarla, las muestras deben ser enviadas desde la Unidad de Terapia Intensiva, tanto para los estudios laboratoriales bacteriológicos como anatomopatológicos, y así obtener el retorno seguro de los informes en el lugar del tratamiento del paciente. En algunos casos es necesario realizar una amplia reconstrucción. Si la endocarditis ya es estéril, será realizada una cirugía convencional para la reparación o el recambio valvular.

• Antibioticoterapia Postcirugía Se indica cuando: • En el caso de una endocarditis de válvula nativa donde la infección aún se mantiene activa durante la cirugía, la terapia antimicrobiana será proseguida.

• Si los cultivos preoperatorios se mantienen negativos: durante 4 a 6 semanas en total, dependiendo del germen.

• Si los cultivos preoperatorios son positivos, durante 4 a 6 semanas después de la cirugía.

• En caso de endocarditis de válvula protésica y aún activa durante la cirugía, la terapia antimicrobiana se proseguirá siempre 4 a 6 semanas en el posoperatorio, sin importar el resultado de los cultivos preoperatorios y dependiendo del microorganismo causante.

• En caso de hongos y microorganismos Gramnegativos como causantes de la endocarditis de la válvula protésica, se debe proseguir el 11

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tratamiento por un largo período de tiempo en coordinación con los infectólogos.

• En caso de pacientes con endocarditis que son operados en forma electiva debido a lesiones hemodinámicamente importantes, pero inmediatamente después de una terapia completa con antibióticos, se sigue administrando el antibiótico por vía parenteral hasta 1 semana después de la cirugía según el germen causante.

• En caso de cirugía debido a lesiones valvulares residuales hemodinámicamente significativas hasta meses después de haber experimentado una endocarditis y haber sido tratado con antibióticos y curado, solo será administrada una profilaxis con antibióticos (Cefalosporinas de 1ª generación) como se hace para una cirugía valvular de rutina.

Organización de la atención y consultas interdisciplinarias Se indica la hospitalización en el servicio de cardiología o en su defecto, en el servicio de medicina interna, de tal manera a seguir lo más estrictamente posible la evolución hemodinámica y en caso necesario, poder adaptar la terapia. La transferencia entre los servicios debe ser regulada y coordinada entre los supervisores y residentes de cardiología y cirugía. Si durante el estudio ecocardiográfico de un paciente ambulatorio surge la sospecha de endocarditis, es importante tratar de contactar con el médico tratante para internar al paciente. Los infectólogos deben ser llamados lo más rápidamente posible para la interconsulta de tal modo de optimizar el diagnóstico microbiológico, para la elección del esquema de antibiótico, preferentemente antes del inicio de la terapia. El programa de cirugía cardíaca será contactado para cada caso de endocarditis de válvula protésica o en cada paciente donde la evolución nos hace sugerir que una cirugía debe ser prevista o en el caso de inestabilidad hemodinámica del paciente. En el postoperatorio, el paciente después de la terapia intensiva postquirúrgica puede trasladarse al servicio de cardiología, siempre manteniendo las interconsultas y deliberaciones con los infectólogos hasta el alta del paciente.

Protocolo de seguimiento Las pautas de seguimiento deben ser muy claras y se le debe explicar al paciente y a los familiares más cercanos antes y durante el momento del alta

y en la hoja de epicrisis deben estar delineados los planes que el cardiólogo debe seguir en cada caso.

El seguimiento es necesario después de 4 y 8 semanas de la finalización de la terapia con antibióticos, en los que cada vez se debe tomar hemocultivos y realizar una Ecocardiografía TransEesofágica. A los 6 meses después del alta, se debe planear un nuevo control cardiológico y una ETE. Si no hubiere más signos de endocarditis activa, el paciente será considerado como curado

Profilaxis para la prevención de Endocarditis Infecciosa Principios Generales Se cree que los factores de riesgos relacionados a procedimientos (dentales y endoscópicos) están ligados a la endocarditis mediante la inducción de la bacteriemia y la siembra a nivel de las válvulas cardíacas, y la profilaxis antibiótica se indica frecuentemente de manera concomitante a estos procedimientos.

La evidencia que asocie los diversos procedimientos con Endocarditis Infecciosa es insuficiente.

Los pacientes con Endocarditis Infecciosa difieren de los pacientes sin Endocarditis Infecciosa respecto a ciertos factores de riesgo, pero no en cuanto a los procedimientos realizados recientemente.(6) El mantenimiento de una buena higiene bucal y la erradicación de la patología dentaria son fundamentales para reducir la frecuencia de bacteriemia a partir de actividades diarias.

Existen condiciones cardíacas asociadas con un mayor riesgo de Endocarditis Infecciosa en las cuales se recomienda la profilaxis antibiótica: • Válvula Cardíaca Protésica • Endocarditis Infecciosa Previa • Recipientes de transplantes cardíacos que desarrollen una valvulopatía cardíaca.

• Cardiopatías Congénitas (CC): * CC cianótica no reparada, incluyendo shunts y conductos. * CC completamente reparada con material protésico o dispositivo, colocada por cirugía o por cateterismo, durante los 6 meses previos al procedimiento (debido a que la endotelización ocurre durante los 6 meses posteriores al procedimiento).

Variables independientemente asociados con Mortalidad IntraHospitalaria(7) Variable Sexo Masculino Diabetes mellitus S. aureus Puntaje de APACHE II al ingreso Evento Embólico Tabla 6 12

OR 0.58 2.48 2.06 1.07 2.79

IC 95% 0.28 1.24 1.01 1.01 1.15

– – – – –

1.13 4.96 4.20 1.12 6.80

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p 0.110 0.010 0.046 0.021 0.024

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Endocarditis infecciosa Tasa de Mortalidad a los 6 meses de acuerdo al microorganismo causante de la Endocarditis Infecciosa y el tipo de válvula afectada (3)

Tabla 6

* CC reparada con defectos residuales en el sitio o adyacente al sitio del patch protésico o dispositivo protésico (que inhibe la endotelización).

A excepción de las condiciones citadas, la profilaxis antibiótica para endocarditis ya no se indica más en las demás Cardiopatías Congénitas (CC).

En los casos arriba citados, se indica profilaxis antibiótica para Endocarditis Infecciosa, si el paciente es sometido a: • Procedimientos que incluyan la manipulación del tejido gingival o de la región periapical del diente o perforación de la mucosa oral.

• Procedimientos sobre el Tracto Respiratorio, Piel infectada, Estructuras Cutáneas o Tejido Musculoesquelético.

Los procedimientos del tracto genitourinario y gastrointestinal (incluyendo endoscopía o colonoscopía diagnóstica) no requieren profilaxis antibiótica para endocarditis infecciosa.

Pronóstico y factores determinantes de la evolución(7) Ciertas características clínicas que reflejan las interacciones entre el patógeno y el huésped, durante la fase temprana del curso de una endocarditis infecciosa, predicen la mortalidad intrahospitalaria y pueden ser utilizados para identificar aquellos pacientes que requieran un tratamiento más agresivo.

Los predictores independientes de mortalidad que fueron determinados por modelos de regresión logística fueron Diabetes mellitus (OR 2.48; 95% IC, 1.24 a 4.96), Staphylococcus aureus como germen causal, (OR, 2.06; 95% IC, 1.01 a 4.20), Puntaje de APACHE II al ingreso (OR, 1.07; 95% IC, 1.01 a 1.12), y eventos embólicos (OR, 2.79; 95% IC, 1.15 a 6.80). Los hallazgos ecocardiográficos tempranos de los criterios de Duke no predicen la mortalidad de los pacientes.

Bibliografía

Lectura Recomendada 1. Antibiotic treatment of adults with infective endocarditis due to Streptococci, Enterococci, Staphylococci, and HACEK microorganism. JAMA 1995; 274:1706-13 2. Bayer AS, Bolger AF, Taubert KA, Wilson W, Steckelberg J, Karchmer AW, Levison M, Chambers HF, Dajani AS, Gewitz MH, Newburger JW, Gerber MA, Shulman ST, Pallasch TJ, Gage TW, Ferrieri P. Diagnosis and Management of Infective Endocarditis and Its Complications. Circulation.

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ALMOS LINEA METABOLICA PRESENTACION

Inhibición del Sistema Renina Angiotensina: – mucho más que descenso de la presión arterial – (2a parte) Dr. Ernesto Miguel YLARRI

• El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) fue descubierto hace más de 100 años pero se ha avanzado muchísimo en las últimas décadas en su conocimiento y fundamentalmente en la comprensión de su importancia en la fisiopatología de diversas entidades. También se han identificado nuevos componentes y funciones como la angiotensina,1-7 diversos oncogenes, la angiotensina IV, nuevos receptores y el rol de la aldosterona.

• En un número anterior de Tendencias (Mayo 2007), he analizado el papel del SRAA y las consecuencias de su bloqueo en la diabetes, en nefroprotección, aterosclerosis, trombosis y arritmias.1 Completamos hoy el mismo análisis en hipertrofia ventricular izquierda e insuficiencia cardíaca.

Hipertrofia ventricular izquierda

Docente Adscripto, 1a Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, U.B.A., Argentina

induciendo diferentes tipos de hipertrofia, concéntrica y excéntrica, en cierta forma independiente de los estímulos neurohumorales. La forma como estos estímulos mecánicos se traducen hacia un fenotipo de hipertrofia es poco conocida, aunque parece depender de la respuesta celular al estiramiento, donde se involucran la matriz ex-

La hipertrofia ventricular izquierda está asociada a varias enfermedades cardiovasculares como la estenosis aórtica, la hipertensión arterial o el infarto de miocardio (en territorios alejados), y es considerada como una adaptación a una situación de sobrecarga ventricular. Sin embargo, al menos en la hipertensión arterial, está asoDiversos estímulos producen hipertrofia fisiológica y patológica ciada a mayor frecuencia de complicaciones, como stroke, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca o arritmias. En estos casos hay alteraciones de la homeostasis del calcio, alteraciones de corrientes iónicas, y a un nivel tisular, aumento de la apoptosis, fibrosis y finalmente dilatación miocárdica.

Esto ha llevado a poner en duda en algunos casos el rol “adaptativo” (“fisiológico”) con el fin aparente de normalizar el stress parietal y mantener el volumen minuto.

Es interesante el reconocimiento de los mediadores intracelulares que provocan hipertrofia del ventrículo izquierdo (VI) patológica, porque muchos de ellos pueden ser modulados farmacológicamente. 2 Estímulos neurohumorales son importantes en el desencadenamiento de estos mecanismos. Sin embargo, muchos de estos mediadores finales pueden ser inducidos por los distintos tiAdaptado de Frei et al (2004) pos de sobrecarga, de presión y de volumen, Julio 2008 •

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Figura1

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YLARRI E

tracelular, canales iónicos, factores de crecimiento e integrinas.3 De esta manera puede interpretarse a los estímulos que producen hipertrofia como un conjunto que induce y modula una multitud de señales, que son diferentes en la hipertrofia fisiológica (adaptativa, como la del ejercicio) de la patológica (mal-adaptativa, como la de las sobrecargas) (Figura 1). Se desconoce si los factores que influyen en uno u otro tipo de hipertrofia son diferentes o son los mismos con una diferencia de “grado”. Es importante en el enfoque del tratamiento, reducir la hipertrofia patológica, sin alterar los mecanismos homeostáticos responsables de la hipertrofia fisiológica, que pueden, por ejemplo, aumentar la organización de sarcómeros o prevenir atrofia de miocitos.

La angiotensina II parece tener un rol importante en el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda, o lo que es más importante, la inhibición del SRAA reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo, independientemente de los mecanismos que la provocan 4, 5 , aunque algunos estudios experimentales no lo confirman.

Pero es difícil en los ensayos clínicos, separar cuanta regresión de hipertrofia depende de los descensos de la presión arterial y cuánta de la inhibición de aquellos sistemas. Sería muy imMecanismos de remodelado y papel de los fármacos que pueden bloquearlos.

portante, al comparar los resultados en el tratamiento con dos fármacos, que la presión arterial desciende en forma similar en ambos grupos, lo que no es fácil de lograr.

En algunos estudios como el LIFE6 o el HOPE7 se logra regresión de la hipertrofia (y lo que es más importante mejor pronóstico) cuando se compara el efecto de losartán con atenolol, con descensos semejantes en la presión arterial, y cuando se administra un IECA, ramipril, respectivamente. No obstante, en el último ensayo clínico, la caída de la presión arterial no puede descartarse como responsable en parte de la disminución del riesgo cardiovascular.

Estudios importantes como el ALLHAT8 recomiendan el uso de diuréticos como terapéutica inicial de la hipertensión arterial, al no encontrar diferencias entre cuatro fármacos antihipertensivos respecto al pronóstico. Si bien los diuréticos lograron mejorar el punto final secundario de enfermedad cardiovascular combinada, lo hicieron por mayor reducción de la presión arterial en el estudio. La mayor incidencia de diabetes en el seguimiento con los diuréticos ha llevado controversia a las conclusiones del estudio.

En resumen evidencias experimentales y clínicas parecen demostrar el hecho de un efecto de estos fármacos sobre la hipertrofia ventricular izquierda independiente del descenso de la presión arterial, aunque persisten algunos interrogantes.

Insuficiencia cardíaca

Adaptado de Internal Medicine Vol. 42, No. 6 (June 2003)

Figura 2

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El remodelado ventricular izquierdo juega un papel importante en el desarrollo de insuficiencia cardíaca tanto luego del infarto de miocardio como en otras entidades. Muchas de las intervenciones que mejoran el pronóstico en la insuficiencia cardíaca actúan evitando o regresando el remodelado, que es estructural y funcional. (Figura 2) Se ha estudiado estos procesos en modelos animales, demostrándose que en ratones con infarto de miocardio, se produce al principio dilatación ventricular y adelgazamiento de todas las paredes,

Julio 2008 •

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Inhibición del Sistema Renina Angiotensina

infartadas o no. En etapas intermedias ocurre hipertrofia miocítica de las zonas no infartadas, con mayor depósito de colágeno, sin cambios en la masa ventricular y con pérdida de las propiedades elásticas, lo que se traduce en disfunción diastólica, y al final se produce dilatación ventricular izquierda debido al incremento del estrés parietal, desviación a la derecha de la curva presión volumen e insuficiencia cardíaca.

Se han descripto varios mediadores de esta respuesta de remodelación, algunos de los cuales son capaces de ser modificados farmacológicamente: factor de necrosis tumoral (TNF), metaloproteasas de matriz (MMP), factores de crecimiento relacionados a la insulina (IGF-1), péptido natriurético auricular (ANP), receptores beta ligados a proteína Gq y aniones superóxido. Un papel importante parece tener el óxido nítrico (ON), pues se ha visto que los nitratos pueden prevenir la hipertrofia y que el ON puede prevenir la hipertrofia miocítica y fibrosis inducida por angiotensina.9 Sin embargo la mayor evidencia en reducción de remodelación proviene de la modulación de los estímulos neurohumorales10 como angiotensina, receptores beta adrenérgicos, aldosterona o endotelina,11 e incluso de citoquinas12, 13 y endopeptidasas.14 La angiotensina, que en fase aguda puede mantener el volumen minuto, crónicamente produce dilatación y disfunción ventricular por aumento del estrés parietal, aumento del consumo de oxígeno y disminución del umbral para arritmias potencialmente malignas. Por su parte la inhibición del SRAA, disminuye la producción de aniones superóxido y citoquinas, incrementa los niveles de óxido nítrico, disminuye la pre y postcarga, aumenta la angiogénesis, regresa la hipertrofia y fibrosis ventricular izquierda, disminuye la apoptosis y finalmente previene la dilatación y disfunción ventricular izquierda.

Ya no hay dudas del valor de la inhibición del SRAA en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca al disminuir en forma significativa la mortalidad total y las internaciones en pacientes con disfunción sistólica e insuficiencia cardíaca.15, 16 Además en los pacientes con disfunción sistólica asintomática prolongan el tiempo de aparición de insuficiencia cardíaca.17 Se considera a los IECA como fármacos de primera elección, aunque los ARA han demostrado ser equivalentes a los mismos. En este sentido se consideran indicados ante intolerancia a aquellos.18 La tos y otros efectos colaterales que pueden verse hasta en el 30% de los pacientes, contrastan con la gran tolerabilidad de los ARA. Sin embargo algunos interrogantes surgen de la inhibición del SRAA en la insuficiencia cardíaca: 1) Los IECA no inhiben las vías alternativas tisulares como las quimasas. Por lo tanto la inhibición del sistema es parcial. La inhibición del SRAA tisular es de trascendental importancia tanto en el tratamiento de Julio 2008 •

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2)

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la hipertensión arterial como de la insuficiencia cardíaca.

La inhibición del SRAA con IECA disminuye claramente el remodelado y el desarrollo de disfunción ventricular izquierda pero no produce regresión de la misma. Esto explicaría los efectos inmediatos en la mortalidad pero en el largo plazo, el paralelo de las curvas de sobrevida implica que estos fármacos retrasan el remodelado pero no bloquean el proceso.

Aspectos farmacocinéticos deberían ser tenidos en cuenta. Es probable que fármacos con mayor vida media y lipofilicidad puedan actuar más eficazmente sobre los sistemas tisulares y con menores efectos colaterales.19 La angiotensina permanece elevada en tratamientos crónicos con IECA, lo que explicaría las diferencias entre los resultados de estudios a corto plazo y con puntos finales funcionales respecto de los de largo plazo. Las dosis mayores de IECA parecen mejores para el control de algunos efectos hemodinámicos20 pero no mejoran claramente la mortalidad.21, 22 Los antagonistas del receptor de angiotensina parecerían tener ventajas al reducir hipertrofia, fibrosis, liberación de aldosterona y producir vasodilatación al bloquear los receptores tipo I de angiotensina, dejando indemnes los efectos sobre los receptores tipo 2. Sin embargo los estudios comparando

COMFAR VANOX LIBRE

17

INDEX VALAPLEX LIBRE

Inhibición del Sistema Renina Angiotensina

IECA con ARA II no demuestran en forma absoluta superioridad de los últimos.18, 23, 24 Recientemente el estudio ONTARGET,25 del que se hace una excelente descripción en este número, demuestra en forma indudable la equiparación de los efectos de un IECA (ramipril) y de un ARA (telmisartán).

6) La utilización de inhibidores de la renina como el aliskiren, solos o en combinación abre un capítulo nuevo en la inhibición del SRAA en esta entidad.26

El “continuo cardiovascular”

Disfunción diastólica La disfunción diastólica del ventrículo izquierdo es una causa de insuficiencia cardíaca indistinguible de la provocada por la disfunción sistólica. La demostración ecocardiográfica de parámetros de relajación lenta y aumento de la presión de fin de diástole con una fracción de eyección normal son los elementos más importantes para el diagnóstico. Las causas de la disfunción diastólica son varias y heterogéneas: hipertensión arterial, estenosis aórtica, isquemia miocárdica, miocardiopatía infiltrativa, quimioterapia oncológica y la misma edad avanzada.

Estudios experimentales27 demuestran que en la insuficiencia cardíaca diastólica existe incremento de la fibrosis e hipertrofia ventricular izquierda, causantes de la rigidez parietal y de las anormalidades de la relajación (efectos lusiotrópicos). Estos cambios morfológicos se han atribuido de un incremento de los depósitos de colágeno tipos I y III, de las metaloproteasas de matriz tipo I (MPM), incremento de algunos mediadores inflamatorios como la Interleukina–1² (IL-1²), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), y de proteínas quimiotácticas de monocitos (MCP) y del estrés oxidativo. Estos cambios se traducen en la disminución de la fosforilación del fosfolamban, sin reducción de los niveles del mismo ni del SERCA, proteínas fundamentales en el proceso de relajación miocárdica. La administración de un IECA mejora algunos de éstos parámetros, pero lo que es interesante, un mayor grado de bloqueo del SRAA por la asociación con un antagonista del receptor de angiotensina, produce cambios más importantes, especialmente en los niveles de colágeno, TNF-α y MPM. También es importante el hecho de que la asociación ha logrado disminuir los niveles de fibrosis e hipertrofia, y la reversión de las alteraciones de relajación.

El tratamiento de la insuficiencia cardíaca diastólica permanece empírico en gran medida. Incluye medidas que reducen la frecuencia cardíaca como Julio 2008 •

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Adaptado de Dzau V y Baunwald E (1991)

Figura 3

beta bloqueantes y bloqueantes de los canales de calcio, y reducen la congestión pulmonar, pero no hay estudios prospectivos aleatorios randomizados que claramente demuestren beneficios en el pronóstico con estas intervenciones.

Dos ensayos cínicos controlados analizan el papel de la inhibición del SRAA en el tratamiento del fallo diastólico: el estudio CHARM Preserved y el PEP-CHF. El primero28 demuestra una fuerte tendencia a la mejoría, aunque sin alcanzar la significación estadística en la mortalidad cardiovascular y en las internaciones por insuficiencia cardíaca.

Por su parte el PEP-CHT29 también demostró que el perindopril tiene una gran tendencia a reducir los puntos finales duros analizados, aunque sin llegar a los límites de la significación. Problemas metodológicos han sido propuestos en ambos estudios para explicar porqué esas reducciones de la mortalidad no fueron significativas. En el caso del Se han descripto en estos dos artículos de Tendencias los efectos de la inhibición del SRAA con IECA y ARA sobre cada uno de los componentes del mismo. Se mencionan en el gráfico los Ensayos Clínicos más importantes que actúan sobre los distintos componentes de este “continuo”.

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19

YLARRI E

CHARM la baja mortalidad del grupo placebo pone en duda la aplicación de los resultados a poblaciones de mayor riesgo, donde se justifica probablemente su utilización.

Conclusiones El SRAA es responsables de múltiples efectos en la fisiología y fisopatología cardiovascular. Su bloqueo con los IECA y los ARA, como hemos reseñado en este artículo y en el previo mencionado, ha producido enormes beneficios en muchas entidades clínicas, desde la hipertensión arterial, disfunción endotelial, aterosclerosis, infarto de miocardio, en el remodelado ventricular y la insuficiencia cardíaca y en la prevención de la nefropatía diabética. Todas esta entidades consti-

tuyen un espectro, desde los factores de riesgo hasta la muerte cardiovascular, que ha sido denominado por Braunwald y col, el “continuo cardiovascular”30 (Figura 3).

La utilización de IECA o ARA en el momento adecuado, tanto en etapas precoces como en estadios avanzados de estas patologías, con las dosis más convenientes, con el fármaco adecuado según su perfil de tolerabilidad y eventualmente con una combinación permitirá reducir el riesgo de enfermedad y muerte cardiovascular.

El mejor conocimiento de la fisiología de este sistema, el desarrollo de nuevos targets como la inhibición de la renina, el reconocimiento de nuevas indicaciones, y el desarrollo de fármacos con mejor tolerabilidad y perfil farmacocinético permitirá en el futuro mayores beneficios.

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Julio 2008 •

en Medicina

Nuevo método no invasivo para el diagnóstico de Helicobacter Pylori por el método del aliento o ureasa Prof. Guillermo AGÜERO

Prof. Dr. Jorge A. JARA YORG

Facultad de Ciencias Médicas. Centro de Diagnóstico y Tratamiento Nuclear Universidad Nacional de Asunción, Paraguay.

El Helicobacter Pylori es un bacilo Gram negativo cuya infección se adquiere en la infancia o en la edad adulta. Su prevalencia está entre el 30-80% de la población adulta.

El Helicobacter puede causar gastritis crónica y úlcera péptica, y parece ser además un factor de riesgo en el cáncer gástrico, pudiendo asociarse al linfoma MALT. El cáncer gástrico, la gastritis crónica y la úlcera péptica poseen elevada prevalencia entre la población paraguaya. Los estudios de endoscopía digestiva alta son muy caros para la población económicamente más desprotegida del país, que tiene muchas dificultades para acceder a la realización de dicho estudio.

Diagnóstico del HP por la ureasa El Helicobacter Pylori (HP) produce una enzima, la ureasa, que cataliza la hidrólisis de la urea en amonio para establecer un ambiente óptimo en la mucosa gástrica. La urea contiene un átomo de carbono, normalmente 14C o 13C. El Heliprobe es un equipo que permite diagnosticar la infección por HP a partir de la determinación de 14CO2 en el aire espirado (método del aliento). El método usa una dosis pequeña de 14C (1 ¼Ci) en una cápsula que es ingerida. El carbono se absorbe a través de la mucosa gástrica, pasando a la sangre y transportado a los pulmones donde el 14C es exhalado como 14CO2, siendo recogida la exhalación del paciente en una pequeña bolsita que es medida posteriormente. El 14CO2 es detectado y medido con gran precisión con el Heliprobe.

El Heliprobe determina 3 resultados: • Grado 0, corresponde a paciente no infectado, • Grado 1 (borderline): se recomienda realizar una endoscopía digestiva y biopsia • Grado 2: paciente infectado por H. P. Los casos positivos ameritan un tratamiento con triple antibioticoterapia.

El estudio del cáncer gástrico, gastritis crónica, úlcera péptica y de detección de Helicobacter Pylori por el método del aliento no se realiza en el país. El CEDIN es el único centro del país que Julio 2008 •

en Medicina

Prof. G. Agüero

Dr. J. A. Jara Yorg

posee tecnología para detectar este parásito por el método del aliento.

Estudio y resultados Presentamos los resultados de la evaluación de 80 pacientes de ambos sexos, estudiados con el método de la ureasa (aliento).

Todos los pacientes fueron estudiados por el método de la ureasa y un subgrupo de 20 fue correlacionado con endoscopía digestiva alta y biopsia gástrica. De los 60 pacientes estudiados 49 (81.66%) fueron positivos y 11 (18.34%) fueron negativos par HP. La mayoría (40 casos, 66%) fue de sexo femenino y 20 casos o 33% de sexo masculino, en edades comprendidas entre 10-76 años, con un promedio de 46 años.

Los pacientes fueron tratados con triple terapia con claritromicina, amoxicilina y omeprazol por 10 días. Solo 1 paciente fue resistente al tratamiento y fue retratado con cuádruple terapia.

Conclusión El método del aliento (ureasa) con 14C, es sencillo, eficaz, de bajo costo, rápido y útil para la detección del Helicobacter Pylori como también para su tratamiento posterior.

Es de elección para el seguimiento de pacientes con esta patología.

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Dispepsia Dr. Juan Bautista WASMOSY

Prof. Titular de la Cátedra de Semiología Médica Facultad de Ciencias Médicas Universidad Nacional de Asunción

Definición Dispepsia proviene de la palabra griega dis (mala), peptein (digerir), por lo que vendría a significar "mala digestión".

Según los criterios de Roma II (7), la dispepsia puede definirse como cualquier dolor, pesadez o disconfort en la parte central y superior del abdomen, en el epigastrio, asociado a distensión abdominal, meteorismos, eructos, náuseas y pocas veces vómitos, sensación de plenitud post prandial o saciedad precoz.

Estos síntomas son crónicos y recurrentes por lo menos durante los últimos 12 meses y exacerbados en las últimas 12 semanas, sin que sean continuos.

En esta definición Roma II, no se incluye la pirosis y la regurgitación que se consideran en un capítulo aparte "el reflujo gastroesofágico".

El 20 a 30% de la población general padece dispepsia, y en atención especializada la entidad es aún más frecuente, teniendo en cuenta que muchos de estos pacientes se automedican y no acuden a la consulta.

A su vez, un 20 a 30% de las dispepsias se asocia al síndrome de intestino irritable. En esta otra entidad los síntomas más frecuentes son: molestias en bajo vientre que ceden con la defecación, alteración del ritmo de la evacuación, constipación, diarrea o alternancias de ambas, cambio en la consistencia de las heces, distensión abdominal y secreción de moco por el ano.

Tipos de dispepsia Nos referiremos a las dispepsias no investigadas, las orgánicas y las funcionales.

La dispepsia no investigada, corresponde a aquellos pacientes que no fueron sometidos a endoscopía, por lo que no existe un diagnóstico concreto.

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Dentro de las Dispepsias orgánicas el 30% de las mismas tiene causa en: • la úlcera gastroduodenal, • los fármacos: AINE, hierro, eritromicina, potasio, etc.

• cáncer gástrico, • cáncer pancreático, • litiasis vesicular, • gastroparesia diabética, • enfermedad celíaca, • causas infrecuentes: uremia, hipotiroidismo, hipocalcemia.

La Dispepsia funcional: es aquella en la que, después de haber realizado endoscopía y descartado enfermedades orgánicas y Helicobacter Pylori, por exclusión se considera que no presentan patologías orgánicas. Se subdivide en: • Tipo ulceroso: predomina el dolor.

• Tipo dismotilidad: predomina la saciedad, el meteorismo, eructos, náuseas.

• Indeterminadas.

La dispepsia funcional constituye el 60% de los casos y es muy importante estudiar en ellos estados de angustia, depresión, pánico o estrés laboral.

Influencia de la sintomatología sobre la calidad de vida Al igual que en el síndrome de intestino irritable, la dispepsia es debida generalmente a una enfermedad benigna.

No obstante, al ser crónica y recurrente su sintomatología altera la calidad de vida de los pacientes. A menudo acuden a consultorio repetidas veces y son sometidos a diversos estudios y presentan diversas alteraciones, ausentismo en el trabajo, etc.

Fisiopatología de la dispepsia Las causas de la dispepsia son variadas: 1- Retardo en el vaciamiento gástrico. Se ha comprobado con isótopos, manometría y ecografía gástrica. Está muy bien demostrado en los diabéticos que no tienen control metabólico de su glicemia, quienes tienen un retardo en la evacuación gástrica y presentan síntomas dispépticos.

2- Hipersensibilidad de la pared gástrica a la distensión. Se ha comprobado con balones.

Estos pacientes toleran mal las bebidas gaseosas y fermentadas.

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Dispepsia

3- Alteración de la percepción cerebral y función autosómica.

4- Helicobacter Pylori. No hay evidencias ciertas que la presencia de Helicobacter Pylori, ocasione dispepsia, si bien es cierto que muchos pacientes que presentan Helicobacter Pylori y son tratados, mejoran su sintomatología, aunque no totalmente.

gatorio sobre el área psíquica, ansiedad, depresión, angustia, pánico, estrés laboral, familiar o socio económico, etc. Otros estudios complementarios a indicar son: hemograma, glicemia, calcio, hormonas tiroideas. Orientan a dispepsia orgánica, además de la edad, que los síntomas sean de meses y no de años en forma ininterrumpida.

En estos casos se impone la endoscopía, cualquiera sea la edad.

Definición de Dispepsia funcional Es un trastorno caracterizado por la alteración de la digestión, por un problema de atonía o neurológico. Se observa con mayor frecuencia en pacientes de menos de 40 años, generalmente de entre 20 a 30 años.

Se puede considerar la existencia de una dispepsia funcional en aquel paciente en quien luego de ser sometido a una endoscopía se ha descartado gastritis, úlcera y presencia de Helicobacter Pylori por ureasa o biopsia.

En el sexo femenino la dispepsia funcional es más frecuente (2/1). Cabe recordar que en la mujer el cáncer gástrico aparece a más temprana edad que en el varón, por debajo de los 40 años, se localiza en el fundus con poca sintomatología, es de tipo indiferenciado y de mal pronóstico.

Debe descartarse la Litiasis vesicular, que se caracteriza por historia familiar, antecedentes de cólico, pesadez post prandial, aversión a frituras, salsas y chocolates.

Si la ecografía es negativa, se debe solicitar una ecografía de las vías biliares y de páncreas.

El cáncer de páncreas empieza con una dispepsia y más tarde pérdida de peso, anemia, ictericia, dolor y masa palpable.

El cáncer gástrico puede tener antecedente familiar, historia de dispepsia, pérdida de peso, anemia, aversión a la carne, saciedad precoz y tumor palpable.

La Enfermedad celíaca siempre debe ser tenida en cuenta en la dispepsia cuando se realiza endoscopía alta, es necesario fijarse en la altura de los pliegues, de la segunda porción duodenal, buscando una imagen en peine a nivel de los pliegues o en mosaico, que significa atrofia vellositaria, y solicitar en esos casos los marcadores antigliadina, antiendomisio y antitransglutaminasa, ya que estos pacientes celíacos pueden tener meteorismo y dolor abdominal, pero más en la región periumbilical y bajo vientre.

Debe realizarse un adecuado examen físico descartando ictericia, anemia, masa palpable. Es muy importante ver el aspecto distónico de estos pacientes: taquicardia, manos frías y sudorosas, y reflejos exaltados, temblor fino en los dedos de las manos. Todo esto es importante buscar en los dispépticos funcionales, además el buen interro-

Estrategia ante la dispepsia En determinados casos se aplica un tratamiento empírico, como por ejemplo en una mujer menor de 40 años, sin antecedentes familiares de cáncer gástrico o litiasis vesicular. En estos casos es habitual que se realice un tratamiento asociando un proquinético y un inhibidor de la bomba de protones: Omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol, por 4 semanas. Si persisten los síntomas se impone una endoscopía.

El problema surge cuando se trata empíricamente a estos pacientes, si mejoran ya no vuelven, y lo que es peor, esta conducta puede originar demora en el diagnóstico de una patología orgánica y el retraso en el tratamiento correcto. Por estas razones no consideramos oportuna esta conducta.

Preferimos endoscopía, toma de biopsias para Helicobacter Pylori y de ser positivo, efectuar el tratamiento clásico con doble dosis de Omeprazol, 2 g de Amoxicilina y 1 g de Claritromicina, por 7 días.

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Tratamiento de la dispepsia Preferimos la medicina basada en la evidencia, es decir, realizar un tratamiento después de descartar una lesión orgánica por medio de la endoscopía y erradicar el Helicobacter Pylori.

Complementariamente: 1. Es importante desarrollar una relación médico-paciente apropiada, para transmitir confianSíntomas de alarma en la dispepsia • • • • • • • • • •

Persona de más de 40 años Pérdida de peso Anemia Ictericia Disfagia Pirosis Regurgitación Sangrado digestivo Hematemesis y/o melenas Antecedentes familiares de úlcera, cáncer gástrico o pancreático • Enfermedad celíaca • Masa palpable.

En todos estos pacientes se impone endoscopía y ecografía de abdomen superior.

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WASMOSY JB

za. Se debe afirmar que si bien es cierto que es una enfermedad crónica que tiene recaídas, se trata de una afección benigna, que hemos descartado una afección orgánica y sobre todo un cáncer.

2. Se debe evaluar la influencia de los factores psicosociales como desencadenantes de su sintomatología.

Debe recordarse que el diagnóstico de la dispepsia funcional es por exclusión.

Deben indicarse medidas higiénico dietéticas como evitar las bebidas gaseosas y fermentadas, el café negro, el alcohol, el tabaco, el mate, ingestión de AINE. Es conveniente además fraccionar la dieta en 4 a 6 comidas, con colación a media mañana y media tarde.

Adicionalmente, se debe procurar la erradicación del HP.

Erradicación del Helicobacter Pylori Se indicará la asociación de inhibidores de la secreción ácida, proquinéticos y antibióticos.

Los Inhibidores de la secreción ácida se indicarán por 4 a 6 semanas: Omeprazol 20 mg/día, Lansoprazol 30 mg/día, Pantoprazol 40 mg/día, y luego reducir la dosis hasta dosis standard.

Los Proquinéticos actúan sobre la motilidad y los síntomas, sobre todo eructo, distensión, saciedad precoz, meteorismo, náuseas.

Cuando se presentan vómitos repetidos debe descartarse su naturaleza orgánica, y cuando no están precedidos de náuseas orientarse a causas biliares o pancreáticas, síndrome pilórico, obstrucción intestinal alta, etc.

Dentro de los proquinéticos: • Metoclopramida: tiene efectos colaterales, atraviesa la barrera encefálica y produce rigidez tipo Parkinson.

• Cisapride ha sido abandonado por trastornos del ritmo cardíaco y muerte súbita.

• Domperidona, no atraviesa la barrera encefálica, no tiene trastornos en la conducción cardíaca. No necesita del citocromo P450 en el

hígado para el metabolismo, por lo que es el mejor proquinético a utilizar en la dispepsia.

Mejora considerablemente la sintomatología, sobre todo las náuseas, eructos, distensión, y saciedad precoz. Asociado a un inhibidor de la secreción ácida que actúa sobre el confort o dolor, es la mejor asociación para tratar dispepsia, a la dosis de 25 mg cada 8 hs.

Otras medidas terapéuticas Antidepresivos a baja dosis. La fluoxetina y la paroxetina así como los tricíclicos, son recomendados cuando a pesar del tratamiento con proquinéticos y anti-secretores, la sintomatología del paciente persiste.

Psicoterapia. El médico debe evaluar la aptitud del paciente frente a su enfermedad, combatir la depresión, la angustia, el pánico, y sí hace falta conducir a su paciente al psiquiatra.

También la acupuntura, la gimnasia y el sauna son alternativas que pueden contribuir a aliviar las tensiones, y por tanto a mejorar la sintomatología de los pacientes con dispepsia funcional.

Conclusión La dispepsia es una afección frecuente en el mundo, en Latinoamérica y en Paraguay.

Los médicos de atención primaria tienen la obligación de evaluar la sintomatología, de buscar antecedentes familiares de cáncer gástrico o pancreático, de litiasis o de enfermedad celíaca, insistir con la situación psico social de sus pacientes y conducir estos enfermos al gastroenterólogo para un mejor estudio, basado en la medicina de evidencia y no tratar empíricamente los síntomas que pueden corresponder a una enfermedad orgánica, perdiendo tiempo para su tratamiento correcto.

El diagnóstico de dispepsia funcional es solo por exclusión.

Un adecuado diagnóstico y tratamiento conducirá a mejorar la calidad de vida de estos pacientes.

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INDEX DISLEP LIBRE

INFOTEC LIBRE

Diabetes en el niño y el adolescente ¿Qué debe saber el médico en el primer nivel de atención?

Dra. María Virginia GARCÍA

• La Diabetes Mellitus es una de las enfermedades crónicas más frecuentes en la infancia y adolescencia y su frecuencia va en aumento.

• En el Primer Nivel de Atención ponemos énfasis en los aspectos de prevención, fundamentalmente Primaria, pero gran parte de nuestra tarea es ocupada por acciones destinadas a la Prevención Secundaria y Terciaria.

• Por estas razones se hace imprescindible profundizar en algunos aspectos del tema que nos ocupa de manera que el Pediatra, Médico de Familia o Médico General en el primer nivel de atención esté capacitado para actuar como parte del equipo interdisciplinario.

Epidemiología de la diabetes en el niño y el adolescente Clásicamente asociamos Diabetes Infantil o Juvenil a la Diabetes Tipo 1 o insulinodependiente; sin embargo las últimas décadas han puesto de manifiesto una prevalencia en aumento de la Diabetes tipo 2 en esta población.

Diabetes mellitus tipo 1 (DM 1) Se distinguen 2 formas de DM1: la “A” o autoinmune y la “ B” o ideopática.

La “A” es la más frecuente (90%) y se vincula a la destrucción autoinmune de las células β. Sólo nos vamos a referir a esta forma de DM1.

La incidencia y prevalencia de la diabetes tipo 1 en este grupo etario es muy diversa según las distintas poblaciones y áreas geográficas (1-2-3), lo cual nos pone en la pista que existen factores relacionados con la predisposición genética pero también factores ambientales desencadenantes de la enfermedad. Mucho se ha investigado en este tema y hoy en día sabemos que la susceptibilidad genética depende de varios genes localizados en loci diferentes; la asociación más fuerte se produce con genes del antígeno leucocitario humano (HLA). El 95% de los sujetos diabéticos tipo 1 de raza blanca presentan HLA-DR3 y/o DR4. Asimismo se sabe que existen genes “protectores”: HLA DQ B1 0602.(4) Los factores desencadenantes involucrados son diversos (virus, bacterias, alimentos, etc.). Por Julio 2008 •

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Médico Internista, Especialista en Medicina Familiar, Diabetóloga, Diabetóloga Infantil Ex Presidente de la Sociedad de Diabetología y Nutrición del Uruguay

ejemplo, la introducción precoz de la leche de vaca en la alimentación del lactante se ha vinculado con el desarrollo de anticuerpos dirigidos contra las células β del páncreas. ¿Cómo está situado el Uruguay en el contexto mundial en cuanto a incidencia de DM1 en menores de 14 años?

Nuestro país participó en el año 1992 en el Proyecto DIAMOND (Diabetes Mondiale) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) a nivel de la ciudad de Montevideo. En dicho estudio se midió la incidencia de la enfermedad en este grupo etario obteniéndose el dato de 8.3 nuevos casos por cada 100.000 menores de 14 años. En la gráfica 1 se observa la posición de Uruguay en relación con otras regiones del mundo.(1) El estudio DIAMOND concluyó que el rango de variación de la incidencia de diabetes tipo 1 en menores de 14 años fue mayor del descrito en estudios anteriores. El gradiente del polo al ecuador que se señala habitualmente dada la alta frecuencia de DM1 en los países nórdicos, parece ser menos marcado y las variaciones obedecerían fundamentalmente a factores étnicos y raciales.

La prevalencia estimada en Uruguay es de 1 niño diabético tipo 1 cada 2000 niños, aproximadamente.(3) Para el año 2010 se espera una prevalencia de Diabetes tipo 1 en niños y adolescentes 40% superior a la del año 1998 y con edades más precoces al debut.

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Diabetes mellitus tipo 2 Plantear el diagnóstico de diabetes tipo 2 en un niño o adolescente hace 20 años hubiera sido una situación excepcional. Sin embargo, en los últimos años hemos asistido a este nuevo desafío de diferenciar la diabetes tipo 1 de la 2 en este grupo etario.

Antes de 1992 la diabetes tipo 2 significaba el 2 al 4% del total de diabetes infanto juvenil, aumentó a 16% en 1994 y actualmente varía entre 8 y 45% de los diagnósticos según distintas áreas geográficas. El 80% de estos niños o adolescentes son obesos.

Existe pues una clara asociación entre antecedentes familiares de diabetes, alimentación inadecuada y sedentarismo que llevan al sobrepeso u obesidad con la consecuente insulinorresistencia que es el mecanismo que lleva a la aparición de la enfermedad, al igual que en población adulta.

En nuestro país el estudio ENSO 1 mostró en niños de 9 a 12 años de edad un 26% con sobrepeso y un 9% con obesidad de riesgo médico.(5) También se demostró que la condición de ser madre diabética tipo 2 multiplica por 15 la prevalencia de obesidad en su descendencia, sobre todo en el sexo femenino.

En un área de Montevideo, de contexto social crítico, detectamos un 41% de obesos en una muestra de niños de 8 a 10 años.(6) En esta población se buscó la presencia de alteraciones de la tolerancia a la glucosa detectándose la misma en 1.8% de los casos.(7)

De estas consideraciones surge el rol fundamental del médico en el primer nivel de atención en la prevención de estos trastornos.

Situaciones a resolver en el primer nivel de atención Los escenarios probables a enfrentar son: 1. Niño o adolescente con factores de riesgo de diabetes (tipo 1 o tipo 2 como explicaremos más adelante).

2. Niño o adolescente con sospecha clínica de diabetes.

3. Niño o adolescente diabético conocido que presenta una complicación aguda de su enfermedad (cetosis, cetoacidosis, hipoglucemia).

4. Niño o adolescente diabético con otra enfermedad intercurrente.

5. Niño o adolescente diabético conocido que concurre a control de salud.

En el primer caso estamos frente a la situación de determinar si existen factores de riesgo de diabetes; en el segundo caso estamos planteando la posibilidad del diagnóstico de la enfermedad. Estamos así encarando la prevención primaria y secundaria de la diabetes.

En los casos 3 al 5 estamos efectuando acciones de prevención terciaria.

Prevención primaria y secundaria de la diabetes en niños y adolescentes En relación con la Diabetes tipo 1 hay multiplicidad de estudios intentando encontrar la forma de

- Incidencia de Diabetes Tipo 1 en menores de 14 años, según Sexo y Regiones estudiadas

Karvonen et al, Diabetes Care, 23,

Gráfica1 28

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Diabetes en el niño y el adolescente

evitar el desarrollo de la enfermedad con diferentes estrategias; desde la etapa de gestación de los niños hasta la etapa en que ya existe presencia de anticuerpos que agreden las células β del páncreas. Existen grupos de investigación multicéntricos como el Type 1 Diabetes Trial Net, que reclutan candidatos para sus diversas líneas de trabajo (www.diabetestrialnet.org) de la cual no participa aún nuestro país.

Hasta el presente no se han encontrado respuestas definitivas. Lo único que sabemos es que si se detecta el gen protector (HLA DQ B1*0602) el niño no desarrollaría la enfermedad.(8) ¿Se debe buscar de rutina a nivel poblacional la diabetes tipo 1 en niños y adolescentes?

La falta de tratamiento efectivo en la etapa de “riesgo” o de “pre diabetes” hace que no se efectúen estudios rutinarios en este sentido, aunque se espera que con el avance de las investigaciones se pueda detectar al nacer la predisposición o no a la DM1 y actuar en consecuencia. En el caso de individuos de alto riesgo (por ej. familiares de primer grado de pacientes diabéticos tipo 1) se puede plantear la realización de estudios para determinar si existe o no agresión autoinmune en marcha o predisposición genética,(9) pero estos estudios sólo se deben plantear en centros de referencia y en el marco de ensayos clínicos controlados, nunca en el primer nivel de atención.

La situación de la Diabetes tipo 2 es diferente, ya que la prevención del sedentarismo y la obesidad han demostrado su eficacia.

Ajustarse a las recomendaciones vigentes en cuanto a la alimentación desde el nacimiento es relevante, ya que por ejemplo la lactancia materna exclusiva hasta los seis meses ha demostrado ser beneficiosa al evitar la sobrealimentación que es frecuente cuando se utiliza el biberón. Disminuye en estos casos la prevalencia de sobrepeso y obesidad y por consiguiente la Diabetes tipo 2.

Concomitantemente con la alimentación adecuada, es necesario poner énfasis en la realización diaria de actividad física, tratando de evitar el sedentarismo actual, producto de las nuevas tecnologías informáticas y la televisión entre otras.

El equipo médico de atención en el primer nivel desempeña un rol protagónico en las acciones de prevención primaria de la DM2 dirigidas a la población en general y a la población de riesgo en particular.

Surge entonces la necesidad de identificar la población de riesgo de diabetes tipo 2.

La búsqueda activa de la enfermedad se debe realizar en esta población de riesgo(10) que se define por las siguientes características (Cuadro 1): • Sobrepeso: IMC >85% para edad y sexo o peso > 120% del ideal.

• Antecedentes familiares de diabetes en 1º o 2º grado de parentesco.

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- Búsqueda activa de la Diabetes tipo 2 en niños y adolescentes de alto riesgo • SOBREPESO:

IMC > 85 para edad y sexo o peso > 120% del ideal.

• Más 2 de los siguientes 3 factores: - Antecedentes Familiares de DM2 en 1º o 2º grado de parentesco.

- Raza/Etnia - Signos de Insuf. Renal o condiciones asociadas.

• Edad: > 10 años o en la pubertad.

Frecuencia del control: cada 2 años.

Método de preferencia: glucemia en ayunas.

Cuadro 1

• Signos de insulinorresistencia o condiciones asociadas. (Acantosis Nigricans, Poliquistosis ovárica, etc.)

Se debe iniciar la búsqueda a partir de los 10 años de edad y repetirla cada 2 años.

El método de preferencia es la glucemia plasmática en ayunas.

En caso de glucemia en ayunas normal, con muchos factores de riesgo, se puede indicar la PTOG (Prueba de Tolerancia Oral a la Glucosa) utilizando 1,75 g de glucosa por kilo de peso corporal, con un máximo de 75 g de glucosa. El resultado se interpreta igual que en el adulto.

COMFAR TIMET LIBRE

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- Factores de riesgo para Diabetes tipo 2 en los jóvenes • Resistencia a la insulina habitualmente asociada a la obesidad

• Historia familiar de DM2 en familiares de 1º o 2º grado.

• Etnia: afroamericano, hispánico, nativo americano, canadiense.

• Pequeño para la edad gestacional.

• Diabetes gestacional de la madre.

• Insulino-resistencia a la pubertad.

• Dieta con alta densidad calórica.

Botero D, Wolsdorf J Diabetes Mellitas in children and adolescents.

Archives of medical Research 36 (2005) 281-290

Cuadro 2

No olvidar que para la PTOG se debe abandonar toda “dieta” por lo menos tres días antes de su realización.

Botero y cols. incluyen dentro de los factores de riesgo el pertenecer a algunas etnias, el bajo peso para la edad gestacional, la diabetes gestacional materna y la dieta con alta densidad calórica. (Cuadro 2) Hasta un 20% de los niños o adolescentes obesos presentan tolerancia alterada a la glucosa en algunas regiones como ocurre en Texas, USA. Nosotros en un pequeño estudio sobre un grupo de niños y adolescentes obesos detectamos 1,8% de tolerancia alterada a la glucosa, como ya lo describimos previamente.

Criterios diagnósticos de diabetes Los criterios diagnósticos son iguales en niños que en adultos.

- Diagnósticos Diferenciales Niños menores de 2 años: • CBO (Crisis Bronco-Obstructivo)

Es menos frecuente que se piense en diabetes en niños menores de 2 años lo cual lleva a errores diagnósticos. (Cuadro 3) Lo que nos interesa destacar es que “se busca lo que se sabe”, es decir que debemos tener en mente la posibilidad de estar frente a un debut diabético, para efectuar en el mismo momento de la consulta una glucemia capilar, evitando las demoras en espera de los estudios de laboratorio. Con ese dato vamos a poner rápidamente en marcha las medidas que estén a nuestro alcance y efectuar la derivación al servicio de urgencia o al especialista. Creemos que es fundamental disponer de glucómetro y tirillas para medir glucemia capilar en todos los servicios en el primer nivel de atención.

No debemos tener “miedo o lástima” de efectuar la punción digital en un niño, ya que nos permite rápidamente confirmar o descartar la sospecha clínica y evitar males mayores.

Si pensamos en diabetes podremos efectuar el diagnóstico en la etapa pre clínica y no aguardar al desarrollo de cuadros severos cuando ya se ha perdido el 80 a 90% de la función de las células ².

Sabemos que el proceso previo a la presentación clínica florida es más largo de lo que solíamos creer y la institución precoz del tratamiento permite preservar la función remanente por más tiempo.

La certificación del diagnóstico, si la clínica nos deja dudas, se efectuará en el centro de referencia.

Frente al diagnóstico de diabetes nos puede surgir la duda en cuanto al tipo de diabetes. Muchas veces la certeza en cuanto al tipo 1 o 2 la da la evolución de la enfermedad, ya que si bien la diabetes tipo 2 se ve fundamentalmente en niños o adolescentes obesos, los obesos también pueden tener diabetes tipo 1.

La forma de debut en cetoacidosis no siempre significa diabetes tipo 1, dado que los diabéticos tipo 2 también pueden debutar en esta forma. Igualmente determinar el tipo de diabetes en esta etapa es irrelevante, sólo interesa saber cómo actuar.

• Neumonía • Meningoencefalitis • Infección urinaria

Tratamiento inicial en el primer nivel de atención

• Sepsis • Gastroenteritis • Intoxicación salicílica Niños mayores de 2 años: • Trastornos genitourinarios.

• Trastornos psicoemocionales.

• Diabetes insípida.

Cuadro 3

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Cetoacidosis Frente al diagnóstico de diabetes, aún en situación sugestiva de cetosis o cetoacidosis debemos recordar que la primera fase del tratamiento es la rehidratación y que no urge iniciar la insulina, pudiendo aguardar el traslado al centro de referencia para su comienzo, teniendo en cuenta que los tiempos de traslado en nuestro medio habitualmente son breves. La rehidratación inicial con Julio 2008 •

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Diabetes en el niño y el adolescente

suero fisiológico I/V insume 1 o 2 horas y el volumen a suministrar por hora se calcula en base al peso y/o la edad del niño. Una forma práctica de proceder es calcular 10 ml por kilo de peso corporal a pasar en la primera hora.

La cetoacidosis diabética sigue siendo la primera causa de muerte atribuible a la diabetes en los niños. Se presenta en un 15 a 70% de los debuts y es más frecuente en menores de 5 años.

La muerte en cetoacidosis diabética es por edema cerebral, que es evitable si se procede respetando las recomendaciones del tratamiento de esta situación siguiendo las pautas disponibles en nuestro medio, basadas en Consensos Internacionales como el elaborado por el grupo GELADNA de la Asociación Latinoamericana de Diabetes (ALAD)(11) así como el de la ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes).(12) En caso de no presentar vómitos, se puede iniciar rehidratación oral en forma lenta y fraccionada con agua, hasta llegar al centro de referencia o recibir asistencia en la ambulancia.

Si nos vemos en la necesidad de iniciar la insulinoterapia, siempre después de la rehidratación, debemos ser muy cuidadosos con la indicación de las dosis recordando que debemos escribir la palabra “unidades” o colocar una “u” pequeña junto al número que indica la dosis, ya que se han cometido errores muy graves al interpretar la “U” mayúscula como un “0”. La interpretación equivocada lleva a que se administre 10 veces más cantidad de la dosis indicada con el consiguiente riesgo de vida del paciente.

La insulina debe administrarse luego de la rehidratación, calculando a 0.1 unidades de insulina por kilo de peso y por hora, de preferencia en bomba de infusión continua endovenosa. Se utiliza insulina cristalina o regular. Por ejemplo si el niño pesa 30 kilos son 3 unidades de insulina cristalina por hora y se requiere monitoreo de glucemia capilar cada 1 hora.

Insistimos en que la insulinoterapia se debe iniciar en un nivel de mayor complejidad y no en el Primer Nivel, dado los riesgos de su manejo.

En los casos en que el cuadro es menos florido pero detectamos hiperglucemia en el consultorio, recomendaciones nutricionales básicas como: suprimir alimentos con azúcar y tomar líquido en abundancia deben efectuarse mientras se refiere urgente al servicio de diabetología que corresponda para confirmar o descartar el diagnóstico.

Es importante recordar que hay medicamentos que producen insulinorresistencia y pueden provocar hiperglucemias en pacientes predispuestos. Un ejemplo clásico son los corticoides sistémicos.

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Pueden ser el factor detonante de la manifestación de una diabetes que aún no se había expresado claramente en la clínica.

En estos casos si la hiperglucemia es leve y transitoria se debe efectuar un estrecho seguimiento del paciente.

Complicaciones agudas de la diabetes Las complicaciones agudas de la diabetes son la cetosis o cetoacidosis y la hipoglucemia.

En este caso nos referimos a paciente diabético ya conocido.

La Cetoacidosis Diabética (CAD), se presenta en la evolución de 1 a 10% por paciente y por año.

Son factores favorecedores de su aparición: el mal control metabólico, los antecedentes de CAD previa, la edad prepuberal y puberal (sobre todo en niñas), las alteraciones psiquiátricas como los desórdenes de la alimentación, familias disfuncionales, acceso limitado a los servicios de salud.(12) En cuanto a su tratamiento ya hicimos mención anteriormente a las posibilidades de manejo inicial en el Primer Nivel de Atención, articulando en forma urgente la referencia al servicio especializado.

La Hipoglucemia es una complicación que requiere de la rápida intervención ya sea de la familia, amigos, maestros, profesores o equipo de salud.

Todo individuo que tenga contacto con una persona diabética que recibe insulina debe saber cómo proceder frente a una hipoglucemia.

La hipoglucemia se clasifica según su grado de intensidad en: leve, moderada o severa.

La intensidad de la hipoglucemia no está determinada sólo por el valor de descenso de la glucemia sino también por su presentación clínica.

La hipoglucemia severa es aquélla que impide que el propio paciente pueda resolver la situación; está “desmayado” o imposibilitado de tragar alimentos o incluso puede presentar convulsiones provocadas por la hipoglucemia. En este caso se puede intentar colocar en las encías (no en la lengua) miel o jaleas especiales para este uso. No se debe intentar separar los dientes ni colocar líquidos para evitar su aspiración.

Idealmente debemos disponer de glucagón para su administración intramuscular ya que podemos no disponer de elementos para colocar una vía venosa para pasar suero glucosado y la demora en la llegada de apoyo puede poner en riesgo la vida del paciente.

Si no disponemos de glucómetro para medir la glucemia en ese momento pero los síntomas y sig31

GARCÍA MV

- Tipos de Insulina • INSULINA CRISTALINA O REGULAR • ANÁLOGOS RÁPIDOS: Lispro, Aspártica, Glulisina.

• INSULINA NPH • ANÁLOGOS LENTOS: Glargina, Detemir

• Asociaciones

comida si estamos en hora de comer. Además el uso de alimentos de alta densidad calórica y con contenido graso no sube rápidamente la glucemia y sí en cambio produce hiperglucemias en general de más de 400 mg/dl 1 o 2 horas después. Debe evitarse esta sobrecorrección de las hipoglucemias.

Las “transgresiones” en la dieta deben ser programadas de acuerdo con el equipo médico y la familia según el control metabólico en cada caso y no “buscadas” a través de las hipoglucemias.

Cuadro 4

nos son de hipoglucemia, no debemos titubear en administrar líquido con azúcar si el niño está en condiciones de tragar sin problemas, o administrar el glucagón o el suero I/V. Frecuentemente ocurre que los síntomas o signos pueden ser leves y sin embargo la lectura del glucómetro nos señala valores de 30 mg o menos. Si la técnica de medición de la glucemia capilar fue correcta no debemos dudar del valor que nos muestra. Es común que se crea que no es posible que alguien tenga una glucemia de 20 o 30 mg/dl o aún menos y esté “despierto”. Cuando el descenso de la glucemia se produce en forma lenta puede “tolerarse” mejor, o puede haber una pérdida de las señales de hipoglucemia. El tratamiento debe instituirse en forma inmediata. Se administra agua azucarada (aproximadamente 15 g de azúcar en ½ vaso de agua) y luego se agregan alimentos con carbohidratos complejos (pan, galletitas, cereales con leche, etc.). Si no mejora se vuelve a suministrar azúcar. Dos cucharitas de azúcar equivalen a los 15 g establecidos.

Otra posibilidad es que aparezcan síntomas floridos de hipoglucemia y tengamos una lectura en el glucómetro de valores normales. Esto puede ocurrir cuando el descenso de la glucemia fue muy rápido o cuando las cifras de glucemia son habitualmente altas. En este caso se debe suministrar líquido azucarado para aliviar los síntomas.

Puede ocurrir que el niño o adolescente manipule la situación manifestando “sentirse bajo” para consumir alguna golosina, dulce de leche o un alfajor.

No se debe fomentar esta conducta por lo cual la hipoglucemia no debe tratarse con estas golosinas sino con agua azucarada y posteriormente una fruta o un sándwich o ingiriendo la correspondiente - Formas de administración de la insulina • Vías: Intravenosa, Subcutánea • Dispositivos para administración: Jeringas, lapiceras, bombas de infusión continua subcutánea Cuadro 5

32

Enfermedades intercurrentes Un niño o adolescente diabético puede presentarse con una enfermedad intercurrente.

Puede ser un cuadro de faringitis aguda, otitis, crisis bronco obstructiva, gastroenterocolitis, apendicitis, etc.

En estos casos se debe instituir el tratamiento habitual de las patologías que se presenten y recordar que no se debe suspender la insulinoterapia y que si hay imposibilidad de usar la vía oral se administrará el aporte por vía endovenosa. Puede presentarse hipo o hiperglucemia que requieran fraccionamiento de las dosis de insulina y ajustes cada 4 horas según control glucémico.

La respuesta al tratamiento en un niño con diabetes controlada no debe ser diferente a la esperada en un niño no diabético. No es necesario usar terapias más intensas o más prolongadas solamente por la condición de diabético, pero sí se requerirá mayor atención al control metabólico.

Diabético que concurre a control Seguimiento longitudinal El médico en el primer nivel de atención debe mantener el seguimiento del crecimiento y desarrollo de estos pacientes y estar capacitado para reforzar la educación diabetológica y favorecer la adhesión al tratamiento.

Asimismo está en inmejorables condiciones para conocer en profundidad el funcionamiento de la familia y los recursos de que dispone tanto en lo socio económico como en lo emocional, de manera de poder colaborar eficazmente en el mantenimiento de la salud del niño y su familia.

El plan de insulinoterapia, el automonitoreo glucémico, la alimentación, el ejercicio, la educación y la atención de los aspectos emocionales serán pautados por el equipo de técnicos especializados en diabetes, siendo los profesionales del primer nivel quienes actúen como apoyo.

Existen en el mercado diversos tipos de insulina, con distintos esquemas de administración que deJulio 2008 •

en Medicina

Diabetes en el niño y el adolescente

ben ser conocidos en el primer nivel de atención.

Se detallan en el Cuadro 5 las insulinas disponibles en nuestro medio así como los dispositivos para su administración (Cuadro 6).

Los niños o adolescentes diabéticos deben ser inmunizados según el esquema habitual de vacunaciones al que se debe agregar la vacunación antigripal anual en niños mayores de 6 meses de edad y las de las hepatitis según la edad, así como la antineumocóccica u otras requeridas según riesgo.

Hoy en día tanto a nivel de enseñanza primaria como secundaria se solicita a los estudiantes que

presenten “certificado de aptitud física”. Un niño o adolecente diabético, salvo situaciones excepcionales, puede y debe realizar ejercicio físico cumpliendo con las pautas de su tratamiento. Los maestros y profesores deben permitir que el alumno efectúe colaciones cuando están indicadas y se efectúe el monitoreo de la glucemia capilar y/o se administre insulina.(13) Mantener contacto con el equipo especialista a través de la referencia y contra referencia escrita, por vía telefónica o por correo electrónico, garantiza la integralidad de la atención.

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en Medicina

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11. Consenso sobre Diagnóstico y Tratamiento de la Diabetes Mellitus en el Niño y el Adolescente.

Grupo GELADNA – ALAD. Editor: Olga Ramos.

2001.

12. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2006-2007.Pediatric Diabetes 2007. Vol 8.

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INDEX LUPRON LIBRE

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Cáncer de vulva Encare diagnóstico y tratamiento quirúrgico Dr. Gustavo Jorge GODIN EIRIN * El cáncer de vulva es primordialmente una enfermedad de mujeres en edad avanzada, pero se está observado crecientemente en mujeres premenopáusicas. * En muchos casos, es precedido por condilomas o displasias escamosas. * Se trata de una afección altamente curable en los estadios iniciales, pero su supervivencia depende en gran medida del eventual compromiso de los ganglios inguinales al momento del diagnóstico.

Introducción El más frecuente de los cánceres de vulva es el carcinoma de células escamosas, aunque también se presentan otros tipos histológicos.

En los pacientes con enfermedad operable sin complicación ganglionar, la tasa de supervivencia general es de 90%; sin embargo, cuando hay complicación ganglionar, el índice de supervivencia general a cinco años es de aproximadamente 50% a 60%.

Los factores de riesgo responsables de metástasis ganglionar son: estado ganglionar clínico, edad, grado de diferenciación, estadio tumoral, grosor tumoral, profundidad de la invasión estromática y la presencia de invasión del espacio linfático capilar. En distintas series, alrededor del 30% de las pacientes con enfermedad operable presenta diseminación ganglionar.

Un análisis multifactorial sobre los factores de riesgo del cáncer de vulva de células escamosas demostró que el estado ganglionar y el diámetro de la lesión primaria, al considerarse juntos, fueron las únicas variables asociadas con el pronóstico.

Las pacientes con ganglios inguinales negativos y lesiones de no más de 2 cm de tamaño presentaron un índice de supervivencia a cinco años del 98%, mientras que aquellas con lesiones de cualquier tamaño con tres o más ganglios unilaterales o dos o más ganglios bilaterales presentaron un índice de supervivencia a cinco años del 29%. También se identificaron grupos intermedios con resultados de supervivencia intermedios. Estos discriminantes fueron de gran utilidad en la enfermedad en estadio III de FIGO. Existen pruebas que señalan al virus de papiloma humano (VPH) como un factor causal de los carcinomas del tracto genital.

La topografía más común es el labio mayor (cerca de 50% de los casos). El labio menor representa del Julio 2008 •

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15% al 20% de los casos. Se observa con menor frecuencia el compromiso del clítoris y las glándulas de Bartholino.

El modelo de propagación está influenciado por la histología. Las lesiones bien diferenciadas tienden a diseminarse a lo largo de la superficie con invasión mínima, mientras que las lesiones anaplásicas tienen una mayor probabilidad de ser profundamente invasoras.

La propagación más allá de la vulva puede darse a órganos adyacentes como la vagina, uretra y ano, o vía el sistema linfático a los ganglios linfáticos inguinales y femorales y luego a los ganglios pélvicos profundos. La diseminación hematógena no parece ser común.

Clínica y diagnóstico de las lesiones vulvares La vulva es un lugar de asiento de diversas patologías. Podemos encontrarnos desde las llamadas lesiones benignas de vulva, lesiones precursoras, hasta los cánceres.

Por su polimorfismo en su forma de presentación es imprescindible para realizar un buen diagnóstico, además de conocer sobre la patología, la realización de un exhaustivo interrogatorio, examen físico y complementar con la biopsia de las lesiones.

El interrogatorio debe ser lo más completo posible, prestando especial atención a los factores de riesgo de patología oncológica vulvar, como ya hemos mencionado anteriormente.

Una vez concluido con el mismo colocaremos a la paciente en posición ginecológica y empezaremos con una amplia inspección que abarcará la región vulvar, el periné y la zona perianal ya que es posible que se presenten lesiones multifocales, más frecuentes en las pacientes premenopáusicas. Es fun35

GODIN EIRIN GJ

damental complementar el examen con una fuente de luz y una lupa. La vulvoscopía es un estudio diagnóstico fundamental en el consultorio de patología vulvar.

La utilización de ácido acético al 3-5% es un complemento de gran utilidad para destacar lesiones poco aparentes, pero a diferencia del resto de la patología del tracto genital inferior, debe aplicarse por más minutos puesto que el cáncer vulvar puede relacionarse con lesiones ulcerativas, eritematosas, proliferativas o hiperqueratósicas. Deben realizarse biopsias con cierta libertad para diagnosticar las neoplasias malignas en sus etapas tempranas o preinvasivas.

El uso de azul de toluidina al 1% ayuda a seleccionar los sitios para biopsia, pero esto da lugar a algunos resultados falso-positivos y falso-negativos.

Debe fomentarse el uso irrestricto de la biopsia ya que el examen histológico es a menudo esencial para el diagnóstico correcto. Para la obtención de la muestra se utiliza el sacabocados dermatológico de Keyes.(11, 14)

Enfermedades preinvasoras en la vulva Al ser la zona vulvar intermedia entre piel y mucosa la misma se hace propicia para la manifestación de patologías extremadamente polimorfas.

Actualmente responden al nombre de preinvasoras las patologías que antes conocíamos como precancerosas, o premalignas.

Utilizaremos la recomendación de la International Society for the study of vulvar Diseases (ISSVD), para clasificar las diferentes lesiones de la vulva: Desórdenes o trastornos epiteliales no neoplásicos: • Hiperplasia de células escamosas, • Liquen escleroso, • Otras dermatosis.

Son las anteriormente denominadas distrofias vulvares. Constituyen un conjunto de lesiones de la piel y semimucosa, de etiología desconocida. Se caracterizan por ser de color blanco, pruriginosas y de evolución crónica.

Hiperplasia de células escamosas Presentan un prurito muy intenso, generalmente se acompañan de lesiones de rascado. Se sitúan por orden decreciente en labios mayores, labios menores, y menos frecuente en el clítoris. Presentan una coloración blanca aunque a veces puede ser rojiza.

Histológicamente se caracteriza por la existencia de hiperqueratosis por engrosamiento de la capa cornea e hiperacantosis. Existe hiperplasia pero sin atipías. En estudios anteriores se encontró 37% de pacientes con Ca. de vulva que habían tenido o en las que coexistía la hiperplasia de células escamosas.

36

El diagnóstico se hace por biopsia; el tratamiento consiste en la aplicación local de corticoesteroides (propionato de clobetazol) que alivia el prurito y la inflamación.(11) Liquen escleroso Llamado antes distrofia hipoplásica o liquen escleroatrófico, constituye la mayoría de las lesiones blanquecinas pruriginosas de la vulva. Es más frecuente en postmenopáusicas.

El prurito y rascado crean úlceras y equimosis. Se ve la piel arrugada y cuando se atrofia, los labios se retraen mostrando un introito estrecho que produce dispareunia.

La biopsia nos permite ver una atrofia donde el epitelio no muestra tanta hiperqueratosis; la capa reticular es más plana, por debajo de la epidermis vemos una zona homogénea con aspecto de colágeno.

Cuando el Liquen Escleroso se asocia a la hiperplasia de células escamosas en la misma vulva, se le llama distrofia mixta.

Se puede ver en el 25 a 30% de las portadoras de liquen. Según un seguimiento de Wallace de pacientes portadoras de liquen 4% desarrollaron cáncer de vulva.

El tratamiento tradicional es testosterona tópica en vaselina sólida al 2% (propionato o cipropionato de testosterona al 2% empetrolada) durante 2 a 4 meses.(14 ) El tratamiento médico es el de elección debido al alto porcentaje de recidivas post vulvectomía.

Otras dermatosis • Liquen simple crónico • Liquen plano • Psoriasis vulvar • Dermatitis seborreicas

Neoplasia intraepitelial de vulva (VIN) Neoplasias intraepiteliales de la vulva se denominan actualmente sólo a las escamosas.

Desde hace varios años se reconocen los tres tipos morfológicos del VIN. En el 2004 la Asociación Internacional del Estudio de la Vulva los incorpora y propone una clasificación sobre la base de los criterios morfológicos y no por el tipo de HPV o por la apariencia clínica. En ese marco, se ha decidido: • Abolir el término VIN 1 .

• Aplicar el término VIN solamente para las lesiones escamosas de alto grado (antiguos términos VIN 2, VIN 3 y VIN 3 tipo diferenciado) • Dividir el VIN (VIN 2 o VIN 3) dentro de dos categorías histológicas: VIN, tipo usual (VIN 23, incluyendo los tipo warty, basaloide y mixto), y VIN tipo diferenciado (VIN 3, tipo diferenciado).(1) Julio 2008 •

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Cáncer de vulva

En la neoplasia intraepitelial de vulva existen características nucleares y citoplasmáticas atípicas, con la membrana basal intacta. El grosor de la alteración atípica del epitelio determinará los grados de lesión de VIN 1, 2 o 3, los que anteriormente se conocían como displasia leve, moderada o severa o carcinoma in situ.

El VIN ha aumentado en frecuencia en las mujeres más jóvenes en las últimas décadas, mientras que antes prevalecía entre los 50 a los 60 años, ahora prevalece en las mujeres de 40 años.

En cuanto a la sintomatología, en el 50% de los casos se presenta con prurito y en el otro 50% son asintomáticas. Se ve como una zona blanca cutánea por hiperqueratosis por zona de liquenificación; pero en mucosa se ve como una mancha que varía del rosado al rojo.

La asociación con el HPV, números 16, 18, 31, y 33 es frecuente; ya que se encontró ADN de HPV en el 80% de los casos de VIN. El diagnóstico se confirma con los estudios histológicos del biopsiado de la lesión. Existen pocos casos de VIN que evolucionen a cáncer invasor. El intervalo de evolución es de 2 a 15 años.

El carcinoma escamoso de la vulva asociado al HPV tiene como lesión precursora reconocida a las neoplasias intraepiteliales vulvares (VIN) que también contienen secuencias de HPV DNA similares a las del carcinoma.(1) Los VIN 3 demuestran patrón morfológico variable desde el punto de vista histológico, los cuales podrían reflejar diferentes etiologías.

Se han subdividido en 3 tipos: warty (condilomatoso), basaloide (tipo usual) y diferenciado (tipo simple), los dos primeros se relacionan con el HPV. La lesión de VIN warty o bowenoide muestra marcada hiper y paraqueratosis, acantosis, fuerte incremento de la actividad mitótica y aspecto espiculado. Se reconocen núcleos atípicos, acidofilia citoplasmática, atipias coilocíticas y células gigantes multinucleadas. Se incluye dentro de éste el VIN tipo enfermedad de Bowen y VIN tipo papulosis bowenoide.

El VIN basaloide se muestra con superficie plana y epitelio engrosado, compuesto predominantemente por células parabasales atípicas con núcleos hipercromáticos, ocasionalmente coilocitosis y frecuentes figuras de mitosis atípicas.

Ambos tipos de VIN pueden presentarse adyacentes a un carcinoma escamoso del tipo warty o basaloide respectivamente, aunque puede darse la posibilidad de una mixtura morfológica.

El VIN 3 tipo diferenciado o simple muestra células anormales confinadas a la capa basal y parabasal de las redes de crestas, con nucleolos prominentes, acidofilia citoplasmática y formación de perlas córneas. Es frecuente que esté adyacente al carcinoma de células escamosas tipo queratinizante.

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Los carcinomas que se relacionan con VIN warty o basaloide llevan consigo la misma denominación.

El carcinoma condilomatoso (warty) puede asemejarse al carcinoma verrugoso. Hay pleomorfismo nuclear con atipia, coilocitosis y perlas córneas.

La asociación de VIN basaloide condilomatoso se observa alrededor de un 30%. No es muy frecuente (10%) encontrar adyacentes a estos VIN el carcinoma de células escamoso tipo queratinizante.

Estas diferencias histopatológicas, tienen expresiones en la clínica que nos ayudan a sospechar el tipo de lesión; observamos que el 70% de las neoplasias intraepiteliales de la vulva se presentan en múltiples focos de superficie plana, papular o verrugosa tomando una coloración amarronada, roja o blanca.

Las lesiones verrugosas son compatibles con los VIN warty. El aspecto papular, nevico y multifocal, con tinte amarronado, sugiere la manifestación de una papulosis bowenoide. El carcinoma condilomatoso (warty) se presenta como una lesión exofítica, papilar y verruciforme; es diferente la apariencia del carcinoma basaloide que se observa como una úlcera, mácula o pápula roja o blanca.

Los sitios más comunes de VIN son los labios menores y el perineo. Los VIN en especial los warty son multifocales, siendo poco común encontrar el mismo grado de lesión en cada foco, como también la posibilidad de invasión. Es mandatoria la cuidadosa observación vulvoscópica y la obtención de varias muestras histológicas si los aspectos difieren.

El VIN basaloide presenta mayor riesgo de desarrollar un Ca. invasor. La asociación de neoplasias intraepiteliales vulvares con neoplasias intraepiteliales cervicales y/o vaginales se presenta entre 5060%.

A una edad inferior a los 40 años predomina el VIN warty. Por encima de esto aparece con mayor frecuencia los VIN basaloide. El VIN simple o diferenciado se presenta mayormente después de los 65 años. La edad (superior de 50 años) es el más importante factor de riesgo en la progresión a Ca. invasor.(1) Diagnóstico de las lesiones VIN Como las lesiones de VIN pueden semejar a un condiloma acuminado, la exploración histológica es obligatoria en aquellos condilomas que no son clásicos.

El diagnóstico de un VIN será determinado por la biopsia. Se debe recomendar la escisión a fin de descartar invasión, cuando las lesiones son de superficie elevada e irregular.

También sería aplicada en lesiones aplanadas, circunscriptas, multifocales de características no sospechosas de invasión siendo apropiadas las terapéuticas conservadoras.

Debe tenerse en cuenta la existencia de lesiones que semejan VIN, como la hiperplasia epitelial focal o 37

GODIN EIRIN GJ

difusa, dermatitis de contacto, nevus, dermatitis seborreica, acantosis nigricans.

Para la obtención de la muestra histológica pueden ser utilizados los punchs de Keyes, bisturí, pinza de biopsia cervical o electrodos aguja del LEEP. Las lesiones ubicadas en mucosa o submucosa podrían biopsiarse con pinzas, en tanto que las lesiones en donde la muestra debe llegar a la dermis profunda o tejido subcutáneo es conveniente el punch de Keyes. El uso del bisturí o el electrodo de LEEP tiene su principal aplicación en las lesiones que pueden ser diagnosticadas y tratadas al mismo tiempo.

Tratamiento de las VIN Dentro de las posibles terapéuticas para el VIN se encuentran quimioterápicos, cirugía convencional, criocirugía combinada con escisión, cirugía con láser o con LEEP, vaporización con láser y los inmunomoduladores.

Dentro de los quimioterápicos el 5-fluoracilo aplicado 1 vez por semana por 20 aplicaciones ofrece una respuesta de aproximadamente un 50%.

Todas las técnicas de escisión ofrecen similares resultados, respetando un margen sano de 35 mm o la utilización de otras técnicas para los márgenes como la críovaporización o el agregado de sustancias inmunomoduladoras. La escisión local es de preferencia en mujeres posmenopáusicas con lesiones solitarias, en pacientes inmunosuprimidas o cuando la lesión está en zonas pilosas.

En lesiones extensas confirmadas con, múltiples biopsias, no sospechosas de invasión la vaporización con láser de CO2 tiene la ventaja de ser de aplicación precisa y rápida con resultados cosméticos altamente aceptable.

Los VIN en zonas no pilosas, la profundidad de la terapéutica no deberá exceder el 1er plano, en tanto los VIN en zonas pilosas deberá llegar al 2do plano.(1) La vulvectomía parcial o total es raramente necesaria para los tratamientos del VIN. El gran problema de los VIN son las recurrencias, pueden aparecer hasta varios años posterior al tratamiento y progresar a Ca. invasor.

Las pacientes inmunocomprometidas tienen mayor riesgo. Dentro de los inmunomoduladores se utilizan el interferón u otras sustancias como el imiquimod que indirectamente estimula el interferón endógeno. Cualquiera de los inmunomoduladores requieren repetidas dosis por tiempo prolongado de administración.

Podrán aplicarse como adyuvante a las otras terapéuticas o como sola terapia.

El imiquimod, sustancia de la familia de las tidazoquinolina induce la liberación y producción de interferón, interleukina 1, 6, 8 (IL), factor de necrosis tumoral (FNT) con incremento de la respuesta inmune celular, estado antiviral y destrucción tumo38

ral. La dosis propuesta para el Imiquimod al 5% en crema es de dos a tres aplicaciones por semana hasta un máximo de 16 semanas. Puede reiniciarse cuando aparecen las recurrencias.

Cáncer de vulva El Cáncer invasor es el más frecuente de los cánceres de vulva. Cabe mencionar no obstante al cáncer microinvasor, melanoma, adenocarcinoma de la glándula de bartholino, carcinoma de células basales, enfermedad de Paget y sarcomas.

No se ha identificado un factor etiológico específico del cáncer vulvar, y las relaciones de la enfermedad invasiva y la distrofia vulvar con las neoplasias vulvares intraepiteliales se conservan aún sin aclararse.

El prurito crónico suele ser un fenómeno de importancia en las pacientes con cáncer vulvar invasivo; éste es más frecuente en las obesas, hipertensas, diabéticas o nulíparas.

Hasta en el 22% de los casos existe una segunda lesión maligna primaria, por lo general cáncer del cuello uterino invasivo o preinvasivo. La relación frecuente entre los cánceres del cuello uterino, vaginal y vulvar sugiere un agente patógeno en común. Se ha informado la presencia de DNA del papilomavirus humano (HPV) en 20 a 60% de las pacientes con cáncer vulvar invasivo. El grupo positivo al HPV se ha caracterizado por edad media más joven, mayor consumo de tabaco y presencia de neoplasia vulvar intraepitelial (VIN) relacionada con el componente invasivo.

El cáncer vulvar es un acompañante ocasional de la sífilis y la enfermedad venérea granulomatosa no luética, primordialmente el linfogranuloma venéreo. En cerca de 5% de las pacientes de cáncer vulvar es positiva la prueba serológica para la sífilis; estas pacientes desarrollan la enfermedad en una edad más temprana y tienen lesiones peor diferenciadas.(6 ) Carcinoma invasor de células escamosas La inmensa mayoría de los cánceres de vulva son de origen escamoso. La vulva está cubierta de piel y todo tumor maligno que pueda aparecer en cualquier otro sitio donde haya piel puede presentarse en esta región.

El cáncer de vulva es más frecuente entre las mujeres de bajo nivel socio-económico y de edad avanzada en la mayor parte del mundo, lo que ha llevado a la hipótesis de que la higiene personal y la asistencia médica insuficientes son, muchas veces, factores que contribuyen a la enfermedad. En realidad, la causa del cáncer de vulva es desconocida y hay pocos datos a favor de la idea de que estas neoplasias se suelen desarrollar a partir de distrofias de la vulva.

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Cáncer de vulva

En muchos casos la lesión inicial parece surgir de una zona de neoplasia intraepitelial que luego se desarrolla formando un pequeño nódulo que puede abrirse y ulcerarse.

En más del 50% de las pacientes con cáncer vulvar invasor hay prurito de larga duración o un bulto o masa en la vulva. El cáncer vulvar es en general indoloro, se extiende lentamente y metastatiza bastante tarde.

Existe una variante poco frecuente de carcinoma epidermoide con características clínicas y anatomopatológicas distintas que se denomina carcinoma verrucoso.

Sus lesiones, que pueden afectar al cuello y a la vagina, así como a la vulva, consisten en una masa verrucosa, fungoide, ulcerada, con aspecto voluminoso, elevado, que recuerda a lesiones benignas por HPV. La identificación de esta variante es muy importante, ya que la escisión quirúrgica es la base del tratamiento, siendo discutible la linfadenectomía. La radioterapia es ineficaz.

A pesar de que la enfermedad primaria puede aparecer en cualquier lugar de la vulva, alrededor del 70% de las veces se localiza en los labios, siendo más frecuente en los mayores. Suele estar localizada y bien delimitada. El crecimiento multifocal en el cáncer invasor de células escamosas de la vulva es raro.

Para comprender el tratamiento del cáncer invasor, es fundamental el conocimiento del drenaje linfático de la vulva. En general, los cuatro tipos histológicos se comportan de forma análoga utilizando sobre todo la vía linfática para las metástasis iniciales.

El drenaje linfático de los genitales externos empieza en diminutas papilas que están conectadas, a su vez, a una red de varias capas, formada por finos vasos. Desde ahí se extienden por los labios menores, el prepucio del clítoris, la horquilla y la mucosa vaginal hasta el nivel del anillo himeneal. El drenaje de estos linfáticos llega hasta la parte anterior de los labios menores, donde desembocan en tres o cuatro troncos colectores, cuyo curso se dirige hacia el monte de Venus, rodeando el clítoris. Con estos linfáticos se anastomosan vasos procedentes del prepucio.

Análogamente, vasos de los labios mayores se dirigen hacia delante, a la parte superior de la vulva y el monte de Venus, uniéndose allí a los vasos del prepucio y de los labios menores.

Estos linfáticos cambian bruscamente de dirección, desviándose hacia afuera y terminando en ganglios linfáticos ipsi o contralaterales. Por lo general, el drenaje está limitado inicialmente al cuadrante supero interno del grupo ganglionar femoral. Los ganglios están situados por dentro de la vena safena interna, por encima de la fascia cribiforme y, a su Julio 2008 •

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vez, pueden drenar secundariamente a través de ésta en el grupo femoral profundo.

Los ganglios linfáticos inguinales superficiales, situados inmediatamente por debajo del integumento y de la fascia de Camper, son grandes y están en número de ocho a diez.

Los ganglios linfáticos inguinales superficiales forman el principal grupo ganglionar de la vulva y pueden actuar como ganglios centinela de este órgano.

Los ganglios femorales profundos, que, según la enseñanza clásica, están situados por debajo de la fascia cribiforme, son los segundos receptores ganglionares y se ven implicados antes de que tenga lugar el drenaje a los ganglios pélvicos profundos.

El ganglio de Cloquet, el último ganglio del grupo femoral profundo, está situado inmediatamente por debajo del ligamento de Poupart. La red linfática de capas múltiples sobre la propia vulva está siempre limitada a una zona interior al pliegue genitocrural.

El drenaje linfático de la vulva es un mecanismo sistémico muy progresivo y el tratamiento puede planearse dependiendo de dónde esté el tumor en la cadena linfática.(6, 10) Tratamiento quirúrgico El tratamiento del cáncer de vulva está concentrado en la cirugía, complementada por la radioterapia e incluso la quimioterapia.

Dentro de los tratamientos quirúrgicos, la vulvectomía radical más la linfadenectomía inguinal y pélvica, se ha convertido en la base principal del tratamiento del cáncer vulvar. El índice de supervivencia a los 5 años para los estadios 1 y 11 es del 90% aproximadamente.

Actualmente, muchos cirujanos limitan la intervención inicial a la vulvectomía radical y a la linfadenectomía inguinal bilateral, superficial y profunda, y no actúan sobre los ganglios pélvicos a menos que se demuestren metástasis en la región de los ganglios inguinales. Si se demuestra la presencia del tumor en los ganglios inguinales, una opción terapéutica es la linfadenectomía pélvica en el lado afectado, únicamente.

Frecuencia de lesiones vulvares según su tipo histológico Tipo de tumor Epidermoide Melanoma Sarcoma De células basales De la glándula de Bartholin Escamoso Adenocarcinoma Adenocarcinoma Indiferenciado

Porcentaje 86,2 4,8 2,2 1,4 0,4 0,6 0,6 3,9

1,2

Modificado de Plentl AA, Friedman EA: Lymphatic system of the female genitalia, Filadelfia, 1971, WB Saunders. * Basado en 1.378 casos públicos

Cuadro 1

39

GODIN EIRIN GJ Estadíos del cáncer invasor de vulva según FIGO Estadio 0 Tis

Carcinoma in situ, carcinoma epitelial

Estadio I T1

N0

M0

Tumor limitado a la vulva y/o perineo: dimensión mayor: 2 cm o menos (no hay metástasis ganglionares).

Estadío 1 a Lesiones de 2 cm o menos confinadas a la vulva o el periné y con invasión estromal de no más de 1 mm (sin metástasis ganglionares).

Estadío 1 b Lesiones de 2 cm o menos confinadas a la vulva o el periné y con invasión estromal de más de 1 mm (sin metástasis ganglionares).

Estadio II T2

N0

M0

Tumor limitado a la vulva y/o perineo: dimensión máxima mayor de 2 cm (no hay metástasis ganglionares).

Estadio III T3 T3 T1 T2

N0 N1 N1 N1

M0 M0 M0 M0

Estadio IV a T1 N2

M0

T2 T3 T4

N2 N2 Cualq.N

M0 M0 M0

Estadio IV b Cualq.T Cualq.N

M1

Tumor de cualquier tamaño con: 1) difusión adyacente a la uretra inferior y/o vagina o el ano y/o 2) metástasis unilaterales de los ganglios linfáticos regionales.

El tumor invade cualquiera de los siguientes: uretra superior, mucosa vesical, mucosa rectal, huesos pélvicos y/o metástasis bilaterales en los ganglios regionales.

Cualquier metástasis a distancia, incluidos los ganglios linfáticos pélvicos.

Tabla 1

Esto se debe a que los ganglios linfáticos profundos nunca se ven afectados por la enfermedad metastásica cuando no lo están los ganglios inguinales, superficiales. En algunas pacientes, el cirujano decidirá tratar los ganglios pélvicos con radioterapia en lugar de ampliar la intervención.

Muchos cirujanos han empezado a utilizar la radioterapia cuando los ganglios pélvicos profundos son un riesgo, especialmente en las pacientes de edad o médicamente débiles.(6) El objetivo del tratamiento es el control locoregional, basado en el estadio clínico condición general del paciente, edad y tipo histológico, siendo la cirugía la piedra fundamental y angular; la radioterapia y quimioterapia son adyuvantes.

Estadio O Neoplasia intraepitelial de Vulva (NIV), Carcinoma in situ.

Escisión con márgen de 0.5 - 1 cm es suficiente.

Estadio 1 Con invasión estromal menor de 1 mm.

Escisión amplia con margen de 2 cm, vaciamiento ganglionar inguinal homolateral, y bilateral cuando la lesión está a 1 cm o menos de la línea media.

Estadio 2 La escisión radical amplia con margen de 2 cm y vaciamiento ganglionar inguinal bilateral es una alternativa a la vulvectomía radical más vaciamiento ganglionar bilateral.

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Estadio 3 Se debe ofrecer una terapéutica individualizada para cada paciente, las opciones pueden ser: vulvectomía radical con vaciamiento ganglionar bilateral o vulvectomía radical modificada o vulvectomía radical extendida más vaciamiento ganglionar o quimioterapia o radioterapia exclusiva.

Estadio 4 Tratamiento individualizado para cada paciente; las opciones son: vulvectomía radical, exenteración pelviana, vulvectomía radical previa radioterapia o adyuvante con quimioterapia concurrente o tratamiento paliativo sintomático.(12) Recurrencia La recurrencia puede ser local o a distancia y más del 80% tendrá lugar en los 2 primeros años siguientes al tratamiento, por lo que es necesario un estrecho seguimiento inicial.

Sorprendentemente, más de la mitad de las recurrencias son locales y próximas al sitio de la lesión primitiva. Esto es más frecuente en las enfermas con grandes tumores primitivos y/o enfermedad metastásica ganglionar descubierta en la intervención inicial. Las recurrencias locales son frecuentes aún cuando los bordes de la pieza quirúrgica original se consideren libres.

Por otra parte, la elevada frecuencia de recurrencias locales exige una cuidadosa atención para dejar márgenes suficientes al extirpar la lesión primitiva. En muchos casos, las recurrencias locales pueJulio 2008 •

en Medicina

Cáncer de vulva

den tratarse con éxito por extirpación local y/o irradiación intersticial. Las enfermas con enfermedad recurrente local en la región de los ganglios linfáticos o con enfermedad a distancia son difíciles de tratar y el índice de salvación es malo. Las recurrencias extensas tienen el peor pronóstico, especialmente cuando se producen metástasis óseas.

Carcinoma microinvasor de vulva En 1974, Wharton y cols. describieron una entidad que denominaron carcinoma microinvasor de la vulva. Las lesiones tenían un diámetro de 2 cm o menor e invadían el estroma hasta una profundidad de 5 mm o menos. De estas 25 enfermas ninguna tenía ganglios linfáticos positivos, presentó recurrencias ni murió a consecuencia del cáncer vulvar. Estos resultados implicaban que el cáncer microinvasor de la vulva es un estadio definible en el cual este grupo puede tratarse de forma conservadora.

Como resultado de este artículo, varias enfermas con lesiones en estadio I e invasión limitada del estroma fueron tratadas mediante vulvectomía radical sola. Algunas de ellas tuvieron luego un carcinoma recurrente o metastásico y murieron de su enfermedad. En 1975, Parker y cols., de la Universidad de Duke, presentaron su evaluación de las enfermas con carcinoma epidermoide primitivo invasor de la vulva. Pensaban que el término microinvasor no era aplicable a la neoplasia vulvar. De sus pacientes, 60 tenían una lesión en estadio I (TI) de 2 cm o menor.

Cincuenta y ocho de estas enfermas tenían invasión del estroma de 5 mm o menos de profundidad. De las 58 enfermas, 3 (5%) tenían metástasis en los ganglios pélvicos: 2 de las 3 presentaban invasión de los canales vasculares y la tercera tenía una anaplasia celular. El estudio de Duke concluía que si un estudio histológico riguroso de la lesión vulvar extirpada mostraba una invasión de 5 mm o menos, ausencia de invasión de las vías linfáticas o de los vasos y ausencia de anaplasia, podría utilizarse, en enfermas seleccionadas, una intervención quirúrgica menos radical que la vulvectomía radical, la disección inguinal y/o la linfadenectomía pélvica. Se reduciría así la morbididad y no se aumentaría la mortalidad.(6) La International Society for the Study of Vulvar Disease (ISSVD) ha propuesto la siguiente definición patológica del carcinoma microinvasor de la vulva: un carcinoma escamoso con un diámetro de 2 cm o menos, medido en estado fresco, con una profundidad de invasión de 1 mm o menos, medida desde la unión del epitelio y el estroma de la papila dérmica adyacente más superficial hasta el punto más profundo de la invasión. La presencia de afectación del espacio vascular por el tumor excluiría la lesión de esta definición. Estas lesiones probablemente no precisan linfadenectomía inguinal de ningún tipo, y ahora se clasifican como estadio1a.

Julio 2008 •

en Medicina

Esquema 1

La revisión de la bibliografía tan sólo revela dos casos de enfermedad estadio 1a con metástasis ganglionares.(6) Es de utilidad acceder a los ganglios centinela para el caso de lesiones centrales de 1 cm o menos, y con invasión no mayor de 5 mm . Si estos ganglios centinela son negativos en los cortes congelados, se limita la intervención a la sola vulvectomía radical, y si son positivos se continúa con la linfadenectomía inguinal.(10)

Prevalencia del cáncer de vulva en Paraguay En el Hospital de Clínicas de Asunción se estudió una serie de pacientes diagnosticadas en el periodo 1 de septiembre de 1996 al 31 de agosto del 2006.

Se trató de un estudio retrospectivo descriptivo de corte transversal. Se analizaron 10 casos con diagnóstico de carcinoma de vulva por estudio anatomopatológico atendidas en la Cátedra de Ginecoobstetricia del Hospital de Clínicas de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Asunción.

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GODIN EIRIN GJ

En el mismo período se diagnosticaron en el Servicio 368 casos de cáncer genital femenino, representando el cáncer de vulva un 2.71% del total, precedido por cervix uterino, endometrio y ovario.

El síntoma que motivó la consulta fue la existencia de tumoración vulvar en el 80% de las pacientes, mientras que el 20% restante presentó prurito.

El período de tiempo transcurrido entre el comienzo de los síntomas y la consulta fue de 1 mes el 20%, 2 meses otro 20%, 4 meses 10%, 1 año 10%, 2 años 10%, 4 años 10%, 7 años 10% y 8 años 10%.

Analizando la Patología Macroscópica se vio un predominio del 60% para las lesiones exofíticas contra un 40% de lesiones infiltrantes. En cuanto al tipo histológico, 8 pacientes presentaron carcinoma escamoso; una melanoma, y una leiomiosarcoma.

La topografía fue por frecuencia 30% en labio mayor, 30% en horquilla vulvar, 20% en labios menores,10% en clítoris y 10% en labios mayores, clítoris y labios menores.

La edad en que se presentó esta patología fue: de 50-59 años el 40%; 70-79 años el 10%; 60-69 años el 20%; 40 a 49 años el 20%; 30-39 con 10%.

En cuanto a la procedencia es de un 60% central y 40% rural. El estado civil se asoció el 40% a las solteras, 20% casadas, 30% a las viudas y separadas y un 10% a la unión estable.

Entre las patologías asociadas una paciente era portadora de Lupus Eritematoso Sistémico, otra presentaba condilomatosis y en el resto no se encontró otra patología. La práctica anticonceptiva fue ninguna en el 90% y solo una utilizaba DIU. Solo una paciente fue derivada para someterse a tratamiento paliativo; y una tuvo recidiva a los tres años postoperatorios.

Discusión y comentarios Según nuestra revisión epidemiológica el carcinoma vulvar es más frecuente en mujeres de 50-59

años, más frecuente en las solteras y en aquellas pacientes sin antecedentes patológicos conocidos.

De 368 pacientes diagnosticadas de cáncer genital femenino, el 2.71% correspondió a cáncer de vulva, el tipo histológico más frecuentemente hallado fue el carcinoma escamoso. Según su topografía la mayoría de las lesiones asientan en labios mayores y horquilla vulvar. El síntoma que motivó la consulta fue la presencia de tumoración en zona vulvar, con o sin dolor, seguidas del prurito que ocupó el segundo lugar.

El tiempo entre el inicio de los síntomas y la consulta fue en su mayoría relativamente corto; este es un dato de interés ya que el cáncer de vulva es de evolución lenta y tiene muy buenas expectativas en su captación precoz.

La mayoría de estas pacientes no utilizaban métodos anticonceptivos y no tenían pareja estable, lo que nos puede hacer pensar en un factor de riesgo para la adquisición de HPV. Procedían en su mayoría del departamento central, lo que puede haber facilitado el rápido acceso a la consulta con médico especialista.

Se encontró a 2 pacientes hipertensas sin embargo no se encontraron diabéticas.

Con respecto a la obesidad a pesar de ser un factor de riesgo no figuró en las historias clínicas. El tipo histológico más frecuentemente hallado fue el carcinoma escamoso.

Conclusión Comparando los resultados de este trabajo con la literatura sobre este tema se encontraron diferencias significativas, sobre la edad en que se manifiesta, los antecedentes patológicos de riesgo, la topografía más frecuente, y el síntoma que motivó la consulta, razón por la cual debemos considerar a cualquier mujer como potencial portadora de esta patología, tomando una actitud más abierta y flexible en consultorio, con respecto a los síntomas que se describen en la bibliografía clásica.

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Uso de medicamentos en la mujer embarazada Dra. Rosebel de OLIVEIRA • Debido a que la mayoría de los medicamentos administrados a la mujer embarazada pueden cruzar la placenta durante todo el período de gestación, y tener efectos adversos sobre el producto de la concepción, es necesario que el clínico actualice en forma permanente el tema.(1, 2, 3, 4, 5).

Pediatra. Neonatóloga.

• Entre el 3 y el 5% de los recién nacidos vivos tienen al nacer algún defecto congénito (anatómico o funcional) y de ellos un 3% (0.8 por mil nacimientos) se considera que son ocasionados por medicamentos recibidos por la mujer durante el curso de la gestación.

Introducción El uso de medicamentos en la mujer embarazada ha aumentado en los últimos años. Los datos a nivel mundial informan que el 86% de las mujeres embarazadas reciben un promedio de 3 fármacos diferentes durante la gestación.(1) Las causas son múltiples señalándose: • el aumento de la edad de concepción, • el tratamiento de la esterilidad y las técnicas de fertilización que han logrado gestaciones en mujeres portadoras de patología crónica, • la mayor supervivencia, • el mejor control de las enfermedades, • el trasplante exitoso de órganos sólidos en mujeres jóvenes, • el tratamiento de patología materna asociada a la gestación, • el diagnóstico de patología fetal factible de recibir tratamiento farmacológico, • el mejor manejo médico prácticamente garantizando la supervivencia de la madre y del feto.

Investigación de fármacos en el embarazo La importancia de evaluar el uso de medicamentos durante el embarazo surge en la década del 60 con el llamado “desastre de la talidomida y del dietilestilbestrol”.

En los primeros años de la década del 60 ocurrió en Europa una epidemia de focomelia enJulio 2008 •

en Medicina

tre hijos de mujeres que habían consumido durante el embarazo talidomida. Fue necesario el uso de la talidomida por muchos años y el nacimiento de miles de niños con graves malformaciones antes que se vinculara el uso de la talidomida con las malformaciones.

La talidomida es el teratógeno más potente conocido, aproximadamente 1/3 de las mujeres que usaron este medicamento durante el primer trimestre del embarazo tuvieron recién nacidos con malformaciones congénitas.(1) El uso del dietilestilbestrol por la mujer embarazada aumentó el riesgo en los fetos mujeres de adenocarcinoma de vagina, que se manifiesta luego de la pubertad y en los varones se observaron efectos adversos en el aparato reproductor.(1, 6) Luego del “desastre de la talidomida” surge la preocupación de la importancia de la seguridad de los fármacos usados en la mujer gestante, regulándose el mecanismo para autorizar el uso de fármacos para las mujeres embarazadas.

El lanzamiento de un nuevo fármaco al mercado tiene la obligatoriedad para ser aprobado de tener ensayos en dos especies animales en reproducción. Este requisito ha aportado importante información, pero estos ensayos no pueden ser extrapolados de una especie a otra y mucho menos a los humanos.

Los ensayos clínicos realizados con nuevos medicamentos no incluyen por razones éticas mu43

DE

OLIVEIRA R

jeres embarazadas, por lo que para evaluar el riesgo en ellas, se realizan estudios no clínicos, estudios de casos-controles, los que muchas veces no son adecuados para predecir riesgo en humanos.

También es necesario evaluar los productos en hombres, la administración de fármacos a los hombres en el período próximo a la concepción puede inducir defectos en los espermatozoides, en el DNA o en los cromosomas, o la presencia del fármaco en el fluido seminal, teniendo potenciales efectos mutagénicos o teratogénicos en el feto.

Actualmente se llevan estudios (EUA, Europa, Australia) de farmacovigilancia con protocolos específicos para monitorear los efectos adversos ocurridos en las mujeres que han recibido fármacos durante el embarazo.(5) Mecanismos de la teratogénesis La teratogénesis se define por la OMS como las alteraciones morfológicas, bioquímicas o de la conducta inducidas durante el embarazo que son detectadas durante la gestación, en el nacimiento o posteriormente.

Esta definición incluyen no sólo las alteraciones macroscópicas del desarrollo sino también las alteraciones microscópicas y las funcionales que pueden detectarse más tardíamente.

El mecanismo por el cual los fármacos son teratógenos no es totalmente conocido, especialmente en humanos.

Los fármacos pueden alterar los receptores maternos con efectos en el producto de la concepción, o pueden tener efectos directos en el feto causando mutaciones en sus células somáticas o germinales, alteraciones cromosómicas o efectos indirectos alterando el pasaje de nutrientes a través de la placenta, o el metabolismo placentario, lo que provocará alteraciones en el crecimiento y desarrollo fetal.(1, 3, 5, 6) Los efectos adversos van a depender de aspectos vinculados al período del embarazo, al propio medicamento, (peso molecular, dosis, intervalo) y a cambios fisiológicos que se producen durante el embarazo que alteran los parámetros farmacocinéticos.

Los efectos de los fármacos administrados a la mujer sobre el feto son efectos teratogénicos, fundamentalmente en el primer trimestre.

En este período de organogénesis el fármaco 44

administrado puede inducir malformaciones mayores, retardo de crecimiento o la muerte, mientras que el mismo fármaco recibido durante el 2do o 3er trimestre puede inducir retardo de crecimiento, trastornos neurológicos, efectos en el desarrollo incluyendo el intelecto, lo social y funcional a largo plazo. Si la medicación se realiza próximo al nacimiento los efectos se observarán en el neonato, dependiendo de su edad gestacional, de los procesos metabólicos y de la excreción urinaria, con mayor impacto en un recién nacido prematuro, dependiendo también de la patología que pueda presentar.

Pasaje de fármacos a través de la placenta La mayoría de los fármacos cruzan la placenta por un mecanismo de difusión pasiva, dependiendo de: 1. Las características del fármaco: • Liposolubilidad: a mayor liposolubilidad mayor difusión al feto.

• Grado de ionización: moléculas ionizadas difunden más al feto.

• Peso molecular: difunden más las moléculas de bajo peso molecular.

• Unión a proteínas plasmáticas: difunden menos a mayor afinidad a proteínas plasmáticas.

2. Las características fisiológicas y patológicas maternas y fetales: • Edad gestacional: a mayor edad gestacional menor espesor de la placenta lo que facilita la difusión de los fármacos.

• Farmacocinética fetal: el feto tiene menor concentración de proteínas plasmáticas que la materna en el 1er y 2do trimestre y menor afinidad de los fármacos por las proteínas por lo que hay aumento de la concentración del fármaco libre.

• Ph sanguíneo fetal: la sangre fetal es más ácida (0.1 menor) que la materna, pudiendo quedar retenidos en el feto los fármacos ácidos.

Fisiología de la mujer embarazada En la mujer embarazada hay aumento de: • Peso • Contenido lipídico: el colesterol y otros lípidos séricos están aumentados lo que inJulio 2008 •

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Uso de medicamentos en la mujer embarazada

crementa la liposolubilidad o el transporte del fármaco a través de las membranas titulares.

• Contenido acuoso de los tejidos y volumen plasmático: en general el aumento del volumen de distribución requiere dosis de ataque mayor y dosis de mantenimiento mayor.

• Función renal: los fármacos de excreción renal prevalente necesitarán ajuste de dosis pues aumenta significativamente su eliminación.

• Niveles hormonales: esteroides.

• Volumen corriente pulmonar y flujo pulmonar: aumento de la biodisponibilidad por la vía inhalatoria.

• Flujo sanguíneo en piel y mucosas: aumento de la absorción de fármacos por vía tópica.

Mientras que en la mujer embarazada hay descenso de: • Albuminemia: fármacos con alta unión a proteínas plasmáticas tendrán aumentada su fracción libre.

• Motilidad gastrointestinal.

• Velocidad de vaciamiento gástrico: puede disminuir la biodisponibilidad oral.

En la mujer embarazada que requiere el uso de fármacos, es necesario un balance adecuado para realizar una indicación en dosis e intervalos teniendo en cuenta los cambios fisiológicos que ocurren durante el embarazo, que son capaces como señalamos de modificar la absorción, excreción, metabolismo y transferencia placentaria de los fármacos administrados.

Se recomienda en la mujer embarazada monitoreo de fármacos como medida de seguridad.(3)

trado aumento del riesgo de anomalías fetales en cualquier trimestre del embarazo. Su uso es seguro durante todo el embarazo avalado por estudios clínicos en humanos.

Categoría B: Los fármacos que integran este grupo presentan dos posibilidades: • Estudios en animales en reproducción no han demostrado riesgo para el feto, pero no hay estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas.

• Estudios en animales en reproducción han demostrado efectos adversos los cuales no fueron confirmados en ensayos adecuados y controlados en mujeres embarazadas.

Se acepta su uso durante el embarazo.

Categoría C: Los fármacos que integran este grupo presentan dos posibilidades: • Estudios en animales preñados, usando dosis superiores a la humanas, han registrado efectos embriotóxicos o teratogénicos en algunas o varias especies, pero no hay estudios adecuados y controlados en mujeres embarazadas.

• No hay estudios disponibles en animales ni en mujeres embarazadas.

Se acepta su uso sólo si su eventual beneficio justifica su potencial riesgo, debiendo ser indicado bajo riguroso control médico.

- Recomendaciones para el uso de fármacos en el embarazo • Indicar la menor dosis efectiva y por el menor tiempo.

• Prescribir fármacos conocidos, evitar fármacos de reciente comercialización.

• Evitar politerapia.

Categorización de los fármacos en niveles de riesgo Para usar los medicamentos en forma prudente durante el embarazo, y comprender las limitaciones de su uso, la FDA (Food and Drug Administration) de Estados unidos, a partir de 1979, ha propuesto una clasificación basada en los riesgos potenciales para el feto, clasificando los fármacos en 5 categorías:(1, 5) Categoría A: Integran esta categoría los fármacos que presentan estudios clínicos adecuados y controlados en mujeres embarazadas que no han demosJulio 2008 •

en Medicina

• Usar fármacos de eficacia probada, de indicación precisa y de probada utilidad.

• Realizar seguimiento de los efectos adversos en conjunto con el pediatra, seguimiento a largo plazo neonatal y del niño pesquisando trastornos del desarrollo.

• Desaconsejar la automedicación.

• Restringir al máximo la medicación en el primer trimestre.

• Prescribir racionalmente en toda mujer en edad genital activa, (embarazada potencial).

• Evaluar eventual ajuste de la medicación al conocer el embarazo de la mujer.

Cuadro 1

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DE

OLIVEIRA R

Categoría D: Hay evidencia de riesgo para el feto humano.

Existen ensayos en humanos que evidenciaron riesgo. En ciertos casos sus beneficios podrían ser superiores a su potencial teratógeno. Deben se usados bajo estricto control médico.

Categoría X: Son teratógenos. Ensayos en animales y humanos demostraron anomalías fetales y evidencia positiva de riesgo para el feto humano. Los riesgos implicados de su uso superan los beneficios potenciales.

Contraindicados en mujeres embarazadas o que se van a embarazar.

La mayoría de los fármacos entran en las categorías B (18%) y C (49%), sólo el 2% de los fármacos de uso habitual se encuentran en la categoría A.(4) Los fármacos teratógenos se encuentran en las categorías D y X. Esta clasificación propuesta por la FDA resulta muchas veces ambigua y de difícil interpretación, debido fundamentalmente a la mayoría de los fármacos que están ubicados en la categoría C, muchos de los cuales no hay información disponible, integrando este grupo muchos de los nuevos fármacos lanzados al mercado.

La TGA de Australia (Therapeutic Goods Administration) a partir de 1989, complementa dicha categorización, agrupando en la categoría B, 3 subgrupos B1, B2 y B3, ofreciendo más herramientas para tomar una decisión más segura.(6) La FDA(5) actualmente está realizando una revisión de las designaciones por categorías rea46

lizando una propuesta de presentar una descripción más detallada de la evidencia e informando con mayor precisión el riesgo.

El Comité Australiano de Evaluación del Medicamento(6) distingue las siguientes categorías: Categoría A: Fármacos usados por un gran número de mujeres embarazadas que no probaron aumento del riesgo de efectos adversos sobre el feto.

Categoría B: Fármacos usados por un número limitado de mujeres embarazadas sin aumento del riesgo de efectos sobre el feto, dividiéndose en 3 subcategorías: • Categoría B1: estudios en animales no demuestran daño.

• Categoría B2: estudios en animales no adecuados o escasos pero en los que no hay evidencia de daño.

• Categoría B3: estudios en animales demostraron aumento de la incidencia de daño fetal, pero el resultado de estos estudios en la mujer embarazada son inciertos.

Categoría C: Fármacos que provocaron o pueden ser capaces de producir efectos adversos en el feto, pero de carácter reversible. Recomendar su uso si el beneficio justifica el riesgo potencial sobre el feto.

Categoría D: Fármacos con riesgo de daño, malformaciones o efectos adversos. Podrían usarse sólo en casos graves y que no tengan otra alternativa más segura, los beneficios pueden superar los riesgos potenciales.

Julio 2008 •

en Medicina

Uso de medicamentos en la mujer embarazada

Fármacos con efectos teratógenos demostrados que deben evitarse(3, 17) * * * * * * * *

Andrógenos, gestágenos Talidomida Retinoides Dietilestilbestrol Warfarina Trimetadiona Tetraciclinas Alcohol

En 3er trimestre deben evitarse * * * * * * * *

Aminoglucósidos Sulfas AAS Yodo radiactivo Yoduros Antitiroideos Reserpina Anticoagulantes orales

Debe valorarse riesgo/beneficio * * * *

Agentes alquilantes Antimetabolitos Antiepilépticos Litio

Cuadro 2

Categoría X: Fármacos que producen daño permanente, riesgo superior a beneficios.

En la Guía Farmacológica y Terapéutica “Farmanuario” se publica una actualización permanente de los fármacos de acuerdo a la clasificación de la FDA.(17) Conclusión Se debe minimizar al máximo el uso de fármacos en la mujer embarazada, pero hay situaciones de enfermedad grave materna: asma, enfermedades autoinmunes, epilepsia, diabetes, hipertensión arterial, enfermedades malignas, patología tiroidea, intoxicaciones, infecciones, SIDA, patología psiquiátrica severa, eventos tromboembólicos, necesidad de usar anestesia y medicación en trasplantados y patología fe-

tal: medicación para realizar maduración pulmonar, taquiarritmias fetales, polihidramnios, etc., que requiere el uso de medicamentos, donde la no medicación puede ser más riesgosa para la madre y para el niño.(7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16) Siempre realizar un balance riesgo/beneficio: valorando el diagnóstico, la necesidad de tratamiento, el beneficio que representa para la madre, el riesgo de efectos teratogénicos y otras reacciones adversas para el feto, valorar el uso de otros fármacos con mejor relación riesgo/ beneficio para el binomio madre/niño.

El clínico no está solo ante la decisión de indicar un fármaco a una mujer embarazada, debe asesorarse adecuadamente, informar a la mujer de los riesgos del uso del medicamento y decidir en forma conjunta realizando un adecuado balance de la ecuación riesgo/beneficio.

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NESTLE PUBLINOTA PROBIOTICOS PAR ENFRENTADAS

NESTLE NESTUM IMPAR ENFRENTADAS

ESPÍNOLA, S M

Pacientes con reacción alérgica a penicilina Prof. Dr. Silvio Mario ESPÍNOLA

Vice Decano, Jefe de Departamento de Alergia e Inmunología del Hospital de Clínicas. Facultad Ciencias Médicas – Universidad Nacional Asunción. (FCM-UNA)

Las reacciones alérgicas a penicilina ocupan el porcentaje más alto de reacciones adversas a medicamentos mediados por mecanismos inmunológicos específicos.1 Las penicilinas son los derivados betalactámicos que con mayor frecuencia producen reacciones alérgicas. El porcentaje más alto de individuos alérgicos a penicilinas semisintéticas ha sido descrito con amoxicilina, luego cloxacilina y ampicilina.

Incidencia La incidencia de reacciones alérgicas a penicilina se cifra entre el 2 y el 3% y parece que la duración de los tratamientos previos no aumenta el riesgo de reacciones alérgicas.13, 14 La incidencia de reacciones alérgicas graves es de 1 por 10.000 tratamientos y parece que es aún más baja en menores de 12 años.

Aunque las reacciones alérgicas a ß-lactámicos son las más frecuentes entre los antibióticos, su causa puede ser simplemente su mayor uso, más que su potencial inmunógeno.

La atopía no parece ser un factor de riesgo para padecer reacciones alérgicas a estos compuestos.

La incidencia de rash producido por la ampicilina es el doble de las ocasionadas por la penicilina, las penicilinas sintéticas o las cefalosporinas. Este aumento parece ser básicamente producido por un incremento en las reacciones tardías que ocurren más de 7 días después de la administración de la droga. La mayoría son exantemas máculo-papulares. Su incidencia es mucho mayor en pacientes hiperuricémicos, leucemias linfoides crónicas, mononucleosis infecciosa o infección por citomegalovirus. En el caso de la mononucleosis las reacciones pueden presentarse hasta en 100% de los pacientes. Se ha postulado que son producidas por anticuerpos específicos IgA o IgM. La explica50

ción de la relación con las enfermedades enumeradas es desconocida.

Cuadro clínico Los ß-lactámicos pueden dar lugar a respuestas tipo I (reacciones alérgicas inmediatas), tipo II (como anemias hemolíticas), tipo III (como reacciones tipo enfermedad del suero, más típicas de las cefalosporinas), o de tipo IV, mediada por células con manifestaciones tipo exantemas descamativos o dermatitis de contacto.15 Otras reacciones mediadas por estos antibióticos no tienen un claro mecanismo inmunopatológico, como en las erupciones máculo-papulares, exantemas durante infecciones virales, fiebre, nefritis intersticial, o exantema fijo.

Aproximadamente la mitad de las reacciones que presentan los pacientes son de tipo I. Sin embargo son consideradas reacciones graves alguna de las siguientes: • Anafilaxia.

• Angioedema.

• Síndrome de Stevens-Johnson.

• Necrolisis epidérmica tóxica.

• Falla multiorgánica.

Diagnóstico in vivo Para el diagnóstico de alergia a penicilina G o V (fenoxi benzilpenicilina) se ha utilizado una mezcla de determinante mayor (o BPO) unido Julio 2008 •

en Medicina

Pacientes con reacción alérgica a penicilina

a polilisina y una mezcla de determinantes menores (benzyl penicilina y benzyl peniciloico).

La sensibilidad y especificidad de estos alergenos varía según el autor, pero en general se sitúa entre 60-70%. La utilización de penicilina G en la prueba cutánea parece aumentar esta sensibilidad. Se afirma que si un paciente tiene unas pruebas cutáneas negativas a estos antígenos, tiene una posibilidad menor del 1% de padecer una reacción alérgica. En la experiencia del grupo de la Fundación Jiménez Díaz en los últimos años y en más de 500 provocaciones parenterales con penicilina G en pacientes con sospecha de sensibilización a penicilina G o V, no se tuvo ningún caso de reacción inmediata en los pacientes con pruebas cutáneas negativas a determinantes de penicilina.

La utilización de penicilinas semisintéticas en la batería de pruebas cutáneas también aumenta la sensibilidad. Sin embargo, en la experiencia de otros grupos la sensibilidad de pruebas cutáneas en reacciones alérgicas a derivados semisintéticos de las penicilinas no supera el 70%, incluso en casos de alergia exclusiva a

la amoxicilina. No obstante, hay que tener en cuenta varios factores a la hora de valorar las pruebas cutáneas: 1. El poder diagnóstico aumenta cuando se trata de valorar reacciones presumiblemente mediadas por IgE como shock anafiláctico, urticaria o angioedema inmediato; no son de utilidad para casos de eritemas tardíos o dermatitis exfoliativas.

2. La detección de una IgE específica, no implica una sensibilidad clínica, habiéndose demostrado que un tratamiento con penicilina induce hasta en 20% de los pacientes pruebas cutáneas e IgE a penicilina pero con buena tolerancia clínica.

3. El tiempo transcurrido desde la última reacción, parece que a más tiempo transcurrido hay más posibilidad de presentar reacciones negativas.

4. En pocos estudios se valoran las pruebas cutáneas frente a pruebas de provocación, por consiguiente no conocemos el verdadero valor predictivo positivo o negativo de las pruebas cutáneas.5, 11, 15

Penicilinas, Betalactámicos y antigenicidad Las distintas sustancias de la familia de la penicilina poseen un núcleo químico común, el ácido penicilánico, que tiene un sistema anular formado por la unión de un anillo betalactámico tetragonal y uno pentagonal de tiazolidina. El citado núcleo está unido por un enlace peptídico a una cadena lateral o radical. Grupos españoles han descrito anticuerpos específicos a la cadena lateral de la amoxicilina.2 El principal producto metabólico de la bencil penicilina G es el bencilpeniciloílo que resulta de la apertura del anillo betalactámico y acoplamiento de un grupo amino normalmente procedente de una proteína que actúa como portador. La mayoría de los anticuerpos producidos contra bencilpenicilina reconocen esta estructura como determinante antigénico principal, por lo que se llamó determinante mayor de la bencil-penicilina (BPO).2 Este metabolito puede ser detectado por el empleo de bencilpeniciloil-polilicina (PRE-PEN) que se utiliza para la prueba cutánea. Existe evidencia de reacciones inmediatas y no inmediatas selectivas a la cadena lateral de la amoxicilina. La contribución que la amoxicilina ha hecho en la producción de reacciones selectivas a betalactámicos indica que debe utilizarse este derivado para la realización de los tests cutáneos (prick o intracutáneos) y RAST (radioallergosorbent test). Los criterios que M. Blanca y col. siguen para el diagnóstico de reacciones selectivas a amoxicilina es la presencia de tests cutáneos negativos a BPO y MDM-BP (mezcla de determinantes menores), RAST negativos a BPO, y la presencia de buena tolerancia a bencil penicilina. Posteriormente realizan test cutáneo a amoxicilina y/o RAST, que pueden confirmar la presencia de IgE específica a amoxicilina. En presencia de una historia significativa y de estos datos consideramos el caso como una reacción positiva. No obstante, debido a que la sensibilidad de los test diagnósticos no supera el 60% en estos casos, es necesaria la realización de una exposición controlada para la confirmación diagnóstica.2, 3 A mayor tiempo transcurrido desde que tuvo lugar la reacción alérgica hasta que se realiza el estudio, mayor es el número de sujetos que requieren la reevaluación diagnóstica

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ESPÍNOLA, S M

Para los casos de exantemas tardíos las pruebas de parche y las pruebas intradérmicas pueden ser de utilidad en algunos casos.

Prueba in vitro La determinación de IgE específica a penicilina G y V, con distintos conjugados como albúmina o polilisina, tiene una menor sensibilidad que las pruebas cutáneas. La determinación de IgE específica a penicilinas semisintéticas unidas a distintos “carriers” es de escasa utilidad, al menos con las pruebas comerciales; sólo algunos autores usando pruebas propias y usando como carriers reportan que polilisina la sensibilidad llega al 50%.8 La utilización de espaciadores en la unión de la penicilina a la fase sólida del inmunoensayo parece que puede aumentar la sensibilidad.16, 17 Reactividad cruzada entre penicilinas y otros beta-lactámicos Desde hace unos años los hábitos de prescripción de penicilinas han cambiado drásticamen-

te en muchos países. Esto indica que desde hace años muchos pacientes sólo han sido expuestos a la amoxicilina.

En lo que se ha llamado la experiencia española se ha descrito una serie de pacientes que eran alérgicos a la amoxicilina pero que toleraban la penicilina G y V.8, 12, 16, 18 Esta peculiaridad se podía explicar, en principio, por sensibilización a la cadena lateral que es la única parte de la molécula que es diferente.

Ultimamente se han descrito algunos casos de pacientes alérgicos a la penicilina pero que toleraban la amoxicilina.

Con respecto a la reactividad cruzada entre las penicilinas semisintéticas poco sabemos, ya que no hay estudios específicos, pero hemos de asumir que debe ser alta (aproximadamente 70%) al menos entre diamino-penicilinas como la amoxicilina y la ampicilina.

Quizás esta proporción sea mucho menor entre las penicilinas semisintéticas con estructuras más diferentes como la cloxacilina o la ticarcilina 19, 20.

para ser detectados.4, 5 El hecho que los test cutáneos den resultados negativos después de un cierto periodo de tiempo y que la segunda lectura en la segunda fase de un resultado positivo resultaría de la natural reducción de anticuerpos IgE específicos probablemente debido a la carencia de contacto con el antígeno responsable. Esto podría ser explicado por el hecho de que los pacientes pudieron adquirir sensibilidad con el régimen de provocación.6 El test de transformación linfocítica (LTT) con phenoxymethylpenicilina (PCV) podría ser usado como un complemento in vitro en el diagnóstico de alergia a la PCV. Un LTT positivo a PCV-PLL (Poly-L-Lysine) puede ser un indicador de inmunización, pero no necesariamente de alergia a la estructura peniciloil.7, 8 El test de provocación es el método de diagnóstico corrientemente más realizable y más provechoso. Herve y cols. realizaron un estudio similar usando ELISA (Enzyme-Linked Inmuno Sensitive Assay), IgG e IgE, RAST. Cuando estos test fueron negativos usaron TPO (Test de provocación Oral).9, 10, 11 En la actualidad hay más de 50 ß -lactámicos comercializados en casi todos los países del mundo. Estos medicamentos tienen en general una baja toxicidad y su espectro antimicrobiano varía según la estructura de la molécula; los carbapenemes son los que tienen un espectro antimicrobiano más amplio. Estos compuestos tienen en común el anillo ßlactámico, siendo diferente el otro anillo unido a éste: el tiazolínico en caso de penicilinas, dihidrotiazina en el caso de las cefalosporinas, un anillo de cinco miembros en el caso de los carbapenemes, o sin anillo en el caso de los monobactams.12 Por el otro lado del anillo estos compuestos tienen una cadena lateral que es la que diferencia los distintos compuestos.

Los ß-lactámicos se metabolizan en mayor o menor grado produciendo nuevos compuestos que se unen a proteínas plasmáticas; la unión a proteínas se realiza tras la ruptura del anillo ß-lactámico. Esto conlleva a que se pueda formar un antígeno completo y por lo tanto, generar una respuesta inmune. Sin embargo, sólo una pequeña cantidad de pacientes que presentan una respuesta inmune manifestará un trastorno inmunopatológico.

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Pacientes con reacción alérgica a penicilina

La reactividad cruzada entre pacientes alérgicos a las penicilinas y las cefalosporinas de primera generación se cifra entre 10 y 20%.

Esta cifra es menor con las cefalosporinas de segunda o tercera generación, si bien no hay estudios prospectivos amplios.

Recientemente, Novalbos y colaboradores han terminado un estudio de reactividad cruzada entre pacientes alérgicos a las penicilinas y las cefalosporinas de varias generaciones. Se realizaron pruebas cutáneas y provocaciones en 38 pacientes alérgicos a la penicilina y a la amoxicilina con la cefazolina, la cefuroxima y la ceftriaxona. Todos ellos toleraron todas las cefalosporinas, de lo que se deduce que la reactividad cruzada debe ser nula o muy infrecuente con las cefalosporinas que no comparten cadena lateral con las penicilinas.

La mayoría de las estadísticas actuales oscilan entre 6-10%, siendo muy raras las mismas para cefalosporinas de tercera generación. De todas formas los pacientes con historia y test positivos para penicilinas, deben ser testados con la cefalosporina, en caso de necesidad.

La reactividad cruzada entre pacientes alérgicos a la penicilina y otros betalactámicos como monobactam o carbapenems es muy infrecuente, aunque se han descrito algunos casos de reactividad cruzada.

Manejo de pacientes alérgicos a la penicilina La conducta ideal en pacientes alérgicos a la penicilina o a otros antibióticos betalactámicos, es el uso de otro antibiótico igualmente efectivo y que no produzca reacción cruzada.

ciente o la familia; los betabloqueantes deberán ser discontinuados, incluyendo las gotas oftálmicas.

La premedicación con corticosteroides o antihistamínicos no es recomendada, por cuanto estas drogas no se han mostrado efectivas en suprimir la respuesta anafiláctica y podrían enmascarar manifestaciones alérgicas leves, que alterarían el protocolo de desensibilización.

Antes de la iniciación de la desensibilización, debe establecerse una vía intravenosa, una evaluación de signos vitales y estado clínico del paciente, debe tomarse espirometría y electrocardiograma de base y monitoreo continuo. Los signos vitales deben ser anotados antes de cada dosis y en intervalos de 5 a 15 minutos después de la misma. Un médico debe vigilar permanentemente el procedimiento.

Se ha podido obtener la desensibilización tanto por vía intravenosa como por vía oral; algunos autores prefieren la vía oral porque piensan que el peligro de reacciones serias es menor, otros prefieren tener un control absoluto sobre las dosis y por ello utilizan la vía intravenosa.

Cualquiera que sea el método escogido de desensibilización, los principios básicos son los siProtocolo de desensibilización I/V con antibióticos betalactámicos.

Nº de la Solución

Concentración (U/ml) Inyecciones S/C cada 15 min.

Volumen

Unidades

5

100

0,05 0,1 0,2 0,4 0,8

5 10 20 40 80

4

1000

0,15 0,3 0,6 1

150 300 600 1.000

Las infecciones en las cuales debe tenerse en cuenta esta posibilidad incluyen: endocarditis por enterococo, abscesos cerebrales, meningitis bacterianas, sepsis por estafilococo o pseudomonas, infecciones por listeria, neurosífilis y sífilis en mujeres embarazadas y en pacientes con HIV.

3

10.000

0,2 0,4 0,8

2.000 4.000 8.000

2

100.000

El procedimiento de desensibilización deberá ser realizado en una unidad de cuidado intensivo y con consentimiento firmado por el pa-

1

1.000.000

Si la droga alternativa falla, o induce efectos colaterales inaceptables, o es menos efectiva, debe hacerse prueba cutánea y si ésta es positiva, deberá utilizarse un protocolo de desensibilización.

0,15 0,3 0,6 1

15.000 30.000 60.000 100.000

0,2 0,4 0,8

200.000 400.000 800.000 Tabla 1

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ESPÍNOLA, S M Protocolo de desensibilización oral de betalactámicos

Betalactámico concentración (mg/mL) 0.5

Dosis No. Cantidad dada mg/mL 1 2 3 4 5 6 7

0.10 0.20 0.40 0.80 1.60 3.20 6.40

5

8 9 10

1.20 2.40 4.80

50

11 12 13 14

1 2 4 8

Dosis dada mg 0.05 0.10 0.20 0.40 0.80 1.60 3.20 6 12 24 50 100 200 400

Tabla 2

guientes: la dosis inicial es de 1x10.000 de la dosis recomendada, la desensibilización oral debe comenzar con la dosis tolerada durante el test oral. La intravenosa debe comenzar con 1/10 - 1/100 de la dosis que produjo test positivo. La dosis es entonces doblada cada 15 minutos, hasta que la dosis terapéutica sea alcanzada, generalmente esto se consigue en 4-5 horas.

En el protocolo para vía IV, la dosis deberá ser colocada en un pequeño volumen de dextrosa

al 5% y se administra lentamente al comienzo y luego más rápido si no se presentan síntomas de eritema, urticaria o prurito. Si se producen síntomas, la administración es disminuida o detenida y el paciente debe ser tratado adecuadamente.

Después que cedan los síntomas, el flujo deberá ser incrementado nuevamente.

Una vez que el paciente ha recibido 800.000 U de penicilina u otro betalactámico en dosis de 800 mg, la dosis total terapéutica deberá ser administrada y el tratamiento se continuará sin interrupción.

Sin relación con la vía utilizada en la desensibilización, pueden esperarse reacciones leves, usualmente eritemas o prurito en 30% de los pacientes durante y después del procedimiento, estas reacciones usualmente desaparecen con el progreso de la desensibilización, pero pueden requerir tratamiento sintomático.

Después de una desensibilización, algunos pacientes pueden requerir exposiciones posteriores a betalactámicos: fibrosis quística, neutropenia o exposición profesional a los mismos, y pueden beneficiarse con el uso crónico dos veces al día de penicilina oral, para mantener el estado de desensibilización entre los cursos de terapia.

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COOMECIPAR INSTITUCIONAL SPS IMPAR LIBRE

INDEX NADIXA-ZALAIN LIBRE

Tribuna Abierta

Cosmecéuticos frontera entre la cosmética y la dermatología Q. F. Gerardo Solana Consultor en desarrollo de productos cosméticos.

Resumen: Los cosmecéuticos son un caso particular de cosméticos pues contienen principios con actividad farmacológica pero con una clara finalidad protectora o estética.

No existe una reglamentación legal clara para estos productos, pero se entiende que son cosméticos por su función antes que por su contenido. Se entiende que la palabra cosmecéutico es un calificativo y no un sustantivo.

La farmacología está evolucionando de una forma sorprendente en estos años, ya no son sólo las proteínas citoplasmáticas los receptores de las drogas, ahora aparecen los ácidos nucleicos y las proteínas del núcleo celular como principales receptores para las nuevas drogas.

En los últimos años se han desarrollado con éxito un grupo de drogas, los oligopéptidos, que han crecido en forma explosiva. Dichos péptidos son las drogas de elección para los cosmecéuticos en la actualidad.

Palabras clave: cosmecéuticos, cosméticos, droga, actividad farmacológica, receptores.

Introducción Los técnicos y los científicos apreciamos las definiciones. Cuanto más breves, concisas, claras y sin excepciones, mejor. Desgraciadamente la actividad humana ha demostrado que las definiciones fallan. Por ejemplo: durante mucho tiempo se dijo que la física era la ciencia que estudiaba los fenómenos en la escala supra-molecular; ¿dónde entra entonces la Física Nuclear?

Hay muchos ejemplos más en todas las ciencias. Creo preferibles los conceptos antes que las definiciones, con los conceptos las excepciones se entienden como parte de una lógica clara y razonable.

Una especialidad farmacéutica es un producto que contiene una droga activa. Una droga activa es un compuesto químico, o una mezcla de compuestos químicos con actividad farmacológica.

Se entiende que la actividad farmacológica de una droga es la que se manifiesta mediante una interacción biológica con el organismo en un lugar llamado receptor o receptor específico de la droga. Los receptores sue-

len ser enzimas o sistemas enzimáticos, pueden ser proteínas o sistemas de proteínas transportadoras o “carrier”, o también sitios activos o receptores hormonales. En todos los casos se produce un efecto o respuesta biológica como consecuencia de la interacción droga-receptor. Muchas veces la droga funciona como co-factor de una enzima o proteína funcional.

Es claro que una droga se le suministra a un paciente para lograr en él un efecto biológico deseado por el médico. Este efecto es tan diverso que puede ser desde la curación de una enfermedad por infección bacteriana hasta que una paciente evite el embarazo. Muchas veces se suministran drogas para lograr o facilitar un diagnóstico o procedimiento, así un oftalmólogo aplica en el ojo de su paciente un midriático para poder hacer un fondo de ojo.

La moda, los usos y costumbres de una determinada cultura, inciden muy poco en el tipo de drogas que se usarán, es el conocimiento científico el que incide de manera determinante en la prescripción médica.

Los cosméticos son bienes de consumo que se usan con una finalidad es-

tética o protectora. Su empleo está determinado por la moda o los usos y costumbres de una cultura determinada. No contienen drogas, sus principios activos cumplen una función física o protectora y a menudo decorativa. Muchos de los activos cosméticos funcionan como coadyuvantes en tecnología farmacéutica. Un detergente, por ejemplo el laurilsulfato de sodio, es fundamental componente limpiador en una pasta de dientes, pero puede ser el emulsionante en una crema funguicida.

Sin embargo los cosméticos pueden tener "drogas". Analicemos por ejemplo una crema de belleza con vitamina A y Pantenol. ¿No son acaso las vitaminas drogas? Es posible que haya drogas en un cosmético formulado exclusivamente con la finalidad estética.

Por otra parte los filtros y pantallas solares, son considerados medicamentos de venta libre (Over The Counter) en los EE.UU.(1), sin embargo no contienen droga alguna. Los activos cosméticos de éstos productos no interactúan con ninguna estructura biológica, ni siquiera es conveniente que sean absorbidos por la piel. Además, su uso

* En la sección TRIBUNA ABIERTA, se presentan trabajos científicos y opiniones de especialistas que refieren su experiencia o fundamentan la utilización de los mismos. Las opiniones vertidas por el autor no son necesariamente compartidas por la Dirección Científica y los editores.

Es compromiso de TENDENCIAS EN MEDICINA dar cabida en sus columnas a eventuales réplicas o comunicaciones de nuestros lectores coincidiendo o discordando con lo que el autor en cuestión afirma.

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Solana G

es escaso en los países musulmanes, donde las mujeres concurren vestidas a las playas.

En occidente está de moda ir a la playa y lucir el físico, a pesar de no ser bueno para la salud. Pero la moda está impuesta y a pesar de las advertencias de los dermatólogos se extiende más y más. Por lo tanto filtros y pantallas solares son una consecuencia de la moda. La Agencia Federal para la administración de alimentos y drogas de los EE.UU. (F.D.A.) los considera medicamentos o drogas.

No se puede hablar, en estos casos, de una clara diferencia entre cosméticos y medicamentos. Quizás por eso Albert Kligman en 1980 decidió acuñar el término "Cosmecéuticos". (2) Dado que la FDA definía en 1938 a los cosméticos como productos que no debían alterar la estructura y fisiología de la piel, Kligman sostiene que esa definición es imposible, porque hasta el agua es incapaz de cumplir con semejante requisito, decide entonces crear la palabra cosmecéuticos, válida para aquellos productos que decididamente no cumplen con aquélla definición.(3,4) Podríamos decir que los cosmecéuticos son los productos cosméticos que contienen drogas para modificar una respuesta biológica pero con una finalidad estética o protectora. También puede decirse que son medicamentos cuyas "drogas" se usan principalmente con una finalidad estética o protectora. La realidad marca que son los productos "a mitad de camino" entre los productos cosméticos y las formas farmacéuticas tópicas para uso en dermatología.

La cuestión legal Los diferentes ordenamientos jurídicos tienen normas legales más de acuerdo con definiciones que con conceptos. Si a eso se le agrega la discrecionalidad que tiene el empleado público encargado de aplicar la norma, encontraremos contradicciones enormes además de una gran confusión.(5) En los EE.UU. la FDA es quien marca la necesidad de un registro obligatorio para los productos medicinales (drogas), y la recomendación de un registro optativo muy poco exigente para los cosméticos. En la U.E. son 58

las comisiones técnicas asesoras del Parlamento Europeo las que recomiendan las normas que aplicarán los estados parte, por intermedio de sus respectivos Ministerios de Salud; tanto cosméticos como medicamentos deben ser registrados ante las autoridades sanitarias de cada país miembro de la U.E. En el MERCOSUR son los Ministerios de Salud Pública quienes reglamentan la comercialización de estos productos, teniendo en cuenta las recomendaciones del grupo de trabajo correspondiente a productos cosméticos. Cada grupo de trabajo está integrado por técnicos y funcionarios de cada país miembro. El panorama del MERCOSUR es bastante parecido al de la U.E. La diferencia entre el MERCOSUR y los países industrializados es que las asociaciones de fabricantes de cosméticos, C.T.F.A. en los EE.UU. y COLIPA en la U.E., tienen incidencia en las normas que se dictan. En el MERCOSUR los únicos fabricantes que inciden son los brasileños, dado que no existe una asociación de fabricantes del bloque como sucede en la U.E. En Brasil, desde hace más de 10 años, se admite que hay dos tipos de productos cosméticos: los "carentes de todo riesgo" y las "especialidades cosméticas", dentro de éstas encontraríamos a los protectores solares, los antitranspirantes, las pastas dentales con flúor y los cosmecéuticos entre otros. Uruguay ha seguido los pasos de Brasil a través del MERCOSUR. Desde el punto de vista práctico es posible vender un producto catalogado como cosmecéutico como producto cosmético, que por otra parte es lo que éticamente corresponde, siempre y cuando cumpla con lo siguiente: 1. Debe ser un producto destinado a la higiene, protección o embellecimiento de piel, pelos, uñas o dientes.

2. No debe contener ninguna de las sustancias prohibidas, ni más de la concentración autorizada en caso de ser una sustancia limitada por la reglamentación del MERCOSUR, reglamentación ya puesta en vigencia por nuestro Ministerio de Salud Pública.

3. El producto debe estar autorizado por el Ministerio de Salud Pública, como todo producto cosmético.

La venta de Cosmecéuticos como productos farmacéuticos configura en nuestro país una clara evasión fiscal, dadas las exoneraciones y las bajas tasas de que son objeto los productos farmacéuticos por ser indispensables para la salud. Los cosmecéuticos son productos que tienen siempre una finalidad estética y en eso el espíritu de la reglamentación tributaria es claro.(6) La F.D.A., por ejemplo, no reconoce que los cosmecéuticos son una categoría nueva de productos,(7) lo mismo pasa en el resto del mundo. Entonces la palabra cosmecéutico se constituye en un adjetivo calificativo del sustantivo cosmético.

Posibles productos cosmecéuticos En general los productos destinados a corregir, mediante el uso de una droga, un trastorno o condición patológica que ocasione al paciente una alteración inestética en la piel o anexos, pueden considerarse cosmecéuticos.

Aunque el envejecimiento y la menopausia no son patologías, hay numerosos productos también llamados "cosmecéuticos" que previenen las manifestaciones cutáneas del envejecimiento y la menopausia usando determinadas drogas.

Entendemos por droga o principio activo a toda sustancia, o grupo de sustancias con actividad farmacológica, éstas pueden ser naturales o sintéticas. Según su origen la droga natural puede ser animal, vegetal o mineral. La droga sintética puede ser de origen orgánico, inorgánico o biológico, este último relativo a la bio-tecnología.

Los principales grupos de cosmecéuticos(8, 9) son:

1. Productos cosméticos con vitaminas, pro-vitaminas y/o minerales (nutrientes).

2. Productos cosméticos antioxidantes, en general moléculas generadores de radicales estables o "scavengers", o bien enzimas.

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JOHNSON & JOHNSON LIBRE

Solana G

3. Citoquinas y otros mediadores químicos como interleuquinas o kinetina.

4. Oligopéptidos de origen generalmente sintético mediante resinas secuenciadoras, son de desarrollo reciente.

5. Extractos biológicos, cada vez más de origen vegetal y menos de origen animal, más que nada por el problema de la seguridad, dado el riesgo que representan los priones animales.

6. Modificadores de la actividad del melanocito, ya sea blanqueadores o estimulantes de la melanogénesis.

7. Complejos con actividad de estrógeno de origen natural.

8. Otros.

En “Otros” quiero incluir una extensa variedad de productos que varían según los autores. Hay quienes incluyen los alfa-hidroxi ácidos, otros los protectores solares, otros los glucoso-amino-glicanos, etc.(8, 9, 10) Yo no incluiría a ninguno más, y dejaría esa categoría para los que van a venir, ya que en el futuro veo cada vez más posibilidades.

Por otra parte he querido separar del grupo 5, el más extenso sin dudas, a los extractos vegetales que se usan como sustitución hormonal post-menopausia, dado que a este grupo le auguro un gran futuro. Es de destacar que la actividad estrogénica se da en la piel, y es de carácter local, como debe ser en un cosmético. La terapia de sustitución hormonal sistémica le corresponde a los endocrinólogos y ginecólogos.

Hay productos que pueden ubicarse en más de una de las categorías. Por ejemplo los productos con vitamina E entran simultáneamente en los grupos 1 y 2 de la clasificación; también los extractos de gayuba (Arctostaphylos uva-ursi L.) que contienen arbutina,(11) estarían en los grupos 5 y 6 simultáneamente. Es el riesgo de las clasificaciones, que tanto nos gustan.

Además de esta clasificación de cosmecéuticos con un criterio mixto, teniendo en cuenta por un lado los principios activos y por otro lado las categorías terapéuticas pueden existir otras más o menos completas teniendo en cuenta un solo criterio o más.(8, 9) Todavía es una polémica la existen60

cia misma de cosmecéuticos como para que los diferentes autores se pongan de acuerdo en una clasificación única. Tampoco son uniformes los criterios respecto a cuales productos son considerados cosmecéuticos y cuales no.

Hay autores que incluyen productos que evidentemente no tienen actividad farmacológica, por ejemplo los filtros solares, los alfa-hidroxi-ácidos, los astringentes en general y los hidratantes.(8, 9, 10) Lo hacen siguiendo el criterio original de Kligman, todo aquello que modifica la estructura o fisiología de la piel ha de ser considerado cosmecéutico. Pero no reparan en que el mismo Kligman dice que con ese criterio hasta el agua es un cosmecéutico.(2, 3) Otros incluyen a los retinoides.(8) Sin embargo, desde todo punto de vista un producto con retinoides es una especialidad farmacéutica con todas las de la ley, por más que se diga que el acné es una afección inestética y que lo que se persigue es la belleza.

El mayor grupo de cosmecéuticos Seguramente los cosméticos con extractos biológicos como droga activa son los de mayor desarrollo en la actualidad. Dentro de éstos prevalecen los extractos botánicos, los que gozan en la actualidad de una muy buena reputación. A veces esta buena reputación se basa en un hecho científico,(12) otras veces en un mito.(13) En general se cree que los extractos botánicos no son peligrosos, no producen alergia, no tienen contraindicaciones ni efectos no deseados pues son "naturales" y por tanto debemos confiar en ellos.(13, 14) Además para lograr un extracto vegetal no se mata a un animal, esto alegra mucho a personas que aparentemente deben haberse convertido al budismo desde hace muy poco tiempo. Semejante ingenuidad pseudo ecologista que está muy de moda, y de ello se aprovechan los Jefes de Venta y Encargados de Marketing de las empresas que comercializan cosméticos.

Conviene recordar que el filósofo griego Sócrates fue ejecutado mediante la ingesta obligada de un extracto

vegetal de cicuta (Conium maculatum L.) que a pesar de ser de origen "natural" alguna toxicidad tenía. Les propongo además a los entusiastas incondicionales de lo "natural" que hagan un extracto de aruera (Terminalia australis Camb.) y vean qué inofensivo le resultaría a una persona alérgica a dicha planta. Antes de que existieran los Químicos y los Laboratorios ya existían los envenenados y los alérgicos, ¡y todo culpa de la naturaleza!

Creo sinceramente que los extractos vegetales han sido históricamente las "drogas" usadas por el hombre antes del advenimiento de la tecnología química. Son muy conocidas y muchas veces de probada eficacia, su uso en cosmética ha enriquecido el campo de la investigación dermatológica.

Se han logrado productos muy interesantes gracias a su empleo racional y con un adecuado soporte de información científica. Productos de tratamiento útiles en afecciones dérmicas han sido posibles gracias a su empleo.(15) Pero no podemos caer en la ingenuidad de pensar que absolutamente siempre son seguras y eficaces, sólo por su origen.

Dentro de este grupo se destacan los flavonoides, tradicionalmente usados como flebotróficos, hoy se usan como anti-oxidantes.(16) También han sido un éxito los esteroles y los isoflavonoides vegetales dada su actividad como estrógenos tópicos.(17) Muy conocidos son los sesquiterpenos como el Bisabolol y el Guayazuleno como anti-inflamatorios (18) o los aceites esenciales de mirtáceos como antisépticos.(19) La variedad es muy grande y una lista completa demandaría al menos la creación de una enciclopedia de drogas vegetales.

La investigación científica respecto a los extractos vegetales es cada vez más segura y está cada vez más tecnificada. La identificación de principios activos de origen vegetal y natural es una herramienta de la moderna tecnología farmacéutica que define a una rama de la ciencia, la Farmacognosia. La moderna industria cosmética se apoya cada vez más en la farmacognosia. Es más, muchos de los medicamentos sintéticos de laboratorio han sido descubiertos gracias a la investigación de productos naturales, tal es el caso de la bromhexina por ejemJulio 2008 •

en Medicina

Tribuna Abierta - Cosmecéuticos

plo, un expectorante descubierto a partir de una infusión tradicional de la India que se usaba como tal.(20)

El futuro desarrollo El envejecimiento, la belleza, la fealdad, la buena y mala apariencia, la manifestación externa de la salud y la enfermedad así como la pulcritud y la suciedad, son términos relativos que dependen de la moda y de los usos y costumbres de la sociedad en que vivimos. Pero no son tan relativos, porque muchas de estas cosas son consecuencias de la genética. No conozco ninguna cultura humana que haya hecho de alguna enfermedad algo deseable y glamoroso.

Lo que cambia suele ser el modelo de lo que se considera saludable. A principios del siglo XX, cuando la tuberculosis diezmaba a la humanidad, eran las saludables mujeres gordas un modelo de belleza; hoy en día, con una esperanza de vida limitada principalmente por las afecciones cardiovasculares, el modelo de belleza ha mutado hacia la delgadez extrema.

Un cambio profundo y dramático se ha producido en la Farmacología, cada vez son más los fármacos que tienen al genoma como receptor específico de la droga. Ya no son sólo las proteínas del citoplasma las moléculas "blanco" de los fármacos, también lo son los ácidos nucleicos y las proteínas del núcleo celular.(21) Todos los días aparecen fármacos que son capaces de modificar o corregir la expresión genética de las células.

Hoy sabemos que la naturaleza está lejos de ser perfecta, antes bien evoluciona y se adapta a los cambios de una forma azarosa. Intentamos muchas veces perfeccionar la naturaleza, y nos hemos equivocado muy frecuentemente. Pero ya es una tendencia irreversible la aparición de fármacos que interactúan con los genes(22) y con la síntesis proteica.

El primer fármaco usado en dermatología capaz de modular la respuesta genética ha sido el ácido retinoico.(23) Luego aparecieron los retinoides y la isotretinoína.(24) Pero era tanto lo que modulaban la expresión de los genes que resultaron ser teratogénicos.(25) Con tamaño efecto no deseado jamás pudieron ser considerados cosmecéuticos. Nadie en su sano juicio se huJulio 2008 •

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biera atrevido a autorizar un cosmético con estas drogas, sobre todo teniendo en cuenta lo ocurrido con la talidomida años atrás. Por eso es que no nos sorprende el uso dermatológico que se le da hoy a la talidomida.(26) En los últimos diez años han aparecido los péptidos biomiméticos en la cosmética. Primero eran simuladores de la toxina botulínica, que inhibía la expresión del rostro para impedir la formación de arrugas, a esos se les llamó neuro-péptidos,(27) se llegó a incluir en ese grupo al dimetil aminoetanol (D.M.A.E).(28) Posteriormente aparecen los péptidos capaces de modular la respuesta genética ya sea produciendo colágeno no entrecruzado o inhibiendo la biosíntesis de Colagenasa I o Metaloproteinasa de matriz I, estas enzimas, son las responsables de la flacidez y las arrugas en la piel envejecida, piel que ha dejado de producir la cantidad necesaria de colágeno no entrecruzado.(29) Otros péptidos intervienen en el melanocito modulando la melanogénesis.

También se habla de péptidos capaces de promover la reparación celular ante el daño U.V. y por esa vía serían eficaces fármacos preventivos del melanoma.(30) Cierto es que éstos productos deben llegar a la dermis o la capa basal de la epidermis según el caso, para ello se ha dispuesto de vectores biológicos como los liposomas, las nanoemulsiones, las microcápsulas y otros capaces de hacer llegar el fármaco a su blanco celular.

Además de péptidos hay fármacos de todo tipo, aminoácidos, moléculas orgánicas, enzimas y metabolitos vegetales capaces de modular la respuesta genética. Hay productos que se promocionan como estimulantes de la reparación del genoma alterado por la radiación U.V. Otros afirman reprimir la aparición de células malignas ya codificadas en nuestro propio genoma.

Las drogas que modulan la respuesta genética no deben presentar efectos secundarios ni efectos no deseados en la vía tópica para poder ser usados en productos cosméticos. Tampoco se pueden declarar supuestas actividades terapéuticas sin una prueba científica clara y objetiva de que existen. Muchas veces la actividad se ve dismi-

nuida o anulada por la presencia de sustancias que interfieren con la actividad de la droga.

Recapitulando, para que todos estos productos sean usados con propiedad deben existir: • Pruebas científicas de que dicha actividad es real en la piel del paciente.

• Ausencia de efectos no deseados en las concentraciones de uso y para la aplicación tópica.

• Estudios de compatibilidad con el propio vehículo usado o con otros fármacos que suelen usarse asociados. Se le debe proporcionar al formulador una lista lo más exhaustiva posible de las incompatibilidades de la droga.

Novedades y perspectivas El uso de enzimas reparadoras del ADN ausentes en el organismo humano,(31) las modernas técnicas de investigación genética y la investigación acerca de nuevos antioxidantes parecen ser, en el presente, las novedades destacadas en el campo de la cosmética dermatológica.

El desarrollo y la venta de productos conteniendo fotoliasas que reparan el ADN dañado por la radiación ultravioleta es una de las novedades importantes que hará posible el desarrollo de cosmecéuticos reparadores de gran importancia. Éstas enzimas, están ausentes en los animales superiores, se aíslan a partir de algas marinas de la superficie, pero resultan muy eficientes reparadoras en la piel humana.(32) En el afán de encontrar drogas moduladoras de la respuesta genética, se han desarrollado ingeniosas técnicas de investigación científica. Tal es el caso de las matrices génicas que han hecho posible investigaciones sobre nuevos antiinflamatorios y foto-reparadores.(33) Esto confirma la tendencia actual a buscar nuevas drogas con ácidos nucleicos como receptores o moléculas "blanco".

Es sabido que la esperanza de vida ha venido creciendo durante los últimos dos siglos. Particularmente en los países desarrollados, y en el nuestro también, ha crecido hasta sobrepasar el límite de los 70 años. También es co61

Solana G

nocido que siempre es mayor para las mujeres que para los hombres. Esto ha hecho de la vejez un problema cada vez más inevitable, y de la geriatría una de las especialidades médicas de mayor demanda.

Por esto último es que los productos anti-aging o anti-edad son hoy los de mayor consumo en la cosmética dermatológica. Ya no son las jóvenes el público más importante de la cosmética, muy a menudo vemos publicidad de cosméticos donde hermosas mujeres dicen tener más de 50 años.

Esto ha incrementado la investigación y el desarrollo de productos antiedad.

Dentro de los productos anti-edad son los anti-oxidantes los de primera lí-

nea. Se han investigado en los últimos tiempos dos moléculas que prometen ser los anti-oxidantes de elección en el futuro: la genisteína y la idebenona.

La genisteína es una de las isoflavonas de soja, se la ha usado como estrógeno tópico de origen vegetal. Hoy sabemos que es un potente antioxidante también,(34) es un compuesto que ya se vende puro, cristalizado, o mezclado con otras isoflavonas de soja como se encuentra en la planta.

La idebenona es un análogo sintético de la coenzima Q-10 pero posee la gran ventaja de no auto-oxidarse durante la hipoxia, esto la hace uno de los anti-oxidantes más potentes.

Posee además muchos otros efectos

beneficiosos como la protección al tejido nervioso de los excesos de aminoácidos como el ácido aspártico y el ácido glutámico.(35) El desarrollo de drogas del tipo de los oligo-péptidos, si bien ha dejado de ser una novedad, es una tendencia que tiene el pronóstico de incrementarse de forma explosiva en el futuro inmediato. Esto ha tenido amplia repercusión en la cosmética dermatológica. Prácticamente no existen líneas dermatológicas ni cosméticas, que se precien de ser importantes, que no tengan entre sus productos algún cosmecéutico basado en péptidos. Es extraordinaria la eficiencia, inocuidad y versatilidad de estos productos.

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Julio 2008 •

en Medicina

Declinación androgénica o Andropausia – Análogo fisiológico de la menopausia en el hombre – Dr. Santiago CEDRÉS*. Dr. Carlos ARROYO**

• En el hombre, también la función gonadal declina con la edad. Está actualmente reconocido que tanto la función endócrina como reproductiva del testículo experimenta un descenso con los años.

• A diferencia de la población femenina, en el hombre este cese de funciones es lento y gradual.

Introducción El proceso de envejecimiento es una condición que la literatura e investigación médica han jerarquizado cada vez más este último tiempo; por el aumento de las expectativas de vida, y por la demanda de los pacientes de lograr un rendimiento físico, psicológico y sexual con estándares de calidad cada vez más altos.

Hay diferencias importantes en la comparación de este hecho en el hombre y la mujer. La función gonadal en la mujer declina paulatinamente hasta el momento de la menopausia. Se instala entonces un déficit absoluto de la función endócrina y reproductiva del ovario, que se expresa en la caída del nivel de estrógenos y la ausencia de actividad ovulatoria.

En el hombre, también la función gonadal declina con la edad. Está actualmente reconocido que tanto la función endócrina como reproductiva del testículo experimenta un descenso con los años. A diferencia de la población femenina, en el hombre este cese de funciones es lento y gradual.

Esto ha tomado identidad bajo el nombre de andropausia, LOH (“Late Onset Hypogonadism”), luego se denominó por las siglas en inglés PADAM (Partial Androgen Declination in Aging Male), pero la palabra “parcial” no diferenciaba si hacía referencia a que afectaba sólo Julio 2008 •

en Medicina

* Médico Internista. Prof. Adj. Clínica Médica 2.

Sexólogo Clínico. ** Ex Prof. Adj. Clínica Urológica.

Facultad de Medicina, Montevideo, Uruguay

a algunos hombres, o se trataba de una deficiencia relativa frente a niveles previos de testosterona en etapas de la vida. Es por todo esto que se definió un nuevo término: ADAM (Androgen decline in the aging male) o hipogonadismo asociado al envejecimiento. Se caracteriza por manifestaciones clínicas, sexuales, psicoemocionales y bioquímicas que se presentan con intensidad variable en cada hombre.

Fisiología de la secreción de testosterona Luego de la pubertad masculina, el hipotálamo produce el factor liberador de gonadotrofinas (GnRH), que estimula la producción y liberación hipofisaria de LH (hormona luteinizante) y FSH (hormona foliculoestimulante). Este estímulo no es permanente sino pulsátil (se conoce que la frecuencia es de un pulso de secreción cada 90 minutos). Las gonadotrofinas actúan sobre el testículo: la LH en los compartimientos intersticiales en las células de Leydig para la producción de testosterona y la FSH en los compartimientos tubulares en las células de Sértoli para el proceso espermatogénico. Esto es el eje hipotálamohipófiso-gonadal. La disminución en la actividad de cualquiera de estos niveles (hipotalámico, hipofisario o gonadal), se traduce en una menor producción de testosterona.

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CEDRÉS S, ARROYO C

Síntomas de ADAM

dad de compensar este déficit, que sería por tanto gonadal,(3) hipotalámico hipofisiario.(4)

Generales: - Bochornos similares a aquellos del climaterio femenino - Episodios de sudoración - Insomnio - Nerviosismo

Psicoemocionales: - Síndrome de Irritabilidad Masculina - Disminución de la sensación de bienestar - Pérdida de motivación, ansiedad, enojo, impaciencia - Dificultades con la memoria reciente - Síntomas depresivos, sentimiento de fracaso - Baja autoestima - Aplanamiento afectivo

Osteomusculares: - Disminución de energía física - Disminución de fuerza y masa muscular - Aumento de grasa abdominal y mamaria - Osteoporosis

Prevalencia Hay hombres que no sufren el proceso de declinación androgénica parcial, y otros que sí lo hacen, no contando hasta el momento actual con cifras de prevalencia de la población uruguaya.

Estudios en varones de 50 a 80 años encuentran cifras variables de hipogonadismo, 11,4% en Austria,(5) 19,7% en Seattle y 19,1% en Atlanta.(6) Vermeulen en varones sobre 75 años diagnostica un 30% de hipogonadismo.(7) Al separar los pacientes por tramos de edades, Harman encuentra 20% de hipogonadismo sobre los 60 años, 30% sobre los 70 y 50% sobre los 80 años midiendo testosterona total.(8) Basados en estudios con testosterona libre las cifras de hipogonadismo asociado al envejecimiento son de 30% sobre 60 años y 80% sobre los 80.(9)

Hematológicos: - Eritropenia

Sexológicos: - Disminución del interés o deseo sexual - Reducción de la actividad sexual - Disminución de las erecciones espontáneas - Disfunción eréctil de mantenimiento - Baja calidad del orgasmo - Menor volumen del eyaculado Tabla I

La testosterona a nivel sanguíneo es transportada aproximadamente en un 60% por una globulina (SHBG) cuya unión es poco disociable, un 38% ligada a albúmina fácilmente disociable y un 2% circula en forma libre.

A nivel de anatomía patológica, se demostró en edades avanzadas la presencia de atrofia testicular en los compartimientos tubulares e intersticiales, cuya etiología fue atribuida por autores japoneses a un menor flujo sanguíneo por ateroesclerosis.(1) El aumento de FSH y LH se debe a un menor feedback negativo por disminución de la testosterona por un menor número y funcionalidad Leydigiana.(2) Si la testosterona basal es menor que el valor esperado para la edad, se define el hipogonadismo; si cursa con LH aumentada es un hipogonadismo hipergonadotropo o falla testicular primaria, y si lo hace con LH baja o inapropiadamente normal para el valor de testosterona, se trata de un hipogonadismo hipogonadotropo. En el hombre mayor se plantea que el sector hipotálamo hipofisario perdería la capaci64

Clínica • Repercusiones físicas de la declinación androgénica A nivel general están documentados en estos pacientes episodios de aumento de la calorigénesis, sofocos y calores, junto a irritabilidad e insomnio.(3) A nivel osteomuscular el hipogonadismo crónico se considera una causa de osteoporosis(10) y un factor de riesgo para las fracturas.(11) Datos histomorfométricos de hueso en hombres jóvenes hipogonádicos sugieren que los andrógenos tienen un impacto sobre la formación ósea y la reabsorción. Los hombres jóvenes hipogonádicos tienen una densidad ósea cortical y trabecular menor que los hombres de edad similar eugonádicos.(12) Con respecto a músculos y tejido adiposo, los estudios transversales y longitudinales muestran que en hombres mayores existe un incremento de la grasa corporal central y superior, una disminución en la masa muscular, un incremento en el tejido muscular fibroso y una disminución en el estiramiento muscular asociados con la declinación hormonal.(13, 14) A nivel hematológico está bien documentado el efecto estimulante de la testosterona sobre la hematopoyesis.(15) Se sabe que estimula la secreción renal de eritropoyetina, y está también documentado un efecto directo sobre la célula madre de la médula ósea, produciendo la proliferación de otras líneas celulares.(8, 16) Los hipogonádicos tienen niveles más bajos de glóJulio 2008 •

en Medicina

Declinación androgénica o Andropausia

bulos rojos que los correspondientes a su edad y esto es corregible con el tratamiento hormonal.

• Repercusiones sexológicas En hombres mayores sanos, niveles más altos de testosterona se asocian con mayor actividad y satisfacción sexual. Si bien fue muy controvertido el rol de la testosterona en la función eréctil, hoy se sabe que esta hormona mantiene la actividad de la óxido nítrico-sintetasa, enzima que mantiene en los cuerpos cavernosos los niveles de óxido nítrico, el cual actúa como sustancia relajante del músculo liso para permitir la erección.(17, 18) Cuando se instala este síndrome, el paciente nota la desaparición o descenso en frecuencia de las erecciones espontáneas matinales, la disfunción eréctil de mantenimiento (más que de conciliación), pero fundamentalmente la pérdida de libido (deseo sexual hipoactivo). (19) También presenta orgasmos menos intensos y de menor duración, se alarga el período para una segunda erección luego del coito (período refractario).(20) Todo esto es muchas veces causa de importantes repercusiones en la autoestima, la seguridad y el vínculo de pareja.

• Repercusiones psicoemocionales: “Síndrome de Irritabilidad Masculina” Ya en el 2002 el científico escocés Gerald Lincoln, trabajando en la Unidad de Reproducción Humana del Medical Research Council investigó esta nueva condición. Realizó una investigación por varios años a animales machos midiéndoles el nivel de testosterona y determinó que el mismo disminuía progresivamente, tornándolos más irascibles, sensibles y poco comunicativos en el aspecto sexual, el cual denominó Síndrome de Irritabilidad Masculina.

En el 2004, el psicoterapeuta estadounidense Jed Diamond publicó el libro “El Síndrome de Irritabilidad Masculina”. Anteriormente ya había publicado “Menopausia masculina”, ambos libros tuvieron gran repercusión, exhibiendo una problemática que se veía desde hacía tiempo en la consulta médica de varones de 40 o 50 años. Todos consultaban por falta de energía, poca motivación, disminución del deseo sexual y cambios importantes del humor: más irritabilidad, depresión y más agresividad.

Se puso como ejemplo de este estado de ánimo a uno de los 7 enanitos que acompañaban a Blancanieves, siempre gruñón, malhumorado, Julio 2008 •

en Medicina

Causas testiculares e hipotalámico hipofisiarias 1. Factor testicular: - Disminución de la cantidad de células de Leydig - Disminución de la respuesta de las células de Leydig a la gonadotrofina coriónica - Alteraciones de enzimas de la esteroidogénesis - Alteraciones de la circulación arterial del testículo 2. Factor hipotálamo-hipofisiario: - Pérdida del ritmo circadiano de testosterona - Disminución de frecuencia y amplitud de pulsos de LH - Disminución de la bioactividad de LH - Disminución del umbral hipotálamo hipofisiario a la acción frenadora de los andrógenos.

Fuente: Devoto C. , Aravena C. Facultad de Medicina, Universidad de Chile

Tabla II

irritable, por lo que se asignó el nombre de: “Grumpy man”.

El Dr. R. Petty, Director de la Wellman Clinic de Londres, Inglaterra, destaca que el 50% de los hombres a los 45 años presentan algunos de los síntomas del Síndrome de Irritabilidad, porcentaje que aumenta al avanzar la edad y dice que el tratamiento de sustitución hormonal en poco tiempo va a ser tan popular como los que se aplican en las mujeres.

El Síndrome de Irritabilidad Masculina es un cuadro depresivo con cuatro características distintivas: exagerada sensibilidad, cólera, frusCondiciones clínicas asociadas a alta prevalencia de ADAM - Estrés, Trastornos adaptativos - Sedentarismo - Fármacos que interfieren en producción o metabolismo de la testosterona: glucocorticoides, ketoconazol, opioides, hipnóticos, ansiolíticos.

- Tóxicos: alcoholismo, tabaquismo, drogadicción (marihuana, heroína, cocaína, morfina) - Adelgazamiento asociado al VIH - EPOC moderado o severo - Infertilidad - Osteoporosis - Insuficiencia Renal Crónica - Trastornos Depresivos - Fatiga inexplicada - Cardiópatas - Diabetes mellitus no insulino requiriente - Deficiencia de minerales y vitaminas (Zinc) Fuentes: Bhasin S, et al.J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2000 Laaksonen DE et al. Eur J Endocrinol 2003, 149: 601-608

Tabla III 65

CEDRÉS S, ARROYO C

Test screening ADAM Cuestionario Androgen Deficiency in Aging Male (ADAM) (deficiencia de andrógenos en hombres de edad) fue diseñado por el Dr. J. E. Morley, Saint Louis University School of Medicine, División de Medicina Geriátrica y GREEC, Saint VA Medical Center.

1. ¿Tiene disminución de la libido (deseo sexual)?

2. ¿Tiene falta de energía?

3. ¿Tiene una disminución de la fuerza, resistencia o ambas?

4. ¿Ha perdido talla?

5. ¿Ha notado que ha perdido la alegría de vivir?

6. ¿Está triste, malhumorado, o las dos cosas?

7. ¿Son sus erecciones menos firmes?

8. ¿Ha notado un deterioro en su capacidad para practicar deportes?

9. ¿Se queda dormido después de cenar?

10. ¿Ha habido un deterioro reciente en su desempeño laboral?

Contestar que “SI” a las preguntas 1 ó 7, o a 3 cualquiera de las demás preguntas es altamente sugestivo de PADAM (21).

Figura 1

tración y angustia. Otros síntomas habituales de la depresión del hipogonadismo son los siguientes: hostilidad (con pérdidas del control de la agresividad), rencor (no perdona, pero generalmente luego se arrepiente), ansiedad, enojo, impaciencia, aplanamiento afectivo (disminuyen las demostraciones de los sentiCalculadora web

Figura 2

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mientos), impenetrabilidad (cara de piedra), desesperanza, sentimiento de fracaso, aumenta el consumo de alcohol y tabaco, refugio en la televisión, rabietas, práctica excesiva de deportes o por el contrario decaimiento total, exigencia excesiva en la relación con los miembros de su familia y desconfianza. A todo esto lo acompaña una conducta demandante y desafiante.

• Repercusiones en la pareja Estas circunstancias amargan al que las padece y a quien lo soporta. Muchos hombres perciben estos cambios pero no consiguen entender lo que les ocurre, y terminan creyendo que la culpa es de la pareja, los hijos, del dolor de espalda, o cualquier otra excusa. Su vida doméstica, social y afectiva puede llegar a deteriorarse mucho.

A nivel emocional se cambia la forma de entender la vida, la siente poco placentera y le resulta un clima de pareja, de familia o de vida poco eficaz, en el que no se ha sabido encontrar la tranquilidad o el entendimiento con el otro. Cuando la pareja presenta las alteraciones emocionales propias de la menopausia simultáneamente con el varón, el fracaso en la relación es la regla.

• Causas de la declinación androgénica parcial Estudios realizados en monjes por Vermeulen(10) y posteriormente el estudio epidemiológico de Rancho Bernardo(11) demostraron que la edad era el factor determinante en la disminución progresiva de la testosterona.

La variabilidad en las concentraciones de testosterona en el anciano está determinada por muchas causas descritas, algunas sin posibilidad de ser evitadas. Se describen factores testiculares e hipotálamo hipofisarios, (Tabla II) junto con determinados hábitos de vida y condiciones comórbidas (Tabla III).

El cuestionario Androgen Deficiency in Aging Male (ADAM) (deficiencia de andrógenos en hombres de edad) fue diseñado por el Dr. J. E. Morley, Saint Louis University School of Medicine, División de Medicina Geriátrica y GREEC, Saint VA Medical Center para tratar de medir objetivamente los síntomas y relacionarlos con los niveles de andrógenos (Figura 1). Se comprobó en hombres entre 40 y 62 años, correlación entre síntomas y niveles de testosterona libre y biodisponible.(21) Julio 2008 •

en Medicina

Declinación androgénica o Andropausia

En nuestra práctica clínica diaria conocer las manifestaciones de la citada entidad permitirá proponer un tratamiento adecuado durante el envejecimiento con el objetivo de lograr una mejor calidad de vida de nuestros pacientes.

Diagnóstico bioquímico El acto de realizar una medición de testosterona total no nos informa sobre la testosterona biológicamente activa, que es la que se encuentra disponible para actuar sobre el efector. La testosterona biodisponible o biológicamente activa está formada por la testosterona libre más la ligada a la albúmina. Con la edad aumenta la SHBG y disminuye la testosterona libre y por lo tanto la actividad biológica o acción de la testosterona en los efectores.(2, 10) Para realizar un correcto diagnóstico de hipogonadismo asociado al envejecimiento, es preciso dosificar testosterona total, libre, y calcular la biodisponible.

Con la dosificación de gonadotrofinas es que podemos clasificar, y así acercarnos a la etiología del cuadro clínico, en hiper o hipo gonadotropo.

En 1997, se formó en Gran Bretaña una nueva sociedad, para el estudio y tratamiento del hombre con envejecimiento, llamada ISSAM (Internacional Society for the Study of the Aging Male). El fin es promover la investigación y el estudio de las enfermedades por el envejecimiento, y estimula a la población médica a hacer abordajes multidisciplinarios sobre estas enfermedades, para promover el concepto de “envejecimiento saludable”. En la página web: www.issam.ch, hay una calculadora de testosterona libre y bio disponible (Figura 2).

Al mismo tiempo es fundamental asistir a los dos miembros de la pareja, para realizar enfoque terapéutico tendiente a sanar el vínculo, renovar el compromiso, abrir la puerta al reenamoramiento y aportar técnicas de enriquecimiento sexual para la pareja rutinaria.

Los primeros mitos y falsas creencias a aclarar previo al comienzo del tratamiento, son los efectos del mismo sobre la salud prostática.

• Sustitución androgénica y próstata Son dos los aspectos a considerar: la presencia previa o aparición intratratamiento de uropatía obstructiva baja (UOB) asociada a hiperplasia prostática benigna (HPB); y la relación entre el tratamiento y el desarrollo de cáncer de próstata.

En el grupo etario que nos ocupa, la UOB es de alta incidencia y debe ser evaluada y eventualmente tratada previo al inicio del tratamiento sustitutivo, frente a la posibilidad de verse agravada por el mismo.

En cuanto al desarrollo de cáncer de próstata, no hay evidencia significativa de un aumento de su incidencia en la población tratada siendo de primordial importancia su pesquiza pre tratamiento con tacto rectal y dosificación de PSA. El ingreso a terapia sustitutiva no constituye per se indicación para realización de biopsia prostática.

COMFAR GEROPOTEN LIBRE

Tratamiento La sustitución hormonal en hombres que tienen bajos niveles de andrógenos produce bienestar general, aumenta la fuerza y masa muscular, restablece la masa ósea y mejora la función sexual.(5, 6, 7) Quienes reciban el tratamiento de reemplazo deben realizar controles médicos periódicos para detectar posibles efectos adversos, como el aumento del hematocrito, los cambios en el perfil lipídico o el crecimiento prostático anormal. Es de elección realizarlo mediante equipo interdisciplinario, donde deben integrarse las diferentes especialidades: urología, endocrinología, medicina interna, sexología médica, hematología y psiquiatría. La terapia médico sexológica ocupa un lugar fundamental, para la evaluación y tratamiento mediante enfoques terapéuticos focalizados de las disfunciones sexuales detectadas, que en la mayoría de los casos, es lo que lleva al paciente a la demanda de sustitución hormonal.

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en Medicina

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CEDRÉS S, ARROYO C

Es de destacar que las líneas de trabajo más recientes no incluyen a la neoplasia intraepitelial prostática (PIN) como contraindicación absoluta para el tratamiento; y que incluso se está realizando ya en ciertas condiciones, tratamiento sustitutivo post prostatectomía radical, con buenos resultados (si bien se trata por el momento, de estudios de bajo nivel de evidencia).

• Beneficios de la sustitución androgénica 1- Sobre la composición corporal En varios estudios se ha demostrado que este tratamiento consistentemente aumenta la masa muscular y disminuye la grasa corporal (sobre todo el perímetro abdominal). La masa corporal total se mantiene incambiada. Los efectos sobre la fuerza muscular, son variables, dependiendo de cada estudio.(23) 2- En pacientes cardiópatas Se ha comprobado que mejoran los síntomas de angina, reduce la isquemia cardíaca inducida por el ejercicio, mejora la capacidad y tolerancia al ejercicio en insuficiencia cardíaca moderada a severa.(24, 26) Tanto la deficiencia como el exceso androgénico se relacionan con alteraciones desfa-

vorables del lipidograma e incremento en el riesgo cardiovascular. Mantener una normalidad en las concentraciones de andrógenos promueve estabilidad del metabolismo lipídico.(24) 3- Sobre la densidad mineral ósea Se ha comprobado que disminuye la resorción, aumenta la formación ósea y mejora la densidad mineral en cadera y columna. Los efectos son mayores a menores niveles de testosterona previos.(27) 4- Sobre la función cognitiva y el humor Los efectos son variados, reportándose aumento de la sensación de bienestar, mejoría en los parámetros de depresión y alguna mejora en memoria visual en hombres con hipogonadismo sin otra comorbilidad.(28) 5- Sobre el funcionamiento sexual Restaura la libido y mejora el funcionamiento sexual general, con aumentos de score en test de deseo sexual, mejoría en la performance y motivación sexual,(29) aumenta el número de erecciones matinales espontáneas(30) y gran aumento en frecuencia de las relaciones sexuales.(31) La testosterona reestablece la capacidad de relajación de los cuerpos cavernosos peneanos y controla la expresión de la

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Julio 2008 •

en Medicina

Declinación androgénica o Andropausia

PDE-5 a dicho nivel, por lo que con el tratamiento el paciente evidencia mejoría en la respuesta a los inhibidores de la PDE-5 (Sildenafil).(32)

Necesidad de realizar tratamiento El no realizar tratamiento de sustitución hormonal siendo el paciente hipogonadal, aumenta los riesgos de fracturas por osteoporosis, enfermedad cardiovascular, diabetes, reduce la calidad de vida por menor sensación de bienestar, depresión, menor fuerza muscular y fundamentalmente por alta prevalencia de disfunciones sexuales y peoría en la performance sexual en general.

Conclusiones

Riesgos del tratamiento Efectos Adversos

Comentarios (33-38)

Lipidograma

No hay efectos consistentes sobre las consecuencias en el metabolismo lipídico.

Próstata

No hay evidencia clara de que aumente el riesgo de HPB o cáncer de próstata, se necesita monitoreo a largo plazo para sacar conclusiones.

Policitemia

Aumenta el riesgo en bajo grado, depende de la forma de administración, de la dosis y la edad del paciente.

Apneas del sueño

Infrecuente, potencia condiciones preexistentes.

Hepatotoxicidad

Sólo asociados con los andrógenos 17-alkylated, no disponibles en Sud América ni Europa.

Otros

Ginecomastia, acné, cambios testiculares.

Tabla IV

La deficiencia androgénica, entidad de presentación insidiosa y alta prevalencia constituye un importante desafío diagnóstico. Tiene importantes consecuencias orgánicas y sexuales que han sido enumeradas.

El tratamiento de sustitución ha demostrado grandes efectos sobre diferentes órganos y sistemas pero fundamentalmente, mejora la calidad de vida de nuestros pacientes. Los benefi-

cios del mismo predominan notoriamente frente a los riesgos, lo que lo ha hecho una terapia de vanguardia y gran popularidad en muchos centros del mundo.

Es fundamental tener claro los requisitos de inclusión, realizar un abordaje interdisciplinario y controlar y monitorizar los elementos adversos.

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Adenocarcinoma ductal de páncreas – Reporte de caso – Segunda Cátedra de Clínica Quirúrgica. Facultad de Ciencias Médicas.

Universidad Nacional de Asunción, Paraguay.

Dr. Gustavo MACHAINI, Dr. Daniel VANUNOII, Dr. Domingo PIZURNOIII, Dres. José CANESE, Jorge ALFONSO, Miguel ACUÑA, José ZENTENO, Gerardo RODRIGUEZIV, Alfredo LEE y Agustín RODRIGUEZV I

Profesor Asistente, Jefe de Departamento II Auxiliar de la Enseñanza, Instructor de Cirugía III Profesor Asistente IV Residentes de Cirugía V Estudiantes colaboradores

El adenocarcinoma ductal de páncreas representa un desafío en su manejo diagnóstico y terapéutico.

Debido a sus síntomas tardíos sólo 10%-15% de los pacientes presentan tumor resecable, el resto 85%-90% de los pacientes presentan tumor local muy avanzado, no resecable o metástasis a distancia.

Su tratamiento requiere cirugía agresiva, la exéresis tumoral curativa conlleva un buen pronóstico a largo plazo.

Resumen. Presentamos el caso de un paciente de 44 años, que consulta por pancreatitis aguda biliar e ictericia obstructiva biliar en quién se comprobó por imagenología una tumoración en cabeza de páncreas. Se realizó una laparotomía constatándose un tumor en cabeza de páncreas, resecable, sin metástasis demostrables, realizándose una duodeno-pancreatectomía cefálica con reconstrucción pancreatoyeyunal termino-terminal. El paciente tuvo buena evolución en el postoperatorio sin morbi-mortalidad operatoria, siendo dado de alta con buena evolución. La histología informó adenocarcinoma ductal del páncreas, con margen quirúrgico distal de difícil valoración histológica, sin descartar infiltración, y ganglios linfáticos negativos. Se propuso reintervención para completar pancreatectomía extendida radical, que el paciente no acepta. No se realizó tratamiento adyuvante. Actualmente, a los tres años de seguimiento el paciente esta vivo y sin complicaciones demostrables.

Palabras Claves. Adenocarcinoma de páncreas. Adenocarcinoma papilar intraductal mucinoso de páncreas. Carcinoma pancreático y cirugía.

Introducción La neoplasia intraductal papilar mucinosa del páncreas (NIPM) es una entidad bien definida con posibilidades de malignizar.

De acuerdo a su arquitectura y grado de atipía celular se divide en tres grupos: • NIPM adenoma, • NIPM borderline, • carcinoma papilar mucinoso intraductal.

Se trata de tumores intraepiteliales productores de moco que se originan en el ducto pancreático principal y/o en sus ramas mayores. Son de crecimiento lento y originan metástasis a distancia tardías.(1 - 5) 70

Estos tumores se dan con mayor frecuencia en hombres (60:40), con una media de edad de 60-65 años.

Las pruebas de imágenes son de gran utilidad para el diagnóstico ya que se presentan como lesiones quísticas que muestran comunicación con el conducto pancreático.

Debido a que el factor pronóstico más importante es la presencia de infiltración, se requiere un amplio muestreo de la lesión para su correcto diagnóstico.

Ultimamente se ha propuesto una nueva subclasificación de los NIPM(6 -10) en cuatro tipos, dependiendo de su morfología y patrón de expresión de mucinas: • tipo intestinal: MUC1 -/MUC2+/CDX2+ • tipo pancreatobiliar: MUC1+/MUC2-/CDX2Julio 2008 •

en Medicina

Cáncer de páncreas

• tipo gástrico-foveolar: MUC1-/MUC2• tipo oncocítico: MUC1+/MUC2+ Las características clínico patológicas de estos tumores, que comprenden el 1% de los tumores de páncreas(1, 2, 3) han sido reportadas y estudiadas en la última década.

Se caracterizan por ser tumores de crecimiento lento y bajo grado de malignidad, lo cual dificulta su diagnóstico temprano por su sintomatología vaga.

El tratamiento de elección es la resección quirúrgica , pancreatectomía parcial o total. La recidiva postresección ha sido reportada.(4, 5) Reportamos un caso de NIPM que se presentó a nuestro servicio y su control después de 3 años de la cirugía.

Pieza de resección quirúrgica.

Duodenopancreatectomía cefálica y colecistectomía.

Presentación del caso Reportamos un paciente masculino, de 44 años de edad, con 160 kilogramos de peso que consultó por un cuadro de pancreatitis aguda, acompañado de ictericia obstructiva biliar de un mes de evolución, con enzimas pancreáticas aumentadas.

Se registró por imágenes -Ecografía y tomografía abdominal- una tumoración en cabeza del páncreas.

Se realizó una laparotomía mediana supra-infraumbilical laboriosa, constatándose un tumor en cabeza del páncreas, resecable, sin metástasis demostrable realizándose una duodeno-pancreatectomía cefálica (Operación de Whipple tipo Child) con reconstrucción pancreato-yeyunal termino-terminal sin tutor.

El paciente tuvo buena evolución en el post operatorio y no hubo morbi-mortalidad operatoria. Fue dado de alta con buena evolución.

La histología informó carcinoma papilar mucinoso intraductal del páncreas no invasivo (4 cm), ganglios linfáticos peripancreáticos en número de 21, sin evidencia de tumor. Los márgenes quirúrgicos distales fueron de difícil valoración histológica, sin descartarse infiltración.

Se le propuso al paciente, reintervención para completar pancreatectomía extendida radical, no aceptando el paciente una nueva cirugía. No se realizó tratamiento adyuvante.

Actualmente, a los tres años de seguimiento, el paciente esta vivo y sin complicaciones demostrables por imágenes.

Figura 1

métodos de imágenes tales como tomografía axial computarizada de abdomen, resonancia magnética, ecografía endoscópica y la colangiopancreatografía endoscópica retrógrada son los más útiles y a su vez son los que deciden la estrategia terapéutica a la que va ser sometido el paciente.(7) La subclasificación histológica de los NIPM parece tener importancia clínica y pronóstica, ya que los Histología que muestra el adenocarcinoma papilar mucinoso intraductal

Discusión En el diagnóstico de los NIPM la clínica es muy vaga. Estudios de Azar et al,(1) demuestran que la pancreatitis aguda es la forma más común, en un 56% de los casos.

Nuestro paciente presentó un cuadro de pancreatitis aguda biliar, que hizo posible llegar incidentalmente al diagnóstico de tumoración pancreática. Los Julio 2008 •

en Medicina

Figura 2

71

MACHAIN G, VANUNO D, PIZURNO D y col.

Histología del adenocarcinoma papilar mucinoso intraductal del páncreas

Figura 3

de tipo pancreatobiliar han mostrado peores índices de supervivencia que los de tipo coloide.(6) De la misma forma también hay trabajos publicados que revelan un mejor pronóstico para los tumores que crecen a partir de ramas del conducto pancreático en contraposición a los que crecen en el ducto principal.(6, 7) El tratamiento y la estrategia operatoria a ser utilizada, está orientada a eliminar lesiones premalignas, mejorar síntomas de obstrucción ductal y en pacientes con lesiones malignas, realizar una resección potencialmente curativa. (7 - 10) Suele tomarse una conducta agresiva, ya que la mortalidad de la resección pancreática es baja en centros especializados (< 2% en Whipple, <1% en pancreatectomías distales) y por la implicancia del diagnóstico de NIPM. Aproximadamente 35-45% de los pacientes presentan carcinoma invasor en el momento de la operación.(2, 8, 9, 10) Hasta ahora el diagnóstico preoperatorio correcto distinguiendo carcinoma invasor de NIPM, no es

posible. La histología es confirmatoria del proceso maligno.

Actualmente existe acuerdo sobre cuales procedimientos son mejores. Estudios realizados en la Clínica Mayo demuestran que en los NIPM invasivos la recurrencia post-pancreatectomía parcial era similar a aquellos sometidos a pancreatectomía total, sugiriendo este trabajo que no hay un beneficio oncológico al realizar una pancreatectomía total. La recidiva en dicha clínica en un NIPM benigno después de una pancreatectomía parcial ha sido muy baja (13%) con un promedio de seguimiento de 37 meses, mientras que los pacientes con el mismo tipo histológico y pancreatectomía total no presentaron recidivas después de 32 meses. En un estudio sobre la calidad de vida de los pacientes después de sufrir una pancreatectomía total, los efectos a largo plazo no son despreciables.(10) Estos tumores, sin importar que sean de crecimiento lento, obviamente tienen potencial de malignizar y un pobre pronóstico cuando se vuelven invasivos.

El diagnóstico temprano y la cirugía radical constituyen el secreto para el tratamiento.(7) El plan de trabajo realizado a nuestro paciente no difiere a los mencionados arriba. La pancreatectomía parcial tanto como total, presenta una recidiva similar en este tipo histológico. Nuestro paciente después de 36 meses de evolución sigue vivo, no es posible demostrar por imágenes una recidiva y la calidad de vida mejoró notablemente.

Conclusiones Presentamos un caso de adenocarcinoma papilar intraductal mucinoso no invasivo. Este tumor es infrecuente y su diagnóstico se realiza generalmente en el intraoperatorio y por histología.

En NIMP sean adenomas o carcinomas invasivos, se recomienda una pancreatectomía parcial ya que la tasa de recidiva entre una pancreatectomía parcial y total son similares, pero la calidad de vida del paciente con una pancreatectomía parcial es superior al que sufre una pancreatectomía total.

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Julio 2008 •

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COOMECIPAR INSTITUCIONAL PROFESIONAL IMPAR LIBRE

Fiebre amarilla Prof. Dr. Adolfo GALEANO JIMENEZ Infectólogo. Asesor de la Comisión de Contingencia del manejo del Dengue.

Prof. de Farmacología. Facultad de Medicina de Asunción.

Director del Hospital de Clínicas de Paraguay.

La fiebre amarilla es una enfermedad infecciosa viral que origina un cuadro icterohemorrágico grave y característico. Constituye una zoonosis endémica entre los monos en varias regiones de África y América Latina y puede ser transmitida al hombre por picadura de mosquitos.

Es vectorizada por el mosquito Aedes aegypti (también transmisor del Dengue) y recientemente se han registrado casos de la enfermedad en Paraguay.

El cuadro clínico de la fiebre amarilla Básicamente el paciente puede presentar 3 periodos: infección (equivalente al periodo de incubación clásico de las enfermedades infecciosas en general), remisión e intoxicación.

En la primera fase o período de infección, se observan inicialmente en las primeras horas signos y síntomas inespecíficos tales como escalofríos, fiebre, artromialgias, cefalea, dorsalgia, postración, náuseas y vómitos, es deSituación resumida de los casos de fiebre amarilla en Paraguay. Hasta el 24 de marzo de 2008 ingresaron al sistema de vigilancia de Fiebre Amarilla (FA) un total de 61 pacientes, de los cuales fueron confirmados 26, descartados 25 y siguen en estudio como sospechosos 10 pacientes.

Gráfico 1 74

cir un cuadro viral agudo inespecífico. El pulso es lento, no acorde con la fiebre que presenta el paciente, lo que es conocido como el signo de Faget. Puede haber ictericia moderada con ligera elevación de las transaminasas, neutropenia inicial que se intensifica en los días siguientes hasta el 5º día con albuminuria variable. Estamos en el periodo de incubación o infección.

Luego aparece un período de remisión, con mejoría relativa de pocas horas a 48 horas y que puede tener una doble vertiente, una buena que culmina con defervescencia del cuadro en 2 a 4 semanas (difícil de diagnosticar por la falta de ictericia), y otra una evolución maligna, “traidora”, llamada período de intoxicación que ocurre en un 15 a 25% de los casos, en el que el paciente desmejora sensiblemente, presentándose ictericia, dolor abdominal y epigástrico, manifestaciones hemorrágicas tales como epistaxis, gingivorragia, hematemesis (el famoso “vómito negro”), melena , oliguria, anuria y falla renal prolongada que requiere de hemodiálisis para su lenta reversión.

En las pruebas de laboratorio las transaminasas se presentan muy elevadas, hay hiperazoemia, plaquetopenia, neutropenia y anemia posthemorrágica. Es una fase muy grave que conlleva una letalidad de más del 50% a veces.

En la fase final el paciente presenta hipotensión, agitación sicomotora, estupor, coma, Julio 2008 •

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Fiebre amarilla en Paraguay

convulsiones y muerte, que generalmente ocurre entre el 7º y 10 º día posteriores al inicio de los síntomas.

La fiebre amarilla selvática Se habla de fiebre amarilla selvática frente a cuadros que tienen origen en picaduras de mosquitos en el ámbito selvático, aunque los pacientes tengan una residencia urbana.

Comienza con la circulación del virus de la fiebre amarilla (llamada enzootia) entre monos y tal vez marsupiales (zarigueyas). Los mosquitos incrimados son del género Haemo-

gogus y tal vez Sabethes, típicas de las selvas americanas.

El área que contiene circulación viral se denomina área enzoótica, debiendo poseer características ecológicas aptas para mantener la cadena de transmisión.

El paciente adquiere la enfermedad al internarse en la selva por razones laborales o cacería furtiva.

La fiebre amarilla urbana El ciclo urbano se caracteriza por circulación del virus entre humanos susceptibles a través

Editorial

La Fiebre Amarilla en Paraguay El planeta tierra está en acelerado proceso de cambio climático. Siglos de relativa estabilidad ecológica se encuentran alterados por súbitas explosiones de ira geológicas en donde el hombre es un factor fundamental como actor de los cambios experimentados.

El planeta es sacudido por la polución ambiental, el aumento de la población humana, la necesidad de alimentos, el aumento de la producción de insumos agrícolas con la consiguiente demanda aumentada de espacios de cultivos horizontales al costo de arrasar áreas agrestes que contienen una macro y micro fauna, que interactúa recíprocamente con el factor humano.

Prof. Dr. Adolfo Humberto Galeano Jiménez

Este factor humano no ha podido aún asumir su rol modificador y depredador. La falta de políticas comunicacionales sobre el impacto de la desertización, sin las más mínimas medidas de protección personal, sin inmunización, ignorante en la mayoría de las circunstancias de su papel, se ha empeñado en seguir ilimitadamente su función conquistadora del ambiente circundante, para extraerle sus productos a un costo cada vez más elevado.

Uno de estos costos es el de impregnarse y absorber las enfermedades tropicales que se hallan en las selvas americanas: paludismo, leishmaniosis, dengue, fiebre amarilla entre otros, las que se entrelazan en economías paupérrimas y programas sanitarios escuálidos poco preventivos.

En Paraguay hablar del cambio climático global es, para muchos, una leyenda urbana.

Para otros algo que ocurre en tierras lejanas pero no en Paraguay que, como país mediterráneo poco o nada le afectaría el deshielo de los casquetes polares o el aumento del nivel de los mares. Pero la persistente deforestación salvaje en la búsqueda de campos abiertos para el cultivo de las oleaginosas de moda y sin la debida compensación ecológica, la penetración humana a las zonas boscosas para la obtención de insumos alimentarios exóticos tales como animales silvestres, panales de miel apícola, etc., los ha expuesto crónicamente a los diversos accidentes o eventos que a veces eclosionan con un silencio epidemiológico engañoso y que culminan en brotes muy ostentosos como lo es la actual epidemia de fiebre amarilla.

En Paraguay hasta la fecha de redacción del presente trabajo en Marzo de 2008, se ha aceptado la existencia de 61 casos sospechosos, 26 casos confirmados, 25 descartados y 15 casos internados con 8 casos fallecidos. Se verificaron focos en las ciudades de Santaní y Lima del Departamento norteño de San Pedro, Barrio Laurelty de la ciudad de San Lorenzo a 12 km de Asunción colindante con la Gran Asunción. Se inmunizó a 1:800.000 personas de una meta de aproximadamente 4 millones de personas con vacunas obtenidas de Brasil, Argentina, Francia, Venezuela entre otros, algunas por donación y otras adquiridas con fondos rotatorios del MERCOSUR, a través de la OPS. Prof. Dr. Adolfo Galeano Jiménez

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GALEANO JIMÉNEZ AH

de mosquitos del género Aedes aegypti. En este caso, todo el ciclo acontece entre humanos. Un humano adquiere, inicialmente en la selva, fiebre amarilla selvática y luego la introduce en áreas urbanas. A partir de ahí la alta infestación de mosquitos y la presencia de humanos susceptibles -por falta de inmunización específica contra la fiebre amarilla o ausencia de infección anterior-, crea el ciclo de transmisión.

¿Cómo se hace el diagnóstico de la fiebre amarilla?

A través de la sospecha clínica: - paciente con síndrome febril ictero-hemorrágico - que procede de área enzoótica o - que posee nexo epidemiológico confirmado en la paraclínica, - con hallazgos específicos en pruebas de laboratorio.

• ¿Cómo se confirma un cuadro de fiebre amarilla?

Con el hallazgo de los siguientes elementos en pruebas de laboratorio: • Aislamiento del virus de la fiebre amarilla, • Reacción en cadena de polimerasa positiva, • IgM específica para fiebre amarilla positiva para secuencias del virus en muestras de tejidos o sangre, • Niveles de IgG aumentados cuatro veces en 2 muestras extraídas al principio de la infección y a las 4 semanas de la primera (sueros de fase aguda y de convalecencia) por inhibición de la hemoaglutinación, fijación de complemento o neutralización, • Lesiones histopatológicas compatibles con fiebre amarilla o detección de antígenos virales en tomas biópsicas o anatomopatológicas.

¿Cuál es el tratamiento de un cuadro de fiebre amarilla?

El tratamiento es totalmente sintomático. No existe tratamiento específico para la fiebre amarilla.

Los pasos a seguir son: 1- Hidratación adecuada con control estricto de electrolitos.

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2- Cobertura con mosquiteros sobretodo los 5 primeros días de la enfermedad.

3- Control de diuresis estricta ante la posibilidad de desarrollar insuficiencia renal.

4- Control de la evolución de la ictericia y funcionalidad hepática.

5- Control de sangrados en cuanto a volumen y aparición de nuevos sitios.

6- Ingreso a unidad de terapia intensiva en caso de shock.

7- Diuréticos e inotrópicos según evolución.

8- Transfusión de sangre total o plaquetas según necesidad.

9- Cobertura antibiótica en caso de infección pulmonar sobreagregada.

10- Intubación e inducción al sueño terapéutico por trastornos del sensorio.

11- Hemodiálisis en casos de insuficiencia renal.

12- Monitoreo radiológico, ecocardiográfico o tomográfico, pesquisando hemorragias ocultas.

13- Equipo quirúrgico expectante para casos de complicaciones.

14- Control laboratorial estricto.

15- Atención ante posibles crisis de hipoglicemia.

16- Ante eventuales casos de edema cerebral o convulsiones, manitol y anticonvulsivantes.

17- Sonda nasogástrica y vesical.

18- Oxigenoterapia.

¿Cuáles son las complicaciones?

Las posibles complicaciones son las siguientes: • Insuficiencia renal progresiva por necrosis tubular aguda.

• Insuficiencia hepática progresiva.

• Infecciones sobreagregadas, sobretodo pulmonares.

• Hemorragias masivas con compromiso visceral o en cavidad abdominal. ¿Cuándo se habla de epidemia de fiebre amarilla?

Con la comprobación de un solo caso en una región o zona donde en más de 50 años no se reportaba casos, estamos frente a un brote epidémico, porque enciende la chispa fulgurante que puede diseminarse a la comunidad a través de los diversos componentes como el núcleo familiar, vecindario, asentamiento, coloJulio 2008 •

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Fiebre amarilla en Paraguay

nia, retiro, pueblo, ciudad, departamento, país en donde se encuentra inserto el paciente.

• ¿Cuándo se habla de caso sospechoso?

Cuando existen casos de pacientes febriles ictéricos y hemorrágicos en una región donde se presume alta infestación de mosquitos potencialmente transmisores y primates autóctonos con cierta mortalidad inexplicable y que presumiblemente pueden estar afectados de fiebre amarilla selvática, hasta demostrar lo contrario.

¿Cómo se evita la fiebre amarilla?

Con la aplicación de la vacuna contra la fiebre amarilla 10 días antes del eventual contacto con el virus, sea por ingreso profesional o turístico en área de enzootia o por proximidad de un área de brote epidémico con alta infestación de mosquitos.

La vacuna se aplica por vía subcutánea o intramuscular, protege por 10 años o tal vez por toda la vida. Es muy efectiva y aparentemente segura, aunque no exenta de reacciones posvacunales, como cualquier otra vacuna, por lo que se indica desde el 1er año de vida (no antes) hasta los 60 años. Luego de esta edad debería ser evaluado el factor riesgo/beneficio por las reacciones adversas probables.

• ¿Cuáles son las reacciones de la vacuna de fiebre amarilla?

Hay reacciones leves y graves.

Las reacciones leves son inmediatas como dolor en el sitio de la inyección y tal vez fiebre.

Situación resumida de los casos de ESAVI (eventos supuestamente atribuidos a vacunas e inmunizaciones) por vacuna anti- amarílica en Paraguay. Las dosis de vacuna antiamarílica aplicadas hasta el 24 de marzo en todo el país ascendían a 1.640.185. Población asignada: 4.000.000 (70% de la población del país).

Casos notificados y analizados al 24-03-08.

Clasificación Leve Moderado

Número de casos 159

% 74.7

13

6.2

6

2.9

27

12.3

Descartados

8

3.9

Fallecidos

0

0

213

100

Grave En investigación

Total Fuente: PAI

Tabla 1

Entre los 5 y 7 días de aplicada la vacuna suele aparecer en un alto porcentaje de pacientes un cuadro febril con cefalea, malestar general, mialgias, odinofagia que se resuelve con antipiréticos y reposo en 2 días en promedio y sin secuelas o complicaciones posteriores.

Las reacciones graves incluyen encefalitis con polineuritis desmielinizante, aparentemente más frecuente en niños, pero la experiencia nuestra en Paraguay muestra casos de adultos. El síndrome viscerotrópico, que no es otra cosa que la infección lisa y llana de fiebre amarilla provocada por la vacuna, se observa supuestamente en mayores de 60 años.

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en Medicina

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13. Boletín Epidemiológico Semanal MSPBS nº 10 Año: 6

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KIMBERLY CLARK PUBLINOTA LIBRE PAR

KIMBERLY CLARK AVISO LIBRE IMPAR ENFRENTADAS

MEDICINA DEL NUEVO MILENIO INSTITUCIONAL LIBRE

ONTARGET

Ahora bien ¿por qué se eligieron los antagonistas de angiotensina II y por qué telmisartán?

entrega de resultados, ya que debemos aclarar que el estudio consta de dos partes.

Antagonistas de angiotensina II fundamentalmente porque sabemos que el bloqueo del sistema renina-angiotensina realizado a nivel de la enzima de conversión tiene un 30% de pacientes que presentan efectos colaterales lo que hace que no permita la continuidad del tratamiento, dentro de esos efectos adversos están: tos y edema angioneurótico.

El estudio forma parte de un programa que se llama ONTARGET TRANSCEND. ONTARGET es la comparación cabeza a cabeza del Telmisartán con el Ramipril y también la combinación de ambos. El estudio TRANSCEND tiene mayor similitud con el diseño de HOPE, ya que compara a Telmisartán con placebo.

Por tanto para dar una conclusión definitiva debemos esperar a tener todos los resultados, lo que va a suceder en setiembre de este año.

¿Por qué Telmisartán? Tiene una característica farmacológica importante, es una droga de largo plazo de efecto, tiene un volumen de distribución farmacológico muy amplio, es decir tiene propiedades farmacológicas que la hacen una droga con buen potencial.

El telmisartán es un fármaco antihipertensivo, de la familia de los sartanes, o sea un antagonista del receptor At1 de la angiotensina, que tiene como características propias: 1. vida media plasmática larga, de 24 hs, la más larga de su clase, que le permite ser administrado una vez al día, y entre otras ventajas cubrir el peligroso ascenso matinal de la presión, 2. mínimos efectos adversos, 3. gran liposolubilidad, con buena penetración en el Sistema Nervioso Central, con efectos preventivos del accidente cerebro-vascular, 4. buena penetración al núcleo celular y poder agonista PPAR gamma, con ventajas metabólicas sobre todo del metabolismo glucídico, 5. sin interacción con alimentos, 6. sin interacciones peligrosas con otras drogas, 7. poder antihipertrófico cardíaco y vascular, 8. mejora la disfunción endotelial, 9. nefroprotección probada.

También debemos decir que ONTARGET tiene 5 subestudios: estudio neuro-cognitivo, estudios en demencia y trastornos neurocognitivos, estudios con resonancia magnética nuclear cardíaca, estudio de arterias en lo que hace a elasticidad arterial, monitoreo ambulatorio de la presión arterial donde intervienen 1000 pacientes (nosotros somos coordinadores de ese estudio), farmacoeconomía, y en la rama TRANSCEND tiene toda la parte de tolerancia a la glucosa.

El número de pacientes fue de 23.400 para ONTARGET y 6000 para el TRANSCEND.

Dados estos efectos protectores, y su gran potencia antihipertensiva, se pensó en testearlo ya no para hipertensión arterial sino para prevención cardiovascular en pacientes de alto riesgo, en el estudio ONTARGET. En este estudio se comparó con una de las pocas drogas ya comprobadas, que es el IECA Ramipril. Telmisartán es el primer sartán que se testea para prevención CV. Si bien el diseño del estudio fue siguiendo las pautas del estudio HOPE, hay que hacer una salvedad, y es que estamos ante una primera Julio 2008 •

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Se trata de un estudio multicéntrico, intervinieron 40 centros y en la Argentina hubo 26 centros con 1600 pacientes involucrados. Los pacientes seleccionados fueron aquellos con edades iguales o mayores a 55 años que han tenido una de las siguientes características de enfermedad cardiovascular: pacientes coronarios con o sin IAM, enfermedad vascular periférica arteriosclerótica, accidente cerebrovascular, diabetes (un 30% de pacientes diabéticos), o diabetes de alto riesgo, sería diabetes más microalbuminuria o alguna complicación, o insuficiencia cardíaca pero no como una disfunción ventricular, sino el antecedente, es decir con función ventricular conservada.

En cuanto a los resultados, podemos decir que Telmisartán es igual de efectivo que Ramipril a la hora de prevenir eventos cardiovasculares, es decir, se obtuvo el mismo resultado que obtuvo Ramipril con HOPE. No hubo ninguna diferencia en el número de eventos, o sea como reducción de la enfermedad, de la progresión de la enfermedad en el mismo nivel de confianza que obtuvo el estudio HOPE. Pero desde el punto de vista de la tolerancia significativamente fue mejor tolerado el Telmisartán.

Los pacientes presentaron mínima tos, menor cantidad de edema angioneurótico, por el otro lado hubo más episodios de hipotensión con Telmisartán, o sea que esto indicaría que de alguna manera sería más potente en reducir la presión arterial por lo cual hubo algunos episodios de hipotensión pero sin síncope. Esa es una primera conclusión de la comparación.

Mientras tanto, con la combinación, pese a lo que uno esperaba por lo racional, no hubo beneficios.

Es decir que desde el punto de vista de la efectividad, la combinación telmisartán con ramipril no fue superior a ramipril solo, tuvo el mismo comportamiento preventivo que tuvo telmisartán y que ramipril tuvo en el estudio HOPE también. Por el contrario, con la asociación hubo más efectos colaterales, más hipotensión, algunos episodios de síncope y más disfunción renal. Uno se pregunta ¿por qué? yo creo que al tratarse de una población vascular, y que además son pacientes que estaban recibiendo diuréticos (25 a 30% de ellos los recibían), adicionar dos compuestos que bloquean el sistema renina-angiotensina puede pro-

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vocar una hipotensión importante. También por tratarse de una población vascular puede tener enfermedad renovascular y eso no se investigó directamente para determinar si había una estenosis arterio-renal o no, en esos pacientes, entonces un bloqueo total también puede contribuir a una caída de la función renal y puede inclusive acelerar un proceso en la insuficiencia renal crónica avanzada.

Esto es una apreciación personal, ya que se conocen otros estudios que han usado combinaciones, como Telmisartán con Lisinopril en población renal, y que ha mostrado más protección, pero se utilizaron diferentes dosis, acá se usa prácticamente durante los 5 años y medio la dosis máxima de la droga y sabemos que en los pacientes que tienen algún problema renal hay que empezar con cautela.

Sobre la implicancia clínica, debemos destacar que es el primer estudio con un antagonista de angiotensina II que demuestra efectividad similar al más probado en prevención CV, un inhibidor de enzima de conversión y al estudio más completo en pacientes de alto riesgo, eso es un dato muy importante porque si le agregamos el tema de tolerancia evidentemente una misma efectividad con más tolerancia es una buena implicancia, pero además preventivamente lo mismo que se está hablando de una prevención de 1 cada 5 casos en eventos CV como mortalidad CV, IAM, ACV o complicaciones diabéticas, entonces esa es una implicancia clínica poderosa.

Por otra parte sabemos que el 60 o más del 60% de los grupos que se estudiaron acá son hipertensos y esa es una ligera diferencia con el HOPE en el que solamente lo son el 40%, la efectividad del Telmisartán en potencia y en efectividad le da un valor agregado.

Debemos hacer una salvedad mencionada por el Dr. Yusuf, director del estudio, y es referente a la calidad de la investigación. La misma fue superior, porque se logró una adherencia al tratamiento del 86% de los pacientes, lo que sabemos que es muy difícil de conseguir.

Y otro dato relevante es la comprobación del estudio por el comité de evaluación de eventos que fueron confirmadas en un 98%, es decir lo que el médico demostró fue confirmado por el comité en un 98%.

Julio 2008 •

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BOEHRINGER MICARDIS ONTARGET EN NOTA SOBRE EL ESTUDIO

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Biología molecular de la depresión

Biología molecular de la depresión Alteraciones intraneuronales y desarrollo de nuevas oportunidades terapéuticas Dr. Alvaro LISTA VARELA La depresión es una de las enfermedades más frecuentes en la comunidad y en asistencia primaria. Su prevalencia está entre el 10 y el 30% anual, respectivamente. A su vez, de los pacientes con depresión mayor, el 50% padece al menos otra enfermedad médica comorbida. Es decir, es imperioso para el médico no especialista y para el sistema de salud reconocer la depresión, diagnosticarla adecuadamente y tratarla correctamente desde su primer episodio.

Introducción Los avances neurocientíficos sobre las alteraciones biológicas que subyacen en el cerebro y el organismo todo de un paciente con depresión han sido espectaculares. En los últimos años se ha progresado enormemente en la comprensión de las alteraciones intraneuronales de la enfermedad. Estas son menos conocidas por el médico clínico, especialista o generalista. Por ello el objetivo de este artículo es revisar sucintamente las evidencias más robustas de las alteraciones moleculares en la depresión desde la membrana al núcleo neuronal.

Para poder entender e integrar la información molecular y clínica, y como actúan los tratamientos biológicos y psicológicos en las enfermedades neuropsiquiátricas hemos desarrollado un modelo conceptual de integración psicobiológica. Se utiliza a continuación este modelo en forma parcial en sus capas informativas celulares, es decir, del genoma a la membrana neuronal.

Todos los organismos vivos son información singular soportada en capas moleculares y funcionales (energéticas) precisas. A saber, por ejemplo, la información en nuestros genes, esta contenida en el genoma y el soporte material es la molécula del ADN. Esta información puede fluir hacia otra capa informática cuando el gen se expresa, el transcriptoma, la molécula que la soporta es el ARN. Esta información fluye hacia otra capa informática, el proteoma, y es la estuctura aminoacídica (estructura primaria) y las otras estructuras de las proteínas su soporte. Este flujo de información es bidireccional y exquisitamente regulado por una maquinaria molecular en gran parte conocida.

Al interior de cualquier célula en un momento dado se están dando interacciones moleculares con finalidades funcionales y estructurales que dependen entre otras cosas del fenotipo celular y del entorno (información que reciben) en el cual se encuentren. Estas interacciones moleculares, que se pueden precisar, que forman verdaderas tramas de avenidas de información intracelular, yo las llamo interactomas moleculares. Estos interactomas pueden tener propiedades que le son propias de acuerdo a la estirpe celular y al momento funcional. Son vías por donde fluye información desde la membrana celular al núcleo y de este a la membraJulio 2008 •

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Médico Psiquiatra y Psiconeurofarmacólogo.

Profesor Invitado Extranjero del Postgrado de Psiconeurofarmacología y del Doctorado en Neurociencias de la Universidad de Chile. alista@prg.com.uy

na. Todas las funciones complejas de las células son llevadas a cabo por estos interactomas moleculares, verdadero "cerebro" informático molecular de las células.

Estos interactomas son horizontales y verticales, e interconectados en verdaderos circuitos moleculares. Describiré varios ejemplos a continuación, pero digamos aquí que las moléculas que participan de los interactomas tienen una organización particular dependiendo del compartimento celular donde se encuentren. Por ejemplo, en la membrana celular se asocian en complejos heteroméricos precisos que regulan la transducción de la llegada de información molecular diversa a la neurona, actuando como una red horizontal de procesamiento de la información (ver más adelante el heterómero receptor adenosinérgico 2Areceptor dopaminérgico D2-receptor glutamatérgico metabotrópico 5 en la neurobiología de la depresión).

El modelo sigue este orden en la secuencia button-up: genoma á epigenoma á transcriptoma á proteoma á interactoma (molecular y neuronal) á cognoma á conductoma á fenotipo.

El transcriptoma, proteoma, interactoma y cognoma forman los endofenotipos o fenotipos intermediarios. Seguiremos en el análisis, el orden antes señalado.

Alteraciones moleculares intraneuronales en la depresión Genoma Diversas variantes polimórficas han sido implicadas en la depresión. El primer concepto a tener es que en las enfermedades complejas, como la depresión, no habrá un solo gen involucrado, ni la transmisión será mendeliana, sino que dependerá de múltiples variables génicas, que se asociarán en los distintos individuos, para algunos esto será suficiente para que la depresión se exprese en algún momento de la vida, para otros la combinación genómica no será suficiente por sí sola, y la depresión se desarrollará de acuerdo a las situaciones de vida que experimente el individuo.

Un ejemplo de lo que acabamos de expresar es el de las variantes polimórficas del promotor del gen del transportador de la serotonina. Los sujetos homocigotos c/c tendrán una vulnerabilidad mayor para el desarrollo de depresión que los 85

LISTA VARELA A

heterocigotos y los homocigotos l/l frente a las situaciones estresantes de la vida.

Otras variantes polimórficas de genes asociadas al aumento de probabilidad para el desarrollo de depresión se constatan en los siguientes genes: el gen de la neurotrofina BDNF, el gen de la enzima monoamino-oxidasa A (MAO A), el de la enzima triptofano hidroxilasa, el gen de la enzima catecol orto metil transferasa (COMT), el gen del receptor para cortisol de tipo glucocorticoide, etc.

Otros genes aparecen como candidatos importantes, y por supuesto como nuevos blancos moleculares para las estrategias farmacológicas de futuro: el TAC1, que regula la producción de los neurotransmisores peptidérgicos que llamamos neuroquininas, y especialmente sustancia P. Esto es muy interesante, ya que nos daría una base neurobiológica para explicar la asociación frecuente en la clínica entre depresión y dolor. El gen PENK, que regula la producción de encefalinas. El gen para DARPP-32, esta es una proteína central en la regulación de información intraneuronal de múltiples vías de neurotransmisión, como la dopaminérgica y serotoninérgica. El gen MEF2C, que produce un factor de transcripción esencial en el control de la neurogénesis y apoptosis. El gen TRB1, que produce un factor de transcripción esencial en la regulación de la organización arquitectural de la corteza cerebral, controlando la producción de reelina por las interneuronas gabaérgicas de Cajal-Retzius. El gen CCK, que controla la producción del neuroléptico colecistoquinina (CCK), que tiene múltiples funciones, entre ellas en los circuitos cerebrales del miedo.

Como se ve estamos avanzando, y en un futuro muy próximo las posibilidades diagnósticas a través de genómica y proteómica cambiarán la clínica psiquiátrica, así como la farmacogenómica cambiará el desarrollo y uso de nuevas herramientas farmacológicas. A saber, en Uruguay ya están disponibles estudios genómicos asociados a diferentes patologías neuropsiquiátricas, es decir, el futuro ya llegó.

Epigenoma En el cerebro humano gran parte de los genes que se expresan son regulados para toda la vida en las primeras etapas del desarrollo cerebral. El concepto fundamental a tener es que en nuestro cerebro gran parte de los genes serán modificados en su capacidad regulatoria en momentos precisos del desarrollo, generando redes génicas con mayor o menor sensibilidad a la perturbación, y esto tendrá consecuencias funcionales durante toda la vida. En relación a la depresión el ejemplo mejor estudiado es la programación epigenómica de genes que producen proteínas claves en la regulación del eje de alarma-estrés. Dos de estos genes son el gen para el polipéptido neurotransmisor CRH y el gen para el receptor glucocorticoideo. Sabemos que el estrés materno durante el desarrollo cerebral intrauterino produce una hiperexpresión durante toda la vida del gen para CRH, y que el estrés materno postnatal inmediato produce una subexpresión del gen para el receptor glucocorticoideo (RGC). En un cerebro que hiperexpresa CRH y/o subexpresa el RGC, los individuos vivirán toda la vida con una hiperactividad del eje de alarma-estrés, caracterizado por una hiperrespuesta del eje HHA (con un aumento de la secreción de cortisol) y un aumento de la actividad del sistema noradrenérgico central, y esto lleva en la mayoría de los individuos, en el tiempo, entre otras patologías al desarrollo de depresión.

En los sujetos con depresión se puede poner de manifiesto lo que acabamos de describir: • aumento de la concentración de CRH en el líquido céfalo-raquídeo, y en estudios postmorten en diferen86

tes regiones cerebrales aumento del número de neuronas con este neurotransmisor y de la concentración de su mRNA; • aumento de la secreción de ACTH; • aumento de la secreción de cortisol; • alteraciones endócrinas en pruebas de funcionalidad el eje HHA, como la no supresión de la liberación de cortisol postdexametasona, o post CRH; • hipertrofia de las glándulas suprarrenales, etc.

Las modificaciones epigenéticas seguirán ocurriendo durante toda la vida, ya que las mismas son el mecanismo básico como la experiencia se encarna (encode) en el cerebro. Actualmente el estudio de las modificaciones epigenéticas en los genes de las neuronas del cerebro depresivo es un área fascinante de investigación y de nuevas avenidas para comprender la neurobiología de la enfermedad y para el desarrollo de innovadoras técnicas de diagnóstico y tratamiento.

Transcriptoma Hay estudios publicados del transcriptoma en diferentes partes del cerebro de pacientes depresivos, obviamente son estudios postmorten, que demuestran profundas alteraciones en la expresión génica en la depresión. Su complejidad escapa a la profundidad de este artículo, además, estos estudios están recién comenzando y fueron hechos en pacientes suicidas, con y sin tratamientos biológicos antes de la muerte, lo que hace incierta su interpretación.

Esta área de investigación es tremendamente importante ya que nos permitirá conocer realmente cuales son las redes génicas alteradas en la depresión, en qué grupos neuronales se producen las perturbaciones, en cuáles comienza, cómo responden a los tratamientos, etc.

Proteoma El estudio del proteoma en diferentes regiones cerebrales en las enfermedades neuropsiquiátricas recién comienza, y es también un área de enorme interés. Por supuesto que las alteraciones génicas y transcripcionales se verán expresadas en un proteoma específico, este podrá ser diferente desde la estructura primaria de las proteínas hasta la estructura cuaternaria, de suma importancia en la función, tanto estructural como enzimática o receptorial de la mayoría de las proteínas de nuestro organismo. Sabemos que múltiples proteínas están alteradas en la depresión, y estos cambios producen alteraciones estructurales (disminución de sinapsis, muerte neuronal, etc) y funcionales (cambios en la transducción de señales químicas, fosforilación del citoesqueleto, etc). Veremos seguidamente algunos ejemplos cuando analicemos los interactomas moleculares en la depresión.

Interactomas moleculares Estas redes de información molecular intraneuronales pueden ser globales o específicas de los diferentes tipos de neuronas que se considere y de la zona cerebral que se estudie. En este artículo se revisarán los cambios en las redes informativas moleculares en neuronas en el hipocampo, la corteza prefrontal, el estriado y la amígdala.

Hoy la neuropsiquiatría esta trabajando a niveles subcelulares, y como verán tenemos una enorme cantidad de conocimiento de lo que sucede en las redes moleculares (interactomas) intraneuronales, desde la membrana celular al genoma, asociado a la enfermedad depresiva.

Todas estas estructuras moleculares están integradas en complejas redes informáticas (interactomas moleculares) que sirven a la función específica biológica que media la neurona en cuestión. Estos interactomas serán diferentes Julio 2008 •

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Biología molecular de la depresión

en distintas neuronas, ya que están regulados genéticamente, y los genes que se expresan dependen del tipo celular, rol funcional de la célula y estado del desarrollo de un individuo. También cambiarán en una neurona dada de acuerdo a la actividad de la misma, estos cambios pueden durar milisegundos a meses, y son esenciales para las funciones computacionales de las neuronas.

Estos interactomas moleculares, verdaderas redes informáticas moleculares, tienen una organización vertical, a saber desde la membrana celular al núcleo, y viceversa.

Pero también horizontal, a diferentes niveles de la organización de la red informática, veremos al final un ejemplo de una red molecular horizontal en la membrana neuronal de las neuronas gabaérgicas estriopalidales, donde se forma una red horizontal de receptores para diferentes neurotransmisores asociados en complejos heteroméricos que modulan información fundamental para la actividad de complejas redes neurales (interactomas neuronales). Lo que sigue son fundamentalmente interactomas verticales.

Veremos aberraciones funcionales en interactomas moleculares que son parte de la base material de la depresión, y lugar central de la acción directa e indirecta de las herramientas biológicas que hoy disponemos para tratar la depresión.

Antes de comenzar con el análisis de los datos que disponemos, debemos hacer una introducción conceptual sobre el manejo de información molecular intraneuronal.

Cuando un neurotransmisor es liberado en el espacio sináptico, o cuando las moléculas informativas llegan a la neurona liberadas a más distancia como en la neurotransmisión por volumen, o es una hormona, una citoquina, o un fármaco, van a interactuar con moléculas (receptores, enzimas, etc) de la neurona que recibe la información. Las moléculas capaces de decodificar la información que lleva la molécula en cuestión pueden estar en la membrana neuronal, en el citosol, en organelos o en el núcleo. Pongamos el ejemplo de un neurotransmisor, hay dos tipos genéricos de receptores capaces de decodificar las señales informativas que transporta la molécula del primer mensajero químico, el neurotransmisor. Estos dos tipos genéricos de receptores los denominamos ionotrópicos y metabotrópicos. Los primeros son proteínas que forman complejos moleculares en la membrana y que cuando son activados por su ligando endógeno (neurotransmisor, neuromodulador, etc) abren un canal iónico (ionóforo) por donde pasan. De acuerdo a su carga harán diferentes acciones sobre el potencial de membrana y sobre aspectos bioquímicos de la misma y del citosol. Los cationes principales son el sodio y el calcio, y el anión principal el cloro. Los receptores ionotrópicos transmiten información en el orden de milisegundos, son rápidos. La señal informativa que lleva el ligando principal en el receptor puede ser modulada por otros sitios de acción biológica en el complejo receptorial. Son ejemplos de estos los receptores para el neurotransmisor aminoácido GABA, su receptor GABA A abre un ionóforo para el cloro, es el principal receptor inhibitorio, y presenta múltiples sitios de regulación, como el famoso receptor omega o benzodiazepina, donde interactúan uno de los fármacos psicotrópicos más usados en el mundo, las benzodiazepinas (diazepam, alprazolam, clonazepam, etc), las imidazopiridinas y las ciclopirrolonas.

Otro de los receptores ionotrópicos es el receptor NMDA para el aminoácido glutamato, que opera un canal iónico para el calcio, son excitatorios, y modulados por la diferencia de potencial de la membrana y por múltiples sitios para ligandos endógenos, como la glicina y el magnesio.

Pero también son sitio de acción de drogas de adicción

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como la fenciclidina y la ketamina, o de moduladores de aplicación clínica como la memantina.

Los receptores metabotrópicos son proteínas de membrana que cuando son activados por su ligando endógeno principal producen cambios bioquímicos que se traducirán en modificaciones de otras moléculas que mediarán intracelularmente la acción biológica de la unión ligando-receptor. La mayoría de estos receptores son parte de una superfamilia de moléculas que hacen sus efectos biológicos a través de unas proteínas llamadas proteínas G, y se los denomina genéricamente GPCR, G (Protein Coupled Receptors). Estos receptores producen acciones más lentas y pueden ser amplificadas por diferentes cadenas bioquímicas citosólicas y nucleares. El ejemplo más notorio, el primero en ser descrito, es el receptor metabotrópico unido a la enzima adenil-ciclasa, que cuando es activado, produce la activación de la enzima que genera AMP cíclico, esta molécula en el citosol interactuará con múltiples moléculas que tienen sitios de recepción de la información que lleva, son en general enzimas, que seguirán haciendo acciones biológicas de acuerdo a las cadenas informativas en las cuales participan. En estos receptores el neurotransmisor o neuromodulador que interactúa con el receptor de membrana lo denominamos primer mensajero, y al AMP cíclico segundo mensajero. Hoy sabemos que hay cadenas de mensajeros, y que estos pueden amplificarse a cada paso y generar verdaderas reacciones bioquímicas en cadena que llegan al núcleo, donde regularán la expresión de genes. Son ejemplos de receptores metabotrópicos los receptores dopaminérgicos (D1, D2, etc) y serotoninérgicos (5HT 1A, 5HT 2A, etc).

Los receptores metabotrópicos son más lentos que los ionotrópicos, y en general el aparato molecular que produce la transducción de la señal del primer mensajero lo hace a través de un mecanismo universal mediado por proteínas G, estas están integradas por un trímero compuesto por una subunidad alfa, una beta y una gama. Hay diferentes subunidades alfa, que tienen acciones estimulantes o inhibitorias en las otras moléculas que actúan, por ejemplo, para la enzima adenil-ciclasa las subunidades alfa s, son estimulantes, y las alfa i, son inhibitorias.

Luego que los receptores metabotrópicos son estimulados, se producen cadenas de efectos bioquímicos intracelulares que van a mediar la acción biológica en la cual participan. Uno de los mecanismos universales en la ejecución de la acción es la fosforilación de proteínas, estas pueden ser enzimas, y así activarlas o desactivarlas, otras son factores de transcripción, otras son integrantes del citoesqueleto. La fosforilación-desfosforilación es una vía biológica de acciones de gran importancia en la regulación de la función neuronal, desde sus capacidades bioeléctricas hasta la regulación de su genoma.

Para comprender las alteraciones moleculares intraneuronales en la depresión debemos entender como funcionan los mismos en condiciones fisiológicas. Analicemos sucintamente los sistemas de señalización intraneuronales clásicos, todas las intervenciones terapéuticas antidepresivas indirecta o directamente modifican estas cadenas de información molecular (interactomas).

Vía de señalización por receptores metabotrópicos Como vimos, cuando llega la primera señal (neurotransmisor, hormona, etc) al receptor metabotrópico, produce cambios termodinámicos en éste generando acciones en el aparato transductor del complejo receptorial. La mayo-

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LISTA VARELA A

ría de estos receptores trabaja con proteínas G. Estas proteínas existen en la membrana celular como heterotrímeros, compuestos por tres unidades, una alfa, una beta y una gama. La unidad alfa esta unida a GDP (guanosin disfosfato), cuando el receptor es activado por su ligando se producen cambios físicos que conducen a la liberación de GDP de la unidad alfa, esta liga entonces GTP (guanosin trifosfato), este hecho causa la liberación de las unidades beta y gama del complejo receptor-proteína G. La unidad alfa unida a GTP libre y funcionalmente activada va a interactuar con los efectores del sistema receptorial: canales iónicos, enzimas, etc. La unidad alfa tiene propiedades enzimáticas de GTP-asa, produciendo la degradación de GTP a GDP, esto causa la reasociación de las subunidades de la proteína G y la vuelta al estado de reposo del complejo receptorial, que queda listo para reaccionar a la llegada de nuevas moléculas del ligando extracelular. Para hacer más simple la descripción vamos a omitir las funciones de las subunidades beta-gama.

Este ciclo se repite, dependiendo de la actividad de la neurona presináptica, y es regulado en la neurona postsináptica por sistemas que modulan la señal que decodifican este tipo de receptores, que van desde la desensibilización a la internalización y metabolización del receptor (downregulation), etc. Lo que acabamos de describir es una imagen real pero simplificada de cómo se transducen las señales químicas en un receptor metabotrópico, esencial para seguir con nuestra historia.

Vimos entonces que las unidades alfa de las proteínas G activadas van a interactuar con otras moléculas, los verdaderos efectores de los sistemas receptoriales. Veamos las enzimas adenil-ciclasa y fosfolipasa C como efectores de estos sistemas receptoriales.

Adenil-ciclasa (AC) y la vía del AMP cíclico Esta es una enzima (en realidad hoy se conocen 9 isoformas o isoenzimas) que es activada por la unión de la subunidad alfa s más GTP de las proteínas G, también puede ser inhibida por subunidades alfa i. El sustrato de la enzima es el ATP (adenosin trifosfato), la AC forma un ring cíclico liberando dos fosfatos y produciendo entonces el AMP (adenosin monofosfato) cíclico, esta pequeña molécula es biológicamente muy activa, regulando la actividad de otras moléculas al interior celular, llevando la información del primer mensajero (por ejemplo un neurotransmisor) al citosol, por ello se le llamó segundo mensajero.

Las moléculas que son reguladas por AMPc son canales iónicos y enzimas. Entre estas últimas hay enorme número y se las denomina genéricamente proteín-kinasas dependientes de AMPc. Estas enzimas activadas van a producir cambios (fosforilar, agregar grupos fosfato) en otros sustratos (terceros, cuartos, …n, mensajeros) hasta producir las respuestas biológicas del sistema.

Digamos entre paréntesis que las kinasas (que agregan grupos fosfato a sus sustratos) son verdaderos motores intracelulares del cual depende la vida de las células y de todo el organismo, no en vano el genoma humano le dedica casi el 17% de los genes a estas enzimas, el kinoma esta descrito y es fuente de una intensa investigación, no solo para entender su funcionamiento, sino porque en el hay información esencial para comprender las disfunciones asociadas a enfermedades, desde la depresión al cáncer, y también porque estas enzimas y sus redes informativas son blancos moleculares de los fármacos del futuro.

La proteín-kinasa regulada por AMPc más importante en el cerebro es la tipo A (PKA).

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Fosfolipasa C (PLC) y la vía del fosfatidil-inositol (FI) La activación de la PLC es mediada por receptores metabotrópicos que usan proteínas G con subunidades alfa q.

La PLC activada cataliza la ruptura de FI en dos moléculas lipídicas; segundos mensajeros: el inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 va a regular, a través de receptores específicos en el retículo endoplásmico, la liberación de calcio al citosol. Este calcio va actuar como tercer mensajero del sistema activando moléculas sensibles a él, como enzimas.

El DAG va a activar una enzima llamada proteín-kinasa C (PKC), que también es activada por calcio, esta enzima fosforila múltiples sustratos intracelulares, que en general son otras enzimas, que darán otros mensajeros hasta producir la respuesta biológica.

El calcio liberado del retículo endoplásmico por el IP3 va a activar enzimas, las más importantes las denominamos calcio/calmodulin proteín-kinasas. Por supuesto que estas enzimas serán activadas por iones calcio que provengan de esta y de otras vías, como por ejemplo los canales del receptor NMDA activado (químicamente) por glutamato.

Es extraordinaria la versatilidad de la maquinaria molecular y celular de nuestro cerebro, entenderla, nos permite diseñar formas nuevas de regular su funcionamiento, y esto aplicarlo como terapéutica en las enfermedades, o como lo haremos en el futuro, para cambiar funciones mejorando las actividades normales de nuestro cerebro.

Regulación de las vías de señalización intraneuronales Uno de los mecanismos de regulación de las vías de señalización que acabamos de ver son otras enzimas que actúan en paralelo con las kinasas, son las proteín-fosfatasas (quitan grupos fosfato de sus sustratos). El cerebro contiene cuatro grupos mayores de proteín-fosfatasas (PPs), difieren en su distribución y propiedades regulatorias, se las denominan PP1, PP2A, PP2B, y PP2C. Estas PPs son elementos de regulación exquisitos de las vías de señalización intraneuronales, y las vías finales comunes de sistemas moleculares que modulan la actividad de las kinasas.

El más famoso de estos sistemas, y que entre otros descubrimientos, lo llevara al Premio Nóbel de Medicina al Prof.

Paul Greengard, es la proteína DARPP32 (dopamine receptor phospho protein-32). Esta es una proteína que regula la actividad de PP1. Es a través de éstas complejas rutas de información intraneuronales que se produce la integración de información para el funcionamiento neuronal.

Vía de señalización por neurotrofinas Estas vías son tan importantes como complejas. Las neurotrofinas son una familia de polipéptidos (NGF, BDNF, NT 3, 4, 5 y 6) que cumplen roles tróficos y modulatorios de la actividad neuronal y glial, y también participan en la regulación de la liberación y actividad de moléculas informativas, como los neurotransmisores y neuromoduladores; la dopamina y la serotonina por ejemplo.

Las neurotrofinas se ligan a receptores de membrana específicos denominados Trk, estas proteínas receptoriales se dimerizan cuando ligan la neurotrofina y se activa su propiedad de tirosin-kinasa, por lo que se autofosforilan. Este cambio dispara múltiples reacciones en cadena con sistemas de señalización intraneuronal que amplifican y diversifican la señal primaria extracelular, la neurotrofina.

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Biología molecular de la depresión

La fosforilación del receptor Trk dispara la asociación de este receptor con diferentes proteínas que activan sistemas moleculares de información que revisaremos. Uno de los principales esta mediado por proteínas G de menor peso molecular (small G proteins) que las ya descritas, la más importante se llama Ras. Esta molécula activa una serie de enzimas serina-treonina kinasas, fosforilándolas: RasMAP-kinasa-ERKinasa, esta última kinasa va a actuar sobre diferentes sustratos, otras proteín-kinasas, que a su vez producirán cambios a corto y largo plazo en moléculas de gran importancia funcional. Esta sucesión de interacciones, cascadas moleculares, entre mensajeros intraneuronales y los sistemas de kinasas y fosfatasas, constituyen un sistema de información molecular que permite modular en forma sutil y exquisita (ecualizar) la información "simple" que llega a una neurona portada por moléculas tan diversas como una monoamina, un aminoácido, una gas o una compleja proteína (como una hormona o una citoquina). Entender estas vías de información es esencial para comprender el funcionamiento normal y patológico celular, y es una oportunidad maravillosa para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.

Los receptores Trk activan también la fosfolipasa C y esta va a activar la vía de la proteín-kinasa C. En la depresión la neurotrofina más estudiada es BDNF. Esta molécula desempeña un papel funcional destacadísimo a nivel de las redes neurales del sistema de alarma-estrés y del sistema de recompensa. Las situaciones estresantes agudas o prolongadas producen una disminución de la producción de BDNF en el hipocampo y la corteza prefrontal. Estas alteraciones son revertidas o prevenidas por la administración de fármacos con acción antidepresiva.

BDNF a través de su receptor de alta afinidad, la proteína Trk B, usa al menos tres cascadas bioquímicas intraneuronales: fosfoinositol 3 kinasa (PI3K)-Akt, fosfolipasa C, y ERK-MARK. Las tres cascadas informativas han demostrado participar en las alteraciones moleculares intracelulares en la depresión.

El gen BDNF tiene varios polimorfismos de nucleótido único (SNP), destacándose el polimorfismo funcional val66met, que cambia una valina por una metionina en el péptido BDNF. El alelo met produce alteraciones en el empaquetado del péptido y en los mecanismos moleculares de secreción, por lo que se asocia a una menor producción de BDNF funcionante. Los sujetos metBDNF, hetero como homocigotos presentan alteraciones cerebrales (disminución del volumen del hipocampo) y funcionales (hiperactividad del sistema de alarma-estrés, alteraciones neurocognitivas).

Lo anterior es parte de la explicación de las alteraciones moleculares que vinculan el alelo met al aumento de la vulnerabilidad para el desarrollo de depresión.

Vías de señalización reguladas por hormonas no peptidérgicas y citoquinas Las hormonas esteroideas (cortisol, DHEA, estrógeno, testosterona) y no esteroideas como la hormona tiroidea, son sustancias solubles en lípidos que difunden a través de las membranas celulares y entran al interior celular.

Las hormonas peptidérgicas no pasan las membranas y sus receptores son proteínas de membrana similares a las que ya vimos para neurotransmisores.

Cuando una hormona esteroidea llega a una neurona penetra a su interior y va a interactuar con receptores específicos que se encuentran en el citosol. La unión de la horJulio 2008 •

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mona con su receptor va a formar un complejo molecular que va a translocarse al núcleo, dónde va a interactuar con sitios de ligado específicos en las regiones regulatorias de los genes. Es decir, la hormona y su receptor se transforman en factores de transcripción que van a regular la expresión génica.

Vías de señalización reguladas por citoquinas Las citoquinas son proteínas que no pasan la barrera hemato-encefálica (BHE), llegan a las neuronas a través de mecanismos de transporte específicos (como la rama aferente del nervio vago, etc) o son producidas localmente en el tejido nervioso por glías especializadas, las microglías, envían información estimulando los nervios sensoriales periféricos, y directamente en ciertas zonas del cerebro sin BHE, como los órganos circunventriculares. También las citoquinas regulan la producción de pequeñas moléculas informativas (prostaglandinas) por el endotelio de los vasos sanguíneos cerebrales, y son estos mensajeros los que producen cambios en el funcionamiento neuronal y glial.

En la depresión hay una activación del sistema inmunológico innato con una sobreproducción de citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-alfa, IFN-alfa).

Una de las acciones intracelulares (linfocitos, microglías) de las citoquinas proinflamatorias asociadas a la depresión es la inducción por estas del gen de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO). Esta enzima, que en condiciones normales esta en bajas concentraciones, va a metabolizar el triptofano hacia la vía de la kynurenina. Esta vía incluye varias moléculas intermediarias potentemente neuroactivas, como el ácido kynurenico y el ácido quinolínico. Estas moléculas son potentes ligando del receptor NMDA para glutamato. El ácido quinolínico es un potente agonista de este receptor a través de la modulación del sitio de glicina. Este hecho potencia el aumento de la neurotransmisión glutamatérgica en el cerebro del paciente depresivo con el consiguiente aumento de la concentración intraneuronal de calcio. La actividad de la IDO es potenciada a su vez por la hiperproducción de prostaglandina E2. Este es un hecho central en la neurobiología de la depresión, ya que el aumento de la actividad de la IDO, no solamente produce un aumento de la neurotransmisión exicitotóxica glutamatérgica, sino que secuestra triptofano disminuyendo la síntesis de serotonina, a su vez IDO metaboliza directamente la serotonina, estas modificaciones tienen como consecuencia una disminución marcada de la actividad sertoninérgica cerebral.

La prostaglandina E2, junto con las citoquinas, producen una disminución en la expresión del gen para el RGC, y al mismo tiempo estimulan la producción de CRH. Todo esto por otro lado estimula la neurotansmisión glutamatérgica, que a través del RNMDA aumenta la expresión de COX2.

La inhibición directa de la IDO y la COX2 aparecen como nuevas oportunidades terapéuticas en depresión.

Vías de señalización a través del calcio intraneuronal El calcio que entra desde el exterior celular o que es liberado de los compartimentos intracelulares va a activar enzimas (redes de kinasas, por ejemplo), regular canales iónicos, regular la síntesis y liberación de neurotransmisores, regular la señalización por receptores de membrana, participar en la generación del potencial de acción y exci-

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LISTA VARELA A

tabilidad de la membrana celular, regular la expresión génica, la sinaptogénesis, la muerte celular, etc.

El calcio es esencial en los procesos de plasticidad neural, como la long term potentiation, LTP. Nos importa el calcio en la depresión porque múltiples y robustas evidencias demuestran una profunda alteración en la fisiología de este catión en la enfermedad. Los fármacos con acción antidepresiva, con diferentes mecanismos de acción primaria, producen una disminución del calcio intraneuronal. Los fármacos que disminuyen la entrada de calcio a la neurona por canales voltaje y químico operados como el receptor NMDA para glutamato (ketamina), o los que bloquean los canales voltaje dependientes (lamotrigina), tienen efectos antidepresivos en modelos animales y en la clínica. Estudios recientes (diciembre 2007) muestran que antagonizando el receptor NMDA (con ketamina) en pacientes depresivos se puede producir efectos antidepresivos rápidos. Por un lado certificando la importancia del calcio en la enfermedad y segundo abriendo una nueva avenida para el desarrollo de nuevos fármacos con efecto antidepresivo por este mecanismo.

Una de las conclusiones es que en la depresión existe una alteración (hiperactividad) de la señalización intraneuronal por calcio. La corrección de esta alteración por litio, ácido valproico o lamotrigina, memantina, etc, es parte importante del mecanismo de acción de estabilización del estado anímico y/o neuroprotección que producen estos fármacos.

Regulación de la expresión génica por vías de señalización extracelular La información que llega a una neurona puede modificarla funcional y estructuralmente en eventos que duran desde milisegundos a meses o años. Veremos ahora un ejemplo describiendo las vías de señalización que controlan o regulan al factor de transcripción CREB (cAMP response element-binding protein). Este factor de transcripción es una de las vías finales intraneuronales de las acciones de procedimientos biológicos con acción antidepresiva.

La regulación de la expresión génica (transcripción) por señales extracelulares (neurotransmisores, neurotrofinas, hormonas, etc) permite la modulación de procesos tales como la proliferación y diferenciación neuronal, así como complejos mecanismos de plasticidad neural, la adaptación celular a los cambios producidos por la experiencia (memoria). Es la forma que tiene el cerebro de encarnar (encode) el mundo externo. El cerebro es el órgano que expresa el mayor porcentaje de los genes del genoma, por lo que estos procesos son centrales en su funcionamiento normal y patológico.

Los factores de transcripción son pequeñas moléculas polipeptídicas que vehiculizan información capaz de regular la transcripción génica interactuando con secuencias (cis) regulatorias en los genes (verdaderos receptores en el ADN), conocidas como elementos de respuesta. Genéricamente, las señales químicas llegan a los receptores de membrana, tanto ionotrópicos como metabotrópicos, influencian enzimas proteín-kinasas que son capaces de fosforilar factores de transcripción, estos entran al núcleo y harán su trabajo de acuerdo a lo descrito.

CREB regula la trascripción de genes que tienen en sus regiones regulatorias sitios de ligado CRE (CREB response element) respondiendo a señales extracelulares que usan adenil-ciclasa como efector del sistema. Sin embargo, hoy sabemos que además de la vía adenil-ciclasa AMPc, otros sistemas de señalización usan CREB como vía final co90

mún. Estos son sistemas receptoriales que aumentan el calcio intraneuronal y activan kinasas calmodulin dependientes, y sistemas que usan la cascada informativa RasMAPkinasa-ERKinasa.

Vía de señalización a través de la glicógeno-sintetasa-kinasa3 Proteínas Wnt (vía canónica) Esta vía de señalización molecular juega un rol central en los procesos de diferenciación celular y control de la expresión génica durante el desarrollo y en la vida adulta. Es una vía tremendamente conservada en la evolución, lo que muestra la importancia funcional de la misma. Las células son capaces de sintetizar proteínas Wnt (en los humanos se conocen 15 glicoproteínas Wnt) que actuarán a través de receptores específicos de membrana regulando la maquinaria molecular para múltiples funciones. Los receptores de membrana se denominan frizzled, son una familia de proteínas receptoriales que ligan las proteínas Wnt y producen la activación de una proteína intracelular (segundo mensajero en el sistema) denominada disheveled, esta señal es la que vehiculiza la información al interior celular, interactuando con distintos blancos moleculares.

Uno de esos blancos es la enzima glucógeno-sintetasa-kinasa 3 (GSK3). Disheveled inhibe la actividad de GSK3.

Esta enzima está constitutivamente activa, y es modulada en su actividad por diferentes señales químicas extracelulares, una de las principales son las proteínas Wnt. GSK3 es la vía final común de la actividad de múltiples vías de señalización que traen información extracelular al interior de la neurona receptora, y también de cambios en el citosol a la regulación de la expresión génica. Una de las vías principales es mediada por las proteínas Wnt, pero se destacan otras vías de importancia para el tema que nos ocupa, una es mediada por la neurotrofina BDNF, por serotonina y dopamina, y por insulina.

En la vía Wnt-GSK3, el blanco molecular principal es una proteína que actúa como factor de transcripción, beta-catenina. El grado de actividad Wnt-GSK3 regula la fosforilación de beta-catenina, la inhibición de GSK3 por Wnt resulta en un mayor número de moléculas no fosforiladas de beta-catenina, lo que permite que estas entren al núcleo regulando los genes que tienen receptores para este factor de transcripción.

En la vía BDNF-GSK3, la neurotrofina a través de su receptor de membrana TrkB, produce la activación de la enzima PI3 kinasa, esta a través de distintos sustratos produce finalmente la fosforilación de GSK3 inhibiendo su actividad. El efecto de la inhibición de GDK3 en esta vía lleva a que múltiples efectores intracelulares sean regulados, entre ellos: CREB, p53, C-JUN y BAX. Estos cambios producirán acciones celulares de gran importancia en la plasticidad y resiliencia neuronal, favoreciendo la vida neuronal (neuroprotección), estimulando la neurogénesis y la sinaptogénesis.

Vía insulínica La insulina regula la actividad de la GSK3 activando su receptor específico de membrana asociado a la proteína Substrato Asociado al Receptor de Insulina, esta proteína activa la enzima fosfoinositol 3-kinasa que por intermedio de la producción de IP3 activa la enzima 3 fosfoinositol kinasa dependiente (PDK1) que fosforila a la proteína kinasa B o Akt activándola. Esta kinasa fosforila a la GSK3 inhibiendo su acción. Esta vía relaciona, y explica, gran parte de los desajustes neuroendócrinos (diabetes tipo II) Julio 2008 •

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Biología molecular de la depresión

asociados a diferentes patologías neuropsiquiátricas, desde la depresión a la esquizofrenia.

Vía no canónica Como vimos la mayoría de los receptores metabotrópicos son de la superfamilia de los GPCR. La activación de estos receptores por sus ligandos conduce rápidamente a la fosforilación de la proteína receptorial por algún miembro de la familia de las GPCR kinasas (GRKs). Esta reacción química induce el reclutamiento de proteínas regulatorias llamadas beta-arrestinas, resultando en el desacoplamiento receptorial de su proteína G. La interacción de las arrestinas con los GPCR inicia el procesamiento de la proteína receptorial por los endocitomas, lo que se denomina internalización receptorial dependiente de arrestina.

Este es uno de los procesos universales de regulación de la información molecular a nivel celular. ¿Cómo unimos esto con nuestra historia? Los receptores dopaminérgicos D2 y los serotoninérgicos 5HT2A, siendo parte de la superfamilia de GPCR, presentan este mecanismo regulatorio. Recientemente se demostró que ambos receptores producen una vía de señalización independiente de AC a través de su ligado con beta-arrestina 2. La unión ligando-receptor-beta-arrestina es capaz de reclutar intraneuronalmente a la proteína adaptadora PP2A inactivando Akt a través de la desfosforilación de esta kinasa.

Esto produce una disminución de la actividad inhibitoria de Akt sobre GSK3, es decir activando a esta enzima. Lo mismo sucede con la activación del R 5HT2A por serotonina. Y estos efectos, con el consiguiente interactoma intraneuronal que describimos como vía no canónica de la regulación de la GSK3, es el fundamento molecular del uso clínico extendido de antagonistas D2/5HT2A (antipsicóticos atípicos, etc) en el tratamiento de la depresión uni o bipolar.

Interesantemente, la serotonina a través del receptor 5HT1A, por una vía molecular diferente, inhibe la actividad de la GSK3. Este nuevo mecanismo molecular intraneuronal de la actividad serotoninérgica esta de acuerdo con la robusta evidencia que todos los procedimientos biológicos exitosos como tratamientos antidepresivos (desde los tricíclicos y los ISRS al electroshock y la deprivación de sueño) producen un aumento de la actividad 5HT1A en el cerebro.

Blancos moleculares intraneuronales de GSK3 y sus roles funcionales GSK3 tiene como función principal fosforilar múltiples sustratos entre los que se destacan: proteínas del citoesqueleto (MAP-1B, MAP2 y TAU), proteínas de las sinapsis (sinapsina I), proteínas como el péptido beta-amiliode, proteínas que regulan la actividad monoaminérgica (DA y 5HT), proteínas que regulan la actividad del reloj biológico (núcleo supraquiasmático del hipotálamo) como los homólogos TIMELESS, etc.

A través de su acción en estos blancos moleculares (substratos) GSK3 interviene en funciones biológicas muy importantes, como la estabilidad del citoesqueleto, la liberación de neurotransmisores, la toxicidad por beta-amiloide, la producción de sinapsis y remodelado axonal, el control de los ritmos biológicos, etc.

Lo que activó el estudio de esta importante enzima y sus acciones en relación a la depresión fue el descubrimiento en 1996 que el litio, en las dosis que se usan en la clínica para el tratamiento de los trastornos del humor, produce una potente inhibición de la GSK3. Hoy conocemos los Julio 2008 •

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mecanismos moleculares precisos del litio en la inhibición de la enzima, que es directo, compitiendo con factores esenciales para el funcionamiento de GSK3. Poco tiempo después se descubrió que otro fármaco usado en la estabilización de los trastornos del humor, el ácido valproico o valproato, también inhibía potentemente la enzima.

Hoy sabemos que otros fármacos usados en el tratamiento de los trastornos del humor, desde los antiepilépticos como la lamotrigina; antipiscóticos como la clozapina, risperidona, haloperidol; o "antidepresivos" con distintos mecanismos de acción primarios; o el electroshock, todos producen la inhibición de GSK3.

Implicancias de la actividad de la GSK3 en la neurobiología de la depresión y su tratamiento Las funciones en las que participa esta compleja vía de señalización intraneuronal son: regulación de la expresión génica, regulación de la señalización monoaminérgica (DA, 5HT), plasticidad y resiliencia celular, regulación de los ritmos biológicos, modulación de la actividad glucocorticoidea y estrogénica, etc.

Teniendo en cuenta que en la depresión existen alteraciones cerebrales a diferentes niveles (moleculares, estructurales, neuroendócrinas, neuroinmunológicas); que en las funciones alteradas participan las diferentes vías de señalización que usan GSK3 como efector final; y fundamentalmente que todos los procedimientos biológicos (desde los "antidepresivos", los estabilizadores del humor al electroshock) terapéuticamente útiles en la depresión inhiben la actividad de la GSK3, se muestra claramente la importancia de los interactomas moleculares que controlan la actividad de la GSK3 en la neurobiología de la depresión.

Un área especial es el rol de la GSK3 y su inhibición farmacológica en la resiliencia celular. La inhibición de la enzima por diferentes agentes, desde el litio a nuevos compuestos farmacológicos, produce un potente efecto neuroprotector en distintos modelos de muerte neuronal: excitotoxicidad por glutamato, toxicidad por péptido betaamiloide, isquemia, etc. Este efecto neuroprotector juega un rol esencial en los efectos terapéuticos en depresión, ya que la inhibición de la GSK3 promueve la resiliencia neuronal, la sinaptogénesis y la neurogénesis. Esto esta demostrado clínicamente, al comprobarse que luego de la acción terapéutica exitosa (post "antidepresivos", litio, etc), hay un aumento marcado en la masa gris cerebral de pacientes depresivos en las zonas donde previamente se había constatado una dramática reducción en el número de neuronas, sinapsis y glías.

Acidos grasos omega 3 y 6 en la neurobiología de la depresión Entre el 60 al 70% del peso seco del cerebro es materia grasa, esto es así porque el cerebro es un órgano compuesto por billones de células especializadas en la conducción de estímulos eléctricos y químicos, y para ello han desarrollado una membrana celular y prolongaciones especializadas que son esencialmente una bicapa lipídica tachonada de proteínas.

Entre las grasas o lípidos de membrana se destacan los denominados ácidos grasos poli-insaturados (en inglés polyunsaturated fatty acids, PUFAs).

En el sistema nervioso los PUFAs son moléculas informativas, participando en funciones diversas: regulan los men91

LISTA VARELA A

sajeros intracelulares, determinan la fluidez de la membrana y por ende impactan directamente en la capacidad de respuesta neuronal, afectan la estructura y función de enzimas, canales iónicos y receptores, regulan la expresión génica y sirven de precursores de otras moléculas biológicamente activas.

Los PUFAs existen en dos series no intercambiables denominadas omega 3 y omega 6.

Los PUFAs son ácidos grasos esenciales, ya que nuestras células no pueden sintetizarlos, los obtenemos de la dieta.

El cerebro es uno de los órganos donde se encuentran las mayores concentraciones de PUFAs, el 90% de los cuales lo constituyen el ácido araquidónico (AA, un omega 6) y el ácido docosahexaenoico (DHA, un omega 3).

La vía de señalización del AA en relación a la neurobiología de la depresión El AA participa en la vía de señalización de importantes receptores metabotrópicos, y aquí esta la primera pieza clave para su participación en la neurobiología de la depresión.

Los receptores serotoninérgicos 5HT1A y 5HT2A producen acciones opuestas en la cascada informativa del AA. La activación de los R 5HT1A promueven la incorporación del AA a la membrana celular, lo opuesto produce la activación de los R5HT2A, que activando PLA2 liberan AA al interior celular. Pero al mismo tiempo el AA inhibe la liberación de serotonina y disminuye la actividad de los R5HT1A, el AA es un modulador negativo del la actividad 5HT1A. El R5HT1A es esencial en la regulación serotoninérgica de importantes cascadas informativas neuronales que promueven plasticidad y resiliencia celular, y además su estimulación por la serotonina produce una regulación global del cerebro emocional, aumentando el desempeño de la actividad del sistema de alarma-estrés y potenciando el sistema de recompensa. Y esta es la primera pieza para un interactoma molecular que explica los conocimientos que tenemos desde hace tiempo, que mostraban que una disminución de la actividad 5HT1A y un aumento de la actividad 5HT2A generan ansiedad y depresión. El nexo molecular intraneuronal es entonces el AA y la actividad de la GSK3. En la clínica usamos agonistas directos o indirectos 5HT1A y/o antagonistas 5HT2A para mejorar la ansiedad y la depresión.

La depresión se asocia a una profunda desregulación del eje HHA con una sostenida hiperactividad glucocorticoidea y alteraciones en la funcionalidad del sistema inmune (disminución de las células NK y T, elevación de citoquinas proinflamatorias y prostaglandinas, etc).

Una constante en la depresión es una profunda desregulación del sueño. Sabemos que las prostaglandinas (eicosanoides producidos por la acción de la ciclooxigenasa sobre el AA), y específicamente la D2 (PGD2) juega un rol fundamental en la neurobiología del sueño, promoviendo somnolencia. Pero las prostaglandinas producen también fatiga, inhibición psicomotora, disminución de la concentración, etc. Es decir, esta es otra pieza clave para entender la participación del AA en la neurobiología de la depresión. Digamos también que esto se completa con los datos que muestran que en la depresión hay una hiperproducción de PGD2, y que todos los fármacos con acción antidepresiva reducen su producción.

Los estabilizadores del humor (litio, ácido valproico, etc) en su administración prolongada reducen la liberación de 92

AA, disminuyendo la actividad de la enzima PLA2, aunque el efecto principal del ácido valproico es inhibiendo las ciclooxigenasas (COX1 y COX2).

Otro elemento a tener en cuenta es la hiperproducción de anandamida a partir de AA. Este canabinoide endógeno es euforogénico, y puede contribuir en los sujetos susceptibles a la sintomatología maníaca.

Relación entre los ácidos grasos omega 3/6 y la neurobiología de la depresión Los datos recientes muestran que los PUFAs omega 3 tienen un efecto antidepresivo y estabilizador del humor.

Datos epidemiológicos demuestran que un alto consumo en la dieta de omega 3 provenientes de fuentes marinas (peces de agua fría, con PUFAs de más de 20 carbonos) disminuyen las tasas de depresión y suicidio en la comunidad. Estudios clínicos controlados con placebo, dobleciego, demuestran efectos antidepresivos y estabilizadores del humor con altas dosis de omega 3 naturales, proveniente de aceite de pescado. Por otro lado, estudios en las membranas de los glóbulos rojos y células miocárdicas de pacientes depresivos muestran una disminución de las concentraciones de omega 3, al mismo tiempo que un aumento de omega 6 (AA).

Varios autores han planteado que una de las causas del riesgo de un evento cardíaco mayor (muerte súbita, infarto agudo de miocardio, arritmia severa) en los pacientes depresivos, que es mucho mayor que en sujetos sanos, se debe a la alteración de la relación en el miocardio entre omega 3-omega 6, dónde un predominio del AA disminuye la variabilidad cardíaca y es proarritmogénico.

Vía de la propil oligopeptidasa La propil oligopeptidasa (PO) es una proteasa que metaboliza péptidos pequeños en el interior celular y membrana plasmática. La PO es una enzima que se encuentra en todas las células y específicamente en grandes concentraciones en el cerebro. Entre los péptidos que metaboliza se encuentran muchos de gran importancia neurobiológica, como la sustancia P, arginina-vasopresina, neurotensina y TRH. Pero el interés de esta enzima relacionado a la neurobiología de los trastornos del humor aumenta cuando se descubre que la PO actúa como modulador de la señalización por fosfoinositol (ver antes). Específicamente PO inhibe la actividad de la enzima múltiple inositol fosfato fosfatasa (MIPP), esta mantiene los niveles de PI3 intracelulares.

Interesantemente, la actividad de la PO elevada en pacientes bipolares se reduce luego del tratamiento con estabilizadores del humor como el ácido valproico y el litio.

La vía de la PO es independiente de las que vimos anteriormente, y se ha convertido en un nuevo blanco molecular para el desarrollo de nuevos fármacos con acciones estabilizadores del estado anímico.

Son esenciales estos conocimientos, no sólo para entender la neurobiología de la depresión, sino también para entender el mecanismo de acción de los procedimientos antidepresivos que usamos hoy y los del futuro.

En la depresión se pierde el orden y sentido de la organización de la información en los interactomas, y las disfunciones que acarrean estos cambios se traducen en aberraciones funcionales, primero en neuronas individuales, luego en redes de neuronas (interactomas neurales), luego en sistemas neuronales y sus funciones (cognomas, conductas, estados de conciencia, etc), y así hasta la expresión de las alteraciones típicas (fenotipo clínico) del trastorno.

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Cuando introducimos información externa con un objetivo terapéutico, un fármaco o psicoterapia, estaremos produciendo cambios en las redes informativas (interactomas) que modificarán total o parcialmente las aberraciones funcionales, y se expresarán estos cambios en respuestas (terapéuticas) globales del organismo y del self.

Interactomas moleculares en la depresión: una visión integrada Hemos revisado en forma esquemática algunos de los conocimientos sobre las alteraciones moleculares intracelulares en la depresión, intentemos poner en conjunto los interactomas intraneuronales en la depresión.

En algunas personas predominará uno de los sentidos (membrana-núcleo o núcleo-membrana), en otras las dos perturbaciones estarán presentes con el mismo peso. En éstas últimas la depresión se expresará más tempranamente, y tal vez la respuesta a las herramientas terapéuticas actuales será menor. Y aquí se hace central el concepto de redes informáticas moleculares con mayor o menor sensibilidad a la perturbación. Aquellas personas que por sus características genéticas y/o sus experiencias adversas tempranas sumen más aberraciones en sus redes moleculares de información serán las que tengan el fenotipo más vulnerable. Para ilustrar esto, las personas que han tenido la desgracia de ser abusadas sexualmente cuando niños, tendrán para toda la vida una disminución dramática de su resiliencia neuronal, y estas vías están tan sensibles a la perturbación que les conferirá una enorme vulnerabilidad, y tendrán una menor respuesta antidepresiva o más inestable en el tiempo con las técnicas que hoy disponemos.

Se dijo que en la primera capa informativa neuronal, el genoma, pueden existir mutaciones génicas, variantes polimórficas y/o modificaciones epigénicas que se asocian a alteraciones funcionales que aumentan el riesgo para el desarrollo de depresión. A continuación se describen algunos ejemplos.

El primero es un interactoma molecular en las neuronas serotoninérgicas del rafe dorsal y mediano. Los sujetos que tienen en su genoma dos copias cortas (homocigotos c/c) del polimorfismo del promotor del gen del transportador de serotonina, tendrán una disminución en la transcripción del gen, con menos moléculas de ARN mensajero, menos moléculas del transportador estarán en la membrana celular de las neuronas. Como consecuencia habrá una disminución en la capacidad de recaptación de serotonina, y por consecuencia un aumento de la concentración y del tiempo de permanencia del neurotransmisor en el espacio sináptico, y esto conduce a la activación de los autorreceptores somatodendríticos (R 5HT1A) y en los terminales (5HT1D) con la consiguiente disminución de la frecuencia de descarga de la neurona y de la liberación de serotonina. Como resultado final los sujetos homocigotos c/c funcionarán toda su vida con una menor actividad serotoninérgica con las consecuencias que ya describimos.

Este interactoma molecular nos muestra como a partir de una variante polimórfica en un gen, se altera toda la vía de señalización de la autorregulación de la actividad de las neuronas serotoninérgicas. Explica también porque los sujetos homocigotos c/c tienen una disminución de la actividad serotoninérgica.

El otro ejemplo de un interactoma molecular desde el genoma a la membrana celular en la depresión, es el de la programación materna de la epigénesis del gen para CRH y para el receptor glucocorticoideo. Alteraciones en el maternaje en las primeras semanas del desarrollo cerebral 94

postnatal producen cambios en la metilación de grupos citosina-guanina en los promotores de estos genes, así como cambios en la acetilación de las histonas, todo lo que genera alteraciones permanentes en la capacidad regulatoria del gen. En este caso preciso, un aumento en la expresión del gen CRH y una disminución de la expresión del gen para el receptor glucocorticoideo (receptores tipo II para cortisol, los encargados de desactivar el eje HHA del estrés). Los individuos con estas modificaciones epigénicas vivirán toda su vida con un eje de alarma-estrés hiperreactivo, y con consecuencias patológicas como un aumento dramático de la posibilidad de desarrollo de depresión, síndrome metabólico y aceleración del envejecimiento.

Interactomas moleculares de la membrana celular al genoma El estrés produce una disminución de la neurotrofina BDNF, a su vez un polimorfismo del gen que lleva a un cambio en un aminoácido (metionina por valina) en la posición 66 de la molécula se asocia al desarrollo de depresión. Este cambio en la molécula de BDNF produce una disminución del ligado al receptor TrkB, en los hechos produce una disminución de la actividad de la neurotrofina.

La disminución de BDNF conduce a una menor actividad de su receptor TrkB, con la caída de actividad en la vía de señalización Ras-MAPkinasa-ERKinasa, esto lleva a la disminución de la fosforilación del factor de transcripción CREB, que entre los múltiples genes que regula están el de la propia BDNF y de la proteína Bcl2. La disminución de la actividad de esta vía informativa lleva entonces a una acentuación de la caída de la producción de BDNF y de una de las proteínas más potentemente antiapoptóticas, Bcl2. Esto tiene un impacto directo en la disminución de la plasticidad neural y resiliencia neuronal, y en el aumento de la muerte neuronal por apoptosis. Haciendo aún más vulnerable el cerebro del paciente al estrés (el que produce la misma enfermedad y las consecuencias negativas de esta en las situaciones de la vida corriente de quién la padece), y así se producen círculos viciosos que si no los cortamos con el tratamiento tendrán consecuencias desastrosas para la salud futura de la persona.

BDNF-TrkB participan en la regulación de otra importante vía de señalización relacionada a la depresión. BDNFTrkB estimula una kinasa (Atk) que produce efectos regulatorios importantes. Por una lado, inhibe la actividad de la GSK3 (ver antes), y por otro, inhibe la fosforilación (y actividad) de la proteína BAD, esta es una molécula potentemente pro-apoptótica, es decir pro-muerte neuronal.

Estos dos interactomas moleculares son también esenciales en la disminución de la plasticidad y resiliencia neuronal, y en favorecer la muerte neuronal por apoptosis.

Estos interactomas moleculares en la neurobiología de la depresión explican también otros hechos clínicos, como por ejemplo, el aceleramiento de las disfunciones cerebrales asociadas al envejecimiento cerebral y al aumento del riesgo para el desarrollo de demencia de Alzheimer en los pacientes con depresión. Y una de las claves para explicar ambos fenómenos es el aumento de la actividad de la enzima GSK3, que entre otras cosas lleva al aumento de la fosforilazión de proteínas del citoesqueleto, como TAU. Esta proteína fosforilada va a precipitar dentro de las neuronas, desestabilizando el citoesqueleto, y generando las “lesiones” típicas del envejecimiento neuronal y de la patología de la demencia, los ovillos fibrilares.

En la depresión hay una hiperactividad de las neuronas glutamatérgicas de la corteza entorrinal que proyecta al Julio 2008 •

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Biología molecular de la depresión

hipocampo (neuronas del geniculado). Este aumento de la actividad glutamatérgica va a sobre estimular los receptores AMPA, que despolarizando la membrana neuronal, activará los receptores NMDA, estos producirán una fuerte entrada de calcio a la neurona. Habíamos visto que el glutamato y la activación de los R 5HT2A producían un aumento en la actividad de la fosfolipasa C, y esta de IP3 y DAG. El IP3 liberará calcio del compartimento intracelular, el retículo endoplásmico, aumentando aún más la concentración intraneuronal del calcio. Tenemos entonces otros dos interactomas moleculares, uno a partir de glutamato-R NMDA, y otro a partir de la activación de PLC-IP3/DAG, que tendrán como vía final común aumentar la concentración de calcio. Este calcio va a producir la activación de las enzimas que ya estudiamos, esta aberración funcional en la depresión lleva también a un aumento del estrés oxidativo (aumento de los radicales libres) en la neurona con la consiguiente disminución de la resiliencia celular y riesgo de muerte por apoptosis.

El aumento de la concentración de cortisol, producida por la hiperactividad CRH y/o la hipoactividad de los receptores para glucocorticoides, lleva a que se produzcan fenómenos que sinergizan con lo que acabamos de ver. El cortisol aumenta la actividad de los RNMDA, aumentando aún más la entrada de calcio. El cortisol disminuye la expresión del gen para el R 5HT1A, estos receptores, junto con los 5HT7, controlan la adenil-ciclasa (AC), estimulándola. La disminución de la actividad 5HT1A produce una disminución de la AC-cAMP, lo que lleva a una disminución de la fosforilación de CREB. Este es otro de los interactomas moleculares que lleva a la disminución de la plasticidad y resiliencia neuronal en la depresión. A la disminución del número de R 5HT1A en las neuronas del hipocampo y corteza cerebral (constatado en los pacientes depresivos por distintas técnicas de estudio), se suma una caída de la actividad de las neuronas serotoninérgicas (presináptica).

El aumento del cortisol produce un incremento en la actividad de la enzima proteín-kinasa C (PKC, específicamente en las isoenzimas alfa y epsilon) en las neuronas del cerebro emocional. Pero también el calcio intraneuronal y el DAG van a activar PKC, produciendo una profunda desregulación de la información en la vía de la PKC. Los estabilizadores del humor (litio, ácido valproico, etc) y otros fármacos (antipsicóticos de primera y segunda generación) producen una inhibición selectiva de las isoenzimas alfa y epsilon de la PKC. Por ello que se utilizan estos fármacos para estabilizar el humor, y para potenciar la respuesta antidepresiva de los fármacos usados en primera instancia para el tratamiento de la depresión.

Estos interactomas moleculares alterados en la depresión pueden participar por separado o juntos en la neurobiología de la enfermedad. Esta es una interpretación especulativa, pero basada en los modelos animales de depresión, y en la realidad clínica que nos muestra como a mayor severidad de la enfermedad mayor destrucción de la maquinaria molecular y celular. Y esto lo demuestran los estudios postmorten y de imagenología cerebral, pero también los datos clínico-terapéuticos que muestran como en un paciente con varios episodios depresivos, con cuadros crónicos, o asociados a otras situaciones comórbidas neuropsiquiátricas, baja dramáticamente la eficacia de los fármacos que hoy disponemos. Trasformándose estos sujetos en pacientes refractarios a los tratamientos actuales, y con una gran discapacidad cerebral y aumento dramático de la morbilidad y mortalidad. La estrategia terapéutica en este tipo de casos es la suma de fármacos y recursos psicológiJulio 2008 •

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cos, tratando por diferentes mecanismos de acción de reclutar la mayor cantidad posible de blancos en los interactomas moleculares aberrantes para poder lograr los efectos terapéuticos deseados. En los pacientes jóvenes en su primer episodio y sin comorbilidad, una simple molécula de los "antidepresivos" convencionales es necesaria y suficiente para producir la remisión de la enfermedad.

Para finalizar analicemos un interactoma horizontal en la membrana neuronal asociado a la neurobiología molecular de la depresión.

Cuando estamos sometidos a situaciones que desafían el equilibrio socio-psico-inmuno-endócrino-neurobiológico (SPIEN), como un estresor psicosocial incontrolable, un traumatismo, infección o enfermedad severa, nuestro cerebro dispara automáticamente una respuesta adaptativa que se denomina estado de retiro-conservación (conservation-withdrawal state).

Este se caracteriza por disminución en la reactividad sensorioperceptiva, disminución cognitiva y "depresión" conductual, (humor triste, apatía, anhedonia, apragmatismo, fatiga, etc). Este estado de retiro-conservación tiene como objetivo preservar el gasto energético del organismo, y facilitar todos los recursos para la recuperación alostática (homeostasis + psicostasis). No se olviden que desde el punto de vista global nuestro organismo tuvo que luchar en la evolución, y a diario para mantenernos vivos, con la conservación de energía y con los patógenos ambientales, sean estos biológicos, físicos y/o químicos. El 99.99% del tiempo de evolución del cerebro homínido se dio bajo estas circunstancias, y además, en cerebros jóvenes. Es decir, estamos diseñados para tratar de salvar el todo frente a una agresión que ponga en peligro la vida activando nuestro sistema de alarma-estrés, y este nos pondrá en un modo funcional que aumenta la probabilidad de seguir vivos, aunque tenga un gran costo inmediato (la depresión, la hiperactividad inmunológica, etc).

¿Cuál es la vía final común de éstas reacciones globales del organismo?

Por supuesto que estos cambios se dan en el cerebro, el verdadero director de orquesta de la sinfonía corporal. La vía final común de estos procesos es mediada por un complejo receptorial supramolecular (interactoma molecular horizontal) formado por el conjunto heteromérico de las poblaciones receptoriales A2A/D2/mGLU en las neuronas de los ganglios basales. (A2A, son receptores para adenosina, D2 para dopamina, y mGLUT 5 para glutamato).

El sistema de alarma-estrés produce una activación del sistema inmunológico innato, esta es mediada fundamentalmente por la estimulación simpática de los macrófagos.

Estos van a inundar los fluidos biológicos de citoquinas proinflamatorias.

La activación de las vías de señalización cerebral por citoquinas proinflamatorias (IL-1, TNF-alfa, etc), producidas como reacción corporal al estresor (macrófagos en la periferia y microglías en el cerebro), activan vías purinérgicas (que usan adenosina como neurotransmisor) a nivel de los receptores A2A en neuronas GABAérgicas del tracto estriopalidal del estriado. La activación de estos receptores, acoplados funcionalmente en el heterómero A2A/ D2/mGLU, produce un desacoplamiento de las transducción de la señal dopaminérgica sobre el receptor D2 en el estriado. Esta disminución dopaminérgica estriatal (en el núcleo accumbens-motivación; y en el estriado dorsal-ejecución motora) explica los síntomas psicomotores (apa-

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tía, inhibición psicomotora, apragmatismo) del estado retiro-conservación.

El circuito neural (interactoma neuronal) implicado es el siguiente: la disminución dopaminérgica (por la activación por citoquinas que liberan adenosina y ésta estimula los receptores A2A) produce una disminución de la actividad de las neuronas GABAérgicas de proyección al globus pálido. Esto produce una disminución de la inhibición de las neuronas glutamatérgicas excitatorias del núcleo subtalámico, por lo que aumenta su acción activadora sobre las neuronas de las pars reticulata de la sustancia nigra que controlan la salida del núcleo ventromedial del tálamo hacia la corteza motora (produciendo hipomotricidad o inhibición psicomotora). La disminución dopaminérgica del estriado ventral (núcleo accumbens) es a su vez potenciada por las desregulaciones moleculares del aumento de la actividad adenosinérgica sobre el receptor A2A en la vía de la adenilciclasa-proteín kinasa A, disminuyendo la actividad de los receptores glutamatérgicos metabotrópicos (mGLUT) de tipo 5. Esta disminución de la actividad glutamatérgica disminuye a su vez la activación de la proyección del núcleo accumbens-corteza prefrontal. La disminución de la actividad prefrontal explica los síntomas cognitivos y afectivos asociados al síndrome de conservación-retiro.

De este conocimiento molecular que explica los mecanismos primarios que conducen al síndrome global de retiroconservación con que reaccionamos a situaciones de diferente índole que funcionan como estresores potentes, se abren nuevas posibilidades terapéuticas. Entre ellas el uso

de antagonistas adenosinérgicos A2A o fármacos moduladores de las neuronas orexinérgicas (modafinilo).

Conclusiones La depresión es una enfermedad cerebral severa, multicausal que produce una profunda alteración en la estructura y función neuronal.

La neuropsiquiatría y la psiconeurofarmacología han penetrado la neurona para entender las disfunciones celulares y moleculares que subyacen a las patologías más frecuentes.

Como describimos en este artículo, los interactomas moleculares intraneuronales de la depresión comienzan a ser descifrados. Con este conocimiento ya podemos explicar la neurobiología de la enfermedad, parte de los mecanismos de acción de los fármacos que disponemos, pero lo más importante, este conocimiento nos abre nuevas avenidas de investigación que nos llevarán a los fármacos del futuro. Que sin duda serán herramientas más sutiles que las actuales, y que apuntarán directamente a blancos moleculares intraneuronales, desde una enzima a los receptores genómicos específicos.

Vislumbramos una terapéutica biológica personalizada, a través de una polifarmacia racional guiada por los conocimientos de las alteraciones en las redes moleculares de un sujeto en particular. Cada vez más la psiquiatría que practicaremos estará centrada en el enfermo y no en la enfermedad.

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Nota del Editor: El artículo consta de numerosas referencias bibliográficas. Por razones de espacio se publican solo algunas, las restantes se encuentran disponibles en la Editorial y pueden ser solicitadas a tendencias@farmanuario.com

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