Indhold
Kapitel 1
er kræft?
Hvordan og hvornår opstår kræft?
En kræftknude er andet end kræftceller
De tre E’er: Elimination, Equilibrium, og Escape
Immunovervågning af kræft
Immunsystemets celler infiltrerer kræftknuden
Kapitel 2
Det medfødte (innate) og tillærte (adaptive immunsystem – sammen er vi stærkere
Det medfødte immunsystem
Det tillærte immunsystem: T- og B-celler
Cancer-Immunity Cycle; hvorfor findes der T-celler i kræftknuder?
T-celler, T-celle-antigener og T-cellens interaktion med dendritcellen i lymfeknuden 48
T-celler, immune checkpoint-molekyler, som hæmmere af immunsystemets angreb på kræft 54
NK-cellen, immun-checkpoint-molekyler, og deres rolle i immunsystemets angreb på kræft 57
Regulering, dirigering og afslutning af et immunrespons 63
Immunsystemets hæmmende celler og deres rolle i immunsystemets angreb på kræft 65
Kræftknuden og immunsystemet; en tæt dynamisk interaktion 72
Kapitel 3
Immunterapi
Kapitel 4
Det store gennembrud
Immun-checkpoint-blokade 122
Immun-checkpoint-blokade: blokering af CTLA-4 123
Immun-checkpoint-blokade: blokering af PD-1 127
Immun-checkpoint-blokade af PD-1 og
CTL A-4: virkning og bivirkning 128
Immun-checkpoint-blokade: kombineret blokering af PD-1 og CTLA-4 129
Immun-checkpoint-blokade: blokering af Lag-3 129
Immun-checkpoint-blokade: kombineret blokering af Lag-3 og PD-1 130
Immun-checkpoint-blokade: i kombination med kemoterapi 131
Adoptiv-celletransfer – mere om tumorinfiltrerende-lymfocytter (TIL) 132
Adoptiv celletransfer: CAR-T 134
Adoptiv celletransfer: TCR-T 140
Bi-specific T-cell engagers, BiTe – aktivering af T-cellerne hvor de er: i patienten! 146
Det store gennembrud; er det nu også så stort? 148
Onkolytisk virus – kan virus hjælpe med at slå kræftcellerne ihjel? 149
ANKTIVA: lokal aktivering af immunsystemet i blærekræft 151
Immunterapi og respons/ikke respons: varme og kolde kræftknuder – mange og få mutationer i kræftcellen 152
Respons/ikke respons – og hvor længe? 154
Bivirkninger ved immunterapi 156
Kapitel 5
Immunterapi af kræft: fremtidsperspektiver
– nye blokkere
Kapitel 6
Kan vi hjælpe immunsystemet til mere
Kapitel 1 Hvad er kræft?
Der er mange forskellige kræftsygdomme, som tager deres udgangspunkt i forskellige væv eller organer. Men fælles for kræftsygdommene er, at nogle af kroppens celler begynder at dele sig ukontrolleret, og årsagen til denne ukontrollerede cellevækst er, at der er sket skader på cellens DNA – der er sket DNA-mutationer. I cellens DNA ligger de gener, som koder for cellens proteiner. Hvor DNA er cellens plantegning over, hvilken funktion cellen skal udføre, så er proteinerne de molekyler, som rent faktisk udfører funktionen. På den måde vil mutationer i DNA medføre ændringer i proteiner og dermed også i cellens funktioner; proteiner som normalt ikke er til stede i den pågældende celle, kommer nu til udtryk og vice versa. Proteiner som var til stede i den ikke-muterede normalcelle, falder væk (figur 1). Ligeledes kan det betyde, at nogle proteiner mister deres funktion, mens andre bliver overaktive. Så ændringer i cellens DNA kan have meget stor betydning for, hvordan cellen opfører sig. Man kan derfor godt sige, at kræft er en genetisk sygdom; opståede ændringer i cellens DNA betyder, at den ikke længere er normal; den er blevet en kræftcelle.
Normale celler er imponerende velorganiserede og kontrollerede. I de fleste væv sker der en konstant omsætning; celler vokser, deler sig og dør, men de bidrager alle sammen til at der opretholdes statiske forhold. Selv hvis der opstår skader, vil de blive repareret og vævet vil vende tilbage til normalen igen. Det er i grunden ret fantastisk. Hele den meget kontrollerede vedligeholdelse og reparation af væv er helt afgørende for kroppens opretholdelse. De enkelte vævsceller kontrolleres og reguleres, både af naboceller og af signaler fra andre væv i kroppen, fx hormoner og andre signalstoffer. Men ændringer i cellens DNA, mutationer, kan altså betyde, at cellen ikke kan kontrolleres mere. Den stopper med at bidrage til kroppens vedligeholdelse. Men det kræver faktisk mere end én mutation, for der er flere ”normal-celle-funktioner”, der skal sættes ud af spil, før der er tale om en kræftcelle.
Normal celle Kræftcelle
Figur 1. Mutationer i kræftcellens DNA betyder, at kræftcellens proteinprofil er anderledes end den normale celles Kræftcellen (til højre) har en anden proteinsammensætning i cellen end normalcellen (til venstre). Det orange S-formede protein er der meget mere af i den normale celle sammenlignet med kræftcellen, og for det lyseblå stjerneformede protein forholder det sig lige omvendt. Det aflange protein er der lige meget af i begge celler, men det har ændret farve i kræftcellen. Også for de proteiner, der sidder på celleoverfladen, er der forskelle. Kræftcellen har en mere ensartet profil med en masse af ét af proteinerne, mens den normale celle har en mere ligelig fordeling af de forskellige proteiner.
Cellekerne
Cellekerne
Hallmarks of Cancer
De to forskere og kræftbiologer Douglas Hanahan og Robert Weinberg fremsatte for snart 25 år siden ”Hallmarks of Cancer”; en liste på seks karakteristika som afgør, at kræftcellen er netop dét; en kræftcelle. Lad os gå disse karakteristika igennem:
1. For det første, så kan normale celler dele sig, men gør det kun, når de modtager et vækstsignal. Kræftceller er i stand til at dele sig uden at modtage et sådant signal og har nogle gange erstattet et signal udefra, med en konstant aktiveret status, som kan skyldes en mutation. En mutation, der fører til en ændring i et protein, som normalt bestemmer cellens vækst.
2. Under normale omstændigheder er der signaler, der forhindrer celler i at dele sig. Det kan fx være naboceller, som signalerer ”her er ikke mere plads”. Kræftceller responderer ikke på disse signaler og deler sig på trods af blokerende eller hæmmende signaler til cellen.
3. En normal celle kan kun dele sig et begrænset antal gange, hvorefter celledeling ikke længere er mulig – en mekanisme som forhindrer ophobning af gamle celler med mange ”fejl”. Denne mekanisme har kræftcellen imidlertid overvundet. Den kan derfor dele sig et utal af gange.
4. En kræftknude er nødt til at sørge for blodforsyning for at skaffe både ilt og næring til at holde cellerne i live og aktive. Cellerne i selv i en ganske lille kræftknude vil dø af iltmangel, hvis knuden ikke meget tidligt er i stand til at stimulere dannelse af blodkar.
5. I en normal celle er der et konstant tjek af, om alt i cellen nu er, som det skal være; at der fx ikke er skader på cellens DNA. Hvis det er tilfældet, vil cellen automatisk sætte gang i et selvmordsprogram. Cellen dør i så fald på en bestemt måde som kaldes apoptose. Apoptose betyder en ”stille død”, og med det menes, at cellens død ikke skaber ubalance og faresignaler. Apoptose er en smart måde at beskytte mod udvikling af kræft, idet celler, der har potentialet til at udvikle kræft, begår selvmord i stedet for at dele sig. Udviklingen af en kræftcelle kan således kun ske, hvis den erhverver sig egenskaber til at undslippe dette selvmordsprogram.
6. En sidste evne, kræftcellen skal erhverve, er, at den skal kunne forlade sit oprindelsesvæv og slå sig ned andetsteds i kroppen og starte en ny kræftknude; en metastase. Det er faktisk den egenskab, der ofte er det helt store problem i behandlingen af kræft. Mange kræftsygdomme ville forholdsvis uproblematisk kunne helbredes med kirurgi, hvis det ikke var fordi sygdommen spreder sig til andre væv. Hvis man først opdager sygdommen, efter denne spredning har fundet sted, er den ofte meget vanskelig eller umulig at kurere.
Figur 2 viser de nævnte karakteristika for en kræftcelle – karakteristika, som helt eller delvist er knyttet til ændringer i cellens DNA; mutationerne.
Hanahan og Weinberg opdaterede deres ”Hallmarks” i 2010. Her tilføjede de bl.a. kronisk inflammation som et fænomen, der direkte er med til at øge kræftrisiko. Dertil tilføjede de endnu et karakteristikum, som kræftceller skal besidde, nemlig at de skal kunne undslippe immunsystemets angreb. Det vender vil tilbage til senere.
Men kræftceller har altså ændringer i deres DNA, og disse ændringer er helt afgørende for dét at være en succesfuld kræftcelle; at overleve, vokse og sprede sig. Det diskuteres stadig, hvor mange mutationer der er ”nødvendige” for at gøre den normale celle til en kræftcelle. Nogle forskere foreslår, at det blot kræver to mutationer – andre foreslår ti som et minimum. Men i alt fald ret få mutationer. I virkeligheden har langt de fleste kræftceller dog mange flere mutationer – og nogle kræftformer har typisk flere mutationer end andre. Det gælder fx lungekræft og modermærkekræft, hvor mutationer kan forekomme i tusindtal. Disse kræftformer skyldes ofte eksponering for kræftfremkaldende stoffer i cigaretrøg og UV-lys fra solen, som i sig selv laver skader på DNA; de kaldes også mutagener. Det er ret imponerende, for det hører med til historien, at hver gang der opstår en mutation, er der også risiko for, at mutationen simpelthen slår cellen ihjel. Cellen er afhængig af sine proteiner, så – hvis et af disse essentielle proteiner ændres, så det mister sin funktion, er der stor risiko for at cellen vil dø – også selv om den er en kræftcelle. Så i en kræftknude er der ofte mange kræftceller, der dør. Et vigtigt karakteristikum ved en kræftknude er, at kræftcellerne som nævnt er muterede, men cellerne der udgør kræftknuden, er ikke ens. De bærer ikke alle de samme mutationer. Der vil typisk være nogle mutationer, som er helt afgørende for deres overlevelse og vækst, som kan gå igen i alle celler, såkaldte ”driver-mutationer”. Men andre mutationer findes ikke i alle kræftceller. Der er med andre ord tale om, at en kræftknude i virkeligheden består af forskellige kræftceller
Kunne metastasere; Sprede sig til andet væv
Dele sig uden vækstsignal udefra
Kræftknude
Dele sig på trods af hæmmende signal udefra
Undgå apoptose (programeret celledød)
Opbygge blodårer og dermed blodforsyning
Kunne dele sig et uendeligt antal gange
Figur 2. Karakteristika, som adskiller kræftcellen fra den normale celle For at være en ”rigtig” kræftcelle, skal kræftcellen besidde en række karakteristika. Disse karakteristika opnås ved, at der er mutationer i kræftcellens DNA.
– i alt fald når det kommer til deres DNA – deres genetik. Det betyder også, at de ikke alle har samme egenskaber. Samtidig opstår der hele tiden nye mutationer, så en kræftknude er et dynamisk økosystem, hvor kræftceller med forskellige mutationsprofiler overlever på bedste beskub. Nogle bedre end andre. Og i høj grad påvirket af hinanden – det kommer vi tilbage til. Jeg har allerede et utal af gange brugt ordet ”kræftknude”. Men der findes kræftsygdomme, som ikke danner en knude, nemlig kræftsygdomme i blod og lymfe; leukæmier og lymfomer. Man kalder også disse kræftsygdomme for hæmatologiske. Kræftformer, som danner en knude, kaldes også solide kræftformer. De stammer fra organer eller væv, mens
leukæmi og lymfom har sit ophav i celler fra blod og lymfe. Generelt er solide kræftformer en bredere kategori; det vil sige, at der findes flere forskellige solide kræftformer, end der er leukæmier og lymfomer.
Hvordan og hvornår opstår kræft?
Der går næsten ikke en dag uden, at der er et nyt råd at hente i dagspressen om, hvordan man undgår at få kræft. Der er råd at hente både på sociale medier og fra seriøse lægefaglige institutioner, så man kan selv vælge, hvad man vil sætte sin lid til. Jeg vil nu satse på det sidste, men når det kommer til risiko for kræft, er der måske også noget at lære ved at se på, under hvilke omstændigheder risiko for kræft øges.
Man kan betragte kræftrisiko fra mindst to synsvinkler. Den ene synsvinkel er en mere epidemiologisk, hvor man ser på ”det store billede” af, hvem der får kræft og hvornår. Altså fx køn, levevis, socialstatus, alder osv., men man kan også gå en mere besværlig vej og prøve at få indsigt i mekanismerne; hvad kan øge risikoen for, at der sker mutationer og under hvilke omstændigheder? Lad os starte med lidt epidemiologiske fakta, for måske siger risikofaktorer også noget om mekanismerne.
Den største risikofaktor for kræft er alder. Jo ældre man er, jo større er risikoen for, at man bliver diagnosticeret med en kræftsygdom. Jeg ved godt, at man kan få en kræftsygdom som ganske ung, men det en god anledning til at minde om, at når man taler om risiko, så er der ikke noget absolut. Vi kender alle historier om en farfar, der røg som en skorsten og blev 102 år gammel, inden han døde dagen efter at have løbet et maratonløb. Det ændrer bare ikke på, at både alder og rygning statistisk set er risikofaktorer; rygning især for lungekræft. Men der er heldigvis også mange gamle mennesker, inklusive rygere, der dør en naturlig død efter et langt liv. Alder som risikofaktor er det jo vanskeligt at gøre noget ved. Og dog, det er måske værd at huske på, at mange af de faktorer, som spiller en rolle for et langt liv, også er knyttet til en mindre risiko
for kræft, altså aktiv livsstil, ingen røg, ikke for meget alkohol osv. Men alder er en risikofaktor, og måske giver det god mening. Kræftsygdomme udvikler sig ikke over natten, så jo ældre man bliver, jo flere år har kræftsygdommen haft at udvikle sig i.
Af andre risikofaktorer for kræft kan nævnes en ikke-aktiv livsstil, alkohol og overvægt. Og naturligvis de to vi kender til hudløshed: rygning og solbadning, som er risikofaktorer for henholdsvis (især) lungekræft og modermærkekræft. Igen gælder, at det ikke er hugget i granit, at man får lungekræft, hvis man ryger, og ej heller er dømt til at få modermærkekræft, hvis man er jævnlig gæst i solariet.
Men faktisk er rygning og sollys begge noget, der direkte kan lave skade på DNA, og så er vi jo tilbage ved kernen af, hvad en kræftcelle er for en størrelse. Tobak indeholder en lang række stoffer, som alle direkte kan skade cellernes DNA. Yderligere medfører røgen, og de stoffer den indeholder, et stressrespons i vævet, som betyder, at immunsystemet alarmeres, og der opstår et kronisk inflammatorisk miljø, idet vævet igen og igen udsættes for den samme stress. Ved inflammation forstår man normalt en betændelses-reaktion, men det er vigtigt her at skelne mellem en akut og en kronisk reaktion. Den akutte reaktion er hurtig; vævet cleares for det, der måtte have sat reaktionen i gang, hvorefter vævet vender tilbage til normalen. Omvendt kan en kronisk reaktion fortsætte i uger, måneder eller år, og kan være en mere stille proces, som ikke desto mindre betyder, at vævet er mere aktivt, end det ellers ville have været. Sollys har en lignende effekt, hvor UV-lys fra solen fører til skader på cellens DNA, men også medfører stress i vævet og kronisk inflammation. I de to eksempler, lunge- og modermærkekræft, er der altså DNA-skadende stoffer, men også en kronisk inflammatorisk komponent, som tilsammen lægger kimen til udvikling af kræftsygdom. Det er en mekanisme, som går igen i en lang række kræftsygdomme, hvilket jeg har forsøgt vise i figur 3.
