NOVO NORDISK
NOVO NORDISK
Kurt JacobsenNår det for første gang er muligt at fortælle den fulde historie om Novo Nordisk baseret på selskabets og Novo Nordisk Fondens arkiver, skyldes det en forskningsaftale mellem Copenhagen Business School og Novo Nordisk. Anledningen er Novo Nordisks 100års jubilæum 16. februar 2023, som selskabet ønskede at markere med udarbejdelse af en forskningsbaseret fremstilling af selskabets udvikling, siden insulinet kom til Danmark i 1922.
Novo Nordisk har finansieret projektet og derved givet mig tid og gode arbejdsbetingelser, som har gjort det muligt at udarbejde bogen. Jeg har haft fri og uhindret adgang til alle Novo Nordisks arkiver samt til alle relevante arkiver hos Novo Nordisk Fonden, ligesom jeg har haft frie hænder til udarbejdelse af manuskriptet.
Mit arbejde med bogen er løbende blevet fulgt af en følge- og læsegruppe bestående af lektor Mads Mordhorst fra Copenhagen Business School samt fra Novo Nordisk: administrerende direktør Lars Fruergaard Jørgensen, direktionsassistent Jens Carsten Dahl, Senior Advisor og tidligere direktør for Corporate Affairs Mike Rulis, videnskabelig chefrådgiver Peter Kurtzhals, advokat Malene Grøndahl, advokat Søren Thor Jensen, kommunikationschef Katrine Rud von Sperling, virksomhedshistoriker Anne Sofie Tiedemann Dal og Corporate Brand Director Lene Kring.
Gruppen har gennem hele arbejdet med bogen været centrum for en frugtbar dialog med mange input, afklaringer og kommentarer.
Desuden har jeg haft samtaler med administrerende direktør i Novo Nordisk, Lars Fruergaard Jørgensen, Executive Vice President for International Operations i Novo Nordisk, Maziar Mike Doustdar, tidligere administrerende direktør i Novo Nordisk
Lars Rebien Sørensen, tidligere forskningsdirektør i Novo Nordisk Mads Krogsgaard Thomsen samt tidligere afdelingsleder i Novo og Novo Nordisk, dr.techn. Jan Markussen. Endelig er det blevet til mange samtaler med tidligere administrerende direktør og bestyrelsesformand i Novo Nordisk Mads
Øvlisen og dennes hustru, Lise Øvlisen, der også har stillet privat materiale til rådighed.
Manuskriptet er løbende blevet læst af tidligere bestyrelsesmedlem i Novo Nordisk og tidligere direktør i Novo Nordisk Fonden, dr.med. Gert Almind, der har bidraget med mange input og kommentarer. Tidligere medlem af Novo Nordisks bestyrelse og tidligere bestyrelsesformand for Novo Nordisk Fonden og Novo A/S Palle Marcus har læst og kommenteret udvalgte kapitler og afsnit. Tidligere forskningsdirektør i Novo og Novo Nordisk Ulrik Lassen har læst og kommenteret udvalgte kapitler.
En varm tak til alle for at have udvist interesse og taget sig tid til at hjælpe mig i arbejdet med manuskriptet. I sidste instans er det dog mig, der alene har bestemt bogens indhold og udformning, og det er derfor mig alene, der bærer ansvaret for eventuelle fejl, mangler og misforståelser.
Professor, dr.phil. Kurt Jacobsen
Ørestaden, 1. december 2022
Blandt rubrikannoncerne i dagbladet Politiken 2. januar 1923 var en meddelelse fra Københavns Medicinske Selskab, der oplyste, at der samme eftermiddag kl. 15.00 var møde i Grundtvigs Hus, Studiestræde 36. Mødet var ikke forinden annonceret i Ugeskrift for Læger, og det var tydeligvis indkaldt i al hast.
På dagsordenen var to foredrag: karantænelæge, dr.med. Aage Meisling skulle berette om kampen mod tuberkulose i Frankrig, mens professor i dyrefysiologi, dr.phil. August Krogh skulle tale “om Opdagelsen af pankreashormonet Insulin og dets Anvendelse ved Behandling af Diabetes”. Begge sygdomme var uhelbredelige og dødelige, men for diabetespatienter syntes der nu at være håb. Eftermiddagens absolutte hovedperson var da også August Krogh, og formentlig var mødet alene indkaldt, for at han kunne fortælle om den nye behandlingsmetode.
På mødet berettede August Krogh, hvorledes han under en nylig rejse i Nordamerika havde været i Toronto og dér stiftet bekendtskab med fremstillingen af insulin og dets succesrige anvendelse i behandlingen af diabetespatienter. Han havde opnået tilladelse til at fremstille insulin i Danmark, og blot ni dage efter hans hjemkomst var det i samarbejde med dr.med. H.C. Hagedorn lykkedes at udvinde insulin af oksebugspytkirtler og prøve det på kaniner.
Stoffet viste sig virksomt, men August Krogh forklarede, at der fortsat var lang vej, inden en produktion kunne sættes i værk. Han oplyste dog, at der var indledt et samarbejde med Løvens Kemiske Fabrik, der skulle stå for fremstillingen, og at man ville sætte alt ind på “at fremskaffe et ufarligt og virksomt Præparat i saadanne Mængder, at dets Anvendelse i helbredende Øjemed kan paabegyndes”.
INSULINET KOMMER TIL DANMARK
12. december 1922 vendte August og
Marie Krogh hjem fra en rundrejse i USA, hvor August Krogh havde holdt forelæsninger på universiteter og andre videnskabelige institutioner. Ingen i Danmark vidste, at de medbragte både metoden og de skandinaviske rettigheder til fremstilling af insulin, hvilket blev grundlaget for en dansk insulinproduktion og dermed for vor tids Novo Nordisk.
Sukkersyge og sultekur
August Kroghs foredrag i Københavns Medicinske Selskab var første gang, den danske lægeverden præsenteredes for forskningen i Toronto og for forsøgene med insulin. Lægerne kendte allerede årsagen til “sukkersyge”, som var den gængse betegnelse for sygdommen, hvis fulde græsk-latinske navn var diabetes mellitus. Kroppen manglede et stof, der muliggjorde nedbrydelsen af sukker i blodet, så det kunne trænge ind i vævet og levere energi til musklerne.
De vidste også, at stoffet var et hormon, der produceredes i bugspytkirtlen, pankreas, ikke kun i mennesker, men i alle hvirveldyr. Manglede hormonet, eller var der for lidt, steg sukkerindholdet i blodet, og der blev udskilt sukker i urinen. Som sygdommen forværredes, dannedes der syrer i blodet – ketonstoffer – der nedbrød kroppen, indtil patienten i svære tilfælde gik i diabetisk koma og døde.
Det var ikke svært at diagnosticere sygdommen. Inden man fik kemiske metoder, opdagede lægen sygdommen ved at smage på urinen og konstatere dens sukkerindhold – deraf navnet, da diabetes på græsk betyder gennemstrømning, og mellitus på latin betyder sødt. Efterhånden blev det muligt at lave stadig mere præcise målinger af blodsukkerprocenten, men lægerne havde fortsat ingen behandling, da man trods ihærdig søgen ikke var i stand til at identificere, udskille og isolere det ukendte pankreashormon, som belgieren Jean de Meyer i 1909 gav navnet insulin.
Den eneste kendte behandlingsmetode var derfor diæt tilpasset sværhedsgraden af sygdommen hos den enkelte patient. Grundlæggende skulle kostens indhold af kulhydrater begrænses for at holde blodsukkeret nede. Sukker var udelukket, og indtagelse af brød og kartofler skulle indskrænkes eller helt undgås. I sværere tilfælde, og især hos børn og unge, der typisk blev hårdt ramt, blev det også nødvendigt at begrænse indtagelsen af proteiner (æggehvidestoffer), som delvist omdannes til sukker i kroppen. Hertil kom imidlertid, at kroppen ikke kan omsætte fedtstoffer uden en vis mængde kulhydrat, som patienten netop skulle undgå at indtage.
Ægteparret August og Marie Krogh. Det var August Krogh, der blev hyldet for at have bragt insulinet til Danmark, men faktisk var det Marie Krogh, der overtalte ham til at tage til Toronto og mødes med John Macleod, der stod i spidsen for forskergruppen, som opdagede og isolerede insulin.
Efterhånden som sygdommen forværredes, var lægernes eneste mulighed for at holde patienten i live at foreskrive en diæt med et minimalt indhold af de tre kendte næringsstoffer kulhydrat, protein og fedt. To af USA’s førende diabetesforskere, Elliott Joslin og Frederick Madison Allen, havde således udviklet en diæt, der sigende blev kaldt starvation dieting, sultediæt. Den kunne imidlertid ikke gøre andet end at udskyde døden. Patienterne tabte vægt, mistede al kraft og var til sidst skind og ben, inden de døde af sult. I 1922 døde 510 personer i Danmark af diabetes, hvoraf 164 var under 45 år – og antallet af diabetespatienter var støt stigende.
Det var derfor forståeligt, at Københavns Medicinske Selskab i al hast arrangerede et foredrag af August Krogh, så han kunne fortælle om den angiveligt mirakuløse behandling, som skulle være opfundet på den anden side af Atlanten.
August og Marie Krogh
August Kroghs interesse for insulin var ikke fagvidenskabeligt funderet. Han var ikke læge, og hans dyrefysiologiske forskning var – trods sin lægevidenskabelige relevans – uden berøring med sygdommen. Ligeledes var det et samspil af tilfældigheder, der bragte ham til Toronto netop på et tidspunkt, der gjorde det muligt for ham ikke alene at stifte bekendtskab med den forskning, der havde ført til opdagelsen af insulin, men også at opnå tilladelse til at indlede en produktion af stoffet i Danmark.
August Krogh blev født i 1874 på Djursland i den lille havneby Grenaa som den ældste i en søskendeflok på seks. Faderen ernærede sig som brygger, mens moderen tog sig af hjemmet og børnene, som hun underviste de første år. I 1893 blev August Krogh den første student i familien, og samme år begyndte han på medicinstudiet ved Københavns Universitet. Efter to år skiftede han imidlertid studieretning til zoologi, og i 1897 forsvarede han sin magisterkonferens om lungernes og luftsækkenes bygning og funktion hos fugle. Han blev
assistent for professor i fysiologi Christian Bohr og erhvervede i 1903 doktorgraden på en afhandling om frøers iltoptagelse gennem huden.
To år senere blev August Krogh gift med Marie, født Jørgensen, som fulgte hans kursus i fysiologi for medicinstuderende. Hun var født i 1874 på en fæstegård på Fyn, og helt usædvanligt for kvinder af hendes herkomst bestemte hun sig for at læse medicin – muligvis fordi fem af hendes søskende døde af tuberkulose. Hun rejste til København og blev i 1901 student fra N. Zahles Skole og tog i 1907 medicinsk embedseksamen ved Københavns Universitet.
Året efter blev August Krogh docent i dyrefysiologi, og i 1910 fik han sit eget laboratorium i en ejendom i Ny Vestergade 11, hvor der også var en stor lejlighed til parret, ligesom der var plads til, at Marie Krogh kunne etablere en lægepraksis og et laboratorium til sin forskning.
I 1914 blev Marie Krogh som den blot fjerde kvinde i Danmark doktor i medicin på en afhandling om luft-
diffusionen gennem lungerne. To år senere udnævntes August Krogh til professor, og den videre livsbane for ægteparret og deres fælles dedikation til forskning var hermed udstukket.
1920 blev et vendepunkt i August og Marie Kroghs liv, da August Krogh blev tildelt Nobelprisen i medicin og fysiologi. Han var i 1919 blevet indstillet første gang for sin forskning i sammenhængen mellem kapillærernes funktion og en mekanisme for optimal ilttilførsel, men et flertal i komiteen mente, at det endnu var for tidligt at foretage en endelig bedømmelse af hans arbejde og dets betydning. Da heller ikke andre indstillede blev fundet værdige af komiteen, reserveredes prisen til året efter, hvor der så skulle uddeles to priser.1
I 1920 blev August Krogh på ny indstillet, og denne gang var der flertal i komiteen. Han blev derfor, som den anden ikkemediciner, tildelt årets Nobelpris i fysiologi eller medicin, mens prisen for 1919 blev tildelt den
belgiske bakteriolog Jules Bordet. Der var således ikke tale om en delt pris.
Tildelingen af Nobelprisen kom til at vende op og ned på ægteparrets liv. Fra at være en reserveret og ukendt dyrefysiolog blev August Krogh med ét en feteret forsker og international berømthed. Sigende for denne omvæltning var, at da telegrammet fra Stockholm om tildelingen indløb om aftenen 28. oktober under universitetets årsfest, listede August og Marie Krogh stille af. De mange journalister, der kom for at interviewe den danske nobelpristager, spurgte efter ham ved bordet, hvor professorerne ved det lægevidenskabelige fakultet sad samlet, men forgæves. Ingen havde hørt om denne August Krogh.
Han undgik dog ikke Politikens journalist, der fik en kort kommentar, og han kunne heller ikke forhindre, at pressedækningen af begivenheden blev massiv. I de følgende dage bragte danske aviser over hele landet større
og mindre artikler om den ukendte dyrefysiolog, der som den femte dansker blev tildelt Nobelprisen. Også internationalt var August Krogh blevet en ombejlet person, og snart strømmede æresbevisninger og invitationer ind fra universiteter og forskningsinstitutioner i hele Europa og USA.
Fra Yale University i New Haven, Connecticut, blev han inviteret til at holde den årlige, prestigefyldte Silliman-forelæsning, ligesom der kom invitationer fra Johns Hopkins University og Harvard University. Fra The Mayo Clinic i Minnesota indløb, foruden en invitation til at afholde en foredragsrække, et tilbud om en fast stilling. August Krogh afslog dog tilbuddet med den begrundelse, at han havde meget stærke bånd til sit fædreland.2
I det hele taget tøvede August Krogh med at sige ja til de mange amerikanske invitationer, da det uundgåeligt ville blive en længere rejse. Dels havde den ældste
Sygehuslæge H.C. Hagedorn i spidsen for den samlede stab på Brande Sygehus, som han fik genåbnet i 1918. Det var almindeligt, at der på sygehusene uden for de store byer kun var ansat en enkelt læge, der sædvanligvis var kirurg. H.C. Hagedorn skilte sig ud ved at være mediciner.
søn på 13 år efter flere lungesygdomme fået konstateret tuberkulose, så han måtte sendes på Kystsanatoriet på Refsnæs. Dels havde Marie Krogh siden sommeren 1920 været utilpas og træt, ligesom hun tabte sig. Et treugers rekreationsophold på Fyn ændrede ikke afgørende på hendes tilstand.
Marie Krogh havde symptomer som øget tørst og vandladning, ligesom urinen lugtede – og smagte – sødt. Som læge kan hun ikke have været i tvivl om, at sygdommen var diabetes, og at hun skulle i diætbehandling. Hun opsøgte derfor den unge læge Hans Christian Hagedorn, der så sent som i efteråret 1919 var flyttet til København fra Brande og netop havde åbnet en lægepraksis på Nytorv 3.
H.C. Hagedorn
Det var en både ung og i københavnske lægekredse ukendt læge, Marie Krogh konsulterede, men der var både lægefaglige og personlige grunde til, at det blev ham. Den 33-årige H.C. Hagedorn, som han foretrak at blive tituleret, var søn af en skibsfører og blev efter et ophold på Hesselager Kostskole på Fyn student som privatist i 1906. Samme år begyndte han på medicinstudiet, og efter bestået embedseksamen slog han sig ned i Jylland og nedsatte sig i januar 1915 som praktiserende læge i Brande. Sommeren 1918 blev han desuden sygehuslæge og dermed leder af Brande Sygehus, som han samtidig fik genåbnet, efter at det havde været lukket i et år, da der ikke var nogen læge.
Foruden at passe sin dobbelte lægegerning begyndte Hagedorn at forske i regulering af blodsukkeret, selvom antallet af diabetespatienter og dermed mængden af forskningsmateriale i Brande og omegn var beskedent. Ikke desto mindre lykkedes det ham i samarbejde med farmaceut Norman Jensen fra Brande Apotek at udvikle en ny metode til bestemmelse af blodsukkeret med anvendelse af kun 0,1 ml blod, som nemt kunne tages fra øret.
Hagedorn præsenterede metoden på den niende nordiske kongres for intern medicin i København i
august 1918, hvor hovedstadens medicinske parnas fik øje på den unge læge fra Brande. Professor og overlæge Knud Faber, der var en af landets førende medicinere, tilbød Hagedorn en stilling som såkaldt surnummerær reservelæge på sin afdeling på Rigshospitalet. Løn kunne han ikke tilbyde, men til gengæld var der rigeligt med diabetespatienter at studere.
H.C. Hagedorn slog til, og i efteråret 1919 forlod han Brande og flyttede ind hos sine forældre i villaen Rødsten på Onsgaardsvej 11 i Hellerup, mens hans kone, Maria, foreløbig blev i Brande for at passe sin tandlægepraksis. 1. november 1919 startede Hagedorn på Rigshospitalet, til han 1. april 1920 fik en lønnet stilling som 2. reservelæge ved Københavns Kommunehospitals 3. afdeling, der var en medicinsk afdeling. Nu kom også Maria Hagedorn til København, hvor parret flyttede ind i en lille lejlighed, indtil Hagedorns forældre i september 1921 fraflyttede Rødsten, og det unge lægepar kunne overtage villaen.
I København videreførte H.C. Hagedorn sin forskning, der resulterede i en disputats om blodsukkerregulering, som han fik antaget ved Det Lægevidenskabelige Fakultet i foråret 1921. Lægefagligt var han utvivlsomt kvalificeret til at diagnosticere og behandle diabetespatienter, og efter at have forsvaret sin disputats fik han da også specialistanerkendelse i stofskiftesygdomme og åbnede en privat speciallægepraksis på adressen Nytorv 3.
August Krogh havde også deltaget i den nordiske lægekongres, hvor Hagedorn præsenterede sin metode til blodsukkerbestemmelse. Han sendte efterfølgende sin første afhandling om kapillærerne til Hagedorn, hvilket blev indledningen til en løbende korrespondance om faglige emner, der udviklede sig til et personligt venskab, da H.C. Hagedorn flyttede til København, ligesom Hagedorn fik lov til at anvende August Kroghs laboratorium.3
Marie Krogh blev H.C. Hagedorns patient, og efter at blodsukkerprocenten var blevet bestemt, blev hun sat på sultekur for at nedbringe blodsukkeret til normalt niveau. Herefter begyndte Hagedorn at sammensætte
og opbygge en diæt, idet han løbende foretog målinger af Marie Kroghs blodsukker.
Der foreligger ikke nærmere oplysninger om hverken sygdommens sværhedsgrad eller diætens sammensætning og behandlingens forløb. Eneste kendte materiale er et brev fra H.C. Hagedorn til Marie Krogh
18. juli 1922, der viser, at diæten gjorde sin virkning. Han oplyste dog, at blodsukkeret “var ogsaa denne Gang lidt over det normale”, og at han derfor fandt det bedst ikke at forhøje kulhydraterne foreløbig. Han afsluttede brevet: “Fastholder min Optimisme.”4
Med sygdommen under kontrol, og da sønnen var kommet sig over sin sygdom, var der ikke længere noget til hinder for, at August og Marie Krogh samme efterår indledte den udsatte rejse til Amerika, hvor der var forberedt en omfattende foredragsturne – og hvor der var sket en revolutionerende udvikling i behandlingen af diabetes.
Opdagelsen og den første anvendelse af insulin
I juli 1921 havde den canadiske farmakolog og kirurg dr. Frederick Banting ved University of Toronto og hans amerikanske assistent, lægestuderende Charles Best, som de første udvundet og isoleret insulin fra hundekirtler. Stoffet blev med succes afprøvet på hunde, hvor man havde fjernet bugspytkirtlen, og da det viste sig ikke at være artsbestemt, var næste skridt at forsøge
Hætteglas med insulin fra The Connaught Laboratories, hvor verdens første insulin blev fremstillet. Fotografiet er fra november 1923, hvor laboratoriet fremstillede 250.000 insulinenheder om ugen.
at anvende et ekstrakt udvundet af dyr til behandling af mennesker.
Efter at de havde afprøvet ekstraktet på sig selv for at sikre, at det var sikkert at bruge, blev en alvorligt svækket 14-årig diabetespatient, Leonard Thompson, 11. januar 1922 injiceret i begge baller med et insulinekstrakt. Virkningen var beskeden om end konstaterbar, men der opstod en 7,5 cm stor byld ved injektionsstedet på den ene balle fremkaldt af urenhederne i ekstraktet. Lederen af klinikken, hvor forsøget fandt sted, beskrev det da også som “en tyk, brun substans”.5
23. januar forsøgte man igen med et ekstrakt, der var både stærkere og bedre renset ved en metode udviklet af den canadiske biokemiker James Collip. Denne gang fik ekstraktet blodsukkeret til at falde til normalt niveau, hvorefter det blev holdt stabilt med fortsatte injektioner.
Efter succesfulde forsøg på yderligere seks patienter offentliggjorde forskergruppen deres resultater i en artikel i Canadian Medical Association Journal 22. marts 1922. Avisen The Toronto Daily Star var forinden kommet under vejrs med forskergruppens arbejde og kunne samme dag bringe nyheden på forsiden med en seksspaltet overskrift: “Læger fra Toronto er på vej mod en diabeteskur”.6
I en international sammenhæng var University of Toronto uden større reputation og uden etablerede og anerkendte medicinske forskere. Ligeledes var det canadiske tidsskrift ikke blandt de højt rangerede, og utvivlsomt derfor vakte offentliggørelsen af de succesrige resultater ikke større opmærksomhed.
Det ændrede sig, da lederen af laboratoriet og forskergruppen, den skotske fysiolog dr. John Macleod, efter yderligere forsøg og forbedringer af ekstraktet præsenterede forsøgsresultaterne på The Association of American Physicians’ årsmøde i Washington 3. maj 1922. Da Macleod var færdig, blev han hyldet med stående ovationer, hvilket aldrig før var sket. Under den efterfølgende diskussion blev præsentation kaldt “epokegørende”, og en af USA’s og dermed verdens førende diabeteslæger, dr. Frederick Madison Allen fra
Rockefeller Institute, betegnede forskergruppens resultater som “en af de største bedrifter inden for moderne lægevidenskab”.7
Gennembruddet var en realitet, og få uger efter blev den første amerikaner behandlet med ekstraktet, som canadierne ligesom Jean de Meyer i 1909 navngav insulin. Navnet hidrører fra, at stoffet, et hormon, blev produceret af små cellehobe, der lå spredt som øer blandt de øvrige celler i bugspytkirtlens indre. Cellehobene blev kaldt de langerhanske øer – deraf insulin efter det latinske insula for ø.
En forsøgsproduktion blev indledt på Connaught Antitoxin Laboratories, der var ejet af universitetet i Toronto, men efterspørgslen oversteg hurtigt laboratoriets beskedne kapacitet. For at fremme udviklingen af et standardiseret præparat, der kunne masseproduceres, underskrev universitetet derfor 31. maj 1922 en etårig
eksklusivaftale med det store amerikanske lægemiddelfirma Eli Lilly & Co. om udvikling og fremstilling af et insulinpræparat.
Den første forsøgsbehandling af Leonard Thompson havde åbenbaret to hovedvanskeligheder, der skulle overvindes, inden man kunne indlede behandling af patienter i større målestok. Dels skulle insulinpræparatet have en både tilstrækkelig og ensartet virkning, dels – og en mere langsigtet udfordring, skulle det vise sig – skulle det være renset for urenheder, så man minimerede og helst undgik bivirkninger. Ifølge aftalen skulle University of Toronto derfor kontrollere og godkende prøver af Eli Lillys insulin, inden det kunne udleveres til forsøgsbehandling af patienter.
Eli Lilly skulle i den etårige licensperiode udlevere insulinet gratis eller til fabrikationspris til udvalgte hospitaler og læger, der skulle gennemføre
forsøgsbehandling af de sværeste tilfælde, hvilket helt overvejende ville sige børn og unge. Herefter ville der blive udstedt ordinær licens til Eli Lilly og yderligere et antal amerikanske lægemiddelfirmaer mod betaling af licensafgift til University of Toronto, der havde taget patent på det nye lægemiddel.
Blandt de hundreder af diabetespatienter i Nordamerika, der i efteråret 1922 på forsøgsbasis blev behandlet, var en af Frederick Bantings private patienter, den 15-årige Elizabeth Hughes, der efter flere år på sultediæt vejede 20,5 kg. Hendes reaktion på injektionerne med insulin var typisk, idet hun hurtigt begyndte at tage på i vægt, i takt med at hendes diæt ændredes til at indeholde stadig mere ernæringsrig kost, så hun efterhånden kunne vende tilbage til et stort set normalt liv.
Bivirkningerne udeblev dog ikke, da urenhederne i insulinet fremkaldte svien og smerte samt hævelser ved injektionsstederne i hendes hofter, så de med hendes egne ord ikke var “andet end mængder af hævede buler”. Hertil kom risikoen for hypoglykæmi – en tilstand, man ikke havde kendt før, hvor blodsukkeret blev for lavt med fare for et såkaldt insulinchok, der kunne medføre besvimelse og koma. Årsagen var, at insulinets styrke svingede fra parti til parti, så Elizabeth Hughes indimellem måtte spise slik eller andre søde sager for at modvirke et for kraftigt fald i blodsukkeret.8
Efterhånden som insulinet fik en mere ensartet styrke og blev renere, blev bivirkningerne færre og
mindre generende. Elizabeth Hughes skulle dog fortsat injiceres flere gange om dagen, og som alle andre diabetespatienter skulle hun stadig overholde en diæt samt være opmærksom på insulinets virkning. Dét og bivirkningerne blegnede dog i hendes glæde over at være i live og over at kunne leve et stort set normalt liv, til hun døde i 1981, 73 år gammel.
Velvillige canadiere
Tilfældet ville, at de kliniske forsøg med Eli Lillys insulinpræparater var i fuld gang, da August og Marie Krogh ankom til USA. Da de 10. september 1922 afgik med passagerdamper fra København med kurs mod England og derfra videre mod USA, var de uden viden om det nye behandlingsmiddel. Under det ugelange ophold i England, hvor August Krogh hyldedes og holdt forelæsninger, hørte de imidlertid de første rygter om den opsigtsvækkende udvikling i Nordamerika.
Fysiolog, professor Ernest Henry Starling fortalte således, at det var lykkedes en forskergruppe i Toronto, Canada, at udskille og isolere et stof fra oksebugspytkirtler kaldet insulin, der var virksomt ved behandling af diabetes. Ligeledes fik de at vide, at den fremtrædende engelske farmakolog og fysiolog sir Henry Dale, der var ven af August Krogh, kort forinden var rejst til Canada for at besøge det canadiske forskerhold.9
Årsagen var, at University of Toronto havde tilbudt insulinrettighederne for hele det britiske imperium til det britiske lægevidenskabelige forskningsråd, Medical
Research Council. Her var man interesserede, men også skeptiske, da der jævnligt blev annonceret nye, men virkningsløse mirakelkure mod allehånde sygdomme. Man havde derfor sendt sir Henry Dale samt en biokemiker til Toronto for at undersøge, om der var hold i historien.
Det var dog først, da August og Marie Krogh ankom til Boston i slutningen af september, at det for alvor gik op for dem, hvad der foregik. I læge- og forskerkredse var insulin det altoverskyggende samtaleemne, og selvom det nye præparat endnu kun var på forsøgsstadiet, var forventningerne store.
Blandt de amerikanske læger, som modtog insulindoser til kliniske forsøg, var en af ophavsmændene til sultekuren, Elliott Joslin. Ham mødte ægteparret Krogh ved en middag, hvor han fortalte, at han havde afprøvet insulin på nogle patienter med svær diabetes med gode resultater, og at det var lykkedes at nedsætte blodsukkeret og forøge kulhydrattolerancen. Stoffet var endnu på prøvestadiet, men ifølge Joslin var det meget bedre end i begyndelsen og efterhånden helt uden proteinstoffer, så faren for forgiftninger og andre alvorlige bivirkninger var mindre.10
Marie Krogh så straks mulighederne i det nye stof, og 4. oktober 1922 skrev hun til H.C. Hagedorn og fortalte om samtalen med Elliott Joslin og hans forsøg med insulin. Da også andre læger i Boston havde modtaget prøver af stoffet, “er der jo en Mulighed for, at De ogsaa kan faa noget”, opfordrede hun optimistisk.11
Det synes først og fremmest at være Marie Krogh, der var optaget af den nye diabetesbehandling, mens August Krogh koncentrerede sig om sin forelæsningsturne, der foruden Boston førte ham til bl.a. Battle Creek; Rochester, Minnesota; Chicago; St. Louis; Cincinnati; Philadelphia; Baltimore og Cleveland. I hver by holdt han op til tre forelæsninger, hvortil kom kollegialt og socialt samvær, middage, rundvisning på laboratorier og udflugter m.m.
August Krogh var som nobelprismodtager hovedpersonen, men overalt talte man om diabetes og insulin. På Mayo-klinikken i Minnesota fik Marie Krogh
af fysiologen Walter Boothby forelagt tal for et klinisk forsøg med insulin fremstillet af Eli Lilly & Co., og på Battle Creek-sanatoriet i Michigan fortalte man, at laboratoriechefen havde været i Toronto og fået foræret metoden samt opnået tilladelse til selv at producere insulin og gennemføre forsøg på både dyr og diabetikere. Marie Krogh fortalte i breve til H.C. Hagedorn om de to besøg og berettede bl.a., hvorledes en læge på sanatoriet fortalte, at en patient med svær diabetes “blev holdt i Live ved 3 Gange daglige intravenøse Injektioner”.12
Samtidig med at Marie Krogh informerede H.C. Hagedorn om sine møder med diabeteslæger og deres brug af insulin, fik hun i anden halvdel af oktober sin mand til at skrive til John Macleod i Toronto og forhøre sig om muligheden for at udføre forsøg med insulin i Danmark. August Krogh præsenterede sig selv som “Silliman-forelæser og gæst hos Mayo Foundation” og beskrev, hvordan han overalt havde hørt om John Macleods forsøg med insulin til behandling af diabetes. Samtidig introducerede han dr. H.C. Hagedorn som en samarbejdspartner og “en meget kompetent forsker og specialist i diabetes”, der havde udført en række gode arbejder, der desværre endnu kun var udgivet på dansk. Således havde Hagedorn “opfundet og grundigt testet en ny mikrometode til blodsukkerbestemmelse, som efter min mening er den bedste, der findes”.13
Marie Krogh skrev straks til Hagedorn og fortalte, at hun havde fået August til at skrive til John Macleod, “da jeg tænkte mig, at De baade fra et teoretisk og et praktisk Standpunkt vil være interesseret i dette Præparat”. Nu ventede både hun og August på svar fra Toronto og på den afgørende besked, “om de vil af med Metoden”.14
Det ville de. John Macleod svarede samme dag, han modtog brevet: “Det vil i høj grad glæde os, hvis Deres institut vil arbejde videre med insulin, især da det vil være under ledelse af dr. Haggerdonn, hvis arbejde jeg naturligvis er bekendt med.” August Krogh blev inviteret til Toronto og til at bo hos John Macleod privat:
“Jeg vil med fornøjelse gennemgå vores arbejde med insulin med Dem og drage nytte af Deres rådgivning og samarbejde.”15
Det er mere end tvivlsomt, at John Macleod nogensinde havde hørt om H.C. Hagedorn, endsige kendte til hans forskning, hvilket den noget specielle stavemåde af hans navn også indikerer. Hagedorn havde intet publiceret på engelsk, og bemærkningen var utvivlsomt en høflighedsgestus, som understregede John Macleods imødekommenhed over for den danske nobelprismodtager.
Marie Krogh havde allerede forinden over for flere diabeteslæger omtalt Hagedorns metode til bestemmelse af blodsukker og hans disputats, hvilket skabte interesse for at stifte bekendtskab med den danske læges arbejde og læse disputatsen – og nu også hos John Macleod, der bad om at få den tilsendt, selvom den var på dansk.
Det blev arrangeret, at August Krogh kunne tage til Toronto 23.-25. november 1922, i forbindelse med at han holdt sine sidste forelæsninger i Cleveland på bredden af Lake Erie mellem USA og Canada.
Marie skulle have været med, men blev syg, og August måtte rejse alene til Toronto, hvor han blev modtaget af John Macleod og indkvarteret som gæst i familiens hjem. På universitetet holdt August Krogh en forelæsning om sin forskning i kapillærernes funktion, men det var insulin, der stod i centrum for hans besøg.
Det blev nogle hektiske dage med samtaler med Macleod og den samlede forskergruppe, ligesom August Krogh overværede selve produktionen og arbejdet med standardisering af det nye stof. Han fik også mulighed for at overvære en konference, hvor størstedelen af de forskere og kliniske læger, der i USA og Canada arbejdede med insulin, mødtes og udvekslede erfaringer. På et hospital så han, hvorledes et barn, der nogle måneder tidligere var blevet indlagt i diabetisk koma, “nu løb rundt paa Gangene i Hospitalet og befandt sig særdeles vel”.16
Det afgørende arrangement var dog August Kroghs møde med universitetets insulinkomité bestående af
forskere og forretningsfolk, som University of Toronto havde oprettet for at kontrollere produktionen af insulin verden over. Princippet var, at universitetet udtog patent på fremstilling af insulin i de forskellige lande og overdrog produktionsrettighederne til private firmaer på licens. Formålet var at sikre kontrollen med insulinets kvalitet, og at prisen blev så tæt ved produktionsprisen som muligt, så insulin blev tilgængeligt også for mindrebemidlede.
Insulinkomiteen erklærede sig villig til at udtage patent i Danmark og overdrage kontrollen med fremstillingen til August Krogh. Problemet var imidlertid, at man i Danmark såvel som i Norge og Sverige ikke kunne udtage patent på lægemidler, så alle og enhver kunne for så vidt påbegynde en produktion, når de ville. Aftalen blev derfor, at Insulinkomiteen på vegne af University of Toronto overdrog rettighederne til fremstilling og salg af insulin ikke kun i Danmark, men i hele Skandinavien til August Krogh. Der blev ikke udformet en skriftlig tilladelse eller underskrevet nogen formel aftale, formentlig fordi et sådant doku-
Til venstre: En af Bantings første patienter, den 15årige Elizabeth Hughes, var datter af den amerikanske udenrigsminister, Evans Hughes, der tidligere havde været dommer i højesteret og republikansk præsidentkandidat i 1916. Behandlingen af Elizabeth blev derfor en mediehistorie, der bidrog til at udbrede kendskabet og tiltroen til den nye behandling. Hun døde af lungebetændelse i 1981, 73 år gammel, efter at have fået omkring 42.000 injektioner med insulin.
Til højre: Marie Kroghs brev til H.C. Hagedorn 28. oktober 1922, hvor hun fortæller om August Kroghs forestående besøg hos lederen af forskergruppen i Toronto, John Macleod, og om forsøget på at få adgang til metoden til fremstilling af insulin.
ment alligevel ikke ville have nogen juridisk værdi på grund af den danske patentlovgivning. Aftalen var således mundtlig og blev godkendt på Insulinkomiteens møde 5. december 1922.17
Alligevel var aftalen ikke uden betydning, da August Krogh ville kunne henvise til, at University of Toronto og insulinets opfindere, John Macleod og den øvrige forskergruppe, havde betroet ham at forsyne hele Skandinavien med insulin. Herudover fik han detaljerede oplysninger og anvisninger om, hvorledes insulin kunne udvindes af bugspytkirtler især fra fisk. Dels var der masser af fisk i farvandene omkring Danmark, dels var fremstillingen af fiskeinsulin simplere og billigere end okseinsulin.
Da August og Marie Krogh 29. november 1922 afsejlede fra New York med kurs mod Europa, skrev August Krogh til John Macleod: “Jeg sejler af sted i dag, men jeg kan ikke forlade dette kontinent uden at takke Dem for Deres gæstfrihed og venlighed under mit ophold i Toronto og i særdeleshed naturligvis for tilladelsen til at påbegynde arbejdet med insulin i Danmark.”18
ærefuld Mission”, skrev Politiken om foredragsturneen i USA: “Nu vendte han tilbage efter to Maaneders Fraværelse med den gode Samvittighed at have opfyldt sit Hverv.”19
Hverken Politikens journalist eller andre havde nogen viden om August Kroghs besøg i Toronto, ligesom nyheden om insulin stadig ikke var offentligt kendt, selvom de første rygter var nået til Danmark. Foreløbig holdt August og Marie Krogh deres viden for sig selv, idet August Krogh allerede dagen efter hjemkomsten samlede H.C. Hagedorn og nogle få andre på Dyrefysiologisk Laboratorium for at indlede forsøg med at udvinde og isolere insulin fra fiskebugspytkirtler og afprøve det på kaniner.
Den danske presse var på plads, da ægteparret Krogh 12. december 1922 ankom til København med årets første juleskib fra Amerika, DFDS’ atlanterhavsdamper Hellig Olav, der med grantræer i mastetoppene og salmetoner fra skibsorkestret lagde til ved Langeliniekajen: “Professor Krogh har opfyldt en for dansk Videnskab særdeles
Man aftalte en arbejdsdeling, så H.C. Hagedorn i sit private laboratorium i Rødsten skulle arbejde med fremstilling af ekstrakt fra bugspytkirtler, hvor han fik hjælp af farmaceut Norman Jensen fra Brande, der også var flyttet til København. August Krogh skulle i sit laboratorium i Ny Vestergade bestemme ekstrakternes biologiske aktivitet og virkning.
Man begyndte med kirtler fra fisk som hajer, rokker og stenbidere, men det viste sig hurtigt at være en både
“Et nyt Sukkersygemiddel fremstillet herhjemme”
dyr og uregelmæssig råstofkilde. I stedet forsøgte man sig med oksekirtler, som Hagedorn hentede på Kvægtorvet, og som derefter blev kørt igennem en kødhakkemaskine, mens der blev hældt saltsyrealkohol over de friskhakkede kirtler, som derefter blev filtreret.20
I sin privatbil transporterede Hagedorn ekstraktet til Dyrefysiologisk Laboratorium i Ny Vestergade, hvor August Krogh bestemte den biologiske aktivitet. Allerede 21. december 1922 kunne man foretage de første prøver med indsprøjtning af ekstrakter fra både fiske- og oksebugspytkirtler i kaniner. Kaninernes reaktion viste tilstedeværelsen af insulin, men kun i ringe mængde.
Ikke desto mindre var August Krogh og H.C. Hagedorn på rette vej, hvilket blev bekræftet, da nye forsøg på mus også udviste positive resultater. En videre udvikling med insulinfremstilling og forsøg i større skala ville imidlertid blive kostbar, og de besluttede derfor at henvende sig til apoteker August Kongsted, der foruden Løve Apoteket i København var indehaver af medicinalfirmaet Løvens Kemiske Fabrik.
August Kongsted erklærede sig villig til at betale udgifterne til den videre udvikling og også starte en egentlig produktion af insulin, hvis det lykkedes at udvikle et brugbart præparat. Når insulinet kom i handel, skulle Kongsted have sine økonomiske udlæg refunderet, men ellers ønskede han ikke at få et overskud af salget i de skandinaviske lande, så prisen kunne holdes så lav som muligt. Af samme grund ønskede H.C. Hagedorn og August Krogh heller ikke vederlag for den tid, de lagde i det videre arbejde.21
Da aftalen med August Kongsted var på plads, rettede August Krogh henvendelse til Københavns Medi-
Til venstre: Stregtegning af H.C. Hagedorns Villa Rødsten (forrest), hvor der blev indrettet laboratorium i den tidlige fase af forsøgene på at fremstille insulin. Bl.a. malede man friske oksebugspytkirtler, som Hagedorn havde hentet på Kvægtorvet, i en hånddrevet kødhakker, mens der hældtes saltsyrealkohol over. Derefter blev ekstrakterne kørt til August Kroghs laboratorium, hvor den biologiske aktivitet bestemtes. Villaen blev opført af arkitekt P.V. Jensen Klint 19051906, mens den bagvedliggende villa blev opført af arkitekt Povl Baumann.
Til højre: Under deres ophold i USA mødtes August og Marie Krogh med en række fremtrædende amerikanske forskere. På August Kroghs venstre side sidder fysiologen og laboratorielederen Francis G. Benedict, mens Marie Krogh sidder ved siden af diabeteslægen og forskeren Elliott P. Joslin. Yderst er det psykologen Walter R. Miles.
cinske Selskab og tilbød at holde et foredrag straks i det nye år. Mødet blev indkaldt til 2. januar 1923 og annonceret i Politikens rubrikannoncer samme dag.
August Krogh indledte sit foredrag med at takke for udnævnelsen til æresmedlem af selskabet efter modtagelsen af Nobelprisen, hvorefter han fortalte om forskningen og forsøgene i Toronto. Han beskrev i detaljer, hvorledes det i USA og Canada var lykkedes at ekstrahere og isolere insulin og at fremstille hormonet i så ren form og i så store mængder, at man kunne foretage forsøg på de allersværeste diabetespatienter: “Og man maa sige, at Resultaterne har været imponerende og i adskillelige Tilfælde rent ud forbløffende.”22
Som eksempler fortalte August Krogh om det diabetiske barn, han havde set løbe rundt på gangene på et hospital i Toronto, og han beskrev, hvorledes han i New York inden afrejsen til Danmark havde set et barn, der var blevet bragt ind dagen i forvejen i dyb koma og nu sad i sin seng og legede: “Og jeg nærer ikke Tvivl om, at man vil kunne holde den Patient i normal Tilstand for Fremtiden.” Han gjorde i den forbindelse opmærksom på, at der ikke var tale om at kurere patienterne, som skulle have flere daglige injektioner med insulin resten af livet.
Om sin egen hidtidige indsats i arbejdet med insulin redegjorde August Krogh for University of Torontos praksis med patentering og licenser, og at det var blevet aftalt, at han fik overdraget detaljerede oplysninger og anvisninger til fremstilling af insulin, så han kunne forsøge at få en fremstilling i gang i Danmark.
August Krogh fortalte om samarbejdet med H.C. Hagedorn efter sin hjemkomst, og om hvorfor han havde indgået aftalen med August Kongsted og Løvens Kemiske Fabrik. Han havde overvejet, om det var en opgave for staten, men da det bestemmende hensyn var at fremme sagen så hurtigt som muligt, havde han besluttet at henvende sig til et privat firma.
En produktion ville blive indledt, så snart det var muligt, og prisen ville “blive sat saa lavt, som det overhovedet er muligt”, men August Krogh advarede samtidig om, at det sandsynligvis ville vare adskillige måneder, muligvis et helt år, før insulin ville være tilgængelig i tilstrækkeligt omfang.
Hvor mange der deltog i mødet, og hvordan foredraget blev modtaget, fremgår ikke, men fremmødet har utvivlsomt været stort. Muligvis har der været en vis skepsis blandt nogle af de tilstedeværende læger, der havde deres tvivl, om der nu virkelig var tale om det mirakelmiddel, som August Krogh gav udtryk for.
Overordnet har reaktionen dog utvivlsomt været præget af store forventninger.
I hvert fald var den danske lægeverdens opmærksomhed nu rettet mod August Krogh og H.C. Hagedorn og deres videre arbejde, og snart blev de også genstand for offentlighedens interesse. Da foredraget blev trykt som artikel i Ugeskrift for Læger 11. januar 1923 fandt nyheden vej til aviserne og skabte store forventninger hos diabetespatienter og deres pårørende: “Et nyt Sukkersygemiddel fremstillet herhjemme”, lød overskriften i Berlingske Tidende, der bragte et referat af foredraget samt billeder af de to hovedpersoner.
Artiklen sluttede: “Og Landet over vil mange være Professor Krogh taknemmelig for hans smukke Initiativ i denne Sag, se hen til dens Løsning, ikke blot med den største Forventning, men ogsaa med den største Tillid.”23