Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία by George Vouvakos

Α΄ ΤΟΜΟΣ

ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

Εισαγωγή στην Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία των Λοιμώξεων* Γεώργιος Κ. Δαΐκος

Η έννοια της Χημειοθεραπείας είναι δυναμική. Η λοίμωξη είναι συνέπεια της εισβολής του παθογόνου αιτίου-μικροβίου στον ξενιστή-πάσχοντα, που αντιδρώντας στην εισβολή, αμυνόμενος, εμφανίζει τη νόσο. Η εγκατάσταση των μικροβίων σε διάφορα σημεία του ξενιστού προκαλεί ανατομικές και λειτουργικές διαταραχές που χαρακτηρίζουν την κλινική εικόνα της νόσου. Στόχος της θεραπευτικής είναι να καταστραφεί ο εισβολεύς. Η Χημειοθεραπεία αποτελεί λαμπρό επίτευγμα της συγχρόνου Ιατρικής, κατορθώνοντας να καταστρέψει το μικρόβιο χωρίς να θίξει τον πάσχοντα στις περισσότερες περιπτώσεις. Αυτή ήταν και η επιδίωξη του θεμελιωτού της Χημειοθεραπείας ΡauΙ Ehrlich, που την ώρισε ως κατευθυνομένη (όπως μια μαγική σφαίρα) στα μικρόβια, αφήνοντας ανέπαφα τα κύτταρα του πάσχοντος-ξενιστού. Είναι θαυμαστόν ότι κατώρθωσε να το επιτύχει με επίμονη προσπάθεια που κατέληξε στη σύνθεση της σαλβαρσάνης (606η ουσία που εδοκίμασε!), της πρώτης επιτυχούς θεραπείας για τη σύφιλη, και της βελτιωμένης νεοσαλβαρσάνης (914η ουσία). Η συνθήκη αυτή ωνομάσθη πολύ μεταγενέστερα εκλεκτική τοξικότης, επιτυγχάνεται

*Η εισαγωγή αυτή γράφτηκε το 1991 από τον καθηγητή κ. Γ.Κ. Δαΐκο για το βιβλίο «Λοιμώξεις & Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία». Μεταφέρεται αυτούσια στο παρόν βιβλίο μετά το αίτημα των συγγραφέων της παρούσας έκδοσης και την αποδοχή του ιδίου.

δε διότι το φάρμακο δρα σε κάποια φάση της αναπτύξεως του μικροβίου, που τη διαταράσσει καίρια, ώστε να αναστέλλεται ο πολλαπλασιασμός του. Είναι εκλεκτική γιατί η φάση αυτή εξειδιάζει στο μικρόβιο ενώ δεν υπάρχει στον πάσχοντα π.χ. η επίδραση των β-λακταμών (ως η πενικιλλίνη) γίνεται στη βιοσύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος του μικροβίου, το οποίον εμείς δεν έχουμε, τα ανθρώπινα κύτταρα διαθέτουν μόνο κυτταρική μεμβράνη, ενώ το μικροβιακό κύτταρο προστατεύεται από τις δυσμενείς συνθήκες του περιβάλλοντος με το ισχυρό τοίχωμά του, που είναι σύμπλοκο κατασκεύασμα από πρωτεϊνογλυκανικές ενώσεις. H πενικιλλίνη με το να αναστέλλει κατά κύριο λόγο την τρανσπεπτιδάση, εμποδίζει τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος. Η σύλληψη του Ehrlich ήλθε σε μια κρίσιμη εποχή. Η ανακάλυψη των μικροβίων ως παθογόνων αιτίων των λοιμώξεων στο τέλος του 19ου αιώνα και τις αρχές του 20ού, είχε ως άμεση συνέπεια την ανά πτυξη της ανοσοθεραπ είας. Ήδη είναι θαυμαστόν πώς ο μεγαλοφυής Pasteur, επενόησε την εμβολιοθεραπεία της λύσσας. Πατέρας όμως της ανοσοθεραπείας είναι ο Emil Behring που εφεύρε και κατεσκεύασε τον αντιτετανικό και αντιδιφθεριτικό ορό με πολλή επιτυχία. Ο Ehrlich που είχε συνεργασθεί με τον Behring στον οποίον είχε και μαθητεύσει, εσκέφθη πως αντί για βιολογικά μέσα θα ήταν καλό να χρησιμοποιηθούν χημικά μέσα και να επιτευχθεί η χημειοθεραπεία. Την ιδέα της μαγικής σφαίρας (Zauberkugel) την επήρε από την ανοσοθε3

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ραπεία που πράγματι εβασίζετο σε απόλυτη ειδικότητα. Ο ορός εξουδετέρωνε την τοξίνη για την οποία είχε παρασκευασθεί και τίποτε άλλο. Αν ήταν δυνατόν να ευρεθούν ουσίες που θα έπαιζαν τον ίδιο ρόλο, σαν μαγικές σφαίρες, θα μπορούσαν να καταστρέψουν μόνον τους εισβολείς, αφήνοντας ανέπαφα τα κύτταρα του ξενιστού. Είναι ενδιαφέρον το κείμενο του ιδίου του Ehrlich: «Παράσιτα είναι δυνατόν να φονευθούν από ουσίες που έχουν κάποια συγγένεια προς αυτά, χάρις στην οποία προσλαμβάνονται από τα μικρόβια – τέτοιες ουσίες χαρακτηρίζω παρασιτοτρόπους». «Όλες όμως οι ουσίες που χρησιμεύουν για καταστροφή των παρασίτων είναι επίσης δηλητήρια, που έχουν συγγένεια προς ζωτικά όργανα, άρα είναι ταυτοχρόνως και οργανοτρόποι». «Είναι φανερό πως μόνον εκείνες οι ουσίες είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν για θεραπεία στην πράξη, στις οποίες η οργανοτροπία και η παρασιτοτροπία ευρίσκονται σε μια σωστή αναλογία. Εκείνο που διακρίνει την Οροθεραπεία (Serumtherapie) είναι ότι τα αντισώματα είναι προϊόντα του οργανισμού και ότι δρουν καθαρώς ως παρασιτοτρόπα και όχι ως οργανοτρόπα. Πρόκειται λοιπόν ούτως ειπείν για μαγικές σφαίρες (Zauberkugeln) που μόνον στον βλαπτικόν ξένον εισβολέα δρουν, χωρίς να πειράζουν τον ίδιο τον οργανισμό και τα κύτταρά του. Η Οροθεραπεία είναι φανερό πως υπερέχει γιαυτό κάθε άλλου τρόπου δράσεως». «Αλλά ξέρομε σειρά λοιμώξεων, ιδίως από πρωτόζωα, για τις οποίες ο δρόμος της οροθεραπείας είναι άβατος. Σε αυτές τις περιπτώσεις έρχονται να βοηθήσουν χημικές ουσίες. Πρέπει λοιπόν στη θέση της Οροθεραπείας να μπει η Χημειοθεραπεία» («Es muss also an die Stelle der Serumtherapie die Chemotherapie treten»). Ως πρώτη πηγή ο Ehrlich χρησιμοποίησε τις χρωστικές που ήταν γνωστό πως έχουν συγγένεια και

δεσμεύονται από ζώντα κύτταρα. Σύντομα όμως εδοκίμασε τις ενώσεις του αρσενικού, από τις οποίες με αξιοθαύμαστη μέθοδο και επιμονή εκατάφερε να εύρει την πιο ανεκτή μέχρι τη στιγμή εκείνη, τη σαλβαρσάνη, δραστική αντισυφιλιδική ουσία. Η όλη του εργασία έγινε σε πειραματικές λοιμώξεις με τη συνεργασία του Ιάπωνος Hata, εξειδικευμένου σε μετάδοση σπειροχαιτών σε ζώα, τον οποίον μετεκάλεσε για τη συνέχιση της εργασίας. Σύντομα όμως έδωσε την ουσία για κλινική δοκιμή στον Konrad Alt, αφού έπεισε τα εργαστήρια της Hoechst να του παρασκευάσουν και να διαθέσουν δωρεάν την απαραίτητη ποσότητα. Τα αποτελέσματα ήσαν καταπληκτικά και διήγειραν το ενδιαφέρον και τη φαντασία όλου του κόσμου. Εχρειάσθηκαν δε ισχυρά μέτρα ασφαλείας στα εργαστήρια παρασκευής όπου η ζήτηση και η πίεση ήταν μεγάλη. Η σύφιλις εδεκάτιζε όλα τα κοινωνικά στρώματα μέχρι τότε. Ενδιαφέρον είναι ότι ο Ehrlich ανέπτυξε σύντομα τη θεωρία του των «Seitenketten» –πλευρικών αλύσεων–, στην προσπάθειά του να εξηγήσει τον τρόπο δράσεως των αρσενικούχων. Αν και δεν επαληθεύθηκε πλήρως, αποτελεί όμως κατά κάποιο τρόπο, την πρόδρομη σύλληψη της ιδέας των υποδοχέων που σήμερα είναι στο κέντρον της μοριακής βιολογίας. Η ανάπτυξη της Χημειοθεραπείας εσυνεχίσθη με σχετικώς βραδύ ρυθμό για τη σημερινή εποχή, στα ερευνητικά εργαστήρια της Γερμανίας, όπου στην A.G. Farbe nindustrie (Bayer) απεμονώθη η γερμανίνη που άλλαξε την εικόνα της τρυπανοσωμιάσεως στις τροπικές χώρες. Η μεθοδολογία που εφηρμόζετο ήταν των πειραματικών λοιμώξεων κατ’ αρχάς και στη συνέχεια των κλινικών δοκιμών. Στην ίδια γραμμή και πάντα με τις χρωστικές στο επίκεντρον, ο Gerhard Domagk στο Elberfeld (εργαστήρια της Bayer), αργότερα

Εισαγωγή στην Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία των β-Λακτάμες Λοιμώξεων

εδοκίμασε μια χρωστική, το Prontosil, σε πειραματική στρεπτοκοκκική λοίμωξη σε ποντίκια και προς έκπληξή του είδε να επιζούν τα πειραματόζωα από τη θανατηφόρο λοίμωξη. Ήταν όμως κι αυτός τόσο επηρεασμένος από τις αρχές της Ανοσοθεραπείας, που απέδωσε το αποτέλεσμα σε ενίσχυση της αμυντικής ικανότητος του οργανισμού και όχι σε πραγματικό χημειοθεραπευτικό αποτέλεσμα. Πολλώ μάλλον που η ουσία δεν είχε καμμία δράση σε καλλιέργειες στρεπτοκ όκκων in vitro, γεγονός που εξηγήθη σύντομα με την παρατήρηση των Γάλλων Trιfouλls, Nitti και Bovet, ότι η ουσία διασπωμένη ελευθερώνει σουλφανιλαμίδη που όντως είναι η δραστική ουσία και in vitro και στα πειραματόζωα. Μεταξύ των πρώτων στους οποίους επεβεβαιώθη η δραστικότης και στον άνθρωπο, ήτο η κόρη του Domagk που έπασχε από φλεγμονή της χειρός. Στον Domagk απενεμήθη γι’ αυτό αργότερα (1939) το βραβείο Nobel αλλά ο Hitler δεν του επέτρεψε να το πα ραλάβει. Η επιτυχία εξ άλλου των Γάλ λων να συνθέσουν το φάρμακο (Institut Pasteur και εργαστήρια Rhτne-Poulenc) είχε ως συνέπεια την παραγωγή του χωρίς προστασία ευρεσιτεχνίας, η οποία δεν επετρέπετο στη Γαλλία για φάρμακα, γεγονός που εσήμαινε τη φθηνή τιμή των σουλφοναμιδών. Χαρακτηριστικό είναι όμως ότι τότε η Ευρώπη προηγείτο κατά πολύ των ΗΠΑ όπου συντηρητικοί νόμοι εστέρησαν το κοινό της χρήσεως σουλφοναμιδών γι’ αρκετά χρόνια. Το 1935 ο Domagk ήταν προσκεκλημένος ομιλητής της Royal Society for the Encouragement of Arts, Manufactures and Commerce, με θέμα τη θαυματουργό δρά*Fleming Α. Οn the antibacterial action of cultures of a Penicillium with special reference to the use in the isolation of Β. influenzae. Brit J Exper Path 1929; 10:225.

ση του Prontosil στις στρεπτοκοκκικές λοι μώξεις. Στο ακροατήριο ήταν και ο Fleming που με μεγάλο ενδιαφέρον παρηκολούθησε την παρουσίαση. Φεύγοντας λέει στο φίλο του McLeod: «έχω κάτι καλλίτερο από αυτό αλλά δεν με πιστεύουν και δεν μπορώ να το πάρω κεκαθαρμένο». Όντως από το 1929 που είχε κάμει την τυχαία παρατήρηση στο τρυβλίο με καλλιέργεια σταφυλοκόκκων των οποίων η ανάπτυξη ανεστάλη από αποικίες μυκήτων, παρά τις προσπάθειές του, δεν είχε καταφέρει να παρασκευάσει την πενικιλλίνη καθαρά, ώστε να χρησιμοποιείται για λοιμώξεις. Ο Fleming* όταν πρωτοπαρετήρησε το φαινόμενο, το επρόσεξε, και το εμελέτησε, όπως φαίνεται και στην πρώτη δημοσίευσή του, αλλά δεν αντελήφθη πόσο μεγάλη ανακάλυψη έκαμε, παρά μετά πολλά χρόνια. Στην αρχή το εθεώρησε ένα ενδιαφέρον εργαστηριακό φαινόμενο. Το 1935 εστάθη σημαντικό για την Πενικιλλίνη και τη Χημειοθεραπεία γενικώτερα. Ο Αυστραλός Howard Florey έγινε καθηγητής και chairman της Παθολογοανατομίας στην Οξφόρδη. Από τα πρώτα του ενδιαφέροντα ήσαν οι παρατηρήσεις του Fleming για τη λυσοζύμη, για τη μελέτη της οποίας επέλεξε το νέο χημικό των ενζύμων, φυγάδα από το Βερολίνο λόγω Hitler, Ernst Chain που ερευνούσε στην Οξφόρδη τη δράση του δηλητηρίου των όφεων. Ο Chain επέτυχε να αποδείξει ότι η λυσοζύμη προκαλεί υδρόλυση της πολυσακχαρίδης του κυτταρικού τοιχώματος του λυσοδεικτικού μικροκόκκου, όπως και η τυροτρυχίνη (που είχε απομονωθεί από τον Dubοs στη Νέα Υόρκη) επί του πνευμονιοκόκκου. Στη συνέχεια ο Chain με τον Florey κατέληξαν να μελετήσουν την Πενικιλλίνη του Fleming. Ως έμπειρος χημικός ο Chain κατώρθωσε να την πάρει σύντομα κεκαθαρμένη και να προχωρήσει στη μελέτη της. Έτσι τον Αύγουστο του 1940 εδημοσιεύθη στο Lancet η πειραμα-

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τική μελέτη σε στρεπτοκοκκική λοίμωξη ποντικών και το 1941 η κλινική μελέτη σε ελάχιστες περιπτώσεις με θεαματικά αποτελέσματα. Η πραγματική πρόοδος όμως εσημειώθη όταν στην Αμερική, κατωρθώθη να παράγεται η Πενικιλλίνη σε μεγάλες ποσότητες και πολύ φθηνότερα. Ήταν η εποχή του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου και το αντιβιοτικό εχαρακτηρίσθη ως επιστημονική πρόοδος που έπαιξε το ρόλο του πολεμικού μυστικού, έτσι της εδόθη προτεραιότης μελέτης και παραγωγής. Οι μεγάλες φαρμακευτικές εταιρείες Squibb and Sons και Merck κατώρθωσαν να παράγουν μεγάλες ποσότητες σε σύντομο διάστημα. Ήταν η αρχή μιας τεραστίας φαρμακοβιομηχανικής προόδου που καθώρισε την όλη πορεία της φαρμακευτικής ερεύνης και αναπτύξεως. Ηκολούθησε η ανακάλυψη της στρεπτο μυκίνης το 1944 από τον S. Waksman κατόπιν προγραμματισμένης ερεύνης και πολύ αργότερα των τετρακυκλινών, χλωραμφενικόλης και ερυθρομυκίνης. Αντιβιοτικά τα ονόμασε ο Waksman το 1947, παίρνοντας την έκφραση από τις πρώτες ημέρες της μικροβιολογίας. Ι. ΟΡΟΛΟΓΙΑ - ΒΑΣΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ Ο όρος χημειοθεραπεία σήμερα χρήζει περαιτέρω καθορισμού εάν πρόκειται δη λαδή περί αντιμικροβιακής ή αντικαρκινικής χημειοθεραπείας και τούτο γιατί πολύ αργότερα επεξετάθη ο όρος χημειοθεραπεία και στην αντινεοπλασματική θεραπεία. Τούτο έγινε χωρίς να πληρούται ο όρος της εκλεκτικής τοξικότητος αφού οι αντικαρκινικές ουσίες είναι τοξικές και για τα κύτταρα του ξενιστού. Τα καρκινικά κύτταρα δεν έχουν βασικώς διαφορετική βιοσύνθεση, που θα μπορούσε να διαταραχθεί με τη χημειοθεραπεία. Ό,τι επετεύχθη στον καρκίνο στηρίζεται σε ποσοτικές διαφορές δράσεως και όχι σε ποιοτική εκλεκτική τοξικότητα, όπως

στην αντιμικροβιακή. Ο όρος «αντιβίωση» που χρησιμοποιείται ευρέως μεταξύ ιατρών και κοινού δεν περιγράφει τη χημειοθεραπεία και είναι αδόκιμος. Εχρησιμοποιήθη ως ελέχθη πριν, κατά το 19ο αιώνα, από τους πρώτους ερευνητάς (Vuillemin, Marshall, Ward) για να περιγράψει το φαινόμενο που παρατηρείται in vitro μεταξύ μικροοργανισμών, κατ’ αντίθεση προς τη «συμβίωση» που επίσης υπάρχει. Στην κλινική εισήχθη κυρίως από τους Γάλλους. Η in vitro ευαισθησία των μικροβίων ένα ντι των διαφόρων αντιμικροβιακών ουσιών εκφράζεται ως η ελαχίστη ανασταλτική πυκνότης (ΕΑΠ, minimal inhibitory concen tration, MIC) του φαρμάκου που εμποδίζει την ανάπτυξη του μικροβίου σε θρεπτικά υλικά (υγρά ή στερεά). Η ΕΑΠ, είναι επιθυμητόν να είναι όσο το δυνατόν μικρότερη, ώστε να επιτυγχάνεται εύκολα στο άμεσο μικροβιακό περιβάλλον με δόσεις ανεκτές από τον πάσχοντα. Ο προσδιορισμός της γίνεται σε μικροβιακούς πληθυσμούς που τίθενται σε (στερεά ή υγρά) θρεπτικά υλικά και συνθήκες αναπτύξεως με διαφόρους μεθόδους. Συνήθως εκφράζεται ως η διάμετρος (σε χιλιοστά) της άλω στο άγαρ όπου δεν υπάρχει ανάπτυξη στο τρυβλίο. Οι όροι MIC50 και MIC90 είναι σήμερα απαραίτητοι και αναφέρονται για κάθε αντιμικροβιακή ουσία. Πρόκειται για τις ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες (ΕΑΠ) που αναστέλλουν το 50% και το 90% των στελεχών αντιστοίχως. Ο θεραπευτής θα επιδιώξει να επιτύχει στάθμες που να υπερβαίνουν τη MIC90 στην περιοχή της λοιμώξεως. Εξάλλου είναι αυτονόητο ότι ουσίες που έχουν μικρή MIC90 είναι πλεονεκτικότερες. Κατά την περιγραφή των ιδιοτήτων μιας αντιμικροβιακής ουσίας γίνεται προσπάθεια να συσχετίζονται σε διαγράμματα η φαρμακοκινητική με τις

Εισαγωγή στην Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία των β-Λακτάμες Λοιμώξεων

MIC90 όπου φαίνεται παραστατικά πότε αναμένονται επιτυχώς κλινικές εφαρμογές του νέου χημειοθεραπευτικού. Η ελαχίστη μικροβιοκτόνος πυκνότης (ΕΜΠ, minimal bactericidal concentration, MBC) ή ελαχίστη θανατηφόρος πυκνότης (minimal lethal concentration, MLC) που έχει καλλίτερο αποτέλεσμα φονεύουσα οριστικώς τα μικροβιακά κύτταρα, είναι δυσκολότερο να επιτευχθεί κλινικώς, αλλά για πολλές σύγχρονες ουσίες είναι πολύ πλησίον της ΕΑΠ, αποτελεί δε για βαριές λοιμώ ξεις κύριο όρο επιτυχίας. Η συμμετοχή των αμυντικών δυνάμεων του πάσχοντος, ως η φαγοκυττάρωση κ.λπ., δεν είναι απαραίτητη προϋπόθεση για το θεραπευτικό αποτέλεσμα, εφόσον επιτυγχάνεται η ΕΜΠ, ακόμη δε καλλίτερα εφόσον υπερβαίνεται κατά πολλαπλάσιον (10πλάσιον το άριστον). ΙΙ. ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΟΙ ΟΡΟι α. Η κορυφαία (μεγίστη) συγκέντρωση (peak concentration) δηλώνει τη μεγίστη συγκέντρωση του φαρμάκου στον ορό ή σε διάφορες περιοχές, ούρα, χολή κ.λπ., αλλά και τους ιστούς. β. Η κατωτέρα (ελαχίστη) συγκέντρωση (trough concentration). Έκφραση και των δύο αποτελεί η καμπύλη που σχηματίζεται από την αυξομείωση των τιμών κατά το χρόνο παρατηρήσεως. γ. Η περιοχή κάτωθεν της καμπύλης (area under the curve, AUC) που δείχνει το σύνολο χρόνο κατά τον οποίο υπάρχει η αντιμικροβιακή ουσία μέσα στον οργανισμό, αλλά και την ποσοτική διακύμανσή της. Η τελευταία παράμετρος χρησιμοποιείται τελευταίως όλο και περισσότερο. δ. Ως βιοδιαθεσιμότης (bioavailability) ορίζεται το ποσοστό του φαρμάκου που παραμένει δραστικό στην κυκλοφορία. Η βιοδιαθεσιμότης των αντιβιοτικών θα εξαρτηθεί από τη φαρμακοκινητική τους

και τον ενδεχόμενο μεταβολισμό τους μετά την απορρόφηση και κυκλοφορία τους. Είναι αυτή που θα καθορίσει εάν και κατά πόσον υπάρχει δραστική ουσία παρούσα στην εστία λοιμώξεως. ε. Ο χρόνος υποδιπλασιασμού (half life, Τ1/2), έχει ιδιαιτέρα σημασία. Επιδιώκεται κατά το σχεδιασμό μιας νέας ουσίας να επιτυγχάνεται η βραδεία της απέκκριση, ώστε να παραμένουν στον οργανισμό οι δραστικές στάθμες επί μακρότερον. Εκφράζεται σε ώρες ή λεπτά συνήθως και σήμερα υπάρχουν νεώτερες ουσίες που έχουν μακρόν χρόνον υποδιπλασιασμού όπως μερικές νεώτερες κεφαλοσπορίνες. Μεταξύ των ανθελονοσιακών επίσης η χλωροκίνη, έχει μακρόν χρόνον. Ήδη όμως από την εποχή των σουλφοναμιδών υπήρξαν ουσίες με μακρό χρόνο υποδιπλασιασμού. Η παραμονή του αντιβιοτικού εντός του οργανισμού επεδιώχθη στις ημέρες της πενικιλλίνης και κατά άλλον τρόπον, δηλαδή τη βραδεία απορρόφηση από τον τόπον ενέσεως. Η προσθήκη βενζαθίνης στη βενζυλοπενικιλλίνη (βενζαθινοπενικιλλίνη), καθιστά δυνατή την παρουσία του φαρμάκου επί ένα μήνα (σε χαμηλές φυσικά στάθμες). Ο χρόνος υποδιπλασιασμού έχει άμεσο σχέση και με το ρυθμό χορηγήσεως ενός φαρμάκου. Τίθεται το ερώτημα της συνεχούς ή διαλειπούσης χημειοθεραπείας, το οποίον όμως είναι αρκετά πολύπλοκον και θα συζητηθεί πιο κάτω. στ. Ο όγκος κατανομής (distribution volume). Η κατανομή του φαρμάκου στις διάφορες περιοχές εξαρτάται από τις ιδιότητές του. Ο όγκος κατανομής είναι μεγαλύτερος, όταν το φάρμακο κατανέμεται σε πολλές περιοχές και χώρους. Αφορά σε υγρόν όγκο. Για πολλά φάρμακα είναι κατά πολύ μεγαλύτερος από το άθροισμα του όγκου του αίματος, του εξωκυτταρίου υγρού και του συνόλου ύδατος του σώματος, το οποίον σημαίνει ότι το φάρμακο έχει

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κατανεμηθεί σε μυς, λίπος, ενδοκυτταρίως κ.λπ. Ακριβέστερα προσδιορίζεται όταν το φάρμακο δοθεί ενδοφλεβίως. Ο όγκος κατανομής έχει απόλυτο σχέση με τα φαρμακοκινητικά διαμερίσματα. Συνήθως υποθέτουμε ένα ανοιχτό διαμέρισμα όπου εισέρχεται και εξέρχεται το φάρμακο κατά γραμμική σχέση, πρώτης τάξεως ως λέγεται (first order kinetics), δηλαδή η απομάκρυνση είναι απόλυτα σχετική με το ποσόν που είναι στο διαμέρισμα (π.χ. αίμα). Στην πραγματικότητα πρόκειται περί δύο ή και τριών διαμερισμάτων, η δε κινητική επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες. Τα κύριο διαμέρισμα είναι το αίμα, το δεύτερο διαμέρισμα μπορεί να είναι το εξωκυττάριον υγρό, διάφορα όργανα και περιοχές, ως ΚΝΣ κ.λπ. Το δεύτερο διαμέρισμα μπορεί να είναι επίσης ανοικτό αλλά συνήθως δεν είναι. Υπάρχει δε η δυνατότης και τρίτου διαμερίσματος. Η κινητική του φαρμάκου (είσοδος και έξοδος από ένα διαμέρισμα στο άλλο), είναι συνήθως υπό την επήρεια πολλών παραγόντων. Η μελέτη του όγκου κατανομής έχει σημασία στην κλινική εφαρμογή. Όσο μεγαλύτερη είναι τόσο το φάρμακο πλεονεκτεί, φθάνοντας σε διάφορες περιοχές, όργανα και κύτταρα του οργανισμού. Η φαρμακοκινητική στους ιστούς, αλλά ιδιαίτερα και τις διάφορες περιοχές των οποίων η αιμάτωση δεν είναι ικανοποιητική ή μάλλον άμεσος, έχει ιδιαίτερη σημασία. Τέτοιες περιοχές αποτελούν φυσιολογικά οι βαλβίδες του ενδοκαρδίου, ο οφθαλμός, το ΚΝΣ (φραγμός αίματος-εγκεφ άλου) κ.λπ. Παθολογικά όμως κάθε περιγεγραμμένη φλεγμαίνουσα περιοχή λόγω της θρομβώσεως των αρτηριδίων, αποτελεί περιβάλλον δυσπρόσιτο στα φάρμακα, όπου τα μικρόβια δεν είναι ευχερές να επηρεασθούν. Όταν πλέον έχει σχηματισθεί απόστημα η χειρουργική διάνοιξη θα είναι η λύση. Άλλοτε όμως η φλεγμονή ευνοεί τη

διαπερατότητα, όπως σε μηνιγγίτιδες, όπου για πολλές ουσίες (λακτάμες) ο φραγμός αίματος-εγκεφάλου δεν είναι τόσο στεγανός. Κατά τη μελέτη των διαφόρων ουσιών είναι αναγκαίον όπως ερευνάται η κινητική όλων των περιοχών του ορμανισμού, φυσιολογικών και παθολογικών π.χ. είναι απαραίτητον να γνωρίζει κανείς αν μία ουσία περνάει στο ΚΝΣ για να θεραπεύσει μηνιγγίτιδα, αν συγκεντρώνεται στους πνεύμονες επαρκώς ώστε να καταπολεμήσει πνευμονία, βρογ χίτιδα κ.λπ. Είναι χρήσιμον να υπάρχει πληροφορία αν συγκεντρώνεται στα οστά, ή το ήπαρ, ή τον υπεζωκότα ώστε να δοθεί η κατάλληλη ουσία. Η απέκκριση των αντιμικροβιακών ουσιών γίνεται στην πλειονότητα διά των νεφρών, γεγονός που έχει ως συνέπεια τη μεγαλύτερη συγκέντρωση ουσίας στα ούρα. Η δραστικότης σε ουρολοιμώξεις ιδία του κατωτέρου ουροποιητικού, είναι μεγαλύτερη για τέτοιες ουσίες. Δεν συμβαίνει όμως το ίδιο στο φλοιό των νεφρών (και τις ανώτερες ουρολοιμώξεις, όπως οι πυελονεφρίτιδες), που απαιτούν καλή συγκέντρωση στο αίμα. Η ανεύρεση όλης ή σχεδόν όλης της ουσίας στα ούρα μαρτυρεί ότι το φάρμακο δεν υφίσταται μεταβολική αλλαγή. Είναι χρήσιμο όμως να γίνεται προσδιορισμός του ποσοστού ενεργού ουσίας που αποβάλλεται από τα ούρα. Εξ άλλου υπάρχουν περιπτώσεις που και οι μεταβολίτες είναι αντιμικροβιακώς δραστικοί, όπως παρατηρείται με μερικές κεφαλοσπορίνες. Μερικές ουσίες αποβάλλονται σε αρκετή αναλογία από το ήπαρ, όπως οι τετρακυκλίνες. Αυτονόητον είναι ότι στην περίπτωση ηπατικής ανεπαρκείας η συγκέντρωση στο αίμα είναι μεγαλύτερη. Επί νεφρικής ανεπαρκείας αντιστοίχως το τελευταίο συμβαίνει πολύ συχνότερα, και είναι ιδιαιτέρως έκδηλο για ουσίες όπως οι αμινογλυκοσίδες, των οποίων η κάθαρση από τους νεφρούς είναι μικρότερη (γίνεται

Εισαγωγή στην Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία των β-Λακτάμες Λοιμώξεων

κυρίως με διήθηση και όχι απέκκριση). Επί νεφρικής ανεπαρκείας αφ’ ενός η συγκέντρωση του αντιβιοτικού στα ούρα είναι μικρότερη και ενδεχομένως ανεπαρκής, αφ’ ετέρου οι ποσότητες που αθροίζονται στο αίμα δυνατόν να υπερβούν τα όρια τοξικότητος. Η χρησιμοποίηση τεχνητής νεφρικής κα θάρσεως, περιτοναϊκής ή αιματοκαθάρσεως (τεχνητός νεφρός) δημιουργεί νέες συνθήκες. Είναι αναγκαίον να μελετάται η κάθαρση κάθε νέας αντιμικροβιακής ουσίας κατά την περιτοναϊκή κάθαρση και την αιματοκάθαρση. Είναι σημαντικόν να ξέρομε αν οι ουσίες περνούν στο περιτόναιο, οπότε και καθαίρονται ή όχι, επίσης πόσο καθαίρονται με την αιματοκάθαρση. Για τις περισσότερες ουσίες επί νεφρικής ανεπαρκείας πρέπει να μειώνεται η δόση, υπολογιζομένη βάσει της καθάρσεως κρεατινίνης, αλλά κυρίως με προσδιορισμόν στο αίμα της στάθμης του φαρμάκου. ΙΙΙ. ΣΥΝΔΥΑΣΜΟΙ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ Είναι δυνατόν να έχουν ως συνέπεια α) αδιάφορον αποτέλεσμα (η κάθε μία δρα μόνη της ανεπηρέαστος), β) αθροιστικόν αποτέλεσμα (η αγαθή επίδραση της μιας αθροίζεται στην άλλη), γ) συνέργεια που είναι μεν σπανιώτερη αλλά είναι δυνατόν να δώσει αποτέλεσμα καλλίτερο, κατά πολύ, από την κάθε ουσία χωριστά, και δ) ανταγωνισμόν, που και αυτός είναι σπάνιος, αλλά συμβαίνει οπότε οι δύο ουσίες μαζί έχουν χειρότερο αποτέλεσμα. Δεδομένων όλων αυτών είναι προτιμότερο να μη συνδυάζομε, εκτός αν γνωρίζουμε τι πιθανότητες υπάρχουν να παρατηρηθεί το ένα ή το άλλο αποτέλεσμα. Συνδυάζομε α) για να επιτύχουμε καλλίτερο αποτέλεσμα φαρμακοκινητικής (αλληλοσυμπλήρωση), ή το συχνότερον β) για να αποτρέψουμε

την ανάπτυξη αντοχής, κυρίως σε χρονία χημειοθεραπεία, όπως φυματιώσεως, και γ) επί μεικτών λοιμώξεων, με πολλαπλά παθογόνα μικρόβια. Στο εργαστήριο είναι δυνατόν να μελετηθεί η επίδραση των συνδυασμών, σε περιπτώσεις δε προβληματικές, ως επί αντοχής, είναι σκόπιμον και αναγκαίον να εξετάζεται. Το αποτέλεσμα των συνδυασμών εξαρτάται από τον τρόπο δράσεως κάθε ουσίας. Στα πρώτα χρόνια της χημειοθεραπείας είχεν ερευνηθεί το θέμα εκτεταμένως από τον Jawetz και είχε παρατηρηθεί ότι είχε σημασία εάν συνεδυάζετο μία μικροβιοκτόνος ουσία με μία μικροβιοστατική. Με την πρόοδο όμως της μοριακής βιολογίας και της μελέτης του τρόπου των μηχανισμών δράσεως κάθε ουσίας, έγινε φανερό πως η χλωραμφενικόλη π.χ. δρα ανταγωνιστικώς στις λακτάμες, διότι εμποδίζει τη βιοσύνθεση των πρωτεϊνών με τη δράση της στα ριβοσωμάτια και κατά συνέπειαν και των ενζύμων που είναι οι πενικιλλινοδεσμευτικές πρωτεΐνες (ΡΒΡ), όπου δρουν οι λακτάμες. IV. ΡΥΘΜΟΣ ΧΟΡΗΓΗΣΕΩΣ - ΣΥΝΕΧΗΣ Ή ΔΙΑΛΕΙΠΩΝ Από των πρώτων ημερών της χημειοθεραπείας εθεωρήθη αναγκαίον να υπάρχει τόσο φάρμακο στον οργανισμό, ώστε να διατηρεί την αντιμικροβιακή δραστηριότητα άνω της ΕΑΠ (MIC). Έτσι επεκράτησε σε βαριές ιδίως περιπτώσεις, να χορηγείται το φάρμακο συνεχώς ή σχεδόν συνεχώς με την προσπάθεια να μην μειώνεται η στάθμη στο αίμα. Κλινικές όμως παρατηρήσεις έδειξαν από ενωρίς ότι η πενικιλλίνη δυνατόν να είναι αποτελεσματική και με διαλείπον σχήμα που αφήνει αρκετές ώρες χωρίς ανιχνεύσιμο στάθμη στο αίμα. Η θεραπεία πνευμονιοκοκκικής πνευμονίας, στρεπτοκοκκικής κυνάγχης κ.λπ., υπήρξεν επιτυχής

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

με ενέσεις ή από του στόματος λήψη ανά 12ωρον, της δε συφιλίδος αραιότερα, ενώ της γονοκοκκικής ουρηθρίτιδος εφάπαξ. Το θέμα εμελετήθη ερευνητικώς in vitro από τον Eagle* και in vivo από τους Weinstein et aΙ,** και Daikos and Weinstein.*** Παρετηρήθη ότι μικροβιακοί πληθυσμοί που δεν φονεύονται με την πρώτη έκθεση στο αντιβιοτικό, αλλ’ επιζούν, δεν είναι σε θέση να πολλαπλασιασθούν πριν περάσουν αρκετές ώρες (βραδεία ανάνηψη - slow recovery). Αυτό ενίσχυε την άποψη της διαλειπούσης χορηγήσεως. Το φαινόμενο της βραδείας ανανήψεως των βεβλαμμένων μικροβιακών πληθυ σμών (slow recovery), συνδέεται με την ανεύρεση υποανασταλτικών πυκνοτήτων του αντιβιοτικού αφ’ ενός και το χρόνον και την έκταση της εκθέσεως των μικροβίων στην επίδραση του φαρμάκου αφ’ ετέρου. Όσο μεγαλύτερη η πυκνότης, όσο περισσότερο χρόνο εκτίθενται τα μικροβιακά κύτταρα και όσο πιο μικροβιοκτόνος είναι η δράση ενός αντιβιοτικού, τόσο βραδύνει η ανάνηψη των μικροβίων. Αργότερα, όσο προχωρούσε η έρευνα, η βραδεία αυτή ανάνηψη ωνομάσθη postantίbiotic effect (ΡΑΕ), δηλαδή μετά αντιβιοτικό αποτ έ λεσμα (ΜΑΑ). Ιn vitro, παρατηρείται με διάφορες ομάδες αντιβιοτικών, ενώ in vivo υπάρχουν αντικρουόμενες πληροφορίες. Οι αμινογλυκοσίδες αναντιρρήτως ασκούν το πλέον αναμφισβήτητον ΜΑΑ (ΡΑΕ) όπως και ο συνδυασμός αμινογλυκοσιδών-λακτα μών, ενώ για τις λακτάμες μόνες υπάρχουν διάφορα αποτ ελέσματα, αναλόγως της *Eagle Η. J Εχp Med 1949; 90:595. **Weinstein L, Daikos GK, Perrin TS. J Lab Clin Med 1951; 38:712. ***Daikos GK, Weinstein L. Klin Wochench 1960; 38:521. ****Daikos GK. J Antimicrob Chemother 1991; 27:157.

μεθοδολογίας που εφαρμόζεται. Για την κλινική πράξη, υπάρχει σχεδόν ομοφωνία, ότι οι αμινογλυκοσίδες και οι συνδυασμοί με λακτάμες, είναι αποτελεσματικόν να δίνονται διαλειπόντως. Οι β-λακτάμες μόνες τους κατ’ άλλους αρκεί να δίνονται διαλειπόντως, κατ’ άλλους χρήζουν συνεχούς χορηγήσεως, ιδίως επί βαρέων λοιμώξεων, ως ενδοκαρδίτιδος κ.λπ. Τελευταία δεδομένα ενισχύουν την άποψη ότι και οι λακτάμες δρουν καλλίτερα διαλειπόντως. Τα ανωτέρω συζητούνται για βαρείες λοιμώξεις και αντιβιοτικά που δρουν μικροβιοκτόνως. Για τα μικροβιοστατικώς δρώντα αντιβιοτικά είναι ίσως πιο ασφαλές να δίδονται με το συνεχές σχήμα. ΜΑΑ έχει περιγραφεί όμως και για μικροβιοστατικά αντιβιοτικά όπως τετρακυκλίνες κ.λπ. Προσωπική αντίληψη και πείρα είναι ότι η διαλείπουσα χορήγηση είναι καλλίτερη.**** V. ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Η στρατηγική που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία μιας λοιμώξεως ακολουθεί συνήθως δύο κατευθύνσεις: Η επιστημονικότερη είναι η Ορθολογική Χημειοθεραπεία, που προϋποθέτει την απομόνωση, την in vitro μελέτη του παθογόνου αιτίου, και την επιλογή του καταλλήλου αντιβιοτικού, ανάλογα με την ευαισθησία του μικροβιακού στελέχους και τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του φαρμάκου. Σε ελαφρές και μέσης βαρύτητος λοι μώξεις προτιμώνται τα από του στόματος σκευάσματα, σε βαρύτερες είναι αναγκαία τα παρεντερικά σκευάσματα, ιδιαιτέρως αντιβιοτικών που διαθέτουν μικροβιοκτόνο δράση σε επίπεδα που φθάνουν και υπερβαίνουν την ΕΜΠ στην περιοχή της λοιμώξεως (π.χ. ενδοκάρδιο, ΚΝΣ κ.λπ.). Η Ορθολογική Χημειοθεραπεία δίνει και τα καλλίτερα αποτελέσματα. Δυστυχώς δεν είναι δυνατόν να εφαρμοσθεί συχνά,

Εισαγωγή στην Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία των β-Λακτάμες Λοιμώξεων

ακόμη και σε νοσοκομειακό περιβάλλον. Ο κύριος λόγος είναι ότι το παθογόνο αίτιο δεν ανευρίσκεται εύκολα. Όταν υπάρχει θετική αιμοκαλλιέργεια θα γίνει σεβαστή, εφόσον δεν πρόκειται για επιμόλυνση. Υπάρχει δε η πιθανότης να μην είναι το μόνο παθογόνο αίτιο, όπως συμβαίνει σε πολυτραυματίες ή σε χειρουργικές λοιμώξεις. Οι παράγοντες και οι συνθήκες των διαφόρων λοιμώξεων θα συζητηθούν στα καθ’ έκαστα κεφάλαια. Η συχνότερον εφαρμοζομένη είναι η Εμπειρική Χημειοθεραπεία όπως ονομά ζεται διεθνώς με τον ελληνικό όρο, που σημαίνει ακριβώς ό,τι λέει, δηλαδή τη θεραπεία βάσει της προηγηθείσης πείρας όχι μόνο του ιδίου του θεράποντος, αλλά τη διεθνή. Η Εμπειρική Χημειοθεραπεία επειδή ξεκινάει χωρίς την ακριβή γνώση του παθογόνου αιτίου, αλλά χρησιμοποιεί δεδομένα και πείρα αναλόγων περιπτώσεων, είναι αφ’ ενός δυσκολότερη, αφ’ ετέρου κατ’ ανάγκην μικροτέρας επιτυχίας, λόγω ακριβώς των πολλών μεταβλητών που υπεισέρχονται. Η εισαγωγή στη θεραπευτική των νεωτέρων δραστικών αντιμικροβιακών ουσιών με καλλίτερες φαρμ ακοδυναμικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες, έχει ανεβάσει το ποσοστόν επιτυχίας και της εμπειρικής χημειοθεραπείας. Εξ άλλου κατά την εφαρμογή της επιχειρείται επιτυχώς μια πειθαρχημένη, εκλογικευμένη μεθοδολογία που βελτιώνει την απόδοσή της. Στα καθ’ έκαστα κεφάλαια θα δοθούν συγκεκριμένα σχήματα. Θα είναι όμως χρήσιμο εξ αρχής να λεχθεί ότι ο θεραπευτής πρέπει να ξέρει πολύ περισσότερα πράγματα για να εφαρμόσει Εμπειρική Χημειοθεραπεία και ακριβώς εκεί φαίνεται η πείρα και η εξειδίκευσή του, γιατί απαιτεί επιστημονική ικανότητα και πειθαρχία που δεν τη διαθέτει ο απλός ιατρός. Είναι αναγκαίον λοιπόν ο ιατρός να γνωρίζει α) τη συχνότητα των διαφόρων

παθογόνων, κατά περιοχές σώματος (φυσιολογικές χλωρίδες), β) την ευαισθησία τους έναντι των διαφόρων αντιμικροβιακών ουσιών εν γένει, αλλά και στη συγκεκριμένη γεωγραφική περιοχή είτε είναι νοσοκομείο, είτε κοινότης, γ) τις αντιμικροβιακές ουσίες που διατίθενται και τις φαρμακοκινητικές ιδιότητές τους, και δ) την καθόλου κατάσταση του πάσχοντος (αμυντικό σύστημα). Η στρατηγική λοιπόν που θα ακολουθήσομε σε κάθε λοίμωξη απαιτεί α) λήψη υλικού για καλλιέργεια προτού αρχίσει θερ απ εία, β) έναρξη της θεωρουμ ένης βάσει των δεδομένων και ευρημάτων ως καταλλήλου Εμπειρικής Χημειοθεραπείας, γ) αναθεώρηση της θεραπείας μετά την απάντηση της καλλιεργείας, εφόσον αποδειχθεί το παθογόνο αίτιο, δ) εάν δεν απο δώσει σε 4 ημέρες αλλαγή θεραπείας, ε) προσοχή μήπως πρόκειται περί ιώσεως και γιαυτό δεν αποδίδει η θεραπεία, ζ) μο νοθεραπεία και όχι συνδυασμός, εκτός εάν κρίνεται αναγκαίος. VI. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Δεν υπάρχει φάρμακο χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες. Τούτο ισχύει και για τις αντιμικροβιακές ουσίες. Σε εκείνες που διαθέτουν σαφή εκλεκτική τοξικότητα, φειδόμενες των κυττάρων του ξενιστού, το θεραπευτικό εύρος είναι μεγάλο. Αλλά και πάλιν υπάρχει κλιμάκωση των ανεπιθυμήτων ενεργειών ακόμη κι εκεί. Με μία κάπως αδρά διαίρεση οι τοξικές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν σχέση με τη δόση (είναι δοσοεξαρτώμενες) και είναι ειδικές για κάθε ουσία π.χ. οι αμινογλυκοσίδες πέραν μιας δόσεως (20 mg/kg βάρους για τη στρεπτομυκίνη κ.λπ.) προκαλούν βλάβη της 8ης συζυγίας ή των νεφρών, με σημαντικές διαφορές μεταξύ τους. Η πενικιλλίνη τουναντίον στις συνήθεις δόσεις, ακόμη και τις μεγάλες της ενδοκαρδίτιδος κ.λπ., δεν έχει ανεπιθύμητες

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ενέργειες, εφόσον η στάθμη δεν υπερβεί τα 10 μg/ml εντός του ΕΝΥ, άλλως προκαλεί ερεθισμό του φλοιού. Οι αλλεργικές εξ άλλου ανεπιθύμητες ενέργειες δεν έχουν σχέση με το ποσόν, προκαλούμενες και από ελάχιστα ίχνη, ούτε είναι ειδικές για κάθε ουσία, αλλά παίρνουν τις μορφές των αλλεργικών εκδηλώσεων σε διάφορες ουσίες π.χ. αναφυλακτοειδή αντίδραση, ορονοσία κ.λπ. Οι αντιμικροβιακές ουσίες ως μικρού μοριακού βάρους ενώσεις δεν είναι ικανές μόνες τους να οδηγήσουν σε αλλεργία, αλλά συνδέονται με ενδογενή πρωτεΐνη, ως απτένια, σχηματίζοντας αντιγονικά συμπλέγματα. Η δημιουργία συμπλεγμάτων αντιγόνου-αντισώματος, οδηγεί σύμφωνα με τα γνωστά πρότυπα σε τέσσερις κατηγορίες αντιδράσεων: (i) Τύπου 1 ή αναφυλακτοειδή (άμεσες αντιδράσεις υπερευαισθησίας μέσω IgE αντισωμάτων) π.χ. πενικιλλίνη. (ii) Τύπου 2 ή κυτταρολυτική (μέσω IgG και IgM αντισωμάτων) π.χ. αιμόλυση από πενικιλλίνη. (iii) Τύπου 3 (μέσω συμπλεγμάτων IgG αντισωμάτων-αντιγόνου και συμπληρώματος) π.χ. ορονοσία. (iv) Τύπου 4 ή επιβραδυνομένη αντίδραση υπερευαισθησίας (μέσω Τ-λεμφοκυττάρων) π.χ. δερματίτις εξ επαφής. Στις μεικτές αντιδράσεις ανήκει η φωτοευαισθησία που είναι δυνατόν να προκληθεί από ενεργοποίηση του φαρμάκου, από την υπεριώδη συνήθως ακτινοβολία. Στη φωτοαλλεργία το φάρμακο διά της ακτινοβολίας μετατρέπεται σε πλέον ισχυρό αλλεργιογόνο με συνέπεια φωτοευαισθησία που ποικίλλει από κνίδωση μέχρις εκζέματος και φλυκταινών (π.χ. τετρακυκλίνες, σουλφοναμίδες, κινολόνες). Αντιδράσεις Ιδιοσυγκρασιακές είναι όρος που έχει όμως καθιερωθεί για να δείξει την

άγνοιάν μας. Με την πρόοδο της μοριακής βιολογίας, πολλές τέτοιες τοξικές ανεπιθύμητες ενέργειες ερμηνεύονται αρκετά. Παράδειγμα είναι οι ηπατικές βλάβες της ισονιαζίδης και άλλων ουσιών, που δρουν κυτταροτοξικώς. Η ισονιαζίδη ακετυλιώνεται αρχικά σε ακετυλισονιαζίδη, που στη συνέ χεια υδρολύεται σε ακετυλυδραζίνη, η οποία μεταβολίζεται από το μεικτής λειτουργίας οξειδωτικό σύστημα του ήπατος σε δραστικούς μεταβολίτες, που συνδ εόμενοι με μακρομοριακές ενώσεις του ήπατος, καταλήγουν σε ηπατική νέκρωση. Ουσίες που αυξάνουν δι’ επαγωγής το οξειδωτικό σύστημα, όπως η φαινοβαρβιτάλη και η ριφαμπικίνη, όταν δοθούν μαζί με ισονιαζίδη οδηγούν σε αυξημένα ποσά δραστικών μεταβολιτών και ηπατική βλάβη. Ανεπιθύμητες ενέργειες από γενετικούς λόγους (που μελετά η φαρμακογενετική), είναι συχνές στον τόπο μας, όπου η έλλειψη του ενζύμου G-6-Ρ-D, προκαλεί αιμόλυση κατόπιν χρήσεως αντιμικροβιακών ουσιών όπως σουλφοναμιδών, ανθελονοσιακών κ.λπ. Η εφαρμογή της Αντιμικροβιακής Χημειοθεραπείας στην καταπολέμηση των λοιμ ώξεων, αποτελεί ισχυρό όπλο στα χέρια του συγχρόνου ιατρού, που μπορεί να οδηγήσει σε θαυμαστά αποτελέσματα. Απαιτεί γνώσεις και συνεχή ενημέρωση, ώστε να δίνει το άριστον αγαθό αποτέλεσμα, το ταχύτερον δυνατόν. Προϋποθέτει αυστηρή πειθαρχία και συνεργασία κλινικών και εργαστηριακών, καθώς και ετοιμό τητα αλλαγής και προσαρμογής. Είναι πολύ εύκολο να γίνει κακή χρήση και κατάχρηση των ισχυρών μέσων που διαθέτομε με συνέπεια την αχρήστευσή τους, λόγω ανα πτύξεως αντοχής, αλλαγής χλωρίδος και επικρατήσεως ανθεκτικών μικροβιακών στελεχών.

β-Λακτάμες

ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

β-ΛΑΚΤΑΜΕΣ

Νέαρχος Γαλανάκης, Ευάγγελος Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης, Ελένη Γιαμαρέλλου, Κυριακή Κανελλακοπούλου

1.I. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ελένη Γιαμαρέλλου Η πρώτη ανακάλυψη το 1928 από τον Alexander Fleming των αντιμικροβιακών ιδιοτήτων του μύκητα Penicillium notatum, οδήγησε σε μία επαναστατική προσέγγιση του προβλήματος της αντιμετωπίσεως των λοιμωδών νόσων, που όμως άργησε 12 χρόνια για να γίνει κτήμα της ανθρώπινης κοινωνίας και να χρησιμοποιηθεί για πρακτικούς σκοπούς. Είναι πιθανόν ότι εάν οι ανάγκες του πολέμου δεν επέβαλαν τη γρήγορη αξιοποίηση των παρατηρήσεων του Fleming η καθυστέρηση θα ήταν ακόμη μεγαλύτερη. Η αντιμικροβιακή δράση του Penicillium αποδόθηκε στην πενικιλλίνη, αλλά πολύ αργότερα, το 1941, έγινε εφικτό από τους βιοχημικούς του εργαστηρίου του Πανε πιστημίου της Οξφόρδης υπό την καθοδή γηση των Florey και Chain να παραχθεί ικανή ποσότητα πενικιλλίνης για να δοθεί

σε μικρό αριθμό ασθενών. Το 1946 ο Brotzu στη Σαρδηνία παρατήρησε την αντιμικροβιακή δράση του μύκητα Cephalosporium acremonium, που οδήγησε στην ανακάλυψη μιας άλλης ομάδας β-λακταμικών αντιβιοτικών, των κεφαλοσπορινών. Εκτός από τις πενικιλλίνες, δακτύλιο β-λακτάμης, ώστε να υπάγονται στις β-λα κτάμες, έχουν και οι κεφαλοσπορίνες, οι πενέμες, οι μονομπακτάμες και οι θειεναμυκίνες (Σχήμα 1.I.1). Όλα τα αντιβιοτικά της β-λακτάμης έχουν την ικανότητα να δρουν στο κυτταρικό τοίχωμα των μικροβίων και να αναστέλλουν το σχηματισμό του, γεγονός που τα διαχωρίζει από τις άλλες ομάδες αντιμικροβιακών φαρμάκων. Η πρώτη πενικιλλίνη ήταν μείγμα των πενικιλλινών F, G, Κ, Χ. Από αυτές μόνο η πενικιλλίνη G χρησιμοποιήθηκε και χρησιμοποιείται στη θεραπευτική, γιατί έχει κα-

Σχήμα. 1.Ι.1. Η χημική δομή της πενικιλλίνης G. 1. Δακτύλιος β-λακτάμης. 2. Δακτύλιος θειαζολιδίνης. 15

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λύτερες ιδιότητες. Η ίδια ερευνητική ομάδα της Οξφόρδης αμέσως μετά τον πόλεμο αποχώρισε το β-αμινοπενικιλλανικό οξύ από την πενικιλλίνη G. Από την ανακάλυψη του β-αμινοπενικιλλανικού οξέος και μετά άρχισε η «χρυσή εποχή» των αντιβιοτικών, γιατί από τον πυρήνα αυτό με διάφορους χημικούς χειρισμούς παρήχθησαν διάφορα ημισυνθετικά προϊόντα με διαφορετικές ιδιότητες από τα προϊόντα-προγόνους, τόσο από άποψη αντιμικροβιακού φάσματος και αντοχής στα ένζυμα των μικροβίων όσο και φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων. Το πρώτο ημισυνθετικό προϊόν ήταν η μεθικιλλίνη που είχε την ιδιότητα να είναι ανθεκτική στη δράση των σταφυλοκοκκικών πενικιλλινασών. Ακολούθησε μια πλειάδα προϊόντων, όπως η αμπικιλλίνη και τα παράγωγά της, οι αντισταφυλοκοκκικές και οι αντιψευδομοναδικές πενικιλλίνες. Χαρακτηριστικό είναι ότι η προσθήκη ορισμένων ομάδων σε ειδικές θέσεις προσδίδει τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά στα νέα παράγωγα. Το ίδιο συνέβη αργότερα και με τις διάφορες κεφαλοσπορίνες ως παράγωγα του 7-αμινοκεφαλοσπορανικού οξέος. Καταυτό τον τρόπο τα αμινοθειαζο-οξυμινοπαράγωγα της β-λακτάμης έχουν την ιδιό τητα να είναι ανθεκτικά στη δράση διαφόρων λακταμασών των εντεροβακτηριακών, ενώ τα ακυλαμινο- και τα καρβοξυ-παράγωγα έχουν αντιψευδομοναδική δραστικότητα. Τα οξυμεθυλικά παράγωγα είναι περισσότερο δραστικά έναντι του Bacteroides fragilis, αλλά δεν περνούν εύκολα το κυτταρικό τοίχωμα των μικροβίων, γεγονός που τα κάνει λιγότερο δραστικά έναντι ορισμένων Gram-αρνητικών βακτηρίων. Τα τετραζολικά παράγωγα ενώ χαρακτηρίζονται από εξαιρετική ενδογενή δραστικότητα έναντι των εντεροβακτηριακών και πλεονεκτούν φαρμακοκινητικά στους ιστούς, είναι δυνατό να προκαλέσουν δυσανεξία στα οινοπνευματώδη και αιμορραγική διάθεση. Οι πενικιλλίνες όπως όλα τα β-λακταμικά

αντιβιοτικά δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος των μικροβίων. Αποτέλεσμα αυτής της δράσεως είναι η αλλαγή του σχήματος σε πρώτη φάση και η καταστροφή του μικροβιακού κυττάρου σε δεύτερη φάση. Προκειμένου να γίνει κατανοητός ο μηχανισμός δράσεώς τους είναι σκόπιμο να αναφερθούν λίγες πληροφορίες για τη δομή και σύνθεση του μικροβιακού τοιχώματος. Σε αντίθεση με τα ζωικά κύτταρα, τα βακτήρια χαρακτηρίζονται από την παρουσία ενός εξωτερικού στρώματος, του κυτταρικού τοιχώματος, που «περισφίγγει» το κύτταρο και διατηρεί με αυτό τον τρόπο το σχήμα του παρά την υψηλή εσωτερική ωσμωτική πίεση. Η εκλεκτική τοξικότητα των β-λακταμών μόνον στα μικροβιακά κύτταρα και όχι στα κύτταρα των θηλαστικών, αποδίδεται ακριβώς στην απουσία κυτταρικού τοιχώματος στα ζωικά κύτταρα. Το κυτταρικό τοίχωμα αποτελείται κυρίως από την πεπτιδογλυκάνη ή μουκοπεπτίδιο, ένα σύνθετο βλεννοπεπτίδιο που αποτελείται από πολυσακχαρίδια και πολυπεπτίδιο χιαστί συνδεδεμένο. Τα πολυσακχαρίδια περιέχουν τα αμινοσάκχαρα Ν-ακετυλογλυκοζαμίνη και ακετυλομουραμικό οξύ στα οποία συνδέον ται πενταπεπτιδικές αλύσεις ως αποτέλεσμα αντιδράσεων τρανσπεπτιδιώσεως που γίνονται από διάφορα ένζυμα, με αποτέλεσμα το στερεό κυτταρικό τοίχωμα λόγω της χιαστί συνδέσεως των πεπτιδικών αλύσεων. Όλες οι β-λακτάμες αποτελούν εκλεκτικούς αναστολείς της συνθέσεως του κυτταρικού τοιχώματος δεσμεύοντας ειδικούς υποδοχείς στο κυτταρικό τοίχωμ α, τις αποκαλούμενες πενικιλλινοδεσμευτικές πρωτεΐνες (Penicillin Binding Proteins: PBPs). Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί επτά είδη πενικιλλινοδεσμευτικών πρωτεϊνών, οι 1α και 1β, 2, 3, 4, 5, 6 και 7. Ο αριθμός και το ποσό τους ποικίλλει στα

β-Λακτάμες

διάφορα βακτήρια, αλλά συγγενείς μικροοργανισμοί έχουν παρόμοια δομή στις PBPs. Τα στελέχη Escherichia coli διαθέτουν έξι PBPs, η Neisseria gonorrhoeae όπως και ο Streptococcus pneumoniae τρεις, ενώ ο Staphylococcus aureus τέσσερις. Η ανιούσα αρίθμηση υποδηλώνει μόνον το μειούμενο μοριακό βάρους τους και δεν έχει καμία συσχέτιση ή ομοιότητα μεταξύ PBPs με την ίδια αρίθμηση σε διαφορετικά είδη μικροοργανισμών. Η σημασία των PBPs συνδέεται με ουσιώδεις λειτουργίες του κυτταρικού τοιχώματος όπως είναι η διατήρηση της ακεραιότητος, το σχήμα και η κυτταρική διαίρεση. Η πενικιλλίνη G και οι περισσότερες β-λακτάμες συνδέονται κατά κύριο λόγο με την ΡΒΡ 1 με αποτέλεσμα την ταχεία λύση του κυττάρου, όπως και με την ΡΒΡ 3, η αναστολή της δράσεως της οποίας παρεμποδίζει τη διαίρεση του κυτταρικού τοιχώματος, με αποτέλεσμα το σχηματισμό επιμηκυσμένων νηματοειδών μορφ ών που συνεχίζουν να αναπτύσσ ονται επί 4-6 γενεές. Τελικώς όμως η συνεχιζομένη αποδιοργάνωση του κυτταρικού σχήματος οδηγεί στο θάνατο του μικροβιακού κυττάρου. Έχει αποδειχθεί ότι οι νηματοειδείς μορφές των μικροβίων χαρακτηρίζονται από κατάργηση των ιδιοτήτων φραγμού της εξωτάτης μεμβράνης με αποτέλεσμα την ταχεία διαρροή και απώλεια των περιπλασμικών β-λακταμασών. Συγχρόνως τα πολυμορφοπύρηνα φονεύουν περισσότερο αποτελεσματικά τις νηματοειδείς μορφές σε σύγκριση με τους κοινούς πληθυσμούς των βακτηρίων. Συνέπεια της τελευταίας παρατηρήσεως πρέπει να αποτελεί και η καλύτερη αποτελεσματικότητα των β-λακταμών γενικώς σε ανοσοεπαρκείς έναντι των ανοσοκατεσταλμένων ασθενών. Η μεκιλλινάμη και η ιμιπενέμη συνδέονται κατά κύριο λόγο με την ΡΒΡ 2 με αποτέλεσμα τη δημιουργία σταθερών σφαιρικών σχηματισμών που τελικώς αυτολύονται.

Τελικό αποτέλεσμα των περιγραφεισών διεργασιών είναι η αναστολή της αντιδράσεως τρανσπεπτιδιώσεως και η παρεμπόδιση της συνθέσεως πεπτιδογλυκάνης. Φαίνεται όμως ότι επόμενο στάδιο δράσεως των β-λακταμών αποτελεί η αδρανοποίηση ενός αναστολέα αυτολυτικών ενζύμων του κυτταρικού τοιχώματος, με αποτέλεσμα λύση του κυττάρου αν το περιβάλλον είναι ισότονο, άλλως επί υπερτόνου περιβάλλοντος τα κύτταρα μεταβάλλονται σε πρωτοπλάστες (Gram-θετικά) ή σφαιροπλάστες (Gramαρνητικά) που καλύπτονται πλέον μόνον από την ευάλωτη κυτταροπλασματική τους μεμβράνη. Πρέπει να διευκρινισθεί ότι για να είναι δραστικές οι β-λακτάμες, αποτελεί προϋπόθεση η ικανότητά τους να διέρχονται από τα εξωτερικά περιβλήματα του κυττάρου και να φθάσουν στο στόχο τους, τις PBPs, που ανευρίσκονται στην εσωτάτη κυτταρική μεμβράνη. Την ικανότητα αυτή την έχουν τα διάφορα παράγωγα σε διαφορετικό βαθμό. Η πενικιλλίνη G παρά την ικανότητά της να δεσμεύει τις PBPs είναι ανεργής στα εντεροβακτηριακά γιατί δεν εισέρχεται στο μικροβιακό κύτταρο. Το ίδιο συμβαίνει και με τις αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες. Οι περισσότερες β-λακτάμες είναι ανενεργείς έναντι των ψευδομονάδων όχι μόνον επειδή είναι ευαίσθητες στις β-λακταμάσες που παράγουν αυτά τα βακτήρια, αλλά γιατί δεν μπορούν να εισέλθουν στο κύτταρό τους. Τα β-λακταμικά αντιβιοτικά χαρακτηρίζονται από βακτηριοκτόνο δραστικότητα που εκδηλώνεται στη φάση του πολλαπλασιασμού των μικροβίων και όχι σε φάση ηρεμίας, γιατί παρεμποδίζουν τη δημιουργία του κυτταρικού τοιχώματος, ενώ δεν καταστρέφουν εκείνο που έχει ήδη δημιουργηθεί. Μικρόβια που βρίσκονται όμως σε φάση ηρεμίας δυνατόν να επιβιώσουν από τη βακτηριοκτόνο δράση της πενικιλλίνης «εμμένοντας» στην παρουσία της, γιαυτό και

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αποκαλούνται «persisters». Αντιθέτως κατά το φαινόμενο της «ανοχής» (tolerance) τα παθογόνα μικρόβια αναστέλλονται αλλά δεν φονεύονται, δηλαδή οι β-λακτάμες μετατρέπονται από μικροβιοκτόνα σε μικροβιοστατικά αντιβιοτικά με διαφορά MIC/MBC ³1:32. Το γεγονός αυτό αποδίδεται σε αδυναμία του αντιβιοτικού να ενεργοποιήσει τα αυτολυτικά ένζυμα του κυτταρικού του τοιχώματος. Το τελευταίο φαινόμενο έχει περιγραφεί για τους σταφυλοκόκκους σπανιότερα δε και για άλλα είδη Gram-θετικών κόκκων. Οι μηχανισμοί αντοχής στις β-λακτάμες και τα διάφορα αντιβιοτικά γενικότερα, αποτελούν ένα τεράστιο κεφάλαιο γνώσεων. Αν γίνει κατανοητό ότι οι διάφοροι μικροοργανισμοί έφθασαν να παράγουν σήμερα >400 β-λακταμάσες, έναντι μιας προ 60 χρόνων, είναι δυνατόν να αντιληφθεί κανείς την τεράστια ευθύνη του συγχρόνου ιατρού που υπερκαταναλίσκει αντιβιοτικά διεγείροντας τους αμυντικούς μηχανισμούς των μικροβίων επιλέγοντας πολυανθεκτικά στελέχη με τελικό αποτέλεσμα την καταστροφή πολυτίμων φαρμάκων.

Βιβλιογραφια Batchelor FR, Doyle FP, Naylor JHC, et al. Synthesis of penicillin: 6-Aminopenicillanic acid in penicillin fermentations. Nature 1959; 183:257. Dοnowitz GR, Mandell GL. Drug therapy: Betalactam antibiotics (2 parts). Ν Engl J Med 1988; 318:419-90. Fleming A. On the antibacterial action of cultures of a penicillium, with special reference to their use in the isolation of B. influenzae. Br J Exp Pathol 1929; 10:226. Georgopapadakou NH, Liu FY. Binding of β-lactam antibiotics to penicillin-binding proteins of Staphylococcus aureus and Streptococcus faecalis in relation to antibacterial activity. Antimicrob Agents Chemother 1980; 18:834-6. Ghuysen JM. Serine beta-lactamases and penicillin-binding proteins. Annu Rev Microbiol 1991; 45:37. Spratt BG. Biochemical and genetical approaches to the mechanism of action of penicillin. Philos Trans R Soc Lond 1980; 289:273. Spratt BG. Resistance to antibiotics mediated by target alterations. Science 1994; 264:388-93. Tipper DJ. Mode of action of beta-lactam antibiot-

ics. Rev Infect Dis 1979; 1:39-54.

1.ΙΙ. ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ Κυριακή Κανελλακοπούλου Οι πενικιλλίνες οι οποίες χρησιμοποιούνται σήμερα στη θεραπευτική, με εξαίρεση την κρυσταλλική πενικιλλίνη G, είναι ημισυνθετικά παράγωγα. Οι πενικιλλίνες αποτελούνται από 3 μέρη: 1) από το δακτύλιο της β-λακτάμης, 2) από

τον πενταμελή θειοζολιδινικό δακτύλιο, και 3) μια πλαγία άλυσο. Και τα τρία μαζί συνθέτουν το 6-αμινοπενικιλλανικό οξύ (6ΑΡΑ) το οποίον είναι και ο πυρήνας των πενικιλλινών (Σχήμα 1.ΙΙ.1, Πίνακας 1.ΙΙ.1). Στις πενικιλλίνες υπάγονται (i) οι φυσικές πενικιλλίνες (πενικιλλίνη G και πενικιλλίνη V), (ii) οι ανθεκτικές στις πενικιλλινάσες πενικιλλίνες (αντισταφυλοκοκκικές πενι-

β-Λακτάμες

Σχήμα 1.ΙΙ.1. Χημικοί τύποι διαφόρων πενικιλλινών.

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 1.ΙΙ.1. Διαίρεση των πενικιλλινών Ομάς

Χρησιμοποιούμενα παράγωγα

Βενζυλοπενικιλλίνη Νατριούχος βενζυλοπενικιλλίνη (ή καλιούχος) (Πενικιλλίνη G) Προκαϊνική βενζυλοπενικιλλίνη Φαινοξυπενικιλλίνες Φαινοξυμεθυλική πενικιλλίνη (Οξεάντοχες) (Πενικιλλίνη V) Φαινεθικιλλίνηα Αμινοπενικιλλίνες Αμπικιλλίνη Αμοξυκιλλίνη Εστέρες αμπικιλλίνης (ετακιλλίνη, μπακαμπικιλλίνη, πιβ-αμπικιλλίνη, ταλαμπικιλλίνη) Καρβοξυπενικιλλίνες Καρπενικιλλίνηα Ινδάνυλο-καρμπενικιλλίνηα Τικαρκιλλίνηβ Ακυλαμινοπενικιλλίνες Αζλοκιλλίνηα (Ουρεϊδοπενικιλλίνες) Μεζλοκιλλίνηα Πιπερακιλλίνηγ Πενικιλλινασοάντοχες Μεθικιλλίνη πενικιλλίνες Οξακιλλίνη (αντισταφυλoκοκκικές) Κλοξακιλλίνη Δικλοξακιλλίνη Φλουκλοξακιλλίνη Ναφκιλλίνηα Μεκιλλινάμη και εστέρες Μεκιλλινάμη Πιβ-μεκιλλινάμηα Αναστολείς β-λακταμασών Κλαβουλανικό οξύ + αμοξυκιλλίνη ή τικαρκιλλίνη Σουλμπακτάμη + αμπικιλλίνη Ταζομπακτάμη + πιπερακιλλίνη Καρβαπενέμες Ιμιπενέμη/Σιλαστατίνη Μεροπενέμη Ερταπενέμη αΔεν

κυκλοφορούν στην Ελλάδα. μόνο σε συνδυασμό με κλαβουλανικό οξύ. γΚυκλοφορεί μόνο σε συνδυασμό με ταζομπακτάμη. βΚυκλοφορεί

κιλλίνες), (iii) οι αμινοπενικιλλίνες (αμπικιλλίνη-αμοξυκιλλίνη), (iv) οι καρμποξυ- και ινδανυλ-πενικιλλίνες (καρμπενικιλλίνη, τικαρκιλλίνη) και οι ευρέος φάσματος ουρεϊδοπενικιλλίνες (αζλοκιλλίνη, μεζλοκιλλίνη, πιπερακιλλίνη). 1.ΙΙ.1. ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΗ G Η νατριούχος ή καλλιούχος βενζυλοπενικιλλίνη ή αλλιώς κρυσταλλική πενικιλλίνη G, είναι ο κυριότερος εκπρόσωπος της πενικιλλίνης G για παρεντερική χρήση. Παράγωγα επίσης είναι η προκαϊνική και η βενζαθινική

πενικιλλίνη G, γνωστές ως μακράς δράσεως πενικιλλίνες. Ημισυνθετικά παράγωγα ανθεκτικά στο όξινο γαστρικό υγρό και επομένως κατάλληλα για χορήγηση από του στόματος είναι οι φαινοξυπενικιλλίνες με κύριο εκπρόσωπο τη φαινοξυ-μεθυλοπενικιλλίνη ή πενικιλλίνη V και τη φαινοξυ αιθυλο-πενικιλλίνη ή φαινεθικιλλίνη. Μία μονάδα της πενικιλλίνης G ισοδυναμεί με 0.6 μg καθαρής πενικιλλίνης G. Αντιμικροβιακό φάσμα Gram-θετικοί κόκκοι. Οι β-αιμολυτικοί στρεπτόκοκκοι της ομάδος Α (πυογόνος

β-Λακτάμες

στρεπτόκοκκος) εξακολουθούν να είναι ευαίσθητοι στην πενικιλλίνη. Έχουν όμως απομονωθεί από κλινικά δείγματα στελέχη με ανοχή στην πενικιλλίνη (MBC/MIC ³32) αλλά η κλινική τους σημασία δεν είναι διευκρινισμένη. Οι στρεπτόκοκκοι της ομάδος Β, αν και ολιγότερο ευαίσθητοι από ότι της ομάδος Α (περίπου δεκαπλάσια ευαισθησία για την ομάδα Α), είναι ευαίσθητοι στην πενικιλλίνη G και τα παράγωγά της. Οι πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι είναι μεν ευαίσθητοι αλλά στελέχη ανθεκτικά στην πενικιλλίνη απομονώνονται πλέον συχνά. Οι ομάδες C, G, F των β-αιμολυτικών στρεπτοκόκκων είναι κατά κανόνα ευαίσθητες στην πενικιλλίνη G αλλά στελέχη με αντοχή έχουν επίσης απομονωθεί. Στρεπτόκοκκοι της ομάδος D που δεν ανήκουν στους εντεροκόκκους, όπως ο Streptococcus bovis είναι ευαίσθητοι στην κρυσταλλική πενικιλλίνη G, ενώ οι στρεπτόκοκκοι της ομάδος D οι οποίοι ανήκουν στους εντεροκόκκους δηλαδή ο Entero-coccus faecalis και ακόμη περισσότερο ο Enterococcus faecium έχουν υψηλότερες MICs. Ο E. faecium είναι περισσότερο ανθεκτικός στην πενικιλλίνη από τα άλλα είδη εντεροκόκκων. Στη βιβλιογραφία έχει αναφερθεί και το παράδοξο φαινόμενο ότι κλινικά στελέχη Enterococcus spp μπορεί να φονευθούν σε πυκνότητες πενικιλλίνης κατά τι υψηλότερες των MIC (διπλάσιες ή τετραπλάσιες της MIC), όμως το ποσοστό μικροβίων το οποίον θα επιβιώσει αυξάνει όσο αυξάνει η πυκνότης του αντιβιοτικού (the Eagle effect). O μηχανισμός της μειωμένης ευαισθησίας ή της ανοχής των εντεροκόκκων έναντι της πενικιλλίνης G και των άλλων πενικιλλινών οφείλεται στη μειωμένη συγγένειά τους με τις PBPs του μικροβίου και κυρίως της ΡΒΡ 5. Άλλος μηχανισμός αντοχής των εντεροκόκκων ο οποίος αφορά κυρίως στελέχη Ε. faecalis είναι η παραγωγή β-λακταμασών, η οποία

κωδικοποιείται από πλασμίδια γιαυτό είναι και μεταδοτική ενώ αναστέλλονται από τους αναστολείς των β-λακταμασών όπως είναι το κλαβουλανικό οξύ. Τα στελέχη αυτά κατά κανόνα εμφανίζουν και υψηλή αντοχή έναντι των αμινογλυκοσιδών. O συνδυασμός της πενικιλλίνης G με τη γενταμικίνη είναι συνεργικός έναντι των Enterococcus spp όπως και έναντι των στελεχών της Ομάδος D των στρεπτοκόκκων που δεν είναι εντερόκοκκοι όπως π.χ. έναντι του S. bovis ως και έναντι των πρασινιζόντων στρεπτοκόκκων. Η κρυσταλλική πενικιλλίνη G και τα παράγωγά της εξακολουθούν να είναι δραστικά έναντι του Streptococcus pneumoniae. Όμως ενδιάμεσος αντοχή παρετηρήθη για πρώτη φορά το 19711974 στην Αυστραλία και τη Νέα Γουϊνέα καθώς και υψηλή αντοχή το 1977 στη Ν. Αφρική όπου παρετηρήθησαν και θάνατοι σε ασθενείς με πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα. Η ευαισθησία των στελεχών S. pneu moniae καθορίζεται ως εξής: Ευαίσθητα θεωρούνται τα στελέχη με MIC £0.06 μg/ml, ενώ όταν η MIC της πενικιλλίνης είναι 0.1-1 μg/ml χαρακτηρίζονται ως έχοντα ενδιάμεση αντοχή. Ως πλήρης αντοχή, χαρακτηρίζεται MIC έναντι της πενικιλλίνης >1 μg/ml, ενώ στελέχη με MIC ³4 μg/ml χαρακτηρίζονται ως έχοντα υψηλή αντοχή (ultra-high level of resistance). Σήμερα η αντοχή των S. pneumoniae στην πενικιλλίνη (ενδιάμεσος ή πλήρης) είναι διαδεδομένη σε πολλές χώρες της Ευρώπης όπως π.χ. την Ισπανία, Ουγγαρία, Γαλλία, Μ. Βρετανία όπως και σε πολλές πολιτείες των ΗΠΑ. Στην Ελλάδα οι πνευμονιόκοκκοι εξακολουθούν να είναι ευαίσθητοι κατά το μεγαλύτερο ποσοστό, σύμφωνα δε με τις πρόσφατες μελέτες από ρινοφαρυγγικά δείγματα φυσιολογικών παιδιών προσχολικής ηλικίας, τα ποσοστά αντοχής αφορούν ~20% την ενδιάμεσο αντοχή και ~10% την πλήρη αντοχή, ενώ δεν έχουν απομονωθεί στελέχη με MIC >4

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μg/ml. Το γεγονός αυτό εφιστά την προσοχή στην ανάγκη για συνεχή παρακολούθηση της ευαισθησίας των πνευμονιοκόκκων στην πενικιλλίνη, η οποία πρέπει οπωσδήποτε να ελέγχεται ιδίως όταν τα στελέχη απομονώνονται από το ΕΝΥ. Από τα ανωτέρω δεδομένα συμπεραίνεται ότι η εμπειρική θεραπεία της μηνιγγίτιδας με πενικιλλίνη δεν συνιστάται πλέον. Τα στελέχη σταφυλοκόκκων είναι σε μεγάλο ποσοστό ανθεκτικά (>95%). Η αντοχή οφείλεται στην παραγωγή β-λακταμασών. Οι αναερόβιοι κόκκοι είναι κατά κανόνα ευαίσθητοι, αν και προσφάτως έχουν περιγραφεί ανθεκτικά στελέχη πεπτοκόκκων. Σπανιότεροι Gram-θετικοί κόκκοι παθογόνοι για τον άνθρωπο. Αφορούν τα στελέχη Leuconostoc spp, τα οποία ανήκουν στην ευρύτερη οικογένεια των στρε πτοκόκκων, και είναι μετρίως ευαίσθητα στην πενικιλλίνη (MIC 0.25-1 μg/ml), ενώ η ευαισθησία του Stomatococcus mucilagi nosus, ο οποίος σπανίως προκαλεί σήψη σε ουδετεροπενικούς ασθενείς, ποικίλλει. Gram-θετικά βακτήρια. Ο Bacillus anthracis, τα στελέχη Corynebacterium diphtheriae και άλλα είδη κορυνοβακτηριδίων είναι συνήθως ευαίσθητα, ενώ η ομάδα των JK είναι εξ ορισμού ανθεκτική στην πενικιλλίνη. Η Listeria monocytogenes είναι κατά κανόνα ευαίσθητη στην πενικιλλίνη, αν και έχει παρατηρηθεί αντοχή. Άλλα Gramθετικά βακτήρια όπως ο Rhodococcus equi και η Nocardia spp είναι ανθεκτικά στην πενικιλλίνη G. Τα σπορογόνα αναερόβια βακτήρια όπως Clostridium perfringens, C. botulinum, C. tetani, C. septicum, C. ramosum και άλλα είναι σχεδόν πάντοτε ευαίσθητα στην πενικιλλίνη. Παρά ταύτα πλήρης ή ενδιάμεσος αντοχή έχει παρατηρηθεί στο C. perfringens και σε μερικά άλλα είδη κλωστηριδίων. Ομοίως το Clostridium sordellii είναι σχεδόν πάντοτε ευαίσθητο στην πενικιλλίνη. Το CIostridium difficile,

το οποίο απομονώνεται από ασθενείς με διάρροια εξ αντιβιοτικών είναι ευαίσθητο στην πενικιλλίνη. Αναερόβια μη σποραγόνα βακτήρια όπως Actinomyces spp, Ρropionibacterium spp, Eubacterium spp, Bifidobacterium spp κ.ά. περιλαμβάνονται στο αντιμικροβιακό φάσμα της πενικιλλίνης. Gram-αρνητικοί κόκκοι. Η Neisseria meningitidis και η Neisseria gonorrhoeae είναι ευαίσθητες στην πενικιλλίνη G αλλά το ποσοστό αντοχής της N. gonorrhoeae ποικίλλει. Σχετικώς ανθεκτικά στελέχη Ν. gοnorrhoeae έχουν απομονωθεί προ πολλών ετών και το φαινόμενο αυτό της σχετικής αντοχής είναι σχεδόν παγκόσμιο. Ο κύριος μηχανισμός της σχετικής αντοχής αφορά χρωμοσωματική αλλαγή των ΡΒΡs, και κυρίως της ΡΒΡ 2. Αν και η πλήρης αντοχή, η οποία επίσης έχει εμφανισθεί σε πολλές χώρες αποδίδεται στην παραγωγή πλασμιδιακώς μεταφερομένων β-λακταμασών, έχουν ωστόσο εμφανιστεί στελέχη πλήρως ανθεκτικά, τα οποία δεν παράγουν β-λακταμάσες. Παρά ταύτα ο κύριος μηχανισμός της πλήρους αντοχής εξακολουθεί να είναι η παραγωγή β-λα κταμασών. Παρόλο ότι η Ν. meningitidis ε θ εωρείτο εξ ορισμού ευαίσθητη στην πενικιλλίνη G, έχουν ήδη περιγραφεί δύο τύποι αντοχής σε στελέχη των ομάδων Β και C: (i) σχετική αντοχή (MIC 0.125-0.5 μg/ ml) που αποδίδεται σε αλλαγή του στόχου δράσεως (ΡΒΡ 2), για τα οποία στελέχη η πενικιλλίνη εξακολουθεί να αποτελεί αντιβιοτικό επιλογής αλλά η απυρεξία βραδύνει, και (ii) υψηλή αντοχή (MIC >250 μg/ml) που αποδίδεται σε β-λακταμάσες πλασμιδιακώς μεταφερθείσες από στελέχη γονοκόκκου ανθεκτικά στην πενικιλλίνη. Παρόμοια στελέχη έχουν απομονωθεί στην Ισπανία και τον Καναδά αλλά είναι ελάχιστα σε αριθμό (<10). Εντούτοις τα δεδομένα αυτά δεν επηρέασαν μέχρι σήμερα τη θεραπευτική

β-Λακτάμες

αγωγή της μηνιγγιτιδοκοκκικής μηνιγγίτιδας με πενικιλλίνη, που εξακολουθεί να αποτελεί το αντιβιοτικό πρώτης επιλογής. Οι Gramαρνητικοί αναερόβιοι κόκκοι (Veillonella spp, Αrachnia spp) είναι ευαίσθητοι στην πενικιλλίνη G. Gram-αρνητικά βακτήρια. Η πενικιλλίνη G δεν είναι δραστική έναντι των Gramαρνητικών αεροβίων βακτηρίων, ενώ η ευαισθησία των αναεροβίων ποικίλλει. Από τα Gram-αρνητικά αναερόβια βακτήρια, η

ομάς Bacteroides fragilis, είναι ανθεκτική λόγω παραγωγής β-λακταμασών. Άλλα αναερόβια Gram-αρνητικά και ιδιαιτέρως η ομάς Prevotella όπως η P. melaninogenica, Ρ. οralis, Ρ. disiens καθώς και η ομάδα Fuso bacterium (F. necrophorum, F. necleatum) και μικρόβια του γένους Capnocytophaga είναι μεν συνήθως ευαίσθητα αλλά δεν θεωρούνται πλέον σήμερα εξ ορισμού ευαίσθητα στην πενικιλλίνη, εφόσον υψηλό ποσοστό των στελεχών τους παράγει

Πίνακας 1.ΙΙ.1.1. Συνήθεις ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες (MICs) της πενικιλλίνης έναντι Gramθετικών και Gram-αρνητικών αεροβίων κόκκων

Μικροοργανισμοί

Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptococcus viridans Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Δεν παράγουν πενικιλλινάση Παράγουν πενικιλλινάση Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis

Μέσες ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες (μg/ml) Πενικιλλίνη G Πενικιλλίνη V 0.01 0.005 0.005 0.01 0.2

0.02 0.01 0.01 0.01 6

0.2 >25 0.01 0.05

0.2 >25 0.1 0.25

Πίνακας 1.ΙΙ.1.2. In vitro δραστικότητα της πενικιλλίνης G έναντι επιλεγμένων αεροβίων βακτηρίων και έναντι αναεροβίων μικροοργανισμών

Μικροοργανισμοί

Corynebacterium diphtheriae Listeria monocytogenes Haemophilus influenzaeα Peptostreptococcus spp Clostridium perfringens Prevotella melaninogenica Fusobacterium nucleatum Bacteroides fragilis αΠολλά

Μέσες ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες (μg/ml) Πενικιλλίνη G 0.1 0.5 0.8 3 0.5 0.5 0.5 32

στελέχη H. influenzae παράγουν λακταμάσες και είναι ανθεκτικά στην πενικιλλίνη.

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

βλακταμάσες. Ενδεικτικές MIC της πενικιλλίνης έναντι διαφόρων μικροοργανισμών περιγράφονται στον Πίνακα 1.ΙΙ.1.1 και 1.ΙΙ.1.2. Το Treponema pallidum και οι λοιπές σπειροχαίτες, όπως και οι λεπτόσπειρες και οι μπορέλλιες αποτελούν μικροοργανισμούς ευαίσθητους στην πενικιλλίνη G. Ασυνήθεις μικροοργανισμοί όπως το Cardiobacterium hominis και η Eikenella cοrrodens (ευκαιριακά Gram-αρνητικά μικρόβια, τα οποία ενοχοποιούνται για μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα) είναι επίσης ευαίσθητοι στην πενικιλλίνη G. Τρόπος δράσεως Η πενικιλλίνη G, όπως όλες οι β-λακτάμες, αναστέλλει τη βιοσύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος των μικροβίων αναστέλλοντας τη σύνθεση της πεπτιδογλυκάνης. Ο στόχος δράσεως της πενικιλλίνης G είναι οι ΡΒΡs (Penicillin Binding Proteins) που αποτελούν ένζυμα απαραίτητα για τη βιοσύνθεση της πεπτιδογλυκάνης (βλέπε Κεφάλαιο 1.I). Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Ο χρόνος ημισείας ζωής κατά την IV χορήγηση της κρυσταλλικής πενικιλλίνης G ανέρχεται σε 30 min. Μετά IV χορήγηση 5 εκ. iu επί 3-5 min, η μέση συγκέντρωση στο πλάσμα 5 min μετά την έγχυση ανέρχεται σε 400 μg/ml και μετά 10 min σε 273 μg/ml, ενώ μετά την πρώτη ώρα φθάνει 45 μg/ml και μετά 4 ώρες 4 μg/ml. Άνω του 70% της χορηγουμένης δόσεως απεκκρίνεται από τους νεφρούς τις πρώτες έξι ώρες κυρίως με σωληναριακή απέκκριση. Η νεφρική απέκκριση μπορεί εν μέρει να ανασταλεί με τη χορήγηση της προβενεσίδης. Στα νεογνά όμως η απέκκριση είναι κυρίως σπειραματική λόγω ανωριμότητας των ουροφόρων σωληναρίων. Μικρό ποσοστό αποβάλλεται από τα χοληφόρα. Το

υπόλοιπο ποσοστό, το οποίο δεν απεκκρίνεται, αδρανοποιείται στο ήπαρ και ως προϊόν αποδομήσεως παράγεται κυρίως το πενικιλλοϊκό οξύ. Η σύνδεση με τα λευκώματα του ορού είναι 46-58%. Η πενικιλλίνη G διέρχεται επαρκώς στα διάφορα υγρά των ιστών (πλευριτικό, ασκιτικό, αρθρικό) αλλά δυσχερώς σε περιοχές πτωχής αιματώσεως. Στο ΕΝΥ τα επίπεδα είναι πολύ χαμηλά, όταν δεν φλεγμαίνουν οι μήνιγγες, ενώ αυξάνουν επαρκώς για τους ευαίσθητους μικροοργανισμούς (Ν. meningitidis, S. pneumoniae) επί φλεγμαινουσών μηνίγγων. Διέρχεται τον πλακούντα και το αμνιακό υγρό. Η συγκέντρωση στα πολυμορφοπύρηνα και μακροφάγα είναι ιδιαιτέρως πτωχή, γιαυτό και δεν ενδείκνυται για λοιμώξεις από ενδοκυτταρίους μικροοργανισμούς. Η βενζαθινική πενικιλλίνη G είναι παρατεταμένης δράσεως συγκριτικώς με την κρυσταλλική πενικιλλίνη G. Μετά τη χορήγηση 1,2 εκ. ui ΙΜ σε ενήλικες τα μέσα επίπεδα στον ορό ανέρχονται περίπου σε 0.2 μg/ml και παραμένουν μέχρι την 21η ημέρα, ενώ στο μεγαλύτερο ποσοστό των περιπτώσεων (66%) την 28η ημέρα δεν ανευρίσκονται ανιχνεύσιμες πυκνότητες. Το γεγονός αυτό συνεπάγεται την ανά 3 εβδομάδες χορήγηση της βενζαθινικής πενικιλλίνης G και όχι την ανά 4 εβδομάδες. Μετά την ΙΜ χορήγηση της προκαϊνικής πενικιλλίνης G στη δόση των 600.000 ui, τα μέγιστα επίπεδα στον ορό επιτυγχάνονται μετά 2-3 ώρες από της χορηγήσεως, ενώ στα παιδιά με δόση 50 mg/kg τα μέγιστα επίπεδα στον ορό παρατηρούνται 3-6 ώρες μετά την ένεση. Ανιχνεύσιμα επίπεδα διατηρούνται στον ορό για τουλάχιστον 24 ώρες. Για την πενικιλλίνη V, η οποία χορηγείται από του στόματος, το ποσοστό της απορροφήσεώς της είναι διπλάσιο ή τριπλάσιο όταν δίδεται με κενό στόμαχο, γιαυτό και συνιστάται να χορηγείται 1 ώρα προ του φαγητού.

β-Λακτάμες

Δοσολογικά σχήματα Σε σοβαρές συστηματικές λοιμώξεις όπως η ενδοκαρδίτιδα ή η μηνιγγίτιδα, απαιτούνται μεγάλες δόσεις κρυσταλλικής πενικιλλίνης G της τάξεως των 24-30 εκ. iu/24ωρο σε IV έγχυση 30 min σε 4ωρα διαστήματα. Τα διαλύματα παρασκευάζονται με τη χρήση 100-150 ml φυσιολογικού ορού. Σε πνευμονία συνιστάται επίσης η δόση των 24 εκ. ui το 24ωρο. Επειδή τα αντιβιοτικά της β-λακτάμης δεν έχουν κατά κανόνα παρατεταμένη αντιμικροβιακή δρά ση (post antibiotic effect) είναι φάρμακα χρονοεξαρτώμενα (time dependent) δηλαδή η αντιμικροβιακή τους δράση εξαρτάται από το χρόνο κατά τον οποίο τα επίπεδα στο αίμα υπερβαίνουν τις MICs των μικροβίων στα μεσοδιαστήματα των δόσεων. Για τα χρονοεξαρτώμενα αντιβιοτικά όπως είναι και η πενικιλλίνη G, είναι επιθυμητό οι στάθμες οι οποίες υπερβαίνουν τις MICs των παθογόνων μικροβίων να επιτυγχάνονται για το 40-50% του χρόνου, ο οποίος μεσολαβεί μεταξύ των δύο δόσεων. O χρόνος αυτός είναι συνάρτηση του χρόνου υποδιπλασιασμού του αντιβιοτικού και των MIC των μικροβίων. Για την IV κρυσταλλική πενικιλλίνη G, της οποίας ο χρόνος ημισείας ζωής είναι βραχύς (30΄), τα μεσοδιαστήματα των δόσεων είναι 4ωρα, ενώ υπάρχει ακόμη διχογνωμία για τη συνεχή IV έγχυση προκειμένου για τη θεραπεία δυσιάτων λοιμώξεων όπως είναι η βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα. Στους ηλικιωμένους ασθενείς λόγω της βραδύτερης απεκκρίσεως από τους νεφρούς, όταν απαιτούνται μεγάλες δόσεις, πρέπει να μειώνεται η δοσολογία ή άλλως απαιτείται μέτρηση των σταθμών στο αίμα. Στα νεογνά 0-7 ημερών η συνολική 24ωρη δόση είναι 50.000 ui/kg βάρους αλλά για σοβαρότερες λοιμώξεις όπως η μηνιγγίτιδα είναι 100.000-150.000 ui/kg βάρους μοιρασμένη ανά 12ωρο. Για νεογνά ηλικίας άνω

των 7 ημερών η συνολική 24ωρη δόση για σοβαρές λοιμώξεις είναι 200.000-300.000 ui/kg βάρους σώματος. Για τις απλές λοιμώξεις όπου ενδείκνυται η χορήγηση από του στόματος η δόση της πενικιλλίνης V στους ενήλικες είναι 1.5 εκ. ui/6ωρο και της φαινεθικιλλίνης 625 mg/6ωρο κενού του στομάχου (τουλάχιστο μία ώρα προ φαγητού), διότι έτσι επιτυγχάνεται η καλύτερη απορρόφηση του φαρμάκου. Σύμφωνα όμως με μερικές μελέτες, που προέρχονται από τη Σκανδιναβία, η συνολική ημερησία δόση της πενικιλλίνης V μοιρασμένη ανά 12ωρο είναι επίσης αποτελεσματική όπως και με τη χορήγηση ανά 8ωρο ή 6ωρο σε ασθενείς με στρεπτοκοκκική φαρυγγίτιδα. Για χημειο προφύλαξη στο ρευματικό πυρετό δίδεται η βενζαθινική πενικιλλίνη σε δόση 2.4 εκ. ui (1.2 εκ. ui + 1.2 εκ. ui σε κάθε γλουτό) IM και συγχρόνως κάθε 3 εβδομάδες. H προκαϊνική πενικιλλίνη G δεν πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως παρά μόνον ενδομυϊκώς. Για σοβαρές λοιμώξεις όπου απαιτούνται μεγάλες δόσεις είναι δύσκολο να χορηγηθούν ενδομυϊκώς γιαυτό και προτιμάται η IV χορήγηση της κρυσταλλικής πενικιλλίνης G. Η δόση της προκαϊνικής πενικιλλίνης G για ήπιες λοιμώξεις στους ενήλικες είναι 1 εκ. ui (1 g) ανά 12ωρο. Επί νεφρικής ανεπαρκείας και ιδίως όταν απαιτούνται οι μεγάλες δόσεις, γίνεται προσαρμογή αναλόγως της βαρύτητας της νεφρικής ανεπαρκείας. Τα δοσολογικά σχήματα αναλόγως με το βαθμό της νεφρικής ανεπαρκείας περιγράφονται στον Πίνακα 1.ΙΙ.1.3. Μερικοί συγγραφείς συνιστούν δόση φορτίσεως επί νεφρικής ανεπαρκείας της τάξεως των 1.2 εκ. ui. Εάν ο ασθενής υπο βάλλεται σε αιματοκάθαρση χορηγούνται επιπλέον 0.5 εκ. ui IV κάθε 6 ώρες κατά τη διάρκεια της αιματοκαθάρσεως. Επί περιτοναϊκής καθάρσεως δυνατόν να χορηγηθεί η κρυσταλλική πενικιλλίνη G στη δόση των

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 1.ΙΙ.1.3. Δοσολογικό σχήμα IV κρυσταλλικής πενικιλλίνης G σε ασθενείς με διαφόρου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια Κάθαρση Δόσεις κρεατινίνης (εκ. ui) (ml/min)

125 60 40 20 10 0

4 2 1,5 1 1 1

Μεσοδιάστημα χορηγήσεως (ώρες) 4 4 4 4 6 8

50.000/lit υγρών της καθάρσεως. Κλινική εφαρμογή Οι κύριες ενδείξεις της πενικιλλίνης είναι: 1) Στρεπτοκοκκικές και πνευμονιοκοκκικές λοιμώξεις. Στην πνευμονιοκοκκική μη νιγγίτιδα δεν χορηγείται πενικιλλίνη G, εάν η MIC του S. pneumoniae είναι >0.06 μg/ml και επομένως δεν επιτρέπεται η εμπειρική χορήγησή της με τα δεδομένα της ελληνικής επιδημιολογίας της αντοχής. Αντιθέτως στην πνευμονιοκοκκική πνευμονία εξακολουθεί να είναι φάρμακο εκλογής ακόμη, εφόσον η MIC είναι £4 μg/ml. Προκειμένου για στρεπτοκοκκική ενδοκαρδίτιδα μη εντεροκοκκική, η πενικιλλίνη G συνδυάζεται με στρεπτομυκίνη ή γενταμικίνη (εφόσον οι στρεπτόκοκκοι ή οι εντερόκοκκοι είναι ευαίσθητοι σε αυτές) για τις δύο πρώτες εβδομάδες και εν συνεχεία δίδεται μόνη πενικιλλίνη για άλλες 2 εβδομάδες, ενώ για ενδοκαρδίτιδα από στελέχη εντεροκόκκου η πενικιλλίνη συνδυάζεται με γενταμικίνη ΙΜ για όλη τη διάρκεια της θεραπείας, δηλαδή για 6 εβδομάδες. 2) Μηνιγγιτιδοκοκκική μηνιγγίτιδα ή μικροβιαιμία, όπου φάρμακο εκλογής παραμένει η κρυσταλλική πενικιλλίνη G. 3) Αναερόβιος γάγγραινα από C. per fringens (σε συνδυασμό με μετρονιδαζόλη ή κλινδαμυκίνη). 4) Λεπτοσπειρώσεις. 5)

Σύφιλις και άλλες σπειροχαιτώσεις περιλαμβανομένης και της νόσου Lyme. 6) Βλεννόρροια (υπόψη όμως ότι υπάρχουν ανθεκτικά στελέχη γονοκόκκου). 7) Διφθερίτιδα. 8) Άνθρακας. 9) Τέτανος. 10) Χημειοπροφύλαξη: (i) Για τυχόν υποτροπή ρευματικού πυρετού (βενζαθινική πενικιλλίνη). (ii) Επί λειτουργικής ή ανατομικής ασπληνίας. Συνιστάται η πενικιλλίνη V από του στόματος επί ένα έτος μετά το πνευμονιοκοκκικό εμβόλιο, στη δόση του 1.5 εκ. ui ανά 12ωρο. (iii) Σε υποτροπιάζον ερυσίπελας (βενζαθινική πενικιλλίνη) (βλέπε Κεφάλαιο 72). Ανεπιθύμητες ενέργειες Η πενικιλλίνη G είναι από τα περισσότερο ατοξικά αντιβιοτικά αλλά συνήθης αιτία αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Οι αντιδράσεις αυτές μπορεί να εκδηλώνονται ως εξής: α) Αφυλακτική αντίδραση σε ήδη ευαισθητοποιηθέντα άτομα από προηγηθείσα επαφή με πενικιλλίνη (αντίδραση τύπου Ι). Αυτή είναι ευτυχώς σπανία αλλά πολύ σοβαρή και μπορεί να αποβεί θανατηφόρος. Εκδηλώνεται μέσα σε λίγα λεπτά συνήθως κατά την παρεντερική χορήγηση πενικιλλίνης με έμετο, κοιλιακό πόνο, κνίδωση, οίδημα λάρυγγα και αγγειον ευρωτικ ό οίδημα, βρογχόσπασμο και περιφερική κυκλοφορική ανεπάρκεια. Η συχνότητα αφυλακτικής αντιδράσεως κυμαίνεται σε 4-15 περιπτώσεις ανά 100.000 ασθενείς, οι οποίοι θεραπεύονται με κρυσταλλική πενικιλλίνη G. H θνητότητα της αφυλακτικής αντιδράσεως φθάνει το 10% ή 1:32.000 έως 1:100.000 περιπτώσεις ασθενών που έλαβαν πενικιλλίνη. Η θεραπευτική αντιμετώπιση γίνεται με αδρεναλίνη που πρέπει να χορηγηθεί ενδομυϊκώς στη δόση των 500-1000 μg (0.5-1 ml διαλύματος 1:1000) και η οποία πρέπει να επαναλαμβάνεται κάθε 15 λεπτά μέχρι να εμφανιστεί βελτίωση της κλινικής εικόνος. Η ενδομυϊκή χορήγηση προτιμάται

β-Λακτάμες

της υποδορίου διότι απορροφάται εξαιρετικά βραδέως και της ενδοφλεβίου διότι προκαλεί καρδιακές αρρυθμίες. Φαίνεται ότι και η ενδοφλέβια χορήγηση κορτικοειδών ελάχιστη σημασία έχει εφόσον το ευεργετικό τους αποτέλεσμα καθυστερεί να αρχίσει επί ώρες, εν τούτοις χορηγούνται ώστε να διακοπεί συν τω χρόνω η χορήγηση της αδρεναλίνης. Η χορήγηση πενικιλλινάσης είναι περισσότερο επιβλαβής παρά ωφέλιμη για τον ασθενή. β) Ορονοσία (1-7%) η οποία εμφανίζεται 7-10 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας. Συνήθη συμπτώματα είναι πυρετός, αρθραλγίες, κνίδωση, λεμφαδενοπάθεια και σπανίως αγγειονευρωτικό οίδημα ή αποφολιδωτική δερματίτιδα. γ) Ερυθρότητα και οίδημα στον τόπο της ενέσεως. δ) Δερματίτιδα εξ επαφής από τοπική εφαρμογή πενικιλλίνης G όπως π.χ. δυνατόν να συμβεί σε νοσηλεύτριες. Δερματική δοκιμασία (test) πενικιλλίνης G δεν πρέπει να εφαρμόζεται διότι είναι αναξιόπιστη και διότι είναι δυνατόν να αποβεί επικίνδυνη αφού ευαισθητοποιημένα άτομα μπορούν να εκδηλώσουν αφυλαξία. Μια δερματική δοκιμασία που μπορεί να εφαρμοσθεί είναι εκείνη κατά την οποία χρησιμοποιείται «penicilloyl-polylysine». Το «penicilloyl», παράγωγο σχηματιζόμενο κατά τη διάσπαση του δακτυλίου της β-λακτάμης μετά από τη σύζευξή του με πρωτεΐνες, αποτελεί το αποκαλούμενο «major antigenic determinants». Τούτο δεν χρησιμοποιείται ως έχει για την εκτέλεση δερματικής δοκιμασίας γιατί αποτελεί αυτό καθαυτό ευαισθητοποιό ουσία. Μετά από σύνδεση όμως με πολυμερισμένη λυ σίνη (polylysine) η δερματική δοκιμασία είν αι πολύ ασφαλέστερη. Το σκεύασμα αυτό είναι διαθέσιμο σε πολλές χώρες του κόσμου αλλά 3% των ασθενών δεν δίδει θετικό αποτέλεσμα και αφορά τους ασθενείς που θα εκδηλώσουν αφυλαξία. Περισσότερο ασφαλής και αξιόπιστη για

χρήση δερματικής δοκιμασίας θεωρείται ο συνδυασμός penicilloyl-polylysine με μερικά άλλα προϊόντα αποδομής της πενικιλλίνης. Στα τελευταία ανήκει το «penicilloic-acid» και το «penilloic-acid» τα οποία καλούνται «minor antigenic determinants». Σκεύασμα όμως με τα παράγωγα αυτά (ως Allergopen) διατίθεται σε πολύ περιορισμένη κλίμακα π.χ. σε αλλεργιολογικά τμήματα ενώ η εφαρμογή είναι δύσκολη και απαιτείται να γίνεται από αλλεργιολόγο. Με τη χρησιμοποίηση και των δύο αυτών δερματικών δοκιμασιών στις ΗΠΑ αποδείχθηκε ότι το 75% των ατόμων που εθεωρούντο αλλεργικοί στην πενικιλλίνη δεν ήσαν. Περισσότερο αλλεργιογόνος θεωρείται η πενικιλλίνη αν παραμείνει διαλελυμένη, διότι μέρος αυτής διασπάται σε αλλεργιογόνα παράγωγα. Γιαυτό συνιστάται η άμεση χρησιμοποίησή της μετά τη διάλυση. Άτομα αλλεργικά στην πενικιλλίνη παραμένουν κατά κανόνα αλλεργικά διά βίου. Σημειωτέον ότι εφόσον είναι εφικτή η εκτέλεση των δερματικών δοκιμασιών και αποβούν αρνητικές, θα πρέπει να επαναλαμβάνονται κάθε φορά που τυχόν θα δοθεί θεραπευτικό σχήμα με πενικιλλίνη, ακόμη και αν καθυστερήσει >48h η έναρξη χορηγήσεως πενικιλλίνης μετά τη δερματική δοκιμασία. Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας δυνατόν να είναι διασταυρούμενες με τις κεφαλοσπορίνες σε μικρό ποσοστό, το οποίο κυμαίνεται από 1-7%, παρατηρείται όμως συχνότερα μεταξύ των διαφόρων πενικιλλινών. Άμεση τοξικότητα από πενικιλλίνη μπορεί να εμφανισθεί από το ΚΝΣ μετά χορήγηση πολύ υψηλών δόσεων της τάξεως των 100 εκ. ui οι οποίες σήμερα δεν χορηγούνται, αλλά μπορεί να παρατηρηθεί σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια με την κοινή δοσολογία, εφόσον δεν έχει γίνει αντιληπτή η νεφρική δυσλειτουργία. Εκδηλώνονται με σπασμούς και ενδεχομένως κώμα. Νεφροπάθεια του τύπου της διαμέσου

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νεφρίτιδας έχει επίσης παρατηρηθεί. Αυτοάνοσος αιμολυτική αναιμία με θετική την άμεση Coombs είναι ασυνήθης ανεπιθύμητη ενέργεια και οφείλεται σε IgG αντισώματα (απτίνες) έναντι της πενικιλλίνης τα οποία περιβάλλουν τα ερυθρά αιμοσφαίρια. Ενίοτε τα αντισώματα αυτά δυνατόν να έχουν διασταυρούμενη αντίδραση, με ευαισθητοποιημένα ερυθρά από ημισυνθετικές πενικιλλίνες ή κεφαλοσπορίνες, ενώ δυνατόν να υπάρχει θετική Coombs αλλά χωρίς να συνοδεύεται από αιμόλυση. Η αιμολυτική αναιμία παρατηρείται κυρίως με τη χορήγηση μεγάλων δόσεων πενικιλλίνης G. Άλλες αιματολογικές εκδηλώσεις του τύπου της πανκυτταροπενίας έχουν περιγραφεί ως επίσης και αιμορραγική διάθεση αλλά είναι σπάνιες. Τέλος πρέπει να αναφερθεί η πιθανότητα φορτίσεως με νάτριο, σε άτομα με καρδιακή ή νεφρική ανεπάρκεια που λαμβάνουν μεγαδόσεις κρυσταλλικής πενικιλλίνης G, εφόσον 1 εκ. ui νατριούχου πενικιλλίνης περιέχει 1.5 mEq νατρίου. Ιδιαιτέρως με την προκαϊνική πενικιλλίνη G σοβαρές αντιδράσεις, μέχρι και θάνατος, έχουν συμβεί και εκδηλώνονται με ταχυκαρδία, πυρετό, υπέρταση και στη συνέχεια υπόταση, σπασμούς μέχρι καρδιοαναπνευστική ανακοπή. Εν μέρει οι αντιδράσεις αυτές οφείλονται στην κατά λάθος χορήγηση του φαρμάκου ενδοφλεβίως ή στην ταχεία απορρόφησή του κατά την ΙΜ χορήγηση από τα τριχοειδή με αποτέλεσμα πιθανά πολλαπλά έμβολα στα τριχοειδή της κυκλοφορίας των πνευμόνων. Βιβλιογραφια Abraham ΕΡ. Fleming’s discovery. Rev Infect Dis 1980; 2:140. Adkinson NF Jr, Thomspon WL, Maddrey WC, et aΙ. Routine use of penicillin skin testing οn an inpatient service. Ν Engl J Med 1971; 285:22-4.

Aharoni Α, Potasman Ι, Levitaz Ζ, et aΙ. Postpartum matenal Group B streptococcal meningitis. Rev Infect Dis 1990; 12:273-6. ΑΙ-Obeid S, Gutmann L, Williamson R. Modification of penicillin-binding proteins of penicillinresistant mutants of different species of enterococci. J Antimicrob Chemother 1990; 26: 613-8. Appelbaum PC. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an overview. Clin Infect Dis 1992; 15:77-83. Bass JW, Longfield JN, Jones RG, Hartmann RM. Serum levels of penicillin in basic trainees in the US army who received intramuscular penicillin G benzathine. Clin Infect Dis 1996; 22:727-8. Berron S, Vazquez JA. Increase in moderate penicillin resistance and serogroup C in meningococcal strains isolated in Spain. Is there any relationship? Clin Infect Dis 1994; 18:161-5. Betriu C, Gomez Μ, Sanchez Α, et aΙ. Antibiotic resistance and penicillin tolerance in clinical isolates of Group Β streptococci. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:2183-6. Betriu C, Sanchez Α, Gomez Μ, et aΙ. Antibiotic susceptibility of Group Α streptococci: a 6-year follow-υp study. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1717-9. Block C, Davidson Υ, Melamed Ε, Keller Ν. Susceptibility of Neisseria meningitidis in Israel to penicillin and other drugs of interest. J Antimicrob Chemother 1993; 32:166-8. Choi EH, Lee NJ. Clinical outcome of invasive infections caused by penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae in Korean children. Clin Infect Dis 1998; 26:1346-54. Chu ΜL, Ηο LJ, Lin ΗC, Wu ΥC. Epidemiology of penicillin-resistant Neisseria gonorrhoeae isolated in Taiwan, 1960-1990. Clin Infect Dis 1992; 14:450-7. Currie BJ, Burt T, Kaplan EL. Penicillin concentrations after increased doses of benzathine penicillin G for prevention of secondary rheumatic fever. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:1203-4. Ducas J, Robson HG. Cerebrospinal fluid penicillin levels during therapy for latent syphilis. JAMA 1981; 246:2583-4. Easmon CSF. Leading article. Gonococcal resistance to antibiotics. J Antimicrob Chemother 1985; 16:409-12.

β-Λακτάμες Eliopoulos GM, Moellering RC Jr. Antibiotic synergism and antimicrobial combinations in clinical infections. Rev Infect Dis 1982; 4:282-93. File Jr TM. Appropriate use of antimicrobials for drug-resistant pneumonia: focus on the significance of beta-lactam-resistant Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 2002; 34(S1): 17-26. Friedland IR, McCracken GH. Management of infections caused by antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae. N Engl J Med 1994; 331:377-82. Garau J. Treatment of drug-resistant pneumococcal pneumonia. Lancet Infect Dis 2002; 2:404-15. Grayson ML, Eliopoulos GM, Wennersten CB, et al. Increased resistance to beta-lactam antibiotics among clinical isolates of Enterococcus faecium: a 22-year review at one institution. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35:2180-4. Klare I, Rodloff AC, Wagner J, et al. Overproduction of penicillin binding proteins is not the only mechanism of penicillin resistance in Enterococcus faecium. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36:783-7. Latorre C, Juncosa T, Sanfeliu I. Antibiotic resistance and serotypes of 100 Streptococcus

pneumoniae strains isolated in children’s hospital in Barcelona, Spain. Antimicrob Agents Chemother 1985; 28:357-9. Liu HH, Tomasz A. Penicillin tolerance in multiply drug resistant natural isolates of Streptococcus pneumoniae. J Infect Dis 1985; 152:36572. Metlay JP. Update on community-acquired pneumonia: impact of antibiotic resistance on clinical outcomes. Curr Opin Infect Dis 2002; 15:163-7. Nord CE, Olsson-Liljequist B. Resistance to betalactam antibiotics in Bacteroides species. J Antimicrob Chemother 1981; 8(SD):33-42. Rice LB, Eliopoulos GM, Wennersten C, et al. Chromosomally mediated betalactamase production and gentamicin resistance in Enterococcus faecalis. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35:272-6. Schliamser SE, Cars O, Norrby SR. Neurotoxicity of beta-lactam antibiotics: predisposing factors and pathogenesis. J Antimicrob Chemother 1991; 27:405-25. Schreiber JR, Jacobs MR. Antibiotic-resistant pneumococci. Pediatr Clin North Am 1995; 42:519-37. Wessels MR, Kasper DL. The changing spectrum of Group B streptococcal disease. New Engl J Med 1993; 328:1843-4.

1.ΙΙ.2. ΑΝΤΙΣΤΑΦΥΛΟΚΟΚΚΙΚΕΣ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ

Νέαρχος Γαλανάκης - Ελένη Γιαμαρέλλου Στην ομάδα αυτή περιλαμβάνονται παράγωγα της πενικιλλίνης με στενό αντιμικροβιακό φάσμα που δεν διασπώνται από την πενικιλλινάση των σταφυλoκόκκων. Στις αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες ανήκουν η μεθικιλλίνη, οι ισοξαζολυλ-πενικιλλίνες (οξακιλλίνη, κλοξακιλλίνη, δικλοξακιλλίνη, φλουκλοξακιλλίνη) και η ναφκιλλίνη. Στη χώρα μας κυκλοφορούν και έχουν άδεια μόνο οι ισοξαζολυλ-πενικιλλίνες αλλά στη φάση αυτή στην αγορά υπάρχει μόνο η δικλοξακιλλίνη και μάλιστα όχι σε σταθερή

βάση. Η αναφορά στη μεθικιλλίνη, αν και το προϊόν έχει αποσυρθεί λόγω τοξικότητας, οφείλεται στο γεγονός ότι είναι το πιο καλά μελετημένο πρότυπο των αντισταφυλοκοκκικών πενικιλλινών. ΜΕΘΙΚΙΛΛΙΝΗ Το αντιμικροβιακό φάσμα της μεθικιλλίνης είναι στενό και αφορά μόνο Gram- θετικούς κόκκους και κατ’ εξοχήν τον Staphylococcus aureus και σε μικρότερο βαθμό τους υπολοί-

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πους σταφυλοκόκκους. Η δράση της όμως γενικώς έναντι των άλλων Gram-θετικών κόκκων υπολείπεται κατά πολύ της δράσεως της πενικιλλίνης G. Η αντοχή του S. aureus στη μεθικιλλίνη είναι αρκετά συχνή. Στην Ελλάδα σύμφωνα με τα αποτελέσματα πολυκεντρικής μελέτης που οργάνωσε η Ελληνική Εταιρεία Χημειοθεραπείας το 1989, αλλά και τη συνεχή παρακολούθηση των δεδομένων των μικροβιολογικών εργαστηρίων 34 μεγάλων νοσοκομείων της χώρας που μετέχουν στο πρόγραμμα WHONET, τα ποσοστά αντοχής κυμαίνονται μεταξύ 20% και 50%. Παρόμοια και μάλιστα υψηλότερη είναι η αντοχή των στελεχών Staphyloc occus epidermidis όπως και των άλλων αρνητικών στην κοαγκουλάση σταφυλοκόκκων (CNS) (Πίνακας 1.ΙΙ.2.1). Η αντοχή είναι γενετικό-χρωμοσωματικό φαινόμενο και δεν συνδέεται με παραγωγή ενζύμων που καταστρέφουν το φάρμακο αλλά με αλλαγή της δεσμευτικής ικανότητας των πενικιλλινοδεσμευτικών πρωτεϊνών. Ειδικότερα αφορά την PBP 2 η οποία μεταλάσσεται στην αποκαλούμενη PBP 2α (ή άλλως PBP 2΄) με την οποία δεν έχουν πλέον συγγένεια οι αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες. Στελέχη ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη πρέπει να θεωρούνται εξ ορισμού ανθεκτικά και σε όλες τις κεφαλοσπορίνες και τα άλλα β-λακταμικά προϊόντα έστω και αν φαίνονται ευαίσθητα στις δοκιμασίες in vitro. Στο νοσοκομειακό περιβάλλον έχει περιγραφεί ότι 70% του άψυχου περιβάλλοντος όπως τα πατώματα, οι κουβέρτες και τα σεντόνια, οι στολές των αδελφών, και οι σάκοι πιέσεως των πιεσομέτρων, είναι αποικισμένα με MRSA στελέχη, στα γάντια μιας χρήσεως, πριν το προσωπικό να αγγίσει τους ασθενείς σε ποσοστό που φθάνει το 50%, απομονούνται MRSA ενώ στα στηθοσκόπια έχει βρεθεί αποικισμός στο 7%. Είναι γεγονός ότι του αποικισμού προ-

Πίνακας 1.ΙΙ.2.1. Aντοχή σε διάφορα αντιμικροβιακά φάρμακα 223 στελεχών Staphylococcus aureus που απομονώθηκαν από αιμοκαλλιέργειες ασθενών νοσηλευομένων σε 33 ελληνικά νοσοκομεία (WHONET Greece: Ιανουάριος-Ιούνιος 2004) Είδος αντιμικρο- βιακού

Παθολογικά Χειρουργικά τμήματα τμήματα ΜΕΘ (Νο 145) (Νο 35) (Νο 43)

Πενικιλλίνη G Οξακιλλίνη (ή Μεθικιλλίνη) Κλινδαμυκίνη Κοτριμοξαζόλη Χλωραμφενικόλη Τετρακυκλίνη Γενταμικίνη Νετιλμικίνη Σιπροφλοξασίνη Βανκομυκίνη Τεϊκοπλανίνη

88% 36%

92% 47%

95% 68%

25% 10% 2% 31% 21% 0% 20% 0% 0%

29% 17% 5% 22% 31% 0% 37% 0% 0%

60% 24% 10% 71% 63% 0% 67% 0% 0%

ηγείται φορεία ενώ ο αποικισμός προαναγγέλει τη σταφυλοκοκκική λοίμωξη στο 40% των περιπτώσεων. Είναι επιπλέον γεγονός ότι στη ΜΕΘ η φορεία της ρινός με MRSA συνοδεύεται από κίνδυνο βακτηριαιμίας σε ποσοστό 38% ενώ η θνητότητα είναι διπλάσια όταν τα στελέχη που προκαλούν βακτηριαιμία είναι MRSA έναντι των MSSA στελεχών. Είναι επίσης χαρακτηριστικό ότι σήμερα υπάρχει εξάπλωση των MRSA σταφυλοκόκκων και στην κοινότητα, ώστε να μην εξάγει πλέον μόνον το νοσοκομείο τους αποικισμένους ασθενείς, αλλά και να εισάγει MRSA στελέχη από την κοινότητα. Επειδή η αντοχή του σταφυλοκόκκου μπορεί να είναι ετερογενές φαινόμενο, είναι δυνατόν να μην ανιχνευθεί με τις συνήθεις τεχνικές ελέγχου της ευαισθησίας. Για το λόγο αυτό πρέπει να ελέγχεται η ευαισθησία και σε θερμοκρασία 300C ή σε περιβάλλον υπέρτονο (2% NaCI) επί 18 ώρες ή μετά παραμονή των τρυβλίων σε θερμοκρασία 370C βαθμών επί 48 ώρες ή 350C επί 24 ώρες. Ο ασφαλέστερος τρόπος

β-Λακτάμες

ανιχνεύσεως της αντοχής στη μεθικιλλίνη αφορά στην ανίχνευση του γόνου mec (Mec-gene) με PCR ή της μεταλλαγμένης PBP 2α με μέθοδο Latex. Προσφάτως έχει αναπτυχθεί PCR που είναι δυνατόν να ανιχνεύει κατευθείαν στις αιμοκαλλιέργειες την παρουσία στελεχών MRSA ή MRSE με 100% ευαισθησία και ειδικότητα και σε ελάχιστο χρόνο (<2 h). Τα ανθεκτικά στελέχη στη μεθικιλλίνη εάν είναι νοσοκομειακής προελεύσεως είναι ευαίσθητα μόνο στα γλυκοπεπτίδια, τη λινεζολίδη και την κινουπριστίνη-νταλφοπριστίνη όπως και στη νετιλμισίνη για τα ελληνικά δεδομένα, ενώ εάν προέρχονται από την κοινότητα είναι κατά κανόνα ευαίσθητα στη γενταμικίνη, νετιλμικίνη, κοτριμοξαζόλη, ριφαμπικίνη, μινοκυκλίνη και την κλινδαμυκίνη. Στελέχη με αρκετά υψηλές MIC (8-32 μg/ml), η γνωστή ως ομάδα των VISA ή GISA (Glycopeptide Intermediate Staphylococcus aureus), περιγράφηκαν το 1997 για πρώτη φορά ως αποτέλεσμα υπερπαραγωγής της PBP 2 και της PBP 2 ΄ με σύγχρονη μείωση ή και εξαφάνιση της PBP 4. Αποτέλεσμα αυτής της μεταλλαγής είναι η δέσμευση της βανκομυκίνης στο παχύ κυτταρικό τοίχωμα των σταφυλοκόκκων ώστε να μην φτάνει στο στόχο της. Το 2001 απομονώθηκε το πρώτο γνήσιο στέλεχος S. aureus με αντοχή στη βανκομυκίνη μετά από μεταφορά in vitro του γόνου Van A από στέλεχος εντεροκόκκου ανθεκτικού στη βανκομυκίνη (VRE) (βλέπε Κεφάλαιο 36). Εκτός της αντοχής μπορεί να παρατηρηθεί και το φαινόμενο της ανοχής (tole rance) για ορισμένα στελέχη. Τα στελέχη αυτά εμφανίζουν διαταραχή των ενζύμων αυτολυσίας του κυτταρικού τους τοιχώματος ώστε για τη θανάτωσή τους να απαιτούνται υψηλές MBC ενώ οι MIC είναι χαμηλές (διαφορά μεγαλύτερη 16 υποδιπλασίων αραιώσεων). Το φαινόμενο αυτό δεν φαίνεται να επηρεάζει την κλινική έκβαση της

λοιμώξεως τόσο σε πειραματόζωα όσο και σε ανθρώπους, εκτός περιπτώσεων σταφυλοκοκκικής ενδοκαρδίτιδας. Η μεθικιλλίνη δεν απορροφάται από το στόμα και χορηγήθηκε μόνον παρεντερικώς (ΙΜ ή IV). Ο χρόνος ημισείας ζωής σε φυσιολογικά άτομα είναι 0.75 h και η σύνδεση με λευκώματα 46-58%. Είναι τοξικότερη από όλες τις άλλες αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες. Εκτός των συνήθων στις πενικιλλίνες αντιδράσεων υπερευαισθησίας, μπορεί να προκαλέσει διάμεση νεφρίτιδα, λευκοπενία, θρομβοφλεβίτιδα στο σημείο της ενέσεως και αιμορραγική κυστίτιδα. Λόγω των ανεπιθυμήτων ενεργειών και της ανάγκης για συχνή παρεντερική χορήγηση (ανά 4ωρο τουλάχιστο) αποσύρθηκε από την αγορά. ΙΣΟΞΑΖΟΛΥΛ-ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ Αντιμικροβιακό φάσμα Η οξακιλλίνη, η κλοξακιλλίνη, η δικλοξακιλλίνη και η φλουκλοξακιλλίνη έχουν παρόμοιο αντιμικροβιακό φάσμα, που συμπίπτει με εκείνο της μεθικιλλίνης, αλλά εκείνο που τις διαφοροποιεί είναι οι φαρμακοκινητικές τους ιδιότητες. Το εάν θα προτιμήσει κανείς το ένα ή το άλλο παράγωγο θα εξαρτηθεί κυρίως από τη φαρμακοκινητική και προκειμένου για τη χώρα μας με την επάρκεια της αγοράς. Έχουν σχετικώς καλύτερη δραστικότητα από τη μεθικιλλίνη έναντι των άλλων Gram-θετικών κόκκων (πνευμονιοκόκκων και στρεπτοκόκκων). Η δράση τους όμως υπολείπεται εκείνης της πενικιλλίνης G και δεν μπορούν να θεωρηθούν δραστικές έναντι εντεροκόκκων ούτε μόνες τους ούτε σε συνδυασμό με τις αμινογλυκοσίδες, τόσο in vitro όσο και in vivo. Υπολείπεται ελαφρά η φλουκλοξακιλλίνη λόγω μικρότερης αντοχής στην πενικιλλινάση των σταφυλοκόκκων ενώ η δικλοξακιλλίνη φαίνεται να υπερτερεί ελαφρά από άποψη δραστικότητος σε

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σύγκριση με τις άλλες. Μερικά στελέχη S. aureus και S. epidermidis εμφανίζουν το φαινόμενο της ανοχής (tolerance) όπως αναφέρθηκε και στη μεθικιλλίνη. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η απορρόφηση όλων των ισοξαζολυλπενικιλλινών από το γαστρεντερικό είναι ικανοποιητική, αλλά φαίνεται ότι επηρεάζεται από την ταυτόχρονη λήψη τροφής. Μετά χορήγηση από το στόμα τα υψηλότερα επίπεδα στον ορό επιτυγχάνει η δικλοξακιλλίνη, επίσης υψηλά επίπεδα παρατηρούνται μετά από PO χορήγηση φλουκλοξακιλλίνης. Μετά από παρεντερική χορήγηση επιτυγχάνονται πολύ ικανοποιητικά επίπεδα για όλα τα παράγωγα. Τα επίπεδα αυτά για την οξακιλλίνη είναι 3-4 φορές μεγαλύτερα από τα παρατηρούμενα μετά από χορήγηση ίσης δόσεως PO, ενώ για την κλοξακιλλίνη είναι τουλάχιστον διπλάσια. Για όλα τα φάρμακα τα επιτυγχανόμενα μέγιστα επίπεδα μετά από ΙΜ ένεση 0.5 g είναι παραπλήσια (14-16 μg/ml) (Πίνακας 1.ΙΙ.2.2). Η διαφορά τους είναι ότι λόγω επιβραδυνομένης αποβολής τα επίπεδα δικλοξακιλλίνης και φλουκλοξακιλλίνης παραμένουν υψηλά για περισσότερο χρόνο. Η κυρία οδός αποβολής τους είναι η σπειραματική διήθηση και η σωληναριακή απέκκριση. Η τελευταία όπως και για τις άλλες πενικιλλίνες μπορεί

να ανασταλεί από σύγχρονη χορήγηση προβενεσίδης με αποτέλεσμα υψηλότερα επίπεδα στον ορό. Τα επίπεδα στα ούρα της δικλοξακιλλίνης και φλουκλοξακιλλίνης είναι υψηλότερα από ότι για την οξακιλλίνη και την κλοξακιλλίνη, γεγονός που αποδίδεται στην καλύτερη απορρόφησή τους. Αλλά και μεταξύ οξακιλλίνης και κλοξακιλλίνης παρατηρούνται διαφορές αφού τα επιτυγχανόμενα επίπεδα οξακιλλίνης είναι χαμηλότερα. Όλα τα φάρμακα μεταβολίζονται σε μεταβολίτες με μικρή αντιμικροβιακή δράση. Η άθροιση των μεταβολιτών αυτών στον ορό είναι εκσεσημασμένη επί νεφρικής ανεπαρκείας. Μικρά ποσοστά αποβάλλονται από τη χολή. Μεγαλύτερη αποβολή από τη χολή εμφανίζουν η οξακιλλίνη και κλοξακιλλίνη. Η σύνδεσή τους με τα λευκώματα είναι υψηλή (>93%) αλλά το υψηλό αυτό ποσοστό δεν θεωρείται ότι μειώνει την αντισταφυλοκοκκική τους δραστικότητα. Τα φάρμακα αυτά επιτυγχάνουν θεραπευτικά επίπεδα στο αρθρικό υγρό επί σηπτικής αρθρίτιδας, καθώς και στα οστά που φλεγμαίνουν, ενώ αντιθέτως τα επίπεδα σε φυσιολογικές αρθρώσεις και οστά είναι πολύ χαμηλότερα. Περνούν τον πλακούντα και στο γάλα ενώ δεν περνούν στο ΕΝΥ. Μόνο η οξακιλλίνη έχει βρεθεί ότι διέρχεται τις μήνιγγες σε ικανοποιητικό βαθμό σε πειραματόζωα με μηνιγγίτιδα. Δεν περνούν στο υδατοειδές

Πίνακας 1.ΙΙ.2.2. Σύγκριση των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων των ισοξαζολυλ-πενικιλλινών

Χρόνος ημισείας Φάρμακο Απορρόφηση ζωής (h) Οξακιλλίνη Κλοξακιλλίνη Δικλοξακιλλίνη Φλουκλοξακιλλίνη αΟ

++α +++ ++++ ++++

0.5 0.5 0.5 0.5

Επίπεδα μετά ΙΜ Ποσοστό ένεση Αποβολή μεταβο- Αποβολή Σύνδεση με (0.5 g) στα ούρα λισμού στη χολή λευκώματα 14-16 μg/ml 14-16 μg/ml 14-16 μg/ml 14-16 μg/ml

αριθμός των σταυρών δείχνει το βαθμό της ιδιότητας.

++ ++ +++ +++

45% 20% 10% 10%

++++ +++ ++ ++

93% 94% 97% 94%

β-Λακτάμες

υγρό επί συστηματικής χορηγήσεως γιαυτό πρέπει να χορηγούνται με ένεση υπό τον επιπεφυκότα, αλλά ακόμη και τότε, τα επί πεδά τους στο υαλώδες υγρό είναι πολύ χαμηλά. Επειδή ο τρόπος αυτός χορηγήσεως είναι ιδιαιτέρως ερεθιστικός, πρέπει να αποφεύγεται και να χρησιμοποιούνται άλλα φάρμακα με πλεονεκτικότερη φαρμακοκινητική (π.χ. φουσιδικό οξύ).

Κεφάλαιο 72). Τονίζεται όμως ότι ουδέποτε στη θεραπεία των σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων δεν θα πρέπει να αντικαθίστανται οι αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες με τα γλυκοπεπτίδια, εκτός επί αλλεργίας στις πρώτες ή επί απομονώσεως στελέχους MRSA ή MRSE. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η δοσολογία των αντισταφυλοκκικών πενικιλλινών εξαρτάται από τη βαρύτητα της λοιμώξεως. Για ελαφρές και μέσης βαρύτητας λοιμώξεις δόση 500-1000 mg ανά 6ωρο από το στόμα, μισή ώρα πριν το φαγητό, θεωρείται ως ικανοποιητική. Για λοιμώξεις βαρύτερες η δοσολογία είναι 1 g ανά 4ωρο. Για λοιμώξεις απειλητικές για τη ζωή τα αντιβιοτικά αυτά πρέπει να χορηγούνται παρεντερικώς και σε δόσεις μέχρι 16 g/ημερησίως σε διαιρεμένες δό σεις ανά 4ωρο. Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min χρειάζεται μικρή μείωση της δό σεως, ενώ επειδή δεν υπάρχει ιδιαίτερα μεγάλη αποβολή με την αιματοκάθαρση δεν είναι αναγκαία πρόσθετη δόση μετά τη συνεδρία.

Όπως για όλες τις πενικιλλίνες, η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Οι γαστρεντερικές διαταραχές, όπως η ναυτία και η διάρροια δεν είναι σπάνιες και μπορεί να απαιτήσουν διακοπή της θεραπείας. Ακόμη μπορεί να εμφανισθεί και ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα. Μετά από χορήγηση οξακιλλίνης δυνατόν να εμφανισθεί, αλλά σπανιότατα, φαρμακευτική ηπατίτιδα (<1-2%). Η ανεπιθύμητη αυτή ενέργεια μπορεί να παρατηρηθεί μετά τη χορήγηση και των άλλων ισοξαζολυλ-πενικιλλινών αλλά σπανιότερα. Όταν χορηγούνται σε μεγάλεις δόσεις σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να εμφανισθούν σπασμοί. Μία ακόμη όχι συχνή ευτυχώς ανεπιθύμητη ενέργεια όλων των φαρμάκων αυτών είναι η ουδετεροπενία (συχνότερη μετά τη χορήγηση οξακιλλίνης).

Ενδείξεις χορηγήσεως

ΝΑΦΚΙΛΛΙΝΗ

Οι μοναδικές ενδείξεις χορηγήσεώς τους είναι οι σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις από ευαισθήτους στη μεθικιλλίνη σταφυλοκόκκους καθώς και η χειρουργική προφύλαξη (καρδιοχειρουργική, ορθοπεδική) όταν η αντοχή στη μεθικιλλίνη δεν είναι συχνή (<15%), αν και για προφύλαξη προτιμητέα είναι η χρήση κεφαλοσπορινών 1ης ή 2ης γενιάς με μακρό χρόνο ημισείας ζωής. Σε χώρες όπου υπάρχουν υψηλά ποσοστά αντοχής στη μεθικιλλίνη (>15%) είναι προτιμότερη για πρόληψη η χρήση βανκομυκίνης (βλέπε

Αποτελεί αντισταφυλοκοκκική πενικιλλίνη χρησιμοποιούμενη κυρίως στις ΗΠΑ. Την διαφοροποιεί από τα προηγούμενα παράγωγα η καλύτερη δραστικότητα εκτός των σταφυλοκόκκων και έναντι άλλων Gramθετικών κόκκων. Έχει όμως μεγαλύτερη τοξικότητα (νεφροτοξικότητα, υποκαλιαιμία, αλκάλωση, νέκρωση ιστών μετά από εξαγγείωση του φαρμάκου). Χορηγείται μόνο παρεντερικώς σε δόσεις 6-18 g ημερησίως IV.

Δοσολογικά σχήματα

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Βιβλιογραφια Bell JM, Turnidge JD, and SENTRY APAC. High prevalence of oxacillin-resistant Staphylococ cus aureus isolates from hospitalized patients in Asia-Pacific and South Africa: results from SENTRY antimicrobial surveillance program, 1998-1999. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:879-81. Dahlgren AF. Adverse drug reactions in home care patients receiving nafcillin or oxacillin. Am J Health Syst Pharm 1997; 54:1176-9. Devereaux BM, Crawford DH, Purcell P, et al. Flucloxacillin associated cholestatic hepatitis. An Australian and Swedish epidemic? Eur J Clin Pharmacol 1995; 49:81-5. Djindjian M, Lepresle E, Homs JB. Antibiotic pro phylaxis during prolonged clean neurosurgery. Results of a randomized double-blind study using oxacillin. J Neurosurg 1990; 73:383-6. Friberg O, Jones I, Sjoberg L, et al. Antibiotic concentrations in serum and wound fluid after local gentamicin or intravenous dicloxacillin prophylaxis in cardiac surgery. Scand J Infect Dis 2003; 35:251-4. Fortun J, Navas E, Martinez-Beltran, et al. Shortcourse therapy for right-side endocarditis due to Staphylococcus aureus in drug abusers: cloxacillin versus glycopeptides in combination with gentamicin. Clin Infect Dis 2001; 33:120-5. Friberg O, Jones I, Sjoberg L, et al. Antibiotic concentrations in serum and wound fluid after local gentamicin or intravenous dicloxacillin prophylaxis in cardiac surgery. Scand J Infect Dis 2003; 35:251-4. Giamarellou H, Papapetropoulou M, Daikos GK. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections during 1978-79: Clinical and bacteriologic observations. J Antimicrob Chemother 1981; 7:649-55. Giessel BE, Koenig CJ, Blake RL Jr. Management of bacterial endocarditis. Am Fam Physician 2000; 15;61:1725-32. Gosbell IB, Turnidge JD, Tapsall JW, et al. Toxicities of flucloxacillin and dicloxacillin – is there really a difference? Med J Aust 2000; 173: 500-1. Koutkia P, Mylonakis E, Rounds S, et al. Cutaneous leucocytoclastic vasculitis associated

with oxacillin. Diagn Microbiol Infect Dis 2001; 39: 191-4. Lanbeck P, Odenholt I, Paulsen O. Dicloxacillin: a higher risk than cloxacillin for infusion phlebitis. Scand J Infect Dis 2003; 35:397-400. Lotric S, Lejko-Zupanc T, Jereb MT. Cloxacillininduced cholestasis. Clin Infect Dis 1994; 19: 981-4. McNeil JJ, Grabsch EA, McDonald MM. Postmarketing surveillance: strengths and limitations. The flucloxacillin-dicloxacillin story. Med J Aust 1999; 170:270-3. Neu HC. Antistaphylococcal penicillins. Med Clin North Amer 1982; 66:51-60. Nielsen SL, Black FT. The effect of dicloxacillin and fusidic acid on the extracellular and intracellular killing of Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 1998; 42:221-6. Olsson R, Wiholm BE, Sand C, Zettergren L, Hultcrantz R, Myrhed M. Liver damage from flucloxacillin, cloxacillin and dicloxacillin. J Hepatol 1992; 15:154-61. Petinaki E, Kontos F, Maniatis AN. Emergence of two oxacillin-susceptible mecA-positive Staphylococcus aureus clones in a Greek hospital. J Antimicrob Chemother 2002; 50:1090-1. Rand KH, Houck HJ. Synergy of daptomycin with oxacillin and other beta-lactams against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 2871-5. Roder BL, Frimodt-Moller N, Espersen F, Rasmussen SN. Dicloxacillin and flucloxacillin: pharmacokinetics, protein binding and serum bactericidal titers in healthy subjects after oral administration. Infection 1995; 23:107-12. Stevens DL, Smith LG, Bruss JB, et al. Randomized comparison of linezolid (PNU-100766) versus oxacillin-dicloxacillin for treatment of complicated skin and soft tissue infections. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 3408-13. Trevenzoli M, Cattelan AM, Mencarelli R, et al. Severe hepatitis associated with oxacillin therapy. South Med J 2003; 96:324-5. Vasenius J, Tulikoura I, Vainionpaa S, Rokkanen P. Clindamycin versus cloxacillin in the treatment of 240 open fractures. A randomized prospective study. Ann Chir Gynaecol 1998; 87:224-8.

β-Λακτάμες

1.ΙΙ.3. ΑΜΙΝΟΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ (ΑΜΠΙΚΙΛΛΙΝΗ ΚΑΙ ΣΥΝΑΦΕΙΣ β-ΛΑΚΤΑΜΕΣ)

Νέαρχος Γαλανάκης Η αμπικιλλίνη είναι ένα ημισυνθετικό παράγωγο της πενικιλλίνης. Η αμπικιλλίνη και οι εστέρες της μπακαμπικιλλίνη, πιβαμπικιλλίνη, ταλαμπικιλλίνη, ετακιλλίνη καθώς και τα παράγωγα επικιλλίνη και αμοξικιλλίνη αποτελούν ομάδα β-λακταμικών αντιβιοτικών με σχεδόν παραπλήσιο φάσμα και παρόμοια τοξικότητα στην πενικιλλίνη. Ονομάζονται από κοινού αμινοπενικιλλίνες ενώ πολλοί τις ονομάζουν και πενικιλλίνες δεύτερης γενεάς. Διαφοροποιούνται από τις φαρμακοκινητικές τους ιδιότητες, γιαυτό θα περιγραφεί κάθε αντιβιοτικό χωριστά. ΑΜΠΙΚΙΛΛΙΝΗ Η αμπικιλλίνη ήταν το πρώτο παράγωγο της πενικιλλίνης με σχετικά καλή δραστικότητα έναντι των Gram-αρνητικών βακτηρίων. Δρα όπως η πενικιλλίνη αναστέλλοντας τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος. Η ανάπτυξη αντοχής οφείλεται στην παραγωγή β-λακταμασών που διασπούν το μόριο του αντιβιοτικού. Το φάσμα της αμπικιλλίνης περιλαμβάνει τα ίδια μικρόβια με την πενικιλλίνη αλλά είναι ευρύτερο. Πρέπει από την αρχή να τονισθεί ότι η χορήγηση αμπικιλλίνης για λοιμώξεις που οφείλονται σε ευαίσθητους στην πενικιλλίνη μικροοργανισμούς είναι αδικαιολόγητη εφόσον η χορήγηση αντιβιοτικών στενότερου φάσματος είναι πάντοτε προτιμότερη στη θεραπευτική των λοιμώξεων διότι (i) εάν το παθογόνο είναι ευαίσθητο στην πενικιλλίνη η ευαισθησία αυτή κατά κανόνα είναι ισχυρότερη, και (ii) δεν αναπτύσσονται στις χλωρίδες μικρόβια ανθεκτικά στην αμπικιλλίνη. Αντιμικροβιακό φάσμα Στο αντιμικροβιακό φάσμα της αμπικιλλίνης περιλαμβάνονται όλοι οι μικροοργανι-

σμοί που είναι ευαίσθητοι στην πενικιλλίνη, επιπλέον δε τα ακόλουθα βακτήρια: α) Haemophilus influenzae. Πρέπει να αναφερθεί ότι στη χώρα μας 10-25% των αιμοφίλων έχουν αναπτύξει αντοχή στην αμπικιλλίνη. Η ευρεία αυτή διακύμανση έχει ιδιαίτερη σημασία όταν πρόκειται να αντιμετωπίσει κανείς επικίνδυνες για τη ζωή λοιμώξεις όπως είναι η επιγλωττίτιδα και η μηνιγγίτιδα. Στις καταστάσεις αυτές δεν θα ήταν ασφαλής η έναρξη αγωγής με αμπικιλλίνη αλλά πρέπει να προτιμώνται οι κεφαλοσπορίνες γ΄ γενεάς ή ακόμη και η χλωραμφενικόλη επί αλλεργίας στις β΄ λακτάμες. β) Escherichia coli και Proteus mirabilis, ιδιαιτέρως όταν τα στελέχη είναι εξωνοσοκομειακής προελεύσεως. Δυστυχώς όμως για τη χώρα μας και σε αυτή την κατηγορία λοιμώξεων λόγω καταχρήσεως των αντιβιοτικών, το ποσοστό αντοχής είναι αρκετά υψηλό, π.χ. το ποσοστό αντοχής της E. coli στην αμπικιλλίνη υπερβαίνει το 50%. γ) Salmonella spp, Shigella spp και Campylobacter spp, η δραστικότητα όμως της αμπικιλλίνης έναντι αυτών των ειδών ποικίλλει. δ) Enterococcus spp. Η αμπικιλλίνη είναι δραστικότερη της πενικιλλίνης έναντι των στελεχών Enterococcus faecalis. Δεν πρέ πει να χορηγείται μόνη, αλλά σε συνδυασμό με αμινογλυκοσίδες (γενταμικίνη, στρε πτομυκίνη) εάν πρόκειται για βαριά λοίμωξη (μηνιγγίτιδα, ενδοκαρδίτιδα, σήψη). ε) Listeria monocytogenes. Είναι πιο ευαίσθητη στην αμπικιλλίνη από ότι στην πενικιλλίνη. Ανθεκτικά στην αμπικιλλίνη πρέπει να θεωρούνται εξ ορισμού τα βακτήρια Kleb siella spp, Enterobacter spp, Yersinia ente

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

rocolitica, Serratia marcensens, Bacteroi des fragilis, Proteus vulgaris και Proteus rettgeri, Providencia spp και όλα τα είδη Pseudomonas. Ανθεκτικοί πρέπει ακόμη να θεωρούνται οι γονόκοκκοι οι ανθεκτικοί στην πενικιλλίνη, καθώς και οι σταφυλόκοκκοι που παράγουν πενικιλλινάση. Πρέπει να τονιστεί ότι μικρόβια που είναι ανθεκτικά στην αμπικιλλίνη πρέπει να θεωρούνται ανθεκτικά και στις άλλες αμινοπενικιλλίνες. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η αμπικιλλίνη από άποψη απορροφή σεως από το γαστρεντερικό σωλήνα υστερεί έναντι όλων των άλλων φαρμάκων της ιδίας ομάδος. Απορροφάται μόνο το 30-40% της χορηγηθείσας δόσεως, όταν χορηγείται με κενό στόμαχο. Η ταυτόχρονη λήψη τροφής επηρεάζει δυσμενώς την απορρόφησή της. Ακόμη δυσμενέστερη είναι η απορρόφηση κατά τη διάρκεια της κυήσεως. Εάν χορηγηθεί αυξημένη δοσολογία, ανάλογη είναι και η αύξηση των επιπέδων στον ορό. Τα επιτυγχανόμενα μέσα επίπεδα στον ορό δύο ώρες μετά από χορήγηση 500 mg από το στόμα είναι 2 μg/ml. Εάν η ίδια ποσότητα φαρμάκου χορηγηθεί ενδοφλεβίως, μισή ώρα μετά τη χορήγηση τα παρατηρούμενα επίπεδα είναι 10 μg/ml. Ο χρόνος ημισείας ζωής της αμπικιλλίνης είναι 1.5 h και η σύνδεση με τα λευκώματα 18%. Περίπου το 30% της αμπικιλλίνης αποβάλλεται στα ούρα σε διάστημα έξι ωρών από της χορηγήσεώς της και οι επιτυγχανόμενες συγκεντρώσεις κυμαίνονται από 250 έως 1000 μg/ml. Όπως και η πενικιλλίνη G παρουσιάζει σπειραματική και σωληναριακή απέκκριση. Η σωληναριακή απέκκριση παρεμποδίζεται από ταυτόχρονη χορήγηση προβενεσίδης. Μετά από παρεντερική χορήγηση το 75% του φαρμάκου αποβάλλεται στα ούρα, ενώ ένα μέρος αποβάλλεται και με τη χολή. Οι συγκεντρώσεις των ηπα-

τικών χοληφόρων είναι όμοιες με εκείνες του αίματος, ενώ στη χολή της χοληδόχου κύστεως εάν δεν υπάρχει αποφρακτικός ίκτερος, οι συγκεντρώσεις μπορεί να είναι και 300πλάσιες εκείνων του αίματος. Η διάχυσή της στους διάφορους ιστούς και υγρά του οργανισμού είναι ικανοποιητική. Πολύ καλές συγκεντρώσεις παρατηρούνται στους νεφρούς, στο αρθρικό και στο ασκιτικό υγρό. Η διάχυση της αμπικιλλίνης είναι μειονεκτική στο σίελο, στις βρογχικές εκκρίσεις, στα δάκρυα, στον ιδρώτα και στο ΕΝΥ (εάν οι μήνιγγες δεν φλεγμαίνουν). Σε φλεγμαίνουσες μήνιγγες η διέλευση είναι ικανοποιητική, όπως συμβαίνει και με την πενικιλλίνη G, όταν η δοσολογία είναι υψηλή. Διαπερνά τον πλακούντα και ανιχνεύεται στο αίμα του εμβρύου, το αμνιακό υγρό και το μητρικό γάλα. Δοσολογικά σχήματα Η δοσολογία της αμπικιλλίνης εξαρτάται από το είδος της θεραπευομένης λοιμώξεως (3-16 g/24ωρo). Εκείνο που θα πρέπει να διευκρινιστεί είναι ότι επί νεφρικής ανεπαρκείας χρειάζεται μείωση της δοσολογίας γιατί το φάρμακο αθροίζεται. Εάν η κάθαρση κρεατίνης είναι 10-50 ml η θεραπευτική δόση χορηγείται ανά 8-12 h και εάν η κάθαρση είναι <10 ml κάθε 16 ώρες. Επειδή αποβάλλεται με την αιματοκάθαρση πρέπει να χορηγείται μία δόση μετά από κάθε συνεδρία. Δεν επηρεάζεται από την περιτοναϊκή κάθαρση. Ενδείξεις χορηγήσεως Η αμπικιλλίνη χορηγείται σε: (1) Ουρολοιμώξεις όταν οφείλονται σε ευαίσθητα μικρόβια επί 5-7 ημέρες. (2) Γονοκοκκική ουρηθρίτιδα (3,5 g εφάπαξ + προβενεσίδη 0.5 g εφάπαξ + τετρακυκλίνη επί 7 ημέρες ή 1 g αζιθρομυκίνης). (3) Λοιμώξεις από στελέχη Enterococcus faecalis (σε σοβα-

β-Λακτάμες

ρές περιπτώσεις όπως ενδοκαρδίτιδα, και μηνιγγίτιδα συνδυασμός με γενταμικίνη). (4) Λοιμώξεις από Haemophilus influenzae τύπου b (ευαίσθητα στελέχη). (5) Παρόξυνση χρονίας βρογχίτιδας (από μη ελυτροφόρα στελέχη αιμοφίλων και πνευμονιοκόκκου). (6) Πρόληψη ενδοκαρδίτιδας (προτιμάται η αμοξυκιλλίνη) (βλέπε Κεφάλαιο 72). (7) Λιστερίωση (σε συνδυασμό με γενταμικίνη). (8) Λοιμώξεις από Salmonella typhi (επί διαπιστωμένης ευαισθησίας). Σημειωτέον ότι συχνά χορηγείται για λοιμώξεις χοληφόρων ή για ενδοκοιλιακές λοιμώξεις σε συνδυασμό με μία αμινογλυκοσίδη. Πρέπει τέλος να αναφερθεί ότι η αμοξυκιλλίνη από το στόμα με την παρούσα αντοχή του πνευμονιοκόκκου στη χώρα μας αποτελεί αντιμικροβιακό επιλογής για την πνευμονία της κοινότητας όπως και την οξεία παραρρινοκολπίτιδα (βλέπε Κεφάλαιο 24.III.1). Ανεπιθύμητες ενέργειες Η τοξικότητα της αμπικιλλίνης όπως και όλων γενικά των πενικιλλινών είναι χαμηλή. Κυρία ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η εμφάνιση αλλεργικών αντιδράσεων που μπορεί να είναι: 1) Του τύπου της αναφυλακτικής αντιδράσεως ή του κνιδωτικού εξανθήματος. Η συχνότητα εμφανίσεως της ανεπιθύμητης αυτής ενέργειας είναι παρόμοια με τη συχνότητα που παρατηρείται και για τις άλλες πενικιλλίνες (βλέπε Κεφάλαιο 1.II.1). 2) Του τύπου του κηλιδώδους εξανθήματος (ομοιάζει με την ιλαρά) που εμφανίζεται σχεδόν αποκλειστικώς όταν χορηγούνται τα φάρμακα της ομάδος αυτής. Η εμφάνιση του εξανθήματος αυτού φαίνεται να σχετίζεται με τη διάρκεια χορηγήσεως της αμπικιλλίνης και την υψηλή δοσολογία. Σε ποσοστό που υπερβαίνει το 90%, ασθενείς με λοιμώδη μονοπυρήνωση θα εμφανίσουν το τυπικό εξάνθημα εάν λάβουν λανθασμένως αμπικιλλίνη λόγω της σοβαρής

κυνάγχης τους. Σε όλες τις περιπτώσεις εμφανίσεως αλλεργικών εκδηλώσεων η θεραπευτική αγωγή πρέπει να διακόπτεται αμέσως. Υπάρχει κατά κανόνα διασταυρουμένη ευαισθησία μεταξύ των πενικιλλινών και των β-λακταμών γενικότερα ώστε εάν ένας ασθενής θεωρείται αλλεργικός σε μία πενικιλλίνη πρέπει να θεωρείται αλλεργικός σε όλες. Άλλη σχετικά συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η εμφάνιση διαρροίας. Είναι αποτ έλεσμα διαταραχής της εντερικής χλωρίδας και μπορεί να σχετίζεται με υπέρμετρη ανάπτυξη του Clostridium difficile και την παραγωγή της τοξίνης του. Δεν πρέπει να ξεχνά κανείς ότι το συχνότερο αίτιο ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας είναι η αμπικιλλίνη, γεγονός που οφείλεται στη συχνότερα συνταγογράφησή της και όχι στη μεγαλύτερη συχνότητα εμφανίσεως της ανεπιθυμήτου αυτής ενεργείας. Η εμφάνιση διαρροίας πρέπει να οδηγεί σε διακοπή της χορηγήσεως του φαρμάκου. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό είναι το επιγαστρικό βάρος, η ναυτία και ο εμετός. Αναφέρονται ακόμη, αλλά σπανίως, διάμεση νεφρίτιδα, τοξική εγκεφαλοπάθεια (σε υψηλή δοσολογία), αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία και παροδική αύξηση των τρανσαμινασών. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα ΄Οταν χορηγείται με αντισυλληπτικά επει δή παρεμβαίνει στην απορρόφηση τους, μπορεί να παρατηρηθεί μηνο-μητρορραγία ή ανεπιθύμητη κύηση. ΑΜΟΞΥΚΙΛΛΙΝΗ Οι διαφορές της από την αμπικιλλίνη περισσότερο αφορούν τη φαρμακοκινητική και λιγότερο το φάσμα και την τοξικότητα. Επειδή ουσιαστικώς πρόκειται για φάρμακο με παρόμοια δράση και ενδείξεις θα επι-

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σημανθούν μόνον οι διαφορές έτσι ώστε ο ιατρός να μπορεί να γνωρίζει για ποιους λόγους πρέπει να επιλέγει το ένα ή το άλλο αντιβιοτικό. Από απόψεως αντιμικροβιακού φάσματος η αμοξυκιλλίνη είναι δραστικότερη της αμπικιλλίνης έναντι των εντεροκόκκων και σαλμονελλών, ενώ υστερεί σε δραστικότητα έναντι των σιγκελλών. Σε καμιά περίπτωση δεν πρέπει να χορηγείται σε λοίμωξη από σιγκέλλα, ακόμη και εάν υπάρχει καλή in vitro ευαισθησία γιατί in vivo δεν φαίνεται να είναι δραστική. Υστερεί ακόμη σε δραστικότητα σε λοιμώξεις από αιμόφιλο και αναερόβια. Υπάρχει μια επουσιώδης διαφορά όσον αφορά την τοξικότητα, δηλαδή η αμοξυκιλλίνη είναι λιγότερο συχνό αίτιο γαστρεντερικών διαταραχών. Μερικοί υποστηρίζουν ότι είναι πλεονεκτικότερη και από απόψεως συχνότητας εμφανίσεως κηλιδώδους εξανθήματος, αλλά κάτι τέτοιο δεν φαίνεται να ευσταθεί. Η βασική όμως διαφορά των δύο φαρμάκων είναι η φαρμακοκινητική. Η αμοξυκιλλίνη έχει πολύ καλύτερη απορρόφηση από ότι η αμπικιλλίνη και μάλιστα η απορρόφηση δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Μετά από λήψη 500 mg αμοξυκιλλίνης το 95% της δόσεως απορροφάται και τα επίπεδα 2 h μετά τη χορήγηση είναι 8-10 μg/ml, δηλαδή παρόμοια με αυτά που επιτυγχάνονται με IV χορήγηση ίσης δόσεως αμπικιλλίνης. Από άλλες μελέτες προκύπτει ότι η απορρόφηση της αμοξυκιλλίνης δεν είναι της τάξεως του 95% αλλά αρκετά μικρότερη (60-70%). Οπωσδήποτε όμως είναι καλύτερη της αμπικιλλίνης, γεγονός που την καθιστά προτιμητέα στην από του στόματος χορήγηση. Ο χρόνος ημισείας ζωής ανέρχεται σε 78 min. Φαίνεται να έχει καλύτερη κινητική στους ιστούς γεγονός που αποδεικνύεται τόσο από φαρμακοκινητικά δεδομένα όσο και από τη δραστικότητά της σε πειραματικές λοιμώξεις. Από απόψεως απεκκρίσεως ισχύει ότι και για την αμπικιλλίνη.

ΛΟΙΠΑ ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΤΗΣ ΑΜΠΙΚΙΛΛΙΝΗΣ Η ετακιλλίνη, η πιβ-αμπικιλλίνη, η μπακαμπικιλλίνη και η ταλαμπικιλλίνη είναι εστέρες της αμπικιλλίνης που διασπώνται με υδρόλυση είτε στο έντερο είτε στο ήπαρ ή στους ιστούς και απελευθερώνουν ως δραστική αντιμικροβιακή ουσία την αμπικιλλίνη. Το μόνο τους πλεονέκτημα είναι η καλύτερη απορρόφηση και επομένως τα καλύτερα επίπεδα αμπικιλλίνης στον ορό. Εάν όμως ληφθεί υπόψη το κόστος τους και ότι παρόμοια ή και καλύτερα επίπεδα μπορεί να επιτευχθούν με την αμοξυκιλλίνη, η συνταγογράφησή τους είναι αδικαιολόγητη. Τα άλλα δύο παράγωγα, η επικιλλίνη και η κυκλακίνη που δρουν αυτοτελώς και δεν διασπώνται σε αμπικιλλίνη, δεν έχουν τίποτε περισσότερο αξιόλογο να επιδείξουν. Η δραστικότητά τους είναι μικρότερη εκείνης της αμπικιλλίνης και δεν έχουν κανένα λόγο συνταγογραφήσεως στη θεραπευτική των λοιμώξεων. Βιβλιογραφια Amstey MS, Gibbs RS. Is penicillin G a better choice than ampicillin for prophylaxis of neo natal group B streptococcal infections? Obstet Gynecol 1994; 84:1058-9. Block SL. Strategies for dealing with amoxicillin failure in acute otitis media. Arch Fam Med 1999; 8:68-78. Chelvan P, Hamilton-Miller JMT, Brumfitt W. Pharmakokinetics of parenteral amoxycillin, biliary excretion and effect of renal failure. J Antimicrob Chemother 1979; 5:232-3. Charalambous C, Tryfonidis M, Swindell R, Lipsett AP. When should old therapies be abandoned? A modern look at old studies on topical ampicillin. J Infect 2003; 47:203-9. Curtin-Wirt C, Casey JR, Murray B, et al. Efficacy of penicillin vs amoxicillin in children with group A beta hemolytic streptococcal tonsillopharyngitis. Clin Pediatr (Phila) 2003; 42: 219-25. Dhaon NA. Amoxicillin tablets for oral suspension in the treatment of acute otitis media: a new

β-Λακτάμες formulation with improved convenience. Adv Ther 2004; 21:87-95. Dyas A, Wise R. Leading article. Ampicillin and alternatives. Brit Med J 1983; 86:583-5. Mattie H, Van der Voet GB. The relative potency of amoxycillin and ampicillin in vitro and in vivo. Scand J Infect Dis 1981; 13:291-6. Mikhail IA, Sippel JE, Girgis NJ, et al. Cerebrospinal fluid and serum ampicillin levels in bacterial meningitis patients after intravenous and intramuscular administration. Scand J Infect Dis 1981; 13:237-8.

Philipson A. Pharmacokinetics of ampicillin during pregnancy. J Infect Dis 1977; 136:370-6. Read L, Cove-Smith JR. Pseudomembranous enterocolitis complicating ampicillin therapy. Postgrad Med J 1977; 53:324-6. Welling PG, Tse FLS. The influence of food on the absorption of antimicrobial agents. J Antimicrob Chemother 1982; 9:7-27. Wise PJ, Neu HC. Experience with amoxicillin: an overall summary of clinical trials in the United States. J Infect Dis 1974; 129(S):266-71.

1.ΙΙ.4. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ β-ΛΑΚΤΑΜΑΣΩΝ

Νέαρχος Γαλανάκης Έχουν περιγραφεί στη βιβλιογραφία διάφοροι αναστολείς β-λακταμασών, αλλά χρησιμοποιούνται σε κλινικό επίπεδο τρεις: το κλαβουλανικό οξύ, η σουλμπακτάμη και η ταζομπακτάμη. Η τελευταία για πρακτικούς λόγους εντάχθηκε στο κεφάλαιο των ουρεϊδοπενικιλλινών (βλέπε Κεφάλαιο 1.ΙΙ.5). Κλαβουλανικο οξυ Το κλαβουλανικό οξύ είναι μια φυσική β-λακτάμη που απομονώθηκε το 1977 από τον Streptomyces clavuligerus. Η δραστικότητά του ως αντιμικροβιακού χημειοθεραπευτικού είναι ασθενέστατη αλλά έχει την ικανότητα να αναστέλλει πολλές β-λακταμάσες τις οποίες δεσμεύει σταθερά γιαυτό και αποκαλείται μη αναστρέψιμος αναστολέας (non-reversible inhibitor). Οι λακταμάσες που αναστέλλονται από το κλαβουλανικό οξύ είναι οι σταφυλοκοκκικές και οι πλασμιδιακές των Gram-αρνητικών βακτηρίων περιλαμβανομένων και του τύπου ΤΕΜ, που ανευρίσκονται στα εντεροβακτηριακά, τους αιμοφίλους, το γονόκοκκο και τη Moraxella catarrhalis.

Λόγω της ιδιότητός του να ενεργεί ως αναστολέας β-λακταμασών, έγινε προσπάθεια συνδυασμού του κλαβουλανικού οξέος με άλλα παλαιότερα αντιβιοτικά ευπαθή στις αναστελλόμενες β-λακταμάσες, έτσι ώστε να καταστούν εκ νέου δραστικά ή/και να διευρυνθεί το αντιμικροβιακό τους φάσμα. Για να επιτευχθούν οι in vitro συνθήκες και in vivo, το συγχορηγούμενο αντιβιοτικό θα πρέπει να έχει φαρμακοκινητικές ιδιότητες παρόμοιες με εκείνες του κλαβουλανικού οξέος έτσι ώστε η αναλογία αντιβιοτικού/ κλαβουλανικού οξέος στον τόπο της λοιμώξεως (π.χ. ιστοί, ορός) να επιτυγχάνει το άριστο βακτηριοκτόνο αποτέλεσμα. Μέχρι σήμερα δύο μόνο συνδυασμοί του κλαβουλανικού οξέος είναι εμπορικά διαθέσιμοι, με την αμοξυκιλλίνη και την τικαρκιλλίνη. ΑΜΟΞΥΚΙΛΛΙΝΗ + ΚΛΑΒΟΥΛΑΝΙΚΟ ΟΞΥ Αντιμικροβιακό φάσμα Το κλαβουλανικό οξύ ούτε επιτείνει αλλά ούτε και μειώνει τη δραστικότητα της αμοξυκιλλίνης έναντι των μη πενικιλ-

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λινασο-παραγωγών βακτηρίων που είναι εξ ορισμού ευαίσθητα στην τελευταία. Τα στελέχη Staphylococcus aureus και CNS είναι ευαίσθητα στο συνδυασμό, αλλά δεν περιλαμβάνονται τα ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη. Ευαίσθητα στο συνδυασμό είναι επίσης στελέχη Neisseria gonorrhoeae και MoraxelΙa catarrhalis, Haemophilus influen zae και Escherichia coli. Η Pseudomonas aeruginosa όπως και οι άλλες ψευδομονάδες είναι εξ ορισμού ανθεκτικές καθώς και τα περισσότερα στελέχη Enterobacter spp, Serratia spp, Providencia spp και η Morga nellα morganii. Επίσης ο συνδυασμός είναι δραστικός έναντι όλων σχεδόν των αναεροβίων μικροοργανισμών συμπεριλαμβανομένης και της ομάδας Bacteroides fragiΙis. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Ο συνδυασμός αμοξυκιλλίνης και κλαβουλανικού οξέoς απορροφάται ικανοποιητικώς από το στόμα. Η φαρμακοκινητική της αμοξυκιλλίνης παραμένει ανεπηρέαστη από την παρουσία του κλαβουλανικού οξέος. Η βιοδιαθεσιμότητα του τελευταίου όταν χορηγείται από το στόμα ανέρχεται κατά μέσο όρο σε 60% (31-99%). Μετά χορήγηση 125 mg κλαβουλανικού (σε συνδυασμό με 500 mg αμοξυκιλλίνης: σχέση 1:4) τα μέσα μέγιστα επίπεδα ανέρχονται σε 3.5 μg/ml μετά 45 min τα οποία μεταπίπτουν σε 2.0, 1.4 και 0 μg/ml μετά από 1, 4 και 6 ώρες αντιστοίχως από της χορηγήσεως του κλαβουλανικού οξέος. Ο χρόνος ημισείας ζωής ανέρχεται σε 50 min (ο αντίστοιχος της αμοξυκιλλίνης είναι 78 min). Διπλασιασμός της δόσεως του κλαβουλανικού οξέος σε 250 mg αυξάνει αλλά δεν διπλασιάζει τα επίπεδα στον ορό. Η απορρόφηση δεν επηρεάζεται από την παρουσία τροφής. Περίπου 50% της χορηγουμένης δόσεως μεταβολίζεται στον οργανισμό. Το υπόλοιπο

απεκκρίνεται στα ούρα με σπειραματική διήθηση γιαυτό δεν επηρεάζεται η απέκκρισή του από την προβενεσίδη. Διέρχεται στο πλευριτικό, ασκιτικό, αρθρικό υγρό και τον πλακούντα. Η διέλευση του φαρμάκου στο ΕΝΥ είναι πτωχή για να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία της μηνιγγίτιδας. Επίσης χαμηλές είναι οι συγκεντρώσεις που παρατηρούνται στις βρογχικές εκκρίσεις και τα πτύελα. Στη χώρα μας κυκλοφορεί επίσης η συσκευασία των 875 mg αμοξυκιλλίνης + 125 mg κλαβουλανικού οξέος, δηλαδή σχέση 7:1. Η μορφή αυτή δεν πλεονεκτεί έναντι των δισκίων των 625 mg, δίδει όμως τη δυνατότητα της ανά 12ωρο χορηγήσεως 1-2 δισκίων. Την τελευταία διετία χρησιμοποιείται στη θεραπευτική νέα φαρμακοτεχνική μορφή, τα δισκία παρατεταμένης αποδεσμεύσεως τα οποία περιέχουν 1000 mg αμοξυκιλλίνης και 250 mg κλαβουλανικού οξέος. Η χορήγηση αυτών συνοδεύεται από υψηλότερες στάθμες στον ορό, μακρύτερο χρόνο ημισείας ζωής (1,3 και 1,0 ώρα αντιστοίχως) και μεγαλύτερη επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC), ώστε η επιτυγχανόμενη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική του συνδυασμού αυτού να τον καθιστά δραστικό και στους πνευμονόκοκκους τους ανθεκτικούς στην πενικιλλίνη. Δοσολογικά σχήματα Κυκλοφορεί σε δισκία των 625 mg (σχέση 4:1) και των 1000 mg (σχέση 7:1). Η συνηθισμένη δοσολογία για ενηλίκους είναι 625 mg ΡΟ ανά 8ωρο (και για τα παιδιά 30 mg/kg/8ωρο αντί της δόσεως των 10 mg/ kg/8ωρο για να είναι δραστική έναντι των πνευμονόκοκκων των ανθεκτικών στην πενικιλλίνη). Επί νεφρικής ανεπαρκείας δεν πρέπει να χορηγείται ο συνδυασμός διότι ενώ επί σοβαράς νεφρικής ανεπαρκείας ο χρόνος ημισείας ζωής της αμοξυκιλλίνης εξαπλα-

β-Λακτάμες

σιάζεται εκείνος του κλαβουλανικού μόνο διπλασιάζεται λόγω της εξωνεφρικής καθάρσεως που εμφανίζει. Πρόβλημα απετέλεσε στην αρχική φά ση ο καθορισμός της αρίστης σχέσεως αμοξυκιλλίνης - κλαβουλανικού οξέος, έτσι ώστε να επιτυγχάνονται τα καλύτερα αποτελέσματα από άποψη δραστικότητας και φαρμακοκινητικής, χωρίς αύξηση των ανεπιθυμήτων ενεργειών. Διαπιστώθηκε ότι η υπέρμετρη αύξηση της ποσότητος κλαβουλανικού οξέος, ενώ δεν οδηγεί σε καλύτερες αντιμικροβιακές ιδιότητες, σχετίζεται με συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Πλεονεκτικότερη θεωρείται σε χορήγηση η αναλογία αμοξυκιλλίνης/κλαβουλανικού 4:1. Σε σοβαρές λοιμώξεις υπάρχει δυνατότητα IV χορηγήσεως. Κυκλοφορεί σε φιαλίδια περιεκτικότητος 1 g αμοξυκιλλίνης και 0.2 κλαβουλανικού οξέος (σχέση 5:1). Η μεγίστη δυνατή ημερησία δόση είναι 1.2 g ανά 6ωρο αποτελώντας μειονέκτημα σε σοβαρές λοιμώξεις διότι η συνολική δόση αμοξυκιλλίνης που θα χορηγηθεί IV είναι μόνο 4 g. Η δοσολογία των δισκίων παρατεταμένης αποδεσμεύσεως είναι δύο δισκία ανά 12ωρο (δηλαδή 2000 mg/500 mg ανά 12ωρο). Ιδιαιτέρως επιτυχής έχει αποδειχθεί και ο συνδυασμός με την τικαρκιλλίνη (βλέπε Kεφάλαιο 1.ΙΙ.5). Ενδείξεις χορηγήσεως (i) Λοιμώξεις ουροποιητικού. Δίδεται όταν υπάρχει αντοχή στην αμοξυκιλλίν η και την κοτριμοξαζόλη σε μη επιπεπλεγμένες ουρολοιμώξεις ή και επί επιπεπλεγμένων ουρολοιμώξεων και αντοχής στην αμπικιλλίνη. (ii) Λοιμώξεις παραρρινίων κόλπων και μέσου ωτός. Ενδείκνυται όταν υπάρχει προηγηθείσα αποτυχία της αμοξυκιλλίνης και της κοτριμοξαζόλης ή όταν πιθανολογεί

ται η συμμετοχή στη λοίμωξη αναεροβίων (χρονιότητα) ή της Moraxella catarrhalis. Ευθύς εξαρχής δικαιολογείται η χρήση του συνδυασμού σε περιοχές που έχει παρατηρηθεί υψηλή αντοχή του Haemophilus influenzae στην αμπικιλλίνη. (iii) Λοιμώξεις ενδοκοιλιακές, σχετικά ήπιες και μετρίας βαρύτητας (χολοκυ στίτιδα, εκκολπωματίτιδα). (iv) Λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων, που οφείλονται σε ευαίσθητους μικροοργανισμούς. Ανεπιθύμητες ενέργειες Εκτός από τις αλλεργικές αντιδράσεις, που μπορεί να παρατηρηθούν σε όλα τα β-λακταμικά αντιβιοτικά, συχνές είναι οι αντιδράσεις από το γαστρεντερικό. Η δυσανεξία (επιγαστραλγία, τάση για εμετό, κοιλιακοί πόνοι) που παρατηρείται μετά τη χορήγηση του συνδυασμού, είναι συχνό και δοσοεξαρτώμενο φαινόμενο. Γιαυτό συνιστάται, εκτός εάν χορηγείται για λοιμώξεις του κατωτέρου αναπνευστικού, η μικρότερη δοσολογία. Η χορήγηση του φαρμάκου μετά τα γεύματα προφυλάσσει σε σχετικό βαθμό από την εκδήλωση ανεπιθυμήτων ενεργειών από το γαστρεντερικό. Σουλμπακταμη Η σουλμπακτάμη είναι ένας άλλος αναστολέας των β-λακταμασών. Αναστέλλει τις ίδιες σχεδόν λακταμάσες όπως και το κλαβουλανικό οξύ, συνδέεται με αυτές και εξουδετερώνει τη δράση τους με τον ίδιο τρόπο, είναι όμως δύο έως πέντε φορές λιγότερο δραστική, γιαυτό και στους συνδυασμούς χρησιμοποιείται σε πολύ υψηλότερη δοσολογία (1 g). Η ίδια η σουλμπακτάμη έχει πολύ μικρή αντιμικροβιακή δραστικότητα αλλά ο συνδυασμός της με αμπικιλλίνη έχει παρόμοιο αντιμικροβιακό φάσμα με εκείνο

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

του συνδυασμού αμοξυκιλλίνης - κλαβουλανικού οξέος. Η απορρόφηση καθαράς ουσίας σουλμπακτάμ ης από το στόμα είναι ελαχίστη γιαυτό χρησιμοποιήθηκε το προφάρμακο σουλταμπικιλλίνη, 250 mg του οποίου αποδίδουν 147 mg και 98 mg αμπι κιλλίνης και σουλμπακτάμης, ενώ 500 mg του ιδίου αποδίδουν 294 mg αμπικιλλίνης και 196 mg σουλμπακτάμης αντιστοίχως. Με τις PO μορφές επιτυγχάνονται μέγιστα επίπεδα σουλμπακτάμης 2.2 και 4.0 μg/ml ενώ με το ενδοφλέβιο σκεύασμα 0.5 g και 1 g, τα μέγιστα επίπεδα ανέρχονται σε 20 και 43 μg/ml αντιστοίχως. Ο χρόνος ημισείας ζωής της σουλμπακτάμης είναι περίπου μία ώρα και η διανομή της στα διάφορα διαμερίσματα παρομοία με της αμπικιλλίνης, ενώ η σύνδεση με τα λευκώματα ανέρχεται σε 38%. Η PO χορήγηση συνοδεύεται από έντονες γαστρεντερικές διαταραχές γιαυτό και δεν χρησιμοποιείται με ευκολία ως προ φάρμακο. Υπάρχουν χώρες όπως οι ΗΠΑ όπου δεν έχει δοθεί άδεια χορηγήσεως σε PO σκεύασμα. Δίδεται παρεντερικώς, ΙΜ ή IV, σε συνδυασμό με αμπικιλλίνη (αναλογία 2 μέρη αμπικιλλίνης, 1 μέρος σουλμπακτάμης) η οποία επελέγη λόγω παρομοίων φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων. Ο συνδυασμός αποβάλλεται κυρίως από τα νεφρά αλλά ένα ποσοστό αποβάλλεται και από τη χολή. Επί νεφρικής ανεπαρκείας τα δοσολογικά σχήματα είναι όμοια με εκείνα της αμπικιλλίνης. Οι ενδείξεις χορηγήσεως του συνδυασμού είναι πανομοιότυπες με εκείνες της αμοξυκιλλίνης - κλαβουλανικού οξέος. Κυκλοφoρεί στην ελληνική αγορά ως Begalin Ρ (1000 και 2000 mg) για IV και ΙΜ χορήγηση ανά 8ωρο ή 6ωρο, και ως Begalin (375 mg) για PO χορήγηση σε δόση 375 ή 750 mg ανά 8ωρο ή 6ωρο. Η χρήση συνδυασμού κεφοπεραζόνηςσουλμπακτάμης σε μεικτές λοιμώξεις από Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς και

αναερόβια μικρόβια έχει επίσης δοκιμαστεί in vitro και η in vivo με επιτυχία, αλλά για αγνώστους λόγους δεν κυκλοφόρησε στην αγορά. Βιβλiογραφiα Benninger MS.Amoxicillin/clavulanate potassium extended release tablets: a new antimicrobial for the treatment of acute bacterial sinusitis and community-acquired pneumonia.Expert Opin Pharmacother 2003; 4:1839-46. Benson JM, Nahata MC. Sulbactam/ampicillin, a new beta-lactamase inhibitor/beta-lactam antibiotic combination.Drug Intell Clin Pharm 1988; 22:534-41. Castellano MA. Sulbactam/ampicillin in the treatment of lower respiratory infections. Drugs 1988; 35(S7):53-6. Dajani A. Use of ampicillin/sulbactam and sultamicillin in pediatric infections: a re-evalua tion. J Int Med Res 2001; 29. Gresser U. Amoxicillin-clavulanic acid therapy may be associated with severe side effects – review of the literature. Eur J Med Res 2001; 20;6:139-49. Givner LB, Abramson JS, Wasilauskas B. Meningitis due to Haemophilus influenzae type b resistant to ampicillin and chloramphenicol. Rev Infect Dis 1989; 11:329-34. Kanra G. Experience with ampicillin/sulbactam in severe infections. J Int Med Res 2002; 30 (S1):20A-30A. Kiani R, Johnson D, Nelson B. Comparative, multicenter studies of cefixime and amoxicillin in the treatment of respiratory tract infections. Am J Med 1988; 16;85(3A):6-13. Klein JO. Amoxicillin/clavulanate for infections in infants and children: past, present and future. Pediatr Infect Dis J 2003; 22(S8):139-48. Smith BR, LeFrock JL. Amoxicillin-potassium clavulanate: a novel beta-lactamase inhibitor. Drug Intell Clin Pharm 1985; 19:415-20. White AR, Kaye C, Poupard J, et al. Augmentin (amoxicillin/clavulanate) in the treatment of community-acquired respiratory tract infection: a review of the continuing development of an innovative antimicrobial agent. J Antimicrob Chemother 2004; 53(S1):13-20.

β-Λακτάμες

1.ΙΙ.5. αντιψευδομοναδικεσ πενικιλλινεσ και Ταζομπακταμη

Κυριακή Κανελλακοπούλου ΤΙΚΑΡΚΙΛΛΙΝΗ Η καρμπενικιλλίνη ήταν η πρώτη πενικιλλίνη με αντιψευδομοναδική δραστικότητα. Αποσύρθηκε όμως από την αγορά διότι απαιτούσε τεράστια δόση (40 g/24ωρο) με αποτέλεσμα την υπερφόρτωση με ιόντα Νa++ και την εμφάνιση αιμορραγικής διαθέσεως. Αντικαταστάθηκε από την τικαρκιλλίνη λόγω του χαμηλοτέρου κόστους της, της μικρότερης δοσολογίας και της σπανιότερης εμφανίσεως ανεπιθυμήτων ενεργειών. Η τικαρκιλλίνη είναι αντιβιοτικό παρόμοιο με την καρμπενικιλλίνη από απόψεως φάσματος και φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων. Η μόνη της διαφορά είναι η διπλάσια δραστικότητα επί ίσης ποσότητας ουσίας, ώστε να είναι δύο φορές δραστικότερη in vitro έναντι στελεχών Pseudomonas aeruginosa συγκριτικώς με την καρμπενικιλλίνη. Στο αντιμικροβιακό της φάσμα περιλαμβάνονται επίσης στελέχη Escherichia coli, Pro teus mirabilis, Proteus indole (+), όπως και Bacteroides fragilis ενώ τα στελέχη Klebsiella spp είναι κατά κανόνα ανθεκτικά. Ο χρόνος ημισείας ζωής της ανέρχεται σε 70 min και απεκκρίνεται από τους νεφρούς με σπειραματική και σωληναριακή διήθηση. Υδρολύεται τόσο από πλασμιδιακές όσο και χρωμοσωματικές β-λακταμάσες, με αποτέλεσμα η αναπτυχθείσα αντοχή των στελεχών P. aeruginosa στη χώρα μας να υπερβαίνει το 70%. Δίδεται σε δοσολογία 15-20 g διαιρεμένα σε 3 ή 4 δόσεις για ενηλίκους, ενώ για τα παιδιά η θεραπευτική δόση είναι 200-300 mg/kg την ημέρα σε 4 δόσεις. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ίδιες με της καρμπενικιλλίνης αλλά σπανιότερες, προφανώς λόγω της μικρότερης δοσολογίας της τικαρκιλλίνης και αφορούν: (1)

Αλλεργικές αντιδράσεις. (2) Αιμορραγική διάθεση. (3) Υποκαλιαιμία, η οποία είναι συχνή και είναι αποτέλεσμα της υπερφορτώσεως του οργανισμού με ανιόντα, γιαυτό και επιβάλλεται η συχνή παρακολούθηση το καλίου του ορού. Σε αντίθεση με την καρμπενικιλλίνη σπάνιες είναι οι ανεπιθύμητες ενέργειες που οφείλονται στο φορτίο νατρίου, γιατί η συνολική ημερήσια δόση νατρίου με την τικαρκιλλίνη είναι μικρότερη (105 mEq) παρά το ότι η περιεκτικότητα νατρίου κατά γραμμάριο είναι υψηλότερη (5.2 mEq). Για βελτίωση της δραστικότητας της τικαρκιλλίνης έχει κυκλοφορήσει ο συνδυασμός της με το κλαβουλανικό οξύ ενώ αποσύρθηκε από την αγορά η τικαρκιλλίνη. Βιβλιογραφiα Neu HC. Carbenicillin and ticarcillin. Med Clin North Am 1982; 66:61-77. Neu HC, Garveg CJ. Comparative in vitro activity and clinical pharmacology of ticarcillin and carbenicillin. Antimicrob Agents Chemother 1975; 8:457-62.

Τικαρκιλλινη + Κλαβουλανικο οξυ Αντιμικροβιακό φάσμα Όλοι οι μικροοργανισμοί, οι οποίοι είναι ευαίσθητοι στην τικαρκιλλίνη είναι ευαίσθητοι και στο συνδυασμό με το κλαβουλανικό οξύ. Πολλά εκ των μικροβίων τα οποία ανέπτυξαν αντοχή στην τικαρκιλλίνη, λόγω παραγωγής β-λακταμασών, έγιναν εκ νέου ευαίσθητα στο συνδυασμό. Gram-θετικά αερόβια βακτήρια. Σταφυλόκοκκοι ανθεκτικοί στην τικαρκιλλίνη λόγω παραγωγής β-λακταμασών γίνονται ευαίσθητοι στο συνδυασμό εκτός των MRSA

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

και MRSE, οι οποίοι παραμένουν ανθεκτικοί και στο συνδυασμό. Gram-αρνητικά αερόβια βακτήρια. Στελέχη Neisseria gonorrhoeae, Μοraxella catarrhalis και Haemophilus influenzae ανθεκτικά στην τικαρκιλλίνη, είναι ευαίσθητα στo συνδυασμό τικαρκιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ. Στελέχη εντεροβακτηριακών όπως Escherichia coli, Klebsiella spp, Proteus mirabilis και Proteus vulgaris ανθεκτικά στην τικαρκιλλίνη είναι κατά κανόνα ευαίσθητα στο συνδυασμό, ενώ β-λακταμάσες από στελέχη Enterobacter spp, Serratia marcescens και Morganella morganii (τα οποία είναι εγγενώς ανθεκτικά στην τικαρκιλλίνη) δεν αναστέλλονται από το κλαβουλανικό οξύ. Το κλαβουλανικό οξύ δεν επηρεάζει την αντοχή των στελεχών Pseudomonas aeruginosa, διότι δεν αναστέλλει τις χρωμοσωματικές β-λακταμάσες που παράγει. Ο συνδυασμός δυνατόν είναι δραστικός έναντι άλλων ειδών ψευδομονάδος όπως η Burkolderia cepacia. Αναερόβια βακτήρια. Ο συνδυασμός τικαρκιλλίνης/κλαβ ουλανικού είναι πολύ δραστικός έναντι των Gram-θετικών και Gram-αρνητικών βακτηρίων συμπεριλαμβανομένου και του Βacteroides fragilis. Φαρμακοκινητική Ο συνδυασμός τικαρκιλλίνης-κλαβου λανικού οξέος ακολουθεί την ίδια φαρμακοκινητική με εκείνη των αντιβιοτικών του συνδυασμού τους. Στο ΕΝΥ το κλαβουλανικό οξύ δεν συγκεντρώνεται. Μία ώρα μετά χορήγηση 3 g τικαρκιλλίνης και 0.1 g κλαβουλανικού οξέος IV τα επίπεδα στον ορό φθάνουν 223 μg/ml και 4.6 μg/ml αντιστοίχως.

λοιμώξεις έως 5.2 g για σοβαρότερες, ανά 6ωρο σε IV έγχυση διαρκείας 20-30 min. Στα παιδιά η δόση είναι 300/10 mg/kg το 24ωρο μοιρασμένη ανά 6ωρο. Για κάθαρση κρεατινίνης 60-80 ml/min χορηγούνται 3.2 g/6ωρο, για κάθαρση 30-60 ml/min 3.2 g/8ωρο και για κάθαρση <10 ml/min, δίδονται 3.2 g/24ωρο. Ενδείξεις χορηγήσεως (1) Νοσοκομειακή πνευμονία. Η χορήγηση απαιτεί τη γνώση της αντοχής των Gramαρνητικών βακτηριδίων στο νοσοκομείο. (2) Χειρουργικές λοιμώξεις. Λόγω της δράσεως του συνδυασμού και έναντι των αναερόβιων δίνει τη δυνατότητα θεραπευτικής χορηγήσεως σε ενδοκοιλιακές χειρουργικές λοιμώξεις που προέρχονται από την κοινότητα όσο και για περιεγχειρητική προφύλαξη. (3) Σε πυρετό επί εδάφους ουδετεροπενίας χορηγείται μόνον αν η αντοχή του συγκεκριμένου νοσοκομείου επιτρέπει την εμπειρική χορήγηση του συνδυασμού. (4) Λοιμώξεις δέρματος - μαλακών μορίων, κυρίως όταν αυτές προκαλούνται από Gram-αρνητικά ή αναερόβια μικρόβια όπως π.χ. επί λοιμώξεων σε διαβητικό πόδι. Λοιμώξεις ανωτέρου ουροποιητικού συστήματος. Είναι σημαντικό να λαμβάνεται πάντοτε υπόψη ότι ο συνδυασμός τικαρκιλλίνης/κλαβουλανικού οξέος δεν είναι δραστικός σε λοιμώξεις από MRSA και από Pseudomonas aeruginosa ανθεκτική στην τικαρκιλλίνη. Ανεπιθύμητες ενέργειες Ακολουθούν τις ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες μπορούν να προκληθούν από την τικαρκιλλίνη και το κλαβουλανικό οξύ.

Δοσολογία και τρόπος χορηγήσεως

Βιβλιογραφια

Η αναλογία τικαρκιλλίνης/κλαβουλανικού οξέος είναι 3/0.2 (3.2 g) και 5/0.2 (5.2 g) και η δοσολογία κυμαίνεται από 3.2 για ελαφρές

Amstrong D. Empiric therapy for the immunocompromised host. Rev Infect Dis 1991; 13(S9):763-9.

β-Λακτάμες Spanu T, Luzzaro F, Perilli M, et al. Occurrence of Extended-Spectrum β-Lactamases in members of the family enterobacteriaceae in Italy: Implications for resistance to β-lactams and other antimicrobial drugs. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:196-202. Snydman DR, Jacobus NV, McDermott LA, et al. Multicenter study on in vitro susceptibility of the Bacteroides fragilis group, 1995 to 1996 with comparison of resistance trends from 1990 to 1996. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:2417-22.

ΟΥΡΕΪΔΟΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ Στην ομάδα αυτή ανήκουν η μεζλοκιλλίνη, η αζλοκιλλίνη και η πιπερακιλλίνη η οποία αν και διαθέτει ουρεϊδο-ομάδα (Ν-Co-Ν) όπως οι δύο πρώτες, λόγω της διαφοράς στη χημική δομή του μορίου της, πολλοί δεν την συμπεριλαμβάνουν στην ομάδα των ουρεϊδοπενικιλλινών. Αν και είναι πενικιλλίνες ευπρόσβλητες στις περισσότερες β-λακταμάσες είναι περισσότερο δραστικές in vitro από την καρμπενικιλλίνη και τικαρκιλλίνη έναντι των εντεροβακτηριακών (Ε. coli, Proteus spp, Enterobacter spp, Klebsiella spp). Μηχανισμός δράσεως Ο τρόπος δράσεως είναι παρόμοιος με εκείνο της κρυσταλλικής πενικιλλίνης G. Ιδιαίτερη συγγένεια εμφανίζουν με την πενικιλλινοδεσμευτική πρωτεΐνη ΡΒΡ 3 παρά με την ΡΒΡ 1 και ΡΒΡ 2. Αποτέλεσμα της δράσεως αυτής είναι η δημιουργία νηματοειδών μορφών (filaments) βακτηριακών κυττάρων και η λύση αυτών. Εμφανίζουν επίσης την ικανότητα της καλής διαβατότητας μέσω της κυτταρικής μεμβράνης των στελεχών Pseudomonas aeru-ginosa και των άλλων στελεχών των Gram-αρνητικών βακτηριδίων με αποτέλεσμα να επιτυγχάνεται σε σύντομο χρονικό διάστημα η συγκέντρωση του αντιβιοτικού στο στόχο δράσεώς του.

Αντιμικροβιακό φάσμα 1. Μεζλοκιλλίνη (δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα). Είναι περισσότερο δραστική της καρμπενικιλλίνης και τικαρκιλλίνης έναντι των στελεχών Escherichia coli, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Morganella morganii, Enterobacter spp και Klebsiella spp. Η δραστικότητά της έναντι στελεχών Pseudomonas aeruginosa και Serratia marcescens είναι περιορισμένη. Το αντιμικροβιακό της φάσμα περιλαμβάνει επίσης σαλμονέλλες και σιγκέλλες (αλλά η αμπικιλλίνη είναι περισσότερο δραστική) όπως και στελέχη Haemophilus influenzae και Neisseria gonorrhoeae που δεν παράγουν πενικιλλινάσες. Το πλεονέκτημά της είναι ότι δρα και έναντι στελεχών Enterocοccus faecalis. Στελέχη Staphylococcus aureus είναι ευαίσθητα αλλά μόνον εκείνα που δεν παράγουν πενικιλλινάσες. 2. Αζλοκιλλίνη. Η κυριότερη δραστικότητά της αφορά στελέχη Ρ. aeruginosa γιαυτό και χαρακτηρίζεται ως αντιψευδομοναδική πενικιλλίνη. Στελέχη Ρ. aeruginosa ανθεκτικά στην καρμπενικιλλίνη μπορεί να είναι ευαίσθητα στην αζλοκιλλίνη. Απαραίτητη όμως είναι η γνώση της αντοχής των ψευδομονάδων στα επιμέρους νοσοκομεία. Η δραστικότητά της έναντι των Gram-θετικών μικροοργανισμών (σταφυλόκοκκοι, στρεπτόκοκκοι) είναι παρόμοια με εκείνη της πενικιλλίνης G, ενώ έναντι του Ε. faecalis μοιάζει με την αμπικιλλίνη. Η δραστικότητά της επίσης έναντι των στελεχών Ε. coli, Enterobacter spp, Ρroteus spp, Shigella spp και Salmonella spp είναι παρόμοια με της αμπικιλλίνης. Η αζλοκιλλίνη συνδυαζόμενη με μία αμι νογλυκοσίδη δρα κατά κανόνα in vitro συ νεργικώς έναντι στελεχών Ρ. aeruginosa, Ε. coli, Ρroteus spp, Enterobacter spp, Citrobacter spp και Serratia spp. 3. Πιπερακιλλίνη. Η πιπερακιλλίνη είναι δραστική κυρίως έναντι στελεχών Ρ. aeru

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 1.ΙΙ.5.1. Συγκριτικές ευαισθησίες διαφόρων Gram-θετικών και Gram-αρνητικών μικροοργανισμών στην αζλοκιλλίνη και την πιπερακιλλίνη Αζλοκιλλίνη MIC (μg/ml)

Πιπερακιλλίνη MIC (μg/ml)

Gram-θετικοί μικροοργανισμοί Staphylococcus aureus (μη πενικιλλινασοπαραγωγός) Staphylococcus aureus (πενικιλλινασοπαραγωγός) Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniaeα Enterococcus faecalis Clostridium perfringens

0.2 Ανθεκτικός <0.1 0.1 0.5 0.04

0.78 3.1-400 0.1 0.01 0.4-1.6 0.06-4

Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί Pseudomonas aeruginosa Escherichia coli Enterobacter spp Klebsiella spp Serratia marcescens Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia rettgeri Morganella morganii Salmonella typhi Neisseria gonorrhoeae Haemophilus influenzae Bacteroides fragilis

12.5 1-8 12.5-100 12.5->100 12.5 1.56 12.5 12.5 12.5 8 0.005 0.06 1-128

6.5 0.8 1.6 3.1 0.8->100 0.2 0.78 2 0.78 0.39 0.015 0.015 25

Είδος μικροοργανισμού

αΕυαίσθητος

στην πενικιλλίνη.

ginosa (Πίνακας 1.ΙΙ.5.1). Στα ελληνικά νοσοκομεία και ιδίως στις Μονάδες Εντατικής Θεραπείας απομονώνονται στελέχη Ρ. aeruginosa με μοναδική ευαισθησία στην πιπερακιλλίνη. Η πιπερακιλλίνη όπως και οι δύο άλλες, η μεζλοκιλλίνη και η αζλοκιλλίνη, υδρολύονται από τις πλασμιδιακές β-λακταμάσες των Gram-θετικών και Gramαρνητικών βακτηριδίων. Η ενδογενής αντοχή της Ρ. aeruginosa οφείλεται σε μεταλλαγή των ΡΒΡ 1 αλλά κυρίως των ΡΒΡ 3. Σε in vitro μελέτες έχουν παρατηρηθεί ανθεκτικά στελέχη Ρ. aeruginosa λόγω υπερπαραγωγής χρωμοσωματικών β-λακταμασών. Η πιπερακιλλίνη είναι δραστική in vitro έναντι των εντεροβακτηριακών (Ε. cοΙi, Klebsiella spp, Salmonella spp, Proteus spp). Ο Haemophilus influenzae είναι ευαίσθητος στην πιπερακιλλίνη, ενώ στελέχη

Bacteroides fragilis είναι μερικώς ευαίσθητα. Η ευαισθησία για τους στρεπτοκόκκους και σταφυλοκόκκους είναι παρόμοια με εκείνη της μεζλοκιλλίνης και αζλοκιλλίνης. Για τη Neisseria gonorrhoeae η δραστικότητα είναι ίδια με της πενικιλλίνης G. Ο συνδυασμός με αμινογλυκοσίδες είναι συνεργικός in vitro για πολλά στελέχη εντεροβακτηριακών και Ρ. aeruginosa. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Οι ουρεϊδοπενικιλλίνες απεκκρίνονται αναλλοίωτες από τους νεφρούς σε ποσοστό περίπου 50-80%, μέσω σπειραματικής και σωληναριακής απεκκρίσεως. Συγκεντρώνονται στη χολή και διέρχονται ικανοποιητικά στο διάμεσο υγρό. Η πιπερακιλλίνη ανιχνεύεται σε ικανοποιητικές πυκνότητες στον ιστό των καρδιακών βαλβίδων, επιτυγχάνοντας

β-Λακτάμες

επίπεδα 48 μg/ml και 1.18 μg/ml 0,5-1 ώρα και 5-6 ώρες αντιστοίχως μετά τη χορήγηση 4 g IV. Η αζλοκιλλίνη είναι γνωστόν ότι διέρχεται τον πλακούντα. Η διαβατότητα μέσω μη φλεγμαινουσών μηνίγγων είναι πτωχή ενώ αυξάνει επί μηνιγγίτιδας. Η σύνδεση με τα λευκώματα του ορού και των τριών πενικιλλινών εξαρτάται από την πυκνότητα στο αίμα και για επίπεδα 200 μg/ml αίματος φθάνει 27% για τη μεζλοκιλλίνη, 30% για την αζλοκιλλίνη και 16% για την πιπερακιλλίνη. Ο χρόνος ημισείας ζωής είναι 1,1 ώρες για τη μεζλοκιλλίνη, 43 min για την αζλοκιλλίνη και 36-63 min για την πιπερακιλλίνη αναλόγως της χορηγουμένης δόσεως. Δοσολογικά σχήματα Οι συνήθεις δόσεις για τη μεζλοκιλλίνη σε σοβαρές λοιμώξεις είναι 3 g ανά 4ωρο ή 4 g ανά 6ωρο απευθείας IV ή σε IV έγχυση διαρκείας 15-30 min. Η αζλοκιλλίνη χορηγείται στη δόση των 100-300 mg/kg ημερησίως και μπορεί να φθάσει τα 450 mg/kg το 24ωρο σε σοβαρές περιπτώσεις. Δηλαδή η συνολική δόση ποικίλλει επί ενηλίκων από 1-5 g ανά 6ωρο IV ή σε IV έγχυση διαρκείας 15-30 min. Επί κυστικής ινώσεως συνιστάται η μέγιστη δόση. Σε ασθενείς με μετρία νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης >30 ml/min) η χορηγούμενη δόση είναι 5 g ανά 8ωρο. Επί καθάρσεως κρεατινίνης 10-30 ml/min η δόση μειώνεται στα 5 g ανά 12ωρο, ενώ με κάθαρση μικρότερη των 10 ml/min δίδεται δόση φορτίσεως των 5 g ακολουθούμενη από 2.5 g ανά 12ωρο. Η αζλοκιλλίνη καθαίρεται με την αιματοκάθαρση, γιαυτό και χορηγούνται 5 g κατά το τέλος της αιματοκαθάρσεως και στη συνέχεια 2.5 g ανά 12ωρο στα μεσοδιαστήματα των συνεδριών. Για την πιπερακιλλίνη η δόση είναι 200300 mg/kg το 24ωρο μοιρασμένη σε 6 δόσεις. Σε ήπιες λοιμώξεις η συνολική δόση είναι 4-12 g το 24ωρο μοιρασμένη σε 4

δόσεις, ενώ για σοβαρές λοιμώξεις μπορεί να φθάσει τα 24 g το 24ωρο χορηγούμενη ανά 6ωρο ή 8ωρο. Ο καλύτερος τρόπος χορηγήσεως είναι η IV έγχυση διαρκείας 15 min. Επί ηπίας νεφρικής ανεπαρκείας δίδονται οι συνήθεις δόσεις, ενώ επί μετρίας (κάθαρση κρεατινίνης 20-40 ml/min) χορηγούνται 12 g ημερησίως (4 g ανά 8ωρο). Σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (με κάθαρση κρεατινίνης <20 ml/min) δίδονται 4 g ανά 12ωρο. Η πιπερακιλλίνη μερικώς αφαιρείται με την αιματοκάθαρση, γιαυτό και πρέπει να χορηγούνται 2-4 g μετά από κάθε συνεδρία, και 2-5 g ανά 12ωρο στα μεσοδιαστήματα. Για τη δοσολογία της μεζλοκιλλίνης επί νεφρικής ανεπαρκείας ισχύει ότι περίπου και για την πιπερακιλλίνη. Ενδείξεις χορηγήσεως Η κυριότερη ένδειξη χορηγήσεως της αζλοκιλλίνης και πιπερακιλλίνης είναι οι ψευδομοναδικές λοιμώξεις (σήψη, πνευμο νία, περιτονίτιδα, μηνιγγίτιδα, λοιμώξεις επί κυστικής ινώσεως πνεύμονα) είτε μόνες είτε σε συνδυασμό με αμινογλυκοσίδες. Προκειμένου όμως να χορηγηθούν οι πενικιλλίνες αυτές ως αντιψευδομοναδικά αντιβιοτικά πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα ποσοστά αντοχής τους στο νοσοκομείο που συμβαίνει η λοίμωξη. Η πιπερακιλλίνη μπορεί να χορηγηθεί επίσης και σε άλλες Gram-αρνητικές λοιμώξεις όπως και σε αναερόβιες λοιμώξεις (πνευμονία, λοιμώξεις μαλακών μορίων, σήψη, οξεία πυελονεφρίτιδα, λοιμώξεις χοληφόρων κ.ά.). Επίσης η πιπερακιλλίνη δυνατόν να χορηγηθεί για την εμπειρική θεραπεία του πυρετού αγνώστου αιτιολογίας σε ουδετεροπενικούς ασθενείς σε συνδυασμό με μία αμινογλυκοσίδη. Ανεπιθύμητες ενέργειες Αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Έχουν παρατηρηθεί και με τις τρεις ουρεϊδοπε-

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νικιλλίνες υπό τη μορφή φαρμακευτικού πυρ ετού, δερματικών εξανθημάτων και ηωσινοφιλίας. Το ποσοστό αντιδράσεων υπερευαισθησίας κυμαίνεται περίπου στο 4%. Νεφροτοξικότητα. Αν και δεν αποτελούν νεφροτοξικά φάρμακα με τη χορήγηση υψηλών δόσεων μπορεί να παρατηρηθεί νεφροτοξικότητα. Ηπατοτοξικότητα. Σε μικρό ποσοστό (για την πιπερακιλλίνη μέχρι 3%) υπάρχει πιθανότητα ανόδου των SGOT και SGPT και της αλκαλικής φωσφατάσης και μικρής ανόδου της χολερυθρίνης με επάνοδο στα φυσιολογικά επίπεδα μετά τη διακοπή των φαρμάκων. Αιματολογικές διαταραχές. Ανατάξιμη ουδετεροπενία δυνατόν να παρατηρηθεί με όλες τις ουρεϊδοπενικιλλίνες κατά τη διάρκεια θεραπείας όπως παρατηρείται και με όλα τα β-λακταμικά παράγωγα. Επίσης μπορεί να προκαλέσουν θρομβοασθένεια αλλά λιγότερο συχνά από την καρμπενικιλλίνη και τικαρκιλλίνη. Δεν έχουν όμως αναφερθεί περιπτώσεις αιμορραγίας λόγω θεραπείας με μία εκ των τριών αυτών ουρεϊδοπενικιλλινών. Περιπτώσεις θετικής Coombs έχουν περιγραφεί αλλά χωρίς αιμολυτική αναιμία. Ηλεκτρολυτικές διαταραχές. Λόγω της πολύ μικρότερης περιεκτικότητας σε νάτριο ανά γραμμάριο αντιβιοτικού (1.8 mEq/g και 1.98 mEq/g μεζλοκιλλίνης και πιπερακιλλίνης αντιστοίχως) συγκρινόμενες με την καρμπενικιλλίνη και τικαρκιλλίνη ο κίνδυνος υπερφορτώσεως με υγρά είναι μειωμένος. Δυνατόν όμως να προκληθεί υποκαλιαιμία για την οποία η συχνότητα εμφανίσεως είναι παρόμοια ή μικρότερη από εκείνη της καρμπενικιλλίνης. Βιβλιογραφια Bertram MA, Young LS. Imipenem antagonism of the in vitro activity of piperacillin against

Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1984; 26:272-4. Chin NX, Neu CH. Synergy of azlocillin with aminoglycosides. J Αntimicrob Chemother 1983; 11(SB):33-8. Curtis NAC. Penicillin-binding proteins in theory and practice. J Antimicrob Chemother 1981; 8:85-6. Daschner FD, Just M, Spillner G, et al. Pe netration of piperacillin into cardiac valves, subcutaneous and muscle tissue of patients undergoing open-heart surgery. J Antimicrob Chemother 1982; 9:489-92. Hedberg M, Nord CE. Beta-lactam resistance in anaerobic bacteria: A review. J Chemother 1996; 8:3-6. Li XZ, Nikaido H, Poole K. Role of MexA-MexBOprM in antibiotic efflux in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1948-53. Spratt BG. Resistance to antibiotics mediated by target alterations. Science 1994; 264:38893. Tan JS, File TM Jr. Antipseudomonal penicillins. Med Clin North Am 1995; 79:679-93.

ταζομπακταμη Η ταζομπακτάμη είναι αναστολέας των β-λακταμασών και στη δομή ομοιάζει με τη σουλμπακτάμη. Η αντιμικροβιακή δράση της είναι ελαχίστη και πρακτικώς μηδενική για τους περισσοτέρους μικροοργανισμούς. Αναστέλλει όλες τις β-λακταμάσες, οι οποίες αναστέλλονται από το κλαβουλανικό οξύ, αναστέλλει δηλαδή τις πλασμιδιακές β-λακταμάσες των Gram- αρνητικών βακτηρίων οι οποίες ανήκουν στην ομάδα ΤΕΜ κατά κύριο λόγο και δευτερευόντως στην ομάδα SHV, συμπεριλαμβανομένων και των ESBLs (Extended Spectrum β-Lactamases) οι οποίες παράγονται κυρίως από στελέχη Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae και άλλα είδη εντεροβακτηριακών. Επιπλέον η ταζομπακτάμη αναστέλλει β-λακταμάσες οι οποίες προσδίδουν αντοχή στους αναστολείς των β-λακταμασών (IRT) δηλαδή στο

β-Λακτάμες

κλαβουλανικό οξύ και τη σουλμπακτάμη. Εκτός των πλασμιδιακώς μεταφερομένων β-λακ ταμασών, η ταζομπακ τάμη αναστέλλει και μέρος των χρωμοσωματικών β-λακταμασών (class C), οι οποίες δεν αναστέλλονται από το κλαβουλανικό οξύ και οι οποίες παράγονται από στελέχη Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens και πολύ λιγότερο από στελέχη Pseudomonas aerugi nosa. Η ταζομπακτάμη δεν αναστέλλει τη δράση των μεταλλοενζύμων που υδρολύουν τις καρβαπενέμες (ένζυμα IMP και VIM). Συγκριτικώς με το κλαβουλανικό οξύ είναι λιγότερο ισχυρός επαγωγέας β-λακταμασών. Ο τρόπος δράσεως είναι ίδιος με εκείνον του κλαβουλανικού οξέος (βλέπε Κεφάλαιο 1.ΙΙ.4.). Πιπερακιλλινη + Ταζομπακταμη Ο συνδυασμός της πιπερακιλλίνης με την ταζομπακτάμη αποσκοπεί στην επαναφορά της ευαισθησίας των μικροβίων στην πιπερακιλλίνη των οποίων η αντοχή οφείλεται στην παραγωγή β-λακταμα σών. Αντιμικροβιακό φάσμα Gram-θετικά βακτήρια. Staphylococcus aureus και Staphylococcus epidermidis τα οποία παράγουν β-λακταμάσες. Στελέχη όμως ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη (MRSA και MRSE) είναι ανθεκτικά και στο συνδυασμό πιπερακιλλίνης-ταζομπακτάμης. Λακτα μασοπαραγωγά στελέχη Enterococcus faec alis (αν και σπάνια) είναι ευαίσθητα στο συνδυασμό. Τα ανθεκτικά στην πενικιλλίνη G στελέχη Streptococcus pneumoniae, είναι ανθεκτικά και στο συνδυασμό πιπερακιλλίνης-ταζομπακτάμης. Gram-αρνητικά αερόβια βακτήρια. Λακταμασοπαραγωγά στελέχη Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae και

Μoraxella catarrhalis είναι ευαίσθητα στην πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη. Η ταζομπα κτάμη επαναφέρει την ευαισθησία στην πιπερακιλλίνη στα περισσότερα στελέχη E. coli, Κlebsiella spp, Proteus spp και Providencia spp, Citrobacter diversus και Morganella morganii περιλαμβανομένων και των στελεχών που παράγουν ESBLs. Για τα ανθεκτικά στην πιπερακιλλίνη στελέχη Enterobacter spp, η ταζομπακτάμη στην πλειονότητα των στελεχών δεν επηρεάζει την αντοχή τους στην πιπερακιλλίνη. Η ταζομπακτάμη δεν τροποποιεί την αντοχή των στελεχών Pseudomonas aeruginosa και Βurkholderia cepacia. Εντούτοις υπάρχουν αναφορές στη βιβλιογραφία σύμφωνα με τις οποίες για στελέχη Pseudomonas aeruginosa, ανθεκτικά στην πιπερακιλλίνη τα οποία απομονώθηκαν από ασθενείς με ινοκυστική νόσο, και τα οποία υπερπαρήγαγαν χρωμοσωματικές β-λακταμάσες, η ταζομπακτάμη επανέφερε την ευαισθησία στην πιπερακιλλίνη. Τα δεδομένα όμως αυτά είναι περιορισμένα στη βιβλιογραφία γιαυτό και υπάρχει αβεβαιότητα. Η ευαισθησία στελεχών Acinetobacter spp ανθεκτικών στην πιπερακιλλίνη και ευαίσθητων στο συνδυασμό αποδίδεται κυρίως στη δράση μόνης της ταζομπακτάμης. Αναερόβια βακτήρια. Τα Clostridium spp είναι ευαίσθητα στην πιπερακιλλίνηταζομπακτάμη περιλαμβανομένων και των στελεχών τα οποία παράγουν β-λακταμάσες (αν και σπανίως τα κλωστηρίδια είναι λα κταμασοπαραγωγά). Τα Gram-αρνητικά αναερόβια βακτήρια όπως Prevotella spp, Porphyromonas spp και Fusobacterium spp όπως και η ομάδα Bacteroides fragilis είναι σχεδόν πάντοτε ευαίσθητα στο συνδυασμό (βλέπε Κεφάλαιο 4, Πίνακα 4.1). Φαρμακοκινητική Η απέκκριση της ταζομπακτάμης είναι ίδια με της πιπερακιλλίνης. Μετά χορήγηση

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

0.5 g ταζομπακτάμης σε συνδυασμό με 4 g πιπερακιλλίνης IV, τα μέσα μέγιστα επίπεδα στον ορό είναι 35.3 μg/ml 5 min μετά την έγχυση. O χρόνος ημισείας ζωής ανέρχεται σε 0.92 h. Επίσης μετά χορήγηση 4 g πιπερακιλλίνης και 0.5 g ταζομπακτάμης IV ή συγκέντρωση για την ταζομπακτάμη στο λίπος και τους μυς φθάνει το 10-13% και 18-30% της συγκεντρώσεως στο πλάσμα αντιστοίχως. Υψηλές συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται στο δέρμα, το βλεννογόνο του πεπτικού σωλήνα, στις βρογχικές εκκρίσεις και στον πνευμονικό ιστό. Η ταζομπακτάμη συνδέεται με τα λευκώματα του αίματος σε ποσοστό 20-23%. Δόσεις και τρόπος χορηγήσεως Ο συνδυασμός κυκλοφορεί με την αναλογία των 4 g πιπερακιλλίνης και 0.5 g ταζομπακτάμης και χορηγείται ανά 8ωρο ή και 6ωρο σε σοβαρότερες λοιμώξεις, σε IV έγχυση διαρκείας 5-30 min. Επί νεφρικής ανεπαρκείας με κάθαρση κρεατινίνης >50 ml/min δεν τροποποιείται η δόση. Για κάθαρση μεταξύ 10-50 ml/min χορηγούνται 2.25 g ανά 6ωρο και για κάθαρση <10 ml/ min 2.25 g ανά 8ωρο. Μετά την αιματοκάθαρση χορηγούνται επιπλέον 0.75 g. Δεν καθαίρεται από την περιτοναϊκή κάθαρση γιαυτό και δεν προστίθεται επιπλέον δόση. Στα παιδιά η δόση είναι 100 mg πιπερακιλλίνης και 12.5 mg ταζομπακτάμης/kg ανά 6ωρο ή 8ωρο IV. Ενδείξεις χορηγήσεως Είναι αντιβιοτικό για την αντιμετώπιση σοβαρών νοσοκομειακών λοιμώξεων. Λόγω του ότι η πιπερακιλλίνη δεν κυκλοφορεί μόνη της χρησιμοποιείται ο συνδυασμός και για τις ψευδομοναδικές λοιμώξεις, παρότι δεν υπερτερεί της απλής πιπερακιλλίνης έναντι της Pseudomonas aeruginosa. Ενδείκνυται σε: (1) Νοσοκομειακή πνευμονία και πνευ-

μονία που συνδέεται με τον αναπνευστήρα (VAP) όπως και σε νοσοκομειακή πνευμονία εξ εισροφήσεως. (2) Βακτηριαιμία από Gram-αρνητικά νοσοκομειακά βακτήρια. (3) Νοσοκομειακές χειρουργικές λοιμώξεις της κοιλίας λόγω του μεικτού της φάσματος (αερόβια και αναερόβια). (4) Νοσοκομειακές λοιμώξεις ανωτέρου ουροποιητικού. (5) Εμπειρική θεραπεία σε ουδετεροπενικούς ασθενείς. Για την ελληνική πραγματικότητα με το υψηλό επίπεδο αντοχής των Gram-αρνητικών βακτηριδίων στις κεφαλοσπορίνες γ΄ γενεάς, ο συνδυασμός πιπερακιλλίνης-ταζομπακτάμης σε σοβαρές νοσοκομειακές λοιμώξεις αποτελεί συχνά αντιμικροβιακό επιλογής. (6) Λοιμώξεις ΚΝΣ κυρίως μετεγχειρητικές ή μετατραυματικές μηνιγγίτιδες από Gram-αρνητικά αερόβια μικρόβια και ιδιαιτέρως για περιπτώσεις λοιμώξεων από πολυανθεκτικά μικρόβια π.χ. από Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp και Klebsiella spp, στις μεγαλύτερες επιτρεπτές δόσεις. Ανεπιθύμητες ενέργειες Είναι δυνατόν να παρατηρηθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες προκαλούνται και από την πιπερακιλλίνη. Η μόνη παρενέργεια η οποία είναι συχνότερη στο συνδυασμό είναι οι διάρροιες και αυτό πιθανώς λόγω της ισχυροτέρας δράσεως στην αναερόβιο χλωρίδα του εντέρου. Βιβλιογραφια Akova M, Yang Y, Livermore DM. Interactions of tazobactam and clavulanate with inducibly and costitutively expressed class 1 betalactamases. J Antimicrob Chemother 1990; 25:199-208. Appelbaum PC, Spangler SK, Jakobs MR. Susceptibility of 539 Gram-positive and Gramnegative anaerobes to new agents, including RP 59500,biapenem, trospectοmycin and piperacillin/tazobactam. J Antimicrob Chemother 1993; 32:223-31.

β-Λακτάμες Baker CN, Thornsberry C, Jones RN. In vitro antimicrobial activity of cefoperazone, cefotaxime, moxalactam (LY 127935), azlocillin, mezlocillin and other β-lactam antibiotics against Neisseria gonorrhoeae and Hemophilus influenzae, including β-lactamase producing strains. Antimicrob Agents Chemother 1980; 17:757-61. Bertram MA, Young LS. Imipenem antagonism of the in vitro activity of piperacillin against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1984; 26:272-4. Bradford PA. Extended-spectrum β-lactamases in the 21st Century: Characterization, epidemiology, and detection of this important resistance threat. Clin Microbiol Reviews 2001; 14:933-51. Brismar B, Malmborg AS, Tunevall G, et al. Pipe racillin-tazobactam versus imipenem-cilastatin for treatment of intra-abdominal infections. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 2766-73. Bush K, Macalintal C, Rasmussen BA, et al. Kinetic interactions of tazobactam with beta-lactamases from all major structural classes. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:851-8. Carmeli Y, Troillet N, Eliopoulos G.M, Samore MH. Emergence of antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa: comparison of risks associated with different antipseudomonal agents. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:1379-82. Chin NX, Neu CH. Synergy of azlocillin with aminoglycosides. J Antimicrob Chemother 1983; 11(SB):33-8. Cometta A, Zinner S, de Bock R, et al. Piperacillin-tazobactam plus amikacin versus ceftazidime plus amikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients with cancer. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:445-52. Curtis NAC. Penicillin-binding proteins in theory and practice. J Antimicrob Chemother 1981; 8:85-6. Daschner FD, Just M, Spillner G, et al. Penetration of piperacillin into cardiac valves, subcutaneous and muscle tissue of patients undergoing open-heart surgery. J Antimicrob Chemother 1982; 9:489-92.

Eklund AE, Nord CE, and Swedish Study Group. A randomized multicenter trial of piperacillin/ tazobactam versus imipenem/cilastatin in the treatment of severe intra-abdominal infections. J Antimicrob Chemother 1993; 31:79-85. Giwercman B, Lambert PA, Rosdahl VT, et al. Rapid emergence of resistance in Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients due to in vitro selection of stable partially derepressed beta-lactamase producinig strains. J Antimicrob Chemother 1990; 26: 247-59. Hedberg M, Nord CE. Beta-lactam resistance in anaerobic bacteria: A review. J Chemother 1996; 8:3-6. Jehl F, Muller-Serieys C, de Larminat V, et al. Penetration of piperacillin-tazobactam into bronchial secretions after multiple doses to intensive care patients. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:2780-4. Kempers J, MacLaren DM. Piperacillin/tazobactam and ticarcillin/clavulanic acid against resistant Enterobacteriaceae. J Antimicrob Chemother 1990; 26:598-9. Leleu G, Kitzis MD, Vallois JM, et al. Different rations of the piperacillin-tazobactam combination for treatment of experimental meningitis due to Klebsiella pneumoniae producing the TEM-3 extended-spectrum betalactamase. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:195-9. Li XZ, Nikaido H, Poole K. Role of MexA-MexBOprM in antibiotic efflux in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1948-53. Mouton Y, Leroy O, Beuscart C, et al. Efficacy, safety and tolerance of parenteral piperacillin/ tazobactam in the treatment of patients with lower respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 1993; 31(SA):87-95. Nord CE, Brismar B, Kasholm-Tengve B, Tunevall G. Effect of piperacillin/tazobactam therapy on intestinal microflora. Scand J Infect Dis 1992; 24:209-13. Polk HC, Jr, Fink MP, Leverdiere M, et al. Prospective randomized study of piperacillin/ tazobactam therapy of surgically treated intra-abdominal infections. Am Surg 1993; 59:598-605. Snydman DR, Jacobus NV, McDermott LA, et al.

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Multicenter study on in vitro susceptibility of the Bacteroides fragilis group, 1995 to 1996 with comparison of resistance trends from 1990 to 1996. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:2417-22. Spanu T, Luzzaro F, Perilli M, et al. Occurrence of Extended-Spectrum β-Lactamases in members of the family enterobacteriaceae in Italy: Implications for resistance to β-lactams and other antimicrobial drugs. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:196-202. Spratt BG. Resistance to antibiotics mediated by target alterations. Science 1994; 264:388-

93. Tan JS, File TM Jr. Antipseudomonal penicillins. Med Clin North Amer 1995; 79:679-93. Van Eldere J. Multicentre surveillance of Pseudomonas aeruginosa susceptibility patterns in nosocomial infections. J Antimicrob Chemother 2003; 51:347-52. Verbist L, Vaerhaegen J, Wouters C, et al. Comparative activity of piperacillin/tazobactam against 5625 isolates from hospitalized patients. J Antimicrob Chemother 1996; 37:285-93.

1.ΙΙ.6. ΜΕΚΙΛΛΙΝΑΜΗ

Κυριακή Κανελλακοπούλου Η μεκιλλινάμη (amdinocillin) παράγεται από τον πυρήνα της πενικιλλίνης (6-αμινοπενικιλλανικό οξύ) με τη διαφορά, ότι όλες οι φυσικές και οι ημισυνθετικές πενικιλλίνες είναι ακυλαμινοπενικιλλίνες, ενώ η μεκιλλινάμη είναι παράγωγο του 6-βητα-αμιδινοπενικιλλανικού οξέος, το οποίο προκύπτει από την προσθήκη μιας αμιδινο-ομάδος στην 6 θέση του β-αμινοπενικιλλανικού οξέος. Η μεκιλλινάμη χορηγείται μόνον ΙΜ ή IV και μόνον ο εστέρας της υπό τη μορφή της υδροχλωρικής πιβ-μεκιλλινάμης δίδεται από του στόματος, διότι απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα. Μηχανισμός δράσεως Η μεκιλλινάμη εμφανίζει συγγένεια με την PBP 2 της Escherichia coli και άλλων Gram-αρνητικών βακτηριδίων, η οποία όταν δεσμεύεται από αυτήν έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία μεγάλων σφαιρικών μορφών των μικροβίων και στη συνέχεια τη βραδεία λύση των μικροβιακών κυττάρων. Επί εμφανίσεως αντοχής έχει παρατηρηθεί μεταλλαγή

στη PBP 2 και έλλειψη συγγενείας με τη μεκιλλινάμη. Έναντι των αναεροβίων η μεκιλλινάμη δρα διαφορετικά. Για το Clostridium perfringenes π.χ. η μεκιλλινάμη έχει μεγαλύτερη συγγένεια με τις PBP 5 και παρουσία ανασταλτικών πυκνοτήτων σχηματίζονται επιμήκεις μορφές των μικροβιακών κυττάρων. Αντιμικροβιακό φάσμα Η δράση της μεκιλλινάμης αφορά κυρίως τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια, ενώ είναι ασθενής έναντι των Gram-θετικών βακτηρίων. Τα στελέχη Streptococcus fae calis και Pseudomonas aeruginosa είναι εξ ορισμού ανθεκτικά. Gram-αρνητικά βακτήρια Τα περισσότερα των εντεροβακτηριακών περιλαμβάνονται στο αντιμικροβιακό φάσμα της μεκιλλινάμης ως E. coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp, Salmonella spp, Shigella spp, Yersinia spp, Citrobacter spp (Πίνακας 1.ΙΙ.6.1). Τα στελέχη Proteus mirabilis και Ρ. vulgaris είναι κατά το πλείστον ευαίσθητα

β-Λακτάμες Πίνακας 1.ΙΙ.6.1. In vitro δραστικότητα της μεκιλλινάμης Gram-αρνητικά βακτηρίδια

MIC50 (μg/ml)α

Neisseria gonorrhoeae Haemophillus influenzae Proteus vulgaris Morganella morganii Echerichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabillis Enterobacter cloacae Salmonella typhi Salmonella typhimurium Salmonella enteritidis Shigella dysenteriae Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa

0.16-8.0β 16 0.16 0.13 0.015 0.1 0.1 0.16 0.03-0.5β 0.1 0.076 0.05 12.5-100β 160

Gram-θετικοί κόκκοι

MIC50 (μg/ml)

Staphylococcus aureus 100 (ανθεκτικός στην πενικιλλίνη) Staphylococcus aureus 5 (δεν παράγει πενικιλλινάση) Streptococcus pyogenes 0.5 Streptococcus pneumoniae 1.6 Enterococcus faecalis 100 αΗ

MIC που αναστέλλει το 50% των βακτηρίων. ως όρια MIC.

βΕκφράζονται

ενώ η Morganela morganii και η Providencia rettgeri είναι λιγότερο ευαίσθητες. Για τη Serratia marcescens μπορεί να υπάρχουν ευαίσθητα στελέχη αλλά τα περισσότερα είναι ανθεκτικά. Στελέχη σαλμονελλών ανθεκτικών στην αμπικιλλίνη (συμπεριλαμβανομένης και της Salmonella typhi) είναι επίσης ανθεκτικά και στη μεκιλλινάμη αλλά σε μικρότερο βαθμό ώστε επί κλινικού επιπέδου να δύναται να χορηγηθεί η μεκιλλινάμη. Στελέχει Pseudomonas aeruginosa και Acinetobacter όπως και αναερόβια Gramαρνητικά βακτήρια π.χ. Bacteroides fragilis, είναι ανθεκτικά. H Neisseria gonorrhoeae είναι συνήθως ανθεκτική, τα δε στελέχη, που παράγουν β-λακταμάσες, είναι ιδιαιτέρως ανθεκτικά. Το ίδιο συμβαίνει και με τα στελέχη Haemophilus influenzae.

Gram-θετικοί κόκκοι Ως ήδη προαναφέρθηκε οι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί είναι κατά το πλείστον ανθεκτικοί. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η μεκιλλινάμη απεκκρίνεται αναλλοίωτη από τα ούρα μέσω σπειραματικής και σωληναριακής απεκκρίσεως. Ποσοστό 67% του φαρμάκου ανιχνεύεται στα ούρα τις τέσσερις πρώτες ώρες μετά την IV χορήγηση. Συγκεντρώνεται επίσης στη χολή, στον πνεύμονα και στο ήπαρ. Διέρχεται σε πολύ μικρό ποσοστό το φραγμό αίματος-ΕΝΥ. Επίσης μικρές πυκνότητες συγκεντρώνονται στο έμβρυο και το μητρικό γάλα. Το μη απεκκρινόμενο ποσόν αδρανοποιείται στον οργανισμό (προφανώς στο ήπαρ). Έχουν ανιχνευθεί 3 αδρανείς μεταβολίτες. Το ποσοστό δεσμεύσεως με λευκώματα του αίματος είναι πολύ χαμηλό. Δοσολογικά σχήματα Παρεντερικώς χορηγείται στη δόση των 400 mg IM ή IV έως 600 mg IV σε έγχυση 15 min κάθε 6 ώρες. Από του στόματος δίδεται στη δόση των 200-400 mg ανά 8ωρο ή 6ωρο αναλόγως της βαρύτητος της λοιμώξεως. Ενδείξεις χορηγήσεως Λοιμώξεις του ουροποιητικού. Περιλαμβάνονται οι προκαλούμενες από Gramαρνητικά βακτηρίδια ευαίσθητα σε αυτήν, όπως E. coli, Enterobacter spp και άλλα. Επιτυχέστερη είναι η θεραπεία σε μη επιπλεγμένες λοιμώξεις του ουροποιητικού. Σαλμονελλώσεις. Για τη Salmonella typhi έχει χρησιμοποιηθεί η μεκιλλινάμη μόνη ή σε συνδυασμό με αμπικιλλίνη αλλά η τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη φαίνεται πλεονεκτικότερη όπως και οι κινολόνες. Σε περιπτώσεις λοιμώξεων από S. typhi,

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

οι οποίες δεν αποστειρώθηκαν μετά από θεραπεία με χρωραμφενικόλη, απέτυχε και η προσπάθεια με τη μεκιλλινάμη. Μπορεί να δοθεί επίσης και σε άλλες σαλμονελλώσεις όπως σε λοιμώξεις από Salmonella typhimurium. Δίδεται επίσης και σε σήψη από άλλες σαλμονέλλες και η δόση σε αυτές τις περιπτώσεις μπορεί να φθάσει τα 800 mg/6ωρο. Διάρροια των ταξιδιωτών. Έχει χρησιμοποιηθεί για χημειοπροφύλαξη με παρόμοια αποτελέσματα με τη δοξυκυκλίνη. Σιγκέλλωση. Η πιβ-μεκιλλινάμη έχει χορηγηθεί με συγκρίσιμα επιτυχή αποτελέσματα προς την αμπικιλλίνη, ενώ είναι δραστική και σε ανθεκτικά στην αμπικιλλίνη στελέχη. Ανεπιθύμητες ενέργειες Διαταραχές πεπτικού ως ναυτία, έμετος και διάρροια είναι δυνατόν να συμβούν με την από του στόματος θεραπεία. Έχουν επίσης περιγραφεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας υπό τη μορφή δερματικού εξανθήματος (κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, κνίδωση) οι οποίες είναι σπάνιες. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα In vitro συνεργικός είναι ο συνδυασμός μεκιλλινάμης με αμπικιλλίνη ή με άλλες β-λακτάμες όπως και με αμινογλυκοσίδες έναντι μερικών Gram-αρνητικών βακτηριδίων.

Βιβλιογραφια Anderson JD. Mecillinam resistance in clinical practice – a review. J Antimicrob Chemother 1977; 3(SB):89-96. Brumfitt W, Franklin L, Hamilton-Miller J, et al. Comparison of pivmecillinam and cephradine in bacteriuria in pregnancy and in acute urinary tract infection. Scand J Infect Dis 1979; 11:275-9. Clarke PD, Geddes AM, Mcghie D, et al. Mecillinam a new antibiotic for enteric fever. Brit Med J 1976; 2:14-5. Damsgaard T, Jacobson J, Korner B, et al. Pivmecillinam and trimethoprim sulfamethoxazole in the treatment of bacteriuria. J Antimicrob Chemother 1979; 5:267-74. Ekwall E, Swenungsson B. Pivampicillin/pivmecillinam in the treatment of Shigella carriers. Scand J Infect Dis 1990; 22:623-4. Gambertoglio JG, Barriere JL, Lin ET, et al. Pharmacokinetics of mecillinam in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemmother 1980; 18:952-6. Limson BM, Mendoza MT, Liwanag E, et al. Randomized, comparative trial of mecillinam, mecillinam/ampicillin and chloramphenicol in the treatment of enteric fever. J Antimicrob Chemother 1982; 9:405-10. McKenderick MW, Geddes AM. Mecillinam and amoxicillin in enteric fever. J Antimicrob Chemother 1979; 5:727-8. Neu HC. Penicillin-binding proteins and role of amdinocillin in causing bacterial cell death. Am J Med (Amdinocillin Symposium) 1983; 75:9-20. Spratt BG. The mechanism of action of mecillinam. J Antimicrob Chemother 1977; 3(SB):13-9.

1.ΙΙΙ. ΜΟΝΟΜΠΑΚΤΑΜΕΣ Κυριακή Κανελλακοπούλου Το 1979 από το μικροοργανισμό Chro mobacterium violaceum απομονώθηκε η πρώτη μονοκυκλική ουσία, που ανήκει στις

μονομπακτάμες, ομάδα νεωτέρων αντιβιοτικών, που ανήκουν στις β-λακτάμες. Η βασική διαφορά των μονομπακταμών

β-Λακτάμες

είναι η απλή μονοκυκλική δομή (περιέχουν δηλαδή ένα μόνο δακτύλιο, το δακτύλιο της β-λακτάμης) από τον οποίο και το ελληνικό όνομά τους: μονομπακτάμες) σε αντίθεση με τις πενικιλλίνες και κεφαλοσπορίνες, οι οποίες είναι δικυκλικές. Οι φυσικώς παραγόμενες μονομπακτάμες, έχουν ασθενή αντιβακτηριακή δράση. Η αζτρεονάμη, ο γνωστότερος και ισχυρότερος μέχρι σήμερα εκπρόσωπος της ομάδος των μονομπα κταμών, ομοιάζει πολύ σε δραστικότητα με τις αμινογλυκοσίδες.

domonas aeruginosa, Citrobacter freundii, Pseudomonas putida, Pseudomonas stut zeri, Serratia marcescens και Acinetobacter baumannii, υδρολύουν όλα τα αντιβιοτικά της β-λακτάμης συμπεριλαμβανομένων και των καρβαπενεμών πλην της αζτρεονάμης. Στελέχη δηλαδή Gram-αρνητικών τα οποία παράγουν β-λακταμάσες τύπου VIM είναι ανθεκτικά στις καρβαπενέμες και ευαίσθητα στην αζτρεονάμη, εφόσον δεν παράγουν και άλλου είδους λακταμάσες που την υδρολύουν.

Αζτρεοναμη

Αντιμικροβιακό φάσμα

Μηχανισμός δράσεως - Μηχανισμοί αντοχής Όπως όλα τα αντιβιοτικά της β-λακτάμης, η αζτρεονάμη αναστέλλει τη βιοσύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος των μικροβίων. Ο ακριβής στόχος δράσεώς της είναι οι πενικιλλινοδεσμευτικές πρωτεΐνες των βακτηρίων (PBPs). Ακριβής μελέτη έδειξε υψηλού βαθμού συγγένεια της αζτρεονάμης με την PBP 3. Αποτέλεσμα αυτής της συγγενείας είναι η αναστολή διαιρέσεως του μικροβιακού κυττάρου και ο θάνατός του. Η έλλειψη δραστικότητας έναντι των Gram-θετικών αεροβίων και των αναεροβίων μικροβίων αποδίδεται στη χαμηλού βαθμού συγγένεια με τις PBPs τους. Η αζτρεονάμη αρχικά παρουσίαζε υψηλού βαθμού σταθερότητα έναντι των περισσοτέρων β-λακταμασών τόσο των πλασμιδιακών όσο και των χρωμοσωματικών των Gram-αρνητικών βακτηριδίων. Οι ESBLs (Εxtended Spectrum Beta-Lactamases), οι οποίες παράγονται από τα Gram-αρνητικά και ιδίως από στελέχη Klebsiella spp και E. coli υδρολύουν την αζτρεονάμη. Κατά κανόνα οι ELBLs, οι οποίες αδρανοποιούν την κεφταζιντίμη αδρανοποιούν και την αζτρεονάμη. Τα με ταλλοένζυμα όμως του τύπου VIM, τα οποία παράγονται κυρίως από στελέχη Pseu

Η αντιβακτηριακή δραστικότητα της αζτρεονάμης αφορά αερόβια Gram-αρνητικά βακτήρια, ενώ τα Gram-θετικά όπως και τα αναερόβια, δεν είναι ευαίσθητα. Το αντιμικροβιακό φάσμα της αζτρεονάμης ομοιάζει πολύ με εκείνο των αμινογλυκοσιδών και περιλαμβάνει στελέχη Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae (και εκείνα που παράγουν β-λακταμάσες) όπως και τη Neisseria meningitidis. ΄Εχει αντιψευδομοναδική δράση αλλά στα περισσότερα τριτοβάθμια ελληνικά νοσοκομεία τα ποσοστά αντοχής της Pseudomonas aeruginosa κυμαίνεται σε υψηλά επίπεδα (Πίνακας 1.ΙΙΙ.1). Η αζτρεονάμη είναι δραστική in vitro έναντι των στελεχών Klebsiella spp, E. coli, Enterobacter cloacae, E. aerogenes και Serratia marcescens, αλλά η ευαισθησία των στελεχών αυτών ποικίλλει αναλόγως της δυνατότητος παραγωγής ESBLs όπως και χρωμοσωματικών β-λακταμασών, οι οποίες υδρολύουν την αζτρεονάμη. Δραστική είναι επίσης έναντι πολλών στελεχών Proteus mirabilis, Prot eus vulg aris, Providencia rettgeri, Salmonella typhi και S. non typhi, Shigella spp, Citrobacter freundii, Yersinia enterocolitica, Aeromonas hydrophila και Acinetobacter spp. Ωστόσο τα στελέχη Acinetobacter baumannii, τα οποία απομονώνονται από ασθενείς της ΜΕΘ είναι κατά

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 1.ΙΙΙ.1. Αντοχή στην αζτρεονάμη διαφόρων Gram-αρνητικών βακτηριδίων που απομονώθηκαν από αιμοκαλλιέργειες ασθενών νοσηλευομένων σε 33 ελληνικά νοσοκομεία (WHONET Greece: Ιανουάριος-Ιούνιος 2004)

Ποσοστά αντοχής

Είδος μικροοργανισμού (Νο)

Παθολογικά τμήματα

Χειρουργικά τμήματα

ΜΕΘ

Escherichia coli (391) Klebsiella pneumoniae (201) Enterobacter spp (87) Pseudomonas aeruginosa (316) Acinetobacter baumanni (281)

8.1% 27.5% 30.8% 48.1% 98.3%

10.3% 16.7% 47.4% 28.1% 100%

22.7% 66.7% 78.9% 68.9% 99.5%

κανόνα ανθεκτικά στην αζτρεονάμη (βλ. Πίνακα 1.ΙΙΙ.1). Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Τα μέσα επίπεδα στο αίμα φθάνουν τα 80 μg/ml 30 min μετά χορήγηση 2 g IV ενώ μια ώρα μετά την IM χορήγηση 1 g και 2 g της αζτρεονάμης ήσαν 22 μg/ml και 46 μg/ml αντιστοίχως. Ο χρόνος ημισείας ζωής είναι 1.5-2 ώρες περίπου, δηλαδή παρόμοιος με εκείνον της κεφταζιντίμης, αλλά μακρότερος της κεφαμανδόλης και κεφοταξίμης. Ποσοστό 68% απεκκρίνεται με τα ούρα με σπειραματική και σωληναριακή διήθηση κυρίως κατά το πρώτο δίωρο μετά τη χορήγηση όπου οι πυκνότητες υπερβαίνουν 1001000 φορές τις MICs των Gram-αρνητικών βακτηριδίων. Στην 4ωρη αιματοκάθαρση καθαίρεται το 38% της δόσεως του φαρμάκου ενώ μικρό ποσοστό μετατρέπεται σε παράγωγο βιολογικά αδρανές ανάλογο με το πενικιλλοϊκό οξύ. Στα υπόλοιπα υγρά του σώματος συγκεντρώνεται επαρκώς. Στον προστατικό ιστό φθάνει τα 7.8 μg/g 50-180 min μετά τη χορήγηση 1 g ΙΜ, στο υδατοειδές υγρό του οφθαλμού 3-11 μg/ml, στο ENY σε μη φλεγμαίνουσες μήνιγγες 1.75-8.5 μg/ml αναλόγως του προηγηθέντος χρόνου χορηγήσεως του φαρμάκου. Σε φλεγμαίνουσες μήνιγγες η μέση πυκνότης της αζτρεονάμης φθάνει

7.8 μg/ml 2-8 ώρες μετά τη χορήγηση 2 g IV. Στις βρογχικές εκκρίσεις τα επίπεδα δεν είναι ικανοποιητικά (0.4-1.8 μg/ml σε 8ωρο συλλογή), σε διασωληνωμένους όμως ασθενείς τα μέγιστα επίπεδα παρετηρήθησαν 2 ώρες μετά τη χορήγηση 2 g αζτρεονάμης IV και ευρέθηκαν μεταξύ 4.8-18.7 μg/ml. Το γεγονός αυτό δεν αντιπροσωπεύει όμως το πνευμονικό περέγχυμα ούτε τη συγκέντρωση στο υγρό που επαλείφει τις κυψελίδες. Εξαιρετικά ικανοποιητική συγκέντρωση εμφανίζει στη χολή (σε πειραματόζωα ³100 μg/ml) όπου και παρουσία ικτέρου εξακολουθεί να απεκκρίνεται σε επαρκή επίπεδα. Στο ασκιτικό υγρό τα επίπεδα ήσαν 6.2 μg/ ml 4 ώρες μετά τη χορήγηση 1 g IV και στο αρθρικό υγρό η πυκνότης έφθανε τα 83 μg/ ml μετά τη χορήγηση 2 g IV, ενώ στα μακρά οστά τα 16 μg/g. Δοσολογικά σχήματα Σε βαριές συστηματικές λοιμώξεις απαι τούνται 2 g/6ωρο ή 8ωρο IV σε έγχυση ενώ σε συνήθεις αρκεί το 1 g/8ωρο IV. Σε μηνιγγίτιδα είναι σκόπιμη η δόση των 2 g ανά 6ωρο. Επί νεφρικής ανεπαρκείας η δοσολογία τροποποιείται ως ακολούθως: Τα μεσοδιαστήματα των δόσεων δεν τροποποιούνται ενώ η δοσολογία μειούται κατά 25%, 50% και 75% επί τιμών καθάρσεως κρεατινίνης 60 ml/min, 30 ml/min και <10 ml/

β-Λακτάμες

min αντιστοίχως. Μετά κάθε συνεδρία αιματοκαθάρσεως απαιτείται πρόσθετη δόση 0.5 g. Συνιστάται όμως από άλλους συγγραφείς σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 30-50 ml/min η κανονική δόση ανά 12ωρο, για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 0-30 ml/ min η κανονική πρώτη δόση για φόρτιση και στη συνέχεια η χορήγηση του 40-80% της αρχικής δόσεως κάθε 12 ώρες. Σε ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση της αζτρεονάμης για τη θεραπεία περιτονίτιδας επί συνεχούς περιτοναϊκής καθάρσεως συνιστάται το ακόλουθο σχήμα: 0.5 g αζτρεονάμης ανά λίτρο υγρών καθάρσεως για την έναρξη της θεραπείας και ακολούθως 250 μg/ml σε όλους τους σάκους των υγρών. Ενδείξεις χορηγήσεως Η θέση της αζτρεονάμης αφορά αποκλειστικώς Gram-αρνητικές νοσοκομειακές λοιμώξεις. Οι μέχρι τώρα κλινικές δοκιμές εμφανίζουν την αζτρεονάμη ως ένα πολύ αποτελεσματικό αντιβιοτικό για συσ τη ματικές κυρίως ενδονοσοκομειακές Gramαρνητικές λοιμώξεις όπως είναι η σήψη, Gram-αρνητικές πνευμονίες πολυανθεκτικές στα παλαιότερα αντιβιοτικά, πυελονεφρίτιδα, οστεομυελίτιδα κ.ά. Το περιορισμένο αντιμικροβιακό φάσμα επιβάλλει, όπου υπάρχει υπόνοια ή απόδειξη, ότι στη λοίμωξη συμμετέχουν Gram-θετικοί αερόβιοι ως επίσης και αναερόβιοι μικροοργανισμοί, το συνδυασμό της αζτρεονάμης με άλλα κατάλληλα αντιβιοτικά όπως π.χ. αντισταφυλοκοκκικά (αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες κ.ά.) και αντιβιοτικά δραστικά έναντι των αναεροβίων όπως είναι η κλινδαμυκίνη και οι νιτροϊμιδαζόλες. Ανεπιθύμητες ενέργειες Από τα βιβλιογραφικά δεδομένα φαίνεται ότι η αζτρεονάμη αποτελεί αντιβιοτικό, το οποίο πολύ ασθενώς διεγείρει το χυμικό

ανοσολογικό σύστημα. Μόνο σε έναν εκ των 36 ασθενών, στους οποίους χορηγήθηκε η αζτρεονάμη επί μια εβδομάδα σε θεραπευτικές δόσεις, διαπιστώθηκε IgG αντίσωμα έναντι της αζτρεονάμης και σε κανένα IgE, εν αντιθέσει με την πενικιλλίνη όπου 10% και 60% των ασθενών ανέπτυξαν IgG και IgE αντισώματα έναντι της πενικιλλίνης αντιστοίχως. Διασταυρουμένη ευαισθησία της αζτρεονάμης πρακτικώς δεν φαίνεται να υπάρχει εφόσον 37 εκ των 41 ασθενών με αλλεργία στην πενικιλλίνη ουδεμία αντίδραση παρουσίασαν, ενώ στους 4 ασθενείς στους οποίους οι δερματικές δοκιμασίες εξακολουθούσαν να είναι θετικές για την πενικιλλίνη δεν διαπιστώθηκε η ύπαρξη ευαισθησίας στην αζτρεονάμη. Τα in vitro δεδομένα απέδειξαν την απουσία αντιδράσεως μεταξύ αζτρεονάμης και IgE αντι-πενικυλλοϋλ-αντισωμάτων, ενώ παρατηρήθηκε μικρή αντίδραση με την κεφαλοθίνη. Όλα τα προαναφερθέντα σε κλινικό επίπεδο σημαίνουν, ότι σε ασθενείς με ιστορικό αλλεργίας στις πενικιλλίνες και προφανώς και κεφαλοσπορίνες, μπορεί να δοθεί η αζτρεονάμη, εφόσον υπάρχει ένδειξη, με πολύ μικρό κίνδυνο διασταυρουμένης αντιδράσεως. ΄Εχουν περιγραφεί σποραδικές περιπτώ σεις αυξήσεως της SGOT και SGPT με πλήρη υποχώρηση μετά τη διακοπή του φαρμάκου ως επίσης και δερματικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και αύξηση του ουρικού οξέος. Σε αντίθεση με τις νεώτερες κεφαλοσπορίνες, ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα δεν έχει περιγραφεί μετά τη χορήγηση αζτρεονάμης, γεγονός που αποδίδεται στην παντελή έλλειψη διαταραχής της αναεροβίου χλωρίδος του παχέος εντέρου (colonization resistance) από την αζτρεονάμη. Σε αντίθεση με τις κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς, δεν προκαλεί αιμορραγική διάθεση από οιαδήποτε διαταραχή των παραγόντων της πήξεως.

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Βιβλιογραφια Adamis G, Papaioannou MG, GiamarellosBourboulis EJ, et al. Pharmacokinetic interactions of ceftazidime, imipenem and aztreonam with amikacin in healthy volunteers. Intern J Antimicrob Agents 2004; 23:144-9. Bradford PA. Extended – Spectrum β-Lactamases in the 21st Century: Characterization, epidemiology, and detection of this important resistance threat. Clin Microbiol Reviews 2001; 14:933-51. Eckert C, Gautier V, Saladin-Allard M, et al. Dissemination of CTX-M-Type β-lactamases among clinical isolates of Enterobacteriaceae in Paris, France. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:1249-55. Giamarellou H, Galanakis N, Douzinas E, et al. Evaluation of aztreonam in difficult to treat infections with prolonged post-treatment follow-up. Antimicrob Agents Chemother 1984; 26:245-9.

Giamarellou H, Koratzanis G, Kanellakopoulou K, et al. Aztreonam versus cefamandole in the treatment of urinary tract infections. Chemioterapia 1984; III:127-31. Giamarellou H, Zissis NP, Tagari G, et al. In vitro synergistic activities of aminoglycosides and new-β-lactams against multiresistant Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1984; 25:534-6. Scully BE, Neu HC. Use of aztreonam in the treatment of serious infections due to multiresistant Gram-negative organisms, including Pseudomonas aerugjnosa. Am J Med 1985; 78(2A):251-61. Sheld WM, Brodeur JP, Gratz JC, et al. Evaluation of aztreonam in experimental bacterial meningitis and cerebritis. Antimicrob Agents Chemother 1983; 24:682-8. Van Εldere J. Multicentre surveillance of Pseudomonas aeruginosa susceptibility patterns in nosocomial infections. J Antimicrob Chemother 2003; 51:347-52.

1.IV. καρβαπενεμεσ 1.IV.1. ΙΜΙΠΕΝΕΜΗ/ΣΙΛΑΣΤΑΤΙΝΗ

Νέαρχος Γαλανάκης - Ελένη Γιαμαρέλλου Η ιμιπενέμη είναι ένα δικυκλικό β-λακτα μικό παράγωγο που ανήκει στις καρβαπενέμες. Είναι το Ν-formimidoyl παράγωγο της θειαναμυκίνης, ενός αντιβιοτικού που παράγεται από το Streptomyces cattleya. Διακρίνεται από όλα τα άλλα β-λακταμικά αντιβιοτικά για το ευρύ της αντιμικροβιακό φάσμα. Επειδή καταστρέφεται από τη δεϋδροπεπτιδάση Ι της ψηκτροειδούς παρυφής του σπειράματος των νεφρών, για φαρμακοκινητικούς λόγους (διατήρηση υψηλών επιπέδων στον ορό, ικανοποιητικά επίπεδα στα ούρα), φέρεται στο εμπόριο σε συνδυασμό με το φάρμακο σιλαστατίνη, που είναι αναστολέας της νεφρικής δεϋδροπεπτιδάσης Ι και έχει συμβατές φαρμακο-

κινητικές ιδιότητες με την ιμιπενέμη. Όπου περαιτέρω αναφέρεται η ιμιπενέμη θα νοείται ο συνδυασμός ιμιπενέμης-σιλαστατίνης. Ο μηχανισμός δράσεως είναι παρόμοιος με εκείνον της πενικιλίνης, αλλά συνδέεται εκλεκτικά με την ΡΒΡ2 ώστε να σχηματίζονται ωσμωτικές ασταθείς σφαιροπλάστες που εύκολα καταστρέφονται. Αντιμικροβιακό φάσμα Το φάσμα της ιμιπενέμης είναι το ευρύτερο όλων των β-λακταμικών αντιβιοτικών και αφορά όλα σχεδόν τα συνήθη παθογόνα Gram-θετικά και Gram-αρνητικά βακτήρια (Πίνακας 1.IV.1.1). Επειδή δεν έχει καλή διαπερατότητα στα κύτταρα των θηλαστικών

β-Λακτάμες

Πίνακας 1.IV.1.1. Συγκριτική αντιμικροβιακή δραστικότητα ιμιπενέμης και μεροπενέμης MIC90 (μg/ml)α

Είδος μικροοργανισμού

Ιμιπενέμη

Μεροπενέμη

0.03 0.1 0.02 0.03 2 2 0.1 0.1 0.3 0.3 1 0.1 8 1 4 4 0.5 4 >50 16 0.1 4 0.5

0.3 1 0.03 0.1 8 0.1 0.03 0.01 0.3 0.1 0.1 0.03 0.3 0.1 0.1 0.2 1 2 >50 32 01 2 0.3

(MSSA)β

Staphylococcus aureus Coagulase negative staphylococci Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Enterococcus faecalis Haemophilus infleunzae Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Listeria monocytogenes Klebsiella pneumoniae Enterobacter cloacae Escherichia coli Aeromonas hydrophila Citrobacter freundii Proteus mirabilis Serratia marcescens Acinetobacter anitratus Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Burkholderia cepacia Bacteroides fragilis Clostridium difficile Αναερόβιοι Gram-θετικοί κόκκοι αΗ

βΟι

πυκνότητα που αναστέλλει το 90% των βακτηρίων. ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη είναι εξ ορισμού ανθεκτικοί και στις καρβαπενέμες.

δεν πρέπει να χορηγείται για τη θεραπεία λοιμώξεων από ενδοκυττάρια μικρόβια όπως π.χ. Legionella pneumophila, παρά την ικανοποιητική in vitro δραστικότητά της. Στο φάσμα της περιλαμβάνονται στελέχη Pseudomonas aeruginosa ανθεκτικά στην κεφταζιντίμη και τη σιπροφλοξασίνη, όπως και πολυανθεκτικά στελέχη Acinetobacter baumannii, αλλά η εμφάνιση αντοχής στη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής δεν είναι σπανία. Ειδικά για την Ρ. aeruginosa έχει περιγραφεί in vitro το αποκαλούμενο «post antibiotic effect» το οποίο διαρκεί δύο ώρες περίπου. Σημειωτέον ότι για καμία β-λακτάμη δεν έχει περιγραφεί μέχρι σήμερα αυτό το φαινόμενο, που αφορά τη διάρκεια αναστολής του πολλαπλασιασμού των εκτεθέντων στην ιμιπενέμη μικροβίων

μετά την απομάκρυνση του αντιβιοτικού. Από όλα τα είδη ψευδομονάδος εξ ορισμού πρέπει να θεωρούνται ανθεκτικές στην ιμιπενέμη η Ρ. cepacia και η Strenotro phomonas maltophilia. Ασχέτως παραγωγής β-λακταμασών πρέπει να θεωρούνται ευαίσθητα όλα τα εντεροβακτηριακά. Εν τούτοις οι πρωτείς οι θετικοί σε ινδόλη, παρόλο ευαίσθητοι, έχουν υψηλότερες ΜΙC. Ανθεκτικά στην ιμιπενέμη είναι τα στελέχη Staphylococcus aureus και «Coagulase Negative Staphylococci» που είναι αν θεκτικά στη μεθικιλλίνη (MRSA και MRSE), όπως και τα στελέχη Enterococcus faecalis και Enterococcus faecium εφόσον είναι ανθεκτικά στην αμπικιλλίνη. Για τα δύο τελευταία είδη, οι ΜΙC κυμαίνονται μεταξύ 16-256 μg/ml. Στο αντιμικροβιακό φάσμα

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

της ιμιπενέμης περιλαμβάνεται και η Lis teria monocytogenes όπως και η Nocardia asteroides που κατά κανόνα είναι ανθεκτική στα β-λακταμικά αντιβιοτικά. Το τελευταίο όμως έχει σχετικά θεραπευτική αξία, αφού η N. asteroides είναι ενδοκυττάριος μικροοργανισμός. Τα κορυνοβακτηρίδια και ιδιαίτερα ο τύπος JΚ, είναι ανθεκτικά στην ιμιπενέμη. Έναντι των αναερόβιων είναι δραστική σε όλα τα είδη περιλαμβανομένου και του Bacteroides fragilis, του οποίου τα περισσότερα στελέχη είναι ευαίσθητα. Ο μόνος αναερόβιος μικροοργανισμός που θεωρείται εξ ορισμού ανθεκτικός είναι το Clostridiun difficile με ΜΙC >8 μg/ml. Ιn vitro εμφανίζει συνέργεια με ορισμένα άλλα αντιβιοτικά όπως με τις αμινογλυκοσίδες, τις κινολόνες και την κοτριμοξαζόλη. Ο συνδυασμός με αμινογλυκοσίδες είναι συνεργικός για λοιμώξεις από εντεροκόκκους και Listeria monocytogenes. Μία άλλη ιδιότητά της που πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη στη θεραπευτική των λοιμώξεων όταν συνδυάζονται αντιβιοτικά, είναι το ότι η ιμιπενέμη αποτελεί τον ισχυρότερο επαγωγέα (inducer) παραγωγής χρωμοσωματικών β-λακταμασών από τα Gram-αρνητικά βακτηρ ίδια. Η ιδιότητα αυτή ενώ κατά κανόνα δεν παρεμποδίζει τη δραστικότητα της ιμιπενέμης μπορεί να οδηγήσει στην εξουδετέρωση της δραστικότητας άλλου β-λακταμικού αντιβιοτικού όταν συγχορηγείται με την ιμιπενέμη, ώστε να αποτελεί αντένδειξη η σύγχρονη χορήγηση της ιμιπενέμης με οποιαδήποτε άλλη β-λακτάμη δραστική στους Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς. Η ανάπτυξη αντοχής όταν χρησιμοποιείται η ιμιπενέμη στη θεραπεία ψευδομοναδικών λοιμώξεων ανέρχεται σε 20% περίπου. Η αντοχή όμως αυτή δεν είναι πάντοτε διασταυρούμενη με τις β-λακτάμες ή τις αμινογλυκοσίδες ενώ έχει μεγάλη πιθανότητα να είναι διασταυρούμενη με τις νεώτερες

κινολόνες. Πρέπει όμως να αναφερθεί ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιμιπενέμη 40-60% των ασθενών αποικίζουν τις χλωρίδες του αναπνευστικού με στελέχη P. aeruginosa ανθεκτικά στην ιμιπενέμη. Παρόλο ότι η ιμιπενέμη, κατά την αρχική φάση της κλινικής της εφαρμογής, εθεωρείτο ανθεκτική σε όλες τις γνωστές β-λακταμάσες, σήμερα έχουν απομονωθεί πολλές β-λακταμάσες, χαρακτηριζόμενες ως μεταλλοένζυμα (περιέχουν Ζn), που την υδ ρολύουν. Οι λακταμάσες αυτές είναι πλασμιδιακές, παράγονται κυρίως από στελέχη P. aeruginosa και αφορούν (1) την ομάδα IMP που απομονώθηκε για πρώτη φορά στην Ιαπωνία και αφορά σε >15 γνωστά ένζυμα, και (2) την ομάδα VIM που αφορά σε 10 γνωστά ένζυμα. Η τελευταία ομάδα απομονώθηκε κυρίως στις Μεσογειακές χώρες. Τα μεταλλοένζυμα αυτά υδρολύουν όλες τις γνωστές β-λακτάμες με εξαίρεση την αζτρεονάμη, η οποία όμως είναι δυνατόν να υδρολύεται από τις χρωμοσωματικές β-λακταμάσες που επάγει η ιμιπενέμη. Μεταλλοένζυμα που υδρολύουν τις καρβαπενέμες γενικώς, παράγουν και στελέχη B. fragilis. Εντούτοις σε πρόσφατη μελέτη της αντοχής τους στον ελληνικό χώρο (WHONET - Greece 2004) δεν διαπιστώθηκε η παρουσία ανθεκτικών στελεχών B. fragilis στις καρβαπενέμες (βλέπε Κεφάλαιο 4). Πρέπει επιπλέον να αναφερθεί ότι έχουν περιγραφεί και χρωμοσωματικές β-λακταμάσες κυρίως από στελέχη Enterobacter, με δυνατότητα υδρολύσεως της ιμιπενέμης. Κατά κανόνα συνυπάρχει μεταλλαγή και της πορίνης εισόδου D2 (Οpr D2) που παρεμποδίζει την είσοδο της ιμιπενέμης στο στόχο δράσεώς της, τις PBPs. Το τελευταίο γεγονός δεν ισχύει για τη μεροπενέμη, ώστε στελέχη ανθεκτικά στην ιμιπενέμη να εμφανίζονται ευαίσθητα στη μεροπενέμη. Το γεγονός και μόνο ότι ανάπτυξη αντοχής στην ιμι-

β-Λακτάμες

πενέμη σημαίνει σύγχρονη αδρανοποίηση όλων σχεδόν των β-λακταμών, οδηγεί στην ανάγκη διαφυλάξεως του ισχυρού αυτού αντιβιοτικού ώστε να χορηγείται μόνον (i) επί απομονώσεως μικροοργανισμού ευαίσθητου μόνον στις καρβαπενέμες, και (ii) εμπειρικώς σε νοσοκομειακή σοβαρή σήψη ή σηπτικό shock εφόσον η επιδημιολογία της αντοχής του νοσοκομείου το τοποθετεί ως αντιβιοτικό επιλογής. Δυστυχώς η εικόνα των τριτοβάθμιων νοσοκομείων της χώρας μας ως προς τη δραστικότητα των καρβαπενεμών είναι γενικώς απογοητευτική (Πίνακας 1.IV.1.2). Η συνεχώς αυξανόμενη αντοχή των στελεχών Klebsiella pneumo niae, P. aeruginosa και A. baumannii είναι αποτέλεσμα τόσο της υπερκαταναλώσεως των καρβαπενεμών στις ΜΕΘ όσο και της διασποράς των πολυανθεκτικών στελεχών στο νοσοκομειακό περιβάλλον και κατευθείαν στους ασθενείς ως συνέπεια της μη εφαρμογής της υγιεινής των χεριών (βλέπε Κεφάλαιο 69). Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η ιμιπενέμη δεν απορροφάται όταν χορηγείται από το στόμα γιαυτό δίδεται μόνο σε ενδοφλέβια ή ενδομυϊκή ένεση ή έγχυση. Τα επιτυγχανόμενα μέσα επίπεδα μετά τη

χορήγηση 1 g IV είναι 52 μg/ml μετά 30 min και ο χρόνος ημισείας ζωής ανέρχεται σε 1 ώρα όταν χορηγείται σε υγιείς ενηλίκους. Λόγω του σχετικά βραχέος χρόνου ημισείας ζωής το φάρμακο πρέπει να χορηγείται ανά 8ωρο ή 6ωρο. Η ιμιπενέμη συνδέεται με τα λευκώματα σε ποσοστό 20%. Η διάχυσή της είναι ικανοποιητική σε όλους τους ιστούς και τα βιολογικά υγρά (σίελος, πτύελα, πλευριτικό και αρθρικό υγρό και οστά). Δεν παρατηρούνται υψηλά επίπεδα στο εντερικό υγρό και στη χολή, ενώ η ιμιπενέμη δεν εμφανίζει εντερο-ηπατικό κύκλο, γεγονός που εξηγεί γιατί παρά το ευρύ της φάσμα επηρεάζει ελάχιστα την εντερική χλωρίδα. Η δίοδός της στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σχετίζεται με τη χορηγούμενη δόση και το βαθμό της συνυπάρχουσας φλεγμονής. Σε νεογέννητα έχουν ανευρεθεί επίπεδα που αναλογούν με το 4-10% των επιπέδων του ορού. Αποβάλλεται κυρίως με σπειραματική διήθηση ενώ ο βαθμός σωληναριακής απεκκρίσεως είναι πολύ μικρός. Ο συνδυασμός με τη σιλαστατίνη αυξάνει τα επίπεδα του φαρμάκου στα ούρα, εάν μάλιστα η αναλογία ιμιπενέμης-σιλαστατίνης ήταν 1:4, τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα θα ήταν καλύτερα. Ένας παρόμοιος όμως συνδυασμός, ενώ δεν θα πρόσφερε ουσιαστικά από θεραπευτική άποψη, θα αύξανε την

Πίνακας 1.IV.1.2. Ευαισθησίες διαφόρων στελεχών Gram-αρνητικών βακτηριδίων που απομονώθηκαν από αιμοκαλλιέργειες σε 33 ελληνικά νοσοκομεία: WHONET Greece, Ιανουάριος-Ιούνιος 2004γ

Ιμιπενέμη

Μεροπενέμη

Παθολογικά Χειρουργικά Παθολογικά Χειρουργικά Είδος μικροοργανισμού τμήματα (Νο)α τμήματα (Νο)α ΜΕΘ (Νο)α τμήματα (Νο)β τμήματα (Νο)β ΜΕΘ (Νο)β

Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Enterobacter spp Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii αΑριθμός

0% (341) 3.2% (69) 6.2% (54) 33.3% (97) 47.7% (65)

0% (52) 0% (18) 6.7% (22) 28.7% (110) 0% (16) 14.3% (17) 37.5% (35) 63.4% (184) 56.4% (35) 64.7% (185)

μικροοργανισμών που προσδιορίστηκαν οι ευαισθησίες τους. τον ίδιο αριθμό μικροοργανισμών με την ιμιπενέμη. γWHONET-Greece, Συντονιστής Α. Βατόπουλος. www.mednet.gr/whonet βΑφορά

0.4% 4.6% 5% 37.8% 50.9%

0% 0% 0% 20% 28.6%

0% 26.6% 17.6% 74.7% 48.3%

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τοξικότητα από τη σιλαστατίνη. Δοσολογικά σχήματα Η συνιστώμενη δόση για ενηλίκους εξαρτάται από τη βαρύτητα της λοιμώξεως και το είδος του παθογόνου μικροοργανισμού (γενικά για λοιμώξεις από P. aeruginosa λόγω υψηλότερων ΜΙC απαιτείται υψηλή δοσολογία) και κυμαίνεται από 2-4 g ημερησίως διαιρεμένη σε 3-4 δόσεις. Η δοσολογία για παιδιά υπολογίζεται σε 60-100 mg/ kg ημερησίως διαιρεμένη σε 4 δόσεις. Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια χρειάζεται μείωση της χορηγουμένης δόσεως. Όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι 10-30 ml/min χορηγείται το ήμισυ της ημερησίας δόσεως. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/ min δόση 500 mg ανά 12ωρο είναι επαρκής. Με την αιματοκάθαρση αποβάλλεται το 40-70% της ιμιπενέμης, γιαυτό μετά από κάθε συνεδρία χρειάζεται συμπληρωματική δόση. Ενδείξεις χορηγήσεως Ένα αντιβιοτικό ευρέος φάσματος, όπως είναι η ιμιπενέμη, είναι γεγονός ότι αποτελεί για τον ιατρό την πρόκληση της πανάκειας, δεδομένου ότι καλύπτει όταν δίδεται εμπειρικώς τις περισσότερες πιθανότητες των υποκειμέν ων παθογόνων μικροοργανι-

σμών. Εντούτοις ισχύει και για την ιμιπενέμη ο γενικός κανόνας, ότι δηλαδή πρέπει να διαφυλάσσεται και να χορηγείται μόνο επί σοβαρών και απειλητικών για τη ζωή λοιμώξεων, που βασίζεται σε επιδημιολογικά στοιχεία της αντοχής, ή απομονώσεως στις καλλιέργειες, πολυανθεκτικών μικροοργανισμών, άλλως πρέπει να επιλέγονται στενότερου φάσματος αντιμικροβιακά. Η στρατηγική αυτή αποσκοπεί στη διαφύλαξη της ισχύος ενός πολυτίμου αντιβιοτικού, του οποίου η αλόγιστη χρήση έχει ήδη οδηγήσει στη χώρα μας σε εξαιρετικά υψηλά ποσοστά αντοχής των Gram-αρνητικών βακτηριδίων (βλ. Πίνακα 1.IV.1.2). Είναι όμως γεγονός ότι η μείωση της καταναλώσεώς της ή ακόμη και ο πλήρης περιορισμός της είναι δυνατόν να οδηγήσει σε σημαντική μείωση της αντοχής όπως έχει αποδειχθεί τόσο στις ΗΠΑ όπως και στο Βέλγιο αλλά και σε ελληνικές μελέτες (Πίνακας 1.IV.1.3 και Σχήμα 1.IV.1.1). Ενδείξεις χορηγήσεως της ιμιπενέμης αποτελούν: Βακτηριαιμία. Aφορά πολυανθεκτικά μικρόβια νοσοκομειακής προελεύσεως. Λοιμώξεις του αναπνευστικού. Πρέπει να χορηγείται όταν απομονώνονται ή υπάρχει υποψία για νοσοκομειακά πολυανθεκτικά μικρόβια και ιδιαιτέρως σε πνευμονίες της Μονάδος Εντατικής Θεραπείας σε

Πίνακας 1.IV.1.3. Εξέλιξη των ποσοστών της νοσοκομειακής αντοχής στο Σισμανόγλειο Νοσοκομείο πριν (1998) και μετά (2000) από την εφαρμογή προγράμματος περιορισμού των αντιβιοτικών

Είδος αντιβιοτικού Πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη Κεφταζιντίμη Αμικασίνη Σιπροφλοξασίνη Ιμιπενέμη αP<0.001.

Pseudomonas aeruginosa Ανθεκτικά στελέχη (%) 1998

2000

50 42 49 55 10

30α 24α 28α 35α 3α

β-Λακτάμες

Σχήμα 1.IV.1.1. Συσχέτιση καταναλώσεως ιμιπενέμης και αντοχής των στελεχών Pseudomonas aeruginosa (Lepper PM, et al. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2920-5).

ιασωληνωμένους ασθενείς υπό μηχανική δ υποστήριξη (VAP). Είναι ενδιαφέρον ότι επί παρομοίων ασθενών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιμιπενέμη και ασχέτως του κλινικού αποτελέσματος, παρατηρείται συχνά αποικισμός των βλεννογόνων του αναπνευστικού με μύκητες τύπου Candida spp όπως και με ανθεκτικά στην ιμιπενέμη στελέχη S. maltophilia, P. cepacia και P. aeruginosa, όπως και με σταφυλόκοκκους αρνητικούς στην κοαγκουλάση (CNS), που οδηγεί, εφόσον δοθεί η ευκαιρία, σε επιλοιμώξεις. Είναι ενδιαφέρον ότι σε ασθενείς με λοιμώξεις του κατωτέρου αναπνευστικού από P. aeruginosa σε λιγότερο του 60% εκκριζώνονται τα παθογόνα, ενώ σε 20% αποκτούν αντοχή και σε 17% αντικαθίστανται από άλλο είδος ανθεκτικού στην ιμιπενέμη μικροοργανισμού. Το γεγονός αυτό επισημαίνει για άλλη μία φορά την ανάγκη για φειδώ της συνταγογραφίας του αντιβιοτικού αυτού, όπως και την πιθανότητα της συγχρόνου χορηγήσεως μιας αμινογλυκοσίδης που αποσκοπεί στην πρόληψη αναπτύξεως αντοχής, χωρίς όμως να έχει αυτό αποδειχθεί. Αντιθέτως υπάρχουν αρκετά

βιβλιογραφικά δεδομένα που υποστηρίζουν το άχρηστο και επιβλαβές της ενέργειας αυτής λόγω αυξημένης τοξικότητας ενώ συγχρόνως έχει αποδειχθεί ότι δεν υπάρχει συνέργεια ούτε in vitro. Οστεομυελίτιδα. Υπάρχει ένδειξη εφό σον πρόκειται για λοίμωξη πολυμικροβιακής αιτιολογίας ή επί ενοχοποιήσεως πολυανθεκτικών Gram-αρνητικών μικροοργανισμών και εφόσον δεν υπάρχουν άλλα διαθέσιμα από του στόματος αντιβιοτικά. Παρά την ικανοποιητική αποτελεσματ ικότητα της ιμιπενέμης, πρέπει να λαμβάνεται πάντοτε υπόψη ότι η θεραπεία πρέπει να είναι μακροχρόνια (>3 μήνες) ενώ διατίθεται μόνο το ενδοφλέβιο σκεύασμα (σε άλλες χώρες κυκλοφορεί και το ενδομυϊκό), όπως και το υπέρογκο κόστος. Ενδοκαρδίτιδα. Παρόλο ότι η διεθνής εμπειρία είναι περιορισμένη, σε μικρό αρι θμό λοιμώξεων από στελέχη S. aureus ευαίσθητα στη μεθυκιλλίνη το αποτέλεσμα ήταν ενθαρρυντικό όπως και σε περιορισμένο αριθμό περιπτώσεων ενδοκαρδίτιδας δεξιών κοιλοτήτων από P. aeruginosa σε χρήστες ουσιών.

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Χειρουργικές λοιμώξεις της κοιλίας. Σε συγκριτικές κλινικές μελέτες η αποτελεσματικότητα της ιμιπενέμης ήταν ισάξια με εκείνη του κλασικού συνδυασμού μιας αμινογλυκοσίδης με την κλινδαμυκίνη. Επομένως δεν υπάρχει λόγος, εκτός επί απομονώσεως πολυανθεκτικών παθογόνων, αντικαταστάσεως των κλασικών θεραπευτικών σχημάτων. Θέμα συζητήσεως αποτελεί η προφυλακτική χορήγηση ιμιπενέμης σε ασθενείς με σοβαρή νεκρωτική παγκρεατίδα. Παρόλο ότι η χορήγηση συνιστάται σε οδηγίες σοβαρών Επιστημονικών Εταιρειών, εντούτοις δεν στηρίζεται σε καλά τεκμηριωμένα δεδομένα εφόσον ο αριθμός των ασθενών που περιλήφθηκε ήταν μικρός (βλέπε Κεφάλαιο 27.IV) ενώ πλεονέκτημα της ιμιπενέμης θεωρείται η ικανοποιητική συγκέντρωσή της στο παγκρεατικό παρέγχυμα. Εντούτοις πρέπει να τονιστεί ότι τη μελέτη αυτή ακολούθησαν και άλλες φαρμακοκινητικές μελέτες οι οποίες απέδειξαν ικανοποιητικές συγκεντρώσεις τόσο για τη σιπροφλοξασίνη όσο και την κεφεπίμη. Μηνιγγίτιδα. Η ιμιπενέμη έχει χορηγηθεί με επιτυχία σε πειραματόζωα επί μηνιγγίτιδας προκληθείσης από πνευμονιοκόκκους ανθεκτικούς στην πενικιλλίνη, αλλά η εμπειρία στον άνθρωπο είναι σχετικά μικρή, ενώ συνήθως χρησιμοποιούνται κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς (κεφτριαξόνη-κεφοταξίμη). Μηνιγγίτιδα σε πολυτραυματίες με κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις στην οποία συχνά ενοχοποιούνται νοσοκομειακά στελέχη Α. baumannii και Ρ. aeruginosa, δυνατόν να αποτελούν ένδειξη θεραπευτικής χορηγήσεως της ιμιπενέμης, αλλά πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η υψηλή πιθανότητα εμφανίσεως σπασμών και γιαυτό στις καταστάσεις αυτές προτιμάται η μεροπενέμη, εφόσον η επιδημιολογία της αντοχής επιτρέπει τη χορήγησή της. Εμπύρετα επεισόδια ουδετεροπενικών ασθενών. Η μονοθεραπεία με ιμιπενέμη

φαίνεται να είναι αποτελεσματική και αποτελεί εναλλακτική θεραπεία αντί των χρησιμοποιουμένων συνδυασμών αμινογλυκοσίδης - αντιψευδομοναδικής β-λακτάμης, με την προϋπόθεση ότι οι τελευταίοι συνδυασμοί έχουν ήδη χορηγηθεί στο πρόσφατο παρελθόν του ασθενούς. Φαίνεται ότι στους ασθενείς αυτούς είναι επιβεβλημένη η ανακύκλωση των θεραπευτικών σχημάτων τα οποία πρέπει πάντοτε να περιλαμβάνουν στο φάσμα τους και την P. aeruginosa (βλέπε Κεφάλαιο 34.I). Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της ιμιπενέμης αφορούν κυρίως το γαστρεντερικό σύστημα και είναι συνήθως ο έμετος και σπανιότερα η διάρροια (0.9%). Ο έμετος σχετίζεται με την ταχύτητα χορηγήσεως του φαρμάκου και μειώνεται επί βραδείας χορηγήσεως. Η διάρροια μπορεί να εμφανίζεται ακόμη και ως ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα είναι όμως σπανιοτάτη (<0.2%). Αρκετές φορές (2-4%) εμφανίζονται αντιδράσεις υπερευαισθησίας του τύπου των εξανθημάτων ή του φαρμακευτικού πυρετού. Αναφέρεται διασταυρουμένη ευαισθησία με τις πενικιλλίνες χωρίς όμως να είναι υποχρεωτική. Οι αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σπάνιες και εκδηλώνονται είτε ως ουδετεροπενία είτε ως ηωσινοφιλία. Δυνατόν ακόμη να εμφανισθούν σπασμοί (4%), κυρίως σε ασθενείς που παίρνουν ιδιαίτερα υψηλές δόσεις ή πάσχουν από νεφρική ανεπάρκεια. Επί μηνιγγίτιδας όμως η νευροτοξικότητα αυξάνει σε ποσοστό 30%. Βιβλιογραφια Acar JF. Therapy for lower respiratory tract infections with imipenem/cilastatin: A review of worldwide experience. Rev Infect Dis 1985; (7S):513-7. Bodey GP, Alvarez ΜΕ, Jones PG, et aΙ. Imipe nem/cilastatin as initial therapy for febrile can-

β-Λακτάμες cer patients. Antimicrob Agents Chemother 1986; 30:211-4. Chang DC, Wilson SE. Meta-analysis of the clinical outcome of carbapenem monotherapy in the adjunctive treatment of intra-abdominal infections. Am J Surg 1997; 174:284-90. Cometta Α, Baumgartner JD, Lew D, et aΙ. Prospective randomized comparison of imipenem monotherapy with imipenem plus netilmicin for treatment of severe infections in nonneutropenic patients. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:1309-13.

Drusano GL, Standiford HC. Pharmacokinetic profile of imipenem/cilastatin in normal volunteers. Am J Med 1985; 78:47-53. Jones RN. Review of the in vitro spectrum of activity of imipenem. Am J Med 1985; 78:22-32. Kager L, Nord CE. Imipenem/cilastatin in the treatment of intraabdominal infections: Α review of worldwide experience. Rev Infect Dis 1985; 7(S3):518-21. WHONET-Greece, Συντονιστής Α. Βατόπουλος, www, mednet.gr/whonet.

1.IV.2. Μεροπενεμη

Νέαρχος Γαλανάκης - Ελένη Γιαμαρέλλου Χημικά διαφέρει της ιμιπενέμης στο ότι έχει ένα dimethylcarbonyl-pyrolidiolidyn πα ράγωγο στη θέση 2 του δακτυλίου αντί για τη N-formimidoyl ομάδα, γεγονός που την καθιστά ανθεκτική στη διυδροπεπτιδάση I της ψηκτροειδούς παρυφής του επιθηλίου του νεφρικού σπειράματος και ως εκ τούτου δεν χρειάζεται συγχορήγηση με τη σιλαστατίνη. Ο μηχανισμός δράσεως είναι παρόμοιος με εκείνο της ιμιπενέμης δηλαδή ισχυρή σύνδεση με τις πενικιλλινοδεσμευτικές πρωτεΐνες και ιδίως των PBΡ 2. Παραλλή λως όμως εμφανίζει υψηλότερη διαπερατότητα εντός του μικροβιακού κυττάρου από εκείνη της ιμιπενένης (D2 πορίνη της κυτταρικής μεμβράνης) ιδιαιτέρως στα μικ ροβιακά είδη Klebsiela pneumoniae, Escher ichia coli, Salmonella spp και Pseudomonas aeruginosa. Το γεγονός αυτό εξηγεί την πλεονεκτικότερη συμπεριφορά της μεροπενέμης έναντι της P. aeruginosa σε σύγκριση με την ιμιπενέμη. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1.IV.1.1 η μεροπενέμη έχει καλύτερη ενδογενή δραστικότητα έναντι των Gram-αρνητικών μικροοργανισμών που περιλαμβάνονται

στο φάσμα των καρβαπενεμών σε σύγκριση με την ιμιπενέμη, αλλά υπολείπεται ως προς τη δραστικότητα έναντι των Gramθετικών κόκκων. Η δραστικότητα έναντι των εντεροκόκκων ποικίλλει. Είναι σχετικώς δραστική αν και σε μικρότερο βαθμό σε σύγκριση με την ιμιπενέμη, έναντι των στελεχών Enterococcus faecalis ενώ στερείται δραστικότητας έναντι του Enteroc occus faecium λόγω μειονεκτικής συνδέσεως με τις πενικιλλοδεσμευτικές πρωτεΐνες ΡΒΡ 5 και ΡΒΡ 6. Όπως και η ιμιπενέμη διατηρεί την αντιμικροβιακή της δράση και μετά την εξαφάνιση των επιπέδων της από τον ορό (post antibiotic effect - PAE) έναντι της P. aeruginosa (1-2 ώρες). Η μεροπενέμη υδρολύεται με βραδύτατο ρυθμό από τις β-λακταμάσες που περιέχουν ψευδάργυρο, τις αποκαλούμενες και μεταλλοένζυμα, που παράγονται από διαφόρους Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς. Συγκριτικώς με την ιμιπενέμη, η μεροπενέμη διέρχεται ταχύτερα στο μικροβιακό κύτταρο μέσω της πορίνης D2 και γιαυτό εμφανίζει σε μικρότερο βαθμό διασταυρουμένη αντοχή έναντι των στελεχών της P. aeruginosa που οφείλεται σε μηχα-

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νισμούς πλεονεκτικότερης διαπερατότητας από ότι η ιμιπενέμη. Η μεροπενέμη όπως και η ιμιπενέμη δεν απορροφάται από το γαστρεντερικό και χορηγείται μόνο παρεντερικώς. Διαφέρει από την ιμιπενέμη από φαρμακολογική άποψη διότι δεν διασπάται στους νεφρούς από τη σωληναριακή διυδροπεπτιδάση Ι και ως εκ τούτου δεν είναι αναγκαία η συγχορήγησή της με τη σιλαστατίνη ώστε και η τοξική της δράση στους νεφρούς είναι μικρότερη. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 500 mg επιτυγχάνονται στον ορό επίπεδα της τάξεως των 30 μg/ml σε υγιή άτομα ενώ σε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου παρατηρούνται μέσες τιμές της τάξεως των 50 μg/ml. Χρειάζεται προσαρμογή της δόσεως επί νεφρικής ανεπαρκείας ιδιαιτέρως όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι <30 ml ενώ η αποβολή της δεν επηρεάζεται από την ηπατική ανεπάρκεια και δεν χρειάζεται σε κιρρωτικούς ασθενείς προσαρμογή της δόσεως. Αποβάλλεται με την αιματοκάθαρση με επακόλουθο να χρειάζεται χορήγηση μιας δόσεως αμέσως μετά το πέρας της. Έχει καλή διαπερατότητα σε διάφορους ιστούς και τα σωματικά υγρά όπως τα οστά, το αρθρικό υγρό, τη χολή, το σίελο ενώ διαπερνά τους μήνιγγες και στο ΕΝΥ επιτυγχάνονται στάθμες 1-5 μg/ml. Οι ενδείξεις χορηγήσεως της μεροπενέμης είναι ακριβώς οι ίδιες με εκείνες της ιμιπενέμης αλλά φαίνεται ότι πλεονεκτεί σε λοιμώξεις του ΚΝΣ λόγω της πολύ μικρής πιθανότητας εμφανίσεως σπασμών. Η δοσολογία της για ενήλικους με καλή νεφρική λειτουργία είναι 1-2 g ανά 8ωρο αναλόγως της βαρύτητας της λοιμώξεως και της ευαι σθησίας των παθογόνων για τα οποία χορηγείται. Στα παιδιά χορηγούνται 10-20 mg/kg ανά 6ωρο ή 8ωρο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι παρόμοιες με εκείνες της ιμιπενέμης, αλλά η μεροπενέμη είναι λιγότερο σπασμογόνος και νεφροτοξική.

Βιβλιογραφια Hemsell DL, Martens MG, Faro S, et aΙ. Α multicenter study comparing intravenous meropenem with clindamycin plus gentamicin for the treatment of acute gynecologic and obstetric pelvic infections in hospitalized women. Clin Infect Dis 1997; 24(S2):222-30. Hung KC, Chiu ΗΗ, Tseng YC, et aΙ. Monotherapy with meropenem versus combination therapy with ceftazidime plus amikacin as empirical therapy for neutropenic fever in children with malignancy. J Microbiol Immunol Infect 2003; 36:254-9. Jaconis JP, Pitkin DH, Sheikh W, Nadler HL. Comparaison of antibacterial activities of meropenem and six other antimicrobials against Pseudomonas aeruginosa isolates from North American studies and clinical trials. Clin Infect Dis 1997; 24(S2):191-6. Jaspers CA, Kieft Η, Speelberg, et aΙ. Meropenem versus cefuroxime plus gentamicin for treatment of serious infections in elderly patients. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:1233-8. Kanellakopoulou Κ, Giamarellou Η, Papadothomakos Ρ, et aΙ. Meropenem versus imipenem/ cilastatin in the treatment of intra-abdominal infections requiring surgery. Εur J Clin Microbiol Infect Dis 1993; 12:449-53. Mattoes ΗΜ, Kuti JL, Drusano GL, Nicolau DP. Optimizing antimicrobial pharmacodynamics: dosage strategies for meropenem. Clin Ther 2004; 26:1187-98. Norrby SR. Neutrotoxicity of carbapenem antibacterials. Drug Saf 1996; 15:87-90. Samonis G, Thomakos Ν, Liakakos Τ, et al. Effects of cefepime and meropenem οn the gastrointestinal colonization of surgical patients by Candida albicans. Chemotherapy 2001; 47:350-3. Thalhammer F, Traunmuller F, Menyawi ΕΙ, et al. Continuous infusion versus intermittent administration of meropenem in critically ill patients. J Antimicrob Chemother 1999; 43:523-7. Wilson SE. Results of α randomized, multicenter trial of meropenem versus clindamycin/tobramycin for the treatment of intra-abdominal infections. Clin Infect Dis 1997; 24(S2):197-206.

β-Λακτάμες

1.IV.3. ΕΡΤΑΠΕΝΕΜΗ

Ευάγγελος Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης Η ερταπενέμη είναι μία νεώτερη καρβαπενέμη μακρού χρόνου ημισείας ζωής που εξελίχθηκε με σκοπό την εφάπαξ ημερησίως χορήγησή της για την αντιμετώπιση των λοιμώξεων της κοινότητας. Η χημική της δομή δίδεται στο Σχήμα 1.IV.3.1. Διαθέτει μία μεθυλομάδα στη θέση-1 του δακτυλίου της θειναμυκίνης που παρέχει σταθερότητα στη υδρόλυση από τη διυδροπεπτιδάση Ι των επιθηλιακών κυττάρων της ψυκτροειδούς παρυφής των νεφρικών σωληναρίων. Όπως και οι άλλες καρβαπενέμες, διαθέτει μία υδροξυαιθυλική ομάδα στη θέση-6 που της προσφέρει αντοχή στην υδρόλυση από τις β-λακταμάσες, ενώ διαφέρει από τη μεροπενέμη γιατί έχει μία τροποποιημένη βενζυλική ομάδα στο μόριό της στην οποία αποδίδεται ο μακρύς χρόνος ημισείας ζωής της. Αντιμικροβιακό φάσμα. Σε ότι αφορά στα Gram-αρνητικά βακτήρια, η ερταπενέμη έχει υψηλότερη ενδογενή δραστικότητα, ανώτερη της ιμιπενέμης και της μεροπενέμης, επί των εντεροβακτηριακών, δηλαδή επί στελεχών Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp και Proteus mirabilis ενώ δεν υδρολύεται

Σχήμα 1.IV.3.1. Χημική δομή της ερταπενέμης.

από τις β-λακταμάσες ευρέος φάσματος (ESBL). Είναι επιπλέον δραστική σε στελέχη Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae και Moraxella catarrhalis. Αντιθέτως δεν είναι ή είναι ελάχιστα δραστική επί στελεχών Pseudomonas aeruginosa και Acinetobacter spp, τα οποία είναι ευαίσθητα στις άλλες καρβαπενέμες, όπως και επί στελεχών Stenotrophomonas maltophilia. Σε ότι αφορά στους Gram-θετικούς κόκ κους, η ερταπενέμη έχει ικανοποιητική δραστικότητα επί στελεχών Staphylococ cus aureus και Staphylococcus epidermi dis ευαισθήτων στη μεθικιλλίνη (MSSA και MSSE αντιστοίχως) αλλά και επί στελεχών Streptococcus pneumoniae ευαισθήτων ή με μέτρια αντοχή στην πενικιλλίνη. Αντιθέτως η ερταπενέμη δεν εμφανίζει δραστικότητα επί στελεχών S. aureus και S. epidermidis ανθεκτικών στη μεθικιλλίνη (MRSA και MRSE αντιστοίχως), επί στελεχών S. pneumoniae ανθεκτικών στην πενικιλλίνη και επί στελεχών Enterococcus faecalis και Enterococcus faecium. H ερταπενέμη έχει ικανοποιητική δραστικότητα επί των αναερόβιων κόκκων και βακτηρίων. Εντούτοις η ενδογενής δρα-

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

στικότητά της εκφραζόμενη σε τιμές MICs έναντι των αναεροβίων υπολείπεται αυτής των άλλων καρβαπενεμών. Φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά. Η ερταπενέμη χαρακτηρίζεται από παρατεταμένο χρόνο ημισείας ζωής που ανέρχεται σε 3.6 έως 4 ώρες και ο οποίος επιτρέπει την εφάπαξ ημερησίως χορήγησή της. Δίδεται ενδοφλεβίως σε δόση 1 g σε διάρ κεια εγχύσεως μισής ώρας. Σε αυτή τη δόση, η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC) είναι μεταξύ 560 μg και 600 μg.h/ ml, ενώ η Cmax περίπου 160 μg/ml. Το ποσοστό πρωτεϊνοσυνδέσεώς της είναι 95%. Αποβάλλεται κατά 80% στα ούρα, κατά το ήμισυ με σπειραματική διήθηση και κατά το ήμισυ μετά διάσπαση του μορίου. Το υπόλοιπο 20% αποβάλλεται στα κόπρανα. Η ερταπενέμη υπάρχει διαθέσιμη και για ενδομυϊκή χορήγηση η οποία έχει τα ίδια φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά. Μετά την ενδομυϊκή χορήγησή της απαιτούνται δύο ώρες για την επίτευξη της Cmax στο αίμα. Το ενδομυϊκό σκεύασμα διατίθεται μόνο στις ΗΠΑ ενώ στις χώρες της Ευρωπαϊκής Ενώσεως έχει άδεια κυκλοφορίας μόνο το ενδοφλέβιο σκεύασμα. Ενδείξεις χορηγήσεως. Η ερταπενέμη έχει λάβει άδεια κυκλοφορίας για τη θεραπεία λοιμώξεων της κοινότητας. Στις ενδείξεις της περιλαμβάνονται: α) Οι ενδοκοιλιακές λοιμώξεις (η περιτονίτιδα και τα ενδοκοιλιακά αποστήματα). Η χορήγηση πρέπει να συνδυάζεται με την αντίστοιχη χειρουργική επέμβαση ή παρακέντηση υπό απεικονιστικό έλεγχο. β) Η πνευμονία της κοινότητας για τις πρώτες 3 ημέρες θεραπείας που συνεχίζεται με την αντίστοιχη αγωγή από του στόματος. γ) Οι εν τω βάθει νεκρωτικές λοιμώξεις των μαλακών μορίων. δ) Η δευτεροπαθής φλεγμονώδης νόσος της πυέλου για τις πρώτες 5 ημέρες την οποία ακολουθεί η αντίστοιχη αγωγή από του στόματος.

Πρέπει όμως να ληφθεί υπόψη ότι η χορήγηση μιας καρβαπενέμης και μάλιστα σε εφάπαξ ημερήσια δόση για τη θεραπεία των λοιμώξεων της κοινότητας αποτελεί πεδίο προβληματισμού για την πιθανότητα αναπτύξεως διασταυρουμένης αντοχής στις υπόλοιπες καρβαπενέμες. Ο προβληματισμός γίνεται εντονότερος επειδή οι καρβαπενέμες αποτελούν αντιμικροβιακά φαρέτρας για την αντιμετώπιση των πλέον δυσχερών νοσοκομειακών λοιμώξεων και ιδιαιτέρως εκείνων στη ΜΕΘ. Στελέχη ανθεκτικά στην ερταπενέμη δεν έχουν μέχρι σήμερα απομονωθεί από τους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε. Εντούτοις έχουν περιγραφεί μεταξύ των στελεχών στα οποία μελετήθηκε η δραστικότητά της κατά τη φάση Ι, τρία στελέχη Enterobacter spp ανθεκτικά και στις άλλες καρβαπενέμες. Η ερταπενέμη περιγράφεται να έχει μικρότερη ικανότητα επαγωγής χρωμοσωματικών καρβαπενεμασών συγκριτικά με την ιμιπενέμη και τη μεροπενέμη. Εντούτοις ο αριθμός των ασθενών στους οποίους έχει χορηγηθεί είναι περιορισμένος για την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων, ενώ θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ενδεχομένη επιλογή ανθεκτικών στελεχών Pseudo monas aeruginosa και Acinetobacter spp στην ιμιπενέμη και τη μεροπενέμη από ανεξέλεγκτη χορήγηση της ερταπενέμης. Επιπλέον δεν υπάρχουν ακόμα επαρκείς πληροφορίες σχετικώς με τη βραχυχρόνια αλλά και τη μακροχρόνια επίδραση της ερταπενέμης στη φυσιολογική χλωρίδα του πεπτικού, στον αποικισμό της με ανθεκτικά στελέχη και στην πιθανή διασταυρουμένη αντοχή τους με άλλα αντιμικροβιακά, με συνεπακόλουθο κίνδυνο την ενδονοσοκομειακή οριζόντια διασπορά πολυανθεκτικών μικροοργανισμών με πολλαπλές ομάδες αντιβιοτικών. Ανεπιθύμητες ενέργειες. Ως κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της ερταπενέμης

β-Λακτάμες

αναφέρονται ναυτία-διάρροια (2-7%), κεφαλαλγία (0.5-6.5%) και τοπικός ερεθισμός στο σημείο εγχύσεως (3-15%). Έχουν επίσης περιγραφεί τρία μόνον επεισόδια εκδηλώσεως επιληπτικών σπασμών. Βιβλιογραφια Gesser RM, McCarroll K, Teppler H, Woods GL. Efficacy of ertapenem in the treatment of serious infections caused by enterobacteriaceae: analysis of clinical trial data. J Antimicrob Chemother 2003; 51:1253-60.

Gesser RM, McCarroll K, Woods GL. Evaluation of outpatient treatment with ertapenem in a double blind controlled clinical trial of complicated skin/skin structure infections. J Infect 2004; 48:32-8. Livermore DM, Sefton AM, Scott GM. Properties and potential of ertapenem. J Antimicrob Chemother 2003; 52:331-44. Majumdar AK, Musson DG, Birk KL, et al. Pharmacokinetics of ertapenem in healthy young volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:3506-11.

1.V. ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΕΣ Ελένη Γιαμαρέλλου Το 1945 ο Giuseppe Brotzu απομόνωσε στη Σαρδηνία το μύκητα Cephalsporium acremonium, o οποίος αναπτυσσόμενος σε στερεά υλικά παρήγαγε ουσίες που ανέστελαν την ανάπτυξη αεροβίων Gramθετικών και Gram-αρνητικών μικροοργανισμών. Εκχυλίσματα σε ζωμό του μύκητα αυτού δοκιμάστηκαν υποδορίως με επιτυχία σε ασθενείς με στρεπτοκοκκικές και σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις του δέρματος ενώ δόθηκαν επίσης παρεντερικώς σε ασθενείς με τυφοπαρατυφικές λοιμώξεις. Εντούτοις έπρεπε να περάσουν 20 ολόκληρα χρόνια πριν οι κεφαλοσπορίνες βρεθούν στο επίκεντρο του ενδιαφέροντος των ερευνητών. Από τα αρχικά μεταβολικά παράγωγα του μύκητα Cephalsporium απεμονώθηκαν το 1948 από τον Florey στην Οξφόρδη τρεις δραστικές ουσίες: α) η κεφαλοσπορίνη Ρ, δραστική μόνον έναντι των Gram-θετικών μικροοργανισμών, β) η κεφαλοσπορίνη Ν, δραστική έναντι Gram-θετικών και Gramαρνητικών μικροοργανισμών η οποία όμως απεδείχθη ότι ήταν μια πενικιλλίνη, και τέλος γ) η κεφαλοσπορίνη C, το 1953, που απετέλεσε και την πρόδρομο ουσία όλων των

κεφαλοσπορινών. Η παρατήρηση άλλωστε ότι η κεφαλοσπορίνη C ήταν ανθεκτική στην υδρόλυση από την πενικιλλινάση που παρήγαγε ο Bacillus subtilis ήταν και η αφορμή να θεωρηθεί ότι ο χημικός της δακτύλιος έπρεπε να διαφέρει από εκείνον της πενικιλλίνης. Τελικώς το 1959 απομονώθηκε από την κεφαλοσπορίνη C το 7-αμινοκεφαλοσπορανικό οξύ το οποίο οδήγησε και στην ημισυνθετική παραγωγή της πρώτης κεφαλοσπορίνης, της κεφαλοθίνης. ΄Εκτοτε μια πληθώρα από κεφαλοσπορίνες έχει συντεθεί που με βάση το αντιμικροβιακό τους φάσμα κατατάσσονται σήμερα σε 4 γενεές (Πίνακας 1.V.1). Στο Σχήμα 1.V.1 περιγράφεται ο κοινός χημικός δακτύλιος των κεφαλοσπορινών, ο οποίος με τις κατάλληλες προσθήκες ριζών R2 στη θέση 3, αλλάζει κυρίως φαρμακοκινητικές ιδιότητες, όπως η παράταση του χρόνου ημισείας ζωής, ενώ με κατάλληλες προσθήκες ριζών R1 στη θέση 7, αποκτά σταθερότητα στις β-λακταμάσες και επομένως ευρύνεται το αντιμικροβιακό φάσμα (Σχήμα 1.V.2). Ανταλλαγή του ατόμου θείου στη θέση 1 με οξυγόνο αυξάνει την αντιμικροβιακή δραστι-

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 1.V.1. Κατάταξη των κεφαλοσπορινών κατά γενεές ΠΡΩΤΗ ΓΕΝΕΑ α) Παρεντερική χορήγηση β) Per os χορήγηση Κεφαλοθίνη Κεφαλεξίνη Κεφαπιρίνη Κεφαδροξίλη Κεφασετρίλη Κεφραδίνη Κεφραδίνη Κεφαζολίνη

Σχήμα 1.V.1. Η βασική χημική δομή των κεφαλοσπορινών. Α = δακτύλιος β-λακτάμης. Β = δακτύλιος διυδροθειαζίνης.

ΔΕΥΤΕΡΗ ΓΕΝΕΑ α) Παρεντερική χορήγηση β) Per os χορήγηση Κεφαμανδόλη Κεφακλόρη Κεφοξιτίνηα Κεφατριζίνη Κεφουροξίμη Κεφουροξίμη-αξετίλ Κεφορανίδη Κεφπροζίλη Κεφονισίδηβ Λορακαρμπέφδ Κεφοτετάναβ Κεφμεταζόληαβ Κεφοτιάμβ Κεφμπουπεραζόνηαβ

ΤΡΙΤΗ ΓΕΝΕΑ

α) Παρεντερική χορήγηση β) Per os χορήγηση Κεφοταξίμη Κεφιξίμη Κεφτριαξόνη Κεφεταμέτ-πιβοξίλε Λαμοξακτάμηγ Κεφποντοξίμη Κεφταζιντίμη προξετίλε Κεφοπεραζόνηβ Κεφτιμπούτεν Κεφσουλοντίνηβ Κεφτιζοξίμηβ Κεφμενοξίμηβ Καρουμονάμβ Κεφπιμιζόληβ Κεφπιραμίδηβ ΤΕΤΑΡΤΗ ΓΕΝΕΑ Παρεντερική χορήγηση Κεφεπίμη Κεφπιρόμη ακεφαμυσίνη βδεν κυκλοφορούν στην Ελλάδα γόξα-β-λακτάμη (αποσύρθηκε της

ανεπιθυμήτων ενεργειών)

κυκλοφορίας λόγω

δκαρμπασεφέμη εαποτελούν εστέρες

ώστε να επιτυγχάνεται καλύτερη απορρόφηση per os

κότητα του δακτυλίου ενώ συγχρόνως παράγεται νέα ομάδα αντιβιοτικών συγγενών με τις κεφαλοσπορίνες, οι «οξα-β-λακτάμες» (λαμοξακτάμη). Η προσθήκη μιας α-μεθοξυ-

ομάδος στη θέση 7 του δακτυλίου παράγει συγγενή ομάδα, τις αποκαλούμενες κε φαμυσίνες. Εντούτοις για την ευκολία περιγραφής τους και τη χημική τους συγγένεια θεωρείται σκόπιμο να αποκαλούνται αλλά και να κατατάσσονται στις κεφαλοσπορίνες, τόσο η λαμοξακτάμη όσο και οι κεφαμυσίνες. Ειδική τοξική επίδραση αποδίδεται στην προσθήκη πλαγίων αλύσεων R1 όπως είναι η ομάς μεθυλ-θειο-τετραζολίου που ανευρίσκεται στην κεφαμανδόλη, κεφοτετάνη, λαμοξακτάμη και κεφοπεραζόνη και η οποία συνδέεται με βεβαιότητα με την πρόκληση αιμορραγικής διαθέσεως. Παρόλη τη σταθερότητα των νεωτέρων κεφαλοσπορινών στις β-λακταμάσες των Gram-αρνητικών βακτηριδίων, αμέσως μετά την κυκλοφορία τους, περιγράφηκε η ικανότητα μερικών από αυτές να δρουν ως ισχυροί διεγέρτες-επαγωγείς χρωμοσωματικών β-λακταμασών προκαλώντας αντοχή στις κεφαλοσπορίνες α΄, β΄ και γ΄ γενεάς. Η κεφοξιτίνη όπως και η ιμιπενέμη αποτελούν τους ισχυροτέρους επαγωγείς β-λακταμασών. Το γεγονός αυτό οδήγησε στη σύνθεση των κεφαλοσπορινών της 4ης γενεάς που χαρακτηρίζονται, in vitro τουλάχιστο, από την αντοχή τους στις προαναφερθείσες χρωμοσωματικές β-λακτάμες. Παρά το γεγονός ότι οι κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς είναι ανθεκτικές στις πλασμιδιακές β-λακταμάσες, εντούτοις από το 1983 περιγράφηκαν νεώτερες β-λακταμάσες

β-Λακτάμες

του τύπου ΤΕΜ και SHV εμφανίζοντας στο μόριό τους σημειακές μεταλλάξεις 1-4 αμινοξέων, με την ικανότητα να υδρολύουν όλες τις γενεές. Πρέπει να τονιστεί επίσης το γενικό μειονέκτημα των κεφαλοσπορινών και ιδιαιτέρως εκείνων της γ΄ γενεάς, να εμφανίζουν το αποκαλούμενο «inoculum effect», γεγονός που σημαίνει ευαισθησία in vitro όταν το ενοφθάλμισμα ανέρχεται σε 105 cfu/ml και αντοχή όταν είναι ³107 cfu/ml ως αποτέλεσμα υπερπαραγωγής β-λακταμασών. Γενικώς οι κεφαλοσπορίνες δεν εμφανίζουν αξιόλογο αποτέλεσμα μετά την πάροδο της δραστικότητός τους (postantibiotic effect). Ο τρόπος δράσεως των κεφαλοσπορινών, ανεξαρτήτως γενεάς, δεν διαφέρει από τον τρόπο δράσεως της πενικιλλίνης. Αντιμικροβιακό φάσμα

Σχήμα 1.V.2. Χημική δομή επιλεγμένων κεφαλοσπορινών α΄, β΄ και γ΄ γενεάς που κυκλοφορούν στη χώρα μας.

Oι κεφαλοσπορίνες και όλες οι β-λακτάμες είναι βακτηριοκτόνα αντιβιοτικά. Η πρώτη γενεά των κεφαλοσπορινών είναι η δραστικότερη έναντι των σταφυλοκόκκων όπως και των στρεπτοκόκκων, όχι όμως και των εντεροκόκκων. Οι σταφυλόκοκκοι όμως οι ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη (MRSA) πρέπει να θεωρούνται εξ ορισμού ανθεκτικοί και στις κεφαλοσπορίνες. Ακόμη και στην περίπτωση που οι ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη σταφυλόκοκκοι ευρίσκονται in vitro ευαίσθητοι στις κεφαλοσπορίνες, η χορήγηση των τελευταίων in vivo αποτυγχάνει ώστε στο αντιβιόγραμμα πρέπει να ερμηνεύονται ως ανθεκτικοί. Τα στελέχη Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Neisseria gonorrhoeae και Neisseria meningitidis είναι κατά κανόνα ευαίσθητα περιλαμβανομένων και των ανθεκτικών στην αμπικιλλίνη λόγω παραγωγής β-λακταμασών. Οι αιμόφιλοι γενικώς είναι ανθεκτικοί στην α΄ γενεά. Η δεύτερη γενεά συγκριτικά με την α΄

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

γενεά είναι δραστικότερη έναντι των στελεχών E. coli, Klebsiella spp και P. mirabilis (μείζων ενδογενής δραστικότης) ενώ στο φάσμα της περιλαμβάνονται και στελέχη Enterobacter, Serratia και Proteus θετικά σε ινδόλη ως αποτέλεσμα της αντοχής της σε πολλές β-λακταμάσες που υδρολύουν την α΄ γενεά, όπως και τα στελέχη Haemophilus influenzae, N. gonorrhoeae και N. meningitidis. Ανθεκτικά στην αμπικιλλίνη στελέχη H. influenzae και H. gonorrhoeae λόγω παραγωγής β-λακταμασών, είναι ιδιαιτέρως ευαίσθητα στην κεφουροξίμη και την κεφοξιτίνη και κατά δεύτερο λόγο στην κεφαμανδόλη. Eπί πλέον οι αναερόβιοι μικροοργανισμοί περιλαμβανομένων και των στελεχών Bacteroides fragilis είναι ευαίσθητοι στην κεφοξιτίνη και την κεφοτετάν. Καμμία από τις κεφαλοσπορίνες της β΄ γενεάς δεν είναι δραστική έναντι των ψευδομονάδων. Η τρίτη γενεά των κεφαλοσπορινών χαρακτηρίζεται από μεγαλύτερη σταθερότητα έναντι των β-λακταμασών των Gram αρνητικών βακτηριδίων στα οποία πλέον περιλαμβάνονται και στελέχη Pseudomo nas aeruginosa. Με βάση την τελευταία τους ιδιότητα διαιρούνται σε δύο ομάδες: αυτές με σημαντική αντιψευδομοναδική δραστικότητα, στις οποίες ανήκει η κεφταζιντίμη, η κεφοπεραζόνη και η κεφσουλοντίνη και εκείνες που κατ’ ουσίαν στερούνται αντιψευδομοναδικής ισχύος, όπως η κεφτριαξόνη, η κεφοταξίμη, η κεφτιζοξίμη και η λαμοξακτάμη. Είναι χαρακτηριστική η ενδογενής δραστικότητα όλων των αντιπροσώπων της γ΄ γενεάς που έχει ως αποτέλεσμα τις πολύ χαμηλές MIC. Η κεφοταξίμη, η κεφτριαξόνη και η κεφτιζοξίμη έχουν παρόμοια πλεονεκτική συμπεριφορά έναντι των εντεροβακτηριακών ενώ η κεφοπεραζόνη είναι ολιγότερο δραστική. Γενικώς όμως η τρίτη γενεά υστερεί σε δραστικότητα έναντι των Gram-θετικών κόκκων, ενώ η κεφταζι-

ντίμη είναι η περισσότερο μειονεκτική. Με εξαίρεση την κεφτιζοξίμη που είναι δραστική έναντι των αναεροβίων μικροοργανισμών, οι υπόλοιπες της τρίτης γενεάς είναι σχετικά δραστικές έναντι των αναεροβίων κόκκων ενώ οι λιγότερο δραστικές έναντι των αναεροβίων είναι η κεφοπεραζόνη και η κεφταζιντίμη. ΄Ολες όμως είναι γενικώς δραστικές έναντι των αιμοφίλων και των ναϊσσερειών ενώ η κεφτριαξόνη έχει τη μεγαλύτερη ενδογενή δραστικότητα. Η κεφσουλοντίνη είναι δραστική μόνον έναντι των στελεχών P. aeruginosa και ορισμένων αναεροβίων κόκκων. Στην τετάρτη γενεά εκτός από την κεφεπίμη και την κεφπιρόμη περιλαμβάνονται και άλλα παράγωγα όπως η κεφκλιδίνη, η κεφαζοπράν, η κεφλουπρενάν και η κεφοζέλις, για τα οποία το μέλλον δεν είναι ακόμη διευκρινισμένο. Χαρακτηρίζονται από την παρουσία μιας πλαγίας αλύσου τεταρτογενούς αμμωνίου στη θέση 3 του δακτυλίου της κεφέμης, η οποία λόγω του θετικού της φορτίου σε συνδυασμό με το αρνητικό φορτίο της C-4 καρβοξυλικής ομάδος τους προσδίδει δίπολη ιδιότητα στο μόριο με συνέπεια το ευρύ αντιμικροβιακό φάσμα στο οποίο περιλαμβάνεται και η Pseudomonas aeruginosa όπως και η αντιμικροβιακή δραστικότητα τουλάχιστο in vitro έναντι στελεχών εντεροβακτηριακών που παράγουν χρωμοσωματικές β-λακταμάσες της τάξεως 1ΑmpC που κατά κανόνα παράγουν στελέχη Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Proteus και Providencia (Πίνακας 1.V.2). Επιπλέον η διπολική φύση του μορίου των κεφαλοσπορινών της δ΄ γενεάς τους επιτρέπει να διαπεράσουν με μεγάλη ευχέρεια την εξωτάτη μεμβράνη των Gramαρνητικών βακτηριδίων και να επιτυγχάνουν μεγάλες συγκεντρώσεις στον περιπλασμικό χώρο. Τα ανωτέρω χαρακτηριστικά σε συν δυασμό με τη μεγάλη συγγένεια του μορίου τους με τις PBPs (τόσο την PBP 1 και PBP 3, αλλά και την PBP 2) έχει ως αποτέλεσμα

β-Λακτάμες

Πίνακας 1.V.2. In vitro αντιμικροβιακή δραστικότητα διαφόρων παρεντερικών κεφαλοσπορινών (σύνθεση αποτελεσμάτων από 19 σχετικές δημοσιεύσεις)

Είδος μικροοργανισμού

Kεφαζολίνη Kεφαμανδόλη Kεφουροξίμη Kεφοξιτίνη Kεφοταξίμη

Gram-θετικοί κόκκοι Streptococcus pneumoniaeβ Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureus Gram-αρνητικά βακτήρια Escherichia coli Serratia spp Proteus mirabilis Proteus spp (+) ινδόλη Klebsiella pneumoniae Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Citrobacter frendii Haemophilus influenzae Neisseria meningitidis Providencia spp Neisseria gonorrhoeae β-λακταμάση αρνητική Neisseria gonorrhoeae β-λακταμάση θετική Pseudomonas aeruginosa Salmonella spp Shigella spp Αναερόβιοι μικροοργανισμοί Bacteroides fragilis Prevotella spp

Είδος κεφαλοσπορίνης (ΜIC90 μg/ml)α

0.12 0.1 1

0.12 0.06 1

0.12 0.06 4

2 1 4

0.06 0.06 4

16 >32 <2 >32 4 >32 >32 >32 16 0.5 >32 0.15

16 >32 1 16 8 >64 >64 8 16 0.25 >8 0.02

8 >32 <2 >32 8 >32 >64 >32 2 0.12 >16 0.005

8 >32 8 <8 8 >32 >32 >32 4 0.25-4 4 0.12

0.12 0.2- >128γ 0.12 0.12 0.12- >128γ 32 32 0.5 0.06 <0.01 ≥16 -

>32

≤2

≤1

0.06

>32 >32 >32 >32 ≤4 1 ≤4 2 8 2 4 <8 >64 >64 >64 ≤16 ≤16 ≤8 ≤8 <8

>32 ≤0.5 ≤0.5 >64 ≤4

Κεφτριαξόνη Κεφταζιντίμη Κεφοπεραζόνη Κεφεπίμη Κεφπιρόμη

Gram-θετικοί κόκκοι 0.03 Streptococcus pneumoniaeβ Streptococcus pyogenes 0.03 Staphylococcus aureus 4 Gram-αρνητικά βακτήρια Escherichia coli 0.25 Serratia spp 0.2- >128γ Proteus mirabilis 0.25 Proteus spp (+) ινδόλη 0.08 Klebsiella pneumoniae 0.25- >128γ Enterobacter aerogenes 16 Enterobacter cloacae >64 Citrobacter frendii >64 Haemophilus influenzae 0.01 Neisseria meningitidis 0.025 Providencia spp ≥16 Neisseria gonorrhoeae 0.025 β-λακταμάση αρνητική Neisseria gonorrhoeae 0.025 β-λακταμάση θετική Pseudomonas aeruginosa >32 Salmonella spp ≤0.5 Shigella spp ≤0.25 Αναερόβιοι μικροοργανισμοί Bacteroides fragilis >64 Prevotella spp ≤8 αΗ πυκνότητα που αναστέλλει το 90% βΣτελέχη ευαίσθητα στην πενικιλλίνη. γΕύρος ευαισθησιών.

0.5 0.25 16

0.12-1γ 0.01-0.25γ <01- >128γ

0.06 0.04 4

0.06 0.06 1

0.25 1- >128γ 0.25 0.06 0.5- >128γ >32 >16 >16 0.12 0.06 ≥16 0.06

2 0.2- >128γ 4 0.5 <0.1- >128γ 0.1-16γ 0.1-16γ >16 0.01-16γ 0.01 ≥16 ≤0.03

0.06 0.2- >128γ 0.1 ≤0.5 0.25 0.5 2 8 0.12 <0.25 ≥16 0.06

0.12 0.2- >128γ 0.12 ≤0.5 0.25 0.12 0.5 0.06 0.12 <0.25 ≥16 0.06

0.06

≤0.3

0.06

8 0.25 0.25

32 <0.1-128γ <0.1-64γ

16 <8 <8

>64 ≤8

256 ≤8

των μικροοργανισμών.

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

να διαθέτουν ευρύ φάσμα τόσο έναντι των Gram-αρνητικών βακτηριδίων αλλά και των στελεχών H. influenzae και Neisseria spp (βλ. Πίνακα 1.V.2). Ως προς τη δραστικότητά τους έναντι των στελεχών της P. aeruginosa στις αρχικές μελέτες αξιολογήσεώς τους, η κεφπιρόμη ανέστελε το 50% των στελεχών σε πυκνότητα £6 μg/ml, ενώ η κεφεπίμη το ίδιο ποσοστό σε πυκνότητα £8 μg/ml, ώστε η κεφταζιντίμη να είναι δραστικότερη in vitro. Eπιπλέον λόγω της μεγάλης συγγενείας τους με τις PBPs, των Gram-θετικών βα κτηρίων διαθέτουν και εξαιρετική δραστικότητα in vitro έναντι των σταφυλοκόκκων των ευαισθήτων στη μεθικιλλίνη (MSSA), των πνευμονιοκόκκων (περιλαμβανομένων και των στελεχών με σχετική αντοχή στην πενικιλλίνη) όπως και των στρεπτοκόκκων γενικότερα μεταξύ των οποίων οι εντερόκοκκοι εμφανίζουν in vitro σχετική ευαισθησία μόνον στην κεφπιρόμη, αλλά η ευαισθησία αυτή δεν εγγυάται ουδεμία αποτελεσματικότητα in vivo. Όπως όλες οι κεφαλοσπορίνες, και η δ΄ γενεά στερείται δραστικότητας in vitro έναντι των στελεχών της Listeria monocytogenes, των MRSA στελεχών και της ομάδας Bacteroides fragilis. Τέλος πρέπει να αναφερθεί ότι τόσο η κεφεπίμη όσο και η κεφπιρόμη είναι ασθενείς επαγωγείς των χρωμοσωματικών β-λακταμασών της τάξεως 1AmpC κατά Bush με αποτέλεσμα να επιλέγουν σπανιότερα σταθερώς αποκατεσταλμένα στελέχη εντεροβακτηριακών που παράγουν χρωμοσωματικές β-λακταμάσες συγκριτικώς με τις κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς, ώστε να θεωρείται ότι είναι δυνατόν να προφυλάξουν έναντι της επικρατήσεως παρομοίων πολυανθεκτικών στελεχών. Επιπλέον τουλάχιστο in vitro εμφανίζονται ως ανθεκτικές στην υδρόλυση από πολλές ESBLs (Extended Spectrum β-Lactamases). Φαίνεται όμως ότι το γεγονός αυτό είναι φαινομενικό, αφού οι MICs αυξάνουν έως και 100 φορές όταν

αυξάνεται το ενοφθάλμισμα το οποίο in vitro είναι 105 cfu/ml, ενώ in vivo υπερβαίνει το 107 cfu/ml, παρατήρηση που έχει επιβεβαιωθεί σε πειραματικά πρότυπα παρόλο ότι χρησιμοποιήθηκαν στελέχη μικροβίων με MIC που περιλαμβάνεται στα όρια των ευαισθησιών. Στους Πίνακες 1.V.2 και 1.V.3 περιγράφεται η in vitro δραστικότητα των διαφόρων κεφαλοσπορινών πριν να αρχίσει η ευρεία χρήση τους, ενώ στους Πίνακες 1.V.4, 1.V.5, 1.V.6, 1.V.7 και 1.V.8 εμφανίζεται η in vitro δραστικότητά τους στη χώρα μας τουλάχιστο μετά από μία 15ετία κυκλοφορίας τους. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά των κεφαλοσπορινών περιγράφονται στον Πίνακα 1.V.9. Όπως είναι αναμενόμενο, κεφαλοσπορίνες με την υψηλότερη πρωτεϊ νοσύνδεση έχουν υψηλότερη απέκκριση από τα χοληφόρα και επομένως είναι και αυτές που επιτυγχάνουν τις υψηλότερες συγκεντρώσεις στα κόπρανα. Η κεφαλοθίνη και η κεφοταξίμη σε ποσοστό >30% μεταβολίζονται στο ήπαρ σε αποκετυλιω μένα παράγωγα, τα οποία έχουν μικρή αντιμικροβιακή δραστικότητα ενώ αποβάλλονται και αυτά από το νεφρό. Όσον αφορά τη φαρμακοκινητική στα αποκαλούμενα «δύσκολα διαμερίσματα» π.χ. διαβατότητα στο ΕΝΥ, συγκέντρωση στον οστίτη ιστό, στον προστάτη, στο υδατοειδές υγρό του οφθαλμού και στα πτύελα, είναι χαρακτηριστικό ότι οι κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς υπερτερούν, γεγονός που αποδίδεται στο μικρότερο μόριό τους, όπως και στις πολύ χαμηλές MIC τους σε συσχέτιση με τις επιτυγχανόμενες στάθμες, ενδεικτικές της μεγάλης ενδογενούς τους δραστικότητας. Αντιθέτως η β΄ γενεά και ακόμη περισσότερο η α΄ γενεά χαρακτηρίζονται από

β-Λακτάμες

Πίνακας 1.V.3. In vitro αντιμικροβιακή δραστικότητα των per os κεφαλοσπορινών (Neu HC. Infect Dis Clin Pract 1993; 6:394-404)

Είδος μικροοργανισμού

Κεφαδροξίλη MIC90 (μg/ml)α

Gram-θετικοί Streptococcus pneumoniaeβ Streptococcus agalactiae Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureusγ Gram-αρνητικοί Haemophilus influenzaeδ Neisseria gonorrhoeaeδ Moraxella catarrhalisδ Escherichia coli Klebsiella sppδ Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Morganella morganii Citrobacter diversus Citrobacter freundii Enderobacter aerogenes Enterobacter cloacae Serratia spp Salmonella spp Shigella spp Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis Gram-θετικοί Streptococcus pneumoniaeβ Streptococcus agalactiae Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureusγ Gram-αρνητικοί Haemophilus influenzaeδ Neisseria gonorrhoeaeδ Moraxella catarrhalisδ Escherichia coli Klebsiella sppδ Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Morganella morganii Citrobacter diversus Citrobacter freundii Enderobacter aerogenes Enterobacter cloacae Serratia spp Salmonella spp Shigella spp Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis

Κεφακλόρη MIC90 (μg/ml)α

Κεφπροζίλη MIC90 (μg/ml)α

Λορακορμπέφ MIC90 (μg/ml)α

2 0.5 0.12 0.5 2 2 0.25 0.5 2 0.5 0.12 0.5 4 4 2 4 32 8 8 2 4 1 1 0.12 4 1 2 1 >16 >16 2 >16 >16 >16 >16 >16 16 1 1 2 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 4 0.5 1 0.5 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >2 >32 >32 >16 16 >32 8 >16 16 8 8 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32

Κεφουροξίμη- Κεφποντοξίμη- Κεφεταμέταζετίλ προξετίλ Κεφιξίμη Κεφτιμπιούτεν πιβοξίλε α α α α MIC90 (μg/ml) MIC90 (μg/ml) MIC90 (μg/ml) MIC90 (μg/ml) MIC90 (μg/ml)α ≤0.06 <0.12 ≤0.06 4

≤0.06 0.12 0.06 4

0.25 0.25 0.25 >32

4 16 2 >32

0.6 0.12 ≤0.25 >32

0.5 0.25 1 8 2 2 >32 16 >32 >32 4 >32 >32 >32 >32 4 2 >32 >32

0.06 0.06 0.25 0.5 0.12 0.06 0.5 ≤2 ≤2 >32 0.5 >32 0.5 >32 >32 0.12 0.12 >32 >32

0.06 0.06 0.06 0.25 0.06 0.06 0.25 0.06 >8 >8 0.06 >32 >8 >32 >32 0.06 ≤0.06 >32 >32

0.06 0.004 2 0.12 0.03 ≤0.015 0.03 0.06 0.06 2 0.06 >32 1 >32 4 0.06 ≤0.06 >32 >32

0.6 <0.25 <0.12 <1 8 <1 <1 ≤0.25 <1 >32 <2 >32 >16 >32 >32 ≤2 <1 >32 >32

αΗ πυκνότητα που αναστέλλει το 90% των μικροοργανισμών. βΣτελέχη ευαίσθητα στην πενικιλλίνη. γΣτελέχη ευαίσθητα στη μεθικιλλίνη (MSSA). δΣτελέχη που παράγουν β-λακταμάσες. εΑπό Brogden RN, Campoli-Richards MC. Drugs 1989; 38:524-50.

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 1.V.4. Ποσοστά αντοχής διαφόρων αντιβιοτικών έναντι στελεχών Εscherichia coli που απομονώθηκαν από αιμοκαλλιέργειες ασθενών σε 34 ελληνικά τριτοβάθμια νοσοκομεία (Πηγή: WHONET Greece, Ιανουάριος-Ιούνιος 2004) Ποσοστά αντοχής

Είδος αντιβιοτικού Αμπικιλλίνη Αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ Τικαρκιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ Πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη Κεφαζολίνη Κεφοξιτίνη Κεφταζιντίμη Κεφεπίμη Αζτρεονάμη Ιμιπενέμη Μεροπενέμη Σιπροφλοξασίνη Γενταμικίνη Αμικασίνη Νετιλμισίνη Τομπραμυσίνη Κοτριμοξαζόλη Τετρακυκλίνη

Παθολογικά τμήματα

Χειρουργικά τμήματα

ΜΕΘ

41% 16% 16% 6% 42% 5% 3% 4% 8% 0% 0% 10% 4% 1% 1% 5% 25% 36%

53% 25% 30% 13% 56% 4% 3% 6% 10% 0% 0% 21% 6% 2% 7% 11% 43% 47%

59% 21% 28% 5% 53% 11% 22% 10% 23% 0% 0% 13% 9% 4% 7% 14% 46% 33%

Πίνακας 1.V.5. Ποσοστά αντοχής διαφόρων αντιβιοτικών έναντι στελεχών Klebsiella pneumoniae που απομονώθηκαν από αιμοκαλλιέργειες ασθενών σε 34 ελληνικά τριτοβάθμια νοσοκομεία (Πηγή: WHONET Greece, Ιανουάριος-Ιούνιος 2004) Ποσοστά αντοχής

Είδος αντιβιοτικού

Παθολογικά τμήματα

Χειρουργικά τμήματα

Τικαρκιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ 33% Πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη 26% Κεφαλοθίνη 40% Κεφοξιτίνη 32% Κεφταζιντίμηα 36% Αζτρεονάμη 27% Ιμιπενέμηβ 3% Σιπροφλοξασίνη 26% Γενταμικίνη 23% Νετιλμισίνη 22% Αμικασίνη 16% Τομπραμυσίνη 30% αΊδια ποσοστά αντοχής και για τις άλλες κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς. βΑναμένονται παρόμοια ποσοστά αντοχής και για τη μεροπενέμη.

ανεπαρκείς συγκεντρώσεις στα «δύσκολα διαμερίσματα». Είναι χαρακτηριστικό ότι θεραπεία οιασδήποτε μικροβιακής μηνιγγί-

44% 31% 73% 35% 38% 33% 7% 24% 10% 29% 10% 27%

ΜΕΘ 82% 74% 93% 70% 89% 71% 29% 76% 50% 91% 42% 91%

τιδας είναι αδύνατη με κεφαλοσπορίνες α΄ γενεάς και με ελάχιστες εξαιρέσεις, αδύνατη και με τους αντιπροσώπους της β΄ γενεάς.

β-Λακτάμες

Πίνακας 1.V.6. Ποσοστά αντοχής διαφόρων αντιβιοτικών έναντι στελεχών Enterobacter spp που απομονώθηκαν από αιμοκαλλιέργειες ασθενών από 34 ελληνικά τριτοβάθμια νοσοκομεία (Πηγή: WHONET Greece, Ιανουάριος-Ιούνιος 2004) Ποσοστά αντοχής

Είδος αντιβιοτικού Πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη Κεφταζιντίμη Κεφεπίμη Αζτρεονάμη Ιμιπενέμηα Σιπροφλοξασίνη Κοτριμοξαζόλη Γενταμικίνη Τομπραμυκίνη Νετιλμικίνη Αμικασίνη αΑναμένονται

Παθολογικά τμήματα

Χειρουργικά τμήματα

ΜΕΘ

33% 39% 17% 31% 6% 22% 36% 16% 36% 39% 10%

50% 53% 29% 47% 0% 26% 50% 11% 44% 30% 16%

67% 71% 53% 79% 14% 71% 71% 38% 67% 80% 10%

παρόμοια ποσοστά αντοχής για τη μεροπενέμη.

Πίνακας 1.V.7. Ποσοστά αντοχής διαφόρων αντιβιοτικών έναντι στελεχών Pseudomonas aeruginosa που απομονώθηκαν από αιμοκαλλιέργειες ασθενών σε 34 ελληνικά τριτοβάθμια νοσοκομεία (Πηγή: WHONET Greece, Ιανουάριος-Ιούνιος 2004) Ποσοστά αντοχής

Είδος αντιβιοτικού Τικαρκιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ Πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη Κεφταζιντίμη Κεφεπίμη Αζτρεονάμη Ιμιπενέμη Μεροπενέμη Σιπροφλοξασίνη Αμικασίνη Γενταμικίνη Τομπραμυσίνη Νετιλμικίνη

Παθολογικά τμήματα

Χειρουργικά τμήματα

ΜΕΘ

37% 24% 39% 38% 48% 33% 38% 48% 40% 45% 46% 41%

32% 6% 33% 28% 33% 37% 20% 35% 31% 37% 32% 25%

62% 36% 71% 69% 71% 63% 75% 70% 59% 75% 68% 57%

Είναι γνωστό ότι η διάχυση των β-λακτα μών γενικώς στο διάμεσο μεσοκυττάριο υγρό είναι χαμηλή όταν η πρωτεϊνοσύνδεση των αντιβιοτικών είναι υψηλή, ως αποτέλεσμα της χαμηλής συγκεντρώσεως του ελεύθερου κλάσματος στο πλάσμα. Γιαυτό ακριβώς το λόγο και η χορήγηση αντιβιοτικών με υψηλή πρωτεϊνοδέσμευση

θεωρήθηκε αμφίβολο εάν θα μπορούσε να χρησιμεύσει για την πρόληψη λοιμώξεων στους ιστούς (π.χ. πρόληψη λοιμώξεων μετεγχειρητικού τραύματος). Αντιθέτως όταν υπάρχει εγκατεστημένη ιστική λοίμωξη τότε η φλεγμονή φαίνεται ότι ισοσταθμίζει ως κάποιο άγνωστο βαθμό το μειονέκτημα της υψηλής πρωτεϊνοσυνδέσεως. Από τις

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 1.V.8. Ποσοστά αντοχής διαφόρων αντιβιοτικών έναντι των συχνοτέρων Gram-αρνητικών βακτηριδίων που απομονώθηκαν από αιμοκαλλιέργειες ασθενών της ΜΕΘ σε 34 ελληνικά τριτοβάθμια νοσοκομεία (Πηγή: WHONET Greece, Ιανουάριος-Ιούνιος 2004) Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter baumannii

28% 5% 22%β 10% 23% 0% 13% 9% 4% 14% 7%

82% 74% 89%β 76% 71% 29% 76% 50% 42% 91% 42%

62% 36% 71% 69% 71% 63% 70% 75% 59% 68% 57%

60%α 97% 99%β 97% 100% 65%δ 99% 66% 87% 86% 81%

Είδος αντιβιοτικού

Αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό Πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη Κεφταζιντίμηβ Κεφεπίμη Αζτρεονάμη Ιμιπενέμηγ Σιπροφλοξασίνη Γενταμικίνη Αμικασίνη Τομπραμυσίνη Νετιλμισίνη αΑμπικιλλίνη/σουλμπακτάμη. βΠαρόμοια

ποσοστά αντοχής και για τις άλλες κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς. τα ίδια ποσοστά αντοχής και για τη μεροπενέμη. δΓια τη μεροπενέμη 48%. γΑναμένονται

κεφαλοσπορίνες που περιλαμβάνονται στον Πίνακα 1.V.9, δύο εκπρόσωποι εμφανίζουν την υψηλότερη δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η κεφοπεραζόνη (90%) και η κεφτριαξόνη (83-96%), του ποσοστού της τελευταίας άμεσα εξαρτωμένου από τη στάθμη της στο πλάσμα. Εντούτοις δεδομένα σε πειραματικό πρότυπο εθελοντών τύπου «skin-window model», απέδειξαν ότι η κεφτριαξόνη σε αντίθεση με την κεφοπεραζόνη παρουσιάζει ικανοποιητική συγκέντρωση στο διάμεσο υγρό ως αποτέλεσμα του μακρού χρόνου ημισείας ζωής της (9h), ο οποίος επιτρέπει παρατεταμένη διαφορά συγκεντρώσεων μεταξύ αγγειακού και εξωαγγειακού χώρου, όπως και του γεγονότος ότι το ποσοστό πρωτεϊνοσυνδέ σεως μειούται όταν αυξάνει η συνολική συγκέντρωση (δεσμευμένης με λευκώματα και μη) της κεφτριαξόνης στο πλάσμα. Για τον τελευταίο ακριβώς λόγο συνιστάται η εφάπαξ χορήγηση μιας δόσεως κεφτριαξόνης το 24ωρο παρά μικροτέρων δόσεων και ανά 12ωρο.

Όλες οι κεφαλοσπορίνες διέρχονται τον πλακούντα και ανιχνεύονται στο αμνιακό υγρό ενώ επιτυγχάνουν ικανοποιητικές συγκεντρώσεις στο μητρικό γάλα, στο αρ θριτικό, πλευριτικό και περιτοναϊκό υγρό, όπως και στη λέμφο, στους σκελετικούς μυς, στο μυοκάρδιο και στο μυομήτριο. Δοσολογικά σχήματα Στον Πίνακα 1.V.9 περιγράφονται τα συνήθη δοσολογικά σχήματα των διαφόρων κεφαλοσπορινών που κυκλοφορούν στη χώρα μας. Πρέπει όμως να αναφερθούν τα ακόλουθα: α) Η ενδομυϊκή χορήγηση, με εξαίρεση την κεφαζολίνη και την κεφορανίδη, είναι επώδυνη, ώστε να γίνονται πολύ δύσκολα ανεκτές. β) Η ενδοφλέβια χορήγηση μπορεί να γίνεται bolus ή σε έγχυση 5-30 min, εντούτοις πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι οι κεφαλοσπορίνες ανήκουν στα αντιβιοτικά για τα οποία το αποτέλεσμα της θεραπείας είναι χρονοεξαρτώμενο (timedependand). Γιαυτό, και παρά τις ελάχιστες κλινικές μελέτες στη βιβλιογραφία,

62%

0.4 g po/12h

1-2 g iv/8-12h 1-2 g iv/8-12h

Τέταρτη γενεά Κεφεπίμη Κεφπιρόμη 6% 10%

18-23%

0.4 g po/12h

45% 25%

0.5-1 g po/12h 0.4 g po/12h

9.3-11.5 14

30 65 45 30 105 15 11 8-9

15 80 30 30 25

0.9-1.4 1

0.5 3 1.3 0.65 3-4,5 0.6-0.8 1.5 1.3

0.67 1.8 0.6 1.2 0.33

Νεφρική Νεφρική

Νεφρική Νεφρική Νεφρική Νεφρική Νεφρική Νεφρική Νεφρική Νεφρική

Νεφρική Νεφρική Νεφρική Νεφρική Νεφρική

0.23 l/kg 0.12 l/kg 0.38 l/kg 0.31 l/kg 0.33 l/kg

57-70% 94%

0.3 l/kg 0.32l/kg

65-85% 0.25 l/kg 95% 8 l >90% 12.8 l >85% 0.13 l/kg 85% 10 l 70% 0.38 l/kg 60-80% 0.22 l/kg >90%

60-70% 95% >80% 93% 60-80%

- -

- - 1-19 - - - - -

- - - - -

130 110

18-24

3.8

2.1 2.0

2.4

2.1-2.8

Νεφρική Νεφρική

Νεφρική

0.25 l/kg

0.3 l/kg

82% 95%

60-70%

80-100%

3.3-5.7 1.3-7.5

2 g iv/6-8h 35% 130 1 Ηπατική (>50%) 50% 30 .1 8-44 1-2 g iv/12-24h 83-96% 115 6-9 Νεφρική (50%) 33-67% 8 l 1.2-39 2 g iv/12h 90% 114 2 Ηπατική (>70%) 25% 8 1 8 2 g iv/6-8h 17% 60 1.8 Νεφρική 75-90% 18 1 2-42 2 g iv/8h 15-30% 20 1.8 Νεφρική 80% 18 l 1-19 0.4 g po/24h 69% 3.7 3-4 Νεφρική (>50%) 20% 6.7 l - 0.5 g po/12h 22% 4.1-6 2.3 Νεφρική 92-100% 0.3 l/kg -

80% 80% 50% 70% 90% 50% 62% 50%

70% 80% 15% 20% 15%

1-2 g iv/4-6 h 1-2 g iv/12 h 1.5 g iv/6-8h 1-2 g iv/4-6h 2-3 g iv/12h 0.5-1 g po/8h 0.5-1 g po/12h 0.5 po/12h

1-2 g iv/4-6h 1 g iv/8h 0.5-1 g po/6h 0.5-1 g po/12h 0.5 g po/6h

Τρίτη γενεά Κεφοταξίμη Κεφτριαξόνη Κεφοπεραζόνη Κεφταζιντίμη Κεφσουλοντίνη Κεφιξίμη Κεφεταμέτ- πιβοξίλ Κεφποντοξίμη- προξετίλ Κεφτιμπιούτεν

Δεύτερη γενεά Κεφαμανδόλη Κεφορανίδη Κεφουροξίμη Κεφοξιτίνη Κεφοτετάν Κεφακλόρη Κεφατριζίνη Κεφουροξίμη- αζετίλ Κεφπροζίλη Λορακαρμπέφ

Πρώτη γενεά Κεφαλοθίνη Κεφαζολίνη Κεφαλεξίνη Κεφαδροξίλη Κεφραδίνη

Μείωση

Αύξηση

Δεν επιδρά Αύξηση

Δεν επιδρά Μείωση

Μείωση Δεν επιδρά Αύξηση

Μεγίστη Επίδραση πυκνότητα Χρόνος Αποβολή των επιπέδων Είδος Πρωτεϊνο- στον ορό ημισείας Κύρια οδός από τα ούρα Όγκος Επίπεδα του ορού με την τροφή κεφαλοσπορίνης Δοσολογία σύνδεση (μg/ml) ζωής (h) απεκκρίσεως (% σε 24h) κατανομής ΕΝΥ

Πνακας 1.V.9. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες των κεφαλοσπορινών

β-Λακτάμες 79

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

θεωρείται σκόπιμη η συνεχής έγχυση της χορηγουμένης δόσεως ώστε να καλύπτεται το 50% του μεσοδιαστήματος μεταξύ δύο δόσεων. Επιπλέον για την κεφεπίμη παρόλο ότι συνιστάται η ανά 12ωρο χορήγηση, εντούτοις σε φαρμακοκινητικά πρότυπα η ανά 8ωρο δοσολογία είναι αποτελεσματικότερη στις λοιμώξεις από P. aeruginosa. γ) Οι κεφαλοσπορίνες διαλύονται με οιονδήποτε διαλύτη. δ) Εφόσον χορηγείται στον ίδιο ασθενή και μία αμινογλυκοσίδη τότε πρέπει να δίδονται με διαφορετική οδό χορηγήσεως και ουδέποτε να αναμειγνύονται στην ίδια φιάλη προκειμένου να χορηγηθούν ενδοφλεβίως. ε) Με βάση το γεγονός ότι οι κεφαλοσπορίνες χαρακτηρίζονται από μεγάλο εύρος ασφαλείας (μεγάλη διαφορά μεταξύ τοξικών και θεραπευτικών επιπέδων στο αίμα), τα παρεντερικά δοσολογικά σχήματα μπορούν να αυξηθούν χωρίς άμεσο κίνδυνο ανεπιθυμήτων ενεργειών (π.χ. σε μηνιγγίτιδα ή ενδοκαρδίτιδα από Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς, η χορήγηση κεφταζιντίμης μπορεί να φτάσει 12 g/24ωρο). στ) Τα μεσοδιαστήματα χορηγήσεως εξαρτώνται από το χρόνο ημισείας ζωής, ώστε π.χ. η κεφαλοθίνη, η κεφοξιτίνη και η κεφαμανδόλη, να απαιτούν τουλάχιστο χορήγηση ανά 6ωρο, η κεφουροξίμη και η κεφοταξίμη ανά 8ωρο, ενώ η κεφορανίδη και η κεφτριαξόνη ανά 12ωρο και 24ωρο αντιστοίχως. ζ) Είναι σκόπιμο σε σοβαρά πάσχοντες ή/και όταν η διάρκεια χορηγήσεως υπερβεί τις 7 ημέρες, να δίδεται βιταμίνη Κ. η) Στα παιδιά οι κεφαλοσπορίνες οιασδήποτε γενεάς δίδονται σε δόση 50 mg/kg/24ωρο. Τα δοσολογικά σχήματα επί διαφόρων σταδίων νεφρικής ανεπαρκείας περιγράφονται στον Πίνακα 1.V.10. Γενικώς ισχύει ο κανόνας ότι με εξαίρεση την κεφοπεραζόνη, όλες οι κεφαλοσπορίνες έχουν ικανοποιητική νεφρική απέκκριση. Επομένως τροποποίηση των δοσολογικών σχημάτων απαιτείται στα νεογνά, τους ηλικιωμένους (>70

έτη) και εφόσον η σπειραματική διήθηση είναι <50 ml/min. Στην τελευταία περίπτωση είναι προτιμότερο η μονάδα χορηγήσεως να μην υπερβαίνει το 1 g εφόσον δεν πρόκειται για απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις. Όλες οι κεφαλοσπορίνες διηθούνται με την αιματοκάθαρση και απομακρύνονται με την περιτοναϊκή κάθαρση, με ρυθμό μεταφοράς που εξαρτάται από το βαθμό συνδέσεώς τους με τα λευκώματα. Ως γενικός κανόνας ισχύει η χορήγηση μιας επί πλέον δόσεως στο τέλος κάθε συνεδρίας αιματοκαθάρσεως, αλλά όχι στο τέλος της περιτοναϊκής καθάρσεως, γιατί στην τελευταία ο ρυθμός απομακρύνσεως είναι βραδύτερος. Γενικώς στην περιτοναϊκή κάθαρση συνιστάται μία εφάπαξ ημερησία δόση κεφαλοσπορίνης, ενώ στο διαλύτη δυνατόν να προστίθεται το χορηγούμενο αντιβιοτικό σε πυκνότητα 50-200 μg/ml. Ενδείξεις χορηγήσεως Είναι γεγονός ότι για τις κεφαλοσπορίνες γενικώς, με εξαίρεση τη μηνιγγίτιδα από Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς, δεν υπάρχουν απόλυτες ενδείξεις θεραπευτικής χορηγήσεώς τους. Εντούτοις, το ευρύ αντιμικροβιακό τους φάσμα, η ικανοποιητική βακτηριοκτόνος ικανότητα και κυρίως η χαμηλή τοξικότητα, αποτελούν ισχυρά κίνητρα χορηγήσεώς τους, η οποία δυστυχώς στο μεγαλύτερο ποσοστό είναι εμπειρική με αποτέλεσμα την άμεση έναρξη μιας κεφαλοσπορίνης και τη λήψη των καταλλήλων καλλιεργειών εφόσον ο ασθενής δεν ανταποκριθεί! Ακόμη όμως και όταν η θεραπευτική απάντηση είναι επιτυχής, ο ιατρός θα στερηθεί την εμπειρία και τη γνώση για το παθογόνο και το είδος της λοιμώξεως που προκάλεσε εάν δεν προηγηθεί η λήψη καλλιεργειών. Κατωτέρω γίνεται προσπάθεια να περιγραφούν κατά γενεά οι σχετικές ενδείξεις συνταγογραφήσεως των

β-Λακτάμες

Πίνακας 1.V.10. Δοσολογικά σχήματα διαφόρων κεφαλοσπορινών σε διαφορετικά στάδια νεφρικής ανεπαρκείας Μεσοδιαστήματα χορηγήσεως των κεφαλοσπορινών επί νεφρικής ανεπαρκείας (h) Κεφαλοσπορίνη Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min)α,β

Aπομάκρυνση: Αιματοκάθαρση/ Περιτοναϊκή κάθαρσηγ

>50

10-15

<10

Κεφαλοθίνη Κεφαζολίνη Κεφραδίνη Κεφαλεξίνη Κεφαδροξίλη Κεφοξιτίνη Κεφαμανδόλη Κεφουροξίμη Κεφορανίδη Κεφακλόρη Κεφατριζίνη Κεφοταξίμη Κεφτριαξόνη Κεφταζιντίμη Κεφσουλοντίνη Κεφοπεραζόνη Κεφπροζίλη Λορακαρμπέφη

6 8 6 6 8 8 6 8 12 8 12 6-8 24 8 6-8 8-12 12 12

6 12 6 6 12-24 8-12 6-9 8-12 24 12 12 8-12 24 12-24 6-8 8-12 12 24

8-12 24-48 8-12 6-12 24-48 24 9 24 48-72 24 12 12-24 24δ 24 12 12δ 24 24

+/+ +/+/+ +/+ +/+ +/+ +/+/+ +/+ +/+ +/άγνωστο +/-/+/+ +/+ +/+ +/άγνωστο +/άγνωστο

Κεφιξίμη Κεφεταμέτ-πιβοξίλ Κεφποντοξίμη-προξετίλ Κεφτιμπιούτεν Κεφεπίμη Κεφπιρόμη

24 12 12 12 12 8-12

24 24-48 24 24 24 16-24

48 72h 24 24-48 48 48

+/+ +/άγνωστο +/άγνωστο +/άγνωστο +/+ +/+

αΙσχύει για δοσολογία 1 g σε κάθε χορήγηση. β Αντί της αυξήσεως των μεσοδιαστημάτων χορηγήσεως

και να μειωθεί σε αντίστοιχο ποσοστό η δοσολογία.

είναι δυνατόν ο χρόνος χορηγήσεως να μείνει σταθερός

γ Για τις παρεντερικώς χορηγούμενες κεφαλοσπορίνες ισχύει ο κανόνας της χορηγήσεως 0.5-1 g προσθέτου δόσεως

μετά το τέλος της αιματοκαθάρσεως και το 50% της δόσεως των per os κεφαλοσπορινών μετά την αιματοκάθαρση. δοσολογία μειώνεται στο ήμισυ επί συνυπάρξεως της νεφρικής με ηπατική ανεπάρκεια.

δ Η

κεφαλοσπορινών. α) Κεφαλοσπορίνες πρώτης γενεάς Αποτελούν εναλλακτική λύση για τη θεραπεία σταφυλοκοκκικών και στρεπτοκοκ κικών λοιμώξεων (δεν συμπεριλαμβάνονται οι εντερόκοκκοι) σε άτομα με γνωστή αλλεργία στις πενικιλλίνες, δεδομένου ότι οι διασταυρούμενες αντιδράσεις, αφορούν μόνο το 3-7%. Πρέπει όμως να διευκρινιστεί ότι οι

αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες όπως και η πενικιλλίνη G έχουν μεγαλύτερη ενδογενή δραστικότητα και επομένως σε μη αλλεργικά άτομα πρέπει να προτιμώνται, ενώ στελέχη σταφυλοκόκκων ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη (MRSA), ανεξαρτήτως του αποτελέσματος των ευαισθησιών in vitro, είναι υποχρεωτικώς ανθεκτικά σε όλες τις κεφαλοσπορίνες. Παρόλο ότι οι κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικές στη θεραπεία λοιμώξεων από ευαισθή-

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τους Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς (ουρολοιμώξεις, πνευμονίες, φλεγμονές μαλακών μορίων, μικροβιαιμίες), εν- τούτοις σε σοβαρές λοιμώξεις του αναπνευστικού και ιδιαιτέρως σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς η προσθήκη μιας αμινογλυκοσίδης είχε θεωρηθεί ως υποχρεωτική. In vitro δεδομένα σε παρόμοιες περιπτώσεις έχουν αποδείξει συνεργικό αποτέλεσμα στο 75% των εντεροβακτηριακών. Εντούτοις με εξαίρεση τις λοιμώξεις από P. aeruginosa, το συνεργικό αποτέλεσμα αμφισβητείται ισχυρά in vivo. Oι κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς, έχουν ευρέως χρησιμοποιηθεί για χημειοπροφύλαξη σε χειρουργικές επεμβάσεις κάτωθεν του διαφράγματος, στην ορθοπεδική όπως και στην καρδιοαγγειακή χειρουργική με την προϋπόθεση ότι η επίπτωση των MRSA στελεχών δεν υπερβαίνει το 15% στο δεδομένο νοσοκομείο (βλέπε Κεφάλαιο 72). Η κεφαζολίνη επειδή έχει το μακρότερο χρόνο ημισείας ζωής είναι η προτιμούμενη για χημειοπροφύλαξη μεταξύ των άλλων κεφαλοσπορινών της α΄ γενεάς. Είναι σημαντικό να διευκρινισθεί ότι καμμία κεφαλοσπορίνη της α΄ γενεάς δεν πρέπει να χορηγείται στις παροξύνσεις της χρονίας βρογχίτιδας, όπως και στην οξεία ιγμορίτιδα και την οξεία μέση πύωδη ωτίτιδα, όπου κατά κανόνα ευθύνονται στελέχη Η. influenzae τα οποία πρέπει να θεωρούνται εξ ορισμού ανθεκτικά στις κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς. β) Κεφαλοσπορίνες δεύτερης γενεάς Οι γενικές ενδείξεις χορηγήσεώς τους αφορούν σε λοιμώξεις του ουροποιητικού, του κατωτέρου αναπνευστικού συστήματος και των μαλακών μορίων, προκαλούμενες από Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς ανθεκτικούς στις κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς (E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, Serratia spp και Enterobacter spp). Ειδι-

κότερα όμως πρέπει να αναφερθούν τα ακόλουθα: 1. Η κεφουροξίμη αποτελεί θεραπευτική ένδειξη σε περιπτώσεις πνευμονιών από την κοινότητα στις οποίες στελέχη H. influenzae ανθεκτικά στην αμπικιλλίνη αποτελούν τον αιτιολογικό παράγοντα, όπως και σε πνευμονία από πνευμονιόκοκκο (με στέλεχος ευαίσθητο στην πενικιλλίνη G), αλλά σε υψηλή δόση 1.5 g/6ωρο. 2. Η κεφοξιτίνη μόνη, σε ηπιότερες λοιμώξεις, ή σε συνδυασμό με μία αμινογλυκοσίδη σε σοβαρότερες λοιμώξεις, έχει χρησιμοποιηθεί στις μεικτές χειρουργικές λοιμώξεις της κοιλίας όπου ενοχοποιούνται αερόβιοι και αναερόβιοι μικροοργανισμοί όπως και σε πνευμονίες από εισρόφηση και στους φλέγμονες που επιπλέκουν το «διαβητικό πόδα». 3. Η κεφοξιτίνη όπως και η κεφουροξίμη σε εφάπαξ δόση 1.5-2 g είναι εξαιρετικά αποτελεσματικές στη θεραπεία της οξείας γονοκοκκικής ουρηθρίτιδας από στελέχη που παράγουν πενικιλλινάση. 4. Η κεφαμανδόλη έχει την ισχυρότερη δραστικότητα in vitro έναντι των σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων (στελέχη ευαίσθητα στη μεθικιλλίνη). 5. Οι υψηλές εκλεκτικές συγκεντρώσεις της κεφαμανδόλης στη χολή, την καθιστούν ένα από τα αντιβιοτικά επιλογής, όταν ενδείκνυται χημειοπροφύλαξη στις χειρουργικές παθήσεις των χοληφόρων. 6. Η κεφορανίδη χαρακτηρίζεται από το μακρότερο χρόνο ημισείας ζωής και δίδεται ανά 12ωρο, ενώ η ενδομυϊκή της χορήγηση είναι ανεκτή. Έχει δοθεί με επιτυχία για χημειοπροφύλαξη των χειρουργικών λοιμώξεων της κοιλίας όπως και στην αγγειοχειρουργική. 7. Η κεφακλόρη όπως και η κεφατριζίνη παρόλο ότι κατατάσσονται στη β΄ γενεά, δεν διαφέρουν κατ’ ουσίαν από τις

β-Λακτάμες

κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς, παρά μόνο διότι είναι δραστικές στα στελέχη H. influenzae που είναι εξ ορισμού ανθεκτικά στις κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς. Επομένως η χορήγησή τους ενδείκνυται σε λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού (ιγμορίτιδα - μέση ωτίτιδα) εφόσον τα επιδημιολογικά δεδομένα είναι ενδεικτικά αναπτύξεως αντοχής στην αμπικιλλίνη. Εντούτοις πρόσφατη αναδρομική επιδημιολογική αξιολόγηση των ποσοστών αντοχής μη ελυτροφόρων στελεχών H. influenzae, προερχομένων από το νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος της Αθήνας (Νοσοκομείο Σωτηρία) για τα έτη 2001-2002 έδειξε αντοχή στην αμπικιλλίνη, στη ντοξυκικλίνη και στην τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη 10.9%, 4.2% και 26.9% αντιστοίχως ώστε τα δύο από τα τρία παλαιότερα αυτά αντιβιοτικά να έχουν πρώτη θέση επιλογής στη χώρα μας σε ασθενείς με λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού όπως και στις παροξύνσεις της χρονίας βρογχίτιδας. 8. Η κεφατριζίνη έχει σχετικά μακρότερο χρόνο ημισείας ζωής ώστε η χορήγησή της να γίνεται ανά 12ωρο. Το αντιμικροβιακό της φάσμα είναι παρόμοιο με εκείνο της κεφακλόρης, υπερτερεί όμως όσον αφορά την ενδογενή της δραστικότητα έναντι των σταφυλοκόκκων και των στρεπτοκόκκων. Ορισμένα στελέχη εντεροβακτηριακών είναι ευαίσθητα στην κεφατριζίνη και ανθεκτικά στις κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς και την κεφακλόρη (E. coli, P. mirabilis, Klebsiella spp, Citrobacter spp), αλλά τόσο η κεφατριζίνη όσο και η κεφακλόρη δεν διαφέρουν σε in vitro δραστικότητα έναντι στελεχών H. influenzae. Είναι όμως αξιοσημείωτο ότι ενώ η τροφή δεν επηρεάζει την απορρόφηση της κεφατριζίνης αντιθέτως επηρεάζεται σημαντικά η απορρόφηση της

κεφακλόρης με αποτέλεσμα χαμηλότερα επίπεδα στο αίμα. 9. Η χορήγηση της β΄ γενεάς σε περιπτώσεις μηνιγγίτιδας συνοδεύεται από αντιφατικά αποτελέσματα ώστε να μην ενδείκνυται. γ) Κεφαλοσπορίνες τρίτης γενεάς Από τις κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς η κεφταζιντίμη και η κεφσουλοντίνη δεν πρέπει να χορηγούνται σε λοιμώξεις όταν υπάρχει ισχυρή υποψία ότι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί είναι τα παθογόνα. Γενικώς η χορήγησή τους δεν αφορά σε λοιμώξεις προερχόμενες από την κοινότητα αλλά σε: (i) Νοσοκομειακές λοιμώξεις από Gram-αρνητικά βακτηρίδια που κατά κανόνα είναι ανθεκτικά στην α΄ γενεά και σε μεγάλο ποσοστό και στη β΄ γενεά των κεφαλοσπορινών εφόσον η νοσοκομειακή αντοχή δεν αποτελεί πρόβλημα (βλ. Πίνακα 1.V.8). Νοσοκομειακές πνευμονίες, μικροβιαιμίες, ουρολοιμώξεις, χειρουργικές λοιμώξεις της κοιλίας και λοιμώξεις του ερει στικού, συνεδέοντο με ποσοστά επιτυχούς ανταποκρίσεως κατά 80-90%. Φαίνεται ότι η μονοθεραπεία με μία κεφαλοσπορίνη της γ΄ γενεάς σε σοβαρές λοιμώξεις είναι εξ ίσου αποτελεσματική με το συνδυασμό της με μία αμινογλυκοσίδη. Εντούτοις το τελευταίο δεν ισχύει εάν πρόκειται για ουδετεροπενικούς ασθενείς και λοιμώξεις από P. aeruginosa στους οποίους ο συνδυασμός της κεφταζιντίμης με την αμικασίνη συγκρινόμενος με άλλα σχήματα μονοθεραπείας ή συνδυασμών, δίδει τα υψηλότερα ποσοστά ιάσεως και μειώνει τη θνητότητα. (ii) Σε λοιμώξεις από ευαίσθητους Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς γενικώς, εφόσον έχουν πλεονεκτική φαρμακοκινητική (π.χ. μηνιγγίτιδα, οστεομυελίτιδα, ενδοφθαλμίτιδα). Παρόλο ότι δεν υπάρχουν δεδομένα ποια από τις κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς έχει

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ένδειξη για ποια ειδική λοίμωξη, τα ακόλουθα ισχύουν με υψηλό ποσοστό ασφαλείας: 1) Μηνιγγίτιδα από Gram-αρνητικά βακτηρίδια (νοσοκομειακά και εξωνοσοκομειακά). Ποσοστά επιτυχίας μεταξύ 80-90% έχουν περιγραφεί με τη χορήγηση κεφοταξίμης και κεφταζιντίμης σε δόση 12 g/24ωρο όταν τα παθογόνα ήταν E. coli, K. pneumoniae και Serratia spp. Σε νοσοκομειακή μηνιγγίτιδα από P. aeruginosa η χορήγηση κεφταζιντίμης (12 g/24ωρο) συνοδεύεται από ίαση σε >80%. 2) Η κεφταζιντίμη και η κεφσουλοντίνη πρέπει να θεωρούνται ότι απευθύνονται εκλεκτικώς σε λοιμώξεις από P. aeruginosa, ενώ οι υπόλοιπες δεν πρέπει να χορηγούνται ως αντιψευδομοναδικά αντιβιοτικά. Ειδικότερα η παρατήρηση ότι ανάπτυξη αντοχής των στελεχών P. aeruginosa στις άλλες κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς δεν συνοδεύεται κατά κανόνα από ανάπτυξη αντοχής και στην κεφταζιντίμη, αποτελεί ισχυρή ένδειξη διαφυλάξεως του αντιβιοτικού αυτού ως αντιψευδομοναδικού. Αντιθέτως η κεφοταξίμη δεν πρέπει να χορηγείται σε ψευδομοναδικές λοιμώξεις εφό σον εξ ορισμού και όπως αποδεικνύεται και in vitro, δεν είναι δραστική. 3) Η κεφοταξίμη (3 g/6ωρο) και η κεφτριαξόνη (2-3 g/12ωρο) έχουν δοθεί με επιτυχία για τη θεραπεία της μηνιγγίτιδας από στελέχη H. influenzae, S. pneumoniae και N. meningitidis (ιδιαιτέρως στα παιδιά) όπου είναι εξ ίσου δραστικές με τα κλασικά θεραπευτικά σχήματα. 4) Η κεφτριαξόνη σε δόση 250-500 mg IM αποτελεί συχνά αντιβιοτικό επιλογής για τη θεραπεία της μη επιπεπλεγμένης γονοκοκκικής ουρηθρίτιδας, όπως και της πρωκτικής και φαρυγγικής γονορροίας, περιλαμβανομένων στελεχών ανθεκτικών στην πενικιλλίνη. 5) Η λαμοξακτάμη όπως και η κεφτιζοξίμη είναι οι μόνες που χαρακτηρίζονται από δραστικότητα έναντι των αναεροβίων, παρόμοια με εκείνη της κεφοξιτίνης. Επειδή η λαμοξακτάμη λόγω ανεπιθύμητων ενεργει-

ών έχει αποσυρθεί της κυκλοφορίας ενώ η κεφτιζοζίμη δεν έχει άδεια κυκλοφορίας στη χώρα μας, εφόσον υπάρχει ένδειξη και αντιανεροβίου δραστικότητας, όπως στις χειρουργικές λοιμώξεις της κοιλίας, η χορήγηση μιας κεφαλοσπορίνης της γ΄ γενεάς, πρέπει να συνοδεύεται από το συνδυασμό της με τη μετρονιδαζόλη ή την κλινδαμυκίνη. 6) Η κεφτριαξόνη αποτελεί τη θεραπεία επιλογής στη νόσο Lyme. δ) Κεφαλοσπορίνες τέταρτης γενεάς Οι κύριες ενδείξεις χορηγήσεως των κε φαλοσπορινών της δ΄ γενεάς έναντι εκείνων της γ΄ γενεάς δεν είναι ακόμη απόλυτα διευκρινισμένες. Σε συγκριτικές κλινικές μελέτες έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητά τους έναντι της κεφταζιντίμης ή άλλων αντιπροσώπων των κεφαλοσπορινών της γ΄ γενεάς στη θεραπεία επιπεπλεγμένων ουρολοιμώξεων, λοιμώξεων των μαλακών μορίων, γυναικολογικών λοιμώξεων και σοβαρών περιπτώσεων πνευμονίας της κοινότητας και νοσοκομειακής πνευμονίας, όπως και στην εμπειρική αντιμετώπιση της εμπυρέτου ουδετεροπενίας όπου η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού της κεφεπίμης με την αμικασίνη ήταν ισοδύναμη με εκείνη του συνδυασμού της κεφταζιντίμης με την αμικασίνη. Εξάλλου τα θεραπευτικά αποτελέσματα της οξείας βακτηριακής μηνιγγίτιδας στα βρέφη και τα παιδιά ήσαν συγκρίσιμα με την αποτελεσματικότητα της κεφοταξίμης ως προς τη θνητότητα αλλά και τη νευρολογική νοσηρότητα. Σύμφωνα με το αντιμικροβιακό τους φά σμα, και ιδιαιτέρως την αντοχή τους στην υδρόλυση από τις επαγώγιμες χρωμοσωματικές β-λακταμάσες, απόλυτη ένδειξη χορηγήσεώς τους θα έπρεπε να αποτελούν νοσοκομειακές λοιμώξεις σε νοσοκομειακές μονάδες όπου υπάρχει η επιδημιολογική πληροφορία της επικρατήσεώς τους. Εντού-

β-Λακτάμες

τοις παρόμοιες πληροφορίες με σχετική μικροβιολογική τεκμηρίωση, περιορίζονται κατ’ ουσία σε μια μόνο αναδρομική μελέτη 17 ασθενών όπου αναφέρονται ανθεκτικά Enterobacter spp στη γ΄ γενεά, αλλά ευαίσθητα στην κεφεπίμη. Η χορήγηση της τελευταίας είχε επιτυχές θεραπευτικό αποτέλεσμα σε όλους τους ασθενείς με σύγχρονη εκκρίζωση των Enterobacter spp σε 15. Όσον αφορά τη χορήγηση της κεφεπίμης σε ασθενείς με παθογόνα στελέχη Gramαρνητικών βακ τηριδίων που παράγουν ESBLs, και υδρολύουν τη γ΄ γενεά, φαίνεται ότι και σε αυτή την περίπτωση, η παρουσία υψηλού ενοφθαλμίσματος στον τόπο της λοιμώξεως (³107 cfu/ml) με αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή β-λακταμασών τύπου ESBL, έχει ως αποτέλεσμα την εξάλειψη της σχετικά μικρότερης υδρολύσεως της κεφεπίμης από παρόμοια στελέχη όταν το ενοφθάλμισμα είναι χαμηλότερο (~105 cfu/ml). Ανεπιθύμητες ενέργειες Συγκρινόμενες με άλλες αντιμικροβιακές ουσίες, οι κεφαλοσπορίνες πρέπει να θεωρηθούν ως σχετικώς ατοξικές ουσίες. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες αφο ρούν: Αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Στον Πίνακα 1.V.11 περιγράφονται τα είδη και τα ποσοστά των αλλεργικών αντιδράσεων που είναι δυνατόν να παρατηρηθούν κατά τη θεραπεία με κεφαλοσπορίνες. Πρέπει να τονιστεί ότι ο κίνδυνος αναφυλακτικών αντι δράσεων αυξάνει επί ιστορικού αλλεργίας στην πενικιλλίνη, ενώ επί θετικής Coombs, η εκδήλωση αιμολυτικής α ναιμίας είναι ασυνήθης. Τόσο στοιχεία του πυρήνα των κεφαλοσπορινών, όσο και οι πλάγιες άλυσσοι ενοχοποιούνται για αντιδράσεις υπερευαι σθησίας. Εργαστηριακές δοκιμασίες υπο

Πίνακας 1.V.11. Είδος και επίπτωση αλλεργικών αντιδράσεων στις κεφαλοσπορίνες (Kelkar PS, Li JTC. N Engl J Med 2001; 345:804-9) Είδος αντιδράσεως

Συχνότητα

Δερματολογική Θετική άμεση Coombs Αναφυλακτική Πυρετός Ηωσινοφιλία

1-2.8% 1-2% 0.0001-0.1% 0.5-0.9% 2.7-8.2%

δηλώνουν ότι οι κεφαλοσπορίνες έχουν μικρότερη πιθανότητα διασταυρουμένων αλλεργικών εκδηλώσεων μεταξύ τους, παρ’ ότι τα παράγωγα των πενικιλλινών, αλλά ο βαθμός διασταυρουμένων αντιδράσεων είναι μεγαλύτερος μεταξύ των κεφαλοσπο ρινών και πενικιλλινών. Η πιθανότης εκδηλώσεως διασταυρουμένης αλλεργικής αντιδράσεως στις κεφαλοσπορίνες μεταξύ ατόμων με ιστορικό αλλεργίας στην πενικιλλίνη φθάνει το 18% με μέσο όρο το 10% έναντι του 2% μεταξύ των ατόμων χωρίς ιστορικό αλλεργίας, ώστε ο παράγων κυνδύνου να αυξάνει 4-6 φορές για τα αλλεργικά στην πενικιλλίνη άτομα. Όλες οι προσπάθειες για να αναπτυχθεί δερματική δοκιμασία για τη διαπίστωση ευαισθησίας στις κεφαλοσπορίνες, κάτι αντίστοιχο με το test πενικιλλίνης που περιέχει μείζονα και ελάσσονα αντιγόνα, έχουν αποτύχει. Επίσης δεν υπάρχουν δοκιμασίες για να αξιολογηθεί η παρουσία αντι-κεφαλοσπορινικών IgE αντισωμάτων. Γιαυτό σε πρακτικό επίπεδο, και επί θετικού ιστορικού για σοβαρή αλλεργική αντίδραση στην πενικιλλίνη, και εφόσον υπάρχει σοβαρή ένδειξη χορηγήσεως κεφαλοσπορίνης, είναι σκόπιμο να γίνεται το test πενικιλλίνης (εκείνο που περιέχει τα μείζονα και ελάσσονα αλλεργιογόνα). Εάν είναι θετικό, στον ασθενή δεν θα πρέπει να χορηγηθεί κεφαλοσπορίνη. Σε ειδικές περιπτώσεις απαιτείται η διενέργεια ειδικής δερματικής

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δοκιμασίας για κάθε κεφαλοσπορίνη ξεχωριστά (εφόσον υπάρχει συμβατό ιστορικό αλλεργικής αντιδράσεως), δοκιμασίες για τα αντιγόνα των οποίων η προετοιμασία και η εκτέλεση πρέπει να γίνεται μόνον από εξειδικευμένους αλλεργιολόγους. Σε άτομα με αλλεργική αντίδραση στη χορήγηση μιας κεφαλοσπορίνης, είναι σκόπιμο να μην επαναληφθεί η χορήγησή της στο μέλλον ενώ ο κίνδυνος από τη χορήγηση μιας άλλης κεφαλοσπορίνης είναι άγνωστος, παρόλο ότι θεωρείται μικρός αν η αλλεργία συνδέεται με τις πλάγιες αλύσους του μορίου της θειαζολιδίνης. Τέλος η προσπάθεια απευαισθητοποιήσεως είναι δυνατόν να καταλήξει σε επικίνδυνες αντιδράσεις αν δεν γίνεται από έμπειρο προσωπικό, π.χ. την πρώτη ημέρα δίδεται 1 mg, τη δεύτερη 2 mg και συνεχίζεται περίπου ο διπλασιασμός των δόσεων ώστε να δοθεί εντός 14 ημερών η πλήρης δόση. Εφόσον υπάρχει ένδειξη ταχείας ενάρξεως του πλήρους θεραπευτικού σχήματος, τότε γίνεται εκκίνηση με 0.025 mg και διπλασιάζεται η δόση ανά 1-2 ώρες φθάνοντας την πλήρη δόση εντός 48ωρου. Αιμορραγική διάθεση. Αποτελεί εκδήλω ση υποπροθρομβιναιμίας ή/και διαταραχής στην προσκολλητικότητα των αιμοπεταλίων. Η πρόκληση υποπροθρομβιναιμίας είναι πολυπαραγοντική οφειλόμενη σε: α) Καταστολή της φυσιολογικής χλωρίδας με αποτέλεσμα αναστολή στη σύνθεση της βιταμίνης Κ ή προδρόμων ουσιών της. Εντούτοις ο τρόπος αυτός αμφισβητείται σήμερα, εφόσον η μορφή της βιταμίνης Κ που συνθέτει η εντερική χλωρίδα θεωρείται ότι δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη σύνθεση προθρομβίνης. β) Αναστολή της καρβοξυλάσης που εξαρτάται από τη βιταμίνη Κ και η οποία είναι υπεύθυνη για την ενεργοποίηση των παραγόντων πήξεως II, VII, IX και Χ. Το τελευταίο παρατηρείται με τις κεφαλοσπορίνες που διαθέτουν μια

πλαγία άλυσο μεθυλ-θειο-τετραζολίου στη θέση R 2 (λαμοξακτάμη, κεφοπεραζόνη, κεφοτετάν, κεφαμανδόλη, κεφμενοξίμη). γ) Αναστολή της αναγεννήσεως της ενεργού βιταμίνης Κ από την ανενεργό της μορφή (βιταμίνη Κ2,3 εποξίδη), που παρατηρείται επίσης στα παράγωγα με την πλαγία άλυσο μεθυλ-θειο-τετραζολίου. Παράταση του χρόνου προθρομβίνης και χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης παρατηρείται στο 20-68% των ασθενών μετά από μία εβδομάδα χορηγήσεως με μία από τις προαναφερθείσες κεφαλοσπορίνες. Η χορήγηση βιταμίνης Κ (10 mg/24ωρο) διορθώνει την παράταση του χρόνου προθρομβίνης, συνιστάται δε προληπτικά εφόσον χορηγηθούν >7 ημέρες σε σοβαρά πάσχοντες ασθενείς. Παρόλο ότι αιμορραγική διάθεση οφειλό μενη σε παθολογική συγκόλληση των αιμοπεταλίων έχει κατά κανόνα περιγραφεί στις καρβοξυλικές πενικιλλίνες (καρμπενικιλλίνη), η λαμοξακτάμη αποτελεί τη μόνη κεφαλοσπορίνη που έχει ασφαλώς ενοχοποιηθεί. Φαίνεται ότι αποτελεί δοσοεξαρτωμένη εκδήλωση είναι δε πιθανόν ότι η παρουσία μιας α-καρβοξυλικής ομάδος στη λαμοξακτάμη όπως και στις αντιψευδομοναδικές πενικιλλίνες, συνδέεται με την εμφάνιση της δυσλειτουργίας των αιμοπεταλίων. Είναι ενδιαφέρον ότι κλινική εκδήλωση αιμορραγίας συνδεομένη με τη χορήγηση λαμοξακτάμης, περιγράφτηκε στο 0.3-33%(!) των περιπτώσεων που χο ρηγήθηκε και γιαυτό το λόγο αποσύρθηκε από την κυκλοφορία προ 15ετίας. Διαρροϊκά σύνδρομα. Αφορούν κυρίως τις κεφαλοσπορίνες με υψηλή απέκκριση στα χοληφόρα, δηλαδή την κεφτριαξόνη και κεφοπεραζόνη για τις οποίες η επί πτωση διαρροίας κυμαίνεται μεταξύ 5-10%. Εντούτοις εντεροκολίτιδα αποδιδομένη στην τοξίνη του Clostridium difficile αποτελεί όχι συχνή επιπλοκή κατά τη χορήγηση των

β-Λακτάμες

παρεντερικών κεφαλοσπορινών. Είναι όμως αξιοσημείωτο ότι οι από του στόματος κεφαλοσπορίνες της α΄ και β΄ γενεάς αποτελούν το τρίτο κατά σειρά συχνότητας είδος αντιβιοτικού ενοχοποιούμενο για την πρόκληση της εντεροκολίτιδας από τοξίνη C. difficile (πρώτη η αμπικιλλίνη, δεύτερη η κλινδαμυκίνη). Εάν όμως τα ποσοστά αφορούν σε απόλυτο αριθμό ασθενών που λαμβάνουν τα συχνότερα ενοχοποιηθέντα αντιβιοτικά, τότε η κλινδαμυκίνη έχει την πρώτη θέση με ουσιαστική διαφορά από τα άλλα ΡΟ χορηγούμενα αντιβιοτικά. Αντιδράσεις τύπου δισουλφιράμης. Παρατηρούνται εφόσον συγχορηγούνται οινοπνευματώδη. Αφορά στα παράγωγα που διαθέτουν την πλαγία άλυσο μεθυλ-θειοτετραζολίου, δηλαδή την κεφοπεραζόνη, κεφαμανδόλη, κεφοτετάν και κεφμενοξίμη. Επιλοιμώξεις. P. aeruginosa, Candida spp και εντερόκοκκοι έχουν αναφερθεί ως αίτια επιλοιμώξεων στο 5-10% των ασθενών που λαμβάνουν οιαδήποτε κεφαλοσπορίνη της γ΄ γενεάς, ενώ ανάπτυξη αντοχής κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αποτέλεσμα υποτροπή της λοιμώξεως, αφορά κυρίως σε στελέχη P. aeruginosa, Enterobacter spp και Klebsiella spp. Η σύγχρονη χορήγηση αμινογλυκοσίδης δεν φαίνεται να προλαβαίνει την ανάπτυξη αντοχής. Διαταραχές από το αίμα. Λευκοπενία, ηωσινοφιλία ή θρομβοκυττάρωση αποτελούν σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες. Η λευκοπενία ειδικότερα έχει παρατηρηθεί μόνον όταν οιαδήποτε κεφαλοσπορίνη χορηγηθεί σε μεγάλη δόση και για μεγάλο χρονικό διάστημα. Θετική άμεση αντίδραση Coombs (συνήθως χωρίς κλινική αιμόλυση) έχει επίσης περιγραφεί, συχνότερα όμως με την α΄ γενεά. Θρομβοφλεβίτιδα. Τα ποσοστά κυμαίνονται ευρέως με ορισμένα όμως παράγωγα φτάνουν το 10% των ασθενών. Δυστυχώς όμως με εξαίρεση την κεφαζολίνη, την

κεφορανίδη και κεφουροξίμη, η ενδομυϊκή χορήγηση δεν είναι ανεκτή. Ηπατοτοξικότητα. Αφορά κατά κανόνα ηπατοκυτταρική βλάβη εκδηλουμένη με άνοδο των τρανσαμινασών, αποτελεί όμως σπανιοτάτη εκδήλωση αναστρέψιμη με τη διακοπή της ενοχοποιουμένης κεφαλοσπορίνης. Νεφροτοξικότητα. Αφορούσε κυρίως την κεφαλοριδίνη που αποσύρθηκε από την κυκλοφορία προ πολλών ετών γιαυτό ακριβώς το λόγο. Περιπτώσεις διαμέσου νεφρίτιδας έχουν περιγραφεί με την κεφαλοθίνη όπως και περιπτώσεις οξείας νεφρικής ανεπαρκείας με την κεφταζιντίμη. Η παλαιότερη άποψη ότι η σύγχρονη χορήγηση μιας κεφαλοσπορίνης με μια αμινογλυκοσίδη δρα συνεργικώς στην εκδήλωση νεφροτοξικότητας από την αμινογλυκοσίδη, φαίνεται ότι δεν ευσταθεί π λέον. Νευροτοξικότητα. Εκδηλούται με κεφαλαλγία, ίλιγγο, διπλωπία και σπασμούς που μπορούν να οδηγήσουν σε κώμα. Αποτελεί σπανιοτάτη επιπλοκή που έχει περιγραφεί με χορήγηση εξαιρετικά υψηλών δόσεων ή όταν υπάρχει νεφρική ανεπάρκεια και δεν έχει γίνει η ανάλογη μείωση της δοσολογίας. Το τελευταίο αφορά περισσότερο τις κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς που διέρχονται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε ποσοστό εξαρτώμενο από τη σύγχρονη στάθμη τους στον ορό. Ψευδοχοληδοχολιθίαση. Έχει περιγραφεί κατά τη θεραπεία με κεφτριαξόνη και αποδίδεται στην εκλεκτική απέκκρισή της από τα χοληφόρα με αποτέλεσμα τη συγκέντρωση στη χοληδόχο κύστη συγκριμάτων αλάτων ασβεστίου που περιέχει το αντιβιοτικό. Δεν αφορά σε χολολίθους, ούτε σε μελλοντικούς πυρήνες χολολιθιάσεως, αφού η συστηματική παρακολούθηση με υπέρηχους απέδειξε ότι σε 10-26 ημέρες μετά τη διακοπή της κεφτριαξόνης εξαφανίζονται τα παθολογικά ευρήματα.

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Με εξαίρεση τις κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς δεν έχει αποδειχθεί τόσο in vitro όσο και in vivo χημική εξουδετέρωση των κεφαλοσπορινών από συγχρορηγούμενες αμινογλυκοσίδες, ενώ έχει περιγραφεί το αντίθετο δηλαδή μείωση των επιπέδων των αμινογλυκοσίδων και ιδιαιτέρως της τομπραμυκίνης. Εντούτοις θεωρείται σκόπιμο in vivo να μην χορηγούνται αναμειγμένες στην ίδια φιάλη ή από την ίδια οδό χορηγήσεως και ιδιαιτέρως η μία κατόπιν της άλλης, αλλά σε απομεμακρυσμένα χρονικά διαστήματα. Οι νεώτερες από του στόματος κεφαλοσπορίνες Την τελευταία 20ετία έχει γίνει προσπάθεια συνθέσεως προωθημένων από του στόματος κεφαλοσπορινών αποσκοπώντας στο ευρύτερο αντιμικροβιακό φάσμα, τη σταθερότητα στις β-λακταμάσες, το μακρότερο χρόνο ημισείας ζωής που να επιτρέπει χορήγηση άπαξ ή δις ημερησίως, και τέλος τη δυνατότητα συνεχίσεως κατ’ οίκον της θεραπείας με μία νεώτερη παρεντερική κεφαλοσπορίνη στο νοσοκομείο (step down therapy ή iv switch therapy). Η κεφαλεξίνη, η κεφραδίνη και η κεφαδροξίλη ανήκουν στις αποκαλούμενες πρώτης γενεάς από του στόματος κεφαλοσπορίνες. Η in vitro δραστικότητά τους αφορά αερόβιους Gram-θετικούς μικροοργανισμούς ενώ έναντι των Gram-αρνητικών βακτηριδίων περιορίζονται σε στελέχη E. coli, Klebsiella spp και P. mirabilis. Η δραστικότητά τους όμως έναντι των στελεχών Haemophilus spp και Moraxella catarrhalis είναι κατ’ ουσίαν ανύπαρκτη. Μειονέκτημά τους αποτελεί η αστάθειά τους στις περισσότερες πλασμιδιακές β-λακταμάσες. Προορίζονται για τη θεραπεία ουρολοιμώξεων, λοιμώξεων του δέρματος και των μαλακών μορίων, ενώ

η συνταγογραφία τους στις λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού δεν ενδείκνυται λόγω της ελλείψεως δραστικότητος στον H. influenzae που κατά κανόνα ενοχοποιείται ή και συμμετέχει σε αυτές τις λοιμώξεις. Όσον αφορά τους πνευμονιοκόκκους η χορήγησή τους στις λοιμώξεις του ανωτέρω αναπνευστικού εξαρτάται από την ευαισθησία των απομονωθέντων στελεχών στην πενικιλλίνη, ώστε μόνον επί ευαισθήτων στελεχών σε αυτή (MIC <0.06 μg/ml) να είναι επιτρεπτή η χορήγηση των ΡΟ κεφαλοσπορινών της α΄ γενεάς σε πνευμονιοκοκκικές λοιμώξεις. Η κεφακλόρη, η κεφατριζίνη και η κεφουροξίμη-αξετίλ (εστέρας της κεφουροξίμης), που θα μπορούσαν να χαρακτηρισθούν ως δεύτερη γενεά των κεφαλοσπορινών από του στόματος, ενώ έχουν παρόμοιο αντιμικροβιακό φάσμα με τις παλαιότερες, πλεονεκτούν διότι είναι σταθερότερες στις β-λακταμάσες των αιμοφίλων, ενώ επί πλέον η κεφατριζίνη και η κεφουροξίμη-αξετίλ έχουν χρόνο ημισείας ζωής ~1.4 h έναντι 0.9 h της κεφακλόρης, γεγονός που επιτρέπει την ανά 12ωρο χορήγησή τους (βλ. Πίνακα 1.V.9). Χάρις στο αντιμικροβιακό τους φάσμα έχουν δοθεί με επιτυχία σε λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού (ωτίτιδαπαραρρινοκολπίτιδα-βρογχίτιδα) όπως και του ουροποιητικού τόσο σε παιδιά όσο και σε ενηλίκους. Οι νεώτερες κεφαλοσπορίνες κεφπροζίλη και λορακαρμπέφ κατατάσσονται μεταξύ α΄ και β΄ γενεάς. Πλεονεκτούν των άλλων νεωτέρων έναντι των σταφυλοκόκκων των ευαισθήτων στη μεθικιλλίνη (MSSA) ενώ η κεφπροζίλη υστερεί σχετικά έναντι των αιμοφίλων. Ο χρόνος ημισείας ζωής τους επιτρέπει χορήγηση ανά 12ωρο. Όσον αφορά τις κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς από του στόματος, σε αυτές ανήκουν η κεφιξίμη, η κεφεταμέτ-πιβοξίλ, η κεφποντοξίμη-προξετίλ και η κεφτιμπούτεν όπως και διάφορες άλλες ολιγότερο μελετημένες.

β-Λακτάμες

Χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερη ενδογενή δραστικότητα και πλεονεκτούν σε σταθερότητα έναντι των β-λακταμασών με αποτέλεσμα να είναι ισχυρότερες των άλλων από του στόματος κεφαλοσπορινών έναντι των νοσοκομειακών εντεροβακτηριακών, ιδιαιτέρως η κεφιξίμη και η κεφτιμπούτεν, ενώ στο φάσμα τους δεν περιλαμβάνονται στελέχη ψευδομονάδων. Επιπλέον η κεφτιμπούτεν είναι ανθεκτική στις ευρέος φάσματος β-λακταμάσες (ESBLs). Είναι χαρα κτηριστικό ότι τα δραστικότερα παράγωγα έναντι των Gram-αρνητικών βακτηριδίων στερούνται αντισταφυλοκοκκικής δραστικότητας, ενώ έναντι των στρεπτοκόκκων διαθέτουν σχετική ή πτωχή δραστικότητα in vitro. Η κεφποντοξίμη είναι η δραστικότερη έναντι των στελεχών S. aureus των ευαίσθητων στη μεθικιλλίνη (MSSA) όπως και έναντι των στρεπτοκόκκων γενικότερα, ενώ είναι in vitro η μόνη δραστική από κοινού με την κεφουροξίμη-αξετίλ έναντι των στελεχών S. pneumoniae με ενδιάμεση και πλήρη αντοχή στην πενικιλλίνη. Εντούτοις ενώ η φαρμακοκινητική της στο πνευμονικό παρέγχυμα και το βλεννογόνο των βρόγχων φαίνεται πλεονεκτική, αντιθέτως τα επίπεδα που επιτυγχάνονται στο υγρό που επαλείφει τα επιθήλια (ELF - Epithelial Lining Fluid) είναι ανεπαρκή για την αναστολή του πνευμονιοκόκκου. Όλα τα νεώτερα παράγωγα των κεφαλοσπορινών από του στόματος περιλαμβάνουν στο αντιμικροβιακό τους φάσμα τα στελέχη H. influenzae, N. gonorrhoea και M. catarrhalis. Οι ενδείξεις χορηγήσεώς τους πρέπει να αφορούν κυρίως λοιμώξεις από ανθεκτικούς Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς στις παλαιότερες κεφαλοσπορίνες όπως και μετάπτωση σε από του στόματος θεραπεία μετά από νοσοκομειακή χορήγηση των παρεντερικώς χορηγουμένων κεφαλοσπορινών της γ΄ γενεάς («iv switch» ή step-down therapy). Η τελευταία δυνατότητα παρέχει την ευχέρεια της ταχύτερης εξόδου

των ασθενών από το νοσοκομείο προκειμένου να συνεχίσουν κατ’ οίκον και ΡΟ τη θεραπευτική τους αγωγή. Ειδικότερα ως προς τις λοιμώξεις του αναπνευστικού δεν πλεονεκτούν από την κλασσική πενικιλλίνη V, την αμπικιλλίνη και τους αναστολείς των β-λακταμασών στη θεραπεία της στρεπτο κοκκικής κυνάγχης, της οξείας ωτίτιδας και παραρρινοκολπίτιδας όπως και των παροξύνσεων της χρονίας βρογχίτιδας. Το γεγονός της δυνατότητας επιλογής πολυανθεκτικών στελεχών Gram-αρνητικών βακτηριδίων ως αποτέλεσμα επαγωγής χρωμοσωματικών β-λακταμασών, όπως και η δυνατότητα επιλογής κοινών εντεροβακτηριακών που παράγουν ESBLs, όπως τα στελέχη Klebsiella spp και E. coli, οι οποίες έχουν τη δυνατότητα να υδρολύουν και τις κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς που δίδονται από του στόματος (με πιθανή in vitro εξαίρεση την κεφεταμέτη), επιβάλλουν τον περιορισμό της ευρείας καταναλώσεώς τους στην κοινότητα, για λοιμώξεις όπου οι παλαιότερες β-λακτάμες εξακολουθούν να αποτελούν τα αντιβιοτικά επιλογής. Εξυπακούεται ότι για να μειωθεί η πιθανότητα της πιέσεως επιλογής που ασκούν και αυτά τα αντιμικροβιακά ώστε να επιλεγούν κατά τη θεραπεία κλώνοι που παράγουν ένζυμα τύπου ESBLs, είναι απαραίτητο να συνταγογράφονται στις μέγιστες επιτρεπόμενες δόσεις και για το βραχύτερο δυνατό χρονικό διάστημα. Μηχανισμοί αντοχής - Πολιτική χρήσεως των κεφαλοσπορινών Η αντοχή των βακτηρίων στις κεφαλοσπορίνες όπως και στα άλλα β-λακταμικά αντιβιοτικά αποδίδεται σε τρεις μηχανισμούς οι οποίοι συχνά συνυπάρχουν: (1) μετάλλαξη στο επίπεδο των πενικιλλινοδεσμευτικών πρωτεϊνών (PBPs), (2) παραγωγή β-λακταμασών που αδρανοποιούν λόγω υδρολύσεως τις

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κεφαλοσπορίνες, και (3) αδυναμία προσβάσεως στο στόχο δράσεώς τους που είναι οι PBPs λόγω αλλαγών στις πορίνες εισόδου ή ενεργοποιήσεως των αντλιών εξόδου των κεφαλοσπορινών (efflux-pumps). Παρόλο ότι η εμφάνιση αντοχής δεν είναι δυνατόν να αποδοθεί αποκλειστικά και μόνον σε μειωμένη διεισδυτικότητα από τις πορίνες, η ταχύτητα διόδου ενός β-λακταμικού αντιβιοτικού είναι επόμενο να συνδέεται άμεσα με το βαθμό υδρολύσεως από τις β-λακτάμες. Οι β-λακταμάσες που υδρολύουν τις κεφαλοσπορίνες είναι χρωμοσωματικές και πλασμιδιακές. Οι χρωμοσωματικές είναι επαγώγιμες, ανήκουν στην ομάδα κατά Bush ΙAmpC, και παράγονται από στελέχη Enterobacter, C. freundii, Morganella, Serratia, Providencia και P. aeruginosa. Η επαγωγή όπως και η σταθερή αποκαταστολή αυτών των ενζύμων ως συνέπεια προη γηθείσας εκθέσεώς τους στις κεφαμυσίνες ή στις κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς, έχει ως αποτέλεσμα την αντοχή σε όλες τις κεφαλοσπορίνες. Η επικράτηση παρομοίων στελεχών και κυρίως Enterobacter cloacae όπως και P. aeruginosa παρατηρείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κεφαλοσπορίνες γ΄ γενεάς με αποτέλεσμα την τελική αποτυχία της θεραπείας. Οι πλασμιδιακές β-λακταμάσες που υδρολύουν τις κεφαλοσπορίνες της γ΄ και δ΄ γενεάς ονομάζονται «ευρέος φάσματος β-λακταμάσες» (Extended Spectrum Beta-Lactamases: ESBLs). Είναι γνωστό ότι η πρώτη πλασμιδιακή β-λακταμάση, η TΕM-1, περιγράφτηκε για πρώτη φορά στις αρχές του ’60 από την Ελληνίδα μικροβιολόγο, Ξένη Κοντομιχάλου. Απομονώθηκε από στέλεχος E. coli σε Ελληνίδα ασθενή με βακτηριαιμία που ονομάζετο Temoniera και γιαυτό από τα αρχικά του ονόματός της δόθηκε στη λακταμάση η ονομασία TEM. Η λακταμάση αυτή υδρόλυε

την πενικιλλίνη όπως και την αμπικιλλίνη, καρμπενικιλλίνη, πιπερακιλλίνη και τις κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς. Η πρώτη αυτή β-λακταμάση ήταν πλασμιδιακή μεταφερόμενη και με μεταθετά σε διάφορα άλλα είδη Gram-αρνητικών βακτηριδίων. Την απομόνωση της TEM-1 ακολούθησε η περιγραφή της SHV-1 β-λακταμάσης. Μόλις δύο χρόνια μετά την εμφάνιση στην αγορά της κεφοταξίμης, της κεφτριαξόνης και της κεφταζιντίμης, απομονώθηκε το 1983 από τον Κnφthe στη Γερμανία από στελέχη K. pneumoniae η πρώτη ευρέος φάσματος β-λακταμάση (ESBL). Έκτοτε ακολούθησε ένας καταρράκτης νέων ESBLs και το πρόβλημα έλαβε παγκόσμια διάσταση. Σύμφωνα με την κατάταξη των β-λακταμασών κατά Ambler, οι ESBLs ανήκουν στην ομάδα Α, ενώ σύμφωνα με την κατάταξη της Bush τοποθετούνται στην ομάδα 2be και ο ορισμός τους αφορά β-λακταμάσες που υδρολύουν τις οξιμινοκεφαλοσπορίνες (γ΄ γενεά) οι οποίες όμως αναστέλλονται από την παρουσία του κλαβουλανικού οξέος, ενώ δεν υδρολύουν τις κεφαμυσίνες (κεφοξιτίνη-κεφοτετάν). Εντούτοις λόγω της συγχρόνου απωλείας μιας πορίνης από την εξωτάτη μεμβράνη τους τα στελέχη αυτά εμφανίζονται συχνά ως ανθεκτικά και στις κεφαμυσίνες. Συμφώνως με επίσημες πληροφορίες της 14-01-04 (hHp://www.lahey.org/studies/ webt.htm) έχουν περιγραφεί περισσότερες από 115 TEM β-λακταμάσες (TEM-1 έως TEM-133) και περισσότερες από 45 SHV β-λακταμάσες (SHV-1 έως SHV-54) κυρίως από στελέχη K. pneumoniae και δευτερεύοντες από στελέχη E. coli. Εντούτοις ο κατάλογος των ειδών των Gram-αρνητικών βακτηριδίων από τα οποία απομονώνονται, συνεχώς αυξάνει ώστε να περιλαμβάνονται και στελέχη Salmonella spp, Enterobacter aerogenes, P. mirabilis, Proteus rettgeri και Morganella morganii, ενώ η TEM-42 έχει

β-Λακτάμες

περιγραφεί σε στέλεχος P. aeruginosa και η ΤΕΜ-17 σε Capnocytophaga ochracea. Οι σημειακές μεταλλάξεις στις οποίες αποδίδεται ο φαινότυπος των ΤΕΜ-ESBLs, αφορούν συνήθως αντικατάσταση της αργινίνης με σερίνη στη θέση 164, της σερίνης με γλυκίνη στη θέση 238 και της λυσίνης με γλουταμικό στη θέση 240. Στις SHV-ESBLs υπερτερεί η αντικατάσταση της γλυκίνης με σερίνη στη θέση 238, γεγονός που προσδίδει μεγίστη υδρόλυση για την κεφταζιντίμη, ενώ η υποκατάσταση της λυσίνης με γλουταμικό στη θέση 240 προσδίδει πρωτευόντως υδρολυτικές ικανότητες στην SHV-5 για την κεφοταξίμη. Στη χώρα μας πριν 14 χρόνια απομονώθηκε από στελέχη K. pneumoniae ένα πλασμίδιο που κωδικοποιεί από κοινού την SHV-5 με τα ακετυλιωτικά-αδρανοποιητικά ένζυμα των αμινογλυκοσιδών AAC(6΄)-I και AAC(3)-I ώστε ο κλασικός συνδυασμός κεφαλοσπορίνης γ΄ γενεάς με την αμικασίνη σε σοβαρές νοσοκομειακές λοιμώξεις να είναι ανενεργής. Το 1990 περιγράφτηκαν για πρώτη φορά β-λακταμάσες ανθεκτικές στην αναστολή από το κλαβουλανικό οξύ και τη σουλμπα κτάμη αλλά όχι την ταζομπακτάμη, οι οποίες έως τις 14-01-04 αριθμούσαν σε 23 ένζυμα αποκαλούμενα IRT (Inhibitor Resis tant β-Lactamases) οι οποίες παρόλο ότι δεν είναι γνήσιες ESBLs, επειδή αποτελούν παράγωγα των TEM και SHV ενζύμων τοποθετούνται στο ίδιο αριθμητικό κατάλογο των TEM. Έχουν απομονωθεί κυρίως στη Γαλλία από στελέχη E. coli και κωδικοποιούν αντοχή στους συνδυασμούς των αναστολέων με την αμοξυκιλλίνη και την αμπικιλλίνη. Στην κατηγορία των ESBL κατατάσσονται και οι αποκαλούμενες CTX-M β-λακταμάσες που περιγράφτηκαν προσφάτως και στη χώρα μας, και αναλογούν σε 24 νέα ένζυμα που υδρολύουν κυρίως την κεφοταξίμη και αναστέλλονται καλύτερα

από την ταζομπακτάμη παρά το κλαβουλανικό οξύ και τη σουλμπακτάμη. Επιπλέον 14 νέες OXA-β-λακταμάσες ανήκουν στην ομάδα των ESBLs, παράγονται κυρίως από στελέχη P. aeruginosa και κωδικοποιούν υψηλού επιπέδου αντοχή στην κεφταζιντίμη. Από στελέχη P. aeruginosa, Salmonella typhimurium και Acinetobacter baumannii έχει απομονωθεί η PER-1-ESBL, ενώ έχουν ακόμη περιγραφεί κυρίως από εντεροβακτηριακά νεώτερες ESBL που δεν έχουν ακόμη ομαδοποιηθεί όπως οι BES-1, FEC-1, GES-1, CME-1, PER-2, SFU-1, TLA-1, VEB-1, IBC-1 και IBC-2. Είναι ενδιαφέρον ότι τα ποσοστά απομονώσεως κυρίως στελεχών K. pneumoniae από τα οποία απομονώνονται ESBLs αυξάνουν συνεχώς και σε παγκόσμια κλίμακα ώστε να υπερβαίνουν το 10% στα νοσοκομεία των ΗΠΑ, με τα υψηλότερα ποσοστά απομονώσεως στην Τουρκία, Πορτογαλία, Γαλλία, Ρωσία και Βέλγιο (73%, 34%, 36%, 33% και 31% αντιστοίχως) και μέσο όρο της τάξεως του 39% στις χώρες της Ν. Ευρώπης γενικά. Είναι όμως ιδιαιτέρως ενδιαφέρον ότι και στα στελέχη E. coli τα ποσοστά απομονώσεως ESBL αυξάνονται με ανοδική κλίμακα, υπερβαίνοντας το 25% στην Τουρκία και με διακύμανση 5-12% στην ΝΑ Ασία. Το φθινόπωρο του 2003 σε ΜΕΘ ελληνικών τριτοβαθμίων νοσοκομείων εμφανίστηκαν πολυανθεκτικά στελέχη K. pneumoniae με οριακή μόνον ευαισθησία στη γενταμικίνη (MIC = 4 μg/ml) και ευαισθησία μόνον στην κολιμυκίνη. Τα στελέχη αυτά φαίνεται ότι μετά την πρώτη εμφάνισή τους άρχισαν να διασπείρονται οριζοντίως όπως απέδειξε η απομόνωσή τους από τα χέρια του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού της πρώτης ελληνικής ΜΕΘ που απομονώθηκαν, αλλά συγχρόνως αποικίζοντας τους ασθενείς μεταφέρθηκαν και σε άλλα νοσοκομεία αυτομάτως με τη μεταφορά των ασθενών. Στα στελέχη αυτά απομονώθηκε

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κοινό πλασμίδιο που κωδικοποιούσε όχι μόνον τις SHV-5 που υδρόλυε όλες τις κε φαλοσπορίνες και την αζτρεονάμη, αλλά και ένα μεταλλοένζυμο τύπου VIM που κωδικοποιούσε επιπλέον αντοχή στις καρβαπενέμες. Προσφάτως έχουν περιγραφεί επιδημίες από Gram-αρνητικά βακτηρίδια που παράγουν συγχρόνως πολλών ειδών β-λακταμάσες όπως π.χ. ESBLs, μη ESBLs και χρωμοσωματικές λακταμάσες ομάδος C κατά Ambler, δημιουργώντας αντοχή σε όλες τις γνωστές β-λακτάμες. Είναι όμως ενδιαφέρον ότι παρόμοια στελέχη έχουν κατά κανόνα αντοχή και στις κινολόνες αφού μεταξύ των τελευταίων >60% παράγει ESBLs. Ως παράγοντες κινδύνου για την απόκτηση λοιμώξεως από στελέχη που παράγουν ESBLs έχουν καθοριστεί μετά από στατιστικά τεκμηριωμένες μελέτες, τα ακόλουθα: (1) νοσοκομειακή προέλευση της λοιμώξεως, (2) προηγηθείσα χορήγηση οιουδήποτε αντιβιοτικού και ειδικότερα κεφταζιδίμης και αζτρεονάμης, (3) υψηλό APACHE-II, (4) μηχανική υποστήριξη της αναπνοής, (5) παρουσία καθετήρα Foley, (6) αρτηριακές και κεντρικές φλεβικές γραμμές, (7) αποικισμός του εντέρου, (8) παρουσία γαστροστομίας ή νηστιδοστομίας, (9) η διάρκεια παραμονής στη ΜΕΘ, (10) η ηλικία, (11) το χαμηλό βάρος γεννήσεως, και (12) η παραμονή σε οίκους ευγηρίας. Φαίνεται όμως ότι ο ισχυρότερος ανεξάρτητος παράγων κινδύνου είναι η προηγηθείσα χορήγηση αντιβιοτικών και γιαυτό το λόγο η ορθολογική χορήγησή τους σε συνδυασμό με τη σωστή αντισηψία των χεριών, αποτελούν α κρογωνιαίους λίθους που προφυλάσσουν από την ανά πτυξη αντοχής και την ακόλουθη οριζόντια διασπορά των ανθεκτικών κλώνων στο νοσοκομειακό περιβάλλον. Η ανίχνευση των βακτηρίων που παράγουν ESBLs είναι σήμερα υποχρεωτική από τα μικροβιολογικά εργαστήρια τα οποία πρέπει

να ακολουθούν τις συνεχώς ανανεούμενες οδηγίες της NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards - USA). Είναι εξαιρετικά σημαντικό τόσο για τον εργαστηριακό όσο και για τον κλινικό ιατρό να γίνει κατανοητό ότι οι ESBLs δεν αυξάνουν πάντοτε τις MICs σε επίπεδα που χαρακτηρίζονται ότι υπερέβησαν τα κλασσικά όρια της αντοχής (MIC = 8 μg/ml). Εξάλλου πάντοτε σύμφωνα με τα κριτήρια της NCCLS, η διάμετρος αναστολής στη μέθοδο διαχύσεως των δίσκων κατά Kirby-Bauer που εφαρμόζεται ως μέθοδος ρουτίνας από όλα τα μικροβιολογικά εργαστήρια, δεν αφορά πλέον το όριο των 18 mm (ευαισθησία στις κεφαλοσπορίνες απαιτεί ζώνη αναστολής αναπτύξεως ³18 mm). Διάμετρος αναστολής £22 mm για την κεφταζιντίμη ή £27 mm για την κεφοταξίμη και την αζτρεονάμη, ή £17 mm για την κεφποντοξίμη και £25 mm για την κεφτριαξόνη όπως και MICs ³2 μg/ml θέτουν ισχυρή υποψία παραγωγής ESBLs. Η επιβεβαίωση της παραγωγής ESBL ενζύμων απαιτεί την εφαρμογή ειδικών εργαστηριακών δοκιμασίων οι σημαντικότερες και περισσότερο εύχρηστες των οποίων είναι: (1) Η μέθοδος προσεγγίσεως των διπλών δίσκων (double disk approxima-tion test). Αποτελεί την απλούστερη αλλά και την πλέον αξιόπιστη δοκιμασία. Σύμφωνα με αυτή στο κέντρο του τρυβλίου με άγαρ, τοποθετείται ένας δίσκος αμοξυκιλλίνηςκλαβουλανικού οξέος ενώ σε απόσταση 30 mm από τον τελευταίο τοποθετούνται δίσκοι ευαισθησίας οξυμίνο- β-κεφαλοσπορινών (κεφοταξίμη, κεφτριαξόνη, κεφταζιντίμη) και αζτρεονάμης. Το κλαβουλανικό οξύ διαχεόμενο στο άγαρ αναστέλλει τις ESBL λακταμάσες που τυχόν παράγουν τα βακτήρια πέριξ του δίσκου της κεφαλοσπορίνης με αποτέλεσμα την αύξηση της διαμέτρου αναστολής προς την πλευρά του δίσκου που αντικρύζει το δίσκο αμοξυκιλλίνηςκλαβουλανικού οξέος (Εικ. 1.V.1). (2) Το

β-Λακτάμες

(α)

(α) και (β)

Εικ. 1.V.1. Επιβεβαίωση της παραγωγής ESBL ενζύμων με (α) τη μέθοδο προσεγγίσεως των διπλών δίσκων, και (β) το ESBL E-test.

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ESBL E-test θεωρείται εξαιρετικά αξιόπιστο και η εφαρμογή του είναι εύκολη αφού είναι εμπορικοποιημένο. Η ταινία του E-test περιέχει στο ένα ήμισύ της μόνον κεφταζιντίμη και στο άλλο ήμισυ κεφταζιντίμη με κλαβουλανικό οξύ. Μείωση της MIC της κεφταζιντίμης ³3 αραιώσεις όταν είναι παρόν το κλαβουλανικό οξύ, ερμηνεύεται ως θετική δοκιμασία παραγωγής ESBL. (3) Η μέθοδος διαχύσεως σε άγαρ με τη χρησιμοποίηση δίσκων ευαισθησίας που περιέχουν κλαβουλανικό οξύ με κεφταζιντίμη ή κεφοταξίμη (10 μg και 30 μg αντιστοίχως). Στην περίπτωση αυτή αύξηση της ζώνης αναστολής συγκριτικά με τους μάρτυρες κατά ³5 mm είναι ενδεικτική της παραγωγής ESBL. (4) Ο ακριβής προσδιορισμός των MIC της κεφταζιντίμης και της κεφοταξίμης με και χωρίς την παρουσία κλαβουλανικού οξέος (4 μg/ml). Μείωση των MIC ³3 φορές όταν είναι παρόν το κλαβουλανικό οξύ είναι ενδεικτική της παρουσίας μιας ESBL. Πρέπει να διευκρινιστεί ότι εάν οποιαδήποτε από τις ανωτέρω δοκιμασίες είναι θετική έναντι οιασδήποτε κεφαλοσπορίνης της γ΄ γενεάς, ανεξαρτήτως του αποτελέσματος των άλλων κεφαλοσπορινών, θετικό ή αρνητικό, το αποτέλεσμα ερμηνεύεται ως θετικό, δηλαδή ανθεκτικότητα για όλες τις κεφαλοσπορίνες όπως και την αζτρεονάμη. Το γεγονός αυτό είναι εξαιρετικά σημαντικό διότι καθοδηγεί τη θεραπευτική επιλογή, η οποία στην τελευταία περίπτωση είναι απαγορευτική για οιαδήποτε κεφαλοσπορίνη, περιλαμβανομένης και της κεφεπίμης, της αζτρεονάμη όπως και τους συνδυασμούς που περιέχουν ως αναστολείς το κλαβουλανικό οξύ και τη σουλμπακτάμη, ενώ δεν ισχύει για την πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη. Είναι χαρακτηριστικό ότι εάν δοθεί μία κεφαλοσπορίνη γ΄ γενεάς για μικροοργανισμό που παράγει ESBL, τότε σε περίπτωση βακτηριαιμίας η θνητότητα φθάνει το 75% έναντι 28% όταν ο απομονωθείς μικροοργα-

νισμός στο αίμα δεν παράγει ESBL, ενώ η κλινική αποτυχία φτάνει το 100%. Ιδιαίτερη επίσης προσοχή απαιτείται να μην δίδονται εμπειρικά κινολόνες σε νοσοκομειακά κέντρα όπου επικρατεί η απομόνωση μικροοργανισμών που παράγουν ESBL διότι σε μεγάλο ποσοστό που υπερβαίνει το 50% η αντοχή είναι διασταυρούμενη. Η επιλογή θεραπείας σε παρόμοιες περιπτώσεις εξαρτάται από την παρουσία επιδημίας ή όχι, όπως και από τη βαρύτητα της κλινικής εικόνας. Σε περίπτωση που η εικόνα δεν είναι επιδημική, με βάση τις νοσοκομειακές ευαισθησίες, είναι προτιμότερο να συνταγογραφούνται εμπειρικά η πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη, μία αμινογλυκοσίδη ή μία φθοριοκινολόνη. Αντιθέτως σε επιδημία από K. pneumoniae ή E. coli που παράγουν ESBL όπως και επί σοβαρής σήψεως δικαιολογείται η εμπειρική συνταγογραφία μιας καρβαπενέμης. Ο λόγος για τον οποίον η ελεύθερη συ νταγογραφία των καρβαπενεμών πρέπει να είναι περιοριστική, αφορά την εμπειρία από νοσοκομεία στα οποία η παρουσία στελεχών που παρήγαγαν ESBLs οδήγησε στην κατ’ επιλογή χορήγηση της ιμιπενέμης με αποτέλεσμα την επικράτηση στελεχών P. aeruginosa και Acinetobacter baumannii ανθεκτικών σε όλα τα γνωστά αντιβιοτικά για τα οποία τη μόνη θεραπευτική λύση απετέλεσε η κολυμικίνη. Εντούτοις όμως σε προγραμματισμένη μελέτη που έγινε το 1996-97 με τη συμμετοχή 12 νοσοκομείων στη Ν. Αφρική, Ταϊβάν, Αυσταλία, Αργεντινή, ΗΠΑ, Βέλγιο και Τουρκία, φάνηκε ότι σε σοβαρά πάσχοντες και επί επιδημιολογικού ή ενδημικού προβλήματος ESBLs, τη θεραπευτική επιλογή πρέπει να αποτελεί η ιμιπενέμη αφού η πολυπαραγοντική ανάλυση απέδειξε μετά από λεπτομερή μελέτη 455 επεισοδίων βακτηριαιμίας από K. pneumonia εκ των οποίων 85 προκλήθηκαν από στελέχη που παρήγαγαν ESBLs, ότι η χορήγηση κεφαλοσπορινών οδήγησε

β-Λακτάμες

σε θνητότητα 40%, ενώ επί χορηγήσεως ιμιπενέμης μόνον σε 3.7%. Το γεγονός αυτό πρέπει να αποδοθεί στο ότι οι καρβαπενέμες γενικότερα επηρεάζονται λιγότερο από τα άλλα αντιβιοτικά από το υψηλό ενοφθάλμισμα, ενώ στην αύξηση των MICs η πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη κατέχει ενδιάμεση θέση μεταξύ καρβαπενεμών και κεφαλοσπορινών της γ΄ γενεάς, ώστε και η συνταγογράφηση των αναστολέων να είναι απαγορευτική σε σοβαρά πάσχοντες και επί υποψίας μικροοργανισμών παραγόντων ESBLs. Εντούτοις πρέπει να αναφερθεί η συνεχής και πρόσφατη ενδημία σε μεγάλα νοσοκομεία της Ν. Υόρκης ενός στελέχους K. pneumoniae που παράγει τη νέα πλασμιδιακή β-λακταμάση KPC-2 (ομάδα Α κατά Ambler) η οποία εξουδετερώνει όλες της β-λακτάμες περιλαμβανομένων και των καρβαπενεμών, ώστε η εκλεκτική επιλογή της ιμιπενέμης να αποτελεί ισχυρό παράγοντα κινδύνου για την επιλογή και την επικράτηση στελεχών που παράγουν το νέο αυτό ένζυμο. Εφόσον τα στελέχη που παράγουν ESBL φέρουν κατά κανόνα στο ίδιο μεγάλο πλασμίδιο γόνους αντοχής και για τις αμινογλυκοσίδες και την κοτριμοξαζόλη, ενώ όπως ήδη τονίστηκε εμφανίζουν σε υψηλό ποσοστό διασταυρούμενη αντοχή με τις κινολόνες, με μοναδική θεραπευτική λύση τη χορήγηση μιας καρβαπενέμης, είναι επόμενο να αναζητηθούν άλλες θεραπευτικές λύσεις που περιγράφονται κατωτέρω και βασίζονται στην άρση της «πιέσεως επιλογής» στο μικροβιακό πληθυσμό των φυσιολογικών χλωρίδων που ασκεί η υπερκατανάλωση των αντιβιοτικών (Πίνακας 1.V.12): (Α) Ελεγχόμενος περιορισμός της καταναλώσεως συγκεκριμένης ομάδος ή ομάδων αντιβιοτικών. Το 1996 στο Cleveland VA Medical Center, μετά την εμφάνιση επιδημίας από στέλεχος K. pneumoniae ανθεκτικού στην κεφταζιντί-

μη, έγιναν οι ακόλουθες παρεμβάσεις από την Επιτροπή Ελέγχου Νοσοκομειακών Λοιμώξεων: (1) Περιορισμός της συνταγογραφίας της κεφταζιντίμης και των κεφαλοσπορινών της γ΄ γενεάς γενικότερα. (2) Ενημέρωση και σχετική εκπαίδευση του προσωπικού για το πρόβλημα. (3) Αντικατάσταση της κεφταζιντίμης με πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη ώστε να αποφευχθεί η χορήγηση της ιμιπενέμης, με τα προαναφερθέντα επακόλουθα, δηλαδή της επικρατήσεως πολυανθεκτικών στελεχών P. aeruginosa, όπως και Stenotrophomonas maltophilia και Enterococcus spp που δεν περιλαμβάνονται στο αντιμικροβιακό φάσμα των καρβαπενεμών. Μετά από μείωση της καταναλώσεως της κεφταζιντίμης κατά 50% η αντοχή μειώθηκε από 30% σε 10%. Πέντε χρόνια νωρίτερα σε Νοσοκομείο Απομάχων της Ν. Υόρκης όταν εμφανίστηκε παρόμοιο πρόβλημα αντοχής, απαγορεύτηκε η συνταγογραφία των κεφαλοσπορινών γενικώς με εξαίρεση τις σοβαρές παιδιατρικές λοιμώξεις, τη χειρουργική προφύλαξη με μία διεγχειρητική δόση κεφαλοσπορίνης α΄ ή β΄ γενεάς, την οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα και τη γονοκοκκική ουριθρίτιδα, ενώ οιαδήποτε άλλη χρήση απαιτούσε έγκριση από ειδικό λοιμωξιολόγο ιατρό. Κατά τη διάρκεια της μελέτης παρατηρήθηκε μείωση κατά 80.1% των κεφαλοσπορινών (και 72.5% της κεφταζιντίμης) με αποτέλεσμα μείωση της αντοχής στην κεφταζιντίμη κατά 44%. Είναι όμως ενδιαφέρον ότι ο περιορισμός των κεφαλοσπορινών οδήγησε σε αύξηση της ιμιπενέμης κατά 140% με συνοδό αύξηση της αντοχής των στελεχών P. aeruginosa στην ιμιπενέμη κατά 68.7%. Σε παρόμοια επιδημία από στελέχη K. pneumonia παραγώγων ESBL ενζύμων στη Βαρκελώνη, κατά την οποία 145 ασθενείς αποικίσθηκαν και από τους οποίους 91 εμφάνισαν λοίμωξη με πρωτογενή βακτηριαιμία στο 43%, οι παρεμβάσεις που οδήγησαν στη λύση του

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 1.V.12. Συνέπειες από την υπερκατανάλωση των κεφαλοσπορινών Κεφαλοσπορίνη γ΄ γενεάς

Υπερκατανάλωση

Klebsiella spp Escherichiα coli παράγοντα ESBLsα

Enterobacter spp (AmpC → επαγωγή)

← Χορήγηση

Χορήγηση →

Βανκομυκίνη ή Τεϊκοπλανίνη

Καρβαπενέμη (Ιμιπενέμη ή Μεροπενέμη)

← Επιλογή

Επιλογή → Pseudomonas spp Acinetobacter spp αExtended

Enterococcus spp

Μύκητες

Enterococcus spp ανθεκτικός στη ΒανκομυκίνηΤεϊκοπλανίνη (VRE)β

Spectrum β-Lactamases. Resistant Enterococci.

βVancomycin

προβλήματος από το 1993-1995 αφορούσαν (1) χρησιμοποίηση γαντιών και ποδιάς από το προσωπικό για τους ασθενείς με πολυανθεκτικά στελέχη K. pneumoniae τους οποίους νοσήλευαν όλους μαζί, και συγχρόνως εφαρμογή αυστηρών κανόνων για την υγιεινή των χεριών (βλέπε Κεφάλαιο 69), (2) εκπαίδευση του προσωπικού, (3) περιορισμό στη χρήση των oxymino-κεφαλοσπορινών, και (4) εμπειρική χορήγηση ιμιπενέμης-μεροπενέμης και πιπερακιλλίνης-ταζομπακ τάμης. Οι προσπάθειες αυτές οδήγησαν σε μείωση των κεφαλοσπορινών της γ΄ γενεάς κατά 87% και πλήρη εξάλειψη της αντοχής. Στη χώρα μας η εμπειρία από τριτοβάθμιο νοσοκομείο απέδειξε ότι ο περιορισμός όλων των προωθημένων αντιβιοτικών (σύμφωνα

με το πρόγραμμα του Υπουργείου Υγείας από το 1989) κατά 44% οδήγησε σε μείωση της αντοχής προς την κεφταζιντίμη και την πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη των στελεχών K. pneumoniae που παρήγαγαν ESBL από 31% σε 15% και από 34% σε 20% αντι στοίχως. (Β) Εφαρμογή προγράμματος ανακυκλίσεως (rotation ή cycling) των διαφόρων ομάδων των αντιβιοτικών. Εφαρμόστηκε κυρίως σε ΜΕΘ ή άλλες ει δικές νοσοκομειακές μονάδες με διάρκεια 1-4 μηνών. Το πρόγραμμα αυτό κατέληξε σε μείωση της επιπτώσεως των νοσοκομειακών λοιμώξεων, των λοιμώξεων από πολυανθεκτικά βακτήρια και μείωση της συνοδού θνητότητας χωρίς συνοδό αύξηση του κόστους. (Γ) Εφαρμογή πολιτικής αποκλιμακώσεως (de-escalation) των

β-Λακτάμες

χορηγουμένων αντιβιοτικών. Σύμφωνα με την τακτική αυτή που αφορά κατά κύριο λόγο σοβαρά πάσχοντες από νοσοκομειακές λοιμώξεις ασθενείς και τους νοσηλευομένους στις ΜΕΘ, επί εμπειρικής αγωγής συνταγογραφούνται «ευρέος φάσματος» αντιβιοτικά, τα οποία μετατρέπονται σε «στενού φάσματος» εφόσον στο αντιβιόγραμμα του απομονωθέντος στις καλλιέργειες παθογόνου, διαπιστωθεί η δυνατότητα ισοδυνάμου αντικαταστάσεως του χορηγουμένου αντιβιοτικού με άλλο παλαιότερο και στενοτέρου φάσματος. Με τη μέθοδο αυτή, τουλάχιστο στις ΜΕΘ όπου οι λοιμώξεις έχουν εξαιρετικά σοβαρή πρόγνωση, έχει αποδειχθεί ότι δεν αυξήθηκε η θνητότητα. Ασφαλώς σε όλες τις ανωτέρω περιγραφείσες προσπάθειες δεν πρέπει να πα ραλείπεται η συντονισμένη προσπάθεια εφαρμογής της αποκαλουμένης «υγιεινής των χεριών». Η υπερκατανάλωση των αντιβιοτικών προκαλεί μεταλλάξεις ή/και επιλέγει τους ανθεκτικούς κλώνους των βα κτηριδίων από την «πίεση επιλογής» που ασκεί (κάθετος μετάδοση αντοχής) και στη συνέχεια η έλλειψη εφαρμογής των κανόνων υγιεινής στο νοσοκομειακό περιβάλλον, και κατά κύριο λόγο της εφαρμογής της «υγιεινής των χεριών» με την τοπική χρήση αντισηπτικού «πριν και μετά την επαφή με κάθε ασθενή» από κάθε μέλος του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού και επαγγελματία της υγείας, μεταφέρει τα πολυανθεκτικά μικρόβια από ασθενή σε ασθενή αποικίζοντάς τον και δίνοντάς του την ευκαιρία μελλοντικής λοιμώξεως από πολυανθεκτικούς νοσοκομειακούς μικροοργανισμούς (οριζόντια μετάδοση αντοχής). Είναι γεγονός ότι οι προωθημένες κεφαλοσπορίνες της γ΄ και δ΄ γενεάς αποτελούν πολύτιμα αντιβιοτικά για τον κλινικό ιατρό. Η επιβεβαιωμένη πληροφορία ότι η χώρα μας κατέχει πρωτεία αντοχής και υπερκαταναλώσεως των αντιβιοτικών μεταξύ των

Ευρωπαϊκών χωρών, ενώ έχει αποδειχθεί ότι με την ορθολογική περιοριστική συνταγογραφία είναι δυνατόν τα αντιμικροβιακά φάρμακα να ξανααποκτήσουν τη χαμένη ισχύ τους, αποδίδει τεράστιες ευθύνες σε κάθε ιατρό αλλά ιδιαιτέρως στο σύγχρονο Έλληνα ιατρό. Βιβλιογραφiα Abraham EP. Cephalosporins 1945-1986. In Williams JD (ed): The Cephalosporin Antibiotics. Auckland, Adis Press 1987, pp 1-14. Ambler RP. The structure of β-lactamases. Phil Trans R Soc Lond Biol 1980; 289:321-31. Antoniadou A, Kanellopoulou M, Papafragas V, Giamarellou H, and the Nosocomial Infection Study Group (NISG). Reduction of antibiotic consumption can reverse increasing resistance rates. In: Abstracts of the 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; December 2001; Chicago, Illinois, Abstract K-1200. Baughman RP. Antibiotic resistance in the Intensive Care Unit. Curr Opin Care 2002; 8:430-4. Bergan T. Pharmacokinetic properties of the cephalosporins. In: Williams JD, ed. The Cephalosporin Antibiotics. Auckland, Adis Press 1987, pp 89-104. Blazquez J, Oliver A, Gomez-Gomez JM. Mutation and evolution of antibiotic resistance: antibiotics as promoters of antibiotic resistance? Current Drug Targets 2002; 3:345-9. Boyce JM, Pittet D. Guideline for hand hygiene in health-care settings. Recommendations of the Health Care Infection Control Practice Advisory Committee and the HIPAC/SHEA/ APIC/IDSA. Hand Hygiene Task Force. Center for Disease Control and Prevention. MMWR 2002; 51:1-44. Bradford PA. Extended-spectrum β-lactamases in the 21st century; Characterization, epidemiology and detection of this important resistance threat. Clin Microbiol Rev 2001; 14: 933-51. Bradford PA, Brate S, Urban C, et al. Emergence of carbapenem-resistant Klebsiella species possessing the class A carbapenem-hydro-

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

lyzing KPC-2 and inhibitor-resistant TEM-30 β-lactamases in New York city. Clin Infect Dis 2003; 39:55-60. Brogden RN, Campoli-Richards DM. Cefixime. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs 1989; 38:524-50. Bryskier A. New concepts in the field of ce phalosporins: C-3΄ quaternary ammonium cephem (Group IV). Clin Microbiol Infect 1997; 3(S1):1-6. Bryson HM, Brogden RN. Cefetamet-pivoxil. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1993; 45:589-621. Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. A functional classification scheme for β-lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1211-33. Carey B, Cryan B. Antibiotic misuse in the community - a contributor to resistance? Ir Med J 2003; 96:43-4. Carrola M. Novel oral cephalosporins. Exp Opin Invest Drugs 2000; 9:237-46. Chow JW, Fine MJ, Shlaes DM, et al. Enterobacter bacteremia: Clinical features and emergence of antibiotic resistance during therapy. Ann Intern Med 1991; 115:585-90. Cohen ML. Epidemiology of drug resistance: implications for a post antimicrobial era. Science 1992; 257:1050-5. Cooper RDG. The carbacephems: A new beta-lactam antibiotic class. Am J Med 1992; 92(S6A):2-6. Cordonnier C, Herbrecht R, Pico JL, et al. Cefe pime/amikacin versus ceftazidime/amikacin as empirical therapy for febrile episodes in neutropenic patients: A comparative study. Clin Infect Dis 1997; 24:41-51. Daikos GK, Kosmidis J, Giamarellou H, et al. Evaluation of cefotaxime in a hospital with high antibiotic resistance rates. J Antimicrob Chemother 1980; 6(SA):255-61. Farber D. Antibiotic resistance: WHO advises kicking the livestock antibiotic habit [editorial]. Science 2003; 301:1027. Fong IW, Tompkins KB. Review of Pseudomonas aeruginosa meningitis with special emphasis on treatment with ceftazidime. Rev Infect Dis 1985; 7:604-12.

Frampton JE, Brogden RN, Langtry HD, Burkley MM. Cefpodoxime proxetil. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs 1992; 44:889-913. Fridkin SK. Routine cycling of antimicrobial agents as an infection-control measure. Clin Infect Dis 2003; 36:1438-44. Fridkin SK, Steward CD, Edwards JR, et al. Surveillance of antimicrobial use and antimicrobial resistance in United States hospitals: Project ICARE Phase 2. Clin Infect Dis 1999; 29:245-52. Galani I, Souli M, Chryssouli Z, Katsala D, Giamarellou H. First identification of an Esche richia coli clinical isolate producing both metallo-β-lactamase VIM-2 and extendedspectrum β-lactamase IBC-1. Clin Microbiol Infect 2004; 10:757-9. Galani J, Xirouchaki E, Kanellakopoulou K, Petrikkos G, Giamarellou H. Transferable plasmid mediating resistance to multiple antimicrobial agents in Klebsiella pneumoniae in Greece. Clin Microbiol Infect 2002; 8:579-88. Garau J, Wilson W, Wood M, Carlet J. Fourth generation cephalosporins: a review of in vitro activity, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and clinical utility. Clin Microbiol Infect 1997; 3(S1):87-101. Giamarellou H. Aminoglycoside plus beta-lactams against Gram-negative organisms: evaluation of in vitro synergy and chemical interactions. Am J Med 1986; 80(S 6B):126-37. Giamarellou H. Multidrug resistance in Gramnegative bacteria that produce extendedspectrum beta-lactamases (ESBLS). Clin Microbiol Infect 2005; in press. Giamarellou H, Mavroudis K, Petrikkos G, et al. In vitro and in vivo interactions of recent cephalosporins with gentamicin and amikacin. Chemiotherapia 1984; III:183-91. Giamarellou H, Metzikoff Ch, Papachristophorou S, et al. Prospective comparative evaluation of gentamicin vs gentamicin plus cephalothin in the production of nephroloxicity in man. J Antimicrob Chemother 1979; 5:581-90. Gorbach SL. The role of cephalosporins in surgical prophylaxis. J Antimicrob Chemother 1989; 23(S D):61-70. Hanberger H, Diekema D, Fluit A, et al. Surveil-

β-Λακτάμες lance of antibiotic resistance in European ICUs. J Hosp Infect 2001; 48:161-76. Hoepelman AI, Kieft H, Aoun M, et al. International comparative study of cefepime and ceftazidime in the treatment of serious bacterial infections. J Antimicrob Chemother 1993; 32(S B):175-86. Jacobson KL, Cohen SH, Inciardi JF, et al. The relationship between antecedent antibiotic use and resistance to extended spectrum cephalosporins in group 1 β-lactamase-producing organisms. Clin Infect Dis 1995; 21:1107-13. Jacoby GA. Extended-spectrum β-lactamases and other enzymes providing resistance to oxymino-β-lactams. Infect Dis Clin North Amer 1997; 11:875-87. Jacoby GA, Han P. Detection of extendedspectrum β-lactamases in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli. J Clin Microbiol 1996; 34:908-11. Jones RN. Ceftibuten: a review of antimicrobial activity, spectrum and other antimicrobial features. Pediatr Infect Dis 1995; 14(S):77-83. Karas JA, Pillay DG, Muckart D, Sturm AW. Treatment failure due to extended spectrum β-lactamase. J Antimicrob Chemother 1996; 37:203-4. Katsanis GP, Spargo J, Ferrago MJ, et al. Detection of Kliebsiella pneumoniae and Escherichia coli strains producing extendedspectrum β-lactamases. J Clin Microbiol 1994; 32:691-6. Kelkar PS, Li JTC. Caphalosporin allergy. N Engl J Med 2001; 345:804-9. Knφthe H, Shah P, Krcmery V, Antal M, Mitsuhashi S. Transferable resistance to cefotaxime, cefoxitin, cefamandole and cefuroxime in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae and Serratia marcescens. Infection 1983; 11:315-7. Lautenbach E, Patel JB, Bilker WB, Edelstein PH, Fishman NO. Extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk factors for infection and impact of resistance on outcomes. Clin Infect Dis 2001; 32:1162-71. Lecour H, Seara A, Miranda AM, et al. Treatment of 160 cases of acute bacterial meningitis with cefotaxime. J Antimicrob Chemother 1984; 14(SB):195-202.

Lin R. A perspective on penicillin allergy. Arch Intern Med 1992; 152:930-7. Livermore DM. β-Lactamases in laboratory and clinical resistance. Clin Microbiol Rev 1995; 8:557-84. Livermore DM, Yuan M. Antibiotic resistant and production of extended-spectrum β-lactamases amongst Klebsiella spp from intensive care units in Europe. J Antimicrob Chemother 1996; 38:409-24. Lopez AJ, O’Keefe P, Morrissey M, et al. Ceftriaxone-induced cholelithiasis. Ann Intern Med 1991; 115:712-4. McGarock H. Unjustified antibiotic prescribing in the community: a major determinant of bacterial antimicrobial resistance. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2002; 11:407-8. Medeiros AA. Evolution and dissemination of β-lactamases accelerated by generations of β-lactam antibiotics. Clin Infect Dis 1997; 24(S1): 19-45. Meyer KS, Urban C, Eagan JA, et al. Nosocomial outbreak of Klebsiella infection resistant to late-generation cephalosporins. Ann Intern Med 1993; 119:353-8. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; 14th Informational Supplement Mico-S14, Wayne, Pa; 19087-1898 USA, 2004. Neu HC. β-Lactam antibiotics: Structural relationships affecting in vitro activity and pharmacologic properties. Rev Infect Dis 1986; 8(S3):237-59. Neu HC. Oral β-lactam antibiotics from 1960 to 1993. Infect Dis Clin Pract 1993; 6:394-404. Neu HC. Pathophysiologic basis for the use of third-generation cephalosporins. Am J Med 1990; 88(S 4A):3-11. Neu HC. Ceftibuten: minimal inhibitory concertrations, postantibiotic effect and beta-lactamase stability - a rationale for dosing programs. Pediatr Infect Dis J 1995; 14(S):88-92. Nicolau DP. Pharmacodynamic considerations in oral cephalosporin therapy: Implications for selection and effectiveness. Infect Dis Clin Pract 1998; 7(S2):81-2. Nordmann P. Trends in β-lactam resistance among Enterobacteriaceae. Clin Infect Dis 1998; 27(S1):100-6.

100

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Norrby SR. Role of cephalosporins in the treatment of bacterial meningitis in adults: Overview with special emphasis on ceftazidime. Am J Med 1985; (S2A):56-61. Norrby SR. Side effects of cephalosporins. Drugs 1987; 34(S2):105-20. Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A, et al. Outcome of cephalosporin treatment for serious infections due to apparently susceptible organisms producing extended-spectrum β-lactamases: Implications for the Clinical Microbiology Laboratory. J Clin Microbiol 2001; 39:2206-12. Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A, et al. Antibiotic therapy for Klebsiella pneumoniae bacteremia: Implications of production of extended-spectrum β-lactamases. Clin Infect Dis 2003; 39:31-7. Paterson DL, Mulazimoglu L, Casellas JM, et al. Epidemiology of ciprofloxacin resistance and its relationship to extended-spectrum β-lactamase production in Klebsiella pneumoniae isolates causing bacteraemia. Clin Iinfect Dis 2000; 30:473-8. Patrick DM, Marra F, Hutchinson J, Monnet DL, Ng H, Bowie WR. Per capita antibiotic consumption: how does a North American jurisdiction compare with Europe? Clin Infect Dis 2004; 38:11-7. Patterson JE, Hardin TC, Kelly CA, Garcia RC, Jorgensen JH. Association of antibiotic utilization measures and control of multiple-drug resistance in Klebsiella pneumoniae. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21:455-8. Pelletier LL Jr. Review of the experience with cefprozil for the treatment of lower respiratory tract infections. Clin Infect Dis 1992; 14(S2):238-43. Pκna C, Pujol M, Ardanuy C, et al. Epidemiology and successful control of a large outbreak due to Klebsiella pneumoniae producing extendedspectrum beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:53-8. Piroth L, Anbe H, Doise JM, Vincent-Martin M. Spread of extended-spectrum β-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae; are β-lactamase inhibitors of therapeutic value? Clin Infect Dis 1998; 27:76-80. Raymond DP, Pelletier SJ, Crabtree TD, et al. Impact of a rotating empiric antibiotic schedule

on infectious mortality in an intensive care unit. Crit Care Med 2001; 29:1101-8. Rehal JJ, Urban C, Horn D, et al. Class restriction of cephalosporin use to control total cephalosporin resistance in nosocomial Klebsiella. JAMA 1998; 280:1233-7. Rice LB, Eckstein EC, DeVente J, Shlaes DM. Ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae isolates recovered at the Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center. Clin Iinfect Dis 1996; 23:118-24. Rice LB, Willey SH, Papanicolaou GA, et al. Outbreak of ceftazidime resistance caused by extended-spectrum β-lactamases at a Massachusetts chronic care facility. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34:2193-9. Richards DM, Brogden RN. Ceftazidime. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 1985; 29:105-61. Sanders CC. β-Lactamases of Gram-negative bacteria: New challenges for new drugs. Clin Infect Dis 1992; 14:1089-99. Sanders CC. Cefepime. Clin Infect Dis 1993; 17:369-79. Sanders CC, Sanders WE Jr. β-Lactam resistance in Gram-negative bacteria: Global trends and clinical impact. Clin Infect Dis 1992; 15:824-39. Sanders WE Jr, Sanders CC. Inducible β-lactamases: Clinical and epidemiologic implications for use of newer cephalosporins. Rev Infect Dis 1988; 10:830-8. Sanders WE Jr. Tenny JH, Kessler RE. Efficacy of cefepime in the treatment on infections due to multiply resistant Enterobacter species. Clin Infect Dis 1996; 23:454-61. Saxon A, Beall GN, Rohr AS, et al. Immediate hypersensitivity reactions to beta-lactam anti biotics. Ann Intern Med 1987; 107:204-15. Schaad UB, Suter S, Gianella-Borradori A, et al. A comparison of ceftriaxone and cefuroxime for the treatment of bacterial meningitis in chilbren. N Engl J Med 1990; 322:141-7. Schiappa DA, Hayden MK, Matushek MG, et al. Ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli bloodstream infection: a case-control and molecular epidemiologic investigation. J Infect Dis 1996; 174:529-36. Shapiro E. Injudicious antibiotic use: an unfore-

β-Λακτάμες seen consequence of the emphasis on patient satisfaction? Clin Ther 2002; 24:197-204. Sogn DD, Evans R III, Shephered GM, et al. Results of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases collaborative trial to test the predictive value of skin testing with major and minor penicillin derivatives in hospitalized adults. Arch Intern Med 1992; 152: 1025-32. The EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Ceftazidime combined with a short or long course of amikacin for empirical therapy of Gram-negative bacteremia in cancer patients with granulocytopenia. N Engl J Med 1987; 317:1692-8. Thomson KS, Sanders CC. Detection of extended-spectrum β-lactamases in members of the family Enterobacteriaceae: comparison of the double-disk and three-dimensional tests. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36:1877-82. Thomson KS, Smith- Moland E. Cefepime, piperacillin-tazobactam, and the inoculum effect in tests with extended-spectrum β-lactamaseproducing enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:3548-54. Thornsberry C. Review of in vitro activity of third-generation cephalosporins and other newer beta-lactam antibiotics against clinically important bacteria. Am J Med 1985; 79(S2A):14-20. Tzelepi E, Giakkoupi P, Sofianou D, Loukova V, Kermeroglou A, Tsakris A. Detection of extended-spectrum β-lactamases in clinical isolates of Enterobacter cloacae and Enterobacter aerogenes. J Clin Microbiol 2000; 38:542-6. Tzouvelekis LS, Tzelepi E, Tassios PT, Legakis NJ. CTX-M-type β-lactamases; an emerging group of extended-spectrum enzymes. Int J Antimicrob Agents 2000; 14:137-43.

101

Vatopoulos AC, Philiphon A, Tzouvelekis LS, Komninou Z, Legakis NJ. Prevalence of a transferable SHV-5 type β-lactamase in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli in Greece. J Antimicrob Che mother 1990; 26:635-48. WHONET-Greece, Συντονιστής Α. Βατόπουλος, www, mednet.gr/whonet. Wise R. The pharmacokinetics of the oral cephalosporins: A review. J Antimicrob Chemother 1990; 26(SE):13-20. Wiseman LR, Balfour JA. Ceftibuten. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. Drugs 1994; 47:784-808. Wiseman LR, Benfield P. Cefprozil. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs 1993; 45:295-317. Wolff M, Chavanet P, Kazmierczak A, et al. Diffusion of cefpriome into the cerebrospinal fluid of patients with purulent meningitis. J Antimicrob Chemother 1992; 29(SA):59-62. Wong-Beringer A, Hindler J, Loeloff M, et al. Molecular correlation for the treatment outcomes in bloodstream infections caused by Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae with reduced susceptibility to ceftazidime. Clin Infect Dis 2002; 34:135-46. Yamamura D, Gucalp R, Carlisle P, et al. Open randomized study of cefepime versus piperacillin-gentamicin for treatment of febrile neutropenic cancer patients. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:1704-8. Yuan M, Aucken H, Hall LM, et al. Epidemiological typing of Klebsiella with extended-spectrum β-lactamases from European intensive care units. J Antimicrob Chemother 1998; 41:527-39.

ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ Γεώργιος Πετρίκκος

Η ομάδα αυτή των αντιμικροβιακών φαρμάκων αποτελεί την πιο παλαιά σειρά ευρέος φάσματος αντιβιοτικών, που περιλαμβάνει τη στρεπτομυκίνη, νεομυκίνη, καναμυκίνη, γενταμικίνη, τομπραμυκίνη, αμικασίνη, σισομικίνη, νετιλμικίνη και ισεπα μικίνη. Τα φάρμακα αυτά παρά τη γνωστή τους και σχεδόν υποχρεωτική τοξικότητα και τη συνεχή παραγωγή και χρήση νεωτέρων λιγότερο τοξικών β-λακταμών όπως και άλλων ευρέος φάσματος αντιμικροβιακών ουσιών, όπως οι κινολόνες, εξακολουθούν να αποτελούν σημαντικό όπλο για τον κλινικό ιατρό. Η μεγάλη βακτηριοκτόνος δραστικότητά τους εναντίον πολλών Gram-αρνητικών αεροβίων μικροοργανι-σμών, η μετά τη διακοπή τους δράση (post-antibiotic effect) και η συνέργειά τους με τις β-λακτάμες, τις καθιστούν απαραίτητες για την αντιμετώπιση σοβαρών νοσοκομειακών λοιμώξεων. Η ανακάλυψη της στρεπτοθρισίνης το 1942 και η απομόνωση της στρεπτομυκίνης από τον Streptomyces griseus από την ερευνητική ομάδα του Waksman το 1943,

αποτέλεσε την αρχή της δημιουργίας της ομάδας αυτής των αμινογλυκοσιδικώναμινοκυκλιτολών, των αμινογλυκοσιδών (Πίνακας 2.1). Οι αμινογλυκοσίδες αποτελούνται από δύο ή περισσότερα αμινοσάκχαρα, τα οποία συνδέονται με ένα γλυκοσιδικό δεσμό προς ένα κεντρικό πυρήνα εξόζης (αμινοκυκλιτόλη) (Σχήμα 2.1, 2.2). Όπως φαίνεται στον Πίνακα 2.1 οι αμινογλυκοσίδες παράγονται από μικροοργανισμούς του γένους Streptomyces (στρεπτομυκίνη, νεομυκίνη, καναμυκίνη και τομπραμυκίνη) ή από το γένος Micromonospora (γενταμικίνη και σισομικίνη). Η αμικασίνη είναι ημισυνθετικό παράγωγο της καναμυκίνης Α και η νετιλμικίνη της σισομικίνης, ενώ η ισεπαμικίνη της γενταμικίνης Β. Δεν αναμένονται νέοι αντιπρόσωποι σε αυτή την ομάδα διότι οι έρευνες και η ανά πτυξη των αμινογλυκοσιδών βρίσκονται σε στασιμότητα. Λόγω όμως των ισχυρών αντιβακτηριακών τους ιδιοτήτων, οι αμινογλυκοσίδες παραμένουν χρήσιμα φάρμακα για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, αλλά

Πίνακας 2.1. Διάφορες αμινογλυκοσίδες και οι πηγές προελεύσεώς τους Έτος

Αντιβιοτικό

Πηγή

1943 1949 1957 1963 1967 1970 1972 1975 1990

Στρεπτομυκίνη Νεομυκίνη Καναμυκίνη Γενταμικίνη Τομπραμυκίνη Σισομικίνη Αμικασίνη Νετιλμικίνη Ισεπαμικίνη

Streptomyces griseus Streptomyces fradiae Streptomyces kanamyceticus Micromonospora purpurea Streptomyces tenebrarius Micromonospora inyoensis Ημισυνθετικό παράγωγο της καναμυκίνης A Ημισυνθετικό παράγωγο της σισομικίνης Ημισυνθετικό παράγωγο της γενταμικίνης B 103

104

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Σχήμα 2.1. Χημικό μόριο των αμινογλυκοσιδών της 2-δεοξυστρεπταμίνης. Εκτός της στρεπτομυκίνης, η οποία αποτελεί παράγωγο της στρεπταμίνης, όλες οι άλλες είναι γλυκοσίδες της 2-δεοξυστρεπταμίνης.

Σχήμα 2.2. Χημική δομή των αμινογλυκοσιδών. ΑΑC: Θέση δράσεως των ακετυλιωτικών ενζύμων. ΑΑD: Θέση δράσεως των αδενυλιωτικών ενζύμων. ΑPH: Θέση δράσεως φωσφορυλιωτικών ενζύμων.

Αμινογλυκοσίδες

η παρακολούθηση των επιπέδων τους στον ορό (monitoring) πρέπει να είναι αυστηρή και συνεχής, έτσι ώστε και η αντιβακτηριακή τους δραστικότητα να είναι η μεγίστη δυνατή και η τοξικότητά τους να αποφεύγεται όσο είναι δυνατόν. Μηχανισμός δράσεως Ο μηχανισμός δράσεως των αμινογλυκοσιδών δεν έχει γίνει απολύτως κατανοητός αν και είναι γνωστόν ότι τα αντιβιοτικά αυτά μετά την προσκόλλησή τους στην επιφάνεια του μικροβιακού κυττάρου μεταφέρονται διαμέσου του κυτταρικού τοιχώματος στο πρωτόπλασμα. Η διαδικασία εισόδου των αμινογλυκοσιδών, διά του μικροβιακού τοιχώματος, στον ενδοκυττάριο χώρο διακρίνεται σε τρεις φάσεις. Σε πρώτη φάση, που δεν απαιτείται ενέργεια, το αντιβιοτικό συνδέεται με την εξωτερική επιφάνεια του κυτταρικού τοιχώματος βάσει ηλεκτροστατικών δυναμικών. Η δεύτερη φάση απαιτεί ενέργεια και περιλαμβάνει σύνδεση του αντιβιοτικού με κυτταροπλασματικούς σχηματισμούς και αναπνευστικές κινόνες προς σχηματισμό συμπλόκων για τη μεταφορά τους μέσα στο κύτταρο. Στην τρίτη φάση, που επίσης απαιτεί ενέργεια, η συνδεδεμένη με τη μεμβράνη αμινογλυκοσίδη συνδέεται σε θέσεις μεγαλύτερης συγγένειας των ριβοσωμάτων που σχετίζονται με τη μεμβράνη, και που σχηματίζουν τις πρωτεΐνες. Η διαδικασία αυτή έχει ως αποτέλεσμα την ταχεία είσοδο των αμινογλυκοσιδών μέσα στο μικροβιακό κύτταρο και απαιτεί ενέργεια, που παράγεται κατά τον αερόβιο μεταβολισμό. Για τον τελευταίο ακριβώς λόγο, οι αμινογλυκοσίδες δεν είναι δραστικές στους αναερόβιους μικροοργανισμούς. Μετά την είσοδό τους στο πρωτόπλασμα οι αμινογλυκοσίδες συνδέονται με μία πρωτεΐνη της υποομάδας 30S του ριβοσώματος, προκαλώντας λανθασμένη αναγνώριση των

105

πληροφοριών του m-RNA με αποτέλεσμα να παράγονται από το μικροβιακό κύτταρο «λανθασμένες πρωτεΐνες». Αυτό έχει ως αποτέλεσμα διαταραχή της λειτουργίας της κυτταρικής μεμβράνης με διαφυγή νατρίου, καλίου, αμινοξέων και άλλων ουσιωδών στοιχείων που οδηγούν στο θάνατο του μικροβιακού κυττάρου. Οι μεταβολές στο μόριο της «λανθασμένης πρωτεΐνης» είναι σχετικώς μικρές, ώστε να μη δικαιολογούν υποχρεωτικώς θάνατο του μικροβιακού κυττάρου. Οι αμινογλυκοσίδες όμως είναι ισχυρά μικροβιοκτόνα φάρμακα, γεγονός που πιθανόν οφείλεται στο ότι προκαλούν επίσης αποσύνδεση των ριβοσωμάτων από το m-RNA. Αντιμικροβιακό φάσμα Οι αμινογλυκοσίδες έχουν ευρύ φάσμα, το οποίο περιλαμβάνει κυρίως Gram-αρνητικά βακτήρια και δευτερευόντως Gram-θετικούς κόκκους (Πίνακας 2.2). Χαρακτηρίζονται από την ταχεία βακτηριοκτόνο δραστικότητά τους έναντι των Gram-αρνητικών βακτηρίων όπως και το αποκαλούμενο «post-antibiotic effect»: μεταντιβιοτική επίδραση (χρονική διάρκεια αναστολής του πολλαπλασιασμού των μικροβίων μετά την απομάκρυνση του αντιβιοτικού), που κυμαίνεται μεταξύ 2-4 ωρών. Δεν δρουν κατά των αναεροβίων μικροβίων και η δραστικότητά τους κατά των στρεπτοκόκκων περιλαμβανομένων και των πνευμονιοκόκκων όπως και των εντεροκόκκων είναι ανύπαρκτη έως ανεπαρκής όταν χρησιμοποιούνται μόνες, κυρίως λόγω μειονεκτικής διαπερατότητας του κυτταρικού τους τοιχώματος. Οι σταφυλόκοκκοι είναι συνήθως ευαίσθητοι αν και έχουν απομονωθεί στελέχη με αδρανοποιητικά ένζυμα για τις αμινογλυκοσίδες, τα οποία μεταφέρονται με πλασμίδια, πολύ δε συχνά όταν χορηγούνται μόνες οι αμινογλυκοσίδες αναπτύσσεται αντοχή κατά των

106

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 2.2. Αναμενόμενες ευαισθησίες in vitro διαφόρων Gram-θετικών και Gram-αρνητικών αεροβίων βακτηρίων στις αμινογλυκοσίδες όταν κυκλοφόρησαν στην αγορά Είδος μικροοργανισμού

MIC (μg/ml) Γενταμικίνη Τομπραμυκίνη Αμικασίνη Νετιλμικίνη

Gram-θετικοί κόκκοι Staphylococcus aureusα 0.03-0.12 0.12-0.25 0.4-0.31 0.05-0.8 Streptococcus pyogenes 16 16 12,5 16 Streptococcus pneumoniae 16.0-32 16 12.5 16-32 Enterococcus faecalis 2.0->200 2.0->200 >32 3.1->200 Gram-αρνητικά βακτήρια Escherichia coli 0.25-1 0.25-1 1.6-3.1 0.2-6.3 Klebsiella pneumoniae 1.0-2 1.0-2 1.6-3.1 0.2-6.3 Κlebsiella spp 0.06-1 0.12-1 1.6-3.1 0.2-6.3 Proteus mirabilis 0.25-2 1-4 3.1 0.2-25 Proteus vulgaris 1.0-4 1-4 1.6 0.2-12.5 Morganella morganii 1.0-4 1-4 3.1 0.4-25 Providencia rettgeri <0.5-32 <0.5-16 1.6 0.4-25 Providencia alcalifaciens 2.0-4 2-4 1-8 0.4-25 Providencia stuartii <0.5->32 <0.5->32 0.8-3.1 0.4-25 Serratia marcescens 0.25-0.5 1-4 0.8-3.1 0.4-50 Enterobacter spp 0.25-2 0.5-4 1.6-6.3 0.2-6.3 Citrobacter spp 0.5-4 0.5-4 0.8-16 0.023-0.8 Acinetobacter spp 0.25-4 0.25-4 0.5-16 0.2-25 Salmonella spp 0.25-1 0.25-1 0.25-2 0.2-1.6 Shigella spp 1.0-2 1-2 1-2 0.2-1.6 Pseudomonas aeruginosa 0.25-4 0.12-2 1.6-12.5 0.2-12.5 Μυκοβακτηρίδιο Mycobacterium tuberculosis >64 >64 0.6 >64 αΕυαίσθητος

στη μεθικιλλίνη (MSSA).

σταφυλοκόκκων. Οι αμινογλυκοσίδες της ομάδας 2-δεσοξυστρεπταμίνης είναι γενικά δραστικές έναντι των Gram-αρνητικών αε ροβίων κόκκων όπως η Neisseria gonor rhoeae και η Neisseria meningitidis. Είναι επίσης δραστικές κατά των περισσότερων εντεροβακτηριακών και της Pseudomomas aeruginosa. Τα στελέχη Pseudomonas putida, Pseudomonas fluorescens, Pseu domonas multivorans και η Burkholderia cepacia, όπως και η Stenotrophomonas maltophilia είναι κατά κανόνα ανθεκτικές στις αμινογλυκοσίδες. Τα είδη Brucella spp, Moraxella spp, Pasteurella multocida, Francisella spp, Campylobacter spp,

Aeromonas spp και Yersinia spp είναι ευαίσθητα. Τα περισσότερα στελέχη αιμοφίλου είναι μετρίως ευαίσθητα in vitro. H Listeria monocytogenes, τα Flavobacterium spp και οι νοκάρδιες είναι γενικά ανθεκτικά στις αμινογλυκοσίδες εκτός της αμικασίνης η οποία είναι δραστική in vitro αλλά και in vivo έναντι της Nocardia asteroides. Η στρε πτομυκίνη και η καναμυκίνη είναι δραστικές έναντι του Mycobacterium tub erculosis ενώ η δραστικότητά τους έναντι της Pseu domonas aeruginosa και των άλλων Gramαρνητικών βακτηριδίων είναι σήμερα περιορισμένη. Η γενταμικίνη, η νετιλμικίνη και η τομπραμυκίνη έχουν μικρή δραστικότητα

Αμινογλυκοσίδες

έναντι των στελεχών του Μ. tuberculosis σε κλινικώς επιτυγχανόμενες πυκνότητες. Μερικά στελέχη ατύπων μυκοβακτηριδίων είναι ευαίσθητα στην αμικασίνη (Mycobac terium fortuitum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium avium). Όλες οι αμινογλυκοσίδες όμως, εκτός της στρεπτομυκίνης, έχουν μεγαλύτερη εφαρμογή στη θεραπεία λοιμώξεων που οφείλονται σε Gram-αρνητικά βακτηρίδια και ιδιαιτέρως σε ανθεκτικά στις β-λακτάμες στελέχη. Την τελευταία 10ετία πολλά στελέχη Ρ. aeruginosa και άλλων εντεροβακτηριακών έχουν αναπτύξει αντοχή και στην ομάδα αυτή των αντιβιοτικών. Μεταξύ των αμινογλυκοσιδών υπάρχουν ενδογενείς διαφορές όσον αφορά τη δραστικότητά τους έναντι των διαφόρων Gram-αρνητικών βακτηρίων. Διαφορές επίσης παρατηρούνται με την πάροδο του χρόνου και από νοσοκομείο σε νοσοκομείο αμέσως συνδεόμενες με το ποσοστό καταναλώσεως των αμινογλυκοσιδών. Είναι όμως ενδιαφέρον ότι η μείωση της συνταγογραφίας τους συνοδεύεται και από μείωση της αντοχής. Ο Staphylococcous aureus και ο S. epidermidis περιλαμβανομένων και των στελεχών εκείνων που είναι ανθεκτικά στις β-λακτάμες, είναι συνήθως ευαίσθητοι στις αμινογλυκοσίδες. Η ευαισθησία όμως έναντι των MRSA στελεχών είναι μειωμένη. Ο Εnterococcus faecalis είναι μετρίως ανθ εκ τικός στις αμινογλυκοσίδες, αλλά οι συνδυασμοί γενταμικίνης ή στρεπτομυκίνης με πενικιλλίνη G (ή αμπικιλλίνηαμοξυκιλλίνη) ή ένα γλυκοπεπτίδιο (βανκομυκίνη, τεϊκοπλανίνη) συνήθως δρουν συνεργικώς, με εξαίρεση τα στελέχη εκείνα που εμφανίζουν υψηλού επιπέδου αντοχή στη γενταμικίνη και τη στρεπτομυκίνη (ΜΙCs >500 και >2000 μg/ml αντιστοίχως). Τα περισσότερα στελέχη Νocardia asteroides είναι ανθεκτικά στη γενταμικίνη και ευαίσθητα στην αμικασίνη (ΜΙC90 = 0.5 έως

107

1.0 μg/ml). Η Listeria monocytogenes είναι μετρίως ευαίσθητη στη γενταμικίνη. Συνέργεια - Αλληλεπιδράσεις Οι αμινογλυκοσίδες παρουσιάζουν in vitro συνέργεια όταν συνδυάζονται με β-λακταμικά αντιβιοτικά. Αυτή η συνεργική δραστικότητα είναι αποδεδειγμένη έναντι των περισσότερων εντεροβακτηριακών και της P. aeruginosa. Η αμικασίνη έχει το πιο έντονο συνεργικό αποτέλεσμα εναντίον των εντεροβακτηριακών και της ψευδομονάδας, ανεξαρτήτως από το β-λακταμικό αντιβιοτικό με το οποίο συνδυάζεται. Η συνεργική αυτή δράση των αμινογλυκοσιδών με τα β-λακταμικά αντιβιοτικά έχει αξιοποιηθεί στην κλινική πράξη σε βαριές νοσοκομειακές λοιμώξεις κυρίως στους ασθενείς με εμπύρετη ουδετεροπενία, αν και προσφάτως το in vivo αποτέλεσμα αμφισβητείται. Καμμία αλληλεπίδραση δεν παρατηρείται όταν οι αμινογλυκοσίδες συνδυάζονται με κινολόνες ή ριφαμπικίνη. Όταν όμως οι αμινογλυκοσίδες συνδυάζονται με βακτηριοστατικά φάρμακα όπως η χλωραμφενικόλη, οι τετρακυκλίνες και οι μακρολίδες παρατηρείται ανταγωνισμός, τουλάχιστον σε in vitro συνθήκες. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Οι κοινές φυσικοχημικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες των αμινογλυκοσιδών περιγράφονται στον Πίνακα 2.3. Οι αμινογλυκοσίδες είναι ισχυρά κατιόντα, σταθερά σε pΗ 6-8, με χαρακτήρα βάσεως. Είναι υδατοδιαλυτές και γιαυτό κατανέμονται στον εξωκυττάριο χώρο σε ποσοστό 25% περίπου της μάζας του ανθρωπίνου σώματος, ενώ λόγω της πολικότητάς τους ελάχιστα εισέρχονται στον ενδοκυττάριο χώρο. Ελάχιστα απορροφώνται από το έντερο ενώ απορροφώνται ικανοποιητικά μετά από ενδομυϊκή χορήγηση και μπορούν να χο-

108

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 2.3. Κοινές φυσικοχημικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες των αμινογλυκοσιδών 1. Υδατοδιαλυτές 2. Σταθερές σε υδατικά διαλύματα και σε pΗ 6-8 3. Πολωμένα κατιόντα 4. Χρόνος υποδιπλασιασμού 2-4 ώρες 5. Μικρού βαθμού πρωτεϊνοσύνδεση (~10%). 6. Απεκκρίνονται κυρίως με σπειραματική διήθηση από τα νεφρά 7. Δεν απορροφώνται από το γαστρεντερικό σωλήνα 8. Δεν έχουν καλή διεισδυτικότητα σε δύσκολα διαμερίσματα 9. Δεν διέρχονται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό 10. Οι συγκεντρώσεις τους στις βρογχικές εκκρίσεις και στα πτύελα είναι μικρές και ανεπαρκείς 11. Οι πυκνότητές τους στις χοληφόρες οδούς είναι πολύ μικρές όταν υπάρχει απόφραξη 12. Διέρχονται τον πλακούντα 13. Παρατηρείται αδρανοποίησή τους από τις ημισυνθετικές πενικιλλίνες (τικαρκιλλίνη και πιπερακιλλίνη) όταν αναμειγνύονται

ρηγηθούν σε ενδοφλέβια στάγδην έγχυση. Συνδέονται ελάχιστα με τα λευκώματα και δεν μεταβολίζονται, ενώ περίπου το 90% αποβάλλεται εντός 24ώρου από τα νεφρά αναλλοίωτο. Όσον αφορά τη διείσδυση στους ιστούς, οι αμινογλυκοσίδες ελάχιστα διεισδύουν στο ΕΝΥ μετά από παρεντερική χορήγηση ακόμα και επί φλεγμαινουσών μηνίγγων, όπου οι πυκνότητές τους δεν υπερβαίνουν το 5% αυτών του ορού συχνά όμως σε νεογέννητα τα επίπεδά τους υπερβαίνουν αυτά του πλάσματος, γιατί κατ’ ουσίαν δεν έχει ακόμα αναπτυχθεί ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός. Τα επίπεδα των αμινογλυκοσιδών στο υδατοειδές υγρό του οφθαλμού προσεγγίζουν εκείνα του πλάσματος αλλά η διείσδυση στο υαλοειδές σώμα συμβαίνει αργά με επακόλουθη χαμηλή συγκέντρωση του φαρμάκου. Γιαυτό, στην περίπτωση ενδοφθαλμίτιδας συνιστάται η ένεση στο υαλοειδές σώμα, αν και αυτή η οδός χορηγήσεως δυνατόν να έχει παρενέργειες. Η συγκέντρωση στο αρθρικό υγρό είναι ελαφρώς χαμηλότερη από εκείνη του πλάσματος, ενώ ελάχιστα διεισδύουν στον οστίτη ιστό, στο προστατικό υγρό και καθόλου στο σίελο. Επίσης δεν συγκεντρώνονται στις χοληφόρες οδούς

όταν υπάρχει απόφραξη, η δε κινητική τους στις βρογχικές εκκρίσεις δεν δίδει ικανοποιητικά επίπεδα για την αντιμετώπιση χρονίων λοιμώξεων των βρόγχων όταν ευθύνεται η Ρ. aeruginosa. Εξάλλου ακόμη και σε πνευμονία, φαίνεται ότι το όξινο pH του πνευμονικού παρεγχύματος μειώνει τη δραστικότητά τους. Σε μεγάλη πυκνότητα συγκεντρώνονται στο νεφρικό παρέγχυμα όπου μειώνεται όμως επί νεφρικής ανεπαρκείας. Στα ούρα συμπυκνώνονται σε συγκεντρώσεις πολύ μεγαλύτερες του ορού. Οι αμινογλυκοσίδες δεσμεύονται σε διάφορους ιστούς και κυρίως στο νεφρικό φλοιό και τα ερυθροκύτταρα από όπου αποδεσμεύονται αργά και γιαυτό καθυστερεί η πλήρης απομάκρυνσή τους από τον οργανισμό. Η επίδραση της χορηγήσεως εφάπαξ όλης της ημερησίας δόσεως στα επίπεδα των ιστών, δεν έχει πλήρως διερευνηθεί. Μερικές όμως μελέτες, δείχνουν ότι συγκριτικά με τη χορήγηση τρεις φορές την ημέρα, η εφάπαξ χορήγηση δημιουργεί υψηλότερες από τις ευθέως ανάλογες συγκεντρώσεις στις βρογχικές εκκρίσεις, στους παραρρινίους κόλπους και το πνευμονικό παρέγχυμα. Αντιστρόφως, η χορήγηση μιας ημερησίας δόσεως μειώνει τη νεφρική συσσώρευση

Αμινογλυκοσίδες

των αμινογλυκοσιδών. Όπως προαναφέρθηκε, τα φάρμακα αυτά απεκκρίνονται από τα νεφρά κυρίως διά σπειραματικής διηθήσεως και έχουν κάθαρση ανάλογη με αυτή της ενδογενούς κρεατινίνης, αν και 5.4-20% της διηθουμένης ποσότητας επαναρροφάται από τα κύτταρα των εγγύς εσπειραμένων σωληναρίων. Ο χρόνος ημισείας ζωής τους στον ορό κυμαίνεται μεταξύ 2 και 4 ωρών που όμως παρατείνεται επί νεφρικής ανεπαρκείας. Σε ασθενείς με τελικό στάδιο νεφρικής ανε πάρκειας, οι αμινογλυκοσίδες απομακρύνονται από την κυκλοφορία με την αιματοκάθαρση δημιουργώντας χρόνο ημισείας ζωής 8-10 ωρών προ της αιματοκαθάρσεως. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε περιοδική αιματοκάθαρση 2-3 φορές την εβδομάδα αντιμετωπίζονται επιτυχώς με δόσεις 1.52.0 mg/kg βάρους σώματος γενταμικίνης, τομπραμυκίνης, νετιλμικίνης, σισομικίνης, ή 5.0-7.5 mg/kg αμικασίνης χορηγούμενες στο τέλος κάθε αιματοκαθάρσεως. Επειδή η περιτοναϊκή κάθαρση είναι 2-3 φορές λιγότερο αποτελεσματική στην απομάκρυνση των αμινογλυκοσιδών, μπορούν να προστεθούν στο περιτοναϊκό διάλυμα ή στο ασκιτικό υγρό ως δόση εφόδου για τη θεραπεία περιτονίτιδας σε συνδυασμό με συστηματική χορήγηση του αντιβιοτικού. Σε περιπτώσεις ηπατικής ανεπαρκείας χωρίς ηπατονεφρικό σύνδρομο, ο χρόνος ημισείας ζωής των αμινογλυκοσιδών παραμένει ο ίδιος ή ελαφρώς αυξάνεται. Όταν συνυπάρχει ασκίτης, ο όγκος κατανομής των αμινογλυκοσιδών μπορεί να αυξηθεί σημαντικά και συνεπώς απαιτούνται υψηλότερες δόσεις. Στα νεογέννητα και νήπια, τόσον η ηλικία κυήσεως όσο και το βάρος είναι αντιστρόφως ανάλογα με τον όγκο κατανομής κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας της ζωής. Φαρμακοδυναμική

109

Η δραστικότητα των αμινογλυκοσιδών, σε αντίθεση προς τα β-λακταμικά αντιβιοτικά, εξαρτάται κυρίως από τη συγκέντρωση. Όσον υψηλότερη είναι η στάθμη τους στον ορό τόσο μεγαλύτερη και ταχύτερη είναι η δραστικότητά τους. Επίσης οι αμινογλυκοσίδες μετά από μερικές ώρες βακτηριοκτόνου δράσεως συνεχίζουν να ασκούν και βακτηριοστατική δράση που δεν επιτρέπει την ανάπτυξη των μικροβίων. Αυτή η χρονική περίοδος καλείται φάση μετά την επίδραση του αντιβιοτικού: Post-antibiotic effect (ΡΑΕ) και μπορεί να διαρκέσει αρκετές ώρες μετά την πτώση της συγκεντρώσεως των αμινογλυκοσιδών στον ορό χαμηλότερα από τα επίπεδα των MICs. H διάρκεια της PΑΕ των αμινογλυκοσιδών κατά των Gramαρνητικών βακτηριδίων κυμαίνεται από 2-4 ώρες και εξαρτάται κυρίως από το είδος του μικροβίου, τη συγκέντρωση του αντιβιοτικού και τη διάρκεια εκθέσεως στο αντιβιοτικό. Σε αυτό στηρίζεται η ερμηνεία της καλύτερης σ υσχετίσεως που παρατηρείται μεταξύ της αντιβακτηριδιακής δράσεως και της φαρμακοδυναμικής παραμέτρου του κλάσματος (εμβαδόν κάτω από την καμπύλη [ΑUC] προς τη MIC), από ότι με το κλάσμα μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου στον ορό (Cmax) προς τη MIC. Επιπλέον, οι αμινογλυκοσίδες εμφανίζουν σημαντική ΡΑΕ ακόμα και όταν οι συγκεντρώσεις τους στον ορό είναι χαμηλότερες από τη ΜΙC (sub MIC επίδραση). Σημειωτέoν ότι η ΡΑΕ ενισχύεται από την παρουσία πολυμορφοπυρήνων (μεταντιβιοτική λευκοκυτταρική επίδραση). Η sub ΜΙC επίδραση και η μεταντιβιοτική λευκοκυτταρική επίδραση θα μπορούσαν εν μέρει να εξηγήσουν γιατί οι αμινογλυκοσίδες παρουσιάζουν μεγαλύτερη ΡΑΕ in vivo έναντι των Gram-αρνητικών μικροβίων (1.5 έως >10 φορές μεγαλύτερη) συγκριτικώς με τα in vitro αποτελέσματα. Εξάλλου το εύρημα αυτό συμφωνεί με το γεγονός ότι η ΡΑΕ των αμινογλυκοσιδών ελαττώνεται

110

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

στο μισό περίπου της διαρκείας της σε ουδετεροπενικά πειραματόζωα. Τα δεδομένα αυτά συνηγορούν υπέρ της εφάπαξ χορηγήσεως των αμινογλυκοσιδών. Ένας επιπλέον λόγος, που συνηγορεί υπέρ της χορηγήσεως των αμινογλυκοσιδών σε μία ημερήσια δόση, είναι και το φαινόμενο της παροδικής αντοχής εκ προσαρμογής (adaptive resistance). Έχει παρατηρηθεί ότι οι αρνητικοί κατά Gram οργανισμοί, κυρίως η P. aeruginosa, μετά την αρχική έκθεσή τους στις αμινογλυκοσίδες αναπτύσσουν παροδική αντοχή αλλά επανακτούν την ευαισθησία τους όταν καλλιεργηθούν σε ζωμό άνευ φαρμάκου. Με βάση αυτή την παρατήρηση είναι προτιμότερο οι αμινογλυκοσίδες να χορηγούνται με μεγαλύτερα μεσοδιαστήματα για την επίτευξη καλύτερου βακτηριοκτόνου αποτελέσματος. Διάφοροι παράγοντες όπως το βάρος του σώματος, η ηλικία, ο πυρετός, η αναιμία, οι ηπατοπάθειες και ο ασκίτης επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική των αμινογλυκοσιδών. Η τικαρκιλλίνη όπως και η πιπερακιλλίνη αδρανοποιούν τις αμινογλυκοσίδες τόσον in vitro όσο και in vivο. Η αλληλεπίδραση αυτή έχει κλινική επίπτωση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ή με αποστηματικές κοιλότητες, εφόσον σε αυτές τις περιπτώσεις δίδεται η ευκαιρία παρατεταμένης αλληλεπιδράσεως αμινογλυκοσιδών και β-λακταμών, με μεγαλύτερη αδρανοποίηση για την τομπραμυκίνη και μικρότερη για την αμικασίνη. Λόγω αυτής της αλληλεπιδράσεως εξυπακούεται ότι οι αμινογλυκοσίδες και οι β-λακτάμες δεν πρέπει να αναμειγνύονται στην ίδια φιάλη, ενώ πρέπει να επιδιώκεται η χορήγησή τους από διαφορετική οδό και σε διαφορετικά χρονικά διαστήματα. Ενδείξεις χορηγήσεως Κυριότερες ενδείξεις χορηγήσεως των αμινογλυκοσιδών αποτελούν οι λοιμώξεις

που προκαλούνται από παθογόνα μικρόβια, ανθεκτικά σε άλλα λιγότερο τοξικά αντιβιοτικά, καθώς και οι σοβαρές νοσοκομειακές λοιμώξεις ιδιαιτέρως πνευμονίες από Gram-αρνητικά βακτήρια όπως και οι λοιμώξεις σε λευκοπενικούς ασθενείς, σε συνδυασμούς με β-λακτάμες. Κατωτέρω αναφέρονται οι κυριότερες λοιμώξεις για τις οποίες οι αμινογλυκοσίδες θα είχαν ένδειξη χορηγήσεως. Νοσοκομειακή πνευμονία. Οφείλεται συνήθως σε Gram-αρνητικά βακτηρίδια όπως Ρ. aeruginosa, E. coli, Κlebsiella spp, Enter obacter spp, Serratia spp, Proteus spp, Providencia spp και στελέχη Acinetobacter, σπανίως δε σε S. aureus. Αναλόγως με τον απομονούμενο μικροοργανισμό ή τα επιδημιολογικά δεδομένα και λαμβάνοντας υπόψη την αμυντική ικανότητα του ασθενούς, οι αμινογλυκοσίδες χρησιμοποιούνται συνήθως σε συνδυασμό με β-λακτάμες και πρέπει να αποφεύγεται η μονοθεραπεία. Ουρολοιμώξεις. Σε νοσοκομειακούς ασθενείς και ειδικώς σε αυτούς που υποβάλλονται σε ουρολογικές επεμβάσεις, λόγω ανατομικών ή λειτουργικών ανωμαλιών του ουρογεννητικού συστήματος (αποφρακτική ουροπάθεια, συγγενείς ανωμαλίες ή νευρογενής κύστη), μπορεί να αναπτυχθεί βαριά πυελονεφρίτιδα με συνοδό σήψη, που οφείλεται σε Ρ. ae ruginosa ή νοσοκομειακά εντεροβακτηριακά. Στις περιπτώσεις αυτές είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν οι λιγότερο τοξικές νεώτερες κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς, οι φθοριοκινολόνες αντί των αμινογλυκοσιδών ή οι αμινογλυκοσίδες μόνες τους όταν το επιτρέπει η επιδημιολογία της μικροβιακής αντοχής του εκάστοτε νοσοκομείου. Αντιθέτως, έχουν πρωτεύουσα θέση στη θεραπεία της οξείας πυελονεφρίτιδας στην κοινότητα. Οι αμινογλυκοσίδες δεν έχουν θέση στη

Αμινογλυκοσίδες

θεραπεία της κυστίτιδας και της χρονίας προστατίτιδας. Μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα. Παρόλο που οι αμινογλυκοσίδες δεν είναι τόσο δραστικές εναντίον των Gram-θετικών κόκκων, η γενταμικίνη ενδείκνυται στη θεραπεία της ενδοκαρδίτιδας σε συνδυασμό με πενικιλλίνη ή με άλλα αντισταφυλοκοκκικά φάρμακα όπως η βανκομυκίνη και ριφαμπικίνη τόσο στη σταφυλοκοκκική όσο και στην εντεροκοκκική ενδοκαρδίτιδα (βλέπε Κεφάλαιο 28.Ι). Επίσης σε συνδυασμό με β-λακτάμες χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της ενδοκαρδίτιδας από Gram-αρνητικά βακτήρια και ιδιαιτέρως από P. aeruginosa. Ενδοκοιλιακές λοιμώξεις. Σε συνδυασμό με κλινδαμυκίνη, μία νιτροϊμιδαζόλη ή κεφοξιτίνη, οι αμινογλυκοσίδες καλύπτουν τα περισσότερα παθογόνα των ενδοκοιλιακών λοιμώξεων που συνήθως είναι τα εντεροβακτηριακά και αναερόβια μικρόβια. Μηνιγγίτιδα. Οι ενδείξεις των αμινογλυκοσιδών σε μηνιγγίτιδα από Ρ. aeruginosa ή από εντεροβακτηριακά φαίνεται να περιορίζονται λόγω της μειονεκτικής τους φαρμακοκινητικής στις μήνιγγες, των μειονεκτικών θεραπευτικών αποτελεσμάτων μετά από ενδοραχιαίες και ενδοκοιλιακές εγχύσεις και κυρίως από τη δυνατότητα υποκαταστάσεώς τους από τις κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς. Στα νεογνά όμως, όπου δεν έχει αναπτυχθεί ακόμα ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός εξακολουθούν να χορηγούνται. Λοιμώδης αρθρίτιδα-οστεομυελίτιδα. Στα νεογνά και στους ενήλικες τα αίτια της λοιμώδους αρθρίτιδας και οστεομυελίτιδας, εκτός από τους σταφυλοκόκκους μπορεί να είναι και τα εντεροβακτηριακά όπως και οι ψευδομονάδες επί νοσοκομειακών λοιμώξεων. Οι αμινογλυκοσίδες σε συνδυασμό με τις β-λακτάμες μπορούν να αποτελέσουν ένα εμπειρικό θεραπευτικό σχήμα μέχρι να ληφθούν τα αποτελέσματα των καλλιεργει-

111

ών. Πρέπει όμως να λαμβάνεται υπόψη η μειονεκτική τους φαρμακοκινητική στα οστά που τις καθιστούν αντιβιοτικά τελευταίας επιλογής. Σε χρόνιες οστεομυελίτιδες κατά το χειρουργικό καθαρισμό, εφόσον το επιτρέπει η επιδημιολογία της μικροβιακής αντοχής του συγκεκριμένου νοσοκομείου, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η γενταμικίνη σε ειδικά τοπικώς εφαρμοζόμενα σφαιρίδια εμποτισμένα με το φάρμακο. Σήψη. Σε επεισόδια σήψεως σε νοσο κομειακούς ασθενείς, με φυσιολογικούς αμυντικούς μηχανισμούς, η επιλογή του αντιβιοτικού πρέπει να βασίζεται στη γνώση της επιδημιολογίας της αντοχής των παθογόνων του κάθε νοσοκομείου. Γενικώς οι συνδυασμοί των αμινογλυκοσιδών (επειδή δρουν ταχέως και βακτηριοκτόνως) με τις β-λακτάμες μπορούν να αποτελέσουν την επιλογή εμπειρικής θεραπείας και μετά την απομόνωση του παθογόνου να συνεχισθεί η θεραπεία με το κατάλληλο αντιβιοτικό. Λοιμώξεις σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Η μονοθεραπεία με αμινογλυκοσίδη μπορεί να είναι αποτελεσματική στο 24-100% των επεισοδίων σήψεως ασθενών με φυσιολογικούς αμυντικούς μηχανισμούς όπως αποδεικνύεται σε πολλές κλινικές μελέτες. Στους λευκοπενικούς όμως ασθενείς, οι αποτυχίες με τη μονοθεραπεία αποτελούν τον κανόνα. Εντούτοις οι περισσότερες κλινικές δοκιμές απέδειξαν ότι ο συνδυασμός αμινογλυκοσιδών με τις αντιψευδομοναδικές β-λακτάμες είναι απαραίτητος στην αντιμετώπιση λοιμώξεων στους ουδετεροπενικούς ασθενείς (βλέπε Κεφάλαιο 34.Ι). Κακοήθης εξωτερική ωτίτιδα. Προκαλείται από την Ρ. aeruginosa και μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές επιπλοκές όπως οστεομυελίτιδα των οστών της βάσεως του κρανίου, μηνιγγίτιδα, εγκεφαλικό απόστημα και θρόμβωση του σηραγγώδους

112

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κόλπου. Στις περιπτώσεις αυτές απαιτείται μακροχρόνια συνδυασμένη αγωγή μιας αντιψευδομοναδικής πενικιλλίνης ή της κεφταζιντίμης με μία αμινογλυκοσίδη. Σή μερα η θεραπευτική αγωγή σε παρόμοιες περιπτώσεις αντικαθίσταται από τις νεώτερες κινολόνες που επιτρέπουν μακροχρόνια αγωγή (4-6 μήνες) από του στόματος χωρίς φόβο συνοδού τοξικότητας (βλέπε Κεφάλαια 16 και 24.Ι). Φυματίωση. Η χρήση της στρεπτομυ κίνης ως πρωτεύοντος αντιφυματικού άρχισε να περιορίζεται και στα νέα θεραπευτικά σχήματα τη θέση της λαμβάνει η πυραζιναμίδη (βλέπε Κεφάλαια 17 και 55). Βρουκέλλωση. Η στρεπτομυκίνη ή και η γενταμικίνη σε συνδυασμό με τη δοξυκυκλίνη αποτελούν τη θεραπεία εκλογής στη βρουκέλλωση (βλέπε Κεφάλαιο 41). Συνδυασμοί με άλλες αντιμικροβιακές ουσίες Εκτός από τις β-λακτάμες οι αμινογλυκοσίδες μπορούν να συνδυασθούν με βανκομυκίνη, νιτροϊμιδαζόλες, κλινδαμυκίνη, κοτριμοξαζόλη και ριφαμπικίνη χωρίς φόβο ανταγωνισμού και με κύριο σκοπό τη διεύ ρυνση του αντιμικροβιακού φάσματος. Οι καταστάσεις στις οποίες κυρίως ενδείκνυνται οι συνδυασμοί είναι: 1) οι απειλητικές για τη ζωή του ασθενούς λοιμώξεις από μη γνωστό αίτιο, 2) οι μεικτές (αερόβιεςαναερόβιες) λοιμώξεις, 3) η μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα, 4) οι συστηματικές ψευδομοναδικές λοιμώξεις, 5) οι λοιμώξεις σε ουδετεροπενικούς ή ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, 6) οι πνευμονίες από Gram αρνητικά βακτηρίδια. Ανεπιθύμητες ενέργειες Το πρόβλημα της τοξικότητας των αμινογλυκοσιδών είναι γνωστό από την εποχή της ανακαλύψεως των πρώτων αντιβιοτι-

κών της ομάδας, όπως η γραμισιδίνη και η νεομυκίνη, που λόγω της τοξικότητάς τους δεν ήταν δυνατή η συστηματική χορήγηση αλλά μόνον η τοπική τους χρήση. Η πρόοδος με την ανακάλυψη και τη σύνθεση των σχετικώς νεωτέρων αμινογλυκοσιδών (αμικασίνη, νετιλμικίνη, ισεπαμικίνη), που θεωρούνται λιγότερο τοξικές, δεν φαίνεται να οδήγησε στην απαλλαγή από το πρόβλημα της τοξικότητας. Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες των αμινογλυκοσιδών είναι η νεφροτοξικότητα, η ωτοτοξικότητα και ο αποκλεισμός των νευρομυϊκών συνάψεων. Νεφροτοξικότητα. Το θέμα της νεφροτοξικότητας των αμινογλυκοσιδών αποτελεί ένα σύνθετο και κατά κάποιο τρόπο αμφιλεγόμενο πρόβλημα προς το οποίο έχει στραφεί το ενδιαφέρον πολλών ερευ νητών και για το οποίο έχει συσσωρευθεί ογκώδης βιβλιογραφία. Παρόλα αυτά ο ακριβής μηχανισμός της νεφροτοξικότητας των αμινογλυκοσιδών δεν έχει διευκρινισθεί πλήρως. Από πειραματικές και κλινικές μελέτες έχει αποδειχθεί ότι, η επαναρρόφηση της διά σπειραματικής διηθήσεως αποβαλλομένης αμινογλυκοσίδης από τα εγγύς εσπειραμένα σωληνάρια, δημιουργεί υψηλές πυκνότητες των αντιβιοτικών αυτών στο νεφρικό φλοιό, που είναι 20-30 φορές ανώτερες των αντιστοίχων του ορού, ενώ στο μυελό του νεφρού είναι πολύ χαμηλότερες. Από ισοτοπικές μελέτες αποδείχθηκε ότι οι αμινογλυκοσίδες αρχικά συνδέονται με την ψηκτροειδή παρυφή των επιθηλιακών κυττάρων των εγγύς εσπειραμένων σωληναρίων και σε μικρό βαθμό με τη βασική μεμβράνη. Στη συνέχεια μεταφέρονται στα λυσοσώματα του κυτταροπλάσματος όπου αναστέλλουν τη δράση των λυσοσωματικών φωσφολιπασών (Α, Α2, C) με αποτέλεσμα να μη καταβολίζονται τα φωσφολιπίδια που αθροίζονται και προκαλούν φωσφολιπίδωση. Τα συσσωρευμένα αυτά

Αμινογλυκοσίδες

λιπίδια αποτελούν τα λεγόμενα «μυελοειδή σωμάτια» και εμφανίζονται λίγες ημέρες ή και ώρες μετά τη χορήγηση των αμινογλυκοσιδών. Η δημιουργία των σωματίων αυτών συσχετίζεται με την κυτταρική βλάβη που ακολουθεί. Εκτός όμως από τη βλάβη των λυσοσωμάτων παρατηρήθηκε άμεση τοξική επίδραση των αμινογλυκοσιδών σε συστατικά της εσωτερικής μεμβράνης των μιτοχονδρίων με αποτέλεσμα την αναστολή της οξειδωτικής φωσφορυλιώσεως, που έχει ως συνέπεια ηλεκτρολυτικές διαταραχές στο κυτταρικό επίπεδο, που τελικώς οδηγούν στον κυτταρικό θάνατο (οξεία σωληναριακή νέκρωση). Η νέκρωση των σωληναριακών κυττάρων μπορεί να ακολουθείται από αναγέννηση ακόμα και όταν εξακολουθεί η χορήγηση των αμινογλυκοσιδών. Κλινικώς η νεφροτοξικότητα των αμινογλυκοσιδών στον άνθρωπο χαρακτηρίζεται από την πρόκληση κατά κανόνα πολυουρικής οξείας νεφρικής ανεπαρκείας που εμφανίζεται 7-10 ημέρες από την έναρξη της χορηγήσεώς τους και υποχωρεί σε διάστημα 10-30 ημερών μετά τη διακοπή τους και γιαυτό είναι δυνατόν (λόγω της πολυουρίας) να μην γίνει αντιληπτή. Ήδη όμως από την 3η περίπου ημέρα της θεραπείας σε ερευνητικό επίπεδο έχουν παρατηρηθεί διάφοροι δείκτες δυσλειτουργίας όπως αυξημένη απέκκριση ενζύμων της ψηκτροειδούς παρυφής και των λυσο-

113

σωμάτων, όπως είναι η αλανινοαμινοπεπτιδάση, η Ν-ακετυλογλυκοζοαμινιδάση, η β-γαλακτοσιδάση, η β-γλυκουρονιδάση και η αλκαλική φωσφατάση. Παραλλήλως με την ενζυμουρία από την 3η ημέρα εμφανίζεται σημαντική κυλινδρουρία. Επίσης παρατηρείται αύξηση της β2-μικροσφαιρίνης στα ούρα που θεωρείται αξιόπιστος δείκτης σωληναριακής βλάβης και υποδηλώνει αδυναμία επαναρροφήσεως της πρωτεΐνης αυτής. Τα στοιχεία αυτά της νεφροτοξικότητας, που εμφανίζονται σχεδόν σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν αμινογλυκοσίδες, υποχωρούν συνήθως μία εβδομάδα περίπου μετά τη διακοπή της θεραπείας. Από τους ασθενείς που παρουσιάζουν τις ανωτέρω εργαστηριακές ενδείξεις τελικώς ένα μικρό μόνο ποσοστό (2-10%) εμφανίζει έκδηλα στοιχεία νεφροτοξικότητας όπως είναι οι διαταραχές της συμπυκνωτικής ικανότητας των νεφρών, η αύξηση της κλασματικής απεκκρίσεως νατρίου, η γλυκοζουρία (χωρίς υπεργλυκαιμία), το ατελές σύνδρομο Fanconi και τελικώς η αύξηση της κρεατινίνης ορού και η ουραιμία. Στην καθ’ ημέρα κλινική πράξη, κατά τη χρήση των αμινογλυκοσιδών, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη διάφοροι προδιαθεσικοί παράγοντες για την πρόκληση νεφροτοξικότητας (Πίνακας 2.4). Η μεγάλη ηλικία είναι ένας σημαντικός προδιαθεσικός παράγοντας στην ανάπτυξη νεφροτοξικό-

Πίνακας 2.4. Καταστάσεις που προδιαθέτουν ή αυξάνουν τη νεφροτοξικότητα των αμινογλυκοσιδών 1. Μεγάλη ηλικία (>70) 2. Προηγουμένη νεφρική βλάβη 3. Αφυδάτωση, υπόταση, shock 4. Βαριές λοιμώξεις (σήψη) 5. Σοβαρές παθήσεις (καρδιοαναπνευστική ανεπάρκεια, μεταβολική οξέωση, ηλεκτρολυτικές διαταραχές) 6. Συνέργεια με άλλα φάρμακα ή ουσίες (κεφαλοσπορίνες α΄ γενεάς, αμφοτερικίνη Β, βανκομυκίνη, διουρητικά, σκιαγραφικά, κυτταροστατικά) 7. Προηγουμένη ή σύγχρονη αγωγή με αμινογλυκοσίδες 8. Παρατεταμένη θεραπεία χωρίς έλεγχο των επιπέδων των αμινογλυκοσιδών στο αίμα (>10 ημέρες) 9. Δοσολογικό σχήμα

114

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τητος. Η επίπτωσή της σε ασθενείς άνω των 75 ετών ανέρχεται σε 20%, σύμφωνα με ορισμένες επιδημιολογικές μελέτες. Η προϋπάρχουσα νεφρική βλάβη, η σχετική αφυδάτωση και η μεγαλύτερη νοσηρότητα των ηλικιωμένων εξηγούν τα αυξημένα ποσοστά νεφροτοξικότητας στους ασθενείς αυτούς. Η υπονατριαιμία, η υπόταση και το shock πιθανόν με την ενεργοποίηση του μηχανισμού αγγειοτενσίνης ΙΙ - αλδοστερόνης, προκαλούν μείωση της σπειραματικής διηθήσεως όπως και συσσώρευση των αμινογλυκοσιδών στο αίμα και στο νεφρικό φλοιό. Η μεταβολική οξέωση αυξάνει πιθανόν την κατιοντικότητα του μορίου της αμινογλυκοσίδης. Ο συνδυασμός των αμινογλυκοσιδών με κεφαλοσπορίνες φαίνεται να είναι περισσότερο νεφροτοξικός όταν αφορά τις κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς. Ο συνδυα σμός επίσης των αμινογλυκοσιδών με αμφοτερικίνη Β ή βανκομυκίνη ή η ταυτόχρονη χορήγησή τους με διουρητικά, cis-platinum ή κυκλοσπορίνη, φαίνεται επίσης ότι αυξάνει τη νεφροτοξικότητα. Το δοσολογικό σχήμα των αμινογλυκοσιδών αποτελεί σημαντικό επίσης παράγοντα. Από πειραματικές μελέτες αλλά και πρόσφατες κλινικές μελέτες στον άνθρωπο έχει αποδειχθεί ότι η εφάπαξ χορήγηση στο 24ωρο της ιδίας ποσότητας φαρμάκου συνοδεύεται από μικρότερη τοξικότητα σε σύγκριση με τη συνεχή ενδοφλέβια ή σε διαιρεμένες δόσεις χορήγησή του χωρίς να υπολείπεται σε κλινική αποτελεσματικότητα. Αυτό πιθανόν να οφείλεται στο συνεχή κορεσμό του συστήματος μεταφοράς των ουσιών αυτών στα εσπειραμένα σωληνάρια α΄ τάξεως και στην αυξημένη συγκέντρωσή τους στα νεφρικά κύτταρα. Όσον αφορά τη διάρκεια θεραπείας, παρόλο που δεν έχει καθορισθεί ένα χρονικό όριο ασφαλούς χορηγήσεως, έχει παρατηρηθεί ότι μετά τις 10 ημέρες θεραπείας, τα ποσοστά νεφρο-

τοξικότητας αυξάνουν. Ωτοτοξικότητα. Έχει παρατηρηθεί ότι οι αμινογλυκοσίδες μπορεί να είναι ωτοτοξικές όταν χορηγούνται παρεντερικά, είτε από το στόμα, ακόμα και όταν εφαρμόζονται τοπικά και συνυπάρχουν δερματικές βλάβες. Εκτός από το μεγάλο αριθμό των πειραματικών μελετών σε ζώα που απέδειξαν την ωτοτοξικότητά τους, πληθώρα κλινικών μελετών και παρατηρήσεων επιβεβαιώνουν τη δεύτερη σε συχνότητα (μετά τη νεφροτοξικότητα) ανεπιθύμητη ενέργεια των αμινογλυκοσιδών. Η ευρεία χρήση κατά το παρελθόν της δυσαπορρόφητης νεομυκίνης για προεγχειρητική ετοιμασία του παχέος εντέρου είχε ως αποτέλεσμα, σε ορισμένες περιπτώσεις, που ο βλεννογόνος του εντέρου φλέγμαινε ή ήταν εξελκωμένος, να παρατηρηθεί μη αναστρέψιμη βλάβη της 8ης εγκεφαλικής συζυγίας. Παρόμοια προβλήματα εμφανίσθηκαν και κατά την τοπική εφαρμογή της νεομυκίνης ή άλλων αμινογλυκοσιδών σε εκτεταμένες εγκαυματικές επιφάνειες, φλεγμαίνοντες ιστούς ή σε πλύσεις της περιτοναΐκής κοιλότητας. Η παρεντερική χορήγηση της στρεπτομυκίνης σε μεγάλο αριθμό ασθενών και για μεγάλα χρονικά διαστήματα για τη θεραπεία της φυματιώσεως είχε ως αποτέλεσμα την εμφάνιση πολλών περιπτώσεων ωτοτοξικότητας. Η εξατομικευμένη φαρμακοκινητική και η νεφροτοξικότητα που δυνατόν να παρατηρηθεί κατά τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων με τις διάφορες αμινογλυκοσίδες, σε συνδυασμό με το στενό τους θεραπευτικό εύρος οδηγεί ορισμένες φορές σε βλάβες του ακουστικού ή και του αιθουσαίου νεύρου. Σε αντίθεση με τα άλλα αντιβιοτικά οι αμινογλυκοσίδες διέρχονται εύκολα το φραγμό αίματος - περιλεμφικού χώρου. Στο χώρο αυτό, που βρίσκεται μεταξύ οστέινου και υμενώδη λαβυρίνθου παραμένουν για πολύ χρόνο (μέχρι 25 ημέρες). Αυτό έχει ως αποτέλεσμα υψηλές συγκεντρώσεις

Αμινογλυκοσίδες

των αμινογλυκοσιδών στην έσω λέμφο με αποτέλεσμα την ωτοτοξικότητα. Ο μηχανισμός της προκαλουμένης βλάβης αφορά την εκλεκτική διαδοχική καταστροφή των τριχωτών κυττάρων του οργάνου του Corti και του αγγειώδους πετάλου του έξω τοιχώματος του κοχλιακού πόρου, που έχει ως αποτέλεσμα αρχικώς την απώλεια της ακοής των υψηλών συχνοτήτων και δευτερευόντως τη σκλήρυνση του ακουστικού νεύρου, με αποτέλεσμα την πλήρη απώλεια της ακοής. Παρόμοιες ιστολογικές βλάβες παρατηρούνται στους τροφοφόρους ιστούς της αιθούσης και στα τριχωτά αισθητήρια κύτταρα, στα οποία καταλήγουν οι απολήξεις του αιθουσαίου νεύρου. Οι διάφορες αμινογλυκοσίδες προκαλούν παρόμοιες ιστοπαθολογικές βλάβες και παθοφυσιολογικά επακόλουθα. Όμως εμφανίζουν σημαντικές διαφορές όσον αφορά το βαθμό ωτοτοξικότητας και την κατεύθυνση της τοξικότητας, δηλαδή το αιθουσαίο ή το κοχλιακό νεύρο. Η καναμυκίνη και η αμικασίνη προκαλούν κυρίως βλάβη του κοχλιακού ενώ η γενταμικίνη και η τομπραμυκίνη κυρίως του αιθουσαίου. Η στρεπτομυκίνη μπορεί να προκαλέσει βλάβη και στα δύο. Η ωτοτοξικότητα του κοχλιακού νεύρου σε αντίθεση προς τη νεφροτοξικότητα, που συνήθως είναι αναστρέψιμη, είναι μόνιμη. Κλινικώς, εμφανής απώλεια της ακοής είναι ασυνήθης και εμφανίζεται σε λιγότερο από 0.5% των ασθενών που λαμβάνουν αμινογλυκοσίδες. Από ακοομετρικές όμως μελέτες έχει βρεθεί ότι το 2-12% παρουσιάζει μείωση της ακοής. Η βλάβη του αιθουσαίου εκδηλώνεται με ναυτία, εμέτους, ίλιγγο, εμβοές, νυσταγμό και αστάθεια βαδίσεως. Παρατηρείται στο 1-3% των ασθενών που λαμβάνουν αμινογλυκοσίδη και δεν έχει μελετηθεί τόσον όσο η βλάβη του κοχλιακού νεύρου λόγω της δυσκολίας εφαρμογής του διαγνωστικού τεχνικού ελέγχου της ισορροπίας σε κλινικό

115

επίπεδο. Μεγαλύτερο κίνδυνο εμφανίσεως ωτοτοξικότητας έχουν κυρίως οι ασθενείς με λανθάνουσα νεφρική ανεπάρκεια λόγω της πιθανότητας υψηλών επιπέδων του αντιβιοτικού στον ορό χωρίς αυτό να έχει γίνει αντιληπτό. Άλλοι παράγοντες που αυξάνουν την πιθανότητα ωτοτοξικότητας είναι η σύγχρονη λήψη διουρητικών της αγκύλης όπως το εθακρινικό οξύ και η φουροσεμίδη, η μακροχρόνια θεραπεία με αμινογλυκοσίδη και η μεγάλη ηλικία. Γιαυτό επιβάλλεται η μέτρηση των επιπέδων των αμινογλυκοσιδών στο αίμα και η ανάλογη ρύθμιση του δοσολογικού σχήματος στους νεφροπαθείς και τους ασθενείς με επιβαρυντικούς παράγοντες, ώστε να αποφεύγεται η ωτοτοξικότητα. Σημειωτέον ότι η ωτοτοξικότητα μπορεί να εμφανισθεί και αρκετές ημέρες έως και μήνες μετά τη διακοπή των αμινογλυκοσιδών και παραμένει μόνιμη. Νευροτοξικότητα. Η σπάνια αυτή ανεπιθύμητη ενέργεια της νευρομυϊκής παραλύσεως παρατηρήθηκε μετά από περιτοναϊκές πλύσεις και απορρόφηση μεγάλων ποσοτήτων αμινογλυκοσίδης ή μετά από ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση και κυρίως σε ασθενείς με μυασθένεια ή ασθενείς που ελάμβαναν συγχρόνως άλλα φάρμακα που προκαλούν αποκλεισμό των νευρομυϊκών συνάψεων όπως η σουξινυλιχολίνη και/ή κουράριο. Ο κίνδυνος αυτός πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων σε ασθενείς στους οποίους ήδη χορηγούνται αμινογλυκοσίδες όπως και σε ασθενείς που βρίσκονται σε υποβοηθούμενη μηχανική αναπνοή ή πάσχουν από εξωπυραμιδική συνδρομή ή λαμβάνουν ειδική κατασταλτική αγωγή ή πάσχουν από μυασθένεια. Η νευροτοξικότητα είναι συνήθως αναστρέψιμη μετά τη διακοπή της αμινογλυκοσίδης. Προσδιορισμός και ρύθμιση των επιπέδων των αμινογλυκοσιδών -

116

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Δοσολογικά σχήματα Αποτελεί ουσιώδη ανάγκη να μετρώνται τα επίπεδα των αμινογλυκοσιδών στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς όπου είναι συνήθως αναγκαία η χορήγησή τους. Όπως προαναφέρθηκε, διάφοροι παράγοντες επηρεάζουν τα επίπεδα των αμινογλυκοσιδών στον ορό όπως η ηλικία, η ενυδάτωση, η νεφρική λειτουργία, το βάρος του σώματος, η αναιμία, η παρουσία ή όχι πυρετού. Ο μόνος τρόπος για να αποφευ-χθεί η τοξικότητα αλλά συγχρόνως και να επιτευχθούν επιθυμητά θεραπευτικά επίπεδα (δεδομένου ότι η φαρμακοκινητική των αμινογλυκοσιδών εξατομικεύεται), είναι ο προσδιορισμός των επιπέδων και η ρύθμιση του δοσολογικού σχήματος (monitoring). Τα επιδιωκόμενα μέγιστα (peak) και ελάχιστα (trough) επίπεδα των αμινογλυκοσιδών περιγράφονται στον Πίνακα 2.5. Τα επίπεδα αυτά αντιστοιχούν σε χο ρήγηση των αμινογλυκοσιδών σε διαιρεμένες δόσεις το 2ωρο. Άλλωστε η εξατομικευμένη φαρμακοκινητική των αμινογλυκοσιδών αποτελεί τον κυριότερο παράγοντα που επιβάλλει τη μέτρηση των επιπέδων τους στο αίμα, όχι μόνο για την αποφυγή τοξικότητας συνδεομένης με τα υψηλά επίπεδα, αλλά και για το φόβο υπάρξεως

υποθεραπευτικών επιπέδων. Το αίμα για τον προσδιορισμό των μέγιστων επιπέδων πρέπει να λαμβάνεται μετά 45-60 min από την ενδομυϊκή ένεση ή σε 15-30 min από το τέλος της ενδοφλέβιας εγχύσεως, ενώ για τον προσδιορισμό των ελάχιστων επιπέδων 15-30 min προ της επομένης δόσεως. Εφαρμόζονται διάφοροι μέθοδοι βιολογικού προσδιορισμού των επιπέδων των αμινογλυκοσιδών όπως η μέθοδος διαχύσεως σε άγαρ, ραδιοενζυμικές, χημειοφωταύγιας, ραδιοανοσολογικές και προσφάτως η ανοσολογική με άμεση φθορίζουσα πολαρομετρία. Τα προτεινόμενα δοσολογικά σχήματα των αμινογλυκοσιδών, για την επίτευξη των θεραπευτικών επιπέδων που προαναφέρθηκαν περιγράφονται στον Πίνακα 2.6. Οι μεγαλύτερες δόσεις απαιτούνται σε ψευδομοναδικές λοιμώξεις αφού οι ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες για τις ψευδομονάδες είναι μεγαλύτερες. Προσφάτως προτείνεται η εφάπαξ χορήγηση της συνολικής ημερησίας δόσεως των αμινογλυκοσιδών. Τα αποτελέσματα από διάφορες μελέτες της αποτελεσματικότητας και τοξικότητας των αμινογλυκοσιδών, που χορηγήθηκαν με τον τρόπο αυτό τόσο σε πειραματόζωα όσο και από περιορισμένες ακόμα σε αριθμό μελέτες στον άνθρωπο,

Πίνακας 2.5. Συνιστώμενα μέγιστα και ελάχιστα επίπεδα διαφόρων αμινογλυκοσιδών

Μέγιστα επίπεδαα (ψευδομοναδικές λοιμώξεις, πνευμονία) Ελάχιστα επίπεδα αΓια

Γενταμικίνη Τομπραμυκίνη Σισομικίνη Νετιλμικίνη μg/ml

Αμικασίνη μg/ml

6-8 (8-10)

20-30 (20-35)

≥0.5-<2

≥2-<10

τη γενταμικίνη στην ενδοκαρδίτιδα από εντερόκοκκο για να επιτευχθεί συνέργεια με την αμπικιλλίνη και να αποφευχθεί συγχρόνως η νεφροτοξικότητα, αρκούν μέγιστα επίπεδα ~3 μg/ml.

Αμινογλυκοσίδες

117

Πίνακας 2.6. Συνιστώμενες δόσεις αμινογλυκοσίδων

Γενταμυκίνη Τομπραμυκίνη Σισομικίνη Νετιλμικίνη

Αμικασίνη

2 3-6 8h 30-60 min

8 15-25 8-12h 30-60 min

Δόση φορτίσεως (mg/kg) Δόση συντηρήσεως (mg/kg ημερησίως) Μεσοδιάστημα χορηγήσεως Χρόνος εγχύσεως IV

σε ήπιες ή μετρίας σοβαρότητας λοιμώξεις, έδειξαν ότι η εφάπαξ/24ωρο χορήγησή τους συνοδεύεται από μειωμένη τοξικότητα ενώ η αποτελεσματικότητα παρα-μένει η ιδία. Τα σχήματα αυτά δοκιμάσθηκαν και σε σοβαρές λοιμώξεις (λευκοπενικοί ασθενείς) και σε ορισμένα Κέντρα έχουν ήδη καθιερωθεί. Επί νεφρικής ανεπαρκείας είναι ευνόητο ότι πρέπει να τροποποιούνται τα δοσολογικά σχήματα αφού οι αμινογλυκοσίδες απεκκρίνονται σχεδόν αποκλειστικά από τα νεφρά. Ανεξαρτήτως όμως από το βαθμό της νεφρικής ανεπαρκείας η δόση φορτίσεως παραμένει η ιδία. Η δόση συντηρήσεως πρέπει να μεταβάλλεται είτε με μείωση της ποσότητας είτε συνηθέστερα με παράταση του μεσοδιαστήματος χορηγήσεως. Προς τούτο προτείνονται διάφορα νομογράμματα που βασίζονται στην κρεατινίνη ορού ή την κάθαρση κρεατινίνης. Ένας πρακτικός τρόπος υπολογισμού του μεσοδιαστήματος χορηγήσεως σε ώρες με βάση την κρεατινίνη ορού γίνεται με πολλαπλασιασμό της τιμής της σε mg επί 8 για τη γενταμικίνη, τομπραμυκίνη, σισομικίνη, νετιλμικίνη και επί 12 για την αμικασίνη. Γενικώς όμως τα νομογράμματα δεν είναι ασφαλή για μακρό διάστημα θεραπείας εφόσον η νεφρική λειτουργία μπορεί να είναι μεταβαλλομένη με αποτέλεσμα οι παρεκκλίσεις από το στενό θεραπευτικό εύρος των αμινογλυκοσιδών να είναι συχνές με κίνδυνο περαιτέρω

νεφρική βλάβη και ωτοτοξικότητα. Ασφαλέστερο μέσο ρυθμίσεως του δοσολογικού σχήματος αποτελεί η τακτική μέτρηση των επιπέδων του ορού και η ανάλογη μεταβολή της δόσεως (monitoring). Ένας άλλος τρόπος χορηγήσεως των αμινογλυκοσιδών σε νεφρική ανεπάρκεια με βάση την κάθαρση της κρεατινίνης είναι ο ακόλουθος: α) Τροποποίηση δοσολογίας (D) με διατήρηση σταθερού μεσοδιαστήματος χορηγήσεως: D΄ = D x F΄ β) Αλλαγή μεσοδιαστήματος (Ι) με σταθερή δόση: Ι΄ = I / F΄ όπου F΄=

Fo* + (1-Fo) x Ccr** ασθενούς 100

Μηχανισμοί αντοχής Σχεδόν όλα τα παθογόνα μικρόβια που

*Το Fo αποτελεί το ποσοστό μη νεφρικής αποβολής του φαρμάκου που για τις αμινογλυκοσίδες θεωρείται μηδέν. **Η κάθαρση κρεατινίνης υπολογίζεται από τον τύπο: (140-ηλικία) x Σωματικό βάρος Ccr = 72 x cr και για γυναίκες Ccr x 0.85.

118

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

είναι ευαίσθητα στις αμινογλυκοσίδες, μπορούν να αναπτύξουν αντοχή σε αυτές. Η συνεχώς αυξανόμενη συχνότητα απομονώσεως ανθεκτικών στις αμινογλυκοσίδες στελεχών ψευδομονάδας και άλλων εντεροβακτηριακών καθώς και στελεχών Acinetobacter, πιστεύεται ότι οφείλεται στην κατάχρηση των αντιμικροβιακών αυ τών ουσιών. Οι μηχανισμοί αντοχής στις αμινογλυκοσίδες είναι τρεις: 1) Αδρανοποίηση από αμινογλυκοσιδοτροποποιητικά ένζυμα. Είναι ο συχνότερος και καλύτερα γνωστός μηχανισμός. Τα υπεύθυνα ένζυμα παράγονται κατά κανόνα από πλασμίδια και είναι ακετυλάσες, φωσφορυλάσες και αδενυλάσες (μέχρι σήμερα έχουν αναφερθεί 26 ένζυμα και ο κατάλογός τους συνεχώς μεγαλώνει). 2) Αδιαπερατότητα του μικροβιακού τοιχώματος. Ο μηχανισμός αυτός σχετίζεται με τη μεταβολή του συστήματος μεταφοράς των αμινογλυκοσιδών μέσα στο κύτταρο. 3) Ριβοσωματική αντοχή. Αυτή προέρχεται από μεταλλαγές σε γονίδια που είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση ριβοσωματικών πρωτεϊνών και έχει ως αποτέλεσμα τα αντιβιοτικά να μην είναι ικανά να προσβάλλουν τα ριβοσώματα. 4) Επιπλέον, όπως προαναφέρθηκε, δυνατόν να αναπτυχθεί παροδική αντοχή στις αμινογλυκοσίδες (adaptive resistance) με μηχανισμό ενεργητικής αντλίας εξόδου (efflux). Από τις διάφορες αμινογλυκοσίδες η αμικασίνη και η νεώτερη ισεπαμικίνη αδρανοποιούνται από λιγότερα έ νζυμα. Η συνεχώς αυξανόμενη αντοχή στις αμι νογλυκοσίδες των στελεχών ψευδομονάδας όπως και άλλων νοσοκομειακών στελεχών εντεροβακτηριακών αποτελεί σήμερα σοβαρό πρόβλημα στην κλινική πράξη. Η ανακάλυψη των νεώτερων ημισυνθετικών αμινογλυκοσιδών όπως η αμικασίνη, η νετιλμικίνη και η ισεπαμικίνη βασίστηκε στην κατανόηση των μηχανισμών αντοχής και η κατασκευή του μορίου τους σχεδιάσθηκε

σε τρόπο που να τις προστατεύει από την ενζυματική αδρανοποίηση. Δυστυχώς όμως άλλοι μηχανισμοί, όπως της αδιαπερατότητας του τοιχώματος που αφορά όλες τις αμινογλυκοσίδες και νέα τροποποιητικά ένζυμα, συντηρούν το πρόβλημα. Οι κλινικοί ιατροί για να μειώσουν την αντοχή στις αμινογλυκοσίδες χρησιμοποιούν διαφόρους τρόπους όπως είναι η περιοδική απαγόρευση της χρήσεως ορισμένων αμινογλυκοσιδών στα νοσοκομεία. Η εφαρμογή όμως πολιτικής χρήσεως των αμινογλυκοσιδών απαιτεί προηγούμενη ακριβή γνώση των υποκείμενων μηχανισμών αντοχής τους. Η θέση των αμινογλυκοσιδών στην κλινική πράξη σήμερα και η προοπτική τους στο μέλλον Περισσότερα από 50 έτη οι αμινογλυκοσίδες εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση σοβαρών λοιμώξεων από Gram-αρνητικά βακτηρίδια, παρά το στενό τους θεραπευτικό εύρος, το φόβο της νεφρο- και ωτοτοξικότητας, τη μειονεκτική τους φαρμακοκινητική και τη συνεχώς αυξανόμενη αντοχή των άλλοτε εξ ορισμού ευαίσθητων στελεχών μικροβίων. Τούτο οφείλεται στην ισχυρή τους μικροβιοκτόνο δραστικότητα και τη συνέργειά τους με άλλα αντιβιοτικά όπως οι β-λακτάμες. Τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα των αμινογλυκοσιδών (Πίνακας 2.7) πρέπει να λαμβάνονται υπόψη σε κάθε περίπτωση που αποφασίζεται η χρήση τους. Γενικά οι αμινογλυκοσίδες εξακολουθούν να έχουν θέση σε: α) Λοιμώξεις οφειλόμενες σε παθογόνα μικρόβια με αντοχή σε άλλα λιγότερο τοξικά αντιβιοτικά. β) Σοβαρές νοσοκομειακές λοιμώξεις από Gram-αρνητικά μικρόβια και κυρίως σε ου δετεροπενικούς ασθενείς, σε συνδυασμό με νεώτερες β-λακτάμες. Η ανακάλυψη

Αμινογλυκοσίδες

119

Πίνακας 2.7. Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα των αμινογλυκοσιδών Πλεονεκτήματα

Μειονεκτήματα

1. Χημική σταθερότητα 1. Νεφροτοξικότητα - Ωτοτοξικότητα 2. Ευρύ φάσμα 2. Έλλειψη δραστικότητας κατά των αναεροβίων μικροβίων και των 3. Ταχεία βακτηριοκτόνος δραστικότητα αεροβίων στρεπτοκόκκων 4. Σπάνιες αλλεργικές αντιδράσεις 3. Μικρές συγκεντρώσεις στο ΕΝΥ, χολή, βρογχικές εκκρίσεις, οστά 5. Συνέργεια με β-λακτάμες in vitro κ.λπ. 6. Χαμηλή σύνδεση με λευκώματα 4. Μη καλή συσχέτιση μεταξύ δόσεως και επιπέδων ορού (εξατομι7. Παρατεταμένο ΡΑΕ κευμένη φαρμακοκινητική) (post antibiotic effect) 5. Χημική αδρανοποίηση από β-λακτάμες

νεώτερων λιγότερο τοξικών αντιβιοτικών με το ίδιο ή ακόμα και ευρύτερο φάσμα, όπως οι κεφαλοσπορίνες γ΄ γενεάς, οι μονομπακτάμες, η ιμιπενέμη και οι κινολόνες, θέτει το ερώτημα κατά πόσον οι αμινογλυκοσίδες θα συνεχίζουν να έχουν την ίδια μεγάλη σημασία στην καθ’ ημέραν ιατρική πράξη και αν θα είναι αναγκαίος ο συνδυασμός τους με τα προαναφερθέντα αντιβιοτικά, δεδομένου ότι σήμερα ήδη η in vivo συνεργεία εναντίον των Gram-αρνητικών βακτηριδίων αμφισβητείται. Εντούτοις η ταχεία μικροβιοκτόνος δράση τους φαίνεται ότι σε ορισμένες περιπτώσεις, όπως π.χ. στη σήψη, είναι σημαντική. Ενώ η ανακάλυψη και η σύνθεση νεωτέρων αντιμικροβιακών ουσιών άλλων ομάδων συνεχίσθηκε, παρατηρείται ένα μεγάλο κενό όσον αφορά τις αμινογλυκοσίδες από το 1975. Το 1990 παρασκευάσθηκε η ισεπαμικίνη. Στόχος ήταν η ανακάλυψη αμινογλυκοσιδών με μικρότερη τοξικότητα που συγχρόνως να αδρανοποιούνται από λιγότερα αμινογλυκοσιδοτροποποιητικά ένζυμα, ιδιότητες που φαίνεται να εκπληρώνει μερικώς η ισεπαμικίνη. Τελικώς φαίνεται ότι οι αμινογλυκοσίδες θα συνεχίζουν να έχουν σημαντική αν και μεταβαλλόμενη θέση στη θεραπεία των βα κτηριακών και κυρίως των νοσοκομειακών λοιμώξεων. Τα νεώτερα αντιβιοτικά άλλων

ομάδων αναμφιβόλως αυξάνουν τις δυνατότητες του κλινικού ιατρού και μπορούν να υποκαταστήσουν τις αμινογλυκοσίδες αναλόγως με το είδος και τη βαρύτητα της λοιμώξεως. Εφόσον με την πάροδο των ετών η θέση των αμινογλυκοσιδών επαναπροσδιορίζεται, ο κλινικός ιατρός είναι υποχρεωμένος να την ερμηνεύει σωστά για να μπορεί να χρησιμοποιεί τις αμινογλυκοσίδες σωστά και αποτελεσματικά. Βιβλιογραφια Βassaris H, Saroglou G, Petrikkos G, et al. Oncedaily high-dose netilmicin. A new short-term treatment regimen for patients with moderate to severe Gram-negative infections. Clin Drug Invest 1998; 15:205-16. Brummett ER, Fox ΕΚ. Aminoglycoside-induced hearing loss in humans. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33:797-800. Buring EJ, Evans AD, Mayrent LS, et aΙ. Randomised trials of aminoglycoside antibiotics: Quantitative overview. Rev Infect Dis 1988; 10:951-7. Chan RA, Benner JE, Hoeprich PD. Gentamicin therapy in renal failure: Α nomogram for dosage. Αnn Intern Med 1972; 76:773-8. Daikos GL, Jackson GG, Lolens VT, Livermore DM. Adaptive resistance to aminoglycoside antibiotics from first – exposure down regulation. J Infect Dis 1990; 414-20. Davies J. Resistance to aminoglycosides: mechanisms and frequency. Rev Infect Dis 1983; 5(S2):261-7.

120

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Davis BD. The lethal action of aminoglycosides. J Antimicrob Chemother 1988; 22:1-3. Fan ST, Lau WY, Teoh-Chan CH. Once daily administration of netilmicin compared with thrice daily, both in combination with metronidazole in gangrenous and perforated appendicitis. J Antimicrob Chemother 1988; 22:69-74. Giamarellou Η. Amicoglycosides plus betalactams against Gram-negative organisms. Am J Med 1986; 80:126-37. Giamarellou Η, Chalkiopoulos Κ, Daphnis Ε, et aΙ. Emergence of aminoglycoside multiresistant Pseudomonas aeruginosa in 1982-1983: Mechanisms of resistance and epidemiology in a general hospital. Chemioterapia 1984; 4:20-1. Giamarellou Η, Mavroudis Κ, Petrikkos G, et aΙ. Ιn vitro and in vivo interactions of recent cephalosporins with gentamicin and amikacin. Chemioterapia 1984; 111:183-7. Giamarellou Η, Metzikoff Ch, Papachristophorou S, et aΙ. Prospective comparative evaluation of gentamicin vs gentamicin plus cephalothin in the production of neρhrotoxicity in man. J Antimicrob Chemother 1979; 5:581-90. Giamarellou Η, Petrikkos G, Doudoulaki Ρ, et aΙ. Prospective comparative evaluation of gentamicin alone and gentamicin plus various cephalosporins with respect to nephrotoxicity in humans. Current Chemother 1978; ΙΙ: 968-70. Giamarellou Η, Touliatou Κ, Koratzanis G, et aΙ. Nosocomial consequences of antibiotic usage. Scand J Infect Dis 1986; 49(S):182-8. Giamarellou H, Yiallouros K, Petrikkos G, et al. Comparative kinetics and efficacy of amikacin administered once or twice daily in the treatment of systemic Gram-negative infections. J Antimicrob Chemother 1991; 27(SC):73-9. Higa GM, Μurray WE. Alterations in aminoglycoside pharmacokinetics in patients with cancer. Clin Pharm 1987; 6:963-6.

Hocquet D, Vogne C, Garch FE, et al. MexXYOprM efflux pump is necessary for adaptive resistance of Pseudomonas aeruginosa to aminoglycosides. Antimicrob Agent Chem other 2003; 47:1371-5. Kapusnic JE, Hackbarth CJ, Chambers HF, et aΙ. Single, large, daily dosing versus intermittent dosing of tobramycin for treating experimental pseudomonas pneumonia. J Infect Dis 1988; 158:7-12. Kovarik JM, Hoepelman ΙΜ, Verhoef J. Oncedaily aminoglycoside administration: New strategies for on old drug. Εur J Clin Microbiol Infect Dis 1989; 8:761-9. MacCraken GH Jr, Mise SG, Threlkeld Ν. Intraventricular gentamicin therapy in Gramnegative bacillary meningitis of infancy. Lancet 1980; i:787-91. Mackenzie FM, Gould IM: The post-antibiotics effect. J Antimicrob Chemother 1993; 37:51937. Maller R, Isakson Β, ΝiΙsοη L, et aΙ. Α study of amikacin given once versus twice daily in serious infections. J Antimicrob Chemother 1988; 22:75-9. Moore RD, Lietman PS, Smith CR. Clinical response to aminoglycoside therapy: Importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration. J Infect Dis 1987; 155:93-9. Petrikkos G, Giamarellou H, Tsagaraki C, Pefanis A. Evaluation of the efficacy and safety of isepamicin in the treatment of various bacterial infections. J Chemother 1995; 7:161-4. Platsouka E, Petrikkos G, Constantoulakis, et al. Aminoglycoside resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii isolates in a Greek tertiary care hospital. J Chemother 1995; 7:73-5. Spivey J.M. The postantibiotic effect. Clin Pharm 1992; 11:865-75.

Μακρολιδες-Αζαλιδες-Κετολιδες

Οι ομάδες των αντιβιοτικών, οι οποίες ως κοινό χαρακτηριστικό της δομής τους έχουν ένα μεγάλο λακτονικό δακτύλιο είναι: (i) οι Μακρολίδες στις οποίες περιλαμ βάνονται η Ερυθρομυκίνη, η Σπιραμυκίνη, η Ολεανδομυκίνη, η Ροξιθρομυκίνη, η Κλαριθρομυκίνη, η Διριθρομυκίνη, η Μιοκαμυκίνη και η Γιοσαμυκίνη η οποία δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα, (ii) οι Αζαλίδες με κύριο μέλος την Αζιθρομυκίνη, (iii) οι Στρεπ τογραμίνες με κύριο εκπρόσωπο την Κινουπριστίνη/Νταλφοπριστίνη (βλέπε Κεφάλαιο 5), (iv) οι Κετολίδες στις οποίες υπάγεται η Τελιθρομυκίνη, και (v) οι Οξαζολιδινόνες με μοναδικό μέλος, μέχρι στιγμής, τη Λινεζολίδη (βλέπε Κεφάλαιο 6). Τα αρχικά των ανωτέρω ομάδων συνθέτουν το λογότυπο ΜΑΣΚΟ. Ο αριθμός των ατόμων του λακτονικού δακτυλίου ποικίλλει από 12-16 και ειδικά για τις ομάδες οι οποίες κυκλοφορούν σήμερα από 14-16 (Σχήμα 3.1). Η ερυθρομυκίνη, ο κύριος εκπρόσωπος των μακρολιδών, μέχρι πρότινος χρησιμοποιείτο στην κλινική πράξη υπό τη μορφή εστέρων ή αλάτων, τα οποία είναι περισσότερο ανθεκτικά στο όξινο περιβάλλον του στομάχου. Οι κυριότερες μορφές της είναι οι ακόλουθες τέσσερις: 1) Στεαρική ερυθρομυκίνη (άλας). 2) Αιθυλο-ηλεκτρική ερυθρομυκίνη (εστέρας). 3) Εστολική ερυθρομυκίνη, η περισσότερο ανθεκτική στο γαστρικό οξύ, που έχει όμως αποσυρθεί λόγω τοξικότητας. 4) Λακτοβιονική ερυθρομυκίνη για παρεντερική χορήγηση.

Κυριακή Κανελλακοπούλου

Μηχανισμος δρασεως Μακρολιδων Οι μακρολίδες είναι, κατά κανόνα, βακτη ριοστατικά αντιβιοτικά. Συνδέονται με το 23S ριβοσωματικό RNA (rRNA) της 50S υπομονάδας του προκαρυωτικού ριβοσώματος και έτσι αναστέλλουν την πρωτεϊνοσύνθεση του μικροβιακού κυττάρου. Παρά ταύτα ο ακριβής μηχανισμός δράσεως των μακρολιδών δεν είναι πλήρως διευκρινισμένος. Η αντοχή των μικροβίων στις μακρολίδες αποδίδεται σε τρεις μηχανισμούς: αλλαγή στη θέση στόχος του μικροβίου, αλλαγή στη μεταφορά του αντιβιοτικού και αλλαγή της δομής του αντιβιοτικού. Ο κυριότερος μηχανισμός αντοχής είναι ο πρώτος, δηλαδή αλλαγή στη θέση στόχος, και είναι κοινός και για τις λινκοζαμίδες και τη στρεπτογραμίνη Β (MLSB). Η αλλαγή της θέσεως στόχου γίνεται μέσω τροποποιήσεως του 23S rRNA. Η τροποποίηση αυτή γίνεται με τη Ν6 διμεθυλίωση του 23S rRNA και η οποία επιτυγχάνεται με την παραγωγή ειδικών ενζύμων (μεθυλάσες) από τα μικροβιακά κύτταρα. Η παραγωγή των ενζύμων αυτών κωδικοποιείται από τα γονίδια τα καλούμενα erm genes (erythromycin ribosome methylation genes) και αναφέρονται ως erm A και erm B. Η αντοχή του Streptococcus pneumoniae στις μακρολίδες οφείλεται κυρίως στο γονίδιο erm B. Η αντοχή, η οποία οφείλεται στην αλλαγή της θέσεως «στόχος», δηλαδή κατ’ ουσίαν του ριβοσώματος, δυνατόν να είναι τόσο πλασμιδιακή όσο και χρωμοσωμα121

122

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Ερυθρομυκίνη

Κλαριθρομυκίνη

Αζιθρομυκίνη

Τελιθρομυκίνη

Σχήμα 3.1. Χημικοί τύποι Μακρολιδών, Αζαλιδών και Κετολιδών.

τική. Ο δεύτερος μηχανισμός δυνατόν να οφείλεται στο ότι ή δεν μπορεί το αντιβιοτικό να διέλθει μέσω της εξωτάτης μεμβράνης του κυτταρικού τοιχώματος του μικροβίου όπως αυτό συμβαίνει με τα Gram-αρνητικά βακτήρια ή αποβάλλεται ενεργώς από το μικροβιακό κύτταρο (μηχανισμός αντλίας: pump efflux) όπως αυτό έχει περιγραφεί με στελέχη σταφυλοκόκκων, τα οποία αποβάλλουν τις 14μελείς και 15μελείς μακρολίδες και τη στρεπτογραμίνη Β από το μικροβιακό κύτταρο ενεργώς. Ο μηχανισμός αυτός κωδικοποιείται από το γονίδιο mef A.

Ο τρίτος μηχανισμός της τροποποιήσεως του αντιβιοτικού δυνατόν να γίνει είτε με υδρόλυση είτε με φωσφορυλίωση ή γλυκοζυλίωση του λακτονικού δακτυλίου μέσω της παραγωγής των αντίστοιχων ενζύμων. Ερυθρομυκινη-Σπιραμυκινη (παλαιότερες μακρολίδες) Αντιμικροβιακό φάσμα Gram-θετικοί μικροοργανισμοί. Η ερυθρομυκίνη όπως και οι άλλες μακρολίδες είναι δραστικές έναντι των στελεχών Sta

Μακρολίδες-Αζαλίδες-Κετολίδες

phylococcus aureus, και των σταφυλοκόκκων των αρνητικών στην κοαγκουλάση ακόμα και έναντι εκείνων, οι οποίοι παράγουν β-λακταμάσες. Σήμερα όμως η αντοχή έχει αυξηθεί και το μεγαλύτερο ποσοστό ανθεκτικών στη μεθικιλλίνη σταφυλοκόκκων είναι επίσης ανθεκτικό και στην ερυθρομυκίνη. Οι στρεπτόκοκκοι της ομάδας Α, Β, C, G, ο Streptococcus pneumoniae και τα στελέχη των πρασινιζόντων στρεπτοκόκκων είναι ευαίσθητοι στις μακρολίδες. Η αντοχή όμως του S. pneumoniae αυξάνεται τα τελευταία έτη και στην Ελλάδα έχει φθάσει περίπου σε ποσοστό 30% (βλέπε Κεφάλαια 16 και 35). Ομοίως και η αντοχή των στελεχών Stept oc occus pyogeneus έχει υπερβεί στη χώρα μας το 20%. Αντοχή έχει επίσης παρατηρηθεί σε στελέχη στρεπτοκόκκων της ομάδας Β όπως και σε πρασινίζοντες στρεπτοκόκκους. Οι μακρολίδες έχουν ασθενή δράση έναντι του Enterococcus faecalis και δεν είναι δραστικές έναντι του Enterococcus faecium. Η αντοχή για τον S. pneumoniae είναι διασταυρούμενη για όλες τις μακρολίδες-λινκοζαμίδες όταν η αντοχή οφείλεται στην ύπαρξη του γονιδίου erm B. Ο Bacillus anthracis, το Corynebacterium diphtheriae όπως και το Corynobacterium minutissimum, η Erysipelothrix rusiopathiae και η Listeria monocytogenes είναι μικροοργανισμοί ευαίσθητοι στην ερυθρομυκίνη και τις άλλες μακρολίδες, ενώ η ευαισθησία των στελεχών Nocardia ποικίλλει. Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί. Οι μακρολίδες είναι δραστικές έναντι της Moraxella catarrhalis και της Neisseria meningitidis (δεν περνούν όμως το φραγμό του ΕΝΥ), ενώ η αντοχή ποικίλλει για τη Neisseria gonorrhoeae. Το μεγαλύτερο πο σοστό των στελεχών Haemophilus influen zae είναι ανθεκτικά στην ερυθρομυκίνη, ενώ είναι δραστική έναντι του Haemophilus ducreyi. Για τη θεραπεία λοιμώξεων από στελέχη Leg ionella αποτελεί ακόμα το

123

φάρμακο εκλογής. Όλες οι μακρολίδες είναι δραστικές έναντι της Bordetella pertussis. Η ερυθρομυκίνη και οι άλλες μακρολίδες είναι δραστικές έναντι της Bartonella quintana και Bartonella henselae. Οι ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες (MICs) για τα διάφορα μικρόβια αναγράφονται στον Πίνακα 3.1. Αναερόβιοι μικροοργανισμοί. Η ερυθρομυκίνη είναι δραστική έναντι των Eubacterium spp, Propionibacterium spp, ακτινομυκήτων, Bifidobacterium spp, Lactobacillus spp, καθώς και έναντι των στελεχών Chlostridium tetani, C. perfingens και C. difficile ενώ η ευαισθησία ποικίλλει έναντι των Gram-αρνητικών αναεροβίων βακτηρίων, τα οποία είναι ευαίσθητα μόνο σε μεγάλες πυκνότητες του αντιβιοτικού, ιδίως τα στελέχη Bacteroides fragilis και Fusobacterium spp. Σπειροχαιτιακά. Το Treponema pallidum και η Borrelia burgdorferi είναι μικροοργανισμοί ευαίσθητοι έναντι της ερυθρομυκίνης. Άλλοι μικροοργανισμοί. Για τα μυκοπλά σματα, όπως το Mycoplasma pneumoniae και το Ureaplasma urealyticum, η ερυθρομυκίνη, και γενικότερα οι μακρολίδες, θεωρούνται τα φάρμακα εκλογής ενώ το Mycoplasma hominis είναι ανθεκτικό. Τα Chlamydia trachomatis και τα Chlamydia pneumoniae είναι επίσης ευαίσθητα, ενώ η ευαισθησία ποικίλλει έναντι των ρικετσιών. Το μεγαλύτερο ποσοστό των Campylobacter jejuni είναι ευαίσθητο αλλά για τα άλλα είδη Campylobacter η ευαισθησία δεν είναι σταθερή. Το Helicobacter pylori είναι ευαίσθητο στις μακρολίδες αλλά η ευαισθησία δυνατόν να μειωθεί κατά τη χρήση του φαρμάκου. Από τις παλαιότερες μακρολίδες η σπιραμυκίνη έχει την ισχυρότερη δράση έναντι του Τoxoplasma gondii. Η απορρόφηση των παλαιότερων μακρολιδών ποικίλλει από 30-55%.

MIC90 2

>128

0.12

0.06

>32

>128

>64

0.5 8

0.25

>128

0.08

0.06

0.5

0.12

Staphylococcus aureus (MSSA)α

Staphylococcus aureus (MRSA)β

Streptococcus epidermidis

Streptococcus pyogenes

Streptococcus pneumoniae (PS)γ

Streptococcus pneumoniae (PI)δ

Streptococcus pneumoniae (PR)ε

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Listeria monocytogenes

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

0.12

0.25

>128

0.03

0.06

0.03

>128

0.12

MIC50

0.25

>128

>32

0.06

0.12

>128

MIC90

Κλαριθρομυκίνη

0.5

>128

0.25

0.12

0.06

>128

0.5

MIC50

βMRSA =

>128

0.25

0.06

>128

MIC90

Ροξιθρομυκίνη

μεθικιλλίνη ευαίσθητος Staphylococcus aureus μεθικιλλίνη ανθεκτικός Staphylococcus aureus γPS = πενικιλλίνη ευαίσθητος Streptococcus pneumoniae δPI = ενδιάμεση αντοχή στην πενικιλλίνη του Streptococcus pneumoniae εPR = ανθεκτικός στην πενικιλλίνη Streptococcus pneumoniae

αMSSA =

MIC50

Ερυθρομυκίνη

Μικρόβια

0.06

–

0.12

0.06

0.12

>128

0.5

MIC50

0.12

2-4

>64

0.12

>128

MIC90

Αζιθρομυκίνη

0.1

>64

–

0.06

0.12

>128

0.25

MIC50

0.2

>64

0.3

0.12

>128

MIC90

Διριθρομυκίνη

–

>16

–

0.25

0.5

>128

MIC50

–

>16

–

0.5

>128

MIC90

Μιοκαμυκίνη

Πίνακας 3.1. Συγκριτική in vitro μελέτη των MIC50 και MIC90 (μg/ml) των μακρολιδών (Zhanel GG, et al: Drugs 2001; 61:443-8 και Zhanel GG, et al: Drugs 2002; 62:1771-804)

124 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Μακρολίδες-Αζαλίδες-Κετολίδες

Φαρμακοκινητικές - Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Από το στόματος απορροφάται η στεαρική και η αιθυλο-ηλεκτρική ερυθρομυκίνη. Η σπιραμυκίνη εμφανίζει επίσης ικανοποιητική απορρόφηση σε κενό στόμαχο. Οι στάθμες και των δύο αντιβιοτικών στο αίμα αυξάνουν μετά από επανειλημμένες δόσεις χορηγήσεως και είναι ανιχνεύσιμες τουλάχιστον επί 6ωρο. Ο χρόνος ημισείας ζωής για την ερυθρομυκίνη κυμαίνεται από μία έως δύο ώρες. Οι μακρολίδες απεκκρίνονται σε ποσοστό 2-15% από τα ούρα και σε σημαντικό ποσοστό από τη χολή. Το μεγαλύτερο μέρος αυτών μεταβολίζεται και αδρανοποιείται στο ήπαρ. Διέρχονται καλώς τους ιστούς και συγκεντρώνονται ικανοποιητικά στο πλευριτικό και στο ασκιτικό υγρό, στο μέσον ους, στις αμυγδαλές και στις βρογχικές εκκρίσεις. Δεν διέρχονται τις μήνιγγες. Η ερυθρομυκίνη διέρχεται τον πλακούντα, αλλά οι πυκνότητές της στο αίμα του εμβρύου είναι πολύ χαμηλότερες από εκείνες της μητέρας. Η ερυθρομυκίνη συνδέεται με τα λευκώματα του ορού μόνο σε ποσοστό 18%. Αν οι μακρολίδες είναι αντιβιοτικά των οποίων η αντιμικροβιακή δράση εξαρτάται από τη μεγίστη στάθμη που επιτυγχάνεται στο αίμα (concentration dependent) ή είναι ανεξάρτητες (concentration independent) δεν είναι επαρκώς διευκρινισμένο. Τα περισσότερα δεδομένα στη βιβλιογραφία δείχνουν ότι είναι φάρμακα μη εξαρτώμενα από την πυκνότητά τους στο αίμα αλλά εξαρτώμενα από το χρόνο κατά τον οποίο οι στάθμες στο αίμα ευρίσκονται υπεράνω των MIC (time dependent). Οι μακρολίδες ασκούν αντιμικροβιακή δράση, η οποία παραμένει και μετά την έκθεση των μικροβίων σε αυτές (postantibiotic effect [PAE]) για 1-4 ώρες αναλόγως του μικροβίου. Καλύτερη μετά την έκθεση στις μακρολίδες δράση (PAE)

125

παρατηρείται στα Gram-αρνητικά σε σχέση με τα Gram-θετικά και στους στρεπτοκόκκους σε σύγκριση με τους σταφυλοκόκκους. Η ιδιότητα αυτή επιτρέπει τη χορήγηση των αντιβιοτικών της ομάδας αυτής με μεγαλύτερα μεσοδιαστήματα. Δοσολογικά σχήματα Από του στόματος η συνήθης δόση της ερυθρομυκίνης είναι 2 g το 24ωρο μοιρασμένη σε 4 δόσεις. Επί σοβαρών λοιμώξεων μπορεί να αυξηθούν σε 3-4 g το 24ωρο. Στα παιδιά η δόση είναι 40-50 mg/kg/24ωρο για την ερυθρομυκίνη. Παρεντερικώς χορηγείται η λακτοβιονική ερυθρομυκίνη σε IV έγχυση διαρκείας 60 min. Η ταχεία IV χορήγηση συνδέεται περισσότερο με ανεπιθύμητες ενέργειες όπως με ναυτία, έμετο, κοιλιακό πόνο, μυϊκούς σπασμούς, ηπατική βλάβη και κοιλιακή αρρυθμία από την καρδιά. Πολλοί συνιστούν τη συνεχή IV έγχυση. Οι δόσεις είναι ίδιες με τις από του στόματος. Μόνο σε τελικά στάδια νεφρικής ανεπαρκείας μειώνεται η ημερήσια δοσολογία της ερυθρομυκίνης κατά το ήμισυ όπως και σε περιπτώσεις σοβαρής ηπατικής ανεπαρκείας και ιδίως αν έχουν επιλεγεί οι μεγάλες δόσεις. Για τη σπιραμυκίνη η δόση είναι 1 g/8ωρο από του στόματος και για τα παιδιά 50-100 mg/kg/24ωρο. Ενδείξεις χορηγήσεως Η ευρύτερα χρησιμοποιούμενη μακρολίδη είναι η ερυθρομυκίνη. Χορηγείται: 1) Για τη θεραπεία των στρεπτοκοκκικών και πνευμονιοκοκκικών λοιμώξεων όπου η ερυθρομυκίνη αποτελεί και την εναλλακτική θεραπεία σε περίπτωση αλλεργίας στην πενικιλλίνη. Σήμερα όμως με το ποσοστό της αντοχής του πνευμονιοκόκκου στις μακρολίδες δεν συνιστάται η εμπειρική χορήγηση της ερυθρομυκίνης παρά μόνο σε ήπιες (βλέπε Κεφάλαιο 24.III.1) λοιμώξεις. 2) Για

126

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

χημειοπροφύλαξη στο ρευματικό πυρετό σε άτομα αλλεργικά στην πενικιλλίνη. 3) Σε λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού στα παιδιά. 4) Σε στρεπτοκοκκικές λοιμώξεις δέρματος ή μαλακών μορίων. Η ερυθρομυκίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις αν και σήμερα για τα ανθεκτικά στελέχη στη μεθικιλλίνη οι μακρολίδες, κατά κανόνα, δεν αποτελούν εναλλακτική λύση. 5) Για τη θεραπεία πνευμονίας από M. pneumoniae και από στελέχη Legionella spp η ερυθρομυκίνη αποτελεί το φάρμακο εκλογής, μόνη ή σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη ή μία νεώτερη κινολόνη. 6) Για την αντιμετώπιση των σεξουαλικώς μεταδιδομένων νοσημάτων προκαλουμένων από C. trachomatis και U. urealyticum. 7) Η ερυθρομυκίνη δίδεται στις λοιμώξεις του αναπνευστικού από C. pneumoniae. 8) Σε ασθενείς με πρώιμη σύφιλη αλλεργικούς στην πενικιλλίνη οι οποίοι δεν ανέχονται τις τετρακυκλίνες ή δεν επιτρέπεται να τους χορηγηθεί τετρακυκλίνη λόγω εγκυμοσύνης, δίδεται ερυθρομυκίνη 0.5 g ανά 6ωρο επί 15 ημέρες. Εντούτοις η χορήγηση αυτή δεν θεωρείται ασφαλής για την αποφυγή μεταδόσεως συφιλίδος στο έμβρυο. 9) Για τη θεραπεία του μαλακού έλκους στη δόση του 0.5 g ανά 6ωρο επί 7 ημέρες. 10) Για τη θεραπεία σοβαρών περιπτώσεων εντεροκολίτιδας από C. jejuni και την εξάλειψη της φορείας από τον ίδιο μικροοργανισμό, είναι όμως δυνατόν να αναπτυχθεί αντοχή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. 11) Για την πρόληψη του κοκκύτη μετά έκθεση σε πάσχοντα ή τη μείωση της εντάσεως των συμπτωμάτων σε περίπτωση έγκαιρης χορηγήσεως αμέσως μετά την εμφάνιση της λοιμώξεως. 12) Σε ασθενείς με διφθερίτιδα από κοινού με τον αντιδιφθεριτιδικό ορό. Θεωρείται περισσότερο δραστική της πενικιλλίνης όπως και περισσότερο αποτελεσματική για την εξάλειψη των φορέων. Το CDC συνιστά 7ήμερη χορήγηση ερυθρομυκίνης (ή μία

ένεση βενζαθινικής πενικιλλίνης) για τα άτομα που ήλθαν σε επαφή με πάσχοντες. 13) Σε εγκύους με τοξοπλάσμωση, συνιστάται η χορήγηση σπιραμικίνης στη δόση των 3 g/24ωρο, η οποία είναι ασφαλής για το έμβρυο και πρέπει να δοθεί σε όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλέπε Κεφάλαιο 59.VII.2). 14) Στη βακτηριακή αγγειωμάτωση η οποία προκαλείται από τη Bartonella henselae σ τους ασθενείς με AIDS. 15) Για χημειοπροφύλαξη σε επεμβάσεις του παχέος εντέρου δίδονται ΡΟ 1 g βάσεως ερυθρομυκίνης και 1 g νεομυκίνης στις 1 μμ, 2 μμ και στις 11 μμ την προηγουμένη της επεμβάσεως. Εντούτοις η τακτική αυτή επειδή απαιτεί αυστηρή χρονική συμμόρφωση τείνει να εγκαταλειφθεί. Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι μακρολίδες γενικά αποτελούν ασφαλή αντιβιοτικά. Γαστρεντερικές διαταραχές υπό τη μορφή ναυτίας, εμέτου, επιγαστραλγίας και διαρροιών παρατηρούνται συχνά με τη χορήγηση ερυθρομυκίνης. Κολίτιδα από αντιβιοτικά. Δυνατόν να συμβεί σπανίως με την ερυθρομυκίνη και προκαλείται από το C. difficile. Ηπατοτοξικότητα. Η επιπλοκή αυτή συνδέεται με τη χορήγηση της εστολικής ερυθρομυκίνης η οποία και έχει αποσυρθεί. Όλες μαζί οι μορφές ερυθρομυκίνης μπορεί να προκαλέσουν χολοστατική ηπατίτιδα σε λιγότερο από το 10% των περιπτώσεων, η οποία εμφανίζεται συνήθως 10-20 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας και υποχωρεί λίγες ημέρες μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Θρομβοφλεβίτιδα. Παρατηρείται στο σημείο της IV εγχύσεως της ερυθρομυκίνης και είναι συχνή ιδίως επί ταχείας ε γχύσεως. Ωτοτοξικότητα. Παροδική κώφωση έχει παρατηρηθεί με τη χορήγηση της ερυθρο μυκίνης, κυρίως της παρεντερικής αλλά

Μακρολίδες-Αζαλίδες-Κετολίδες

και από του στόματος, αλλά κατά κανόνα συνυπάρχει νεφρική ή ηπατική βλάβη. Καρδιοτοξικότητα. Σπανίως η ερυθρομυκίνη μπορεί να προκαλέσει κοιλιακή αρρυθμία και επιμήκυνση του QT διαστήματος. Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες. Δερματικά εξανθήματα, φαρμακευτικός πυρετός, αρθραλγίες και ηωσινοφιλία έχουν επίσης αναφερθεί αλλά είναι σπάνιες. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Η ερυθρομυκίνη μπορεί να αυξήσει την υποπροθρομβιναιμική δράση της βαρφαρίνης με αποτέλεσμα να απαιτείται μείωση της χορηγουμένης δόσεως της τελευταίας. Επίσης δρα ανασταλτικώς στο μεταβολισμό της καρβαμαζεπίνης από το ήπαρ και ο περιορισμός της απαιτουμένης δόσεως φθάνει μέχρι και 50%. Δυνατόν να αναστείλει το μεταβολισμό της μεθυλοπρεδνιζολόνης και της κυκλοσπορίνης Α, ενώ αυξάνει την απορρόφηση της διγοξίνης σε μερικούς ασθενείς. Η ερυθρομυκίνη μειώνει την κάθαρση της θεοφυλλίνης, της οποίας η απαιτουμένη μείωση δόσεως, μπορεί να κυμαίνεται από 15-40%, ενώ αυξάνει τα επίπεδα της διφενυλυδαντοΐνης, του τακρόλιμους και της κινιδίνης. Γενικά απαιτείται προσοχή στη συγχορήγηση των μακρολιδών με άλλα φάρμακα, τα οποία μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος Ρ450. Νεωτερες Μακρολιδες - Αζαλιδες Αντιμικροβιακό φάσμα Ροξιθρομυκίνη-Διριθρομυκίνη. Η in vitro δραστικότητά τους είναι ίση ή υπολείπεται της ερυθρομυκίνης. Το αντιμικροβιακό φάσμα και των δύο περιλαμβάνει ακριβώς τους ίδιους μικροοργανισμούς με την ερυ θρομυκίνη. Κλαριθρομυκίνη. Αν και το αντιμικροβιακό της φάσμα περιλαμβάνει τους ίδιους μι-

127

κροοργανισμούς με εκείνο της ερυθρομυκίνης, έχει ισχυρότερη ενδογενή δραστικότητα έναντι των ευαισθήτων στην ερυθρομυκίνη στελεχών σταφυλοκόκκων, στρεπτοκόκ κων, H. influenzae και H. parainfluenzae, H. ducreyi, Pasteurella multocida, έναντι των C. trachomatis, των στελεχών Legionella spp, N. gonorrhoeae και Campylobacter spp. Η κλαριθρομυκίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι in vivo πολύ δραστικότερη της ερυθρομυκίνης έναντι των αιμοφίλων γιατί ένας μεταβολίτης της, η υδροξυκλαριθρομυκίνη, έχει συνεργική δράση με την κλαριθρομυκίνη. Η κλαριθρομυκίνη είναι εν μέρει δραστική έναντι του Mycobacterium tuberculosis, είναι όμως περισσότερο δραστική έναντι των άτυπων μυκοβακτηριδίων π.χ. έναντι των M. fortuitum, M. chelonae, M. scrofulaceum κ.ά. Έναντι αυτών είναι δραστική και η ροξιθρομυκίνη. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχουν τα στελέχη Mycobacterium avium-complex, τα οποία λόγω του AIDS έχουν αποκτήσει μεγαλύτερη σημασία και η κλαριθρομυκίνη είναι το φάρμακο εκλογής στις λοιμώξεις από M. avium-cοmplex σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα (εθαμβουτόλη, ριφαμπουτίνη). Το γεγονός ότι συγκεντρώνεται ενδοκυτταρίως αυξάνει τη δραστικότητά της έναντι των μυκοβακτηριδίων τα οποία αναπτύσσονται εντός των μακροφάγων. Η κλαριθρομυκίνη είναι δραστική και έναντι του Mycobacterium leprae. Σε πειραματικές μελέτες και οι τρεις νεώτερες μακρολίδες φαίνονται δραστικές έναντι του Toxoplasma gondii. Αζιθρομυκίνη. Η αζιθρομυκίνη ως έχει ήδη προαναφερθεί ανήκει στις αζαλίδες. Το αντιμικροβιακό της φάσμα είναι παρόμοιο με της ερυθρομυκίνης. ΄Εναντι δε των Gram-θετικών βακτηρίων, π.χ. των S. pneumoniae κ.ά., η αντοχή είναι πλήρως διασταυρούμενη με την ερυθρομυκίνη. Η αζιθρομυκίνη είναι περισσότερο δραστική της ερυθρομυκίνης έναντι των Gram-αρνητικών

128

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

βακτηρίων. Η δράση της είναι περίπου τετραπλάσια της ερυθρομυκίνης έναν τι των στελεχών N. meningitidis και N. gonor rhoeae, H. influenzae και M. catarrhalis. Η αζιθρομυκίνη είναι επίσης δραστική έναντι των εντεροπαθογόνων Gram-αρνητικών μικροβίων όπως έναντι της Shigella spp και Salmonella spp και με επιπλέον δράση έναντι της Bartonella quintana. ΄Αλλοι μικροοργανισμοί όπως είναι στελέχη Le gionella spp, Campylobacter jejuni και C. coli, είναι το ίδιο ευαίσθητοι όπως και στην ερυθρομυκίνη. Το M. pneumoniae, U. urea lyticum και τα C. pneumoniae, C. psittaci και C. trachomatis είναι ιδιαιτέρως ευαίσθητα στην αζιθρομυκίνη (βλ. Πίνακα 3.1). Τα άτυπα μυκοβακτηρίδια είναι ευαίσθητα έναντι της αζιθρομυκίνης με παρόμοια ευαισθησία συγκριτικά με την κλαριθρομυκίνη η οποία όμως θεωρείται ότι υπερέχει της αζιθρομυκίνης. Το T. gondii, είναι ευαίσθητο στην αζιθρομυκίνη και ο συνδυασμός με πυριμεθαμίνη αποδείχθηκε αποτελεσματικός αλλά η εμπειρία στην κλινική πράξη είναι μικρή και σύμφωνα με τις διεθνείς οδηγίες στην τοξοπλάσμωση του ΚΝΣ αποτελεί φάρμακο τρίτης επιλογής. Μιοκαμυκίνη. Η μιοκαμυκίνη αποτελεί μακρολίδη με 16μελή δακτύλιο και κατ’ ουσίαν το αντιμικροβιακό της φάσμα περιλαμβάνει ότι και της ερυθρομυκίνης. Η διαφορά της με τις άλλες μακρολίδες είναι ότι στελέχη S. pyogenes και S. pneumoniae ανθεκτικά στις 14μελείς και 15μελείς μακρολίδες με τον Μ τύπο αντοχής, ο οποίος οφείλεται στο μηχανισμό efflux μέσω του γονιδίου mef A, είναι ευαίσθητα στις 16μελείς μακρολίδες στις οποίες ανήκει και η μιοκαμυκίνη. Αντιθέτως, όταν η αντοχή οφείλεται στην αλλαγή της θέσεως στόχος η οποία ελέγχεται με τα γονίδια erm (erm A ή Β) τότε τα στελέχη αυτά του S. pyogenes και S. pneumoniae είναι επίσης ανθεκτικά και στη μιοκαμυκίνη όπως

και σε όλες τις μακρολίδες, τις λινκοζαμίδες και τη στρεπτογραμίνη Β. Συγκριτικές MICs με άλλες μακρολίδες αναγράφονται στον Πίνακα 3.1. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Με τη χορήγηση ροξιθρομυκίνης επιτυγχάνονται οι υψηλότερες στάθμες στο αίμα συγκριτικά με τις άλλες νεώτερες και παλαιότερες μακρολίδες και είναι της τάξεως 5-7 μg/ml με τη δόση των 150 mg. Μετά χορήγηση 500 mg κλαριθρομυκίνης ΡΟ τα μέγιστα επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται 2-3 ώρες μετά τη λήψη και είναι 2.12 μg/ml, ενώ 1 ώρα μετά την από του στόματος λήψη 600 mg μιοκαμυκίνης επιτυγχάνονται τα μέγιστα επίπεδα στο αίμα και είναι 1.8 μg/ml. Οι πυκνότητες της αζιθρομυκίνης υστερούν κατά πολύ και μετά ΡΟ χορήγηση 500 mg οι μέγιστες στάθμες στο αίμα 2-4 ώρες μετά τη δόση είναι 0.4 μg/ml. Ο χρόνος ημισείας ζωής για τη ροξιθρομυκίνη και αζιθρομυκίνη είναι 11.9 και 11.6 ώρες αντιστοίχως ενώ για την κλαριθρομυκίνη 4.7 ώρες. Είναι περισσότερο σταθερές στο όξινο pH του στομάχου από ότι η ερυθρομυκίνη και απορροφώνται καλώς από το πεπτικό και μετά τη λήψη τροφής. Η απέκκριση από τα ούρα είναι πτωχή ενώ αποβάλλονται από τα κόπρανα και τη χολή αλλά κυρίως μεταβολίζονται στο ήπαρ. Συγκεντρώνονται στους ιστούς και τα υγρά του σώματος [πνεύμονες, στο υγρό που καλύπτει τα επιθήλια των πνευμόνων (ELF), στη χολή, στο αρθρικό υγρό, στον προστάτη, διέρχονται τον πλακούντα, αλλά στο γάλα η συγκέντρωσή τους είναι πολύ μικρή]. Η διαβατότητά τους στο ΕΝΥ είναι παρόμοια με της ερυθρομυκίνης. Το πλεονέκτημα των νεωτέρων μακρολιδών με πρώτη την αζιθρομυκίνη και δεύτερη την κλαριθρομυκίνη, είναι η συγκέντρωσή τους στα πολυμορφοπύρηνα και τα μακροφάγα, η οποία τους προσδίδει την ικανότητα

Μακρολίδες-Αζαλίδες-Κετολίδες

να δρουν και σε ενδοκυττάριες λοιμώξεις όπως π.χ. λοιμώξεις από L. pneumophila, άτυπα μυκοβακτηρίδια κ.λπ. Η σύνδεση με λευκώματα είναι για τη ροξιθρομυκίνη 8690%, για την κλαριθρομυκίνη 70%, για τη μιοκαμυκίνη 47% και για την αζιθρομυκίνη είναι περίπου 20%. Δοσολογικά σχήματα Το μεγάλο πλεονέκτημα των νεωτέρων μακρολιδών είναι ο μακρύς χρόνος ημισείας ζωής που επιτρέπει τη χορήγηση ανά 12ωρο ή ακόμα και μία φορά το 24ωρο. Η ροξιθρομυκίνη δίδεται από του στόματος στη δόση των 150 mg/12ωρο, ή 300 mg/24ωρο. Η κλαριθρομυκίνη δίδεται στη δόση των 500 mg/12ωρο ΡΟ και σε IV έγχυση διαρκείας μιας ώρας. Η δόση της μιοκαμυκίνης είναι 600 mg/12ωρο ΡΟ. Η αζιθρομυκίνη χορηγείται στη δόση των 500 mg το 24ωρο για 3 ημέρες επί ελαφρών λοιμώξεων και δυνατόν να συνεχισθεί επί σοβαροτέρων λοιμώξεων στην ίδια δοσολογία για χρονικό διάστημα το οποίο εξαρτάται από το είδος της λοιμώξεως. Επί σοβαροτέρων λοιμώξεων δίδεται και αυτή σε βραδεία IV έγχυση μιας ώρας. Ενδείξεις χορηγήσεως Είναι ίδιες με τις ενδείξεις χορηγήσεως της ερυθρομυκίνης. Η ροξιθρομυκίνη ιδιαιτέρως έχει χορηγηθεί επιτυχώς σε άτυπες πνευμονίες από C. psittaci, όπως και σε λοιμώξεις του γεννητικού συστήματος από C. trachomatis και U. urealyticum. Η κλαριθρομυκίνη έχει επίσης δοθεί με επιτυχία σε περιπτώσεις λοιμώξεων του αναπνευστικού^ στο 80% των περιπτώσεων, όμως, δεν διευκρινίζεται στη βιβλιογραφία η βαρύτητα και το παθογόνο αίτιο σε σχέση με την ανταπόκριση των περιπτώσεων σε λοιμώξεις ανώτερου και κατώτερου αναπνευστικού. Μπορεί επίσης να χορηγηθεί

129

για τη θεραπεία της μη γονοκοκκικής ουρηθρίτιδας. Οι ίδιες ενδείξεις συνιστώνται και για την αζιθρομυκίνη και μιοκαμυκίνη. Επίσης η κλαριθρομυκίνη και η αζιθρομυκίνη ενδείκνυνται για λοιμώξεις από άτυπα μυκοβακτηρίδια, για τη θεραπεία της συφιλίδος, της νόσου του Lyme και στην τοξοπλασμική εγκεφαλίτιδα σε συνδυασμό με πυριμεθαμίνη. Η κλαριθρομυκίνη δίδεται για τη θεραπεία γαστρίτιδας ή έλκους από Helicobacter pylori και όπως και για τη θεραπεία της λέπρας ενώ η αζιθρομυκίνη έχει δοθεί για χημειοπροφύλαξη στην ελονοσία από Plasmodium falciparum. Ανεπιθύμητες ενέργειες Γενικά θεωρούνται μη τοξικά αντιβιοτικά. Είναι πολύ καλύτερα ανεκτές από την ερυθρομυκίνη. Γαστρεντερικές όμως διαταραχές δυνατόν να συμβούν και με τις μακρολίδες κυρίως υπό τη μορφή της ναυτίας και του κοιλιακού πόνου, οι οποίες για τη ροξιθρομυκίνη ανέρχονται στο 30% των ασθενών. Στο ήπαρ η συχνότητα τοξικότητας είναι παρόμοια με της αιθυλο ηλεκτρικής ερυθρομυκίνης (0.6-0.7% για τη ροξιθρομυκίνη) και εμφανίζεται με παροδική άνοδο των SGOT, SGPT, της χολερυθρίνης και της αλκαλικής φωσφατάσης. Επίσης κεφαλαλγία, ζάλη και ίλιγγος, δυνατόν να παρουσιασθεί σε πολύ μικρό ποσοστό των ασθενών. Αλληλεπιδράσεις Παρότι οι μακρολίδες έχει βρεθεί ότι επηρεάζουν τα επίπεδα της θεοφυλλίνης και καρβαμαζεπίνης στο αίμα, για τη ροξιθρομυκίνη έχει παρατηρηθεί ελάχιστη αύξηση των επιπέδων της θεοφυλλίνης όχι όμως και της καρβαμαζεπίνης ενώ η αζιθρομυκίνη δεν επηρεάζει τα επίπεδα της θεοφυλλίνης.

130

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ΚΕΤΟΛΙΔΕΣ Η ομάδα των κετολιδών με κύριο μέλος, μέχρι σήμερα, την τελιθρομυκίνη είναι παρόμοια με τις μακρολίδες, γιατί περιέχει στο μόριό της το λακτονικό δακτύλιο όπως ακριβώς και οι μακρολίδες, ο οποίος εν προκειμένω είναι 14μελής. Η διαφορά των κετολιδών από τις μακρολίδες είναι ότι στη θέση C3 του δακτυλίου η L-κλαδινόζη έχει αντικατασταθεί με μία κετονική ομάδα. Η αλλαγή αυτή του μορίου προσδίδει στις κετολίδες μεγαλύτερη αντοχή στο όξινο περιβάλλον του στομάχου καθώς και σταθερότερη δράση έναντι των ανθεκτικών μικροβίων στην ερυθρομυκίνη, τόσον όταν ο μηχανισμός αντοχής οφείλεται στην αποβολή του φαρμάκου από το μικροβιακό κύτταρο (μηχανισμός efflux), όσο και σε επίπεδο ριβοσωμάτων. Μηχανισμός δράσεως Η δράση των κετολιδών στο μικροβικό κύτταρο είναι παρόμοια με των μακρολιδών, συνδέονται δηλαδή με το 23S rRNA της 50S υποομάδας του ριβοσώματος με αποτέλεσμα την αναστολή της πρωτεϊνικής συνθέσεως του μικροβίου. Η συγγένεια της τελιθρομυκίνης με το μη μεθυλιωμένο ριβόσωμα είναι περίπου 25 φορές μεγαλύτερη από της ερυθρομυκίνης, ενώ συνδέεται επίσης και με το μεθυλιωμένο ριβόσωμα σε αντίθεση με την ερυθρομυκίνη και τις άλλες μακρολίδες. Η ερυθρομυκίνη δρα κυρίως στην περιοχή V (domain V) του 23S rRNA, ενώ οι κετολίδες πλην της περιοχής V (domain V) δρουν επίσης και στην περιοχή ΙΙ (domain II) του 23S rRNA. Στο γεγονός αυτό οφείλεται και η μη διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ των μακρολιδών και των κετολιδών για τους στρεπτoκόκκους. Το πλεονέκτημα των κετολιδών είναι επίσης ότι δεν επάγουν την αντοχή των μικροβίων

έναντι των Μακρολιδών-Λινκοζαμιδών και Στρεπτογραμινών Β (MLSB). Αντιμικροβιακό φάσμα Στο αντιμικροβιακό φάσμα της τελιθρομυκίνης περιλαμβάνονται τα μικρόβια στα οποία είναι δραστική η ερυθρομυκίνη και οι άλλες μακρολίδες. Το πλεονέκτημα της τελιθρομυκίνης είναι ότι η αντοχή των στελεχών S. pneumoniae στην πενικιλλίνη και την ερυθρομυκίνη δεν είναι διασταυρούμενη με τις κετολίδες, ιδίως όταν πρόκειται για επαγώγιμη αντοχή, ενώ για την ιδιοσυστατική αντοχή στην ερυθρομυκίνη οι MICs της τελιθρομυκίνης είναι κατά τι υψηλότερες αλλά και πάλι στα όρια της ευαισθησίας. Το ίδιο συμβαίνει και με τα στελέχη Streptococcus pyogenes. Όσον αφορά τα στελέχη Staphylococcus aureus τα ευαίσθητα στις μακρολίδες είναι επίσης ευαίσθητα και στην τελιθρομυκίνη. Για τα ανθεκτικά στελέχη, όταν η αντοχή στην ερυθρομυκίνη είναι επαγώγιμη εξακολουθεί η τελιθρομυκίνη να είναι δραστική, αν όμως η αντοχή είναι ιδιοσυστατική (constitutional) τότε τα στελέχη του S. aureus είναι επίσης ανθεκτικά και στην τελιθρομυκίνη. Δραστική είναι επίσης η τελιθρομυκίνη έναντι των μικροβίων H. influenzae με MIC50: 1 μg/ml και MIC90: 2 μg/ml, τη M. catarrhalis, τη N. gonorrhoeae και N. meningitidis και τη L. monocytogenes. Η δράση των κετολιδών είναι ικανοποιητική in vitro για τον Enterococcus faecalis αλλά πτωχή για τον Enterococcus faecium και τα αναερόβια Gram-αρνητικά βακτήρια. Ιδιαιτέρως δραστική είναι έναντι των ενδοκυτταρίων μικροοργανισμών όπως τα C. pneumoniae, L. pneumophila, M. pneumoniae και Ureaplasma urealyticum. Οι MICs της τελιθρομυκίνης σε σύγκριση με άλλες μακρολίδες αναγράφονται στους Πίνακες 3.1, 3.2, 3.3 και 3.4.

131

Μακρολίδες-Αζαλίδες-Κετολίδες

Φαρμακοκινητική

περίπου 60% και η τροφή δεν επηρεάζει την απορρόφησή της. Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα επιτυγχάνονται μεταξύ 1ης

Η τελιθρομυκίνη απορροφάται μετά την από του στόματος χορήγηση σε ποσοστό

Πίνακας 3.2. In vitro δραστικότητα της τελιθρομυκίνης σε σύγκριση με την αζιθρομυκίνη και την κλαριθρομυκίνη έναντι των Gram-θετικών αεροβίων μικροβίων (μg/ml) (Zhanel GG, et al: Drugs 2002; 62:1771-804) Τελιθρομυκίνη

Αζιθρομυκίνη

Κλαριθρομυκίνη

MIC50

MIC90

MIC50

MIC90

MIC50

MIC90

Streptococcus pneumoniae (συνολικά) Ευαίσθητος στην ερυθρομυκίνη Ανθεκτικός στην ερυθρομυκίνη (ermB)

0.015 0.008 0.06

0.06 0.016 0.12

0.12 0.06 >64

>64 0.25 >64

0.03 0.03 >64

>64 0.06 >64

Streptococcus pyogenes (συνολικά) Ευαίσθητος στην ερυθρομυκίνη Ανθεκτικός στην ερυθρομυκίνη (erm A) Ανθεκτικός στην ερυθρομυκίνη (ermB)

0.015 0.015 0.06 2

0.015 0.015 0.12 16

0.12 0.12 32 >64

0.25 0.25 >64 >64

0.03 0.015 8 >64

0.06 0.015 8 >64

Streptococcus agalactiae

0.15

0.06

0.12

0.03

0.06

Viridans streptococci

0.06

0.12

0.5

Staphylococcus aureus Ευαίσθητος στην ερυθρομυκίνη Ανθεκτικός στην ερυθρομυκίνη

0.06 0.06 2

0.12 0.06 >64

2 2 32

>64 2 >64

0.25 0.25 >64

>64 25 >64

Coagulase Negative Staphylococci

0.06

0.25

>64

Enterococcus faecalis

0.06

>64

Enterococcus faecium

>64

Corynebacterium spp

0.004

0.008

>64

0.008

0.03

Listeria monocytogenes

0.06

0.12

Πίνακας 3.3. In vitro δραστικότητα της τελιθρομυκίνης σε σύγκριση με την αζιθρομυκίνη και την κλαριθρομυκίνη έναντι Gram-αρνητικών αεροβίων βακτηρίων (μg/ml) (Zhanel GG, et al: Drugs 2002; 62:1771-804) Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis

Τελιθρομυκίνη MIC50

MIC90

Αζιθρομυκίνη MIC50

MIC90

Κλαριθρομυκίνη MIC50

MIC90

0.06

0.12

0.06

0.12

Neisseria gonorrhoeae

0.06

0.12

0.25

Neisseria meningitidis

0.015

0.12

0.5

0.12

0.5

Bordetella pertussis

0.015

0.03

0.06

0.12 32

0.25 64

0.5 >64

0.015 –

0.03 –

Helicobacter pylori Ευαίσθητο στην ερυθρομυκίνη – Ανθεκτικό στην ερυθρομυκίνη –

132

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 3.4. In vitro δραστικότης της τελιθρομυκίνης σε σύγκριση με την αζιθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη έναντι ενδοκυτταρίων μικροβίων (μg/ml) Chlamydia pneumoniae Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealyticum

Τελιθρομυκίνη

Αζιθρομυκίνη

Κλαριθρομυκίνη

MIC50

MIC90

MIC50

MIC90

MIC50

MIC90

0.06

0.25

0.03

0.25

0.03

0.06

0.12

0.5

0.03

0.06

<0.001

0.002

0.03

0.25

0.03

και 2ης ώρας μετά τη λήψη και είναι 2 mg/l. Ο χρόνος ημισείας ζωής είναι 7.2 ώρες. Συγκεντρώνεται στο βρογχοπνευμονικό ιστό, στις αμυγδαλές και στο διάμεσο ιστό, ενώ στα λευκοκύτταρα η συγκ έντρωση της τελιθρομυκίνης είναι πολλαπλάσια του πλάσματος και ο λόγος των πυκνοτήτων του φαρμάκου στα λευκοκύτταρα προς την πυκνότητα στο πλάσμα είναι 44 την πρώτη ώρα και φθάνει 217 και 700 στις 6 και 24 ώρες αντιστοίχως. Μεγάλη είναι επίσης η συγκέντρωση της τελιθρομυκίνης στα κυψελιδικά μακροφάγα και στο υγρό του καλυπτικού κυψελιδικού επιθηλίου. Το φάρμακο μεταβολίζεται στο ήπαρ και αποβάλλεται κυρίως από τα κόπρανα. Μικρό ποσοστό απεκκρίνεται αμετάβλητο από τα ούρα. Παρά το γεγονός ότι μεταβολίζεται στο ήπαρ δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσεως σε περιπτώσεις επηρεασμένης ηπατικής λειτουργίας. Η σύνδεση της τελιθρομυκίνης με τα λευκώματα είναι 70%. Αλληλεπιδράσεις Η τελιθρομυκίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 και πιθανά αναμένονται αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα τα οποία μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P450. Παρά ταύτα δεν επηρεάζει τα επίπεδα των αντισυλληπτικών, ούτε της

βαρφαρίνης σε κλινικό επίπεδο. Απαιτείται όμως προσοχή στη συγχορήγηση φαρμάκων και ιδίως αυτών που παρατείνουν το QT διάστημα όπως π.χ. η σισαπρίδη. Ενδείξεις χορηγήσεως Συγκριτικές κλινικές μελέτες έχουν δείξει μέχρι τώρα παρόμοια αποτελέσματα της τελιθρομυκίνης στη δόση των 800 mg εφάπαξ ημερησίως ΡΟ με την κλαριθρομυκίνη, αμοξικιλλίνη και τροβαφλοξασίνη για τη θεραπεία της εξωνοσοκομειακής πνευμονίας όπως επίσης της τελιθρομυκίνης με την αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό ή την κεφουροξίμη στην οξεία παραρρινοκολπίτιδα ή με την πενικιλλίνη V και την κλαριθρομυκίνη στη θεραπεία οξείας φαρυγγοαμυγδαλίτιδας. Οι ενδείξεις χορηγήσεως της τελιθρομυκίνης ακολουθούν τις ενδείξεις των μακρολίδων, η μη διασταυρούμενη όμως αντοχή του S. pyogenes και S. pneumoniae με την τελιθρομυκίνη επιτρέπει τη χορήγησή της για τη θεραπεία εξωνοσοκομειακής πνευμονίας και λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού (οξείας παραρρινοκολπίτιδας-φαρυγγοαμυγδαλίτιδας) ακόμα και σε περιοχές με υψηλά ποσοστά αντοχής στελεχών S. pneumoniae στην πενικιλλίνη και τις μακρολίδες καθώς και στελεχών S. pyogenes στις μακρολίδες. Δοσολογικά σχήματα

Μακρολίδες-Αζαλίδες-Κετολίδες

Η χορήγηση της τελιθρομυκίνης είναι 800 mg από το στόμα άπαξ ημερησίως. Η εφάπαξ ημερησία δόση του φαρμάκου οδηγεί στην καλύτερη συμμόρφωση των ασθενών ως προς τη λήψη του αντιβιοτικού. Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες με τη χορήγηση 800 mg τελιθρομυκίνης ημερησίως είναι: διάρροια (13.13%), ναυτία (8.1%) και έμετος (2.1%). Παρά το σχετικώς υψηλό ποσοστό διαταραχών από το πεπτικό, κατά κανόνα, είναι ήπιες και δεν απαιτείται διακοπή της θεραπείας. Οι σοβαρότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη μέχρι τώρα εμπειρία είναι πολύ πιο ασυνήθεις (περίπου 0.4%) και αφορούν αλλεργικές αντιδράσεις ή δερματικά εξανθήματα, ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα, άνοδο των ηπατικών ενζύμων και θάμβος οράσεως (blurred vision). Η διαταραχή από την όραση είναι και αυτή παροδική και δεν απαιτεί διακοπή του φαρμάκου. Η ΜΗ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΔΡΑΣτικοτητα ΤΩΝ ΜΑΚΡΟΛΙΔΩΝ Ήδη από το 1970 υπήρχαν παρατηρήσεις στη βιβλιογραφία όπου η χορήγηση μακρολιδών για τη θεραπεία λοιμώξεων σε ασθματικούς ασθενείς μείωσε τις ανάγκες σε κορτικοειδή. Αργότερα η νέα παρατήρηση από τους Ιάπωνες ήταν, ότι η χορήγηση μικρότερων δόσεων μακρολιδών επί μακρόν και κυρίως των 14 μελών παραγώγων μείωσαν σημαντικά τη θνητότητα της διάχυτης πανβρογχιολίτιδας, νόσου απειλητικής για τη ζωή, η οποία χαρακτηρίζεται από μαζική φλεγμονώδη απόφραξη των βρογχιολίων με παθογόνο αίτιο τα βλεννοπαραγωγά στελέχη Pseudomonas aeruginosa, μικρόβια τα οποία εξ ορισμού είναι ανθεκτικά στις μακρολίδες. Έκτοτε υπάρχουν κλινικές

133

μελέτες, οι οποίες έδειξαν την ευεργετική δράση των μακρολιδών σε νόσους των πνευμόνων, οι οποίες χαρακτηρίζονται από την έντονη παραγωγή πυώδους εκκρίσεως με αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση της βλεννοπυώδους αποχρέμψεως και την κλινική βελτίωση των ασθενών όπως και τη μεγάλη παράταση της επιβιώσεως. Η ευεργετική αυτή δράση των μακρολιδών δεν έχει πλήρως εξηγηθεί και αποδίδεται στην προστατευτική δράση την οπ οία ασκούν οι μακρολίδες στο κροσσωτό επιθήλιο του βρογχικού δέντρου έναντι της οξειδωτικής βλαπτικής επιδράσεως, η οποία επιτελείται σε λοιμώξεις του αναπνευστικού. Μικρόβια όπως η Pseudomonas aeruginosa είναι ιδιαιτέρως ικανά να προκαλέσουν οξειδωτικές επεξεργασίες, τις οποίες οι μακρολίδες καταστέλλουν. Η χορήγηση των μακρολιδών έχει δοκιμασθεί και τείνει πλέον να γενικευθεί σε νοσήματα του πνεύμονα με παραγωγή πυωδών εκκρίσεων όπως στην ινοκυστική νόσο του πνεύμονα παραλλήλως με τη χορήγηση αντιψευδομοναδικών αντιβιοτικών, στις βρογχεκτασίες κ.ά. Έχει επίσης δοκιμασθεί η κλαριθρομυκίνη, με ευνοϊκά αποτελέσματα στη θεραπεία της χρονίας παραρρινοκολπίτιδας. Η ανοσοτροποποιητική δράση, η οποία και συνεχώς μελετάται, συνδέεται με τη μείωση της παραγωγής TNFa και άλλων προφλεγμονωδών κυτταροκινών όπως τις IL-2, IL-6, IL-8 και άλλων ιντερλευκινών, οι οποίες συνδέονται άμεσα με τη διεργασία της φλεγμονής. Σε πειραματικά πρότυπα η κλαριθρομυκίνη δοκιμάζεται στη σήψη ως ανοσοτροποποιητικό με ενθαρρυντικά μέχρι στιγμής αποτελέσματα, αλλά απαι τούνται και κλινικές μελέτες προκειμένου να εξαχθούν συμπεράσματα για τη θέση των μακρολιδών σε ασθενείς με σήψη. Οι μακρολίδες με τον 14μελή λακτονικό δακτύλιο, έχει βρεθεί, ότι ασκούν διεγερτική

134

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δράση στην κινητικότητα του γαστρεντερικού συστήματος, η οποία όμως δράση μειώνεται με την επανάληψη των δόσεων εκτός και αν αυξηθεί το δοσολογικό σχήμα. Για τη δράση αυτή δεν υπάρχει ευρεία εφαρμογή των μακρολιδών με άδεια χορηγήσεως των εν λόγω φαρμάκων σε υποκινησία του πεπτικού (γαστροπάρεση-ειλεό). Επίσης πειραματικές μελέτες έχουν δείξει, ότι οι μακρολίδες σε συνδυασμό με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, όπως το FK 506 και η κυκλοσπορίνη, έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη αναστολή του πολλαπλασιασμού των Τ λεμφοκυττάρων. Πιθανά η ανοσοτροποποιητική αυτή δράση των μακρολιδών να έχει εφαρμογή στη θεραπεία ασθενών με μεταμοσχεύσεις οργάνων ή με φλεγμονώδεις παθήσεις και ιδίως στη νόσο Αδαμαντιάδη-Behçet. Απαιτείται όμως για τις δράσεις αυτές περισσότερη τεκμηρίωση. Βιβλιογραφια Bauerfeind A. In vitro activity of dirithromycin in comparison with other new and established macrolides. J Antimicrob Chemother 1993; 31(SC):39-49. Bizjak ED, Haug III MT, Schilz RJ, et al. Intravenous azithromycin-induced ototoxicity. Pharmacother 1999; 19:245-8. Bonnefoy A, Girard AM, Agouridas C, et al. Ketolides lack inducibility properties of MLSB resistance phenotype. J Antimicrob Chemo ther 1997; 40:85-90. Braun P. Hepatotoxicity of erythromycin. J Infect Dis 1969; 119:300. Bryskier A. Novelties of the field of anti-infectives in 1997. Clin Infect Dis 1998; 27:865-83. Carbon C. Pharmaxodynamics of macrolides, azalides and streptogramins effect on extracellular pathogens. Clin Infect Dis 1998; 27:28-32. Champney WS, Burdine R. Macrolide antibiotics inhibit 50S ribosomal subunit assembly in Bacillus subtilis and Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 2141-4.

Charles L, Segreti J. Choosing the right macrolide antibiotic: A guide to selection. Drugs 1997; 53:349-57. Diekema DJ, Pfaller MA, Schmitz FJ, et al. Survey of infections due to Staphylococcus species: frequency of occurrence and antimicrobial susceptibility of isolates collected in the United States, Canada, Latin America, Europe and the Western Pacific region for the SENTRY antimicrobial surveillance program, 1997-1999. Clin Infect Dis 2001; 32(S2):11432. Dowell SF, Butlet JC, Giebink S, et al. Acute otitis media management and surveillance in an era of pneumococcal resistance. Drug-resistant Streptococcus pneumoniae therapeutic working group. Pediatr Infect Dis 1999; 18:1-9. Dunn CJ, Barradell LB. Azithromycin: A review of its pharmacological properties and use as 3-day therapy in respiratory tract infections. Drugs 1996; 51:483-505. File TM Jr, Tan JS. International guidelines for the treatment of community-acquired pneumonia in adults: the role of macrolides. Drugs 2003; 63:181-205. Finch RG, Woodhead MA. Practical considerations and guidelines for the management of community-acquired pneumonia. Drugs 1998; 55:31-45. Fogarty C, Patel TC, Sidarous EH, et al. Telithromycin is an effective treatment in high-risk patients with community acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2001; 33(7):1110. Giamarellos-Bourboulis EJ, Adamis T, Laoutaris G, et al. Immunomodulatory clarithromycin treatment of experimental sepsis and acute pyelonephritis caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:93-9. Hitt CM, Nightingale CH, Quintiliani R, et al. Streamlining antimicrobial therapy for lower respiratory tract infections. Clin Infect Dis 1997; 24(S2):231-7. Hoban DJ, Zhanel GG, Karlewsky JA. In vitro activity of the novel ketolide HMR 3647 and comparative oral antibiotics against Canadian respiratory tract isolates of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis. Diagn Microbiol Infect

Μακρολίδες-Αζαλίδες-Κετολίδες Dis 1999; 35:37-44. Kirst HA, Sides GD. New directions for macrolide antibiotics. Pharmacokinetics and clinical efficacy. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33:1419-22. Kirst HA, Sides GD. New directions for macrolide antibiotics structural modifications and in vitro activity. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33:1413-8. Labro MT. Anti-Inflammatory activity of macro lides: a new therapeutic potential? J Antimi crob Chemother 1998; 41(SB):37-46. Labro MT. Immunological effects of macrolides. Curr Opin Infect Dis 1998; 11:681-8. Labro MT, Abdelghaffar H. Immunomodulation by macrolide antibiotics. J Chemother 2001; 13:3-8. Langtry HD, Brogden RN. Clarithromycin: an review of its efficacy in the treatment of respiratory tract infections in immunocompetent patients. Drugs 1997; 53:973-1004. Mazzei T, Mini E, Novelli A, et al. Chemistry and mode of action of macrolides. J Antimicrob Chemother 1993; 31(SC):1-9. Morikawa K, Oseko F, Morikawa S, Iwamoto K. Immunomodulatory effects of three macro lides, midecamycin acetate, josamycin, and clarithromycin, on human T-lymphocyte function in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:2643-7. Pankuch GA, Visalli MA, Jacobs MR, et al. Susceptibilities of penicillin - and erythromycinsusceptible and - resistant pneumococci to HMR 3647 (RU 66647), a new ketolide, compared with susceptibilities to 17 other agents. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:62-30. Periti P, Mazzei T, Mini E, et al. Adverse effects of macrolide antibacterials. Drug Safety 1993; 9:346-64. Reinert RR, Bryskier A, Lütticken R. In vitro activities of the new ketolide antibiotics HMR 3004 and HMR 3647 against Streptococcus pneumoniae in Germany. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:1509-11. Sahm DF, Karlowsky JA, Kelly LJ, et al. Need for annual surveillance of antimicribial resistance in Streptococcus pneumoniae in the United States: 2-year longitudinal analysis. Antimi crob Agents Chemother 2001; 45:1037-42.

135

Scaglione F, Demartini G, Arcidiacono MM, et al. Optimum treatment of streptococcal pharyn gitis. Drugs 1997; 53:86-97. Schulin T, Wennersten CB, Moellering Jr RC, et al. In vitro activity of the new ketolide antibiotic HMR 3647 against Gram-positive bacteria. J Antimicrob Chemother 1998; 42:297-301. Seppala H, Klaukka T, Vuopio-Varkila J, et al. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in Group A streptococci in Finland. N Engl J Med 1997; 337:441-6. Shash F. Erythromycin. Pediatr Rev 1998; 19: 140-1. Sutcliffe J, Tait-Kamradt A, Wondrack L. Strep tococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes resistant to macrolides but sensitive to clindamycin a common resistance pattern mediated by an efflux system. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:1817-24. Thalhammer F, Hollenstein UM, Locker GL, et al. Azithromycin-related toxin effects of digitoxin. Br J Pharmacol 1998; 45:91-2. Tzelepi E, Kouppari G, Mavroidi A, Zaphiropoulou A, Tzouvelekis LS. Erythromycin resistance amongst group A β-haemolytic streptococci isolated in a paediatric hospital in Athens, Greece. J Antimicrob Chemother 1999; 43:745-6. Van Haarst AD, van’t Kloster GA, van Gerven JM, et al. The influence of cisapride and clarithromycin of QT intervals in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1998; 64:542-6. Williams JD. Non-antimicrobial activities of macrolides. Int J Antimicrob Agents 2001; 18(S1): 89-91. Williams JD, Sefton AM. Comparison of macrolide antibiotics. J Antimicrob Chemother 1993; 31(SC):11-26. Xiong L, Shah S, Mauvais P, et al. Interaction of macrolides and ketolides with the ribosome. Mol Microbiol 1999; 31:633-9. Zhanel GG, Dueck M, Hoban DJ, Lavern M. Review of macrolides and ketolides. Focus on respiratory tract infections. Drugs 2001; 61: 443-8. Zhanel GG, Karlowsky JA, Low DE, et al. Antibiotic resistance in respiratory tract isolates of Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis collected from across Canada in

136

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

1997-1998. J Antimicrob Chemother 2000; 45:655-62. Zhanel GG, Karlowsky JA, Palatnick L, et al. Prevalence of antimicrobial resistance in respiratory tract isolates of Streptococcus pneumoniae: results of a Canadian national

surveillance study. Antimicrob Agents Chem other 1999; 43:2504-9. Zhanel GG, Walter M, Norredin A, Vercaigne LM, Wierzbowski A, Hoban DJ. The ketolides. A critical review. Drugs 2002; 62:1771-804.

4 ΛΙΝΚΟΜΥΚΙΝΗ ΚΑΙ ΚΛΙΝΔΑΜΥΚΙΝΗ Η λινκομυκίνη απoμονώθηκε από στέλεχος του Streptomyces lincolnensis και επεκράτησε με το όνομα Lincocin. Με τροποποίηση του μορίου της λινκομυκίνης προέκυψαν πολλά παράγωγα αλλά το κυριότερο όλων ήταν η κλινδαμυκίνη (7-χλωρο-7-δεοξυλινκομυκίνη), η οποία και επεκράτησε λόγω της υπεροχής της. Από κοινού ονομάζονται λινκοζαμίδες. Μηχανισμός δράσεως Η λινκομυκίνη και κλινδαμυκίνη αναστέλλουν την πρωτεϊνική σύνθεση των μικροβίων σε επίπεδο ριβοσωμάτων δεσμεύοντας την 50S υποομάδα των ριβοσωμάτων. Αντιμικροβιακό φάσμα Η λινκομυκίνη και η κλινδαμυκίνη έχουν το ίδιο σχεδόν αντιμικροβιακό φάσμα με τη διαφορά, ότι η κλινδαμυκίνη είναι δραστικότερη της λινκομυκίνης σε όλους τους ευαίσθητους μικροοργανισμούς και ιδίως έναντι των αναεροβίων μικροβίων. Gram-θετικά αερόβια βακτήρια. Τόσο η λινκομυκίνη όσο και η κλινδαμυκίνη είναι δραστικές έναντι των στελεχών Sta phylococcus aureus (περιλαμβανομένων και των λακταμασοπαραγωγών στελεχών), ενώ τα ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη στελέχη είναι κατά κανόνα ανθεκτικά. Στελέχη S. aureus ανθεκτικά στις μακρολίδες είναι ανθεκτικά και στις λινκοζαμίδες. Η διασταυρούμενη αντοχή με τις μακρολίδες

ΛΙΝΚΟΖΑΜΙΔΕΣ Κυριακή Κανελλακοπούλου

παρατηρείται όταν ο μηχανισμός αντοχής οφείλεται στο γονίδιο erm-B. Το αντιμικροβιακό τους φάσμα περιλαμβάνει επίσης στελέχη Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, viridans strepto cocci, Streptococcus pneumoniae. Τα στελέχη S. pneumoniae τα οποία είναι ανθεκτικά στις μακρολίδες και η αντοχή τους καθορίζεται από το γονίδιο erm-B είναι ανθεκτικά και στις λινκοζαμίδες και στις στρεπτογραμίνες (MLSB). Δεν είναι δραστικές έναντι των εντεροκόκκων. Εκ των άλλων στρεπτοκόκκων της ομάδος D, ο Streptococcus bovis είναι ευαίσθητος στην κλινδαμυκίνη. Στελέχη Corynebacterium diphtheriae είναι ευαίσθητα και στα δύο αντιβιοτικά, έχουν όμως σπανιότατα απομονωθεί ανθεκτικά στελέχη στη λινκομυκίνη. Τα στελέχη Bacillus anthracis, Bacillus cereus όπως και Nocardia spp είναι ευαίσθητα και στα δύο αντιβιοτικά. Για τους στρεπτοκόκκους, οι οποίοι αναμένονται ευαίσθητοι στις λινκοζαμίδες έχουν προσφάτως απομονωθεί ανθεκτικά στελέχη ώστε να επιβάλλεται ο έλεγχος των ευαισθησιών τους in vitro. Gram-αρνητικά αερόβια βακτήρια. Η λινκομυκίνη και κλινδαμυκίνη πρακτικώς δεν δρουν έναντι των Gram-αρνητικών βακτηρίων. Στελέχη Capnocytophaga cani morsus (DF-2), μικρόβια βραδείας αναπτύ ξεως τα οποία προκαλούν βακτηριαιμία σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς και μετά από δήγματα σκύλων, είναι ευαίσθητα στην κλινδαμυκίνη, η οποία αποτελεί και εναλλακτική θεραπεία επί αλλεργίας στην πενικιλλίνη G. Επίσης ο μικροαερόφιλος 137

138

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

οργανισμός Gardnerella vaginalis είναι ευαίσθητος στην κλινδαμυκίνη όπως και στην ερυθρομυκίνη. Gram-θετικοί αναερόβιοι μικροοργανισμοί. Οι αναερόβιοι κόκκοι όπως Pepto streptococcus spp και τα μη σπορογόνα βακτήρια όπως Eubacterium spp, Propio nibacterium spp, Bifidobacterium spp και Lactobacillus spp, είναι συνήθως ευαίσθητοι στη λινκομυκίνη και κλινδαμυκίνη. Τα στελέχη Clostridium perfringens και Clostridium tetani είναι κατά κανόνα ευαίσθητα. Παρά ταύτα στελέχη C. perfringens και είδη κλωστηριδίων τα οποία είναι σπανιότερα παθογόνα για τον άνθρωπο όπως τα Clostridium novyi, Clostridium ramosum και Clostridium sordellii, μπορεί να είναι ανθεκτικά στη λινκομυκίνη και κλινδαμυκίνη. Σε παλαιότερες μελέτες έχει ανακοινωθεί ποσοστό συνολικής αντοχής στην κλινδαμυκίνη έναντι διαφόρων κλωστηριδίων μέχρι και 22%. Gram-αρνητικά αναερόβια βακτηρίδια. Τα περισσότερα στελέχη των Gramαρνητικών αναεροβίων βακτηρίων είναι ευαίσθητα στη λινκομυκίνη και ακόμη περισσότερο στην κλινδαμυκίνη. Εντούτοις ανθεκτικά στελέχη έχουν από ετών αρχίσει να εμφανίζονται. Για τον πλέον ανθεκτικό εκπρόσωπο των βακτηριοειδών, το Bacte roides fragilis, αναφέρονται στη διεθνή βιβλιογραφία ποσοστά αντοχής στην κλινδαμυκίνη ≥20%. ΄Οσον αφορά την αξιολόγηση των στελεχών B. fragilis στις χώρες της Ευρώπης μελέτη που διοργανώθηκε από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Κλινικής Μικροβιολογίας και Λοιμώξεων και δημοσιεύθηκε το 2003 με τη συμμετοχή 37 Εργαστηρίων από 19 χώρες έδειξε τα ακόλουθα αποτελέσματα επί 1284 στελεχών της ομάδος B. fragilis: Αντοχή στην κεφοξιτίνη 6% (όριο αντοχής 64 μg/ml), αντοχή στην κλινδαμυκίνη 15% (όριο αντοχής 8 μg/ml), αντοχή στη μοξιφλοξασίνη 9% (όριο αντοχής 8 μg/ml), ενώ σε <1% απομονώθηκαν στελέχη ανθεκτικά

στην ιμιπενέμη-μεροπενέμη (όριο αντοχής 16 μg/ml), πιπερακιλλίνη (όριο αντοχής 128 μg/ml), πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη (όριο αντοχής 64/128) και μετρονιδαζόλη (όριο αντοχής 32 μg/ml). Για την Ελλάδα συμφώνως με τα πρόσφατα δεδομένα του WHONET, η αντοχή του Β. fragilis στην κλινδαμυκίνη υπερβαίνει το 30% (Πίνακας 4.1). Ο μηχανισμός αντοχής των βακτηριοειδών μπορεί να έχει πλασμιδιακούς γόνους αλλά και χρωμοσωματικούς και αφορά στην αλλαγή της θέσεως-στόχου του μικροβιακού κυττάρου. Άλλοι μικροοργανισμοί. Οι λεπτόσπειρες σε πειραματόζωα εμφανίζονται ευαίσθητες στη λινκομυκίνη, η Coxiella burnetii αναφέρεται in vitro ως ευαίσθητη στην κλινδαμυκίνη ενώ είναι σχετικά δραστική έναντι του Mycobacterium leprae. H κλινδαμυκίνη είναι δραστική έναντι του Plasmod ium falciparum όπως και στις μη εξωερυθροκυτταρικές μορφές του Plasmodium vivax. Επιπλέον είναι δραστική έναντι του παρασίτου Toxoplasma gondii και έχει δοκιμαστεί Πίνακας 4.1. Eυαισθησίες των ομάδων Bacteroi des fragilis και Prevotella spp που απομονώθηκαν από τριτοβάθμια ελληνικά νοσοκομεία σε διάφορα αντιβιοτικά (WHONET Greece: Δεκέμβριος 2002 Μάρτιος 2004)

Είδος αντιβιοτικού Πενικιλλίνη G Τικαρκιλλίνη + κλαβουλανικό οξύα Κεφοξιτίνη Ιμιπενέμη Κλινδαμυκίνη Μετρονιδαζόλη Τετρακυκλίνη

Ποσοστά ευαισθησίας (%) Bactroides Prevotella fragilis spp (No 82) (No 31) 6% 96%

38% 100%

61% 99% 69% 99% 34%

93% 100% 69% 87% 69%

α Ισοδύναμα αποτέλεσματα και για (i) αμοξυκιλλίνη+κλαβουλανικό, (ii) αμπικιλλίνη+σουλμπακτάμη και (iii) πιπερακιλλίνη+ταζομπακτάμη.

Λινκοζαμίδες

με επιτυχία σε πειραματικές μελέτες. Έχει όμως παρατηρηθεί αντοχή του παρασίτου στην κλινδαμυκίνη και η αντοχή είναι κατά κανόνα διασταυρούμενη με τη σπιραμικίνη. Δραστική, in vitro και σε ζωικά πρότυπα, αναφέρεται η κλινδαμυκίνη και έναντι της Pneumocystis carinii σε συνδυασμό με πριμακίνη. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες. Μετά χορήγηση λινκομυκίνης από του στόματος ποσοστό 9.3% και 2.6% ανευρίσκεται στα ούρα το πρώτο 24ωρο, νήστεως του ατόμου και μετά λήψη τροφής αντιστοίχως. Μετά παρεντερική χορήγηση λινκομυκίνης η νεφρική απέκκριση φθάνει το 30% το πρώτο 24ωρο. Ο χρόνος ημισείας ζωής είναι 4-5 ώρες. Η κλινδαμυκίνη απεκκρίνεται διά των νεφρών σε ποσοστό 13% το πρώτο 24ωρο μετά την από του στόματος χορήγηση ανεξαρτήτως λήψεως τροφής και 28% μετά από IV χορήγησή της. Ο χρόνος ημισείας ζωής είναι περίπου τρεις ώρες. Μετά από χορήγηση 0.5 g λινκομυκίνης και 600 mg κλινδαμυκίνης από του στόματος, τα μέγιστα επίπεδα παρατηρούνται μεταξύ 2-4 ωρών και 1-2 ωρών αντιστοίχως και ανέρχονται σε 2.5 μg/ml και 8 μg/ml, ενώ τα γεύματα επηρεάζουν σημαντικά μόνο την απορρόφηση της λινκομυκίνης. Μετά IV χορήγηση 600 μg/ml τα μέγιστα επίπεδα κυμαίνονται μεταξύ 6 μg/ml και 29 μg/ml. Τόσο η λινκομυκίνη όσο και η κλινδαμυκίνη συγκεντρώνονται και απεκκρίνονται σε σημαντικό βαθμό από τη χολή όπου οι πυκνότητες φθάνουν τα 42 μg/ml μετά χορήγηση 1 g λινκομυκίνης από του στόματος 14 ώρες μετά τη δόση και 55 μg/ ml μετά χορήγηση 600 mg κλινδαμυκίνης IV. Επίσης μεγάλο ποσοστό λινκομυκίνης (40%) ανευρίσκεται στα κόπρανα μετά την από του στόματος χορήγηση ενώ μειώνεται στο 4-14% μετά παρεντερική χορήγηση. Προφανώς η διαφορά οφείλεται στο ότι μεγάλο ποσοστό της δόσεως δεν απορρο-

139

φάται από το πεπτικό. Για την κλινδαμυκίνη το ανευρισκόμενο ποσοστό στα κόπρανα είναι 5% της χορηγουμένης δόσεως από του στόματος. Το υπόλοιπο του φαρμάκου που δεν απεκκρίνεται μεταβολίζεται στο ήπαρ σε δραστικούς και μη δραστικούς μεταβολίτες. Τόσο η λινκομυκίνη όσο και η κλινδαμυκίνη συγκεντρώνονται ικανοποιητικώς στους ιστούς και τα διάφορα υγρά του σώματος, πλευριτικό, ασκιτικό υγρό, πτύελα αλλά όχι στο ΕΝΥ επί μη φλεγμαινουσών μηνίγγων. Η κλινδαμυκίνη αθροίζεται εκλεκτικώς στα ουδετερόφιλα και έχει παρατηρηθεί ότι προάγει τη φαγοκυττάρωση. Αναφέρεται ότι συγκεντρώνεται ικανοποιητικώς στο πύον εγκεφαλικών αποστημάτων. Διέρχονται τον πλακούντα και συγκεντρώνονται στο μητρικό γάλα. Επίσης και οι δύο λινκοζαμίδες συγκεντρώνονται εκλεκτικώς στα οστά (16.5 μg/g για τη λινκομυκίνη και 3.8 μg/g για την κλινδαμυκίνη) αν και οι δυσκολίες στη μεθοδολογία δημιουργούν μερικές επιφυλάξεις. Η σύνδεση με τα λευκώματα για τη λινκομυκίνη ποικίλλει από 10%-80%, ενώ η κλινδαμυκίνη συνδέεται με τα λευκώματα σε ποσοστό 60%. Δοσολογικά σχήματα Η λινκομυκίνη χορηγείται από του στόματος στη δόση των 500 mg ανά 6ωρο ή 8ωρο με κενό στόμαχο. Παρεντερικώς χο ρηγούνται 600 mg IM ανά 12ωρο ή 8ωρο. Μπορεί να δοθεί και σε IV έγχυση 2-4 ωρών. Η ταχεία έγχυση όμως δυνατόν να προκαλέσει καρδιακή ανακοπή γιαυτό χρειάζεται προσοχή τόσο η ενδοφλέβια όσο και η ενδομυϊκή χορήγηση. Η κλινδαμυκίνη χορηγείται PO στη δόση των 600 mg ανά 8ωρο ή 6ωρο. Παρεντερικώς χορηγείται ο εστέρας της (κλινδαμυκίνη-2-φωσφορική) στη δόση των 600-900 mg ανά 8ωρο ή 6ωρο σε ΙV

140

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

έγχυση διαρκείας 30-60 min. Στην κλινική πράξη χρησιμοποιείται π λέον μόνον η κλινδαμυκίνη. Επί νεφρικής ανεπαρκείας η δόση της κλινδαμυκίνης μειώνεται στο ήμισυ μόνο σε ανεφρικούς ασθενείς. Η λινκομυκίνη και η κλινδαμυκίνη δεν καθαίρονται με την αιματοκάθαρση ή τη διαπεριτοναϊκή κάθαρση, ενώ και τα δύο αντιβιοτικά πρέπει να αποφεύγονται επί σοβαρής ηπατικής βλάβης, και αν χορηγούνται πρέπει να δίδονται σε μειωμένες δόσεις. Ενδείξεις χορηγήσεως Σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις. Η λινκομυκίνη και κλινδαμυκίνη είναι δραστικές έναντι σταφυλοκοκκικών λοιμώξεως. Ιδιαι τέρως αποτελεσματικές έχουν ευρεθεί στη θεραπεία οστεομυελίτιδας και σηπτικής αρθρίτιδας όπως και επί σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων του πνεύμονα σε ασθενείς με ινοκυστική νόσο. Απαιτείται όμως προσοχή λόγω του υψηλού ποσοστού των MRSA, οι οποίοι πολύ συχνά έχουν διασταυρούμενη αντοχή με την κλινδαμυκίνη. Στρεπτοκοκκικές λοιμώξεις. Αν και δεν αποτελούν φάρμακα εκλογής, έχουν επιτυχώς χρησιμοποιηθεί σε στρεπτοκοκκικές λοιμώξεις όπως σε οξεία κυνάγχη και λοιμώξεις κατωτέρου αναπνευστικού (πνευμονία), ιδιαιτέρως επί αλλεργικών στις β-λακτάμες ασθενών. Αναερόβιες λοιμώξεις. Οι προκαλούμενες από Gram-αρνητικά βακτήρια αποτελούν την κυρία ένδειξη της κλινδαμυκίνης, όπως π.χ. λοιμώξεις κάτωθεν του διαφράγματος, όπου η ομάς B. fragilis επικρατεί (π.χ. σε χειρουργικές λοιμώξεις του κοιλίας) αλλά και σε πνευμονία εξ εισροφήσεως. Η κλινδαμυκίνη μπορεί να χορηγηθεί σε αναερόβιο γάγγραινα από C. perfringens, απαιτείται όμως προσοχή, όταν υπάρχει υπόνοια άλλων κλωστηριδιακών λοιμώξεων, διότι μερικά είδη κλωστηριδίων μπορεί να είναι

ανθεκτικά στην κλινδαμυκίνη, όπως έχει ήδη προαναφερθεί. Στην περίπτωση αυτή συνιστάται ο συνδυασμός με κρυσταλλική πενικιλλίνη G. Πρέπει τέλος να αναφερθεί ότι η κλινδαμυκίνη επειδή δρα αναστέλλοντας την πρωτεϊνοσύνθεση, χορηγείται τόσο σε μυονέκρωση από Streptococcus pyogenes όσο και από C. perfringens, διότι αναστέλλει την παραγωγή των πρωτεϊνικών τοξινών τους. Η κλινδαμυκίνη έχει δοθεί επιτυχώς σε κεραυνοβόλο σήψη μετά από δήγμα σκύλου οφειλομένη σε στελέχη Capnocytophaga canimorsus σε σπληνεκτομηθέντες ασθενείς. Μπορεί επίσης να δοθεί στην ελονοσία σε συνδυασμό με θειική κινίνη για θεραπεία τριών ημερών, όταν η ν όσος οφείλεται σε παράσιτα P. falciparum ανθεκτικά στη χλωροκίνη. Για τη θεραπεία της τοξοπλασμώσεως σε ασθενείς με AIDS συνιστάται η κλινδαμυκίνη σε συνδυασμό με πυριμεθαμίνη, όταν δεν μπορεί να δοθεί η σουλφαδιαζίνη (βλέπε Κεφάλαιο 65.ΙΙ). Ανεπιθύμητες ενέργειες Διαταραχές εκ του πεπτικού, όπως έμετοι έχουν παρατηρηθεί τόσο μετά την από του στόματος όσο και IV χορήγηση λινκομυκίνης. Μεταλλική γεύση είναι δυνατόν να συμβεί κατά την IV χορήγηση κλινδαμυκίνης. Η σοβαρότερη και συνηθέστερη όμως παρενέργεια της λινκομυκίνης και κλινδαμυκίνης είναι «η διάρροια εξ αντιβιοτικών». Η βαρύτητα ποικίλλει και μπορεί να εμφανισθούν από ήπιες διάρροιες αυτοπεριοριζόμενες μετά τη διακοπή του φαρμάκου μέχρι τη βαριά ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα που είναι δυνατό να επιπλακεί με τοξικό μεγάκολο. Η συχνότητα είναι μεγαλύτερη όταν τα φάρμακα και ιδίως η κλινδαμυκίνη χορηγούνται από του στόματος. Επιβαρυντικοί παράγοντες θεωρούνται η ηλικία (συχνότερη σε

Λινκοζαμίδες

ομάδες ανθρώπων μεγάλης ηλικίας) και οι χειρουργικές επεμβάσεις της κοιλίας. Η συχνότητα της διαρροίας από κλινδαμυκίνη κυμαίνεται από 0.3-21% και της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας από 1.9-10%. Τα συμπτώματα της κολίτιδας εμφανίζονται 2-25 ημέρες από της ενάρξεως της θεραπείας μέχρι και 20 ημέρες από τη διακοπή της. Για τη διάγνωση εκτός από την ανίχνευση της τοξίνης του C. difficile απαιτείται ορθοσκόπηση ή κολονοσκόπηση όπου παρατηρείται η τυπική εικόνα του «λιθόστρωτου». Η διάρκεια θεραπείας δεν φαίνεται να σχετίζεται με τη συχνότητα εμφανίσεως του διαρροϊκού συνδρόμου. Για τη θεραπεία του διαρροϊκού συνδρόμου συνιστάται η άμεση διακοπή του αντιβιοτικού όταν οι διάρροιες είναι >3 ημερησίως. Σε ελαφρές περιπτώσεις η νόσος αυτοπεριορίζεται με την άμεση διακοπή της κλινδαμυκίνης, χορηγείται ωστόσο μετρονιδαζόλη 125 mg ανά 8ωρο και σε σοβαρές περιπτώσεις βανκομυκίνη 125 mg/6ωρο από του στόματος ή ακόμη και τεϊκοπλανίνη PO 400 mg/12ωρο. Εντούτοις 15%-20% θα υποτροπιάσει μετά τη διακοπή της θεραπείας με μετρονιδαζόλη και βανκομυκίνη, αλλά μόνον 5% επί χορηγήσεως τεϊκοπλανίνης. Φαίνεται ότι μελλοντικά, η ραμοπλανίνη, ένα νέο λιπογλυκοπεπτίδιο, θα αποτελέσει θεραπεία εκλογής δεδομένου ότι δεν επιλέγει στα κόπρανα εντεροκόκκους ανθεκτικούς στη βανκομυκίνη (βλέπε Κεφάλαιο 12). Παραμένει αδιευκρίνιστο αν η χορήγηση του Sacharomyces bulardii (Ultralevure) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κλινδαμυκίνη προφυλάσσει από το διαρροϊκό σύνδρομο. Εντούτοις και παρά τα πτωχά βιβλιογραφικά δεδομένα θεωρείται σκόπιμη η συγχορήγηση του S. bulardii ΡΟ σε δοσολογία 2 κάψουλες ανά 8ωρο μια ώρα προ του φαγητού σε όλη τη διάρκεια χορηγήσεως της κλινδαμυκίνης. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας είναι σπάνιες και μπορεί να εκδηλωθούν υπό τη μορ-

141

φή εξανθημάτων, φαρμακευτικού πυρετού και ηωσινοφιλίας. Ηπατοτοξικότητα υπό τη μορφή ελαφρών διαταραχών της ηπατικής λειτουργίας έχει παρατηρηθεί όπως άνοδος των SGOT και SGPT και σπανιότερα της χολερυθρίνης. Όταν οι λινκοζαμίδες χορηγούνται bolus IV μπορεί να προκληθεί καρδιοαναπνευστική ανακοπή, ενώ δεν υφίσταται κίνδυνος επί βραδείας IV εγχύσεως (30-60 min). ΄Εχουν αναφερθεί σποραδικές περιπτώσεις λευκοπενίας με κλινδαμυκίνη ή λινκομυκίνη, ενώ δεν υπάρχουν δεδομένα στη βιβλιογραφία ότι οι λινκοζαμίδες μπορεί να προκαλέσουν βλάβη στο έμβρυο. Βιβλιογραφια Acar JF, Goldstein FW, Kitzis MD, et al. Resistance pattern of anaerobic bacteria isolated in a general hospital during a two year period. J Antimicrob Chemother 1988 (SD):9-16. Aldridge KE, Asheraft D, Cambre K, et al. Multicenter survey of the changing in vitro antimicrobial susceptibilities in clinical isolates of Bacteroides fragilis group, Prevotella, Fusobacterium, Porphyromonas and Pep tostreptococcus species. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:1238-43. Anderson R, Joone G, Van Rensburg CEJ. An in vitro investigation of the intracellular bioactivity of amoxicillin, clindamycin and erythromycin for Staphylococcus aureus. J Infect Dis 1986; 153:593-600. Baker PJ, Slots J, Genco RJ, et al. Minimal inhibitory concentrations of various antimicrobial agents for human oral anaerobic bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1983; 24:420-4. Bartlett JG. Treatment of antibiotic-associated pseudomembranous colitis. Rev Infect Dis 1984; 6(S1):235-41. Bartlett JG. Treatment of Clostridium difficile colitis. Gastroenterology 1985; 89:192-5. Bawdon RE, Crane LR, Palchaudhuri S. Antibiotic resistance in anaerobic bacteria: molecular biology and clinical aspects. Rev Infect Dis 1982; 4:1075-95. Brook I. Clinical review: bacteremia caused by

142

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

anaerobic bacteria in children. Crit Care 2002; 6:205-11. Champion LAA, Wald ER, Luddy RE, et al. Streptococcus pneumoniae resistant to erythromycin and clindamycin. J Pediatr 1978; 92:505-6. Courvalin P, Qunissi H, Arthur M. Multiplicity of macrolide-lincosamide-streptogramin antibiotic resistance determinants. J Antimicrob Chemother 1985; 16(SA):91-100. Darley ESR, MacGowan A. Antibiotic treatment of Gram-positive bone and joint infections. J Antimicrob Chemother 2004; 53:928-35. Hedberg M, Nord CE. ESCMID Study Group on Antimicrobial Resistance in Anaerobic Bacte ria. Antimicrobial susceptibility of Bacteroides fragilis group isolates in Europe. Clin Microbiol Infect 2003; 9:475-88. Horn R, Robson HG. Susceptibility of the Bacter oides fragilis group to newer quinolones and

other standard anti-anaerobic agents. J Anti microb Chemother 2001; 48:127-30. Norden CW, Kennedy E. Experimental osteomyelitis. II. Therapeutic trials and measurement of antibiotic levels in bone. J Infect Dis 1971; 124:565-71. Paula GR, Falcao LS, Antunes EN, et al. Determinants of resistance in Bacteroides fragilis strains according to recent Brazilian profiles of antimicrobial susceptibility. Int J Antimicrob Agents 2004; 24:53-8. Shapera RM, Warwick WJ, Matsen JM. Clindamycin therapy of staphylococcal pulmonary infections in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 1981; 99:647-50. Teng LJ, Hsueh PR, Tsai JC, et al. High incidence of cefoxitin and clindamycin resistance among anaerobes in Taiwan. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2908-13.

5 Η ομάδα των στρεπτογραμινών περιλαμβάνει τις πριστιναμικίνες, τις οστρεομικίνες, τις μικαμικίνες και τις βιρτζινιαμικίνες, ουσίες που απομονώθηκαν από το μικροοργανισμό Streptomyces pristinaespiralis. Οι στρεπτογραμίνες διακρίνονται σε δύο ομάδες Α και Β με βάση τη μοριακή δομή τους. Η πριστιναμικίνη και η βιρτζινιαμικίνη χρησιμοποιούνται περισσότερο από 20 χρόνια στη Γαλλία για την από τον στόματος και την τοπική θεραπεία των σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων ενώ η βιρτζινιαμικίνη χρησιμοποιήθηκε για πολλά χρόνια ως ενισχυτικό της αναπτύξεως των ζώων. Ο συνδυασμός δύο διαφορετικών μεταξύ τους υδατοδιαλυτών στρεπτογραμινών, της κινουπριστίνης και της νταλφοπριστίνης είναι το πρώτο παρεντερικώς χορηγούμενο αντιμικροβιακό της οικογένειας αυτής που εισήλθε στην κλινική πράξη. Η κινουπριστίνη είναι ημισυνθετικό παράγωγο της πριστιναμικίνης ΙΑ (ομάδα Β) ενώ η νταλφοπριστίνη είναι ημισυνθετικό παράγωγο της πριστιναμικίνης ΙΙΑ (ομάδα Α) και στο σκεύασμα που κυκλοφορεί ανευρ ίσκονται σε αναλογία βάρους 30:70. Κάθε ουσία χωριστά έχει μέτρια αντιμικροβιακή δραστικότητα, ο συνδυασμός τους όμως παρουσιάζει συνέργεια και είναι 8-16 φορές δραστικότερος από τα επιμέρους συστατικά. Μηχανισμός δράσεως Η κινουπριστίνη και η νταλφοπριστίνη συνδέονται σε διαφορετικές θέσεις στην 50S υπομονάδα του ριβοσώματος και δρουν αναστέλλοντας την πρωτεϊνοσύν-

ΣΤΡΕΠΤΟΓΡΑΜΙΝΕΣ Μαρία Σουλή

θεση. Πρώτα συνδέεται η νταλφοπριστίνη προκαλώντας μεταβολή στη στερεοδομή του ριβοσώματος που αυξάνει τη συγγένεια συνδέσεως της κινουπριστίνης. Με αυτό τον τρόπο δημιουργείται ένα σταθερό σύμπλεγμα φαρμάκου-ριβοσώματος με αποτέλεσμα την αναστολή της πρωτεϊνοσυνθέσεως με ποικίλους μηχανισμούς όπως διακοπή της δημιουργίας και παρεμπόδιση της απελευ θερώσεως της νέας πεπτιδικής αλύσου. Ο συνδυασμός έχει βακτηριοκτόνο δράση έναντι σταφυλοκόκκων, με εξαίρεση στελέχη με μη επαγώγιμη (σταθερή) αντοχή στις μακρολίδες, λινκοσαμίδες και στρεπτογραμίνες B (MLSB) που οφείλεται στην παρουσία γονιδίων erm (συνήθως ermA ή ermC). Επίσης ασκεί βακτηριοκτόνο δράση έναντι των πνευμονιοκόκκων αλλά βακτηριοστατική δράση έναντι των εντεροκόκκων. Αντιμικροβιακό φάσμα Ο συνδυασμός κινουπριστίνης και νταλφοπριστίνης είναι δραστικός έναντι μεγάλου εύρους Gram-θετικών αεροβίων μικροορ γανισμών ακόμα και έναντι πολυανθεκτικών στελεχών. Στο φάσμα του περιλαμβάνονται Staphylococcus aureus και κοαγκουλάση -αρνητικοί σταφυλόκοκκοι, ανεξαρτήτως ευαισθησίας στη μεθικιλλίνη και τη βανκομυκίνη. Από διάφορες μελέτες προκύπτει ότι μέση MIC90 για στελέχη MSSA είναι 0.5 ενώ για MRSA είναι 1 μg/ml (εύρος MIC <0.06-4 μg/ml). Για στελέχη MSSE και MRSE η μέση MIC90 είναι 1 μg/ml (εύρος MIC 0.03-4 και 0.12-8 μg/ml, αντιστοίχως). Ο συνδυασμός 143

144

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

είναι επίσης δραστικός έναντι στελεχών Εnterococus faecium ανεξαρτήτως ευαισθησίας σε άλλες ομάδες αντιβιοτικών. Μέση MIC 90 για στελέχη ευαίσθητα και ανθεκτικά στη βανκομυκίνη είναι 2 και 1 μg/ ml. Αντιθέτως δεν έχει καμία δραστικότητα έναντι στελεχών Enterococcus faecalis (μέση MIC 90 ³8 μg/ml). O συνδυασμός είναι δραστικός έναντι πνευμονιοκόκκων ανεξαρτήτως εναισθησίας σε πενικιλλίνη και ερυθρομυκίνη (μέση MIC90 1 μg/ml), έναντι π ρασινιζόντων στρεπ τοκόκκων (μέση MIC90 0.5 μg/ml), έναντι των στελεχών Streptococcus pyogenes (μέση MIC90 0.25 μg/ml) καθώς και έναντι Streptococus agalactiae (μέση MIC 90 0.12 μg/ml). H δραστικότητα του συνδυασμού ποικίλλει έναντι άλλων μικροοργανισμών όπως Co rynebacterium jeikeium (MIC90 0.2-2 μg/ml), Listeria monocytogenes (MIC90 0.25-2 μg/ ml), Leuconostoc spp (MIC90 0.25-8 μg/ml). Η κινουπριστίνη/νταλφοπριστίνη παρουσιάζει δραστικότητα και έναντι αναεροβίων μικροβίων όπως Clostridium perfringens και Peptostreptococcus spp αλλά έχει μετρία δραστικότητα έναντι των Lactobacillus spp, Pediococcus spp και Bacteroides fragilis spp (MIC90 2-16 μg/ml). Από τα Gram-αρνητικά βακτήρια ο συνδυασμός είναι δραστικός έναντι της Morax ella catarrhalis (μέση MIC 90 0.5 μg/ml), του Mycoplasma pneumoniae (MIC 90 0.06 μg/ml) και της Legionella pneumophila (MIC90 0.12-1 μg/ml) αλλά όχι έναντι του Heamophilus influenzae (MIC90 4 μg/ml). Επίσης είναι δραστικός έναντι στελεχών Neisseria meningitidis και N. gonorrhoeae. Ο συνδυασμός έχει μακρύ μετα-αντιβιοτικό αποτέλεσμα (post antibiotic effect) που για στελέχη στρεπτοκόκκων υπερβαίνει τις 7,4 ώρες ενώ για στελέχη S. aureus είναι 5,6 ώρες, μειώνεται όμως σε 2,4 ώρες για στελέχη με φαινότυπο MLSB. Για στελέχη

Ε. faecium το μετα-αντιβιοτικό αποτέλεσμα κυμαίνεται από 0,2-3,5 ώρες. Φαίνεται επίσης ότι το μετα-αντιβιοτικό αποτέλεσμα είναι μεγαλύτερο για στελέχη ευαίσθητα από ότι για στελέχη ανθεκτικά στη βανκομυκίνη. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα του συνδυασμού κινουπριστίνη/νταλφοπριστίνη είναι 7.5 mg/kg ανά 8ωρο σε ενδοφλέβια έγχυση 60 λεπτών. Η χορήγηση μέσω περιφερικής φλέβας συνοδεύεται από υψηλό ποσοστό τοπικών αντιδράσεων με τη μορφή της θρομβοφλεβίτιδας γιαυτό συνιστάται να γίνεται μέσω κεντρικού καθετήρα. Η διάλυση πρέπει να γίνεται σε διάλυμα γλυκόζης 5% και μετά το τέλος της εγχύσεως πρέπει επίσης να ακολουθεί έκπλυση της φλέβας με διάλυμα γλυκόζης 5% δεδομένου ότι το διάλυμα του φαρμάκου είναι ασύμβατο με φυσιολογικό ορό, διάλυμα ηπαρίνης, διάλυμα Ringer’s lactate καθώς και πολλά άλλα διαλύματα που αναγράφονται στον Πίνακα 5.1. Μετά από μία δόση τα μέγιστα επίπεδα στον ορό σε υγιείς εθελοντές κυμαίνονται μεταξύ 2.6-2.82 μg/ml για την κινουπριστίνη και 7.09-7.24 μg/ml για τη νταλφοπριστίνη. H πρωτεϊνοδέσμευση κυμαίνεται από 5578% για την κινουπριστίνη και από 11-26% για τη νταλφοπριστίνη. H κινουπριστίνη έχει ένα ενώ η νταλφοπριστίνη έχει δύο δραστικούς μεταβολίτες. Ο χρόνος ημισείας ζωής κυμαίνεται μεταξύ 0,9-1,1 ώρες για την κινουπριστίνη και μεταξύ 0,45-0,7 ώρες για τη νταλφοπριστίνη. Το 75% και 77% του κάθε συστατικού αντιστοίχως αποβάλλεται στα κόπρανα ενώ το 15% και 19% αντιστοίχως στα ούρα. Σε ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια δεν απαιτείται τροποποίηση του δοσολογικού σχήματος ενώ σε ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια αρκεί μικρή μόνο μείωση της δόσεως (7.5 mg/

Στρεπτογραμίνες

145

Πίνακας 5.1. Φάρμακα που έχουν μελετηθεί για τη συμβατότητά τους σε ταυτόχρονη χορήγηση στην ίδια φλεβική γραμμή με διάλυμα κινουπρι στίνης/νταλφοπριστίνης 2 mg/ml (Rubinstein E, et al. J Antimicrob Chemother 1999; 44(SΑ):3746)

80% αυτής του πλάσματος. H διείσδυση του συνδυασμού στο ΕΝΥ είναι ανεπαρκής για τη θεραπεία μηνιγγίτιδας ενώ η κατανομή των δύο συστατικών στις εκβλαστήσεις είναι ανομοιογενής.

Φάρμακο

Κλινικές ενδείξεις

Συγκέντρωση

Συμβατότητα

Αζτρεονάμη 20 mg/ml συμβατό Ακυκλοβίρη 5 mg/ml ασύμβατο Αλοπεριδόλη 0.2 mg/ml συμβατό Αμινοφυλλίνη 2.5 mg/ml ασύμβατο Αμφοτερικίνη Β 0.6 mg/ml ασύμβατο Γενταμικίνη 3 mg/ml ασύμβατο Διγοξίνη 0.25 mg/ml ασύμβατο Δοβουταμίνη 4 mg/ml ασύμβατο Ερυθρομυκίνη 5 mg/ml ασύμβατο Ιμιπενέμη- 5 mg/ml ασύμβατο σιλαστατίνη Ινσουλίνη 100 IU/ml ασύμβατο Κεφοταξίμη 20 mg/ml ασύμβατο Κεφταζιδίμη 20 mg/ml ασύμβατο Μεροπενέμη 10 mg/ml ασύμβατο Μετοκλοπραμίδη 6 mg/ml συμβατό Μετρονιδαζόλη 5 mg/ml ασύμβατο Μορφίνη 1 mg/ml συμβατό Ντοπαμίνη 2.2 mg/ml ασύμβατο Πιπερακιλλίνη 40 mg/ml ασύμβατο Πιπερακιλλίνη- 40 mg/ml ασύμβατο ταζομπακτάμη Σιπροφλοξασίνη 1 mg/ml συμβατό Τικαρκιλλίνη- 32 mg/ml ασύμβατο κλαβουλανικό Υδροκορτιζόνη 1 mg/ml ασύμβατο Φλουκοναζόλη 2 mg/ml συμβατό Φουροσεμίδη 3 mg/ml ασύμβατο Χλωριούχο κάλιο 40 mmοl/L συμβατό

kg ανά 12ωρο). Κανένα από τα συστατικά του φαρμάκου δεν καθαίρεται με την αιματοκάθαρση ή την περιτοναϊκή κάθαρση. Η χορήγηση του συνδυασμού αντενδείκνυται σε ασθενείς με βαριά ηπατική ανεπάρκεια. Από φαρμακοκινητικές μελέτες που έγιναν σε πειραματόζωα προέκυψε ότι ο συνδυασμός διέρχεται σε ικανοποιητικά επίπεδα σε ιστούς και υγρά του σώματος όπως ήπαρ, σπλήνας, νεφροί, σιελογόνοι αδένες, γαστρεντερικός σωλήνας ενώ η συγκέντρωση στο υγρό της φυσαλίδας αντιστοιχεί στο 40-

Ο συνδυασμός κινουπριστίνη/νταλφοπριστίνη έχει πάρει έγκριση και κυκλοφορεί για τη θεραπεία της νοσοκομειακής πνευμονίας και των λοιμώξεων δέρματος και μαλακών μορίων από ευαίσθητους Gram-θετικούς μικροοργανισμούς καθώς και για λοιμώξεις από ανθεκτικό στη βανκομυκίνη Ε. faecium. Πρέπει να τονισθεί ότι δεν έχει ένδειξη για λοιμώξεις από E. faecalis γιατί δεν έχει δραστικότητα έναντι αυτού του είδους. Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού σε λοιμώξεις από ανθεκτικό στη βανκομυκίνη E. faecium αξιολογήθηκε σε μελέτες επείγουσας χρήσεως (emergency use) στις οποίες περιελήφθησαν ασθενείς για τους οποίους δεν υπήρχε άλλη εναλλακτική θεραπευτική επιλογή και ήταν κατά κανόνα βαρέος πά σχοντες με πολλαπλά υποκείμενα νοσήματα. Οι συχνότερες λοιμώξεις στις μελέτες αυτές ήταν ενδοκοιλιακές λοιμώξεις, μικροβιαιμίες, ουρολοιμώξεις και λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων και το ποσοστό κλινικής και μικροβιολογικής επιτυχίας ήταν περίπου 70%. Η αποτελεσματικότητα του συνδυασμού σε σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις έχει μελετηθεί σε τυχαιοποιημένες μελέτες για λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων και για νοσοκομειακή πνευμονία και τόσο η κλινική όσο και η μικροβιολογική αποτελεσματικότητα ήταν παρόμοιες με τα συγκριτικά φάρμακα. Το ίδιο συμπέρασμα είχε και μία συγκριτική μελέτη για μικροβιαιμία κεντρικού καθετήρα. Στην κλινική πράξη ο συνδυασμός κινουπριστίνη/νταλφοπριστίνη έχει θέση στη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων από πολυανθεκτικά Gram-θετικά μικρόβια σε ασθε-

146

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νείς που νοσηλεύονται στο νοσοκομείο και έχουν δυσανεξία ή σοβαρή αντένδειξη να λάβουν φάρμακα που είναι καλύτερα ανεκτά και ευκολότερα στη χορήγησή τους. Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγηση του συνδυασμού κινουπριστίνη/νταλφοπριστίνη σε περίπου 2300 ασθενείς αφορούσαν αρθραλγίες (9.5%), περιφερική θρομβοφλεβίτιδα (8.5%), μυαλ γίες (7.3%), ναυτία (4.6%), έμετοι (2.7%), διάρροια (2.7%), εξάνθημα (2.5%), κεφαλαλγία, διάχυτα άλγη, κακουχία και κνησμός (<2%). Διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθυμήτων ενεργειών ήταν αναγκαία σε ποσοστό 15-20% των ασθενών και ήταν συχνότερη στην ομάδα της κινουπριστίνης/ νταλφοπριστίνης έναντι των συγκριτικών φαρμάκων. Οι συχνότερες αιτίες διακοπής της θεραπείας ήταν αρθραλγίες, μυαλγίες, ναυτία και έμετοι. Από τους ασθενείς που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση του φαρμάκου από περιφερική φλέβα, η συχνότητα τοπικών εκδηλώσεων στη θέση ενδοφλέβιας χορηγήσεως ήταν 35-74% και ως εκ τούτου συνιστάται η χορήγηση να γίνεται σε κεντρική φλεβική γραμμή. Οι αρθραλγίες και οι μυαλγίες εμφανίζονταν κατά μέσο όρο σε 6 ημέρες (1-40 ημέρες) από την έναρξη της αγωγής, δεν συνοδεύονταν από αύξηση της κρεατινικής φωσφοκινάσης και ήταν αναστρέψιμες. Κατά τη χορήγηση του φαρμάκου παρατηρήθηκε αύξηση της άμεσης χολερυθρίνης περισσότερο από το 5πλάσιο των ανωτέρων φυσιολογικών τιμών σε 3% των ασθενών ενώ σε πολύ μικρότερο ποσοστό παρατηρήθηκε αύξηση των χολοστατικών ενζύμων και των τρανσαμινασών. Ο συνδυασμός κινουπριστίνη/νταλφοπριστίνη αναστέλλει το ισοένζυμο του κυτοχρώματος CYP450 3Α4 και ως εκ τούτου αναστέλλει το μεταβολισμό πολ-

Πίνακας 5.2. Φάρμακα που παρουσιάζουν αύξηση της στάθμης τους στο αίμα όταν συγχορηγούνται με κινουπριστίνη/νταλφοπριστίνη (Rubinstein E, et al. J Antimicrob Chemother 1999; 44(SΑ):37-46) Αντιισταμινικά Αστεμιζόλη, τερφεναδίνη Αντιρετροϊκά Ντελαβιρδίνη, νεβιραπίνη, ινδιναβίρη, ριτοναβίρη Αντινεοπλασματικά Αλκαλοειδή της βίνκα (βινβλαστίνη κ.ά.), ντοσε- ταξέλη, πακλιταξέλη Βενζοδιαζεπίνες Μιδαζολάμη, διαζεπάμη Ανταγωνιστές ασβε- Διυδροπυριδίνες (νιφεδιπίνη στίου κ.ά.), βεραπαμίλη, διλτιαζέμη Υπολιπιδαιμικά Στατίνες (λοβαστατίνη κ.ά.) Αντιαρρυθμικά Κινιδίνη, λιδοκαΐνη, δισοπυρα- μίδη Φάρμακα για την Σισαπρίδη κινητικότητα του γαστρεντερικού Ανοσοκατασταλτικά Κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους Στεροειδή Μεθυλπρεδνιζολόνη Αντιεπιληπτικά Καρβαμαζεπίνη

λών φαρμάκων που μεταβολίζονται από το σύστημα αυτό μεταβάλλοντας έτσι τη στάθμη των συγχορηγουμένων φαρμάκων στο πλάσμα. Μερικά από τα φάρμακα που έχουν μελετηθεί και έχουν αλληλεπιδράσεις με το συνδυασμό αναφέρονται στον Πίνακα 5.2. Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται για φάρμακα με στενό θεραπευτικό εύρος όπως η κυκλοσπορίνη. Για τις περιπτώσεις που η συγχορήγηση είναι αναγκαία πρέπει να γίνεται στενή παρακολούθηση των επιπέδων των φαρμάκων αυτών στο αίμα. Επίσης ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται για φάρμακα που προκαλούν παράταση του διαστήματος ΟΤC (αστεμιζόλη, σισαπρίδη, δισοπυραμίδη, λιδοκαΐνη, κινιδίνη, τερφεναδίνη και άλλα), τα οποία συνιστάται να αποφεύγονται σε ασθενείς που λαμβάνουν κινουπριστίνη/ νταλφοπριστίνη. Μηχανισμοί αντοχής Από τις κλινικές μελέτες που έγιναν με το συνδυασμό κινουπριστίνης/νταλφοπριστίνης σε λοιμώξεις από ανθεκτικούς στη

Στρεπτογραμίνες

βανκομυκίνη E. faecium το ποσοστό των στελεχών πον ανάπτυξαν αντοχή κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν 4% αν και μεμονωμένα κέντρα αναφέρουν υψηλότερα ποσοστά (14%). Μεγάλες μελέτες αναφέρουν ότι στη Βόρειο Αμερική 87% των E. faecium και >97% των S. aureus είναι ευαίσθητα στο συνδυασμό. Η επιλογή ανθεκτικών στελεχών in vitro σε στελέχη σταφυλοκόκκων μπορεί να επιτευχθεί σε πολύ χαμηλή συχνότητα (10–8 ως 10–9) ενώ σε στελέχη εντεροκόκκων η συχνότητα είναι υψηλότερη (10–6 ως 10–4). Ο συχνότερος μηχανισμός αντοχής σε σταφυλοκόκκους, εντεροκόκκους και στρεπτοκόκκους είναι το γονίδιο erm, που κωδικοποιεί για μία μεθυλάση, ένζυμο που τροποποιεί τη θέση συνδέσεως του αντιβιοτικού με το στόχο δράσεώς του (το 23S rRNA). Η αντοχή μπορεί να είναι σταθερή ή επαγώγιμη. Επίσης, έχουν ανευρεθεί τα γονίδια msrA, mrsB, vga και vgb, που κωδικοποιούν για αντλίες ενεργητικής αποβολής του φαρμάκου από το μικροβιακό κύτταρο. Τέλος υπάρχουν γονίδια που κωδικοποιούν για ένζυμα που τροποποιούν το αντιβιοτικό όπως τα vatA, vatB σε σταφυλοκόκκους και

147

satA σε εντεροκόκκους που κωδικοποιούν για ακετυλοτρανσφεράσες και το γονίδιο vgb που κωδικοποιεί για μία λακτονάση που αδρανοποιεί τις στρεπτογραμίνες Β. Τα κλινικά στελέχη με αντοχή στο συνδυασμό που έχουν μελετηθεί, διαθέτουν συνήθως περισσότερα από ένα από τα ανωτέρω γονίδια ή το γονίδιο satA. ΒιβλιογραφΙα Bearden DT. Clinical pharmacokinetics of quinupristin/dalfopristin. Clin Pharmacokinet 2004; 43:239-52. Blondeau JM, Sanche SE. Quinupristin/dalfopristin. Expert Opin Pharmacother 2002; 3: 1341-64. Eliopoulos GM. Quinupristin/dalfopristin and linezolid: evidence and opinion. Clin Infect Dis 2003; 36:473-81. Lamb HM, Figgitt DP, Faulds D. Quinupristin/ dalfopristin: a review of its use in the management of serious gram-positive infections. Drugs 1999; 58:1061-97. Rubinstein E, Prokocimer P, Talbot GH. Safety and tolerability of quinupristin/dalfopristin: administration guidelines. J Antimicrob Che mother 1999; 44(SA):37-46.

6 Η λινεζολίδη ανήκει σε μία νέα ομάδα συνθετικών αντιμικροβιακών ουσιών, τις οξαζολιδινόνες. Είναι το πρώτο μέλος που εισήλθε στην κλινική πράξη. Η χημική δομή της παρουσιάζεται στο Σχήμα 6.1. Μηχανισμός δράσεως Η λινεζολίδη συνδέεται με τo 23S rRNA των μικροβίων στην υπομονάδα 50S των ριβοσωμάτων και εμποδίζει το σχηματισμό του λειτουργικού 70S συμπλόκου ενάρξεως και επομένως την έναρξη της πρωτεϊνοσυνθέσεως. Αντιθέτως με άλλα αντιβιοτικά που δρουν στην ίδια μεταβολική οδό (μακρολίδες, χλωραμφενικόλη, λινκοζαμίδες, στρεπτογραμίνες, αμινογλυκοσίδες) δεν αναστέλλει το ένζυμο πεπτιδυλική τρανσφεράση ή τον τερματισμό της διαδικασίας της πρωτεϊνοσυνθέσεως. Ο μηχανισμός δράσεως της λινεζολίδης είναι μοναδικός και δεν αναμένεται ούτε και έχει περιγραφεί διασταυρούμενη αντοχή με άλλες ομάδες αντιβιοτικών που δρουν αναστέλλοντας την πρωτεϊνοσύνθεση. Η λινεζολίδη έχει βακτηριοστατική δράση έναντι εντεροκόκκων και σταφυλοκόκκων ενώ έχει βακτηριοκτόνο δράση έναντι

Σχήμα 6.1. Χημική δομή της λινεζολίδης.

ΛΙΝΕΖΟΛΙΔΗ Μαρία Σουλή

πολλών στελεχών στρεπτοκόκκων (περι λαμβανομένων και των πνευμονιοκόκκων) όπως και στελεχών Bacteroides fragilis και Clostridium perfringens. Αντιμικροβιακό φάσμα Η λινεζολίδη είναι δραστική έναντι κυρίως Gram-θετικών μικροοργανισμών. Στο φάσμα της περιλαμβάνονται όλα σχεδόν τα στελέχη Staphylococcus aureus και κοαγκουλάση-αρνητικών σταφυλοκόκκων με εύρος MIC 1-4 μg/ml, ανεξαρτήτως της ευαισθησίας τους σε μεθικιλλίνη, γλυκοπεπτίδια ή άλλες ομάδες αντιβιοτικών. Επίσης είναι δραστική έναντι όλων σχεδόν των στελεχών στρεπτοκόκκων και Stre ptococcus pneumoniae (MIC 0.06-4 μg/ml) ανεξαρτήτως της ευαισθησίας τους στην πενικιλλίνη ή σε άλλα αντιβιοτικά καθώς και έναντι των Enterococcus faecium (MIC 0.5-4 μg/ml) και Enterococcus faecalis (MIC 1-4 μg/ml) ανεξαρτήτως της ευαισθησίας τους σε β-λακτάμες, αμινογλυκοσίδες ή γλυκοπεπτίδια. Η λινεζολίδη είναι επίσης in vitro δραστική έναντι Bacillus spp, Cory nebacterium spp, Listeria monocytogenes (MIC 2-4 μg/ml), Erysipelothrix rhusiopa thiae, Leuconostoc spp, Pediococcus spp και Rhod ococcus equi. Παρουσιάζει μετρία δραστικότητα έναντι μερικών Gram-αρνητικών μικροοργανισμών όπως Moraxella catarrhalis (MIC 4-32 μg/ml), Haemophilus influenzae (MIC 8-16 μg/ ml), Legionella spp, Bordetella pertussis, Neisseria gonorrhoeae (MIC 4->16 μg/ ml), Pasteurella spp και Flavobacterium 149

150

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

meningoseptic um. Δεν είναι δραστική έναντι εντεροβακτηριακών, Pseudomonas spp και Acinetobacter spp. Στο φάσμα της περιλαμβάνονται και μερικά αναερόβια όπως Clostridium difficile (MIC 2->16 μg/ ml), Clostridium perfringens (MIC 1-2 μg/ ml), Bacteroides spp ακόμα και στελέχη B. fragilis (MIC 0.5-8 μg/ml), Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus spp και Prevotella spp. Τέλος, φαίνεται ότι διαθέτει δραστικότητα έναντι της Nocardia spp (MIC 2-8 μg/ml), του Mycobacterium tuberculosis και του Mycobacterium avium complex. Μηχανισμοί αντοχής Στα Gram-θετικά μικρόβια η in vitro συχνότητα αυτομάτων μεταλλάξεων υπευθύνων για αντοχή στη λινεζολίδη είναι πολύ σπάνια (<8x10–11 ως <1x10–9). Κατά τη διάρκεια θεραπείας με λινεζολίδη, ανάπτυξη αντοχής σε στελέχη εντεροκόκκων είναι σπάνια ενώ σε στελέχη σταφυλοκόκκων είναι ακόμα σπανιότερη. Προδιαθεσικοί παράγοντες για την ανάπτυξη αντοχής θεωρούνται η παρουσία ξένων σωμάτων, η μακροχρόνια θεραπεία, η χορήγηση μειωμένης δόσεως φαρμάκου και η παρουσία αποστημάτων που δεν παροχετεύθηκαν. Η αντοχή οφείλεται σε μία ή περισσότερες σημειακές μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί το 23S rRNA. Η ενδογενής αντοχή των περισσοτέρων Gram-αρνητικών μικροβίων οφείλεται στην παρουσία αντλίας στη μεμβράνη του κυττάρου που απομακρύνει το φάρμακο από το κυτταρόπλασμα. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η λινεζολίδη απορροφάται ταχέως χορηγουμένη από το στόμα. Η βιοδιαθεσιμότητα φθάνει το 100%. Μέγιστα επίπεδα επιτυγχάνονται 1-2 ώρες μετά την από του στόματος ή την ενδοφλέβια χορήγηση και είναι 21.2 και 15.1 μg/ml, ενώ τα ελάχιστα 6.15 μg/

ml και 3.68 μg/ml, αντιστοίχως. Ο χρόνος ημισείας ζωής είναι περίπου 4,5-5,5 ώρες. Η πρωτεϊνοδέσμευση είναι περίπου 30% και ο όγκος κατανομής 40-50 L. Η λινεζολίδη διεισδύει ικανοποιητικά σε καλώς αιματουμένους ιστούς όπως στον πνεύμονα. Μετά από 6 δόσεις η μέγιστη και η ελάχιστη συγκέντρωση στο υγρό που επαλείφει τις κυψελίδες (epithelial lining fluid) είναι περίπου 30 μg/ ml και 26.6 μg/ml, αντιστοίχως. Διεισδύει επαρκώς στους ιστούς του δέρματος και των μαλακών μορίων και στο υγρό φυσαλλίδων όπου δημιουργεί μέγιστα επίπεδα 16.4 μg/ml. Σε πειραματόζωα, επιτυγχάνονται επίπεδα στον εγκέφαλο και στα οστά 1423% εκείνων του αίματος ενώ στο ΕΝΥ, τον οφθαλμό και τον όρχι 40% αυτών του πλάσματος. Στον άνθρωπο, σε περίπτωση μηνιγγίτιδας για την οποία χορηγήθηκε λινεζολίδη, τα μέγιστα και ελάχιστα επίπεδα μετά την τετάρτη δόση ήταν 11.45 μg/ml και 0.14 μg/ml στον ορό και 3.19 μg/ml και 2.39 μg/ml στο ΕΝΥ, αντιστοίχως. Το φάρμακο μεταβολίζεται σε δύο ανενεργούς μεταβολίτες. Ο μεταβολισμός δεν γίνεται μέσω του συστήματος του κυτοχρώματος Ρ450 γιαυτό η λινεζολίδη δεν παρουσιάζει αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα που μεταβολίζονται μέσω του συστήματος αυτού. Το 65% της καθάρσεως του φαρμάκου γίνεται από μη νεφρική οδό ενώ μόνο το 30% της δόσεως αποβάλλεται αυτούσια στα ούρα. Η φαρμακοκινητική δεν μεταβάλλεται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και έτσι δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσεως. Κατά την αιματοκάθαρση καθαίρεται το 30% της χορηγουμένης δόσεως ως εκ τούτου συνιστάται η χορήγηση πρόσθετης δόσεως (200 mg) μετά τη συνεδρία της καθάρσεως. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσεως σε ασθενείς με ηπίας ή μετρίας βαρύτητας ηπατική ανεπάρκεια. Επί συνεχούς αιματοκαθάρσεως με φίλτρο η λινεζολίδη καθαίρεται 100% ώστε η θεραπευτική χορήγησή της

Λινεζολίδη

να είναι προβληματική. Δοσολογικά σχήματα και οδοί χορηγήσεως Η λινεζολίδη χορηγείται από του στόματος και ενδοφλεβίως στην ίδια δόση 600 mg ανά 12ωρο. Σε σοβαρές λοιμώξεις δυνατόν να δοθούν και 600 mg ανά 8ωρο. Η απορρόφηση του φαρμάκου δεν επηρρεάζεται από την τροφή. Κλινικές ενδείξεις Η λινεζολίδη αποτελεί εναλλακτική θεραπευτική επιλογή για λοιμώξεις από πολυανθεκτικά Gram-θετικά μικρόβια και κυρίως πολυανθεκτικούς σταφυλοκόκκους (ακόμα και GISA και VRSA), πολυανθεκτικούς εντεροκόκκους (ακόμα και VRE) και πολυανθεκτικούς πνευμονιοκόκκους. Κυκλοφορεί με επίσημη ένδειξη για επιπεπλεγμένες και μη λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων, νοσοκομειακή πνευμονία από Staphylococcus aureus ή Streptococcus pneumoniae, πνευμονία της κοινότητας από ΜSSA και ευαίσθητο στην πενικιλλίνη S. pneumoniae και λοιμώξεις από VRE ακόμα και με συνοδό μικροβιαιμία. Στα πλαίσια όμως κλινικών δοκιμών έχει δοκιμασθεί επιτυχώς στη θεραπεία μικροβιαιμίας, ουρολοιμώξεων, ενδοκαρδίτιδας δεξιών κοιλοτήτων και ενδοκοιλιακών λοιμώξεων. Τέλος, στη βιβλιογραφία αναφέρονται μεμονωμένες περιπτώσεις ασθενών με μηνιγγίτιδα ή ενδοκαρδίτιδα από VRE και MRSA που θεραπεύθηκαν με λινεζολίδη, ενώ είναι πιθανόν ότι ο συνδυασμός με τη ριφαμπικίνη είναι συνεργικός in vivo. Προσφάτως διαπιστώθηκε από τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα από δύο διπλές τυφλές μελέτες, ότι η λινεζολίδη πλεονεκτεί της βανκομυκίνης στη θεραπεία της πνευμονίας του αναπνευστήρα (VAP) από MRSA. Η λινεζολίδη μπορεί να θεωρηθεί ως

151

εναλλακτική επιλογή των γλυκοπεπτιδίων ή των στρεπτογραμινών για τη θεραπεία λ οιμώξεων από πολυανθεκτικά Gramθετικά μικρόβια, ενώ διαθέτει πλεονεκτήματα έναντι αυτών όπως η δυνατότητά της για από του στόματος χορήγηση, που επιτρέπει τη συνέχιση της θεραπείας κατ’ οίκον και η μικρότερη τοξικότητά της, ενώ δεν έχει ενοχοποιηθεί για την επιλογή VRE στις χλωρίδες των ασθενών. Ανεπιθύμητες ενέργειες και αλληλεπιδράσεις Η λινεζολίδη είναι κατά κανόνα καλώς ανεκτή. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γαστρεντερικές διαταραχές όπως διάρροια, ναυτία, έμετοι, μεταλλική γεύση, δυσκοιλιότητα και σπανίως η ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα. Αναφέρονται επίσης κεφαλαλγία, αϋπνία, εξάνθημα, στοματική ή κολπική καντιντίαση, ζάλη και πυρετός. Η σοβαρότερη όμως ανεπιθύμητη ενέργεια αφορά τη μυελοκαταστολή, που εκδηλώνεται κατά σειρά συχνότητας με αναιμία, θρομβοπενία, λευκοπενία ή πανκυτταροπενία. Εκδηλώνεται συνήθως μετά τη δεύτερη εβδομάδα θεραπείας και κατά κανόνα είναι αναστρέψιμη. Από τις κλινικές μελέτες φάσεως ΙΙΙ προκύπτει ότι η συχνότητα της θρομβοπενίας είναι της τάξεως του 2.4% (0.3-10%) αλλά δημοσιεύσεις που ακολούθησαν μετά την εισαγωγή της λινεζολίδης στην κλινική πράξη αναφέρουν μεγαλύτερα ποσοστά (30%). Οι αιματολογικές διαταραχές είναι συχνότερες σε ασθενείς με ήδη προϋπάρχουσα αιματολογική πάθηση καθώς και σε ασθενείς που λαμβάνουν και άλλα μυελοτοξικά φάρμακα. Επειδή η μυελοτοξικότητα είναι δοσοεξαρτώμενη και χρονοεξαρτώμενη συνιστάται στενή παρακολούθηση των ασθενών με γενική αίματος κάθε εβδομάδα αν η θεραπεία με λινεζολίδη υπερβαίνει τις 14 ημέρες. Τέλος, η λινεζολίδη μπορεί να προκαλέσει αύξηση

152

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

των ηπατικών ενζύμων. Η λινεζολίδη είναι αναστρέψιμος, μη εκλεκτικός αναστολέας της μονοαμινοξειδάσης και συνεπώς είναι ενδεχόμενο να παρουσιάζει αλληλεπιδράσεις: 1) με αδρενεργικά και ντοπαμινεργικά φάρμακα όπως ψευδοεφεδρίνη, φαινυλπροπανολαμίνη, ντοπαμίνη, αντιπαρκινσονικά, επινεφρίνη (κίνδυνος υπερτάσεως), 2) με σεροτονινεργικά φάρμακα όπως δεξτρομεθορφάνη και αντικαταθλιπτικά (κίνδυνος σεροτονινεργικού συνδρόμου με υπερπυρεξία, διαταραχές επιπέδου συνειδήσεως, διέγερση, εφίδρωση, τρόμο), 3) με τροφές με υψηλή περιεκτικότητα σε τυραμίνη όπως ορισμένες ποικιλίες τυριών, καπνιστά κρέατα, σαλάμι, σάλτσα σόγιας, βαρελήσια μπύρα, κόκκινο κρασί, μπανάνες, σοκολάτα. Παρόλο που δεν αναφέρονται σχετικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τις κλινικές μελέτες φάσεως ΙΙΙ, υπάρχουν δημοσιεύσεις περιστατικών που παρουσίασαν τέτοιες αναστρέψιμες διαταραχές. Στην πρόσφατη βιβλιογραφία περιγράφονται επίσης περιπτώσεις ασθενών που παρουσίασαν περιφερική νευρίτιδα μετά από μακροχρόνια χορήγηση λινεζολίδης. Στις περισσότερες από αυτές τις περιπτώσεις η διάρκεια της θεραπείας ήταν μεγαλύτερη από 6 μήνες και η βλάβη δεν ήταν αναστρέψιμη μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Περιγράφονται επίσης μεμονωμένες περιπτώσεις οπτικής νευρίτιδας με διαταραχές της οπτικής οξύτητας και της αντιλήψεως των χρωμάτων που όμως παρουσίασαν βελτίωση μετά τη διακοπή της λινεζολίδης. Τέλος, αναφέρονται περιπτώσεις ασθε-

νών που παρουσίασαν ανεξήγητη γαλακτι κή οξέωση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με λινεζολίδη και ως εκ τούτου συνιστάται κατάλληλη αξιολόγηση των ασθενών που παρουσιάζουν ενδείξεις διαταραχών της οξεοβασικής ισορροπίας. Βιβλιογραφiα Attassi K, Hershberger E, Alam R, Zervos MJ. Thrombocytopenia associated with linezolid therapy. Clin Infect Dis 2002; 34:695-8. Babcock HM, Ritchie DJ, Christiansen E, Starlin R, Little R, Stanley S. Successful treatment of vancomycin-resistant Enterococcus endocarditis with oral linezolid. Clin Infect Dis 2001; 32:1373-5. Clemett D, Markham A. Linezolid. Drugs 2000; 59:815-27. Gonzales RD, Schreckenberger PC, Graham MB et al. Infections due to vancomycin-resistant Enterococcus faecium resistant to linezolid. Lancet 2001; 357:1179. Perry CM, Jarvis B. Linezolid: a review of its use in the management of serious Gram-positive infections. Drugs 2001; 61:525-51. Prystowsky J, Siddiqui F, Chosay J, et al, Noskin GA. Resistance to Linezolid: characterization of mutations in rRNA and comparison of their occurences in vancomycin-resistant entero cocci. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:2154-61. Shaikh ZH, Peloquin CA, Ericsson CD. Successful treatment of vancomycin-resistant Entero coccus faecium meningitis with linezolid: case report and literature review. Scand J Infect Dis 2001; 33:375-79. Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G, et al. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococ cus aureus. Lancet 2001; 358:207-8.

7 Οι τετρακυκλίνες είναι βακτηριοστατικά αντιβιοτικά ευρέος φάσματος και διακρίνονται αναλόγως με τα φαρμακολογικά τους χαρακτηριστικά σε τρεις ομάδες: 1) τα παράγωγα βραχέος χρόνου δράσεως: χλωροτετρακυκλίνη, οξυτετρακυκλίνη, τετρακυκλίνη, 2) τα παράγωγα ενδιαμέσου χρόνου δράσεως: διμεκλοκυκλίνη και μεθακυκλίνη και 3) τα παράγωγα μακρού χρόνου δράσεως: δοξυκυκλίνη και μινοκυκλίνη. Υπάρχουν σε φάση έρευνας και νεώτερα παράγωγα, οι γλυκυλκυκλίνες. Μηχανισμός δράσεως Δρουν αναστέλλοντας τη βιοσύνθεση των πρωτεϊνών του μικροβιακού κυττάρου. Αυτό επιτυγχάνεται με τη σύνδεσή τους στην 30S ριβοσωματική υποομάδα δηλαδή σε μία θέση που εμποδίζει τη σύνδεση του αμι νοακυλο-RNA με τον υποδοχέα του m-RNA ριβοσωματικού συμπλέγματος με τελικό αποτέλεσμα την αδυναμία προσθέσεως νέων αμινοξέων στην πρωτεϊνική άλυσο. Οι τετρακυκλίνες εισέρχονται στα μικροβιακά κύτταρα με ενεργητική μεταφορά, γεγονός που δεν συμβαίνει στα κύτταρα των θηλαστικών. Κατ’ αυτό τον τρόπο εξηγείται ο διαφορετικός βαθμός πρωτεϊνοσυνθέσεως που παρατηρείται στα κύτταρα του ξενιστή και στα μικροβιακά κύτταρα, όταν χορηγούνται τετρακυκλίνες. Αντιμικροβιακό φάσμα Δεν υπάρχουν ουσιαστικά διαφορές στο αντιμικροβιακό φάσμα μεταξύ των διαφό-

τετρακυκλινεσ Νέαρχος Γαλανάκης

ρων παραγώγων (Πίνακας 7.1). Μικρόβια που είναι ευαίσθητα σε ένα παράγωγο πρέπει να θεωρούνται ευαίσθητα και σε όλα τα άλλα. Εξαίρεση αποτελούν στελέχη Sta phylococcus aureus που εμφανίζουν μεγαλύτερη ευαισθησία ή είναι ευαίσθητα μόνον στη μινοκυκλίνη και στελέχη Bacteroides fragilis, που είναι πιο ευαίσθητα στη δοξυκυκλίνη και στη μινοκυκλίνη. Στην τελευταία επίσης ικανός αριθμός Acinetobacter spp είναι ευαίσθητα in vitro όπως και στελέχη VRE. Οι τετρακυκλίνες στα επιτυγχανόμενα επίπεδα είναι δραστικές έναντι στελεχών Streptococcus pneumoniae και Haemo philus influenzae. Προκειμένου για τη χώρα μας >90% στελεχών Η. influenzae είναι ευαίσθητα. Επίσης είναι δραστικές έναντι του γονοκόκκου και των μηνιγγιτιδοκόκκων, δυστυχώς όμως γονόκοκκοι ανθεκτικοί στην πενικιλλίνη, είναι συνήθως ανθεκτικοί και στις τετρακυκλίνες. Η Pseudomonas mallei καθώς και η Pseudomonas pseudomallei είναι μικρόβια γενικώς ευαίσθητα στις τετρακυκλίνες. Ευαίσθητες είναι ακόμη και οι βρουκέλλες, γεγονός που έχει ιδιαίτερη κλινική σημασία για τη χώρα μας. Περίπου το 40-50% των στελεχών B. fragilis είναι ευαίσθητα στη δοξυκυκλίνη ενώ οι περισσότεροι αναερόβιοι Gram-θετ ικοί κόκκοι είναι ευαίσθητοι στις τετρακυκλίνες. Άλλοι ευαίσθητοι μικροοργανισμοί είναι οι ρικέτσιες, τα χλαμύδια και τα μυκοπλάσμα τα, αλλά ένα ποσοστό χλαμυδίων (20%) είναι ανθεκτικό στις τετρακυκλίνες. Μικρός βαθμός ευαισθησίας αναμένεται και για πρωτόζωα όπως Entamoeba histolytica 153

154

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 7.1. Συγκριτικές ευαισθησίες διαφόρων τετρακυκλινών έναντι ποικίλων βακτηρίων Είδος μικροοργανισμού

ΔιμεθυλοΤετρακυκλίνη τετρακυκλίνη

Εύρος ευαισθησιών (μg/ml)

Gram-θετικοί κόκκοι Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Streptococcus viridans Enterococcus faecalis

βΗ

Μινοκυκλίνη

MIC50α

MIC90β

MIC50

MIC90

MIC50

MIC90

1.6->100

3.1

0.78->100

3.1

0.39->100

1.6

0.19-50

0.78

0.19-25

0.78

0.09- 25

0.39

0.19-3.1

0.39

0.09-1.6

0.39

3.9-100

3.1

0.39-50

1.6

0.09- 50

0.39

0.09- 50

0.39

6.3->100

>100

1.6->100

100

1.6->100

100

12.5 25

3.1->500 6.3-25

12.5 25

1.6-500 12.5-25

12.5 25

3.1-500 6.3-2.5

6.3 12.5

50 200 >100 200

6.3-500 100-200 25-100 25-100

100 100 50 100

6.3-300 50 50 50 50->100 >100 25-300 100

3.1-500 25 25 25 50->100 >100 100-200 100

0.78

0.39-3.1

0.78

0.09-3.1

0.39

0.19-3.1

0.39

6.3

1.6-6.3

3.1

1.6-6.3

1.6

1.6-6.3

3.1

Gram-αρνητικά βακτήρια Escherichia coli 3.1-500 Enterobacter 6.3-50 aerogenes Klebsiella spp 6.3-500 Serratίa spp 200 Proteus mirabilis 50->100 Pseudomonas 50-300 aeruginosa Neisseria 0.39-6.3 gonorrhoeae Haemophilus 3.1-12.5 influenzae αΗ

Δοξυκυκλίνη

MIC50

MIC90

0.39-12.5 0.78 0.09-25

0.39

0.04- 0.39 0.19 0.04-0.78 0.09

πυκνότητα που αναστέλλει το 50% των μικροβίων. πυκνότητα που αναστέλλει το 90% των μικροβίων.

και Ρlasmodium falciparum. Η αντοχή στις τετρακυκλίνες όμως καθημερινά αυξάνεται και συνδέεται με το βαθμό χρήσεώς τους. Οφείλεται στην αναστολή διεισδύσεως του φαρμάκου στο μικροβιακό κύτταρο, ενώ σπανιότατα αποδίδεται σε βιολογική αδρανοποίηση ή αλλαγή της χημικής δομής του αντιβιοτικού από τον ανθεκτικό μικροοργανισμό. Υπάρχει συνήθως διασταυρουμένη αντοχή μεταξύ των αντιβιοτικών αυτής της ομάδος, όπως και με τις σουλφοναμίδες, τη στρεπτομυκίνη και τις αμινογλυκοσίδες εάν η αντοχή είναι πλασμιδιακή.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Οι τετρακυκλίνες απορροφούνται από την αρχική μοίρα του λεπτού εντέρου. Τα υψηλότερα επίπεδα στον ορό επιτυγχάνονται 1-2 ώρες μετά τη λήψη τους. Η συνήθης ΡΟ χορήγηση 500 mg τετρακυκλίνης δημιουργεί επίπεδα ορού περίπου 4 μg/ml. Η ενδοφλέβια χορήγηση 500 mg τετρακυκλίνης προκαλεί μέγιστα επίπεδα 8 μg/ml ενώ παραμένουν επίπεδα 2-5 μg/ml πέντε ώρες μετά. Η ενδοφλέβια χορήγηση 200 mg δοξυκυκλίνης ή μινοκυκλίνης δημιουργεί επίπεδα 4 μg/ml 30 min μετά τη

Τετρακυκλίνες

155

Πίνακας 7.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες διαφόρων τετρακυκλινών Νεφρική Απορρόφηση Σύνδεση με Απέκκριση κάθαρση Είδος από το Ημιπερίοδος λευκώματα Όγκος στα ούρα (ml/min/ τετρακυκλίνης έντερο (%) ζωής (ώρες) (%) κατανομής (Ι) (%) 1.73 m2) Βραδείας δράσεως Χλωροτετρακυκλίνηα 30 Οξυτετρακυκλίνη 58 Τετρακυκλίνη 77

6 6 8

47 35 65

100 128 108

18 70 60

32 99 74

Ενδιαμέσου δράσεως Διμεκλοκυκλίνη 66 Μεθακυκλίνηα 58

12 14

91 90

121 79

39 60

35 31

Μακράς δράσεως Δοξυκυκλίνη 93 Μινοκυκλίνη 95

18 16

93 76

50 60

42 6

20 9

αΔεν

κυκλοφορούν στη χώρα μας.

χορήγηση. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες των τετρακυκλινών περιγράφονται λεπτομερώς στον Πίνακα 7.2. Όπως φαίνεται τα βραχείας δράσεως σκευάσματα μπορεί να χορηγούνται ανά 6ωρο ή 8ωρο, ενώ τα μακράς δράσεως μπορεί να χορηγούνται μία ή δύο φορές την ημέρα. Η χλωροτετρακυκλίνη και η μινοκυκλίνη δεν είναι κατάλληλες για τη θεραπεία ουρολοιμώξεων λόγω των χα μηλών συγκεντρώσεων που επιτυγχάνουν στα ούρα. Η διάχυση στους διαφόρους ιστούς ποικίλλει. Σε μικρά ποσά ανιχνεύονται στους πνεύμονες, νεφρούς, ήπαρ, εγκέφαλο, πτύελα. Τα παρατηρούμενα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό επίπεδα αντιστοιχούν στο 10-20% των επιπέδων του πλάσματος, γεγονός που τις καθιστά ακατάλληλα αντιβιοτικά για τη θεραπεία της βακτηριακής μηνιγγίτιδας. Αντιθέτως στο αρθρικό υγρό και στο βλεννογόνο των παραρρινίων τα επίπεδα είναι παρόμοια με εκείνα του ορού. Στη χολή τα επίπεδα είναι 5-20 φορές μεγαλύτερα από τα επίπεδα του αίματος, παρόλα αυτά δεν είναι τα καταλληλότερα φάρμακα για τη θεραπεία των λοιμώξεων των χοληφόρων

διότι σε υπόστρωμα χολής η δραστικότητά τους εξουδετερώνεται. Η διαλυτότητά τους στα λίπη φαίνεται να είναι καθοριστική για την ικανότητα διαχύσεως στους διαφόρους ιστούς. Η μινοκυκλίνη, η τετρακυκλίνη με τη μεγαλύτερη λιποδιαλυτότητα, επιτυγχάνει τις υψηλότερες συγκεντρώσεις στα δάκρυα και στο σίελο, γιαυτό και θεωρείται η καταλληλότερη τετρακυκλίνη για την εξάλειψη της φορείας του μηνιγγιτιδοκόκκου. Διέρχονται τον πλακούντα και αθροίζονται στα οστά και στους οδόντες του εμβρύου. Διέρχονται επίσης στο μητρικό γάλα και στον προστάτη. Αθροίζονται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια εκτός από τη δοξυκυκλίνη και τη μινοκυκλίνη που είναι οι μόνες τετρακυκλίνες που είναι εφικτό να χορηγηθούν σε ασθενείς της κατηγορίας αυτής χωρίς τροποποίηση του δοσολογικού σχήματος. Δοσολογικά σχήματα Η συνήθης ΡΟ δοσολογία για την τετρακυκλίνη είναι 25-50 mg/kg/24ωρο διαι ρεμένη σε 4 δόσεις, δηλαδή 250-500 mg ανά 8ωρο, αναλόγως με τη βαρύτητα της

156

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λοιμώξεως. Δόσεις μεγαλύτερες, ενώ δεν αυξάνουν τα επίπεδα στον ορό, αυξάνουν την πιθανότητα ανεπιθυμήτων ενεργειών. Η διμεθυλοχλωροτετρακυκλίνη χορηγείται σε δόση 6-12 mg/kg/24ωρο, δηλαδή δόσεις 250-500 mg ανά 8ωρο είναι θεραπευτικώς επαρκείς. Η συνήθης δοσολογία της δοξυκυκλίνης είναι 4 mg/kg/24ωρο δηλαδή δόσεις 100 mg ανά 12ωρο είναι επαρκείς για τη θεραπευτική αντιμετώπιση των λοιμώξεων. Παρόμοιο είναι και το δοσολογικό σχήμα της μινοκυκλίνης. Δυστυχώς στη χώρα μας τη στιγμή αυτή δεν υπάρχουν σκευάσματα κατάλλ ηλα για παρεντερική (ενδοφλέβια) χορήγηση. Διεθνώς τα συνήθως χρησιμοποιούμενα σκευάσματα είναι η δοξυκυκλίνη και μινοκυκλίνη. Η δοσολογία είναι παρομοία με εκείνη που δίδεται ΡΟ. Πρέπει όμως να χορηγούνται σε παρατεταμένη έγχυση (1-2h) για την αποφυγή ανεπιθυμήτων ενεργειών (τοπικός ερεθισμός, νευροτοξικότητα). Επί νεφρικής ανεπαρκείας, δεν πρέπει να χορηγούνται, γιατί επιβαρύνουν τη νεφρική βλάβη και υπάρχει βαθμός αθροίσ εως. Εξαίρεση αποτελεί η δοξυκυκλίνη και η μινοκυκλίνη που δεν επιβαρύνουν τη νεφρική λειτουργία και η άθροισή τους είναι μηδαμινή. Χορηγούνται στην ίδια δοσολογία όπως και επί φυσιολογικών ατόμων. Οι τετρακυκλίνες απομακρύνονται βραδέως κατά τη διάρκεια της αιματοκαθάρσεως, ενώ η διαπεριτοναϊκή κάθαρση τις απομακρύνει σε ακόμη μικρότερο βαθμό. Ενδείξεις χορηγήσεως Οι σύγχρονες ενδείξεις θεραπευτικής χορηγήσεως των τετρακυκλινών αφορούν στις ακόλουθες λοιμώξεις: (1) Βρουκέλλωση (σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη ή αμινογλυκοσίδες). (2) Χλαμυδιακές λοιμώξεις (ορνίθωση, τράχωμα, σεξουαλικώς μεταδιδόμενες χλαμυδιακές λοιμώξεις, λοιμώξεις αναπνευστικού από Chlamydia

pneumoniae). (3) Ρικετσιώσεις (επιδημικός και ενδημικός εξανθηματικός τύφος, πυ ρετός Q, πυρετός των Βραχωδών Ορέων). (4) Μυκοπλασματικές λοιμώξεις. (5) Μη επιπλεγμένη ορθογεννητική γονόρροια (από ευαίσθητα στελέχη και επί αντενδείξεως της πενικιλλίνης). (6) Μη γονοκοκκική ουρηθρίτιδα. (7) Xρονία προστατίτιδα. (8) Βουβωνικό λεμφοκοκκίωμα. (9) Χολέρα. (10) Υπόστροφος πυρετός. (11) Πανώλης. (12) Λεπτοσπειρώσεις. (13) Μάλη (σε συνδυασμό με χλωραμφενικόλη). (14) Ακμή (προτιμάται η μινοκυκλίνη). (15) Παρόξυνση χρονίας βρογχίτιδας. (16) Οξεία ή υποξεία ιγμορίτιδα. (17) Νόσος Lyme. Οι τετρακυκλίνες χορηγούνται για πρόληψη των ακολούθων λοιμώξεων: (1) Μηνιγγιτιδοκοκκικής μηνιγγίτιδας (μινοκυκλίνη) σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη. (2) Διαρροίας των ταξιδιωτών (δοξυκυκλίνη). (3) Ελονοσίας σε περιοχές με πολυανθεκτικό Ρlasmodium falciparum (δοξυκυκλίνη). Ανεπιθύμητες ενέργειες Αλλεργικές εκδηλώσεις. Είναι σχετικά σπάνιες και συνήθως εκδηλώνονται ως αναφυλαξία, κνίδωση, περικογχικό οίδημα, φαρμακευτικό εξάνθημα. Άτομο που εμφανίζει αλλεργία σε μια τετρακυκλίνη πρέπει να θεωρείται αλλεργικό σε όλες. Το εξάνθημα φωτοευαισθησίας, που δεν είναι αλλεργική αλλά τοξική αντίδραση, αφορά τις εκτεθειμένες στον ήλιο περιοχές, είναι συχνότερο μετά από χορήγηση διμεκλοκυκλίνης χωρίς να αποκλείεται πρόκλησή του και από τις υπόλοιπες και μπορεί να συνοδεύεται από ονυχόλυση. Εναπόθεση σε δόντια και οστά. Εμφανίζεται μόνο σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 8 χρόνων και είναι δοσοεξαρτώμενο φαινόμενο, γιαυτό απαγορεύεται η χρήση τους σε αυτή την ηλικία όπως και σε εγκύους ή μητέρες που θηλάζουν. Εάν χορηγηθούν στις προαναφερθείσες περιπτώσεις βά-

Τετρακυκλίνες

φονται κίτρινοι τόσο οι νεογιλοί όσο και οι μόνιμοι οδόντες. Εξαίρεση αποτελούν η υποψία εξανθηματικού τύφου ή πυρετού των Βραχωδών Ορέων. Στην περίπτωση που θα χορηγηθούν προτιμάται η δοξυκυ κλίνη λόγω χαμηλότερου βαθμού συνδέσεως με το ασβέστιο. Γαστρεντερικό σύστημα. Είναι οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. H ναυτία, ο έμετος, το επιγαστρικό βάρος παρατηρούνται αρκετά συχνά, ιδιαιτέρως όταν η δοσολογία είναι υψηλή. Ανακουφίζονται με την παράλληλη λήψη τροφής, αλλά τούτο δεν πρέπει να επιδιώκεται διότι παρεμποδίζεται η απορρόφησή τους. Συχνή είναι η εμφάνιση διαρροίας που υποχωρεί με τη διακοπή του χορηγουμένου σκευάσματος. Εάν η διάρροια συνεχίζεται αρκετές ημέρες μετά τη διακοπή της χορηγήσεως, η πιθανότητα ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας είναι υψηλή. Σπανιότατα μπορεί ακόμη να προκαλέσουν οπισθοστερνικό καύσο λόγω διαβρωτικής οισοφαγίτιδας (τετρακυκλίνη και δοξυκυκλίνη). Ακόμη πιο σπάνια ενοχοποιούνται στην πρόκληση οξείας παγκρεατίτιδας. Ήπαρ. Μπορεί να παρατηρηθεί ηπατική βλάβη του τύπου της σταγονοειδούς λιπώδους μεταμορφώσεως (droplet fatty metamorphosis) σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια ή έγκυες γυναίκες, όταν χορηγείται πολύ μεγάλη δόση. Η βλάβη μπορεί να είναι θανατηφόρος γιαυτό και η κύηση αποτελεί 100% αντένδειξη χορηγήσεώς τους. Νεφροί. Μπορεί να οδηγήσουν σε επιδείνωση προϋπαρχούσης νεφρικής ανεπαρκείας. Μετά χορήγηση διμεκλοκυκλίνης έχει περιγραφεί νεφρογενής άποιος διαβήτης, γιαυτό και χρησιμοποιείται θεραπευτικώς στο σύνδρομο της ακαταλλήλου εκκρίσεως της αντιδιουρητικής ορμόνης. Νευρικό σύστημα. Ελαφρά κεφαλαλγία, ζάλη, ίλιγγος και αστάθεια βαδίσεως μπορεί να παρατηρηθούν τη 2η ή 3η ημέρα χορηγήσεως της μινοκυκλίνης (λαβυρινθική

157

συνδρομή), συχνότερα σε γυναίκες (70%). Τα συμπτώματα είναι αναστρέψιμα λίγες ημέρες μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Επίσης έχει περιγραφεί αύξηση της ενδοκρανίου πιέσεως σε νεογέννητα (bulging fontanelae). Επιλοιμώξεις. Ο αποικισμός με ανθεκτικούς στις τετρακυκλίνες μικροοργανισμούς είναι συχνός κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τα αντιβιοτικά αυτά. Η κλινική σημασία του φαινομένου είναι όμως μικρή, εκτός από τις περιπτώσεις μονιλιακής στοματίτιδας ή κολπίτιδας που μπορεί να απαιτήσουν αντιμυκητιασική θεραπεία εκτός από τη διακοπή του υπευθύνου φαρμάκου. Τοπικές αντιδράσεις. Σε ενδοφλέβια χορήγηση συχνή είναι η εμφάνιση θρομβοφλεβίτιδας. Αιμοποιητικό σύστημα. Σε ασθενείς με έλλειψη της γλυκοζο-6-φωσφορικ ής αφυδρογονάσης δυνατόν να προκαλέσουν οξεία αιμόλυση. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Ελαττωμένη απορρόφηση παρατηρείται επί ταυτοχρόνου λήψεως: (i) τροφής (ιδιαι τέρως γαλακτοκομικά προϊόντα), (ii) αντιοξίνων (ως χηλικές ενώσεις δεσμεύονται από τα βαρέα μέταλλα), (iii) σιδήρου, (iv) διττανθρακικού νατρίου, (ν) σιμετιδίνης. O χρόνος υποδιπλασιασμού των τετρακυκλινών ελαττώνεται με αποτέλεσμα μικρότερα επίπεδα των φαρμάκων στον ορό σε συγχορήγηση με καρβαμαζεπίνη, διφαινυλυδαντoΐνη και βαρβιτουρικά. Η μείωση αυτή οφείλεται στον ταχύτερο μεταβολισμό των αντι βιοτικών στο ήπαρ, που είναι αποτέλεσμα ενζυμικής επαγωγής. Επιπλέον ενισχύουν τη δράση της διγοξίνης (κίνδυνος τοξικού δακτυλιδιτισμού) και των ΡΟ χορηγουμένων αντιπηκτικών. In vitro έχει παρατηρηθεί ανταγωνισμός επί συνδυασμού τετρακυκλινών και νεωτέρων φθοριοκινολονών ενώ in vivo ο συνδυασμός με την πενικιλλίνη είναι

158

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ανταγωνιστικός σε μηνιγγίτιδα από Strepto coccus pneumoniae. Γλυκυλκυκλινες Οι νεώτερες αυτές τετρακυκλίνες προήλ θαν από προσθήκες πλαγίων αλύσεων στις οποίες αποδίδεται η αδυναμία αναπτύξεως ριβοσωματικής αντοχής όπως και στην ικανότητά τους να αναστέλλουν τις «αντλίες εξόδου». Αποτέλεσμα του τελευταίου είναι η δραστικότητά τους έναντι των MRSA και VRE στελεχών, των ανθεκτικών στην πενικιλλίνη πνευμονιοκόκκων, πρασινιζόντων στρεπτοκόκκων και β-αιμολυτικών της ομάδος Β, στελεχών E. coli και Kleb siella spp που παράγουν ESBLs, όπως και ικανού αριθμού στελεχών Acinetobacter baumannii, Bacteroides fragilis όλων των στελεχών Prevotella spp, Clostridium per fringens και των αναεροβίων κόκκων και μυκοβακτηριδίων ταχείας αναπτύξεως (π.χ. Mycobacterium chelonei, Mycobacterium marinum) ενώ στελέχη Pseud omonas aeruginosa είναι κατά κανόνα ανθεκτικά. Σε κλινική μελέτη φάσεως ΙΙΙ ευρίσκεται μόνον η tigecycline (Wyeth) η οποία συμπεριφέρεται άλλοτε ως μικροβιοκτόνο και άλλοτε ως μικροβιοστατικό αντιβιοτικό, έχει παρατεταμένο PAE (>4h) ενώ σε φαρμακοδυναμικό επίπεδο, η αποτελεσματικότητά της έχει σχέση με την AUC. Tα όρια ευαισθησιών με προσδιορισμό των MIC είναι ≤2 μg/ml, τα 4 μg/ml αφορούν ενδιάμεση ευαισθησία, ενώ MIC ≥8 μg/ml εκφράζει αντοχή. Με τη μέθοδο της διαχύσεως σε άγαρ διάμετρος ≥19 mm αφορά ευαίσθητα στελέχη, 15-18 mm ενδιάμεση ευαισθησία και διάμετρος ≤14 mm αντοχή. Η tigecycline χορηγείται σε δόση 50 mg/12ωρο μετά από την πρώτη δόση φορτίσεως που είναι διπλάσια (100 mg), σε έγχυση 30-60 min. Με το σχήμα αυτό επιτυγχάνονται μέγιστα επίπεδα στον ορό 0.38 μg/ml (ο διπλασιασμός της δόσε-

ως διπλασιάζει και τα επίπεδά της) ενώ μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση 0.62 μg/ ml. Ο T1/2 της tigecycline ανέρχεται σε 1722h, η AUC σε 2.56 μg.h/ml, η απέκκριση στα ούρα σε 10% (ώστε η χορήγησή της σε ουρολοιμώξεις να είναι απαγορευτική), ο όγκος κατανομής σε 690 L, η νεφρική κάθαρση σε 1.9 L/h και η πρωτεϊνοσύνδεση σε 80%. Δεν εμφανίζει αλληλοεπιδράσεις με το CYP450, ενώ δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας σε γηριατρικούς ασθενείς όπως και σε ασθενείς με νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια οιουδήποτε σταδίου. Συγκεντρώνεται ικανοποιητικά σε όλους τους ιστούς όπως και στο υγρό που επαλείφει τις κυψελίδες (ELF) και τα μακροφάγα ώστε να χαρακτηρίζεται ως πλεονεκτικό αντιβιοτικό τόσο από άποψη φαρμακοκινητική όσο και φαρμακοδυναμική. Η κλινική εμπειρία αφορά σε επιτυχή θεραπεία λοιμώξεων του δέρματος-μαλακών μορίων όπως και ενδοκοιλιακών λοιμώξεων, ενώ ευρίσκεται σε εξέλιξη μελέτη που αφορά νοσοκομειακές λοιμώξεις από πολυανθεκτικά στελέχη που περιλαμβάνονται στο αντιμικροβιακό φάσμα της. Η χορήγησή της είναι ασφαλής με εξαίρεση την εμφάνιση ναυτίας και εμέτων που φαίνεται δοσοεξαρτώμενη, αλλά η επίπτωσή της είναι μικρή στη δόση των 50 mg/12ωρο, και εξαφανίζεται μετά από επανειλημμένες δόσεις. Βιβλιογραφια Chopra Ι, Hankey PM, Hinton M. Tetracyclines molecular and clinical aspects. J Antimicrib Chemother 1992; 29:245-77. Honrado ER, Fungladda W, Kamoiratanaku P, et al. Cost-effectiveness analysis of artesunate and quinine + tetracycline for the treatment of uncomplicated Falciparum malaria in Chanthaburi, Thailand. Bull World Health Organ 1999; 77:235-43. Nagarajan L, Lam GC. Tetracycline-induced benign intracranial hypertension. J Paediatr Child Health 2000; 36:82-3.

Τετρακυκλίνες Pallett AP, Smyth EG. Clinicians’ guide to antibiotics. Tetracycline. Br J Hosp Med 1988; 40:385-90. Tally FT, Ellestad GA, Testa RT. Glycylcyclines: A new generation of tetracyclines. J Antimicrob

159

Chemother 1995; 35:449-52. Zhanel GG, Homennik K, Nichol K, et al. The glycylcyclines: a comparative review with the tetracyclines. Drugs 2004; 64:63-88.

Χλωραμφενικολη Νέαρχος Γαλανάκης

Απομονώθηκε το 1947 από τον Ehrlich στα εργαστήρια της Park and Davis και ήταν το πρώτο ευρέος φάσματος αντιβιοτικό. Είναι προϊόν του Streptomyces venezualae.

διαφορετικός οφειλόμενος σε διαταραχή της διαπερατότητος της εξωτάτης μεμβράνης. Η ιδιότητα αυτή μεταβιβάζεται γενετικώς με μεταθετά (transposons).

Μηχανισμός δράσεως - Αντοχή

Αντιμικροβιακό φάσμα

Η χλωραμφενικόλη είναι ισχυρός αναστολέας της πρωτεϊνικής συνθέσεως. Η δράση της είναι αποτέλεσμα της συνδέσεως με μία πρωτεΐνη της 50S υποομάδος του ριβοσώματος. Η πρωτεΐνη αυτή είναι από τα κύρια συστατικά του ενζύμου πεπτι δυλοτρανσφεράση που είναι υπεύθυνο για την τρανσπεπτιδίωση, που συμβαίνει στην αναφερθείσα θέση. Αποτέλεσμα της αναστολής της τρανσπεπτιδώσεως είναι η αναστολή της πρωτεϊνικής συνθέσεως. Για τα περισσότερα από τα ευαίσθητα βακτήρια η χλωραμφενικόλη είναι βακτηριοστατική εκτός ελαχίστων εξαιρέσεων που μπορεί να δράσει ως βακτηριοκτόνος (Haemophi lus influenzae). Η αντοχή για τα περισσότερα ανθεκτικά βακτήρια οφείλεται στην παραγωγή ενός ενζύμου της ακετυλοτρανσφεράσης, η οποία ακετυλιώνει και αδρανοποιεί τη χλωραμφενικόλη. Η πληροφορία για την παραγωγή ακετυλοτρανσφεράσης είναι κωδικοποιημένη σε πλασμίδια. Υπάρχουν διάφορες ακετυλοτρανσφεράσες. Άλλα βακτήρ ια είναι ικανά να παράγουν ακετυλοτραν σφεράσες συνεχώς, ενώ σε άλλα η παραγωγή είναι φαινόμενο επαγωγής (inducible phenomenon). Για μερικά στελέχη Pseu domonas aeruginosa, Escherichia coli και Η. influenzae ο μηχανισμός αντοχής είναι

Είναι δραστική έναντι Gram-θετικών κόκ κων τόσο αεροβίων όσο και αναεροβίων. Δεν θα πρέπει όμως να θεωρηθεί ως φάρ μακο εκλογής έναντι εντεροκόκκων και αεροβίων στρεπτοκόκκων ή σταφυλοκόκκων. Από τα Gram-αρνητικά βακτήρια η Neisseria meningitidis και ο H. influenzae, ακόμη και ο ανθεκτικός στην αμπικιλλίνη, συνήθως είναι ευαίσθητα. Ειδικά για τον Η. influenzae αναφέρεται σποραδική αντοχή από τις αρχές της δεκαετίας του 1980, αλλά η εμφάνιση αντοχής είναι σχετικώς σπανία (0.1 έως 1.03%). Η δραστικότητα της χλωραμφενικόλης έναντι των εντεροβακτηριακών και άλλων Gram-αρνητικών βακτηρίων ποικίλλει και δεν πρέπει ποτέ να χορηγείται εμπειρικώς χωρίς λεπτο μερή έλεγχο των ευαισθησιών στα αντιβιοτικά. Αξιοσημείωτο είναι ότι η αυξημένη χρήση της συνοδεύεται από αύξηση της αντοχής των Gram-αρνητικών βακτηρίων στη χλωραμφενικόλη. Θεωρείται φάρμακο εκλογής έναντι στελεχών Salmοnella spp (σε χώρες που δεν έχει περιγραφεί αντοχή), λόγω της ικανότητάς της να εισέρχε ται στα φαγοκύτταρα του ξενιστή. Μετά όμως την εισαγωγή στη θεραπευτική των νεωτέρων κινολονών, η χρήση της ακόμη και για την ένδειξη αυτή περιορίσθηκε. Η 161

162

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δράση της έναντι των αναεροβίων είναι πολύ ικανοποιητική, αλλά η εφαρμογή της στη θεραπευτική περιορισμένη λόγω της υπάρξεως λιγότερο τοξικών αντιμικροβιακών φαρμάκων (νιτροϊμιδαζόλες, κλινδαμυκίνη). Όλα τα είδη ψευδομονάδος πρέπει να θεωρούνται ανθεκτικά. Έχει ικανοποιητική δραστικότητα έναντι ρικετσιών, χλαμυδίων και μυκοπλασμάτων. Είναι ακόμη δραστική έναντι του Treponema pallidum, των βρουκελλών και των λεπτοσπειρών. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορροφάται ικανοποιητικώς από το στόμα. Η γεύση της όμως είναι ιδιαιτέρως πικρή, γιαυτό προτιμούνται οι εστέρες της (παλμιτικός) που απορροφούνται σχεδόν εξ ίσου καλά. Τα μέγιστα επίπεδα επιτυγχάνονται περίπου 2 ώρες μετά τη λήψη. Μετά από χορήγηση ΡΟ 1 g επιτυγχάνονται επίπεδα 10-13 μg/ml ενώ ο χρόνος ημισείας ζωής ανέρχεται σε 3.3 ώρες στους ενήλικες. Το φάρμακο μεταβολίζεται στο ήπαρ σε γλυκουρονικά παράγωγα και μόνο το 5-10% της χορηγηθείσας δόσεως αποβάλλεται αναλλοίωτο από τους νεφρούς. Τα με ταβολικά προϊόντα είναι ανενεργή, ατοξικά και αποβάλλονται από τους νεφρούς. Για παρεντερική χορήγηση χρησιμοποιείται η νατριούχος μονοσουξινική χλωραμφενικόλη (ανενεργής). Μετά από υδρόλυσή της στο ήπαρ απελευθερώνεται δραστική χλωραμφενικόλη. Με την ενδομυϊκή χορήγηση δεν επιτυγχάνονται εξ ίσου υψηλά επίπεδα στον ορό (υποδιπλάσια εκείνων που παρατηρούνται μετά ενδοφλέβια χορήγηση). Ως εκ τούτου η ενδομυϊκή χορήγηση δεν συνιστάται. Ο χρόνος ημισείας ζωής σε ενήλικες μετά την ενδοφλέβια χορήγηση είναι 4.1 ώρες. Ο χρόνος ημισείας ζωής τόσο μετά ΡΟ όσο και μετά IV χορήγηση είναι παρατεταμένος σε νεογέννητα και νήπια γιατί η γλυκουρονίωση καθυστερεί, λόγω της ανωριμότητας του ήπατος. Παρόμοια επιβράδυνση του

μεταβολισμού παρατηρείται και σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια. Για το λόγο αυτό σε παιδιά και σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια είναι αναγκαία η μείωση της χορηγουμένης δόσεως. Η χλωραμφενικόλη δεν αθροίζεται επί νεφρικής ανεπαρκείας. Η αιματοκάθαρση και η περιτοναϊκή κάθαρση δεν επηρεάζουν το ρυθμό αποβολής του φαρμάκου. Λόγω του μικρού μοριακού βάρους, της υψηλής λιποδιαλυτότητας και της σχετικώς χαμηλής συνδέσεως με τα λευκώματα (50%), η χλωραμφενικόλη έχει πλεονεκτική φαρμακοκινητική στους διαφόρους ιστούς. Οι συγκεντρώσεις στο ΕΝΥ, στον εγκέφαλο, στο πλευριτικό, στο ασκιτικό και στο αρθρικό υγρό, είναι πολύ υψηλές. Διέρχεται τον πλακούντα και ανιχνεύεται στο μητρικό γάλα. Αξιοσημείωτη είναι η διέλευσή της στο υδατοειδές υγρό επί συστηματικής χορηγήσεως (50% των συγκεντρώσεων του πλάσματος). Η σημασία όμως της παρατηρήσεως αυτής είναι μικρή γιατί και με τοπική χορήγηση (κολλύρια, αλοιφές) επιτυγχάνονται παρόμοια επίπεδα με πολύ μικρότερο κίνδυνο τοξικότητας. Η υποσκληρίδια οφθαλμική ένεση δεν έχει κανένα πλεονέκτημα έναντι της τοπικής χορηγήσεως υπό μορφή κολλυρίων ή αλοιφών. Δοσολογικά σχήματα Η δοσολογία και ο τρόπος χορηγήσεως της χλωραμφενικόλης είναι συνάρτηση της βαρύτητας της λοιμώξεως, του είδους της λοιμώξεως για την οποία χορηγείται, της ηλικίας και της γενικότερης καταστάσεως του ασθενούς. Η αρίστη συνιστωμένη δόση για παιδιά και ενήλικες είναι 50 mg/kg/24ωρο διαιρεμένη σε 4 δόσεις ΡΟ ή IV αναλόγως της βαρύτητας της καταστάσεως. Προκει μένου για μηνιγγίτιδα η δόση είναι 100 mg/ kg/24ωρο διαιρεμένη και πάλι σε 4 δόσεις. Σε καμιά όμως περίπτωση η ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει συνολικά

Χλωραμφενικόλη

τα 4 g. Για πρόωρα και νεογέννητα ηλικίας μικρότερης των 2 εβδομάδων πρέπει να χορηγείται δόση 25 mg/kg/24ωρο διαιρεμένη σε 4 δόσεις. Σε ασθενείς της ομάδος αυτής πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση από του στόματος γιατί η απορρόφηση είναι ελαττωμένη. Σε ασθενείς με ηπατική ανε πάρκεια συνιστάται η μείωση της δοσολογίας στο ήμισυ, ενώ σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια δεν χρειάζεται τροποποίηση του δοσολογικού σχήματος. Ενδείξεις χορηγήσεως Λόγω πιθανής τοξικότητας είναι περιορισμένες και αφορούν: α) Απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις όπως μηνιγγίτιδα ή οξεία επιγλωττίτιδα από στελέχη Η. influenzae ομάδος b ανθε κτικά στην αμπικιλλίνη. Σήμερα πολλοί προτιμούν την κεφουροξίμη και τις κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς. β) Βακτηριακή μηνιγγίτιδα από Neisseria meningitidis σε ασθενείς αλλεργικούς στην πενικιλλίνη. γ) Εγκεφαλικά αποστήματα. δ) Λοιμώξεις από SalmonelΙa spp (συστηματικές) εάν το παθογόνο είναι ευαίσθητο στη χλωραμφενικόλη και ανθεκτικό στα άλλα αντιβιοτικά (παρόλο ότι οι νεώτερες κινολόνες φαίνεται ότι έχουν πάρει αυτή τη θέση). ε) Μάλη σε συνδυασμό με τετρακυκλίνες. στ) Εναλλακτική θεραπεία σε πανώλη, ρικετσιώσεις, τουλαραιμία και χλαμυδιακές λοιμώξεις. ζ) Οφθαλμικές λοιμώξεις οφειλόμενες σε ευαίσθητα μικρόβια (τοπική χορήγηση). Ανεπιθύμητες ενέργειες Αφορούν κυρίως το αίμα και εκδηλώνονται με μορφή απλαστικής αναιμίας δύο τύπων. Ο πρώτος τύπος είναι αναστρέψιμη καταστολή του μυελού των οστών που οφείλεται

163

σε απευθείας δράση του φαρμάκου. Είναι αποτέλεσμα αναστολής της μιτοχονδριακής πρωτεϊνοσυνθέσεως και εκδηλώνεται με αναιμία, λευκοπενία, θρομβοπενία, μείωση του αριθμού των δικτυοερυθροκυττάρων ή οποιοδήποτε συνδυασμό των ανωτέρω. Είναι δοσοεξαρτώμενο φαινόμενο και συνοδεύεται σχεδόν πάντοτε από αύξηση του σιδήρου στον ορό. Παρατηρείται συχνότερα σε νεογνά και ασθενείς με ηπατική βλάβη, λόγω υψηλοτέρων επιπέδων φαρμάκου στον ορό (βραδύς μεταβολισμός). Τα μέτρα που προτείνονται για την αποφυγή του τελευταίου τύπου τοξικότητας είναι: 1) Η δοσολογία σε φυσιολογικούς ενήλικες να μην υπερβαίνει τα 4 g ημερησίως. 2) Συχνή παρακολούθηση των επιπέδων του φαρμάκου στον ορό, ιδιαιτέρως σε κιρρωτικούς και νεογνά. Τα μέγιστα επίπεδα δεν πρέπει να υπερβαίνουν τα 25 μg/ml και τα προ της επομένης χορηγήσεως ελάχιστα επίπεδα δεν πρέπει να υπερβαίνουν τα 10 μg/ml. Πρέπει όμως να διευκρινιστεί ότι η μέτρηση των επιπέδων είναι δύσκολη και προϋποθέτει εξειδικευμένο εργαστήριο. 3) Συχνή παρακολούθηση με γενική αίματος και σίδηρο ορού (ημέρα παρ’ ημέρα). 4) Αποφυγή χορηγήσεως περισσότερο από 3 εβδομάδες. Ο δεύτερος τύπος απλαστικής αναιμίας είναι ιδιοσυγκρασιακή απάντηση. Παρατηρείται σε ένα ανά 24.500-40.000 ασθενείς που λαμβάνουν το φάρμακο. Δεν είναι δοσοεξαρτώμενο φαινόμενο και μπορεί να εκδηλωθεί και μήνες μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Είναι μη αναστρέψιμη κατάσταση και καταλήγει σε θάνατο. Η εμφάνισή της αποδίδεται σε γενετικούς λόγους. Η συσχέτιση της εμφανίσεως αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας με την από του στόματος χορήγηση δεν ευσταθεί, γιατί το φαινόμενο παρατηρήθηκε και μετά από παρεντερική χορήγηση. Άλλη ανεπιθύμητη ενέργεια από το αίμα είναι η οξεία αιμόλυση σε άτομα που πά

164

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σχουν από έλλειψη της γλυκοζο-6-φωσφο ρικής αφυδρογονάσης. Σε νεογέννητα μπορεί να εμφανισθεί το «φαιό σύνδρομο». Εκδηλώνεται με κοιλιακή διάταση, εμέτους, παθολογική αναπνοή, κυάνωση, που ακολουθούνται από υποθερμία, κυκλοφορική κατέρειψη και φαιά χρώση του δέρματος. Οφείλεται στις υψηλές στάθμες μη συνδεδεμένης χλωραμφενικόλης (αποτέλεσμα ηπατικής ενζυμικής ανεπαρκείας). Για την πρόληψή του προτείνεται αποφυγή χορηγήσεως τις πρώτες εβδομάδες της ζωής ή εάν χορηγηθεί η δόση να μην υπερβαίνει τα 25 mg/kg/24ωρο. Σπανιότερα μπορεί να παρατηρηθούν ακουστική νευρίτιδα, περιφερική νευρίτιδα, κεφαλαλγία, οφθαλμοπληγία, σύγχυση, αλλεργικές αντιδράσεις και αντίδραση τύπου Herxheimer. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Η χλωραμφενικόλη αυξάνει την ημιπερίοδο ζωής της τολβουταμίδης, χλωρο προπαμίδης, φαινυτοΐνης και βαρφαρίνης. Η ολική της κάθαρση αυξάνεται (μικρότερα

επίπεδα στον ορό) μετά από χορήγηση φαινυτοΐνης και φαινοβαρβιτάλης. Επίσης δεν πρέπει να χορηγείται ταυτοχρόνως με βακτηριοκτόνα αντιμικροβιακά φάρμακα, ιδιαιτέρως σε περιπτώσεις που η βα κτηριοκτόνος δράση είναι απαραίτητη για την αποτελεσματική αντιμετώπιση μιας λοι μώξεως, λόγω βιολογικού ανταγωνισμού. Βιβλιογραφια Balbi HJ. Chloramphenicol: a review. Pediatr Rev 2004; 25:284-8. Bories GF, Cravedi JP. Metabolism of chloramphenicol: a story of nearly 50 years. Drug Metab Rev 1994; 26:767-83. Lam RF, Lai JS, Ng JS, et al. Topical chloramphenicol for eye infections. Hong Kong Med J 2002; 8:44-7. Kasten MJ. Clindamycin, metronidazole and chloramphenicol. Mayo Clin Proc 1999; 74: 825-33. Walker S, Diaper CJ, Bowman R, Sweeney G, Seal DV, Kirkness CM. Lack of evidence for systemic toxicity following topical chloramphenicol use. Eye 1998; 12:875-9.

9 Στην ομάδα των νιτροϊμιδαζολών εντάσσονται η μετρονιδαζόλη, η ορνιδαζόλη, η τινιδαζόλη, η νιμοραζόλη, η καρνιδαζόλη και η σεκνιδαζόλη. Ανήκουν και αυτές στα νιτροετεροκυκλικά παράγωγα στα οποία εκτός από την ομάδα των νιτροϊμιδαζολών, κατατάσσονται οι νιτροθειαζόλες (γνωστότερος αντιπρόσωπος η νιριδαζόλη με κυρία ένδειξη τη θεραπεία της βιλαργιάσεως) και τα νιτροφουράνια. Κατωτέρω θα περιγραφεί μόνον η μετρονιδαζόλη εφόσον η ορνιδαζόλη δεν κυκλοφορεί πλέον στη χώρα μας για την οποία υπάρχει και η μεγαλύτερη κλινική εμπειρία, ενώ για τα υπόλοιπα παράγωγα η εφαρμογή τους αφορά κατά κύριο λόγο τη θεραπεία της τριχομοναδικής κολπίτιδας με μια μόνο δόση των 2 g και με πολύ επιτυχή θεραπευτικά αποτελέσματα. ΜΕΤΡΟΝΙΔΑΖοΛΗ Η τυχαία παρατήρηση ότι ένα παρασιτοκτόνο φάρμακο που χορηγήθηκε για τη θεραπεία της τριχομοναδικής κολπίτιδας σε μια ασθενή το 1962, που έπασχε συγχρόνως και από οξεία ελκωτική ουλίτιδα, θεράπευσε όχι μόνο την κολπίτιδα αλλά και την ουλίτιδα, όπως και η τυχαία επιτυχής θεραπεία της κυνάγχης του Vincent, απετέλεσαν τις πρώτες ενδείξεις ότι η με τρονιδαζόλη ήταν δραστική και έναντι ανα εροβίων μικροοργανισμών. Πέρασε όμως μια δεκαετία για να δοθεί για τη θεραπεία συστηματικών αναεροβίων λοιμώξεων στις οποίες υπεύθυνα παθογόνα ήσαν τα αναερόβια μικρόβια με κύριο εκπρόσωπο

ΝΙΤΡΟΪΜΙΔΑΖΟΛΕΣ Ελένη Γιαμαρέλλου

τα στελέχη Bacteroides fragilis. Mηχανισμός δράσεως - Μηχανισμοί αντοχής Ο ακριβής μηχανισμός δράσεως της με τρονιδαζόλης ακόμη και σήμερα δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί. Επειδή αναστέλλει μόνον αναερόβια πρωτόζωα και αναερόβια βακτήρια, έχει γίνει αποδεκτό ότι η μετρονιδαζόλη παρεμβαίνει στο μεταβολισμό μόνο των υποχρεωτικώς αναεροβίων μικροοργανισμών. Παρόλο ότι διαχέεται εξ ίσου καλά τόσο στα αερόβια όσο και στα αναερόβια βακτήρια, μόνον μετά την είσοδό της στους τελευταίους μικροοργανισμούς, ανάγεται από ειδικές νιτροαναγωγάσες σε δραστικά ενδιάμεσα κυτταροτοξικά παράγωγα τα οποία τελικά διασπούν το μικροβιακό DNA. Αυτή η αναγωγή της νιτροομάδος της μετρονιδαζόλης γίνεται μέσω μιας πυρουβικής-φωσφοροκλαστικής αντιδράσεως, κατά την οποία το φάρμακο δρα ως υποδοχέας ηλεκτρονίων, με καταλύτη της αντιδράσεως το ένζυμο πυρουβική δεϋδρογενάση. Εντούτοις υπό αυστηρές αναερόβιες συνθήκες διάφοροι αερόβιοι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί (Escherichia coli, Klebsiella spp, Proteus spp) είναι ικανοί όχι μόνον να αδρανοποιούν τη μετρονιδαζόλη in vitro αλλά να είναι και ευαίσθητοι σε υψηλά θεραπευτικά επίπεδα (10 μg/ml). Πόση ισχύ έχει όμως in vivo η προηγούμενη παρατήρηση είναι ακόμη άγνωστο. Πιθανόν η επιτυχής μονοθεραπεία με μετρονιδαζόλη σε μεικτά αερόβια-αναερόβια ωτογενή εγκεφαλικά 165

166

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αποστήματα θα πρέπει να αποδοθεί στις αυστηρές αναερόβιες συνθήκες των τελευταίων, οι οποίες μειώνοντας το οξειδοαναγωγικό δυναμικό καθιστούσαν δραστική τη μετρονιδαζόλη και έναντι των στελεχών E. coli. Mία άλλη υπόθεση αφορά την άποψη ότι τα βακτηριοειδή παρεμποδίζουν τη φαγοκυττάρωση των εντεροβακτηριακών από τα πολυμορφοπύρηνα, έτσι ώστε η εξάλειψη των αναεροβίων από τη μετρονιδαζόλη απελευθερώνει τους μηχανισμούς αμύνης έναντι των α εροβίων παθογόνων. Φαίνεται ότι η εμφάνιση ανθεκτικών στε λεχών Clostridium perfringes και Bacteroi des fragilis στη μετρονιδαζόλη συνδέεται αντιστοίχως ή με απουσία δραστικότητας της πυρουβικής δεϋδρογενάσης ή μειωμένη δραστικότητα των νιτροαναγωγασών, ενώ έχει περιγραφεί και μειωμένη πρόσληψη του φαρμάκου από την εξωτάτη μεμβράνη. Παρόλο ότι είχε θεωρηθεί αδύνατο, μετά από λανθάνοντα χρόνο χορηγήσεως 30 ετών, περιγράφηκε αντοχή της ομάδος B. fragilis στις νιτροϊμιδαζόλες μεταφερόμενη μέσω πλασμιδίων ενώ οι γόνοι της αντοχής εκφράζονται κλασσικά μέσω του χρωμοσώματος. Αντιμικροβιακό φάσμα Πρωτόζωα. Τα είδη Trichomonas vagina lis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia και Blastocystis hominis είναι εξαιρετικά ευαίσθητα. Εντούτοις έχουν περιγραφεί στελέχη Trichomonas vaginalis ανθεκτικά στη μετρονιδαζόλη τα οποία ευθύνονται και για την αποτυχία της θεραπείας τόσο με τη μετρονιδαζόλη όσο και την τινιδαζόλη. Τα Μικροσπορίδια (Εnterocytozoon bieneusi, Septala intestinalis και Encephalitozoon hellen) που έχουν ενοχοποιηθεί για εντερικές και άλλες λοιμώξεις σε ασθενείς με ΑΙDS, ανταποκρίνονται προσκαίρως στη θεραπεία με μετρονιδαζόλη διότι κατά κα-

νόνα είναι ανθεκτικά. Αναερόβια βακτήρια. Κοινό χαρακτηριστικό της δραστικότητας της μετρονιδαζόλης έναντι των αναεροβίων αποτελεί το ταχύτατο βακτηριοκτόνο αποτέλεσμα που την καθιστά πλεονεκτική έναντι της κλινδαμυκίνης, της κεφοξιτίνης και της ιμι πενέμης. Τα βακτηρίδια που ανήκουν στην ομάδα Bacteroides fragilis όπως τα B. thetaiotaomicron, B. ovatus, B. uniformis, B. eggerthii, B. fragilis, B. distasonis και B. vulgatus είναι εξ ορισμού ευαίσθητα (MIC ≤1 μg/ml). Σε μελέτες ευρείας κλίμακας που οργανώθηκαν τόσο στις ΗΠΑ όσο και στην Ευρώπη, στελέχη B. fragilis ανθεκτικά στη μετρονιδαζόλη (MIC = 8 μg/ml) σπανίως απομονώθηκαν. Δυστυχώς παρόμοιες μελέτες που οργανώθηκαν στη χώρα μας είναι πλέον παρωχημένες αλλά υπάρχουν πρόσφατες ενδείξεις στελεχών B. fragilis ανθεκτικών στη μετρονιδαζόλη (βλέπε Κεφάλαιο 4, Πίνακα 4.1). Η μετρονιδαζόλη είναι εξαιρετικά δραστική και έναντι της Prevotella melaninogenica, P. disiens, P. oralis, P. intermedia, των στελεχών Fusobacterium spp όπως και της Veillonella spp. Εντούτοις έχουν αναφερθεί αλλά σπανίως ανθεκτικά στελέχη P. melaninogenica με MIC 32 μg/ ml. H Gardnerella vaginalis όπως και το είδος Mobiluncus spp εμφανίζουν μεγάλη ποικιλία στην ευαισθησία τους αφού οι MICs κυμαίνονται από 1-128 μg/ml. O υδροξυμεταβολίτης όμως της μετρονιδαζόλης είναι δραστικός έναντι της G. vaginalis, γεγονός που εξηγεί την in vivo επιτυχία της θεραπείας. Τα είδη Peptococcus spp, Peptostrepto coccus spp και Eubacterium spp είναι κατά κανόνα ευαίσθητα (>75% αναστέλλονται από πυκνότητα 12.5 μg/ml). ΄Oλα τα είδη των κλωστηριδίων, περιλαμβανομένου και του Clostridium difficile είναι ευαίσθητα με MIC μεταξύ 0.13-0.5 μg/ml για τον τελευταίο μικροοργανισμό. Αντιθέτως τα

Νιτροϊμιδαζόλες

είδη Actinomyces spp, Arachnia spp, Bi fidobacterium spp, Propionibacterium spp και Lactobacillus spp πρέπει να θεωρούνται ανθεκτικά, όπως και οι μικροαερόφιλοι στρεπτόκοκκοι. Είναι ενδιαφέρον ότι έναντι των περισσοτέρων αναεροβίων μικροοργανισμών δεν είναι δραστική μόνον αυτή καθεαυτή η μετρονιδαζόλη, αλλά και οι οξυ- και υδρο ξυμεταβολίτες της. Helicobacter pylori. Αποτελεί μικροαερόφιλο μικροοργανισμό ευαίσθητο στη μετρονιδαζόλη (MIC <4 μg/ml). Πρέπει όμως να ληφθεί υπόψη ότι η εξήγηση της επιτυχούς δραστικότητας της μετρονιδαζόλης in vivo σε ποσοστό ≥70% (σε συνδυασμό με άλλα δύο δραστικά φάρμακα όπως το βισμούθιο και η αμπικιλλίνη), όπως και τα αναφερόμενα υψηλά ποσοστά αντοχής in vitro, αποδίδονται αφενός στις αυστηρά αναερόβιες συνθήκες της κρύπτης του πεπτικού έλκους, όπως και στις in vitro μικροαερόφιλες συνθήκες που αυξάνουν τις MICs in vitro. Η σύγχρονη όμως χορήγηση δύο ακόμη φαρμάκων φαίνεται ότι προστατεύει από την εμφάνιση αληθούς αντοχής. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η απορρόφηση της μετρονιδαζόλης από το στόμα αφορά το 80% της χορηγουμένης δόσεως. Μετά από χορήγηση 250 mg, 500 mg και 750 mg τα μέγιστα επίπεδα ανέρχονται σε 6 μg/ml, 9 μg/ml και 12.3 μg/ml, αλλά ο χρόνος εμφανίσεώς τους ποικίλλει μεταξύ 15 min έως 2-4 ώρες μετά τη χορήγηση της αντιστοίχου δόσεως. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 500 mg επί 20-30 min τα μέγιστα επίπεδα κυμαίνονται μεταξύ 10 και 27.4 μg/ml, ενώ τα ελάχιστα επίπεδα μεταξύ 4 και 15.5 μg/ml. Ο χρόνος ημισείας ζωής ανέρχεται σε 8.5h. Μετά χορήγηση υποθέτων 1 g από το ορθό τα μέγιστα επίπεδα εκυμάνθηκαν μεταξύ 10.5 και 18.5 μg/ml

167

μετά τέσσερις ώρες. Αντιθέτως η χορήγηση ενδοκολπικών υποθέτων μετρονιδαζόλης των 500 mg συνοδεύεται από μέγιστα επίπεδα ύψους μόνον 1.9 μg/ml. Kυρία οδός απεκκρίσεως της μετρονιδαζόλης είναι οι νεφροί (44-80%) ενώ μόνον 6-15% αποβάλλεται με τα κόπρανα. Εντούτοις οι πυκνότητες αυτές της μετρονιδαζόλης όπως και του υδροξυμεταβολίτου της είναι ικανές να σκοτώσουν τα στελέχη C. difficile σε ασθενείς που πάσχουν από ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα. Οι επιτυγχανόμενες πυκνότητες στα ούρα μετά δόση 500 mg κυμαίνονται μεταξύ 76.4 και 115 μg/ml. Η μετρονιδαζόλη μεταβολίζεται στο ήπαρ σε δύο οξειδωμένα παράγωγα, έναν υδροξυμεταβολίτη, που ανευρίσκεται κυρίως στο αίμα και διαθέτει το 65% της αντιαναεροβίου δραστικότητας της μετρονιδαζόλης και έναν οξυμεταβολίτη, που ανευρίσκεται κυρίως στα ούρα και διαθέτει μόνον το 5% της δραστικότητας της μετρονιδαζόλης. Σε ασθενείς με χρονία νεφρική ανεπάρκεια υποβαλλομένους σε χρονία φορητή περιτοναϊκή κάθαρση (CAPD) μετά από δόση 400 mg ΡΟ, ανιχνεύθησαν στάθμες 13.4 μg/ml στο υγρό της καθάρσεως. Η φαρμακοκινητική της μετρονιδαζόλης ελάχιστα επηρεάζεται επί νεφρικής α νεπαρκείας ενώ η αιματοκάθαρση απομακρύνει τόσο τη μετρονιδαζόλη όσο και τους μεταβολίτες της. Αντιθέτως επί συνυπάρξεως ηπατικής ανεπαρκείας τα επίπεδα της μετρονιδαζόλης αθροίζονται και επομένως απαιτείται ανάλογη προσαρμογή της δοσολογίας μετά από μέτρηση των επιπέδων της στον ορό. Η σύγχρονη χορήγηση βαρβιτουρικών όπως και διφαινυλυδαντοΐνης ενεργοποιεί και επιταχύνει το μεταβολισμό της μετρονιδαζόλης ώστε επί συγχρόνου χορηγήσεως φαινοβαρβιτάλης ο χρόνος ημισείας ζωής να μειούται σε 3.5h. ΄Οσον αφορά τη συγκέντρωση της μετρονιδαζόλης στους ιστούς και τα διάφορα

168

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

διαμερίσματα του οργανισμού, οι επιτυγχανόμενες στάθμες του φαρμάκου στον οστίτη ιστό, στο ΕΝΥ, στα πτύελα και στο σίελο, στο πύον των αποστηματικών κοιλοτήτων, στο γάλα, στο υγρό και στους βλεννογόνους του μέσου ωτός, στους ιστούς της σκωληκοειδούς, στον υποδόριο ιστό, στον προστάτη, στους όρχεις, στην επιδιδυμίδα και στη σπερματοδόχο κύστη, κυμαίνονται μεταξύ 43% και 104% των επιτυγχανομένων συγχρόνων επιπέδων στο αίμα. Η μετρονιδαζόλη διέρχεται ευχερώς τον πλακούντα και συγκεντρούται ικανοποιητικώς στους εμβρυϊκούς ιστούς και το αμνιακό υγρό, ενώ η φαρμακοκινητική της κατά την εγκυμοσύνη δεν διαφέρει εκείνης επί μη εγκύων γυναικών. Είναι πολύ πιθανόν ότι η τόσο πλεονεκτική φαρμακοκινητική της μετρονιδαζόλης θα πρέπει να αποδοθεί και στη χαμηλή της πρωτεϊνοσύνδεση (<15%).

Επί νεφρικής ανεπαρκείας οιουδήποτε σταδίου δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας ούτε όταν εφαρμόζεται CAPD ή περιτοναϊκή κάθαρση. Η αιματοκάθαρση όμως απαιτεί συμπληρωματική δόση 500 mg. Εάν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας επί ηπατικής ανεπαρκείας είναι αμφισβητούμενο, ενώ είναι βέβαιο ότι επί συγχρόνου ηπατικής και νεφρικής ανεπαρκείας απαιτείται μείωση των δοσολογικών σχημάτων. Στα νεογέννητα, τα βρέφη και τα παιδιά όπως και κατά την εγκυμοσύνη και την περίοδο της γαλουχίας αντενδείκνυται η χορήγηση της μετρονιδαζόλης. Η αντένδειξη κατά την εγκυμοσύνη βασίζεται στο γεγονός ότι η μετρονιδαζόλη είναι μεταλλαξιογόνος σε διάφορα συστήματα των μικροοργανισμών, ενώ πιθανολογείται ότι μπορεί να προκαλέσει χρωμοσωματικές μεταβολές στα ανθρώπινα λεμφοκύτταρα.

Δοσολογικά σχήματα

Ενδείξεις χορηγήσεως

Χορήγηση από το στόμα. Για τη θεραπεία της τριχομοναδικής κολπίτιδας αρκεί εφάπαξ δόση 2 g ή 250 mg ανά 8ωρο επί 7 ημέρες την οποία πρέπει να λαμβάνει συγχρόνως και ο σεξουαλικός σύντροφος. Για τη θεραπεία της εντερολοιμώξεως από λάμβλιες αρκούν 2 g/24ωρο επί 3 ημέρες, ενώ για τις διάφορες μορφές αμοιβα δώσεως απαιτούνται 500-1000 mg ανά 8ωρο επί 5-10 ημέρες. Η θεραπεία των αναεροβίων λοιμώξεων γενικώς, αφορά σε 500 mg ανά 8ωρο. Χορήγηση από το ορθό. Για τη θεραπεία αναεροβίων λοιμώξεων είναι δυνατόν να χορηγηθούν υπόθετα 1 g ανά 8ωρο επί τρεις ημέρες και στη συνέχεια ανά 12ωρο μέχρι το πέρας της θεραπείας. Ενδοφλέβια χορήγηση. Δίδονται 500 mg σε έγχυση 30 min ανά 8ωρο ή 12ωρο αναλόγως με τη σοβαρότητα της λοιμώξεως.

Λοιμώξεις από αναερόβια α) Ενδοκοιλιακές λοιμώξεις. Αφορούν ενδοκοιλιακούς φλέγμονες είτε ως αποτέλεσμα αυτομάτου διατρήσεως κοίλου σπλάχνου, είτε ως χειρουργική επιπλοκή, είτε ως επιπλοκή διατιτραίνοντος τραύματος. Επειδή κατά κανόνα οι λοιμώξεις αυτές είναι ενδογενείς, δηλαδή αποτέλεσμα της διασποράς της φυσιολογικής χλωρίδος του εντέρου στο στείρο περιτόναιο, είναι και λοιμώξεις μεικτές, δηλαδή με αιτιολογική συμμετοχή τόσο αεροβίων όσο και αναεροβίων μικροοργανισμών, με προέχον από τα αναερόβια την ομάδα Β. fragilis. Γιαυτό ακριβώς το λόγο απαιτείται συνδυασμός της μετρονιδαζόλης με μια αμινογλυκοσίδη ή μια κεφαλοσπορίνη α΄ ή β΄ γενεάς προκειμένου να καλυφθούν και τα αερόβια παθογόνα με προϋπόθεση ότι η λοίμωξη προέρχεται από την κοινότητα. Ασφαλώς στη θεραπεία των

Νιτροϊμιδαζόλες

ενδοκοιλιακών λοιμώξεων (περιτονίτιδα διάχυτο ή εντοπισμένη, ενδοκοιλιακά αποστήματα και απόστημα ήπατος, περιτονίτιδα ελάσσονος πυέλου, αποστήματα ωοθηκών και σαλπίγγων ή σαλπιγγίτιδα) και της ενδοκοιλιακής σήψεως ιδιαιτέρως, δεν πρέπει να παραβλέπεται η σύγχρονη μείζονος σημασίας χειρουργική παρέμβαση. Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι σε ποικίλες κλινικές μελέτες της μετρονιδαζόλης σε συνδυασμό με μία αμινογλυκοσίδη σε σύγκριση προς τη χλωραμφενικόλη, την κλινδαμυκίνη και την κεφοξιτίνη, τα θεραπευτικά αποτελέσματα δεν ενεφάνιζαν ουσιαστική διαφορά. Είναι όμως πολύ πιθανόν ότι η ταχεία βακτηριοκτόνος δραστικότητα της μετρονιδαζόλης πρέπει να την καθιστά αντιμικροβιακό επιλογής εφόσον πρόκειται για σοβαρές, σηπτικές, χειρουργικές λοιμώξεις της κοιλίας ή επί σηπτικού shock. β) Λοιμώξεις του γεννητικού συστήματος. Για την περιτονίτιδα και τα αποστήματα ελάσσονος πυέλου, σαλπίγγων και ωοθηκών, ισχύει ότι ανεγράφη για τις ενδοκοιλιακές λοιμώξεις. Για την μη ειδική κολπίτιδα, που χαρακτηρίζεται από δύσοσμες εκκρίσεις και οφείλεται σε συνεργική παθογόνο δράση της Gardnerella vaginalis με άλλους αναερόβιους μικροοργανισμούς της φυσιολογικής κολπικής χλωρίδας, στους οποίους περιλαμβάνονται και τα Mobiluncus spp ή μετρονιδαζόλη σε δοσολογία 500 mg ανά 12ωρο και επί 7 ημέρες αποτελεί τη θεραπεία εκλογής (την οποία πρέπει να λάβει και ο σεξουαλικός σύντροφος) (βλέπε Κεφάλαιο 33). γ) Λοιμώξεις αναπνευστικού. Περιλαμ βάνονται η υποτροπιάζουσα και η χρονία ιγμορίτιδα, η πνευμονία από εισρόφηση, η νεκρωτική πνευμονία, το πνευμονικό απόστημα και το εμπύημα του θώρακα δηλαδή λοιμώξεις γνήσιες αναερόβιες ή μεικτές αερόβιες-αναερόβιες εάν η προέλευσή τους είναι νοσοκομειακή.

169

δ) Εγκεφαλικό απόστημα. Η παρουσία των αναεροβίων μικροοργανισμών είναι υποχρεωτική στα εγκεφαλικά αποστήματα και επομένως η χορήγηση της μετρονιδαζόλης που πλεονεκτεί φαρμακοκινητικώς, την καθιστά αντιμικροβιακό επιλογής. Πρέ πει όμως να ληφθεί υπόψη ότι το τελευταίο ισχύει κυρίως για τα κροταφικά αποστήματα ωτογενούς προελεύσεως στα οποία ευθύνεται κυρίως το στέλεχος B. fragilis, ενώ αντιθέτως σε αποστήματα εγκεφαλικά που επιπλέκουν υποκειμένη παραρρινοκολπίτιδα, κύριο παθογόνο είναι το στέλεχος Streptococcus milleri, ανθεκτικό στη μετρονιδαζόλη αλλά ευαίσθητο στην κρυσταλλική πενικιλλίνη G. Είναι επομένως σκόπιμος ο συνδυασμός και των δύο φαρμάκων μέχρι να είναι έτοιμα τα αποτελέσματα των καλλιεργειών ή επί εμπειρικής θεραπείας. ε) Άλλες λοιμώξεις. Σε ουλίτιδες και οδοντικές λοιμώξεις όπου υποχρεωτικώς ευθύνονται αναερόβια παθογόνα, σε νεκρωτικούς φλέγμονες των μαλακών μορίων και σε αεριογόνο γάγγραινα όπως και στη γάγγραινα Fournier, οι υποχρεωτικοί χειρουργικοί χειρισμοί πρέπει να συνοδεύονται με τα κατάλληλα αντιμικροβιακά φάρμακα όπως είναι ο συνδυασμός της μετρονιδαζόλης με την κρυσταλλική πενικιλλίνη G ή την κλινδαμυκίνη. Χημειοπροφύλαξη στη χειρουργική. Η μετρονιδαζόλη σε δοσολογία 500 mg ή 1 g σε συνδυασμό με μια κεφαλοσπορίνη α΄ ή β΄ γενεάς, έχει δοθεί με επιτυχία κατά την είσοδο στην αναισθησία αποσκοπώντας στη χημειοπροφύλαξη μετεγχειρητικών λοιμώξεων μετά από γυναικολογικές και μαιευτικές επεμβάσεις, χειρουργική του παχέος εντέρου και σκωληκοειδεκτομή. Διάρροια συνδεομένη με τα αντιβιοτικά. Παρόλο ότι φάρμακο εκλογής σε όλες τις μορφές του συνδρόμου στις οποίες περιλαμβάνεται και η ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα, αποτελεί η βανκομυκίνη, εντούτοις

170

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μετά από συγκριτικές μελέτες, φαίνεται ότι η μετρονιδαζόλη σε δόση 125 mg ανά 6ωρο ΡΟ επί 7-14 ημέρες πρέπει να αποτελεί το σχήμα επιλογής στις ολιγότερο σοβαρές περιπτώσεις, αφού η αποτελεσματικότητά της συγκρινόμενη με τη βανκομυκίνη από του στόματος είναι παρόμοια, ενώ συγχρόνως η τελευταία διαφυλάσσεται για το φόβο επιλογής στελεχών εντεροκόκκων ανθεκτικών στη βανκομυκίνη. Επί αδυναμίας λήψεως ΡΟ, η μετρονιδαζόλη χορηγείται IV. Nόσος του Crohn. H μετρονιδαζόλη χορηγουμένη από το στόμα σε δόση 800 mg ημερησίως επί 5-6 μήνες είναι εξ ίσου αποτελεσματική με τη σουλφασαλαζίνη ιδιαιτέρως επί κολίτιδας και στην ορθική μορφή. Η παρατεταμένη όμως χορήγηση έχει το φόβο επιλογής ανθεκτικών στελεχών Β. fragilis ενώ συγχρόνως αυξάνεται η πιθανότητα εκδηλώσεως ανεπιθυμήτων ενεργειών όπως οι παραισθησίες. Παρασιτικά νοσήματα. Σε αυτά περιλαμβάνονται η τριχομονάδωση, η αμοιβάδωση, η λαμβλίαση και η μικροσποριδίαση. Λοίμωξη από Helicobacter pylori. Δίδεται ως τριπλή θεραπεία συνδυασμού βισμουθίου υποκιτρικού 400 mg ανά 8ωρο, με τετρακυκλίνη 500 mg ανά 6ωρο και μετρονιδαζόλη 400 mg ανά 8ωρο, όλα χορηγούμενα επί 2 εβδομάδες. Το σχήμα αυτό κατά κανόνα θεραπεύει τα δωδεκαδακτυλικά έλκη και εκκριζώνει το H. pylori στο 90% των περιπτώσεων εάν το στέλεχος είναι ευαίσθητο στη μετρονιδαζόλη αλλά μόνον στο 68% εάν πρόκειται για στέλεχος ανθεκτικό. Το τελευταίο όμως γεγονός είναι ενδεικτικό της συνεισφοράς της μετρονιδαζόλης ακόμη και σε επιβεβαιωμένη αντοχή. Rosacea. H xoρήγηση μετρονιδαζόλης σε μικρή δόση των 200 mg ανά 12ωρο x 6 εβδομάδες, όπως και η τοπική χορήγηση, παρά τη μικρή εμπειρία, φαίνεται ότι είναι αποτελεσματική.

Ανεπιθύμητες ενέργειες Αφορούν ήπιες γαστρεντερικές διαταραχές (μεταλλική γεύση, ναυτία, έμετο, κοιλιακά άλγη), σπανίως υπόστροφο λευκοπενία με τη διακοπή του φαρμάκου, νευροτοξικότητα εκδηλούμενη με περιφερική νευροπάθεια σε ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρονίως ή μεγάλη δόση μετρονιδαζόλης ή σε άτομα με σπασμογόνο διάθεση. Η διακοπή της μετρονιδαζόλης ή η μείωση της δόσεως συνοδεύεται από υποχώρηση της νευρίτιδας. Επίσης έχουν αναφερθεί εξανθήματα, κεφαλαλγία, κατάθλιψη, κνησμός κολπικός και ουρηθρικός καύσος, υπέρχρωση των ούρων όπως και φαρμακευτική παγκρεατίτιδα. Η μετρονιδαζόλη όπως και ο οξυμεταβολίτης της αυξάνουν τη συχνότητα των μεταλλάξεων oρισμένων μικροοργανισμών in vitro. Παρόλο ότι η μετρονιδαζόλη είχε ενοχοποιηθεί για την πρόκληση χρωμοσω ματικών αλλοιώσεων στα λεμφοκύτταρα ασθενών που έπαιρναν μακροχρονίως με τρονιδαζόλη για νόσο του Crohn, τελικώς φαίνεται ότι άλλοι συγχορηγούμενοι παράγοντες ήσαν υπεύθυνοι, εφόσον τη διακοπή τους (sulfasalazine) συνόδευσε εξάλειψη των αλλοιώσεων αυτών. Η μετρονιδαζόλη έχει ακόμη ενοχοποιηθεί για την πρόκληση καρκίνου πνεύμονα και λεμφωμάτων σε τρωκτικά, τα οποία όμως «ετρέφοντο» επί 2-3 έτη με τεράστιες δόσεις του φαρμάκου. Τέσσερις αναδρομικές μελέτες στις ΗΠΑ κατά τις οποίες αναζητήθηκαν γυναίκες που είχαν λάβει μετρονιδαζόλη για τη θεραπεία τριχομοναδικής κολπίτιδας τουλάχιστον 10 χρόνια μετά τη διακοπή της μετρονιδαζόλης, δεν απέδειξαν, σε σύγκριση με ομάδες μαρτύρων, καμμία αυξημένη επίπτωση καρκίνου σε οιοδήποτε όργανο. Εντούτοις παρά την έλλειψη ανθρωπίνης μαρτυρίας συνδεόμενης με τερατογόνο ή καρκινογόνο δραστικότητα της μετρονιδαζόλης, θεωρείται

Νιτροϊμιδαζόλες

σκόπιμη η αποφυγή της το πρώτο τρίμηνο της κυήσεως, κατά το θηλασμό όπως και στη βρεφική και παιδική ηλικία. Ουδέποτε όμως έγκυος γυναίκα πρέπει να οδηγείται σε απόξεση επειδή έλαβε τους πρώτους μήνες της εγκυμοσύνης μετρονιδαζόλη. Φαίνεται ότι δεν πρέπει να χορηγείται επί ελλείψεως της G-6-P-D. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Η σύγχρονη χορήγηση οινοπνεύματος είναι απαγορευμένη εφόσον προκαλεί αντίδραση τύπου ανταβούζης. Η μετρονιδαζόλη παρατείνει το αντιπηκτικό αποτέλεσμα της ρακεμικής και της αριστερόστροφης μορφής της βαρφαρίνης, ώστε να απαιτείται προσεκτικός έλεγχος του χρόνου προθρομβίνης. Η σύγχρονη χορήγηση διφαινυλυδαντοΐνης ή βαρβιτουρικών επιταχύνει το μεταβολισμό της μετρονιδαζόλης ώστε να απαιτείται αύξηση της δοσολογίας. Λόγω παρεμβολής στη μέθοδο, η χορήγηση μετρονιδαζόλης μηδενίζει σχεδόν τις τιμές των τρανσαμινασών, ενώ ελαττώνει τις τιμές της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων. Βιβλιογραφια Aldridge KE, Gelfand M, Reller LB, et al. A fiveyear multicenter study of the susceptibility of the Bacteroides fragilis group isolates to cephalosporins, cephamins, penicillins, clindamycin and metronidazole in the United States. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 18: 235-41. Anonymous. Results of a multicentre European survey in 1991 of metronidazole resistance in Helicobacter pylori. European Study Group on Antibiotic Susceptibility of Helicobacter pylori. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992; 11:777-81. Appelbaum PC, Spangler SK, Jacobs MR. Betalactamase production and susceptibilities to amoxicillin, amoxicillin-clavulanate, ticarcillin, ticarcillin-clavulanate, cefoxitin, imipenem, and metronidazole of 320 non-Bacteroides

171

fragilis, Bacteroides isolates and 129 Fu sobacteria from 28 US centers. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34:1546-50. Βeard CM, Noller KL, O’Fallon WH, et al. Lack of evidence for cancer due to use of metronidazole. N Engl J Med 1979; 301:519-22. Betriu C, Campos E, Cabronero C, et al. Susceptibilies of species of the Bacteroides fragilis group to 10 antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34:671-3. Breuil J, Dublanchet A, Truffant N, et al. Transferable 5-nitroimidazole resistance in the Bacteroides fragilis group. Plasmid 1989; 21:151-4. Burtin P, Taddio A, Ariburnu O, Einarson TR, Koren G. Safety of metronidazole in pregnancy: a meta-analysis. Amer J Obstet Gynecol 1995; 172:525-9. Corson AP, Chretien JH. Metronidazole-associated aseptic meningitis. Clin Infect Dis 1994; 19:974. Danielson DA, Hannan MT, Jick H. Metronidazole and cancer. JAMA 1982; 247:2498-9. Friedman GD. Cancer after metronidazole. N Engl J Med 1980; 302:519. Giamarellou H, Kanellakopoulou K, Pragastis D, et al. Treatment with metronidazole of 48 patients with serious anaerobic infections. J Antimicrob Chemother 1977; 3:347-53. Giamarellou H, Volanaki M, Avlami A, et al. Ornidazole versus clindamycin: Comparative evaluation in the treatment of 140 serious anaerobic infections. Chemotherapy 1982; 28:502-11. Goddard AF, Logan RPH. Antimicrobial resistance and Helicobacter pylori. J Antimicrob Chemother 1996; 37:639-43. Goldstein EJ, Citron DM, Cherubin CE, et al. Comparative susceptibility of the Bacteroides fragilis group species and other anaerobic bacteria to meropenem, imipenem, piperacillin, cefoxitin, ampicillin/sulbactam, clindamycin and metronidazole. J Antimicrob Chemother 1993; 31:363-72. Gorbach SL. Intraabdominal infections. Clin Infect Dis 1994; 19:811-2. McDonald HM, O’Loughlin JA, Vigneswaran R, et al. Bacterial vaginosis in pregnancy and efficacy of short-course oral metronidazole treatment: a randomized controlled trial. Ob

172

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

stet Gynecol 1994; 84:343-8. Nicolau DP, Patel KB, Quintiliani R, et al. Cephalosporin-metronidazole combinations in the management of intraabdominal infections. Diagn Microbiol Infect Dis 1995; 22:189-94. Turgeon P, Turgeon V, Gourdeau M, et al. Longitudinal study of susceptibilities of species of the Bacteroides fragilis group to five antimicrobial agents in three medical centers. Antimi crob Agents Chemother 1994; 38:2276-9. van Zwet AA. Thijs JC, de Graaf B. Explanations for high rates of eradication with triple therapy using metronidazole in patients harbouring metronidazole-resistance Helicobacter pylori

strains. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:250-2. van Zwet AA, Thijs JC, Schievink-de Vries W, Schiphuis J, Snijder JA. In vitro studies on stability and development of metronidazole resistance in Helicobacter pylori. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:360-2. Weber R, Bryan RT. Microsporidial infections in immunodeficient and immunocompetent patients. Clin Infect Dis 1994; 19:517-21. Wilcox MH, Howe R. Diarrhea caused by Clostri dium difficile: response time for treatment with metronidazole and vancomycin. J Antimicrob Chemother 1995; 36:673-9.

10 Το φουσιδικό οξύ χημικά μοιάζει με την κεφαλοσπορίνη Ρ. Στην κλινική πράξη χρη σιμοποιείται το νατριούχο άλας του δηλαδή το φουσιδικό νάτριο. Μηχανισμός δράσεως Το φουσιδικό οξύ αν και χημικά μοιάζει με την κεφαλοσπορίνη Ρ, έχει διαφορετικό τρόπο δράσεως. Δεν δρα στο κυτταρικό τοίχωμα αλλά αναστέλλει την πρωτεϊνοσύν θεση των ευαισθήτων μικροοργανισμών, μέσω παρακωλύσεως ειδικών ενζύμων (G factors) τα οποία περιλαμβάνονται στο σύστημα «translocation» του κυττάρου. Ο διαφορετικός μηχανισμός δράσεως εξηγεί πιθανώς και τη μη ύπαρξη διασταυ ρουμένης αντοχής με τα αντιβιοτικά της β-λακτάμης.

ΦΟΥΣΙΔΙΚΟ ΟΞΥ Κυριακή Κανελλακοπούλου

Αντιμικροβιακό φάσμα Η σημαντικότερη ιδιότητα του φουσιδικού οξέος είναι η υψηλή δραστικότητά του έναντι στελεχών σταφυλοκόκκου, τόσον εκείνων που δεν παράγουν β-λακταμάσες όσο και αυτών που παράγουν. Επίσης στελέχη Staphylococcus aureus και Staphylococcus epidermidis ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη μπο ρεί να είναι ευαίσθητα στο φουσιδικό οξύ. Η ευαισθησία των λοιπών Gram-θετικών κόκκων είναι πολύ μικρότερη εκείνης έναντι των σταφυλοκόκκων. Τα Gram-θετικά βα κτήρια, όπως το Clostridium perfringens, το Clostridium tetani και το Corynebacterium diphtheriae είναι επίσης ευαίσθητα. Από τους Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς, οι ναϊσσέριες είναι ευαίσθητες στo φουσιδι κό οξύ (Πίνακας 10.1). Η ευαισθησία έναντι

Πίνακας 10.1. Ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες του φουσιδικού οξέος έναντι διαφόρων μικροοργανισμώνα Είδος μικροοργανισμού Gram-θετικά βακτήρια Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus (παράγει β-λακταμάσες) Staphylococcus aureus (ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη) Staphylococcus epidermidis Staphylococcus saprophyticus Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Streptococcus viridans Streptococcus faecalis Clostridium tetani Corynebacterium diphtheriae Gram-αρνητικοί κόκκοι Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis αΌριο

MIC50 μg/mlβ 0.066 0.059 0.19 0.25 2 6.8 8.6 1.6 4 0.016 0.0044 0.66 0.56

ευαισθησιών αποτελούν τα 2 μg/ml. που αναστέλλει το 50% των μικροοργανισμών.

βΠυκνότητα

173

174

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

των Gram-αρνητικών αναεροβίων μικροβί ων ποικίλλει. Η MIC έναντι των στελεχών Prevotella όπως π.χ. Ρ. melaninogenica, Ρ. οralis και Ρ. buccae κυμαίνεται μεταξύ 0.25-1 μg/ml, ενώ η ευαισθησία έναντι των στελεχών Bacteroid es fragilis, B. thetaitaomicron, B. ovatus και B. distasonis είναι πολύ μικρότερη και οι MICs κυμαίνο νται μεταξύ 2-16 μg/ml. Το Fusobacterium necrophorum είναι τελείως ανθεκτικό. Το φουσιδικό οξύ είναι πολύ δραστικό έναντι των εξωκυτταρίων και ενδοκυτταρίων μορ φών του Mycobacterium Ιeprae ενώ in vitro είναι δραστικό και έναντι του Plasmodium falciparum, γιατί αποδείχθηκε ότι στην πυκνότητα των 50 μg/ml αναστέλλεται το 80-90% του πληθυσμού του πλασμωδίου. Εντούτοις λείπουν κλινικές μελέτες. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Το φουσιδικό οξύ σε πολύ μικρό ποσοστό απεκκρίνεται από τα νεφρά (1%), μέρος της χορηγουμένης δόσεως απεκκρίνεται στη χολή και άλλο ένα μέρος μεταβολίζεται σε μικροβιολογικώς αδρανείς ουσίες. Απορ ροφάται ικανοποιητικώς από το πεπτικό και μετά χορήγηση 0.5 g PO τα μέγιστα επίπεδα στο αίμα επιτυγχάνονται μετά δύο ώρες (14-38 μg/ml), ενώ 24 ώρες μετά ανιχνεύονται ακόμα στάθμες των 2 μg/ml. Διέρχεται επιτυχώς τους ιστούς (μυς - καρ διακές βαλβίδες - λίπος - προστάτη - οστά) και το υδατοειδές υγρό του οφθαλμού, δεν διέρχεται όμως ικανοποιητικά το φραγμό αί ματος-ΕΝΥ, ενώ συγκεντρώνεται στο πύον αποστημάτων ακόμα και των εγκεφαλικών. Διέρχεται επίσης τον πλακούντα. Συνδέεται σε υψηλό ποσοστό με τα λευκώματα του ορού (>97%). Δοσολογικά σχήματα Δίδεται συνήθως από του στόματος στη δόση του 0.5 g ανά 8ωρο αλλά σε σοβαρές

λοιμώξεις η δόση μπορεί να διπλασιασθεί. Παρεντερικώς χορηγείται στη δόση του 0.5 g/8ωρο σε IV έγχυση αλλά είναι ερεθιστικό για τις φλέβες γιαυτό και απαιτείται βραδεία έγχυση διαρκείας 2 ωρών. Στα παιδιά η δοσολογία είναι 20-30 mg/kg/24ωρο διαιρε μένη σε τρεις δόσεις. Μπορεί να χορηγηθεί και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια στις συνήθεις δόσεις. Ενδείξεις χορηγήσεως Η κύρια ένδειξη χορηγήσεως του φου σιδικού οξέος είναι οι σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις, όπως τα αποστήματα, τα επι μολυσμένα τραύματα και εγκαύματα, η σταφυλοκοκκική πνευμονία και η οστεομυ ελίτιδα. Δεν συνιστάται τοπική χορήγηση του φουσιδικού οξέος στο δέρμα εκτός της οφθαλμικής αλοιφής για λοιμώξεις του επι πεφυκότα. Επίσης πρέπει να αποφεύγεται η χρήση των ειδικών γαζών εμποτισμένων με φουσιδικό οξύ γιατί και αυτές συμβάλλουν στην ανάπτυξη της μικροβιακής αντοχής. Ανεπιθύμητες ενέργειες Γενικώς δεν είναι τοξικό φάρμακο. Ήπιες γαστρεντερικές διαταραχές μπορεί να πα ρατηρηθούν. Δεν εμφανίζει διασταυρούμενη αλλεργία με την πενικιλλίνη, έχουν όμως περιγραφεί ήπιες αλλεργικές αντιδράσεις με τη μορφή εξανθημάτων. Σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια πρέ πει να χρησιμοποιείται με ιδιαίτερη προσοχή γιατί δεν είναι γνωστό αν το φάρμακο αθροί ζεται. H ενδοφλέβια χορήγηση δυνατόν να συνοδεύεται από ηπατοτοξικότητα εκδηλού μενη με αποφρακτικό ίκτερο σε ποσοστό 13%, ενώ με το από του στόματος σκεύα σμα σε ποσοστό 7%. Ο μηχανισμός όμως της παρατηρουμένης χολοστάσεως είναι άγνωστος. Μετά τη διακοπή του φαρμάκου ο ίκτερος υποχωρεί (ανατάξιμη βλάβη). Επειδή το φουσιδικό οξύ εμφανίζει υψηλή

Φουσιδικό οξύ

πρωτεϊνοσύνδεση και ανταγωνίζεται τις θέσεις δεσμεύσεως της χολερυθρίνης δεν πρέπει να χορηγείται σε νεογέννητα ή πρό ωρα για το φόβο του πυρηνικού ικτέρου. Η τοπική εφαρμογή δυνατόν να προκα λέσει δερματίτιδα εξ επαφής. Βιβλιογραφια Barber Μ, Waterworth Ρ. Antibacterial activity in vitro of fucidin. Lancet 1962; i:931-2. Brodersen R. Fusidic acid binding to serum al bumin and interaction with binding of bilirubin. Acta Paediatr Scand 1985; 74:874-80. Coombs RR, Menday ΑΡ. Fusidic acid in ortho paedic infections due to coagulase-negative staphylococci. Curr Med Res Opin 1985-90; 9:587-90. DeLouvois J, Cortvai Ρ, Hurley R. Antibiotic treat ment of abscesses of central nervous system. Brit Med J 1977; 2:985-7. ΕΙ-Kassar Ν, Kalfon Ρ, Fromont Ρ, et aΙ. Fusidic acid induced acute immunologic thrombocyto penia. Βr J Haematol 1996; 93:427-31. Fantin Β, Leclereq R, Duval J, Carbon C. Fusidic acid alone οr in combination with vancomy

175

cin for therapy of experimental endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:2466-9. Franzblaυ SG, Chan GP, Garcia-Ignacio BG, et aΙ. Clinical trial of fusidic acid for lepromatous leprosy. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:1651-4. Hansen S. Intraocular penetration of fusidic acid with topical Fucithalmic. Εur J Drug Metab Pharmacokinet 1985; 10:329-31. Humble MW, Tykyn S, Phillips J. Staphylococcal bacteremia, fusidic acid and jaundice. Brit Med J 1980; 280:1495-8. Nicoletti F, Meroni PL, Nendtzen Κ. Fusidic acid and insulin-dependent diabetes mellitus. Autoimmunity 1996; 24:187-97. Portier Η. Α multicentre, open, clinical trial of a new intravenous formulation of fusidic acid in severe staphylococcal infections. J Antimicrob Chemother 1990; 25(SΒ):39-44. Shanson DC. Clinical relevance of resistance to fusidic acid in Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 1990; 25(SΒ):15-21.

11 ΒΑΝΚΟΜΥΚΙΝΗ Η βανκομυκίνη απομονώθηκε το 1956 από τον ακτινομύκητα Amycolatopsis orientalis. Είναι το πρώτο αντιβιοτικό της ομάδας των γλυκοπεπτιδίων που εισήλθε στην κλινική πράξη. Στην ίδια ομάδα ανήκει και μία νεώτερη αντιμικροβιακή ουσία, η τεϊκοπλανίνη. Η βανκομυκίνη χρησιμοποιή θηκε για πρώτη φορά το 1958 για τη θε ραπεία σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων από στελέχη που παρήγαγαν πενικιλλινάση. Τα αρχικά παρασκευάσματα παρουσία ζαν υψηλή τοξικότητα και η χρήση τους περιορίσθηκε πολύ με την εισαγωγή της μεθικιλλίνης και της κεφαλοθίνης. Η μεγάλη αύξηση της συχνότητας των ανθεκτικών στη μεθικιλλίνη σταφυλοκόκκων τη δεκαετία του 1970 οδήγησε σε μεγάλη αύξηση της χρήσεως της βανκομυκίνης. Αποτέλεσμα της ευρείας χρήσεώς της για τη θεραπεία σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων αλλά και για τη θεραπεία μιας άλλης οντότητας, που εμ φανίζεται με ολοένα αυξανόμενη συχνότητα τις τελευταίες δεκαετίες, της κολίτιδας από Clostridium difficile, ήταν η ανάπτυξη επί κτητης αντοχής σε στελέχη εντεροκόκκων. Από την πρώτη δημοσίευση, το 1988, μέχρι σήμερα ο επιπολασμός των ανθεκτικών στη βανκομυκίνη εντεροκόκκων φθάνει το 23% σε ορισμένα νοσοκομεία των ΗΠΑ ενώ στην Ευρώπη κυμαίνεται από <1% έως 25%. Το 1997, το πρώτο στέλεχος χρυσίζοντος σταφυλοκόκκου με ενδιάμεση ευαισθησία στη βανκομυκίνη (MIC 8 μg/ ml) απομονώθηκε στην Ιαπωνία. Μεμονω

ΓΛΥΚΟΠΕΠΤΙΔΙΑ Μαρία Σουλή

μένες ανακοινώσεις από τις ΗΠΑ αλλά και από διάφορες ευρωπαϊκές χώρες αρχίζουν πλέον να συσσωρεύονται για να κλονίσουν το μύθο της βανκομυκίνης που μέχρι τώρα αποτελούσε πανάκεια για τη θεραπεία των σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων. Τον Ιούνιο του 2002 απομονώθηκε στις ΗΠΑ το πρώτο κλινικό στέλεχος χρυσίζοντος σταφυλοκόκ κου με πλήρη αντοχή στη βανκομυκίνη (MIC 1024 μg/ml) και την τεϊκοπλανίνη με το γονότυπο vanA. Η βανκομυκίνη είναι ένα πολύπλοκο τρι κυκλικό γλυκοπεπτίδιο μεγάλου μοριακού βάρους (1450 Da) που αποτελείται από μία επταμελή πεπτιδική αλυσίδα συνδεδεμένη με ένα δισακχαρίτη (D-γλυκόζη + βανκοζαμίνη) (Σχήμα 11.1). Μηχανισμός δράσεως Η βανκομυκίνη δρα αναστέλλοντας τη σύνθεση της πεπτιδογλυκάνης του κυτταρικού τοιχώματος των ευαισθή των μικροοργανισμών. Η πεπτιδογλυ κάνη αποτελείται από εναλλασσόμε να μόρια Ν-ακετυλογλυκοζαμίνης και Ν-ακετυλομουραμικού οξέος. Τα τελευ ταία διαθέτουν πλάγιες πενταπεπτιδικές αλύσους που χρησιμεύουν για τη χιαστί σύνδεση των παραλλήλων αλύσων της πεπτιδογλυκάνης με τη βοήθεια ενδιάμεσων ολιγοπεπτιδίων. Η βανκομυκίνη συνδέεται με τα δύο τελευταία αμινοξέα (D-αλανυλ-Dαλανίνη) της πλαγίας πενταπεπτιδικής αλύ σου και εμποδίζει τη δράση των ενζύμων τρανσγλυκοζυλάση και τρανσπεπτιδάση 177

178

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Σχήμα 11.1. Χημική δομή της βανκομυκίνης.

και επομένως τον πολυμερισμό της πε πτιδογλυκάνης. Η δράση των αυτολυτικών ενζύμων στη συνέχεια οδηγεί στο θάνατο του μικροβιακού κυττάρου. Αναφέρονται επίσης και δευτερεύοντες μηχανισμοί δράσεως όπως μεταβολή της διαβατότη τας της κυτταροπλασματικής μεμβράνης και αναστολή της συνθέσεως του RNA. Οι β-λακτάμες έχουν διαφορετικό στόχο δράσεως και αναστέλλουν τη σύνθεση της πεπτιδογλυκάνης σε άλλο στάδιο ώστε δεν εμφανίζουν διασταυρούμενη αντοχή με τη βανκομυκίνη. Και οι δύο όμως ομάδες αυτές απαιτούν ταχέως πολλαπλασιαζόμενα κύτ ταρα για να ασκήσουν την αντιμικροβιακή τους δράση. Η βανκομυκίνη ασκεί βραδεία μικροβιοκτόνο δράση για τους περισσότε ρους ευαίσθητους μικροοργανισμούς με εξαίρεση τους εντεροκόκκους έναντι των οποίων ασκεί βακτηριοστατική δράση. Αντιμικροβιακό φάσμα Η βανκομυκίνη είναι δραστική έναντι όλων

σχεδόν των Gram-θετικών κόκκων και βα κτηρίων. Σχεδόν όλα τα στελέχη Staphylo coccus aureus καθώς και τα περισσότερα στελέχη Staphylococcus epidermidis είναι ευαίσθητα (μέση MIC ≤5 μg/ml) ανεξαρ τήτως ευαισθησίας στη μεθικιλλίνη. Τα περισσότερα στελέχη θανατώνονται από περίπου την ίδια συγκέντρωση του αντιβιο τικού ενώ ένα ποσοστό στελεχών με αδρανή αυτολυτικά ένζυμα εμφανίζουν «ανοχή» στη μικροβιοκτόνο δράση της βανκομυκίνης. Στελέχη S. epidermidis που προκαλούν λοιμώξεις στα ξένα σώματα και παράγουν εξωκυττάριο βλεννοπολυσακχαρίδη (slime) παρουσιάζουν επίσης αύξηση της MIC αλλά και σημαντική αύξηση της MΒC παρουσία της βλεννοπολυσακχαρίδης. Φαίνεται ότι η παραγωγή της ουσίας αυτής είναι υπεύθυνη για την εμφάνιση «ανοχής» στη δράση της βανκομυκίνης. Επίσης έχουν περιγραφεί στελέχη Staphylococcus haemolyticus και S. epidermidis με ενδιάμεση ή και πλή ρη αντοχή στη βανκομυκίνη. Αυτά έχουν απομονωθεί από ασθενείς που ελάμβαναν

Γλυκοπεπτίδια

βανκομυκίνη για μεγάλο χρονικό διάστημα. Προσφάτως έχουν επίσης περιγραφεί στε λέχη S. aureus με ενδιάμεση αντοχή στη βανκομυκίνη (MIC 8-16 μg/ml). Πρόκειται για μεμονωμένα περιστατικά από χώρες με μεγάλη γεωγραφική διασπορά και αφορούν αποκλειστικά ασθενείς που ελάμβαναν μα κροχρονίως βανκομυκίνη για τη θεραπεία λοιμώξεων από μεθικιλλίνη - ανθεκτικούς σταφυλοκόκκους με κοινό χαρακτηριστικό την αποτυχία της θεραπευτικής αγωγής και συχνά την παρουσία ξένων σωμάτων. Η βανκομυκίνη είναι δραστική έναντι στρεπτοκόκκων των ομάδων A, B, C και G, έναντι αναεροβίων και μικροαεροφίλων στρεπτοκόκκων, έναντι πρασινιζόντων στρεπτοκόκκων καθώς και του Streptococ cus pneumoniae ανεξαρτήτως της αντοχής τους στην πενικιλλίνη ή σε άλλα αντι βιοτικά. Στο φάσμα της περιλαμβάνονται επίσης στελέχη Enterococcus faecalis και Enterococcus faecium. Έναντι των στελεχών αυτών δρα ως βακτηριοστατικό αντιβιοτικό και απαιτείται συνδυασμός με αμινογλυκοσίδη (εφόσον το στέλεχος δεν έχει αντοχή σε υψηλή πυκνότητα γενταμι κίνης ή στρεπτομυκίνης) για να επιτευχθεί βακτηριοκτόνο αποτέλεσμα απαραίτητο για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Στελέχη εντεροκόκκων των δύο αυτών ει δών με επίκτητη αντοχή στη βανκομυκίνη απομονώνονται με αυξανόμενη συχνότητα τα τελευταία έτη από ασθενείς κυρίως στις ΗΠΑ και λιγότερο σε ευρωπαϊκές χώρες. Το αντιμικροβιακό της φάσμα επίσης πε ριλαμβάνει διάφορα είδη βακίλλων όπως Bacillus anthracis, B. cereus και άλλα είδη, τη Listeria monocytogenes, μερικά στελέχη ακτινομυκήτων, διάφορα κορυνοβακτη ρίδια όπως Corynebacterium diphtheriae, C. jeikeium, διάφορα κλωστηρίδια όπως Clostridium difficile, C. perfring ens, C. botulinum, C. septicum και C. ramosum. Επίσης ευαίσθητα αναφέρονται τα στελέχη

179

Propionibacterium acnes, μερικοί γαλακτο βάκιλλοι και ο Rhodococcus equi. Τα Gram-αρνητικά μικρόβια είναι κατά κανόνα ανθεκτικά στη δράση της βανκο μυκίνης γιατί η εξωτερική λιπιδική τους μεμβράνη εμποδίζει το μεγάλο πολικό μόριο του φαρμάκου να διεισδύσει στο στρώμα της πεπτιδογλυκάνης. Εξαίρεση αποτελούν μερικά στελέχη Neisseria spp καθώς και το είδος Flavobacterium mening osept icum που είναι ευαίσθητα in vitro. Επίσης ευαίσθητα in vitro αναφέρονται στελέχη της Borrelia burgdorferi. Ενδογενή αντοχή στη βανκομυκίνη εμφανίζουν επίσης ορισμένα είδη εντεροκόκκων που δεν φαίνεται όμως να είναι νοσογόνα για τον άνθρωπο όπως E. gallinarum, E. casseliflavus καθώς και τα είδη Leuconostoc spp, Pediococcus spp και Erysipelothrix spp. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Στους ενήλικες τα επίπεδα του φαρμάκου στον ορό 1 ώρα μετά τη χορήγηση δόσεως 500 mg κυμαίνονται μεταξύ 13-22 μg/ml ενώ μετά χορήγηση 1 g μεταξύ 25-40 μg/ml. Ο χρόνος ημισείας ζωής στον ορό κυμαίνεται από 3-13 ώρες (μέσος όρος 6 ώρες). Το μεγαλύτερο ποσοστό (80-90%) της ενδοφλε βίως χορηγούμενης δόσεως αποβάλλεται αμετάβλητο στα ούρα στο πρώτο 24ωρο σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε ανουρικούς ασθενείς o χρόνος ημισείας ζωής αυξάνεται σε περίπου 9 ημέρες και επίπεδα του φαρμάκου μπορεί να ανιχνεύονται στον ορό έως και 21 ημέρες μετά από χορήγηση 1 g. Ελάχιστες ποσότητες ανιχνεύονται στη χολή και στα κόπρανα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Το ποσοστό πρωτεϊνοδεσμεύ σεως κυμαίνεται από 10-55%. Η βανκομυκίνη διέρχεται στο πλευριτικό, περικαρδιακό, ασκιτικό και αρθρικό υγρό. Ικανοποιητικά επίπεδα ανευρίσκονται επί σης στο νεφρικό και ηπατικό παρέγχυμα και στον καρδιακό ιστό. Στον πνευμονικό

180

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ιστό όπως και στο υγρό που επαλείφει τις κυψελίδες (epithelial lining fluid) η συγκέντρωση της βανκομυκίνης δεν είναι ικανοποιητική, αντιστοιχεί δε στο 1/6 αυτής του ορού. Σε φυσιολογικά οστά οι επιτυγ χανόμενες συγκεντρώσεις αντιστοιχούν στο 10% αυτών του ορού ενώ φθάνουν το 30% επί οστεομυελίτιδας. Δεν διέρχεται σε θεραπευτικά επίπεδα στο υδατοειδές υγρό του οφθαλμού ούτε στο ΕΝΥ επί φυσιολογικών μηνίγγων. Η διέλευση επί φλεγμονής των μηνίγγων ποικίλλει και τα επιτυγχανόμενα επίπεδα κυμαίνονται από 7-21% των αντιστοίχων στον ορό, ώστε για τη θεραπεία της μηνιγγίτιδας να απαιτείται ενδορραχιαία ή ενδοκοιλιακή χορήγηση του φαρμάκου. Αντιθέτως, ικανοποιητικά επίπεδα δημιουργούνται στον εγκεφαλικό ιστό. Χορηγουμένη από το στόμα δεν απορ ροφάται εκτός από περιπτώσεις ανουρικών ασθενών με εκτεταμένες βλάβες στο βλεν νογόνο του γαστρεντερικού, οπότε μπορεί να διαπιστωθούν θεραπευτικά επίπεδα του φαρμάκου και στον ορό. Η βανκομυκίνη καθαίρεται σε μικρό μόνο ποσοστό με την αιματοκάθαρση και τη φορητή περιτοναϊκή κάθαρση. Δοσολογικά σχήματα και χορήγηση Η συνήθης δόση σε ενήλικες με φυσι ολογική νεφρική λειτουργία είναι 500 mg ανά 6ωρο ή 1 g ανά 12ωρο. Το φάρμακο πρέπει να αραιώνεται σε 100-250 ml γλυ κόζη 5% ή φυσιολογικό ορό και να εγχέεται αργά (τουλάχιστον 60 λεπτά). Τα μέγιστα (1 ώρα μετά το τέλος της εγχύσεως) και τα ελάχιστα (αμέσως πριν την προηγούμενη δόση) επιθυμητά επίπεδα του φαρμάκου στον ορό είναι 25-40 μg/ml και 5-10 μg/ml, αντιστοίχως. Εντούτοις έχει προσφάτως καθοριστεί ότι η επιτυχής φαρμακοδυναμική της βανκομυκίνης σε σοβαρές λοιμώξεις απαιτεί μέγιστα και ελάχιστα επίπεδα ~50

μg/ml και ~30 μg/ml αντιστοίχως. Σε παχύ σαρκους ασθενείς η αρχική δόση πρέπει να καθορίζεται με βάση το σωματικό βάρος (30 mg/kg το 24ωρο). Για την αποφυγή τοξικότητας και την εξασφάλιση θεραπευτι κών επιπέδων θα πρέπει κατά τη διάρκεια της θεραπείας ιδιαιτέρως σε ασθενείς με σοβαρές λοιμώξεις, σε ασθενείς ακραίων ηλικιών ή με ακραίο σωματικό βάρος, σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα νεφροτοξικά φάρμακα ή που έχουν ήδη νεφρική δυσλει τουργία, να παρακολουθούνται οι στάθμες του φαρμάκου στον ορό και να τροποποι είται αναλόγως το δοσολογικό σχήμα. Για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων σε προ βληματικές, από φαρμακοκινητική άποψη, περιοχές συστήνεται μετά τη χορήγηση δόσεως εφόδου 1 g να ακολουθεί συνεχής έγχυση του φαρμάκου (2 g ημερησίως) με σκοπό τη δημιουργία επιπέδων στον ορό >20 μg/ml. H παρατήρηση αυτή βασίζεται στο γεγονός ότι η βανκομυκίνη ανήκει στα αντιβιοτικά εκείνα των οποίων το θεραπευτι κό αποτέλεσμα συνδέεται με το χρόνο κατά τον οποίο τα επέπεδα στον ορό ευρίσκονται υπεράνω των MIC (2-3 φορές το ύψος των MICs) (time-dependent antibiotic). Σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας. Προτείνεται η χρήση νομο γράμματος (Σχήμα 11.2) για την έναρξη και τη συνέχιση της αγωγής σε νεφροπαθείς. Λόγω όμως ευρείας διακυμάνσεως του όγκου κατανομής επιβάλλεται η παρακολού θηση της στάθμης του φαρμάκου στον ορό. Για αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς μερικοί συνιστούν την αρχική χορήγηση δόσεως εφόδου 15 mg/kg και μέτρηση της στάθμης στον ορό μετά από 5-7 ημέρες. Επανάληψη της δόσεως απαιτείται όταν η στάθμη είναι <5-10 μg/ml άλλως συνιστάται επανάληψη της δόσεως ανά 5θήμερο και όχι μία φορά την εβδομάδα. Η βανκομυκίνη μπορεί να χο ρηγηθεί και ενδοπεριτοναϊκώς σε ασθενείς

Γλυκοπεπτίδια

181

0.5

0.75 1.0 1.5

Μεσοδιάστημα δόσεων (ημέρες)

0.6

2.0 2.5 4.0 5.0 12 0 5 10

100

120

Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min)

Σχήμα 11.2. Νομόγραμμα δοσολογικών σχημάτων βανκομυκίνης επί διαφόρων σταδίων νεφρικής ανεπαρκείας. Η αρχική δόση αφορά 25 mg/kg ακολουθούμενη από 19 mg/kg κάθε ενδεικνυόμενη από το νομόγραμμα χρονική περίοδο. (Matzke GR, et al. Antimicrob Agents Chemother 1984; 25:433-7).

υπό συνεχή φορητή περιτοναϊκή κάθαρση και περιτονίδα. Αξίζει όμως να σημειωθεί ότι χορηγούμενη με αυτή την οδό ποσο στό 65-75% της δόσεως απορροφάται και εισέρχεται στη συστηματική κυκλοφορία. Για τη θεραπεία της μηνιγγίτιδας χορηγείται ενδορραχιαίως ή ενδοκοιλιακώς σε δόση 10-20 mg την ημέρα (επιθυμητά επίπεδα 30-50 μg/ml) παραλλήλως με την ενδοφλέ βια χορήγηση σε δόση 15 mg/kg κάθε 6 ώρες. Από του στόματος χορηγείται σε δόση 125 mg ανά 6ωρο για τη θεραπεία της ψευ δομεμβρανώδους κολίτιδας, με ασήμαντη συστηματική απορρόφηση και τοξικότητα εκτός των εξαιρέσεων που προαναφέρθη καν. Για τη θεραπεία της ενδοφθαλμίτιδας χορηγείται ενδοϋαλοειδικώς σε δόση 1-2 mg με δυνατότητα επαναλήψεως σε 3-4 ημέρες.

Μπορεί επίσης να χορηγηθεί και υπό τον επιπεφυκότα οπότε εφάπαξ δόση 20 mg επιτυγχάνει μέγιστη στάθμη στο υδατοειδές υγρό περίπου 24 μg/ml σε 5 ώρες. Κλινικές ενδείξεις Σοβαρές σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις από στελέχη κοαγκουλάση-θετικών και κοαγκου λάση-αρνητικών σταφυλοκόκκων ανθεκτι κών στη μεθικιλλίνη, όπως μικροβιαιμία, ενδοκαρδίτιδα, πνευμονία, κυτταρίτιδα, οστεομυελίτιδα. Στη βιβλιογραφία ανα φέρονται περιπτώσεις σταφυλοκόκκων με «ανοχή» στη δράση της βανκομυκίνης. Συνδυασμός με ριφαμπικίνη ή γενταμικίνη παρουσιάζει συνέργεια στις περιπτώσεις αυτές. Επίσης η βανκομυκίνη πρέπει να

182

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

συνδυάζεται με ριφαμπικίνη ή και γεντα μικίνη για τη θεραπεία λοιμώξεων σε ξένα σώματα από κοαγκουλάση-αρνητικούς σταφυλοκόκκους που παράγουν εξωκυτ τάριο βλεννοπολυσακχαρίδη (slime). Για τη θεραπεία σταφυλοκοκκικής μηνιγγίτιδας από στελέχη ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη πρέ πει να χορηγείται και ενδορραχιαίως, όπως προαναφέρθηκε. Σε ασθενείς με αλλεργία στις β-λακτάμες μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως εναλλακτική λύση για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων από στελέχη σταφυλοκόκκων ευαίσθητα στη μεθικιλλίνη. Πρέπει όμως να σημειωθεί ότι η βακτηριοκτόνος δράση της βανκο μυκίνης καθυστερεί σε σύγκριση με αυτή των ημισυνθετικών αντισταφυλοκοκκικών πενικιλλινών έτσι ώστε σε λοιμώξεις από ευαισθήτους στη μεθικιλλίνη σταφυλοκόκ κους, η βανκομυκίνη χορηγείται μόνον όταν υπάρχει σοβαρή αντένδειξη στη χρήση τους ενώ οι αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες παραμένουν το αντιβιοτικό επιλογής (π.χ. θνητότητα από σταφυλοκοκκική πνευμονία <3% έναντι >30%). Επίσης αποτελεί εναλ λακτική λύση για τη θεραπεία ενδοκαρδί τιδας από πρασινίζοντες στρεπτοκόκκους ή εντεροκόκκους σε ασθενείς με αλλεργία στην πενικιλλίνη. Στις περιπτώσεις αυτές πρέπει να συνδυάζεται με γενταμικίνη. Η βανκομυκίνη είναι θεραπεία επιλογής σε λοιμώξεις από Corynebacterium jeikeium, Bacillus spp, ανθεκτικούς στην πενικιλλίνη στρεπτοκόκκους και εντεροκόκκους καθώς και για τη μηνιγγίτιδα από ανθεκτικούς στην πενικιλλίνη πνευμονιοκόκκους. Ενδείκνυται επίσης για τη θεραπεία της ψευδομεμ βρανώδους κολίτιδας από Clos-tridium difficile (σε από του στόματος χορήγηση) σε περιπτώσεις που δεν ανταποκρίθηκαν στη χορήγηση μετρονιδαζόλης ή σε περι πτώσεις μεγάλης βαρύτητας απειλητικές για τη ζωή. Η βανκομυκίνη συνιστάται για την πρό

ληψη της μικροβιακής ενδοκαρδίτιδας σε άτομα αλλεργικά στην πενικιλλίνη χορη γούμενη σε μία δόση (1 g) 1 ώρα πριν από την επέμβαση μόνη για χειρισμούς από το στόμα ή σε συνδυασμό με γενταμικίνη για ουρολογικές ή γαστρεντερολογικές επεμβά σεις. Επίσης συνιστάται για περιεγχειρητική χημειοπροφύλαξη σε καρδιοχειρουργικές, αγγειοχειρουργικές, νευροχειρουργικές ή ορθοπαιδικές επεμβάσεις στις οποίες πρό κειται να γίνει τοποθέτηση ξένου σώματος εφόσον η επιδημιολογία της μικροβιακής αντοχής του χώρου αφορά σε επιπολασμό >20% MRSA (μία δόση με την είσοδο στην αναισθησία και επανάληψη αν η επέμβαση διαρκέσει περισσότερο από 6 ώρες. Δεν χρειάζονται περισσότερες από δύο δόσεις) (βλέπε Κεφάλαιο 72). Ανεπιθύμητες ενέργειες Συνήθης παρενέργεια είναι το «red man ή red neck syndrome». Χαρακτηρίζεται από ερυθρότητα και κνησμό στο πρόσωπο και το άνω τμήμα του κορμού. Μπορεί να συ νοδεύεται και από υπόταση, αγγειοοίδημα, ταχυκαρδία ή μυαλγίες. Έχει συσχετισθεί με την ταχεία χορήγηση του φαρμάκου και οφείλεται σε απελευθέρωση ισταμίνης και όχι σε αντίδραση υπερευαισθησίας. Αργή έγχυση, χορήγηση του φαρμάκου ανά 6ωρο αντί ανά 12ωρο και προληπτική χορήγηση αντιισταμινικών προλαμβάνει το σύνδρομο. Η ωτοτοξικότητα είναι η σοβαρότερη αλλά ευτυχώς όχι συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια και έχει συσχετισθεί με πολύ υψηλές στάθ μες του φαρμάκου στο αίμα. Της κωφώσεως μπορεί να προηγούνται εμβοές και απώλεια της ακοής στις υψηλές συχνότητες. Η διατα ραχή μπορεί να είναι αναστρέψιμη μπορεί όμως να συνεχίσει να επιδεινώνεται και μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Η ωτοτοξικότητα είναι συχνότερη όταν χορηγούνται και άλλα ωτοτοξικά φάρμακα όπως οι αμινογλυκο σίδες. Η νεφροτοξικότητα ήταν συχνότερη

Γλυκοπεπτίδια

με τα παλαιότερα παρασκευάσματα του φαρμάκου. Η συχνότητά της δεν υπερβαίνει το 5% αυξάνει όμως όταν χορηγείται και άλλο νεφροτοξικό φάρμακο. Αναφέρεται επίπτωση >50% επί συγχορηγήσεως με αμινογλυκοσίδες. Με την προσεκτική πα ρακολούθηση των επιπέδων του φαρμάκου στον ορό και την κατάλληλη προσαρμογή του δοσολογικού σχήματος μπορεί να προ ληφθεί, είναι δε αναστρέψιμη με τη διακοπή του φαρμάκου. Αντιδράσεις υπερευαισθη σίας με τη μορφή φαρμακευτικού πυρετού, εξανθήματος ή ηωσινοφιλίας εμφανίζονται σε ποσοστό 4-5%. Αιματολογικές διατα ραχές όπως λευκοπενία ή θρομβοπενία μπορεί να εμφανισθούν σε μακροχρόνια χορήγηση (>15 ημέρες) και είναι αναστρέ ψιμες με τη διακοπή του φαρμάκου. Τέλος, αναφέρονται τοπικές αντιδράσεις όπως θρομβοφλεβίτιδα κατά την ενδοφλέβια χορήγηση ή χημική περιτονίτιδα κατά την ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση. ΤΕΪΚΟΠΛΑΝΙΝΗ Πρόκειται για ένα νεώτερο γλυκοπεπτίδιο που παράγεται από το μύκητα Actino planes teichomyceticus. Εισήλθε στην κλινική πράξη το 1988. Αποτελείται από έξι διαφορετικά συστατικά. Λεπτομερέστερα, πρόκειται για ένα γραμμικό επταπεπτίδιο που φέρει μία a-D-μαννόζη, μία Ν-ακετυλ-bD-γλυκοζαμίνη, μία από πέντε διαφορετικές Ν-ακυλ-b-D-γλυκοζαμίνες κάθε μία από τις οποίες είναι συνδεδεμένη με ένα από πέντε διαφορετικά μόρια λιπαρών οξέων (ΤΑ2-1 ως ΤΑ2-5) καθώς και ένα προϊόν υδρολύσεως (ΤΑ3-1) που δεν περιέχει ομάδα Ν-ακυλ-b-D-γλυκοζαμίνης (Σχήμα 11.3). Τα πέντε μόρια λιπαρών οξέων προσδίδουν στην τεϊκοπλανίνη 50-100 φορές μεγαλύτερη λιποφιλικότητα από ότι το μόριο της βανκομυκίνης και επομένως καλύτερη διείσδυση στα κύτταρα και στους

183

ιστούς και διαφορετικές φαρμακοκινητικές ιδιότητες (παρατεταμένος χρόνος ημισείας ζωής, δυνατότητα απορροφήσεως μετά από ενδομυϊκή χορήγηση). Μηχανισμός δράσεως και αντιμικροβιακό φάσμα Έχει παρόμοιο μηχανισμό δράσεως με τη βανκομυκίνη αλλά δεν διαθέτει τους δευτερεύοντες μηχανισμούς που αφορούν τη μεταβολή της διαβατότητας της κυττα ρικής μεμβράνης και την αναστολή συνθέ σεως του RNA. Είναι δραστική έναντι κατ’ εξοχήν Gram-θετικών μικροοργανισμών. Οι διαφορές των δύο μορίων στην in vitro δραστικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 11.1. Είναι κατά 2-4 φορές δραστικότερη έναντι στελεχών S. aureus ενώ οι MICs έναντι των κοαγκουλάση-αρνητικών σταφυ λοκόκκων παρουσιάζουν μεγάλη διακύμαν ση. Ιδιαιτέρως έναντι του Staphylococcus haemolyticus οι MICs είναι κατά 2-4 φορές υψηλότερες και συχνά αναφέρονται αν θεκτικά στελέχη με MIC >32 μg/ml. Είναι επίσης 4-8 φορές δραστικότερη της βαν κομυκίνης έναντι στελεχών Streptococcus spp ακόμα και έναντι του S. pneumoniae καθώς και έναντι των Enterococcus faecium και E. faecalis. Τα είδη E. gallinarum, E. casseliflavus και E. flavescens έχουν ενδογενή χαμηλού επιπέδου αντοχή στη δράση της. Είναι εξίσου δραστική έναντι του Corynebacterium jeikeium, της Listeria spp αλλά δραστικότερη έναντι των αναεροβίων Peptostreptococcus spp, Clostridium spp και Propionibacterium spp. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση (6 mg/ kg εντός 5 λεπτών) μέγιστη συγκέντρωση 43.2 μg/ml επιτυγχάνεται εντός 30 min ενώ η ίδια δόση χορηγούμενη ενδομυϊκώς επι τυγχάνει μέγιστη συγκέντρωση 12.3 μg/ml

184

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Σχήμα 11.3. Χημική δομή της τεϊκοπλανίνης.

μετά από 4 ώρες. Παρουσιάζει πολύπλοκη φαρμακοκινητική που αποδίδεται στο λιπόφιλο μόριό της. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ακολουθεί ένα τρισδιαμερισματικό πρότυπο ταχείας κατανομής στους ιστούς, φαινόμενο που ακολουθείται από βραδεία διάχυση στο διά μεσο ιστό. Μετά την ενδομυϊκή χορήγηση η κατανομή της ακολουθεί δισδιαμερισματικό πρότυπο. Ο χρόνος ημισείας ζωής κυμαί νεται σε διάφορες μελέτες από 32 ως 182 ώρες σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, αυξάνεται όμως σημαντικά

επί νεφρικής ανεπαρκείας. Το ποσοστό πρωτεϊνοδεσμεύσεως της τεϊκοπλανίνης είναι περίπου 90%. Διεισδύει αποτελεσμα τικά στις καρδιακές βαλβίδες, το μυοκάρδιο, το περικάρδιο ενώ επίπεδα υψηλότερα του ορού επιτυγχάνονται στο ήπαρ, το πάγκρε ας, τους σκελετικούς μυς και τους βλεννογό νους, τα οστά και τους χόνδρους. Δώδεκα ώρες μετά από τη χορήγηση δόσεως 6 mg/ kg το επίπεδο στα οστά φθάνει τα 7 μg/g. Δεν διέρχεται στο ΕΝΥ, στο υδατοειδές υγρό και στο υαλοειδές του οφθαλμού. Αποβάλ λεται στα ούρα σε ποσοστό 80% κυρίως με

Γλυκοπεπτίδια

185

Πίνακας 11.1. Συγκριτική in vitro δραστικότητα μεταξύ βανκομυκίνης και τεϊκοπλανίνης [Ziglam HM, et al. Clin Microbiol Infect 2001; 7(S4):53-65] Μικροοργανισμός

MSSAβ MRSAβ MSSEβ MRSEβ Staphylococcus haemolyticus Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Listeria monocytogenes Corynebacterium jeikeium Clostridium spp Peptostreptococcus spp

Βανκομυκίνη MIC90 (μg/ml)α

Τεϊκοπλανίνη MIC90 (μg/ml)α

0.78-2 0.5-3.12 1.56-6.3 3.1-4.0 1.0-4.0 0.25-0.8 0.47-1.0 1.0 2.47-8.0 2.59-4.0 1.56-4.0 1.6 1.0 4.0

0.3-1.6 0.2-3.12 1.56-6.3 3.1-12.5 1.0-32 0.12-0.8 0.03-0.5 0.25-0.4 ≤0.03-8 0.90-1.0 0.2-3.1 1.6 1.0 4.0

αΗ

πυκνότητα που αναστέλλει το 90% των μικροβίων. Methicillin-susceptible S.aureus, MRSA: Methicillin-resistant S. aureus, MSSE: Methicillin-susceptible S. epidermidis, MRSE: Methicillin-resistant S. epidermidis.

βMSSA:

σπειραματική διήθηση. Η φαρμακοκινητική της μεταβάλλεται σημαντικά επί νεφρικής ανεπαρκείας. Σε χρήστες ενδοφλέβιων ου σιών η κάθαρση του φαρμάκου αυξάνεται σημαντικά και απαιτείται παρακολούθηση των επιπέδων στον ορό για την εξατομίκευ ση της δόσεως. Δοσολογικά σχήματα και χορήγηση Χορηγείται ταχέως ενδοφλεβίως και εν δομυϊκώς σε δόση εφόδου 6-12 mg/kg σω ματικού βάρους ανά 12ωρο για τρεις δόσεις και στη συνέχεια δόση συντηρήσεως 6-12 mg/kg ανά 24ωρο. Για σοβαρές λοιμώξεις, όπως η ενδοκαρδίτιδα, είναι απαραίτητο το υψηλότερο δοσολογικό σχήμα. Τα μέγιστα επίπεδα πρέπει να κυμαίνονται μεταξύ 2550 μg/ml και τα ελάχιστα πρέπει να είναι τουλάχιστον 10 μg/ml για συνήθεις λοιμώ ξεις και 20 μg/ml για σοβαρές λοιμώξεις. Σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας απαιτείται τροποποίηση της δόσεως. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινί

νης 40-60 ml/min πρέπει να χορηγείται το ήμισυ, ενώ σε ασθενείς με κάθαρση <40 ml/min και σε αιμοκαθαιρομένους το 1/3 της συνήθους δόσεως, με παρακολούθηση των επιπέδων στον ορό. Δεν καθαίρεται σε ση μαντικό ποσοστό με την αιματοκάθαρση ή τη φορητή περιτοναϊκή κάθαρση. Χορηγείται ενδοπεριτοναϊκώς για τη θεραπεία περιτο νίτιδας και στην περίπτωση αυτή απορρο φάται σε ποσοστό >50%. Ενδορραχιαίως χορηγείται σε δόση 5-20 mg ανά 24-48 ώρες. Για τη θεραπεία της οστεομυελίτιδας πρέπει να χορηγείται στη δόση των 10 mg/ kg ενώ για τη ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα χορηγείται από το στόμα σε δόση 400 mg ανά 12ωρο για 10 ημέρες. Ανεπιθύμητες ενέργειες Μετα-ανάλυση 11 κλινικών μελετών που έγιναν έως το 1990 για τη σύγκριση ασφαλείας από ανεπιθύμητες ενέργειες των δύο γλυκοπεπτιδίων επιβεβαίωσε ότι η χορήγηση τεϊκοπλανίνης συνοδεύεται

186

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

από λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες σε σύγκριση με τη βανκομυκίνη σε στατιστικώς σημαντικό βαθμό (13.9% έναντι 21.9%, αντιστοίχως). Το «red man syndrome» είναι εξαιρετικά σπάνιο με τη χορήγηση τεϊκο πλανίνης (αναφέρονται 3 περιπτώσεις σε 6696 ασθενείς). Ως εκ τούτου μπορεί να χορηγείται ταχέως ενδοφλεβίως, σε αντί θεση με τη βανκομυκίνη. Η ωτοτοξικότητα είναι επίσης πολύ σπάνια (11 περι-πτώσεις σε 3377 ασθενείς) και αφορά συνήθως χειρουργημένους ασθενείς και άτομα που υπέστησαν βαριές αιμοδυναμικές διατα ραχές. Μετα-ανάλυση κλινικών μελετών επιβεβαίωσε οτι η τεϊκοπλανίνη προκαλεί λιγότερο συχνά δοσοεξαρτώμενη νεφρο τοξικότητα σε σύγκριση με τη βανκομυκίνη, όμως η συχνότητα δεν είναι αμεληταία και απαιτείται συχνή παρακολούθηση των ασθενών με προσδιορισμό της κρεατινίνης και έλεγχο για μικροσκοπική αιματουρία. Αναστρέψιμη λευκοπενία έχει αναφερθεί ενώ φαίνεται ότι προκαλεί συχνότερα θρομ βοπενία σε σύγκριση με τη βανκομυκίνη (3.4% έναντι 0.5%, αντιστοίχως, σε μία μελέτη). Αντιδράσεις υπερευαισθησίας με τη μορφή εξανθημάτων ή φαρμακευτικού πυρετού είναι συχνή αιτία διακοπής της θεραπείας με τεϊκοπλανίνη. Αναφέρονται σε ποσοστό μέχρι 7%. Παρόλο που σπανίως έχει αναφερθεί το αντίθετο, δεν υπάρχει διασταυρούμενη αλλεργία μεταξύ των δύο γλυκοπεπτιδίων έτσι ώστε ασθενείς που έχουν ιστορικό αλλεργικής αντιδράσεως στο ένα μπορούν κατά κανόνα να λάβουν με ασφάλεια το άλλο φάρμακο. Επίσης, αναφέρεται σπανιότερα θρομβοφλεβίτιδα (<3%) και τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ενδομυϊκής ενέσεως. Κλινικές ενδείξεις Η τεϊκοπλανίνη χρησιμοποιείται με τις ίδιες ενδείξεις όπως και η βανκομυκίνη. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι είναι εξίσου αποτε

λεσματική τόσον από κλινική όσο και από μικροβιολογική άποψη εφόσον χορηγείται στο σωστό δοσολογικό σχήμα. Πρέπει όμως να σημειωθεί ότι έχει αναφερθεί ανάπτυξη αντοχής in vivo σε στελέχη S. aureus αλλά κυρίως S. epidermidis και S. haemolyticus κατά τη διάρκεια αγωγής με τεϊκοπλανίνη. Παρόλο που η τεϊκοπλανίνη φαίνεται δραστική in vitro, έχουν περιγρα φεί μεταλλαγμένα στελέχη που αναπτύσ σουν επαγώγιμη αντοχή in vivo κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Ως εκ τούτου δεν πρέπει να χορηγείται τεϊκοπλανίνη για τη θεραπεία λοιμώξεων από εντεροκόκκους με φαινότυπο αντοχής στη βανκομυκίνη vanB. Το ευκολότερο δοσολογικό σχήμα, η δυνατότητα ενδομυϊκής χορηγήσεως, η μικρότερη συχνότητα παρενεργειών και η απουσία διασταυρουμένης αλλεργίας με τη βανκομυκίνη την καθιστά χρήσιμη εναλλα κτική επιλογή με δυνατότητα για κατ’ οίκον θεραπεία. Μηχανισμοί αντοχής στα γλυκοπεπτίδια Επίκτητη αντοχή στα γλυκοπεπτίδια (βανκομυκίνη, τεϊκοπλανίνη) περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1986 σε στελέχη κοα γκουλάση-αρνητικών σταφυλοκόκκων. Δύο χρόνια αργότερα δημοσιεύθηκε για πρώτη φορά ανάπτυξη επίκτητης αντοχής στους εντεροκόκκους, γεγονός που συγκέντρω σε αμέσως το ενδιαφέρον των ερευνητών διότι πρόκειται για μικρόβια που συχνά προκαλούν νοσοκομειακές λοιμώξεις. Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί πέντε διαφορε τικοί φαινότυποι και αντίστοιχοι γονότυποι υπεύθυνοι για την αντοχή των εντεροκόκ κων στα γλυκοπεπτίδια τα χαρακτηριστικά των οποίων περιλαμβάνονται στον Πίνακα 11.2. Η αντοχή στα γλυκοπεπτίδια είναι αποτέλεσμα μιας σειράς αντιδράσεων που τελικώς οδηγεί στη δημιουργία πεπτιδογλυ κάνης με ενδιάμεσα προϊόντα των οποίων

Γλυκοπεπτίδια

187

Πίνακας 11.2. Γονοτυπικά και φαινοτυπικά χαρακτηριστικά των ανθεκτικών στα γλυκοπεπτίδια (βαν κομυκίνη, τεϊκοπλανίνη) εντεροκόκκων (Gold HS. Clin Infect Dis 2001; 33:210-9) Γονότυπος vanA vanB vanCε vanDστ vanEζ

Βανκομυκίνη ΜIC (μg/ml) 64-1024 4-1024 2-32 64-256 16

Τεϊκοπλανίνη Έκφραση Εντόπιση ΜIC (μg/ml) 16-512 ≤1β ≤1 4-32 0.5

επαγώγιμη επαγώγιμηγ συνεχής συνεχής ή επαγώγιμη επαγώγιμη

πλασμίδιοα χρωμόσωμαδ χρωμόσωμα χρωμόσωμα χρωμόσωμα

α Έχουν

περιγραφεί στελέχη με εντόπιση του γονιδίου και στο χρωμόσωμα. περιγραφεί μεταλλαγμένα στελέχη με αντοχή στην τεϊκοπλανίνη (ΜIC ≥16 μg/ml). γ Έχουν περιγραφεί στελέχη με συνεχή έκφραση του γονιδίου. δ Έχουν περιγραφεί στελέχη με εντόπιση του γονιδίου και σε πλασμίδιο. ε Πρόκειται για ενδογενή αντοχή. Έχουν περιγραφεί vanC1 σε E. gallinarum, vanC2 σε E. casseliflavus και vanC3 σε E. casseliflavus-flavescens. στ Έχει περιγραφεί μόνο σε E. faecium. ζ Έχει περιγραφεί μόνο σε E. faecalis. β Έχουν

οι πλάγιες πενταπεπτιδικές άλυσοι καταλή γουν στο διπεπτίδιο D-αλανυλ-D-γαλακτικό σε στελέχη E. faecalis και E. faecium με φαινότυπο VanA, VanB και VanD ή στο διπεπτίδιο D-αλανυλ-D-σερίνη σε στελέχη εντεροκόκκων με φαινότυπο VanΕ και VanC αντί για το διπεπτίδιο D-αλανυλ-D-αλανίνη. Τα διπεπτίδια αυτά έχουν χαμηλή συγγένεια με τα γλυκοπεπτίδια. To 1997 περιγράφηκε για πρώτη φορά στέλεχος S. aureus με ενδιάμεση αντοχή στα γλυκοπεπτίδια (Glycopeptide Interme diate S. aureus, GISA ή Vancomycin Inter mediate S. aureus, VISA). Σποραδικά περι στατικά έχουν μέχρι σήμερα αναφερθεί από διάφορες χώρες. Ως GISA χαρακτηρίζονται τα στελέχη με ΜΙC στη βανκομυκίνη 8-16 μg/ml και στην τεϊκοπλανίνη 16 μg/ml. Για την ανίχνευσή τους πρέπει να εφαρμόζονται ειδικές τεχνικές στο εργαστήριο διότι ο συ νήθης έλεγχος ευαισθησιών με τη μέθοδο των δίσκων θεωρείται ανεπαρκής. O γενε τικός μηχανισμός δεν είναι ακόμα πλήρως κατανοητός αλλά δεν οφείλεται σε μεταφορά γενετικού υλικού από ανθεκτικούς στα γλυ κοπεπτίδια εντεροκόκκους. Στα φαινοτυ πικά χαρακτηριστικά των στελεχών GISA

περιλαμβάνονται η παραγωγή αυξημένου πάχους κυτταρικού τοιχώματος, η παραγω γή αυξημένης ποσότητας ΡΒΡ2 και ΡΒΡ2΄, η αυξημένη δραστηριότητα των ενζύμων συνθέσεως του κυτταρικού τοιχώματος και η παγίδευση των μεγάλων μορίων των γλυ κοπεπτιδίων μέσα στο πεπαχυσμένο κυτ ταρικό τοίχωμα έτσι ώστε δεν μπορούν να φθάσουν στο στόχο δράσεώς τους. Έχουν επίσης περιγραφεί στελέχη S. aureus ανθε κτικά στην τεϊκοπλανίνη αλλά ευαίσθητα στη βανκομυκίνη. Αυτά εκφράζουν μία πρωτεΐνη 35-39 kDa στην κυτταρική τους μεμβράνη και παράγουν αυξημένα ποσά ΡΒΡ2. Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί διεθνώς τρία στελέχη S. aureus με πλήρη αντοχή στη βανκομυκίνη (Vancomycin Resistant S. aureus, VRSA) με MIC >32 μg/ml, που φέρουν το γονίδιο vanA (βλέπε Κεφάλαιο 36) σε ασθενείς με εξαιρετικά μακροχρόνια χορήγηση βανκομυκίνης. ΒιβλιογραφΙα Biavasco F, Vignaroli C, Varaldo PE. Glyco peptide resistance in coagulase-negative staphylococci. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19:403-17. Bodi M, Ardanuy C, Rello J. Impact of Gram-

188

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

positive resistance on outcome of nosoco mial pneumonia. Crit Care Med 2001; 29(S4): 82-5. Chang S, Sievert DM, Hageman JC, et al. Infec tion with vancomycin-resistant Staphylococ cus aureus containing the vanA resistance gene. N Engl J Med 2003; 348:14:1342-7. Gold HS. Vancomycin-resistant enterococci: mechanisms and clinical observations. Clin Infect Dis 2001; 33:210-9. Kucers Α, Crowe SM, Grayson MC, Hoy JF. Vancomycin In: The Use of Antibiotics, a Clinical Review of Antibacterial, Antifungal, and Antiviral drugs. Fifth edition, Butterworth Heinemann, Rochester, Kent, 1997, pp 76390, 791-801. Matzke GR, McGory RW, Halstenson CE, Keane WF. Pharmacokinetics of vancomy cin in patients with various degrees of renal function. Antimicrob Agents Chemother 1984;

25:433-7. Parenti F, Schito GC, Courvalin P. Teicoplanin chemistry and microbiology. J Chemother 2000; 12(S5):5-14. Souli M, Kopsinis G, Kavouklis E, Gabriel L, Giamarellou H. Vancomycin levels in human aqueous humour after intravenous and sub conjunctival administration. Int J Antimicrob Agents 2001; 18:239-43. Tenover FC, Biddle JW, Lancaster MV. Increasing resistance to vancomycin and other glyco peptides in Staphylococcus aureus. Emerg Infect Dis 2001; 7(2):327-32. Wilson AP. Clinical pharmacokinetics of teicoplanin. Clin Pharmacokinet 2000; 39(3):167-83. Ziglam HM, Finch RG. Limitations of presently available glycopeptides in the treatment of Gram-positive infection. Clin Microbiol Infect 2001; 7(S4):53-65.

Νεωτερα αντιβιοτικα συγγενη με τα γλυκοπεπτιδια

Νταπτομυσινη Η νταπτομυσίνη είναι ένα κυκλικό λιποπεπτίδιο, προϊόν της ζυμώσεως του μικροοργανισμού Streptomyces roseospo rus. Το αντιβιοτικό αυτό ανακαλύφθηκε στις αρχές της δεκαετίας του 1980 και η δομή του δεν μοιάζει με κανένα άλλο γνωστό αντιβιοτικό. Έχει μοναδικό μηχανισμό δράσεως που εξαρτάται από την παρουσία ιόντων ασβεστίου και θανατώνει τους ευαίσθητους μικροοργανισμούς παρεμβαίνοντας σε πολλαπλές λειτουργίες της κυτταροπλασματικής μεμβράνης, δρα επομένως χωρίς να εισέλθει μέσα στο κυτταρόπλασμα. Η νταπτομυσίνη έχει ταχεία μικροβιοκτόνο δράση για όλα τα ευαίσθητα μικρόβια, ακόμα και για τον εντερόκοκκο και η αντιμικροβιακή της δράση είναι δοσοεξαρτώμενη. Στο φάσμα της περιλαμβάνονται Gram-θετικά μικρόβια όπως Staphylococcus aureus ακόμα και στελέχη ανθεκτικά σε άλλες ομάδες αντιβιοτικών (MRSA και VISA), κοαγκουλάση-αρνητικοί σταφυλόκοκκοι, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium ακόμα και στελέχη ανθεκτικά στη βανκομυκίνη (VRE), Strepto coccus pneumoniae ακόμα και στελέχη ανθεκτικά στην πενικιλλίνη, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Group C και G β-αιμολυτικοί στρεπτόκοκκοι. Η in vitro δραστικότητά της είναι παρόμοια για πολυευαίσθητα και πολυανθεκτικά μικρόβια του ίδιου είδους. Επίσης, οι MIC της νταπτομυσίνης είναι κατά κανόνα 4 φορές μικρότερες από αυτές της βανκομυκίνης. Παρουσιάζει μετα-αντιβιοτικό αποτέλεσμα (post-antibiotic effect) που διαρκεί 1-6

Μαρία Σουλή

ώρες έναντι στελεχών εντεροκόκκου και σταφυλοκόκκου. Χορηγουμένη μία φορά την ημέρα ενδοφλεβίως, παρουσιάζει γραμμική φαρμακοκινητική και αποβάλλεται κατά 80% από τους νεφρούς ενώ η πρωτεϊνοδέσμευση είναι 87-94%. Η συνιστώμενη δόση είναι 4 mg/kg μία φορά την ημέρα αλλά έχει χορηγηθεί και σε μεγαλύτερη δόση σε ασθενείς με μικροβιαιμία (6 mg/kg δόση εφόδου ακολουθούμενη από 3 mg/kg ανά 12ωρο). Απαιτείται τροποποίηση δόσεως όταν η κάθαρση κρεατινίνης είναι <30 ml/min και σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς πρέπει να χορηγείται σε δόση 4 mg/kg ανά 48 ώρες (η χορήγηση να γίνεται μετά τη συνεδρία της αιματοκαθάρσεως). Σε κλινικές μελέτες φάνηκε ότι είναι εξίσου αποτελεσματική με τα συγκριτικά φάρμακα (β-λακτάμες ή βανκομυκίνη) για τη θεραπεία σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων δέρματος και μαλακών μορίων. Στις μελέτες αυτές το αντιβιοτικό ήταν καλά ανεκτό. Ως συχνότερες παρενέργειες αναφέρονται γαστρεντερικές διαταραχές, τοπική αντίδραση στη θέση του ενδοφλεβίου καθετήρα, πυρετός, εξανθήματα, κεφαλαλγία, ζάλη, αϋπνία. Στις μεγαλύτερες δόσεις αναφέρεται αύξηση της CPK (σε ποσοστό 2.8%) που συνοδευόταν από μυαλγία και μυϊκή αδυναμία (σε ποσοστό <1%). Τόσο η αύξηση της CPK όσο και τα συμπτώματα της μυοπάθειας ήταν αναστρέψιμα σε όλους τους ασθενείς μετά τη διακοπή του φαρμάκου αλλά πρέπει να σημειωθεί ότι οι μελέτες δεν περιελάμβαναν πολύ μεγάλο αριθμό ασθενών. Γιαυτό συνιστάται μέτρηση της CPK κάθε εβδο189

190

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μάδα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και συχνότερα αν η τιμή παρουσιάζει αύξηση ενώ απαιτείται διακοπή του φαρμάκου αν η τιμή είναι >1000 U/L. Η νταπτομυσίνη δεν παρουσιάζει διασταυρούμενες αλλεργικές αντιδράσεις με άλλες ομάδες αντιβιοτικών. Η δραστικότητα της νταπτομυσίνης σε ανθεκτικά Gram-θετικά μικρόβια, η δυνατότητα για εφάπαξ χορήγηση και η ταχεία μικροβιοκτόνος δράση της είναι τα κυριότερα πλεονεκτήματά της και αναμένεται να αποκτήσει σημαντική θέση για τη θεραπεία των λοιμώξεων από Gram-θετικά μικρόβια που δεν ανταποκρίνονται ή έχουν αντοχή σε άλλες ομάδες αντιβιοτικών. Σύμφωνα με μη δημοσιευμένες πληροφορίες δεν είναι δραστική για τη θεραπεία της πνευμονίας γιατί δεν δημιουργεί επαρκείς συγκεντρώσεις στον πνευμονικό ιστό. Η νταπτομυσίνη κυκλοφορεί στις ΗΠΑ από το Σεπτέμβριο 2003 για τη θεραπεία λοιμώξεων δέρματος και μαλακών μορίων από Gram-θετικούς κόκκους. ΟΡΙΤΑΒΑΝΣΙΝΗ Η οριταβανσίνη είναι ένα γλυκοπεπτίδιο που προήλθε από τη χημική τροποποίηση μιας πρόδρομης ουσίας που μοιάζει με τη βανκομυκίνη. Το αντιμικροβιακό του φάσμα είναι παρόμοιο με αυτό της βανκομυκίνης αλλά διαθέτει ορισμένα πλεονεκτήματα. Η in vitro δραστικότητά της έναντι των σταφυλοκόκκων είναι παρόμοια με αυτή της βανκομυκίνης αλλά έχει μεγαλύτερη ενδογενή δραστικότητα έναντι των στρεπτοκόκκων. Επιπλέον, είναι δραστική έναντι σταφυλοκόκκων VRSA και VISA και ανθεκτικών στη βανκομυκίνη εντεροκόκκων. Στελέχη με MIC βανκομυκίνης >1000 μg/ml αναστέλλονται από την οριταβανσίνη σε συγκέντρωση ως 1 μg/ml. Διαθέτει δοσοεξαρτώμενη μικροβιοκτόνο δράση έναντι των σταφυλοκόκκων. Έχει μακρό χρόνο ημισείας ζωής και μακρύ

μετα-αντιβιοτικό αποτέλεσμα (post-antibiotic effect) και επομένως παρέχει τη δυνατότητα χορηγήσεως εφάπαξ ημερησίως. Πρόδρομες μελέτες φάσεως ΙΙΙ δείχνουν ότι η οριταβανσίνη είναι αποτελεσματική για τη θεραπεία λοιμώξεων δέρματος και μαλακών μορίων όταν χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση 1.5 ή 3 mg/kg ημερησίως για 3-7 ημέρες και η αποτελεσματικότητά της είναι παρόμοια με αυτή του συγκριτικού φαρ μάκου. Μελέτες φάσεως ΙΙ έδειξαν ότι είναι εξίσου αποτελεσματική με τα συγκριτικά φάρμακα όταν χορηγείται σε μεγαλύτερη δόση (10 mg/kg ημερησίως) για τη θεραπεία της σταφυλοκοκκικής μικροβιαιμίας. Νταλμπαβανσινη Η νταλμπαβανσίνη είναι ένα ημισυνθετικό παράγωγο ενός γλυκοπεπτιδίου που χημικά μοιάζει με την τεϊκοπλανίνη. Είναι δραστικότερη από τα παλαιότερα γλυκοπεπτίδια έναντι στελεχών S. pneumoniae και S. aureus, ως και 16 φορές πιο δραστική από τη βανκομυκίνη έναντι στελεχών σταφυλοκόκκου in vitro. Αντιθέτως, δεν είναι δραστική έναντι εντεροκόκκων VRE ούτε έναντι σταφυλοκόκκων VRSA και VISA. Έχει πολύ μακρό χρόνο ημισείας ζωής και μελετάται για τη θεραπεία λοιμώξεων δέρματος και μαλακών μορίων και τη θεραπεία μικροβιαιμίας από Gram-θετικούς μικροοργανισμούς χορηγουμένη μία φορά την εβδομάδα (1000 mg την πρώτη ημέρα και 500 mg την όγδοη ημέρα θεραπείας). Tελαβανσινη Η τελαβανσίνη είναι ημισυνθετικό παράγωγο της βανκομυκίνης. Διαθέτει μία πλαγία υδρόφοβη άλυσο που της προσδίδει μεγαλύτερη in vitro δραστικότητα έναντι MRSA και εντεροκόκκων με το φαινότυπο VanA. Η μεγαλύτερη δραστικότητα που παρουσιάζει συγκριτικά με τη βανκομυκίνη

Νεώτερα Αντιβιοτικά Συγγενή με τα Γλυκοπεπτίδια

έναντι πνευμονιοκόκκων, εντεροκόκκων και σταφυλοκόκκων αποδίδεται σε διαταραχή της συνθέσεως των λιπιδίων και βλάβη της κυτταροπλασματικής μεμβράνης. Επίσης πλεονεκτεί έναντι της βανκομυκίνης και από φαρμακοκινητική άποψη γιατί έχει καλύτερη κατανομή στον οργανισμό και μακρύτερο χρόνο ημισείας ζωής (7 ώρες) που παρέχει τη δυνατότητα για χορήγηση εφάπαξ ημερησίως. Όπως και τα προηγούμενα παράγωγα, έχει μακρύ μετα-αντιβιοτικό αποτέλεσμα (post-antibiotic effect) και δοσοεξαρτώμενη μικροβιοκτόνο δράση. Η τελαβανσίνη βρίσκεται σε κλινικές μελέτες φάσεως ΙΙ. Ραμοπλανινη Το λιπογλυκοδεψιπεπτιδικό αντιβιοτικό ραμοπλανίνη παράγων Α2, παράγεται από το μικροοργανισμό Actinoplanes ATCC 33076. Η ραμοπλανίνη δρα αναστέλλοντας τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος χωρίς να συνδέεται με το διπεπτίδιο D-αλανίνη-D-αλανίνη όπως τα παλαιότερα γλυκοπεπτίδια. Αναστέλλει τη μετατροπή του λιπιδίου Ι σε λιπίδιο ΙΙ εμποδίζοντας έτσι τη χρησιμοποίηση των ενδιάμεσων λιπιδίων στη σύνθεση της πεπτιδογλυκάνης. Έχει ταχεία μικροβιοκτόνο δράση και είναι εξαιρετικά δραστική έναντι Gram-θετικών μικροοργανισμών όπως χρυσίζοντες σταφυλόκοκκοι, κοαγκουλάση-αρνητικοί στα-

191

φυλόκοκκοι, εντερόκοκκοι και κλωστηρίδια συμπεριλαμβανομένου και του Clostridium difficile. Επίσης είναι δραστική έναντι πολυανθεκτικών στελεχών όπως MRSA και VRE. Μέχρι σήμερα δεν έχουν αναφερθεί σε κλινικό ή εργαστηριακό επίπεδο στελέχη με αντοχή στη ραμοπλανίνη και δεν αναμένεται να έχει διασταυρουμένη αντοχή με τη βανκομυκίνη. Επί του παρόντος, βρίσκεται σε κλινικές μελέτες φάσεως ΙΙΙ για την εκρίζωση των VRE από το γαστρεντερικό σωλήνα και για την πρόληψη της μικροβιαιμίας από VRE. Χορηγούμενη από το στόμα δεν απορροφάται και δημιουργεί πολύ υψηλές στάθμες στον εντερικό σωλήνα χωρίς παρενέργειες. Επίσης είναι πολύ αποτελεσματική για τη θεραπεία της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας ενώ συγχρόνως δεν επιλέγει VRE στελέχη. Βιβλιογραφια Cudic P, Behenna DC, Kranz JK, et al. Functional analysis of the lipoglycodepsipeptide antibiotic ramoplanin. Chem Biol 2004; 9:897-906. Eliopoulos GM. Current and new antimicrobial agents. Am Heart J 2004; 147:587-92. Tally FP, DeBruin MF. Development of daptomycin for Gram-positive infections. J Antimicrob Chemother 2000; 46:523-6. VanBambeke F. Glycopeptides in clinical development: pharmacological profile and clinical perspectives. Cur Op Pharmacol 2004; 4: 471-8.

ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΕΣ ΚΑΙ ΤΡΙΜΕΘΟΠΡΙΜΗ Διονύσιος Βουτσινάς

Η εισαγωγή των σουλφοναμιδών στη θεραπευτική σηματοδοτεί την έναρξη της σύγχρονης χημειοθεραπευτικής εποχής. Η αναφορά του Gerhard Domagk το 1932 για τη δραστικότητα της χρωστικής Prontosil rubrum σε πειραματικές στρεπτοκοκκικές λοιμώξεις ποντικών, η οποία οφειλόταν στην απελευθέρωση in vivo μιας σουλφοναμίδης, της σουλφανιλαμίδης, οδήγησε στην εισαγωγή της στη θεραπευτική το 1936. Ακολούθησε η σύνθεση μιας μεγάλης σειράς σουλφοναμιδών, που για αρκετές δεκαετίες απετέλεσαν βασικά χημειοθεραπευτικά. Σήμερα οι ελάχιστες που επιβιώνουν, παραμένουν δύσκολα αντικαταστάσιμες για μερικές από τις ενδείξεις τους. Η τριμεθοπρίμη συντέθηκε και μελετήθηκε στα τέλη της δεκαετίας του ’50 από τον Hitchings. Αν και η αντιμικροβιακή δράση αυτής καθ’ εαυτής της τριμεθοπρίμης είναι εξαιρετικά σημαντική, εισήχθη στη θεραπευτική το 1968 σε σταθερό συνδυασμό με τη

σουλφαμεθοξαζόλη 1:5, ως ενισχυτής της δράσεώς της, που φέρεται με το κοινόχρηστο όνομα κοτριμοξαζόλη. Στις επόμενες δεκαετίες ο σταθερός αυτός συνδυασμός έτυχε ευρυτάτης εφαρμογής. Σήμερα η τριμεθοπρίμη σε μερικές χώρες κυκλοφορεί αυτόνομα και υποκαθιστά το συνδυασμό σε αρκετές από τις ενδείξεις του. ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΕΣ Πρόκειται για ανάλογα του παρααμινοβενζοϊκού οξέος (PABA), το οποίο αποτελεί τον πρόδρομο για τη σύνθεση του φυλλικού οξέος. Αποτέλεσμα αυτής της ομοιότητας, είναι αναστολή του πρώτου βήματος αυτής της βιοσυνθέσεως, που επιτυγχάνεται με τον ανταγωνισμό για τη σύνδεση με το ένζυμο συνθετάση του τετραϋδροπτεροϊκού οξέος, με το οποίο συντίθεται το διυδροφυλλικό οξύ (Σχήμα 13.1). Το στάδιο αυτό δεν υπάρχει στον

Σουλφοναμίδες

Τριμεθοπρίμη

(–) ΡΑΒΑ

(–) ΤΕΤΡΑΫδροφυΛλικο οξυ

διυδροφυλΛικο οξυ (+)

Συνθετάση του τετραϋδροφυλλικού οξέος + = όδωση, – = αναστολή.

(+) Αναγωγάση του διυδροφυλλικού οξέος ΠΟΥΡΙΝΕΣ

Σχήμα 13.1. Μηχανισμός δράσεως σουλφοναμιδών και τριμεθοπρίμης. 193

194

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

άνθρωπο, ο οποίος πρέπει να προσλάβει έτοιμο διυδροφυλλικό οξύ με την τροφή. Πιθανόν να προκαλείται και επιπλέον αναστολή στη σύνθεση αυτού του ενζύμου είτε με μηχανισμό αρνητικής επανατροφοδοτήσεως είτε με άμεση ανασταλτική δράση στο μικροβιακό γονιδίωμα. Το αρχικό αντιμικροβιακό τους φάσμα ήταν ιδιαιτέρως ευρύ και κάλυπτε θετικούς και αρνητικούς κατά Gram μικροοργανισμούς όπως και τα στελέχη Nocardia aste roides και Chlamydia trachomatis. Ιδιαιτέ ρως σημαντική είναι η δράση τους κατά της Pneumocystis carinii καθώς και έναντι πρωτοζώων όπως των Plasmodium falcipa rum, Toxoplasma gondii και Isospora belli. Στη θεραπεία των πρωτοζωικών λοιμώξεων χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με πυριμε θαμίνη, έναν άλλον αναστολέα της συνθέσεως φυλλικού οξέος, ο οποίος δρα όπως και η τριμεθοπρίμη (βλέπε κατωτέρω), αλλά παρουσιάζει μεγαλύτερη χημική συγγένεια με το πρωτοζωικό και λιγότερη με το μικροβιακό ένζυμο από την τελευταία. Οι διαθέσιμες σήμερα σουλφοναμίδες διακρίνονται σε βραχείας, μέσης δράσεως, μακράς δράσεως, εξαιρετικά μακράς δράσεως, και παράγωγα με πτωχή απορρόφηση που δρουν στο έντερο τοπικώς και ειδικές για το γαστρεντερικό. Στην πρώτη κατηγορία ανήκουν η σουλφαδιαζίνη, η οποία είναι και η μόνη διαθέσιμη σήμερα σουλφοναμίδη στη χώρα μας ως μεμονωμένο σκεύασμα, διατίθεται μέσω του ΙΦΕΤ και χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με πυριμεθαμίνη στη θεραπεία της τοξοπλασμώσεως και της ισοσποριάσεως. Η σουλφαμεθοξαζόλη, η οποία είναι η περιεχομένη στο σταθερό συνδυασμό με την τριμεθοπρίμη, σουλφοναμίδη ανήκει στη δευτέρα κατηγορία. Στην τρίτη κατηγορία ανήκει η σουλφαμεθοξυπυριδαζίνη (Τ1/2 26h) και στην τέταρτη η σουλφαδοξίνη η οποία κυκλοφορεί σε σταθερό συνδυασμό με πυριμεθαμίνη ως Fansidar και χρησιμο-

ποιείται για θεραπεία, αλλά όχι πλέον και για προφύλαξη, ελονοσίας από Plasmodium falciparum. Η δραστικότητά της φθάνει το 7ήμερο. Τοπικές σουλφοναμίδες (διάφορα σκευάσματα σουλφακεταμίδης) χρησιμοποιούνται σήμερα μόνο στην οφθαλμολογία και μάλιστα αρκετά ε υρέως. Η αντοχή οφείλεται σε μεταλλάξεις που οδηγούν στη σύνθεση ενζύμου με μειωμένη συγγένεια (π.χ. Escherichia coli) ή στην υπερπαραγωγή PABA (π.χ. Neisseiria gonor-rheae, Staphylococcus aureus). Μπορεί ακόμα να οφείλεται σε απόκτηση πλασμιδίου το οποίο προκαλεί είτε σύνθεση ενζύμου με μειωμένη συγγένεια ή μειωμένη διαπερατότητα του μικροβιακού τοιχώματος για τις σουλφοναμίδες. Η πλασμιδιακή αντοχή τα τελευταία έτη έχει αποκτήσει ιδιαίτερη έκταση. Είναι δυνατόν στο ίδιο μικρόβιο να δρουν ταυτοχρόνως περισσότεροι από ένας μηχανισμοί. Οι σουλφοναμίδες χορηγούμενες από το στόμα απορροφώνται γρήγορα και σχεδόν πλήρως. Χορηγούμενες τοπικά επίσης απορροφώνται δημιουργώντας ανιχνεύσιμα επίπεδα στο αίμα. Κατανέμονται πολύ καλά σε όλο το σώμα, εισερχόμενες στο ΕΝΥ, καθώς και στο πλευριτικό, περιτοναϊκό και αρθρικό υγρό, όπου οι στάθμες τους είναι 50% έως και 80% εκείνων του πλάσματος. Διέρχονται εύκολα τον πλακούντα. Συνδέονται με τα λευκώματα σε έκταση που εξαρτάται από το είδος καθεμιάς. Μεταβολίζονται στο ήπαρ με σχηματισμό ακετυλίων και γλυκουρονιδίων. Αποβάλλονται από τα νεφρά, κυρίως, αναλλοίωτες. Σε νεφρική ανεπάρκεια αθροίζονται, και κυρίως ο μεταβολίτης Ν-4 ακετυλ-S, ο οποίος είναι μικροβιακά ανενεργής αλλά τοξικός. Για το λόγο αυτό σε νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου πολλοί συνιστούν, δεδομένου ότι ο μεταβολίτης αυτός δεν απομακρύνεται ούτε με αιματοκάθαρση, πλήρη αποφυγή των σουλφοναμιδών, αν αυτό είναι δυνατόν. Οι

Σουλφοναμίδες και Τριμεθοπρίμη

λοιποί μεταβολίτες απομακρύνονται με την αιματοκάθαρση. Ο χρόνος ημισείας ζωής ποικίλλει και απετέλεσε και τη βάση για τη διάκρισή τους σε βραχείας, μέσης, μακράς και υπερμακράς δράσεως, ενώ υπήρχε ακόμα και πέμπτη κατηγορία, οι δυσαπορρόφητες από του στόματος. Οι σημαντικότερες ανεπιθύμητες ενέργειες αφορούν τις αντιδράσεις υπερευαι σθησίας, μερικές από τις οποίες όπως το σύνδρομο Stevens Johnson, μπορεί να αποβούν θανατηφόρες. Το σύνδρομο αυτό είναι συχνότερο με τις σουλφοναμίδες μα κράς δράσεως. Εκτός από σύνδρομο Ste vens Johnson μπορεί να προκληθεί οζώδες ερύθημα, φαρμακευτικό ερύθημα, αγγειίτιδα του τύπου της οζώδους περιαρτηρίτιδας, ορονοσία και αναφυλακτικές αντιδράσεις. Η τοξική επιδερμιδική νεκρόλυση αποτελεί μία ακόμα ιδιαιτέρως βαριά ανεπιθύμητη ενέργεια. Πιθανολογείται ότι οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας και η τοξική επιδερμιδική νεκρόλυση σχετίζονται με γενετικώς καθοριζόμενη μειωμένη ικανότητα εξουδετερώσεως των μεταβολιτών τους από τον οργανισμό. Οι αντιδράσεις αυτές παρατηρούνται και με τοπική εφαρμογή. Σε HIV θετικούς ασθενείς έχει επιπλέον αναφερθεί και πυρετός με υπόταση, ο οποίος μοιάζει με αναφυλακτική αντίδραση αμέσου τύπου, αλλά ο μηχανισμός προκλήσεως δεν είναι σαφής. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι οι αιματολογικές διαταραχές όπως αιμόλυση σε άτομα με ανεπάρκεια του ενζύμου G-6PD, απλαστική αναιμία, λευκοπενία έως και ακοκκιοκυτταραιμία και θρομβοπενία, όπως και νεφρική βλάβη λόγω κρυσταλλουρίας με αποθέσεις στα ουροφόρα σωληνάρια. Σπανιότερα παρατηρείται φαρμακευτική ηπατίτιδα, που ακόμα σπανιότερα μπορεί να οδηγήσει σε ηπατική νέκρωση, γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία, έμετοι και διάρροιες, πυρετός, κεφαλαλγία και φαρμακευτικός λύκος. Δεν είναι τερατογόνες

195

αλλά αντενδείκνυνται τον τελευταίο μήνα της κυήσεως για τον κίνδυνο προκλήσεως πυρηνικού ικτέρου στο νεογνό. Σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα είναι η ενίσχυση της δράσεως των διουρητικών του τύπου των θειαζιδών, των ουρικοζουρητικών και των αντιδιαβητικών του τύπου της σουλφονυλουρίας με τα οποία χημικά έχουν συγγένεια. Εκτοπίζουν από τη θέση συνδέσεώς τους με τα λευκώματα τα αντιπηκτικά του τύπου της ουαρφαρίνης, με αποτέλεσμα ενίσχυση της αντιπηκτικής της δράσεως, και τη μεθοτρεξάτη, αυξάνοντας την τοξικότητα της τελευταίας και εκτοπίζονται με συνέπεια ενίσχυση της δράσεώς τους από τα αντιφλεγμονώδη κυρίως τα παλαιότερα. ΤΡΙΜΕΘΟΠΡΙΜΗ ΚΑΙ ΚΟΤΡΙΜΟΞΑΖΟΛΗ Μηχανισμός δράσεως Η τριμεθοπρίμη δρα αναστέλλοντας το ένζυμο αναγωγάση του διυδροφυλλικού οξέος (DHFR), που καταλύει το επόμενο στάδιο της συνθέσεως του φυλλικού οξέος, δηλαδή την αναγωγή του διυδροφυλλικού οξέος σε τετραϋδροφυλλικό (βλ. Σχήμα 13.1). Το στάδιο αυτό υπάρχει και στα θηλαστικά, όμως, επειδή η συγγένεια της τριμεθοπρίμης με το μικροβιακό ένζυμο είναι τουλάχιστον 10.000 φορές μεγαλύτερη από ότι με το αντίστοιχο ένζυμο των θηλαστικών, επιτυγχάνεται εκλεκτική τοξικότητα. Σε συνδυασμό με μία σουλφοναμίδη γίνεται αναστολή αυτής της βιοσυνθέσεως σε δύο διαδοχικά στάδια επιτυγχανομένης συνέργειας. Υπάρχουν όμως ενδείξεις ότι η σύνθεση του φυλλικού δεν ακολουθεί απλή γραμμική, αλλά κυκλική πορεία. Γιαυτό ως πιθανότερος μηχανισμός επιτεύξεως συνεργείας προτείνεται η σουλφαμεθοξαζόλη να προκαλεί μείωση του ρυθμού προόδου της βιοσυνθέσεως του φυλλικού ενώ η τριμεθοπρίμη να πα-

196

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ρεμποδίζει την εξουδετέρωση αυτού του αποτελέσματος. Πιθανόν επιπλέον και η ίδια η σουλφαμεθοξαζόλη να αναστέλλει την DHFR και με αυτόν τον τρόπο επιχειρείται να εξηγηθεί το γεγονός ότι διατηρείται η συνέργεια για μερικούς μικροοργανισμούς ανθεκτικούς στη σουλφαμεθοξαζόλη. Αντιμικροβιακό φάσμα και μηχανισμοί αντοχής Η τριμεθοπρίμη έχει από μόνη της ισχυροτάτη αντιμικροβιακή δράση και το φάσμα της περιλαμβάνει αερόβιους Gram-θετικούς κόκκους και βακτηρίδια (Listeria monocytogenes, Corynobacterium diptheriae), αερόβιους Gram-αρνητικούς κόκκους και βακτηρίδια, στα οποία εκτός των εντεροβακτηριακών περιλαμβάνονται ο Haemophilus infuenzae, μερικά εξωτικά παθογόνα όπως o Malleomyces pseudomallei και συχνά μερικά σημαντικά νοσοκομειακά παθογόνα, όπως η Serratia marcescens, η Sten otrophomonas maltophilia και η Burkholderia cepacia. Δεν έχει καμία δράση έναντι της Pseudomonas aeruginosa, αναεροβίων πλην του Propionobacterium acnes, σπειροχαιτιακών, ρικετσιών και χλαμυδίων. Η Pneumocystis carinii είναι εξαιρετικά ευαίσθητη, ενώ η δράση της κοτριμοξαζόλης έναντι των πρωτοζώων δεν είναι κλινικώς ιδιαιτέρως χρήσιμη. Συγκρινόμενη με τις σουλφοναμίδες έχει ισχυρότερη δράση έναντι των περισσότερων παθογόνων με εξαίρεση στελέχη Neisseria, Brucella και Nocardia spp. Η φαρμακοκινητική της είναι παράλληλη με εκείνη των σουλφοναμιδών και δεν διαταράσσεται σε νεφρική ανεπάρκεια. Αποβάλλεται σχεδόν αναλλοίωτη στα ούρα. Σε νεφρική ανεπάρκεια απαιτείται αναπροσαρμογή των δόσεων. Απομακρύνεται, όπως και η σουλφαμεθοξαζόλη, με την αιματοκάθαρση. Αντοχή στην τριμεθοπρίμη παρουσίασαν

αρχικά οι Gram-αρνητικοί και στη συνέχεια οι Gram-θετικοί μικροοργανισμοί. Παρατηρείται μία συνεχής σταδιακή αύξηση, αλλά ποικίλλει ευρέως από περιοχή σε περιοχή για κάθε παθογόνο. Αποτελεί ιδιαιτέρως οξύ πρόβλημα σε ορισμένες αναπτυσσόμενες χώρες. Η αντοχή μπορεί να είναι χρωμοσωματική ή πλασμιδιακή. Οι χρωμοσωματικώς καθοριζόμενοι μηχανισμοί αντοχής, οδηγούν στην εμφάνιση χαμηλού βαθμού αντοχής (MIC 4-512 μg/ml) και περιλαμβάνουν ποσοτικές ή ποιοτικές αλλαγές της αναγωγάσης του διυδροφυλλικού, παράκαμψη της βιοσυνθέσεως φυλλικού με εξάρτηση από εξωγενή πρόσληψη θυμίνης και μείωση της διαπερατότητας του μικροβιακού τοιχώματος για την τριμεθοπρίμη. Οι πλασμιδιακά καθοριζόμενοι μηχανισμοί αντοχής αντιθέτως οδηγούν σε υψηλού βαθμού αντοχή (MIC >1000 μg/ml) και συνίστανται κυρίως στην παραγωγή DHFR μη αναστελλομένων από την τριμεθοπρίμη. Έχουν αναγνωρισθεί τουλάχιστον 15 τέτοια ένζυμα (τύποι Ι-VII) στα Gram-αρνητικά βακτηρίδια. Κατά καιρούς έχει αμφισβητηθεί εάν υπάρχει πράγματι συνέργεια των συστατικών της κοτριμοξαζόλης. Με τα γενικώς αποδεκτά μικροβιολογικά κριτήρια φαίνεται ότι υπάρχει και είναι μεγίστη για τα στελέχη L. monocytogenes, Neisseria και Proteus spp και ικανοποιητική για τους Gram-θετικούς πυογόνους κόκκους, και τα στελέχη H. influenzae και Escherichia coli. Έχει δειχθεί ότι γίνεται μέγιστη αν η αναλογία των συγκεντρώσεών τους στο πλάσμα είναι ίση με το πηλίκο των MICs των δύο ουσιών, ο οποίος για τα περισσότερα παθογόνα είναι 1:19. Αυτός είναι και ο λόγος για τον οποίο επελέγη η αναλογία 1:5 για το σταθερό συνδυασμό, δεδομένου ότι έτσι επιτυγχάνεται λόγος μεγίστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα περίπου 1:20. Η συνέργεια χάνεται επί αντοχής στη σουλφοναμίδη,

Σουλφοναμίδες και Τριμεθοπρίμη

αν και υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορεί να διατηρείται στα ούρα για στελέχη E. coli, λόγω των πολύ υψηλών συγκεντρώσεων και των δύο φαρμάκων που επιτυγχάνονται. Παραμένει ερωτηματικό αν η διατήρηση του συνδυασμού συμβάλλει στην καθυστέρηση αναπτύξεως αντοχής στην τριμεθοπρίμη. Στην πράξη, παρατηρήσεις σε χώρες όπου η τριμεθοπρίμη από εικοσαετίας και πλέον κυκλοφορεί μόνη, δεν το επιβεβαιώνουν. Εξάλλου και στις χώρες που διατίθεται μόνον η κοτριμοξαζόλη, πρέπει, λόγω του πολύ υψηλού ποσοστού αντοχής των πλείστων παθογόνων στις σουλφοναμίδες, να θεωρείται ότι κατ’ ουσίαν γίνεται μονοθεραπεία με τριμεθοπρίμη. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Ο χρόνος ημισείας ζωής της τριμεθοπρίμης ανέρχεται σε 13h περίπου και τις σουλφαμεθοξαζόλες σε 9-12h ώστε να μην υπάρχει πρόβλημα από τη σύγχρονη χορήγησή τους. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση μιας ώρας 160 mg τριμεθοπρίμης και 800 mg σουλφαμεθοξαζόλης, τα μέσα μέγιστα επίπεδα της τριμεθοπρίμης ήσαν 3.4 (±0.3) μg/ml και της σουλφαμεθοξαζόλης 46.3 (±2.7) μg/ml. Κυρία οδός α πεκκρίσεως είναι η νεφρική για τη τριμεθοπρίμη και τη σουλφαμεθοξαζόλη αλλά το 70% αφορά ακετυλιωμένους μεταβολίτες. Η κοτριμοξαζόλη έχει πλεονεκτική φαρμακοκινητική σε όλους τους ιστούς και τα υγρά του σώματος ακόμη και στα δύσκολα διαμερίσματα του οργανισμού όπως είναι τα οστά, το υδατοειδές υγρό του οφθαλμού, ο προστάτης και το ΕΝΥ στο οποίο επί μη φλεγμαινουσών μηνίγγων διέρχεται 20-50% των συγχρόνων σταθμών του αίματος. Ενδείξεις χορηγήσεως Κύριες ενδείξεις χορηγήσεως της κοτριμοξαζόλης σήμερα είναι οι ακόλουθες:

197

Πνευμονία από Pneumocystis carinii. Τόσον η θεραπεία όσο και η πρωτογενής και δευτερογενής της πρόληψη σε ασθενείς με AIDS αποτελούν σήμερα τη σημαντικότερη ένδειξη, για την οποία μάλιστα είναι πρακτικώς αναντικατάστατη και μία από τις λίγες για την οποία στις χώρες, όπου κυκλοφορεί μεμονωμένη τριμεθοπρίμη, δεν μπορεί να υποκατασταθεί από αυτή. Νοκαρδίωση. Η κοτριμοξαζόλη σε μακροχρόνια χορήγηση αποτελεί θεραπεία εκλογής. Δεν μπορεί να υποκατασταθεί από την τριμεθοπρίμη γιατί η σουλφοναμίδη είναι η κυρίως δραστική ουσία. Παρότι δεν υπάρχουν συγκριτικές μελέτες των δύο, ο συνδυασμός συγκρινόμενος με ιστορικούς μάρτυρες φαίνεται να υπερέχει από μόνη τη σουλφοναμίδη. Ουρολοιμώξεις της κοινότητας. Αποτε λεί και σήμερα, παρά το ότι η Escherichia coli εμφανίζει στις διάφορες χώρες του Δυτικού κόσμου αντοχή περίπου 25%, μία από τις πρώτες επιλογές. Σε μη επιπλεγμένες λοιμώξεις του κατώτερου ουροποιητικού η κοτριμοξαζόλη χορηγούμενη για τρεις ημέρες πλεονεκτεί σημαντικά έναντι των β-λακταμικών αντιβιοτικών ως προς την αποτελεσματικότητα αλλά και ως προς το ποσοστό «ελεύθερο υποτροπών» για τις πρώτες 28 ημέρες. Είναι ακόμα αποτελεσματική, αλλά χορηγουμένη για μακρύτερο χρονικό διάστημα, και για την αντιμετώπιση επιπεπλεγμένων λοιμώξεων του κατωτέρου ουροποιητικού, όπως επίσης και εκείνων του ανωτέρου. Έχει εξέχουσα θέση στη θεραπεία των προστατιτίδων για φαρμακοκινητικούς λόγους. Ιδιαιτέρως σημαντική είναι η θέση της στην προφύλαξη υποτροπών σε παιδιά με κυστεουρητηρική παλινδρόμηση, όπου χορηγείται συνεχώς από έξι μήνες έως και τρία έτη, όπως και γυναικών με υποτροπιάζουσες ουρολοιμώξεις χωρίς υποκειμένη ανατομική βλάβη (βλέπε Κεφάλαιο 25.Ι). Διάρροια ταξιδιωτών. Είναι ιδιαιτέρως

198

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αποτελεσματική στη θεραπεία και προφύλαξη της διαρροίας των ταξιδιωτών που αποκτάται στο Μεξικό, όπου το συχνότερο αίτιο είναι η εντεροτοξινογόνος E. coli (ETEC). Όμως, επειδή από τόπο σε τόπο διαφέρουν τόσον η συχνότητα των αιτίων όσο και η ευαισθησία των ETEC δεν μπορεί να συσταθεί γενικευμένη χρήση της γιαυτή την ένδειξη. Άλλα διαρροϊκά σύνδρομα. Αποτελούσε παλαιότερα θεραπεία εκλογής για εκείνες τις λοιμώδεις διάρροιες όπου υπήρχε ένδειξη χημειοθεραπείας. Όμως η αναγνώριση ως αίτιου του Campylobacter spp και της υψηλής συχνότητας απομονώσεώς του σε πολλές περιοχές, έναντι του οποίου δεν είναι δραστική, η αδυναμία εξαλείψεως φορείας Salmonella spp από το έντερο, αλλά και η αυξανόμενη αντοχή των, άλλοτε θεωρουμένων ως ευαίσθητων, εντεροπαθογόνων, είχε ως αποτέλεσμα σήμερα τον περιορισμό στη χρήση της. Τυφοειδής πυρετός και άλλες εν τω βάθει λοιμώξεις από Salmonella spp. Σήμερα η ανάπτυξη αντοχής που σε ορισμένες περιοχές (π.χ. Νότιο Ασία) είναι ιδιαιτέρως υψηλή έχει περιορίσει σημαντικά την εμπειρική της χορήγηση. Λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού. Παλαιότερα είχε χρησιμοποιηθεί ευρύτατα στη θεραπεία των εξάρσεων της χρονίας βρογχίτιδας. Σήμερα λόγω αυξανόμενης αντοχής των στελεχών H. influenzae και S. pneumoniae η χρήση της έχει περιορισθεί. Επιπλέον χορηγουμένη σε ασθενείς με AIDS για προφύλαξη από PCP μειώνει κατά 67% τον κίνδυνο προσβολής από κοινή μικροβιακή πνευμονία. Είναι επιπλέον αποτελεσματική στη θεραπεία της μέσης ωτίτιδας των παιδιών. Άλλες ενδείξεις. Σε θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων από Staphylococcus aureus ή CNS δεν πλεονεκτεί μεν έναντι των β-λακταμών, όμως αρκετοί MRSA από

την κοινότητα, και κυρίως MRSE είναι ευαίσθητοι σε αυτή. Στην περίπτωση αυτή μπορεί να αποτελέσει εναλλακτική θεραπεία έναντι της βανκομυκίνης, ιδίως σε λοιμώξεις οργάνων (π.χ. οστά, ΚΝΣ) όπου φαρμακοκινητικά πλεονεκτεί. Στη θεραπεία μηνιγγίτιδας από L. monocytogenes αποτελεί εναλλακτική θεραπεία προς την αμπικιλλίνη ή κατά άλλους χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αυτή. Η χρήση της στη θεραπεία της βρουκελλώσεως, λόγω υψηλών ποσοστών υποτροπών, έχει περιορισθεί σε ειδικές μόνο περιπτώσεις, όπως εγκύους ή παιδιά και σε συγκεκριμένες εντοπίσεις όπου πλεονεκτεί φαρμακοκινητικά, όπως μηνιγγοεγκεφαλίτιδα ή ενδοκαρδίτιδα σε συνδυασμό συνήθως με άλλα κατάλληλα φάρμακα. Αποτελεί φάρμακο εκλογής στη μακροχρόνια θεραπεία της νόσου του Whipple. Χρησιμοποιείται ακόμα στη θεραπεία νοσοκομειακών λοιμώξεων από S. maltophilia και B. cepacia μετά όμως από έλεγχο ευαισθησίας, αν και υπάρχουν επιφυλάξεις αν η in vitro ευαισθησία μεταφράζεται σε κλινική αποτελεσματικότητα. Είναι αποτελεσματική στη θεραπεία ψευδομάλλεως και λοιμώξεων από διάφορα άτυπα μυκοβακτηρίδια (κυρίως Mycobacterium fortuitum, M. chelonae). Όσον αφορά τη θεραπεία πρωτοζωικών λοιμώξεων είναι αποτελεσματική στη θεραπεία διαρροιών από Isospora belli και Cyclospora cayetanensis, ενώ υπολείπεται σημαντικά του συνδυασμού σουλφοναμίδης και πυριμεθαμίνης για τη θεραπεία της ελονοσίας από P. falciparum και της τοξοπλασμώσεως. Εντούτοις η προφυλακτική για PCP χορήγησή της σε ασθενείς με AIDS προστατεύει και έναντι τοξοπλασμώσεως του ΚΝΣ. Τέλος, φαίνεται ότι είναι αποτελεσματική στη θεραπεία της νόσου του Wegener είτε σε συνδυασμό με τη συνήθη αγωγή είτε και μόνη της με αδιευκρίνιστο μηχανισμό. Η προφυλακτική χορήγηση κοτριμοξαζό-

Σουλφοναμίδες και Τριμεθοπρίμη

λης σε λευκοπενικούς ασθενείς σήμερα έχει καταργηθεί λόγω διαφόρων προβλημάτων με τη χρήση της, όπως καθυστέρηση του χρόνου αναπλάσεως του μυελού, επιλοιμώξεων κατά τη θεραπεία κ.λπ. Αντιθέτως ιδιαιτέρως αποτελεσματική θεωρ είται η προφυλακτική της χρήση σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού όπου κατά ορισμένους έχει απόλυτη ένδειξη, σε ασθενείς με χρονία κοκκιωματώδη νόσο και σε ουρολοιμώξεις νέων γυναικών που εκδηλώνουν κυστίτιδα μετά σεξουαλική επαφή (sex induced cystitis). Τέλος, σε κιρρωτικούς ασθενείς με ασκίτη έχει δειχθεί αποτελεσματική στην προφύλαξη από αυτόματη μικροβιακή περιτονίτιδα. Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας αποτελούν και για την κοτριμοξαζόλη τις σημαντικότερες ανεπιθύμητες ενέργειες και κατά κύριο λόγο οφείλονται στη σουλφαμεθοξαζόλη. Κυρίως αφορούν τοξικό ερύθημα, ενώ κνίδωση και αγγειίτιδα είναι ασυνήθεις. Το σύνδρομο Stevens Johnson είναι ως αναμένεται σπανιότατο εφόσον η σουλφαμεθοξαζόλη έχει μέσης διαρκείας δράση. Παρά ταύτα μεμονωμένες θανατηφόρες περιπτώσεις έχουν περιγραφεί με περίεργη ενίοτε κλινική εικόνα, ενώ οι χαρακτηριστικές φυσαλίδες μπορεί να ανευρίσκονται μόνο νεκροτομικά στους βλεννογόνους των σπλάγχνων. Γενικώς οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας είναι σπανιότερες στα παιδιά και είναι συχνότερες για αδιευκρίνιστους λόγους σε ασθενείς με AIDS, όπου αναφέρεται ότι μέχρι 50-60% των ασθενών αυτών μπορεί να εμφανίσει αντίδραση που να απαιτεί αλλαγή στη θεραπεία. Δυσανεξία από το γαστρεντερικό ακόμα και σε δόσεις θεραπείας πνευμονίας από P. carinii είναι ασυνήθεις (3% ναυτία και έμετοι, 0.5% διάρροια, 0.4% γλωσσίτιδα).

199

Αναφέρονται επίσης μεμονωμένες περιπτώσεις ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας. Η αιματολογική τοξικότητα σε ασθενείς που έχουν φυσιολογική αιμοποίηση και στις συνήθεις δόσεις κοτριμοξαζόλης, δεν είναι αυξημένη έναντι των σουλφοναμιδών, σύμφωνα με τις περισσότερες μελέτες. Οι ασθενείς με μεγαλοβλαστική αναιμία διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο επιδεινώσεως. Επιπλέον σε αυτούς μπορεί να διαταραχθεί η παραγωγή και των υπόλοιπων σειρών. Οι ασθενείς με AIDS ευρίσκονται ενδεχομένως σε αυξημένο κίνδυνο μυελοτοξικότητας, όμως η προληπτική χορήγηση φυλλινικού οξέος δεν πρέπει να αποτελεί ρουτίνα εφόσον η αποτελεσματικότητά του θεω ρείται αμφίβολη ενώ υπάρχουν ενδείξεις ότι και η αποτελεσματικότητα της θεραπείας μειώνεται. Ασθενείς που παίρνουν παραλλήλως θειαζιδικά διουρητικά ή φουροσεμίδη διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφανίσεως θρομβοπενίας. Η νεφροτοξικότητα της κοτριμοξαζόλης δεν είναι μεγαλύτερη εκεί νης των σουλφοναμιδών. Υψηλές δόσεις μπορεί να επιδεινώσουν προϋπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια. Υπερκαλιαιμία που αποδίδεται στην τριμεθοπρίμη έχει παρατηρηθεί κυρίως σε ασθενείς με AIDS και αποδίδεται σε μείωση της σωληναριακής αποβολής Κ+ με μηχανισμό όμοιο με εκείνο της αμυλορίδης και της τριαμτερένης με τις οποίες και χημικά συγγενεύει. Τα τελευταία έτη η άσηπτη μηνιγγίτιδα αναγνωρίσθηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια. Αποδίδεται κυρίως στην τριμεθοπρίμη και θεωρείται ως αντίδραση άμεσης υπερευαισθησίας. Τα συμπτώματα συνήθως αρχίζουν με τις πρώτες δόσεις και υποχωρούν με τη διακοπή της θεραπείας. Η ηπατοτοξικότητα είναι σπάνια και αποδίδεται στη σουλφαμεθοξαζόλη. Έχουν περιγραφεί πλειάδα άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών σε μεμονωμένες όμως περιπτώσεις. In vitro έχει δειχθεί ότι η κοτριμοξαζόλη έχει ανοσοκατασταλτική

200

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δράση. Στην κλινική πράξη αναφέρεται ότι προκαλεί μειωμένη ανοσολογική απάντηση στο εμβόλιο του τετάνου. Ενδείξεις ότι έχει ευεργετική δράση στη θεραπεία της νόσου του Wegener, θεωρούνται συνηγορητικές. Η τριμεθοπρίμη είναι σε μεγάλες δόσεις τερατογόνος για τα ζώα. Στον άνθρωπο σε μικρό αριθμό περιπτώσεων, όπου χορηγήθηκε τυχαίως κατά το πρώτο τετράμηνο της κυήσεως δεν παρατηρήθηκαν βλάβες στα έμβρυα. Παρά ταύτα και λόγω του ότι τα επίπεδα του φυλλικού οξέος στις εγκύους είναι εξ ορισμού οριακά, συνιστάται να αποφεύγεται τουλάχιστον για το πρώτο τρίμηνο. Εμφανίζει τις ίδιες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα όπως οι σουλφοναμίδες. Η τριμεθοπρίμη επιπλέον ενισχύει τη δράση της δαψόνης. Κυκλοσπορίνη και κοτριμοξαζόλη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού αναφέρεται ότι προκαλούν νεφροτοξικότητα συχνότερα από ότι σε ασθενείς με μεταμόσχευση μυελού. Επιπλέον σε αυτούς τους ασθενείς έχει παρατηρηθεί αύξηση της κρεατινίνης του ορού, χωρίς μείωση της σπειραματικής διηθήσεως, πιθανόν λόγω ενισχύσεως από την κυκλοσπορίνη ενός

άλλως μη κλινικά σημαντικού ανταγωνισμού για τη σωληναριακή έκκρισή τους. Βιβλιογραφια Capra C, Monza GM, Meazza G, Ramella G. Trimethprim-sulfamethoxazole – induced aseptic meningitis: case report and literature review. Intensive Care Med 2000; 26:212-4. Grayson ML. Sulfonamides. In Kucers A, Crowe S, Grayson ML, Hoy J (eds): The Use of Antibiotics. A Clinical Review of Antibacterial, Antifungal and Antiviral Drugs. ButterwothHeinemann, Oxford UK, 5th edition, 1997, pp 805-35. Grayson ML. Trimethoprim, cotrimoxazole, and other trimethoprim combinations. In Kucers A, Crowe S, Grayson ML, Hoy J (eds): The Use of Antibiotics. A Clinical Review of Antibacterial, Antifungal and Antiviral Drugs. Butterwoth-Heinemann, Oxford UK, 5th edition, 1997, pp 836-904. Huovinen P. Resistance to trimethoprim-sulfamethoxazole. Clin Infect Dis 2001; 32:1608-14. Smilack JD. Trimethoprim-sulfamethoxazole. Mayo Clin Proc 1999; 74:730-4. Zinner SH, Mayer KH. Sulfonamides and trimethoprim. In Mandell GL, Bennett JE, Dollin R (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases. Churchill-Livingstone, Philadelphia, USA, 5th edition, 2000, pp 394-404.

14 Τα νιτροετεροκυκλικά φάρμακα συνίστανται από μία νιτρο-ομάδα, η οποία συνδέεται με ένα ετεροκυκλικό δακτύλιο. Οι κυριότερες ομάδες είναι οι νιτροϊμιδαζόλες όπως η μετρονιδαζόλη και η ορνιδαζόλη και τα νιτροφουράνια με κύριο εκπρόσωπο τη νιτροφουραντοΐνη, της οποίας την κυρία ένδειξη αποτελούν οι λοιμώξεις του ουροποιητικού. Μηχανισμός δράσεως Ο τρόπος δράσεως των νιτροφουρανίων δεν είναι επακριβώς γνωστός. Αναστέλλουν μία σειρά βακτηριακών ενζύμων και προσβάλλουν τις ριβοσωματικές πρωτεΐνες αναστέλλοντας έτσι την πρωτεϊνοσύνθεση των μικροβίων. Προκαλούν επίσης και βλάβη του DNA των μικροβιακών κυττάρων. Αντιμικροβιακό φάσμα Η νιτροφουραντοΐνη είναι δραστική ένα ντι των περισσοτέρων στελεχών Esche richia coli. Στελέχη Enterobacter spp και Klebsiella spp είναι λιγότερο ευαίσθητα, ενώ η ευαισθησία σε διάφορα στελέχη Proteus spp ποικίλλει. Η Pseudomonas aeruginosa είναι ανθεκτική. Από τα Gramαρνητικά βακτηρίδια, η νιτροφουραντοΐνη καλύπτει επίσης στελέχη Salmonella spp και Shigella spp. Εκ των Gram-θετικών μικροοργανισμών στελέχη Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis και Staphylococcus saprophyticus, στρεπτό κοκκοι όπως και στελέχη Enterococcus faecalis, μικροοργανισμοί συχνά ευθυνό-

ΝΙΤΡΟΦΟΥΡΑΝΙΑ Κυριακή Κανελλακοπούλου

μενοι για λοιμώξεις του ουροποιητικού, είναι συνήθως ευαίσθητοι. Η αντοχή των Gramαρνητικών βακτηριδίων δυνατόν να είναι πλασμιδιακή ή και χρωμοσωματική. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η νιτροφουραντοΐνη απορροφάται ικανοποιητικώς από το γαστρεντερικό, η απορρόφηση γίνεται στο λεπτό έντερο και είναι ανεξάρτητη της τροφής. Απεκκρίνεται ταχύτατα από τους νεφρούς επί φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας. Ο χρόνος ημισείας ζωής του φαρμάκου είναι 20 min. Παρά την καλή απορρόφηση δεν επιτυγχάνονται θεραπευτικά επίπεδα στο αίμα (μέγιστα επίπεδα 0.7 μg/ml 2 ώρες μετά τη χορήγηση 100 mg από του στόματος). Επί νεφρικής ανεπαρκείας η απέκκριση ελαττώνεται με αποτέλεσμα τη συσσώρευση του φαρμάκου στο αίμα, η οποία μπορεί να συνοδεύεται με τοξικότητα. Γι’ αυτό το λόγο πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση νιτροφουραντοΐνης επί νεφρικής ανεπαρκείας. Η νιτροφουραντοΐνη δεν συγκεντρώνεται στους διάφορους ιστούς. Ο μεταβολισμός του φαρμάκου επιτελείται κυρίως στο ήπαρ. Συνδέεται με τα λευκώματα του αίματος σε ποσοστό 90%. Δοσολογικά σχήματα Η δοσολογία είναι 200-400 mg το 24ωρο σε τρεις ή τέσσερις δόσεις συνήθως όμως χορηγούνται 100 mg ανά 8ωρο PO επί 7ήμερο ενώ αντενδείκνυνται τα βραχέα 3ήμερα σχήματα. Για καταστολή ή για προφύλαξη 201

202

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αρκούν 50-100 mg προ του νυκτερινού ύπνου και επί μακρόν (ακόμη και για πολλά έτη). Η νιτροφουραντοΐνη δίδεται και κατά την εγκυμοσύνη, διότι κατά την ευρεία χρήση αυτής ουδέποτε έχει ενοχοποιηθεί για συγγενείς ανωμαλίες του εμβρύου. Η χορήγησή της αντενδείκνυται στα πρόωρα και στα νεογνά μικρότερα της ηλικίας του ενός μηνός όπως και επί νεφρικής ανεπαρκείας. Ενδείξεις χορηγήσεως Η χορήγηση της νιτροφουραντοΐνης εν δείκνυται μόνον για λοιμώξεις του κατωτέρου ουροποιητικού συστήματος, ιδιαιτέρως για τις προκαλούμενες από E. coli. Δεν πρέπει να δίδεται σε λοιμώξεις του ανωτέρου ουροποιητικού και ιδίως όταν συνυπάρχει μικροβιαιμία εφόσον δεν συγκεντρώνεται στο νεφρικό παρέγχυμα ούτε στο αίμα. Η νιτροφουραντοΐνη συνιστάται επίσης και για μακροχρόνια κατασταλτική θεραπεία λοιμώξεων του ουροποιητικού όπως και για την πρόληψη υποτροπών σε νέες γυναίκες μετά τη σεξουαλική επαφή. Το πλεονέκτημά της είναι, ότι τα μικρόβια των φυσιολογικών χλωρίδων του κόλπου και του εντέρου δεν αποκτούν αντοχή κατά τη διάρκεια της μακροχρονίου χορηγήσεώς της ενώ συγχρόνως δεν αναπτύσσεται μυκητιασική κολπίτιδα. Ανεπιθύμητες ενέργειες Η νιτροφουραντοΐνη συχνά προκαλεί γα στρεντερικές διαταραχές, κυρίως ναυτία και έμετο και σπανίως διάρροια. Η σύγχρονη λήψη τροφής ενδέχεται να μειώσει τις γαστρικές διαταραχές. Δυνατόν να προκληθεί παρωτίτιδα και διόγκωση των σιελογόνων λεμφαδένων με πυρετό, λευκοκυττάρωση και αύξηση της διαστάσης του αίματος ιδίως σε ηλικιωμένα άτομα. Έχουν περιγραφεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας (4%), οι οποίες εκδηλώνονται ως δερματικά εξαν-

θήματα, ηωσινοφιλία και φαρμακευτικός πυρετός. Έχουν επίσης παρ ατ ηρηθεί περιπτώσεις βρογχικού άσθματος και αγγειονευρωτικού οιδήματος. Από το ΚΝΣ δυνατόν να εμφανισθούν ζάλη, κεφαλαλγία, διανοητική σύγχυση, διαταραχές του λόγου και της οράσεως. Η πιο συχνή και σοβαρή παρενέργεια από το νευρικό σύστημα είναι η περιφερική νευρίτιδα, η οποία συνήθως παρατηρείται σε νεφρική ανεπάρκεια λόγω αθροίσεως του φαρμάκου, αλλά έχουν παρατηρηθεί και περιπτώσεις πολυνευρίτιδας και επί φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας ιδίως σε ηλικιωμένους ασθενείς, μετά από παρατεταμένη χορήγηση του φαρμάκου. Η βλάβη είναι βραδέως ανατάξιμη εξαρτωμένη και από τη σοβαρότητά της. Με την εμφάνιση των πρώτων συμπτωμάτων π.χ. επί παραισθησιών, πρέπει να γίνεται διακοπή του φαρμάκου. Η επίπτωση της νευρίτιδας ανέρχεται σε 0.0007%. Διαταραχές από το αίμα (0.0004%) παρατηρούνται με τις κάτωθι μορφές: (i) αιμολυτική αναιμία λόγω ελλείψεως G-6-P-D ή ακόμη και άλλου ενζύμου, (ii) μεγαλοβλαστική αναιμία, και (iii) καταστολή του μυελού. Έχουν ακόμη περιγραφεί σπάνιες περιπτώσεις ηπατοκυτταρικής ή χολοστατικής βλάβης όπως και εικόνα χρονίας ηπατίτιδας μετά από μακροχρόνια χρήση νιτροφουραντοΐνης, η οποία είναι δυνατόν να καταλήξει και σε ηπατική ανεπάρκεια ενώ σε μερικές περιπτώσεις ανιχνεύονται και θετικά αντιπυρηνικά αντισώματα. Σε ποσοστό 0.001% παρατηρούνται ανεπιθύμητες ενέργειες από τον πνεύμονα που περιλαμβάνουν: 1) Οξεία πνευμονίτιδα, η οποία εκδηλώνεται με βήχα, πυρετό, δύσπνοια και μιμείται οξεία λοίμωξη ή πνευμονικό οίδημα. Ακτινολογικά υπάρχουν πνευμονικές διηθήσεις. Η θεραπεία με κορτικοειδή συνήθως είναι βοηθητική. 2) Υποξεία πνευμονίτιδα (σπανίως). 3) Χρονία πνευμονική αντίδραση με εικόνα διαμέσου ινώσεως. Η πνευμονική ίνωση συμβαίνει

Νιτροφουράνια

μετά από μακρά θεραπεία και ανταποκρίνεται στη θεραπεία με κορτικοειδή. Άλλες παρενέργειες του φαρμάκου είναι η μόνιμη κιτρίνη χρώση των νεογιλών οδόντων σε νήπια, η καλοήθης ενδοκρανιακή υπέρταση επίσης σε νήπια και η κρυσταλλουρία. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Με σύγχρονη χορήγηση οινοπνευματωδών μπορεί να προκληθεί αντίδραση τύπου ανταβούζης. Βιβλιογραφια Black M, Rabin L, Schatz N. Nitrofurantoininduced chronic active hepatitis. Ann Intern Med 1980; 92:62-4. Brendstrup L, Hjelt K, Petersen KE, et al. Nitrofurantoin versus trimethoprim prophylaxis in recurrent urinary tract infection in children. A

203

randomized double-blind study. Acta Paediatr Scand 1990; 72:1125-34. Holmberg L, Boman G, Böttiger LE, et al. Adverse reactions to nitrofurantoin. Analysis of 921 reports. Am J Med 1980; 69:733-8. McOsker CC, Fitzpatrick PM. Nitrofurantoin: mechanism of action and implications for resistance development in common uropatho gens. J Antimicrob Chemother 1994; 33(SA): 23-30. Mulberg AE, Bell LM. Fatal cholestatic hepatitis and multisystem failure associated with nitrofurantoin. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993; 17:307-9. Raz R, Boger S. Long-term prophylaxis with norfloxacin versus nitrofurantoin in women with recurrent urinary tract infection. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35:1241-2. Westphal JF, Vetter D, Brogard JM. Hepatic sideeffects of antibiotics. J Antimicrob Chemother 1994; 33:387-401.

ΠΟΛΥΠΕΠΤΙΔΙΑ Νέαρχος Γαλανάκης - Ελένη Γιαμαρέλλου

Στην ομάδα των αντιβιοτικών με πολυπεπτιδική δομή ανήκουν οι πολυμυξίνες, η βακιτρακίνη και η γραμικιδίνη. ΠολυμυξΙνες Οι πολυμυξίνες απομονώθηκαν για πρώτη φορά το 1947 από το βάκιλλο Bacillus polymyxa. Πρόκειται για πέντε διαφορετικές ουσίες (A, B, C, D και E) από τις οποίες μόνον οι πολυμυξίνες Β και Ε (ή κολιστίνη) χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη, δεδομένου ότι οι υπόλοιπες εμφανίζουν μεγάλη τοξικότητα. Μηχανισμός δράσεως και αντιμικροβιακό φάσμα Οι πολυμυξίνες αναστέλλουν τη σύνθεση και τη λειτουργία της εξωτάτης και της κυτταροπλασματικής μεμβράνης των Gram-αρνητικών βακτηρίων. Διαθέτουν βακτηριοκτόνο δράση. Όλα τα παράγωγα έχουν το ίδιο αντιμικροβιακό φάσμα, το οποίο περιλαμβάνει μόνο Gram-αρνητικά βακτήρια όπως Escherichia coli, Enterobacter spp, Citro bacter spp, Klebsiella spp, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp, ακόμα και στελέχη ανθε κτικά σε άλλες ομάδες αντιβιοτικών καθώς και πολυανθεκτικά στελέχη, Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Pasteurella spp, Salmonella spp, Shigella spp. Ανθεκτικά στη δράση τους είναι όλα τα Gram-θετικά βακτήρια και όλα τα στελέχη Proteus spp, Providencia spp, Serratia spp, Burkholderia

cepacia, Edwardsiella spp, Clostridium spp, Bacteroides fragilis και γενικώς οι αναερόβιοι μικροοργανισμοί. Ως ευαίσθητα στην κολιμυκίνη θεωρούνται τα στελέχη με διάμετρο ζώνης αναστολής ≥14 mm στη μέθοδο κατά Kirby-Bauer και με MIC ≤4 μg/ ml. Στη βιβλιογραφία αναφέρεται συνέργεια της κολιστίνης με διάφορα αντιψευδομοναδικά αντιβιοτικά έναντι πολυανθεκτικών στελεχών P. aeruginosa καθώς και με τη ριφαμπικίνη έναντι πολυανθεκτικών στελεχών Acinetobacter baumannii. Η πολυμυξίνη Β είναι περισσότερο δραστική in vitro από την κολιστίνη αλλά δεν χρησιμοποιείται λόγω μεγαλύτερης τοξικότητας. Δοσολογικά σχήματα και φαρμακοκινητικές ιδιότητες Από τις πολυμυξίνες στην Ελλάδα χρησιμοποιείται για συστηματική χορήγηση μόνον η κολιστίνη (ως colistimethate sodium). Χορηγείται ενδομυϊκώς και ενδοφλεβίως σε δόση 1-3 εκ. ui ανά 8ωρο (1 mg αντιστοιχεί σε 30.000 ui). Μετά από χορήγηση 1 εκ. ui IV η Cmax είναι ίση με 5 μg/ml, η Tmax με 0.5h, ο χρόνος ημισείας ζωής 2.76h και η AUC ίση με 23.43 μgh/ml. Η κολιμυκίνη ανήκει στα αντιβιοτικά για τα οποία το θεραπευτικό αποτέλεσμα εξαρτάται από τη σχέση Cmax/MIC (concentration dependent). Η ενδοφλέβια χορήγηση είναι προτιμότερο να γίνεται με έγχυση 30 λεπτών και όχι ταχέως για τον κίνδυνο νευρομυϊκού αποκλεισμού. Επίσης μπορεί να χορηγηθεί με μορφή εισπνοών (1 εκ. ui - 2 εκ. ui ανά 12ωρο ή 205

206

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

8ωρο) σε ασθενείς με χρόνιο αποικισμό του κατώτερου αναπνευστικού με ψευδομονάδα, όπως σε άτομα με κυστική ίνωση, αλλά λόγω ταχείας αναπτύξεως αντοχής, η χρήση της είναι συζητητέα. Αποβάλλεται κυρίως από τους νεφρούς, ενώ μικρό μέρος μόνο μεταβολίζεται στον οργανισμό σε αδρανή προϊόντα. Αθροίζεται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και απαιτείται τροποποίηση της δόσεως στην περίπτωση αυτή, καθαίρεται δε ελάχιστα με την αιματοκάθαρση. Εάν η κρεατινίνη του ορού κυμαίνεται μεταξύ 1.6-2.5 mg/dl δίδονται 2.5 mg/kg/12ωρο, εάν είναι 2.6-4 mg/dl χορηγούνται 2.5 mg/kg/24ωρο, ενώ εάν είναι >4 mg/dl ή στην αιματοκάθαρση, δίδονται 1.0 mg/kg/24ωρο. Διεισδύει ικανοποιητικά στο ήπαρ, νεφρούς, εγκέφαλο, πνεύμονες και καρδιακό μυ. Δεν διεισδύει ικανοποιητικά στο ΕΝΥ (25% των επιπέδων του ορού) και για τη θεραπεία μηνιγγίτιδας πρέπει να χορηγηθεί ενδορραχιαίως σε δόση 250.000-500.000 ui ημερησίως επί 2-3 εβδομάδες. Ανεπιθύμητες ενέργειες Η σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η νεφροτοξικότητα που εμφανίζεται σε ποσοστό έως 20%, είναι δοσοεξαρτώμενη και η επίπτωσή της αυξάνει επί προϋπαρχούσης νεφρικής ανεπαρκείας. Εκδηλώνεται με τη μορφή λευκωματουρίας, αιματουρίας, κυλινδρουρίας ή και οξείας νεφρικής ανεπαρκείας λόγω οξείας σωληναριακής νεκρώσεως. Η νεφρική βλάβη μπορεί να επιδεινώνεται και 1-2 εβδομάδες μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Επίσης μπορεί να προκαλέσει νευροτοξικότητα (ζάλη, διαταραχές αισθητικότητας, παραισθησίες κυρίως στο πρόσωπο, μυϊκή αδυναμία, περιφερική νευροπάθεια, ίλιγγο, διαταραχές οράσεως και σύγχυση). Είναι και οι δύο δοσοεξαρτώμενες και χρονοεξαρτώμενες. Εμφανίζονται συνήθως

τις πρώτες 4 ημέρες της θεραπείας και υποχωρούν με τη διακοπή του φαρμάκου. Σπανίως αναφέρονται διαταραχές του επιπέδου συνειδήσεως, ψύχωση, σπασμοί ή αταξία. Μία σοβαρή διαταραχή αφορά το νευρομυϊκό αποκλεισμό που μπορεί να οδηγήσει σε αναπνευστική παράλυση για το λόγο αυτό δεν πρέπει να συγχορηγείται με αμινογλυκοσίδες. Το τελευταίο γεγονός πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη σε ασθενείς των ΜΕΘ υπό μηχανικό αερισμό, διότι η χορήγηση της κολιμυκίνης είναι δυνατό να εμποδίσει τον απογαλακτισμό. Σπανίως, τέλος, αναφέρονται αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Κλινικές ενδείξεις Η μόνη ένδειξη αφορά τη θεραπεία λοιμώξεων από πολυανθεκτικά νοσοκομειακά στελέχη εντεροβακτηριακών (στα οποία περιλαμβάνονται και στελέχη Klebsiella pneumoniae που παράγουν ESBL, και VIM β-λακταμάσες), P. aeruginosa, που παράγουν ΙΜΡ και VIM β-λακταμάσες, όπως και Acinetobacter spp, που δεν μπορούν να αντιμετωπισθούν με άλλα αντιβιοτικά λόγω πολυαντοχής περιλαμβανομένων και των καρβαπενεμών. Για το λόγο αυτό χρησιμοποιείται ευρέως στις Μονάδες Εντατικής Θεραπείας των μεγάλων νοσοκομείων. Στη βιβλιογραφία μετά το 2001 αναφέρεται επιτυχής ανταπόκριση στις λοιμώξεις των ΜΕΘ από πολυανθεκτικά βακτήρια σε ποσοστά μεταξύ 50-75%. Παρόλη την περιορισμένη κλινική εμπειρία σε λοιμώξεις από πολυανθεκτικά Acinetobacter baumannii τουλάχιστο in vitro ο συνδυασμός της κολιστίνης με ριφαμπικίνη, ιμιπενέμη ή μεροπενέμη είναι συνεργικός. Στη βιβλιογραφία έχουν περιγραφεί 12 περιπτώσεις ασθενών της ΜΕΘ με μηνιγγίτιδα από Acinetobacter baumannii από τους οποίους οι 11 ιάθηκαν (6 μόνον με IV χορήγηση και 5 με ενδορραχιαία επί

Πολυπεπτίδια

15-40 ημέρες). Γενικώς, όμως, η επάνοδος της κολιμυκίνης στις ΜΕΘ απαιτεί PK/PD μελέτες, πρόδρομες κλινικές μελέτες σε μεγάλο αριθμό ασθενών, αξιολόγηση της αερογενώς χορηγουμένης κολιμυκίνης στην πνευμονία του αναπνευστήρα (VAP) όπως και διευκρίνιση οιουδήποτε ευεργετικού αποτελέσματος in vivo μετά από συγχορήγηση με άλλα αντιβιοτικά. Η πολυμυξίνη Β κυκλοφορεί σε συνδυασμό με νεομυκίνη και βακιτρακίνη σε σκευά σματα για τοπική χρήση αν και η τοπική εφαρμογή αντιβιοτικών δεν συνιστάται γιατί προδιαθέτει σε ανάπτυξη αντοχής στη μι κροβιακή χλωρίδα του δέρματος. Βακιτρακινη και γραμικιδινη Οι αντιμικροβιακές αυτές ουσίες απομονώθηκαν από στελέχη Bacillus spp. Είναι δραστικές κυρίως έναντι Gram-θετικών βακτηρίων όπως σταφυλοκόκκων και στρεπτοκόκκων αλλά λόγω τοξικότητας δεν χορηγούνται συστηματικά. Σήμερα κυκλοφορούν αποκλειστικά σε σκευάσματα για τοπική χρήση, σε συνδυασμό με άλλα αντιβιοτικά αν και η τοπική χρήση αντιβιοτικών δεν συνιστάται γιατί προδιαθέτει σε ανάπτυξη αντοχής στη μικροβιακή χλωρίδα του δέρματος. Η βακιτρακίνη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας χορηγούμενη από το στόμα σε δόση 25.000 UI ανά 6ωρο, αν και υπάρχουν στελέχη Clostridium difficile ανθεκτικά στη βακιτρακίνη.

207

Βιβλιογραφια Γαλανή Λ, Σουλή Μ, Πλαχούρας Δ, Αθανασιά Σ, Κανελλακοπούλου Κ, Γιαμαρέλλου Ε. Επιτυχής αντιμετώπιση μηνιγγίτιδας από πολυανθεκτικό Acinetobacter baumannii με ενδορραχιαία και ενδοφλέβια χορήγηση κολιμυκίνης. 6ο Πανελ λήνιο Συνέδριο Λοιμώξεων 2003, Ρ11. Giamarellos-Bourboulis EJ, Xirouchaki E, Giamarellou H. Interactions of colistin and rifampin on multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Diagn Microbiol Infect Dis 2001; 40:117-20. Kucers A, Crowe SM, Grayson ML, Hoy JF (eds). Polymyxins. In: The Use of Antibiotics, a Clinical Review of Antibacterial, Antifungal, and Antiviral Drugs. 5th edition. ButterworthHeinem ann, Rochester, Kent, 1997; pp 667-74. Levin AS, Barone AA, Penc J, et al. Intravenous colistin as therapy for nosocomial infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. Clin Infect Dis 1999; 28:1008-11. Li J, Coulthard K, Milne R, et al. Steady-state pharmacokinetics of intravenous colistin methanesulphonate in patients with cystic fibrosis. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 987-9. Linden PK, Kusne S, Coley K, Kramer DJ, Paterson D. Use of parenteral colistin for the treatment of serious infection due to antimicrobial-resistant Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 2003; 37:154-60. Markou N, Apostolakis H, Koumoudiou C, et al. Intravenous colistin in the treatment of sepsis from multiresistant Gram-negative bacilli in critically ill patients. Crit Care 2003; 7:R78-R83. Vasen W, Desmery P. Intrathecal use of colistin. J Clin Microbiol 2000; 38:3523.

16 Ιστορική αναδρομή - Χημική δομή Ο παλαιότερος αντιπρόσωπος της ομάδος, το ναλιδιξικό οξύ, εμφανίστηκε το 1962 με μοναδικό στόχο τη θεραπεία των λοιμώξεων του κατωτέρου ουροποιητικού συστήματος. Η χρήση του όμως περιορίστηκε γρήγορα ως συνέπεια της πτωχής φαρμακοκινητικής του, των συχνών ανεπιθυμήτων ενεργειών του, της ταχείας αναπτύξεως αντοχής των παθογόνων και του αποικισμού των χλωρίδων με ανθεκτικά στελέχη, με απότοκο τις επιλοιμώξεις. Ανάλογες με το ναλιδιξικό οξύ είναι και οι κινολόνες, οξολινικό οξύ, πιρομιδικό οξύ και το πιμεμιδικό οξύ όπως και η σινοξασίνη, ουσίες με παρόμοιες ενδείξεις αλλά και μειονεκτήματα με το ναλιδιξικό οξύ. Από τα πρώιμα αυτά παράγωγα των κινολονών που αποτελούν την αποκαλούμενη α΄ γενεά, σήμερα κυκλοφορεί μόνον η σινοξασίνη με μοναδική

ΝεΩτερες Κινολονες Ελένη Γιαμαρέλλου

ένδειξη χορηγήσεώς της τις λοιμώξεις του κατωτέρου ουροποιητικού από ευαίσθητα στελέχη εντεροβακτηριακών. Μετά την αλματώδη ανάπτυξη των κεφαλοσπορινών της γ΄ γενεάς δόθηκε η εντύπωση πως η φαρμακοχημεία των αντιμικροβιακών ουσιών βάδιζε στη δύση της. Εντούτοις ο παλαιός χημικός δακτύλιος της κινολίνης προσφέρθηκε για τη σύνθεση νεωτέρων αντιπροσώπων με κοινά γενικά χαρακτηριστικά το ευρύ αντιμικροβιακό φάσμα, την πλεονεκτική φαρμακοκινητική όπως και την απουσία πλασμιδιακής αντοχής και σοβαρών ανεπιθυμήτων ενεργειών. Oι κινολόνες προέρχονται από το βασικό δακτύλιο της κινολίνης και περισσότερα από 10.000 μόρια έχουν δοκιμαστεί αλλά λίγα έχουν δει το φως της δημοσιότητας. Στο Σχήμα 16.1 περιγράφεται το βασικό

Ουσιαστικές θέσεις για τη σύνδεση στη γυράση και τη μεταφορά μέσω της κυτταρικής μεμβράνης R5 = Ρυθμίζει την in vitro δραστικότητα και προσθέτει ισχύ έναντι των Gram-θετικών. R7 = Ρυθμίζει την in vitro δραστικότητα και τη φαρμακοκινητική. R1 = Ρυθμίζει την in vitro δραστικότητα. Σχετική επίδραση στη φαρμακοκινητική. –F = Ρυθμίζει τη σύνδεση με τη γυράση και την in vitro δραστικότητα. Χ8 = Ρυθμίζει τη φαρμακοκινητική και τη δραστικότητα έναντι των αναεροβίων.

Σχήμα 16.1. Η χημική δομή του μορίου των κινολονών και των ναφθιριδονών. Όταν η θέση Χ έχει άτομο C πρόκειται για κινολόνη, ενώ όταν έχει άτομο Ν πρόκειται για ναφθιριδόνη. 209

210

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μόριο στο οποίο έχει γίνει η προσθήκη ενός μορίου φθορίου στη θέση 6, προσθήκη η οποία απετέλεσε μία από τις σημαντικότερες και πρώιμες αλλαγές αφού συνετέλεσε σε >10 φορές αύξηση της αναστολής της γυράσης του DΝΑ και σε μείωση των MIC ≤100 φορές. Όλες οι κινολόνες και τα παράγωγά τους χαρακτηρίζονται από ένα διπλό δακτύλιο ο οποίος έχει ένα άτομο Ν στη θέση 1, μία καρβονυλική ομάδα στη θέση 4 και μία καρβοξυλική ομάδα συνδεδεμένη με τον άνθρακα στη θέση 3 του δακτυλίου. Από το βασικό δακτύλιο με χημικές προσθήκες προέκυψαν δύο βασικές ομάδες: οι ναφθιριδόνες που χαρακτηρίζονται από την παρουσία αζώτου στη θέση 8 και την παρουσία άνθρακα στην ίδια θέση. Με διάφορες άλλες τροποποιήσεις που βασίζονται στην προσθήκη διαφόρων ομάδων στο βασικό μόριο των κινολονών προέκυψαν τέσσερις συνολικά γενεές που περιγράφονται στον Πίνακα 16.1. Η δραστικότητα του μορίου τόσο των ναφ θιριδονών όσο και των κινολονών αυξ ήθηκε με την προσθήκη διαφόρων ομάδων στις θέσεις Ν-1, C-5 και C-7. H προσθήκη πιπεραζίνης στη θέση 7 οδήγησε στη σύνθεση της νορφλοξασίνης βελτιώνοντας τη δραστικότητα έναντι των Gram-αρνητικών μικροοργανισμών όπως συνέβη και για τη σιπροφλοξασίνη πιθανόν μέσω αναστολής των μηχανισμών αντλίας εξόδου. Στη συνέχεια όλες οι κινολόνες που θα ακολουθήσουν (με εξαίρεση την γκαρενοξασίνη) έχουν ένα μόριο φθορίου στη θέση 6 και πολλές έναν 6μελή δακτύλιο στη θέση 7 (Σχήμα 16.2). Η παρουσία μιας ομάδας πυρρολιδόνης στη θέση 7 βελτιώνει τη δραστικότητα έναντι των Gram-θετικών κόκκων, ενώ η προσθήκη μιας κυκλοπροπυλικής ομάδος στη θέση Ν-1, επιπλέον της πιπεραζίνης στη θέση C-7, αυξάνει περαιτέρω τη δραστικότητα έναντι των Gram-αρνητικών και καταλήγει στη σύν

θεση της σιπροφλοξασίνης το 1983 (βλ. Σχήμα 16.2) ώστε πολλές κινολόνες που εμφανίστηκαν μετέπειτα όπως η γκρεπαφλοξασίνη, η μοξιφλοξασίνη, η γκατιφλοξασίνη και η γκαρενοξασίνη, να διατηρήσουν την κυκλοπροπυλική ομάδα στη θέση Ν-1 (βλ. Σχήμα 16.2). Στην αύξηση της δραστικότητας έναντι των αναεροβίων συνετέλεσε η προσθήκη μιας 2,4-διφθοροφενυλικής ομάδος στη θέση 1 (π.χ. τροβαφλοξασίνη). Στην προσπάθεια να αυξηθεί περαιτέρω η δραστικότητα έναντι των Gram-θετικών προσετέθη μια ομάδα NH2 ή CH3 στη θέση C-5 (σπαρφλοξασίνη και γκρεπαφλοξασίνη αντιστοίχως). Διάφορα υποκατάστατα στη θέση C-7 συνδέονται με διαφορές στο αντιμικροβιακό φάσμα, τη βιοδιαθεσιμότητα και τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Η παρουσία πενταμελών δακτυλίων πυρρολιδίνης στη θέση 7 αυξάνει επίσης την in vitro δραστικότητα έναντι των Gram-θετικών κόκκων. Εντούτοις η τελευταία αυτή προσθήκη γίνεται σε βάρος της υδατοδιαλυτότητας και της per os βιοδιαθεσιμότητας, συνέπεια που βελτιώνεται με την εισαγωγή μιας ομάδος CH3 στο δακτύλιο της πυρρολιδίνης. Η γκεμιφλοξασίνη, μια ναφθιριδόνη, αποτελεί παράδειγμα των τελευταίων χημικών παρεμβάσεων. Η προσθήκη μιας αζαδικυκλικής ομάδας στη θέση 7 στη μοξιφλοξασίνη και την τροβαφλοξασίνη αύξησε σημαντικά τη δραστικότητά τους έναντι των Gram-θετικών βακτηρίων όπως και τη λιποδιαλυτότητα αλλά και το χρόνο ημισείας ζωής τους (Τ1/2 >10h). Γενικώς η προσθήκη μεθυλο-ομάδων βελτιώνει την από του στόματος απορρόφηση και την in vivo αποτελεσματικότητα. Πρέπει όμως να ληφθεί υπόψη ότι η προσπάθεια για τη βελτίωση της δραστικότητας έναντι των Gram-θετικών κόκκων στερεί τη δραστικότητα έναντι των στελεχών της Pseudo mon as aer ug inosa. Επιπλέον ποικίλοι χημικοί χειρισμοί στη θέση 8 του δακτυλίου

Νεώτερες Κινολόνες

211

Πίνακας 16.1. Η σύγχρονη κατάταξη των κινολονών (Anderson M, MacGowan AP. J Antimicrob Chemother 2003; [S1]:1-11) Ομάδα/Γενεά

Δραστικότητα

Κλινικές ενδείξεις

Ομάδα Α: α΄ γενεά ΄Εναντι λοιμώξεων του κατωτέρου ουροποιητικού (1960-1985) Ναλιδιξικό οξύ Σινοξασίνη Νορφλοξασίνηα

Κοινά εντεροβακτηριακά

Ουρολοιμώξεις

Ομάδα Β: β΄ γενεά

Συστηματική χορήγηση Gram-αρνητικά (και Pseudomonas aeruginosa Ευρυτέρου φάσματος για έναντι Gram-αρνητικών για σιπροφλοξασίνη) – οριακή δραστικότητα συστηματικές λοιμώξεις βακτηριδίων (1985-1995) έναντι Gram-θετικών μικροοργανισμών και ουρολοιμώξεις Σιπροφλοξασίνη Οφλοξασίνη Ενοξασίνηβ Πεφλοξασίνη Φλεροξασίνηγ

Ομάδα Γ: γ΄ γενεά

Ευρέος φάσματος (1990-2000) Gram-αρνητικά και Pseudomonas aeruginosa Ευρυτάτου φάσματος για Τεμαφλοξασίνηδ για κλιναφλοξασίνη-τροβαφλοξασίνη, συστηματικές λοιμώξεις Κλιναφλοξασίνηδ Gram-θετικά, σχετική δραστικότητα έναντι Τροβαφλοξασίνηβ αναεροβίων Τοζουφλοξασίνηβδ

Ομάδα Δ: δ΄ γενεά

Αναπνευστικές κινολόνες Εντεροβακτηριακά, Gram-θετικά (ιδίως Κυρίως λοιμώξεις του ανα(1995- ) Streptococcus pneumoniae) - άτυπα πνευστικού (η λεβοφλο Λεβοφλοξασίνη βακτηρίδια (Mycoplasma pneumoniae, ξασίνη και για λοιμώξεις Σπαρφλοξασίνηδ Chlamydia pneumoniae, Legionella spp), του ουροποιητικού) Γκρεπαφλοξασίνηδ ικανοποιητική έναντι αναεροβίων Μοξιφλοξασίνη Γκατιφλοξασίνη Γκεμιφλοξασίνηβ Γκαρενοξασίνη αΠαρόλο ότι ανήκει ως φθοριοκινολόνη στη β΄ γενεά, εντούτοις τοποθετείται στην Α΄ ομάδα διότι χορηγείται μόνον

σε λοιμώξεις του κατωτέρω ουροποιητικού.

βΝαφθιριδόνες. γΗ

κλινική εμπειρία αφορά μόνον ουρολοιμώξεις (ανωτέρω και κατωτέρω ουροποιητικού). αποσυρθεί λόγω τοξικότητας.

δΈχουν

τροποποιούν τη φαρμακοκινητική από του στόματος, διευρύνουν το αντιμικροβιακό φάσμα ενώ συγχρόνως μειώνουν την επιλογή ανθεκτικών κλώνων. Οι χημικές τροποποιήσεις όμως του μο ρίου των κινολονών σχετίζονται άμεσα και με την επίπτωση ειδικών ανεπιθυμήτων

ενεργειών. Η παρουσία φθορίου ή χλωρίου στη θέση 8 συνδέεται με αυξημένη επίπτωση φωτοτοξικότητας (π.χ. λομεφλοξασίνη, κλιναφλοξασίνη, σπαρφλοξασίνη) ενώ η παρουσία μεθοξυ-ομάδος μειώνει στο ελάχιστο την εκδήλωσή της. Είναι ενδιαφέρον ότι η παρουσία NH2 ή CH2 oμάδων στη θέση

212

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Ναλιδιξικό οξύ

Νορφλοξασίνη

Σιπροφλοξασίνη

Οφλοξασίνη/Λεβοφλοξασίνη

Μοξιφλοξασίνη

Σχήμα 16.2. Χημικοί τύποι του ναλιδιξικού οξέος και διαφόρων νεωτέρων φθοριοκινολονών.

5 συνδέονται με παράταση του QT όπως έχει περιγραφεί συχνότερα για τη σπαρφλοξασίνη και την γκρεπαφλοξασίνη. Επί πλέον η παρουσία μιας 2,4-διφθοριοφενυλικής ομάδας στη θέση 1, όπως παρατηρείται στην τροβαφλοξασίνη, την τεμαφλοξασίνη και την τοζουφλοξασίνη, συνδέεται πιθανότατα με το ουραιμικό-αιμολυτικό σύνδρομο που περιγράφτηκε με την τεμαφλοξασίνη, την ηπατική ηωσινοφιλία που συνδέθηκε με την τροβαφλοξασίνη όπως και τη διά-

μεση πνευμονική ηωσινοφιλία και άλλες ανοσολογικές διαταραχές που προκάλεσε η τοζουφλοξασίνη και η γκεμιφλοξασίνη όπως και τη σοβαρή υπογλυκαιμία που προκάλεσαν η τεμαφλοξασίνη και η κλιναφλοξασίνη. Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες οδήγησαν τελικά στην απόφαση του FDA όπως και των ιδίων των παραγωγών φαρμακευτικών εταιρειών να αποσύρουν από την αγορά όλα τα ανωτέρω παράγωγα, με εξαίρεση την γκεμιφλοξασίνη.

Νεώτερες Κινολόνες

Μετά το 1996 εμφανίζονται οι αποκαλούμενες «αναπνευστικές κινολόνες», οι κυριότερες από τις οποίες είναι η λεβοφλοξασίνη που αποτελεί μεταβολικό παράγωγο της οφλοξασίνης και η μοξιφλοξασίνη, με κοινά χαρακτηριστικά τους τη διεύρυνση του αντιμικροβιακού τους φάσματος που αφορά τους πνευμονιοκόκκους, τα στελέχη MRSA και MSSA και τους αναερόβιους μικροοργανισμούς, ενώ συγχρόνως διατηρούν παρόμοια δραστικότητα έναντι των Gram-αρνητικών βακτηριδίων, των ατύπων βακτηρίων και των μυκοβακτηριδίων γενικώς, με εξαίρεση την Pseudomonas aeruginosa για την οποία η σιπροφλοξασίνη παραμένει η δραστικότερη κινολόνη (βλ. Πίνακα 16.1). Μηχανισμός δράσεως Φαίνεται ότι ο μηχανισμός δράσεως των κινολονών είναι πολύπλοκος και δεν έχει ακόμη πλήρως διευκρινισθεί. Παρόλο ότι έχει υποστηριχθεί η άποψη της κατ’ ευθείαν αναστολής της πρωτεϊνοσυνθέσεως στο DNA, εντούτοις κύριος στόχος του μηχ ανισμού δράσεως των κινολονών αποτελούν οι βακτηριακές τοποϊσομεράσες ΙΙ και ΙV έργο των οποίων αποτελεί ο αναδιπλασιασμός του δικλώνου DNA μέσω της DNA γυράσης που εισάγει οπές και στις δύο αλύσους τα DNA με αποτέλεσμα τον αποχωρισμό του θυγατρικού DNA. Για τους Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς η DNA γυράση ή τοποϊσομεράση ΙΙ (ελεγχόμενη από τους γόνους gyr A και gyr B) είναι ο πρωτεύων στόχος δράσεως και η τοποϊσομεράση IV (ελεγχόμενη από τους γόνους par C και par E), ο δευτερεύων. Το αντίστροφο όμως ισχύει για τους Gramθετικούς μικροοργανισμούς. Ειδικότερα η γυράση του DNA αποτελείται από 4 υποομάδες: 2 Α υπο-ομάδες (κωδικοποιούμε νες από το γόνο gyr Α) και 2 Β υπο-ομάδες

213

(κωδικοποιούμενες από το γόνο gyr Β). Στόχο δράσεως των νεωτέρων κινολονών αποτελεί η υποομάς Α. ΄Eργο της γυράσης του DNA είναι ο σχηματισμός αρνητικών υπερελικοειδών συστροφών ώστε να σχηματίζεται τελικά συσπειρωτή άλυσος. Αν ληφθεί υπόψη ότι το μήκος του μικροβίου είναι περίπου 2 μm x 1 μm και το μήκος του χρωμοσώματος 1.300 μm, τότε γίνεται κατανοητό γιατί είναι αναγκαία η «υπερσυστροφή» του DNA, ώστε το χρωμόσωμα να «περιέχεται» στο μικροβιακό κύτταρο. Το τελευταίο γίνεται περισσότερο κατανοητό αν ληφθεί υπόψη ότι το χρωμόσωμα της Escherichia coli αποτελείται από 30 περίπου σπείρες ή «domains» με μήκος 43 μ για την καθεμία. Η γυράση του DNA έχει την ικανότητα να προκαλεί 333 αρνητικές ελικοειδείς συστροφές σε κάθε «σπείρα». Επομένως η αναστολή της γυράσης του DNA που προκαλούν οι κινολόνες έχει ως αποτέλεσμα να αυξάνουν οι χωροκατακτητικές απαιτήσεις του χρωμοσώματος, γεγ ονός που εξηγεί το φαινόμενο των «επιμηκυνομένων» σε πρώτη φάση μικρο βιακών κυττάρων με τελικό αποτέλεσμα το θάνατο. Πρέπει όμως να ληφθεί υπόψη ότι προϋπόθεση για τα ανωτέρω είναι η ομαλή σύνθεση του RNA που προδικάζει την πρωτεϊνοσύνθεση. Γιαυτό ακριβώς αντιβιοτικά όπως η χλωραμφενικόλη, οι τετρακυκλίνες και η ριφαμπικίνη που αναστέλλουν την πρωτεϊνοσύνθεση, έχουν in vitro ανταγωνιστική αλληλεπίδραση με τις κινολόνες. Εντούτοις η ριφαμπικίνη έχει πολύ μικρότερη ανταγωνιστική επίδραση στη σιπροφλοξασίνη και την οφλοξασίνη από ότι στις άλλες κινολόνες. Προσφάτως έχει προταθεί και άλλος μηχανισμός δράσεως των κινολονών. Αφορά διέγερση του αποκαλουμένου συστήματος «SOS response», η λειτουργικότητα του οποίου αφορά διέγερση «επιδιορθώσεως» του DNA με μηχανισμό ανεξάρτητο της

214

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ναδιπλώσεως. Ο τρόπος αυτός οδηγεί α σε αναστολή της διαιρέσεως του κυττάρου και στο σχηματισμό νηματοειδών μορφών. Φαίνεται όμως ότι η συνεχής διέγερση του μηχανισμού αυτού οδηγεί τελικά σε θάνατο του μικροβιακού κυττάρου, παρόλο ότι αρχικός και κύριος στόχος του είναι η προστασία της περαιτέρω φθοράς του DNA και η επιδιόρθωσή της. Τέλος πρέπει να αναφερθεί ότι οι κινολόνες έχουν ενοχοποιηθεί και για επίδραση στη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος που σχετίζεται με τη δέσμευση των ιόντων Mg++ της κυτταρικής μεμβράνης. Αντιμικροβιακό φάσμα Η εξαιρετική αντιμικροβιακή δραστικότητα των νεωτέρων κινολονών γίνεται εμφανής στους Πίνακες 16.2-16.9, που αποτελούν μια συγκριτική συνθετική περί-

ληψη πολλαπλών ερευνητικών εργασιών. Είναι εμφανές ότι σε εξαιρετικά χαμηλές πυκνότητες, ενδεικτικές της ενδογενούς δραστικότητας του μορίου τους, αναστέλ λουν Gram-αρνητικούς και Gram-θετικούς αεροβίους μικροοργανισμούς. Συγκρίνον τας το αντιμικροβιακό τους φάσμα με εκείνο του ναλιδιξικού οξέος όπως και όλων των παλαιοτέρων παραγώγων, η δραστικότητα των τελευταίων περιορίζεται μόνο σε στελέχη Escherichia coli και Κlebsiella spp και περιορισμένο αριθμό στελεχών Proteus mirabilis, Proteus spp (ινδόλη +), Providencia spp και Enterobacter spp. Εν τούτοις πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι οι MICs των νεωτέρων κινολονών έναντι στελεχών εντεροβακτηριακών ανθεκτικών στο ναλιδιξικό οξύ είναι σχετικά υψηλότερες, παρόλο ότι το τελευταίο φαίνεται να μην ισχύει για τη σιπροφλοξασίνη. Αντιθέτως δεν έχει παρα-

Πίνακας 16.2. In vitro ευαισθησίες των κινολονών έναντι διαφόρων Gram-αρνητικών μικροοργανισμών (Dalhoff A. Exp Opin Invest Drugs 1999; 8:123-37)

Κινολόνη

Escherichia Klebsiella Enterobacter spp Serratia Haemophilus Pseudomonas Bacteroides coli spp Citrobacter spp spp influenzae aeruginosa fragilis

Ναλιδιξικό οξύ Σινοξασίνη Ενοξασίνη Νορφλοξασίνη Σιπροφλοξασίνη Οφλοξασίνη Λεβοφλοξασίνη Τεμαφλοξασίνη Τροβαφλοξασίνη Κλιναφλοξασίνη Σπαρφλοξασίνη Γκρεπαφλοξασίνη Μοξιφλοξασίνη Γκατιφλοξασίνη Γκεμιφλοξασίνη Γκαρενοξασίνη αΗ

MIC90 (μg/ml)α

8 8 0.25 0.12 0.03 0.12 0.12 0.06 0.06 0.01 0.06 0.06 0.06 0.06 0.03 0.06

16 8 2 0.5 0.25 0.5 0.25 0.5 0.25 0.03 0.5 0.12 0.12 0.25 0.25 0.5

>64 >64 1 0.25 0.12 0.5 0.5 0.5 0.06 0.12 0.5 0.5 1 0.5 0.5 1.0

>64 >64 4 2 0.5 1 0.5 0.5 1 0.25 4 2 2 1 2 2

πυκνότητα που αναστέλλει το 90% των μικροοργανισμών. πληροφοριών.

βΈλλειψη

2 2 0.12 0.06 0.03 0.03 0.03 0.03 0.01 0.01 0.03 0.01 0.06 0.03 0.06 0.03

>64 >64 2 2 1 4 2 1 1 0.5 4 8 8 4 4 16

>64 >64 >64 >64 16 16 8 4 0.25 0.25 4 8 1 1 ΕΠβ 1

Νεώτερες Κινολόνες

215

Πίνακας 16.3. In vitro ευαισθησίες των κινολονών έναντι ατύπων μικροοργανισμών (Andersson M, Mac Gowan AP. J Antimicrob Chemother 2003; 51[S1]:1-11)

Κινολόνη

Ναλιδιξικό οξύ Ενοξασίνη Νορφλοξασίνη Σιπροφλοξασίνη Οφλοξασίνη Λεβοφλοξασίνη Τροβαφλοξασίνη Κλιναφλοξασίνη Σπαρφλοξασίνη Γκρεπαφλοξασίνη Μοξιφλοξασίνη Γκατιφλοξασίνη Γκεμιφλοξασίνη Γκαρενοξασίνη αΗ

MIC90 (μg/ml)α

Legionella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydia spp.

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

0.25 0.12 0.06 0.01 0.03 0.01 0.01 0.008 0.06 0.01 0.01 0.01 0.008 0.008

>64 4 16 2 2 1 0.25 0.03 0.5 0.5 0.12 0.12 0.12 0.06

>64 8 16 2 2 1 0.12 0.12 0.5 0.12 0.12 0.25 0.06 0.016

>64 8 8 1 0.5 0.25 0.5 0.03 0.5 0.12 0.06 0.12 0.01 0.03

>64 16 16 4 1 1 0.5 0.12 0.5 0.5 0.25 0.25 0.25 0.06

πυκνότητα που αναστέλλει το 90% των μικροοργανισμών.

Πίνακας 16.4. In vitro δραστικότητα των κινολονών έναντι διαφόρων Gram-θετικών βακτηρίων (Andersson M, Mac Gowan AP. J Antimicrob Chemother 2003; 51[S1]:1-11)

Κινολόνη

Staphylococcus aureus (ευαίσθητος Streptococcus Streptococcus Enterococcus Clostridium στη μεθικιλλίνη) pneumoniae pyogenes spp perfringens

Ναλιδιξικό οξύ Ενοξασίνη Νορφλοξασίνη Σιπροφλοξασίνη Οφλοξασίνη Λεβοφλοξασίνη Tεμαφλοξασίνη Τροβαφλοξασίνη Κλιναφλοξασίνη Σπαρφλοξασίνη Γκρεπαφλοξασίνη Μοξιφλοξασίνη Γκατιφλοξασίνη Γκεμιφλοξασίνη Γκαρενοξασίνη αH

MIC90 (μg/ml)α

>64 >64 2 1 0.5 0.25 0.25 0.12 0.12 0.25 0.03 0.06 0.06 0.06 0.03

>64 >64 64 2 2 1 0.5 0.5 0.25 0.25 0.12 0.12 0.12 0.03 0.12

πυκνότητα που αναστέλλει το 90% των μικροοργανισμών. πληροφοριών.

βΈλλειψη

>64 >64 64 1 2 1 0.5 1.0 1.0 0.25 0.25 0.25 0.06 0.06 0.25

>64 >64 8 4 2 2 2 2 4 1 1 2 0.25 4 0.5

>64 >64 >64 0.5 1 0.5 1 0.25 1 0.5 0.25 0.25 0.12 ΕΠβ 0.25

216

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 16.5. Όρια ευαισθησιών διαφόρων εντεροπαθογόνων σε τρεις κινολόνες της β΄ γενεάς Είδος μικροοργανισμού Σιπροφλοξασίνη Οφλοξασίνη Salmonella spp Shigella spp Campylobacter spp Escherichia soli Yersinia enterocolitica Aeromonas spp

0.004-0.015 0.004-0.06 0.25-2 0.004-1 0.001-0.15 0.008-0.03

0.015-0.25 0.03-1 0.25-2 0.015-2 0.008-0.03 0.03-0.125

Πεφλοξασίνη 0.06-0.25 0.06-0.125 0.25-4 0.06-8 0.015-0.06 0.125-0.25

Πίνακας 16.6. Ποσοστά αντοχής σε διάφορα αντιμικροβιακά φάρμακα 797 στελεχών Streptococcus pneumoniae που απομονώθηκαν από το ρινοφάρυγγα υγιών παιδιών (φορείς: 762 στελέχη) και από «κλινικά δείγματα» (35 ασθενείς) από 1-2-04 έως και 1-5-04 σε όλη την ελληνική επικράτεια (Katsarolis J, et al, 15th ECCMID, Poster 2221) Πενικιλλίνη Iβ Πενικιλλίνη Rγ Πενικιλλίνη Rγ Κεφουροξίμη Ι Κεφουροξίμη R Κεφτριαξόνη Ι Κεφτριαξόνη R Ερυθρομυκίνη Ι Ερυθρομυκίνη R Τετρακυκλίνη Ι Τετρακυκλίνη R Κοτριμοξαζόλη Ι Κοτριμοξαζόλη Α Λεβοφλοξασίνη Μοξιφλοξασίνη Tελιθρομυκίνη

Ορισμός αντοχής (ΜΙC/μg/ml)α

Στελέχη από φορεία (762)

Κλινικά στελέχη (35)

0.1-1 2-4δ-ε ≥8στ 1 2 2 ≥4 0.5 ≥1 4 ≥8 1-2 ≥4 ≥4 ≥2 ≥4

19.8% 14.7% 0% 1.8% 24% 0.8% 0.1% 0.8% 32.7% 1.6% 24.9% 18.5% 30.7% 0% 0% 0.7%ζ

14.3% 11.4% 0% – 28.5% 0% 0% 5.7% 22.9% 0% 12.1% 17.6% 14.7% 0% 0% –

αPerformance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: 14th Informational Supplement NCCLS; January 2004. β(Ιntermediate) Ενδιάμεση αντοχή. γ(Resistance) Πλήρης αντοχή. δYψηλή αντοχή 2-4 (2-4 μg/ml). εΚατανομή των MICs: MIC 2 μg/ml: 84 στελέχη (11%), MIC 3 μg/ml: 21 στελέχη (2.8%), MIC 4 μg/ml: 7 στελέχη (0.9%). στEξαιρετική υψηλή αντοχή (≥8 μg/ml). ζEπί 278 στελεχών (202 ανθεκτικά στην ερυθρομυκίνη).

τηρηθεί διαφορά για στελέχη Pseudomonas aeruginosa ανθεκτικά στις αμινογλυκοσίδες ή τις αντιψευδομοναδικές β-λακτάμες ή για λακταμασοπαραγωγά στελέχη ναϊσσεριών. Αξίζει να σημειωθεί ότι η in vitro δραστικότητα των κινολονών εν γένει επηρεάζεται

από το pΗ και την παρουσία των ούρων. Το τελευταίο γεγονός έχει αποδοθεί στη συνύπαρξη ιόντων Mg++, η αυξημένη παρουσία των οποίων δρα ανταγωνιστικώς στη βακτηριοκτόνο ικανότητα όλων των κινολονών ανεξαιρέτως. Η σημασία όμως

Νεώτερες Κινολόνες

217

Πίνακας 16.7. In vitro δραστικότητα διαφόρων νεωτέρων κινολονών έναντι των κυρίων ομάδων των αναεροβίων μικροοργανισμών (Appelbaum PC. Drugs 1999; 58[S2]:60-4)

Είδος μικροοργανισμού

Tροβαφλοξασίνη Γκατιφλοξασίνη Μοξιφλοξασίνη

Β. fragilis (oμάδα) Prevotella/Bacteroides/Porphyromonas spp Fusobacterium spp Peptostreptococcus spp Non-spore forming Gram-positive bacilli Clostridium spp αH

MIC90 (μg/ml)α

0.5-1.0 1.0 1.0-2.0 0.25-1.0 1.0-4-0 0.25-1.0

2.0 4.0 4.0 1.0 1.0 2.0

4.0 0.5-2.0 0.6-8.0 0.25 0.25 0.5-1.0

MIC που αναστέλλει το 90% των μικροοργανισμών.

Πίνακας 16.8. In vitro δραστικότητα διαφόρων νεωτέρων κινολονών έναντι των κοινών παθογόνων του αναπνευστικού εκφραζόμενες σε εύρος MIC90 (μg/ml) (Εmmerson AM, Jones AM. J Antimicrob Chemother 2003; 51[S1]:13-20) Species

Γκατιφλοξασίνη Γκρεπαφλοξασίνη Μοξιφλοξασίνη Τροβαφλοξασίνη

Streptococcus pneumoniae Ευαίσθητος στην πενικιλλίνη Ανθεκτικός στην πενικιλλίνη

0.06-1 0.1-1

0.03-1 0.06-1

0.03-0.25 0.03-0.25

Haemophilus influenzae β-λακταμάση αρνητικός β-λακταμάση θετικός

0.004-0.016 0.004-0.016

0.008-0.06 0.008-0.06

0.008-0.13 0.008-0.13

0.004-0.03 0.004-0.03

Moraxella catarrhalis β-λακταμάση αρνητική β-λακταμάση θετική

0.004-0.03 0.04-0.03

0.004-0.03 0.004-0.03

0.002-0.03 0.002-0.03

Chlamydia pneumoniae

0.06-0.5

0.12

Legionella spp

0.06

0.25

0.06

0.008

Mycoplasma pneumoniae

0.12

0.25

0.12

0.25

των παρατηρήσεων αυτών in vivo είναι αμφισβητούμενη. Θα ήταν δυνατό π.χ. το όξινο pΗ των ούρων, της μυελώδους μοίρας του νεφρικού παρεγχύματος, του πύου αποστημάτων, των μακροφάγων και του πνευμονικού παρεγχύματος, να έχει ανταγωνιστική επίδραση στην in νiνο αποτελεσματικότητα των κινολονών. Παρατηρήσεις όμως in νiνο δεν επιβεβαιώνουν εκείνες in

Πίνακας 16.9. In vitro δραστικότητα των νεωτέρων κινολονών έναντι του Mycobacterium tuberculosis (Ginsburg AS, et al. Lancet Infect Dis 2003; 3 :432-42) Φθοριοκινολόνη

Σιπροφλοξασίνη Οφλοξασίνη Λεβοφλοξασίνη Σπαρφλοξασίνη Γκατιφλοξασίνη Μοξιφλοξασίνη

Eύρος MIC (μg/ml) 0.5-4.0 1.0-2.0 1.0 0.2-0.5 0.2-0.25 0.12-0.5

218

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

vitro. Παρόλα αυτά θα πρέπει σε παρόμοιες περιπτώσεις να λαμβάνονται υπόψη οι αρχικές MICs των παθογόνων, οι οποίες εάν είναι πολύ χαμηλές, τότε η τελική αύξηση δεν θα πρέπει να έχει σημασία in νiνο. Αξιοσημείωτη είναι η δραστικότητα των νεωτέρων κινολονών έναντι των εντερο παθογόνων μικροοργανισμών (βλ. Πίνακα 16.5) στα οποία πρέπει να περιληφθούν και τα Vibrios (V. cholerae και V. hemolyticus). Εντούτοις μόνο ολίγα στελέχη Clostridium difficile είναι ευαίσθητα. ΄Ολες οι κινολόνες της β΄, γ΄ και δ΄ γενεάς είναι εξαιρετικά δραστικές in vitro έναντι των ναϊσσεριών και των στελεχών της Μοraxella catarrhalis. ΄Οσον αφορά τα στελέχη Acinetobacter, τα όρια των ευαισθησιών τους επιβάλλουν ακριβή περιορισμό των MICs. Οι κινολόνες της β΄ γενεάς σε αντίθεση με εκείνες της γ΄ και δ΄ γενεάς, δεν είναι δραστικές έναντι των αναεροβίων μικροορ γανισμών, γεγονός που πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη στη θεραπευτική των λοιμώξεων (βλ. Πίνακα 16.6). Όσον αφορά την in vitro δραστικότητά τους έναντι του Μycobacterium tuberculosis, φαίνεται ότι η μοξιφλοξασίνη είναι η δραστικότερη (βλ. Πίνακα 16.8). Όσον αφορά τα υπόλοιπα μυκοβακτηρίδια, η σιπροφλοξασίνη φαίνεται ότι είναι η μόνη δραστική. ΄Εναντι των ατύπων βακτηρίων, ενώ δεν υπάρχουν διαφορές έναντι της Legionella pneumophila, η γ΄ και η δ΄ γενεά φαίνεται ότι είναι εξ ορισμού δραστικές (βλ. Πίνακα 16.3). Οι ρικέτσιες που προκαλούν εξανθηματικούς πυρετούς (spotted fever Rickettsiae) στις οποίες περιλαμβάνεται και η Rickettsia conorii όπως και η Coxiellα burnetii είναι ευαίσθητες τόσο στη σιπροφλοξασίνη όσο και στην οφλοξασίνη και πεφλοξασίνη (MIC 0.25-1 μg/ml). ΄Εναντι της Βrucella melitensis η σιπροφλοξασίνη και η οφλοξασίνη είναι οι πε-

ρισσότερο δραστικές με MIC 0.5 μg/ml και 1 μg/ml αντιστοίχως, πυκνότητες που δεν εγγυώνται ούτε μονοθεραπεία ούτε ευνοϊκό θεραπευτικό αποτέλεσμα. Παρά τα ανωτέρω in vitro αναφερόμενα πρέπει να διευκρινιστεί ότι οι κινολόνες της β΄ γενεάς και οι νεώτερες της γ΄ γενεάς, ως συνέπεια της υπερκαταναλώσεώς τους όπως και της διασταυρουμένης αντοχής τους έναντι των Gram-αρνητικών αεροβίων μικροοργανισμών, έχουν αναπτύξει υψηλό βαθμό αντοχής. Από επίσημα δεδομένα Ειδικών Εξωτερικών Ιατρείων Λοιμώξεων Τριτοβαθμίων Νοσοκομείων της χώρας μας, η αντοχή έναντι των στελεχών E. coli που απομονούνται από ουροκαλλιέργειες έχει υπερβεί το 20% ενώ η αναπτυχθείσα νοσοκομειακή αντοχή από επίσημα στοιχεία του δικτύου WHONET ΗELLAS, υπερβαίνει το 80% και 90% για τα στελέχη P. aerugi nosa και S. aureus (Πίνακας 16.10). Είναι ακόμη ενδιαφέρον ότι σε διεθνές επίπεδο η αντοχή των στελεχών Campylobacter spp έχει υπερβεί το 50% ενώ η αντοχή της N. gonorrhoeae στις χώρες της ΝΑ Ασίας το 85%. Επιπλέον στελέχη Gram-αρνητικών βακτηριδίων, παρόλο ότι ευρίσκονται εντός των ορίων της in vitro ευαισθησίας, έχουν εμφανίσει άνοδο των MICs, όπως παρατηρήθηκε προσφάτως με στελέχη Salmonella typhi, για τα οποία τα επίπεδα των MICs κυμαίνονται μεταξύ 0.5 και 2 μg/ml και επομένως η θεραπεία με κινολόνες δεν εγγυάται επιτυχές θεραπευτικό αποτέλεσμα στον τυφοειδή πυρετό. Στον Πίνακα 16.1 περιγράφονται οι αποκαλούμενες «αναπνευστικές κινολόνες» με κοινά χαρακτηριστικά τους (i) Τη διεύρυνση του αντιμικροβιακού τους φάσματος που αφορά κυρίως τους Gram-θετικούς κόκκους και ειδικότερα τα στελέχη Streptococcus pneumoniae (περιλαμβανομένων και των ανθεκτικών στην πενικιλλίνη), στελέχη MRSA και MSSA και αναερόβιους μι-

Νεώτερες Κινολόνες

219

Πίνακας 16.10. Aποτελέσματα αντοχής στη σιπροφλοξασίνη διαφόρων ειδών Gram-αρνητικών βακτηριδίων και στελεχών Staphylococcus aureus που απομονώθηκαν από αιμοκαλλιέργειες ασθενών από 34 τριτοβάθμια ελληνικά νοσοκομεία (WHONET ΕΛΛΑΣ: Ιανουάριος-Ιούνιος 2004)

Είδος βακτηρίου

Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Enterobacter cloacae Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii Staphylococcus aureus (MRSA)

Ποσοστά αντοχής Παθολογικά τμήματα

Χειρουργικά τμήματα

ΜΕΘ

10% 26% 22% 48% 96% 19%

21% 24% 26% 32% 100% 37%

13% 75% 72% 70% 100% 68%

κροοργανισμούς περιλαμβανομένων και στελεχών Bacteroides fragilis (βλ. Πίνακα 16.5). Εντούτοις και αυτή η ομάδα δεν είναι δραστική έναντι των εντεροκόκκων. (ii) Τη διατήρηση της in vitro δραστικότητας έναντι των εντεροβακτηριακών. (iii) Την έλλειψη δραστικότητας έναντι των στελεχών της P. aeruginosa ενώ στελέχη Acinetobacter baumannii ανθεκτικά στη β΄ γενεά δυνατόν να είναι ευαίσθητα στη γ΄. (iv) Την in vitro δραστικότητα έναντι ατύπων παθογόνων και μυκοβακτηριδίων. Πρέπει να σημειωθεί ότι μεταξύ των αναπνευστικών κινολονών έξι έχουν ήδη αποσυρθεί λόγω τοξικότητας και αιφνιδίων θανάτων (καρδιοτοξικότητα - αιμολυτικό σύνδρομο - φωτοτοξικότητα - ηπατίτιδα - παγκρεατίτιδα), η τροβαφλοξασίνη διατίθεται μόνον στις ΗΠΑ για αυστηρή νοσοκομειακή χρήση (λόγω της δραστικότητάς της έναντι των στελεχών Acinetobacter spp), η γκατιφλοξασίνη δεν πήρε άδεια κυκλοφορίας από την Ευρωπαϊκή ΄Ενωση, η γκαρενοξασίνη ευρίσκεται ακόμη σε πρώιμη φάση μελέτης, ενώ η γκεμιφλοξασίνη πρόκειται σύντομα να κυκλοφορήσει στην Ευρωπαϊκή αγορά (βλ. Πίνακα 16.1). Πρέπει να διευκρινιστεί ότι ενώ οι MICs της σιπροφλοξασίνης και οφλοξασίνης έναντι των στελεχών του

Streptococcus pneumoniae κυμαίνονται σε υψηλά επίπεδα, δηλαδή μεταξύ 1-4 μg/ml, γεγονός που ήδη προδικάζει την παρουσία μιας μεταλλάξεως στο γόνο par C, οι MICs των αποκαλουμένων αναπνευστικών κινο λονών της δ΄ γενεάς, όπως φαίνεται και στους Πίνακες 16.4 και 16.6, είναι πολύ χαμηλότερες με δραστικότερη in vitro την γκεμιφλοξασίνη (MICs = 0.03 μg/ml), ενδιάμεση τη μοξιφλοξασίνη (ΜΙCs ≤0.25 μg/ ml) και λιγότερο δραστική τη λεβοφλοξασίνη (ΜΙCs 0.5-1 μg/ml). Στον Πίνακα 16.5 περιγράφονται οι συγκριτικές ευαισθησίες επί στελεχών S. pneumoniae που απομονώθηκαν από όλη την ελληνική επικράτεια κατά το 2004 από όπου γίνεται φανερό ότι προς το παρόν δεν έχουν απομονωθεί στελέχη πνευμονιοκόκκου ανθεκτικά στις νεώτερες κινολόνες της δ΄ γενεάς, η β΄ γενεά εμφανίζει οριακές ευαισθησίες ή αντοχή, ώστε να μην έχει θέση η συνταγογραφία της, ενώ η αντοχή στην πενικιλλίνη δεν υπερβαίνει τα 4 μg/ml, ώστε η κρυσταλλική πενικιλλίνη G, η κεφτριαξόνη και η κεφοταξίμη να αποτελούν τα αντιβιοτικά επιλογής για την πνευμονία της κοινότητας (βλέπε Κεφάλαιο 24.III.1). Συμπερασματικώς οι νεώτερες κινολόνες δεν είναι δραστικές έναντι των εντεροκόκκων, η σιπροφλοξασίνη είναι η ισχυρότερη

220

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αντιψευδομοναδική κινολόνη, ενώ η σιπροφλοξασίνη και η οφλοξασίνη έχουν τη μεγαλύτερη ενδογενή δραστικότητα έναντι των εντεροβακτηριακών. Ιδιαιτέρως πρέ πει να τονισθεί η παρατεταμένη επίδραση των κινολονών στον πολλαπλασιασμό των Gram-αρνητικών μικροοργανισμών (Postantibiotic effect) μετά την αφαίρεσή τους από το θρεπτικό υλικό, που ισούται με 2 ώρες περίπου. Όσον αφορά τους αεροβίους Gram-θετικούς μικροοργανισμούς, πρέπει γενικώς να σημειωθεί η σχετική βακτηριοκτόνος δραστικότητα όπως και οι πολύ υψηλότερες MICs (χαμηλή ενδογενής δραστικότητα) των κινολονών της β΄ γενεάς σε σύγκριση με τους Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς. Αντιθέτως οι κινολόνες της δ΄ γενεάς προωθούνται ως «κινολόνες αναπνευστικού» για τη θεραπεία της πνευμονίας της κοινότητας, την οξεία και υποξεία ιγμορίτιδα και τις οξείες παροξύνσεις της χρονίας βρογχίτιδας. Πρέπει όμως να λαμβάνεται πάντοτε υπόψη ότι και για τη δ΄ γενεά η αντοχή έναντι των Gram-θετικών κόκκων παραμένει διασταυρούμενη. Συγκρίνοντας τέλος τις δύο κινολόνες της δ΄ γενεάς που κυκλοφορούν στη χώρα μας, δηλαδή τη λεβοφλοξασίνη με τη μοξιφλοξασίνη, φαίνεται ότι η μοξιφλοξασίνη είναι in vitro δραστικότερη έναντι των πνευμονιοκόκκων, των αναεροβίων και των MRSA στελεχών, ενώ υστερεί όπως και η λεβοφλοξασίνη συγκριτικά με τη σιπροφλοξασίνη έναντι των Gram-αρνητικών και ιδιαιτέρως της P. aeruginosa. Παρόλο ότι τα ποσοστά κλινικής και βακτηριολογικής επιτυχίας είναι παρόμοια τόσο για τη λεβοφλοξασίνη όσο και τη μοξιφλοξασίνη, πρέπει να αναφερθεί ότι in vivo καθυστερεί περισσότερο η ανάπτυξη αντοχής στη μοξιφλοξασίνη έναντι της λεβοφλοξασίνης. Φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Η σωστή γνώση της φαρμακοκινητικής των νεωτέρων κινολονών θα βοηθήσ ει και στη σωστή θεραπευτική τους επιλογή (Πίνακες 16.11 και 16.13). Η χαμηλή γενικά πρωτεϊνoσύνδεση (15-30%) των νεωτέρων παραγώγων έχει ως αποτέλεσμα τον τεράστιο όγκο διασποράς και επομένως την πλεονεκτική φαρμακοκινητική στους ιστούς, που υποβοηθείται ακόμη περισσότερο χάρις στο μακρό χρόνο ημισείας ζωής τους (3-12h), στο μικρό τους μόριο και στην ικανοποιητική τους απορρόφηση από το γαστρεντερικό (με εξαίρεση τη νορφλοξασίνη) με άμεση συνέπεια: α) μικρότερη δοσολογία, β) μικρότερες συγκεντρώσεις στο έντερο και επομένως μικρότερη επίδραση στη φυσιολογική εντερική χλωρίδα. Συγχρόνως δεν διαταράσσουν την αποκαλουμένη «αντοχή αποικισμού» (colonization resistance) εφόσον η κατασταλτική επίδρασή τους στην αναερόβια χλωρίδα είναι μηδαμινή. Όσον αφορά την κινητική των κινολονών της β΄ γενεάς στους διαφόρους ιστούς, έχουν μετρηθεί ικανοποιητικές πυκνότητες στον προστατικό ιστό, τις πειραματικές δερματικές φυσαλίδες, τις βρογχικές εκκρίσεις, τη μεμβράνη των κυψελίδων, το υγρό που επαλείφει τις κυψελίδες (ELF: Epithelial Lining Fluid) και τα κυψελιδικά μακροφάγα όπως και στον οστίτη ιστό (μυελώδη και φλοιώδη ουσία) για τη σιπροφλοξασίνη, οφλοξασίνη και πεφλοξασίνη. Για τις «αναπνευστικές κινολόνες» η φαρμακοκινητική είναι πλεονεκτική για όλα τα διαμερίσματα των πνευμόνων ενώ επιπλέον η λεβοφλοξασίνη επιτυγχάνει πλεονεκτικά επίπεδα και στον προστατικό ιστό. Όσον αφορά τη διέλευση των νεωτέρων κινολονών στο ΕΝΥ, φαίνεται ότι μόνον η πεφλοξασίνη σε ποσοστά 52-58% των αντιστοίχων τιμών στον ορό και η οφλοξασίνη σε ποσοστά 20-25%, διέρχονται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (βλ. Πίνακα 16.13). Αντιθέτως η διέλευση της σιπροφλο-

Νεώτερες Κινολόνες

221

Πίνακας 16.11. Συγκριτική φαρμακοκινητική διαφόρων per os χορηγουμένων κινολονών Κινολόνη Νορφλοξασίνη Σιπροφλοξασίνη Οφλοξασίνη Λεβοφλοξασίνη Τροβαφλοξασίνη Μοξιφλοξασίνη Γκατιφλοξασίνη Γκεμιφλοξασίνη

Δόση (g/ Βιοδιαθεσιμό- Cmaxα AUCβ T½γ Πρωτεϊνο24ωρο) τητα (%) (μg.h/L) (mg.h/L) (h) σύνδεση (%) Οδός αποβολής 0.4 x 2 0.75 x 2 0.4 x 2 0.5 x 1 0.3 x 1 0.4 x 1 0.4 x 1 0.32 x 1

40 85 85-95 85-95 70 96 96 71

1.5 3.5 4.8 5.2 2.5 3.1 4.0 1.0

10 30 64 48 40 30 37 9

3 4 6 7 12 13 9 7

15 40 40 40 85 50 20 60

Νεφρική/ηπατική Νεφρική/εντερική Νεφρική Νεφρική Ηπατική Ηπατική Νεφρική Νεφρική/και άλλες

αMεγίστη

πυκνότητα στον ορό. υπό την καμπύλη. γΧρόνος ημισείας ζωής. βΠεριοχή

Πίνακας 16.12. Συγκριτική φαρμακοκινητική διαφόρων κινολονών στον ορό και τα διάφορα διαμερίσματα του πνεύμονα Kινολόνη Ορός (μg/ml)

Υγρό που καλύπτει τα επιθήλια (ELFστ μg/ml)

Κυψελιδικά μακροφάγα (μg/ml)

Σιπροφλοξασίνηα Γκατιφλοξασίνηβ Γκεμιφλοξασίνηγ Λεβοφλοξασίνηδ Μοξιφλοξασίνηε

3.0 ± 1.05 6.16 (1.70-18.3) 2.69 ± 1.96 10.9 20.7

13.39 ± 3.53 77.32 (48.9-138.5) 107 ± 77 27.7 56.7

1.9 ± 016 3.22 (2.10-4.59) 1.40 ± 0.44 4.1 3.2

αΔόση

250 mg/12ωρο x 4 ημέρες (η βρογχοσκόπηση έγινε 288 min μετά την τελευταία δόση). δόση 400 mg (η βρογχοσκόπηση έγινε 4h μετά). γΜία δόση 320 mg. δΜία δόση 500 mg (η βρογχοσκόπηση έγινε 4h μετά). εΜία δόση 400 mg (η βρογχοσκόπηση έγινε 2.2h μετά). στEpithelial lining fluid: Υγρό που επαλείφει τις κυψελίδες. βΜία

ξασίνης αφορά μόνο το 4.5-16% των τιμών του ορού. Εντούτοις η κλινική εμπειρία σε περιπτώσεις ασθενών με μηνιγγίτιδα από Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς εξακολουθεί να είναι κατ’ ουσίαν ανύπαρκτη. Η διέλευση των κινολονών στο υδατοειδές υγρό του οφθαλμού είναι ανάλογη με εκείνη στο ΕΝΥ, φαίνεται όμως ότι η αύξηση των επιπέδων είναι ανάλογη με την αύξηση των σταθμών στο αίμα, ώστε σε λοιμώξεις του οφθαλμού να απαιτείται η μεγίστη επιτρεπόμενη δοσολογία. Για τη μοξιφλοξασίνη

έχει διαπιστωθεί ότι διέρχεται ικανοποιητικώς στο υγρό του προσθίου θαλάμου στον μη φλεγμαίνοντα οφθαλμό, δημιουργώντας επίπεδα πολύ υψηλότερα της MIC90 για τα εντεροβακτηριακά και τους Gram-θετικούς κόκκους, που διατηρούνται σταθερά τουλάχιστον επί 12 ώρες. Παρόλο ότι γενικώς σε ασθενείς με ινοκυστική νόσο, λόγω ταχύτερης απεκκρίσεως, έχουν περιγραφεί για πολλά αντιβιοτικά χαμηλότερες από τις αναμενόμενες πυκνότητες στον ορό, η φαρμακοκινητική των νεωτέρων κινολο-

222

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 16.13. Νεώτερες κινολόνες και διέλευση στο ΕΝΥ

Κινολόνη

Στάθμες στο ΕΝΥ Μη φλεγμαίνουσες μήνιγγες

Φλεγμαίνουσες μήνιγγες

Ποσοστό διεισδύσεως

Σιπροφλοξασίνη 500 mg (ΡΟ) 0.15 μg/ml 200 mg (IV) 0.15-0.56 μg/ml

5.7% 4.5-16%

Oφλοξασίνη 200 mg (ΡΟ)

0.2-9.5 μg/ml

47-87%

4.8-8.3 μg/ml

52-58%

Πεφλοξασίνη 7.5-5 μg/kg (IV) (πολλαπλές δόσεις) 7.5-15 μg/ml (ΡΟ) (πολλαπλές δόσεις)

2.7-6.4 μg/ml (6.0-7.5 μg/ml)

6.0-7.5 μg/ml

νών στην ινοκυστική νόσο φαίνεται να μη διαφέρει από εκείνη των άλλων ασθενών ή των εθελοντών. Αξίζει τέλος να σημειωθεί ότι οι κινολόνες αθροίζονται στα φαγοκύτταρα γεγονός που πρέπει να συσχετιστεί με τα επιτυχή θεραπευτικά αποτελέσματα in vivo έναντι των ενδοκυτταρίων μικροοργανισμών. Η αποβολή των κινολονών είναι κυρίως νεφρική τόσο με σπειραματική διήθηση όσο και με ενεργητική σωληναριακή απέκκριση που είναι δυνατόν να ανασταλεί με χρήση προβενεσίδης. Σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια είναι δυνατή η άθροιση μόνο των κινολονών που υφίστανται ηπατικό μεταβολισμό, δηλαδή της πεφλοξασίνης, νορφλοξασίνης και σιπροφλοξασίνης. Η μελέτη της φαρμακοκινητικής των νεω τέρων κινολονών στην εγκυμοσύνη δεν έχει ολοκληρωθεί μέχρι σήμερα. Από τις υπάρχουσες πληροφορίες φαίνεται ότι διέρχονται ικανοποιητικώς τον πλακούντα προκαλώντας ικανοποιητικές στάθμες στο αμνιακό υγρό, ώστε η χορήγησή τους να αποτελεί αντένδ ειξη στην εγκυμοσύνη εφόσ ον αποτελούν φάρμακα που δρουν στο DNA.

>60%

Εντούτοις ουδέποτε απαιτείται διακοπή της κυήσεως επειδή μια γυναίκα έλαβε μια κινολόνη χωρίς να γνωρίζει ότι κυοφορεί. Επιπλέον οι κινολόνες συγκεντρώνονται στο γάλα θηλαζουσών γυναικών, ώστε η χορήγησή τους κατά το θηλασμό να είναι απαγορευτική. Ιδιαιτέρως πρέπει να τονισθεί η τροποποιημένη φαρμακοκινητική των από του στόματος φθοριοκινολονών σε άτομα μεγάλης ηλικίας (>65 ετών) που αποδίδεται στη μειωμένη οξύτητα του γαστρικού υγρού (με αποτέλεσμα τη μείωση της απορροφήσεώς τους από το γαστρικό βλεννογόνο), τη μειωμένη αιμάτωση και κινητικότητα του στομάχου και του λεπτού εντέρου, τη μειωμένη μυϊκή μάζα και τη «φυσιολογική» μείωση της νεφρικής και ηπατικής λειτουρ γίας στην τρίτη ηλικία. Αποτέλεσμα των εκτεθέντων είναι η παράταση του χρόνου ημισείας ζωής όπως και του χρόνου εμφανίσεως των μεγίστων επιπέδων στον ορό, με απώτερη συνέπεια την αυξημένη επίπτωση ανεπιθυμήτων ενεργειών από το ΚΝΣ. Φαίνεται όμως ότι τροποποίηση του κοινού δοσολογικού σχήματος απαιτείται

Νεώτερες Κινολόνες

μόνο με την οφλοξασίνη και τη λεβοφλοξασίνη που έχουν μοναδική οδό απεκκρίσεως τη νεφρική. Οι κινολόνες όπως και οι αμινογλυκοσίδες αποτελούν φάρμακα το αντιμικροβιακό αποτέλεσμα των οποίων εξαρτάται από το ύψος των μεγίστων σταθμών στον ορό (concentration dependent) ώστε η αποτελεσματικότητά τους σε κλινικό επίπεδο να εξαρτάται από τη χορηγουμένη δοσολογία. Έχει διαπιστωθεί, ώστε να δίδεται και η δυνατότητα προλήψεως της αντοχής, ότι το πηλίκο της μεγίστης πυκνότητας στον ορό (Cmax) προς την MIC πρέπει να υπερβαίνει το 10. Επιπλέον για τις κινολόνες έχει ευρεθεί ότι τόσο η κλινική αποτελεσματικότητα εκδηλούμενη με ίαση όπως και η εξάλειψη της πιθανότητας να αναπτύξουν αντοχή οι παθογόνοι μικροοργανισμοί, εξαρτάται από το πηλίκο AUIC (Αrea Under Inhibitory Curve) που ανευρίσκεται μετά τη διαίρεση της AUC με τη MIC. Για τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια πρέπει να είναι το πηλίκον ≥125 ενώ η πρόληψη της αντοχής απαιτεί AUIC ≥250. Για τους πνευμονιοκόκκους η εξα σφάλιση της δραστικότητας των κινολονών απαιτεί AVIC ≥30 ενώ η πρόληψη της αντοχής ≥50. Μια νεώτερη φαρμακοδυναμική έννοια συνδεόμενη με την προφύλαξη από την ανάπτυξη αντοχής κατά τη χορήγηση των κινολονών αποτελεί η αποκαλούμενη MPC (Mutation Prevention Concentration)

223

που έχει μελετηθεί κυρίως για στελέχη Streptococcus pneumoniae. H MPC αφορά τα επίπεδα μιας εκάστης κινολόνης που αποτελούν «το κατώφλι» (threshold) υπεράνω των οποίων η πίεση επιλογής, ώστε να επιλεγούν ανθεκ τικοί κλώνοι, συμβαίνει σπανίως. Στην κλινική πράξη η MPC μεταφράζεται με τη δυνατότητα κατά τη θεραπεία με μια κινολόνη, να επιτυγχάνονται στην εστία της λοιμώξεως επίπεδα υπεράνω της MPC ώστε να αποφεύγεται η ανάπτυξη αντοχής. Στον Πίνακα 16.14 περιγράφεται η συσχέτιση της φαρμα κοκινητικής διαφόρων νεωτέρων κινολονών προς την MPC των πνευμονιοκόκκων, από όπου είναι εμφανές ότι η μοξιφλοξασίνη υπερέχει έναντι των άλλων κινολονών της δ΄ γενεάς. Συμφώνως με την MPC η κατάταξη της ισχύος των κινολονών της δ΄ γενεάς έναντι των στελεχών S. pneumoniae έχει ως ακολούθως: Μοξιφλοξασίνη > τρο βαφλοξασίνη > γκατιφλοξασίνη > γκρεπαφλοξασίνη > λεβοφλοξασίνη. Δοσολογικά σχήματα Η σινοξασίνη και η νορφλοξασίνη φέ ρονται μόνον σε σκευάσματα από το στόμα. Αντιθέτως η σιπροφλοξασίνη, η οφλοξασίνη, η πεφλοξασίνη, η λεβοφλοξασίνη και η μοξιφλοξασίνη, διατίθενται σε σκευάσματα τόσο από το στόμα όπως και

Πίνακας 16.14. Συσχέτιση της φαρμακοκινητικής διαφόρων κινολονών της «τρίτης γενεάς» προς την MPC (Mutant Prevention Concentration) (Blondeau JM, et al. Αntimicrob Agents Chemother 2001; 45:433-8) Φθοριοκινολόνη

MPC pr90 (μg/ml)

Δόση (mg)

Cmax (μg/ml)

T1/2(h)

Moξιφλοξασίνη Γκατιφλοξασίνη Τροβαφλοξασίνη Γκρεπαφλοξασίνη Λεβοφλοξασίνη

2 4 4 8 8

400 400 200 600 500

4.5 4.2 3.1 <2.7 5.7

12 8 12 14 8

224

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

για παρεντερική ενδοφλέβια χορήγηση. Τα κλασσικά δοσολογικά σχήματα περιγράφονται στον Πίνακα 16.15. Πρέπει όμως να ληφθεί υπόψη ότι ειδικότερα για τις νεώτερες κινολόνες, η δοσολογία μπορεί να αυξηθεί όπως περιγράφεται και στον Πίνακα 16.15, εφόσον η λοίμωξη απειλεί τη ζωή του ασθενούς, ή οι MICs είναι σχετικά υψηλές ή νοσεί διαμέρισμα του οργανισμού με σχετικά μειονεκτική φαρμακοκινητική. Τα δοσολογικά σχήματα σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια περιγράφονται στον Πίνακα 16.16.

Η αιματοκάθαρση ως αποτέλεσμα του μεγάλου όγκου κατανομής τους δεν καθαίρει σημαντικά τις νεώτερες κινολόνες, ώστε δεν απαιτείται συμπληρωματική δόση στο τέλος της συνεδρίας. Σε ασθενείς υπο βαλλομένους σε συνεχή φορητή περιτοναϊκή κάθαρση (CAPD) οι νεώτερες κινολόνες φαίνεται ότι συγκεντρώνονται ικανοποιητικά στο περιτοναϊκό υγρό, ώστε να εγγυώνται επιτυχή θεραπευτικά αποτελέσματα σε περίπτωση περιτονίτιδας από Gram-αρνητικά βακτηρίδια.

Πίνακας 16.15. Δοσολογικά σχήματα παλαιοτέρων και νεωτέρων κινολονών επί φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας Δοσολογία (mg) x φορές το 24ωρο

Σινοξασίνη Νορφλοξασίνη Σιπροφλοξασίνη Οφλοξασίνη Πεφλοξασίνη Λεβοφλοξασίνη Μοξιφλοξασίνη

500 x 2 PO 400 x 2 PO 250 ή 500 ή 750 ή 1000α x 2 PO 600 x 2 ή 400 x 3 IV 200 ή 400 x 2 ή 800 x 1 PO 200 ή 400 x 2 IV 400 x 2 ή x 3 PO 400 x 2 ή x 3 ή 800 x 2 IVβ 500 ή 750 mg x 1 PO 750 mg x 1 IV 400 mg x 1 PO ή IV

αΣε

λοιμώξεις από Pseudomonas aeruginosa. δοσολογία αυξάνεται αναλόγως με τη σοβαρότητα της λοιμώξεως, το είδος του ξενιστή και του παθογόνου μικροοργανισμού.

βΗ

Πίνακας 16.16. Δοσολογικά σχήματα των νεωτέρων κινολονών σε διάφορα στάδια νεφρικής ανεπαρκείας Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min) >80 Noρφλοξασίνη Σιπροφλοξασίνη Οφλοξασίνη Πεφλοξασίνη Μοξιφλοξασίνη Λεβοφλοξασίνη αΚανονική βΈλλειψη

δοσολογία. πληροφοριών.

ΚΔα ανά 12ωρο ΚΔ ανά 12ωρο ΚΔ ανά 12ωρο ΚΔ ανά 12ωρο ΚΔ ανά 12ωρο ΚΔ ανά 24ωρο

80-30

30-15

15-5

ΚΔ ανά 12ωρο ΚΔ ανά 12ωρο ΚΔ ανά 24ωρο ΚΔ ανά 12ωρο ΚΔ ανά 24ωρο ΚΔ ανά 24ωρο

ΚΔ ανά 12ωρο ΚΔ ανά 12ωρο 1 /2 ΚΔ ανά 24ωρο ΚΔ ανά 12ωρο ΕΠβ

ΚΔ ανά 12ωρο ΚΔ ανά 12ωρο 1 /4 ΚΔ ανά 12ωρο ΚΔ ανά 12ωρο ΕΠβ

Νεώτερες Κινολόνες

Ενδείξεις χορηγήσεως Λοιμώξεις του ουροποιητικού. Πρέπει να διευκρινισθεί ότι η σινοξασίνη όπως και η νορφλοξασίνη χρησιμοποιούνται απο κλειστικώς για λοιμώξεις του κατωτέρου ουροποιητικού. Η ευκολία όμως με την οποία αναπτύσσεται αντοχή κατά τη χο ρήγηση των παλαιοτέρων παραγώγων, περιορίζει την ευχέρεια χορηγήσεώς τους. Όσον αφορά τις νεώτερες κινολόνες, τα ποσοστά θεραπείας και εκκριζώσεως των παθογόνων κυμαίνονται από 76% έως 97.5%, του ποσοστού εξαρτωμένου από την εντόπιση της λοιμώξεως στο ανώτερο ή κατώτερο ουροποιητικό, της συνυπάρξεως αποφράξεως στην αποχέτευση των ούρων, όπως και του χρόνου παρακολουθήσεως των ασθενών μετά τη διακοπή της θεραπείας. Συγκριτικές μελέτες με τα κλασσικά σχήματα που χρησιμοποιούνται στις ουρολοιμώξεις π.χ. την αμοξυκιλλίνη, την κοτριμοξαζόλη, τα νιτροφουράνια και το συνδυασμό αμοξυκιλλίνης με κλαβουλανικό οξύ, είχαν παρόμοια αποτελεσματικότητα. Οι νεώτερες όμως κινολόνες πλεονεκτούν (i) στη θεραπεία της οξείας κυστίτιδας των γυναικών όπου η χορήγηση 3ημέρων σχημάτων per os έχει το ίδιο θεραπευτικό αποτέλεσμα με τα 7ήμερα κλασσικά σχήματα (βλέπε Κεφάλαιο 25.Ι), και (ii) στη θεραπεία της χρονίας προστατίτιδας, η οποία απαιτεί: α) αντιμικροβιακές ουσίες δραστικές έναντι των Gram-αρνητικών μικροοργανισμών, β) εκλεκτική διαπερατότητα και συγκέντρωση στον προστατικό ιστό, γ) μακροχρόνια αλλά συγχρόνως ασφαλή από του στόματος χορήγηση, ιδιότητες που εκπληρώνονται όλες από τα αναφερθέντα παράγωγα (βλέπε Κεφάλαιο 25.ΙΙΙ). Εντούτοις με εξαίρεση την προστατίτιδα, η ευρεία και αδέσμευτη χορήγηση των νεωτέρων κινολονών στις ουρολοιμώξεις αποτελεί ερωτηματικό, που βασίζεται στον κίνδυνο αποικισμού με επι-

225

λεγέντα ανθεκτικά στελέχη και τη μετέπειτα διασπορά τους τόσο στην κοινότητα όσο και στο νοσοκομειακό περιβάλλον, κίνδυνος που αρχικά φαινόταν να αφορά ειδικότερα στελέχη της Ρ. aeruginosa. Σήμερα δυστυχώς και τα κολοβακτηρίδια σε παγκόσμια κλίμακα έχουν αποκτήσει αρκετά υψηλή αντοχή, ώστε να δικαιώνεται η επιφύλαξη για την ελεύθερη συνταγογραφία των κινολονών στην κοινότητα όπως και η απόφαση του ΕΟΦ το Σεπτέμβριο του 2003 στη χώρα μας, σύμφωνα με την οποία η διάθεση των νεωτέρων κινολονών από τα φαρμακεία απαιτεί ειδική συνταγή που πρέπει να συμφωνεί με ειδικές ενδείξεις χορηγήσεως. Ένα μόλις 3μηνο μετά την εφαρμογή του μέτρου αυτού η κατανάλωση μειώθηκε >30%. Σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα. Πολυανθεκτικά στελέχη γονοκόκκου είναι ευαίσθητα στις νεώτερες κινολόνες. Στη θεραπεία της οξείας γονοκοκκικής ουρηθρίτιδας εφάπαξ δόσεις 250 mg σιπροφλοξασίνης, 200 mg οφλοξασίνης και 1200 mg νορφλοξασίνης, συνοδεύτηκαν από 100% εκκρίζωση της λοιμώξεως. Τριήμερη χορήγηση νορφλοξασίνης (400 mg x 3/24ωρο) συνοδεύτηκε από εκκρίζωση των προβληματικών φορέων στο φάρυγγα, ενώ γενικώς με τις νεώτερες κινολόνες θεραπεύεται με επιτυχία και η πρωκτική εντόπιση της νόσου. Αντιθέτως δεν υπάρχει ακόμη εμπειρία για γενικευμένες γονοκοκκικές λοιμώξεις. Εντούτοις η εφάπαξ δοσολογία στο 1550% των ασθενών συνοδεύετο από PGU (μεταγονοκοκκική ουρηθρίτιδα). Περαιτέρω μελέτες σε ασθενείς με NGU (μη γονοκοκκική ουρηθρίτιδα) και PGU, στις οποίες οι συνηθέστερα απομονούμενοι μικροοργανισμοί είναι τα Chlamydia trachomatis και το Ureaplasma urealyticum, απέδειξαν ότι απαιτείται υψηλότερη δοσολογία και για μακρότερο χρονικό διάστημα. Από τις νεώτερες κινολόνες η οφλoξασίνη και η σιπροφλοξασίνη με μέση MIC αντιστοίχως

226

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

0.5 μg/ml και 1 μg/ml είναι οι ισχυρότερες in vitro, υπολείπονται όμως των τετρακυκλινών. Πρέπει ακόμη να ληφθεί υπόψη ότι 10% των C. trachomatis είναι ανθεκτικά στις τελευταίες, ώστε οι κλινικές δοκιμές με τις κινολόνες να είναι επιβεβλημένες. Από τα έως τώρα αποτελέσματα, 200 mg οφλοξασίνης 2 φορές την ημέρα επί 7 ημέρες, ή 100 mg οφλοξασίνης 3 φορές την ημέρα επί 7 ημέρες, ή 750 mg σιπροφλοξασίνης ανά 12ωρο επί 7 ημέρες, συνοδεύτηκαν από επιτυχές θεραπευτικό αποτέλεσμα σε >70% των ασθενών με NGU. Προϋπόθεση για όλα τα ανωτέρω αποτελεί επί εμπειρικής θεραπείας η επιδημιολογική πληροφορία ότι οι γονόκοκκοι εξακολουθούν να είναι ευαίσθητοι στις κινολόνες. Η πληροφορία αυτή είναι εξαιρετικά σημαντική αν ληφθεί υπόψη ότι η αντοχή των γονοκόκκων π.χ. στην Κορέα υπερβαίνει το 90%. Βραχυχρόνια χορήγηση σιπροφλοξασίνης είναι επίσης επιτυχής στη θεραπεία του σκληρού έλκους όπως και στη θεραπεία της μη ειδικής κολπίτιδας από Gardnerella vaginalis. Λοιμώξεις του αναπνευστικού. Οι κινολόνες της β΄ γενεάς δεν έχουν καμμία θέση στις λοιμώξεις του ανωτέρω αναπνευστικού (στρεπτοκοκκική κυνάγχη, μέση πυώδη ωτίτιδα και παραρρινοκολπίτιδες) δεδομένου ότι στα οξέα μικροβιακά σύνδρομα επικρατεί ο β-αιμολυτικός στρεπτόκοκκος της ομάδος Α και ο πνευμονιόκοκκος ενώ στα χρόνια σε υψηλό ποσοστό συμμετέχουν οι αναερόβιοι μικροοργανισμοί. Εξαίρεση αποτελεί η κακοήθης εξωτερική ωτίτιδα, η οποία αφορά γνήσια λοίμωξη από P. aeruginosa (βλέπε Κεφάλαιο 24.Ι). ΄Οσον αφορά τις κινολόνες της δ΄ γενεάς, η χορήγησή τους θα μπορούσε να είναι εναλλακτική των κλασσικών σχημάτων σε ασθενείς με οξεία ή υποξεία παραρρινοκολπίτιδα. Η θέση των νεωτέρων κινολονών στις παροξύνσεις της χρονίας βρογχίτιδας

περιγράφονται εκτενώς σε ειδικό κεφάλαιο (βλέπε Κεφάλαιο 24.ΙΙ). Παρόλο ότι τα αποτελέσματα με όλες τις νεώτερες κινολόνες στη θεραπεία των παροξύνσεων της χρονίας βρογχίτιδας αναφέρονται ως επιτυχή, με ποσοστά ιάσεως των παροξυσμών κυμαινόμενα από 70-100%, εντούτοις πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι όλες οι περιπτώσεις αποτυχίας και υποτροπών συνδέονται με την απομόνωση στελεχών πνευμονιοκόκκου ανθεκτικών στη χορηγηθείσα κινολόνη. Γιαυτό ακριβώς απαιτείται υψηλή δοσολογία, π.χ. 800 mg οφλοξασίνη σε εφάπαξ ημερήσια δόση ή 750 mg σιπροφλοξασίνη 2 φορές την ημέρα. Η πεφλοξασίνη αντιθέτως επειδή στερείται δραστικότητας έναντι των πνευμονιοκόκκων, θεωρείται σκόπιμο να μη δίδεται στις παροξύνσεις της χρονίας βρογχίτιδας. Αξίζει όμως να σημειωθεί ότι σε μελέτη που δημοσιεύτηκε το 2004, 5θήμερη χορήγηση μοξιφλοξασίνης ΡΟ ενώ ήταν εξίσου αποτελεσματική με την κλασσική θεραπεία, κατά την παρακολούθηση των ασθενών μετά τη διακοπή της θεραπείας, ο αριθμός των υποτροπών σε εκείνους που έλαβαν μοξιφλοξασίνη ήταν μικρότερος και στατιστικά σημαντικός. ΄Οσον αφορά τη θέση των νεωτέρων κινολονών στη θεραπεία της πνευμονίας θα πρέπει να διευκρινισθούν τα ακόλουθα: Οι κινολόνες της δεύτερης γενεάς δεν έχουν θέση στην εμπειρική θεραπεία της πνευμονίας της κοινότητας όπου ο πνευμονιόκοκκος αποτελεί το κύριο παθογόνο αίτιο. Αντιθέτως η δ΄ γενεά που είναι εξαι ρετικά δραστική in vitro θα μπορούσε να αποτελέσει τη θεραπεία εκλογής εφόσον εκτός από τον πνευμονιόκοκκο είναι δραστική και έναντι των ατύπων παθογόνων. Εντούτοις σήμερα, και σύμφωνα με τις πρόσφατες οδηγίες της Infectious Diseases Society of America, οι κινολόνες της δ΄ γενεάς δεν αποτελούν τα αντιμικροβιακά πρώτης επιλογής (βλέπε Κεφάλαιο 24.ΙΙΙ.1).

Νεώτερες Κινολόνες

Εξάλλου ήδη από το 2002 αναφέρθηκαν στο New England Journal of Medicine αποτυχίες στη θεραπεία της πνευμονιοκοκκικής πνευμονίας όπως και θάνατοι κατά τη θεραπεία με λεβοφλοξασίνη είτε λόγω αναπτύξεως αντοχής των πνευμο νιοκόκκων κατά τη θεραπεία είτε λόγω της αρχικής μολύνσεως με στελέχη ανθεκτικά στη λεβοφλοξασίνη, ώστε οι πνευμονιόκοκ κοι να μην θεωρούνται πλέον εξ ορισμού ευαίσθητοι στη δ΄ γενεά των κινολονών. ΄Ηδη από το Τορόντο του Καναδά και στο ίδιο περιοδικό, είχε δημοσιευθεί το 2001, αύξηση της ενδογενούς αντοχής των πνευμονιοκόκκων στις κινολόνες της δ΄ γενεάς που υπερέβαινε το 5% ως αποτέλεσμα της παραλλήλου αυξήσεως της καταναλώ σεώς τους. Επομένως είναι πλέον σήμερα επιβεβλημένο οι κινολόνες της δ΄ γενεάς να μην θεωρούνται εξ ορισμού δραστικές έναντι των πνευμονιοκόκκων και πρώτη θεραπευτική επιλογή στην πνευμονία της κοινότητας, αλλά αντιθέτως να επιβάλλεται ο ακριβής προσδιορισμός των MICs έναντι όλων των απομονουμένων στελεχών. Το 2000 η Αμερικανική Εταιρεία Παθολογίας με σκεπτικό να προφυλάξει από την ανάπτυξη αντοχής των πνευμονιοκόκκων έναντι των κινολονών της δ΄ γενεάς που αποτελούν και τα μόνα δραστικά αντιμικροβιακά έναντι των ανθεκτικών στις β΄ λακτάμες πνευμονιοκόκκων, όπως και την κατανάλωση ευρέος φάσματος αντιμικροβιακών φαρμάκων έναντι ενός και μόνον παθογόνου όπως είναι ο πνευμονιόκοκκος, εξέδωσε τις ακόλουθες θεραπευτικές οδηγίες: Η χρήση της δ΄ γενεάς των φθοριοκινολονών σε ασθενείς με πνευμονία της κοινότητας πρέπει να περιοριστεί στην περίπτωση (i) αποτυχίας της κατάλληλης θεραπείας με μακρολίδες και/ή τις κατάλληλες β-λακτάμες, (ii) ατόμων αλλεργικών στις εναλλακτικές λύσεις, και (iii) μικροβιολογικά κατοχυρωμένης λοιμώξεως από στέλεχος πνευμονιοκόκκου με

227

υψηλή αντοχή στην πενικιλλίνη (MIC >4 μg/ml) γεγονός που δεν ισχύει τουλάχιστο προς τον παρόν στη χώρα μας ώστε να μην αποτελούν γενικώς οι κινολόνες αντιμικροβιακά πρώτης επιλογής στην πνευμονία της κοινότητας (βλ. Πίνακα 16.5). Φαίνεται ότι παράγοντες κινδύνου για την παρουσία πνευμονιοκόκκου ανθεκτικού στην δ΄ γενεά αποτελούν (i) η παρουσία υποκείμενης COPD, (ii) η νοσοκομειακή προέλευση των παθογόνων, (iii) η διαμονή σε οίκο ευγηρίας, (iv) η προηγηθείσα έκθεση σε κινολόνες, και (v) η ηλικία (>65 ετών). Εξάλλου με την υπερκατανάλωση των κινολονών στην κοινότητα επικρέμονται πάντοτε οι κίνδυνοι (i) καλύψεως πνευμονικής TΒC, και (ii) ανα πτύξεως αντοχής των μυκοβακτηριδίων στις κινολόνες, όπως έχει περιγραφεί στο 25% των ατόμων που πάσχουν από TΒC και έχουν λάβει για άλλο λόγο μια κινολόνη το τελευταίο έτος. Αντιθέτως η κλινική εμπειρία στις πνευμονικές πυκνώσεις, ιδίως σε αυτές που ενοχοποιούνται Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί και ιδιαιτέρως Ρ. aeruginosa, Enterobacter spp και Acinetobacter spp, πολυανθεκτικοί στις αμινογλυκοσίδες και τις νεώτερες β-λακτάμες, ήταν εξαιρετική. Νοσοκομειακές πνευμονίες και βρογχοπνευμονίες των Μονάδων Εντατικής Θεραπείας, οι οποίες κατά κανόνα οφείλονται σε πολυανθεκτικά νοσοκομειακά μικρόβια, αποτελούσαν ισχυρή ένδειξη χορηγήσεως μιας νεωτέρας κινολόνης, κατ’ αρχήν σε παρεντερική χορήγηση και στη συνέχεια από το στόμα εφόσον το επέτρεπε η γενική κατάσταση του ασθενούς. Τα ποσοστά ιάσ εως σε παρόμοιες περιπτώσεις, κατά κανόνα σοβαράς προγνώσεως, υπερέβαιναν το 70% μέχρις ότου η άσκοπη υπερκατανάλωση των κινολονών επέλεξε ανθεκ τικά στελέχη (βλ. Πίνακα 16.9) ώστε η εμπειρική χορήγησή τους ως μονοθεραπεία για τις νοσοκομειακές πνευμονίες, να είναι σχεδόν

228

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

απαγορευτική. Εντούτοις πρέπει να τονιστεί ότι επί απομονωθέντος Gram-αρνητικού παθογόνου ευαισθήτου στις κινολόνες από αξιόπιστες ποσοτικές καλλιέργειες πτυέλων, στην τελευταία περίπτωση εφόσον η θεραπεία πρέπει να είναι μακροχρόνιος (>7 ημερών), αυξάνεται ο κίνδυνος επιλογής και αποικισμού ή επιλοιμώξεως με ανθεκτικά στις κινολόνες στελέχη, κίνδυνος συχνότερος εφόσον το παθογόνο ήταν Pseudomonas spp ή Acinetobacter spp. Γιαυτό ακριβώς συνιστάται στους ασθενείς των Μονάδων Εντατικής Θεραπείας να δίδονται οι νεώτερες κινολόνες στη μεγαλύ τερη επιτρεπτή δόση και για το βραχύτερο δυνατό χρονικό διάστημα. Η ινοκυστική νόσος απετέλεσε ένα άλλο θεραπευτικό πεδίο όπου οι κινολ όνες επέτρεψαν λόγω της δυνατότητας χορηγήσεώς τους από το στόμα, ακόμη και την κατ’ οίκον θεραπεία των παροξύνσεων της νόσου. Επειδή η σιπροφλοξασίνη είναι η ισχυρότερη αντιψευδομοναδική κινολόνη, ενώ στελέχη Ρ. aeruginosa αποτελούν κατά κύριο λόγο τα ενοχοποιούμενα παθογόνα, οι κλινικές δοκιμές στις παροξύνσεις της ινοκυστικής νόσου αφορούν κατά κύριο λόγο τη σιπροφλοξασίνη. Η δοσολογία αφορά 750 mg ΡΟ ανά 12ωρο σε παιδιά ηλικίας >5 ετών και 375 mg ανά 12ωρο εάν <5 ετών, επί 10-12 ημέρες. Σημειωτέον ότι γιαυτήν ακριβώς την ένδειξη, οι νεώτερες κινολόνες μπορούν να δοθούν χωρίς περιορισμό στα παιδιά. Τα αποτελέσματα της θεραπείας από το στόμα ήσαν ισοδύναμα με εκείνα μετά από χορήγηση αζλοκιλλίνης, τικαρ κιλλίνης, πιπερακιλλίνης, κεφταζιντίμης, κεφσουλοντίνης και αζτρεονάμης. Εντούτοις οι καλλιέργειες πτυέλων δεν αποστειρώνονται, ενώ επιπλέον τα παθογόνα στελέχη της Ρ. aeruginosa αποκτούν αντοχή κατά τη χορήγηση, κυρίως όταν η διάρκεια θεραπείας υπερβαίνει τις 2 εβδομάδες. Γιαυτό ακριβώς το λόγο οι ειδικοί στη νόσο, προ-

τείνουν εκτός από τη συνεχή και εντατική φυσιοθεραπεία για την παροχέτευση των βρογχικών εκκρίσεων, στις παροξύνσεις να χορηγούνται βραχυχρόνια εναλλακτικά σχήματα με αντιψευδομοναδικά αντιμικροβιακά. Φαίνεται ότι είναι ο μόνος τρόπος για να «διασώζονται» τα φάρμακα αυτά από την ανάπτυξη αντοχής. Τέλος πρέπει να αναφερθεί ότι η εμπειρία με τις κινολόνες της β΄ γενεάς στη θεραπεία λοιμώξεων από Legionella pneumophila είναι εξαιρετική, ώστε η τελευταία σε συνδυασμό με ερυθρομυκίνη για σοβαρές περιπτώσεις να τείνει να αποτελέσει θεραπευτικό σχήμα επιλογής. Εντερολοιμώξεις. Οι νεώτερες κινολόνες έχουν μείζονα θέση στη θεραπεία των εντερολοιμώξεων. Τούτο οφείλεται στο ότι: α) Είναι δραστικές έναντι όλων των εντεροπαθογόνων (βλ. Πίνακα 16.5). β) Είναι δραστικές έναντι των πολυανθεκτικών στελεχών σαλμονέλλας και σιγκέλλας, περιλαμβανομένων και των ανθεκτικών στη χλωραμφενικόλη, ενώ το επιτυχές θεραπευτικό τους αποτέλεσμα σε παρόμοιες λοιμώξεις όπως και τον τυφοειδή πυρετό έχει αποδ ειχθεί επανειλλημένα in vivo. Ιδιαιτέρως για τη θεραπεία των διαφόρων σηπτικοπυαιμικών μορφών σαλμονελλώσεων, περιλαμβανομένου και του τυφοειδούς πυρετού, η σιπροφλοξασίνη σε δόση 500 mg ΡΟ ανά 8-12ωρο και η οφλοξασίνη σε δόση 400 mg ΡΟ ανά 12ωρο και επί 10-14 ημέρες, έχουν αποδειχθεί οι δραστικότερες νεώτερες κινολόνες. Το γεγονός ότι συχνά δεν εγκαταλείπεται φορεία μετά το πέρας της θεραπείας έχει ιδιαιτέρα σημασία και αποτελεί μεγάλο πλεονέκτημα. γ) Συγκεντρώνονται στα μακροφάγα και τους ιστούς με αποτέλεσμα την ίαση ανοσοκατεσταλμένων ασθενών με σαλμονελλική σηψαιμία. δ) Απεκκρίνονται σε θεραπευτικές πυκνότητες στη χολή και τα κόπρανα και γιαυτό έχουν χρησιμοποιηθεί με μεγάλη επιτυχία

Νεώτερες Κινολόνες

για την εκκρίζωση των φορέων σαλμονέλλας, η σιπροφλοξασίνη σε δοσολογία 750 mg/12ωρο επί 28 ημέρες και η νορφλοξασίνη σε 400 mg/12ωρο επί 28 ημέρες. Η αξιολόγησή τους όμως στη θεραπεία της φορείας απαιτεί μακροχρόνια παρακολούθηση των φορέων με καλλιέργειες κοπράνων >2 χρόνια. Στη διάρροια των ταξιδιωτών όπως και στην πρόληψή της η χορήγηση σιπρο φλοξασίνης δεν διέφερε σε αποτελεσματικότητα συγκρινόμενη με το κλασσικό σχήμα της κοτριμοξαζόλης, ώστε η τελευταία να αποτελεί ακόμη το θερ απευτικό σχήμα επιλογής. Λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων. Οι κινολόνες της β΄ γενεάς δεν έχουν πλέον θέση στις στρεπτοκοκκικές και σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις του δέρματος εκτός εάν αποδεδειγμένα οφείλονται σε Gram-αρνητικά παθογόνα. Αντιθέτως η μοξιφλοξασίνη, η δραστικότερη in vitro κινολόνη έναντι των Gram-θετικών κόκκων δικαιούται in vivo κλινικών μελετών σε παρόμοιες λοιμώξεις. Λοιμώξεις των οστών. Η θεραπεία της χρόνιας οστεομυελίτιδας και ειδικότερα εκείνης που επιπλέκουν τα εντεροβακτηριακά και η Ρ. aeruginosa, είναι πάντα προβληματική διότι: α) συνήθως συνοδεύεται από την παρουσία ξένων σωμάτων, β) απαιτείται πλεονεκτική φαρμακοκινητική στα οστά, γ) απαιτείται μακροχρόνια αγωγή (>3 μήνες) που δεν είναι δυνατόν να γίνει με αντιβιοτικά που χορηγούνται παρεντερικώς, ενώ συγχρόνως η μακροχρόνια χορήγηση πρέπει να εξασφαλίζεται από τυχόν τοξικότητα και ανεπιθύμητες ενέργειες. Φαίνεται ότι οι νεώτερες κινολόνες, επειδή εκπληρώνουν όλες τις προαναφερθείσες απαιτήσεις, ενώ συγχρόνως δίνουν τη δυνατότητα της χορηγήσεως ισχυρών αντιμικροβιακών από το στόμα, πρέπει να έχουν ξεχωριστή θέση στη θεραπεία της νόσου (βλέπε Κεφάλαιο

229

30). Το τελευταίο βέβαια δεν αποστερεί την εφαρμογή των κλασσικών κανόνων της σύγχρονης ορθοπεδικής, δηλαδή τη χειρουργική για την αφαίρεση νεκρωμάτων, απολυμάτων, ξένων σωμάτων και μεταλλικών προθέσεων. Τα μέχρι τώρα αποτελέσματα με σιπροφλοξασίνη, οφλοξασίνη και πεφλοξασίνη ήσαν εξαιρετικά ενθαρρυντικά αφού το ποσοστό εκκριζώσεως των Gramαρνητικών μικροοργανισμών υπερβαίνει το 80% των περιπτώσεων. Ειδικότερα επί οστεομυελίτιδας από MRSA στελέχη της κοινότητας που είναι αποδεδειγμένα in vitro ευαίσθητα στις νεώτερες κινολόνες, η συγχορήγηση της ριφαμπικίνης θεωρείται απαραίτητη διότι προφυλάσσει από την ανάπτυξη αντοχής ενώ συγχρόνως έχει πλεονεκτική φαρμακοκινητική στα οστά. Πρέπει όμως να λαμβάνεται πάντοτε υπόψη ότι σε παρόμοιες λοιμώξεις η τελική αξιολόγηση ενός νέου αντιμικροβιακού παράγοντα, απαιτεί παρακολούθηση μετά τη διακοπή της θεραπείας τουλάχιστον επί 12 μήνες. Χειρουργικές και γυναικολογικές λοιμώξεις. Παρόλο ότι τα συνοπτικά αποτελέσματα με όλες τις νεώτερες κινολόνες της β΄ γενεάς ήσαν εξαιρετικά επιτυχή, πρέπει εδώ να ληφθεί υπόψη ότι οι λοιμώξεις αυτές είναι εξ ορισμού μεικτές, αερόβιεςαναερόβιες, ώστε η συμπληρωματική σύγχρονη χορήγηση μιας νιτροϊμιδαζόλης ή της κλινδαμυκίνης, να είναι απαραίτητη. Η χορήγηση των νεωτέρων κινολονών είναι δικαιολογημένη μόνον σε περίπτωση νοσοκομειακής λοιμώξεως ή σε περίπτωση PID (Pelvic Inflammatory Disease) όπου συνυπάρχουν και χλαμύδια. Άλλες λοιμώξεις. Οι κινολόνες της β΄ γενεάς στην παρεντερική τους μορφή έχουν δοθεί με επιτυχία σε περιπτώσεις μικροβιαιμίας και σήψεως, όπως και σε περιορισμένες περιπτώσεις μικροβιακής ενδοκαρδίτιδας από πολυανθεκτικ ούς

230

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς και σταφυλοκόκκους της κοινότητας ευαισθήτους στη μεθικιλλίνη σε συνδυασμό με άλλα αντισταφυλοκοκκικά φάρμακα. Η πεφλοξασίνη ειδικότερα έχει χορηγηθεί με επιτυχία για τη θεραπεία περιορισμένου αριθμού περιπτώσεων μηνιγγίτιδας από πολυανθεκτικούς Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς. Για τη θεραπεία της κακοήθους εξωτερικής ωτίτιδας που προκαλείται από Ρ. ae ruginosa και που κατ’ ουσίαν ισοδυναμεί με οστεομυελίτιδα των οστών του έξω ακουστικού πόρου με ισχυρές πιθανότητες επεκτά σεως στα οστά της βάσεως του κρανίου και το λιθοειδές, θεραπεία εκλογής αποτελεί η σιπροφλοξασίνη (βλέπε Κεφάλαιο 24.Ι). Λίγες αλλά επιτυχείς μελέτες έχουν αναφερθεί και από την εφαρμογή των κινολονών της β΄ γενεάς στη θεραπεία πυρετού Q και πυρετού της Μεσογείου (Me diterranean spotted fever) όπου η επιτυχής ανταπόκριση έφτασε το 100% τόσο με την οφλοξασίνη όσο και τη σιπροφλοξασίνη και την πεφλοξασίνη που χορηγήθηκαν στο κοινό δοσολογικό σχήμα επί 10-20 ημέρες. Όσον αφορά τη βρουκέλλωση, η εμπειρία αφορά την οφλοξασίνη (200 mg/12ωρο x 4-6 εβδομάδες) και τη σιπροφλοξασίνη που χορηγήθηκαν σε μικρό αριθμό ασθενών πασχόντων από οξεία βρουκέλλωση με θετικές αιμοκαλλιέργειες. Κατά τη θε ραπεία 100% έναντι 94% ανταποκρίθηκαν επιτυχώς ενώ μετά μακροχρόνια παρακολούθηση από το χρόνο διακοπής της θεραπείας υποτροπίασε το 15% και 20% αντιστοίχως. Παρά τα ικανοποιητικά αποτελέσματα στην οξεία βρουκέλλωση, πρέπει να τονιστεί ότι δεν υπάρχει ακόμη εμπειρία σε χρόνιες περιπτώσεις όπως και επί δευτερογενών εντοπίσεων της νόσου (π.χ. οστεομυελίτιδα). ΄Οσον αφορά τη θεραπευτική χορήγηση των κινολονών στην εμπύρετο ουδετερο-

πενία, φαίνεται ότι: (i) Η σιπροφλοξασίνη μόνον σε υψηλή δοσολογία (400 mg IV ανά 8ωρο) έχει θέση σε νοσοκομειακούς ασθενείς εφόσον δεν επικρατεί υψηλή αντοχή της P. aeruginosa και των Gram-αρνητικών γενικά στο νοσοκομείο νοσηλείας τους, ενώ είναι απαραίτητος ο συνδυασμός με ένα γλυκοπεπτίδιο ή μια β-λακτάμη για την εμπειρική αντιμετώπιση της πιθανότητας συνυπάρξεως Gram-θετικών κόκκων. Είναι χαρακτηριστικό ότι όταν χορηγήθηκαν ως μονοθεραπεία παρατηρήθηκαν θανατηφόρες επιλοιμώξεις-βακτηριαιμίες από ανθεκτικούς πρασινίζοντες στρεπτοκόκκους που δεν περιλαμβάνονται στο αντιμικροβιακό τους φάσμα. (ii) Σε ασθενείς «χαμηλού κινδύνου» με εμπύρετο ουδετεροπενία είναι δυνατή η «κατ΄ οίκον» θεραπεία με συνδυασμό σιπροφλοξασίνης και αμοξυκιλλίνης-κλαβουλανικού οξέος (βλέπε Κεφάλαιο 34.Ι). Oι νεώτερες κινολόνες έχουν συμβάλλει στη θεραπεία της φυματιώσεως αλλά τονίζεται ότι ουδέποτε χορηγούνται ως μονοθεραπεία. Είναι πιθανόν ότι οι νεώτερες κινολόνες σιπροφλοξασίνη, νορφλοξασίνη και πεφλοξασίνη που εμφανίζουν ικανοποιητική δραστικότητα in vitro έναντι του ανθεκτικού στη χλωροκίνη Ρlasmodium falciparum με δραστικότερη τη σιπροφλοξασίνη, θα έχουν στο μέλλον ένδειξη θεραπευτικής χορηγή σεως και στην ελονοσία. Ένας άλλος ενδιαφέρων τομέας είναι η θέση των νεωτέρων κινολονών στις λοιμώξεις των ασθενών με AIDS. Κατ’ ουσίαν τρεις είναι οι περιπτώσεις που έχουν έν δειξη χορηγήσεως: α) Επί σήψεως και ιδιαιτέρως σε φάση ουδετεροπενίας όπου υπάρχει πιθανότητα να ενοχοποιούνται Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί νοσοκομειακής προελεύσεως. Εντούτοις στις μικροβιαιμίες της κοινότητας οι στρεπτόκοκκοι και ιδιαιτέρως ο πνευ-

Νεώτερες Κινολόνες

μονιόκοκκος, απομονούνται συχνά, ώστε μονοθεραπεία με μία κινολόνη της β΄ γενεάς σε ασθενείς με AIDS μέχρι να απομονωθεί στις αιμοκαλλιέργειες το παθογόνο, να μην αποτελεί δόκιμη θεραπεία. β) Σε παραρρινοκολπίτιδες που συχνά σε HIV(+) ασθενείς απομονούνται στελέχη P. aeruginosa, η σιπροφλοξασίνη έχει ένδειξη χορηγήσεως, όμως πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι και σε αυτή την περίπτωση συχνά ευθύνεται ο πνευμονιόκοκκος. γ) Στα διαρροϊκά σύνδρομα όταν ενοχοποιούνται εντεροπαθογόνα. Σε αυτή την περίπτωση οι κινολόνες από το στόμα, που επιπλέον επιτρέπουν θεραπεία κατ’ οίκον, ενώ είναι λιγότερο τοξικές και αλλεργιογόνες συγκρινόμενες με την κο-τριμοξαζόλη και τη χλωραμφενικόλη, προσφέρουν επιτυχή θεραπεία ιδιαιτέρως σε σαλμονελλώσειςσιγκελλώσεις, οι οποίες στους ασθενείς με AIDS συνεπάγονται κλινικές υποτροπές, όπως και σε σηπτικοπυαιμικές μορφές σαλμονελλώσεων, όπου όμως η διακοπή της θεραπείας συνεπάγεται υποτροπές ώστε συχνά να μην διακόπτονται οι κινολόνες, χορηγούμενες πλέον «εφ’ όρου ζωής», ως προφύλαξη (βλέπε Κεφάλαιο 72). δ) Σε λοιμώξεις από Mycobacterium avium. Μεταξύ των νεωτέρων κινολονών η δραστικότερη έναντι των στελεχών Μ. avium in vitro είναι η σιπροφλοξασίνη με ικανοποιητικά αποτελέσματα μετά από συνδυασμό με αμικασίνη, κλαριθρομυκίνη ή αζιθρομυκίνη και εθαμβουτόλη (βλέπε Kεφάλαιο 56). Πρόληψη των λοιμώξεων Τόσο η σιπροφλοξασίνη όσο και η νορφλοξασίνη και η οφλοξασίνη έχουν δοθεί με σχετική επιτυχία για τη χημειοπροφύλαξη των ασθενών στις φάσεις φαρμακευτικής ουδετεροπενίας. Είναι όμως χαρακτηριστικό ότι όταν εδόθησαν για χημειοπροφύλαξη,

231

παρατηρήθηκαν θανατηφόρες επιλοιμώξεις μ ε βακτηριαιμίες από ανθεκτικούς στρεπτοκόκκους (Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans) που δεν περιλαμβάνονται στο αντιμικροβιακό φάσμα τους όπως και η εμφάνιση βακτηριαιμιών από Escherichia coli και CNS στελέχη ανθεκτι κά στις κινολόνες. Είναι χαρακτηριστικό επίσης ότι της μικροβιαιμίας προηγήθηκε η απομόνωση στα κόπρανα ανθεκτικών στις κινολόνες κολοβακτηριδίων μετά από μέση διάρκεια χορηγήσεώς τους τις 10 ημέρες. Για τους περιγραφέντες λόγους, και παρόλο ότι η προφύλαξη από του στόματος με μια νεώτερη κινολόνη της β΄ γενεάς μειώνει σε σημαντικό βαθμό τις λοιμώξεις από Gramαρνητικά βακτηρίδια, η έλλειψη πλεονεκτικού αποτελέσματος όσον αφορά τόσο τη θνητότητα όσο και τη θνησιμότητα όπως και η επικράτηση ανθεκτικών σταφυλοκόκκων και Gram-αρνητικών βακτηρίων κατά την προφύλαξη, καθιστά τη χορήγησή τους για προφύλαξη αντιφατική (βλέπε Κεφάλαιο 72). Εντούτοις η θέση της μοξιφλοξασίνης ΡΟ, η οποία στο αντιμικροβιακό της φάσμα περιλαμβάνει στρεπτοκόκκους και σταφυλοκόκκους, δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί. Η εξαιρετικά επιτυχής χημειοπροφύλαξη έναντι του μηνιγγιτιδόκοκκου με χορήγηση 500 mg σιπροφλοξασίνης εφάπαξ έχει διαπιστωθεί σε μεγάλους αριθμούς ασθενών με αποτέλεσμα η φορεία της 4ης ημέρας μετά τη χορήγηση της σιπροφλοξασίνης να ανέρχεται μόνον στο 3%. Τόσο εξαιτίας της ευχέρειας στη χορήγηση όσο και της αποτελεσματικότητάς της, η σιπροφλοξασίνη έχει πλέον αντικαταστήσει το κλασσικό σχήμα «ριφαμπικίνης-μινοκυκλίνης» όχι μόνον στους ενήλικες αλλά ακόμη και στα παιδιά. Ανοσοτροποποιητική δραστικότητα Oι περισσότερες φθοριοκινολόνες υπε-

232

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ρεπάγουν in vitro τη σύνθεση της ιντερλευκίνης-2, ενώ αναστέλλουν τη σύνθεση της ιντερλευκίνης-1 και τον παράγοντα νεκρώσεως των όγκων (TNFa). Συγχρόνως αυξάνουν σημαντικά τη σύνθεση των CSFs (colony-stimulating factors) και ειδικότερα εκείνες οι κινολόνες που διαθέτουν στη θέση Ν-1 ένα κυκλοπροπυλικό μόριο, φαίνεται ότι αυξάνουν την αιμοποίηση. Εντούτοις παρά τις in vitro και ex-vivo παρατηρήσεις, απαιτούνται κλινικές in vivo μελέτες προκειμένου να διερευνηθεί το ανοσοτροποιητικό δυναμικό των νεωτέρων κινολονών σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ανοσοκαταστολή, σήψη και επιλεγμένα λοιμώδη και φλεγμονώδη νοσήματα. Ανεπιθύμητες ενέργειες Τόσο οι παλαιότερες όσο και οι νεώτερες κινολόνες μπορούν να θεωρ ηθούν ως ατοξικά αντιμικροβιακά. Ειδικότερα η νορφλοξασίνη, η οφλοξασίνη και η σιπροφλοξασίνη συνδέονται λιγότερο από 8% με ήπιες ενοχλήσεις από το γαστρεντερικό (ναυτία και έμετος), από το ΚΝΣ (κεφαλαλγία και ίλιγγοι) και το δέρμα. Παρόλο ότι στα πειραματόζωα έχει παρατηρηθεί θόλωση του φακού και ανωμαλίες στην ανάπτυξη του αρθρικού συζευκτικού χόνδρου ώστε να υπάρχει φόβος για «κοντά παιδιά», η συσ τηματική παρακολούθηση μεγ άλου αριθμού ενηλίκων ασθενών όπως και παιδιών με ουρολοιμώξεις που έλαβαν μακροχρονίως ναλιδιξικό οξύ για την προφύλαξη από τις υποτροπές, ποτέ δεν απέδειξε παρόμοιες ανεπιθύμητες ενέργειες. Κατά τη διάρκεια θεραπείας με τις νεώτερες κινολόνες τα ακόλουθα πρέπει να λαμβάνονται ιδιαιτέρως υπόψη: 1. Η πιθανότητα σχηματισμού κρυστάλλων στα ούρα, ιδιαιτέρως σε ασθενείς που παίρνουν διττανθρακικά, όπως και σε ασθενείς με ουρολοίμωξη από Proteus spp

ή επί αυξημένης απεκκρίσεως στα ούρα ιόντων Ca++ και Mg++. Είναι χαρακτηριστικό ότι στις πρώιμες μελέτες μεγάλου αριθμού ασθενών που έλαβαν σιπροφλοξασίνη, πολύ μικρός αριθμός ασθενών παρουσίασε παροδική και αυτοπεριορισθείσα αύξηση της ουρίας και της κρεατινίνης, ενώ μόνον μία περίπτωση οξείας νεφρικής ανεπαρκείας και διαμέσου νεφρίτιδας περιεγράφη σε έναν ασθενή. Παρόμοια είναι και η επίπτωση μετά από χορήγηση νορφλοξασίνης. Είναι όμως ενδιαφέρον ότι της τυχόν νεφροπάθειας προηγείται η κρυσταλλουρία, ώστε η απουσία της να αποτελεί αξιόπιστο δείκτη φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας. Τελικώς φαίνεται ότι για τη σιπροφλοξασίνη, τη νορφλοξασίνη και την οφλοξασίνη, η κρυσταλλουρία παρατηρείται σε pΗ >7.2 και μόνον μετά από δόση τουλάχιστο 1000 mg. Παραδόξως δεν προκαλείται αιματουρία, διότι οι κρύσταλλοι είναι σφαιρικοί, σε αντίθεση με τους βελονοειδείς που παρατηρούνται κατά τη χορήγηση σουλφοναμιδών και προκαλούν αιματουρία. 2. Η εμφάνιση εξανθήματος που έχει περιγραφεί με συχνότητα 0.4-0.7%. Δυνατόν να αφορά αλλεργική εκδήλωση, φωτοευαισθησία ή αγγειοοίδημα. Φαίνεται όμως ότι η φωτοευαισθησία είναι συχνότερη με την πεφλοξασίνη (αφορά το 40% των περιπτώσεων ασθενών που εμφανίζουν εξάνθημα) και είναι περισσότερο δοσοεξαρτώμενη και λιγότερο συνδεόμενη με τη διάρκεια της θεραπείας. 3. Η πιθανότητα αιμολύσεως επί ελλεί ψεως της G-6-Ρ-D που δεν έχει επιστη μονικά επιβεβαιωθεί, πρέπει όμως να αποτελεί προειδοποίηση για τους ευάλωτους ασθενείς. 4. Ο ερεθισμός του δέρματος κατά μήκος των μεγάλων φλεβών εφόσον η ενδοφλέβια έγχυση διαρκεί <15 min. 5. Η πιθανότητα εκδηλώσεως τοξικότητας από το ΚΝΣ ως αποτέλεσμα της αναστολής

Νεώτερες Κινολόνες

των υποδοχέων του GABA, ενώ δεν έχει σχέση με το βαθμό διελεύσεως στο ΕΝΥ. ΄Exει επίσης ενοχοποιηθεί αύξηση των επιπέδων της σεροτονίνης στον εγκεφαλικό ιστό ποντικών που ελάμβαναν σιπροφλοξασίνη, νορφλοξασίνη, οφλοξασίνη και φλεροξασίνη. Εκδηλούται με αϋπνία, τρόμο, κεφαλαλγία, ζάλη ή ακόμη με σπασμούς και επιτείνεται επί συγχρόνου χορηγήσεως θεοφυλλίνης και μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών. Η επίπτωση αφορά 0.8%, 1.0% και 1.7% επί χορηγήσεως νορφλοξασίνης, οφλοξασίνης και σιπροφλοξασίνης αντιστοίχως. 6. Η επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών από το γαστρεντερικό εκδηλουμέν η με ναυτία, εμέτους και διάρροια που αφορά το 2.1%-5.8% των ασθενών. Είναι αξιοση μείωτο ότι σπανίως έχουν περιγραφεί διαρροϊκά σύνδρομα στα οποία να ενοχοποιείται το Clostridium difficile, πιθανόν διότι οι κινολόνες της β΄ γενεάς δεν διαταράσ σουν την αναερόβιο χλωρίδα του εντέρου. Το γεγονός αυτό είναι εντούτοις αξιοση μείωτο, δεδομένου ότι απεκκρίνονται σε υψηλές πυκνότητες στα κόπρανα, πολύ υψηλότερες εκείνων που απαιτούνται για να αναστείλουν τόσο την αερόβιο όσο και την αναερόβιο χλωρίδα των κοπράνων. Η διαφορά αυτή μεταξύ in vivo και in vitro αποτελέσματος, θα πρέπει να αποδοθεί στον υψηλό αριθμό αναεροβίων μικροοργανισμών (>1011 cfu/g, inoculum effect) όπως και σε δέσμευση των κινολονών από τα κόπρανα, ώστε τελικώς να μη διαταράσσεται η αναερόβιος χλωρίδα. 7. Η αναφορά μεμονωμένων περιπτώσεων λευκοπενίας και ηωσινοφιλίας όπως και η μικρή αύξηση των ηπατικών ενζύμων χωρίς να παρίσταται ανάγκη διακοπής της θεραπείας στην τελευταία περίπ τωση. Πρέπει όμως να αναφερθεί ότι αιτία τoυ περιορισμού της χρήσεως της τροβαφλοξασίνης στις ΗΠΑ απετέλεσε η εκδήλωση

233

περιπτώσεων σοβαρής ηπατίτιδας. 8. Η πιθανότητα καρκινογενέσεως. Τουλάχιστο στα πειραματόζωα που έλα βαν διάφορες κινολόνες επί 21 μήνες έχει αποκλειστεί. Εξάλλου μόνον σε εξαιρετικά υψηλές πυκνότητες (>50 μg/ml) οι κινολόνες αναστέλλουν τις τοποϊσομεράσες Ι και ΙΙ του DNA, η σιπροφλοξασίνη αποτελώντας τον ισχυρότερο και η οφλοξασίνη τον ασθενέστερο αναστολέα. Παρόλο ότι δεν έχει διευκρινισθεί εάν οι νεώτερες κινολόνες είναι μεταλλαξιογόνες, φαίνεται ότι η πιθανότητα αυτή όπως και η καρκινογένεση τουλάχιστο σε ασθενείς που έλαβαν θε ραπεία επί 1-3 έτη δεν έχουν καμία θετική ένδειξη έως τώρα στον άνθρωπο. Εντούτοις θεωρείται σκόπιμο να μην χορηγούνται στην εγκυμοσύνη και κατά τη γαλουχία, εφόσον διέρχονται ικανοποιητικά τον πλακούντα και απεκκρίνονται από το μητρικό γάλα. Ουδέποτε όμως προηγηθείσα χορήγηση μιας κινολόνης κατά το πρώτο 3μηνο της εγκυμοσύνης αποτελεί ένδειξη διακοπής της κυήσεως. 9. Η εμφάνιση τενοντίτιδας/ρήξεως τένοντα. Αποτελεί σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια που έως το 1996 και για μια 10ετία παρατηρήθηκε σε >200 ασθενείς που ελάμβαναν κινολόνες. Στο Ηνωμένο Βασίλειο το 2002 ο κίνδυνος υπολογίστηκε σε 3.2 ανά 1000 έτη ασθενών. ΄Εχει τεκμηριωθεί με όλες συμπεριλαμβανομένης και της δ΄ γενεάς, αλλά συχνότερα επί χορηγήσεως σιπροφλοξασίνης και πεφλοξασίνης και αναφέρεται μετά από μέση διάρκεια αγωγής 8 ημερών (από 2 ώρες έως και 6 μήνες μετά τη διακοπή). Εκδηλώνεται με οξύ αιφνίδιο πόνο και φαίνεται ότι η σοβαρότητα του συνδρόμου συνδέεται με τη διάρκεια της χορηγήσεως. Παρόλο ότι συχνότερα προσβάλλεται ο Αχίλλειος τένοντας, συχνή είναι και η προσβολή του ώμου και των χεριών. Κατά την εξέταση διαπιστώνεται διόγκωση που μιμείται φλεβίτιδα ενώ είναι θετικό το

234

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σημείο Thompson (απουσία διατάσεως του πέλματος κατά τη σύσφιγξη της γαστροκνημίας στην πρηνή θέση). Είναι επίσης χαρακτηριστική η μείωση του πόνου μετά τη ρήξη του τένοντα. Η διάγνωση τίθεται με τους υπερήχους και ακριβέστερα με MRI της περιοχής. Στο 30-50% θα συμβεί ρήξη του προσβληθέντος τένοντα παρά τη διακοπή της κινολόνης. Ως προδιαθεσικοί παράγοντες αναφέρονται κυρίως τα κορτικοειδή (ιδιαιτέρως επί χορηγήσεώς τους σε μεγάλες ηλικίες), η ΧΝΑ, η αιματοκάθαρση και η νεφρική μεταμόσχευση, όπως και η έλλειψη μαγνησίου, η χρήση διουρητικών, ο διαβήτης, η ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο υπερπαραθυροειδισμός, η περιφερική αγγειοπάθεια και η εντατική άθληση. Η θεραπεία αφορά σε άμεση διακοπή της χορηγουμένης κινολόνης και ακινητοποίηση της αρθρώσεως επί 6 εβδομάδες έως 6 μήνες ασχέτως της ενδείξεως ή όχι χειρουργικής παρεμβάσεως. Σημειωτέον ότι σε ασθενείς που έχει εμφανιστεί τενοντίτιδα η θεραπεία με κινολόνες στο μέλλον είναι απαγορευτική. 10. Η παράταση του QT και η εμφάνιση αρρυθμιών. Αν και σπανίως εμφανιζόμενες, αποτελούν την πλέον επικίνδυνη ανεπ ιθύμητη ενέργεια. ΄Εχει περιγραφεί σε 0.3/10 εκ. ασθενών που έλαβαν σιπροφλοξασίνη, σε 16/10 εκ. ασθενών που έλαβαν λεβοφλοξασίνη, σε 27/10 εκ. που έλαβαν γκατιφλοξασίνη και σε κανένα ασθενή που έλαβε μοξιφλοξασίνη. Εντούτοις πρέπει να διευκρινιστεί ότι στις μελέτες με τη μοξιφλοξασίνη είχαν αποκλειστεί της χορηγήσεως του φαρμάκου ασθενείς με οιαδήποτε υποκειμένη καρδιοπάθεια, ενώ δεν υπήρχε παρόμοιος περιορισμός στις κλινικές μελέτες με τις άλλες κινολόνες. Γενικώς όμως συστήνεται να μην συγχορηγούνται οι κινολόνες με άλλα φάρμακα που παρατείνουν το QT (κίνδυνος εμφανίσεως Torsade des Pointes) ή σε ασθενείς

με ειδική προδιάθεση (π.χ. υποκαλιαιμία, βραδυκαρδία, μειωμένο κλάσμα εξωθήσεως, ιστορικό συμπτωματικών αρρυθμιών, συγγενή ή επίκτητη παράταση του QT), ενώ ιδιαίτερη προσοχή επιβάλλεται στα άτομα της τρίτης ηλικίας. Ανεπιθύμητες ενέργειες στα παιδιά Σε ασθενείς νεώτερους των 15 ετών έχουν περιγράφει: (i) Μεταβολική οξέωση σε νεογέννητα ως αποτέλεσμα των μεγαλυτέρων σχετικά δόσεων που χορηγούνται όπως και του μειωμένου ηπατικού μεταβολισμού λόγω ανωριμότητας του ήπατος, γεγονός που επηρεάζει περισσότερο τη σιπροφλοξασίνη και την πεφλοξασίνη. (ii) Σύνδρομο ενδοκρανιακής υπερτάσεως ως αποτέλεσμα της σχετικώς μεγαλύτερης δοσολογίας σε συσχέτιση με την ικανότητα διελεύσεως των κινολονών στο ΕΝΥ. (iii) Αρθραλγίες ή/και αρθρίτιδα ιδιαιτέρως όταν η δόση στα παιδιά υπερβαίνει τα 10 mg/ kg/24ωρο. Έχουν αποδοθεί σε ανοσολογικό μηχανισμό και δεν σχετίζονται με μόνιμες βλάβες στο συζευκτικό χόνδρο. Εξάλλου όσον αφορά την τελευταία πιθανότητα, έχει αρχίσει να θεωρείται ανύπαρκτη, εάν ληφθεί υπόψη ότι τα χιλιάδες παιδιά που έλαβαν την τελευταία 40ετία ναλιδιξικό οξύ μακροχρονίως για τη θεραπεία και την πρόληψη ουρολοιμώξεων, δεν ενεφάνισαν παρόμοια επίδραση στους συζευκτικούς χόνδρους και ανέπτυξαν κανονικό ύψος. Μεγάλη μελέτη με εφαρμογή μαγνητικού συντονισμού στους συζευκτικούς χόνδρους του γόνατος παιδιών που έλαβαν τις νεώτερες κινολόνες επί ικανό χρονικό διάστημα, δεν απέδειξαν οιαδήποτε βλάβη ώστε εάν υπάρχει απόλυτη ένδειξη, όπως σε ινοκυστική νόσο και οστεομυελίτιδα από σαλμονέλλες, να επιτρέπεται η χορήγηση των νεωτέρων κινολονών στα παιδιά.

Νεώτερες Κινολόνες

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Αλληλεπιδράσεις με τα παράγωγα της ξανθίνης. Αφορά κατά κύριο λόγο τη θεοφυλλίνη και αποτελεί το ανταγωνιστικό αποτέλεσμα της αναστολής του μεταβολισμού της θεοφυλλίνης από την ανασταλτική επίδραση των κινολονών στο σύστημα των οξειδωτικών ενζύμων των ηπατικών μιτοχονδρίων και ειδικότερα του κυτοχρώματος p-450. Η ενοξασίνη προκαλεί την πλέον σημαντική ελάττωση της καθάρσεως της θεοφυλλίνης (60%), ενώ η σιπροφλοξασίνη και η πεφλοξασίνη σε μικρότερο βαθμό (30% και 20% αντιστοίχως). Δεν έχει αναφερθεί παρόμοια αλληλεπίδραση με την οφλοξασίνη όπως και τις κινολόνες της δ΄ γενεάς. Εάν ληφθεί υπόψη το στενό θεραπευτικό εύρος της θεοφυλλίνης, συγκεντρώσεις μεγαλύτερες των 20 μg/ml συνοδεύονται από ναυτία, εμέτους, ευερεθιστότητα, ψευδαισθήσεις και αϋπνία, ενώ συγκεντρώσεις μεγαλύτερες των 35 μg/ml συνοδεύονται από αρρυθμίες, σπασμούς και θάνατο. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται στα γεροντικά άτομα εφόσον λαμβάνουν σιπροφλοξασίνη και θεοφυλλίνη. Παρόμοια αλληλεπίδραση έχει αναφερθεί και με την καφεΐνη εφόσον λαμβάνονται >220 mg, δόση που ισοδυναμεί με 3-4 «φλυτζάνια» καφέ. Πρέπει επομένως να λαμβάνεται υπόψη, ότι τα αναλγητικά δισκία περιέχουν 50 mg καφεΐνη, ένα μεγάλο «φλυτζάνι» καφέ 100-150 mg, ένα μεγάλο «φλιτζάνι» τσαγιού 30-50 mg, ενώ ποτά και αναψυκτικά όπως η «coca-cola», 10-15 mg/100 ml. Αλληλεπιδράσεις με αντιόξινα και Η2 αναστολείς. Αντιόξινα που περιέχουν Mg++ και ΑΙ+++ σχηματίζουν δυσαπορρόφητα σύμπλοκα άλατα με όλες τις κινολόνες με συνεπακόλουθο την εξεσημασμένη μείωση των επιπέδων των τελευταίων στο αίμα και τελική συνέπεια την αποτυχία

235

της θεραπείας. Η απορρόφηση 500 mg σιπροφλοξασίνης αναστέλλεται πλήρως με σύγχρονο χορήγηση 2 g σουκραλφάτης, ουσίας προστατευτικής στο γαστρικό βλεννογόνο που περιέχει ΑΙ+++. Παραδόξως όμως η περιγραφείσα εξουδετέρωση δεν παρατηρείται επί χορηγήσεως σκευασμάτων που περιέχουν διττανθρακικό ασβέστιο. Σκευάσματα που περιέχουν Fe++ ή Fe+++ εξουδετερώνουν επίσης με τον ίδιο μηχανισμό τις νεώτερες κινολόνες. Ακόμη και σε περίπτωση μικροαπωλειών αίματος στο πεπτικό, η χορήγηση ΡΟ κινολονών μπορεί να είναι τελείως ανασφαλής όσον αφορά τη βιοδιαθεσιμότητά τους. Ως προς τους H2 αναστολείς, όπως η σιμετιδίνη, η ρανιτιδίνη και η φαμοτιδίνη, φαίνεται ότι μόνον η σιμετιδίνη, που αποτελεί ισχυρό αναστολέα του κυτοχρώματος p-450, αναμένεται να παρατείνει το χρόνο ημισείας ζωής και να αυξήσει το χώρο κάτωθεν της καμπύλης (AUC) μειώνοντας την ολική κάθαρση των κινολονών. Παραδόξως όμως η περιγραφείσα αλληλεπίδραση αφο ρά μόνον την πεφλοξασίνη και τη σιμετιδίνη και δεν επηρεάζει τις άλλες νεώτερες κινολόνες. Αλληλεπιδράσεις με τους υποδοχείς του γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA). Η χορήγηση των νεωτέρων μη στερινοειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, όπως το «fenbufen», συγχρόνως με μία από τις νεώτερες κινολόνες όπως και με τις τετρακυκλίνες είναι δυνατόν να καταλήξει σε σπασμούς λόγω του ανταγωνισμού με τους υποδοχείς του GABA. Παραδόξως ενώ η οφλοξασίνη αναστέλλει τους υποδοχείς του GABA, δεν εμφανίζει αλληλεπίδραση με τα νεώτερα μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη. Αλληλεπιδράσεις με άλλα μη αντιμικροβιακά φάρμακα. Είναι πιθανόν ότι υπάρχει ανταγωνισμός μεταξύ κυκλοσπορίνης Α και σιπροφλοξασίνης όπως και μεταξύ αντιπυρίνης και νεωτέρων κινολονών με

236

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αποτέλεσμα τη μείωση της καθάρσεως της αντιπυρίνης εφόσον και αυτή μεταβολίζεται από το σύστημα ενζύμων του ηπατικού κυτοχρώματος p-450. Αλληλεπιδράσεις με άλλες αντιμικροβιακές ουσίες. Έχει μελετηθεί κυρίως η σιπροφλοξασίνη. Συνεργικό αποτέλεσμα in vitro έχει περιγραφεί με το συνδυασμό της σιπροφλοξασίνης με τις αντιψευδομο ναδικές πενικιλλίνες, τη φωσφομυκίνη και την ιμιπενέμη στο 20-60% στελεχών Ρ. aeruginosa. Αντιθέτως οι συνδυασμοί με τη χλωραμφενικόλη, ερυθρομυκίνη, πολυμυξίνη και ριφαμπικίνη είναι ανταγωνιστικοί για στελέχη Ρ. aeruginosa. Ως προς τα εντεροβακτηριακά ανταγωνισμός έχει περιγραφεί στους συνδυασμούς με τη χλωραμφενικόλη, την ερυθρομυκίνη, ενώ έναντι των στελεχών S. aureus με την ερυθρομυκίνη, χλωραμφενικόλη, δοξυκυκλίνη, κλινδαμυκίνη και το φουσιδικό οξύ. Τέλος έναντι των εντεροκόκκων οι συνδυασμοί των κινολονών είναι in vitro ανταγωνιστικοί κυρίως με τη ριφαμπικίνη και τη βανκομυκίνη. Μελέτες όμως in νiνο σε πειραματόζωα έχουν αποδείξει συνεργικό αποτέλεσμα του συνδυασμού της σιπροφλοξασίνης με τη ριφαμπικίνη τόσο σε σταφυλοκοκκική ενδοκαρδίτιδα όσο και οστεομυελίτιδα. Απαιτούνται περαιτέρω κλινικές μελέτες προκειμένου να διευκρινισθεί εάν σε περιπτώσεις όπως στις λοιμώξεις των ουδετεροπενικών, επί ινοκ υστικής νόσου, ψευδομοναδικής ενδοκαρδίτιδας και πνευμονίας από Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς, οι συνδυασμοί των κινολονών με άλλα αντιβιοτικά είναι συνεργικοί. Είναι όμως γεγονός ότι οι συνδυασμοί των νεωτέρων κινολονών με τις β-λακτάμες, τις αμινογλυκοσίδες και αντιμικροβιακά με αντιαναερόβια δραστικότητα (εκτός της χλωραμφενικόλης) δεν εμφανίζουν αντα γωνισμό τουλάχιστο in vitro.

Ανάπτυξη αντοχής στις κινολόνες Είναι γνωστό ότι το μειονέκτημα των παλαιοτέρων κινολονών αποτελεί η ταχεία επιλογή ανθεκτικών μεταλλαγέντων στελεχών σε συχνότητες in vitro 10-7-10-9. Με τις νεώτερες κινολόνες η συχνότητα μειώνεται σε 10-6 -10-7, ενώ in vivo αφορά στελέχη με υψηλότερες αρχικές ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες. Από προσεκτικά διεξαχθείσες κλινικές μελέτες φαίνεται ότι η ανάπτυξη αντοχής αφορά κυρίως στελέχη Ρ. aeruginosa που κυμαίνεται διεθνώς στο 10%-60% των περιπτώσεων. Προσφάτως αναφέρθηκε αυξημένη επίπτωση αντοχής και σε στελέχη A. baumannii για τα οποία η αντοχή τουλάχιστον στη Γαλλία ανήλθε σε 73%, 69% και 65% για την πεφλοξασίνη, σιπροφλοξασίνη και οφλοξασίνη αντιστοίχως, φαίνεται δε ότι ανάλογη είναι η επίπτωση της αντοχής και για τον ελληνικό χώρο (βλ. Πίνακα 16.5). Σε παρόμοια πολυανθεκτικά στελέχη Acinetobacter spp όπως και Ρ. aeruginosa οι συνδυασμοί των νεωτέρων κινολονών με την αμικασίνη, τομπραμυκίνη ή με την κεφταζιντίνη και την ιμιπενέμη φαίνεται να είναι συνεργικοί τουλάχιστον in vitro σε ~50% των στελεχών. Ο μηχανισμός αντοχής στις κινολόνες, που δεν είναι πλασμιδιακός, αφορά ή σε μεταλλαγή της υποομάδος Α της γυράσης του DNA ή σε αλλαγή στις ειδικές πορίνες της εξωτάτης μεμβράνης του μικροβιακού κυττάρου που συνεπάγεται διαταραχή στη διαπερατότητα των κινολονών όπως και σε ενεργοποίηση των αντλιών εξόδου αλλά και με μεικτούς μηχανισμούς. Πρέπει όμως να διευκρινισθεί ότι ενώ η εμφάνιση αντοχής σε στελέχη με μεταλλαγή της υποομάδος Α της γυράσης του DNA αφορά διασταυρούμενη αντοχή μόνον για τις κινολόνες, αντιθέτως η αντοχή που αποδίδεται σε διαταραχή της διαπερατότητας από την εξωτάτη μεμβράνη, κατά κανόνα αφορά και άλλες ομάδες

Νεώτερες Κινολόνες

αντιβιοτικών όπως τις β-λακτάμες, χλωραμφενικόλη, τετρακυκλίνες και τριμεθοπρίμη, ώστε ανθεκτικά στις κινολόνες στελέχη να είναι δυνατόν να επιλεγούν και από τις ομάδες των προαναφερθέντων αντιβιοτικών. Ανθεκτικά στελέχη στις κινολόνες δεν διασπείρουν την αντοχή τους μέσω πλασμιδίων ενώ in vitro όσο και in νiνο, οι ίδιες οι κινολόνες είναι δυνατόν να «θεραπεύσουν» από πλασμίδια αμινογλυκοσιδών και β-λακταμών πολυανθεκτικά μικρόβια. Παρόλο ότι ο πλασμιδιακός τρόπος αντοχής στις κινολόνες έχει απορριφθεί (εξαίρεση αποτελεί ένα στέλεχος Shigella dysenteriae τύπου 1, υπευθύνου για μια επιδημία δυσεντερίας στο Bangladesh, που έφερε ένα 30ΚΒ πλασμίδιο που μετέφερε αντοχή μόνον στο ναλιδιξικό οξύ), εντού τοις δεν πρέπει να αποκλειστεί, αν σκεφθεί κανείς ότι, για αντιμικροβιακά φάρμακα όπως η βανκομυκίνη και οι νιτροϊμιδαζόλες, πέρασε μια ολόκληρη 30ετία, για να περιγραφεί πλασμιδιακή και μεταφερόμενη αντοχή. Προσφάτως σε στέλεχος Klebsiella pneumoniae απομονώθηκε μεταφερόμενο πλασμίδιο με ικανότητα μεταφοράς αντοχής στις κινολόνες μέσω ενός καινούργιου γονιδίου, που ονομάστηκε qnr, και το οποίο φαίνεται ότι εδράζεται σε integron. Επιπλέον σε πρόσφατες μελέτες διαπιστώθηκε η δυνατότητα μεταφοράς αντοχής in vitro μέσω του DNA από πρασινίζοντες στρεπτοκόκκους προς τον πνευμονιόκοκκο και το αντίθετο. Η συχνότητα του μετασχηματισμού αυτού έχει υπολογιστεί ότι κυμαίνεται από 10-3 έως <10-7. Aποτέλεσμα της συνεχούς αυξήσεως της υπερκαταναλώσεως των κινολονών απετέλεσε και το παγκόσμιο φαινόμενο της αυξήσεως της αντοχής. Πολλοί ακόμη παράγοντες συνευθύνονται όπως η λανθασμένη επιλογή, η υποθεραπεία με χαμηλές δόσεις και η αδυναμία αναγνωρί σεως μικρών μεταβολών στην αύξηση των

237

MICs σε κλινικό επίπεδο. Πολλοί ερευνη τές έχουν παρατηρήσει άμεση συσχέτιση μεταξύ των μειουμένων ευαισθησιών έναντι των στελεχών της P. aeruginosa προς όλες τις κινολόνες και την αυξημένη χρήση των μη αντι-ψευδομοναδικών κινολονών όπως είναι η οφλοξασίνη και η λεβοφλοξασίνη. Πολυκεντρική μελέτη που οργανώθηκε το 2000 σε ασθενείς των ΜΕΘ στις ΗΠΑ απεκάλυψε ότι τα στελέχη των P. aeruginosa το 1989 είχαν αντοχή 11% έναντι 32% το 2000, με παρόμοια αποτελέσματα και για τα είδη Enterobacter spp και Κ. pneumoniae. Παρόμοια μελ έτη στον ελληνικό χώρο των ΜΕΘ το 2004 απέδειξε για την P. aeruginosa αντοχή που υπερβαίνει το 90% (βλ. Πίνακα 16.10), ώστε η συνταγογραφία της σιπροφλοξασίνης να είναι απαγορευτική πλέον στις ελληνικές ΜΕΘ. Για τους ανωτέρω λόγους και σε παγκόσμια κλίμακα οργανώνονται πολυκεντρικές μελέτες συνεχούς παρακολουθήσεως της αντοχής έναντι των κινολονών τόσο για τους Gramαρνητικούς μικ ροοργανισμούς όσο και τους πνευμονιοκόκκους. Από όλες αυτές τις μελέτες είναι φανερή η άμεση συσχέτιση μεταξύ της αυξανόμενης αντοχής και της συνεχώς αυξανόμενης καταναλώσεως των κινολονών τόσο στο νοσοκομείο όσο και στην κοινότητα. Είναι χαρακτηριστική η ανάπτυξη αντοχής στο Hong-Kong που αποτελεί μεγίστη ελεύθερη αγορά αντιβιοτικών. Το 1996 όταν η κατανάλωση της λεβοφλοξασίνης αφορούσε 1 DDDs ανά 1000 κατοίκους, η αντοχή των πνευμονιοκόκκων αφορούσε 0.5% ενώ το 2001 όταν η κατανάλωση έφθασε 30 DDDs ανά 1000 κατοίκους η αντοχή ανήλθε στο 13.3% (MIC στη λεβοφλοξασίνη ≥4 μg/ml) ενώ μεταξύ των στελεχών που ήσαν ανθεκτικά στην πενικιλλίνη, 27.3% είχαν διασταυρούμενη αντοχή και στις κινολόνες. Συγχρόνως από τρία μεγάλα κράτη της Ευρωπαϊκής Ενώσεως, τη Γαλλία, Γερμανία και Αγγλία,

238

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

παρατηρήθηκε αύξηση των ΜICs των πνευμονιοκόκκων κατά 8-16 φορές ώστε να αγγίζουν πλέον τα ανώτερα όρια των ευαισθησιών (breakpoints). Eίναι όμως αξιοσημείωτο ότι η μείωση της καταναλώσεως των κινολονών οδηγεί σε θεαματική μείωση των ποσοστών αντοχής, όπως έχει επανειλημμένα περιγραφεί στις ΜΕΘ των ΗΠΑ αλλά και στη χώρα μας όπου σε μεγάλο τριτοβάθμιο νοσοκομείο η μείωση της καταναλώσεως της σιπροφλοξασίνης κατά 85% είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της αντοχής των στελεχών P. aeruginosa από 35% σε 11%. Είναι χαρακτηριστικό ότι η Αμερικανική Εταιρεία Λοιμώξεων το 2003, εξέδωσε προειδοποίηση αναφορικά για τη μονοθεραπεία με μια «αναπνευστική κινολόνη» σύμφωνα με την οποία πρέπει να συνταγογραφούνται μόνον επί χορηγήσεως άλλων αντιβιοτικών το τελευταίο 3μηνο, η χορήγηση των οποίων αποτελεί ισχυρό παράγοντα κινδύνου επικρατήσεως ανθε κτικών στελεχών S. pneumoniae. Eπιπλέον στην προσπάθεια να προφυλαχθούν οι πνευμονιόκοκκοι από την ανάπτυξη αντοχής, τα Σκανδιναβικά κράτη προτείνουν τη μείωση των ορίων ευαισθησίας κατά 10-20 φορές συγκριτικά με εκείνα που προτείνει η NCCLS για τη σιπροφλοξασίνη και την οφλοξασίνη ώστε οι MICs να είναι κατά τη διάρκεια της θεραπείας χαμηλότερες από τις επιτυγχανόμενες στάθμες στον ορό. Με την προτεινόμενη μείωση θα γίνεται εύκολα αντιληπτή στο αντιβιόγραμμα η παρουσία του πρώτου σταδίου μεταλλάξεως (firststep mutation) η οποία θα οδηγήσει με ασφάλεια σε επικράτηση πλήρους αντοχής εάν συνταγογραφηθεί κινολόνη (second step mutation) και επομένως σε κλινική αποτυχία. Είναι εξαιρετικά σημαντικό ο ιατρικός κόσμος που διαθέτει για πρώτ η φορά φάρμακα από το στόμα με την ισχύ των αμινογλυκοσιδών και των κεφαλοσπορινών

της γ΄ γενεάς, να κάνει σωστή χρήση, ώστε να διαφυλάξει την ισχύ των νεωτέρων κινολονών. Για να αποφευχθεί η ανάπτυξη αντοχής προτείνονται τα ακόλουθα: 1) Σωστές θεραπευτικές ενδείξεις με ιδιαίτερη προσοχή σε νεκρωτικές λοιμώξεις μαλακών μορίων και επί παρουσίας ξένων σωμάτων όπου αναπτύσσεται εύκολα αντοχή. 2) Αποφυγή συνταγογραφήσεως των κινολονών σε λοιμώξεις του ανωτέρω αναπνευστικού όπως και σε λοιμώξεις από Gram-θετικούς κόκκους εκτός αν άλλες θεραπείες έχουν αποτύχει ή αντενδείκνυνται. 3) Μεγάλες δόσεις ώστε να επιτυγχάνεται το αποκαλούμενο «inhibitory quotient» που ισοδυναμεί με το κλάσμα: Μέγιστα επίπεδα ορού MIC

≥10

4) Βραχεία διάρκεια θεραπείας (<8 ημέρες). 5) Περιοδική ανακύκλωση της συνταγογραφίας των κινολονών με άλλες ομάδες αντιβιοτικών ιδίως στις ΜΕΘ (βλέπε Kεφάλαια 1.V και 23). ΒιβλιογραφIα Allen GP, Kaatz GW, Rybak MJ. Activities of mutant prevention concentration – targeted moxifloxacin and levofloxacin against Strepto coccus pneumoniae in an in vitro pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:2606-14. Ambrose PG, Grasela DM, Grasela TH, Passarell J, Mayer HB, Pierce PF. Pharmacodynamics of fluoroquinolones against Streptococcus pneumoniae in patients with community – acquired respiratory tract infections. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:2793-7. Andersson M, Mac Gowan AP. Development of the quinolones. J Antimicrob Chemother 2003; 51(S1):1-11. Αppelbaum PC. Quinolone activity against anaerobes. Drugs 1999; 58(S2):60-4. Bakken, JS. The fluoroquinolones: How long will their utility last? Scand J Infect Dis 2004; 36:85-92.

Νεώτερες Κινολόνες Ball P. Moxifloxacin (Avelox): an 8-methoxyquinolone antibacterial with enhanced potency. Int J Clin Pract 2000; 54:329-32. Ball P. Quinolone generations: natural history or natural selection? J Antimicrob Chemother 2000; 46(ST1):17-24. Ball P, Fernald A, Tillotson G. Therapeutic advances of new fluoroquinolones. Expert Opin Investig Drugs 1998; 7:761-83. Ball P, Mandell L, Niki, Y, Tilotson G. Comparative tolerability of the newer flluoroquinolone antibacterials. Drug Safety 1999; 21:407-21. Berrington AW, Koerner RJ, Perry JD, Bain HH, Gould FK. Treatment of Staphylococcus au reus endocarditis using moxifloxacin. Intern J Med Microbiol 2001; 291:237-9. Blondeau JM. A review of the comparative in vitro activities of 12 antimicrobial agents, with a focus on five new respiratory quinolones. J Antimicrob Chemother 1999; 43(SB): 1-11. Blondeau JM. Expanded activity and utility of the new fluoroquinolones: a review. Clin Ther 1999; 21:3-40. Blondeau JM, Zhao X, Hansen G, Drlica K. Mutant prevention concentrations of fluoroquinolones for clinical isolates of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:433-8. Chen DK, McGeer A, de Azavedo JC, Low DE. Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones in Canada. Canadian Bacterial Surveillance Network. N Engl J Med 1999; 341:233-9. Daily P, Gelling M, Rothrock G, et al. Resistance of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones, United States 1995-1999. Morbid Mortal Weekly Conf 2001; 50:800-4. Dalhoff A. In vitro activities of quinolones. Exp Opin Invest Drugs 1999; 8:123-37. Dalhoff A, Shalit J. Immunomodulatory effects of quinolones. Lancet Infect Dis 2003; 3:35971. Davidson R, Cavalcanti R, Brunton JL, et al. Resistance to levofloxacin and failure of treatment of pneumococcal pneumonia. N Engl J Med 2002; 346:747-50. Doern GV. Antimicrobial use and the emergence of antimicrobial resistance with Streptococcus pneumoniae in the United States. Clin Infect Dis 2001; 33(S30):187-92.

239

Domagala JM. Structure – activity and structure – side-effect relationships for the quinolone antibacterials. J Antimicrob Chemother 1994; 33:685-706. Dong Y, Xu C, Zhao X, Domagala JΜ, Drlica K. Fluoroquinolone action against mycobacteria: effects of C-8 substutuents on growth, survival and resistance. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:2978-84. Drlica K. The future of fluoroquinolones. Ann Med 2000; 32:585-7. Drlica K, Malik M. Fluoroquinolonew: action and resistance. Curr Top Med Chem 2003; 3:249-82. Drusano GL, Preston SL, Owens RC Jr, Ambrose PG. Fluoroquinolone pharmacodynamics. Clin Infect Dis 2001; 33:2091-6. Emmerson AM, Jones AM. The quinolones: decades of developments and use. J Antimicrob Chemother 2003; 51(S1):13-20. Ferrandiz MJ, Fenoill A, Linares J, Dela Camps AG. Horizontal transfer of par C and gyr A in fluoroquinolone – resistant clinical isolates of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:840-7. Forrest A, Nix DE, Ballow CH, Goss TF, Birmingham MC, Schentag JJ. Pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in seriously ill patients. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1073-81. Galanakis N, Giamarellou H, Moussas T, Dounis E. Chronic osteomyelitis caused by multiresistant Gram-negative bacteria: evaluation of treatment with quinolones after prolonged follow-up. J Antimicrobl Chemother 1997; 39: 241-6. Giamarellou H, Antoniadou A. Infectious complications of febrile neutropenia. Infect Dis Clin North Amer 2001; 15:457-82. Giamarellou H, Antoniadou A. The role of fluoroquinolones in the therapy and prophylaxis of neutropenic patients with cancer. In Ronald AR, Low D (eds): Fluoroquinolone Antibiotics. Birkhäuser Verlag/Switzerland 2003, pp 219-38. Giamarellou H, Bassaris HP, Petrikkos G, et al. Monotherapy with intravenous followed by oral high-dose ciprofloxain versus combination therapy with ceftazidime plus amikacin as initial empiric therapy for granulocytopenic

240

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

patients with fever. Antimicrob Agents Chem other 2004; 44:3264-71. Giamarellou H, Galanakis N. Use of intravenous ciprofloxacin in difficult to treat injections. Am J Med 1987; 82(S4A):346-51. Giamarellou H, Galanakis N, Dendrinos C, et al. Evaluation of ciprofloxacin in the treatment of Pseudomonas aeruginosa infections. Eur J Clin Microbiol 1986; 5:232-5. Giamarellou H, Kolokythas E, Petrikkos G, et al. Pharmacokinetics of three newer quinolones in pregnant and lactating women. Am J Med 1989; 87(5A):495-515. Giamarellou H, Mandragos K, Bechrakis P, et al. Pefloxacin versus imipenem in ICU nosocomial lung infections. J Antimicrob Chemother 1990; 26(SB):117-27. Giamarellou H, Perdikaris G, Galanakis N, et al. Pefloxacin versus ceftazidime in the treatment of a variety of Gram-negative bacterial infecti ons. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33:1362-7. Giamarellou H, Petrikkos G. Ciprofloxacin interactions with imipenem and amikacin against multiresistant Pseudomonas aeruginosa. Anti microb Agents Chemother 1987; 31:959-61. Giamarellou H, Tsagarakis J, Petrikkos G, et al. Norfloxacin versus cotrimoxazole in the treatment of lower urinary tract infections. Eur J Clin Microbiol 1983; 2:266-9. Ginsburg AS, Grosset JH, Bishai WR. Fluoroquinolones, tuberculosis and resistance. Lancet Infect Dis 2003; 3:432-42. Gold L, Igra H. Levofloxacin – induced tendon rupture: A case report and review of the literature. JA BFP 2003; 16:458-60. Goldstein EJ, Garabedian-Ruffalo SM. Widespread use of fluoroquinolones vs emerging resistance in pneumococci. Clin Infect Dis 2002; 35:1505-11. Hakanen A, Kotilainen P, Jalava A, Silitonen A, Huovinen P. Detection of decreased fluoroquinolone susceptibility in Salmonellas and validation of nalidixic acid screening test. J Clin Microbiol 1999; 37:3572-7. Hällgren J, Tengval-Linder M, Persson M, Wahlgren CF. Stevens-Johnson syndrome associated with ciprofloxacin: A reivew of adverse cutaneous events reported in Sweden as

associated with this drug. J Am Acad Dermatol 2003; 49(S):267-9. Hansen GT, Metzler K, Drlica K, Blondeau JM. Mutant prevention concentration of gemifloxacin for clinical isolates of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:440-1. Hawkey PM. Mechanisms of quinolone action and microbial response. J Antimicrob Chem other 2003; 51(S):29-35. Heffelfinger JD, Dowell SF, Jorgensen JH, et al. Management of community – acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance: a report from the Drug – Resistance Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Arch Intern Med 2000; 160:1399-408. Ho PL, Yung RW, Tsang DN, et al. Increasing resistance of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones: results of a Hong Kong mul ticenter study. J Antimicrob Chemother 2000; 2001:659-65. Hoban DJ, Dern GV, Fluit AC, Roussel-Delvallez M, Jones RN. Worldwide prevalence of antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1997-1999. Clin Infect Dis 2001; 32(S2):81-93. Hooper DC. Quinolones. In Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (Eds): Principles and Practice of Infectious Diseases, 5th edition. Churchill Livingstone, Philadelphia, USA, pp 404-23. Hooper DC. Mechanisms of action of antimicrobials: focus on fluoroquinolones. Clin Infect Dis 2001; 32(S1):9-15. Jacoby GA, Chow N, Waites KB. Prevalence of plasmid – mediated quinolone resistance. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:55962. Jones ME, Sahm DF, Martin N, et al. Prevalence of gyrA, gyrB, parC, and parE mutations in clinical isolates of Streptococcus pneumoniae with decreased susceptibilities to different fluoroquinolones and originating from worldwide surveillance studies during the 19971998 respiratory season. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:462-6. Kampougeris G, Antoniadou A, Kavouklis E, Chryssouli Z, Giamarellou H. Penetration of

Νεώτερες Κινολόνες moxifloxacin into the human aqueous tumor after oral administration. Brit J Ophthalmol 2004 in press. Kanellakopoulou K, Galanakis N, GiamarellosBourboulis EJ, et al. Treatment of experimental osteomyelitis caused by methicillin – resistant Staphylococcus aureus with a biodegradable system of lactic acid polymer releasing pefloxacin. J Antimicrob Chemother 2000; 46:311-4. Karlowsky JA, Thornsberry C, Jones ME, Evangelista AT, Critchley IA, Sahm DF. Factors associated with relative rates of antimicrobial resistance among Streptococcus pneumoniae in the United States: results from the TRUST Surveillance Program (1998-2002). Clin Infect Dis 2003; 36:963-70. Katsarolis I, Poulakou G, Matthaiopoulou I, et al. On behalf of the Hellenic Study Group for the Susceptibility of Streptococcus pneumoniae 2004. Antimicrobial resistance of pneumococci isolated from the nasopharynx of healthy children and clinical isolated in Greece in 2004. 15th ECCMID, Copenhagen-Denmark, April 2-5 2005 (Poster 2221). Lode H, Allewelt M. Role of newer fluoroquinolones in lower respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 2002; 50:151-4. Lowe MN , Lamb HM. Gemifloxacin. Drugs 2000; 59:1137-47. MacGowan AP. Moxifloxacin (Bay 12-8039): a new methoxy-quinolone antibacterial. Exp Opin Investig Drugs 1999; 8:181-91. MacGowan AP, Wootton M, Holt HA. The antibacterial efficacy of levofloxacin and ciprofloxacin against Pseudomonas aeruginosa assessed by combining antibiotic exposure and bacterial susceptibility. J Antimicrob Chemother 1999; 43:345-9. Mandell LA, Bartlett JG, Dowell SF, File TM Jr, Musher DM, Whitney C. Update of practice guidelines for the management of community – acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis 2003; 37:1405-33. Martinez-Martinez L, Pascual A, Jacoby GA. Quinolone resistance from a transferable plasmid. Lancet 1998; 351:797-9. Morrissey J, Tillotson G. Activity of gemifloxacin against Streptococcus pneumoniae and Hae

241

mophilus influenzae. J Antimicrob Chemother 2004; 53:144-8. Muijsers RB, Jarvis B. Moxifloxacin in uncomplicated skin and skin structure infections. Drugs 2002; 62:967-73. Neuhauser MM, Weinstein RA, Rydman R, Danziger LH, Karam G, Quinn JP. Antibiotic resistance among Gram-negative bacilli in US intensive care units: implications for fluoroquinolone use. JAMA 2003; 289:885-8. Niederman MS, Mandell LA, Anzueto A, et al. Guidelines for the management of adults with community – acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:173-54. O’Donnell JA, Gelone SP. Fluoroquinolones. Infect Dis Clin North Am 2000; 14:489-513. Pena C, Albareda JM, Pallares R, Pujol M, Tubau F, Ariza J. Relationship between quinolone use and emergence of ciprofloxacin – resistant Escherichia coli in bloodstream infections. An timicrob Agents Chemother 1995; 39:520-4. Peterson LR, Postelnick M, Pozdol TL, Reisberg B, Noskin GA. Managment of fluoroquinolone resistance in Pseudomonas aeruginosa: outcome of monitored use in a referral hospital. Intern J Antimicrob Agents 1998; 10:207-14. Preston SL, Drusano GL, Berman AL, et al. Pharmacodynamics of levofloxacin: a new paradigm for early clinical trials. JAMA 1998; 279: 125-9. Richardson DC, Bast D, Mc Geer A, Low DE. Evaluation of susceptibility testing to detect fluoroquinolone resistance mechanisms in Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:1911-4. Rifenburg RP, Paladino JA, Bhavnani SM, Haese DD, Schentag JJ. Influence of fluoroquinolone purchasing patterns on antimicrobial expenditures and Pseudomonas aeruginosa susceptibility. Am J Health Syst Pharm 1999; 56:2217-23. Rubinstein E. History of quinolones and their side effects. Chemotherapy 2001; 47(S3):3-8. Ruiz J. Mechanisms of resistance to quinolones: target alterations, decreased accumulation and DNA gyrase protection. J Antimicrob Che mother 2003; 51:1109-17.

242

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Saravolatz LD, Leggett J. Gatifloxacin, gemifloxacin, and moxifloxacin: the role of 3 newer fluoroquinolones. Clin Infect Dis 2003; 37: 1210-5. Scheld WM. Maintaining fluoroquinolone class efficacy: review of influencing factors. Emerg Infect Dis 2003; 9:1-9. Schmitz FJ, Higgins PG, Mayer S, Fluit AC, Dalhoff A. Activity of quinolones against Grampositive cocci: mechanisms of drug action and bacterial resistance. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21:647-59. Solomon DH, Van Houten L, Glynn RJ, et al. Academic detailing to improve use of broad – spectrum antibiotics at an academic medical center. Arch Intern Med 2001; 161:1897-902. Stass H, Kubitza D. Pharmacokinetics and elimination of moxifloxacin after oral and intravenous administration in man. J Antimicrob Chemother 1999; 43(SB):83-90. Theophanopoulos C, Galanopoulou P, Karageorgiou H. New quinolones effects on serotonin (5-HT) turnover in whole brain of rats. Eur J

Clin Microbiol Infect Dis 1991; 272-274. Thomson KS. Minimizing quinolone resistance: are the new agents more or less likely to cause resistance? J Antimicrob Chemother 2000; 45:719-23. Walker RC. The fluoroquinolones. Mayo Clin Proc 1999; 74:1030-7. WHONET-Greece, Συντονιστής Α. Βατόπουλος, www, mednet.gr/whonet. Wilson R, Allegra L, Huchon G, et al. Short-term and long term outcomes of moxifloxacin compared to standard antibiotic treatment in acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2004; 125:963-64. Zhanel GG, Ennis K, Vercaigne L, et al. A critical review of the fluoroquinolones: focus on respiratory infections. Drugs 2002; 62:13-59. Zissis NP, Syriopoulou V, Kafetzis D, et al. Serotype distribution and antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae causing invasive infections and acute otitis media in children. Eur J Pediatr 2004; 163:364-8.

Αντιφυματικα Φαρμακα Ελένη Γιαμαρέλλου - Γεώργιος Λ. Δαΐκος

Ι. ΠΡΩΤΕΥΟΝΤΑ ΑΝΤΙΦΥΜΑΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΙΣΟΝΙΑΖΙΔΗ Η ισονιαζίδη ανακαλύφθηκε το 1952 και εξακολουθεί να παραμένει αναντικατάστατο φάρμακο για τη θεραπεία της φυματιώσεως. Από κοινού με τη ριφαμπικίνη, τη στρεπτομυκίνη, την πυραζιναμίδη και την εθαμβουτόλη ανήκουν στα «πρωτεύοντα» αντιφυματικά φάρμακα. Μηχανισμός δράσεως Η ισονιαζίδη φαίνεται ότι επιδρά σε κάθε στάδιο του μεταβολισμού του Mycobacte rium tuberculosis. Ένας από τους τρόπους δράσεώς της αφορά αναστολή της συνθετάσης των μυκολικών οξέων (συνθετάση ειδική για το Μ. tuberculosis), ενώ επιπλέον αναστέλλει τη δράση του συστήματος των ενζύμων καταλάσης-υπεροξειδάσης. Αντιμυκοβακτηριδιακό φάσμα Η δράση της ισονιαζίδης περιορίζεται μόνο στα μυκοβακτηρίδια. Οι MIC έναντι του Μ. tuberculosis κυμαίνονται μεταξύ 0.05-0.2 μg/ml. Η πρωτοπαθής αντοχή στην ισονιαζίδη κυμαίνεται από <1% έως >10% ιδιαιτέρως, στις υποανάπτυκτες χώρες. Ανθεκτικά στην ισονιαζίδη μυκοβακτηρίδια αναπτύσσονται με συχνότητα 1 ανά 106 βακίλλους μετά από σημειακές μεταλλαγές. Οι μεταλλαγές αυτές εντοπίζονται στο γονίδιο της καταλάσης-υπεροξειδάσης (katG) ή στη ρυθμιστική περιοχή του γονιδίου inhA που

είναι υπεύθυνο για τη σύνθεση των μυκολικών οξέων του κυτταρικού τοιχώματος. Εάν όμως χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία για τη θεραπεία της φυματιώσεως, η ανάπτυξη αντοχής κυμαίνεται μεταξύ 11% τον πρώτο μήνα και 71% τον τρίτο μήνα της θεραπείας. Ο κίνδυνος αυτός οφείλεται στην επιλογή των ελαχίστων «φύσει» ανθεκτικών κλώνων στην ισονιαζίδη, που παρατηρείται κατά τον πολλαπλασιασμό των μυκοβακτηριδίων. Η πιθανότητα όμως αυτή μειούται στο ελάχιστο κατά τους συνδυασμούς της ισονιαζίδης με άλλα αντιφυματικά φάρμακα, εφόσον και ευτυχώς, η αντοχή μεταξύ των αντιφυματικών φαρμάκων δεν είναι διασταυρουμένη. Η ριφαμπικίνη αποτελεί τον πλέον επιτυχ ή συνδυασμό για την πρόληψη της αναπτύξεως αντοχής στην ισονιαζίδη και ακολουθούν η εθαμβουτόλη και η στρεπτομυκίνη, ενώ η συμβολή της πυραζιναμίδης είναι μικρή. Στην επιλογή συνδυασμών αντιφυματικών φαρμάκων εκτός από την πρόληψη της αναπτύξεως αντοχής πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι ο πληθυσμός των μυκοβακτηριδίων δεν είναι ενιαίος. Υπάρχουν τα ταχέως πολλαπλασιαζόμενα στελέχη που ανευρίσκονται εκεί όπου η τάση του οξυγόνου είναι υψηλή, όπως συμβαίνει εξωκυτταρίως στις περιοχές των πνευμονικών σπηλαίων όπου το pΗ είναι επιπλέον ουδέτερο ή ελαφρώς αλκαλικό. Σε παρόμοιους πληθυσμούς μυ κοβακτηριδίων είναι δραστική η ισονιαζίδη, η ριφαμπικίνη και η στρεπτομυκίνη. Αντιθέτως στις τυροειδοποιήσεις, παρόλο ότι 243

244

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

το pΗ είναι αλκαλικό, η τάση του οξυγόνου είναι χαμηλή, με αποτέλεσμα τα μυκοβακτηρίδια να πολλαπλασιάζονται βραδέως ή κατά διαστήματα. Ο πληθυσμός αυτός θανατούται εκλεκτικώς από τη ριφαμπικίνη και κατά δεύτερο λόγο αλλά με βραδύτερο ρυθμό από την ισονιαζίδη. Τέλος υπάρχει ο ενδοκυττάριος πληθυσμός των μυκοβακτηριδίων εντός των μακροφάγων. Τα τελευταία χαρακτηρίζονται από όξινο pΗ, σε αυτό δε το περιβάλλον είναι δραστική η πυραζιναμίδη, που στερείται δραστικότητας στους άλλους δύο πληθυσμούς των μυκοβακτηριδίων. Είναι χαρακτηριστικό ότι με την πάροδο της φλεγμονώδους αντιδράσεως και της συνοδού ανόδου του pΗ, η αποστειρωτική δραστικότητα της πυραζιναμίδης μειούται, ώστε η χορήγησή της πέραν του αρχικού πρώτου 2μήνου ελάχιστα να προσφέρει πλέον. Η δραστικότητα της ισονιαζίδης στον ενδοκυττάριο πληθυσμό των μυκοβακτηριδίων υπολείπεται όχι μόνον έναντι της πυραζιναμίδης αλλά και έναντι της ριφαμπικίνης. Η εθαμβουτόλη τέλος φαίνεται ότι έχει την ικανότητα να είναι δραστική τόσο στον ενδοκυττάριο όσο και στο εξωκυττάριο περιβάλλον και επομένως να προστατεύει τα ισχυρότερα αντιφυματικά φάρμακα από την ανάπτυξη αντοχής κατά τη θεραπεία. Όσον αφορά τη βακτηριοκτόνο ικανότητα των αντιφυματικών φαρμάκων η οποία αξιολογείται με γνώμονα τον αριθμό των επιβιωσάντων μυκοβακτηριδίων τις πρώτες 48 ώρες της θεραπείας, η ισονιαζίδη είναι η πλέον βακτηριοκτόνος, ακολουθούμενη κατά σειρά από την εθαμβουτόλη, ριφαμπικίνη, στρεπτομυκίνη, θειακεταζόνη και την πυραζιναμίδη. Τα άτυπα μυκοβακτηρίδια με εξαίρεση τα Mycobacterium kansasii και Mycobacterium xenopi, είναι κατά κανόνα ανθεκτικά στην ισονιαζίδη.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η ισονιαζίδη απορροφάται ταχέως από το γαστρεντερικό. Τα επιτυγχανόμενα μέγιστα επίπεδα παρατηρούνται 1-2 ώρες μετά τη χορήγησή της, ενώ 4-16 ώρες μετά, εφόσον πρόκειται για ασθενείς ταχείς ακετυλιωτές του φαρμάκου, μηδενίζονται, ενώ εάν πρόκειται για βραδείς ακετυλιωτές, ακόμη και 6 ώρες μετά, τα επίπεδα της ισονιαζίδης είναι σημαντικά. Μετά από δόση 300 mg τα μέγιστα επίπεδα ανέρχονται σε 7 μg/ml και διατηρούνται >1 μg/ml μετά 8 ώρες στους βραδείς ακετυλιωτές, ενώ δεν ανιχνεύονται στάθμες ισονιαζίδης στους ταχείς ακετυλιωτές. Ο χρόνος ημισείας ζωής στους ταχείς και βραδείς ακετυλιωτές είναι 0.5-1 ώρα και 2-4 ώρες αντιστοίχως. Διπλασιασμός της χορηγουμένης δόσεως διπλασιάζει τα αναμενόμενα επίπεδα. Η ισονιαζίδη μεταβολίζεται κατά μέγιστο ποσοστό στο ήπαρ όπου αδρανοποιείται ακετυλιούμενη υπό την επίδραση του ενζύμου Ν-ακετυλ-τρανσφεράση που την μετατρέπει σε ακετυλο-ισονιαζίδη, η οποία τελικώς διασπάται σε μονοακετυλυδραζίνη και ισονικοτινικό οξύ. Μικρό ποσοστό μετατρέπεται σε υδραζόνες που αποβάλλονται από τα νεφρά μαζί με την μη ακετυλιωθείσα ισονιαζίδη. Το ποσοστό ακετυλιώσεως είναι γενετικά προκαθορισμένο. Η βραδεία ακετυλίωση αφορά σε αυτόσωμο ομόζυγο υπολειπόμενο χαρακτήρα, ενώ η ταχεία σε επικρατούντα ομόζυγο ή ετερόζυγο χαρακτήρα, με αποτέλεσμα η ταχύτητα ακετυλιώσεως να είναι 5 φορές μεγαλύτερη στους ετερόζυγους και 10 φορές στους ομόζυγους ταχείς ακετυλιωτές. Περισσότερο από το 90% των ανατολικών λαών αποτελούν ταχείς ακετυλιωτές, ενώ μόνο 45% των αμερικανικών λαών, λευκών και μαύρων. Μεταξύ 5 και 22% των Κινέζων, Εσκιμώων και Ιαπωνέζων ανήκουν στους βραδείς ακετυλιωτές.

Αντιφυματικά Φάρμακα

Ιδιαίτερη σημασία έχει ο γενετικός προκαθορισμός της ταχύτητας ακετυλιώσεως εφόσον πρόκειται να δοθεί η ισονιαζίδη σε διακεκομμένο σχήμα μία φορά την εβδομάδα, διότι στους ταχείς ακετυλιωτές υπάρχει ο κίνδυνος αναπτύξεως αντοχής στην ισονιαζίδη. Οι ταχείς ακετυλιωτές απεκκρίνουν στα ούρα το 94% της ισονιαζίδης ως ακετυλο-παράγωγα και τους μεταβολίτες τους, και κατά 2.8% και 3.6% αντιστοίχως ως ελεύθερη ισονιαζίδη και υδραζόνες. Αντιθέτως οι βραδείς ακετυλιωτές απεκκρίνουν μόνον 63% ως ακετυλο-ισονιαζίδη, ισονικοτινικό οξύ και μονοακετυλοϋδραζίνη και 37% ως ελεύθερη ισονιαζίδη και υδραζόνες. Είναι ενδιαφέρον ότι επί συγχρόνου χορηγήσεως πρεδνιζολόνης τα επίπεδα της ισονιαζίδης μειούνται κατά 25% στους βραδείς και κατά 40% στους ταχείς ακετυλιωτές, γεγονός που αποδίδεται κυρίως στην αύξηση της νεφρικής καθάρσεως της ισονιαζίδης. Η ριφαμπικίνη, παρόλο ότι είναι ισχυρός επαγωγέας, δεν επηρεάζει τα επίπεδα της ισονιαζίδης, έχει όμως την ικανότητα να αίρει το αποτέλεσμα των κορτικοειδών επί της ισονιαζίδης, διότι επάγει τα ένζυμα που μεταβολίζουν την πρεδνιζολόνη. Η ισονιαζίδη κατανέμεται ομοιογενώς στους ιστούς και τον εξωκυττάριο χώρο. Η πρωτεϊνοσύνδεσή της ανέρχεται σε 10%. Τα επίπεδά της στο ΕΝΥ τόσο φυσιολογικών ατόμων όσο και ασθενών με φυματιώδη μηνιγγίτιδα όπως στους ορογόνους εξισούνται με τα επίπεδα στο αίμα. Διέρχεται ευχερώς τον πλακούντα και απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Δοσολογικά σχήματα Η ισονιαζίδη χορηγείται κατά κανόνα από το στόμα. Αλλά σε ειδικές περιπτώσεις μπορεί να δοθεί ΙΜ ή IV. Είναι ευδιάλυτη στο νερό αλλά αδιάλυτη στα λίπη. Η παρουσία αντιοξίνων και τροφής, ιδιαιτέρως

245

των υδατανθράκων, μειώνει την απορρόφησή της από το πεπτικό, διότι φαίνεται ότι σχηματίζονται μη απορροφήσιμα σύμπλοκα ισονιαζίδης και σακχάρων. Γιαυτό το λόγο η ισονιαζίδη πρέπει να χορηγείται 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά τη λήψη τροφής ή αντιοξίνων. Το σύνηθες δοσολογικό σχήμα αφορά σε 5 mg/kg ημερησίως (μεγίστη ημερήσια δόση τα 300 mg) χορηγούμενα εφάπαξ. Σε ασθενείς με κεχροειδή φυματίωση ή φυματιώδη μηνιγγίτιδα η δοσολογία διπλασιάζεται κατά τις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας. Στις υπό ανάπτυξη χώρες έχουν δοκιμασθεί σε προσεκτικές υπό αυστηρό έλεγχο μελέτες, διακεκομμένα σχήματα χορηγήσεως τόσο της ισονιαζίδης όσο και των άλλων, των συγχορηγουμένων αντιφυματικών φαρμάκων, που κατά κύριο λόγο αποσκοπούν στην αξιοπιστία της λήψεως των φαρμάκων (εφόσον τα μακροχρόνια θεραπευτικά σχήματα καθημερινής λήψεως των αντιφυματικών μειονεκτούν στην αξιο πιστία των πασχόντων). Έχουν ελεγχθεί σχήματα χορηγήσεως τρις εβδομαδιαίως, δις εβδομαδιαίως και άπαξ την εβδομάδα. Η δοσολογία στα δύο πρώτα σχήματα αφορά σε 15 mg/kg και η αποτελεσματικότητά τους δεν επηρεάζεται από το φαινότυπο ακετυλιώσεως της ισονιαζίδης. Η χορήγηση όμως μιας εβδομαδιαίας δόσεως στους ταχείς ακετυλιωτές έχει κίνδυνο υποθεραπείας και αναπτύξεως αντοχής στην ισονιαζίδη, ενώ αύξηση της εβδομαδιαίας δόσεως σε 30 mg/kg έχει μεγάλες πιθανότητες προκλήσεως οξείας τοξικότητας, ιδιαιτέρως στους βραδείς ακετυλιωτές. Στην προσπάθεια υπερνικήσεως των ανωτέρω δυσκολιών κατασκευάστηκαν δισκία ισονιαζίδης βραδείας αποδεσμεύσεως, που όμως δεν έτυχαν ευρείας εφαρμογής. Εντούτοις πρόσφατη εμπειρία σε μελέτες που έγιναν στο HongKong απέδειξαν ότι μετά ένα 2μηνο ενδονοσοκομειακής καθημερινής χορηγήσεως στρεπτομυκίνης, ισονιαζίδης, ριφαμπικίνης,

246

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πυραζιναμίδης και εθαμβουτόλης, η εν συνεχεία χορήγηση άπαξ εβδομαδιαίως στρεπτομυκίνης (1 g ΙΜ), ισονιαζίδης (15 mg/kg), ριφαμπικίνης (600 mg) και εθαμβουτόλης (70 mg/kg), και επί 10 μήνες, είχε επιτυχές αποτέλεσμα, ασχέτως του φαινοτύπου ακετυλιώσεως και της σχετικής χαμηλής δόσεως της ισονιαζίδης. Παρόλο ότι αρχικά εθεωρείτο ότι απαι τείται μείωση της δοσολογίας επί νεφρικής ανεπαρκείας και επειδή η ισονιαζίδη απομακρύνεται σημαντικά τόσο με την αιματοκάθαρση όσο και την περιτοναϊκή κάθαρση, σήμερα είναι αποδεκτό ότι ανεξαρτήτως σταδίου νεφρικής ανεπαρκείας και φαινοτύπου ακετυλιώσεως, η δοσολογία της ισονιαζίδης πρέπει να αφορά σε 300 mg/24ωρο. Ο δυνητικός κίνδυνος περιφερικής νευροπάθειας μπορεί να προληφθεί με χορήγηση βιταμίνης B6. Εντούτοις άλλοι ερευνητές επί αιματοκαθάρσεως προτείνουν 5 mg/kg ισονιαζίδης/24ωρο τρεις φορές την εβδομάδα. Η ισονιαζίδη δύναται να χορηγηθεί με ασφάλεια στην εγκυμοσύνη αλλά απαιτείται συμπληρωματική χορήγηση πυριδοξίνης. Ενδείξεις χορηγήσεως Θεραπεία της φυματιώσεως. Η ΙΝΗ χορ ηγείται σε όλες τις κλινικές μορφές φυματιώσεως σε συνδυασμό με τα άλλα αντιφυματικά φάρμακα (βλέπε Κεφάλαιο 55). Επιπλέον, η ΙΝΗ αποτελεί το φάρμακο πρώτης επιλογής για τη θεραπεία της λανθάνουσας φυματιώσεως (βλέπε Κεφάλαια 55 και 72). Λοιμώξεις από άλλα μυκοβακτηρίδια. Για τη θεραπεία λοιμώξεων από Μ. kansasii η ισονιαζίδη χορηγείται σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη και εθαμβουτόλη επί μια 2ετία. Εν τούτοις επί πνευμονικής προσβολής μειούται σε 12 μήνες, εφόσον στον ανωτέρω συνδυασμό προστεθεί στρεπτομυκίνη 2 φο-

ρές την εβδομάδα τους 3 πρώτους μήνες. Η ισονιαζίδη σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη όπως και άλλα αντιφυματικά φάρμακα, έχει δοθεί με επιτυχία και για τη θεραπεία λοιμώξεων από Mycobacterium aνiumintracellulare (βλέπε Κεφάλαιο 65.ΙΙ). Η ισονιαζίδη αποτελεί το φάρμακο εκλογής για τη θεραπεία διασποράς ή τοπικής νόσου μετά από εμβολιασμό με BCG. Ανεπιθύμητες ενέργειες Γαστρεντερικές διαταραχές. Είναι δοσοεξαρτώμενες και αφορούν σε ναυτία, έμετο και διάρροια. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Αφορούν σε πυρετό και κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα. Μεταξύ όμως των αντιφυματικών φαρμάκων η ισονιαζίδη είναι εκείνη με τη μικρότερη πιθανότητα να προκαλέσει υπερευαισθησία. Σπανιότερα έχουν αναφερθεί μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, σύνδρομο StevensJohnson, πυρετός 1-3 εβδομάδες μετά την έναρξη της ισονιαζίδης, αιμολυτική αναιμία με θετική Coombs, αγγειίτιδα και λευκοπενία. Λόγω της σπουδαιότητας της ισονιαζίδης, η απευαισθητοποίηση είναι απαραίτητη και κατά κανόνα επιτυχής. Για να διαπιστωθεί ποιο από τα αντιφυματικά φάρμακα προκάλεσε αντίδραση υπερευαισθησίας, δiδονται, αφού διακοπούν όλα, οι αποκαλούμενες δόσεις «προκλήσεως» που αφορούν σε 50 mg ισονιαζίδης, 75 mg ριφαμπικίνης, 250 mg πυραζιναμίδης, 125 mg εθιοναμίδης, 125 mg κυκλοσερίνης, 100 mg εθαμβουτόλης, 25 mg θειακετα ζόνης και 125 mg στρεπτομυκίνης. Εάν δεν παρατηρηθεί αλλεργική αντίδραση στις ανωτέρω δόσεις τότε το αντίστοιχο φάρμακο μπορεί να δοθεί την επόμενη ημέρα σε πλήρη δόση. Σε περίπτωση που δεν υπάρχει χρόνος για απευαισθητοποίηση, όπως επί φυματιώδους μηνιγγίτιδας, τότε χορηγούνται τα αντιφυματικά με σύγχρονη

Αντιφυματικά Φάρμακα

χορήγηση κορτικοειδών που μειούνται βαθμιαία σε διάστημα 2 μηνών. Νευροτοξικότητα. Οι αντιδράσεις αυτές οφείλονται στην επίδραση της ισονιαζίδης στο μεταβολισμό της βιταμίνης B6, προκαλώντας στέρηση B6 μέσω των υδραζονών που αναστέλλουν τη μετατροπή της πυριδοξίνης σε φωσφορική. Επιπλέον η ισονιαζίδη μειώνει τα επίπεδα της B6 στον ορό και τους ιστούς με το σχηματισμό υδραζονών ισονιαζίδης-πυριδοξίνης που απεκκρίνονται ταχύτατα από το νεφρό. Η νευροτοξικότητα εκδηλούται με: α) Περιφερική νευροπάθεια που στην πρώιμη φάση χαρακτηρίζεται από παραισθησίες με κατανομή στις περιοχές άκρων χειρών και ποδών («stocking glove»), που βαθμι αίως οδηγεί σε απώλεια αισθητικότητας και μυϊκή παράλυση. Παρόλο ότι είναι δοσοεξαρτώμενη και σπανιότατα εκδηλούται στη δοσολογία των 300 mg ημερησίως, εντούτοις άτομα με λανθάνουσα έλλειψη πυριδοξίνης, όπως επί εγκυμοσύνης, υπερηλίκων, χρονίων ηπατοπαθών και ουραιμικών, αλκοολισμού, κακής διατροφής και καρκινοπαθών όπως και οι βραδείς ακετυλιωτές, εμφανίζουν συχνά νευροπάθεια ακόμη και με το κοινό δοσολογικό σχήμα. Οι εκδηλώσεις της νευροπάθειας μπορεί να προληφθούν με μικρές δόσεις πυριδοξίνης (6-10 mg/24ωρο). Οι μεγαλύτερες δόσεις πυριδοξίνης πρέπει να αποφεύγονται διότι υπάρχει πιθανότητα μειώσεως της δραστικότητος της ισονιαζίδης. Φαίνεται ότι με το σύνηθες θεραπευτικό σχήμα της ισονιαζίδης (300 mg) δεν απαιτείται χορήγηση βιταμίνης Β6 εκτός και αν συνυπάρχουν οι ανωτέρω αναφερθείσες καταστάσεις λαν θάνουσας ελλείψεως πυριδοξίνης όπως και επί υποκειμένης σπασμοφίλου προ διαθέσεως, εφόσον τα αντιεπιληπτικά φάρμακα συνδέονται με στέρηση πυριδοξίνης, ώστε να υπάρχει ο κίνδυνος προκλήσεως σπασμών. Επί εμφανίσεως νευροπαθείας,

247

η θεραπεία αφορά σε 100-200 mg Β6 ημερησίως χωρίς να απαιτείται διακοπή της χορηγουμένης ισονιαζίδης. β) Ψύχωση, σύγχυση, σπασμούς, εμέτους, υπόταση, υπερπυρεξία, αναπνευστική δυσχέρεια, οξέωση, κετονουρία, υπεργλυκαιμία και κώμα που οδηγεί σε θάνατο επί υπάρξεως τοξικών επιπέδων στο αίμα, κατάσταση που παρατηρείται σε οξεία δηλητηρίαση επί υπερβάσεως της δόσεως (>2 g) τυχαίως ή σκοπίμως. Σημειωτέον ότι η πρόκληση σπασμών αποδίδεται σε αναστολή του γ-αμινοβουτυρικού οξέος. Άμεσο αντίδοτο αποτελεί η χορήγηση πυριδοξίνης σε δόση παρόμοια με εκ είνη της χορηγηθείσας ισονιαζίδης. Σε περίπτωση ελλείψεως πληροφοριών δίδονται 5 g πυριδοξίνης IV. γ) Μυοκλονίες, αϋπνία, ανησυχία, σπασμούς σε επιληπτικά άτομα, κατακράτηση ούρων στους ηλικιωμένους, όπως και απώλεια μνήμης. Τα συμπτώματα αυτά δεν είναι δοσοεξαρτώμενα. δ) Πελάγρα. Ηπατοτοξικότητα. Εκδηλούται συνήθως ως ασυμπτωματική ηπατοτοξικότητα που είναι δυνατόν να εξελιχθεί σε εικόνα σοβαράς ηπατίτιδας, ενώ χρονία ηπατοπάθεια είναι σπανία. Η δυνατότητα της ισονιαζίδης να προκαλεί ηπατίτιδα επιβεβαιώθηκε στους ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο για πρόληψη της φυματιώσεως. Τόσο η κλινική εικόνα όσο και τα παθολογοανατομικά ευρήματα δεν διαφορίζονται από εκείνα της ιογενούς ηπατίτιδας. Ο κίνδυνος ηπατίτιδας ανέρχεται σε 0.28% σε άτομα νεώτερα των 35 ετών και φθάνει το 0.77% σε άτομα μεγαλύτερα των 55 ετών. Σε μελέτες που έγιναν στις ΗΠΑ ο κίνδυνος κλινικής ηπατίτιδας ανήλθε κατά μέσο όρο σε 1%. Η πιθανότητα εμφανίσεως ηπατίτιδας μετά ένα χρόνο θεραπείας με ισονιαζίδη στις ΗΠΑ ήταν 0% για άτομα νεώτερα των 20 ετών, 0.24% για άτομα 20-34 ετών, 0.92% για άτομα 35-49 ετών και 1.92% για άτομα 50-64 ετών. Παρόλο ότι ηπατίτιδα εμφα-

248

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νίζεται οποτεδήποτε κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η επίπτωση είναι συχνότερη τους 2 πρώτους μήνες της θεραπείας όπως και σε άτομα που κάνουν χρήση οινοπνευματωδών. Η θνητότητα από ηπατίτιδα για το σύνολο των ηλικιών, παρόλο ασαφής, φαίνεται να ανέρχεται στο 0.7% όλων των περιπτώσεων. Ασυμπτωματική άνοδος της SGOT παρατηρείται στο 10-20% των ασθενών που λαμβάνουν ισονιαζίδη για θεραπεία λανθάνουσας φυματιώσεως. Αύξηση της SGPT παρατηρείται στο 10% χωρίς συνοδό ίκτερο, συνήθως τις πρώτες 10 εβδομάδες της θεραπείας, που επανέρχεται στο φυσιολογικό χωρίς διακοπή της θεραπείας. Ο ακριβής μηχανισμός της ηπατοτοξικό τητας που προκαλεί η ισονιαζίδη δεν έχει διευκρινισθεί. Έχει θεωρηθεί ως εκδήλωση υπερευαισθησίας, παρόλο ότι συνοδό εξάνθημα ή ηωσινοφιλία δεν έχουν παρατηρηθεί όπως και αντισώματα έναντι της ισονιαζίδης. Η ακετυλ-υδραζίδη, μεταβολικό παράγωγο της ισονιαζίδης, έχει δυνατότητες περαιτέρω μετατροπής σε άλλο μεταβολικό παράγωγο που ενοχοποιείται για ηπατική νέκρωση. Εντούτοις ο φαινότυπος ακε τυλιώσεως της ισονιαζίδης δεν αποτελεί παράγοντα κινδύνου ηπατοτοξικότητας. Σε ασθενείς που χορηγείται μονοθεραπεία με ισονιαζίδη, εφόσον εμφανίσουν συμπτώματα ηπατίτιδας, απαιτείται άμεση διακοπή του φαρμάκου. H Αμερικανική Εταιρεία Θώρακος συνιστά σε άτομα νεώτερα των 35 ετών το μηνιαίο έλεγχο κλινικών μόνο συμπτωμάτων ηπατίτιδας, η παρουσία των οποίων επιβεβαιούμενη και με βιοχημικές εξετάσεις, οδηγεί σε διακοπή της θεραπείας. Αντιθέτως σε άτομα μεγαλύτερα των 35 ετών, συνιστάται έλεγχος των τρανσαμινασών πριν την έναρξη και μηνιαίως κατά τη χορήγηση της ισονιαζίδης. Υπέρβαση των τιμών των τρανσαμινασών 3-5 φορές ύπερθεν των φυσιολογικών τιμών, αποτελεί

ένδειξη διακοπής της ισονιαζίδης. Παραδόξως όμως η επαναχορήγηση του φαρμάκου μετά την επάνοδο των τρανσαμινασών στο φυσιολογικό, δεν συνοδεύεται υποχρεωτικώς με επανεμφάνιση της ηπατοτοξικότητας. Είναι ευνόητο ότι επί θεραπευτικής χορηγήσεως μεγαλυτέρων δόσεων του συνήθους, η ηπατική βιολογία πρέπει να ελέγχεται 2 φορές την εβδομάδα. Παρόλο ότι η ριφαμπικίνη φαίνεται να συνεργεί στην εμφάνιση ηπατοτοξικότητας (επίπτωση στο 3.9% των ενηλίκων), η πυραζιναμίδη και η εθιοναμίδη που αποτελούν χημικώς συγγενείς ουσίες, δεν θα πρέπει να χορηγηθούν εάν ήδη υπάρχουν ενδείξεις ηπατίτιδας από την ισονιαζίδη. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες. Σπανιό τατα έχουν αναφερθεί οξεία αρθρίτιδα και πυρετός, παρουσία αντιπυρηνικών αντισωμάτων, απλασία της ερυθράς σειράς, μυαλγίες, διάμεση νεφρίτιδα και γυναικομαστία της εφηβείας. Παρόλο ότι η ισονιαζίδη έχει ενοχοποιηθεί για καρκινογένεση στους λευκούς επίμυς, εντούτοις αναδρομικές μελέτες σε ασθενείς στους οποίους είχε προηγηθεί χορήγηση ισονιαζίδης 10-20 χρόνια νωρίτερα, δεν απέδειξε αυξημένη επίπτωση καρκίνου. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Η ισονιαζίδη αναστέλλει τα μικροσωμιακά ένζυμα των ηπατικών κυττάρων με αποτέλεσμα την αναστολή του μεταβολισμού ορισμένων φαρμάκων όπως είναι η διφαινυλυδαντοΐνη και η καρμπαμαζεπίνη («tegretol») με συνοδό κίνδυνο εμφανίσεως τοξικών επιπέδων. Ο κίνδυνος αυτός φαίνεται ότι είναι αυξημένος στους ταχείς ακετυλιωτές. Παραδόξως όμως η καρμπαμαζεπίνη αποτελώντας η ίδια διεγέρτη των μικροσωμιακών ενζύμων, προάγει το μεταβολισμό της ισονιαζίδης αυξάνοντας την πιθανότητα ηπατοτοξικότητας λόγω αθροίσεως ηπατο

Αντιφυματικά Φάρμακα

τοξικών μεταβολικών παραγώγων. Σε ορισμένα άτομα που λαμβάνουν ισονιαζίδη όταν φάγουν «τυρί» παρατηρείται ερυθρότητα του προσώπου, ταχυκαρδία, κεφαλαλγία, έμετος, εφιδρώσεις, συριγμός, κνησμός και κνίδωση, συμπτώματα που αποδίδονται παρουσία του «τυριού» σε ταχεία απορρόφηση ισταμίνης από το γαστρεντερικό, ο μεταβολισμός της οποίας παρεμποδίζεται λόγω αναστολής του ενζύμου ισταμινάση από την ισονιαζίδη. Άλλοι ερευνητές θεωρούν ότι η ισονιαζίδη προκαλεί τα ανωτέρω συμπτώματα λόγω αναστολής της μονοαμινοοξειδάσης. Οποιοσδήποτε και να είναι ο μηχανισμός του συνδρόμου αυτού, σε άτομα που αναφέρουν ερυθρότητα του προσώπου μετά τη χορήγηση ισονιαζίδης, πρέπει να συνιστάται αποχή από «τυρί» όπως και ποτά ή άλλες τροφές πλούσιες σε μονοαμίνες. Είναι πιθανόν ότι η ισονιαζίδη αυξάνει την αντιπηκτική δραστικότητα της βαρφαρίνης. ΡΙΦΑΜΠΙΚΙΝΗ Η ριφαμπικίνη ανήκει στις ριφαμυκίνες, μία νέα οικογένεια αντιβιοτικών που περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1957. Οι ριφαμυκίνες απομονώθηκαν από το μικροοργανισμό Nocardia mediterranei. Χημικές τροποποιήσεις σε ένα από τα αρχικά παράγωγα, τη ριφαμυκίνη Β, είχε ως αποτέλεσμα τη σύνθεση δύο δραστικοτέρων παραγώγων, τη ριφαμυκίνη SV και τη ριφαμίδη. Αμφότερες ήσαν δραστικές στο Mycobacterium tuberculosis και σε διάφορα Gram-αρνητικά βακτήρια, είχαν όμως το μειονέκτημα της δυνατότητας χορηγήσεως μόνον παρεντερικώς. Το γεγονός αυτό οδήγησε σε περαιτέρω χημικές τροποποιήσεις που κατέληξαν το 1965 στη σύνθεση της ριφαμπικίνης. Παράγωγα της ριφαμπικίνης που φαίνονται δραστικά για τη θεραπεία της

249

φυματιώσεως και άλλων νόσων από μυκοβακτηρίδια, είναι η ανσαμυσίνη (rifabutin) και η ριφαμυσίνη DL 473. H πρώτη έχει ήδη χρησιμοποιηθεί με επιτυχία επί ασθενών με πολυανθεκτικά μυκοβακτηρίδια φυματιώσεως όπως και σε ασθενείς με AIDS και απειλούσες τη ζωή λοιμώξεις από Mycobacterium avium-intracellulare. Μηχανισμός δράσεως Η ριφαμπικίνη αναστέλλει την RNA πολυμεράση, ένζυμο απαραίτητο για τη μεταγραφή του DNA (DNA dependant RNA polymerase). Παρόλο ότι τα ανθρώπινα κύτταρα διαθέτουν RNA πολυμεράση, εν τούτοις η τελευταία δεν είναι ευαίσθητη στη ριφαμπικίνη, ενώ εκείνη των μιτοχονδρίων παρόλο ευαίσθητη στη ριφαμπικίνη, παραμένει ανεπηρέαστη εφόσον τα μιτοχόνδρια είναι αδιαπέραστα στη ριφαμπικίνη. Παρόλο ότι η ριφαμπικίνη αναστέλλει εξίσου καλά την RNA πολυμεράση τόσο των Gramθετικών όσο και των Gram-αρνητικών μικροβίων, εντούτοις δεν είναι δραστική στα τελευταία, διότι δεν διέρχεται επαρκώς την εξωτάτη μεμβράνη του τοιχώματός τους. Η αντιιική δράση της ριφαμπικίνης έχει αποδοθεί όχι μόνον σε αναστολή της μεταγραφάσης των ιών αλλά και στη δυνατότητά της να αναστέλλει και την ανάστροφη μεταγραφάση. Αντιμικροβιακό φάσμα Γενικώς ως ευαίσθητοι στη ριφαμπικίνη θεωρούνται οι μικροοργανισμοί με MIC <2 μg/ml, ενώ εκείνοι με MIC 2-4 μg/ml κατατάσσονται στους μετρίως ευαισθήτους. Gram-θετικά βακτήρια. Η ριφαμπικίνη είναι εξαιρετικά δραστική έναντι των σταφυλοκκόκων περιλαμβανομένων των ειδών Staphylococcus aureus και Staphylo coccus epidermidis (εξίσου δραστική για στελέχη ευαίσθητα όπως και ανθεκτικά στη

250

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μεθυκιλλίνη), έναντι των στελεχών viridans streptococci, Streptococcus pyogenes και Streptococcus pneumoniae όπως και των στρεπτοκόκκων της ομάδος Β. Οι αναερόβιοι κόκκοι όπως και τα κλωστηρίδια γενικώς είναι ευαίσθητα στη ριφαμπικίνη. Gram-αρνητικά βακτήρια. Περιλαμβάνο νται οι ναϊσσέρειες, ο Haemophilus influen zae (στελέχη ανθεκτικά στην αμπικιλλίνη και τη χλωραμφενικόλη), ο Haemophilus ducreyi και η Bordetella pertussis. Η Pas teurella multocida, πολλά στελέχη βακτηριοειδών, οι βρουκέλλες και το είδος Fla vobacterium είναι ευαίσθητα στη ριφαμπικίνη. Η ριφαμπικίνη όπως και η ερυθρομυκίνη είναι τα περισσότερο δραστικά αντιβιοτικά in vivo έναντι της Legionella pneumophila όπως και των άλλων ειδών του γένους της λεγιονέλλας. Μυκοβακτηρίδια. Η ριφαμπικίνη είναι εξαιρετικά δραστική έναντι του Μ. tubercu losis. Από τα λοιπά μυκοβακτηρίδια τα είδη Mycobacterium kansasii, Μ. avium-intracel lularae, Mycobacterium scrofulaceum και Mycobacterium xenopi έχουν πιθανότητες να είναι ευαίσθητα, αλλά δεν είναι εξ ορισμού ευαίσθητα στη ριφαμπικίνη. Τα περισσότερα στελέχη των ειδών Mycobacterium marinum και Mycobacterium ulcerans είναι ευαίσθητα. Το Mycobacterium leprae, περιλαμβανο μένων και στελεχών ανθεκτικών στις σουλφόνες (όπως η δαψόνη), είναι όχι μόνο εξαιρετικά ευαίσθητο στη ριφαμπικίνη αλλά επιπλέον η τελευταία διαθέτει την ταχύτερη βακτηριοκτόνο δραστικότητα συγκρινομένη με τα άλλα αντιλεπρικά φάρμακα. Χλαμύδια. Η ριφαμπικίνη είναι δραστική in vitro έναντι των χλαμυδίων, περιλαμβανομένων των ειδών TRIC, Chlamydia psittaci, όπως και των στελεχών που προκαλούν το βουβωνικό λεμφοκοκκίωμα. Άλλοι μικροοργανισμοί. Περιλαμβάνονται η Rickettsia prowazekii, η Coxiella

burnetii, η Naegleria fowleri (αίτιο αμοιβαδικής μηνιγγοεγκεφαλίτιδας) όπως και ορισμένοι ιοί (Poxviruses και Adenoviruses). Μηχανισμοί αντοχής Η χορήγηση της ριφαμπικίνης ως μονοθεραπεία, συχνά οδηγεί στην ταχεία επιλογή και επικράτηση ανθεκτικών στελεχών με άμεσο αποτέλεσμα την αποτυχία της θεραπείας. Η ανάπτυξη αντοχής αφορά μία μόνο γενεά μικροοργανισμών (single-step mutation) και γιαυτό το λόγο παρατηρείται σε βραχύ χρονικό διάστημα. Οφείλεται σε μετάλλαξη του στόχου δράσεως της ριφαμπικίνης, την RNA πολυμεράση και αποδίδεται σε σημειακές μεταλλαγές του γονιδίου που κωδικοποιεί την πληροφορία για τη β-υπομονάδα της RNA πολυμεράσης (rpoB) ή εξάλειψη τμήματος του εν λόγω γονιδίου. Όσον αφορά το Μ. tuberculosis η πιθανότητα εμφανίσεως ανθεκτικών στελεχών κατά την αντιφυματική θεραπεία είναι χα μηλή, τουλάχιστον εφόσον χορηγούνται συνδυασμοί αντιφυματικών φαρμάκων. Η πρωτοπαθής αντοχή όμως κυμαίνεται διεθνώς από 4.0%-11%, αμέσως συνδεόμενη με το αναπτυξιακό επίπεδο των χωρών. Γιαυτούς τους λόγους και κατά κανόνα η ριφαμπικίνη χορηγείται in vivo σε συνδυασμό με άλλους αντιμικροβιακούς παράγοντες. Η in vivo χορήγηση συνδυασμών της ριφαμπικίνης προϋποθέτει τον έλεγχο της αλληλεπιδράσεως in vitro, ώστε να επιλεγούν οι συνδυασμοί που αποδεικνύονται συνεργικοί ή έστω έχουν αθροιστικό αποτέλεσμα. Η ριφαμπικίνη σε συνδυασμό με ερυθρομυκίνη, φουσιδικό οξύ, μινοκυκλίνη, οξακιλλίνη ή βανκομυκίνη και γενταμικίνη έναντι στελεχών S. aureus όπως και S. epidermidis εμφανίζει κατά κανόνα συνεργικό αποτέλεσμα in vitro ενώ έναντι των στελεχών Enterococcus faecalis τα αποτε-

Αντιφυματικά Φάρμακα

λέσματα είναι αδιάφορα. Εντούτοις επειδή το αποτέλεσμα των συνδυασμών, συνεργικό ή ανταγωνιστικό, για το ίδιο στέλεχος συνδέεται άμεσα με τη μέθοδο που εφαρμόζεται in vitro όπως και τις αναλογίες των αντιβιοτικών που συνδυάζονται, ενώ in vivo στα πειραματόζωα το αποτέλεσμα κρίνεται κατά κανόνα ως συνεργικό (εμποδίζοντας κατά κύριο λόγο την επιλογή ανθεκτικών στελεχών από τη ριφαμπικίνη), φαίνεται ότι στην κλινική πράξη οι συνδυασμοί της ριφαμπικίνης έναντι των Gram-θετικών κόκκων πρέπει να είναι υποχρεωτικοί, θεωρώντας πάντοτε ότι το αποτέλεσμα δεν θα είναι τουλάχιστον ανταγωνιστικό. Είναι ενδιαφέρον ότι ο συνδυασμός της ριφαμπικίνης με την τριμεθοπρίμη έχει αποδειχθεί συνεργικός in vitro έναντι στρε πτοκόκκων (S. pyogenes, Ε. faecalis) όπως και έναντι διαφόρων ειδών εντεροβακτηριακών. Παραδόξως όμως ο συνδυασμός αυτός απεδείχθη in vitro ανταγωνιστικός έναντι των στελεχών S. aureus όταν τα επίπεδα της ριφαμπικίνης ήταν πολύ χαμηλά. Ο συνδυασμός της ριφαμπικίνης με την αμφοτερικίνη Β είναι συνεργικός in νitro και έναντι διαφόρων μυκήτων, προφανώς διότι η αμφοτερικίνη δρώντας στην κυτταρική μεμβράνη, επιτρέπει τη δίοδο της ριφαμπικίνης μέσα στο κύτταρο. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η ριφαμπικίνη απορροφάται ικανοποιητικώς από το γαστρεντερικό. Τα μέγιστα επίπεδα στον ορό επιτυγχάνονται μεταξύ 1-4 ωρών, συνήθως 2 ώρες από τη χορήγησή της. Τα επιτυγχανόμενα επίπεδα είναι χαμηλότερα εφόσον η ριφαμπικίνη δοθεί αμέσως μετά τη λήψη τροφής, ενώ δεν παρατηρείται ανάλογη συσχέτιση μεταξύ της χορηγουμένης δόσεως και των επιπέδων στο αίμα. Μετά από δόσεις 150, 300,

251

450, 600 και 1200 mg οι επιτυγχανόμενες στάθμες στο αίμα ανέρχονται σε 2, 4, 6, 10 και >30 μg/ml αντιστοίχως, δηλαδή αυξάνονται δυσαναλόγως προς τη χορηγουμένη ποσότητα της ριφαμπικίνης. Η αιτία του παραδόξου αυτού φαινομένου οφείλεται στο γεγονός ότι το ήπαρ εξαντλεί τη μεγίστη δυνατότητα διόδου της ριφαμπικίνης στη χολή (transport maximum) με τη δόση των 300-450 mg, με απότοκο αποτέλεσμα, εφόσον χορηγηθεί μεγαλύτερη δοσολογία, τις υψηλότερες από τις αναμενόμενες στάθμες στο αίμα, την επιμήκυνση του χρόνου ημισείας ζωής και την επέκταση του χώρου κάτω από την καμπύλη. Είναι ενδεικτικό ότι ο χρόνος ημισείας ζωής παρατείνεται από 2.5 σε 5 ώρες μετά από δόση 300 και 900 mg αντιστοίχως. Τις πρώτες ημέρες μετά την έναρξη χορηγήσεως της ριφαμπικίνης οι επιτυγχανόμενες στάθμες στο αίμα είναι χαμηλότερες, ενώ η απέκκριση στη χολή είναι αυξημένη, γεγονός που αποδίδεται στη διέγερση μεταβολικών ενζύμων του ήπατος από την ίδια τη ριφαμπικίνη, η οποία ανήκει στους ισχυρότερους διεγέρ τες. Μετά όμως 1-2 εβδομάδες θεραπείας επέρχεται ισοζύγιο στο μεταβολισμό της. H σύγχρονη χορήγηση PAS, οπιούχων και αντιχολινεργικών φαρμάκων μειώνουν τη γαστρεντερική απορρόφηση της ριφαμπικίνης, ενώ τα βαρβιτουρικά που είναι και αυτά διεγέρτες ηπατικών ενζύμων, επιταχύνουν το μεταβολισμό της με κίνδυνο σημαντική μείωση των επιπέδων της στο αίμα. Η ριφαμπικίνη απεκκρίνεται μόνο σε ποσοστό 6% στα ούρα από το οποίο >50% ανευρίσκεται με τη μορφή της δεσακετυλ-ριφαμπικίνης. Τα επίπεδα στα ούρα κυμαίνονται μεταξύ 100 και 450 μg/ml. Το μεγαλύτερο όμως μέρος της ριφαμπικίνης απεκκρίνεται στη χολή είτε ως δεσακετυλριφαμπικίνη (80%) είτε ως αμιγής ριφαμπικίνη. Η πρώτη αφορά σε αντιβακτηριακή ουσία λιγότερο δραστική της αμιγούς

252

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ριφαμπικίνης. Η τελευταία απεκκρινόμενη στο έντερο επαναρροφάται ταχέως (εντεροηπατικός κύκλος). Οι επιτυγχανόμενες στάθμες στη χολή είναι 100 φορές υψηλότερες εκείνων που επιτυγχάνονται στο αίμα. Μετά από δόση 600 mg μετρώνται 300 και 50 μg/ml δεσακετυλ-ριφαμπικίνης και ριφαμπικίνης αντιστοίχως. Περίπου 60% της χορηγουμένης δόσεως απεκκρίνεται στα κόπρανα. Η ριφαμπικίνη διαχέεται ικανοποιητικώς σχεδόν σε όλους τους ιστούς. Παρόλο ότι η πρωτεϊνοσύνδεσή της ανέρχεται σε 80%, εν τούτοις η λιποδιαλυτότητά της υποβοηθεί την πλεονεκτική της διάχυση. Οι πυκνότητες που επιτυγχάνονται στους πνεύμονες, το ήπαρ, το πλευριτικό και ασκιτικό υγρό, τα δάκρυα, το σίελο, τις βρογχικές εκκρίσεις, τις πυώδεις συλλογές και το παγκρεατικό υγρό όπως και τον οστίτη ιστό, υπερβαίνουν εκείνες του αίματος. Επί μη φλεγμαινουσών μηνίγγων ανιχνεύονται επίπεδα στο ΕΝΥ περίπου 0.5 μg/ml τα οποία όμως σχεδόν δεκαπλασιάζονται επί συνοδού φλεγμονής των μηνίγγων. Η ριφαμπικίνη διέρχεται τον πλακούντα και συγκεντρούται στους εμβρυϊκούς ιστούς και στο αμνιακό υγρό. Χάρις στη λιποδιαλυτότητά της συγκεντρούται στα μακροφάγα κύτταρα των κυψελίδων ενώ διέρχεται τις κυτταρικές μεμβράνες ώστε να φονεύει τους ενδοκυττάριους μικροοργανισμούς. Η τελευταία ιδιότητα της ριφαμπικίνης της δίδει το πλεονέκτημα να είναι δραστική στα μυκοβακτη ρίδια των μακροφάγων και σε εκείνα που είναι εγκλωβισμένα στις τυροειδοποιήσεις, ενώ συγχρόνως σε ασθενείς με χρονία κοκκιωματώδη νόσο καθίσταται δυνατή η θανάτωση των ενδοκυτταρίων σταφυλοκόκκων. Δοσολογικά σχήματα Η ριφαμπικίνη χορηγείται από του στό-

ματος σε δόση 10-20 mg/kg ημερησίως κατά προτίμηση εφάπαξ, το πρωί αμέσως μετά την έγερση, και όσο το δυνατόν μακρύτερα από το πρόγευμα (τουλάχιστο 1 ώρα). Συνήθως για τη θεραπεία της φυματιώσεως χορηγούνται 600 mg ημερησίως σε ασθενείς βάρους άνω των 50 kg και 450 mg εφόσον έχουν βάρος ολιγότερο των 50 kg. Η ριφαμπικίνη διατίθεται και σε παρεντερική μορφή για ενδοφλέβια χορήγηση, χρησιμοποιουμένη σε ασθενείς με αδυναμία καταπόσεως ή σε περίπτωση αναξιοπιστίας. Η δοσολογία και οι επιτυγχανόμενες πυκνότητες δεν διαφέρουν εκείνων της από του στόματος θεραπείας. Για τη θεραπεία της φυματιώσεως η ριφαμπικίνη χορηγείται και σε διακοπτόμενα σχήματα συνήθως των 900 mg ή 600 mg δις εβδομαδιαίως, ενώ για τη θεραπεία της λέπρας χορηγείται σε μηνιαίες δόσεις των 600 ή 1200 mg (βλέπε Κεφάλαιο 57). Η ριφαμπικίνη δεν αθροίζεται επί νεφρικής ανεπαρκείας και επομένως δεν απαιτείται τροποποίηση των δοσολογικών σχημάτων. Δεν καθαίρεται κατά την αιματοκάθαρση όπως και την περιτοναϊκή κάθαρση. Αντιθέτως επί ηπατικής ανεπαρ κείας ή αποφράξεως των χοληφόρων, η ριφαμπικίνη αθροίζεται με αυξημένο κίνδυνο ηπατοτοξικότητας και πρέπει να μειούται η δοσολογία αναλόγως. Κατά την εγκυμοσύνη συνιστάται να απο φεύγεται η χορήγηση της ριφαμπικίνης κατά το πρώτο τρίμηνο, ενώ περαιτέρω δίδεται χωρίς ενδοιασμούς όπως και η ισονιαζίδη και η εθαμβουτόλη. Ενδείξεις χορηγήσεως Φυματίωση (βλέπε Κεφάλαιο 55). Όσον αφορά την πρωτοπαθή αντοχή του Μ. tu berculosis στα αντιφυματικά φάρμακα, στον ελληνικό χώρο και σύμφωνα με δεδομένα

Αντιφυματικά Φάρμακα

από τα νοσοκομεία «Σωτηρία» και «Σισμανόγλειο» για το έτος 2003 επί ελέγχου των ευαισθησιών 605 στελεχών, η επίπτωση, που θεωρείται υψηλή συγκριτικά με αποτελέσματα άλλων ευρωπαϊκών χωρών, είχε ως ακολούθως: Στρεπτομυκίνη (S) 11.7% Ισονιαζίδη (Η) 13.2% Εθαμβουτόλη (Ε) 3.0% Ριφαμπικίνη (R) 5.3% Αντοχή στην H+R 1.2% Αντοχή στην H+R+E 0% Αντοχή στην H+R+S 1.0% Αντοχή στην H+R+E+S 1.5% Λοιμώξεις από άτυπα μυκοβακτηρίδια. Η ριφαμπικίνη περιλαμβάνεται στους συνδυασμούς έναντι του Μ. kansasii, Μ. aνiumintracellulare όπως και Μ. marinum. Λέπρα. Τα προβλήματα στη θεραπεία της λέπρας υπενθυμίζουν εκείνα της φυματιώσεως εφόσον η μονοθεραπεία οδηγεί σε αντοχή ενώ οι εμμένουσες μορφές μικροοργανισμών (persisters) οδηγούν σε υποτροπές. Η ριφαμπικίνη συγκριτικά με τη δαψόνη είναι ταχύτερα βακτηριοκτόνος, ενώ είναι δραστική στα ανθεκτικά στη δαψόνη στελέχη, για τα οποία πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με κλοφαζιμίνη. Ειδικότερα για τις αναπτυσσόμενες χώρες, όπως και στην περίπτωση της φυματιώσεως, με την αιτιολογία του κόστους της ριφαμπικίνης, έναντι του μακροχρονίου της απαιτουμένης θεραπείας, θεωρήθηκε σκόπ ιμο να ελεγχθεί η ριφαμπικίνη σε διαλείπουσα χορήγηση. Πολυκεντρική μελέτη σε ασθενείς με λεπρωματώδη λέπρα απέδειξε ότι ημερησία χορήγηση 50 mg δαψόνης σε συνδυασμό με 450 mg ριφαμπικίνης, έναντι 1200 mg ριφαμπικίνης μία φορά το μήνα, επί 6 μήνες, ήταν παρόμοια επιτυχής και στις δύο ομάδες, χωρίς εμφάνιση του «συνδρόμου ινφλουέντζας» στους ασθενείς που ελάμβαναν τη μία και

253

μηνιαία δόση της ριφαμπικίνης. Σε άλλες μελέτες χορήγηση 600 mg ριφαμπικίνης επί 2 μόνον συνεχόμενες ημέρες κάθε μήνα, επί 3-5 έτη, ήσαν εξίσου αποτελεσματικές με τη συνεχή ημερησία χορήγηση. Οι οδηγίες του WHO για τη μορφή λέπρας με μεγάλη δερματική διήθηση από μυκοβακτηρίδια και για την κάλυψη της πιθανότητας ανθεκτικών στη δαψόνη μυκοβακτηριδίων όπως και την πρόληψη της αναπτύξεως αντοχής, αφορούν σε τριπλό σχήμα συνδυασμού μηνιαίως χορηγουμένης ριφαμπικίνης (600 mg) με ημερησίως χορηγουμένη δαψόνη και κλοφαζιμίνη τουλάχιστο επί μία 2ετία (βλέπε Κεφάλαιο 57). Σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις. Παρόλο ότι στη ριφαμπικίνη δεν πρέπει να δίδεται ο χαρακτηρισμός του αντισταφυλοκοκκικού αντιβιοτικού, η θέση της στη θεραπεία των σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων αφορά τη δυ νατότητά της να σκοτώνει ενδοκυτταρίους μικροοργανισμούς. Πρέπει όμως να χορηγείται πάντοτε σε συνδυασμό με άλλα αντισταφυλοκοκκικά ώστε να προφυλάσσεται η ριφαμπικίνη από την ανάπτυξη αντοχής. Έχει δοθεί με επιτυχία σε ποικιλία στα φυλοκοκκικών λοιμώξεων σε συνδυασμό με φουσιδικό οξύ, αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες, ερυθρομυκίνη, γενταμικίνη, κοτριμοξαζόλη και βακνομυκίνη. Η χορήγησή της είναι υποχρεωτική στις σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις ιδίως από S. epidermidis των προσθετικών σωμάτων π.χ. προσθετικές βαλβίδες, μοσχεύματα αγγειακά, καθετήρες παροχεύσεως ΕΝΥ. Σε ασθενείς με χρονία κοκκιωματώδη νόσο, η χορήγηση της ριφαμπικίνης λόγω της δυνατότητάς της να συγκεντρώνεται εντός των λευκών αιμοσφαιρίων, την καθιστά αντιβιοτικό επιλογής. Η ριφαμπικίνη έχει δοθεί με επιτυχία και για την εξάλειψη των φορέων S. aureus. Χορηγείται σε δόση 600 mg ημερησίως με σύγχρονη επάλειψη βακιτρακίνης ή μουπυροσίνης στους ρώθωνες επί 5 ημέρες κάθε

254

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μήνα και επί 6 μήνες. Παρά τη φαινομενική εκκρίζωση των σταφυλοκόκκων σε ποσοστό >70%, υπάρχει πάντα ο κίνδυνος της υποτροπής με συνοδό εμφάνιση αντοχής στη ριφαμπικίνη. Χημειοπροφύλαξη από μηνιγγιτιδόκοκκο (βλέπε Κεφάλαιο 72). Πρόληψη λοιμώξεων από Haemophilus influenzae. Οι οδηγίες του CDC αφορούν τη χορήγηση 20 mg/kg ριφαμπικίνης ημε ρησίως (μεγίστη δόση ημερ ησίως 600 mg) επί 4 ημέρες. Η δόση αυτή πρέπει να χορηγηθεί σε όλα τα μέλη της οικογενείας περιλαμβανομένων και των ενηλίκων εφό σον στην ίδια οικογένεια υπάρχει ένα ακόμη παιδί μικρότερο των 4 ετών και σε όλο το προσωπικό των βρεφονηπιακών σταθμών εφόσον εξετέθησαν στον κίνδυνο προσβολής παιδιά ηλικίας <2 ετών. Εντούτοις και στην περίπτωση αυτή υπάρχει ο φόβος υποτροπής των φορέων και επιπλέον με στελέχη ανθεκτικά στη ριφαμπικίνη σε ποσοστά που κυμαίνονται από 7-25%. Χλαμυδιακές λοιμώξεις. Σε μορφή οφθαλμικής αλοιφής η ριφαμπικίνη έχει δοθεί επί 6 εβδομάδες και με εξαιρετικά επιτυχή αποτελέσματα για τη θεραπεία υπερενδημικού τραχώματος όπως και λοιμώξεων του οφθαλμού με τα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα χλαμύδια (TRIC). Γενικώς όμως για τη χλαμυδιακή ουρηθρίτιδα όπως και για το βουβωνικό λεμφοκοκκίωμα η ριφαμπικίνη αποτελεί αντιβιοτικό δεύτερης επιλογής. Νόσος των Λεγεωναρίων. Σε σοβαρές περιπτώσεις η ριφαμπικίνη σε δόση 1200 mg ημερησίως θεωρείται σκόπιμο να προστίθεται στην ερυθρομυκίνη που αποτελεί το αντιβιοτικό επιλογής. Άλλες λοιμώξεις. Η ριφαμπικίνη έχει ακόμη χορηγηθεί με επιτυχία για τη θεραπεία του μαλακού έλκους, βρουκελλώσεως (βλέπε Κεφάλαιο 41), πυρετού Q, δερματικής λεϊσμανιάσεως, αμοιβαδικής μηνιγ-

γοεγκεφαλίτιδας σε συνδυασμό με αμφοτερικίνη Β και τετρακυκλίνες όπως και για την εκκρίζωση πολυανθεκτικών στελεχών πνευμονιοκόκκου σε συνδυασμό με το φουσιδικό οξύ. Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι περισσότερες τοξικές εκδηλώσεις κατά τη χορήγηση της ριφαμπικίνης συνδέονται με μεγάλες δόσεις και κυρίως με διακεκομμένη χορήγηση. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Η συνηθέστερη εκδήλωση (5%) αφορά το αποκαλούμενο «δερματικό σύνδρομο» (cutaneous syndrome) που εκδηλώνεται με ερυθρότητα και κνησμό, ιδίως στο πρόσωπο και το τριχωτό της κεφαλής, συχνά με συνοδό επιπεφυκίτιδα, ενώ η παρουσία εξανθήματος δεν είναι υποχρεωτική. Γαστρεντερικές εκδηλώσεις. Ανορεξία, ναυτία, κοιλιακά άλγη, έμετος και διάρροια δεν παρατηρούνται συχνά και κατά κανόνα υποχωρούν με τη χορήγηση της ριφαμπικίνης κατά ή μετά το φαγητό. Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα έχει περιγραφεί ακόμη και μετά 9μηνο χορήγηση ριφαμπικίνης, αλλά η επίπτωσή της είναι μικρή. Παρόλο ότι το Clostridium difficile είναι εξ ορισμού ευαί σθητο, φαίνεται ότι τελικώς αναπτύσσεται αντοχή με τη συνεχή έκθεση στη ριφαμπικίνη ενώ συνυπάρχει κίνδυνος διασποράς στο περιβάλλον. Ηπατοτοξικότητα. Παρατηρείται μόνο στο 1% των ασθενών, είναι όμως γεγονός ότι με σύγχρονο χορήγηση ισονιαζίδης το ποσοστό φτάνει το 4%. Κατά κανόνα τις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας εμφανίζεται ασυμπτωματική αύξηση των τρανσαμινασών όπως και παθολογικές τιμές σε άλλες εργαστηριακές παραμέτρους που ελέγχουν την ηπατική βιολογία, οι οποίες όμως υποχωρούν στο φυσιολογικό χωρίς διακοπή της ριφαμπικίνης και γενικώς της

Αντιφυματικά Φάρμακα

αντιφυματικής αγωγής. Σημείο εκλαμβανόμενο λανθασμένα ως εκδήλωση ηπατοτοξι κότητας μπορεί να αποτελέσει η εμφάνιση ικτέρου τις πρώτες ημέρες της θεραπείας ως αποτέλεσμα ανταγωνισμού της με τη χολερυθρίνη στον πόλο απεκκρίσεως του κυττάρου. Στη συνέχεια όμως η επαγωγή των μιτοχονδριακών ενζύμων που προκαλεί η ριφαμπικίνη συντελούν στον ταχύτερο μεταβολισμό της και στην υποχώρηση του ικτέρου. Εκδηλώσεις από το αιμοποιητικό. Θρομβοπενική πορφύρα με αιμορραγικές εκδηλώσεις αφορά τα διακεκομμένα θεραπευτικά σχήματα ή τις μεγαλύτερες του συνήθους ημερήσιες δόσεις (>900 mg). Αποτελεί αυτοπεριοριζόμενη εκδήλωση με επάνοδο των αιμοπεταλίων στο φυσιολογικό 36 ώρες μετά τη διακοπή της ριφαμπικίνης, θα πρέπει όμως να μην επαναχρησιμοποιηθεί πλέον το φάρμακο. Ο μηχανισμός είναι ανοσολογικός αποδιδόμενος σε IgG και IgM αντισώματα τα οποία συνδέουν το συμπλήρωμα με τα αιμοπετάλια μόνον παρουσία ριφαμπικίνης. Σε ασθενείς που λαμβάνουν διακεκομμένα σχήματα δυνατόν να παρατηρηθεί αιμολυτική αναιμία ως αποτέλεσμα ειδικών ευαισθητοποιούντων τη μεμβράνη των ερυθρών αιμοσφαιρίων αντισωμάτων, τα οποία όμως δεν συνδέονται σταθ ερά επί της μεμβράνης με αποτέλεσμα τη σπανιότητα εμφανίσεως αιμολυτικού συνδρόμου. Νεφρική ανεπάρκεια. Αφορά σπάνια επιπλοκή εκδηλουμένη αιφνιδίως με πυρετό, οσφυαλγία, ολιγουρία και ανουρία. Αποδίδεται σε οξεία σωληναριακή νέκρωση και σπανιότερα σε οξεία διάμεσο νεφρίτιδα ως εκδήλωση υπερευαισθησίας παρομοία με εκείνη που μπορεί να προκαλέσει η κρυσταλλική πενικιλλίνη G. Είναι όμως χαρακτηριστικό ότι και αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια συνδέεται με διακεκομμένα θεραπευτικά σχήματα, ώστε σε άτομα που έχουν

255

διακόψει τη θεραπεία, η επάνοδος σε αυτήν να γίνεται με μικρές βαθμιαίως αυξανόμενες ημερήσιες δόσεις. Σύνδρομο «ινφλουέντζας». Αφορά σε εμφάνιση πυρετού, κεφαλαλγίας, αδιαθεσίας και οστεαλγιών που εμφανίζονται 1-2 ώρες μετά τη χορήγηση της ριφαμπικίνης και υποχωρούν χωρίς αγωγή στο επόμενο 12ωρο. Το σύνδρομο παρατηρείται 3-6 μήνες μετά την έναρξη θεραπείας με ριφαμπικίνη, και αφορά μόνο τα διακεκομμένα σχήματα, ιδιαιτέρως εκείνα που δίδονται άπαξ της εβδομάδος. Θεωρείται ως ανοσολογική εκδήλωση αποδιδομένη σε αντισώματα εξαρτώμενα από τη ριφαμπικίνη, προς τα οποία όμως με τη συνεχή και όχι διακεκομμένη χορήγηση του φαρμάκου αποκτάται ανοσολογική ανοχή. Ανοσοκαταστολή. Το θέμα αυτό είναι αντιφατικό στη βιβλιογραφία. Έχει περιγραφεί διαταραχή της χημειοταξίας in vitro όπως και καταστολή τόσο της κυτταρικής όσο και της χυμικής ανοσίας στα πειραματόζωα και στον άνθρωπο, όπου έχει παρατηρηθεί μειωμένη δερματική απάντηση στο PPD (Purified Prοtein Derivative) του Μ. tuberculosis σε ασθενείς με φυματίωση και υπό θεραπεία με ριφαμπικίνη. Ιn vitro έχει ακόμη παρατηρηθεί αναστολή της βλαστικής μετατροπής των λεμφοκυττάρων όπως και καταστολή των ροδάκων των Τ-λεμφοκυττάρων. Τελικώς φαίνεται ότι η ριφαμπικίνη παρεμβαίνει με βεβαιότητα στη λειτουργικότητα των λεμφοκυττάρων in vitro, αλλά είναι πολύ αμφίβολο εάν τελικά έχει κάποιο αποτέλεσμα στην ανοσολογική συμπεριφορά των ασθενών που θεραπεύονται με τις συνήθεις θεραπευτικές δόσεις. Εμβρυοτοξικότητα. Τερατογόνος δράση έχει παρατηρηθεί στους επίμυς επί χορηγήσεως μεγάλων δόσεων. Γιαυτό ακριβώς συνιστάται να αποφεύγεται η χορήγηση της ριφαμπικίνης το α΄ τρίμηνο της εγκυμοσύνης.

256

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Σπανιότατα έχουν ακόμη περιγραφεί λευκοπενία, σύνδρομο αναπνευστικής δυσχερείας, σύνδρομο Stevens-Johnson, σύνδρομο ερυθηματώδους λύκου. Χορήγηση υπερβολικά μεγάλων δόσεων προκαλεί το αποκαλούμενο σύνδρομο του «ερυθρού ανθρώπου» επειδή βάφονται το δέρμα και οι ιστοί ερυθροί. Αντιθέτως είναι υποχρεω τική αλλά και αθώα η εμφάνιση πορτοκαλερύθρων ούρων, πτυέλων, σιέλου, ιδρώτα, δακρύων και γενικώς η χρώση όλων των υγρών του σώματος ακόμη και των πλαστικών φακών επαφής. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Είναι χαρακτηριστικό ότι η ριφαμπικίνη επάγει την παραγωγή μικροσωμιακών ενζύμων που είναι υπεύθυνα για το μεταβολισμό των φαρμάκων μέσω βαθμιαίου πολλ απλασιασμού των κυττάρων του ενδοπλασμικού δικτύου του ήπατος. Είναι χαρακτηριστική η προαγωγή ακόμη και του ιδίου του μεταβολισμού της την πρώτη εβδομάδα της χορηγήσεώς της με αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων της στο αίμα και του χρόνου ημισείας ζωής της. Επί χορηγήσεως ριφαμπικίνης έχουν ανα φερθεί οι ακόλουθες αλληλεπιδράσεις: α) Μειούται ο χρόνος ημισείας ζωής της τολβουταμίδης με αποτέλεσμα εκτροπή της ρυθμίσεως του σακχαρώδους διαβήτη. β) Επηρεάζεται η αποτελεσματικότητα των αντισυλληπτικών από του στόματος εμφανιζομένων διαταραχών στην εμμηνορρυσία όπως και ανεπιθύμητων κ υήσεων. γ) Αυξάνει ο μεταβολισμός των κορτικο ειδών – ενδογενώς και εξωγενώς χορηγουμένων. Έχει υπολογισθεί ότι η κάθαρση της πρεδνιζολόνης αυξάνει κατά 45% ενώ η βιοδιαθεσιμότητά της μειούται κατά 66%. Επί πνευμονικής φυματιώσεως με σύγχρονο προσβολή των επινεφριδίων, η θεραπευτικώς χορηγουμένη ριφαμπικίνη

είναι δυνατόν να οδηγήσει σε οξεία επινεφριδιακή ανεπάρκεια. Ασθενείς με νεφρική μεταμόσχευση στους οποίους χορηγείται κυκλοσπορίνη, δυνατόν να εμφανίσουν οξεία απόρριψη, όχι μόνον γιατί η ριφαμπικίνη επιταχύνει το μεταβολισμό των εξωγενώς χορηγουμένων κορτικοειδών, αλλά και διότι μειώνει τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης του αίματος. Συνιστάται, εφόσον η χορήγηση της ριφαμπικίνης είναι απαραίτητη, επί νεφρικής μεταμοσχεύσεως όπως και επί βρογχικού άσθματος, να δίδεται η διπλή δόση κορτικοειδών από την απαιτουμένη. δ) Μειούται η δραστικότητα των αντιπη κτικών από του στόματος (κουμαρινικά παράγωγα). ε) Παρατηρούνται συμπτώματα στερήσεως μεθαδόνης ώστε να παρεμποδίζεται η θεραπεία των χρηστών ουσιών. στ) Προκαλείται μείωση των επιπέδων της θεοφυλλίνης τόσο από του στόματος όπως και παρεντερικώς. ζ) Μειούνται τα επίπεδα της διγοξίνης και διγιτοξίνης με άμεσο κίνδυνο εκδηλώσεως καρδιακής ανεπαρκείας, ώστε να επιβάλλεται η μέτρηση των επιπέδων των καρδιακών γλυκοσιδών εφόσον συγχορηγείται η ριφαμπικίνη. η) Αυξάνεται ο μεταβολισμός της κινιδίνης και της προπρανολόλης με απότοκο μείωση των επιπέδων τους στο αίμα. θ) Μειούνται μέχρι και του μηδενισμού τους τα επίπεδα της κετοκοναζόλης. Παραδόξως όμως εφόσον η ριφαμπικίνη δοθεί συγχρόνως και από του στόματος με την κετοκοναζόλη, μηδενίζονται και οι στάθμες της πρώτης στο αίμα. Το γεγονός αυτό εξηγεί αναφερθείσες αποτυχίες σε ασθενείς με AIDS πάσχοντες από φυματίωση που δεν ανταποκρίθηκαν στην αντιφυματική θερα πεία λόγω συγχορηγήσεως κετοκοναζόλης. Αντιθέτως όταν τα φάρμακα χορηγούνται με διαφορά 12 ωρών ή η ριφαμπικίνη δίδεται ενδοφλεβίως, δεν επηρεάζονται οι στάθμες

Αντιφυματικά Φάρμακα

της. Φαίνεται λοιπόν ότι η κετοκοναζόλη πρέπει να παρεμποδίζει την απορρόφηση της ριφαμπικίνης από το στόμαχο. ι) Μειούνται τα επίπεδα της χλωραμφενικόλης στο αίμα κατά 64-86%. ΠΥΡΑΖΙΝΑΜΙΔΗ Η πυραζιμανίδη αποτελεί παράγωγο της νικοτιναμίδης. Παρόλο ότι ήδη από το 1952 είχε διαπιστωθεί η έντονος αντιφυματική της δραστικότητα, εθεωρείτο μέχρι προσφάτως ως δευτερεύον αντιφυματικό φάρμακο. Η εφαρμογή της βραχείας αντιφυματικής θεραπείας, η οποία είναι ανεπίτευκτη χωρίς την προσθήκη της πυραζιναμίδης, αποτέλεσε απόδειξη του πρωτεύοντος χαρακτήρα της. Τρόπος δράσεως Ο τρόπος δράσεως της πυραζιναμίδης δεν είναι επακριβώς γνωστός. Πιθανολογείται ότι δρα στη συνθετάση των λιπαρών οξέων fasI. Η δραστική ουσία είναι το πυραζινοϊκό οξύ που προέρχεται από την πυραζιναμίδη μετά τη δράση της πυραζιναμιδάσης. Στην πλειοψηφία των ανθεκτικών στην πυρατιναμίδη στελεχών, ανευρίσκονται μεταλλαγές στο γονίδιο της πυραζιναμιδάσης (pncA). Αντιμυκοβακτηριδιακό φάσμα Περιλαμβάνεται αποκλειστικά ο ανθρώπειος τύπος του Mycobacterium tubercu losis, έναντι του οποίου η πυραζιναμίδη συμπεριφέρεται ως βακτηριοκτόνο φάρμακο, αλλά μόνον σε περιβάλλον με όξινο pΗ (5.5) ενώ γίνεται τελείως ανενεργής σε ουδέτερο. Σε αυτό ακριβώς στηρίζεται η αποστειρωτική δραστικότητα της πυραζιναμίδης, η οποία είναι ιδιαιτέρως αποτελεσματική στα ενδοκυττάρια εντός των μακροφάγων μυκοβακτηρίδια όπου το pΗ είναι όξινο και

257

υστερούν σε δραστικότητα τα άλλα αντιφυματικά φάρμακα. Οι MICs σε όξινο pΗ είναι συνήθως 20 μg/ml. Όπως και με τα άλλα αντιφυματικά φάρμακα η χορήγησή της μόνης, συνοδεύεται υποχρεωτικά από ανάπτυξη αντοχής των μυκοβακτηριδίων. Παρόλο ότι δεν είναι δραστική στα άτυπα μυκοβακτηρίδια εντούτοις έχει χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμούς για τη θεραπεία λοιμώξεων από Mycobacterium aviumintracellulare. Το Mycobacterium bovis χαρακτηρίζεται από ενδογενή αντοχή στην πυραζιναμίδη. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Απορροφάται ταχέως και πλήρως χορηγουμένη από το στόμα. Οι μέγιστες στάθμες στο αίμα επιτυγχάνονται μετά 2 ώρες. Μετά χορήγηση 1.5 g επιτυγχάνονται επίπεδα 33 μg/ml, τα οποία σχεδόν διπλασιάζονται μετά από δόση 3 g γιαυτό είναι σκόπιμο να δίδεται σε μία εφάπαξ ημερησία δόση. Ο χρόνος ημισείας ζωής της ανέρχεται σε 9-10 ώρες. Μόνον 3-4% της χορηγουμένης πυραζιναμίδης αποβάλλεται αναλλοίωτη από τους νεφρούς εφόσον 30-40% απεκκρίνεται ως πυραζινοϊκό οξύ. Μικρό μέρος απεκκρίνεται από τα χοληφόρα, αλλά το μεγαλύτερο ποσοστό της πυραζιναμίδης μεταβολίζεται από τα ηπατικά μικροσωμιακά ένζυμα σε πυραζινοϊκό οξύ, πρέπει όμως να υπάρχουν και άλλα μεταβολικά παράγωγα. Η πυραζιναμίδη κατανέμεται στους ιστούς όπου επιτυγχάνονται συγκεντρώσεις 1520 μg/g ιστού ιδιαιτέρως στο ήπαρ, τους νεφρούς και τον πνεύμονα. Συγκεντρούται εκλεκτικώς στα μακροφάγα διότι έχει την ικανότητα να διέρχεται το κυτταρικό τους τοίχωμα. Σε ασθενείς με φυματιώδη μηνιγγίτιδα έχουν ανιχνευθεί στο ΕΝΥ στάθμες κατά μέσο όρο ίσες με 50 μg/ml, που αποδεικνύουν την ικανοποιητική δίοδό της

258

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

επί φλεγμαινουσών μηνίγγων. Υπάρχουν όμως ενδείξεις ότι και όταν δεν υπάρχει φλεγμονή η πυραζιναμίδη διέρχεται εξίσου καλά. Δοσολογικά σχήματα Η πυραζιναμίδη χορηγείται από του στόματος σε εφάπαξ δόση των 30-35 mg/ kg ημερησίως. Συνήθως δίδεται 1.5 g σε άτομα με βάρος <50 kg, 2 g σε άτομα 50-75 kg και 2.5 g σε άτομα με βάρος >75 kg. Η πυραζιναμίδη ενδείκνυται και για χορήγηση σε διακεκομμένα θεραπευτικά σχήματα. Στην περίπτωση αυτή δίδονται 2-2.5 g τρεις φορές την εβδομάδα ή 3-3.5 g δύο φορές την εβδομάδα. Ενδείξεις χορηγήσεως Τα διάφορα θεραπευτικά σχήματα έναντι της φυματιώσεως αναφέρονται λεπτομερώς στο υποκεφάλαιο της ριφαμπικίνης. Η πυραζιναμίδη σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη και καπρεομυκίνη ή στρεπτομυκίνη έχει χρησιμοποιηθεί επί υποψίας ανθεκτικών μυκοβακτηριδίων στην ισονιαζίδη. Μετά το αρχικό τριπλούν σχήμα που δίδεται επί 6-9 μήνες, η θεραπεία συνεχίζεται με την πυ ραζιναμίδη σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη επί 12 ακόμη μήνες. Σε περίπτωση αντοχής σε δύο ή περισσότερα από τα βακτηριοκτόνα αντιφυματικά φάρμακα δίδονται τρία ή τέσσερα από τα υπόλοιπα αντιφυματικά φάρμακα επί 18 μήνες, εφόσον έχει αποδειχθεί in vitro η ευαισθησία τους σε αυτά. Λόγω της ικανοποιητικής της διόδου στο ΕΝΥ και όταν δεν φλεγμαίνουν οι μήνιγγες δίδεται για μακρό χρονικό διάστημα σε φυματιώδη μηνιγγίτιδα. Ανεπιθύμητες ενέργειες Ηπατοτοξικότητα. Απετέλεσε τη σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια και είχε ως

αποτέλεσμα η πυραζιναμίδη να θεωρηθεί αρχικά ως δευτερεύον αντιφυματικό φάρμακο, χορηγουμένη επί μακρό χρονικό διάστημα σε ανθεκτικά στα κλασσικά αντιφυματικά φάρμακα μυκοβακτηρίδια, στην υψηλή δόση των 40-50 mg/kg από κοινού με άλλα ηπατοτοξικά φάρμακα όπως η εθιοναμίδη και η κυκλοσερίνη. Πολύ αργότερα έγινε αντιληπτό ότι στη δοσολογία των 30 mg/kg, ο κίνδυνος ηπατοτοξικότητας είναι μικρός. Αρθραλγίες. Αποτελεί τη συχνότερα εκ δηλουμένη σε κλινικό επίπεδο ανεπιθύμητη ενέργεια. Οι συνηθέστερα προσβαλλόμενες αρθρώσεις είναι οι κατ’ ώμον, οι κατά γόνυ και οι αρθρώσεις των δακτύλων. Οι αρθραλγίες είναι κατά κανόνα ήπιες και συνήθως αυτοπεριοριζόμενες. Έχουν αποδοθεί σε αύξηση των επιπέδων του ουρικού οξέος στον ορό, ενώ σε μερικούς ασθενείς έχει περιγραφεί και γνήσια ουρική αρθρίτιδα. Παρόλο ότι φαίνεται να απασχολ εί το 25% των ασθενών, η επίπτωση μειούται στα διακεκομμένα όπως και στα βραχέα θεραπευτικά σχήματα. Παραδόξως εφόσον η πυραζιναμίδη συνοδεύεται από τη χορήγηση ριφαμπικίνης, η επίπτωση των αρθραλγιών μειούται σημαντικά. Φαίνεται ότι η πυραζιναμίδη μειώνει την απέκκριση του ουρικού οξέος από τα ούρα επηρεάζοντας τη σωληναρική του αποβολή μέσω του πυραζινοϊκού οξέος. Αντιθέτως φαίνεται ότι η ριφαμπικίνη αυξάνει την απέκκριση του ουρικού οξέος, αναστέλλοντας τη σωληναρική επαναρρόφησή του, ώστε τελικώς να μην προκαλείται εμφανής άθροιση από την πυριζιναμίδη. Σπανιότερα έχουν περιγραφεί δερματική υπερευαισθησία και φωτοευαισθησία όπως και ερύθημα του προσώπου ενώ συχνότερα αναφέρεται ναυτία και ανορεξία. Η εμφάνιση όμως εμέτων πρέπει να οδηγήσει σε έλεγχο της ηπατικής βιολογίας.

Αντιφυματικά Φάρμακα

ΕΘΑΜΒΟΥΤΟΛΗ

259

Αναστέλλει τη δράση της αραβινοσυλικής τρανσφεράσης που συμμετέχει στη σύνθεση αραβινογαλακτανών, απαραιτήτων συστατικών του μυκοβακτηριακού τοιχώματος. Τα ανθεκτικά στην εθαμβουτόλη μυκοβακτηρίδια φέρουν μεταλλαγές στο γονίδιο της αραβινοσυλικής τρανσφεράσης (embB).

προσθήκη όμως της ριφαμπικίνης ενισχύει συνεργικώς την εθαμβουτόλη. Ενώ κατά κανόνα τα στελέχη Μ. aνium-intracellulare είναι πρακτικώς ανθεκτικά σε όλα τα αντιφυματικά, σχετική εξαίρ εση αποτελεί η εθαμβουτόλη, ο συνδυασμός της οποίας με τη ριφαμπικίνη, αποδίδει συνέργεια in vitro σε >90% των στελεχών. Μεταξύ των ειδών Μ. scrofulaceum, Μ. marinum και Μ. ulcerans άλλοτε άλλο ποσοστό δυνατόν να είναι ευαίσθητο στην εθαμβουτόλη, ώστε η εργαστηριακή επιβεβαίωση των ευαι σθησιών να επιβάλλεται, όπως και ο in vitro έλεγχος της αλληλεπιδράσεως κυρίως με τη ριφαμπικίνη.

Αντιμυκοβακτηριδιακό φάσμα

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Mycobacterium tuberculosis. Οι MICs κυμαίνονται μεταξύ 1-2 μg/ml ενώ στελέχη με MIC >8 μg/ml είναι ανθεκτικά στην εθαμβουτόλη. Στελέχη ανθεκτικά στην ισονιαζίδη και σε άλλα αντιφυματικά φάρμακα είναι συνήθως ευαίσθητα στην εθαμβουτόλη. Τα ποσοστά πρωτοπαθούς αντοχής κυμαίνονται διεθνώς από 0.12% έως 9.7%. Η ανάπτυξη δευτεροπαθούς αντοχής είναι αποτέλεσμα ανεπαρκούς θεραπείας και χορηγήσεως της εθαμβουτόλης χωρίς τα κατάλληλα πρωτεύοντα αντιφυματικά φάρμακα που την προστατεύουν από την ανάπτυξη αντοχής. Άλλα μυκοβακτηρίδια. Η ευαισθησία των ατύπων μυκοβακτηριδίων ποικίλλει και δεν προδικάζεται. Επιπλέον σε αντίθεση με το Μ. tuberculosis που εμφανίζει ομοιογένεια στις ευαισθησίες του γένους του, τα άτυπα μυκοβακτηριδία προερχόμενα από το περιβάλλον, εμφανίζουν ετερογένεια και σε αυτό ακριβώς οφείλονται τα ανομοιογενή αποτελέσματα των ευαισθησιών όπως και η αδυναμία καθορισμού ενός σταθερού θεραπευτικού σχήματος. Τα στελέχη Μ. kansasii δυνατόν να είναι ευαίσθητα, η

H εθαμβουτόλη απορροφάται κατά 80% χορηγούμενη από του στόματος και δεν επηρεάζεται από την παρουσία τροφής. Ο χρόνος ημισείας ζωής της ανέρχεται σε 4 ώρες. Τέσσερις ώρες μετά από δόση 25 mg/ kg, επιτυγχάνονται στον ορό πυκνότητες 5 μg/ml. Συνδέεται περίπου κατά 10% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Αποβάλλεται κατά 65-74% αμετάβλητη από τα νεφρά, επιτυγχάνοντας υψηλές πυκνότητες στα ούρα. Η μη απορροφουμένη εθαμβουτόλη (20%) αποβάλλεται αναλλοίωτη με τα κόπρανα. Φαίνεται ότι κατανέμεται ομοιογενώς στους ιστούς και συγκεντρούται εκλεκτικώς στα ερυθροκύτταρα που «αποθηκεύουν» το φάρμακο. Επί φυσιολογικών μηνίγγων δεν διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, εντούτοις όμως σε ασθενείς με φυματιώδη μηνιγγίτιδα επιτυγχάνονται συγκεντρώσεις 1-2 μg/mΙ, επαρκείς για τη θεραπεία. Διέρ χεται τον πλακούντα και συγκεντρούται στο αμνιακό υγρό σε πυκνότητες παρόμοιες με εκείνες του μητρικού αίματος.

Ανακαλύφθηκε το 1961 και αποτελεί φάρ μακο με αποκλειστική δραστικότητα έναντι των μυκοβακτηριδίων. Μηχανισμός δράσεως

Δοσολογικά σχήματα Επί χορηγήσεως σχημάτων συνεχούς

260

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

θεραπείας δίδεται σε εφάπαξ ημερησία δόση 25 mg/kg επί 2μηνο και στη συνέχεια σε δόση 15 mg/kg, αν και προσφάτως έχει προταθεί στις ΗΠΑ εξαρχής η χαμηλότερη δοσολογία. Σε διακεκομμένα σχήματα δίδονται 70 mg/kg ή 90 mg/kg/εβδομαδιαίως ή 45 mg/kg δις της εβδομάδος ή 15 mg/kg τρεις φορές την εβδομάδα. Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου διπλασιάζεται ο χρόνος ημισείας ζωής της. Συνιστάται δοσολογία 15-25, 7.5-17 και 5 mg/kg για άτομα με κάθαρση κρεατινίνης 25-50, 10-25 και <10 ml/ min αντιστοίχως. Σε αιματοκαθαιρομένους ασθενείς όπως και κατά την περιτοναϊκή κάθαρση συνιστάται δοσολογία 5 mg/kg. Επειδή όμως ιδιαιτέρως κατά την αιματοκάθαρση απομακρύνονται σημαντικές ποσότητες εθαμβουτόλης, συνιστάται 4-6 ώρες προ της καθάρσεως δόση 25 mg/kg για κάθαρση τρις εβδομαδιαίως και 45 mg/ kg για κάθαρση δις εβδομαδιαίως. Ενδείξεις χορηγήσεως Αποτελούσε πρωτεύον αντιφυματικό φάρ μακο την εποχή την προ της ριφαμπικίνης, ενώ σήμερα η χρήση της έχει περιοριστεί στο πρώτο 2μηνο του 9μήνου θεραπευτικού σχήματος ή στα διακεκομμένα σχήματα. Η θέση της μετατρέπεται σε πρωτεύουσα εφόσον πρόκειται για ασθενείς με υποκείμενο σακχαρώδη διαβήτη και ηπατική ανεπάρκεια, κατά την εγκυμοσύνη όπως και επί υποψίας ή αποδείξεως αντοχής σε όλα τα πρωτεύοντα αντιφυματικά φάρμακα. Στη θεραπεία λοιμώξεων από άτυπα μυ κοβακτηρίδια έχει χορηγηθεί με επιτυχία σε συνδυασμούς με την εθιοναμίδη και κυκλοσερίνη για την αντιμετώπιση του Μ. kansasii, όπως και σε συνδυασμούς με την κλοφαζιμίνη, εθιοναμίδη, ριφαμπικίνη κα ανσαμυσίνη για τις λοιμώξεις που προκαλούνται από τα Μ. avium-intracellulare.

Ανεπιθύμητες ενέργειες Η οπισθοβολβική νευρίτιδα αποτελεί την κυριότερη ανεπιθύμητη ενέργεια. Εκδηλούται με θολερότητα, κεντρικά σκοτώματα, δυσχρωματοψία, ως αδυναμία διακρίσεως πρασίνου αλλά και ερυθρού χρώματος και ως περιορισμός των οπτικών πεδίων. Επί παρομοίων εκδηλώσεων και μη διακοπής της εθαμβουτόλης, ο ασθενής οδηγείται σε ατροφία του οπτικού νεύρου. Ευτυχώς όμως ότι η οφθαλμοτοξικότητα είναι δοσοεξαρτώμενη με πιθανότητες 5% εφόσον η δόση των 25 mg/ml συνεχιστεί πλέον των 2 μηνών, και ανύπαρκτες σχεδόν πιθανότητες για εξαρχής δοσολογία 15 mg/kg. Συνιστάται στους ασθενείς που λαμβάνουν εθαμβουτόλη έλεγχος της οπτικής οξύτητος, των οπτικών πεδίων και της διακριτικής ικανότητος των χρωμάτων ανά έξι εβδομάδες. Σπανίως κατά τη χορήγηση εθαμβουτόλης έχει αναφερθεί περιφερική νευρίτιδα μη σχετιζομένη με τη συγχορηγουμένη ισονιαζίδη, διάμεση νεφρίτιδα τύπου μεθικιλλίνης και αλλεργικές εκδηλώσεις τύπου υπερευαισθησίας. Στα 2/3 των ασθενών παρατηρείται αύξηση του ουρικού οξέος στον ορό, σπανιότερα εκδηλουμένη και ως οξεία ουρική αρθρίτιδα. Η εθαμβουτόλη δεν είναι τερατογόνος στα ζώα και η κλινική εμπειρία έχει αποδείξει ότι μπορεί να χορηγείται στην εγκυμοσύνη. ΙΙ. ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΝΤΑ ΑΝΤΙΦΥΜΑΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΥΚΛΟΣΕΡΙΝΗ Αποτελεί αντιβιοτικό, παράγωγο στρε πτομυκήτων. Συμπεριφέρεται ως βακτη ριοστατικό αντιφυματικό φάρμακο και η σημασία της περιορίζεται μόνο σε συνδυα σμούς εφόσον δύο από τα πρωτεύοντα αντιφυματικά φάρμακα έχουν αναπτύξει

Αντιφυματικά Φάρμακα

αντοχή στο Μ. tuberculosis. Η πρωτοπαθής αντοχή του Μ. tuberculosis είναι <1%. Στελέχη Μ. kansasii και Μ. avium-intracellulare έχουν επίσης ανευρεθεί ευαίσθητα στην κυκλοσερίνη. Η κυκλοσερίνη δρα μέσω αναστολής της συνθέσεως του κυτταρικού τοιχώματος των μυκοβακτηριδίων ανταγωνιζόμενη τα ένζυμα που συνδέουν τα μόρια της D-αλανίνης στο κυτταρικό τοίχωμα, διότι αποτελεί χημικό ανάλογο της τελευταίας. Χορηγείται σε δόση 10-20 mg/kg το 24ωρο ΡΟ με σύνολο ημερησίας δόσεως που δεν πρέπει να υπερβαίνει το 1 g. Πρέπει να αποφεύγεται επί νεφρικής ανεπαρκείας. Αποβάλλεται με τα ούρα κατά 70% και κατανέμεται σε όλους τους ιστούς. Διέρχεται ικανοποιητικώς στο ΕΝΥ όπου επιτυγχάνονται στάθμες παρόμοιες με εκείνες του ορού. Παρόλη την αποδεδειγμένη αντιφυματική της δραστικότητα, η χρησιμοποίηση της κυκλοσερίνης περιορίζεται από τη νευροτοξικότητά της. Η τελευταία αφορά σε δοσοεξαρτώμενες εκδηλώσεις ψυχώσεως, σπασμών και καταθλίψεως με πιθανότητα εμφανίσεως στο 8% εφόσον χορηγούνται 0.5 g κυκλοσερίνης το 24ωρο. Είναι πιθανόν ότι η νευροτοξικότητα οφείλεται σε ελαττωμένα επίπεδα Mg και Ca στο ΕΝΥ. Η προληπτική χορήγηση πυριδοξίνης και νικοτιναμίδης φαίνεται ότι είναι επιτυχής. ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΡΙΦΑΜΥΚΙΝΩΝ Ριφαμπουτίνη Η ριφαμπουτίνη είναι παράγωγο της ρι φαμυκίνης S και είναι δραστική έναντι του M. tuberculosis, M. avium-intracellulare και M. kansasii. Η δράση της έναντι του M. tuberculosis είναι ισχυρότερη από αυτή της ριφαμπικίνης τόσο in vitro όσο και σε πειραματική λοίμωξη φυματιώσεως σε επίμυες. Η ριφαμπουτίνη αναστέλλει την

261

RNA πολυμεράση όπως και η ριφαμπικίνη. Η πλειοψηφία των ανθεκτικών στη ριφαμπικίνη στελεχών έχουν διασταυρουμένη αντοχή με τη ριφαμπουτίνη, ωστόσο το 25% των στελεχών παραμένει ευαίσθητο στη ριφαμπουτίνη. Ο χρόνος ημισείας ζωής είναι παρατεταμένος, περίπου 45 ώρες. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι το φάρμακο έχει τροπισμό προς τους ιστούς και οι συγ κεντρώσεις που επιτυγχάνονται είναι 5 έως 10 φορές υψηλότερες από τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Η ριφαμπουτίνη προκαλεί παρόμοιες παρενέργειες με τη ριφαμπικίνη, όπως ηπατίτιδα, εξάνθημα, γαστρεντερικές διαταραχές και πορτοκαλόχρου χροιά των ούρων και άλλων βιολογικών υγρών. Επιπλέον η ριφαμπουτίνη προκαλεί πολυμυαλγία, κίτρινη χρώση του δέρματος και χοριοειδίτιδα. Η επαγωγή που προκαλεί η ριφαμπουτίνη στο κυτόχρωμα P-450 είναι κατά 50% ασθενέστερη της ριφαμπικίνης. Η επαγωγή αυτή είναι όμως αρκετή να προκαλέσει ελάττωση των επιπέδων διαφόρων φαρμάκων που μεταβολίζονται κυρίως από το ήπαρ όπως κλαριθρομυκίνη, αζόλες, αναστολείς πρωτεασών, δακτυλ ίτιδα, βαρφαρίνη, κυκλοσπορίνη, θεοφυλλίνη κ.λπ. Επειδή η ριφαμπουτίνη μεταβολίζεται από το ίδιο σύστημα ηπατικών ενζύμων που μεταβολίζονται και η κλαριθρομυκίνη, οι αναστολείς πρωτεασών και η φλουκοναζόλη, τα φάρμακα αυτά όταν συγχορηγούνται με τη ριφαμπουτίνη, αυξάνουν τα επίπεδά της στο πλάσμα. Η ριφαμπουτίνη, λόγω της ασθενέστερης επαγωγής του P-450 από αυτή της ριφαμπικίνης, χρησιμοποιείται κυρίως στη θεραπεία της φυματιώσεως σε HIV θετικούς ασθενείς που λαμβάνουν αντιρετροϊκά φάρμακα (βλέπε Κεφάλαιο 55). Η ριφαμπουτίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε περιπτώσεις πολυανθεκτικής φυματιώσεως όταν το μυκοβακτηρίδιο είναι ανθεκτικό στη ριφαμπι-

262

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κίνη αλλά ευαίσθητο στη ριφαμπουτίνη. Ριφαπεντίνη Η ριφαπεντίνη ανήκει στις ριφαμυκίνες. Έχει χρόνο ημισείας ζωής βραχύτερο από αυτόν της ριφαμπουτίνης (13 ώρες). Τα επίπεδα που επιτυγχάνονται στο αίμα μετά από χορήγηση 600 mg φαρμάκου είναι 15 μg/ml. Οι παρενέργειες της ριφαπεντίνης είναι παρόμοιες με αυτές της ριφαμπικίνης. Η ριφαπεντίνη είναι ισχυρότερος επαγωγέας του P-450 από τη ριφαμπουτίνη, αλλά ασθενέστερος από τη ριφαμπικίνη. Το φάρμακο δεν κυκλοφορεί στη χώρα μας, έχει όμως εγκριθεί στις ΗΠΑ για τη δεύτερη φάση της θεραπείας της φυματιώσεως με την προϋπόθεση ότι ο ασθενής είναι HIV αρνητικός, οι καλλιέργειες πτυέλων είναι αρνητικές στο τέλος της πρώτης φάσεως της θεραπείας και ο ασθενής δεν έχει κοιλότητα στην ακτινογραφία θώρακος. Η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg/kg με μεγίστη δόση τα 600 mg μια φορά την εβδομάδα. ΚΑΠΡΕΟΜΥΣΙΝΗ Αποτελεί πολυπεπτιδικό αντιβιοτικό απομονωθέν από στρεπτομύκητες. Το πλεον έκτημά της, ενώ δεν είναι παρά μόνον μετρίως δραστική έναντι του Μ. tuberculosis, αφορά το γεγονός ότι ανθεκτικά στην ισονιαζίδη, στρεπτομυκίνη, ριφαμπικίνη, εθαμβουτόλη, κυκλοσερίνη και εθιοναμίδη στελέχη είναι ευαίσθητα στην καπρεομυσίνη. Εντούτοις παρατηρείται διασταυρουμένη αντοχή με τη βιομυκίνη και την καναμυκίνη. Συμπεριφέρεται ως μυκοβακτηριδιοκτόνο φάρμακο. Παρόλο ότι ο μηχανισμός δράσεως στο μικροβιακό κύτταρο δεν είναι γνωστός, φαίνεται ότι είναι δραστικότερη σε αλκαλικό ή ουδέτερο pΗ όπως συμβαίνει στα σπήλαια. Η πρωτοπαθής αντοχή είναι εξαιρετικά σπανία. Πρέπει να δίδεται πάντοτε σε συνδυασμό

με ένα άλλο αντιφυματικό φάρμακο, άλλως αναπτύσσεται ταχέως αντοχή στην καπρεο μυσίνη. Ιδιαίτερη ένδειξη έχουν τα ανθεκτικά στην ισονιαζίδη στελέχη, όπου ο συνδυασμός της με ριφαμπικίνη και εθαμβουτόλη επί 6 μήνες, και στη συνεχεία χορήγηση επί 18 μήνες της εθαμβουτόλης και της ριφαμπικίνης, έχει επιτυχές θεραπευτικό αποτέλεσμα. Η καπρεομυσίνη χορηγείται σε δόση 1520 mg/kg ημερησίως εφάπαξ και ενδομυϊ κώς. Η συνολική κοινή ημερησία δόση αφορά σε 1 g για ασθενείς <50 ετών, 0.5 g σε ασθενείς >60 ετών επί 2-4 μήνες και στη συνέχεια 1 g δύο ή τρεις φορές την εβδομάδα έως το τέλος της θεραπείας. Αποβάλλεται κατά 60% από τους νεφρούς. Δεν υπάρχουν πληροφορίες για την ιστική της κατανομή, εκτός από το ότι δεν διέρχεται στο ΕΝΥ. Η ευρύτερη χρήση της περιορίζεται από τη νευροτοξικότητά της. Η εμφάνιση λευκωματουρίας, κυλινδρουρίας, αιματουρίας και πυουρίας δεν αποτελούν ένδειξη διακοπής της θεραπείας. Αντιθέτως άνοδος της ουρίας και της κρεατινίνης αποτελούν άμεση ένδειξη διακοπής της καπρεομυσίνης. Σπανιότερ α προκαλείται εκλεκτική σω ληναριακή βλάβη εκδηλουμένη με λήθαργο και μυϊκή αδυναμία λόγω των ηλεκτρολυτικών διαταραχών. Παρόλο ότι δεν είναι συχνή, η ωτοτοξικότητα εκδηλουμένη με ίλιγγο, ναυτία ή κώφωση σε ηλικιωμένους ή ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, αποτελεί άλλη ένδειξη διακοπής της θεραπείας. ΕΘΙΟΝΑΜΙΔΗ Αποτελεί παράγωγο του νικοτινικού οξέος και ως αντιφυματικό συμπεριφέρεται ως βακτηριοστατικό, ενώ αντιθέτως, ως αντιλεπρικό, αποτελεί ένα από τα τέσσερα ισχυρότατα βακτηριοκτόνα φάρμακα ώστε να αντικαθιστά την κλοφαζιμίνη επί μη

Αντιφυματικά Φάρμακα

ανοχής της δεύτερης. Ο μηχανισμός δράσεώς της αφορά αναστολή της συνθέσεως των μυκολικών οξέων όπως δηλαδή δρα η ισονιαζίδη και η εθαμβουτόλη. Από ορισμένους ειδικούς στη φυματίωση προτιμάται η προθιοναμίδη, προπυλικό παράγωγο της εθιοναμίδης, που θεωρείται λιγότερο τοξικό. Πρακτικώς όμως μπορεί να θεωρηθεί ότι το ένα δύναται να αντικαταστήσει το άλλο εφόσον δεν διαφέρουν κατ’ ουσίαν. Η εθιοναμίδη είναι δραστική σε στελέχη Μ. tubeculosis ανθεκτικά στα κλασσικά αντιφυματικά φάρμακα. Ενέχει όμως τον υποχρεωτικό κίνδυνο αναπτύξεως αντοχής και γιαυτό δεν πρέπει να χορηγείται ως μονοθεραπεία. Εμφανίζει διασταυρουμένη αντοχή με τη θειακεταζόνη. Παρόλο εξαιρετικά δραστική έναντι του Μ. leprae και στην περίπτωση αυτή για το φόβο της επικρατήσεως ανθεκτικών στελεχών δεν πρέπει να δίδεται ως μονοθεραπεία. Σε ασθενείς με φυματίωση δίδεται ΡΟ σε δόση 15-30 mg/kg ημερησ ίως με μεγίστη συνολική ημερησία δόση το 1 g σε συνδυασμό με κυκλοσπορ ίνη ή/και πυραζιναμίδη σε περιπτώσεις αποτυχίας των κλασσικών σχημάτων. Στη λέπρα η δοσολογία είναι 250-375 mg ημερησίως. Πρέπει να δίδεται σε εφάπαξ δόση προ του νυκτερινού ύπνου ή με το κύριο γεύμα ώστε να ελαχιστοποιούνται οι γαστρεντερικές διαταραχές. Ο χρόνος ημισείας ζωής της εθιοναμίδης είναι 2 ώρες. Δεν απεκκρίνεται με τα ούρα ή τα κόπρανα διότι μεταβολίζεται σε σουλφοξίδια, παράγωγα δραστικά έναντι των μυκοβακτηριδίων. Κατανέμεται σε όλους τους ιστούς και διέρχεται στο ΕΝΥ ακόμη και επί μη φλεγμαινουσών μηνίγγων σε πυκνότητες ίσες με εκείνες του ορού. Η εθιοναμίδη προκαλεί δοσοεξαρτώμενες γαστρεντερικές διαταραχές που συχνά οδηγούν σε διακοπή του φαρμάκου. Είναι δυνητικά ηπατοτοξική, αλλά επί συγχρόνου

263

χορηγήσεως ριφαμπικίνης ή δαψόνης η ηπατοτοξικότητα είναι συνεργική και συχνά σοβαρή. Σπανιότερα προκαλεί ψυχωσικές διαταραχές βελτιούμενες με τη χορήγηση συμπλέγματος βιταμινών Β. Δεν πρέπει να χορηγείται στην εγκυμοσύνη διότι είναι τερατογόνος στα πειραματόζωα. ΘΕΙΑΚΕΤΑΖΟΝΗ Αποτελεί μια θειοσεμικαρβαζόνη δραστική αλλά βακτηριοστατική έναντι του Μ. tubeculosis. Επειδή είναι εξαιρετικά φθηνή χρησιμοποιείται σε δόση 150 mg ΡΟ σε συνδυασμό με 300 mg ισονιαζίδης επί 12μηνο για τη θεραπεία της φυματιώσεως στις αναπτυσσόμενες χώρες. Η τοξικότητά της είναι δοσοεξαρτώμενη εκδηλουμένη με γαστρεντερικές διαταραχές, ηπατοτοξικότητα, καταστολή του μυελού των οστών, ωτοτοξικότητα και εκδηλώσεις δερματικής υπερευαισθησίας που επιβάλλει τη διακοπή της εφόσον έχει πιθανότητες να εξελιχθεί σε θανατηφόρα τοξική επιδερμόλυση. Είναι ενδιαφέρον ότι όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζουν παράδοξη γεωγραφική κατανομή. ΒΙΟΜΥΚΙΝΗ Αποτελεί πολυπεπτιδικό αντιβιοτικό που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με δύο τουλάχιστον ακόμη αντιφυματικά για τη θεραπεία λοιμώξεων από στελέχη Μ. tuberculosis ανθεκτικά στα κλασσικά φάρμακα. Χορηγείται ενδομυϊκώς σε δόση 1.2 g το 24ωρο μόνο επί 2-3 εβδομάδες και η θεραπεία συνεχίζεται με 2 g δις εβδομαδιαίως. Ο τελευταίος περιορισμός γίνεται προσπαθώντας να μειωθεί η πιθανότητα νεφροτοξικότητας και ωτοτοξικότητας της βιομυκίνης που είναι παρόμοια με εκείνη της καπρεομυκίνης.

264

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Βιβλιογραφια Acocella G. Pharmacokinetics and metabolism of rifampicin in humans. Rev Infect Dis 1983; 5(S3):428-32. Acocella G, Conti R. Interaction of rifampicin with other drugs. Tubercle 1980; 61:171. Aquinas Μ, ΑΙΙan WGL, Horsfall PAL, et aΙ. Adverse reactions to daily and intermittent rifampicin regimens for pulmonary tuberculosis in HongKong. Brit Med J 1972; 1:765-71. Borcherding SM, Baciewicz AM, Self TH. Update on rifampin drug interactions. II. Arch Intern Med 1992; 152:711-6. Cohn DL, Catlin BJ, Peterson KL, et aΙ. Α 62 dose, 6 month therapy for pulmonary and extrapulmonary tuberculosis. Αnn Intern Med 1990; 112:407-15. Combs DL, Ο’Brien RJ, Geiter L. USPHS tuberculosis short-course chemotherapy trial 21: effectiveness, toxicity and acceptibility. Αnn Intern Med 1990; 112:397-406. Drug Commentary. Evaluation of α new antituberculosis agent. Capreomycin sulfate (capastat sulfate). JAMA 1973; 223:179-80. East African/British Medical Research Council Study. Controlled clinical trial of five shortcourse (4 month) chemotherapy regimens in pυΙmonary tuberculosis. Second report of the 4th study. Amer Rev Respir Dis 1981; 123: 165-70. East and Central African/British Medical Research Council Fifth Collaborative Study. Controlled clinical trial of 4 short-course regimens of chemotherapy (three 6 month and one 8-month) for pulmonary tuberculosis: Final report. Tubercle 1986; 67:5-15. Ellard GA, Girling DJ, Νunn AJ. The hepatotoxicity of isoniazid among the three acetylator phenotypes. Amer Rev Respir Dis 1981; 123: 568-70. Grassi C, Peona V. Use of rifabutin in the treatment of pulmonary tuberculosis. Clin Infect Dis 1996; 22(S1):50-4. Grosset J, Leventis S. Adverse effects of rifampin. Rev Infect Dis 1983; 5(S3):440-50.

Hong-Kong Chest Service/British Medical Research Council. Α controlled trial of 2-month, 3 month and 12 month regimens of chemotherapy for sputum-smear-negative pulmonary tuberculosis. Results at 60 months. Amer Rev Respir Dis 1984; 130:23-8. Jindani Α, Aber VR, Edwards ΕΑ, et aΙ. The early bactericidal activity of drugs in patients with pulmonary tuberculosis. Amer Rev Respir Dis 1980; 121:939-49. Musser JM. Antimicrobial agent resistance in mycobacteria: molecular genetic insights. Clin Microbiol Rev 1995; 8:496-514. Sande ΜΑ. The use of rifampin in the treatment of nontuberculous infections: an overview. Rev Infect Dis 1983; 5(S3):399-401. Singapore Tuberculosis Service/British Research Council. Clinical trial of three 6-month regimens of chemotherapy given intermittently in the continuation phase in the treatment of pulmonary tuberculosis. Amer Rev Respir Dis 1985; 132:374-8. Snider DE, Graczyk J, Bek Ε, et aΙ. Supervised short-course 6-month treatment for newly diagnosed pulmonary tuberculosis with isonia zid, rifampin and pyrazinamide with and without streptomycin. Amer Rev Respir Dis 1984; 130:1091-4. Snider DE Jr, Long MW, Cross FS. Six-months isoniazid-rifampicin therapy for pulmonary tuberculosis. Report of a United States public health service cooperative trial. Amer Rev Respir Dis 1984; 129:573-9. Stead WW, Dutt ΑΚ. Chemotherapy for tuberculosis today. Amer Rev Respir Dis 1982; 125:94. Strayhorn VA, Baciewicz AM, Self TH. Update on rifampin drug interactions. III. Arch Intern Med 1997; 157:2453-8. Tam CM, Chan SL, Kam KM, Goodall RL, Mitchison DA. Rifapentine and isoniazid in the continuation phase of a 6-month regimen. Final report at 5 years: prognostic value of various measures. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6:3-10.

ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Τα αντιμυκητιασικά φάρμακα είναι αναγκαία στην καθημέραν ιατρική πράξη τόσο για την αντιμετώπιση επιφανειακών λοιμώξεων του δέρματος και των βλεννογόνων όσο και για τη θεραπεία συστηματικών (εν τω βάθει) μυκητιάσεων. Οι επιπολής μυκητιάσεις είναι αρκετά συχνές και συνήθως υποχωρούν με τοπική θεραπεία. Σε ορισμένες όμως περιπτώσεις (εκτεταμένες βλάβες, υποτροπιάζουσες, επίμονες λοιμώξεις), η συστηματική χορήγηση κυρίως των νεωτέρων από του στόματος ευαπορροφήτων αντιμυκητιασικών τριαζολών, δίδουν καλύτερα αποτελέσματα. Οι εν τω βάθει μυκητιάσεις (συστηματικές μυκητιάσεις) είναι σπανιότερες και κατά κανόνα παρατηρούνται σε άτομα με ανοσοκαταστολή. H πρόοδος και οι νέες τεχνολογικές δυνατότητες της ιατρικής, τα τελευταία έτη, συνέβαλαν στην αύξηση του αριθμού των ασθενών με ανοσοκαταστολή και ως εκ τούτου και του αριθμού των συστηματικών μυκητιάσεων. Επίσης ολοένα και άλλα είδη μυκήτων, θεωρούμενα ως σαπρόφυτα ή υπεύθυνα μόνον επιφανειακών μυκητιάσεων, αναφέρονται στη βιβλιογραφία ως πα θογόνα αίτια συστηματικών μυκητιάσεων. Ο κατάλογος των αντιμυκητιασικών φαρμάκων, για συστηματική θεραπεία, τα τελευταία έτη έχει μεγαλώσει. Τα σημαντικότερα αντιμυκητιασικά φάρμακα διακρίνονται στις ομάδες που περιγράφονται κατωτέρω αναλόγως με τη χημική τους δομή (Πίνακας 18.1).

Γεώργιος Λ. Πετρίκκος

Πίνακας 18.1. Οι ομάδες των αντιμυκητιασικών φαρμάκων Α. ΠΟΛΥΕΝΙΑ Νυστατίνη Αμφοτερικίνη Β Λιπιδιακές μορφές αμφοτερικίνης Β Β. ΑΖΟΛΕΣ Μικοναζόλη Κετοκοναζόλη Ιτρακοναζόλη Φλουκοναζόλη Βορικοναζόλη Ραβουκοναζόλη Ποζακοναζόλη Γ. ΕΧΙΝΟΚΑΝΔΙΝΕΣ Κασποφουγκίνη Ανιτουλαφουγκίνη Μικαφουγκίνη Δ. ΑΛΛΑ ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑ Γκριζεοφουλβίνη 5-φθοριοκυτοσίνη (5-FC) Τερμπιναφίνη

ΠΟΛΥΕΝΙΑ ΝΥΣΤΑΤΙΝΗ Η νυστατίνη είναι φυσικό προϊόν του Streptomyces noursei και απομονώθηκε το 1950 οπότε αρχικά ονομάσθηκε «φουνγκισιδίνη». Μετά περαιτέρω επεξεργασία και βελτίωση του προϊόντος παρασκευάσθηκε το 1954 και κυκλοφόρησε στην αγορά με το όνομα «Μυκοστατίνη». Χημική δομή - Φυσικοχημικές ιδιότητες Αποτελεί χημική σύνθεση ενός διπλά συνεζευγμένου δακτυλίου ενωμένου με 265

266

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Σχήμα 18.1. Χημικός τύπος της νυστατίνης.

ένα αμινοσάκχαρο, τη μυκοσαμίνη (Σχήμα 18.1). Ο στερεοχημικός της τύπος δεν έχει ακόμα διευκρινισθεί πλήρως. Η δραστικότητά της εκφράζεται σε μονάδες (iu) και κάθε 1 mg του φαρμάκου περιέχει περισσότερες από 2000 μονάδες (iu). Χορηγουμένη από το στόμα απορροφάται ελάχιστα από το γαστρεντερικό σωλήνα. Δεν απορροφάται από το δέρμα ή τους βλεννογόνους. Μηχανισμός δράσεως Η αντιμυκητιασική δραστικότητα της νυ στατίνης εξαρτάται από τη δέσμευσή της από μία ειδική στερόλη, που υπάρχει μόνο στην κυτταρική μεμβράνη των ευαίσθητων μυκήτων. Η δέσμευση του φαρμάκου προκαλεί μεταβολή της διαπερατότητας της κυτταρικής μεμβράνης, που επιτρέπει έτσι τη διαφυγή μικρομοριακών ενώσεων από το πρωτόπλασμα του μύκητα με αποτέλεσμα το θάνατο. Τη δράση αυτή ανταγωνίζονται τα ιόντα Mg++, Ca++ και Κ+, λιπίδια και αμινοξέα. Αντιμυκητιασικό φάσμα Η δράση της νυστατίνης είναι κυρίως μυκητοστατική και σε μεγάλες συγκεντρώ

σεις μυκητοκτόνος. Οι μύκητες Candida albicans και άλλα είδη του γένους Can dida, ο Cryptococcus neoformans, οι δίμορφοι μύκητες Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, και οι μύκητες του γένους Asper gillus, Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum και Trichosporon είναι ευαίσθητοι in vitro σε συγκεντρώσεις του φαρμάκου κυμαινόμενες μεταξύ 1.5-6.5 μg/ml. Η νυστατίνη χρησιμοποιείται, λόγω της μηδαμινής της απορροφήσεως από το γαστρεντερικό, σχεδόν αποκλειστικά για τοπική θεραπεία επιφανειακών λοιμώξεων από Candida spp. Η ανάπτυξη αντοχής στο φάρμακο in vivo είναι σχετικώς σπανία. Δοσολογικά σχήματα - Ενδείξεις χορηγήσεως Η νυστατίνη κυκλοφορεί υπό τη μορφή διαφόρων σκευασμάτων είτε σε δισ κία (500.000 iu), είτε σε από του στόματος διάλυμα (100.000 iu/ml), είτε σε κολπικά υπόθετα (100.000 iu). Επίσης υπάρχουν κολπικές κρέμες και άλλα τοπικά εφαρμοζόμενα στο δέρμα και τους βλεννογόνους σκευάσματα υπό τη μορφή «ζελέ»,

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

267

αλοιφών, σκόνης ή σταγόνων με μόνη τη νυστατίνη ή σε συνδυασμό με άλλα αντιβιοτικά όπως η βικιτρακίνη, η νεομυκίνη και η πολυμυξίνη Β. Είναι φάρμακο κατάλληλο μόνο για τοπικές εφαρμογές. Οι κλινικές ενδείξεις και τα δοσολογικά σχήματα των διαφόρων σκευασμάτων νυστατίνης αναφέρονται κατωτέρω. Δερματικές λοιμώξεις. Η νυστατίνη χρη σιμοποιείται τοπικά (κρέμες, αλοιφές) σε επιπολής μυκητιάσεις από Candida και ιδιαιτέρως στη δερματίτιδα εκ σπαργάνων των νεογεννήτων. Λοιμώξεις του δέρματος από δερματόφυτα δεν ανταποκρίνονται σχεδόν καθόλου στη θεραπεία με νυστατίνη. Καντιντιασική στοματίτιδα. Δεν αντιμε τωπίζεται ικανοποιητικά με τα από του στόματος δισκία, ενώ αντιθέτως δίδει καλύτερα αποτελέσματα η τοπική εφαρμογή και κατάποση διαλύματος νυστατίνης 1-2 εκ. iu/ ημερησίως κατανεμημένα σε 3-4 δόσεις. Καντιντιασική κολπίτιδα. Συνήθως ανταποκρίνεται ικανοποιητικά στην τοπική εφαρμογή κολπικών υποθέτων δύο φορές ημερησίως επί 2 εβδομάδες. Καλύτερα αποτελέσματα επιτυγχάνονται με την εφαρμογή κολπικής κρέμας.

ντίκια) με συστηματική μυκητίαση, έδειξαν ότι η λιποσωματική νυστατίνη μπορεί να χορηγηθεί σε υψηλότερες της θανατηφόρου δόσεως της συμβατικής νυστατίνης με καλά αποτελέσματα και χωρίς τοξικότητα. Η φαρμακοκινητική του σκευάσματος σε δόσεις 1-7 mg/kg/ημερησίως, φαίνεται να είναι ικανοποιητική, με γραμμική συγκέντρωση στο πλάσμα και μέγιστα επίπεδα ανώτερα των ελάχιστων ανασταλτικών πυκνοτήτων (MICs) για τους περισσότερους μύκητες και T1/2 5-7 ώρες. Κλινικές μελέτες φάσεως ΙΙ και ΙΙΙ βρίσκονται σε εξέλιξη για εκτίμηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του νέου αυτού σκευάσματος που φέρεται με τη ονομασία Nyotran.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Χημική δομή - Φυσικοχημικές ιδιότητες

Είναι σπάνιες και αφορούν το πεπτικό μετά από τη χορήγηση δισκίων. Συνίστανται σε ήπια και παροδική ναυτία ή έμετο και διάρροια.

Η ΑΜΒ είναι μία μακροκυκλική λακτόζη με 7 διπλούς συζευκτικούς δεσμούς και περιέχει στο μόριο της την ίδια αμινοδεο ξυεξόζη, τη μυκοζαμίνη, που υπάρχει στο μόριο της νυστατίνης (Σχήμα 18.2). Όπως και με τη νυστατίνη δεν είναι ακόμα γνωστή ή στερεοχημική της δομή. Η ελεύθερη ΑΜΒ πρακτικά είναι αδιάλυτη στο νερό και ελάχιστα διαλυτή (0.1 mg ανά ml) σε οξέα και βάσεις. Στο εμπόριο, για ενδοφλέβια χορήγηση, κυκλοφορεί υπό τη μορφή συμπλόκου ενώσεως δεσοξυχολικού νατρίου, που διαλύεται στο νερό σε αναλογία 5 mg ανά ml. Το υδατικό αυτό διάλυμα παραμένει

ΛΙΠΟΣΩΜατΙΚΗ ΝΥΣΤΑΤΙΝΗ Η νυστατίνη δεν είναι δυνατόν να χορηγηθεί συστηματικά λόγω προβλημάτων διαλυτότητας και τοξικότητας του σκευάσματος. Η ενσωμάτωση της νυστατίνης σε πολύπτυχα λιποσώματα, προστατεύει τα ερυθροκύτταρα από την τοξικότητά της διατηρώντας όμως την in vitro αντιμηκυτιασική της δραστικότητα. Δοκιμές σε πειραματόζωα (πο-

ΑΜΦΟΤΕΡΙΚΙΝΗ B Η αμφοτερικίνη Β (ΑΜΒ) απομονώθηκε και πρωτοπεριγράφηκε το 1955. Έχει ως πηγή της όπως και η αμφοτερικίνη Α τον Streptomyces nodosus που βρέθηκε στην κοιλάδα του ποταμού Ορινόκο της Βενεζουέλας. Το 1956 παρασκευάσθηκε σχεδόν καθαρή ουσία ΑΜΒ που είναι και η πλέον δραστική, με περιεκτικότητα 1-2% αμφοτερικίνης Α.

268

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Σχήμα 18.2. Χημικός τύπος της αμφοτερικίνης Β.

σταθερό μόνο για 24 ώρες στους 250C. Η αδιάλυτη ουσία πρέπει να φυλάσσεται μακριά από το φως και τον αέρα σε ψυγείο και για διάστημα μικρότερο των έξι μηνών. Μηχανισμός δράσεως - Αντοχή Ο μηχανισμός δράσεως της ΑΜΒ είναι παρόμοιος με αυτόν της νυστατίνης. Η ΑΜΒ συνδεόμενη με στεροειδή και κυρίως την εργοστερόλη που υπάρχει στην κυτταροπλασματική μεμβράνη των μυκήτων και ορισμένων πρωτοζώων, δημιουργεί ένα σύμπλεγμα που μεταβάλλει τη διαπερατότητα του κυτταρικού τοιχώματος με αποτέλεσμα μετά από λίγα λεπτά δράσεως της ΑΜΒ στο κύτταρο να διαφεύγουν ιόντα Κ+ και αργότερα αμινοξέα, μικρομοριακά πεπτίδια και νουκλεϊνικά οξέα. Το μηχανισμό αυτό δράσεως της ΑΜΒ ανταγωνίζονται in vitro και πιθανά σε ένα βαθμό in vivo, τα στεροειδή, τα λιπίδια, τα ιόντα Mg++, Ca++ και Κ+. Η ωσμωτική λύση του τοιχώματος δεν φαίνεται να είναι ο κύριος μηχανισμός θανατώσεως του κυττάρου του μύκητα, επειδή τα πολυένια διαταράσσουν επίσης την ενζυματική οξειδωτική δράση που έχει σχέση με τη μεμβράνη, και αυτό θεωρείται

ότι δευτερογενώς επιφέρει το θάνατο του μύκητα. Αν και έχει αποδειχθεί σαφώς in vitro, ταχεία μυκητοκτόνος δράση έναντι διαφόρων παθογόνων μυκήτων, ούτε τα πολυένια ούτε οποιοδήποτε αντιμυκητιασικό είναι μυκητοκτόνο in vivo. Αντιμυκητιασικό φάσμα Η ΑΜΒ δρα in vitro τόσον ως μυκητο κτόνο όσο και ως μυκητοστατικό αναλόγως με τη συγκέντρωση του φαρμάκου και την ευαισθησία του μύκητα. Είναι δραστική κατά των ζυμομυκήτων, των διμόρφων μυκήτων και ορισμένων ειδών Aspergillus και Μucοr. Στο φάσμα της περιλαμβάνονται η Candida albicans, άλλα είδη του γένους Candida περιλαμβανομένης και της Can dida glabrata, Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Histo plasma capsulatum, Coccidioides immitis, Βlastomyces dermatitidis, Βlastomyces braziliensis, Sporothrix schenkii, είδη Bi polaris, Curνularia, Αlternaria, Wangiella και Cladosporium καθώς και οι φυκομύκητες Μucοr, Rhizopus, Absidia, Basidiobolus και Conidiobulus. Δερματόφυτα, ορισμένα είδη Aspergillus και είδη Fusarium μπορεί

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

να είναι λιγότερο ευαίσθητα, ενώ το Sce dosporium apiospermum (Pseudallescheria boydii), Scedosporium prolificans, Tricho sporon beigelii και ορισμένοι μουκορμύκητες είναι ανθεκτικοί. Οι ανωτέρω μύκητες είναι ευαίσθητοι σε συγκεντρώσεις της ΑΜΒ, που κυμαίνονται μεταξύ 0.3-1.0 μg/ ml (Πίνακας 18.2). Οι διακυμάνσεις των τιμών των ελάχιστων ανασταλτικών πυκνοτήτων (MICs) μεταξύ των διαφόρων ειδών μυκήτων, όπως και μεταξύ στελεχών του ιδίου γένους, επιβάλλουν τον έλεγχο της ευαισθησίας των απομονoύμενων μυκήτων σε κάθε περίπτωση συστηματικής μυκητιά σεως. Λόγω των δυσμενών φυσικοχημικών ιδιοτήτων της ΑΜΒ συνιστάται ο έλεγχος της ευαισθησίας αυτής να γίνεται με τη μέθοδο των διαδοχικών αραιώσεων. Με βάση τις MICs η ΑΜΒ είναι στην ουσία μυκητοστατική. Μυκητοκτόνος δραστικότητα επι τυγχάνεται σε πυκνότητες άνω των 3 μg/ml και για διάστημα μεγαλύτερο των 12 ωρών. Σημειωτέον όμως ότι για τους μύκητες και

Πίνακας 18.2. Φάσμα αντιμυκητιασικής δραστι κότητας της αμφοτερικίνης Β Συνήθως δραστικήα (>60%)

Κυμαινόμενη δραστι- κότητα έως αντοχή

Blastomyces dermatitidis Candida albicans Candida krusei Candida tropicalis Candida parapsilosis Cryptococcus neoformans var neoformans var gattii Histoplasma capsulatum var capsulatam var duboisii Paracoccidioides braziliensis Penicillium marneffei Sporothrix schenckii

Aspergillus spp Candida lusitaniae Candida rugosa Coccidioides immitis Fusarium species Phaeohyphomycetes Pseudallescheria boydii Scedosporium prolificans

αΗ κλινική ανταπόκριση δεν συμβαδίζει πάντα με την in vitro δραστικότητα.

269

κυρίως τους υφομύκητες δεν έχουν ακόμα συστηματοποιηθεί και γίνουν γενικά αποδεκτές οι μέθοδοι ελέγχου της ευαισθησίας τους στα αντιμυκητιασικά όπως συμβαίνει με τα αντιβιοτικά και τα βακτήρια. Η ΑΜΒ, και ιδιαιτέρως η ενσωματωμένη σε λιποσώματα, είναι δραστική και κατά διαφόρων λεϊσμανιών (Leishmania tropica, L. donovani και L. mexicana) ενώ έχει δραστικότητα κατά των αλγών Prototheca spp και των γενών της αμοιβάδας (free-living amoeba) Νaegleria και Acanthamoeba. Επίσης όπως και τα ιμιδαζολικά παράγωγα, μικοναζόλη και κετοκοναζόλη, η ΑΜΒ είναι δραστική in vitro κατά του Plasmodium falciparum. Η ΑΜΒ δρα επίσης συνεργικά κατά των μυκήτων σε συνδυασμό με αντιβιοτικά, που στερούνται μόνα τους αντι μυκητιασικής δραστικότητας όπως είναι η ριφαμπικίνη και οι τετρακυκλίνες. Σημειωτέον ότι η δράση της ΑΜΒ στην κυτταροπλασματική μεμβράνη καθιστά τα κύτταρα των μυκήτων περισσότερο ευαίσθητα στη δράση της 5-φθοριοκυτοσίνης. Τα απο τελέσματα της δράσεως των συνδυασμών της ΑΜΒ με τα φάρμακα της ομάδας των ιμιδαζολών είναι αντιφατικά. Σε ορισμένες μελέτες αναφέρεται ότι ενώ in vitro μικρές συγκεντρώσεις κλοτριμαζόλης αυξάνουν τη δράση της ΑΜΒ έναντι ορισμένων στελεχών του γένους Candida, in vivo παρατηρείται ανταγωνισμός. Γιαυτό είναι σκόπιμο in vivo ο συνδυασμός με αζόλες να θεωρείται ανταγωνιστικός, τουλάχιστον όταν έχει προηγηθεί της ΑΜΒ η αζόλη και όχι όταν συμβαίνει το αντίθετο. Αντοχή Η πρωτογενής αντοχή των μυκήτων προς την ΑΜΒ θεωρείται πολύ σπάνια και αφορά κατά κύριο λόγο την Candida lipolytica. Ανάπτυξη αντοχής in vitro μετά από διαδοχικές ανακαλλιέργειες σε αυξανόμενες πυκνότη-

270

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τες ΑΜΒ παρατηρείται πολύ καθυστερημένα και συνοδεύεται με μείωση της παθογόνου δραστικότητας του μύκητα. Γιαυτό οι πιθανότητες αναπτύξεως αντοχής κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ΑΜΒ είναι πολύ μικρή ακόμα και επί μακροχρόνιας θεραπείας. Η επίκτητη αντοχή αποτελεί σπάνιο πρόβλημα. Ανθεκτικά στελέχη C. tropicalis, C. lusitaniae, C. krusei και C. guilliermondii, με μεταβολές στην κυτταρική τους μεμβράνη περιλαμβανομένης μειωμένης συγκεντρώσεως εργοστερόλης, έχουν περιστασιακά απομονωθεί μετά από παρατεταμένη θεραπεία ιδιαιτέρως λοιμώξεων που εντοπίζονται σε φαρμακοκινητικά δύσκολες θέσεις όπως οι εκβλαστήσεις επί ενδοκαρδίτιδας. Έχει αναφερθεί ακόμα σημαντική αντοχή σε ζυμομύκητες, περιλαμβανομένης της C. albicans και C. glabrata σε στελέχη που απομονώθηκαν σε καρκινοπαθείς με παρατεταμένη ουδετεροπενία. Σε μερικές περιπτώσεις ανθεκτικά στελέχη προκάλεσαν γενικευμένη λοίμωξη. Λίγες αναφορές υπάρχουν για αντοχή στην αμφοτερικίνη Β σε στελέχη Cryptococcus neoformans που απομονώθηκαν από ασθενείς με AIDS και υποτροπιάζουσα μηνιγγίτιδα. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ΑΜΒ δύσκολα εκτιμώνται εξαιτίας των πολλών ασαφών δεδομένων της βιβλιογραφίας. Η ΑΜΒ ελάχιστα απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα χορηγούμενη από το στόμα. Δόση ΡΟ 3 g δίδει συγκεντρώσεις στο πλάσμα κυμαινόμενες από 0.1-0.5 μg/ ml. Η ενδοφλέβια χορήγηση 1-5 mg ΑΜΒ ημερησίως και η εν συνεχεία προοδευτική αύξησή της, δίδει συγκεντρώσεις στο αίμα της τάξεως των 2-4 μg/ml. Οι συγκεντρώ σεις αυτές διατηρούνται στο μεσοδιάστημα μεταξύ των δόσεων αφού ο χρόνος υποδιπλασιασμού του φαρμάκου είναι

24-48 ώρες. Ο παρατεταμένος χρόνος υποδιπλασιασμού πιθανόν να οφείλεται στη δέσμευση του φαρμάκου, σε μεγάλο ποσοστό, στις μεμβράνες των κυττάρων που περιέχουν στερόλες. Οι λεπτομέρειες της δεσμεύσεως και κατανομής όπως και γενικώς ο μεταβολισμός της ΑΜΒ στους ιστούς δεν είναι γνωστά επακριβώς. Μικρό ποσοστό ΑΜΒ διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Στο ΕΝΥ τα επίπεδα είναι <5% των επιπέδων του αίματος, η δε συγκέντρωση στους οφθαλμικούς ιστούς, τις παρωτίδες, το πάγκρεας, τον εγκέφαλο και τα οστά, είναι μικρή. Οι μεγαλύτερες συγκεντρώσεις έχουν ανιχνευθεί στο ήπαρ (μέχρι 40% της δόσεως), στα νεφρά, στα επινεφρίδια και το θυρεοειδή. Η δέσμευσή της με τα λευκώματα είναι χαμηλή (10%) ενώ μόνο 3-5% της ολικής ημερησίας δόσεως αποβάλλεται βραδέως από τα νεφρά υπό τη δραστική της μορφή. Μετά τη διακοπή της εξακολουθεί να ανιχνεύεται στα ούρα για διάστημα 7-8 εβδομάδων. Επί νεφρικής ανεπαρκείας δεν επηρεάζονται τα επίπεδα της ΑΜΒ στον ορό, η δε αποβολή της με την αιματοκάθαρση είναι πολύ μικρή. Κατά το μεγαλύτερο ποσοστό, περίπου 20%, η ΑΜΒ αποβάλλεται κυρίως αδρανής από τα χοληφόρα. Δεν είναι όμως επακριβώς γνωστό τι γίνεται το υπόλοιπο ποσοστό της χορηγουμένης δόσεως. Πιθανόν ένα μέρος να αδρανοποιείται στους ιστούς, αλλά δεν έχουν απομονωθεί τα μεταβολικά της προϊόντα. Όπως προαναφέρθηκε ένα σημαντικό ποσοστό ΑΜΒ δεσμεύεται στους ιστούς. Δοσολογικά σχήματα Η ΑΜΒ κυκλοφορεί με το εμπορικό όνομα Fungisone υπό μορφή κιτρίνης λυοφι λοποιημένης σκόνης, σε φιαλίδια που περιέχουν 50 mg δραστικής ουσίας μαζί με 41 mg δεσοξυχολικό νάτριο και 25.2 mg φωσφορικό νάτριο, που την καθιστούν

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

ευδιάλυτη στο νερό. Για ενδοφλέβια έγχυση το περιεχόμενο του φιαλιδίου πρέπει αρχικά να διαλύεται, υπό ανακίνηση, με 10 ml στείρο απεσταγμένο νερό και κατόπιν σε διάλυμα γλυκόζης 5%. Δεν πρέπει να αναμειγνύεται με διαλύματα που περιέχουν ηλεκτρολύτες, όξινες ουσίες ή συντηρητικά, για τον κίνδυνο κατακρημνίσεως. Για την κάθε έγχυση πρέπει να ετοιμάζεται πρόσφατο διάλυμα που πρέπει να χορηγείται κατά προτίμηση από κεντρική φλέβα με καθετήρα σε στάγδην έγχυση διαρκείας 4 ωρών. Η προσθήκη 25-50 mg υδροκορτιζόνης και 1000 iu ηπαρίνης στο διάλυμα εγχύσεως περιορίζουν τις συστηματικές αντιδράσεις (ρίγος, πυρετός, υπόταση) και μειώνουν τον κίνδυνο θρομβοφλεβίτιδας. Επίσης, για πρόληψη του πυρετού και του ρίγους, που συχνά εμφανίζονται κατά τις αρχικές χορηγήσεις του φαρμάκου, μπορούν να δοθούν πριν την έγχυση σαλικυλικά, αντιισταμινικά ή μεπροβαμάτη. Η προενυδάτωση με χορήγηση 500-1000 ml φυσιολογικού ορού μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο νεφροτοξικότητας και γιαυτό πρέπει να εφαρμόζεται πριν τη χορήγηση της ΑΜΒ. Η δοσολογία της ΑΜΒ είναι πολύπλοκη και όχι επακριβώς καθορισμένη, γιατί είναι τοξικό φάρμακο και επιπλέον απαιτείται παρατεταμένη χορήγησή της για την αντιμετώπιση συστηματικών μυκητιάσεων. Χορηγείται μόνον ενδοφλεβίως για γενικευμένες μυκητιάσεις, γιατί δεν απορροφάται χορηγούμενη από το στόμα ή ενδομυϊκώς. Για την αποφυγή αμέσων αντιδράσεων υπερευαισθησίας χορηγείται αρχικά δοκιμαστική δόση 1 mg σε 200 ml διαλύματος γλυκόζης 5% σε στάγδην έγχυση 30 min, προοδευτικώς αυξανόμενη κατά 5-10 mg σε 500 ml γλυκόζης 5% σε στάγδην έγχυση 4 ωρών ανά 24ωρο ή 12ωρο, αναλόγως με τη σοβαρότητα της περιπτώσεως. Κατ’ άλλους δiδονται 0.25 mg/kg ημερησίως αυξανόμενα την επομένη μέχρι την κανο-

271

νική δόση των 0.5-0.6 mg/kg ημερησίως. Σε ορισμένες βαριές περιπτώσεις μυκητιάσεων από Aspergillus spp ή Mucor spp πρέπει να χορηγείται εντός 24ώρου η μέγιστη δόση του 1.0-1.5 mg/kg ημερησίως. Η συνολική ημερησία δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 1.5 mg/kg λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρούνται. Επί εμφανίσεως παρενεργειών ή σοβαρής νεφροτοξικότητας η δόση πρέπει να μειωθεί ή να χορηγείται η κανονική δόση κάθε 2η ημέρα. Αν η κρεατινίνη ορού υπερβαίνει τα 2.5-3 mg% συνιστάται μείωση της δόσεως και όταν η κρεατινίνη ορού υπερβαίνει τα 4 mg% διακοπή της χορηγήσεως μέχρις αποκαταστάσεως της νεφρικής λειτουργίας. Στις περιπτώσεις αυτές δικαιολογείται η χορήγηση λιπιδιακής ΑΜΒ. Σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα με γενικευμένη (συστηματική) μυκητίαση και σηπτική εικόνα συνιστάται η χορήγηση της μεγίστης δόσεως σε συντομότερο διάστημα δι πλασιάζοντας την αρχική δόση ανά 12ωρο έτσι ώστε εντός 24-36 ωρών να επιτευχθεί η μέγιστη δόση των 1.0-1.2 mg/kg ημερησίως. Η διάρκεια της ενδοφλέβιας αγωγής με ΑΜΒ ποικίλλει αναλόγως με τη φύση, τη σοβαρότητα και την πορεία της λοιμώξεως όπως και την εμφάνιση ανεπιθυμήτων ενεργειών που μπορεί να επιβάλουν και προσωρινή διακοπή ή τροποποίηση της αγωγής. Η μικρότερη διάρκεια θεραπείας είναι περίπου 6 εβδομάδες. Σε άλλες περιπτώσεις μπορεί να διαρκέσει και 3-4 μήνες. Η συνολική δόση είναι συνήθως 3 g κυμαινόμενη από 2-4 g. Επί κοκκιδιοειδικής ή κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας, πέραν της ενδοφλέβιας χο ρηγήσεως της ΑΜΒ χρειάζεται και ενδο ραχιαία ή ενδοκοιλιακή έγχυση του φαρμάκου. Πριν την έγχυση η ΑΜΒ διαλύεται σε στείρο νερό ώστε το διάλυμα να έχει συγκέντρωση 0.25 mg/ml. Αρχικώς χορηγούνται 25-50 mg αραιωμένα σε 10-20

272

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ml ΕΝΥ. Η δόση αυξάνεται σταδιακά στα 0.5-1.0 mg και χoρηγείται 2-4 φορές εβδομαδιαίως μέχρι τη συνολική δόση των 15 mg. Η χορήγηση εξαρτάται από την ανοχή του ασθενούς, που συνήθως παρουσιάζει κεφαλαλγία και εμέτους μετά την έγχυση της ΑΜΒ. Το ίδιο δοσολογικό σχήμα ακολουθείται σε ενδοκοιλιακές εγχύσεις, που προτιμώνται όταν η θεραπεία διαρκεί πέραν των 2-3 εβδομάδων. Τούτο διευκολύνεται με την τοποθέτηση υποδορίως ειδικού ενδοκοιλιακού καθετήρα (Ommaya). Για θεραπεία μυκητιασικής περιτονίτιδας δεν δίδεται πλέον η ενδοπεριτοναϊκή έγ χυση της ΑΜΒ γιατί είναι επώδυνη. Συνιστάται η ενδοφλέβια αγωγή σε δόση ΑΜΒ 1 mg/kg/24ωρο επί τουλάχιστον 2 εβδομάδες με ή χωρίς φθοριοκυτοσίνη (100-150 mg/ kg/24ωρο). Σε περιπτώσεις μυκητιασικής κυστίτιδας, γίνονται πλύσεις της ουροδόχου κύστεως με διάλυμα ΑΜΒ 5 mg/100 ml στείρο απε σταγμένο νερό. Γίνεται έγχυση 200-300 ml μέσω του καθετήρα Foley, παραμονή μισή ώρα και κένωση της ουροδόχου κύστεως. Ακολουθεί επανάληψη κάθε 6-8 ώρες το 24ωρο επί 5-7 ημέρες. Σε μυκητιασική αρθρίτιδα χορηγείται ενδοαρθρικώς σε δόση 5-15 mg, σε συνδυασμό με IV χορήγηση. Η ΑΜΒ χρησιμοποιείται επίσης υπό τη μορφή αλοιφής για τη θεραπεία δερματικών μυκητιάσεων, υπό τη μορφή κολπικής αλοιφής ή υποθέτων για τη θεραπεία μυκητιασικής κολπίτιδας ή υπό τη μορφή τροχίσκων σε στοματική καντιντίαση. Ενδείξεις χορηγήσεως Κρυπτοκόκκωση. Η μυκητίαση αυτή δυνατόν να προσβάλει τόσον υγιείς όσο και ασθενείς με διαταραχές της κυτταρικής τους ανοσίας. Στους ανοσοκατεσταλμένους αυτούς ασθενείς η λοίμωξη εκδηλώνεται συνήθως με ύπουλη, υποξεία ή και χρο-

νίζουσα κλινική εικόνα και η θεραπεία της, έστω και αν αρχίσει εγκαίρως, δυνατόν να αποτύχει. Η κρυπτοκόκκωση προσβάλλει διάφορα όργανα αλλά κυρίως αφορά τις μήνιγγες και τους πνεύμονες. Επί εντοπισμένης πνευμονικής βλάβης, απαιτείται χειρουργική αφαίρεση του πάσχοντος τμήματος του πνεύμονα. Η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να είναι παρατεταμένη λόγω του κινδύνου των υποτροπών που είναι συχνές και μπορεί να εμφανισθούν ακόμα και μετά 1 έτος. Λόγω του μεγάλου ποσοστού αποτυχίας της θεραπείας της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας και των συχνών επιπλοκών της η ΑΜΒ συνδυάζεται με 5-FC. Ο συνδυασμός δρα συνεργικά και δίδει τη δυνατότητα μειώσεως της δόσεως της ΑΜΒ ώστε να μειώνονται και οι ανεπιθύμητες ενέργειές της. Η ενδορραχιαία ή ενδοκοιλιακή χορήγηση ΑΜΒ είναι απαραίτητη στις βαριές και υποτροπιάζουσες περιπτώσεις (βλέπε Κεφάλαιο 58). Συστηματική καντιντίαση. Αποτελεί το φάρμακο εκλογής για τη θεραπεία των συστηματικών μυκητιάσεων από Candida spp όπως η ενδοκαρδίτιδα και η καντιντιαιμία. Η ΑΜΒ είναι επίσης χρήσιμη για τη θεραπεία καντιντιασικής οφθαλμίας. Η ενδοφλέβια χορήγηση είναι πάντα αναγκαία στις συστηματικές μυκητιάσεις. Ιδιαιτέρως χορηγείται σε: α) Αρθρίτιδα-οστεομυελίτιδα. Συνήθως επιπλέκει οψίμως ορθοπεδικές επεμβάσεις στα οστά ή στερνοτομές σε καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις όπως και ενδοαρθρικές εγχύσεις κορτικοειδών ή συνδέεται με καντιντιαιμία. Η ενδοφλέβια αγωγή, ορισμένες φορές, συνδυάζεται με ενδοαρθρικές εγχύσεις ΑΜΒ (5-15 mg). β) Πνευμονική λοίμωξη. Η βρογχοπνευμονική καντιντίαση είναι εξαιρετικά σπάνια και αφορά μόνον ανοσοκατεσταλμένους. Συνήθως λαμβάνει τη μορφή νεκρωτικών βλαβών ή διάσπαρτων μικροαποστημά-

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

των που εξελίσσονται κεραυνοβόλα. Ο συνδυασμός ΑΜΒ και 5-FC δίδει καλύτερα αποτελέσματα στη θεραπεία της. γ) Ενδοκαρδίτιδα. Τα στελέχη της Cand ida spp αποτελεί την πιο συχνή αιτία μυκητιασικής ενδοκαρδίτιδας μετά από καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις, με δεύτερο σε συχνότητα τους μύκητες του γένους Aspergillus. Σε χρήστες ουσιών, σε ασθενείς με βαλβιδοπάθεια, όπως και μετά από παρατεταμένη παρεντερική διατροφή, η συχνότερη αιτία είναι η C. parapsilosis, ενώ σε ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες συχνότερο αίτιο είναι η C. albicans. Εξ ορισμού η αντιμετώπιση της μυκητιασικής ενδοκαρδίτιδας εκτός της χημειο θεραπείας απαιτεί και χειρουργική επέμβαση, που συνίσταται σε αυτομεταμόσχευση ή αντικατάσταση με άλλη προσθετική βαλβίδα. Η μυκητιασική ενδοκαρδίτιδα επί προσθετικών βαλβίδων παρουσιάζει μεγάλη θνητότητα. Απαιτείται ταχεία απομάκρυνση των βαλβίδων και έκπλυση της περιοχής της βλάβης με διάλυμα ΑΜΒ (1 g/L διαλύματος Ringer) σε συνδυασμό με μακροχρόνια μετεγχειρητική ενδοφλέβια χορήγηση ΑΜΒ (βλέπε Κεφάλαιο 28.Ι). δ) Μηνιγγίτιδα. Ο συνδυασμός με 5-FC δίδει καλύτερα αποτελέσματα. Γενικώς όμως και παρά την κατάλληλη αγωγή, η πρόγνωση της μυκητιασικής μηνιγγίτιδας είναι πτωχή αν και ορισμένοι ερευνητές αναφέρουν χαμηλά ποσοστά θνητότητας από καντιντιασική μηνιγγίτιδα (10%) μετά από θεραπεία με συνδυασμό ΑΜΒ και 5-FC. ε) Λοιμώξεις ουροποιητικού. Η μυκητιασική κυστίτιδα παρατηρείται συνήθως σε διαβητικούς ασθενείς, που έχουν λάβει ευρέος φάσματος αντιβιοτικά και είχαν ουροκαθετήρα. Είναι συνήθως ασυμπτωματική και υποχωρεί με την απλή αφαίρεση του ουροκαθετήρα. Αν απαιτηθεί θεραπεία, οι πλύσεις της κύστεως με ΑΜΒ όπως προαναφέρθηκε, λύνουν το πρόβλημα.

273

Επέκταση της λοιμώξεως και εντόπισή της στην πύελο και τα νεφρά (όπως φαίνεται μετά την υποτροπή των πλύσεων της ουροδόχου κύστεως), απαιτεί συνδυασμό ΑΜΒ με 5-FC και συχνά χειρουργική θεραπεία (εφόσον συνυπάρχει μυκήτωμα). στ) Οισοφαγίτιδα. Βραχείας διαρκείας θεραπεία με μικρές δόσεις ΑΜΒ (10-20 mg ημερησίως επί 5 ημέρες) ενδοφλεβίως, δίδει καλά αποτελέσματα. ζ) Περιτονίτιδα. Πλύσεις του περιτονέου, όπως περιγράφηκε ανωτέρω δεν γίνονται πλέον. Δίδεται συστηματικά ΑΜΒ με ικανοποιητικά αποτελέσματα. Επί υπάρξεως όμως καθετήρα τύπου Tenchoff η αφαίρεσή του αποτελεί προϋπόθεση. η) Μυκηταιμία. Αν συνδέεται με παρουσία ενδοφλεβίου καθετήρα σε μη ανοσοκατεσταλμένο ασθενή συνήθως υποχωρεί με μόνη την αφαίρεση του καθετήρα ακόμα και τύπου Hickman. Θα πρέπει όμως να χορηγηθεί και ΑΜΒ επί δύο εβδομάδες από την τελευταία αρνητική αιμοκαλλιέργεια. Επιβάλλεται όμως να διευκρινισθεί αν πρόκειται για τυχόν συστηματική μυκητίαση ή ενδοκαρδίτιδα. Μυκητίαση του οφθαλμού. Διακρίνεται σε μυκητίαση του οφθαλμικού κόγχου και μυκητίαση του οφθαλμικού βολβού. Ο κόγχος συνήθως προσβάλλεται από τους φυκομύκητες (Absidia, Mucor, Rhizopus) που μπορεί να αντιμετωπισθούν με ενδοφλέβια χορήγηση ΑΜΒ. Ο βολβός δυνατόν να προσβληθεί επιφανειακά (κερατομύκωση) ή εσωτερικά (ενδοφθαλμίτιδα) από ποικιλία μυκήτων όπως οι C. albicans, C. neoformans, C. immitis, ή πιθανόν από Η. capsulatum όπως και Aspergillus spp σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Στους κατά τα άλλα υγιείς, η κερατοειδίτιδα και η μετεγχειρητική ή μετατραυματική ενδοφθαλ μίτιδα αποτελούν τις κοινότερες μυκητιασικές λοιμώξεις του οφθαλμού. H ενδοφλέβια χορήγηση της ΑΜΒ συνήθως θεραπεύει την

274

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ενδοφθαλμίτιδα, που οφείλεται σε Candida μετά από συνολική δόση 2-3 g, που χορηγείται για διάστημα 2-3 μηνών. Η τοπική χορήγηση ΑΜΒ δεν συνιστάται λόγω της πτωχής της διεισδυτικότητας στους οφθαλμικούς ιστούς, η δε υπό τον επιπεφυκότα έγχυση του φαρμάκου είναι επώδυνη και δυνατόν να προκαλέσει τοπικές νεκρώσεις. Διάλυμα 0.15% ΑΜΒ γίνεται καλύτερα ανεκτό και διεισδύει καλύτερα στον οφθαλμό. Δεν υπάρχει επαρκής κλινική εμπειρία για ενδοϋαλοειδική έγχυση του φαρμάκου ενώ αναφέρεται σοβαρή ινώδης ιρίτιδα μετά από ένεση 10 μg ΑΜΒ ενδοϋαλοειδικώς (βλέπε Κεφάλαιο 67). Ασπεργίλλωση. Ο ασπέργιλλος είναι το δεύτερο σε συχνότητα αίτιο συστηματικής μυκητιάσεως μετά την Candida. Ο Aspergillus fumigatus και λιγότερο συχνά οι Aspergillus nidulans, Aspergillus niger και Aspergillus flavus εισπνεόμενοι υπό τη μορφή κονιδίων (σπόρων) δυνατόν να προκαλέσουν πέντε διαφορετικές κλινικές εικόνες στους πνεύμονες. Οι τρεις από αυτές, το βρογχικό άσθμα, η αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση και ο πνεύμονας των εργατών βύνης, αποτελούν ένα είδος αλλεργικής κυψελιδίτιδας, και θεραπεύονται με βρογχοδιασταλτικά και κορτικοειδή. Δεν υπάρχει ανάγκη χορηγήσεως αντιμυκητιασικών. Στις άλλες όμως δύο μορφές πνευμονικής ασπεργιλλώσεως, τη διηθητική πνευμονία και το ασπεργίλλωμα (fungus ball), χρησιμοποιείται με διάφορο βαθμό επιτυχίας η ΑΜΒ IV είτε μόνη της είτε σε συνδυασμό με 5-FC. Επί ασπεργιλλώμα τος, που συνήθως αναπτύσσεται σε προϋπάρχοντα σπήλαια, τα αποτελέσματα της φαρμακευτικής αγωγής είναι πτωχά οπότε τίθεται απόλυτη ένδειξη χειρουργικής αντιμετωπίσεως (βλέπε Κεφάλαιο 58). Εμπειρική θεραπεία σε ουδετεροπενικούς ασθενείς. Οι πιθανότητες ανα-

πτύξεως γενικευμένης μυκητιάσεως στους ουδετεροπενικούς ασθενείς είναι πάντα αυξημένη (20-30%). Γιαυτό οι ασθενείς με ουδετεροπενία και πυρετό, που δεν υφίεται μετά από αντιμικροβιακή χημειοθεραπεία επτά ημερών, πρέπει να τίθενται εμπειρικά σε αντιμυκητιασική αγωγή με ΑΜΒ, σύμφω να με το δοσολογικό σχήμα που προαναφέρθηκε (βλέπε Κεφάλαιο 34.Ι). Φυκομύκωση-Μουκορμύκωση. Οι φυκομύκητες Absidia, Mucor και Rhizopus προσβάλλουν συνήθως ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς καθώς και διαβητικούς ασθενείς με κετοξέωση όπως και ασθενείς που λαμβάνουν δεσφεριοξαμίνη δημιουργώντας σοβαρές, και επικίνδυνες για τη ζωή, βλάβες. Αναλόγως με την πύλη εισόδου η νόσος εκδηλώνεται είτε υπό τη ρινοεγκεφαλική μορφή, την πνευμονική ή τη γαστρεντερική μορφή. Η νόσος δυνατόν να προσβάλει και μη ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς μετά από τραύμα ή έγκαυμα διηθώντας το δέρμα και τα μαλακά μόρια προκαλώντας εικόνα που υπενθυμίζει γάγγραινα (βρασμένο κρέας) και που εύκολα διαφοροδιαγιγνώσκεται από την αναερόβιο γάγγραινα λόγω της χαρακτηριστικής δυσοσμίας της τελευταίας. Έχουν ακόμα περιγραφεί περιπτώσεις λοιμώξεων και στα μαλακά μόρια μετά από επίδεση μολυσμένου λευκοπλάστη. Στους ασθενείς αυτούς χορηγείται ΑΜΒ ενδοφλεβίως σε αυξημένη ημερησία δόση 0.7-1 mg/kg. Η διάρκεια της θεραπείας δεν είναι επακριβώς καθορισμένη και εξαρτάται από την ανταπόκριση στην ΑΜΒ μετά από συνολική δόση 2-4 g. Δεν είναι βέβαιο αν o συνδυασμός ΑΜΒ με 5-FC δίδει καλύτερα αποτελέσματα. Η χειρουργική αφαίρεση των νεκρωμένων ιστών, αποτελεί το αναγκαίο συμπλήρωμα στη φαρμακευτική αγωγή. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

Ένα σοβαρό πρόβλημα κατά την παρεντερική θεραπεία με ΑΜΒ είναι οι ανεπιθύμητες ενέργειες, που δεν μπορεί να αποφευχθούν ακόμα και με προσεκτική ρύθμιση της αγωγής και στενή παρακολούθηση του ασθενούς. Οι ανεπιθύμητες αυτές ενέργειες είναι πολλές και με ποικίλη βαρύτητα, εμφανιζόμενες με διαφορετική συχνότητα. Ο πυρετός και το ρίγος κατά τη διάρκεια της εγχύσεως της ΑΜΒ εμφανί ζονται συχνά κατά τις πρώτες ημέρες της θεραπείας και συνήθως υποχωρούν μετά την 1η εβδομάδα. Το ίδιο συμβαίνει με την κεφαλαλγία, την ανορεξία και τους εμέτους. Τα συμπτώματα αυτά ελέγχονται με ρύθμιση του ρυθμού χορηγήσεως του διαλύματος της ΑΜΒ, χορήγηση σαλικυλικών, αντιεμετικών, αντιισταμινικών ή μεπεριδίνης και πιθανά μικρής δόσεως υδροκορτιζόνης (50 mg). Η χορήγηση των αντιεμετικών μπορεί να προηγείται της εγχύσεως της ΑΜΒ, τα δε αντιισταμινικά και η υδροκορτιζόνη χορηγούνται μαζί με το διάλυμα της ΑΜΒ. Η νεφροτοξικότητα αποτελεί τη σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της ΑΜΒ. Η πρώιμη τοξικότητα σχετίζεται με την ημερησία δόση, ενώ η όψιμη με τη συνολική δόση. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν ΑΜΒ, παρουσιάζουν ενός βαθμού επηρεασμό της νεφρικής τους λειτουργίας με σημαντικές διαφορές από ασθενή σε ασθενή όσον αφορά τη βαρύτητα και την εξέλιξή της. H σπειραματική διήθηση μειώνεται κατά 40% στην αρχή της θεραπείας, σχεδόν σε όλους τους ασθενείς και σταθεροποιείται στο 20-60% της φυσιολογικής νεφρικής σπειραματικής διηθήσεως, σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Η νεφροτοξικότητα μπορεί να εκδηλωθεί με λευκωματουρία, κυλινδρουρία, αιματουρία και αύξηση της ουρίας και κρεατινίνης ορού. Αν η ουρία υπερβεί τα 100 mg% και η κρεατινίνη τα 4.0 mg%, η θεραπεία με ΑΜΒ διακόπτεται για 2-5 ημέρες ή μέχρι να επανέλθουν οι τιμές

275

σε φυσιολογικά επίπεδα. Η νεφρική λειτουργία αποκαθίσταται στους περισσοτέρους ασθενείς και η θεραπεία συνεχίζεται όπως πριν. Μόνιμη νεφρική βλάβη σπανίως εμφανίζεται και σχετίζεται με υπερβολικά μεγάλη ημερησία δόση (>1.2 mg/kg) ή υπερβολική συνολική δόση (>4-5 g). Πάντως ο κίνδυνος της νεφροτοξικότητας δεν πρέπει να αποτελεί εμπόδιο στη θεραπεία με ΑΜΒ σοβαρής γενικευμένης μυκητιάσεως, ιδίως όταν αυτή είναι το μοναδικό φάρμακο επιλογής. Ο μηχανισμός της νεφροτοξικότητας από ΑΜΒ σχετίζεται με επίδραση του φαρμάκου στα λυσοσώματα των νεφρικών σωληναρίων, αγγειοσύσπαση και συνοδό νεφρική ισχαιμία όπως και με μείωση της σπειραματικής διηθήσεως, με άγνωστο μηχανισμό. Επίσης προκαλεί αυξημένη αποβολή ουρικού οξέος από τα εγγύς εσπειραμένα σωληνάρια και σημαντική απώλεια καλίου, διττανθρακικών και ύδατος από τα άπω εσπειραμένα σωληνάρια. Σε ορισμένους ασθενείς αναπτύσσεται σύνδρομο που μοιάζει με σωληναριακή οξέωση. Η πρώιμη διάγνωση του συνδρόμου και η αλκαλοποίηση των ούρων όπως και η χορήγηση μανιτόλης προλαμβάνει τη νεφρική ανεπάρκεια. Η χορήγηση ιόντων καλίου είναι αναγκαία λόγω της σημαντικής απώλειας Κ+ που εμφανίζεται. Επίσης πιθανόν να εμφανισθεί μικρού έως μετρίου βαθμού υπομαγνησιαιμία πιθανόν οφειλομένη σε μείωση της σωληναριακής επαναρροφήσεως του μαγνησίου (σύνδρομο Fanconi). Αιματολογικές διαταραχές εκδηλούμενες με νορμόχρωμη, νορμοκυτταρική, ανά στροφη αναιμία, εμφανίζονται στους περισσοτέρους ασθενείς που λαμβάνουν για μακρύ χρονικό διάστημα ΑΜΒ. Σπανίως παρατηρείται θρομβοπενία και σπανιότερα λευκοπενία. Συχνό πρόβλημα από την ενδοφλέβια χορήγηση ΑΜΒ αποτελεί η θρομβοφλεβίτιδα που μπορεί να προληφθεί με τη χρήση

276

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λεπτής βελόνης ή κεντρικής φλέβας και σύγχρονη χορήγηση ηπαρίνης. Σπανίως παρατηρείται νευροτοξικότητα που εκδηλώνεται ως περιφερική νευρίτιδα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ΑΜΒ. Η ενδορραχιαία έγχυση προκαλεί συχνά κεφαλαλγία, ίλιγγο, περιφερική νευραλγία, παραισθησίες, πάρεση νεύρων, παραπληγία, μηνιγγιτισμό, δυσκολία ουρήσεως και διαταραχές της οράσεως. Ηπατοτοξικότητα εκδηλούμενη με διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας σπανίως παρατηρείται κατά τη θεραπεία με ΑΜΒ και ακόμα σπανιότερα αναφέρεται οξεία ηπατική ανεπάρκεια και ίκτερος. Στις σπάνιες αντιδράσεις υπερευαισθησίας που εμφανίζουν οι ασθενείς με την έναρξη χορηγήσεως ΑΜΒ περιλαμβάνονται το αναφυλακτικό shock, γενικευμένοι πόνοι, σπασμοί και εξάνθημα. ΛΙΠΙΔΙΑΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ ΑΜΦΟΤΕΡΙΚΙΝΗΣ Β Η συμβατική ΑΜΒ είναι το πρώτο αντιμυκητιακό φάρμακο, που χορηγήθηκε παρεντερικώς για τη θεραπεία συστηματικών μυκητιάσεων και διαθέτει το ευρύτερο φάσμα κατά των παθογόνων μυκήτων και ορισμένων πρωτοζώων. Το σκεύασμα της συμβατικής ΑΜΒ σε κολλοειδές διάλυμα δεοξυχολικού άλατος χρησιμοποιήθηκε ευρέως τα τελευταία 50 έτη. Σημαντικό όμως πρόβλημα στη χρήση της αποτελεί η τοξικότητα, κυρίως νεφροτοξικότητα, που δεν επιτρέπει την αύξηση της ημερησίας δόσεώς της. Η ανάγκη για μείωσ η της τοξικότητας της ΑΜΒ οδήγησε στην παρασκευή σκευασμάτων ενσωματωμένων σε λιποσώματα. Η περιγραφή και πρώτη παρασκευή των λιποσωμάτων αποδίδεται στον Alec Bang ham, που προ 35ετίας παρατήρησε ότι σε υψηλές συγκεντρώσεις εναιωρήματος φωσφολιπιδίων σε νερό, δημιουργούνται

μικροσκοπικές σφαιρικές φυσαλίδες από βιοαποδομήσιμα μόρια φωσφολιπιδίων. Τα φωσφολιπίδια αποτελούνται από ένα υδρόφιλο και ένα υδρόφοβο άκρο. Όταν τα φωσφολιπίδια διασπείρονται στο νερό το υδρόφιλο άκρο τους τοποθετείται προς το εξωτερικό μέρος της σχηματιζομένης φυσαλίδας περιβάλλοντας και προστατεύοντας το υδρόφοβο τμήμα υπό τη μορφή διπλής μεμβράνης. Τα τελευταία 25 έτη δοκιμάσθηκε από πολλούς η πρακτική χρήση των λιποσωμάτων. Υδατοδιαλυτές ουσίες όπως φάρμακα, ένζυμα και ακόμα γονίδια ενσωματώθηκαν στο υδρόφιλο τμήμα του λιποσώματος, ενώ λιποδιαλυτές ουσίες ενσωματώθηκαν στο λιπόφιλο διπλό περίβλημα. Η ενσωμάτωση αυτή των φαρμάκων σε λιποσώματα τους προσέδωσε διαφορετικές φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες από την ελεύθερη μορφή τους. Η μορφή αυτή των φαρμάκων χρησιμοποιήθηκε ως σύστημα μεταφοράς, που βοήθησε στη στόχευσή τους βελτιώνοντας τις θεραπευτικές εφαρμογές τους. Οι πειραματικές μελέτες με τα λιποσώματα και τις άλλες λιπιδιακές μορφές φαρμάκων έδειξαν ότι προσελκύονται εκλεκτικά στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα με αποτέλεσμα να συγκεντρώνονται στο ήπαρ, το σπλήνα, τους πνεύμονες, τους λεμφαδένες και σε μικρότερο βαθμό στο μυελό των οστών και το ΚΝΣ. Πιστεύεται επίσης ότι οι λιπιδιακές μορφές προσλαμβάνονται από τα φαγοκύτταρα που συσσωρεύονται στα σημεία της λοιμώξεως. H AMB, που είναι πολύ λιπόφιλη, πρωτοενσωματώθηκε σε λιποσώματα προ 15ετίας. Το 1981 παρατηρήθηκε μείωση της τοξικότητας από την ΑΜΒ σε πειραματικά πρότυπα λεϊσμανιάσεως όταν χρησιμοποίη σαν ΑΜΒ ενσωματωμένη σε λιποσώματα, ενώ το ίδιο έτος, περιγράφηκε βελτίωση των θεραπευτικών αποτελεσμάτων σε πειραματικά πρότυπα κρυπτοκοκκώσεως και

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

λεϊσμανιάσεως. Οι μελέτες αυτές έδειξαν ότι οι λιπιδιακές μορφές ΑΜΒ μείωναν σημαντικά την τοξικότητα χωρίς να μειώνουν τη δραστικότητα. Σε ανθρώπους η λιποσωματική ΑΜΒ πρωτοχρησιμοποιήθηκε στο Νοσοκομείο M.D. Anderson του Houston σε περιπτώσεις ανοσοκατεσταλμένων καρκινοπαθών με σοβαρές μυκητιακές λοιμώξεις όπου είχε αποτύχει η συμβατική ΑΜΒ. Η λιποσωματική μορφή ΑΜΒ είχε σαφώς λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ακόμα και σε μεγαλύτερες δόσεις. Έκτοτε οι ερευνητικές προσπάθειες οδήγησαν στην ανάπτυξη και άλλων μορφών λιπιδιακής ΑΜΒ και έτσι σήμερα διατίθενται για χρήση στην κλινική πράξη, τρία σκευάσματα, η λιποσωματική ΑΜΒ (Ambisome), το λιπιδιακό σύμπλεγμα ΑΜΒ-ABLC (Abelcet) και το κολλοειδές διάλυμα AMB-ABCD (Amphoc il ή Am photec). Οι τρεις αυτές λιπιδιακές μορφές ΑΜΒ διαφέρουν όσον αφορά τη χημική τους σύνθεση και τη φαρμακοκινητική και είναι σημαντικό να υπολογίζονται ως ξεχωριστές ουσίες που διαθέτουν τις δικές τους ιδιότητες (Πίνακας 18.3). Όλα τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας έχουν ορισμένα κοινά χαρακτηριστικά: είναι

277

λιγότερο τοξικά από τη συμβατική ΑΜΒ, δύνανται να χορηγηθούν σε συντομότερο χρόνο και μεγαλύτερες δόσεις αλλά είναι πολύ πιο ακριβά από τη συμβατική ΑΜΒ. Ενώ υπάρχουν αρκετές μελέτες που αποδεικνύουν σαφώς ότι και οι τρεις λιπιδιακές μορφές ΑΜΒ είναι λιγότερο νεφροτοξικές από τη συμβατική ΑΜΒ, δεν υπάρχουν επαρκείς μελέτες που να συγκρίνουν συγχρόνως τη δραστικότητα μεταξύ των διαφόρων μορφών AMB σε αποδεδειγμένες περιπτώσεις μ υκητιάσεων. Όλες οι συγκρίσεις που έγιναν αφορούσαν είτε ιστορικά «control» που είχαν μικρή αξία, είτε εμπειρικές θεραπείες, εκτός από μία πρόσφατη διπλή τυφλή μελέτη όπου συγκρίθηκε η ασφάλεια της Λιποσωματικής ΑΜΒ (Ambisome) προς το Λιπιδιακό σύμπλεγμα ΑΜΒ (Abelcet) στην εμπειρική θεραπεία των εμπύρετων ουδετεροπενικών ασθενών. Διαπιστώθηκε ότι το Ambisome είχε σαφώς μικρότερο ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών (πυρετός, ρίγος) και νεφροτοξικότητα, ενώ η αποτελεσματικότητα ήταν η ίδια και για τα δύο σκευάσματα, όμως και η μελέτη αυτή υπέστη κριτική όσον αφορά το σχεδιασμό, τη στατιστική ανάλυση και τα τελικά συμπεράσματά της.

Πίνακας 18.3. Διαθέσιμες μορφές αμφοτερικίνης Β (ΑΜΒ)

Λιποσωματική ΑΜΒα

Κολλοειδικό Λιπιδιακό Συμβατική διάλυμα AΜBβ σύμπλεγμα AΜBγ AMBδ

Moρφολογία Μονόστιβες σφαίρες Δίσκοι Κορδέλες Διάμετρος (μm) 0.008 0.12 1.6-11 Δόση (mg/kg) 3.0 1.5 5.0 Μέγιστη πυκνότητα στον 29.0 2.5 1.7 ορό (C-max) (μg/ml) Επιφάνεια κάτωθεν της 423.0 56.8 9.5 καμπύλης (ΑUC) (mg/ml/h) Κάθαρση (ml/h/kg) 22.2 28.4 211 Όγκος κατανομής (V) (l/kg) 25.9 553 2286 23 235 173 Χρόνος ημισείας ζωής (Τ1/2) (h) 2η φάση 3η φάση αAmbisome, βAmphocil, γAbelcet, δFungisone.

Μικύλια 0.4 1.0 3.6 34.2 40.2 111 34

278

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Εκτός από τις τρεις διαθέσιμες στο ε μπόριο για χρήση, λιπιδιακές μορφές ΑΜΒ έχει προταθεί η ανάμειξη της ΑΜΒ σε γαλάκτωμα λιποειδών (ΑmB-IL) (Intralipid). Δεν είναι αρκετά τα προκλινικά και πειραματικά δεδομένα για την επίδραση της αναμείξεως ΑΜΒ σε γαλάκτωμα λίπους. Δύο σχετικώς πρόσφατες μελέτες δίδουν αντικρουόμενα αποτελέσματα σχετικώς με τη σταθερότητα του διαλύματος. Η πρώτη μελέτη έδειξε καθίζηση μεγάλης ποσότητας ΑΜΒ σε 20% λιποειδές γαλάκτωμα (Intralipid 20%), ενώ στη δεύτερη μελέτη αποδείχθηκε σταθερότητα του διαλύματος μετά από παρατεταμένη και έντονη ανάμειξη της ΑΜΒ με διάφορα γαλακτώματα λιποειδών (Intralipid 10% και 20%, Lipofudin 20%). Η ασφάλεια των σκευασμάτων αυτών έχει μελετηθεί σε σχετικώς μικρό αριθμό ασθενών με εμπύρετη ουδετεροπενία. Επίσης οι μελέτες αποτελεσματικότητας και ασφαλείας τους είναι λίγες και αφορούν μικρό αριθμό ασθενών. Δεν υπάρχει όμως αμφισβήτηση ότι το κόστος είναι μικρότερο. Στην κλινική πράξη τα βιβλιογραφικά δεδομένα είναι πτωχά για να θεωρηθεί η μία λιπιδιακή μορφή ΑΜΒ δραστικότερη από την άλλη. Ακόμα υπάρχουν πιθανά προβλήματα βιοδιαθεσιμότητας, αφού με τη συσσώρευσή τους στο ΔΕΣ η στάθμη τους στο πλάσμα πιθανά μειώνεται με συνέπεια τη χαμηλή συγκέντρωσή τους στον εγκέφαλο και την καρδία και την αυξημένη συγκέντρωσή τους στο σπλήνα και το ήπαρ, ενώ στα νεφρά και τους πνεύμονες τα επίπεδα είναι μέτρια. Η επιλογή μεταξύ των λιπιδιακών ΑΜΒ σήμερα βασίζεται συνήθως είτε στην τιμή είτε στις ανεπιθύμητες ενέργειές της. Το χαμηλό κόστος της συμβατικής αμφοτερικίνης Β, την καθιστά φάρμακο πρώτης εκλογής εκτός των περιπτώσεων ασθενών με προϋπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια ή *Ambisome

σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγησή της, οπότε μπορούν να χορηγηθούν οι λιπιδιακές μορφές. Επίσης σε περιπτώσεις αποδεδειγμένης συστηματικής μυκητιάσεως, όπου απαιτείται επείγουσα και σε μεγάλες δόσεις χορήγηση ΑΜΒ δικαιολογείται η έναρξη αγωγής με λιπιδιακές μορφές. Ειδικότερα για κάθε ξεχωριστό λιπιδιακό σκεύασμα ισχύουν τα ακόλουθα: Λιποσωματική Αμφοτερικίνη Β* Oυσιαστικά είναι η μόνη που αποτελεί πραγματικό λιπόσωμα με σχήμα κλειστών σφαιρικών κυστιδίων. Αυτά σχηματίζονται από αμφιφιλικά φωσφολιπίδια και διατάσσονται σε διπλόστιβες μεμβράνες όταν εκτίθενται σε υδατικά διαλύματα. Το λιπόφιλο ήμισυ της ΑΜΒ επιτρέπει στο φάρμακο να ενσωματωθεί παρεμβαλλόμενο στη λιποειδή διπλοστιβάδα των λιποσωμάτων. Μελέτες σε πειραματόζωα κατέδειξαν ότι, μετά τη χορήγηση Αmbisome, επιτεύχθηκαν υψηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και ευρύτερη συνολικά επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (ΑUC) σε σύγκριση με τη συμβατική ΑΜΒ. Στο ήπαρ και το σπλήνα επιτεύχθηκαν υψηλότερα επίπεδα ΑΜΒ με χορήγηση λιποσωματικής ΑΜΒ. Ωστόσο στο νεφρικό παρέγχυμα ήταν 5-6 φορές χαμηλότερα συγκριτικά με τη συμβατική ΑΜΒ. Σε άλλα όργανα τα επίπεδα ήταν παρόμοια. Στον Πίνακα 18.4 απεικονίζονται τα αποτελέσματα που προέκυψαν από κλινικές μελέτες με λιποσωματική ΑΜΒ στον άνθρωπο με τη χορήγηση διαφόρων δόσεων (1.0, 2.5, 5.0 mg/kg ημερησίως). Η κατανομή στους ιστούς, ο μεταβολισμός και οι οδοί αποβολής της συμβατικής ΑΜΒ δεν έχουν πλήρως κατανοηθεί και δεν έχουν ακόμα περισσότερο διευκρινισθεί για τη λιποσωματική μορφή της. Με βάση τις μετρήσεις των επιπέδων της ολικής ΑΜΒ σε μεσοδιάστημα 24ώρου από τη χορήγηση

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

279

Πίνακας 18.4. Φαρμακοκινητικές πληροφορίες για τη λιποσωματική αμφοτερικίνη Βα Δόση (mg/kg/24h)

1.0

2.5

5.0

Ημέρα χορηγήσεως

1η n = 8

Tελευταία n = 7

1η n = 7

Τελευταία n = 7

1η n = 12

Τελευταία n=9

Cmax (μg/ml) AUC0-24 (μg/h/ml) Τ1/2 (h) Vςς (l/kg) Cl (ml/h/kg)

7.3 ± 3.8 27 ± 14 10.7 ± 6.4 0.44 ± 0.27 39 ± 22

12.2 ± 4.9 60 ± 20 7.0 ± 2.1 0.14 ± 0.05 17 ± 6

17.2 ± 7.1 65 ± 33 8.1 ± 2.3 0.40 ± 0.37 51 ± 44

31.4 ± 17.8 197 ± 183 6.3 ± 2.0 0.16 ± 0.09 22 ± 15

57.6 ± 21.0 269 ± 96 6.4 ± 2.1 0.16 ± 0.10 21 ± 14

83.0 ± 35.2 555 ± 311 6.8 ± 2.1 0.10 ± 0.07 11 ± 6

αΑmbisome

της λιποσωματικής ΑΜΒ ο μέσος χρόνος υποδιπλασιασμού ήταν 7-10 ώρες αλλά μετά 49 ημέρες θεραπείας ήταν 100-153 ώρες. Η κάθαρσή του όμως είναι ανεξάρτητη της δόσεως. Η λιποσωματική ΑΜΒ χορηγείται σε ενδοφλέβια έγχυση 30-60 min σε διάλυμα 0.20-2.00 mg/ml δεξτρόζης 5%. Όπως και για τη συμβατική ΑΜΒ χορηγείται δοκιμαστική δόση μικρής ποσότητας φαρμάκου (1 mg). H συνιστώμενη ημερησία δόση είναι 3-5 mg/kg αναλόγως με τη βαρύτητα της λοιμώξεως. Η θεραπευτική αγωγή για συστηματικές μυκητιάσεις αρχίζει συνήθως με ημερησία δοσολογία 1 mg/kg και αυξάνεται βαθμιαίως μέχρι 2-3 mg/kg. Σε ορισμένες περιπτώσεις αναλόγως με τις ειδικές ανάγκες του κάθε ασθενή και όταν θεωρηθεί απαραίτητο η ημερησία δοσολογία μπορεί να φθάσει τα 7-10 mg/kg. Έχουν δοκιμασθεί και πολύ μεγαλύτερες δόσεις μέχρι 15 mg/ kg, χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η συνολική δόση και η διάρκεια της θεραπείας δεν είναι επακριβώς καθορισμένη και κυμαίνεται συνήθως μεταξύ 2-3 g και για 3-4 εβδομάδες. Έχει όμως το φάρμακο χορηγηθεί και για διάστημα μέχρι 3 μήνες με συνολική δόση 30 g χωρίς σημαντική τοξικότητα. Σε σπλαγχνική λεϊσμανίαση η λιποσωματική ΑΜΒ χορηγείται σε συνολι*Abelcet

κή δόση 21 mg/kg IV που κατανέμεται σε 3 mg/kg/24ωρο τις ημέρες 1-5, 14 και 21. Σε εμπειρική θεραπεία εμπύρετης ουδετεροπενίας η συνιστώμενη δόση είναι τα 3-5 mg/kg/24ωρο. Επί νεφρικής ανεπαρκείας δεν τροποποιείται η δόση παρά το ότι δεν είναι γνωστός ο τρόπος και ο ρυθμός απεκκρίσεως της ΑΜΒ μετά από χορήγηση λιποσωματικής ΑΜΒ. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι παρόμοιες με της συμβατικής ΑΜΒ αλλά σε σημαντικά μικρότερα ποσοστά. Σποραδικώς, ασθενείς αναφέρουν οξύ πόνο στο κάτω μέρος της ράχεως κατά την έγχυση της λιποσωματικής αμφοτερικίνης που αίρεται όταν αυτή διακοπεί. Τούτο συνήθως δε συμβαίνει όταν η έγχυση του φαρμάκου γίνεται αργά (άνω των δύο ωρών). Λιπιδιακό σύμπλεγμα Αμφοτερικίνης Β* Aποτελείται από ΑΜΒ, που φέρεται σε σύμπλεγμα με δύο φωσφολιπίδια σε αναλογία 1:1 και υπό μορφή «κορδέλλας». Τα φωσφολιπίδια DMPC και DMPG βρίσκονται σε αναλογία 7:3. Μετά από δόση 5 mg/kg/24ωρο επί 5-7 ημέρες τα μέγιστα επίπεδα ανέρχονται σε 1.7±0.8 mg/ml και τα ελάχιστα σε 0.6±0.3 mg/ml. Η ΑUC ανέρχεται σε 14±7 mcg h/ml και η νεφρική κάθαρση σε 436±188.5 ml/h. Ο όγκος κα-

280

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τανομής είναι 131+57.7 l/kg και ο χρόνος υποδιπλασιασμού 173.4±78h. O μέγιστος όγκος κατανομής και η υψηλή κάθαρση από το αίμα πιθανά οφείλονται στην πρόσληψη του φαρμάκου από τους ιστούς, που έχει ως αποτέλεσμα και το μακρύ χρόνο υποδιπλασιασμού του. Υψηλές συγκεντρώσεις ΑΜΒ μετά από τη χορήγηση λιπιδιακού συμπλέγματος ΑΜΒ παρατηρούνται στο ήπαρ, σπλήνα και πνεύμονες, και μικρές στην καρδιά, τα νεφρά, τους λεμφαδένες και το ΚΝΣ. Η συνιστώμενη εφάπαξ ημερησία δόση είναι 5 mg/kg σε στάγδην έγχυση 2 ωρών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι παρόμοιες με τη συμβατική ΑΜΒ σε ποσοστό 14-18% όσον αφορά τον πυρετό και το ρίγος, και 11% όσον αφορά τη νεφροτοξικότητα, και μικρότερη του 10% όσον αφορά τις άλλες αντιδράσεις. Κολλοειδικό διάλυμα Αμφοτερικίνης Β* Η ΑΜΒ φέρεται σε αναλογία 1:1 ενσωματωμένη σε θειική νατριούχο χοληστερόλη υπό τη μορφή «δίσκων» και συγκριτικά προς τη συμβατική ΑΜΒ δημιουργεί χαμηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα, έχει μεγαλύτερο όγκο κατανομής και πλέον παρατεταμένο χρόνο υποδιπλασιασμού (Τ1/2 = 86-244h). Συγκεντρώνεται καλύτερα στο ήπαρ παρά στο σπλήνα και τα νεφρά. Είναι δραστικότερο της συμβατικής ΑΜΒ κατά της Leismania donovani. Χορηγείται ενδοφλεβίως σε δόση 3-4 mg/kg/24ωρο με ρυθμό στάγδην εγχύσεως 1 mg/kg/ώρα, σε διάλυμα γλυκόζης 5%. Η νεφροτοξικότητα του κολλοειδικού διαλύματος ΑΜΒ είναι σαφώς μικρότερη της συμβατικής ΑΜΒ. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες αφορούν σε ρίγος (50%), πυρετό (33%), και άνοδο κρεατινίνης (12%), ενώ ≤10% εμφανίζουν άλλες αντιδράσεις *Αmphocil

όπως ταχυκαρδία, υπόταση, ναυτία, έμετο, δύσπνοια και κεφαλαλγία. Η θέση των λιπιδιακών μορφών Αμφοτερικίνης Β Για περισσότερα από 40 έτη η κλινική εμπειρία έχει αποδείξει ότι η συμβατική ΑΜΒ αποτελεί ένα αξιόπιστο αντιμυκητιασικό φάρμακο, που όμως παραλλήλως έχει αποδειχθεί τοξικό. Για το μεγαλύτερο διάστημα, ο κλινικός ιατρός δεν είχε άλλες θεραπευτικές επιλογές. Λαμβάνοντας σήμερα υπόψη τα δεδομένα πολλών δημοσιεύσεων, που αφορούν σοβαρές και απειλητικές για τη ζωή μυκητιασικές λοιμώξεις σε ποικιλία ασθενών καθώς και τα συγκριτικά αποτελέσματα κλινικών δοκιμών, συμπεραίνεται ότι οι λιπιδιακές μορφές ΑΜΒ δεν είναι λιγότερο δραστικές από τη συμβατική ΑΜΒ, αντιθέτως ορισμένες μελέτες έδειξαν ότι οι λιπιδιακές μορφές είναι περισσότερο δραστικές και σημαντικά λιγότερο τοξικές συγκρινόμενες προς τη συμβατική ΑΜΒ. Τα αποτελέσματα διπλών τυφλών συγκριτικών μελετών σε μεγάλο αριθμό ασθενών με εμπύρετη ουδετεροπενία έχουν επιτρέψει τη χρήση της λιποσωματικής ΑΜΒ στους ασθενείς αυτούς ως εμπειρική θεραπεία. Επίσης μελέτες κόστους-ωφελείας, με ανάλυση των συνεπειών της νεφροτοξικότητας, από τη χρήση της συμβατικής ΑΜΒ συγκριτικά προς τις λιπιδιακές μορφές, συνηγορούν υπέρ της χρήσεως των λιπιδιακών μορφών στις δύσκολες και σοβαρές περιπτώσεις συστηματικών μυκητιάσεων. ΑΖΟΛΕΣ Τα προβλήματα της θεραπείας με την ΑΜΒ που προαναφέρθηκαν, οδήγησαν την έρευνα σε νέα φάρμακα που θα μπορούσαν να είναι δραστικά έναντι ενός ευρέος φάσματος παθογόνων μυκήτων, να απορ-

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

ροφώνται μετά χορήγηση από το στόμα, να συγκεντρώνονται ικανοποιητικά στους ιστούς, περιλαμβανομένου και του ΚΝΣ, και να είναι σχετικώς ατoξικά. Παρόλο ότι από το 1944 ήταν γνωστή η αντιμυκητιασική δράση μιας ιμιδαζόλης, της μπενζιμιδαζόλης, μόλις στις αρχές της δεκαετίας το 1970 χρησιμοποιήθηκαν ευρέως οι ιμιδαζόλες στη θεραπεία των συστηματικών μυκητιά σεων. Η κλοτριμαζόλη ήταν η πρώτη από του στόματος ιμιδαζόλη, που διαπιστώθηκε ότι είναι δραστική τόσο σε πειραματόζωα όσο και στον άνθρωπο. Όμως ο ταχύς μεταβολισμός της στο ήπαρ αποδείχθηκε ότι μειώνει την αντιμυκητιασική της δραστικότητα, έτσι ώστε σήμερα να χρησιμοποιείται μόνο για τοπική θεραπεία. Την ίδια εποχή δοκιμάσθηκε η μικοναζόλη, που δεν μεταβολίζεται γρήγορα και θεωρήθηκε κατάλληλη για ενδοφλέβια αγωγή διαφόρων συστηματικών μυκητιάσεων. Η αυξημένη όμως τοξικότητά της, που μάλλον οφείλεται στο διαλύτη που χρησιμοποιείται για την παρασκευή της ενδοφλέβιας μορφής, περιόρισαν τη χρήση της. Σήμερα χρησιμοποιείται υπό διάφορες μορφές μόνο για τοπική θεραπεία. Στο τέλος της δεκαετίας του 1970 μία νέα ιμιδαζόλη, η κετοκοναζόλη βρέθηκε στο επίκεντρο του ενδιαφέροντος των ερευνητών λόγω της ικανοποιητικής απορροφήσεώς της από το γαστρεντερικό, του ευρέος φάσματός της και της σχετικώς χαμηλότερης τοξικότητάς της, συγκριτικά με τη μικοναζόλη. Η ερευνητική προσπάθεια για περαιτέρω βελτίωση των αντιμυκητιασικών ουσιών της ομάδας των αζολών δεν σταμάτησε στην κετοκοναζόλη κυρίως λόγω της μειονεκτικής της φαρμακοκινητικής στο ΚΝΣ, της μη δραστικότητάς της in vitro έναντι ορισμένων μυκήτων, που προκαλούν συστηματικές μυκητιάσεις, όπως είδη Aspergillus, Mucor, Cryptococcus neoformans και ο Sporothrix schenkii και λόγω των παρενεργειών της. Οι τριαζόλες, ιτρακοναζόλη και φλουκοναζόλη,

281

αποτέλεσαν ικανοποιητική εναλλακτική λύση στη θεραπεία των συστηματικών μυκητιάσεων ενώ οι 2ης γενεάς τριαζόλες, βορικοναζόλη, ραβουκοναζόλη και ποζακοναζόλη, φαίνονται να υπόσχονται περισσότερα. Χημική δομή Η βασική δομική μονάδα όλων των αντιμυκητιασικών αζολών αποτελείται από ένα πενταμερή αζολικό δακτύλιο, που συνδέεται με ένα δεσμό άνθρακα-αζώτου με άλλους αρωματικούς δακτυλίους (Σχήμα 18.3). Οι ιμιδαζόλες περιέχουν δύο άτομα αζώτου στον αζολικό δακτύλιο, ενώ οι τριαζόλες τρία άτομα. Μηχανισμός δράσεως Όλες οι αντιμυκητιασικές αζόλες έχουν παρόμοιο μηχανισμό δράσεως αναστέλλοντας την ελεγχομένη από το κυτόχρωμα P-450 σύνθεση της εργοστερόλης, που αποτελεί την κυριότερη στερόλη της κυτταρικής μεμβράνης των περισσότερων μυκήτων. Επακόλουθο τούτου είναι η μεταβολή της ρευστότητας της κυτταρικής μεμβράνης και οι δευτερογενείς μεταβολές σε άλλα ένζυμα της κυτταρικής μεμβράνης. Σε μοριακό επίπεδο, ένα από τα άτομα αζώτου (το Ν-3 στις ιμιδαζόλες και το Ν-4 στις τριαζόλες) συνδέεται με το σίδηρο της αίμης του κυτοχρώματος P-450, με αποτέλεσμα την αναστολή δράσεως του κυτοχρώματος ώστε στη συνέχεια αναστέλλεται η C-14 απομεθυλίωση της λανοστερόλης με τελική συνέπεια τη μείωση της συνθέσεως της εργοστερόλης. Σε αντίθεση με την κετοκοναζόλη και μικοναζόλη, η ιτρακοναζόλη συνδέεται χαλαρά με το κυτόχρωμα P-450 των κυττάρων των θηλαστικών ενώ διατηρεί μεγάλη συγγένεια με τα P-450 μυκητιασικά ένζυμα. Σε μεγάλες συγκεντρώσεις ορισμένες αζόλες γίνονται μυκητοκτόνες

282

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Μικοναζόλη

Κλοτριμαζόλη

Κετοκοναζόλη

Ιτρακοναζόλη

Φλουκοναζόλη

Βορικοναζόλη

Σχήμα 18.3. Χημικοί τύποι των κυριότερων ιμιδαζολών και νεώτερων τριαζολών.

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

in vitro ενώ άλλες όχι. Αυτό οφείλεται σε κατευθείαν βλάβη της μεμβράνης ενώ η οξείδωση λιπαρών οξέων και η σύνθεση της χυτίνης επηρεάζονται δευτερογενώς. Όμως δεν είναι βέβαιο αν η in vitro παρατηρηθείσα δραστικότητάς τους μπορεί να μεταφερθεί in vivo όπου τα φάρμακα αυτά θεωρούνται μυκητοστατικά. Η μεγάλη σημασία της δυνατότητας να δρουν ως μυκητοκτόνα στην κλινική πράξη οδήγησε ορισμένους ερευνητές στην παρατεταμένη θεραπεία με τα φάρμακα αυτά ασθενών με επίμονες μυκητιάσεις όπως και στους ασθενείς με AIDS και μυκητιάσεις. Παρά το γεγονός ότι οι αζόλες έχουν κοινό μηχανισμό δράσεως κατά των μυκήτων έχουν σημαντικές διαφορές στο φάσμα τους, τη φαρμακοκινητική και την τοξικότητά τους. ΙΜΙΔΑΖΟΛΕΣ 1. Κλοτριμαζόλη Είναι συνθετική ιμιδαζόλη που παρα σκευάσθηκε το 1967, και διατίθεται μόνο για τοπική θεραπεία. Οι ενδείξεις χορηγήσεώς της αφορούν: Καντιντιασικές λοιμώξεις. Η κλοτριμαζόλη σε κρέμα 1% είναι πολύ δραστικότερη της νυστατίνης στη θεραπεία της δερματικής καντιντιάσεως και της καντιντιασικής βαλανοποσθίτιδας. Δυνατόν επίσης να ωφελήσει στη θεραπεία της χρονίας βλεννογονοδερματικής καντιντιάσεως. Επί καντιντιασικής κολπίτιδας μπορεί να εφαρμοσθεί με επιτυχία κολπική αλοιφή 1% επί 6 συνεχείς ημέρες ή 2% επί 3 ημέρες. Τα κολπικά δισκία (100 mg) συνιστώνται στη δόση του ενός δισκίου την ημέρα επί 6 ημέρες ή 2 την ημέρα επί 3 ημέρες. Τριχομοναδική κολπίτιδα. Η κλοτριμαζόλη μπορεί να χορηγηθεί, υπό τη μορφή κολπικών δισκίων (100 mg) επί 6 ημέρες για τη θεραπεία τριχομοναδικής κολπίτιδας.

283

Η θεραπεία όμως με από του στόματος μετρονιδαζόλη, δίδει καλύτερα αποτελέσματα. Συνδυασμός των δύο μπορεί να εφαρμοσθεί επί μεικτών λοιμώξεων από C. albicans και Τ. vaginalis. Μυκητιάσεις του ψιλού δέρματος από δερματόφυτα. Η τοπική εφαρμογή κρέμας κλοτριμαζόλης 1% σε μυκητιάσεις του ψιλού δέρματος και διάφορες τριχοφυτίες, που προκαλούνται από δερματόφυτα όπως Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Tri chophyton verrucosum και Epidermophyton floccosum δίδει ικανοποιητικά αποτελέσμα τα. Επίσης η ποικιλόχρους πιτυρίαση που προκαλείται από το Pityrosporum orbicula ris (Μαlassezia furfur), όπως και το ερύθρασμα που οφείλεται στο Corynebacte rium minutissimum, ανταποκρίνονται στη θεραπεία με κρέμα κλοτριμαζόλης. Κερατομύκωση. Συνιστάται η τοπική εφαρμογή της κλοτριμαζόλης στην οφθαλμική αυτή λοίμωξη, που προκαλείται συνήθως από Candida spp και Aspergillus spp. Συνήθως η κρέμα 1% είναι καλώς ανεκτή. Έχουν όμως αναφερθεί καύσος, ερεθισμός, ερύθημα, κνησμός ή ουρτικάρια κατά την τοπική εφαρμογή της. Σπανίως αναφέρθηκε αλλεργία εξ επαφής. Δεν συνιστάται η χρήση της στους πρώτους μήνες της εγκυμοσύνης. 2. Εκοναζόλη Η εκοναζόλη είναι και αυτή συνθετική ιμιδαζόλη. Έχει ευρύ αντιμυκητιασικό φάσμα και είναι πολύ δραστική κατά των δερματοφύτων όπως και κατά των διμόρφων μυκήτων, όχι όμως τόσο δραστική όσο κατά των παθογόνων μυκήτων του γένους Candida και C. neoformans. Χρησιμοποιείται μόνο για τοπική θεραπεία υπό τη μορφή κρέμας, σκόνης ή λοσιόν 1% σε δερματομυκητιάσεις και υπό τη μορφή κολπικών υποθέτων

284

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

150 mg ή κρέμας 1.5% σε μυκητιασικές κολπίτιδες. 3. Μικοναζόλη Η μικοναζόλη αποτελεί συνθετικό παράγωγο της ιμιδαζόλης και παρασκευάσθηκε το 1969. Αντιμυκητιασικό φάσμα Οι ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες της μικοναζόλης έναντι διαφόρων μυκήτων περιγράφονται στον Πίνακα 18.5. Με βάση τα φαρμακοκινητικά δεδομένα χαρακτηρίζονται ευαίσθητοι οι μύκητες με MIC <1.25 μg/ml, μετρίως ευαίσθητοι αυτοί με MIC 1.25-5 μg/ ml και ανθεκτικοί οι μύκητες με MIC >5 μg/ ml. Οι μεγάλες διακυμάνσεις των MICs των διαφόρων μυκήτων καθιστούν αναγκαίο τον έλεγχο της ευαισθησίας τους προς τη μικοναζόλη πριν την απόφαση για έναρξη της θεραπείας. Η μικοναζόλη είναι μυκητοστατική. Μυκητοκτόνος δράση παρατηρείται σε συγκεντρώσεις του φαρμάκου >10 μg/ ml και μετά από 8ωρο έκθεση του μύκητα στο φ άρμακο. Η επίκτητη αντοχή αποτελεί σπάνιο πρόβλημα. Ανθεκτικά στελέχη C. tropicalis, C. lusitaniae, C. krusei και C. guilliermondii, με μεταβολές στην κυτταρική τους μεμβράνη

Πίνακας 18.5. Ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες της μικοναζόλης έναντι διαφόρων μυκήτων Είδος μύκητα

ΜIC (μg/ml)

Aspergillus fumigatus Aspergillus spp Candida albicans Candida glabrata Candida parapsilosis Candida tropicallis Cryptococcus neoformans Mucor spp

1-10 10->25 0.5-4 (10)α 1-4 (>10) 1-4 (10) >2 1-4 >10-100

αΑκραίες

διακυμάνσεις.

περιλαμβανομένης μειωμένης συγκεντρώσεως εργοστερόλης, έχουν περιστασιακά απομονωθεί μετά από παρατεταμένη θεραπεία ιδιαιτέρως λοιμώξεων που εντοπίζονται σε φαρμακοκινητικά δύσκολες θέσεις όπως οι εκβλαστήσεις επί ενδοκαρδίτιδας. Έχει αναφερθεί ακόμα σημαντική αντοχή σε ζυμομύκητες περιλαμβανομένης της C. albicans και C. glabrata σε στελέχη που απομονώθηκαν σε καρκινοπαθείς με παρατεταμένη ουδετεροπενία. Σε μερικές περιπτώσεις ανθεκτικά στελέχη προκάλεσαν γενικευμένη λοίμωξη. Λίγες αναφορές υπάρχουν για αντοχή στη μικοναζόλη σε στελέχη Cryptococcus neophormans που απομονώθηκαν από ασθενείς με AIDS και υποτροπιάζουσα μηνιγγίτιδα. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η μικοναζόλη απορροφάται σε μικρό βαθμό από το γαστρεντερικό σύστημα και οι μέγιστες συγκεντρώσεις της στον ορό, μετά από χορήγηση 200 mg, 500 mg και 1 g ΡΟ, παρατηρούνται μετά από 2-4 ώρες κυμαινόμενες από 0.3-1.8 μg/ml. Ο χρόνος υποδιπλασιασμού της υπολογίζεται σε 24 ώρες. Τα χαμηλά επίπεδα στον ορό και οι ευρείες διακυμάνσεις τους καθιστούν τη χορήγηση της μικοναζόλης από το στόμα προβληματική και την θέτουν σε δεύτερη επιλογή μόνο για λοιμώξεις από μύκητες με χαμηλές MICs. Η ενδοφλέβια χορήγηση 500 mg μικοναζόλης δημιουργεί συγκ εντρώσεις κυμαινόμενες μεταξύ 5-7 μg/ml που όμως κατέρχονται ταχέως στα 2, 0.9 και 0.5 μg/ml στις 1, 2 και 4 ώρες μετά τη χορήγησή της. Με βάση τα ανωτέρω συμπεραίνεται ότι τα μέγιστα επίπεδα ακολουθεί μία φάση ταχείας πτώσεως των επιπέδων στον ορό, που ακολουθείται από μία τρίτη φάση, κατά την οποία τα επίπεδα παραμένουν αμετάβλητα δημιουργώντας σταθερά επίπεδα («πλα

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

τώ»), με χρόνο υποδιπλασιασμού 20-24 ώρες. Η πρωτεϊνοσύνδεσή της είναι περίπου 90%. Η μικοναζόλη αδρανοποιείται στο σώμα παράγοντας διαφόρους μεταβολίτες. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μικρό ποσοστό της μικοναζόλης συγκεντρώνεται στο ΕΝΥ. Πυκνότητα 2.5 μg/ml στον ορό δίδει συγκεντρώσεις 0.3-0.4 μg/ml στο ΕΝΥ. Επίσης έχει βρεθεί ότι συγκεντρώνεται στο πύον και το αρθρικό υγρό σε ποσοστό 50% των επιπέδων του ορού, στη διάρκεια της τρίτης φάσεως. Μετά χορήγηση της μικοναζόλης από το στόμα όπως και IV το 80-85% της δόσεως απεκκρίνεται από τα χοληφόρα, υπό τη μορφή αδρανών μεταβολικών προϊόντων, στα κόπρανα. Δοσολογικά σχήματα Η μικοναζόλη διατίθεται σε ενέσιμο διάλυμα για ενδοφλέβια χορήγηση, σε φιαλίδια των 20 ml (5 mg/ml), σκευάσματα για τοπική χρήση όπως κρέμα (2%), γέλη για τοπική εφαρμογή στο στόμα (20 mg/ml) και σε κολπική κρέμα και δισκία των 100 mg. Για ενδοφλέβια αγωγή χορηγούνται 200-1200 mg σε στάγδην έγχυση 20-60 min ανά 8ωρο. Το φάρμακο πρέπει να διαλύεται σε 200 ml τουλάχιστον χλωριούχο νάτριο (0.9%) ή γλυκόζη (5%). Τα δασολογικά σχήματα και η διάρκεια της θεραπείας δεν είναι επακριβώς καθορισμένα και η επιλογή τους εξαρτάται από το είδος και τη βαρύτητα της μυκητιασικής λοιμώξεως και μπορεί να διαρκούν από 3-20 εβδομάδες. Η ενέσιμη μικοναζόλη μπορεί να χορηγηθεί ενδορραχιαίως ή ενδοκοιλιακώς, χωρίς περαιτέρω διάλυση, σε δόση 20 mg για θεραπεία κρυπτοκοκκικής ή κοκκιδιοειδικής μηνιγγίτιδας. Επί νεφρικής ανεπαρκείας ή αιματοκαθάρσεως δεν κρίνεται αναγκαία η τροποποίηση των δόσεων λόγω της μικρής νεφρικής αποβολής της μικοναζόλης.

285

Ενδείξεις χορηγήσεως Συνιστάται ως εναλλακτική θεραπεία για την αντιμετώπιση κρυπτοκοκκικής λοιμώ ξεως του ΚΝΣ χορηγουμένη τόσον ενδοφλεβίως όσο και σε ενδορραχιαία ή ενδοκοιλιακή έγχυση. Επίσης η μικοναζόλη αποτελεί το φάρμακο εκλογής στη θεραπεία συστηματικής λοιμώξεως από Pseudallescheria boydii που είναι δυνατόν να προκαλέσει σοβαρές λοιμώξεις των πνευμόνων ή του ΚΝΣ σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Η κλινική εικόνα της λοιμώξεως αυτής είναι όμοια με αυτή της βαριάς συστηματικής ασπεργιλλώσεως. Η τοπική εφαρμογή κρέμας μικοναζόλης 2% δύο φορές την ημέρα επί 2-4 εβδομάδες είναι αποτελεσματική στη θεραπεία επιπολής δερματικών μυκητιάσεων από Candida ή δερματόφυτα όπως και για τη θεραπεία της ποικιλοχρόου πιτυριάσεως. Σε καντιντιασική κολπίτιδα η κρέμα μικοναζόλης (2%) εφαρμόζεται τοπικά σε δόση 5 g κάθε βράδυ επί 14 ημέρες με ικανοποιητικά αποτελέσματα. Ανεπιθύμητες ενέργειες Στις αρχικές κλινικές μελέτες όταν το φάρμακο χορηγήθηκε από το στόμα, δεν παρατηρήθηκε σοβαρή τοξικότητα παρά μόνο γαστρεντερικές διαταραχές. Με την ενδοφλέβια όμως χορήγηση σημειώθηκαν ποικίλες ανεπιθύμητες ενέργειες που οι περισσότερες πιθανώς οφείλονται στο κολλοειδές σταθεροποιητικό συνθετικό του ελαιώδους διαλύματος «cremophor EL». Η θρομβοφλεβίτιδα που αποτελεί μία από τις συχνότερες ανεπιθύμητες εν έργειες της μικοναζόλης, μπορεί να περιορισθεί με τη χρήση φλεβοκαθετήρα κεντρικής παροχής ενώ πτώση του αιματοκρίτη επανέρχεται στο φυσιολογικό με τη διακοπή του φαρμάκου. Η θρομβοκυττάρωση και η συσσώρευση ερυθροκυττάρων με σχημα-

286

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τισμό «rouleaux» όπως και η αύξηση της χοληστερίνης και των τριγλυκεριδίων του ορού σχετίζονται με τη δόση του φαρμάκου και πιθανά οφείλονται στο «cremophor EL». Με το ρυθμό χορηγήσεως της μικοναζόλης σχετίζονται και οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από το καρδ ιοαναπ νευστικό όπως ανακοπή και άπνοια, καθώς και αναφυλακτικές αντιδράσεις. Λόγω της μεγάλης πρωτεϊνοσυνδέσεως της μικοναζόλης εμφανίζεται αλληλεπίδραση με τη βαρφαρίνη που αυξάνει την αντιπηκτική της δράση. 4. Κετοκοναζόλη Η κετοκοναζόλη, που παρασκευάσθηκε το 1979, αποτέλεσε την πρώτη από του στόματος διαθέσιμη, ευαπορρόφητη και κατάλληλη για θεραπεία συστηματικών μυκητιάσεων ιμιδαζόλη. Χημική δομή - Φυσικοχημικές ιδιότητες Ο χημικός τύπος της κετοκοναζόλης περιγράφεται στο Σχήμα 18.3. Είναι ελάχιστα υδατοδιαλυτή σε ουδέτερο περιβάλλον, αλλά καθίσταται ευδιάλυτη σε pΗ <2, γιαυτό και απορροφάται εύκολα στο όξινο γαστρικό περιβάλλον. Σε ασθενείς με αχλωρυδρία ή ασθενείς που λαμβάνουν αντιόξινα ή αναστολείς των Η2 υποδοχέων, όπως η σιμετιδίνη και ρανιτιδίνη, δεν απορροφάται ικανοποιητικώς. Το πρόβλημα της αχλωρυδρίας πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη σε ασθενείς που πάσχουν από AIDS και μυκητιασική οισοφαγίτιδα. Αντιμυκητιασικό φάσμα Το φάσμα της κετοκοναζόλης, ο μηχανισμός δράσεώς της και η ανάπτυξη αντοχής των μυκήτων προς αυτήν είναι παρόμοια με της μικοναζόλης. Οι ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητές της σε διαφόρους μύκητες περιγράφονται στον Πίνακα 18.6 και δείχνουν ευρείες διακυμάνσεις. Έχει συνεργική δρά-

Πίνακας 18.6. Ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες της κετοκοναζόλης έναντι διαφόρων μυκήτων Είδος μύκητα

ΜIC (μg/ml)

Aspergillus fumigatus Blastomyces dermatitidis Candida albicans Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis Coccidioides immitis Cryptococcus neoformans Epidermophyton floccosum Histoplasma capsulatum Microsporum canis Paracoicidioides brasiliensis Pseudoallescheria boydii Sporothrix schenckii Trichophyton mentagrophytes Trichophyton rubrum

1.0-100 0.1-2 0.02-80 0.8-64 0.2-3.1 0.2-64 0.1-64 0.1-0.8 0.1-32 0.1-8 0.1-0.5 0.1-64 0.002-0.1 0.1-4 0.1-16 0.1-20 0.00001-128

ση με τη 5-FC κατά της C. albicans και του C. neoformans, αλλά δεν δρα συνεργικά με τη ριφαμπικίνη και με την ΑΜΒ με την οποία φαίνεται ότι υπάρχει ανταγωνισμός. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Όπως προαναφέρθηκε, η κετοκοναζόλη, χορηγουμένη από το στόμα, απορ ροφάται πολύ καλά στο όξινο περιβάλλον του στομάχου. Όταν χορηγηθούν 200 mg κετοκοναζόλης από το στόμα, σε υγιή άτομα, προ του προγεύματος, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό είναι 3.0-4.5 μg/ ml και παρατηρούνται 1-2 ώρες μετά τη χορήγησή της. Μετά από χορήγηση 400 mg τα μέγιστα επίπεδα ανέρχονται στο 7 μg/ml. Όταν το φάρμακο λαμβάνεται με το φαγητό επιτυγχάνονται υψηλότερα και σταθερότερα επίπεδα. Οι υδατανθρακούχες τροφές μειώνουν την απορρόφηση της κετοκοναζόλης ενώ οι λιπαρές τροφές μπορεί να την αυξήσουν. Η κετοκοναζόλη μεταβολίζεται σε μεγάλο

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

βαθμό στο ήπαρ και αποβάλλεται ως ανε νεργό παράγωγο στη χολή. Το φάρμακο δεν επηρεάζει τα ηπατικά μικροσωμιακά ένζυμα, ώστε να επιταχυνθεί ο μεταβολισμός της, όπως συμβαίνει με την κλοτριμαζόλη. Μικρό ποσοστό (13%) του φαρμάκου αποβάλλεται από τα νεφρά και έτσι δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσεως επί νεφρικής ανεπαρκείας. Επίσης δεν επηρεάζονται σημαντικά τα επίπεδά της με την περιτοναϊκή κάθαρση παρότι συγκ εντρώνεται στα υγρά των πλύσεων σε θεραπευτικά επίπεδα. Ο χρόνος υποδιπλασιασμού της κετοκοναζόλης στον ορό είναι 2 ώρες. H πρωτεϊνοσύνδεσή της ανέρχεται στο 99%. Γενικώς τα επίπεδα στο ΕΝΥ κυμαίνονται από 3-7% των επιπέδων του ορού, και δεν θεωρούνται ικανοποιητικά. Η κετοκοναζόλη συγκεντρώνεται στο υδατοειδές και υαλοειδές υγρό του οφθαλμού, το πλευριτικό και περιτοναϊκό υγρό. Μικρές συγκεντρώσεις του φαρμάκου ανιχνεύονται στο αρθρικό υγρό (0.8 μg/ml) και τα μη φλεγμαίνοντα οστά. Δοσολογικά σχήματα Η κετοκοναζόλη διατίθεται σε δισκία των 200 mg και προσφάτως σε κρέμα και αφρόλουτρο για τοπική θεραπεία. Χορηγείται από το στόμα σε δόση 200 ή 400 mg, εφάπαξ ημερησίως, για τη θεραπεία επιφανειακών λοιμώξεων του δέρματος και των βλεννογόνων. Για βαρύτερες, συστηματικές μυκητιάσεις μπορούν να χορηγηθούν μεγαλύτερες δόσεις 600-800 mg που όμως αυξάνουν τη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών. Προτιμάται η χορήγησή της μαζί ή αμέσως πριν το γεύμα. Τα αντιόξινα, τα αντιχολινεργικά και οι αναστολείς των Η2 υποδοχέων δεν πρέπει να χορηγούνται για τουλάχιστον 2 ώρες από τη χορήγηση της κετοκοναζόλης για να μην επηρεάζεται η απορρόφησή της. Επίσης δεν πρέπει να

287

χορηγείται με κυκλοσπορίνη, βαρβιτουρικά, υπογλυκαιμικά, φαινυτοΐνη και κουμαρινικά λόγω της πιθανότητας αλληλεπιδράσεων. Με σύγχρονη χορήγηση ριφαμπικίνης μειώνονται τα επίπεδά της στο αίμα ενώ αυξάνουν τα επίπεδα των κεφαλοσπορινών. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσεως επί νεφρικής ανεπαρκείας. Επί ηπατικής νόσου (χολερυθρίνη >2 mg%) πρέπει να αποφεύγεται η χορήγησή της λόγω του κινδύνου τοξικότητας όπως και επί εγκυμοσύνης λόγω του κινδύνου τερατογενέσεως. Ενδείξεις χορηγήσεως Η κετοκοναζόλη θεωρείται το φάρμακο εκλογής στη θεραπεία κυρίως τροπικών συστηματικών μυκητιάσεων όπως της παρ ακοκκιδιοειδομυκώσεως (εκτός μηνιγγίτιδας), της χρονίας σπηλαιώδους πνευμονικής ιστοπλασμώσεως καθώς και της διάσπαρτης ιστοπλασμώσεως σε μη ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς και της βλαστομυκώσεως (εκτός μηνιγγίτιδας). Επίσης ορισμένες μορφές κοκκιδιοειδομυκώσεως αντιμετωπίζονται αποτελεσματικά με την κετοκοναζόλη. Η επιτυχής θεραπεία των συστηματικών αυτών μυκητιάσεων εξαρτάται από τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας, που δυνατόν να ανέρχεται στα 800 mg/24ωρο και να διαρκεί πέραν των 6 μηνών. Η κετοκοναζόλη αποτελεί το φάρμακο εκλογής στη χρονία βλεννογονοδερματική καντιντίαση, χορηγούμενη σε δόση 200 mg ημερησίως σε ενήλικες. Συνήθως οι βλάβες των βλεννογόνων υποχωρούν σε λίγες ημέρες, του δέρματος σε ορισμένες εβδομάδες ή μήνες, ενώ οι βλάβες στα νύχια χρειάζονται ορισμένους μήνες. Η κετοκοναζόλη έχει χρησιμοποιηθεί, με σχετικά καλά αποτελέσματα, στη θεραπεία καντιντιάσεως μαλακών μορίων και οστών και σε ορισμένες περιπτώσεις καντιντιαιμίας, σε χρήστες

288

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ουσιών, που χαρακτηρίζονται από προσβολή του δέρματος, των μυών και των αρθρώσεων. Χρησιμοποιείται επίσης αποτελεσματικά στη θεραπεία διαφόρων επιφανειακών λοιμώξεων όπως δερματομυκητιάσεις, στοματίτιδα και καντιντιασική κολπίτιδα. Δόση 200 mg ημερησίως για διάστημα 8 εβδομάδων δίδει πολύ καλά αποτελέσματα και σε δερματικές λοιμώξεις από δερματό φυτα (Τrichophyton rubrum, Τrichophyton mentagrophytes, Εpidermophyton flocco sum και Μicrosporum canis), ενώ οι δερματικές λοιμώξεις από Candida ανταποκρίνονται ταχύτερα. Αντιθέτως σε ονυχομυκητιάσεις που οφείλονται σε Trichophyton spp και Μ. canis, η μέση διάρκεια θεραπείας είναι 20-25 εβδομάδες. Η ανταπόκριση στη θεραπεία της ποικιλοχρόου πιτυριάσεως εμφανίζεται συνήθως 4 εβδομάδες μετά την έναρξη της αγωγής με 200 mg κετοκοναζόλης ημερησίως. Σε καντιντιασική στοματίτιδα η δόση των 200 mg ημερησίως στους ενήλικες είναι αποτελεσματική με μέσο χρόνο ανταποκρίσεως τη μία εβδομάδα. Στη θεραπεία της καντιντιασικής κολπίτιδας προτείνονται διάφορα δοσολογικά σχήματα. Δόση 200 mg ημερησίως επί 6 ημέρες ή 400 mg ημερησίως επί 5 ημέρες φαίνεται να είναι ικανοποιητική. Για την αντιμετώπιση της χρονίας υποτροπιαζούσης καντιτιασικής κολπίτιδας συζητείται η χημειοκαταστολή. Μετά θεραπεία 14 ημερών με 400 mg ημερησίως μπορεί να χορηγείται η ίδια δόση με την κάθε έναρξη της εμμήνου ρύσεως επί 5 ημέρες και επί 6 συνεχείς κύκλους ή να χορηγείται κάθε ημέρα επί 6μηνο δόση 100 mg ημερησίως. Έχοντας υπόψη το μηχανισμό δράσεως της κετοκοναζόλης διά της αναστολής του κυτοχρώματος P-450, που είναι απαραίτητο στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης και τις κλινικές παρατηρήσεις ότι ασθενείς που ελάμβαναν επί μακρό χρονικό διάστημα κετοκοναζόλη εμφάνιζαν γυναικομαστία και

μείωση των επιπέδων της τεστοστερόνης στον ορό του αίματος, διάφοροι ερευνητές απέδειξαν τόσο in vitro όσο και in νiνο την ανασταλτική δράση της στα επινεφρίδια και τις γονάδες. Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της κετοκοναζόλης εμφανίζονται, συνήθως, όταν χορηγείται σε μεγάλες δόσεις αν και ορισμένες δεν είναι δοσοεξαρτώμενες. Οι συχνότερες είναι η ναυτία και ο έμετος. Στο 1-15% των αρρένων ασθενών που λαμβάνουν 400 mg ημερησίως παρατηρείται γυναικομαστία, ολιγοσπερμία και μείωση της libido που είναι αναστρέψιμες με τη διακοπή του φαρμάκου. Οι παρ ενέργειες αυτές οφείλονται στην αναστολή της συνθέσεως της τεστοστερόνης. Δόσεις άνω των 800 mg ημερησίως δυνατόν να προκαλέσουν αναστολή της συνθέσεως της κορτιζόλης. Τούτο είναι σπανιότατο και μόνο σε λίγες περ ιπτώσεις προκαλείται σημαντικού βαθμού υπολειτουργία των επινεφριδίων. Όμως σε ασθενείς, που πάσ χουν από AIDS και προσβολή των επινεφριδίων από CMV, Mycobacterium spp ή Histoplasma μπορεί να αποτελεί σοβαρό πρόβλημα, ενώ υπάρχει κίνδυνος απορρίψεως νεφρικού μοσχεύματος σε ασθενείς που λαμβάνουν κορτιζόνη και κετοκοναζόλη. Σύγχρονη χορήγηση κετοκοναζόλης και κυκλοσπορίνης σε μεταμοσχευθέντες, αυξάνει επικίνδυνα τα επίπεδα της τελευταίας στον ορό προκαλώντας νεφροτοξικότητα και μείωση της λειτουργίας του μοσχεύματος. Η ηπατοτοξικότητα είναι ασυνήθης και η ηπατίτιδα σπανία. Περίπου 5-8% των ασθενών που λαμβάνουν κετοκοναζόλη δυνατόν να εμφανίσουν ηπατική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς που πάσχουν από σοβαρή μυκητίαση, η θεραπεία με κετοκοναζόλη μπορεί να συνεχισθεί μέχρι τα ηπατικά έν-

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

ζυμα να επανέλθουν στο φυσιολογικό, κάτι που συμβαίνει συχνά, ή να ανέλθουν στο 3πλάσιο με 5πλάσιο των ανώτερων φυσιολογικών τιμών οπότε η θεραπεία πρέπει να διακοπεί. Δεν φαίνεται η ηπατοτοξικότητα να είναι δοσοεξαρτώμενη. Κλινικά έκδηλη ηπατίτιδα εμφανίζεται σε 1:10.000 ασθενείς αλλά σπανίως έχουν αναφερθεί θάνατοι από ηπατοτοξικότητα. Σε μικρό ποσοστό 1-1.5% εμφανίζονται διάφορες ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως κνησμός, κεφαλαλγία, φωτοφοβία, ζάλη, καταβολή, αρθραλγίες, μυαλγ ίες, πυρετός και ρίγος. Η κετοκοναζόλη μπορεί να προκαλέσει παροδικές βιοχημικές μεταβολές όπως μείωση των επιπέδων της χοληστερόλης και αύξηση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων του ορού. Επίσης σε μικρό αριθμό ασθενών μπορεί να παρατη ρηθούν αιματολογικές μεταβολές όπως λευκοπενία. ΤΡΙΑΖΟΛΕΣ 1. Ιτρακοναζόλη Η ιτρακοναζόλη είναι μία σχετικώς νεώτερη, κατάλληλη για θεραπεία συστηματικών μυκητιάσεων τριαζόλη, που κυκλοφόρησε σε πολλές χώρες υπό τη μορφή κάψουλας και προσφάτως σε πόσιμο διάλυμα καθώς και ενδοφλέβια μορφή. Συγκριτικά με την κετοκοναζόλη είναι σημαντικά δραστικότερη, με ευρύτερο φάσμα, μακρότερο χρόνο αποβολής και μικρότερη τοξικότητα. Χημική δομή - Φυσικοχημικές ιδιότητες Η ιτρακοναζόλη (βλ. Σχήμα 18.3) περιέχει στο μόριό της ένα τρίτο άτομο αζώτου στον αζολικό δακτύλιο και χαρακτηρίζεται ως τριαζόλη σε αντίθεση με τις ιμιδαζόλες που έχουν δύο άτομα αζώτου. Είναι λιποδιαλυτή και ευαπορρόφητη όπως και η κετοκοναζόλη στο όξινο γαστρικό περιβάλλον. Καθώς

289

η ιτρακοναζόλη δεν διαλύεται στο νερό, ένα νέο έκδοχο διαλύσεως, η κυκλοδεξτρίνη, χρησιμοποιείται στο πόσιμο διάλυμα ώστε να μην επηρεάζεται η απορρόφηση της ιτρακοναζόλης από το pH του στομάχου. Αντιμυκητιασικό φάσμα Η ιτρακοναζόλη είναι γενικά ασθενές μυκητοκτόνο σε κλινικά επιτυγχανόμενα επίπεδα. Σε αντίθεση με τις ιμιδαζόλες (μικοναζόλη, κετοκοναζόλη) συνδέεται ασθενώς με το κυτόχρωμα P-450 των κυττάρων των θηλαστικών ενώ παρουσιάζει μεγάλη συγγένεια με το κυτόχρωμα P-450 του κυττάρου των μυκήτων. Ενώ αναστέλλει τη σύνθεση της εργοστερόλης με αποτέλεσμα τη βλάβη της κυτταρικής μεμβράνης των μυκήτων, δεν αναστέλλει τη σύνθεση των επινεφριδιακών στεροειδών και δεν επηρεάζει τα μικρομοριακά ένζυμα. Το φάσμα της ιτρακοναζόλης είναι σαφώς ευρύτερο αυτού των ιμιδαζολών, τόσον από in vitrο μελέτες όσο και από in vivo δοκιμές σε πειραματόζωα και η δραστικότητά της είναι τουλάχιστον δεκαπλάσια της κετοκοναζόλης. Λόγω της απουσίας γενικώς αποδεκτής και καθιερωμένης μεθόδου ελέγχου της ευαισθησίας των μυκήτων αναφέρονται μεγάλες διαφορές στις ελάχι στες ανασταλτικές πυκνότητες (MICs) των τριαζολών από διάφορους ερευνητές. Δεν υπάρχει ομοφωνία όσον αφορά το καταλληλότερο υλικό καλλιεργείας, το ιδανικό pΗ και το μέγεθος ενοφθαλμισμού κατά τη μέτρηση των ελαχίστων ανασταλτικών πυκνοτήτων (MICs). Επιπροσθέτως τα νεώτερα αυτά αντιμυκητιασικά φάρμακα συχνά προκαλούν βαθμιαία μείωση του ρυθμού αναπτύξεως των μυκήτων και έτσι δύσκολα μπορεί να προσδιορισθεί ένα σταθερό σημείο αναστολής του πολλαπλασιασμού τους με την αύξηση της συγκεντρώσεως του αντιμυκητιασικού. Γιαυτό οι in vivo μελέτες

290

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σε πειραματόζωα δίδουν καλύτερες πληρο φορίες για την αντιμυκητιασική δράση των τριαζολών. Με βάση διάφορες in vivo μελέτες σε πειραματόζωα η ιτρακοναζόλη είναι δραστική έναντι στελεχών του γένους Candida spp, Aspergillus spp, Cryptococ cus neoformans, Ηistoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides im mitis, Paracoccidioides brasiliensis, Sporo thrix schenkii, Alternaria spp, Fonsecaea pedrosoi, Pityrosporum orbiculare, Tricho phyton mentag rop hyt es, Microsporum canis και Cladosporium carrioni. Αντοχή Η επίκτητη αντοχή είναι σπάνια αλλά ορισμένα στελέχη C. albicans με αντοχή στην κετοκοναζόλη και μερικά με αντοχή στη φλουκοναζόλη αναπτύσσουν διασταυρούμενη αντοχή στην ιτρακοναζόλη. Αναφέρονται επίσης από ορισμένους συγγραφείς ανθεκτικά στην ιτρακοναζόλη στελέχη Aspergillus fumigatus Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η από του στόματος σε κάψουλες μορφή της ιτρακοναζόλης απορροφάται μόνο κατά 55%, όμως το πόσιμο διάλυμα σε κυκλοδεξτρίνη βελτίωσε μερικώς αυτό το πρόβλημα. Όπως και η κετοκοναζόλη, η ιτρακοναζόλη απορροφάται καλύτερα όταν χορηγείται με το φαγητό γιατί απαιτεί όξινο pH για να απορροφηθεί. Η απορρόφησή της επομένως επηρεάζεται από τα αντιόξινα και τους αναστολείς των Η2 υποδοχέων. Σε ασθενείς με μειωμένη γαστρική οξύτητα όπως οι ασθενείς με AIDS και λευχαιμίες, προτιμάται το διάλυμα ιτρακοναζόλης σε μορφή κυκλοδεξτρίνης που αυξάνει τη βιoδιαθεσιμότητά της κατά 30%. Επειδή όμως η κυκλοδεξτρίνη απεκκρίνεται από τα νεφρά πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η

μέγιστη συγκέντρωσή της στον ορό (Cmax) μετά την ΡΟ χορήγηση 100 mg είναι 0.10.2 μg/l μετά από 2-4 ώρες. Το φάρμακο διαχέεται στους ιστούς και χαρακτηρίζεται από μεγάλο όγκο κατανομής πιθανόν λόγω της μεγάλης λιποδιαλυτότητάς του (10.7 l/ kg). Συγκεντρώνεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ, τους πνεύμονες, το πάγκρεας, τα οστά, τον εγκέφαλο, τα νεφρά, τα επινεφρίδια, τις επιδιδυμίδες, τις ωοθήκες, τη μήτρα, το λίπος και το πύον. Η συγκέντρωσή της στους οφθαλμικούς ιστούς είναι χαμηλότερη της κετοκοναζόλης. Λόγω της μεγάλης πρωτεϊνοσυνδέσεώς της (99.8%) τα επίπεδα στα βιολογικά υγρά όπως ο σίελος και οι βρογχικές εκκρίσεις είναι χαμηλά (<1 μg/ ml). Ελάχιστα συγκεντρώνεται στο ΕΝΥ είτε φλεγμαίνουν είτε όχι οι μήνιγγες. Η ιτρακοναζόλη μεταβολίζεται αποκλει στικά στο ήπαρ και τα παράγωγά της αποβάλλονται με τη χολή ακολουθώντας τον εντεροηπατικό κύκλο. Με τα ούρα δεν αποβάλλεται καθόλου δραστική ουσία. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της ιτρακοναζόλης στον ορό παρατηρούνται 4-7 ώρες μετά τη χορήγηση 200 mg δύο φορές την ημέρα και ανέρχονται σε 3.49+/-2.39 μg/ml. Ο χρόνος υποδιπλασιασμού της ιτρακοναζόλης είναι δοσοεξαρτώμενος και παρατείνεται με τη συνέχιση της χορηγήσεώς της. Ενώ μετά την εφάπαξ χορήγηση 200 mg ο χρόνος υποδιπλασιασμού είναι 18 ώρες, μετά από 2 εβδομάδες αγωγής φθάνει τις 3442 ώρες. Δοσολογικά σχήματα Σε στοματοφαρυγγικές μυκητιάσεις δίδονται από το στόμα 100 mg ημερησίως για 15 ημέρες, σε ποικιλόχρου πυτυρίαση και λοιμώξεις από δερματόφυτα 200 mg ημερησίως για 7 ημέρες και σε ονυχομυκητίαση 200 mg ημερησίως για 3 μήνες, ενώ σε συστηματικές μυκητιάσεις (ασπεργίλλωση,

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

καντιντίαση, κρυπτοκόκκωση) 400-800 mg ημερησίως σε δύο δόσεις. Η διάρκεια και η δοσολογία εξαρτάται από το είδος της μυκητίασεως και την υποκειμένη νόσο και συνήθως κυμαίνεται από 3 ημέρες έως 4 εβδομάδες. Σε συστηματικές μυκητιάσεις σε ανοσοκατεσταλμένους και ασθενείς που πάσχουν από AIDS μπορεί να αυξηθεί η δοσολογία στις μέγιστες δόσεις (-800 mg) ή και να παραταθεί επί πολλούς μήνες η διάρκεια της θεραπείας. Δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας επί νεφρικής ή ηπατικής ανεπαρκείας καθώς και κατά την αιματοκάθαρση και περιτοναϊκή κάθαρση. Ενδείξεις χορηγήσεως Η ιτρακοναζόλη θα μπορούσε να θεωρηθεί ως μία «νέα βελτιωμένη» κετοκοναζόλη. Από τις πρώτες κλινικές μελέτες αποδείχθηκε η αποτελεσματικότητα της ιτρακοναζόλης στη θεραπεία επιφανειακών μυκητιάσεων όπως της ποικιλοχρόου πιτυριάσεως, της καντιντιασικής στοματίτιδας και κολπίτιδας και διαφόρων δερματοφυτομυκητιάσεων. Οι κλινικές όμως εφαρμογές της ιτρακοναζόλης έχουν επικεντρωθεί στη θεραπεία των συστηματικών μυκητιάσεων. Έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητά της στη θεραπεία της παρακοκκιδιοειδομυκώσεως, της βλαστομυκώσεως, της σποροτριχώσεως, της χρονίας σπηλαιώδους ιστοπλασμώσεως, της πενικιλλιώσεως, ορισμένων μορφών κοκκιδιοειδομυκώσεως και άλλων τροπικών μυκητιάσεων που ενδημούν κυρίως στη Νότιο Αμερική (χρωμοβλαστομύκωση, φαιοϋφομύκωση). Η ιτρακοναζόλη έχει επίσης αποδειχθεί δραστική στη θεραπεία της χρονίας βλεννογονοδερματικής καντιντιάσεως και της καντιντιασικής στοματίτιδας και οισοφαγίτιδας σε ασθενείς που πάσχουν από AIDS, παρά το γεγονός ότι η απορρό φησή της στους ασθενείς αυτούς μπορεί να είναι επηρεασμένη λόγω της αχλωρυδρίας

291

που συχνά συνυπάρχει. Η χορήγηση της ιτρακοναζόλης σε ασθενείς με AIDS και κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα έδωσε ανέλπιστα μεγάλο ποσοστό ανταποκρίσεως (>75%) παρά τη χαμηλή συγκέντρωση της ιτρακοναζόλης στο ΕΝΥ. Τούτο πιθανόν να οφείλεται στη λιποδιαλυτότητά της και τη δέσμευσή της στον εγκεφαλικό ιστό. Δεδομένα από ανοικτές μελέτες έδειξαν ότι η ιτρακοναζόλη μπορεί να φανεί χρήσιμη στην προφύλαξη από ασπεργίλλωση σε λευκοπενικούς ασθενείς. Στη θεραπεία της συστηματικής ασπεργιλλώσεως, τα λίγα σχετικά βιβλιογραφικά δεδομένα μπορεί να χαρακτηρισθούν ελπιδοφόρα και η IV μορφή της δίδει τη δυνατότητα χρήσεώς της, εναλλακτικά προς την ΑΜΒ, σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς. Ανεπιθύμητες ενέργειες Η ιτρακοναζόλη σε δόση 200 mg ημερησίως είναι καλά ανεκτή. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χορήγησή της είναι σχετικώς ασυνήθεις και ηπιότερες της κετοκοναζόλης. Πολυκεντρικές μελέτες κυρίως σε ασθενείς με επιφανειακές ήπιες λοιμώξεις έδειξαν ποσοστό ανεπιθυμήτων ενεργειών 5-8%. Αντιθέτως σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς αναφέρεται ποσοστό 37%. Οι γαστρεντερικές διαταραχές και κυρίως ναυτία, κοιλιακό άλγος και διάρροια παρατηρήθηκαν σε μικρό ποσοστό (1-2%). Αναφέρονται επίσης κεφαλαλγία και αλλεργικές αντιδράσεις (κνησμός και εξάνθημα). Σπάνια παρενέργεια αποτελεί το σύνδρομο Stevens-Johnson. Παροδική ασυμπτωματική αύξηση των ηπατικών ενζύμων στον ορό παρατηρήθηκε σε <5%. Η ιτρακοναζόλη θεωρείται λιγότερο ηπατοτοξική από την κετοκοναζόλη. Αναφέρονται επίσης περιπτώσεις υποκαλιαιμίας, υπερτάσεως και οιδήματος, που όμως ο μηχανισμός τους δεν έχει ερμηνευθεί. Πιθανολογείται δράση

292

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

που μοιάζει με αυτή της αλδοστερόνης. Οι μελέτες τόσο σε πειραματόζωα όσο και στον άνθρωπο δεν έδειξαν επίδραση της ιτρακοναζόλης στους όρχεις ή τα επινεφρίδια (στεροειδογένεση) αν και αναφέρονται 3 περιπτώσεις σε 27 άρρενες ασθενείς, που κατά τη διάρκεια της θεραπείας ιστοπλασμώσεως ή βλαστομυκώσεως με ιτρακοναζόλη εμφάνισαν ανικανότητα και μείωση της libido χωρίς όμως πτώση των επιπέδων της τεστοστερόνης του ορού.

της κυκλοσπορίνης. Προσοχή απαιτείται στη χορήγησή της σε ασθενείς με ιστορικό ηπατοπάθειας ή σε ασθενείς με ιστορικό ηπατοξικότητας από άλλο φάρμακο.

Αλληλεπιδράσεις

Χημική δομή - Φυσικοχημικές ιδιότητες

Η γαστρική απορρόφηση της ιτρακοναζόλης μειώνεται σε υψηλό pH, κατάσταση που παρατηρείται στο AIDS και όταν συγχορηγούνται φάρμακα που το αυξάνουν όπως σουκραλφάτη, ανταγωνιστές των Η2 ισταμινικών υποδοχέων, αναστολείς της αντλίας πρωτονίων και διδανοσίνη. Λόγω του μηχανισμού δράσεως της ιτρακοναζόλη, διά της αναστολής του κυτοχρώματος CYP-450 και της παράλληλης επιδράσεως στο αντίστοιχο κυτόχρωμα του ασθενούς, ο καταβολισμός διαφόρων φαρμάκων όπως ανταγωνιστών των Η2 ισταμινικών υποδοχέων, αναστολέων της αντλίας Ca, αστεμιζόλης, βουσουλφάνης, καρβαμαζεπίνης, σιζαπρίδης, κυκλοσπορίνης, διγιτοξίνης, λοβαστατίνης, μιδαζολάμης, τριαζολάμης, ριφαμπικίνης, βινκριστίνης και βαρφαρίνης μειώνεται, με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων τους στο αίμα και τις σχετικές αναμενόμενες παρενέργειες. Δεν πρέπει να χορηγείται ταυτοχρόνως με ριφαμπικίνη ή φαινυντοΐνη, γιατί μειώνονται τα επίπεδα της ιτρακοναζόλης στον ορό. Λαμβάνοντας υπόψη το μεταβολισμό της, πιθανολογείται μείωση των επιπέδων της κατά τη σύγχρονη χορήγηση υπογλυκαιμικών δισκίων, ενώ η αλληλεπίδραση με κυκλοσπορίνη δημιουργεί την ανάγκη μειώσεως της δόσεως κατά 50-55% και της μετρήσεως των επιπέδων

Το μόριο της φλουκοναζόλης (βλ. Σχήμα 18.3) είναι σαφώς μικρότερο από αυτό της ιτρακοναζόλης. Χαρακτηρίζεται από μεγάλη υδατοδιαλυτότητα που την καθιστά ευαπορρόφητη από το γαστρεντερικό, άσχετα από το pΗ και το είδος της τροφής ή τα φάρμακα που λαμβάνει ο ασθενής. Επίσης η υδατοδιαλυτότητά της επιτρέπει την ενδοφλέβια χορήγησή της. Μία άλλη σημαντική φυσικοχημική διαφορά της από τις άλλες αζόλες είναι η χαμηλή της πρωτεϊνοσύνδεση, που της προσδίδει σημαντικά φαρμακοκινητικά πλεονεκτήματα.

2. Φλουκοναζόλη Η φλουκοναζόλη είναι μια νεώτερη τριαζόλη με μικρότερο μόριο από την ιτρακοναζόλη, υδατοδιαλυτή και ως εκ τούτου διαθέσιμη τόσο για από του στόματος όσο και για ενδοφλέβια χορήγηση στην ίδια δόση.

Αντιμυκητιασικό φάσμα Ο μηχανισμός δράσεως της φλουκοναζόλης είναι παρόμοιος με αυτό της ιτρακοναζόλης και χαρακτηρίζεται από μεγαλύτερη εκλεκτικότητα προς το κυτόχρωμα P-450 των μυκήτων παρά αυτό των θηλαστικών. Η φλουκοναζόλη είναι μυκητοστατική in vitro. Πρέπει όμως να σημειωθεί ότι τα in vitro δεδομένα όσον αφορά την αντιμυκητιασική δραστικότητά της δεν συσχετίζονται με την in vivo δραστικότητά της, που ελέγχεται σαφώς μεγαλύτερη. Από τον έλεγχο της φλουκοναζόλης σε in vitro πειραματικές λοιμώξεις φαίνεται ότι είναι δραστική έναντι των Candida spp και C. neoformans, Η. capsulatum, Ρ. braziliensis,

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

B. dermatitidis, C. immitis, και ορισμένων ειδών δερματοφύτων. Από τα στελέχη της Candida γενικά η C. albicans, η C. tropicalis και η C. parapsilosis είναι ευαίσθητες στη φλουκοναζόλη, αλλά η C. krusei και πολλά στελέχη C. glabrata έχουν ενδογενή αντοχή στη φλουκοναζόλη. Επιπλέον, η φλουκοναζόλη δεν είναι δραστική κατά των Aspergillus spp και Mucor spp. Επίκτη τη αντοχή έχει αναπτυχθεί σε στελέχη C. albicans σε ασθενείς με AIDS που έλαβαν μακροχρόνια αγωγή για στοματική ή οισοφαγική καντιντίαση. Υπάρχουν επίσης αναφορές για ανάπτυξη αντοχής σε στελέχη C. neoformans σε ασθενείς με AIDS και υποτροπιάζουσα μηνιγγίτιδα, όπως και για επικράτηση ανθεκτικών στελεχών C. krusei κατά τη διάρκεια μακροχρονίου θεραπείας με φλουκοναζόλη. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Όπως προαναφέρθηκε, η φλουκοναζόλη χαρακτηρίζεται από μοναδικές φαρμ α κοκινητικές ιδιότητες συγκριτικά με τις άλλες αντιμυκητιασικές αζόλες. Χορηγουμένη από το στόμα απορροφάται ευχερώς από το γαστρεντερικό χωρίς να επηρεάζεται η απορρόφησή της από το pH του γαστρικού υγρού, και τα μέγιστα επίπεδά της (Cmax = 1-3 mg/l) στον ορό παρατηρούνται μετά από 2 ώρες μετά τη χορήγηση 50 mg ΡΟ. Ο χρόνος υποδιπλασιασμού της μετά ΡΟ χορήγηση κυμαίνεται από 22-25 ώρες και 29-30 ώρες μετά από IV χορήγηση. Η βιοδιαθεσιμότητά της είναι πλήρης. Ο όγκος κατανομής της είναι 0.55-0.65 l/kg. Η σύνδεσή της με τις πρωτεΐνες του ορού είναι μόλις 12% και αποβάλλεται στα ούρα υπό τη δραστική της μορφή σε ποσοστό 53-86% σε 96 ώρες. Διέρχεται στο ΕΝΥ σε ποσοστά 60-80% των επιπέδων του ορού ακόμα και επί μη φλεγμαινουσών μηνίγγων. Η διεισδυτικότητά της επίσης στους οφθαλμούς,

293

το σίελο, το δέρμα, τα πτύελα, τα νεφρά και τον εγκέφαλο είναι εξαιρετική. Δοσολογικά σχήματα Η φλουκοναζόλη διατίθεται σε κάψουλες των 100 και 150 mg για ΡΟ χορήγηση και σε αλατούχο διάλυμα 50 ml των 100 mg για ενδοφλέβια χορήγηση. H δοσολογία της μπορεί να είναι η ίδια ανεξαρτήτως από την οδό χορηγήσεως λόγω της απόλυτης βιοδιαθεσιμότητας του φαρμάκου και μετά ΡΟ χορήγηση. Αρχικά το φάρμακο χορηγήθηκε σε μικρές δόσεις 50-100 mg ημερησίως με καλά αποτελέσματα, κυρίως όμως σε ήπιες επιφανειακές μυκητιασικές λοιμώξεις. Στη θεραπεία της στοματοφαρυγγίτιδας και οισοφαγίτιδας συνιστάται δόση 100-200 mg εφάπαξ επί 7-14 ημέρες. Επί καντιντιασικής κολπίτιδας χορηγούνται 150 mg εφάπαξ από το στόμα. Για βαρύτερες συστηματικές μυκητιάσεις απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις, 400-800 mg ημερησίως, ενώ όταν η αγωγή είναι εμπειρική, είναι σκόπιμη η χορήγηση 400 mg IV ανά 12ωρο. Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια απαιτείται τροποποίηση της δόσεως με μείωσή της κατά 50% όταν η κάθαρση της κρεατινίνης είναι 21-50 ml/min και κατά 75% της δόσεως όταν είναι <21 ml/min. Σε βαριά νεφρική ανεπάρκεια πρέπει να ελέγχονται και να ρυθμίζονται τα ελάχιστα επίπεδα στον ορό ώστε να κυμαίνονται μεταξύ 6-20 μg/ml. Ενδείξεις χορηγήσεως Η φλουκοναζόλη φαίνεται ότι είναι αποτελεσματική στη θεραπεία επιφανειακών λοιμώξεων όπως οι δερματοφυτομυκώσεις, η καντιντιασική κολπίτιδα και στοματίτιδα. Η αποτελεσματικότητά της έχει επίσης ελεγχθεί σε ασθενείς με AIDS, που έπασχαν από καντιντιασική στοματίτιδα ή οισοφαγίτιδα όπως και σε ασθενείς με χρονία βλεννογονοδερματική καντιντίαση

294

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

και ασθενείς με καντιντιασική περιτονίτιδα όπου η ανταπόκριση στη θεραπεία ήταν πολύ ικανοποιητική (>90%). Αναφέρεται επίσης επιτυχής θεραπεία καντιντιασικής οστεομυελίτιδας. Μελέτες σε ασθενείς με συστηματικές μυκητιάσεις (ιστοπλάσμωση, βλαστομύκωση, κοκκιδιοειδομύκωση) έδειξαν ικανοποιη τική ανταπόκριση στη θεραπεία. Σήμερα χρησιμοποιούνται μεγαλύτ ερες δόσεις (400-800 mg/24ωρο) στη θεραπεία των συστηματικών μυκητιάσεων ώστε με τη μεγαλύτερη δόση των 800 mg να καλύπτεται, τουλάχιστον εμπειρικώς και η πιθανότητα της C. glabrata και επί απομονώσεώς της να καλύπτονται ΜICs έως και 32 μg/ml. Η εμπειρία είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με AIDS και κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα όπου το ποσοστό των υποτροπών ήταν πολύ μικρότερο συγκριτικά με τη χορήγηση μόνης της ΑΜΒ. Φαίνεται ότι η χορήγηση της φλουκοναζόλης για χημειοκαταστολή σε δόση 200 mg ημερησίως, και εφ’ όρου ζωής, μετά από ύφεση της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας, αποτελεί μία από τις βέβαιες ενδείξεις της. Άλλες ενδείξεις της φλουκοναζόλης είναι η καντιντιαιμία σε μη ουδετεροπενικούς ασθενείς και η λοίμωξη του ουροποιητικού από Candida. Ανεπιθύμητες ενέργειες Όπως και η ιτρακοναζόλη, η φλουκοναζόλη είναι καλώς ανεκτή. Το ποσοστό των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι περίπου 9%, κυρίως σε επιφανειακές λοιμώξεις και με δόση 50 mg ημερησίως. Από 2000 εθελοντές ή ασθενείς με δερματομυκητιάσεις, σε δόσεις 50-100 mg/24ωρο για διάστημα 1-42 ημέρες, το φάρμακο προκάλεσε παρενέργειες όπως κεφαλαλγία, ναυτία, άλλες γαστρεντερικές διαταραχές και ασυμπτωματική αύξηση των ηπατικών ενζύμων σε λιγότερο από 5%. Δεν αναφέρ-

θηκαν ενδοκρινικές διαταραχές ακόμα και με δόσεις 400 mg/24ωρo. Η σοβαρότητα της ηπατοτοξικότητας σε μεγάλες δόσεις δεν είναι βεβαία αλλά μάλλον κυμαίνεται στα επίπεδα της ηπατοτοξ ικότητας της κετοκοναζόλης. Έχουν αναφερθεί σπανίως δερματικές αντιδράσεις και σύνδρομο Ste vens-Johnson. Αλληλεπιδράσεις Συγχορηγούμενη με βαρφαρίνη η φλουκοναζόλη αυξάνει σε μικρό βαθμό το χρόνο προθρομβίνης. Με σουλφονυλουρίες παρατείνει την ημιπερίοδο ζωής τους, γιαυτό επί σύγχρονης χορηγήσεως συνιστάται ο συχνός έλεγχος του σακχάρου αίματος. Με υδροχλωροθειαζίδη αυξάνονται τα επίπεδα της φλουκοναζόλης στο αίμα κατά 40%. Με φαινυτοΐνη μπορεί να αυξηθούν τα επίπεδα της τελευταίας στο αίμα ενώ αυξάνεται η στάθμη της θεοφυλλίνης στον ορό. Επί ταυτόχρονης χορηγήσεως φλουκοναζόλης και ριφαμπικίνης πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της αυξήσεως των επιπέδων της φλουκοναζόλης. Επίσης επί ταυτόχρονης χορηγήσεως με κυκλοσπορίνη περισσότερο από 10 ημέρες και σε δόση φλουκοναζόλης μεγαλύτερης των 250 mg, χρειάζεται έλεγχος των επιπέδων της κυκλοσπορίνης στο αίμα γιατί αυξάνεται η στάθμη της στον ορό και απαιτείται μείωση της δόσεώς της για το φόβο της νεφροτοξικότητας. 3. Βορικοναζόλη Η βορικοναζόλη αποτελεί μία νέα, τρίτης γενεάς, τριαζόλη, βελτιωμένο παράγωγο της φλουκοναζόλης (βλ. Σχήμα 18.3). Δρα με τον ίδιο τρόπο, δηλαδή με αναστολή της εξαρτημένης από το κυτόχρωμα P-450 14αστερολο-απομεθυλιώσεως, απαραίτητου βήματος στη βιοσύνθεση της εργοστερόλης του μύκητα.

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

Αντιμυκητιασικό φάσμα Παρουσιάζει in vitro ένα ευρύ φάσμα αντιμυκητιασικής δράσεως. Έχει μεγαλύτερη δραστικότητα έναντι ανθεκτικών στελεχών στη φλουκοναζόλη C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei, Cryptococcus neoformans, Trichosporon beigelii καθώς και άλλων λιγότερο συχνών παθογόνων ζυμομυκήτων. Στο φάσμα της περιλαμβάνονται επίσης ανθεκτικά στην ΑΜΒ στελέχη Αspergillus, δίμορφοι μύκητες, Fusarium spp, Scedosporium spp και Penicillium marneffei. Οι in vitro συγκριτικές μελέτες δείχνουν χαμηλές MICs, συγκριτικώς προς τις άλλες παλαιότερες τριαζόλες για τους περισσότερους μύκητες (Πίνακες 18.7 και 18.8). Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η βιοδιαθεσιμότητα της βορικοναζόλης είναι αρίστη. Απορροφάται ταχέως και σχεδόν πλήρως (96%) μετά την από του στόματος χορήγηση, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) να επιτυγχάνονται εντός 1-2 ωρών από τη χορήγηση. Η απορρόφηση της βορικοναζόλης δεν επηρεάζεται από αλλαγές του pH του γαστρικού υγρού. Η πρωτεϊνοσύνδεσή της υπολογίζεται ότι είναι 58%. Ο όγκος κατανομής (Vd) σε σταθεροποιημένη κατάσταση υπολογίζεται ότι είναι 4.6 l/kg. Η βορικοναζόλη μεταβολίζεται από τα ισοένζυμα του ηπατικού κυτοχρώματος P-450, CYP2C19, CYP2C9 και CYP3A4. Το CYP2C19 έχει σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό της βορικοναζόλης και εμφανίζει γενετικό πολυμορφισμό ώστε 15-20% των Ασιατών αναμένεται να εμφανίζουν πλημμελή μεταβολισμό ενώ για τους Καυκασίους και τους Μαύρους ο επιπολασμός του πλημμελούς μεταβολισμού είναι 3-5%. Έχει χρόνο ημισείας ζωής 6 ώρες και απεκκρίνεται κυρίως από τα νεφρά (78-88%).

295

Πίνακας 18.7. In vitro δραστικότητα της βορι κοναζόλης έναντι διαφόρων παθογόνων ζυμο μυκήτων Είδος μύκητα

ΜIC (μg/ml)

Candida albicans Candida dubliniensis Candida glabrata Candida krusei Candida lusitaniae Candida parapsilosis Candida tropicalis Cryptococcus neoformans Hansenula anomala Rhodotorula rubra Saccharomyces cerevisiae Trichosporon beigelii Trichosporon spp

0.0625-1.56 0.03-0.5 20.25-8 0.5-2 0.06-0.5 0.125-0.25 0.25->16 0.06-0.25 0.12-0.25 0.25-4 0.06-0.25 <0.03 <0.03-8

Πίνακας 18.8. In vitro δραστικότητα της βορικο ναζόλης έναντι διαφόρων παθογόνων υφομυ κήτων Eίδος μύκητα

ΜΙC (μg/ml)

Acremonium spp Altrernaria alternata Aspergillus flavus Aspergillus fumigatus Aspergillus nidulans Aspergillus niger Aspergillus terreus Aspergillus ustus Bipolaris australiensis Bipolaris spicifera Cladophialophora bantiana Curvularia lunata Exophiala dermatitidis Fusarium moniliforme Fusarium oxysporum Fusarium proliferatum Fusarium solanii Paecilomyces lilacinus Rhizopus arrhizus Scedosporium apiosrermum Scedosporium prolificans Trichoderma longigrachatum Wangiella dermatitidis

0.5-2 0.5-2 0.03-2 <0.03-8 0.12-4 0.06-1 0.06-2 0.25-8 0.25-2 2-8 0.12-1.0 0.12-0.5 <0.03-0.12 0.5->8 0.5-8 0.25-16 1.0-2 0.12-0.5 8->8 0.06-1 0.5->8 2 0.12-0.25

296

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Αλληλεπιδράσεις

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της βορικοναζόλης είναι συνήθως ήπιες και αναστρέψιμες. Αφορούν την όραση σε μεγάλο ποσοστό (περίπου 24%) και περιλαμβάνουν θάμβος οράσεως, αυξημένη οπτική αντίληψη (increased light perception) ή/ και φωτοφοβία καθώς και διαταραχή της αντιλήψεως των χρωμάτων. Η αυξημένη οπτική αντίληψη που είναι η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια από τα μάτια παρατηρείται στο 30% μετά 30 min από την έναρξη χορηγήσεως του φαρμάκου και διαρκεί 30 min. Οι ασθενείς πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση ή επικίνδυνους χειρισμούς μηχανημάτων όταν βρίσκονται σε αγωγή με βορικοναζόλη. Πολύ συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πυρετός, κεφαλαλγία, κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετος, διάρροια και περιφερικό οίδημα. Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες κατά την έγχυση είναι ο πυρετός, ρίγος, αδυναμία, ραχιαλγία, προκάρδιο άλγος, υπόταση, αντίδραση στο σημείο της ενέσεως, θρομβοφλεβίτιδα, οίδημα προσώπου, γριππώδης συνδρομή, ζάλη, ψευδαισθήσεις, σύγχυση, ανησυχία, τρόμος και παραισθησίες. Από το δέρμα, σε ποσοστό 6%, παρατηρείται εξάνθημα και κνησμός, 2% φωτοευαισθησία, αλωπεκία και αποφολιδωτική δερματίτιδα. Από το αίμα συχνή είναι η θρομβοπενία, αναιμία και λευκοπενία, αύξηση των ηπατικών ενζύμων (>13.4%) και της χολερυθρίνης (19.4%). Από τα νεφρά παρατηρείται υποκαλιαιμία (9.2%), αιματουρία και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Από το αναπνευστικό δυνατό να παρατηρηθεί σύνδρομο αναπνευστικής δυσχερείας. Όσον αφορά τη χορήγησή της κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, τα δεδομένα από πειραματόζωα προδικάζουν πιθανή βλάβη για το ανθρώπινο έμβρυο.

Η ριφαμπικίνη, η καρβαμαζεπίνη και φαινοβαρβιτάλη μειώνουν σημαντικά τα επίπεδα της βορικοναζόλης ώστε να αντεν δείκνυται η συγχορήγησή τους. Η σιμετιδίνη αυξάνει τα επίπεδα της βορικοναζόλης χωρίς όμως να απαιτείται προσαρμογή της δόσεως της βορικοναζόλης. Η βορικοναζόλη λόγω του μηχανισμού δράσεως (αναστολή των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P-450) έχει τη δυνατότητα να αυξήσει τα επίπεδα στο πλάσμα υποστρωμάτων που μεταβολίζονται από αυτά τα ισοένζυμα. Για το λόγο αυτό αντενδείκνυται η συγχορήγηση της βορικοναζόλης με τερφεναδίνη, αστεμιζόλη, σιζαπρίδη, πιμοζίδη, κινιδίνη, σιρόλιμος, αλκαλοειδή της ερυσιβώδους ολύρας ενώ πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή τα επίπεδα του τακρόλιμος και της κυκλοσπορίνης και να προσαρμόζεται η δόση τους όταν χρειάζεται. Η ριφαμπουτίνη είναι ισχυρός επαγωγέας του CYP450 και ως εκ τούτου πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση με βορικοναζόλη, εκτός αν το όφελος υπερτερεί του κινδύνου. Προσοχή απαιτεί ται κατά τη συγχορήγηση με NNRTIs σε ασθενείς με AIDS. Επίσης συνιστάται στενή παρακολούθηση του χρόνου προθρομβίνης όταν χορηγείται βαρφαρίνη ή άλλα κουμαρινικά αντιπηκτικά μαζί με βορικοναζόλη. Με σουλφονυλουρίες συνιστάται η προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων του σακχάρου του αίματος για τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Αλληλεπιδράσεις παρατηρούνται ακόμα με τις στατίνες και τις βενζοδιαζεπίνες για τις οποίες συνιστάται να εκτιμάται η ανάγκη προσαρμογής της δοσολογίας τους επί συγχορηγήσεως με βορικοναζόλη. Σε μικρότερο, μη κλινικά σημαντικό, βαθμό αλληλεπιδρά με πρεδνιζόνη, ομεπραζόλη και ιντιναβίρη. Δεν παρουσιάζει αλληλεπίδραση με τη διγοξίνη. Η αποτελεσματικότητα της βορικοναζόλης

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

έχει αποδειχθεί σε πειραματικά πρότυπα πευμονικής και συστηματικής ασπεργιλλώσεως. Κλινικές μελέτες που δημοσιεύθηκαν προσφάτως έδειξαν πολύ καλά αποτελέσματα στη θεραπεία καντιντιασικής οισοφαγίτιδας σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με 98.3% ανταπόκριση, και στη θεραπεία συστηματικής ασπεργιλλώσεως με 52.8% ανταπόκριση συγκριτικώς με 31.6% της ΑΜΒ. Σε εμπύρετη ουδετεροπενία η ανταπόκριση ήταν 26% συγκριτικά με 30.6% με λιποσωμική ΑΜΒ μετά από εμπειρική αγωγή. Οι θεραπευτικές ενδείξεις της βορικοναζόλης είναι: 1. Συστηματική ασπεργίλλωση. 2. Συστηματικές λοιμώξεις από ανθεκτικά στη φλουκοναζόλη είδη Candida συμπεριλαμβανομένης και της C. krusei. 3. Σοβαρές μυκητιάσεις που προκαλούνται από είδη Scedosporium και Fusarium. Η βορικοναζόλη πρέπει να χορηγείται κατά κύριο λόγο σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με βαριές απειλητικές για τη ζωή συστηματικές μυκητιασικές λοιμώξεις. Δοσολογία και τρόπος χορηγήσεως Η βορικοναζόλη διατίθεται υπό τη μορφή δισκίων των 50 και 200 mg καθώς και σε ενέσιμη, για ενδοφλέβια χορήγηση, μορφή των 200 mg. Σε συστηματικές μυκητιάσεις συνιστάται η ενδοφλέβια χορήγησή της σε δόση 6 mg/kg κάθε 12 ώρες την 1η ημέρα και ακολούθως 4 mg/kg κάθε 12 ώρες για τουλάχιστον 7 ημέρες μετά τις οποίες αναλόγως με την ανταπόκριση των ασθενών μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα σε δόση 200 mg δύο φορές την ημέρα, και σε άτομα βάρους <40 kg 100 mg δύο φορές την ημέρα. Σε ασθενείς με ήπια έως μετρία κίρρωση (Child-Pugh A ή B), πρέπει η δόση συντηρήσεως να μειώνεται στο ήμισυ ενώ σε σοβαρή κίρρωση (Child-Pugh C), η

297

βορικοναζόλη χορηγείται μόνον αν το όφελος υπερτερεί των πιθανών κινδύνων. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <50 ml/ min αποφεύγεται η IV μορφή επειδή είναι δυνατόν να επέλθει συσσώρευση του εκδόχου της κυκλοδεξτρίνης στην οποία είναι διαλυμένη η βορικοναζόλη και χορηγείται η ΡΟ μορφή. Αν αυτό δεν είναι δυνατόν χορηγείται η IV μορφή υπολογίζοντας το κόστος-όφελος του ασθενούς και με στενή παρακολούθηση των επιπέδων της κρεατινίνης ορού. 4. Ποσακοναζόλη Η ποσακοναζόλη αποτελεί υδροξυλιωμένο ανάλογο της ιτρακοναζόλης που προήλ θε από συνθετική τροποποίηση μιας άλλης αζόλης, της SCH-51048. Δεν κυκλοφορεί ακόμα στο εμπόριο και οι μελέτες της αφορούν ακόμα φάση III. In vitro είναι δραστική σε Candida spp σε συγκεντρώσεις μικρότερες της φλουκοναζόλης και της ΑΜΒ αν και υπάρχουν στελέχη με ενδογενή αντοχή. Είναι επίσης δραστική κατά του C. neoformans και πολύ δραστική (10πλάσια) έναντι των Aspergillus spp σε γενικά χαμηλότερες συγκεντρώσεις από της ιτρακοναζόλης και ΑΜΒ. Στο φάσμα της περιλαμβάνει επίσης και άλλους νηματοειδείς μύκητες όπως Zygomecetes, δερματόφυτα και διμόρφους μύκητες. Η ποσακοναζόλη σε πειραματικά πρότυπα βρέθηκε να είναι δραστικότερη της φλουκοναζόλης και της ιτρακοναζόλης σε δερματομυκητιάσεις, όπως και σε κολπικές, στοματοεντερικές και συστηματικές καντιντιάσεις. Το φάρμακο έχει επίσης δοκιμασθεί σε πειραματική πνευμονική ασπεργίλλωση σε φυσιολογικά και ανοσοκατεσταλμένα πειραματόζωα όπου βρέθηκε να είναι επιπλέον δραστικό σε πειραματική πνευμονική βλαστομύκωση, κρυπτοκόκκωση του ΚΝΣ, ιστοπλάσμωση και κοκκιδιοϊδομύκωση.

298

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Τα αποτελέσματα των φαρμακοκινητικών μελετών φάσεως Ι σε ανθρώπους έδειξαν τα ακόλουθα: χρόνος μεγίστης συγκεντρώσεως (Τmax) 4-6 ώρες, χρόνος υποδιπλα σιασμού (Τ 1/2) 19.2-31ώρες, όγκος κατανομής (Vd) 4.9-6.9 L/kg, κάθαρση (Cl) 10.3-13.9 L/ώρα. Η βιοδιαθεσιμότητα της ποσακοναζόλης επηρεάζεται από τη λήψη τροφής που αυξάνει την απορρόφησή της. Η πρωτεϊνοσύνδεση της ποσακοναζόλης είναι πολύ υψηλή ενώ η διείσδυσή της στο ΕΝΥ είναι πτωχή. Eντούτοις βρέθηκε δραστική σε λοιμώξεις του ΚΝΣ όπως και η ιτρακοναζόλη. Το μεγαλύτερο ποσοστό του φαρμάκου αποβάλλεται με τα κόπρανα ενώ 10% απεκκρίνεται στα ούρα ως μεταβολικά παράγωγά της. Τα ανωτέρω φαρμα κοκινητικά δεδομένα επιτρέπουν την εφά παξ χορήγηση της ποσακοναζόλης σε δόση 200-400 mg/24ωρο. Επί του παρόντος είναι διαθέσιμη μόνο για ΡΟ χορήγηση ενώ συνεχίζονται οι μελέτες με το παρεντερικό IV σκεύασμα. Τα πρώιμα δημοσιεύματα κλινικών δοκιμών φάσεως IΙ σε ανθρώπους, έδειξαν ότι η από τους στόματος χορήγηση ποσακοναζόλης σε διάφορες δόσεις μαζί με φαγητό, είχε παρόμοια αποτελέσματα με τη φλουκοναζόλη σε κλινική ανταπόκριση HIV ασθενών με στοματοφαρυγγική καντιντίαση. Μία άλλη ανοικτή μη συγκριτική πολυκεντρική μελέτη της δραστικότητας και ασφαλείας της ποσακοναζόλης σε συστηματικές μυκητιάσεις που δεν ανταποκρίθηκαν στην κλασική θεραπεία, έδειξε θετική ανταπόκριση 44%-80% σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με ασπεργίλλωση, φουζαρίωση, κρυπτοκόκκωση, καντιντίαση και φαιοϋφομύκωση μετά από θεραπεία 4-8 εβδομάδων. Η ασφάλεια και ανοχή της ποσακοναζόλης ήταν επίσης ικανοποιητική με ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες (διάρροια 12%, πυρετός 12%, κοιλιακό άλγος 9%, κεφαλαλγία 9%, μυοσκελετικά άλγη 7%,

ναυτία 7%, έμετοι 7%, σύγχυση 6%, υπόταση 6%). Λόγω αλληλεπιδράσεων η ποσακοναζόλη δεν πρέπει να συγχορηγείται με τερμπιναφίνη, αστεμιζόλη, σισαπρίδη και εβαστίνη με τα οποία αυξάνεται η τοξικότητά της. Επίσης η συγχορήγησή της με ριφαμπικίνη, καρπαμαζεπίνη, φενυντοΐνη, ριφαμπουτίνη, βαρβιτουρικά και ισονιαζίδη μειώνει τα επίπεδα της ποσακοναζόλης και τη δραστικότητάς της. Αλληλεπιδράσεις παρατηρήθηκαν επίσης με αλκαλοειδή της βινκαρόζα και τις ανθρακυκλίνες. Θα πρέπει επίσης να αναπροσαρμόζονται οι δόσεις και να μετρώνται τα επίπεδα επί συγχορηγήσεως διγοξίνης, υπογλυκαιμικών δισκίων, κουμαρινικών, κινιδίνης, αποκλειστών διαύλων Ca, θεοφυλλίνης, κυκλοσπορίνης και τακρόλιμος καθώς και κορτικοειδών. 5. Ραβουκοναζόλη (ΒΜS-207147 ή ER-30346) Η ραβουκοναζόλη είναι μία από του στόματος τριαζόλη, παράγωγο της φλουκοναζόλης, που δεν κυκλοφορεί ακόμα στο εμπόριο, με ευρύ φάσμα που περιλαμβάνει Candida spp, A. fumigatus, C. neoformans, υαλοϋφομύκητες εκτός από Fusarium spp και Pseudallescheria boydii, δερματόφυτα και φαιοϋφομύκητες. Δεν είναι δραστική κατά των ζυμομυκήτων και του Spororthrix schenckii. Είναι 4-64 φορές δραστικότερη της ιτρακοναζόλης, φλουκοναζόλης και ΑΜΒ έναντι της C. albicans, C. parapsilosis και C. glabrata. Η δραστικότητά της έναντι στελεχών Aspergillus spp είναι παρόμοια της ιτρακοναζόλης, ενώ είναι τετραπλάσια έναντι του C. neoformans και 2-8 μεγαλύτερη της δραστικότητας της ΑΜΒ κατά τριχοφύτων όπως των T. mentagrophytes, T. rubrum, Microsporum gypseum. Όλα τα ελεγμένα στελέχη με μειωμένη ευαισθησία στη φλουκοναζόλη ή ιτρακοναζόλη ήταν

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

επίσης λιγότερο ευαίσθητα στη ραβουκοναζόλη. Η θεραπευτική δραστικότητα της ΡΟ ραβουκοναζόλης σε πειραματικά πρότυπα συστηματικών και πνευμονικών λοιμώξεων από Candida, Aspergillus και Cryptococcus spp καθώς και κρυπτοκοκκώσεως του ΚΝΣ και στοματοφαρυγγικής καντιντιάσεως συγκρίθηκε με τη φλουκοναζόλη και ιτρακοναζόλη σε παρόμοιες λοιμώξεις σε ινδικά χοιρίδια. Στο πειραματικό πρότυπο συστηματικής καντιντιάσεως η ραβουκοναζόλη ήταν εξίσου δραστική προς τις άλλες τριαζόλες. Στην κρυπτοκόκκωση η δραστικότητά της ήταν παρόμοια της φλουκοναζόλης, ενώ η δραστικότητα και των δύο ήταν ανώτερη αυτής της ιτρακοναζόλης. Επί πειραματικής συστηματικής ασπεργιλλώσεως, όπου το στέλεχος Α. fumigatus ήταν πολύ ευαίσθητο στη ραβουκοναζόλη και ιτρακοναζόλη και ανθεκτικό στη φλουκοναζόλη, η ραβουκοναζόλη ήταν αποτελεσματικότερη και της φλουκοναζόλης και της ιτρακοναζόλης σε δόση 10 mg/kg και παρόμοια με της ιτρακοναζόλης όπως και ανώτερη της φλουκοναζόλης όταν χορηγήθηκαν σε δόση 40 mg/kg. Σε πειραματική πνευμονική καντιντίαση και ασπεργίλλωση επί ανοσοκατεσταλμένων ποντικών, η αποτελεσματικότητα της ραβουκοναζόλης ήταν παρόμοια με της φλουκοναζόλης και ανώτερη της ιτρακοναζόλης επί πνευμονικής καντιντιάσεως, ενώ ήταν ανώτερη της φλουκοναζόλης και δοσοεξαρτώμενη η δραστικότητα της ραβουκοναζόλης και ιτρακοναζόλης επί πνευμονικής ασπεργιλλώσεως. Σε κρυπτοκόκκωση του ΚΝΣ η δραστικότητα της ραβουκοναζόλης ήταν παρόμοια της φλουκοναζόλης ενώ αμφότερες δρούσαν καλύτερα από την ιτρακοναζόλη. Κλινικές δοκιμές φάσεως ΙΙ και ΙΙΙ βρίσκονται σε εξέλιξη και τα αποτελέσματά τους αναμένονται με ενδιαφέρον.

299

ΕΧΙΝΟΚΑΝΔΙΝΕΣ ΠΝΕΥΜΟΚΑΝΔΙΝΕΣ Οι νεώτερες εχινοκανδίνες ή πνευμοκανδίνες, κασποφουγκίνη, μικαφουγκίνη και ανιτουλαφουγκίνη είναι ημισυνθετικά λιποπεπτίδια με ένα διαφορετικό τρόπο δρά σεως. Είναι περισσότερο υδατοδιαλυτές, δρουν ταχύτερα, έχουν ευρύτερο φάσμα και είναι δραστικότερες in vitro από την κιλοφουγκίνη, την πρώτη εχινοκανδίνη, που ήταν νεφροτοξική και η ανάπτυξή της εγ καταλήφθηκε. Το όνομα «πνευμοκανδίνες» προέρχεται από το όνομα των δύο κύριων παθογόνων μυκήτων κατά των οποίων δρουν, της Pneumonocystis carinii και Can dida spp. Με εξαίρεση την κασποφουγκίνη οι υπόλοιπες ευρίσκονται σε πρώιμο ερευ νητικό στάδιο. ΚΑΣΠΟΦΟΥΓΚΙΝΗ Η κασποφουγκίνη αποτελεί την πρώτη ουσία, από τα αντιμυκητιασικά της νέας ομάδας, της οικογενείας των εχινοκανδινών, που κυκλοφόρησε για κλινική χρήση. Είναι υδατοδιαλυτό ημισυνθετικό αμινόπαράγωγο της πνευμοκανδίνης Βο που παράγεται από το μύκητα Glarea lozoyensis (Σχήμα 18.4). Μηχανισμός δράσεως Οι εχινοκανδίνες χαρακτηρίζονται από το μηχανισμό δράσεώς τους, που αφορά αναστολή της συνθέσεως της γλουκάνης (D-glucan), που αποτελεί βασικό δομικό στοιχείο του κυτταρικού τοιχώματος των μυκήτων, γεγονός που τις καθιστά μυκητοκτόνες. Ο μηχανισμός δράσεως των εχινοκανδινών είναι ειδικός και αφορά τη σύνθεση της βήτα (1,3)-D-γλουκάνης, που δεν υπάρχει στα κύτταρα των θηλαστικών ενώ στα κύτταρα του Cryptococcus spp υπάρχει κυρίως άλφα (1,3) ή άλφα (1,6)-

300

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

των ειδών που περιγράφονται στον Πίνακα 18.9. H in vitro δραστικότητα της κασποφουγκίνης αφορά και ανθεκτικά στην ΑΜΒ στελέχη Aspergillus καθώς και είδη Can dida με ενδογενή ή επίκτητη αντοχή στη φλουκοναζόλη, ΑΜΒ και φλουκυτοσίνη. Η ανάπτυξη αντοχής των ειδών Candida στην κασποφουγκίνη παρατηρείται σπανίως στο εργαστήριο ενώ κλινικά στελέχη με ενδογενή αντοχή στην κασποφουγκίνη δεν έχουν απομονωθεί. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Σχήμα 18.4. Κασποφουγκίνη.

D-γλουκάνη και γιαυτό δεν είναι ευαίσθητος στις εχινοκανδίνες. Η απώλεια της γλουκάνης του τοιχώματος έχει ως αποτέλεσμα την ωσμωτική λύση του μύκητα. Aντιμυκητιασικό φάσμα Η κασποφουγκίνη παρουσιάζει in vitro δραστικότητα έναντι ειδών Candida spp και Aspergillus spp περιλαμβανομένων Πίνακας 18.9. In vitro δραστικότητα της κασποφουγκίνης έναντι διαφόρων μυκήτων MIC90 (μg/ml)α

Aspergillus flavus Aspergillus fumigatus Aspergillus nidulans Aspergillus niger Aspergillus terreus Candida albicans Candida glabrata Candida guilliermondii Candida krusei Candida lusitaniae Candida parapsilosis Candida tropicalis αΗ

0.2 0.5 0.5 0.23 0.12 0.5 1.0 2.0 2.0 0.5 0.5 1.0

πυκνότητα που αναστέλλει το 90% των μυκήτων.

Η κασποφουγκίνη έχει υψηλό βαθμό πρωτεϊνοσυνδέσεως (97%), ενώ η κατανομή της στους ιστούς φθάνει το μέγιστο (92%) σε 1.5-2 ημέρες από τη χορήγησή της. Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν τις υψηλότερες συγκεντρώσεις στο ήπαρ, τα νεφρά και το κόλον ενώ μικρότερες συγκεντρώσεις βρέθηκαν στο λεπτό έντερο, τους πνεύμονες και το σπλήνα. Τα επίπεδά της στην καρδία, τους σκελετικούς μυς και το ΚΝΣ ήταν συγκριτικά χαμηλότερα. Είναι πιθανόν ένα μικρό μόνο κλάσμα του φαρμάκου που διαπερνά τους ιστούς να επιστρέφει αργότερα στο πλάσμα και έτσι δεν είναι εύκολος ο προσδιορισμός του όγκου κατανομής της που υπολογίζεται σε 9.67 L. Μεταβολισμός Η κασποφουγκίνη υφίσταται αυτόματη διάσπαση σε μία ένωση με ανοικτό δακτύλιο. Περαιτέρω μεταβολισμός περιλαμβάνει υδρόλυση των πεπτιδίων και Ν-ακετυλίωση. Δύο ενδιάμεσα προϊόντα, που σχηματίζονται κατά τη διάσπαση της κασποφουγκίνης, συνδέονται μέσω ομοιοπολικού δεσμού με πρωτεΐνες του πλάσματος, με αποτέλεσμα χαμηλού βαθμού, μη αναστρέψιμη δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η κασποφουγκίνη δεν είναι αναστολέας των ενζύμων του κυτοχρώματος P-450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή CYP3Α4. Σε κλινικές μελέτες, η κασποφουγκίνη δεν προκάλεσε επαγωγή ούτε ανέστειλε το μεταβολισμό άλλων φαρμακευτικών προϊόντων μέσω του CYP3A4. Αποβολή και απέκκριση Η αποβολή της κασποφουγκίνης από το πλάσμα γίνεται αργά με ρυθμό καθάρσεως 10-12 ml/min. Οι συγκεντρώσεις της κασποφουγκίνης στο πλάσμα μειώνονται με ένα πολυφασικό τρόπο, μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση μιας ώρας. Μία σύντομη α-φάση ακολουθείται αμέσως μετά την έγχυση, ακολουθούμενη από μία β-φάση με χρόνο ημισείας ζωής από 9 έως 11 ώρες. Μια πρόσθετη γ-φάση περιγράφεται επίσης με χρόνο ημισείας ζωής 45 ωρών. Η κατανομή του φαρμάκου, περισσότερο από την απέκκριση ή τη βιομετατροπή, είναι ο επικρατέστερος μηχανισμός, που επηρεάζει την κάθαρση του πλάσματος. Περίπου το 75% μιας ραδιενεργούς δόσεως αποβάλλεται σε 27 ημέρες (41% από τα ούρα και 34% από τα κόπρανα). Υπάρχει μικρή απέκκριση ή βιομετατροπή της κασποφουγκίνης κατά τη διάρκεια των πρώτων 30 ώρων μετά τη χορήγησή της. Η απέκκριση είναι αργή και ο τελικός χρόνος ημισείας ζωής της ραδιενεργού ουσίας ανέρχεται σε 12 έως 15 ημέρες. Ένα μικρό ποσοστό κασποφουγκίνης εκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα (περίπου 1.4% της δόσεως) καθώς επίσης και από τα χοληφόρα. Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική βλάβη (ChildPugt 5-6) η AUC αυξάνεται περίπου κατά 20% και 75%, αντιστοίχως. Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική βλάβη (Child-Pugt 7-9) ή σε υπέρβαρους ασθενείς, μπορεί να είναι αναγκαία η αναπροσαρμογή της δοσολογίας.

301

Δεν είναι αναγκαία η αναπροσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η κασποφουγκίνη δεν μπορεί να διηθηθεί, γιαυτό δεν απαιτείται συμπληρωματική δοσολογία μετά την αιματοκάθαρση. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώνονται όταν αυξάνεται το βάρος. Τα επίπεδα της κασποφουγκίνης στο πλάσμα βρέθηκαν κατά μέσο όρο 17-38% υψηλότερα στις γυναίκες από ότι στους άντρες. Μέτρια αύξηση στην AUC (28%) και στην C24h (32%) παρατηρήθηκε σε ηλικιωμένους άντρες σε σύγκριση με νέους άντρες. Θεραπευτικές ενδείξεις 1. Θεραπεία συστηματικής καντιντιάσεως σε μη ουδετεροπενικούς ασθενείς. 2. Θεραπεία συστηματικής ασπεργιλλώ σεως σε ενήλικες ασθενείς που είναι ανθεκτικοί ή δεν ανέχονται την ΑΜΒ, λιπιδιακές μορφές της ΑΜΒ και/ή την ιτρακοναζόλη. Η ανθεκτικότητα ορίζεται ως η εξέλιξη της λοιμώξεως ή η αποτυχία βελτιώσεώς της μετά από προηγηθείσα αποτελεσματική αντιμυκητιασιακή θεραπεία με θεραπευτικές δόσεις διαρκείας τουλάχιστον επτά (7) ημερών. 3. Εμπειρική θεραπεία σε εμπύρετο ουδετεροπενία. Η αποτελεσματικότητα της κασποφουγκίνης έχει αποδειχθεί επίσης σε επίμονες περιπτώσεις στοματοφαρυγγικής και οισοφαγικής καντιντιάσεως με υψηλό ποσοστό επιτυχίας (85%). Πρόσφατη μεγάλη πολυκεντρική μελέτη έδειξε υπεροχή της κασποφουγκίνης έναντι της λιποσωματικής αμφοτερικίνης Β στην εμπειρική θεραπεία της εμπύρετης ουδετεροπενίας για την οποία πιθανά θα λάβει ένδειξη. Πρέπει πάντως να σημειωθεί ότι στη μελέτη αυτή το ποσοστό των ασθενών υψηλού κινδύνου ήταν σχετικά μικρό. Σε εξέλιξη επίσης βρίσκεται κλινική μελέτη

302

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

για την αξιολόγηση των συνδυασμών της κασποφουγκίνης με τα άλλα αντιμυκητιασικά με τα οποία οι in vitro μελέτες δείχνουν συνέργεια. Δοσολογία και τρόπος χορηγήσεως Χορηγείται σε βραδεία ενδοφλέβια έγχυση για περισσότερο από μία ώρα. Δεν πρέπει να αναμειγνύεται ή να εγχέεται ταυτοχρόνως με άλλα φάρμακα και δεν είναι σταθερή σε διαλύτες που περιέχουν γλυκόζη. Μία εφάπαξ δόση εφόδου 70 mg πρέπει να χορηγείται την πρώτη ημέρα, ακολουθούμενη στη συνέχεια από 50 mg, την ημέρα. Σε ασθενείς που έχουν βάρος περισσότερο από 80 kg, μετά την αρχική δόση εφόδου 70 mg, συνιστάται η κασποφουγκίνη να συνεχίζει στην ίδια δόση ημερησίως. Σε ηλικιωμένους ασθενείς (>65 ετών) δεν απαιτείται συστηματική αναπροσαρμογή της δοσολογίας. Δεν απαιτείται επίσης αναπροσαρμογή της δοσολογίας που να βασίζεται στο γένος, τη φυλή ή τη νεφρική δυσλειτουργία. Η κασποφουγκίνη δεν απομακρύνεται με την αιματοκάθαρση. Για ήπια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh score 5 έως 6), δεν είναι αναγκαία αναπροσαρμογή της δοσολογίας. Για μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh score 7 έως 9), μετά την αρχική δόση εφόδου των 70 mg, συνιστάται δόση 35 mg την ημέρα. Δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Child-Pugh score μεγαλύτερο από 9). Η κασποφουγκίνη δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς. Δεν συνιστάται η χρήση της σε ασθενείς μικρότερους των 18 ετών. Φέρεται υπό τη μορφή λυοφιλοποιημένης σκόνης για ενδοφλέβια χορήγηση. Αντενδείξεις- Αλληλεπιδράσεις Παρόλο που in vitro η κασποφουγκίνη δεν αναστέλλει οποιοδήποτε από τα έν-

ζυμα του συστήματος του κυτοχρώματος P-450 (CYP) και σε κλινικές μελέτες δεν επηρέασε το μεταβολισμό των υποστρωμάτων του CYP3A4, έχει παρατηρηθεί αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα. Η κυκλοσπορίνη Α προκαλεί αύξηση στην AUC της κασποφουγκίνης περίπου κατά 35%, ενώ η κασποφουγκίνη δεν αυξάνει τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο πλάσμα. Παρατηρήθηκε παροδική αύξηση των ηπατικών ενζύμων (ALT και AST) σε τιμές μικρότερες ή ίσες με το τριπλάσιο του ανωτέρου φυσιολογικού ορίου, όταν συγχορηγήθηκε η κασποφουγκίνη με την κυκλοσπορίνη, οι οποίες υποχώρησαν με τη διακοπή της. Γιαυτό, λόγω ελλείψεως στοιχείων σχετικώς με τη συγχορήγηση κυκλοσπορίνης Α και κασποφουγκίνη σε ασθενείς, η ταυτόχρονη χορήγηση κασποφουγκίνης με κυκλοσπορίνη Α, θα πρέπει να είναι, προς το παρόν, περιορισμένη και θα πρέπει να χορηγείται μόνον σε αυτούς τους ασθενείς για τους οποίους το δυνητικό ό φελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για τον ασθενή. Συστηματικός έλεγχος των ηπατικών ενζύ μων θα πρέπει να επαναλαμβάνεται, αν τα δύο φάρμακα χορηγούνται ταυτοχρόνως. Η κασποφουγκίνη μειώνει την ελαχίστη συγκέντρωση του τακρόλιμος κατά 26%. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν και τα δύο φάρμακα επιβάλλεται τακτικός έλεγχος της συγκεντρώσεώς τους στο αίμα και κατάλληλη αναπροσαρμογή της δοσολογίας του τακρόλιμος. Η ριφαμπικίνη προκαλεί αύξηση 60% στην AUC και 170% αύξηση στα ελάχιστα επίπεδα της κασποφουγκίνης την πρώτ η ημέρα της συγχορηγήσεώς τους που όμως μειώνονται προοδευτικά τις επόμενες ημέρες. Περιορισμένος αριθμός στοιχείων από φαρμακοκινητικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η ταυτόχρονη χρήση της κασποφουγκίνης με τους επαγωγείς των μεταβολικών ενζύμων εφαβιρένζη, νεβιραπίνη, ριφαμπικίνη, δεξαμεθαζόνη,

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

φενυντοΐνη ή καρμπαμαζεπίνη, μπορεί να μειώσει την AUC της κασποφουγκίνης. Αν συγχορηγούνται επαγωγείς των μεταβολικών ενζύμων, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι χρειάζεται αύξηση της ημερησίας δοσολογίας της κασποφουγκίνης σε 70 mg, κατόπιν της συνηθισμένης δόσεως εφόδου των 70 mg. Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι κλινικές και εργαστηριακές εκδηλώσεις τοξικότητας που αναφέρθηκαν με το φάρμακο, μεταξύ όλων των ασθενών που έλαβαν κασποφουγκίνη ήταν ήπιες και σπανίως οδήγησαν σε διακοπή του φαρμάκου. Οι πλέον συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν πυρετός (12-26%) και φλεβίτιδα (12-18%) στο σημείο εγχύσεως του φαρμάκου, σε ασθενείς, ως επί το πλείστον, με HIV λοίμωξη ή μεταμόσχευση. Η συχνότητα του πυρετού σε άλλη συγκριτική με φλουκοναζόλη μελέτη ήταν 3.6% και 1.1%, αντιστοίχως. Κεφαλαλγία, ρίγος και εξάνθημα παρατηρούνται σπανιότερα. Επίσης αναφέρονται γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία, έμετος και διάρροια. Η πιο συχνή εργαστηριακή τοξικότητα είναι η αύξηση της SGOT, SGPT και της αλκαλικής φωσφατάσης. Άλλη σχετιζόμενη με το φάρμακο εργαστηριακή τοξικότητα, αφορά χαμηλή τιμή αλβουμίνης, χαμηλή τιμή καλίου, χαμηλό αιματοκρίτη, μειωμένο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων, αυξημένο αριθμό ηωσινόφιλων, χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων και ουδετεροφίλων, αυξημένο αριθμό ερυθρών αιμοσφαιρίων στα ούρα και παράταση του μερικού χρόνου προθρομβίνης.

303

νώθηκε από το Penicillium griseofulvum το 1939, μόλις το 1958 χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία μυκητιασικών λοιμώξεων. Το φάσμα της γριζεοφουλβίνης είναι πολύ στενό και αφορά κυρίως δερματόφ υτα όπως το Microsporum, το Trichosporum και το Epidermophyton. Το φάρμακο χρησιμοποιείται μόνο για τη θεραπεία δερμα τοφυτομυκητιάσεων του δέρματος, των τριχών και των ονύχων. Χορηγείται από το στόμα σε δόσεις 0.5-1 g ημερησίως σε μία ή δύο δόσεις. Σε χρόνιες και δύσκολες ονυχομυκητιάσεις μπορεί να χορηγηθεί σε δόση 0.5 g κάθε 8 ώρες. H διάρκεια της θεραπείας είναι ανάλογη της υποκειμένης δερματομυκητιάσεως και κυμαίνεται από 4 εβδομάδες μέχρι 12 μήνες. Το φάρμακο απορροφούμενο μεταβολίζεται σχεδόν εξ ολοκλήρου στο ήπαρ και το αδρανές μεταβολικό παράγωγό του αποβάλλεται από τα νεφρά και τη χολή. Είναι σχετικώς ατοξικό φάρμακο και οι ανεπιθύμητες ενέργειές του (γαστρεντερικές διαταραχές, κεφαλαλγία, νευροτοξικότητα, αλλεργία, λευκοπενία, ηπατοτοξικότητα, κυλινδρουρία) μπορεί να φθάσουν το 15%, και είναι ήπιες, εντούτοις επί μακροχρόνιας αγωγής απαιτείται τουλάχιστον έλεγχος μηνιαίως. 2. 5-Φθοριοκυτοσίνη (5-FC) Η 5-FC είναι ένας συνθετικός φθοριωμένος αντιμεταβολίτης, που παρασκευάσθηκε το 1957 για τη θεραπεία της λευχαιμίας. Σύντομα όμως αποδείχθηκε ότι δεν ήταν δραστικός στη νόσο αυτή εφόσον είχε ήπια κυτταροστατική δράση. Το 1964 βρέθηκε ότι δρα ως αντιμυκητιασικό.

ΑΛΛΑ ΑΝΤΙΜΥΚΗΤΙΑΣΙΚΑ

Χημική δομή - Φυσικοχημικές ιδιότητες

1. Γριζεοφουλβίνη

Η 5-FC αποτελεί ένα φθοριωμένο αντιμεταβολίτη της βάσεως της πυριμιδίνηςκυτοσίνης (Σχήμα 18.5). Είναι άχρωμη

Παρόλο που η γριζεοφουλβίνη απομο-

304

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία Πίνακας 18.10. In vitro δραστικότητα της 5-φθοριοκυτοσίνης έναντι διαφόρων μυκήτων

Σχήμα 18.5. Χημικός 5-φθοριοκυτοσίνης.

τύπος

της

κρυσταλλική ουσία δύσκολα διαλυόμενη στο νερό σε ποσοστό 1.5%. Είναι σταθερή ως καθαρή ουσία σε διάλυμα ελαφρώς αλκαλικό ή ελαφρώς όξινο. Μηχανισμός δράσεως - Αντοχή Η αντιμυκητιασική δράση της 5-FC θεωρείται ότι βασίζεται σε δύο μηχανισμούς. Ο πρώτος αφορά τη σύνθεση των πρωτεϊνών που διαταράσσεται με την αντικατάσταση της ουρακίλης του ριβονουκλεϊνικού οξέος (RNA) του κυττάρου του μύκητα από το παράγωγο της 5-FC, τη φθοριοουρακίλη. Ο δεύτερος μηχανισμός αφορά τη βιοσύνθεση του δεσοξυριβονουκλεϊνικού οξέος (DNA) που επηρεάζεται από το σχηματισμό μονοφωσφορικής 5-φθοριοδεσοξυουριδίνης. Ο μεταβολίτης αυτός αναστέλλει τη δράση της θυμιδυλοσυνθετάσης και οδηγεί στη συνέχεια στην αναστολή της συνθέσεως του DNA. Το στενό φάσμα και οι μεγάλες διακυμάνσεις των MICs της 5-FC στους διαφόρους μύκητες, που περιγράφονται στον Πίνακα 18.10, αποδεικνύουν τη συχνή ύπαρξη ή ανάπτυξη αντοχής που διακρίνεται σε πρωτογενή και δευτερογενή. Η πρωτογενής είναι άσχετη με προηγούμενη έκθεση των μυκήτων στο φάρμακο και αφορά σε μεγάλο ποσοστό τα είδη Aspergillus, το 5-15% των ειδών του γένους Candida και το 3-5% του Cryptococcus neoformans.

Είδος μύκητα

Εύρος ΜICs (μg/ml)

Aspergillus flavus Aspergilus fumigatus Candida albicans Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis Candida pseudotropicalis Candida tropicalis Cryptococcus neoformans

1-100 1-12 (100)α 0.1-1 (25)α 0.1-1 (3) 1-5 (32) 0.1-0.5 (3) 0.1-0.4 (2) 0.1-6 (100) 0.1-2 (10)

αΑκραίες

διακυμάνσεις.

Η δευτ ερογενής αναπ τύσσεται κατά τη διάρκεια της αγωγής με 5-FC και αφορά πε ρισσότερο από τα 2/ 3 των στελεχών Candida και Cryptococcus. H αντοχή στην 5-FC μπορεί να αναπτυχθεί με διαφόρους τρόπους όπως: α) με μεταβολή της διαπερατότητας της κυτταροπλασματικής μεμβράνης, β) με αλλαγή ή καταστολή της δράσεως της διαμινάσης της κυτοσίνης, που έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση ή παρεμπόδιση του σχηματισμού της 5-φθοριοουρακίλης, και γ) με αναστολή της μετατροπής της ουρακίλης σε μονοφωσφορική ουριδίνη έτσι ώστε να μη μπορεί να ενσωματωθεί η 5-φθοριοουριδινο-ριβοσίδη στο RNA. Αντιμυκητιασικό φάσμα Το φάσμα της 5-FC είναι περιορισμένο και περιλαμβάνει κυρίως μύκητες του γένους Candida και είδη Aspergillus. Στον Πίνακα 18.10 περιγράφονται οι MICs των μυκήτων αυτών. Ιn vitro η 5-FC είναι συνήθως μυκητοστατική. Μυκητοκτόνος δράση αναπτύσσεται σε συγκεντρώσεις 10πλάσιες-100πλάσιες των MICs. Είναι δραστική έναντι των στελεχών Candida albicans, Candida krusei, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida glabrata και Crypto coccus spp. H δραστικότητά της έναντι του

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

C. neoformans και C. albicans αποδείχθηκε σε πειρ αματικές λοιμώξεις σε πον τίκια όπως και στην πρόληψη της πειραματικής ενδοκαρδίτιδας από C. albicans. Τα είδη του γένους Aspergillus είναι κατά κανόνα μετρίως έως πολύ ανθεκτικά. Οι δίμορφοι μύκητες (Sporothrix, Βlastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum και Coccidioides immitis) είναι ανθεκτικοί στην 5-FC. Η 5-FC δρα συνεργικά με την ΑΜΒ ένα ντι των ειδών Aspergillus, Candida και C. neof ormans. Επίσης έχει παρατηρηθεί συνεργική δράση με τις ιμιδαζόλες in vivo σε μηνιγγίτιδα από C. neoformans σε HIV θετικούς ασθενείς (βλέπε Κεφάλαιο 65.II). Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Μετά την από του στόματος χορήγηση της 5-FC περισσότερο από το 90% απορροφάται ταχέως και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο αίμα παρατηρούνται 2-6 ώρες μετά τη χορήγηση. Μετά λήψη 2 g από το στόμα τα μέγιστα επίπεδα ανέρχονται σε 45 μg/ml. Μετά από IV χορήγηση 2 g 5-FC, σε έγχυση 15 min, επιτυγχάνονται παρόμοια με τα από του στόματος επίπεδα στον ορό μετά τη χορήγηση. Ασχέτως με την οδό χορηγήσεως, σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ο χρόνος υποδιπλασιασμού του φαρμάκου είναι 3-5 ώρες και παρατείνεται επί νεφρικής ανεπαρκείας φθάνοντας τις 85 ώρες σε ανεφρικούς ασθενείς. Σχεδόν όλο το φάρμακο απεκκρίνεται αναλλοίωτο από τα νεφρά με σπειραματική διήθηση. Ένα μικρό ποσοστό του φαρμάκου μετατρέπεται σε 5-φθοριοουρακίλη στους ιστούς και η αύξηση των επιπέδων του μεταβολίτη αυτού συσχετίζεται με την τοξικότητα της 5-FC στο αίμα. Λιγότερο από 10% του φαρμάκου μετά την ΡΟ χορήγηση δεν απορροφάται και αποβάλλεται αναλλοίωτο με τα κόπρανα. Σε αιμοκαθαιρομένους ασθενείς καθαίρεται όπως η κρεατινίνη ενώ δυσκο-

305

λότερα απομακρύνεται με την περιτοναϊκή κάθαρση. Η 5-FC διαχέεται ικανοποιητικά στους ιστούς και τα υγρά του σώματος. Οι συγκεντρώσεις της στα νεφρά, το ήπαρ, το σπλήνα, την καρδία και τους πνεύμονες είναι ίσες ή μεγαλύτερες αυτών του συγχρόνου αίματος. Επίσης συγκεντρώνεται ικανοποιητικώς στο φλεγμαίνον περιτοναϊκό και αρθρικό υγρό καθώς και στο ΕΝΥ. Σε πειραματόζωα βρέθηκε ότι συγκεντρώνεται ικανοποιητικώς στις βρογχικές εκκρίσεις. Στο σίελο και στα οστά συγκεντρώνεται σε επίπεδα χαμηλότερα αυτών του αίματος αλλά ικανοποιητικών για την αντιμετώπιση μυκητιασικών λοιμώξεων. Χαμηλές συγκεντρώσεις περίπου 20-25% αυτών του συγχρόνου αίματος παρατηρήθηκαν στο υδατοειδές υγρό «ηρέμου» οφθαλμού ανθρώπου. Δoσολογικά σχήματα Το φάρμακο διατίθεται σε δισκία του 0.5 g για ΡΟ χορήγηση και σε ενέσιμο διάλυμα σε 250 ml φυσιολογικού ορού που περιέχει 2.5 g 5-FC για ενδοφλέβια έγχυση. Η δοσολογία της 5-FC είναι ίδια τόσον από το στόμα όσο και σε ενδοφλέβια έγχυση. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία χορηγούν ται 37.5-50 mg/kg ανά 6ωρο (ολική ημερησία δόση 150-200 mg/kg). Σε νεφρική ανεπάρκεια μεταβάλλονται τα μεσοδιαστήματα χορηγήσεως αναλόγως με την κάθαρση της κρεατινίνης, ώστε όταν η τελευταία είναι >40 ml/min το μεσοδιάστημα παραμένει το ίδιο, όταν είναι 40-20 ml/min η 5-FC χορηγείται στην ίδια δόση ανά 12ωρο, όταν είναι 2010 ml/min ανά 24ωρο και όταν είναι <10 ml/min απαιτείται μέτρηση των επιπέδων στον ορό και ανάλογη ρύθμιση της δόσεως (monitoring). Σε ανουρικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε αιματοκάθαρση η αρχική δόση των 50 mg/kg επαναλαμβάνεται μετά κάθε συνεδρία αιματοκαθάρσεως. Σε ασθε-

306

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νείς που υποβάλλονται σε περιτοναϊκή κά θαρση απαιτείται μέτρηση και ρύθμιση των επιπέδων του ορού. Ορισμένοι ερευνητές συνιστούν τη χορήγηση του φαρμάκου στα υγρά της διαπεριτοναϊκής καθάρσεως. Η 5-FC συνδυαζόμενη με την ΑΜΒ επί κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας ιδιαιτέρως σε HIV θετικούς ασθενείς χορηγείται σε δόση 75 mg/kg σε συνδυασμό με ΑΜΒ 0.5 mg/ kg (ημερησία δόση) επί τέσσερις εβδομάδες και ακολούθως δίδεται μονοθεραπεία με φλουκοναζόλη. Ενδείξεις χορηγήσεως Η 5-FC έχει χρησιμοποιηθεί κυρίως για τη θεραπεία συστηματικών μυκητιάσεων από C. neoformans και Candida spp καθώς και σε συστηματικές λοιμώξεις από Aspergillus spp και C. glabrata. Τα αποτελέσματα όμως της θεραπείας των μυκητιάσεων αυτών είναι πτωχά λόγω της αναπτύξεως αντοχής, επί παρατάσεως της αγωγής, που είναι συχνά αναγκαία στους ασθενείς αυτούς. Γενικώς όμως πρέπει να αποφεύγεται η μονοθεραπεία λόγω του κινδύνου αναπτύξεως αντοχής. Σήμερα στις συστηματικές αυτές μυκητιάσεις προτιμάται ο συνδυασμός της 5-FC με ΑΜΒ λόγω της συνεργικής τους δράσεως και της δυνατότητας μειώσεως των δόσεων και των δύο φαρμάκων ώστε να περιορίζεται ο κίνδυνος των παρενεργειών. Για την επιτυχία του συνδυασμού πρέπει το παθογόνο να είναι ευαίσθητο και στα δύο φάρμακα, ενώ προς αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών πρέπει να ελέγχεται συχνά η αιματολογική εικόνα των ασθενών όπως και η νεφρική και ηπατική λειτουργία. Ανεπιθύμητες ενέργειες Γαστρεντερικές διαταραχές. Ναυτία και έμετος δυνατόν να παρατηρηθούν μετά από ΡΟ χορήγηση της 5-FC αλλά όχι συχνά

(6%). Σπανιότερα μπορεί να παρατηρηθούν σοβαρότερες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως έμετος, κοιλιακός πόνος και διάρροια. Ηπατοτοξικότητα. Αύξηση των τρανσαμινασών και της αλκαλικής φωσφατάσης που όμως είναι αναστρέψιμη, παρατηρείται σε μικρό ποσοστό (5%). Ακόμα σπανιότερα εμφανίζεται ηπατική νέκρωση που αφορά κυρίως ασθενείς με προηγουμένη ηπατική νόσο ή ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και μεγάλες συγκεντρώσεις 5-FC στον ορό (>100 μg/ml). Αιματολογικές διαταραχές. Επειδή οι μυκητιασικές λοιμώξεις, για τη θεραπεία των οποίων χορηγείται η 5-FC, αφορούν κυρίως αιματολογικούς ασθεν είς, είναι δύσκολο να εκτιμηθεί η σημασία του φαρμάκου στις αιματολογικές μεταβολές, που παρουσιάζουν οι ασθενείς αυτοί, κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Παρά ταύτα σε μικρό ποσοστό οι μεταβολές αυτές αποδίδονται στο φάρμακο. Αναφέρονται σπάνιες περιπτώσεις θανατηφόρου απλαστικής αναιμίας και σποραδικές περιπτώσεις αναιμίας, ουδετεροπενίας, θρομβοπενίας και ηωσινοφιλίας. Αλλεργικές αντιδράσεις. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας είναι δυνατόν να εμφανισθούν υπό τη μορφή δερματικού εξανθήματος, αλλά σπανίως. 3. Tερμπιναφίνη Η τερμπιναφίνη είναι ένα από του στόματος και τοπικώς χορηγούμενο συνθετικό αντιμυκητιασικό που ανήκει στην ομάδα της αλλυλαμίνης με πρώτο μέλος της ομάδας τη ναφτιφίνη που παρασκευάσθηκε για τη θεραπεία επιφανειακών μυκητιάσεων (δέρμα, νύχια, τριχωτό). Ενώ και η τερμπιναφίνη παρασκευάσθηκε και κυκλοφόρησε το 1991 για τη θεραπεία επιφανειακών μυκητιάσεων, περαιτέρω μελέτες έδειξαν ότι το φάρμακο έχει, δυνητικά, δράση και σε εν

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

τω βάθει συστηματικές μυκητιάσεις. Μηχανισμός δράσεως Η τερμπιναφίνη δρα αναστέλλοντας το ένζυμο «squalene epoxidase» των μυκήτων, παρεμποδίζοντας το σχηματισμό λανοστερόλης που αποτελεί την πρώτη ενδιάμεση στερόλη στην πορεία σχηματισμού της εργοστερόλης. Η ενδοκυττάρια συσσώρευση σκουλενίου προσδίδει μυκητοκτόνο δράση στην τερμπιναφίνη ενώ άλλα φάρμακα, π.χ. αζόλες, που δρουν μετά το σχηματισμό της λανοστερόλης στην πορεία σχηματισμού της εργοστερόλης, είναι μυκητοστατικά. Αντιμυκητιασικό φάσμα Η τερμπιναφίνη έχει ευρύ φάσμα έναντι πολλών παθογόνων μυκήτων. Κατά των δερματοφύτων, η τερμπιναφίνη διαθέτει την πλέον ισχυρή δραστικότητα από όλα τα διαθέσιμα αντιμυκητιασικά με ελάχιστες ανασταλτικές πυκνότητες 1-10 μg/ml για τα περισσότερα στελέχη. Χαρακτηρίζεται επίσης από ισχυρή in vitro δραστικότητα έναντι πολλών υφομυκήτων περιλαμβανομένων και ειδών Aspergillus, Fusarium και Penicillium καθώς και κατά των φαιοχρώμων (MIC <1 μg/ml) και διμόρφων παθογόνων μυκήτων (MIC 0.04-2 μg/ml). H δραστικότητά της κατά των ζυμομυκήτων του είδους Candida albicans εξαρτάται σημαντικά από τη μέθοδο προσδιορισμού της ευαισθησίας που χρησιμοποιείται. Παρόλο που παλαιότερες μέθοδοι έδειχναν μικρή δραστικότητα της τερμπιναφίνης κατά του είδους αυτού, η πρόσφατη αποδεκτή μέθοδος της NCCLS δίδει μέση MIC 1.2 μg/ml. Η τερμπιναφίνη έχει πολύ πτωχή δραστικότητα έναντι της C. glabrata και C. krusei. Tα είδη Cryptococcus είναι επίσης ευαίσθητα (ΜΙC <1 μg/ml) όπως και ορισμένα άλλα είδη ζυμομυκήτων όπως η Μalass ezia furfur και το Τrichosporon beigelii.

307

Στη βιβλιογραφία αναφέρεται επιπλέον δραστικότητα της τερμπιναφίνης κατά της Pneumocystis carinii και ορισμένων παθογόνων πρωτοζώων. Η τερμπιναφίνη έχει μυκητοκτόνο δραστικότητα κατά των δερματοφύτων, υφομυκήτων, διμόρφων μυκήτων και της C. parapsilosis, είναι όμως μυκητοστατική κατά της C. albicans. Yπάρχουν δεδομένα συνεργικής δραστικότητας της τερμπιναφίνης με αζόλες έναντι διαφόρων μυκήτων περιλαμβανομένων και ανθεκτικών σε αυτές. Δοσολογικά σχήματα Σε ενήλικες δίδεται 250 mg μία φορά την ημέρα επί 2-6 εβδομάδες. Τοπικώς η επάλειψη γίνεται 1-2 φορές την ημέρα για 1-4 εβδομάδες. Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια σε παιδιά κάτω των 12 ετών. Ενδείξεις Δερματοφυτικές λοιμώξεις δέρματος, τριχωτού της κεφαλής και ονύχων, καθώς και καντιντιασικές λοιμώξεις δέρματος και βλεννογόνων. Στην ποικιλόχροο πιτυρίαση το φάρμακο είναι δραστικό μόνο κατά την τοπική χορήγηση και όχι κατά τη συστηματική. Η από του στόματος θεραπεία θα δοθεί σε ειδικές περιπτώσεις (με κριτήριο τη θέση, έκταση, βαρύτητα). Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στο φάρμακο, κύηση, θηλασμός. Ανεπιθύμητες ενέργειες Εμφανίζονται στο 10% των ασθενών και συνήθως είναι ήπιες ή μέτριες και παροδικές. Συνηθέστερα είναι τα πεπτικά ενοχλήματα (κοιλιακή δυσφορία, ναυτία, διάρροια), η κεφαλαλγία, οι δερματικές αντιδράσεις (εξανθήματα, κνίδωση, σύνδρομο Stevens-

308

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Johnson και τοξική επιδερμιδική νεκρόλυση), διαταραχές της γεύσεως και σπανίως ηπατικές διαταραχές (ίκτερος). Αλληλεπιδράσεις Αναστέλλει ή ενισχύει τη δράση φαρμάκων που μεταβολίζονται μέσω του κυτοχρώματος P-450 (κυκλοσπορίνη, τολβουταμίδη, αντισυλληπτικά, ριφαμπικίνη, σιμετιδίνη).

Βιβλιογραφια Ally R, Schurmann D, Kreisel W, et al. A randomized, double-blind, double-dummy, multicenter trial of voriconazole and fluconazole in the treatment of esophageal candidiasis in immunocompomised patients. Clin Infect Dis 2001; 33:1447-53. Annaissie E, Bodey G, Kantarjian H, et al. Fluconazole therapy for chronic desseminated candidiasis in patients with leukemia and prior amphotericine B therapy. Am J Med 2000; 108:282-9. Arathoon EG, Gotuzzo E, Noriega LM, et al. Randomized, double-blind, multicenter study of caspofungin versus amphotericin B for treatment of oropharyngeal and esophageal candidiasis. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:456-7. Bennett JE. Editorial response: Choosing amphotericin B formulations between a rock and a hard place. Clin Ιnfect Dis 2000; 31:1164-5. Bogaerts M, Winston DJ, Bow EJ, et al. Intravenous and oral itraconazole versus intravenous amphotericin B deoxycholate as empirical antifungal therapy for persistent fever in neutropenic patients with cancer who are receiving broad-spectrum antibacterial therapy. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2001; 135:412-22. Caillot D, Casasnovaw O, Solary E, et al. Efficacy and tolerance of an amphotericin B lipid (intralipid) emulsion in the treatment of candidemia in neutropenic patients. J Antimicrob Chemother 1993; 31:161-9. Clemons KV, Stevens DA. Comparison of fungizone, Amphotec, Ambisome and Abelcet for the treatment of systemic murine cryptococcosis. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:899902. Denning DW. Echinocandin antifungal drugs.

Lancet 2003; 362:1142-51. Espinel-Ingroff Α. In vitro fungicidal activity of the new triazole voriconazole (UK-109, 496) against opportunistic filamentous and dimorphic fungi and common emerging yeast pathogens. J Clin Microbiol 1998; 36:198-202. Espinel-Ingroff Α, Kathleen B, Daniel JS. In vitro antifungal activities of voriconazole and reference agents as determined by NCCLS methods: Review of the literature. Mycopatho logia 2001; 150:101-15. Flomling RA. Amphotericin B lipid complex. Drugs Future 1995; 20:129-34. Gallis ΑΗ, Drew HR, Rickard WW. Amphotericin Β: 30 years of clinical experience. Rev Infect Dis 1990; 12:308-29. Herbrecht R, Denning WD, Patterson TF, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347:408-15. Hoesley C, Dismukes WE. Overview of oral azoles drugs as systemic antifungal therapy. Semin Resp Crit Care Med 1997; 18:301-9. Johnson MD, MacDougall C, OstroskyZeichner L, et al. Combination antifungal therapy. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:693-715. Kaltenbach BL, Ross MB. Review of the lipid-based amphotericin B products. Pharm Therapeut 1998; 23:487-94. Kartsonis N, DiNubile JM, Bartizal K, et al. Efficacy of caspofungin in the treatment of esophageal candidiasis resistant to fluconazole. JAIDS 2002; 31:183-7. Keating G, Figgitt D. Caspofunfin: a review of its use in esophageal candidiasis, invasive candidiasis and invasive aspergillosis. Drugs 2003; 63:2235-63. Koltin Y, Hitchock CA. Progress in the search for new triazole antifungal agents. Curr Opin Chem Biol 1997; 1:176-82. Kontoyiannis DP, Andersson BS, Lewis RE, Raad II. Prospective disseminated aspergillosis in a bone marrow transplant recipient: response with a high-dose lipid formulation of amphotericin B. Clin Infect Dis 2001; 32:94-6. Lopez-Berestein G. Liposomes as carriers of antimicrobial agents. Antimicrob Agents Che mother 1987; 31:675-8.

Αντιμυκητιασικά Φάρμακα Maertens J, Raad I, Petrikkos G. Caspofungin salvage aspergillosis study. Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis patients refractory to or intolerant to conventional antifungal therapy. Clin Infect Dis 2004; 39:1563-71. Marr KA. Empirical antifungal therapy - New options, new trade offs. N Engl J Med 2002; 346:278-80. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C, et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med 2002; 347:2020-9. Ostrosky-Zeichner L, Marr KA, Rex JH, Cohen SH. Amphotericin B: Time for a new «cold standard». Clin infect Dis 2003; 37:415-25. Pappas PG, Rex JH, Sobel JD, et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004; 38:161-89. Perfect JR, Marr KA, Walsh TJ, et al. Voriconazole treatment for less-common, emerging, or refractory fungal infections. Clin Infect Dis 2003; 36:1122-31. Pfaller AM, Messer AS, Hollis JS, et al. In vitro activities of ravuconazole and voriconazole compared with those of four approved systemic antifugal agents against 6970 clinical isolates of Candida spp. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 1723-7. Powers JH, Dixon CA, Goldberger MJ. Voriconazole versus liposomal amphotericin B in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002; 346:289-90. Radford SA, Johnson EM, Warnock DW. In vitro studies of activity of voriconazole (UK-109, 496) a new triazole antifungal agent against emerging and less-common mold pathogens. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:841-3. Sable CA, Nguyen B-YT, Chodakewitz JA, DiNubile MJ. Safety and tolerability of caspofungin acetate in the treatment of fungal infections. Transpl Infect Dis 2002; 4:25-30. Sanati H, Belanger P, Fratti R, et al. A new triazole voriconazole (UK-109, 496), blocks sterol biosynthesis in Candida albicans and Candida krusei. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:2492-6. Sieners TM, Kubak BM, Wong-Beringer A. Safety and efficacy of intralipid emulsions of amphotericin B. J Antimicrob Chemother 1996;

309

38:333-7. Villanueva Α, Gotuzzo Ε, Arathoon EG, et al. A randomised double study of caspofungin versus fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis. Am J Med 2002; 113:294-9. Villars W, Jones TC. Special features of the clinical use of oral terbinafine in the treatment of fungal diseases. Br J Dermatol 1992; 129(S39):61-9. Walsh TJ. Echinocandins - an advance in the primary treatment of invasive candidiasis. N Engl J Med 2002; 347:2070-2. Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 1999; 340:64-71. Walsh TJ, Lutsar I, Driscoll T, et al. Voriconazole in the treatment of aspergillosis, scedosporiosis and other invasive fungal ihfections in children. Pediatr Infect Dis 2002; 21:240-8. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002; 346:225-34. Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, et al. Caspofungin versus liposomal amphotericine B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004; 351:1391-402. W h i t e M U , B o w d e n R A , S a n d e r, e t al. Randomized double-blind clinical trial of amphotericin B colloidal dispersion vs amphotericin B in the empirical treatment of fever and neutropenia. Clin Infect Dis 1998; 27:296-301. Wingard JR, White MH, Anaissie E, et al. A randomized, double-blind comparative trial evaluating the safety of liposomal amphotericin B versus amphotericin B lipid complex in the empirical treatment of febrile neutropenia. Clin Infect Dis 2000; 31:1155-63. Winston DJ, Harthorn JW, Schuster MG, et al. A multicenter randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for empiric antifungal therapy of febrile neutropenic patients with cancer. Am J Med 2000; 108:282-9.

19 Η εισαγωγή των μεθόδων αποστειρώ σεως-απολυμάνσεως βοήθησε σημαν τικά στην πρόληψη των λοιμώξεων. Το γεγονός αυτό καθίσταται προφανές από τη μετεγχειρητική θνητότητα προ και μετά την εισαγωγή τους. Ορισμοι Αποστείρωση είναι η καταστροφή όλων των μικροοργανισμών από ένα υλικό. Η αποστείρωση είναι απόλυτο φαινόμενο και αφορά τόσο τις βλαστικές μορφές μικροβί ων όσο και τις σπορογόνες. Επίσης αφορά και άλλες μορφές παθογόνων, όπως οι ιοί. Επιτυγχάνεται τόσο με φυσικά μέσα (υγρά θερμότητα, ξηρά θερμότητα, γ-ακτινοβολία) όσο και με χημικά μέσα (ατμοί φορμαλδεΰ δης, εμβάπτιση σε γλουταραλδεΰδη, ατμοί οξειδίου του αιθυλενίου, παρα-οξεικό οξύ). Ο πιο συχνά χρησιμοποιούμενος και συ νήθως πιο αποτελεσματικός τρόπος είναι η χρήση της υγράς θερμότητας υπό πίεση. Αυτό επιτυγχάνεται με τα αυτόκαυστα. Η επιτυχία της αποστειρώσεως με αυτόκαυ στο εξαρτάται από τον τρόπο συσκευασίας του υπό αποστείρωση υλικού, το ύψος της θερμοκρασίας και το χρόνο εφαρμογής της, όπως και την πίεση που επιτυγχάνεται. Η αποτελεσματικότητά της ελέγχεται με χρω ματικούς και μικροβιολογικούς δείκτες. Η ιονίζουσα ακτινοβολία χρησιμοποιείται για την αποστείρωση υλικού «μιας χρήσε ως» από τη βιομηχανία. Πρέπει να τονισθεί ότι η ιονίζουσα ακτινοβολία δεν είναι η πιο κατάλληλη για αποστείρωση από ιούς (HIV,

ΑΝΤΙΣΗΠΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Νέαρχος Γαλανάκης

ηπατίτιδα Β). Οι χημικοί τρόποι αποστειρώ σεως περιγράφονται με την απολύμανση. Απολύμανση είναι η μείωση του αριθμού των παθογόνων μικροοργανισμών από ένα σώμα ή έναν χώρο, ώστε να μην μπορούν να προκαλέσ ουν λοίμωξη. Διακρίνεται αναλόγως του βαθμού μειώσεως των μι κροοργανισμών, σε υψηλού και χαμηλού επιπέδου. Εξ ορισμού η απολύμανση δεν είναι απόλυτο φαινόμενο και στο υπό απο λύμανση σώμα δεν καταστρέφονται όλοι οι μικροοργανισμοί (συνήθως παραμένουν ζωντανοί σπόροι), αλλά λόγω της μειώσεως του αριθμού τους η πρόκληση λοιμώξεως δεν είναι πιθανή. Απολυμαντικά είναι τα χημικά εκείνα πρoϊόντα που μπορούν να καταστρέψουν τις βλαστικές μορφές των μικροβίων. Ο όρος αντισηπτικά χρησιμοποιείται μόνο για τα απολυμαντικά εκείνα που λόγω ελλείψε ως τοξικότητας μπορεί να χρησιμοποιηθούν για τη μείωση του αριθμού των μικροορ γανισμών στο δέρμα ή τους διαφόρους ιστούς. Αποστειρωτικά ονομάζονται τα χημικά εκείνα μέσα (π.χ. γλουταραλδεΰδη) με τα οποία επιτυγχάνεται αποστείρωση. Η διάκριση μεταξύ αποστειρωτικού ή απο λυμαντικού δεν είναι απόλυτη εφόσον η ιδία ουσία μπορεί να είναι απολυμαντικό ή αποστειρωτικό αναλόγως με τον τρόπο που χρησιμοποιείται. Απολύμανση μπορεί να επιτευχθεί με: (i) καθαριότητα, (ii) θερμότητα, (iii) χρήση απο λυμαντικών. Η καθαριότητα μόνη της δεν μπορεί στις περισσότερες περιπτώσεις να επιτύχει απολύμανση, γιαυτό συνδυάζεται 311

312

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

με τις δύο άλλες μεθόδους. Συνηθέστατα συνδυάζεται με τη χρήση απολυμαντικών, γιατί τα απολυμαντικά δεν είναι δραστικά, όπου υπάρχουν υπολείμματα οργανικών ουσιών. Η θερμότητα εφαρμόζεται ως υγρά θερμό τητα, είτε ως παστερίωση ή ως βρασμός. Ο βρασμός λόγω πολλαπλών προβλημάτων έχει εγκαταλειφθεί. Η παστερίωση χρησιμο ποιείται ευρύτατα στη βιομηχανία τροφίμων, ιδιαιτέρως δε του γάλακτος. Στην κλινική χρησιμοποιείται για την απολύμανση των σκοραμίδων και του αναισθησιολογικού υλικού. Για την εφαρμογή της απαιτούνται ειδικά όργανα. Για την παστερίωση του γάλακτος αναγκαία θεωρείται η θερμοκρα σία 630C επί 30 min ή 720C επί 20 min. Για την απολύμανση των σκοραμίδων θερμο κρασία 800C επί 1 min είναι αρκετή. Για την απολύμανση του αναισθησιολογικού εξοπλισμού χρειάζονται θερμοκρασίες 700C επί 20-30 min, ενώ για την απολύμανση του ιματισμού απαιτούνται θερμοκρασίες 730C επί 4 min (εξαίρεση αποτελεί ο μολυσμένος ιματισμός με ιό ηπατίτιδος Β που χρειάζεται υψηλότερες θερμοκρασίες δηλαδή τουλά χιστον 900C επί 3 min). Όπου μπορεί να εφαρμοσθεί η θερμότητα πρέπει να προτι μάται γιατί είναι εύκολη στην εφαρμογή της, αποτελεσματική, αξιόπιστη και οικονομική και συγχρόνως περισσότερο φιλική για το περιβάλλον. Η χρήση των χημικών μέσων για την επίτευξη της απολυμάνσεως είναι πο λύπλοκη, γιαυτό και αναλύεται κατωτέρω λεπτομερέστερα. Τα χημικά παράγωγα που χρησιμοποιούνται στην πράξη για σκοπούς απολυμάνσεως ή αντισηψίας είναι: (i) αλκο όλες, (ii) αλδεΰδες, (iii) φαινόλες, (iv) αλο γόνα, (ν) διγουανίδες, (vi) παράγωγα του τεταρτοταγούς αμμωνίου, (vii) ουσίες που απελευθερώνουν οξυγόνο, π.χ. υδροξείδιο του οξυγόνου. Στις προαναφερθείσες κα τηγορίες ανήκουν εκατοντάδες παράγωγα

με αντιμικροβιακή δράση. Από αυτά όμως ελάχιστα είναι σε χρήση γιατί δεν έχουν τις κατάλληλες ιδιότητες. Σύμφωνα με τις σημε ρινές αντιλήψεις το ιδανικό απολυμαντικόαντισηπτικό πρέπει να έχει τις ακόλουθες ιδιότητες: α) Να έχει το ευρύτερο δυνατόν αντιμικρο βιακό φάσμα. Ιδανικό θα ήταν ένα προϊόν που στο φάσμα του περιλαμβάνονται όλα τα θετικά και αρνητικά κατά Gram βακτήρια, τα μυκοβακτήρια, οι ιοί, οι μύκητες και οι σπόροι των σπορογόνων βακτηρίων. β) Η ταχύτητα με την οποία φονεύει τα μικρόβια να είναι η μεγαλύτερη δυνατή. Άριστο είναι εκείνο που επιτυγχάνει άμεση θανάτωση. γ) Να είναι απολύτως ατοξικό για τον άνθρωπο. δ) Να μπορεί να εφαρμοσθεί στους αν θρώπινους ιστούς χωρίς κίνδυνο βλάβης. ε) Να μην καταστρέφει τα διάφορα ερ γαλεία και υλικά για την απολύμανση των οποίων θα χρησιμοποιηθεί. στ) Να μην εξουδετερώνεται από την παρουσία οργανικών υλικών (εκκρίσεις ανθρωπίνου σώματος, πύου κ.λπ.). ζ) Να μην αναπτύσσεται αντοχή σε αυτό. η) Να μην επηρεάζεται η δραστικότητά του από τις μεταβολές του pH. θ) Να είναι δραστικό σε πολύ μικρές πυκνότητες. ι) Να μην επηρεάζεται από τους διαφό ρους φυσικούς παράγοντες (υγρασία, ηλια κό φως, θερμοκρασία). ια) Τα διαλύματά του να είναι σταθερά. ιβ) Να είναι οικονομικό. Είναι προφανές ότι κανένα προϊόν δεν μπορεί να έχει όλες τις αναφερθείσες ιδιό τητες. Κατωτέρω αναλύονται λεπτομερώς τα μειονεκτήματα και τα πλεονεκτήματα όπως και οι εφαρμογές των καθ’ έκαστα απολυμαντικών.

Αντισηπτικά Φάρμακα

Αλκοολες Χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη ευρύτατα, μόνες ή σε συνδυασμό με άλλα αντισηπτικά-απολυμαντικά. Οι αλκοόλες που χρησιμοποιούνται συχνότερ α είναι η αιθυλική και η ισοπροπυλική. Βασικής σημασίας για τη δραστικότητά τους είναι η περιεκτικότητα του διαλύματος σε νερό. Διαλύματα αλκοόλης <30% και >90% είναι ανενεργή. Άριστα δρουν διαλύματα αλκο όλης 60-70% που είναι βακτηριοκτόνα για τις βλαστικές μορφές των μικροβίων και μάλιστα ο χρόνος που απαιτείται για να δρά σουν είναι ελάχιστος. Έχουν μικρή δραστι κότητα έναντι των μυκοβακτηριδίων, ενώ είναι σχεδόν ανενεργείς έναντι των μυκήτων και των σπόρων. Πλεονέκτημά τους είναι η έλλειψη τοξικότητας στο δέρμα καθώς και η δυνατότητα συνδυασμού τους με άλλα αντισηπτικά. Μπορεί να συνδυαστούν με αποτέλεσμα την αύξηση της δραστικότητας τόσο με χλωρεξιδίνη όσο και με ιωδιούχο ποβιδόνη. Δραστικότερη συγκριτικώς με την αιθυλική αλκοόλη είναι η ισοπροπυλική αλκοόλη και η χρήση της είναι προτιμητέα παρά το υψηλότερο κόστος. Το μειονέκτημα των αλκοολών είναι ότι είναι αναφλέξιμα υλικά και ότι η αντισηπτική τους δράση είναι επιφανειακή. Συνήθως χρησιμοποιούνται για την αντισηψία του δέρματος προ των ενδομυϊκών ή ενδοφλε βίων ενέσεων ή για την απολύμανση καθα ρών νοσοκομειακών αντικειμένων που δεν έχουν έλθει σε επαφή με εκκρίσεις ασθενών, όπως είναι τροχήλατα νοσηλείας κ.λπ. ΑλδεΫδες Δύο αλδεΰδες χρησιμοποιούνται στην κλι νική, η φορμαλδεΰδη και η γλουταραλδεΰδη κυρίως ως αποστειρωτικά. Το φάσμα τους είναι πλεονεκτικότερο όλων των άλλων απολυμαντικών και περιλαμβάνει, βλαστι κές και σπορογόνες μορφές βακτηρίων,

313

μυκοβακτηρίδια και ιούς. Από απόψεως δραστικότητας η γλουταραλδεΰδη υστερεί έναντι της φορμαλδεΰδης, ιδιαιτέρως όσον αφορά το Mycobacterium tuberculosis. Η χρήση τους περιορίζεται λόγω της μεγάλης τοξικότητας διότι προσβάλλουν το δέρμα, τα μάτια και τους πνεύμονες. Η γλουτα ραλδεΰδη είναι ατοξικότερη της φορμαλδε ΰδης και προκαλεί μικρότερη καταστροφή στα υλικά που θα έλθουν σε επαφή μαζί της. Χρησιμοποιείται ευρύτατα για την απολύμανση-αποστείρωση των ευαίσθη των οργάνων ενδοσκοπήσεως (εύκαμπτα γαστροσκόπια, βρογχοσκόπια κ.λπ.). Η αποστείρωση των οργάνων αυτών πρέπει να γίνεται με ιδιαίτερη προσοχή από το προσωπικό τόσο για τη δική του ασφάλεια, όσο και για την ασφάλεια των ασθενών. Ο βαθμός απολυμάνσεως αλλά και ασφαλεί ας σχετίζονται με την τήρηση των οδηγιών χρήσεως που δίδει ο παρασκευαστής. Η γλουταραλδεΰδη μπορεί να χρησιμοποιηθεί και για την αποστείρωση χώρων που έχουν μολυνθεί με αίμα και υπάρχει ο κίνδυνος ηπατίτιδας Β ή HIV λοιμώξεως. Η χρήση της φορμαλδεΰδης στην κλινική πράξη είναι περιορισμένη λόγω τοξικότη τας. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί τόσο σε υγρή μορφή (διάλυμα) ή σε μορφή ατμών. Σε υγρή μορφή χρησιμοποιείται κυρίως από τους παθολογοανατόμους για τη συντήρηση των πτωμάτων-ιστών. Η χρήση της υπό μορφή ατμών έχει εγκαταλειφθεί για περι βαλλοντικούς λόγους. Αλογονα Δύο ομάδες αλογόνων χρησιμοποιούνται στην κλινική, τα παράγωγα του χλωρίου (υποχλωριώδη και χλωρίνη) και τα παρά γωγα του ιωδίου (ιώδιο και ιωδοφόρα). Υποχλωριώδη και χλωρίνη. Είναι δραστικά έναντι των περισσοτέρων παθο γόνων μικροοργανισμών και ιδιαιτέρως των

314

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ιών. Έχουν ακόμη καλή δράση έναντι των βακτηρίων και των μυκήτων. Η ένδειξη για την οποία προορίζονται καθορίζει και την πυκνότητα του διαλύματος που θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί. Διαφορετική θα είναι η πυκνότητα για την απολύμανση κηλίδων αίματος και βιολογικών υγρών και άλλη η πυκνότητα για τη χλωρίωση του νερού. Τα μειονεκτήματά τους είναι η εξουδετέρωσή τους από οργανικά υλικά (αίμα, πύον, κό πρανα), η αστάθεια των διαλυμάτων και η διαβρωτική τους δράση στα μέταλλα. Λόγω της ασταθείας τους τα διαλύματα πρέπει να χρησιμοποιούνται σε λίγες ώρες από την παρασκευή τους και σε καμιά περίπτωση περισσότερο από 24 ώρες. Για την αποφυ γή εξουδετερώσεώς τους από τα οργανικά υλικά χρειάζεται να έχει προηγηθεί καλή καθαριότητα ώστε να έχουν απομακρυνθεί οι οργανικές ουσίες. Το τελευταίο όμως δεν είναι δυνατόν σε περίπτωση που υπάρχουν κηλίδες αίματος ή προϊόντα αίματος, πύον κ.λπ., γιαυτό συνιστάται η ακόλουθη τακτι κή: Αμέσως μετά τη μόλυνση του περιβάλ λοντος π.χ. από αίμα, χρησιμοποιείται η υψηλότερη πυκνότητα χλωρίνης (10.000 μέρη στο εκατομμύριο ή 1%) στην κηλίδα. Η χλωρίνη παραμένει να δράσει επί 10 min και ακολουθεί καθαρισμός με νερό και ακολούθως εκ νέου απολύμανση όλου του χώρου με διάλυμα χλωρίνης 0.1% (1.000 μέρη στο εκατομμύριο). Για την απολύ μανση δοχείων που περιέχουν αίμα και άλλα προϊόντα του ανθρωπίνου σώματος χρησιμοποιούνται διαλύματα 0.5% π.χ. πριν σταλούν για αποστείρωση. Αραιότερα διαλύματα (0.0125%) χρησιμοποιούνται για την απολύμανση συσκευών διατροφής των βρεφών (θήλαστρα, μέθοδος Milton). Τα υποχλωριώδη χρησιμοποιούνται σε πολύ μεγάλες αραιώσεις και για τη χλωρίωση του νερού. Η δραστικότητα των παραγώγων του χλωρίου έναντι του ιού του AIDS και της

ηπατίτιδας Β, το εύκολο της παρασκευής τους, η δραστικότητά τους έναντι των άλ λων παθογόνων, το σχετικά ακίνδυνο της εφαρμογής τους και το χαμηλό κόστος, τα έχουν κάνει ιδιαιτέρως δημοφιλή διεθνώς για νοσοκομειακή χρήση. Ιώδιο και ιωδοφόρα. Το ιώδιο είναι ένα από τα παλαιότερα αντισηπτικά που χρησι μοποιήθηκαν στην ιατρική για την αντισηψία του δέρματος και των βλεννογόνων, συνή θως υπό μορφή αλκοολικών διαλυμάτων διαφόρου περιεκτικότητας σε ιώδιο (βάμ μα ιωδίου της Ελληνικής Φαρμακοποιίας, αλκοολικό διάλυμα ιωδίου 1% κ.λπ.). Από απόψεως φάσματος είναι δραστικό έναντι όλων των βλαστικών μορφών των μικρο βίων και σε μικρότερο βαθμό έναντι των μυκήτων και ιών. Είναι από τα αντισηπτικά που έχει σχετικά γρήγορη βακτηριοκτόνο δράση. Η δράση του όμως όπως όλων των αλογόνων εξουδετερώνεται από τη δράση των οργανικών ουσιών (π.χ. αίμα, πύον). Σήμερα η χρήση του τείνει να μηδενιστεί λόγω του ερεθισμού που προκαλεί στο δέρ μα. Αντιθέτως, τα ιωδοφόρα παρότι η δράση τους (εκτός της ιωδιούχου ποβιδόνης) είναι περισσότερο καθυστερημένη, χρησιμοποι ούνται σε αρκετά μεγάλο βαθμό επειδή ο ερεθισμός που προκαλούν είναι ελάχιστος. Το κύριο μειονέκτημά τους είναι η τιμή τους. Τα ιωδοφόρα μπορεί να συνδυαστούν με αλκοόλη που ενισχύει τη δράση τους. Χρησιμοποιούνται υπό μορφή υδατικών ή αλκοολικών διαλυμάτων για αντισηψία του δέρματος προεγχειρητικώς και υπό μορφή αλοιφής ή κόνεως για τη θεραπεία διαφόρων λοιμώξεων του δέρματος. Επίσης χρησιμοποιούνται και για το πλύσιμο των χεριών του προσωπικού του χειρουργείου προεγχειρητικώς. Διγουανίδες. Η χλωρεξιδίνη είναι από τα πλέον συχνά χρησιμοποιούμενα αντι σηπτικά διεθνώς. Η προτίμηση οφείλεται στο ότι είναι ατοξική για το δέρμα και τους

Αντισηπτικά Φάρμακα

βλεννογόνους και στο ότι μπορεί να συνδυ αστεί με άλλα αντισηπτικά όπως με τα πα ράγωγα του τεταρτοταγούς αμμωνίου και τις αλκοόλες. Το φάσμα της παρόλα αυτά είναι αρκετά στενό και περιλαμβάνει Gram-θετικά βακτήρια και λιγότερο τα Gram-αρνητικά. Ανθεκτικοί πρέπει να θεωρούνται οι σπόροι, οι μύκητες και μερικοί ιοί. Συνήθως χρησι μοποιείται για την αντισηψία του δέρματος προεγχειρητικώς, μόνη της ή σε συνδυασμό με σετριμίδη. Πολύ χρήσιμος είναι ο συν δυασμός της με αλκοόλη και γλυκερίνη σε πυκνότητα 0.5% για την υγιεινή των χεριών του ιατρικού και νοσηλευτικού προσωπικού διότι διευρύνεται το αντιβακτηριακό φάσμα της χλωρεξιδίνης ενώ συγχρόνως δεν ερε θίζονται τα χέρια. Απαραίτητη προϋπόθεση για την επιτυχή εφαρμογή του συνδυασμού αυτού είναι η απουσία οργανικών ουσιών στα «μακροσκοπικώς καθαρά χέρια». Το διάλυμα 4% ή 2% μπορεί να χρησιμο ποιηθεί για το πλύσιμο των χεριών των χει ρουργών προεγχειρητικώς επειδή αφρίζει. Χρήσιμη είναι και η σκόνη που χρησιμοποι είται για την εξάλειψη της σταφυλοκοκκικής φορείας στο δέρμα τους και η αλοιφή για τον ίδιο σκοπό στη ρίνα. Παραγωγα του τεταρτοταγους αμμωνιου Τα παράγωγα του τεταρτοταγούς αμμωνί ου που χρησιμοποιούνται στην ιατρική είναι η σετριμίδη και το χλωριούχο βενζαλκόνιο. Έχουν παρόμοιες ιδιότητες από απόψεως φάσματος με τη χλωρεξιδίνη με την οποία άλλωστε και συνδυάζονται. Υστερούν όμως γιατί αδρανοποιούνται εύκολα από διάφορα ανθρώπινα υλικά, το σαπούνι, το φελλό, το σκληρό νερό κ.λπ. Φαινολικα παραγωγα Τα φαινολικά παράγωγα είναι τα πρώτα απολυμαντικά που χρησιμοποιήθηκ αν

315

για ιατρικούς σκοπούς. Στην ομάδα αυτή πέριλαμβάνονται: (i) η φαινόλη, (ii) οι χλωροξυλενόλες, (iii) τα καθαρά διαλυτά φαινολικά παράγωγα, (iv) τα μη καθαρά φαινολικά (black fluids/white fluids), και (ν) η εξαχλωροφαίνη. Η φαινόλη ή καρβολικό οξύ δεν χρη σιμοποιείται πια στην πράξη γιατί είναι πολύ ερεθιστική. Επίσης δεν συνιστάται η χρήση των χλωροξυλενολών (Dettol ή Chloroxylenol) στα νοσοκομεία γιατί η δρα στικότητά τους έναντι των Gram-αρνητικών βακτηριδίων είναι πολύ περιορισμένη και γιατί εξουδετερώνονται πολύ γρήγορα από διάφορα υλικά. Περιορισμένη σήμερα τείνει να είναι και η χρήση της εξαχλωροφαίνης. Χρησιμοποιήθηκε για την αντισηψία του δέρματος νεογνών και για το προεγχειρητικό πλύσιμο των χεριών του προσωπικού. Το πλεονέκτημά της είναι η ικανοποιητική αντι σταφυλοκοκκική της δράση, πλεονέκτημα όμως που εξουδετερώνεται από μικρή δραστικότητα έναντι των Gram-αρνητικών βακτηριδίων και από την τοξικότητά της. Η τελευταία αφορά βλάβη του κεντρικού νευ ρικού συστήματος των νεογνών. Επειδή οι βλάβες είναι σοβαρές και μόνιμες, πολλές χώρες έ χουν απαγορεύσει τη χρήση της. Υπεροξειδιο του υδρογονου Δρα μέσω της παραγωγής καταστρε πτικών ελευθέρων υδροξυλικών ριζών που προσβάλλουν την κυτταρική μεμβράνη, τα λιπίδια και το DNA. Η παρουσία καταλάσης αναστέλλει τη δράση του υπεροξειδίου, αλλά στις χρησιμοποιούμενες στην πράξη πυκνότητες (3% και 6%) κάτι τέτοιο δεν είναι πιθανό. Τα διαλύματα είναι ιδιαίτερα στα θερά, η αντιμικροβιακή δράση αρίστη, και η τοξικότητα στους ιστούς (3%) μηδαμινή. Ο συνδυασμός του με το παραοξεικό οξύ είναι συνεργικός. Το διάλυμα 3% είναι το γνωστό μας οξυζενέ και χρησιμοποιείται για

316

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

την αντισηψία δέρματος, την απολύμανση τονομέτρων, φακών επαφής και αναπνευ στήρων. Το διάλυμα 6% δρα ως αποστειρω τικό και χρησιμοποιείται στην απολύμανση ενδοσκοπίων με αποτελέσματα καλύτερα της γλουτεραλδεΰδης. Δεν έχει γενικευθεί η χρήση του λόγω φόβου ότι μερικά εξαρτή ματα μπορεί να καταστραφούν. Παραοξεικο οξυ Έχει άριστη αντιμικροβιακή δράση και μάλιστα σε πολύ μικρές πυκνότητες (0.0010.2%) και είναι δραστικό ακόμη και αν υπάρ χει οργανικό υπόστρωμα, έχει συνεργική δράση με το υπεροξείδιο του υδρογόνου, είναι ατοξικό αλλά δυστυχώς τα διαλύματά του δεν είναι ιδιαιτέρως σταθερά και έχουν διαβρωτική δράση σε μέταλλα. Δρα οξει δωτικώς και έχει χρησιμοποιηθεί για την απολύμανση μεμβρανών τεχνητού νεφρού και ενδοσκοπίων.

χουν συσκευές διαφορετικής περιεκτικότη τας και η επιλογή του καταλλήλου μεγέθους εξαρτάται από το μέγεθος του νοσοκομείου. Συνήθως η μέθοδος αυτή χρησιμοποιείται για όργανα καρδιοχειρουργικής, αναπνευ στικά μηχανήματα, πλαστικά, βηματοδότες, ενδοσκόπια. Προκειμένου περί ενδοσκοπί ων η μέθοδος είναι η ασφαλεστέρα, αλλά λόγω του μακροχρονίου της εφαρμογής της κρίνεται ως αντιοικονομική και προτιμάται η εμβάπτιση σε γλουταραλδεΰδη. Για να είναι αποτελεσματική η αποστείρωση πρέπει να συντρέχουν οι κατάλληλες συνθήκες υγρα σίας-θερμοκρασίας και o χρόνος εκθέσεως να είναι επαρκής. Όλα αυτά μπορεί να οδη γήσουν συχνά σε σφάλματα αποστειρώ σεως, γιαυτό και ο έλεγχος του τρόπου της αποστειρώσεως πρέπει να είναι συχνός. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιούνται είτε χρωματικοί δείκτες που δεν είναι απολύτως ασφαλείς, είτε μικροβιολογικές μέθοδοι.

αλλα απολυμαντικα

Βιβλιογραφια

Η τρικλοζάνη είναι απολυμαντικόαντισηπτικό με ιδιότητες παρόμοιες εκείνων της εξαχλωροφαίνης. Είναι όμως εντελώς ατοξική και θα μπορούσε να χρησιμοποι ηθεί για την αντισηψία π.χ. του δέρματος νεογνών, όταν ο υπεύθυνος για λοιμώξεις μικροοργανισμός είναι ο σταφυλόκοκκος. Νεώτερα δεδομένα έχουν συσχετίσει τη χρήση της με εμφάνιση αντοχής σε αντι βιοτικά. Στα απολυμαντικά αρκετοί κατατάσσουν και το οξείδιο του αιθυλενίου που δεν είναι απολυμαντικό αλλά αποστειρωτικό. Το οξεί διο του αιθυλενίου είναι αέριο αναφλέξιμο και εκρηκτικό, γιαυτό το λόγο χρησιμοποιείται πάντοτε σε μείγμα με διοξείδιο του άνθρα κα. Είναι κατάλληλο για την αποστείρωση μηχανημάτων και συσκευών ευαίσθητων στη θερμότητα, για την εφαρμογή του όμως χρειάζονται κατάλληλες συσκευές. Υπάρ

Aielo AE, Larson E. Antibacterial cleaning and hygiene products as an emerging factor for antibiotic resistance in community. Lancet Infect Dis 2003; 3:501-6. Alvarado CJ, Reichelderfer M and Τhe 1997, 1998, and 1999 APIC Guidelines Commit tees. APIC guidelines for infection prevention and control in flexible endoscopy. Am J Infect Control 2000; 28:138-55. Block SS. Disinfection, Sterilization, and Pres ervation. 4th ed. Philadelphia, Lea & Febiger, 1991. Boyce JM. Antiseptic Technology: Access, af fordability, and acceptance. Emerg Infect Dis 2001; 7:231-3. Chaiyakunapruk N, Veenstra DL, Lipsky BA, Saint S. Chlorhexidine compared with povi done-iodine solution for vascular catheter–site care: A meta-analysis. Ann Intern Med 2002; 136: 792-801. Health Canada. Drugs Directorate Guidelines Disinfectant Drugs. Ottawa, 1994. Larson EL, and The 1992, 1993, and 1994 APIC

Αντισηπτικά Φάρμακα Guidelines Committee Association for Profes sionals in Infection Control and Epidemiology, Inc. APIC Guideline for Hand Washing and Hand Antisepsis in Health-Care Settings. Am J Infect Control 1995; 23:251-69. Favero MS, Bond WW. Chemical disinfection of medical and surgical materials. In Block SS (ed): Disinfection, Sterilization, and Preser vation. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001; pp 881-917. Infection Control Guidelines. Hand Washing, Cleaning, Disinfection and Sterilization in Healthcare. Canada Communicable Disease

317

Report 1998; Vol 24S8. Rutala WA. Disinfection and sterilization of patient-care items. Infect Control Hosp Epidemiol 1996; 17:377-84. Rutala WA. Disinfection, Sterilization, and Anti sepsis in Healthcare. Champlain, New York: Polyscience Publications, 1998. William A, Rutala WA, Weber DJ, and the Healthcare Infection Control Practices Advisory Comm ittee. Draft Guideline for Disinfection and Sterilization in Healthcare facilities, 2001.

ΕΡΜΗΝΕΙΑ ΤΩΝ ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΩΝ ΤΩΝ ΒΑΚΤΗΡΙΩΝ ΣΤΑ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Ελένη Γιαμαρέλλου

Πίνακας 20.1. Η ερμηνεία των MICs (μg/ml) για τα στελέχη Εντεροβακτηριακών, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus spp, Enterococcus spp και Haemophilus spp (NCCLS, January 2004) Είδος αντιμικροβιακού

Ευαισθησίαα MIC (μg/ml)

Αντοχήα MIC (μg/ml)

Πενικιλλίνες Πενικιλλίνη Staphylococcus aureus

(≥16)γ ≤0.1β (≤8)γ ≤2β ≥4β

Οξακιλλίνη Coagulase Negative ≤0.25β ≥0.5β Staphylococci Αμπικιλλίνη ≤8δ (≤1)ε ≥32(≥16)γ (≥4)ε Αναστολείς β-λακταμασών Αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ ≤8/4(≤4/2)β ε ≥32/16 (≥8/4)β ε Αμπικιλλίνη/σουλμπακτάμη ≤16/4 (≤8/4)β (≤2/1)ε ≥128/4 (≥32/16)β (>4/2)ε Τικαρκιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ ≤16/2 (≤64/2)α ≥128/2 Πεπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη ≤64/4 (≤16/4)στ (≤1/4)ε ≤128/4 (≥2/4)ε Κεφαλοσπορίνεςζ Κεφαζολίνη ≤8 ≥32 Κεφαμανδόλη ή Κεφουροξίμη ≤8 (≤4)ε ≥32 (>16)ε Κεφοξιτίνη ≤8 ≥32 Κεφοταξίμη ή κεφτριαξόνηη ≤8 (≤2)ε ≥64 Κεφοπεραζόνη ≤16 ≥64 Κεφταζιντίμηη ≤8 (≤2)ε ≥32 Κεφεπίμη ≤8 (≤2)ε ≥32 Κεφουροξίμη-αζετίλ ≤4 ≥32 (≥16)ε Λορακαρμπέφ ≤8 ≥32 Κεφπροζίλη ≤8 (≤4)β ≥32 Κεφακλόρη ≤8 ≥32 Κεφιξίμη ≤1 ≥4 Κεφποντοξίμη-προξετίλ ≤2 ≥8 Κεφεταμέτ-πιβοξίλ ≤4 ≥16 Κεφτιμπιούτεν ≤8 (≤2)ε ≥32 Μονομπακτάμες Αζτρεονάμη ≤8 (≤2)ε ≥32 Καρβαπενέμες Ερταπενέμη ≤2 (≤0.5)ε ≥8 Ιμιπενέμη ≤4 (≤4)ε ≥16 Μεροπενέμη ≤4 (≤0.5)ε ≥16 Αμινογλυκοσίδεςζ Γενταμικίνη ≤4 ≥16 Αμικασίνη ≤16 ≥64 Νετιλμισίνη ≤8 (≤2)β ≥32 Τομπραμυσίνη ≤4 ≥16 Συνεχίζεται 319

320

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Ευαισθησίαα MIC (μg/ml)

Αντοχήα MIC (μg/ml)

Τετρακυκλίνες Τετρακυκλίνη ή Ντοξυκυκλίνη ή Μινοκυκλίνη

≥16 (≥8)ε ≤4 (≤2)ε

Κινολόνες Ναλιδιξικό οξύθ Σινοξασίνη

≤16 ≥32 ≤16 ≥64

Φθοριοκινολόνες Σιπροφλοξασίνη Οφλοξασίνη Λεβοφλοξασίνη Γκεμιφλοξασίνηι Νορφλοξασίνη

≤1 ≥4 ≤2 ≥8 ≤2 ≥8 ≤0.25 (≤0.12)ε >1 ≤4 ≥16

Μακρολίδες (ΜΑΣΚΟ) Ερυθρομυκίνη Κλαριθρομυκίνη Αζιθρομυκίνη Κινουπριστίνη-νταλφοπριστίνη Τελιθρομυκίνη Λινεζολίδη

≤0.5β ≥8β ≤2β (≤8)ε ≥8β (≥32)ε ≤2β (≤4)ε ≥8β ≤1β ≥4β ≤1β (≤4)ε ≥4β (≥16)ε ≤4β ≥8β

Λινκοζαμίδες Κλινδαμυκίνη

≤0.5β ≥4β

Τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη

≤2/38 (≤0.5/9.5)ε

≥4/76

Χλωραμφενικόλη

≤8

≥32

Νιτροφουραντοΐνη

≤32

≥128

Ριφαμπικίνη

≤1β

≥4β

Γλυκοπεπτίδια Βανκομυκίνη Τεϊκοπλανίνη

>32γ ≤4β ≤8β ≥32β

Πολυπεπτίδια Κολιμισίνη

≤4 ≥8

Σημείωση: Η πρώτη στήλη (εκτός παρενθέσεων) των ευαισθησιών αφορά τα Εντεροβακτηριακά όπως και άλλα βακτήρια που περιλαμβάνονται στο αντιμικροβιακό φάσμα του αναγραφομένου αντιστοίχως αντιμικροβιακού φαρμάκου. Η ερμηνεία των MIC για τα στελέχη Streptococcus pneumoniae αναγράφονται στο Κεφάλαιο 35. αΕφόσον υπάρχει διαφορά μεταξύ ευαισθησίας και αντοχής τότε οι υποδιπλάσιες τιμές που λείπουν αντιστοιχούν σε ενδιάμεση ευαισθησία για το αντίστοιχο αντιβιοτικό. βΕρμηνεία των MIC για τα στελέχη Staphylococcus spp. γΕρμηνεία των MIC για τα στελέχη Enterococcus spp. δΓια τον Enterococcus faecalis η ευαισθησία στην αμοξυκιλλίνη προδικάζει και την ευαισθησία για την ιμιπενέμη. εΕρμηνεία των MΙC για τα στελέχη Haemophilus spp. στΕρμηνεία των MIC για τα στελέχη Pseudomonas aeruginosa. ζΓια τα στελέχη Salmonella spp και Shigella spp οι κεφαλοσπορίνες της α΄ και της β΄ γενεάς όπως και οι αμινογλυκοσίδες παρόλο ότι φαίνονται δραστικές in vitro δεν είναι αποτελεσματικές in vivo. ηΑπαιτείται ειδικός έλεγχος για την πιθανή παραγωγή ESBLs κυρίως από στελέχη Klebsiella spp και Escherichia coli. Στην περίπτωση αυτή οι MICs είναι συνήθως ≥2 μg/ml και απαιτείται ειδικός έλεγχος των ευαισθησιών με την παρουσία κλαβουλανικού οξέος οπότε παρατηρείται μείωση των MICs κατά ≥3 φορές (βλέπε Kεφάλαιο 1.V). θΓια τα στελέχη Salmonella spp που απομονώνονται από συστηματικές λοιμώξεις, η αντοχή στο ναλιδιξικό οξύ προδικάζει in vivo αποτυχία ή υποτροπή στη θεραπεία με μία φθοριοκινολόνη, παρόλη την ευαισθησία της στο αντιβιόγραμμα in vitro. ιΠρόκειται να κυκλοφορήσει στην αγορά.