Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία - Τόμος Β

Β΄ ΤΟΜΟΣ

21

Οι Φυσιολογικες χλωριδες του ανθρωπου

Σαπρόφυτα, παθογόνα και η σχέση τους με τον ξενιστή Ο άνθρωπος από τις πρώτες ημέρες της ζωής του έρχεται σε επαφή και στη συνέχεια αποικίζεται με διάφορους μικροοργανισμούς όπως μικρόβια, μύκητες, πρωτόζωα και ιούς τα οποία συνθέτουν τις φυσιολογικές χλωρίδες του σώματός του. Οι χλωρίδες αυτές δεν είναι στατικές αλλά βρίσκονται σε δυναμική διαφοροποίηση. Παράγοντες που επηρεάζουν και διαμορφώνουν τις χλωρίδες του ανθρώπου είναι η κοινωνικοοικονομική κατάσταση, το κλίμα, η διατροφή, η λήψη αντιβιοτικών, ορμονικές καταστάσεις όπως η εγκυμοσύνη, η εποχή, ο περιβάλλων χώρος π.χ. το νοσοκομειακό περιβάλλον και η ανοσολογική κατάσταση του ατόμου. Οι μικροοργανισμοί που αποικίζουν το ανθρώπινο σώμα όταν δεν προκαλούν νόσο λέγονται σαπρόφυτα. Τουναντίον παθογόνα είναι μικρόβια αποδεδειγμένης λοιμογόνου δυνάμεως (παθογονικότητας), ικανά να προκαλέσουν λοίμωξη. Αμφότερα παθογόνα και σαπρόφυτα μπορούν να είναι αίτια λοιμώξεων, η δε διαδικασία της εγκαταστάσεως λοιμώξεως είναι αποτέλεσμα πολύπλοκων αλληλεπιδράσεων μεταξύ μικροοργανισμού και μεγαλοοργανισμού. Η εγκατάσταση αρχίζει με τον πολλαπλασιασμό του μικροβίου και στη συνέχεια η κλινική υποψία της λοιμώξεως τίθεται με τα πρώτα σημεία και συμπτώματα του α­σθενούς. Η παθογόνος δύναμη ενός μικρο­βίου σχετίζεται με την ικανότητα να προ­καλεί λοίμωξη ενώ η λοιμογόνος

Αθηνά Αυλάμη

δύναμη αναφέρεται στην ποσοτική μέτρηση αυτής της ιδιότητας. Μεταξύ στελεχών ενός μόνον είδους μικροβίου είναι δυνατόν να υπάρχουν στελέχη με υψηλή, μέτρια ή χαμηλή λοιμογόνο δύναμη. Από την πλευρά του μεγαλοοργανισμού αν ένα άτομο έχει υγιές ανοσοποιητικό σύστημα είναι δυνατόν να μολυνθεί με ένα δυνητικώς παθογόνο μικροοργανισμό και να μην αναπτύξει λοίμωξη. Στην περίπτωση αυτή πρόκειται για παροδική ή χρονία φορεία αναλόγως με το χρονικό διάστημα του αποικισμού. Τα συνηθέστερα αίτια λοιμώξεων είναι ενδογενή μικρόβια προερχόμενα από τις φυσιολογικές χλωρίδες του ανθρώπου τα οποία είτε διευκολύνονται με χειρισμούς να εισέλθουν σε στείρες περιοχές του σώματος είτε από κάποιους άγνωστους, συνήθως πολύπλοκους, μηχανισμούς ανατρέπεται η ισορροπία μεταξύ των αποι­κιστών και του ξενιστή με συνέπεια τη λοίμωξη. Εξωγενή αίτια λοιμώξεων είναι δυνατόν να προκαλέσουν λοίμωξη εισερχόμενα στον οργανισμό είτε με την εισπνοή είτε με τη λήψη τροφής είτε με ιατρικούς ή νοσηλευτικούς χειρισμούς που διευκολύνουν την είσοδό τους σε στείρες περιοχές. Οι πρώτες δύο πύλες εισόδου για μεν τους ανοσοεπαρκείς θα επιτρέψουν την εγκατάσταση λοιμώξεως μόνο σε στελέχη με υψηλή λοιμογόνο δύναμη π.χ. Mycobacterium tuberculosis με την εισπνοή και Shigella sonei με τη λήψη μολυσμένου νερού. Τουναντίον σε ανοσοκατεσταλμένους ευκαιριακά παθογόνα είναι 323

324

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δυνατόν να προκαλέσουν λοίμωξη π.χ. Aspergillus fumigatus συνήθης μύκητας του αέρα του περιβάλλοντος, είναι δυνατόν να απειλήσει τη ζωή ασθενών με παρατεταμένη λευκοπενία. Με την τρίτη προαναφερθείσα πύλη εισόδου είναι δυνατόν ευκαιριακά παθογόνα του νοσοκομειακού περιβάλλοντος να προκαλέσουν λοίμωξη, η οποία είναι δύσκολο να αντιμετωπισθεί γιατί τα μικρόβια αυτά είναι συνήθως πολυανθεκτικά στελέχη π.χ. Staphylococcus au­reus ή πολυανθεκτικός εντερόκοκκος. Ο πληθυσμός των μικροοργανισμών που απαρτίζουν τις φυσιολογικές χλωρίδες του ανθρωπίνου σώματος ασκεί ευεργετική επίδραση στον ανθρώπινο οργανισμό είτε προσφέροντας προϊόντα και παράγοντες αναπτύξεως απαραίτητους στο μεταβολισμό είτε προστατεύοντάς τον από την εγκατάσταση και τον πολλαπλασιασμό παθογόνων μικροβίων. Το τελευταίο ασκείται με ανταγωνισμό των μικροοργανισμών των χλωρίδων έναντι των παθογόνων, ως προς τους παράγοντες αναπτύξεως είτε με παραγωγή βακτηριοσινών ή ακόμα και με διέγερση του ανοσοποιητικού συστήματος. Η πρόκληση λοιμώξεως από ένα μικροοργανισμό εξαρτάται από την ικανότητά του να διεισδύει σε μία στείρα περιοχή και να αρχίσει να πολλαπλασιάζεται παρακάμπτοντας τον ανταγωνισμό των άλλων μικροβίων των χλωρίδων και την άμυνα του ξενιστή. Περιληπτικά οι τρεις φάσεις που ακολουθεί ένας παθογόνος μικροοργανισμός προκειμένου να προκαλέσει λοίμωξη είναι: 1) Η προσαρμογή του στο νέο περιβάλλον με την είσοδό του στο νέο ξενιστή, η οποία γίνεται με πολύπλοκους γενετικούς ρυθμιστικούς παράγοντες που ενεργοποιούν απαραίτητους λοιμογόνους παράγοντες. Μερικοί από τους λοιμογόνους παράγοντες που συμβάλλουν στην εγκατάσταση του μικροβίου σε μία περιοχή του σώματος είναι η κινητικότητα, η χημειο-

ταξία και η προσκολλητική ικανότητα. 2) Η ικανότητα του μικροβίου να επιβιώσει με μηχανισμούς που αφορούν την αποφυγή των αμυντικών μηχανισμών του ξενιστή, όπως με την παραγωγή ελύτρου, σιελικού οξέος κ.ά., την ανατροπή τους όπως με χρησιμοποίηση των ενζύμων και του σιδήρου του ξενιστή, την αντιγονική παραλλαγή και την ενδοκυττάρια διείσδυση και επιβίωση. Αν ο παθογόνος παράγοντας καταφέρει να περάσει επιτυχώς από όλες τις ανωτέρω φάσεις και γίνει εγκατάσταση του μικροβίου τότε είναι δυνατόν να έχει σαν κατάληξη μία από τις τρεις ακόλουθες εκβάσεις: α) Νίκη της άμυνας του ξενιστή έναντι του εισβολέα με θανάτωση του τελευταίου. β) Εγκατάσταση χρονίας λοιμώξεως με σχετική εξισορρόπηση των αμυντικών μηχανισμών του ξενιστή και των λοιμογόνων παραγόντων του μικροβίου. 3) Υπερίσχυση του παθογόνου παράγοντα έναντι του ξενιστή με πολλαπλασιασμό του μικροβίου και παραγωγή τοξικών προϊόντων με αποτέλεσμα την ανάπτυξη λοιμώξεως με συμπτώματα διαφόρου βαθμού βαρύτητας και ενίοτε ακόμα και το θάνατο του μεγαλοοργανισμού. Για τον κλινικό και εργαστηριακό ιατρό η γνώση των φυσιολογικών χλωρίδων είναι απαραίτητη γιατί συμβάλλει στην αξιο­ λόγηση των παθογόνων και των σαπροφύτων κάθε περιοχής και επομένως στην ορθή ερμηνεία του αποτελέσματος των καλλιεργειών. Περιοχές του σώματος με φυσιολογική χλωρίδα Αναπνευστικό σύστημα Στόμα. Περιλαμβάνει τη στοματική κοιλότητα, τα δόντια, τη γλώσσα, τα ούλα, τις υπερώες και το σίελο. Από τους συχνότερους ενοίκους της στοματικής κοιλότητας είναι διάφοροι αερόβιοι κόκκοι όπως ­πρασινίζοντες

Οι Φυσιολογικές Χλωρίδες του Ανθρώπου

στρεπτόκοκκοι και κοα­γκουλάση-αρνητικοί σταφυλόκοκκοι, ενώ δεν είναι ασυνήθης ο αποικισμός με εντερόκοκκο και S. aureus ιδίως στο νοσοκομειακό περιβάλλον όπου δυνατόν για το σταφυλόκοκκο να υπερβεί το 30%. Η μικροβιοφορία από Streptococcus pyogenes στους ενήλικες ανέρχεται σε 5-10%. Ο πνευμονιόκοκκος στους χειμερινούς μήνες ανευρίσκεται σε ποσοστό 25% περίπου των ενηλίκων και σε μικρότερο ποσοστό στα βρέφη προ της οδοντοφυΐας. Αναερόβιοι και μικροαερόφιλοι στρεπτό­ κοκκοι είναι σταθερό σχεδόν εύρημα στη χλωρίδα του στόματος. Σαπροφυτικές ναϊσ­­­σέρειες, βεγιονέλλες και Branhamella catarrhalis είναι κοινά μικρόβια του σιέλου και των ούλων. Gram-θετικά βακτήρια όπως διφθεροειδή και γαλακτοβάκιλλοι, συχνά ανευρίσκονται στο σίελο ενώ ακτινομύκητες και άλλα αναερόβια Gram-θετικά βα­κτήρια συχνά υπάρχουν στις αμυγδαλές και τα ούλα. Από την οικογένεια των εντεροβακτηριακών, στελέχη Escherihia coli και η ομάδα Klebsiela-Enterobacter, ενώ από τα ο­ξειδάση-θετικά βακτήρια ορισμένες ψευδομονάδες είναι δυνατόν να αποικίσουν μετά τη λήψη αντιβιοτικών ευρέος φά­σμα­ τος, νοσοκομειακούς κυρίως ασθενείς. Gram-αρνητικά αναερόβια όπως βακτηριοειδή, συνήθως Prevotella spp και Porphy­ romonas spp, σπανιότερα Bacteroides fra­gilis (5%) και συνήθως ατρακτόμορφα βα­κτηρίδια, ανευρίσκονται στο στόμα. Επίσης δονάκια και τρεπονήματα μπορούν να σα­προφυτούν. Διάφορα είδη αιμοφίλων μεταξύ των ­ο­ποίων Haemophilus influenzae και Haemophilus parainfluenzae συχνά αποικίζουν το στόμα. Μυκοπλάσματα ­έχουν απομονωθεί από το στόμα υγιών ατόμων όπως και διάφορα είδη βλαστομυκήτων του γένους Candida χωρίς κλινικές ενδείξεις λοιμώξεως. Από τα πρωτόζωα η En­ta­moeba gingivalis και η Trichomonas tenax συχνά

325

ανευρίσκονται στα ούλα ­υγιών ατόμων. Ρινοφάρυγγας - στοματοφάρυγγας αμυγδαλές. Όλοι οι μικροοργανισμοί που προαναφέρθηκαν στη φυσιολογική χλωρίδα του στόματος συνήθως ανευρίσκονται και στη χλωρίδα των ως άνω περιοχών. Επιπλέον δεν είναι σπάνιο να ανευρίσκεται στο ρινοφάρυγγα υγιών ατόμων Neis­seria meningitidis (5-10%) τους χειμερινούς μήνες. Ρινικές κοιλότητες. Η χλωρίδα των περιοχών αυτών είναι περιορισμένη και σε είδη και σε αριθμό μικροβίων. Ιδιαίτερη σημασία αποδίδεται προσφάτως στους ρινικούς φορείς S. aureus γιατί είναι υπεύθυνοι διασποράς του μικροβίου σε ευπαθείς ομάδες πληθυσμού π.χ. το προσωπικό μονάδων περιτοναϊκής καθάρσεως ή αιματοκαθάρσεως, χειρουργείων κ.λπ. Αν υπάρχει υποψία για φορείς S. aureus στους χώρους που αναφέρθηκαν θα πρέπει να γίνεται έλεγχος φορείας με καλλιέργειες σε όλο το προσωπικό των χώρων αυτών. Η επίπτωση ρινικής φορείας S. aureus ποικίλλει στις διάφορες πληθυσμιακές ομάδες στο γενικό πληθυσμό και κυμαίνεται σε διάφορες μελέτες στους ενήλικες από 10% έως 38% και στα παιδιά σε μεγαλύτερο ποσοστό, σε φοιτητές ιατρικής 50%, σε διαβητικούς με χρήση ενέσεων ινσουλίνης 35% έως 76%, ενώ σε ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα και έκζεμα ανέρχεται σε 90%. Στείρες μικροβίων είναι οι περιοχές κάτω από τη γλωττίδα, δηλαδή ο λάρυγγας, η τραχεία, οι βρόγχοι, τα βρογχιόλια, οι κυψελίδες, καθώς και οι παραρρίνιες κοιλότητες επί υγιών ατόμων. Στις περιπτώσεις που οι αμυντικές δυνάμεις του ξενιστή δεν είναι σε θέση να εξουδετερώσουν τα μικρόβια που περιστασιακά εισβάλλουν στις περιοχές αυτές, τότε, είναι δυνατόν να εγκατασταθούν διάφορα μικρόβια χωρίς εμφανή συμπτώματα ­λοιμώξεως όπως συμβαίνει σε ασθενείς με χρονία βρογχίτιδα στους

326

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

οποίους ακόμα και σε περιόδους υφέσεως ανευρίσκονται μικρόβια στην τραχεία και τους βρόγχους. Στον Πίνακα 21.1 αναγράφονται οι μικροοργανισμοί του ανωτέρου αναπνευ­στικού συστήματος σε σχέση με την ανατομική περιοχή που σαπροφυτούν και τη λοίμωξη που μπορούν να προκαλέσουν. Γαστρεντερικό σύστημα Η περιτοναϊκή κοιλότητα, το ήπαρ, το πάγκρεας, το χοληφόρο δέντρο και η χοληδόχος κύστη σε «φυσιολογικά» άτομα στερούνται μικροβίων. Το παχύ έντερο και ο τελικός ειλεός είναι τα τμήματα του γαστρεντερικού σω­λήνα που διαθέτουν χλωρίδα. Ο οισοφάγος και ο στόμαχος επιμολύνονται κάθε φορά με την κατάποση και ελάχιστοι μικροοργανισμοί, όπως μικροαερόφιλοι στρε­πτόκοκκοι και οξεάντοχα βακτήρια, μπορούν να επιβιώσουν στις δυσμενείς συνθήκες υψηλής οξύτητας του γαστρικού υγρού. Σε περιπτώσεις όμως αχυλίας, οπό­τε το pH του στομάχου γίνεται αλκαλικό, τότε εγκαθίσταται χλωρίδα και στον οισοφάγο και στο στόμαχο παρόμοια με εκείνη του παχέος εντέρου. Οι ακόλουθοι μικροοργανισμοί μπορούν να χαρακτηρισθούν ενδογενείς για το γα­ στρεντερικό σύστημα: Staphylococcus epi­d ermidis, S. aureus, πρασινίζοντες στρε­πτόκοκκοι, εντερόκοκκοι, πεπτοστρε­ πτό­κοκκοι, γαλακτοβάκιλλοι, διφθεροειδή, μυκοβακτηρίδια, κλωστηρίδια, ακτινομύκητες, όλα τα είδη της οικογενείας των εντεροβακτηριακών, ψευδομονάδες, φλαβοβακτη­ρίδια, βακτηριοειδή, ατρακτόμορφα, ευβα­κτηριακά, προπιονικά, κλαδοβακτηρίδια, μυκοπλάσματα, βλαστομύκητες, και πρωτόζωα όπως Entamoeba coli, Endolimax nana, Entamoeba hartmanni, Dientamoeba fragilis, Iodamoeba butschlis, Trichomonas hominis, Chilomastix mesnili.

Τα αναερόβια επικρατούν και ανέρχονται σε 1011/gr κοπράνων έναντι των αερόβιων που κυμαίνονται από 108-1010/gr κοπράνων. Όλοι αυτοί βέβαια οι μικροοργανισμοί δεν υπάρχουν σταθερά σε κάποιο άτομο αλλά η παρουσία τους εξαρτάται από ποικίλες επιδράσεις που ήδη προαναφέρθηκαν. Η σημασία της φυσιολογικής χλωρίδας του εντέρου στην άμυνα του ξενιστή, παρόλο που έχουν διατυπωθεί διάφορες υποθέσεις, παραμένει αδιευκρίνιστη. Πρόσφατες ­μελέτες έχουν ενοχοποιήσει την αναερόβιο φυσιολογική χλωρίδα του εντέρου ως αίτιο παραγωγής καρκινογόνων ουσιών που μπορούν όμως να εξαλειφθούν με τροποποίηση της δίαιτας του ατόμου. Είναι όμως βέβαιον ότι η αναερόβιος χλωρίδα ευθύνεται για την «αντοχή αποικισμού» (colonization resistance) η οποία παρεμποδίζει τον αποικισμό του εντέρου με άλλα δυνητικώς παθογόνα αερόβια μικρόβια. Στον Πίνακα 21.2 περιγράφονται τα είδη των μικροοργανισμών που απαρτίζουν τη φυσιολογική χλωρίδα του τελικού ειλεού και του παχέος εντέρου και αντιστοίχως οι ενδογενείς λοιμώξεις που δυνητικώς προκαλούν. Ουροποιογεννητικό σύστημα Τα έξω γεννητικά όργανα και η πρόσθια ουρήθρα σε αμφότερα τα φύλα μπορεί να αποικισθούν με άλλοτε άλλους μικροοργανισμούς που περιγράφονται στον Πίνακα 21.3 χωρίς να παρουσιάζουν εμφανή σημεία φλεγμονής. Στο φυσιολογικό κόλπο της γυναίκας από την εμμηναρχή έως την εμμηνόπαυση επικρατούν οι γαλακτοβάκιλλοι, ο βάκιλλος Döderlein και κυρίως ο Lactobacillus acidophilus, που υποβοηθεί στη διάσπαση του γλυκογόνου και επομένως στη διατήρηση του όξινου pH στον κόλπο. Κατά τη γέννηση και για 6 εβδομάδες λόγω της οιστρογονικής δράσεως των

Οι Φυσιολογικές Χλωρίδες του Ανθρώπου

327

Πίνακας 21.1. Η φυσιολογική χλωρίδα του ανωτέρου αναπνευστικού συστήματος και το είδος των ενδογενών λοιμώξεων που προκαλεί Μικροοργανισμοί Ανατομική περιοχή Λοίμωξη Acinetobacter spp Ρινοφάρυγγας Μικροβιαιμία, πνευμονία, μηνιγγίτιδα Actinomyces spp Στόμα, αμυγδαλές Ακτινομυκητίαση Arachnia propionica Στόμα Ακτινομυκητίαση Bacteroides spp Στόμα, αμυγδαλές Απόστημα πνεύμονα, εγκεφάλου, πνευμονία από εισρόφηση Bifidobacterium spp Στόμα Ακτινομυκητίαση Campylobacter sputorum Ρινοφάρυγγας, οδόντες, ούλα, σίελος Όχι αποδεδειγμένο αίτιο Candida albicans Στόμα, φάρυγγας Στοματίτιδα, οισοφαγίτιδα Candida glabrata Στόμα Ουρολοιμώξεις, μυκηταιμία Corynebacterium spp Στόμα, ρινική κοιλότητα Φαρυγγίτιδα, ενδοκαρδίτιδα Entamoeba gingivalis Στόμα Όχι αποδεδειγμένο αίτιο Εντεροβακτηριακά Στόμα, αμυγδαλές Μικροβιαιμία, μηνιγγίτιδα, πνευμονία Eubacterium spp Στόμα Ενδοκαρδίτιδα Fusobacterium spp Στόμα, αμυγδαλές Κυνάγχη Vincent, σύνδρομο Lemière, απόστημα πνεύμονα Haemophilus spp Στοματοφάρυγγας, ρινοφάρυγγας Λαρυγγοτραχειοβρογχίτιδα, μηνιγγί τιδα, επιπεφυκίτιδα, βρογχίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, πνευμονία, μικροβιαιμία, ενδοκαρδίτιδα Lactobacillus spp Στόμα, σίελος Ενδοκαρδίτιδα, βακτηριαιμία Leptotrichia buccalis Στόμα, οδόντες Όχι αποδεδειγμένο αίτιο Micrococcus spp Στόμα, αμυγδαλές Όχι αποδεδειγμένο αίτιο Moraxella spp Ρινοφάρυγγας Επιπεφυκίτιδα, πνευμονία, ενδοκαρ δίτιδα Mycoplasma pneumoniae Ρινοφάρυγγας Πρωτοπαθής άτυπη πνευμονία Neisseria spp Στόμα, ρινοφάρυγγας Μηνιγγίτιδα, φαρυγγίτιδα, ενδοκαρ δίτιδα Peptococcus spp Αμυγδαλές, στόμα, φάρυγγας Απόστημα πνεύμονα, πνευμονία από εισρόφηση, ενδοκαρδίτιδα Peptostreptococcus spp Στόμα, αμυγδαλές Απόστημα πνεύμονα, πνευμονία, ενδοκαρδίτιδα Propionibacterium acnes Μύτη Ακμή, ενδοκαρδίτιδα Rothia dentocariosa Στόμα Απόστημα οδοντικό Staphylococcus aureus Στόμα, ρινικές κοιλότητες, αμυγδαλές Πνευμονία, ωτίτιδα, παρωτίτιδα, περιαμυγδαλικό απόστημα, ενδο- καρδίτιδα Staphylococcus epidermidis Στόμα, αμυγδαλές, ρινικές κοιλότητες Ενδοκαρδίτιδα Streptococcus pneumoniae Στόμα, ρινικές κοιλότητες αμυγδαλές Πνευμονία, επιπεφυκίτιδα, μηνιγγίτι δα, μέση πυώδης ωτίτιδα, παραρρι- νοκολπίτιδα Streptococcus pyogenes Αμυγδαλές, φάρυγγας Αμυγδαλίτιδα, αποστήματα, πνευμο- νία Treponema refringens Στόμα Κυνάγχη Vincent Trichomonas tenax Στόμα Όχι αποδεδειγμένο αίτιο Veillonella spp Στόμα, αμυγδαλές Ενδοκαρδίτιδα Viridans streptococci Στόμα, φάρυγγας Ενδοκαρδίτιδα

328

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 21.2. Η φυσιολογική χλωρίδα του γαστρεντερικού σωλήνα (λεπτού και παχέος εντέρου) και το είδος των συνηθεστέρων ενδογενών λοιμώξεων που προκαλεί Μικροοργανισμοί Λοίμωξη Achromobacter spp Φλεγμονώδης μετεγχειρητική και μετατραυματική επιπλοκή Acidaminococcus fermentans Όχι αποδεδειγμένο αίτιο Acinetobacter spp Μετεγχειρητικές λοιμώξεις Aeromonas spp Διάρροια, μικροβιαιμία Alcaligenes faecalis Γαστρεντερίτιδα, μικροβιαιμία Bacillus spp Τροφική δηλητηρίαση Bacteroides spp Περιτονίτιδα, ενδοκοιλιακά αποστήματα, χολοκυστίτιδα Bifidobacterium spp Εκκολπωματίτιδα, περιτονίτιδα Butyrivibrio fibrosolvens Όχι αποδεδειγμένο αίτιο Candida albicans και άλλοι βλαστο- Μετεγχειρητικές λοιμώξεις, λοιμώξεις σε ανοσοκατεσταλμένους μύκητες Clostridium spp Τροφική δηλητηρίαση, χολοκυστίτιδα, ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα, νεκρωτική φλεγμονή μαλακών μορίων Corynebacterium spp Όχι γνωστό Εντεροβακτηριακά Αποστήματα, περιτονίτιδα, μικροβιαιμία, διάρροια, μετεγχειρητικές και μετατραυματικές λοιμώξεις, μηνιγγίτιδα, ενδοκαρδίτιδα, σηψαιμία Enterococcus faecalis και άλλοι Περιτονίτιδα, χολοκυστίτιδα, μετεγχειρητικές λοιμώξεις, ενδοκαρδίτιδα στρεπτόκοκκοι ομάδας D Eubacterium spp Εκκολπωματίτιδα, περιτονίτιδα Flavobacterium spp Μηνιγγίτιδα, μικροβιαιμία Fusobacterium spp Αποστήματα, μικροβιαιμία Lactobacillus spp Βακτηριαιμία, ενδοκαρδίτιδα Mycoplasma spp Όχι αποδεδειγμένο αίτιο Peptococcus spp Αποστήματα, περιτονίτιδα, μυονέκρωση Peptostreptococcus spp Χολοκυστίτιδα, αποστήματα, μυονέκρωση Prevotella spp, Porphyromonas spp Αποστήματα, ενδοκαρδίτιδα Propionibacterium spp Ενδοκαρδίτιδα Pseudomonas aeruginosa Γαστρεντερίτιδα, μηνιγγίτιδα, μικροβιαιμία, μετεγχειρητικές λοιμώξεις, λοιμώξεις μαλακών μορίων Sarcina spp Όχι αποδεδειγμένο αίτιο Staphylococcus aureus Παγκρεατικό απόστημα, τροφική δηλητηρίαση Veillonella spp Όχι γνωστό αίτιο Viridans streptococci Όχι αποδεδειγμένο αίτιο

ορμονών της μητέρας το pH του κόλπου είναι χαμηλό και o κόλπος του νεογνού αποικίζεται με τα προαναφερθέντα μικρόβια που αποικίζουν και τη μητέρα. Μετά την έκτη εβδομάδα με την πτώση και εξαφάνιση των οιστρογόνων το pH ανέρχεται οπότε εγκαθίστανται στον κόλπο Gram-θετικά βα-

κτήρια όπως S. epidermidis, διφθεροειδή, αλλά και αναε­ρόβια όπως βακτηριοειδή, πεπτόκοκκοι και πεπτοστρεπτόκοκκοι. Μετά την εμμηνόπαυση η χλωρίδα του κόλπου επιστρέφει στην προ της εμμηναρχής κατάσταση, εκτός αν χορηγούνται οιστρογόνα. Στις με­τεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που δια-

Οι Φυσιολογικές Χλωρίδες του Ανθρώπου

329

Πίνακας 21.3. Η φυσιολογική χλωρίδα του ουροποιογεννητικού συστήματος και το είδος των ­ενδογενών λοιμώξεων που προκαλεί Μικροοργανισμοί Ανατομική περιοχή Λοίμωξη Acinetobacter spp Πρόσθια ουρήθρα, κόλπος Επιπλοκές καθετηριασμών και μετεγχειρητικές λοιμώξεις Actinomyces spp Ουρήθρα, κόλπος Ενδομητρίτιδα μετά χρήση ενδομητρίων σπειραμάτων Bacteroides spp Έξω γεννητικά όργανα Σαλπιγγίτιδα, πυελοπεριτονίτιδα, μετεγχειρη τικές λοιμώξεις Candida spp Κόλπος, ουρήθρα Κολπίτιδα, αιδοιίτιδα, παράτριμμα, βαλανοπο- σθίτιδα Clostridium spp Κόλπος Επιλόχειος πυρετός, μετεγχειρητικές λοιμώ- ξεις, αποβολές, μυομητρίτιδα CNS (Coagulase Negative Κόλπος Μόνον ο Staphylococcus saprophyticus αποStaphylococci) δεδειγμένο αίτιο κυστίτιδας σε γυναίκες Corynebacterium spp Έξω γεννητικά όργανα, ουρήθρα, κόλπος

Όχι αποδεδειγμένο αίτιο

Εντεροβακτηριακά Έξω γεννητικά όργανα, ουρήθρα, Πυελονεφρίτιδα, κυστίτιδα, μικροβιαιμία, επι κόλπος διδυμίτιδα, προστατίτιδα, σαλπιγγίτιδα Enterococcus spp Έξω γεννητικά όργανα, ουρήθρα, κόλπος

Πυελονεφρίτιδα, κυστίτιδα

Fusobacterium spp Έξω γεννητικά όργανα, ουρήθρα, κόλπος

Βαρθολινίτιδα

Gardnerella vaginalis Έξω γεννητικά όργανα, ουρήθρα, κόλπος

Μη ειδική κολπίτιδα

Lactobacillus spp

Κόλπος

Καμία

Mobiluncus spp

Κόλπος

Μη ειδική κολπίτιδα

Mycoplasma hominis Κόλπος, έξω γεννητικά όργανα, ουρήθρα

Μη ειδική ουρηθρίτιδα, αμνιονίτιδα

Neisseria spp (μη παθοΈξω γεννητικά όργανα, ουρήθρα, γόνες) κόλπος

Όχι αποδεδειγμένο αίτιο

Peptococcus spp

Έξω γεννητικά όργανα, κόλπος

Επιλόχειος πυρετός, σαλπιγγίτιδα

Peptostreptococcus spp

Έξω γεννητικά όργανα, κόλπος

Επιλόχειος πυρετός, σαλπιγγίτιδα

Porphyromonas spp Κόλπος, ουρήθρα, έξω γεννητικά όργανα

Επιλόχειος πυρετός, σαλπιγγίτιδα

Prevotella spp

Κόλπος, ουρήθρα, έξω γεννητικά Επιλόχειος πυρετός, σαλπιγγίτιδα όργανα

Sarcina spp

Έξω γεννητικά όργανα

Σπάνιο αίτιο επιλοχείων λοιμώξεων

Staphylococcus aureus

Πρόσθια ουρήθρα, κόλπος

Δοθιήνωση, βαλανοποσθίτιδα

Streptococcus agalactiae Κόλπος, πρόσθια ουρήθρα Διάφορες επιπλοκές στο νεογνό: ενδοκαρδί- τιδα, απόστημα, μηνιγγίτιδα, μυοκαρδίτιδα, οστεομυελίτιδα, σηψαιμία Ureaplasma urealyticum

Κόλπος, έξω γεννητικά όργανα, ουρήθρα

Μη ειδική ουρηθρίτιδα

Viridans streptococci

Κόλπος, πρόσθια ουρήθρα

Καμία

330

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τηρούν σεξουαλική δραστηριότητα ο κόλπος συνήθως αποικίζεται με εντεροβα­κτηριακά της χλωρίδας του παχέος εντέρου, τα οποία συχνά είναι αίτια ουρολοιμώξεων. Στον κόλπο και το έξω στόμιο του τραχήλου υπό την επίδραση διαφόρων συνθηκών μπορεί να ανευρεθούν όλοι οι μικροοργανισμοί που περιγράφονται στον Πίνακα 21.3. Δέρμα, έξω ακουστικός πόρος και οφθαλμός Το δέρμα του ανθρώπου όπως είναι φυσικό έχει χλωρίδα. Εντούτοις αριθμεί λιγότερα είδη μικροβίων από τις άλλες περιοχές που φιλοξενούν χλωρίδα, με εξαίρεση

το δέρμα των μηρογεννητικών πτυχών, περινέου, έδρας κ.λπ., που όπως είναι αναμενόμενο φέρει πλουσιότερη χλωρίδα από άλλες «καθαρότερες» περιοχές. Κατά σειρά συχνότητας οι μικροοργανισμοί του δέρματος είναι οι σταφυλόκοκκοι και κυρίως ο S. epidermidis. Στελέχη S. aureus απομονώνονται είτε παροδικά είτε μόνιμα από τις μασχάλες, τις μηρογεννητικές πτυχές και τα χέρια σε ποσοστό 15-25% στο γενικό πληθυσμό. Άτομα με σακχαρώδη διαβήτη, ατοπική δερματίτιδα, καθώς και οι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς έχουν διπλάσια πιθανότητα αποικισμού του δέρματος με S. aureus. Η φορεία του υγειονομικού προ-

Πίνακα 21.4. Η φυσιολογική χλωρίδα του δέρματος, έξω ακουστικού πόρου και οφθαλμού και το είδος των ενδογενών λοιμώξεων που προκαλεί Μικροοργανισμοί Περιοχή Λοίμωξη Absidia

Δέρμα

Λοιμώξεις σε ανοσοκατεσταλμένους

Acinetobacter spp

Δέρμα

Λοιμώξεις σε ανοσοκατεσταλμένους

Bacillus spp Δέρμα Ιριδοκυκλίτιδα, πανοφθαλμίτιδα, μηνιγγίτιδα, και βακτηριαιμία σε ανοσοκατεσταλμένους, δερματικός άνθρακας (εξωγενής) Candida spp

Δέρμα

Παρωνυχία

Corynebacterium spp Δέρμα, επιπεφυκότες, Ενδοκαρδίτιδα, λοιμώξεις από ενδοφλεβίους έξω ακουστικός πόρος καθετήρες Haemophilus influenzae (μη ελυτροφόρα στελέχη)

Επιπεφυκότες

Χρονία επιπεφυκίτιδα

Micrococcus spp

Δέρμα

Όχι αποδεδειγμένη

Mucor

Δέρμα

Λοιμώξεις σε ανοσοκατεσταλμένους

Neisseria spp

Δέρμα, επιπεφυκότες

Όχι ενδογενής προέλευση

Peptococcus spp

Δέρμα

Κυτταρίτιδα, μυοσίτιδα

Peptostreptococccus spp

Δέρμα

Κυτταρίτιδα, μυοσίτιδα

Propionibacterium acnes

Δέρμα

Ακμή, ενδοκαρδίτιδα

Sarcina spp

Δέρμα

Λοιμώξεις σε ανοσοκατεσταλμένους

Staphylococcus aureus Δέρμα, επιπεφυκότες, Δοθιήνωση, μολυσματικό κηρίο, κυτταρίτιδα, έξω ακουστικός πόρος μαστίτιδα (σπανίως) Staphylococcus epidermidis Δέρμα, επιπεφυκότες, Ενδοκαρδίτιδα, λοιμώξεις από καθετήρες, μι έξω ακουστικός πόρος κροβιαιμία (σπανίως) Streptococcus viridans

Δέρμα, επιπεφυκότες

Όχι αποδεδειγμένο αίτιο

Οι Φυσιολογικές Χλωρίδες του Ανθρώπου

σωπικού με πολυανθεκτικό S. aureus έχει ιδιαίτερη σημασία στη μετάδοση νοσοκομειακών λοιμώξεων στους νοσηλευόμενους ασθενείς. Η γνώση των φορέων αυτών είναι απα­ραίτητη για τον έλεγχο των νοσοκομειακών λοιμώξεων σε ορισμένους ­χώρους του νοσοκομείου π.χ. Μονάδες Εντατικής Θεραπείας και χειρουργεία. Στρεπτόκοκκοι, διφθεροειδή και από τα αναερόβια το Pro­ pionibacterium acnes που υπάρχει συνήθως κάτω από τα κύτταρα της επιδερμίδας, όπως και μυκοβακτηρίδια και διάφοροι σαπροφυτικοί μύκητες είναι δυνατόν να υπάρχουν ως παροδική χλωρίδα. Ο έξω ακουστικός πόρος φέρει τη χλωρίδα του δέρματος. Όχι σπανίως, όμως, είναι αποικισμένος με Streptococcus pneu­ moniae και Gram-αρνητικά βακτήρια με κυριότερο εκπρόσωπο την Pseudomonas aeruginosa ιδίως στους κολυμβητές δεξαμενών. Το μέσο και έσω ους είναι στείρο μικροβίων. Ο υγιής επιπεφυκώς μπορεί να φιλοξενεί τα μικρόβια του δέρματος αν και ποσοτικά λιγότερα. Τα συνήθως απομονούμενα μικρόβια είναι στελέχη S. epidermidis, διφθεροειδή και Moraxella spp. Στον Πίνακα 21.4 περιγράφονται οι μικροοργανισμοί των ανωτέρω περιοχών

331

σε σχέση με τις λοιμώξεις που μπορεί να προκαλέσουν. Για τον κλινικό ιατρό η γνώση των φυσιολογικών χλωρίδων είναι απαραίτητη γιατί: (α) συντελεί στην ερμηνεία του αποτελέσματος των καλλιεργειών, και (β) στη σωστή πιθανολόγηση του παθογόνου επί λοιμώξεων σε περιοχές στείρες μικροβίων (εφόσον στην πλειονότητά τους οι λοιμώξεις είναι ενδογενείς). Βιβλιογραφια Falkow S. What is a pathogen? Developing a definition of a pathogen requires looking closely at the many complicated relationships that exist among organisms. ASM News 1997; 7:359-60. Fredricks DN, Relman DA. Sequence – based identification of microbial pathogens: a reconsideration of Koch postulates. Clin Microbiol Rev 1996; 9:18. Litwin CM, Calderwood SB. Role of iron in regulation of virulence genes. Clin Microbiol Rev 1993; 6:137-49. Murray BR, Washington JA. Microscopic and bacteriologic analysis of expectorated sputum. Mayo Clin Proc 1975; 50:339-41. Retondo-Lopeq V, Cook Rl, Sobel JD. Emerging role of lactobacilli in the control and maintenance of the vaginal bacterial microflora. Rev Infect Dis 1990; 12:856-72.

22

Η σημασια του Μικροβιολογικου εργαστηριου στη διαγνωση των λοιμωξεων

Το Μικροβιολογικό Εργαστήριο έχει εξαιρετικά μεγάλη σημασία για τη διάγνωση, την αντιμετώπιση γενικά των λοιμώξεων, αλλά και την πρόληψη των νοσοκομειακών λοιμώξεων. Ειδικότερα θα πρέπει να απομονώσει και να ταυτοποιήσει τον παθογόνο παράγοντα της λοιμώξεως είτε με την κλασσική μέθοδο της καλλιέργειας και στη συνέχεια να προσδιορίσει την ευαισθησία του στα διάφορα αντιμικροβιακά, είτε αν αυτό δεν είναι εφικτό, να εφαρμόσει άλλες άμεσες η έμμεσες διαγνωστικές μεθόδους, χωρίς να παραβλέπεται η αξία των αμέσων χρώσεων στην έγκαιρη έναρξη της θεραπείας. Τέλος έχει μεγάλη σημασία για τον έλεγχο των νοσοκομειακών λοιμώξεων. Απαραίτητη προϋ­πόθεση στην εφαρμογή όλων των ανωτέρω είναι η διασφάλιση της ποιότητας των αποτελεσμάτων με τελικό στόχο την παροχή υψηλής ποιό­τητας υπηρεσιών στον άρρωστο. Διασφαλιση της ποιοτητας των εργαστηριακων αποτελεσματων Οι βασικοί άξονες της διασφαλίσεως της ποιότητας (Quality Assurance) των αποτελεσμάτων ενός Μικροβιολογικού Εργαστηρίου εκτίθενται περιληπτικά στη συνέχεια: A. Η υποδομή που αφορά το έμψυχο και άψυχο υλικό του εργαστηρίου. B. Οι δραστηριότητες που αφορούν τον κύκλο που κάνει ένα δείγμα από τον άρρωστο (προαναλυτική φάση), στο Εργαστήριο (αναλυτική φάση), με τελικό προορισμό την απάντηση στον κλινικό ιατρό (μετα-

Αθηνά Αυλάμη

αναλυτική φάση). Αυτές είναι: 1. Τα κριτήρια επιλογής των εντελλομένων εξετάσεων. 2. Οι οδηγίες λήψεως και μεταφοράς δειγμάτων. 3. Η παραλαβή και αξιολόγηση της καταλληλότητας του δείγματος στο Εργαστήριο. 4. Η επιλογή ταχέων μεθόδων με υψηλή διαγνωστική αξία. 5. Η αξιολόγηση των εργαστηριακών αποτελεσμάτων σε σχέση με τα κλινικά δεδομένα. 6. Η εφαρμογή προγραμμάτων Ελέγχου Ποιότητας (Quality Control). 7. Το περιεχόμενο και η ταχύτητα των ­απαντήσεων. 8. Η αξιολόγηση και ερμηνεία της εργαστηριακής απαντήσεως από τον κλινικό. 9. Η στενή συνεργασία κλινικού και εργαστηριακού ιατρού προς όφελος του αρρώστου. Γ. Ο δείκτης ποιότητας αποτελέσματος για το Μικροβιολογικό Εργαστήριο είναι ο μέσος χρόνος που απαιτείται από τη στιγμή της λήψεως του δείγματος μέχρι να δοθεί η απάντηση στον κλινικό ιατρό (turn around time). Ο αποδεκτός μέσος χρόνος για τις απαντήσεις των καλλιεργειών είναι για τις προκαταρκτικές ≤2 και για τις τελικές απαντήσεις ≤5 ημέρες. Δύο από τους τομείς δραστηριoτήτων, η λήψη των δειγμάτων και η αξιολόγηση του αποτελέσματος των καλλιεργειών, επει­δή αποτελούν τα συνηθέστερα αίτια λαθών με σημαντικό αρνητικό αντίκτυπο στο αποτέλεσμα, εκτίθενται α ­ ναλυτικότερα. 333

334

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Οδηγίες για τη λήψη και μεταφορά δειγμάτων για καλλιέργεια Οι οδηγίες για τη λήψη δειγμάτων για καλλιέργεια θα πρέπει να έχουν λεπτομερώς καταγραφεί, από τον υπεύθυνο του εργαστηρίου, σε ένα φυλλάδιο το οποίο να είναι εύχρηστο και διαθέσιμο σε κάθε ενδιαφερόμενο. Οι γενικές αρχές λήψεως ενός δείγματος αφορούν: 1. Τη σήμανση του δοχείου μεταφοράς του δείγματος με ετικέτα στην οποία να αναγράφονται το ονοματεπώνυμο του αρρώστου και η ημερομηνία παραλαβής. 2. Το παραπεμπτικό που συνοδεύει το δείγμα. Θα πρέπει να αναγράφεται το ονοματεπώνυμο, το νοσηλευτικό τμήμα και ο αριθμός μητρώου του αρρώστου, το όνομα του παραγγέλοντος ιατρού για τυχόν τηλεφωνική επικοινωνία, η πιθανή διάγνωση, το είδος του δείγματος, ορισμένες απαραίτητες κλινικές πληροφορίες όπως αν ο ασθενής είναι ανοσοκατεσταλμένος, αν φέρει κάποιο καθετήρα, αν παίρνει αντιβιοτικά κ.λπ. Επίσης θα πρέπει στο έντυπο να υπάρχει χώρος ώστε να σημειώ­νει ο κλινικός ιατρός τα ειδικά παθογόνα που υποπτεύεται, ώστε το εργαστήριο να επιλέξει τα ανάλογα εκλεκτικά ή εμπλουτιστικά υλικά και τις ειδικές συνθήκες αναπτύξεώς τους. Αυτή η τελευταία πληροφορία είναι απαραίτητη, διότι για σπανιότερα απομονούμενα μικρόβια δεν είναι σκόπιμο να γίνονται σε όλα τα δείγματα διάφορες πρόσθετες χρονοβόρες και δαπανηρές διαδικασίες ­εκτός εάν υπάρχει βάσιμη κλινική υποψία (Πίνακας 22.1). 3. Τη λήψη του δείγματος πριν τη χορήγηση αντιβιοτικού ή τη χρήση αντισηπτικού π.χ. η λήψη δείγματος από ­χειρουργικό τραύμα πριν από την αλλαγή και αιμοκαλλιέργειας πριν από την έναρξη θεραπείας με αντιβιοτικά ή τουλάχιστον πριν από τη χορήγηση της επομένης δόσεως. Στην περίπτωση που ο ασθενής λαμβάνει αντιβιοτικά

και υπάρχει ένδειξη για αιμοκαλλιέργεια θα πρέπει να ζητηθούν από το εργαστήριο οι ειδικοί ζωμοί με αδρανοποιητικές ουσίες για τα χορηγούμενα αντιβιοτικά. 4. Την αποφυγή της προσμείξεως του δείγματος με τη φυσιολογική χλωρίδα της περιοχής. Για δείγματα που λαμβάνονται από περιοχές χωρίς φυσιολογική χλωρίδα θα πρέπει να γίνεται σχολαστική αντισηψία του δέρματος π.χ. αίμα, ΕΝΥ. Σε μερικά δείγματα είναι αναπόφευκτη η πρόσμειξη με τη φυσιολογική χλωρίδα της περιοχής π.χ. επί λήψεως πτυέλων θα πρέπει ο ασθενής να ξεπλύνει το στόμα του από το σίελο και τις τροφές και να δώσει πτύελα μετά από βαθύ και παραγωγικό βήχα υποβοηθούμενος ενίοτε από νεφελοποιητή και φυσιοθεραπεία. 5. Το χρόνο που θα γίνει η λήψη, εφόσον έχει καθοριστική σημασία στις περι­πτώσεις που η έξοδος βακτηρίων είναι διαλείπουσα. Π.χ. όταν η βακτηριαιμία δεν είναι συνεχής θα πρέπει να ληφθεί το αίμα όταν αρχίζει να ανέρχεται ο ­πυρετός και πριν από την κορύφωσή του διότι τότε επέρχεται μικροβιόλυση και ελάττωση του αριθμού των βακτηριδίων. 6. Την ποσότητα του δείγματος η οποία είναι σημαντική για την ανεύρεση ή όχι ­βακτηριδίων, ιδιαιτέρως για δείγματα που έχουν μικρό αριθμό μικροβίων ανά ml υλικού π.χ. αίμα, ΕΝΥ. Πολλά λάθη γίνονται στο σημείο αυτό και είναι αιτία τριβών μεταξύ κλινικών και εργαστηριακών ιατρών, διότι οι πρώτοι πολλές φορές στέλνουν ελαχίστη ποσότητα δείγματος και απαιτούν ποικίλες χρώσεις και απομόνωση σειράς διαφορετικών παθογόνων. Σε αυτές τις περιπτώσεις θα πρέπει μετά τηλεφωνική επικοινωνία με το θεράποντα ιατρό να αποφασίζεται από κοινού ποιες κατά προτεραιότητα εξετάσεις είναι δυνατόν να γίνουν, ιδιαιτέρως για δείγματα που δεν είναι δυνατόν να επαναληφθούν. Όσον αφορά τις αιμοκαλλιέργειες σύμφωνα με πρόσφατα δεδομένα

Άλλα ευρήματα και παρατηρήσεις:

Αποτελέσματα καλλιέργειας Αερόβια 1. 2. 3.

Νωπό παρασκεύασμα: Gram χρώση: Ziehl-Neelsen: Άλλες χρώσεις:

Αριθ. Εργαστηρίου

ΝΑΙ

Ε = Ευαίσθητο Α = Ανθεκτικό ΜΕ = Μετρίως ευαίσθητο

ΥΠΟΓΡΑΦΗ ΥΠΕΥΘΥΝΟΥ ΙΑΤΡΟΥ

Ημερομηνία αποστολής αποτελέσματος

Αποτελέσματα Ελέγχου Ευαισθησίας στα Αντιβιοτικά

Ουροκαθετήρας

Αιματολογική κακοήθεια

Είδος: Άλλες πληροφορίες

Λήψη αντιβιοτικών ΟΧΙ

Πρόσφατα ταξίδια

Μεταμόσχευση νεφρού

Λευκοπενία

Υποκλειδ. καθετήρας

Φλεβοκαθετήρας

Χρ. νεφρική ανεπάρκεια

Σακχαρώδης διαβήτης

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

Ημερομηνία λήψεως δείγματος

Αριθ. Μητρώου Τμήμα

Εντολή ιατρού:

Φύλο

Τα στοιχεία αυτά πρέπει να είναι ΟΛΑ συμπληρωμένα για να γίνει αποδεκτό το δείγμα

Ηλικία

Ειδικά παθογόνα (προσδιορίστε επακριβώς)

Αναερόβια 1. 2. 3.

3.

Φυσιολογική χλωρίδα

Μικροσκοπικά ευρήματα

2.

1.

Κοινά αναερόβια παθογόνα

Κοινά αερόβια παθογόνα

Τι θα συζητηθεί στην καλλιέργεια:

Είδος δείγματος

Ασθένεια ή κύριο σύμπτωμα:

Ονοματεπώνυμο

καλλιεργειες

Πίνακας 22.1. Υπόδειγμα συνοδευτικής καρτέλλας αποστολής δείγματος στο Μικροβιολογικό Εργαστήριο του Νοσοκομείου για καλλιέργεια

Η Σημασία του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου στη Διάγνωση των Λοιμώξεων 335

336

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ο όγκος του αίματος έχει μεγάλη σημασία ιδιαιτέρως για τους ενήλικες. Το συνολικό ποσό των 20-30 ml αντιστοίχως από δύο ή τρεις διαφορετικές λήψεις την πρώτη μέρα και πριν την έναρξη της αντιμικροβιακής θερα-πείας, δηλαδή ανά 10 ml αίματος μοιρασμένο εξίσου σε κάθε ζεύγος αερόβιας-αναερόβιας φιάλης, συσχετίζεται με το καλύτερο δυνατό αποτέλεσμα. Σε ασθενείς υπό αντιμικροβιακή αγωγή, με αρνητικές τις πρώτες ­καλλιέργειες και ισχυρή κλινική υποψία μικροβιαιμίας, ενδείκνυται να γίνουν άλλες τρεις αιμοκαλλιέργειες διαφορετικών λήψεων τη δεύτερη ή τρίτη ημέρα. 7. Το κατάλληλο στείρο δοχείο και το ενδεδειγμένο υλικό μεταφοράς που είναι απαραίτητα για την ασφαλή μεταφορά και βιωσιμότητα των περιεχομένων μικροοργανισμών στο δείγμα. Τα δοχεία μεταφοράς θα πρέπει να κλείνουν πολύ καλά και με ασφάλεια ιδιαιτέρως για τα υδαρή δείγματα. 8. Τη θερμοκρασία διατηρήσεως του δείγματος μέχρι τον εμβολιασμό του στα θρε-πτικά υλικά που είναι σημαντική και διαφέρει αναλόγως με το δείγμα. Ελάχιστα δείγματα χρειάζονται φύλαξη στο ψυγείο και αυτά είναι τα ούρα και τα δείγματα για αναζήτηση βακίλλων Κωχ. Τα περισσότερα δείγματα ιδιαιτέρως εκείνα που ενδέχεται να έχουν αναερόβια ή άλλους ευαίσθητους στις αλλαγές της θερμοκρασίας μικροοργανισμούς ή δείγματα από στείρες περιοχές, δεν πρέπει να φυλάσσονται στο ψυγείο αλλά σε θερμοκρασία 300-370C και στο κατάλληλο υλικό μεταφοράς μέχρι τον εμβολιασμό τους. Παθογόνα ευαίσθητα στις αλλαγές της θερμοκρασίας είναι η σιγγέλλα, ο γονόκοκκος, ο μηνιγγιτιδόκοκκος, ο πνευμονιόκοκκος, οι αιμόφιλοι κ.ά. 9. Την άμεση μεταφορά, ιδίως για τα δείγματα χωρίς συντηρητικό. Θεωρείται απαραίτητη διότι εκτός των άλλων συμβάλλει και στην ταχύτερη απάντηση προς όφελος του αρρώστου.

Αξιολόγηση αποτελέσματος καλλιεργείας Ουσιαστική βοήθεια του εργαστηρίου στον άρρωστο με λοίμωξη αποτελεί η ορ­ θή αξιολόγηση του αποτελέσματος της καλλιέργειας. Η ορθή όμως ερμηνεία του αποτελέσματος είναι συνάρτηση πολλών άλλων παραμέτρων που αφορούν τη διασφάλιση της ποιότητας όπως της σωστής λήψεως και μεταφοράς του δείγματος, της συσχετίσεως των κλινικών πληροφοριών, της γνώσεως των παθογενετικών μηχανισμών και του φάσματος των παθογόνων σε κάθε περίπτωση, των φυσιολογικών χλω­ρίδων και των στείρων περιοχών του σώματος και για δύσκολες περιπτώσεις της αμέσου επικοινωνίας με τον κλινικό για την από κοινού τελική αξιολόγηση. Αιμοκαλλιέργειες. Κατά τη λήψη της αιμοκαλλιέργειας πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι η σωστή αναλογία αίματος θρε-πτικού ζωμού πρέπει να είναι 1:10, αντιστοίχως. Η θετική αιμοκαλλιέργεια μπορεί να υποδηλώνει μια μεγάλη ποικιλία παθολογικών καταστάσεων αλλά είναι δυνατόν να οφείλεται σε επιμόλυνση, συνήθως κατά τη λήψη. Σε διάφορες μελέτες ­αναλύσεως μεγάλου αριθμού αιμοκαλλιεργειών τα ποσοστά επιμολύνσεως ακόμη και σε μεγάλα νοσοκομεία των ΗΠΑ δεν είναι μικρότερα του 2.5%. Με τα σύγχρονα συστήματα συ­νε­χούς παρακολουθήσεως των αιμο­καλ­λιεργειών (Bactalert, Bactec κ.ά.) είναι δυνατόν για ορισμένα ταχέως αναπτυσσόμενα παθογόνα να δοθεί απάντηση στον κλινικό σε λίγες μόνον ώρες από τη λήψη του δείγματος. Συνήθως το 80% του φάσματος των πραγματικών παθογόνων, με­ταξύ των οποίων είναι και βρα­δέως ανα­πτυσσόμενοι μικροοργανισμοί όπως οι βλα­στομύκητες και η βρουκέλλα, απομονώνονται τα δύο πρώτα 24ωρα από τη λήψη. Όσον αφορά τα αναερόβια τα πέντε 24ωρα επωάσεως έχει αποδειχθεί ότι είναι επαρκή για την

Η Σημασία του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου στη Διάγνωση των Λοιμώξεων

απομόνωσή τους. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι στο 90% των επι­μολύνσεων η αιμοκαλλιέργεια θετικοποιείται μετά το τρίτο 24ωρο. Απαραίτητη προϋ­πόθεση για τα ανωτέρω είναι η παρακολούθηση του μηχανήματος των αιμο­καλλιεργειών (που ειδοποιεί για την παρουσία μικροοργανισμού με ήχο ή με φωτεινό σήμα) επί 24ώρου βάσεως και σε κάθε θετική καλλιέργεια να γίνεται αμέσως άμεση κατά Gram χρώση από το ζωμό. Στην περίπτωση που βρεθούν Gram-αρνητικά βακτηρίδια θα πρέπει να ειδοποιηθεί αμέσως ο υπεύθυνος κλινικός ιατρός, να ακολου­ θήσει ανακαλλιέργεια στα ενδεδειγμένα θρεπτικά υλικά και να γίνει άμεση δοκιμασία ευαισθησίας στα επιλεγμένα κατά περίπτωση αντιβιοτικά. Ταυτοποίηση σε επίπεδο είδους θα γίνει το επόμενο 24ωρο εφόσον υπάρχει ανάπτυξη στα στερεά θρε­πτικά υλικά. Αν στο άμεσο Gram παρασκεύασμα βρεθούν Gram-θετικοί κόκκοι ή Gram-θετικά βακτηρίδια σε δύο ή περισσότερες λήψεις με την ίδια μορφολογία στη Gram χρώση π.χ. στρεπτόκοκκοι, σταφυλόκοκκοι, διφθεροειδή, ακολουθείται η ως άνω διαδικασία και ειδοποιείται ο κλινικός ιατρός. Στην περίπτωση που μόνο μία ­αιμοκαλλιέργεια ασθενούς αναπτύξει Gram-θετικούς κόκκους ή άλλον πιθανό σαπροφυτικό μικροοργανισμό του δέρματος, τότε γίνεται μια προκαταρκτική ταυτοποίηση και αντιβιόγραμμα για να προσδιοριστεί ο φαινότυπος αντοχής, όμως η τελική αξιολόγηση του ευρήματος αυτού θα πρέπει να γίνει μετά από συζήτηση με το θεράποντα ιατρό και συνεκτίμηση και άλλων εργαστηριακών και κλινικών ευρημάτων πχ. ανάπτυξη του ίδιου μικροβίου σε άκρο κεντρικού ενδοφλέβιου καθετήρα ή συνθήκες ανοσοκαταστολής. Σαπρόφυτα της χλωρίδας του δέρματος όπως αρνητικοί στην κοαγκουλάση σταφυλόκοκκοι, διφθεροειδή, βάκιλλοι, Propionibacterium acnes, είναι δυνατόν να είναι πραγματικά αίτια βακτηριαιμίας και δεν πρέπει εξ ορισμού να απορρίπτονται.

337

Είναι όμως δυνατόν και κλασσικά παθογόνα π.χ. Staphylo­coccus aureus, Clostridium perfringens, να είναι αίτια επιμολύνσεων, γιαυτό θα πρέπει να αξιολογούνται πάντα μετά από συζήτηση με τον κλινικό ιατρό. Η αρνητική αιμοκαλλιέργεια δεν ­αποκλείει το ενδεχόμενο μικροβιαιμίας. Αυτό είναι δυ­­νατόν να συμβεί όταν το αίτιο είναι μικρο­­οργανισμός που δεν αναπτύσσεται στους ζωμούς των αιμοκαλλιεργειών π.χ. Bartonella henselae κ.ά., αν ο ασθενής λαμ­βάνει αντιμικροβιακά, αν ο χρόνος της αιμοληψίας δεν συνέπεσε με την έξοδο βακτηριδίων στο αίμα σε διαλείπουσα βακτηριαιμία, αν η ποσότητα του αίματος δεν ήταν αρκετή για την απομόνωση του παθογόνου παράγοντα σε περιπτώσεις με πολύ μικρό αριθμό μικροβίων στο αίμα. Καλλιέργειες περιτοναϊκού, αρθρικού, πλευριτικού, περικαρδιακού υγρού. Οι λοιμώξεις των εξ ορισμού στείρων βιολογικών υγρών έχουν ως επακόλουθο σοβαρή νοσηρότητα και θνητότητα. Ως εκ τούτου η ταχεία και επακριβής μικροβιολογική διάγνωση συντελεί στην επιτυχή αντιμετώπιση. Τα υγρά αυτά έχουν κίνδυνο επιμολύνσεως κατά τη λήψη γιαυτό το αποτέλεσμα των καλλιεργειών πρέπει να αξιολογείται με προσοχή. Κάθε μικροοργανι-σμός που θα αναπτυχθεί στα υγρά αυτά οφείλει να αξιολογηθεί, αφού συνεκτιμηθούν τα ευρήματα του αμέσου κατά Gram παρασκευάσματος, οι κλινικές πληροφορίες και άλλα εργαστηριακά ευρήματα όπως ο αριθμός των κυττάρων και ο λευκοκυτταρικός τύπος. Η αναερόβια καλλιέργεια είναι απολύτως ενδεδειγμένη για τα υγρά αυτά εφόσον προέρχονται από κλειστές κοιλότητες γιαυτό η μεταφορά τους θα πρέπει να γίνεται με αναερόβιες συνθήκες και η επώασή τους να διαρκέσει τουλάχιστον 7 ημέρες πριν δοθεί αρνητική απάντηση. Καλλιέργειες εγκεφαλονωτιαίου υγρού. Το ΕΝΥ είναι το δείγμα που θα πρέπει να

338

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αντιμετωπίζεται με τη μεγαλύτερη σοβαρότητα από τον εργαστηριακό από την παραλαβή του μέχρι την τελική απάντηση στον κλινικό. Κλινικός και εργαστηριακός θα πρέπει να ασχοληθούν προσωπικά και να συνεργασθούν στενά για την αξιολό-γηση των ευρημάτων της αμέσου κατά Gram χρώσεως, της κυτταρολογικής εξετάσεως, της αμέσου αναζητήσεως αντιγό­νων και των αποτελεσμάτων της καλλιέργειας. Επί υποψίας μηνιγγίτιδας δεν ενδείκνυται αναερόβια καλλιέργεια, παρά μόνον σε περίπτωση εγκεφαλικού αποστήματος γειτνιάζοντος με τις μήνιγγες. Κάθε μικροοργανισμός που θα ανα­πτυ­ χθεί αξιολογείται αφού συνεκτιμηθούν οι παράγοντες που προαναφέρθηκαν στα στεί­ρα βιολογικά υγρά. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται από τον εργαστηριακό στο να μην παραγνωρίσει τη Listeria monocyto­ genes ως διφθεροειδές σαπρόφυτο, διότι συχνά επί μηνιγγίτιδας τα κύτταρα του ΕΝΥ δεν είναι πολύ αυξημένα. Επί υποψίας κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας εκτός της αναζήτησης του κρυπτοκόκκου στο άμεσο παρασκεύασμα με σινική μελάνη (Indian ink), περισσότερο διαγνωστική είναι η αναζήτηση του αντιγόνου. Καλλιέργειες ανωτέρου αναπνευστικού: φάρυγγος, αμυγδαλών, ρινός, έξω και μέσου ωτός, στοματικής κοιλότητας και παρραρινίων. Στο φαρυγγικό ή αμυγδαλικό δείγμα το συνηθέστερο παθογόνο που πρέπει να αναζητείται είναι ο β-αιμολυτικός στρεπτόκοκκος της ομάδας Α, χωρίς να παραγνωρίζονται ως παθογό­ νες και άλλες ομάδες όπως οι C, G. Λόγω της αναπύξεως αντοχής στις μακρολίδες θα πρέπει πάντοτε να ελέγχεται η ευαισθησία του β-αιμολυτικού στρεπτοκόκκου στα ­αντιβιοτικά και να δίδεται αντιβιόγραμμα στον κλινικό. Τα σπανιότερα παθογόνα όπως η Neisseria gonorrhoeae, ή το Cory­ nebacterium diphtheriae, θα πρέπει να

ζη­τούνται ιδιαιτέρως στο παραπεμπτικό και στην απάντηση να αναφέρεται αν ανα­πτύ­ χθηκε το συγκεκριμένο παθογόνο. Το ρινικό δεν είναι αποδεκτό ως δείγμα για καλλιέργεια στους ενήλικες παρά μόνον σε επιδημιολογικές μελέτες φορείας S. aureus στο προσωπικό και τους ασθενείς του νοσοκομείου. Σε ωτικό από το έξω ους δεν θα αξιολογηθούν σαπρόφυτα του δέρματος που αποικίζουν την περιοχή αυτή αλλά μόνο διεισδυτικά μικρόβια όπως S. aureus, Streptococcus pyogenes, Pseudomonas aeruginosa. Από τους μύκητες οι Aspergillus spp και οι Candida spp αν ανευρεθούν σε μεγάλη ανάπτυξη και σε επανειλημμένες καλλιέργειες αξιολο­γούνται ως παθογόνα. Στα δείγματα από το μέσον ους μετά παρακέντηση του τυμπάνου πρέπει να αξιολογηθεί οτιδήποτε αναπτυχθεί. Συνηθέστερα αίτια όμως στην πυώδη μέση ωτίτιδα είναι τα στελέχη Streptococcus pneunoniae, Haemophilus influenzae, Mora­xella catarrhalis, S. aureus και S. pyogenes. Επί υποψίας ιγμορίτιδας ο μόνος ενδεδειγμένος τρόπος λήψεως του δείγματος είναι η παρακέντηση του ιγμορείου και η μεταφορά του δείγματος με αναερόβιες συνθήκες για την αναζήτηση αεροβίων και αναεροβίων, ενώ θα πρέπει να ­θεωρού­νται απορριπτέα τα ρινικά εκκρίμματα. Καλλιέργειες κατωτέρου αναπνευστικού. Οι λοιμώξεις του κατωτέρου αναπνευστικού είναι κατά κανόνα σοβαρές, συχνά όμως τα αποτελέσματα των καλλιεργειών των δειγμάτων αυτών είναι ανα­ξιόπιστα λόγω της επιμόλυνσεώς τους με τη φυσιολογική χλωρίδα του στόματος. Το ανώτερο αναπνευστικό, ιδιαιτέρως των νοσοκομειακών ασθενών, αποικίζεται με μικρόβια δυνητικώς παθογόνα όπως είναι τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια και ο S. au­ reous, οπότε είναι δύσκολη η αξιολόγηση του πραγματικά παθογόνου. Δείγματα από

Η Σημασία του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου στη Διάγνωση των Λοιμώξεων

το κατώτερο αναπνευστικό αποδεκτά για καλλιέργεια είναι πυώδη πτύελα, τραχειοβρογχικές αναρροφήσεις, βρογχικά και βρογχο­κυψελιδικά εκπλύματα, δείγματα με προστατευμένη βούρτσα, βρογχική βιοψία και παρακέντηση πνεύμονος με βελόνα. Απορριπτέα θα πρέπει να είναι τα πτύελα με πρόσμειξη σιέλου, τα πτύελα 24ώρου και οι βαμβακοφόροι στυλεοί. Απαραίτητος είναι ο έλεγχος της καταλληλότητας των πτυέλων. Γίνεται πολύ εύκολα με νωπό πα­ρασκεύασμα από πυώδη πτύελα και μικροσκόπιση με μεγέθυνση x10. Αν τα πυο-σφαίρια είναι >25/κοπ και τα πλακώδη επιθήλια <10/κοπ, τότε τα πτύελα κρίνονται κατάλληλα και ακολουθεί η διαδικασία της καλλιέργειας. Για λευκοπενικούς ασθενείς το κριτήριο της προσμείξεως με τη φυσιολογική χλωρίδα του στόματος είναι μόνον τα πλακώδη επιθήλια και βάσει αυτών θα κριθεί η καταλληλότητα των πτυέλων. Το άμεσο κατά Gram παρασκεύασμα είναι δυνατόν να δώσει σημαντικές και ­έγ­­καιρες πληροφορίες γιαυτό και θα πρέπει να γίνεται το συντομότερο δυνατόν. Αν στο άμεσο υπάρχουν άφθονα πυοσφαίρια και επικρατεί ένα είδος μικροβίου π.χ. Gramθετικός κόκκος ή Gram-αρνητικά βα­κτηρίδια θα πρέπει να ειδοποιηθεί ο κλινικός ιατρός. Αν επίσης βρεθούν οι χαρα­κτηριστικές υφές Νοκάρδιας ή υφομυκήτων θα πρέπει να γίνει σχετική συζήτηση με τον κλινικό πριν ακόμη αναπτυχθούν στα στερεά υλικά. Η διαγνωστική αξία της Gram χρώσεως αμέσου παρασκευάσματος πτυέλων στην πνευμονία της κοινότητας, παρόλο που δεν έχει αποτιμηθεί ποσοτικά, παραμένει αδιαμφισβήτητη και ουσιαστική, εκτός των περιπτώσεων ­ασθενών που δεν παράγουν πτύελα (30-40%). Η ευαισθησία του αμέσου Gram παρασκεύασματος στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα έχει υπολογισθεί στο 78% όταν ο αριθμός των μικροβίων είναι >104 cfu/ml του υλικού.

339

Από το αποτέλεσμα της καλλιεργείας καταλλήλων πτυέλων αξιολογούνται σαν πιθανά παθογόνα όλα τα Gramαρνητικά βακτηρίδια, όπως και τα στελέχη S. aureus, S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, που βρίσκονται σε μεγάλη ανάπτυξη. Σε αυτή την περίπτωση γίνεται πλήρης ταυτοποίηση σε ­επίπεδο είδους και αντιβιόγραμμα. Επί καταλλήλου δείγματος αν στην Gram χρώση ανευρίσκεται μεικτή χλωρίδα, και εφόσον στην καλλιέργεια έχει μικρή ανά­πτυξη στελεχών S. aureus ή Gramαρνητικών, στην απάντηση θα αναφερθεί το εύρημα χωρίς να σταλεί αντιβιόγραμμα. Αν ένα δείγμα έχει άφθονα πυοσφαίρια και δεν απομονώνονται κοινά παθογόνα, θα πρέπει να αναζητηθούν ειδικοί μικροοργανισμοί όπως μυκοβακτηρίδια, χλαμύδια, λεγιονέλλα κ.ά. Στην απάντηση θα πρέ­πει να αναφέρεται αν το δείγμα είναι κατάλληλο ή όχι, αν έχει φυσιολογική χλωρίδα, αν ανευρέθησαν μύκητες του γένους Candida spp ή Aspergillus spp. Σε περιπτώσεις ασθενών με πνευμονία της κοινότητας με βαρεία κλινική εικόνα, κυρίως όμως στη νοσοκομειακή πνευμονία ιδιαιτέρως επί ασθενών υπό μηχανική αναπνοή, η καλλιέργεια πτυέλων δεν είναι διαγνωστική και οι επεμβατικές τεχνικές λήψεως δείγματος αποτελούν απόλυτη ένδειξη. Οι συχνότερα χρησιμοποιούμενες είναι η λήψη βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος με βρογχοσκόπηση (BAL) και η λήψη δείγματος με προστατευμένη βούρτσα (PSB) από την πάσχουσα περιοχή του πνεύμονα. Στα δείγματα αυτά θα πρέπει να γίνει ποσοτική καλλιέργεια και οποια-δήποτε μικρόβια που θα απομονωθούν σε αριθμό ≥103 cfu/ml στην προστατευμένη βούρτσα ή ≥104 cfu/ml στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα, πρέπει να αξιολογηθούν. Θα πρέπει να διευκρινισθεί ότι ο αριθμός αυτός αντιπροσωπεύει τον αριθμό των μι­κροβίων που υπάρχει στο

340

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αραιωμένο δείγμα και ισοδυναμεί με 106 cfu/ ml στο αρχικό δείγμα από τον πνεύμονα. Η διαγνωστική αξία των μεθόδων αυτών είναι υψηλή, όμως δεν υπάρχει μέθοδος αναφοράς «gold standard» για τις διάφορες συγκριτικές μελέτες, γιαυτό και οι διακυμάνσεις στις τιμές ευαισθησίας και ειδικότητας είναι πολύ μεγάλες (30-90%). Σε περιπτώσεις που η υποδομή του νοσοκομείου ή η κατάσταση του ασθενούς δεν επιτρέπει επεμβατικές τεχνικές, τότε προτείνεται σαν εναλλακτική διαγνωστική μέθοδος η ποσοτική καλλιέργεια τραχειοβρογχικών αναρροφήσεων με αξιολογούμενο αριθμό ≥106 cfu/ml. Καλλιέργειες γεννητικού συστήματος. Η λήψη και η σωστή μεταφορά είναι απαραίτητη στα δείγματα αυτά, γιατί τα παθογόνα των περιοχών αυτών είναι συνήθως πολύ ευαίσθητα και απαιτούν ιδιαίτερες συνθήκες αναπτύξεως και ειδικά θρε-πτικά υλικά. Το νωπό παρασκεύασμα δίνει συνήθως χρήσιμες πληροφορίες για την ύπαρξη πυοσφαιρίων και τριχομονάδων, ενώ η ανεύρεση των χαρακτηριστικών πλα­κωδών επιθηλιακών κυττάρων με τα άπει­ρα προσκολλημένα κοκκοβακτηρίδια (clue cells) ή βακτηριδίων με ταχύτατη κίνηση και ημισεληνοειδές σχήμα (Mobiluncus) θέ­τει με βεβαιότητα τη διάγνωση της μη ει­δικής κολπίτιδας. Το άμεσο Gram παρασκεύασμα δίνει πληροφορίες για τη φυσιολογική χλωρίδα και την ύπαρξη πυοσφαιρίων, ενώ κατά 95% θέτει τη διάγνωση γονοκοκκικών λοιμώξεων με την ανεύρεση ενδοκυττάριων Gram-αρ­ νητικών κόκκων. Στο αποτέλεσμα θα αξιολογηθούν ως πα­­­θογόνοι και θα αναφερθούν στην απά­ ντη­ση των καλλιεργειών οι ακόλουθοι μι­ κρο­οργανισμοί: Neisseria gonorrhoeae, Stre­­p­to­coccus agalactiae, Listeria monocytogenes (επί κυήσεως), Streptococcus pyogenes, Haemophilus ducreyi, και σε βρέφη H. influenzae και S. pneumoniae, εφόσον

απομονώνονται σε αποκλειστική ανάπτυξη, υπάρχουν πυοσφαίρια στο άμε­σο και συνηγορεί η κλινική εικόνα. Η Gardnerella vaginalis σε μεγάλη ανά­ πτυξη αξιολογείται και αναφέρεται στην απάντηση ενώ αν υπάρχει σε μικρή ανάπτυξη ανάμεσα στη φυσιολογική χλωρίδα δεν αξιολογείται και αναφέρεται σαν φυσιολογική χλω­ρίδα. Εντεροβακτηριακά, P. aeruginosa, εντερόκοκκοι και S. aureus δεν αξιολογούνται σε καλλιέργειες κολπικού και ουρηθρικού ως αίτια κολπίτιδας και ουρηθρίτιδας, αντιστοίχως. Οι μύκητες του γένους Candida αναφέρονται πάντοτε εφόσον απομονώνονται σε μικρή, μέτρια ή μεγάλη ανάπτυξη. Τα αναερόβια αξιολογούνται σε δείγματα που έχουν ληφθεί με παρακέντηση π.χ. επί σαλπιγγίτιδας, βαρθολινίτιδας ή με ιδιαίτερη λήψη από τον ενδοτράχηλο επί ενδομητρίτιδας. Επίσης οι ακτινομύκητες θα πρέπει να αξιολογούνται στην καλλιέργεια ενδομητρίων σπειραμάτων. Αν δεν απομονώνονται τα προαναφερθέντα παθογόνα και υπάρχουν στοιχεία φλεγμονής θα πρέπει να αναζητηθούν ει­δικά παθογόνα όπως μυκοπλάσματα, χλαμύδια και ιοί (HPV, HSV). Η αξιολόγηση της καλλιεργείας του προστατικού είναι δύσκολη λόγω επιμολύν­σεως με τη φυσιολογική χλωρίδα της προσθίας ουρήθρας. Η τεχνική της ­λ ήψεως κατά Sta­mey-Meares συντελεί στην α­ξιολόγη­ση του πραγματικού παθογόνου. Τα μικρό­βια που ευρίσκονται στο δείγμα VB3 σε αριθμό κατά ένα λογάριθμο μεγαλύτερο από τα δείγματα VB1 και VB2 όπως και στο EPS σε μεγαλύτερη ανά­πτυξη από το VB1 και VB2, αξιολογούνται σαν αίτια προστατίτιδας (βλέπε Κεφάλαιο 25.ΙΙΙ). H καλλιέργεια σπέρματος, δεν πρέπει να γίνεται παρά σε ειδικές περιπτώσεις και μετά από συνεργασία με τον κλινικό για αυστηρή αξιολόγηση των παθογόνων, διότι

Η Σημασία του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου στη Διάγνωση των Λοιμώξεων

η επιμόλυνση με τη χλωρίδα της ουρήθρας είναι αναπόφευκτη και οδηγεί σε εσφαλμένα συμπεράσματα. Καλλιέργειες κοπράνων. Ορισμένα ε­ντε­ροπαθογόνα είναι πολύ ευαίσθητα στις αλλαγές της θερμοκρασίας και του pH π.χ. Shigella spp, Vibrio spp, γιαυτό θα πρέπει να φθάνουν στο εργαστήριο ­εντός 30΄, άλλως πρέπει να χρησιμοποιείται ­υλικό μεταφοράς. Το νωπό παρασκεύασμα είναι απαραίτητο για την ανεύρεση τροφοζωιτών και κύστεων παρασίτων, όπως και πυοσφαιρίων τα οποία είναι ένδειξη λοιμώξεως με διεισδυτικά εντεροπαθογόνα ώστε να απαιτείται καλλιέργεια. Επειδή τα εντεροπαθογόνα καλύπτουν ευρύ φάσμα, θα πρέπει ο κλινικός με βάση τα στοιχεία του ιστορικού να δίνει ιδιαίτερη εντολή για σπανιότερα παθογόνα π.χ. Yersinia ente­ rocolytica, Clostridium difficille, Echerichia coli O157:Η7, Aeromonas hydrophila κ.ά. Το εργαστήριο θα πρέπει να εφαρμόζει όλα τα κατάλληλα θρεπτικά υλικά για τα συνηθέστερα απομονούμενα εντεροπαθογόνα, δηλαδή Salmonella spp, Shigella spp και Campylobacter spp. Στην περίπτωση που ανευρίσκεται και αξιολογείται οποιο­δήποτε εντεροπαθογόνο, ­ειδοποιείται αμέσως ο κλινικός και λαμβάνονται μέτρα για να μην διασπαρεί και σε άλλους ασθενείς. Η ανεύρεση μυκήτων του γένους Candida σε μεγάλη ανάπτυξη σε νοσοκομειακούς ασθενείς πρέπει να αναφέρεται στην απάντηση. Καλλιέργειες ούρων. Τα ούρα ενώ ­είναι στείρα βιολογικά υγρά, συνήθως επιμολύνονται με τη φυσιολογική χλωρίδα των έξω γεννητικών οργάνων ή των ­εκκρίσεων του κόλπου της γυναίκας κατά την ούρηση. Οι αιτιολογικοί παράγοντες των ουρολοιμώξεων είναι συνήθως ­ταχέως ανα­πτυσσόμενοι μικροοργανισμοί, όπως είναι τα εντεροβακτηριακά, οι ψευδομονάδες και σπανιότερα στελέχη Staphylococcus sapro­phyticus και εντερόκοκκοι.

341

Η ανεύρεση μυκήτων του γένους Candida συνήθως σχετίζεται με μόνιμο ουροκαθετήρα ή και παρατεταμένη χορήγηση αντιβιοτικών ευρέος φάσματος. Αν δεν συν­τρέχουν οι λόγοι αυτοί θα πρέπει να αναζητηθεί σακχαρώδης διαβήτης ως ­υποκειμένη νόσος. Ο αριθμός των ­μυκήτων στην ποσοτική καλλιέργεια ούρων έστω και αν είναι μικρός (103-104 cfu/ml), οπωσ­δή­ ποτε αναφέρεται στον κλινικό. Αν μετά την αφαίρεση του καθετήρα ή τη διακοπή των αντιβιοτικών επιμένει η μυκητουρία, τότε συνιστάται κυστεοσκόπηση για την οριστική διάγνωση της μυκητιασικής κυστίτιδας όπως και πυελογραφία για τυχόν εντόπιση μυκητωμάτων (fungus ball). Στην περίπτωση αυτή ανευρί­σκονται τα χαρα­κτηριστικά λευκωπά επιχρίσματα στο εσωτερικό τοίχωμα της κύστεως. Σε λευκοπενικούς όμως ασθενείς μικρός αριθμός Candida spp στα ούρα θα πρέπει να αξιολογηθεί. Τα συνήθη σαπρόφυτα που επιμολύνουν τα ούρα είναι διφθεροειδή, πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι, γαλακτοβάκιλλοι, και αρνητικοί στην κοαγκουλάση σταφυλόκοκκοι εκτός του S. saprophyticus. Για όλους αυτούς τους λόγους τα ούρα θα πρέπει να συλλέγονται από το μέσον της ουρήσεως μετά από πλύσιμο των έξω γεννητικών οργάνων με σαπούνι (όχι αντισηπτικό) και να καλλιεργούνται εντός 2 ωρών, άλλως να φυλάσσονται σε ψυγείο 40C έως 12 ώρες από τη λήψη τους. Ο μόνος αποδεκτός τρόπος λήψεως ούρων από ασθενή με ουροκαθετήρα είναι με παρακέντηση του σωλήνα Foley 3-4 cm από το στόμιο της ουρήθρας, αφού πριν αποκλεισθεί περιφερικά ο καθετήρας με μια λαβίδα για να συγκεντρωθούν λίγα ούρα. Απορ­ρι­πτέα δείγματα για καλλιέργεια είναι ούρα από τον ουροσυλλέκτη και άκρα καθετήρων Foley. Για την αξιολόγηση του αποτελέσματος της καλλιέργειας των ούρων θα πρέπει ο εργαστηριακός να λαμβάνει υπόψη τον

342

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τρό­πο λήψεως του δείγματος και το χρόνο καθυστερήσεως μέχρι τον εμβολιασμό του, αν είναι άνδρας ή γυναίκα, αν είναι βρέφος, αν έχει μόνιμο ουροκαθετήρα, αν έχει ουρητηροστομία, αν παίρνει αντιβιοτικά, αν έχει υποτροπιάζουσες ουρολοιμώξεις, αν έχει λιθίαση, αν έχει έντονα συμπτώματα συχνουρίας, αν έχει προηγηθεί μεταμόσχευση νεφρού κ.ά. Για το λόγο αυτό οι κλινικές πληροφορίες θα πρέ­πει να σημειώνονται στο παραπεμπτικό (βλ. Πίνακα 22.1). Το αποτέλεσμα της καλλιεργείας των ούρων αξιολογείται ως ακολούθως: 1. Δείγμα ούρων μετά ούρηση Αριθμός ≥105 cfu/ml και ένα πιθανό πα­ θογόνο αξιολογείται, δηλαδή ταυτοποιείται και γίνεται αντιβιόγραμμα. Αριθμός ≥105 cfu/ml και ένα πιθανό σαπρόφυτο, αξιολογείται μόνον όταν δικαιολογείται από τις κλινικές πληροφορίες π.χ. πυουρία, δυσουρία, μεταμόσχευση νεφρού κ.λπ. Εντούτοις είναι σκόπιμη η επανάληψη της καλλιεργείας. Αριθμός ≥105 cfu/ml και 2 πιθανά παθογόνα αξιολογούνται μόνον όταν υπάρχουν σχετικές κλινικές πληροφορίες, π.χ. υποτροπιάζουσες ουρολοιμώξεις, νεφρολιθίαση κ.λπ. Αριθμός ≥105 cfu/ml με τρία πιθανά πα­ θογόνα ή σαπρόφυτα απορρίπτεται και ζη­τείται επί κλινικών δεδομένων επανάληψη. Αριθμός ≥10 3 cfu/ml και ένα πιθανό παθογόνο σε γυναίκες με συμπτώματα κυστίτιδας, αξιολογείται. Για τους συμπτωματικούς άνδρες όπως και επί οξείας πυε­ λονεφρίτιδας και για τα δύο φύλα, αξιολο­ γείται αριθμός ≥104 cfu/ml. Επί ασυμπτωματικής βακτηριουρίας απαι­τείται αριθμός ≥105 cfu/ml σε δύο διαδοχικά δείγματα ούρων αν πρόκειται για γυναίκα από τα οποία να απομονώνεται ο ίδιος μικροοργανισμός και σε ένα δείγμα ούρων αν πρόκειται για άνδρα.

2. Δείγμα ούρων από ουροκαθετήρα Αριθμός ≥104 cfu/ml με ένα ή δύο πιθανά παθογόνα αξιολογούνται ως θετικά. Αριθμός ≥104 cfu/ml με ένα ή δύο πιθανά σαπρόφυτα δεν αξιολογούνται. Αριθμός ≥104 cfu/ml με ≥3 είδη μικροβίων δεν αξιολογείται. 3. Δείγμα ούρων με υπερηβική παρακέντηση Σε αυτήν την περίπτωση οποιοδήποτε είδος και αριθμός αξιολογείται. Επίσης είναι ο μόνος ενδεδειγμένος τρόπος προκειμένου να αξιολογηθεί η απομόνωση ανα­ε­ροβίων μικροβίων στα ούρα. Καλλιέργειες από το δέρμα, τους υπο­ δορίους ιστούς και χειρουργικά δείγματα. Η αξιολόγηση των καλλιεργειών αυτών είναι προβληματική, αφού τα δείγματα αυτά συχνά επιμολύνονται με τη μόνιμη ή παροδική χλωρίδα του δέρματος όπως σταφυλοκόκκους αρνητικούς στην κοαγκουλάση και διφθεροειδή ενώ σε νoσοκο­μειακούς ασθενείς με Acinetobacter spp, Gram-αρνητικά π.χ. Enterobacter spp, P. aeruginosa κ.ά. Για το λόγο αυτό κατά τη λήψη του δείγματος θα πρέπει να προη­γείται έκπλυση της επιφάνειας του τραύματος με φυσιολογικό ορό. Προτιμώνται δείγματα που λαμβάνονται κατά προτίμηση με παρακέντηση αποστήματος ή με αναρρόφηση πύου από το βάθος συριγγίου με ειδικό καθετήρα και αν αυτό δεν είναι εφικτό να λαμβάνεται δείγμα με βαμβακοφόρο στυλεό με πίεση των εν τω βάθει ιστών. Η αξιολόγηση του παθογόνου θα συσχετισθεί με τη φυσιολογική χλωρίδα της πε­ ριοχής, τα ευρήματα της Gram χρώ­σεως, αν πρόκειται για τραύμα, μετεγχειρητική λοίμωξη, έγκαυμα, κατάκλιση, αν υπάρχει καλή οξυγόνωση ή νεκρωμένοι ιστοί, αν ο ασθενής έρχεται από το σπίτι του ή έχει παραμείνει για μεγάλο διάστημα στο νοσοκομείο.

Η Σημασία του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου στη Διάγνωση των Λοιμώξεων

Αν απομονωθούν 2 ή 3 είδη αποικιών τότε γίνεται συνεννόηση με τον κλινικό για την περαιτέρω αξιολόγηση και επεξερ­γασία. Αν απομονωθούν <2 είδη σαπροφύτων της περιοχής δεν αξιολογούνται και αναφέρεται ότι απομονώθηκε η φυσιολογική χλωρίδα του δέρματος. Η απο­μ όνωση πιθανών παθογόνων π.χ. S. aureus, S. pyo­genes, P. aeruginosa ή άλλων Gram-αρνητικών, σε μεγάλη και αποκλειστική ανά­πτυξη και η παρουσία πυοσφαιρίων στην άμεση Gram χρώση, είναι ισχυρή ένδειξη λοιμώξεως, οπότε απαιτείται αξιο­λόγηση δηλαδή ταυτοποίηση και αντιβιόγραμμα του παθογόνου. Πύον που προέρχεται από αποστήματα ή νεκρωμένα μαλακά μόρια και ιδιαιτέρως όταν παρατηρείται δυσοσμία, θα πρέπει να καλλιεργείται και για αναερόβια. Σε αυτή την περίπτωση θα πρέπει να εξασφαλίζεται η αναερόβια μεταφορά του υλικού μέχρι το εργαστήριο. Υλικά από επιφανειακά τραύ­­ ματα δεν ενδείκνυται να καλλιεργούνται για αναερόβια. Τα υλικά που λαμβάνονται με διάφορες επεμβατικές διαδικασίες ή τα δείγματα που λαμβάνονται κατά τη διάρκεια μιας χειρουργικής ­επεμβάσεως θα πρέπει να θεωρούνται ως μη δυνάμενα να επαναληφθούν και να αντιμετωπίζονται με ιδιαίτερη προσοχή τόσο από τους κλινικούς όσο και από τους εργαστηριακούς ιατρούς, να εξασφαλίζεται η μεταφορά τους με τις καλύτερες συνθήκες στο εργαστήριο και να καλλιεργούνται για αναζήτηση αερόβιων και αναερόβιων μικροοργανισμών. Στην περίπτωση αυτή η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων απαιτεί οπωσδήποτε τη συνεργασία του κλινικού ιατρού. Μικροσκοπησεις Οι μικροσκοπικές εξετάσεις σε νωπά ή χρωματισμένα παρασκευάσματα συντομεύουν την προκαταρτική απάντηση και

343

προσανατολίζουν τον κλινικό ιατρό στην έγ­καιρη διάγνωση και έναρξη κατάλληλης θεραπείας. Νωπά παρασκευάσματα. Απαιτούν χρόνο μόνον ενός λεπτού της ώρας και μηδαμινό κόστος ενώ οι πληροφορίες που είναι δυνατόν να δώσουν είναι πολύτιμες. Εκτός από τη δυνατότητα αναγνωρίσεως της μορφολογίας μυκήτων, παρασίτων και ορισμένων βακτηριδίων είναι δυνατόν να διαπιστωθεί η ύπαρξη πυοσφαιρίων και άλλων εμμόρφων στοιχείων, τα οποία θα επιβεβαιώσουν την καταλληλότητα ή όχι του δείγματος όπως στα πτύελα. Νωπά παρασκευάσματα που αποτελούν καθημερινή ρουτίνα για το εργαστήριο είναι η μικροσκόπηση του ιζήματος των ούρων, η μικροσκοπική εξέταση των διαφόρων βιολογικών υγρών για να διαπιστωθεί ο αρι­θμός των κυττάρων, όπως και η παρουσία παρασίτων, μυκήτων, οι παρασιτολογικές κοπράνων κ.ά. Μερικά από τα διάφορα νωπά παρασκευάσματα που χρησιμοποιούνται στο εργαστήριο περιγράφονται κατωτέρω. Παρασκευάσματα φυσιολογικού ορού. Είναι το απλούστερο και καθημερινά εκτελούμενο παρασκεύασμα του εργαστηρίου το οποίο δίνει σημαντικές πληροφορίες για το σχήμα, το μέγεθος, την κινητικότητα, το είδος της κινήσεως αλλά και πολλούς άλλους μορφολογικούς χαρακτήρες ενός μικροοργανισμού. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η ανίχνευση τριχομονάδων στο κολπικό υγρό. Παρασκεύασμα ΚΟΗ 10-20%. ­Αποτελεί συνήθη τρόπο διαγνώσεως μυκητιάσεων στο κολπικό υ­γρό, στα πτύελα ή σε ξέσμα­τα από νύχια, και δέρμα, όπως και ιστούς. Παρασκεύασμα σινικής μελάνης (Indian ink). Είναι ταχεία διαγνωστική μέθοδος ανιχνεύσεως του κρυπτοκόκκου στο ΕΝΥ, τους ιστούς και άλλα βιολογικά υγρά.

344

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Μικροβιολογικες χρωσεις Η εισαγωγή των διαφόρων χρώσεων στη μικροβιολογία στα μέσα του 19ου αιώνα ήταν από τις κύριες αιτίες προόδου του κλάδου αυτού τα τελευταία 100 χρόνια. Οι μορφολογικοί χαρακτήρες των μικροβίων γίνονται ορατοί στο μικροσκόπιο αν αυτά χρωματισθούν, διότι ο δείκτης διαθλάσεως του κυττάρου τους είναι παραπλήσιος με εκείνον του νερού. Χωρίς τα χρωματισμένα παρασκευάσματα η ­βοήθεια του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου στη διάγνωση και θεραπεία των λοιμώξεων θα ήταν ανεπαρκής και αναποτελεσματική. Το φάσμα των διαφόρων χρώσεων που ­οφεί-λει να διαθέτει κάθε μικροβιολογικό τμήμα τριτοβάθμιου νοσοκομείου είναι πολύ μεγάλο. Κατωτέρω αναφέρονται μερικές από τις συχνότερες χρώσεις οι οποίες θα πρέπει να εκτελούνται από κάθε Μικροβιολογικό Εργαστήριο. Gram χρώση. Από τις χρώσεις η συχνότερη και σημαντικότερη για το Μικροβιολογικό Εργαστήριο είναι η κατά Gram, που απαιτεί χρόνο τριών λεπτών της ώρας περίπου και ελάχιστο κόστος. Είναι δυνατό να γίνει σε άμεσα παρασκευάσματα ­κατευθείαν από όλα τα δείγματα αλλά και από τις αποικίες των καλλιεργημάτων για την ταυτοποίηση των απομονωθέντων μι­κροοργανισμών. Η συμβολή του άμεσου κατά Gram παρασκευάσματος στην έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία είναι σημαντική, γιατί είναι δυνατόν να διαχωρίσει τα Gram-αρνητικά (ερυθρά) από τα Gram-θε­τικά (ιώδη), να διακρίνει από το σχήμα αν είναι βακτηρίδιο ή κόκκος και για ορισμένα παθογόνα με χαρακτηριστική μορφολογία είναι δυνατόν να συμβάλλει κατά 90% στην ταυτοποίηση από την πρώτη ώρα λήψεως του δείγματος π.χ. νοκάρδια, μύκητες, ατρακτόμορφα, κλωστηρίδια, πνευ­μονιόκοκκος, γονόκκοκος, μηνιγγιτιδόκοκκος κ.λπ. Ουσιαστική είναι η βοήθεια της αμέσου κατά Gram χρώσεως στις βα­

ριές λοιμώξεις όπως είναι η μηνιγγίτιδα και η μικροβιαιμία. Οι πληροφορίες από το άμεσο παρασκεύασμα στο ΕΝΥ ή το ζωμό της θετικής αιμοκαλλιέργειας αντιστοίχως, είναι δυνατόν να σώσουν στην κυριολεξία τον ασθενή όταν κατά ένα ή και περισσότερα 24ωρα νωρίτερα από το τελικό αποτέλεσμα της καλλιεργείας δίδεται προκαταρκτική απάντηση στον κλινικό ιατρό με τηλεφωνική ή προσωπική επι­κοινωνία. Από τα άμεσα παρασκευάσματα είναι δυνατόν να κριθεί και η καταλληλότητα του δείγματος από την ανεύρεση πυοσφαιρίων ή τη σχέση πυοσφαιρίων προς επιθήλια. Σύμφωνα με τον κλασσικό πίνακα των Murray και Washington (Πίνακας 22.2) μόνον τα δείγματα πτυέλων της 5ης ­ομάδας είναι κατάλληλα για καλλιέργεια. Από το άμεσο παρασκεύασμα είναι δυνατόν να συμπεράνει κανείς για την πραγματική αριθμητική σχέση των διαφόρων μικροβίων στο δείγμα όπως και ποιο είναι το επικρατέστερο παθογόνο. Επίσης για μικρόβια που χρειάζονται ιδιαίτερες συνθήκες αναπτύξεως όπως τα αναερόβια, το άμεσο παρασκεύασμα μπορεί να πιστοποιήσει την ύπαρξή τους αν δεν αναπτυ­χθούν στη συνέχεια στην αερόβια καλλιέργεια. Η εμπειρία του μικροσκοπούντος είναι απαραίτητη στις περιπτώσεις που εμφανίζονται προβλήματα στη Gram χρώση. Σε κάθε περίπτωση θα πρέπει να

Πίνακας 22.2. Ταξινόμηση αξιολογήσεως καταλληλότητας πτυέλων (Murray BR, Washington JA. Mayo Clin Proc 1975; 50:339-44) Ομάδα Επιθηλιακά κύτταραα Πυοσφαίριαα 1 2 3 4 5

>25 >25 >25 10-25 <10

αΑνά οπτικό πεδίο (μεγέθυνση x100).

<10 10-25 >25 >25 >25

Η Σημασία του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου στη Διάγνωση των Λοιμώξεων

ακολουθεί καλλιέργεια. Εντούτοις ενδέχεται να βρεθούν μικροοργανισμοί στο άμεσο πα­ρασκεύασμα και να μην αναπτυχθούν στα θρεπτικά υλικά. Αυτό μπορεί να συμβεί στις εξής περιπτώσεις: 1) Όταν τα μικρόβια είναι φαγοκυτταρωμένα. 2) Όταν ο ασθενής παίρνει αντιβιοτικά. 3) Όταν ­υ πάρχουν αναερόβια ή άλλα απαιτητικά μικρόβια π.χ. Mobiluncus spp και η μεταφορά και η καλλιέργεια του δείγματος δεν έγιναν με τις απαιτούμενες συνθήκες. 4) Στην περίπτωση που υπάρχουν «arte­facts» στο παρασκεύασμα, τα οποία μπορούν να παραπλανήσουν τον εργαστηριακό. Τα διάφορα προϊόντα αποδομήσεως μικροβίων ή κυττάρων, ιζήματα χρωστικών ή και ακάθαρτοι αντικειμενοφόροι πλάκες, δημιουργούν συχνά προβλήματα στο μικροβιολόγο, γιαυτό πριν ­απαντήσει στον κλινικό θα πρέπει να είναι προσεκτικός και να εκτιμήσει και άλλες παραμέτρους. Ο κλινικός ιατρός αφετέρου θα πρέ­πει να γνωρίζει ότι αν ένα υλικό είναι πτωχό σε αριθμό βακτηριδίων τότε το ά­με­σο παρασκεύασμα δεν μπορεί να βοηθήσει. Μόνον αν ο αριθμός των βακτηριδίων είναι ≥104 cfu/ml υλικού είναι δυνατόν να βρεθούν ένα ή περισσότερα βα­κτηρίδια κατά οπτικό πεδίο με μεγέθυνση x1000. Οξεάντοχες χρώσεις. Άλλη χρώση που είναι δυνατόν να δώσει πολύτιμες πληροφορίες είναι η Ziehl-Neelsen για τα οξεάντοχα και οι τροποποιήσεις της. Αν ο αρι­θμός των μυκοβακτηριδίων στο δείγμα εί­­ναι σημαντικός (≥104 cfu/ml) τότε σε μισή περίπου ώρα είναι δυνατόν να δοθεί απάντηση στον κλινικό για έγκαιρη έναρξη θε­ ραπείας. Τα μυκοβακτηρίδια επικαλύπτο­νται με ένα παχύ κηρώδες υλικό που ανθίσταται στην πρόσληψη των χρωστικών. Η διείσδυση της βασικής χρωστικής (καρβοξυλική φουξίνη) στο μικροβιακό κύτταρο των μυκοβακτηριδίων υποβοηθείται με θέρμανση ή με απορρυπαντικά που ελαττώνουν την επιφανειακή τάση όπως το tergitol (ψυχρή

345

Ziehl-Neelsen). Μετά την πρόσληψη της χρωστικής αυτής τα μυκοβακτηρίδια ανθίστανται στον αποχρωματισμό ακόμη και σε ισχυρούς οργανικούς διαλύτες όπως είναι το οξυνισμένο οινόπνευμα. Από την ιδιότητά τους αυτή καλούνται οξεάντοχα. Εκτός των μυκοβακτηριδίων μερικώς οξεάντοχες είναι και οι νοκάρδιες για τις οποίες εφαρμόζεται τροποποίηση της Ziehl-Neelsen (κατά Kinyoun). Η διάγνωση της λέπρας επίσης μπορεί να γίνει μόνο με Ziehl-Neelsen ρινικού ξέσματος, εφόσον το Mycobacterium leprae δεν καλλιεργείται in vitro. Επειδή τα μυκοβακτηρίδια δεν ανευρίσκονται σε σημαντικούς αριθμούς στο άμεσο παρασκεύασμα, ιδιαιτέρως στο ΕΝΥ, η διαγνωστική αξία της Ziehl-Neelsen δεν αναμένεται να είναι υψηλή (25% επί θετικών καλλιεργειών). Χρώση Giemsa. Η κλασσική χρώση Giem­sa εκτός από τη βοήθεια που δίνει στη μελέτη της μορφολογίας των εμμόρφων στοιχείων του αίματος και την κυτταρολογική εξέταση στα διάφορα υγρά, είναι χρήσιμη στη διάγνωση της ελονοσίας, λεϊ­ σμανιάσεως και άλλων παρασιτικών λοιμώξεων. Επίσης συμβάλλει στην ενδοκυττάρια ­ανεύρεση του Histoplasma capsula­tum. Με τη χρώση Giemsa ένας έμπειρος μικροβιολόγος θα μπορούσε επίσης να εντοπίσει χαρακτηριστικά ενδοκυττάρια έγκλειστα χλαμυδίων και ερπητοϊών. Προσδιορισμος της ευαισθησιας στα αντιμικροβιακα φαρμακα Σημαντική είναι η συμβολή του εργαστηρίου στη θεραπευτική αντιμετώπιση του αρρώστου με τον προσδιορισμό της ευαισθησίας στα αντιβιοτικά αμέσως μετά την απομόνωση του παθογόνου μικροοργανισμού. Οι παράμετροι που θα διασφαλίσουν την ποιότητα του αποτελέσματος της ευαισθησίας από πλευράς εργαστηρίου είναι: 1)

346

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Η ποιότητα του δείγματος. 2) Η αξιολόγηση των παθογόνων και όχι των σαπρόφυτων του δείγματος. 3) Η επιλογή των δραστικών αντιβιοτικών στο αντιβιόγραμμα αναλόγως με την πηγή του δείγματος και το είδος του παθογόνου. 4) Η μέθοδος ευαισθησίας που θα επιλεγεί κατά περίπτωση (π.χ. μέθοδος δίσκων, MIC) και ο τακτικός ποιοτικός έλεγχος της μεθόδου. 5) Το περιορισμένο αντιβιόγραμμα που θα δοθεί στον κλινικό λαμβάνοντας υπόψη τις κλινικές πληροφορίες και τη βαρύτητα της λοιμώξεως. 6) Η ταχύτητα της απαντήσεως. Η μέθοδος που έχει μελετηθεί περισσότερο και έχει επικρατήσει στα κλινικά εργαστήρια είναι η μέθοδος διαχύσεως των δίσκων κατά Kirby-Bauer. Η μέθοδος είναι ενδεδειγμένη και τυποποιημένη μόνον για ταχέως αναπτυσσόμενα βακτήρια δηλαδή εντεροβακτηριακά, ψευδομονάδες και κόκκους. Είναι αξιόπι­στη εφόσον ελέγχεται τακτικά με τα πρότυπα στελέχη. Ο χρόνος που απαι­τεί είναι <24 ώρες για μονοκαλλιεργήματα. Η μέθοδος αυτή είναι ποιοτική και μπορεί να προσδιορίσει αν το εξεταζόμενο ­στέλεχος είναι ευαίσθητο, ενδιάμεσα ευαίσθητο, ή ανθεκτικό στα αντίστοιχα αντιβιοτικά. Σε δύσκολα αντιμετωπιζόμενες λοιμώξεις θα πρέπει να εφαρμόζονται άλλες μέθοδοι προκειμένου να γίνει ποσοτικός προσδιορισμός της ευαισθησίας, όπως Ελαχίστη Ανασταλτική Πυκνότητα (MIC), η Ελαχίστη Βακτηριο­κτόνος Πυκνότητα (MBC) κ.ά. Οι μέθοδοι προσδιορισμού της Ελαχίστης Ανασταλτικής Πυκνότητας που συνήθως εφαρμόζονται στα κλινικά Μικροβιολογικά Εργαστήρια είναι: 1. Η μικρομέθοδος αραιώσεων σε ζωμό η οποία γίνεται σε έτοιμες πλάκες μι­κρο­ τιτλοποιήσεως που έχουν υποδιπλάσιες αραιώσεις διαφόρων αντιβιοτικών και είναι διαθέσιμες από το ελεύθερο εμπόριο. Η ανάγνωση του αποτελέσματος γίνεται είτε

με ­ημιαυτόματο μηχάνημα (Sensitre, Pasco, Wider κ.ά.) είτε με πλήρως αυτο­ματοποιη­ μένο μηχάνημα (Vitek, Phoenix). Η μέθοδος προτιμάται από τα κλινικά εργαστήρια γιατί είναι εύκολη και ταχεία, εντούτοις τα προβλήματα της μεθόδου είναι η αδυναμία επιλογής αντιβιοτικών και η ανάδειξη της αντοχής σε ορισμένα είδη βακτηρίων. 2. Η μέθοδος αραιώσεως αντιβιοτικών σε άγαρ αποτελεί σχετικά εύκολη μέθοδο, είναι δυνατόν να ελεγχθούν πολλά στελέχη συγχρόνως, είναι φθηνή, όμως δεν είναι δυνατόν να εφαρμοσθεί σε μεμονωμένα κλινικά στελέχη και είναι εργώδης και χρονοβόρα. Συγχρόνως δεν είναι δυνατόν να προσδιοριστεί η MBC. 3. E-test. Στη μέθοδο αυτή χρησιμοποιούνται ταινίες του εμπορίου με συνεχή αύξηση της πυκνότητας του αντιβιοτικού από τη μία άκρη έως την άλλη. Τοποθετούνται σε τρυβλία που έχουν εμβολιασθεί με το μικρόβιο και μετά επώαση προσδιορίζεται η MIC από την ένδειξη της το­μής της ελλειψοειδούς ζώνης αναστολής στη βαθμονομημένη κλίμακα. Παρά το υψηλό κόστος είναι η μόνη μέθοδος που προσδιορίζει ακριβώς την MIC. Σε ορισμένες περιπτώσεις βακτηρίων με ενδιάμεση αντοχή, αλλά και σε βραδέως ανα-πτυσσόμενα στελέχη όπως είναι τα αναερόβια, τα άτυπα μυκοβακτηρίδια κ.ά., η μέ­­­θοδος αυτή έχει απόλυτη ένδειξη. Ανοσολογικες μεθοδοι Στη διάγνωση των λοιμώξεων τα σύγχρονα μικροβιολογικά εργαστήρια μπορούν να συμβάλλουν σημαντικά με διάφορες ταχείες ανοσολογικές μεθόδους. ­Εντούτοις καμία από αυτές δεν φτάνει σε ειδικότητα και ευαισθησία την καλλιέργεια. Με ανοσολογικές μεθόδους είναι δυνατό να ανιχνευτούν: α) αντισώματα στον ορό με γνω­στά μικροβιακά αντιγόνα, β) αντιγόνα στα διάφορα βιολογικά υγρά με ειδικούς αντι­ορούς.

Η Σημασία του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου στη Διάγνωση των Λοιμώξεων

Ανίχνευση αντισωμάτων στον ορό (ορολογικές μέθοδοι) Σε περιπτώσεις λοιμώξεως που η καλλιέργεια δεν αποδίδει ή καθυστερεί πολύ ή το σημείο της λοιμώξεως για τη λήψη του υλικού δεν είναι προσπελάσιμο ή ο τεχνικός εξοπλισμός του εργαστηρίου δεν δίνει τη δυνατότητα απομονώσεως του πα­­θογόνου αιτίου, ο ιατρός καταφεύγει στις ορολογικές μεθόδους. Κλασσικές περιπτώσεις λοιμώξεων που διαγιγνώσκονται με ορολογικές μεθόδους είναι η σύφιλη, η ερυθρά, λοιμώξεις από κυτταρομεγαλοϊό, από ιό του έρπητα ζωστήρα και απλό, η λοιμώδης μονοπυρήνωση, η ηπατίτιδα τύπου B και C, η τοξοπλάσμωση, η λεπτοσπείρωση, η νόσος των λεγεωναρίων, η πνευμονία από Mycoplasma pneu-moniae κ.ά. Για τον προσδιορισμό του τίτλου και του τύπου (IgM, IgG, IgA) αντισωμάτων έχουν περιγραφεί διάφορες μέθοδοι για κάθε λοίμωξη. Η ευαισθησία και η ειδικότητα της κάθε μεθόδου προσδιορίζει και τη διαγνωστική αξία της και το είδος της λοιμώξεως. Τα είδη των ορολογικών εξετάσεων που χρησιμοποιούνται σε ευρεία κλίμακα σε κλινικά εργαστήρια περιγράφο­νται στον Πίνακα 22.3. Οι κλινικές εφαρμογές των ορολογικών εξετάσεων αφορούν όχι μόνο στη διάγνωση της οξείας λοιμώξεως, αλλά και τον προσδιορισμό του επιπέδου ανοσίας του ατόμου για το συγκεκριμένο παθογόνο. Το τελευταίο κρίνεται απαραίτητο πριν τον εμβολιασμό π.χ. για ερυθρά, ηπατίτιδα, ή πριν την εγκυμοσύνη π.χ. τοξόπλασμα, ερυθρά, κυτταρομεγαλοϊός. Η διάγνωση της οξείας λοιμώξεως μπορεί να γίνει: I. Με ζεύγος ορών. Λαμβάνονται ένα δείγμα στην οξεία φάση και ένα άλλο στη φάση αναρρώσεως 2-4 εβδομάδες μετά το πρώτο, οπότε η διάγνωση τίθεται αναδρομικά. Η απλή μετατροπή από οροαρνητικό

347

Πίνακας 22.3. Συνηθέστερα είδη ορολογικών εξετάσεων που εκτελούνται στο Κλινικό Μικροβιολογικό Εργαστήριο Συγκολλητινοαντιδράσεις Μικροβιακή συγκόλληση Παθητική αιμοσυγκόλληση Συγκόλληση Latex Ιζηματινοαντιδράσεις Κροκυδωτικές δοκιμές Ανοσοδιάχυση Ανοσοηλεκτροφόρηση Σύνδεση συμπληρώματος Αναστολή της αιμολύσεως Δοκιμή μικροβιοκτονίας Ανοσοφθορισμός Έμμεσος Άμεσος Ραδιοανοσολογική δοκιμή (RIA) Ανοσοενζυμικές μέθοδοι (ELISA)

σε οροθετικό δείγμα ή τουλάχιστον ο τετραπλασιασμός του τίτλου είναι ενδεικτικός προσφάτου λοιμώξεως από τον αντίστοιχο μικροοργανισμό. II. Με μεμονωμένο δείγμα ορού. Σε με­­ ρικές λοιμώξεις η παρουσία IgM αντισωμάτων υποδηλώνει πρόσφατη λοίμωξη (π.χ. ερυθρά, ηπατίτιδα Α). Ανίχνευση αντιγόνων Στα πλαίσια της προσπάθειας για επίσπευση των αποτελεσμάτων και της ταχείας απαντήσεως του Εργαστηρίου στον κλινικό για την έναρξη της ­θεραπείας μιας λοιμώξεως, ανεπτύχθησαν διάφορες ανοσολογικές μέθοδοι προσδιορισμού αντιγόνων των διαφόρων μικροοργανισμών. Θα πρέπει να τονισθεί ότι και αυτές οι εξετάσεις είναι απλώς υποβοηθητικές και δεν είναι δυνατό να υποκαταστήσουν την αξία των μικροσκοπικών παρασκευασμάτων και της καλλιεργείας. Στον Πίνακα 22.4 εκτίθενται τα είδη των διαφόρων μεθόδων με τις οποίες ανιχνεύονται αντιγόνα με τις εφαρμογές,

348

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τα πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα της κάθε μεθόδου. Πλεονεκτήματα των μεθόδων αυτών γενικώς είναι ότι δεν απαιτούν ζωντανούς τους παθογόνους μικροοργανισμούς και είναι επομένως δυνατό να τεθεί η διάγνωση ακόμη και αν έχει αρχίσει η θεραπεία, ενώ δεν επηρεάζονται από την ανοσολογική κατάσταση του πάσχοντος, δηλαδή την ικανότητα αντισωματικής απαντήσεως.

από καλλιέργειες είτε κατευθείαν σε κλινικά δείγματα. Επίσης εφαρμόζονται μέθοδοι γονιδιακής αναλύσεως και αποτυπώ­σεως με σκοπό την τυποποίηση των διαφόρων βακτηριακών στελεχών για επιδημιολογικούς σκοπούς. Στον Πίνακα 22.5 παρουσιάζονται μερικές από τις εγκεκριμένες από το FDA και διαθέσιμες στο εμπόριο μοριακές διαγνωστικές μέθοδοι εφαρμόσιμες σε κλινικά εργαστήρια.

Μοριακες μεθοδοι

Ταυτοποίηση με μοριακές μεθόδους

Η πρόοδος της μοριακής βιολογίας τα τελευταία χρόνια έχει χωρίς αμφιβολία εισβάλλει και στο πεδίο της Κλινικής Μικροβιολογίας. Στόχος των τεχνικών αυτών είναι να βελτιώσουν την ταχύτητα και την ευαισθησία και μερικές φορές και την ειδικότητα ιδιαίτερα σε ορισμένα παθογόνα βραδείας και απαιτητικής αναπτύξεως. Οι τεχνικές πολλαπλασιασμού των νουκλεϊνικών οξέων κατατάσσονται σε τρεις κατηγορίες: 1. Τα συστήματα πολλαπλασιασμού του στό­χου (target amplification systems), όπως είναι η αλυσιδωτή αντίδραση της θερμοανθεκτικής πολυμεράσης [Polymerase Chain Reaction (PCR)], ο πολλαπλασιασμός μετά από μεταγραφή (TMA) ή άλλες παρόμοιες τεχνικές. 2. Τα συστήματα πολλαπλασιασμού του ­ιχνηθέτη (Probe Ampification Systems) όπως είναι η Qβ-ρεπλικάση (QβR) και η θερμοανθεκτική DNA λιγκάση (LCR). 3. Τα συστήματα πολλαπλασιασμού του σήματος (Signal Amlification), στα οποία το σήμα που παράγεται από κάθε ιχνηθέτη αυξάνεται με τη χρήση σύνθετων ή διακλαδιζόμενων DNA ιχνηθετών. Οι μοριακές μέθοδοι που εφαρμόζονται στα κλινικά εργαστήρια είναι οι τεχνικές για την ταυτοποίηση ή ανίχνευση γόνων αντοχής των μικροβίων είτε σε απομονώσεις

Τα τελευταία 20 χρόνια τα προτυποποιη­ μένα αντιδραστήρια του εμπορίου για ταυ­τοποίηση των διαφόρων βακτηριακών ειδών βασίζονται σε διαφόρους φαινοτυπικούς χαρακτήρες ιδιαίτερους για κάθε είδος. Η αντικατάσταση αυτών των προϊόντων από νέα βασιζόμενα σε γονοτυπικούς χαρακτήρες είναι πολλά υποσχόμενη όχι μόνο για την ταυτοποίηση των διαφόρων ειδών βακτηριδίων αλλά και για τον προσδιορισμό της παθογόνου δυνάμεως μεταξύ των διαφόρων στελεχών ενός είδους μικροβίων π.χ. προσδιορισμό της παραγωγής διφθεριτικής τοξίνης σε ένα απομονωθέν στέλεχος C. diphtheriae. Σε αυτές τις περιπτώσεις η ταχύτητα αλλά και η ειδικότητα έχουν πολλά να προσφέρουν στην αιτιολογική διάγνωση, τη θεραπεία, αλλά και τον έλεγχο των νοσοκομειακών λοιμώξεων, ενώ ο κίνδυνος επιμολύνσεως και επομένως ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων είναι μικρός διότι μεγάλες ποσότητες DNA στόχου μπορούν να ληφθούν από την καθαρή καλλιέργεια του μικροβίου. Το αντίθετο συμβαίνει όταν μέθοδοι PCR εφαρμόζονται κατευθείαν σε κλινικά δείγματα όπου το DNA στόχος εί­ναι πιθανόν να ευρίσκεται σε ελάχιστες ποσότητες. Για κλινικά εργαστήρια, έτοιμα αντιδραστήρια από το ελεύθερο εμπόριο προτυποποιημένα με θετικούς και αρνητικούς μάρτυρες και οδηγίες για την ερμηνεία των αποτελε-

Η Σημασία του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου στη Διάγνωση των Λοιμώξεων

349

Πίνακας 22.4. Ταχείες κλασσικές διαγνωστικές μέθοδοι αναζητήσεως αντιγόνων Μέθοδος Εφαρμογές Πλεονεκτήματα Μειονεκτήματα Ανάστροφη ανοσοηλεHaemophilus influnzae Δεν απαιτεί ζώντες Ψευδώς θετικά και κτροφόρηση (CIE) (τύπος b) μικροοργανισμούς ψευδώς αρνητικά Streptococcus αποτελέσματα pneumoniae Neisseria meningitidis Streptococcus pyogenes VZV, Ροταϊοί, Αδενοϊοί Συγκόλληση με Latex Haemophilus influenzae Πιο ευαίσθητη από CIE Ψευδώς θετική παρουσία (LA) (τύπος b) ρευματοειδή παράγοντα Streptococcus pneumoniae Neisseria meningitides Streptococcus group B Cryptococcus neoformans Ανοσοφθορισμός (IF) Χλαμύδια Υψηλή ευαισθησία Απαιτεί ειδικό εξοπλισμό και Legionella spp εκπαιδευμένο προσωπικό HSV VZV CMV Ιός Ινφλουέντζας Α και Β Ιοί Παραϊνφλουέντζαs RSV Ανοσοενζυμικές (ELISA) Haemophilus influenzae Πιο ευαίσθητη από CIE, Απαιτεί εξοπλισμό και (τύπος b) IF και LA, αντικειμε- υψηλής ποιότητας Streptococcus νική, δεν απαιτεί αντιορούς pneumoniae εκπαιδευμένο προ Ηπατίτις Α και Β σωπικό VZV, RSV, HIV-1 Ροταϊοί, Αδενοϊοί Neisseiria gonorrhoeae Χλαμύδια Ανοσοχρωματογραφία, Legionella pneumophila Ταχεία, υψηλή ευαισθηΑνιχνεύει μόνον ορότυπο 1 ανίχνευση αντιγόνων Streptococcus pneumoniae σία και ειδικότητα της Legionella pneumoστα ούρα (Binax) phila

σμάτων θα ήταν σημαντική βοήθεια στο μέλλον, εφόσον ­βεβαίως και το κόστος τους έφτανε σε προσιτά και λογικά επίπεδα.

Ανίχνευση παθογόνων σε κλινικά δείγματα Οι μοριακές τεχνικές υπόσχονται ­ταχεία και άμεση ανίχνευση των παθογόνων στα

Ιχνηθέτη Στόχου

LCR Υβριδισμός

Neisseria gonorrhoeae

DNA λιγκάση –

Taq DNA πολυμεράση DNA λιγκάση RT, RNase Η – DNA DNA

DNA (RNA) DNA RNA, DNA DNA Θερμικοί κύκλοι –

Θερμικοί κύκλοι Θερμικοί κύκλοι Ισοθερμική –

Abbott Digene

Roche Abbott Gen-Probe Digene

Θερμοκρασιακές απαιτήσεις Οίκος παραγωγής

Στόχου Στόχου Στόχου

Υβριδισμός NASBA

Υβριδισμός

PCR

CMV

Streptococcus pyogenes

Ποσοτικοποίηση HIV

Taq DNA πολυμεράση

–

– RT, RNase Η

–

DNA (RNA)

DNA

RNA, DNA RNA, DNA

RNA DNA

Θερμικοί κύκλοι

–

– Ισοθερμική

–

Roche

Gen-Probe

Digene Organon-Teknika

Digene

αΠολλαπλασιασμού ή υβριδισμού.

Ταυτοποίηση καλλιεργείας Υβριδισμός Στόχου – DNA – Gen-Probe (βακτήρια και μύκητες)

Gardnerella vaginalis Υβριδισμός Στόχου – DNA – Becton-Dickinson Trichomonas νaginalis Candida spp

Στόχου

Στόχου

Υβριδισμός

HPV

Mycobaclerium PCR Στόχου Taq DNA πολυμεράση DNA (RNA) Θερμικοί κύκλοι Roche tuberculosis ΤΜΑ Στόχου RT, RNase Η RNA DNA Ισοθερμική Gen-Probe

C. trachomatis/ Υβριδισμός Στόχου – DNA – Gen-Probe Ν. gonorrhoeae (screening)

Στόχου Ιχνηθέτη Στόχου Στόχου

PCR LCR ΤΜΑ Υβριδισμός

Chlamydia trachomatis

Μικροοργανισμός Μέθοδος Κατηγορίαα Ένζυμο Στόχος

Πίνακας 22.5. Μοριακές τεχνικές του εμπορίου εγκεκριμένες από το FDA για τη διάγνωση των λοιμώξεων

350 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Η Σημασία του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου στη Διάγνωση των Λοιμώξεων

κλινικά δείγματα. Για ορισμένα βραδέως αναπτυσσόμενα και δύσκολα να καλλιεργηθούν μικρόβια, όπως M. tuberculosis, C. trahomatis κ.ά. εφαρμόζονται ήδη και είναι διαθέσιμες στο εμπόριο. Στον Πίνακα 22.5 εκτίθενται όλες οι μοριακές διαγνωστικές εξετάσεις που έχουν την έγκριση του FDA και διατίθενται στο εμπόριο. Η τελική όμως αξιολόγηση για την εφαρ­ μογή τους στην κλινική πράξη, προκειμένου να αντικαταστήσουν την κλασσική μέ­θο­δο της καλλιεργείας, απαιτεί ακόμη πε­ρισ­ σότερες μελέτες. Η ευαισθησία των μοριακών μεθόδων είναι δυνατόν να βελτιωθεί με διαφόρους τεχνικούς χειρισμούς, όμως η ειδικότητα παραμένει προβληματική. Θα απαιτηθούν πολλές μελέτες για την ειδικότητα των εκκινητών (primers) ώστε να παρακαμφθούν οι διασταυρούμενες αντιδράσεις αλ­λά μέχρι τότε η μέθοδος της ­καλλιεργείας παραμένει αναντικατάστατη. Σημαντική και επεκτεινόμενη εφαρμογή των μεθόδων αυτών είναι η ανίχνευση πι­θανών παθογόνων σε κλινικά δείγματα ασθενών στους οποίους έγινε πρόσφατη έναρξη αντι­μ ικροβιακής θεραπείας και επομένως δεν είναι δυνατή η απομόνωση των παθογόνων βακτηρίων στην καλλιέργεια. Κατ’ αυτό τον τρόπο σε ασθενείς που έρχονται στο εξωτερικό ιατρείο και έχουν πάρει μία ή δύο δόσεις κάποιας β-λακτάμης και έχουν μηνιγγίτιδα από μηνιγγιτιδόκοκκο ή πνευμονία από πνευμονιόκοκκο, θα είναι δυνατή όχι μόνον η αιτιολογική διάγνωση και η θε­ραπεία αλλά και η επιδημιολογική ταξινόμηση του κρούσματος. Μία άλλη παράμετρος που είναι σημαντική για την ποιότητα του αποτελέσματος είναι η ποιότητα του δείγματος. Τα απο­τελέσματα σε στείρα βιολογικά υγρά είναι περισσότερο αξιόπιστα από δείγματα με φυσιολογική χλωρίδα. Επίσης άλλο ένα πρόβλημα αξιοπιστίας του αποτελέσματος στα κλινι-

351

κά δείγματα είναι η ύπαρξη αναστολέων ενζύμων που είναι δυνατόν να οδηγήσει σε ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα π.χ. το αίμα αναστέλλει την Tac πολυμεράση. Το σοβαρότερο πρόβλημα στην εφαρμογή αυτών των μεθόδων σε κλινικά δείγματα, επειδή οι ανιχνεύσιμες ποσότητες του DNA στόχου είναι απειροελάχιστες, είναι ο κίνδυνος της επιμολύνσεως είτε από άλλα θετικά δείγματα είτε από το περιβάλλον του εργαστηρίου. Για όλα αυτά τα προβλήματα και για το υψηλό κόστος των μεθόδων αυτών θα πρέπει η εφαρμογή τους να περιορίζεται σε Κέ­ντρα Αναφοράς και σε χέρια εξειδικευμένου προσωπικού. Η συμβολή των μοριακών μεθόδων στη θεραπεία των λοιμώξεων Οι κλασσικές μέθοδοι προσδιορισμού της ευαισθησίας στα διάφορα αντιμικροβιακά ενώ είναι βασικής σημασίας για την έκβαση των λοιμώξεων, έχουν δύο σημαντικά μειονεκτήματα, τη βραδύτητα του αποτε­ λέσμα­τος και ότι προσδιορίζεται μόνον ο φαινότυπος και όχι η πραγματική αντοχή που ευρίσκεται κρυμμένη πολλές φορές στο γονότυπο. Για ορισμένα αντιβιοτικά που εί­ναι γνωστή η γενετική βάση της αντοχής, ο προσδιορισμός των γόνων αντοχής θα μπορούσε να βοηθήσει με ταχύτητα και αξιοπιστία, και επομένως αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση των συγκεκριμένων λοι­μώξεων. Η πίεση επιλογής όμως που ασκείται από την ευρεία χρήση αντιβιοτικών σε ασθενείς αλλά και στην κτηνοτροφία, έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση νέων μηχανισμών αντοχής ή τη διαφοροποίηση και αλλαγή παλαιών γνωστών μηχανισμών. Γιαυτούς τους λόγους η γενετική ανίχνευση της αντοχής δεν είναι επαρ­κής, οι κλασσικές μέθοδοι είναι απαραίτητες ακόμη και θα πρέπει να γίνονται παραλλήλως με τον προσδιορισμό γνωστών μηχανισμών με

352

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μοριακές μεθόδους σε πολ­λές περιπτώσεις. Μία από αυ­τές τις εφαρ­μογές είναι η ανίχνευση σε καθαρό καλλιέργημα S. aureus του Mec A γονιδίου, το οποίο κωδικοποιεί την παραγωγή της πρωτεϊνοδεσμευτικής πρωτεΐνης 2 (PBP 2), το οποίο δείχνει με μεγαλύτερη ταχύτητα και 100% ακρίβεια την αντοχή του S. aureus στις αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες. Αν η ανίχνευση του γόνου αυτού γίνει κατευθείαν σε κλινικά δείγματα, συντομεύει ακόμη περισσότερο την απάντηση, αλλά το γονίδιο αυτό υπάρχει και στους κοαγκουλάση αρνητικούς σταφυλοκόκκους και είναι δυνατόν να δημιουργήσει σύγχυση. Πάντως, η κλινική εφαρμογή της μεθόδου για τη θεραπεία και τον έλεγχο των λοιμώξεων από MRSA είναι πολλά υποσχόμενη. Μία άλλη πολλή χρήσιμη εφαρμογή μοριακής ανιχνεύσεως της αντοχής είναι ο προσδιορισμός γόνων αντοχής του M. tu­ber­culosis στα διάφορα αντιφυματικά. Η μεγάλη βραδύτητα των κλασσικών μεθόδων καλλιέργειας και προσδιορισμού της ευαισθησίας, αλλά και η αύξηση της αντοχής και της νοσηρότητας επιβάλλουν την εφαρμογή των μεθόδων αυτών. ­Εντούτοις οι κλασσικές μέθοδοι προσδιορισμού της αντοχής θα πρέπει ακόμη να γίνονται πα­ ραλλήλως με τις μοριακές μεθόδους. Η συμβολή των μοριακών μεθόδων στην επιδημιολογία και τον έλεγχο των λοιμώξεων Η επιδημιολογική τυποποίηση των βακτηρίων είναι η βάση για την κατανόηση των πηγών (sources) και του τρόπου μεταδόσεως (transmission) των λοιμώξεων είτε σε νοσοκομειακές μονάδες είτε στην κοινότητα. Τα τελευταία χρόνια μια πληθώρα μεθόδων μοριακής τυποποιήσεως ή γενετικής αποτυπώσεως (fingerprinting) των βακτηριακών απομονώσεων έχουν βοηθήσει στον καλύτερο διαχωρισμό των στελεχών.

Οι κλασσικές μέθοδοι επιδημιολογικής τυποποιήσεως όπως οροτυπία, λυσιτυπία κ.ά. τείνουν να εγκαταλειφθούν διότι αυτές οι μέθοδοι απαιτούν εξειδικευμένα εργαστήρια με πειραματόζωα και εξειδικευμένο προσωπικό και εξοπλισμό, ενώ δεν μπορούν να κάνουν ικανοποιητική διάκριση με­ταξύ των στελεχών. Με τις νέες μοριακές τεχνικές τα Εργαστήρια Αναφοράς αλλά και τα κλινικά εργαστήρια που διαθέτουν εξειδικευμένο προσωπικό είναι δυνατόν να τυποποιήσουν στε­λέχη που απαιτούν διερεύνηση με μικρότερο κόστος και να καταλήξουν στο αν τα στελέχη αυτά έχουν σχέση μεταξύ τους ώστε να επέμβουν με μέτρα ελέγχου όσον αφορά τη διασπορά τους. Εντού­τοις ακόμη δεν υπάρχει συμφωνία μεταξύ των διαφόρων εργαστηρίων όσον αφορά τους γενετικούς τύπους των διαφόρων στελεχών βακτηρίων και θα πρέπει να συγ­κεντρωθεί περισσότερη γνώση όσον αφορά τη νέα μεθοδολογία τυποποιήσεώς τους. Συμπερασματικά όσον αφορά τις μεθόδους μοριακής μικροβιολογίας επί του παρόντος ευρίσκονται σε φάση μεταβατική από τα ερευνητικά στα κλινικά εργαστήρια. Εντούτοις δεν έχει δοθεί η δέουσα προσοχή στον έλεγχο ποιότητας των απο­τελεσμάτων. Το κόστος παραμένει ­ακόμη πολύ υψηλό λόγω των ακριβών αντιδραστηρίων του εμπορίου, αλλά και γιατί θα πρέπει ακόμη να γίνονται παραλλήλως και οι κλασσικές μέθοδοι ­καλλιεργείας και προσδιορισμού της ευαισθησίας. Για όλους αυτούς τους λόγους οι εξετάσεις αυτές θα πρέπει να γίνονται από εργαστήρια που διαθέτουν την υποδομή και εξειδικευ­μένο προσωπικό και σε περιπτώσεις που απαιτείται ταχεία απάντηση και μόνον μετά από κλινική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων.

Η Σημασία του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου στη Διάγνωση των Λοιμώξεων

ελεγχος νοσοκομειακων λοιμωξεων Η συμβολή του Μικροβιολογικού Εργαστηρίου στον έλεγχο των νοσοκομειακών λοιμώξεων είναι καθοριστική. Η ταυτοποίη­ ση των απομονουμένων στελεχών σε επίπεδο είδους και το πλήρες αντιβιόγραμμα είναι απαραίτητες προϋποθέσεις για την επιδημιολογική επιτήρηση των αιτίων των διαφόρων λοιμώξεων. Στο Μικροβιολογικό Εργαστήριο θα γίνει η ανίχνευση επιδημικών στελεχών π.χ. P. aeruginosa στη ΜΕΘ του νοσοκομείου, η εντόπιση συρροής κρουσμάτων από στελέχη MRSA σε μια χειρουργική κλινική και η εμφάνιση νέων πολυανθεκτικών στελεχών. Στις περιπτώσεις αυτές θα χρειασθεί σχεδιασμένη μελέτη είτε για ανίχνευση φο­ρέων στο προσωπικό και ασθενείς είτε καλ­λιέργειες στο άψυχο περιβάλλον για την εντόπιση της «κοινής πηγής». Για την τυποποίηση του επιδημικού ή εν­ δημικού στελέχους εκτός των κλασσικών μεθόδων του προσδιορισμού των βιολογικών χαρακτήρων (βιοτύπου) και προσδιορισμού της αντοχής σε πολλά αντι­βιοτικά (φαινοτύπου), θα πρέπει να φυλάσσονται τα στελέχη για προσδιορισμό του γονοτύπου με ευαίσθητες μοριακές μεθόδους, σε εργαστήριο αναφοράς. Η μηχανοργάνωση και το κατάλληλο λο­γισμικό είναι απαραίτητα για τη συνεχή επιδημιολογική παρακολούθηση. Η ανάλυση των απομονουμένων ειδών και των πο­σοστών αντοχής στα αντιβιοτικά κατά τακτά χρονικά διαστήματα και η κοινοποίη­ ση στους κλινικούς ιατρούς, συμβάλλει σημαντικά στην ορθή εμπειρική χημειοθεραπεία και χημειοπροφύλαξη. Η εφαρμογή περιορισμένου αντιβιογράμματος μπορεί να συμβάλλει στην πολιτική της συνταγογραφίας ­αντιβιοτικών και στον έλεγχο της αντοχής. Το τελευταίο γίνεται με προσδιορισμό

353

της ευαισθησίας σε όλα τα ενδεικνυόμενα κατά περίπτωση αντιβιοτικά, αλλά με αναφορά στην απάντηση ολίγων παλαιών αλλά δραστικών και με κλιμακου­μένη πρόσβαση στα νεώτερα αντιβιοτικά ­αναλόγως με την καταγραφομένη αντοχή κατά περίπτωση. Το Μικροβιολογικό Εργαστήριο επίσης είναι υπεύθυνο για τον έλεγχο καλής λει­ τουργίας των διαφόρων αποστειρωτικών κλιβάνων του νοσοκομείου με βιολογικούς δείκτες. Γενικότερα το Μικροβιολογικό Εργαστήριο έχει πρωτεύοντα ρόλο στην πρόληψη των νοσοκομειακών λοιμώξεων. Αυτό ­είναι δυνατόν να επιτευχθεί με την καθημερινή συνεργασία του Διευθυντού του τμήματος, που είναι πρόεδρος ή αντιπρόεδρος της Επιτροπής Ελέγχου των Νοσοκομειακών λοιμώξεων εναλλάξ ανά έτος, με τον Κλινικό Λοιμωξιολόγο και με τη Νοσηλεύτρια Ελέγχου των Λοιμώξεων, για την πα­­ ρακολούθηση κάθε λειτουργίας και ευαισθήτου χώρου στο νοσοκομείο, που σχετίζονται αμέσως ή εμμέσως με την πρόκληση νοσοκομειακών λοιμώξεων. Βιβλιογραφια Αυλάμη Α. Οδηγός τρόπου λήψης και μεταφοράς κλινικών δειγμάτων για καλλιέργεια. Δελτ Ελλ Μικροβιολ Εταιρ 1988, 32 (ένθετο). Bachner P. Quality assurance of the analytic process: pre and postanalytic variation. Clinics Lab Medicine 1986; 4:613-23. Bartlett RC. Quality assurance in Clinical Microbiology Laboratory. In: Balows Α, Hausler W, Shadomy J (eds). Manual of Clinical Microbiology. 5th ed. Washington DC: ASM Press, 1991; pp 36-43. Donabetian A. The quality of care. J Αm Med Assoc 1988; 260:1743-8. George RC. Impact of molecular methods in clinical bacteriology. In: Woodford N, Johnson AP (eds). Molecular Bacteriology, Protocols and Clinical Applications. Humana Press, 1998; pp 1-15. Janda WM. Immunology. In: Isenberg H (ed).

354

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Essential procedures for Clinical Microbiology. Washington DC: ASM Press, 1998; pp 561-78. Mc Gowan JE, Weinstein JA. The role of laboratory in control of nosocomial infection. In: Bennet JV, Brachman PS (eds). Hospital Infections. 4th ed. Philadelphia: LippincottRaven, 1998; pp 144-66. Murray BR, Washington JA. Microscopic and bacteriologic analysis of expectorated sputum. Mayo Clin Proc 1975; 50:339-44. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Tentative standard M2-T4: Performance

standards for antimicrobial disk susceptibility tests. 4th ed, National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, PA, 2000. Pfaller MA. Molecular approaches to diagnosing and managing infectious diseases: Practicality and costs. Emerg Infect Dis 2001; 7:312-8. Tang YW, Persing DH. Molecular detection and identification of microorganisms. In: Murray P, Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH (eds). Manual of Clinical Microbiology. 7th ed. Washington D.C: ASM Press, 1999; pp 215-44.

23

ΑΡΧΕΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ

Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι τα αντιβιοτικά αποτελούν μια από τις μεγαλύτερες και συγχρόνως πολυτιμότερες για τη ζωή του ανθρώπου επιτεύξεις στην ιστορία της Ιατρικής και της ανθρωπότητας γενικότερα. Εντούτοις ο μεγάλος αριθμός των αντιβιοτικών που κυκλοφορούν στην αγορά συχνά αποτελεί αιτία συγχύσεως και λανθασμένης συνταγογραφίας για το θεράποντα ιατρό. Πώς λοιπόν είναι δυνατόν να συνταγογραφούνται σωστότερα τα αντιβιοτικά σήμερα; Όπως και η διαγνωστική ιατρική σκέψη, κατά τον ίδιο τρόπο και η οποιαδήποτε εφαρμογή θεραπευτικής στην Ιατρική βασίζεται σε αρχές-θεμέλια, που διευκολύνουν την επίλυση του εκάστοτε θεραπευτικού προβλήματος. Από αυτόν τον κανόνα δεν εξαιρείται και η αντι­μικροβιακή θεραπεία, που επιπλέον συχνά διαθέτει το πλεονέκτημα της απομονώσεως του παθογόνου αιτίου και επομένως την κατευθυνόμενη επιλογή αντιβιοτικών. Ποιες λοιπόν πρέπει να είναι οι κατευθυντήριες αρχές στην πρακτική εφαρμογή της αντιμικροβιακής θεραπείας για τον ΄Ελληνα ιατρό της οποιαδήποτε ειδικότητας που συνταγογραφεί σε μία χώρα που διαθέτει τα υψηλότερα ποσοστά αντοχής όπως και τα υψηλότερα ποσοστά στην κατανάλωση πολλών αντιβιοτικών μεταξύ των ευρωπαϊκών χωρών, ό­ταν ήδη ανακοινώνεται από τους επίσημους φορείς ότι έχει ήδη φθάσει το «Τέλος των Αντιβιοτικών»; H αντιμικροβιακή θεραπεία στην καθ’ η­μέ­ρα ιατρική πράξη μπορεί να είναι «ιδεώ­ δης» εφόσον απομονωθεί ο παθογόνος

Ελένη Γιαμαρέλλου

μι­κροοργανισμός ή «εμπειρική» εφόσον τε­λικά δεν προσδιοριστεί το παθογόνο. Μέχρι όμως το τελικό αποτέλεσμα των καλλιεργειών και στις δύο περιπτώσεις η αρ­χική θεραπευτική απόφαση θα είναι εμπειρική αλλά συγχρόνως θα πρέπει να είναι και ορθολογική, ενώ και στις δύο περι­πτώσεις οι στόχοι είναι κοινοί και αφορούν: α) Την ανάγκη σωστής θεραπευτικής των λοιμώξεων χρησιμοποιώντας το καλύτερο διαθέσιμο για την κάθε περίπτωση αντιβιοτικό, στη σωστή δόση και διάρκεια θεραπείας, με μειωμένη επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών και τοξικότητας. β) Την αποφυγή της επικρατήσεως ανθε­ κτικών στελεχών μικροβίων και τη μείω­ ση των ήδη επικρατούντων τόσο στην κοινότητα όσο και στο νοσοκομειακό περιβάλλον. γ) Την «ιδανική» προσφορά υπηρεσιών υ­γείας με λογικό κόστος. «Ιδεωδης - ορθολογικη αντιμικροβιακη θεραπεια» Χαρακτηρίζεται από: α) Την απομόνωση και ταυτοποίηση του παθογόνου αιτίου. Γίνεται με τη σωστή λή­ψη αξιόπιστων δειγμάτων από το αίμα και από κάθε πιθανή εστία ­λοιμώξεως στον πάσχοντα, όπως ούρα, πύον, ΕΝΥ, πλευριτικό και ασκιτικό υγρό, πτύελα και βρογχικές εκκρίσεις, προκειμένου να γίνουν διά­φορες άμεσες χρώσεις και ­καλλιέργειες. Απαιτούνται 2 αερόβιες και 1 αναερόβια αιμοκαλλιέργεια ενώ επί υποψίας ενδοκαρ355

356

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δίτιδας, 4 τουλάχιστον αιμοκαλλιέργειες με διαφορετικές φλεβοκεντήσεις και αφού διακοπούν τουλάχιστον επί 24ωρο τυχόν χορηγούμενα αντιβιοτικά. Η άμεση κατά Gram χρώση αποβαίνει εξαιρετικά βοηθητική, εν αναμο­νή του αποτελέσματος των καλλιεργειών, στην ταχεία λήψη αποφάσεων για την επιλογή αντιβιοτικού. Είναι χαρακτηριστικό ότι η διάγνωση της πνευμονίας από Streptococcus pneumoniae γίνεται κατά κανόνα με την άμεση κατά Gram χρώση των πτυέλων, ενώ συχνά ο μικροοργανισμός αυτός λόγω περιβαλλοντικών συνθηκών και προηγηθείσας χορηγήσεως αντι­βιοτικών δεν αναπτύσσεται τελικώς στις καλλιέργειες. Εξάλλου από τη μορφολογία και μόνο των μικροβίων στην άμεση κατά Gram χρώση που μπορεί να είναι χαρακτηριστική (π.χ. Bacteroides fragilis, Clostridium spp, Fusobacterium spp), o χει­ρούργος μπορεί να επιλέγει με μεγάλες πιθανότητες τα σωστά αντιβιοτικά, έστω και αν δεν διατίθεται η απαραίτητη εργαστηριακή υποδομή για αναερόβιες καλλιέργειες. Συγχρόνως ποτέ δεν πρέπει να παραλείπονται η χρώση Ziehl-Neelsen σε οποιοδήποτε υλικό, όπως και η χρώση σινικής μελάνης στο ΕΝΥ για την αναγνώριση των μυκοβακτηριδίων και του κρυπτο­κόκκου αντιστοίχως. Επιπλέον η δυνατότητα εκτελέσεως PCR στα ληφθέντα δεί­γματα, μεθόδου για την οποία αυξάνεται με την πρόοδο της τεχνολογίας η ευαισθησία και η ειδικότητα για παθογόνα όπως η Legionella, τα μυκοβακτηρίδια, διάφοροι ιοί και μυκοπλάσματα, αποτελεί πολύτιμη διαγνωστική προσέγγιση. Εντούτοις πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι η PCR δεν αντικαθιστά την καλλιέργεια δηλαδή τη μο­ναδική μέθοδο απομονώσεως του παθο­ γόνου μικροοργανισμού, η οποία ­επιπλέον προσφέρει τη δυνατότητα προσδιορισμού των ευαισθησιών στα αντιμικροβιακά φάρμακα. β) Τον προσδιορισμό in vitro των

ευαισθησιών των απομονωθέντων ­παθογόνων στις διάφορες αντιμικροβιακές ουσίες. Αυτό αφορά το αποκαλούμενο «αντιβιόγραμμα» που πρέπει να γίνεται με την «τυποποι­ημένη μέθοδο των δίσκων κατά ­Kirby-Bauer» συμφώνως με τις ανανεούμενες κατά τακτά χρονικά διαστήματα ο­δηγίες της NCCLS (National Committee of Clinical Laboratory Standards). H ιδανική αντιμικροβιακή θεραπεία ιδιαιτέρως για λοιμώξεις όπως η ενδοκαρδίτιδα, η μηνιγγίτιδα, η οστεομυελίτιδα και οιαδήποτε μικροβιαι­ μία, απαιτεί τον ακριβή προσδιορισμό των ελαχίστων ανασταλτικών πυκνοτήτων (MIC) και των ελαχίστων μικροβιοκτόνων πυκνοτήτων (MBC) των απομονωθέντων πα­θ ογόνων. Στη σύγχρονη εποχή δεν επιτρέπεται τα μικροβιολογικά εργαστήρια των τριτοβαθμίων νοσοκο­μείων να μην είναι σε θέση να προσδιορίσουν τις MICs διότι κυκλοφορούν στο εμπόριο μέθοδοι αξιόπιστες που δεν απαιτούν ιδιαί­τερο εξοπλισμό όπως είναι τo «Ε test» και οι δίσκοι με τις έτοιμες υποδιπλάσιες α­ραιώ­σεις των διαφόρων αντιβιοτικών που απαιτούν μόνον τον ενοφθαλμισμό με τον υπό μελέτη μικροοργανισμό. Εξάλλου το εργαστήριο είναι σήμερα σε θέση να προσδιορίσει την παραγωγή β-λακταμασών τύπου ESBLs και VIM που υδρολύουν όλες τις κεφαλοσπορίνες και όλες τις β-λακτάμες (με εξαί­ρ εση την αζτρεονάμη) αντιστοίχως, παρόλο ότι στο αντιβιόγραμμα με τη μέθοδο των δίσκων δίδεται η εντύπωση ότι πρόκειται για ευαίσθητα στελέχη. ­Επιπλέον είναι σκόπιμο να αναφερθεί ότι ιδιαι­τέρως σε ουδετεροπενικούς ασθενείς είναι ενδεδειγμένη η εκτέλεση της δοκιμασίας των αποκαλουμένων «καμπυλών θανατώσεως» (killing curves) στις οποίες γίνεται αρίθμη­ση των μικροβίων που επιβιώνουν κατά τα­κτά χρο­νικά διαστήματα (σε χρόνους 0, 1h, 2h, 4h, 6h, 12h και 24h) μετά την έκθεσή τους σε πυκνότητες του αντιβιοτικού ίσες

Αρχές στην Αντιμικροβιακή Θεραπεία των Λοιμώξεων

με MICx1 ή MICx4 ή ΜΒCx1. Mείωση των αποικιών εντός των 6 πρώτων ωρών από το χρόνο εκθέσεως στο αντιβιοτικό (χρόνος 0) κατά ≥3 log συγκριτικά με το μάρτυρα, επι­βεβαιώνει τη βακτηριοκτόνο ικανότητα των α ­ ντιβιοτικών. γ) Εφαρμογή των κανόνων της φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής. Είναι αναμενόμενο η επιτυχημένη αντιμικροβιακή θεραπεία να εξαρτάται από την ικανότητα της χορηγουμένης ουσίας να συγκεντρώ­νε­ται στην εστία της ­λοιμώξεως και επομένως σε συσχέτιση με την απαι­ τούμενη φαρμακοκινητική να επιλέγεται το καταλληλότερο αντιβιοτικό. Είναι γνωστό ότι τα δύσκολα διαμερίσματα του οργανισμού που επί λοιμώξεως απαιτούν πλεο­­νεκτική φαρμακοκινητική αφορούν το ΕΝΥ, τον οστίτη και τον προστατικό ιστό, τα διαμερίσματα του οφθαλμού, τις καρδιακές βαλβίδες, τα μακροφάγα, τον πνεύμονα και το υγρό που επαλείφει τις κυψελίδες (ELF: Epithelial Lining Fluid). Επιπλέον οι φυσικοχημικές ιδιότητες ενός αντιβιοτικού όπως το ΜΒ,

Δοσολογικό σχήμα

Πυκνότητες έναντι της χρονικής διαρκειάς τους στον ορό Απορρόφηση Διασπορά Μεταβολισμός Απέκκριση

Φαρμακοκινητική

357

ο βαθμός ιονισμού, η υδατοδιαλυτότητα ή η λιποδιαλυτότητά του, και ο βαθμός πρωτεϊνοσυνδέσεως, επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική, όπως και πα­ράγοντες άμεσα συνδεόμενοι με τον ασθενή που αφορούν την ηλικία, το pH του στομάχου, την κύηση και το θηλασμό, μεταβολικές γενετικές διαταραχές και τυχόν ανεπάρκειες οργάνων. Ενώ η φαρμακοκινητική αφορά στην επί­δραση του μεγαλοοργανισμού στο χορηγούμενο φάρμακο, η φαρμακοδυναμική εκφράζει την επίδραση του φαρμάκου στο μικροοργανισμό, γεγονός στενά εξαρτώμενο από τη φαρμακοκινητική έκφραση του κάθε αντιβιοτικού. Οι δύο αυτές άμεσα συνδεόμενες παράμετροι εκφράζονται με το διεθνή όρο PK/PD (Pharma­cokinetics/ Pharmacodynamics) και η σωστή εφαρμογή τους προδικάζει το θεραπευτικό αποτέλεσμα (Σχήμα 23.1). Με βάση τις PK/PD ιδιότητές τους τα αντιμικροβιακά φάρμακα διαιρούνται σε δύο κατηγορίες: (α) Ομά­δα στην οποία το θεραπευ­τικό βακτηριο­κτόνο αποτέλεσμα εξαρτάται από το ύψος των

Ιστοί και άλλα διαμερίσματα του οργανισμού

Φαρμακολογικό και τοξικό αποτέλεσμα

Εστία της λοιμώξεως

Αντιμικροβιακό αποτέλεσμα έναντι του χρόνου

Φαρμακοδυναμική

Σχήμα 23.1. Σχηματική περιγραφή του φαρμακοκινητικού και φαρμακοδυναμικού αποτελέσματος των αντιμικροβιακών φαρμάκων και της μεταξύ τους συσχετίσεως.

358

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μεγίστων επιπέδων στον ορό προς την MIC η οποία πρέπει να είναι ≥10 (εκ­φράζεται και ως ΙQ: inhi­bitory quo­tient του μικροοργανισμού). Στην ομάδα αυτή ανήκουν οι αμινογλυκοσίδες, οι ­κινολόνες, η μετρονιδαζόλη, η κινουπριστίνη-νταλφο­προστίνη, η κλαριθρομυκίνη, η αζιθρομυκίνη και η τε­λιθρομυκίνη (concen­tration dependant anti­b iotics). (β) Ομάδα στην ο­π οία το θεραπευ­τικό βακτηριοκτόνο αποτέλεσμα ­εξαρτάται από το χρονικό διάστη­μα κατά το οποίο οι πυκνότητες του αντιβιοτικού διατηρούνται 3-4 φορές ­υπεράνω των ΜΙCs. To xρονικό αυτό διάστημα έχει προσδιοριστεί ως το 50-60% του χρόνου μεταξύ δύο δόσεων του αντιβιοτικού. Στην ομάδα αυτή εντάσσο­νται οι β-λακτάμες, τα γλυκοπεπτίδια και λι­πο­πε­πτίδια, οι λινκο­ζαμίδες, οι φυσικές μακρολίδες, οι οξαζολι­δινόνες, οι

τετρακυκλίνες και οι σουλφοναμίδες (ti­me de­pendant antibiotics). ­Εκτός από τους δύο αυτούς περιγραφέντες ό­ρους της φαρμα­ κοδυναμικής, υπάρχει και ένας ακόμη όρος που εκφράζεται για οποιο­δήποτε αντιβιοτικό και αφορά τη σχέση του εμβαδού κά­τωθεν της καμπύλης (AUC) εντός του 24ώρου προς τη MIC ή άλλως το αποκαλούμενο AUIC. Το πηλίκο αυτό σή­μερα θεω­ρείται ότι εκφράζει καλύτερα από κάθε άλλο την πρόγνωση του θεραπευ­τικού αποτελέσματος (Σχήμα 23.2). Θεω­ρείται ότι πηλίκον ≥250 για τα Gram-αρ­ νητικά βακτη­ρίδια και ιδίως τα στελέχη της Pseudomo­nas aeruginosa, δεν εγγυάται μόνον την ία­σ η αλλά προφυλάσσει και από την ανά­πτυξη αντοχής, ενώ πηλίκο 30-50 εγγυάται επιτυχή θεραπεία για τις πνευμονιοκοκ­κικές λοιμώξεις και τις φθοριοκινολόνες.

Cmax

Πυκνότητα

AUC MIC TMIC

Χρόνος Σημείωση: (Cmax = μέγιστη πυκνότητα στο ορό. AUC = Area Under Curve (περιοχή κάτωθεν της καμπύλης). TMIC = χρόνος υπεράνω των MIC.

Σχήμα 23.2. Φαρμακοκινητικοί και μικροβιολογικοί παράμετροι-κλειδιά, για την ανάπτυξη του φαρμακοκινητικού/φαρμακοδυναμικού προτύπου των αντιμικροβιακών φαρμάκων.

Αρχές στην Αντιμικροβιακή Θεραπεία των Λοιμώξεων

Στα in vitro πειράματα με αντιμικροβιακά φάρμακα, έχει προσδιοριστεί ότι συχνά μετά την αφαίρεση του αντιβιοτικού οι μι­κροοργανισμοί χρειάζονται μια λανθάνουσα φάση μέχρι να εισέλθουν εκ νέου στη λογαριθμική φάση του πολλαπλασιασμού τους. Η περίοδος αυτή αποκαλείται «αποτέλεσμα μετά την επίδραση του αντι­ βιοτικού» (PAE = Postantibiotic Effect) και η διάρκειά της εξαρτάται τόσο από το είδος του αντιμικροβιακού όσο και από το είδος του μικροοργανισμού. Κατά κανόνα τα αντιβιοτικά, το αποτέλεσμα των ­οποίων είναι δοσοεξαρτώμενo, εμφανίζουν έναντι των Gram-αρνητικών βακτηριδίων PAE διάρκειας 2-6 ώρες. Αντιθέτως οι β-λακτά­μες (με εξαίρεση τις καρβαπενέμες) το απο­τέλεσμα των οποίων είναι χρονοεξαρ­τώμενo, δεν εκδηλώνουν PAE ή το τελευταίο είναι βραχύ, ενώ έναντι των Gram-θετικών βακτηρίων επάγουν PAE διαρ­κ είας τουλάχιστον 2 ωρών. Η παρουσία και η απουσία του PAE σχετίζεται με τα δοσολογικά σχήματα των

359

αντιβιοτικών, αφού επί παρατεταμένου PAE, είναι δυνατή η χορήγηση του αντιβιοτικού σε αραιότερα χρονικά διαστήματα και αντιθέτως. Οι αμινογλυκοσίδες π.χ. που εκφράζουν παρατεταμένο PAE χορηγούνται πλέον σε εφάπαξ ημερήσια δοσολογία, ενώ για τις περισσότερες β-λακτάμες όπως και τα γλυ­κοπεπτίδια συζητείται ακόμη και η επί 24ωρο χορήγησή τους σε έγχυση. Ιδιαιτέρως για τις β-λακτάμες και με βάση την αντιμικροβιακή τους δραστικότητα έχει προταθεί και η φαρμακοδυναμική ταξινόμησή τους (Πίνακας 23.1). Η τελευταία βασίζεται σε έξι παραμέτρους: (α) τον κορεσμό των ουσιωδών PBPs (1-3), (β) το βακτηριοκτόνο ρυθμό, (γ) την αύξηση της βιομάζας των μικροοργανισμών, (δ) το PAE, (ε) το αποτέλεσμα του ενοφθαλμίσματος (inoculum effect), και (στ) την απελευθέρωση ενδοτοξίνης. Η αναστο­λή εξάλλου των PBPs από τις β-λακτάμες εκδηλώνεται με το σχηματισμό ελλειμ­ματικών μορφών βακτηρίων μέσω τριών μηχανισμών: (α) κορεσμός δύο τουλάχιστον ουσιωδών PBPs, (β) παραγωγή

Πίνακας 23.1. Φαρμακοδυναμική ταξινόμηση των β-λακταμών (Mazzei T, Periti P. Antibiotics for Clinicians, 2004; 8:249-57) Αύξηση βιομάζαςβ Αποτέλεσμα ενοφθολμίσματοςγ

Κορεσμός ουσιώδους Ομάδα (παράδειγμα)α PBP

CFU/ml log10 μείωση

Α (Ιμιπενέμη ) ≥2 Αμελητέα

(κυρίως PBP-2: 3 log σε 6h σφαιροπλάστες)

PAE (h)

Απελευθέρωση ενδοτοξίνηςε

Απουσία (εξάρτηση >3h από την ΠΑΟΠ)δ

Β (Κεφταζιντίμη) ≤2 (PBP-3 και PBP-1) 3 logs σε 12h Παροδική ή αμελητέα (ενδιάμεση εξάρτηση από ΠΑΟΠ)δ

2h

C (Πιπερακιλλίνη) 1 (προεξάρχουσα Μικρή ή Προοδευτική και αξιοση- <1h PBP-3: νηματοει- ουδεμία μείωτη (ανεξάρτητη δείς μορφές) από ΠΑΟΠ)δ

Μικρή

Ναι

αΆλλα παραδείγματα: Α, μεροπενέμη, κεφεπίμη, κεφτριαξόνη, πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη, αμοξυκιλλίνη/τικαρ-

κιλλίνη-κλαβουλανικό. Β, τικαρκιλλίνη, κεφιπρόμη. C, αζτρεονάμη, άλλες κεφαλοσπορίνες.

βΓιγαντιαίοι σφαιροπλάστες και νηματοειδείς μορφές.

γCFU/ml 107-108 (>16 x MIC) έναντι CFU/ml 105 (1 x ΜΙC). δΠρο-λυτική Αύξηση Οπτικής Πυκνότητας.

εΙn vitro απελευθέρωση ή σε πειραματικά ζωικά πρότυπα.

360

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σφαιροπλαστών λόγω αναστολής της PBP 2, και (γ) σχηματισμός επιμηκυσμένων νηματοειδών μορφών για τα Gram-αρνητικά βακτήρια ή μεγάλων σφαιρικών μορφών με πολλαπλά διαφραγμάτια (Gram-θετικοί κόκκοι). Οι τελευταίες μορφές παρόλο ότι είναι ωσμωτικώς ασταθείς είναι δυνατόν να επιβιώνουν in vivo. Προσφάτως έχει αναπτυχθεί και η έννοια της MPC (Mutation Prevention Con­ centration) που αφορά εκείνη την πυκνότητα του αντιβιοτικού υπεράνω της ­οποίας δεν είναι εφικτές οι μεταλλάξεις. Η MPC έχει κυρίως μελετηθεί με τις φθοριοκινολόνες και τον πνευμονιόκοκκο. δ) Τον προσδιορισμό in vitro των επιπέ­δ ων των αντιμικροβιακών ουσιών στο αίμα (monitoring). Η ανάγκη του «monitoring» αφορά τα δυνητικώς δοσοεξαρτώμενα το­ξικά αντιβιοτικά, όπως είναι οι αμινογλυκοσίδες και η βανκομυκίνη για την αποφυγή νεφροτοξικότητας και ωτοτοξικότητας αντιστοίχως. Η έννοια του «monitoring» των αντιβιοτικών έχει ακόμη μεγάλη σημασία σε σοβαρά πάσχοντες ασθενείς ή/και με νεφρική ανεπάρκεια, στους ­οποίους, έστω και αν ακολουθούνται τα προτεινόμενα ειδικά δοσολογικά σχήματα για την αποφυγή της τοξικότητας από «παθολογικά» υψηλές στάθμες, τελικώς η πιθανότητα ανεπαρκούς δοσολογίας, για το φόβο της τοξικότητας και επομένως προκλή­σεως «υποθεραπευτικών» σταθμών στο αί­μα, αυξάνεται. Εξάλλου πρέπει πάντοτε να λαμβάνεται υπόψη η εξατομίκευση της φαρμακοκινητικής η οποία ιδιαιτέρως για τις αμινογλυκοσίδες είναι δυνατόν να οδηγήσει συχνά σε υποθεραπευτικά επίπεδα στον ορό και αποτυχία της θεραπείας. ε) Την επιλογή του ολιγότερο τοξικού αντιβιοτικού. Είναι γνωστή η νεφροτοξικότητα και η ωτοτοξικότητα των αμινογλυκοσιδών, η νεφροτοξικότητα της βανκομυκίνης και της αμφοτερικίνης Β, η ηπατοτοξικότητα

της ισονιαζίδης και της ριφαμπικίνης και η ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα η συνδεόμενη κυρίως με την κλινδαμυκίνη και τις ευρέος φάσματος β-λα­κτάμες. Επομένως, εφόσον από το αντιβιόγραμμα υπάρχει δυνατότητα επιλογής, σε συνδυασμό με την απαιτούμενη φαρμακοκινητική, είναι αναμενόμενο να προτιμώνται τα ασφαλέστερα αντιβιοτικά. στ) Το χαμηλότερο κόστος. Φαίνεται ότι επί ισαξίων στην επιλογή αντιμικροβιακών φαρμάκων, το κόστος θα πρέπει να αποτελέσει ένα σοβαρό αλλά ­τελευταίο κριτήριο επιλογής. ΄Εχει υπολογιστεί τουλάχιστον στις ΗΠΑ ότι η νοσοκομειακή βα­κτηριαιμία συνεπάγεται κόστος 33.268$ ανά ασθενή, ενώ το ετήσιο κόστος από νοσοκομειακές λοιμώξεις που προκαλούν οι MRSA και τα πολυανθεκτικά Gram-αρνητικά βακτηρίδια ανέρχεται σε 1.000.000$ και 4.000.000.000$ αντιστοίχως. «Εμπειρικη - ορθολογικη -αντιμικροβιακη θεραπεια» Συχνά μπορεί να μην υπάρχει η κατάλληλη εργαστηριακή υποδομή για την εφαρμογή «ιδεώδους αντιμικροβιακής θεραπείας», ενώ ακόμη και όταν υπάρχουν οι προϋποθέσεις, ο ασθενής δυνατόν να είναι σηπτικός και η έναρξη θεραπείας να επείγει. Τότε πρέπει να εφαρμόζεται η αποκαλουμένη «εμπειρική» αλλά συγχρόνως και «ορθολογική» θεραπεία. Είναι, ό­μως, γεγονός ότι η ανάγκη ταχείας εφαρ­μογής θεραπείας δεν θα πρέπει να εμποδίσει τη λήψη καλλιεργειών πριν από την έναρξη χορηγήσεως των αντιβιοτικών (αίματος, πτυέλων, πύου κ.λπ.), ώστε η «εμπειρική» να μετατραπεί αργότερα με την απομόνωση του παθογόνου σε «ιδεώδη». Επισημαίνεται όμως ότι και στην τελευταία περίπτωση τα πρώτα 24ωρα και εν αναμονή των αποτελεσμάτων των καλλιεργειών, η θεραπεία θα πρέπει να είναι υποχρεωτικώς «εμπειρική»

Αρχές στην Αντιμικροβιακή Θεραπεία των Λοιμώξεων

αλλά και «ορθολογική». «Η εμπειρική - ορθολογική» θεραπεία πρέπει να βασίζεται στα ακόλουθα: α) Γνώση των φυσιολογικών χλωρίδων. Με τη γέννησή του ο άνθρωπος αποκτά μια πληθώρα μικροοργανισμών (περισσότερα από 400 είδη σε πυκνότητες που κυμαίνονται από 107-1012 cfu/ml ή gr), που εγκαθίστανται στο δέρμα και στους βλεννογόνους του και αποτελούν τις απο­ καλούμενες «φυσιολογικές χλωρίδες» (Πί­ να­κες 23.2, 23.3, 23.4, 23.5, 23.6 και Εικ. 23.1). Η γνώση των «φυσιολογικών χλωρίδων» επιτρέπει την κατά προσέγγιση γνώ­­ση Πίνακας 23.2. Βλεννογόνοι στείροι μικροβίων Α. Αναπνευστικό 1. Λάρυγγας 2. Τραχεία 3. Βρόγχοι

4. Βρογχιόλια 5. Κυψελίδες 6. Υπεζωκοτική κοιλότητα

Β. Πεπτικό

Χοληφόρα - Περιτοναϊκή κοιλότητα

Γ. Ουροποιογεννητικό

1. Πυελοκαλυκικό 2. Ουρητήρες 3. Ουροδόχος κύστη

4. Οπίσθια ουρήθρα 5. Μήτρα 6. Σάλπιγγες

Δ. Κεντρικό νευρικό σύστημα (ΕΝΥ)

361

του πιθανού παθογόνου ­εφόσον οι λοιμώξεις στην πλειονότητά τους είναι εν­δογενείς και επομένως την κατά προσέγγιση σωστότερη επιλογή αντιμικροβιακής θεραπείας. Επί περιτονίτιδας π.χ. τα αναμενόμενα κύρια παθογόνα (εφόσον δεν πρόκειται για νοσοκομειακή λοίμωξη) είναι η Escherichia coli και η ομάδα Bacte­roides fragilis, αφού αποτελούν τους κύριους λοιμογόνους αντιπροσώπους της φυσιολογικής χλωρίδας του παχέος εντέρου ώστε η χορήγηση του συνδυασμού μιας κεφαλοσπορίνης της α΄ ή β΄ γενεάς με τη μετρονιδαζόλη ή ενός αναστολέως, να αποτελούν θεραπευτικό σχήμα επιλογής ενώ δεν έχουν ακόμα ένδειξη τα προωθημένα αντιβιοτικά. β) Στην προέλευση της λοιμώξεως από την κοινότητα ή το νοσοκομείο. Κατ’ ουσίαν αφορά σε γνώση της επιδημιολογίας της αντοχής στην κοινότητα και το νοσοκομειακό περιβάλλον. Η παραμονή στο νοσοκομείο όπως και η προηγηθείσα νοσηλεία το τελευταίο έτος ιδιαιτέρως για τους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, τα νεογνά, τους ασθενείς των ΜΕΘ όπως και τους υπερήλικες και ιδιαιτέρως αυτούς που διαμένουν σε Οίκους Ευγηρίας, όπως και η χορήγηση αντιβιοτικού στο πρόσφα-

Πίνακας 23.3. Η φυσιολογική χλωρίδα της στοματικής κοιλότητας του ανθρώπου (ρινοφάρυγγαςστοματοφάρρυγας-γλώσσα-σίελος-οδοντικές επιφάνειες-αμυγδαλές) Αερόβιοι μικροοργανισμοί

Αναερόβιοι μικροοργανισμοί

1. Σταφυλόκοκκοι αρνητικοί σε κοαγκουλάση 1. Βακτηριοειδή (Porphyromonas spp και Prevotella spp) (CNS) 2. Ατρακτόμορφα βακτηρίδια 2. Σταφυλόκοκκος χρυσίζωνα 3. Gram-θετικοί κόκκοι (Πεπτόκοκκοι και Πεπτοστρεπτόκοκκοι) 3. Στρεπτόκοκκοι πρασινίζοντες 4. Gram-αρνητικοί κόκκοι (Βεγιονέλλες) 4. Ναϊσσέρειες σαπροφυτικές 5. Gram-θετικά μη σπορογόνα βακτηρίδια (ακτινομύκητες, γα5. Μικρόκοκκοι λακτοβάκιλλοι) 6. Αιμόφιλοι 7. Σπειροχαιτιακά 8. Μυκοπλάσματα 9. Candida αΑνευρίσκεται σε ειδικούς πληθυσμούς όπως σε διαβητικούς, αιματοκαθαιρομένους, χρήστες IV ναρκωτικών ουσιών και σε άτομα με δερματοπάθειες.

362

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 23.4. Η φυσιολογική χλωρίδα του πεπτικού συστήματος (ειλεός - παχύ έντερο)α Αερόβιοι μικροοργανισμοί

Αναερόβιοι μικροοργανισμοί

1. Εντεροβακτηριακά (Escherichia coli, 1. Βακτηριοειδή (κυρίως Bacteroides fragilis) Klebsiella spp, Enterobacter spp, 2. Prevotella spp Proteus spp, Serratia spp, Citrobacter spp) 3. Gram-θετικοί κόκκοι 2. Εντερόκοκκοι 4. Κλωστηρίδια 3. Σταφυλόκοκκοι (CNS και χρυσίζων) 5. Gram-θετικά μη σπορογόνα βακτηρίδια (ευβακτηριακά, 4. Αερομονάς κλαδοβακτηρίδια, γαλακτοβάκιλλοι) 5. Ψευδομονάς 6. Ατρακτόμορφα βακτηρίδια 6. Candida albicans αΟ οισοφάγος, ο στόμαχος, το 12δάκτυλο και η νήστιδα περιέχουν εκ καταπόσεως τους ιδίους μικροοργανισμούς όπως και ο στοματοφάρυγγας.

Πίνακας 23.5. Η φυσιολογική χλωρίδα του ουροποιογεννητικού συστήματος (έξω γεννητικά όργανα, προσθία ουρήθρα, κόλπος και τράχηλος) Αερόβιοι μικροοργανισμοί

Αναερόβιοι μικροοργανισμοί

1. Σταφυλόκοκκοι 2. Στρεπτόκοκκοι (πρασινίζοντες, εντερόκοκκοι) 3. Εντεροβακτηριακά 4. Gram θετικά βακτηρίδια (διφθεροειδή, γαλακτοβάκιλλοι) 5. Mobiluncus spp 6. Candida albicans

1. Gram-θετικά μη σπορογόνα (γαλακτοβάκιλλοι) 2. Βακτηριοειδή 3. Prevotella spp 4. Ατρακτόμορφα βακτηρίδια 5. Gram-θετικοί κόκκοι 6. Κλωστηρίδια

Πίνακας 23.6. Η φυσιολογική χλωρίδα του δέρματος Αερόβιοι μικροοργανισμοί Σταφυλόκοκκοι (χρυσίζων και CNS) Στρεπτόκοκκοι πρασινίζοντες

Αναερόβιοι μικροοργανισμοί Προπιονικά βακτηρίδια Πεπτοστρεπτόκοκκοι

Μικρόκοκκοι Κορυνοβακτηρίδια

Σπόροι κλωστηριδίωνα

Διφθεροειδή

Bacteroides fragilisα

Candida spp και άλλοι μύκητες αΕυρίσκονται στο δέρμα περί το ορθό.

το παρελθόν (≤3 μήνες), συνεπάγονται αποικισμό των χλωρίδων τους με τους πο­­λυανθεκτικούς μικροοργανισμούς που επικρατούν στο νοσοκομειακό περιβάλλον ή στην κοινότητα αντιστοίχως (π.χ. Pseudo­m o­n as aeruginosa, Acinetoba­

cter spp, Ente­ro­bacter spp, Serratia spp, Streptococcus pneumoniae κ.λπ.). Για τις προαναφερθείσες κατηγορίες ασθενών η εμπειρική επιλογή αντιβιοτικών για τους σοβαρά πά­σχοντες και σηπτικούς ασθενείς πρέπει να επηρεάζεται από τη γνώση της

ΣΤ Ο Μ

Α

Αρχές στην Αντιμικροβιακή Θεραπεία των Λοιμώξεων

Aερόβια βακτήρια

Aναερόβια βακτήρια

107/ml

108/ml

<104/ml

<104/ml

106/ml

≤106/ml

108/gr

1011/gr

363

Eικ. 23.1. Η κατανομή της φυσιολογικής χλωρίδας του πεπτικού σωλήνα.

αντοχής σε κάθε νοσοκομείο. Αντιθέτως στην κοινότητα αναμένονται ευαίσθητοι μικροοργανισμοί. Εντούτοις η ακριβής επι­ δη­μιολογική πληροφόρηση αποτελεί και σε αυτήν την περίπτωση πολύτιμη πληροφορία. Στη χώρα μας π.χ. η υψηλή αντοχή των πνευμονιοκόκκων στην πενικιλλίνη είναι ανύπαρκτη ώστε πρώτη επιλογή αντιβιοτικού για την πνευμονιοκοκκική πνευμονία της κοινότητας να εξακολουθεί να αποτελεί η κρυσταλλική πενικιλλίνη G σε υψηλές δόσεις (20-30 εκ. ui IV/24ωρο) ενώ αντιθέτως η χορήγησή της είναι απαγορευτική σε περίπτωση πνευμονιοκοκκικής μηνιγγίτιδας όπου επιβάλλεται η χορήγηση υψηλών δόσεων κεφτριαξόνης ή κεφοταξίμης. γ ) Γ ν ώ σ ε ι ς φ α ρ μ α κο κ ι ν η τ ι κ ή ς φαρμακοδυναμικής. δ) Συνεχή προσδιορισμό των ­επιπέδων των αντιμικροβιακών ουσιών στο αίμα (monitoring). ε) Αποφυγή τοξικών αντιβιοτικών. στ) Χαμηλότερο κόστος. Στη θεραπευτική των λοιμώξεων είτε

ε­φαρ­μόζεται «ιδεώδης - ορθολογική» είτε «εμπειρική ορθολογική» θεραπεία, πρέπει να ληφθούν σοβαρά υπόψη και τα ακόλουθα: (i) Οι βασικές γνώσεις για το αντιμικροβιακό φάσμα των αντιβιοτικών ώστε να αποφεύγονται θεμελιώδη σφάλματα όπως π.χ. η μονοθεραπεία με αμινογλυκοσίδες ή κινολόνες της β΄ γενεάς για λοιμώξεις όπου εξ ορισμού ενοχοποιούνται οι πνευμονιόκοκκοι, οι εντερόκοκκοι και οι στρεπτόκοκκοι γενικότερα όπως και οι αναερόβιοι μικροοργανισμοί, και η εμπειρική χορήγηση της κεφοταξίμης και της κεφτριαξόνης ως αντιψευδομοναδικών αντιμικροβιακών. (ii) Η προσε­κτική και λε­πτομερής λήψη του ιστορικού που οδηγεί στην αναγνώριση τυπικών κλινικών εικόνων. (iii) Η προσεκτική, αλλά και συχνή, φυσική εξέταση για την τυχόν ανεύρεση παθογνωμικών σημείων που κα­τευθύνουν στον παθογόνο μικροοργανισμό. Υπενθυμίζεται το γαγγραινώδες έκθυμα τυπικό της βακτηριαιμίας από P. aeruginosa, τα οζίδια του Osler και οι βλάβες Janeway τυπικά της λοιμώδους

364

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

εν­δο­καρδίτιδας, η μελανή εσχάρα στην υπερώα, στη ρινοχειλική αύλακα και τη σύστοιχο παρειά σε ουδετεροπενικούς ασθενείς, τυπικά της παραρρινοκολπίτιδας από Mucor spp ή Aspergillus spp, το τυπικό εξάνθημα της ανεμευλογιάς και της μηνιγγιτιδοκοκκικής μηνιγγίτιδας. (iv) Το είδος του πάσχοντος από λοίμωξη ξενιστού, όπως π.χ. επί ασθενούς με υποκείμενο σακχαρώδη διαβήτη στη φάση οξεώσεως η ο­ποία επιπλέκεται με παραρρινοκολπίτιδα από Mucor spp ή επί ασθενούς με υποκειμένη αιματολογική κακοήθεια στη φάση της ουδετεροπενίας που προδιαθέτει για Gramαρνητικές βακτηριαι­μίες και ιδιαιτέρως από P. aeruginosa. Επί σπληνεκτομής ή λειτουργικής ασπληνίας οι ασθενείς προδιατίθενται σε κεραυνοβόλο σήψη από S. pneu­moniae, επί μεταμοσχεύσεως μυελού των οστών μετά τον πρώτο μήνα από τη μεταμόσχευση πρωταγωνιστεί ο CMV, επί υ­πο­κειμένης ανοσολογικής ανεπαρκείας από μόλυνση με τον ιό HIV, η εμπύρετος δύσπνοια κατά κανόνα θα πρέπει να αποδίδεται σε πνευμονική λοίμωξη από Pneu­mo­cystis jiroveci. (v) Η προέλευση της λοι­μώξεως, δηλαδή από την κοινότητα ή το νοσοκομείο. Στην τελευταία περίπτωση ως «νοσοκομειακή» χαρακτηρίζεται η λοίμωξη που εκδηλώνεται 42-72 ώρες μετά την εισαγωγή στο νοσοκομείο και δεν ήταν με βεβαιότητα παρούσα ή δεν βρισκόταν στο στάδιο επωάσεως κατά την εισαγωγή του ασθενούς στο νοσοκομείο έως και πέντε ημέρες μετά την έξοδο του ασθενούς για τα παθολογικά τμήματα ή 30 ημέρες από την ημέρα της χειρουργικής επεμβάσεως όπως και ένα χρόνο μετά την τοποθέτηση προσθετικής βαλβίδας ή αγγειακού μοσχεύματος και έως δύο χρόνια μετά την τοποθέτηση αρθρικής προθέσεως. Πρέπει όμως να διευκρινιστεί ότι πρόσφατη νοσηλεία ή μεταφορά από άλλο νοσοκομείο ή τμήμα του ιδίου ­νοσοκομείου εφόσον εκπληρώνει τους προκαθορισμένους χρό-

νους ή ακόμα και ιατρικοί χειρισμοί που έγιναν τα δύο πρώτα 24ωρα και οδήγησαν σε λοίμωξη (π.χ. τοποθέτηση κεντρικού αγγειακού καθετήρα ή ουροκαθετήρα), θα χαρακτηρίσουν τη λοίμωξη ως νοσοκομειακή. Είναι σαφές ότι η επιλογή της θεραπείας πρέπει να επηρεάζεται από την προέλευση του παθογόνου μικροοργανισμού, εφόσον στη λοίμωξη της κοινότητας επιβάλλεται η χορήγηση παλαιοτέρων αντιβιοτικών, ακόμη και επί ση­πτικού ασθενούς αφού η ανταπόκριση δεν διαφέρει μεταξύ νεωτέρων και παλαιοτέρων αντιβιοτικών εφόσον περιλαμβάνονται στο αντιμικροβιακό φάσμα του αναμενομένου μικροοργανισμού και δεν απαι­τούν ιδιαίτε­ρα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά (όπως π.χ. κινολόνες και προστατίτιδα ή οστεομυελίτιδα). Αντιθέτως επί γνησίων νοσοκομειακών λοιμώξεων και όχι επί λοιμώξεων της κοινότητας που νοσηλεύονται στο νοσοκομείο, η βαρύτητα της περι­πτώσεως επηρεάζει άμεσα την επιλογή αντιβιοτικών κατευθύνοντας σε νεώτερα αντιβιοτικά λόγω της επικρατούσας μικροβιακής αντοχής. (vi) Η διαφύλαξη των αντι­βιοτικών από την ανάπτυξη αντοχής όπως και η δυνατότητα μειώσεως της επι­ κρα­τούσας αντοχής. Eίναι γεγονός ότι στην εποχή μας, και παρόλο ότι κυκλοφορούν περισσότερα από 150 αντιμικροβιακές ου­σίες ένας ασθενής είναι δυνατόν να αποθάνει από λοίμωξη που προκάλεσε πολυανθεκτικός στα αντιβιοτικά μικροοργανισμός. Είναι επίσης γεγονός ότι οι πολυανθεκτικοί μικροοργανισμοί είναι εξαιρετικά λοιμογόνοι αφού π.χ. στη ΜΕΘ ασθενείς με πνευμονία του αναπνευστήρα θα αποθάνουν κατά 42.8% εάν η λοίμωξη προκληθεί από ανθεκτικά στελέχη έναντι 27% όταν ήταν ευαίσθητα στα αντιβιοτικά, ενώ γενικώς η ανεπαρκής αντιμικροβιακή θεραπεία συνδέεται 52% με το θάνατο έναντι 12.2% όταν η θεραπεία είναι επαρκής. Γιαυτό η διαφύλαξη και η προφύλαξη των αντιβιοτικών από την ανάπτυξη

Αρχές στην Αντιμικροβιακή Θεραπεία των Λοιμώξεων

αντοχής όπως και η δυνατότητα μειώσεως των πο­­σοστών αντοχής είναι επιτακτική. Το εφι­κτό αυτό γεγονός βασίζεται στην κατά το δυνατόν επιλογή παλαιότερων αντιβιοτικών για τις λοιμώξεις της κοινότητας, σε νοσηλευόμενους ή μη ασθενείς, όπως και επί νοσοκομειακών λοιμώξεων ηπίας ή με­τρίας βαρύτητας. Η άρση της «πιέσεως επι­λογής» στις φυσιολογικές χλω­ρίδες που ασκούν τα αντιβιοτικά εφόσον δεν είναι δυνατόν να διαφορίσουν τα παθογόνα στην εστία της λοιμώξεως από τους μικροοργανισμούς των ­φυσιολογικών χλωρίδων και ιδιαιτέρως εκείνων του πα­χέος εντέρου οι οποίοι περιλαμβάνονται στο αντιμικροβιακό τους φάσμα, έχει αποδεδειγμένα οδηγήσει στη μείωση ή ακόμη και στην εξαφάνιση των πολυανθεκτικών νοσοκομειακών κλώνων σε μεγάλα τριτοβάθμια νοσοκομεία τόσο της Ευρώπης όσο και των ΗΠΑ. Το γεγονός αυτό αποδίδεται στην ανάγκη καλύψεως του οικολογικού κενού που δημιουργεί η «πίεση επιλογής» από την υπερκατανάλωση των αντιβιοτικών με τελικό αποτέλεσμα την επικράτηση στις φυσιολογικές χλωρίδες ανθεκτικών κλώνων στο χορηγηθέν αντιβιοτικό, οι οποίοι είτε προϋπήρχαν σε συχνότητα ενός μόνον ανθεκτικού κλώνου ανά 107-8 cfu καλυπτόμενου από τα εκατομμύρια των «φυσιολογικών» μικροβίων των χλωρί­δων ή υπέστησαν μεταλλαγή από την πίεση της παρουσίας του αντιβιοτικού. Επιπλέον εάν οι γόνοι αντοχής του ανθεκτικού μικροοργανισμού είναι πλασμιδιακοί, η περαιτέρω διασπορά τους σε άλλους ευαί­σθητους μικροοργανισμούς του ίδιου ή άλλου είδους είναι εφικτή και ταχεία, π.χ. από E. coli σε Klebsiella spp. Εξάλλου είναι γεγονός ότι τα αντιβιοτικά δεν επιλέγουν μόνον ανθεκτικά στελέχη αλλά επάγουν και την αντοχή χρωμοσωματικών ενζύμων η δραστικότης των οποίων δυνατόν είναι κατεσταλμένη (derepressed) και αποκαταστέλλεται αμυντικά (repressed) με την πα­ρουσία του

365

αντιβιοτικού στο περιβάλλον του μικροοργανισμού ώστε τελικώς η γενετική πληροφορία να μην είναι δυνατόν να αποσυρθεί πλέον και να επιβιώνουν ως μονίμως «αποκατεσταλμένοι» μικροοργανισμοί. Ισχυρότεροι επαγωγείς θεω­ρούνται οι καρβαπενέμες και οι κεφαλοσπορίνες της τρίτης γενεάς με αποτέλεσμα οι πρώτες να μην αυτοκαταστρέφονται αλλά να δημιουργούν δυσμενείς συνθήκες για τις άλλες β-λακτάμες, ενώ για τις κεφαλοσπορίνες η επαγωγή κατά τη διάρκεια της θεραπείας ισοδυναμεί με υποτροπή της λοιμώξεως. Η χώρα μας δυστυχώς κατέχει μία από τις πρώτες θέσεις στην Ευρωπαϊκή ΄Ενωση που αφορά τόσο την αντοχή των μικροβίων στα αντιβιοτικά όσο και την υπερ­ κατανάλωση των αντιβιοτικών τόσο στην κοινότητα όσο και στο νοσοκομείο όπως απο­δείχθηκε επισήμως και από τα Ευρωπαϊκά δίκτυα EARSS (European Antimi­cro­ bial Resistance Surveillance System) και ΕSAC (European Surveillance Antibiotic Consumption) (Εικ. 23.2, 23.3, 23.4, 23.5, 23.6 και Πίνακες 23.7, 23.8, 23.9). Όπως φαίνεται στην Eικόνα 23.4, η κατανάλωση των κεφαλοσπορινών στην ελληνική κοινότητα είναι υψηλότερη κατά 256 φορές συγκριτικά με τη Δανία που έχει τη μικρότερη κατανάλωση, ενώ των μα­κρολιδών 27 φορές συγκριτικά με τη Λετονία που έχει τη χαμηλότερη συνταγογραφία μακρολιδών στην Ευρώπη (βλ. Eικ. 23.5). Είναι όμως γεγονός και παρά τα θλιβερά ελληνικά ποσοστά, ότι οι γόνοι της αντοχής είναι δυνατόν να χαθούν όταν αρ­θεί η πίεση επιλογής που ασκεί η «υπερκατανάλωση των αντιβιοτικών» με την εφαρμογή ορθολογικής πολιτικής στη συνταγογραφία των αντιβιοτικών. Η Αμερικανική Εταιρεία Λοιμώξεων (IDSA) προτείνει τα ακόλουθα μέτρα προκειμένου να ελεγχθεί η νοσοκομειακή αντοχή: (1) Ειδικά έντυπα παραγγελίας (για ομάδες αντιβιοτικών) προς το

Ελβετία

Μ. Βρετανία

Σουηδία

Ολλανδία

Πορτογαλία

Μάλτα

Λουξεμβούργο

Ιταλία

Ισλανδία

Ιρλανδία

Ελλάδα

Ισπανία

Φινλανδία

Δανία

Τσεχία

Γερμανία

Βουλγαρία

Βέλγιο

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Αυστρία

366

Εικ. 23.2. Ποσοστό απομονώσεως διηθητικών στελεχών Staphylococcus aureus ανθεκτικών στη μεθικιλλίνη (MRSA) ανά έτος και χώρα απομονώσεως, που μετέχει στο πρόγραμμα της Ευρωπαϊ­κής Ενώσεως EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System).

φαρμακείο του νοσοκομείου. (2) Δυνατότητα αυτόματης διακοπής των χορηγουμένων αντιβιοτικών από το φαρμακείο. (3) ΄Ελεγχο της συνταγογραφίας από την Επιτροπή Ελέγχου Νοσοκομειακών Λοιμώξεων του ­Νοσοκομείου και ιδιαιτέρως από τους Λοιμωξιολόγους-ιατρούς. (4) Πε­ριορισμοί και απαγορεύσεις στη συνταγογραφία ορισμένων ομάδων αντιβιοτικών συμφώνως με τα δεδομένα της καταναλώσεως και τους επικρατούντες μηχανισμούς αντοχής σε κάθε νοσοκομείο. Το σύστημα αυτό είναι εξαιρετικά αποτελεσματικό όπως αποδείχθηκε σε σειρά μελετών στις ΗΠΑ αλλά και στις Ευρωπαϊκές χώρες (Πίνακας 23.10). Είναι χαρακτηριστικό ότι στη Φιλανδία όταν διαπιστώθηκε στις πόλεις Κuopiο και Τampere

αύξηση της αντοχής των στελεχών S. pneumoniae στην ερυθρομυκίνη, η μείωση της καταναλώσεώς της κατά 50% συνοδεύτηκε από μείωση >50% και της αντο­χής. Στη χώρα μας γίνονται ­παρόμοιες προ­σπάθειες από το 1990, όταν με ειδική εγκύκλιο του Υπουργείου ­Υγείας-Πρό­νοιας όλα τα προω­ θημένα αντιβιοτικά (κεφαλοσπορίνες γ΄ και δ΄ γενεάς, φθοριοκινολόνες, αζτρεονάμη, καρβαπενέμες, γλυκοπεπτίδια, λινεζολίδη και κινουπριστίνη-νταλφοπριστίνη), προ­ κειμένου να συνταγογραφηθούν στα νοσοκομεία και στη συνέχεια να δοθούν στα τμήματα από το φαρμακείο του νοσοκομείου, απαιτούν τη συμπλήρωση ειδικού εντύπου από το θεράποντα*. Η τελευταία εγκύκλιος συμπληρώθηκε και με νεώτερη σύμφωνα

Αρχές στην Αντιμικροβιακή Θεραπεία των Λοιμώξεων

367

*Σημείωση AT=Αυστρία BE=Βέλγιο BG=Βουλγαρία CZ=Τσεχία DE=Γερμανία DK=Δανία EE=Εσθονία

ES=Ισπανία FI=Φινλανδία FR=Γαλλία GR=Ελλάδα HR=Κροατία HU=Ουγγαρία IE=Ιρλανδία

IS=Ισλανδία IT=Ιταλία LU=Λουξεμβούργο LV=Λετονία NL=Ολλανδία ΝΟ=Νορβηγία PL=Πολωνία

PT=Πορτογαλία SE=Σουηδία SI=Σλοβενία SK=Σλοβακία UK=Μ. Βρετανία

Εικ. 23.3. Συγκριτική κατανάλωση αντιβιοτικών στην κοινότητα το 2002 σε 26 Ευρωπαϊκές χώρες (Goossens H, et al. Lancet 2005; 365:548-9).

με την οποία (α) το ειδικό ΄Εντυπο Παροχής από το φαρμακείο των Προω­θημένων Αντιβιοτικών» πρέπει να αξιολογείται και να συνυπογράφεται από ιατρό λοιμωξιολόγο που ορίζεται από την Επιτροπή Νοσοκομειακών Λοιμώξεων (ΕΝΛ), και (β) σε περίπτω­ση μη υπάρξεως λοιμωξιολόγου το έντυπο θα συνυπογράφεται από το Διευθυντή της οικίας Κλινικής ή Τμήματος και θα αξιο­λο­γείται από *(Οικ. 2937/11.4.90) **(Υ1/Γ.Π/οικ 127449, 30/12/2002).

την ΕΝΛ.** Στα ελληνικά νο­σοκομεία όπου η κατανάλωση των αντιβιοτικών κυμαίνεται από το 60-90% των νοσηλευομένων ασθενών (ενώ έχει υπολογιστεί από μελέτες στις ΗΠΑ ότι το ανώτερο επιτρεπτό όριο δεν πρέπει να υπερβαίνει το 30%), όπου εφαρμόστηκε το περιοριστικό σύστημα, είχε ως αποτέλεσμα θεαματική μείω­ση της καταναλώσεως των προωθημένων αντιβιοτικών (από 50% έως και 75%) με συνοδό θεαματική μείωση της αντοχής. Σε μεγάλο Τριτοβάθμιο Πανεπιστημιακό Νο­σοκομείο

368

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Σημείωση: βλ. Εικ. 23.3.

Εικ. 23.4. Συγκριτική κατανάλωση κεφαλοσπορινών στην κοινότητα το 2002 σε 26 Ευρωπαϊκές χώρες (Goosens H, et al. Lancet 2005; 365:548-9).

η εφαρμογή του προγράμματος αυτού επί μια 5ετία (1990-1995) είχε ως αποτέλεσμα τουλάχιστο για τα στελέχη της P. aeruginosa η αντοχή για την πι­περακιλλίνη/ταζομπακτάμη, κεφταζιντίμη και σιπροφλοξασίνη από >60%, 45% και 35% να μειωθεί σε 25%, 8% και 11% αντιστοίχως. (5) Λήψη συναινετικών αποφάσεων (consensus agreements) που αφο­ρούν ειδικές ενδείξεις χορηγήσεως αντιβιοτικών όπως π.χ. εμπύρετος ουδετεροπενία, πνευμονία του αναπνευστήρα, χειρουργική προφύλαξη. Οι συναινετικές αποφάσεις λαμβάνονται μετά από συνεργασία των υπευθύνων ιατρών (αιματολόγοι, εντατικολόγοι, χειρουργοί) με τους λοι­μωξιολόγους και τους ιατρούς της

Επιτροπής Νοσοκομειακών ­Λοιμώξεων. (6) Ειδικά εκπαιδευτικά προγράμματα ανά κλινική («face on face» education). (7) «Επιθετική» εφαρμογή των κανόνων ­Υγιεινής και ιδιαιτέρως της «Υγιεινής των Χεριών» που αφορά τη χρήση αλκοολούχου αντισηπτικού «πριν και μετά» την επαφή με κάθε ασθενή, δεδομένου ότι η υπερκατανάλωση των αντιβιοτικών δημιουργεί ή επιλέγει προϋπάρχοντα ανθεκτικά στελέχη (κά­θετη μετάδοση) και με τα χέρια του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού διασπείρονται στο άψυχο περιβάλλον και ­αποικίζουν κατευθείαν τους ασθενείς (οριζόντια μετάδοση). (8) Σωστή δοσολογία και διάρκεια θεραπείας αφού είναι γεγονός ότι υποθεραπευτικές δό-

Αρχές στην Αντιμικροβιακή Θεραπεία των Λοιμώξεων

369

Σημείωση: βλ. Εικ. 23.3.

Εικ. 23.5. Συγκριτική κατανάλωση μακρολιδών στην κοινότητα το 2002 σε 26 Ευρωπαϊκές χώρες (Goosens H, et al. Lancet 2005; 365:548-9).

σεις και άσκοπη μακρά διάρκεια θεραπείας οδηγεί σε επικράτηση ανθεκτικών στελεχών. (9) Ανακύκληση των αντιβιοτικών σε ειδικές μονάδες του νοσοκομείου (Rotation ή Cycling) όπως η ΜΕΘ και η Αιματολογική Μονάδα. Το σύστημα αυτό αφορά σε περιοδική απόσυρση ορισμένων ομάδων αντιβιοτικών τα οποία δεν χρη­σιμοποιούνται επί 1-4 μήνες με το σκε­πτικό ότι μειούται η πίεση επιλογής με την απομάκρυνσή τους, ενώ συγχρόνως «σκοτώνονται» οι ανθεκτικοί κλώνοι σε προ­ηγ­ ηθέντα αντιβιοτικά, οι οποίοι είναι ευαίσθητοι στο χορηγούμενο ανά κύκλο αντιβιοτικό ώστε τα μικρόβια να ξαναγίνουν ευαίσθητα. Τα αντιβιοτικά αυτά

μπορούν να επαναχρησιμοποιηθούν σε ένα μελλοντικό κύκλο εφόσον διαπιστωθεί ότι δεν επικρατούν ανθεκτικά στελέχη σε αυτά. Παράδειγμα αποτελεί η εναλλαγή μιας προωθημένης κεφαλοσπορίνης με την πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη και στη συνέχεια με μια καρβαπενέμη ή τη σιπροφλοξασίνη κ.ο.κ. Το σύστημα αυτό φαίνεται να έχει ευνοϊκά αποτελέσματα μειώνοντας ή/και προφυλάσσοντας από την ανάπτυξη αντοχής αλλά σε περιορισμένο αριθμό μελετών μέχρι σή­μερα. Εξυπακούεται ότι είναι δυνατόν να εφαρμόζεται συνδυασμός περιορισμού και ανακυκλώσεως των αντιβιοτικών. (10) Πολιτική αποκλιμακώσεως. Ισοδυναμεί με

370

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Σημείωση: βλ. Εικ. 23.3.

Εικ. 23.6. Συγκριτική κατανάλωση πενικιλλινών στην κοινότητα το 2002 σε 26 Ευρωπαϊκές χώρες (Goossens H, et al. Lancet 2005; 365:548-9).

Πίνακας 23.7. Ποσοστά αντοχής στελεχών Gram-αρνητικών βακτηριδίων που απομονώθηκαν από αιμοκαλλιέργειες ασθενών στις ΜΕΘ 34 ελληνικών τριτοβάθμιων νοσοκομείων σε διάφορα αντιβιοτικά (WHONET Greece: Ιανουάριος-Ιούνιος 2004)

Αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό Πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη Κεφταζιδίμη Κεφιπίμη Ιμιπενέμη Μεροπενέμη Σιπροφλοξασίνη Αμικασίνη αΑμπικιλλίνη-σουλμπακτάμη.

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter baumannii

21% 5% 22% 10% 0% 0% 13% 4%

– 74% 89% 67% 29% 27% 76% 42%

– 36% 64% 69% 63% 75% 59% 70%

60%α 97% 99% 97% 65% 48% 100% 87%

Αρχές στην Αντιμικροβιακή Θεραπεία των Λοιμώξεων

371

Πίνακας 23.8. Ποσοστά αντοχής στελεχών Staphylococcus aureus που απομονώθηκαν από αιμο­ καλλιέργειες ασθενών 34 ελληνικών τριτοβάθμιων νοσοκομείων σε διάφορα αντιβιοτικά (WHONET Greece: Ιανουάριος-Ιούνιος 2004) Είδος αντιβιοτικού

Παθολογικά τμήματα

Χειρουργικά τμήματα

ΜΕΘ

88% 36% 22% 25% 31% 2% 10% 19% 0% 0%

92% 47% 31% 29% 22% 5% 17% 37% 0% 0%

95% 68% 63% 60% 71% 10% 24% 68% 0% 0%

Πενικιλλίνη G Οξακιλλίνη Γενταμικίνη Κλινδαμυκίνη Τετρακυκλίνη Χλωραμφενικόλη Τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη Σιπροφλοξασίνη Βανκομυκίνη Τεϊκοπλανίνη

Πίνακας 23.9. Ποσοστά αντοχής στελεχών Enterococcus spp που απομονώθηκαν από αιμοκαλλιέργειες ασθενών 34 ελληνικών τριτοβάθμιων νοσοκομείων σε διάφορα αντιβιοτικά (WHONET Greece: Ιανουάριος-Ιούνιος 2004) Είδος

Παθολογικά τμήματα

Χειρουργικά τμήματα

ΜΕΘ

22% 43% 60% 6% 6%

22% 58% 71% 6% 8%

32% 69% 83% 16% 18%

Αμπικιλλίνη Γενταμικίνηα Στρεπτομυκίνηβ Βανκομυκίνη Τεϊκοπλανίνη αΥψηλή αντοχή (>500 μg/ml).

βΥψηλή αντοχή (>2000 μg/ml).

Πίνακας 23.10. Μελέτες στις οποίες αποδεικνύεται ότι η μείωση της καταναλώσεως των αντιβιοτικών οδηγεί σε μείωση της νοσοκομειακής αντοχής (Rice et al. Clin Infect Dis 1996; 23:118-24. Kollef et al. Am J RCCM 1997; 156:1040-8. Peña et al. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:53-8) Πρόβλημα

Παρέμβαση

Klebsiella pneumoniae ανθεκτική στις κεφαλοσπορίνες Μείωση καταναλώσεως κεφαλοσπορινών γ΄ γ΄ γενεάς (VA Hospital: ΗΠΑ) γενεάς ~70%: → 75% μείωση της αντοχής Εντεροβακτηριακά ανθεκτικά στις κεφαλοσπορίνες Απαγόρευση της γ΄ γενεάς: → >80% μείωση γ΄ γενεάς (Αιματολογική μονάδα: ΗΠΑ) της αντοχής Enterobacter cloacae ανθεκτικό στις κεφαλοσπορίνες Απαγόρευση γ΄ γενεάς και κινολονών: γ΄ γενεάς και κινολόνες (ΜΕΘ: ΗΠΑ) → 75% μείωση της αντοχής Klebsiella pneumoniae ανθεκτική στις κεφαλοσπορίνες γ΄ γενεάς (Τριτοβάθμιο Νοσοκομείο: Ισπανία)

Απαγόρευση της γ΄ γενεάς: → 0% αντοχή

372

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

έ­ναρξη ευρέος φάσματος εμπειρικής θερα­ πείας κατά κανόνα σε ασθενείς της ΜΕΘ, η οποία στη συνέχεια θα τροποποιηθεί με βάση τα αποτελέσματα των καλλιεργειών σε στενοτέρου φάσματος αντιβιοτικά. Η πο­ λιτική αυτή έχει αποδειχθεί με βεβαιότητα ότι δεν αυξάνει τη θνητότητα των ασθενών της ΜΕΘ. (11) Επιλογή αντιβιοτικού μόνον μετά από συμβουλευτική επίσκεψη λοιμωξιολόγου. Η τελευταία λύση που τουλάχιστον στις ΗΠΑ έχει αποδειχθεί επιτυχής, συνεπάγεται πρόσληψη ενός λοιμωξιολόγου πλήρους απασχολήσεως για την εφαρμογή της ορθολογικής πολιτικής στη συνταγογραφία των αντιβιοτικών ανά 200-300 κρεβάτια. Στο ίδιο ακριβώς αποτέλεσμα κατέληξε και επίσημη πιλοτική με­­λέτη σε 14 ελληνικά τριτοβάθμια νοσοκομεία κατά τα έτη 20022004. (vii) Γνώσεις για την πιθανότητα ­διασταυρουμένης αντοχής μεταξύ διαφορετικών ομά­δων ή κλάσεων αντιβιοτικών. Π.χ. ανάπτυξη αντοχής σε κεφαλοσπορίνη της γ΄ ή δ΄ γενεάς συνεπάγεται αντοχή και στην α΄ και β΄ γενεά και τις άλλες παλαιότερες β-λα­­κτάμες, πε­ριλαμβανομένων και των αναστολέων. Ανάπτυξη αντοχής στις καρβαπενέμες ισοδυναμεί με αντοχή και στα υπόλοιπα πενικιλλινούχα και κεφαλοσπορινούχα αντιβιοτικά με εξαίρεση την αζτρεονάμη. Είναι ενδιαφέρον ότι υποκείμενος μηχανισμός αντοχής που βασίζεται σε διαταραχές διαπερατότητας των αντιβιοτικών από το κυτταρικό τοίχωμα είναι δυνατόν να προσδίδει αντοχή σε διαφορετικές ομάδες αντιβιοτικών, π.χ. κινολόνες και β-λακτάμες. Οι τελευταίες γνώσεις έχουν ιδιαίτερη σημασία διότι υποδεικνύουν τον κίνδυνο αναπτύξεως πολυαντοχής, στην περίπτωση που συνταγογραφούνται αστόχως ως πρώτη επιλογή τα προωθημένα αντιβιοτικά. (viii) Η χορήγηση συνδυασμού αμινογλυκοσίδης με αντιψευδομοναδική β-λακτάμη (π.χ. τικαρκιλλίνη, πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη, κεφταζιντίμη, κεφεπίμη,

αζτρεονάμη, ιμιπενέμη, μεροπενέμη) στα εμπύρετα αγνώστου αιτιολογίας των βαρέως ουδετεροπενικών ασθενών όπου έχει αποδειχθεί ότι μόνον επί απομονώσεως P. aeruginosa αναμένεται πιθανώς συνεργικό αποτέλεσμα. Αντιθέτως η σύγχρονη εμπειρική χο­ρήγηση της βανκομυκίνης ή της τεϊκοπλανίνης δεν έχει θέση παρά μόνο και εφόσον απομονωθεί στις ­αιμοκαλλιέργειες ή στο άκρο κεντρικών γραμμών Staphy­lo­­ coccus aureus ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη (MRSA) ή επί σηπτικού shock ή κλινικών ευρημάτων συμβατών με σταφυλοκοκκική λοίμωξη (π.χ. φλεγμονή μαλακών μορίων πέριξ καθετήρα τύπου Hickman). Πλησιάζοντας στο «Τέλος των Αντιβιοτικών», αφού συμφώνως με επίσημες ανακοινώσεις δεν πρόκειται να υπάρξουν τουλάχιστον για μια εικοσαετία καινούργια αντι­βιοτικά δραστικότερα των παλαιοτέρων έναντι των πολυανθεκτικών μικροβίων, τώρα δίνεται η ευκαιρία στον ΄Ελληνα ιατρό «να διασώσει» τα αντιβιοτικά που έσω­σαν και εξακολουθούν να σώζουν καθημερινώς εκατομμύρια ανθρώπινες ζωές, εφαρμόζοντας τις περιγραφείσες ανωτέρω ορθολογικές «αρχές» σε κάθε θεραπευτική του απόφαση. Βιβλιογραφια Begley S. The end of antibiotics. Newsweek 1994, March 28, p 39-42. Bryan CS. Strategies to improve antibiotic use. Inf Dis CIin N Amer 1989; 3:723-34. Chastre J, Wolff M, Fagon JY, et al. Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator associated pneumonia in adults: a randomized trial. JAMA 2003; 290:2588-98. Cohen ML. Epidemiology of drug resistance. Implications for a postantimicrobial era. Science 1992; 227:1050-5. Fagon JY, Chastre J, Hance AJ, Montravers P, Novara A, Gibert C. Nosocomial pneumonia in ventilated patients: a cohort study evaluating attributable mortality and hospital stay. Am J

Αρχές στην Αντιμικροβιακή Θεραπεία των Λοιμώξεων Med 1993; 94:281-8. Giamarellou H, Touliatou K, Koratzanis G, et al. Nosocomial consequences of antibiotic usage. Scan J Infect Dis 1986; 49:182-8. Giamarellou H, Antoniadou A. The effect of monitoring of antibiotic use on decreasing antibiotic resistance in the hospital. Wiley, Chicheter (Ciba Foundation Symposium 207) 1997, p. 76-92. Goossens H, Ferech M, Vander Stichele R, Elseviers M. ESAC Project Group. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study. Lancet 2005; 365:579-87. Gruson D, Hilbert G, Vargas F, et al. Rotation and restricted use of antibiotics in a medical intensive care unit. Am J Respir Care Med 2000; 162:837-43. Hochhaus G, Barrett JS, Derendorf H. Evolution of pharmacokinetics and pharmacokinetic/ dynamic correlations during the 20th century. J Clin Pharmacol 2000; 40:908-17. Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser V. Inadequate antimicrobial treatment of infections. A risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115:462-74. Kollef MH, Vlasnik J, Sharpless L, Pasque C, Murphy D, Fraser V. Scheduled change of antibiotic classes. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:1040-8. Lepper PM, Grusa E, Riechl H, Högel J, Traitmann M. Consumption of imipenem correlates with β-lactam resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2920-5. Marr JJ, Moffect HL, Kunin CM. Guidelines for improving the use of antimicrobial agents in hospitals: a statement by the Infectious Diseases Society of America. J Infect Dis 1988; 157:869-76. Μazzei T, Periti P. Pharmacodynamics of β-lactam antibiotics. Antibiotics for Clinicians

373

2004; 8:249-57. McGowan JE. Antimicrobial resistance in hospital organisms and its relation to antibiotic use. Rev Infect Dis 1983; 5:1033-48. Neu HC. The crisis in antibiotic resistance. Sci­ ence 1992; 257:1064-73. Peña C, Pujol M, Ardanuy C, et al. Epidemiology and successful control of a large outbreak due to Klebsiella pneumoniae producing extendedspectrum beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:53-8. Periti P, Nicoletti P. Classification of β-lactam antibiotics according to their pharmacodynamics. J Chemother 1999; 11:323-30. Raymond DP, Pelletier SJ, Crabtree TD, Gleason TG, Hamm LL, Sawyer RG. Impact of rotating empiric antibiotic schedule on infectious mortality in an intensive care unit. Crit Care Med 2001; 29:1101-8. Rice LB, Eckstein EC, DeVente J, Shlaes DM. Ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae isolates recover in Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center. Clin Infect Dis 1996; 23:118-24. Rice LB. Successful interventions for Gramnegative resistance to extended spectrum beta-lactam antibiotics. Pharmacotherapy 1999; 19(S):120-8. Sandiumenge A, Diaz E, Bodi M, Rello J. Therapy of ventilator-associated pneumonia. A patient – based approach based on the ten rules of «The Tarragona Strategy». Inten Care Med 2003; 29:876-83. Trouillet JL, Chastre J, Vuagnat A, et al. Ventilator-associated pneumonia caused by potentially drug-resistant bacteria. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:531-9. Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. Hospital antibiotic control measures in the UK. J Antimicrob Chemother 1994; 34:21-42.

ΟΙ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΑΤΑ ΣΥΣΤΗΜΑ

24

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

24.Ι. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΝΩΤΕΡΟΥ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Ελένη Γιαμαρέλλου - Νέαρχος Γαλανάκης Οι λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευ­ στικού είναι από τις συχνότερες λοιμώξεις στον άνθρωπο. Είναι ακόμα η συχνότερη αιτία μη αιτιολογημένης χρήσεως αντιβιοτι­ κών και απουσίας από την εργασία και το σχολείο. Έχει υπολογισθεί ότι ≥70% των χορηγουμένων αντιβιοτικών σε αυτές τις περιπτώσεις είναι άχρηστα ή ακατάλλη­ λα επειδή το συχνότερο αίτιο είναι οι ιοί. Περίπου 200 ιοί ενοχοποιούνται ως αίτια λοιμώξεων του ανωτέρου αναπνευ­στικού. Κάθε σύνδρομο μπορεί να οφείλεται σε μία πλειάδα ιών και κάθε ιός μπορεί να προκαλέσει περισσότερα από ένα νο­σηρά σύνδρομα. Οι ιοί που προκαλούν κλινικά σύνδρομα από το αναπνευ­στικό περιγρά­ φονται στους Πίνακες 24.Ι.1 και 24.Ι.2. Κοινο κρυολογημα Όπως περιγράφεται στους Πίνακες 24.Ι.1 και 24.Ι.2, πάρα πολλοί ιοί μπορούν να προκαλέσουν κοινό κρυολόγημα (common cold). Οι ρινοϊοί είναι σχεδόν αποκλειστικό αίτιο σε ενήλικες, ενώ στα παιδιά ένα με­ γάλο ποσοστό μπορεί να οφείλεται στον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό, τους ιούς της παραϊνφλουέντζας και μερικούς ­αδενοϊούς. Υπάρχει εποχιακή κατανομή με ένα ιδιαι­ τέρως υψηλό ποσοστό τους χειμερινούς μήνες. Παρόλα αυτά δεν υπάρχει απόδειξη ότι το ψυχρό περιβάλλον ελαττώνει την

αντίσταση ή επηρεάζει την κλινική εμ­φάνιση του κοινού κρυολογήματος. Απαραίτητη προϋπόθεση για τη μετάδοση αποτελεί η στενή επαφή. Ο ιός μολύνει τα χέρια και με αυτά ενοφθαλμίζεται ο ιός στα μάτια και τους ρώθωνες του υποψήφιου για νόσηση ατόμου. Φαίνεται όμως ότι τα χέρια δεν είναι ο μόνος τρόπος μεταδόσεως αλλά μεγάλο μέρος της ευθύνης έχει η μετάδοση με στα­ γονίδια μέσω του ρινοφάρυγγα. Επομένως το κα­λύτερο μέσο για την πρόληψη μιας επιδημίας είναι το συχνό πλύσιμο των χε­ ριών τόσο των νοσούντων, όσο και ε­κείνων που έρχονται σε επαφή μαζί τους, αλλά αν ληφθεί υπόψη και η επαναφορά της παλαι­ ότερης απόψεως για τη μετάδοση κυ­ρίως μέσω σταγονιδίων, η αποφυγή εκ­θέσεως σε σταγονίδια που εκπέμπονται με τον πταρμό και το βήχα από ασθενείς (νόθος αερογενής μετάδοση) και συνθηκών συνω­στισμού είναι πιθανόν μεγαλύτερης αξίας. Το κρυολόγημα είναι μία αυτοπεριοριζόμε­ νη, συνήθως απύρετη νόσος που η επώασή της διαρκεί 2-5 ημέρες. Εκδηλώνεται με ρινική απόφραξη, ρινικό κατάρρου, βήχα, βράγχος φωνής και ξηρότητα στο φάρυγγα, χωρίς να αποκλείεται η παρουσία πυωδών βυσμάτων, η κακουχία και η ήπια κεφα­ λαλγία. Μόνο στο 10% υ­πάρ­χει πυρετός διαρκείας συνήθως 24 ωρών. Ο πυρετός είναι συχνότερος στα παιδιά. Η νόσος 377

378

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 24.Ι.1. Ιοί που προκαλούν αναπνευστικά σύνδρομα στους ενήλικες (Douglas RG Jr. Respiratory diseases. In: Galasso JB, Merigan CT, Buckanan R (eds). Antiviral Agents and Viral Diseases in Man, 1979 (τροποποιηθείς) Φαρυγγίτιδα Kοινό κρυολόγημα Πολίτες Στρατευμένοι

Ιοί

Σύνδρομο τραχειοβρογχίτιδας

Ρινοϊοί (89 τύποι) Ινφλουέντζας Τύπος A Τύπος B

4+

2+

+

+

+ +

2+ 2+

+ +

3+ 2+

Corona

+

+

+

+

Αδενοϊοί (Τύποι 4, 7)

+

+

4+

+

Αδενοϊοί (Τύποι 1, 2, 3, 5)

+

+

+

+

HSV

–

2+

+

–

Epstein-Barr

–

+

+

–

Αναπνευστικός συγκυτιακός

+

+

+

+

Παραϊνφλουέντζας (Τύποι 1, 2, 3)

+

2+

+

+

Coxsackίe Ομάδα Α Ομάδα Β

+ +

+ +

+ +

+ +

ECHO

+

+

+

+

ΡοΙiο

+

+

+

+

Επεξήγηση συμβόλων: +: Ελάχιστες περιπτώσεις. 2+: Μικρό ποσοστό περιπτώσεων. 3+: Μεγάλο ποσοστό περι­ πτώσεων. 4+: Η πλειονότητα των περιπτώσεων.

διαρκεί 5-7 ημέρες. Μετά την 3η ημέρα η ρινική υπερέκκριση μειώνεται και γίνεται παχύρευστη και πυώδης και συνήθως συ­ νοδεύεται από ήπιο μη παραγωγικό βήχα. Πρόκειται κατ’ ουσίαν για ηθμοειδίτιδα η οποία δεν χρειάζεται αντιβιοτικά. Αν η συ­ μπτωματολογία επιμένει περισσότερο από 10-14 ημέρες, οφείλει κανένας να σκεφθεί μυκοπλασματική λοίμωξη κυρίως στα παι­ διά ή επιπλοκές. Στα παιδιά η συνηθέστερη επιπλοκή είναι η πυώδης μέση ωτίτιδα και η παραρρινοκολπίτιδα ενώ στους ενήλικες η μέση ωτίτιδα είναι σπανιοτάτη. Επειδή η διάγνωση είναι προφανής δεν

χρειάζεται καμία εργαστηριακή επιβεβαίω­ ση ή διερεύνηση. Διαφορική διάγνωση πρέπει να γίνεται από τις άλλες ιογενείς λοιμώξεις (όπως π.χ. την ιλαρά) που μπορεί να προσβάλλουν το ρινοφάρυγγα (πριν την τυπική έκθυση του εξανθήματος) και από την αλλεργική ρινίτιδα. Στη διαφοροδιάγνω­ ση από την τελευταία, βοηθά το ιστορικό αλλεργίας, ο κνησμός στα μάτια και τους ρώθωνες, η έντονη δακρύρροια, η απουσία πυώδους εκκρίσεως, η ύπαρξη ηωσινο­ φίλων στο ρινικό έκκριμα και η α-πουσία συμπτωματολογίας από το φάρυγγα, εκτός από το αίσθημα κνησμού που μπορεί να

2+ + 2+ + 2+ +

3+

+ +

2+

2+

2+

+ +

+

+

Παραϊνφλουέντζας (Τύπος 2)

Ινφλουέντζας Τύπος A Τύπος Β

Αδενοϊοί (Τύποι 1, 2, 3, 5)

Ρινοϊοί (89 τύποι)

Corona

Coxsackie Ομάδα A Ομάδα B

ECHO

Polio

–

+

+ +

+

+

+

2+ 2+

–

3+

3+

Σύνδρομο τραχειοβρογχίτιδας

–

+

+ +

+

+

+

+ +

+

2+

2+

Λαρυγγοτραχειοβρογχίτιδα

–

+

+ +

+

–

+

+ +

+

3+

4+

Πνευμονία

–

–

– –

–

–

+

+ +

+

2+

4+

Βρογχιολίτιδα

Επεξήγηση συμβόλων: +: Ελάχιστες περιπτώσεις. 2+: Μικρό ποσοστό περιπτώσεων. 3+: Μεγάλο ποσοστό περιπτώσεων. 4+: Η πλειονότητα των ­περιπτώσεων.

2+

2+ 2+

2+

2+

3+

Παραϊνφλουέντζας (Τύπος 3)

2+

3+

Kοινό κρυολόγημα Φαρυγγίτιδα

Αναπνευστικός συγκυτιακός

Ιοί

Πίνακας 24.Ι.2. Ιοί που προκαλούν αναπνευστικά σύνδρομα στα παιδιά (Douglas RG Jr. Respiratory diseases. In: Galasso JB, Merigan CT, Buckanan R (eds). Antiviral Agents and Viral Diseases in Man, 1979 (τροποποιηθείς)

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος 379

380

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

συνυπάρχει σε αλλεργική ρινίτιδα. Η θεραπευτική αγωγή είναι συμπτωματι­ κή. Χορηγούνται κατ’ ουσίαν αντιπυρετικά. Στα παιδιά σκόπιμο είναι να αποφεύγεται η ασπιρίνη για το φόβο του συνδρόμου του Reye. Τοπικά μπορεί να χορηγηθούν ψεκασμοί ή σταγόνες με συμπαθομιμητικά επί 2-3 ημέρες. Τα αντιισταμινικά πρέ­ πει να αποφεύγονται λόγω των συχνών ανεπιθύμητων ενεργειών (ξηροστομία, υπνηλία). Οι ιδιαίτερα δημοφιλείς ­στους παιδιάτρους συνδυασμοί αγγειοσυσπα­ στικών-αντιισταμινικών, ενώ δεν προ­ φυλάσσουν από τη μέση ωτίτιδα και πα­ ραρρινοκολπίτιδα, μπορούν να αποβούν επικίνδυνοι λόγω της αλλαγής ποιότητας των εκκρίσεων (παχύρευστη βλέννη) που προκαλούν απόφραξη και έτσι αυξημένο κίνδυνο μικροβιακής λοιμώξεως. Εντελώς ­αδικαιολόγητη είναι η χορήγηση αντιβιοτι­ κών που πρέπει να χορηγούνται μόνον όταν εμφανιστούν μικροβιακές επιπλοκές, αλλά ποτέ προληπτικώς. Οξεια φαρυγγιτιδα και αμυγδαλιτιδα Σε αντίθεση με την οξεία ρινίτιδα, η ο­ξεία φαρυγγίτιδα μπορεί να οφείλεται εκτός από ιούς και σε άλλα παθογόνα όπως ο β-αιμολυτικός στρεπτόκοκκος της ομάδας Α, οι στρεπτόκοκκοι των ομάδων C και G, το Mycoplasma pneumoniae και σπανιότερα τα Neisseria gοnorrhoeae, Co­rynobacterium diphtheriae, Αrcanobac­te­­­rium hemolyticum και Corynebacterium ul­ce­rans. Ακόμα μπο­ ρεί να είναι μεικτή ­αε­­ρόβιος-αναερόβιος λοίμωξη (­ Πίνακας ­24.I.3). Στρεπτοκοκκική φαρυγγίτιδα. Είναι συ­χνότερη σε παιδιά ηλικίας 5-10 ετών. Το 15-30% των φαρυγγιτίδων σε άτομα ηλικί­ ας 6-16 ετών οφείλονται στο β-αιμολυτικό στρεπτόκοκκο της ομάδας Α (Streptococcus pyogenes), ενώ σε ενήλικες η επί­

πτωσή της αφορά το 5-10%, ποσοστό που όμως επηρεάζεται και γίνεται υψηλότερο σε γονείς με παιδιά σχολικής ­ηλικίας όπως και ενήλικες οι οποίοι λόγω επαγγέλματος βρίσκονται σε στενή επαφή με παιδιά. Η εμφάνισή της αυξάνει προοδευτικά από το Σεπτέμβριο μέχρι το Μάρτιο και σιγάσιγά μειώνεται με ελάχιστο αριθμό κρου­ σμάτων το καλοκαίρι. Η μετάδοση απαιτεί στενή επαφή και ο ενοφθαλμισμός γίνεται ­απευθείας από μολυσματικά σταγονίδια (νόθος αερογενής μετάδοση) ή σπανιότερα με τη μεταφορά μολυσματικών εκκρίσεων (χέρια-αντικείμενα). Η μολυσματικότητα εί­ ναι μεγαλύτερη κατά τη διάρκεια της νόσου και όχι της φορείας. Η νόσος εκδηλώνεται με πυρετό (3839.50C), φαρυγγαλγία, δυσφαγία και αλ­ λαγή της χροιάς της φωνής. Ο φάρυγγας είναι εξέρυθρος με ύπαρξη πετεχειών και ένα παχύρρευστο εξίδρωμα καλύπτει συ­ νήθως το οπίσθιο τοίχωμα του φάρυγγα και τις αμυγδαλές. Το οίδημα και η ερυθρότητα της σταφυλής, οι διογκωμένοι πρόσθιοι τραχηλικοί λεμφαδένες, η απουσία βήχα και η λευκοκυττάρωση (>12.000/mm 3), συμπληρώνουν την κλινική εικόνα ενώ αντι­ θέτως η παρουσία επιπεφυκίτιδας, βήχα, βράγχους φωνής, ρινίτιδας, στο­ματίτιδας, εξελκώσεων στο στοματικό βλεννογόνο, εξανθήματος και διαρροίας ενισχύουν την ιογενή αιτιολογία (Πίνακας 24.I.4). Η απου­ σία εξιδρώματος, πυρετού και προσθίας τραχηλικής λεμφαδενίτιδας μειώ­ν ει την πιθανότητα στρεπτοκοκκικής λοι­μώξεως σε 3.4%. Υπάρχουν όμως περι­πτώσεις που το εξίδρωμα είναι τόσο λίγο, ώστε κλινικά η διάκριση μεταξύ ιογενούς και στρεπτοκοκκι­ κής φαρυγγίτιδας να είναι αδύνατη, ενώ σε >1/3 των μη στρε­πτοκοκκικών φαρυγγιτίδων της ομάδας Α, παρατηρείται εξίδρωμα στο φάρυγγα. Αν η φαρυγγίτιδα οφείλεται σε στέλεχος β-αιμολυτικού στρεπτοκόκκου της ομάδας Α που παράγει ερυθρογόνο τοξίνη

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

381

Πίνακας 24.Ι.3. Η μικροβιακή αιτιολογία της οξείας φαρυγγίτιδας (Bisno AL, et al. Clin Infect Dis 2002; 35:113-25) Αιτιολογία Συνοδά συμπτώματα

Ποσοστό ενοχοποιήσεως παθογόνου ανεξαρτήτως ηλικίας

Βακτηριακή Στρεπτοκοκκική Ομάς Α Φαρυγγίτιδα-αμυγδαλίτιδα, οστρακιά Ομάς C και G Φαρυγγίτιδα-αμυγδαλίτιδα Μεικτά αερόβια-αναερόβια Κυνάγχη Vincent, ουλίτιδα, περια- μυγδαλικό απόστημα Neisseria gonorrhoeae Φαρυγγίτιδα Corynebacterium diphtheriae Διφθερίτιδα Arcanobacterium haemolyticum Φαρυγγίτιδα, οστρακιοειδές εξάνθημα Yersinia enterocolitica Φαρυγγίτιδα, εντεροκολίτιδα Francisella tularensis Τουλαραιμία (στοματοφαρυγγική μορφή) Treponema pallidum Φαρυγγίτιδα, σύφιλις δευτέρου σταδίου Ιογενής Ρινοϊοί Κοινό κρυολόγημα Corona-ιοί Κοινό κρυολόγημα Αδενοϊοί (τύποι 3, 4, 7, 14, 21) Επιπεφυκοφαρυγγικός πυρετός, οξεία λοίμωξη αναπνευστικού Ιός απλού έρπητα (τύποι 1 και 2) Ουλοστοματίτιδα, φαρυγγίτιδα Ιός Παραϊνφλουέντζας (τύποι Α Κοινό κρυολόγημα, λαρυγγίτιδα και Β) Ιός Ινφλουέντζας (τύποι 1-4) Γρίππη, φαρυγγίτιδα Ιοί Coxsackie ομάς Α (τύποι 2, 4-6, Ερπητική κυνάγχη, νόσος χειρών-ποδών- 8, 10) στόματος Ιός Epstein-Barr Λοιμώδης μονοπυρήνωση Κυτταρομεγαλοϊός Μονοπυρήνωση από κυτταρομεγαλοϊό Ιός HIV-1 Φαρυγγίτιδα, αμυγδαλίτιδα (πρωτολοίμωξη) Μυκοπλασματική Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis (τύπος 1)

Πνευμονία, βρογχίτιδα, φαρυγγίτιδα Φαρυγγίτιδα σε εθελοντές

15-30% 5-10% <1% <1% <1% <1% <1% <1% <1% 20% ≥5% 5% 4% 2% 2% <1% <1% <1% <1% <1% Άγνωστο

Χλαμυδιακή Chlamydia pneumoniae Πνευμονία, βρογχίτιδα, φαρυγγίτιδα

<1%

Άγνωστα αίτια

30%

μπορεί να αναπτυχθεί η χαρακτηριστική κλινική εικόνα της οστρακιάς. Εντούτοις παρόμοια εικόνα προκαλεί και η φαρυγγί­ τιδα από Arcanobacterium hemolyticum. Το Αμερικανικό Κολλέγιο Χειρουργών σε συνεργασία με την Αμερικανική Εταιρεία Παθολογίας (ACP-ASIM) προσφάτως συ­ νιστούν την εφαρμογή των κριτηρίων του Centor και συν. (1981). Οι ερευνητές αυτοί

σε ασθενείς ηλικίας >15 ετών αξιολόγησαν την προγνωστική αξία τεσσάρων κλινικών κριτηρίων, δηλαδή ιστορικό πυρετού, εξί­ δρωμα αμυγδαλικό, διόγκωση προσθίων τραχηλικών λεμφαδένων και απουσία βήχα. Η θετική προγνωστική αξία των κριτηρίων αυτών ­κυμάνθηκε από 56% για ασθενείς που συμπλήρωναν και τα τέσσερα έως 2.5% για όσους ασθενείς δεν εκπλήρωναν

382

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 24.Ι.4. Κλινικά και επιδημιολογικά ευρήματα που υποβοηθούν τη διάγνωση της φαρυγγίτιδας από Streptococcus pyogenes (Bisno AL, et al. Clin Infect Dis 2002; 35:113-25) Χαρακτηριστικά υπέρ της στρεπτοκοκκικής αιτιολογίας Αιφνίδια έναρξη Κυνάγχη Πυρετός Κεφαλαλγία Ναυτία, έμετος και κοιλιακό άλγος Φλεγμονή στο φάρυγγα και τις αμυγδαλές Στικτό ευδιάκριτο εξίδρωμα Ευαίσθητοι, διογκωμένοι πρόσθιοι τραχηλικοί λεμφαδένες Ηλικία 5-15 ετών Εμφάνιση χειμώνα ή αρχή ανοίξεως Ιστορικό εκθέσεως Χαρακτηριστικά υπέρ της ιογενούς αιτιολογίας Επιπεφυκίτιδα Ρινικός κατάρρους Βήχας Διάρροια

κανένα κριτήριο. Η διάγνωση της στρεπτοκοκκικής φαρυγ­ γίτιδας στηρίζεται κλασσικά στην κλινική ει­ κόνα (κριτήρια Centor), τη λευκοκυττάρωση και τη θετική καλλιέργεια για β-αιμολυτικό στρεπτόκοκκο της ομάδας Α παρόλο ότι υπάρχει η πιθανότητα ­ιώσεως σε έδαφος φορείας S. pyogenes. Η καλλιέργεια του φαρυγγικού εκκρίματος είναι θετική στο 95% των στρεπτοκοκκικών λοιμώξεων και επί υποψίας πρέπει να λαμβάνεται πριν από τη χορήγηση αντιβιοτικών. Σήμερα έχουν αναπτυχθεί μέθοδοι διαγνώσεως της στρεπτοκοκκικής λοιμώξεως με την ταχεία ανίχνευση στρεπτο­κοκκικών αντιγόνων (RADT), όπως οι σχετικώς παλαιότερες μέθοδοι συγκολλή­σεως Latex και προσφά­ τως νεώτερες δοκιμασίες που βασίζονται σε ανοσοενζυμικές τεχνικές ή σε εφαρμογή ανιχνευτών DNA (probes) με χρήση χημει­ οανταύγειας, που επιτρέπουν τη διάγνωση σε λιγότερο από 1 ώρα από τη λήψη του φαρυγγικού εκκρίματος. Η ειδικότητα των σύγχρονων μεθόδων υπερβαίνει το 95% ώστε να ισοδυναμεί με το αποτέλεσμα των

καλλιεργειών αλλά η ευαισθησία κυμαί­ νεται μεταξύ 80-90%. Η σχετικά χαμηλή ευαισθησία έχει αποδοθεί στην πιθανότητα φορείας και όχι αληθούς λοιμώξεως από S. pyo­genes. Σύμφωνα με τις πρόσφατες οδηγίες των ACP-ASIM η θετική καλλιέργεια φαρυγγικού επιχρίσματος (που πρέπει να λαμβάνεται με ιδιαίτερη προσοχή από τις δύο αμυγδαλές και από το οπίσθιο φαρυγ­ γικό τοίχωμα, με φροντίδα ο στυλεός να μην αγγίσει άλλες επιφάνειες) πρέπει να ερμηνεύεται όχι μόνο μετά 24h επωά­σεως της καλλιέργειας αλλά και μετά από 48h, όπως και η θετική RADT δοκιμασία, απο­ τελούν επαρκή επιβεβαίωση στρεπτο­κοκκι­ κής λοιμώξεως σε ενήλικες. Εντούτοις σε αντίθεση με τους ενήλικες (στους οποίους η επίπτωση στρε­πτο­­κοκ­κικής φαρυγγίτιδας είναι χαμηλή και ρευματικού πυρετού κατ’ ουσίαν ανύπαρκτη), στα παιδιά το αρνητικό RADT απαιτεί επιβεβαίωση και με καλλιέρ­ γεια φαρυγγικού επιχρίσματος. Οι ορολογι­ κές αντιδράσεις, όπως η αντιστρεπτολυσίνη Ο και η αντιDΝάση είναι χρήσιμες μόνο για την αναδρομική διάγνωση στρεπτοκοκκικής

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

λοιμώξεως και δεν βοηθούν καθόλου στη λήψη αποφά­σεως για την έναρξη της θε­ ραπευτικής αγωγής, γιατί η θετικοποίησή τους καθυστερεί (≥2 εβδομάδες). Οι επιπλοκές της στρεπτοκοκκικής φα­ ρυγγίτιδας είναι πυώδεις και μη πυώδεις. Οι πυώδεις είναι: 1) Η οξεία μέση ωτίτιδα, η παραρρινοκολπίτιδα και η τραχηλική λεμ­ φαδενίτιδα. 2) Το περιαμυγδαλικό απόστη­ μα. Στην παθογένεια του ­περιαμυγδαλικού αποστήματος ο στρεπτόκοκκος δεν είναι ο μόνος ενεχόμενος μικροοργανισμός γιατί συμμετέχουν και αναερόβια βα­κτήρια της περιοχής. 3) Οι απομακρυσμένες πυώ­δεις επιπλοκές αφορούν σε μηνιγ­γί­τι­δα, πνευ­ μονία, μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα. Μη πυώδεις επιπλοκές της στρεπτο­ κοκκικής φαρυγγίτιδας είναι o ρευματικός πυρετός και η οξεία σπειραματονεφρίτιδα. Ο ρευματικός πυρετός ακολουθεί μετά δύο ή τρεις εβδομάδες τη φαρυγγίτιδα και δεν είναι ποτέ αποτέλεσμα πυοδέρματος (impetigo), το οποίο, αντιθέτως, συνήθως προηγείται της οξείας σπειραματονεφρίτι­ δας, η οποία όμως παρατηρείται και μετά από στρεπτοκοκκική φαρυγγίτιδα που προκαλείται από νεφριτογόνα στελέχη. Ο κίνδυνος να προσβληθεί κανένας από ρευματικό πυρετό αν νοσήσει από στρεπτο­ κοκκική φαρυγγίτιδα κατά τη διάρκεια μιας επιδημίας εκτιμάται περίπου 3-5%, ενώ σε περίπτωση ενδημικής νόσου η πιθανότητα είναι μικρότερη (<2%). Η οξεία σπειραματονεφρίτιδα μπορεί να είναι επακόλουθο είτε φαρυγγίτιδας, είτε μολυσματικού κηρίου. Εμφανίζεται 10-15 ημέρες από την έναρξη της στρεπτοκοκ­ κικής λοιμώξεως. Ο κίνδυνος υπολογίζεται περίπου σε 10-15%. Σημειωτέον ότι ου­ δέποτε το ίδιο στέλεχος S. pyogenes είναι ρευματογόνο και νεφριτογόνο. Ενώ η θεραπεία της στρεπτοκοκκικής λοι­ μώξεως είναι εύκολη, η δυσκολία του κλινι­ κού ιατρού αφορά στο να αποφασίσει ποιοι

383

άρρωστοι χρειάζονται πραγματικά θεραπεία και ποιοι όχι. Έχει υπολογισθεί ότι στις ΗΠΑ 6.5 εκατομμύρια ιατρικές επισκέψεις κατ’ έτος στην πρωτοβάθμια περίθαλψη των ενηλίκων αφορούν ασθενείς με φαρυγγίτιδα ενώ σε >70% συνταγογραφούνται αντιβιο­ τικά για ιογενείς λοιμώξεις. Οι κύριοι λόγοι για τη χορήγηση αντιμικροβιακής αγωγής είναι: (i) η πρόληψη των επιπλοκών και ιδιαιτέρως του ρευματικού πυρετού, ενώ για την ο­ξεία σπειραματονεφρίτιδα υπάρχει αμφιβολία αν η επιτυχής θεραπεία πραγ­ ματικά προφυλάσσει, πιθανόν λόγω του μικρού λανθάνοντα χρόνου εμφανίσεώς της (≤2 εβδομάδες). Η σκοπιμότητα χο­ ρηγήσεως θεραπείας αφορά την εξάλειψη της φαρυγγικής φορείας του πάσχοντα για να προστατευθεί το περιβάλλον από τα νεφριτογόνα στελέχη, (ii) η πρόληψη των πυωδών επιπλοκών, (iii) η ταχύτερη βελτίωση της κλινικής εικόνας, και (iv) η μείω­ση της μεταδοτικότητας λόγω συνοδού ταχείας μειώσεως της λοιμογονικότητας των στρεπτοκόκκων και η ταχεία επάνοδος στις δραστηριότητες του ασθενούς. Συμφώνως με τις πρόσφατες οδηγίες της IDSA (Infectious Diseases Society of Ame­rica) μία ορθολογική προσέγγιση του θεραπευτικού προβλήματος της φαρυγγίτι­ δας-αμυγδαλίτιδας περιγράφεται στο Σχήμα 24.Ι.1. Πρέπει να διευκρινιστεί ότι η έγκαιρη έναρξη αντιμικροβιακής αγωγής συντελεί σε ταχύτερη υποχώρηση των ση­μείων και συμπτωμάτων της οξείας στρε­πτοκοκκικής φαρυγγίτιδας. Εντούτοις πρέπει ο κλινικός ιατρός πάντα να λαμβάνει υπόψη ότι η νόσος χωρίς ειδική θε­ραπεία είναι αυτοπε­ ριοριζόμενη εντός 3-4 ημερών, ότι δεν δη­ μιουργείται θεραπευτικό και προγνωστικό πρόβλημα από την καθυστέρηση έως και 9 ημερών, ενώ αντιθέτως είναι πρόβλημα η πρώιμη διακοπή της θεραπείας, η οποία, προκειμένου να προληφθεί τυχόν ρευμα­ τικός πυρετός, πρέπει να διαρκέσει επί

384

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία Κλινικά και επιδημιολογικά χαρακτηριστικά

Πιθανή από Streptococcus pyogenes

Μη ενδεικτική από Streptococcus pyogenes

Συμπτωματική θεραπεία

Αν αρνητική

Καλλιέργεια φαρυγγικού επιχρίσματος

Αν θετική

Δοκιμασία RADT

Αν θετική

Αντιμικροβιακή θεραπεία (βλ. Πίνακα 24.Ι.4)

Σχήμα 24.Ι.1. Αλγόριθμος διαγνωστικής και θεραπευτικής προσεγγίσεως της μη επιπλεγμένης με πυώδεις επιπλοκές οξείας φαρυγγίτιδας (Bisno AL, et aΙ. Clin Infect Dis 2002; 35:113-25).

10ήμερο. H ύπαρξη όμως διαπιστωμένης επιδημίας στρεπτο­κοκκικής φαρυγγίτιδας κάνει επιτακτική την έναρξη αντιμικροβιακής αγωγής σε κάθε περίπτωση εξιδρωματικής φαρυγγίτιδας. Ο κίνδυνος του ρευματικού πυρετού είναι η εγκατάσταση μονίμων καρδιακών βλαβών (στένωση-ανεπάρκεια μιτροειδούς και αορτής) ως αποτέλεσμα της ρευματικής καρδίτιδας. Ο κίνδυνος αυτός εκτιμάται περίπου 30-68% αναλόγως της εκτάσεως της ρευματικής βλάβης και από το αν πρόκειται για πρώτη προσβολή ή υποτροπή. Σύμφωνα με τις οδηγίες των ACP-ASIP σε ενήλικες ασθενείς με ­οξεία φαρυγγίτιδα εμπειρικά αντιμικροβιακή αγωγή πρέπει να δίδεται μόνο: (i) σε όσους εκπληρώνουν τουλάχιστον 3 από τα 4 κριτήρια του Centor και (ii) σε όσους εκπληρώνουν και τα 4 κρι­ τήρια. Η ταχεία ανίχνευση στρε­πτοκοκκικού αντιγόνου πρέπει να εκτε­λείται σε εκείνους

που εκπληρώνουν 3 (ή ίσως και 2) κλινικά κριτήρια, η χορήγηση όμως αντιβιοτικών πρέπει να περιορίζεται σε εκείνους με θετική RADT δοκιμασία. Εντούτοις η IDSA ενώ συμφωνεί ότι με ένα μόνο κριτήριο κατά Centor δεν πρέπει να δίδονται αντιβιοτικά, διαχωρίζει τη θέση της για τους ασθενείς με 3 ή και 4 κριτήρια γιατί αντιστοιχούν στο 20% και το 10% επί του συνόλου των ασθε­ νών με φαρυγγίτιδα στην πρωτοβάθμια πε­ ρίθαλψη ενώ συνδέονται με θετική προγνω­ στική αξία ~40%. Επομένως σύμφωνα με αυτά τα κριτήρια 60% των ασθενών που θα λάβουν αντιβιοτικά θα έχουν αρνητική καλ­ λιέργεια και/ή RADT δοκιμασία, ενώ στην προγνωστική αξία οιοδήποτε αλγορίθμου πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο επιπολα­ σμός της στρεπτοκοκκικής λοιμώξεως στο δεδομένο πληθυσμό. Θεραπεία εκλογής είναι η πενικιλλίνη V 1.5 εκ. iu ανά 6ωρο ΡΟ μία ώρα προ του

1.2 x 106 iu 6.0 x 105 iu 500 mg/8ωρο Ποικίλλει αναλόγως με το σκεύασμα

Βενζαθινική πενικιλλίνη G ΙΜ

Για άτομα αλλεργικά στην πενικιλλίνη: Ερυθρομυκίνη ΡΟ Κεφαλοσπορίνη α΄ γενεάςε ΡΟ

Α-ΙΙ Α-ΙΙ

β-λακτάμες.

εΟι κεφαλοσπορίνες όπως και οι πενικιλλίνες δεν πρέπει να συνταγογραφούνται σε ασθενείς με ιστορικό αμέσου τύπου υπερευαισθησίας στις

δΓια ασθενείς βάρους <27 kg.

καλύτερη γεύση.

γΗ αμοξυκιλλίνη συνταγογραφείται συχνά στη θέση της πενικιλλίνης V στην παιδική ηλικία με ίδια αποτελεσματικότητα. Η επιλογή της βασίζεται στην

βΒλ. Πίνακα 24.Ι.7.

επαρκής επί του παρόντος.

αΠαρόλο ότι βραχύτερα σχήματα με αζιθρομυκίνη και ορισμένες κεφαλοσπορίνες έχουν αναφερθεί ως αποτελεσματικά, εντούτοις η μαρτυρία δεν είναι

10 ημέρες 10 ημέρες

1 δόση 1 δόσηδ

Α-ΙΙ Α-ΙΙ

Α-ΙΙ Α-ΙΙ C-ΙΙΙ

Παιδιά: 250 mg ανά 12ωρο ή 8ωρο Έφηβοι και ενήλικες: 250 mg ανά 8ωρο ή 6ωρο Έφηβοι και ενήλικες: 500 mg ανά 12ωρο

Πενικιλλίνη Vγ ΡΟ 10 ημέρες 10 ημέρες 10 ημέρες

Βαθμολογίαβ

Είδος αντιβιοτικού και οδός χορηγήσεως Δοσολογία Διάρκειαα

Πίνακας 24.Ι.5. Οδηγίες της Αμερικανικής Εταιρείας Λοιμώξεων (IDSA) για την αντιμικροβιακή θεραπεία της φαρυγγίτιδας από Streptococcus pyogenes (Bisno AL, et al. Clin Infect Dis 2002; 35:113-25)

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος 385

386

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

φαγητού επί 10 ημέρες (Πίνακας 24.Ι.5). Πα­ρόλο ότι στη βιβλιογραφία υπάρχουν μελέτες στις οποίες η κλαριθρομυκίνη, η κε­ φουροξίμη, η κεφιξίμη, η κεφτιμπουτένη, η κεφποντοξίμη και η αζιθρομυκίνη ήταν απο­ τελεσματικές με θεραπεία διαρκείας ≤5 ημε­ ρών να εκριζώσουν τους στρε­πτοκόκκους, σύμφωνα με τις οδηγίες της IDSA, συχνά η έλλειψη αξιολογήσεως της συμμορφώσεως στη χορηγούμενη θεραπεία, όπως και η απουσία προσδιορισμού των οροτύπων σε περί­πτωση υποτροπής, ώστε να διαφορο­ ποιηθεί η αποτυχία από την επαναλοίμωξη, όπως και το κόστος αλλά κατά κύριο λόγο το ευρύ αντιμικροβιακό φάσμα των αντιβιο­ τικών αυτών συγκριτικά με την πενικιλλίνη, ώστε να οδηγούν σε αποικισμό των φυσι­ ολογικών χλωρίδων με ανθεκτικά στελέχη, δεν συνιστούν την αντικατάσταση της ΡΟ πενικιλλίνης V. Είναι όμως ενδιαφέρον ότι ενώ οι προσπάθειες να θεραπεύεται η στρεπτο­κοκκική φαρυγγίτιδα με μία ημερή­ σια δόση ΡΟ πενικιλλίνης V απέτυχαν, μία ημερήσια δόση κεφαδροξίλης, κεφιπίμης, κεφτιμπουτένης, κεφποντοξίμης και κεφ­ προζίλης αποδείχθηκαν επαρκείς. Ακόμα και η ΡΟ αμοξυκιλλίνη σε μία ημερήσια δόση φαίνεται σε πρώιμες ανακοινώσεις ότι είναι επαρκής, περισσότερες όμως μελέτες είναι απαραίτητες για να επιβεβαιώσουν το αποτέλεσμα. Μετά το πέρας της θεραπείας, έστω και αν ένα ποσοστό ασυμπτωματικών ατόμων παραμένουν φορείς στρεπτοκόκκων, δεν εν­ δείκνυται η επανάληψη των ­καλλιεργειών του φάρυγγα εκτός αν υπάρχει ιστορικό ρευματι­ κού πυρετού ή αν η λοίμωξη συνέβη κατά τη ­διάρκεια επιδημίας ρευματικού πυρετού ή μεταστρεπτοκοκκικής ­οξείας σπειραματονε­ φρίτιδας. Πρέπει να σημειω­θεί τέλος ότι στο 25% των ασυμπτωματικών ατόμων μιας οικογενείας στην οποία παρατηρήθηκε συ­ μπτωματική λοίμωξη, θα απομονωθεί στο φαρυγγικό τους επίχρισμα β­-αιμολυτικός

στρεπτόκοκκος ­ομάδας Α. Στην περίπτωση αυτή δεν χορηγούνται αντιβιοτικά εκτός αν υπήρχε ένδειξη καλλιέργειας στο νοσήσα­ ντα μετά το πέρας της θερα­πείας του, οπότε καλλιεργούνται και όλα τα ασυμπτωματικά μέλη της οικογένειάς του και δίδεται αντιμι­ κροβιακή θε­ραπεία σε ό­σους οι καλλιέργειες είναι θε­τικές για S. pyo­genes. Η ιδία τακτική πρέπει να ακολουθείται και επί υποψίας «ping-pong» διασποράς στρεπτοκόκκων σε μία οικογένεια. Ένα μικρό ποσοστό ασθενών θα εμ­ φανίσει και ένα δεύτερο επιβεβαιωμένο επει­σόδιο στρεπτοκοκκικής φαρυγγίτιδας που θα θεραπευθεί με ένα από τα σχήματα που περιγράφονται στον Πίνακα 24.Ι.5. Σε περίπτωση όμως που οι υποτροπές είναι συχνές είναι δύσκολο να διαφοροποιηθεί αν πρόκειται για γνήσια υποτροπή ή ιογενή λοίμωξη σε άτομο φορέα β­-αιμολυτικού στρεπτοκόκκου όπως παρατηρείται σε παιδιά της σχολικής ηλικίας κατά τους χει­ μερινούς μήνες στα εύκρατα κλίματα. Η ορολογική απάντηση με άνοδο του τίτλου αντιστρεπτολυσίνης (ASO) θα λύσει το πρόβλημα της διαφοροδιαγνωστικής αλλά η αντισωματική απάντηση καθυστερεί αφού απαιτεί ≥3 εβδομάδες ώστε να μην είναι επιτρεπτή και η καθυστέρηση της θεραπείας. Επί υποτροπιαζουσών στρε­ πτοκοκκικών λοιμώξεων για τις ­οποίες έχει αποτύχει η κλασσική αντιμικροβιακή αγω­ γή, πιθανόν λόγω παρουσίας αναεροβίων στελεχών ή σταφυλοκόκκων που παράγουν β-λακταμάσες και εξουδετερώ­νουν στους ιστούς την πενικιλλίνη, ή εμμονής της φορείας των στρεπτοκόκκων η οποία είναι δύσκολο να διευκρινισθεί αν πρόκειται για ίωση επί φορείας ή γνήσια βακτηριακή λοίμωξη, η IDSA συνιστά τα θεραπευτικά σχήματα που περιγράφονται στον Πίνακα 24.Ι.6. Η αξιολόγηση των σχημάτων αυτών όπως και του Πίνακα 24.Ι.5 ανα­φέρεται στον Πίνακα 24.Ι.7 που αφορά αξιολόγηση

1.2 x 106 iu 6.0 x 105 iuγ Ριφαμπικίνη: 20 mg/kg/24ωρο per os σε 2 δόσειςδ

Παιδιά: 20-30 mg/kg/24ωρο σε τρεις δόσεις Ενήλικες: 600 mg/24ωρο σε 2-4 δόσεις Παιδιά: 40 mg/kg/24ωρο σε 3 δόσεις Ενήλικες: 625 mg/12ωρο

Δοσολογία

1 δόση 1 δόση

10 ημέρες 10 ημέρες 10 ημέρες 10 ημέρες

Διάρκεια

Α-ΙI Α-ΙΙ

Β-ΙΙ Β-ΙΙΙ Β-ΙΙ Β-ΙΙΙ

Βαθμολογίαα

τελευταίες ημέρες της θεραπείας συνοδεύεται από υψηλό ποσοστά εκριζώσεως των στρεπτοκόκκων.

δΗ μέγιστη ημερησία δόση ριφαμπικίνης είναι 600 mg. Δεν χορηγείται στην κύηση. H συγχορήγηση πενικιλλίνης V επί 10 ημέρες με ριφαμπικίνη τις 4

γΓια ασθενείς βάρους <27 kg.

βΗ θεραπεία με βενζαθινική πενικιλλίνη G ενδείκνυται σε άτομα για τα οποία αμφισβητείται η συμμόρφωσή τους με per os αντιβιοτικά.

αΒλ. Πίνακα 24.Ι.7.

Βενζαθινική πενικιλλίνη G με ριφαμπικίνη

Ενδομυϊκή χορήγηση ή σε συνδυασμό με per os Βενζαθινική πενικιλλίνη Gβ

Αμοξυκιλλίνη - κλαβουλανικό οξύ

Per os Κλινδαμυκίνη

Είδος αντιβιοτικού και οδός χορηγήσεως

Πίνακας 24.Ι.6. Συστάσεις της Αμερικανικής Εταιρείας Λοιμώξεων (IDSA) για τη θεραπεία συμπτωματικών ασθενών που εμφανίζουν πολλαπλές υποτροπές φαρυγγίτιδας από αποδεδειγμένο Streptococcus pyogenes με καλλιέργειες ή RADT δοκιμασία (Bisno AL, et aΙ. Clin Infect Dis 2002; 35:113-25)

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος 387

388

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 24.Ι.7. Βαθμολογικό σύστημα της Αμερικανικής Εταιρείας Λοιμώξεων (IDSA) και της Υπη­ ρεσίας Δημοσίας Υγείας των ΗΠΑ που αφορά συστάσεις για την αξιολόγηση των κλινικών οδηγιών (Gross PA, et al. Clin Infect Dis 1994; 18:421) (Evidence Based Medicine)α Κατηγορία και Βαθμολόγηση

Ορισμοί

Ισχύς συστάσεως

Α Καλής ποιότητας ενδεικτικά στοιχεία ενισχύοντα τη σύσταση για χρήση Β Μέτριας ποιότητας ενδεικτικά στοιχεία ενισχύοντα τη σύσταση για χρήση C Πτωχής ποιότητας ενδεικτικά στοιχεία ενισχύοντα τη σύσταση για χρήση D Μέτριας ποιότητας ενδεικτικά στοιχεία ενισχύοντα τη σύσταση εναντίον της χρήσεως Ε Καλής ποιότητας ενδεικτικά στοιχεία ενισχύοντα τη σύσταση εναντίον της χρήσεως

Ποιότητα ενδεικτικών στοιχείων

Ι Ενδεικτικά στοιχεία από ≥1 καταλλήλως τυχαιοποιημένη συγκριτική μελέτη ΙΙ Ενδεικτικά στοιχεία από ≥1 σωστά σχεδιασμένη ή τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη ή από κοορτική (cohort) μελέτη, ή αναλυτικές μελέτες ασθενών μαρτύρων (προτιμώνται από ≥1 κέντρα), ή από πολλαπλές χρονοσειρές, ή από εξαιρετικώς σημαντικά αποτελέ σματα μη συγκριτικών μελετών ΙΙΙ Ενδεικτικά στοιχεία από γνώμες αυθεντιών βασισμένες σε κλινική εμπειρία, περιγραφικές μελέτες ή αναφορές από επιτροπές εμπειρογνωμόνων

αΙατρική Βασισμένη σε Ενδείξεις.

βασισμένη στην Ιατρική των Ενδείξεων (Evidence Based Medicine). Όσον αφορά το περιαμυγδαλικό απόστη­ μα η χειρουργική παροχέτευση είναι η θε­ ραπεία εκλογής και πρέπει να ακολουθείται από μεγάλες δόσεις πενικιλλίνης G (16-20 εκ. iu IV). Η χορήγηση των μεγάλων δόσεων κρίνεται αναγκαία λόγω της πιθανής συμ­ μετοχής και αναεροβίων μικροοργανισμών. Η χρήση τοπικών αναισθη­τικών σε μορφή τροχίσκων ανακουφίζει τον άρρωστο, αλλά δεν έχει κανένα αποτέλεσμα στην έκβαση της νόσου. Ιογενής φαρυγγίτιδα. Οφείλεται συ­ νήθως στους ιούς που προκαλούν κοινό

κρυολόγημα (βλ. Πίνακες 24.I.1 και 24.I.2) καθώς και στον ιό Epstein-Βarr. Κλινικά μπορεί να εκδηλωθεί ως φαρυγγίτιδα συνοδός του κοινού κρυολογήματος, φα­ ρυγγίτιδα συνοδός γρίππης, επιπεφυκοφα­ ρυγγικός πυρετός, ερπητική κυνάγχη και ως λοιμώδης μονοπυρήνωση. O επιπεφυκο­ φαρυγγικός πυρετός οφείλεται σε αδε­νοϊούς και η εικόνα του είναι σοβαρότερη από του κοινού κρυολογήματος. Εκδηλώνεται με μυ­ αλγίες, κακουχία, ζάλη, ρίγη και πυρετό που διαρκεί επί 5ήμερο. Υπάρχει εξίδρωμα που μοιάζει πολύ με εκείνο της στρεπτοκοκκικής κυνάγχης. Συχνά συνυπάρχει και προσβο­ λή των επιπεφυκότων (50-75%), γεγονός

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

που διευκολύνει τη διάγνωση. Η ερπητι­ κή κυνάγχη (Herpan­gina) είναι σπάνιος τύπος φαρυγγίτιδας και οφείλεται σε ιούς Coxsackie. Διακρίνεται από τις πολλαπλές μικρές φυσαλίδες που εντοπίζονται στη μαλθακή υπερώα, τη σταφυλή και το οπί­ σθιο χείλος των αμυγδαλών οι οποίες μετά τη ρήξη τους εγκαταλείπουν λευκωπά έλκη. Είναι πιο συχνή στα παιδιά. Η φαρυγγίτιδα της λοιμώδους μονοπυρηνώσεως συνήθως εκδηλώνεται ως εξιδρωματική αμυγδαλίτιδα με υψηλό πυρετό και λεμφαδενοπάθεια. Είναι η φαρυγγίτιδα με την πλουσιότερη εξιδρωματική-πυώδη αντίδραση. Η λεμφα­ δενοπάθεια μπορεί να είναι γενικευμένη και να συνοδεύεται από σπληνομεγαλία στις περισσότερες από τις μισές περι­πτώ­σεις. Αντιθέτως στη φαρυγγίτιδα της μονοπυ­ ρηνώσεως από μεγαλοκυτταροϊό (CMV) δεν παρατηρείται συνήθως εξιδρωματική φλεγμονή, αλλά μόνον ερυθρότητα και άλγος στην κατάποση. H διάγνωση τίθεται από την κλινική εικόνα, τα μονοκυτοειδή λεμφοκύτταρα στο περιφερικό αίμα, τα θε­ τικά ετερόφιλα αντισώματα (ΡaυΙ Bunnell, Monotest) και την αύξηση στον ορό των ειδικών αντισωμάτων. Τόσο στη λοιμώδη μονοπυρήνωση όσο και στη λοίμωξη από CMV συχνά ανευρίσκεται και διαταραχή της ηπατικής βιολογίας από συνυπάρχουσα ασυμπτωματική ηπατίτιδα. Επισημαίνεται ότι χρειάζεται έλεγχος και για πρωτολοίμω­ ξη HIV, η οποία χαρακτηρίζεται από χρο­ νίζουσα εξέρυθρη φαρυγγο-αμυγδαλίτιδα, χωρίς πυώδη βύσματα. Η φαρυγγίτιδα της διφθερίτιδας. Είναι σπανιοτάτη με τη γενίκευση του ­εμβολίου. Εντούτοις η αύξηση της νοσηρότητας στους ενήλικες αποτέλεσε σημείο προβληματι­ σμού για τις υγειονομικές αρχές διαφόρων χωρών. Αποδίδεται σε ελάττωση με την πά­ ροδο του χρόνου των ειδικών αντισωμάτων γιαυτό συνιστάται επανεμβολιασμός των

389

ενηλίκων ανά 10ετία. Πρέπει να χορηγείται το σκεύασμα Td το ­οποίο περιέχει κανονική δόση τοξοειδούς του τετάνου και μειωμένη δόση τοξοειδούς διφθερίτιδας. Διακρίνεται κατά την κλινική εξέταση σχετικά εύκολα από το είδος του φαρυγγικού εξιδρώμα­ τος που είναι παχύ, φαιό και επεκτείνεται ταχύτατα προς τη σταφυλή, τη μαλθακή ­υπερώα, το οπίσθιο φαρυγγικό τοίχωμα και το λάρυγγα. Το εξίδρωμα είναι στερεά συνδεδεμένο με τα υποκείμενα και γιαυτό η αποκόλλησή του είναι πολύ δύσκολη. Συχνά συνυπάρχει αναπνευστικός συριγμός και ο άρρωστος είναι τοξικός. Η διάγνωση επεί­ γει γιαυτό και μόνον επί υποψίας πρέπει να αρχίζει εμπειρικά η κατάλληλη αγωγή, αφού προηγουμένως ληφθεί καλλιέργεια φαρυγγικού εξιδρώματος που πρέπει να εμβολιαστεί σε ειδικό υλικό μετά από συνεν­ νόηση με το Μικροβιολογικό ­Ερ­­γαστήριο. Χορηγούνται ενδομυϊκώς 20.000-40.000 iu αντιδιφθεριτικού ορού (διφθεριτική αντιτοξί­ νη) και παραλλήλως 16-20 εκ. iu πενικιλλί­ νης V το 24ωρο. Σε αλλεργικούς στην πε­ νικιλλίνη ασθενείς χορηγείται ερυθρομυκίνη IV σε δόση 30 mg/kg/24ωρο. Αν η αγωγή καθυστερήσει ή δεν είναι αποτελεσματική, ο ασθενής καταλήγει από μυοκαρδίτιδα ή από απόφραξη των αναπνευστικών οδών που προκαλεί η προσβολή των περιφερικών νεύρων από τη διφθεριτική τοξίνη. Κυνάγχη Vincent. Οφείλεται σε μεικτή αερόβιο και αναερόβιο λοίμωξη που προ­ σβάλλει τη βάση της γλώσσας και τους υποκειμένους ιστούς. Συχνότερα απομο­ νούμενος μικροοργανισμός είναι το Fuso­ bacterium necrophorum. Χαρακτηριστικά της νόσου είναι η μεγάλη κακοσμία όπως και η συχνή εμφάνιση σε ουδετεροπενικούς ασθενείς. ­Ιδιαιτέρως επικίνδυνη είναι η επέκταση προς το ­αγγειονευρώδες δεμά­ τιο του τραχήλου, γιατί μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τη θρόμβωση της σφαγίτιδας.

390

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Θεραπευτικώς χορηγούνται μεγάλες δόσεις κρυσταλλικής πενικιλλίνης G IV (30 εκ. iu/24ωρο). Οξεια εξωτερικη ωτιτιδα Αφορά σε φλεγμονή του έξω ακουστι­κού πόρου και διακρίνεται σε καλοήθη και σε κακοήθη ωτίτιδα. Η Pseudomonas aeru­ ginosa είναι κατά κανόνα το αίτιο και στα δύο σύνδρομα. Η πρώτη εκδηλώνεται με κνη­σμό και πόνο, ο πόρος είναι οιδημα­ τώ­δης και ερυθρός και μπορεί να υπάρχει πυόρ­ροια. Η θεραπεία της είναι τοπική. Κα­λός καθαρισμός της «περιοχής» με δια­ λύματα αλκοόλης και βορικού οξέος είναι αναγκαίος. Οι τοπικές ενσταλάξεις αντιβιο­ τικών όπως η πολυμυξίνη και η γενταμικίνη σε συνδυασμό με κορτικοστεροειδή είναι αποτελεσματικά, εντούτοις φαίνεται ότι και μόνον η τοπική αντισηψία είναι επαρκής. Η εξωτερική κακοήθης ωτίτιδα αποτελεί ιδιαίτερο σύνδρομο και είναι μια βαριά, νεκρωτική, απειλητική για τη ζωή λοίμωξη, που έχει την τάση να επεκτείνεται. Προ­ σβάλλει το χόνδρο του έξω ακουστι­κού πόρου και τα πέριξ οστά και πολύ συχνά τις μαστοειδείς κυψέλες και τα οστά της βάσε­ ως του κρανίου. Προσβάλλει τους ηλικιωμέ­ νους διαβητικούς χωρών με υγρό κλίμα και κυρίως κατοίκων του Ισραήλ και γενικότερα της λεκάνης της Μεσογείου. Εκδηλώνεται με άλγος και ευαισθησία όλων των ιστών της περιοχής του ακουστικού πόρου όπως και της μαστοειδούς αποφύσεως. Συχνή είναι η επίμονη πυόρροια. Χαρακτηριστικό της νόσου αποτελεί η ύπαρξη κοκκιωματώδους ιστού στο σημείο συνενώσεως του χόνδρου του έξω ακουστικού πόρου με το οστούν. Οι κίνδυνοι από τη νόσο οφείλονται στην επέκταση στους παρακείμενους ιστούς, τα οστά της ­βάσεως του κρανίου προσβάλ­ λοντας ακόμα και το λιθοειδές, τις εγκεφα­ λικές συζυγίες, τις μήνιγγες, το σφηνοειδή

κόλπο, τη σφαγίτιδα, το σηραγγώδη κόλπο και τέλος τον εγκέφαλο. Απαιτεί νοσηλεία στο νοσοκομείο και χειρουργική θεραπεία συνοδευομένη από τη χορήγηση αντιψευ­ δομοναδικών αντιβιοτικών επί 6 εβδομάδες τουλάχιστον έως και ένα έτος αναλόγως με την επέκτασή της (συνδυασμός αντιψευ­ δομοναδικής πενικιλλίνης και αμινογλυκο­ σίδης). H εμπειρία από τη θεραπεία με τη νεώτερη αντιψευδομοναδική κινολόνη τη σιπροφλοξασίνη, είναι πολύ ενθαρρυντική και φαίνεται ότι αποτελεί πλέον τη θεραπεία επιλογής, εφόσον η ΡΟ χορήγησή της επι­ τρέπει μακροχρόνια θεραπεία (≥6 μήνες). Μεση ωτιτιδα Η οξεία μέση πυώδης ωτίτιδα είναι νόσος κυρίως της παιδικής ηλικίας και ακολουθεί συνήθως λοίμωξη του ανωτέρου αναπνευ­ στικού. Ο υψηλότερος επιπολασμός απαντά σε παιδιά από 4 έως 24 μηνών ενώ μετά την ηλικία των 6 ετών μειώνεται. Η μεγάλη αυτή προτίμηση στις νεαρές ηλικίες θεωρείται αποτέλεσμα της μεγαλύτερης συχνότητας λοιμώξεων του ανωτέρου αναπνευστικού στα παιδιά και της βραχείας και ευθείας ευ­ σταχιανής σάλπιγγας που επιτρέπει παλιν­ δρόμηση εκκρίσεων από το ρινοφάρυγγα. Συνήθως προβάλλουν τα συμπτώματα από τη λοίμωξη του ανωτέρου αναπνευστικού. Εκδηλώνεται με πόνο ο οποίος δεν γίνεται πάντα αντιληπτός και συνήθως πιθανολογεί­ ται από την ευερεθιστότητα του παιδιού ή το συχνό «τράβηγμα» του αυτιού. Ο πυρετός είναι σταθερό εύρημα. Σε νήπια μικρότερα των 6 μηνών συχνότατα συνυπάρχει με βρογχιολίτιδα ή πνευμονία. Η διάγνωση υποβοηθείται από την εξέ­ ταση του τυμπανικού υμένα, η προπέτεια και η ακινησία του ­οποίου είναι αξιόπιστη ένδειξη για τη διάγνωση, ενώ η ερυθρό­ τητα δεν είναι. Με αυτόν τον τρόπο είναι δυνατόν να διακριθεί στα παιδιά από την

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

«οξεία ωτίτιδα με υγρό» (acute otitis with effusion) η οποία υποχωρεί αφ’ εαυτής και δεν απαιτεί οιαδήποτε θεραπεία. Η τυμπανομετρία είναι ειδικότερη εξέταση αλλά απαιτεί εξειδικευμένο κέντρο και προ­ σωπικό. H παρακέντηση του τυμπανικού υμένα (ή μυριγγοτομή), έχει ένδειξη στις ακόλουθες περιπτώσεις: (i) σε νεογέννητα γιατί η ωτοσκόπηση είναι ανασφαλής λόγω θολερότητας του τυμπανικού υμένα, (ii) σε περιπτώσεις, που παρά την ενδεικνυόμενη θεραπευτική αγωγή δεν υπάρχει βελτίωση μετά από 72 ώρες, με σκοπό τη λήψη καλλιεργειών και την κατευθυνόμενη θερα­ πεία. Τα συνηθέστερα παθογόνα αφορούν τον Streptococcus pneumoniae και τον Haemophilus influenzae και ακολουθούν ο Streptococcus pyogenes και η Branhamella catarrhalis ενώ στο 30% περίπου δεν απο­ μονώνονται παθογόνοι μικροοργανισμοί και αποδίδεται σε ιούς. Ειδική μορφή ωτίτιδας αποτελεί η φυσαλιδώδης μυριγγίτιδα που εί­ ναι αποτέλεσμα λοιμώξεως με Mycoplasma pneumoniae και συνήθως συνοδεύει την πνευμονία από μυκόπλασμα. Με βάση τα συχνότερα αίτια, η ­θεραπεία από του στόματος με αμοξυκιλλίνη θεω­ ρείται ως ­θεραπεία εκλογής σε ασθενείς που δεν είναι αλλεργικοί στην πενικιλλίνη. Εναλλακτικά μπορεί να χρησι­μο­ποιη­θούν: η κεφουροξίμη-αξετίλ, ο συνδυασμός αμοξυκιλλίνης-κλαβουλανικού οξέος ή αμπικιλλίνης-σουλμπακτάμης και η κλαρι­ θρομυκίνη. Πρέπει να τονιστεί ότι για την κάλυψη και στελεχών πνευμονιοκόκκου ανθεκτικών στην πενικιλλίνη, επιβάλλεται υψηλή δόση αμοξυκιλλίνης (30 mg/kg/8ωρο ΡΟ x 5 ημέρες). Οι συνηθέστερες επιπλοκές είναι η μετά­ πτωση σε χρονία μέση ωτίτιδα, η μαστοειδί­ τιδα και η μείωση της ακουστικής οξύτητας. Ως χρονία μέση ωτίτιδα θεω­ρούνται επανει­ λημμένα επεισόδια οξείας ωτίτιδας ή η πα­ ρατεταμένη παραγωγή υγρού από το μέσο

391

ους, που είναι αποτέλεσμα προηγηθείσης «οξείας ωτίτιδας με υγρό» και αποκαλείται «χρονία μέση ορώ­δης ωτίτιδα». Στο μεγαλύ­ τερο ποσοστό οφείλεται σε Gram-αρνητικά ­βακτηρίδια, ιδιαιτέρως αν έχει προηγηθεί ρήξη του τυ­­μπάνου, με κύριο εκπρόσωπο την Ρ. ae­­ruginosa. Για την αντιμετώπισή της η μακροχρόνια αντιμικροβιακή χημειοθερα­ πεία αμφισβητείται σήμερα, ενώ έχουν θέση η ανοσοπροφύλαξη με τη μορφή αντιπνευ­ μονιοκοκκικού και αντιαιμοφιλικού εμβολίου και χειρουργικές επεμβάσεις, όπως η μυριγ­ γοτομή, ή αδενοειδεκτομή και η τοποθέτηση παροχετεύσεων της τυμπανοστομίας. Σε περιπτώσεις που συνυπάρχει χολοστεάτω­ μα, η χειρουργική θεραπεία είναι απολύτως αναγκαία και δεν υπάρχουν περιθώρια για συντηρητική αγωγή. Η μαστοειδίτιδα αποτελεί επιπλοκή της οξείας πυώδους ή της χρονίας μέσης ωτί­τ ιδας και οι μικροβιακοί αιτιολογικοί πα­ρά­­γοντες είναι οι ίδιοι. Για την ορθολο­ γική θεραπεία της, απαραίτητες είναι οι καλλιέργειες του ωτικού εκκρίματος που πρέ­πει να λαμβάνονται μετά από καλό καθαρισμό του έξω ακουστικού πόρου ή μετά από παρακέντηση του τυμπανικού υμένα. H μαστοειδεκτομή έχει ένδειξη αν ­υπάρχει απόστημα και πρέπει πάντα να ­προηγείται αντιμικροβιακή αγωγή για τον περιορισμό της λοιμώξεως. H θεραπεία πρέ­πει να είναι μακροχρόνια, εφόσον κατ’ ου­σίαν αντι­στοιχεί σε οστεομυελίτιδα της ­μαστοειδούς. Παραρρινοκολπιτιδα Αφορά σε φλεγμονή των βλεννογόνων των παραρρινίων κόλπων. Επειδή υποχρε­ ωτικά συνοδεύεται από φλεγμονή του βλεν­ νογόνου της ρινός, ο προτιμότερος ό­ρος θα ήταν «ρινοκολπίτιδα» (rhino­si­nusitis). Αποτελεί μία από τις 10 συχνότερες δια­ γνώσεις της εξωνοσοκομειακής ιατρικής και

392

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

την 5η συχνότερη διάγνωση για την οποία συνταγογραφούνται αντιβιοτικά. Οι ιατροί στην πρωτοβάθμια περίθαλψη συνταγο­ γραφούν αντιβιοτικά στο 85-98% των πε­ ριπτώσεων παραρρινοκολπίτιδας, ενώ στο μεγαλύτερο ποσοστό πρόκειται για ιογενείς λοιμώξεις. Στις ΗΠΑ η επίπτωση της ιογε­ νούς παραρρινοκολπίτιδας υπολογίζεται ετησίως σε 6-8 ε­πεισόδια στα παιδιά και 2-3 στους ενήλικες ενώ 0.5-2% των περιπτώ­ σεων θα μεταπέσει σε γνήσια βακτηριακή παραρρινοκολπίτιδα. Οι φλεγμονές των ­παραρρινίων κόλπων (ιγμόρεια, ­μετωπιαίοι κόλποι, ηθμοειδείς κυψέλες, σφηνοειδής κόλπος) δυνατόν να είναι μεμονωμένες ή σε συνδυα­σμό (πανκολπίτιδα). Κατά κανόνα είναι αποτέλεσμα προηγηθείσης ιογενούς λοιμώξεως του ανωτέρου αναπνευστικού (και επομένως αποτελούν γνήσια ιογενή παραρρινοκολπίτιδα) ή είναι αποτέλεσμα προδιαθεσικών παραγόντων όπως είναι η αλλεργική ρινίτιδα, οι ανατομικές ­ανωμαλίες της ρινός, προϋπάρχουσες οδοντικές λοι­ μώξεις, όπως και η ανοσολογική ανεπάρ­ κεια (υπογαμμασφαιριναιμία), HIV λοίμωξη, χρονία κοκκιωματώδης νόσος, λυκόστομα, ινοκυστική νόσος και το σύνδρομο «των ακινήτων κροσσών». Πρέπει ­επιπλέον να λαμβάνεται υπόψη η προέ­λευση της πα­ ραρρινοκολπίτιδας, δηλαδή αν προέρχεται από την κοινότητα ή το νοσοκομείο και ιδιαιτέρως αν αφορά ­διασωληνωμένους ασθενείς της ΜΕΘ όπως και η ανοσολογική επάρκεια του πάσχοντα. Οι παραρρίνιοι κόλποι, παρόλο ότι συνδέονται με τις ρι­ νικές οδούς οι οποίες είναι αποικισμέ­νες με πληθώρα μικροβίων της φυσιολογικής χλωρίδας, είναι φυσιολογικά στείροι μι­ κροβίων λόγω της παρουσίας μηχανισμών όπως είναι η κάθαρση από τις κινήσεις των βλεφαρίδων του κροσσωτού επιθηλίου, το φυσιολογικό ανοσολογικό σύστημα όπως και η παρουσία οξειδίου του Ν2 που διαθέτει αντιμικροβιακή δραστικότητα.

Τα παθογόνα μικρόβια είναι διαφορετικά στους ενήλικες από ότι στα παιδιά και πε­ ριγράφονται στον Πίνακα 24.Ι.8. Οι μύκητες αποτελούν σήμερα αναγνωρισμένο αίτιο παραρρινοκολπίτιδας είτε ως αλλεργική εκδήλωση από ασπεργίλλους σε μη ανο­ σοκατεσταλμένα άτομα ή ως σοβαρό διη­ θητικό σύνδρομο σε ανοσοκατασταλμένους ή σε ­ασθενείς με αρρύθμιστο σακχαρώδη διαβήτη και οξέωση. Στην τελευταία κατη­ γορία ευθύνονται εκτός των As­per­gillus spp και τα είδη Cryptococcus, Pseudallescheria, Hyalohyphomycates, Phaeohyphomytes και Zygomycetes (Μυcοr, Rhizopus, Cunninghamella). Η οξεία παραρρινοκολπίτιδα διαρκεί έως 4 εβδομάδες, ενώ μεγαλύτερη διάρκεια δηλώνει μετάπτωση σε υποξεία μορφή (διάρκεια 4-12 εβδομάδες) ή σε χρονιότη­ τα (διάρκεια >12 εβδομάδες). Ορισμένοι ασθενείς θα εμφανίσουν την αποκαλουμένη οξεία υποτροπιάζουσα μορφή που αφορά σε >4 υποτροπές κάθε χρόνο. Ο πόνος στο πρόσωπο, η κεφαλαλγία που χαρακτηριστι­ κά επιτείνεται με τις κινήσεις της κεφαλής, o πυρετός και η πυώδης (δύσοσμη) ρινική έκκριση, εγείρουν την υποψία παραρρι­ νοκολπίτιδας. Η ρινική απόφραξη και η απώλεια της οσμής συχνά συνυπάρχουν. Στα παιδιά ο βήχας, ιδίως στην κατάκλιση, είναι συνηθέστερος, ενώ μπορεί να απου­ σιάζει ο πυρετός και ο πόνος. Κλινικά είναι δυνατόν να αναγνωριστούν τρεις κλινικές κατηγορίες οξείας παραρρινοκολπίτιδας. Στην πρώτη κατηγορία (α), η οποία ευτυχώς είναι σπανία, η πορεία είναι κεραυνοβόλος ώστε επιπλέκεται ταχύτατα με μηνιγγίτιδα, απόστημα του εγκεφάλου ή φλέγμονα του οφθαλμικού κόγχου. Στην περίπτωση αυτή η αξονική (CT) και μαγνητική τομογραφία (MRI) όπως και η οσφυονωτιαία παρακέ­ ντηση είναι επιβεβλημένες. Στη δεύτερη κατηγορία (β), περιλαμβάνονται οι ασθε­ νείς με κλινική εικόνα πυρετού (≥380C),

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

393

Πίνακας 24.Ι.8. Η μικροβιακή αιτιολογία της παραρρινοκολπίτιδας (Hamory ΒΗ, et aΙ. J Infect Dis 1979; 139:197-202) Είδος μικροοργανισμού Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae και Haemophilus influenzae (μη ελυτροφόρα στελέχη) Αναερόβια βακτήριαα Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes Branhamella catarrhalis Gram-αρνητικά αερόβια βακτηρίδιαβ Ρινοϊοί Ιοί ινφλουέντζας Ιοί παραϊνφλουέντζας Αδενοϊοί

Μέση εκατοστιαία αναλογία (διακύμανση) Ενήλικες 31 (20-35) 21 (6-26)

Παιδιά 36 23

5 (1-9)

–

6 (0-10) 4 (0-8) 2 (1-3) 2 9 (0-24) 15 5 3 –

– – 2 19 2 – – 2 3

αΗ μεγαλύτερη συχνότητα αναεροβίων στους ενήλικες οφείλεται σε ιγμορίτιδες που έχουν οδοντογενή προέ­

λευση.

βΤα Gram-αρνητικά αερόβια βακτηρίδια (Ρseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp, Klebsiella spp) παρατη­

ρούνται σε περιπτώσεις νοσοκομειακών παραρρινοκολπιτίδων, σε ασθενείς με κυστική ίνωση και σε διασωλη­ νωμένους ασθενείς της ΜΕΘ.

άλγος, οίδημα και ερύθημα στο πρόσωπο όπως και πόνο στους άνω προγομφίους. Στην τρίτη κατηγορία (γ), που είναι και η συχνότερη, περιλαμβάνονται οι ασθενείς με εικόνα εμμένουσας ιώσεως που εκδη­ λώνεται με ρινική απόφραξη, πυώδη ρινική έκκριση, αίσθημα τάσεως στο πρόσωπο και μερικές φορές βήχα. Η τελευταία ομάδα ασθενών, δεν αφορά παρά σε ηθμοειδίτιδα και κατά κανόνα αυτοϊάται πριν να παρέλθει μία εβδομάδα. Αν όμως τα συμπτώματα υπερβαίνουν την εβδομάδα τότε τίθεται η υποψία μικροβιακής επιπλοκής όπως ­αποδεικνύει και η θετική ­καλλιέργεια υλικού από παρακέντηση στο 60% των α­σθενών με παράταση των συμπτωμάτων πέραν της εβδομάδας. H νοσοκομειακή παραρρινοκολπίτιδα

αφορά διασωληνωμένους ασθενείς και ιδιαι­τέρως ασθενείς της ΜΕΘ με κρανιακές κα­κώσεις. Εκδηλώνεται κατά τη δεύτερη εβδομάδα νοσηλείας με λευκοκυττάρωση και πυρετό αγνώστου αιτιολογίας ώστε τόσο το ειδικό υπερηχογράφημα, όσο και η CT, όπως και η διαγνωστική παρακέντη­ ση να έχουν απόλυτη ένδειξη εφόσον τα μικροβιακά αίτια είναι κατά κανόνα πολυ­ ανθεκτικά Gram-αρνητικά βακτηρίδια και πολυανθεκτικά στελέχη Staphylococcus aureus για τα ­οποία επιβάλλεται ο ακριβής προσδιορισμός των ευαισθησιών τους στα αντιβιοτικά. Η διηθητική μυκητιασική παραρρινοκολ­ πίτιδα εκδηλώνεται αρχικά με την εμφάνιση μελανής εσχάρας στην υπερώα ή/και τις ρι­ νικές χοάνες που είναι δυνατόν να εκληφθεί

394

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λανθασμένα ως αιματόπηγμα σε ασθενείς με αιμορραγική διάθεση, όπως είναι οι πά­ σχοντες από οξεία λευχαιμία. Διηθεί ταχέως τις ­παρειές όπου αναπτύσσεται εκτεταμένη νέκρωση (λόγω διηθήσεως των αγγείων από τις υφές των μυκήτων) η οποία ταχέως επεκτείνεται προς τον κόγχο, τον οφθαλμό, το σηραγγώδη κόλπο και την εγκεφαλική ουσία, επιφέροντας ταχέως το θάνατο αν δεν γίνει εγ­καίρως η διάγνωση. Ακόμα και σήμερα και παρά την αντιμυκητιασική αγωγή, η ρινοεγκεφαλική μουκορμύκωση συνοδεύεται από θνητότητα >50%. Η διαφορική διαγνωστική της παραρρινο­ κολπίτιδας από αλλεργικά αίτια, υποβοη­ θείται από το ιστορικό παροξυσμικών πταρμών και κνησμού στα μάτια, ενώ ο δι­ αχωρισμός ιογενών και βακτηριακών αιτιών είναι δυσχερής. Έχει εντούτοις αποδειχθεί ότι επί ενηλίκων ασθενών με συμπτώματα από τα παραρρίνια η παρουσία τουλάχιστον δύο από τρία ευρήματα (τοπικό ετερόπλευ­ ρο άλγος, ετερόπλευρη πυώδης ρινόρροια και ΤΚΕ >12 mm/h) έχει ευαισθησία 75% και ειδικότητα 83%. Επίσης η ανεύρεση πύου μετά από παρακέντηση του ιγμορείου με συνοδό άνοδο της CPR και της ΤΚΕ (≥10 mm/h για τους άνδρες και ≥20 mm/h για τις γυναίκες) έχει ευαισθησία 82% αλλά ειδι­ κότητα μόνον 75%. Αντιθέτως ο απόλυτος αριθμός των λευκών όπως και το τύπος τους δεν είναι χρήσιμα. Διαγνωστικά θα βοηθήσει επί ­ο ξείας πα­ραρρινοκολπίτιδας η διαφανοσκόπηση του άντρου και των μετωπιαίων κόλπων. Αντιθέτως η μέθοδος δεν έχει καμία αξία στη χρονία κολπίτιδα. Η ακτινολογική εξέταση βοηθά τη διάγνωση για ασθενείς ηλικίας άνω του έτους εφόσον νωρίτερα δεν έ­χουν ακόμα αναπτυχθεί οι παραρρίνιοι κόλποι. Τα συνηθέστερα ευρήματα οξείας φλεγμονής είναι η θολερότητα του κόλπου (ειδικότητα 85%), η υδραερική εικόνα (με ειδικότητα ~90% αλλά χαμηλή ευαισθησία <40%)

και η πάχυνση του βλεννογόνου (>5 mm) (ειδικότητα 40-50%) η ο­ποία είναι εξίσου συχνή και στη χρονία κολπίτιδα. Η απουσία και των τριών αυτών ακτινολογικών ευρη­ μάτων αποκλείει με ευαισθησία 90% την κολπίτιδα. Διευκρινίζεται ότι η καλλιέργεια του ρινικού εκκρίματος δεν είναι αξιόπιστη για τη διάγνωση της παραρρινοκολπίτιδας και δεν πρέπει να γίνεται. Μεγάλης διαγνω­ στικής αξίας είναι μόνον η παρακέντηση των κόλπων που πρέπει να γίνεται οπωσ­ δήποτε στις κλινικές κατηγορίες α΄ και β΄ της οξείας παραρρινοκολπίτιδας, όπως και σε υποξεία και σε χρονία παραρρινο­ κολπίτιδα. Εντούτοις λόγω της μεγάλης ευαισθησίας της, η αξονική τομογραφία των παραρρινίων κόλπων φαίνεται ότι σύντομα θα αντικαταστήσει την απλή ακτινογραφία εφόσον ακόμα και το συγκριτικό κόστος δεν διαφέρει ουσιαστικά. Η οξεία βακτηριακή παραρρινοκολπίτιδα μπορεί να επιπλακεί με μηνιγγίτιδα, εγκε­ φαλικό απόστημα, υποσκληρίδιο εμπύημα, θρόμβωση του σηραγγώδους κόλπου και των φλεβών του φλοιού του εγκεφάλου, κυτ­ταρίτιδα και απόστημα του κόγχου όπως και να αποτελέσει το έναυσμα για την εκδή­ λωση άσθματος ή παροξύνσεων άσθματος και βρογχίτιδας. Η διαφορική διαγνωστική περιλαμβάνει εκτός από την αλλεργική ρινίτιδα, όγκους της ρινός και των παραρρινίων, παρου­ σία ξένων σωμάτων, την κοκκιωμάτωση Wege­ner, το κοκκίωμα της μέσης γραμμής όπως και το ρινοσκλήρωμα. Το τελευταίο αποτελεί χρονία κοκκιωματώδη νόσο των βλεννογόνων του ανωτέρου αναπνευστι­ κού που προκαλείται από την Klebsiella rhinosclero­matis η οποία οδηγεί σε από­ φραξη των ρι­νικών οδών και διήθηση των ­επιχωρίων οστών. Η θεραπεία για τα οξέα σύνδρομα δεν δι­ αφέρει από την προαναφερθείσα για τη θε­ ραπεία της ­οξείας μέσης πυώδους ωτίτιδας

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

αλλά η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να είναι 10-15 ημέρες. Επιβάλλεται, όμως, να τονιστεί ότι στην τρίτη κατηγορία ασθενών δεν δίδεται αντιμικροβιακή αγωγή, παρά ανακουφιστική, και μόνον επί εμμονής της ρινοπυόρροιας >7 ημέρες θα δοθούν αντιβιοτικά (εκτός αν ­έχουν προσβληθεί οι μετωπιαίοι κόλποι ή ο σφηνοειδής ή πρό­ κειται για πανκολπίτιδα, οπότε η χορήγηση αντιβιοτικών επιβάλλεται). Το Αμερικανικό Κολλέγιο Ιατρών και η Αμερικανική Εταιρεία Παθολόγων σε πρόσφατη δημοσίευση υπό τη μορφή «Clinical Practice Guidelines: Po­­ sition Paper» (Annals of Internal Medi­cine 2001; 134:495-7) κατέληξε στις ακό­λουθες συστάσεις: (1) Η απλή ακτινογραφία δεν συνιστάται για τη διάγνωση της μη επιπε­ πλεγμένης ιγμορίτιδας. (2) Η ο­ξεία βακτη­ ριακή κολπίτιδα δεν απαιτεί αντιμικροβιακή θεραπεία, ­ιδίως όταν τα συμπτώματα είναι ήπια ή μέτρια. (3) Οι ασθενείς με εμμένουσα ρινοπυόρροια (>7 ημέρες) όπως και εκείνοι με υποξεία ή με χρονία κολπίτιδα πρέπει να θεραπεύονται με αντιβιοτικά. (4) Αντιβιοτικά στενού φάσματος είναι η ορθολογική θερα­ πεία πρώτης επιλογής (αμοξυκιλλίνη, δοξυ­ κυκλίνη, τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη). Επί αποτυχίας χρειάζεται παρακέντηση και τροποποίηση της αγωγής. Σε ασθενείς με σοβαρή λοίμωξη και μέχρι να είναι έτοιμα τα αποτελέσματα των καλ­ λιεργειών [κλινικές κατηγορίες (α) και (β)] δίδεται ενδοφλέβια αγωγή με κεφτριαξόνη ή κεφοταξίμη (γιατί διέρχονται τον αιματο­ εγκεφαλικό φραγμό) ή ακόμα και βανκο­ μυκίνη. Επί ­νοσοκομειακής λοιμώξεως η αγωγή κατευθύνεται από τα αποτελέσματα των καλλιεργειών ή αν η θεραπεία είναι εμπειρική από την επιδημιολογία της νοσο­ κομειακής μικροβιακής αντοχής. Επί, έστω και υποψίας, μυκητιασικής παραρρινοκολ­ πίτιδας σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, επείγει άμεσα μετά τη λήψη δειγμάτων για άμεσες χρώσεις, καλλιέργειες και ιστολογι­

395

κή εξέταση, η έναρξη αγωγής με λιπιδική αμφοτερικίνη Β. Ένα ποσοστό 5-10% των περιπτώσεων οξείας βακτηριακής παραρρινοκολπίτιδας που λαμβάνει θεραπεία όπως και 25% αυτών που δεν λαμβάνουν θεραπεία (ενώ θα έπρεπε να λάβουν), θα μεταπέσουν σε υποξεία ή χρονία λοίμωξη. Στις υποξείες όπως και τις χρόνιες παραρρινοκολπίτιδες, που η μικροβιακή αιτιολογία είναι διαφορε­ τική (μεικτή αερόβιος-αναερόβιος λοίμωξη), χρειάζεται παρακέντηση του κόλπου και καλλιέργειες αερόβιες-αναερόβιες. Πρέπει να διευκρινισθεί ότι η αντιμικροβιακή χη­ μειοθεραπεία έχει μόνο συμπληρωματικό χαρακτήρα στους χειρουργικούς χειρισμούς που έχουν πρωτεύουσα και χαρακτηριστική θέση στη χρονία λοίμωξη. Το καταλληλό­ τερο θεραπευτικό σχήμα θα καθορισθεί από τα αποτελέσματα της καλλιέργειας και πρέπει να καλύπτει τόσον αερόβια όσο και αναερόβια μικρόβια. Εκεί­νο που πρέπει να τονισθεί είναι ότι η χο­ρήγηση των αντιβιοτι­ κών επιβάλλεται να είναι μακροχρόνια (4-6 εβδομάδες στην υποξεία και >12 εβδομάδες στη χρονία). Δόκιμα θεραπευτικά σχήματα αποτελούν ο συνδυασμός αμοξυκιλλίνηςκλαβουλανικού οξέος ή αμπικιλλίνηςσουλμπακτάμης, ή δοξυκυκλίνη, ή τριμε­ θοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη ή μία κεφα­ λοσπορίνη β΄ γενεάς ΡΟ σε συνδυασμό με μετρονιδαζόλη ή κλινδαμυκίνη. Η χορήγηση αποσυμφορητικών-συμπαθομιμητικών φαρμάκων θεω­­­ρείται αμφισβητήσιμης δραστικότητας από πολλούς λόγω της αγγειοσυσπάσεως που προκαλούν πα­ ρεμποδίζοντας έτσι τη συγκέντρωση των αντιβιοτικών στον πά­σχοντα κόλπο. Οξεiα λαρυγγiτιδα Η οξεία λαρυγγίτιδα είναι ιογενής νόσος (βλ. Πίνακα 24.I.1), μικρής σημασίας, αυ­ τοϊώμενη, χαρακτηριζόμενη από έντονο

396

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

βράγχος φωνής ή σε πιο σοβαρές περι­ πτώσεις από απώλεια φωνής. Προσβάλλει παιδιά ηλικίας έως 3 ετών και χαρα­κτηρίζεται από οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, συριγ­ μό και υποεπιγλωττι­δικό οίδημα. Η διάγνω­ ση είναι εύκολη από την κλινική εικόνα και μόνον, αλλά χρειά­ζεται άμεση αντιμετώπιση γιατί είναι επικίνδυ­νη για τη ζωή. Χορηγού­ νται οξυγόνο, ­εισπνοές συμπαθομιμητικών και κορτικοειδή.

την «πολυτέλεια» αναμονής αιτιολογικής μικροβιολογικής διαγνώσεως, αλλά απαιτεί άμεση θεραπευτική αντιμετώπιση με τραχει­ οστομία και διασωλήνωση, κορτικοειδή και αντιμικροβιακά φάρμακα (κεφουροξίμη 75100 mg/kg/24ωρο διαιρεμένη σε 3 IV δόσεις ή κεφοταξίμη 2 g IV/8ωρο ή κεφτριαξόνη 2 g IV/24ωρο). Η διάρκεια της αντιμικροβιακής αγωγής είναι 10 ημέρες. Βιβλιογραφια

Οξεiα επιγλωττiτιδα Είναι κατά κανόνα νόσος της παιδικής ηλικίας (3-6 ετών) και είναι επικίνδυνη για τη ζωή. Οφείλεται σε ελυτροφόρα στε­λέχη Η. influenzae τύπου b και σπανιότατα σε Η. parainfluenzae ή β-αιμολυτικό στρε­ πτόκοκκο της ομάδας Α. Εκδηλώνεται με οίδημα της επιγλωττίδας που μπορεί να προκαλέσει απόφραξη των ­αεροφόρων ο­δών. Χαρακτηριστικά της νόσου είναι η δυσφαγία, ο συριγμός και η αναπνευστική δυσχέρεια, ενώ ο μικρός άρρωστος φαίνε­ ται ιδιαιτέρως τοξικός. Ο φάρυγγας είναι οιδηματώδης και γεμάτος από ­πυώδεις εκκρίσεις. Η επιγλωττίδα στην κλινική εξέτα­ ση φαίνεται ερυθρά και έντονα διογκωμένη, πρέπει όμως να είναι κανένας ιδιαι­τέρως προσεκτικός, γιατί το γλωσσοπίεστρο μπο­ ρεί να προκαλέσει απόφραξη του λάρυγγα. Παρά τη σπανιότητα του συνδρόμου περι­ γράφεται και σε ενήλικες. Η διάγνωση υποβοηθείται από πλάγι­ ες ακτινογραφίες των μαλακών μορίων του τραχήλου, τη λευκοκυττάρωση και τις θε­τικές αιμοκαλλιέργειες όπως και τις καλλιέργειες φαρυγγικών εκκρίσεων. Η ανάστροφη ανοσοηλεκτροφόρηση αίματος, φα­ρυγγικών εκκρίσεων ή ούρων, μέσα σε λί­γες ώρες μπορεί να θέσει τη διάγνωση με την ανίχνευση του πολυσακχαριδικού αντιγόνου του Η. influenzae. Η υποψία όμως της επιγλωττίτιδας δεν επιτρέπει

Bisno AL, Gerber MA, Gwaltney JM, et al. Prac­ tice guidelines for the diagnosis and manage­ ment of group A streptococcal pharyngitis. Clin Infect Dis 2002; 35:113-25. Bisno AL, Peter GS, Kaplan EL. Diagnosis of strept throat in adults: Are clinical criteria really good enough? Clin Infect Dis 2002; 35:126-9. Brook J. Bacteriology of chronic maxillary sinusi­ tis in adults. Ann Otol Rhinol Laryngol 1989; 98:426-8. Buehta RM. Use of a rapid strept test by parents for deduction of streptococcal pharyngitis. Pediatr Infect Dis 1989; 8:829-31. Centor RM, Witherspoon JM, Dalton HP, et al. The diagnosis of strept throat in adults in the emergency room. Med Decis Making 1981; 1:239-46. Cooper RJ, Hoffman JR, Bartlett JG, et al. Prin­ ciples of appropriate antibiotic use for acute pharyngitis in adults: Background. Ann Intern Med 2001; 134:509-17. Dajani A, Taubert K, Ferrieri P, et al. Treatment of acute streptococcal pharyngitis and preven­ tion of rheumatic fever: A statement for health professionals. Pediatrics 1995; 96:758-64. Doern GV, Brueggemann A, Holley HP Jr, Rauch AM. Antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae recovered from outpatients in the United States during the winter months of 1994 to 1995: Results of a 30-centers na­ tional surveillance study. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:1208-13. Douglas RG Jr. Respiratory diseases. In: Ga­ lasso JB, Merigan CT, Buckanan R (eds). Antiviral Agents and Viral Diseases in Man.

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος N. York: Raven Press, 1979. Geelhoed GC. Croup. Pediatr Pulmonol 1997; 23:370-4. Giamarellou H. Malignant otitis externa: the therapeutic evolution of a lethal infection. J Antimicrob Chemother 1992; 30:745-51. Gonzales R, Bartlett JG, Besser RE, et al. Prin­ ciples of appropriate antibiotic use for treat­ ment of nonspecific upper respiratory tract infections in adults: Background. Ann Intern Med 2001; 134:490-4. Gonzales R, Bartlett JG, Besser RE, et al. Princi­ ples of appropriate antibiotic use for treatment of uncomplicated acute bronchitis: Back­ ground. Ann Intern Med 2001; 134:521-9. Grayston JT. Infections caused by Chlamydia pneumoniae strain TWAR. Clin Infect Dis 1992; 15:757-61. Gross PA, Barrett TK, Dellinger EP, et al. Purpose of quality standards for infectious diseases. Clin Infect Dis 1994; 18:421. Gwaltney JM Jr, Phillips CD, Miller RD, Riker DK. Computed tomographic study of the common cold. N Engl J Med 1994; 330:25-30. Gwaltney JM Jr, Scheld WM, Sande MA, Sydnor A. The microbial etiology and antimicrobial therapy of adults with acute community - ac­ quired sinusitis: A fifteen-year experience at the University of Virginia and review of other selected studies. J Allergy Clin Immunol 1992; 90:457-61. Hahn DL, Dodge RW, Colubjantnikov R. As­ sociation of Chlamydia pneumoniae (strain TWAR) infection with wheezing, asthmatic bronchitis, and adult - onset asthma. JAMA 1991; 266:225-30. Hamory BH, Sande MA, Sydnor A Jr, et al. Etiology and antimicrobial therapy for acute maxillary sinusitis. J Infect Dis 1979; 139:197202. Hickner JM, Bartlett JG, Besser RE, et al. Prin­ ciples of appropriate antibiotic use for acute rhinosinusitis in adults: Background. Ann Intern Med 2001; 134:498-505. Ιwen PC, Rupp ME, Hinrichs SH. Invasive mold sinusitis: 17 cases in immunocompromised patients and review of the literature. Clin Infect Dis 1997; 24:1178-84. Linden BE, Aguilar EA, Allen SJ. Sinusitis in the na­ sotracheally intubated patient. Arch Otolaryngol

397

Head Neck Surg 1988; 114:860-1. MacMillan JA, Sandstrom C, Weiter LB, et al. Viral and bacterial organism associated with acute pharyngitis in school-aged population. J Pediatr 1986; 109:747-52. Mc Cracken GH Jr. Diagnosis and management of children with streptococcal pharyngitis. Pediatr Infect Dis 1986; 5:754-9. Morgan MA, Wilson WR, Neel HB 3rd, Roberts GD. Fungal sinusitis in healthy and immuno­ compromised individuals. Am J Clin Pathol 1984; 82:597-601. Peter G. Streptococcal pharyngitis: Current therapy and criteria for evaluation of new agents. Clin Infect Dis 1992; 14(S):218-23 and 231-2. Randolph MF, Gerber MA, DeMeo KK, et al. The effect of antibiotic therapy on the clinical course of streptococcal pharyngitis. J Pediatr 1985; 106:870-5. Rouby J-J, Laurent P, Gosnach M, et al. Risk factors and clinical relevance of nosocomial maxillary sinusitis in the critically ill. Am J Resp Crit Care Med 1994; 150:776-83. Snow V, Mottur-Pilson C, Cooper RJ, et al. Prin­ ciples of appropriate antibiotic use for acute pharyngitis in adults. Ann Intern Med 2001; 134:506-8. Snow V, Mottur-Pilson C, Gonzales R. Principles of appropriate antibiotic use for treatment of acute bronchitis in adults. Ann Intern Med 2001; 134:518-20. Snow V, Mottur-Pilson C, Hickner JM. Principles of appropriate use for acute sinusitis in adults. Ann Intern Med 2001; 134:495-7. The Medical Letter on Drugs and Therapeutics. Rapid diagnostic tests for Group A streptococ­ cal pharyngitis. 1991; 33:40-1. Tokkeli T, Ruoppi P, Nuutinen J, Kari A. Changed clinical cause and current treatment of acute epiglottitis in adults: A 12-year experience. Laryngoscope 1994; 104:1503-6. Williams JW Jr, Simel DL, Roberts L, Samsa GP. Clinical evaluation for sinusitis. Making the diagnosis by history and physical examination. Ann Intern Med 1992; 117:705-10. Winther B, Vickery CL, Gross CW, Hendley JO. Microbiology of the maxillary sinus in adults with chronic sinus disease. Am J Rhinol 1996; 10:347-50.

398

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

24.ΙΙ. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΤΩΝ ΒΡΟΓΧΩΝ Ελένη Γιαμαρέλλου - Ευφροσύνη Μάναλη Οξεια βρογχιτιδα Η νόσος αφορά σε όλες τις ηλικίες, συ­χνά συνοδεύεται με «κοινό κρυολόγημα» και η επίπτωσή της είναι πολύ μεγαλύτερη τους χειμερινούς μήνες, ενώ μειώ­νεται σημαντι­ κά κατά τη διάρκεια του θέρους. Τα συνη­ θέστερα αίτια είναι ιοί, κατά κύριο λόγο τα είδη Rhinovirus, Coronavirus, Ade­novirus, Influenza και Parainfluenza και δευτερευ­ όντως διάφοροι άλλοι ιοί (Cox­sa­ckievirus, Respiratory Syncytial Virus). Μικροοργα­ νισμοί, οι οποίοι έχουν ενοχο­ποιη­­θεί πλην των ιών, είναι το Mycoplasma pneumoniae, η Bordetella pertussis και τα Chlamydia pneumoniae (TWAR). Το συνηθέστερο σύμπτωμα της νόσου είναι ο βήχας, ο οποίος αρχικά είναι ­ξηρός αργότερα όμως δυνατόν να εξελιχθεί σε πα­ ραγωγικό. Επί ιογενών λοιμώξεων συχνά συνυπάρχει ή προηγείται συμπτωματολογία από το ανώτερο αναπνευστικό σύστημα, όπως βράγχος φωνής, δυσκαταποσία και κυνάγχη. Ο βήχας αναλόγως του αιτίου δυνατόν να παραταθεί επί 2 ή και 3 εβδο­ μάδες. Στους καπνιστές η παράταση είναι συνηθέστερη και μεγαλύτερη. Ο πυρετός υπάρχει κυρίως στα παιδιά, ενώ στους ενήλικες εξαρτάται από το παθογόνο αίτιο. Η οξεία βρογχίτιδα από ιό ινφλουέντζας (γρίππης) συνοδεύεται συχνά από πυρετό. Η διάγνωση θα γίνει κυρίως από το ιστορικό και από τις επιδημιολογικές πληροφορίες αν υπάρχει επιδημία γρίππης ή κοκκύτη ή μυ­ κοπλασμάτων στα παιδιά. Κατά τη φυσική εξέταση πιθανόν να ανευ­ρεθούν μουσικοί μόνο ρόγχοι ενώ η παρουσία μη μουσικών ρόγχων σημαίνει συμμετοχή του πνευμονι­ κού παρεγχύματος και ­απαιτείται περαιτέρω

διερεύνηση. Ακτινογραφία θώρακα είναι απαραίτητη μόνον όταν τα συμπτώματα και κυρίως ο βήχας παρατείνονται πέραν των 3 εβδομάδων. Οι ειδικές ορολογικές αντιδρά­ σεις θα επιβεβαιώσουν το Μ. pneumo­niae και τα C. pneumoniae. Η αντιμετώπιση της νόσου είναι κυρίως συμπτωματική. Η καλή ενυδάτωση του ασθενούς είναι πολύ σημαντική για την ικανοποιητική ρευστοποίηση των βρογχι­ κών εκκρίσεων. Τα αντιβιοτικά δεν έχουν θέση γιαυτή καθαυτή τη νόσο, γιατί όπως ήδη αναφέρθηκε είναι κατά κανόνα ιογενής εκτός αν υπάρχει ισχυρή υπόνοια ή από­ δειξη, ότι πρόκειται για Μ. pneumoniae ή κοκκύτη, οπότε χορηγείται μία μακρολίδη ή τετρακυκλίνη. Η αμανταδίνη έχει θέση μόνον όταν πρόκειται για βρογχίτιδα από ιό της ινφλουέντζας (γρίππης), κυρίως σε περιόδους γνωστής επιδημίας, στη δόση των 100 mg δύο φορές ημερησίως ΡΟ και μόνον εφό­σον γίνει έναρξη της θεραπείας τις 48 πρώτες ώρες από την έναρξη των συ­ μπτωμάτων. Το ίδιο ακριβώς ισχύει και για τους αναστολείς των νευραμινιδασών του ιού της ινφλουέντζας, ζαναμιβίρη (Relenza) και οσελταμιβίρη (Tamiflu). Ετήσιος εμβο­ λιασμός για τη γρίππη συνιστάται προλη­ πτικώς σε άτομα πάσχοντα από καρδιοα­ ναπνευστικά νοσήματα (βλέπε Κεφάλαιο 74). Επίσης για την πρόληψη του κοκκύτη ο εμβολιασμός σήμερα είναι επιβεβλημένος. Πρέπει να τονισθεί ότι εμμένων βήχας σε άτομα της τρίτης ηλικίας με φυσιολογική CT πνευμόνων (ώστε να αποκλεισθεί το ενδεχόμενο καρκίνου), δυνατόν να αφορά ακόμη και κοκκύτη όπως έχει αποδειχθεί επιδημιολογικά σε πρόσφατες μελέτες. Νοσηλεία στο ­νοσοκομείο ­απαιτείται μόνο

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

σε τυχόν επιπλοκές π.χ. πνευμονία και αφορά κυρίως σε άτομα τα οποία ήδη πάσχουν από χρόνια καρδιοαναπνευστικά ­νοσήματα. Χρονια βρογχιτιδα Στο κεφάλαιο αυτό δεν θα γίνει ανα­ σκόπηση της παθογένειας της χρονίας βρογχίτιδας γιατί εκφεύγει του παρόντος. Θα αναφερθεί όμως η σύγχρονη αιτιολογία από πλευράς μικροοργανισμών ενώ κύριο στόχο αποτελεί η θεραπευτική προσέγγιση από πλευράς αντιμικροβιακής θεραπείας του συνδρόμου. Έχει υπολογισθεί ότι τουλάχιστον στις ΗΠΑ πάσχουν από χρονία βρογχίτιδα πε­ ρίπου 13 εκατομμύρια δηλαδή περίπου το 4-6% του ενηλίκου πληθυσμού, ενώ στις παροξύνσεις της χρονίας βρογχίτιδας οφεί­ λονται 12 εκατομμύρια ιατρικές επισκέψεις κατ’ έτος με το ετήσιο κόστος να φθάνει $200-300 εκατομμύρια. Είναι επιπλέον γνωστό ότι η χρονία βρογχίτιδα από κοινού με τα άλλα σύνδρομα που στοιχειοθετούν τη χρονία αποφρακτική νόσο των πνευμόνων (COPD), αποτελεί την πέμπτη κύρια αιτία θανάτου στις ΗΠΑ και τη δεύτερη αιτία απωλείας εργατοωρών, ενώ συγχρόνως αντιπροσωπεύει την τρίτη λοίμωξη για την οποία συνταγογραφούνται από του στό­ ματος αντιβιοτικά. Η ακριβής σημασία των μικροβίων στις παροξύνσεις της χρονίας βρογχίτιδας και επομένως της ανάγκης για αντιμικροβιακή θεραπεία αποτελεί ακόμα θέμα πολλών αντιφατικών συζητήσεων αλλά και έρευνας. Είναι επόμενο η αξιο­ πιστία στην ­καλλιέργεια των πτυέλων να είναι διαφιλονικούμενη εφόσον τα συνήθη βακτήρια που συνδέονται με τις παροξύν­

*Pulse Field Gel Electrophoresis.

399

σεις της χρονίας βρογχίτιδας ανευρίσκονται και στις φυσιολογικές μικροβιακές χλωρίδες του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος. Εν­τούτοις σε μελέτες με λήψεις δειγμάτων βρογχικών εκκρίσεων με βρογχοσκόπιο και με τη χρήση προφυλαγμένης βούρτσας, ώστε o παράγοντας «επιμόλυνση με τις φυσιολογικές μικροβιακές χλωρίδες» να απαλείφεται, έχει αποδειχθεί ότι περίπου στο 50-65% των παροξύνσεων ανευρίσκε­ ται μεγάλος ­αριθμός βακτηρίων (>104 cfu/ ml), με συνοδό αύξηση των πολυμορφο­ πυρήνων ενώ και στα μεσοδιαστήματα των υφέσεων ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών συντηρεί χρονία φλεγμονή του βρογχικού δέντρου. Τα μη ελυτροφόρα στελέχη Haemophilus influenzae που δεν τυποποιούνται, αποτε­ λούν το συνηθέστερο είδος μικροοργανι­ σμού που απομονώνεται στις παροξύνσεις της χρονίας βρογχίτιδας και ακολουθούν o Streptococcus pneumoniae, άλλα είδη αιμο­ φίλου και σε μικρότερη κλίμακα η Moraxella catarrhalis. Ιδιαιτέρως για τα στελέχη H. influenzae διαπιστώθηκε προσφάτως ότι με την αντιμικροβιακή θεραπεία είναι κατ’ ουσίαν ψευδής η εξάλειψή τους, αφού στις υποτροπές ανευρίσκεται το ίδιο ακριβώς στέλεχος όπως αποδείχτηκε με μοριακές τεχνικές (PFGE)*. Διάφοροι όμως ιοί έχουν ενοχοποιηθεί για τις παροξύνσεις σε πο­ σοστά κυμαινόμενα μεταξύ 13% και 56% με προέχοντες τους ιούς Picorna (36%), τους ιούς της γρίππης (26%) και του RSV (22%). Όσον αφορά τα C. pneu­moniae, ενοχοποιούνται στο 10%-20% ενώ το M. pneumoniae μόνον στο 5%. Φαίνεται όμως ότι η ανεύρεση εγκλείστων στις βιοψίες του βρογχικού βλεννογόνου δεν επαρκεί και απαιτείται η εφαρμογή «real-time PCR» για την οποία δεν έχουν δημοσιευτεί ακόμη επίσημα αποτελέσματα. Φαίνεται όμως ότι στον πληθυσμό με υποκείμενο άσθμα ανευρίσκονται C. pneumoniae σε υψηλό

400

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ποσοστό. Σε προχωρημένα στάδια χρονίας βρογχίτιδας, και ιδιαιτέρως σε άτομα που έχουν κάνει μεγάλη χρήση αντιβιοτικών στο παρελθόν και συχνά επανεισάγονται στο νοσοκομείο, όπως και σε άτομα με υποκεί­ μενες βρογχεκτασίες, τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια (εντεροβακτηριακά) και ιδιαιτέ­ ρως στελέχη Pseudomo­nas aerugi­nosa επικρατούν στις καλλιέργειες των βρογχι­ κών τους εκκρίσεων. Δύο είναι τα βασικά ερωτήματα που πρέ­πει να θέτει ο κλινικός ιατρός αντι­ μετωπίζοντας την οξεία παρόξυνση της χρονίας βρογχίτιδας: (i) είναι αποτελεσμα­ τική και άρα απαραίτητη η αντιμικροβιακή θεραπεία; και (ii) ποια πρέπει να είναι τα κριτήρια επιλογής του καταλληλότερου αντιβιοτικού; H προσπάθεια για να δοθούν απαντήσεις συνοψίζεται στα κατωτέρω. Ήδη από το 1987, καθορίσθηκε για πρώτη φορά στη βιβλιογραφία, μετά από ευρεία τυχαιοποιημένη και τυφλή μελέτη με τη χρήση εικονικού φαρμάκου έναντι τριών αντιβιοτικών (αμοξικιλλίνη, τριμεθοπρίμησουλφαμεθοξαζόλη και δοξυκυκλίνη) επί 10ήμερο, ότι ασθενείς με δύσπνοια, αυξη­ μένο όγκο πτυέλων και πυώδη πτύελα εμ­ φάνισαν βελτίωση συγκριτικά με την ομάδα που δεν εκπληρούσε τα κριτήρια αυτά. Οι ασθενείς σύμφωνα με τους συγγραφείς της μελέτης αυτής (Anthonisen NR, et aΙ. Αnn Intern Med 106:196-204, 1987) διαιρέθηκαν σε τρεις κατηγορίες με βάση τα συμπτώμα­ τα της ­παροξύνσεως της χρονίας βρογχί­ τιδας ως ακολούθως: Στάδιο Ι. Συνύπαρξη δύσπνοιας, αυξημένου όγκου πτυέλων και πυωδών πτυέλων. Στάδιο ΙΙ. Συνύπαρξη δύο από τα προη­γούμενα χαρακτηριστικά. Στάδιο ΙΙΙ. Παρουσία ενός μόνον από τα ­προηγούμενα χαρακτηριστικά. Κριτήρια της βελτιώσεως απετέλεσαν η κλινική έκβαση, η μείωση της θεραπευτικής αποτυχίας και κυρίως η ταχύτερη βελτίωση των τιμών του FEV1 σε ασθενείς σταδίου Ι ενώ ασθενείς

σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ δεν επηρεάσθηκαν από τα χορηγηθέντα αντιβιοτικά. Εντούτοις, στη μελέτη αυτή, δεν έγιναν καλλιέργειες ούτε προσπάθεια να βρεθούν διαφορές στην ανταπόκριση μεταξύ των τριών αντιμικρο­ βιακών που χορηγήθηκαν. Σε περαιτέρω μετανάλυση 9 τυχαιοποιημένων (με χρήση εικονικού φαρμάκου) μελετών που δημοσι­ εύθηκαν από το 1987 έως το 1992 φάνηκε, παρά τις δυσκολίες και τις διαφορές στους κλινικούς ορισμούς, ότι τα αντιβιοτικά με βάση τη μείωση του μέσου αριθμού των ημερών με λοίμωξη και τη βελτίωση στον FEV1, ιδιαιτέρως σε ασθενείς με χαμηλές τιμές και περιορισμένες αναπνευστικές εφε­ δρείες, συντελούν σε μικρή αλλά στατιστι­ κώς σημαντική κλινική βελτίωση. Εξάλλου η μείωση του αριθμού ή και η εξάλειψη των μικροοργανισμών στο βρογχικό επιθήλιο φαίνεται ότι διασπά το φαύλο κύκλο της λοιμώξεως που εκφράζεται με επιδείνωση της αναπνευ­στικής λειτουργίας ως αποτέ­ λεσμα της ανα­τομικής καταστροφής στους πνεύμονες, ενώ συγχρόνως παρεμποδίζει την πρόοδο της λοιμώξεως όπως και πιθα­ νόν την επιπλοκή με πνευμονία. Φαίνεται ότι το κύριο πρόβλημα των δυσκολιών στην ανάλυση διαφόρων με­ λετών στις οποίες γίνεται προσπάθεια να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της αντιμικροβιακής θεραπείας, αφορά τον καθορισμό των συνυπαρχόντων παραγό­ ντων κινδύνου. Π.χ. ασθενείς με σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια είναι δυνατόν να χρειασθούν, με την επιδείνωση της ­οξείας μικροβιακής παροξύνσεως, μηχανικό αερισμό στο 20%-60%, ενώ η νοσοκομει­ ακή θνητότητα κυμαίνεται από 10%-30%. Παράγοντες κινδύνου που συνδέονται με αποτυχία στην αντιμικροβιακή θεραπεία ή με υποτροπή είναι οι ακόλουθοι: (i) ηλικία >65 ετών, (ii) σοβαρή υποκείμενη COPD (FEV1 <35%), (iii) ≥4 παροξύνσεις κατ’ έτος, (iv) σοβαρή κλινική εικόνα (τύπος 1

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

και 2 κατά τους Anthonisen και συν., (v) συνυπάρχοντα σοβαρά νοσήματα (συμφο­ ρητική καρδιακή ανεπάρκεια, σακχαρώδης διαβήτης, χρονία νεφρική ανεπάρκεια, χρονία ηπατική ανεπάρκεια), και (vi) μα­ κρύ ιστορικό COPD (>10 έτη). Με βάση τα ανωτέρω εκτεθέντα κατά το 2000, η Ca­ nadian Medical Association κατέταξε τους ασθενείς σε 4 κατηγορίες (Πίνακας 24.ΙΙ.1) ενώ συγχρόνως πρότεινε κατά κατηγορία το πιθανό ενοχοποιούμενο παθογόνο, και την επιλογή αντιμικροβιακής θεραπείας όπως περιγράφεται στον Πίνακα 24.ΙΙ.2. Επιλέγοντας αντιβιοτικό για τη ­θεραπεία της οξείας παροξύνσεως της χρονίας βρογ­ χίτιδας, ο κλινικός ιατρός πρέπει να χρησι­ μοποιήσει τα ακόλουθα κριτήρια: (1) Την in vitro δραστικότητα έναντι των πιθανοτέρων παθογόνων. (2) Τη γνώση των ποσοστών αντοχής των συνήθως συνταγογραφούμε­ νων ­αντιβιοτικών έναντι των επιπλεκομένων

401

παθογόνων για το κάθε νο­σοκομείο όπως και στην κοινότητα για κάθε χώρα. Είναι γεγονός ότι 100% των στελεχών της Μ. catarrhalis παράγουν β-λακταμάσες όπως και >35% των στελεχών του H. influenzae, όντας εξ ορισμού μικρόβια ανθεκτικά στην αμπικιλλίνη, ενώ παρατηρείται σε παγκό­ σμια κλίμακα ευρεία διακύμανση της αντο­ χής των πνευμονιοκόκκων στις β-λακτάμες (10%->50%). Στη χώρα μας επικρατεί η ενδιάμεση αντοχή (MIC = 0.1-1 μg/ml), ενώ γνήσια αν­θεκτικά στελέχη (MICs = >4 μg/ ml) δεν έχουν απομονωθεί ώστε η χορή­ γηση τόσο της αμπικιλλίνης όσο και των ­αναστολέων των β-λακταμασών σε μεγάλη δόση (π.χ. 4 g αμοξυκιλλίνη/24ωρο ή 3 g αμοξυκιλλίνη + κλαβουλανικό οξύ/24ωρο ΡΟ) να αποτελούν ακόμα πρώτη θερα­ πεία επιλογής. Αντιθέτως τα περισσότερα στελέχη πνευμονιοκόκκου, σε αντίθεση με τα στελέχη H. in­fluenzae, είναι ανθεκτικά

Πίνακας 24.ΙΙ.1. Χαρακτηριστικά και ταξινόμηση ασθενών με βρογχίτιδα συμφώνως με τις οδηγίες της Καναδικής Εταιρείας Θώρακα και της Καναδικής Εταιρείας Λοιμώξεων (Balter MS, et al. Can Respir J 2003; 10:248-58) Oμάδα 0. Οξεία βρογχίτιδα • Υγιή άτομα χωρίς ιστορικό από το αναπνευστικό σύστημα (περιλαμβάνονται καπνιστές και μη καπνιστές) Ομάδα 1. Απλή χρονία βρογχίτιδα (χωρίς παράγοντες κινδύνου)α • Ηλικία ≤65 ετών, και • Παροξύνσεις ≤4/έτος, και • FEV1 >50%, και • Απουσία συνυπαρχόντων νοσημάτωνβ Ομάδα 2. Επιπεπλεγμένη χρονία βρογχίτιδα • Ηλικία >65 ετών, και • FEV1 <50% ή FEV1 <65% + συνυπάρχοντα νοσήματαβ ή/και • Παροξύνσεις ≥4/έτος Ομάδα 3. Επιπεπλεγμένη χρονία βρογχίτιδα με συνύπαρξη παραγόντων κινδύνου και συνυπάρχοντα νοσήματαβ • Ηλικία >65 ετών, και • FEV1 <35% αΠαράγοντες κινδύνου: Σημαντικού βαθμού καρδιακή ανεπάρκεια, καχεξία, χρονία χρήση κορτικοστεροειδών,

οξυγονοθεραπεία κατ’ οίκον, μακρά διάρκεια εγκαταστάσεως ΧΑΠ, συχνές παροξύνσεις ΧΑΠ με υπερπαραγωγή πτυέλων και σημαντικού βαθμού επηρεασμό της αναπνευστικής λειτουργίας. βΣυνυπάρχοντα νοσήματα: Καρδιακή ανεπάρκεια, ηπατική ανεπάρκεια, νεφρική ανεπάρκεια.

402

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 24.ΙΙ.2. Επιλογή αντιμικροβιακής θεραπείας ασθενών με παροξύνσεις χρονίας βρογχίτιδαςα συμφώνως με τις οδηγίες της Καναδικής Εταιρείας Θώρακος και της Καναδικής Εταιρείας Λοιμώξε­ ων προσαρμοσμένες στα ελληνικά επιδημιολογικά δεδομένα (Balter MS, et al. Can Respir J 2003; 10:248-58) Ταξινόμησηβ Πιθανό παθογόνο

Είδος θεραπείαςγ,δ,ε

Ομάδα 0 Ιοί Συμπτωματική (επί επιμονής των συμπτωμάτων >14 ημέ- ρες → α/α θώρακος) κανένα αντιβιοτικό Ομάδα 1 Haemophilus spp, Moraxella Συμπτωματική και αμπικιλλίνη ή κεφαλοσπορίνη 2ης γε catarrhalis, Streptococcus νιάς (ΡΟ), ή νεώτερη μακρολίδη, ή δοξυκυκλίνη (επί pneumoniae, άτυπα, Ιοί αποτυχίας αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό ή κετολίδη) Ομάδα 2 Haemophilus spp, M. catarrhalis, Συμπτωματική και αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό ή κετολίδη S. pneumoniae, Εντεροβακτη- ή αναπνευστική κινολόνη (λεβοφλοξασίνη ή μοξιφλο ριακά ξασίνη) (επί αποτυχίας ή ταχείας υποτροπής στο επόμε νο τρίμηνο → έλεγχος για αποικισμό από Pseudomonas aeruginosa ή άλλα είδη Pseudomonasστ με ποσοτικές καλλιέργειες πτυέλων) Ομάδα 3 Haemophilus spp, M. catarrhalis, Εν αναμονή καλλιέργειας πτυέλων και αντιβιογράμματος, S. pneumoniae, Gram(-) βακτή- επί γνωστού αποικισμού με Pseudomonas spp → αντι ρια (Εντεροβακτηριακά, ± Pseu- ψευδομοναδική κινολόνη (σιπροφλοξασίνη 750 x 2) domonas sppε) αλλιώς αναπνευστική κινολόνη αΗ παρόξυνση χρονίας βρογχίτιδας απαιτεί την παρουσία και των 3 κριτηρίων κατά Anthonisen, δηλαδή δύσπνοια,

παραγωγικό βήχα, και μεταβολή του χαρακτήρα των πτυέλων σε πυώδη. Επί δύο κριτηρίων, το ένα υποχρεωτικά πρέπει να είναι η παρουσία πυωδών πτυέλων ώστε ο ασθενής να ωφεληθεί περισσότερο από την εφαρμογή αντιμικροβιακής αγωγής (Anthonisen NR et al, Ann Intern Med 1987; 106:196-204). βΣυνυπάρχοντα νοσήματα: Καρδιακή ανεπάρκεια, ηπατική ανεπάρκεια, νεφρική ανεπάρκεια. γΣτη θεραπεία πρέπει πάντοτε να λαμβάνεται υπόψη η αντιμικροβιακή αγωγή που έχει λάβει ο ασθενής το τελευταίο 3μηνο για οποιοδήποτε λόγο, έτσι ώστε με βάση τις επιλογές που αναφέρονται, ο ασθενής να λάβει αντιμικροβιακή αγωγή που δεν συμπίπτει με αυτή που έχει ήδη λάβει (αλλαγή ομάδας αντιβιοτικού). δΗ διάρκεια της θεραπείας δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 7 ημέρες. εΗ ιδανική θεραπεία της παροξύνσεως της χρονίας βρογχίτιδας πρέπει να παρέχει συμπτωματική ανακούφιση, να προλαμβάνει την επιδείνωση της αναπνευστικής λειτουργίας και να ελαττώνει τον κίνδυνο μελλοντικών παρο­ ξύνσεων. Στηρίζεται στο συνδυασμό βρογχοδιασταλτικής θεραπείας, θεραπείας με κορτικοειδή, αντιμικροβιακά, ­οξυγονοθεραπεία και μη μηχανικό αερισμό, όπου αυτός κρίνεται απαραίτητος (GOLD II, updated 2003). στΠαράγοντες που προδιαθέτουν στον αποικισμό με Pseudomonas spp περιλαμβάνουν: Βρογχεκτασίες, FEV 1 <35%, νοσηλεία σε ΜΕΘ, συχνές νοσηλείες σε νοσοκομεία, χρήση κορτικοειδών, συχνή χρήση αντιμικροβια­ κών.

στην τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη. Ο κλινικός ιατρός πρέπει επίσης να γνωρίζει ότι οι αιμόφιλοι είναι εξ ορισμού ανθεκτικοί στην ερυθρομυκίνη και τις κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς (κεφαζολίνη, κεφαλεξίνη, κεφαδροξίλη). Πρόσφατη αναδρομική μελέτη από το Νοσοκομείο Σωτηρία για τα έτη 2001-­2002, ­απέδειξε αντοχή των στελεχών Η. influen­zae στην αμπικιλλίνη, στη δοξυκυκλίνη και στην τριμεθοπρίμη-

σουλφαμεθοξαζόλη, με ποσοστά αντοχής 10.9%, 4.2% και 26.9% αντιστοίχως, ώστε το πρώτο και το δεύτερο από τα τρία πα­ λαιότερα αυτά αντιβιοτικά, να ­έχουν πρώτη θέση στη χώρα μας στις παροξύνσεις της χρονίας βρογχίτιδας. (3) Τη γνώση των μηχανισμών αντοχής. Το τε­λευταίο έχει ιδιαίτερη σημασία για τις μα­κρολίδες, για τις οποίες MICs = ≥32 μg/ml συνδέονται με την παραγωγή μεθυ­λάσης ώστε να μην

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

αναγνωρίζεται ο στόχος δραστικότητάς τους σε ριβοσωματικό επίπεδο. Αντιθέτως MICs = 1-16 μg/ml αφορούν αντοχή σε επίπεδο υπερ-δραστηριοποιημένης αντλίας εξόδου (efflux pump) και στην περίπτωση αυτή η χορήγηση των μακρολιδών επί χαμηλών MICs (≤4 μg/ml) δυνατόν να έχει ικανο­ ποιητικό αποτέλεσμα. Εν­τούτοις πολλοί ειδήμονες ­θεωρούν ότι in vivo δεν ­ισχύει η τελευταία άποψη και πρεσβεύουν ότι είναι σκοπιμότερο να μη συνταγογραφούνται οι μακρολίδες. Στη χώρα μας φαίνεται ότι επι­ κρατούν ­σχεδόν εξίσου και οι δύο μηχανι­ σμοί ενώ συχνά συνυπάρχουν ώστε να έχει ένδειξη ο ακριβής προσδιορισμός των MICs από τα μικροβιολογικά εργαστήρια. (4) Την ικανοποιητική φαρμακοκινητική στα πτύελα, τις βρογχικές εκκρίσεις, το βρογχικό βλεν­ νογόνο και το ELF (epithelial lining fluid) όπως και τα μακροφάγα. Οι μακρολίδες ως ομάδα όπως και οι κινολόνες φαίνεται ότι υπερτερούν φαρμακοκινητικά έναντι των β-λακταμών γενικώς. (5) Την έλλειψη τοξικότητας και ανεπιθύμητων ενεργειών όπως και την ευκολία στη χορήγηση. (6) Το μειωμένο κόστος. Είναι σκόπιμο να διευκρινισθεί ότι οι νεώτερες κινολόνες, οι αποκαλούμενες και «αναπνευστικές κινολόνες» δηλαδή η μοξιφλοξασίνη και λεβοφλοξασίνη, δεν είναι δραστικές έναντι της Ρ. aeruginosa, ώστε να μην αντικαθιστούν τη σιπροφλοξασίνη όπου αυτή έχει ένδειξη (βλ. Πίνακα 24.ΙΙ.2) γιατί αποτελεί κατ’ ουσίαν και τη μόνη κι­ νολόνη δραστική έναντι της ψευδομονάδας. Οι «αναπνευστικές κινολόνες» είναι εξίσου δραστικές με τις παλαιότερες έναντι των αιμοφίλων αλλά είναι κατά πο­λύ δραστικότε­ ρες έναντι των στελεχών S. pneumoniae. Εντούτοις το ύψος της ελληνικής αντοχής έναντι των πνευμονιοκόκκων επιτρέπει την ελεύθερη χορήγηση της πενικιλλίνης G όπως και της αμπικιλλίνης στις λοιμώξεις του αναπνευστικού (ενώ είναι απαγορευ­

403

τική για τη μηνιγγίτιδα) ώστε τόσον η λε­ βοφλοξασίνη όσο και η μοξιφλοξασίνη να αποτελούν δεύτερης και τρίτης επιλογής αντιμικροβιακά σε αποδεδειγμένη απομό­ νωση στελεχών πνευμονιοκόκκου (βλέπε Κεφάλαιο 24.ΙΙΙ.1). Συμ­φ ώνως με την Αμερικανική Εταιρεία Θώρακα μόνον επί αποδεδειγμένης αλλεργίας στις β-λακτάμες έ­χουν θέση ως αντι­μικροβιακά πρώτης επιλογής στις παροξύνσεις τύπου 1 της χρονίας βρογχίτιδας (βλ. Πίνακα 24.ΙΙ.2). Η θέση αυτή αποσκοπεί στη διαφύλαξή τους, ώστε να διατηρήσουν τη δραστικότητά τους έναντι του πνευμονιοκόκκου, όταν τα τελευ­ ταία στελέχη αποκτήσουν υψηλή αντοχή έναντι της πενικιλλίνης G (MIC = ≥8 μg/ml) η οποία προς το παρόν δεν υφίσταται στον ελληνικό χώρο και γενικώς στην Ευρώπη. Αντιθέτως, η ­θ εώρηση της «de facto» ευαισθησίας των πνευμονιοκόκκων στις «αναπνευστικές κινολόνες» δεν υφίσταται πλέον εφόσον ήδη από τον Καναδά έχουν ανακοινωθεί ανθεκτικά στελέχη όπως και θάνατος ατόμων με πνευμονία πνευμονι­ οκοκκική από στέλεχος ανθεκτικό στη λε­ βοφλοξασίνη (πριν να αρχίσει η χορήγησή της). Από τα ανωτέρω συμπεραίνεται ότι τα Μικροβιολογικά Εργαστήρια θα πρέπει να ελέγχουν υποχρεωτικώς την ευαισθησία των πνευμονιοκόκκων και στις «αναπνευ­ στικές κινολόνες» και να μην θεω­ρείται ότι εξυπακούεται. Νεώτερα αντιβιοτικά, δραστικά έναντι του ανθεκτικού στην πενικιλλίνη πνευμονιοκόκ­ κου, αποτελούν οι κετολίδες (ομάδα αντιβι­ οτικών συγγενής προς τις μακρολίδες), οι οξαζολιδινόνες και οι στρε­πτο­γραμίνες (βλέ­ πε Κεφάλαια 3, 5 και 6). Η πρώτη κετολίδη που πήρε άδεια χορηγήσεως σε ασθενείς είναι η τελιθρομυκίνη η οποία χορηγείται σε δόση 800 mg ΡΟ εφάπαξ το 24ωρο. Σε αντί­ θεση με τις μακρολίδες δεν εξουδετερώνεται από τις μεθυλάσες των πνευμονιοκόκκων, ώστε στελέχη πνευμονιοκόκκου ανθεκτι­

404

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κά στην ερυθρομυκίνη-­κλαριθρομυκίνηροξιθρομυκίνη-αζιθρομυκίνη να είναι ευ­ αίσθητα στην τελιθρομυκίνη. Η λινεζολίδη αποτελεί την πρώτη οξαζολιδινόνη, η οποία αποτελεί νέα ομάδα αντιβιοτικών. Χαρακτη­ ρίζεται από in vitro και in vivo δραστικότητα έναντι πολυανθεκτικών στα κλασσικά αντι­ βιοτικά Gram-θετικών κόκκων, π.χ. στελέχη MRSA, πνευμονιόκοκκοι ανθεκτικοί στην πενικιλλίνη, εντερόκοκκοι ανθεκτικοί στη βανκομυκίνη (VRE) και δεν εμφανίζει δια­ σταυρούμενες αντοχές με άλλα αντιβιοτικά. Χορηγείται IV και PO σε δόση 800 mg/12ω­ ρο. Εντούτοις το γεγονός ότι μετά 7ήμερη θεραπεία έως και στο 30% των ασθενών είναι δυνατόν να παρατηρηθεί, αυτοπερι­ οριζόμενη με τη διακοπή της λινεζολίδης, θρομβοπενία όπως και ­αναιμία, περιορίζει τη συνταγογράφησή της. Η κινουπριστί­ νη-νταλφοπριστίνη (Synercid) ανήκει στις στρεπτογραμίνες (παλαιά ομάδα αντιβιοτι­ κών) και έχει περίπου το ίδιο αντιμικροβιακό φάσμα με τη λινεζολίδη, με εξαίρεση τα στελέχη Enterococcus faecalis τα οποία είναι ανθεκτικά. Δίδεται μόνον IV σε δόση 7.5 mg/kg/8ωρο και από κεντρική γραμμή γιατί προκαλεί εύκολα θρομβοφλεβίτιδα. Επιπλέον επειδή αναστέλλει το κυτόχρω­ μα Ρ450, έχει πολλές αλληλεπιδράσεις με διάφορα άλλα φάρμακα, ώστε η απόφαση για τη χορήγησή της θα πρέ­πει να είναι εξαιρετικά προσεκτική. Τουλάχιστον για τις παροξύνσεις της χρονίας βρογ­χίτιδας δεν φαίνεται ότι η λινεζολίδη και η κινουπριστί­ νη-νταλφοπριστίνη θα έχουν ένδειξη χορη­ γήσεως στη χώρα μας, ενώ η τελιθρομυκίνη θα πρέπει να ενταχθεί στην ομάδα 1 ή 2 (βλ. Πίνακα 24.ΙΙ.1) με την προϋπόθεση ότι υπάρχει επιδημιολογική επιβεβαίωση για αύξηση της αντοχής του πνευμονιοκόκκου στα β-λακταμικά αντιβιοτικά. Παρόλα όσα αναφέρθηκαν ανωτέρω, είναι γεγονός ότι οι διεθνείς οδηγίες που θα συντελέσουν στην καταλληλότερη αντιμι­

κροβιακή θεραπεία στις παροξύνσεις της χρονίας βρογχίτιδας βρίσκονται σε εξέλιξη. Είναι όμως γεγονός ότι σε ασθενείς με οξεία βρογχίτιδα χωρίς έδαφος COPD που σχε­ δόν 100% πάσχουν από ιογενείς λοιμώξεις, όπως και σε ασθενείς με μη επιπεπλεγμέ­ νη χρονία βρογχίτιδα (βλ. Πίνακα 24.ΙΙ.1, Ομάδα 0), η θεραπευτική αγωγή είναι συμπτωματική και αφορά σε διακοπή του καπνίσματος, βρογχοδιαστολή, ενυδάτωση ώστε να ρευστοποιούνται οι βρογχικές εκ­ κρίσεις και συνεχή εντατική φυσιοθεραπεία χωρίς τη χορήγηση οιουδήποτε αντιβιο­ τικού. H παλαιά προλη­πτική δοξασία για τη χορήγηση αντιβιοτικών επί 10ήμερο κάθε μήνα κατά τη χειμερινή περίοδο είναι επόμενο ότι δεν ευσταθεί και δεν αποτελεί παρά πυροδότηση για την επικράτηση ανθεκτικών στελεχών βακτηρίων σε πολλά αντιβιοτικά, έτσι ώστε όταν πραγματικά θα χρειασθούν να είναι ήδη ανενεργά. Στις πρόσφατες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εται­ ρείας Πνευμονολογίας (ELS) διευκρινίζεται ότι αντιμικροβιακή αγωγή δικαιούνται οι πα­ ροξύνσεις της χρονίας βρογχίτιδας τύπου Ι και τύπου ΙΙ κατά Anthonisen, αλλά για τον τύπο ΙΙ μόνον εφόσον το δεύτερο κριτήριο είναι η εμφάνιση πυώδους αποχρέμψεως. Όλα τα προτεινόμενα ανωτέρω μέτρα, αποτελούν θεραπευτικές ενέργειες σε συνδυασμό με την αντιμικροβιακή χημειο­ θεραπεία (όταν αυτή ενδείκνυται) και για τους άλλους βαθμούς της χρονίας βρογ­ χίτιδας. Στις θεραπευτικές προσπάθειες δεν πρέπει να παραβλέπεται και η πιθανή πρόληψη των παροξύνσεων της χρονίας βρογχίτιδας με τη χορήγηση του αντιπνευ­ μονιοκοκκικού εμβολίου ανά 5ετία και του εμβολίου κατά της γρίππης κάθε φθινό­ πωρο, ενώ όπως ήδη αναφέρθηκε, δεν έχει καμία απολύτως ένδειξη η προληπτική χορήγηση αντιβιοτικών σε οιαδήποτε περί­ οδο του έτους.

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος Βιβλιογραφια Adams SG, Anzueto Α. Antibiotic therapy in acute exacerbations of chronic bronchitis. Sem Resp Infect 2000; 16:234-47. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, et aΙ. Antibiotic therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Αnn Intern Med 1987; 106:196-204. ΒaΙ Ρ. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations. Chest 1995; 108(S2):43-52. Balter MS, Hyland RH, Low DS, et aΙ. Recom­ mendations οη the management of chronic bronchitis: a practical guide for Canadian physicians. Can Respir J 2003; 10:248-58. Doern GV. Trends in antimicrobial susceptibility of bacterial pathogens of the respiratory tract. Am J Med 1995; 99(S6Β):3-7. Gonzales R, Bartlett JG, Besser RE, et aΙ. Prin­ ciples of appropriate antibiotic use for treat­ ment of nonspecific upper respiratory tract infections in adults: Background. Αnn Intern Med 2001; 134:490-4. Gonzales R, Bartlett JG, Besser RE, et aΙ. Princi­ ples of appropriate antibiotic use for treatment of uncomplicated acute bronchitis: Back­ ground. Αnn Intern Med 2001; 134:521-9. Grossman RF. Guidelines for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest 1997; 112(S):310-13. Honeybourne D. Antibiotic penetration in the respiratory tract and implications for the selec­ tion of antimicrobial therapy. Cur Opin Pulmon Med 1997; 3:170-4. Καναβάκη Σ, Φαβίου Ε, Μακαρώνα Μ, και συν. Νεότερα δεδομένα για την ευαισθησία του

405

Αιμοφίλου στα αντιβιοτικά στο Νοσοκομείο «H Σωτηρία». Περίοδος 2001-2002. Εθνικό Συνέδριο Κλινικής Μικροβιολογίας και VII Πα­νελλήνιο Συνέδριο Νοσοκομειακών Λοιμώ­ ξεων και Υγιεινής 30 Ιανουαρίου - 1 Φε­ βρουαρίου 2003, αρ. περιλ. Ρ10Α. Klein JO, Blustone CD. Acute otitis media. Man­ agement of pediatric infectious disease in of­ fice practice. Pediatr Infect Dis 1982; 1:66-9. Linden ΡΚ, Moellering RC Jr, Wood CA, et aΙ. Treatment of vancomycin­resistant Enterococcus faecium infections with quinupristin/dalfo­ pristin. Clin Infect Dis 2001; 33:1816-23. MacKay DN. Review: Antibiotics are ineffective for acute bronchitis. ACP J Club 1997; March/ April: 39. McCracken GH Jr. Diagnosis and management of children with streptococcal pharyngitis. Pediatr Infect Dis 1986; 5:754-9. Norrby R. Linezolid - a review of the first oxa­ zolidinone. Exp Opin Pharmacother 2001; 2:293-302. Randolph MF, Gerber MA, DeMeo KK, et al. The effect of antibiotic therapy on the clinical course of streptococcal pharyngitis. J Pediatr 1985; 106:870-5. Saint S, Bent S, Vittinghoff E, et al. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations: a meta-analysis. JAMA 1995; 273:957-60. Snow V, Mottur-Pilson C, Gonzales R. Principles of appropriate antibiotic use for treatment of acute bronchitis in adults. Ann Intern Med 2001; 134:518-20. Zhanel GG, Walter M, Nozeddin A, et al. The Ketolides: a critical review. Drugs 2002; 62:1771-1804.

24.ΙΙΙ. πνευμονια Κυριακή Κανελλακοπούλου Με τον όρο πνευμονία εννοούμε λοίμωξη του πνευμονικού παρεγχύματος από ποικί­ λα παθογόνα αίτια. Συμφώνως με δεδομένα των ΗΠΑ η πνευμονία αποτελεί την 6η κύρια αιτία θανάτου και την πιο συχνή αιτία

θανάτου, η οποία οφείλεται σε λοίμωξη, ενώ συγχρόνως έχει καταλάβει την πρώτη θέση μεταξύ των νοσοκομειακών λοιμώξε­ ων. Ποικίλλει δε σε σοβαρότητα, από ηπία νόσο, που μπορεί να αντιμετωπισθεί κατ’

406

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

οίκον, ιδίως σε νέα άτομα, μέχρι πολύ σο­ βαρή λοίμωξη με υψηλή θνητότητα. Πρώτη γραμμή προστασίας καθόδου των μικροβίων στο ­αναπνευστικό δένδρο, απο­ τελεί το κροσσωτό επιθήλιο της ρινός και το κλείσιμο της επιγλωττίδας του λάρυγγα. Η τραχεία και οι μεγάλοι βρόγχοι παγιδεύουν σταγονίδια 2-10 μm. Γιαυτό σω­ματίδια 0.5-1 μm είναι δυνατόν να φθάσουν τελικώς στην τελική αναπνευστική μο­νάδα, τις κυψελίδες. Οι ­μικροοργανισμοί, οι οποίοι φθάνουν τελι­ κώς στις κυψελίδες αντιμετωπίζονται τοπικά από τα μακροφάγα, τα οποία ­ανευρίσκονται σε ποσοστό 90% επί των κυττάρων της πε­ ριοχής και από τα υπάρχοντα λεμφοκύττα­ ρα. Επιπλέον μεγάλη σημασία στην άμυνα του αναπνευ­στικού συστήματος έχουν οι ανοσοσφαιρίνες. Οι IgA ανοσοσφαιρίνες που επικρατούν στο ανώτερο αναπνευστικό σύστημα εμποδίζουν την προσκολλητι­ κότητα ορισμένων μικροβίων και οι IgG, οι οποίες επικρατούν στο κατώτερο, είναι ­υπεύθυνες για την οψωνινοποίηση και εν συνεχεία τη φαγοκυττάρωση από τα κυψε­ λιδικά μακροφάγα. Αν τελικώς επιβιώσουν

οι παθογόνοι μικροοργανισμοί αρχίζει η διαδικασία της φλεγμονής. Οι λοιμογόνοι παράγοντες φθάνουν στο κατώτερο αναπνευστικό με τρεις τρόπους: 1) την εισπνοή μικρών εξαερωμένων σταγονιδίων (πυρήνες-σταγονίδια), 2) την εισρόφηση του περιεχομένου της στοματοφαρυγγικής κοιλότητας και 3) την αιματογενή διασπορά. Οι προδιαθεσικοί παράγοντες της πνευμονίας περιγράφονται στον Πίνακα 24.ΙΙΙ.1. Αιτιολογικώς η πνευμονία χωρίζεται σε: α) Εξωνοσοκομειακή ή πνευμονία της κοι­ νότητας (Community Acquired Pneumonia) δηλαδή o ασθενής αποκτά την πνευμονία στο σπίτι του και ή νοσηλεύεται κατ’ οίκον ή εισάγεται στο νοσοκομείο. β) Νοσοκομεια­ κή, όπου ο ασθενής προσβάλλεται από πνευμονία μέσα στο νοσοκομείο η οποία εκδηλώνεται 48-72 ώρες τουλάχιστον με­ τά την εισαγωγή του. Τα παθογόνα αίτια της πνευμονίας αναφέρονται στον Πίνακα 24.ΙΙΙ.2.

Πίνακας 24.ΙΙΙ.1. Προδιαθεσικοί παράγοντες πνευμονίας Είδος άμυνας

Αιτίες

Μειωμένα αντανακλαστικά βηχός και Διαταραχές επιπέδου συνειδήσεως, αλκοολισμός, καταεπιγλωττίδας σταλτικά ΚΝΣ, νευρομυϊκή νόσος, διασωλήνωση τρα χείας, τραχειοστομία Μειωμένη δραστηριότητα του κροσΚάπνισμα, ρύπανση ατμοσφαιρική, χρονία βρογχίτιδα, σωτού επιθηλίου λοιμώξεις ανώτερου αναπνευστικού Aυξημένες εκκρίσεις

Κοινό κρυολόγημα, γενική αναισθησία, βρογχεκτασίες

Μειωμένη ροή λέμφου

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, όγκοι

Ατελεκτασία

Όγκοι, ξένο σώμα στους βρόγχους, ­αναισθησία, τραύμα

Υγρό στις κυψελίδες Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, εισρόφηση, υποπρω τεϊναιμία Διαταραχές φαγοκυτταρώσεως

Ουδετεροπενία, δρεπανοκυτταρική αναιμία, σπληνεκτομή

Διαταραχές χυμικής ανοσίας Υπογαμμασφαιριναιμία, πολλαπλούν μυέλωμα, διαταραχές του συμπληρώματος, δρεπανοκυτταρική αναιμία

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

407

Πίνακας 24.ΙΙΙ.2. Παθογόνα αίτια εξωνοσοκομειακής πνευμονίας (%) σε διάφορες ομάδες ηλικιών (Jokinen C, et al. Clin Infect Dis 2001; 32:1141-54) Παθογόνο αίτιο

Ομάδες ηλικιών (σε έτη) 15-44

45-59

≥60

Όλες οι ηλικίες

Βακτήρια Streptococcus pneumoniae 31 42 48 41 Haemophilus influenzae 3 5 4 4 Moraxella catarrhalis 3 2 3 3 Chlamydia spp C. pneumoniae 9 10 11 10 C. psittaci 1 2 1 <1 Mycoplasma pneumoniae 24 3 3 10 Ιοί Parainfluenza virus 3 2 7 Respiratory syncytial virus 1 3 2 Adenovirus 1 3 Influenza Α virus 2 Influenza Β virus 2 Cytomegalovirus 1 Μη απομόνωση αιτίου 44 45 34

5 2 2 <1 <1 <1 40

24.ΙΙΙ.1. Εξωνοσοκομειακη πνευμονια Κυριακή Κανελλακοπούλου Η αιτιολογία της εξωνοσοκομειακής πνευ­μονίας ή πνευμονίας της κοινότητας, σύμφωνα με διάφορες μελέτες ποικίλλει σε συχνότητα, ενώ στο 25-50% δεν ανευ­ ρίσκεται το παθογόνο αίτιο, και σε άτομα ηλικίας >65 ετών τα αίτια παραμένουν άγνωστα στο 10-60% των περιπτώ­σεων. Το γεγονός αυτό έχει ως συνέπεια να είναι συχνή η εμπειρική θεραπεία. Ω­σ­τό­­σο το συχνότερο αίτιο της εξωνο­σο­κομεια­κής πνευμονίας εξακολουθεί να είναι ο Stre­p­ tococcus pneumoniae σύμφωνα με όλες τις μελέτες, ενώ το επόμενο σε συχνότη­ τα παθογόνο αίτιο είναι άλλοτε άλλο και αποδίδεται κατά κανόνα στο Mycoplasma pneumoniae ή συμφώνως με άλλες μελέτες στον Haemophilus influen­zae, τη Legionella pneumophila ή την Klebsiella pneumoniae.

H γεωγραφική κατανομή φαίνεται ότι επη­ ρεάζει τη συχνότητα των παθογόνων και κυρίως όσον αφορά τη L. pneumophila, ενώ η εποχή αμφισβητείται αν έχει σημασία στην αιτιολογία των πνευμονιών εκτός των οφειλομένων σε ιούς, που προσβάλλουν το αναπνευστικό και οι οποίοι απαντούν συχνότερα το χειμώνα και την άνοιξη. Η ηλικία όμως επηρεάζει τη συχνότητα των παθογόνων αιτίων. Σε άτομα ηλικίας >65 ετών και πάλι το 1ο αίτιο είναι o Strepto­ coccus pneumoniae, ακολουθούν όμως ο Η. in­fluenzae, τα Gram-αρνητικά βακτήρια και οι ιοί, ενώ οι άτυποι μικροοργανισμοί και κυρίως το Mycoplasma pneumoniae δεν είναι συνήθεις, χωρίς όμως να αποκλείεται και κατά μία μελέτη το Mycopla­sma pneu­ moniae και τα Chlamydia pneu­m oniae

408

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

α­παντούν συχνότερα τα ­τελευταία έτη στις μεγάλες ηλικίες από ότι παλαιότερα. Τα Gram-αρνητικά βακτήρια, συμπεριλαμβα­ νομένης και της Pseudomonas ae­ru­ginosa, ενώ συμμετέχουν στην αιτιολογία της εξω­ νοσοκομειακής πνευμονίας, προσβάλλουν όμως άτομα με υποκειμένη χρονία ανα­ πνευστική νόσο (χρονία βρογχίτιδα - βρογ­ χεκτασία - ινοκυστική νόσο) ή υπερήλικες, οι οποίοι διαβιούν σε Οίκους Ευγηρίας ή με συχνές νοσηλείες σε νοσοκομεία. Αντιθέτως η αιτιολογία σε άτομα της τρίτης ηλικίας, τα ­οποία διαβιούν κατ’ οίκον, δεν διαφέρει από εκείνη στον υπόλοιπο πληθυσμό. Αναλυτι­ κώς τα παθογόνα αίτια αναγράφονται στον Πίνακα 24.ΙΙΙ.2 και 24.ΙΙΙ.1.1. Θνητότητα - Νοσηρότητα Ασθενείς, για τους οποίους δεν απαιτεί­ται είσοδος στο νοσοκομείο, η θνητότητα είναι μικρότερη του 1%. Αντιθέτως, σύμφωνα με τις αναλύσεις για ασθενείς που απαιτείται η είσοδός τους στο ­νοσοκομείο, η συνολική θνητότητα είναι 13.7% και για τους υπε­ ρήλικες 17.6%. Ιδιαιτέρως για τα άτομα τα οποία προέρχονται από Οίκους Ευγηρίας αγγίζει το 40%, ενώ για βακτηριαιμικούς ασθενείς η θνητότητα ανέρχεται σε 19.6%. Ιδιαιτέρως μεγάλη θνητότητα παρατηρείται σε σοβαρές πνευμονίες, οι οποίες εισάγο­ νται στη ΜΕΘ και η οποία ανέρχεται στο 39.5%. Οι παράγοντες κινδύνου, οι οποίοι συνδέονται με αυξημένη θνητότητα και συγχρόνως αποτελούν ενδείξεις εισόδου του ασθενούς στο νοσοκομείο σύμφωνα με τα δεδομένα της Ame­rican Thoracic Society (ATS) αναγράφονται στον Πίνακα 24.ΙΙΙ.1.2. Προσφάτως η επικινδυνότητα, η πρόγνωση και οι συστάσεις για νοσηλεία στο νοσο­ κομείο ή κατ’ οίκον, όπως καθορίζονται από την ομάδα της Infectious Diseases Society of America (IDSA), η οποία μελετά την πνευμονία της κοινότητος (Pneumonia

Patient Outcome Research Team ή αλλιώς PORT) αναγράφονται στους Πίνακες 24.ΙΙ­ Ι.1.3 και 24.ΙΙΙ.1.4. Αιτιολογικώς από τις πνευμονίες, οι ο­ποίες απαιτούν είσοδο στο νοσοκομείο το συχνότερα απομονούμενο μικρόβιο είναι ο S. pneumoniae. Γενικώς για τις σοβαρές περιπτώσεις πνευμονίας, οι οποίες εισά­ γονται σε ΜΕΘ και πάλι το συχνότερο αίτιο είναι o S. pneumoniae (περίπου 15%) και ακολουθεί κατ’ άλλους η L. pneumophila και κατ’ άλλους η Κ. pneumoniae. Ωστόσο, αν και το Μ. pneumoniae κατά κανόνα δεν προκαλεί πνευμονία μεγάλης βαρύτητας, αναφέρονται μελέτες ­σοβαρών περιπτώσε­ ων με εισαγωγή στη ΜΕΘ. Σοβαρές όμως περιπτώσεις πνευμονίας προκαλούνται και από τα Gram-αρνητικά βακτήρια αλλά είναι λιγότερο συχνά σε άτομα χωρίς υπο­ κειμένη νόσο και ιδίως από Pseudomonas aeruginosa, η οποία απομονώνεται επί συνυπαρχούσης πνευμονικής νόσου (βρογ­ χεκτασίες - ινοκυστική νόσος). Διαγνωστική προσέγγιση Κλινική εκτίμηση. Η δυσκολία στην αιτι­ ολογική διάγνωση της πνευμονίας έγκειται στο ότι δεν υπάρχουν παθογνωμονικά ευρήματα ούτε κλινικά ούτε ακτινολογικά. H διαφορά στην κλινική εικόνα μεταξύ της τυπικής και της άτυπης λεγομένης πνευμο­ νίας δηλαδή εκείνης η οποία προκα­λείται από Μ. pneu­moniae, L. pneumophila και C. pneumoniae δεν είναι σημαντική, δε­­ δομένου ότι η τυ­πική ­συμπτωματολογία της πνευμονίας (πυρετός - ρίγος - πλευ­ ροδυνία - παραγωγικός βήχας και ακροα­ στικά ευρήματα) συχνά δεν εμφανίζεται ούτε και στη βα­κτηριακή πνευμονία και το μόνο σύμπτωμα είναι o πυρετός, γεγονός το οποίο καθιστά απαραίτητη την ακτινο­ γραφία θώρακα. Αντιθέτως και παρά την επικρατούσα άποψη, επί «ατύπων» παθο­

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

409

Πίνακας 24.ΙΙΙ.1.1. Παθογόνα αίτια πνευμονίας της κοινότητας σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς για τους οποίους απαιτείται είσοδος στο νοσοκομείο (Ruiz M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:397-405) Παθογόνο αίτιο

Ασθενείς n (%)

Παθογόνα n (%)

Streptococcus pneumoniae 39(21) Legionella pneumophila 14(8) Άτυπα βακτήρια 26(14) Chlamydia pneumoniae 9(5) Chlamydia psittaci 2(1) Mycoplasma pneumoniae 9(5) Coxiela burnetii 6(3) Ιοί 26(14) Influenza virus A 10(6) Influenza virus B 6(3) Parainfluenza virus 1 2(1) Parainfluenza virus 2 2(1) Parainfluenza virus 3 3(2) Adenoviruses 2(1) Respiratory syncytial virus 1(1) Διάφορα μικρόβια εκτός S. pneumoniae 19(10) και ατύπων Haemophilus influenzae 11(6) Moraxella catarrhalis 2(1) Staphylococcus aureus 5(3) Streptococcus viridans – Streptococcus mitis 1(1) Enterococcus faecalis – Εντεροβακτηριακά - Pseudomonas 16(9) aeruginosa Escherichia coli 4(2) Klebsiella pneumoniae 2(1) Serratia spp 1(1) Proteus spp 1(1) Pseudomonas aeruginosa 7(4) Candida albicans 1(1) Μεικτές λοιμώξεις 41(23)

65(29) 17(8) 41(18) 15(7) 2(1) 13(6) 11(5) 39(17) 16(17) 7(8) 4(2) 2(1) 3(1) 2(1) 5(2) 39(17)

Σύνολο

182

227

γόνων είναι δυνατή η παρουσία τυπικών ακροαστικών ευρημάτων όπως αναμένεται στην πνευμονιοκοκκική πνευμονία. Το ιστορικό και ορισμένα κλινικά ευρή­ ματα είναι δυνατόν να κατευθύνουν τη διαγνωστική σκέψη, όταν αυτά υπάρχουν. Η συσχέτιση του ιστορικού και της φυσικής ­εξετάσεως με το παθογόνο αίτιο αναφέρεται

στον Πίνακα 24.ΙΙΙ.1.5 και 24.ΙΙΙ.1.6. Εν γένει το πιο σταθερό σύμπτωμα είναι ο πυρετός που απαντά στο 80% των περι­πτώσεων αλλά σε μικρή μειονότητα παρατηρείται και υποθερμία στη θερμομέτρηση της μασχά­ λης και τότε απαιτείται θερμομέτρηση από το ορθό για επιβεβαίω­ση. Πρόσθετοι ρόγχοι στην ακρόαση του θώρακα παρατηρούνται

25(11) 4(2) 7(3) 2(1) 1(1) 1(1) 25(11) 8(4) 2(1) 1(1) 1(1) 12(5) 1(1)

410

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 24.ΙΙΙ.1.2. Παράγοντες κινδύνου σε ασθενείς πάσχοντες από εξωνοσοκομειακή πνευμονία Ηλικία >65 ετών Υποκείμενα νοσήματα Σακχαρώδης διαβήτης, νεφρική ανεπάρκεια, αλκοολισμός, χρονία πνευμονοπάθεια, ανοσοκαταστολή, νεοπλασίες Κλινικά ευρήματα Αναπνοές >30/min Συστολική πίεση <90 mmHg, ή διαστολική <60 mm Hg Επηρεασμός του επιπέδου συνειδήσεως Ενδείξεις λοιμώξεως σε εξωπνευμονικές εστίες Πυρετός >38.30C Εργαστηριακά ευρήματα Λευκά <4.000 ή >30.000/μΙ ΡΟ2 <79.8 mmHg Ακτινολογικά ευρήματα Ακτινολογικά προσβολή περισσοτέρων του ενός λοβών ή σημαντική πλευριτική συλλογή

Πίνακας 24.ΙΙΙ.1.3. Αναλυτική βαθμολογία παραγόντων κινδύνου συμφώνως με τη μελέτη PORT (Fine MS, et al. N Engl J Med 1997; 336:243-50) Δημογραφικοί παράγοντες

Βαθμοί

Ηλικία Άνδρες Ηλικία σε έτη Γυναίκες Ηλικία σε έτη - 10 Ένοικοι ιδρυμάτων +10 Συνυπάρχουσες νόσοι Νεοπλασματική νόσος +30 Ηπατοπάθεια +20 Καρδιακή ανεπάρκεια +10 Αγγειακά εγκεφαλικά +10 Πάθηση νεφρών +10 Ευρήματα στη φυσική εξέταση Αλλαγή του διανοητικού επιπέδου Συχνότης αναπνοών >30/min Συστολική αρτηριακή πίεση <90 mmHg Θερμοκρασία <350C ή >400C Σφυγμοί >125/min

+20 +20 +20 +15 +10

Εργαστηριακά ευρήματα pΗ αρτηριακού αίματος <7.35 +30 Άζωτο ουρίας αίματος ≥30 mg/dl (11 mmol/L) +20 Νa <130 mmol/L +20 Σάκχαρο ≥250 mg/dl (14 mmol/L) +10 Αιματοκρίτης <30% +10 Μερική τάση οξυγόνου αρτηριακού αίματος +10 <60 mmHg ή κορεσμός οξυγόνου <90% Πλευριτική συλλογή +10

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

411

Πίνακας 24.ΙΙΙ.1.4. Κατάταξη επικινδυνότητας συμφώνως με τη μελέτη PORT (Fine SM, et al. N Engl J Med 1997; 336:243-50) Κίνδυνος

Κλάση κινδύνου Βαθμολογία (score)

Θνητότητα εντός 30 ημερών Τόπος νοσηλείας

Χαμηλός

Ι

Χωρίς παράγοντες κινδύνουα

0.1%

Εκτός νοσοκομείου

Χαμηλός

ΙΙ

≤70

0.6%

Εκτός νοσοκομείου

Χαμηλός ΙΙΙ 71-90 0.9% Εκτός νοσοκομείου ή βρα χεία νοσηλεία για 24 ώρες στο νοσοκομείο Μέτριος

IV

91-130

9.3%

Εντός νοσοκομείου

Υψηλός

V

>130

27%

Εντός νοσοκομείου

αΗλικία <50 ετών, ο ασθενής δεν προέρχεται από ίδρυμα και δεν προκύπτουν ευρήματα από τα αναγραφόμενα

στον Πίνακα 24.ΙΙΙ.1.5.

Πίνακας 24.ΙΙΙ.1.5. Συσχέτιση παθογόνου αιτίου πνευμονίας της κοινότητας με επιδημιολογικά δεδομένα και υποκείμενα νοσήματα Συνθήκες

Συνήθως ευθυνόμενα μικρόβια

Αλκοολισμός Streptococcus pneumoniae, αναερόβια Gram(-) βακτήρια και Gram(+) κόκκοι ΧΑΠα/κάπνισμα Streptococcus pneumoniae, Haemoplilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella spp Ένοικοι ιδρυμάτων (Οίκοι Ευγηρίας) Streptococcus pneumoniae, Gram(-) βακτήρια, Staphylococcus aureus, αναερόβια, Chlamydia pneumoniae Κακή υγιεινή οδόντων

Αναερόβια

Επιδημίες από Legionella spp

Legionella spp

Έκθεση σε πτηνά

Chlamydia psittaci

Έκθεση σε κουνέλια

Francisella tularensis

Έκθεση στα ζώα (αιγοπρόβατα- Coxiella burnetii γάτες) Επιδημία ή υψηλό ποσοστό κρουσμάτων γρίππης

Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae

Βρογχεκτασία ή κυστική ίνωση Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Staphylococcus aureus Χρήστες IV ουσιών

Staphylococcus aureus, αναερόβια, Mycobacterium tuberculosis

Υπόνοια εισροφήσεως

Αναερόβια

HIV λοίμωξη (πρώιμο στάδιο) Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycobacte rium tuberculosis HIV λοίμωξη (όψιμο στάδιο) Όλα τα ανωτέρω και επιπλέον Pneumocystis jiroveci, Cryptococcus neoformans, Rhodococcus equi αΧρονία αποφρακτική πνευμονοπάθεια.

412

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 24.ΙΙΙ.1.6. Συσχέτιση κλινικών ευρημάτων και παθογόνου αιτίου πνευμονίας Κλινικά ευρήματα

Συνήθως ευθυνόμενα μικρόβια

Φυσαλιδώδης προσβολή τυμπάνου

Mycoplasma pneumoniae

Εγκεφαλίτιδα Mycoplasma pneumoniae, Coxiella burnetii, Legionella pneumophila Εγκεφαλική αταξία

Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila

Πολύμορφο ερύθημα

Mycoplasma pneumoniae

Οζώδες ερύθημα

Chlamydia pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis

Γαγγραινώδες έκθυμαα

Pseudomonas aeruginosa

Δερματικοί όζοι και βλάβες ΚΝΣ

Nocardia spp

αΣε ουδετεροπενικούς ασθενείς.

στο 80% των περι­πτώσεων, αλλά τα τυ­ πικά αντικειμενικά ευ­ρήματα πυκνώσεως (επικρουστική αμβλύτητα, αύξηση των φωνητικών ­δονήσεων, βρογχική αναπνοή) απαντούν μόνο στο 30% των περιπτώσε­ ων. Επίσης, πλην των συμπτωμάτων από το αναπνευστικό, στο 10-30% των περι­ πτώσεων οι ασθενείς διαμαρτύρονται για εξωπνευμονική συμπτωματολογία, όπως κεφαλαλγία, κοιλιακό πόνο, αρθραλγίες και μυαλγίες καθώς και για συμπτώματα εκ του πεπτικού (έμετο και διάρροια). Τονίζεται ότι στην τρίτη ηλικία, και ­ιδίως σε άτομα των Οίκων Ευγηρίας, η συμπτωματολογία δυνατόν να ελλείπει με μοναδικά συμπτώ­ ματα την ταχύπνοια και την αλλαγή του διανοητικού επιπέδου ιδίως αν πρόκειται για άτομα που αδυνατούν να διαμαρτυ­ ρηθούν. Μικροβιολογική εκτίμηση. Ο έλεγχος των πτυέλων που λαμβάνονται από την απόχρεμψη έχει δεχθεί πολλές κριτικές και αντιφατικές γνώμες ως προς τη διαγνω­ στική του αξία, παρά ταύτα εξακολουθεί να έχει θέση στην αιτιολογική διάγνωση της πνευμονίας. Οι δυσκολίες αξιολογήσεως συνίστανται: 1. Στο γεγονός ότι ποσοστό περίπου 30%

των ασθενών με πνευμονία αδυνατεί να αποχρέμψει ή δεν έχει απόχρεμψη. 2. Τα πτύελα περνούν από την περιοχή της στοματικής κοιλότητας, η οποία είναι πλούσια σε φυσιολογική μικροβιακή χλω­ ρίδα με αποτέλεσμα να επιμολύνονται από τα μικρόβια της χλωρίδας (πυκνό­ τητες μικροβίων >106/ml σιέλου). 3. Συχνά έχει προηγηθεί λήψη αντιβιοτικού και η καλλιέργεια ­πτυέλων είναι αρνητική, γιαυτό και πρέπει, όταν είναι εφικτό, να προηγείται η λήψη του δείγματος πτυέ­ λων της χορηγήσεως αντιβιοτικών. 4. Τα αίτια της άτυπης πνευμονίας δεν απο­ μονώνονται στις συνήθεις καλλιέργειες ούτε και στην άμεση κατά Gram χρώση των πτυέλων. Για την αξιολόγηση τόσο της Gram χρώ­ σεως όσο και της καλλιεργείας των πτυέ­λων ­απαιτούνται ορισμένες προϋποθέσεις, οι οποίες αποτελούν και τα κριτήρια καταλλη­ λότητας των πτυέλων, όπως περιγράφονται κατωτέρω: 1. Κατά τη μακροσκοπική εκτίμηση των πτυέλων, τα πτύελα πρέπει να είναι βλεννοπυώδη ή ακόμα και πυώδη ενώ πρέπει να αποκλείονται για ­καλλιέργεια πτύελα που είναι απλώς σίελος.

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

2. Οι καλλιέργειες πρέπει να είναι ποσοτικές ή τουλάχιστον ημιποσοτικές. Στις ποσοτι­ κές εκτιμάται ο μικροοργανισμός, ο οποί­ ος αναπτύσσεται στην αραίωση ≥1/105. Στην Gram χρώση τα επιθηλιακά κύτταρα πρέπει να είναι <10 κατά οπτικό πεδίο (κοπ) (με τη μικρή μεγέθυνση x100) και τα πολυμορφοπύρηνα >25 κοπ, πρέπει όμως να μετρώνται τουλάχιστον 10 οπτι­ κά πεδία και να εξάγεται o μέσος όρος. 3. Από πλευράς μικροβίων στην άμεση κατά Gram χρώση ­εκτιμάται o επικρα­ τών μικροοργανισμός. Η άμεση κατά Gram χρώση όσον αφορά το αίτιο είναι βοηθητική όταν πρόκειται για τον S. pneumoniae με τη χαρακτηριστική λογ­ χοειδή μορφολογία των Gram-θετικών διπλοκόκκων και πολύ λιγότερο βοη­ θητική για τον ­Η. influenzae και τα άλλα ­Gram-αρνητικά βακτήρια όπου η μόνη πληροφορία που δίνεται είναι, ότι ο επικρατών μικροοργανισμός είναι ένα Gram-αρνητικό βακτήριo. Επίσης βοη­ θητική δυ­νατόν να αποβεί η Gram χρώση στη στα­φυλοκοκκική πνευμονία, η οποία ­πλέον δεν είναι ιδιαιτέρως συχνή και όπου κατ’ αποκλειστικότητα ή κατ’ επι­ κράτηση, παρατηρούνται Gram-θετικοί κόκκοι με διάταξη σε σωρούς. Όσον αφορά την καλλιέργεια πτυέλων, σημασία έχουν τα ακόλουθα: Το δείγμα πτυέλων δεν πρέπει να πα­ ραμένει επί μακρόν στη θερμοκρασία δωματίου μέχρι να καλλιεργηθεί (όχι πε­ ρισσότερο των 2 ωρών) αλλά ούτε και να τοποθετείται στο ψυγείο, γιατί και στις δύο περιπτώσεις μπορεί να χαθούν και να μην αναπτυχθούν παθογόνα μικρόβια. Ο S. pneumoniae π.χ. αποθνήσκει στο ψυγείο αλλά και αν παραμείνουν τα πτύε­λα για πολύ στο περιβάλλον πολλαπλασιάζονται τα μικρόβια, τα οποία έχουν πα­ρασυρθεί από τη φυσιολογική χλωρίδα του στόματος

413

και καθιστούν δύσκολη την απομόνωση του πραγματικά παθογόνου αιτίου. Με τις ποσοτικές καλλιέργειες αποφεύ­ γεται η σύγχυση της ­μεικτής χλωρίδας των πτυέλων, δεδομένου ότι ακόμα και ο S. pneumoniae αποικίζει συχνά το φάρυγγα χωρίς να προκαλεί νόσο. Ποσοστό περίπου 30-50% των ανθρώπων ­αποικίζεται σε δε­ δομένη στιγμή του έτους, ­ιδίως το χειμώνα, με S. pneumoniae χωρίς να νοσεί. Πλην της Gram χρώσεως στα πτύελα δυ­νατόν να γίνουν και ­άλλες χρώσεις ό­πως Giemsa για Pneumocystis jiroveci, Ziehl Neelsen για οξεάντοχα βακτήρια, σινικής μελάνης για κρυπτόκοκκο κ.ά. Για τον προσδιορισμό των αιτίων της άτυπης πνευμονίας έχουν εφαρμοσθεί μέ­ θοδοι αναζητήσεως ειδικών αντιγόνων με άμεσο ανοσοφθορισμό για την L. pneu­mo­ phila, ο ­οποίος έχει ειδικότητα άνω του 90% αλλά η ευαισθησία ποικίλλει από 25-75%, ενώ για την Ρ. jiroveci η ευαισθησία είναι >80% και η ειδικότητα 90%. Αντιθέτως, η μέ­ θοδος δεν δίδει αξιόπιστα αποτελέσματα για τα C. pneumoniae. Προσφάτως μοριακές τεχνικές όπως η PCR ­έχουν αναπτυχθεί για μικρόβια που δεν ανα­πτύσσονται στις συ­ νήθεις ­καλλιέργειες όπως τα Mycobacteria spp, η L. pneu­mo­phila, το Μ. pneumoniae, η Ρ. jiroveci και άλλα. Άλλες μέθοδοι λήψεως δειγμάτων βρογ­ χικών εκκρίσεων, οι ­οποίες όμως λόγω της δυσκολίας τους δεν χρησιμοποιούνται στην καθ’ ημέραν πράξη, αφορούν: 1. Τη χρήση ευκάμπτου βρογχοσκοπίου, το οποίο διαθέτει προστατευμένη βούρτσα προς αποφυγή των επιμολύνσεων κατά τη δίοδο του βρογχοσκοπίου από τις ανώτερες αναπνευστικές οδούς, και 2. Τη βρογχοκυψελιδική έκπλυση (bron­ choalveolar lavage). Με τις δυο ανωτέρω μεθόδους οι καλ­ λιέργειες είναι ποσοτικές και αξιολο­γείται ανάπτυξη ≥103 cfu/ml στην πρώτη περί­

414

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πτωση και ≥104 στη δεύτερη. Επίσης, πλην των κοινών καλλιεργειών, τα ανωτέρω δείγματα πρέπει να αποστέλλονται και για άλλες ειδικές χρώσεις και καλλιέργειες όπως και για PCR αναλόγως των κλινικών δεδομένων. Οι καλλιέργειες αίματος και πλευριτικού υγρού, όταν είναι θετικές είναι αδιαμφι­ σβήτητες, γιατί λαμβάνονται από περιοχές αυστηρά στείρες μικροβίων. Το πλευριτικό υγρό πρέπει να ελέγχεται και για άλλα ­στοιχεία, όπως για λεύκωμα, αριθμό και είδος κυττάρων, LDH (σε σχέση με το αίμα) και pΗ. Όταν το pΗ ευρεθεί <7.3 σημαίνει πιθανόν εμπύημα, το οποίο κατά κανόνα απαι­τεί παροχέτευση. Επίσης ο προσδι­ ορισμός της ADA (αδενινο-δεαμινάσης) έχει υψηλή ειδικότητα για την παρουσία Mycobac­terium tuberculosis. Ορολογικές εξετάσεις. Η αναζήτηση αντισωμάτων κυρίως στο αίμα αποτελεί κατά κανόνα διαγνωστική μέθοδο για μικροοργανισμούς που δεν αναπτύσσο­ νται στις κοινές καλλιέργειες, όπως η L. pneu­mo­phila, τα Chlamydia spp, το Μ. pneu­moniae κ.ά. Είναι μέθοδος με σχετική αξία. Τονίζεται ότι για να είναι δια­γνωστικός o τίτλος των αντισωμάτων πρέ­πει να απο­ στέλλονται δύο δείγματα, ένα στην ­οξεία φάση της νόσου και ένα δεύτερο μετά δύο περίπου εβδομάδες και αξιολογείται ο τετραπλασιασμός και άνω του τίτλου των αντισωμάτων. Πρέπει όμως να λαμβάνεται υπόψη ότι είναι αναγκαίο να προσδιορίζο­ νται τόσο τα IgM όσο και τα IgG αντισώματα. Ωστόσο η θεραπευτική απόφαση δεν στη­ ρίζεται στις ορολογικές εξετάσεις λόγω της βραδύτητας των απο­τελεσμάτων. Ακτινολογική εκτίμηση. Η πνευμονία επιβάλλεται να επιβεβαιώνεται ακτινολο­ γικώς. H ακτινογραφία θώρακα αποτελεί βασική εξέταση και απαραιτήτως πρέπει να εκτελείται και σε πλαγία θέση, γιατί αλ­

λιώς δυνατόν να διαφύγουν ακτινολογικά ευρήματα ­ιδίως τα οπισθοκαρδιακά και τα παρακαρδιακά. Όσο και αν υπάρχουν συ­ σχετίσεις μεταξύ ακτινολογικής ­εικόνας και παθογόνου αιτίου, δεν υπάρχει παθογνω­ μική εικόνα. Η λοβώδης πύκνωση, η δημι­ ουργία κοιλοτήτων και η συλλογή ικανής ποσότητας πλευριτικού υγρού, υποδηλώνει πνευμονία βακτηριακής αιτιολογίας. Επίσης κατά το πλείστον η λοβώδης πνευμονία ακτινολογικώς είναι πνευμονιοκοκκική, ωστόσο στο μεγαλύτερο ποσοστό πνευμο­ νιοκοκκικής πνευμονίας η εικόνα δεν είναι λοβώδης (~30% αφορά την τυπική λοβώδη εικόνα). Η αμφοτερόπλευρη διάχυτη πνευ­ μονία εγείρει την υπόνοια για Ρ. jiroveci σε ειδικούς πληθυσμούς, Legionella spp, S. pneu­moniae και ιούς, ενώ η πνευμονία από άτυπα βα­κτήρια εμφανίζει περιβρογχική διήθηση. Δημιουργία κοιλοτήτων λόγω νεκρωτικής βλά­βης του πνεύμονα δημι­ ουργείται από S. aureus και Gram-αρνητικά βακτηρίδια, όπως Kleb­siella pneu­moniae, Pseudomonas aerugi­nosa (μη συχνά αίτια στην εξωνοσο­κομεια­κή πνευμονία) καθώς και από αναεροβίους μικροοργανισμούς σε πνευμονία από εισρόφηση. Η δημιουργία κοιλοτήτων σπανίως συμβαίνει στην πνευ­ μονιοκοκκική πνευμονία. Περισσότερες πληροφορίες παρέχονται ασφαλώς με την αξονική τομογραφία, εντούτοις δεν συνιστά­ ται να γίνεται σε κάθε περίπτωση αλλά όταν απαιτού­νται περισσότερες πληροφορίες, π.χ. υπόνοια για υποκειμένη νεοπλασία, ατελε­κτασία, μεγάλη ή αμφοτερόπλευρη κατανομή, ύπαρξη διαμέσου στοιχείου, ουδετεροπενικοί ασθενείς με εμπύρετο άγνωστης αιτιολογίας κ.ά. Θεραπευτική αντιμετώπιση Αντιμικροβιακή θεραπεία. ­Ε πειδή, όπως ήδη έχει αναφερθεί, η αιτιολογική διάγνωση της πνευμονίας δεν είναι πάντα

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

εφι­κτή ή είναι καθυστερημένη, η έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής είναι κατά κανόνα εμπειρική. Καθυστέρηση της θεραπείας περισσότερο από 4 ώρες έχει συσχετισθεί με αύξηση της θνητότητας. Τα προτεινόμενα σχήματα από τις διεθνείς επιστημονικές εταιρείες, όπως π.χ. την IDSA (In­fectious Disease Society of America) στηρίζονται σε βιβλιογραφικά δεδομένα. Σημαντική όμως είναι η γνώση της αντοχής του S. pneu­moniae στην πενικιλλίνη διότι μόνον αντοχή με MIC >4 μg/ml θα δικαιο­λογούσε τη χο­ρήγηση νεω­τέρων κινολονών π.χ. της μο­ξιφλοξασίνης και της λεβοφλοξασίνης, οι οποίες είναι δραστικές τόσο εναντίον του πνευμονιοκόκκου όσο και εναντίον των ατύ­ πων μικροβίων όπως Μ. pneumoniae και C. pneumoniae. Στην Ελλάδα, όμως, ό­που η αντοχή του S. pneu­moniae στην πενικιλλίνη είναι χαμηλή, δεν ενδείκνυται η εμπειρική χορήγηση των αναπνευστικών κινολονών σε ασθενείς με πνευμονία της κοινότητας και ιδίως όταν πρόκειται για ασθενείς, οι οποίοι δεν είναι υπερήλικες ούτε προέρχο­ νται από ιδρύματα όπου δυνατόν να γίνεται υπερκατανάλωση αντιβιοτικών. Aντιθέτως δεν είναι ασφαλής η εμπειρική χορήγηση των μακρολιδών, γιατί σύμφωνα με επίσημα πρόσφατα αποτελέσματα του 2004, από Πανελλαδική μελέτη που οργανώθηκε από την Δ΄ Παθολογική Κλινική του Πανεπιστη­ μίου Αθηνών, η αντοχή του S. pneu­moniae αγγίζει το 40% (Πίνακας 24.ΙΙΙ.1.7). Η προ­ τεινόμενη εμπειρική αγωγή για τη χώρα μας, λαμβάνοντας υπόψη και τις συστάσεις των διεθνών επιστημονικών ­εταιρειών όπως της IDSA, αναφέρεται στους Πίνακες 24.ΙΙΙ.1.8 έως 24.ΙΙΙ.1.11 και αφορούν τις πρόσφατες οδηγίες που εξέδωσαν η Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων και η Ελληνική Εται­ρεία Χημει­ οθεραπείας με μικρές τροπο­ποιή­σεις. Στον Πίνακα 24.ΙΙΙ.1.12 θεω­ρήθηκε σκόπιμη η περιγραφή ενός νεωτέ­ρ ου συστήματος αξιολογήσεως της βαρύτητας της εξωνοσο­

415

κομειακής πνευμονίας που η εφαρμογή του συγκρινόμενη με το σύστημα PORT είναι πολύ πιο απλή και εφικτή η εφαρμογή του για κάθε ιατρό. Διάρκεια θεραπείας. Αυτή εξαρτάται από το παθογόνο αίτιο. Για την πνευμονία από S. pneumoniae η θεραπεία διαρκεί 72 ώρες μετά την πλήρη απυρεξία του ασθενούς και κατά άλλους 7-10 ημέρες συνολικά. Για την πνευμονία από Staphylococcus au­reus και αναερόβια, τα οποία δυνητικώς μπορούν να προκαλέσουν νεκρωτική βλάβη στον πνεύμονα, η θεραπεία διαρκεί τουλάχιστον τρεις εβδομάδες. Για την άτυπη πνευμονία η θεραπεία είναι 10ήμερη και τρεις εβδο­ μάδες για την πνευμονία από Legionella και Coxiella burnetii. Για τις πνευμονίες, οι οποίες θα εισαχθούν στο ­νοσοκομείο θεωρείται προτιμότερη η θεραπεία να χο­ ρηγείται IV αρχικά και εφόσον o ασθενής παραμένει απύρετος να μετατραπεί σε από του στόματος αγωγή (step down therapy) κατ’ οίκον. Εκτίμηση της θεραπείας. Η εκτίμηση της ανταποκρίσεως στη θεραπευτική αγωγή βασίζεται τόσο σε κλινικά δεδομένα όπως είναι ο πυρετός, η δύσπνοια και η γενική κατάσταση του ασθενούς όσο και σε εργα­ στηριακά όπως το ΡΟ2, η λευκοκυττάρωση και η ακτινογραφία θώρακα. Για την αρχική ανταπόκριση εκτιμάται κυρίως o χρόνος, ο οποίος αναμένεται μέχρι της απυρεξίας και αυτός εξαρτάται σημαντικά από το παθογόνο αίτιο. Για την πνευμονία από S. pneumoniae σε νέα άτομα ο μέσος χρόνος μέχρι την απυρεξία είναι 2,5 ημέρες από της ενάρξεως της θεραπείας. Σε μεγαλύτε­ ρα όμως άτομα ο χρόνος επιμηκύνεται, σε περίπτωση δε βακτηριαιμίας φθάνει και τις 6 ημέρες. Για το Mycoplasma pneumoniae, αν συνυπάρχει πυρετός, οι ασθενείς παραμέ­ νουν απύρετοι εντός 1-­2 ημερών αλλά κατ’ άλ­λους εντός 4 ημερών. Για την πνευμονία

416

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 24.ΙΙΙ.1.7. Αποτελέσματα από τη μελέτη της ευαισθησίας 797 στελεχών Streptococcus pneumoniae στην πενικιλλίνη, κεφτριαξόνη/κεφοταξίμη και ερυθρομυκίνη απομονωθέντων από το ρινοφάρυγγα υγιών παιδιών ηλικίας 2-6 ετών (στελέχη αποικισμού), καθώς και στελεχών από ενή­ λικες και παιδιά με πνευμονιοκοκκική λοίμωξη (κλινικά στελέχη) από όλη την Ελληνική επικράτεια κατά τους μήνες Φεβρουάριο-Μάιο 2004 (Katsarolis I, et al. 15th ECCMID, Danemark, Copenhagen, April 2-5 2005, abstract 2221) ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΗ

Ευαισθησία

Ενδιάμεση αντοχή Αντοχή

Υψηλή αντοχή

MIC (Ελάχιστη ανασταλτική πυκνότητα) Στελέχη αποικισμού (762) Κλινική στελέχη (35)

≤0.06 μg/ml

0.1-1 μg/ml

2 μg/ml

≥4 μg/ml

65.1% 74.3%

20.2% 14.3%

11% 11.4%

3.7% 0%

Ευαισθησία

Ενδιάμεση αντοχή

Υψηλή αντοχή

≤1 μg/ml

2 μg/ml

≥4 μg/ml

99.1% 100%

0.8% 0%

0.1% 0%

Ευαισθησία

Σχετική ευαισθησία

Χαμηλή αντοχή

Υψηλή αντοχή

≤0.25 μg/ml

0.5 μg/ml

1-8 μg/ml

≥16 μg/ml

66.6% 71.4%

0.8% 5.7%

15.2% 14.3%

17.4% 8.6%

ΚΕΦΤΡΙΑΞΟΝΗ ή ΚΕΦΟΤΑΞΙΜΗ

MIC (Ελάχιστη ανασταλτική πυκνότητα) Στελέχη αποικισμού (762) Κλινική στελέχη (35) ΕΡΥΘΡΟΜΥΚΙΝΗ

MIC (Ελάχιστη ανασταλτική πυκνότητα) Στελέχη αποικισμού (762) Κλινική στελέχη (35)

Σημείωση: Η ερμηνεία των ευαισθησιών στην πενικιλλίνη και τις κεφτριαξόνη/κεφοταξίμη αφορά αποκλειστικώς τις λοιμώξεις του αναπνευστικού. Δεν απομονώθηκαν στελέχη ανθεκτικά στην τελιθρομυκίνη και τις νεώτερες αναπνευστικές κινολόνες (λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη).

από Legionella ο μέσος χρόνος μέχρι την απυρεξία είναι 5 ημέρες. Η ακτινολογική βελτίωση καθυστερεί πολύ περισσότερο, ενώ τις πρώτες ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας δυνατόν να πα­ ρατηρηθεί και επιδείνωση παρά την κλινική ανταπόκριση. Σε άτομα ­ηλικίας <50 ετών με πνευμονιοκοκκική πνευμονία η ακτινο­ γραφία θώρακα αποκαθίσταται πλή­ρως περίπου μετά 4 εβδομάδες, ενώ βραδύνει περισσότερο σε άτομα μεγάλης ηλικίας ή με

συνύπαρξη υποκειμένων νοσημάτων όπως χρονία βρογχίτιδα, αλκοολισμό ή με πολύ εκτεταμένη πνευμονία. Σε περίπτωση λεγι­ ονελλώσεως η ακτινογραφία αποκαθίσταται μετά 12 περίπου εβδομάδες. Επομένως για τη διακοπή της θεραπείας όπως και για την έξοδο του ασθενούς από το νοσοκομείο δεν απαι­τείται ακτινογραφική ίαση, απαιτείται όμως ακτινογραφική βελτίωση. Ακολουθεί η αναφορά περισσότερων πληροφοριών με βάση τα κυριότερα αίτια

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

417

Πίνακας 24.ΙΙΙ.1.8. Εμπειρική θεραπεία της πνευμονίας της κοινότητας. Εξωνοσοκομειακή κατ’ οίκον νοσηλεία σε ενήλικες χωρίς συνοδό νοσηρότητα. (Κατευθυντήριες οδηγίες για την Εμπειρική Θεραπεία της Εξωνοσοκομειακής Πνευμονίας: Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων και Ελληνική Εταιρεία Χημειοθεραπείας, Φεβρουάριος 2005) Α. Υγιείς Χωρίς προηγη­ θείσα χορήγηση αντιβιοτικών το τελευταίο 3μηνο

Αμοξυκιλλίνη (1 g/6ωρο PO) ± Νεώτερη Μακρολίδηα,β

Με προηγηθέντα αντιβιοτικά το τελευταίο 3μηνο

Αμοξυκιλλίνη + Νεώτερη Μακρολίδηβ,γ ή Κετολίδη (800 mg/24ωρο PO)γ

αΗ μακρολίδη χορηγείται (1) μόνον σε ηπία κλινική εικόνα και εφόσον εξασφαλίζεται η τακτική

παρακολούθηση της εξελίξεως του ασθενούς, ή (2) επί ισχυράς υποψίας πνευμονίας από Mycoplasma pneumoniae ή Chlamydia pneumoniae. βΑζιθρομυκίνη 500 mg/24ωρο PO ή Κλαριθρομυκίνη 500 mg/24ωρο PO ή κλαριθρομυκίνη 1000 mg/24ωρο PO (2 δισκία 500 mg παρατεινόμενης αποδεσμεύσεως). Η χορήγηση της μακρολίδης τίθεται στην ευχέρεια αποφά­ σεως του θεράποντος, και αποτελεί τροποποίηση της συγγραφέως. γΤα δύο αυτά θεραπευτικά σχήματα να δίδονται εναλλακτικώς εφόσον δεν έχουν χορηγηθεί τα αντιβιοτικά αυτά το προηγούμενο 3μηνο. Σε περίπτωση που και τα τρία αναγραφόμενα αντιβιοτικά έχουν ήδη χορηγηθεί το τελευταίο 3μηνο, τότε μπορεί να δοθεί μια αναπνευστική κινολόνη (Λεβοφλοξασίνη 750 mg/24ωρο PO ή Μοξιφλοξασίνη 400 mg/24ωρο PO) με την προϋπόθεση ότι δεν έχει ήδη προηγηθεί χορήγηση οποιασδήποτε κινολόνης το τελευταίο 3μηνο.

της εξωνοσοκομειακής πνευμονίας. Πνευμονία από Streptococcus pneumoniae Ο S. pneumoniae είναι Gram-θετικός διπλόκοκκος με τη χαρακτηριστική μορφο­ λογία του «παπιγιόν» ή αλλιώς με λογχοειδή απεικόνιση. Υπάρχει στο φάρυγγα και το ρινικό βλεννογόνο στο 30-50% των αν­ θρώπων σε κάθε δεδομένη στιγμή. Σχεδόν όλοι οι άνθρωποι θεωρείται, ότι γίνονται φορείς του μικροβίου παροδικώς μία φορά το χρόνο. Αν και έχουν παρατηρηθεί επιδη­ μίες που ακολουθούν συνήθως τις ιογενείς

λοιμώξεις του αναπνευστικού, η νόσος τυπικώς εμφανίζεται ­σ ποραδικώς, ενώ ­απαντά συχνότερα τους χειμερινούς μήνες, γιατί λόγω του συγχρωτισμού σε κλειστούς χώρους αυξάνεται και το ποσοστό των φο­ ρέων. Προσβάλλει οποιαδήποτε ηλικία και είναι κλινικώς σοβαρότερη στα ηλικιωμένα άτομα ή σε άτομα με χρονία αποφρακτική πνευμονοπάθεια, αλκοολικούς ή άτομα, τα οποία διαβιούν σε Οί­κους Ευγηρίας. Η βα­ ρύτητα ποικίλλει από νόσο που μπορεί να αντιμετωπισθεί κατ’ οίκον, μέχρι να απαιτεί μονάδα εντατικής θεραπείας, ιδιαιτέρως όταν εξελιχθεί σε σύνδρομο αναπνευστικής

418

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 24.ΙΙΙ.1.9. Εμπειρική θεραπεία της πνευμονίας της κοινότητας. Εξωνοσοκομειακή κατ’ οίκον νοσηλεία σε ενήλικες με συνοδό νοσηρότητα. (Κατευθυντήριες οδηγίες για την Εμπειρική Θεραπεία της Εξωνοσοκομειακής Πνευμονίας: Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων και Ελληνική Εται­ρεία Χημειοθε­ ραπείας, Φεβρουάριος 2005)

Β. Με συνοδό νοσηρότητα COPD, διαβήτης κακοήθεια, νεφρική ή καρδιακή ανεπάρκεια

Με προηγηθέντα αντιβιοτικά το τελευταίο 3μηνο

Χωρίς προηγηθείσα θεραπεία με αντιβιοτικά το τελευταίο 3μηνο Αμοξυκιλλίνη (1 g/6ωρο PO) + Νεώτερη Μακρολίδηα ή Κετολίδη (800 mg/24ωρο PO)

Γ. Με υποψία εισροφήσεως

Κετολίδηβ (800 mg/24ωρο PO) ή Αναπνευστική Κινολόνηβ,γ

Ένδειξη για νοσοκομειακή νοσηλεία

αΑζιθρομυκίνη 500 mg/24ωρο PO ή Κλαριθρομυκίνη 500 mg/12ωρο PO ή Κλαριθρομυκίνη 1000 mg/24ωρο PO

(2 δισκία 500 mg παρατεινόμενης αποδέσμευσης).

βΝα δίδονται εναλλακτικά αναλόγως με το αντιβιοτικό που έχει ήδη χορηγηθεί το προηγούμενο 3μηνο. γΛεβοφλοξασίνη 750 mg/24ωρο PO ή Μοξιφλοξασίνη 400 mg/24ωρο PO).

δυσχερείας του ενήλικα (ARDS). Αν και θεωρείται το κύριο αίτιο εξωνοσοκομειακής πνευμονίας μπορεί να αποτελέσει αίτιο και ­νοσοκομειακής πνευμονίας αν αυτή συμβεί μετά την 1η εβδομάδα από της εισόδου του ασθενούς στο νοσοκομείο. Η τυπική εμφάνιση της νόσου με πυρετό >390C, ρίγος, βήχα, απόχρεμψη και πιθα­ νώς πλευριτικό πόνο, εμφανίζεται μόνο στο 30% της πνευμονιοκοκκικής πνευμονίας. Η μη τυπική εμφάνιση δεν αποκλείει το αίτιο να είναι ο S. pneumoniae. Ο βήχας, όταν υπάρχει, είναι παραγωγικός και δυνατόν τα πτύελα να έχουν σκωριόχροο εμφάνιση. Η πλευριτική συλλογή συνυπάρχει στο 40% περίπου των περι­πτώσεων αλλά μόνο στο

10% των ασθενών με πνευ­μονιοκοκκική πνευμονία είναι δυνατή η παρακέντηση και σε λιγότερο από το 2% των ασθενών η συλλογή εξελίσσεται σε εμπύημα, το οποίο πρέπει και να παροχετευθεί. Aντικειμενι­ κώς ανευρίσκονται ευρήματα πυκνώσεως (αμβλύτητα - αύξηση των φωνητικών δονή­ σεων, ελάττωση του αναπνευστικού ψιθυ­ ρίσματος, τρίζοντες ρόγ­χοι) τα οποία όμως στην αρχή μπορεί και να απουσιάζουν ή και ευρήματα πλευρίτιδας (αμβλύτητα, ελάτ­ τωση των φωνητικών ­δονήσεων, ελάττωση του αναπνευ­στικού ψιθυρίσματος) όταν συνυπάρχει πλευ­ριτική συλλογή. Επί­σης μπορεί να παρατηρηθεί αιγοφωνία αλλά χωρίς αυτή να είναι και απαραίτητη. Κατά

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

419

Πίνακας 24.ΙΙΙ.1.10. Εμπειρική θεραπεία της πνευμονίας της κοινότητας. Νοσηλευόμενοι ­ασθενείς σε κοινούς θαλάμους. (Κατευθυντήριες οδηγίες για την Εμπειρική Θεραπεία της Εξωνοσοκομειακής Πνευμονίας: Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων και Ελληνική Εται­ρεία Χημειοθεραπείας, Φεβρουάριος 2005) Χωρίς προηγηθείσα θεραπεία με αντιβιοτικά το τελευταίο 3μηνο

Αμπικιλλίνη/Σουλμπακτάμη 3 g/6ωρο IV ή Κεφτριαξόνη 2 g/24ωρο IV ή Κεφοταξίμη 2 g/8ωρο IV + Νεώτερη Μακρολίδη IVα

Με προηγηθέντα αντιβιοτικά το τελευταίο 3μηνο

Αναπνευστική κινολόνη IVβ,γ

Με μικροβιολογική τεκμηρίωση του πνευμονιοκόκκου και της ευαισθησίας στην Πενικιλλίνη G

Κρυσταλλική πενικιλλίνη G (4-5 εκ iu/4ωρο IV) + Νεώτερη Μακρολίδη IVα Αμπικιλλίνη/Σουλμπακτάμη 3 g/6ωρο IV ή

Με υποψία εισροφήσεως

Κλινδαμυκίνη 600 mg/8ωρο IV (σε έγχυση 30-60 min) + Κεφουροξίμη 1.5 g/6ωρο IV

αΑζιθρομυκίνη 500 mg/24ωρο IV ή Κλαριθρομυκίνη 500/12ωρο IV (χορηγείται για την πιθανότητα της Legionella

spp και ως ανοσοτροποποιητικό φάρμακο).

βΛεβοφλοξασίνη 750 mg/24ωρο IV ή Μοξιφλοξασίνη 400 mg/24ωρο IV.

γΣτην περίπτωση που έχει ήδη δοθεί οποιαδήποτε κινολόνη το τελευταίο 3μηνο δίδεται ένα από τα σχήματα που

περιγράφονται στην πρώτη κατηγορία του Πίνακα.

τη φυσική εξέταση διαπιστώνεται επίσης ταχυκαρδία και ταχύπνοια, ενώ ο ασθενής αναφέρει ότι δυσ­πνοεί. Πιθανώς να συνυ­ πάρχει επιχείλιος έρπητας και επί σοβαρής νόσου διάταση της κοιλίας οφει­λόμενη σε γαστροπληγία. Από τον αιματολογικό έλεγχο τα λευκά αιμοσφαίρια κυμαίνονται

από 10.000->30.000/mm3, και με στροφή προς τα αρι­στερά μέχρι λευχαιμοειδούς ­αντιδράσεως. Φυσιολογικός ή χαμηλός αριθμός λευ­κών αποτελεί δυσοίωνο προ­ γνωστικό σημείο. Ακτινολογικώς, τα ευρήματα ποικίλλουν. Κλασσικά θεωρείται, ότι απεικονίζεται ως

420

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 24.ΙΙΙ.1.11. Εμπειρική θεραπεία της πνευμονίας της κοινότητας. Ασθενείς εισαγόμενοι στη ΜΕΘ. (Κατευθυντήριες οδηγίες για την Εμπειρική Θεραπεία της Εξωνοσοκομειακής Πνευμονίας: Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων και Ελληνική Εται­ρεία Χημειοθεραπείας, Φεβρουάριος 2005)

Λεβοφλοξασίνη ή Mοξιφλοξασίνηα Δεν υπάρχει υποψία για Pseudomonas aeruginosa

Ισχυρή υποψία για Pseudomonas aeruginosaδ

ήβ Κεφοταξίμη 2 g/8ωρο IV ή Κεφτριαξόνη 2 g/24ωρο IV + Νεώτερη Μακρολίδηγ Καρβαπενέμηβ,ε ή Πιπερακιλλίνη/Ταζομπακτά­ μηβ (4.5 g/6ωρο IV) + Νεώτερη Μακρολίδηγ

αΛεβοφλοξασίνη 750 mg/24ωρο IV, Μοξιφλοξασίνη 400 mg/12ωρο IV (το α΄ 24ωρο φόρτιση με 400 mg x 2).

βΝα ληφθεί υπόψη το είδος των αντιβιοτικών που τυχόν έχουν χορηγηθεί το τελευταίο 3μηνο ώστε να αποφευχθεί

η χορήγησή τους.

γΑζιθρομυκίνη 500 mg/24ωρο IV ή Κλαριθρομυκίνη 500 mg/12ωρο IV. (Η μακρολίδη χορηγείται και για την πι­

θανότητα της Legionella spp και ως ανοσοτροποποιητικό φάρμακο). δΑσθενής με βρογχεκτασίες ή σοβαρή ΧΑΠ (FEV <30%) ή προηγηθείσα παραμονή στο νοσοκομείο ή στην 1 ΜΕΘ. εΙμιπενέμη 1 g/8ωρο IV ή Μεροπενέμη 2 g/8ωρο IV.

λο­βώδης πύκνωση, παρά ταύτα η εικόνα αυτή υπάρχει μόνο στο 30% των περιπτώ­ σεων πνευμονιοκοκκικής πνευμονίας, ενώ το υπόλοιπο εμφανίζεται ως πύκνωση τμη­ μάτων ή βρογχοπνευμονικές εστίες ή ακό­μα και με συμμετοχή του διαμέσου ιστού. Συ­ νήθως προσβάλλει ένα λοβό αλλά μπο­ρεί να προσβληθούν δύο ή και περισσότεροι οπότε και η πρόγνωση δεν είναι ευνοϊ­κή. Ο σχηματισμός κοιλότητας είναι σπάνιος (συχνότερα όταν συνυπάρχει βα­κτη­ριαιμία), συχνή είναι όμως η συνοδός συλλογή πλευ­ ριτικού υγρού, η ­οποία όπως α­να­φέρθηκε φθάνει μέχρι και 40%. Βακτη­ριαιμία παρα­ τηρείται στο 25-30% των περιπτώσεων,

ενώ σε ασθενείς με AIDS η κλινική εικόνα είναι άτυπη και η μικροβιαι­μία φθάνει μέχρι και το 85% των περι­πτώσεων. Η διάγνωση εκτός των ανωτέρω θα επι­ βεβαιωθεί με καλλιέργεια διαφόρων δειγμά­ των (πτυέλων, αίματος, πλευριτικού υ­γρού, εκκρίσεων διατραχειακής αναρροφή­σεως) για την απομόνωση του S. pneu­mo­niae. Πολύ χρήσιμη για την ταχεία ενίσχυση της διαγνώσεως αποτελεί η άμεση κατά Gram χρώση καταλλήλων πτυέ­λων, όπου ανιχνεύονται οι Gram-θετικοί διπλόκοκκοι. Δεδομένου όμως ότι υπάρχει ποσοστό μι­ κροβιοφορίας στον κοινό πληθυσμό αυτή δεν αποτελεί εξασφάλιση της ­διαγνώσεως

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

421

Πίνακας 24.ΙΙΙ.1.12. Αξιολόγηση της βαρύτητας της εξωνοσοκομειακής πνευμονίας με την κλίμακα CURB-65α (Lim WS, et al. Thorax 2003; 58:377-82) Σύγχυσηβ Ουρία >40 mg/dl Αναπνοές = 30/min Συστολική πίεση < 90 mmHg ή Διαστολική = 60 mm Hg Ηλικία ≥65 ετών

0ή1

2

3 ή περισσότερο

ΟΜΑΔΑ 1 Χαμηλή θνητότητα (1.5%)

ΟΜΑΔΑ 2 Μέτρια θνητότητα (9.2%)

ΟΜΑΔΑ 3 Υψηλή θνητότητα (22%)

Νοσοκομειακή επίβλεψη

Εισαγωγή και αντιμετώπιση στο νοσοκομείο ως σοβαρή πνευμονία

Θεραπευτική επιλογή Θεραπεία κατ΄ οίκον

(α) βραχεία παραμονή στο νοσοκομείο (β) Τακτική παρακολούθηση στο Εξωτερικό Ιατρείο του νοσοκομείου

Προσοχή για ένδειξη εισα­ γωγής στη ΜΕΘ, ιδίως αν πρόκειται γα βαθμολογία 4ή5

αΚάθε παράμετρος βαθμολογείται με τη μονάδα.

βΗ νοητική σύγχυση εκτιμάται με την κλίμακα Γλασκώβης (≤8).

εκτός και αν στο οπτικό πεδίο υπάρχουν απο­κ λειστικώς πνευμονιόκοκκοι. Επί κεραυ­νο­βόλου πνευμονιοκοκκικής ­σήψεως, όπως επί μικροδρεπανο- ή δρεπανοκυττα­ ρικής αναιμίας, πολλαπλού μυελώματος και σπλη­νε­κτομής οιασδήποτε αιτιολογίας ή λειτουργικής ασπληνίας, δυνατόν να ανευ­ρε­θούν οι διπλόκοκκοι της πνευμονίας στην άμεση κατά Gram χρώση του αίματος. Για την οριστική αιτιολογική διάγνωση απαι­ τείται η απομόνωση του πνευμονιοκόκκου από το αίμα, πλευριτικό υγρό ή υλικό

δια­­τρα­χειακής αναρροφή­σεως, αφού πο­ σο­στό μέχρι και 50% των ατόμων, όπως έχει ήδη προαναφερθεί, μπορεί να έχει αποικισμένο το α­νώ­τερο αναπνευστικό με S. pneumoniae. Πρόσθετο δια­γνωστικό μέσο είναι και η αναζήτηση αντιγόνου από διάφορα υγρά του σώματος (πλευριτικό, αίμα, ούρα, πτύε­λα). Προσφάτως συζητείται η ανί­χνευση πνευμονιοκοκκικού αντιγόνου στα ούρα με ανοσοχρωματογραφική μέθο­ δο, η οποία α­νι­χνεύει την πολυσακχαρίδη C του S. pneu­­moniae και δίδει ταχέως το

422

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αποτέλεσμα εντός 15 λεπτών και φέρε­ται με το εμπορικό όνομα Binax. Το πλεο­ νέκτημα του Binax, πλην της ταχύτητας του αποτελέσματος, είναι ότι αποβαίνει θετικό σε πνευμονιοκοκκική πνευμονία και όταν δεν υπάρχει βακτηριαιμία. Θεωρείται ότι διαθέτει υψηλή ευαισθησία (74.5%) και ειδικότητα (97-100%) ενώ παραμένει θε­τικό τέσσερις περίπου εβδομάδες. Αντιφα­τικά στη βιβλιο­γραφία είναι τα δεδομένα επί αποικισμού του ρινοφάρυγγα με S. pneu­­ moniae. Σύμφωνα με μελέτη σε παιδιά με απλό αποικισμό του ρινοφάρυγγα η δοκιμα­ σία των ούρων απέβη θετική σε ποσοστό περίπου 50%, σε αντίθεση με αντίστοι­χη μελέτη σε ενήλικες, σύμφωνα με την ο­ποία, η φορεία του ρινοφάρυγγα επηρέα­­σε το αποτέλεσμα σε πολύ μικρό ποσοστό. Τε­ λικώς, όμως, φαίνεται ότι απο­τελεί τα­χεία μέθοδο με υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα και χρήσιμη στην αιτιολογική διάγνωση της εξωνοσοκομειακής πνευμονίας. H ανίχνευ­ ση της πολυσακχαρίδης του ελύ­τρου του πνευμονιοκόκκου με διάφορες μεθόδους, όπως είναι η ανάστροφη ηλεκτροφόρηση, η συγκολλητινοαντίδραση και η ενζυμοανο­ σολογική σε διάφο­ρα υγρά του σώματος, παρουσιάζουν τεχνικές δυσκολίες λόγω των οποίων η διαγνωστική τους αξία είναι περιορισμένη. Προγνωστικώς, οι περιπτώσεις στις ο­ποίες υπάρχει βακτηριαιμία (25-30%), εμφανίζουν πολλαπλάσια θνητότητα και ­ιδίως αν συνυπάρχει σπληνική δυσλειτουρ­ γία ή ασπληνία. Γενικώς η θνητότητα είναι 12% και φθάνει το 19% όταν συνυπάρχει βακτη­ριαιμία. Επίσης η θνητότητα αυξάνει με την προσβολή περισσοτέρων του ενός λο­βών. Πτωχοί προγνωστικοί παράγοντες θεω­­ρούνται επίσης η μεγάλη ηλικία, η λευκοπενία (λευκά <3000 mm3), η μεγάλη λευ­κοκυττάρωση (λευκά >30.000 mm3) και η λοίμωξη με τον ορότυπο 3. Με την α­ντι­­­ μικροβιακή θεραπεία τα κλινικά συμπτώ­

ματα και κυρίως ο πυρετός υποχωρούν ταχέως, ιδίως σε νέα άτομα, συνήθως μετά το δεύτερο 24ωρο, αλλά σε άτομα μεγάλης ηλικίας βραδύνει περισσότερο η απάντη­ ση (έως και 6 ημέρες). Τα ακτινολογικά όμως ευρήματα αργούν να υποχωρήσουν ­τελείως, μπορεί δε να επιμείνουν επί ένα μήνα ή και περισσότερο και σε ακραίες περιπτώσεις 8 έως και 12 εβδομάδες. Μέχρι πρότινος θεραπεία εκλογής ήταν η κρυσταλλική πενικιλλίνη G χωρίς να εί­ναι απαραίτητος ο έλεγχος ευαισθησίας του μικροβίου έναντι της πενικιλλίνης. Σή­μερα όμως υπάρχουν πολλές χώρες ανά τον κόσμο με υψηλό ποσοστό πλήρους ­(MIC >2 μg/ml) ή και ενδιάμεσης (MIC 0.1-1 μg/ ml) αντοχής. Τα ποσοστά της αντοχής του πνευμονιο­ κόκκου στην πενικιλλίνη, τις κεφαλοσπο­ ρίνες, τις μακρολίδες, την τελιθρομυκίνη και τις αναπνευστικές κινολόνες στη χώρα μας περιγράφονται στον Πίνακα 24.ΙΙΙ.1.7. Έχει προσφάτως διαπιστωθεί και από χώ­ ρες με υψηλή αντοχή στην πενικιλλίνη, ότι η χρήση της είναι απαγορευτική ­μόνον εάν η MIC των πνευμονιοκόκκων είναι υ­ψη­ λότερη των 4 μg/ml, γεγονός που δεν έχει διαπιστωθεί μέχρι σήμερα στην Ελλάδα. Σε μελέτες από την Ισπανία και τις ΗΠΑ έχει διαπιστωθεί ότι τόσον η θνητότητα όσο και η νοσηρότητα δεν διαφέρουν επί χορηγήσεως κρυσταλλικής πενικιλλίνης μεταξύ στελεχών πνευμονιοκόκκων με MIC ≤0.6 μg/ml και 0.1-4 μg/ml. Φάρμακο εκλογής εξακολουθεί να είναι η κρυσταλλική πενικιλλίνη G σε μεγαδόσεις των 20 εκατομ­ μυρίων iu/24ωρο. Εφόσον λοιπόν υπάρχει αιτιολογική διάγνωση πνευμονίας από S. pneumoniae, η θεραπεία εκλογής είναι κρυσταλλική πενικιλλίνη G. Επισημαίνεται όμως ότι η αντοχή αυτή εί­ναι απαγορευτική για εμπειρική θεραπεία σε λοιμώξεις του ΚΝΣ (βλέπε Κεφάλαιο 26.Ι). Εναλλα­κτική θεραπεία με μικροβιολογική ασφάλεια για

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

τα ελληνικά δεδομένα, αποτελεί η χορήγηση κεφοταξί­μης ή κεφτριαζόνης (βλ. Πίνακα 24.ΙΙΙ.1.10). Σύμφωνα όμως με τα πρόσφα­ τα δεδομένα η θνητότητα της πνευμονιοκοκ­ κικής πνευμονίας με συνοδό βακτηριαιμία είναι μικρότερη με το συνδυασμό μιας β-λακτά­μης με μακρολίδη σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνης της β-λακτάμης. Για το λόγο αυτό ακόμα και στην τεκμηριωμένη πνευμονιοκοκκική πνευμονία συνιστάται ο συνδυασμός της πενικιλλίνης ή άλλης β-λα­κτάμης με μακρολίδη. Η χορήγηση μακρολιδών ως μονοθεραπεία, για την Ελλάδα δεν είναι ιδιαιτέρως ασφαλής γιατί η α­ντο­χή του S. pneumoniae σύμφωνα με τα πρό­σφατα δεδομένα της Ελληνικής Μικρο­βιολογικής Εταιρείας αγγίζει το 40%. Απα­ραίτητη λοιπόν είναι η γνώση της αντο­ χής του S. pneumoniae σε κάθε χώρα και η συνεχής επιτήρηση για τυχόν διαπίστωση επικρατήσεως στελεχών με MIC >4 μg/ml. Από τα δεδομένα της αντοχής προκύπτει, ότι στην Ελλάδα δεν είναι αναγ­καία η χρήση των νεωτέρων κινολονών ως αντιμικρο­ βιακών πρώτης επιλογής. Η άποψη αυτή ενισχύεται περισσότερο από πρόσφατες δημοσιεύσεις με την ­εμφάνιση αντοχής του S. pneumoniae και στις νεώτερες αποκα­ λούμενες «αναπνευ­στικές κινολόνες» π.χ. στη λεβοφλοξασίνη τόσο στην κοινότητα όσο και κατά τη διάρκεια της θεραπείας και η οποία είναι διασταυρουμένη με όλες τις κινολόνες. Ωστόσο εναλλακτική λύση σε περιπτώ­ σεις αλλεργίας στις β-λακτάμες είναι οι απο­ καλούμενες «αναπνευστικές κινολόνες» (λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη, γκατιφλο­ ξασίνη). Σε περίπτωση υψηλής ­αντοχής του πνευμονιοκόκκου (>4 μg/ml) εναλλα­κτική λύση θα είναι η χορήγηση βανκομυκίνης (500 mg x 4 ή 1 g x 2), κεφτριαξόνης ή κεφο­ ταξίμης όπως και των νεωτέρων κινολονών. Η διάρκεια θεραπείας είναι 7-10 ημέρες και, κατ’ άλλους, παρατείνεται έως 72 ώρες

423

μετά την πλήρη απυρεξία. Αν συνυπάρχει βακτηριαιμία η θεραπεία παρατείνεται μέχρι 2 εβδομάδες. Η θεραπεία αρχικά προτιμάται να είναι παρεντερική, μετά την πτώση όμως του πυρετού ενδείκνυται η συνέχιση της αγωγής με αμοξυκιλλίνη από του στόματος (1 g ανά 6ωρο). Η αμοξυκιλλίνη αναφέρεται ότι μπορεί να δοθεί και εξ αρχής (όχι στις σοβαρές περιπτώσεις) για ευαίσθητα ή ενδι­ άμεσης αντοχής στελέχη S. pneumoniae. Σε ομάδες υψηλού κινδύνου, για την πρό­ληψη της πνευμονιοκοκκικής πνευ­ μονίας εφαρμόζεται σήμερα το πνευμο­ νιοκοκκικό εμβόλιο, το οποίο περιέχει την πνευμονιοκοκκική πολυσακχαρίδη 23 οροτύπων πνευμονιοκόκκων. Οι σπληνεκτο­μηθέντες πλην του 23δυνάμου εμβολίου καλύπτονται και με από του στό­ ματος πε­νικιλλίνη V επί ένα έτος με δόση ΡΟ 1.5 εκατομμύριο iu/12ωρο. Τα ευπαθή όμως άτομα σε περίπτωση εμπυρέτου επεισο­δ ίου πρέπει να λαμβάνουν 3 g αμοξυκιλλίνης εφάπαξ και να συμβουλεύ­ ονται αμέ­σως το θεράποντα ιατρό τους. Όσον αφο­ρά το συζευγμένο εμβόλιο, το οποίο είναι ε­πταδύναμο, δεν απαιτεί την επανάληψη ανά 5ετία, και στην περίπτω­ ση που έχει ένδειξη χορηγήσεως, πρέπει να δοθεί και το 23δύναμο με διαφορά 3 μηνών. Οι ενδείξεις του όμως αναμένεται να καθοριστούν προκειμένου για ενήλικες (βλέπε Κεφάλαια 73 και 74). Πνευμονία από Haemophilus influenzae Ο Η. influenzae (μη ελυτροφόρα στελέχη) προσφάτως αναγνωρίζεται ως το παθογόνο αίτιο πνευμονίας των ενηλίκων σε αυξημένη συχνότητα από ότι εθεωρεί­το παλαιότερα. Ανιχνεύεται στο 50-60% της βλεννώδους αποχρέμψεως ασθενών με χρονία βρογ­ χίτιδα και συνδυάζεται με τις εξάρσεις της νόσου. Σημαντικός προδιαθεσικός παράγο­ ντας είναι η αποφρα­κτι­κή πνευμονοπάθεια

424

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

και ο αλκοολισμός. Κλινικώς η πνευμονία από αιμόφιλο μοιά-ζει με εκείνη του πνευ­ μονιοκόκκου. Μικρο­β ιαιμία συνοδεύει συνήθως τη νόσο, όταν προκαλείται από ελυτροφόρα στελέχη (συνήθης στα παιδιά). Εργαστηριακώς λευκοκυττάρωση μπορεί να παρατηρηθεί αλλά τα λευκά δυνατόν να είναι φυσιολογικά ή και ελαττωμένα. Τα ακτινολογικά χαρακτηριστικά δεν είναι ειδικά γιαυτό και η διάκριση από τους άλ­ λους τύπους πνευμονίας είναι δύσκολη. Οι διηθήσεις μπορεί να είναι ως επί λοβώδους πνευμονίας ή να εμφανίζονται ως βρογχο­ πνευμονικές εστίες. Η προσβολή μπορεί να αφορά ένα λοβό ή περισσοτέρους με προτίμηση τους κάτω. Συχνά συνυπάρχει και πλευριτική συλλογή υγρού, ενώ η τήξη με αποτέλεσμα τη δημιουργία κοιλότητας και αποστήματος είναι σπανία. Η διάγνωση είναι δυνατή από την άμεση κατά Gram χρώση και τις καλλιέργειες των πτυέλων, του υλικού διατραχειακής α­ναρ­ροφήσεως, του πλευριτικού υγρού ό­πως και από τις ­αιμοκαλλιέργειες. Η αμπικιλλίνη ενδείκνυται να ­χορηγηθεί, γιατί το ποσοστό αντοχής των μη ε­λυ­ τρο­φόρων αιμοφίλων είναι χαμηλό στην Ελ­λάδα. Η κεφουροξίμη από τις κεφαλο­ σπορίνες 2ας γενεάς στη δόση των 750 mg - 1.5 g/8ωρο μπορεί να χορηγηθεί α­σφαλώς. Κεφαλοσπορίνες γ΄ ­γενεάς ­είναι επίσης δραστικές έναντι των αιμοφίλων (αν­θεκτικών και μη στην αμπικιλλίνη). Η θεραπεία αρχικώς είναι παρεντερική και εν συνεχεία μπορεί να συνεχισθεί με από του στόματος αντιβιοτικά όπως οι κεφα­ λοσπορίνες β΄ γενεάς, και επί υπάρξεως διαπιστωμένης ευαισθησίας, τετρακυκλίνη ή κο-τριμοξαζόλη ή αμπικιλλίνη. O συνδυα­ σμός αμοξυκιλλίνης με κλαβουλανικό οξύ ή αμπικιλλίνης/σουλμπακτάμης αποτελεί άλλη εναλλακτική λύση. Η συνολική θερα­ πεία διαρκεί ~10 ημέρες.

Πνευμονία από Staphylococcus aureus Ο S. aureus ευθύνεται για εξωνοσοκο­ μειακές και νοσοκομειακές πνευμονίες. Απο­τελεί το 1-15% όλων των οξειών βα­ κτηριακών πνευμονιών του ενήλικα. Η επίπτωση σταφυλοκοκκικής πνευμονίας αυξά­ νει μέχρι και 25% ως επιπλοκή σε επιδημίες από τον ιό γρίππης. Η μόλυνση γίνεται είτε διά της αεροφόρου οδού πρωτογενώς, είτε με αιματογενή διασπορά δευ­τερογενώς, στο 33-45% των ­περιπτώ­σεων, από άλλες εστί­ ες. Ιδιαιτέρως ευαίσθητοι είναι οι χρήστες ενδοφλέβιων ουσιών, οι πάσχοντες από ινοκυστική νόσο, οι ασθενείς με σταφυλο­ κοκκική ενδοκαρδίτιδα δε­ξιών κοιλοτήτων, οι ανοσοκατεσταλμένοι και οι πάσχοντες από νευροχειρουργικές παθήσεις οι οποί­ οι βρίσκονται υπό μηχανικό αερισμό. Η σταφυλοκοκκική πνευμονία με αιματογενή διασπορά συνδυάζεται κατά το πλείστον με αγγειακές ­προθέσεις, με ενδαγγειακούς καθετήρες, με αιματοκάθαρση καθώς και με φλεγμονές μαλακών μορίων. Η κλινική εικόνα ποικίλλει. ­Μοιάζει με εκείνη της οξείας βακτηριακής πνευμονίας και κατά κανόνα είναι σοβαρή. Η εμφάνιση ακροκυανώσεως, δύσπνοιας και ταχείας αναπτύξεως πλευριτικού υγρού ή πυώδους βρογχοπλευριτικού συριγγίου, ενισχύουν την υπόνοια σταφυλοκοκκικής πνευμο­ νίας. Στο 60% υπάρχει βήχας με πυώδη απόχρεμψη και στο 30% αιμόπτυση. Ο πυρετός δυνατόν να εμφανίζεται με ρίγος. Δερματικές βλάβες ­εμφανίζονται στο 15% των περιπτώσεων με την εικόνα υποδερ­ ματικών αποστημάτων, πετεχειών, οζιδίων ή εξανθήματος που θυμίζει οστρακιά. O κίνδυνος σηπτικού shock ή συνδρόμου αναπνευστικής δυσχερείας του ενήλικα είναι πάντα επικείμενος. Παρακλινικώς διαπιστώνεται λευκοκυττά­ ρωση με στροφή προς τα αριστερά. Η α­κτινολογική εικόνα δεν είναι ειδική και

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

εμφανίζεται με βρογχοπνευμονικές διηθή­ σεις συνήθως αμφοτερόπλευρες, οι ­οποίες καθημερινά εξελίσσονται. Στο 20-30% των περιπτώσεων ανευρίσκονται απο­στήματα μονήρη ή πολλαπλά με παχύ και ανώμαλο τοίχωμα και στα παιδιά ως πολλαπλές μι­ κρές κοιλότητες (bullae). Πνευμοθώρακας ή πνευματώδεις κύστεις δεν είναι συχνές. Δημιουργία εμπυήματος θώ­ρακα παρατη­ ρείται στο 7.5-20% των περιπτώσεων. Η μικροβιολογική επιβεβαίω­ση συνίσταται στην άμεση κατά Gram χρώση δειγμάτων πτυέλων, τα οποία είναι γε­μάτα από πυ­ οσφαίρια και Gram-θετικούς κόκκους σε σω­ρούς. H καλλιέργεια πτυέ­λων είναι συ­ νήθως καθαρό καλλιέργημα S. aureus, ενώ στο 60% των ­περιπτώσεων συνυπάρχουν θετικές αιμοκαλλιέργειες. Για στελέχη σταφυλοκόκκου ευαίσθητα στη μεθικιλλίνη χρησιμοποιούνται αντιστα­ φυλοκοκκικές πενικιλλίνες (κλοξακιλλίνη, δικλοξακιλλίνη) στη δόση των 9-12 g ή κεφαλοσπορίνες πρώτης γενεάς στη δό-ση των 8 g/24ωρο οι οποίες είναι περισσότερο αποτελεσματικές in vivo από τη βανκο­ μυκίνη. Για τα ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη στελέχη θεραπεία εκλογής αποτελούσε μέχρι πρότινος η βανκομυκίνη (0.5 g σε IV έγχυση 60 min/6ωρο) εκτός αν από το αντιβιόγραμμα είχε διαπιστωθεί ευαισθησία και σε άλλα μη β-λα­κταμικά α­ντιβιοτικά π.χ. κο-τριμοξαζόλη, φουσιδικό οξύ, κλινδαμυ­ κίνη. Σήμερα όμως τη θέ­ση των γλυκοπε­ πτιδίων (βανκομυκίνη-τεϊκοπλανίνη) αρχίζει να παίρνει η λινεζολίδη, η οποία ανήκει στην ομάδα των οξαζολιδινών, διότι όπως έχει προκύψει από μελέτες, πλεονεκτεί σημαντικά έναντι της βανκομυκίνης στη θεραπεία της σταφυλοκοκκικής πνευμο­ νίας επί στελεχών MRSA και σε πνευμο­ νία του αναπνευστήρα. Η συνιστώμενη δόση είναι 600 mg x 2 αρχικώς IV και στη ­συνέχεια ΡΟ. Η διάρκεια θεραπείας κυμαίνεται από

425

3-4 εβδομάδες αναλόγως της βαρύτητας και της ταχύτητας ανταποκρίσεως στη θε­ ραπεία. Η θνητότητα ποικίλλει αναλόγως του υποκειμένου νοσήματος και φθά­νει το 20-30%. Επιβαρυντικοί παράγοντες, που επηρεάζουν δυσμενώς τη νόσο, είναι η χρή­ση κορτικοειδών, η ηλικία, η συνοδός βακτηριαιμία ή το πνευμονικό απόστημα καθώς και η ανάπτυξη της νόσου ενδο­ νοσοκομειακώς, όπως και η πα­ραγωγή της λευκοτοξίνης Pantone-Valentine (PVL) (βλέπε Κεφάλαιο 36). Πνευμονία από Streptococcus pyogenes Ο β-αιμολυτικός στρεπτόκοκκος της ομάδας Α (S. pyogenes) ευθύνεται για το 1-3% των ­περιπτώσεων της βακτηριακής πνευμονίας των ενηλίκων. Η μετάδοση γίνε­ ται με εισπνοή μολυσματικών σταγονιδίων και επιδημίες μπορεί να παρατηρηθούν σε μεγάλο συγχρωτισμό ατόμων όπως σε στρατόπεδα. Στο 60% των περι­πτώσεων συνυπάρχουν αντικειμενικά ευρήματα φαρυγγίτιδας. Η κλινική και ακτι-νολογική εικόνα ομοιάζει με εκείνη της σταφυλοκοκ­ κικής πνευμονίας. Αιμόπτυση πα­ρατηρείται στο 20% των περιπτώσεων. Η επινέμηση του υπεζωκότα είναι συχνή και η δημιουρ­ γία αποστήματος ή κοιλοτήτων πιθανή. Η κρυσταλλική πενικιλλίνη G είναι η θεραπεία εκλογής. Εναλλακτική λύση αποτελεί η χο­ ρήγηση ερυθρομυκίνης ή μιας νεώτερης μα­ κρολίδης, με προσοχή όμως διότι η αντοχή στην Ελλάδα ανέρχεται περίπου στο 25% (Ελληνική Μικροβιολογική Εταιρεία 2001). Άτυπη πνευμονία Ο όρος άτυπη πνευμονία, τέθηκε ­κυρίως σε αντιδιαστολή από την τυπική λοβώδη πνευμονία και περιλαμβάνει κατά κύριο λό­γο την πνευμονία από Μ. pneu­moniae και κατ’ επέκταση τις προκαλούμενες από ρικέτσιες, χλαμύδια, ιούς και λεγιονέλλες.

426

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πνευμονία από Mycoplasma pneumoniae Το Μ. pneumoniae είναι βραχύ βακτηρί­ διο μικρού μεγέθους, το οποίο όπως όλα τα μυκοπλάσματα στερείται κυτταρικού τοιχώματος, γιαυτό και δεν είναι δραστικά τα β-­λακταμικά αντιβιοτικά και δεν βάφονται στην Gram χρώση. Το Μ. pneumoniae δυνατόν να προκαλέ­ σει μικροεπιδημίες σε κλειστές κοινωνίες όπως σε σχολεία, στρατό ή και ­οικογένειες. Η συχνότερη ηλικία προσβολής είναι μετα­ξύ 5-20 ετών χωρίς όμως να αποκλείεται και η προσβολή ατόμων μεγαλύτερης ηλικίας και μάλιστα τα τελευταία έτη κατά τα οποία παρατηρείται αύξηση των περιπτώσεων σε μεγαλύτερες ηλικίες. Η νόσος με­­ταδίδεται μέσω μολυσματικών σταγονιδίων με το βήχα από άτομο σε άτομο και έχει χρόνο επωάσεως 2-4 εβδομάδες. Το Μ. pneumoniae προσβάλλει το ανώτε­ ρο αναπνευστικό και στη συνέχεια μπορεί να εξελιχθεί σε λοίμωξη του κατωτέρου ανα­ πνευστικού. Στο πλείστο των ­περιπτώσεων προκαλείται τραχειοβρογχίτιδα και μόνο σε ποσοστό περίπου 3% προκαλείται πνευ­ μονία, η οποία τεκμηριώνεται με την ακτι­ νογραφία θώρακα. Τα αρχικά συμπτώματα είναι η φαρυγγαλγία, αίσθημα κακουχίας, κεφαλαλγία και πυρετός ενώ ακολουθεί βή­χας. Ο βήχας είναι ξηρός ή παραγωγικός με βλεννώδη πτύελα, περισσότερο έ­ντονος τη νύκτα, και είναι δυνατόν να διαρκέσει 3-4 εβδομάδες. Σε περίπτωση πνευμονίας o πυρετός δυνατόν να εισβάλλει με φρίκια ή με ήπιο ρίγος, ο οποίος όμως διακρίνεται από τη θορυβώδη εισ­βολή του πυρετού με έντονο ρίγος στην πνευμονιοκοκκική πνευμονία, δυνατόν ό­μως να φθάσει έως τα επίπεδα των 390C. Η εμφάνιση θωρακικού πόνου οφείλεται κατά κανόνα σε θλάση των μεσοπλευρίων μυών λόγω του βήχα. Ο γνήσιος πλευριτικός πόνος δεν είναι συχνό σύμπτωμα. Κατά κανόνα δεν είναι

σοβαρή πνευμονία και η γενική κατάστα­ ση του ασθενούς δεν επηρεάζεται, παρά ταύτα αναφέρονται περιπτώσεις σοβαρής προσβολής όπου ο ασθενής μπορεί να καταλήξει και στη ΜΕΘ. Κατά τη φυσική εξέταση διαπιστώνεται η φαρυγγίτιδα, χω­ ρίς συνοδό λεμφαδενίτιδα, στα παιδιά δε η συνύπαρξη φυσαλιδώδους μυριγγίτιδας είναι παθογνωμική μυκοπλασματικής λοι­ μώξεως και βοηθά στην αιτιολογική διαφο­ ρική διάγνωση της πνευμονίας αν υπάρχει, γιατί στο πλείστο των περιπτώσεων δεν εμφανίζεται (<5%). Κατά την ακρόαση και επίκρουση συχνά δεν α­νευρίσκονται τα κλασσικά ευρήματα της πνευμονίας πλην ολί­γων υγρών ρόγχων και η διάγνωση ενι­ σχύεται, όταν υπάρχει δυσαρμονία μεταξύ κλινικών και ακτινολογικών ευρημάτων. Η διαφορά άλλωστε αυτή δικαιολογεί και τον όρο «άτυπη πνευμονία». Τονίζεται, όμως, ότι άτυπη εικόνα συμβαίνει και στις ­κοινές βακτηριακές πνευ­­μονίες. Επίσης δυνατή είναι η ανεύ­ρε­ση μουσικών και μη μουσικών ρόγχων και η εμφάνιση συριγμού. Πλευριτι­ κή συλλογή είναι ­ασυνήθης και αν υπάρχει είναι μικρή και συνοδεύει το 5-20% των πε­ρι­ πτώ­σεων. Αν καταστεί εφικτή η παρακέντηση το υγρό είναι ορώδες εξίδρωμα και ο αριθμός και o τύπος των κυττάρων ποι­κίλλει. Το ποσοστό των εξωπνευμονικών συ­ μπτωμάτων και ευρημάτων που προκαλεί το Μ. pneumoniae δεν είναι καθορισμένο, μερικά όμως σύνδρομα, τα οποία έχουν πε­ ριγραφεί με μεγαλύτερη συχνότητα φαίνεται ότι έχουν ισχυρή αιτιολογική συσχέτιση. Οι εξωπνευμονικές επιπλοκές περιγράφονται κατωτέρω και αφορούν: Την καρδία. Είναι το δεύτερο σε συχνό­ τητα, μετά το δέρμα όργανο, το οποίο προ­ σβάλλεται επί μυκοπλασματικής πνευμονί­ ας. Εμφανίζεται ως καρδιακή ανεπάρκεια, θωρακικός πόνος ή ηλεκτροκαρδιογραφικές διαταραχές και κυρίως διαταραχές της αγωγιμότητας. Ακροαστικώς είναι δυνατή

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

η ακρόαση τρίτου τόνου. Επίσης έχουν πε­ ριγραφεί και περιπτώσεις περικαρ­δίτιδας. Σοβαρή εξέλιξη δυνατόν να συμβεί σε ασθε­ νείς με δρεπανο-μικροδρεπανοκυτταρική αναιμία λόγω ­ανεπαρκείας στην οψωνινο­ ποίηση. Το δέρμα. Είναι το συχνότερα προσβαλ­ λόμενο όργανο και οι βλάβες είναι ­κυρίως ποικίλες μορφές εξανθήματος όπως κηλι­ δώδες, πολύμορφο ή ουρτικάρια. Επίσης μπορεί να εμφανισθεί ως οζώδες ερύθημα ή ακόμα και ως πορφυρικό εξάνθημα. Το πολύμορφο ερύθημα μπορεί να πάρει τη μορφή του εξανθήματος Stevens-John­ son με τη χαρακτηριστική συμμετοχή των βλεννογόνων (στόμα, επιπεφυκότες, γεν­ νη­τικά όρ­γανα). Η προσβολή αυτή απαντά συχνό­τερα στους άνδρες. Είναι ωστόσο δύ­σκολο να διαφοροδιαγνωσθεί από το φαρμα­κευ­τικής αιτιολογίας Stevens-John­ son. Στην περίπτωση αυτή η θεραπεία με κορτικοειδή δεν βοηθά. Το νευρικό σύστημα. Προσβολή του ­ΚΝΣ εμφανίζεται υπό μορφή άσηπτης μηνιγγίτι­ δας ή εγκεφαλίτιδας. Το ΕΝΥ είναι ελάχιστα επηρεασμένο με πολύ μικρή αύ­ξηση των κυττάρων ή του λευκώματος και με ελάχιστη μείωση της γλυκόζης. Άλ­λες εκδηλώσεις παρουσιάζονται υπό τη μορφή του συνδρό­ μου Guillain-Barré. Στο ΕΝΥ ανευρίσκονται αντισώματα έναντι του M. pneumoniae η αύξησή τους όμως είναι παράλληλη με του αίματος. Αν και η προσβολή του ΚΝΣ σχε­ τίζεται με αυξημένη θνητότητα, κατά κανόνα πρόκειται για ανατάξιμες βλάβες. Το μυοσκελετικό. Οι μυαλγίες και αρ­ θραλγίες αποτελούν συχνό σύμπτωμα αλλά η πραγματική αρθρίτιδα σπανίζει. Αν εμφανισθεί είναι δυνατόν να έχει και μετα­ ναστευτικό χαρακτήρα, ενώ η απομόνωση M. pneumoniae από το αρθρικό υγρό είναι ακόμα πιο σπάνια. Ανοσολογικές διαταραχές. Πολλών ειδών αντισώματα παράγονται κατά την πο­ρεία

427

της νόσου όπως π.χ. αντισώματα ένα­ντι των λείων μυϊκών ινών, έναντι της ε­γκεφ­ αλικής ουσίας κ.λπ. Η πιο συχνή διατα­ ραχή είναι η ανάπτυξη κρυοσφαιρινών, οι ­οποίες ανήκουν στις IgM ανοσοσφαιρίνες, δημιουργούνται σχετικώς ενωρίς από της ­εμφανίσεως της νόσου (7-10 ημέρες) και παραμένουν θετικές 2-3 μήνες. Ως συ­­ νέπεια των κρυοσφαιρινών θεωρούνται και οι βλάβες οι οποίες εκδηλώνονται από άλλα όργανα όπως π.χ. το φαινόμε­ νο Rey­naud και σε ακραίες περιπτώσεις ­νέκρωση των δακτύλων ποδών και χειρών ως επί­­σης και η σπειραματονεφρίτιδα, η ­οποία δη­μιουργείται λόγω εναποθέσεως ανοσοσυμ­ πλεγμάτων στο σπείραμα. Υψηλοί τίτλοι κρυο­σ φαιρινών έχουν συνδυασθεί με επει­σόδια αιμολύσεως. Συχνή σχετικώς είναι η εμφάνιση θετικής άμεσης Coombs αλλά η αιμόλυση είναι ασυνήθιστη. Επίσης επει­σόδια θρομβωτικής-θρομβοπενικής πορφύρας έχουν συνδεθεί με λοίμωξη από Μ. pneumoniae. Η ακτινολογική εικόνα δεν είναι ειδική και εμφανίζεται ως βρογχοπνευμονικές διη­θήσεις, ως εικόνα πυκνώσεως ετερο­ πλεύρως ή ως διάμεση πνευμονία με πε­ ριβρογχική κατανομή. Κατά προτίμηση το μυκόπλασμα προσβάλλει τους κάτω λοβούς και συνοδεύεται με πλευριτική συλλογή υγρού στο 5-20% περίπου των περιπτώ­ σεων ενώ η δημιουργία κοιλοτήτων είναι ιδιαιτέρως σπανία. Οι καλλιέργειες πτυέλων - βρογχικών εκ­ κρίσεων είναι διαγνωστικές αλλά απαι­τούν ειδικά υλικά καλλιέργειας και δεν γί­νονται επί καθημερινής βάσεως, ενώ τα αποτε­ λέσματα απαιτούν περίπου μία εβδο­μάδα. Η άμεση αναζήτηση αντιγόνου δεν είναι αξιόπιστη. Οι ορολογικές εξετάσεις εί­ναι o συνηθέστερος διαγνωστικός έλεγχος για το M. pneumoniae. Η ανεύρεση ψυ­ χροσυγκολλητινών σε τίτλο ≥1:64 ενι­σχύει τη διάγνωση της μυκοπλασματικής λοιμώ­

428

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ξεως απαντά όμως μόνο στο 30-50% των ασθενών. Οι χαμηλότεροι τίτλοι δεν είναι διαγνωστικοί γιατί απαντώνται και σε άλλες λοιμώξεις, όπως λοιμώξεις από αδενοϊ­ ούς, από αναπνευ­στικό συγκυτιακό ιό, ιό Epstein Βarr, ιό της ινφλουέντζας καθώς και σε μη λοιμώδη αίτια π.χ. σε αγγειίτιδες, πολλαπλούν μυέλωμα κ.ά. Η ευαισθησία και η ειδικότητά τους είναι 50% και <50%, αντιστοίχως. Η μέθοδος ­συν­δέσεως του συ­ μπληρώματος και η αναζήτηση IgM και IgG ανοσοσφαιρινών με την ενζυμοανοσολογι­ κή μέθοδο εμφανίζουν 75-80% ευαισθησία και 80-90% ειδι­κό­τητα (ΕΙΑ). H άνοδος του τίτλου των IgM ανοσοσφαιρινών απαιτεί μία εβδομάδα και φθάνει το μέγιστο μετά 4-6 εβδομάδες. Είναι δυνατόν να επιμείνουν για 2 μήνες έως και ένα έτος ιδιαιτέρως στα παιδιά, γιαυτό και δεν υποδηλώνεται o χρό­νος της μολύνσεως εκτός και αν διαπι­ στωθεί αρχικός χαμηλός ή αρνητικός τίτλος. Επί επαναλοιμώξεως οι IgM σφαιρίνες δεν ανέρχονται ή υπάρχει ασθενής άνοδος. Συ­ μπερασματικώς απαιτούνται δύο δείγματα ορού, ένα κατά τη νόσηση και ένα κατά την ανάρρωση ή περίπου 4 εβδομάδες μετά. Διαγνωστικός είναι ο τετραπλασιασμός του τίτλου ή αν υπάρχει ένα μόνο δείγμα η διάγνωση θεω­ρείται πιθανή όταν ο τίτλος των IgG σφαιρινών είναι ≥1:64 ή των IgM ≥1:16. Η PCR είναι ταχεία διαγνωστική μέθο­ δος, ποικίλλει σε ευαισθησία και ειδικότητα αλλά δεν αποτελεί ακόμα εξέταση πρώτης επιλογής, όπως και οι άλλες ­μοριακές μέ­ θοδοι π.χ. οι ανιχνευτές (probes) DNA. Τα προς έλεγχο δείγματα είναι ρινοφαρυγγικό, πτύελα ή δείγματα μετά βρογχοκυψελιδική έκπλυση. Η θεραπευτική αγωγή κατά κανόνα είναι εμπειρική. Η νόσος είναι συνήθως αυτοπεριοριζομένη, αλλά η κατάλληλη θε­ ραπευτική αγωγή συντομεύει το χρόνο της νοσηρότητας. Αντιμικροβιακό εκλογής είναι

η ερυθρομυκίνη και οι άλλες ­νεώτερες μα­ κρολίδες ενώ δεύτερη επιλογή αποτελούν οι νεώτερες αναπνευστικές κινολόνες (βλέπε Κεφάλαιο 16), οι οποίες εί­ναι πιο δραστικές in vitro από τη σιπροφλοξασίνη αλλά αντεν­ δείκνυνται η χρήση τους στα παιδιά και οι τετρακυκλίνες, οι οποίες επί­σης δεν πρέπει να χορηγούνται σε παιδιά κάτω της ηλικίας των 8 ετών. Παρά την κλινική ανταπόκριση με τη θεραπεία το μικρόβιο είναι δυνατόν να παρα­μένει στα πτύελα επί μακρόν. Η διάρκεια θεραπείας είναι 10 ημέρες. Αντοχή του M. pneumoniae στις μακρολίδες δεν έχει προς το παρόν αναφερθεί. Αν χρησιμο­ ποιηθεί η αζιθρομυκίνη έχει παρατηρηθεί ότι θεραπεία με 0.5 g επί 5 ημέρες είναι το ίδιο απο­τελεσματική με την κλαριθρομυκίνη στη δόση του 1 g ημερησίως για 10 ­ημέρες. Πνευμονία από Legionella pneumophila Η νόσος γνωστή και ως «Νόσος των Λε­ γεωναρίων» από την επιδημία του 1976 στη Φιλαδέλφεια των ΗΠΑ, οπότε προσβλήθη­ καν στο ίδιο ξενοδοχείο 221 λεγεω­νάριοι και πέθαναν 34, βρέθηκε αργότερα ότι προ­ καλείται από ένα ασθενώς Gram-αρνητικό βακτηρίδιο, τη Legionella pneumo­phila. Εντούτοις φαίνεται ότι η πρώτη απομόνω­ ση αφορά στο 1947 και η πρώτη επιδημία έγινε το 1965 σε ψυχιατρείο της Washington όπως απεδείχθηκε αργότερα από την ανί­ χνευση αντισωμάτων σε δείγματα ορού που εφυλάσσοντο επί 30 έτη. Μετά την επιδημία του 1976 τουλάχι­ στον 42 διαφορετικά στελέχη Legionella spp έχουν απομονωθεί εκ των οποίων τα 20 τουλάχιστον είδη ενέχονται στην πρόκληση ­λοιμώξεων στον άνθρωπο. Η Legio­nella pneumophila είναι το πρώτο σε συχνότητα στέλεχος υπεύθυνο για την πρόκληση πνευμονίας, υπάρχουν όμως και γιαυτή ποικίλοι ορότυποι (τουλάχιστον

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

15) με πρώτο σε συχνότητα τον ορότυπο 1. Το δεύτερο σε συχνότητα στέλεχος, το ­ο­ποίο προκαλεί πνευμονία είναι η Legio­ nella micdadei συχνά σε ανοσοκατεσταλ­ μένους ασθενείς, ενώ για την Αυστραλία η Le­gionella longbeachae θεωρείται ως σημαντική αιτία λεγιονελλώσεως. ­Επιπλέον τόσον η λοιμογόνος ικανότητα όσο και η αντοχή στα συνιστώμενα αντιβιοτικά ποι­ κίλλει όπως π.χ. η Legionella bozemanii εμφανίζει πτωχή ανταπόκριση στη θερα­ πεία με ερυθρομυκίνη. Η Legionella είναι μικρόβιο, το οποίο δυ­νατόν να προκαλέσει εξωνοσοκομει­ ακή πνευμονία αλλά και νοσοκομειακή. Εμφανίζεται υπό τη μορφή σποραδικών κρουσμάτων ή επιδημιών. Η επίπτωση της νόσου των λεγεω­ναρίων στην Ευρώπη και στη Βόρειο Αμερική ως αίτιο πνευμονίας της κοινότητας κυμαίνεται από 2-15% ό­λων των πνευμονιών, που ­απαιτούν είσοδο στο νοσοκομείο. Στην Ελλάδα δεν υπάρχουν επαρκή επιδημιολογικά δεδομένα. Το κάπνισμα, η χρονία πνευμονοπάθεια και η ανοσοκαταστολή, ­ιδίως τα κορτικοει­δή, αποτελούν κυρίους παράγοντες κιν­δύνου. Η νόσος μεταδίδεται με εισπνοή μολυσμα­ τικών σταγονιδίων ή με μικροεισροφήσεις μολυσμένου ύδατος. Συστήματα αε­ρισμού όπως κεντρικά συστήματα κλιματι­σμού και συσκευή εισπνοών καθώς και δινόλουτρα, θεωρούνται υπεύθυνα για τη με­τάδοση της νόσου. Νερό μολυσμένο με Legionella έχει αποτελέσει πηγή της νόσου τόσο εξω­ νοσοκομειακών όσο και νοσοκομειακών επεισοδίων πνευμονίας. Υψη­λή επίπτωση νοσοκομειακής πνευμονίας από Legionella έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς, οι οποίοι υπόκεινται σε χειρουργική ε­πέμβαση κε­ φαλής και τραχήλου, λόγω της ιδιαίτερης προδιαθέσεως για εισροφήσεις. Η νόσος εμφανίζεται υπό τη μορφή δύο συνδρόμων: (i) του πυρετού Pontiac (Pon­tiac fever), ο οποίος μοιάζει με τη συ­

429

μπτωματολογία του κοινού ­κρυολογήματος (βήχας ­- κεφαλαλγία - ρίγος - πυρετός μυαλγίες - κακουχία - ναυτία - ζάλη) χωρίς πνευμονία με ακτινογραφία θώρακα φυσι­ ολογική και αποτελεί ηπία αυτοπεριοριζό­ μενη νόσο, και (ii) της πνευμονίας με την πιθανή συμμετοχή και άλλων συστηματικών εκδηλώσεων. Η αιτία της εμφανίσεως της νόσου υπό τη μία ή την άλλη μορφή δεν είναι γνωστή. Εκ του γεγονότος ότι η ιδία κλινική εικόνα προκαλείται και από άλλα είδη Le­gionella ακολουθεί η περιγραφή της ­νόσου με την ορολογία λεγιονέλλωση. Ο χρό­νος επωά­ σεως είναι 2-10 ημέρες. Η νόσος ποικίλλει σε βαρύτητα από ήπιο βήχα και χαμηλό πυρετό έως σοβαρή εγκεφαλοπάθεια και κώμα, ARDS και πολυοργανική ανε­πάρκεια. Σήμερα λόγω της ταχύτερης αντιμετωπί­ σεως, επειδή η πιθανή διάγνωση τίθεται ενωρίτερα, προλαμβάνεται η εξέλιξη της νόσου. Η πνευμονία αποτελεί κυρία εκδήλωση της νόσου. Αρχικώς οι ασθενείς εμφανί­ ζονται με μη ειδικά συμπτώματα όπως μυαλ­γίες, κακουχία, ανορεξία, πυρετό και κεφαλαλγία. Ο πυρετός δυνατόν να φθάσει ή και να υπερβεί τους 400C. Ο βήχας είναι συνήθως ελαφρά παραγωγικός. Η νό­σος δυνατόν να συνοδεύεται από πλευριτικό πόνο και απαιτεί διαφοροδιάγνωση από την πνευμονική εμβολή, ιδίως αν συνυ­ πάρχει και αιμόπτυση, ενώ η πλευριτική συλλογή απαντά στο 1/3 των περιπτώσεων. Αντικειμενικά τα ευρήματα είναι εκείνα της πνευμονίας. Εξωπνευμονικές εκδηλώσεις δυνατόν να παρατηρηθούν όπως η διάρροια, η οποία απαντά στο 20-40% των περιπτώ­ σεων, η σχετική βραδυκαρδία, η οποία μάλλον υπερεκτιμάται, απαντά κυρίως σε ηλικιωμένα άτομα με σοβαρή πνευμονία. Από το ΚΝΣ εμφανίζονται διαταραχές του επιπέδου ­συνειδήσεως (σύγχυση - διατα­

430

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ραχή προσανατολισμού) και κεφαλαλγία αλλά το ΕΝΥ είναι φυσιολογικό. Επίσης η υπονατριαιμία (Νa ≤130 mEq/L) θεω­ ρείται χαρακτηριστική της νόσου, χωρίς όμως να σημαίνει, ότι συμβαίνει μόνο στην πνευμονία από Legionella. Η πιο συχνή εξωπνευμονική εντόπιση είναι η καρδία υπό τη μορφή μυοκαρδίτιδας, περικαρδί­ τιδας και συνδρόμου μετά καρδιοτομή σε καρδιοχειρουργημένους ασθενείς. Η καρδία πι­θανόν να μολύνεται μετά από καρδιοχει­ ρουργική επέμβαση λόγω εισόδου μολυ­ σμένου νερού στο τραύμα ή στο σωλήνα παροχετεύσεως του μεσοθωρακίου. Άλλες σπάνιες εξωπνευμονικές επιπλοκές είναι η οξεία παγκρεατίτιδα, η ενδοκαρδίτιδα, η παραρρινοκολπίτιδα, η περιτονίτιδα και η πυελονεφρίτιδα. Η προσβολή του νεφρού μπορεί να εκδηλώνεται με λευκω­μα­τουρία, αιματουρία ή ακόμα και με νεφρική ανεπάρ­ κεια. Οι εξωπνευμονικές εντοπίσεις και κυ­­ ρίως της καρδίας αποτελούν νοσοκομεια­κή λοίμωξη κατά κανόνα και είναι ­δυνατόν να μην συνοδεύουν εμφανή πνευμονία. Η ακτινογραφία θώρακα δεν είναι παθο­ γνωμική για τη νόσο από στελέχη Legio­ nella. Δυνατόν να εμφανισθεί υπό μορφή βρογχοπνευμονικών εστιών ετεροπλεύρως ή αμφοτεροπλεύρως ή υπό μορφή τμημα­ τικής ή λοβώδους ­πυκνώσεως. Οι βλά­βες είναι πιθανόν να εξελιχθούν σε κοιλοτικές εστίες οπότε και απαιτείται διαφορική διά­ γνωση από άλλη αιτία και κυρίως από TBC. Η ακτινολογική εικόνα δεν συγχρονί­ζεται υποχρεωτικά με την κλινική, και μετά την έναρξη της αγωγής δυνατόν να επιδεινωθεί, ενώ o ασθενής κλινικώς βελτιώ­νε­­ται. Η επά­ νοδος της ακτινογραφίας στο φυ­σιολογικό βραδύνει και πλήρης αποκατά­σταση συμ­ βαίνει μετά από 4-12 ­εβδομάδες. Η νόσος επιβεβαιώνεται: 1) Με καλλι­ έργειες σε ειδικό υλικό (buffered ­charcoal yeast - extract agar). Για καλλιέργεια απο­ στέλλονται δείγματα πτυέλων ή διατραχει­

ακής ή ενδοτραχειακής ­αναρροφήσεως, υλικό βιοψίας πνεύμονα ή ακόμα και αίμα. Οι καλλιέργειες όμως αυτές δεν αποτελούν καθημερινή πράξη για τα περισσότερα εργαστήρια ακόμα και του εξωτερικού. Η ευαισθησία της καλλιέργειας πτυέλων είναι χαμηλή, ανεβαίνει όμως σε εξειδικευ­μένα εργαστήρια (ποικίλλει από 10-80%) αλλά η ειδικότητα είναι 100%. 2) Με τον άμεσο ανοσοφθορισμό, ο οποίος αποτελεί ταχεία διαγνωστική μέθοδο αλλά η ευαισθησία του είναι μικρότερη ­εκείνης των καλλιεργειών. Τα ελεγχόμενα δείγματα είναι οι εκκρίσεις του βρογχικού δέντρου για τα οποία η ευαισθησία κυμαίνεται από 33-70% και η ειδικότητα ανέρχεται σε 96%. Περισσότερο ­αξιόπιστος είναι ο άμεσος ανοσοφθορισμός με τη χρήση μονοκλωνικών και όχι πολυ­ κλωνικών αντισωμάτων. Πρέπει όμως να αναφέρεται από το εργαστήριο και ποια άλλα στελέχη, πλην της L. pneumophila, απομονώνονται στην εξέταση. Τη διάγνω­ ση ενισχύει και η ανίχνευση αντιγόνου στα ούρα που κατά κα­νόνα γίνεται με ανοσο­ ενζυμική μέθοδο ή με ραδιοανοσολογική. Και οι δύο μέθοδοι είναι αξιόπιστες με ευαι­ σθησία 70% και ειδικότητα περίπου 100%. Το μειονέκτημα όμως της μεθόδου είναι ότι η ανίχνευση παραμένει θετική για πολλές εβδομάδες και μετά τη θεραπεία, ενώ σε λίγες περιπτώσεις (στο 10%) φθάνει τις 60 ημέρες και ακόμη σπανιότερα τους 6 μήνες. Η εξέταση αφορά μόνο τη L. pneumophila και μόνο τον ορότυπο 1. Συχνότερη μέθοδο διαγνώσεως της νό­ σου που οφείλεται σε στελέχη Legionella αποτελεί ο ορολογικός έλεγχος. Ο έμμεσος ανοσοφθορισμός είναι η πιο κοινή τε­­χνική και ανιχνεύονται IgG, IgM και IgA ανοσο­ σφαιρίνες. Άλλες μέθοδοι όπως η microELISA, η ανάστροφη ηλεκτροφόρηση και οι μικροσυγκολλητινοαντιδράσεις, είναι επίσης αποτελεσματικές. Για τους οροτύ­ πους 1-4 της Legionella pneumophila η

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

ευαισθησία όλων των μεθόδων κυμαίνε­ται από 60-75% και η ειδικότητα φθάνει το 9099% σε σχέση με οποιαδήποτε άλλη θετική εξέταση. Το μειονέκτημα της μεθόδου είναι ότι δεν είναι καθορισμένος o χρό­νος της ορομετατροπής. Έχει παρατη­ρηθεί σε απο­ δεδειγμένη με καλλιέργειες πνευμονία από L. pneumophila η μη ορομετατροπή εντός των πρώτων 4-6 εβδομάδων (σε ποσοστό 17%) ενώ σε άλλες μελέτες παρατηρήθηκε ορομετατροπή ­με­τά 15 μήνες και ένα ποσο­ στό 13-20% δεν παρουσιάζει ορομετατρο­ πή (δηλαδή τε­τραπλασιασμό του τίτλου έως 1:128 ή και περισσότερο). Μονήρης τίτλος ≥1:256 σε ασθενή με πνευμονία είναι επίσης δηλωτικός της νόσου. Υπόψη ότι λοιμώξεις με άλλα στελέχη Legionella εκτός της L. pneu­mophila παρουσιάζουν ορομετατροπή σε λιγότερο από το 50% των περιπτώ­σεων. Απαραίτητη και εδώ είναι η αναφορά των στελεχών Legionella τα οποία εξετάζονται. Εξυπακούεται ωστόσο ο έλεγχος τουλάχι­ στον δύο δειγμάτων, ένα κατά τη νόσο και ένα κατά την ανάρρωση ή και αργότερα για την αξιολόγηση της ορομετατροπής, γιατί η ορομετατροπή ως ήδη προαναφέρθηκε δυνατόν να συμβεί και πολύ αργότερα. Πα­ ρότι οι IgM ανοσοσφαιρίνες είναι δυνατόν να εμφανισθούν κατά τι ενωρίτερα των IgG, ποσοστό λιγότερο του 50% των νοσούντων εμφανίζουν διαγνωστικούς τίτλους IgM την πρώτη εβδομάδα της νόσου. Πρέπει όμως να ελέγχονται, γιατί υπάρχει ένα ποσοστό ασθενών, το οποίο εμφανίζει μόνον IgM τίτ­ λους. Προσοχή απαιτείται στην αξιολόγηση των τίτλων υγιών ατόμων, οι οποίοι δυνα­ τόν να είναι υψηλοί αν και τα άτομα αυτά δεν πάσχουν και επομένως δεν ­απαιτείται θεραπεία. Η ειδικότητα των ορολογικών μεθόδων παραμένει ερωτηματικό, γιατί εί­ ναι δύσκολη η διάκριση των λανθασμένων θετικών αποτελεσμάτων από τη συνύπαρξη και άλλων αιτίων, τα οποία συχνά έτσι κι αλλιώς απομονώνονται στις καλλιέργειες.

431

Είναι αυτονόητο ότι o προσδιορισμός των τίτλων έχει περισσότερο επιδημιολογική αξία παρά διαγνωστική, γιατί λό­γω της βραδύτητας της εμφανίσεως των αντισω­ μάτων δεν είναι δυνατόν να επηρεαστεί η θεραπευτική απόφαση. Προσφάτως εφαρμόζεται για τη διάγνωση της λεγιονελλώσεως και η μέθοδος της αλυ­ σιδωτής αντιδράσεως της DNA πολυμερά­ σης (PCR). Τα πλεονεκτήματα της μεθόδου είναι αφ’ ενός η πολύ πρώι­μη ανίχνευση του DNA του μικροβίου (εντός ωρών) έτσι ώστε το αποτέλεσμα να μπορεί να επηρεάσει τη θεραπευτική απόφαση και αφ’ ετέρου η ευαισθησία της μεθόδου, εφόσον είναι ικανή να ανιχνεύσει και ένα μόνο μικρόβιο στο κλινικό δείγμα. Τα δείγματα, τα οποία είναι δυνατόν να ελεγχθούν, είναι πτύελα ή δείγματα από βρογχοκυψελιδική έκπλυση, ορός αίματος και ούρα. Η ευαισθησία της μεθόδου στα ούρα τις δύο πρώτες ημέρες της νόσου είναι 75% συγκρινόμενη με το 25% όταν γίνεται ανίχνευση του αντιγόνου με ELISA. Παρά ταύτα λόγω της μεγάλης ευ­αισθησίας της PCR να ανιχνεύει και το ελάχιστο επίπεδο αντιγόνου, είναι πιθα­ νόν να ανιχνεύσει αντιγόνο με το οποίο έχει μολυνθεί το πόσιμο νερό και το ­οποίο απεκκρίνεται στα ούρα. Η ευαισθησία της PCR στις βρογχικές εκκρίσεις κατά μερικές ­μελέτες υπερβαίνει το 90% και στο αί­μα τις πρώτες 4 ημέρες μετά την εισαγωγή του ασθενούς στο νοσοκομείο φθάνει περίπου το 54%. Στα ούρα η PCR για Legionella παραμένει θετική για περισσότερο από 35 ημέρες και στο αίμα μέχρι 21 ημέρες. Η αξιο­λόγηση της μεθόδου είναι παρά ταύτα δύ­σκολη λόγω της ανεπαρκείας των υπαρ­χόντων μεθό­ δων, με τις οποίες μπορεί να συγκριθεί για τα ψευδώς θετικά (false positive) αποτελέ­ σματα. Η PCR δεν αποτελεί ακόμα μέθοδο καθημερινής πρα­κτικής και απαιτεί επίσης εργαστήρια με εμπειρία ενώ επιπλέον δεν

432

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

είναι ακόμα εμπορικοποιημένη. Η ερυθρομυκίνη αποτελεί ιστορικώς τη θεραπεία εκλογής αλλά και οι νεώτερες μακρολίδες μπορούν να χορηγηθούν, ιδιαι­τέρως δε η αζιθρομυκίνη και η κλαρι­ θρομυκίνη, οι οποίες διατίθενται και για IV χο­ρήγηση και πιθανόν θα αντικαταστήσουν την IV ερυθρομυκίνη, η οποία εμφανίζει αυξημένη δυσανεξία. Σε ασθενείς με σοβαρή πνευμονία από Legionella ή σε ανοσοκατε­σταλμένους, συνιστάται αρχικώς η παρεντερική χορήγηση ερυθρομυκίνης ή αζιθρομυκίνης ή κλαριθρομυκίνης και όταν υπάρξουν σαφή σημεία ανταποκρίσεως, π.χ. πτώση του πυρετού, τότε μετατρέπεται η θεραπεία σε από του στόματος χορήγηση μιας μακρολίδης. Σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς ή επί σοβαρής κλινικής εικόνας συγχορηγείται και ριφαμπικίνη. Οι κινολόνες είναι επίσης δραστικές έναντι της Le­gio­ nella, και ­έχουν χρησιμοποιηθεί επιτυχώς και για τη θεραπεία λεγιονελλώσεως. Συνιστάται η χορήγηση ιδίως της σιπρο­ φλοξασίνης σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη επί ανοσοκαταστολής. Η δοσολογία των μα­κρολιδών και των άλλων αντιβιοτικών αφορά σε: (1) Ερυθρομυκίνη IV 1 g ανά 6ωρο ή 8ωρο ή 500 mg PO ανά 6ωρο, (2) Αζιθρομυκίνη 500 mg ημερησίως IV ή PO, (3) Κλαριθρομυκίνη 500 mg ανά 12ωρο IV ή PO, (4) Ριφαμπικίνη 600 mg ανά 6ωρο IV ή PO, (5) Σιπροφλοξασίνη 600 mg ανά 12ωρο ή 400 mg ανά 8ωρο IV ή 750 mg ανά 12ωρο PO, και (6) Οφλοξασίνη 400 mg ανά 12ωρο IV ή PO. Η ανταπόκριση στη θεραπεία αρχίζει συνήθως κατά τις 3 πρώτες ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας. Η συνιστωμένη διάρκεια θεραπείας είναι 14 ημέρες και για ακτινολογικά εκτεταμένη πνευμονία ή επί ανοσοκαταστολής 21 ημέρες. Αν χορηγη­ θεί αζιθρομυκίνη το 10ήμερο θεω­ρείται αρκετό. Τα μέτρα προλήψεως περιλαμβάνουν:

1. Τον έλεγχο του νερού στο νοσοκομειακό περιβάλλον (βρύσες, δεξαμενές νερού, συστήματα κλιματισμού κ.λπ.) σε περί­ πτωση που διαπιστώνεται περίπτωση πάσχοντα από Legionella. Σε καθημε­ ρινή βάση δεν συνιστάται ο έλεγχος στο νοσοκομείο για Legionella χωρίς την εμφάνιση κρούσματος, εκτός αν πρό­ κειται για νοσοκομεία στα οποία γίνονται μεταμοσχεύσεις οργάνων και μυε­λού των οστών. 2. Την απολύμανση του νερού σε περί­ πτωση απομονώσεως Legionella με ειδικές μεθόδους. Πνευμονία από Chlamydia pneumoniae Μέχρι πρότινος γνωστή ήταν μόνο η λοί­ μωξη του κατώτερου αναπνευστικού από Chlamydia psittaci. Τις τελευταίες 10ετίες στην οικογένεια των χλαμυδίων εντάσσο­ νται και τα Chlamydia pneumoniae τα ο­ποία αρχικά ονομάζονταν χλαμύδια TWAR. Τα C. pneumoniae είναι διαφορετικό είδος χλαμυδίων από εκείνα της ψιττακώσεως και του τραχώματος. Μεταδίδονται από άνθρωπο σε άνθρωπο, σε αντίθεση με τα C. psittaci, τα οποία μεταδίδονται μέσω νοσούντων πτηνών. Σήμερα σύμφωνα με ορι­σμένες μελέτες το ποσοστό επί όλων των ­περιπτώσεων πνευμονίας της κοινό­ τητας σε ενήλικες κυμαίνεται από 7-10% αλλά έχουν περιγραφεί και ­επιδήμιες από C. pneumoniae ιδίως σε κλειστά περιβάλλοντα όπως σε οικογέ­νειες, σχολεία και κυρίως σε Οίκους Ευγηρίας. Κατά κανόνα η νόσος είναι ηπία αλλά έχουν παρατηρηθεί και περιπτώσεις σο­ βαρές ακόμα και απειλητικές για τη ζωή. Η νόσος συνοδεύεται από χαμηλή θνητότητα. Στις μεγαλύτερες ηλικίες η πνευμονία από C. pneumoniae, η οποία συχνά οφείλε­ται σε επαναλοίμωξη, είναι σοβαρό­τερη ιδίως

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

όταν συνυπάρχουν και άλλοι παράγοντες νοσηρότητας. Επίσης η λοίμωξη από C. pneumoniae συνυπάρχει και με άλλα πα­ θογόνα, ιδιαιτέρως με τον S. pneumo­niae, τα ­οποία επηρεάζουν δυσμενώς την έκβαση της νόσου. Πυρετός εμφανίζεται στο 64% των περι­ πτώσεων, ενώ ο βήχας είναι το πιο συχνό σύμπτωμα. Χαρακτηριστικό της νόσου είναι η παράταση των συμπτωμάτων και κυρίως του βήχα για μεγάλο χρονικό διάστημα, ο οποίος είναι δυνατόν να διαρκέσει >2 μήνες. Παρακλινικώς παρατηρείται φυσιολογικός αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων και μικρή αύξηση της ΤΚΕ. Η ακτινολογική εικόνα δεν είναι παθογνωμική του αιτίου. Η κλασσική εμφάνιση είναι μονήρης υποτμηματική με στικτές διηθήσεις χωρίς να αποκλείονται και η λοβώδης κατανομή ή οι διηθήσεις αμφοτεροπλεύρως ή ακόμα και διάμεσες διηθήσεις. Πλευριτική συμμετοχή δεν είναι συνηθισμένη. Τα C. pneumoniae είναι δυνατόν να καλ­ λιεργηθούν σε κυτταροκαλλιέργειες και τα λαμβανόμενα δείγματα για καλλιέργεια είναι φαρυγγικό επίχρισμα και όχι πτύελα. Η καλ­ λιέργεια απαιτεί ειδικά εργαστήρια και δεν αποτελεί εξέταση καθημερινής πρακτικής. Η διάγνωση, αν και εκ των υστέρων, τί­ θεται κατά κανόνα με ορολογικές εξετάσεις. Μέθοδος επιλογής είναι ο μικροανοσοφθο­ ρισμός με τον οποίο ανιχνεύονται ειδικά αντισώματα έναντι των C. pneumo­niae. Αντιθέτως με τη μέθοδο ­συνδέσεως του συμπληρώματος, δεν είναι δυνατή η διάκρι­ ση των C. pneumoniae από τα C. psittaci και C. trachomatis, γιαυτό και προτιμάται o μικροανοσοφθορισμός. Η αναζήτηση των ειδικών IgM αντισωμάτων έναντι του C. pneumoniae βοηθά στη διάγνωση αλλά εμφανίζεται καθυστερημένα δηλαδή 3-4 εβδομάδες από της ενάρξεως των συμπτω­ μάτων και σε περίπτωση επαναλοιμώξεως

433

είναι δυνατόν να μην ανα­πτυχθούν, γιαυτό και η αξία της αναζητήσεώς τους είναι σχετι­ κή. Η ανίχνευση των IgG ειδικών αντισωμά­ των καθυστερεί ακόμα περισσότερο μέχρι και 6-8 εβδομάδες από της ενάρξεως της νόσου αλλά σε επαναλοίμωξη ανέρχονται ταχύτερα, κατά κανόνα 1-2 εβδομάδες από της ενάρξεως των συμπτωμάτων και o τίτ­ λος δυνατόν να φθάσει ή και να υπερβεί τις αραιώσεις 1:512. Τονίζεται ότι απαιτού­νται δύο δείγματα ορού με μεσοδιάστημα του­ λάχιστον 3-4 εβδομάδων και κατά κανόνα αξιολο­γείται ο τετραπλασιασμός του τίτλου ή τίτλος IgG ≥512. Η μέθοδος της αλυσιδω­ τής αντιδράσεως της πολυμεράσης (PCR) αποτελεί ευαίσθητη και ταχεία μέθοδο. Τα ελεγχόμενα δείγματα είναι φαρυγγικό επί­ χρισμα, πτύελα και βρογχοκυψελιδικό έκ­ πλυμα, απαιτεί όμως έμπειρο εργαστήριο, γιαυτό και δεν συνιστάται επί καθημερινής ­βάσεως. Η θεραπεία είναι κατά κανόνα εμπειρική λόγω της καθυστερημένης απαντήσεως των ορολογικών εξετάσεων. Αντιβιοτικά δρα­στικά έναντι των C. pneumoniae εί­ ναι οι τετρακυκλίνες, οι μακρολίδες και οι νεώ­τερες κινολόνες. Η αγωγή επιλογής είναι η δοξυκυκλίνη ή νεώτερες μακρολί­ δες από του στόματος (κλαριθρομυκίνηαζιθρομυκίνη). Σε περιορισμένες κλινικές μελέτες αποδεικνύεται εξίσου αποτελε­ σματική και η θεραπεία με τις νεώτερες κινολόνες (οφλοξασίνη, λεβοφλοξασίνη). Η διάρ­κεια θεραπείας είναι 10 ημέρες και αν τα συμπτώματα υποτροπιάσουν ή επιμείνουν συνιστάται νέο θεραπευτικό σχήμα της ιδίας διαρκείας με αντιβιοτικό διαφορετικό από το προηγούμενο. Δεν συνιστάται πρόληψη με αντιβιοτικά εκτός της περιπτώσεως επαπειλουμένης επιδημίας σε στράτευμα, όπου έχει εκτιμη­ θεί ότι η χορήγηση αζιθρομυκίνης μία φορά την εβδομάδα είναι ­αποτελεσματική. Είναι ενδιαφέρον ότι η έναρξη βρογχικού

434

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

άσθματος σε ενήλικες έχει συσχετισθεί με την άνοδο των ορολογικών τίτλων έναντι του C. pneumoniae όπως και οι κρίσεις του βρογχικού άσθματος. Άλλα νοσήματα τα οποία συνδέονται αιτιολογικώς είναι η αντιδραστική αρθρίτιδα και η στεφανιαία νόσος για την οποία προσφάτως γίνεται ευρεία συζήτηση, αλλά τα αποτελέσματα σχετικών μελετών που αφορούν σε χορήγη­ ση μακρολιδών είναι αντιφατικά. Περιπτώ­ σεις ασυνήθεις, οι ο­ποίες έχουν αποδοθεί στα C. pneumoniae, είναι η ενδοκαρδίτιδα, το σύνδρομο Guil­lain-Barré και το οζώδες ερύθημα. Ψιττάκωση - Ορνίθωση Η νόσος προκαλείται από τα Chlamydia psittaci και προσβάλλει κυρίως το αναπνευ­ στικό σύστημα. Περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1879 στην Ελβετία, όταν παρουσι­ άσθηκαν πολλές περιπτώσεις πνευμονίας μετά από έκθεση σε τροπικά πτηνά. Ο όρος προέρχεται από την ελληνική λέξη ψιττακός, γιατί οι περισσότερες περιπτώσεις της νό­ σου ακολούθησαν την επαφή με πτηνά της οικογένειας των ψιττακών. Τα C. psittaci είναι υποχρεωτικώς ενδο­ κυττάριοι μικροοργανισμοί αλλά διαθέτουν κυτταρικό τοίχωμα. Ανευρίσκονται στο αίμα, τους ιστούς, τα πτερά και τα περιττώματα των μολυσμένων πτηνών, όχι μόνον εκεί­ νων τα οποία ανήκουν στην οικογένεια των ψιττακών, αλλά και σε πολλά άλλα συγγενή είδη, γιαυτό και η νόσος καλείται επίσης και ορνίθωση. Περισσότερα από 90 είδη πτη­ νών είναι υποδόχα των C. psittaci. Η νόσος παρουσιάζεται υπό τη μορφή περιορισμέ­ νων επιδημιών ή σποραδικών κρουσμάτων. Συνήθως υπάρχει ιστορικό επαφής με πτηνά (άτομα εργαζόμενα σε ζωολογικούς κήπους, ασχο­λία με το εμπόριο πτηνών ή άτομα τα οποία συχνάζουν σε περιβάλλον πτηνών). Τα πτηνά είναι δυνατόν να είναι

φορείς χωρίς να νοσούν αλλά και να νοσούν και αν επιβιώσουν της νόσου καθίστανται υ­γιείς φορείς για μεγάλο χρονικό διάστη­ μα. Ο τρόπος μεταδόσεως είναι κυρίως η ­εισπνοή ξηρών περιττωμάτων πτηνών, αλλά δυνατόν να συμβεί και κατόπιν επαφής με μολυσμένα πτερά ή ιστούς ή και σπανι­ ότερα μετά από δήγμα πτηνού. Μετάδοση από άτομο σε άτομο είναι εξαιρετικά σπανία αλλά έχει περιγραφεί. Περισσότερο σοβαρή θεωρείται η νόσος η ­οποία μεταδίδεται από άλλα είδη πτηνών π.χ. περιστέρια, πάπιες, όρνιθες κ.ά. Τα συμπτώματα εμφανίζονται 5-15 ημέρες μετά τη μόλυνση. H νόσος ποικίλλει από πολύ ηπία με μορφή κοινής ­ιώσεως μέχρι πολύ σοβαρή με οξεία εισβολή, πυρετό 39-400C με ρίγος, ισχυρή κεφαλαλγία, μη παραγωγικό βήχα και δυνατόν να φθάσει μέχρι κυανώσεως και αναπνευ­στικής ανε­ παρκείας. Ο βήχας, αν και ξηρός, δυνατόν να αποβεί παραγωγικός με αιματηρή πρό­ σμειξη και είναι εξαιρε­τικά επίμονος και ενο­ χλητικός για τον πάσχοντα. Άλλα συνοδά συμπτώματα είναι αρθραλγίες, μυαλγίες και σχετική βραδυκαρδία. Επίσης δυνατόν να παρουσιασθούν κη­λιδώδες εξάνθημα και πλευριτικό ­άλγος. Αντικειμενικώς πι­ θανόν να διαπι­στωθούν πρόσθετοι ρόγχοι κατά την α­κρόα­ση χωρίς άλλα ευρήματα ­πυ­κνώ­­σεως. Η ψιττάκωση πλην των πνευμόνων είναι δυνατόν να προσβάλλει και άλλα όργανα. Από την καρδία προκαλεί μυοκαρδιοπά­ θεια, περικαρδίτιδα ακόμα και βαλβιδοπά­ θεια της μιτροειδούς ή της αορτής, λόγω ενδοκαρδίτιδας από C. psίttaci. Σπανίως προσβάλλεται το ΚΝΣ με επιληπτικές κρί­ σεις και ηλεκτροεγκεφαλογραφικές ανωμα­ λίες διάχυτης εγκεφαλικής δυσλειτουργίας ή ως λεμφοκυτταρική μηνιγγίτιδα. Το ΕΝΥ επί προσβολής του ΚΝΣ είναι κατά κανόνα φυσιολογικό αλλά μικρή αύξηση των κυττά­ ρων (κυρίως λεμφοκυττάρων) και αύξηση

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

του λευκώματος είναι δυνατόν να συμβεί. Αιματολογικές διαταραχές περιλαμβάνουν την αιμολυτική αναιμία με θετική Coombs και αύξηση της έμμεσης χολερυθρίνης, τη διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, καθώς και σύν­ δρομο αιμοφαγοκυτταρώσεως με εικόνα πανκυτταροπενίας. Από το πεπτικό έχουν παρατηρηθεί περιπτώσεις ηπατίτιδας και παγκρεατίτιδας όπως και σπληνομεγαλία. Άλ­λες εκδηλώσεις αφορούν στην εξιδρω­ ματική αμυγδαλίτιδα, θυρεοειδίτιδα και προσβολή των νεφρών αν και δεν είναι διευκρινισμένο αν η ψιττάκωση προκαλεί α­πευθείας νεφρική βλάβη. Ο αριθμός των λευκών είναι φυσιολο­ γικός. Επί προσβολής ήπατος ή νεφρών συνυπάρχει αύξηση της χολερυθρίνης, των τρανσαμινασών και πρωτεϊνουρία. Ακτι­ νογραφικώς η πνευμονία εμφανίζεται με ποικίλες εικόνες όπως βρογχοπνευμονικές εστίες εκτεινόμενες από τις πύλες προς τα πνευμονικά τμήματα των κάτω λοβών ή ως εικόνα διάμεσης πνευμονίας ή υπό την μορφή όζων. Η διάγνωση τίθεται κυρίως με ορολο­ γικές εξετάσεις συνδέσεως του συμπλη­ ρώματος. Τετραπλασιασμός του τίτλου των αντισωμάτων (τίτλος ≥1:32) είναι δια­ γνωστικός όταν είναι συμβατή και η κλινική εικόνα. Ορολογικός έλεγχος μπορεί να γίνει και με τη μέθοδο του μικροανοσοφθορισμού το πλεονέκτημα του οποίου είναι, ότι είναι ειδικό για κάθε είδος χλαμυδίων, ενώ η μέθοδος συνδέσεως του συμπληρώματος δεν ξεχωρίζει τα C. psit­taci από τα άλλα είδη χλαμυδίων. Μπορεί να ελεγχθούν IgM και IgG αντισώματα και θετικός θεωρείται τίτλος IgM ≥1:16. Διαφορική διάγνωση απαιτείται από τις άλλες άτυπες πνευμονίες (μυκοπλασματι­ κή, λεγιονέλλωση, πυρετός Q) καθώς και από τυφοειδή πυρετό ιδίως κατά τη φάση του εξανθήματος. Φάρμακο επιλογής είναι η τετρακυκλίνη

435

στη δόση των 2 g ημερησίως ή δοξυκυ­ κλίνη 200 mg/24ωρο επί δύο εβδομάδες. Συνήθως η ανταπόκριση είναι ταχεία εντός των 2-3 πρώτων ημερών. Εναλλα­κτική θε­ ραπεία αποτελεί η χορήγηση μακρολιδών. Προληπτικώς χορηγείται συχνά τετρακυκλί­ νη σε πτηνά της οικογένειας των ψιττακών. Η χορήγηση τετρακυκλίνης στην τροφή των ανωτέρω πτηνών έχει περιορίσει σημαντι­ κά την επέκταση της νόσου. Στις ΗΠΑ, τα εισαγόμενα πτηνά ­διατελούν υπό παρακο­ λούθηση για τουλάχιστον 30 ημέρες. Βιβλιογραφια Amsden GW. Pneumococcal macrolide resist­ ance - myth or reality? J Antimicrob Chemo­ ther 1999; 44:1-6. Ball P. Therapy for pneumococcal infection at the millennium: doubts and certainties. Am J Med 1999; 107(1AS):77-85. Barlow GD, Lamping DL, Davey PG, et al. Evalu­ ation of outcomes in community acquired pneumonia: a guide for patients, physicians, and policy makers. Lancet Infect Dis 2003; 3:478-88. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, File TM Jr, Musher DM, Fine MJ. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2000; 31:347-82. Bernstein JM. Treatment of community-acquired pneumonia - IDSA guidelines. Infectious Di­seases Society of America. Chest 1999; 115(3S):9-13. Brown PD, Lerner SA. Community-acquired pneumonia. Lancet 1998; 352:1295-302. Cunha BA. The antibiotic treatment of com­ munity-acquired atypical and nosocomial pneumonias. Med Clin N Amer 1995; 79:58197. Cunha BA. Intravenous-to-oral antibiotic switch therapy. A cost-effective approach. Postgrad Med 1997; 100:111-2, 115-8, 122-3. Cunha BA. Severe community-acquired pneumo­ nia. Crit Care Clin 1998; 8:105-18. Cunha BA. The extrapulmonary manifestations of pneumonia. Chest 1998; 112:945-6.

436

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Cunha BA. Clinical features of Legionnaires’ dis­ ease. Semin Respir Infect 1998; 13:116-27. Cunha BA. Community-acquired pneumonia in HIV infected patients. Clin Infect Dis 1999; 28:410-11. Cunha BA. Community-acquired pneumonia: re­ ality re-visited. Am J Med 2000; 108:436-8. Cunha BA. Community-acquired pneumonia. Diagnostic and therapeutic approach. Med Clin N Amer 2001; 85:43-77. De Castro FR, Torres A. Optimizing treatment outcomes in severe community-acquired pneumonia. Am J Respir Med 2003; 2:3954. Dominguez J, Gali N, Blanco S, et al. Detection of Streptococcus pneumoniae antigen by a rapid immunochromatographic assay in urine samples. Chest 2001; 119:243-9. Dowell SF, Garman RL, Liu G, et al. Evaluation of Binax NOW, an assay for the detection of pneumococcal antigen in urine samples, per­ formed among pediatric patients. Clin Infect Dis 2001; 32:824-5. Farber MO. Managing community-acquired pneumonia: Factors to consider in outpatient care. Postgrad Med 1999; 105:106-14. File TM Jr. Community-acquired pneumonia. Lancet 2003; 362:1991-2001. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, et al. A predic­ tion rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumoniae. N Engl J Med 1997; 336:243-50. Fine MJ, Pratt HM, Obrosky DS, et al. Relation between length of hospital stay and costs of care for patients with community-acquired pneumonia. Am J Med 2000; 109: 378-85. Fine MJ, Stone RA, Singer DE, et al. Proc­ esses and outcomes of care for patients with community-acquired pneumonia: results from the Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT) cohort study. Arch Intern Med 1999; 159:970-80. Gharib AM, Stern EJ. Radiology of pneumonia. Med Clin N Amer 2001; 85:1461-91. Hahn DL. Chlamydia pneumoniae, asthma and COPD: what is the evidence? Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 83:271-88. Halm EA, Fine MJ, Marrie TJ, et al. Time to clinical stability in patients hospitalized with

community-acquired pneumonia: implica­ tions for practice guidelines. JAMA 1998; 279: 1452-7. Halm EA, Teirstein AS. Clinical practice. Manage­ ment of community-acquired pneumonia. N Engl J Med 2002; 347:2039-45. Hammerschlang MR. Activity of quinolones against Chlamydia pneumoniae. Drugs 1999; 58(S2):78-81. Hammerschlang MR. Activity of gemifloxacin and other new quinolones against Chlamydia pneumoniae: a review. J Antimicrob Chemo­ ther 2000; 45(S1):35-9. Hindiyeh M, Carroll KC. Laboratory diagnosis of atypical pneumonia. Semin Respir Infect 2000; 15:101-13. Hsueh PR, Tent LJ, Lee LN, et al. Extremely high incidence of macrolide and trimethoprimsulfamethoxazole resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 1999; 37:897-901. Jacobs MR, Bajaksouzian S, Zilles A, et al. Susceptibilities of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae to 10 oral antimicrobial agents based on pharmaco­ dynamic parameters: 1997 US surveillance study. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:1901-8. Janssens JP, Gauthey L, Hermann F, et al. Com­ munity-acquired pneumonia in older patients. J Am Geriatr Soc 1996; 44:539-44. Jokinen C, Heiskanen L, Juvonen H, et al. Microbial etiology of community-acquired pneumonia in the adult population of 4 mu­ nicipalities in eastern Finland. Clin Infect Dis 2001; 32:1141-54. Katsarolis I, Poulakou G, Matheopoulou Z, et al, on behalf of the Hellenic Study Group for the susceptibility of Streptococcus pneumoniae 2004. Antimicrobial resistance of pneumococci isolated from the nasopharynx of healthy chil­ dren and clinical isolates in Greece in 2004. 15th ECCMID, Copenhagen, Danemark, April 2-5, 2005 (Abstract 2221). Kupronis BA, Richards CL, Whitney CG, and the Active Bacterial Core Surveillance Team. Invasive pneumococcal disease in order adults residing in long term care facilities and in the community. J Amer Ger Society 2003;

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος 51: 1520-5. Lim WS, Vander Erden MM, Laing R, et al. Defin­ ing community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax 2003; 58:377-82. Low DE, de Azavedo J, Weiss K, et al. Antimi­ crobial resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in Canada during 2000. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1295-301. Mandell LA, Bartlett JG, Dowell SF, et al. Up­ date of practice guidelines for the manage­ ment of community-acquired pneumonia in immuno-competent adults. Clin Infect Dis 2003; 1405-33. Mandell LA, Marrie TJ, Grossman RF, et al. Summary of Canadian guidelines for the initial management of community-acquired pneumonia: an evidence-based update by the Canadian Infectious Disease Society and the Canadian Thoracic Society. Can Respir J 2000; 7:371-82. Marrie TJ, Lau CY, Wheeler SL, et al. A control­ led trial of a critical pathway for treatment of community-acquired pneumonia. JAMA 2000; 283:749-55. Marrie TJ, Lau CY, Wheeler SL, Wong CJ, Fea­ gan BG. Predictors of symptoms resolution in patients with community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2000; 31:1362-7. Martinez JA, Horcajada JP, Almeld M, et al. Addition of a macrolide to a β-lactam based empirical antibiotic regimen is associated with lower in - hospital mortality for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia. Clin Infect Dis 2003; 36:396-8. McCormick D, Fine MJ, Coley CM, et al. Varia­ tion in length of hospital stay in patients with community-acquired pneumonia: Are shorter stays associated with worse medical out­ comes? Am J Med 1999; 107:5-12. Metlay JP, Fine MJ. Testing strategies in the initial management of patients with communityacquired pneumonia. Ann Intern Med 2003; 138:109-18. Minogue MF, Coley CM, Fine MJ, et al. Patients hospitalized after initial outpatient treatment for community-acquired pneumonia. Ann

437

Intern Med 1998; 31:376-80. Mundy LM, Oldach D, Auwaerter PG, et al. Implications for macrolide treatment in community-acquired pneumonia. Chest 1998; 113: 1201-6. Murdoch DR, Laing RTR, Mills GD, et al. Evalu­ ation of a rapid immunochromatographic test for detection of Streptococcus pneumoniae antigen in urine samples from adults with community-acquired pneumonia. J Clin Microbiol 2001; 39:3495-8. Omidvari K, de Boisblanc BP, Karam G, Nelson S, Haponik E, Summer W. Early transition to oral antibiotic therapy for community-acquired pneumonia: duration of therapy, clinical out­ comes and cost analysis. Respir Med 1998; 92:1032-9. Pellegrini M, O’Brien TJ, Hoy J, et al. Mycoplasma pneumoniae infection associated with an acute brainstem syndrome. Acta Neurol Scand 1996; 93:203-6. Plouffe JF. Importance of atypical pathogens of community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2000; 31(S2):35-9. Rhew DC, Riedinger MS, Sandhu M, et al. A prospective multicenter study of a pneumo­ nia practice guideline. Chest 1998; 114: 115-9. Rhew DC, Tu GS, Ofman J, Henning JM, Rich­ ards MS, Weingarten SR. Early switch and early discharge strategies in patients with community ­acquired pneumonia: a me­taanalysis. Arch Intern Med 2001; 161: 722-7. Ruiz M, Ewig S, Marcos MA, et al. Etiology of community-acquired pneumonia: impact of age, comorbidity and severity. Am J Respir Care Med 1999; 160:397-405. San Pedro GS, Cammarata SK, Oliphant TH, et al. Linezolid vs. ceftriaxone/cefpodoxime in patients hospitalized for the treatment of Streptococcus pneumoniae pneumonia. Scand J Infect Dis 2002; 34:720-8. Siegel RE, Halpern NA, Almenoff PL, Lee A, Cashin R, Greene JG. A prospective ran­ domized study of inpatient iv antibiotics for community ­acquired pneumonia: the optimal duration of therapy. Chest 1996; 110:965-71. Skerrett SJ. Diagnostic testing for communityacquired pneumonia. Clin Chest Med 1999;

438

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

20:531-48. Smith PR. What diagnostic tests are needed for community-acquired pneumonia? Med Clin N Amer 2001; 85:1381-96. Stout JE, Yu VL. Legionellosis. New Engl J Med 1997; 337:682-7. Suchyta MR, Dean NC, Narus S, et al. Effects of a practice guideline for community-acquired pneumonia in an outpatient setting. Am J Med 2001; 110:306-9. Troy CJ, Peeling RW, Ellis AG, et al. Chlamydia pneumoniae as a new source of infectious outbreaks in nursing homes. JAMA 1997; 277: 1214-8. Waterer GW, Baselski VS, Wunderink RG. Legionella and community-acquired pneu­

monia: a review of current diagnostic tests from a cli­nician’s viewpoint. Am J Med 2001; 110: 41-8. Welsh DA, Mason CM. Host defense in res­ piratory infections. Med Clin N Amer 2001; 85:1329-47. Yu VL, Chiou CC, Feldman C, et al. An inter­ national prospective study of pneumococcal bacteremia: correlation with in vitro resist­ ance, antibiotics administered, and clinical outcome. Clin Infect Dis 2003; 37: 230-7. Zissis NP, Syriopoulou V, Kafetzis D, et al. Se­ rotype distribution and antimicrobial suscep­ tibility of Streptococcus pneumoniae causing invasive infections and acute otitis media in children. Eur J Pediatr 2004; 163: 364-8.

24.ΙΙΙ.2. Πνευμονια απο Eισροφηση και Πνευμονικο Αποστημα

Κυριακή Κανελλακοπούλου Πνευμονια απο Eισροφηση Εισρόφηση συμβαίνει σε ασθενείς με διαταραχές του συνειδησιακού επιπέδου όπως π.χ. σε αλκοολικούς, τοξικομανείς, επιληπτικούς, επί γενικής αναισθησίας και μυασθενικών συνδρόμων, αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων κ.ά. Μετά την εισρόφηση του περιεχομένου της στομα­ τοφαρυγγικής κοιλότητος ή και του στο­ μάχου στον πνεύμονα, το όξινο pH προ­ καλεί χη­μικό ερεθισμό με αποτέλεσμα τη φλεγμονώδη αντίδραση του πνευμονικού παρεγχύματος. Με την εισρόφηση δυνατόν να προκληθούν τρία σύνδρομα: χημική πνευμονίτιδα, δευτερογενής βρογχική από­ φραξη λόγω του υλικού της εισροφήσεως και βακτηριακή πνευμονία. Η εισρόφηση δυνατόν να συνοδεύεται από ατελεκτασία ή ακόμη και να εξελιχθεί σε ARDS. Ενώ η χημική πνευμονίτιδα και η βρογχική

απόφραξη συμβαίνουν οξέως μετά την εισρόφηση, η βακτηριακή πνευμονία καθυ­ στερεί και δυνατόν να εμφανισθεί σταδιακά αρκετές ημέρες μετά το επεισόδιο της εισ­ ροφήσεως. Οι βακτηριακές επιπλοκές μετά την εισρόφηση μπορεί να είναι: 1) απλή πνευμονίτιδα, 2) νεκρωτική πνευμονία, 3) εμπύημα θώρακος, και 4) απόστημα πνεύμονος. Τα παθογόνα αίτια είναι συ­ νήθως αμιγώς αναερόβια στους εξωνο­ σοκομειακούς ασθενείς (45-58%) ή μεικτά (αερόβιοι + αναερόβιοι μικροοργανισμοί στο 22-46%), ενώ στους νοσοκομειακούς ασθενείς συνήθως είναι μεικτά (47%) ή αμιγώς αερόβια (36%). Οι αερόβιοι μικρο­ οργανισμοί στους νοσοκομεια­κούς ασθε­ νείς είναι κατ’ επικράτηση Sta­phylococcus aureus και Gram-αρνητικά βακτήρια, ενώ στους εξωνοσοκομειακούς αερόβιοι στρε­πτό­κοκκοι, Moraxella catar­rha­lis και

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

Eike­nella corrodens. Οι αναερόβιοι μικρο­ οργανισμοί είναι εκείνοι που αποτελούν τη φυσιολογική χλωρίδα του στοματοφάρυγγα δηλαδή Bacteroides spp, Prevotella me­ laninogenica, Porphyromonas spp, Fuso­ bacterium spp και αναερόβιοι Gram-θετικοί κόκκοι. Το Bacteroides fragilis επειδή δεν αποτελεί μέρος της φυσιολογικής χλωρίδας του στοματοφάρυγγα συμ­μ ετέχει σπα­ νιότερα στην πνευμονία εξ εισροφήσεως (15% σε νοσοκομειακούς ασθενείς). Η εντόπιση της πνευμονίας αφορά συ­ νή­θ ως το άνω τμήμα του κάτω λοβού, (εισρόφηση σε ορθία θέση) ή το οπίσθιο του κάτω λοβού (εισρόφηση σε θέση κατακλίσε­ ως). Κλινικώς στην απλή πνευμονίτιδα τα συμπτώματα είναι αμβληχρά, εξελίσσονται όμως σε σοβαρή νεκρωτική πνευμονία, εάν ο ασθενής μείνει αθεράπευτος, με κύρια συ­ μπτώματα τον υψηλό πυρετό, τη δύσοσμη απόχρεμψη και τη βαρεία γενική κατάσταση, ενώ η θνητότητα φθάνει το 20% παρά τη θεραπεία. Σημειω­τέον ότι ανεξαρτήτως της ­εκτάσεως της πνευμονίας δυνατή είναι η επινέμηση του υπεζωκότα και η δημιουρ­ γία εμπυήματος θώρακα. Παρακλινικώς υπάρχει λευ­κοκυττάρωση και ακτινολογικώς εικόνα πνευμονίας με πολλαπλά μικροα­ ποστημάτια (νεκρώσεις) διαμέτρου <1 cm ­εντός των πυκνώσεων στα προαναφερθέ­ ντα τμήματα. Μικροβιολογικώς αξιόπι­στες είναι μόνο οι καλλιέργειες με διατραχειακή παρακέντηση, οι αιμοκαλλιέργειες και οι καλλιέργειες πύου από την υπεζωκοτική συλλογή. Η πενικιλλίνη στη δόση των 20-24 εκ. iu/24ωρο σε συνδυασμό με μετρονιδαζόλη αρκεί για την αντιμετώπιση πνευμονίας εξ εισροφήσεως σε εξωνοσοκομεια­κούς ασθε­ νείς. Εναλλακτική επιλογή αποτελούν η κλιν­ δαμυκίνη, η κεφοξιτίνη και η αμοξυκιλλίνη/ κλαβουλανικό ή αμπικιλλίνη/σουλτμπακτά­ μη. Σε νοσοκομειακούς ασθενείς χρειάζεται συνδυασμός για την κά­λυψη αναερόβιων

439

και αεροβίων μικροοργανισμών. Δόκιμο θεραπευτικό σχήμα αποτελεί η χορήγηση κλινδαμυκίνης + κεφαλοσπορίνη β΄ ή γ΄ γε­ νεάς ή η τικαρκιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ ή η πιπερακιλλίνη/ ταζομπακτάμη. Επί απομο­ νώσεως MRSA χορηγείται επιπλέον βανκο­ μυκίνη. Η διάρκεια θεραπείας εξαρτάται από τη βαρύτητα και την εξέλιξη της πνευμονίας και κυμαίνεται από 4-24 εβδομάδες. Επί σχηματισμού εμπυήματος απαραίτητη είναι και η σύγχρονη παροχέτευση. Πνευμονικο αποστημα Προδιαθεσικοί παράγοντες για τη δημι­ ουργία του πνευμονικού αποστήματος είναι οι ίδιοι με της πνευμονίας εξ εισροφήσεως, δηλαδή διαταραχή του συνειδησιακού επιπέδου οποιασδήποτε αιτιολογίας (αλ­ κοολισμός - αγγειακά εγκεφαλικά επει­ σόδια - επιληπτική κρίση κ.ά). Δεύτερος σημαντικός παράγοντας για τη δημιουργία αποστήματος ή νεκρωτικής πνευμονίας είναι η περιοδοντική νόσος. Το πνευμονικό απόστημα δυνατόν να αφορά την εξέλιξη νεκρωτικής πνευμονίας, όπως είναι κατ’ εξοχήν η πνευμονία εξ εισροφήσεως. Η εντόπιση και τα παθογόνα αίτια είναι τα ίδια με την πνευμονία εξ εισροφή­σεως. Εκτός των αναεροβίων μικροοργανισμών το πνευ­ μονικό απόστημα πρωτογενώς δυνατόν να προκληθεί από S. aureus, Strep­to­co­ccus pyogenes, Klebsiella pneu­moniae και άλλα Gram-αρνητικά βα­κτήρια και γενικώς αίτια, τα οποία μπορούν να προκαλέσουν νεκρω­ τική πνευμονία. Δευτερογενώς το πνευμονικό απόστημα δυνατόν να προκληθεί από ­μικροβιαιμία, σηπτικά έμβολα όπως π.χ. στην περίπτωση της βακτηριακής ενδοκαρδίτιδας, ση­πτικής θρομβοφλεβίτιδας της πυέλου και υποδια­ φραγματικής συλλογής λόγω λεμφαγγειακής επικοινωνίας. Τα αποστήμα­τα του πνεύ­ μονος είναι κατά κανόνα πολλαπλά όταν δημιουργούνται αιματογενώς (μικροβιαιμία

440

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

- βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα) και το κυριότερο παθογόνο είναι ο S. au­reus. Κλινική εικόνα. Ο ασθενής εμφανίζει χα­μηλό πυρετό και στο 50% των περι­ πτώσεων δύσοσμη και ρυπαρή απόχρεμ­ ψη. Ακτινολογικώς διαπιστώνεται εικόνα κοιλότητος διαμέτρου >2 cm με υδραερικό επίπεδο. Μικροβιολογική διάγνωση γίνεται με λήψη δείγματος από το απόστημα με το εύκαμπτο βρογχοσκόπιο διπλού αυλού, εφόσον παροχετεύεται. Η καλλιέργεια του απλού δείγματος πτυέλων με απόχρεμψη δεν είναι αξιόπιστη, λόγω της φυσιολογικής χλωρίδας της στοματοφαρυγγικής κοιλότη­ τος η οποία απαρτίζεται από μεγάλο αριθμό αναεροβίων μικροβίων. Εάν το απόστημα έχει επιπλακεί με εμπύη­μα, τότε δυνατόν να ληφθεί δείγμα πλευριτικού υγρού για καλλιέργεια. Οι καλλιέργειες αίματος δεν είναι συχνά θετικές αλλά και αν αποβούν θε­ τικές δεν απομονώνονται όλοι οι υπεύθυνοι μικροοργανισμοί. Αξιόπιστο δείγμα, αλλά δεν συνιστάται σε κάθε περίπτωση, είναι η λήψη πύου με διαθωρακική παρακέντηση υπό απεικονιστικό έλεγχο. Επιπλοκές. Συνήθης επιπλοκή, η οποία παρατηρείται περίπου στο 1/3 των περι­ πτώσεων είναι το εμπύημα θώρακος με ή χωρίς βρογχοπλευρικό συρίγγιο. Σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν ακατάλληλη θεραπευτική αγωγή δυνατόν να επισυμβεί απόστημα εγκεφάλου, το οποίον συνήθως είναι μονήρες. Θεραπεία. Η θεραπεία είναι κατά κανόνα συντηρητική και μόνον αν αποτύχει η συντη­ ρητική αγωγή, επιχειρείται παροχέτευση του αποστήματος με παρακέντηση υπό την κα­ θοδήγηση της υπολογιστικής τομογραφίας και πολύ σπανιότερα η ανοι­κτή χειρουργική επέμβαση. Η θεραπεία είναι ίδια με εκείνη της πνευμονίας εξ εισροφήσεως. Η κρυ­ σταλλική πενικιλλίνη μόνη δεν αρκεί, διότι πολλά από τα Gram-αρνητικά αναερόβια βακτήρια παράγουν β-λακταμάσες που την

διασπούν. Δόκιμο θεραπευτικό σχήμα είναι ο συνδυασμός της κρυσταλλικής πενικιλλί­ νης G (4 εκ. ui x 6) με μετρονιδαζόλη (500 mg x 3) ή κλινδαμυκίνη (600 mg x 3). Στην περίπτωση όπου το απόστημα πνεύ­ μονος οφείλεται σε S. aureus χορηγείται αντισταφυλοκοκκική πενικιλλίνη εάν πρό­ κειται για MSSA. Αν πρόκειται για MRSA η χορήγηση βανκομυκίνης είναι αναγκαία. Για τη θεραπεία αποστήματος από Klebsiella pneumoniae ή άλλα Gram-αρνητικά αερό­ βια βακτήρια συνιστάται η χορήγηση β-λα­ κταμικών αντιβιοτικών ευρέος φάσματος όπως β΄ ή γ΄ γενεάς κεφαλοσπορίνες ή αζτρεονάμη ή πενικιλλίνες με αναστολείς β-λακταμασών μόνες ή σε συνδυασμό με αμινογλυκοσίδες για τις πρώτες ημέρες της θεραπείας. Η επιλογή γίνεται αναλόγως της ευαισθησίας του μικροβίου. Επίσης οι κινολόνες έχουν θέση στη θεραπεία του πνευμονικού αποστήματος που οφεί­λεται σε Gram-αρνητικά βακτήρια ευαίσθητα στις κινολόνες. Η διάρκεια θεραπείας είναι 2-4 μήνες προς αποφυγή της υποτρο­ πής. Σημαντική είναι η παροχέτευση του αποστήματος με τη χρήση του ευκάμπτου βρογχοσκοπίου ή με φυσικοθεραπεία σε κατάλληλη θέση παροχετεύσεως. Επί συνυπάρξεως εμπυήματος απαι­τείται και παροχέτευση της πλευριτικής συλλογής. Η δημιουργία αποστήματος από ειδικούς μικροοργανισμούς όπως π.χ. το αμοιβαδικό απόστημα ή σε έδαφος ανοσοκαταστολής όπως π.χ. απόστημα από Rhodococcus equi, Nocardia asteroides κ.ά. αναφέρονται σε ειδικά κεφάλαια. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Bartlett JG. Anaerobic bacterial infections of the lung and pleural space. Clin Infect Dis 1993; 16(S4):248-55. Erasmus JJ, McAdams HP, Rossi S, Kelly MJ. Percutaneous management of intrapulmonary air and fluid collections. Radiol Clin N Am 2000; 38:385-93.

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος Hill MK, Sanders CV. Anaerobic disease of the lung. Infect Dis Clin N Am 1991; 5:453-66. Mwandumba HC, Beeching NJ. Pyogenic lung in­ fections: factors for predicting clinical outcome of lung abscess and thoracic empyema. Curr Opin N Am 2000; 6:234-9.

441

Verna P. Laboratory diagnosis of anaerobic pleu­ ropulmonary infections. Semin Respir Infect 2000; 15:114-8. Wali SO, Shugaeri A, Samman YS, Abdelaziz M. Percutaneous drainage of pyogenic lung abscess. Scand J Infect Dis 2002; 34:673-9.

24.ΙΙΙ.3. Νοσοκομειακη Πνευμονια και πνευμονια ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΗ ΜΕ ΜΗΧΑΝΙΚΟ ΑΕΡΙΣΜΟ (VAP)

Κυριακή Κανελλακοπούλου Ως νοσοκομειακή πνευμονία χαρακτη­ ρίζεται η μη προϋπάρχουσα λοίμωξη του πνευμονικού παρεγχύματος, η οποία ανα­ πτύσσεται μετά τις 48 ώρες από της εισόδου του ασθενούς στο νοσοκομείο, και η οποία δεν ευρίσκεται σε στάδιο επωάσεως. Επιδημιολογία Η νοσοκομειακή πνευμονία ευθύνεται για το 13-18% του συνόλου των νοσοκο­ μειακών λοιμώξεων, είναι η δεύτερη σε συχνό­τητα νοσοκομειακή λοίμωξη και η συχνότερη λοίμωξη σε Μονάδες Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) (ως πνευμονία του ανα­ πνευστήρα) όπου και αποτελεί περίπου το 50% του συνόλου των νοσοκομειακών λοιμώξεων. Η συχνότητα εντός των ΜΕΘ πολ­λαπλασιάζεται κατά 6-21 φορές στους ασθενείς υπό μηχανική αναπνοή, ενώ εκτι­ μάται ότι μέχρι και το 25% των ασθενών με μηχανική αναπνοή θα αναπτύξουν κλινικά πνευμονία κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους. Ο κίνδυνος της ­αναπτύξεως της πνευ­ μονίας σε ασθενείς υπό ­μηχανική αναπνοή είναι μεγαλύτερος την πρώτη ε­βδο­μάδα κατά τη διάρκεια της οποίας φθάνει το 3% ημερησίως, μειούται εν συνεχεία και φθάνει το 1% την ημέρα από την τρίτη εβδομάδα μηχανικής αναπνοής και μετά. Έχει επίσης προσδιοριστεί ότι αν επισυμβεί πνευμονία αυτή παρατείνει το χρόνο νοσηλείας στη

ΜΕΘ κατά 5-13 ημέρες, ενώ αυξάνει τον κίνδυνο ­θανάτου (απόλυτη αύξηση κινδύ­ νου 5.8%). Η επίπτω­ση της ­νοσοκομειακής πνευ­μονίας εκτιμά­ται σε 5-10 περιπτώσεις ανά 1000 εισαγω­γές στο νοσοκομείο και εξαρτάται από το είδος του νοσοκομείου π.χ. είναι συχνότερη στα τριτοβάθμια ένα­ ντι των δευτεροβαθμίων ενώ συμβαίνει λιγότερο συχνά σε τμήματα ψυχιατρικά ή γυναικολογικά. Η αδρή θνητότητα (crude mortality) της νοσοκομειακής πνευμονίας κυμαίνεται από 10-65% ενώ κατά μερικές μελέτες φθάνει το 70% αναλόγως του είδους του υπό με­λέτη πληθυσμού, του αριθμού των ασθενών με μηχανική αναπνοή καθώς και του χρόνου ενάρξεως μετά τη διασωλήνωση προκει­ μένου για ασθενή της ΜΕΘ. Η θνητότητα η οποία αποδίδεται αποκλει­στικώς στη νοσοκομειακή πνευμονία ή την πνευμονία συνεπεία του αναπνευ­στήρος (attributed mortality) εκτιμάται ότι είναι 30% αλλά στη βιβλιογραφία υπάρχει μεγά­λη διακύμαν­ ση. Η θνητότητα αυξάνεται επίσης, όταν το παθογόνο αίτιο της πνευμονίας είναι η Pseudomonas aerugi­n osa ή στελέχη Acinetobacter spp. Παθογένεια Προκειμένου να συμβεί νοσοκομειακή πνευμονία πρέπει να συντρέχει ένα τουλά­

442

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

χιστον από τα ακόλουθα: 1) να γίνει ενο­ φθαλμισμός του μικροβίου στο κατώτερο αναπνευστικό, 2) να είναι επηρεασμένη η άμυνα του πάσχοντος ώστε να μην παρε­ μποδίζεται η ανάπτυξη λοιμώξεως, και 3) τα μικρόβια τα οποία ενοφθαλμίζονται να διαθέτουν ικανή λοιμογόνο ικανότητα. Ο ενοφθαλμισμός του μικροοργανισμού στο κατώτερο αναπνευστικό γίνεται κυρίως με μικροεισροφήσεις, υπό μορφή αε­ρο­λύματος των εκκρίσεων του στοματοφάρυγγος, ο οποίος έχει αποικισθεί με παθογόνα μικρόβια, ή με την αδρή εισρόφηση του περιεχομένου της στοματοφαρυγγικής κοιλότητας όπως συμβαίνει κατά κανόνα σε άτομα με επηρεασμένο συνειδησιακό επίπεδο π.χ. επί αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων, επιληπτικών ­κρίσεων, με τη διενέργεια αυτής καθ΄ αυτής της διασωλη­ νώσεως κ.ά. Πνευμονία δυνατόν να συμβεί και αιμοτογενώς, όταν υπάρχει άλλη εστία λοιμώξεως. Ως ο συνηθέστερος όμως τρόπος προκλήσεως της πνευμονίας πα­ ραμένουν οι μικροεισροφήσεις, οι οποίες συμβαίνουν και σε υγιή ακόμη άτομα κατά τη διάρκεια του ύπνου, εφόσον το 45% των υγιών ανθρώπων μικροεισρο­φούν. Για να συμβεί όμως και με αυτό τον τρόπο πνευμονία, προϋπόθεση είναι να α­ποι­κι­σθεί προηγουμένως η στοματική κοιλότητα με τα νοσοκομειακά παθογόνα. Ο αποι­κισμός του στοματοφάρυγγα με τα νο­σοκομειακά μικρόβια, τα οποία είναι κατά κα­­νόνα τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια και ο Staphylo­ coc­cus aureus, σχετίζεται με τη βαρύτητα του ασθενούς και την υποκειμένη νόσο. Ήδη από το 1969 έχει προσδιοριστεί ότι το ποσοστό του αποικισμού με Gram-αρνητικά μικρόβια σε νοσοκομεια­κούς αλλά μη πα­ θολογικούς ασθενείς π.χ. σε ψυχιατρικούς ασθενείς, είναι σχεδόν το ίδιο με τα φυσι­ ολογικά εξωνοσοκομεια­κά άτομα δηλαδή περίπου 6%. Το ­ποσοστό αυτό αυξάνει και κυμαίνεται από 16-35% σε μετρίας βαρύ­

τητος νοσοκομεια­κούς α­σθε­νείς και φθάνει 57-73% σε σοβαρά πά­­σχοντες εντός του νοσοκομείου, ενώ το 40% των ασθενών εντός των ΜΕΘ α­ποικίζεται εντός των πρώ­ των ημερών. Άλλος τρόπος προκλήσεως νοσοκομεια­ κής πνευμονίας είναι η εισπνοή ­μικροβίων υπό μορφή αερολύματος όπως παρατηρεί­ ται με τη L. pneumophila ή με απευθείας ενοφθαλμισμό στο κατώτερο ανα­πνευστικό, χωρίς να προηγηθεί ­αποικισμός, όπως αυτό συμβαίνει με στελέχη Pseudo­monas aeru­ ginosa ή Acinetobacter spp. Ειδικώς για τους διασωληνωμένους ασθενείς υπό μηχανική αναπνοή ως πηγή των παθογόνων μικροβίων εθεωρείτο ότι είναι μέχρι προσφάτως και ο στόμαχος με το εγγύς λεπτό έντερο, μέσω παλιν­δρομή­ σεως του περιεχομένου του στομάχου και εισροφήσεως. Ο στόμαχος, ο ο­ποίος είναι σχεδόν στείρος μικροβίων, όταν το pH είναι <3, αποικίζεται σημαντικά, όταν το pH υπερ­ βαίνει το 3.5 (>105-106 cfu/ml γαστρικού υγρού). Η άνοδος του pH αποδίδεται στην προληπτική χρήση φαρμάκων π.χ. των αναστολέων των H2 ισταμινικών υποδοχέων και γενικώς λόγω της γα­στροπροστασίας για την πρόληψη της αιμορραγίας του ανω­ τέρου πεπτικού. Πα­ρόλα αυτά σήμερα πι­ στεύεται ότι τα μικρό­βια τα ο­ποία αποικίζουν το στόμαχο δεν ενέχονται στην πρόκληση πνευμονίας. Σε διασωληνωμένους ασθενείς καταργεί­ ται επιπλέον η άμυνα μέσω του ανωτέρου αναπνευστικού η οποία αφορά τη μη­χανική απομάκρυνση των μικροοργανισμών μέσω της παραγομένης βλέννης και των κινήσεων του κροσσωτού επιθηλίου των ανωτέρω αναπνευστικών οδών όπως και την τοπική χυμική και κυτταρική ανοσία. Ένας επιπλέον μηχανισμός, που ­συντελεί στην ανάπτυξη πνευμονίας στους διασω­ ληνωμένους ασθενείς, είναι η δεξαμενή επιμολυσμένων εκκρίσεων, ακριβώς ά­νω­

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

θεν του ενδοτραχειακού cuff (μπαλο­νά­κι), οι οποίες διαφεύγουν γύρω από το cuff με αποτέλεσμα τον αποικισμό του κα­τωτέ­ρου αναπνευστικού και στη συνέχεια την ανά­ πτυξη τραχειοβρογχίτιδας και πνευμο­νίας. Παθογόνα αίτια Το είδος των μικροβίων, τα οποία προ­ καλούν τη νοσοκομειακή πνευμονία και ει­δικότερα την πνευμονία που συνδέεται με τον αναπνευστήρα (VAP: Ventilation As­so­ ciated Pneumonia), εξαρτάται ση­μα­ντικά από το χρόνο νοσοκομειακής νοσηλείας και το χρόνο της διασω­ληνώ­σεως ό­πως και από την προηγηθείσα χορήγηση αντιβιοτικών. Σε ασθενείς με νοσοκομειακή νοσηλεία ή διασωλήνωση για λιγότερο από 5 ημέρες και χωρίς προηγηθείσα αντιμικροβιακή αγωγή, η πνευμονία οφείλε­ται σε πολυευαισθήτους παθογόνους μικροοργανισμούς παρο­ μοίους με εκεί­νους που προκαλούν την εξωνοσοκομειακή πνευμονία όπως στελέχη Stre­ptococcus pneu­mo­niae, Haemophilus in­fluenzae, μη πολυ­ανθεκτικά στελέχη εντε­ ροβακτηριακών και MSSA. Στην αντίθετη περίπτωση, δηλαδή νοσοκομειακή νοση­ λεία ή διασωλήνωση >5 ημερών και προη­ γηθείσα χορήγηση αντιβιοτικών, τα παθο­ γόνα αίτια περιλαμβάνουν πολυανθεκτικά Gram-αρνητικά βακτη­ρίδια όπως Klebsiella pneumoniae, Esche­richia coli, Enterobacter spp και άλλα εντεροβακτηριακά, Pseudo­ monas aerugi­n o­s a, Acinetobacter spp, Ste­notrophomonas mal­­tophilia και επιπλέον MRSA. Στη νοσοκομειακή πνευμονία τα αναερόβια μικρόβια συμ­μετέχουν σε πολύ μικρό ποσοστό, εκτός εάν υπάρχει υπόνοια ή βεβαιότητα εισροφήσεως, όπως αυτό συμβαίνει σε α­σθενείς με αδυναμία κατα­ πόσεως (αγγεια­κά εγκεφαλικά επεισόδια) ή με χαμηλό συνειδησιακό επίπεδο. Σημασία επίσης έχει και το αν οι ασθενείς της ΜΕΘ είναι χειρουργημένοι ή είναι ασθενείς άλλης ειδικότητας. Συμφώνως με τη μελέτη EOLE

443

οι χειρουργημένοι α­σθενείς χαρακτηρίζονται από υψηλή συχνότητα πρωίμου ενάρξεως πνευμονίας αλλά με νοσοκομειακά πολυαν­ θεκτικά παθογόνα αίτια. Οι παράγοντες κινδύνου για την πρό­ κληση της πνευμονίας από πολυανθεκτικά μικρόβια όπως καθορίστηκαν προσφάτως από την ATS (American Thoracic So­ ciety) και την IDSA (Infectious Diseases So­ciety of America) περιγράφονται στον Πίνακα 24.ΙΙΙ.3.1 και αφορούν τη νοσοκο­ μειακή πνευμονία, την πνευμονία η οποία συνδέεται με τον αναπνευστήρα και την πνευμονία σε ασθενείς οι οποίοι ­διατελούν γενικότερα υπό ιατρική φροντίδα (Health Care Associated Pneumonia = HCAP). Στην τελευταία κατηγορία ανήκουν: 1) ασθενείς που έχουν νοσηλευθεί σε νοσοκομείο τουλάχιστον για 2 ημέρες τις τελευταίες 90

Πίνακας 24.III.3.1. Παράγοντες κινδύνου για την πρόκληση από πολυανθεκτικά παθογόνα μικρό­ βια νοσο­κομεια­κής πνευμονίας, πνευμονίας που συνδέε­ται με τον αναπνευστήρα και πνευμονίας η οποία συνδέεται με συστήματα παροχής ιατρι­ κής φροντίδας (American Thoracic Society and Infectious Di­seases Society of Ame­rica. Am J Respir Crit Ca­re Med 2005; 171:388-416) Προηγηθείσα χορήγηση αντιβιοτικών κατά το τελευταίο τρίμηνο Πρόσφατη νοσηλεία σε νοσοκομείο για 5 ημέρες τουλάχιστον Υψηλό ποσοστό ανθεκτικών μικροβίων στην κοινότητα ή στην ειδική μονάδα του νοσοκομείου Παρουσία παραγόντων κινδύνου σε ασθενείς με πνευμονία η οποία συνδέεται με συστήματα ιατρικής φροντίδος (HCAP): • Νοσηλεία σε νοσοκομείο για τουλάχιστον 2 ημέρες τις τελευταίες 90 ημέρες • Χρονία αιματοκάθαρση τις τελευταίες 30 ημέρες • Τρόφιμοι ιδρυμάτων (Οίκων Ευγηρίας) • Κατ’ οίκον νοσηλεία με IV εγχύσεις φαρμάκων συμ­περιλαμβανομένων και των αντιβιοτικών • Κατ’ οίκον περιποίηση τραυμάτων • Μέλος οικογενείας με γνωστή φορεία από πολυ­ ανθε­κτικό παθογόνο Ανοσοκαταστολή λόγω νόσου ή θεραπείας

444

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ημέρες, 2) τρόφιμοι ιδρυμάτων ή συστημά­ των ιατρικής φροντίδας, 3) ασθενείς στους ­οποίους παρέχεται κατ’ οίκον IV θε­ραπεία συμπεριλαμβανομένων και των αντιβιοτι­ κών, 4) ασθενείς σε χρονία αιματοκάθαρση τις τελευταίες 30 ημέρες, 5) ασθενείς στους οποίους παρέχεται κατ’ οίκον περιποίηση τραυμάτων, και 6) ασθενείς στην οικογένεια των οποίων υπάρχει μέλος φορέας πολυ­ ανθεκτικών μικροβίων. Αναλυτικότερα, συμφώνως με Ευρωπαϊ­ κές μελέτες καθώς και με δεδομένα των ΗΠΑ από τη μελέτη NNIS (National Noso­co­ mial Infections Surveillance), το συχνότερο παθογόνο αίτιο νοσοκομειακής πνευμονίας, με έμφαση τους ασθενείς ­των ΜΕΘ, είναι η Pseudomonas aeruginosa και ακολουθούν κατά τα ευρωπαϊκά δεδομένα τα στελέχη Staphylococcus aureus, Kleb­s iella spp και Enterobacter spp. Όσον α- φο­ρά τα αναερόβια σπανίως συμμετέχουν ως αίτιο στην πνευμονία του αναπνευστήρα στους διασωληνωμένους ασθενείς των ΜΕΘ. Για ορισμένα μικρόβια ­υπάρχουν και ειδικοί προδιαθεσικοί παράγοντες. ­Στελέχη π.χ. S. aureus ως αίτιο νοσοκομειακής πνευμονίας απαντούν συχνότερα σε χρήστες ενδοφλε­ βίων ουσιών, σε εγκαυματίες, σε α­σθενείς που έχουν υποβληθεί σε νευρο­χει­ρουργικές ε­πεμβάσεις και σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Αυτό που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη είναι ότι η νοσοκο­μεια­κή πνευμονία δυνατόν να ­είναι και πο­λυμικροβιακή και μάλιστα σε πο­σο­στό που κυμαίνεται μεταξύ 20-60% των πε­ρι­πτώσεων. Η απομόνωση στελεχών Can­­di­da σε ποσοτικές καλλιέργει­ ες βρογχικών εκ­κρίσεων διασωληνωμένων αλλά μη ου­δε­τε­­ροπενικών ασθενών, δεν υποδηλώνει αί­τιο πνευμονίας, διότι παρά τη μεγάλη συ­χνότητα αποικισμού ακόμη και του κα­τωτέ­ρου αναπνευστικού από Candida (40%), η πνευ­μ ονία είναι κατ’ ουσίαν ανύπαρκτη ό­­πως προ­κύπτει από παθολογο­ανατομικές μελέτες.

Διάγνωση Η διαγνωστική προσπάθεια αποσκοπεί (1) στο να απαντήσει αν υπάρχει πνευμο­ νία, (2) να καθορίσει τη βαρύτητα, (3) να ανεύρει τα παθογόνα αίτια της πνευμονίας, τα οποία και κατευθύνουν τις θεραπευτικές αποφάσεις, και (4) να διακρίνει τα αληθή παθογόνα από τον απλό αποικι­σ μό. Η διάγνωση της νοσοκομειακής πνευμονίας και ι­διαιτέρως σε ασθενείς υπό μη­χανική αναπνοή είναι προβληματική και υπάρχουν πολλές αντιρρήσεις στο ποια μεθοδολογία είναι η πλέον κατάλληλη. Με κλινικά κρι­ τήρια ως πνευμονία στη ΜΕΘ ορίζεται «η ύπαρξη νέων μη προϋπαρχου­σών πνευμο­ νικών διηθήσεων», για τις ο­ποίες υπάρ­χουν ενδείξεις, ότι είναι λοιμώ­δους αιτιολογίας και τέτοιες ενδείξεις είναι ο νεοεμφανιζόμε­ νος πυ­ρετός, η πυώ­δης απόχρεμψη και η λευκοκυττάρωση ή λευκοπενία, ευρήματα τα οποία περιλαμβάνονται και στα κριτήρια της νοσοκομεια­κής πνευμονίας. Όπως ήδη αναφέρθηκε η πνευμονία επιδιώκεται να τεκμηριωθεί και μικροβιολογικώς με καλλι­ έργειες αίματος, βρογχικών εκκρίσεων και πλευριτικού υ­γρού, αν υπάρχει. Οι θετικές αιμοκαλλιέργειες, πλην της διαγνωστικής αξίας, ­έχουν και προγνωστική σημασία και θεωρούνται ως παράγοντες βα­ρύτητας της νόσου. Οι αιμοκαλλιέργειες είναι θετικές στο 8-20% των περιπτώ­σεων και εξ αυτών στο 50% περίπου υπάρχει και άλλη εστία ­λοιμώξεως εκτός της πνευμονίας. Τα μικρό­ βια τα οποία απομονώνονται από το αίμα και από το πλευριτικό υγρό, εφόσον ληφθούν μέτρα ώστε να αποφευχθεί η επιμόλυνση από τη χλωρίδα του δέρματος, αξιολογού­ νται πάντοτε, διότι το πλευριτικό υγρό και το αί­μα είναι περιοχές στείρες μικροβίων. Οι καλλιέργειες πτυέλων με απόχρεμψη είναι μέθοδος χωρίς ιδιαίτερη ευαισθησία και ειδι­ κότητα εκτός των περιπτώσεων όπου απο­ μονώνονται ειδικά μικρόβια όπως στελέχη Μycobacterium tuberculosis και Legionella

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

spp. Η άμεση κατά Gram χρώση των πτυέ­ λων επίσης είναι μέθοδος με αμφισβητούμε­ νη αξία εκτός αν πρόκειται για περιπτώσεις αναζητήσεως ειδικών μι­κροβίων με ειδικές χρώσεις όπως π.χ. είναι οι άμεσες χρώσεις για την ανεύρεση οξεαντόχων βακτηρίων και ο θετικός άμεσος ανοσοφθορισμός για L. pneumophila, η ανίχνευση μυκήτων, όπως και η περίπτω­ση ανευρέσεως ενός μόνον είδους μικρο­ορ­γανισμών εν μέσω πυοσφαιρίων. Οι ε­πεμ­βατικές μέθοδοι με βρογχοσκόπηση για τη συλλογή βρογχο­ κυψελιδικών ­εκκριμάτων από το κατώτε­ ρο αναπνευστικό όπως ­είναι η μέθοδος με προστατευμένη βούρτσα (PBS) ή το βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BAL) και οι ποσοτικές καλλιέργειες βρογχικών εκκρί­ σεων με αναρρόφηση που ε­φαρ­μόζονται σε διασωληνωμένους κυ­ρίως ασθενείς, είναι πολύ πιο ειδικές μέθο­δοι και βοηθούν στην τεκμηρίωση τόσο της πνευμονίας όσο και του παθογόνου αι­τίου όπως αναλύονται εκτενέστερα κατωτέρω. Πότε ακριβώς ενδείκνυται η εφαρμογή των επεμβατικών διαγνωστικών μεθόδων (PBS και BAL) δεν είναι διευκρινισμένο

445

στη διεθνή βιβλιογραφία. Ενδείκνυνται όμως οπωσδήποτε σε διασωληνωμένους και μη ασθενείς και επί υποψίας μη κοινών βα­κτηρίων όπως π.χ. L. pneumophila, My­ co­­bac­te­rium spp, Pneumocystis jiroveci κ.λπ. ή ακόμη και όταν προκύπτει η ανάγκη διαφορικής διαγνώσεως πνευμονίας από άλλη αιτία πυκνώσεως. Τα προαναφερθέ­ ντα κριτήρια (πυρετός >380C, λευκοκυττά­ ρωση ή λευκοπενία, πυώδης απόχρεμψη) χρησιμεύουν κυρίως για την έναρ­ξη της αντιμικροβιακής αγωγής, η οποία δικαιο­ λογείται όταν υπάρχουν τουλάχιστο δύο από τα κλινικά κριτήρια και η ακτινολογική εικόνα. Στην προσπάθεια να βελτιω­θεί η ευαισθησία και η ειδικότητα των κριτηρί­ ων για τη διάγνωση της πνευμονίας του αναπνευστήρα δημιουργήθηκε η κλίμακα CPIS (Clinical Pul­monary Infec­tion Score) συμφώνως με την οποία αξιολο­γούνται κλινικά, ακτινολογικά και μικροβιολογικά δε­ δομένα (Πίνακας 24.III.3.2). Βαθμολογία ≥6 συσχετίζεται ικανοποιητικά με την παρουσία της πνευμονίας. Πάρα ταύτα η ευαισθησία και η ειδικότητα της κλίμακας αυτής είναι χαμηλές (77% και 45% αντιστοίχως με μέ­

Πίνακας 24.ΙΙΙ.3.2. Τροποποιημένη κλίμακα CPIS (Clinical Pulmonary Infection Score) (Fartoukh M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:173-9) Κλίμακα αναλόγως των ευρημάτων

0

1

2

Βρογχικές εκκρίσεις

Ελάχιστες

Άφθονες

Άφθονες και πυώδεις

Χωρίς διηθήσεις

Διάχυτες

Εντοπισμένες

≥36.50 και ≤38.40

≥38.50 και ≤38.90

≥390 ή ≤360

Διηθήματα στην ακτινογραφία Θερμοκρασία, 0C Αριθμός λευκών/mm3

≥4000 και <4000 ή ≤11000 >11000

<4000 ή >11000 συν ραβδοπύρηνα ≥500

PaO2 /FiO2, mm/Hg >240 ή ARDS –

≤240 και χωρίς ενδείξεις ARDS

Μικροβιολογικά αποτελέσματα Αρνητικά –

Θετικά (άμεση Gram χρώση ή καλλιέργεια)

446

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 24.ΙΙΙ.3.3. Ορισμός της σοβαρής νοσο­κο­ μεια­κής πνευμονίας (American Thoracic Socie­­ty. Am J Resp Crit Care Med 1996; 153:1711-25) Νοσηλεία ή είσοδος στη ΜΕΘ Αναπνευστική ανεπάρκεια η οποία καθορίζεται είτε από την ανάγκη μηχανικής αναπνοής είτε από την ανάγκη χρησιμοποιήσεως οξυγόνου σε μίγμα >35% προκειμένου να επιτευχθεί κορεσμός οξυγόνου στο αρτηριακό αίμα >90% Ταχεία ακτινολογική επιδείνωση ή προσβολή περισ­ σοτέρων λοβών ή δημιουργία κοιλοτήτων Ενδείξεις σοβαρής σήψεως με υπόταση μόνον ή και με τη σύγχρονη δυσλειτουργία οργάνων ως ακολούθως: • Shock (συστολική πίεση <90 mmHg ή διαστο­ λική <60 mmHg) • Ανάγκη χρήσεως αγγειοσυσπαστικών για πε­ ρισσότερο από 4 ώρες • Παραγωγή ούρων <20 ml ανά ώρα ή συνολική διούρηση <80 ml σε διάστημα 4 ωρών χωρίς να υπάρχει άλλη αιτία • Οξεία νεφρική ανεπάρκεια η οποία απαιτεί αιματοκάθαρση

θοδο αναφοράς τη βιοψία και την ποσοτική καλλιέργεια του πνευμο­νικού ιστού αμέσως μεταθανατίως). Συμφώνως με ορισμένους ερευνητές σε ασθε­νείς με μικρές πιθανό­ τητες πνευμονίας (CPIS <6) μπορούν να διακοπούν τα αντι­βιοτικά μετά τρεις ημέρες, εφόσον η βαθμολογία παραμένει χαμηλή. Η βαρύτητα της νοσοκομειακής πνευμο­ νίας καθορίζεται από την American Tho­ ra­cic Society (ATS) με τα κριτήρια που α­να­γράφονται στον Πίνακα 24.ΙΙΙ.3.3. Υπεν­ θυμίζεται ότι η σοβαρή πνευμονία εκτός του ότι μπορεί να οδηγήσει τον ασθενή στη ΜΕΘ δυνατόν να συμβεί και στον α­σθε­νή ο οποίος ήδη νοσηλεύεται για άλλη αιτία στη ΜΕΘ και τονίζεται, ότι για τη συ­σχέτιση με­ταξύ των παθογόνων αιτίων και της θεραπευτικής αποφάσεως μεγάλη ση­μασία έχουν ο χρό­ νος νοσηλείας στο νο­σοκομείο και διάφοροι παράγοντες κινδύ­νου όπως α­ναφέρονται αναλυτικά κατωτέρω.

Η μικροβιολογική τεκμηρίωση της νο­ σοκομειακής πνευμονίας βασίζεται στις καλλιέργειες αίματος, εφόσον συνυπάρχει μι­κροβιαιμία και των εκκρίσεων του βρογ­ χικού δένδρου, οι οποίες λαμβάνονται με διάφορες μεθόδους, όπως περιγράφονται αναλυτικά και αξιολογούνται ακολούθως. Ενδοτραχειακή αναρρόφηση. Εφαρμό­ ζεται μόνο σε διασωληνωμένους ­ασθενείς και είναι μέθοδος απλή και εύκολη. Η απλή ποιοτική καλλιέργεια με αυτή τη μέθοδο έχει οδηγήσει σε πολλά ψευδώς θετικά αποτελέσματα λόγω του αποικισμού της περιοχής με μικρόβια. Για να θεωρηθεί η μέθοδος αξιόπιστη, απαραίτητη είναι η ε­φαρμογή ποσοτικών καλλιεργειών των βρογχικών εκκρίσεων. Διαγνωστική αξία για την αιτιολογική διάγνωση της πνευμονίας έχει η ανάπτυξη ≥106 cfu/ml στις βρογχικές εκκρίσεις. Η μέθοδος είναι περισσότερο ευαίσθητη αλλά λιγότερο ειδική σε σύγκριση με τις καλλιέργειες οι οποίες λαμβάνονται με τη μέθοδο της προστατευμένης βούρ­ τσας μέσω βρογχοσκοπήσεως (PΒS). Η ευαισθησία των ποσοτικών καλλιεργειών (≥106 cfu/ml) με τη μέθοδο ενδοτραχειακής αναρροφήσεως σε σύγκριση με τη μέθοδο της προστατευμένης βούρτσας είναι 82% και 64% ενώ η ειδικότητα είναι 83% και 96% αντιστοίχως. Ομοφωνία για την αποδοχή των αποτελεσμάτων υπάρχει μόνο για το όριο των ≥106 cfu/ml και όχι για το ≥105 cfu/ml. Μέθοδος της προστατευμένης ­βούρτσας με τη χρήση ευκάμπτου βρογχοσκοπίου (PΒS). Με τη μέθοδο αυτή απο­ φεύγεται η επιμόλυνση του δείγματος των βρογχικών εκκρίσεων, το οποίο συλλέγεται από τις κατώτερες αεροφόρους ­οδούς. Οι καλλιέργειες πρέπει να είναι ­ποσοτικές και αξιολογείται αριθμός αποι­κιών ≥103 cfu/ml, ο οποίος αντιστοιχεί κατ’ ουσίαν σε πυκνό­ τητα τουλάχιστον ≥106 cfu/ml α­ποι­κιών στις βρογχικές εκκρίσεις (διότι το δείγ­μα του

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

0.01 έως 0.001 ml βρογχικών εκκρίσεων συλλέγεται σε διαλύτη του 1 ml). Η μέθοδος αυτή έχει δεχθεί πολ­λές κρι­τικές, εντούτοις επιτυγχάνεται καλύτερα η αποφυγή επιμο­ λύνσεων από τις αποι­κισμένες αεροφόρους οδούς και ο αριθμός των ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων είναι πολύ μικρός. Μειο­ νέκτημα της μεθόδου είναι, ότι μπορεί να δώσει ψευδώς αρνητικές καλλιέργειες και η εξήγηση η ο­ποία δίδεται είναι, ότι είναι δυ­ νατόν η λοί­μωξη να είναι σε πρώιμο στάδιο και ο α­ριθμός των μικροβίων στο δείγμα να εί­ναι <103 cfu/ml ή το δείγμα το οποίο λαμ­ βάνεται να προέρχεται από περιοχή χωρίς λοίμωξη. H PΒS μέθοδος εφαρ­­μό­ζεται σε διασωληνωμένους και μη ασθενείς, ενώ έχει θέση σε ειδικές περι­πτώσεις ακόμη και σε μη νοσοκομειακή λοίμωξη όπως π.χ. για τη διάγνωση της ­λοιμώ­ξεως από P. jiroveci σε ασθενείς με HIV λοίμωξη. Βρογχοκυψελιδική έκπλυση (BAL). Η μέθοδος αυτή εφαρμόζεται σε διασωληνω­ μένους και μη ασθενείς και οι καλλιέργειες των λαμβανομένων δειγμάτων πρέπει να είναι ποσοτικές. Ως μειονέκτημα της μεθό­ δου θεωρείται, ότι το έκπλυμα είναι δυνα­ τόν να επιμολυνθεί όταν υπάρχει μεγάλος αποικισμός της τραχείας και των βρόγχων. Πλεονέκτημα της μεθόδου είναι ότι το δείγμα περιέχει κύτταρα και εκκρίσεις από μεγάλη περιοχή του πνεύμονος εφόσον αρδεύει >1 εκ. κυψελίδες. Βελτίωση της μεθόδου για να αποφευχθούν οι επιμολύνσεις, αποτελεί η χρήση προστατευμένου καθετήρα ο οποί­ ος μέσω του βρογχοσκοπίου καταλήγει σε άκρο που περιβάλλεται από μπαλονάκι, ώστε το αναρροφούμενο έκπλυμα εκ των ­κυψελίδων να μην μολύνεται από τη φυσι­ ολογική χλωρίδα του ανωτέρου αναπνευ­ στικού. Το αποτέλεσμα της καλλιέργειας αξιολογεί­ται όταν ανα­πτυ­χθούν ≥104 cfu/ml στο έκπλυμα παρά τις υπάρχουσες αντιρ­ ρήσεις από μερικούς ερευνη­τές, σε διεθνείς θέ­σεις ομοφωνίας.

447

Τέλος τα τελευταία χρόνια από αρκετούς ερευνητές έχει γίνει αποδεκτή η μέ­θοδος λήψεως δείγματος με προστατευμένη βούρ­ τσα ή βρογχοκυψελιδική έκπλυση, χωρίς τη χρήση βρογχοσκοπίου. Η μέθοδος αυτή έχει χαμηλότερο κόστος. Μειο­νέκτημα της μεθόδου είναι ότι η διάγνωση μπορεί να διαφύγει ειδικά, όταν η πνευμονία εντοπίζε­ ται στον αριστερό πνεύ­­μο­να, λόγω του ότι η φυσιολογική «τυ­φλή φο­ρά» της τραχείας οδηγεί στo δεξιό κύριο βρόγχο. Συγκριτικώς η ευαισθησία και η ειδικότητα των δύο επεμβατικών μεθόδων (PΒS και BAL) στην απομόνωση των παθογόνων αιτίων της πνευμονίας είναι παρομοία. Η εκτίμηση έχει γίνει σε ασθενείς με πνευ­ μονία υπό συνθήκες μηχανικής αναπνοής και συμφώνως με πολλούς ερευ­νη­τές η ευαισθησία και η ειδικότητα είναι 89.9% και 94.5% αντιστοίχως για τη μέ­θοδο της προ­ στατευμένης βούρτσας (PΒS) και 53.3%100% και 98.6% αντιστοίχως με τη μέθοδο της βρογχοκυψελιδικής εκπλύσεως (BAL). H ευαισθησία όμως όλων των προαναφερ­ θέντων μεθόδων μειώνεται σημαντικά αν έχει προηγηθεί χορήγηση αντιβιοτικών τις τελευταίες 72 ώρες. Γιαυτό και πρέπει να λαμβάνονται τα δείγματα πριν αρχίσουν τα αντιβιοτικά ή τουλάχιστο 3 ημέρες μετά την μη επιτυχή χορήγησή τους. Σύμφωνα όμως με άλλους ερευνητές επί ήδη χορηγουμένων αντιβιοτικών θεωρείται σκό­πιμη η επί 3ήμε­ ρο αναμονή ώστε να κριθεί το θεραπευτικό τους αποτέλεσμα και επί αποτυχίας τόσον η PBS όσο και το BAL αξιολογούνται κατά ένα λογάριθμο μικρότερο (102 cfu/ml και 103 cfu/ml αντιστοίχως). Τα λαμβανόμενα δείγματα πρέπει να εξετάζονται αμέσως μικροσκοπικώς για την ύπαρξη πυοσφαιρίων, ενδοκυτταρίων και εξωκυτταρίων μικροοργανισμών κα­ θώς και με διάφορες χρώσεις όπως είναι η Gram χρώση και άλλες χρώσεις όπως η Giemsa, Toluidene blue (για την ανίχνευση

448

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

της P. jiroveci) κ.ά. Η άμεση μικρο­σκόπηση δυνατόν να βοηθήσει αποτελεσματικά στην αιτιολογική διάγνωση της πνευμονίας. Σύμ­ φωνα με ορισμένους ερευ­νητές πρέπει στη μικροσκοπική εξέταση του BAL τουλάχιστον στο 5% των κυττάρων να ανευρίσκονται ενδοκυττάριοι μικροοργανισμοί για να θεω­ ρηθεί το μικροβιολογικό αποτέλεσμα συμ­ βατό με πνευμονία. Σε πρόσφατες όμως μελέτες η ευαισθησία αυτής της τεχνικής ήταν τόσο χαμηλή, ώστε δεν μπορεί να θεωρηθεί πλέον ως αξιόπιστη εξέταση στη διάγνωση της VAP. Η κλινική εκτίμηση των επεμβατικών μικροβιολογικών μεθόδων (PΒS και BAL) σε ασθενείς υπό μηχανική αναπνοή έχει εκτιμηθεί τελευταίως σε προοπτική μελέ­ τη «cohort» στην οποία έγινε σύγκριση 2 ομάδων ασθενών με κλινική υπόνοια πνευμονίας με βρογχοσκοπικές και μη βρογχοσκοπικές τεχνικές. Από τη μελέτη αυτή προέ­κυψαν τα ακόλουθα: Οι ασθενείς οι οποίοι υπεβλήθησαν σε BAL ή PΒS έλα­ βαν λιγότερα αντιβιοτικά γενικώς καθώς και λιγότερες γ΄ γενεάς κεφαλοσπορίνες από την ομάδα μαρτύρων στην οποία υπήρχε η τάση να χρησιμοποιούνται περισσότερο ευρέoς φάσματος αντιβιοτικά. Στην ίδια ο­μάδα η οποία υπεβλήθη σε PΒS ή BAL πα­ ρατηρήθηκε σημαντικώς χαμηλότερη θνη­­ τότητα από ότι στην ομάδα χωρίς τις βρογ­ χοσκοπικές τεχνικές (18.5% έναντι 34.7% αντιστοίχως). Όσον αφορά τη σύγκριση μεταξύ της ποσοτικής καλλιεργείας από την ενδοτραχειακή αναρρόφηση αφενός και τις επεμβατικές μεθόδους αφετέρου, αναφέρε­ ται στη βιβλιογραφία, ότι δεν προκύπτουν ­διαφορές στην έκβαση της πνευμονίας ή στον περιορισμό των αντιβιοτικών. Στη μελέτη όπου η επιλογή των αντιβιοτικών για τη θεραπεία της νοσοκομειακής πνευ­ μονίας έγινε με βάση τα αποτελέσματα από τις επεμβατικές τεχνικές, οι ασθενείς σε μία περίοδο 28 ημερών είχαν περισσότερες

ημέρες ελεύ­θερες αντιβιοτικών (11.5 έναντι 7.5 ημέρες), μικρότερο αριθμό αντιβιοτικών το 24ωρο (1 έναντι 1.3) και μικρότερο πο­ σοστό δυσλειτουργίας οργάνων την 3η και 7η ημέρα σε σύγκριση με την ομάδα που ελάμβανε εμ­πειρική θεραπεία σύμφωνα με τις οδηγίες της American Thoracic Society (ATS). Επίσης η εμπειρική αντιμικροβιακή θεραπεία της πνευμονίας ήταν περισσό­ τερο η ενδεδειγμένη στην ομάδα, η οποία υπεβλήθη στις επεμβατικές διαγνωστικές τεχνικές από ότι στην ομάδα που ακολούθη­ σε απλώς τις οδηγίες της ATS (0.5% έναντι 13% αντιστοίχως). Η διάγνωση της πνευμονίας που σχε­ τίζεται με τον αναπνευστήρα είναι δυσχε­ ρής, εξαιτίας των πολλών παθολογικών κα­ταστάσεων που την μιμούνται σε αυτή την κατηγορία ασθενών. Προσφάτως στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα μελετάται ο παράγοντας s-TREM-1 (Triggering Recep­ tor Expressed on Myeloid cells). Είναι πολύ ενθαρρυντικά τα πρώτα αποτελέσματα με­λέτης, στην οποία παρατηρήθηκε, ότι ο πα­ράγοντας s-TREM-1 ήταν αυξημένος στο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα ασθενών με πνευμονία σε σύγκριση με τους ασθε­ νείς στους οποίους τελικά δεν επιβεβαιώ­ θηκε η υποψία μικροβιακής πνευμονίας. Ο παράγοντας TREM-1 είναι μέλος της υπερ­οικογένειας των ανοσοσφαιρινών και η έκ­φρασή του ως s-TREM-1 αυξάνεται με την έκθεση των φαγοκυττάρων σε βακτήρια ή μύκητες. Η ευαισθησία και η ειδικότητα για τη διάγνωση βακτηριακής ή μυκητια­ σικής πνευμονίας ήταν 98% και 90% αντι­ στοίχως ξεπερνώντας οποιαδήποτε άλ­λη διαγνωστική μέθοδο. Αν τα αποτελέσμα­τα αυτά επιβεβαιωθούν και από άλλες μελέ­ τες η μέτρηση του s-TREM-1 πιθανόν να αποτελέσει τη λύση του προβλήματος της διαφοροδιαγνωστικής για την πιθανότητα ή όχι υπάρξεως VAP.

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

Θεραπεία Κατά κανόνα η έναρξη της αντιμικροβια­ κής αγωγής είναι εμπειρική και τροποποι­ είται εφόσον τεκμηριωθεί μικροβιολογικώς από τις καλλιέργειες αίματος ή βρογχικών εκκρίσεων (με αξιόπιστη μεθοδολογία) ή πλευριτικού υγρού ή ορολογικώς, όταν πρό­ κειται για μικροοργανισμούς, οι οποίοι δεν απομονώνονται στις συνήθεις καλλιέργειες όπως η L. pneumophila και οι ιοί. Η επιλογή των αντιβιοτικών επηρεά­ζει σημαντικώς την έκβαση της πνευμονίας εφόσον συμ­ φώνως με διάφορες μελέτες, η θνητότητα από 30-38% όταν η εμπειρική αγωγή είναι κατάλληλη εκτινάσσεται στο 90-91% με τη χορήγηση και την εμμονή της ακατάλληλης αντιμικροβια­κής θεραπείας. Η εμπειρική επιλογή αντιβιοτικών βασίζεται κυρίως στον κίνδυνο προκλή­σεως της πνευμονίας από πολυανθεκτικά παθογόνα όπως είναι

449

η όψιμη έναρξη της λοιμώξεως και η προ­ ηγηθείσα χορήγηση αντιβιοτικών (Σχήμα 24.ΙΙΙ.3.1, Πίνακας 24.ΙΙΙ.3.1, 24.ΙΙΙ.3.4 και 24.ΙΙΙ.3.5). Συμφώνως με τις οδηγίες της American Thoracic Society και της Infec­ tious Disea­ses Society of America, αν δεν συντρέχουν οι κίνδυνοι προκλήσεως της πνευμονίας από πολυανθεκτικά μικρόβια, όπως ήδη προαναφέρθηκε, οι υπεύθυνοι μικροοργανισμοί είναι παρόμοιοι με εκεί­ νους που ενοχοποιούνται για την πρόκληση της πνευμονίας της κοινότητας δηλαδή πολυευαίσθητα εντεροβακτηριακά που δεν παράγουν ESBLs και S. aureus ευαίσθητο στη μεθικιλλίνη (MSSA), γιαυτό και συνι­ στώνται αντιβιοτικά χωρίς αντιψευδομονα­ δική δράση (βλ. Σχήμα 24.ΙΙΙ.3.1 και Πίνακα 24.ΙΙΙ.3.4). Στην αντίθετη περίπτωση, δη­ λαδή όταν πρόκειται για πνευμονία όπου υπάρχει ισχυρή υπόνοια πολυανθε­κτικών μικροβίων, η εμπειρική θεραπεία αρχίζει με

Εμπειρική αντιμικροβιακή θεραπεία της νοσοκομειακής πνευμονίας

Νοσοκομειακή πνευμονία ή πνευμονία που συνδέεται με αναπνευ­ στήρα ή πνευμονία συνδεομένη με συστήματα ιατρικής φροντίδας (βλ. Πίνακα 24.ΙΙΙ.3.1) (ανεξαρτήτως βαρύτητας)

Όψιμη έναρξη (≥5 ημέρες) ή παράγοντες κινδύνου πνευμονίας από πολυανθεκτικά παθογόνα (βλ. Πίνακα 24.ΙΙΙ.3.1)

ΟΧΙ

ΝΑΙ

Θεραπεία με αντιβιοτικά στενού φάσματος (βλ. Πίνακα 24.ΙΙΙ.3.4)

Θεραπεία με αντιβιοτικά ευρέος φάσματος (βλ. Πίνακα 24.ΙΙΙ.3.5)

Σχήμα 24.ΙΙΙ.3.1. Οδηγίες της American Thoracic Society και της Infectious Diseases Society of America για την εμπειρική θεραπεία της νοσοκομειακής πνευμονίας (Am J Resp Crit Care Med 2005; 171:388-416).

450

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 24.ΙΙΙ.3.4. Αρχική εμπειρική θεραπεία νοσοκομειακής πνευμονίας πρωίμου ενάρξεως η οποία συνδέεται με τον αναπνευστήρα και πνευμονίας η οποία συνδέεται με Συστήματα Παροχής Ιατρικής Φροντίδας (HCAP) χωρίς παράγοντες κινδύνου για πολυανθεκτικά μικρόβια, ανεξαρτήτως βαρύτητος του ασθενούς (American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Resp Crit Care Med 2005; 171:388-416) Συνήθη παθογόνα Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Methicillin-Sensitive Staphylococcus aureus (MSSA) Πολυευαίσθητα Gram-αρνητικά (εντεροβακτηριακά) Escherichia coli Klebsiella pneumoniae (ESBL-)α Enterobacter spp Proteus spp Serratia marcescens

Έναρξη εμπειρικής αγωγής 3 γενεάς κεφαλοσπορίνη: Κεφοταξίμη/Κεφτριαξόνη ή Νεώτερες κινολόνες: Μοξιφλοξασίνη/ Λεβοφλοξασίνη ή Αμινοπενικιλλίνες με αναστολείς β-λακταμασών π.χ. Αμπικιλλίνη-Σουλμπακτάμη

αExtended Spectrum B-Lactamases.

Πίνακας 24.ΙΙΙ.3.5. Αρχική εμπειρική θεραπεία νοσοκομειακής πνευμονίας οψίμου ενάρξεως συνδεο­ μένης με τον αναπνευστήρα και πνευμονίας συνδεομένης με Συστήματα Παροχής Ιατρικής Φροντίδας με συνυπάρχοντες παράγοντες κινδύνου για πολυανθεκτικά παθογόνα, ανεξαρτήτως βαρύτητας του ασθενούς (American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Resp Crit Care Med 2005; 171:388-416) Πιθανά παθογόνα Παθογόνα που αναφέρονται στον Πίνακα 24.ΙΙΙ.3.4 και πολυανθεκτικά Gram-αρνητικά βακτηρίδιαα Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae (ESBL+)β,γ Acinetobacter sppγ Methicillin-Resistant Staphylococcus Αureus (MRSA)

Επιλογή αντιβιοτικών Αντιψευδομοναδική Κεφαλοσπορίνη: Κεφταζιδίμη/Κεφεπίμη ή Καρβαπενέμη: Ιμιπενέμη-Σιλαστατίνη/ Μεροπενέμη ή Πιπερακιλλίνη-Ταζομπακτάμη συν Αντιψευδομοναδική κινολόνη (Σιπροφλοξασίνη) ή Αμινογλυκοσίδη συν Λινεζολίδη ή Βανκομυκίνηδ

αΑν υπάρχει υποψία λοιμώξεως από L. pneumophila συνιστάται η προσθήκη νεώτερης μακρολίδης IV (κλαρι­

θρομυκίνη ή αζιθρομυκίνη) ή κινολόνης.

βExtended Spectrum B-Lactamases.

γΕπί υπονοίας K. pneumoniae η οποία παράγει ESBL ή πολυανθεκτικών στελεχών Acinetobacter spp, συνιστάται

η χορήγηση καρβαπενέμης.

δΕάν υπάρχουν παράγοντες κινδύνου για MRSA ή μεγάλη τοπική ενδημία.

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

αντιβιοτικά δραστικά έναντι των πολυανθε­ κτικών Gram-αρνητικών μικροβίων (βλ. Πί­ νακα 24.ΙΙΙ.3.5). Η επιλογή του αντιβιοτικού εξαρτάται και από την επικρατούσα χλωρίδα στο νοσοκομείο και ιδιαι­τέρως στη ΜΕΘ. Στις ΜΕΘ των ελληνικών νοσοκομείων στις οποίες πολύ συχνά τα εντεροβακτηριακά παράγουν ESBL, σε σοβαρή πνευμονία μπορεί να εν­δείκνυται εξ αρχής η χορήγηση ιμιπενέμης-μεροπενέμης ή πιπερακιλλίνης/ ταζομπακτάμης μέχρι να είναι έτοιμο το αποτέλεσμα των μικροβιολογικών εξετά­ σεων. Ιδιαίτερο πρόβλημα αποτελεί η VAP από Acinetobacter spp πολυανθεκτικά με μόνη ευαισθησία στα πολυπεπτίδια και τα τελευταία χρόνια από στελέχη Klebsiella spp, οι οποίες παράγουν τόσο ESBLs όσο και β-λακταμάσες τύπου VIM και είναι επο­ μένως ανθε­κτικές και στις καρβαπενέμες με μόνη ευ­α ισθησία στα πολυπεπτίδια (Col­imycin). Κατ’ ανάγκη χορηγείται η κολι­ μυκίνη στη δόση των 3 εκ. iu/8ωρο. Αν και υπάρχουν στη βιβλιογραφία συγκριτικές μελέτες της κολιμυκίνης προς την ιμιπενέ­ μη/σιλαστατίνη με παρόμοια θεραπευτικά αποτελέσματα στη VAP από P. aeruginosa, εντούτοις η εμπειρία είναι σχετικώς περιορι­ σμένη, παρότι το αντιβιοτικό αυτό είναι πα­ λαιό και το οποίο είναι τοξικό και μειονεκτεί στη φαρμακοκινητική του (βλέπε Κε­φάλαιο 15). Η χορήγηση της κολιμυκίνης μό­νης σε εισπνεό­μενη μορφή για τη θεραπεία της πνευμονίας δεν είναι αποτελεσματική ενώ φαίνεται η χορήγηση και από τις δύο οδούς να είναι συνεργική. Εναλλακτική λύση μπορεί να αποτελεί η χορήγηση της ­αμπικιλλίνης/σουλ­μπακτά­μης στη δόση των 18-24 g/24ωρο διότι πολυανθεκτικά στελέχη Acine­tobacter είναι συχνά ευαίσθητα στη σουλμπακτάμη. Η εμπειρική προσθήκη αντιβιοτικών για MRSA συνιστάται μόνον αν υπάρχει ισχυ­ρή υποψία, ότι μπορεί να συμμετέχει ο MRSA όπως π.χ. αν ενδημεί στη ΜΕΘ, ή αν εγείρονται υπόνοιες από την

451

ακτινολογική εικόνα του πνεύμονα (νεκρω­ τικές βλάβες) ή αν υπάρχουν προδιαθεσι­ κοί παράγοντες στον ασθενή όπως π.χ. η χρήση IV ναρκωτικών ουσιών, πρόσφατες νευροχειρουργικές επεμβάσεις, προηγη­θείς αποικι­σμός των βρογ­χικών ­εκκρίσεων με MRSA κ.λπ. Ο συνδυασμός ­αντιβιοτικών δεν είναι τεκμηριωμένος και συνιστάται μόνο για διεύρυνση του αντιμικροβιακού φάσμα­ τος μέχρι να υπάρξουν τα μικροβιολογικά αποτελέσματα από τις καλλιέργειες. Για την αντιμετώπιση πνευμονίας του ανα­πνευ­­ στήρα από MRSA προτιμάται η λινεζολίδη αντί της βανκομυκίνης, διότι συμφώνως με πρόσφατη μελέτη η λινεζολίδη υπερέχει στη σταφυλοκοκκική πνευμονία έναντι της βαν­ κομυκίνης για την οποία έχει αναφερθεί σε μελέτες ποσοστό αποτυχίας έως και 40%, προφανώς για λόγους φαρμακοκινητικής/ φαρμακοδυναμικής (βλέπε Κεφάλαιο 6). Εάν από αξιό­πιστες καλλιέργειες προκύ­ ψουν παθογόνα ευαί­σθη­τα σε παλαιότερα αντιβιοτικά επιβάλλεται η διακοπή των προωθημένων και η αντικατάστασή τους με στενοτέρου φάσμα­τος αντιβιοτικά ή έστω η μείωση του αριθ­μού των χορηγουμένων αντιβιοτικών (de-escalation the­rapy). Η διάρκεια θεραπείας αποτελεί στη βιβλι­ ογραφία αντικείμενο πολλών συζητήσεων και διαφωνιών. Η σύγχρονη τάση εί­­ναι η συντόμευση του χρόνου χορηγήσεως των αντιβιοτικών. Συγκριτική κλινική μελέτη ασθενών στη ΜΕΘ με VAP έ­­δει­ξε, ότι η θεραπεία 8 ημερών σε σύγκριση με τη θερα­ πεία 15 ημερών δεν διέ­­φερε στη θνητότητα και στην κλινική ανταπόκριση. Επιπλέον στη θεραπεία των 8 ημερών, παρατηρήθηκε μικρότερη ανάπτυξη μικροβιακής αντοχής και λιγότερες υποτροπές. Όμως σε πνευ­ μονία από P. aeru­ginosa και Acinetobacter spp οι υποτροπές ήσαν περισσότερες στην ομάδα θεραπείας των 8 ημερών, αλλά δεν άλλαξε η θνητότητα. Συνεπώς όταν αποφα­ σίζεται η συντόμευση του χρόνου θεραπείας

452

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

απαιτείται πολύ στενή παρακολού­θηση του ασθενούς. Οι ATS και η IDSA συνιστούν διάρκεια θεραπείας της νοσοκομειακής πνευμονίας και της ­πνευμονίας του ανα­ πνευστήρα 7 ημερών με εγρήγορση για τυχόν υποτροπές, ­ιδίως όταν το παθογόνο αίτιο είναι η P. aeruginosa. Δείκτες κλινικής ανταποκρίσεως είναι η υποχώρηση του πυρετού και της λευκο­ κυτταρώσεως όπως και η σταδιακή αποκα­ τάσταση των δυσλειτουργούντων οργάνων. Η επάνοδος στο φυσιολογικό όλων αυτών των δεικτών και κυρίως στους ασθενείς υπό μηχανική αναπνοή βραδύνουν συγκριτικώς με την πνευμονία της κοινότητας και σύμφωνα με τη βιβλιογραφία απαιτούνται πε­ρίπου 7 ημέρες για την πλήρη αποκατάσταση του ασθενούς μετά την έναρξη της κατάλληλης αντιμικροβι­ ακής αγωγής. Η θεραπεία δεν πρέπει να τρο­ ποποιείται πριν την πάροδο των 72 ωρών εκτός αν προκύπτουν δεδομένα από τις μικροβιολογικές εξετάσεις (PBS ή BAL), τα οποία επιβάλλουν την τροποποίηση ή την πλήρη αλλαγή. Εάν δεν υπάρχει ανταπόκριση μετά τις 72 ώρες σκόπιμο είναι να μην αποδίδε­ ται μόνον στην ανεπαρκή αντιμικροβιακή θεραπεία, αλλά να αναζητάται και άλλη εστία λοιμώξεως π.χ. πλευριτική συλλογή, παραρρινοκολπίτιδα (ιδίως σε ρινοτραχεια­ κώς διασωληνωμένους ασθενείς), λοιμώξεις από κεντρικές γραμμές κ.λπ. ή τέλος να μην πρόκειται για λοίμωξη και στη δια­φορική διαγνωστική θα περιλαμβάνονται νόσοι, οι οποίες ακτινολογικώς και κλινικώς μπορούν να εκληφθούν ως πνευμονία όπως είναι η πνευμονική εμβολή, ή καρδιακή ανεπάρ­ κεια, η ατελεκτασία του πνεύμονος, το ARDS, οπότε και πρέπει να επαναληφθεί ή να διευρυνθεί ο έλεγχος με επανειλημ­ μένες καλλιέργειες (αίματος - βρογχικών εκκρίσεων με PSB ή BAL - πλευριτικού υγρού) όπως και να γίνει απεικονιστικός έλεγχος του πνεύμονα με ελικοειδή (spiral)

αξονική τομογραφία ή με σπινθηρογράφημα αιματώσεως/αερώσεως προκειμένου να αποκλειστεί ή να επιβεβαιω­θεί η πνευμο­ νική εμβολή. Παράγοντες κινδύνου και μέτρα προφυλάξεως κατά της νοσοκομειακής πνευμονίας 1) Παράγοντες κινδύνου οι οποίοι αφορούν τον ξενιστή Στην κατηγορία αυτή υπάγονται η ηλικία >65 και η παρουσία χρονίας υποκειμένης νόσου όπως είναι η χρονία αποφρα­κτική πνευμονοπάθεια. Στις δύο αυτές περιπτώ­ σεις ως μέτρο προλήψεως συνιστάται η σωστή νοσηλευτική φροντίδα όπως είναι η κατά το δυνατόν κινητοποίηση του ασθε­ νούς, η φυσικοθεραπεία και η κατάλληλη εντερική διατροφή. Στα προφυλακτικά μέτρα περιλαμβάνονται και τα εμβόλια έναντι του πνευμονιοκόκκου (23δύναμο) και της γρίπ­ πης. Τα δύο αυτά εμβόλια συ­νι­στώνται σε όλα τα άτομα άνω της ηλικίας των 65 ετών καθώς και σε άτομα με υποκείμενα χρόνια νοσήματα (βλέπε Κεφάλαιο 74). Στη χρονία αποφρακτική πνευμονοπάθεια οι ασθενείς ωφελούνται από τη χρήση μάσκας με θε­ τική τελοεκπνευστική ή συνεχή πίεση. Ο μη επεμβατικός αερισμός μπορεί να απο­ τρέψει τη διασωλήνωση και το μηχανικό αερισμό σε ασθενείς με παρόξυνση χρονίας αποφρα­κτικής πνευμονοπαθείας. Το γεγο­ νός αυτό μειώνει το ποσοστό εισαγωγής στη ΜΕΘ, τη διάρκεια νοσηλείας στη ΜΕΘ και κατά συνέπεια τον κίνδυνο νοσοκομειακής πνευμονίας στην ομάδα αυτή των ασθε­ νών. Η διακοπή του καπνίσματος πρέπει να ενθαρ­ρύνεται και ιδίως σε ασθενείς, οι οποίοι πρόκειται να υποβληθούν σε προ­ γραμματισμένη χειρουργική επέμβαση. Οι χειρουργικές επεμβάσεις και ιδίως οι επεμβάσεις θώρακος και κοιλίας αποτελούν ανεξαρτήτους παράγοντες κινδύνου για

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

την εμφάνιση νοσοκομειακής πνευμονί­ ας μετεγχειρητικώς. Ιδιαιτέρως ευπαθείς είναι οι ασθενείς με χρονία αποφρακτική πνευμονοπάθεια. Για την πρόληψη της νο­ σοκομειακής πνευμονίας συνιστάται η το­ ποθέτηση του ασθενούς στη δεξιά ημιπλά­ για θέση, για να αποφεύγεται ο κίνδυνος της ­εισροφήσεως, η ταχεία κινητοποίηση του ασθενούς και η επιμελής φυσικοθεραπεία, ώστε να αποφεύγεται η κατακράτηση των βρογχικών εκκρίσεων και να διευκολύνεται η απόχρεμψη. Εάν η ταχεία κινητοποίηση του ασθε­ νούς δεν είναι εφικτή, μέτρο το οποίον έχει εφαρμοσθεί και αποδίδει, αποτελεί η χρήση ειδικής περιστρεφομένης κλίνης, η οποία περιοδικώς αλλάζει θέση. Επιπλέον για τους διασωληνωμένους ασθενείς υπό μηχα­ νική αναπνοή, δίδεται ιδιαίτερη έμ­φαση στη γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση και ιδίως όταν οι ασθενείς τελούν υπό εντερική σίτιση η οποία αποδεδειγμένα μειώνεται με την τοποθέτηση των ασθενών σε ημιανάρροπο θέση (30-45o), όπως προκύπτει από μελέτη με ραδιενεργό σήμανση του γαστρικού πε­ ριεχομένου. Επακόλουθο του ελέγχου της γαστροοισοφαγικής παλινδρομήσεως είναι η μείωση των εισροφήσεων και ­ακολούθως της πνευμονίας. Το άμεσο αγαθό απο­­τέ­ λεσμα της μονίμου ημικεκλιμένης θέ­σεως θεωρείται πλέον επίσημη οδηγία στους ασθενείς της ΜΕΘ με εντερική σίτιση. 2) Παράγοντες κινδύνου λόγω χορηγήσεως φαρμάκων Ηρεμιστικά-κατασταλτικά φάρμακα. Η χο­ρήγησή τους αποτελεί επίσης παράγοντα κινδύνου, διότι μειώνουν το αντανακλαστικό του βηχός και το συνειδησιακό επίπεδο και αυξάνουν έτσι τον κίνδυνο εισροφήσεως και προκειμένου για ασθενείς υπό μηχανική αναπνοή επιβραδύνουν την αποδέσμευση από τον αναπνευστήρα. Γιαυτό προτιμώνται κατασταλτικά, που θεω­ρούνται, ότι επηρεά­

453

ζουν λιγότερο τον απογαλακτισμό από τον αναπνευστήρα όπως π.χ. η προποφόλη έναντι της ­μιδαζολάμης. Στα μέτρα προλή­ ψεως περιλαμβάνεται και η λελογισμένη χρήση των κατασταλτικών φαρμάκων. Αντιβιοτικά. Η προηγηθείσα χορήγηση αντιβιοτικών αποτελεί ισχυρό κίνδυνο α­ποικισμού και ακολούθως λοιμώξεως με πο­λυανθεκτικά μικρόβια, γιαυτό και η χορήγηση αντιβιοτικών για πρόληψη της νο­σοκομειακής πνευμονίας δεν συνιστάται αφού μόνον αποικίζει και δεν προλαμβάνει την επέλευση της νοσοκομειακής πνευ­ μονίας περιλαμβανομένης και της VAP. Έχει αποδειχθεί ότι μέτρα περιορισμού της χρήσεως των αντιβιοτικών καθώς και κατευθυντήριες οδηγίες για την καταλληλό­ τερη και ορθολογική χρήση των αντιβιοτι­ κών είναι αποτελεσματικά και απαραί­τητα μέτρα για την αντιμετώπιση της συνεχώς αυξανομένης επιπτώσεως λοιμώξεων από πολυανθεκτικά μικρόβια. Η κυκλική επιλο­ γή αντιβιοτικών (rotation ή cy­cling) για την εμπειρική θεραπεία λοιμώξεων έχει δείξει σε περιορισμένο αριθμό μελετών ότι μείω­σε την επίπτωση της νο­σοκομειακής πνευμο­ νίας στη ΜΕΘ από ανθεκτικά βακτήρια, την παράταση των ημερών νοσηλείας όπως και τη θνητότητα. Για την τεκμηρίωση όμως της αποτελεσματικότητάς της απαιτείται περαι­ τέρω τεκμηρίωση. Φάρμακα για την πρόληψη της αιμορραγίας από τη δημιουργία πεπτικού stress έλκους. Αφορούν τους αναστολείς των Η 2 ισταμινικών υποδοχέων και τα αντιόξινα τα οποία αυξάνουν το pH του στομάχου και κατά συνέπεια τον αποικι­σμό του από μικρόβια. Οι απόψεις, εντούτοις, ότι αυτά τα φάρμακα προδιαθέτουν στην ανάπτυξη νοσοκομειακής πνευμονίας δεν υφίσταται πλέον. Παρόλο ότι σύμφωνα με μερικές μελέτες διατυπώνεται η ά­ποψη ότι η σουκραλφάτη, η οποία δεν ανεβάζει το pH του στομάχου υπεράνω του 4, συνδέε­

454

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ται με μικρότερη επίπτωση πνευμονίας σε ασθενείς της ΜΕΘ υπό μη­χανική αναπνοή και κυρίως της οψίμου πνευμονίας, αυτό αμφισβητείται από άλλους ερευ­ν ητές, οι οποίοι υποστηρίζουν ότι δεν υπάρχει διαφορά μεταξύ εικονικού φαρμάκου και σουκραλφάτης ή ακόμη και των αναστο­ λέων των Η2 ισταμινικών υποδο­χέων στην επίπτωση της πνευμονίας. Υπο­στηρίζεται μάλιστα ότι η σουκραλφάτη υστερεί έναντι των τελευταίων διότι είναι επιπλέον λιγότερο δραστική στην προ­­φύ­λαξη της αιμορραγί­ ας του πεπτικού. Τέλος επειδή ο κίνδυνος της αιμορραγίας λόγω του stress έλκους θεωρείται υπερεκτιμημένος, η προφύλαξη πρέπει να πε­ριορίζεται σε υψηλού κινδύνου ­ασθενείς της ΜΕΘ και όταν ενδείκνυται μπορούν να χρησιμοποιούνται αναστολείς των Η 2 ισταμινικών υποδοχέων και της αντλίας πρω­τονίων. Διευκρινίζεται ότι όταν χορηγείται εντερική ή γαστρική σίτιση, δεν α­παι­τείται προφύλαξη για την αιμορραγία του πεπτικού. 3) Παράγοντες κινδύνου λόγω ξένων σωμάτων Ενδοτραχεικοί σωλήνες και αναπνευ­ στήρες. Ο κίνδυνος της νοσοκομειακής πνευ­μονίας αυξάνει κατά 4-21 φορές στους διασωληνωμένους ασθενείς, ενώ αυξάνει αναλόγως και με τη διάρκεια της διασω­ ληνώσεως. Ο σχηματισμός βιομεμβράνης επί του ενδοτραχειακού σωλήνα εντός της οποίας προστατεύονται τα μικρόβια δυσχε­ ραίνει αφ’ ενός τη δράση των αντιβιοτικών αφ’ ετέρου με τη ροή και την πίεση του αέρα του αναπνευστήρα συσσωρευμένα μικρό­ βια εντός της βιομεμβράνης «εμβάλλονται» προς το κατώτερο αναπνευστικό με φυσικό επακόλουθο την πνευμονία. Οι προσπάθει­ ες ώστε ο τραχειοσωλήνας να αποικίζεται δυσκολότερα και να αποφεύγεται η δημιουρ­ γία της βιομεμβράνης βρίσκονται ακόμη στο ερευνη­τικό στάδιο. Προς το παρόν απαι­

τούνται λεπτοί χειρισμοί κατά την αναρρό­ φηση ώστε να αποφεύγονται τραυματισμοί με συνοδό μικροβιαιμία, ενώ η εφαρ­μο­γή α­σήπτων τεχνικών κατά την αναρρόφηση δυνατόν να μειώσουν την επίπτω­ση της πνευμονίας στους διασωληνωμέ­­νους ασθενείς. Προσπάθειες εξάλλου ώστε να μειωθεί η διάρκεια της ­μηχανικής αναπνοής είναι βέβαιο ότι μειώνουν την επί­πτωση της πνευμονίας του αναπνευ­στήρα. Κίνδυνο νοσοκομειακής πνευμονίας απο­ τε­λούν και οι πέριξ του τραχειοσωλήνα και άνωθεν του cuff συσσωρευμένες βρογ­χι­ κές εκκρίσεις, οι οποίες είναι ­αποικισμένες με βακτήρια και οι οποίες ­διολισθαίνουν πέ­ριξ του cuff προς το κατώτερο α­να­­πνευ­ στικό δένδρο με επακόλουθο επίσης την ανάπτυξη πνευμονίας. Για να απο­φ ευ­ χθεί η λίμναση των βρογχικών εκκρίσεων εφαρμόζεται σε πολλά κέντρα συνε­χ ής υπο­επιγλωττιδική αναρρόφηση με τη χρήση ειδικού ενδοτραχειακού σωλήνος, ο οποίος έχει ενσωματωμένο ξεχωριστό μι­κρό αυλό, ο οποίος καταλήγει στην υπο­επιγλωττιδική περιοχή και είναι ανοι­κτός άνωθεν του cuff. Στις ΗΠΑ η εφαρμογή της μεθόδου της συ­ νεχούς υποεπιγλωττι­δι­κής αναρρο­φή­σεως θεωρήθηκε ότι είχε ση­μαντική μείω­­ση στην επίπτωση της πνευ­μονίας του αναπνευστή­ ρος κατά 39.6 επεισόδια ανά 1000 ημέρες μηχανικής α­να­­πνοής. Το ευνοϊκό αποτέ­ λεσμα είναι α­κό­μη εμφα­νέστερο τις δύο πρώτες εβδο­μά­δες μετά τη διασωλήνωση δεδομένου ότι στο 85% των λοιμώξεων το παθογόνο αί­τιο είχε προ­ηγουμένως απομο­ νωθεί στις ­βρογχικές εκκρίσεις υποεπιγλωτ­ τιδικώς. Σή­μερα ό­­μως, σύμφωνα με νεώτερα δεδομέ­να, η τε­­χνική αυτή δεν αποδίδει όσον αφορά στην πρόληψη της πνευμονίας, ­αντιθέτως δυ­νατόν και να βλάπτει λόγω του ­συνεχούς τραυματισμού του βλεννογόνου της τραχείας. Ιδιαίτερη φροντίδα απαιτεί το κύκλωμα της εφυγράνσεως του αέρα, διότι η υγρασία, η

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

οποία συγκεντρώνεται στους σωλήνες του αναπνευστήρα και οι οποίοι έρχονται σε επαφή με τον ασθενή, αποικίζο­νται ταχύτα­ τα με τα μικρόβια της στοματικής κοιλότητας του ασθενούς. Η ­υγρασία αυτή πρέπει να παροχετεύεται και να μην παραμένει επί μακρόν. Νεώτερα μηχανήματα, όπως εκεί­ να που διαθέτουν συστήματα ανταλλαγής θερμότητας και υγρασίας, βοηθούν ώστε να μη συσσωρεύε­ται υγρασία στους σωλήνες του αναπνευ­στήρα και φαίνεται να μειώνουν την επί­πτωση της πνευμονίας. Εντούτοις η εφαρ­μογή τους δεν γενικεύεται σε όλους τους ασθε­νείς παρά μόνον σε ειδικές ομά­ δες ασθενών χαμηλού κινδύνου, οι οποίοι απαι­τούν λιγότερη εφύγρανση όπως π.χ. ορισμένες περιπτώσεις μετεγχειρητικών ασθενών, διότι αλλιώς υπάρχει ο κίνδυνος της ξη­ρό­τητας των βλεννογόνων. Η καθη­ μερινή αλ­λαγή των σωλήνων του αναπνευ­ στήρα δεν πλεονεκτεί στην πρόληψη της πνευμονίας, πιθανόν λόγω της ταχύτητας του αποικισμού, γιαυτό και δεν συνιστάται η αλλαγή τους συχνότερα από τις 72 ώρες. Το κλειστό σύστημα επανειλημμένης χρή­σεως καθετήρων αναρροφήσεως δεν φαίνεται να μειώνει τον κίνδυνο της πνευμο­ νίας, είναι όμως καλλίτερα ανεκτό από τον ασθενή και προκαλεί λιγότερη υποξαιμία από τους καθετήρες μιας χρήσεως. Εφόσον όμως χρησιμοποιούνται ανοικτοί καθετήρες αναρροφήσεως, επιβάλλεται να τηρούνται άσηπτες τεχνικές όπως π.χ. στεί­ρα γάντια, διότι άλλως αποικίζεται απευ­θείας το κατώ­ τερο αναπνευστικό. Μικρά εξαρτήματα όπως ­νεφελοποιητές, σπιρόμετρα, οξύμετρα κ.λπ. πρέπει να αποστειρώνονται από ασθενή σε ασθενή, διότι αλλιώς μεταφέρουν μικρόβια από τον ένα ασθενή στον άλλο. Ρινοτραχειακοί σωλήνες. Αποτελούν πα­ρ άγοντα κινδύνου για παραρρινο­ κολπίτιδα, η οποία εν συνεχεία αποτελεί παράγοντα κινδύνου για VAP. Τα μικρόβια

455

τα ο­ποία απομονώνονται στην παραρρι­ νοκολπίτιδα μετά από παρακέντηση είναι στελέχη P. aeruginosa, Acinetobacter spp και S. aureus, δηλαδή μικροοργανισμοί οι ο­ποίοι επίσης σχετίζονται με την πρόκληση πνευμονίας στους ασθενείς υπό μηχανική αναπνοή. Ρινογαστρικοί σωλήνες και εντερική διατροφή. Η χρήση τους ενώ αυξάνει τον κίνδυνο της γαστροοισοφαγικής παλινδρο­ μήσεως και εισροφήσεως ωστόσο πλεο­ νεκτεί έναντι της παρεντερικής διατροφής, διότι η έγκαιρη έναρξη εντερικής δια­­τροφής συντηρεί ακέραιο το γαστρικό επιθήλιο και αποφεύγεται έτσι η μικροβιακή αλλόθεση (translocation). Η χρήση στοματογαστρικού σωλήνα πλεονεκτεί του ρινογαστρικού, διότι ο ρινογαστρικός αποτελεί παράγοντα κινδύ­ νου για παραρρι­νο­κολπίτιδα. Ο κίνδυνος της πνευμονίας στους διασωληνωμένους ασθενείς μειούται κατά την εντερική σίτι­ ση με την τοποθέτηση των ασθενών σε ημικεκλιμένη θέση. Για την προετοιμασία της τροφής καθώς και για το πλύσιμο των σωλήνων σιτίσεως πρέπει να χρησιμοποι­ είται αποστειρωμένο νερό διότι το νερό της δημόσιας παρο­χής μπορεί να είναι πηγή νοσοκομειακών Gram-αρνητικών βακτη­ ρίων, στα οποία περιλαμβάνονται και η P. aeruginosa, Legio­nella spp και τα άτυπα μυκοβακτηρίδια. 4) Επιτήρηση και μέτρα περιορισμού της νοσοκομειακής πνευμονίας Η συμμετοχή του προσωπικού του νοσο­ κομείου στον αποικισμό και τη μεταφορά μικροβίων από ασθενή σε ασθενή είναι εξαι­ ρετικά σημαντική, γιαυτό και μέτρα τα οποία αποσκοπούν στον περιορισμό αυτής της μεταφοράς θεωρούνται ως ο ακρογωνιαίος λίθος για την πρόληψη της νοσοκομειακής πνευμονίας και των ­νοσοκομειακών λοιμώ­ ξεων γενικώς. Ο κύριος τρό­πος μετα­φοράς των νοσοκομειακών μι­κροβίων όπως είναι

456

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια και ο S. aureus, αφορά τα χέρια του ιατρονοσηλευ­ τικού προσωπικού γιαυτό και επιβάλλεται κατά την αναρρόφηση ή την επαφή με άλλες εκκρίσεις του ασθενούς όπως επίσης και όταν ο ασθενής είναι αποικισμένος με πο­ λυανθεκτικά μικρόβια, η χρήση χειρο­κτίων. Εξυπακούεται όμως, ότι και τα χειρόκτια πρέπει να αλλάζουν από ασθενή σε ασθε­ νή, διότι και αυτά αποι­κίζονται αμέσως με μικρόβια. Η χρήση χειροκτίων δεν καταργεί την υγιεινή των χεριών, διότι τα χειρόκτια συχνά δεν είναι στεγανά με αποτέλεσμα να αποι­κίζονται και τα χέρια (βλέπε Κεφάλαιο 69). Άλλο μέτρο προτεινόμενο για ασθενείς αποικισμένους με πολυανθεκτικά μικρόβια προκειμένου να αποφευχθεί η μεταφορά τους και σε άλλους ασθενείς, είναι η απομό­ νωση των ασθενών, η οποία όμως αν δεν συνοδεύεται με τα βα­σικά μέτρα υγιεινής όπως τη χρήση αλκοο­λούχου αντισηπτικού των χεριών πριν και μετά από κάθε επαφή με τον οιονδήποτε ασθενή, όπως και τη χρήση πλαστικής εφάπαξ χρήσεως ποδιάς, δεν αποδίδουν. Τα μέτρα αυτά πρέπει να τηρούνται από όλο το προσωπικό το οποίο φροντίζει τους α­σ θενείς, συμπεριλαμ­ βανομένων και των φυσικοθεραπευτών. Εξάλλου αν οι ασθενείς, οι α­ποικισμένοι με πολυανθεκτικά στελέχη, είναι πολλοί, είναι πρακτικώς αδύνατο από πλευράς χώρων να εφαρμοσθούν τα μέτρα απομονώσεως, γιαυτό είναι σκόπιμη η ακόμη αυστηρότερη εφαρμογή των κανόνων ­υγιεινής. Στις ΜΕΘ τα μέτρα υγιεινής πρέπει να εντείνονται λόγω της φύσεως των ασθενών και της πολυαντοχής των μι­κροβίων στους χώρους αυτούς, ενώ α­παιτείται ­ιδιαί­ ­­ τερη φροντίδα προλήψεως για τη διασπορά των πολυαν­ θεκτικών μικροβίων με τα οποία είναι εξ ορισμού α­ποι­κισμένοι οι ασθενείς των ΜΕΘ όταν οι ασθενείς μεταφέρονται από τη ΜΕΘ στα άλλα τμήματα του νοσοκομείου. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι νοσοκομεία στα

οποία εφαρμόσθηκαν ειδικά προγράμματα επιτηρήσεως των νοσοκομειακών λοιμώ­ ξεων, ενεφάνισαν μείωση στην επίπτωση της νοσοκομειακής πνευμονίας κατά 50% σε σύγκριση με τα δεδομένα προ της εφαρ­ μογής του προγράμματος. Βιβλιογραφια American Thoracic Society. Medical Section of the American Lung Association. Hospital-acquired pneumonia in adults: diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy and pre­ sentative strategies. A Consensus Sta­tement. AJRCCM 1995; 153:1711-25. Bercault N, Boulain T. Mortality rate attributable to ventilator-associated nosocomial pneumonia in an adult intensive care unit: a prospective case-control study. Crit Care Med 2001; 29: 2303-9. Carlet J. Dying from or with a nosocomial pneu­ monia in the intensive care unit? Crit Care Med 2001; 29:2392-4. Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneu­ monia. AJRCCM 2002; 165:867-903. Chastre J, Wolff M, Fagon JY, et al. Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ven­ti­ lator-associated pneumonia in adults: a rand­ omized trial. JAMA 2003; 290:2588-98. Cook DJ, Walter SD, Cook RJ, et al. Incidence of and risk factors for ventilator-associated pneumonia in critically ill patients. Ann Intern Med 1998; 129:433-40. Craven DE, Paladino R, McQuillen P. Healthcare associated pneumonia in adults: management principles to improve outcomes. Infect Dis Clin N Amer 2004; 939-62. Cross JT, Campell GD. Therapy of nosocomial pneumonia. Med Clin N Amer 2001; 85:158394. Davidson AC. The pulmonary physician in critical care. Critical care management of respiratory failure resulting from COPD. Thorax 2002; 57:1079-84. Dupont H, Le Port Y, Paugam-Burtz C, Mantz J, Desmonts M. Reintubation after planned extubation in surgical ICU patients: a casecontrol study. Intensive Care Med 2001; 27: 1875-80. Ewing S, Bauer T, Torres A. The pulmonary physi­

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος cian in critical care. 4: Nosocomial pneumonia. Thorax 2002; 57:366-71. Fagon JY, Chastre J, Hance AJ, Montravers P, Novara A, Gibert C. Nosocomial pneumonia in ventilated patients: a cohort study evaluating attributable mortality and hospital stay. Am J Med 1993; 94:281-8. Fagon JY, Chastre J, Wolff M, et al. Invasive and noninvasive strategies for management of suspected ventilator-associated pneumonia: a randomized trial. Ann Intern Med 2000; 132:621-30. Fartoukh M, Maitre B, Honore S, Cerf C, Zahar JR, Brun-Buisson C. Diagnosing pneumonia during mechanical ventilation: the clinical pulmonary infection score revisited. ­AJRCCM 2003; 168:173-9. Fleming CA, Balaguera HU, Craven DE. Risk factors for nosocomial pneumonia. Focus on prophylaxis. Med Clin N Amer 2001; 85:1545-63. Garnacho-Montero J, Ortiz-Leyba C, JimenezJimenez FJ, et al. Treatment of multidrugresistant Acinetobacter baumannii ventilatorassociated pneumonia (VAP) with intravenous colistin: a comparison with imipenem-suscep­ tible VAP. Clin Infect Dis 2003; 36: 1111-8. Guideline Committee of the American Thoracic Society & Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired pneumonia, ventilator-associated pneumonia, and health­ care-associated pneumonia 2005. AJRCCM 2005; 171:388-416. Iregui M, Ward S, Sherman G, Fraser VJ, Kollef MH. Clinical importance of delays in the ini­ tiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002; 122:262-8. Keenan SP, Heyland DK, Jacka MJ, Cook D, Dodek P. Ventilator-associated pneumonia. Prevention, diagnosis and therapy. Crit Care Clin 2002; 18:107-25. Kollef MH. The prevention of ventilator-associated pneumonia. N Engl J Med 1999; 340:627-34. Kollef MH, Ward S. The influence of mini-BAL cultures on patients outcomes: implications for the antibiotic managment of ventilatorassociated pneumonia. Chest 1998; 113: 412-20.

457

Lode HM, Schaberg Τ, Raffenberg M, Mauch H. Nosocomial pneumonia in the critical care unit. Crit Care Clin 1998; 14:119-33. Moine P, Timsit JF, De Lassence A, et al. Mortality associated with late-onset pneumonia in the inten­ sive care unit: results of a multicenter cohort study. Intensive Care Med 2002; 28:154-63. Montravers P, Veber B, Auboyer C, et al. Di­ agnostic and therapeutic management of nosocomial pneumonia in surgical patients: results of the EOLE study. Crit Care Med 2002; 30:368-75. Neuhauser MM, Weinstein RA, Rydman R, Danziger LH, Karam G, Quinn JP. Antibiotic resistance among Gram-negative bacilli in US intensive care units: implications for fluoroqui­ nolone use. JAMA 2003; 289:885-8. Rello J, Ollendorf DA, Oster G, et al. Epidemiol­ ogy and outcomes of ventilator-associated pneumonia in a large US database. Chest 2002; 122:2115-21. Rello J, Paiva JA, Baraibar J, et al. International conference for the devolopment of consensus on the diagnosis and treatment of ventilatorassociated pneumonia. Chest 2001; 120: 955-70. Rello J, Torres A, Ricart M, et al. Ventilatorassociated pneumonia by Staphylococcus aureus: comparison of methicillin-resistant and methicillin-sensitive episodes. AJRCCM 1994; 150:1545-9. Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, Gaynes RP. Nosocomial infections in medical ICUs in the United States: National Nosocomial Infections Surveillance System. Crit Care Med 1999; 27:887-92. Rubinstein E, Cammarata SE, Oliphant TH, Wun­ derink RG. Linezolid Nosocomial Pneumonia Study Group. Linezolid (PNU-100766) versus vancomycin in the treatment of hospitalized patients with nosocomial pneumonia: a rand­ omized, doudle blind, multicenter study. Clin Infect Dis 2001; 32:402-12. Shah RM, Wechler R, Salazar AM, Spirn PW. Spectrum of CT findings in nosocomial Pseudomonas aeruginosa pneumonia. J Thorac Imaging 2002; 17:53-7. Singh N, Rogers P, Atwood CW, Wagener MM, Yu VL. Short-course empiric antibiotic ­therapy for patients with pulmonary infiltrates in the

458

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

intensive care unit: a proposed solution for in­ discriminate antibiotic prescription. ­AJRCCM 2000; 162:505-11. Sirvent JM, Vidaur L, Gonzales S, et al. Micro­ scopic examination of intracellular organisms in protected bronchoalveolar mini-lavage fluid for the diagnosis of ventilator-associated pneumonia. Chest 2003; 123:518-23. Takono Y, Sakamoto O, Suga M, Muranaka H, Ando M. Prognostic factors of nosocomial pneumonia in general wards: a prospective

multivariate analysis in Japan. Respir Med 2002; 96:18-23. Trouilett JL, Chastre J, Vuagnat A, et al. Ventilator-associated pneumonia caused by potentially drug-resistant bacteria. AJRCCM 1998; 157:531-9. Vincent JL. Ventilator-associated pneumonia. J Hosp Infect 2004; 57:272-80. Waterer GW, Wunderink RG. Controversies in the diagnosis of ventilator-acquired pneumonia. Med Clin N Amer 2001; 85:1565-81.

24.III.4. λοιμωξεισ αναπνευστικου στην Τριτη Ηλικια

Γεώργιος Κορατζάνης Είναι γνωστό ότι οι ακραίες ηλικίες του ανθρώπου έχουν αυξημένη ευαισθησία στις λοιμώξεις. Στην κατηγορία των ηλικιω­ μένων, οι οποίοι θεωρούνται όταν η ηλικία τους είναι άνω των 75 ετών, υπάρχουν πολ­ λοί λόγοι για συχνότερες και σοβαρότερες λοιμώξεις. Από τους σπουδαιότερους είναι η εξασθένηση της κυτταρικής και χυμικής ανοσίας, οι μειωμένες φυσιολογικές λει­ τουργίες π.χ. το αντανακλαστικό του βήχα, η ανεπάρκεια του κυκλοφορικού συστήματος, και η καθυστερημένη επού­λωση όπως και ο αυξημένος αριθμός υποκειμένων νόσων, ο οποίος θεωρείται ότι είναι και ο κυριότερος λόγος. Επίσης στους ηλικιωμένους η συ­ χνότητα των λοι­μώξεων είναι αυξημένη σε σχέση με άλλες ηλικίες λόγω της σχετικώς συχνότερης χρήσεως διαφόρων ανοσο­ κατασταλτικών φαρμάκων. Τέλος με­γάλη σημασία έχουν και οι συχνές νοσηλείες σε νοσοκομεία και η χρονία παραμονή σε Οί­ κους Ευγηρίας. Οι ηλικιωμένοι πάσχουν συχνότερα από λοιμώξεις όπως ο έρπης ζωστήρας, η λι­ στερίωση και οι ουρολοιμώξεις οι οποίες επιπλέον σχετίζονται με αυξημένη θνητότη­

τα. Αντιθέτως λοιμώξεις συχνές στα νεα­ρά άτομα, είναι σχεδόν απούσες ­στους ηλι­ κιωμένους (π.χ. σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα). Οι ηλικιωμένοι αποτελούν ένα αρκετά μεγάλο τμήματα του παγκόσμιου πληθυσμού με συνεχώς αυξανόμενους ρυθμούς αναπτύξεως. Είναι χαρακτηριστικό ότι το 1900 ζούσαν 15.000.000 άν­θρωποι ηλικίας μεγαλύτερης των 65 ετών (1% του παγκόσμιου πληθυσμού). Το 1992 αυξήθη­ καν σε 342.000.000 (6.2%), ενώ για το έτος 2050 ο πληθυσμός αυτός υπολογίζεται ότι θα φθάσει τα 2.5 δις ήτοι το 20% του ολικού πληθυσμού. Σε αυτή την ηλικιακή ομάδα ο αριθμός των ασθενών που εισάγονται στα νοσοκομεία είναι πολύ μεγαλύτερος από οιαδήποτε άλλη ομάδα με χρόνο νοσηλείας, νοσοκομειακό κόστος και θνητότητα επίσης πολύ υψηλότερη. Όσον αφορά αυτές καθ’ αυτές τις λοιμώξεις οι περισσότερες χαρα­ κτηρίζονται από αμβληχρά κλινικά σημεία και συμπτώματα με αποτέλεσμα ο πυρε­ τός, ο αριθμός των λευκών και η ένταση των κλινικών συμπτωμάτων και σημείων να μην είναι ειδικά στη διαγνωστική τους προσπέλαση.

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

Η πνευμονία είναι συχνότερη στους ηλικι­ ωμένους και αποτελεί γιαυτούς τη λοί­μωξη με την υψηλότερη νοσηρότητα και θνητότη­ τα. Η εμφάνιση της πνευμονίας αυξάνεται με την ηλικία σε 12/1000 σε άτομα μεγαλύτερα των 75 ετών, ενώ με­γάλη σημασία έχει η ύπαρξη υποκειμένων νόσων ό­πως τα καρδιακά νοσήματα, η χρο­νία απο­φρακτική πνευμονοπάθεια, οι ­διάφορες ανοσολογικές διαταραχές κ.λπ. που συνήθως συνυπάρ­ χουν στους ηλικιωμένους. Η διαφορά στην κλινική συμπτωματολογία, τη βαρύτητα, τη θεραπευτική αντι­μετώπιση, τις επιπλοκές και την έκβαση της νόσου είναι εμφανής. Όσον αφορά τα μικροβιολογικά αίτια, πα­ ρόλο που είναι παρόμοια στις διάφορες ηλι­ ακές ομάδες, αυτά παρουσιάζουν μια μετα­ τόπιση προς τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια στους ηλικιωμένους και κυρίως σε αυτούς που διαβιούν στους Οίκους Ευ­γηρίας. Τέ­ λος, η θεραπεία βασίζεται στη σοβαρότητα του συνδρόμου και στις υποκείμενες νόσους του ηλικιωμένου ασθενούς. Επιδημιολογία Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι οι θάνατοι από πνευμονία είναι περισσότερο συχνοί (3πλάσιοι έως 5πλάσιοι) στους ηλικιωμέ­ νους συγκριτικώς με νεώτερης ηλικίας πλη­ θυσμούς. Ο αυξημένος κίνδυνος έχει άμεση σχέση με τις υποκείμενες νόσους των ηλικι­ ωμένων, ενώ η συχνότητα εμφανίσεως της πνευμονίας σχετίζεται άμεσα με την ηλικία. Μελέτη στις ΗΠΑ έδειξε ότι σε νεαρά άτομα και μέχρι την ηλικία των 45 ετών έπασχαν τα 2772 στα 100.000 ενώ στα άνω των 65 ετών η σχέση ήταν 10.123 στα 100.000. Στο Ηνω­μένο Βασίλειο η πνευμονία ήταν το 5ο κύ­ριο αίτιο θανάτου το 1993 και οι ηλικιω­ μένοι ήταν οι περισσότεροι σε σχέση με τις άλλες ηλικιακές ομάδες. Η πνευμονία των ηλικιωμένων αναλόγως με το χώρο προ­ ελεύσεώς της διακρίνεται στην πνευμονία

459

της κοινότητας, των Οίκων Ευγηρίας και τη νοσοκομειακή. Πνευμονία της κοινότητας. Επειδή αυτή η πνευμονία συνήθως δεν καταγράφεται, τα μόνα στοιχεία όσον αφορά στην επίπτω­ σή της αντλούνται από την κατηγορία των ασθενών που έχουν ανάγκη νοσοκομειακής περιθάλψεως. Τα στοιχεία αυτά οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η πνευμονία της κοι­ νότητας είναι αιτία σημαντικής νο­σηρότητας και θνητότητας στους ηλικιωμένους. Έχει υπολογιστεί ότι η επίπτω­ση της πνευμονί­ ας της κοινότητας σε άτομα ≥65 ετών είναι 51.1 έως 55.6 ανά 1000 άτομα ανά έτος. Οι άνδρες έχουν μεγαλύτερη αναλογία από τις γυναίκες και οι κύριοι παράγοντες κινδύνου είναι το κάπνισμα, το ιστορικό χρονίας απο­ φρακτικής πνευμονοπάθειας και καρδιακών νοσημάτων. Παράγοντες κινδύνου στις γυναίκες είναι η χρονία αποφρακτική πνευ­ μονοπάθεια, η υπέρταση και ο σακχαρώδης διαβήτης. Οι ηλικιωμένοι με πνευμονία της κοινότητας έχουν μικρότερη θνητότητα από τους ηλικιωμένους που πά­σχουν από πνευμονία των Οίκων Ευγηρίας. Πνευμονία των Οίκων Ευγηρίας. Οι λοιμώξεις στους Οίκους Ευγηρίας είναι γενικώς αίτιο αυξημένης νοσηρότητας και θνητότητας. Ειδικότερα η πνευμονία απο­ τελεί το 15-50% του συνόλου των λοιμώ­ ξεων. Οι ασθενείς σε σχέση με αυτούς με πνευμονία της κοινότητας είναι πιθανότερο να πάσχουν από άνοια και αρτηριοσκληρυ­ ντική νόσο ενώ οι δεύτεροι είναι καπνιστές και οι περισσότεροι πάσχουν από χρονία αποφρακτική ­πνευμονοπάθεια. Νοσοκομειακή πνευμονία. Ο κίνδυνος νοσοκομειακής πνευμονίας αυξάνεται σε άτομα μεγάλης ηλικίας και σύμφωνα με ειδικές μελέτες είναι δυνατόν να φθάσει και τα 100 επεισόδια ανά 1000 απώλειες σε ασθενείς μεγαλυτέρους των 70 ετών. Ως παράγοντες κινδύνου νοσοκομειακής πνευμονίας ενοχοποιούνται η μεγάλη ηλι­

460

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κία, η τραχειακή διασωλήνωση, το χαμηλό επίπεδο συνειδήσεως, η εισρόφηση, το πρό­σφατο ιστορικό πνευμονίας όπως και οι εγχειρήσεις στην κοιλία. Προδιαθεσικοί παράγοντες Σε άτομα ηλικίας ≥65 ετών ο αλκοολισμός, το άσθμα, η χορήγηση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων, οι πνευμονικές και οι καρδιακές παθήσεις όπως και ο ιδρυματισμός, είναι αποδεδειγμένοι προδιαθεσικοί παράγοντες για την εμφάνιση πνευμονίας. Σοβαροί προδιαθεσικοί παράγοντες είναι επί­σης η εισρόφηση και ειδικότερα επί υποκειμένης υπολευκωματιναιμίας, η δυσκαταποσία και η στέρηση του αντιγριππικού εμβολίου. Ο παράγοντας ηλικία αυτός καθ΄ αυτός δεν έχει αποδειχθεί ότι προδιαθέτει για πνευμο­ νικές λοιμώξεις και αυτό δι­καιολογείται από τη δυσκολία που παρουσιάζει ο διαχωρι­ σμός της επιδράσεως της ηλικίας από αυτής των υποκειμένων νόσων που συνήθως συνοδεύουν τα ηλικιωμένα άτομα. Φαίνεται ότι ο στοματοφαρυγγικός αποι­ κισμός έχει μεγάλη σημασία στην παθογέ­ νεση της πνευμονίας. Στα άτομα μεγάλης ηλικίας οι αποικισμός αυτός είναι πλούσιος σε αερόβια Gram-αρνητικά βακτηρίδια (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae κ.λπ.) όπως και στελέχη Staphylococcus aureus. Ο αποικισμός με τα ανωτέρω πα­ θογόνα παρουσιάζει διάφορες διακυμάνσεις αναλόγως με το χώρο διαβιώσεως του ατόμου, την ικανότητά του για τις συ­νήθεις καθημερινές δραστηριότητες, την παρουσία καρδιακής και αναπνευστικής ανεπαρκείας και γενικώς τη μειονεκτική κλινική κατάστα­ σή του. Συχνά η βακτηριακή πνευμονία είναι επα­ κόλουθο εισροφήσεως μικροοργανισμών που έχουν αποικίσει το στοματοφάρυγγα. Οι παράγοντες που προδιαθέτουν τους ηλι­ κιωμένους σε εισρόφηση είναι η οισοφαγική

περισταλτική δυσλειτουργία, η μείω­ση του αντανακλαστικού του βήχα, η μεταβολή του επιπέδου της συνειδήσεως (νόσοι του ΚΝΣ ή φάρμακα), η δυσφαγία σχετιζο­μένη με καρκίνο ή άλλη νόσο του οισοφάγου και τέλος η ύπαρξη ρινογαστρικού ή ενδοτρα­ χειακού σωλήνα, η παρουσία των οποίων καταργεί το φυσιολογικό μηχανικό φραγμό. Αντιθέτως η χορήγηση αναστο­λέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης μειώνει τον κίνδυνο της εισροφήσεως. Επι­ πλέον στους ηλικιωμένους η κινητικότητα του κροσσωτού επιθηλίου είναι σημαντικώς μικρότερη σε σχέση με αυτή των νεωτέρων ατόμων. Επίσης η διαφορά μεταξύ των ηλικιωμένων καπνιστών και των μη καπνι­ στών είναι σημαντική με υπεροχή των μη καπνιστών. Χαμηλές αλβουμίνες στον ορό αποτε­ λούν σπουδαίο παράγοντα κινδύνου για την πρόκληση πνευμονίας στους ηλικιω­ μένους ώστε να προτείνονται τα διαιτητικά συμπληρώματα ως βοήθεια για την πρό­ ληψη των πνευμονικών λοιμώξεων. Στους ηλικιωμένους παρατηρείται επίσης σχετική απώλεια της ελαστικότητας των πνευμόνων λόγω μειώσεως του ελαστικού ιστού των κυψελίδων και των βρογχιολίων. Παρατη­ ρείται ακόμη αύξηση της προσθιοπίσθιας διαμέτρου των πνευμόνων, αποτέλεσμα της ασβεστοποιήσεως των σπονδυλοπλευρικών χόνδρων, και τέ­λος μείωση της ισχύος των πνευμονικών μυών. Το σύνολο αυτών των αλλαγών μπο­ρεί να οδηγήσει σε σημαντική μείωση της λειτουργικότητας των πνευμό­ νων ενώ ανα­φέρεται ότι ο μειωμένος βιαίως εκπνεόμε­νος ό­γκος/πρώτο sec (FEV1) λόγω της με­γάλης ­ηλικίας είναι ο σπουδαιότερος παράγοντας κινδύνου για εκδήλωση σοβα­ ρής πνευμονίας. Λίγες πληροφορίες υπάρχουν για την επί­ δραση της ηλικίας στη λειτουργικότητα των μακροφάγων. Εντούτοις διάφορες καταστά­ σεις που συνυπάρχουν στους ηλικιωμένους,

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

όπως μεταβολικές διαταραχές, υποξαιμία, ουραιμία και η χορήγηση διαφόρων φαρμά­ κων, επηρεάζουν τη λειτουρ­γι­κότητα των κυ­ ψελιδικών μακροφάγων. Ση­μειωτέον ότι στα ηλικιωμένα άτομα στους υπο­πληθυσμούς των Τ λεμφοκυττάρων υ­πάρχει αύξηση του ποσοστού των ανωρίμων κυττάρων. Επι­ πλέον τα λεμφοκύτταρα στην τρίτη ηλικία παρουσιάζουν μείω­ση της μιτωτικής τους ανταποκρί­σεως στα αντιγόνα και μειωμένη ικανότητα να παράγουν ή να ανταποκρίνο­ νται στις κυτοκίνες όπως στην ιντερλευκίνη ΙL-2. Γενικώς όμως η λειτουργία των Β λεμφοκυττάρων παραμένει εξ ολοκλήρου ανέπαφη. Ως προς την παρατηρουμένη λειτουργική ανεπάρκεια των βοηθητικών Τ κυττάρων οι ηλικιωμένοι έχουν μειωμένη αντιγονική ανταπόκριση σε νέα αντιγόνα. Αντιθέτως τα επίπεδα των αντισωμάτων στον ορό των ηλικιωμένων φαίνεται ότι παραμένουν φυσιολογικά. Πρέπει ­επιπλέον να αναφερθεί ότι μολονότι ο αριθμός των πολυμορφοπυρήνων παραμένει σταθερός στους ηλικιωμένους, οι εφεδρείες τους φαί­ νεται ότι είναι μειωμένες. Αίτια πνευμονίας Παρόλες τις διαγνωστικές προσπάθειες, η διάγνωση του μικροβιακού αιτίου της πνευμονίας σε ανεπίλεκτο πληθυσμό επιτυγχάνεται μόνο στο 50% των περιπτώ­ σεων. Το ποσοστό αυτό μειώνεται ακόμη περισσότερο στα ηλικιωμένα άτομα λόγω της σχετικής ανικανότητάς τους να δώ­ σουν κατάλληλο δείγμα πτυέλων και του αυξημένου κινδύνου επιμολύνσεώς του από τον πλούσιο αποικισμό του στοματο­ φάρυγγα. Τα παθογόνα που προκαλούν συνήθως πνευμονία της κοινότητας στους ηλικιωμέ­νους είναι στελέχη Streptococcus pneumo­n iae, Haemophilus influenzae, εντεροβακτη­ριακά, Staphylococcus aureus, αναερόβια, ιοί, Chlamydia pneumoniae και Legionella pneu­mophila, με σπανιότερα τα

461

δύο τελευ­ταία είδη. Στην πνευμονία της κοινότητας, ο πνευ­ μονιόκοκκος είναι το συνηθέστερο αίτιο προκαλώντας το 50% των λοιμώ­ξεων, και ακολουθούν ο H. in­fluenzae, τα εντεροβα­ κτηριακά, ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος και τα αναερόβια, ενώ οι λοιμώξεις από ιούς είναι επίσης αρκετά συχνές. Αναφέρεται ότι 2% έως και 9% των πνευμονιών που έχουν ανάγκη νοσοκομειακής νοσηλείας ή είναι ­θανατηφόρες, οφείλονται στον αναπνευ­ στικό συγκυτιακό ιό. Τέλος αρκετά συ­χνά το αίτιο είναι πολυμικροβιακό (12%). Στα ηλικιωμένα άτομα των Οίκων Ευγη­ ρίας το είδος των παθογόνων μιας πνευμο­ νίας αφορά έναν πληθυσμό μεταξύ αυτών της κοινότητας και της νοσοκομειακής πνευμονίας. Αναλυτικότερα αφορά στε­λέχη S. pneumoniae, H. influenzae, εντεροβα­ κτηριακά, S. aureus και αναερόβια ενώ δεν πρέπει να αποκλειστεί και η πιθανότητα της Pseudomonas aeruginosa, ιδίως σε άτομα με προηγηθείσα χρήση αντι­βιοτικών, νοσηλεία σε νοσοκομεία και ΜΕΘ το τελευ­ ταίο 6μηνο και υποκείμενες βρογχεκτασίες. Επίσης η ομάδα αυτή προσβάλλεται, αλλά σπανιότερα, από τη Mora­xella catarrhalis και τους εντεροκόκκους. Σποραδικές επιδημίες έχουν επίσης περιγραφεί από διαφόρους ιούς όπως τον ιό της ινφλου­ έντζας και τον αναπνευστικό συγ­κυτιακό ιό, καθώς επίσης και από C. pneumoniae και L. pneumo­phila. Το χαρα­κτηριστικό της ομάδας αυτής των ηλικιωμένων είναι ότι ενώ ο πνευμονιόκοκκος εξακολουθεί να είναι το συχνότερο παθογόνο, τα εντεροβακτηριακά και ο ­χρυσίζων σταφυλόκοκκος προκαλούν αρκετά συχνά πνευμονία. Στη νοσοκομειακή πνευμονία το πα­ θογόνο αίτιο είναι αρκετά δύσκολο να επι­βεβαιω­θεί λόγω του πλουσίου αποικι­ σμού από τη χλωρίδα του νοσοκομειακού περιβάλλοντος. Τα συνήθη νοσοκομειακά παθογόνα στους ηλικιωμένους είναι τα

462

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

εντε­ροβακτηριακά, η P. aeruginosa, η K. pneu­moniae, ο S. aureus, και διάφοροι αναερόβιοι μικροοργανισμοί. Κλινική εικόνα πνευμονίας Η μεγάλη ηλικία και οι υποκείμενες νόσοι που συνήθως συνοδεύουν αυτά τα άτομα είναι κυρίως τα αίτια της άτυπης κλινικής εικόνας της πνευμονίας. Συνήθως τα κλασ­ σικά συμπτώματα όπως ο βή­χας, ο πυρε­ τός, το ρίγος, τα φρίκια και ο πλευριτικός πόνος δυνατόν να απουσιά­ζουν (σιωπηρή πνευμονία), και να αντικαθίστανται από μη ειδικά συμπτώματα όπως σύγχυση, λήθαρ­ γο, πυρέτιο, κακουχία, ανο­ρεξία, κοιλιακά άλγη, αστάθεια, ακράτεια ούρων και έντονη επιδείνωση της γενικής καταστάσεως του ασθενούς. Σημαντική βοήθεια στη διάγνωση της πνευμονίας αποτελεί η εμφάνιση ταχύπνοι­ ας η οποία μάλιστα θεωρείται αξιόπιστος διαγνωστικός δείκτης υπάρξεως λοιμώξε­ ως του κατωτέρου αναπνευστικού εφόσον ανευρίσκονται >26 αναπνοές ανά λεπτό. Η επιπλοκή της βακτηριαιμίας μπορεί να συμβεί χωρίς ιδιαίτερα κλινικά σημεία και αν συνοδεύεται με πυρετό και ασαφές ιστορικό, η διάγνωση είναι αρκετά καθυστερημένη με όλα τα επακόλουθά της. Αυτή η άτυπη κλινική εικόνα μπορεί να καθυστερήσει σημαντικά τη διάγνωση και την έναρξη της θεραπείας, γεγονός που θεωρείται ότι είναι σπουδαίος παράγοντας για την εξήγηση της υψηλής θνητότητας της πνευμονίας στους ηλικιωμένους. Τέλος πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η άτυπη εικόνα της φυματιώσεως των πνευ­ μόνων στην τρίτη ηλικία, ώστε να περιλαμ­ βάνεται στη διαφοροδιαγνωστική (βλέπε Κεφάλαιο 55). Εργαστηριακή διάγνωση Oι συνήθεις εργαστηριακές διαγνωστικές

εξετάσεις είναι η ακτινογραφία θώρακος, η Gram χρώση και η καλλιέργεια πτυέ­ λων εφόσον είναι εφικτή η λήψη της και ο έλεγχος της καταλληλότητάς τους, η λήψη βρογχικών εκκρίσεων με τραχειοαναρρό­ φηση εάν ο ασθενής είναι διασωληνωμέ­ νος, οι αιμοκαλλιέργειες και η διαγνωστική παρακέντηση του υπεζωκότα, εφόσον συνυπάρχει πλευριτική συλλογή. Σε ειδικές περιπτώσεις, όπως σε μη θεραπευτική α­ντα­πόκριση και σε ασυνήθεις λοιμώξεις (π.χ. TBC), η λήψη των δειγμάτων πρέ­πει να γίνεται μετά από βρογχοσκόπηση με προστατευμένη βούρτσα ή με προστατευμέ­ νο βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα. Η αιμοκαλ­ λιέργεια πρέπει να αποτελεί κοινή εξέταση σε ασθενή με πνευμονία. Η ακτινογραφία θώρακα, παρόλο ότι εξακολουθεί να είναι μια από τις ­σπουδαιότερες διαγνωστικές εξετάσεις, στα ηλικιωμένα άτομα η εικόνα της πνευμονίας δεν είναι η τυπική φθάνο­ ντας στην ­ακραία περίπτω­ση να είναι σχε­ δόν φυσιολογική, ιδίως στα αρχικά στάδια της νόσου. Επίσης αρνητική για πύκνωση ακτινογραφία θώρακα μπο­ρεί να υπάρχει σε ανοσοκατεσταλμένους, ιδιαιτέρως σε ουδετεροπενικούς και σε ασθενείς με εκ­ σεσημασμένη αφυδάτωση στους οποίους όμως η πύκνωση εμφανίζεται αμέσως μετά την ενυδάτωση ή την αύξηση των λευκών. Επιπλέον η ακτινολογική διάγνω­ ση της πνευμονίας παρουσιάζει δυσκολίες λόγω της παρουσίας άλλων υποκειμένων νόσων όπως COPD, καρδιακής ανεπαρ­ κείας, πνευ­μονικής ινώσεως, νεοπλασιών και αγγειιτίδων. Η ύπαρξη πυκνώσεως σε τρεις ή περισσότερους λοβούς αποτελούν δυσοίωνο προγνωστικό στοιχείο. Η αρχική ακτινολογική εικόνα στους ηλικιωμένους ασθενείς έχει συνήθως τη μορφή διηθήσε­ ως, η δε εξαφάνιση της πυκνώσεως μετά τη θεραπεία καθυστερεί πολύ περισσότερο από αυτή των νεωτέρων ηλικιών. Συνιστάται ο πλήρης αιματολογικός

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος

έλεγχος και κυρίως ο προσδιορισμός των ηλεκτρολυτών, των ηπατικών ενζύμων και των πρωτεϊνών, επειδή θεωρούνται δεί­κτες σοβαρότητας της λοιμώξεως, λαμβάνοντας υπόψη και τις υποκείμενες νό­σους και την πιθανότητα επιπλοκών από τον παθογόνο μικροοργανισμό. Θεραπεία Κριτήρια που καθορίζουν τη σοβαρότητα της πνευμονίας των ηλικιωμένων ή και τις πιθανές επιπλοκές της και κατ’ ε­πέ­κταση την ανάγκη νοσοκομειακής περιθάλψεως, είναι η εμφάνιση συγχύσεως, κυανώσεως, ταχύπνοιας (>30 αναπνοές/min), ταχυκαρ­ δίας (>140 σφύξεις/min) και υποτάσεως (<90/<60 mmHg). Στην προσπάθεια να καθοριστούν τα κριτήρια εισαγωγής στο νοσοκομείο, έχει αναγνωριστεί ότι εκτός της παρουσίας υποκειμένης νόσου, ο υψηλός πυρετός (≥390C), η ανοσοκαταστολή και η απομόνωση ενός επικινδύνου παθογόνου σε άτομα ηλικίας ≥65 ετών, αποτελούν σο­ βαρούς παράγοντες αναμενoμένης επιπλο­ κής. Άλλες ­ενδείξεις για ανάγκη ­νοσηλείας είναι η αδυναμία από του στόματος λήψεως των αντιμικροβιακών φαρμάκων, οι πολλα­ πλές υποκείμενες νόσοι και η πο­λυλοβώδης εντόπιση. Η κατάλληλη ενυδάτωση και σίτιση, η καρδιαγγειακή υποστήριξη και η διατήρη­ ση κατάλληλης οξυγονώσεως και τέλος η διατήρηση καλής νεφρικής λειτουργίας, αποτελούν τα κύρια υποστηρικτικά μέτρα αυτών των ασθενών. Η σωστή ενυδάτωση έχει μεγάλη σημασία διότι οι ηλικιωμένοι με την υπέρπνοια, την εφίδρωση και τον πυ­ ρετό, συνηγορούσης και της πτώσεως του συνειδησιακού τους επιπέδου, οδηγού­νται γρήγορα σε κατάσταση ­αφυδατώσεως. ΄Οσον αφορά την αντιμικροβιακή θερα­ πεία, αυτή χορηγείται κατ’ αρχάς συμφώνως με τις αρχές της εμπειρικής ­θεραπείας και

463

στη συνέχεια συμφώνως με το είδος και την ευαισθησία του πιθανώς απομονουμένου παθογόνου. Πρέπει όμως απαραιτήτως να ληφθεί υπόψη ο τόπος εκδηλώσεως της πνευμονίας (κοινότητα, Οίκος Ευγηρίας, νοσοκομείο) καθώς επίσης και τα πιθανά παθογόνα με την επιδημιολογία των ευαι­ σθησιών του κάθε χώρου. Για τη θεραπεία της πνευμονίας της κοινότητας λαμβάνονται υπόψη τα συχνότερα παθογόνα που δεν είναι άλλα από τον πνευμονιόκοκκο και τον αιμόφιλο της ινφλουέντζας. Οι αρχικές οδη­ γίες δεν διαφέρουν από τις αναφερόμενες για την πνευμονία της κοινότητας (βλέπε Κεφάλαιο 24.ΙΙΙ.1). Οι κεφαλοσπορίνες γ΄ και δ΄ γενεάς χορηγούνται σε ηλικιωμέ­ νους ασθενείς με βαρύτερη κλινική εικόνα και επί νοσοκομειακής προελεύσεως της πνευμονίας. Δεν πρέπει να παραβλέπεται η πιθανή λοίμωξη από άτυπα παθογόνα όπως C. pneumoniae και L. pneumophila για τα οποία επί σοβαρής υποψίας θα πρέπει να προστεθεί μια από τις νεώτερες μακρολίδες. Τέλος σε ασθενείς με σοβαρές υποκείμενες νόσους κρίνεται απαραίτητη η επιπρόσθετη κάλυψη για ανθεκτικά Gramαρνητικά βα­κτηρίδια, όπως και για τον S. aureus αλλά και για τα αναερόβια (βλέπε Κε­φάλαιο 24.ΙΙΙ.1). Η εμπειρική αντιμικροβιακή θεραπεία της πνευμονίας των Οίκων Ευγηρίας και της νοσοκομειακής είναι ευρέος φάσματος, η δε επιλογή της θα πρέπει να βασίζεται στη γνώση της επιδημιολογίας των παθο­γό­ νων του χώρου και στην ­ευαισθησία τους. Γενικώς στη θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών που προέρχονται από Oίκους Eυ­ γηρίας ή είναι νοσοκομειακοί, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται αντιμικροβιακά δρα­στικά έναντι των Gram-αρνητικών βα­κτηριδίων, των αναεροβίων και των σταφυλοκόκκων ενώ η P. aeruginosa θα πρέπει να αντιμετω­ πίζεται εμπειρικώς σε ειδικές περιπτώσεις όπως σε ασθενείς με μακροχρόνια χρήση

464

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κορτικοειδών ή υποκείμενες βρογχεκτα­ σίες και σοβαρή COPD (βλέπε Κεφάλαιο 24.ΙΙΙ.3). Θνητότητα και προγνωστικοί παράγοντες Η θνητότητα στους ηλικιωμένους φθάνει το 20% στην πνευμονία της κοινότητας ενώ στην πνευμονία των Οίκων Ευγη­ρίας αυξάνεται μέχρι και 40%. Σε περιπτώ­σεις πνευμονιοκοκκικής ­βακτηριαιμίας η θνητό­ τητα φθάνει μέχρι και 38% εφόσον αφορά σε υπερήλικες (≥85 ετών). Ο κίνδυ­νος θανά­ του αυξάνεται στις περιπτώσεις με διάχυτες πνευμονικές διηθήσεις, καταπληξία, χορή­ γηση κορτιζόνης, άλλη ανοσοκαταστολή και τέλος όταν το APACHE II score είναι >22 κατά την εισαγωγή τους στο νοσοκομείο. Η θνητότητα είναι υψηλότερη σε ασθενείς οι οποίοι ήσαν απύρετοι, υποτασικοί, υπο­ ξαιμικοί ή με ακράτεια ούρων όπως και σε ηλικιωμένους με υποκείμενες κακοήθειες, διάφορες νευρολογικές νόσους ή άτυπη εκδήλωση της πνευμονίας και με ιστορικό επαναλαμβανόμενης χρήσεως αντι­βιοτικών στο παρελθόν. Αντιθέτως η έγκαιρη χορή­ γηση κατάλληλου αντιβιοτικού σε διάστημα 4 ωρών από της εισαγωγής του ασθενούς στο νοσοκομείο είναι συνδεδεμένη με μείω­ ση της θνη­τότητας, ιδιαιτέρως όταν το αίτιο είναι ο S. pneumoniae. Πρόληψη της πνευμονίας Οι γενικές αρχές προλήψεως της πνευμο­ νίας στους ηλικιωμένους αφορούν: α) Για την πνευμονία της κοινότητας: (1) Αποχή καπνίσματος. (2) Σωστή διατροφή. (3) Εφαρμογή του πνευμονιοκοκκικού και αντιγριππικού εμβολίου. β) Για την πνευμονία των Οίκων Ευγηρίας και τη νοσοκομειακή πνευμονία: (1) Πλύσι­ μο χεριών του προσωπικού. (2) Συνήθης έλεγχος των νοσοκομειακών λοιμώξεων.

(3) Απομόνωση των ασθενών με ανθεκτικά μικροβιακά στελέχη. (4) Κατάλληλη διατρο­ φική υποστήριξη. (5) Συχνή περιστροφή του ασθενούς και αλλαγές θέσεως όπως και αναπνευστική φυσιοθεραπεία. (6) Επί διασωληνωμένων ασθενών τοποθέτηση σε θέση 30ο για την αποφυγή της εισρο­ φήσεως. Βιβλιογραφια Arai T. Yasuda Y, Toshima S, et al. ACE inhibitors and pneumonia in elderly people. Lancet 1998; 352:1937-8. Brown RB. Community-acquired pneumonia: Di­ agnosis and therapy for older adults. Geriatrics 1993; 48:43-50. Crossley KB, Turn JR. Nursing home-acquired pneu­ monia. Semin Respir Infect 1989; 4:64-72. Emori TG, Benerjee SN, Culver DH, et al, and the National Nosocomial Infections Surveillance System: Nosocomial infections in elderly patients in the United States, 1986-1990. Am J Med 1991; 91(S3B):289-93. Fine MJ, Smith MA, Carson CA, et al. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia: A meta-analysis. JAMA 1996; 275:134-41. Fine MJ, Smith DN, Singer DE. Hospitalization decision in patients with community-acquired pneumonia: A prospective cohort study. Am J Med 1990; 89:713-21. Houston MS, Silverstein MD, Suman VJ. Risk factors for 30-day mortality in elderly patients with lower respiratory tract infections: Community-based study. Arch Intern Med 1997; 157:2190-5. Koivula I, Sten M, Makela PH. Risk factors for pneumonia in the elderly. Am J Med 1994; 96:313-20. Lange P, Vestbo J, Nyboe J. Risk factors for death and hospitalization from pneumonia: A prospec­ tive study of a general population. Eur Respir J 1995; 8:1694-8. Marston BJ, Plouffe JF, File TM, et al. Incidence of community acquired pneumonia requiring hos­ pitalization: Results of a population based active surveillance study in Ohio. Arch Intern Med 1997; 157:1709-18. Meehan TP, Chua-Reyers JM, Tate J, et al. Pro­cess

Λοιμώξεις Αναπνευστικού Συστήματος of case performance, patient characteristics, and outcomes in elderly patients hospitalazed with community-acquired or nursing home-acquired pneumonia. Chest 2000; 117:1378-85. Meehan TP, Fine MJ, Krumholz HM, et al. Quality of care, process and outcomes in elderly patients with pneumonia. JAMA 1997; 278: 2080-4. Oseasohn R, Skipper BE, Tempest B. Pneumonia in a Navajo community: A two-year experience. Am Rev Respir Dis 1978; 117:1003-9. Rello J, Rodrigez R, Jubert P, et al, and the Study for Severe Community-acquired Pneumonia. Severe Community-acquired pneumonia in the elderly: Epidemiology and prognosis. Clin Infect Dis 1996; 23:723-8.

465

Riquelme R, Torres A, EI-Ebiary M, et al. Communityacquired pneumonia in the elderly: A multivariate analysis of risk and prognostic factors. Am J Respir Crit Med 1996; 154: 1450-5. Watanakunakorn C, Bailey TA. Adult bacteremic pneumococcal pneumonia in a community teach­ ing hospital, 1992-1996: A detailed analysis of 108 cases. Arch Intern Med 1997; 157:1965-71. Woo J, Ho SC, Mak YT, et al. Nutritional status of elderly patients during recovery from chest infec­ tion and the role of nutritional supplementation as­ sessed by a prospective randomized single-bling trial. Age Ageing 1994; 23:40-8.

25

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

25.Ι. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΝΩΤΕΡΟΥ ΚΑΙ ΚΑΤΩΤΕΡΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Ελένη Γιαμαρέλλου - Νέαρχος Γαλανάκης ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Οι λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος είναι από τις συχνότερες λοι­μώξεις του ανθρώπου. Έχουν ιδιαιτέρως υψηλή επίπτωση στο θήλυ φύλο και υπολογίζεται ότι 25-35% του γυναικείου πληθυσμού ηλι­κίας 20-40 ετών θα εμφανίσουν τουλάχιστον ένα επεισόδιο ουρολοιμώξεως. Στις ΗΠΑ, ετησίως αναφέρονται 7 εκατομμύρια επισκέψεις στον ιατρό για οξεία κυστίτιδα και 250.000 για οξεία πυελονεφρί­τιδα. Στους άνδρες η επίπτωση είναι χαμηλότερη αφού μόνον 15% των ανδρών ως 70 ετών αναφέρουν ένα επεισόδιο ουρολοιμώξεως. Συνολικώς η ετήσια επί­πτωση στις ΗΠΑ υπολογίζεται στο 15% για τις γυ­ναίκες και 3% στους άνδρες για τις ηλικίες 17-60 ετών. Είναι ενδιαφέρον ότι στη Δυτική Ευρώπη και τον Καναδά ­μόνον το 1999 καταγράφηκαν 46 εκ. συντα­γές για οξεία μη επιπεπλεγμένη κυστίτιδα σε γυ­ναίκες, γεγονός που αναλογεί σε 110.000 συνταγές ανά εκατομμύριο κατοίκων ετησίως, ενώ μόνον 30 επισκέψεις σε ιατρό από 1000 άνδρες είχαν ως αιτία τις ουρολοιμώξεις, τουλάχιστον στις ΗΠΑ. Οι ουρολοιμώξεις επί πλέον αποτελούν τη συχνότερη νοσοκομειακή λοίμωξη αφού 30-40% των νοσοκομειακών λοι­μώξεων είναι ουρολοιμώξεις.

Ένα μείζον πρόβλημα στις ουρολοιμώξεις αφορά την ορολογία. Δυστυχώς μέχρι σήμερα δεν υπάρχει ομοφωνία όσον αφορά τους διαφόρους όρους, γε­γονός που δημιουργεί προβλήματα συνεννοή­σεως μεταξύ των ιατρών, αλλά και προβλήματα αξιολογήσεως και συγκρίσεως των κλινικών δοκιμών με αντιμικρο­βιακές ουσίες. Είναι όμως βέβαιο ότι με τον όρο ουρολοίμωξη εννοούμε την ύπαρξη βακτηρίων στα ούρα του ασθενούς. Είναι ευνόητο ότι ο όρος είναι γενικός και για να γίνει πιο σαφής θα πρέπει να οριστεί η θέση που εντοπίζεται η λοίμωξη. Για προγνωστι­κούς και θεραπευτικούς λόγους οι λοιμώξεις του ουροποιητικού διακρίνονται σε λοιμώξεις του ανωτέρου ουροποιητικού και λοιμώξεις του κατωτέρου ου­ροποιητικού. Οι λοιμώξεις του ανωτέρου ουροποιητικού μπορεί να αφορούν οξεία πυελονεφρίτιδα, χρονία πυελονεφρίτιδα, νεκρωτική θηλίτιδα ή ενδονεφρικό από­στημα. Οι λοιμώ­ξεις του κατωτέρου ουροποιητικού μπορεί να είναι κυστίτιδα, ουρηθρικό σύνδρομο (ή σύνδρομο δυσουρίας-πυουρίας) στις γυναίκες και ο­ξεία ουρηθρίτιδα στους άνδρες. Στις λοιμώξεις του κατωτέρου ουροποιητικού ανήκει και η προστατίτιδα είτε ως οξεία είτε ως χρονία. Εν τούτοις προγνωστικά εξο­μοιούται με τις λοιμώξεις του ανωτέρου ουροποιητικού. 467

468 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία Πίνακας 25.I.1. Ποσοτικά κριτήρια βακτηριουρίας Είδος συνδρόμου

Αριθμός μικροοργανισμών

Οξεία κυστίτιδα: Γυναίκες Άνδρες Oξεία ή χρονία πυελονεφρίτιδα Ασυμπωματική βακτηριουρία

≥103 cfu/ml (+ πυουρία) ≥104 cfu/ml ≥104 cfu/ml ≥105 cfu/mlα

αΣε δύο διαδοχικά δείγματα με μεσοδιάστημα μιας ­εβδομάδας για τις γυναίκες, ενώ αρκεί ένα δείγμα για τους άνδρες.

Ως επιπεπλεγμένη γενικώς χαρακτηρίζεται η ουρολοίμωξη εκείνη που συμ­βαίνει σε άνδρες ή παιδιά, σε άτομα με κώλυμα στις ουροφόρους οδούς, νευ­ρολογικές δια­ταραχές και νευρογενή κύστη, επί παρουσίας ξένων σωμάτων στο ουροποιητικό (π.χ. καθετήρες), όπως και σε υποκειμένη ανοσολογική ανεπάρκεια (π.χ. νεφρική μεταμόσχευση, ανο­σοκατα­ στολή). Γιαυτό και ο ακτινολογικός έλεγχος του ουροποιητι­κού πρέπει να γίνεται στα παιδιά, στους άν­δρες, επί οξείας πυελονεφρίτιδας και στις γυναίκες μετά το δεύτερο επεισόδιο κυ­στίτιδας ή στο πρώτο εφόσον υπάρχει ιστο­ρικό ουρολοιμώξεως κατά την παιδική ηλικία. Τα ποσοτικά κριτήρια της ­βακτηριουρίας περιγράφονται στον Πίνακα 25.Ι.1. Επειδή οι λοιμώξεις του ου­ροποιητικού από άποψη παθογενείας, προγνώσεως και επιδημιο­ λογίας διαφέ­ρουν ανάμεσα στα δύο φύλα, θα περιγραφούν χωριστά. ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Οι ουρολοιμώξεις κατά κύριο λόγο προκαλούνται ανιόντως και πολύ σπανιότερα αιματογενώς ή λεμφογενώς. Παρόλο ότι ο συνηθέστερος μικροοργανισμός που προκαλεί ουρολοίμωξη είναι η Escherichia coli, μόνον ορισμένοι ορότυποι ­προκαλούν το μεγαλύτερο ποσοστό (ορότυποι Ο1, Ο2, Ο4, Ο6, Ο7, Ο75, Ο150). Επιπλέον ορισμένοι ορότυποι τύπου Ο,

Κ, Η συνδέονται με τη σοβαρότητα της ­λοιμώξεως και ιδίως της ­πυελονεφρίτιδας. Ορισμένα στελέχη Escherichia coli χαρα­ κτηρίζονται ακόμη από την παρουσία λοιμογόνων παραγόντων που αυξάνουν τόσο την ικανότητα αποικι­σμού τους στα ουροθήλια, όσο και τη δυνατότητα διηθήσεως των ιστών και επακολούθου διασποράς. Ως λοιμογόνοι παράγοντες ­έχουν αναγνω­ ριστεί η αυξημένη προσκολλητικότητα στα επιθήλια του κόλπου και τα ουροθήλια, λό­γω παρουσίας ειδικών προσκολλητικών, η αντοχή στη βακτηριο­κτόνο ικανότητα του ορού, η παραγωγή αυξημένης ποσότητας Κ αντιγόνου το οποίο προ­στατεύει τα βακτήρια από τη φαγοκυττάρωση, η παρουσία αεροβακτίνης, όπως και του κυτ­ταροτοξικού νεκρωτικού παράγοντα τύπου 1 και τέλος η παραγωγή αιμολυσίνης η οποία διευκολύνει την ιστική διείσδυση των βακτηρίων πιθανόν λόγω προσφοράς ιό­ντων σιδήρου. Είναι ενδιαφέρον ότι ο νεφρός ως ιστός, δεν είναι εξίσου ευάλωτος στη δι­είσδυση των μικροβίων, εφόσον μικρός αριθμός είναι ικανός να προσβάλλει τη μυελώδη μοίρα, ενώ απαιτούνται >104 cfu για να προσβληθεί ο φλοιός. Η ευαισθησία του μυελού έχει αποδοθεί στην υψηλή πυ­ κνότητα αμμωνίας η οποία αδρανοποιεί το συμπλήρωμα, και στην πτωχή χημειοταξία των ουδετεροφίλων λόγω υψηλής ωσμωτικότητας, χαμηλού pH και χαμηλής αιματικής ροής.

Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος

Η μεγάλη πλειονότητα των ουρολοιμώξεων και στα δύο φύλα είναι αποτέ­λεσμα της αυξήσεως του αριθμού των μικροβίων που αποικίζουν το έξω στόμιο της ουρήθρας και της εγκαταστάσεώς τους στην κύστη γεγονός που εξηγεί και τη μεγα­λύτερη συχνότητα ουρολοιμώξεων στις γυναίκες. Το μικρό μήκος της γυναικείας ουρήθρας σε σχέση με το μεγάλο μήκος της ανδρικής, αποτελεί μικρό εμπό­διο για τα μικρόβια και η υπερπήδησή του είναι σχετικώς εύκολη. Το περιβάλλον του έξω στομίου της γυναικείας ουρήθρας καθώς και της περιουρηθρικής πε­ριοχής είναι λόγω υγρασίας φιλόξενο και ευνοεί τον αποικισμό, σε αντίθεση με το αφιλόξενο περιβάλλον του έξω στομίου της αν­δρικής ουρήθρας. Για τους έχοντες υπο­στεί περιτομή, οι συνθήκες αποικισμού του ουρηθρικού στομίου είναι ακόμη πιο δύσκολες έτσι ώστε να εξηγείται η μικρότερη επίπτωση λοιμώ­ξεων στους περιτομηθέντες. Η σεξουαλική πράξη υποβοηθεί την άνοδο των μι­κροβίων της γυναικείας ουρήθρας στην κύστη με μηχανικό τρόπο, και αυξάνει την πιθανότητα ουρολοιμώ­ξεων (sex induced cystitis). Για τον άνδρα όμως (με πιθανή εξαίρεση τους ομοφυλοφίλους) δεν φαί­νεται να συμβαίνει κάτι παρόμοιο. Η παθογένεια των ουρολοιμώξεων στη γυναίκα όταν δεν υποκρύπτονται προδιαθεσικοί ανατομικοί παράγοντες έχει αποδοθεί στα ακόλουθα: (α) την παρουσία διαφορετικών ή περισσοτέρων σε αριθμό υποδοχέων για τα στελέχη E. coli στα ουροθήλια, και (β) σε γενετική προδιάθεση η οποία βασίζεται σε 3-4 φορές μικρότερη πιθανότητα να μην απεκκρίνουν οι γυναίκες με κυστίτιδα τα ΑΒΗ αντιγόνα των ομάδων αίματος. Όταν δεν εκφράζεται ο «εκκριτικός γόνος» τότε το επιθήλιο του κόλπου φέρει ειδικά γλυκο­ σφιγ­­γολιπί­δια (globoseries-glycolipid) τα οποία συνδέονται εκλεκτικώς με τα ουροπαθογόνα στελέχη E. coli. Στην τελευταία περίπτωση παρατηρείται παρατεινόμενος

469

αποικι­σμός του κόλπου (και στα ελεύθερα των ουρολοιμώξεων μεσοδιαστήματα), διότι τα ουροπαθογόνα στελέχη E. coli εμφανίζουν τριπλάσια προσκολλητικότητα στα επιθήλια του κόλπου και τα ουροθήλια, απαραίτητη προϋπόθεση για την πρόκληση ουρολοιμώξεως. Κατ’ αυτό τον τρόπο η επικράτηση του μη εκκριτικού φαινοτύπου και του φαινοτύπου Ρ1 υπερεκφράζονται σε νέες γυναίκες με υποτροπιάζουσα κυστίτιδα και πυελονεφρίτιδα αντιστοίχως. Προσφάτως διαπιστώθηκε ότι και ο υποδο­χέας της ιντερλευκίνης-8 (IL-8R), CXCR1, αποτελεί έναν άλλο παράγοντα με γενετική μεταβλητότητα, που επηρεάζει την ανάπτυξη ουρολοιμώξεων αφού σε «knock­out» ποντικούς που στερούνται τον υποδοχέα CXCR1, τα πειραματόζωα δεν είχαν τη δυνατότητα να καθαίρουν τα μικρόβια από τους νεφρούς και τελικώς ανέπτυξαν μικροβιαιμία. Ως προδιαθεσικοί παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση υποτροπιαζούσης κυστίτιδας πριν την εμμηνόπαυση ενοχοποιούνται (i) η χρήση διαφράγματος με σπερμοκτόνα ή η χρήση σπερμοκτόνων ως μέσου αντισυλλήψεως μέσω εκλεκτικής καταστροφής των γαλακτοβακίλλων και αποι­κισμού του κόλπου με στελέχη Ε. coli, (ii) η σεξουα­ λική επαφή και ειδικότερα ένας νέος σεξουαλικός σύντροφος το τελευταίο έτος, (iii) η εμφάνιση του πρώτου επεισοδίου ουρολοιμώξεως προ της ηλικίας των 15 ετών, (iv) η παρουσία μητέρας με ιστορικό ουρολοιμώξεων, και (v) η επανειλημμένη χρήση αντιβιοτικών (3πλάσιος-6πλάσιος κίνδυνος). Μετά την εμμηνόπαυση ο κύριος παράγων κινδύνου είναι η αλλαγή του pH του κόλπου από όξινο σε αλκαλικό λόγω της μειώσεως των οιστρογόνων με αποτέλεσμα την εξάλειψη των γαλακτοβακίλλων και τη μόνιμη αντικατάστασή τους στη φυσιολογική χλωρίδα από εντεροβα­κτηριακά. Είναι ενδιαφέρον ότι αμφισβητείται πλέον (α) ο όγκος των χορηγουμένων υγρών, (β) οι

470 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

συνήθειες διουρήσεως, και (γ) η ούρηση μετά τη σεξουαλική επαφή. Εκτός από τα ανωτέρω περιγραφέντα, φαίνεται ότι η πρόκληση ουρολοιμώξεως εξαρτάται και από τον αριθμό του ενο­ φθαλ­μι­σθέντος μικροβίου, τη λοιμογόνο του δύναμη και τους παράγοντες αμύνης του οργανισμού. Στους παράγοντες αμύ­ νης θα πρέπει να ενταχθεί κατά κύριο λόγο η ικανότητα του οργανισμού να εκκενώνει τελείως την ουροδόχο κύστη, η ακεραιότητα των φυσιολογικών βαλβίδων, η ικανότητα τοπικής ανόσου απαντή­σεως όπως και η ακεραιότητα των μηχανισμών φαγοκυτταρώσεως και οψονινο­ποιήσεως. Η σημασία του μεγέθους ενοφθαλμισμού είναι προφανής. Όταν ο αριθμός των ενο­ φθαλμισθέντων μικροβίων είναι μικρός, η εγκατάσταση και η πρόκληση λοιμώξεως είναι δυσκολότερη. Η σημα­σία του μεγέθους ενοφθαλμισμού είναι πολύ μεγαλύτερη επί αιματογενούς πυελονεφρίτιδας. Η λοιμογόνος δύναμη του αιτιοπαθογόνου μικροβίου έχει μι­κρή μάλλον σημασία για την πρόκληση λοιμώξεων του κατωτέ­ρου ουροποιητι­ κού, έχει όμως μεγαλύτερη σημασία για την πρόκληση λοιμώξεων του ανωτέ­ρου ουροποιη­τικού, ενώ συγχρόνως φαίνεται ότι εξαρτάται από την προσκολ­λητική του ικανότητα στα ουροθήλια. Στη δυνατότητα καλής προ­σκολ­λητικής ικανότητας φαίνεται ότι οφείλεται και η υψηλότερη συμμετοχή των στελεχών E. coli στην αιτιολογία των ουρολοιμώξεων. Μικρόβια με μικρή προ­ σκολλητική ικανότητα, εάν δεν υπάρχουν άλλοι παράγοντες ευνοούντες τη λοί­μωξη, δύσκολα θα προκαλέσουν ουρολοίμωξη. Πρέπει ακόμη να αναφερθεί ότι άλλοι παράγοντες που καθορίζουν τη λοιμογόνο δύναμη του μι­κροβίου εκτός από την προσκολλητικότητα είναι, προκειμένου περί Ε. coli, η παραγωγή αιμολυσινών, η ύπαρξη του αντι­γόνου Κ και η μεγαλύτερη αντο­χή στη βακτηριοκτόνο δράση του ορού.

Από τους μηχανισμούς αμύνης του οργανισμού εκείνος που έχει τη μεγα­λύτερη σημασία είναι η ικανότητα της πλήρους κενώσεως του ουροποιητικού. Η ύπαρξη αποφράξεως σε οποιοδήποτε σημείο του ουροποιητικού και από ο­ποιαδήποτε αιτία (λιθίαση, υπερτροφία προστάτη, στενώματα ουρήθρας), είναι ο κύριος λόγος ατελούς κενώσεως του ουροποιητικού που αποτελεί και το σπουδαιότερο προδιαθεσικό πα­ ράγοντα για ουρολοιμώξεις στους άνδρες. Η ύπαρ­ξ η υπολείμματος επιτρέπει την υ­πέρ­μετρη ανάπτυξη μικροοργανισμών, εφό­­σον τα ούρα είναι πλούσιο θρε­πτικό υλικό. Εξάλλου η φυσιολογική ούρηση με μηχανικό τρόπο οδηγεί στην αποβολή τυχόν εισελθόντων μικροοργανισμών. Πρέ­πει να αναφερθεί ότι ο υπερτροφικός προ­στάτης μπορεί στις κρύπτες του να φιλοξενεί μικροοργα­νισμούς, οι οποίοι για φαρ­μακοκινητικούς λόγους δεν επηρεάζονται από τη δράση των αντιμικροβιακών φαρμάκων, ενώ από καιρού εις καιρόν εισέρχονται στην κύστη και προκαλούν υποτροπιάζουσα ουρολοίμωξη. Η υπερτροφία του προ­στάτη είναι άλλωστε η συχνότερη αιτία υποτροπιαζουσών ουρολοιμώξεων για τους άνδρες άνω των 60 ετών. Η λιθίαση των ουροφόρων οδών, εκτός από τη διαταραχή της κενώσεως και τη συνοδό στάση που προκαλεί, προδιαθέτει στην εμφάνιση ουρολοιμώ­ξεων και με άλλο μηχανισμό διότι ο λίθος μπορεί να καταστεί φω­λεά για τα βακτή­ρια και να τα ­προστατεύει από τη δράση των αντιμικροβιακών φαρμάκων, με αποτέλεσμα μετά τη διακοπή τους η λοίμωξη να υποτροπιάζει. Η ακεραιότητα της λειτουργίας των φυ­ σιολογικών μηχανισμών βαλβίδας έχει εξ ίσου μεγάλη σημασία για την άμυνα έναντι των ουρολοιμώξεων, διότι εμποδίζει την παλινδρόμηση μολυσμένων ­ούρων σε ανώτερα τμήματα του ου­ροποιητικού ώστε να είναι μεγάλη η σημασία της για

Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος

τη φυ­­σιολογική πρόληψη των λοιμώξεων του ανωτέρου ουροποιητικού. Μηχανισμοί βαλβίδας λειτουργούν στο οπίσθιο ουρηθρικό στό­μιο και στα σημεία των ουρητηροκυ­ στικών αναστομώσεων. Η σημασία της ακε­ραιότητας του πρώτου στην πρόκληση των ουρολοιμώξεων δεν είναι απολύτως γνωστή. Αντιθέτως η σημασία της βλάβης στο σημείο της ουρητηροκυστικής συμβολής είναι απολύτως διαπιστωμένη. Μπορεί να είναι συγγενής όπως συμβαί­νει στις ουρολοιμώξεις της παιδικής ηλικίας, ή να είναι αποτέλεσμα αυτής καθ’ εαυτής της λοιμώξεως. Η κυστίτιδα, η συχνότερη μορφή ουρολοιμώξεως, μπορεί να προκαλέσει ανεπάρκεια του ουρητηρικού στομίου ως αποτέλεσμα της δρά­σεως των ενδοτοξινών που καταργούν τη φυσιολογική πε­­ρισταλτική κίνηση του ουρητήρα, με απώτερο αποτέλεσμα την παλινδρόμηση μολυσμένων ούρων στη νεφρική πύελο και την πρόκληση οξείας πυελονεφρίτιδας. Οι τοπικοί αμυντικοί μηχανισμοί έχουν σχέση με το pΗ, την ωσμωτικότητα και την ποιότητα της τοπικά παραγομένης βλέννης. Έχει διαπιστωθεί ότι οι με­ταβολές του pΗ και της ωσμωτικότητας που παρατηρούνται στην κύηση οδη­γούν σε μεγαλύτερη ευπάθεια για λοιμώξεις. Το pΗ του κόλπου φαίνεται ότι έ­χει ακόμη μεγαλύτερη σημασία, γιατί εάν είναι όξινο εμποδίζει τον αποικισμό του κόλπου με ουροπαθογόνα βακτήρια, με αποτέλεσμα μικρό­τερο ποσοστό α­ποικισμού της περιουρηθρικής περιοχής και της ουρήθρας. Η διαταραχή της ποιότητος της επαλειφούσης τα ουροθήλια βλέννης φαίνεται ότι οδηγεί σε με­γαλύτερη συχνότητα ουρο­λοι­μώξεων, διότι αυξάνονται οι θέσεις-υποδοχείς προσκολλήσεως των βακτηρίων. Εμμέσως συνάγεται ότι η αυξημένη ευπάθεια μερικών γυναικών σε ουρολοιμώξεις είναι αποτέλεσμα ελαττωμένης παραγωγής τοπικώς δρώντων αντισωμάτων. Η

471

σημασία της διαταραχής των μηχανισμών φαγοκυτταρώσεως και οψωνινο­ποιή­σεως σχετίζεται με την παθογένεια των λοιμώξεων του ανωτέρου ουρο­ποιητικού στους διαβητικούς και λευκοπενικούς ασθενείς. Αντιθέτως η σημασία της χυμικής ανοσίας δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί. Η «άνοδος» των μικροοργανισμών (ανιούσα ουρολοίμωξη) δεν είναι ο μό­νος μη­χανισμός προκλήσεως ουρολοιμώξεων. Μπο­ρεί να συμβεί αιματογενώς ή λεμφογενώς, αν και ο τελευταίος μηχανισμός είναι αμφίβολο αν συμβαίνει σε ανθρώπους. Η αιματογενής διασπορά όμως είναι γεγονός, προκαλώντας οξεία πυελονεφρίτιδα ή ενδονεφρικά αποστήματα συνήθως ως αποτέλεσμα σταφυ­λοκοκκικής βακτηριαιμίας ή ενδοκαρδίτιδας. ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΤΙΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ Αίτια - Κλινική εικόνα Οι ουρολοιμώξεις στις γυναίκες εκτός από τη μεγαλύτερη συχνότητά τους σε σχέση με τους άνδρες χαρακτηρίζονται και από τη σχετικώς ηπιότερη εικό­να τους, εφόσον στην πλειονότητά τους αφορούν το κατώτερο ουροποιητικό σύστημα. Εντούτοις και η οξεία κυστίτιδα συνεπάγεται σημαντική νοσηρότητα αν ληφθεί υπόψη ότι για κάθε επεισόδιο αντιστοιχούν 6.1 ημέρες συμπτωμάτων, 2.4 ημέρες περιορισμένης δραστηριότητας, 1.2 ημέρες απουσίας από τις σπουδές ή την εργασία, και 0.4 ημέρες κλινοστατισμού. Συγχρόνως το κόστος για την εξωνοσοκομειακή τους αξιολόγηση και τη θεραπεία τους αφορά σε 1 δις δολλάρια κατ’ έτος στις ΗΠΑ. Οι ουρολοιμώξεις στις γυναίκες εκδηλώνονται με διάφορα κλινικά σύνδρομα το καθένα από τα οποία έχει τη δική του επιδημιολογία, διαγνωστική προσπέλαση, θεραπευτικές ιδιαιτερότητες και πρόγνωση. Τα συνήθη κλινικά σύνδρομα είναι η οξεία κυστίτιδα, το ουρη­θρικό

472 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σύνδρομο ή όπως παλαιότερα ονομάζετο σύνδρομο «δυσουρίας-πυου­ρίας», η οξεία πυελονεφρίτιδα και η ασυμπτωματική βακτηριουρία. Χρόνια σύνδρομα κατ’ ουσία δεν υφίστανται πλην της περιπτώσεως της χρονίας πυελονεφρίτιδας όπου υπάρχουν σα­φείς παθολογοανατομικές βλάβες και ασα­φής κλινική εικόνα. Η χρονιότητα των άλλων συνδρόμων συνίσταται στις συχνές υπο­τροπές. Η οξεία κυστίτιδα έχει σαφή κλινική ει­ κόνα και είναι αποτέλεσμα επιφανεια­κής βα­κτηριακής λοιμώξεως της κύστεως ή και της ουρήθρας από στελέχη Ε. coli, άλλα εντεροβακτηριακά, Staphylococcus saprophy­ticus ή στελέχη Entero­coccus spp. Τα αναφερθέντα μικρόβια είναι υπεύθυνα για το 90-95% των λοι­μώξεων του κατωτέρου ουροποιητικού σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς (E. coli στο 70-95% και S. sapro­ phyticus στo 5-20% των περιπτώσεων). Eίναι όμως χαρακττηριστικό ότι τα στελέχη E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella spp και Enterococcus faecalis απομονούνται στη φυσιολογική χλωρίδα του κόλπου στο 56% των γυναικών με ουρολοιμώξεις έναντι 24% των γυναικών χωρίς ιστορικό ουρολοιμώξεων. Η δυσουρία είναι το κύριο σύμπτωμα των λοιμώξεων του κατωτέρου ουροποιητικού, και κατά κανόνα συ­νοδεύεται από συχνουρία, έπειξη προς ού­ρηση, μικρή ποσό­τητα ούρων, νυκτουρία, ακράτεια και υπερηβικό ή πυελικό πόνο. Η υπερηβική ευαισθησία απαντάται μόνο στο 10% των ασθενών αλλά είναι χαρακτηριστικό εύρημα, ενώ ο πυρετός είναι σπανιότατο εύρημα και χαμηλός (<380C). Για τη σωστή αντιμετώπιση της κυστίτιδας θα πρέπει να διαφοροδιαγνωστεί από τη δυσουρία που προκαλούν άλλες καταστάσεις, όπως η κολπίτιδα, η ουρηθρίτιδα και ο έρπητας των γεννητικών οργάνων. Πρέπει όμως να τονιστεί ότι αν χρησι­μοποιήσει κανείς τις μεθόδους εντοπισμού των λοιμώξεων

(όπως το «washout» της ­κύστεως, τον εκλεκτικό καθετηριασμό των ουρητήρων και τα καλύπτοντα τα μικρόβια αντισώματα) φαίνεται ότι στο 30% περίπου των λοιμώξεων της κύστεως συ­νυ­­πάρχει και λοίμωξη του ανωτέρου ουροποιητικού. Το «ουρηθρικό σύνδρομο» χαρακτηρίζεται από δυσουρικά ενοχλήματα ο­ξείας εμφανίσεως και μπορεί να συνοδεύεται ή όχι από πυουρία. Η κλινική ει­κόνα ομοιά­ζει με εκείνη της οξείας κυστίτιδας, αλλά μπορεί εύκολα να διακρι­θεί από την καλλιέργεια ούρων που στο ουρηθρικό σύνδρομο είναι στείρα ή έχει μικρό αριθμό αποικιών (~103 cfu/ml). Από άποψη αιτιολογίας μπορεί να είναι αποτέλεσμα λοιμώξεως της ουρήθρας από Ε. coli ή Chla­mydia tracho­matis. Στην αιτιοπαθογένεια του συνδρόμου έχουν ακόμη ενοχοποιη­θεί η Neis­seria gonorrhoeae, αλλά η τελευταία συνοδεύεται πάντοτε από πυουρία, το Urea­plasma urealyticum καθώς και μη λοιμώδεις παράγοντες, όπως αλλεργία, τραυματισμοί και χημικές βλάβες. Από κλινικής απόψεως δυσουρία σταδιακής ενάρξεως σε δρα­στήρια σεξουαλικώς γυναίκα που άλλαξε προσφάτως σύντροφο, χωρίς αι­ματου­ρία, υποδηλώνει ουρηθρικό σύνδρομο χλαμυδιακής αιτιολογίας. Η οξεία πυελονεφρίτιδα έχει την ιδία κλινική εικόνα και στα δύο φύλα. H κλινική συμπτωματολογία περιλαμβάνει υψηλό πυ­ ρετό που αρχίζει συνήθως με ρίγος, οσφυϊκό πόνο, ναυτία, εφίδρωση, κεφαλαλγία και εμέτους ενώ μπορεί να συνοδεύεται ή όχι από συμπτωματολογία λοιμώ­ξεως του κατωτέρου ουροποιητικού. Η βαρύτητα της εικόνας ποικίλλει από πολύ σο­βαρή, που μπορεί να καταλήξει σε ση­πτικό shock έως πολύ ελαφρά που μόλις γίνεται αντιληπτή από τον ασθενή. Η βαρύτητα της νόσου είναι εκείνη που θα κρίνει την εισαγωγή του ασθενούς στο νοσοκομείο καθώς και τo είδος της θεραπευτικής αγωγής. Μερικοί ασθενείς με πυε­λονεφρίτιδα μπορεί να

Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος

έχουν ως επιπλοκή ενδονεφρικό απόστημα, περινεφρικό απόστημα, νεκρωτική θηλί­τιδα ή σηπτικό shock. Οι επιπλοκές συνήθως επισυμβαίνουν σε ασθενείς με ανοσολογικό έλλειμμα π.χ. σακχαρώδης διαβήτης, ουδετεροπενία ή στάση στο ουροποιητικό. Η υποψία των αναφερθεισών επιπλοκών όπως και η πιθανότητα εμφυσηματώδους πυελονεφρίτιδας, πυελίτιδας και κυστίτιδας που παρατηρείται σε άτομα με αρρύθμιστο σακχαρώδη διαβήτη, καθιστά την εφαρ­μογή συγχρόνων απεικονιστικών εξετάσεων ε­πεί­­γουσα. Όπως και η κυστίτιδα, η ο­ξεία πυε­λονεφρίτιδα διακρίνεται σε επιπεπλεγμένη και μη. Η κλινική οντότητα της χρονίας πυελονεφρίτιδας αμφισβητείται από πολ­λούς εφόσον αφορά σε παθολογοανατομική έν­ νοια. Χαρακτηρίζεται από τις εκτεταμένες ετερόπλευρες ή αμφοτερόπλευρες νεφρικές ουλές. Μικροσκοπικώς η βλάβη εντοπίζεται στο διάμεσο ιστό και χαρα­κτηρίζεται από διάμεση ίνωση και διήθη­ση λεμφοκυττάρων, πλασματοκυττάρων και σπανιότερα ουδετεροφίλων. Η βλά­βη καταλήγει σε διάταση ή στένωση των ουροφόρων σωληναρίων με ατροφία των επιθηλιακών κυττάρων. Η νόσος δεν έχει κλι­νικά ευρήματα και την υπο­ψιάζεται κανείς από τη συμπτωματολογία της ήδη εγκατασταθείσας νεφρικής ανεπαρκείας. Η καλλιέργεια ούρων τις περισσότερες φορές είναι στείρα ενώ είναι αποδεκτό ότι η παθολογοανατομική βλάβη διαιωνίζεται από αντιγόνα βα­κτηρίων. Η νόσος πρέπει να διαφοροδιαγιγνώσκεται από άλλες καταστάσεις που οδηγούν σε διάμεσο νεφρίτιδα, όπως τη νεφροπάθεια από μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη, και από αν­τιβιοτικά και την ουρική αρθρίτιδα. Διάγνωση Το κύριο διαγνωστικό μέσο στις ουρολοιμώξεις των γυναικών είναι η καλλιέργεια ούρων, αλλά μείζον πρόβλημα αποτελούν

473

οι επιμολύνσεις που κα­θιστούν δύ­σκολη την αξιολόγηση του ­α ποτελέσματος. Η επιμόλυνση στις γυ­ναίκες είναι πιο συχνή από τους άνδρες και είναι αποτέλεσμα ανατομικών λό­γων (γειτνίαση κόλπου με το ουρηθρικό στόμιο, αποικισμός της ουρήθρας) όπως και της αδυναμίας ουρήσεως σε ορθία θέση. Για τους λόγους αυ­τούς έχουν προταθεί διάφορα μέτρα για τη λήψη αξιοπίστων καλλιεργειών ούρων. Όλες είναι τεχνικές λήψεως δείγματος ούρων από το μέσον της ουρήσεως. Περιλαμβάνουν σχολαστικό πλύσιμο των έξω γεννητικών οργάνων, στομίου ου­ρήθρας και προδόμου κολεού με κοινό σαπούνι και νερό, σκούπισμα με καθα­ρή (ή καλύτερα αποστειρωμένη γάζα), συλλογή ούρων κατά το μέσον της ουρήσεως ενώ η γυναίκα ουρεί σε ορθία θέση με τα μεγάλα χείλη σε απαγωγή. Τα ούρα πρέπει να καλλιεργούνται αμέσως ή να φυλάσσονται σε ψυγείο (40C) μέχρι να καλλιεργηθούν και όχι περισσότερο από 12ωρο από της λήψεως της καλλιεργείας. Η χρήση αντισηπτικών για το πλύσιμο δεν συνιστάται γιατί ενώ δεν προσφέρει τίποτε στη διαγνωστική των ουρολοιμώξεων, αντιθέτως αυξά­νει το κόστος και κυρίως ­μειώνει την πιθανότητα διαγνώσεως μιας ήδη εγκατε­στημένης ουρολοιμώξεως λόγω της πιθανότητας, μικρή ποσότητα αντιση­ πτι­κού που παρασύρεται με τα ούρα να εξου­δετερώσει την ανάπτυξη του παθογό­ νου μικροοργανισμού. Ένα σημείο διαφωνίας και προβληματισμού μέχρι σήμερα είναι ο αριθμός των αποικιών που καθιστά μια καλλιέργεια ούρων θετική. Σύμφωνα με τα αιτή­ματα του Kass ο αριθμός αυτός είναι ≥105 cfu/ ml. Σύμφωνα όμως με τις σύγχρονες ­απόψεις ανάπτυξη κάποιου από τα συνήθη παθογόνα σε αριθμό αποικιών ≥103 cfu/ ml ούρων θεωρείται διαγνωστική με την προϋ­πόθεση ότι υπάρχει επιβε­βαιωμένη πυουρία. Για να μην προκύπτουν γενικώς

474 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λάθη αξιολογήσεως στις καλλιέργειες των ού­ρων χρειάζεται καλή συ­νεργασία και αλληλοπληροφόρηση κλινικού και εργαστηριακού ιατρού. Τα προ­βλήματα αξιολογή­σεως της καλλιεργείας ούρων ελαχιστοποιούνται όταν για τη λήψη ούρων χρησιμοποιείται τεχνική με υπερηβική παρακέντηση, ή o εφάπαξ καθετηριασμός της κύ­­στεως. Επειδή όμως οι τεχνικές αυτές είναι οχληρές για τον άρρωστο (υπερηβική παρακέντηση) ή περικλείουν τον κίνδυνο ανιούσας ουρολοιμώξεως (εφάπαξ καθετηριασμός), πρέπει να εφαρμόζονται περιορισμένα και μόνον εφόσον συντρέχουν ειδικοί λόγοι (βρέφη - ανοϊκοί γέροντες). Πρόβλημα αξιολογήσεως υπάρχει ακόμη όταν απομονούνται περισσότεροι του ενός μικροοργανισμοί. Το πρώτο κριτήριο για την αξιολόγηση είναι ο αριθμός των αποικιών και ο αριθμός των απομονωθέντων στελεχών. Εάν ο αριθμός των αποικιών είναι ≥105 cfu/ml και τα μικροβιακά στελέχη έως δύο, τα αποτελέσματα της καλλιεργείας πρέπει να λαμβάνονται σοβαρά υπόψη, ιδιαι­τέρως στις καταστάσεις που υπάρχει συμπτωματολογία, άλλως πρέπει να επανα­λαμβάνεται η καλλιέργεια. Αν η καλλιέργεια έχει ληφθεί από ασθενή με ουρο­καθετήρα πρέπει να αξιολογούνται όλα τα απομονωθέντα μικρόβια εφόσον o αριθμός τους είναι ≥105 cfu/ml. Μεγάλη βοήθεια στη διαγνωστική των ουρολοιμώξεων αποτελεί η μικρο­σκοπική εξέταση των ούρων. Αξία έχει η παρουσία πυουρίας, αιματουρίας και βακτηριουρίας. Για την πιστοποίησή τους πρέπει να χρησιμοποιείται ποσοτική μέθοδος (hemocy­ tometer) και τα εξεταζόμενα ούρα πρέπει να είναι αφυγο­κέντρητα. Περισσότερη σημασία έχει η πυουρία που εκτός από τη μεγάλη ειδι­κότητα έχει και μεγάλη ευαισθησία. Παρά τη μεγάλη της ειδικότητα ο κλινικός ιατρός πρέπει να λαμβάνει υπόψη και την πιθανότητα της φυματιώσεως του ουροποιητικού επί παρουσίας πυοσφαιρίων

με στείρα καλλιέργεια ούρων. Αντιθέτως η αιματουρία και η βα­κτηριουρία έχουν μεγάλη ειδικότητα αλλά χαμηλή ευαισθησία. Ως πυουρία θεωρείται η ύπαρξη ≥50 λευκοκυττάρων ανά mm3 (σε αφυγοκέντρητα ούρα). Παρόμοια κριτήρια χρησιμοποιούνται για την αιματουρία, ενώ η ύπαρξη και ενός μόνο βακτηρίου χαρακτη­ρίζεται ως βα­κτηριουρία. Εάν δεν χρησιμοποιείται τεχνική αφυγοκεντρήτων ούρων με «hemo­cytometer» και χρη­σιμοποι­ούνται τεχνικές αμέσου μικροσκοπήσεως μετά τη φυ­γοκέντρηση (2000 g επί 5 min), ως πυουρία χαρακτηρίζεται η ύπαρξη >10 πυοσφαιρίων ανά οπτι­κό πεδίο (400x). Η χρήση άλλων πολυπλοκοτέρων ­μεθόδων όπως η ανίχνευ­ση της εστεράσης των πο­λυμορφοπυρήνων, δεν προσφέρει τίπο­τε περισσότερο από την καλή μικροσκοπική εξέταση. Πρέπει τέλος να διευκρινιστεί ότι η καλ­λιέργεια δεν υποκαθιστά τη μικροσκοπική εξέταση των ούρων, αντιθέτως από τα στοιχεία της μικροσκοπήσεως μπορεί να γίνει ευκολότερη η αξιολόγηση των ευ­ρημάτων της καλλιεργείας. Άλλο ένα πρόβλημα που πρέπει να αντιμετωπισθεί, αφορά το πότε πρέπει να παραγγέλεται περαιτέρω αιτιολογικός έλεγχος της ουρολοιμώξεως στις γυ­ναίκες. Στη νεαρά γυναίκα της αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν αναφέρει προη­γουμένη ουρολοίμωξη στο ιστορικό της, ­ιδιαιτέρως κατά τη διάρκεια της παιδι­κής ηλικίας, και υπάρχει μόνο συμπτωματολογία κυστίτιδας, χωρίς ιστορικό δια­βήτου ή στάσεως στο ουροποιητικό (λίθοι, κολικοί), δεν χρειά­ ζεται περαι­τέρω έλεγχος μετά το πρώτο επεισόδιο. Στην αντίθετη περίπτωση ή όταν υπάρχει ιστορικό υποτροπια­ζούσης ουρολοιμώξεως που δεν σχετίζεται με σεξουα­λική επαφή, ή η συμπτω­ματολογία αφορά το ανώτερο ουροποιητικό, πρέπει να γίνεται πλήρης έλεγχος της ανατομικής ακε­ραιότητας του ουροποιητικού συστήματος. Ο έλεγχος αυ­τός περιλαμβάνει, απλή

Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος

ακτι­νογραφία ­νεφρών-ουρητήρων-κύστεως και υπερηχο­τομο­γράφημα. Εάν ο έλεγχος αυ­τός είναι αρνητικός ή μη διαγνωστι­κός, πρέπει να συμπληρωθεί με ενδοφλέβιο πυε­λογραφία που θα συνοδεύεται από α­πεκκριτική κυστεογραφία προ και μετά την ούρηση. Οι ενδείξεις παλιν­δ ρόμου (ανιούσης) κυστεογραφίας είναι ελάχιστες και αφορούν μόνον έλεγχο για κυστεοουρηθρική παλινδρόμηση. Η πιθανότητα ανευ­ρέσεως υποκειμένου προδιαθεσικού για ουρολοίμωξη παράγοντα στις γυναίκες δεν υπερβαίνει το 5%, γιαυτό ακριβώς το λόγο, σε αντίθεση με τον άνδρα όπου τα ποσοστά εί­ναι ανάστροφα, ο παρακλινικός έλεγχος στη γυναίκα επιβάλλεται μετά το δεύ­τερο επεισόδιο ουρολοιμώξεως. Το ερώτημα που συχνά θα αντιμετωπίσει ο κλινικός ιατρός κατά τη διαγνω­στική προσπέλαση των ουρολοιμώξεων στις γυ­ ναίκες, αφορά το εάν η λοίμωξη εντοπίζεται στο ανώτερο ή κατώτερο ουροποιητικό δεδομένου ότι σε 10-25% των περιπτώσεων και παρά την απουσία συμβατών συμπτωμάτων, η λοίμωξη αφορά και τους νεφρούς. Τις περισσότερες φορές, η απάντηση δίδεται από το ιστορικό όπως και από έμμεσα στοιχεία του ακτι­νολογικού ελέγχου (διαπλάτυνση πυελοκαλυκικού συ­στήματος, στενώσεις ου­ρητήρος, ουλές παρεγχύματος) ή ακόμη από έμμεσα στοιχεία από τις εξετά­σεις λειτουργικότητος των νεφρών (δυναμικό νεφρόγραμμα και σπινθηρογρή­φ ημα νεφρών). Άλλες μέθοδοι προσπελάσεως του προβλήματος είναι: α) Οι καλλιέργειες μετά από έκπλυση της κύστεως (wash-out technique κατά Fair­ley). β) Η καλλιέργεια ούρων από κάθε ουρητήρα χωριστά (μετά από τον αντίστοιχο καθετηριαμό). γ) Η φόρτιση δι’ ύδα­τος (water loading test). Σύμφωνα με τη μέθοδο αυτή, που πρώτος περιέγραψε ο Έλληνας ιατρός Αναστάσιος Δοντάς, γίνεται φόρτιση του ασθενούς με υγρά

475

παρεντερικώς υπό σύγχρονο χο­ρήγηση φουροσεμίδης, και στις επόμενες ουρήσεις γί­νεται αξιο­λόγηση του ανευρισκομένου αριθμού μικροβίων. Συνοδός αύξηση του αριθμού θεωρείται συμβατή με εντόπιση στους νεφρούς οι οποίοι αναγκάζονται λόγω της υδατικής και διουρητικής εκπλύσεως να αποβάλλουν «κρυμμένα» βα­κτήρια. δ) Η ανίχνευση στα ούρα αντισωμάτων που καλύπτουν τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια (antibodies-coated bacteria - ACB). Από τις αναφερθείσες μεθόδους η τελευταία είναι η λιγότερο ενοχλητική για τον ασθενή και έχει ικανοποιητική ευαισθησία (88%) και ειδικότητα (76%). Κατά τη μέθοδο αυτή εξετάζεται με ανοσοφθορί­ζουσα τεχνική, η παρουσία αντισωμάτων στα ούρα του ασθενούς (που παράγον­ται από το νεφρικό παρέγχυμα) έναντι των μικροβίων που απομονώθηκαν από τα ίδια τα ούρα του ασθενούς. Προκειμένου περί γυναικών η μέθοδος έχει υψηλή ειδικότητα. Στους άνδρες όμως η σημασία της είναι μικροτέρα, γιατί υψηλό ποσοστό ασθενών με υποκειμένη οξεία ή χρονία βακτηριακή προστατίτιδα έ­χουν θετικά ACB. Στα θήλεα βρέφη η παρουσία ανοσοσφαιρινών που παράγον­ται στην περιουρηθρική περιοχή δίδουν επίσης ψευδώς θετικά αποτελέσματα ώστε η μέθοδος να μην έχει ε­φαρ­μογή στην παιδική ηλικία. Επιπροσθέτως πρέπει να αναφερθεί ότι οι μύκητες του γένους Candida όπως και η Pseu­domonas ae­ruginosa (εφόσον πρόκειται για στελέχη που παράγουν βλέννη - mucoid strains) δίδουν ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Τέλος έχει διαπιστωθεί ότι η χρο­νία κυστίτιδα επειδή «προκαλεί» τη δημιουργία «ψευδοπαρεγχύματος» στην ου­ροδόχο κύστη, έχει και αυτή ως αποτέλεσμα την παραγωγή ειδικών αντισωμά­των από το κυστικό παρέγχυμα που καλύ­πτουν τα παθογόνα Gram-αρνητικά βακτηρίδια. Η αξία της μεθόδου περιορίζεται ακόμη από το γεγονός ότι αφορά μόνον τους

476 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς, ενώ το θετικό ή όχι αποτέ­λεσμα στηρίζεται σε υποκειμενική εκτίμηση του εξετάζοντος εφόσον δεν υπάρχει κοινή αποδοχή για τον ορισμό του θετικού αποτελέσματος. Η διαγνωστική των ουρολοιμώξεων στις γυναίκες πρέπει να συμπληρώνε­ται πάντοτε με γυναικολογική εξέταση. Η σημασία της έγκειται στο γεγονός ότι γυναικολογικά προβλήματα όπως η κολπίτιδα, μπο­ρεί να εκδηλωθούν με συμ­πτωμα­τολογία ουρολοιμώξεων (κυστίτιδας ή ουρηθρικού συνδρόμου) και ότι γυναικολογικές παθήσεις προδιαθέτουν συνήθως σε υποτροπιά­ζουσες ουρολοιμώξεις. Είναι γνωστή η σχέση των τελευταίων σε γυναίκες μέσης ηλικίας με υποκειμένη κυστεορθοκήλη-ορθοκήλη έστω και μικρού βαθμού. Στη διαφοροδιαγνωστική της οξείας κυστίτιδας περιλαμβάνονται η ουρηθρίτιδα από C. trachomatis, N. gonorrhoeae, HSV όπως και η αιδοιοκολπίτιδα από Candida spp, Tricho­monas vaginalis και Gardnerella va­ginalis (βλέπε Κεφάλαιο 34). Θεραπεία Οξεία μη επιπεπλεγμένη κυστίτιδα. Η επιλογή του καταλληλοτέρου αντιμικροβιακού για την αρχική εμπειρική θεραπεία μιας ουρολοιμώξεως πρέπει να βασίζεται (i) στο αντιμικροβιακό του φάσμα, (ii) στην επίτευξη επαρκών επιπέδων στα ούρα (κυστίτιδα), στο νεφρικό παρέγχυμα (πυελονεφρίτιδα) ή στον προστάτη (προστατίτιδα), (iii) στα επίπεδα αντοχής στην κοινότητα, (iv) στην τυχόν επίδρασή του στη φυσιολογική χλωρίδα του κόλπου και του εντέρου, (v) στην ικανότητα επιλογής ανθεκτικών στελεχών στις φυσιολογικές χλω­ρίδες (που αφορά κίνδυνο για τη δημόσια υγεία!), (vi) στο είδος και τη συχνότητα των ανεπιθυμήτων ενεργειών, και (vii) στο κόστος. Περίπου το 50% των περιπτώσεων

ο­ξείας κυστίτιδας αυτοπεριορίζονται εντός 3-7 ημερών. Είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη ότι δεν έχει αποδειχθεί ότι η οξεία κυστίτιδα προκαλεί απώτερες επιπλοκές όπως έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας ή υπέρταση ή αυξημένη θνητότητα (σε μη εγκύους γυναίκες) ακόμα και επί συχνών υποτροπών. Σπανίως η οξεία κυστίτιδα μπορεί να εξελιχθεί σε οξεία πυελονεφρίτιδα χωρίς κατάλληλη θεραπεία. Η οξεία κυστίτιδα στη γυναίκα αντιπροσωπεύει την ευκολότερα αντιμετωπιζομένη λοί­μωξη. Η ευκολία οφείλεται σε φαρμακοκινητικούς όσο και φαρμακοδυναμικούς λόγους. Η πλειο­νότητα των εν χρήσει αντιβιοτικών είναι δραστική έναντι των συνήθως απομονουμένων παθογόνων, ενώ τα επιτυγχανόμενα στα ούρα επίπεδα είναι πολύ υψηλότερα των επιτυγχανομένων στον ορό, ιδιαιτέρως για φάρμακα που παρουσιάζουν σωληναριακή απέκκριση (β-λακτα­μικά). Για τη θεραπεία των λοιμώξεων της κύστεως η χορήγηση φαρμάκων όπως η αμπικιλλίνη, η τριμεθο­π ρίμη, η τριμεθοπρίμησουλφαμεθοξαζόλη (κο-τριμοξαζόλη), τα νιτροφουράνια, οι παλαιότερες κινολόνες και οι από του στόματος κεφαλοσπορίνες της α΄ γενεάς, είναι κατά κανόνα επιτυχής. Φαίνεται επί πλέον ότι η με­κιλλινάμη ΡΟ (πιβμεκιλλινάμη) η οποία είναι δραστική in vitro έναντι εντεροβα­κτηριακών που παράγουν ορισμένες πλασμιδιακές ή χρωμοσωματικές β-λακταμάσες (E. coli Amp-R) όπως και έναντι του S. saprophyticus, σε δόση 200 mg/12ωρο επί 7 ημέρες συνδέεται με ποσοστά επιτυχίας >80%. Είναι ασφαλές αντιβιοτικό και κατά την κύηση, ενώ είναι ενδιαφέρον ότι στις Σκανδιναυϊκές χώρες, παρά τη μακροχρόνια συνταγογραφία της μεκιλλινάμης, διατηρεί χαμηλά ποσοστά αντοχής. Μόνο στη σπάνια περίπτωση απομονώσεως πολυανθεκτικών μικροοργανισμών ή Ρ. aeruginosa, είναι δικαιολογημένη η χορήγηση νεωτέρων από του στόμα­τος

Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος

477

Πίνακας 25.Ι.2. Οξεία κυστίτιδα: Τα προτεινόμενα θεραπευτικά σχήματα Tριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη (κοτριμοξαζόλη) Νιτροφουραντοΐνη Πιβμεκιλλινάμη Αμοξυκιλλίνη Αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ Νορφλοξασίνη Σιπροφλοξασίνη Οφλοξασίνη Φωσφομυκίνη-τρομεταμόλη

αντιβιοτικών όπως οι κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς, οι συνδυασμοί β-λα­κταμών με αναστολείς των β-λακταμασών και οι νεώ­ τερες κινολόνες. Το ερώτημα που παραμένει είναι η διάρκεια χορηγήσεως. Τα βραχυχρόνια 3ημέρου διαρκείας σχήματα είναι τα περισσότερο δημοφιλή σήμερα γιατί επιτυγχά­νουν εξ ίσου καλά αποτελέσματα με τα κλασσικά σχήματα (7-14 ημερών), είναι οικονομικότερα, έχουν μικρότερη πιθανότητα ανεπιθύμητων ενεργειών, μειώνε­ται η πιθανότητα αναπτύξεως αντοχής και η συμμόρφωση της ασθενούς είναι καλύτερη. Τα εφάπαξ χορηγούμενα σχήματα δεν συνιστώνται πλέον. Τα πλέον συνήθη θεραπευτικά σχήματα περιγράφονται στον Πί­νακα 25.Ι.2. Φαίνεται όμως ότι η αποτυχία των βραχυχρονίων σχημάτων είναι ενδεικτική λοι­μώξεως του ανωτέρου ουροποιητικού υποδυομένη κλινική εικόνα κυστίτιδας. Συγκρίνοντας τη δραστικότητα των διαφόρων βραχυχρονίων σχημάτων στις διά­φορες μελέτες διαπιστώνεται υπεροχή στη δραστικότητα της τριμεθοπρίμης-σουλφαμεθοξαζόλης έναντι των β-λακταμικών προϊόντων. ΄Εχει αποδειχθεί ότι τα λακταμικά παράγωγα δεν πρέπει να δίδονται λιγότερο από 5 ημέρες, λόγω υψηλού ποσοστού αποτυχίας, η οποία στα βραχυχρόνια τριήμερα σχήματα αποδίδεται (i) στη βραχεία και ταχεία απέκκριση των β-λακταμών ώστε το

960 mg ανά 12 ώρες x 3 ημέρες 100 mg ανά 6-8 ώρες x 7 ημέρες 200 mg ανά 12 ώρες x 7 ημέρες 1 g ανά 8 ώρες x 7 ημέρες 875/125 mg ανά 8-12 ώρες x 7 ημέρες 400 mg ανά 12 ώρες x 3 ημέρες 500 mg ανά 12 ώρες x 3 ημέρες 200 mg ανά 12 ώρες x 3 ημέρες 3 g εφάπαξ

διάστημα που ανευρίσκονται ικανοποιητικές πυκνότητες στα ούρα να είναι βραχύ, και (ii) στο γεγονός ότι δεν επηρεάζουν τον αποικισμό του κόλπου και της ουρήθρας όπως και του εντέρου από Gram-αρνητικά βακτη­ρί­δια, προδιαθέτοντας σε υποτροπές. Αντι­­­θέτως η κοτριμοξαζόλη μπορεί να δοθεί, με ποσο­στό επιτυχίας που υπερβαίνει το 80%, επί 3ήμερο αλλά όχι σε εφάπαξ δόση. Η κοτριμοξαζόλη αποτελεί θεραπεία πρώ­ της εκλογής εφόσον υπάρχει αντιβιόγραμμα όπως και απουσία ιστορικού αλλεργίας στις σουλφαναμίδες. Εξακολουθεί να αποτελεί και εμπειρική θεραπεία πρώτης επιλογής αν τα ποσοστά αντοχής στην κοινότητα είναι <15% και δεν έχει επαναχορηγηθεί στον ασθενή το τελευταίο 3μηνο, γεγονός που αποτελεί τον ισχυρότερο παράγοντα κινδύνου για λοίμωξη από ανθεκτικό στην κοτριμοξαζόλη στέλεχος E. coli. Φαίνεται όμως ότι σε γυναίκες: (i) που φέρουν ενδο­μητρικό διάφραγμα, (ii) μεγαλύτερης ηλικίας, (iii) με συμπτώματα διαρκείας >2 ημερών, όπως και (iv) επί απομονώσεως Klebsiella spp, πρέπει να αποφεύγονται τα βραχυχρόνια σχήματα γιατί υποτροπιάζουν συχνότερα. Στα βραχυχρόνια σχήματα η υπε­ροχή της κοτριμοξαζόλης αλλά και των νεωτέρων κινολονών αφορά τόσο την ανακούφιση από τα συμπτώματα, όσο και τη συχνότητα των υποτρο­πών. Η αυξημένη αυτή δραστικότητα πρέπει να αποδοθεί στην πλεο­νεκτική

478 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

φαρμακοκινητική (βραδύτερος χρόνος ημίσειας ζωής - πα­ρα­­τε­ταμένη απέκκριση στα ούρα) όπως και στη μείωση του αποι­ κισμού του προ­δόμου του κόλπου και του περινέου με δυνητικά παθογόνα. Οι νεώτερες κινολόνες νορφλοξασίνη, σιπροφλοξασίνη, οφλοξασίνη και λεβοφλοξασίνη, είναι εξίσου αποτελεσματικές με την κοτριμοξαζόλη σε 3ήμερα θεραπευτικά σχήματα (βλ. Πίνακα 25.Ι.2). Αντιθέτως η μοξιφλοξασίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στις λοιμώξεις του ­ουροποιητικού, γιατί δεν δημιουργεί επαρκείς στάθμες στα ούρα. Οι κινολόνες όμως στις διεθνείς οδηγίες που βασίζονται στην ιατρική των ενδείξεων (evidence based medi­cine), δεν συνιστώνται ως αρχική εμπειρική θεραπεία στην οξεία κυστίτιδα λόγω του κινδύνου επιλογής ανθεκτικών στελεχών στις φυσιολογικές χλωρίδες τόσο του εντέρου, όσο και του περινέου και του προ­δόμου του κόλπου. Παρά τα χαμηλά πο­σοστά αντοχής των στελεχών E. coli που αναφέρονται για τη χώρα μας το 2000 (Πίνακας 25.Ι.3) πρέπει να αναφερθεί ότι τα αντίστοιχα ποσοστά υπερβαίνουν το 20% στα συνολικά αποτελέσματα των καλλιεργειών Ειδικών Εξωτερικών Ιατρείων Λοιμώξεων τριτοβαθμίων νοσοκομείων στην Αττική. Επομένως δεν υπάρχει καμία αμφιβολία ότι οι νεώτερες κινολόνες θα πρέπει να διαφυλάσσονται για επιπεπλεγμένες ουρολοιμώξεις ή ουρολοιμώξεις από πολυανθεκτικά εντεροβα­κτηριακά. Η νιτροφουραντοΐνη δεν πρέ­πει να χορηγείται για βραχεία θεραπεία αλλά να συνταγογραφείται στην κλασσική αγωγή των 7 ημερών σε δόση 100 mg/6-8ωρο. Είναι πλεονεκτικό αντιμικροβιακό με μοναδική ένδειξη την οξεία μη επιπεπλεγμένη κυστίτιδα, γιατί είναι δραστική τόσο έναντι των στελεχών E. coli όσο και του S. saprophyticus. Aπεκκρίνεται ολο­σχερώς στα ούρα και δεν επηρεάζει τις φυσιολογικές χλωρίδες ώστε να επικρατούν

Πίνακας 25.Ι.3. Δεδομένα επιπτώσεως μικρο­ βιακής αντοχής για την Ελλάδα από το ECOSENS Project (Διεθνής, προοπτική, πολυκεντρική επιδημιολογική μελέτη της αντοχής των παθο­ γόνων από γυναίκες με μη επιπεπλεγμένες ουρολοιμώξεις της κοινότητας) (JAC 2000; 46(SI):15-22) Είδος αντιμικροβιακού

Escherichia coli Αντοχή (%)

Αμπικιλλίνη Αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ Μεκιλλινάμη Κεφαδροξίλη Τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη Ναλιδιξικό οξύ Σιπροφλοξασίνη Νιτροφουραντοΐνη Φωσφομυκίνη-τρομεταμόλη Γενταμικίνη

22.2 1.4 1.4 4.2 12.5 6.9 2.8 2.8 1.4 1.4

στελέχη ανθεκτικών εντεροβακτηρια­κών. Διατηρεί διεθνώς όπως και στη χώρα μας (βλ. Πίνακα 25.Ι.3) χαμηλά ποσοστά αντοχής παρά τη μακροχρόνια χρήση της με ποσοστά επιτυχίας ~85%. Η χορήγησή της είναι ασφαλής κατά την κύηση, με μόνη γενικά σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια την πιθανότητα φαρμακευτικού πυρετού και την αιμόλυση επί ελλείψεως της G-6-PD. Τυχόν υποτροπή μετά τη διακοπή της θεραπείας επιβάλλει έλεγχο του ουροποιη­τικού. Εντούτοις ο ιατρός πρέπει να είναι ενήμερος και για τα σπάνια σύνδρομα οξείας πνευμονοπάθειας (1:5000) και χρονίας πνευμονοπάθειας (1:100.000) που είναι δυνατόν να προκαλέσει με ανοσολογικούς μηχανισμούς η νιτροφουραντοΐ­νη, η πρόγνωση των οποίων ποικίλλει. Η φωσφομυκίνη-τρομεταμόλη (fosfomy­ cin-trometamol) είναι το μοναδικό αντιμικροβιακό που χορηγείται σε εφάπαξ δόση με ποσοστά επιτυχίας περίπου 80%, σε οξείες κυστίτιδες από στελέχη E. coli. Eν­

Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος

τούτοις δεν είναι δραστική έναντι των στελεχών S. saprophyticus ενώ στη βιβλιο­γραφία δεν υπάρχουν συγκριτικές μελέτες με τα αντιμικροβιακά διαπιστωμένης αποτελεσματικότητας όπως τα περιγραφόμενα στον Πίνακα 25.Ι.2, ώστε να υπάρχει επιφύλαξη κατά τη χορήγησή της. Φαίνεται ότι είναι ασφαλής κατά την εγκυμοσύνη. Η οξεία κυστίτιδα που έχει σχέση με τη σεξουαλική επαφή αντιμετωπίζεται θεραπευτικά με ένα από τα βραχυχρόνια σχήματα και ακολουθεί­ται από προφύλαξη α­μέσως μετά το sex για την πρόληψη των υποτροπών. Η προφύλαξη συνίσταται σε χορήγηση τριμεθοπρίμης 100 mg ή κοτριμοξαζόλης σε δόση 80/400 mg. Εναλ­λακτικές λύσεις είναι η χορήγηση 50-100 mg νιτροφουραντοΐνης, 200 mg νορφλοξασίνης, 125 mg σιπροφλοξασίνης ή 100 mg οφλοξασίνης. Η χορήγηση της τριμεθοπρίμης ή κοτριμοξαζόλης είναι προτι­μητέα για τους λόγους που περιγράφηκαν ανωτέρω. Σε αλλεργικά στην κοτρι­μοξαζόλη άτομα ή γυναίκες που θέλουν να μείνουν έγκυες, ως προφύλαξη με­τά το sex μπορεί να χρησιμοποιηθεί μία β-λα­κτάμη, είτε αμοξυκιλλίνη (500 mg) ή κε­ φαδροξίλη (500 mg), είτε νιτροφουραντοΐνη (50-100 mg). Για επιπλεγμένες και υποτροπιάζουσες κυστίτιδες τα βραχυχρόνια σχήμα­τα είναι ανεπιτυχή και πρέπει να αντιμετωπίζονται με αγωγή τριών εβδομάδων. Όταν οι υποτροπές είναι ≥3 εντός του 6μήνου, πρέπει να γίνεται σκέψη για μακροχρόνια σχήματα προφυλάξεως. Της μακροχρονίου προ­ φυλάξεως προηγείται ένα σχήμα πλήρους αγωγής 21 ημερών για να θεραπευ­θεί υποκειμένη τυχόν συνυπάρχουσα λοίμωξη του ανωτέρου ουροποιητικού ή χρονία κυστίτιδα. Τα κατάλληλα για μακροχρό­νια προφύλαξη αντιμικροβιακά αφο­ρούν τη χορήγηση 100 mg τριμεθοπρίμης, 40/200 mg ή 80/400 mg κοτριμο­ξαζόλης, 200 mg νορφλοξασίνης ή 100 mg οφλοξασίνης ή 125 mg σιπροφλο-

479

ξασίνης ή 50-100 mg νιτροφουραντοΐνης (μόνον για πρόληψη κυστίτιδας) από του στόματος προ της νυκτε­ρινής κατακλίσεως. Με την προφύλαξη η επίπτωση της οξείας κυστίτιδας μειώνεται κατά 95%. Συνήθως συνεχίζεται τουλάχιστον επί ένα έτος. Με αντιμικροβιακά του τύπου της κοτριμοξαζόλης και της νιτροφουραντοΐνης η συνεχής προφύλαξη και πέραν της 5ετίας αποδείχθηκε όχι μόνον αποτελεσματική αλλά και ασφαλής. Εντούτοις η φυσιολογική ιστορία των υποτροπιαζουσών ουρολοι­μώξεων δεν τροποποιείται σημαντικά αφού με τη διακοπή της προφυλάξεως 60% πε­ρίπου των γυναικών θα υποτροπιάσουν εντός 3-4 μηνών. Είναι ενδιαφέρον ότι η παθογένεια της υποτροπιάζουσας κυστίτιδας των μεταεμμηνοπαυσιακών γυναικών οδηγεί και στην επιτυχή αντιμετώπισή της. Όπως ήδη αναφέρθηκε αποδίδεται στην απώλεια των γαλακτοβακίλλων ως συνέπεια της μειώσεως των οιστρογόνων. Τα τελευταία αθροίζουν γλυκογόνο στα επιθηλιακά κύτταρα του κόλπου, με συνέπεια τον πολλαπλασιασμό των γαλακτοβακίλλων και την παραγωγή γαλακτικού οξέος το οποίο μετατρέπει το pH του κόλπου σε όξινο, παρεμποδίζοντας τον αποικισμό με εντεροβακτηριακά που θα προκαλούσαν και την ουρολοίμωξη. Επιπλέον είναι σήμερα αποδεκτό ότι οι γαλακτοβάκιλλοι προσκολλώνται στα ουροθήλια αναστέλλοντας την προσκόλληση των στελεχών E. coli, Kleb­siella spp και Pseudomonas spp, ενώ συγχρόνως παράγουν Η2Ο2 όπως και άλλες αντιμικροβιακές ουσίες οι οποίες σκοτώνουν τα τυχόν παρόντα εντεροβακτηριακά. Επομένως τη θεραπευτική λύση του προβλήματος αποτελεί η τοπική χρησιμοποίηση ενδοκολπικών οιστρογόνων η ο­ποία είναι δυνατόν να μειώσει περισσότερο από 10 φορές κατ’ έτος τα επεισόδια οξείας κυστίτιδας. Πρέπει όμως να ληφθούν υπόψη τα ακόλουθα: (i)

480 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

η τοπική χρή­ση οιστρογόνων είναι απαγορευτική επί ιστορικού καρκίνου μήτρας ή μαστού, και (ii) ο ατροφικός, λόγω της ελλείψεως των οιστρογόνων βλεννογόνος, επεκτείνεται και στο ουροθήλιο της ουρήθρας και της ουροδόχου κύστεως, με αποτέλεσμα και επί στείρας καλλιεργείας ούρων, να παρατηρούνται «ώσεις» συμπτωμάτων που μιμούνται οξεία κυστίτιδα. Στην τελευταία περίπτωση είναι χαρακτηριστικό το συνεχές αίσθημα καύσου, ενώ στη «γνησία βακτηριακή κυστίτιδα», παρατηρείται μόνον κατά την ούρηση. Τόσο η θεραπεία όσο και η προφυλακτική αγωγή δεν διαφέρει επί οξείας κυστίτιδας στις μεταεμμηνοπαυσιακές γυναίκες από εκείνη που χορηγείται στις προεμμηνοπαυσιακές. Ουρηθρικό σύνδρομο. Οι ασθενείς με θετική ουροκαλλιέργεια (≥103 cfu/ml) και πυουρία θεραπεύονται με βάση τις ευαισθησίες του αντιβιογράμματος και η επιλογή αντιβιοτικού είναι παρομοία με εκεί­νη της οξείας κυστίτιδας. O χρόνος θε­ρα­πείας δεν είναι ποτέ μικρότερος των 7 ημερών διότι η αποτελε­σματικότητα των βραχυχρονίων σχημάτων δεν είναι τεκμη­ρ ιωμένη. Σε ασθενείς με αρνητική καλλιέργεια αλλά πυουρία, επειδή πιθανολογείται λοίμωξη από χλα­μύδια χορηγούνται τετρακυκλίνες επί 10 ημέρες. Η χορήγηση φαρμάκων όπως η οφλοξασίνη και η σιπροφλοξασίνη που έχουν και αντιχλαμυδιακή δραστικότητα in vitro, είναι άγνωστο εάν είναι αποτελεσματική, εφόσον δεν υπάρχει ακόμη βιβλιογραφική εμπειρία. Οξεία πυελονεφρίτιδα. Η θεραπεία της οξείας πυελονεφρίτιδας πρέπει κατά κανόνα να γίνεται στο νοσοκομείο και η αγωγή δεν διαφέρει για τα δύο φύλα. Η κατ’ οίκον θεραπεία επιτρέπεται εφόσον ο ασθενής (i) δεν πάσχει από επιπεπλεγμένη ουρολοίμωξη, (ii) δεν έχει γνωστή υποκειμένη νοσηρότητα, (iii) έχει καλή γε­νική κατάσταση (φυσιολογικά ζωτικά σημεία), (iv) έχει δυνα-

τότητα λήψεως αντιμικροβιακών και υγρών PO, και (v) έχει δυνατότητα στενής ιατρικής παρακολουθήσεως. Στην περίπτωση αυτή προτείνεται μια αμινογλυκοσίδη (σε εφάπαξ ημερησία δόση) x 3ήμερο και ακολούθως ΡΟ αγωγή με βάση το αντιβιόγραμμα επί 7-10 ημέρες. Εναλλακτική λύση για κατ’ οίκον θεραπεία αποτελούν η σιπροφλοξασίνη και η οφλοξασίνη ΡΟ επί 7 ημέρες (αλλά αντενδείκνυνται η νορφλοξασίνη και η μοξιφλοξασίνη για τους γνωστούς προαναφερθέντες λόγους). Επί νοσοκομειακής νοσηλείας η έναρξη της αγωγής γίνεται παρεντερικώς και μάλιστα ενδοφλεβίως, γιαυτό η παρουσία ενδοφλεβίων γραμ­μών καθώς και η χορήγηση υγρών είναι απαραίτητη στην αρχική φάση της νόσου, εφόσον το σηπτικό shock αποτελεί πάντοτε θανατηφόρο επαπειλουμένη επιπλοκή, αφού στο 40% των αιτίων του υποκρύπτεται οξεία πυελονεφρίτιδα. Επί­σης κεφαλαιώδους σημασίας είναι ο ουρογραφικός έλεγχος όπως έχει αναφερθεί ήδη. Παλαιότερα αμέσως μετά τη λήψη των απα­ραιτήτων ουροκαλλιεργειών και αι­μοκαλλιεργειών, ο ασθενής εκαλύπτετο με συνδυασμό αμπικιλλίνης και αμινογλυκοσίδης. Ο συνδυασμός αυτός είχε το πλεο­­νέκτημα ότι εκτός των Gram-αρνητικών παθογόνων εκάλυπτε και ενδεχο­μένη λοίμωξη από εντερόκοκκο. Η εξάπλωση όμως της αντοχής στην αμπικιλ­λίνη ακόμη και σε εξωνοσοκομειακά στελέχη παθογόνων, καθιστά τη χρήση ενός παρομοίου συνδυασμού συχνά μη αποτελεσματική. Σήμερα είναι προτιμό­τερο αφού γίνει Gram χρώση των ούρων, ώστε να αποκλεισθεί η πιθανότητα λοιμώξεως με κόκκους, να γίνεται εμπειρική κάλυψη (μέχρι να ληφθούν τα απο­τελέσματα των καλλιεργειών) με μια αμινογλυκοσίδη, ή κεφαλοσπορίνη, ή αζτρεονά­μη ή νεώτερη κινολόνη. Η επιλογή του πλέον καταλλήλου για εμπειρική αγω­γή αντιμικροβιακού θα γίνει με κριτήριο την αντοχή που επικρατεί

Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος

στο συγκε­κριμένο περιβάλλον όπως και τυχόν προη­γηθείσα χορήγηση αντιβιοτικών. Επί υποψίας νοσοκομειακής προε­ λεύσεως της ουρολοιμώξεως ή εφόσον έχουν χορηγηθεί αντιβιοτικά στο πρόσφατο παρελθόν (3μηνο), τότε η επιλο­γή πρέπει να αφορά σε ανώτερη κλάση αντιβιοτικού π.χ. επί προηγηθείσας χο­ρηγήσεως κεφαλοσπορινών α΄ γενεάς, θα δοθεί β΄ γενεά, ή εάν έχει χορηγη­θεί ήδη η β΄ γενεά για οιοδήποτε λόγο στο πρόσφατο παρελθόν, θα πρέπει να συνταγογραφηθεί η γ΄ γενεά ή αζτρεονάμη ή τελείως διαφορετική ομάδα αντιβιοτικών όπως π.χ. οι αμινογλυκοσίδες. Η άποψη «να συνταγογραφείται το νεώτερο ως ισχυρότερο» είναι λανθασμένη, αφ’ ενός διότι επί εξ ίσου ευαίσθητων μικροβίων in vitro δεν υπάρχει διαφορά στο θεραπευτικό αποτέ­λεσμα της οξείας πυελονεφρίτιδας (με εξαίρεση φαρμακοκινητικές διαφορές), αφ’ ετέρου δε διότι επί υποκειμένου υπο­ στρώματος που προδιαθέτει σε υποτροπές (π.χ. νεφρολιθίαση), η πρόκληση αν­τοχής π.χ. στη γ΄ γενεά των κεφαλοσπορινών συνεπάγεται αντοχή και στην α΄ και β΄ γενεά όπως και στους αναστολείς και την αμπικιλλίνη. Εξυπακούεται όμως ότι ουδέποτε επιλέγονται αντιμικροβιακά που δεν συγκεντρώνονται στο νεφρικό παρέγχυμα (π.χ. νιτροφουράνια, νορφλοξασίνη και παλαιότερες κινολόνες). Είναι ευνόητο ότι μετά το αποτέλεσμα της καλλιεργείας πρέπει να τροποποιηθεί η αγωγή. Με την εμφάνιση απυρεξίας και τη βελτίωση της κλινικής εικόνας η αγωγή μπορεί να συνεχιστεί από του στόματος για συνολική διάρκεια 10 ημερών. Σε κατα­στάσεις που παρά τη σωστή θεραπευτική αγωγή ο πυρετός δεν υποχωρεί μετά την 3-4η ημέρα θεραπείας, πιθανόν υποκρύ­πτεται επιπλοκή του τύπου της νεκρωτικής θηλίτιδας ή αποφρακτικού τύπου όπως ενδο- ή περινεφρικό απόστημα. Στην περίπτωση αυτή απαιτείται επειγό­ ντως λε­πτομερής ακτινολογικός έλεγχος

481

(υπερηχογράφημα - αξονική τομογραφία, κ.λπ.) και συνεργασία με ουρολόγο. Ένα σημείο διαφωνίας και ασυμφωνίας των ειδικών είναι η διάρκεια θεραπείας στους ενήλικες αφού ήταν πεποίθηση ότι παράταση θεραπείας μεγαλύτερη των 14 ημερών συ­ν οδεύεται από μικρότερη συχνότητα υποτροπών. Αυτό όμως από νεώτερα δεδομένα δεν φαίνεται να είναι αληθές. Τουναντίον μάλιστα σχήματα έξι εβδο­μάδων φαίνεται να συνοδεύονται από μεγαλύτερη θνητότητα και νοσηρότητα ενώ ο ρυθμός των υποτροπών είναι ο ίδιος. Για να υπάρξει μείωση της συχνό­τητας των υποτροπών χρειάζεται λύση των ανατομικών προβλημάτων και εξάλει­ψη των προδιαθεσικών παραγόντων. Σε περιπτώσεις που δεν είναι δυνατή η λύ­ση των προβλημάτων αυτών, μετά από αγωγή έξι εβδομάδων, συνιστάται πρόλη­ψη κατά τα αναφερθέντα για την υποτροπιάζουσα κυστίτιδα, διαρκείας ενός έτους τουλάχιστον (βλ. Πίνακα 25.Ι.2), αλλά με αντιβιοτικά που συγκεντρώνονται στο νεφρικό περέγχυμα. ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΤΟΥΣ ΑΝΔΡΕΣ Οι ουρολοιμώξεις στους άνδρες είναι συχνότερες στις ακραίες ηλικίες (παιδιάηλικιωμένοι), σε αντίθεση με τις γυναίκες που αφορούν τη γόνιμη ηλι­κία (Πίνακας 25.Ι.4). Το μεγαλύτερο ποσοστό είναι επιπεπλεγμένες (>95%) και ως επιπεπλεγμένες πρέπει να αντιμετωπίζονται μέχρι επιβεβαιώσεως του εναντίου. Είναι δυνατόν να εκδηλωθούν ως οξεία πυελονεφρίτιδα, οξεία και υποτροπιάζουσα κυστίτιδα, ο­ξεία προστατίτιδα, χρονία προστατίτιδα, επιδιδυμίτιδα και ορχεοεπιδιδυμίτιδα και ως ασυμπτωματική βακτηριουρία. Η σεξουα­λική επαφή δεν φαίνεται να έχει στους άνδρες σχέση με την παθογένεια των ου­ρολοιμώξεων εκτός από την ομάδα των ομοφυλοφίλων και των αμφιφύλων

482 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία Πίνακας 25.Ι.4. Επίπτωση βακτηριουρίας σε διάφορες πληθυσμιακές ομάδες

Φύλο

Πληθυσμιακή ομάδα

΄Αρρεν (%)

Θήλυ (%)

Κοινότητα Νήπια Παιδιά Φοιτητές κολλεγίων Ενήλικες 30-65 ετών Ενήλικες 66-85 ετών >85 ετών

2 0.1 <0.01 0.01 5 15

0.5 1.5 5 10 15 25

4 8

6 άγνωστη

7.5 25 >30 5 20

30 30 >30 5 40

Ασθενείς Ενήλικες (εξωτερικοί παθολογικοί) Ενήλικες (εξωτερικοί ουρολογικοί) Νοσηλευόμενοι σε νοσοκομεία <70 ετών >70 ετών Γέροντες τρόφιμοι γηροκομείων Μετά από καθετηριασμό (όχι μόνιμο) Μετά από διουρηθρική πράξη

που σε ορισμένες μελέτες έχει βρεθεί να έ­χουν υψηλότερη επίπτωση σε σύγκριση με τον υπόλοιπο ανδρικό πληθυσμό. Η καλ­λιέργεια ού­ρων όπως και για τις γυναίκες είναι ο κυριότερος τρόπος διαγνώσεως των ου­ρολοιμώξεων. Η λήψη καλλιεργείας στους άνδρες παρουσιάζει πολύ λιγότερες δυσκολίες και οι ειδήμονες θεω­ρούν τις τεχνικές λήψεως ούρων μέσης ροής που εφαρμόζονται στις γυναίκες ως μη αναγκαίες, χρονοβόρες και αντιοικονο­μικές. Η αξιολόγηση του αριθμού του απομονωθέντος μικροορ­γανισμού περιγράφεται στον Πίνακα 25.Ι.1. Η ύπαρξη δύο μι­κροοργανισμών σε μία ουροκαλλιέργεια δεν υποδηλώνει υποχρεωτικώς επιμό­λυν­ση, αλλά επιβάλλει επανάληψη της καλλιεργείας και εάν ο αριθμός και το είδος των μικροβίων είναι το ίδιο η καλλιέργεια πρέπει να αξιολογείται. Οι ου­ρολοιμώξεις στους άνδρες διαφέρουν από άποψη μικροβιολογικής αιτιολογίας. Η απομόνωση της Ε. coli δεν είναι τόσο

συχνή όσο στις γυναίκες, με εξαίρε­σ η τους ομοφυλοφίλους. Μόνο στο 50% είναι υ­πεύθυνη για τις λοιμώξεις των ανηλίκων αρρένων, ενώ στους ενηλίκους μόνο το 30% των λοιμώξεων οφείλον­ται σε αυτή. Αντιθέτως στελέχη Proteus και Providencia είναι συχνότερα αίτιο ουρολοιμώξεως σε άνδρες. Από τα Gram-θετικά μικρόβια, ο εντερόκοκκος είναι επίσης συχνό αίτιο, αλλά o S. saprophyticus, σε αντίθεση με τις γυναίκες, σπανιότατα είναι αίτιο ουρολοιμώ­ξεως. Αίτιο ουρολοιμώξεων σε άνδρες μπορεί να αποτελέσουν σπανίως και μικροοργανισμοί που απαιτούν ειδικές συνθήκες αναπτύξεως όπως ο Haemophilus in­fluen­zae και η GardnerelΙa vaginalis. Σε βρετανι­κή έρευνα όταν χρησιμοποιήθηκαν ειδικές μέθοδοι καλλιεργείας απομονώθηκαν και δυσκόλως αναπτυσσόμενοι μικροοργανισμοί, όπως κορυνοβακτήρια, αναερόβια, γαλακτοβάκιλλοι και στρεπτόκοκκοι. Η κλινική όμως σημασία των ευρημάτων αυτών είναι άγνωστη

Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος

και απαιτεί περισσότερη μελέ­τη. Ίσως για άνδρες με επίμονη πυουρία συνοδευο­μένη από συμπτώματα, η απομόνωση παρομοίου είδους μικροοργανισμών να απο­τελεί τη λύση του προβλήματος. Η λοίμωξη του ουροποιητικού στους άν­δ ρες εκδηλώνεται με συμπτώματα κυστίτιδας, όπως δυσουρία, συχνουρία, έπειξη προς ούρηση και στραγγουρία ή και με συμπτώματα αποφράξεως, όπως μείωση της ακτίνας των ούρων και δυ­σκολία ενάρξεως ουρήσεως, αδυναμία κενώσεως της κύστεως, νυκτουρία και ούρηση με δύο ακτίνες. Τα συμπτώματα της δεύτερης κατηγορίας υποδηλώ­νουν συμμετοχή του προστάτη στη λοίμωξη. Η ύπαρξη της ανωτέρω συμπτω­ματολογίας εάν συνο­δεύε­ται από βακτηριουρία ή πυουρία καθώς και υπερηβι­κό άλγος, όπως και άλγος στην περιοχή διανομής του θυροειδούς νεύρου ή δυσκολίες και ενοχλήματα κατά την εκσπερμάτιση ή και αιμοσπερμία, είναι διαγνωστικά χρονίας προστατίτιδας (βλέπε Κεφάλαιο 25.ΙΙΙ). Η οξεία βα­κτηριακή προστατίτιδα, αρκετά σπανία νόσος, έχει χαρακτηριστική κλινική εικόνα. Εκτός από τα συμπτώματα ­«αποφράξεως» που αναφέρθηκαν ανωτέρω, συνυπάρχουν υψηλός πυρετός, ρίγη και έντονος περινεϊκός πόνος. Η διάγνωσή της είναι σχετικώς εύκολη με τη δακτυλική εξέ­ταση, όπου ο προστάτης είναι ευαίσθητος και διογκωμένος. Εντούτοις συνι­στάται αποφυγή της δακτυλικής εξετάσεως επί υποψίας οξείας προστατίτιδας για την αποφυγή βακτηρι­αιμίας. Σήμερα άλλωστε η διάγνωση με το διορθικό υπερηχογράφημα είναι γρήγορη και ασφαλής και η καλλιέργεια ούρων λόγω της συνήθους συνοδού βακτηριουρίας δίδει τις απαραίτητες πληροφορίες, που απαιτούνται για τον περαιτέρω σχεδιασμό της θεραπείας (βλέπε Κεφάλαιο 25.ΙΙΙ). Η συμπτωματολογία της ορχεοεπι­ διδυμίτιδας εκτός από τα συμπτώματα από την κύστη, περιλαμβάνει επώδυνο

483

και φλεγμονώδη διόγκωση της επιδιδυμίδας και του συστοίχου όρχεως καθώς και υψηλό πυρετό. Εξυπακούεται ότι στην τελευταία περίπτω­ση η βρουκέλλωση και η φυματίωση πρέπει να περιλαμβάνονται στη διαφορική διαγνω­στική (βλέπε Κεφάλαια 41 και 55). Η κλινική εξέταση ασθενούς με ουρολοίμωξη πρέπει πάντοτε να περιλαμ­βάνει λεπτομερή εξέταση των έξω και έσω γεννητικών οργάνων. Ιδιαιτέρως προ­σεκτικός πρέπει να είναι κανείς στην από του ορθού δακτυλική εξέταση που μπορεί να αποκαλύψει φλεγμονή του προστάτου. Διάγνωση Επειδή όπως αναφέρθηκε ήδη οι ουρολοιμώξεις στους άνδρες στη μεγάλη πλειο­ νότητά τους είναι επιπεπλεγμένες, όλοι οι πάσχοντες πρέπει να υποβάλ­λονται σε ουρογραφικό έλεγχο με υπερηχογράφημα (και διορθικό) όπως και ενδοφλέβια πυελογραφία με το πρώτο επεισόδιο. Όπως και στις γυναίκες η κλινική εξέταση και το ι­στορικό δεν καθορίζουν πάντοτε την εντόπιση της λοιμώξεως. Οι αναφερθεί­σες τακτικές της «εκπλύσεως της κύστεως» («bladder washout») και του εκλε­κτικού κα­θετηριασμού των ουρητήρων, έχουν την ίδια σημασία και τους ίδιους περιορισμούς όπως και στις γυναίκες, ενώ η ανίχνευση των ACB όπως έχει ήδη αναφερθεί, έχει σημασία εφόσον αποκλειστεί συνυπάρχουσα φλεγμο­νή του προστάτη. Μεγαλύτερη αξία για τον εντοπισμό και τη διάγνωση της χρονίας λοιμώξεως του προστάτη έχει η δοκιμασία κατά Stamey-Meares (βλέπε Κεφάλαιο 25.ΙΙΙ). Θεραπεία Οξεία κυστίτιδα. Στους άνδρες τα βραχυχρόνια σχήματα δεν έχουν αποδει­χθεί αποτελεσματικά. Έπειτα από τη λήψη της

484 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

καλλιεργείας και αναλόγως του πιθανολογουμένου παθογόνου (σημαντική η Gram χρώση των ούρων) αρχίζει η χορήγηση αντιβιοτικού. Εάν πιθανολογείται εντερόκοκκος χορηγείται αμοξυκιλλίνη, εάν Gram-αρνητικός μικροοργανισμός ισχύει ότι ανα­φέρθηκε και για την οξεία κυστίτιδα των γυναικών, ενώ όπου η διασπορά της αντο­ χής είναι μεγάλη, δεν είναι αδικαιολόγητη η έναρξη αγωγής με νεώτερες κινολόνες, αμέσως όμως μετά τα αποτελέσματα της καλλιεργείας πρέπει να τροποποιείται καταλλήλως η αγωγή. Για τα δοσολογικά σχήματα ισχύουν τα αναφερόμενα στον Πίνακα 25.Ι.2 αλλά η διάρ­κεια της αγωγής είναι τουλάχιστον 7-10 ημέρες. Οξεία πυελονεφρίτιδα. Ισχύουν όσα α­να­φέρθηκαν για την αντιμετώπιση των πυε­­λονεφριτίδων στις γυναίκες. Επειδή ό­μως στους άνδρες λόγω του ότι συχνά υπο­κρύπτεται και λοίμωξη του προστάτη, στον οποίο η εκρίζωση της λοιμώξεως είναι για φαρμακοκινητικούς λόγους δύσκολη, ενώ ο κίνδυνος των υποτροπών είναι πολύ μεγαλύτερος, η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να είναι επιμηκέστε­ρη (2-3 εβδομάδες). Υποτροπιάζουσα κυστίτιδα. Τις περισσότερες φορές στους άνδρες έχει ως αιτία της την εγκατάσταση του παθογόνου στον προστάτη και χρήζει μακρο­χρονίου θεραπείας και προλήψεως με μικρότερη δοσολογία. Για την πρόληψη χρησιμοποιού­ν­ται τα ίδια σχήματα όπως και για τις γυναίκες (βλ. Πίνακα 25.Ι.2), η αρχική όμως φάση θεραπείας είναι πολύ πιο παρατεταμένη (6-8 εβδομάδες). Χορηγούνται αντιβιοτικά με κα­λή κινητική στον προστάτη όπως η κοτριμοξαζόλη και οι νεώτερες κινολόνες, τόσο στην αρχική φάση θεραπείας όσο και στη φάση προλήψεως. Ουρηθρίτιδα. Η ουρηθρίτιδα είναι συνήθως σεξουαλικώς μεταδιδόμενο νό­σημα

(βλέπε Κεφάλαιο 33). Σπανίως όμως είναι αποτέλεσμα ιατρικών χειρισμών (καθετηριασμοί-ενδοσκοπήσεις) ή τραυματι­σμών της ουρήθρας και τότε μόνον προκαλείται από τα εντεροβακτηριακά ή τον Sta­phylococcus aureus. Επιδιδυμίτιδα. Η επιδιδυμίτιδα είναι ανι­ούσα λοίμωξη και σε άνδρες ηλικίας >35, οφείλεται κατά κανόνα στα συνήθη ουροπαθογόνα μικρόβια, ενώ σε νεώτερες ηλικίες είναι αποτέλεσμα λοιμώξεως από σε­ξουαλικώς μεταδιδόμενα παθογό­να (Ν. go­norrhoeae, C. trachomatis). Πριν την έναρξη οιασδήποτε θεραπευ­τικής αγωγής, σκόπιμο είναι να λαμβάνονται ­καλλιέργειες ού­ρων και ουρηθρικού εκκρίματος ενώ όταν δεν υπάρχει ουρηθρικό έκκριμα ή η μικρο­ σκοπική ούρων και η Gram χρώση είναι αρ­νητικές για βακτήρια, πρέπει να γίνεται παρακέντη­ση και λήψη υγρού για εξέταση. Ένα ικανοποιητικό εμπειρικό σχήμα μέχρι της λήψεως των αποτελεσμάτων αποτελεί η χορήγηση μιας νεώτερης κινολό­νης δραστικής στα αναμενόμενα παθογόνα ή της κοτριμοξαζόλης. Εάν υπάρ­χει σαφής εικόνα αποστηματοποιήσεως χρειάζεται χει­ρουργική αντιμετώπιση. Ασφαλώς δεν πρέ­πει να παραβλέπεται η πιθανότητα υποκειμένης φυματιώσεως ώστε σε περιπτώσεις που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία, η βιοψία και οι ειδικές καλλιέργειες τμήματος του ληφθέντος δείγματος προς την κατεύθυν­ση της φυματιώσεως, να είναι επιβεβλημένες. Στην τελευταία περί­πτωση η φυ­ματιώδης επιδιδυμίτιδα αποτελεί κατά κανόνα δευτεροπαθή εντόπιση της λοι­ μώξεως, με πρωτοπαθή το νεφρό. Ορχίτιδα. Συνήθως και κατά κανόνα οφείλεται στα κοινά ουροπαθογόνα ως αποτέλεσμα επιπλοκής υποκειμένης μικροβιακής προστατίτιδας. Η θεραπεία της δεν διαφέρει από εκείνη της προστατίτιδας. Σπανιότερα μπορεί να αποτε­λεί επιπλοκή

Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος

παρωτίτιδας ή βρουκελλώσεως. Δεν πρέπει να παραβλέπε­ται ότι εικόνα ορχίτιδας μπορεί να προκαλέσουν και οι νεοπλασίες του όρχεως. ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΠΟΥ ΑΠΟΤΕΛΟΥΝ ΕΙΔΙΚΑ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ Ασυμπτωματική βακτηριουρία Ένα από τα μεγαλύτερα προβλήματα που έχει να αντιμετωπίσει ο κλινικός ιατρός είναι η σωστή αξιολόγηση και θεραπεία των ασθενών που εμ­φανίζουν ασυμπτωματική βακτηριουρία. Με τον όρο ασυμπτωματική βακτηριου­ρία χαρακτηρίζεται η παρουσία ενός και του ιδίου ουροπαθογόνου μικροβίου σε δύο καλ­λιέργειες ούρων που απέχουν κατά μια εβδομάδα η μία της άλλης και σε αριθμό ≥105 cfu/ml, που δεν συνοδεύε­ται από κλινική συμπτωματολογία ενώ η παρουσία πυουρίας δεν είναι υποχρεω­τική. Ο όρος αυτός αφο­ρά τις γυναίκες, ενώ για τους άνδρες αρ­κεί μία μόνο ουροκαλλιέργεια. Εφόσον ό­μως τα ούρα ληφθούν με καθετηριασμό, τότε, τόσο στους άνδρες όσο και στις γυ­ναίκες αρκεί 1 είδος μικροοργανισμού σε πυκνότητα ≥102 cfu/ml. Η ασυμπτωματική βακτη­ριουρία είναι σύνηθες εύρημα αλλά η επίπτωσή της ποικίλλει με την ηλικία, το φύλο και την υποκειμένη παρουσία ανωμαλιών από το ουροποιογεννητικό. Στις υγιείς γυναίκες η ασυμπτωματική βακτηριουρία κυμαίνεται από ~1% στη σχολική ηλικία έως >20% σε υγιείς γυναίκες ≥80 ετών που ζουν στην κοινότητα. Επηρεάζεται ισχυρώς από τη σεξουα­λική δραστηριότητα αφού ανευρίσκεται στο 4.6% των παντρεμένων προεμμηνοπαυσια­κών γυ­ναι­κών έναντι του 0.7% σε πληθυσμό καλογραιών παρομοίας ηλικίας. Οι έγ­κυες και οι μη έγκυες γυναίκες ­εμφανίζουν παρομοία επίπτωση (2%-7%), ενώ η βακτη­ριουρία είναι συνηθέστερη στις ­διαβητικές γυναίκες με επίπτωση 8%-14%,

485

συνδεόμε­νη ευθέως με τη διάρκεια του διαβήτη και την παρουσία μακροχρονίων επιπλοκών, παρά τη μεταβολική του ρύθμιση. Ενώ η ασυμπτωματική βακτηριουρία είναι σπανία στους νέους άνδρες, η επίπτωσή της αυξάνει με την ηλικία ως αποτέλεσμα της αποφρακτικής ουροπάθειας που προκαλεί η υπερτροφία του προστάτη. Έχει υπολογιστεί ότι 6% έως 15% των ανδρών ηλικίας >75 ετών που ζουν στην κοινότητα εμφανίζουν ασυμπτωματική βακτηριουρία. Ασυμπτωματική βακτηριουρία παρατηρείται επίσης σε νεφρική μεταμόσχευση, σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, σε νήπια και παιδιά, σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες μεταξύ 50-70 ετών, σε γυναίκες με σακχαρώδη διαβήτη, επί νευρογενούς κύστεως, επί παρουσίας καθετήρα στην κύστη και σε αποφρακτική ουροπάθεια. Η E. coli αποτελεί το συνηθέστερο μικροοργανισμό που απομονούται στις γυναίκες, παρόλο ότι η απομόνωση δεν είναι εξ ίσου συχνή με εκείνη των οξέων και συμπτωματικών, αλλά ανεπιπλέκτων ουρολοιμώξεων στις γυναίκες. Φαίνεται ότι τα στελέχη E. coli που απομονούνται διαθέτουν λιγότερους λοιμογόνους παράγοντες από εκείνα που εμπλέκονται στις συμπτωματικές περιπτώσεις. Εξ ίσου συχνή είναι και η απομόνωση στελεχών Kleb­siella pneumoniae, ε­ντε­ροκόκκων, Gardne­rella vaginalis, στρε­πτοκόκκων ομάδος Β και σταφυλοκόκκων CNS (coagulase-nega­tive staphylococci) ιδιαιτέρως στους άνδρες. Σε άτομα με υποκειμένες ανατομικές ανωμαλίες του ουροποιητικού όπως και στα ηλικιωμένα και ιδρυματικά άτομα, απομονούται συνήθως η E. coli ως ο συχνότερος μικροοργανισμός και ακολουθεί ο Proteus mirabilis. Επί μακροχρονίου παρουσίας ουρολογικών συσκευών ­επικρατεί πολυμικροβιακή βακτηριουρία από Pseu­domonas aeruginosa σε συνδυασμό με στε­λ έχη που διασπούν την ουρία όπως είναι ο

486 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

P. mirabilis, η Pro­videncia stuartii και η Morganella morganii. Η ασυμπτωματική βακτηριουρία με ορισμένες εξαιρέσεις δεν αποτελεί ένδειξη για χορήγηση θεραπευτικής αγωγής. Η ασυμπτωματική βακτηριουρία της παιδικής ηλικίας ιδιαιτέρως στα άρρενα, υπο­κρύπτει κατά κανόνα ανατομική βλάβη (συνήθως οπισθοουρητηρική παλινδρό­μηση) και μπορεί να οδηγήσει σε έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας εάν δεν αντιμετωπιστεί καταλλήλως τόσο με αντιμικροβιακά φάρμα­κα μακροχρονίως (≥3 χρόνια) όπως και με την κατάλληλη χειρουργική αντιμετώπιση, εφόσον η τελευταία έχει ένδειξη. Γιαυ­τό επιβάλλεται άμεσος παρακλινικός έλεγχος με πυελογραφία και ανιούσα κυστεογραφία (βλέπε Κεφάλαιο 68). Ασυμπτωματική βακτηριουρία σε προεμμηνοπαυσιακές μη έγκυες γυναίκες Σε νέες γυναίκες, η συμπτωματική βα­ κτηριουρία παρατηρείται συχνότερα επί προϋπάρξεως ασυμπτωματικής βακτηριουρίας, τουλάχιστο μία εβδομάδα πριν και ο κίνδυνος επεκτείνεται έως 1 μήνα μετά την έναρξη νέας ασυμπτωματικής βακτηριουρίας. Σε Σουηδική μελέτη το 1988 μετά από 15ετή παρακολούθηση, διαπιστώθηκε ότι συμπτωματική ουρολοίμωξη όπως και πυελονεφρίτιδα, παρατηρήθηκαν στο 55% και 7.5% των γυναικών με ασυμπτωματική βακτηριουρία κατά την είσοδο στη μελέτη, έναντι 10% και 0% σε γυναίκες χωρίς βακτηριουρία. Πρέπει εν­ τούτοις να τονιστεί ότι η ασυμπτωματική βακτηριουρία δεν συνδέεται με υπέρταση, χρονία νεφρική ανεπάρκεια, καρκίνο του ουροποιογεννητικού, ή μειωμένη επιβίωση. Φαίνεται ότι η αντιμικροβιακή θεραπεία της ασυμπτωματικής βακτηριουρίας δεν μειώνει τη συχνότητα των συμπτωματικών

επεισοδίων ούτε προλαμβάνει την υποτροπή της ασυμπτωματικής βακτηριουρίας, όπως έχει διαπιστωθεί σε διπλές, τυφλές μελέτες, ώστε η ανίχνευση και η θεραπεία της ασυμπτωματικής βακτηριουρίας σε προεμμηνοπαυσιακές μη εγκύους γυναίκες να μην ενδείκνυται σύμφωνα με τις οδηγίες της IDSA (Infections Diseases Society of America) το Μάρτιο του 2005. Ασυμπτωματική βακτηριουρία στην τρίτη ηλικία Η ασυμπτωματική βακτηριουρία των ενη­λίκων είναι συχνότερη στις γυναί­κες και η επίπτωσή της αυξάνει προϊούσης της ηλικίας. Έχει περιγραφεί ότι 25-50% των η­λι­κιωμένων γυναικών και 15-40% των ηλι­κιωμένων ανδρών που διαμένουν σε Οίκους Ευγηρίας είναι βακτηριουρικοί. Είναι ενδιαφέρον ότι η κλινική αξιολόγηση των ατόμων της τρίτης ηλικίας είναι προβληματική αφού ακόμα και η παρουσία θο­λών ή δυσόσμων ούρων, δεν πρέπει να απο­δίδονται με βεβαιότητα σε συμπτωματική βακτηριουρία. Αιτία του γεγονότος θεω­ρ ούνται η μεγαλύτερη συχνότητα καθετηριασμών και ουρολογικών επεμβά­ σεων, η ακράτεια κο­πρά­νων που καθιστά πιο εύκολο τον αποι­κισμό του κόλπου και του έξω στομίου της ουρήθρας με εντεροβακτηριακά, και η παρουσία νευρογενούς κύστεως που ευο­δ ώνεται και από τον παρατεταμένο κλινοστατισμό. Επιπλέον η έκπτωση των νοητικών λειτουργιών ό­πως παρατηρείται σε νόσο Alzheimer και νόσο Parkinson, στα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια όπως και με τη χρήση κατασταλ­τικών, κα­θώς και η χρήση εξωτερικών καθετήρων, ­σχετίζονται με αύξηση της ασυμ­πτω­ματικής βακτηριουρίας. Προκειμένου περί της τρίτης ηλικίας, η ασυμπτω­ματική βακτηριουρία δεν έχει κλινική σημασία, ενώ έχει αποδειχθεί ότι δεν συνδέεται με αυξημένη θνητότητα

Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος

είτε στην κοινότητα είτε στους ιδρυματικούς γέροντες. Γιαυτό η ασυμπτωματική βακτηριουρία στην τρίτη ηλικία δεν χρειάζεται καμιά αγωγή εκτός αν γίνει συμπτωματική ή υποκρύπτεται απο­φρα­κτικό αίτιο που την προκαλεί, οπότε χορηγείται η κατάλληλη αντιμικροβιακή θεραπεία συγχρόνως με τους κατάλληλους ουρολογικούς χειρισμούς που θα άρουν την τυχόν υποκειμένη απόφραξη. Αξίζει επιπλέον να επισημανθεί ότι η ασυμπτωματική βακτηριουρία της τρίτης ηλικίας εμφανίζει από μόνη της εξάλειψη των μικροοργανισμών για άλλοτε άλλο χρο­ νικό διάστημα, για να υποτροπιάσει εκ νέου αργότερα, ώστε ακόμη και αν αποφασιστεί η χορήγηση αντιβιοτικών, η αξιο­λόγηση του αποτελέσματος να επηρεά­ζε­ται σημαντικά από το συγχυτικό παράγοντα της «αυτοϊάσεως». Είναι όμως γεγονός ότι ακόμη και η προσπάθεια θε­ραπείας ή και μακροχρονίου προφυλά­ξεως δεν διαφέρει συγκριτικά με τους αντιστοίχους μάρ­τυρες και δεν καταλήγει παρά σε αυξημένη επίπτωση ανεπιθυμήτων ­ενεργειών όπως και σε υποτροπές που προκαλούνται από ανθεκτικά στελέχη βακτηρίων, ώστε επί συμπτωματικής υποτροπής να υπάρχει ο φόβος απομονώσεως πο­λυ­ανθεκτικών μικροοργανισμών για τους οποίους διατίθενται πλέον ελάχιστα ή και κανένα αντιμικροβιακό φάρμακο. Τελικώς φαίνεται ότι δεν συνιστάται ούτε η προσπάθεια ανιχνεύσεως της ασυμπτωματικής βακτηριουρίας με καλλιέργειες ούτε η θεραπεία της σε ηλικιωμένα ιδρυματικά άτομα. Ασυμπτωμακή βακτηριουρία της κυήσεως Η επίπτωση της ασυμπτωματικής βα­κτη­ ριουρίας στην εγκυμοσύνη, αφορά 2.3% έως 17.5% των κυήσεων και εμφανίζεται συνήθως κατά την πρώτη εγκυμοσύνη. Ο κίνδυνος εμφανίσεως βακτηριουρίας είναι μεγαλύτερος μεταξύ 9ης και 17ης εβδο-

487

μάδος, ενώ η 16η εβδομάδα θεωρείται ο άριστος χρόνος για τον τακτικό έλεγχο της ασυμπτωματικής βακτηριουρίας της κυήσεως. Επί διαπιστώσεως ασυμπτωματικής βακτηριουρίας η επακόλουθη υποχρεωτική θεραπεία συνοδεύεται και από το μέγιστο δυνατό θεραπευτικό αποτέλεσμα σε μακροχρόνια βάση. Οι λόγοι που οδηγούν στον υποχρεωτικό θεραπευτικό έλεγχο της τυχόν ασυμπτωματικής βα­κτηριουρίας βασίζονται στη διαπίστωση 2.4 φορές μεγαλυτέρας νεογνικής θνητότητας, 2πλάσιας προωρότητας, 3πλάσιας πιθανότητας ελλιποβαρών νεογνών, όπως και σε αυξημένη επίπτωση συμπτωματικής ουρολοιμώξεως και ιδιαιτέρως οξείας πυελονεφρίτιδας (20-30πλάσιος κίνδυνος) με σοβαρή πρό­γνωση τόσο για τη μητέρα όσο και για το κύημα λόγω κινδύνου προω­ρότητας. Σε προοπτικές συγκριτικές μελέτες έχει διαπιστωθεί ότι με τη σωστή αντιμικροβιακή θεραπεία της ασυμπτωματικής βακτηριουρίας, η πιθανότητα της πυελονεφρίτιδας μειώνεται από 20-35% σε 1-4%, ενώ συγχρόνως μειώνεται και ο κίνδυνος προώρου τοκετού και ελλιποβαρών νεογνών. Ο πρόωρος τοκετός αποδίδεται στην παραγωγή φωσφολιπάσης Α2 από τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια η οποία ενεργοποιεί την παραγωγή προσταγλανδινών. Η παθογένεια της βακτηριουρίας της κυήσεως συνδέεται με την: (i) μείωση του μυϊκού τόνου των ουρητήρων (υδροουρητήρας της εγκυμοσύνης) και της ουροδόχου ­κύστεως, (ii) μηχανική απόφραξη στο ύψος της λαγονίου ακρολοφίας, (iii) αύξηση των διττανθρακικών στα ούρα με συνέπεια την αλκαλοποίησή τους, (iv) γλυκοζουρία και αμινοξιουρία της εγκυμοσύνης, και (v) μείωση της ανοσολογικής απαντήσεως κατά την κύηση. Εξ άλλου ως παράγοντες κινδύνου αναφέρονται τυχόν υποκείμενες ανατομικές ανωμαλίες του ουροποιητικού, ιστορικό υποτροπιαζουσών ­ουρολοιμώ­ξεων, ουρολοιμώξεις στην παιδική και εφηβική ηλικία,

488 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λειτουργικές διαταραχές του ουροποιητικού και νευρογενής κύστη, σακχαρώδης διαβήτης, προηγηθείσες εγκυμοσύνες, σεξουαλική δραστηριότητα όπως και το στίγμα της μεσογειακής αναι­μίας. Για τους προαναφερθέντας λόγους η ασυμπτωματική βακτηριουρία της κυή­σεως πρέπει να αντιμετωπίζεται θεραπευτικά. Γενικώς, επί ασυμπτωματικής ουρολοιμώξεως, φαίνεται ότι δεν πρέπει να χορηγούνται τα βραχυχρόνια σχήματα. Η επταή­ μερη συνταγογραφία των β-λακταμών και ιδιαιτέρως της αμοξυκιλλίνης (και όχι της αμπικιλλίνης η οποία δεν απορροφάται ικανοποιητικά στην κύηση), της κεφαλεξίνης και της πιβμεκιλλινάμης όπως και της νιτροφουραντοΐνης, αποτελούν τα αντιμικροβιακά επιλογής ενώ δεν πρέπει να χορηγούνται στην εγκυμοσύνη λόγω του φόβου ανεπιθυμήτων ενεργειών οι τετρακυκλίνες, η κοτριμοξαζόξη, οι αμινογλυκο­σίδες και οι κινολόνες. Εντούτοις δεν πρέπει ποτέ να οδηγείται σε απόξεση του κυήματος η γυναίκα που έλαβε οποιο­δήποτε αντιβιοτικό ακόμη και από «τα απαγορευμένα» πριν να γνωρίζει την εγκυμοσύνη της ή ακόμη και από λάθος. Μετά 7ήμερο από το πέρας της θερα­πείας όπως και μηνιαίως μετέπειτα συνιστάται επανέλεγχος με ουροκαλλιέργεια. Σε γυναίκες χαμηλού κινδύνου και στείρες εξ αρχής καλλιέργειες ούρων δεν επαναλαμβάνεται ο έ­λεγχος των ούρων, ενώ αν πρόκειται για υψηλού κινδύνου άτομα συνιστάται μη­νιαίος επανέλεγχος σε όλη τη διάρκεια της κυήσεως. Παρά τη σωστή θεραπευτική αγωγή >30% θα υποτροπιάσει ενώ σε 5% εμμένει η βακτηριουρία. Στην τελευταία περίπτωση η θεραπεία πρέπει να ακολουθείται από προφύλαξη με νιτροφουραντοΐνη (50 mg) ή κεφαλεξίνη (250 mg) το βράδυ προ του ύπνου (παρόλο ότι τα βιβλιογραφικά δεδομένα ως προς το αποτέλεσμα είναι αντιφατικά) ή και μετά τη σεξουαλική επαφή. Επειδή κατά κανόνα η

αποτυχία στη θεραπεία αποτελεί ένδειξη λοιμώξεως στο νεφρό ή υποκειμένης ανατομικής ανωμαλίας, επιβάλλεται έλεγχος του ουροποιητικού με υπερήχους κατά την εγκυμοσύνη όπως και πλήρης παρακλινικός έλεγχος του ουροποιητικού 3-6 μήνες μετά τον τοκετό. Συμπερασματικώς φαίνεται ότι ο έλεγχος για την ασυμπτωματική βακτηριουρία της εγκυμοσύνης πρέπει να είναι υποχρεωτικός τουλάχιστο μια φορά τον 4ο με 5ο μήνα και επί θε­τικού αποτελέσματος η θεραπεία είναι επιβεβλημένη. Διευκρινίζεται επιπλέον ότι η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να κυμαίνεται μεταξύ 3-7 ημερών με περιοδικό επανέλεγχο μετά το πέρας της, ενώ δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί στη βιβλιογραφία εάν επί αρνητικού ελέγχου πρέπει να επαναλαμβάνονται οι καλλιέργειες. Ασυμπτωματική βακτηριουρία και ειδικές ουρολοιμώξεις του σακχαρώδη διαβήτη Φαίνεται ότι είναι συχνότερη στις γυναίκες με σακχαρώδη διαβήτη στις οποίες η επίπτωση κυμαίνεται μεταξύ 10% και 26% έναντι 6% του υπολοίπου πληθυσμού, ενώ αφορά εξ ίσου διαβήτη τύπου Ι και ΙΙ. H αυξημένη επίπτωση των ­λοιμώ-ξεων του ουροποιητικού συνδέεται με την εκδήλωση νευρογενούς κύστεως λόγω της αυτόνομης διαβητικής νευροπαθείας αλλά και με τη μεγαλύτερη προσκολλητική ικανότητα των εντεροβακτηριακών στο ουροθήλιο των διαβητικών ασθενών συγκριτικά με φυσιολογικούς μάρτυρες. Η ανάγκη ή μη θεραπευτικής αντιμετωπίσεως της ασυμπτωματικής βακτηριουρίας αποτελεί αντικείμενο διχογνωμιών. Στις ΗΠΑ χορηγείται θεραπεία εφόσον θεωρείται ότι η παρουσία ασυμπωματικής βακτηριουρίας αυξάνει τον κίνδυνο λοιμώξεων του ανώτερου ουροποιητικού. Αντιθέτως στις χώρες της Ευρωπαϊκής ΄Ενωσης δεν χορηγείται θεραπεία. Σε πρόσφατη τυχαιοποιημένη

Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος

με τη χρήση εικονικού φαρμάκου μελέτη που δημοσιεύτηκε το 2002, και στην οποία μετά τη θεραπεία γινόταν επανέλεγχος της βακτηριουρίας ανά 3μη­νο, μετά από παρακολούθηση τριών ετών διαπιστώθηκε ότι η αντιμικροβιακή θεραπεία στην ασυμπτωματική βακτηριουρία του διαβήτη δεν επιβραδύνει ούτε μειώνει τις συμπτωματικές υποτροπές ούτε τον αριθμό των εισόδων στο νοσοκομείο για συμπτωματική ουρολοίμωξη. ­Επιπλέον δεν παρατηρήθηκε επιτάχυνση της εμφανί­σεως των επιπλοκών του διαβήτη όπως της διαβητικής νεφροπάθειας, ενώ επί χορηγήσεως αντιμικροβιακής θεραπείας, οι διαβητικές γυναίκες ενεφάνισαν σημαντική αύξηση των ανεπιθυμήτων ­ενεργειών από τα αντιβιοτικά. Εντούτοις δεν έχει γί­νει καμία μεγάλη μελέτη η οποία να συσχετίζει την εκδήλωση ασυμπτωματικής βακτη­ριουρίας με πιθανή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Περιορισμένη μελέτη σε μικρό αριθμό γυναικών στην Ολλανδία έδειξε με οριακή στατιστική σημαντικότητα μείω­ση του GFR με την πάροδο των ετών. Για τους εκτεθέντες λό­γους η IDSA στις πρόσφατες οδηγίες της (Μάρτιος 2005) δεν συνιστά ούτε τον έ­λεγχο για την παρουσία ασυμπτωματικής βακτηριουρίας ούτε την αντιμικροβιακή θεραπεία της ασυμπτωματικής βακτηριουρίας ακόμη και επί εκτροπής του σακχαρώδη διαβήτη. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται μήπως οι ασθενείς με διαβήτη εκδηλώσουν μια σχετικώς σπανία λοίμωξη, την εμφυσηματώδη πυελονεφρίτιδα όπως και την εμφυσηματώδη πυελίτιδα και εμφυσηματώδη κυστίτιδα. Αποδίδονται σε στελέχη E. coli που μεταβολίζουν αναεροβίως τη γλυκόζη οπότε διαπιστώνεται η παρουσία αέρα στο νε­φρικό παρέγχυμα. Ο ασθενής εκδηλώνει υψηλό πυρετό με ρίγος με ή χωρίς άλγος στην οσφύ, ναυτία και έμετο και μπορεί ταχέως να μεταπέσει σε πολυ­ορ­γανική ανεπάρκεια. Σε απλή ακτινογραφία νεφρών-ουρητήρων-

489

κύστεως διαπιστώνεται η παρουσία αέρα στη σκιά του νεφρού ή στη νεφρική πύελο ή στο τοίχωμα της ουροδόχου κύστεως που επιβεβαιώνεται με την αξονική τομογραφία. Με την τελευ­ταία διαπιστώνονται δύο στάδια της νόσου, το Ι με την παρουσία αέρα στην πύε­λο και στο νεφρικό παρέγχυμα και το ΙΙ με την επέκταση του αέρα στο περινεφρικό λίπος και πέρα από την περιτονία του Gerotta. Η θεραπευτική αντιμετώπιση περιλαμβάνει άμεση νεφρεκτομή και την ενδοφλέβια χορήγηση αντιμικροβιακών, όπως αυτά που αναφέρθηκαν ανωτέρω. Το στάδιο Ι συνοδεύεται από μεγαλύτερη θνητότητα. Ασυμπτωματική βακτηριουρία επί μεταμοσχεύσεως οργάνων και επί ανοσοκατεσταλμένων ασθενών Οι αρχικές μελέτες στην πρώιμη περίοδο των νεφρικών μεταμοσχεύσεων συνδέθηκαν με αυξημένη επίπτωση ασυμπτωματικής βακτηριουρίας, ιδίως τους 6 πρώτους μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Οι παρατηρήσεις αυτές οδήγησαν στην εφαρμογή υποχρεωτικής διεγχειρητικής προφυλάξεως κατά τη μεταμόσχευση, την ελαχιστοποίηση της εφαρμογής μονίμων ουροκαθετήρων και τη μακροχρόνια προφύλαξη με τη χορήγηση κυρίως κοτριμοξαζόλης. Εντούτοις σε πρόσφατες μελέτες φαίνεται ότι ο έλεγχος της ασυμπτωματικής βακτηριουρίας όπως και της θεραπείας της δεν προσφέρει εφόσον δεν έχει διαπιστωθεί συσχέτιση με απόρριψη ή ανεπαρκή λειτουργία του μοσχεύματος, η οποία συνδέεται με υποκείμενες ουρολογικές ανατομικές ανωμαλίες και συμπτωματική βακτηριουρία. Παραταύτα διάφοροι εμπειρογνώμονες επιμένουν στον περιοδικό έλεγχο για την παρουσία βα­κτηριουρίας τους 6 πρώτους μήνες μετά τη νεφρική μεταμόσχευση και τη θ ­ εραπεία της.

490 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Αξιολόγηση της βακτηριουρίας μετά τη μεταμόσχευση άλλων οργάνων δεν υπάρχει στη βιβλιογραφία. Σε ασθενείς με μεταμόσχευση μυελού των οστών, οι πρόσφατες οδηγίες για την πρόληψη των λοι­μώξεων γενικώς, δεν συνιστούν τον περιο­δ ικό έλεγχο για την παρουσία ασυμπτωματικής βακτηριουρίας. Φαίνεται ότι και στους HIV θετικούς άνδρες μόνον, και όχι στις γυναίκες, υπάρχει αυξημένη επίπτωση βακτηριουρίας η οποία έχει αντιστρόφως ανάλογη σχέση με τον αριθμό των CD4+ κυττάρων, χωρίς συνύπαρξη ηλικιακής επιβαρύνσεως. Ασυμπτωματική βακτηριουρία των μονίμων καθετήρων Foley ΄Εχει διαπιστωθεί ότι μόνον στο 50% των ασθενών με μόνιμο ουροκαθετήρα η τοποθέτηση του είναι δικαιολογημένη, γεγονός που οδηγεί σε μόνιμη ασυμπτωματική βακτηριουρία στο 100% των ασθενών μετά την 4η ημέρα επί ανοικτού συστήματος παροχετεύσεως, ενώ με κλειστό σύστημα το 50% των ασθενών έχουν στείρες ουροκαλλιέργειες έως και 4 εβδομάδες μετά την τοποθέτηση του Foley. Μετά την τελευταία παρατήρηση η χρήση κλειστού κυκλώματος φαίνεται ότι είναι επιβεβλημένη στα νοσοκομεία εφόσον προ­βλέπεται ότι η διάρκεια ­τοποθετήσεώς του θα είναι βραχεία (<15 ημέρες). Η επίπτωση της βακτηριουρίας αυξάνει κατά 3-10% ημερησίως ώστε μετά από ένα μήνα μονίμου καθετηριασμού όλοι οι ασθενείς έχουν βακτηριουρία. Μικροβιαιμία εντούτοις παρατηρείται σε <2% των καθετηριασμένων ασθενών, ενώ η αλλαγή του ουροκαθετήρα έχει πάντοτε τον κίνδυνο της μικροβιαιμίας ιδίως επί τυχόν τραυματικών χειρισμών στους άνδρες κατά τη δίοδο από την προστατική ουρήθρα λόγω υπο­κειμένης υπερτροφίας του προστάτου. Ενώ είναι υποχρεωτική η εφαρμογή αυστηρών ασή-

πτων συνθηκών τόσο κατά την τοποθέτηση όσο και κατά την αλλαγή του ουροκαθετήρα [ο οποίος αλλάζει επί αποφράξεως (χωρίς να προηγηθεί προσπάθεια άρσεως της αποφράξεως) ή επί πυ­κνών ούρων], δεν συνιστάται η χορήγηση αντιβιοτικών τόσο κατά την τοποθέτηση όσο και κατά την αλλαγή του ουροκαθετήρα. Ο ουροσυλλέκτης όμως για την απο­φυγή παλινδρομήσεως των μολυσμένων ουρών, πρέπει να βρίσκεται πάντοτε σε χαμηλότερο επίπεδο από την κύστη είτε ο ασθενής είναι κλινήρης είτε περιπατητικός, ενώ επί αλλαγής θέσεως ή κατά την περιποίηση κλινήρους ασθενούς είναι σκόπιμο να αποφράσσεται ο κα­ θετήρας με ειδικό ψαλίδι, αλλά ­για βραχύ χρόνο. Επιπλέον ο ουροσυλλέ­κτης πρέπει να αδειάζει συχνά χωρίς να διαταράσσεται το κλειστό σύστημα. Η πρόληψη νοσοκομειακής διασποράς των βα­κτηρίων του ουροσυλλέκτη απαιτεί τη χρήση γαντιών μιας χρήσεως και την πιστή εφαρμογή των κανόνων της «Υγιεινής των Χεριών» (βλέπε Κεφάλαιο 69) και του πλυσίματος των χε­ριών μεταξύ των ασθενών που φέρουν Fo­ley όπως και το διαχωρισμό των ασθενών με μόνιμο ουροκαθετήρα (cohort). Φαίνεται ότι ο κίνδυνος επιπλοκών από την ασυμπτωματική βακτηριουρία του μο­νίμου ουροκαθετήρα είναι πολύ μικρός. Γιαυτό δεν δίδεται αντιμικροβιακή αγωγή δεδομένου ότι δεν προλαμβάνει την υποτροπή της βα­ κτηριουρίας ενώ αντιθέτως οδηγεί κατά τη χορήγηση των αντιβιοτικών σε αποικισμό και επιμόλυνση με ανθεκτικά στο χορηγούμενο αντιβιοτικό μικρόβια σε ποσοστό >60% ή σε μυκητουρία. Για τον ασθενή όμως που θα παρουσιάσει πυρετό και δεν έχει άλλη εστία λοιμώξεως ή άλλη αιτία πυρετού, ιδιαιτέρως αν προηγήθηκε αλλαγή ή τραυματικός χειρισμός του ουροκαθετήρα, αρκεί θεραπεία 4-5 ημερών με το καταλληλότερο αντιβιοτικό το οποίο επιλέγεται με βάση το γνωστό ήδη αντιβιόγραμμα από προηγη-

Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος

θείσες ουροκαλλιέργειες. Εξυπα­κούεται ότι σε παρόμοιους ασθενείς είναι σκόπιμη η ανά μήνα-2μηνο λήψη καλ­λιερ­γείας από την ειδική υποδοχή του Foley (και χωρίς αποσύνδεση του ­ουροσυλλέκτη) ώστε επί πυρετού η αντιμικροβιακή αγωγή να μην είναι εμπειρική αλλά να βασίζεται στο αντιβιόγραμμα. Μετά όμως την αφαίρεση του ου­ροκαθετήρα πρέπει να αντιμετωπίζεται θεραπευτικώς η εμμένουσα βακτηριουρία εφόσον δεν αφορά πολυανθεκτικό μικροοργανισμό. Είναι όμως σκόπιμο να γίνεται ουροκαλλιέργεια 48h μετά την αφαίρεση του ουροκαθετήρα τουλάχιστο σε προεμμηνοπαυσιακές ­γυναίκες στις οποίες η διάρκεια του καθετηριασμού ήταν βραχεία (x = 3 ημέρες), διότι σε αυ­τό τον πληθυσμό υποχωρεί χωρίς αντιβιοτικά η βακτηριουρία περίπου στο 40% ενώ στο 20% αναπτύσσουν συμπτωματική βακτηριουρία 2 εβδομάδες μετά την αφαίρεση του Foley. Είναι ενδιαφέρον ότι σε πρόσφατη δημοσίευση των οδηγιών της, η IDSA (Infec­tions Diseases Society of America), καταλήγει ότι η ασυμπτωματική βακτηριουρία ή και η μυκητουρία δεν πρέπει να ανιχνεύονται ή να αντιμετωπίζονται θεραπευτικώς σε ασθενείς με μονίμους καθετήρες Foley. Άλλες περιπτώσεις ασυμπτωματικής βακτηριουρίας Ασθενείς με προϋπάρχουσα ασυμπτωματική βακτηριουρία που υποβάλλονται σε τραυματικούς ουρολογικούς χειρισμούς που συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας από τους βλεννογόνους, εμφανίζουν υψηλό κίνδυνο επιπλοκής με βακτηριουρία και σήψη. Η βακτηριουρία π.χ. παρατηρείται σε ποσοστό που φθάνει το 60% σε ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε διουρηθρική προστατεκτομή με συνοδό σήψη στο 6-10%. Σε προγραμματισμένες κλινικές δοκιμές έχει αποδειχθεί με ασφάλεια ότι η

491

χορήγηση αντιμικροβιακής ­θεραπείας πριν την επέμβαση προλαμβάνει τις ανωτέρω επιπλοκές. Εντούτοις κάθε περίπτω­ση ουρολογικού χειρισμού που δεν συνεπάγεται αιμορραγία από τους βλεννογόνους δεν προϋποθέτει ότι η χορήγηση αντιβιοτικών θα είναι ευεργετική όπως π.χ. κατά την τοποθέτηση μονίμων ­καθετήρων Foley. Παρόλο ότι έχει προταθεί ότι τα αντιβιοτικά πρέπει να χορηγηθούν τουλάχιστο 72h πριν τον επικίνδυνο ουρολογικό χειρισμό, φαίνεται ότι ο χρόνος αυτός είναι υπερβολικός και δίδει την ευκαιρία για επιλοιμώξεις με ανθεκτικούς στο ήδη χο­ρηγούμενο αντιβιοτικό μικροοργανι­σμούς. Γιαυτό προτείνεται η έναρξη αντιβιοτικού προ της επεμβάσεως ή την προηγούμενη νύχτα, αλλά δεν έχει καθοριστεί η κατάλληλη διάρκεια της θεραπείας. Εφόσον μετά την ουρολογική επέμβαση δεν παραμείνει μόνιμος ουροκαθετήρας, φαίνεται ότι η αντιμικροβιακή θεραπεία πρέπει να διακοπεί αμέσως μετά τον ουρολογικό χειρισμό. Άλλως και εφόσον πρόκειται για διουρηθρική προστατεκτομή, συνιστάται από ορι­σμένους ­ερευνητές η διακοπή να γίνεται με την αφαίρεση του ουροκαθετήρα. Συμπερασματικώς φαίνεται με βεβαιότητα ότι: (i) Ο έλεγχος της παρουσίας ασυμπτωματικής βακτηριουρίας προ της διουρηθρικής εκτομής του προστάτη είναι επιβεβλημένη σε χρόνο που να επιτρέπει ώστε να είναι έτοιμο το αντιβιόγραμμα προ της επεμβάσεως. (ii) Η αντιμικροβιακή θεραπεία πρέπει να αρχίζει σε βραχύ χρόνο προ της ουρολογικής επεμβάσεως (1-12 ώρες) και να διακόπτεται μετά το πέρας της εφόσον δεν τοποθετηθεί μόνιμος ουροκαθετήρας. Τα ανωτέρω ισχύουν και για οποιαδήποτε ουρολογική επέμβαση η οποία συνεπάγεται

492 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αιμορραγία από τους βλεννογόνους του ουροποιητικού. Άτομα με βλάβες στη σπονδυλική στήλη εμφανίζουν υψηλά ποσοστά συμπτωματικής αλλά και ασυμπτωματικής βακτηριουρίας λόγω της υποκειμένης νευρογενούς κύστεως. Η χορήγηση αντιμικροβιακής θεραπείας μετά από 7-14 ημέρες σε άτομα με βλάβη του νωτιαίου μυελού και ασυμπτωματική βακτηριουρία, είχε ως απο­τέλεσμα την υποτροπή της ­βακτηριουρίας στο 93% μετά 30 ημέρες από της συμ­πληρώσεως της θεραπείας, ενώ επί χορηγήσεως αντιβιοτικών επί 4 εβδομάδες, υποτροπίασε η βακτηριουρία στο 85%. Επιπλέον τα στελέχη που προκάλεσαν τις υποτροπές εμφάνιζαν υψηλά ποσοστά αντοχής στα αντιβιοτικά. Φαίνεται ότι χωρίς θεραπεία η εμμένουσα ασυμπτωματική βακτηριουρία, μόνον στο 11% μετατρέπεται σε συμπτωματική, η οποία όμως ανταποκρίνεται ταχέως στα χορηγούμενα αντιβιοτικά. Εξάλλου τα αποτελέσματα μελετών από τη σύγκριση χορηγήσεως αντιβιοτικών προς εικονικό φάρμακο σε άτομα με εφαρμογή διαλειπόντων καθετηριασμών έδειξαν παρόμοια ποσοστά συμπτωματικών υποτροπών και υποτροπών της βακτηριουρίας, μεταξύ των δύο ομάδων. Τελικώς φαίνεται ότι σε άτομα με βλάβες του νωτιαίου μυελού και νευρογενή κύστη, αντιβιοτικά πρέπει να χορηγούνται μόνον όταν η βακτηριουρία γίνεται συμπτωματική. Εξυπακούεται η ανάγκη κενώσεως της ουροδόχου κύστεως κατά τακτά χρονικά διαστήματα, ώστε να μην παλινδρομούν τα μολυσμένα ούρα προς τη νεφρική πύελο γεγονός που οδηγεί με βεβαιότητα σε οξεία πυελονεφρίτιδα και μακροχρονίως σε χρονία πυελονεφρίτιδα και νεφρική ανεπάρκεια. Ουρολοιμώξεις από μύκητες Η συχνότητα των λοιμώξεων του ουροποιητικού από μύκητες φαίνεται ότι αυξάνει

συνεχώς. Το γεγονός αυτό αποδίδεται στην αύξηση του ευπαθούς πληθυσμού (διαβητικοί, ασθενείς με μόνιμο ουροκαθετήρα, ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε παρατεταμένη αγωγή με αντιμικροβιακά φάρμακα). Οι μύκητες που προκαλούν ουρολοιμώξεις ανήκουν συνήθως στο γένος Candida χωρίς να αποκλείεται και η συμμετοχή του ουροποιητικού επί συστηματικών μυκητιάσεων, όπως κρυπτοκοκκώσεως, ιστοπλασμώσεως και ασπεργιλλώσεως. Πιο συχνά απομονώνεται η C. albicans ακολουθούμενη από άλλα είδη όπως η C. glabrata, C. tropicalis, C. para­tropicalis κ.λπ. Η απομόνωση μυκήτων σε καλλιέργεια ούρων σε αριθμό ≤104 cfu/ml δεν υποδηλώνει υποχρεωτικώς ουρολοίμωξη, διότι μπορεί να οφείλεται σε αποικισμό της κύστεως. Η καλλιέργεια πρέπει να επαναλαμβάνεται και εάν τα αποτελέσματα είναι όμοια, χωρίς όμως να υπάρχει συνοδός συμπτωματο­λογία, πρέπει να λαμβάνονται ορισμένα προλη­πτικά μέτρα για την αποφυγή της εγκατα­στάσεως των μυκήτων και προκλήσεως αληθούς λοιμώξεως. Πρέπει δηλαδή να γίνεται αλλαγή ή αφαίρεση του καθετήρα εάν η κατάσταση του ασθενούς το επιτρέπει, καλύτερη ρύθμιση του υποκειμένου διαβήτη και διακοπή της χορηγήσεως αντι­βιοτικών ευρέος φάσματος. Στις περισσότερες περιπτώσεις η μυκητουρία υπο­χωρεί αφ’ εαυτής όταν εκλείψει ο προδιαθεσικός παράγοντας. Σε περιπτώσεις που υπάρχει σαφής συμπτωματολογία κυστίτιδας ή σε περιπτώσεις όπου παρά την εξαφάνιση των προδιαθεσικών παραγόντων η μυκητουρία επιμένει και η κυστεο­σκόπηση αποδεικνύει σαφή εικόνα μυκητιασικής κυστίτιδας (έλκη, κοκ­ κιωματώ­δεις βλάβες, ύπαρξη λευκωπών μεμβρανών επαλειφουσών τα τοιχώματα της κύ­στεως), η χορήγηση ειδικής αντιμυ­ κητιασικής αγωγής έχει απόλυτη ένδειξη. Χορηγείται αμφοτερικίνη Β τοπικώς, είτε υπό μορφή συνεχούς εκπλύσεως σε πυ-

Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος

κνότητα 50 mg/Ι, είτε εγχύσεως διαλύματος 200 ml πυκνότητος 50 μg/ml επί 1-2 h δύο φορές το 24ωρο. Ο χρόνος εφαρμογής της εγχύσεως ποικίλλει επειδή το διά­λυμα είναι ερεθιστικό. Για επιτυχή θεραπεία ο μικρότερος χρόνος εφαρμογής είναι 15 min και επί 3-5 ημέρες. Καλύτερα όμως αποτελέσματα έχει η ΡΟ χορήγηση φλουκοναζόλης (400800 mg/12ωρο) επί πέντε ημέρες. Η συμμετοχή του ανωτέρου ουροποιητικού εικάζεται όταν υπάρχει πυρε­τός ή σαφής επηρεασμός της νεφρικής λειτουργίας. Η διάγνωση λοιμώξεως του ανωτέρου ουροποιητικού είναι δύσκολη. Σε περιπτώσεις επιβεβαιωμένης συστημα­τικής μυκητιάσεως, εάν υπάρχει θετική ουροκαλλιέργεια, η συμμετοχή του ανω­τέρου ουροποιητικού είναι βεβαία και ο άρρωστος πρέπει να θεραπεύεται με αντιμυκητιασικά φάρμακα χορηγούμενα συστηματικώς. Η πρωτοπαθής όμως νε­φρική εντόπιση της λοιμώξεως είναι πολύ δύσκολο να διαγνωσθεί. Θα βοηθήσει η παρουσία κυ­λίνδρων που περιέχουν υφές (σπανιότατα) και οι απεικονιστικές εργαστηριακές μέθοδοι (ενδοφλέβια πυελογραφία, υπερηχοτομογράφημα ή υπολογιστική το­μογραφία). Συνήθη ακτινολογικά ευρήματα είναι η καταστροφή της φυσιολογι­κής σκιαγραφήσεως των νεφρικών καλύκων, η απόφραξη των ουροφόρων οδών, η ύ­παρξη ενδονεφρικών ή περινεφρικών αποστημάτων και η ανεύρεση των αποκα­ λουμένων μυ­κη­τιασικών «όγκων» (fungus ball) στη νεφρική πύελο ή την κύστη. Σε μυκητια­σική πυελονεφρίτιδα χορηγείται συνολική δόση συμβατικής αμφοτερικίνης 1.0-1.5 g. Η χο­ρήγηση των νεωτέρων αζο­ λών για τη θεραπεία των μυκητιασικών ουρολοιμώ­ξεων είναι δικαιολογημένη όταν οι απομονούμενοι μύκητες είναι ευαίσθητοι σε αυτές. Η χρήση της φλουκοναζόλης λόγω πλεο­νεκτικής φαρμακοκινητικής στο ουροποιητικό της δίδει προβάδισμα εφόσον υπάρχει ευαισθησία.

493

Φυματίωση του ουροποιογεννητικού συστήματος Η φυματίωση του ου­ρογεννητικού συστήματος είναι συνήθως αποτέλεσμα αιματογενούς διασποράς από οιαδήποτε άλλη πρωτοπαθή εστία. Συνήθως η πρωτοπαθής εστία είναι το αναπνευστικό και σπανιότερα το γαστρεντερικό. Δυνατόν να προ­σβάλλει τους νεφρούς, ουρητήρες, ουροδόχο κύστη, προστάτη, επιδιδυμίδες και σε γυναίκες τους ωαγωγούς και τη μήτρα. Η φυματίωση του ουρο­ποιητικού χαρακτη­ρίζεται από δυσουρικά ενοχλήματα, νυ­κτου­ρία, επίμονο έπει­ξη προς ούρηση και οσφυϊκό πόνο, ενώ ο πυρετός και τα γενικά συμπτώματα είναι σχετικώς σπάνια. Χαρακτηριστική είναι η άσηπτη πυουρία. Η διάγνωση τί­θεται από την ανίχνευση των μυκοβακτηριδίων στη χρώση κατά Ziehl-Neelsen (40-60%) και τη θετική καλλιέργεια που ανευρίσκεται σε πολύ υψηλά ποσοστά (90-98%). Υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα έχει και η PCR, η οποία λόγω της ταχύτητάς της τείνει να γίνει ιδιαίτερα δημοφιλής. Η διάγνωση μόνο από τη χρώση είναι επισφαλής γιατί μπορεί να υ­πάρχουν σαπροφυτικά μυκοβακτηρίδια στην ουρήθρα. Υποβοηθητικός είναι ο ου­ρογραφικός ­έλεγχος που μπορεί να αποδείξει την ύπαρξη σπηλαίων ή αποτιτα­ νώσεων στο νεφρό όπως και στένωση και προστενωτική διάταση των ουρητήρων (ο­φιοειδείς ουρητήρες και μικρή ρικνή κύστη). Υποβοηθητική της διαγνώσεως εί­ναι και η ύπαρξη αποτιτανώσεων ή τυπικών ευρημάτων ­φυματιώσεως στην ακτινογραφία θώρακος που συνυπάρ­χει στο 60-70% των περιπτώσεων. Η φυματίωση του γεννητικού συστήματος στη γυναίκα είναι ασυμπτωμα­τική ή ολιγοσυμπτωματική και διαγιγνώσκεται τις περισσότερες φορές όταν γίνεται έλεγχος στειρότητας. Συνήθη συμπτώματα είναι ο ήπιος, χρόνιος πυε­λικός και κοιλιακός

494 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πόνος, καθώς και οι διαταραχές του κύκλου. Προσβάλλον­ται οι σάλπιγγες και το ενδομήτριο. Η διάγνωση τίθεται είτε από την απομόνω­ση μυκοβακτηριδίων στα έμμηνα, είτε από τις ιστολογικές εξετάσεις και καλ­λιέργειες ξεσμάτων ενδομητρίου. Υποβοηθεί τη διάγνωση η ανεύρεση στον υπερηχοτομογραφικό έλεγχο πεπαχυσμένων αγωγών, που έχουν ανώμαλο πορεία και περιέχουν τμηματικά διογκωμένες περιοχές πλήρεις υγρού. Σε ύπο­πτες εικόνες χρειάζεται λαπαροσκόπηση και λήψη υλικού για καλλιέρ­γειες και ιστολογική εξέταση. Η θεραπεία της φυματιώσεως του ουρογεννητικού ακολουθεί τους γενι­κούς κα­νόνες της θεραπείας της φυματιώσεως (βλέπε Κεφάλαιο 55). Βιβλιογραφια Andriole VT, Patterson JE. Epidemiology, natural history and management of urinary tract infections in pregnancy. Med Clin N Amer 1991; 75:359-73. Fihn SD, Boyko EJ, Chen CL, et al. Use of spermicide coated condoms and other risk factors for urinary tract infection caused by Staphylococcus saprophyticus. Arch Inter Med 1998; 158:281-7. Foxman B, Zhang L, Tallman P, et al. Transmission of uropathogens between sex partners. J Infect Dis 1997; 175:989-92. Geerlings SE, Stolk RP, Camps MJ, et al. Asymptomatic bacteriuria may be considered a complication in women with diabetes. Utrecht Study Group. Diabetes Care 2000; 23:744-9. Geerlings SE, Stolk RP, Camps MJL, et al. Consequences of asymptomatic bacteriuria in women with diabetes mellitus. Arch Intern Med 2001; 161:1431-7. Gillenwater JU, Harrison RB, Kunin CM. Natural history of bacteriuria in school girls. A long term case control study. N Engl J Med 1979; 801:396-9. Gomolin IH, McCue JD. Urinary tract infection in the elderly patient. Infect Urol 2000; 13(SA):7-13.

Gray RP, Malone-Lee J. Urinary tract infection in elderly people – time to review management? Age Ageing 1995; 2 ­ 4:341-5. Harding GKM, Zhanel GG, Nicolle LE, Cheang M. Antimicrobial treatment in diabetic women with asymptomatic bacteriuria. Manitoba Dia­betes Urinary Tract Infection Study Group. N Engl J Med 2002; 347:1576-83. Hooton TM, Scholes DJ, Hughes JP, et al. A prospective study of risk factors for symptomatic urinary tract infection in young women. N Engl J Med 1996; 335:468-74. Hooton TM, Scholes DJ, Stapletton AE, et al. A prospective study of asymptomatic bacteriuria in sexually active young women. N Engl J Med 2000; 343:992-7. Hooton TM, Stamm W. Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection. Infect Dis Clin N Amer 1997; 11:551-81. Kim ED, Schaeffer, AJ. Antimicrobial therapy for urinary tract infections. Semin Nephrol 1994; 14:551-69. Lindert KA, Shortliffe LM. Evaluation and management of pediatric urinary tract infections. Urol Clin N Amer 1999; 26:719-28. Lipsky ΒΑ. Urinary tract infections in men. Epidemiology, pathophysiology, diagnosis and treatment. Αnn Intern Med 1989; 110:138-50. Nicolle LE, Asymptomatic bacteriuria in the elderly. Infect Dis Clin N Amer 1977; 11:647-62. Nicolle LE. A practical approach to the management of complicated urinary tract infection. Drugs Aging 2001; 18:243-54. Nicolle LE. Asymptomatic bacteriuria: when to screen and when to treat. Infect Dis Clin N Amer 2003; 17:367-94. Nicolle LE, Bradley S, Colgan R, Rice JC, Schaeffer A, Hooton TM. Infections ­Diseases Society of America Guidelines for the Dia­ gnosis and Treatment of Asymptomatic Bacteriuria in Adults. Clin Infect Dis 2005; 40:643-54. Norrby SR. Short-term treatment of uncomplicated lower urinary tract in­fections in women. Rev Infect Dis 1990; 12:458-67. Ovalle A, Levancini M. Urinary tract infections in pregnancy. Curr Opin Urol 2001; 1 ­ 1:55-9. Patterson JE, Andriole VT. Bacterial urinary tract infections in diabetes. Infect Dis Clin N Amer

Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος 1997; 11:735-50. Ronald AR Harding GKM. Complicated urinary tract infections. Infect Dis Clin N Amer 1997; 11:583-92. Ronald AR, Patrillo ALS. The natural history of urinary infection in adults. Med Clin N Amer 1991; 75:299-312. Saint SJ, Chenoweth CE. Biofilms and catheterassociated urinary tract infections. Infect Dis Clin N Amer 2003; 17:411-32. Schaeffer AJ. Urinary tract infection in men – state of the art. Infection 1994; 22(S1):19-21. Schaeffer AJ. What do we know about the urinary tract infection-prone individual? J Infect Dis 2001; 183(S1):66-9. Semeniuk H, Church D. Evaluation of leukocyte esterase and nitrite urine deepstick screening tests for detection of bacteriuria in women with suspected uncomplicated urinary tract infections. J Clin Microbiol 1999; 37:3051-2. Smaill F. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2001; 2:CD000490. Snydman DR. Posttransplant microbiological surveillance. Clin Infect Dis 2001; 33(S1):22-5. Stamm WE, Hooton TM. Management of urinary tract infections in adults. N Engl J Med 1993; 329:1328-34.

495

Stamm WE, Norrby SR. Urinary tract infections: disease panorama and challenges. J Infect Dis 2001; 183(S1):1-4. Stapleton A. Urinary tract infections in patients with diabetes. Am J Med 2002; 113:80S-4S. Stull TL, Puma JJ. Epidemiology and natural history of urinary tract infections in children. Med Clin N Amer 1991; 75:287-97. Tambyah PA, Maki DG. Catheter associated urinary tract infection in rarely symptomatic: a prospective study of 1497 catheteri­zed patients. Arch Intern Med 2000; 160: 678-82. Tencer J. Asymptomatic bacteriuria - a long term study. Scan J Urol Nephrol 1988; 22: 31-4. Tincello DG, Richmond G. Evaluation of reagent strips in detecting asymptomatic bacteriuria in early pregnancy: prospective case series. BMJ 1998; 316:435-7. Warren JW. Catheter-associated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents 2001; 17:299-303. Warren JW, Abrutyn E, Hebel JR, et al. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Clin Infect Dis 1999; 29:745-58.

25.ΙΙ. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΤΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΤΗΝ ΤΡΙΤΗ ΗΛΙΚΙΑ Γεώργιος Κορατζάνης Οι ουρολοιμώξεις είναι οι πλέον συχνές λοιμώξεις στους ηλικιωμένους ασθενείς και αναλογούν περίπου στο 30% του συνόλου των ­επεισοδίων βακτηριαιμίας. Σε ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 65 ετών αυτό το ποσοστό μειώνεται στο 16%. Επίσης η εμφάνιση βακτηριουρίας στους νέους ενήλικες είναι μέχρι και 30πλάσια στις γυναίκες από αυτή των ανδρών ενώ από την ηλικία >65 ετών η συχνότητα εμφανίσεως είναι η ίδια και στα δύο φύλα. Όσον αφορά το γυναικείο

πληθυσμό στην ομάδα των σεξουαλικώς ενεργών γυναικών η ασυμπτωματική βακτηριουρία αναλογεί σε ποσοστό 2.4% με αύξηση του ποσοστού στο 5%-10% για τις άνω των 70 ετών και 20% όταν η ηλικία υπερβαίνει τα 80 έτη. Στους άνδρες η συχνότητα της βακτηριουρίας αυξάνεται από την ηλικία των 60 ετών και φθάνει άνω του 10% στην ηλικία των 80 ετών. Αρκετά συ­ χνές είναι και οι ουρολοιμώξεις των Οίκων Ευγηρίας και οι νοσοκομειακές με ποσοστό

496 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

εμφανίσεως βακτηριουρίας στις γυναίκες 30%-­50% και στους άνδρες 20%-30%. Παθογένεια Πολλοί παράγοντες συμβάλλουν στην εμφάνιση της βακτηριουρίας στους ηλικιωμένους όπως η έλλειψη δράσεως των οιστρογόνων στο ουρογεννητικό σύστημα των γυναικών, η παρουσία υπολείμματος ούρων στην ουροδόχο κύστη, οι κυστεορθοκήλες και τα κυστικά εκκολπώματα. Διάφορες χρόνιες νόσοι από τις οποίες πάσχουν κυρίως άτομα μεγάλης ηλικίας π.χ. σακχαρώδης διαβήτης, νόσος Αlzheimer, νόσος Parkinson, αγγειακές νόσοι του εγκε­φάλου, είναι μερικά από τα κύρια αίτια βακτηριουρίας στους ηλικιωμένους. Σοβαρό αίτιο στους άνδρες είναι η υπερτροφία του προστάτη και η χρονία βακτηριακή προστατίτιδα με τη χαρακτηριστική ιατρική εμμονή στα διάφορα θεραπευτικά σχήματα και τις συχνές υπο­τροπές της βακτηριουρίας. Τέλος, κύριο αίτιο βακτηριουρίας στους νοσηλευομένους είναι ο καθετηριασμός της ουροδόχου κύστεως ο οποίος ειδικότερα στους άνδρες είναι δυνατόν να προκαλέσει βακτηριακή προστατίτιδα με όλα τα συνεπακόλουθά της. Μικροβιολογία Το μικροβιακό αίτιο των ­ουρολοιμώξεων στους ηλικιωμένους εξαρτάται κυρίως από το χώρο αποκτήσεώς τους. Για άτομα τα οποία ζουν στην κοινότητα, τα είδη των μικροβίων είναι τα ίδια με αυτά που προκαλούν ουρολοίμωξη και στις νεώτερες ηλικίες. Οι ηλικιωμένοι, όμως, που διαβιώνουν σε Οίκους Ευγηρίας ή νοσηλεύονται επί μακρόν στο νοσοκομείο παρουσιάζουν σημαντική αλλαγή στο μικροβιακό είδος με ποσοστό μόνον στο 1/3 των ουρολοιμώξεων να απομονώνεται Εscherichia coli ενώ η πλειονότητα να οφείλεται σε άλλα Gram-

αρνητικά βακτηρίδια όπως Proteus spp, Klebsiella pneu­m oniae, Pseudomonas aeruginosa καθώς επίσης και σε Gramθετικούς κόκκους κυρίως Enterococ­cus fae­calis. Πρέπει να τονιστεί ότι το 25% των ουρολοιμώξεων αυτών των ατό­μων είναι πολυ­μικροβιακό, ενώ η βακτηριουρία αρκετά συχνά είναι ασυμπτωματική και παροδική και με συχνή αλλαγή των παθογόνων. Όσον αφορά την πυουρία αυτή συνοδεύει σταθερά την ασυμπτωματική βα­κτηριουρία των ηλικιωμένων σε ποσοστό άνω του 90%, χωρίς όμως να είναι και απόδειξη υπάρξεως βακτηριουρίας, ο δε βαθμός της πυουρίας δεν έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται με την κλινική έκβαση. Κλινική εικόνα Στους ηλικιωμένους η βακτηριουρία συνήθως είναι ασυμπτωματική και πρέπει πάντα να υπάρχει επιφύλαξη για την παρουσία τυχόν συμπτωμάτων από αυτή. Η θετική ουροκαλλιέργεια σε αυτό τον πληθυσμό έχει μικρή ειδικότητα στη διάγνωση των συμπτωματικών ουρολοιμώξεων. Ενώ δηλαδή η αρνητική ουροκαλλιέργεια έχει ­μεγάλη διαγνωστική αξία, η θετική έχει μικρή διαγνωστική αξία. H συμπτωματική ουρολοίμωξη εκδηλώνεται με τα ίδια συμπτώματα που παρουσιάζεται στους νεωτέρους, δηλαδή συχνουρία, δυσουρία, καύσο, υπερηβικό άλγος ή εάν υπάρχει προσβολή του ανωτέρου ουροποιητικού με πυρετό και ­οσφυαλγία. Άλλα συμπτώματα είναι η επιδείνωση τυχόν συνυπάρχουσας ακράτειας, όπως και μιας περιστασιακής ορχεο­επιδιδυμίτιδας. Η ουρολοίμωξη είναι το συχνότερο αίτιο βακτηριαιμίας στους νοσηλευομένους και ηλικιωμένους ασθενείς. Γυναίκες ηλικίας άνω των 65 ετών με οξεία μη αποφρακτική πυελονεφρίτιδα έχουν πολύ περισσότερες πιθανότητες βακτηριαι­ μίας από ότι οι νεώτερες, ενώ η πιθανότητα

Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος

θανάτου από βακτηριαιμία οφειλόμενη σε ουρολοίμωξη στους ηλικιωμένους κυμαίνεται από 10%-30% Θεραπεία Η θεραπεία της συμπτωματικής ουρολοιμώξεως ενώ κρίνεται ότι είναι απαραίτητη, ο κύριος στόχος της είναι η ανακούφιση των συμπτωμάτων και όχι η αποστείρωση των ούρων. Η αντιμετώπισή της στις ηλικιωμένες γυναίκες είναι δυσκολότερη από αυτή των νεωτέρων. Στους άνδρες και κυρίως στους ηλικιωμένους, στη θεραπεία πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη η παρουσία υποκειμένης χρονίας προστατίτιδας. Η επιλογή των διαφόρων αντιβιοτικών βασίζεται στην ευαισθησία του παθογόνου, στην ανοχή του ασθενούς, στην απέκκρισή τους στο ουροποιητικό, στις παρενέργειές τους και στο κόστος. Ιδιαίτερη προσοχή για την επιλογή των αντιβιοτικών πρέπει να δίδεται στον πιθανό κίνδυνο νεφροτοξικότητας λόγω φυσιολογικής μειώσεως της νεφρικής καθάρσεως, με τυπικό παράδειγμα τις αμινογλυκοσίδες. H αμοξυκιλλίνη, ένα από τα πλέον χρησιμοποιούμενα αντιβιοτικά, σήμερα έχει χάσει τη θεραπευτική της αξία λόγω της μεγάλης αντοχής (>45%) του συχνότερου ουροπαθογόνου, της Ε. coli. Η κοτριμοξαζόλη εξακολουθεί να έχει ευρεία χρήση, όμως η αντοχή και οι παρενέργειές της μειώνουν τη συνταγογραφία της, ενώ για τα νιτροφουράνια, δραστικά έναντι των περισσοτέρων ουροπαθογόνων, στους ηλικιωμένους, η χρήση τους για τη θεραπεία του κατώτερου ουροποιητικού είναι αρκετά περιορισμένη λόγω της δυσανεξίας από το πεπτικό σε αυτές τις ηλικίες. Στις κεφαλοσπορίνες είναι ευαίσθητα τα περισσότερα ουροπαθογόνα με αποτέλεσμα την ευρεία χρήση τους. Το ίδιο συμβαίνει και με τις κινολόνες. Η μεγάλη όμως χρήση των δύο τελευταίων αντιμικροβιακών είχε σαν απο-

497

τέλεσμα σημαντική αύξηση της συχνότητας των ουρολοιμώξεων από εντε­ρόκοκκο τα τελευταία 15-20 χρόνια. Οι αμινογλυκοσίδες λόγω της γνωστής τοξικότητάς τους κυρίως στους ηλικιωμένους και της ανάγκης συχνής μετρήσεως των ­επιπέδων τους στον ορό, προτιμότερο είναι να αποφεύγονται. Τα σχήματα μικρής ­διαρκείας είναι λιγότερο απο­τελεσματικά στις ηλικιωμένες γυναίκες σε σχέση με τις νεώτερες. Παρόλα αυτά, όμως, στις περιπτώσεις χωρίς εμφανή σημεία σοβαρής λοιμώξεως, πολλές γυναίκες άνω των 65 ετών θεραπεύονται με 3ήμερα σχήματα. Στις περιπτώσεις, όμως, συχνών υποτροπών τα ολιγοήμερα θεραπευτικά σχήματα θα πρέπει να αντικαθίστανται με πιο μακροχρόνια (μέχρι και 4 εβδομάδες). Η θεραπεία της οξείας πυελονεφρίτιδας στις ηλικιωμένες γυναίκες θα πρέπει να διαρκεί από 10-14 ημέρες και αν ληφθεί υπόψη ότι ο σκοπός της θεραπείας δεν είναι η πλήρης αποστείρωση των ούρων αλλά η απαλλαγή κυρίως των συμπτωμάτων, η σχολαστική παρακολούθηση με συχνές ουροκαλλιέργειες δεν κρίνεται απαραίτητη. Στους ηλικιωμένους άνδρες όπως και στους νεωτέρους, τα μικρής διαρκείας θεραπευτικά σχήματα δεν είναι τα κατάλληλα. Στις περιπτώσεις οξείας λοιμώξεως η διάρκεια θεραπείας είναι ίδια όπως και στις γυναίκες. Εάν όμως η ύπαρξη υποτροπών είναι συχνή, η θεραπεία παρατείνεται σε 6-12 εβδομάδες. Η χρήση αντιβιοτικών για μεγάλα χρονικά διαστήματα σαν καταστολή ή προφύλαξη για την αντιμετώπιση υποτροπιαζουσών ουρολοιμώ­ξεων δεν είναι ευρεία στους ηλικιωμένους. Αντί αυτών η χρήση του ζωμού «Crambery juice» φαίνεται να αποδίδει σε αρκετές περιπτώσεις καλά απο­τ­ελέσματα. Η αναστολή της προσκολλήσεως του E. coli στο ουροθήλιο, η αποφυγή ανθεκτικών στελεχών και η εύκολη διάθεσή του τουλάχιστο στις ΗΠΑ, καθιστά αρκετά ελκυστική τη χρήση του για την αντιμετώπιση των

498 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

υποτροπιαζουσών ­ουρολοιμώξεων στους ηλικιωμένους. Στην περίπτωση ασυμπτωματικής μικροβιουρίας, η αντιμικροβιακή θεραπεία δεν ενδείκνυνται παρά μόνον εάν ο ασθενής υποβληθεί σε ουρολογικούς χειρισμούς. Βακτηριουρία σχετιζόμενη με το μόνιμο ουροκαθετήρα Μετά 30 ή και λιγότερες ημέρες παραμονή του ουροκαθετήρα η βακτηριουρία είναι 100% βεβαία και συχνά είναι πολυμικροβιακή. Τα διάφορα προληπτικά μέτρα που εφαρμόσθηκαν κατά καιρούς δεν είχαν ουσιαστικό αποτέλεσμα. Προφανώς ο καλύτερος τρόπος προλήψεως της βα­κτηριουρίας της σχετιζόμενης με τον ουροκαθετήρα είναι η αποφυγή του ενώ η χρήση κλειστού κυκλώματος ουροσυλλέ­κτη σε ασθενείς που δεν προβλέπεται εφ’ όρου ζωής χρήση του, είναι η ενδεδειγμένη, αφού έχει διαπιστωθεί ότι είναι δυνατόν να διατηρηθούν στείρα τα ούρα μέ­χρι και ένα μήνα. Επειδή η βακτηριουρία του καθετήρα είναι συνήθως ασυμπτωματική, η οιαδήποτε αντιμικροβιακή θεραπεία πρέπει να αποφεύγεται. Επί συμπτωμάτων δίδεται βραχεία θεραπεία 3-5 ημερών, προκειμένου να προληφθεί η ανάπτυξη αντοχής. Μεγάλη σημασία έχει η συνεχής θέση του ουροσυλλέκτη σε χαμηλότερη θέση από

το ύψος της ουροδόχου κύστεως ώστε να αποφεύγεται η παλινδρόμηση των ούρων στο νεφρικό παρέγχυμα και η οξεία πυελονεφρίτιδα. Βιβλιογραφια Bula CJ, Ghilardi G, Wieteishach V, Petignat C, Francioli P. Infections and functional impairment in nursing home residents: a reciprocal relationship. J Am Genatric Soc 2004; 52:700-6. Ginde AA. Rhee SH, Katz ED. Predictor of outcome in geriatric patients with urinary tract infections. J Emerg Med 2004; 27:101-8. Mc Cue JD. Complicated UTI. Effective treatment in the long-term care setting. Geriatrics 2000; 55:51-2. Nicolle LE. Asymptomatic bacteriuria: when to screen and when to treat. Infect Dis Clin N Amer 2003; 17:367-94. Nicolle LE. Urinary tract infection in geriatric and institutionalized patients. Curr Opin Urol 2002; 12:51-5. O’Donnel JA, Hofman MT. Urinary tract infections. How to manage nursing home patients with or without chronic catheterization. Geriatrics 2000; 57:49-52. Pabich WL, Fihn SD, Stamm WE, Schloles D, Boyko EJ, Gupta K. Prevalence and determinations of vaginal flora alterations in postmenopausal women. J Infect Dis 2003; 188: 1054-8. Shortliffe LM, Mc Cue JD. Urinary tract infection at the age extremes: Pediatrics and geriatrics. Am J Med 2002; 113(S1Α):55-66.

25.ΙΙΙ. ΠΡΟΣΤΑΤΙΤΙΔΑ Γεώργιος Πετρίκκος Η προστατίτιδα αποτελεί ένα δυσεπίλυτο νόσημα στον άνδρα, που χαρακτηρίζεται από πόνο στο περίνεο, την πύελο, την υπερηβική χώρα και τα έξω γεννητικά

όρ­γανα με διαταραχές της ουρήσεως και εκ­σ περματώσεως. Υπολογίζεται ότι το 50% των ανδρών εμφανίζουν συμπτώματα συμ­βατά με προστατίτιδα σε κάποια φάση

Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος

της ζωής τους. Ο όρος «προστατίτιδα» δεν απο­τ ελεί μία συγκεκριμένη νοσολογική οντότητα, αλλά ένα σύνολο ­εκδηλώσεων και συμπτωμάτων (σύνδρομο) που αφορούν διάφορες φλεγμονώδεις και μη φλεγμονώδεις καταστάσεις του προστάτη. Οι γνώσεις μας, όσον αφορά την αιτιοπαθογένεια και την αποτελεσματική θεραπεία της, παραμένουν περιορισμένες έτσι που η αντιμετώπιση των ασθενών αυτών να απαιτεί ιδιαίτερη ενασχόληση και προσοχή ώστε οι συνέπειές της να είναι όσο το δυνατόν λιγότερες. Μία ευρέως και για πολλά έτη αποδεκτή κλινική ταξινόμηση είχε βασισθεί στην κλασσική, κλασματική, μικροβιολογική τεχνική εντοπισμού, που εισήγαγαν το 1968 οι Stamey και Meares. Η νόσος μπορεί να είναι οξεία ή χρονία. Μπορεί να είναι μικροβιακής αιτιολογίας (βακτηριακή) ή όλες οι καλλιέργειες μπορεί να είναι στείρες (μη βακτηριακή). Δεν τεκμηριώνεται πάντα φλεγμονή του προστάτη με αντικειμενικά στοιχεία και σε ορισμένες περι­π τώσεις η νόσος πιθανόν να μη σχετίζεται καθόλου με τον προστάτη (προστατοδυνίαπροστάτωση). Αυτό έχει ως αποτέλεσμα η διαγνωστική προσπέλαση του συνδρόμου να μην είναι επιτυχής σε πολλούς ασθενείς και οι θεραπευτικές παρεμ­βάσεις συχνά να είναι ανεπιτυχείς. Συχνά, παρά τις αρνητικές καλλιέργειες οι περισσότεροι ασθενείς λαμβάνουν ­αντιβιοτικά για θεραπεία. Πολλοί ­ερευνητές θεωρούν ότι στην πραγματικότητα η χρονία προστατίτιδα (ΧΠ) οφείλεται σε μικρόβια αλλά με τις καλλιέργειες δεν είναι δυνατόν να απομονωθούν τα πιθανά παθογόνα. Άλλοι πιστεύουν ότι οι περισσότερες περιπτώσεις προστατίτιδας, ιδιαι­τ έρως ­εκείνες στις οποίες δεν αποδεικνύεται φλεγμονή, δεν είναι μικροβιακής αιτιολογίας. Δεν ­υπάρχει αμφιβολία ότι η οξεία προστατίτιδα (ΟΠ) είναι μικροβιακής αιτιολογίας λοίμωξη του κατώτερου ουροποιητικού στον άνδρα. Ό­μως ποτέ δεν αποδείχθηκε η συσχέτιση

499

μεταξύ της οξείας βακτηριακής προστατίτιδας (ΟΒΠ) και της χρονίας μορφής του συνδρόμου. Δεν υπάρχει επίσης αμφιβολία ότι ουροπαθογόνα μικρόβια δυνατόν να απομονωθούν σε σπάνιες περιπτώσεις (5-10%) επί χρονίας βακτηριακής προστατίτιδας (ΧΒΠ). Η σημασία των χλαμυδίων και μυκοπλασμάτων είναι αμφιλεγομένη ενώ έχουν κατά καιρούς ενοχοποιηθεί διάφοροι άλλοι παράγοντες (τριχομονάδες, ιοί, κο­ ρυνοβακτη­ρίδια κ.ά.). Η σύγχυση αυτή οδήγησε το 1995 το Νational Institute of Health (NIH) των ΗΠΑ στην καθιέρωση ενός νέου συστήματος ταξινομήσεως. Αυτή η νέα ταξινόμηση ανα­γνωρίζει ότι, για την πλειοψηφία των ασθενών, δεν είναι γνωστό αν τα συμπτώματά τους έχουν λοιμώδη αιτιολογία. Οι ασθενείς αυτοί παραπονούνται για πόνο στην ουρογεννητική περιοχή με κυμαινόμενα δυσουρικά και σεξουαλικά προβλήματα χωρίς να απομονώνονται ουροπαθογόνα μικρόβια στο προστατικό έκκριμα. Η ταξινόμηση αυτή ακόμα δια­κρίνει τη φλεγμονώδη από τη μη φλεγμονώδη κατηγορία με βάση την παρουσία στοιχείων φλεγμονής στο προστατικό υγρό. Επίσης αναγνωρίζεται μία νέα κατηγορία ασυμπτωματικής προστατίτιδας. Οι δυσκολίες στην κατανόηση της αιτιοπαθογένειας και της ταξινομήσεως της ΧΠ μαζί με το γεγονός ότι ο προστάτης αποτελεί ένα δύσκολο φαρμακοκινητικά διαμέρισμα, περιορίζουν τις θεραπευτικές επι­λογές σε αντιβιοτικά που έχουν ­ευνοϊκές φαρμακοκινητικές ιδιότητες για διείσδυση στον προστατικό ιστό. Εξάλλου, ο ρόλος των αντιφλεγμονωδών φαρμάκων στη φλεγ­μονώδη μη μικροβιακή μορφή δεν έχει σαφώς καθορισθεί ενώ τα μυοχαλαρωτικά και ηρεμιστικά προτείνονται για την αντιμετώπιση της μη φλεγμονώδους μορφής της ΧΠ. Συγχρόνως, οι επιπλοκές και η πρόγνωση της νόσου ποικίλλουν και μπορεί να

500 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κυμαίνονται από πλήρη ίαση μέχρι σοβαρά προβλήματα διαταραχών της γονιμότητας, της σεξουαλικής συμπεριφοράς και της ψυχικής υγείας των ασθενών αυτών. Επιδημιολογία Λόγω των δυσκολιών όσον αφορά την ταξινόμηση της προστατίτιδας, υπάρχουν λίγα στοιχεία που προσδιορίζουν τη συχνότητα της νόσου. Σύμφωνα με εθνικά στατιστικά στοιχεία των ΗΠΑ υπολογίζεται ότι το 50% των ανδρών θα εμφανίσουν συμπτώματα συμβατά με προστατίτιδα στη διάρκεια της ζωής τους. Περίπου 2 εκατομμύρια επισκέψεις το έτος σε ιατρούς οφείλονται σε σχετικά με προστατίτιδα συμπτώματα. Η συχνότητά της στο γενικό πληθυσμό κυμαίνεται από 5-8.8% και στις ΗΠΑ είναι υπεύθυνη για το 8% των επισκέψεων σε ουρολόγους και το 1% σε οικογενειακούς ιατρούς. Η επίπτωσή της στους επίνοσους άνδρες υπολογίζεται ότι κυμαίνεται μεταξύ 5% και 8%. Οι επισκέψεις για προστατίτιδα συνήθως είναι περισσότερες από τις επισκέψεις για καλοήθη υπερτροφία του προστάτη ενώ αποτελεί την πλέον συχνή διάγνωση σε άνδρες νεωτέρους των 50 ετών και την τρίτη σε συχνότητα ουρολογική διάγνωση σε άνδρες μεγαλυτέρους των 50 ετών. Η οξεία προστατίτιδα προσβάλλει άνδρες όλων των ηλικιών ενώ η χρονία μορφή της αφορά άνδρες ηλικίας 36-50 ετών. Σπανίως μπορεί να προσβάλλει παιδιά της προεφηβικής ηλικίας, ενώ δεν παρατηρούνται φυλετικές διαφοροποιή­ σεις. Έχει επίσης σαφώς αποδειχθεί ότι η ποιότητα ζωής των ασθενών στους οποίους διαγνώ­σθηκε ΧΠ δεν διαφέρει από αυτή των α­σθενών με στεφανιαία νόσο ή νόσο του Crohn. Συγχρόνως στο 1/3 των ασθενών αυτών χορηγούνται αντιβιοτικά παρά την απουσία στοιχείων λοιμώξεως.

Ταξινόμηση - Παθογένεια - Κλινική εικόνα Επί πολλά έτη μέχρι το πρόσφατο παρελθόν επικρατούσε η ταξινόμηση που περιέγραψαν οι Drach και συνεργάτες το 1978. Η ταξινόμηση αυτή βασίζεται στα μικροβιολογικά στοιχεία της κλασματικής λήψεως δειγμάτων ούρων και προστατικού υγρού όπως την πρωτοπεριέγραψαν οι Meares και Stamey το 1968. Τονίζεται ότι προ της λήψεως του προστατικού υγρού πρέπει να αποφευχθεί η εκσπερμάτωση για 3-5 ημέρες και να εφαρμόζεται καθημερινή καθαριότητα της βαλάνου με αντισηπτικό υγρό. Η τεχνική εντοπισμού των Meares και Stamey γίνεται με τον κατωτέρω λεπτομερώς περιγραφόμενο τρόπο. Εξυπακούε­ται ότι προηγουμένως τα χέρια του εξεταστή πρέπει να έχουν πλυθεί με ­σαπούνι και αντισηπτικό. 1. Περίπου 30΄ προ της εξετάσεως ο ­ασθενής πρέπει να λάβει 400 ml νερό (2 ποτήρια). Η εξέταση αρχίζει όταν ο ασθενής εμφανίσει έπειξη για ούρηση. 2. Ανοίγονται τα τέσσερα δοχεία συλλογής των δειγμάτων (VB1, VB2, EPS και VB3) με προσοχή (στείρες συνθήκες). 3. Αποκαλύπτεται η βάλανος και η ουρήθρα διά αποσύρσεως της πόσθης. 4. Καθαρίζεται η βάλανος με υγρό σαπούνι και στεγνώνεται με αποστειρωμένη γάζα. 5. Λαμβάνονται τα πρώτα 10-15 ml ούρων στο πρώτο δοχείο (VB1: αντιπροσωπεύουν την ουρήθρα). 6. Ακολουθεί διούρηση 100-200 ml ούρων στην τουαλέτα και χωρίς διακοπή λαμβάνονται 10-15 ml ούρων στο μέσον περίπου της ουρήσεως (VB2: αντιπροσωπεύει την κύστη).

Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος

7. Κατόπιν ο ασθενής σε στάση επικύψεως και με τα γόνατα σε κάμψη, κρατά το τρίτο στείρο δοχείο μπροστά στην ουρήθρα του για συλλογή προστατικού ­υγρού. 8. Ο ιατρός πραγματοποιεί τη μάλαξη του προστάτη μέχρι να συλλεγούν αρκετές σταγόνες προστατικού υγρού (ΕPS). 9. Αν δεν στάξει προστατικό υγρό λαμβάνεται με κρίκο των 10 μl έκκριμα από το στόμιο της ουρήθρας. 10. Αμέσως μετά τη μάλαξη ο ασθενής ουρεί 10-15 ml ούρων στο τελευταίο δοχείο (VB3: αντιπροσωπεύει τον προστάτη). H κλασματική λήψη και καλλιέργεια των ούρων και προστατικού υγρού θεωρείται θετική όταν ο αριθμός των αποικιών των μικροβίων στο ΕPS και VB3 είναι τουλάχιστον 10 φορές μεγαλύτερος του αριθμού των αποικιών των μικροβίων που ανα­ πτύχθηκαν στις καλλιέργειες του VB1 και VB2. Η φλεγμονώδης μορφή της προστατίτιδας προσδιορίζεται από τον αριθμό των πυοσφαιρίων που πρέπει να είναι >10 κατά οπτικό πεδίο στο προστατικό υγρό και το VB3 χωρίς αντίστοιχη παρουσία πυοσφαιρίων στο VB1 και VB2. Μέχρι προ ολίγων ετών η ταξινόμηση της προστατίτιδας αφορούσε σε οξεία βα­ κτηριακή προστατίτιδα (ΟΒΠ), χρονία βα­ κτηριακή προστατίτιδα (ΧΒΠ), χρονία μη βακτηριακή (αβακτηριακή) προστατίτιδα (ΧΑΒ) και προστατοδυνία (προστάτωση ή χρόνιο επώδυνο πυελικό σύνδρομο). Οξεία βακτηριακή προστατίτιδα Η οξεία βακτηριακή προστατίτιδα (ΟΒΠ) αποτελεί μία οξεία βακτηριακή φλεγμονή του προστάτη που προκαλεί τοπικά ή γε­ νικά συμπτώματα. Εκτός από συμπτώματα κυστίτιδας (δυσουρία, συχνουρία, έπει­ξη προς ούρηση, στραγγουρία), η μείωση της

501

ακτίνας των ούρων, η δυσκολία ενάρξεως ουρήσεως, η αδυναμία κενώσεως της κύστεως, η ούρηση σε δύο ακτίνες και η συ­νύπαρξη υψηλού πυρετού, ρίγους και έντονου περινεϊκού πόνου, χαρακτηρίζουν την ΟΒΠ. Η διάγνωσή της είναι εύκολη με τη δακτυλική εξέταση στην οποία ο προστάτης βρίσκεται ευαίσθητος και διογκωμένος. Να σημειωθεί όμως ότι η δακτυλική εξέταση και κυρίως η μάλαξη του προστάτη πρέπει να αποφεύγεται επί υποψίας ΟΠ για τον κίνδυνο της βακτηριαι­μίας. Άλλωστε το υπερηχογράφημα και η καλλιέργεια ούρων επιβεβαιώνουν με ασφάλεια και ταχέως τη διάγνωση. Αν όμως επιχειρηθεί δακτυλική εξέταση του προστάτη πρέπει να γίνει απαλά και με προσοχή. Ο προστάτης δείχνει έντονο ερεθισμό και η μικροσκοπική εξέταση των ούρων παρουσιάζει πυουρία. Σε ασθενείς με OΒΠ μπορεί να υπάρχει απόστημα. Το υπερηχογράφημα (διορθικό) του προστάτη θα δείξει ετερογένεια της ηχοδομής με υποηχογενείς εστίες. Επί σχηματισμού απο­στήματος αυτό μπορεί να είναι περιγεγραμμένο ή διάχυτο. Τα αίτια της ΟΒΠ είναι συνήθως τα ίδια ουροπαθογόνα μικρόβια που προκαλούν τις συνήθεις λοιμώξεις του ουροποιητικού (Escherichia coli, Proteus spp, Kleb­siella spp, Pseudomonas aeruginosa, Ente­ro­­ coc­cus spp). Χρoνία προστατίτιδα Ο ορισμός της ΧΠ είναι σύνθετος για διαφόρους λόγους. Πρώτον γιατί η ΧΠ δεν αποτελεί συγκεκριμένη νόσο αλλά ένα σύνδρομο που χρησιμοποιείται για να περιγράψει γενικά μία ποικιλία συμπτωμάτων (Πίνακας 25.ΙΙΙ.1) και δεύτερον γιατί τα αίτιά της δεν αποδεικνύονται παρά μόνο σε λίγες περιπτώσεις. Η ΟΒΠ θεωρείται ότι μετέπεσε σε ΧΠ επί εμμονής της κλινικής εικόνας περισσότερον από 3 μήνες. Διακρίνεται σε

502 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία Πίνακας 25.III.1. Συμπτώματα σε ασθενείς με σύνδρομο χρονίας προστατίτιδας 1. Συμπτώματα από την ουρήθρα:

– Ουρηθρικό έκκριμα – Καυσουρία – Δυσουρία – Στραγγουρία – Συχνουρία – Νυκτουρία – Προστατόρροια – Πυοσπερμία

2. Συμπτώματα από τον προστάτη:

– Υπερηβικό άλγος – Περινεϊκό άλγος – Αίσθημα πιέσεως στους όρχεις και τις επιδιδυμίδες – Βουβωνικό άλγος – Ορθοπρωκτική δυσαισθησία – Διάχυτα πρωκτο-γεννητικά ενοχλήματα – Χαμηλή κοιλιακή δυσφορία

3. Συμπτώματα σεξουαλικής δυσλειτουργίας:

– Απώλεια της libido – Δυσκολίες στη στύση – Δυσλειτουργία στην εκσπερμάτωση – Πόνος κατά ή μετά τον οργασμό

4. Άλλα συμπτώματα:

– Μυαλγίες – Κεφαλαλγία – Κόπωση

Πίνακας 25.III.2. Κατάταξη της χρονίας προστατίτιδας 1. Χρονία βακτηριακή προστατίτιδα: – Παρουσία προστατικής φλεγμονής – Απομόνωση αιτιολογικού μικροβιακού παράγοντα από το προστατικό υγρό ή τα ούρα 2. Χρονία αβακτηριακή προστατίτιδα: – Παρουσία προστατικής φλεγμονής – Αποτυχία απομονώσεως μικροβίου από το προστατικό υγρό/ούρα, ή απομόνωση μικροοργανισμού του οποίου η αιτιολογική σημασία είναι αμφιλεγόμενη 3. Προστατοδυνία: – Απουσία προστατικής φλεγμονής – Αποτυχία απομονώσεως μικροβίου από το προστατικό υγρό ή τα ούρα

χρονία βακτηριακή (ΧΒΠ) και χρονία μη βακτηριακή (αβακτηριακή) προστατίτιδα (ΧΑΠ) (Πίνακας 25.ΙΙΙ.2). Η ΧΒΠ αποτελεί σημαντικό αίτιο βακτηριακής εμμονής στο κατώτερο ουροποιητικό σύστημα του άνδρα. Οι ασθενείς, χαρακτηριστικά εκδηλώνουν υποτροπιάζουσες

βα­κτηριακές λοιμώξεις του ουροποιη­τικού οφειλόμενες στο ίδιο μικρόβιο αλλά μεταξύ των υποτροπών οι ασθενείς γενικώς είναι ασυμπτωματικοί. Ο προστάτης είναι συνήθως φυσιολογικός χωρίς χαρα­κτηριστικά παθολογικά ευρήματα τόσον από τη δακτυλική όσο και την ενδοσκοπική και απεικονι-

Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος

στική εξέταση. Τα συνηθέστερα παθογόνα αίτια της ΧΒΠ είναι Gram-αρνητικά βακτηρίδια (E. coli, Klebsiella pneu­mo­niae, Proteus mirabilis, P. aeruginosa κ.ά.). Σε λίγες περιπτώσεις ­ενοχοποιούνται ο Enterococcus faecalis ή ακόμα και ο Staphylococcus saprophyticus. Η ΧΑΠ χαρακτηρίζεται από το γεγονός ότι οι ασθενείς της ομάδας αυτής δεν έ­χουν ιστορικό βακτηριουρίας και δεν απο­ δεικνύεται η ύπαρξη βακτηριακής λοιμώξεως στο προστατικό υγρό (ΕPS) κατά την κλασματική εξέταση ούρων και προστα­τικού υγρού κατά Stamey-Mears. Παραπονούνται συνήθως για ποικίλα πυελο-περινεϊκά συμπτώματα. Πόνος ή ακαθόριστη δυσφορία στο περίνεο, υπερηβικά, στους βουβώνες, στους όρχεις ή σπανίως στην oσφύ, αποτελούν τα συνήθη συμπτώματα της ΧΑΠ. Ορισμένες φορές οι ασθενείς εμφανίζουν συχνουρία ή δυσουρία και συ­χνά διαταραχές της εκσπερματώσεως. Δεν παρουσιάζουν συστηματικά συμπτώματα και η φυσική εξέταση γενικά δεν αποκαλύπτει τίποτα το παθολογικό. Παρόμοια συμπτώματα χωρίς αντικειμενικά ευρήματα έχουν και οι ασθενείς με προστατοδυνία. Η ΧΑΠ και η προστατοδυνία ­διακρίνονται από τη μικροσκοπική εξέταση του προστα­ τικού υγρού. Οι ασθενείς με ΧΑΠ έχουν στοιχεία φλεγμονής στο προστατικό υγρό (EPS) ενώ οι ασθενείς με προστατοδυνία δεν παρουσιάζουν στοιχεία φλεγμονής. Τα αίτια της ΧΑΠ και της προστατοδυνίας παραμένουν αβέβαια. Η σημασία των μυκοπλασμάτων (Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis) και των Chlamydia tracho­matis παραμένει αδιευκρίνιστη. Πολ­ λοί ε­ρευ­νητές δεν αναφέρουν συσχέτιση της Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas va­g i­n a­lis, U. urealyticum, Μ. hominis, Can­dida albicans, αναεροβίων βακτηρίων, C. tracho­ma­tis ή ιών, με το σύνδρομο της προ­στατίτιδας. Όμως, ορισμένοι άλλοι ε­ρε-

503

υνητές παρατήρησαν ότι πολλοί ασθενείς με υποξεία ή ΧΑΠ είχαν λοίμωξη από C. tra­chomatis ή U. urealyticum. Η τεχνική, οι ομά­δες ελέγχου και τα αποτελέσματα στις τελευταίες μελέτες αμφισβητήθηκαν από άλλους ερευνητές που προτείνουν ότι η ΧΑΠ δεν είναι λοιμώδης νόσος. Προστατοδυνία Ο ασθενής με προστατοδυνία έχει συμπτώματα προστατίτιδας χωρίς ιστορικό βέ­βαιης λοιμώξεως του ουροποιητικού, δεν απομονώνεται παθογόνο μικρόβιο στις καλλιέργειες και το προστατικό έκκριμα είναι φυσιολογικό χωρίς στοιχεία φλεγμονής. Η προστατοδυνία αποτελεί πιθανώς νευρομυϊκή διαταραχή του περινέου ή του πυελικού εδάφους που προκαλεί αποφρα­κτικά φαινόμενα που μπορεί να διαπιστωθούν με ουροδυναμικό έλεγχο. Κλασσικά ο ασθενής με προστατοδυνία είναι νέος έως μεσήλικας με ποικίλα συμπτώματα και σημεία ανώμαλης ροής των ούρων (μείω­ση της εντάσεως και της ακτίνας των ούρων και αυτόματη εκροή ­σταγόνων ούρων μετά την ούρηση), δυσουρικά ενοχλήματα (συχνουρία, επιτακτική ούρηση και νυκτουρία). Επίσης παραπονείται για πόνο και δυσφορία στην πυελική χώρα (πόνο στο περίνεο, τους βουβώνες, τους όρχεις, χαμηλά στην οσφύ και υπερηβικά, αλλά κυρίως στο πέος και την ουρήθρα). Νεώτερη ταξινόμηση Η περιγραφείσα ανωτέρω ταξινόμηση ήταν αποδεκτή για τρεις περίπου ­δεκαετίες. Το 1995 το ΝΙΗ (Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των ΗΠΑ) συνέστησε μία διεθνή ομάδα συνεργασίας για την προστατίτιδα (Inter­ national Prostatitis Collaborative Network, IPCN), η οποία πρότεινε μια νέα ταξινόμηση των κλινικών μορφών της προστατίτιδας. Η νέα αυτή ταξινόμηση διακρίνει 4 κατηγορίες

504 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

της νόσου: Κατηγορία Ι. Οξεία προστατίτιδα. Xα­ρα­ κτηρίζεται από αιφνίδια εμφάνιση πυρετού και διαφόρων συστηματικών εκδηλώσεων και συμπτωμάτων από το ουροποιητικό και γεννητικό σύστημα. Συνυπάρχει πυουρία και βακτηριουρία. Κατηγορία ΙΙ. Χρονία βακτηριακή προστατίτιδα. Xρονία φλεγμονή του προστάτη με υποτροπιάζουσες ουρολοιμώξεις με τον ίδιο μικροοργανισμό, ο οποίος απομο­ νώνεται σε κοινά θρεπτικά υλικά. Κατηγορία ΙΙΙ. Σύνδρομο χρονίου πυελικού άλγους. Aποτελεί την πλειονότητα των περιπτώσεων του συνδρόμου της ΧΠ. Χαρακτηρίζεται από την παρουσία ουρογεννητικού άλγους (για χρονικό διάστημα >3 μήνες), χωρίς αποδεδειγμένη λοίμωξη. Διακρίνεται σε 2 υποκατηγορίες: ΙΙΙα. Φλεγμονώδες σύνδρομο χρονίου πυελικού άλγους: Xαρακτηρίζεται από χρόνια ενοχλήματα ή πόνο στην περιοχή της πυέλου με παρουσία σημαντικού αριθμού λευκοκυττάρων στο προστατικό υγρό (ΕPS) ή το δείγμα ούρων μετά τη μάλαξη (VB3) ή στο σπέρμα. ΙΙΙβ. Μη φλεγμονώδες σύνδρομο χρονίου πυελικού άλγους: Xαρακτηρίζεται από τα ανωτέρω συμπτώματα χωρίς καμία ένδειξη φλεγμονής στο ΕPS, το VB3 ή στο σπέρμα. Κατηγορία IV. Ασυμπτωματική φλεγμονώδης προστατίτιδα. Ενδείξεις φλεγμονής ή/και λοιμώξεως σε βιοψία προστά­τη, στο σπέρμα, το EPS ή το VB3, χωρίς συμ­ πτώματα. Η ανωτέρω κατάταξη χρησιμοποιεί τις ί­διες αρχές (παρουσία ή απουσία πυοσφαιρίων ή μικροβίων) όπως και η παλαιότερη ταξινόμηση. Η κατηγορία ΙΙΙ (α) αντιστοι­χεί στη ΧΑΠ, και η ΙΙΙ (β) στην προστατοδυ­νία. Ο όρος προστατίτιδα χρησιμοποιείται ­πλέον μόνο για τις περιπτώσεις οξείας, χρονίας

ή υποτροπιαζούσης βα­κτηριακής προστατίτιδας στις οποίες απομονώνεται παθογόνο μικρόβιο. Ο όρος σύνδρομο χρονίου πυελικού άλγους υποδηλώνει ότι δεν είναι γνωστόν αν τα συμπτώματα οφείλονται ή όχι στον ­προστάτη. Διάγνωση Όπως προαναφέρθηκε η διάγνωση της ΟΒΠ είναι εύκολη και μπορεί να βασισθεί μόνο στην κλινική εξέταση όπως και στη θετική καλλιέργεια των ούρων. Η διάγνωση της ΧΒΠ με βάση μόνο τα συμπτώματα, την παρουσία πυοσφαιρίων στο προστατικό υγρό, τα υπερηχογραφικά ευρήματα ή τη βιοψία προστάτη είναι επισφαλής. Η μόνη δυνατότητα διαγνωστικής προ­σπελάσεως των χρονίων μορφών του προ­στατικού συνδρόμου παραμένει η κλασσική μέθοδος κλασματικής λήψεως ούρων και προστατικού υγρού κατά Stamey-Mea­res. Η εξέταση του σπέρματος (σπερμοδιάγραμμα) δεν συνιστάται σε ασθενείς με υποψία ΧΠ γιατί είναι δύσκολο να διαφοροδιαγνώσει κανένας τα σπερματοκύτταρα από τα λευκοκύτταρα στο σπέρμα. H καλλιέργεια εξάλλου του σπέρματος τις περισσότερες φορές δεν είναι βοηθητική. Ένα μικρό ποσοστό ασθενών με ΧΠ ­έχουν μικροβιοσπερμία (>103 cfu/ml) και τα μικρό­βια είναι συνήθως ίδια με αυτά που απομο­νώνονται στο προστατικό υγρό ή έχουν παρασυρθεί από την ουρήθρα κατά την εκσπερμάτωση. Ο βιοχημικός έλεγχος του σπέρματος και του προστατικού υγρού έχουν χρησιμοποιηθεί ως πρόσθετα διαγνωστικά κριτήρια στη ΧΒΠ χωρίς όμως να έχουν δείξει ικανοποιητική ειδικότητα και ευαισθησία που να προσθέτουν κάτι σημαντικό στη διάγνωση του συνδρόμου. Το pH είναι συνήθως αυξημένο στο EPS ασθενών με ΧΒΠ. Τα υπερηχογραφικά ευρήματα όπως η ­ετερογένεια της ηχοδομής και οι ασβεστώσεις είναι

Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος

συμβατά με ΧΠ αλλά είναι τόσο συχνά που η διαγνωστική τους αξία είναι πολύ μικρή. Η βιοψία του προστάτη υπό υπερηχογραφικό έλεγχο, ειδικώς επί παρουσίας όζου, είναι χρήσιμη για ιστολογική εξέταση και καλλιέργειες. Επειδή τα στοιχεία της φλεγμονής συνήθως δεν είναι ειδικά, η βιοψία είναι χρήσιμη για τον αποκλεισμό του καρκίνου του προστάτη. Ο ουροδυναμικός έλεγχος είναι χρήσιμος για ασθενείς με διαταραχές της ουρήσεως λόγω δυσλειτουργίας των σφιγκτήρων της περιοχής. Θεραπεία Η θεραπεία της προστατίτιδας ποικίλλει αναλόγως με τη βαρύτητα των συμπτωμάτων και τον πιθανό αιτιολογικό παράγοντα. Σε ασθενείς με ΟΒΠ πρέπει να αρχίζει αμέσως αντιμικροβιακή αγωγή αφού πρώτα ληφθούν καλλιέργειες αίματος και ούρων. Η παρεντερική θεραπεία με κοτριμοξαζόλη, μία β-λακτάμη σε συνδυασμό με μία αμινογλυκοσίδη ή μονοθεραπεία με μία κινολόνη, αποτελούν κατάλληλη αρχική επιλογή. Οι ασθενείς με ΟΒΠ ανταποκρίνονται γρήγορα στη θεραπεία με το κατάλληλο αντιβιοτικό. Μετά την αρχική βελτίωση μπορεί να γίνει αλλαγή του θεραπευτικού σχήματος με ένα από του στόματος ­αντιβιοτικό με πλεο­ νεκτική φαρμακοκινητική στον προστάτη όπως οι κινολόνες, που θα συνεχισθεί για 6 εβδομάδες. Οι ασθενείς με πιθανή ΧΒΠ πρέπει να διερευνώνται για στοιχεία φλεγμονής και του αιτιολογικού μικροβιακού παράγοντα (τεχνική Sta­mey-Mears) και για τον έλεγχο της ευαισθησίας του στα αντιβιοτικά. Η επιλογή καταλλήλου αντιβιοτικού με άριστες φαρμακοκινητικές ­ι­διότητες στον προ­στατικό ιστό αποτελεί σημαντικό παράγοντα για την επιτυχία της θεραπείας. Η διάχυση του αντιμικροβιακού στον προστατικό ιστό εξαρτάται

505

από τη λιποδιαλυτότητά του, το μέγεθος του μορίου του και τη σταθερά ιονισμού pKa του φαρμάκου. Η κοτριμοξαζόλη, που είναι ασθενής βάση με σταθερά ιονισμού pKa=7.4, διεισδύει στον προστάτη ικανοποιητικώς και είχε θεωρηθεί ως το ιδανικό αντιβιοτικό. Όμως η κλινική ανταπόκριση στη θεραπεία δεν ήταν ικανοποιητική αφού τα αποτελέσματα είναι θετικά σε λιγότερο από το 30-40% των περιπτώσεων. Τούτο πιθανόν να οφείλε­ται στην αλλαγή του pH του προστατικού υγρού, των ασθενών με ΧΒΠ, προς το αλκαλικό με αποτέλεσμα τη μη ικανοποιητική συγκέντρωση του φαρμάκου στον προστατικό ιστό. Επίσης παρόλο ότι το φάσμα της κοτριμοξαζόλης καλύπτει τα συνηθέστερα παθογόνα αίτια της ΧΒΠ, με τη μακροχρόνια χορήγηση της η κλινική και μικροβιολογική ανταπόκριση επιτυγχάνεται μόνο στο 1/3 περίπου των ασθενών, με συχνές υποτροπές μετά τη διακοπή της ­θεραπείας πιθανώς λόγω αναπτύ­ξεως μικροβιακής αντοχής. Οι νεώτερες κινολόνες αποτελούν πολύ καλή εναλλακτική επιλογή αφού η σταθερά ιονισμού τους (pKa=6-9) είναι ικανοποιητική τόσο σε όξινο όσο και σε αλκαλικό περιβάλλον. Η τελευταία τους ιδιότη­τα, η λιποδιαλυτότητά τους καθώς και η χαμηλή τους πρωτεϊνοσύνδεση επιτρέπει τη δημιουργία ικανοποιητικών συγκεντρώσεων στον προστατικό ιστό συγκριτικά προς αυτές του πλάσματος σε αναλογίες κυμαινόμενες από 0.12 έως 0.48, συγκεντρώσεις που είναι ικανοποιητικές για τη θεραπεία των πιθανών παθογόνων. Τα ποσοστά επιτυχούς θεραπείας κυμαίνονται μεταξύ 60-90% αλλά διάφορες μελέτες δείχνουν μεγάλο ποσοστό υποτροπών μετά από 1-6 μήνες. Αντιθέτως, μετά παρακολούθηση 30 μηνών άλλοι ερευνητές αναφέρουν επιτυχή θεραπεία στο 62.5% των υποτροπιαζουσών περι­πτώσεων ΧΒΠ. Συμ­περασματικά, τα ανωτέρω δεδομένα στοιχειοθετούν την

506 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ένδειξη χορηγήσεως των νεωτέρων κινολονών, σιπροφλοξασίνης, λεβοφλοξασίνης και οφλοξασίνης στη θεραπεία της ΧΒΠ, και ιδιαιτέρως στις περι­πτώσεις αποτυχίας άλλων αντιβιοτικών. Τα χορηγούμενα αντιβιοτικά πρέπει να δίδονται στις μέγιστες δόσεις και για διάστημα 6-8 εβδομάδων. Το συνιστώμενο ελάχιστο διάστημα θεραπείας είναι 2-4 εβδομάδες. Αν δε παρατηρηθεί βελτίωση των συμπτωμάτων στο διάστημα αυτό η θεραπεία διακόπτεται και επανεκτιμάται ο ασθενής. Επί ανταποκρίσεως η θεραπεία συνεχίζεται για τουλάχιστον άλλες 2-4 εβδομάδες. Εκτός των κινολονών οι μακρολίδες και οι τετρακυκλίνες συγκεντρώνονται ­επίσης ικανοποιητικά στο προστατικό υγρό και μπορούν εναλλακτικά να χορηγηθούν για τη θεραπεία της ΧΒΠ. Στην περίπτωση της ΧΑΠ τίθεται το ερώ­ τημα αν θα πρέπει να χορηγούνται αντιβιοτικά. Με βάση τα δεδομένα ότι περίπου 40% των ασθενών με σύνδρομο προστατίτιδας ανταποκρίνεται στη θεραπεία με αντιβιοτικά, ακόμα και σε ασθενείς με αρνητικές καλλιέργειες συνιστάται η χορήγηση αντιβιοτικών επί 2 εβδομάδες δοκιμαστικά. Αν δεν παρατηρηθεί βελτίωση των συμπτωμάτων του ασθενούς η θεραπεία αναθεωρείται. Επί ανταποκρίσεως η θεραπεία συνεχίζεται για τουλάχιστον άλλες 2-4 εβδομάδες. Αν τα συμπτώματα επιμένουν, παρά την αγωγή με αντιβιοτικά, η διάγνωση της ΧΑΠ γίνεται ισχυρότερη και δεν έχει νόημα η συνέχιση των αντιβιοτικών. Στις περιπτώσεις αυτές μπορεί να δοκιμασθούν τα μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη όπως η νιμεζουλίδη. Σε άλλες περιπτώσεις όπως και επί προστατοδυνίας η θεραπεία με ειδικούς άλφα-αποκλειστές όπως η αλφουζοσίνη και τεραζοσίνη μπορεί να επιφέρει ύφεση των συμπτωμάτων των ασθενών αυτών. Σε ασθενείς που τα συμπτώματα επιμένουν χωρίς αντικειμενικά ευρήματα και όλα τα θε-

ραπευτικά μέσα αποτυγχάνουν, η πιθανότητα της αγχώδους νευρώσεως δεν πρέπει να αποκλείεται και θα πρέπει ο ασθενής να υποστηριχθεί ψυχολογικά και στην ανάγκη να παραπέμπεται σε ειδικό ψυχίατρο. Πρόγνωση Σε αντίθεση με τους ασθενείς με ΧΒΠ οι ασθενείς με ΟΒΠ ανταποκρίνονται γρήγορα στην αρχική θεραπεία εφόσον χορηγηθούν τα κατάλληλα αντιβιοτικά, άσχετα από τη διεισδυτικότητά τους στον προστατικό ιστό εφόσον επί οξείας ­λοιμώξεως όλοι οι φαρμακοκινητικοί φραγμοί καταργούνται. Για την πρόληψη των υποτροπών και της μεταπτώσεως της ΟΒΠ σε ΧΒΠ η θεραπεία πρέπει να διαρκεί τουλάχιστον 30 ημέρες. Επί καθυστερημένης ή ατελούς θεραπείας η ΟΒΠ μπορεί να επιπλακεί με βακτηριαιμία, πυελονεφρίτιδα, ορχεοεπιδιδυμίτιδα, ή προστατικό απόστημα. Στην περίπτωση αυτή η παροχέτευση των ούρων δεν πρέπει να γίνεται με διουρηθρικό καθετηριασμό αλλά με υπερηβική παρακέντηση και σύγχρονη χειρουργική παροχέτευση του προστατικού αποστήματος. Όσον αφορά τη ΧΠ πέραν των δυσκολιών στη διάγνωση, τα κλινικά ποσοστά ανταποκρίσεως στη θεραπεία είναι συχνά πτωχά ακόμα και όταν τα απομονούμενα παθογόνα είναι ευαίσθητα στα χορηγούμενα αντιβιοτικά και επιτυγχάνεται η εξάλειψή τους με τη θεραπεία. Τα συμπτώματα συχνά υποτροπιάζουν και τότε πάλι τίθεται το ερώτημα αν η ΧΠ είναι βακτηριακής αιτιολογίας ή όχι. Είναι όμως γεγονός η συσχέτιση της ΧΠ με την υπογονιμότητα του άνδρα, η οποία συχνά είναι πολυπαραγοντική. Bιβλιογραφια Alexander RB, Brady F, Ponniah S. Autoimmune prostatitis: evidence of T cell reactivity with normal prostatic proteins. Urology 1997; 50: 893-9.

Λοιμώξεις Ουροποιητικού Συστήματος Barbalias GA. Prostatodynia or painful male urethral syndrome. Urology 1990; 36:146-53. Collins MM, Stafford RS, O’Leary, et al. How common is prostatitis? A national servey of physician visits. J Urol 1998; 159:1224-8. Drach GW, Fair WR, Mears ΕΜ, et al. Classification of benign diseases associated with prostatic pain: Prostatitis or prostadodynia? J Urol 1978; 120:266. Krieger JN, Nyberg L Jr, Nickel JC. For the International Prostatitis Collaborative Network. NIH consensus definition and classification of prostatitis. JAMA 1999; 282:236-7. Krieger JN, Riley DΕ. Prostatitis: what is the role of infection. Intern J Antimicrob Agents 2002; 19:475-9. Madsen PO, Aagaard J. Pharmacokinetics of quinolone derivatives in the prostate. Infection 1991; 19(S3):170-7. Meares EM, Stamey TA. Bacteriologic localization patterns in bacterial prostatitis and urethritis. Invest Urol 1968; 5:492-518. Naber KG. Role of quinolones in treatment of chronic bacterial prostatitis. In: Hooper DC Wofson JS, eds. Quinolone Antimicrobial Agents, 2nd ed. Washington DC: American Society of Microbiology, 1993:285-97. Nickel JC. National management of non-bacterial prostatitis and prostatodynia. Cur Opin Urol 1996; 6:53-8.

507

Nickel JC. Chronic prostatitis: An infectious disease? Infect Urol 2000; 13:31-8. Nickel JC, Weidner W. Chronic prostatitis: current concepts and antimicrobial therapy. Infect Urol 2000; 13(S):22-8. Pavone-Macaluso M, di Trapani D, Pavone C. Prostatitis, prostatosis and prostatalgia. Psychogenic or organic disease? Scand J Urol Nephrol 1991; 138(S):77-82. Petrikkos G, Peppas T, Giamarellou H. The incidence of Ureaplasma urealyticum in 75 patients with suspected chronic prostatitis. J Chemoth 1991; 3(S4):103-4. Pfau A. Prostatitis: A continuing enigma. Urol Clin N Amer 1986; 13:695-714. Segura JW, Opitz JL, Green L. Prostatosis, prostatitis or pelvic floor tension myalgia? J Urol 1979; 122:168-9. Stamey TA, Meares EM Jr, Winningham DG. Chronic bacterial prostatitis and the diffusion of drugs into prostatic fluid. J Urol 1970; 103:187-94. Weidner W, Diemer T, Huwe P, Rainer H, Ludwig M. The role of Chlamydia trachomatis in prostatitis. Intern J Antimicrob Agents 2002; 19: 466-70. Workshop Committee of the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease (NIDDK): Chronic Prostatitis Workshop. Bethesda, Meryland, USA: NIDDK: 1995; Dec 7-8.

26

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΕΝΤΡΙΚΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

26.Ι. ΜΗΝΙΓΓΙΤΙΔΑ Κυριακή Κανελλακοπούλου ΟΞΕΙΑ ΜΗΝΙΓΓΙΤΙΔΑ

Η οξεία μηνιγγίτιδα ανήκει στην κατηγορία της επείγουσας ιατρικής, γιαυτό και απαιτείται ταχεία διάγνωση της νόσου, άμεση θεραπευτική αντιμετώπιση και όσο το δυνατόν ταχύτερη απομόνωση του παθογόνου αιτίου, για την ασφαλέστερη θεραπευτική αγωγή. Αναλόγως της προελεύ­σεως της νόσου διακρίνεται στη μηνιγγίτιδα της κοινότητας και τη νοσοκομειακή μηνιγγίτιδα, η οποία κατά κανόνα είναι απο­τ έλεσμα άλλων υποκειμένων νοσημάτων όπως π.χ. νευροχειρουργικών επεμβάσεων, κρανιοεγκεφαλικών

κακώσεων κ.ά. Η νοσοκομειακή μηνιγγίτιδα αποκτάται κατά τη διάρκεια της νοσηλείας του ασθενούς στο νοσοκομείο. Για λόγους κυρίως διδα­κ τικούς διακρίνεται στην οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα, όταν το παθογόνο αίτιο μπο­ρ εί να απομονωθεί με κοινές καλλιέργειες και την άσηπτη, όταν το παθογόνο αίτιο δεν απομονώνεται με κοινές καλλιέργειες και απαιτούνται ειδικές τεχνικές για την απομόνωσή του όπως αυτό συμβαίνει π.χ. στις ιογενείς μηνιγγίτιδες, τη μηνιγγίτιδα από σπειροχαί­τες κ.ά.

26.Ι.1. Οξεια βακτηριακη μηνιγγίτιδα

Κυριακή Κανελλακοπούλου Επιδημιολογία

Η ετησία επίπτωση της βακτηριακής μηνιγγίτιδας μέχρι το 1981 στις ΗΠΑ εκτιμάτο περίπου στις 3 περιπτώσεις ανά 100.000 κατοίκους. Μεγάλες επιδημίες μηνιγγιτιδοκοκκικής μηνιγγίτιδας έχουν περιοδικώς αναφερθεί στην κάτωθεν της Σαχάρας περιοχή της Αφρικής. Η τελευταία επιδημία περιγράφτηκε το 1996 από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας με περισσότερες των

300.000 περιπτώσεων εκ των οποίων οι 30.000 ήταν θα­νατηφόρες. Κάθε χρόνο υπολογίζεται ότι 1.2 εκ. ατόμων προσβάλλονται από βα­κ τηριακή μηνιγγίτιδα εκ των οποίων οι 135.000 πεθαίνουν. Το πρόβλημα όμως, όσον αφορά την περίπτωση της βακτηριακής μηνιγγίτιδας, είναι ότι δεν καταγράφονται οι περιπτώσεις. Πρόσφατες με­λέτες έδειξαν, ότι σε χώρες όπου δεν εφαρ­μόζεται το σύστημα της ενεργούς κα­ 509

510

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ταγραφής (active surveillance) η δήλωση αφορά μόνον το 50-60% των περιπτώ­σεων (ΗΠΑ - Μ. Βρετανία κ.ά.). Ωστόσο η συνολική επίπτωση την τελευταία 15ετία παρουσίασε θεαματική μείωση έως και κατά το ½, ειδικώς στα παιδιά και στις χώρες εφαρμογής του Ηib εμβολίου. Η μείωση οφείλεται στην εφαρμογή του εμβολίου έναντι του Hae­mophilus influenzae (Ηib) και αφορά χώρες όπου ο εμβολιασμός εφαρμόζεται σε μεγάλη κλίμακα ή υπάρχει πρόγραμμα υποχρεωτικού εμβολιασμού. Το εμβόλιο Ηib, πλην της μειώσεως της επιπτώσεως, είχε σαν αποτέλεσμα και την αλλαγή στην ηλικιακή κατανομή της νόσου και σήμερα η πλειονότητα των περι­π τώσεων αφορά πλέον ενήλικες και όχι παιδιά, όπως πριν από την εφαρμογή του. H επίπτωση της βακτηριακής μηνιγγίτιδας στις ΗΠΑ το 1986 δηλαδή προ του εμβολιασμού έναντι του αιμοφίλου και το 1996 καθώς και η κατά ηλικία εκατοστιαία κατανομή αναγράφεται στον Πίνακα 26.Ι.1.1. Άλλοι παράγοντες, οι οποίοι επηρεάζουν επίσης την επιδημιολογία της νόσου, είναι κοινωνικοοικονομικοί με τη μεγαλύτερη επίπτωση να παρατηρείται στις τάξεις με χαμηλό μορφωτικό και οικονομικό επίπεδο. Προφανώς ο συγχρωτισμός έχει μεγάλη σημασία στην εξάπλωση της νόσου. Όσον αφορά τη

μηνιγγίτιδα από Neisseria me­n ingitidis πολλά κρούσματα ετησίως και επιδημικές εκρήξεις συμβαίνουν συχνά στην περιοχή κάτωθεν της Σαχάρας, η οποία και αποκαλείται ζώνη της μηνιγγίτιδας (meningitis belt). Στο Δυτικό κόσμο συσσω­ρευμένα περιστατικά μηνιγγιτιδοκοκκικής μηνιγγίτιδας (clus­ters) έχουν παρατηρηθεί σε ομάδες εφήβων και ενηλίκων κατά το παρελθόν. Ως συρροή περιπτώσεων ορί­ζεται η προσβολή 2 ή περισσοτέρων περιστατικών μηνιγγιτιδικοκκικής μηνιγγίτιδας με τον ίδιο ορότυπο, η οποία παρατηρείται σε μικρότερο χρονικό διάστημα από ότι αναμένεται για την ομάδα, η ο­ποία ευρίσκεται υπό παρατήρηση π.χ. πολ­λές περιπτώσεις του ιδίου οροτύπου σε ένα σχολείο. Τέτοια συσσώρευση αφορά κυρίως σχολεία της μέσης εκπαιδεύσεως αλλά έχει παρατηρηθεί και σε ­σ πουδαστές της ανωτάτης παιδείας. Κατά κανόνα ο αριθμός των περιστατικών στην ιδία πληθυσμιακή ομάδα είναι μικρός (2-10). Για να συμβεί το φαινόμενο των «clusters» απαιτείται, όπως αυτό έχει συμβεί στο Καναδά, τις ΗΠΑ και την Ευρώπη, η εμφάνιση ενός νέου οροτύπου σε ένα πληθησμό όπου ενδημικά επικρατούσε άλλος ορότυπος. Ο ορότυπος C:2a:P12 π.χ. αντικατέστησε τους οροτύπους Β:2β, Β:4 και Β:15, οι οποίοι προη­γουμένως ενδη-

Πίνακας 26.Ι.1.1. Ηλιακή κατανομή της βακτηριακής μηνιγγίτιδας στις ΗΠΑ το 1986 έναντι του 1995 Αριθμός περιστατικών (%) Ηλικία

1986

1995

Αλλαγή %

1 μηνός 1-23 μηνών 2-18 ετών >18 ετών

736 (5.7) 7270 (56.3) 2225 (17.2) 2691 (20.8)

529 (9.2) -25% 948 (16.5) -87% 1316 (22.9) -41% 2962 (51.5) +10%

Σύνολον

12.920

5.755 -55%

Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

μούσαν στις προαναφερθείσες χώρες. Οι περισσότερες επιδημίες ή συσσωρεύσεις περιστατικών, οι οποίες έχουν αναφερθεί, προεκλήθησαν από τον ορότυπο C, αναφέρονται όμως επιδημίες και με τον ορότυπο Β. Η εφαρμογή του συζευγμένου εμβολίου με τον ορότυπο C έχει μειώσει σημαντικά τη συσσώρευση των κρουσμάτων μηνιγγιτιδοκοκκικής μηνιγγίτιδας. Προδιαθεσικοί παράγοντες Προσφάτως το κάπνισμα θεωρείται ως παράγοντας κινδύνου για τη βακτηριακή μηνιγγίτιδα, διότι η επίπτωση στους καπνιστάς, ενεργητικούς ή παθητικούς, είναι διπλασία έως τετραπλασία από τους μη καπνιστές. Εάν το κάπνισμα ευνοεί την προ­σκόλληση και επομένως τη φορεία των μικροβίων ή προκαλεί βλάβη των βλεννογόνων του αναπνευστικού και στη ­συνέχεια συστηματική λοίμωξη, δεν έχει προς το πα­ρόν διευκρινισθεί. Άλλοι προδιαθεσικοί παράγοντες είναι ο αλκοολισμός, η μέ­ση πυώδης ωτίτιδα και η παραρρινοκολπίτιδα (ιδίως για τη μηνιγγίτιδα από Streptococcus pneumoniae), ο σακχαρώδης διαβήτης, οι κρα­νιοεγκεφαλικές κακώσεις, η διαφυγή ΕΝΥ και η ανοσοκαταστολή (HIV λοίμωξη, ασπληνία, έλλειψη του συμπληρώματος κ.ά.). Παθογόνα αίτια βακτηριακής μηνιγγίτιδας Τα τρία συχνότερα μικρόβια βακτηριακής μηνιγγίτιδας της κοινότητας προ της εφαρμογής του εμβολίου Ηib ήταν ο S. pneumoniae, o H. Influenzae και η N. menin­g itidis. Ο εμβολιασμός ­ε κτός της μειώ­σεως των κρουσμάτων μηνιγγίτιδας μείωσε επίσης και τους υγιείς φορείς Η. Influenzae. Παρ’ ότι μηνιγγίτιδα μπορούν να προκαλέσουν όλα τα ελυτροφόρα στελέχη H. influenzae οροτύπων από

511

a-f, εντούτοις το 95% των περιπτώσεων προκαλείται από τον ορότυπο b. Ο H. in­ fluenzae ως αίτιο βακτηριακής μηνιγγίτιδας προσβάλλει κατ’ αποκλειστικότητα σχεδόν την παιδική ηλικία με τα περισσότερα κρούσμα­τα να παρατηρούνται στην ηλικία μεταξύ 3 μηνών και 3 ετών. Μηνιγγίτιδα από H. influenzae σε παιδιά νεώτερα των 3 μηνών και άνω των 5 ετών είναι πολύ σπάνιες. Τα παιδιά μέχρι τον 3ο μήνα ζωής φέρουν αντισώματα από τη μητέρα, ενώ δικά τους αντισώματα αποκτούν μετά το 3o έτος ζωής και φθάνουν τα επίπεδα του ενήλικα κατά το 7ο έτος. Η N. meningitidis η οποία μπορεί να προκαλέσει συστηματική νόσο στο Δυτικό κόσμο ανήκει στους οροτύπους Α, Β, C, Υ και W135. Οι ορότυποι Y και W135 συνοδεύονται συχνότερα από πνευμονία από ότι οι ορότυποι Β και C, απαντούν όμως λιγότερο συχνά (2 και 4% αντιστοίχως). Η κατάταξη των ανωτέρω οροτύπων γίνεται βάσει της πολυσακχαρίδης του ελύτρου. Οι ορότυποι Α και C επικρατούν στην Ασία και την Αφρική. Ο ορότυπος της ομάδος Α προκαλεί επιδημίες μηνιγγίτιδας κυρίως στην κάτωθεν της Σαχάρας περιοχή (meningitis belt). Τα παθογόνα αίτια τα οποία προκαλούν βακτηριακή μηνιγγίτιδα ποικίλλουν αναλόγως της ηλικίας αλλά και της γεωγραφικής κατανομής. Στα νεογνά (κατά τον 1ο μήνα ζωής αλλά και μέχρι τον 3ο μήνα) τα συχνότερα αίτια, τα οποία ευθύνονται για τα 2/3 των κρουσμάτων της βακτηριακής μηνιγγίτιδας στο Δυτικό κόσμο είναι 1) ο Streptococcus ομάδος Β (S. aga­lactiae) που παρατηρείται κατά κανόνα μετά την πρώτη εβδομάδα ζωής, και 2) τα εντεροβακτηριακά και κυρίως η Es­cherichia coli, η οποία φέρει το αντιγόνο K1. Στις αναπτυσσόμενες χώρες πρώτο αίτιο είναι τα εντεροβακτηριακά όπως E. coli, Klebsiella pneumoniae και Salmonella spp.

512

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Μικρόβιο το οποίο δυνατόν να προκαλέσει μηνιγγίτιδα στα νεογνά, αλλά λιγότερο συχνά, είναι η Listeria monocy­togenes και η μετάδοση γίνεται καθέτως από τη μητέρα στο παιδί. Στα νεογνά και κυρίως στα πρόωρα, τα οποία νοσηλεύονται επί μακρόν στα νοσοκομεία και στις ΜΕΘ, μηνιγγίτιδα δυνατόν να προκαλέσει κάθε μικρόβιο, το οποίο αποικίζει το νεογνό ή το βρέφος. Άλλα μικρόβια, τα οποία ευ­ θύνονται για την πρόκληση βακτηριακής μηνιγγίτιδας στα παιδιά είναι στελέχη πρασινιζόντων στρεπτοκόκκων, Enterococ­cus spp, Staphylococcus spp και H. in­fluenzae (μη τυποποιούμενος ορότυπος). Παρόλο ότι όλα τα νεογνά αποικίζονται με μικρόβια, με τα οποία έρχονται σε επα­φή, με σήψη επιπλέκεται λιγότερο από το 1% των παιδιών αλλά εξ αυτών το 25% θα προσβληθεί από βακτηριακή ­μηνιγγίτιδα. Στους ενήλικες τα συχνότερα αίτια εξωνοσοκομειακής μηνιγγίτιδας είναι ο S. pneumoniae, η N. meningitidis και για ασθενείς άνω της ηλικίας των 50 ετών στα πιθανά παθογόνα αίτια περιλαμβάνεται και η L. monocytogenes. Επιδημίες ­έχουν παρατηρηθεί και με Streptococcus

pyogenes, οι οποίες μάλιστα είχαν κεραυνοβόλο εξέλιξη. Τα συχνότερα παθογόνα αίτια εξω­ν οσοκομειακής βακτηριακής μηνιγγίτιδας σε σχέση με την ηλικία και η συνιστωμέ­­νη θεραπεία αναγράφονται στον Πίνακα 26.Ι.1.2. Παθογένεια Το πρώτο βήμα προκειμένου να προκληθεί βακτηριακή μηνιγγίτιδα είναι ο α­ποικισμός του ρινο-στοματοφάρυγγα. Μικρόβια παθογόνα για το ΚΝΣ όπως είναι η N. meningitidis, o S. pneumoniae και ο H. influenzae μεταφέρονται από άνθρωπο σε άνθρωπο μέσω της αναπνευστικής οδού. Ειδικά τμήματα της επιφανείας του μικροβιακού κυττάρου όπως το πολυσακχαριδικό έλυτρο και οι βλεφαρίδες, έχουν την ικανότητα να προσκολλώνται, με τη βοήθεια και της παραγωγής ενζύμων από το μικρόβιο, στο μη κροσσωτό επιθήλιο του ρινοφάρυγγα όπου και εγκαθίστανται. Η ακεραιότητα του βλεννογόνου του στόματος είναι καθοριστική στην άμυνα του οργανισμού έναντι των παθογόνων μικροβίων, γιαυτό και οι ιογενείς λοιμώξεις

Πίνακας 26.Ι.1.2. Συνιστωμένη εμπειρική θεραπεία οξείας βακτηριακής μηνιγγίτιδας η οποία βασίζεται στο αναμενόμενο παθογόνο σε σχέση με την ηλικία του ασθενούς (Tunkel AR, et al. Clin Infect Dis 2004; 39:1267-84) Ηλικία

Συχνό παθογόνο αίτιο

Αντιμικροβιακή θεραπεία

<1 μηνός Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, (1) Αμπικιλλίνη + κεφτριαξόνη ή Listeria monocytogenes, Klebsiella spp κεφοταξίμη (2) Αμπικιλλίνη + αμινογλυκοσίδη 1-23 μηνών Streptococcus pneumoniae, Neisseria Κεφτριαξόνη ή κεφοταξίμη + βανκο meningitidis, Streptococcus agalactiae, μυκίνηα Haemophilus influenzae, Escherichia coli 2-50 ετών Neisseria meningitidis, Streptococcus Κεφτριαξόνη ή κεφοταξίμη + βανκο pneumoniae μυκίνηα >50 ετών Streptococcus pneumoniae, Neisseria Κεφτριαξόνη ή κεφοταξίμη + αμπικιλ meningitidis, Listeria monocytogenes λίνη + βανκομυκίνηα αΣυμφώνως με την γνώμη μερικών ειδικών μπορεί να προστεθεί και ριφαμπικίνη, όταν χορηγείται δεξαμεθαζό-

νη.

Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

του ανωτέρου αναπνευστικού λόγω της μειώσεως των κυττάρων του κροσσωτού επιθηλίου, καθιστούν των οργανισμό πιο ευά­λωτο και συχνά προηγούνται της βακτηριακής μηνιγγίτιδας, διότι κατ’ ουσίαν καταλύεται η πρώτη γραμμή άμυνας του οργανισμού. Τα μηνιγγιτιδογόνα στελέχη μικροβίων παράγουν μεταλλοένζυμα, τα οποία διασπούν τις IgA1 ανοσοσφαιρίνες, αντισώματα τα οποία κατά κύριο λόγο συμβάλλουν στην άμυνα του ανωτέρου αναπνευστικού. Οι IgA1 ανοσφαιρίνες κατ’ ουσίαν εμποδίζουν την προσκόλληση στο επιθήλιο και τη διάβαση των μικροβίων στο βλεννογόνο του στοματοφάρυγγα. Με την ικανότητα των μικροβίων να διασπούν τις IgA1 ανοσοφαιρίνες καταργείται ο φραγμός του επιθηλίου και διευκολύνεται η είσοδος των μικροβίων στα υποεπιθηλικά μικρά αγγεία. Η φάση αυτή θεωρείται εξαιρετικά κρίσιμη για την πρόκληση της μηνιγγίτιδας. Η διάσπαση αυτή του επιθηλιακού φραγμού και η περαιτέρω προώθηση των μικροβίων γίνεται με δύο τρόπους. Τα μικρόβια είτε ­περνούν μέσω των επιθηλιακών κυττάρων όπως η N. meningi­tidis, είτε ανάμεσα από τα επιθηλιακά κύτταρα, όπως ο H. influenzae, στον υποκείμενο ιστό και εκείθεν στην κυκλοφορία. Το δεύτερο βήμα είναι η επιβίωση των μικροβίων εντός της κυκλοφορίας, δηλαδή να μη φονευθούν από την άμυνα του οργανισμού μέσω των αντισωμάτων, της συνδέσεως του συμπληρώματος και της φαγοκυτταρώσεως. Παθογόνα μικρόβια, τα οποία διαθέτουν έλυτρο, όπως τα ­σ τελέχη N. meningitidis, S. pneumoniae, H. in­fluenzae, E. coli K1 και Strepto­coccus agalactiae, έχουν την ικανότητα να μειώνουν την ε­νερ­­γοποίηση του συμπληρώματος και είναι ιδιαιτέρως αμυνόμενα στη φαγακυτταρική ικανότητα του ξενιστή. Το τρίτο βήμα είναι τα μικρόβια τα οποία επιβιώνουν στην κυκλοφορία να υπερβούν τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό

513

και να προκαλέσουν βακτηριακή μηνιγγίτιδα. Ο αιματο-εγκεφαλικός φραγμός χωρίζει το ΕΝΥ και τον εγκέφαλο από το ενδαγγειακό διαμέρισμα. Η λειτουργική του σημασία είναι η ενεργητική μεταφορά ουσιών, η διάχυση ουσιών από τον ένα χώρο στον άλλο, η έκκριση του ύδατος του ΕΝΥ, ενώ κατά κύριο λόγο συντελεί στην ομοιό­ σταση του ΚΝΣ. Οι κυριότερες θέσεις του φραγμού είναι η αραχνοειδής μήνιγγα, το επιθήλιο των χοριοειδών πλεγμάτων και τα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων της μικροκυκλοφορίας του εγκεφάλου. Η είσοδος των μικροβίων στο ΕΝΥ μέσω του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού δεν είναι απολύτως διευκρινισμένη. Τα παθογόνα μικρόβια και ιδίως οι πολυσακχαρίδες του ελύτρου προσκολλώνται στο ενδοθήλιο της μικροκυκλοφορίας του εγκεφάλου και η προσκόλληση αυτή ενισχύεται από τους ειδικούς υποδοχείς, οι οποίοι υπάρχουν στο ενδοθήλιο των εγκεφαλικών τρι­χοει­ δών και των χοριοειδών πλεγμάτων. Για το E. coli K1 π.χ. έχει βρεθεί, ότι τμήματα των ινιδίων αυτού ανιχνεύθηκαν συν­δε­δεμένα με γλυκοπρωτεϊνικά επιτόπια στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων του εγ­κεφάλου. Μετά την επαφή και την προσκόλ­ληση στο ενδοθήλιο, τα μικρόβια ­διασπούν τις στενές συνδέσεις μεταξύ των κυττάρων του ενδοθηλίου ή περνούν μέσω αυ­τών των ιδίων των κυττάρων ή πρώτα προκαλούν καταστροφή του ενδοθηλίου και κατ’ αυτό τον τρόπο περνούν στα χοριοειδή πλέγματα όπου είναι η πρώτη θέση φλεγμονής του ΚΝΕ και εκείθεν εξαπλώνονται μέσω της ροής του ΕΝΥ σε όλο τον υπαραχνοειδή χώρο. Μετά την είσοδο των μικροβίων στο ΕΝΥ, ο πολλαπλασιασμός τους είναι κατ’ ουσίαν χωρίς εμπόδια λόγω της ελλείψεως ανοσοσφαιρινών και φαγοκυττάρων στο χώρο αυτό και εξε­λίσσεται η διαδικασία της σηπτικής φλεγμονής στον υπαραχνοειδή

514

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

χώρο με την παραγωγή TNF και άλλων προφλεγμονωδών κυτταροκικών (IL1, IL6 κ.λπ.). Η βακτη­ριακή μηνιγγίτιδα αυξάνει τη διαβατότητα του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού με αποτέλεσμα ουσίες όπως πρωτεΐνες, ιόντα, ακόμη και τα χορηγούμενα αντιβιοτικά να περνούν ευκολότερα μέσω του φραγμού. Η αύξηση της ενδοκρανίου πιέσεως είναι τελικώς το αποτέλεσμα του εγκεφαλικού οιδήματος, το οποίο, αναλόγως του μηχανισμού προκλήσεως, διακρίνεται στο αγγειογενές, στο κυτταροτοξικό και στο διάμεσο. Το αγγειογενές οίδημα οφείλεται κατ’ εξοχήν στην αυξημένη διαβατότητα του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού. Το κυτταροτοξικό οίδημα οφείλεται στην αύξηση του ενδοκυτταρίου ύδατος, διότι η βλάβη της κυτταρικής μεμβράνης έχει ως συνέπεια την απώλεια της κυτταρικής ομοιο­σ τάσεως. Το κυτταροτοξικό οίδημα ειδικό­τερα είναι αποτέλεσμα της ισχαιμίας από τη διαδικασία της φλεγμονής και της απευ­θείας κυτταροτοξικής δράσεως των διαφόρων ουσιών, οι οποίες εμπλέκονται στη διαδικασία της φλεγμονής π.χ. του ο­ξειδίου του αζώτου κ.ά. Το κυτταροτοξικό οίδημα παλαιότερα εθεωρείτο ότι οφεί­λεται και στην ακατάλληλη έκκριση της αντιδιουρητικής ορμόνης αλλά αυτό σήμερα αμφισβητείται. Τέλος το διάμεσο οίδημα προκαλείται από την αύξηση του ΕΝΥ είτε λόγω της αυξημένης παραγωγής του, λόγω της αυξήσεως της αιματικής ροής στα χοριοειδή πλέγματα, είτε λόγω της μειωμένης αποχετεύσεώς του. Η μειωμένη εξ άλλου αποχέτευση του ΕΝΥ προκαλείται λόγω των αυξημένων αντιστάσεων στις αραχνοειδείς λάχνες του οβελιαίου φλεβώδους κόλπου του εγκεφάλου ή στη δημιουργία υδροκεφάλου. Άλλες διαταραχές οι οποίες δημιουργούνται στη βακτηριακή μηνιγγίτιδα αφορούν τα αιμοφόρα αγγεία και κυρίως εκείνα τα οποία πορεύο­ν ται

στον υπαραχνοειδή χώρο, με αποτέλεσμα τη δημιουργία θρομ­βοφλεβίτιδας η οποία είναι δυνατόν να καταλήξει σε ισχαι­μία και έμφρακτο του εγκεφάλου. Επί προσβολής μεγαλυτέρων αρτηριών στη βάση του εγκεφάλου είναι δυνατόν να συμβούν σοβαρές ή και μόνιμες νευρολογικές διαταραχές όπως ημιπάρεση ή τετραπάρεση, οι οποίες εμφανίζονται 3-5 ημέρες από της ενάρξεως των συμπτωμάτων. Επίσης η σηπτική θρομβοφλεβίτιδα στους φλεβώδεις κόλπους του εγκεφάλου ή τις μεγάλες φλέβες, δυνατόν να οδηγήσει σε εστιακές νευρολογικές εκδηλώσεις και σε επιληπτικούς σπασμούς. Κλινική εικόνα Τα συμπτώματα και τα αντικειμενικά ευ­ρήματα ποικίλλουν αναλόγως της ηλικίας και οι περισσότερες άτυπες εικόνες παρατηρούνται στη νεογνική και βρεφική περίοδο. Στα παιδιά σε ποσοστό περίπου 75% προηγείται συμπτωματολογία λοιμώξεως ανωτέρου αναπνευστικού, ενώ για ορισμένα παθογόνα αίτια όπως π.χ. για τον S. pneumoniae και τον H. influenzae προηγείται ιογενής λοίμωξη. Ο πυρετός (>37.70C) και η δυσκαμψία του αυχένα εί­ναι τα συχνότερα ευρήματα στη βακτηριακή μηνιγγίτιδα των ενηλίκων και φθάνει το ποσοστό 97% και 87%->90% αντιστοίχως. Τα συμπτώματα όμως αυτά είναι λιγότερο συχνά στα παιδιά όπου η δυσκαμψία του αυχένα κυμαίνεται από 60-80%. Η κεφαλαλγία, η φωτοφοβία, ο έμετος και η ραχιαλγία επίσης συνοδεύουν τη νόσο. Οι σπασμοί είναι συχνότεροι στα παιδιά όπου συμβαίνουν στο 20-30% και λιγότερο του 12% στους ενήλικες προ της διαγνώσεως της νόσου ή κατά τις πρώτες ημέρες νοσηλείας και κατά κανόνα είναι εστιακοί ή εστιακοί και δευτερογενώς ­γενικευμένοι. Η όψιμη εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων είναι

Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

πολύ πιο ασυνήθης και στις περισσότερες των περιπτώ­σεων έχει προηγηθεί η πρώιμη εμφάνιση και απλώς παραμένουν και στη συνέχεια. Άλλη παράμετρος, εκτός της ηλικίας, την οποία συνδέουν με την ανάπτυξη επιλη­π τικών κρίσεων οψίμως, είναι η αρχική γλυκόζη του ΕΝΥ (<1.1 mol/L ή 20 mg/dl). Ως προς τη συσχέτιση παθογόνου αιτίου και επιληπτικών σπασμών αυτή είναι μεγαλύτερη στη μηνιγγίτιδα από S. pneumo­niae και H. influenzae και μικρότερη στη μηνιγγίτιδα από N. me­ningitidis. Άλλες νευρολογικές εκδηλώσεις όπως τα σημεία Kernig και Brudzinski είναι μεν ενδεικτικά μηνιγγίτιδας αλλά η α­π ου­σ ία τους δεν αποκλείει τη νόσο. Στους ενήλικες κοινό σύμπτωμα είναι η σύγχυση (περίπου στο 56%) ή η διαταραχή του συνειδησιακού επιπέδου. Στα παιδιά η νόσος δυνατόν να εκδηλωθεί με ευερεθιστότητα, άρνηση λή­ ψεως τροφής ή λήθαργο. Ωστόσο σαφές κώμα υπάρχει σε λιγότερο του 10% των περιπτώσεων στο σύνολο των ηλικιών. Άλλες εστιακές νευρολογικές εκδηλώσεις όπως πάρεση εγκεφαλικών συζυγιών, ημιπάρεση, αταξία, απώλεια ακοής, δυνατόν να είναι παροδικές και παρατηρούνται στο 37% του συνόλου των περιπτώσεων. Οι μόνιμες, αυτές δηλαδή που παραμένουν και μετά το πρώτο τρίμηνο από της ενάρξεως της νό­σου, συμβαίνουν στο 14% των νοσούντων με πιο συχνή νευρολογική επιπλοκή την απώλεια της ακοής. Σοβαρές νευρολογικές βλάβες όπως π.χ. η τετραπάρεση, η διανοητική καθυστέρηση και η τύφλωση, είναι πολύ πιο ασυνήθεις και παρατηρούνται στο 4% των παιδιών με οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα. Οι εστιακές νευρολογικές βλάβες υποδηλώνουν κάκωση του εγκεφάλου ή υδροκέφαλο ή απόφραξη των αγγείων. Η βραδυκαρδία, οι έμετοι και το οίδημα της οπτικής θηλής δυνατόν να υποδηλώνουν αύξηση της ενδοκρανίου πιέσεως, γιαυτό και απαιτείται ιδιαίτερη

515

προσοχή προκειμένου να γίνει οσφυονωτιαία παρακέντηση. Επίσης το οίδημα της οπτικής θηλής σε ασθενή με μηνιγγίτιδα συχνά συνοδεύεται με θρόμβωση φλεβώδους κόλπου του εγκεφάλου ή απόφραξη στη ροή του ΕΝΥ ή υποσκληρίδιο εμπύημα και απαιτείται άμεσος έλεγχος με αξονική τομογραφία εγκεφάλου. Από το δέρμα πετεχειώδες ή πορφυρικό εξάνθημα εμφανίζεται στο 50% περίπου των ενηλίκων και αφορά κυρίως τη μηνιγγιτιδοκοκκική μηνιγγίτιδα αλλά δεν αποκλείεται και στη μηνιγγίτιδα από H. influenzae, ορότυπο b, ενώ σπανιότατα παρατηρείται και στη μηνιγγίτιδα από S. pneu­moniae. Στα παιδιά με βακτηριακή μηνιγγίτιδα και κυρίως με μηνιγγίτιδα από N. meningitidis σε ποσοστό 25% το εξάνθημα αρχικώς μπορεί να εμφανισθεί ως κηλιδοβλατιδώδες και να εξελιχθεί σε αιμορραγικό (πετεχειώδες ή πορφυρικό). Πορ­φυρικό ή πετεχειώδες εξάνθημα σε συν­δυασμό με τοξική καταπληξία είναι σχε­δόν παθογνωμονικό μηνιγγιτοδοκοκκαιμίας και εμβάλλει σε ανησυχία για αιμορραγική νέκρωση των επινεφριδίων η οποία συνοδεύεται από βαρυτάτη κλινική εικόνα και μεγάλη θνητότητα (σύνδρομο Waterhouse-Friedericksen). Άλλα εκτός ΚΝΣ ευρήματα είναι η πυώ­ δης αρθρίτιδα, η πνευμονία, η περικαρδίτιδα που αποτελούν επίσης ένδειξη γενικευμένης λοιμώξεως. Η θόλωση του προσθίου θαλάμου του οφθαλμού και το υπόπυον σε παιδιά με μηνιγγίτιδα υποδηλώνουν ενδοφθαλμίτιδα. Οι ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς εμφανίζουν διαφορετική κλινική εικό­να από τους ανοσοεπαρκείς, διότι τα τυπικά σημεία της φλεγμονής των μηνίγγων όπως η δυσκαμψία του αυχένα, τα σημεία Κernig και Brudzinski, προφανώς λόγω της μειωμένης φλεγμονώδους αντιδράσεως του ξενιστή, δυνατόν και να απουσιάζουν. Για το λόγο αυτό σε ­ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με πυρετό και κεφαλαλγία πρέπει

516

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

να γίνεται οσφυονωτιαία παρακέντηση. Σε ασθε­ν είς με AIDS π.χ. και κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα, δυσκαμψία αυχένα παρατηρεί­ται σε λιγότερο από το 1/3 των περι­π τώσεων. Επιπλοκές Εκτός των νευρολογικών επιπλοκών οι οποίες ήδη αναφέρθηκαν, άλλες επιπλοκές είναι η περιφερική κυκλοφορική καταπληξία, η οποία και αποτελεί μία από τις σοβαρότερες επιπλοκές και συμβαίνει κατά κανόνα την πρώτη ημέρα της νοσηλείας. Συνδυάζεται συχνά με μηνιγγιτιδοκοκκαι­μία χωρίς όμως να αποκλείεται ως συνέπεια και άλλων μικροβίων. Άλλη επιπλοκή είναι η διάχυτη ενδαγγειακή πήξη. Η νέκρωση των άκρων και κυρίως των δακτύλων αποτελεί σημείο κεραυνοβόλου μηνιγγιτιδοκοκκικής μηνιγγίτιδας. Παλαιότερα ως επιπλοκή της μηνιγγίτιδας εθεωρείτο η ακατάλληλη έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης και συνιστάτο περιορισμός των υγρών. Πιστεύεται όμως πλέον ότι η αύξηση των επιπέδων της αντι­ διουρητικής ορμόνης δεν αποτελεί ακατάλληλη έκκριση αλλά κατάλληλη απάντηση του ξενιστού σε υποογκαιμία, η οποία δεν εκτιμάται και η ελεύθερη λήψη υγρών είναι ακίνδυνη και επωφελής για τη διατήρηση σταθερής αρτηριακής πιέσεως. Έκβαση - Πρόγνωση Η συνολική θνητότητα της οξείας βακτη­ ριακής μηνιγγίτιδας εντός του νοσοκομείου είναι 27%. Τρεις βασικοί ανεξάρτητοι παράγοντες, οι οποίοι επηρεάζουν δυσμενώς την έκβαση της νόσου είναι η υπόταση (συστολική πίεση ≤90 mm Hg ή μείωση της συνήθους συστολικής ­πιέσεως ≥40 mm Hg), η αλλαγή του συνειδησιακού επιπέδου (σύγχυση, αποπροσανατολισμός, λήθαρ-

γος ή κώμα) και οι σπασμοί. Δυσμενής έκβαση πλην του θανάτου θεωρείται και η παραμονή των νευρολογικών επιπλοκών μετά την έξοδο του ασθενούς από το νοσοκομείο. Άλλοι δυσμενείς προγνωστικοί παράγοντες είναι η ηλικία (>60 ετών ή <1 μηνός), η παρουσία ανοσοκαταστολής και ο αριθμός των λευκών <1000/mm στο ΕΝΥ. Με δυσμενή εξέλιξη επίσης συνδυάζεται η ταχεία επιδείνωση του ασθενούς από της εισόδου του μέχρι της ενάρξεως της θεραπείας. Φαίνεται ότι η υπογλυκορραχία (≤20 mg/dl ENY) συνδυάζεται συχνότερα με την απώλεια της α­κοής, ετερόπλευρο ή αμφοτερόπλευρο, κατά τη διάρκεια της νοσηλείας του ασθενούς. Με αυξημένη θνητότητα της πνευμονιοκοκκικής μηνιγγίτιδας στα παιδιά συνδυάστηκε η αύξηση του λευκώματος >250 mg/dl στο ENY. Επίσης η βραδεία αποστείρωση του ΕΝΥ (16-18 ώρες) μετά την έναρξη της αντιμικροβιακής αγωγής, συνεπάγεται δυσμενή εξέλιξη και κυρίως νευρολογικές επιπλοκές (ημιπάρεση, σπασμούς, απώλεια ακοής, υποσκληρίδιο συλλογή), οι οποίες παραμένουν και κατά την ώρα της εξόδου του ασθενούς από το νοσοκομείο. Ως προς το παθογόνο αίτιο η μεγαλύτερη αποδιδομένη θνητότητα παρατηρείται στη μηνιγγίτιδα από L. monocy­togenes, η οποία ποικίλλει αναλόγως της μελέτης από 22% έως 30%. Σε ανοσοεπαρκείς όμως ασθενείς περιορίζεται σημαντικά σε ποσοστά μεταξύ 0-13%. Ακολουθεί η πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα με αποδιδομένη θνητότητα 24%, ενώ για τη μηνιγγιτιδοκοκκική μηνιγγίτιδα η θνητότητα είναι 9-12% και για τη μηνιγγίτιδα από H. influenzae είναι περίπου 5%. Η θνητότητα στις αναπτυσσόμενες χώρες είναι πολύ μεγαλύτερη από ότι στις ανε­ πτυγμένες. Περίπου το 50% των παιδιών με πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα πεθαίνει ενώ σε ποσοστό 30% θα ακολουθήσουν νευρολογικές ­επιπλοκές.

Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

Διάγνωση Ο ακρογωνιαίος λίθος της πα­ρακλινικής τεκμηριώσεως της μηνιγγίτιδας είναι ο έλεγχος του ΕΝΥ. Υπάρχουν όμως ορισμένοι περιορισμοί στην εκτέλεση της οσφυονωτιαίας παρακεντήσεως (ΟΝΠ). Αυτοί είναι: η ύπαρξη εστιακών νευρολογικών σημείων όπως η πάρεση ή η παράλυση εγκεφαλικών συζυγιών, η ημιπάρεση κ.λπ. λόγω του κινδύνου του αποστήματος οπότε και συνιστάται να προηγηθεί η αξονική τομογραφία του εγκεφάλου προς αποκλεισμό. Σύμφωνα με ορισμένους ερευ­νητές συνιστάται επίσης η αποφυγή της ΟΝΠ αμέσως μετά από βραχύ επεισόδιο επιληπτικών σπασμών τουλάχιστον για 30΄ και η πλήρης αποφυγή μετά από παρατεταμένους σπασμούς, διότι έχει βρεθεί, ότι μετά την επιληπτική κρίση ακολουθεί βαθμός εγκεφαλικού οιδήματος και αυξημένη ενδοκράνιος πίεση. Η ΟΝΠ αποφεύγεται όταν υπάρχουν σημεία ενδοκρανίου υπερτάσεως για τον κίνδυνο του εγκολεασμού του προμήκους. Τέτοια σημεία είναι το οίδημα ή αλλαγές της οπτικής θηλής στη βυθοσκόπηση, ή βραδυκαρδία και η επιδείνωση του συνειδησιακού επιπέδου. Προκειμένου ο ιατρός να προβεί στην ΟΝΠ πρέπει προηγουμένως να γίνει προσπάθεια αντιμετωπίσεως του εγκεφαλικού οιδήματος και μειώσεως της ενδοκρανίου ­πιέσεως με χορήγηση μαννιτόλης και στη συνέχεια με πολλή προσοχή και με λεπτή βελόνη μπορεί να επιχειρηθεί παρακέντηση με ετοιμότη­τα διασωληνώσεως του ασθενούς. Για να εκτιμηθεί το ΕΝΥ είναι απαραίτητη η γνώση ορισμένων χαρακτηριστικών του. Χαρακτηριστικά του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ). Το μεγαλύτερο μέρος του ΕΝΥ παράγεται στα χοριοειδή πλέγματα των κοιλιών του εγκεφάλου. Ο ρυθμός πα­ρ αγωγής είναι 0.3-0.4 ml ανά λεπτό ή 500-600 ml ημερησίως. Ο όλος όγκος του ΕΝΥ, ο οποίος ανέρχεται σε 125-150

517

ml, ανανεώνεται κάθε 5-7 ώρες. Τα όρια της πιέσεως του ΕΝΥ κυμαίνονται μεταξύ 5-15 mm Hg ή 65-195 mm στήλης ύδατος. Υπόψη ότι μεταβολές της πιέσεως του ΕΝΥ συμβαίνουν εξαιτίας διαφόρων παραγόντων, π.χ. από μεταβολές της αρτηριακής πιέσεως, δοκιμασία Valsalva, μεταβολές στη θέση του ασθενούς από την κατακεκλιμένη σε ορθία θέση κ.ά. Γιαυτό κατά την είσοδο της βελόνης στον οσφυϊ­κό σάκο το μανόμετρο πρέπει να συνδεθεί προ της ροής του ΕΝΥ και μετά τη χαλάρωση και την έκταση του ασθενούς από την κάμψη. Η αφυδάτωση, το κυκλοφορικό collapsus ή τυχόν κώλυμα στον εγκεφαλονωτιαίο σωλήνα, μειώ­νουν την πίεση του ΕΝΥ. Αντιθέτως η συμ­φορητική καρδιακή ανεπάρκεια, η μηνιγγίτιδα, η απόφραξη της άνω κοίλης και η θρόμβωση των φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου, αυξάνουν την πίεση του ΕΝΥ. Οι πρώτες πληροφορίες από το ΕΝΥ ­εκτός της πιέσεως είναι η μακροσκοπική του εμφάνιση. Φυσιολογικώς είναι άχρουν και διαυγές, ενώ επί λοιμώξεως μπορεί να εμφανίζεται ως νεφελώδες, αιμορραγικό ή με χρώση. Τη διαύγεια ή τη θολερότητα τη χαρακτηρίζει κλίμακα από 0-4+. Το 0 αντιστοιχεί σε απολύτως καθαρό ΕΝΥ όπως το κρυστάλλινο νερό, το 1+ σε μόλις νεφελώδες υγρό, το 2+ σε θολερότητα, η οποία όμως επιτρέπει την ανάγνωση γραμμάτων εφημερίδος μέσω του ΕΝΥ, το 3+ σε θολερότητα που δεν επιτρέπει την ανάγνωση γραμμάτων του τύπου και το 4+ σε πολύ πυκνή θολερότητα (πλήρης αδιαφάνεια). Η αλλαγή της χροιάς του ΕΝΥ μπορεί να προέλθει από πολλές αιτίες. Οι συνηθέστερες είναι η ύπαρξη πολυμορφοπυρήνων λευκοκυττάρων, τα οποία πρέ­πει να είναι >200/ml ΕΝΥ και ερυθρών. Το ΕΝΥ για να είναι μακροσκοπικώς ελαφρώς αιμορραγικό πρέπει να περιέχει ερυθρά αιμοσφαίρια τουλάχιστον 400/ml ενώ αδρώς αιμορραγικό ≥6000/ml.

518

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Αριθμός λευκοκυττάρων στο ΕΝΥ των ενηλίκων μεταξύ 0-5/ml θεωρείται φυσιολογικός. Τα κύτταρα αυτά κατά κανόνα είναι μονοπύρηνα (λεμφοκύτταρα ή μονοκύτταρα). Αριθμός λευκοκυττάρων μεταξύ 5-10 εγείρει την υπόνοια νόσου και >10 κύτταρα/ml ΕΝΥ θεωρείται παθολογικός. Η ανεύρεση και ενός μόνον ηωσινοφίλου στο ΕΝΥ είναι παθολογική, ενώ βασεό­φιλα λευκοκύτταρα ανευρίσκονται σπανίως και η διαγνωστική τους αξία παραμένει άγνωστη. Άτυπα λεμφοκύτταρα δυνατόν να υπάρχουν σε ιογενείς μηνιγγίτιδες. Άμεσες χρώσεις. Η άμεση κατά Gram χρώση του ΕΝΥ αποτελεί μία των σημαντικοτέρων εξετάσεων, η οποία συμβάλλει στην ταχεία αιτιολογική διάγνωση της νόσου. Η κυτταροφυγοκέντρηση του ΕΝΥ υπερτερεί της απλής φυγοκεντρήσεως για την συμπύκνωση των μικροβίων στο ΕΝΥ και δυνατόν να ενισχύσει την ανίχνευσή τους στην άμεση κατά Gram χρώση, η οποία συνολικώς στη βακτηριακή μηνιγγίτιδα είναι θετική σε ποσοστό 57%, αλλά ποικίλλει αναλόγως του παθογόνου αιτίου από 50-90%. Η προηγηθείσα χορήγηση των αντιβιοτικών δυνατόν να επηρεά­σει το αποτέλεσμα και να αποβεί αρνητική η Gram χρώση σε περισσότερο από το 50% των περιπτώσεων. Στην πνευ­μονιοκοκκική μηνιγγίτιδα η θετική Gram χρώση φθάνει το 90%, ενώ αντιθέτως στη μηνιγγίτιδα από L. monocytogenes η θετική άμεση κατά Gram χρώση δεν υπερβαίνει το 60%. Για να είναι θετική η αμέση κατά Gram χρώση πρέπει ο αριθμός των μικροβίων να είναι ≥105 cfu/ ml ENY και αυτό συμβαίνει κατά κανόνα στις κοινές βακτηριακές μηνιγγίτιδες. Στη μηνιγγίτιδα όμως από L. mono­cytogenes ο αριθμός των βακτηρίων είναι ≤103 cfu/ml ENY και εξηγείται το αρνητικό αποτέλεσμα της αμέσου Gram χρώσεως. Εκτός αυτού απαιτείται και προσοχή στην Gram χρώση, διότι η L. monocy­to­genes αποχρω­ματίζεται

ευκόλως και το αποτέλεσμα αποβαίνει λανθασμένα αρνητικό. Επίσης συχνά εκλαμβάνεται ως επιμόλυνση με διφθεροειδή και απορρίπτεται ως ψευδώς θετική. Η αύξηση των λευκοκυττάρων στο ΕΝΥ αποτελεί ισχυρό δεί­κτη μηνιγγίτιδας, αυξάνουν όμως τα λευκά τόσο στη βακτηριακή όσο και στην ιογενή μηνιγγίτιδα. Λευκά ≥500/ml και ειδικότερα >1000/ml είναι υπέρ της βακτη­ ριακής μηνιγγίτιδας, ενώ αύξηση μεταξύ 500-1000/ml ENY και με συμβατή κλινική εικόνα συ­νη­γορούν υπέρ της TBC. Στην ιογενή μηνιγγίτιδα κατά κανόνα τα λευκά είναι <400/ml, χωρίς όμως να αποκλείονται αποκλίσεις και προς τα άνω και προς τα κάτω για όλες τις αιτίες της μηνιγγίτιδας. Καλλίτερος όμως δείκτης βακτηριακής μηνιγγίτιδας θεωρείται ο προσδιορισμός των πολυμορφοπυρήνων στο ΕΝΥ συμφώνως με τον οποίον πολυμορφοπύρηνα ≥150/ml ENY έχουν ευαισθησία 93% και ειδικότητα 91%. Δεν πρέπει όμως να διαφεύγει, ότι αρχικώς τόσον στην TBC όσον και στις ιογενείς μηνιγγίτιδες, ο τύπος των λευ­κών στο ΕΝΥ είναι πολυμορφοπυρηνικός για τις πρώτες 28-36 ώρες ενώ στην TBC σε ποσοστό 27% διαπιστώνεται πολυμορφοπυρηνικός τύπος ανεξαρτήτως χρό­νου ενάρξεως της νόσου με πολυμορ­φοπύρηνα ≥50%. Βιοχημικός έλεγχος. Η φυσιολογική τιμή λευκώματος στο ΕΝΥ παιδιών και ενηλίκων κυμαίνεται από 15-45 mg%. Η αύξηση του λευκώματος είναι δείκτης φλεγμονής των μηνίγγων και αυξάνεται σε κάθε βα­κ τηριακή, μυκητισιακή, φυματιώδη και άσηπτη μηνιγγίτιδα. Στις ιογενείς (άση­πτες) μηνιγγίτιδες δεν υπερβαίνει κατά κανόνα τα 100 mg/dl ENY, ενώ στη βακτηριακή είναι συνήθως >100 mg/dl και δυνατόν να φθάσει τα 500 mg/dl. Ιδιαιτέρως στη φυματιώδη μπορεί και να υπερβεί τα 1000 mg/dl. Η γλυκόζη εξαρτάται από την πυκνότητά της στο αίμα. Ο λόγος γλυκόζης στο

Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

ΕΝΥ προς γλυκόζη στο αίμα φυσιολογικά πρέπει να είναι ≥0.6. Στην κλινική πράξη ως υπογλυκορραγία εκλαμβάνεται ο λόγος γλυκόζης ΕΝΥ/γλυκόζη αίματος ≤0.4. Απότομες αλλαγές στο σάκχαρο του αίματος απαιτούν 4 ώρες για ανάλογη με­ταβολή του σακχάρου στο ΕΝΥ. Σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και υψηλό σάκ­χαρο αίματος ο λόγος για να συσχετίζεται με πιθανή μηνιγγίτιδα πρέπει να είναι 0.3 ή ολιγότερον. Πτώση του σακχάρου του ΕΝΥ παρ’ ότι κλασσικώς παρατηρείται στη βακτηριακή μηνιγγίτιδα, τη φυματιώδη και την κρυπτοκοκκική, ­εντούτοις έχει διαπιστωθεί στο 25% εγκεφαλιτίδων από ιό παρωτίτιδας και σπανιότερα επί εγκεφαλίτιδας από ιό απλού έρπητα και έρπητα ζωστήρα. Μετά την έναρξη της θε­ραπείας επί βακτηριακής μηνιγγίτιδας η γλυκόζη του ΕΝΥ επανέρχεται σε φυσιολογικά επίπεδα την 3η ημέρα και το λεύκωμα την 8η-10η ημέρα. Τα λευκοκύτταρα δυνατόν να καθυστερήσουν να μειω­θούν και είναι πιθανόν να διατηρηθούν ~60/ml μέχρι και 10 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας. Η υπογλυκορραχία είναι μεν ειδικός δεί­κ της βακτηριακής μηνιγγίτιδας συμπεριλαμβανομένης της TBC και της μυκητιασικής (κυρίως της κρυπτοκοκκικής) αλλά με χαμηλή ευαισθησία (70% ευαισθησία και 97% ειδικότητα). Δηλαδή η ύπαρξη της υπογλυκορραχίας αποτελεί μεν ισχυρή ένδειξη βακτηριακής μηνιγγίτιδας, η απου­σία της όμως δεν μπορεί να την αποκλείσει. Άλλος δείκτης βακτηριακής μηνιγγίτιδας είναι το γαλακτικό οξύ του ΕΝΥ, το οποίο δεν επηρεάζεται από τα επίπεδα στο αίμα με ευαισθησία και ειδικότητα 89-100% και 96100% αντιστοίχως, υπό την προϋπόθεση όμως, ότι ως παθολογικές αξιολο­γούνται οι τιμές ≥3.5 mol/L. Η γαλακτική αφυδρυγονάση (LDH) στο σύνολον ή τα ισοένζυμά της (ιδίως το ισοένζυμο 5) είναι επίσης πολύ χρήσιμος δείκτης στη διαφορική διάγνω-

519

ση μεταξύ βακτηριακής μηνιγγίτιδας και ιογενούς, διότι στην ιογενή δεν υπερβαίνει συνήθως τις 50 iu, ενώ στη βακτηριακή είναι πενταπλάσιες ή και περισσότερο της ιογενούς. Άλλοι δεί­κ τες φλεγμονής, οι οποίοι εφαρμόζονται για τη διαφορική διάγνωση μεταξύ βακτηριακής και ιογενούς μηνιγγίτιδος είναι η CRP (πρωτεΐνη ταχείας φάσεως) και η προ­καλσιτονίνη. Η CRP τόσο στο αίμα όσο και στο ΕΝΥ αυξάνει πολύ περισσότερο στη βακτηριακή μηνιγγίτιδα από ότι στην ιογενή. Η CRP όμως είναι μη ειδικός δεί­κ της φλεγμονής. Η προκαλσιτονίνη, η ο­ποία αυξάνει στον ορό γενικώς στη σήψη, αυξάνει σημαντικά μόνον στη βακτηριακή μηνιγγίτιδα και κυρίως στη σοβαρή νόσο. Ανοσολογικός έλεγχος. Η ανίχνευση ειδικών αντιγόνων εφαρμόζεται πλέον με ταχείες μεθόδους όπως η συγκολλητινοαντίδραση Latex η οποία έχει ευρέως χρησιμοποιηθεί για την αναζήτηση αντιγόνου Cry­ptococ­cus neoformans, H. influenzae με πολυδύναμο αντιορό, S. pneumoniae και N. menin­gitidis με αξιόπιστα αποτελέσματα. Μέθοδοι όπως η ανάστροφος ηλεκτροφόρηση στην κλινική πράξη έχει αντικατασταθεί με την ταχεία μέθοδο Latex. Η χρησιμότης τους ωστόσο επιδέχεται κριτική, διότι η ευαισθησία τους δεν υπερβαίνει την ευαισθησία των καλλιεργειών ΕΝΥ και δεν επηρεάζει ιδιαιτέρως τη θεραπευτική απόφαση του ιατρού. Προτείνεται δε να χρησιμοποιείται μόνον όταν η άμεσος κατά Gram χρώση είναι αρνητική και ενώ υπάρχει αύξηση των λευκών στο ΕΝΥ. Limulus Amoebocyte Lysate Η μέθοδος αποτελεί ταχεία αναζήτηση ενδοτοξίνης και είναι χρήσιμη για την τα­χεία αναζήτηση των Gram-αρνητικών μηνιγγιτίδων (N. meningitidis, H. influenzae, K. pneumoniae και άλλων Gram-αρνητι­κών

520

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

βακτηρίων). Πλην της ταχύτητας (μία ώρα), η αναζήτηση της ενδοτοξίνης είναι χρήσιμη και στην περίπτωση που προη­γείται θεραπεία, η οποία δυνατόν να επηρεάσει τις μικροβιολογικές εξετάσεις. O προσδιορισμός των προφλεγμονωδών κυτταροκινών ll-1β, ll-6, ll-8 και ­TNF-α στο ΕΝΥ και το πλάσμα έχει δείξει ότι αυξάνουν πολύ περισσότερο στην οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα από ότι στην άσηπτη (ιογενή) και πιθανώς να αποτελέσουν χρήσιμες εξετάσεις στη διαφορική διάγνωση της βακτηριακής από την μη βακτηριακή μηνιγγίτιδα. Απαιτείται όμως ακόμη περισσότερη αξιολόγηση της μεθόδου προκειμένου να αποβούν εξετάσεις για τα κοινά εργαστήρια. Μοριακές μέθοδοι. Η PCR η ο­π οία δοκιμάζεται ολοέν και περισσότερο στη διάγνωση της βακτηριακής μηνιγγίτιδας έχει το πλεονέκτημα (i) ότι δεν απαιτεί­ται η ύπαρξη ζώντων μικροβίων στο ΕΝΥ προκειμένου να αποβεί θετική, εν αντιθέσει με τις καλλιέργειες, οι οποίες αποβαίνουν συχνά αρνητικές αν έχει προηγηθεί η χορήγηση αντιμικροβιακών, και (ii) είναι ταχεία μέθοδος και τα αποτελέσματα μπορούν να δοθούν εντός διώρου, γεγονός το οποίον ενισχύει σημαντικά τη θεραπευ­τική απόφαση του ιατρού. Η PCR για τη διάγνωση της μηνιγγίτιδας από N. menin­gitidis στο Ηνωμένο Βασίλειο έχει ευρύτερα χρησιμοποιηθεί με θετικά αποτελέσματα γιαυ­τό, αν και απαιτείται περαιτέρω α­ξιολόγηση, πιθανότατα θα αποδειχθεί εξαι­ρετικά χρήσιμη για την ταχεία διάγνωση της νόσου. Αναπτύσσονται επίσης μέθοδοι PCR βασιζόμενες σε τεχνικές προσδιορισμού των υποτύπων για περαιτέρω πληροφορίες. Τελευταίως αναπτύσσονται μέθοδοι PCR στις οποίες περιλαμβάνονται εκκινητές από πολλά μικρόβια ώστε να διευρύνεται έτσι η διαγνωστική ευχέρεια για πολλά μικρόβια σε πολύ μικρό χρόνο. Αποτελεί

δηλαδή ταχεία μέθοδο. Σε αυτές ανήκει η καλουμένη «ευρείας διακυμάν­σεως PCR» (Broad-Range Bacterial Poly­me­rase Chain Reaction ή αλλιώς BRB-PCR). Οι πολυδύναμες αυτές PCR έχουν δοκιμασθεί για τα συχνότερα αίτια μηνιγγίτιδας όπως για τον S. pneumo­n iae (τον ανθεκτικό στην πενικιλλίνη), τη N. meningi­tidis, τη L. momocytogenes, τον S. aga­lactiae και το Μ. tuberculo­s is. Η ευαισθησία και η ειδικότητα είναι 100% και 98.2% αντιστοίχως με μέθοδο αναφοράς την καλλιέργεια και την Gram χρώση. Η μέθοδος φαίνεται υποσχόμενη, οπωσδήποτε όμως απαιτείται περισσότερη κλινική αξιολόγηση πριν κυκλοφορήσει στο εμπόριο. Το μεγάλο πλεονέκτημά της είναι επίσης η ταχεία απάντηση με τη δυνατότητα ανιχνεύσεως περισσοτέρων του ενός παθογόνων. Απεικονιστικός έλεγχος. Η υπολογιστική τομογραφία εγκεφάλου (CT) έχει αποτελέσει θέμα πολλών συζητήσεων εάν ενδείκνυται να γίνεται στην οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα και μάλιστα αμέσως. Οι σαφείς ενδείξεις είναι η ύπαρξη εστιακών νευρολογικών ευρημάτων ή το οίδημα της οπτικής θηλής προ της οσφυονωτιαίας παρακεντήσεως (ΟΝΠ) προς αποκλεισμό χωροκατακτικής βλάβης. Εάν όμως προβλέπεται καθυστέρηση της εξετάσεως, κατά πολλούς συγγραφείς >30΄, δεν επιτρέπεται να καθυστερήσει η έναρξη της αντιμικροβιακής αγωγής παρ’ ότι και η μία δόση αντιβιοτικού μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την Gram χρώση και την καλλιέργεια του ΕΝΥ, τα αποτελέσματα των οποίων είναι πολύτιμα στη σωστή επι­λογή του αντιβιοτικού. Ωστόσο αρχικώς πρέπει να λαμβάνονται οι αιμοκαλλιέργειες και όταν γίνει ΟΝΠ μετά την CT εγκεφάλου να αποστέλλεται ΕΝΥ για έλεγχο. Επίσης CT ή μαγνητικός συντονισμός του εγκεφάλου (ΜRI) ενδείκνυται, όταν υποψιάζεται ο ιατρός επιπλοκές της μηνιγγίτιδας όπως

Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

εγκεφαλικό οίδημα, διάταση των κοιλιών και υδροκέφαλο, υποσκληρίδιο συλλογή, εμπύη­μα, εγκεφαλικό απόστημα, εγκεφαλικό έμφρακτο και θρόμβωση των φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου. Η υποψία αυτών βασίζεται στα ακό­λουθα συμπτώματα και εργαστηριακά ευρήματα: μη υποχώρηση των νευρολογικών εστιακών σημειολογικών ευρημάτων, επιμονή του πυρετού παρά την κατάλ ληλη αντιμικροβιακή αγωγή, τη συνεχή πλειο­κυττάρωση του ΕΝΥ με πολυμορφοπυρηνικό τύπο (πολυμορφοπύρηνα >30-40%) και μετά την πάροδο 10 ημερών. ­Επιπλέον CT ή MRI ενδείκνυται σε ανοσοκατεσταλμένους π.χ. AIDS, καθώς και σε υποτροπιάζουσα μηνιγγίτιδα. Στην αξονική πρέπει να γίνονται λεπτές στεφανι­αίες τομές για την ανάδειξη τυχόν ανατομικών ανωμαλιών. Οι ενδείξεις εφαρμογής της υπολογιστικής τομογραφίας εγκεφάλου προ της εκτελέσεως της ΟΝΠ συμφώνως με τις οδηγίες της IDSA αναφέρονται στον Πίνακα 26.Ι.1.3. Τελευταίως έχει εφαρμοσθεί το διακρανιακό doppler υπερηχογράφημα (Transcranial Dop­pler

521

Sono­graphy ή αλλιώς TDS) σε α­σθε­νείς, οι ­οποίοι ευρίσκονται σε κρίσιμη κατάσταση. Η μέθοδος αυτή ελέγχει αιμοδυναμικές αλλαγές, οι οποίες συμβαίνουν επί οξείας βακτηριακής μηνιγγίτιδας στα αγγεία του εγκεφάλου και μάλιστα θεωρεί­ται, ότι οι αλλαγές αυτές μπορεί και να αποτελούν πρώιμη έν­δειξη αυξημένης εν­δοκρανίου πιέσεως η οποία αν αντιμετωπισθεί στο πρώιμο ­σ τάδιο με αποιδημα­τική αγωγή οδηγεί σε βελτίωση του διανοητικού επιπέδου του α ­ σθενούς. Θεραπεία Η επιλογή αντιβιοτικού, πλην του καταλλήλου αντιμικροβιακού φάσματος για τα παθογόνα αίτια του ΚΝΣ, βασίζεται και σε άλλες αρχές και συνθήκες, οι οποίες δημιουργούνται στη μηνιγγίτιδα. Πρώτη βα­σική αρχή είναι το επιλεγόμενο αντιβιοτικό να διέρχεται τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό και κατά συνέπεια να συγκεντρώνεται και στο ΕΝΥ. Ασφαλώς πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι παρουσία φλεγμονής ή διαβατότητα του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού

Πίνακας 26.Ι.1.3. Προτεινόμενα κριτήρια συμφώνως με τα οποία ενήλικες ασθενείς με υπόνοια οξείας βακτηριακής μηνιγγίτιδας πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο με CT εγκεφάλου προ της ΟΝΠ (Tunkel AR, et al. Clin Infect Dis 2004; 39:1267-84) Κριτήρια

Σχόλια

Ανοσοκαταστολή HIV λοίμωξη ή AIDS, λήψη ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων, μεταμόσχευση Ιστορικό νόσου ΚΝΣ Χωροκατακτητική βλάβη, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ή τοπική λοίμωξη Έναρξη επιληπτικών σπασμών Εντός 1 εβδομάδος από της προσελεύσεως του ασθενούς. Κατά μερικούς ειδικούς δεν πρέπει να εφαρμόζεται ΟΝΠ σε ασθενείς με παρατεταμένους επιληπτικούς σπασμούς ή πρέπει να καθυστερεί για 30΄ τουλάχιστον μετά από σύ- ντομο επεισόδιο σπασμών Οίδημα οπτικής θηλής, επηρεασμένο Η παρουσία σφυγμικού κύματος υποδηλώνει την απουσία συνειδησιακό επίπεδο ενδοκρανίου υπερτάσεως Εστικά νευρολογικά ευρήματα Βραδεία ή μη αντιδρώσα κόρη, διαταραχή της κινητικότη- τας του οφθαλμού, παθολογικά οπτικά πεδία

522

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αυξάνεται με αποτέλεσμα να αυξάνεται και η συγκέντρωση του χορηγουμένου αντιβιοτικού στο ΕΝΥ, η οποία για τις β-λακτάμες φθάνει το 5-10% της πυκνότητας στον ορό. Για αντιβιοτικά λιποδιαλυτά όπως είναι η ριφαμπικίνη και η χλωραμφε­νικόλη επιτυγχάνονται στο ΕΝΥ στάθμες >70% της συγκεντρώσεως στον ορό ακόμη και επί μη φλεγμαινουσών μηνίγγων, ενώ για την τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθο­ξαζόλη τα επίπεδα στο ΕΝΥ φθάνουν το 30-40% των επιπέδων στον ορό. Το επιλεγόμενο αντιβιοτικό πρέπει κατά προτίμηση να είναι βακτη­ρ ιοκτόνο και όχι βα­κ τηριοστατικό και να χορηγείται η μεγαλύτερη επιτρεπτή δοσολογία, έτσι ώστε να επιτυγχάνονται οι μέγιστες δυνατές βα­κ τηριοκτόνες πυκνότητες στο ΕΝΥ. Οι παράγοντες, οι οποίοι επηρεάζουν τη δραστικότητα του αντιβιοτικού ποικίλλουν π.χ. η πτώση του pH μειώ­νει τη δράση των αμινογλυκοσιδών. Η αύ­ξηση του λευκώματος στο ΕΝΥ μειώνει την παρουσία ελευθέρου δραστικού αντιβιοτικού λόγω της δεσμεύσεώς του με τα λευκώματα, όπως αυτό συμβαίνει με τα αντιβιοτικά της β-λακτάμης και ιδίως με τις κεφαλοσπορίνες. Η άποψη, ότι η αντιμικροβιακή θεραπεία πιθανόν να ασκεί και βλαπτική επίδραση διότι, λόγω της βακτηριοκτόνου δράσεως, προκαλεί τη λύση του μικροβιακού κυττάρου και την απελευθέρωση βιολογικώς δραστικών παραγώγων του κυτταρικού τοιχώματος στο ΕΝΥ, όπως της λιποπολυσακχαρίδης των Gram-αρνητικών βακτηρίων, του τεϊχοϊκού οξέος και της πεπτιδογλυκάνης των στρεπτο­κόκκων δεν ευσταθεί. Οι ουσίες αυτές ως γνωστόν αυξάνουν μεν την παραγωγή κυτταροκινών και ευοδώνουν έτσι τη διαδικασία της φλεγμονής, αλλά όπως έχει διαπιστωθεί σε πει­ρ αματική μηνιγγίτιδα με E. coli, το πο­σόν της ενδοτοξίνης, το οποίο απελευθερώθηκε από τη λύση των μικροβίων μετά την αντιμικροβιακή θερα-

πεία, ήταν πολύ χαμηλότερο από το ποσόν που απελευθερώθηκε από τα μικρόβια, τα ­οποία δεν εξετέθησαν στα αντιβιοτικά ή εξετέθησαν σε αντιβιοτικά που δεν δρουν στο κυτταρικό τοίχωμα. Ο χρυ­σός κανόνας επομένως στη θεραπεία της οξείας βακτηριακής μηνιγγίτιδας είναι να επιτευχθούν το ταχύτερο δυνατόν βακτηριοκτόνα επίπεδα του αντιβιοτικού στο ΕΝΥ. Για την εμπειρική έναρξη της θεραπείας εκτός των ανωτέρω ιδιοτήτων του αντιβιοτικού, τη θεραπευτική απόφαση επηρεά­ζει σημαντικά και η ηλικία του ασθενούς, διότι σχετίζεται άμεσα με το είδος των παθογόνων μικροβίων. Συνοπτικώς η συνιστωμένη θεραπεία συμφώνως με τις κατευθυντήριες οδηγίες της IDSA του 2004 όπως και τα συνηθέστερα παθογόνα ανά ηλικιακή ομάδα αναγράφονται στον Πίνακα 26.Ι.1.2. Για τα στελέχη με υψηλή αντοχή στην πενικιλλίνη (MIC >1 μg/ml) πρέπει οπωσδήποτε να ελέγχεται η ευαισθησία του S. pneumoniae και έναντι των κεφαλοσπορινών γ΄ γενεάς και εάν η MIC είναι ≥0.5 μg/ml πρέπει να προστίθεται και βανκομυκίνη. Επειδή όμως η αρχική επιλογή του αντιβιοτικού γίνεται υποχρεωτικώς προ του αποτελέσματος της ευαισθησίας (από την άμεσο κατά Gram χρώση), χορηγείται αρχικώς κεφτριαξόνη ή κεφοταξίμη και για χώρες με μεγάλο ποσοστό υψηλής αντοχής του S. pneumo­niae στην πενικιλλίνη, συνδυάζεται με βανκομυκίνη, η ο ­ ποία διακόπτεται όταν η MIC είναι ≤0.06 μg/ml για την πενικιλλίνη ή ≤0.25 μg/ml για τις κεφαλοσπορίνες γ΄ γενεάς (κεφτριαξόνηκεφοταξίμη). Στην Ελλάδα το ποσοστό της υψηλής αντοχής στην πενικιλλίνη είναι απαγορευτικό για την εμπειρική χορήγησή της, ενώ η αντοχή στην κεφτριαξόνη/κεφοταξίμη ειδικώς για μηνιγγιτιδικά στελέχη είναι πολύ χαμηλή (βλέπε Κεφάλαιο 24, Πίνακα 24.ΙΙΙ.1.7). Γιαυτό και η εμπει­ρική χορήγηση βανκομυκίνης τουλάχιστο στη χώρα μας δεν κρίνεται ακόμη απολύτως

Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

523

Πίνακας 26.Ι.1.4. Συνιστωμένη αντιμικροβιακή θεραπεία μηνιγγίτιδας ενηλίκων με βάση τη θετική άμεση Gram χρώση του ΕΝΥ (Tunkel AR, et al. Clin Infect Dis 2004; 39:1267-84) Μικροοργανισμός

Συνιστωμένη θεραπεία

Εναλλακτική θεραπεία

Streptococcus pneumoniae 3ης γενεάς κεφαλοσπορίνη Μεροπενέμη (κεφτριαξόνη ή κεφοταξίμη) συν βανκομυκίνηα Neisseria meningitidis 3ης γενεάς κεφαλοσπορίνη Πενικιλλίνη G, αμπικιλλίνη, χλωραμ (κεφτριαξόνη ή κεφοταξίμη) φενικόλη, κινολόνηγ, αζτρεονάμη Listeria monocytogenes Αμπικιλλίνη ή πενικιλλίνη Gβ Τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη, με- ροπενέμη Streptococcus agalactiae Αμπικιλλίνη ή πενικιλλίνη Gβ 3ης γενεάς κεφαλοσπορίνη (κεφτρια- ξόνη ή κεφοταξίμη) Haemophilus influenzae 3ης γενεάς κεφαλοσπορίνη Χλωραμφενικόλη, κεφεπίμη, μεροπε (κεφτριαξόνη ή κεφοταξίμη) νέμη, φθοριοκινολόνη Escherichia coli 3ης γενεάς κεφαλοσπορίνη Κεφεπίμη, μεροπενέμη, αζτρεονάμη, (κεφτριαξόνη ή κεφοταξίμη) φθοριοκινολόνη, τριμεθοπρίμη/ σουλφαμεθοξαζόλη αΣύμφωνα με τη γνώμη ειδικών προστίθεται ριφαμπικίνη, όταν χορηγείται δεξαμεθαζόνη. βΣτη διάκριση του ιατρού είναι η προσθήκη αμινογλυκοσίδης. γΑφορά μόνον την γκατιφλοξασίνη και τη μοξιφλοξασίνη

Πίνακας 26.Ι.1.5. Διάρκεια θεραπείας οξείας βακτηριακής μηνιγγίτιδας αναλόγως του παθογόνου αιτίου (Tunkel AR, et al. Clin Infect Dis 2004; 39:1267-84) Παθογόνο αίτιο

Ημέρες θεραπείας

Haemophilus influenzae Neisseria meningitidis Streptococcus pneumoniae Listeria monicytogenes Streptococcus agalactiae Gram-αρνητικά βακτήρια (άλλα εκτός του H. influenzae)

7 7 10-14 21-28 14-21 21

αναγκαία. Εάν η θεραπεία δεν είναι εμπειρική αλλά βασίζεται στην άμεση κατά Gram χρώση ή την καλλιέργεια του ΕΝΥ, προσαρμόζεται αναλόγως του αιτίου (Πίνακας 26.Ι.1.4). Η διάρκεια θεραπείας αναλόγως του αιτίου αναφέρεται στον Πίνακα 26.Ι.1.5 και η κατάλληλη δόση του κάθε αντιβιοτικού στον Πίνακα 26.Ι.1.6. Μηνιγγίτιδα από Streptpcoccus pneu­ moniae. Η θεραπεία της πνευμονιοκοκκικής μηνιγγίτιδας με κρυσταλλική πενικιλ-

λίνη G δεν ενδείκνυται πλέον εάν δεν εί­ναι γνωστή η MIC. Για τα ευαίσθητα στελέχη S. pneumoniae (MIC <0.1 μg/ml) η κρυσταλλική πενικιλλίνη G ή η αμπικιλλίνη αποτελούν τα φάρμακα εκλογής. Για τα στελέχη S. pneumoniae με ενδιάμεση αντοχή (MIC 0.1-1 μg/ml) συνιστάται η χο­ρήγηση κεφτριαξόνης ή κεφοταξίμης ως μονοθεραπεία και υπό την προϋπόθεση ότι η MIC είναι ≤0.25 μg/ml, διότι τα επίπεδα της κρυσταλλικής πενικιλλίνης G τα οποία επιτυγχάνονται

524

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 26.I.1.6. Δοσολογικά σχήματα των αντιβιοτικών στην οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα (Tunkel AR, et al. Clin Infect Dis 2004; 39:1267-84) Ενήλικες Βρέφη και Παιδιά Αμπικιλλίνη Πενικιλλίνη Κεφτριαξόνη Κεφοταξίμη Βανκομυκίνη Ριφαμπικίνη Κεφταζιδίμη Μοξιφλοξασίνη Μεροπενέμη Αζτρεονάμη Αμικασίνη Γενταμικίνη Κεφεπίμη Χλωραμφενικόληβ

2 g/4ωρο 4 εκ. iu/4ωρο 2 g/12ωρο 2 g/4ωρο 15 mg/kg ανά 8ωρο 600 mg/24ωρο 2 g/6ωρο 400 mg/24ωρο 2 g/8ωρο 2 g/8ωρο ή 6ωρο 5 mg/kg/8ωρο 1.5 mg/kg/8ωρο 2 g/8ωρο 1-1.5 mg/kg/6ωρο

100 mg/kg/8ωρο 60 χιλ. iu/kg/4ωρο 40-50 mg/kg/12ωρο ή 80-100 mg/kg/24ωρο 50 mg/kg/6ωρο 15 mg/kg/6ωρο 5-10 mg/kg/12ωροα 50-100 mg/kg/8ωρο Δεν χορηγείται 40 mg/kg/8ωρο Δεν αναφέρεται στη βιβλιογραφία 20-30 mg/kg/24ωρο 2.5 mg/kg/8ωρο 50 mg/kg/8ωρο 20-25 mg/kg/6ωρο

αΑπό τον 8ο μήνα ζωής και μετά.

βΧορηγείται επί αλλεργίας στις β-λακτάμες.

στο ΕΝΥ (με τη δόση των 4 εκ. iu/4ωρο) δεν μπορούν να υπερβούν την MIC για τα στελέχη με πλή­ρη αντοχή ή τη MBC για στελέχη με ενδιάμεση αντοχή στην πενικιλλίνη. Αναγκαία είναι όμως η συνεχής παρακολούθηση και η γνώση της επιδημιολογίας της αντοχής του S. pneumoniae. Η αντοχή στην πενικιλλίνη πολύ συχνά είναι διασταυρουμένη και με άλλα αντιβιοτικά όπως τη χλωραμφενικόλη, τις ­μακρολίδες και την τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη, γιαυτό και έχουν παρατηρηθεί αποτυχίες θεραπείας στον αναπτυσσόμενο κόσμο ό­που η χλωραμφενικόλη έχει ευρεία χρήση. Ο συνδυασμός κεφαλοσπορίνης με βαν­κομυκίνη έχει φανεί συνεργικός σε πειραματική μηνιγγίτιδα, αλλά δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα. Προσοχή απαιτείται όταν χορηγείται δεξαμεθαζόνη, η οποία στους ενήλικες μειώνει τη διαβατότητα της βανκομυκίνης στο ΕΝΥ, γιαυτό πιο δόκιμο συνδυασμό σε πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα με υποψία αντοχής στην πενικιλλίνη αποτελεί, όταν χορηγούνται κορτικοειδή

στο συνδυασμό κεφαλοσπορίνης 3ης γενεάς και βανκομυκίνης, η προσθήκη και της ριφαμπικίνης. Στα παιδιά η διαβατότητα της βανκομυκίνης δεν μειώνεται όταν συγχορηγείται δεξαμεθαζόνη, γιαυτό και μπορεί να δοθεί η βανκομυκίνη, όταν υπάρχει έν­ δειξη, ανεξαρτήτως της χορηγήσεως ή μη των κορτικοειδών. Η βανκομυκίνη όμως δεν χορηγείται ποτέ ως μονοθεραπεία. Η κεφαλοσπορίνη γ΄ γενεάς (κεφτριαξόνη/κεφοταξίμη) πρέπει να προστίθεται ακόμη και επί πλήρους αντοχής του S. pneu­mo­niae έναντι της πενικιλλίνης και κεφαλοσπορίνης γ΄ γενεάς. Διευκρινίζεται ότι η κεφταζιδίμη δεν πρέπει να χορηγείται (βλέπε Κεφάλαιο 1.V). Η διάρκεια θεραπείας στην πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα, συμφώνως με τις κατευθυντήριες οδηγίες της IDSA το 2004, είναι 10-14 ημέρες (βλ. Πίνακα 26.Ι.1.5). Όταν όμως πρόκειται για στέλεχος με ενδιάμεση ή πλήρη αντοχή στην πενικιλλίνη ενδείκνυται δεύτερη οσφυονωτιαία παρακέντηση μετά 48 ώρες από της ενάρξεως

Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

της θεραπείας για να διαπιστωθεί η αποστείρωση του ΕΝΥ. Μηνιγγίτιδα από Neisseria meningitidis. Φάρμακο εκλογής για τη θεραπεία της μηνιγγιτιδοκοκκικής μηνιγγίτιδας παραμένει η κρυσταλλική πενικιλλίνη G ή η αμπικιλλίνη, αν και σπανίως στελέχη με ενδιάμεση αντοχή στην πενικιλλίνη (MIC 0.1-1 μg/ml) έχουν απομονωθεί στην Ευρώπη, τη Ν. Αφρική και τη Β. Καρολίνα. Η κλινική σημασία αυτής της αντοχής δεν έχει διευ­κρινισθεί, πρέπει όμως επί τυχόν ατελούς ανταποκρίσεως αλλά και γενικότερα να ελέγχεται η ευαισθησία του μικροβίου και να αντικαθίσταται η πενικιλλίνη με κεφτριαξόνη ή κεφοταξίμη. Για την Ελλάδα δεν υπάρχουν δεδομένα αντοχής της N. meningitidis στην πενικιλλίνη. Η διάρκεια θεραπείας στη μηνιγγιτιδοκοκκική μηνιγγίτιδα είναι 7 ημέρες (βλ. Πίνακα 26.Ι.1.5) ανεξαρτήτως του είδους του αντιβιοτικού (πενικιλλίνη ή κεφτριαξόνη ή κεφοταξίμη ή χλωραμφενικόλη), διότι η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών σε συγκριτικές κλινικές δοκιμές έχει θεραπευθεί την 4η ή 5η ημέρα της θεραπείας. Αν και υπάρχουν μελέτες στη Νιγηρία αποτελεσματικής θεραπείας με μια μόνον δόση χλωραμφενικόλης, δεν συνιστάται η μία δόση σαν κλασσική αγωγή. Μηνιγγίτιδα από Haemophilus influen­ zae. Η παραγωγή β-λακταμασών από τα στελέχη H. influenzae σε υψηλό ποσοστό δεν επιτρέπει την εμπειρική χορήγηση της αμπικιλλίνης, η οποία διασπάται από τις β-λακταμάσες όπως και η πενικιλλίνη, εάν δεν είναι γνωστή η ευαισθησία του μικροβίου και η παραγωγή ή μη των β-λακταμασών. Η θεραπευτική αντιμετώπιση με χλωραμφενικόλη έναντι της οποίας η αντοχή είναι σπανία παραμένει αποτελεσματική. Το θεραπευτικό σχή­μα όμως με συνδυασμό χλωραμφενικόλης και αμπικιλλίνης μέχρι διαπιστώσεως της ευαισθησίας

525

ή μη στην αμπικιλλίνη, για να αποφασισθεί αναλόγως η διακοπή της χλωραμφενικόλης, έχει αντικατασταθεί με τη χορήγηση της κεφτριαξόνης ή κεφοταξίμης, διότι (i) το θεραπευτικό αποτέλεσμα είναι το ίδιο, (ii) αποφεύγεται η γνωστή παρενέργεια της χλωραμφενικόλης στο μυελό των οστών, και (iii) παρακάμπτεται το πρόβλημα του πιθανού ανταγωνισμού χλωραμφενικόλης και β-λακτά­μης. Δεν προ­τιμάται η θεραπεία με κεφουροξίμη, αν και έχει χρησιμοποιηθεί στην πλειο­νό­τητα των περιπτώσεων επιτυχώς, διότι έχει διαπιστωθεί ότι η 3η γενεά (κεφτριαξόνη-κεφοταξίμη) υπερέχει στην ταχύτητα αποστειρώσεως του ΕΝΥ και πλεο­νεκτεί επίσης στη χαμηλότερη επίπτωση απωλείας της ακοής σε σύγκριση με την κεφουτροξίμη. Η διάρκεια θεραπείας είναι 7 ημέρες, διότι έχει αποδειχθεί, ότι το θεραπευτικό αποτέλεσμα με τη χορήγηση της κεφτριαξόνης δεν διαφέρει μεταξύ των 7 ή 10 ημέρων θεραπείας και συνιστάται στις κατευθυντήριες οδηγίες της IDSA (βλ. Πίνακα 26.Ι.1.5). Μηνιγ γίτιδα από Streptococcus agalac­tiae. Θεραπεία εκλογής αποτελεί ο συνδυα­σμός κρυσταλλικής πενικιλλίνης G ή αμπικιλλίνης με γενταμικίνη, ο οποίος βασίζεται σε in vitro πληροφορίες χωρίς όμως να έχει τεκμηριωθεί με συγκριτικές κλινικές μελέτες μονοθεραπείας με πενικιλλίνη ή αμπικιλλίνη έναντι του συνδυασμού. Επιπλέον ο συνδυασμός πλεονεκτεί της μονοθεραπείας λόγω της αναφερομένης ανοχής του S. agalactiae στην πενικιλλίνη. Δραστικές έναντι του S. agalactiae, είναι και άλλες β-λακτάμες αλλά τα δεδομένα είναι ανεπαρκή προκειμένου να δο­θούν κατευθυντήριες οδηγίες για τη χρήση τους. Η διάρκεια θεραπείας είναι 14-21 ημέρες (βλ. Πίνακα 26.Ι.1.5). Μηνιγγίτιδα από Listeria monocyto­ genes. Θεραπεία 1ης επιλογής είναι η αμπικιλλίνη και η πενικιλλίνη. Επειδή

526

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πειραματικές μελέτες έδειξαν, ότι ο συνδυασμός της αμπικιλλίνης ή της πενικιλλίνης με γενταμικίνη πλεονεκτεί στη βα­κτη­ριοκτόνο δράση έναντι της ­μονοθεραπείας με αμπικιλλίνη, ο συνδυασμός θεωρείται δόκιμος στην κλινική πράξη χωρίς όμως να είναι και κλινικώς τεκμηριωμένος. Ως εναλλακτική θεραπεία για τη μηνιγγίτιδα από L. monocytogenes συνιστάται η χορήγηση τριμεθοπρίμης/σουλφαμεθοξαζόλης. Οι καρβαπενέμες είναι in vitro δραστικές στη L. monocytogenes αλλά τα κλινικά δεδομένα είναι ανεπαρκή. Ωστόσο συνιστάται σαν εναλλακτική θεραπεία όχι όμως ως πρώτη επιλογή στις κατευθυντήριες οδηγίες της IDSA (βλ. Πίνακα 26.Ι.1.3). Επίσης παρά την in vitro δραστικότητα της χλωραμφενικόλης και της βανκομυκίνης, σε κλινικό επίπεδο δεν είναι αποτελεσματικές. Μηνιγ γίτιδα από Gram- αρνητικά βακτη­ρίδια. Τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια αφορούν κυρίως νεογνά εκτός εάν πρόκειται για μετατραυματική ή μετεγχειρητική μηνιγγίτιδα ή μηνιγγίτιδα σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Η κεφτριαξόνη ή η κεφοταξίμη αποτελούν κατάλληλη αγωγή στη θεραπεία της Gram-αρνητικής μηνιγγίτιδας. Οι αμινογλυκοσίδες χρησιμοποιούνται μόνο σε συνδυασμό με β-λακτάμες και η χορήγησή τους ενδορραχιαίως δεν φαίνεται να πλεονεκτεί γιαυτό και ενδείκνυται μόνον σε ειδικές περιπτώσεις (π.χ. όταν υπάρχει shunt) και δεν συνιστάται ως κατευθυντήριος οδηγία. Η κεφταζιδίμη ενδείκνυται μόνον στη μηνιγγίτιδα από P. aeruginosa. Άλλες β-λακτάμες όπως π.χ. η αζτρεονάμη, έχουν επίσης χρησιμοποιη­θεί επιτυχώς. Η ιμιπενέμη συνιστάται μόνον αν αποτελεί το μοναδικό φάρμακο βάσει του ελέγχου ευαισθησίας (συμβαίνει κυρίως στις νοσοκομειακές μηνιγγίτιδες), λόγω της συχνοτάτης προκλήσεως επιληπτικών σπασμών. Η μεροπενέμη προτιμάται της ιμιπενέμης εφ’ όσον όμως ενδείκνυται

βάσει του αντιβιογράμματος. Η μοζιφλοξασίνη δίδεται μόνον στους ενήλικες και δεν είναι φάρμακo για νεογνά ή παιδιά για τη θεραπεία της βακτηριακής μηνιγγίτιδας. Η συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας είναι 3 εβδομάδες (βλ. Πίνακα 26.Ι.1.5). Η θέση των κορτικοειδών στη θεραπεία της οξείας βακτηριακής μηνιγγίτιδας. Η χορήγηση της δεξαμεθαζόνης στη δόση των 0.15 mg/kg/6ωρο για 4 ημέρες λίγο πριν ή συγχρόνως με την πρώτη δόση του αντιβιοτικού σε βρέφη και παιδιά απεδείχθη επωφελής όσον αφορά στις νευρολογικές επιπλοκές και ιδίως στη νευρογενή απώλεια της ακοής. Το ευνοϊκό αυτό αποτέλεσμα αφορούσε κυρίως, τη μηνιγγίτιδα από H. influenzae, υπάρχουν ωστόσο ισχυρές ενδείξεις ­ωφελείας και στη μηνιγγίτιδα από S. pneumoniae. Συμφώνως όμως με πρόσφατες δημοσιεύ­σεις, οι οποίες προέκυψαν από συγκριτικές μελέτες σε ενήλικες, η χορήγηση δεξαμεθαζόνης στη δόση των 10 mg ανά 6ωρο και για 4 ημέρες είχε σαφές ευνοϊ­κό αποτέλεσμα διότι (i) μείωσε τη θνητότητα με στατιστικώς σημαντική διαφορά, και (ii) μειώ­θηκε η δυσμενής έκβαση της νόσου, η οποία αφορούσε κυρίως το βαθμό αναπηρίας. Το ευνοϊκό αποτέλεσμα της χορηγήσεως της δεξαμεθαζόνης ήταν μεγαλύτερο σε μέτρια και ελαφρά μηνιγγίτιδα κατά το χρόνο εισαγωγής του ασθενούς στο νοσοκομείο. Από πλευράς παθογόνου αιτίου τα κορτικοειδή επηρέασαν ευνοϊκά τόσο τη θνητότητα όσο και την έκβαση της μηνιγγίτιδας από S. pneumoniae, που είναι και το συχνότερο αίτιο μηνιγγίτιδας στους ενήλικες, ενώ δεν υπήρχε στατιστικώς σημαντική διαφορά στη μηνιγγίτιδα από N. meningitidis. Το ευνοϊκό αποτέλεσμα των κορτικοειδών αποδίδεται στην εξασθένηση της φλεγμονώδους επεξεργασίας στον υπαραχνοειδή χώρο, όπως άλλωστε αυτό τεκμηριώνεται και από τη μείωση της παραγωγής lL-1 και TNF-α

Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

στο ΕΝΥ, όταν χορηγείται δεξαμεθαζόνη. Ο καταλληλότερος χρόνος της χορηγή­σεως της πρώτης δόσεως των κορτικοειδών είναι λίγο πριν (~20΄) ή συγχρόνως με την 1η δόση του αντιβιοτικού. Εάν δοθεί αργότερα δεν προλαμβάνεται η διαδικασία της φλεγμονής. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της δεξαμεθαζόνης λόγω της βραχείας διαρκείας χορηγήσεως δεν είναι σημαντικές. Από την τελευταία βιβλιο­γραφία προκύ­π τει, ότι η χορήγηση της δε­ξαμεθαζόνης πρέπει να περιλαμβάνεται στη θεραπεία της οξείας βακτηριακής μηνιγγίτιδας όχι μόνον στα παιδιά αλλά και στους ενήλικες ανεξαρτήτως αιτιολογίας. Το κλασσικό σχήμα είναι 0.15 mg/kg/6ωρο για 4 ημέρες ή 10 mg ανά 6ωρο για 4 ημέρες. Το τελευταίο σχήμα αφορά μόνον ενήλικες. Προφύλαξη Η προφύλαξη έναντι της οξείας βακτηριακής μηνιγγίτιδας περιλαμβάνει (i) τον εμβολιασμό, και (ii) την αντιμικροβιακή χη­μ ειοπροφύλαξη. Τα μικρόβια για τα ο­ποία υπάρχει εμβόλιο είναι ο H. influenzae ορότυπος b, η N. meningitidis και ο S. pneumoniae (βλέπε Κεφάλαια 73 και 74). Η χημειο­προφύλαξη υπό ορισμένες προϋ­ ποθέσεις απαιτείται για τον H. influen­zae και τη N. meningitidis (βλέπε Κεφάλαιο 72). βιβλιογραφια Aronin SI, Peduzzi P, Quagliarello VJ. Community-acquired bacterial meningitis: risk stratification for adverse clinical outcome and effect of antibiotic timing. Ann Intern Med 1998; 129:862-9. Chaudhuri A. Adjunctive dexamethasone treatment in acute bacterial meningitis. Lancet Neurol 2004; 3:54-62. De Gans J, Van De Beck D. Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2002; 347:1549-56.

527

Duke T, Michael A, Mokela D, Wal T, Reeder J. Chloramphenicol or ceftriaxone, or both, as treatment for meningitis in developing countries? Arch Dis Child 2003; 88:536-9. Gray L.D, Feborko D.P. Laboratory diagnosis of bacterial meningitis. Clin Microb Rev 1992: 130-45. Greenfield S, Sheehe PR, Feldman HA. Meningococcal carriage in a population of «normal» families. J Infect Dis 1971; 123:67-73. Hasbun R, Abrahams J, Jekel J, Quagliarello VJ. Computed tomography of the head before lumbar puncture in adults with suspected meningitis. N Engl J Med 2001; 345:1727-33. Issa M, Molling P, Unemo M, Backman A, Mosaad M, Sulaiman N. Neisseria meningitidis serogroup W-135 isolated from healthy carriers and patients in Sudan after the Hajj in 2000. Scand J Infect Dis 2003; 35:230-3. Jackson LA, Schuchat A, Reeves MW, Wenger JD. Serogroup C meningococcal outbreaks in the United States: an emergning threat. JAMA 1995; 273:383-9. Kastenbauer S, Pfister HW. Pneumococcal meningitis in adults: spectrum of complications and prognostic factors in a series of 87 cases. Brain 2003; 126:1013-4. Kastenbauer S, Winkler F, Pfister HW. Cranial CT before lumbar puncture in suspected meningitis. N Engl J Med 2002; 346:1248-51. Kirsch EA, Barton RP, Kitchen L, Giroir BP. Pathophysiology, treatment and outcome of meningococcemia: a review and recent experience. Pediatr Infect Dis J 1996; 15:967-79. Kleine TOK, Zwerenz P, Zofel P, Shiratori K. New and old diagnostic markers of meningitis in cerebrospinal fluid (CSF). Brain Res Bull 2003; 61:287-97. Koedel U, Scheld MW, Pfister HW. Pathogenesis and pathophysiology of pneumococcal meningitis. Lancet Infect Dis 2002; 2:72136. Lebel MH, Freij BJ, Syrogiannopoulos GA, Chrane DF, Hoyt MJ, Stewart SM. Dexamethasone therapy for bacterial meningitis: results of two double-blind, placebo-controlled trials. N Engl J Med 1988; 319:964-71. Lohsc N, Lundgren JD, Ostergaard C, et al. Interleukin-8 in cerebrospinal fluid from patients with septic and aseptic meningitis. Eur

528

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

J Clin Microbiol Dis 1996; 15:166-9. McMillan DA, Lin CY, Aronin SI, Quagliarello VJ, Community-acquired bacterial meningitis in adults: categorization of causes and timing of death. Clin Infect Dis 2001; 33:969-75. Møller K, Skinhøs P. Guidelines for managing acute bacterial meningitis. BMJ 2000; 320:1290. Oliver WJ, Shope TC, Kuhns LR. Pediatrics 2003; 112:174-6. Perkins BA. New opportunities for prevention of meningococcal disease. JAMA 2000; 283: 2842-3. Pomeroy SL, Holmes SJ, Dodge PR, Feigin RD. Seizures and other neurologic sequelae of bacterial meningitis in children. N Engl J Med 1990; 323:1651-7. Porovic T, Sacchi CT, Reeves MW, Whitney AM, Mayer LW, Noble CA. Neisseria meningitidis serogroup W135 isolates associated with the ET-37 complex. Emerg Infect Dis 2000; 6:428-9. Quagliarello VJ, Scheld WM. Treatment of bacterial meningitis. N Engl J Med 1997; 336:708-16. Quagliarello VJ, Scheld WM. Treatment of bacterial meningitis. N Engl J Med 1997; 336:708-16. Racoosin JA, Whitney CG, Conover C, Diaz PS. Serogroup Y meningococcal disease in Chicago, 1991-1997. JAMA 1998; 280:2094-8. Rosenstein NE, Perkins BA, Stephens DS, Popovic T, Hughes JM. Medical progress me­ningococcal disease. N Engl I Med 2001; 344: 1378-88. Rosenstein NE, Perkins BA, Stephens DS, Ledkowitz L, Catter ML, Danila R. The changing epidemiology of meningococcal disease in the United States, 1992-1996. J Infect Dis 1999; 180:1894-901. Samra Z, Shmuely H, Nahum E, Paghis D, BenAri J. Use of the BINAX-NOW Streptococcus pneumoniae urinary antigen in cerebrospinal fluid for rapid diagnosis of pneumococcal meningitis. Diagn Microbiol Infect Dis 2003; 45: 237-40. Schaad UB, Suter S, Gianella-Borradori A. Pfenninger J, Auckenthaler R, Bemath O. A com-

parison of ceftriaxone and cefuroxime for the treatment of bacterial meningitis in children. N Engl J Med 1990; 322:141-7. Schuchat A, Robinson K, Wenger JD, Harrison LH, Farley M, Reingold AL. Bacterial meningitis in the United States in 1995. N Engl J Med 1997; 337:970-6. Shepard CW, Posenstein NE, Fischer M. Active bacterial core surveillance team. Neonatal meningococcal disease in the United States, 1990 to 1999. Pediatr Infect Dis J 2003; 22:418-22. Stanek RJ, Mufson MA. A 20-year epidemiological study of pneumococcal meningitis. Clin Infect Dis 1999; 28:1265-72. Stephens DS, Hajjeh RA, Baughman WS, Harvey RC, Wenger JD, Farley MM. Sporadic meningococcal disease in adults: results of a 5-year population – based study. Ann Intern Med 1995; 123:937-40. Stephens DS. Uncloaking the meningococcus: dynamics of carriage and disease. Lancet 1999; 353:941-2. Tattevin P, Bruneel F, Regnier B. Cranial CT before lumbar puncture in suspected meningitis. N Engl J Med 2002; 346:1248-125. Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan S, et al. Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis 2004; 39: 126784. Tunkel AR, Scheeld WM. Corticosteroids for everyone with meningitis. N Engl J Med 2002; 347:1613-4. Van de Beek D, De Gans J, Spanjaard L, et al. Group A streptococcal meningitis in adults: report of 41 cases and a review of the literature. Clin Infect Dis 2002; 34:e32-6. World Health Organization Working Group. Control of epidemic meningococcal diseases: WHO Practical Guidelines. Lyon, France: Edition Foundation Marcel Merieux; 1995. Wylie PA, Stevens D, Drake W, Struart J, Cartwright K. Epidemiology and clinical management of meningococcal disease in West Glou­ cestershire: retrospective, population based study. BMJ 1997; 315:774-9.

Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

529

26.Ι.2. ΑΣΗΠΤΗ ΜΗΝΙΓΓΙΤΙΔΑ

Κυριακή Κανελλακοπούλου Με τον όρο «άσηπτη μηνιγγίτιδα» εννο­ ού­με τη φλεγμονή των μηνίγγων, η οποία οφείλεται σε αίτια, τα οποία δεν διαπιστώνονται με τις συνηθισμένες εξετάσεις ό­πως την Gram χρώση και τις κοινές καλ­λιέρ­γειες του ΕΝΥ, στο οποίο κατά κανόνα υ­πάρ­ χει λεμφοκυτταρική πλειοκυττάρω­ση. Τα αίτια μπορεί να είναι λοιμώδη αλλά και μη λοιμώδη όπως φάρμακα και συστηματικά νοσήματα (π.χ. ΣΕΛ). Η άσηπτη μηνιγγίτιδα λοιμώδους αιτιολογίας, στη συ­ντρι­πτική αναλογία, οφείλεται σε ιούς και κατά πολύ λιγότερο σε βακτήρια. Τα παθογόνα αίτια της ασήπτου μηνιγγίτιδας αναγράφονται στο Πίνακα 26.I.2.1. Ιογενhς μηνιγγiτιδα Επιδημιολογία. Η επίπτωση της ­ιογενούς (ασήπτου) μηνιγγίτιδος στις ΗΠΑ είναι 11 περιπτώσεις ανά 100.000/ανθρωποέτη. Προσβάλλει όλες τις ηλικίες αλλά πιο συ­χνά προσβάλλει τα παιδιά. Ως προς το φύ­λο υπάρχει προτίμηση στο άρρεν στο ο­ποίο η επίπτωση είναι τριπλάσια του θή­λεος. Όσον αφορά όμως τη μηνιγγίτιδα από τον ιό της παρωτίτιδας η συχνότητα είναι ίδια και στα δύο φύλα. Οι συχνότεροι ιοί υπεύθυνοι για την ιογενή μηνιγγίτιδα εί­ναι οι εντεροϊοί που αφορούν στο ­85-90% του συνόλου των περιπτώσεων των ο­ποίων προσδιορίζεται το παθογόνο αίτιο. Από τους εντεροϊούς, οι ιοί Coxcackie και Εcho ευθύνονται για το ήμισυ περίπου των περιπτώσεων της ασήπτου ιογενούς μη­νιγγίτιδας. Προσβάλλουν επίσης κατά προτίμηση τα παιδιά και ιδίως την ηλικία κά­τω του έτους. Μετά τους εντεροϊούς α­κο­λουθούν οι ερπητοϊοί, δηλαδή ο ιός του απλού έρ­πητα 1 και 2, οι

οποίοι προσβάλλουν κυρίως τα βρέφη, ο ιός του έρ­­πητα ζωστήρα, ο οποίος όμως προκαλεί εγκεφαλίτιδα σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς και οι ιοί CMV, Epstein Barr και Human Herpes Virus (HHV) 6, 7 και 8. Οι ερπη­τοϊοί δεν εμφανίζουν εποχιακή κατανομή. Οι ιοί Arbo προκαλούν συνήθως εγκεφα­ λίτιδα και εμφανίζουν γεωγραφική κατανο­ μή. Ο ιός της λεμφοκυτταρικής χοριομηνιγγίτιδας προκαλεί μηνιγγίτιδα και εγκεφα­λίτιδα κατά τους χειμερινούς κυρίως μή­νες. Ιοί οι οποίοι επίσης μπορούν να προ­καλέσουν μηνιγγίτιδα είναι ο HIV και οι ιοί της γρίππης A και Β, ενώ οι αδενοϊοί σπα­νιότατα ενοχοποιούνται. Ο ιός της παρωτί­τιδας, ο οποίος ανήκε στα συχνά ­αίτια α­σή­πτου μηνιγγίτιδας, παρουσιάζει πλέον πτωτική τάση μετά την εφαρμογή του ­εμβολίου. Τρόπος μεταδόσεως. Οι εντεροϊοί εξα­ πλώνονται με την επαφή χειρών-στόματος και πολύ λιγότερο μεταδίδονται μέσω της αναπνευστικής οδού ή μέσω των κοπράνων. Το στόμα και τα κόπρανα αποτελούν τη μόνη δεξαμενή στον άνθρωπο. Η νόσος παρατηρείται τους καλοκαιρινούς μήνες κυρίως και στην αρχή του φθινοπώρου. Οι αδενοϊοί και ο ιός της παρωτίτιδας μεταδίδονται μέσω των εκκρίσεων του αναπνευστικού, και εμφανίζουν αυξημένη επίπτωση την άνοιξη. Οι Arbo-ιοί μεταδίδονται μέσω των αρθροπόδων (βλέπε Κεφάλαιο 63.Χ) και προκαλούν κυρίως εγκεφαλίτιδα και πολύ σπανιότερα απλή μηνιγγίτιδα. Ο ιός της λεμ­ φοκυτταρικής χοριομηνιγγίτιδας μεταδίδε­ται μέσω της επαφής με μολυσμένη σκόνη ή τροφή από τις εκκρίσεις των τρω­κτικών. Ο ιός του απλού έρπητα στη νεογνική ηλικία

530

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 26.Ι.2.1. Παθογόνα αίτια ασήπτου μηνιγγίτιδας Λοιμώδη Α. Ιοί Εντεροϊοί

Poliovirus Coxsackie Echo

Ερπητοϊοί

HSV 1 και 2 Varicella zoster Cytomegalovirus (CMV) Epstein-Barr (EBV)

Ιός της λεμφοκυτταρικής χοριομηνιγγίτιδας Αδενοϊοί HIV Influenza virus A και Β Β. Βακτήρια Mycobacterium tuberculosis Brucella spp

B. melitensis και B. abortus

Σπειροχαίτες

Treponema pallidum Borrelia burgdorferi Λεπτόσπειρες

Mycoplasma spp

Mycoplasma pneumoniae

Ehrlichia spp

Human granulocytic Human monocytotropic

Γ. Μύκητες

Cryptococcus neoformans

Δ. Παράσιτα

Toxoplasma gondii Taenia solium

Μη λοιμώδη Φάρμακα

Μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη Τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη β-λακτάμες Αλλοπουρινόλη Ενδορραχιαία μεθοτρεξάτη

Συστηματικά νοσήματα

Σαρκοείδωση Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) Νεοπλασματική λεπτομηνιγγίτιδα Αγγειίτιδες

μεταδίδεται κατά κανόνα κατά την ώρα του τοκετού (στο 86%) και μόνον στο 10% των περιπτώσεων μεταδίδεται μετά τον τοκετό. Ο κίνδυνος μεταδόσεως είναι μεγαλύτερος, όταν η νόσηση της μητέρας είναι χρονικά

κοντά στο τοκετό και όταν αφορά πρωτολοίμωξη και όχι υποτροπή. Κλινική εικόνα. Η κλινική εικόνα ποικίλλει αναλόγως του παθογόνου αιτίου. Σε με­ρικούς ασθενείς η νόσος είναι διφασική

Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

δηλαδή προηγούνται της μηνιγγίτιδας μη ειδικά συμπτώματα. Η έναρξη των συμπτω­ μάτων δυνατόν να συμβεί μερικές ώρες έως λίγες ημέρες μετά την έκθεση στον ιό. Κατά κανόνα όμως η νόσος εκδηλώνεται εντός των 3-6 ημερών από της εκθέσεως και αρχίζει με πυρετό (38-400C). Σε λοίμωξη από εντεροϊούς προηγείται ανορε­ξία και έμετοι. Ακολουθεί κεφαλαλγία και η συμπτωματολογία της μηνιγγίτιδας με δυ­σκαμψία του αυχένα, φωτοφοβία και τα μη­νιγγιτιδικά σημεία. Σε περιπτώσεις προσβολής από ορισμένους εντεροϊούς συνυ­πάρχει και εξάνθημα, το οποίο εμφανίζεται με την έναρξη του πυρετού και παραμένει για 4-10 ημέρες. Το εξάνθημα είναι κηλιδοβλατιδώδες χωρίς κνησμό και προσβάλλει το πρόσωπο, τον κορμό και τα ά­κρα συμπεριλαμβανομένων των πελμάτων και παλαμών. Επί προσβολής από Εcho­virus 9 παρατηρείται επίσης πετεχειώ­δες εξάνθημα, το οποίο ομοιάζει με το ε­­ξάνθημα της μηνιγγιτιδοκοκκαιμίας. Αν η μη­νιγγίτιδα συνοδεύεται από εξάνθημα της στοματικής κοιλότητος (herpangina) ή εξάνθημα χειρών, ποδών και στόματος (handfoot-mouth disease), ενισχύεται η διάγνωση της νόσου από τον ιό Coxsackie A. Εργαστηριακή διάγνωση. Στον έλεγχο του ΕΝΥ παρατηρείται λευκοκυττάρωση, η οποία κυμαίνεται συνήθως από 100-500 λευκά/mm3 αλλά υπάρχουν και εξαιρέ­σεις όπου τα λευκά υπερβαίνουν τα 1000/mm3. Ο τύπος είναι λεμφοκυτταρικός, αρ­χικά όμως μπορεί να είναι πολυμορφοπυρηνικός (τις πρώτες 48 ώρες), ενώ στην έναρξη της νόσου τα κύτταρα στο ΕΝΥ δυνατόν να είναι ελάχιστα ή και φυσιολογικά. Η αύξηση του λευκώματος στο ΕΝΥ είναι μικρή και κατά κανόνα τα επίπεδά του κυμαίνονται από 50-100 mg/dl ENY. Ειδικές εξετάσεις όπως η PCR για ποικίλους ιούς είναι διαγνωστική αλλά από εργαστήρια τα οποία διαθέτουν εμπειρία. Για τους εντεροϊούς η ευαισθησία με τις σύγχρονες μεθόδους PCR κυμαίνεται

531

από 86-100% και η ειδικότης από 92-100%. Σε σύγ­χρονα εργαστήρια η απάντηση με PCR ανάστροφης μεταγραφής δίδεται εντός 24 ωρών και βραχύνεται έτσι το διάστημα της ασκόπου χορηγήσεως των αντιβιοτικών. Η καλλιέργεια για ιούς όσο και αν είναι η εξέταση αναφοράς όλων των μεθόδων δεν γίνεται σε όλα τα εργαστήρια ούτε επί καθημερινής βάσεως. Επιπλέον η απάντηση καθυστερεί τόσο (≥8 ημέρες) ώστε δεν είναι χρήσιμη στη θεραπευτική απόφαση των ιατρών. Καλλιέργειες για ιούς εφαρμόζονται σε δείγματα αίματος, ΕΝΥ, κοπράνων και ρινοφαρυγγικού εκπλύματος. Οι ορολογικές εξετάσεις βοη­θούν στη διάγνωση της ιογενούς μηνιγγίτιδας αλλά και αυτές βραδύνουν, διότι α­παιτείται χρόνος από την ώρα της προσβολής μέχρι την ορομετατροπή. Αξιολογείται ο τετραπλασιασμός του τίτλου στον ορό γιαυτό και απαιτούνται δύο δείγματα, ένα κατά τη νόσηση και ένα κατά την α­νάρρωση, αν και τα ειδικά ΙgM αντισώματα ανιχνεύονται ταχύτερα. Οι ανοσοσφαιρίνες ανιχνεύονται και στο EΝY αλλά δεν αναφέρεται στη βιβλιογραφία η αξία του τίτλου των αντισωμάτων. Αν ανι­ χνευθούν ολι­γοκλωνικές δέσμες στο EΝY αυτές πα­ραμένουν επί μακρόν και μετά την ανάρρωση του ασθενούς, ενώ επί μή­ νες παραμένουν στο ΕΝΥ μετά την ανάρρωση η λευ­κοκυττάρωση και το αυξημένο ­λεύκωμα. Η αξονική τομογραφία και ο μαγνητικός συντονισμός δεν προσφέρουν ιδιαίτερη βοή­θεια στη διάγνωση της ασήπτου μηνιγ­ γίτιδας. Συνιστώνται μόνον για αποκλεισμό άλλων συνυπαρχόντων νοσημάτων π.χ. εγ­κεφαλίτιδας, αποστημάτων κ.ά. Διαφορική διάγνωση απαιτείται από άλλα μη λοιμώδη αίτια, όπως π.χ. από διάφορα συστηματι­κά νοσήματα (ΣΕΛ, σαρκοείδωση) και φάρ­­μακα. Θεραπεία. Η απλή ιογενής μηνιγγίτιδα, χωρίς εγκεφαλίτιδα, είναι κατά κανόνα ελα­

532

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

φρά και αυτοπεριοριζόμενη νόσος εκτός από τα νεογνά στα οποία η έκβαση είναι σοβαρότερη. Για μηνιγγίτιδα από απλό έρ­ πητα χορηγείται ακυκλοβίρη στη δόση των 10-15 mg/kg/8ωρο IV επί 14-20 ημέρες. Την υπόνοια της ερπητικής μηνιγγίτιδας εγείρει το ιστορικό του έρπητα των γεννητικών οργάνων της μητέρας. Στα νεο­γνά έχει βρεθεί ότι η θεραπεία μειώ­νει τη θνη­τότητα από 49% στο 17% και τις νευρολογικές επιπλοκές από 74% σε 33%. Στην ηλικία αυτή όμως η ερπητική λοίμωξη του ΚΝΣ είναι σοβαρή και πρέπει να αντιμετωπίζεται ταχέως. Στο κεφάλαιο αυ­τό δεν αναφέρεται η εγκεφαλίτιδα, η ­οποία προκαλείται από τον ιό του απλού έρπητα και η οποία μάλιστα είναι σοβαρή νόσος. Για απλή μηνιγγίτιδα χωρίς συνυπάρχουσα εγκεφαλίτιδα από εντεροϊούς δεν έχει ακόμη διευκρινισθεί η αναγκαιό­τητα της χορηγήσεως του αντιιικού φαρμάκου πλεκοναρίλη (pleconaril), η οποία δεν κυκλοφορεί ακόμη στην Ελλάδα. Η λοίμωξη του ΚΝΣ με ιό CMV στα νεο­ γνά και τα πολύ μικρά βρέφη είναι συγ­γενής και δεν εκδηλώνεται ως απλή μηνιγγίτιδα. Ωστόσο ενδείκνυται η θεραπεία με γανκικλοβίρη (ganciclovir). Για τη μηνιγγίτιδα από άλλους ιούς δεν υπάρχει ειδική θεραπεία. Τα κορτικοειδή δεν συνιστώνται στην άσηπτη μηνιγγίτιδα ­ιογενούς αιτιολογίας. Πρόγνωση. Η έκβαση της απλής ­ιογενούς μηνιγγίτιδας είναι συνήθως καλή (η πρόγνωση δεν αναφέρεται στα νεογνά) και η πλήρης ανάρρωση επέρχεται μετά 5-14 η­μέρες. Εντούτοις σε μερικά άτομα επιμέ­νει ήπια κεφαλαλγία και αίσθημα ­κοπώσεως. Βακτηριακη μηνιγγιτιδα Βακτήρια τα οποία μπορούν να προκαλέσουν άσηπτη μηνιγγίτιδα αναφέρονται στον Πίνακα 26.Ι.2.1. Φυματίωση. Το μυκοβακτήριο της φυμα-

τιώσεως μπορεί να προκαλέσει οξεία ή υποξεία μηνιγγίτιδα και η διαφορική διάγνωση από την ιογενή είναι συχνά δύσκολη (βλέπε Κεφάλαιο 55). Βρουκέλλωση. Από όλα τα είδη η Bru­ cella melitensis είναι η πιο λοιμογόνος για τον άνθρωπο ενώ η Β. abortus, ευθύνεται για σποραδικά κρούσματα. Η συχνότητα προσβολής του ΚΝΣ είναι μικρότερη από 2-5% και εμφανίζεται συνήθως με τη μορφή οξείας ή χρονίας μηνιγγίτιδας. Δυσκαμψία αυχένος παρατηρείται μόνο στο 50% των περιπτώσεων, στο ΕΝΥ υπάρχει πλειοκυττάρωση με λεμφοκυτταρικό τύπο και οι καλλιέργειες είναι θετικές σε ποσοστό μικρότερο του 50%. Στο ΕΝΥ παρατηρείται μετρία αύξηση του λευκώματος και πολύ πιο ασυνήθης είναι η ηπία υπογλυκορραχία. Διαγνωστικώς υποβοηθητική είναι η αναζήτηση των ειδικών αντιβρου­κελλικών αντισωμάτων στο ΕΝΥ. Σπανιότερα αναφέρονται εγκεφαλίτιδα, περιφε­ρ ι­κ ή νευροπάθεια και ψύχωση. Η επιλογή των αντιβιοτικών στη βρουκελλική μηνιγγίτιδα είναι η ίδια της βρουκελλώσεως, συ­νιστάται όμως η χορήγηση της ριφαμπι­κίνης ενώ δίδεται υποχρεωτικώς και ­τρίτο αντιβιοτικό. Δόκιμο θεραπευτικό σχήμα είναι η χορήγηση δοξυκυκλίνης (100 mg x 2) σε συνδυασμό με τη ριφαμπικίνη (900 mg) και την κο-τριμοξαζόλη (160 mg/800 mg x 2), ή/και κινολόνη (οφλοξασίνη 400 mg x 2) για 3 έως 12 μήνες (βλέπε Κεφάλαιο 41). Συφιλιδική μηνιγγίτιδα. Συφιλιδική λοίμωξη με προσβολή του ΚΝΣ υπό τον τύπο της οξείας μηνιγγίτιδας είναι εξαιρετικά σπανία και μπορεί να μιμηθεί οποιαδήποτε αιτία ασήπτου μηνιγγίτιδας. Είναι εκδήλωση 2ου σταδίου και μπορεί να εμφανισθεί μήνες μέχρι έτη μετά την πρωτολοίμωξη, αλλά συνήθως συμβαίνει εντός του πρώτου έτους. Κλινικώς πλην των διαταραχών του συνειδησιακού επιπέδου εμφανίζεται και με σημειολογία προσβολής εγκεφαλικών ή

Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

περιφερικών νεύρων. ­Συχνά συνυπάρχει οίδημα οπτικής θηλής και υδροκέφαλος. Στο ΕΝΥ μπορεί να παρα­τηρηθεί μικρή αύξηση των κυττάρων (κυ­ρίως λεμφοκύτταρα) καθώς και αύξηση του λευκώματος, ενώ υπογλυκορραχία επίσης μπο­ρεί να παρατηρηθεί αλλά είναι κατά κα­νόνα ήπια. Συχνά ανευρίσκονται ολιγοκλωνικές ταινίες στην ειδική αναζήτηση στο ΕΝΥ. Διαγνωστική αξία έχουν οι ορολογικές εξετάσεις αίματος και ΕΝΥ. Η εξέ­ταση VDRL έχει υψηλή ειδικότητα αλλά χαμηλή ευαισθησία. Θετική VDRL στο ΕΝΥ (χωρίς πρόσμιξη αίματος) επιβεβαιώνει τη νευροσύφιλη αλλά η αρνητική δεν την απο­κλείει. Αντιθέτως η μέθοδος του ανοσοφθορισμού (FTA), είναι ευαίσθητη μέθοδος αλλά όχι ειδική. Το αρνητικό αποτέλεσμα στο ΕΝΥ αποκλείει τη συφιλίδα ΚΝΣ, αλλά το θετικό δεν την επιβεβαιώνει. Η PCR στο ENY είναι χρήσιμη σε ­εργαστή­ρια που διαθέτουν εμπειρία. Θεραπεία ­εκλο­γής είναι η κρυσταλλική πενικιλλίνη G (24 εκ. iu/24ωρο) επί 2 εβδομάδες. Εναλ­λακτική επιλογή αποτελεί η χορήγηση τετρακυκλί­ νης ή κεφτριαξόνης. Μηνιγγίτιδα από λεπτόσπειρες. Εμφανίζεται συνήθως με κλινική εικόνα οξείας προσβολής (πυρετός, ρίγος, κεφαλαλγία, έμετο), με εμφάνιση δερματικού εξανθήμα­ τος, το οποίο δυνατόν να εμφανισθεί και αρ­γότερα με συμμετοχή προσβολής ­άλλων οργάνων (ήπατος-νεφρών). Το ΕΝΥ στις πε­ρισσότερες των περιπτώσεων είναι πα­ θολογικό. Η υπόνοια της διαγνώ­σεως εγεί­ ρεται από το ιστορικό (ύπαρξη ζώων στο περιβάλλον). Η διάγνωση τίθεται με αύξηση του τίτλου (τουλάχιστον τε­τραπλασια­σμό) των ειδικών αντισωμάτων στον ορό. Αν και είναι αυτοπεριοριζομένη νόσος θεραπευτικώς χορηγείται πενικιλλίνη. Μηνιγγίτιδα από Borrelia burgdorferi (νό­σ ος Lyme). Εκδηλώνεται μετά από ε­βδο­μάδες από της εμφανίσεως των δερμα­ τικών βλαβών. Είναι όμως δυνατόν να

533

εμ­φα­νισθεί ενώ ακόμη υπάρχει το μετανα­ στευ­τ ικό ερύθημα (erythema migrans). Παρά ταύτα η τυπική εικόνα παρατηρείται μόνον στο 40% των περιπτώσεων. Η κεφα­ λαλγία είναι το συχνότερο σύμπτωμα ενώ η δυσκαμψία του αυχένα απαντά σε πολύ μικρό ποσοστό (10%-20%). Είναι δυ­νατόν να προσβληθεί το προσωπικό νεύρο αλλά και άλλες εγκεφαλικές συζυγίες, ετερο­πλεύ­ ρως ή αμφοτεροπλεύρως. Στο ΕΝΥ υπάρχει πλειοκυττάρωση με λεμφοκυτταρικό τύπο (90% λεμφοκύτταρα στο 75% των περιπτώσεων). Παρατηρείται επί­σης ση­μαντική αύξηση του λευκώματος αλλά κατά κανόνα δεν υπάρχει ­υπογλυκορραχία. Η διάγνωση τίθεται από το ιστο­ρικό, την ανα­ζήτηση ειδικών IgG αντισωμάτων στον ορό και το ΕΝΥ και την PCR στο ΕΝΥ. Θε­ραπεία εκλογής αποτελεί η ­κεφτριαξόνη στη δόση των 2 g/24ωρο επί 2-4 εβδομά­δες. ΒιβλιογραφΙα Abzug MJ, Keyserling HL, Lee ML, Levin MJ, Rothbart HA. Neonatal enterovirus infection: virology, serology, and effects of intravenous immune globulin. Clin Infect Dis 1995; 20: 1201-6. Al-Sous MW, Bohlega S, Al-Kawi MZ, et al. Neurobrucellosis: clinical and neuroimaging correlation. Am J Neuroradiol 2004; 25:395401. Brown ZA, Selke S, Zeh J, et al. The acquisition of herpes simplex virus during pregnancy. N Engl J Med 1997; 337:509-15. Cherry JD. Enteroviruses. Coxsackieviruses, ente­roviruses, and polioviruses. In: Feigin RD, Cherru JD, eds. Textbook of Pediatric Infectious Diseases. Philadelphia, Saunders 1998; 1787-1839. Koussa S, Chemaly R. Neurobrucellosis presenting with diffuse cerebral white matter lesions. Eur Neurol 2003; 50:121-3. Koussa S, Tohme A, Ghayad E, et al. Neurobrucellosis: clinical features and therapeutic responses in 15 patients. Rev Neurol (Paris). 2003; 159:1148-55.

534

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Newland JG, Shah SS, Zaoutis TE. The child with aseptic meninigitis. Pediatric Case Review 2003; 3:218-21. Norris CM, Danis PG, Gardner TD. Aseptic meningitis in the newborn and young infant. Am Fam Physician 1999; 59:2761-70. Overall JC Jr. Herpes simplex virus infection of the fetus and newborn. Pediatr Ann 1994; 23:131-6. Ramers C, Billman G, Hartin M, et al. Impact of a diagnostic cerebrospinal fluid enterovirus

polymerase chain reaction test on patient management. JAMA 2000; 283:2680-85. Read SJ, Jeffery KJ, Bangham CR. Aseptic meningitis and encephalitis: the role of PCR in the diagnostic laboratory. J Clin Microbiol 1997; 35:691-6. Rotbart HA, Webster AD. Treatment of potentially life – threatening enterovirus infections with pleconaril. Clin Infect Dis 2001; 32:228-35. Rotbart HA. Viral meningitis. Semin Neurol 2000; 20:277-92.

26.Ι.3. Νοσοκομειακη Μηνιγγιτιδα

Κυριακή Κανελλακοπούλου Οι νοσοκομειακές λοιμώξεις του κεντρικού νευρικού συστήματος συνδέονται κυρίως με νευροχειρουργικές επεμβάσεις, μετατραυματικές επιπλοκές και λοιμώξεις του shunt του ΚΝΣ. Παρότι στη βιβλιο­γρα­φία αναφέρεται ότι η νοσοκομειακή μη­νιγ­γίτιδα αποτελεί το 40% της οξείας βα­κτηριακής μηνιγγίτιδας, εντούτοις το ποσοστό εξαρτάται και από τον αριθμό των νευροχειρουργικών επεμβάσεων στο νοσο­κομείο. Είναι επόμενο σε ­νοσοκομεία, στα οποία ο αριθμός των νευροχειρουργικών ασθενών είναι μικρός, το ποσοστό να μειώ­νεται σημαντικά. Παράγοντες κινδύνου. Ο σημαντικότερος προδιαθεσικός παράγoντας είναι η πρό­σφατη νευροχειρουργική επέμβαση και η τοποθέτηση ξένου σώματος αλλά και οι επεμβάσεις λαιμού και τραχήλου. Η βαρύτητα της υποκειμένης νόσου συνδέεται με την επίπτωση των λοιμώξεων του ΚΝΣ. Κώμα κάτω του <10 της κλίμακας Γλασκώβης, διαφυγή ΕΝΥ, πλήρες ξύ­ρισμα της περιοχής του τραύματος, θεωρούνται ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για μετεγχειρητική λοίμωξη του ΚΝΣ. Κλινική εικόνα και εργαστηριακή διε­

ρεύ­νηση. Η έναρξη της νοσοκομειακής μη­­νιγγίτιδας είναι κατά κανόνα σταδιακή σε αντίθεση με την αιφνιδία εισβολή της εξωνοσοκομειακής οξείας βακτηριακής μη­ νιγγίτιδας. Ο πυρετός δεν μπορεί πάντα να εκτιμηθεί τα δύο πρώτα 24ωρα, διότι συγχέεται με το μετεγχειρητικό πυρετό. Εάν όμως επιμένει ή εμφανίζεται μετά το 2o-3o 24ωρο από της επεμβά­σεως, τότε εγείρεται η υπόνοια της μηνιγγίτιδας. Δύσκολη είναι επίσης η αξιολόγηση του συνειδησιακού επιπέδου λόγω της υπο­κει­μένης νόσου, αλλά δυνατόν να αξιολογηθεί η τυχόν επιβράδυνση της αναμενομένης διανοητικής βελτιώσεως. Ακό­μη και τα μηνιγγιτιδικά σημεία δυσκόλως αξιολο­γούνται μετεγχειρητικώς. Εστιακά νευρολογικά σημεία καθώς και το οίδημα της οπτι­κής θηλής συχνά δεν μπορούν να εκτιμηθούν ως ευρήματα μηνιγγίτιδας σε νευ­ροχειρουργικούς ασθενείς. Η διάγνωση βασίζεται κυρίως στον έλεγχο του ΕΝΥ. Σημαντική πληροφορία αποτελεί η Gram χρώση και η καλλιέργεια του ΕΝΥ, στην ο­ποία, όταν απομονώνεται μικρόβιο, τίθεται και η μικροβιολογική διάγνωση της μη­νιγγίτιδας. Η ΟΝΠ για καλλιέργεια του ΕΝΥ πρέπει να

Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

προηγείται της χορηγή­σεως αντιβιοτικών. Η άμεσος κατά Gram χρώση ωστόσο δεν είναι ιδιαιτέ­ρως διαγνωστική λόγω της χαμηλής της ευαισθησίας (αρνητική σε ποσοστό 70% των περιπτώσεων στις οποίες η καλλιέργεια του ΕΝΥ είναι θετική). Οι βιοχημικές εξετάσεις όπως η αύξηση του λευκώματος, η υπογλυκορραχία, καθώς και η αύξηση των κυττάρων στο ΕΝΥ, αν και είναι ενδεικτικά της λοιμώξεως του ΚΝΣ δεν μπορούν απο­λύτως να εκτιμηθούν διότι αποτελούν ευρήματα, τα οποία δυνατόν να ­οφείλονται στη νευ­ροχειρουργική επέμβαση. Οι απεικονιστικές εξετάσεις δηλαδή αξονική τομογραφία και κυρίως η ΜRΙ συνιστώνται ανεπιφυλάκτως επί υπονοίας νο­σοκομειακής μηνιγγίτιδας σε αντίθεση με τη μηνιγγίτιδα της κοινότητας όπου υπάρ­ χουν αντικρουόμενες απόψεις. Παθογόνα αίτια. Τα συχνότερα αίτια νο­ σοκομειακής μηνιγγίτιδας είναι ο Staphy­lo­ co­ccus aureus, και ακολουθούν τα Gramαρνητικά βακτηρίδια ενώ έχει παρατηρηθεί και το αντίθετο, δηλαδή τα Gram-αρνητικά να φθάνουν το ποσοστό του 38% και να ακολουθούν τα Gram-θετικά με το συχνό­ τερο αίτιο, επίσης τα στελέχη S. aureus. Από τα Gram-αρνητικά τα συνηθέστερα εί­ ναι τα είδη Escherichia coli, Klebsiella spp, Pseudomonas aeruginosa, Acinetoba­cter spp, Enterobacter spp και Serratia spp. Από τα Gram-θετικά αερόβια, μετά τον S. aureus, ακολουθούν οι coagulase negative staphy­lococci (CNS), o Streptococcus pneu­moniae, και άλλοι στρεπτόκοκκοι, ειδικότερα οι στρε­πτόκοκκοι ομάδος B ή D. Σε μη­νιγγίτιδα η οποία συνδέεται με τη διαφυγή του ΕΝΥ και δεν έχουν γίνει χειρουργικοί χειρισμοί πολύ συ­χνό παθογόνο αίτιο είναι ο S. pneu­mo­niae. Θεραπεία. Για τη θεραπεία της νοσοκομειακής βακτηριακής μηνιγγίτιδας ­ισχύουν οι ίδιες αρχές όπως και για την εξωνοσοκομειακή, δηλαδή το επιλεγόμενο αντιβιοτικό

535

να διαθέτει το κατάλληλο αντιμικροβιακό φάσμα και να διέρχεται τον αιματεγκεφαλικό φραγμό. Σημασία μεγάλη επίσης έχει η επικρατούσα μικροβιακή αντοχή του κάθε νοσοκομείου στα αντιβιοτικά. Αυτό όμως που επιμόνως πρέπει να επιδιώκεται είναι η απομόνωση του παθογόνου αιτίου, ώστε η θεραπεία να μην είναι μόνον εμπειρική αλλά βάσει μικροβιολογικής τεκμηριώσεως. Αρχικώς η εμπειρική αγωγή περιλαμβάνει αντιβιοτικά έναντι νοσοκομειακών Gramαρνητικών βακτηριδίων συμπεριλαμβανομένης και της P. aeruginosa όπως π.χ. η κεφταζιδίμη αν και η αντοχή της τελευταίας στην κεφταζιδίμη στα τριτοβάθμια νοσοκομεία είναι πολύ υψηλή. Η αζτρεονάμη, η μεροπενέμη ή η ιμιπενέμη/σιλαστατίνη, αποτελούν επίσης αντιβιοτικά κα­τάλληλα για τη θεραπεία της Gram-αρνητικής μηνιγγίτιδας. Η σιπροφλοξασίνη δεν αποτελεί καλή επιλογή λόγω των ­χαμηλών συγκεντρώσεων στο ΕΝΥ, ενώ οι αμινογλυ­ κοσίδες δεν διέρχονται τον αιματοεγκεφα­ λικό φραγμό. Η εμπειρική αγωγή περιλαμβάνει και βανκομυκίνη (για τους MRSA ή MRSE). Η αγωγή τροποποιείται αναλόγως της ­απομονώσεως του μικροβίου και της ευαισθησίας στα αντι­βιοτικά. Σημαντικό πρόβλημα τα ­τελευταία χρόνια είναι τα πολυανθεκτικά Gram-αρνητικά μικρόβια και ­ιδίως τα πολυανθε­κ τικά στελέχη P. aeruginosa και Acineto­bacter baumannii, κατ’ εξοχήν σε ασθενείς στους οποίους προηγήθηκε νοσηλεία στη ΜΕΘ. Εάν το μοναδικό αντιβιοτικό βάσει της ευαισθησίας είναι η κολιμυκίνη, γεγονός το οποίο παρατηρείται τα δύο τελευταία έτη, το φάρμακο πρέπει να χορηγείται παρεντερικά αλλά και ενδορ­ραχιαίως λόγω της μειονεκτικής φαρμακο­κινητικής στο ΕΝΥ (βλέπε Κεφάλαιο 11). Η δόση τροποποιείται επί νεφρικής ανε­παρ­κείας. Εάν κρίνεται χρήσιμη η χορήγηση αμινογλυκοσίδης πρέπει να χορηγηθεί IV και ενδορραχιαί-

536

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ως. Πρέπει όμως να διευκρινισθεί ότι η αποτελεσματικότητα της ενδορραχιαίας χορηγήσεως των αμινογλυκοσιδών δεν είναι τεκμηριωμένη. Η δοσολογία ποικίλλει αναλόγως της αμινογλυκο­σίδης. Για τη γενταμικίνη, η ενδορ­ραχιαία χορήγηση ή η έγχυση στις κοιλίες από το shunt είναι 3-4 mg κάθε 3 ημέρες. Πολυαν­θ εκτικά στελέχη Acinetobacter bau­m annii είναι ευαίσθητα στη σουλμπακτάμη (αναστολέα β-λακταμασών), η οποία κυκλοφορεί μόνο σε συνδυασμό με την αμπικιλλίνη. Για τη θεραπεία της μηνιγγίτιδας τα βι­βλιογραφικά δεδομένα είναι ελάχιστα, ωσ­τόσο η συνιστωμένη δόση της αμπικιλλίνης/σουλπακτάμης είναι 18 g/24ω­ρο (12 g αμπικιλλίνης/6 g σουλμπα­κτάμης) έως 24 g (16/8 g) μοιρασμένα σε 3-4 δόσεις (βλέπε Κεφάλαιο 40). Για τη θεραπεία της μηνιγγίτιδας από MRSA ή MRSE δίδεται η βανκομυκίνη στη δόση του 1 g/12ωρο ή τεϊκοπλανίνη (12 mg/ kg/24ωρο) σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη 900 mg/24ωρο. H ενδορραχιαία χορήγηση της ­βανκομυκίνης αν και δεν είναι τεκμηριωμένη συνιστάται στη δόση των 10-20 mg σε 1 ml water for injection κάθε 3 ημέρες για τις περιπτώσεις εκεί­νες, οι οποίες δεν έχουν ικανοποιητική ανταπόκριση στη IV χορήγηση των γλυκοπεπτιδίων. Τελευταίως για τη θε­ραπεία της μινιγγίτιδας από MRSA ή MRSE συνιστάται η λινεζολίδη στη δόση των 600 mg/12ωρο, λόγω της πλεονεκτικής της φαρμακοκι­νητικής στο ΕΝΥ. Η διάρ­κεια θεραπείας της Gram-θετικής μηνιγγίτιδας είναι δύο εβδομάδες, ενώ για τη μηνιγγίτιδα από Gram-αρνητικά βακτηρίδια συνιστώνται οι τρεις εβδομάδες. Διαφορική διάγνωση. Σε ασθενείς οι ο­ποίοι υπεβλήθησαν σε νευροχειρουργική επέμβαση η διαφορική διάγνωση της βακτη­ριακής μηνιγγίτιδας από την άσηπτη μετεγχειρητική μηνιγγίτιδα είναι ιδιαιτέρως δύσκολη. Η άσηπτη μηνιγγίτιδα συμβαίνει κατά κανόνα αρκετές ημέρες μετά τη νευ­

ροχειρουργική επέμβαση και κλινικά δυνατόν να εμφανισθεί μετά τη μείωση ή τη διακοπή των κορτικοστεροειδών. ­Τονίζεται ότι η άσηπτη μηνιγγίτιδα στα παιδιά μετά νευροχειρουργική επέμβαση είναι ιδιαιτέρως συχνή (70% μετά από επέμβαση του οπισθίου βόθρου και το 50% των επεμβάσεων σε άλλες θέσεις του εγκεφάλου). Η κλινική εικόνα καθώς και τα κύτταρα και τα βιοχημικά ευρήματα του ΕΝΥ δεν βοηθούν πολύ, γιατί υπάρχει αλληλοεπικάλυψη των αποτελεσμάτων στη βακτη­ριακή και την άσηπτη μηνιγγίτιδα. Ακόμη και η ά­μεση κατά Gram χρώση του ΕΝΥ δεν είναι διαφωτιστική, διότι είναι αρνητική στο 70% των περιπτώσεων βα­κτη­ριακής μηνιγ­γίτιδας, στο οποίο αργότερα ανα­πτύσ­σονται μικροοργανισμοί. Από τον έλεγχο του ΕΝΥ ο προσδιορισμός του γαλακτικού οξέος στην τιμή ≥4 mmol/L θεωρείται χα­ρακτηριστικό της βακτηριακής μηνιγγίτιδας και μπορεί να βοηθήσει στη διαφορική διάγνωση μεταξύ της βακτηριακής και της ασήπτου μηνιγγίτιδας μετά νευροχειρουργική επέμβαση. Βιβλιογραφiα Bels DD, Korinek ΑΜ, Bismuth R, et al. Empirical treatment of adult postsurgical nosocomial meningitis. Acta Neurochir 2002; 144:98995. British Society for Antimicrobial Chemotherapy. Infection in Neurosurgery. Working Party of the management of neurosurgical patients with postoperative bacterial or aseptic meningitis or external ventricular drain-associated ventriculitis. Br J Neurosurg 2000; 14:7-12. Cawlay MJ, Suh C, Lee S, et al. Nontraditional dosing of ampicillin-sulbactam for multidrugresistant Acinetobacter baumannii meningitis. Pharmacotherapy 2002; 22:527-32. Gospodarek E, Krasnicki K, Ziolkowski G, et al. Cerebrospinal meningitis with the presence of Acinetobacter spp. Med Sci Monit 2000; 6:50-4. Gulati S, Kapil A, Das B, et al. Nosocomial in­fec­tions due to Acinetobacter baumannii

Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος in a neurosurgery ICU. Neurol India 2001; 49:134-7. Lu C, Chang WN, Chuang YC, et al. Gramnegative bacillary meningitis in adult post-

537

neurosurgical patients. Surg Neurol 1999; 52:438-44. Vasen W. Intrathecal use of colistin. J Clin Micro­ biol 2000; 30:3523.

26.ΙΙ. Αποστηματα εγκεφαλου Κυριακή Κανελλακοπούλου Παθογένεια Η παθογένεια των αποστημάτων του εγκεφάλου είναι γενικώς πολύπλοκη, σημαντική όμως γνώση αποτελεί η αρχική εστία της λοιμώξεως, διότι η προέλευση συσχετίζεται τόσο με την εντόπιση του αποστήματος όσο και με τη μικροβιολογία του και κατά συνέπεια και με τη σωστή αντιμικροβιακή θεραπεία. Τα εγκεφαλικά αποστήματα μπορεί να δημιουργηθούν από: 1. Τραύματα, κακώσεις ή νευροχειρουργικές επεμβάσεις στο κρανίο. 2. Επέκταση λοιμώξεως από γειτονικές περιοχές, π.χ. ωτίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, μαστοειδίτιδα, οστεομυελίτιδα κρα­νίου ή οδοντογενείς λοιμώξεις. 3. Επέκταση της λοιμώξεως αιματογενώς από απομακρυσμένες εστίες π.χ. εμπύη­ μα θώρακα, απόστημα πνεύμονα, συγ­ γενή κυανωτική καρδιοπάθεια. Περίπου ποσοστό 5-10% των ασθενών με κυανωτική συγγενή καρδιοπάθεια και ιδίως με τετραλογία Fallot και αναστροφή της ροής του αίματος εξ αριστερών προς τα δεξιά, επιπλέκεται με εγκεφαλικό απόστημα. Με εγκεφαλικό απόστημα επί­σης επιπλέκεται η θρόμβωση του σηραγγώδους κόλπου συνεπεία σηπτικής θρομβοφλεβίτιδας της προσθίας εγκε­φαλικής φλέβας. Τα αιματογενή απο­σ τήματα λόγω διασποράς από απομακρυσμένες περιοχές π.χ. μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα,

έχουν την τάση να εντο­πίζονται σε περιοχές του εγκεφάλου που αιματώνονται από τη μέση εγκεφαλική αρτηρία και είναι κατά κανόνα μονομικροβιακά. Περίπου 20% των εγκεφαλικών αποστημάτων είναι κρυψιγενή, δεν εμφανίζεται δηλαδή η πρωτοπαθής εστία λοιμώξεως. Ιστορικώς τα εγκεφαλικά αποστήματα σε ποσοστό 40% αποτελούν επέκταση της μέσης ωτίτιδας και της μαστοειδίτιδας. Η εντόπιση των αποστημάτων αναλόγως της εστίας λοιμώξεως αναγράφονται στον Πίνακα 26.ΙΙ.1. Παθογόνα αίτια εγκεφαλικών αποστημάτων Αυτά εξαρτώνται από την εστία λοιμώξεως από την οποία προέρχονται και κατά συνέπεια και από τη θέση του αποστήματος. Σε αποστήματα του μετωπιαίου λοβού τα οποία προέρχονται από υποκειμένη παραρρινοκολπίτιδα προεξάρχων μικροοργανισμός είναι ο Streptococcus mil­leri αλλά και άλλα μικρόβια της χλωρίδας του ανωτέρου αναπνευστικού. Στα ωτογενή αποστήματα (κροταφικού λοβού και λιγότερο συχνά της παρεγκεφαλίδας και πα­ρειακώς του μετωπιαίου λοβού) η ­λοίμωξη είναι μικτή, απομονώνονται δηλαδή αναερόβια, ποικίλοι αερόβιοι στρε­πτόκοκκοι, εντε­ροβακτηριακά και πιθανόν και Pseudo­mo­nas aeruginosa. Τα αποστήματα, τα οποία αποτελούν επι-

538

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 26.ΙΙ.1. Προδιαθεσικοί παράγοντες, παθογόνοι μικροοργανισμοί και εντόπιση εγκεφαλικών αποστημάτων Προδιαθεσικός παράγοντας Εντόπιση αποστήματος

Συνήθεις απομονούμενοι μικροοργανισμοί

Λοίμωξη σε γειτονική θέση: Κροταφικός λοβός ή παρεγκε- Streptococcus spp (αερόβιοι-αναερόωτίτιδα-μαστοειδίτιδα φαλίδα και σπανιότερα με- βιοι), Bacterοides fragilis, Εντερο τωπιαίος λοβός βακτηριακά Παραρρινοκολπίτιδα ιγμο- Μετωπιαίος λοβός Streptococcus spp (κατ’ επικράτηση), ρείων - ηθμοειδίτιδα Bacteroides spp, Εντοβακτηριακά, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae Κολπίτιδα σφηνοειδούς Μετωπιαίος ή κροταφικός λο- Ως επί ηθμοειδίτιδας βός ή παρεγκεφαλίδα Οδοντική λοίμωξη Μετωπιαίος λοβός Streptococcus spp, Fusobacterium spp, Bacteroides spp Τραύματα ή νευροχειρουργικές Σχετική με το τραύμα Staphylococcus aureus, Streptococcus spp, επεμβάσεις Εντεροβακτηριακά, Clostridium spp Συγγενής καρδιοπάθεια Πολλαπλά αποστήματα σε Streptococcus viridans, αναερόβιοι και μικρο οποιαδήποτε θέση. Επινέ- αερόφιλοι κόκκοι μηση μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας Πνευμονικό απόστημα - βρογ- Ως επί συγγενούς καρδιοπα- Fusobacterium spp, Bacteroides spp, χεκτασίες θείας Actinomyces spp, Nocardia asteroides Βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα Ως επί συγγενούς καρδιοπα- Staphylococcus aureus, Streptococcus spp θείας Ανοσοκαταστολή Ως επί συγγενούς καρδιοπα- Toxoplasma gondii, Μύκητες, Εντεροβακτη- θείας ριακά, Nocardia asteroides, Listeria monocytogenes

πλοκή τραυμάτων ή νευροχειρουργικών ­επεμβάσεων, οφείλονται κα­τά κανόνα σε S. aureus εκτός εάν το τραύ­μα αφορά την περιοχή των παραρρινίων οπότε και πάλι ευθύνεται ο S. milleri. Για τα κρυψιγενή και αιματογενή αποστήματα τα συχνότερα αίτια είναι ποικίλα στελέχη στρεπτοκόκκων είτε ως μονοκαλ­λιέργημα είτε με άλλα παθογόνα αναλόγως της προελεύσεώς τους. Εγκεφαλικά αποστήματα δυνατόν να συμ­β ούν και σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς από ειδικά μικρόβια όπως η Liste­ria monocytogenes και η Nocardia asteroi­des. H L. monocytogenes σπανιότατα επιπλέκεται με εγκεφαλικά αποστήματα και κατά κανόνα συνδυάζεται με μηνιγγίτιδα ή εγκεφαλίτιδα σε ενήλικες και παιδιά. Σε

ποσοστό όμως 30% των ενηλίκων και 54% των παιδιών δεν υπάρχει υποκείμενο έδα­ φος ανοσοκαταστολής, ενώ τα αποστήματα από N. aste­roides συνυπάρχουν συνήθως με εξωεγκεφαλικές εντοπίσεις (πνεύμονεςδέρμα). Οι μύκητες όπως Aspergillus spp και Mucor spp προσβάλλουν ανοσοκατεσταλμένους και ιδίως ουδετεροπενικούς ασθενείς, ενώ ο Crypto­coc­cus neo­for­mans και από τα παράσιτα το Toxo­pla­sma gondii ευθύνονται για εγκεφαλικά αποστήματα σε ασθενείς με AIDS. Κλινική εικόνα Κλινικώς τα εγκεφαλικά αποστήματα αποτελούν συνήθως βραδείες ή υποξείες λοιμώξεις και εξελίσσονται εντός 2 εβδομάδων

Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

στο 75% των περιπτώσεων. Οποια­δήποτε όμως στιγμή μπορεί να δημιουργήσουν επιπλοκές και κυρίως εγκεφαλικό οίδημα, με πιθανό επακόλουθο κήλη του εγκεφαλικού στελέχους, ή ρήξη του αποστήματος εντός των κοιλιών με αποτέλεσμα τη μηνιγγίτιδα. Η τυπική τριάδα του πυρετού, της κεφαλαλγίας και των εστιακών νευρολογικών σημείων απαντά ­μόνον στο 50% των περιπτώσεων, ενώ ο πυρετός παρατηρείται στο 45-50% των ασθενών. Άλλα συμπτώματα περιλαμβάνουν τη διανοητική σύγχυση (50%), ναυτία και εμέτους (50%), σπασμούς (25%-35%) και αυχενική δυσκαμψία (25%). Διαγνωστικώς, η οσφυονωτιαία παρακέντηση πρέπει γενικώς να αποφεύγεται σε βλάβες του εγκεφάλου, οι οποίες έχουν τη μορφή μάζας. Παρά ταύτα επί ελλεί­ψεως εγκεφαλικού οιδήματος ή παρεκτοπίσεως της μέσης γραμμής στην αξονική τομογραφία, η οσφυονωτιαία παρακέντηση μπορεί να γίνει με μεγάλη προσοχή. Tο ΕΝΥ κατά κανόνα δεν είναι διαγνωστικό και τα ευρήματα δυνατόν να είναι τα ίδια με εκείνα της ασήπτου μηνιγγίτιδας. Ιδιαιτέρως διαγνωστική είναι η αξονική τομογραφία, στην οποία εμφανίζονται τα εγκεφαλικά αποστήματα μονήρη ή πολλαπλά με υπόπυκνο περιοχή αφοριζομένη από τον χαρακτηριστικό δακτύλιο. Διαταραχές δυνατόν να εμφανίζονται και στο ΗΕΓ. Διαγνωστικό επίσης μπορεί να είναι και το σπινθηρογράφημα εγκεφάλου αν και η αξονική τομογραφία το έχει υποκαταστήσει. Η μέθοδος του μαγνητικού συντονισμού (MRΙ) είναι η πλέον ευαίσθητη, και είναι ιδιαιτέρως χρήσιμη επί εντοπί­σεως των αποστημάτων στη βάση και τους οπισθίους βόθρους του εγκεφάλου. Θεραπεία Η παροχέτευση των αποστημάτων και σπανιότερα η ανοικτή χειρουργική επέμ-

539

βαση, αποτελεί τη θεραπεία επιλογής. Η στερεοτακτική τεχνική και η διεγχειρητική κατευθυντήρια υπερηχογραφία, επιτρέπουν σήμερα την επεμβατική αντιμετώπιση των αποστημάτων, τα οποία άλλοτε δεν ήσαν δυνατόν να προσπελασθούν και η θεραπεία θα ήταν μόνον συντηρητική. Συντηρητική αγωγή συνιστάται μόνον αν είναι ανέφικτη η επεμβατική παροχέτευση των αποστημάτων ή αν θεωρείται ότι δεν έχει σχηματισθεί το απόστημα και ευρίσκεται ακόμη στη φάση της φλεγμονής. Επί πολλαπλών αποστημάτων παροχετεύεται το μεγαλύτερο και για τα υπόλοιπα γίνεται προσπάθεια θεραπείας με αντιβιοτικά και παραλλήλως παρακολουθείται η εξέλιξή τους. Το πύον από την παροχέτευση πρέπει πάντοτε να αποστέλλεται για άμεση κατά Gram χρώση καθώς και καλλιέργειες αερόβιες και αναερόβιες. Για την επιλογή της θεραπείας πρέπει να λαμβάνεται υπόψη και η δίοδος των αντιβιοτικών διαμέσου της κάψης των αποστημάτων. Πλεονεκτική διαπερατότητα στα αποστήματα του εγκεφάλου έχει η μετρονιδαζόλη, της οποίας οι συγκεντρώσεις στο πύον συχνά υπερβαίνουν τις συγκεντρώσεις στο αίμα (35-45 μg/ml περίπου μετά χορήγηση 400-600 mg/8ωρο IV). Πλην της μετρονιδαζόλης έχει βρεθεί ότι θεραπευτικά επίπεδα στο πύον των ενδοκρανιακών αποστημάτων ανιχνεύονται για την κρυσταλλική πενικιλλίνη G, την αμπικιλλίνη, την κοτριμοξαζόλη, τη χλωραμφενικόλη, την κεφουροξίμη και την κεφταζιδίμη. Δεν υπάρχουν όμως πληροφορίες για όλα τα αντιβιοτικά. Η εμπειρική αγωγή βασίζεται στην εντόπιση των αποστημάτων και επομένως και στην αρχική εστία της λοιμώξεως από την οποίαν εξαρτάται το είδος των παθογόνων μικροοργανισμών. Αν παροχετευθούν η ­θεραπεία μπορεί να τροποποιηθεί αναλόγως της Gram χρώσεως και της καλλιεργείας του πύου. Η επιλογή των αντιβιοτικών περιγράφεται στον Πίνακα

540

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

26.ΙΙ.2. Εμπειρικώς δικαιολογείται η χορήγηση κρυσταλλικής πενικιλλίνης G σε μεγάλες δόσεις (24 εκ. iu το 24ωρο) διότι ­καλύπτει τους στρεπτοκόκκους (ιδίως τα στελέχη S. milleri και S. anginosus) όπως και πολλά αναερόβια στελέχη σε συνδυασμό με μετρονιδαζόλη (500 mg 8ωρο IV) ­ιδίως όταν η πρωτοπαθής εστία της λοιμώξεως είναι η μέση πυώδης ωτίτιδα, η μαστοειδίτιδα ή απόστημα πνεύμονος όπου η ύπαρξη των αναεροβίων είναι συχνή. Επί υπονοίας S. aureus (μετατραυματικά ή με­τεγχειρητικά αποστήματα) χορηγείται μία αντισταφυλοκοκκική πενικιλλίνη στη δόση των 3 g/4ωρο σε IV έγχυση. Εάν υπάρχει ισχυρή υπόνοια για MRSA xoρηγείται αρχικώς βανκομυκίνη ή λινεζολίδη και τροποποιείται η αγωγή μετά την απάντηση των καλλιεργειών του πύου. Πρέπει όμως να λαμβάνεται υπόψη ότι η βανκομυκίνη έχει μειονεκτική φαρμακοκινητική. Λόγω της συχνής απομονώσεως εντεροβακτηριακών ιδίως επί ωτικής προελεύσεως του αποστήματος, συνιστάται από πολλούς ερευνητές και η συγχορήγηση κεφαλοσπορινών 3ης γενεάς (κεφτριαξόνη ή κεφοταξίμη ή κεφταζιδίμη) στη μεγαλύτερη δυνατή δόση σε συνδυασμό όμως με πενικιλλίνη ιδίως αν χρησιμοποιηθεί η

κεφτα­ζιδίμη, η ­οποία δεν είναι δραστική έναντι των στρεπτο­κόκκων και με μετρονιδαζόλη. Εναλλακτικώς αντί της πενικιλλίνης και της μετρονιδαζόλης μπορεί να χρησιμοποιηθεί η κλιδαμυκίνη. Η αντιμετώπιση των αποστημάτων με μόνη τη συντηρητική θεραπευτική αγωγή συνιστάται μόνον, όταν δεν είναι δυνατή η χειρουργική θεραπεία. Δυσμενή πρόγνωση έχουν τα αποστήματα, τα ­οποία συνοδεύονται από τους κάτωθι παράγοντες: 1. Καθυστέρηση στη διάγνωση ή απώλεια διαγνώσεως. 2. Πολλαπλές βαθιές εντοπίσεις. 3. Ρήξη εντός των κοιλιών. 4. Κώμα. 5. Μύκητες ως παθογόνα αίτια. 6. Χορήγηση ακαταλλήλων αντιβιοτικών οπότε χάνεται πολύτιμος χρόνος. Διάρκεια θεραπείας Παλαιότερα στην κλινική πράξη η θεραπεία εχορηγείτο για 4-6 εβδομάδες αν τα αποστήματα είχαν παροχετευθεί ή 6-8 εβδομάδες ή και περισσότερο αν δεν παροχετεύοντο. Σήμερα με την εκτίμηση της υπολογιστικής τομογραφίας (CT) και της MRI όπως και της κλινικής εικόνας, θεωρείται

Πίνακας 26.ΙΙ.2. Αντιμικροβιακή αγωγή εγκεφαλικών αποστημάτων Εντόπιση αποστήματος

Αντιβιοτικό

Μετωπιαίος λοβός Κεφουροξίμη 1.5 g x 3 ή κεφοταξίμη 2 g x 4 ή κεφτριαξόνη 3-4 g x 1 + μετρονιδαζόλη 500 mg x 3 Κροταφικός λοβός ή παρεγκεφαλίδα Αμπικιλλίνη/σουλμπακτάμη 3 g x 4 + μετρονιδαζόλη 500 mg x 3 ή αμπικιλλίνη + κεφταζιδίμη (2 g x 4) + μετρανιδαζόλη (500 mg x 3) Πολλαπλά αποστήματα (μεταστατικά Εξαρτάται από την εστία της λοιμώξεως (κρυσταλλική πενικιλλίνη G κατά κανόνα στην περιοχή της 4 εκ. iu x 6 ± μετρονιδαζόλη). Επί ενδοκαρδίτιδας αναλόγως του μέσης εγκεφαλικής αρτηρίας) αιτίου της ενδοκαρδίτιδας Μετατραυματικά-μετεγχειρητικά Αντισταφυλοκοκκική πενικιλλίνη στη δόση των 3 g x 4 ή τριμεθοπρίμη/ σουλφαμεθοξαζόλη 160/800 mg x 3 (επί ισχυρής υπονοίας για MRSA βανκομυκίνη 1 g x 2 ή x 3 ή λινεζολίδη 600 mg x 2α) αΠροσοχή στη χρήση της λινεζολίδης λόγω της τοξικότητάς της από το αίμα.

Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

επαρκές στις περισσότερες των περιπτώσεων η διάρκεια της παρεντερικής αγω­γής για 3-4 εβδομάδες επί παροχετεύ­σ εως και 4-6 εβδομάδες αν δεν παροχετευτούν. Παρά ταύτα διάρκεια της θεραπείας η οποία βασίζεται στην εκτίμηση της υπολογιστικής τομογραφίας δεν είναι από όλους αποδεκτή. Εάν τα κλινικά σημεία του ασθενούς βελτιώνονται (πυρετός - εστιακά νευρολογικά) συνοδευόμενα από πτώση της CRP προτείνεται η διακοπή της IV χορηγήσεως και η συνέχιση της θεραπείας από το στόμα εφόσον αυτό είναι εφικτό.

541

Βιβλιογραφια Antunes NL, Hariharan S, DeAngelis LM. Brain abscesses in children with cancer. Med Pedi­ atr Oncol 1998; 31:19-21. Mathisen GE, Johnson JP. Brain abscess. Clin Infect Dis 1997; 25:763-81. Rebuer D, et al. Brain abscess in neonates, a study of 30 cases. J Neurosurg 1988; 69: 877-82. Working ραrty of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. Report by the Infection in Neurosurgery. The rational use of antibiotics in the treatment of brain abscess. Br J Neurosur 2000; 14:525-30.

26.ΙΙΙ. Eπισκληριδιο αποστημα - υποσκληριδιο εμπυημα ενδοκρανιακη σηπτικη θρομβοφλεβιτιδα Κυριακή Κανελλακοπούλου επισκληριδιο αποστημα Επισκληρίδιο απόστημα είναι η συλλογή πύου μεταξύ της σκληράς μήνιγγος και του υπερκειμένου οστού του κρανίου ή της σπονδυλικής στήλης. Το επισκληρίδιο απόστημα δημιουργείται συνεπεία εξαπλώσεως της λοιμώξεως γειτονικής περιοχής π.χ. μέσης πυώδους ωτίτιδας, μαστοειδίτιδας ή οδοντικής λοιμώξεως. Σπανίως αποτελούν επιπλοκή των ρινοφαρυγγικών κακοηθειών. Δυνατόν επίσης να αποτελεί επι­π λοκή τραύματος ή ­νευροχειρουργικής επεμβάσεως. Λόγω της ομοίας ­παθογενείας με τα εγκεφαλικά αποστήματα αιτιολογικώς προκαλούνται από τους ίδιους μικροοργανισμούς. Συνήθως είναι μεικτά και οφείλονται σε αεροβίους στρεπτοκόκ­κους, μικροαεροφίλους ή αναεροβίους κόκκους, βακτηριοειδή και εντεροβακτηριακά, και όταν είναι μετά νευροχειρουργική επέμβαση ή τραύμα,

συχνό αίτιο είναι ο Sta­phylococcus aureus. Τα επισκληρίδια αποστήματα συνυπάρχουν με υποσκληρίδια εμπυήματα. Σε αντίθεση με τα επισκληρίδια του κρανίου, τα επισκληρίδια αποστήματα του νω­τιαίου σωλήνος είναι αποτέλεσμα αιματογενούς διασποράς από απομακρυσμένες θέσεις, στο πλείστο των ­περιπτώσεων, είτε απευθείας είτε κατόπιν προσβολής των σπονδύλων, και πολύ λιγότερο από επέκταση λοιμώξεως γειτονικής περιοχής, ό­πως επί τραυμάτων της σπονδυλικής στή­ λης. Το συχνότερο αίτιο είναι ο S. au­reus στο 60-90%, αερόβιοι και αναερόβιοι στρε­ πτόκοκκοι στο 18% και τα ­­Gram-αρνητικά (κυρίως Escherichia coli και Pseu­domonas aeruginosa) στο 13%. Χρόνια επισκληρίδια αποστήματα οφείλονται συχνά στο Myco­ bac­terium tuberculosis. Τα Gram-αρνητικά βακτήρια εμφανίζουν τάση αυξήσεως και

542

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αφορούν κυρίως τοξικομανείς ή ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Κλινικώς στα επισκληρίδια αποστήματα εγκεφάλου οι ασθενείς εμφανίζουν κεφα­ λαλγία και πυρετό, ενώ εστιακά νευρολογικά σημεία και γενικευμένοι σπασμοί μπο­ρεί να εμφανισθούν αργότερα. Επισκληρίδιο απόστημα στην περιοχή του λιθοειδούς οστού δυνατόν να εκδηλωθεί με προ­σβολή του τριδύμου και απαγωγού νεύ­ρου, ενώ στην περιοχή του ινιακού οστού δυνατόν να επιπλακεί με απόφραξη του μείζονος οβελιαίου σηραγγώδους κόλπου. Εάν παραταθεί πιθανόν να προκαλέσει οί­δημα οπτικής θηλής και άλλα σημεία ενδοκρανίου υπερτάσεως. Τα επισκληρίδια αποστήματα του νωτιαίου σωλήνος εκδηλώνονται με πυρετό και άλγος στην αντίστοιχη περιοχή, ενώ ταχέως εμφανίζονται νευρολογικές διαταραχές, αρχικώς πόνος ριζιτικής κατανομής και στη συνέχεια αισθητικές διαταραχές και διαταραχές σφιγκτήρων, μυϊκή αδυναμία και πάρεση, η οποία ταχέως μπορεί να εξελιχθεί σε πλήρη παράλυση μελών, οπότε και απαιτείται ταχεία διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση. Για τα επισκληρίδια αποστήματα του κρανίου αντενδείκνυται η οσφυονωτιαία παρακέντηση, για τα επισκληρίδια αποστή­ματα νωτιαίου σωλήνος η παρακέντηση πρέπει να γίνεται σε απόσταση από το πιθανόν ύψος της συλλογής, λόγω του κινδύνου της ρήξεως του αποστήματος και της διασποράς του πύου εντός του νωτιαίου σωλήνος, γενικώς όμως πρέπει να αποφεύγεται. Το ΕΝΥ είναι κατά κανόνα στείρο μικροβίων. Εξέταση εκλογής είναι ο μαγνητικός συντονισμός (MRI) με σύγχρονη χορήγηση παραμαγνητικής ου­σίας. Η θεραπεία περιλαμβάνει δύο σκέλη, τη χορήγηση αντιβιοτικών και τη χειρουργική αντιμετώπιση. Στα επισκληρίδια αποστήματα κρανίου η αντιμικροβιακή θεραπεία είναι ομοία με των εγκεφαλικών απο­στη­μά­των.

Για τα αποστήματα νωτιαίου σωλήνος η εμπειρική θεραπεία πρέπει να είναι δραστική έναντι των στελεχών S. aureus και των Gram-αρνητικών βακτηριδίων ιδίως επί τοξικομανών ή ανοσοκατεσταλμένων ασθενών. Ενδείκνυται δηλαδή η χορήγηση μιας αντισταφυλοκοκκικής πενικιλλίνης ή άλλων αντιβιοτικών με αντισταφυλοκοκκική δράση, όπως είναι η κοτριμοξαζόλη ή η κλιδαμυκίνη. Εάν πρόκειται για MRSA χορηγείται βανκομυκίνη ή τεϊκοπλανίνη ή λινεζολίδη, σε συνδυασμό με κεφαλοσπορίνη 3ης γενεάς επί 3-4 εβδομάδες. Εάν όμως συνυπάρχει και οστεομυελίτιδα σπονδύλου, η θεραπεία παρατείνεται για 8 εβδομάδες έως και 3 μήνες. Υποσκληριδιο εμπυημα Το υποσκληρίδιο εμπύημα αποτελεί συλ­ λογή πύου μεταξύ σκληράς και αραχνοειδούς μήνιγγας. Η θνητότητα κυμαίνεται από 14-18%. Η παθογένεια και η αιτιολογία εί­ναι ιδία με εκείνη των εγκεφαλικών και επισκληριδίων αποστημάτων, π.χ. η παραρρινοκολπίτιδα, η ωτίτιδα, η μαστοειδίτιδα ή οι νευροχειρουργικές επεμβάσεις, είναι οι προεξάρχοντες παράγοντες της ­νόσου. Παθογόνα αίτια είναι οι αερόβιοι στρε­πτόκοκκοι (στο 35%), σταφυλόκοκκοι (17%) και ποικίλοι άλλοι μικροοργανισμοί όπως Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae και Gram-αρνητικά βακτήρια. Αναερόβιοι και μικροαερόφι­λοι μικροοργανισμοί όπως Strepto­c occus intermedius, Bacteroides fragilis, επίσης συμμετέχουν πολύ συχνά στη δημιουργία υποσκληριδίων εμπυημάτων. Σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς και ­ιδίως σε ασθενείς με AIDS, έχουν απο­μονωθεί Sal­ monella spp, M. tuberculosis και Can­dida spp. Λόγω του ανατομικώς περιορισμένου χώρου τα υποσκληρίδια εμπυήματα εξελίσσονται ταχέως σε εγκε­φαλικό οί­δη­μα.

Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

Τα υποσκληρίδια εμπυήματα του νωτιαίου σωλήνος είναι σπάνια και κατά κανόνα αιματογενούς προελεύσεως. Κλινικώς εκδηλώνεται με πυρετό ­ταχέως εξελισσόμενο, κεφαλαλγία, εμέτους και αυχενική δυσκαμψία (80%), με εστιακά νευ­ρολογικά σημεία (80-90%), σπασμούς (50%) και οίδημα οπτικής θηλής (50%) και ακολούθως βραδυψυχισμό και μείωση του επιπέδου συνειδήσεως. Τα εστιακά νευρολογικά σημεία επιδεινώνονται ταχέως εντός 24-48 ωρών. Η οσφυονωτιαία παρακέντηση αντενδείκνυται και διαγνωστική εξέταση εκλογής είναι η MRI. Η θεραπεία είναι ο συνδυασμός αντιβιοτικών και χειρουργικής παροχετεύσεως του εμπυήματος. Η επιλογή των αντιβιοτικών είναι ιδία με εκείνη του αποστήματος του εγκεφάλου και του επισκληριδίου αποστήματος για τουλάχιστον 3 εβδομάδες. Επιπλέον πιθανόν να απαιτείται και η χορήγηση κορτικοειδών και αντιεπιληπτικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση του εγκεφαλικού οιδήματος και των σπασμών. Ενδοκρανιακη σηπτικη θρομβοφλεβιτιδα ή θρομβωση Η νόσος αποτελεί επιπλοκή γειτονικών εστιών λοιμώξεως. Η πιθανότητα αυξάνει στη δρεπανοκυτταρική αναιμία, στην πολυερυθραιμία, στην αφυδάτωση, σε κακοή­θειες και γενικώς σε νοσήματα, που αυξάνεται η γλοιότητα του αίματος. Ο S. aureus είναι ο συχνότερα απομονούμενος μικροοργανισμός. Άλλα παθογόνα αίτια είναι οι Staphylococcus epider­midis, S. pneu­moniae, και άλλοι στρεπτό­κοκκοι, Gram-αρνητικά βακτηρίδια και αναερόβιοι μικροοργανισμοί. Σε ανοσοκατε­σταλμένους η λοίμωξη του σπλαχνικού κρανίου από Mu­ cor μπορεί επίσης να επιπλακεί με σηπτική θρομβοφλεβίτιδα. Θρόμβωση του σηραγγώδους κόλπου του εγκεφάλου δυνατόν

543

να συμβεί επί λοιμώξεως του προσώπου ή των παραρρινίων κόλπων, ή οδοντογενών λοι­μώξεων. Η ση­πτική θρομβοφλεβίτιδα μπορεί να προσβάλλει φλέβες ή φλεβώδεις κόλπους του εγκεφάλου. Κλινικώς μιμούνται τα συμπτώματα των εγκεφαλικών αποστημάτων με παροδικά νευρολογικά εστιακά σημεία. Στη θρόμβωση του σηραγγώδους κόλπου τα συμπτώματα προέρχονται από παρέσεις εγκεφαλικών συζυγιών (III, IV, V και VI) και εκδηλώνονται με διπλωπία, φωτοφοβία, απώλεια των αντανακλαστικών της κόρης και υπαι­σθησία της άνω περιοχής του προσώπου. Η θρόμβωση του πλαγίου φλεβώδους κόλπου εκδηλώνεται με πόνο του συστοίχου ωτός και της μαστοειδούς αποφύσεως και πάρεση της V και VI εγκεφαλικής συζυγίας, πόνο προσώπου και μυϊ­κή αδυναμία των μασητήρων μυών. Η θρόμβωση του μείζονος οβελιαίου κόλπου του εγκεφάλου εκδηλώνεται με μυϊκή αδυναμία των κνημών και υδροκέφαλο. Διαγνωστικώς απαιτείται η αξονική τομογραφία με σύγχρονη χορήγηση IV σκιαγραφικού, η οποία πιθανόν να δείξει έμφρα­κτο ή απόστημα της περιοχής. Εξέταση εκλογής είναι η ψηφιακή αγγειογραφία. Θεραπεία Τα χορηγούμενα αντιβιοτικά πρέπει να έχουν κύριο στόχο τον S. aureus και τους στρεπτοκόκκους αεροβίους και αναεροβίους. Πλην των αντιβιοτικών η θεραπεία περιλαμβάνει και άλλα φάρμακα όπως αντιεπιληπτικά στην περίπτωση επιληπτικών σπασμών καθώς και 24ωρη προσπάθεια μειώσεως της ενδοκρανίου υπερτάσεως. Στη σηπτική θρομβοφλεβίτιδα παραμένει ερωτηματικό η αντιπηκτική αγωγή. Η χειρουργική επέμβαση, όπου ενδείκνυται, αποτελεί μέρος της θεραπείας όπως π.χ. όταν έχει σχηματισθεί ενδοκρανιακό απόστημα.

544

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Βιβλιογραφια Bockova J, Rigamonti D. Intracranial empyema. Pediatr Infect Dis J 2000; 19:735-8. Brook I. Aerobic and anaerobic bacteriology of intracranial abscesses. Pediatr Neurol 1992; 8:210-4. Burstal R, Wegener F, Hayes C, Lantry G. Epidural analgesia: Prospective audit of 1062 patients. Anaesth Intensive Care 1998; 26: 165-72. De Falco R, Scarano E, Cigliano A, et al. Surgical treatment of subdural empyema: A critical review. J Neurosurg Sci 1996; 40:53-8. Gallagher RM, Gross CW, Phillips CD. Suppurative intracranial consinusitis. Laryngoscope 1998; 108:1635-42. Giannoni C, Sulek M, Friedman EM. Intracranial complications of sinusitis: A pediatric series. Am J Rhinol 1998; 12:173-8. Hlavin ML, Kaminski HJ, Ross JS, Ganz E. Spinal epidural abscess: A ten - year perspective.

Neurosurgery 1990; 27:177-84. Hlavin ML, Kaminski HJ, Fenstermaker RA, White RJ. Intracranial suppuration: A modern decade of postoperative subdural empyema and epidural abscess. Neurosurgery 1994; 34:974-80. Knight JW, Cordingley JJ, Palazzo MG. Epidural abscess following epidural steroid and local anaesthetic injection. Anaesthesia 1997; 52: 576-8. Mineura K, Kamisato N, Miura S, et al. Occipital epidural abscess causing superior sagittal sinus obstuctiom. Clin Neurol Neurosurg 1990; 92:277-81. Nussbaum ES, Rigamonti D, Standiford H, et al. Spinal epidural abscess: A report of 40 cases and review. Surg Neurol 1992; 38:225-31. Roselli R, Iacoangeli M, Pompucci A, et al. Anterior cervical epidural abscess treated by endoscopy – assisted minimally invasive microsurgery via posterior approach. Minim Invasive Neurosurg 1998; 41:161-5.

26.IV. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΕ ΕΜΦΥΤΕΥΜΑΤΑ ΠΑΡΟΧΕΤΕΥΣΕΩΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΝΩΤΙΑΙΟΥ ΥΓΡΟΥ (SHUNT) Κυριακή Κανελλακοπούλου Επιδημιολογία Τα εμφυτεύματα (shunt), τα οποία πα­ ροχετεύουν ΕΝΥ από τις κοιλίες του εγκεφάλου, αναλόγως της θέσεως εκβολής τους διακρίνονται σε κοιλιο-περιτοναϊκά, κοιλιο-κολπικά (εκβολή στο δεξιό κόλπο της καρδιάς), κοιλιο-σφαγιτιδικά (εκβολή στη σφαγίτιδα φλέβα), ο­σφυο-περιτοναϊκά (παροχέτευση από την οσφυϊκή μοίρα του νωτιαίου μυελού στην περιτοναϊκή κοιλότητα) και εξωτερικής παροχετεύσεως (εμφυτεύματα μεταξύ των κοιλιών και του εξωτερικού χώρου). Κατά κανόνα τα shunts αποτελούνται από τρία τμήματα: 1) το εγγύς του οποίου

το άκρον ευρίσκεται εντός των κοιλιών, 2) το ενδιάμεσο με υποδόριο πορεία, και 3) το περιφερικό το οποίον και εκβάλλει σε μία από τις προ­αναφερθείσες θέσεις. Η συχνότητα λοιμώξεων ποικίλλει κυρίως αναλόγως της ηλικίας και κατά δεύτερον λόγο αναλόγως της υποκειμένης αιτίας και της θέσεως της εκβολής. Η γενική επίπτωση κυμαίνεται περίπου στο 2.7% των τοποθετήσεων των shunt και η μεγαλύτερη συχνότητα αφορά στα παιδιά (<4 ετών) και στους ενήλικες (>61 ετών), αλλά η πιο ευπαθής ηλικία είναι τα παιδιά τα μικρότερα των 6 μηνών στα οποία η επίπτωση της μολύνσεως φθάνει το 16.5%. Υπάρχουν όμως πολλές

Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

μελέτες σύμφωνα με τις οποίες το ποσοστό λοιμώξεως κατά εμφύτευμα κυμαίνεται μεταξύ 7-9%. Από πλευράς υποκειμένης νόσου η μυε­λομηνιγγοκήλη σχετικά με τις άλλες αιτίες της επεμβάσεως (μηνιγγίτιδα, όγκοι, αιμορραγία κ.ά.), εμφανίζει τη μεγαλύτερη συχνότητα λοιμώξεως. Ο τύπος του shunt δεν φαίνεται να επηρεάζει την επίπτωση της μολύνσεως. Οι πλειο­νότητα των περιπτώσεων της λοιμώξεως εμφανίζεται εντός του πρώτου 6μήνου από της τοποθετήσεως του shunt, ενώ η λοίμωξη είναι συχνότερη στην πρώτη τοποθέτηση του shunt συγκριτικά με την αλλαγή και νέα τοποθέτηση (revision) σε άλλη θέση (5.5% έναντι 1.1% αντιστοίχως), πιθανότατα λόγω του ότι η πρωτογενής επέμβαση είναι πιο εκτεταμένη και μεγαλύτερης διαρκείας. Παθογένεια Η πιθανότερη οδός μολύνσεως του shunt είναι η μεταφορά μικροβίων από το δέρμα κατά τη διάρκεια της επεμβάσεως, αν και μόνον στο 20% των μολύνσεων έχει βρεθεί, ότι ευθύνονται μικρόβια τα οποία υπήρχαν στο δέρμα πέριξ της επεμβά­σεως περιεγχειρητικώς. Στην εγκατάσταση των μικροβίων εντός του shunt συντελεί η ικανότητα πολλών μικροβιακών στελεχών σταφυλοκόκκου τύπου CNS να προσκολλώνται στην επιφάνεια του ξένου σώματος. Σημαντικός παράγων λοιμώξεως είναι η ικανότητα ορισμένων στελεχών, κατά κανόνα CNS, να παράγουν εξωκυττάριο βλεννοπολυσακχαρίδη (slime) εντός της οποίας τα μικρόβια προστατεύονται τόσο από τους αμυντικούς μηχανισμούς του ξενιστή όσο και από τη δράση των αντιβιοτικών των οποίων η διαπερατότητα εντός του slime μειώνεται σημαντικά αλλά και ο πολλαπλασιασμός των μικροβίων είναι κατά πολύ βραδύτερος ώστε πολλά αντιβιοτικά τα οποία δρουν στη λο­γαριθμική φάση, να μη μπορούν να δράσουν.

545

Η μεγαλύτερη συχνότητα των ­λοιμώξεων των shunt κατά το πρώτο 6μηνο της ζωής και με ακόμη μεγαλύτερη επίπτωση στα πρόωρα, αποδίδεται στην ανωριμότητα των παιδιών της ηλικίας αυτής να παράγουν ανοσοσφαιρίνες, ενώ συγχρόνως σταδιακώς μειώνονται και τα επίπεδα των ΙgG ανοσοσφαιρινών μητρικής προελεύ­σεως. Παθογόνα αίτια Το συχνότερο παθογόνο αίτιο είναι οι Coagulase Negative Staphylococci (CNS) οι οποίοι ευθύνονται για το 40-45% των απο­μονουμένων οργανισμών με δεύτερο αίτιο τον Staphylo­coccus aureus στο 25% και ακολουθούν τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια, διάφοροι στρε­πτόκοκκοι και ποικίλοι άλλοι μικροοργανισμοί όπως Corynobacte­ rium spp, Propioni­bacterium acnes, Hae­ mophilus spp, Neisseria spp, Listeria, Ba­ cil­lus cereus. Αναερόβιοι μικροοργανισμοί (Ac­ti­­nomyces spp, Bacteroi­des spp, Fu­ sobacterium spp) δυνατόν να μολύνουν το περιφερικό τμήμα των κοιλιο-περιτοναϊκών shunts μετά από διάτρηση του εντέρου λόγω τραυματισμού από το ίδιο το shunt. Οι μύκητες ευθύνονται για μολύνσεις σε ασθενείς με ανοσοκαταστολή, χορήγηση κορτικοειδών και χρήση ευρέος φάσματος αντιβιοτικών. Ι­διαιτέρως ευπαθείς ηλικίες είναι τα πρόω­ρα και νεογνά. Ο συχνότερα απομονούμενος μύκητας είναι η Candida albicans και ακολουθούν οι C. tropicalis, C. glabrata και C. parapsilosis και ακόμη σπανιότερα ο Cryptococcus neo­formans. Κλινική εικόνα Τα κλινικά σημεία και συμπτώματα ποικίλ­ λουν αναλόγως της θέ­σεως της ­λοιμώ­ξεως και του είδους του shunt και αφορούν: 1) στις συστηματικές εκδηλώσεις της λοιμώξεως, 2) στην ανεπιτυχή λειτουργία του shunt λόγω της ­λοιμώξεως, 3) στα τοπικά σημεία

546

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

της λοιμώξεως, και 4) στις ανοσολογικές επιπλοκές της λοιμώξεως όπως π.χ. είναι η σπειραματονεφρίτιδα. Στις συστηματικές εκδηλώσεις της λοιμώξεως ανήκει ο πυρετός, ο οποίος αν υπάρχει ενισχύει τη διάγνωση αλλά αν απουσιάζει δεν την αποκλείει, διότι εμφανίζεται στο 50% περίπου των περιπτώ­σεων και είναι κατά κανόνα χαμηλός. Μη ειδικά συμπτώματα όπως η κεφαλαλγία και η ευερεθιστότητα μπορεί επίσης να παρατηρηθούν. Συμπτώματα λόγω της δυσλειτουργίας του shunt οφείλονται συνήθως στην αύξηση της ενδοκρανίου πιέσεως και είναι η κεφαλαλγία, η ναυτία, ο έμετος και κυρίως η αλλαγή του διανοητικού επιπέδου του ασθενούς. Τοπικά ευρήματα λοιμώ­ξεως του shunt εξαρτώνται κυρίως από τη θέση της λοιμώξεως. Μόλυνση του εγγύς τμήματος του shunt μπορεί να συνοδεύεται με κοιλιίτιδα η οποία δυνατόν να εκδηλωθεί ως λήθαργος. Εάν συνυπάρχει δυσκαμψία αυ­χένα ή άλλα μηνιγγιτιδικά σημεία, σημαίνει επινέμηση των λεπτών μηνίγγων. Άλλα συμπτώματα είναι ο πόνος στη θέση της λοιμώξεως π.χ. πόνος στην κοιλία λόγω περιτοναϊκού ερεθισμού, εάν το shunt είναι κοιλιο-περιτοναϊκό. Η τοπική φλεγμονή ενδοπεριτοναϊκώς μπορεί να καταλήξει σε σχηματισμό ψευδοκύστεως (shunto­ma) ή ακόμη και αποστήματος στο άκρο του shunt εντός της περιτοναϊκής κοιλότητας. Η επι­ νέμηση του περιτοναίου είναι δυνατόν να συνοδεύε­ται με την ανάπτυξη μικρής ποσότητας ασκιτικού υγρού. Πόνος, ερυθρότητα, οίδημα και αύξηση της θερμοκρασίας, δηλαδή σημεία φλεγμονής ή ακόμη και εκροή πύου, δυνατόν να παρουσιασθούν στην υποδόριο πορεία του shunt. Οι ανοσολογικές εκδηλώσεις αφορούν κυρίως στη σπειραματονεφρίτιδα, η οποία είναι σπανία επιπλοκή και απαντά σε λιγότερο από 4% των περιπτώσεων επί χρονίας λοιμώξεως του κοιλιο-κολπικού

shunt. Ανοσοσυμπλέγματα ΙgG και ΙgM εναποτίθενται στη βασική μεμβράνη του σπειράματος με σύγχρονη κατανάλωση C3 και C4 κλάσματος του συμπληρώματος. Η θε­ραπεία αφορά κυρίως στη θεραπεία της υποκειμένης νόσου, όμως η χρονία σπειραματονεφρίτιδα μπορεί να καταλήξει ακόμη και σε χρονία νεφρική ανεπάρκεια. Εργαστηριακή διάγνωση Πλην των κλινικών σημείων η διάγνωση στηρίζεται κυ­ρίως στην καλλιέργεια του ΕΝΥ, το οποίο λαμβάνεται από τον αυλό του shunt συνήθως μέσω παρακεντήσεως της ειδικής δε­ξαμενής (reservoir). Οι θετικές καλλιέργειες τεκμηριώνουν αιτιολογικώς τη διάγνω­ση. Η πλειοκυττάρωση με αριθμό κυττάρων ≥100/mm3 ENY έχει 89% θετική προγνωστική αξία εάν όμως απουσιάζει δεν μπορεί να αποκλειστεί η λοίμωξη. Θεωρεί­ται ωστόσο απίθανο να συμβαίνει εάν τα κύτταρα είναι ≤5 ανά οπτικό πεδίο. Η υπογλυκορραχία και η αύξηση του λευκώματος, εάν υπάρχουν, ­ενισχύουν απλώς τη διάγνωση. Στο περιφερικό αίμα η λευκοκυττάρωση δυνατόν να υπάρχει αλλά δεν συνοδεύει υποχρεωτικώς τη νόσο. Οι καλλιέργειες αίματος έχουν περιορισμένη διαγνωστική αξία, διότι στο κοιλιο-πε­ριτοναϊκό shunt είναι θετικές σε λιγότερο από το 20% των περιπτώσεων. Η διαγνωστική αξία των αιμοκαλλιεργειών έγκειται στα κοιλιο-κολπικά shunts, στα οποία η ευαισθησία φθάνει το 90%. Απαιτείται όμως προσοχή και πρέπει να λαμβάνονται >2 αιμοκαλλιέργειες, διότι η απομόνωση των CNS σε μία μόνο αιμοκαλλιέργεια μπορεί να οφείλεται σε απλή επιμόλυνση. Ο απει­κονιστικός έλεγχος με υπολογιστική τομογραφία (CT scan) εγκεφάλου είναι βοη­θητικός όταν υπάρχει αύξηση της ενδοκρανίου πιέσεως και για τις τυχόν επιπλοκές, όπως ο σχηματισμός αποστήματος, οι οποίες όμως είναι σπάνιες.

Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος

Το υπερηχογράφημα και η αξονική τομογραφία της κοιλίας σε υποψία λοιμώξεως του εν­δοπεριτοναϊκού τμήματος του shunt βοηθούν μόνον αν υπάρχει ­συλλογή ΕΝΥ υπό μορφή ψευδοκύστεως (shuntoma) ή αποστήματος. Θεραπεία Η θεραπεία περιλαμβάνει δύο σκέλη, την αφαίρεση του ξέ­νου σώματος και την αντιμικροβιακή αγωγή. Η αφαίρεση του shunt αποτελεί βα­σική αρχή όπως για τη θεραπεία κάθε λοιμώξεως παρουσία ξένου σώ­ματος γενικώς. Η επιτυχής θεραπεία μόνον με αντιβιοτικά χωρίς την αφαίρεση του shunt είναι τόσο χαμηλή (~24%) ώστε να μην γίνεται αποδεκτή, ενώ συνοδεύε­ται με υψηλή θνητότητα (24%). Ο συν­δυα­­­σμός συστηματικής χορηγήσεως αντιβιοτικών και εντός του shunt αυξάνει το ποσοστό της επιτυχίας στο 40% αλλά και πάλι παραμένει πολύ χαμηλό. Εάν η αφαί­ρεση του shunt απαιτεί αντικατάσταση, αυτή πρέπει να γίνει σε δεύτερο χρόνο, διότι το ποσοστό επιτυχίας με την αντικατάστα­ση σε ένα χρόνο και με τη σύγχρονη χορήγηση αντιβιοτικών σύμφωνα με τα δεδομένα της βιβλιογραφίας, φθάνει στο 75%, παραμένει δηλαδή μη ικανοποιητικό. Ως θεραπεία εκλογής θεωρείται η πλήρης αφαίρεση του shunt, και η τοποθέτηση εξωτερικού shunt (το εξωκρανιακό τμήμα του δηλαδή ευρίσκεται εκτός του σώματος), εφόσον η παροχέτευση του ΕΝΥ είναι απαραίτητη, σε συνδυασμό με την ενδοφλέβια χορήγηση αντιβιοτικών. Το επι­τυχές θεραπευτικό απο­τέλεσμα σε αυτό το συνδυασμό φθάνει το 90%. Ο κίνδυνος μολύνσεως του εξωτερικού shunt είναι υπαρκτός. Τις πρώτες 4 ημέρες από της τοποθετήσεως του εξωτερικού shunt ο κίνδυνος μολύνσεως είναι ασήμαντος. Αυ­ ξάνει εν συνεχεία μέχρι τη 10η ημέρα και εμφανίζει πτωτική τάση μετά τη 10η ημέρα.

547

Το ερώτημα είναι ποια πρέπει να είναι η διάρκεια της θεραπείας και πότε είναι ο καλύτερος χρόνος για τη νέα τοποθέτηση εσωτερικού shunt π.χ. ­κοιλιο-περιτοναϊ­κού, εφόσον εξακολουθεί να είναι αναγκαία ή παροχέτευση του ΕΝΥ. Διευκρινίζεται ότι η εφαρμογή νέου shunt (revision) είναι μία εντελώς νέα επέμβαση και αποφεύγεται να γίνεται στη θέση της παλαιάς, λόγω του σημαντικού κινδύνου υποτροπής της λοιμώξεως. Η θεραπεία περιλαμβάνει τη χορήγηση αντιβιοτικών συστηματικώς (IV) και εντός της κοιλίας του εγκεφάλου μέσω του shunt. Η επιλογή του αντιβιοτικού βασίζεται στο αντιμικροβιακό φάσμα και στη δυνατότητα συγκεντρώσεώς του στο ΕΝΥ. Δεδομένου ότι η πλειονότητα των λοιμώξεων του ΚΝΣ παρουσία του ξένου σώματος οφεί­λεται σε στελέχη CNS και S. aureus ενδείκνυται η χορήγηση της βανκομυκίνης, τουλάχιστον μέχρι να δοθεί το αντιβιόγραμμα, ιδιαιτέρως για νοσοκομεία στα οποία οι MRSA και οι MRSE υπερβαίνουν το 10%, όπως συμβαίνει στην Ελλάδα όπου τα ποσοστά των MRSA και MRSE είναι πολύ υψηλά (>50%), σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη. Η χορήγηση βανκομυκίνης γίνεται ενδοφλεβίως (1 g ανά 12ωρο ή ανά 8ωρο) και εντός του shunt στη δόση των 15-20 mg με σύγχρονο διακοπή της ροής του shunt για 15΄. Εάν η ροή του ΕΝΥ προς τα έξω είναι <50 ml ημερησίως η δόση επαναλαμβάνεται κάθε τρίτη ημέρα, εάν είναι μεταξύ 50-100 ml η δόση επαναλαμβάνεται κάθε 2η ημέρα και εάν υπερβαίνει τα 100 ml χορηγείται καθημερινώς. Άλλα αντιβιοτικά τα οποία μπορούν να χο­ρηγηθούν ενδοκοιλιακώς μέσω του shunt, αναλόγως του παθογόνου αιτίου, αναφέρονται στον Πίνακα 26.IV.1. Η θεραπεία συνδυάζεται με ριφαμπικίνη εφόσον το στέλεχος του σταφυλοκόκκου είναι ευαίσθητο. Για στελέχη σταφυλοκόκ-

548

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 26.IV.1. Αντιβιοτικά τα οποία χορηγούνται μέσω του shunt Είδος αντιβιοτικού Γενταμικίνη Τομπραμυκίνη Αμικασίνη Κολιμυκίνη Τεϊκοπλανίνη Κινουπριστίνη/Νταλφοπριστίνη Αμφοτερικίνη Β

Ημερησία δόση 1-8 mg 5-20 mg 5-50 mgα 10 mgβ 5-40 mgγ 2-5 mg 0.1-0.5 mgδ

αΗ συνήθης δόση είναι 30 mg.

βΤην πρώτη ημέρα χορηγούνται 30 mg.

γΚατά μερικούς συγγραφείς συνιστάται η δόση των 5-10

mg κάθε 48-72 ώρες.

δΗ δόση αφορά στελέχη Candida spp.

κων, που είναι ευαίσθητα στη μεθικιλλίνη, προτιμάται η χορήγηση αντισταφυλοκοκκικής πενικιλλίνης IV. Επί ευαισθησίας λόγω καλής διαβατότητος στο ΕΝΥ συνιστάται και η χορήγηση τριμεθοπρίμης/σουλφαμε­ θοξαζόλης. Για τα άλλα παθογόνα η επιλογή αντιβιοτικού εξαρτάται από το είδος του μικροβίου και της ευαισθησίας του στα αντιβιοτικά. Εάν το παθογόνο είναι Can­­dida albicans μπορεί να χορηγηθεί φλου­κοναζόλη, για τα άλλα είδη Can­dida συ­ νιστάται η αμφοτερικίνη Β συστηματικώς. Η διάρκεια θεραπείας και ο χρόνος επανεπεμβάσεως για την αφαίρεση του εξωτερικού shunt και την επανατοποθέτηση του νέου shunt δεν είναι ακριβώς καθορισμένος και εξαρτάται σημαντικά από το είδος του παθογόνου αιτίου. Όταν η λοίμωξη οφείλεται σε CNS και η ­καλλιέργεια του ΕΝΥ υγρού από το shunt αποδειχθεί στείρα για το επόμενο 48ωρο μετά την εξωτερίκευση του shunt και με φυσιολογικό ΕΝΥ, συνιστάται η επανατοποθέτηση του εσωτερικού shunt την 3η ημέρα, διότι θεωρείται ότι δεν υπάρχει πλέον λοίμωξη ΚΝΣ. Εάν όμως στελέχη CNS απομονώνονται κατά την τοποθέτηση του εξωτερικού shunt σε συνδυασμό με

παθολογικό ΕΝΥ (πλειο­κυττάρωση, παθολογικά βιοχημικά ευρήματα) συνεχίζεται η αντιμικροβιακή θεραπεία για 7 ημέρες και εφόσον στο διάστημα των 7 ημερών επανειλημμένες καλλιέργειες ΕΝΥ αποβαίνουν στείρες, επιτρέπεται η τοποθέτηση του νέου εσωτερικού shunt. Στην περίπτωση κατά την οποία στις καλλιέργειες του ΕΝΥ εξακολουθεί να απομονώνεται CNS τότε συνεχίζεται η αγωγή και εφόσον επανειλημμένες καλλιέργειες για άλλες 10 η­μέρες αποβούν στείρες, τότε μπορεί ο ιατρός να προβεί στην επανατοποθέτηση του νέου εσωτερικού shunt. Για λοίμωξη από S. aureus συνιστάται θεραπεία έτσι ώστε να εξασφαλισθούν 10 ημέρες με στεί­ρες ­καλλιέργειες ΕΝΥ προκειμένου να επανατοποθετηθεί το shunt. Για λοίμωξη από Gram-αρνητικά βα­κτηρίδια συνιστάται θεραπεία για 14-21 ημέρες και εν συνεχεία επανατοποθέτηση του shunt. Η άποψη μερικών ειδικών, ότι πριν την τοποθέτηση του νέου shunt πρέπει να διακόπτεται επί 3 ημέρες η θεραπεία προς επαλήθευση της αποδρομής της λοιμώξεως, δεν είναι τεκμηριωμένη. Απαιτείται ασφαλώς στενή παρακολούθηση μετά την επανατοποθέτηση του shunt για τυχόν υποτροπή. Βιβλιογραφια Alleyne CH, Hassan M, Zabramski M. The efficacy and cost of prophylactic and periprocedural antibiotics in patients with external ventricular drains. Neurosurgery 2000; 47: 1124-9. Bayston R. Hydrocephalus shunt infection. J Antimicrob Chemother 1994; 34(SA):75-84. Bayston R. Epidemiology, diagnosis, treatment and prevention of cerebrospinal fluid shunt infections. Neurosurg Clin N Amer 2001; 36: 703-8. Brook I. Meningitis and shunt infection caused by anaerobic bacteria in children. Pediatr Neurol 2002; 26:99-105. Enger PO, Svendsen F, Wester K. CSF shunt infections in children: experiences from a

Λοιμώξεις Κεντρικού Νευρικού Συστήματος population – based study. Acta Neurochir 2003; 145:243-8. Hampi JA, Weitzel A, Kohnen BW, et al. Rifampin – impregnated silicone catheters: A potential tool of prevention and treatment of CSF shunt infections. Infection 2003; 31:109-11. Montero A, Romero J, Vargas JA, et al. Can­ dida infection of cerebrospinal fluid shunt devices: Report of two cases and review of the literature. Acta Neurochir (Wien) 2000; 142:67-74. Morris A, Low DE. Nosocomial bacterial meningitis, including central nervous system shunt infections. Infect Dis Clinics N Amer 1999; 13:735-49. Naradzay JFX, Browne BJ, Rolnick MA, et al. Cerebral ventricular shunts. J Emerg Med 1999; 17:311-22.

549

Vasen W. Desmery P, Ilutovich S, et al. Intrathe­cal use of colistin. J Clin Microbiol 2000; 38: 3523. Vinchon M, Fichten A, Delestred I, et al. Shunt revision for asymptomatic failure: Surgical and clinical results. Neurosurgery 2003; 52:347-56. Williamson JC, Glazier SS, Peacock JE Jr. Successful treatment of ventriculostomy-related meningitis caused by vancomycin-resistant Enterococcus with intravenous and intraventricular quinupristin/dalfopristin. Clin Neurol Neurosurg 2002; 104:54-6. Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. The management of neurosurgical patients with postoperative bacterial aseptic meningitis or external ventricular drain - associated ventriculitis. Br J Neurosur 2000; 14:7-12.

27

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΑΙ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΑΝΑΕΡΟΒΙΑ

27.Ι. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΑΝΑΕΡΟΒΙΑ ΚΑΙ ΕΝΔΟΚΟΙΛΙΑΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Ευάγγελος Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης Παρότι ο ορισμός της χειρουργικής λοιμώξεως είναι κατά κανόνα δυσχερής και σύνθετος σε χαρακτήρα, ως χειρουργικές μπορούν να χαρακτηριστούν εκείνες οι λοιμώξεις για την αντιμετώπιση των ­­οποίων απαιτείται χειρουργική παρέμβαση. Παραδοσιακά οι χειρουργικές λοιμώξεις διακρίνονται στις ενδοκοιλιακές λοιμώξεις, στις νεκρωτικές φλεγμονές των μαλακών μο­ρίων και στις λοιμώξεις του πνεύμονα και του υπεζωκότα. Οι περισσότερες είναι μει­κτής αιτιολογίας δηλαδή για την παθογένειά τους απαι­τείται η συμμετοχή περισσοτέρων του ενός βακτηριακών στελεχών στα οποία περιλαμβάνονται τόσον αερόβια όσο και αναερόβια βακτήρια. Για την πληρέστερη κατανόηση του χαρα­ κτήρα των χειρουργικών λοιμώξεων προηγείται της αναφοράς στα ­ιδιαίτερα νοσολογικά χαρακτηριστικά τους, η αναφορά στα γενικά χαρακτηριστικά και στην ταξινόμηση των αναερoβίων βακτηρίων. Α. ταξινομηση των αναεροβιων βακτηριων Ως αναερόβια χαρακτηρίζονται εκείνα τα βακτηριακά στελέχη που δεν χρησιμοποιούν το οξυγόνο για το μεταβολισμό και την ανάπτυξή τους και στα οποία η απαιτουμένη ενέργεια για τον πολλαπλασιασμό τους προέρχεται από τις αντιδράσεις ζυμώσεως των υδατανθράκων. Τα περισσότερα

επιβιώνουν σε συνθήκες χαμηλής μερικής τάσεως οξυγόνου ενώ αποτελούν μέρος της φυσιολογικής χλωρίδας των ιστών εκεί όπου το οξειδοαναγω­γικό δυναμικό είναι χαμηλό όπως οι περι­οδοντικές πτυχές, οι οδοντικές πλάκες και ο βλεννογόνος του παχέος εντέρου. Τα αναερόβια τα­ ξινομούνται μορφολογικώς σε κόκκους και βακτηρίδια και αναλόγως με τον τρόπο χρώ­σεώς τους σε θετικά και αρνητικά κατά Gram. Η τυποποίησή τους γίνεται αναλόγως με τις θρεπτικές τους απαιτήσεις και με τη σύσταση του κυτταρικού τους τοιχώματος σε λιπαρά οξέα ­βραχείας αλύσου όπως προκύ­πτει μετά την ανάλυσή τους με αέριο χρωματογραφία. Αναφέρονται περίπου 30 γένη και 400 είδη αναεροβίων βακτηρίων. Η ταξινόμησή τους περιγράφεται αναλυτικώς στον Πίνακα 27.Ι.1. Gram-αρνητικΑ βακτΗρια Bacteroides spp. Είναι το σημαντικότερο και καλύτερα μελετημένο είδος από τα αναερόβια με κυριότερο εκπρόσωπο τα στελέχη Bacteroides fragilis που αποτελούν μέρος της φυσιολογικής χλωρίδας του παχέος εντέρου και ανευρίσκονται σε πυκνότητα 10 11-10 12/g κοπράνων. Συμμετέχει στις περισσότερες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις για την παθογένεια των οποίων έχει μεγάλη σημασία. Μπορεί να επιβιώνει επί μακρόν σε 551

552 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία Πίνακας 27.Ι.1. Ταξινόμηση των κυριοτέρων αναερόβιων βακτηρίων αναλόγως με τα μορφολογικά τους χαρα­κτηριστικά και τον τρόπο χρώσεώς τους κατά Gram. Αναφέρονται τα κυριότερα γένη και είδη ενώ παρατίθενται επίσης στοιχεία αναφορικώς με τις ανατομικές θέσεις εντοπισμού τους Είδη

Φυσιολογική χλωρίδα

Gram-αρνητικά βακτηρίδια Bacteroides fragilis ομάδα Έντερο (έξω γεννητικά όργανα, ουρήθρα, κόλπος, B. fragilis ενδοτράχηλος)α B. distasonis B. ovatus B. thetaiotaomicron B. vulgatus Άλλα Bacteroides spp Ανώτερο αναπνευστικό, Στοματική κοιλότητα, Έντερο, B. caccae Έξω γεννητικά όργανα, Ουρήθρα, Κόλπος, Ενδοτρά B. coagulans χηλος B. forsythus B. sphlanchnicus B. uniformis B. ureolyticum Porphyromonas spp Ανώτερο αναπνευστικό, Στοματική κοιλότητα, Έντερο, P. assaccharolytica Έξω γεννητικά όργανα, Ουρήθρα, Κόλπος, Ενδοτρά P. endodontalis χηλος P. ginigivalis Prevotella spp Ανώτερο αναπνευστικό, Στοματική κοιλότητα, Έντερο, 1. Με χρωστική Έξω γεννητικά όργανα, Ουρήθρα, Κόλπος, Ενδοτρά P. corporis χηλος P. denticola P. intermedia P. loescheii P. melaninogenica P. nigrescens 2. Χωρίς χρωστική P. bivia P. buccae P. disiens P. oralis (ομάδα) P. oris Fusobacterium spp Ανώτερο αναπνευστικό, Στοματική κοιλότητα, Έντερο F. mortiferum (έξω γεννητικά όργανα, ουρήθρα, κόλπος, ενδοτρά F. necrophorum (ssp funduliforme) χηλος)α F. nucleatum (ssp fusiforme) F. varium Bilophila wodsworthia Έντερο Sutterella wodsworthensis Έντερο Gram-θετικοί κόκκοι Δέρμα, Ανώτερο αναπνευστικό, Στοματική κοιλότητα, Peptostreptococcus spp P. anaerobius Έντερο, Εξωτερικά γεννητικά όργανα, Κόλπος, Ενδο P. anginosusβ τράχηλος (ουρήθρα)α P. asaccharolyticus Συνεχίζεται

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

553

Πίνακας 27.Ι.1. Ταξινόμηση των κυριοτέρων αναερόβιων βακτηρίων αναλόγως με τα μορφολογικά τους χαρα­κτηριστικά και τον τρόπο χρώσεώς τους κατά Gram. Αναφέρονται τα κυριότερα γένη και είδη ενώ παρατίθενται επίσης στοιχεία αναφορικώς με τις ανατομικές θέσεις εντοπισμού τους (συνέχεια) Είδη

Φυσιολογική χλωρίδα

P. intermediusβ P. magnus P. micros P. prevotii Gram-αρνητικοί κόκκοι Veillonella spp Ανώτερο αναπνευστικό, Στοματική κοιλότητα, Έντερο (κόλπος, ενδοτράχηλος) Gram-θετικοί σπορογόνοι βάκιλλοι Clostridium bifermentans Έντερο (στοματική κοιλότητα, ουρήθρα, κόλπος)α C. clostridioforme C. difficile C. fallax C. histolyticum C. innocuum C. novyi C. paraperfringens C. perfringens C. ramosum C. septicum C. sordellii C. sphenoides C. sporogenes C. tertium C. tetani Gram-θετικοί μη σπορογόνοι βάκιλλοι Actinomyces spp Ανώτερο αναπνευστικό, Στοματική κοιλότητα, Έντερο A. israeli (έξω γεννητικά όργανα, κόλπος)α A. meyerii A. naeslundii A. neuii A. odontolyticus A. radingae A. turicensis A. viscosus Propionibacterium spp Δέρμα, Ανώτερο αναπνευστικό (στοματική κοιλότητα, P. acnes έντερο, κόλπος, ενδοτράχηλος)α P. propionicum Bifidobacterium spp Στοματική κοιλότητα, Έντερο (κόλπος) B. dentium Eubacterium spp Στοματική κοιλότητα, Έντερο (δέρμα, ανώτερο αναπνευ E. lentum στικό, κόλπος, ενδοτράχηλος)α αΠυκνότητες μικροοργανισμών 102-104/ml.

βΜικροαερόφιλοι μικροοργανισμοί.

554 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

συνθήκες μερικής τάσεως οξυγόνου λόγω της παραγωγής υπεροξειδικής δισμουτάσης και καταλάσης. Η πρώτη είναι ένζυμο που ­καταλύει τη μετατροπή της τοξικής ρίζας του οξυγόνου (Ο2–) σε υπεροξείδιο του υδρογόνου (Η2Ο2) κατά την αντίδραση: 2Ο2– + 2Η+ → Η2Ο2 + Ο2 ενώ η δεύτερη καταλύει τη διάσπαση του Η2Ο2 κατά την αντίδραση: 2Η2Ο2 → 2Η2Ο + Ο2 Τα στελέχη B. fragilis έχουν πολυσακχαριδική κάψα η οποία αποτελείται από δύο ολιγοσακχαρίτες τον Α και τον Β. Ο Α έχει σύσταση τετρασακχαρίτη και ο Β εξασακχαρίτη ενώ χαρακτηριστικό και των δύο είναι οι πλάγιες ομάδες τους που φέρουν αρνητικά ή θετικά φορτία με συγκεκριμένη αλληλουχία. Η ιδιαίτερη σύσταση αυτής της κάψας τους επιτρέπει να αποφεύγουν τη φαγοκυττάρωση από τα ουδετερόφιλα αλλά και την τοξική αντιβακτηριακή δράση του συμπληρώματος ενώ έχει κεντρική παθογενετική σημασία, όπως θα αναφερθεί στη συνέχεια, στο σχηματισμό των αποστημάτων. Παραλλήλως το κυτταρικό τους τοίχωμα φέρει ενδοτοξίνες αλλά με μικρότερη λοιμογόνο δύναμη από τις αντίστοιχες ενδοτοξίνες των Gram-αρνητικών αεροβίων βακτηρίων. Επίσης τα στελέχη αυτά παράγουν κολλαγενάση και ηπαρινάση που διασπούν τα μόρια του κολλαγόνου και προάγουν το μηχανισμό της πήξεως αντιστοίχως διευκολύνοντας τελικώς το σχηματισμό αποστήματος. Prevotella spp. Περιλαμβάνονται στελέχη που παλαιότερα ταξινομούνταν μαζί με τα στελέχη Bacteroides spp. Ως κυριότερα αναφέρονται η Prevotella melaninogenica και η P. disiens που αποτελούν μέλη της χλωρίδας του ανώτερου αναπνευστικού και του κόλπου αντιστοίχως και η P. bivia που απαντάται στο γεννητικό σύστημα του

θήλεος. Τα στελέχη Prevotella spp ανευρί­ σκονται σε εγκεφαλικά και πνευμονικά απο­ στήματα και σε αποστήματα της ελάσσονος πυέλου. Porphyromonas και Fusobacterium spp. Πρόκειται για μέλη της χλωρίδας διαφόρων βλεννογόνων και συμμετέχουν σε πολλαπλές μεικτές λοιμώξεις. Veillonella spp. Αφορά Gram-αρνητικό κόκκο. Πρόκειται για μέλη της χλωρίδας του στόματος, του ρινοφάρυγγα και πιθανώς και του λεπτού εντέρου. GRAM-ΘΕΤΙΚΑ ΒΑΚΤΗΡΙΑ Gram-θετικά βακτηρίδια Actinomyces spp. Πρόκειται για μέλη της φυσιολογικής χλωρίδας του ­στόματος που διατάσσονται σε μεγάλα νημάτια. Ως κυριότερος εκπρόσωπος αναφέρεται ο Actinomyces israelii που συμμετέχει στην ακτι­νομύκωση. Lactobacillus spp. Πρόκειται για μέλη της χλωρίδας του κόλπου και του ­εντέρου τα οποία σπανίως προκαλούν λοιμώξεις. Propionibacterium spp. Πρόκειται για μέλη της χλωρίδας του δέρματος και προσβάλλουν ξένα σώματα και ιδιαιτέρως τους πλαστικούς καθετήρες αλλά και τους ενδοφακούς που τοποθετούνται κατά την αντικατάσταση καταρρακτικού φακού προκαλώντας ενδοφθαλμίτιδα. Το Propionibacterium acnes συμμετέχει στην παθογένεια της ακμής. Eubacterium spp, Bifidobacterium spp, Ara­chnia spp. Συμμετέχουν σε ­μει­κτές λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευ­στικού. Clostridium spp. Πρόκειται για σπορογόνα βακτηρίδια που ανευρίσκονται σε περιβάλλοντα με χαμηλό οξειδοαναγωγικό δυναμικό και ιδιαιτέρως στο χώμα. Υπάρχουν περισσότερα από 50 είδη αλλά ως σημαντικότερα αναφέρονται το Clostridium tetani που προκαλεί τον τέτανο, το C.

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

botulinum που προκαλεί την αλλαντίαση, το C. difficile που προκαλεί την ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα, το C. septicum που προκαλεί ενδοκοιλιακές λοιμώξεις κυρίως σε ουδετεροπε­νι­κούς ασθενείς και το C. perfrigens που προκαλεί την αερογόνο γάγγραινα για την ο­ποία θα γίνει ιδιαιτέρως λόγος στη ­συνέχεια. Επιπλέον πρέπει να αναφερθεί ότι το C. perfringens όπως και το C. difficile και το C. septicum ενοχοποιούνται για την πρόκληση εντερικών λοιμώξεων. Τα στελέχη C. perfringens τύπου Α είναι δυνατόν να συνδέονται με σύνδρομο τροφικής δηλητηριάσεως που εκδηλώνεται με ηπία κλινική εικόνα γαστρεντερίτιδας η οποία έχει παγκόσμια κατανομή. Προκαλείται από ειδική εντεροτοξίνη (κυτταροτοξίνη) η ο­ποία προκαλεί βλάβη στα επιθηλιακά κύτταρα του λεπτού εντέρου δρώντας ως υπεραντιγόνο, προκαλώντας τη μαζική απελευθέρωση των μεσολαβητών της φλεγμονής μέσω των Τ λεμφοκυττάρων. Η εκδήλωση της διαρροίας απαιτεί την κατάποση τροφής που περιέχει τουλάχιστο 108 μικροοργανισμού ως αποτέλεσμα ­ατελούς διαφυλάξεως της τροφής και κυρίως ζωι­κών προϊόντων (π.χ. κρέας, κοτόπουλο). Οι σπόροι επιβιώνουν της θερμοκρασίας της μαγειρικής επεξεργασίας για να βλαστήσουν όταν αρχίσει η θερμοκρασία να φθάνει 470C-430C μετά το μαγείρεμα. Οι περισσότερες επιδημίες αφορούν εστιατόρια και ιδρύματα και είναι δυνατόν να αποφευχθούν με την άμεση τοποθέτηση του μαγειρεμένου κρέατος στο ψυγείο εφόσον δεν καταναλωθεί αμέσως, ενώ η επαναθέρμανση απαιτεί θερμοκρασία 750C πριν τη χορήγηση του κρέατος για κατανάλωση. Οι πληροφορίες του CDC δεικνύουν ότι το C. perfringens ευθύνεται για 3-10% των τροφικών επιδημιών γαστρεντερίτιδας τουλάχιστο στις ΗΠΑ (25 επιδημίες ετησίως). Συχνά οι περιπτώσεις είναι σποραδικές και λόγω της ηπιότητάς

555

τους δεν γίνονται αντιληπτές. Ο χρόνος επωάσεως αφορά 7-15 ώρες και το σύνδρομο αυτοπεριορίζεται χωρίς καμία θεραπεία, εντός 6-24 ωρών. Εντούτοις προσφάτως εντεροτοξινογόνα στελέχη C. perfringens τύπου Α έχουν ενοχοποιηθεί σε διαρροϊκά σύνδρομα Οίκων Ευγηρίας όπως και για διάρροια συνδεόμενη με αντιβιοτικά. Στις περιπτώσεις αυτές ο μέσος όρος ­διαρκείας της διαρροίας ανέρχεται σε 10 ημέρες. Σπανιότερα στελέχη C. perfringens τύπου C που παράγουν β-τοξίνη προκαλούν νεκρωτική εντερίτιδα που εκδηλώνεται με αιμορραγικές κενώ­σεις λόγω τμηματικής νεκρώσεως του λε­πτού εντέρου και θνητότητα 15-45%. Το τελευταίο σύνδρομο ενδημεί σε ­ορισμένες περιοχές όπως στην Papua New Guinea, στη ΝΑ Ασία, στο Ν. Ειρηνικό, στην Αφρική και στην Κίνα και αποδίδεται σε μολυσμένες τροφές απαι­τώντας όμως και άλλους επιβαρυντικούς παράγοντες (π.χ. αποικι­σμός με Ascaris lumbricoides). Η θεραπεία απαιτεί τη χορήγηση κρυσταλλικής πενικιλ­λίνης G ή με­τρονιδαζόλης όπως και χειρουργική πα­ρέμβαση. Το σύνδρομο της ου­δε­τεροπε­ νικής εντεροκολίτιδας που συν­δέεται κυ­ρίως με το C. septicum, έχει αποδοθεί και σε άλλα στελέχη κλωστηριδίων (C. per­fringens, C. spo­rogenes, C. sor­dellii, C. pa­raperfringens, C. tertium), περι­γρά­φεται σε άλλο κεφάλαιο (βλέπε Κεφάλαιο 34.Ι). Gram-θετικοί κόκκοι Πρόκειτα για τα είδη Peptostreptococcus spp και Streptococcus spp. Θα πρέπει να αναφερθεί ότι τα αναφερόμενα σε παλαιότερες ταξινομήσεις στελέχη Peptococcus spp έχουν αναταξινομηθεί στα ανωτέρω είδη. Αποτελούν μέρος της φυσιολογικής χλωρίδας του στοματοφάρυγγα και του ρινοφάρυγγα ενώ συχνά απομονώνονται από την καλλιέργεια του πύου αποστημάτων του εγκεφάλου, του πνεύμονα ή του μαστού που δεν σχετίζονται με τη λοχεία (non-puerperal

556 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

mastitis). Η μαστίτιδα αυτή αποδίδεται σε συγγενή εκτα­σία των γαλακτοφόρων πόρων με δευτερογενείς επιμολύνσεις από τη θηλή. Β. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΕΦΑΛΗΣ-ΤΡΑΧΗΛΟΥ Η συμμετοχή των αναεροβίων στις λοιμώξεις της κεφαλής και του τραχήλου είναι ιδιαιτέρως σημαντική γεγονός που εξηγείται από το ότι ο σίελος περιέχει 107 ως 108/ml αναερόβια στελέχη. Οι λοι­μώξεις αυτές είναι μεικτές με συμμετοχή αεροβίων και προδιαθεσικοί παράγοντες για την εκδήλωσή τους είναι κάθε κατάσταση που περιορίζει την αιμάτωση και, κατά συνέπεια, την οξυγόνωση των ιστών, οι τραυματισμοί, η παρουσία ξένων σωμάτων, οι χειρουργικές κακώσεις και οι κακοήθειες. Ως συνηθέστερα απομονούμενα παθογόνα αναφέρονται τα στελέχη Prevotella spp, Porphyromonas spp, Pre­votella oralis, ­Fusobacterium spp και Pep­tostreptococcus spp. Οι κυριότερες λοιμώξεις της κεφαλής και του τραχήλου στις οποίες συμμετέχουν τα ανερόβια είναι η πολφίτιδα, οι ενδοδοντικές και περιοδοντικές λοιμώξεις, το χολοστεάτωμα, το περιαμυγδαλικό από­στημα, η τραχηλική λεμφαδενίτιδα και οι εν τω βάθει λοιμώξεις του τραχήλου. Οι τελευταίες αναπτύσσονται στους εν τω βάθει ιστούς ως αποτέλεσμα ­επινεμήσεως μιας οδοντικής λοιμώξεως ή μετά τραυματισμό ή μετεγχειρητικώς ή ως αποτέλεσμα επιμολύνσεως συγγενούς υπολειμματικής κύστεως του τραχήλου. Αν δεν αντιμετωπισθούν εγκαίρως μπορεί να θέσουν σε κίνδυνο τη ζωή του ασθενούς εφόσον δύνανται να επεκταθούν γύρω από τα μεγάλα αγγεία του τραχήλου ή προς το μεσοθωράκιο με αποτέλεσμα την εκδή­λωση θρομβώσεως, μεσοθωρακίτιδας, πυώ­­δους περικαρδίτιδας ή εμπυήματος του υπε­ζωκότα. Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή στη λήψη

των δειγμάτων για καλλιέργεια γιατί αυτά μπορούν να επιμολυνθούν εύκολα λόγω της στενής ανατομικής σχέσεως της ­εστίας της λοιμώξεως με τους βλεννογόνους και τις αντίστοιχες φυσιολογικές χλωρίδες, παρατήρηση που ισχύει για τη διάγνωση κάθε λοιμώξεως από αναερόβια. Γιαυτό προ­τείνεται η παρακέντηση των απο­στη­ μάτων με σύριγγα υπό υπερηχογραφική καθοδήγηση ή με στυλεό μετά τη διάνοιξη των ιστών. Οι σύριγγες θα πρέπει να σφραγίζονται στο ελεύθερο άκρο τους και ο στυλεός να εμβαπτίζεται στο κατάλληλο υλικό μεταφοράς για αναερόβια. Σε κάθε περίπτωση το δείγμα για ­καλλιέργεια θα πρέπει να μεταφερθεί ταχύτατα στο μικροβιολογικό εργαστήριο λόγω της ευαι­σθησίας των αναεροβίων στις συνθήκες του περιβάλλοντος. Η θεραπεία είναι κατά βάση χειρουργική διότι τα αντιβιοτικά έχουν πτωχή φαρμακοκινητική στους νεκρωμένους ­ιστούς των αποστημάτων με το χαμηλό οξει­δο­­ανα­γωγικό δυναμικό. Προτείνεται η χορήγηση κλινδαμυκίνης ή μετρονιδαζόλης σε συνδυασμό με κρυσταλλική πενικιλλίνη G ή χορήγηση των συνδυασμών αμπικιλλίνης/σουλμπακτάμης, αμοξυκιλλίνης/κλαβουλανικού οξέος και πιπερακιλλίνης/ταζομπακτάμης. To σύνδρομο Lemierre είναι μία σπάνια κλινική οντότητα που προσβάλλει νεαρά ά­τομα και σπανιότερα ηλικιωμένους με κα­­κοήθη νεοπλάσματα του τραχήλου. Ο­­φεί­­ λεται σε στελέχη Fusobucterium nu­clea­tum και χαρακτηρίζεται από σηπτική θρομβοφλεβίτιδα της έσω σφαγίτιδας φλέβας με συνοδό βακτηριαιμία και διάσπαρτα σηπτικά έμβολα ιδιαιτέρως στους πνεύμονες. Εκδηλώνεται αρχικά με πυρετό και στοιχεία αμυγδαλίτιδας και εξελίσσεται σε ασύμμετρη φλεγμαίνουσα διόγκωση του τραχήλου συστοίχως με τη φλεγμαίνουσα έσω σφαγίτιδα. Μπορεί ταχύτατα να επιπλακεί με βαρεία σήψη και πολυοργανική ανεπάρκεια.

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

Διαγιγνώσκεται με την απομό­νωση του παθογόνου από τις ­καλλιέργειες του αίματος σε συνδυασμό με το υπερηχογράφημα Doppler που αναδεικνύει τη θρόμβωση της έσω σφαγίτιδας. Αντιμετωπίζεται με την ενδοφλέβια χορήγηση μετρονιδαζόλης ή κλινδαμυκίνης ή αμπικιλλίνης/σουλμπα­ κτάμης για τρεις ως έξι ε­βδο­μάδες σε συνδυασμό με απολίνωση ή αφαίρεση της έσω σφαγίτιδας. Γ. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΚΑΙ ΥΠΕΖΩΚΟΤΑ Τα κυριότερα αναερόβια παθογόνα που εμπλέκονται στις αναερόβιες λοιμώξεις του πνεύμονα και του υπεζωκότα είναι στελέχη Peptostreptococcus spp, P. melaninogenica και F. nucleatum. Tα στελέχη προέρχονται από τη φυσιολογική χλωρίδα του στοματοφάρυγγα και εισέρχονται στον πνεύμονα μετά από εισρόφηση λόγω εκπτώσεως του επιπέδου της συνειδήσεως ή δυσφαγίας (π.χ. στα πλαίσια αλκοολισμού, μετά γενική αναι­σθησία, μετά επεισόδιο σπασμών, μετά αναγωγή λόγω οισοφαγίτιδας κ.ά.). Λόγω βαρύτητας προσβάλλονται τα βασικά τμήματα των κατώτερων λοβών του πνεύμονα αν και συχνά μετά από εισρόφηση στην ύπτια θέση προσβάλλονται τα οπίσθια τμήματα των άνω λοβών ή τα ανώτερα τμήματα των κάτω λοβών. Καταστάσεις που προδιαθέτουν σε λοιμώξεις του πνεύμονα από ­αναερόβια είναι η πνευμονική εμβολή, οι βρογχεκτασίες και η απόφραξη των βρόγχων λόγω διηθητικού νεοπλάσματος ή ξένου σώματος. Χαρακτηριστικό των λοιμώξεων από αναερόβια είναι η τάση για νέκρωση του πνευμονικού ιστού και συνακόλουθου σχηματισμού αποστήματος ή βρογχοπνευμονικού συριγγίου με συνοδό εμπύη­μα του υπεζωκότα. Στα αρχικά της στάδια η λοίμωξη του πνεύμονα από αναερόβια έχει χαρακτηρι-

557

στικά πνευμονίτιδας η οποία μπορεί να είναι οξεία, υποξεία ή χρονία. Απόστημα συνήθως σχηματίζεται επτά περίπου ημέρες από την επέλευση της πνευμονίτιδας και εφόσον αυτή δεν θεραπευθεί ­εγκαίρως. Οι ασθενείς εκδηλώνουν πυρετό ως 39.50C με ρίγος και δύσοσμη απόχρεμψη ενώ πε­ρίπου οι μισοί αναφέρουν απώλεια βάρους. Εργαστηριακά διαπιστώνεται λευκοκυττάρωση με πολυμορφοπυρήνωση και αναιμία με χαρακτήρες αναιμίας χρονίας νόσου. Η βακτηριολογική διάγνωση τίθεται με δυσχέρεια λόγω της υψηλής πιθανότητας της επιμολύνσεως των ­δειγμάτων που λαμβάνονται από το κατώτερο αναπνευστικό. Ως ασφαλέστερες τεχνικές προτείνονται η διατραχειακή παρακέντηση και αναρρόφηση του υλικού για καλλιέργεια και η ποσοτική καλλιέργεια του βρογχοκυ­ψελιδικού εκπλύματος (BAL). Στην τελευταία περίπτωση η καλλιέργεια αναεροβίων σε αριθμό μεγαλύτερο ή ίσο προς 104 cfu/ml συνοδεύεται από μικρή πιθανότητα η ανίχνευσή τους να αποδοθεί σε επιμόλυνση. Επί εμπυήματος πρέπει να γίνεται άμεση χρώση κατά Gram και καλλιέργεια του πλευριτικού υγρού. Η θεραπευτική αντιμετώπιση περιλαμβά­ νει την ενδοφλέβια χορήγηση κλινδαμυκίνης σε δόση 600 mg ανά 6ωρο για 10 του­λάχιστον ημέρες επί πνευμονίτιδας σε συνδυασμό με μία κεφαλοσπορίνη γ΄ γε­νεάς και πρέπει να παρατείνεται μακροχρονίως (>3 μήνες) επί αποστήματος ή εμπυήματος. Στην τελευταία περίπτωση κρίνεται αναγκαία η παροχέτευση του αποστήματος μετά καθοδηγούμενη παρακέντηση υπό αξονικό τομογράφο ή μετά θωρακοτομή. Επί εμπυήματος πρέπει να γίνεται παροχέτευση μετά από παρακέντηση και τοποθέτηση σωλήνα τύπου Billau. Αν η θεραπευτική ­αντιμετώπιση είναι επαρ­κής αναμένεται υποχώρηση του πυρετού εντός δύο ημερών επί πνευμονίτιδας και εντός 4-8 ημερών επί εμπυήματος ή πνευμονικού αποστήματος.

558 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Αν η αντιμετώπιση του ασθε­νούς περιορισθεί στα μέτρα που αναφέρθηκαν τότε η θνητότητα του συνδρόμου περιορίζεται σε 4%. Νεκρωτική πνευμονίτιδα είναι δυνατόν να επιπλέξει τη μειωμένη αιμάτωση του πνευμονικού παρεγχύματος λό­γω της γενι­ κευμένης επεκτάσεως μιας πνευ­μονικής λοιμώξεως, οπότε μπορεί να επέλθει νέκρωση του πνευμονικού παρεγχύματος. Συχνά τα παθογόνα στελέχη είναι μεικτά αερόβια-αναερόβια. Ο ασθενής εκδηλώνει σύνδρομο βαριάς σήψεως με ­υψηλό πυρετό, δύσπνοια και διανοητική σύγχυση, κατάσταση που καθιστά αναγκαία την ταχεία χειρουργική παροχέτευση. ­Επειδή ελοχεύει ο κίνδυνος με­σοθωρακίτιδας, η προτεινόμενη αντιμετώπιση από τους περισσότερους συγγραφείς περιλαμβάνει δύο στάδια: στο πρώτο δημιουργείται χειρουργικό «παράθυρο» για την παροχέτευση της υπεζωκοτικής κοιλότητας και στο δεύτερο, αφού βελτιωθεί η κλινική εικόνα του ασθενούς, διενεργείται αφαί­ρεση του γαγ­γραινοποιη­μένου ιστού μετά το πέρας μιας εβδομάδας. Παραλλήλως πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως συνδυασμός αντιμικρο­βιακών για αερόβια και αναερόβια παθογό­να όπως κλινδαμυκίνη ή μετρονιδαζόλη σε συνδυασμό με κεφαλοσπορίνη β΄ ­γενεάς ή τικαρκιλλίνης/ κλαβουλανικού οξέος ή πιπερακιλλίνης/ σουλμπακτάμης. Δ. ΕΝΔΟΚΟΙΛΙΑΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Η σημαντικότερη ενδοκοιλιακή λοίμωξη που αποτελεί άμεση ένδειξη για χειρουργική παρέμβαση είναι η δευτεροπαθής περιτονίτιδα. Επειδή όμως σε όλες τις σοβαρές ενδοκοιλιακές λοιμώξεις ελοχεύει η ανάγκη χειρουργικής παρεμβάσεως στο παρόν κεφάλαιο αναλύονται μαζί με τις περιτονίτιδες οι λοιμώξεις των χοληφόρων, η οξεία σκωληκοειδίτιδα και η οξεία εκκολπωματίτιδα.

ΠεριτονΙτιδΑ Ορισμός Η περιτονίτιδα ορίζεται ως διάχυτη βα­ κτηριακή λοίμωξη της περιτοναϊκής κοιλό­ τητας και διακρίνεται σε πρωτοπαθή που συμβαίνει χωρίς απώλεια της ακεραιό­τη­τας του γαστρεντερικού σωλήνα και σε δευ­ τεροπαθή που επιπλέκει διάτρηση ενός κοίλου σπλάχνου ή προηγηθείσα χειρουργική αναστόμωση ή επέμβαση. Όταν η δευ­τεροπαθής περιτονίτιδα επιμένει παρά την έγκαιρη χειρουργική αντιμετώπιση και την έναρξη αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας τότε αναπτύσσεται η τριτογενής πε­ ριτονί­τιδα που είναι μία εμμένουσα μορφή διά­χυτης φλεγμονής, συνήθως μοιραία για τον ασθενή. Βιολογία του περιτοναίου Η περιτοναϊκή κοιλότητα μπορεί να θεω­ρηθεί ως ένας «κλειστός σάκος» που επιτρέπει την ελεύθερη κίνηση των κοίλων σπλάγχνων. Τα τοιχώματά της απαρτίζονται από μεσοθηλιακά κύτταρα που είναι πολυεδρικά πλακώδη μεγέθους 3 μm και περιέχουν πλούσιο κυτταροσκελετό και ενδοκυττάρια κυστίδια που συνιστούν στοιχεία ενεργού διαμεμβρανικής μεταφοράς. Τα μεσοθηλιακά κύτταρα εκκρίνουν επιφανειοδραστικό παράγοντα που εξασφαλί­ ζει τη γλοιότητα μεταξύ των πετάλων του περιτοναίου και επικάθονται σε μία βασική μεμβράνη πάχους 400-700 Å πλούσια σε ινοελαστικό ιστό και σε γλυκοζαμινογλυκάνες. Μεταξύ των μεσοθηλιακών κυτ­τάρων καταλύπονται πόροι που ονομάζονται στόματα, μεγέθους 4-12 μm. Με τις συνεχείς κινήσεις αυτά έρχονται σε επαφή με τους υποκείμενους λεμφικούς χώ­ρους που πορεύονται παραλλήλως με τις μυϊκές ίνες του διαφράγματος. Από εκεί η λέμφος ρέει υπό το διαφραγματικό υπεζωκότα και τελικώς εκχέεται στο μείζονα θωρακικό πόρο. Η

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

βασική μεμβράνη είναι πλούσια σε μακροφάγα, λεμφοκύτταρα και ιστιοκύτταρα. Το επίπλουν φέρει συναθροίσεις κυττάρων που μακροσκοπικά μοιάζουν με λευκωπές κηλίδες και ονομάζονται γαλακτοφόρα στίγματα (milky spots). Τα τελευταία είναι πλούσια σε μακροφάγα και λεμφοκύτταρα και περιβάλλουν μεγάλες συναθροίσεις τριχοειδών ενώ φέρουν μη μυελινωμένες νευρικές απολήξεις με δραστικότητα ντοπαμίνης ώστε να θεωρούνται ση­μεία πιθανόν ανοσο-νευρο-ενδοκρινικών αλληλεπιδράσεων. Η περιτοναϊκή κοιλότητα φυσιολογικά περιέχει <100 ml ορώδες υγρό με περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη <3 g/dl και 100 κύτταρα/ ml κυρίως μακροφάγα. Πρωτογενής (αυτόματη) μικροβιακή περιτονίτιδα Αιτιολογία και παθογένεια. Παρατηρείται αυτομάτως χωρίς τη ρήξη κάποιου κοίλου σπλάγχνου. Συμβαίνει σε ασθενείς με ασκίτη ως συνέπεια αλκοολικής ή μεταηπατιτιδικής κιρρώσεως αλλά μπορεί να συμβεί και σε έδαφος άλλων προδιαθεσικών καταστάσεων όπως το νεφρωσικό σύνδρομο, η τελικού σταδίου νεφρική ανε­ πάρκεια, η συνεχής φορητή περιτοναϊκή κάθαρση, οι κακοήθειες και ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος. Ως κυριότερος παθογενετικός μηχανισμός της αυτόματης μικροβιακής περιτονίτιδας θεωρείται η ύπαρξη πυλαιοσυστηματικής επικοινωνίας που απολήγει σε μειω­μένη κάθαρση των βακτηρίων της μικροβιακής χλωρίδας που μεταναστεύουν προς το ήπαρ μέσω του μηχανισμού της βακτηριακής αλλοθέσεως (bacterial trans­location). Το κιρρωτικό ήπαρ εμφανίζει πλημμέλεια του φυσιολογικού φαγοκυτταρικού του δυναμικού που απαρτίζεται από τα κύτταρα Kuppfer. Τα τελευταία συνιστούν το 8590% του συνόλου του δικτυο­ενδοθηλιακού

559

συστήματος του οργανισμού. Σε ηπατική δυσπραγία, η ­πλημμελής κάθαρση των βακτηρίων σε συνδυασμό με την ελαττωμένη παραγωγή ­πρωτεϊνών του συμπληρώματος από το ήπαρ όπως και η ελαττωμένη δραστικότητα οψωνινοποιήσεως του ασκιτικού υγρού οδηγούν στην αυτόματη μικροβιακή περιτονίτιδα. Στους ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο και χρονία νεφρική ανεπάρκεια η βακτηριακή αλλόθεση διευκολύνεται από το γενικευμένο οίδημα του εντερικού βλεννογόνου. Η αυτόματη μικροβιακή περιτονίτιδα είναι μονοβακτηριακής αιτιολογίας με συνηθέστερα βακτηριακά αίτια τα στελέχη Es­cherichia coli (47%), Klebsiella spp (11%), άλλα Gram-αρνητικά (11%), Streptococcus spp (26%), Enterococcus spp (5%) και σπανιότατα αναερόβια στελέχη. Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε συνεχή φορητή περιτοναϊκή κάθαρση ως συνηθέστερα αίτια αναφέρονται τα αρνητικά κατά κοαγκουλάση στελέχη Staphylococcus spp (50 ως 70% των περιπτώσεων) και τα στελέχη S. aureus (20 ως 30% των περιπτώσεων). Κλινική εικόνα και διάγνωση. Η παρουσία του ασκίτη σε αυτούς τους ασθενείς συ­ν ήθως εμποδίζει την εκδήλωση περι­τοναϊ­κού ερεθισμού με αποτέλεσμα μόνον η παρουσία εμπυρέτου να θέτει την υπόνοια της διαγνώσεως. Η τελευταία τίθεται συνηθέστερα από τη γενική εξέταση του ασκιτικού υγρού ενώ η καλλιέργεια του ασκιτικού υγρού είναι συνήθως στεί­ρα. Η ανεύρεση περισσοτέρων από 250 πο­ λυμορφοπυρήνων/ml ασκιτικού υ­γρού είναι διαγνωστική έστω και αν η καλ­λιέργεια του ασκιτικού υγρού είναι στείρα. Θεραπεία και προφύλαξη. Δεδομένης της συνήθως στείρας καλλιέργειας του ασκιτικού υγρού η θεραπεία είναι στις περισσότερες περιπτώσεις εμπειρική και στηρίζεται στα μικροβιολογικά δεδομένα που ήδη αναλύθηκαν. Συγκριτική μελέτη

560 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μεταξύ διαφορετικών σχημάτων αντιμικροβιακών για τη θεραπεία της πρωτοπαθούς περιτονίτιδας με σημαντικό αριθμό ασθενών δεν αναφέρεται. Τα προτεινόμενα σχήματα πηγάζουν από τη μετα-ανάλυση της αποτελεσματικότητας 9 μη τυχαιοποιημένων και μη συγκριτικών μελετών σε κιρρωτικούς ασθενείς. Αν και καμιά μελέτη δεν αποδεικνύει καταφανή στατιστική υπεροχή της χρησιμοποίησής τους, εντούτοις προτείνεται από τους περισσότερους συγγραφείς η χρήση κεφαλοσπορινών γ΄ γενεάς και συνηθέστερα της κεφοταξίμης η οποία είναι εξίσου δραστική σε υψηλές (2 g ανά 6ωρο) όσο και σε χαμηλές δόσεις (2 g ανά 12ωρο). Η ίδια θεραπεία προτείνεται για την αντιμετώπιση λοιμώξεως από στελέχη S. pneumoniae με ενδιάμεση αντοχή στην πενικιλλίνη. Εναλλα­κτικώς μπορούν να χορηγηθούν η αμπικιλλίνη σε συνδυασμό με την τομπραμυκίνη, μονοθεραπεία με οφλοξασίνη, κεφεπίμη ή αμπικιλλίνη/σουλμπακτάμη. Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε συνεχή φο­ρητή περιτοναϊκή κάθαρση προτείνεται εν­δοφλέβια αγωγή με βανκομυκίνη ή τεϊκο­ πλα­νίνη. Η θεραπεία χορηγείται για 10 ως 14 ημέρες και κριτήριο ­α νταποκρίσεως αποτελεί η πτώση του απόλυτου αριθμού των πολυμορφοπυρήνων στο ασκιτικό υ­­ γρό εντός 24 ως 48 ωρών από την έ­ναρξη της αγωγής. Η αυτόματη μικροβιακή περιτονίτιδα επι­ βαρύνει την πρόγνωση του κιρρωτικού α­σθενούς και αν λαμβάνει χώρα σε έδαφος κιρρώσεως τελικού σταδίου τότε η θνη­τότητά της είναι ιδιαιτέρως υψηλή και κατά μερικούς συγγραφείς μπορεί να ­ανέλθει σε 95%. Ιδιαίτερος λόγος γίνεται για την πρόληψη της αυτόματης μικροβιακής περιτονίτιδας σε ασθενείς με ασκίτη ιδιαιτέρως σε ασθενείς χωρίς εγκεφαλοπάθεια. Γίνεται με την από του στόματος χορήγηση σιπροφλοξασίνης (500-750 mg ημερησίως), οφλοξασίνης (200 mg ημερησίως) ή κοτριμοξαζόλης (960

mg ημερησίως) που φαίνεται να μειώνουν τη συνολική επίπτωση της αυτόματης μικροβιακής περιτονίτιδας σε ασθενείς με ασκίτη από 22% σε 3.6%. Εντούτοις υπάρχουν αναφορές ότι η μείωση της επιπτώσεως της αυτόματης περιτονίτιδας δεν αυξάνει τη συνολική επιβίωση αυτών των ασθενών. Δευτερογενής περιτονίτιδα Αιτιολογία. Όπως ήδη αναφέρθηκε η δευτεροπαθής περιτονίτιδα είναι ­συνέπεια της λύσεως της ανατομικής συνεχείας του τοιχώματος του εντέρου και της ­εκχύσεως της βακτηριακής χλωρίδας στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Κυριότερα αίτιά της είναι η οξεία σκωληκοειδίτιδα και εκκολπωματίτιδα, η διάτρηση του πεπτικού έλκους, η τραυματική ρήξη του παχέος εντέρου μετά διατιτραίνοντα κοιλιακό τραυματισμό, ο απο­φρακτικός ειλεός και η εκτεταμένη ­εντερική ισχαιμία λόγω εμβολής της μεσεντερίου αρτηρίας. Παθογένεια. Μετά τη ρήξη του εντέρου τα βακτήρια της φυσιολογικής εντερικής χλωρίδας εκχέονται στην περιτοναϊκή κοι­λότητα. Ως συνέπεια των συσπάσεων της ινοελαστικής βασικής μεμβράνης του περιτοναίου τα βακτήρια απορροφούνται μέσω των στομάτων στη λεμφική οδό και στη συνέχεια εισέρχονται στη συστηματική κυκλοφορία με αποτέλεσμα τη ­βακτηριαι-μία και τη συστηματική κινητοποίηση των αμυντικών μηχανισμών του ξενιστή. Η παρουσία των ­βακτηρίων διεγείρει τους αμυντικούς μηχανισμούς της περιτοναϊκής κοιλότητας και ιδιαιτέρως τα μακροφάγα του συνδετικού ιστού του περιτοναίου και των λευκωπών κηλίδων του επιπλόου με σκοπό τη φαγοκυττάρωση των βακτηρίων. Οι ενδοτοξίνες των Gram-αρνητικών βακτηρίων προκαλούν τα ακόλουθα: 1. Συνδέονται με τον υποδοχέα CD14 της κυτταρικής μεμβράνης των πολυμορφοπυρήνων και των μακροφάγων με τελικό αποτέλεσμα την παραγωγή των προ-

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

φλεγμονωδών κυτταροκινών όπως του παράγοντα νεκρώσεως του όγκου (TNFα) και των ιντερλευκίνων 1β (IL-1β) και ­IL­-6. Οι κυτταροκίνες διεγείρουν το ήπαρ για την παραγωγή των πρωτεϊνών ο­ξείας φάσεως, προκαλούν πυρετό, αυξάνουν τη διαπερατότητα των ­αγγείων, δρουν ­χημειοτακτικά για τα πολυμορφοπύρηνα και τα μακροφάγα και διεγείρουν την ενδογενή οδό πήξεως του αίματος. Ως απάντηση στον ερεθισμό από τις παραγόμενες κυτταροκίνες τα μεσοθηλιακά κύτταρα του περιτοναίου παράγουν την IL-8 που δρα έντονα χημειοτακτικά για τα ­πολυμορφοπύρηνα. 2. Δρουν στην κυτταρική μεμβράνη των μακροφάγων με συνέπεια τη διέγερση του τύπου ΙΙ ισοενζύμου της επαγώγιμης συνθετάσης του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ). Το τελευταίο βιοσυντίθεται ως συνέπεια της οξειδώσεως της νιτροομάδας μετά την επίδραση του οξυ­γόνου (Ο2) στο μόριο της L-αργινίνης και την αναγωγή της σε L-κιτρουλλίνη. Το ΝΟ επιτείνει την απελευθέρωση TNFα και IL-8 ενώ από μόνο του δρα βα-κτηριοκτόνως με οξειδωτικό μηχανισμό. Η επισυμβαίνουσα όμως ερυθροφαγοκυττάρωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων της περιτοναϊκής κοιλότητας από τα ουδετερόφιλα έχει ως συνέπεια την αδρανοποίηση της αντιβακτηριακής δραστικότητας του ΝΟ από την ενδοκυττάρια αιμοσφαιρίνη και τον περιορισμό του φαγοκυτταρικού δυναμικού των ουδετεροφίλων με αποτέλεσμα την επίταση της ενδοκοιλιακής φλεγμονής. Παραλλήλως το ΝΟ δρα καρδιοτοξικώς και αγγειοδια­σταλτικώς προάγοντας την ταχεία επέλευση της σηπτικής καταπληξίας (shock). 3. Κινητοποιούν την εναλλακτική οδό του συμπληρώματος με σκοπό την παραγωγή C5a που δρα χημειοτακτικά για τα πολυμορφοπύρηνα, της οψωνίνης C3b

561

και του τελικού συμπλέγματος C5b6789 λύσεως των βακτηριακών κυττάρων. 4. Κινητοποιούν την ενδογενή οδό ­πήξεως του αίματος με τελικό αποτέλεσμα τη μετατροπή της προθρομβίνης σε θρομβίνη η ­οποία με τη σειρά της μετατρέπει το ινωδογόνο σε μονομερή ινώδους. Τα τελευταία με τη δράση του σταθεροποιητικού παράγοντα του ινώδους XIII σχηματίζουν πλέγμα περιχαρακώσεως της φλεγμονής που διευκολύνει το σχηματισμό αποστήματος. Ο τελικός σχηματισμός αποστήματος είναι συνέπεια της κινητοποιήσεως ή μη του ινωδολυτικού μηχανισμού που λύει τα μονομερή ινώδους. Ο ινωδολυτικός ­μηχανισμός απολήγει στη μετατροπή του πλασμινο­ γόνου στη δραστική πλασμίνη μέσω του ιστικού ενεργοποιητή του πλασμινογόνου. Στην περιτονίτιδα τα μεσοθηλιακά κύτταρα του περιτοναίου διεγείρονται από τον εκκρινόμενο TNFα για να παράγουν τον αναστολέα 1 του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου. Η υπερέκκριση αυτού του α­να­στολέα συνεπάγεται άρση της δραστηριοποιήσεως του ινωδολυτικού μηχανισμού ευνοώντας το σχηματισμό αποστημάτων. Η σύνοψη του παθογενετικού μηχανισμού της δευτερογενούς μικροβιακής περι­το­ νίτιδας αναπαρίσταται στο Σχήμα 27.Ι.1. Μικροβιολογία. Σε αντίθεση με την αυ­ τόματη μικροβιακή περιτονίτιδα που είναι μονομικροβιακής αιτιολογίας, η δευτερογενής περιτονίτιδα είναι πολυμικροβιακής αιτιολογίας με αίτια τα βακτήρια της φυσιολογικής εντερικής χλωρίδας. Αποτελεί το πρότυπο της μεικτής αερόβιας-αναερόβιας ενδογενούς λοιμώξεως αφού ανά γραμμάριο κοπράνων ανευρίσκονται 108 αερόβια και 10 12 αναερόβια βακτήρια τα οποία αντιστοιχούν σε περίπου 400 διαφορετικά είδη. Από αυτά συνήθως ως παθογόνα επικρατούν δύο με τέσσερα είδη με κυρι-

562 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ΠΕΡΙΤΟΝΑΪΚΗ ΚΟΙΛΟΤΗΤΑ ΣΤΟΜΑΤΑ, ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΒΑΚΤΗΡΙΑ +LPS ΡΑΓΕΝ ΕΝΤΕΡΟ

TNFα, IL-1β, IL-6, NO ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ

ΣΗΨΗ ΕΝΔΟΓΕΝΗΣ ΠΗΞΗ ΑΠΟΣΤΗΜΑ

ΜΕΣΟΘΗΛΙΑΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ

Σχήμα 27.I.1. Σύνοψη του παθογενετικού μηχανισμού της δευτερογενούς περιτονίτιδας. Ως ­συνέπεια της ρήξεως του παχέος εντέρου εκχέονται τα βακτήρια της φυσιολογικής εντερικής χλωρίδας και οι ενδοτοξίνες τους (LPS) στη στείρα περιτοναϊκή κοιλότητα τα οποία απορροφώνται από τα στόματα του περιτοναίου στη συστηματική κυκλοφορία. Παραλλήλως οι ενδοτοξίνες τους διεγείρουν τα μακροφάγα του τοιχώματος του περιτοναίου για παραγωγή των προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών και του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) με τελικό αποτέλεσμα τη σήψη. Η δυναμική αλληλεπίδραση μεταξύ προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών και μεσοθηλιακών κυττάρων του περιτοναίου απολήγει στην κινητοποίηση της ενδογενούς πήξεως του αίματος και στο σχηματισμό μονομερών ινώδους γύρω από τη φλεγμονώδη εστία και τελικώς στη δημιουργία αποστήματος.

ότερα τα εντεροβακτηριακά και ιδιαι­τέρως τα στελέχη Escherichia coli και από τα αναερόβια τα στελέχη Bacteroides fragilis. H επικράτηση παθογόνων όπως τα στελέχη Pseudomonas aeruginosa, En­te­rococcus spp και Staphylococcus epider­midis ή μυκήτων όπως τα στελέχη Candida spp, παρατηρείται σε ασθενείς μετά παρατεταμένη νοσηλεία ή ανοσοκαταστολή ή μετά επαναλαμβανόμενες χειρουργικές επανεπεμβάσεις ή στην τριτογενή περιτονίτιδα στην οποία

­ εταναστεύουν από τη φυσιολογική χλωρίδα μ του ­εντέρου με το μηχανισμό της βακτηριακής αλλοθέσεως (bacterial trans­location). Τα κυριότερα παθογόνα στη δευτερογενή περιτονίτιδα και η συχνότητα απομονώσεώς τους περιγράφονται στον Πί­νακα 27.Ι.2. Κλινική εικόνα. Ο ασθενής εκδηλώνει εμπύρετο με ρίγος, παραμένει κλινήρης με ακίνητα τα κοιλιακά τοιχώματα και κάθι­δρος με κλασσικό ιπποκράτειο ­προσωπείο. Το εμπύρετο συνοδεύεται από ταχυκαρδία και

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

563

Πίνακας 27.Ι.2. Κυριότερα παθογόνα βακτήρια επί δευτερογενούς βακτηριακής περιτονίτιδας από μετα-ανάλυση 1009 ασθενών και καλλιέργεια του περιτοναϊκού τους εξιδρώματος (Laroche Μ, Harding G. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998; 17:542-50) Παθογόνα

Αριθμός απομονωθέντων βακτηρίων (%)

Αναερόβια (σύνολο) 1297α (41%) Bacteroides fragilis group 486 (15) Άλλα είδη Bacteroides spp 196 (6) Fusobacterium spp 62 (2) Prevotella spp 23 (<1) Peptostreptococcus spp 155 (5) Clostridium spp 141 (4) Άλλα αναερόβια 129 (4) Αερόβια 3182α (59%) Escherichia coli 625 (20) Klebsiella, Serratia και Enterobacter spp 201 (6) Pseudomonas spp 188 (6) Enterococcus spp 135 (4) Streptococcus spp 427 (13) Staphylococcus spp 81 (3) Άλλα αερόβια Gram-αρνητικά 183 (6) αΗ διαφορά μεταξύ συνολικού αριθμού ασθενών και αριθμού απομονωθέντων βακτηριακών ­στελεχών βασίζεται

στο ότι η δευτερογενής περιτονίτιδα είναι πολυμικροβιακής αιτιολογίας λοίμωξη και από κάθε ασθενή απομονώνονται περισσότερα από ένα παθογόνα.

ταχύπνοια ενώ η εκδήλωση υποθερμίας είναι οιωνός μεταπτώσεως σε σηπτική καταπληξία. Αντικειμενικά οι εντερικοί ήχοι είναι απόντες ενώ επικρουστικά ανευ­ρίσκεται τυμπανικότητα ως συνέπεια παραλύσεως του εντέρου από τη φλεγμονή. Ψηλαφητικά ανευρίσκεται διάχυτη σύσπαση των ­κοιλιακών τοιχωμάτων και αναπηδώσα ευαισθησία (σημείο Blumberg). Στη δακτυλική εξέταση διαπιστώνεται ευαισθησία και πληρότητα του δουγλασσείου χώρου με υγρό. Ανάλογη κλινική εικόνα εμφανίζουν οι γυναικολογικές και μαιευτικές φλεγμονές όπως η περιτονίτιδα της ελάσσονος πυέλου, οι φλεγμονές των παραμητρίων, η χοριοαμνιονίτιδα και η ενδομητρίτιδα που δύνανται να μεταπέσουν σε δευτερογενή περιτονίτιδα. Η χοριοαμνιονίτιδα εμφανίζεται ως επιπλοκή

σε 1 ως 2% των κυήσεων. Είναι και οι δύο πολυμικροβιακής αιτιολογίας με υποχρωτική τη συμμετοχή των αναεροβίων και ως κυριότεροι παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωσή τους αναφέρονται η διενέργεια καισαρικής τομής εν θερμώ λόγω αδράνειας ή αιμορραγίας της μήτρας, η παρατεταμένη διάρκεια ρήξεως των μεμβρανών και ο παρατεταμένος χρόνος τοκετού πέρα των 12 με 24 ωρών. Εργαστηριακά ευρήματα. Η εξέταση του περιφερικού αίματος αναδεικνύει λευκοκυττάρωση με πολυμορφοπυρήνωση ή σχε­τική λευκοπενία με παρουσία αώρων ­μορφών λευκών αιμοσφαιρίων. Μπορεί να συνυπάρχουν υψηλός αιματοκρίτης και ου­ραιμία λόγω αφυδατώσεως, υπεραμυλασαιμία και μεταβολική οξέωση. Η ακτινογραφία κοιλίας σε ορθία θέση δυνατόν να αναδείξει εικόνα

564 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

παραλυτικού ειλεού ή συλλογής αέρα υπό το δεξιό ημιδιάφραγμα λόγω διατρήσεως κοίλου σπλάγχνου. Διάγνωση και διαφορική διαγνωστική. Κεντρικό στόχο στη διαγνωστική προσπάθεια αποτελεί όχι μόνον η τελική τεκμηρίωση του κλινικού συνδρόμου της περιτονίτιδας αλλά κυρίως η διάγνωση της αιτίας της, από την οποία εξαρτάται σε σημαντικό βαθμό η πρόγνωση αλλά κυρίως η θεραπευτική αντιμετώπιση του ασθενούς. Η οριστική τεκμηρίωση της περιτονίτιδας μπορεί συχνά να είναι δυσχερής και η διαφορική διαγνωστική περιλαμβάνει μία σειρά κλινικών καταστάσεων τόσο ενδοκοιλιακής όσο και εξωκοιλιακής αιτιο­λογίας που δύνανται να προκαλέσουν διάχυτο κοιλιακό άλγος που μιμείται την ­οξεία περιτονίτιδα. Κυριότερα εξωκοιλιακά αίτια είναι η πνευμονία των πνευμονικών βάσεων, η επώδυνη κρίση της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας, η διαβητική κετοξέωση, το έμφραγμα του κατώτερου τοιχώματος του μυοκαρδίου, ο έρπητας ζωστήρας των κοιλιακών δερμοτομίων, η οξεία διαλείπουσα πορφυρία, ο οικογενής μεσογειακός πυρετός και η πορφύρα τύπου He­noch-Schönlein. Ιδιαίτερης σημασίας είναι ο έγκαιρος αποκλεισμός των αγγειακών συμ­βαμάτων ως αιτίων του διάχυτου κοιλιακού άλγους με προεξάρχοντα τη ρήξη ανευρυσμάτων της κοιλιακής αορτής. Συχνά η διάγνωση δεν είναι εύκολη και απαι­τείται η διενέργεια υπολογιστικής τομογραφίας κοιλίας με την ενδοφλέβια χορήγηση σκιαγραφικού. Εντούτοις παραμένουν περιστατικά στα οποία η τελική διάγνωση τίθεται μόνο μετά τη διενέργεια ευρείας μέσης λαπαροτομής. Θεραπεία. Η θεραπεία της δευτερογενούς περιτονίτιδας είναι κατά βάση χειρουργική και συνίσταται στη διενέργεια ευρείας μέσης λαπαροτομής και στον ενδελεχή χειρουργικό καθαρισμό της περιτοναϊκής κοιλότητας. H αντιμικροβιακή ­χη-μειοθεραπεία είναι κατ’ αρχήν εμπειρική εν αναμονή των αποτελε-

σμάτων των καλλιεργειών πύου που πρέπει πάντα να λαμβάνονται στο χειρουργείο τόσο για την ανίχνευση αεροβίων όσο και αναεροβίων. Η άμεση κατά Gram χρώση του πύου θα πρέπει να γίνεται από τον ίδιο το θεράπο­ντα. Δύσοσμο πύο με άφθονα Gram-αρ­νητικά βακτηρίδια στη χρώση είναι συμβατό με παρουσία αναεροβίων. Η έναρξη της αγωγής πρέπει να είναι άμεση μετά τη λήψη των δειγμάτων για καλλιέργεια. Αποσκοπεί στην αντιμετώπιση των συνήθων Gram-αρνητικών αεροβίων και αναεροβίων παθογόνων. Tα αντιμικροβιακά που θα χρησιμοποιηθούν θα πρέπει να χαρα­ κτηρίζονται από ευνοϊκή φαρμακοκινητική ώστε να συγκεντρώνονται σε ικανοποιη­ τικές συγκεντρώσεις στις περιοχές που α­φαι­ρέθηκαν χειρουργικά οι νεκρωμένοι ιστοί και οι οποίες χαρακτηρίζονται από χαμηλό οξειδοαναγωγικό δυναμικό. Είναι επίσης δεδομένο ότι τα αντιμικροβιακά που πρόκειται να χρησιμοποιηθούν δεν είναι δυνατόν να είναι δραστικά στο σύνολο των μικροοργανισμών που εμπλέκο­νται αλλά σε μεγάλο ποσοστό τους. Πι­στεύε­ται ότι αν το μεγαλύτερο μέρος του βακτηριακού φορτίου εξουδετερωθεί εγκαίρως από την αντιμικροβιακή αγωγή τότε το φαγοκυτταρικό δυναμικό του οργανισμού δύναται να εξουδετερώσει μόνο του το υπόλοιπο. Ως συνηθέστερο σχήμα αντιμικροβιακής αγωγής προτείνεται είτε μονοθεραπεία με τη χρήση π.χ. της κεφοξιτίνης ή μιας πενικιλλίνης ευρέος φάσματος σε συνδυασμό με αναστολέα των β-λακταμασών (αμπικιλ­λίνη/ σουλμπακτάμη, τικαρκιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ, πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη) ή με συνδυασμό δύο αντιβιοτικών όπως μιας κεφαλοσπορίνης β΄ ή γ΄ γενεάς με τη μετρονιδαζόλη ή την κλινδαμυκίνη ή μιας αμι­νογλυκοσίδης με τη μετρονιδαζόλη ή την κλινδαμυκίνη. Εντούτοις η επιλογή του κατάλληλου σχήματος εξαρτάται από τη βαρύτητα της κλινικής εικόνας και από το αν η λοίμωξη προέρχεται από την κοινό-

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

565

Πίνακας 27.Ι.3. Κριτήρια επιλογής αντιβιοτικού και προτεινομένη δοσολογία χορηγήσεώς τους στην οξεία περιτονίτιδα Λοίμωξη της κοινότητας Κεφοξιτίνη (2 g x 4)

Σοβαρήα νοσοκομειακή λοίμωξη Κεφαλοσπορίνη γ΄ γενεάςβ + Αμινογλυκοσίδη + Μετρονιδαζόλη (500 mg x 3) IV ή Κλινδαμυκίνη (600-900 mg x 3) IV

ή

ή

Αμπικιλλίνη/σουλμπακτάμη (3 g x 4)

Αζτρεονάμη (2 g x 3) + Μετρονιδαζόλη (500 mg x 3) ή Κλινδαμυκίνη (600-900 mg x 3)

ή

ή

Τικαρκιλλίνη/κλαβουλανικό (5.2 g x 4)

Κεφεπίμη (2 g x 2) + Μετρονιδαζόλη ή Κλινδαμυκίνη

ή

ή

Κεφαλοσπορίνη β΄ γενεάςγ IV +

Πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη (4.5 g x 4)

ή

ή

Αμινογλυκοσίδηδ +

Καρβαπενέμηε [Ιμιπενέμη (1 g x 3) ή Μεροπενέμη (2 g x 3) ή Ερταπενέμη (1 g x 1)]

Μετρονιδαζόλη (500 mg x 3) IV ή Κλινδαμυκίνη (600-900 mg x 3) IV

Μετρονιδαζόλη (500 mg x 3) IV ή Κλινδαμυκίνη (900 mg x 3) IV

αΩς σοβαρή μπορεί να χαρακτηρισθεί κάθε λοίμωξη με σημεία μεταπτώσεως σε σοβαρή σήψη ή σηπτική κατα-

πληξία ή σύνδρομο πολλαπλής οργανικής δυσλειτουργίας.

βΚεφτριαξόνη 2 g x 1, κεφοταξίμη 2 g x 3, κεφταζιντίμη 2 g x 3.

γΚεφουροξίμη 1.5 g x 4, κεφοξιτίνη 2 g x 4, κεφαμανδόλη 2 g x 4. δΝετιλμικίνη 300 mg x 1, αμικασίνη 1 g x 1.

εΕίναι σκόπιμο να διαφυλάσσονται για σοβαρές λοιμώξεις νοσοκομειακής προελεύσεως που συνοδεύονται με

σοβαρή σήψη ή σηπτικό shock. Σημείωση: β-λακταμάσες δυνατόν να παράγονται από στελέχη της ομάδος B. fragilis, Porphyromonas spp, Prevotella spp που παράγουν χρωστική (P. oralis, P. bivia, P. disiens, P. buccae, P. oris), Fusobacterium spp (F. nucleatum, F. varium), Clostridium spp (C. ramosum, C. clostridioforme, C. butyrium), B. wordsworthia.

τητα ή είναι νοσοκομειακής προελεύ­σεως, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 27.Ι.3. Τα αποτελέσματα των ευαισθησιών διαφόρων αναερόβιων Gram-αρνητικών βακτηριδίων που απομονώθηκαν από ελληνικά νοσοκομεία περιγράφονται στο Κεφάλαιο 4 (βλ. Πίνακα 4.1). Στην περί­πτωση χρησιμοποιή­

σεως αμινογλυκοσιδών προτείνεται η εφά­ παξ ημερησία χορήγησή τους. Η θεραπεία χορηγείται για 10-15 η­μέ­ρες και δείκτες ανταποκρίσεως θεωρού­νται η υποχώρηση του εμπυρέτου και της ­λευκοκυτταρώσεως. Από μερικούς συγγραφείς προτείνεται η διενέργεια αξονικής τομογραφίας άνω και κάτω

566 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κοιλίας μετά το πέρας της αγωγής για την ανίχνευση τυχούσας ­αποστηματικής συλλογής, ώστε να κριθεί η χρονική διάρκεια της αντιμικροβιακής αγωγής και η περαιτέρω χειρουργική παρέμβαση. Πρέπει να σημειωθεί ότι επί απομονώσεως Enteroco­cc­ us spp δίδονται ανάλογα αντιμικροβιακά εφόσον πρόκειται για μονοκαλλιέργημα ενώ δεν λαμβάνονται υπόψη θεραπευτικώς επί μεικτού καλλιεργήματος. Πρόγνωση. Η τελική πρόγνωση του α­σθε­νούς εξαρτάται σε σημαντικό βαθμό από τη βαρύτητα της κλινικής του εικόνας και κυρίως από το αν η λοίμωξη είναι μόνον ενδοκοιλιακής εντοπίσεως ή αν έχει εξελιχθεί σε σοβαρή σήψη ή/και σύνδρομο δυσλειτουργίας πολλαπλών οργάνων π.χ. η θνητότητά της κυμαίνεται από 3.5% σε ασθενείς με περιτονίτιδα λόγω τραυματικής ρήψεως του εντέρου και σε 60% σε ασθενείς με σύνδρομο δυσλειτουργίας πολ­λαπλών οργάνων. Επιπλοκές. Η επανεμφάνιση ή η επιμονή του εμπυρέτου είναι κατά κανόνα αποτέλεσμα επιπλοκής. Τέτοιες επιπλοκές είναι η δημιουργία αποστημάτων και η πυλαιοφλεβίτιδα. Για τα αποστήματα ακολουθεί λεπτομερής ανάλυση. Η πυλαιοφλεβίτιδα είναι σηπτική θρομβοφλεβίτιδα της πυλαίας φλέβας, με υψηλή θνητότητα, ως σπάνια συνέπεια σκωληκοειδίτιδας ή ραγέντος εκκολπώματος. Εκδηλώνεται με εμπύρετο, εμέτους και νυκτερινές εφιδρώσεις και διαγιγνώσκεται με το υπερηχογράφημα της πυλαίας φλέβας. Αντιμετωπίζεται με τη χορήγηση αντιβιοτικών ευρέος φάσματος και ηπαρίνης. Άλλες ενδοκοιλιακές λοιμώξεις που δυνατόν να επιπλακούν με δευτερογενή περιτονίτιδα Οξεία σκωληκοειδίτιδα. Εκδηλώνεται ως οξύ άλγος στο δεξιό λαγόνιο βόθρο με συνοδό πυρετό, ανορεξία, ναυτία και έμετο.

Αντικειμενικώς διαπιστώνονται ­αραιοί εντερικοί ήχοι με ευαισθησία στην εν τω βάθει ψηλάφηση στο όριο έξω και μέσου τριτημορίου της γραμμής που ενώνει τη δεξιά προσθία άνω λαγόνιο άκανθα με τον ομφαλό (σημείο McBurney). Εντούτοις σε 50% των περι­πτώσεων η κλινική εικόνα δεν είναι χαρακτηριστική και σε 20% των ­περιπτώσεων η διάγνωση διαφεύγει ιδιαιτέρως σε ηλικιωμένους ασθενείς. Στους τελευταίους η οξεία σκωληκοειδίτιδα μπορεί να εκδηλωθεί ως οξύ ή αμβλύ διάχυτο κοιλιακό ­άλγος ή/και να συνοδεύεται από ­ψευδοδιάρροιες οπότε η αξονική τομογραφία της σκωληκοειδούς αποφύσεως μετά από υποκλυσμό με βάριο υποβοηθά στη τελική διάγνωση. Η θεραπεία είναι χειρουργική και τα συνιστώμενα σχήματα αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας ίδια με αυτά που προτείνονται στη δευτερογενή περιτονίτιδα για χρονικό διάστημα δύο ως έξι ημερών μετά τη χειρουργική επέμβαση της διαρκείας εξαρτωμένης από τη γαγγραινοποίηση ή τυχόν διάτρηση της σκωληκοειδούς (βλ. Πίνακα 27.Ι.3). Αν όμως πρόκειται για καταρροϊκή μορφή σκωληκοειδίτιδας χωρίς ­ισχαιμία της αποφύσεως επαρκεί αγωγή μιας έως δύο ημερών. Οξεία εκκολπωματίτιδα. Πρόκειται για οξεία φλεγμονή των εκκολπωμάτων του παχέος εντέρου τα οποία αποτελούν σακοειδείς προσεκβολές του εντερικού βλεννογόνου και υποβλεννογονίου χιτώνα μέσα από το μυϊκό χιτώνα. Εντοπίζονται κατά κα­νόνα στο σιγμοειδές και στο κατιόν και εκδηλώνονται μετά την ηλικία των 45 ε­τών και συνηθέστερα των 80 ετών. Η ο­ξεία εκκολπωματίτιδα εκδηλώνεται με οξύ άλγος στον αριστερό λαγόνιο βόθρο και συνοδό πυρετό και αντικειμενικά χαρακτη­ ρίζεται από αραιούς εντερικούς ήχους και ευαισθησία στην εν τω βάθει ψηλάφηση του αριστερού λαγονίου βόθρου. Ο βαριούχος υποκλυσμός και η κολονοσκόπηση αντεδείκνυνται στην ­οξεία φλεγμονή και

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

απεικονιστική εξέταση εκλογής είναι η αξονική τομογραφία κάτω κοιλίας που μπο­ρεί να αναδείξει την παρουσία εκκολπωμά­των, πάχυνση του τοιχώματος του εντέρου, φλεγμονή του περικολικού λίπους ή την παρουσία περικολικού αποστήματος. Η θεραπεία είναι συντηρητική και τα συνιστώμενα σχήματα αντιμικροβιακών είναι ανάλογα με τα όσα έχουν αναφερθεί (βλ. Πίνακα 27.Ι.3). Η χειρουργική διενέργεια κολεκτομής και κολοστομίας σε δύο ή τρία στάδια αποκαταστάσεως έχει ένδειξη επί επιβαρύνσεως του ασθενούς παρά την εφαρμογή της κατάλληλης αγωγής. ενδοκοιλιακα απΟστηματα Τα ενδοκοιλιακά αποστήματα αναλόγως με την εντόπισή τους διακρίνονται σε ενδοπεριτοναϊκά, ενδοηπατικά, παγκρεατικά και σπληνικά. Παθογένεια. Τα ενδοπεριτοναϊκά απο­ στή­ματα είναι συνέπεια της περιχαρακωθείσας από τις αμυντικές δυνάμεις του ξε­νιστή δευτεροπαθούς περιτονίτιδας με το μηχανισμό που ήδη αναλύθηκε στο κεφάλαιο της περιτονίτιδας. Εντοπίζονται είτε στο σημείο της φλεγμονής είτε σε απομακρυσμένες περιοχές. Οι συχνότερες θέσεις εντοπίσεώς τους είναι οι δύο υποδιαφραγματικοί χώροι, οι δύο παρακολικές αύ­λακες και ο δουγλάσσειος χώρος. Η εκλε­κτική εντόπισή τους σε αυτές τις θέσεις ερμηνεύεται από τον τρόπο κυκλοφορίας του περιτοναϊκού υγρού. Τα ηπατικά αποστήματα δημιουργούνται ως συνέπεια επινεμήσεως της ­φλεγμονής κατά συνέχεια ιστού από το χοληφόρο δέντρο, από την πυλαία φλέβα, από την ηπατική αρτηρία, από ένα διατιτραίνον τραύμα ή από κάποια άλλη σηπτική εστία ή ως αποτέλεσμα επιμολύνσεως κύστεως εχινοκόκκου. Με αυτό το μηχανισμό ανα­πτύσ­σονται στα πλαίσια της ­ο ξείας χολαγ­γ ειίτιδας, ενώ μέσω της πυλαίας ή της ηπατικής αρτηρίας το ήπαρ συνιστά όρ­γανο-στόχο της

567

συστηματικής βακτηριαι­μίας. Εντούτοις στις περισσότερες πε­ρι­πτώ­σεις ο μηχανισμός δημιουργίας ενός η­πατικού αποστήματος δεν γίνεται κατα­νοη­τός γιαυτό και αυτά τα αποστήματα α­να­­φέρονται ως κρυπτογενή (>50% των πε­ριπτώσεων). Προδιαθεσικούς παράγοντες για τη δημιουργία αυτών των απο­στημάτων συνιστούν ο σακχαρώδης διαβήτης, η δρεπανοκυτταρική νόσος, η ­ύ παρξη πρωτοπα­θ ούς ή μεταστατικής κακοήθους νεοπλα­­σίας στο ήπαρ και η ηπατική κίρρωση καθώς και ανεπάρκειες της λειτουργίας των ουδετεροφίλων όπως συμβαίνει στη χρονία κοκκιωματώδη νόσο ή το σύνδρομο Job. Τα παγκρεατικά αποστήματα αναπτύσσονται σε έδαφος επιμολυνθείσας οξείας νεκρωτικής ­παγκρεατίτιδας ή παγκρεατικής ψευδοκύστεως ενώ τα σπληνικά αποστήματα δημιουργούνται συνηθέστερα σε ασθενείς με υποκειμένη δρεπανοκυτταρική νόσο και σπληνικά έμφρακτα ή με λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα. Μικροβιολογία. Τα ­ε νδοπεριτοναϊκά, ενδοηπατικά και ­ενδοπαγκρεατικά αποστή­ ματα είναι συνήθως πολυμικροβιακά και απαρ­τίζονται κυρίως από αναερόβια και σε μικρότερο ποσοστό από αερόβια βακτήρια. Από τα αναερόβια αναφέρονται συχνότερα τα στελέχη Bacteroides spp και ιδιαιτέρως το B. fragilis και τα στελέχη Strep­tococcus spp, για τα οποία έγινε ήδη αναφορά (βλ. Πίνακα 27.Ι.1), και σπανιότερα τα στελέχη Peptostreptococcus spp και Fuso­bacterium spp. Από τα αερόβια επικρατούν τα στελέχη Escherichia coli και Klebsiella spp. Ιδιαί­τερη σημασία στο σχηματισμό των αποστη­μάτων έχει η σύσταση της πολυ­σ ακχαριδικής κάψας των στελεχών B. fragilis για τη σύσταση της οποίας έγινε επίσης αναφορά. Είναι μοναδική σε σύσταση στο σύνολο του μικροβιακού πληθυσμού και έχει τη δυνατότητα να διεγείρει κυρίως τα Τ λεμφοκύτταρα και όχι τα ουδετερόφιλα. Θεωρείται

568 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ότι η αλληλεπίδραση αυτή της κάψας με τα Τ λεμφοκύτταρα συνεπάγεται γενικότερη ανοσολογική διέγερση του ξενιστή με τελικό αποτέλεσμα το σχηματισμό αποστήματος. Αντιθέτως στα σπληνικά αποστήματα επι­ κρατούν τα ελυτροφόρα παθογόνα όπως τα στελέχη Streptococcus pneumoniae και Salmonella spp όπως και στελέχη Staphy­lococcus aureus επί υποκειμένης μικροβιακής ενδοκαρδίτιδας. Η αυξημένη επί­πτωση αυτών των στελεχών στα σπληνικά αποστήματα ερμηνεύεται από την έκπτωση της ικανότητας του σπληνός προς φαγοκυττάρωση των συγκεκριμένων βακτηρίων που συνοδεύει τη δρεπανοκυτταρική νόσο. Θεω­ρείται ότι το πολυσακχαριδικό έλυτρο του Streptococcus pneumoniae έχει σημασία ανάλογη με την κάψα του B. fragilis στο σχηματισμό του αποστήματος. Κλινική εικόνα. Ο ασθενής εμφανίζει ση­­ πτικό εμπύρετο με ρίγος ενώ συνυπάρ­χουν συστηματικές εκδηλώσεις όπως κακουχία, αίσθημα κοπώσεως, ανορεξία και απώλεια βάρους. Εντούτοις υπάρχουν ιδι­αι­τερότητες αναλόγως με την εντόπιση των αποστημάτων. Σε ασθενείς με παγκρεατικό απόστημα ο πυρετός μπορεί να συνοδεύεται από άλγος στο επιγάστριο με συνοδό ναυτία και έμετο, συμπτώματα που εμφανίζονται περίπου μία έως τρεις εβδομάδες από την αποδρομή της οξείας παγκρεατίτιδας. Τα ενδοηπατικά αποστήματα μπορεί να εκδηλωθούν με ίκτερο και αίσθημα βάρους στο δεξιό υποχόνδριο ενώ τα υποδιαφραγματικά αποστήματα δυνατόν να συνοδεύονται με βήχα και άλγος κατά την εισπνοή που αντανακλά στο σύστοιχο ώμο. Όταν το απόστημα γειτνιάζει με το στόμαχο μπορεί να προκαλέσει επίμονο βήχα και όταν εντοπίζεται στο δουγλάσσειο τεινεσμό. Σε ασθενείς με απόστη­μα σπληνός μπορεί να συνυπάρχει άλγος στο αριστερό υποχόνδριο. Αντικειμενικώς τα ενδοπεριτοναϊκά απο­ στήματα μπορεί να είναι ψηλαφητά στο 45-

65% των περιπτώσεων ιδιαιτέρως όταν εντοπίζονται στο δουγλάσσειο. Σε ασθενείς με παγκρεατικό απόστημα μπορεί να δίδεται η εντύπωση ψηλαφητής μάζας στο επιγάστριο. Τα ενδοηπατικά αποστήματα συ­νοδεύονται από ευαισθησία στο δεξιό υποχόνδριο και τα σπληνικά αποστήματα από σπληνομεγαλία ή σπληνική τριβή. Συ­χνά σε ασθενείς με σπληνικό απόστημα η εν τω βάθει ψηλάφηση του αριστερού υπο­χονδρίου εκλύει άλγος στο σύστοιχο ώμο (σημείο Kerr). Διάγνωση. Στο περιφερικό αίμα διαπι­ στώ­ν εται λευκοκυττάρωση και μερικές φο­ρ ές νορμόχρωμη, νορμοκυτταρική αναι­μία. Στο 21 έως 66% των ασθενών με παγκρεατικό απόστημα διαπιστώνεται μερική άνοδος της αμυλάσης του ορού ενώ το συνηθέστερο εργαστηριακό εύρημα σε ασθενείς με ηπατικά αποστήματα είναι η άνοδος της αλκαλικής φωσφατάσης. Οι απλές ακτινογραφίες θώρακα και κοι­λίας είναι επιβοηθητικές σε σημαντικό αριθμό περιπτώσεων. Τα υποδιαφραγματικά και ενδοηπατικά αποστήματα μπορεί να συνοδεύονται από αντιδραστικό πλευριτικό υγρό και από άνωση και περιορισμό της κινητικότητας του σύστοιχου ημιδιαφράγματος. Όλα τα αποστήματα μπορούν να εμφανίζουν υδραερικά επίπεδα λόγω της παρουσίας αναεροβίων εντός της κοιλότητάς τους ή να προκαλέσουν εικόνα παραλυτικού ειλεού. Σημαντική είναι η συμβολή του υπερηχοτομογραφικού ελέγχου με τα πλεονε­κτήματα του χαμηλού κόστους, της ευκολίας στην εκτέλεση και την επανάληψη αλλά και της έλλειψης ακτινοβολήσεως του ασθενούς. Περιοριστικούς παράγοντες αποτελούν η παχυσαρκία, η παρουσία ­ειλεού και κολοστομίας. Η ευαισθησία του υπερηχογραφήματος στην ανίχνευση αποστημάτων υποδιαφραγματικών, ενδοηπατικών και στο ­δουγλάσσειο, υπερβαίνει το 90% ενώ είναι σαφώς μικρότερη στις άλλες περιοχές. Η

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

συνολική ευαισθησία του υπερηχοτομογραφήματος στη διάγνωση των ενδοκοιλιακών αποστημάτων ανέρχεται σε 75-82%. Η αντίστοιχη συνολική ευαισθησία της αξονικής τομογραφίας ανέρχεται σε 78-100% και δεν επηρεάζεται από παράγοντες όπως η αερο­κολία και η παρουσία πα­ροχετεύσεων με αποτέλεσμα να προτείνεται ως η απεικο­ νιστική μέθοδος εκλογής για την απεικό­νιση ενδοκοιλιακών αποστημάτων. Στα πλαίσια του απεικονιστικού ελέγχου για την παρουσία ενδοκοιλιακής ­συλλογής περιλαμβάνεται και ο σπινθηρογραφικός έ­λεγχος με λευκά αιμοσφαίρια σεσημασμένα με ραδιενεργό γάλλιο (67Ga), ραδιενεργό ίνδιο (111In) και ραδιενεργό τεχνήτιο (99mTc). Το σπινθηρογράφημα με 111In έχει ευαισθησία 90-100% όταν εκτελεσθεί τις πρώτες 24 ώρες από το σχηματισμό του αποστήματος αλλά η διαγνωστική του ακρίβεια περιορίζεται με την επέλευση χρονίας φλεγμονής και με την εντόπιση των αποστημάτων σε περιοχές όπου υπάρχει φυσιολογικά μεγάλη συγκέντρωση των σεσημασμένων με 111In λευκών αιμοσφαιρίων όπως το ήπαρ και ο σπλήνας. Στην τελευταία περίπτωση βοηθά σημαντικά το σπινθηρογράφημα με 99mTc το οποίο χαρακτηρίζεται από υψηλή ευαισθησία εντός των πρώ­των ωρών από το σχηματισμό του αποστήματος. Παρόμοια ευαισθησία παρέχει και το σπινθηρογράφημα με σεσημασμένες με 111In πολυκλωνικές IgG ανοσοσφαιρίνες ή με σεσημασμένη με 99mTc σιπροφλοξασίνη (Infecton). Θεραπεία. Η θεραπευτική αντιμετώπιση των ενδοκοιλιακών αποστημάτων περιλαμβάνει τη διάνοιξη και παροχέτευσή τους και τη χορήγηση αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας. Στη σύγχρονη εποχή η διαδερμική παρακέντηση και παροχέτευση του αποστήματος υπό την απεικονιστική καθοδήγηση του υπερηχοτομογραφήματος ή του αξονικού τομογράφου έχει αντικαταστήσει τη διεγχειρητική προσπέλαση και παροχέτευση.

569

Η τελευταία έχει περιορισθεί στις περιπτώσεις που η προσπέλαση του αποστήματος είναι δυσχερής π.χ. μεταξύ των εντερικών ελίκων ή το περιεχόμενο του αποστήματος είναι παχύρευστο ή η αποστηματική κοιλότητα φέρει διαφραγμάτια. Μετά τη διενέργεια διαδερμικής παροχετεύσεως καταλείπεται καθετήρας που παραμένει μέχρι η ροή να γίνει <10 ml/ημέρα. Η επιτυχία αντιμετωπίσεως ενός ­καλώς περιγεγραμμένου μονόχωρου αποστήματος ανέρχεται σε 80-90% και σημεία επιτυχούς αντιμετωπίσεώς του συνιστούν η υποχώρηση του εμπυρέτου και της λευκο­κυτταρώσεως εντός 24-48 ωρών. Αντιθέτως η επιμονή του εμπυρέτου και της λευκοκυτταρώσεως συνιστούν ενδείξεις πλημ­μελούς παροχετεύσεως ή ανάγκης διερευνήσεως για την παρουσία και ­άλλης αποστηματικής συλλογής. Σε πολύχωρα αποστήματα η επιτυχία της μεθόδου δεν υπερβαίνει το 42%. Ως ­παρενέργειες της διαδερμικής παροχετεύσεως περιγρά­φο­νται η αιμορραγία στο σημείο της παρακεντήσεως, η δημιουργία συριγγίων και πλευρίτιδας ή/και πνευμοθώρακα ενώ αυξάνεται ο κίνδυνος βακτηριαιμίας. Στα μειο­­νεκτή­ματά της συγκαταλέγονται και το πα­ρατε­ταμένο χρονικό διάστημα παροχετεύσεως και ενδονοσοκομειακής νο­σηλείας συγκριτικώς με τη χειρουργική παροχέτευση. Η αντιμικροβιακή ­χημειοθεραπεία των ενδοκοιλιακών αποστημάτων είναι ανάλογη με αυτή που περιγράφηκε και στις περιτονίτιδες και διαρκεί 4-6 εβδομάδες. Στην περίπτωση των αποστημάτων με προέλευση από τα χοληφόρα συνιστάται η χορήγηση συνδυασμού αμπικιλλίνης με γενταμικίνη και μετρονιδαζόλη ή συνδυασμού πενικιλλίνης ευρέος φάσματος με αναστολέα των β-λακταμασών. Σε απο­στή­­ματα προελεύσεως από το παχύ έντερο συνιστάται η χορήγηση συνδυασμού κεφαλοσπορίνης β΄ ή γ΄ γενεάς και μετρονιδαζόλης ή αντιψευδομοναδικής πενικιλλίνης με αναστολέα.

570 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΧΟΛΗΦΟΡΩΝ Οξεία χολοκυστίτιδα Ως οξεία χολοκυστίτιδα αναφέρεται η οξεία φλεγμονή του τοιχώματος της χοληδόχου κύστεως. Μικροβιολογία και Παθογένεια. Η οξεία χολοκυστίτιδα αναπτύσσεται σε έδαφος χο­ λολιθιάσεως. Χολόλιθοι ανευρίσκονται στο 90% των ασθενών με οξεία χολοκυστίτιδα. Όταν αποφράξουν πλήρως τον αυχένα της χοληδόχου κύστεως προκαλούν ανα­στολή της ροής της χολής από τον κυστικό προς τον κοινό χοληδόχο πόρο και συνακόλουθη αύξηση της πιέσεως εντός της χοληδόχου κύστεως. Η αύξηση αυτή συνοδεύεται από ισχαιμία του τοιχώματος της χοληδόχου με τελικά επακόλουθα τη νέκρωση, τη γαγγραινοποίηση και τη ρήξη του τοιχώματος η οποία μπορεί να προκαλέσει περιτονίτιδα ή να περιχαρακωθεί σε περιχολοκυστικό απόστημα. Αλιθιασική χολοκυστίτιδα μπορεί να συμβεί σε πάσχοντες από σακχαρώδη διαβήτη λόγω της ­ισχαιμίας του τοιχώματος της χοληδόχου κύστεως ως συνέπεια της διαβητικής μικροαγγειοπαθείας αλλά και σε σηπτικούς ασθενείς ή σε ασθενείς που εκδηλώνουν το Σύνδρομο της Συστηματικής Φλεγμονώδους Αντιδράσεως (SIRS) και παραλλήλως πολλαπλή οργανική δυσλειτουργία. Στους πάσχοντες από σακχαρώδη διαβήτη πρέπει ο κλινικός να υποπτεύεται και την πιθανότητα εμφυσηματώδους χολοκυστίτιδας. Στην περί­πτωση αυτή η λοίμωξη χαρα­κτηρίζεται από τη συλλογή αέρα στο τοίχωμα της χοληδόχου κύστεως λόγω του αναεροβίου μεταβολισμού της γλυκόζης προκαλώντας μία ύπουλη κλινική οντότητα γνωστή ως εμφυσηματώδη χολοκυστίτιδα που οφείλεται κατά κανόνα σε στελέχη Clostridium spp. Τα συνηθέστερα μικροβιακά αίτια της οξείας χολοκυστίτιδας είναι στελέχη εντεροβακτηριακών και Enterococcus spp της

φυσιολογικής εντερικής χλωρίδας. Από τα στελέχη εντεροβακτηριακών συνηθέστερα ενοχοποιούμενο είναι η Escherichia coli. Σε ασθενείς με εμφυσηματώδη ή αλιθιασική χολοκυστίτιδα επικρατούν τόσο τα εντεροβακτηριακά όσο και τα αναερόβια. Κλινική εικόνα. Ο ασθενής που προσέρχεται με οξεία χολοκυστίτιδα είναι κατά κανόνα γνωστός πάσχων από χολολιθίαση. Το κυριότερο σύμπτωμα είναι άλγος στο δεξιό υποχόνδριο με επέκταση στη ράχη και αντανάκλαση στο σύστοιχο ώμο. Συχνά το άλγος συνοδεύεται από δεκατική πυρετική κίνηση και ναυτία ή/και έμετο. Επισκοπικώς ο ασθενής εμφανίζει υπικτερική χροιά σκληρών. Η ακρόαση της κοιλίας αναδεικνύει αραιούς εντερικούς ήχους και η ψηλάφηση ευαισθησία στο δεξιό υποχόνδριο. Χαρακτηριστικό αντικειμενικό εύρημα είναι το σημείο Murphy το οποίο συνίσταται σε βίαιη διακοπή της αναπνοής λόγω εντόνου πόνου ενώ έχει ζητηθεί στον ασθενή να εισπνεύσει κατά την εν τω βάθει ψηλάφηση στο σημείο τομής του δεξιού πλευρικού τόξου με το έξω χείλος του δεξιού ορθού κοιλιακού μυός. Η διακοπή της αναπνοής αποδίδεται στον ερεθισμό του φρενικού νεύ­ρου από τη φλεγμαίνουσα χοληδόχο κύ­στη. Αν ο ασθενής έχει αναπτύξει περιχολοκυστικό απόστημα αυτό είναι ψηλαφητό στο 40% των ­περιπτώσεων. Οι ασθενείς με γαγγραινοποιημένη ή ραγείσα χοληδόχο κύστη εμφανίζουν σοβαρή κλινική εικόνα και σημεία αιμοδυναμικής ­ασταθείας λόγω της εξελίξεως της λοιμώξεώς τους σε σηπτικό σύνδρομο. Θα πρέπει επίσης να τονισθεί η απουσία άλγους σε πάσχοντες από σακχαρώδη διαβήτη λόγω της αυτόνομης νευροπάθειας του διαβήτη. Εργαστηριακά και απεικονιστικά ευρήματα. Ο ασθενής εμφανίζει λευκοκυττάρω­ ση με στροφή του τύπου προς τα αριστερά. Δυνατόν να συνυπάρχουν ήπια υπερ­ χολερυθριναιμία και υπερτρανσαμινασαιμία.

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

Λιγότερο από 25% των ασθενών με ο­ξεία χολοκυστίτιδα εμφανίζει άνοδο της αλκαλικής φωσφατάσης. Η απλή ακτινογραφία κοιλίας σε ορθία θέση αναδεικνύει μόνο το 10-15% των χολολίθων δεδομένου ότι μόνο σε αυτό το ποσοστό είναι ακτινοσκιεροί. Εντούτοις μπορεί να δείξει παρουσία αέρα στο δεξιό υποχόνδριο πέριξ του τοιχώματος της χοληδόχου κύ­στεως σε διαβητικούς με εμφυσηματώδη χολοκυστίτιδα. Απεικονιστική εξέταση εκλο­γής είναι το υπερηχοτομογράφημα χοληφόρων που διακρίνει την ακουστική σκιά των χολολίθων αλλά και το οίδημα ή την εμφυσηματώδη διήθηση του τοιχώματος της χοληδόχου κύστεως. Επίσης ­αναλόγως με την ηχομορφολογία του περιεχομένου της χοληδόχου μπο­ρεί να προσφέρει στη διάγνωση πιθανού ύδρωπα ή/και εμπυήμα­τος. Τέλος αναδεικνύει πι­ θανό περιχολοκυστικό απόστημα. Διαφορική διαγνωστική. Περιλαμβάνει την πνευμονία της σύστοιχης βάσεως, τη σύστοιχη πλευρίτιδα, το έμφραγμα του μυο­ καρδίου, το διατιτραίνον πεπτικό έλκος, την οξεία παγκρεατίτιδα και τον κολικό του δεξιού νεφρού. Οι απλές ακτινογραφίες θώρακα και κοιλίας, το ηλεκτροκαρδιογράφημα και η γενική εξέταση ούρων συνήθως διευκολύνουν τη διαγνωστική προ­σπέλαση. Θεραπεία. Η θεραπευτική αντιμετώπιση του ασθενούς είναι αρχικά συντηρητική και στη συνέχεια χειρουργική. Η από του στόματος σίτιση διακόπτεται παροδικώς και ο ασθενής υποβάλλεται σε παρεντερική ενυδάτωση και χορήγηση αντιμικροβιακών μετά τη λήψη καλλιεργειών αί­ματος. Το αρχικό σχήμα αντιμικροβιακών επιλέγεται εμπειρικά και υφίσταται τροπο­ποίηση αναλόγως με το αποτέλεσμα των καλλιεργειών. Τα αντιμικροβιακά που θα χρησιμοποιηθούν πρέπει να είναι δραστικά επί των συνήθων αεροβίων και αναεροβίων παθογόνων. Προτείνεται η χρήση μιας κεφαλοσπορίνης β΄ ­γενεάς που θα πρέ­πει να συνδυασθεί

571

με τη μετρονιδαζόλη ή την κλινδαμυκίνη σε διαβητικούς ασθενείς. Επίσης μπορεί να χορηγηθούν ως μονοθεραπεία η κεφοξιτίνη ή η αμπικιλλίνη/σουλμπακτάμη. Τα ανωτέρω αντιμικροβιακά μπορούν να χορηγηθούν τις πρώ­τες 3-4 ημέρες παρεντερικώς και στη συνέχεια από του στόματος ως τη συμπλή­ ρωση συνολικής αγωγής 10-14 ­ημερών. Η ανάγκη για την άμεση διενέργεια χειρουργικής επεμβάσεως αποτελεί αντικείμενο διχογνωμίας λόγω του αυξημένου περιεγχειρητικού κινδύνου σε ένα δυνητικώς σηπτικό ασθενή ο οποίος μπορεί να αυξηθεί από την ανάγκη εφαρμογής τεχνητού αερισμού μετά από διασωλήνωση. Είναι σήμερα γενικώς αποδεκτό ότι ο ασθενής πρέπει να υποβάλλεται σε χολοκυστεκτομή κατά το πρώτο 24ωρο της εκδηλώσεως της οξείας χολοκυστίτιδας. Αν ο ασθενής προσέλθει μετά την παρέλευση του πρώτου 24ωρου θα πρέπει να αντιμετωπισθεί συντηρητικά και να υποβληθεί σε χολοκυστεκτομή μετά την παρέλευση της φλεγμονής. Απόλυτες ενδείξεις για την άμεση διενέργεια χολοκυστε-κτομής ασχέτως του χρόνου προσελεύσεως του ασθενούς από την έναρξη των συμπτωμάτων του αποτελούν η γαγγραινο­ποίηση της χοληδόχου κύστεως και η εμφυσηματώδης χολοκυστίτιδα σε διαβητικούς. Σε ασθενείς με εμπύημα ή βαριά γε­νική κατάσταση προτείνεται η διενέργεια χολοκυστοστομίας διεγχειρητικώς ή μετά παρακέντηση υπό υπερηχοτομογράφο ή αξονικό τομογράφο, η οποία θα ολοκληρωθεί με χολοκυστεκτομή σε δεύτερο χρόνο. Οξεία χολαγγειίτιδα Η οξεία χολαγγειίτιδα ορίζεται ως η οξεία φλεγμονή του τοιχώματος τόσο των εξωόσο και των ενδοηπατικών χολαγγείων η οποία συχνά επεκτείνεται και στο ηπατικό παρέγχυμα.

572 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Παθογένεια και μικροβιολογία. Η οξεία χολαγγειίτιδα συμβαίνει ως αποτέλεσμα της μερικής ή πλήρους αποφράξεως της ροής της χολής από το ήπαρ στο δωδεκαδάκτυλο συνήθως στο ύψος του κοινού χοληδόχου πόρου. Το συνηθέστερο αίτιο αποφράξεως είναι η χοληδοχολιθίαση και ακολουθούν οι μετεγχειρητικές ή μετά ERCP συμφύσεις, σπανιότερα οι ­καλοήθεις και συχνά οι κακοήθεις διηθητικές νεοπλασματικές ­εξεργασίες της κεφαλής του παγκρέατος, του χοληδόχου πόρου ή του ήπατος, κάθε εξωτερική πίεση του κοινού χοληδόχου πόρου από λεμφαδενικές μάζες, η πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα και οι παρα­σιτώσεις των χοληφόρων από Ascaris, Clo­norchis και Echinococcus spp. Επίσης ­οξεία χολαγγειίτιδα μπορεί να εκδηλωθεί σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε χειρουργι­κή παράκαμψη με τη χρήση εντερικής έλι­κας νήστιδας για παροχέτευση της χολής. Η χολή είναι στείρα μικροβίων και οι κυριότεροι παράγοντες που εξασφαλίζουν την αποφυγή της επιμολύνσεώς της είναι η φυσιολογική λειτουργία του σφιγκτήρα του Oddi ο οποίος παρεμποδίζει την παλινδρόμηση των βακτηρίων της φυσιολογικής εντερικής χλωρίδας, η συνεχής ροή της από το ήπαρ προς το δωδεκαδάκτυλο και οι ανατομικές σχέσεις των ηπατοκυττάρων μεταξύ τους ώστε να διαχωρίζονται τα ενδοηπατικά χολαγγεία από τα ηπατικά κολποειδή. Η απόφραξη των χολαγγείων συνεπάγεται ενός βαθμού πλημμέλεια στη λειτουργία του ανοσοποιη­τικού συστήματος έναντι των βακτηριακών εισ­βολέων. Σε ασθενείς με μερική απόφραξη στη ροή της χολής λόγω π.χ. διηθητικού νεοπλάσματος, παρατηρείται αποικισμός των εξωηπατικών χοληφόρων από βακτηριακά κύτταρα τα οποία αποσυζευγνύουν τη χολερυθρίνη και ­υδρολύουν τα χολικά φωσφολιπίδια. Τα προϊόντα αυτής της α­ποικοδομήσεως δύνανται να σχηματίσουν λίθους και λάσπη

που τελικώς μπορούν να προκαλέσουν πλήρη από­φραξη μικρότερων χολαγγειακών κλάδων ή ­προθέσεων τύπου «stent». Επιπλέον η χρονία μερική απόφραξη στη ροή της χολής λόγω π.χ. διη­θητικού νεοπλάσματος σε συνδυασμό με τη γαστρική υποχλωρυδρία λόγω π.χ. της χορηγήσεως αναστολέων της αντλίας πρωτονίων, μπορούν να μεταβάλλουν τη σύσταση της φυσιολογικής χλωρίδας του δωδεκαδα­κτύλου. Τα νέα βακτήρια που θα αναπτυχθούν είναι πιθανότερο να προέρχονται από τη χλωρίδα του στόματος μέσω του δωδεκαδακτύλου και όχι από τη νήστι­δα και να χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερη ικανότητα εισόδου και πολλαπλασιασμού στη χολή. Επιπλέον από τα πρώτα λεπτά της πλήρους αποφράξεως του κοινού χοληδόχου πόρου ζωικών προτύπων διαπιστώνεται έντονη κινητοποίηση του φαινομένου της βακτηριακής αλλοθέσεως («bac­te­rial translocation») από τον αυλό του ε­ντέρου με συνοδό ενδοτοξιναιμία. Τα στελέχη της φυσιολογικής χλωρίδας ­δύνανται να εντοπισθούν στο ήπαρ, στο σπλήνα, στους μεσεντέριους λεμφαδένες και στον ­πνεύμονα. Η απουσία των χολικών οξέων, που χαρακτηρίζονται από αντιβακτηριακή δράση, από τον εντερικό αυλό λόγω της αποφράξεως της ροής της χολής, ενοχοποιείται ως ο ­κυριότερος προδιαθεσικός παράγοντας της βακτηριακής ­αλλοθέσεως. Ο πολλαπλασιασμός των βακτηρίων ευ­νοείται στη χολή. Η απόφραξη στη ροή της χολής προς το δωδεκαδάκτυλο συνεπάγεται αύξηση των ενδοαυλικών ­πιέσεων και διευκολύνει την ανιούσα επινέμηση της φλεγμονής στο ήπαρ και κατά επέκταση στη συστηματική κυκλοφορία. Παραλλήλως η συστηματική ενδοτοξιναιμία που ανα­πτύσ­ σεται στα πλαίσια της βακτηριακής αλλοθέσεως προδιαθέτει στην ­κινητοποίηση του σηπτικού μηχανισμού, όπως έχει αναλυθεί ανωτέρω.

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

Θα πρέπει να ανεφερθεί ότι ο πολλαπλασιασμός των βακτηρίων αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για την επίταση της χολοστάσεως. Αυτό το φαινόμενο αποδίδεται στον κάτωθι μηχανισμό: Η απέκκριση της χολερυθρίνης και των χολικών α­λάτων από τα ηπατοκύτταρα στα ενδοηπατικά χολαγγεία πραγματοποιείται από ένα φορέα των οργανικών ιόντων μέσω μιας διαδικασίας ενεργού μεταφοράς για την οποία απαιτείται ενέργεια που προέρχεται από την υδρόλυση του ΑΤΡ. Οι φορείς αυτοί είναι ο ntcp για τα χολικά άλατα και οι mdr2 και cmoat για τη χολερυθρίνη. Οι ενδοτοξίνες των Gramαρνητικών παθογόνων και οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες TNFα και IL-1β που εκκρίνονται από τα κύτταρα Kupffer του ήπατος αναστέλλουν τη γονιδιακή έκφραση αυτών των αντλιών. Τελικώς επιτείνεται η χολόσταση δημιουργώντας με αυτό τον τρόπο ένα φαύλο κύκλο συντηρήσεως της χολαγγειιτιδικής φλεγμονής. Οι συνηθέστερα απομονούμενοι μικροοργανισμοί από τη χολή των πασχόντων από οξεία χολαγγειίτιδα είναι τα στελέχη Escherichia coli (27.2%), Klebsiella spp (15.7%) και Enterococcus spp (15.2%) και ακολουθούν τα στελέχη Enterobacter spp (6.7%), Pseudomonas aeruginosa και Strep­tococcus spp (5.8%). Σπανίως ενέχονται τα αναερόβια ως παθογόνα στην ­οξεία χολαγγειίτιδα. Βακτηριαιμία διαπιστώνεται σε 21 έως 83% των ασθενών. Κλινική εικόνα. Οι ασθενείς που προσέρ­ χονται με οξεία χολαγγειίτιδα έχουν συχνά ιστορικό χολολιθιάσεως και αναφέρουν παρελθόντα επεισόδια οξείας χολαγγειίτιδας. Η διάμεση ηλικία των ­ασθενών είναι 50 ως 60 έτη. Η συνήθης κλινική εικόνα των ασθενών είναι αυτή της τριάδας του Charcot με πυρετό που εισβάλλει με ρίγος, ίκτερο και άλγος του δεξιού υποχονδρίου που υπάρχει τουλάχιστον στο 50% των ασθενών. Το σύνολο των ασθενών εμ­φανίζει πυρετό ενώ ίκτερος

573

και κοιλιακό άλ­γος υπάρχουν σε 60% και 70% των α­σθενών αντιστοίχως. Αντικειμενικώς διαπιστώνονται αραιοί εντερικοί ήχοι με ευαισθησία στο δεξιό υποχόνδριο ενώ 14 έως 45% των ασθενών εκδηλώνει σημεία περιτοναϊσμού. Περίπου 10% των ασθενών εμ­φανίζει υπόταση και διανοητική σύγχυση, σημεία που μαζί με την τριάδα του Charcot αποτελούν την πεντάδα του Reynaud και τα οποία δηλώνουν μετάπτωση σε βαριά σήψη ή/και σηπτική καταπληξία. Εργαστηριακά και απεικονιστικά ευρήματα. Ο ασθενής εκδηλώνει λευκοκυττάρωση με στροφή του τύπου προς τα αριστερά. Παραλλήλως συνυπάρχουν αμέσου τύπου υπερχολερυθριναιμία, με συνοδό αύ­­ξηση της γGT και της αλκαλικής φωσφατάσης και μικρή άνοδος των τρανσαμινασών. Η αύξηση των τρανσαμινασών σε τιμές μεγαλύτερες του 1000 υποδηλώ­νει επέκταση της φλεγμονής στο ηπατικό παρέγχυμα και μπορεί να συνοδεύεται από παράταση του χρόνου προθρομβίνης. Αρχικώς ο ασθενής με χολαγγειίτιδα πρέ­­πει να υποβληθεί σε υπερηχογράφημα χοληφόρων. Το τελευταίο αποτελεί τη διαγνωστική εξέταση εκλογής για τη διάγνωση της χολολιθιάσεως τα τελευταία 20 έτη. Σε έδαφος χολαγγειίτιδας κατευθύνει στη διάγνωση ­αναδεικνύοντας τις διατάσεις των ενδο- και εξωηπατικών χολαγγείων. Εντούτοις μειονεκτεί στην ανάδειξη του αιτίου και του επιπέδου της α­πο­­φράξεως των χοληφόρων αλλά και της χοληδοχολιθιάσεως ιδιαιτέρως σε έδα­φος μικρών λίθων και απουσίας ­διατάσεως των χολαγγείων. Η ελικοειδής και η σπειροειδής υπολογιστικές τομογραφίες πλεο­νεκτούν, συγκριτικά με την απλή αξο­νική το­μογραφία, στην απεικόνιση τόσο του αιτίου όσο και του επιπέδου της ­αποφράξεως. Εφόσον διαπιστωθεί υπερηχογραφικά η παρουσία χολαγγειακών διατάσεων, ­εκείνες οι απεικονιστικές τεχνικές που ­συνδυάζουν

574 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τη δυνατότητα ακριβούς διαγνώσεως του αιτίου της αποφράξεως με αυτή της ά­μεσης παρεμβάσεως για άρση του κωλύματος, για την οποία θα γίνει αναφορά κα­τωτέρω, είναι η διαδερμική διηπατική χολαγγειογραφία (PTC) και η ανάστροφη παλίνδρομη χολαγγειοπαγκρεατογραφία (ΕRCP). Η ευαισθησία της πρώτης ανέρχεται σε 90 έως 100% και ως σημαντικότερες επιπλοκές της αναφέρονται η χολαγγειίτιδα, η εξέλιξη σε συστηματική λοίμωξη, η ενδοπεριτοναϊκή αιμορραγία και το υποδιαφραγματικό απόστημα. Η ευαισθη­σία της δεύτερης είναι 89 έως 98% συνδυαζόμενη με ικανοποιητική ειδικότητα 89 ως 100%, σημείο στο οποίο η PTC μειονεκτεί. Επιπλέον με την ERCP παρέχεται η δυνατότητα λήψεως βιοψιών. Ως κυριότερες επιπλοκές της ΕRCP αναφέρονται η εκδήλωση παγκρεατίτιδας, χολαγ­γειίτιδας και ρήξεως των εξωηπατικών χοληφόρων. Σε ασθενείς στους οποίους δεν δύναται να διενεργηθεί ERCP λόγω π.χ. ηλικίας ή παρατάσεως του χρόνου προθρομβίνης μπορεί να γίνει μαγνητική χολαγγειοπαγκρεατογραφία (MRCP). Η αρχή της μεθόδου στηρίζεται στο αυξημένης εντάσεως σήμα συγκριτικώς με τα παρακείμενα μόρια που δίνει η χολή εν στάσει εντός του χοληφόρου δέντρου στον Τ2 συντονισμό. Η ευαισθησία της είναι 82% και η ειδικότητά της περίπου 90% ενώ κατά μερικούς συγγραφείς παρέχεται η δυνατότητα απεικονίσεως πολύ μικρών λίθων ­εντός του χοληδόχου πόρου (<3 mm), οι οποίοι στερούνται ­ηχητικής σκιάς για να απεικονιστούν υπερηχογραφικώς, αλλά και διαφορικής διαγνωστικής μεταξύ καλοήθων και κακοήθων μαζών. Τέλος, το ενδοσκοπικό υπερηχογράφημα (EUS) πλεονεκτεί της ERCP τόσο στην απεικόνιση μικρών λίθων εντός του κοινού χοληδόχου πόρου όσο και στο χαρα­κτη­ ρισμό και στη σταδιοποίηση εξεργασιών του παγκρέατος και του φύματος του Vater. Διαφορική διαγνωστική. Είναι συνή-

θως εύκολη και περιλαμβάνει την οξεία χολοκυστίτιδα, τα ηπατικά αποστήματα, την ο­ξεία παγκρεατίτιδα και την οξεία πυελονε­ φρίτιδα. Υποβοηθητικό ρόλο μπορεί να έ­χουν η απουσία ανόδου της αλκαλικής φω­­­σφατάσης και της γGT στην οξεία χολο­ κυ­στίτιδα, το υπερηχογράφημα και η CT ή­πα­τος για τα ηπατικά αποστήματα, ο τριπλασιασμός τουλάχιστον της αμυλάσης του ορού στην οξεία παγκρεατίτιδα και η γενική ούρων στην οξεία πυελονεφρίτιδα. Θεραπεία. Η θεραπευτική αντιμετώπιση της οξείας χολαγγειίτιδας είναι συντηρητική ενώ το ενδεχόμενο άμεσης διενέργειας κάποιας παρεμβατικής τεχνικής περιορίζεται στο 15% των περιπτώσεων όταν οι ασθενείς δεν ανταποκρίνονται στη συντηρητική θεραπεία ή υποτροπιάζουν μετά από αρχική ανταπόκριση. Διακόπτεται η σίτιση του ασθενούς, εφαρμόζεται ενδοφλέβια ενυδάτωση ενώ διορθώνονται τυχόν διαταραχές της πήξεως με την ενδοφλέβια χορήγηση πλασμάτων και βιταμίνης Κ. Η αντιμικροβιακή αγωγή αρχίζει α­μ έ­ σως μετά τη λήψη καλλιεργειών αίματος και έχει ως σκοπό την αντιμετώπιση των κυριοτέρων εμπλεκόμενων αεροβίων παθογόνων δηλαδή των στελεχών των ε­ντε­­ροβακτηριακών και Enterococcus spp. Προτείνεται η χορήγηση της αμπικιλλίνης/ σουλμπακτάμης ή μιας ουρεϊδοπενικιλλίνης με αναστολέα της β-λακταμάσης π.χ. τικαρκιλ­λίνης/κλαβουλανικού οξέος ή πιπερακιλλί­νης/ταζομπα­κτάμης. Μπορεί επί­σης να χορηγηθεί μία κεφαλοσπορίνη β΄ γενεάς ή μία φθοριοκινολόνη. Σε ασθενείς με βαριά νοσοκομειακή σήψη λόγω οξείας χολαγγειίτιδας προτείνεται η χορήγηση ιμιπενέμης με ή χωρίς βανκομυκίνη. Η συνολική διάρκεια θεραπείας πρέπει να είναι 14 ημέρες από τις οποίες οι πρώ­τες 4-5 ημέρες αφορούν σε ενδοφλέ­βια αγωγή και οι υπόλοιπες σε αγωγή από του στόματος. Μερικοί ασθενείς π.χ. με δευτεροπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα ή μετά χειρουρ-

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

γική διενέργεια παρακάμψεως στη ροή της ­χολής με έλικα εντέρου, εκδηλώνουν συνεχή υπο­τροπιάζοντα επεισόδια οξείας χολαγγειίτιδας. Σε αυτούς προτείνεται η συνεχής λήψη αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας με εναλλασσόμενα ανά 5-7 ημέρες σχήματα θεραπείας που έχουν το χαρακτήρα της χημειοκαταστολής ή της προλήψεως. Στην τελευταία ομάδα α­σθενών αλλά και στους ασθενείς με γνωστή μόνιμη απόφραξη του κοινού χοληδόχου λόγω π.χ. νεοπλασίας, συνίσταται η από του στόματος λήψη λα­ κτουλόζης που φαίνεται να περιορίζει την επίπτωση της βα­κτηριακής αλλοθέσεως. Η άμεση διενέργεια παρεμβατικής τεχνικής έχει ως σκοπό την άρση του κωλύματος και την αποκατάσταση της ροής της χολής προς το έντερο. Με την ERCP μπορεί να υποβληθεί ο ασθενής σε ενδοσκοπική σφιγκτηροτομή και εξαγωγή των λίθων ενώ επί διηθητικών νεοπλασμάτων μπορεί να γίνει ενδοσκοπική τοποθέτηση προθέσεως (stent) που διατηρεί τη βατότητα του κοινού χοληδόχου πόρου. Επιπλοκές της ενδοσκοπικής σφιγκτηροτομής είναι η αιμορραγία, η ­οξεία παγκρεατίτιδα και η λοίμωξη όπως και η οπισθοπεριτοναϊκή ρήξη των χοληφόρων. Εναλλακτικώς μπορεί να γίνει παροχέτευση της χολής με τη διενέργεια PTC με την ­οποία τοποθετείται καθετήρας παροχετεύσεως. Κυριότερη επιπλοκή είναι η βακτηριαιμία. Η ανακουφιστική χειρουργική επέμβαση ­αποφεύγεται σήμερα λόγω της αυξήσεως της περιεγχειρητικής θνητότητας λόγω του ικτέρου και της συνυπάρχουσας λοιμώξεως. Σκοπός της είναι η άρση ή η παράκαμψη του κωλύματος στη ροή της χολής και συνίσταται επί αποτυχίας ή ­αντενδείξεων της ERCP. E. ΝΕΚΡΩΤΙΚΕΣ ΦΛΕΓΜΟΝΕΣ ΜΑΛΑΚΩΝ ΜΟΡΙΩΝ Οι νεκρωτικές φλεγμονές των ­μαλακών μορίων διακρίνονται σε εντοπισμένες και διάχυτες.

575

Στις εντοπισμένες περιλαμβάνονται η προοδευτική βακτηριακή συνεργική γάγγραινα και η ιδιοπαθής γάγγραινα του οσχέου (γάγγραινα Fournier). Οι διάχυτες δια­κρίνονται σε όσες συνοδεύονται από ιστική φλεγμονή και σε όσες δεν συνοδεύονται από φλεγμονή. Διάχυτες με παρουσία φλεγμονής είναι η στρεπτοκοκκική γάγγραινα, η κλωστηριδιακή κυτταρίτιδα, η νεκρωτική απονευρωσίτιδα και η βακτηριακή συνεργική νεκρωτική κυτταρίτιδα. Διάχυτη νεκρωτική λοίμωξη των μαλακών μορίων με απουσία φλεγμονώδους εξιδρώ­ματος αποτελεί η κλωστηριδιακή μυονέκρωση. Τα κυριότερα στοιχεία διαφορικής διαγνωστικής μεταξύ των διάχυτων φλεγμονών των μαλακών μο­ρίων παρατίθενται στον Πίνακα 27.Ι.4. ΕντοπισμΕνες νεκρωτικΕς φλεγμονΕς Προοδευτική βακτηριακή συνεργική γάγγραινα Εμφανίζεται μία έως δύο εβδομάδες μετά τραυματισμό ή χειρουργική επέμβαση και είναι αποτέλεσμα της συνεργικής ­δράσεως των μικροαερόφιλων μη αιμολυτικών στρε­ πτοκόκκων με στελέχη S. aureus ή Gramαρνητικών βακτηριδίων (συνηθέστερα Pro­teus spp). Πρόκειται για μία ελκωτική γαγγραινοποιημένη βλάβη που απαρτίζεται από τρεις συγκεντρικές ζώνες, μία εξωτερική με ερύθημα και οίδημα, μία δεύτερη μεταβατική και μία κεντρική νεκρωτική. Μπορεί να συνοδεύεται από πυρετό και κακουχία. Η θεραπεία περιλαμβάνει την τοπική αφαίρεση του νεκρωμένου ιστού και την ενδοφλέβια χορήγηση κλοξακιλλίνης ή ενός γλυκοπεπτιδίου σε συνδυασμό με μια αμινογλυκοσίδη ή μονοθεραπεία με μία κεφαλοσπορίνη β΄ γενεάς. Ιδιοπαθής γάγγραινα του οσχέου (Fournier) Πρόκειται για οίδημα του οσχέου που

+ – ++

Ταχύτητα εξελίξεως (ημέρες)

Ψηλαφητικός κρηγμός

Διανοητική σύγχυση

Δυσοσμία εξιδρώματος –

–

–

1-3

+++++

Εστίες νεκρώσεως εν μέσω υγιούς δέρματος

++++

–

++

6-8

++

Εστίες νεκρώσεως εν μέσω υγιούς δέρματος

βΕνδοφλέβια γ-σφαιρίνη.

αΣακχαρώδης διαβήτης.

Χειρουργικός καθαρισμός Χειρουργικός καθαρισμός + Χειρουργικός καθαρισμός + + πενικιλλίνη G πενικιλλίνη G + κλινδαμυκίνη κινολόνη + μετρονιδαζόλη + IVIGβ + κλινδαμυκίνη + IVIGβ

Θεραπεία

± 1-3

Ένταση άλγους

Αφορισμένη βλάβη δέρματος

Κλινική εικόνα

Χειρουργικός καθαρισμός + πενικιλλίνη G + κλινδαμυκίνη + υπερβαρικό οξυγόνο

++++

++

++++

1-3

++++

Δέρμα χαλκόχρουν με αιμορραγικές φυσαλίδες

Δέρμα, υποδόριο, μύες

Δέρμα, υποδόριο, περιτονίες μυών

Έκταση προσβολής Δέρμα, υποδόριο Δέρμα, υποδόριο, περιτονίες μυών

ΣΔα, αποφρακτική αγγειοπάθεια, χειρουργική επέμβαση

Clostridum perfringens

Κλωστηριδιακή μυονέκρωση

Προδιαθεσικοί ΣΔα, αποφρακτική ΣΔα, παχυσαρκία, ΣΔα, παχυσαρκία, παράγοντες αγγειοπάθεια ανοσοκαταστολή ανοσοκαταστολή

Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus spp + Εντεροβακτηριακά

Στρεπτοκοκκική νεκρωτική Βακτηριακή συνεργική απονευρωσίτιδα απονευρωσίτιδα

Αίτιο Clostridium perfringens Streptococcus pyogenes

Κλωστηριδιακή κυτταρίτιδα

Πίνακας 27.Ι.4. Διαφορές μεταξύ των διαχύτων νεκρωτικών φλεγμονών των μαλακών μορίων

576 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

εξελίσσεται σε γάγγραινα εντός 24 ωρών οπότε η σχηματισμένη εσχάρα αποκολλάται με το χέρι από τον όρχι. Κυριότεροι προδιαθεσικοί παράγοντες για την εκδήλωσή της είναι ο σακχαρώδης διαβήτης, η παχυσαρκία, ο παρατεταμένος κλινοστατισμός και η χειρουργική επέμβαση στην περιοχή π.χ. διουρηθρική προστατεκτομή. Συνυπάρχει υψηλός πυρετός. Κυριότερα παθογόνα είναι τα στελέχη B. fragilis και Peptostreptococcus spp σε συνέργεια με στελέχη εντεροβακτηριακών. Είναι δυνατόν να επεκταθεί προς τους εν τω βάθει μυς της ελάσσονος πυέ­λου και του οπισθοπεριτοναϊκού χώ­ρου. Η θεραπεία περιλαμβάνει τη χειρουρ­γική αφαίρεση του νεκρωμένου οσχέου με διατήρηση των όρχεων οι οποίοι δεν προσβάλλονται και τη διενέργεια κολοστομίας όπως και την ενδοφλέβια χορήγηση του συνδυασμού πιπερακιλλίνης/ταζομπακτάμης ή του συνδυασμού μιας κεφαλοσπορίνης γ΄ γενεάς ή μιας κινολόνης με την κλινδαμυκίνη ή τη μετρονιδαζόλη και με κρυσταλλική πενικιλλίνη G. Το ανατομικό έλλειμμα αποκαθίσταται με μεταμόσχευση δέρματος σε δεύτερο χρόνο. Διαχυτεσ νεκρωτικες λοιμωξεις με παρουσια ιστικης φλεγμονης Στρεπτοκοκκική γάγγραινα Οφείλεται στις τοξίνες στελεχών των β-αιμολυτικών στρεπτοκόκκων και εξελίσσεται ταχύτατα εντός τεσσάρων η­μερών από μία αρχική έρυθηματώδη εστία με συνοδό εμπύρετο σε αγγειακή θρόμβωση του υποδορίου και νέκρωση του δέρματος και του υποδορίου. Μπορεί να μην περιορισθεί στο δέρμα ή στο υποδόριο και να εξελιχθεί σε νεκρωτική απονευρωσίτιδα. Η θεραπεία είναι ανάλογη με αυτή της νεκρωτικής απονευρωσίτιδας.

577

Κλωστηριδιακή κυτταρίτιδα Οφείλεται σε στελέχη Clostridium per­ fringens που προσβάλλουν ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και ασθενείς με αγγειοπάθεια των κάτω άκρων. Αντιθέτως με την αεριογόνο γάγγραινα, εντοπίζεται στο δέρμα και στο υποδόριο και χαρακτηρίζεται από εκροή δυσόσμου πύου με παρουσία αέρα στο υποδόριο. Η βλάβη είναι επώδυνη αλλά η κλινική εικόνα του ασθενούς είναι σαφώς μικρότερης βαρύτητας από την κλωστηριδιακή μυονέκρωση. Αντιμετωπίζεται με εκτεταμένο χειρουργικό καθαρισμό και την ενδοφλέβια χορήγηση πενικιλλίνης G και κλινδαμυκίνης. Στρεπτοκοκκική νεκρωτική απονευρωσίτιδα Πρόκειται για νεκρωτική φλεγμονή του δέρματος, του υποδορίου και της περιτονίας των υποκειμένων μυών. Από το Κέ­ντρο Ελέγχου Νοσημάτων (CDC) των ΗΠΑ αναφέρονται 10.000 με 15.000 στρε­πτο­κοκκικές λοιμώξεις ετησίως. Η ετήσια επίπτωση του συνδρόμου είναι 0.4 ανά 100.000 κατοίκους και η διάμεση ηλικία των πασχόντων είναι 58 έτη. Στη συντριπτική πλειοψηφία πρόκειται για λοιμώξεις της κοινότητας (79%) ενώ 11% των περιπτώσεων είναι νοσοκομειακές και 10% αποκτώνται σε κέντρα αποκαταστάσεως. Συνηθέστερα παθογόνα είναι τα στελέχη του β-αιμολυτικού στρεπτοκόκκου της ομάδας Α (Streptococcus pyogenes) και σε ψαράδες και εργαζομένους σε ιχθυοκαλλιέργειες τα στελέχη Vibrio vulnificus. Παθογένεια. Τα στελέχη του S. pyogenes παράγουν τριών ειδών εξωτοξίνες τις speA, speB και speC των οποίων η παραγωγή διεγείρεται από τη Μ πρωτεΐνη του κυτταρικού τοιχώματος και ιδιαιτέρως από τις Μ πρωτεΐνες τύπου 1 και 3. Η εξωτοξίνη speA είναι συχνότερη στα στελέχη που απομονώνονται από πάσχοντες στις ΗΠΑ

578 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

και οι άλλες δύο εξωτοξίνες στα στελέχη που απομονώνονται στην Ευρώπη και στον Καναδά. Αυτές οι εξωτοξίνες διεγείρουν τα μακροφάγα του ξενιστή για την παραγωγή των προφλεγμονωδών κυτταροκινών TNFα και IL-6 ενώ δρουν ως υπεραντιγόνα. Λεπτομερέστερα, στη φυσιολογική ανοσολογική απόκριση σε ένα αντιγονικό ερεθισμό, το αντιγόνο υφίσταται επεξεργασία μετά ενδοκυττάρωση από τα αντιγονο-παρουσιαστικά κύτταρα και ένα ειδικό τμήμα του αλληλεπιδρά με τμήμα του υποδοχέα του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας ΙΙ (MHC II). Το διαμορφωμένο σύμπλεγμα αλληλεπιδρά με τον Vβ υποδοχέα της μεμβράνης των Τ λεμφοκυττάρων του ξενιστή. Η ανωτέρω διαδικασία εξασφαλίζει ειδικότητα στην αντίδραση με αποτέλεσμα ένα εξειδικευμένο ερέθισμα να διεγείρει τον ανοσολογικό μηχανισμό. Στην περίπτωση του S. pyo­genes οι εξωτοξίνες αντιδρούν ­κατευθείαν με τον Vβ υποδοχέα της μεμβράνης των Τ λεμφοκυττάρων του ξενιστή με αποτέλεσμα την μη ειδική και ανεξέλεγκτη διέγερση του ανοσοποιητικού μηχανισμού και τη συνακόλουθη υπερπαραγωγή των προφλεγμονωδών κυτταροκινών. Επιπλέον, οι Μ πρωτεΐνες τύπου 1 και 3 του κυτταρικού τοιχώματος του S. pyogenes περιορίζουν τη φαγοκυττάρωση από τα ουδετερόφιλα συμβάλλοντας στον παθογενετικό μηχανισμό της νεκρωτικής απονευρωσίτιδας. Τελικό αποτέλεσμα της κινητοποιήσεως του μηχανισμού της φλεγμονής είναι η θρόμβωση των αγγείων του υποδορίου, γεγονός που ­εξασφαλίζει τον περιορισμό της φλεγμονής στο δέρμα, στο υποδόριο και στις περιτονίες των μυών. Κλινική εικόνα. Το σύνδρομο είναι συχνότερο σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, σε χρήστες ενδοφλέβιων ουσιών, σε παχύσαρκους και σε ανοσοκατεσταλμένους. Ο μικροοργανισμός εισέρχεται μετά από λύση της ­συνεχείας του δέρματος λόγω

τραυματισμού ή μετά από χειρουργική επέμβαση, συχνά όμως δεν διαπιστώνεται η πύλη εισόδου. Η προσβεβλημένη περιοχή είναι αρχικώς ερυθρή, οιδηματώδης, θερμή και ιδιαιτέρως επώδυνη κατά την ψηλάφηση χωρίς σαφή όρια. Εντός 36 ωρών εξελίσσεται με την εμφάνιση χαρακτηριστικών μελαγχρωστικών φαιών πλακών με σαφή όρια. Μετά την πάροδο 3 έως 5 ημερών εμφανίζονται φυσαλίδες και εστίες νεκρώσεως μεταξύ περιοχών υγιούς δέρματος. Οι προσβεβλημένες περιοχές είναι αναίσθητες λόγω θρομβώσεως των μικρών επιχωρίων αγγείων και συνακόλουθης νεκρώσεως των επιπολής νεύρων. Χαρακτηριστική είναι η νέκρωση των περιτονιών και του υποδόριου λίπους και η αποφολίδωση του δέρματος με τη συνοδό εκροή άφθονου οροαιματηρού εξιδρώματος. Tο έντονο άλγος της προσβεβλημένης περιοχής είναι ενδεικτικό λοιμώξεως στρεπτοκοκκικής αιτιολογίας, ενώ η εκροή δύσοσμου εξιδρώματος συνηγορεί υπέρ της αναεροβίου νεκρωτικής απονευρωσίτιδας. Ο ασθενής εμφανίζει υψηλό πυρετό, ταχυκαρδία, ταχύπνοια και αντιδραστική ψύχωση με άρνηση της νόσου. Μπορεί να συνυπάρχει υπό­ταση και εξέλιξη σε πολυοργανική ανεπάρκεια οπότε ο ασθενής εκδηλώνει την εικόνα της στρεπτοκοκκικής τοξικής κα­ταπληξίας (streptococcal toxic shock-like syndrome). Η διαφορική διαγνωστική της ανωτέρω κλινικής εικόνας ενός προσβεβλημένου άκρου θα πρέπει να γίνει από το ερυσίπελας και την κυτταρίτιδα. Στο ερυσίπελας υπάρχει χαρακτηριστικός όχθος ενώ στην κυτταρίτιδα υπάρχει συνοδός λεμφαγγειί­ τιδα. Η διάγνωση τίθεται οριστικώς με την προσπάθεια εισόδου μιας χειρουργικής μήλης μέσω των ιστών οπότε οι περιτονίες των μυών διασχίζονται με ευκολία. Η λοίμωξη από στελέχη Vibrio vulnificus εκδηλώνεται σε ψαράδες και σε ασχολουμέ-

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

νους με είδη αλιείας μετά από τραυματισμό του δέρματος. Τα στελέχη επιπολάζουν στα θερμά ύδατα του κόλπου του Μεξικού, της Νοτίου Αμερικής και της Ασίας και χαρακτηριστικό της λοιμώξεως είναι η ταχύτητα εξελίξεώς της σε πολυοργανική ανεπάρκεια. Εργαστηριακά και απεικονιστικά ευρήματα. Εργαστηριακά διαπιστώνεται λευκο­κυττάρωση, άνοδος της ουρίας λόγω αφυ­δατώσεως, υπασβεστιαιμία, υπολευκωματιναιμία και μεταβολική οξέωση. Η υπασβεστιαιμία αποδίδεται στην εναπόθεση του ασβεστίου στο νεκρωμένο υποδόριο λι­πώδη ιστό και η υπολευκωματιναιμία στην απώλεια λευκωμάτων από τους φλεγμαίνοντες ιστούς. Μεγάλης διαγνωστικής ­αξίας είναι η χρώση κατά Gram και η καλλιέργεια του εκρέοντος υγρού. Προσφάτως εφαρμόζεται η τεχνική της αντιδράσεως της αλυσιδωτής πολυμεράσης (PCR) για την ανίχνευση του γονιδίου speB του S. pyogenes. Βακτηριαιμία ανιχνεύεται στο 46% των ασθενών. Στην απλή ακτινογραφία μπορεί να ανα­ δειχθούν φυσαλίδες αέρα στο υποδόριο. Συνεπικουρική της διαγνώσεως είναι η υπολογιστική και η μαγνητική τομογραφία. Με την πρώτη αναδεικνύεται ασύμμετρη πάχυνση της περιτονίας ενώ με τη δεύτερη η έκταση της προσβολής. Από μερικούς συγγραφείς αναφέρεται ότι με τη μαγνητική τομογραφία μπορεί να καταστεί εφικτή η έγκαιρη διάγνωση προ της κλινικής εκδηλώσεως νεκρώσεως του δέρματος ώστε να γίνει έγκαιρος χειρουργικός καθαρισμός. Θεραπεία. Η θεραπεία στηρίζεται στη διάνοιξη των ιστών και στην αφαίρεση όλων των νεκρωμάτων έως των αιμασσόντων εν τω βάθει ιστών. Παραλλήλως α­παιτείται η υποστήριξη του ασθενούς με την ενδοφλέβια χορήγηση υγρών, ηλε­κ­τρολυτών και λευκωμάτων και με την ενδοφλέβια αντιμικροβιακή χημειοθεραπεία. Θεραπεία εκλογής είναι ο συνδυασμός πε­νικιλλίνης G και

579

κλινδαμυκίνης ενδοφλεβίως. Η πενικιλλίνη G πρέπει να χορηγείται σε μεγάλες δόσεις (24 ως 30 εκατομμύρια μονάδες ημερησίως). Η κλινδαμυκίνη έχει ένδειξη επειδή δρώντας κατά του S. pyogenes αναστέλλει και την παραγωγή των εξωτοξινών του λόγω αναστολής της πρωτεϊνοσυνθέσεως. Χορηγείται σε δόση 900 mg ανά 8ωρο. Από πολλούς προτείνεται επίσης η χορήγηση της ενδοφλεβίου γ-σφαιρίνης με σκοπό τη δέσμευση των βακτηριακών εξωτοξινών και την ανα­στολή της δράσεως τους ως υπεραντιγόνων. Παρά την εφαρμογή της ανωτέρω αγωγής η θνητότητα του συνδρό­μου παρα­ μένει υψηλή και ανέρχεται σε 34%. Βακτηριακή συνεργική νεκρωτική απονευρωσίτιδα Είναι αποτέλεσμα της συνεργικής δράσεως αεροβίων και αναεροβίων Gramαρνητικών βακτηρίων. Από τα εμπλεκόμενα αναερόβια παθογόνα κυριότερα είναι τα στελέχη B. fragilis και Pepto­streptococcus spp και από τα ­αερό­βια τα στελέχη των εντεροβακτηριακών. Χαρα­κτη­ρίζεται από ε­κτεταμένη νέκρωση που επεκτείνεται μέχρι τους υποκειμένους μυς και εντοπίζεται ιδιαιτέρως στην εν τω βάθει περιτονία. Η εν τω βάθει εντόπιση προδιαθέτει στον πολλαπλασιασμό των αναεροβίων. Λόγω της συμμετοχής των αναεροβίων η κλινική εικόνα δεν εξελίσσεται με τον ίδιο ταχύ ρυθμό με τη στρεπτοκοκκική νεκρωτική απονευρωσίτιδα. Σήμερα η περινεϊκή μορφή του συνδρόμου ονομάζεται γάγγραινα τύπου Fournier χωρίς να είναι η κλασσική γάγ­γραινα που πρωτοπεριγράφηκε από τον Fournier το 1883 και για την οποία έγινε ήδη αναφορά. Η θεραπεία περιλαμβάνει τον εκτεταμένο χειρουργικό καθαρισμό και την ενδοφλέβια χορήγηση μιας κεφαλοσπορίνης β΄ γενεάς ή μιας φθοριοκινολόνης σε συνδυασμό με κλινδαμυκίνη ή μετρονιδα-

580 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ζόλη και κρυσταλλική πενικιλλίνη G. Κλωστηριδιακή μυονέκρωση Η ιστορική εξέλιξη της κλωστηριδιακής μυονεκρώσεως στη διάρκεια του 20ού αιώ­να συμπίπτει απολύτως με αυτή των πολέμων που σημειώθηκαν τον ίδιο αιώνα. Η επίπτωσή της στη διάρκεια του Πρώτου Παγκοσμίου Πολέμου ήταν 5%, υποχώρησε σε 0.7% στο Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο και μετά την ανακάλυψη της πενικιλλίνης σε 0.0002% στον Πόλεμο του Βιετνάμ. Ετησίως περιγράφονται 1000 ως 3000 καινούριες περιπτώσεις στις ΗΠΑ από τις οποίες 80% αποδίδεται σε στελέχη Clos­ tridium perfringens και οι υπόλοιπες σε στελέχη Clostridium novyi και Clostridium septicum. Παθογένεια. Η κλωστηριδιακή μυονέκρωση συμβαίνει σε έδαφος κάποιου τραυματισμού. Τα παθογόνα στελέχη ανευρίσκονται στο χώμα σε πυκνότητα 108/g, στις τραυματικές επιφάνειες σε ποσοστό 80% και στη φυσιολογική χλωρίδα του εντέρου. Το υψηλό αυτό ποσοστό σε συνδυασμό με τη χαμηλή επίπτωση της κλωστηριδιακής μυο­νεκρώσεως φανερώνει ότι άλλοι παράγοντες, με κυριότερο την τοπική ισχαιμία των ιστών, έχουν μεγάλη σημασία στην επαγωγή της λοιμώξεως. Τα στελέχη C. perfrigens παράγουν 12 είδη εξωτοξινών και όταν βρεθούν σε ­ιστικό περιβάλλον με χαμηλή μερική πίεση οξυγόνου, όπως συμβαίνει μετά από ένα τραυματισμό, πολλαπλασιάζονται και τις απελευθερώνουν. Από αυτές η α- έχει δραστικότητα φωσφολιπάσης που ­υδρολύει τα συστατικά των κυτταρικών μεμβρανών με αποτέλεσμα αιμόλυση, λύση των αιμοπεταλίων και των ­ουδετεροφί­λων και ραβδομυόλυση, η β-, η ε- και η ι- έ­χουν δραστικότητα περμεάσης που αυξάνει τη διαπερατότητα των τριχοειδών, και η δ- δραστικότητα αιμολυσίνης επί των μεμβρανών των ερυ-

θρών αιμοσφαιρίων. Επιπλέον η θ-τοξίνη δρα καρδιοτοξικώς, λύει τα ουδετερόφιλα και διεγείρει το ενδοθήλιο των αγγείων για παραγωγή του PDGF (αυξητικού παράγοντα των αιμοπεταλίων) με αποτέλεσμα την προαγωγή της συσσωρεύσεως των αιμοπεταλίων, της θρομβώσεως των αγγείων και την ε­πί­ταση της ιστικής υποξίας. Μερικά στελέχη C. per­frigens παράγουν την κ-τοξίνη με δραστικότητα κολλαγενάσης που κατα­στρέφει το συνδετικό ιστό επιτρέποντας την επέκταση της φλεγμονής κατά συνέχεια ιστού, ενώ άλλα παράγουν την λ-, την μ- και την ν-τοξίνη με δραστικότητα πρωτεάσης, υαλουρονιδάσης και DNAάσης αντιστοίχως. Τέλος, στις τοξίνες αναφέρονται η εντεροτοξίνη που δρα κυτταροτοξικώς και μεταβάλλει τη διαπερατότητα των τριχοειδών και η νευραμινιδάση που δρα τοξικώς επί των γαγγλιοσιδών. Κλινική εικόνα. Η τυπική κλινική εικόνα είναι αυτή της αιφνιδίας ενάρξεως του έντονου άλγους σε έναν ασθενή με σακχαρώδη διαβήτη ή περιφερική αποφρακτική αγγειοπάθεια ή μετά από τραυματισμό ή χειρουργική διενέργεια κολεκτομής ή σηπτικό τοκετό (όπως συμβαίνει σε αδράνεια της μήτρας ή πρώιμη ρήξη των μεμβρανών ή σε καισαρική εν θερμώ) ή απόξεση της μήτρας. Το δέρμα είναι αρχικώς ωχρό και προοδευτικώς εντός δύο ημερών γίνεται χαλκόχρουν και τελικώς εμφανίζει αιμορραγικές φυσαλίδες και επιπολής υποδόριο εμφύσημα. Παραλλήλως διαπιστώνεται η εκροή σκούρου καφεοειδούς και δυσόσμου υγρού. Οψίμως διαπιστώνεται ψηλαφητικώς κρηγμός και γάγγραινα. Ο ασθενής εκδηλώνει εμπύ­ρετο, με ταχυκαρδία και διανοητική σύγχυση που δεν συμβαδίζει με το ύψος του ε­ μπυρέτου. Εργαστηριακώς διαπιστώνεται λευκοκυττάρωση με στροφή του τύπου προς τα αριστερά, ενώ λόγω της μυονεκρώσεως ανευρίσκονται αυξημένες συγκεντρώσεις

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

τρανσαμινασών, κρεατινικής φωσφοκινάσης (CPK) και γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH). Σε προχωρημένα στάδια διαπιστώνεται αιμόλυση με έμμεση υπερχολερυθριναιμία και διάχυτη ενδαγγειακή πήξη. Κατά την ακτινογραφία διαπιστώνεται η παρουσία αέρα στους πάσχοντες ιστούς ενώ η χρώση κατά Gram του υγρού της βλάβης αναδεικνύει άφθονα Gram-θετικά βακτήρια με απουσία ουδετεροφίλων. Θεραπεία. Η αντιμετώπιση είναι κυρίως χειρουργική και συνίσταται στον ­καθαρισμό της περιοχής μέχρι υγιούς ιστού συμπερι­λαμβάνοντας και το ενδεχόμενο α­κρω­τη­ριασμού αναλόγως με το βάθος της γαγγραινοποίησης π.χ. υστερεκτομή. Παραλλήλως χορηγούνται ενδοφλεβίως πενικιλλίνη G και κλινδαμυκίνη που αναστέλλει την παραγωγή εξωτοξινών ενώ προτείνεται και η χρήση του υπερβαρέος ο­ξυ­γό­νου. Το τελευταίο δρα αυξάνοντας τη με­ρική πίεση του οξυγόνου στους ­ιστούς με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των ουδετεροφίλων αλλά και τη διαμόρφωση συν­θηκών που δυσχεραίνουν τον πολλαπλασιασμό των αναεροβίων κλωστηριδίων. Πα­ραλλήλως αυξάνει την αγγειογένεση σε τρι­­χοειδικό επίπεδο συμβάλλοντας στην πα­­ροχή οξυγόνου στους φλεγμαίνοντες ι­στούς. Η δοσολογία αφορά 2.5 ατμόσφαιρες 100% Ο2 για δύο ώρες και ως κυριότε­ρες παρενέργειες αναφέρονται το βαρό­τραυ­μα και η εκδήλωση επιληπτικών σπασμών. ΒιβλιογραφΙα Bartlett JG. Anaerobic bacterial infections of the lung and pleural space. Clin Infect Dis 1993; 16(4S):248-55. Bohnen JMA. Antibiotic therapy for abdominal infection. World J Surg 1998; 229-34. Bosscha K, van Vroonhoven TJMV, van der Werksn C. Surgical management of severe secondary peritonitis. Br J Surg 1999; 86: 1371-7. Brook I. Anaerobic bacteria in upper respiratory

581

tract and other head and neck infections. Ann Otol Rhinol Laryngol 2002; 111:430-40. Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης ΕΙ, Δουζίνας Εμμ. Ο ρόλος του ήπατος και της πυλαίας κυκλο­ φορίας στην παθογένεια του συνδρόμου της πολυοργανικής ανεπάρκειας. Γαστρεντε­ρο­ λογικά Χρονικά 1995, 4:7-16. Chapnick EK, Abter EI. Necrotizing soft-tissue infections. Infect Dis Clin N Amer 1996; 10:835-55. Farber MS, Abrahs JH. Antibiotics for the acute abdomen. Surg Clin N Amer 1997; 77:1395417. Hagelskjaer Kristensen L, Prag J. Human necrobacillosis, with emphasis on Lemierre’s syndrome. Clin Infect Dis 2000; 31:524-32. Hall JC, Heel KA, Papadimitriou JM, Platell C. The pathobiology of peritonitis. Gastroentero­ logy 1998; 114:185-96. Hanu LH, Steigbigel NH. Acute (ascending) cholangitis. Infect Dis Clin N Amer 2000; 14:521-45. Hoehn S, Dominguez TE. Lemierre’s syndrome: an unusual cause of sepsis and abdominal pain. Crit Care Med 2002; 30:1644-7. Johansen EC, Sifri CD, Madoff LC. Pyogenic liver abscesses. Infect Dis Clin N Amer 2000; 14:547-63. Johnson ML, Billiar TR. Roles of nitric oxide in surgical infection and sepsis. World J Surg 1998; 22:187-96. Koutelidakis I, Makris J, Papaziogas B, et al. Lactulose as an agent prolonging survival in obstructive jaundice. Implications of a mechanism. In: Wadja Z, Champault G, Schiappa JM eds. Proceeding of Eurosurgery 2002; 335-8. Laroche M, Harding G. Primary and secondary peritonitis: an update. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998; 17:542-50. Levison ME, Bush LM. Peritonitis and other intrabdominal infections. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000; pp 821-56. Lewis RT. Soft tissue infections. World J Surg 1998; 22:146-51. Lorber B. Gas gangrene and other Clostridiumassociated infections. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of

582 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000; 2529-61. Murray PR, Rosenthal KS, Kobayashi GS, Pfal­ler MA. Clostridium. In: Medical Microbiology. 4th ed. St. Louis, Mosby, 2002; 340-53. Peterson LR, Thomson RB. Use of the clinical microbiology laboratory for the diagnosis and management of infectious diseases related to the oral cavity. Infect Dis Clin N Amer 1999; 13:775-95. Plemmons RM, Doooley DP, Longfeld RN. Septic thrombophlebitis of the portal vein (pylephlebitis): diagnosis and management in the modern era. Clin Infect Dis 1995; 21:1114-20. Raraty MGT, Finch M, Neoptolemos JP. Acute cholangitis and pancreatitis secondary to common duct stones: management update. World J Surg 1998; 22:1155-61.

Rowe S, Cheadle WG. Compications of nosocomial pneumonia in the surgical patient. Am J Surg 2000; 179(SΑ):63-8. Seal SV. Nectrotizing fascitis. Curr Opin Infect Dis 2001; 14:127-32. Soares-Weiser K, Paul M, Brezis M, Leibovici L. Antibiotic treatment of spontaneous bacterial peritonitis. Br Med J 2002; 324:100-2. Swartz MN. Cellulitis and subcutaneous tissue infections. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. (eds): Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Churchill Li­ vingstone, 2000; 1037-57. Tzianabos AO, Kasper DL, Onderdonk AB. Structure and function of Bacteroides fragilis capsular polysaccharides: relationship to induction and prevention of abscesses. Clin Infect Dis 1995; 20(S2):132-40.

27.ΙΙ. ΟΞΕΙΑ ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΤΙΔΑ ΚΑΙ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Ελένη Γιαμαρέλλου Επιδημιολογία - Παθογένεια Παρόλο ότι η παγκρεατίτιδα ως νοσολογική οντότητα εκφεύγει του παρόντος, διότι δεν αποτελεί αυτή καθ’ εαυτή λοιμώδη νόσο, εντούτοις είναι δυνατόν να επεπλακεί με παθογόνους μικροοργανισμούς και να οδηγήσει σε θάνατο του α­σθενούς. Το τελευταίο συμβαίνει στην παγκρεατική νέκρωση, επιπλοκή της ­οξείας παγκρεατίτιδας που αποτελεί το παθολογοανατομικόμορφολογικό υπόστρωμα της βαριάς οξείας παγκρεατίτιδας. Η οξεία νεκρωτική παγκρεατίτιδα (ΟΝΠ) αφορά το 10-20% των ασθενών με οξεία παγκρεατίτιδα, σε αντίθεση με την ήπιαοιδηματώδη μορφή που αφορά το 80% του συνόλου των περιπτώσεων και της οποίας η νοσηρότητα είναι <10% με δεί­κτη θνητότητας πρακτικά μηδέν. Αντιθέτως η

νεκρωτική μορφή σχετίζεται με νοσηρότητα που υπερβαίνει το 80% και θνητότητα η οποία στα εξειδικευμένα τριτοβάθμια κέντρα σπανίως αναφέρεται μικρότερη του 10%. Στην τελευταία περί­πτω­ση η οξεία παγκρεατίτιδα εκφράζεται με συστηματικές επιπλοκές όπως η πολυοργανική ανεπάρκεια και τοπικές όπως η παγκρεατική νέκρωση, οι περιπαγκρεατικές συλλογές και η ανάπτυξη ψευδοκύστεων ή παγκρεατικού αποστήματος. Η διάγνωση της ΟΝΠ τεκμηριώνεται με την εκτέλεση της Δυναμικής ­Υπολογιστι­κής Τομογραφίας Ενι­σ χυμένης ­Αντιθέσεως (ΔΥΤΕΑ) που αφορά σε ταχεία ­ενδοφλέβια έγχυση σκιαγραφικού μέσου σε 20 sec [dy­namic contrast enhanced computed to­mography], η οποία χαρτογραφεί με δια­ γνω­στική ακρίβεια >95% τις νεκρωμένες περιοχές του παγκρέατος σε περίπτωση

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

ΟΝΠ. Η επιμόλυνση των παγκρεατικών νεκρω­ μάτων στην ΟΝΠ, που συνήθως συμβαίνει τη δεύτερη εβδομάδα από την εισβολή της νόσου, οδηγεί στην παγκρεατική λοίμωξη και κατ’ επέκταση στη συστηματική παγκρεατική σηπτική συνδρομή. Η επιμολυσμένη παγκρεατική νέκρωση (ΕΠΝ) αποτελεί σοβαρή μορφή ενδοκοιλιακής σήψεως και ευθύνεται για το 80% των θα­νάτων στην οξεία νεκρωτική παγκρεατίτιδα με νοσηρότητα που φθάνει το 100% και θνητότητα 10-80%. Είναι γνωστό ότι τα παγκρεατικά νεκρώματα αποτελούν στόχους αποικισμού από μικροοργανισμούς που προέρχονται όχι μόνο από το γαστρεντερικό σωλήνα με το φαινόμενο της αλλοθέσεως, αλλά και δευτερογενούς μολύνσεως από σηπτικές μη παγκρεατικές εστίες, οι οποίες μπο­ρεί να αναπτυχθούν στα πλαίσια του συνδρόμου συστηματικής φλεγμονώδους απαντήσεως του οργανισμού (SIRS) στον πνεύμονα, στις κεντρικές φλεβικές γραμμές, στη χοληδόχο κύστη, στα εξωηπατικά χολαγγεία και στα νεφρά των ασθενών με ΟΝΠ, οι οποίοι επιπλέον νοσηλεύονται στο ιδιαίτερα «λοιμογόνο» περιβάλλον της Μο­νάδας Εντατικής Θεραπείας, το οποίο προ­σφέρεται για την εμφάνιση ­νοσοκομειακών λοιμώξεων. Η ΕΠΝ που φθάνει το 7% επί του συνόλου των ασθενών με οξεία παγκρεατίτιδα θα πρέπει να διαφοροποιείται από τις άλλες σπανιότερες επιπλοκές που αφορούν παγκρεατικές λοιμώξεις όπως είναι το παγκρεατικό απόστημα και η επιμολυσμένη ψευδοκύστη του παγκρέατος (2.6% και 0.5% των ασθενών με οξεία παγκρεατίτιδα αντιστοίχως). Το ποσοστό επιμολύνσεως της ΟΝΠ κυμαίνεται μεταξύ 30-70%. Αυτό ση­μαίνει ότι στο 1/3 με 2/3 των ασθενών οι περιπαγκρεατικές και παγκρεατικές νεκρώσεις θα παραμείνουν άσηπτες. Έχει όμως αποδειχθεί ότι η έκταση της νεκρώσεως

583

προσδιορίζει την πιθανότητα ­επιμολύνσεως των παγκρεατικών νεκρωμάτων. Σε ­μικρού βαθμού ΟΝΠ με έκταση νεκρωμάτων <30% επιμολύνθηκε περίπου το 20% των ασθε­ νών. Αντιθέτως στη μετρίου βαθμού μορφή με έκταση νεκρωτικής επιφανείας >30% αλλά <50% επιμολύνθηκε το 35%, ενώ στη βαριά μορφή με νέκρωση μεγαλύτερη του 50% του παγκρεατικού παρεγχύματος, το ποσοστό ­επιμολύνσεως ανήλθε σε 43%. Μικροβιολογία Η ΕΠΝ αποτελεί στο 60-87% των περιπτώσεων λοιμώξεως στη οποία επικρατούν τα εντεροβακτηριακά, με συχνότερα απομονωμένο μικροοργανισμό την Esche­richia coli, ενισχύοντας τη θεωρία της εντερικής προελεύσεως των μικροοργανισμών μέσω του φαινομένου της αλλοθέσεως, που ευθύνεται για την επιμόλυνση των παγκρεατικών νεκρωμάτων. Προσφάτως και πιθανότατα ως αποτέλεσμα όχι μόνο της εμπειρικής προφυλάξεως στην ΟΝΠ, αλλά και της άσκοπης και αδιά­κριτης χορηγήσεως αντιβιοτικών στην ηπία οξεία παγκρεατίτιδα μη λιθασικής αιτιολογίας, παρατηρήθηκε αύξηση των επιμολύν­σεων από εντερόκοκκους και ψευδομονάδες, και μετάθεση της μικροβιακής χλωρίδας προς την κατεύθυνση των Gram-θετικών μικροοργανισμών (σταφυλόκκοκοι, στρε­πτόκοκκοι), όπως και αύξηση της συχνότητας των θετικών καλλιεργειών για στελέχη Acinetobacter spp και Candida spp. Ωστόσο έχει παρατηρηθεί ότι το μικροβιακό φάσμα που επιμολύνει τα παγκρεατικά νεκρώματα καθορίζεται σε σημαντικό βαθμό από το αιτιοπαθογενετικό υπόστρωμα της νόσου, έτσι ώστε όταν η αιτιολογία είναι λιθιακή απομονώνονται συχνότερα αρνητικοί κατά Gram μικροοργανισμοί, ενώ στην αλκοολική επικρατούν τα Gram-θετικά βακτήρια. Η διάγνωση της ΕΠΝ τίθεται και τεκμηριώνεται μόνο μετά από παρακέντηση

584 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

και αναρρόφηση υλικού από τα παγκρεατικά νεκρώματα το οποίο αποστέλλεται για Gram χρώση και καλλιέργειες. Κάθε ασθενής με ΟΝΠ και εμπύρετο ακόμη και χωρίς λευκοκυττάρωση που παρατείνεται μετά τη δεύτερη εβδομάδα από την εισβολή της νόσου και με συνοδό ανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων, πρέπει να θεω­ ρείται ύποπτος ΕΠΝ μέχρι να αποδειχθεί το αντίθετο με τις αρνητικές ­καλλιέργειες του ληφθέντος υλικού. Η διαφοροποίηση μεταξύ της «άσηπτης» ΟΝΠ και της ΕΠΝ με βάση την κλινική εικόνα είναι αδύνατη. Γιαυτό η τεκμηριωμένη διάγνωση της ΕΠΝ έχει εξαιρετικά σημαντικές συνέπειες για τη θεραπευτική προσέγγιση του ασθενούς, αφού αποτελεί σήμερα τη μοναδική απόλυτη ένδειξη αντιμικροβιακής θεραπείας σε συνδυασμό με τη χειρουργική παρέμβαση στους ασθενείς αυτούς. Η θέση των αντιμικροβιακών φαρμάκων στην οξεία νεκρωτική παγκρεατίτιδα Με βάση τις γνώσεις που έχουν οι καταστροφικές συνέπειές της, η επιμόλυνση των παγκρεατικών νεκρωμάτων στη φυσική πορεία των ασθενών με ΟΝΠ, επαναπροσδιορίστηκε προσφάτως η σημασία της εμπειρικής προφυλακτικής χορηγήσεως των αντιβιοτικών στη νοσηρότητα, στη θνητότητα και την πρόληψη της εγκαταστάσεως της σηπτικής συνδρομής στους ασθενείς αυτούς. Ανεξαρτήτως από τις επιφυλάξεις που έχουν διατυπωθεί αναφορικώς με την τροποποίηση της μικροβιακής εντερικής χλωρίδας με την ανάπτυξη σπανιοτέρων και ανθεκτικών μικροοργανισμών που ευθύνονται για την επιμόλυνση των παγκρεατικών νεκρωμάτων όπως και την απουσία στατιστικής αποδείξεως της μειώσεως της θνητότητας από τη χορήγηση των αντιβιοτικών

στην ΟΝΠ στις προοπτικές κλινικές μελέτες, η πρώιμη προφυλακτική χορήγηση των αντιβιοτικών παρά ταύτα αποτελεί σήμερα αναπόσπαστο στοιχείο του αλγόριθμου της θεραπευτικής προσεγγίσεως της ΟΝΠ. Τα αντιβιοτικά χορηγούνται με στόχο την προφύλαξη ή έστω την καθυστέρηση της εγκαταστάσεως δευτερογενούς επιμολύνσεως των νεκρωμάτων. Στην πρώτη περίπτωση το όφελος είναι ευνόητο, εφόσον η άσηπτη ΟΝΠ, σε αντιδιαστολή με την ΕΠΝ, έχει τις περισσότερες φορές καλύτερη πορεία και κατά κανόνα αντιμετωπίζεται συντηρητικά. Με την καθυστέρηση της επιμολύνσεως των νεκρωμάτων το κέρδος είναι σημαντικό, εφόσον είναι γνωστό ότι ασθενείς με πολυοργανική ανεπάρκεια που χειρουργούνται με την ένδειξη της ΕΠΝ τις πρώτες επτά μέρες από την έναρξη της νόσου παρουσιάζουν θνητότητα σχεδόν 100%, και επιπλέον με την πάροδο του χρόνου διαχωρίζονται οι νεκρωτικές περιοχές από το υγιές παγκρεατικό παρέγχυμα διευκολύνοντας το έργο του χειρουργικού καθαρισμού στην ΕΠΝ. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει και η προοπτική αυτής καθ’ εαυτής της θεραπευτικής χορηγήσεως αντιβιοτικών στην ΕΠΝ, με κύριο στόχο τη συντηρητική θεραπεία και την αποφυγή της χειρουργικής επεμβάσεως. Η ηπία οιδηματώδης ο­ξεία παγκρεα­ τίτιδα δεν επιμολύνεται σχε­δόν ποτέ, αφού οι ανοσοαμυντικές εφεδρείες τόσο του παγ­ κρέατος όσο και του οργανισμού δεν έχουν διαταραχτεί ενώ η συνύπαρξη εξωπαγκρεατικών σηπτικών εστιών είναι στο μεγαλύτερο ποσοστό ανύπαρκτη και οι ασθενείς δεν απαιτούν νοσηλεία στη ΜΕΘ. Η μόνη ένδειξη χορηγήσεως αντιβιοτικών είναι η απόδειξη λιθογενούς αιτιοπαθογενετικού υποστρώματος με συνοδό χολογγειίτιδα ή χολοκυστίτιδα. Φαίνεται ότι το κύριο κριτήριο επιλογής αντιβιοτικού στην ΟΝΠ αποτελεί η ικανότητά του να διέρχεται τον αποκαλούμενο

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

φραγμό μεταξύ παγκρέατος και αίματος (blood-pancreas barrier), που πιθανόν δημιουργείται από τα λιπίδια των μεμβρανών των παγκρεατικών κυψελιδικών κυττάρων όπως και η καλή φαρμακοκινητική συμπεριφορά όχι μόνο στο φυσιολογικό πάγκρεας αλλά και στο πάσχον όργανο, ώστε οι ιστικές παγκρεατικές συγκεντρώσεις του αντιβιοτικού να υπερβαίνουν τις MICs έναντι των πιθανών ή του απομονωθέντος παθογόνου, κατά 2-4 φορές τουλάχιστον για τις β-λακτάμες στο 50% του μεσοδιαστήματος των δόσεων και τουλάχιστον κατά 10 φορές για τις κινολόνες. Αντιβιοτικά που πληρούν τα προαναφερόμενα κριτήρια σύμφωνα με κλινικές και πειραματικές μελέτες είναι οι κινολόνες, η ιμιπενέμη, η κεφτριαξόνη, η κεφοταξίμη, η κεφταζιντίμη, η κεφεπίμη, η κλινδαμυκίνη, ή μετρονιδαζόλη, και η πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη. Οι πειραματικές μελέτες είναι απολύτως απαραίτητες για τη διερεύνηση και τη μέτρηση της ιστικής παγκρεατικής συγκεντρώσεως των αντιβιοτικών στην ΟΝΠ, αφού η πρόσβαση στο ανθρώπινο πάγκρεας με σκοπό την ιστική δειγματοληψία δεν μπορεί να γίνει χωρίς κίνδυνο και αποτελεί δεοντολογικά μη παραδεκτή πρά­ξη. Είναι όμως αξιοσημείωτο ότι η σύγκριση των πειραματικών μελετών που προσδιόρισαν ιστικές παγκρεατικές συγκεντρώσεις αντιβιοτικών στο πειραματόζωο και των ελάχιστων εργασιών που μελέτησαν τα ίδια αντι­βιοτικά στον άνθρωπο, αλλά σε ετερόκλητα υλικά (χρονία παγκρεατίτιδα, παγ­κρεατικά νεκρώματα, παγκρεατικά συρίγγια, παγκρεατικό υγρό) και σε πολύ μικρό αριθμό ασθενών, αποκαλύπτει αξιοπρόσεκτη αντιστοιχία τιμών. Για τους λόγους αυ­τούς οι φαρμακοκινητικές μελέτες αντιβιοτικών στην πειραματική ΟΝΠ αποτελούν τις μόνες ενδείξεις για τη φαρμακοκινητική συμπεριφορά των αντιβιοτικών στον άνθρωπο. Επίσης πειραματικές και κλινικές μελέτες απέδειξαν ότι η ­οξεία

585

παγκρεατίτιδα και ιδιαιτέρως η ΟΝΠ όχι μόνο δεν επαυξάνουν το φραγμό μεταξύ αίματος και παγκρέατος, αλλά τα αντιβιοτικά που διαπερνούν το φραγμό παρουσιάζουν μεγαλύτερες ιστικές συγκεντρώσεις πιθανόν λόγω ανατομικών διαταραχών στο φραγμό αίματος-παγκρέατος. Είναι ενδιαφέρον ότι από τις προοπτικές κλινικές μελέτες που διερεύνησαν την επίδραση της προφυλακτικής ­χορηγήσεως αντιβιοτικών στη δεκαετία του ’90, μόνο μία Φινλανδική μελέτη κατόρθωσε να αποδείξει μείωση της θνητότητας στην ο­μάδα των ασθενών με ΟΝΠ που έλαβε κεφουροξίμη, ενώ στις υπόλοιπες τρεις εργασίες μόνο η μείωση των σηπτικών επι­πλοκών ήταν στατιστικώς σημαντική. Σε άλλη ιταλική μη τυφλή προοπτική - τυχαιοποιημένη μελέτη, χορηγήθηκε ιμιπενέμη σε δόση 500 mg/8ωρο σε ομάδα 41 ασθενών με ΟΝΠ (από τους οποίους οι 14 πα­ρουσίασαν στη ΔΥΤΕΑ παγκρεατικά νεκρώματα που κατελάμβαναν >50% της επιφάνειας του αδένα, ενώ σε 12 η παγκρεατική νέκρωση αφορούσε το 30-50% του παγκρεατικού παρεγχύματος), έναντι 33 μαρτύρων που δεν έλαβαν ιμιπενέμη (από τους οποίους οι 20 παρουσίασαν παγκρεατικά νεκρώματα που κατελάμβαναν επιφάνεια <30% του παγκρέατος και μόνο 2 ασθενείς είχαν νεκρωτικές αλλοιώσεις σε >50% της παρεγχυματικής επιφάνειας του παγκρέατος). Ο μέσος αριθμός προγνωστικών σημείων κατά Ranson και στους δύο βραχίονες της μελέτης ήταν 3.7 (όταν ο αριθμός των προγνωστικών σημείων κατά Ranson είναι μεταξύ 3 και 5 τότε η θνητότητα της ΟΝΠ είναι σχεδόν 50%, ενώ 6 με 11 συνεπάγονται θνητότητα σχεδόν 100%). Η ΔΥΤΕΑ με την οποία τεκμηριώθηκε η διάγνωση της ΟΝΠ στο σύνολο των 74 ασθενών πραγματοποιήθηκε στις πρώτες 72 ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων. Ως παράμετροι και στόχοι της μελέτης ορίστηκαν οι παγκρεατικές

586 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

και μη παγκρεατικές σηπτικές επιπλοκές. Οι ασθενείς και των δύο ομάδων νοσηλεύτηκαν στη ΜΕΘ. Οι ασθενείς που δεν έλαβαν προφυλακτικά ιμιπενέμη (ομάδα μαρτύρων) και που παρουσίασαν μη παγκρεατική σηπτική συνδρομή (λοιμώξεις ουροποιητικού και αναπνευστικού) έλαβαν επιπλέον αμπικιλλίνη και γενταμικίνη, ενώ η ιμιπενέμη δεν διακόπηκε ούτε αντικαταστάθηκε από άλλο αντιβιοτικό ακόμη και σε περίπτωση εκδηλώσεως σήψεως. Σε περίπτωση υπονοίας αναπτύξεως ΕΠΝ ή παγκρεατικού αποστήματος, γινόταν αναρρόφηση παγκρεατικού υλικού διά λεπτής βελόνης υπό καθοδήγηση με αξονικό τομογράφο ή υπερηχοτομογράφο. Εάν οι καλλιέργειες ήταν θετικές τότε γινόταν χειρουργικός καθαρισμός των παγκρεατικών νεκρωμάτων με σύγχρονη διεγχειρητική λήψη υλικού για καλλιέργεια. Οι συχνότεροι μικροοργανισμοί που απομονώθηκαν ήταν η Escherichia coli και ο Enterococcus faecalis. Η ομάδα που έλαβε ιμιπενέμη επί 14 ημέρες, παρουσίασε στατιστικώς σημαντική μείωση της παγκρεατικής καθώς επίσης και της μη παγκρεατικής σηπτικής συνδρομής (p=0.01), χωρίς όμως να επηρεαστεί η θνη­τότητα και η συχνότητα εμφανίσεως του συνδρόμου της πολλαπλής ανεπαρκείας των οργάνων μεταξύ των δύο ομά­δων. Επίσης δεν διαπιστώθηκε καμία διαφορά στον αριθμό των ασθενών που χειρουργήθηκαν καθώς επίσης και στο χρόνο εμφανίσεως της παγκρεατικής σηπτικής συνδρομής ως συνέπεια της παγκρεατικής λοιμώξεως, που εκφράστηκε στο μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών την τρίτη εβδο­μάδα μετά από την τυχαιοποίηση και την έναρξη της προοπτικής μελέτης. Πρέπει όμως να επισημανθεί ότι οι ασθενείς που έλαβαν ιμιπενέμη έπασχαν από βαρύτερη ΟΝΠ, όπως τεκμηριώθηκε με τη χαρτογράφηση της εκτάσεως των νεκρωμάτων με την εκτέλεση της ­ΔΥΤΕΑ.

Προσφάτως δημοσιευμένη πολυκεντρική προοπτική διπλή τυφλή μελέτη της «Γερμανικής ομάδας μελέτης των αντιβιοτικών στη βαριά οξεία παγκρεατίτιδα», αποκλίνει από τις προηγούμενες εργασίες, αφού συμπεραίνει ότι δεν υπάρχει κανένα όφελος από την προληπτική χορήγηση των αντιβιοτικών σε ασθενείς με βαριά οξεία παγκρεατίτιδα. Έχοντας τον πιο άρτιο βιο­σ τατιστικό σχεδιασμό, συγκεντρώθηκαν από 19 κέντρα της Γερμανίας και μελετήθηκαν 114 ασθενείς οι οποίοι εντός 72 ωρών από την έναρξη του κοιλιακού άλγους είχαν (1) τριπλάσια του φυσιολογικού τιμή αμυλάση ή και λιπάση αίματος, (2) CRP >150 mg/L ή και παρουσία παγκρεατικών νεκρωμάτων στη ­ΔΥΤΕΑ. Πενηνταέξι ασθενείς που πληρούσαν τα προαναφερόμενα κριτήρια έλαβαν τυχαία και τυφλά σιπροφλοξασίνη 400 mg x 2 IV και μετρονιδαζόλη 500 mg x 2 IV, ενώ 58 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε πε­ρ ίπτωση εμφανίσεως παγκρεατικής λοιμώξεως (τεκμηριωμένης με θετικές καλλιέργειες από υλικό που ελήφθη είτε διεγχειρητικώς είτε μετά από αναρρόφηση διά λεπτής βελόνης) ή σηπτικών επιπλοκών ή συνδρόμου πολυοργανικής ανεπαρκείας ή συνδρόμου συστηματικής φλεγμονώδους αντιδράσεως, τα χορηγούμενα φάρμακα δια­­κόπτονταν και εδίδετο «φανερή» αντιμικροβιακή αγωγή αναλόγως με τη γνώμη του θεράποντος ιατρού ή συμφώνως με το αντιβιόγραμμα. Από τους ασθενείς που έλαβαν σιπροφλοξασίνη/μετρονιδαζόλη το 12% παρουσίασε παγκρεατική λοίμωξη σε σχέση με 9% από τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p=0.585). Αλλαγή στην αντιμικροβιακή αγωγή έγινε τελικώς στο 28% από τους ασθενείς του βραχίονα της μελέτης στους οποίους χορηγήθηκε σιπροφλοξασίνη/μετρονιδαζόλη και στο 46% από τους ασθενείς της ομά­δας εικονικού φαρμάκου. Στην ομάδα

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

587

Διάγνωση Οξείας Παγκρεατίτιδας Κλινική εικόνα + ≥Τριπλάσια αμυλάση ορού Διαβάθμιση βαρύτητας οξείας παγκρεατίτιδας Κλινική εικόνα, CRP APACHE II ή Ranson score

80%-90% των περιπτώσεων

10%-20% των περιπτώσεων Σοβαρή οξεία παγκρεατίτιδα

Ήπια οξεία παγκρεατίτιδα U/S (λιθογενής αιτιολογία) MRCP (κατά περίπτωση)α ERCP (κατά περίπτωση)β

Νεκρωτική οξεία παγκρεατίτιδα

CT-ΔΥΤΕΑγ Εντατική υποστήριξη Χορήγηση αντιβιοτικών

Λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή στην ιδία νοσηλεία

Επιδείνωση (εμπύρετο ή και πολλαπλή οργανική ανεπάρκεια)

Βελτίωση

Παρακέντηση παγκρεατικών νεκρωμάτων, Gram χρώση, καλλιέργειες

Αρνητικές

Συνέχιση συντηρητικής υποστηρικτικής αγωγής

Θετικές

Χειρουργείο Βελτίωση

Μη βελτίωση

αMRCP= χολαγγειοπαγκρεατογραφία για την προεγχειρητική αποσαφήνιση της υπάρξεως ή μη χοληδοχολίθων.

βΕκτελείται με θεραπευτικό σκοπό όταν η MRCP είναι θετική για χοληδοχολίθους. γΔυναμική υπολογιστική τομογραφία ενισχυμένης αντιθέσεως.

Σχήμα 27.ΙΙ.1. Αλγόριθμος θεραπευτικής και διαγνωστικής προσεγγίσεως της οξείας παγκρεατίτιδας.

588 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

των ασθενών που έλαβε σιπροφλο­ξασίνη/ μετρονιδαζόλη η θνητότητα ήταν 5% και στην ομάδα των μαρτύρων 7%. Παρά τον άρτιο σχεδιασμό της, η μελέτη παρουσίαζε ένα σημαντικό πρόβλημα που αφορά τα κριτήρια εντάξεως των ­ασθενών στο ερευνητικό πρωτόκολλο, αφού μόνο οι 76 από τους 114 ασθενείς είχαν αντικειμενική διάγνωση της ΟΝΠ με ΔΥΤΕΑ και από αυτούς μόνο στους 58 προσδιορίστηκε η ακριβής έκταση των ν­ εκρώσεων. Το αντικειμενικό λοιπόν ερώτημα-πρόβλημα της επιδράσεως της προληπτικής ­χορηγήσεως της αντιμικροβιακής αγωγής σε ασθενείς με ΟΝΠ μελετήθηκε ουσιαστικά μόνο σε 58 ασθενείς από τους οποίους οι 33 έλα­ βαν σιπροφλοξασίνη/μετρονιδαζόλη και 25 εικονικό φάρμακο, αριθμός ιδιαι­τέρως μι­κρός για να εξαχθεί οποιαδήποτε στατιστικά σημαντικό συμπέρασμα. Επίσης ιδιαι­τέρα ερμηνεία χρήζει και το γεγονός ότι από το βραχίονα που έλαβε σιπροφλοξασίνη/μετρονιδαζόλη στο 28% χρειά­σ τηκε να αλλαχτεί η αντιμικροβιακή αγωγή σε αντίθεση με 46% της ομάδας που έλαβε εικονικό φάρμακο ώστε η τελική σημασία της αξίας της προφυλακτικής ­χορηγήσεως των αντιβιοτικών στην ΟΝΠ να πρέπει να βασιστεί μόνο σε μετα-αναλύσεις του συνόλου των προοπτικών μελετών. Συμφώνως με τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της χειρουργικής προσεγγίσεως της ΟΝΠ που στοιχειοθέτησε η Παγκόσμια Εταιρεία Παγκρεατολογίας και παρά τα περιγραφέντα ευρήματα της Γερμανικής ομάδας, φαίνεται ότι η προληπτική χορήγηση των αντιβιοτικών μειώ­νει το ποσοστό των σηπτικών επιπλοκών και πιθανώς και τη θνητότητα, ενώ διαφαίνεται ότι τα αντιβιοτικά αποτελούν ίσως το μόνο «αιτιολογικό» θεραπευτικό χειρισμό που μπορεί να αποτρέψει τις καταστροφικές ­συνέπειες από την επαπειλουμένη επιμόλυνση των παγκρεατικών νεκρωμάτων

(Σχή­μα 27.ΙΙ.1). Φαίνεται όμως ότι η σημασία των αντιβιοτικών είναι δυνατόν να μην αφορά μόνον την αντιμικροβιακή τους δραστικότητα, αφού τα αντιβιοτικά είναι δυνατό να δρουν επιπλέον ως αντιοξειδωτικά μέσω του μηχανισμού σαρώσεως ελευθέρων ριζών, οι οποίες έχουν μεγάλη σημασία στην αιτιοπαθογένεια της ο­ξείας παγκρεατίτιδας, μειώνοντας εμμέσως τη θνητότητα των ασθενών. Συμπερασματικώς φαίνεται ότι οι στατιστικές αναλύσεις των προοπτικών μελετών, τα άρθρα ανασκοπήσεως, η ιατρική βασισμένη σε αποδείξεις και οι κατευθυντήριες οδηγίες επιστημονικών ­ε ταιρειών, προτρέπουν στην άμεση και εμπειρική χο­ρήγηση ενός από τα αντιβιοτικά που αποδεδειγμένα διαπερνούν το φραγμό αίματος-παγκρέατος σε ασθενείς με ΟΝΠ. Η ιμιπενέμη ως μονοθεραπεία, οι κινολόνες και οι κεφαλοσπορίνες τρίτης ή τέταρτης γενεάς σε συνδυασμό με ένα αντιβιοτικό δραστικό έναντι των αναεροβίων, προτείνονται σήμερα για την προστασία του ασθενούς από την επιμόλυνση των παγκρεατικών νεκρωμάτων στην ΟΝΠ και την εγκατάσταση ΕΠΝ που χαρακτηρίζεται από βαριά κλινική πορεία και αυξημένη θνητότητα με τις προϋποθέσεις που περιγράφονται στο Σχήμα 27.ΙΙ.1. Βιβλιογραφια Adler DG, Chari ST, Dahl DJ, et al. Conservative management of infected necrosis complicating severe acute pancreatitis. Am J Gastroenterol 2003; 98:98-103. Bassi C, Larvin M, Villatoro E. Antibiotic therapy for prophylaxis against infection of ­pancreatic necrosis in acute pancreatitis. Cochrane Da­ tabase Syst Rev 2003; 4:CD002941. Bassi C, Mangiante G, Falconi M, et al. Prophylaxis for septic complications in acute necrotizing pancreatitis. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2001; 8:211-5. Buchler P, Reber HA. Surgical approach in pa-

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια tients with acute pancreatitis. Is infected or sterile necrosis an indication-in whom should this be done, when, and why? Gastroenterol Clin N Amer 1999; 28:661-71. Clancy TE, Ashley SW. Current management of necrotizing pancreatitis. Adv Surg 2002; 36: 103-21. Dervenis C, Johnson CD, Bassi C, et al. Diagnosis, objective assessment of severity, and management of acute pancreatitis. Santorini Consensus Conference. Int J Pancreatol 1999; 25:195-210. Foitzik T, Hotz IIG, Kinzing M, et al. Influence of changes in pancreatic tissue morphology and capillary blood flow on antibiotic tissue concentrations in the pancreas during the progression of acute pancreatitis. GUT 1997; 40:526-30. Garg PK, Khanna S, Bohidar MP, et al. Incidence, spectrum and antibiotic sensitivity pattern of bacterial infections among patients with acute pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16:1055-9. Glazer G, Mann DV. United Kingdom guidelines for the management of acute pancreatitis. Gut 1998; 42(S2):1-13. Golub R, Siddiqi F, Pohl D. Role of antibiotics in acute pancreatitis. A meta-analysis. J Gastrointest Surg 1998; 2:496-503. Gumaste V. Prophylactic antibiotic therapy in the management of acute pancreatitis. J Clin Gastroenterol 2000; 31:6-10. Hartwig W, Werner J, Uhl W, et al. Management of infection in acute pancreatitis. Hepatobiliary Pancreatic Surg 2002; 9:423-8. Ho HS, Frey CF. The role of antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis. Arch Surg 1997; 132:487-92. Howard TJ, Temple MB. Prophylactic antibiotics alter the bacteriology of infected necrosis in acute severe pancreatitis. J Am Coll Surg 2002; 195:759-67. Isenmann R, Runzi M, Kron M, et al. Prophylactic antibiotic treatment in patients with predicted severe acute necrotizing pancreatitis: a placebo controlled, double blind trial. Gastroenterology 2004; 126:997-1004. Isenmann R, Schwarz M, Rau B, et al. Charac-

589

teristics of infection with Candida species in patients with necrotizing pancreatitis. World J Surg 2002; 26:372-6. Papagoras D, Giamarellos-Bourboulis EJ, Kanara M, et al. Pancratic concentrations of cefepime in experimental necrotizing pancreatitis. J Chemother 2003; 15:43-6. Pederzoli P, Bassi C, Vesentini S, et al. A randomized multicenter clinical trial of antibiotic prophylaxis of septic complications in acute necrotizing pancreatitis with imipenem. Surg Gynecol Obstet 1993; 176:480-3. Qamruddin AO, Chadwick PR. Preventing pancreatic infection in acute pancreatitis. J Hosp Infect 2000; 44:245-53. Runzi M, Layer P. Non surgical management of acute pancreatitis. Use of antibiotics. Surg Clin N Amer 1999; 79:759-65. Sainio V, Kemppainen E, Puolakkainen P, et al. Early antibiotic treatment in acute necrotizing pancreatitis. Lancet 1995; 346:663-7. Sharma VK, Howden CW. Prophylactic antibiotic administration reduces sepsis and mortality in acute necrotizing pancreatitis: a metaanalysis. Pancreas 2001; 22:28-31. Spicak J, Martinek J, Zavada F, et al. Penetration of antibiotics into pancreas in rats: an effect of acute necrotizing pancreatitis. Scand J Gastroenterol 1999; 34:92-7. Trudel JL, Wittnich C, Brown RA. Antibiotics bioavailability in acute experimental pancreatitis. J Am Coll Surg 1994; 178:475-9. Uhl W, Isenmann R, Buechler MW. Infections com­plicating pancreatitis: diagnosing, treating, preventing. New Hor 1998; 6(S2):72-9. Uhl W, Warshow A, Imrie C, et al. IAP guideli­nes for the surgical management of acute pancreatitis. Pancreatology 2002; 2:565-73. Werner J, Uhl, Hartwig W, et al. Modern phase specific management of acute pancreatitis. Dig Dis 2003; 21:38-45. Wyncoll DL. The management of severe acute necrotizing pancreatitis: an evidence based review of the literature. Intensive Care Med 1999; 25:146-56. Yousaf M, McCallion K, Diamond T. Management of severe acute pancreatitis. Br J Surg 2003; 90:402-20.

590 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

27.ΙΙΙ. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΤΗΣ ΓΥΝΑΙΚΕΙΑΣ ΠΥΕΛΟΥ Ελένη Γιαμαρέλλου Η εφαρμογή των συγχρόνων τεχνικών στις αναερόβιες καλλιέργειες απέδειξε την ύπαρξη υποχρεωτικώς αναεροβίων μικροβίων στη φυσιολογική χλωρίδα του κόλπου και του τραχήλου υγιών γυναικών σε ποσοστό >70%. Οι αντιπρόσωποι της ομάδος των βακτηριοειδών είναι οι συχνότερα απομονούμενοι (57%), περιλαμβανο­μένων των ειδών Bacteroides fragilis, Bacteroides clostridifor­mis, Prevotella oralis, Prevotella melanino­g enica και ιδιαιτέρως τα είδη Prevotella bivius και Prevotella disiens. Σήμερα τα δύο τελευταία είδη αναγνωρίζονται όλο και συχνότερα ως συμμετέχοντα στις λοιμώξεις της γυναικείας πυέλου, εφόσον και αυτές ανήκουν στις «ενδογενείς λοιμώξεις» όπως και οι περισσότερες από τις ενδοκοιλιακές λοιμώξεις. Η σημασία των ειδών P. bi­vius και P. disiens επιτείνεται από το γε­γονός της αντοχής τους στην πενικιλλίνη. Στις γυναικολογικές λοιμώξεις έχει ενοχοποιηθεί και το είδος Eubacterium spp όπως και οι ακτινομύκητες ιδιαιτέρως επί παρουσίας ενδομητρικών σπειραμάτων. Καταστάσεις που προδιαθέτουν στην πρό­κ ληση αναεροβίων λοιμώξεων του γεννητικού συστήματος είναι οι ακόλουθες: (1) Εγκυμοσύνη. (2) Λοχεία ιδίως μετά πρόωρη ρήξη των μεμβρανών, παρατεταμένο τοκετό, αδράνεια της μήτρας, καισαρική τομή εν θερμώ, ή αιμοραγία μετά τον τοκετό. (3) Αυτόματη ή προκλητή απο­βολή. (4) Καρκινωμάτωση. (5) Ακτινοβολίες. (6) Μαιευτικές και γυναικολογικές ε­πεμβάσεις (υστερεκτομή, επισιοτομή). (7) Καυτηριάσεις τραχήλου. (8) Στενώσεις τρα­χήλου και κόλπου. (9) Βακτηριακή βαγίνωση. (10) Προηγηθείσα γονοκοκκική σαλπιγ­γίτιδα. (11) Αντισυλληπτικοί πεσσοί και σπει­

ράματα. (12) Συρραφή τραχήλου κατά την εγκυμοσύνη. Oι λοιμώξεις της γυναικείας πυέλου διαι­ ρούνται στις λοιμώξεις που εμφανίζονται κατά ή μετά τον τοκετό όπως και μετά από αυτόματη ή προκλητή αποβολή και στις μετεγχειρητικές γυναικολογικές λοιμώξεις. Η φλεγμονώδης νόσος της πυέ­λου, η οποία δεν έχει σχέση με τον τοκετό, τις αποβολές και τις χειρουργικές επεμβάσεις στην ελάσσονα πύελο, αποτελεί ιδιαίτερο κεφάλαιο και περιγράφεται ως ιδιαίτερη οντότητα (βλέπε Κεφάλαιο 27.IV). ΕΠΙΛΟΧΕΙΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Η υγιής μήτρα είναι στείρα μικροβίων αλλά πολύ συχνά επιμολύνεται ακόμα και επί φυσιολογικού τοκετού. Το 70% των καλ­λιεργειών υλικού από την κοιλότητα της μήτρας κατά τη διάρκεια της λοχείας, χωρίς εμφανή λοίμωξη, έχουν ευρεθεί θε­τικές, προφανώς λόγω επιμολύνσεων κατά τον τοκετό. Τα περισσότερα είδη μικροβίων τα οποία απομονούνται είναι αναερό­βιοι στρεπτόκοκκοι, βακτηριοειδή, πρεβοτέλλες, και ατρακτόμορφα. Τα τελευταία 25 χρόνια ανεγνωρίσθηκε η μεγάλη σημασία των Bacteroides spp και της Prevotella spp στις επιλόχειες λοι­μώξεις. Οι λοιμώξεις που προκαλούν είναι σοβαρές, έχουν τάση υποτροπής και συνοδεύονται συχνά από βακτηριαιμία και ση­πτική θρομβοφλεβίτιδα των λαγονίων φλε­βών με επακόλουθο σηπτικές πνευμονικές εμβολές. Οι παθολογικές οντότητες που προκαλούνται είναι η ενδομητρίτιδα, η εν­δομυομητρίτιδα και η ενδοπαραμητρίτιδα. Η επείγουσα καισαρική τομή ιδιαι­τέρως κατά τον τοκετό

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

ή η ρήξη των μεμ­βρανών οιασδήποτε διαρκείας, αποτελούν τους κύριους παράγοντες κινδύνου αναπτύ­ξεως επιλοχείου λοιμώξεως, της ο­ποίας η επίπτωση μετά από διακολπικό τοκετό κυμαίνεται από 0.9-3.9% έναντι 10-50% στην περίπτωση προηγηθείσας καισαρικής. Φαίνεται ότι στην τελευταία περίπτωση δυσμενείς προγνωστικοί παράγοντες εκτός από τη διάρκεια του τοκετού και τη ρήξη των μεμβρανών, αποτελούν η παρουσία βα­κτηριακής βαγινώσεως, ο αριθμός των δακτυλικών εξετάσεων από τον κόλπο όπως και η εσωτερική μηχανική παρακολούθηση του ­εμβρύου. Η ενδομητρίτιδα μετά τον τοκετό είναι πολυμικροβιακή λοίμωξη προκαλουμένη από συνδυασμό μικροοργανισμών στους οποίους συμμετέχουν στελέχη Bacteroides spp, P. bivia, Peptostreptococcus spp, Gard­nerella vaginalis, Escherichia coli, στρε­πτόκοκκοι της ομάδας Β και εντερόκοκκοι. Αντιθέτως η απομόνωση από το ενδομήτριο στελεχών Ureoplasma urealyticum και Mycopla­sma hominis δεν αποτελούν απόδειξη της αληθούς παθογό­νου δυνάμεώς τους, αφού η λοίμωξη υποχωρεί χωρίς τη χορήγηση αντιβιοτικών δραστικών έναντι των μικροοργανισμών αυ­τών. Τα Chlamydia tracho­ma­tis συνδέο­νται με καθυστερημένη ενδομητρίτιδα που εκδηλώνεται >2 ημέρες - 6 εβδομάδες με­τά από διακολπικό ­τοκετό. Από τις θανατηφόρες περιπτώσεις επιλοχείου λοιμώξεως 50% παρατηρούνται κατόπιν καισαρικής τομής και φαίνεται ότι τα βακτηριοειδή και οι προβοτέλλες ­έχουν τη βασική ευθύνη για τη μοιραία έκβαση. Η πρόωρη ρήξη του θυλακίου, συνηθέστατο σύμβαμα, όπως και οι μαιευτικοί χειρισμοί γενικώς, προδιαθέτουν σε λοιμώξεις από βακτηριοειδή και προβετέλλες, ενώ συνοδός μικροβιαιμία έχει σοβαρή πρόγνωση. Γενικώς το 70% των περιπτώσεων βακτηριαιμίας από τους προαναφερομένους μικροοργανισμούς αφορούν εγκύους και

591

νεο­γνά, προδιαθεσικοί δε παράγοντες είναι οι σηπτικές φλεγμονές της μήτρας στις οποίες ανευρίσκεται συνοδός ­βακτηριαι­μία στο 10-20%. Η επιλόχειος σήψη εμφανίζεται με ποικιλία κλινικών μορφών. Δυνατόν να προ­καλέσει εικόνα σηπτικού shock, ή να εκδηλωθεί ως θρομβοφλεβίτιδα των λαγονίων φλεβών που επιπλέκεται με ση­πτικές πνευμονικές εμβολές. Άλλοτε εμφανίζεται με μορφή εντοπισμένης φλεγμονής του ενδομητρίου, ιδίως επί περι­π τώ­σ εων κατακρατήσεως του πλακούντα και των μεμβρανών, οπότε η ύπαρξη δυσόσμων λοχείων είναι αποδεικτική της αναεροβίου ενδομητρίτιδας. Επέκταση της φλεγμονής δυνατόν να οδηγήσει σε πυόμητρα, διάχυτο περιτονίτιδα ή πυελικό από­στημα, ενώ εάν λόγω αποφράξεως του αυ­λού του τραχήλου το πύον παραμένει εντός της κοιλότητας της μήτρας, το αποτέλεσμα είναι ο σχηματισμός πυόμητρας. Ανάλογες κλινικές εικόνες ενδομητρίτιδας και ­πυόμητρας παρατηρούνται και επί γυναικών με καρκίνο του τραχήλου ή του σώματος της μή­τρας, όπως και σε κάθε περίπτωση στενώσεως του τραχήλου ανεξαρτήτως αιτιολογίας. Η διάγνωση βασίζεται στην εμφάνιση πυρετού (≥38.50) την πρώτη ή τη δεύτερη ημέρα μετά τον τοκετό με συνοδό άλγος στην κατώτερη κοιλιακή χώρα, ευαισθησία στην αμφίχειρη ψη­λάφηση της μήτρας και των παραμητρίων και συνοδό λευκοκυττάρωση. Η επιλόχειος θρομβοφλεβίτιδα της μιας ή και των δύο ωοθηκικών φλεβών της πυέ­­­λου, παρατηρείται σε 1 ανά 2000 τοκετούς, αλλά σε 1-2 ανά 100 ασθενείς με λοίμωξη μετά τον τοκετό. Συνοδεύεται από πυρετό και σηπτική εικόνα. Στη φυσική εξέταση στο 50-65% ψηλαφάται ευαίσθητος μάζα σε σχήμα «λουκάνικου» ή σχοινιού. Η CT, το υπερηχογράφημα με Doppler όπως και η MRI συνεπικουρούν στη διάγνωση. Εκτός από την αντιμικροβιακή θεραπεία απαιτείται τουλάχιστο 10ήμερη αντιπηκτική αγωγή.

592 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Οι λοιμώξεις της επισιοτομής κυμαίνονται από 0.1-2% και ταξινομούνται αναλόγως με την εν τω βάθει επέκτασή τους σε τέσσερις κατηγορίες ως ακολούθως: (i) απλή τυπική λοίμωξη της επισιοτομής που περιορίζεται στο δέρμα και τις επιπολής πε­ριτονίες. Εκτός από χορήγηση αντιβιοτικών απαιτεί διάνοιξη και διερεύνηση για την παρουσία αιματώματος ή τυχόν επικοινωνίας του κόλπου με το ορθό. (ii) Επιπολής λοίμωξη των μυϊκών περιτονικών χωρίς νέκρωση. (iii) Νεκρωτική απονευρω­σίτιδα. Ενώ στην επιπολής λοίμωξη το υπερκείμενο δέρμα είναι ερυθρό και οιδηματώδες χωρίς συστηματικές εκδηλώ­σεις, στην περίπτωση της νεκρωτικής απονευρωσίτιδας φαίνεται άθι­κτο, εκτός αν επινεμηθεί δευτερογενώς ενώ η ασθενής, σε αντίθεση με τα ευρήματα από τη φυσική εξέταση, είναι τοξική με έντονη τοπική ευαισθησία και υψηλό πυ­ρετό ενώ κατά κανόνα πάσχει και από υποκείμενο σακχαρώδη διαβήτη. Γιαυτό η χειρουργική διερεύνηση της επισιοτομής σε συνδυασμό με τα κατάλληλα αντιβιοτικά είναι επιβεβλημένη (Πίνακας 27.ΙΙI.1). (iv) Μυονέκρωση (γάγγραινα) των μυών της περιοχής που επεκτείνεται ακόμη και μέχρι τους υπογλουτιαίους μυς που περιβάλλουν την κατ’ ισχίον άρθρωση, ακόμη και μέχρι τον ψοΐτη μυ. Η περίπτωση αυτή εκτός από την ευρεία χειρουργική διάνοιξη με συνοδό εκτομή όλων των νεκρωμάτων απαιτεί μεγαδόσεις κρυσταλλικής πενικιλλίνης G σε συνδυασμό με κλινδαμυκίνη. Βαρυτάτη κλινική μορφή σήψεως της λο­χ είας, ευτυχώς σπανία, αποτελεί η μυο­μητρίτιδα ή αερογόνος γάγγραινα της μή­τρας, η οποία προκαλείται από το Clos­ tridium perfringens. Η κλινική εικόνα χαρακτηρίζεται από αιμοσφαιρινουρία, αιμοσφαιριναιμία, ίκτερο και διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, ως αποτέλεσμα των παραγομένων τοξινών από το κλωστηρίδιο, ε­πώ­δυνο μήτρα στην ψηλάφηση και συμπτώματα

σηπτικού shock, ενώ είναι δυνατόν λόγω της ταχυτάτης εξελίξεως η α­σθενής να μην προλάβει να εμφανίσει πυ­­ρετό. Είναι χαρακτηριστικό ότι η εμφάνιση αιμορροίας από τον κόλπο, παρερμηνεύεται ως χειρουργική επιπλοκή και όχι ως εκδήλωση αιμορραγικής διαθέ­σεως από την υποκειμένη σήψη. Συχνά η λοίμω­ξη καταλήγει σε οξεία νεφρική ­ανεπάρκεια. Μοναδική θεραπεία είναι η ταχεία υστε­ρε­κτομή, υπό κάλυψη με μεγαδόσεις κρυσταλλικής πενικιλλίνης G σε συνδυασμό με κλινδαμυκίνη και μετρονιδαζόλη όπως και με μία κεφαλοσπορί­νη β΄ γενεάς ή μία αμινογλυκοσίδη ή έναν α­­να­στολέα β-λα­κταμασών (βλ. Πίνακα 27.ΙΙΙ.1). ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΑΤΟΠΙΝ ΔΙΑΚΟΠΗΣ ΤΗΣ ΚΥΗΣΕΩΣ Σήψη κατόπιν ατελούς αποβολής δεν εί­ναι ασυνήθης, αποτελεί δε την αιτία θα­νάτου σε αναλογία 30-50% των περιπτώσεων θανάτου της εγκύου. Σε νεκροτομικό υλικό έχουν ανευρεθεί στα αιμοφόρα αγγεία των θηλών του πλακούντα Gram-αρνητικά βακτηρίδια σε σωρούς, ενώ σε πολλές περιπτώσεις ολόκληρος ο αυλός των αγγείων αποφράσσεται από τους μικροοργανισμούς. Η φλεγμονή αφορά περιτονίτιδα της ελάσσονος πυέλου ή διάχυτο περιτονίτιδα, ή ενδομητρίτιδα ή και πυόμητρα. Η κλινική εικόνα των ασθενών είναι συνήθως τυπική αλλά και εντυπωσιακή με υψηλό πυρετό που εισβάλλει με ρίγος, λευκοκυττάρωση και ευαισθησία στη μήτρα, δύσοσμες τραχηλικές εκκρίσεις, συνήθως αιμορραγικές και πυώδεις. Οι καλ­λιέργειες ανευρίσκονται θετικές για αναερόβια σε >80%. Οι απομονούμενοι παθογόνοι αναερόβιοι μικροοργανισμοί είναι συ­νήθως στελέχη B. fragilis, P. melaninogenica, ατρακτόμορφα και αναερόβιοι στρεπτόκοκ­κοι ενώ C. perfringens ανευρίσκεται ευτυχώς σπανιότερα. Η απλή κατά Gram χρώση

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

593

Πίνακας 27.III.1. Η αντιμικροβιακή θεραπεία των χειρουργικών λοιμώξεων κάτωθεν του διαφράγματος Περιτονίτιδα (διάχυτη ή της ελάσσονος πυέλου), ενδοκοιλιακό απόστημα, μαιευτικές και γυναικολογικές λοιμώξεις

Αιμοκαλλιέργειες Καλλιέργειες πύου + Χειρουργική εκτίμηση

Ο/η ασθενής έρχεται από το σπίτι χωρίς προηγούμενες πρόσφατες νοσηλείες ή η λοίμωξη εμφανίζεται στις 2 πρώτες ημέρες από την είσοδό του/της στο ­νοσοκομείο: Λοίμωξη της κοινότητας

Εμφανίζεται >2 ημέρες μετά την είσοδο ασθενούς στο νοσοκομείο: Νοσοκομειακή λοίμωξη

Αιμοδυναμική σταθερότητα: α) Κεφοξιτίνη ή β) Κεφαλοσπορίνη α΄ ή β΄ γενεάς σε συνδυασμό με Μετρονιδαζόλη ή γ) Αμπικιλλίνη/σουλμπακτάμη ή δ) Τικαρκιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ

Αιμοδυναμική σταθερότητα: Πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμηα ή Κεφαλοσπορίνη γ΄ ή δ΄ γενεάςα ή Σιπροφλοξασίνη + Μετρονιδαζόλη ή Ερταπενέμη ± Αμινογλυκοσίδη

Σήψη ή σηπτικό shock:β Προσθήκη Αμινογλυκοσίδης ή Σιπροφλοξασίνης

Σηπτικό shock:α,β Ιμιπενέμη ή Μεροπενέμη + Βανκομυκίνη ή Τεϊκοπλανίνη

αΗ εμπειρική επιλογή πρέπει να γίνεται με βάση την επιδημιολογία της αντοχής κάθε νοσοκομείου. Η Λινεζολίδη

όπως και η Κινουπριστίνη-νταλφοπριστίνη χορηγούνται επί αλλεργίας στη Βανκομυκίνη-Τεϊκοπλανίνη ή επί απομονώσεως πολυανθεκτικών εντεροκόκκων (VRE: Vancomycin-Resistance Enterococcus). βΣε υποψία ενδομητρίτιδας ή σοβαρής γυναικολογικής/μαιευτικής λοιμώξεως, για την αναστολή της πρωτεϊνοσυνθέσεως των τοξινών από τα κλωστηρίδια συνιστάται και η προσθήκη κλινδαμυκίνης.

594 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

των τραχηλικών εκκρίσεων είναι συνήθως ενδεικτική του είδους του μικροοργα­νισμού, εφόσον αναζητηθεί η τυπική μορ­φολογία του B. fragilis, των κλωστηριδίων και των ατρακτομόρφων. Τα συχνότερα αε­ρόβια μικρόβια είναι η Escherichia coli και οι στρεπτόκοκκοι. Η απλή ακτινογραφία στην ελάσσονα πύελο αποδεικνύει την ύπαρξη αέρα, πολλές φορές υπό μορφή «φύλλων κρομμύου». Οι ασθενείς αυτοί έχουν θετική αιμοκαλλιέργεια σε >60% ενώ στο 75% αφορά αναερόβιους στρε­πτο­κόκκους, βα­ κτηριοειδή και πρεβοτέλλες. Η σοβαρότερη μορφή σήψεως κατόπιν απο­βολής είναι η μυομητρίτιδα ή άλλως αεριο­γ όνος γάγγραινα του μυομητρίου οφειλόμενη κυρίως στο C. perfringens. Η θνη­τότητα σε αυτές τις περιπτώσεις είναι υψηλή και η κλινική εικόνα είναι όμοια με την αεριογόνο γάγγραινα σε άλλες ανατομικές περιοχές. Η συχνότητα τουλά­χι­στον στις ΗΠΑ ανέρχεται σε 1:800. Η θεραπεία της σηπτικής αποβολής εξαρτάται από τη βαρύτητα του συνδρόμου. Έγκαιρη απόξεση της μήτρας έχει ζωτική σημασία, ενώ επί μυομητρίτιδας η υστερεκτομή είναι αναπόφευκτη. Ασφαλώς η έγκαιρη έναρξη χημειοθεραπείας, ώστε οιοσδήποτε χειρουργικός χειρισμός να γίνει υπό κάλυψη, είναι βασικής σημασίας. Είναι όμως ιατρικώς απαράδεκτη οποιαδήποτε καθυστέρηση αναμένοντας το αποτέλεσμα των καλλιεργειών. Οι γυναικολογικές και μαιευτικές λοιμώξεις γενικώς αποτελούν το τυπικό παράδειγμα λοιμώξεων όπου η χημειοθεραπεία πρέπει να αρχίζει εμπειρικώς και να μην αναμένεται η απάντηση των καλλιεργειών ακριβώς λόγω της πιθανότητας κεραυνοβόλου ­εξελίξεως. Η χο­ρήγηση μεγαδόσεων κρυσταλλικής πενικιλλίνης G, για την κάλυψη των κλωστη­ριδίων, σε συνδυασμό με κλινδαμυκίνη και μετρονιδαζόλη για την ευρύτερη κάλυψη των αναεροβίων μικροοργανισμών, είναι α­­­παραίτητη. Η σύγ-

χρονη κάλυψη των αερο­βίων παθογόνων με μία κεφαλοσπορίνη ή μία αμινογλυκοσίδη είναι επίσης επιβεβλημένη (βλ. Πίνακα 27.ΙΙΙ.1). Εναλλακτι­­­κή λύση μονοθεραπείας (±αμινογλυκοσίδη) αποτελούν και οι αναστολείς των ­β-­λακταμασών και ειδικότερα η αμπικιλλίνη/σουλμπακτάμη στην υψηλή δόση των 3 g ανά 6ωρο IV. Τόσο στις σοβαρές ­επιλόχειες λοι­μώ­ξεις όσο και στις λοιμώξεις που επι­πλέ­κουν τη διακοπή της κυήσεως, η υποψία συμ­μετοχής των κλωστηριδίων επιβάλ­λει και την προσθήκη κλινδαμυκίνης όπως και γ-σφαιρίνης (400 mg/kg/24ωρο x 5 η­­μέρες). Η κλινδαμυκίνη χορηγείται για την αναστολή της παραγωγής τοξινών από την τυχόν συμμετοχή των κλωστηριδίων και όχι ως αντιμικροβιακό, εφόσον και η in vitro δραστικότητά της έναντι των στελεχών B. fragilis στη χώρα μας δεν υπερβαίνει το 70% (βλέπε Κεφάλαιο 4). ΠΕΡΙΤΟΝΙΤΙΔΑ ΕΛΑΣΣΟΝΟΣ ΠΥΕΛΟΥ Κύριο παράγοντα κινδύνου αποτελεί η διακολπική υστερεκτομή η έκβαση της οποίας επηρεάζεται από τη διάρκεια της επεμβάσεως, τις τεχνικές δυσκολίες, όπως και την εμπειρία κα τη δεξιότητα του γυναικολόγου. Επίσης η σύγχρονη παρουσία βακτηριακής βαγινώσεως (βλέπε Κεφάλαιο 33) αυξάνει τον κίνδυνο λοιμώξεων μετά από υστερεκτομή, γιαυτό πρέπει να ελέγχεται και να θεραπεύεται ένα μήνα πριν την προγραμματισμένη υστερεκτομή. Η μι­κροβιολογία των παθογόνων και οι θεραπευτικοί χειρισμοί είναι παρόμοιοι με εκεί­νων στις επιλόχειες λοιμώξεις. Η σηπτική θρομβοφλεβίτιδα των ωοθηκικών φλεβών της ελάσσονος πυέλου συ­νήθως επιπλέκει χειρουργικές λοιμώξεις της πυέλου και εκδηλώνεται με το αποκαλούμενο «σύνδρομο του αινιγματικού πυρετού» που εμφανίζεται 4-8 ημέρες μετά την εγχείρηση. Είναι χαρακτηριστικό ότι σε

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

αντίθεση με τη θρομβοφλεβίτιδα της πυέλου μετά τον τοκετό, η ασθενής δεν είναι τοξική και δεν εμφανίζει δυσανάλογη προς τον υψηλό πυρετό (39.50-40.00) ταχυκαρδία, ο οποίος τελικώς δεν ανταπο­κρίνεται στα αντιβιοτικά αλλά μόνον στη θεραπευτική χορήγηση ηπαρίνης. Η πρόληψη των μετεγχειρητικών λοιμώ­ ξεων της ελάσσονος πυέλου είναι εφικτή και υποχρεωτική με τη σωστή διεγχειρητική χορήγηση του καταλλήλου αντιβιοτικού (βλέπε Κεφάλαιο 72). ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΕΞΑΡΤΗΜΑΤΩΝ Αποστήματα των ωοθηκών συχνά συνυπάρχουν με πυοσάλπιγγα συνήθως δε παρατηρούνται κατόπιν γυναικολογικών εγ­χειρήσεων, ιδίως διακολπικών υστερε­ κτομών. Είναι όμως δυνατόν να παρατηρηθούν και ως επιπλοκή επί περιτονίτιδας της ελάσσονος πυέλου. Ήδη από το 1940 πρώτος ο Altemeier, από τους σκαπανείς στον τομέα των ενδοκοιλιακών χειρουργικών λοιμώξεων, συγκέν­τρωσε από τη βι­β λιογραφία 1179 περιπτώσεις εκ των ο­ποίων οι 632 (54%) απέδωσαν αρνητική καλλιέργεια προφανώς λόγω παρουσίας αναεροβίων μικροβίων που τότε δεν ήταν δυνατόν να καλ­­λιεργηθούν. Είναι γνωστό ότι τα συ­νηθέστε­ρα απομονούμενα στελέχη είναι οι πεπτοστρεπτόκοκκοι, οι πρεβοτέλλες και τα βα­κτηριοειδή. Σπανιότερα συνυπάρχουν και δυνητικώς αναερόβια όπως E. coli, στρε­πτόκοκκοι, σταφυλόκοκκοι και Neisseria go­norrhoeae. Εντούτοις δεν πρέπει να παραμελείται η πιθανότητα λοιμώξεως από χλαμύδια (βλέπε ­Κεφά­λαιο 27.IV), όπως και η παρουσία φυματιώδους σαλπιγγίτιδας. Η τελευταία αποτελούσε μείζον αίτιο στειρότητας κατά το παρελθόν. Η κλινική της εικόνα δεν είναι θορυβώδης και αφορά σε κοιλιακό άλγος, διαταραχές του κύ­κλου, ενώ η φυσική εξέταση χαρα­

595

κτηρίζεται από ευρήματα φλεγμονής της ελάσσονος πυέ­λου, που δεν ανταποκρίνεται στην κοινή αντιμικροβιακή χημειοθεραπεία. Διασπορά στην ωοθήκη, το ενδομήτριο και τον τράχηλο δημιουργεί κοκκιωματώδη μά­ζα που ομοιάζει με καρκίνο. Η διάγνωση εκτός από τα ύποπτα ψηλαφητικά ευρήματα στη γυναικολογική εξέταση, επιβεβαιώνεται με το υπερηχογράφημα και τα ευρήματα από τη λαπαροσκόπηση, κατά την οποία πρέπει να λαμβάνονται βιοψίες και να γίνονται οι κατάλ­ληλες καλλιέρ­γειες, όπως και από τις ειδικές καλλιέργειες ξεσμάτων ενδομητρίου, βιοψίας τραχήλου και αίματος εμμήνου ρύ­ σεως (βλέπε Κεφάλαιο 55). Η θεραπευτική αγωγή αφορά αντιμικροβιακή χημειοθεραπεία σε σχήματα παρόμοια με εκείνα επί δευτεροπαθούς περιτονίτιδας. Στην περίπτωση φυματιώδους σαλπιγγίτιδας η θεραπευτική αγωγή πρέπει να είναι μακροχρόνια (>2 έτη), ιδιαιτέρως όταν συνοδεύεται από δευτεροπαθή στείρωση (βλέπε Κεφάλαιο 55). ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΒΑΡΘΟΛΙΝΕΙΩΝ ΑΔΕΝΩΝ Η μεγίστη πλειονότητα των φλεγμονών των βαρθολινείων αδένων προκαλούνται από αναερόβια μικρόβια. Τα αναερόβια ανα­ φέρονται ως υπεύθυνα των λοιμώξεων στα 2 /3 των περιπτώσεων και αφορούν κυ­ρίως αναεροβίους στρεπτοκόκκους στο 75%. Επί αποστηματοποιήσεως των βαρθολινείων λεμφαδένων, εφόσον η βαρθολινίτιδα δεν ανταποκριθεί με ειδική χημειο­θεραπεία, η τοπική χειρουργική παροχέτευση αποτελεί τη θεραπεία εκλογής. Σε ορισμένους όμως ασθενείς, ιδίως διαβητικούς, είναι δυνατόν η φλεγμονή των βαρθολινείων να επεκταθεί προς το περίνεο, τους γλουτούς ή/και τα κάτω άκρα, προκαλώντας εκτεταμένες νεκρωτικές βλάβες κατά μήκος των απονευρωτικών πετάλων (νεκρωτική απονευρωσίτιδα - necro­tizing fasciitis). Η επιπλοκή αυτή έχει

596 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

χείριστη πρόγνωση και οδηγεί στο θάνατο. Μόνον ο ευρύς χειρουργικός καθαρισμός σε συνδυασμό με τη σωστή αντιμικροβιακή θεραπεία θα συντελέσει στην ίαση της ασθενούς. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΟΛΠΙΚΟΥ ΚΟΛΟΒΩΜΑΤΟΣ ΚΑΤΟΠΙΝ ΥΣΤΕΡΕΚΤΟΜΗΣ Αναφέρεται 5% ποσοστό λοιμώξεων του κολπικού κολοβώματος επί ολικών υστερεκτομών λόγω προκλήσεως ­κυτταρίτιδας ή μικρών συλλογών πύου ή αίματος στο κολπικό κολόβωμα. Τα αναερόβια απομονούνται στο 76% των περι­πτώσεων, ενώ η λοίμωξη είναι γνησία ­αναερόβια στα 2/3 των περιπτώσεων.

Βιβλιογραφια Fiorino AS. Intrauterine contraceptive device associated actinomycotic abscess and Actinomyces detection on cervical smear. Obstet Gynecol 1996; 87:142-9. Hoyme UB, Kiviat N, Eschenbach DA. The microbiology and treatment of late postpartum endometritis. Obstet Gynecol 1986; 68:226-32. Sawaya GF, Grady D, Kerlikowske K, et al. Antibiotics at the time of induced abortion: The case of universal prophylaxis based on a metaanalysis. Obsted Gynecol 1996; 87:884-90. Stubblefield PG, Grimes DA. Septic abortion. N Engl J Med 1994; 331:310-4. Watts DH, Eschenbech DA, Kenny GE. Early postpartum endometritis: the role of bacteria, genital mycoplasmas, and Chlamydia trachomatis. Obstet Gynecol 1989; 73:52-60. Witlin AG, Sibai BM. Post partum ovarian vein thrombosis after vaginal delivery: A report of 11 cases. Obstet Gynecol 1995; 85:775-80.

27. IV. ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗΣ ΝΟΣΟΣ ΤΗΣ ΠΥΕΛΟΥ Ευάγγελος Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης Ως φλεγμονώδης νόσος της πυέλου (Pel­ vic Inflammatory Disease, PID) ορίζεται η φλεγμονώδης διεργασία που είναι απότοκη λοιμώξεως του ανώτερου γεννητικού συστήματος του θήλεος και η ο­ποία προσβάλλει τη μήτρα, τις σάλπιγγες, τις ωοθήκες και τους παρακείμενους ιστούς χωρίς να σχετίζεται με τη διενέργεια χειρουργικής επεμβάσεως ή με τον τοκετό. Επιδημιολογία Η φλεγμονώδης νόσος της πυέλου ­είναι το συχνότερο νόσημα σε γυναίκες η­λι­κίας 15 ως 24 ετών. Αναφέρονται ­1.000.000 νέες περιπτώσεις ανά έτος στις ΗΠΑ αποτελώντας το αίτιο για μία ανά 60 ιατρικές επισκέψεις. Η ακριβής επίπτωση του

συνδρόμου δεν είναι γνωστή εφόσον δεν διαγιγνώσκεται με αξιοπιστία από τα κλινικά συμπτώματα και σημεία. Η συχνότητα εκτιμάται με βάση εκείνες τις περι­πτώσεις στις οποίες διενεργήθηκε λαπαροσκόπηση η οποία ίσως αποτελεί τη μοναδική απολύτως διαγνωστική δοκιμασία. Γιαυτό η φλεγμονώδης νόσος της πυέλου αποτελεί το αίτιο για 49 από 100.000 ει­σα­γωγές ασθενών ετησίως στις ΗΠΑ, αριθμός που ίσως υποεκτιμά την πραγματική επίπτωση της λοιμώξεως δεδομένου του μεγάλου αριθμού των περιπτώσεων που διατρέχουν υποκλινικώς. Ως κυριότεροι παράγοντες κινδύνου ανα­ γνωρίζονται η νεαρά ηλικία, οι πολλαπλοί σεξουαλικοί σύντροφοι, η χρήση ενδομητρι-

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

κών σπειραμάτων, οι ενδοκολπικές πλύ­σεις με αντισηπτικά σαπούνια, το κάπνισμα, η συνύπαρξη λοιμώξεων από γονόκοκκο ή χλαμύδια, η λοίμωξη από τον ιό HIV και η «βακτηριακή βαγίνωση» (bacte­rial vaginosis). Αιτιολογία και Παθογένεια Κυριότερα παθογόνα της φλεγμονώδους νόσου της πυέλου είναι για νεαρές, άτοκες γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας κυ­ρίως στελέχη Chlamydia trachomatis και κατά δεύτερο λόγο στελέχη Neisseria go­norrhoeae. Εντούτοις συχνά μπορούν να ενέχονται ενδοκυττάρια παθογόνα όπως τα στελέχη Mycoplasma hominis, Mycopla­sma genitalium και Ureaplasma urealyticum. Αν και στο παρελθόν τα αναερόβια θεω­ ρήθηκαν μείζονος σημασίας αιτιολογικοί πα­ράγοντες για την πρόκληση της φλεγμονώδους νόσου της πυέλου, η συμμετοχή τους στην πρόκληση της νόσου σήμερα αμφισβητείται. Η συμμετοχή αναεροβίων όπως τα στελέχη Bacteroides fragilis, Pre­votella bivia και Prevotella disiens θα πρέ­πει να θεωρείται δεδομένη μόνο στις περι­πτώ­σεις σαλπιγγο-ωοθηκικών απο­ στη­μά­των. Εντούτοις ο ακριβής παθογενετικός μηχανισμός προκλήσεως της φλεγμονώδους νόσου της πυέλου δεν είναι σαφής και υπάρχουν πολλές υποθέσεις για τον τρόπο με τον οποίο οι μικροοργανισμοί εισέρχονται στη στείρα κοιλότητα της μήτρας και των σαλπίγγων και πυροδοτούν τη λοίμωξη. Για τις γυναίκες που κάνουν ενδοκολπικές πλύσεις θεωρείται ότι οι τε­λευταίες αλλάζουν το pH του κόλπου προ­καλλώντας βακτηριακή βαγίνωση. Τα παθογόνα στελέχη που υπεραναπτύσσονται εισέρχονται στον ανώτερο γεννητικό σωλήνα του θήλεος κατά συνέχεια ιστού. Οι γυναίκες στις οποίες έγινε τοποθέτηση

597

σπειράματος εμφανίζουν τέσσερις φορές μεγαλύτερο σχετικό κίνδυνο εκδηλώσεως φλεγμονώδους νόσου της πυέλου σε σύγκριση με τις γυναίκες που δεν χρησιμοποιούν αυτό τον τρόπο αντισυλλήψεως. Ο κίνδυνος παρατηρείται κατά τον πρώτο μήνα από την τοποθέτηση του σπειράματος και αυξάνεται ιδιαιτέρως επί συνυπάρ­ξεως κολπίτιδας κατά την τοποθέτησή του. Ο παθογενετικός μηχανισμός προκλήσεως της φλεγμονώδης νόσου της πυέ­λου δεν είναι τόσο σαφής σε νεαρές και άτοκες γυναίκες στις οποίες δεν υπάρχει μηχανικό αίτιο προκλήσεως. Φαίνεται ότι η πρόκληση της νόσου είναι αποτέλεσμα μιας δυναμικής αλληλεπιδράσεως μεταξύ του ανοσιακού μηχανισμού του ξενιστή και των παθογόνων. Τα στελέχη C. trachomatis αλληλεπιδρούν με το ανοσιακό σύστημα του ξενιστή. Από αυτά οι ορότυποι Α ως Ε, και ιδιαιτέρως ο ορότυπος Ε, ­παράγουν την «πρωτεΐνη της θερμικής καταπληξίας» (HSP, Heat Shock Protein) εναντίον της οποίας ο ξενιστής παράγει αντι­σώματα (αντισώματα HSP-60). Τα τελευταία αλληλεπιδρούν με την ανθρώπειο HSP επάγοντας έτσι μια αντίδραση υπερευαισθησίας της οποίας τελικό αποτέλεσμα είναι η πά­χυνση του τοιχώματος των σαλπίγγων, η απόφραξή τους και η δευτεροπαθής στείρωση. Παραλλήλως τα στελέχη C. tracho­matis παράγουν μια κυτταροτοξίνη η ο­ποία συμμετέχει στην ιστική καταστροφή. Η παραγωγή αυτής της τοξίνης δεν απαι­τεί ταχύ βακτηριακό πολλαπλασιασμό και φαίνεται να γίνεται ακόμα και από το στοιχειώδες σωμάτιο (eleme­ntary body) που παρασιτεί ενδοκυτταρίως. Κλινική εικόνα Το οξύ σύνδρομο εκδηλώνεται ως αιφνί­ διο άλγος της κατώτερης κοιλιακής χώ­ρας με συνοδό ήπια δεκατική πυρετική κίνηση αλλά μπορεί να εκδηλωθεί και με υψη­λό πυρετό και ρίγος. Στο 20% των πε­ρι­πτώσεων

598 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

εκδηλώνεται ως χρόνιο άλγος της πυέλου ενώ σε 20% των ­ασθενών τα συμπτώματα της νόσου είναι ­αμβληχρά και η παρουσία της υποδηλώνεται από τις μακροπρόσθεσμες επιπλοκές της. Πυρετός και ρίγος θα πρέπει να κατευθύνουν τη διαγνωστική σκέψη προς τη δημιουργία σαλπιγγοωοθηκικού αποστήματος. Αντικειμενικώς διαπιστώνεται ευαισθησία κατά την ψηλάφηση του υπογαστρίου και κατά τη γυναικολογική εξέταση ευαισθησία στον τράχηλο και στα παραμήτρια. Με βάση τα ευρήματα της αντικειμενικής εξετάσεως διαχωρίζονται τρία στάδια της φλεγμονώδους νόσου της πυέλου: · Στάδιο Ι: ανεπίπλεκτη (περιορισμένη στα παραμήτρια). · Στάδιο ΙΙ: επιπεπλεγμένη (παρουσία φλεγμονώδους μάζας ή αποστήματος στα πα­­ραμήτρια) με ή χωρίς περιτονίτιδα της πυέλου. · Στάδιο ΙΙΙ: επέκταση πέραν της πυέλου στην περιτοναϊκή κοιλότητα. Εργαστηριακά ευρήματα Η λευκοκυττάρωση, η άνοδος της ΤΚΕ πέ­ραν των 15 mm την πρώτη ώρα και της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης του ορού του αίματος, είναι σχετικώς σπάνια ευρήματα. Στις ασθενείς πρέπει να γίνεται λήψη τραχηλικού εκκρίματος και άμεση μικροσκό­πηση για την ταχεία ανεύρεση πυοσφαιρίων ή/και πλασματοκυττάρων αλλά και χρώση κατά Gram για την ανεύρεση Gram-αρνητικών διπλοκόκκων. Επίσης θα πρέπει να γίνεται μικροσκόπηση με φθορίζοντα αντισώματα για την ανίχνευση τυ­χόν χλαμυδίων ενώ στα πλαίσια διερευνήσεως για την παρουσία του C. tracho­matis πε­ριλαμ­βά­νεται και η ανίχνευση του DNA του μι­κροοργανισμού στο τραχηλικό έκκριμα με την τεχνική της αντιδράσεως της αλυσσιδωτής πολυμεράσης (PCR). Επι­πλέον θα πρέπει να γίνεται

καλλιέργεια του τραχηλικού εκκρίματος σε ειδικά θρε­πτικά υλικά (Thayer-Martin) για τη N. gonor­rhoeae. Το διακολπικό υπερηχογράφημα της πυέ­λ ου μπορεί να αναδείξει πάχυνση του σώ­ματος της μήτρας επί προσβολής του εν­δ ομητρίου ενώ επί προσβολής των σαλπίγγων αποκαλύπτεται διάτασή τους. Παραλλήλως με τη τεχνική Doppler μπορεί να αναδειχθεί αυξημένη αιμάτωση του τοι­χώματος των σαλπίγγων λόγω της φλεγμονής. Οι σάλπιγγες γίνονται άνηχες σε συλλογή υγρού ενώ σε προχωρημένα στά­δ ια μπορεί να αναδειχθεί συλλογή υγρού στο χώρο του Douglas. Η αξονική τομογραφία υψηλής ευκρί­ νειας (HRCT) με έγχυση σκιαγραφικού μπορεί να επιβοηθήσει διαγνωστικώς. Στο στάδιο Ι της νόσου τα ευρήματα δεν είναι ση­μαντικά και περιλαμβάνουν πάχυνση των σαλπίγγων ή του ενδομητρίου. Στο στάδιο ΙΙ η πάχυνση των προσβληθέντων ιστών εί­ναι εκσεσημασμένη ενώ μπορεί να αναδειχθεί η παρουσία πυοσάλπιγγας ή αποστήματος. Το τελευταίο έχει παχύ ­τοίχωμα και είναι συνήθως πολύχωρο με διαφραγμάτια. Στο στάδιο ΙΙΙ αναδεικνύεται η επέ­κταση της φλεγμονής πέραν της πυέλου. Χαρακτηριστικό είναι το σύνδρομο Fitz-Hugh-Curtis που αφορά στη βακτηριακή διασπορά μέσω της δεξιάς παρακολικής αύ­λακας ή των λεμφαγγείων και την εκδή­λωση φλεγμονής του δεξιού λοβού του ήπατος. Διάγνωση Η ανάγκη εγκαίρου αντιμετωπίσεως λόγω των σημαντικών επιπλοκών της φλεγμονώδους νόσου της πυέλου, οδήγησε στην καθιέρωση κριτηρίων από την Εταιρεία Λοιμωδών Νοσημάτων στη Μαιευτική και Γυναικολογία των ΗΠΑ. Σύμφωνα με αυτά η ασθενής πρέπει οπωσδήποτε να εμφανίζει: α) ψηλαφητικώς ευαισθησία υπογαστρίου, β) κατά τη γυναικολογική εξέταση ευαι-

Χειρουργικές Λοιμώξεις και Λοιμώξεις από Αναερόβια

σθησία κατά τη μετακίνηση του τραχήλου της μήτρας και ευαισθησία του ενός ή και των δύο εξαρτημάτων, και γ) ένα από τα ακόλουθα: · Θερμοκρασία ≥380C · Λευκοκυττάρωση · Υπερηχογραφικά φλεγμονώδη μάζα στην πύελο · ΤΚΕ >15 mm, και · Παρουσία >5 πυοσφαιρίων κατά οπτικό πεδίο στο τραχηλικό έκκριμα. Η διαφορική διαγνωστική περιλαμβάνει την ενδομητρίωση, τη συστροφή της ωοθήκης, τη δυσμηνόρροια, την παρουσία εν­­δοπυελικών συμφύσεων και το σύνδρομο του ευερεθίστου κόλου. Θεραπεία Η θεραπευτική αντιμετώπιση της φλεγμονώδους νόσου της πυέλου μπορεί να γίνει τόσο κατ’ οίκον όσο και στο νοσοκομείο. Κριτήρια εισαγωγής στο νοσοκομείο απο-

599

τελούν η βαρύτητα της κλινικής εικόνας, η συνύπαρξη αποστήματος, η αδυναμία συμμορφώσεως με την από του στόματος αγωγή και η ανάγκη συνεχούς παρακολουθήσεως λόγω της δυσκολίας απο­κλεισμού άλλων αιτίων οξείας κοιλίας όπως π.χ. η οξεία σκωληκοειδίτιδα. Σκοπό της χορηγήσεως των αντιμικροβιακών ουσιών αποτελεί η εμπειρική αντιμετώπιση των συχνοτέρων παθογόνων και ιδιαιτέρως των ενδοκυττάριων στελεχών C. trachomatis και της N. gonorrhoeae. Προ­τείνεται αρχικώς η ενδοφλέβια χορήγηση κεφοξιτίνης με την παράλληλη από του στόματος χορήγηση δοξυκυκλίνης για δύο ημέρες και στη συνέχεια μόνη η από του στόματος χορήγηση δοξυκυκλίνης για συ­νολικό χρονικό διάστημα 14 ημερών. Το σχήμα θεραπείας και οι εναλλακτικές επιλογές προκειμένου για αγωγή κατ’ οίκον ή για ενδονοσοκομειακή αντιμετώπιση πε­ριγράφονται στον Πίνακα 27.IV.1. Από

Πίνακας 27.IV.1. Συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα θεραπευτικής αντιμετωπίσεως της φλεγμονώδους νόσου της πυέλου κατά την ενδονοσοκομειακή ή την κατ’ οίκον αντιμετώπιση (Ross JDC. Curr Opin Infect Dis 2003; 16:37-41) Ενδονοσοκομειακή αντιμετώπιση

Εναλλακτικώς:

Κεφοξιτίνη IV 2 g ανά 6ωρο + δοξυκυκλίνη ΡΟ 100 mg ανά 12ωρο Αυτό το σχήμα διατηρείται για 48 ώρες και επί κλινικής βελτιώσεως συνεχίζεται δοξυκυκλίνη ΡΟ 100 mg ανά 12ωρο επί 14 ημέρες

Κλινδαμυκίνη IV 900 mg ανά 8ωρο + γενταμικίνη IV σε δόση φορτίσεως 2 mg/kg και στη συνέχεια σε δόση 1.5 mg/kg ανά 8ωρο + δοξυκυκλίνη PO 100 mg ανά 12ωρο Επί κλινικής βελτιώσεως μετά την πάροδο 48 ωρών συνιστάται δοξυκυκλίνη ΡΟ 100 mg ανά 12ωρο ή κλινδαμυκίνη 450 mg ΡΟ ανά 6ωρο επί 14 ημέρες

Κατ’ οίκον αντιμετώπιση

Oφλοξασίνη PO 400 mg ανά 12ωρο ή λεβοφλοξασίνη 750 mg/24ωρο επί 14 ημέρες ± μετρονιδαζόλη PO 500 mg ανά 12ωρο επί 14 ημέρες

600 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μερικούς συγγραφείς προτείνεται σήμερα και η αρχική αντιμετώπιση με την άπαξ ενδοφλέβια χορήγηση 500 mg αζιθρομυκίνης για τρεις ημέρες και στη συνέχεια με 250 mg την ημέρα από του στόματος για άλλες επτά ημέρες. Πρόγνωση και Πρόληψη Η κυριότερη επιπλοκή της φλεγμονώδους νόσου της πυέλου είναι η στείρωση λόγω ινώσεως και συνοδού αποφράξεως των σαλπίγγων. Η επίπτωση της στειρώσεως είναι 7% μετά το πρώτο επεισόδιο και ανέρχεται σε 16.2% και σε 28.3% σε γυναίκες μετά δύο και τρία επεισόδια αντιστοίχως, ώστε η φλεγμονώδης νόσος της πυέλου να αποτελεί το κυριότερο αίτιο στειρότητας στις γυναίκες. Χρόνιο άλ­γος της πυέλου καταλείπεται σε 25% ως 50% των ασθενών. Η κυριότερη πρωτογενής πρόληψη που θα μπορούσε να εφαρμοστεί είναι η ίδια με αυτή που εφαρμόζεται για όλα τα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα ώστε να μειωθεί η επίπτωση των λοιμώξεων από C. trachomatis αλλά και η θεραπεία του σεξουαλικού συντρόφου με ουρηθρί-

τιδα. Στα πλαίσια αυτά περιλαμβάνονται η χρήση προφυλακτικού και οι μονογαμικές σχέσεις. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης ΕΙ, Γιαμαρέλλου Ε. Φλεγμονώδης νόσος της πυέλου. Στο: Στρα­τηγού ΙΔ Αφροδισιολογία, Αθήνα: Επι­ στημονικές εκδόσεις Παρισιάνου ΑΕ, 2004; σελ. 871-8. Jackson SL, Soper DE. Pelvic inflammatory disease in the postmenopausal woman. Infect Dis Obstet Gynecol 1999; 7:248-52. Mårsh PA. Tubal factor infertility, with special regard to chlamydial salpingitis. Curr Opin Infect Dis 2004; 17:49-52. Patel DR. Management of pelvic inflammatory disease in adolescents. Indian J Pediatr 2004; 71:845-7. Ross JDC. Pelvic inflammatory disease. Br Med J 2001; 322:658-9. Ross JDC. Pelvic inflammatory disease: how should it be managed? Curr Opin Infect Dis 2003; 16:37-41. Sam JW, Jacobs JE, Birnbaum BA. Spectrum of CT findings in acute pyogenic pelvic inflammatory disease. Radiographics 2002; 22: 1327-34. Sivyer P. Pelvic ultrasound in women. World J Surg 2000; 24:188-97.

28

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

28.I. ΛΟΙΜΩΔΗΣ ΕΝΔΟΚΑΡΔΙΤΙΔΑ Άγγελος Πεφάνης Η λοιμώδης ενδοκαρδίτιδα (ΛΕ) αποτελεί τη συνηθέστερη και σοβαρότερη λοίμωξη του καρδιαγγειακού συστήματος. Η πρώτη αναφορά της νόσου έγινε από τον Riviere το 1646, ενώ η πρώτη ολοκληρωμένη κλινική και παθολογοανατομική περιγραφή της έγινε από τον Osler το 1885. Έως την ανακάλυψη της πενικιλλίνης η νόσος οδηγούσε σχεδόν πάντα στο θάνατο. Με την εξέλιξη της αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας η θνητότητα περιορίστηκε σημαντικά, παραμένει όμως ακόμα και σήμερα σημαντική. Η νόσος διακρίνεται σε ενδοκαρδίτιδα φυσικών βαλβίδων (ΕΦΒ), ενδοκαρδίτιδα προσθετικών βαλβίδων (ΕΠΒ) και νοσοκομειακή ενδοκαρδίτιδα. Ιδιαίτερη κατηγορία αποτελεί η ενδοκαρδίτιδα του βηματοδότη και του απινιδωτή. A. ΕΝΔΟΚΑΡΔΙΤΙΔΑ ΦΥΣΙΚΩΝ ΒΑΛΒΙΔΩΝ (ΕΦΒ) Η επίπτωση της ΛΕ από το 1950 έως το 1987, τουλάχιστον στις ΗΠΑ, παρέμεινε σταθερή σε επίπεδα 1.7 έως 4.2 περιπτώσεις ανά 100.000 κατοίκους ανά έτος. Σύγχρονα όμως δεδομένα από τις ΗΠΑ και την Ευρώπη δείχνουν αύξηση της ­επιπτώσεως, ο οποία κυμαίνεται από 1.7 έως 6.2 περιπτώσεις ανά 100.000 άτομα ανά έτος. Οι άνδρες προσβάλλονται πιο

συχνά από τις γυναίκες (1.7:1). Η μέση ηλικία των ασθενών σήμερα κυμαίνεται από 47 έως 69 έτη, σαφώς μεγαλύτερη από ότι στο παρελθόν. Η στροφή προς τις μεγάλες ηλικίες είναι αποτέλεσμα της ­μειώσεως της επιπτώσεως του ρευματικού πυρετού στις μικρές ηλικίες και της σύγχρονης ­αυξήσεως της εκφυλιστικής ­καρδιοπαθείας στις μεγάλες ηλικίες. Το 55-75% των ασθενών έχουν προδιαθεσικούς παράγοντες για ανάπτυξη ΛΕ. Οι κυριότεροι από αυτούς είναι ρευματική βαλβιδοπάθεια, εκφυλιστική καρδιοπάθεια, συγγενής καρδιοπάθεια, πρόπτωση μιτροειδούς, υπερτροφική μυο­καρδιοπάθεια κ.ά. Άλλες καταστάσεις που συσχετίζονται με αυξημένη επί­πτωση ΛΕ είναι η ενδοφλέβια χρήση απαγορευμένων ουσιών (ΕΧΑΟ), η οποία αυξάνει την επίπτωση ΛΕ σε 150-2000 ανά 100.000 άτομα ανά έτος, ο σακ­χαρώδης διαβήτης, η αιματοκάθαρση, η κακή οδοντική υγιεινή και η λοίμωξη από HIV. Κύριο παθογόνο σε HIV-θετικούς ασθενείς είναι ο Staphylo­coccus aureus, γεγονός αναμενόμενο, εφόσον μεγάλο ποσοστό των HIV-θετικών ατόμων εμπλέκονται σε ΕΧΑΟ. Επίσης, προσφάτως περιγράφεται υψηλή επίπτωση μη βακτηριακής θρομβωτικής ενδοκαρδίτιδας (4-25%) σε ΗIV-θετικό πληθυσμό. Στο παρελθόν η ενδοκαρδίτιδα χαρα­ κτηριζόταν ως «οξεία κεραυνοβόλος», με 601

602

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

διάρκεια νόσου μέχρι το θάνατο μικρότερη από 6 εβδομάδες και κύριο παθογόνο το χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο, «υποξεία» με επέλευση θανάτου μεταξύ 6 εβδομάδων και 3 μηνών και «χρονία» με επέλευση του θανάτου μετά τους 3 μήνες. Σήμερα είναι σαφές ότι τα όρια των ορισμών αυτών δεν είναι στενά, εφόσον π.χ. η ενδοκαρδίτιδα από εντεροκόκκους μπορεί να ακολουθήσει οποιαδήποτε κλινική πορεία. Υπολογίζεται ότι το 1/3 των περι­πτώσεων ακολουθεί οξεία κλινική πορεία και η θνητότητα παρόλη την πληθώρα των αντιμικροβιακών φαρμάκων εξακολουθεί να είναι υψηλή. Αν εξαιρεθούν οι ασθε­νείς με ΕΧΑΟ, 1/3 των ­περιπτώσεων οφεί­λεται στον Staphylococcus aureus, 1 /3 σε ­στρεπτοκόκκους και 1/3 σε άλλους μικροοργανισμούς συμπεριλαμβανομένης της ομάδας των HACEK (Haemophilus spp, Acti­n obacillus actinomycetemco­ mitans, Car­dio­bacterium hominis, Eikenella corrodens και Kingella kingae). Ένα μικρό ποσοστό οφεί­λεται σε άλλους μικροοργανισμούς όπως Bartonella spp, Coxiella burnetii, Brucella spp, κ.ά. Οι ασθενείς με ΕΧΑΟ αναπτύσσουν κυρίως ΛΕ δεξιών κοιλοτήτων, ενώ άνω του 50% των περι­ πτώσεων οφείλε­ται στον S. aureus. Εξαίρεση αποτελεί η χρήση κοκαΐνης η οποία προδιαθέτει σε ΛΕ αριστερών κοιλοτήτων. Η συχνότερα προσβαλλομένη βαλβίδα είναι η μιτροειδής (28-45%), ακολουθεί η αορτική (5-39%), ενώ είναι συχνή η προ­ σ­βολή και των δύο αυτών βαλβίδων συγχρόνως (0-35%). Η προσβολή τόσο της τριγλώχινας βαλβίδας (0-6%) όσο και της πνευμονικής (<1%) είναι σπανία, ενώ έχει περιγραφεί και σύγχρονη προσβολή των βαλβίδων τόσο των αριστερών όσο και των δεξιών κοιλοτήτων (0-4%). Όσον α­φορά τον ελληνικό χώρο, υποκειμένη ρευματική βαλβιδοπάθεια παρατηρείται σήμερα σε μικρό ποσοστό των περιπτώσεων. Συγγενείς καρδιοπάθειες (ανοικτός αρτηριακός

πόρος, μεσοκοιλιακή επικοινωνία, στένωση του ισθμού της αορτής, διγλώχινα αορτική βαλβίδα, τετραλογία Fallot, στένωση πνευμονικής και σύνδρομο Marfan) υποκρύπτονται στο 6-24% των περιπτώσεων ΛΕ. Αντιθέτως, η ανάπτυξη ΛΕ είναι ασυνήθης όταν πρόκειται για μεσοκολπική επικοινωνία επειδή υπάρχει μικρή διαφορά πιέσεων μεταξύ των δύο κόλπων, με αποτέλεσμα μικρή στροβιλώδη ροή. Η παρουσία διγλώχινας αορτικής βαλβίδας ενοχοποιείται στο 20% των περιπτώσεων ΛΕ σε άνδρες άνω των 60 ετών. Η πρό­πτωση της μιτροειδούς βαλβίδας (ΠΜΒ) αποτελεί σήμερα την πλέον συχνή βαλβιδοπάθεια που προδιαθέτει σε ανάπτυξη ΛΕ. Η επίπτωση ΛΕ σε ασθενείς με γνωστή ΠΜΒ είναι 100 ανά 100.000 άτομα ανά έτος, ενώ μεγαλύτερο κίνδυνο διατρέχουν οι άνδρες ηλικίας >45 ετών και οι ασθενείς με ολοσυστολικό φύσημα, ως ­συνέπεια ανεπαρκείας της μιτροειδούς από την πρόπτωση. Επίσης, η πάχυνση των γλωχίνων και η παρουσία μυξωματώδους εκφυλίσεως της βαλβίδας, συνδέονται με μεγαλύτερο κίνδυνο αναπτύξεως ΛΕ. Οι εκφυλιστικές καρδιακές βλάβες όπως ο ασβεστοποιημένος μιτροειδικός δακτύλιος και η παρουσία μετεμφραγματικών θρόμβων ευθύνονται στο 30-40% των ασθενών στους οποίους δεν ανευρίσκεται βαλβιδοπάθεια. Είναι όμως χαρα­κ τηριστικό ότι εφόσον πρόκειται για οξεία κλινική εικόνα τότε σε περισσότερο από το 50% δεν ανευρίσκεται υποκειμένη κ­ αρδιοπάθεια. ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Καθοριστικό ρόλο στην πρόκληση ΛΕ έχουν οι προδιαθεσικοί παράγοντες του ξενιστή, τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του παθογόνου μικροοργανισμού, η παροδική μικροβιαιμία και η αποτυχία των ανοσολογικών μηχανισμών να εκριζώσουν τους μικροοργανισμούς που έχουν ήδη προσκολληθεί στο ενδοκάρδιο. Υπό φυσιολογικές συν-

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

θήκες το ενδοκάρδιο δεν αποι­κίζεται από τυχόν κυκλοφορούντες μικροοργανισμούς. Όταν όμως αυτό υποστεί βλάβη, η τοπική παραγωγή ιστικών παραγόντων και η έκθεση της υποκειμένης θεμελίου ουσίας στο αίμα, έχουν ως αποτέλεσμα την άθροιση αιμοπεταλίων και ινικής, σε μία προσπάθεια να αποκατασταθεί η βλάβη. Οι αθροίσεις αυτές δημιουργούν την επονομαζομένη μη μικροβιακή θρομβωτική ενδοκαρδίτιδα (NBTE). Εφόσον προ­κληθεί μικροβιαιμία με μικρόβια που ­έχουν ικανότητες προσκολλητικότητας στα αιμο­πετάλια, τότε θα σχηματισθούν επιπλέον μικροβιακοί θρόμβοι, οι οποίοι στη συνέχεια θα καλυφθούν με νέα στιβάδα ινικής και αιμοπεταλίων κ.ο.κ., δημιουργώντας την κλασσική παθολογοανατομική βλάβη της ΛΕ, την αποκαλούμενη «εκβλάστηση» η οποία από μόνη της προσφέρει προστατευτικό περιβάλλον που επιτρέπει τον χω­ρίς εμπόδια πολλαπλασιασμό των μικροβίων σε εξαιρετικά υψηλές πυκνότητες, της τάξεως των 109-1010 cfu/g ιστού. Ο κυριότερος παράγοντας ­προκλήσεως ενδοθηλιακής βλάβης είναι η στροβιλώδης ροή του αίματος που παρατηρείται σε συγγενείς ή ­επίκτητες βαλβιδοπάθειες, ακόμα και σε σκληρυντικές βαλβιδικές ­βλάβες των

ηλικιωμένων. Η ΛΕ χαρακτηριστικώς προσβάλλει την κολπική επιφάνεια της μιτροειδούς βαλβίδας όπως και την κοιλιακή της αορτικής. Ο λόγος είναι ότι επί ανεπαρκείας των στομίων, η παλινδρομούσα ροή του αίματος (jet) δημιουργεί βλάβες στο ενδοθήλιο που καλύπτει το έναντι των στομίων μυοκάρδιο, δηλαδή στην κολπική επιφάνεια της μιτροειδούς και στην κοιλιακή επιφάνεια της αορτής, ως αποτέλεσμα συνεχών κρούσεων της δημιουργουμένης στροβιλώδους ροής. Εί­ναι εξάλλου χαρακτηριστικό ότι ΛΕ ανα­πτύσσεται σε μικρού μεγέθους μεσοκοιλιακή επικοινωνία που συντελεί σε στροβιλώδη ροή, ενώ αντιθέτως όταν η διαφορά πιέσεων είναι μικρή (μεσοκολπική επικοινωνία) ή η στροβιλώδης ροή εξασθενίσει (π.χ. χρονία καρδιακή ανεπάρκεια με κολπική μαρμαρυγή), τότε πολύ σπανίως θα προκληθεί ΛΕ. Τα αίτια που προκαλούν παροδική μικροβιαιμία, ως συνέπεια τραυματισμού των αποικισμένων με πλουσία μικροβιακή χλωρίδα βλεννογονίων επιφανειών, περιγράφονται λεπτομερώς στον Πίνακα 28.Ι.1. Η προκαλούμενη μικροβιαιμία είναι συνήθως χαμηλού βαθμού (1-100 cfu/ml) και παροδική αφού συνήθως το αίμα γίνεται πάλι

Πίνακας 28.Ι.1. Επίπτωση βακτηριαιμίας μετά από διαφόρους χειρισμούς και επεμβάσεις Κανένας χειρισμός (αυτόματη βακτηριαιμία) Εξαγωγή οδόντος Περιοδοντική χειρουργική Βούρτσισμα και πλύσιμο οδόντων Αμυγδαλεκτομή Διασωλήνωση Εισαγωγή ή αφαίρεση ουροκαθετήρα Γαστροσκόπηση Διοισοφάγειο υπερηχογράφημα ERCP Βαριούχος υποκλυσμός Κολονοσκόπηση Καρδιακός καθετηριασμός

603

<1% 60% 88% 40% 35% <10% 13% 4% 1% 5% 10% 5% 2%

604

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

στείρο σε λιγότερο από 10 λεπτά. Εντούτοις, δεν είναι ικανοί όλοι οι μικροοργανισμοί που θα προκαλέσουν μικροβιαιμία να προκαλέσουν και ΛΕ. Κατά κανόνα ενοχοποιούνται μόνο μικροοργανισμοί με ικανότητα προσκολλητικότητας στα αιμοπετάλια και σε στείρους θρόμβους. Η σημασία αυτών καθ’ εαυτών των αιμοπεταλίων στην παθογένεια της ΛΕ, φαίνεται ότι συνδέεται με την ικανότητα ορισμένων μικροβίων όπως είναι οι σταφυλόκοκκοι και οι στρεπτόκοκκοι, να δρουν ως διεγέρτες της συγκολλήσεως των αιμοπεταλίων. Ο S. aureus εκφράζει διάφορες επιφανειακές πρωτεΐνες που συνδέο­νται με το ινωδογόνο (fibrinogenbinding protein ή clumping factor), ή με τη φιμπρονεκτίνη (fibronectin-binding protein), γεγονός που διευκολύνει την προσκόλλησή του στο ενδοθήλιο. Οι στρεπτόκοκκοι για τον ίδιο σκοπό παράγουν εξωπολυσακχαριδάσες. Παρά το γεγονός ότι ο αποικισμός προϋπάρχουσας NBTE αποτελεί τον κύριο μηχανισμό δημιουργίας ΛΕ, σε μερικές περιπτώσεις συμβαίνει κατευθείαν διείσδυση ενδοκυττάριων παθογόνων (π.χ. Coxiella burnetii, Chlamydia spp, Bartonella spp, Legionella spp) στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Ανάλογος μηχανισμός έχει αναφερθεί in vitro και για τον S. aureus. Η σπανιότητα της προκλήσεως ΛΕ από εντεροβακτηριακά αποδίδεται αφ’ ενός μεν στην αδυναμία τους να συγκολλούν τα αιμοπετάλια, αφ’ ετέρου δε στην ευαισθησία τους στη βακτηριοκτόνο ικανότητα του ορού. Αντιθέτως, στελέχη Pseudomonas aerugi­nosa και άλλα σπάνια στελέχη Gram-αρνητικών βακτηριδίων που είναι ανθεκτι­κά στη βακτηριοκτόνο ικανότητα του ορού, εμπλέκονται στην πρόκληση ΛΕ. Οι Gram-θετικοί κόκκοι ενώ είναι ανθεκτικοί στη δράση του συμπληρώματος, είναι συνήθως ευάλωτοι (εξαίρεση αποτελούν τα στελέχη που προκαλούν ΛΕ) σε έναν άλλο μη ειδικό ανοσολογικό παράγοντα, τις μικροβιοκτόνες πρωτεΐνες των αιμοπεταλίων

(platelet microbiοcidal proteins - PMPs). Πρόκειται για πεπτίδια που παράγονται από ενεργοποιημένα αιμοπετάλια, τα οποία φονεύουν τους μικροοργανισμούς με μη επαρκώς διευκρινισμένους ακόμα μηχανισμούς. Όπως προαναφέρθηκε, στελέχη μικροοργανισμών που απομονώνονται από ασθενείς με ΛΕ είναι συνήθως ανθεκτικά στις PMPs, ενώ αντιθέτως στελέχη των ιδίων μικροοργανισμών που απομονώνονται από ασθενείς με άλλες λοιμώξεις είναι ευαίσθητα στη βακτηριοκτόνο δράση των PMPs. Ως εκ τούτου, φαίνεται ότι τα αιμοπετάλια, που αποτελούν κύριο συστατικό των εκβλαστήσεων, αποτελούν σημαντικό, μη ειδικό, μηχανισμό άμυνας του ξενιστή έναντι της ΛΕ. Επί εγκατεστημένης ΛΕ οι μικροοργανισμοί είναι εγκλωβισμένοι στις εκβλαστήσεις όπου τα φαγοκύτταρα δεν ­έχουν πρόσβαση. Το ­γεγονός αυτό εξηγεί γιατί η θεραπεία της ΛΕ εξαρτάται κυρίως από την ικανότητα των αντιμικροβιακών φαρμάκων να εισδύουν στις εκβλαστήσεις και λιγότερο από την ικανότητα των αμυντικών μηχανισμών του ξενιστή να ­φονεύουν τους μικρο­ ορ­γανισμούς in situ στις εκβλα­στήσεις. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ - ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Ο χρόνος που μεσολαβεί μεταξύ της μικροβιαιμίας και της εκδηλώσεως των συμπτωμάτων της ΛΕ, δηλαδή ο χρόνος επωάσεως, τουλάχιστον για τη στρεπτο­ κοκκική ενδοκαρδίτιδα, κυμαίνεται μεταξύ δύο και πέντε εβδομάδων. Στην εκδήλωση της κλινικής εικόνας στην οποία είναι δυ­ νατόν να συμμετέχει κάθε σύστημα, συντελούν τέσσερις διαφορετικές διεργασίες: 1) η λοίμωξη της ιδίας της βαλβίδας, 2) τα έμβολα, σηπτικά ή άσηπτα, σε κάθε σχε­δόν όργανο, 3) η συνεχής μικροβιαι­μία, και 4) η παρουσία κυκλοφορούντων ανοσοσυμπλεγμάτων. Η επίπτωση των διαφόρων κλινικών εκδηλώσεων στη ΛΕ περιγράφεται στον Πίνακα 28.Ι.2.

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

605

Πίνακας 28.Ι.2. Κλινικές εκδηλώσεις της λοιμώδους ενδοκαρδίτιδας (Weinstein L, Rubin RH. Progr Cardiovasc Dis 1973; 16:239-74) Είδος συμπτώματος

Ποσοστό

Είδος σημείου

Ποσοστό

Πυρετός Ρίγη Δύσπνοια Ιδρώτες Βήχας Δερματικές βλάβες Εγκεφαλικό επεισόδιο Ναυτία - έμετος Κεφαλαλγία Μυαλγίες - αρθραλγίες Θωρακικό άλγος Κοιλιακό άλγος Σύγχυση - κώμα Αιμόπτυση Ραχιαλγία

80% 40% 40% 25% 25% 20% 20% 20% 15% 15% 15% 10-15% 10% 10% 10%

Πυρετός Καρδιακό φύσημα Αλλαγή σε προϋπάρχον φύσημα Νέο φύσημα Έμβολα Δερματικές εκδηλώσεις Οζίδια Osler Σχισμοειδείς αιμορραγίες Πετέχειες Βλάβες Janeway Σπληνομεγαλία Σηπτικές επιπλοκές (πνευμονία-μηνιγγίτιδα) Μυκωτικά ανευρύσματα Βλάβες αμφιβληστροειδούς Σημεία νεφρικής ανεπαρκείας

90% 85% 5-10% 3-5% >40% 18-50% 10-23% 15% 20-40% <10% 20-57% 20% 20% 2-10% 10-15%

Ο πυρετός επί ΛΕ μπορεί να είναι απών στο 10% των ­περιπτώσεων, ιδιαι­τέρως επί συμφορητικής καρδιακής ­α νεπαρκείας, νεφρικής ανεπαρκείας, ­μεγάλης ηλικίας και προηγηθείσας χορηγήσεως αντι­μ ι­ κροβιακών φαρμάκων. Η παρουσία μη ειδικών συμπτωμάτων όπως ανορεξία, ρίγη, αδυναμία, ιδρώτας, ναυτία, έμετοι, μπορεί να οδηγήσει λανθασμένα στη διάγνωση κακοηθειών, κολλαγονώσεων ή φυματιώσεως. Περίπου το 50% των ασθενών θα εμφανίσει εκδηλώσεις από το δέρμα, όπως πληκτροδακτυλία (10-20%), σχισμοειδείς αιμορραγίες στους όνυχες, πετέχειες κατά εκθύσεις στους επιπεφυκότες, την υπερώα, το βλεννογόνο του στόματος και τα άκρα, οι οποίες αποτελούν εκδήλωση αγγειίτιδας ή εμβολικά φαινόμενα (20-40%). Τα οζίδια του Osler, σπάνια στην οξεία ΛΕ, αποτελούν μικρούς επώδυνους όζους ­ανευρισκομένους στην παλαμιαία ή πελματιαία επιφάνεια των δα­κτύλων όπως και το θέναρ. Αποτελούν ανο­σολογική εκδήλωση μη ειδική της ΛΕ αφού ανευρίσκο­νται και στον ερυθηματώδη λύκο, τις γονοκοκκικές λοιμώξεις, τη μα-

ραντική ενδοκαρδίτιδα και την αιμολυτική αναιμία. Οι βλάβες τύπου Janeway, που θεωρούνται εμβολική εκδήλωση, αποτελούν αιμορραγικές ανώδυνες κηλίδες συνήθως εντοπιζόμενες στις παλάμες και τα πέλματα. Σπληνομεγαλία παρατηρείται στο 30-50% των ασθενών και συνδέεται συνήθως με ΛΕ μακράς πορείας. Στη βυθοσκόπηση δυνατόν να ανευρεθούν οι κηλίδες του Roth που οφείλονται σε αιμορραγία, λεμφοκυτταρική διήθηση και οίδημα του αμφιβληστροειδούς. Τα συμπτώματα από το μυοσκελετικό σύστημα παρατηρούνται συνήθως ενωρίς και μπορεί να αποτελούν τη μοναδική εκδήλωση στην έναρξη της νόσου στο 15% των περιπτώσεων. Εκδηλώνονται με ολιγομονοαρθραλγίες, χαμηλή οσφυαλγία και διάχυτες μυαλγίες, ώστε συχνά να τίθεται λανθασμένα η διάγνωση του ρευματικού πυρετού ή της νόσου του Still των ενηλίκων σε νέα άτομα και άλλων νοσημάτων του συνδετικού ιστού σε μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς. Μείζονα εμβολικά επεισόδια επιπλέκουν τη νόσο έως και στο 40% των ασθενών.

606

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Αφορούν συνήθως τα εγκεφαλονωτιαία αγγεία, τους νεφρούς, το σπλήνα, και τα στεφανιαία. Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι το μέγεθος των εκβλαστήσεων συνδέεται με τη συχνότητα των εμβολικών επει­σοδίων, αφού με τη βοήθεια του διαθωρακικού υπερηχοκαρδιογραφήματος έχει διαπιστωθεί ότι επί εκβλαστήσεων μεγέθους >1 cm, περίπου το 40% των ασθενών εμφανίζει εμβολικά επεισόδια με συνοδό θνητότητα που υπερβαίνει το 30%. Έως και το 65% των εμβολικών εκδηλώσεων σε ΛΕ αφορούν το Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ). Συμβαίνουν στο 20-40% των ασθενών με ΛΕ και παρατηρούνται συχνά επί σταφυλοκοκκικής ΛΕ και επί προσβολής της μιτροειδούς. Ο κίνδυνος εμβολικού επεισοδίου στο ΚΝΣ μειώνεται ­ταχέως μετά την έναρξη της αγωγής. Ενώ υπολογίζεται σε 13 επεισόδια ανά 1000 ασθενείς-ημέρες την πρώτη εβδομάδα της αντιμικροβιακής αγωγής, μειώνεται σε 1.2 επεισόδια ανά 1000 ­ασθενείς-ημέρες μετά από δύο εβδομάδες θεραπείας. Κύρια εκδήλωση αποτελούν τα μείζονα εμβολικά ­επεισόδια ιδιαιτέρως στη μέση εγκεφαλική αρτηρία. Επιπλέον, είναι δυνατόν να παρατηρηθούν αρτηριίτιδα, απο­στήματα, μυκωτικά ανευρύσματα εκδηλούμενα με ενδοεγκεφαλική ή υπαραχνοειδή αιμορραγία και εγκεφαλίτιδα με μικροαποστήματα (ιδιαιτέρως συχνή σε ­οξεία σταφυλοκοκκική ενδοκαρδίτιδα) όπως και μηνιγγίτιδα. Σπασμοί, ημιπληγία, διαταραχές οράσεως, αισθητικότητας και ψυχισμού, αταξία, αφασία, κεφαλαλγία, παραλύσεις εγκεφαλικών συζυγιών όπως και τοξική εγκεφαλοπάθεια, αποτελούν άλλα σπανιότερα κλινικά συμπτώματα από το ΚΝΣ. Τα μυκωτικά ανευρύσματα είναι συνηθέστερα επί ΛΕ από πρασινίζοντες στρεπτο­ κόκκους, ­ανευρισκόμενα στο 10-15% των ­περιπτώσεων. Συνήθως εκδηλώνονται με ρήξη, μήνες ή και έτη μετά από επιτυχή θεραπευτική αγωγή. Συμβαίνουν κατά

κανόνα στα σημεία διακλαδώσεως των αρτηριών. Προκαλούνται με τους ακολούθους μηχανισμούς: α) απευθείας προσβολή του αρτηριακού τοιχώματος με σχηματισμό αποστήματος, β) εμβολή στα αγγεία των αγγείων (vasa-vasorum), και γ) εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στο αρτηριακό τοίχωμα. Σε μερικά ενδοκρανιακά ανευρύσματα εκδηλώνεται βραδεία διαφυγή αίματος η οποία προκαλεί κεφαλαλγία και ήπιο μηνιγγικό ερεθισμό, τα οποία αποτελούν πρόδρομα συμπτώματα επαπειλουμένης ρήξεως. Η μαγνητική αγγειο­γραφία είναι σημαντική για την έγκαιρη διάγνωση των μυκωτικών ανευρυσμάτων, αν και η ευαισθησία της σε ανευρύσματα μικρότερα των 5 mm υπολείπεται αυτής της κλασσικής αγγειογραφίας, η οποία αποτελεί την εξέταση εκλογής. ΄Εμβολα στη σπληνική αρτηρία εκδηλώνονται με άλγος στο αριστερό υποχόνδριο και αντανάκλαση στο σύστοιχο ώμο, σπληνική ή πλευριτική τριβή, ή πλευριτική συλλογή αριστερά. Η αιφνιδία απώλεια της οράσεως αποτελεί εμβολική εκδήλωση στην κεντρική αρτηρία του αμφιβληστροειδούς αλλά είναι ευτυχώς σπανία (<2%). Έμβολα στα στεφανιαία αγγεία εκδηλώνονται ως οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Επί ΛΕ των δεξιών κοιλοτήτων συχνά παρατηρούνται σηπτικά έμβολα ­στους πνεύμονες που μπορεί να εξελιχθούν σε πνευμονικά αποστήματα, πνευμο­νία, πλευρίτιδα ή και εμπύημα. Οι εκβλαστήσεις στη ΛΕ δυνατόν να είναι μονήρεις ή πολλαπλές, μήκους λίγων χιλιοστών έως μερικών εκατοστών. Επί οξείας κλινικής μορφής όπως και σε μυκητιασική ενδοκαρδίτιδα, οι εκβλαστήσεις είναι μεγαλύτερες αλλά και πιο εύθραυστες, γεγονός που οδηγεί σε συχνότερα εμβολικά επεισόδια, σηπτικά κατά κανόνα (τα μυκητιασικά έμβολα χαρακτηριστικά εμβάλλουν μεγάλα αγγεία). Η προσβολή των βαλβίδων μπορεί να οδηγήσει σε στένωση των στομίων, διάτρηση των πετάλων, ρήξη τενοντίων

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

χορδών, του με­σοκοιλιακού διαφράγματος όπως και των θηλοειδών μυών. Η σταφυλοκοκκική ενδοκαρδίτιδα συχνά οδηγεί σε απόστημα του δακτυλίου της βαλβίδας όπως και του μυοκαρδίου, ανευρύσματα των πετάλων όπως και του κόλπου του Valsalva. Μυοκαρδίτιδα και περικαρδίτιδα ­ανευρίσκονται συχνά στις νεκροτομές. Φυσήματα ακροώνται στο 85% των ασθε­νών με ΕΦΒ, τα περισσότερα των οποίων αντιπροσωπεύουν την υποκείμενη βαλβιδοπάθεια. Νέο φύσημα ή τροποποίηση προϋ­πάρχοντος φυσήματος παρατηρείται στο 10 έως 40% των ασθενών. Συνήθως υποδηλώνει οξεία βαλβιδική βλάβη, προάγγελο εξελίξεως προς καρδιακή ανεπάρκεια. Φυσήματα μπορεί να μην υπάρχουν επί ΛΕ των δεξιών κοιλοτήτων ή επί τοιχωματικής μορφής. Η επίπτωση ­καρδιακής ανεπαρκείας κυμαίνεται από 25 έως 70% και αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου ιδιαι­τ έρως στους ασθενείς με ενδοκαρδίτιδα από S. aureus. Οι κύριες παθολογοανατομικές οντότητες που ανευρίσκονται επί ΛΕ στο νεφρό είναι έμφρακτα (31%), οξεία σπειραματονεφρίτιδα (26%), οξεία διάμεση νεφρίτιδα (10%), νέκρωση του νεφρικού ­φ λοιού (10%), αποστήματα κ.ά. Αιματουρία, σπειραματονεφρίτιδα, ή νεφρικό έμφρακτο πα­ρατηρούνται σε 40% έως 50% των ασθενών με σταφυλοκοκικκή ΛΕ. Τέσσερα εί­δη σπειραματονεφρίτιδας έχουν περιγραφεί επί ΛΕ: 1) εστιακή μορφή στο 48-88% των περιπτώσεων, συνήθης στις υποξείες μορφές, 2) διάχυτη μορφή στο 17-80% των περιπτώσεων, 3) μεμβρανοϋ­περ­πλα­ στική μορφή συνδεομένη αποκλειστικώς με την ενδοκαρδίτιδα που προκαλεί ο S. epidermidis, και 4) ανοσολογική μορφή στο 10-15% των περιπτώσεων συνδεομένη με την παρουσία ανοσοσυμ­πλεγμάτων. Η εμφάνιση νεφρικής ανεπαρκείας αφορά λιγότερο από 10% των προσβαλλομένων

607

από ΛΕ, ιδιαιτέρως επί χρονίων μορφών, αλλά είναι συνήθως ανα­στρέψιμη. Σπανίως, η νόσος επιπλέκεται από ταχέως ε­ξε­λισσομένη σπειραματονεφρίτιδα που οδηγεί σε μόνιμη νεφρική βλάβη τελικού σταδίου που απαιτεί αιματοκάθαρση. Ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου αναπτύ­ ξεως οξείας νεφρικής ανεπαρκείας είναι η ηλικία και ο βαθμός της θρομβοπενίας. Είναι αξιοσημείωτο, ότι ενώ επί προσβολής των αριστερών κοιλοτήτων η κλινική εικόνα είναι η αναμενομένη, επί ΛΕ των δεξιών κοιλοτήτων η τυπική κλινική εικόνα συνήθως απουσιάζει και επομένως η διάγνωση, αν ο θεράπων ιατρός δεν είναι ευαισθητοποιημένος, θα χαθεί. Ο τυπικός ασθενής με ενδοκαρδίτιδα δεξιών κοιλοτήτων είναι ΕΧΑΟ που παρουσιάζει πυρετό, βήχα, πλευριτικού τύπου άλγος και μερικές φορές δύσπνοια και αιμόπτυση. Η ακτινογραφία θώρακα αναδεικνύει μονήρεις ή πολλαπλές, στρογγύλες ή τμηματικές πυκνώσεις οι οποίες εξελίσσονται σε κοιλότητες ή συνοδεύονται από πλευρίτιδα, ή εμπύημα στο 75% των περιπτώ­σεων. Πρόσφατες επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν ότι η HIV λοίμωξη αυξάνει τον κίνδυνο αναπτύξεως ΛΕ σε ΕΧΑΟ. Σε σύγκριση με τους HIVαρνητικούς ΕΧΑΟ, οι HIV-θετικοί ΕΧΑΟ έχουν από 2.3 φορές (όταν τα CD4 είναι ≥350/μl), έως 8.3 φορές (όταν τα CD4 είναι <350/μl) μεγαλύτερο κίνδυνο αναπτύξεως ΛΕ. Ο κίνδυνος ­αναπτύξεως ΛΕ σε HIVθετικούς ασθενείς που δεν είναι ΕΧΑΟ, είναι ο ίδιος με αυτόν του γενικού πληθυσμού. Σε πρόσφατη μελέτη το 95% των HIVθετικών ασθενών (χωρίς ιστορικό ΕΧΑΟ) με ΛΕ ήταν άνδρες, με μέση ηλικία τα 46 έτη και μέσο αριθμό CD4 31/μl. Στο 86% η ΛΕ προσέβαλε φυσικές βαλβίδες, ενώ στο 41% ήταν νοσοκομειακής προελεύσεως. Υποκειμένη βαλβιδοπάθεια συνυπήρχε στο 23% των περιπτώσεων, ενώ τα πιο συχνά παθογόνα ήταν η Salmonella spp (23%) και

608

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ο Ente­rococcus faecalis (18%). Η θνητότητα ήταν 18%, ανάλογη με αυτή του γενικού πληθυσμού με ΛΕ. ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ Τα συχνότερα απομονούμενα μικρόβια επί ΛΕ περιγράφονται στον Πίνακα 28.Ι.3. Gram-θετικοί κόκκοι Στρεπτόκοκκοι. Προκαλούν συνήθως υποξεία κλινική εικόνα, ενώ πλέον του 80% των ασθενών έχουν υποκειμένη καρδιοπάθεια. Τα συνηθέστερα είδη πρασινιζόντων στρεπτo­κ όκ­κ ων αποτελούν οι Stre­p­tococcus sanguis (24%), S. bovis (27%), S. mutans (7%), S. mitior (31%) και η ομάδα των S. milleri (4%) (S. anginosus, S. intermedius και S. constellatus). Ενώ ο S. mutans συνδέεται με την τερηδόνα, ο S. bovis είναι εντερικής προελεύσεως και σχετίζεται με την παρουσία καρκίνου στο ορθό ή άλλα νοσήματα του εντερικού σω­ λήνα. Εφόσον απο­μονωθεί S. bovis στις ­αιμοκαλλιέργειες επιβάλλεται ο έλεγχος με κολονοσκόπηση. Ο Streptococcus pneu­ moniae ενοχοποιείται σήμερα για <1% των ΛΕ, προκαλώντας υπεροξεία κλινική εικόνα και μεγάλου μεγέθους εκβλαστήσεις. Οι στρεπτόκοκκοι με ειδικές θρεπτικές απαιτήσεις (πρώην nutritionally variant stre­ ptococci), οι ­οποίοι σήμερα φέρονται με το όνομα Abiotrophia species, ­συνήθως είναι προβληματικοί στην απομόνωσή τους. Απο­ τελούσαν κύριο αίτιο ΛΕ με στείρες αιμο­ καλλιέργειες γιατί δεν ανα­πτύσσονται στις ανακαλλιέργειες εκτός εάν τα ­θρε­πτικά υλικά εμπλουτισθούν με πυριδοξίνη ή L-κυστεΐνη. Προκαλούν όπως και οι πνευ­μο­νιόκοκκοι μεγάλου μεγέθους εκβλαστήσεις. Οι στρεπτόκοκκοι της ομάδας Β, παρόλο ότι σπανίως ενοχοποιούνται για ΛΕ κυρίως σε λεχωίδες και ηλικιωμένους διαβητικούς, χαρακτηρίζονται από την υψηλή θνητότητα

(>50%) και τις μεγάλες εύθραυστες εκβλαστήσεις που διασπείρουν μείζονα έμβολα. Ο S. milleri θυμίζει λοιμώξεις από S. aureus γιατί προκαλεί ευκόλως διαπυήσεις σε περιοχές εμβολικών επεισοδίων. Προσφάτως περιγράφηκαν περιπτώσεις ΛΕ από μικροοργανισμούς που ­μοιάζουν, στην κατά Gram χρώση, με διφθεροειδή. Οι τελευταίοι αποδείχθηκαν στρεπτόκοκκοι του γένους V, και ονομάσθηκαν Gemella haemolysans, έχουν δε παρόμοιο αντιμικροβιακό φάσμα ευαισθησιών με τους πρασινίζοντες στρεπτο­κόκ­κους. Εντερόκοκκοι. Αποτελούν μέρος της φυσιολογικής χλωρίδας του πεπτικού και της προσθίας ουρήθρας, ενώ ανευρίσκονται σε ποσοστό μικρότερο του 10% και στη φυσιολογική χλωρίδα του στόματος. Προκαλούν συνήθως υποξεία κλινική εικόνα κατά κανόνα σε άνδρες μετά από χειρισμούς στο ουροποιογεννητικό ή σε γυναίκες μετά από γυναικολογικούς χειρισμούς. Σε >40% των περιπτώσεων δεν υφίσταται υποκειμένη βαλβιδοπάθεια. Σταφυλόκοκκοι. Τις τελευταίες τρεις δεκαετίες η επί­πτωση της σταφυλοκοκκικής ενδοκαρδίτιδας έχει αυξηθεί εξαιρε­τικά (βλ. Πίνακα 28.Ι.3). Ο Staphylococcus aureus είναι το συχνότερο αίτιο στις περιπτώσεις οξείας ΛΕ, ενώ αντιθέτως ο S. epidermidis πρωταγωνιστεί στη ΛΕ των προσθετικών βαλβίδων. Στο 1/3 των ασθενών ο S. aureus προσβάλλει φυσιολογικές φυσικές βαλβίδες με κεραυνοβόλο πορεία, προκαλώντας διάσπαρτες μεταστατικές φλεγμονές. Η θνητότητα της ­οξείας ΕΦΒ από S. aureus κυμαίνεται μεταξύ 25-81%, ενώ από S. epidermidis είναι πολύ χαμηλότερη. Αντιθέτως, η θνητότητα από αυτούς τους μικροοργανισμούς εξομοιώνεται ή και αναστρέφεται, εφόσον πρόκειται για ΕΠΒ (25-81% έναντι 60-75%). Αποστήματα του μυοκαρδίου που εκδηλώνονται με διαταραχές της

20-24 30-35 5-10 3-7 10-15 5-10 5-7 2-4

22-40 3-12 3-17 2-15 4-12 1-3 <1 1-3

10-15 30-35 10-15 3-7 2-4 10-15 2-5 4-7

7-10

15-20 10-12 8-12 3-8 4-7 1 2-3 3-7

30-33

corrodens και Kingella kingae.

εHACEK: Haemophilus parainfluenzae, H. aphrophilus, H. paraphrophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella

δΈχουν εξαιρεθεί οι ασθενείς με στείρες αιμοκαλλιέργειες λόγω προηγηθείσας λήψεως αντιβιοτικών.

γCNS: κοαγκουλάση-αρνητικοί σταφυλόκοκκοι.

βΠρώιμη: έως 2 μήνες μετά την επέμβαση. Ενδιάμεση: από 2 έως 12 μήνες μετά την επέμβαση. Όψιμη: >12 μήνες από την επέμβαση.

1

Ενδοκαρδίτιδα προσθετικών βαλβίδων Πρώιμηβ Ενδιάμεσηβ Όψιμηβ

30-65α

Ενδοκαρδίτιδα φυσικών βαλβίδων

αΟι αριθμοί αντιπροσωπεύουν ποσοστά επί τοις 100.

Στρεπτόκοκκοι Σταφυλόκοκκοι S. aureus CNSγ Εντερόκοκκοι Στείρες αιμοκαλλιέργειεςδ και HACEKε Gram-αρνητικά βακτηρίδια Μύκητες Διφθεροειδή Μεικτή λοίμωξη

Είδος μικροοργανισμού

Πίνακας 28.Ι.3. Συχνότητα απομονώσεως διαφόρων παθογόνων μικροοργανισμών στη λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα (Mylonakis E, Calderwood SB. N Engl J Med 2001; 345:1318-30)

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος 609

610

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αγωγιμότητας, πυώδη περικαρδίτιδα και αποστήματα του δακτυλίου των βαλβίδων, αποτελούν συχνές εκδηλώσεις της μεταδόσεως της φλεγμονής κατά συ­νέχεια ιστού. Στο 40% των ασθενών παρατηρούνται εμβολικά σηπτικά επεισόδια στους πνεύμονες, σπλήνα, εγκέφαλο, νεφρούς, οστά κ.λπ. που προκαλούν κλινική εικόνα αποστήματος. Είναι ενδιαφέρον ότι παρόλη τη συνήθως θορυβώδη εικόνα, η λοίμωξη δεν αναγνωρίζεται στους ηλικιωμένους, με αποτέλεσμα η θνητότητα να υπερβαίνει το 50% σε ασθενείς άνω των 50 ετών. Στους ΕΧΑΟ ο S. aureus αποτελεί το συχνότερο αίτιο ΛΕ ιδίως επί προσβολής της τριγλώχινας. Στην τελευταία περί­πτωση η κλινική εικόνα είναι εκτρωτική με θνητότητα που δεν υπερβαίνει το 4% πιθανώς λόγω της εμπειρικής άμεσης χορηγήσεως αντιμικροβιακών φαρμάκων από τους ιδίους τους ασθενείς. Παρόλο ότι οι κοαγκουλάση-αρνητικοί σταφυλόκοκκοι (CNS) θεωρείται ότι αφο­ ρούν κατ’ αποκλειστικότητα τις προσθετικές βαλβίδες, εντούτοις στην πρόσφατη βιβλιογραφία σε 3-12% των ενδοκαρδιτίδων των φυσικών βαλβίδων απομονώνονται στελέχη CNS. Στο 1/3 των περιπτώσεων συνδέονται με την παρουσία ενδαγγειακών καθετήρων, πρόκειται δηλαδή για νοσοκομειακή ΛΕ. Παρόλο ότι μεταξύ των CNS ο συχνότερα απομονούμενος είναι ο S. epidermidis, άλλα είδη, όπως οι S. lug­dunensis, S. simulans, S. haemolyticus, S. warneri, S. hominis και S. caprae αυξάνουν σε συχνότητα και ενώ είναι ευαίσθητοι ακόμα και στην πενικιλλίνη, συχνά λόγω της λοιμογόνου δυνάμεώς τους, οδηγούν σε χειρουργική αντικατάσταση της προσβληθείσας βαλβίδας (>55% των περιπτώσεων). Ως εκ τούτου, η απομόνωση στελεχών CNS δεν πρέπει να απορρίπτεται ως «επιμόλυνση» των αιμοκαλλιεργειών. Γενικά επί ΛΕ από CNS, προϋπάρχει καρδιακή βαλβιδοπάθεια

σε >75%, χαμηλός πυρετός ή απυρεξία στο 20%, ενώ 30-50% θα εμφανίσει καρδιακή ανεπάρκεια (ώστε 27-46% να οδηγηθεί σε χειρουργική αντικατάσταση της βαλβίδας). Στο 43% παρατηρούνται διαταραχές της αγωγιμότητας. Άλλοι Gram-θετικοί κόκκοι. Άλλοι Gramθετικοί κόκκοι του είδους Pediococcus, Leuconostoc και Stomato­co­c­­cus οι οποίοι εξ ορισμού είναι ανθε­κτικοί στη βανκομυκίνη, ενοχοποιούνται στην πρόσφατη βιβλιογραφία για πρόκληση ΛΕ. Gram-αρνητικά βακτηρίδια Παρόλο ότι παλαιότερα ενοχοποιούνταν για λιγότερο από το 5% των ­περιπτώσεων ΛΕ, η επίπτωση σήμερα έχει υπερβεί το διπλάσιο. Περισσότερο ευπρόσβλητοι είναι οι ΕΧΑΟ, οι ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες, όπως και άτομα με κίρρωση του ήπατος. Η πορεία συνήθως είναι ο­ξεία και χωρίς θεραπεία η επιβίωση δεν υπερβαίνει τις έξι εβδομάδες. Η εμφάνιση καρδιακής ανε­παρ­κείας είναι συνήθης και η πρόγνωση πολύ πτωχή, αφού η θνητότητα κυμαίνεται από 62-83%, ώστε μετά από 10ήμερη θεραπεία με αντιμικροβιακά φάρμακα να επιβάλλεται η αντικατάσταση της προσβληθείσας βαλβίδας. Επειδή κατά κανόνα η διαπίστωση μικροβιαιμίας από Gram-αρνητικά βακτηρίδια οδηγεί τη διαγνωστική σκέψη σε άλλες πηγές μι­κρο­βιαιμίας, η δυσκολία αρνητικοποιήσεως των αιμοκαλλιεργειών παρά την «ορθολογική» χορήγηση αντιμικροβιακών φαρμάκων, πρέπει να θέτει υποψία για υποκειμένη ΛΕ. Σε παλαιότερες ανασκοπήσεις, μεταξύ των εντεροβακτηριακών, οι σαλμονέλλες υπερείχαν και ιδιαιτέρως τα είδη Salmo­ nella choleraesuis, S. typhimurium και S. enteritidis που προσέβαλαν κατά κανόνα φυσικές βαλβίδες με προϋπάρχουσα βλάβη, όπως και το τοίχωμα ανευρυσμάτων

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

μειζόνων αγγείων προκαλώντας ενδαρτηρίτιδα. Από τα υπόλοιπα εντεροβακτηριακά οι περιγραφείσες περιπτώσεις μόλις υπερβαίνουν την εκατοντάδα. Μεταξύ τους φαίνεται να υπερέχει η Serratia mar­cescens, με ­ιδιαίτερη προτίμηση στους ΕΧΑΟ και στις υγιείς φυσικές βαλβίδες στα 2/3 των προσβληθέντων, όπως επίσης και στην πρόκληση μεγάλου μεγέθους εκβλαστήσεων που αποφράσσουν εύκολα τα στόμια των βαλβίδων. Μεταξύ των άλλων Gramαρνητικών μικροοργανισμών υπερέχει η P. aeruginosa. Προσβάλλει κατά κανόνα υγιείς βαλβίδες και στο 95% των περιπτώσεων η προσβολή αφορά ΕΧΑΟ που αυτοτροφοδοτούνται χρησιμοποιώντας ως διαλύτη μη αποστειρωμένο νερό που αποτελεί το φυσικό περιβάλλον των ψευδομονάδων. Τα μείζονα εμβολικά ε­πει­σό­δια και η ταχέως εξελισσομένη καρδιακή ανεπάρκεια προέχουν στην κλινική ­εικόνα. Προσφάτως περιγράφονται περιπτώσεις ΛΕ από Gram-αρνητικά βακτήρια που θεω­ ρητικώς έχουν μικρή σημασία ως παθογόνα (fastidious microorganisms). Στην ομάδα αυτή υπάγονται οι αποκαλούμενοι μικροοργανισμοί HACEK. Κοινό χαρακτηριστικό των μικροοργανισμών αυτών είναι η βραδεία ανάπτυξη στις ­αιμοκαλλιέργειες που μπορεί να υπερβεί τις δύο εβδομάδες, και η κοκκώδης ανάπτυξη στο θρε­πτικό ζωμό, ενώ απαιτείται ατμόσφαιρα 5-10% CO2. Στην ομάδα των ασυνήθων μικροοργανισμών πρέπει να περιληφθούν και οι ναϊσσέρειες που συχνά απορρίπτονται ως σαπρόφυτα (Neisseria perflava, N. flava, N. pharyngis), η N. gonorrhoea και η Moraxella catarrhalis. Κοινό χαρακτηριστικό τόσο των HACEK μικροοργανισμών όσο και των ­ναϊσσερειών αποτελεί η υποξεία ΛΕ, με μεγάλες εύθραυστες εκβλαστήσεις που προκαλούν συχνά εμβολικά επεισόδια και η πρόκληση καρδιακής ανεπαρκείας με τελικό αποτέλεσμα τη χειρουργική αλλαγή της προσβληθείσας

611

βαλβίδας (βλέπε Κεφάλαιο 54). Σε χώρες που ακόμα δεν έχει εκριζωθεί η βρουκέλλωση, όπως η Ελλάδα, ο μικροοργανισμός αυτός πρέπει να αποτελεί μία ακόμα διαγνωστική πιθανότητα. Στη διεθνή βιβλιογραφία η επίπτωση αφορά περίπου το 5% των ενδοκαρδιτίδων, αλλά σε χώρες που ενδημεί η βρουκέλλωση όπως η Σαουδική Αραβία, αφορά περίπου το 10%. Κύρια χαρακτηριστικά της βρουκελλικής ενδοκαρδίτιδας αποτελούν η καρδιακή ανεπάρκεια στο 70-91%, τα συχνά εμβολικά επεισόδια περίπου στο 60% των περιπτώσεων λόγω της προκλήσεως μεγάλου μεγέθους εκβλαστήσεων, ενώ η συχνή προσβολή των παραβαλβιδικών ­ιστών οδηγεί ταχέως σε αποστήματα του μυοκαρδίου και ανευρύσματα. Η θνητότητα είναι υψηλή, ώστε κατά μέσο όρο τη 2η εβδομάδα της λοιμώξεως οι προσβληθέντες οδηγούνται στο χειρουργείο, ενώ το μικρό ποσοστό που θα ανταποκριθεί στη συντηρητική αντιμικροβιακή αγωγή, σε υψηλό ποσοστό θα εμφανίσει ίνωση και ασβεστώσεις των βαλβίδων. Gram-θετικά βακτηρίδια Αποτελούν σπανιότατα αίτια ΛΕ και αφο­ρούν διάφορα ­κορυνοβακτηρίδια (διφθεροειδή), τη Listeria monocytogenes, γαλα­κτοβακίλλους και τέλος το μικροοργανισμό Erysipelothrix rhusiopathiae για τον οποίο παράγοντα κινδύνου αποτελεί η επαγ­γελματική έκθεση σε ιχθείς (βλέπε Κεφάλαιο 54). Αναερόβια βακτήρια Η σημαντική πρόοδος στις αναερόβιες τεχνικές συνδέεται με την απομόνωση των αναεροβίων μικροοργανισμών. Παρατηρήθηκε μετά το 1970 και είχε ως αποτέλεσμα να απομονώνονται σήμερα στο 7-10% των περιπτώσεων ΛΕ. Υπερέχων μικροοργανισμός είναι το είδος Bacteroides fragilis που

612

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

χαρακτηρίζεται από τα συχνά θρομβοεμβολικά επεισόδια που προκαλεί, λόγω της ηπαρινάσης που παράγει. Γενικώς όμως η παρατηρούμενη κλινική εικόνα είναι ­εκείνη της υποξείας ΛΕ. Μύκητες Οι μύκητες συνδέονται με τρεις κατηγορίες ατόμων: 1) ΕΧΑΟ, 2) ασθενείς που υποβλήθηκαν προσφάτως σε αλλαγή βαλβίδων, και 3) ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μακροχρόνια χορήγηση αντιμικροβιακών ή σε μακροχρόνια ενδοφλέβια αγωγή. Μεταξύ των απομονουμένων μυκήτων η Candida parapsilosis και η C. tro­ picalis υπερτερούν στους ΕΧΑΟ, ενώ η C. albicans και τα διάφορα είδη ασπεργίλλου (συνηθέστερα Aspergillus fu­migatus) στην πλειονότητα των περι­πτώσεων των άλλων δύο κατηγοριών. Έχουν όμως περιγραφεί περιπτώσεις με ποικίλα είδη μυκήτων. Η πρόγνωση της μυκητιασικής ενδοκαρδίτιδας είναι εξαιρε­τικά πτωχή αφού, χωρίς χειρουργική επέμβαση, ιώνται λιγότεροι από το 15% των προσβληθέντων. Η υψηλή θνητότητα αποδίδεται: 1) στις ογκώδεις εκβλαστήσεις, 2) στην τάση των μυκήτων να διηθούν το μυοκάρδιο, 3) στην πρόκληση πολλαπλών σηπτικών εμβόλων, 4) στην πτωχή φαρμακοκινητική των αντι­μ υ­κ η­ τιασικών φαρμάκων στις εκβλαστήσεις, και 5) στην έλλειψη μυκητοκτόνου δραστικότητας και στην τοξικότητα των διαθε­σίμων αντιμυκητιασικών φαρμάκων. Α­πο­τελεί γενική αρχή ότι η θεραπεία είναι αδύνατη χωρίς χειρουργική αφαίρεση της προσβληθείσας βαλβίδας ενώ η αντιμυκη­τιασική χημειοθεραπεία είναι συμπληρωματική. Άλλοι μικροοργανισμοί Σπειροχαιτιακά όπως το Spirillum minus έχουν σπανίως ενοχοποιηθεί στην πρόκληση ΛΕ (βλέπε Κεφάλαιο 54). ­Αντιθέτως, η

ΛΕ από Coxiella burnetii, είναι σχετικώς συχνή σε ορισμένες χώρες. Αποτελεί χρονία νόσο, προσβάλλει κυρίως την αορτή και ­συνοδεύεται από ηπατοσπληνική διόγκωση και ηπατίτιδα, θρομβοπενία και υπεργαμμασφαιριναιμία. Όλοι σχεδόν οι ασθενείς έχουν υποκειμένη βαλβιδοπάθεια. Η διάγνωση, γίνεται ιστολογικώς, ορολογικώς και με μοριακή μέθοδο (PCR). ΛΕ από Chlamydia pscittaci, C. trachomatis, Βartonella spp, Legionella spp και Trophe­ryma whippelii, παρόλο που είναι εξαιρετικά σπάνιες, έχουν περιγραφεί. Η θεραπευτική αντιμετώπιση με μόνη τη χορήγηση αντιβιοτικών είναι προβληματική και απαιτεί σύγχρονη αφαίρεση της προσβληθείσας βαλβίδας. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ Οι αιμοκαλλιέργειες αποτελούν την ­ λέον σημαντική εξέταση τόσο για την π επιβεβαίωση της διαγνώσεως όσο και για τον ακριβή καθορισμό του παθογόνου. Σε αντί­θεση με άλλες λοιμώξεις η μικροβιαι­μία στη ΛΕ είναι συνεχής και ανεξάρτητη από τον πυρετό. Απαιτούνται τρεις τουλάχιστον ­αιμοκαλλιέργειες (με διαφορετικές φλεβοκεντήσεις) που θα ληφθούν το πρώτο 24ωρο (σε λίγες ώρες αν ο ασθενής είναι σηπτικός), από τις οποίες δύο θα καλλιεργηθούν και σε ειδικούς ζωμούς για ανίχνευση αναεροβίων μικροοργανισμών. Αν μετά από 24-48 ώρες οι ­αρχικές αιμοκαλλιέργειες είναι αρνητικές πρέπει να ληφθούν 2-3 επιπλέον πριν την έναρξη εμπειρικής αγωγής, εφόσον πάντα ο ασθε­νής δεν είναι σηπτικός. Το εργαστήριο πρέπει να ενημερωθεί αφ’ ενός για να προσπαθήσει να απομονώσει «ευκαιρια­ κούς» μικροοργανισμούς, αφ’ ετέρου για να διατηρήσει την επώαση των φιαλών για διάστημα 3 εβδομάδων. Περίπου στα 2/3 των περιπτώσεων ΛΕ όλες οι αιμοκαλλιέργειες είναι θετικές ενώ επί στρεπτο­κοκκικής ενδοκαρδίτιδας 90-100% των πρώ­των

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

αιμοκαλλιεργειών που λαμβάνονται είναι θετικές. Στην ­περίπτωση όμως που έχει προηγηθεί χορήγηση αντιμικροβιακών φαρμάκων το ποσοστό θετικότητας μειώνεται κατά το 1/2 έως το 1/3. Ως εκ τούτου – και εφόσον ο ασθενής δεν είναι σηπτικός – είναι σκόπιμη η διακοπή των αντιμικροβιακών για 48 ώρες και η λήψη των απαραιτήτων ­α ιμοκαλλιεργειών. Η ΛΕ με αρνητικές ­αιμοκαλλιέργειες που σήμερα αφορά λιγότερο από το 10% των περιπτώσεων, οφείλεται σε διάφορους παράγοντες όπως: 1) προηγηθείσα χορήγηση αντιμικροβιακών φαρμάκων (ευθύνεται για τις μισές περίπου περιπτώσεις), 2) πα­ραμελημένη ενδοκαρδίτιδα με διάρκεια νόσου >3 μήνες (ως συνέπεια υψηλού τίτλου ειδικών αντισωμάτων), 3) ουραιμία, 4) τοιχωματική ενδοκαρδίτιδα, 5) μικροοργανισμούς που αναπτύσσονται ­βραδέως ή ­απαιτούν ειδικές συνθήκες, 6) ενδοκαρδίτιδα δεξιών κοιλοτήτων, 7) μυκητιασική ενδοκαρδίτιδα, 8) ενδοκαρδίτιδα από ενδοκυτταρίους μικροοργανισμούς (π.χ. ρικέτσιες-χλαμύδια), 9) ενδοκαρδίτιδα από L-μορφές μικροβίων. Σημαντικό αίτιο ΛΕ με αρνητικές αιμοκαλλιέργειες αποτελούν οι μικροοργανισμοί του γένους Abiotrophia (μέχρι προσφάτως ονομαζόμενοι nutrionally variant stre­p­tococci). Οι Abiotrophia spp αναπτύσ­σ ονται σε thioglycolate medium και ως «δορυφορικές αποικίες» γύρω από αποι­κίες S. aureus σε αιματούχο άγαρ ή σε θρεπτικό υλικό εμπλουτισμένο με υδροχλωρική πυριδοξάλη ή L-κυστεΐνη. Οι μύκητες τύπου Can­ dida spp αναπτύσσονται με ευκολία στις συνήθεις αιμοκαλλιέργειες, ενώ η χρήση του συστήματος ­αι­μοκαλλιεργειών «lysiscen­trifugation» με ειδικά θρεπτικά υλικά για μύκητες, μπορεί να βελτιώσει την ικανότητα απομονώσεως. Οι Aspergillus spp κατ’ ουσίαν δεν αναπτύσ­σονται στις αιμοκαλλιέργειες. Η ανίχνευση ιζηματινών και συγ­ κολλητινών έναντι της Candida spp όπως

613

και ειδικών αντιγόνων του ασπεργίλλου, είναι βοηθητικά, αν και ακόμα βρίσκονται σε στάδιο ερευνητικής αξιολογήσεως. Αντι­ θέτως, η αναζήτηση αντι­γόνου Histo­plasma capsulatum στα ούρα, ή αντιγόνου Crypto­ coccus neofor­mans στον ορό, αποτελούν εξετάσεις ρουτίνας και ενίοτε μπορεί να αποδειχθούν χρήσιμες. Ιδιαίτερη ση­μασία έχει, επί υποψίας μυκητιασικής ενδοκαρδίτιδας με εμβολικά επει­σόδια, η καλλιέργεια και η ιστολογική με ειδικές χρώσεις εξέταση του χειρουργικώς αφαιρου­μένου εμβόλου, που θα επι­βεβαιώ­σει 100% τη διάγνωση. Αν παρά τις αρνητικές ­αιμοκαλλιέργειες εξακολουθεί να υπάρχει υποψία ΛΕ πρέπει να ζητηθούν ορολογικές αντιδράσεις για Brucella spp, Coxiella burnetii, Barto­nella spp, Legionella spp και Chlamy­dia spp. Η ανίχνευση IgM αντισωμάτων ­φάσεως Ι έναντι της C. burnetii σε τίτλο >1:800 συνηγορεί ισχυρά υπέρ της διαγνώσεως πυρετού Q-ενδοκαρδίτιδας, ενώ σε δείγματα ιστών (εκβλαστήσεις ή έμβολα) μπορούν να χρησιμοποιηθούν η PCR, η χρώση Giemsa και η ανοσοϊστοχημεία. Όσον αφορά την Bartonella spp, ενίοτε οι αιμοκαλλιέργειες είναι θετικές μετά από μακρά επώαση (>1 μήνα) ενώ η διάγνωση τίθεται και με μικροανοσοφθορισμό (MIF) (τίτλος ≥1:1600), ή PCR σε δείγματα ­ιστών. Η Tropheryma whippelii μπορεί να αναζητηθεί με ιστολογική εξέταση (χρώση αργύρου ή PAS), PCR, ή καλλιέργεια βαλβιδικού ιστού, ενώ προσφάτως έχει περιγραφεί μέθοδος αναζητήσεώς της στα μονοκύτταρα του περιφερικού αίματος. Για τα Chlamydia spp και τις Legionella spp μπορούν να χρησιμοποιηθούν ορολογικές δοκιμασίες, ειδικές αιμοκαλλιέργειες και άμεση χρώση ιστών με φθορίζοντα μο­νοκλωνικά αντισώματα. Όσον αφορά τα HACEK, οι αιμοκαλλιέργειες μετά από μία εβδομάδα επωάσεως (σε ατμόσφαιρα CO2) είναι συνήθως θετικές. Ενίοτε όμως α­παι­τείται παρατεταμένη επώ-

614

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αση και ανακαλλιέργειες. Η εφαρμογή της υπερηχοκαρδιογραφίας στη διερεύνηση της ΛΕ αποτέλεσε διαγνω­ στικό σταθμό. Η ειδικότητα του διαθωρακικού υπερηχοκαρδιογραφήματος (ΤΤΕ) για την ανίχνευση εκβλαστήσεων πλησιάζει το 98%, αλλά η ευαισθησία του είναι μόνο 6070%. Η απεικόνιση προσθετικών βαλβί­δων, παραβαλβιδικών αποστημάτων, συριγ­γίων και διατρήσεως της γλωχίνας δεν εί­ναι ικανοποιητική. ­Εξυπακούεται λοιπόν ότι το αρνητικό ΤΤΕ δεν αποκλείει τη διά­­γνωση ΛΕ. Σήμερα χρησιμοποιείται ­ευρέως το διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα (ΤΕΕ) που διαθέτει επί φυσικών βαλβίδων ευαισθησία 90-95% και ειδικότητα 85-98%. Η αρνητική προγνωστική αξία, για τη διάγνωση ΛΕ, ενός αρνητικού ΤΕΕ είναι >92%. Με τη βοήθεια του ΤΕΕ, το ο­ποίο είναι σκό­πιμο να επαναλαμβάνεται συχνά κατά τη διάρκεια της θεραπείας, είναι δυνατόν να διαπιστωθεί πρώιμη διασπορά της λοιμώξεως στους ιστούς γύρω από τη βαλβίδα, δηλαδή η παρουσία αποστημάτων, ψευδοανευρυσμάτων και συριγ­γίων, όπως και η οξεία φόρτιση της αριστερής κοιλίας και τέλος οι αποκαλού­με­νες «φιλούσες εκβλαστήσεις» (kissing ve­getations) που αποτελούν και ένδειξη πρώι­μης χειρουργικής επεμβάσεως. Οι τελευταίες αφορούν ­μεγάλες αορτικές εκβλαστήσεις που προσπί­πτουν μέσα στη ροή της αριστερής κοιλίας αγγίζοντας την πρό­σθια μιτροειδική γλωχίνα και επομένως διασπείρουν τη λοίμωξη και στη μιτροειδή. Παρόλο ότι το ΤΕΕ αποτελεί ασφαλή εξέ­ ταση, περίπου 1% των α­­σθε­νών διακό­πτει την εξέταση λόγω δυσανεξίας, βρογχοσπάσμου, εμέτων, ­κοιλιακής ταχυκαρδίας, κολπικής μαρμαρυγής, υποξαιμίας, αιμορραγίας και στηθάγχης. Επί υποψίας ΛΕ σε ασθενείς με φυσικές βαλβίδες που δεν έχουν υποκείμενα νοσήματα τα οποία μειώνουν την ευαισθησία της ­εξετάσεως, όπως χρονία αποφρα­κτική

πνευμονοπάθεια, δυσμορφίες του θώ­ρακα ή παχυσαρκία, ο έλεγχος πρέπει να αρχίζει με ΤΤΕ. Σε ασθενείς με: α) ανεξήγητη βακτηριαιμία από Gram-θετικούς κόκκους, β) βακτηριαιμία από S. aureus σχετιζομένη με την ύπαρξη κεντρικής φλεβικής γραμμής, και γ) βακτηριαιμία σχετιζομένη με πρόσφατη ΕΧΑΟ, η πιθανότητα τελικής διαγνώσεως ΛΕ θεωρείται μέτρια, κυμαινομένη από 4% έως 60%. Σε αυτή την κατηγορία ασθενών συνιστάται, ως αρ­χική εξέταση, η διενέργεια ΤΕΕ. Σε ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες και πιθανή ΛΕ (με βάση τα κλινικά κριτήρια), το ΤΕΕ αποτελεί την εξέταση εκλογής. Η εφαρμογή της μαγνητικής τομογραφίας (MRI) στη διάγνωση της ΛΕ είναι περιορισμένη και ­ιδιαιτέρως επί μεταλλικής προσθετικής βαλβίδας όπου η MRI είναι απαγορευτική. Εντούτοις, είναι δυνατόν να προσφέρει πολύτιμες πληρο­φ ο­ρ ίες που αφορούν παθολογική αιματική ροή όπως π.χ. παραβαλβιδικές διαφυγές και ψευδοανευρύσματα ­ιδίως περιοχών που δεν είναι βατές με τους υπερήχους. Το σπινθηρογράφημα με 99mTc-Ciprofloxacin (Infecton) έχει χρησιμοποιηθεί ­προσφάτως στη διαγνωστική της ΛΕ. Σε μικροβιολογικώς αποδεδειγμένες περιπτώσεις ΛΕ η ευαισθησία σε ενδοκαρδίτιδα φυσικών ή προσθετικών βαλβίδων ήταν 62% και 80%, αντιστοίχως. Νορμόχρωμη αναιμία του τύπου των χρο­νίων νόσων παρατηρείται στο 70-90% των ασθενών, ενώ θρομβοπενία, λευκοκυττάρωση ή λευκοπενία στο 5-15%, 20-30% και 5-15% των περιπτώσεων, αντιστοίχως. Η ανεύρεση υπεργαμμασφαιριναιμίας, υψηλής ΤΚΕ, θετικού ρευματοειδούς παράγοντα και ελαττωμένου συμπληρώματος κυμαίνεται από 5-100%. Η ανίχνευση ανοσοσυμπλεγμάτων είναι θετική στις περισσότερες περιπτώσεις αλλά δεν αποτελεί ειδική εξέταση εφόσον ανευρί­σκεται θετική

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

σε σήψη, σε ΕΧΑΟ χωρίς ΛΕ, ακόμα και σε φυσιολογικούς μάρτυρες. Στη γενική εξέταση των ούρων η λευκωματουρία και η μικροσκοπική αιματουρία αποτελούν συχνά ευρήματα. ΔΙΑΓΝΩΣΗ Η μεγάλη εξέλιξη τόσο στην υπερηχοκαρδιογραφία (κυρίως με την ευρεία χρήση του ΤΕΕ) όσο και στις μικροβιολογικές και μοριακές τεχνικές απομονώσεως και ταυτοποιήσεως μικροοργανισμών, βελτίωσαν σημαντικά τη διαγνωστική της ΛΕ. Εντούτοις, ακόμα και σήμερα σε ένα σημαντικό ποσοστό περιπτώσεων η διάγνωση παραμένει πιθανή, ή δεν απομονώνεται το παθογόνο αίτιο. Οι δυσχέρειες στη διάγνωση της νόσου οδήγησαν στον καθορισμό διαγνωστικών κριτηρίων. Το 1981 δημοσιεύθηκαν τα διαγνωστικά κριτήρια του von Reyn, τα οποία το 1994 τροποποιήθηκαν από τον Durack, με την ενσωμάτωση και υπερηχοκαρδιογραφικών ευρημάτων. Τα νέα αυτά κριτήρια που δημιουργήθηκαν από τα δεδομένα ενός μεγάλου αρχείου (>800 περιπτώσεις, σήμερα) ασθενών με ΛΕ του Πανεπιστημίου Duke, φέρονται με το όνομα κριτήρια Duke. Τα κριτήρια Duke διακρίνονται σε μείζονα και ελάσσονα, κατατάσσουν δε την κάθε περίπτωση ως βεβαία, πιθανή, ή απορ­ριπτέα ΛΕ. Η ευαισθησία των κριτηρίων έχει μελετηθεί εκτενώς στη βιβλιογραφία και υπερβαίνει το 80%, όταν αυτά συγκρίνονται με τη διαγνωστική μέθοδο αναφοράς η οποία είναι η παθολογοανατομική εξέταση. Η ομάδα του Πανεπιστημίου Duke σε μία προσπάθεια βελτιώσεως της ευαισθησίας των κριτηρίων, προτείνει προσφάτως τις ακόλουθες τροποποιήσεις: α) την κατάργηση του υπερηχοκαρδιογραφικού ελάσσονος κριτηρίου, λό­γω της ευρείας πλέον

615

χρήσεως του ΤΕΕ, β) η βακτηριαιμία από S. aureus να θεω­ρείται μείζον κριτήριο, ανεξαρτήτως από το αν πρόκειται για νοσοκομειακή βακτηριαιμία ή αν υπάρχει εστία λοιμώξεως που μπορεί να εξαιρεθεί, γ) η ορολογική ένδειξη πυρετού Q να αποτελεί μείζον κριτήριο, και δ) να αναθεωρηθεί ο ορισμός της πιθανής ΛΕ, περιλαμβάνοντας περι­πτώσεις που πληρούν ένα μείζον και ένα έλασσον κριτήριο, ή τρία ελάσσονα κριτήρια. Σε περίπτωση που δεν πληρούνται τα τροποποιημένα κριτήρια της πιθανής ΛΕ, η περίπτωση χαρακτηρίζεται ως απορριπτέα ΛΕ. Τα τροποποιημένα κριτήρια περιγράφονται στον Πίνακα 28.Ι.4. Πρέπει όμως να τονισθεί ότι τα κριτήρια Duke αποτελούν κλινικό οδηγό για τη διάγνωση και δεν πρέπει να υποκαθιστούν την κρίση του κλινικού ιατρού. Με βάση τα ανωτέρω περιγραφέντα, η διάγνωση της ΛΕ κρίνεται ως ακολούθως: 1. Βεβαία ΛΕ α) Παθολογοανατομικά κριτήρια (i) αποδεδειγμένη, με καλλιέργειες ή ιστολογική εξέταση, παρουσία μικροοργανισμών σε εκβλάστηση ή σε εμβληθέν τμήμα εκβλαστήσεως ή σε ενδοκαρδιακό απόστημα, ή (ii) παθολογοανατομικές βλάβες συμβατές με ΛΕ, ήτοι εκβλαστήσεις ή ενδοκαρδιακά αποστήματα επιβεβαιωμένα από ιστολογικά ευρήματα συμβατά με ενεργό ενδοκαρδίτιδα. β) Κλινικά κριτήρια 2 μείζονα κριτήρια, ή 1 μείζον και 3 ελάσσονα κριτήρια, ή 5 ελάσσονα κριτήρια 2. Πιθανή ΛΕ 1 μείζον και 1 έλασσον κριτήριο ή 3 ελάσσονα κριτήρια 3. Απορριπτέα ΛE Όλες οι άλλες περιπτώσεις.

616

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 28.Ι.4. Τροποποιημένα κριτήρια Duke για τη διάγνωση της λοιμώδους ενδοκαρδίτιδας (Durack DT, et al. Am J Med 1994; 96:211-9) Ι. Μείζονα κριτήρια 1. Μικροβιολογικά α) Απομόνωση τυπικών μικροοργανισμών που ενοχοποιούνται κατά κανόνα για πρόκληση ΛΕ, από δύο διαφορετικές αιμοκαλλιέργειες. Τυπικοί μικροοργανισμοί ΛΕ θεωρούνται οι πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι, ο Streptococcus bovis, η ομάδα HACEK, ο Staphylococcus aureus, ή οι εντερόκοκκοι που αποκτήθηκαν στην κοινότητα, εν απουσία άλλης πρωτοπαθούς εστίας. Απαιτείται η λήψη τουλάχιστον δύο αιμοκαλλιεργειών με διαφορά 1-2 ωρών, ­εκτός αν ο ασθενής είναι σε καταπληξία οπότε πρέπει να ληφθούν τρεις ­αιμοκαλλιέργειες με διαφορά 5-10 λεπτών η μία από την άλλη και αμέσως μετά να αρχίσει η χορήγηση αντιμικροβιακών. β) Επίμονα θετικές αιμοκαλλιέργειες, ήτοι απομόνωση μικροοργανισμών συμβατών με τη διάγνωση της ΛΕ από αιμοκαλλιέργειες οι οποίες ελήφθησαν με διαφορά 12 ωρών, ή από τρείς θετικές αιμοκαλλιέργειες επί τριών ληφθέντων, ή από τις περισσότερες αιμοκαλλιέργειες όταν έχουν ληφθεί τέσσερις ή παραπάνω (με την πρώτη και την τελευταία να έχουν ληφθεί με διαφορά τουλάχιστον μιας ώρας). γ) Θετικά IgM αντισώματα, φάσεως I, εναντίον της Coxiella burnetii (σε τίτλο >1:800), ή έστω και μία θετική αιμοκαλλιέργεια με αυτό το παθογόνο. 2. Ενδείξεις προσβολής του ενδοκαρδίου α) Θετικό υπερηχοκαρδιογράφημα για μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα, ήτοι: – απεικόνιση διακριτής, ηχογενούς, αιωρουμένης ενδοκαρδιακής μάζας, σε σημείο ενδοκαρδιακής βλάβης, ή – παρουσία περιβαλβιδικού αποστήματος, ή – νέα μερική διαφυγή επί προσθετικής βαλβίδας, β) Εμφάνιση ανεπαρκείας βαλβίδας που δεν προϋπήρχε. – επίταση ή αλλαγή σε προϋπάρχοντα φυσήματα δεν επαρκούν. ΙΙ. Ελάσσονα κριτήρια 1. Προϋπάρχουσα καρδιακή βλάβη ή ενδοφλέβια χρήση απαγορευμένων ουσιών. 2. Πυρετός ≥38.00C. 3. Αγγειακά φαινόμενα (εξαιρούνται οι πετέχειες και οι υπονύχιες αιμορραγίες) όπως αρτηριακά έμβολα, σηπτικά πνευμονικά έμφρακτα, μυκωτικό ανεύρυσμα, ενδοκρανιακή αιμορραγία, βλάβες τύπου Janeway. Κανένα όμως από αυτά δεν είναι παθογνωμονικό για τη διάγνωση ΛΕ. 4. Ανοσολογικά φαινόμενα όπως σπειραματονεφρίτιδα, οζίδια Osler, κηλίδες Roth, ρευματοειδής παράγοντας. 5. Μικροβιολογικές ενδείξεις όπως θετικές αιμοκαλλιέργειες (διαφορετικά αποτελέσματα από εκείνα των ­μειζόνων κριτηρίων όπως αυτά περιγράφονται ανωτέρω) ή ορολογική ένδειξη για εν ενεργεία λοίμωξη με μικροοργανισμό που είναι συμβατός με τη διάγνωση της μικροβιακής ενδοκαρδίτιδας. Εξαιρούνται οι περιπτώ­σεις που υπάρχει μία μόνο θετική αιμοκαλλιέργεια με CNS ή άλλους μικροοργανισμούς που σπανίως προκαλούν ΛΕ.

B. ΕΝΔΟΚΑΡΔΙΤΙΔΑ ΠΡΟΣΘΕΤΙΚΩΝ ΒΑΛΒΙΔΩΝ (ΕΠΒ) Η ΕΠΒ αποτελεί το 7-25% των περι­ πτώσεων ΛΕ. Παρατηρείται με συχνότητα 0.1-2.3% ανά ασθενή ανά έτος και ευθύνεται για το 14% των θανάτων που συνδέονται με την εν γένει θνητότητα των προσθετικών βαλβίδων. Η συνολική της επί­πτωση είναι 1-1.4% και 3.0-5.7% κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους ή των πρώτων 5 ετών,

αντιστοίχως, μετά την εγχείρηση. Ο μεγαλύτερος κίνδυνος παρατηρείται κατά το πρώτο εξάμηνο. Η αορτική και η μιτροειδική πρόθεση προσβάλλονται εξίσου. Ως πρώιμη ή περιεγχειρητικώς αποκτηθείσα ΕΠΒ χαρακτηρίζεται η εμφανιζομένη τους πρώτους δύο μήνες μετά την εγχείρηση και ως όψιμη η αποκτηθείσα κατά κανόνα στην κοινότητα ΕΠΒ και εμφανιζομένη μετά από το πρώτο έτος. Οι περιπτώσεις

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

ΛΕ που εμφανίζονται δύο μήνες έως και ένα έτος μετά την εγχείρηση μπορεί να οφείλονται τόσο σε παθογόνα της κοινότητας, όσο και σε παθογόνα απο­κτηθέντα στο νοσοκομείο. Στην πρόσφατη βιβλιογραφία φέρεται με το όνομα ενδιάμεση ΕΠΒ (βλ. Πίνακα 28.Ι.3). Κατά το πρώτο έτος το κύριο παθογόνο είναι οι CNS. Μετά το πρώτο έτος η μικροβιολογία της ΕΠΒ είναι παρόμοια με αυτή της ΕΦΒ. Εντούτοις, η επίπτωση των CNS είναι σχετικά υψηλή (10-12%). Η επίπτωση πρώι­μης ΕΠΒ σε μηχανικές βαλβίδες είναι μεγαλύτερη αυτής σε βιοπροσθετικές. Αντι­θέτως, η επίπτωση όψιμης ΕΠΦ σε μηχανικές βαλβίδες είναι μικρότερη αυτής σε βιοπροσθετικές βαλβίδες, αν και η διαφορά αυτή μηδενίζεται μετά την πάροδο πενταετίας. Όσον αφορά την αορτική βαλβίδα η επίπτωση όψιμης ΕΠΒ σε μηχανικές και βιοπροσθετικές βαλβίδες είναι 0.27 και 0.91%, αντιστοίχως. Όσον αφορά τη μιτροειδή, η αντίστοιχη επίπτωση είναι 0.18 και 0.49%. Εφόσον πρόκειται για βιο­πρόθεση η λοίμωξη καταλαμβάνει κυρίως τον ινώδη ιστό της βαλβίδας, παρά το δα­κτύλιο. Αντιθέτως αν πρόκειται για μεταλλική βαλβίδα, η λοίμωξη αφορά ­κυρίως το δακτύλιο, όπου σχηματίζονται αποστήματα στο 50% με 75% των περι­πτώσεων. Για το λόγο αυτό η αντιμικροβιακή θεραπεία κατά κανόνα αποτυγχάνει και απαι­τείται χειρουργική αφαίρεση της μεταλλικής βαλβιδικής προθέσεως. Επι­πλέον επί εκτεταμένων αποστημάτων α­παιτούνται συχνά και επανορθωτικοί χειρουργικοί χειρισμοί όπως η επιδιόρθωση της ρίζας της αορτής ή του δακτυλίου της μιτροειδούς βαλβίδας. Η προηγηθείσα ενδοκαρδίτιδα με τον ίδιο μικροοργανισμό όπως και η απομόνωση S. aureus ως παθογόνου, ­αποτελούν τους κύριους επιβαρυντικούς προγνωστικούς παράγοντες. Επιπλέον, η παρουσία αποστημάτων, ιδίως στην αορτική βαλβίδα, όπως και η παρουσία σημαντικών διαφυγών κατά

617

την επέμβαση, συνδέεται με θνητότητα περίπου 50%. Από δεδομένα μεγάλης μελέτης στην οποία ­συμμετείχαν 13 Ιατρικά Κέντρα των ΗΠΑ (Τhe Veterans Affairs Cooperative Study on Valvular Heart Disease, J Thorac Cardiovasc Surg 1994; 108:207-14), φαίνεται ότι κύριο προεγχειρητικό προγνωστικό παράγοντα κινδύνου αποτελεί η παρουσία ενεργού ενδοκαρδίτιδας κατά τη χειρουργική επέμβαση. Σημαντική συσχέτιση με την εμφάνιση πρωίμου ενδοκαρδίτιδας διαπιστώθηκε επί­σης και για άλλες παραμέτρους όπως το κώμα, ο παρατεταμένος μηχανικός αερισμός, η μετεγχειρητική εν τω βάθει φλεγμονή της στερνοτομής, ο μετεγχειρητικός ίκτερος, η κοιλιακή ταχυκαρδία ή μαρμαρυγή και η αντικατάσταση περισσότερων της μιας βαλβίδων. Αντιθέτως, η στένωση της μιτροειδούς και η μεικτή πάθηση αυτής συνδέθηκαν με αυξημένη επίπτω­σ η όψιμης ενδοκαρδίτιδας των προσθετικών βαλβίδων. Στην ίδια μελέτη δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην επίπτωση πρωί­μου ή οψίμου ενδοκαρδίτιδας μεταξύ των ασθενών με μεταλλική βαλβίδα και εκεί­ νων με βιοπρόθεση. Μεταξύ 3200 ασθενών οι ­οποίοι υποβλήθηκαν σε τοποθέτηση χοιρείας βιοπροθέσεως στο χρονικό διάστημα 1975-1988, ενδοκαρδίτιδα εμφάνισε το 1.8% των ασθενών. Από αυτούς, πρώι­μη ενδοκαρδίτιδα παρουσίασε το 14.3% και όψιμη το 85.7%. Η συνολική θνητότητα ανήλθε σε 32% (75% στους ασθενείς με πρώιμη και 25% στους ασθενείς με όψιμη ενδοκαρδίτιδα). Προέχοντα παθογόνα ήταν ο S. epidermidis, oι viridans streptococci, o S. aureus, o Α. actinomy­ce­tem­comitans και η C. albicans ενώ στο 20% δεν απομονώθηκε παθογόνο. Μελέτη των προγνωστικών παραγόντων των συνδεομένων με την επέλευση του θανάτου στην πρώιμη ενδοκαρδίτιδα των βιοπροθέσεων, μετά από πολυπαραγοντική ανάλυση, ενοχοποίησε την ηλικία, το χρόνο διαγνώσεως, τη νε-

618

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

φρική λειτουργία και τον τρόπο ­θεραπείας. Στην όψιμη ενδοκαρδίτιδα, σύμφωνα με την ίδια μελέτη, ενοχοποιήθηκε μόνον ο χρόνος διαγνώσεως. Η νεφρική δυσλειτουργία ειδικότερα αποτέλεσε τον ισχυρότερο προγνωστικό παράγοντα εφόσον κατ’ ουσίαν αντανακλά επιδεινωμένη καρδιακή λειτουργία με μικρό όγκο παλμού και πτωχή νεφρική αιμάτωση. Οι ενεχόμενοι μικροοργανισμοί σε σύγ­ κριση με εκείνους που προκαλούν ΛΕ στις φυσικές βαλβίδες περιγράφονται στον Πίνακα 28.Ι.3. Οι διαφορές αφορούν κυρίως την ­πρώιμη φάση όπου επικρατούν οι σταφυλόκοκκοι και ιδιαιτέρως ο S. epi­ dermidis, τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια, οι μύκητες και τα διφθεροειδή. Είναι λοιπόν φανερό ότι σε αυτές τις περιπτώσεις, τόσο ο S. epidermidis, όσο και τα διφθεροειδή που κατ’ ουσίαν αποτελούν τη φυσιολογική χλωρίδα του δέρματος, δεν θα πρέπει να απορρίπτονται επί θετικών αιμοκαλλιεργειών ως επιμολύνσεις, αλλά να αξιολογούνται κατά περίπτωση. Πηγή των μικροβίων στην πρώιμη φάση αποτελούν το δέρμα του ασθενή, το προσωπικό του χειρουργείου, η μόλυνση του αίματος της αντλίας κατά τη διάρκεια της εξωσωματικής κυκλοφορίας με μικροοργανισμούς από τον αέρα του χειρουργείου, όπως και μικρόβια ή μύκητες που μολύνουν τους ενδοφλεβίους καθετήρες, τους βηματοδότες και τις συσκευές ρυθμίσεως της πιέσεως κατά την άμεση μετεγχειρητική περίοδο, πριν η βαλβίδα και ο δακτύλιός της προλάβουν να επιθηλιοποιηθούν. Έχουν ακόμα περιγραφεί περιπτώσεις όπου οι προθέσεις είχαν μολυνθεί πριν να τοποθετηθούν (χοίρειες βαλβίδες που μολύνθηκαν με Mycobacterium chelonae). Η κλινική εικόνα της ΛΕ των προσθετικών βαλβίδων είναι παρόμοια με εκείνη των φυσικών βαλβίδων. Στην ΕΠΒ όμως η παρουσία του πυρετού είναι υποχρεωτική, ενώ είναι σπανιότερη η εμφάνιση

οζιδίων του Osler, δερματικών βλαβών τύ­που Janeway όπως και κηλίδων του Roth στη βυθοσκόπηση. Χαρακτηριστική είναι και η διαφορά όσον αφορά την πρόκληση αποστήματος στο βαλβιδικό δακτύ­λιο (και η επέκτασή του κατά συνέχεια ιστού και στο μυοκάρδιο), πυώδους περικαρδίτιδας και διατρήσεως του διαφράγματος. Συνέπεια των ανωτέρω είναι η εμ­φάνιση ­αρρυθμίας και διαταραχών της αγωγιμότητας που συμβαίνουν σε >40% των ασθενών επί προσβολής της αορτικής βαλβίδας, λόγω άμεσης επεκτάσεως του μυοκαρδιακού απο­στήματος στο ερεθισματαγωγό σύστημα. Επειδή η προσβολή στις μεταλλικές βαλβίδες αφορά συνή­θως τα ράμματα που «στερεώνουν» την τεχνητή βαλβίδα στο δακτύλιο, είναι επόμενο να υπάρχει παραβαλβιδική διαφυγή ιδιαιτέρως εμφανής στο υπερηχογράφημα. Αντιθέτως, η πρόκληση αποστήματος στο δακτύλιο είναι σπανία στις χοίρειες βαλβίδες όπου η λοίμωξη εγκαθίσταται στα πέταλα της βαλβίδας προκαλώντας ταχέως ανεπάρκεια. Η διάγνωση της ΕΠΒ είναι δύσκολη. Γιαυ­τό απαιτεί την έγκαιρη υποψία του κλινικού ιατρού, την άμεση λήψη 4-6 αιμοκαλλιεργειών, την εκτέλεση ΤΕΕ και την άμεση έναρξη αντιμικροβιακής αγωγής, ενώ η ανάγκη επείγουσας καρδιοχειρουργικής επεμβάσεως πρέπει να αναθεωρείται καθημερινώς. Η εργαστηριακή προσέγγιση είναι παρομοία με εκείνη της ΛΕ των προσθετικών βαλβίδων. Η θνητότητα της ΛΕ των προσθετικών βαλβίδων διαφέρει ουσιαστικά από εκείνη των φυσικών. Εφόσον δε γίνει εκ νέου αλλαγή της βαλβίδας, αν το παθογόνο είναι μύκητας η θνητότητα φθάνει το 93%, ενώ αν είναι στελέχη S. au­reus, τα διφθεροειδή, στελέχη S. epider­midis ή τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια, η ­θνη­τότητα είναι 86%, 64%, 63% και 60%, ­αντιστοίχως. Αντιθέτως, αν το παθογόνο είναι στρε­πτό­ κοκκος η θνητότητα είναι μόνο 32%.

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

Γ. ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗ ΕΝΔΟΚΑΡΔΙΤΙΔΑ Είναι αποτέλεσμα της προόδου στην ιατρική, επιπλέκουσα τη χρήση ενδοφλεβίων καθετήρων, καθετήρων παρεντερικής διατροφής, βηματοδοτών, καθετήρων για αιματοκάθαρση κ.λπ. Υπάρχουν ενδείξεις ότι από το 1990 η συχνότητα νοσοκο­μεια­ κής ενδοκαρδίτιδας έχει δεκαπλασιασθεί. Το κύριο παθογόνο είναι ο S. aureus (55%). Ακολουθούν οι εντερόκοκκοι (μετά από χει­ ρισμούς στο ουρογεννητικό) που συνήθως είναι ανθεκτικοί στις αμινογλυκοσίδες και οι CNS. Η επίπτωση ΛΕ μετά από σχετιζόμενη με κεντρικές γραμμές βα­κτηριαιμία από S. aureus πλησιάζει το 6%. Αν όμως αναζητηθούν επισταμένως ενδείξεις ΛΕ, με τη διε­νέργεια ΤΕΕ, μπορεί να φθάσει το 23%. Για το λόγο αυτό, αφού αφαιρεθούν οι κεντρικές γραμμές, χορηγείται αντισταφυλοκοκκική αγωγή για τουλάχιστον δύο εβδομάδες. Αν το ΤΕΕ στο τέλος της αγωγής είναι ενδεικτικό εν­δοκαρδίτιδας χορηγείται πλήρης θεραπευτική αγωγή για ΛΕ. Η νοσοκομειακή βακτηριαιμία ή μυκηταιμία σε ασθενή με προσθετική βαλβίδα έχει σοβαρό κίνδυνο (16%) αναπτύξεως ΕΠΒ. Το 61% των βακτηριαιμιών που εξελίχθηκαν σε ΕΠΒ προερχόταν από λοιμώξεις ενδοφλεβίων καθετήρων, δέρματος, ή τραυμάτων. Παρά το γεγονός ότι η υπάρχουσα εμπειρία είναι μικρή, ΕΠΒ αναπτύχθηκε στο 31%, 17%, 10% και 25% των ασθενών με νοσοκομειακή βακτηριαι­μία από S. epidermidis, S. aureus, Gram-αρνητικά βακτηρίδια και Candida spp, αντιστοίχως. Ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες που αναπτύσσουν μυκηταιμία έχουν αυξημένο κίνδυνο είτε ήδη να έχουν (κυρίως αυτοί χωρίς εμφανή εστία εισόδου), είτε να αναπτύξουν μυκητιασική ΕΠΒ. Δ. ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η θεραπευτική ανταπόκριση της ΛΕ στα αντιμικροβιακά φάρμακα διαφέρει ουσιαστι-

619

κώς από τις άλλες λοιμώξεις, διότι το υπεύθυνο παθογόνο μπορεί να είναι εξαι­ρετικά ευαίσθητο in vitro, αλλά η εκρίζωση του in vivo απαιτεί εβδομάδες θεραπείας και η υποτροπή είναι σχετικώς συχνή. Αυτό οφείλεται σε δύο κυρίως λόγους: α) οι μικροοργανισμοί στο πλέγμα ινικής των εκβλαστήσεων είναι ελεύθε­ροι να πολλαπλασιάζονται σε συνθήκες «ανοσοκαταστολής», εφόσον τα φαγοκύτταρα δεν μπορούν να προσεγγίσουν την εκβλάστηση, β) ο αριθμός των μικροοργανισμών στις εκβλαστήσεις είναι εξαιρε­τικά υψηλός (108-1010 cfu/g), ώστε τα παθογόνα να ανευρίσκονται σε συνθήκες μειωμένου μεταβολισμού με συνέπεια την επιβράδυνση του ρυθμού των κυτταρικών διαιρέσεων γεγονός που δυσχεραίνει τη δράση των αντιμικροβιακών φαρμάκων. Οι γενικοί κανόνες που διέπουν τη θεραπεία της ΛΕ αφορούν: 1) τη χορήγηση των αντιμικροβιακών φαρμάκων παρεντερικώς (υπάρχουν μερικές εξαιρέσεις) στις μέγιστες δυνατές δόσεις, 2) την παρατεταμένη διάρκεια θεραπείας (4-6 εβδομάδες), 3) τη χορήγηση βακτηριοκτόνων αντιμικροβιακών, 4) τη χορήγηση συνεργικών in vitro συνδυασμών οι οποίοι αναμένεται in vivo να προκαλούν ταχύτερο βακτηριοκτόνο αποτέλεσμα, 5) τον ακριβή προσδιορισμό των MICs και των MBCs των παθογόνων όπως και την εξακρίβωση υπάρξεως του φαινομένου της «ανοχής» (tole­rance), 6) τον προσδιορισμό της βακτηριοκτόνου ικανότητας του ορού των ασθενών (ο ορός του ασθενούς με τα μέ­γιστα θεραπευτικά επίπεδα αντιμικροβιακού φαρμάκου [peak] πρέπει να είναι βακτηριοκτόνος σε αραίωση ≥1:32), 7) τον τα­κτικό προσδιορισμό των επιπέδων των αμινογλυκοσιδών και της βανκομυκίνης, και 8) τη λήψη καλλιεργειών αίματος ανά εβδομάδα κατά τη θεραπεία, όπως και ανά 15νθήμερο και επί έξι εβδομάδες μετά τη διακοπή της, ώστε να επιβεβαιωθεί η εκρί­ ζωση των παθογόνων μικροοργανισμών και

620

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

να αποκλεισθεί το ενδεχόμενο υποτροπής. Επί αρνητικών αιμοκαλλιεργειών και ισχυρής υποψίας για υποκείμενη ΛΕ, θα πρέπει να χορηγηθεί εμπειρική θεραπευτική αγωγή για την αντιμετώπιση των συχνότερων παθογόνων, δηλαδή στρεπτο­κόκκων και σταφυλοκόκκων. Σε ασθενείς με ΕΠΒ που λαμβάνουν από του στόματος αντιπηκτική αγωγή αυτή πρέπει να αντικατασταθεί με ενδοφλέβια χορήγηση ηπαρίνης. Η χορήγηση ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους μπορεί να αποτελέσει εναλλακτική αγωγή, ειδικώς σε ασθενείς με θρομβοπενία. Α. Αντιμικροβιακή θεραπεία Αν ο ασθενής είναι σε βαριά κατάσταση η θεραπεία πρέπει να αρχίσει το συντομότερο δυνατόν. Μέχρι τη γνωστοποίηση των αποτελεσμάτων των ­αιμοκαλλιεργειών συνιστάται έναρξη εμπειρικής αγωγής με πενικιλλίνη G (5x106 iu IV, ανά 4ωρο), ή αμπικιλλίνη (2 g, IV, ανά 4ωρο), σε συνδυα­ σμό με ­οποιαδήποτε αντισταφυλοκοκκική πενικιλλίνη (2 g, IV, ανά 4ωρο), και γενταμικίνη (1 mg/kg, IV, ανά 8ωρο). Εναλ­ λακτικώς μπορεί να χορηγηθεί βανκομυκίνη (15 mg/kg, IV, ανά 12ωρο), σε συνδυα­σμό με γενταμικίνη. Επί γνωστού παθογόνου η θεραπεία προσαρμόζεται όπως περιγράφεται κατωτέρω. Στρεπτόκοκκοι - εντερόκοκκοι. Σήμερα, 15-20% από τους πρασινίζοντες στρε­ πτοκόκκους είναι ανθεκτικοί στην πενικιλλίνη ενώ περίπου 20% επιπλέον εμφανίζουν ανοχή στην πενικιλλίνη [δηλαδή ενώ έχουν χαμηλές MIC (<0.12 μg/ml), η ΜΒC είναι ≥ 32 φορές υψηλότερη της ΜΙC]. Το τελευταίο γεγονός αφορά κυρίως τους πρασινίζοντες στρεπτοκόκ­κους που αποικίζουν τα ούλα και απομονώνονται στις αιμοκαλλιέργειες μετά από οδοντικές επεμβάσεις (S. mu­ tans 27%, S. mitior 20%). Επιπλέον όλα

σχε­δόν τα στελέχη των στρεπτοκόκκων που εξαρτώνται από τη βιταμίνη Β6 (Abio­ trophia spp) εμφανίζουν το φαινόμενο της «ανοχής». Αν και η ακριβής κλινική σημασία του φαινομένου της ανοχής δεν έχει ακόμα διευκρινισθεί, είναι σκόπιμο παρόμοια στελέχη να υπάγονται στους «ανθε­κτικούς στην πενικιλλίνη» στρεπτο­κόκ­κους. Η πενικιλλίνη εμφανίζει συνέργεια in vitro όταν συνδυασθεί με στρεπτομυκίνη ή γενταμικίνη, γεγονός που σχετίζεται με ταχύτερη εκρίζωση των πρασινιζόντων στρεπτοκόκκων από τις εκβλαστήσεις in vivo, τουλάχιστον στο πειραματικό πρότυπο ενδοκαρδίτιδας του κονίκλου. Επιπλέον in vivo στον άνθρωπο, οι συνδυασμοί αυτοί σχεδόν μηδενίζουν την πιθανότητα υποτροπής της νόσου. Παρότι εξ ορισμού, όλοι οι στρεπτόκοκκοι είναι ανθεκτικοί στις αμινογλυκοσίδες, στελέχη με MIC στη στρεπτομυκίνη και τη γενταμικίνη ≤2000 και ≤500 μg/ml αντιστοίχως, οφείλουν την αντοχή τους σε προβλήματα διαπερατότητας του κυτταρικού τοιχώματος του μικροβίου. Γιαυτά ακριβώς τα στελέχη αναμένεται συνεργικό αποτέλεσμα από το συνδυασμό με την πενικιλλίνη, η οποία αναστέλλοντας τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος επιτρέπει την είσοδο της αμινογλυκοσίδης στο κύτταρο. Αντιθέτως για στρεπτοκόκκους με MIC στη στρεπτομυκίνη και τη γενταμικίνη >2000 και >500 μg/ml αντιστοίχως (2-8% των στελεχών S. viridans, σήμερα), το αί­τιο της αντοχής είναι χρωμοσωματικό (σπανιότερα), ως συνέπεια μεταλλάξεων στο επίπεδο των ριβοσωμάτων, ή πλασμιδιακό (συχνότερα), ως συνέπεια παραγωγής ενζύμων που αδρανοποιούν την αμινογλυκοσίδη. Γιαυτά τα στελέχη στρεπτο­κόκκων, αλλά επίσης και για τους εντεροκόκκους, δεν αναμένεται συνεργικό αποτέλεσμα από τη συγχορήγηση πενικιλλίνης με αμινογλυκοσίδη. Ως εκ τούτου το εργαστήριο πρέπει να είναι σε ετοιμότητα να προσδιορίζει με

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

ακρίβεια την MIC της στρεπτομυκίνης και της γενταμικίνης. Παρόλο ότι in vitro οι εντερόκοκκοι (Ente­ rococcus faecalis, E. faecium) ­εμφανίζονται ως ευαίσθητοι στην πενικιλλίνη, την αμπικιλλίνη, την ιμιπενέμη, τη βανκομυκίνη, τη στρεπτομυκίνη και τη γενταμικίνη, εν­τούτοις κανένα από τα αναφερθέντα αντι­μικροβιακά δεν συμπεριφέρεται ως βακτη­ριοκτόνο. Γιαυτό το λόγο η μονοθεραπεία αποτυγχάνει και ο συνδυασμός της πενικιλλίνης με στρεπτομυκίνη ή γενταμικίνη είναι επιβεβλημένος, γιατί είναι συνεργικός και βακτηριοκτόνος in vitro. Εν­τούτοις, σήμερα το 45-50% των εντεροκόκκων είναι ανθεκτικοί στη στρε­πτομυκίνη (MIC >2000 μg/ml), ενώ το 3-15% είναι ανθε­κτικοί στη γενταμικίνη (MIC >500 μg/ml), πρόβλημα που μέχρι σήμερα δεν έχει βρει επιτυχή θεραπευτική λύση. Είναι όμως ενδιαφέρον ότι 20-40% των ανθεκτικών στη γενταμικίνη εντεροκόκκων είναι ευαίσθητοι στη στρεπτομυκίνη, ώστε η αντοχή των αμινογλυκοσιδών να μην είναι υποχρεωτικά διασταυρούμενη και να μην «εξυ­πα­κούεται» για τον κλινικό ιατρό. Όσον α­φο­ρά τη νετιλμικίνη και την αμικασίνη, παρά την in vitro ευαισθησία των εντεροκόκκων σε αυτές, in vivo είναι αναποτελεσματικές και ως εκ τούτου το εργαστήριο δεν πρέπει ούτε να ελέγχει και πολύ περισσότερο ούτε να δίδει επίσημη απάντηση ευαισθησιών των εντεροκόκκων σε αυτές. Ό­σον α­φορά την αντοχή στα αντιβιοτικά των εντεροκόκκων στη χώρα μας, όπως φαί­νεται από τα αποτελέσματα στελεχών που απομονώθηκαν σε αιμοκαλλιέργειες (βλέ­πε Κεφάλαιο 23) είναι εξαιρετικά υψηλές. Τα συνιστώμενα θεραπευτικά σχήματα είναι: – Viridans streptococci, S. bovis και άλλοι στρεπτόκοκκοι με MIC πενικιλλίνης ≤0.1 μg/ml:

621

α) Πενικιλλίνη G (5x106 iu, σε IV έγχυση, ανά 4ωρο) σε συνδυασμό με γενταμικίνη (1 mg/kg, IV, ανά 8ωρο), επί 2 εβδομάδες. Το σχήμα αυτό προτιμάται σε νέα άτομα χωρίς αποστήματα μυοκαρδίου, ή εξωκαρδιακές επιπλοκές. β) Πενικιλλίνη G (5x106 iu, σε IV έγχυση, ανά 4ωρο), επί 4 εβδομάδες. Το σχήμα αυτό προτιμάται σε ασθενείς άνω των 65 ετών, επί νεφρικής ανεπαρκείας (με αντίστοιχη προσαρμογή της ­δόσεως της πενικιλλίνης) και επί προϋπαρχουσών διαταραχών της ακοής. γ) Κεφτριαξόνη (2 g, IV, άπαξ ημερησίως), επί 4 εβδομάδες. δ) Κεφτριαξόνη (2 g, IV, άπαξ ημερησίως) σε συνδυασμό με γενταμικίνη (1 mg/kg, IV, ανά 8ωρο), επί 2 εβδομάδες (ισχύουν οι περιορισμοί της πρώτης ­επιλογής). Σε ΕΠΒ συνιστάται η χορήγηση πενικιλλίνης ή κεφτριαξόνης επί 6 εβδομάδες, σε συνδυασμό με γενταμικίνη επί 2 εβδομάδες. – Στρεπτόκοκκοι με MIC πενικιλλίνης >0.1 μg/ml, αλλά ≤0.5 μg/ml (δηλαδή στελέχη με MIC 0.25 μg/ml και 0.5 μg/ml): Πενικιλλίνη G (5x106 iu, σε IV έγχυση, ανά 4ωρο) επί 4 εβδομάδες, σε ­συνδυασμό με γενταμικίνη (1 mg/kg, IV, ανά 8ωρο), επί 2 εβδομάδες. Σε ΕΠΒ συνιστάται η χορήγηση πενικιλλίνης επί 6 εβδομάδες, σε συνδυασμό με γενταμικίνη επί 4 εβδομάδες. – Στρεπτόκοκκοι με MIC πενικιλλίνης ≥1 μg/ml, Abiotrophia spp και εντερόκοκκοι ευαίσθητοι στην πενικιλλίνη, αμπικιλλίνη, αμινογλυκοσίδες: α) Πενικιλλίνη G (5x106 iu, σε IV έγχυση, ανά 4ωρο) σε συνδυασμό με γενταμικίνη (1-1.5 mg/kg, IV, ανά 8ωρο), επί 4-6 εβδομάδες. β) Αμπικιλλίνη (2-3 g, IV, ανά 4ωρο, ή σε

622

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

συνεχή IV έγχυση) σε συνδυασμό με γενταμικίνη (1-1.5 mg/kg, IV, ανά 8ωρο), επί 4-6 εβδομάδες. Σε ΕΠΒ συνιστάται η χορήγηση πενικιλλίνης ή αμπικιλλίνης, σε συνδυασμό με γενταμικίνη επί 6 εβδομάδες. Σε ΕΦΒ αν η διάρκεια των συμπτωμάτων πριν την έναρξη της αγωγής είναι μικρότερη των 3 μηνών και δεν υπάρχει απόστημα μυοκαρδίου ή άλλη επιπλοκή, η διάρκεια της θεραπείας μπορεί να περιορισθεί στις 4 εβδομάδες. Σε αλλεργικούς ασθενείς, σε όλα τα σχήματα, αντί της β-λακτάμης μπορεί να χορηγηθεί τεϊκοπλανίνη (6 mg/kg, IV, ανά 12ωρο, τις τρεις πρώτες ημέρες και 10-12 mg/kg άπαξ ημερησίως στη συνέχεια), ή βανκομυκίνη (15 mg/kg, IV έγχυση 90 λεπτών, ανά 12ωρο). Επίπεδα-στόχοι της βανκομυκίνης είναι τα μέγιστα 20-50 μg/ml, και τα ελάχιστα 5-12 μg/ml. Ελάχιστα επίπεδα-στόχοι της τεϊκοπλανίνης είναι τα 20-30 μg/ml. Επίπεδα-στόχοι της γενταμικίνης είναι τα μέγιστα 3-4 μg/ml, και τα ελάχιστα ≤1 μg/ml. – Εντερόκοκκοι ευαίσθητοι στην πενικιλλί­ νη-αμπικιλλίνη αλλά με MIC γενταμικίνης και στρεπτομυκίνης >500 και >2000 μg/ ml, αντιστοίχως: α) Πενικιλλίνη G (5x106 iu, σε IV έγχυση ανά 4ωρο, ή σε συνεχή IV έγχυση), ή αμπικιλλίνη (3 g, IV, ανά 4ωρο, ή σε συνεχή IV έγχυση), επί 8-12 εβδομάδες. Δυστυχώς το ποσοστό επιτυχίας είναι μόνο 50%. β) Συνδυασμός αμπικιλλίνης, ιμιπενέμης και βανκομυκίνης. Πολύ περιορισμένη εμπειρία. – Εντερόκοκκοι που παράγουν β-λακταμάσες, ευαίσθητοι στη γενταμικί­ νη: Αμπικιλλίνη-σουλμπακτάμη (3 g, IV, ανά 6ωρο), σε συνδυασμό με γενταμικίνη (1-1.5 mg/kg, IV, ανά 8ωρο), επί 4-6 εβδομάδες. – Εντερόκοκκοι που δεν παράγουν β-λα­

κταμάσες αλλά με MIC πενικιλλίνης >16 μg/ml, ευαίσθητοι στη γενταμικίνη: Τεϊκοπλανίνη (6 mg/kg, IV, ανά 12ωρο, τις τρεις πρώτες ημέρες, 10-12 mg/kg άπαξ ημερησίως, στη συνέχεια), ή βανκομυκίνη (15 mg/kg, IV έγχυση 90 λεπτών, ανά 12ωρο), σε συνδυασμό με γενταμικίνη (1-1.5 mg/kg, IV, ανά 8ωρο), επί 4-6 εβδομάδες. – Εντερόκοκκοι ανθεκτικοί στην πενικιλλί­ νη, αμπικιλλίνη, βανκομυκίνη (VRE) και με MIC γενταμικίνης και στρεπτομυκίνης >500 και >2000 μg/ml, αντιστοίχως: α) Κινουπριστίνη-νταλφοπριστίνη (Syner­ cid) (7.5 mg/kg, IV μέσω κεντρικής φλεβικής γραμμής, ανά 8ωρο). Βακτηριοστατικό αντιμικροβιακό, δραστικό μόνο κατά του E. faecium. β) Λινεζολίδη (600 mg/kg, IV, ανά 12ωρο). Βακτηριοστατικό αντιμικροβιακό, με περιορισμό στη διάρκεια χορηγήσεώς του (λόγω της πιθανότητας τοξικότητας από το αίμα) κατά προτίμηση σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη. γ) Τεϊκοπλανίνη (6 mg/kg, IV, ανά 12ωρο, τις τρεις πρώτες ημέρες, 10-12 mg/kg άπαξ ημερησίως, στη συνέχεια). Παρόλο ότι in vitro φαίνεται δραστική έναντι εντεροκόκκων με φαινότυπο αντοχής Van B, in vivo η χορήγησή της επάγει αντοχή. Τα στελέχη Streptococcus pneumoniae, περιλαμβανομένων και των πολυανθεκτικών στις β-λακτάμες στελεχών, είναι ευαί­σθητα στη βανκομυκίνη όπως και οι στρε­πτόκοκκοι των ομάδων Α, Β, C και G. Ε­πο­μένως, επί ΛΕ θα χορηγηθεί πενικιλλίνη ή γλυκοπεπτίδιο, αναλόγως με την ευ­αισθησία του στελέχους, επί 6 εβδομάδες. Σταφυλόκοκκοι. Η θεραπευτική αγωγή σχεδιάζεται με βάση την ευαισθησία του στελέχους στη μεθικιλλίνη (και κατ’ επέκτα­ση σε όλες τις αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες και τις κεφαλοσπορίνες) και

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

την παρουσία ή όχι προσθετικής βαλβίδας. ­Πρέ­πει να τονισθεί ότι όσον αφορά τον S. au­reus, το στέλεχος χαρακτηρίζεται ως ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη (MRSA) όταν η MIC είναι >4 μg/ml, ενώ όσον αφορά τους CNS τα όρια είναι πολύ χαμηλότερα και η αντοχή αφορά στελέχη με MIC >0.25 μg/ml. Η συγχορήγηση γενταμικίνης παρόλο ότι δεν μειώνει τη θνητότητα, συντελεί σε ταχύτερη πτώση του πυρετού και αποστείρωση των βαλβίδων. Εντούτοις, η πιθανότητα νεφροτοξικότητας, ιδίως με σύγχρονη χορήγηση βανκομυκίνης, πρέπει να ελέγχεται προσεκτικά με προσδιορισμό των επιπέδων και των δύο αντιβιοτικών στον ορό. Η παρουσία της ριφαμπικίνης συνδέεται με σημαντική αύξηση της βακτηριο­κτόνου ικανότητας του ορού (από 1:32 σε ≥1:512). Τα συνιστώμενα θεραπευτικά σχήματα σε ΕΦΒ είναι: – Σταφυλόκοκκοι ευαίσθητοι στη μεθικιλλίνη (μιτροειδής ή αορτή): α) Αντισταφυλοκοκκική πενικιλλίνη (οξακιλλίνη ή δικλοξακιλλίνη) 2-3 g, IV, ανά 4ωρο, επί 4-6 εβδομάδες, σε συνδυασμό με γενταμικίνη 1 mg/kg, IV, ανά 8ωρο, επί 3-5 ημέρες. β) Κεφαζολίνη 2 g, IV, ανά 8ωρο, επί 4-6 εβδομάδες, σε συνδυασμό με γενταμικίνη 1 mg/kg, IV, ανά 8ωρο, επί 3-5 η­μέρες. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με αλλεργία (εξαιρούνται οι ασθενείς με ιστορικό υπερευαισθησίας αμέσου τύπου) στην πενικιλλίνη. – Σταφυλόκοκκοι ευαίσθητοι στη μεθικιλλίνη (τριγλώχινα): Αντισταφυλοκοκκική πενικιλλίνη 2 g, IV, ανά 4ωρο, σε συνδυασμό με γενταμικίνη 1 mg/kg, IV, ανά 8ωρο, επί 2 εβδομάδες. Δεν *Ασθενείς με ΕΠΒ από S. aureus, που αντιμετωπίζονται μόνον με αντιβιοτικά, έχουν θνητότητα 70%.

623

συνιστάται βραχυχρόνιο σχήμα αν υπάρχει μεταστατική λοίμωξη (π.χ. πνευμονικά έμβολα, οστεομυελίτιδα), απόστημα μυοκαρδίου, εστία και στις αριστερές κοιλότητες, πυρετός επιμένων περισσότερο από 7 ημέρες από την έναρξη της αγωγής, HIV λοίμωξη, ή ευμεγέθης εκβλάστηση. – Σταφυλόκοκκοι ανθεκτικοί στη μεθικιλλί­ νη: α) Βανκομυκίνη 15 mg/kg, IV ανά 12ωρο επί 6 εβδομάδες. β) Κινουπριστίνη-νταλφοπριστίνη ή λινεζο­ λίδη (επί αποτυχίας ή δυσανεξίας στη βαν­κομυκίνη). Εντούτοις, η εμπειρία είναι μικρή. Τα συνιστώμενα θεραπευτικά σχήματα σε ΕΠΒ είναι: – Σταφυλόκοκκοι ευαίσθητοι στη μεθικιλ­ λίνη:* Αντισταφυλοκοκκική πενικιλλίνη 2-3 g, IV ανά 4ωρο επί 6 εβδομάδες σε συνδυα­σμό με γενταμικίνη 1 mg/kg, IM ή IV ανά 8ωρο επί 2 εβδομάδες και ριφαμπικίνη 300 mg, PO ανά 8ωρο επί 6 εβδομάδες. – Σταφυλόκοκκοι ανθεκτικοί στη μεθικιλλί­ νη: Βανκομυκίνη 15 mg/kg, IV ανά 12ωρο επί 6 εβδομάδες, σε συνδυασμό με γεντα­μικίνη 1 mg/kg, IM ή IV ανά 8ωρο επί 2 εβδομάδες και ριφαμπικίνη 300 mg PO ανά 8ωρο, επί 6 εβδομάδες. Εναλλακτικώς της βανκομυκίνης μπορεί να χορηγηθεί τεϊκοπλανίνη. Το σχήμα αυτό συνιστάται και για ασθενείς με ΛΕ από ευαίσθητο στη μεθικιλλίνη στέλεχος, που έχουν ιστορικό σοβαρής αλλεργίας στην πενικιλλίνη. Είναι ενδιαφέρον ότι ιδιαιτέρως για τον S. epidermidis η βανκομυκίνη δεν συμπεριφέρεται ως βακτηριοκτόνο αντιμικροβιακό, με αποτέλεσμα ο συνδυασμός της με ριφαμπικίνη και γενταμικίνη να είναι υποχρεωτικός. Μεγάλη σημασία έχει το

624

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

γεγονός ότι, η βανκομυκίνη συγκρινομένη με τις αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες είναι λιγότερο δραστική, ώστε οι τελευταίες να αποτελούν τα αντιμικροβιακά επιλογής σε λοιμώξεις από σταφυλοκόκκους ευαίσθητους στη μεθικιλλίνη. Τα λοιπά CNS στελέχη σταφυλοκόκκων (π.χ. S. haemolyticus, S. saprophyticus) είναι κατά το πλείστον ευαίσθητα στη βανκομυκίνη. Προσφάτως όμως περιγράφηκαν στελέχη S. haemolyticus (όπως και S. aureus) ανθεκτικά στη βανκομυκίνη. Παρά το γεγονός ότι ένα σημαντικό ποσοστό των CNS στελεχών που προκαλούν ΕΠΒ φαίνονται ευαίσθητα στη μεθικιλλίνη, λόγω της υψη­λής επιπτώσεως ετεροαντοχής (hetero­re­sistance) όταν αρχίζει αγωγή για ΕΠΒ από CNS, αυτοί πρέπει να θεωρούνται ανθε­κτικοί στις αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες, μέχρι την τελική επιβεβαίωση της ευαισθησίας τους από το εργαστήριο. Η τεϊκοπλανίνη αποτελεί εναλλακτικό γλυ­ κοπεπτίδιο της βανκομυκίνης. Έχουν παρόμοιο αντιμικροβιακό φάσμα αλλά δεν είναι κατά κανόνα δραστική εναντίον στελεχών S. haemolyticus. Φαρμακοκινητικώς, πλεονεκτεί της βανκομυκίνης γιατί έχει ε­ξαι­ρετικά μακρύ χρόνο ημισείας ζωής, γεγονός που επιτρέπει τη χορήγησή της άπαξ ημε­ρησίως. Χορηγείται τόσον ενδομυϊκώς όσο και ενδοφλεβίως bolus χωρίς να απαι­τεί έγχυση, ενώ συγχρόνως φαίνεται ότι στερείται νεφροτοξικότητας. Συ­νιστάται δόση ­φορτίσεως 400 mg ανά 12ωρο για 3 ημέρες και στη συνέχεια 10 mg/kg/24ωρο. Η μέτρηση των σταθμών της τεϊκοπλανίνης στον ορό του ­ασθενούς δεν αφορά δοσοεξαρτώμενη νεφροτοξικότητα όπως με τη βανκομυκίνη, αλλά επι­βεβαίωση της παρουσίας θεραπευτικών επιπέδων σε ασθενείς που δεν ανταποκρί­νονται στη θεραπεία. Τα ελάχιστα θεραπευ­τικά επίπεδα πρέπει να διατηρούνται >20 μg/ml επί σταφυλοκοκκικής ­ενδοκαρδίτιδας, ενώ ελά­χιστα επίπεδα ≥50 μg/ml συνδέονται

με την εμφάνιση θρομβοπενίας. Πρέπει να διευκρινισθεί ότι η εμφάνιση ανεπιθυμήτων ενεργειών και κυρίως ο πυρετός και τα ρίγη συχνά είναι δοσοεξαρτώμενα, όπως και η εμφάνιση θρομβοπενίας. Συγκεντρωτική πρόσφατη εμπειρία με τεϊ­κοπλανίνη από 104 ­περιπτώσεις ΛΕ αναφέρει ίαση χωρίς χειρουργική παρέμβαση στο 48%, ενώ στο 90% των περι­πτώσεων χορηγήθηκαν σε συνδυασμό με την τεϊκοπλανίνη, ριφαμπικίνη και γενταμικίνη. Ομάδα HACEK. Συνιστάται η χορήγηση κεφτριαξόνης 2 g, IV, άπαξ ημερησίως, επί 4 εβδομάδες. Εναλλακτική επιλογή απο­ τελεί ο συνδυασμός αμπικιλλίνης, 3 g, IV, ανά 4ωρο, με γενταμικίνη 1 mg/kg, IV ή IM, ανά 8ωρο, χορηγούμενος επί 4 εβδομάδες. Προκειμένου περί στελεχών HACEK που παράγουν β-λακταμάσες, αντί αμπικιλ­ λίνης πρέπει να χορηγηθεί αμπικιλλίνησουλμπακτάμη. Εντεροβακτηριακά - Pseudo­monas ae­ ru­ginosa. H θνητότητα υπερβαίνει συνήθως το 80%, γιαυτό και η σύγχρονη χειρουργική αντικατάσταση της βαλβίδας είναι κατά κανόνα υποχρεωτική. Για τα εντε-ροβακτηριακά η θεραπευτική αντιμετώπιση, με βάση τις ευαισθησίες των παθογόνων, περιλαμβάνει την αμπικιλλίνη ­(­12-16 g το 24ωρο) ή μία κεφαλοσπορίνη στη μεγίστη επιτρεπομένη δόση (12-16 g το 24ωρο) σε συνδυασμό με γενταμικίνη. Στην ψευδομοναδική ενδοκαρδίτιδα συνιστάται ο συνδυασμός αμινογλυκοσίδης (τομπραμυκίνης ή αμικασίνης) με αντιψευδομοναδική πενικιλλίνη ή με κεφταζιντίμη ή αζτρεονάμη (σε δόση 9-12 g το 24ωρο), για 6 εβδομάδες. ­Εντούτοις, η θεραπεία με αντιμικροβιακά είναι επιτυχής μόνο στο 25%. Η αύξηση του ποσοστού θεραπείας στο 50% επιτυγχάνεται με σύγχρονη φαρμακευτική και χειρουργική αντιμετώπιση. Σε ενδοκαρδίτιδα της τριγλώχινας που δεν ανταποκρίνεται στα χορηγούμενα αντιβιοτικά, τότε αρκεί η χειρουργική αφαί­ ρεσή της, χωρίς τοποθέτηση προσθετικής

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

βαλβίδας αν πρόκειται για ΕΧΑΟ, ειδάλλως προσθετική βαλβίδα τοποθετείται μετά από 6μηνο. Η εμπειρία από την εφαρμογή της σιπροφλοξασίνης είναι ακόμα μικρή. Σε περίπτωση όμως που θα αποφασισθεί να χορηγηθεί σιπροφλοξασίνη, θα δοθεί σε δόση 400 mg, IV, ανά 8ωρο. Αναερόβιοι μικροοργανισμοί. Τα ανα­ ε­ρόβια δεν ενοχοποιούνται συχνά για την πρόκληση ΛΕ, εντούτοις η θνητότητα από B. fragilis είναι υψηλή. Η μετρονιδαζόλη αποτελεί τη θεραπεία εκλογής σε ΛΕ από στελέχη Bacteroides και Fusobacterium spp. Αντιθέτως για τους αναεροβίους κόκκους, οι μεγάλες δόσεις κρυσταλλικής πενικιλλί­νης G (5x106 iu, IV έγχυση διαρκείας 30 min, ανά 4ωρο) αποτελούν τη θεραπεία εκλογής. Coxiella burnetii. Συνιστάται η χορήγηση σιπροφλοξασίνης σε συνδυασμό με δο­ξυκυκλίνη για χρονικό διάστημα τουλάχιστον τριών ετών. Συχνά η χειρουργική α­ντι­μετώπιση είναι αναπόφευκτη, αν και έχει αναφερθεί υποτροπή της νόσου μετά την εγχείρηση. Προσφάτως προτείνεται ως θεραπευτικό σχήμα εκλογής ο ­συνδυασμός υδροξυχλωροκίνης με δοξυκυκλίνη για μα­ κρύ χρονικό διάστημα (συνήθως >24 μήνες), έως ότου ο τίτλος των IgG αντισωμάτων γίνει μικρότερος από 1:400. Ση­μα­ντικό ποσοστό ασθενών με ενδοκαρδίτιδα από C. burnetii υποκρύπτει ανοσοκαταστολή, συνήθως λέμφωμα. Η χορήγηση χλωροκίνης δεν συνιστάται σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Chlamydia spp. Η χειρουργική αφαίρεση της βαλβίδας και η επακόλουθη αγωγή με τετρακυκλίνες για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των 3 μηνών είναι η μόνη εν­δεικνυομένη, τουλάχιστον για σήμερα, θεραπευτική επιλογή. Η σκοπιμότητα του συνδυασμού της ριφαμπικίνης με ερυθρομυκίνη ή τετρακυκλίνη δεν έχει α ­ ποδειχθεί. Brucella spp. Επί βρουκελλικής ενδοκαρ­ δίτιδας η θνητότητα με μόνη την αντιμικροβιακή αγωγή κυμαίνεται από 40%-100%,

625

ενώ ο συνδυασμός με χειρουργική αφαί­ ρεση της βαλβίδας, μειώνει τη θνητότητα στο 7%. Μετεγχειρητικώς χορηγούνται τρία αντιμικροβιακά (επιλογή μεταξύ τετρακυκλίνης, δοξυκυκλίνης, ριφαμπικίνης, κοτρι­ μοξαζόλης, στρεπτομυκίνης) επί 3 μήνες, ή δύο για διάστημα μεγαλύτερο του ενός έτους. Bartonella spp. Συνιστάται ­συνδυασμένη φαρμακευτική και χειρουργική αντι­μετώ­ πιση. Δεν υπάρχει τεκμηριωμένη ­αγω­γή με αντιμικροβιακά. Οι κινολόνες και οι αμι­ νογλυκοσίδες είναι βακτηριοκτόνες εναντίον της Bartonella spp. Εντούτοις, μεγαλύτερη εμπειρία ­ε πιτυχούς θεραπείας υπάρχει με το συνδυασμό αμινογλυκοσίδης με β-λακτάμη. Μύκητες. Η χειρουργική αφαίρεση αποτελεί υποχρεωτικό κανόνα, γιατί τα διαθέσιμα αντιμυκητιασικά δεν ­συμπεριφέρονται ως μυκητοκτόνα, ενώ κατά κανόνα οι δημιουργούμενες εκβλαστήσεις είναι μεγάλες, συνοδευόμενες ως εκ τούτου και από μείζονα εμβολικά επεισόδια. Παρόλη την πρόοδο στον τομέα των αντι­μ υκητιασικών φαρμάκων τα τελευταία έτη, η αμφοτερικίνη Β (ΑΜΒ) εξακολουθεί να αποτελεί το φάρμακο επιλογής, ενώ πολλοί συνιστούν συγχορήγηση με μία αζόλη. Η συνολική η­μερησία δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 1.2 mg/ kg λόγω των ανεπιθυμήτων ε­νεργειών που παρατηρούνται. Η νεφροτοξικότητα αποτελεί τη σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της ΑΜΒ. Η πρώιμη το­ξικότητα σχετίζεται με την ημερησία ­δό­ση, ενώ η όψιμη με τη συνολική δόση. Σχε­­δόν όλοι οι ασθενείς, παρουσιάζουν ενός βαθμού επηρεασμό της νεφρικής τους λειτουργίας με σημαντικές ­διαφορές από ασθενή σε ασθενή όσον αφορά τη βα­ρύτητα και την εξέλιξή της. Δυνατόν να εκδηλωθεί με λευκωματουρία, κυλινδρουρία, αιματουρία και αύξηση της ουρίας και κρεατινίνης ορού. Αν η ουρία υπερβεί τα 100 mg/dl και η κρεατινίνη τα 4.0 mg/dl, η θεραπεία με AMB διακόπτεται

626

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

για 2-5 ημέρες, ή μέχρι να επανέλθουν οι τιμές σε φυσιολογικά επίπεδα. Η νεφρική λειτουργία αποκαθίσταται στους περισσοτέρους ασθενείς και η θεραπεία συνεχίζεται όπως πριν. Μόνιμη νεφρική βλάβη σπανίως εμφανίζεται και σχετίζεται με υπερβολικά μεγάλη ημερησία δόση (>1.2 mg/kg) ή υπερβολική συνολική δόση (>4.5 g). Πάντως ο κίνδυνος της ­νεφροτοξικότητας δεν πρέπει να αποτελεί εμπόδιο στη θεραπεία με ΑΜΒ, ιδίως όταν αυτή είναι το μοναδικό φάρμακο επιλογής. Επί ­νεφρικής ανεπαρκείας επιβάλλεται η χρήση λιποσωματικής ΑΜΒ. Επειδή αρκετά στελέχη Candida και Cry­pto­coccus neoformans αναστέλλονται in vitro από συγκεντρώσεις 5-φθοριοκυτοσίνης που είναι εύκολα εφι­κτές in vivo, θεω­ρείται ότι η σύγχρονη χο­ρήγηση της τελευ­ταίας σε δόση 150 mg/kg/24ωρο, σε τέσσερις δόσεις (είτε IV, είτε PO), έχει πολλές πιθανότητες συνεργικού αποτελέσματος όχι μόνον in vitro, αλλά και in vivo όπως έχει συχνά αναφερ­θεί και σε περι­πτώσεις κρυπτοκοκκικής μηνιγ­γίτιδας. Παρόλο ότι, in vitro η ΑΜΒ σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη είχε συνεργικό αποτέλεσμα για στελέχη Histoplasma capsulatum και διάφορα είδη Candida, η προσθήκη της ριφαμπικίνης, τουλάχιστον σε πειραματικό πρότυπο λοιμώξεως, δεν ήταν επιτυχής. Εφόσον πρόκειται για ΛΕ από Candida spp είναι απαραίτητο να προ­η­γηθεί δοκιμασία ευαισθησίας του στελέχους στις αζόλες. Εντούτοις, πρέπει να α­ναφερθεί ότι η εμπειρία από τη χορήγηση φλουκοναζόλης και ιτρακοναζόλης είναι μικρή, ώστε η ΑΜΒ να αποτελεί ακόμα το φάρμακο επιλογής. Η εμπειρία από την Cleveland Clinic Foun­dation σε ΕΠΒ συνιστά: α) προεγχειρητική χορήγηση ΑΜΒ, β) ριζική αφαίρεση όλων των προσβεβλημένων ιστών, γ) τοποθέτηση αλλομοσχευμάτων τα οποία είναι ανθεκτικότερα στην αναμόλυνση, ενώ συγχρόνως διευκολύνουν τη χειρουργική αντιμετώπιση των αποστημάτων πέριξ του βαλβιδικού στομίου που κατά κανόνα επι-

πλέκουν τη μυκητιασική ενδοκαρδίτιδα, δ) μετεγχειρητική χορήγηση ΑΜΒ επί 8 εβδο­ μάδες και ε) εφ΄ όρου ζωής κατασταλτική αντιμυκητιασική αγωγή με από του στόματος χορήγηση φλουκοναζόλης (200 mg/24ωρο). Σε πρόσφατη ευρεία ανασκόπηση της βιβλιογραφίας συνιστάται η χορήγηση λιποσωματικής ΑΜΒ (παρά το γεγονός ότι η αποτελεσματικότητά της σε ΕΠΒ δεν έχει τεκμηριωθεί), σε συνδυασμό με χει­ρουρ­ γική αφαίρεση της βαλβίδας στην πρώι­μη φάση της νόσου και παρακολούθηση επί τουλάχιστον 4 έτη, ενώ ο ασθενής βρίσκεται υπό προφυλακτική αντιμυκητιασική αγωγή. Σε περίπτωση μυκητιασικής ενδοκαρδίτιδας της τριγλώχινας σε ΕΧΑΟ, κατά κανόνα, η αντικατάστασή της με προσθετική βαλβίδα δεν είναι απαραίτητη, εφόσον οι ασθενείς συνήθως ανέχονται την αφαίρεση της προσβληθείσας βαλβίδας χωρίς να εμφανίζουν δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια. Μετά τη χειρουργική α­φαίρεση της βαλβίδας είναι επιβεβλημένο να χορηγηθεί αντιμυκητιασική θεραπεία επί 8 τουλάχιστον εβδομάδες. Τέλος, όσον αφορά τη χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής σε ασθενείς με ΕΠΒ, αν ο ασθενής ελάμβανε αντιπηκτική αγωγή αυτή πρέπει να συνεχισθεί. Προτιμάται η βαρφαρίνη, ενώ το επιθυμητό INR είναι 2.5-3.0. Εγκεφαλικά επεισόδια έχουν αναφερθεί στο 42% των ασθενών με ΕΠΒ που δεν ελάμβαναν αντιπηκτική αγωγή, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό σε αυτούς που ελάμβαναν ήταν μόνο 12%. Σε περί­πτωση ενδοκρανιακής αιμορραγίας ή άλ­λης αντενδείξεως για αντιπηκτική αγωγή, αυτή πρέπει να διακοπεί. Προσοχή απαιτείται όταν συγχορηγούνται ριφαμπικίνη και αντιπηκτικά.

Β. Χειρουργική θεραπεία Αμέσως μετά τη διάγνωση της ΛΕ και την έναρξη θεραπείας ο ασθενής πρέπει να εκτιμηθεί από καρδιοχειρουργό, ούτως ώστε να είναι δυνατή η χειρουργική αντιμε-

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

τώπιση οποτεδήποτε αυτή κριθεί αναγκαία. Η απόφαση για χειρουργική αφαίρε­σ η της βαλβίδας πρέπει να βασίζεται στην προσεκτική καθημερινή κλινική εκτίμηση, τα αποτελέσματα των αιμοκαλλιεργειών (πε­ρ ιλαμβανομένων καλλιεργειών υπό

627

θεραπεία) και τα υπερηχοκαρδιογραφικά ευρήματα. Με βάση τα ανω­τέρω, οι ­ενδείξεις χειρουργικής επεμβάσεως επί ΛΕ είναι αυ­τ ές που καταγράφονται στον Πίνακα 28.Ι.5. Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι ο σπουδαιότε-

Πίνακας 28.Ι.5. Ενδείξεις χειρουργικής επεμβάσεως σε ασθενείς με λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα (Karchmer AW, Longworth DL. Infect Dis Clin N Amer 2002; 16:447-505 και Olaison L, Patterson G. Infect Dis Clin N Amer 2002; 16:453-75) Α. Επείγουσες (εγχείρηση εντός της ημέρας) ενδείξεις Οξεία ανεπάρκεια της αορτικής βαλβίδας με πρώιμη σύγκλιση της μιτροειδούς Ρήξη ανευρύσματος του κόλπου Valsalva εντός των δεξιών καρδιακών κοιλοτήτων Ρήξη προς την περικαρδιακή κοιλότητα Β. Επείγουσες (εγχείρηση εντός 24-48 ωρών) ενδείξεις Απόφραξη βαλβιδικού στομίου Ασταθής προσθετική βαλβίδα Οξεία ανεπάρκεια αορτής ή μιτροειδούς με καρδιακή ανεπάρκεια κλάσεως III ή IV κατά NYHAα Διάτρηση του μεσοκοιλιακού διαφράγματος Ενδείξεις αποστήματος του βαλβιδικού στομίου (annular) ή αορτικού αποστήματος, ανευρύσματος ή ψευδοανευρύσματος του κόλπου του Valsalva ή της αορτής, σχηματισμού συριγγίου, ή νεοεμφανιζομένων διαταραχών αγωγιμότητας Μείζον εμβολικό επεισόδιο με συνυπάρχουσα κινητή εκβλάστηση μεγέθους άνω των 10 mm, ενώ ο ασθενής είναι υπό κατάλληλη αντιμικροβιακή θεραπεία για τουλάχιστον 7-10 ημέρεςβ Κινητή εκβλάστηση μεγέθους άνω των 15mm, ενώ ο ασθενής είναι υπό κατάλληλη αντιμικροβιακή θεραπεία για τουλάχιστον 7-10 ημέρεςγ Μη διαθέσιμη αποτελεσματική αντιμικροβιακή θεραπεία Γ. Ενδείξεις εκλεκτικής (όσο πιο σύντομα τόσο το καλύτερο) καρδιοχειρουργικής επεμβάσεως Σταφυλοκοκκική ΕΠΒ Πρώιμη (χρόνος από την επέμβαση: <2 μήνες) ΕΠΒβ Ενδείξεις επιδεινουμένης παραβαλβιδικής διαφυγής σε ασθενή με προσθετική βαλβίδα Ενδείξεις βαλβιδικής δυσλειτουργίας και εμμένουσα λοίμωξη (πυρετός ή βακτηριαιμία για την οποία έχει αποκλεισθεί εξωκαρδιακή προέλευση) μετά από 7-10 ημέρες κατάλληλης αντιμικροβιακής αγωγής. Ισχύει και για ΕΠΒ με στείρες καλλιέργειες και παρατεινόμενο πυρετό. ΛΕ από παθογόνο εναντίον του οποίου δεν υπάρχει αποτελεσματική βακτηριοκτόνος θεραπεία ή το οποίο χαρακτηρίζεται από καταστροφική, για τη βαλβίδα, εξέλιξη (π.χ. μύκητες, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus lugdunensis, C. burnetii, χλαμύδια, Brucella spp, κ.ά.)β Αύξηση των διαστάσεων της εκβλαστήσεως μετά από αντιμικροβιακή αγωγή ­διαρκείας τουλάχιστον 7 ημερώνγ Υποτροπή ΕΠΒ μετά από σωστή αντιμικροβιακή θεραπεία αNew York Heart Association.

βΑμφιλεγόμενες ενδείξεις ότι η χειρουργική επέμβαση είναι χρήσιμη και αποτελεσματική. Εντούτοις, τόσον ο κύριος

όγκος των ενδείξεων όσο και η γνώμη των ειδικών κλίνουν προς τη χειρουργική επέμβαση.

γΔεν υπάρχει ομοφωνία ως προς την ωφέλεια από τη χειρουργική επέμβαση.

– Για όλες τις ενδείξεις, πλην αυτών με εκθέτες, υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η χειρουργική επέμβαση είναι χρήσιμη και αποτελεσματική. – Σύμφωνα με τελείως πρόσφατα δεδομένα (βλέπε κείμενο), οιουδήποτε βαθμού ανεπάρκεια αορτής απαιτεί άμεση επέμβαση. Το ίδιο ισχύει για τη ΛΕ της μιτροειδούς βαλβίδας, ώστε να γίνει πλαστική της βαλβίδας πριν αυτή καταστραφεί ανεπανόρθωτα.

628

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ρος παράγοντας θανατηφόρου ­εκβάσεως της ΛΕ είναι η συμφορητική καρδιακή ανε­π άρκεια, δεδομένου ότι >90% των ασθενών που αποθνήσκουν παρουσιάζουν αυτή την επιπλοκή. Για το λόγο αυτό η αιμοδυναμική κατάσταση του ασθενούς και όχι η ύπαρξη ή μη ενεργού λοιμώξεως, θα αποτελέσει τον κριτικό αποφασιστικό παράγοντα της χειρουργικής παρεμβά­ σεως. Σε πολυπαραγοντική ανάλυση, οι παράγοντες που σχετίζονται με αυξημένη θνητότητα ήταν: η κατάταξη προεγχειρητικώς στις κατηγορίες III ή IV κατά NYHA (New York Heart Association), η ηλικία, η νεφρική ανε­πάρκεια και η επιθετική, ­οξεία νόσος (οφειλόμενη κυρίως σε S. aureus). Η διάρκεια της αντιμικροβιακής αγωγής πριν την εγχείρηση δεν επηρεάζει την περιεγχειρητική θνητότητα. Εντούτοις, είναι απαραί­ τητο να υπάρχει επαρκής αντιμικροβιακή κάλυψη κατά τη διάρκεια της ­εγχειρήσεως. Η θνητότητα των ασθενών με εν ­ενεργεία ΕΠΒ που υφίστανται αλλαγή της βαλβίδας στη φάση της ενεργού φλεγμονής, δεν δια­ φέρει από εκείνη των ασθενών που έ­χουν ένδειξη μόνο για συντηρητική αγωγή. Ο κίνδυνος εξάλλου επαναμολύνσεως της νέας προσθετικής βαλβίδας, ­κυμαίνεται μεταξύ 6 και 15%, ποσοστό που είναι απο­δεκτό. Η επιβίωση 5 έτη μετά από εγ­χεί­ρηση λόγω ΕΠΒ κυμαίνεται από 54-87%. Η εμφάνιση καρδιακής ­α νεπαρκείας, οιου­δήποτε βαθμού, λόγω οξείας ανεπαρκείας της αορτικής βαλβίδας σε ασθενείς με ΛΕ, αποτελεί άμεση ένδειξη χειρουργικής επεμβάσεως, γιατί η επίπτωση αιφνιδίου θα­νάτου είναι υψηλή. Επίσης, επείγου­σα έν­δ ειξη χειρουργικής ­α ντικαταστάσεως βαλ­βίδας επί ΛΕ αποτελεί η πρώιμη σύγκλειση της μιτροειδούς πριν την εμφάνιση του επάρματος Q στο ΗΚΓ, γιατί συνδέ­ε­ται με εξαιρετικά υψηλή τελοδιαστολική πίεση στην αριστερή κοιλία. Επί ενδοκαρδί­τιδας σε βιοπροθέσεις η θεραπεία ­φαίνε­ται ότι

πρέπει να είναι επιθετική, ­συνδυάζοντας τα κατάλληλα αντιβιοτικά με τη χει­ρουρ­γική αγωγή, πριν να εμφανισθεί αι­μο­δυ­ναμική αστάθεια, κυρίως όταν τα πα­θογόνα είναι ο S. aureus, τα Gram-αρ­νητικά βα­κτη­ρίδια και η Candida albicans. Με την εμ­φύτευση βιοπροθέσεως σε ήδη φλεγμαί­νουσες φυσικές βαλβίδες δεν φαίνεται να αυξάνει ο κίνδυνος ΕΠΒ. Γενικώς, η συνδυα­σμένη χειρουργική και φαρμακευ­τική αγωγή φαίνεται ότι υπερτερεί της φαρ­μα­κευ­τικής θεραπείας. Σε αυτό συνη­γο­ρεί και πρόσφατη ελληνική μελέτη όπου οι μι­σοί περίπου ασθενείς παραλλήλως με την αντιμικροβιακή χημειοθεραπεία αντι­με­τω­πίσθηκαν χειρουργικώς, με ­αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση της θνητότητας (7.7%). Ο καταλληλότερος χρόνος χειρουργικής επεμβάσεως σε ΕΠΒ, παρά το γεγονός ότι είναι ακόμα αντικείμενο αντιφά­σεων, πιστεύεται ότι είναι πριν να εγκατασταθεί σοβαρή αιμοδυναμική επιβάρυνση ή επέκταση της λοιμώξεως στους περιβαλβιδικούς ιστούς. Εγχείρηση είναι απαραίτητη στο 25-30% των περιπτώσεων, κατά την οξεία φάση της ΛΕ, ενώ σε ένα άλλο 20-40% σε πλέον όψιμη φάση. Είναι ενδιαφέρον ότι η επιβίωση ασθενών τόσο με πρώιμη όσο και όψιμη ΕΠΒ ανέρχεται περίπου σε ποσοστό 50%, τόσο στους έξι όσο και στους 12 μήνες μετά την επέμβαση. Εντούτοις, η θνητότητα επί χειρουργικής αντικαταστάσεως της προσβεβλημένης βαλβίδας έναντι μόνο της συντηρητικής αντιμικροβιακής αγωγής, φαίνεται ότι διαφέρει σημαντικά (11-35% έναντι 56-86%). Τα δεδομένα αυτά υποστηρίζουν την άποψη ότι οι περισσότεροι ασθε­νείς με ΕΠΒ, πρέπει να οδηγούνται σε χειρουργική αντικατάσταση της προσβληθείσας βαλβίδας. Υπέρ της πρώιμης χειρουργικής θεραπείας άλλωστε συντελεί το γεγονός ότι η επιπλοκή της ενδοκαρδίτιδας με καρδιακή ανεπάρκεια, δυσλειτουργία της βαλβίδας και διαταραχές της αγωγιμότητας (παρότι αυτές

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

καθ’ αυτές αποτελούν ένδειξη επειγούσης χειρουργικής παρεμβάσεως), συνοδεύονται από τεχνικές δυσκολίες κατά την αντικατάσταση της βαλβίδας. Επιπλέον, η πρώιμη χρονικά χειρουργική παρέμβαση ελαχιστοποιεί την καταστροφή του δακτυλίου, ενώ παραλλήλως προλαμβάνει τη μικροβιακή επέ­κταση στο μυοκάρδιο και τις αιμορ­ρα­ γικές επιπλοκές από τα περιφερικά έμβολα. ­Ακόμα και στην αξιολόγηση ασθενών με πτωχή πρόγνωση λόγω συνυπάρξεως παραγόντων κινδύνου, η χειρουργική θεραπεία έναντι της συντηρητικής φαίνεται ότι πλεονεκτεί, ενώ ο φόβος προσβολής της νέας βαλβίδας από ΛΕ δεν πρέπει να απο­τελεί ανασταλτικό παράγοντα, αφού με την προσθήκη σωστής αντιμικροβιακής αγωγής περιεγχειρητικώς και μετεγχειρητικώς, ο φόβος αυτός είναι μηδαμινός. Πρέ­πει να τονισθεί ότι στην ΕΠΒ είναι α­παραίτητο να γίνεται προσπάθεια διερευ­νήσεως της παρουσίας αποστημάτων στο δακτύλιο, γιατί στην τελευταία περί­πτωση η έγκαιρη χειρουργική παρέμβαση, πριν την καταστροφή του δακτυλίου και την εμφάνιση αιμοδυναμικής διαταραχής, μπο­ρ εί να περιορίσει την περιεγχειρητική θνητότητα. Από την πρόσφατη βιβλιο­γραφία, φαίνεται ότι η δυνατότητα πρώιμης χειρουργικής παρεμβάσεως, ει δυνατόν ­εντός των τριών πρώτων ημερών από την έναρ­ξη της αντιμικροβιακής αγω­γής, πρέπει να εξετάζεται σε οποιοδήποτε ασθενή με ΛΕ, ιδιαιτέρως όταν η προσβολή αφορά προσθετική βαλβίδα, όταν το ­απομονωθέν παθογόνο είναι σταφυλόκοκκος, μύκητας ή βρουκέλλα και όταν οι εκβλαστήσεις εί­ναι μετρίου ή μεγάλου μεγέθους. Οι περιπτώσεις όπου ασθενείς με ΕΠΒ μπορούν να αντιμετωπισθούν συντηρητικώς είναι λίγες και περιλαμβάνουν: όψιμη (>12 μήνες) ΕΠΒ, ΛΕ από viridans group strep­tococci, HACEK, ή εντεροκόκκους, μόνον όταν δεν υπάρχουν ­ενδείξεις επεκτάσεως της λοιμώξεως σε παραβαλβι-

629

δικούς ιστούς. Ενίοτε, ασθενείς με ΕΠΒ που ανταποκρίνονται στην αγωγή αναπτύσσουν αιμοδυναμικώς αντιρροπουμένη βαλβιδική δυσ­λει­τουργία. Σε αυτούς τους ασθενείς η εγχεί­ρηση μπορεί να καθυστερήσει, μέχρι την ολοκλήρωση της αντιμικροβιακής αγωγής. Όσον αφορά τη χειρουργική αντιμετώπιση της ΛΕ στα παιδιά, οι ενδείξεις της οποίας δεν διαφέρουν από εκείνες των ενηλίκων, φαίνεται ότι συχνά είναι αποτελεσματική η αφαίρεση των ­εκβλαστήσεων, ενώ το περικάρδιο είναι δυνατόν να χρη­σι­μοποιηθεί για την αποκατάσταση της β ­ αλ­βίδας. Η χειρουργική παρέμβαση για την αντι­ κατάσταση προσβεβλημένης βαλβίδας από ΛΕ κατά την εγκυμοσύνη συνοδεύεται από επιπρόσθετους κινδύνους όπως είναι η επίδραση της καρδιοπνευμονικής παρακάμψεως στο έμβρυο και τα αυξημένα τεχνικά προβλήματα, όπως π.χ. η αυξημένη αγγείωση, η αιμορραγική διάθεση και η παρουσία περικαρδιακών ­συμφύσε­ων. ­Εξάλλου η πιθανότητα, επί παρατεταμένης επεμβάσεως, να καταλήξει η εγκυμοσύνη σε πρόωρο τοκετό ή ακόμα και σε θάνατο του εμβρύου, είναι αυξημένη. Μεταξύ των ετών 1959-1990 αναφέρονται στη βιβλιογραφία 115 περιπτώσεις εγκύων οι οποίες υποβλήθηκαν σε εγχειρήσεις ανοικτής καρδίας. Το ποσοστό μητρικών θανάτων ήταν 1.7%, ενώ των εμ­βρυϊκών 17.4%. Επομένως για την εγκυμονούσα η θνητότητα δεν διαφέρει από εκείνη του γενικού πληθυσμού. Αντιθέτως για το έμβρυο, παρόλη την έλλειψη συστηματικών μελετών, η υπεροξυγόνωση, ο ηπαρινισμός και η παρατεταμένη υπόταση επηρεάζουν δυσμενώς, τόσο το ίδιο όσο και τον πλακούντα, ώστε συχνά κατά την εξω­σωματική να παρατηρούνται στο έμβρυο αρρυθμίες και βραδυκαρδία. Φαίνεται ότι η αυξημένη ροή κατά την εξωσωματική όπως και η νορμοθερμική κυκλοφορία μειώνουν τους κινδύνους, ενώ

630

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κατά τη φάση επαναθερμάνσεως οι κίνδυνοι προκλήσεως ­συσπάσεων της μήτρας και προώρου τοκετού μπορούν να ρυθμισθούν με φαρμακολογικούς χειρισμούς. Συμπερασματικώς φαίνεται ότι, ο ιδανικός χρόνος καρδιοχειρουργικής επεμβάσεως είναι ο ­εκτός εγκυ­μοσύνης. Σε περίπτωση εγκυμοσύνης ≥28 εβδομάδων, συνιστάται η διενέργεια καισαρικής που είναι ασφαλής και προτιμητέα ώστε να είναι περαιτέρω ασφαλής και οποια­δήποτε καρδιοχειρουργική παρέμβαση. Η αντικατάσταση βαλβίδας σε ασθενή με ενδοκαρδίτιδα, ο οποίος έχει ήδη εμφανίσει σηπτικά έμβολα στον εγκέφαλο, είναι προβληματική και για το λόγο αυτό αποτελεί αντικείμενο μελέτης. Είναι γνωστόν ότι το 20%-40% των ασθενών με ΛΕ των αριστερών κοιλοτήτων θα παρουσιάσουν έμβολα στα εγκεφαλικά αγγεία. Στην τελευταία περίπτωση ο δισταγμός της χειρουργικής παρεμβάσεως ­συνδέεται με το φόβο μετατροπής ενός προϋπάρχοντος ισχαιμικού εγκεφαλικού ­εμφράκτου σε αιμορραγικό, ­εξαιτίας της ­αντιπηκτικής αγωγής κατά τη διάρκεια της εξωσωματικής κυκλοφορίας. Μερικοί συνιστούν καρδιοχειρουργική επέμβαση σε περιπτώσεις όπου στην αξονική τομογραφία εγκεφάλου αποκαλυφθούν ­ισχαιμικά έμβολα με διάμετρο >2 cm. Αντιθέτως, η ανεύρεση προσφάτου αιμορραγικού εμφράκτου προδιαθέτει στην εμφάνιση περιεγχειρητικού εγκεφαλικού επεισοδίου, γεγονός που επιβάλλει την αναβολή της χειρουργικής επεμβάσεως μέχρι τη σταθεροποίηση της καταστάσεως του ασθενούς. Μία συντηρητική προσέγγιση του θέματος που προτείνεται προσφάτως είναι η καθυστέρηση της εγχειρήσεως (αν αυτό είναι εφικτό) για δύο έως τρεις εβδομάδες μετά από εμβολικό επεισόδιο στο ΚΝΣ και για τουλάχιστον ένα μήνα μετά από ενδοεγκεφαλική αιμορραγία. Ως γενικός κανόνας ισχύει ότι, όταν ο ασθενής είναι σε κώμα η

εγχείρηση πρέπει να αναβάλλεται έως ότου να επιτευχθεί βελτίωση της νευρολογικής εικόνας. Στις περιπτώσεις όπου υπάρχει εξωκαρδιακό απόστημα, συνηθέστερη εντόπιση του οποίου είναι ο σπλήνας, πρέπει αυτό να ­θεραπεύεται πριν την καρδιοχειρουργική επέμβαση. Όσον αφορά τους παράγοντες κινδύνου που συνδέονται με το θάνατο ή την υποτροπή της ενδοκαρδίτιδας μετά από αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας (είτε σε ΕΦΒ είτε σε ΕΠΒ) φαίνεται ότι ο υψηλότερος κίνδυνος θανάτου παρατηρείται τους τρεις πρώτους μήνες μετά την εγχείρηση και συνδέεται άμεσα με συνυπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια, χειρότερη λειτουργική κλάση κατά τη ΝΥΗΑ, παρουσία προσθετικής βαλβίδας, εν ενεργεία λοίμωξη, μακρύτερη διάρκεια εξωσωματικής κυκλοφορίας όπως και χρησιμοποίηση άλλου είδους προσθετικής βαλβίδας, ­εκτός από αλλομόσχευμα. Στην περίοδο μετά τους τρεις πρώτους μετεγχειρητικούς μή­ν ες, οι παράγοντες κινδύνου οι συνδεόμενοι με υψηλότερη θνητότητα ­αφορούν την ηλικία του ασθενή και τη λοίμωξη από S. aureus. Ως προς την υποτροπή της ενδοκαρδίτιδας στην πρώιμη περίοδο σημαντικό παράγοντα κινδύνου αποτελεί η μακρύτερη χρονική διάρκεια της εξωσωματικής, ενώ στην όψιμη περίοδο (μετά από 4 μήνες) η λοίμωξη από S. aureus ή η χρησιμοποίηση βιολογικών βαλβίδων (π.χ. ετερομοσχεύματα από αγελάδα ή χοίρο, βαλβίδα από την πλατεία περιτονία). ΄Οσον αφορά το είδος του υλικού της προσθετικής βαλβίδας που πρόκειται να αντικαταστήσει εν ενεργεία φλεγμονή σε φυσική βαλβίδα, φαίνεται ότι τουλάχιστον για την αντικατάσταση της αορτικής βαλβίδας, η χρησιμοποίηση πτωματικών αλλομοσχευμάτων έναντι προσθετικών μεταλλικών βαλβίδων ή άλλων βιοπροθέ­σεων,

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

συνδέεται με εξαιρετικά μειωμένη επίπτωση υποτροπής της ΛΕ στην πρώιμη περίοδο, ενώ η πρόγνωση και η επιβίωση είναι καλύτερες εφόσον πρόκειται για αντικατάσταση φυσικής παρά προσθετικής βαλβίδας με εν ενεργεία φλεγμονή. Στην περίπτωση των βιοπροθέσεων, η αιμοδυναμική αστάθεια που εκδηλώνεται με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, σηπτικά έμβολα, η εμμένουσα σήψη, όπως και η παρουσία μεγάλων εκβλαστήσεων στο υπερηχογράφημα, αποτελούν ενδείξεις χειρουργικής αφαιρέσεως της βαλβίδας. Η επιβίωση μετά από συνδυασμό αντιμικροβιακής και χειρουργικής θεραπείας στους ασθενείς με όψιμη ενδοκαρδίτιδα ανέρχεται σε ποσοστό περίπου 90%. Προσφάτως έχει περιγραφεί ότι επί ενεργού ή ιαθείσας ΛΕ, η χειρουργική δυνατότητα πλαστικής επιδιορθώσεως της προκληθείσης ανεπαρκείας της μιτροειδούς βαλβίδας, αντί για την αντικατάστασή της με προσθετική, αποτελεί μεγάλο πλεονέκτημα, γιατί εκτός από την αφαί­ρεση των προσβληθέντων από τη λοίμωξη ιστών επί ενεργού ενδοκαρδίτιδας, έχει χαμηλή διεγχειρητική θνητότητα (~10% έναντι 2030% επί αλλαγής της βαλβίδας). Επίσης δεν υπάρχει φόβος, υποτροπής της ΛΕ, οψίμων θανάτων, επανεγχειρήσεων ή θρομβοεμβολικών επεισοδίων, ενώ η διατήρηση της λειτουργικότητας της αριστεράς κοιλίας είναι καλύτερη. ­Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι στην ανεπάρκεια της τριγλώχινας, λόγω ενεργού ενδοκαρδίτιδας, έχουν περιγραφεί εξαιρετικά επιτυχή αποτελέσματα αλλά σε περιορισμένο αριθμό ασθενών, με την εφαρμογή χειρουργικής επιδιορθώσεως της βαλβίδας η οποία όχι μόνον επιτρέπει την αφαίρεση των προσβληθέντων από τη λοίμωξη ιστών, αλλά επιπλέον βελτιώνει τη λειτουργικότητα της τριγλώχινας. Παρά τη σχετικά μικρή διεθνή εμπειρία, ομάδες ειδικών καρδιοχειρουργών των ΗΠΑ, συνιστούν πρώιμη πλαστική της

631

μιτροειδούς βαλβίδας, όταν η λοίμωξη είναι ακόμα περιορισμένη στις πτυχές της, ενώ επί συνυπάρξεως οξείας ενδοκαρδίτιδας της αορτικής βαλβίδας, συνιστούν την αντικατάστασή της με αυτομόσχευμα. Ε. ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ Παρά το γεγονός ότι καμία προοπτική μελέτη δεν έχει αποδείξει (κυρίως λόγω αδυναμίας συγκεντρώσεως μεγάλου αριθμού ασθενών) ότι η χορήγηση αντιμικροβιακών φαρμάκων είναι αποτελεσματική στην προφύλαξη από ΛΕ, αυτή χρησιμοποιείται ευρέως. Η χορήγησή της στηρίζεται στο γεγονός ότι ορισμένες ιατρικές πράξεις προκαλούν μικροβιαιμία από μι­κρο­ορ­γανισμούς που μπορούν να προκαλέσουν ενδοκαρδίτιδα. Έμφαση έχει δοθεί προσφάτως στον προσδιορισμό των ατόμων που διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο ανα­πτύξεως ΛΕ μετά από επεμβάσεις ή χειρισμούς και στη διάκριση των τελευταίων σε επεμβάσεις υψηλού ή χαμηλού κινδύνου. Εντούτοις, πρέπει να σημειωθεί ότι, η προφυλακτική χορήγηση πενικιλλινών δεν ελαττώνει την επίπτωση της μικροβιαιμίας που συμβαίνει μετά από εξαγωγή οδόντος και ότι η ευρεία χρήση αντιμικροβιακών φαρμάκων με σκοπό την προφύλαξη από ΛΕ δεν έχει ελαττώσει σημαντικά τον αριθμό των θανάτων από τη νόσο. Δεδομένου ότι, σε κάθε άνθρωπο συμβαίνουν περίπου 1000 επεισόδια παροδικής μικροβιαιμίας το μήνα και ότι μικρό (περίπου 6%) μόνο ποσοστό των περιπτώσεων ΛΕ συσχετίζονται με προηγηθείσα οδοντιατρική επέμβαση, ίσως ακόμα πιο σημαντικό και από την προφύλαξη με αντιμικροβιακά φάρμακα είναι η διατήρηση καλής στοματικής ­υγείας, ιδιαιτέρως σε άτομα με υποκειμένη βαλβιδοπάθεια. Για το λόγο αυτό οι ασθενείς με κίνδυνο αναπτύξεως ΛΕ πρέπει να ενθαρρύνονται να διατηρούν όσο το δυνατόν καλύτερη στοματική υγεία. Σε ορισμένες καρδιακές ­παθήσεις (Πί-

632

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νακας 28.Ι.6) υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αναπτύξεως ενδοκαρδίτιδας και συνιστάται να γίνεται οπωσδήποτε προφύλαξη, ενώ σε άλλες (Πίνακας 28.Ι.7) ο κίνδυνος είναι μικρός και η προφύλαξη δεν είναι απαραίτητη. Η πρόπτωση της μιτροειδούς βαλβίδας χρήζει ιδιαίτερης μνείας, αφ’ ενός γιατί είναι συχνή και με ευρύ φάσμα λειτουργικών διαταραχών και κλινικών ­εκδηλώσεων βαλβιδοπάθεια και αφ’ ετέρου η ανάγκη ή μη για προφύλαξη είναι αμφιλεγόμενο θέμα. Σε περιπτώσεις όπου φυσιολογικές βαλβίδες παρουσιάζουν πρό­πτωση χωρίς διαφυγή, όπως σε ασθενείς με ένα ή περισσότερα συστολικά «κλικ» αλλά χωρίς φύσημα και χωρίς αναδεικνυομένη στο Doppler υπερηχογράφημα ανεπάρκεια, ο κίνδυνος

ανα­πτύξεως ενδοκαρδίτιδας δεν είναι μεγαλύτερος αυτού που έχει ο φυσιολογικός πληθυσμός. Επομένως, οι ασθενείς αυτοί δεν χρειάζονται προφύλαξη, εκτός αν πρόκειται για άνδρες ηλικίας άνω των 45 ετών. Οι άνω των 45 ετών άνδρες με πρόπτωση της μιτροειδούς, ακόμα και αν δεν έχουν συστολικό φύσημα, χρειάζονται προφύλαξη γιατί αναπτύσσουν συχνά ανεπάρκεια κατά τη διάρκεια της σωματικής ασκήσεως. Ασθε­ νείς με πρόπτωση και διαφυγή οι ο­ποίοι έχουν «κλικ» και φύσημα ­ανεπαρκείας της μιτροειδούς στην ακρόαση, ή έχουν ενδείξεις ανεπαρκείας της βαλβίδας στο Doppler ­υπερη­χογράφημα, πρέπει να λαμβάνουν προφύλαξη. Οι ιατρικές πράξεις πριν από τις οποίες

Πίνακας 28.Ι.6. Ομάδες ασθενών που πρέπει να λαμβάνουν προφύλαξη για λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα (ΛΕ)α Ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες, περιλαμβανομένων των βιοπροσθετικών και των ομοιο­ μοσχευμάτων. Ιστορικό προηγηθείσης ΛΕ, ακόμα και επί απουσίας υποκειμένης καρδιοπαθείας. Χειρουργικώς διορθωμένες επικοινωνίες (shunt) μεταξύ συστηματικής και πνευμονικής κυκλοφορίας. Συγγενείς καρδιοπάθειες (οι περισσότερες από αυτές). Ρευματικές και άλλες επίκτητες βαλβιδοπάθειες, ακόμα και μετά τη χειρουργική διόρθωσή τους. Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. Πρόπτωση της μιτροειδούς με βαλβιδική ανεπάρκεια. αΟι τρεις πρώτες κατηγορίες και ορισμένες συγγενείς καρδιοπάθειες (π.χ. τετραλογία Fallot, μετάθεση μεγάλων

αγγείων, μονήρης κοιλία) παρουσιάζουν το μεγαλύτερο κίνδυνο αναπτύξεως ΛΕ (ασθενείς υψηλού κινδύνου). Οι υπόλοιποι ασθενείς θεωρούνται ασθενείς μετρίου κινδύνου.

Πίνακας 28.Ι.7. Ομάδες ασθενών για τους οποίους δεν συνιστάται προφύλαξη για λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα Μεμονωμένη μεσοκολπική επικοινωνία. Χειρουργικά διορθωμένη μεσοκολπική ή μεσοκοιλιακή επικοινωνία, ή Βοτάλλειος πόρος, μετά από την πάροδο 6 μηνών από την εγχείρηση. Ιστορικό αορτοστεφανιαίας παρακάμψεως (bypass). Πρόπτωση μιτροειδούς χωρίς ανεπάρκεια της βαλβίδας. «Αθώα» ή λειτουργικά καρδιακά φυσήματα. Ιστορικό ρευματικού πυρετού, χωρίς βαλβιδική δυσλειτουργία. Προηγηθείσα νόσος Kawasaki χωρίς βαλβιδική δυσλειτουργία. Ασθενείς με καρδιακό βηματοδότη ή απινιδωτή.

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

πρέπει να χορηγούνται αντιμικροβιακά φάρμακα γιατί θεωρούνται αυξημένου κινδύνου για ανάπτυξη ΛΕ αναφέρονται στον Πίνακα 28.Ι.8, ενώ αυτές πριν από τις οποίες δεν συνιστάται προφυλακτική λήψη αντιμικροβιακών φαρμάκων περιγράφονται στον Πίνακα 28.Ι.9. Ειδικώς για τις οδοντια­τρικές επεμ­βάσεις, αυτές για τις οποίες συνιστάται και αυτές για τις οποίες δεν συνιστάται

633

αντιμικροβιακή προφύλαξη, πε­ριγράφονται στον Πίνακα 28.Ι.10. Οι προσφάτως ανα­ θεω­ρημένες συστάσεις της Αμερικανικής Καρδιολογικής Ενώσεως (AHA) περιγράφονται στον Πίνακα 28.Ι.11. Οι κύριες διαφορές των οδηγιών προφυλάξεως της Βρετανικής Εται­ρίας Αντιμικροβιακής Χημειοθεραπείας (BSAC) (Πίνακες 28.Ι.12 και 28.Ι.13) από τις αντίστοιχες

Πίνακας 28.Ι.8. Ιατρικές πράξεις όπου χρειάζεται προφύλαξη από λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα ­­Οδοντιατρικές επεμβάσεις όπου αναμένεται να προκληθεί αιμορραγία ούλων ή βλεννογόνων.

Αμυγδαλεκτομή και/ή αδενοειδεκτομή. Χειρουργικές επεμβάσεις που διανοίγονται βλεννογόνοι στο γαστρεντερικό ή το αναπνευστικό σύστημα. Σκληροθεραπεία κιρσών οισοφάγου,α διαστολές οισοφάγου.α Ενδοσκοπική παλίνδρομη χολαγγειοπαγκρεατογραφία (ERCP), όταν υπάρχει απόφραξη του χοληδόχου πόρου.α Εγχειρήσεις στα χοληφόρα.α Διουρηθρική προστατεκτομή (TUR),α κυστεοσκόπηση,α διαστολές ουρήθρας.α Εγχείρηση στο ουροποιητικό και καθετηριασμός ουρήθρας επί παρουσίας λοιμώξεως (πρέπει να θεραπεύε­ ται η βακτηριουρία προ των χειρισμών). Παροχέτευση αποστήματος. Τοκετός επί παρουσίας ενεργού λοιμώξεως. αΠροφύλαξη συνιστάται στους ασθενείς υψηλού κινδύνου (βλ. Πίνακα 28.Ι.6). Στους υπολοίπους ασθενείς (ασθενείς μετρίου κινδύνου) η χορήγηση ή μη προφυλάξεως εναπόκειται στην κρίση του θεράποντα ιατρού.

Πίνακας 28.Ι.9. Ιατρικές πράξεις που δεν χρειάζεται προφύλαξη από λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα Οδοντιατρικές επεμβάσεις όπου δεν αναμένεται να προκληθεί αιμορραγία.α Τοποθέτηση σωλήνα τυμπανοστομίας. Διασωλήνωση ή τραχειοστομία. Βρογχοσκόπηση με εύκαμπτο βρογχοσκόπιο με ή χωρίς λήψη βιοψιών.β Καρδιακός καθετηριασμός, περιλαμβανομένης της αγγειοπλαστικής με μπαλόνι. Ενδοσκόπηση με ή χωρίς λήψη βιοψιών από το γαστρεντερικό σωλήνα.β Διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα.β Εμφύτευση βηματοδότη, απινιδωτή, στεφανιαίας ενδοπροθέσεως (stent). Διακολπική υστερεκτομή.β Φυσιολογικός τοκετός,β καισαρική τομή. Ανεπίπλεκτος τοκετός, θεραπευτική απόξεση, διαστολές μήτρας, χειρουργική στείρωση και τοποθέτηση ή αφαίρεση ενδομητρικού σπειράματος επί απουσίας λοιμώξεως. Καθετηριασμός ουρήθρας επί απουσίας λοιμώξεως. Περιτομή. Τομή ή βιοψία δέρματος μετά από χειρουργικό καθαρισμό. αΣε περίπτωση που υπάρξει αιμορραγία κατά τη διάρκεια επεμβάσεως κατά την οποία δεν αναμένεται συνήθως

αιμορραγία, μπορεί να χορηγηθεί ασφαλώς χημειοπροφύλαξη μέχρι και δύο ώρες μετά από την επέμβαση.

βΗ χορήγηση προφυλάξεως σε ασθενείς υψηλού κινδύνου εναπόκειται στην κρίση του θεράποντα ιατρού.

634

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 28.Ι.10. Προφύλαξη από λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα και οδοντιατρικές επεμβάσεις ή χειρισμοί Α. Συνίσταται αντιμικροβιακή χημειοπροφύλαξη:α Εξαγωγές οδόντων. Περιοδοντικές επεμβάσεις συμπεριλαμβανομένης και της χειρουργικής αποτρυγώσεως και αποξέσεως ριζικών επιφανειών, της ανιχνεύσεως με την περιοδοντική μύλη περιοδοντικού θυλάκου σε βάθος, και της επανεξετάσεως όταν γίνεται συμπληρωματική θεραπεία. Τοποθέτηση οδοντικών εμφυτευμάτων και επανεμφύτευση οδόντων που έχουν εγγομφωθεί. Ενδοδοντική θεραπεία ή χειρουργικές επεμβάσεις που διενεργούνται πέραν του ακρορριζίου. Υποουλική τοποθέτηση αντιβιοτικών ινών ή ταινιών. Αρχική τοποθέτηση αντιβιοτικών ινών ή ταινιών. Ενδοσυνδεσμική τοπική αναισθησία. Καθαρισμός οδόντων ή εμφυτευμάτων όπου αναμένεται αιμορραγία. Β. Δεν συνίσταται αντιμικροβιακή χημειοπροφύλαξη: Επανορθωτική οδοντιατρικήβ (οδοντική χειρουργική και προσθετικές εργασίες) με ή χωρίς νήμα απωθήσεως των ούλων.γ Διενέργεια τοπικής αναισθησίας (εκτός από ενδοσυνδεσμική αναισθησία). Ενδορριζική τοποθέτηση αξόνων και ανασύσταση. Τοποθέτηση ελαστικών απομονωτήρων. Μετεγχειρητική αφαίρεση ραμμάτων. Τοποθέτηση κινητών προσθετικών εργασιών ή ορθοδοντικών μηχανημάτων. Λήψη αποτυπωμάτων. Φθορίωση οδόντων. Λήψη ενδοστοματικών ακτινογραφιών. Ρύθμιση ορθοδοντικών μηχανημάτων. Απόπτωση νεογιλών οδόντων. αΣυνιστάται προφύλαξη σε ασθενείς με υψηλό ή μέτριο κίνδυνο (βλ. Πίνακα 28.Ι.6).

βΠεριλαμβάνονται οι αποκαταστάσεις τερηδονισμένων οδόντων (εμφράξεις) και η αντικατάσταση ελλειπόντων

οδόντων.

γΑναλόγως με την κρίση του οδοντιάτρου μπορεί να ενδείκνυται η χορήγηση αντιμικροβιακών φαρμάκων σε

επιλεγμένες καταστάσεις όπου μπορεί να προκληθεί σημαντική αιμορραγία.

της AHA (βλ. Πίνακα 28.Ι.11), είναι: α) οι Αμερικανοί συνιστούν τη λήψη 2 g αντί 3 g αμοξικιλλίνης που συνιστούν οι Βρετανοί, β) σε ασθενείς με ιστορικό αλλεργίας στην πενικιλλίνη οι Βρετανοί συνιστούν μόνο την κλινδαμυκίνη, ενώ οι Αμε­ρικανοί προσφέρουν πολλές εναλλα­κτικές λύσεις πέραν της κλινδαμυκίνης όπως είναι οι νεώτερες μακρολίδες και οι κεφαλοσπορίνες α΄ γενεάς, γ) σε αλλεργικούς στην πενικιλλίνη ασθενείς μη δυναμένους να λάβουν αντιμικροβιακά από το στόμα, ή σε αυτούς που έχουν ιστορικό ­λήψεως β-λακταμικών αντιμικροβιακών κατά τη διάρ­­κεια του προηγηθέντος

μηνός, οι Αμερικανοί συνιστούν κλινδαμυκίνη ή κεφαζολίνη, ενώ οι Βρετανοί συνιστούν κλινδαμυκίνη ή γλυκοπεπτίδια (βανκομυκίνη ή τεϊκοπλανίνη), και δ) σε ασθενείς που χρειάζονται παρεντερική αγωγή οι Βρετανοί συνιστούν και δεύτερη δόση αντιμικροβιακού 6 ώρες μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσεως. Πρέπει να σημειω­θεί ότι και οι δύο δεν συνιστούν πλέον την ερυθρομυκίνη λόγω των γαστρεντερικών διαταραχών που προκαλεί και της παρατηρηθείσης σε αρκετούς ασθενείς απρόβλε­πτης απορροφήσεως από το στόμαχο. Αμέ­σως μετά τη δημοσίευση των Αμερικανικών οδηγιών,

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

635

Πίνακας 28.Ι.11. Συστάσεις της Αμερικανικής Καρδιολογικής Ενώσεως (AHA) για την προφύλαξη από λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα (Dajani AS, et al. JAMA 1997; 277:1794-801) Α. Επεμβάσεις στους οδόντες, τους αεραγωγούς και τον οισοφάγο ·

Γενικό σχήμα προφυλάξεως: Αμοξικιλλίνη 2 g PO, μία ώρα πριν την επέμβαση.

·

Αδυναμία λήψεως τροφής:

Αμπικιλλίνη 2 g IM ή IV, μισή ώρα πριν την επέμβαση.

· Αλλεργικοί στην πενικιλλίνη: Κλινδαμυκίνη 600 mg PO, μία ώρα πριν την επέμβαση. ή Κεφαλεξίνηα ή κεφαδροξίληα 2 g PO, μία ώρα πριν την επέμβαση. ή Αζιθρομυκίνη ή κλαριθρομυκίνη 500 mg PO, μία ώρα πριν την επέμβαση. ·

Αλλεργικοί στην πενικιλλίνη μη δυνάμενοι να λάβουν αγωγή PO: Κλινδαμυκίνη 600 mg IV (έγχυση 30 λεπτών), μισή ώρα πριν την επέμβαση. ή Κεφαζολίνη 1 g IM ή IV, μισή ώρα πριν την επέμβαση. Β. Επεμβάσεις στο ουροποιητικό και γαστρεντερικό (εκτός οισοφάγου) · Ασθενείς υψηλού κινδύνουβ: Αμπικιλλίνη 2 g + γενταμικίνηγ 1.5 mg/kg (έως 120 mg) IM ή IV, εντός μισής ώρας από την έναρξη της επεμβάσεως, και αμπικιλλίνη 1 g IM ή IV ή αμοξικιλλίνη 1 g ΡΟ, έξι ώρες αργότερα. · Ασθενείς υψηλού κινδύνου,β αλλεργικοί στην αμπικιλλίνη και την αμοξικιλλίνη: Βανκομυκίνηγ 1 g IV + γενταμικίνηγ 1.5 mg/kg (έως 120 mg) IM ή IV. Η ολοκλήρωση της εγχύσεως (η οποία προκειμένου για τη βανκομυκίνη πρέπει να διαρκεί 1-2 ώρες) πρέπει να γίνει εντός μισής ώρας από την έναρξη της επεμβάσεως. · Ασθενείς μέσου κινδύνουβ: Αμοξικιλλίνηγ 2 g ΡΟ, μία ώρα πριν, ή αμπικιλλίνηγ 2 g IM ή IV, μισή ώρα από την έναρξη της επεμβάσεως. · Ασθενείς μέσου κινδύνου,β αλλεργικοί στην αμπικιλλίνη και την αμοξικιλλίνη: Βανκομυκίνηγ 1 g σε IV έγχυση διαρκείας 1-2 ωρών, η οποία πρέπει να ολοκληρωθεί εντός μισής ώρας από την έναρξη της επεμβάσεως. αΔεν πρέπει να χρησιμοποιούνται κεφαλοσπορίνες σε ασθενείς με ιστορικό αμέσου τύπου υπερευαισθησίας

στην πενικιλλίνη.

βΒλ. Πίνακα 28.Ι.6.

γΔεν απαιτείται δεύτερη δόση αντιμικροβιακού φαρμάκου.

Σημείωση: Στα παιδιά οι αντίστοιχες δόσεις είναι: αμοξικιλλίνη 50 mg/kg PO, αμπικιλλίνη 50 mg/kg IM ή IV, κλινδαμυκίνη 20 mg/kg PO ή IV, κεφαζολίνη 25 mg/kg IM ή IV, κεφαλεξίνη ή κεφαδροξίλη 50 mg/kg PO, αζιθρομυκίνη ή κλαριθρομυκίνη 15 mg/kg PO, βανκομυκίνη 20 mg/kg IV, γενταμικίνη 1.5 mg/kg IM ή IV. Οι δόσεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν αυτές των ενηλίκων.

η ΒSAC επέμεινε στη σύστασή της για χορήγηση τριών και όχι δύο γραμμαρίων αμοξικιλλίνης, με το σκεπτικό ότι με τη δόση των τριών γραμμαρίων αναμένονται υψηλά επίπεδα αμοξικιλλίνης για διάστημα 10 έως

12 ωρών, γεγονός χρήσιμο στις περιπτώσεις όπου τα δυνητικώς παθογόνα στελέχη στρεπτο­κόκκων είναι μετρίως ευαίσθητα στην αμο­ξικιλλίνη. Μολονότι δεν έχει αποδειχθεί σε μελέτες,

636

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 28.Ι.12. Συστάσεις της Βρετανικής Εταιρείας Αντιμικροβιακής Χημειοθεραπείας (BSAC) για την προφύλαξη από λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα, στην οδοντιατρική Α. Εξαγωγές οδόντων, αποτρύγωση, ή περιοδοντικές επεμβάσεις χωρίς αναισθησία ή με τοπική αναισθησία · Ασθενείς χωρίς ιστορικό αλλεργίας στην πενικιλλίνη, οι οποίοι δεν έχουν λάβει πενικιλλίνη περισσότερο από μία φορά τον προηγούμενο μήνα: Αμοξικιλλίνη: Ενήλικες: 3.0 g PO, μία ώρα πριν την επέμβαση. Παιδιά 5-10 ετών: 1.5 g ΡΟ, μία ώρα πριν την επέμβαση. Παιδιά <5 ετών: 0.75 g ΡΟ, μία ώρα πριν την επέμβαση. ·

Ασθενείς αλλεργικοί στην πενικιλλίνη: Κλινδαμυκίνη: Ενήλικες: 600 mg PO, μία ώρα πριν την επέμβαση. Παιδιά 5-10 ετών: 300 mg ΡΟ, μία ώρα πριν την επέμβαση. Παιδιά <5 ετών: 150 mg PO, μία ώρα πριν την επέμβαση. Β. Mε γενική αναισθησία · Ασθενείς μη αλλεργικοί στην πενικιλλίνη, στους οποίους δεν χορηγήθηκε περισσότερο από μία φορά πενικιλλίνη τον τελευταίο μήνα: Αμοξικιλλίνη: Ενήλικες: 1 g IM ή IV πριν την αναισθησία + 0.5 g PO, 6 ώρες αργότερα. Παιδιά 5-10 ετών: το 1/2 της δόσεως. Παιδιά <5 ετών: το 1/4 της δόσεως. Γ. Γενική αναισθησία σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Εισαγωγή στο νοσοκομείο · Ασθενείς με προσθετική βαλβίδα, ή ιστορικό προηγηθείσης ενδοκαρδίτιδας χωρίς ιστορικό αλλεργίας ή λήψεως πενικιλλίνης περισσότερο από μία φορά τον προηγούμενο μήνα. Αμοξικιλλίνη+γενταμικίνη: Ενήλικες: 1 g αμοξικιλλίνης + 120 mg γενταμικίνης IM ή IV ακριβώς πριν την αναισθησία και 0.5 g αμοξικιλλίνης PO, έξι ώρες μετά. Παιδιά 5-10 ετών: 2 mg/kg γενταμικίνης και το 1/2 της δόσεως της αμοξικιλλίνης. Παιδιά <5 ετών: 2 mg/kg γενταμικίνης και το 1/4 της δόσεως της αμοξικιλλίνης. ·

Ασθενείς με προσθετική βαλβίδα, ή ιστορικό προηγηθείσης ενδοκαρδίτιδος, και ιστορικό αλλεργίας στην πενικιλλίνη ή λήψη πενικιλλίνης περισσότερο από μία φορά τον προηγούμενο μήνα: Ενήλικες: 1 g βανκομυκίνης με αργή IV έγχυση διαρκείας τουλάχιστον 100 λεπτών ακο λουθούμενη από 120 mg γενταμικίνης IV κατά την έναρξη της αναισθησίας, ή 15 λεπτά πριν τη χειρουργική επέμβαση ή 400 mg τεϊκοπλανίνης IV + 120 mg γενταμικίνης κατά την έναρξη α ­ ναισθησίας, ή 15 λεπτά πριν τη χειρουργική επέμβαση ή 300 mg κλινδαμυκίνης με IV έγχυση διαρκείας τουλάχιστον 10 λεπτών, πριν τη χειρουργική επέμβαση, ακολουθούμενη από 150 mg PO ή IV, έξι ώρες αργότερα. Παιδιά <10 ετών: 20 mg/kg βανκομυκίνης και 2 mg/kg γενταμικίνης IV ή 6 mg/kg τεϊκοπλανίνης IV καi 2 mg/kg γενταμικίνης IV ή κλινδαμυκίνη: 1/2 των δόσεων του ενήλικα αν είναι έως 5 ετών, ή 1/4 των δόσεων του ενήλικα αν είναι <5 ετών

φαίνεται ότι η χρήση τοπικών αντισηπτικών, όπως η χλωρεξιδίνη και η ιωδιούχος ποβιδόνη, πριν την εξαγωγή οδόντος μπορεί να μειώσει κατά 2-4 φορές την επακόλουθη μικροβιαιμία. Μερικά επιπρόσθετα σημεία που πρέπει να τονισθούν είναι τα ακόλουθα. Αν ο

ασθενής που πρέπει να λάβει προφύλαξη, λαμβάνει ήδη αντιμικροβιακά φάρμακα για κάποιο άλλο λόγο, πρέπει να επιλεγεί μία άλλη κατηγορία αντιμικροβιακού, π.χ. αν λαμβάνει ήδη β-λακταμικό αντιμικροβιακό πρέπει να προφυλαχθεί με μακρολίδη ή κλινδαμυκίνη. Αύξηση της δόσεως της

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

637

Πίνακας 28.Ι.13. Συστάσεις της Βρετανικής Εταιρείας Αντιμικροβιακής Χημειοθεραπείας (BSAC) για την προφύλαξη από λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα, στη χειρουργική Χειρουργική ή επεμβάσεις στο ανώτερο αναπνευστικό Ισχύει ότι και για τις οδοντιατρικές επεμβάσεις. Χειρουργική ή επεμβάσεις στο ουροποιογεννητικό Δίδεται το σχήμα προφυλάξεως που ισχύει για τους ασθενείς υψηλού κινδύνου στην Οδοντιατρική. Η κλινδαμυκίνη δεν θεωρείται κατάλληλο αντιβιοτικό για αυτή την ένδειξη. Όταν η προεγχειρητική καλλιέργεια ούρων δεν είναι στείρα η προφύλαξη πρέπει να καλύπτει και το παθογόνο που έχει απομονωθεί από τα ούρα. Μαιευτικές και γυναικολογικές επεμβάσεις Ισχύουν τα ίδια με τις επεμβάσεις στο ουροποιογεννητικό. Γαστρεντερικές επεμβάσεις Ισχύουν τα ίδια με τις επεμβάσεις στο ουροποιογεννητικό.

ήδη ­λαμβανομένης β-λακτάμης ή χορήγηση κεφαλοσπορίνης, ενώ ελαμβάνετο πενικιλλίνη, είναι λανθασμένη επιλογή. Επίσης τα αντιμικροβιακά φάρμακα που λαμβάνονται χρονίως για τη δευτερογενή πρόληψη του ρευματικού πυρετού δεν εξα­σφα­λίζουν επαρκή προφύλαξη εναντίον της ΛΕ. Οι ασθενείς αυτοί όταν πρόκειται να λάβουν προφύλαξη εν όψει κάποιας οδοντιατρικής επεμβάσεως, δεν πρέπει να λάβουν αμοξικιλλίνη αλλά κάποιο άλλο από τα εναλλακτικά σχήματα, επειδή λόγω της μακροχρόνιας λήψεως πενικιλλίνης οι βλεννογόνιες επιφάνειες του στόματός τους είναι κατά κανόνα αποικισμένες με στρεπτοκκόκους σχετικώς ανθεκτικούς στις β-λακτάμες. Αν χρειάζονται πολλές επι­σκέψεις στον οδοντοϊατρό για την ολοκλήρωση μιας οδοντιατρικής ­θεραπείας, πρέ­πει να καταβάλλεται προσπάθεια αυτές να είναι οι ελάχιστες δυνατές. Αν δεν εί­ναι δυνατόν να ολοκληρωθεί η εργασία σε μία επίσκεψη, πρέπει να μεσολαβεί διάστημα τουλάχιστο 10-14 ημερών μεταξύ των δύο επισκέψεων. Αν και αυτό δεν είναι δυνατόν πρέπει να χορηγείται άλλη κατηγορία αντι­μικροβιακού φαρμάκου στη δεύτερη επίσκεψη.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Ali AS, Trivedi V, Lesch M. Culture-negative endocarditis - A historical review and 1990s update. Progress Cardiovasc Dis 1994; 37: 149-60. Alsip SG, Blackstone EH, Kicklin, et al. Indications for cardiac surgery in patients with infective endocarditis. Am J Med 1985; 78: 135-48. Andrews MM, von Reyn CF. Patient selection criteria and management guidelines for outpatient parenteral antibiotic therapy for native valve infective endocarditis. Clin Infect Dis 2001; 33:203-9. Arbulu A, Holmes RJ, Asfaw I. Surgical treatment of intractable right-sided infective endocarditis in drug addicts: 25 years experience. J Heart Valve Dis 1993; 2:129-37. Brouqui P, Raoult D. Endocarditis due to rare and fastidious bacteria. Clin Microbiol Rev 2001; 14:177-207. Burke AP, Kalra P, Li L, et al. Infectious endocarditis and sudden unexpected death: incidence and morphology of lesions in intravenous addicts and non-addicts abusers. J Heart Valve Dis 1997; 6:198-203. Citak M, Rees A, Mavroudis K. Surgical management of infective endocarditis in children. Ann Thorac Surg 1992; 54:755-60. Conlon PJ, Jeffere F, Krigman HR, et al. Predictors of prognosis and risk of acute renal failure

638

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

in bacterial endocarditis. Clin Nephrol 1998; 49:96-101. Dajani AS, Taubert KA, Wilson W, et al. Prevention of bacterial endocarditis: recommendations by the American Heart Association. JAMA 1997; 277:1794-801. Durack DT. Prevention of infective endocarditis. N Engl J Med 1995; 332:38-44. Durack DT, Lukes AS, Bright DK. Duke Endocarditis Service. New criteria for diagnosis of infective endocarditis: utilization of specific echocardiographic findings. Am J Med 1994; 96:211-9. Edwards AR, David TE, Bos J. Infective endocarditis in patients who had replacement of the aortic root. Ann Thorac Surg 1994; 58: 429-32. Ellis ME, Al-Abdely H, Sandridge A, et al. Fungal endocarditis: evidence in the world lite­rature, 1965-1995. Clin Infect Dis 2001; 32:50-62. Espersen F, Frimødt-Möller N. Staphylococcus aureus endocarditis. A review of 119 cases. Arch Intern Med 1986; 146:1118-21. Fenollar F, Lepidi H, Raoult D. Whipple’s endocarditis: review of the literature and comparisons with Q-fever, Bartonella infection, and blood culture-positive endocarditis. Clin Infect Dis 2001; 33:1309-16. Fowler VG, Sanders LL, Kong LK, et al. Infective endocarditis due to Staphylococcus aureus: 59 prospectively identified cases with followup. Clin Infect Dis 1999; 28:106-14. Geraci JE, Wilson WR. Endocarditis due to Gram-negative bacteria. Report of 56 cases. Mayo Clin Proc 1982; 57:145-8. Giamarellou H. Nosocomial cardiac infections. J Hosp Infect 2002; 50:91-105. Gouello JP, Asfar P, Brenet O, et al. Nosocomial endocarditis in the intensive care unit: an analysis of 22 cases. Crit Care Med 2000; 28:377-82. Grover FL, Cohen DJ, Oprian C, et al. Determinants of the occurrence and survival from prosthetic valve endocarditis. Experience of the Veterans Affairs Cooperative Study on Valvular Heart Disease. J Thorac Cardiovasc Surg 1994; 108:207-14. Haydock D, Barratt-Boyes B, Macedo T. Aorticvalve replacement for active infectious endo-

carditis in 108 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1992; 103:130-9. Karchmer AW, Longworth DL. Infections of intracardiac devices. Infect Dis Clin N Amer 2002; 16:477-505. Kuyvenhoven JP, Van Rijk-Zwikker GL, Hermans J, et al. Prosthetic valve endocarditis: Analysis of risk factors for mortality. Eur J Cardio­thorac Surg 1994; 8:420-4. Li JS, Sexton DJ, Mick N, et al. Proposed modifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis 2000; 30:633-8. Λούπα Χ, Μαυροειδή Ν, Μπουτσικάκης Ι, Πανίαρα Ο, Δαληγκάρου Ο, Σαρόγλου Γ. Ενδοκαρδίτιδα 2000: επιδημιολογικά, κλινικά, μικροβιολογικά και θεραπευτικά δεδομένα. Ιατρική 2000; 78:244-50. McGiffin D, Calbraith AJ, McLachlan GJ, et al. Aortic valve infection. Risk factors for death and recurrent endocarditis after aortic valve replacement. J Thorac Cardiovasc Surg 1992; 104:511-20. Miro JM, del Rio A, Mestres CA. Infective endocar­ditis in intravenous drug abusers and HIV-1 infected patients. Infect Dis Clin N Amer 2002; 16:273-95. Moreillon P, Que YA. Infective endocarditis. Lancet 2004; 363:139-49. Muehrcke DD, Lytle BW, Gosgrave DM. Surgical and long-term antifungal therapy for fungal prosthetic valve endocarditis. Ann Thorac Surg 1995; 60:538-43. Mylonakis E, Calderwood SB. Infective endocarditis in adults. N Engl J Med 2001; 345:1318-30. Olaison L, Petterson G. Current best practices and guidelines. Indications for surgical intervention in infective endocarditis. Infect Dis Clin N Amer 2002; 16:453-75. Πεφάνης Α, Περδικάρης Γ. Προφύλαξη από τη μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα. Νεώτερα δεδομένα. Ιατρική 1999; 75:37-41. Piper C, Korfer R, Horstkotte D, et al. Prosthetic valve endocarditis. Heart 2001; 85: 590-3. Shanewise JS, Martin RP. Assessment of endocarditis and associated complications with transesophageal echocardiography. Crit Care Clinics 1996; 12:411-76.

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος Simmons NA. Recommendations for endocarditis prophylaxis. J Antimicrob Chemother 1993; 31:437-8. Tunkel AR, Kaye D. Neurologic complications of infective endocarditis. Neurologic Clinics 1993; 11:419-40. Vlessis AA, Khaki A, Grunkemeier GL, et al. Risk, prognosis and management of prosthetic valve endocarditis: a review. J Heart Valve Dis 1997; 6:443-65. Westaby S, Parry AJ, Forfar JC. Reoperation for prosthetic valve endocarditis in the third trimester of pregnancy. Ann Thorac Surg 1992; 53:263-5.

639

Wilson ARR, Gaya H. Treatment of endocarditis with teicoplanin: a retrospective analysis of 104 ca­ses. J Antimicrob Chemother 1996; 38:507-21. Wilson WR, Karchmer AW, Dajani AS, et al. Antibiotic treatment of adults with infective endocarditis due to streptococci, enterococci, staphylococci, and HACEK microorganisms. JAMA 1995; 274:1706-13. Yu VL, Fang GD, Keys T, et al. Prosthetic valve endocarditis: Superiority of surgical valve replacement versus medical therapy only. Ann Thorac Surg 1994; 58:1073-7.

28.ΙΙ. Λοιμωξεις εμφυτευομενων καρδιακων συσκευων Ευθυμία Γιαννιτσιώτη Οι λοιμώξεις των εμφυτευομένων καρδιακών συσκευών υποστηρίξεως-ρυθμί­σεως καρδιακού ρυθμού ή/και της καρδιακής λειτουργίας, περιγράφονται με το γε­νικό όρο «λοιμώξεις καρδιακών συσκευών» (Cardiac Device Infections, CDI). Στη συντριπτική πλειοψηφία τους, αφορούν εμφυτευομένους βηματοδότες και απινιδωτές κάθε τύπου. Τα τελευταία χρόνια παρατηρείται μια σημαντική αύξηση του αριθμού των ασθενών που φέρουν τέτοια συστήματα. Ήδη το 1999 είχαν καταγραφεί 3.25 εκατομμύρια βηματοδότες παγκοσμίως και 180.000 εμφυτευόμενοι απι­νιδωτές, αριθμός που αυξάνει με γεωμετρική πρόοδο, δεδομένης και της αυξή­σεως του αριθμού των ηλικιωμένων ασθε­νών οι οποίοι είναι συνήθως και οι αποδέκτες τέτοιων συστημάτων. Όπως οποιο­δήποτε άλλο ξένο σώμα, έτσι και αυτές οι εμφυτευόμενες συσκευές μπορούν να μολυνθούν και να δημιουργήσουν τοπικές ή συστηματικές λοιμώξεις. Η κλινική εικόνα, η διαγνωστική

προσπέλαση και η θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών με λοίμωξη βηματοδότη ή εμφυτευομένου απινιδωτή είναι δύσκολη, ιδιαίτερη και συ­χνά πολύπλοκη. Γενικώς οι λοιμώξεις βηματοδοτών/απινιδωτών διακρίνονται σε α) τοπικές, όταν αφορούν προσβολή της θή­κης και της γεννήτριας του συστήματος ή/και του υποδορίου τμήματος του ηλεκτροδίου, και β) ενδοκαρδίτιδα του βηματοδότη που αφορά προσβολή του ενδαγγειακού ή και του ενδοκαρδιακού τμήματος του ηλεκτροδίου. Επιδημιολογία Η συχνότητα λοιμώξεως του βηματοδότη διαφέρει από μελέτη σε μελέτη και από κέντρο σε κέντρο σε διάφορες ­χώρες και κυμαίνεται από 0.13-7% ή ως και 20%. Ωστόσο, ειδικώς η επίπτωση της ενδοκαρδίτιδας του βηματοδότη είναι μικρότερη από 1% και προσφάτως, σύμφωνα με τη Γαλλική βάση δεδομένων για την ενδοκαρδίτιδα

640

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

και τους βηματοδότες, υπολογίζεται σε περίπου 400 περιπτώσεις ενδοκαρδίτιδας ανά 1.000.000 εμφυτεύσεις βηματοδοτών. Χαρακτηριστικό γνώρισμα των ασθενών είναι η μεγάλη ηλικία (μέσος όρος 70 έτη) και η μεγάλη αναλογία των ανδρών. Παθογένεια Οι λοιμώξεις των βηματοδοτών όπως και των απινιδωτών διακρίνονται, αναλόγως με τον παθογενετικό μηχανισμό, σε πρώιμες και όψιμες. Το σύνηθες χρονικό διάστημα που μεσολαβεί από την εμφύτευση ή τον επιπλέον χειρισμό ως την εκδήλωση της λοιμώξεως κυμαίνεται κατά μέσο όρο από 24-28 μήνες με διακύμανση 1-72 μήνες, ενώ έχουν περιγραφεί ε­πεισόδια λοιμώξεως και μετά από περισσότερα χρόνια. Ως πρώιμη (early) χαρακτη­ρίζεται η λοίμωξη που εμφανίζεται εντός ενός και κατά άλλους εντός τριών μηνών από τη στιγμή της εμφυτεύσεως του συστήματος ή των επιπλέον χειρισμών που έγιναν μετά από αυτήν (αντικατάσταση-επανατοποθέτηση γεν­­νήτριας, ενός ή και περισσοτέρων ηλεκτροδίων). Ως όψιμη (late) χαρακτηρίζεται η λοίμωξη που εμφανίζεται μεταξύ ενός μηνός και ενός έτους από την εμφύτευση, ενώ ορισμένοι χρησιμοποιούν τον όρο «καθυστερημένη» (delayed) λοίμωξη γιαυτή που εμφανίζεται πέραν του ­έτους. Αντιθέτως, άλλοι συγ­ γραφείς υιοθετούν τον όρο «πρώιμη» για λοιμώξεις που συμβαίνουν τους πρώτους 12 μήνες μετά την εμφύτευση ή το χειρισμό και «όψιμη» για λοιμώξεις που παρατηρούνται μετά τους 12 μήνες. Η πρώιμη λοίμωξη είναι αποτέλεσμα περιεγχειρητικής επιμολύνσεως του συστήματος του βηματοδότη λόγω απευ­θείας εγκαταστάσεως μικροβίων στη γεννήτρια ή τα ηλεκτρόδια κατά τη διαδικασία εμφυτεύσεως του συστήματος, ενώ η όψιμη λοίμωξη συνήθως είναι αποτέλεσμα μηχανικής εξωτερικεύσεως της γεννήτριας ή

του απινιδωτή μετά από τραυματισμό. Τα επικαρδιακά ηλεκτρόδια μπορούν να μολυνθούν διεγχειρητικώς, ή κατά συνέχεια ιστού, από την ήδη μολυσμένη γεννήτρια. Γεγονός είναι ότι η μικροβιακή επι­νέμηση των ενδαγγειακών ηλεκτροδίων μετά από λοίμωξη της θήκης είναι πολύ πιθανή ακόμα και χωρίς τις αντίστοιχες κλινικές εκδηλώσεις. Η αιματογενής οδός μικροβιακής επινεμήσεως των ενδαγγειακών ηλεκτροδίων δεν θεωρείται πολύ συχνή διότι πολύ σύντομα μετά την εμφύτευσή του, το όλο μηχανικό σύστημα καλύπτεται από ενδοθήλιο και ινώδη ιστό που θεωρείται ότι προφυλάσσει την επιφάνεια του ξένου σώματος από την εναπόθεση μικροβίων αιματογενώς. Παρόλα αυτά, έχει μελετηθεί η επίπτωση λοιμώ­ξεων εμφυτευομένων καρδιακών συσκευών σε ασθενείς με βαστηριαιμία από Staphylo­coccus aureus και βρέθηκε ότι σε βηματοδότες που είχαν τοποθετηθεί 12 μήνες πριν, το ποσοστό λοιμώξεως βηματοδοτών και απινιδωτών συνεπεία βακτηριαι­μίας από άλλη εστία (π.χ. κεντρικό καθετήρα, αρτηριοφλεβική αναστόμωση σε αιματοκαθαιρομένους, λοίμωξη μαλακών μορίων) ήταν 28.5% ενώ το αντίστοιχο ποσοστό για όσους τοποθέτησαν τη συσκευή προσφάτως (εντός 12 μηνών) ήταν 33%. Το γεγονός αυτό σημαίνει ότι σε κάθε βα­­κτηριαιμία από S. aureus παρουσία εμφυτευομένων καρδιακών συσκευών όπως και προσθετικής βαλβίδας, θα πρέπει να διενεργείται απαραιτήτως διοισοφάγειο υπερηχογράφημα καρδίας για διερεύνηση της πιθανότητας υποκειμένης ενδοκαρδίτιδας. Παράγοντες κινδύνου Ο σημαντικότερος παράγοντας ­κινδύνου για την εμφάνιση λοιμώξεως σε βηματοδότη όπως και σε απινιδωτή είναι οι πολλαπλοί χειρισμοί (αλλαγή ηλεκτροδίου ή αντικατάσταση-επανατοποθέτηση γεννήτριας

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

641

για μηχανικούς λόγους). Οι περισσότερες λοιμώξεις έχουν αναφερθεί μετά από παρόμοιους χειρισμούς και όχι κατά την αρχική εμφύτευση. Άλλοι παράγοντες κινδύνου εί­ναι ο σακχαρώδης διαβήτης που παρουσιάζει μεγαλύτερη επίπτωση στους ασθενείς με ενδοκαρδίτιδα βηματοδότη από ότι στους ασθενείς με ενδοκαρδίτιδα βαλβίδων. Η έλλειψη επαρκούς εμπειρίας των ιατρών που επιτελούν εμφυτεύσεις μηχανικών καρδιακών συσκευών είναι άλλος ένας παράγοντας αυξημένης επιπτώσεως λοιμώξεων.

την παραγωγή γλυκοκάλυκα (biofilm) στην επιφάνεια των ξένων σωμάτων, γεγονός που οδηγεί σε βραδεία ανάπτυξη μικροβιακών πληθυσμών που «εγκλωβίζονται» στο στρώμα του γλυκοκάλυκα. Η παρουσία ειδικών ­μικροβιακών ­υποπληθυσμών (Small Colony Variants) έχει περιγραφεί κυρίως για τον S. epidermidis αλλά και για τον S. aureus. Η παρουσία των ­τελευταίων χαρακτηρίζει μακρόχρονιες, επίμονες και υποτροπιάζουσες λοιμώξεις.

Μικροβιολογικά αίτια

Οι κλινικές εκδηλώσεις της λοιμώξεως βηματοδότη-απινιδωτή ποικίλλουν. Αφορούν σε α) τοπική λοίμωξη στο σημείο της εμφυτεύσεως με σημεία λοιμώξεως μα­λακών μορίων (θερμότητα, ερυθρότητα, οίδημα, άλγος, συχνά δε και παροχέτευση οροπυώδους υγρού), β) συστηματική λοίμωξη με κύριες κλινικές ­εκδηλώσεις τον πυρετό αγνώστου αιτιολογίας, τη σημειολογία λοιμώξεως μαλακών μορίων με ή χωρίς παροχέτευση όπως και με ή χωρίς εξωτερίκευση του συστήματος και την πνευμονική συμμετοχή. Εκτός από την προσβολή της γεννήτριας με τις κλινικές εκδηλώσεις που προαναφέρθηκαν, παρατηρείται επίσης υποδόρια λοίμωξη του σύστοιχου τμήματος του ηλεκτροδίου, λοίμωξη των ηλεκτροδίων που έρχονται σε άμεση επαφή με το επικάρδιο, εν τω βάθει λοιμώξεις του ενδαγγειακού ή και του ενδοκαρδιακού ηλεκτροδίου καθώς και των δεξιών κυρίως καρδιακών κοιλοτήτων, προσβολή τριγλώχινας βαλβίδας, σπανιότερα δε ακόμα και μυοκαρδιακό απόστημα. Χαρακτηριστικό των λοιμώξεων είναι τα σημεία των τοπικών ευρημάτων από τα μαλακά μόρια (πόνος, ερυθρότητα, θερ­μότητα, οίδημα με ή χωρίς παροχέτευση πυώδους ή ορώδους-οροπυώδους ή και οροαιματηρού περιεχομένου) σε >50% των ασθενών. Ο πυρετός ­χωρίς τοπικά σημεία

Το συχνότερο παθογόνο αίτιο είναι ο σταφυλόκκοκος (66%-90%) κατά κανόνα στελέχη Staphylococcus aureus, Staphylo­ coccus epider­midis, όπως και άλλα είδη κοαγκουλάση αρνητικών σταφυλοκκόκων. Ο S. epider­midis απομονώνεται συχνότερα στην πρώι­μη λοίμωξη, ενώ στην όψιμη ο S. aureus. Άλλοι παθογόνοι μικροοργανισμοί που ενέχονται σπανιότερα αφορούν διάφορα στελέχη Streptococcus spp, En­ terococcus spp, Candida albicans, Candida glabrata, Aspergillus spp, Propionibacterium acnes, εντεροβακτηριακά (Εscherichia coli, Serratia spp) και Pseudomonas aeruginosa. Η απομόνωση των παθογόνων αιτίων γίνεται από αιμοκαλλιέργειες, από καλλιέργειες πα­ροχετεύσεως της θήκης του βηματοδότη σε τοπική λοίμωξη και από ­καλλιέργειες της γεννήτριας και των ηλεκτροδίων που αφαιρέθηκαν. Στην ενδοκαρδίτιδα του βηματοδότη, το ποσοστό των θετικών καλλιεργειών αίματος και των ηλεκτροδίων είναι υψηλό (82% και 91% αντιστοίχως). Οι σταφυλόκκοι έχουν την ιδιότητα να προ­σκολλώνται στην επιφάνεια του ξένου σώματος (ηλεκτρόδιο, γεννήτρια) μέσω της εκφράσεως πρωτεϊνικών μορίων προσκολλήσεως και πρωτεϊνών που συνδέουν τη φιμπρονεκτίνη και το κολλαγόνο. Κυρίως όμως, ευθύνονται για

Κλινική εικόνα

642

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λοιμώξεως είναι το πλέον συχνό σύμπτωμα (68%-85%), σε πολλές περιπτώσεις όμως οι βακτηριαμίες είναι αρκετά συχνές (30%). Άρα, οι κλινικοί ιατροί πρέπει να υποψιάζονται και να διερευνούν την πιθανότητα βακτηριαιμίας στους ασθενείς αυ­τούς ακόμα και απουσία εμπυρέτου. Τα κλασσικά σημεία της ενδοκαρδίτιδας (σπληνομεγαλία, μεταβολή καρδιακού φυσήματος, αιματουρία, αναιμία και λευκοκυττάρωση, έχουν επίσης περιγραφεί και θα πρέπει να αναζητώνται επί υποψίας ενδοκαρδίτιδας του βηματοδότη. Επίσης, η υποκειμένη ενδοκαρδίτιδα της τριγλώχινας βαλβίδας σε ασθενείς με λοίμωξη του βηματοδότη είναι αρκετά συχνή (24%-32%). Η παρουσία πυρετού αγνώστου αιτιολογίας χωρίς άλλα συμπτώματα παρουσία βηματοδότη ή απινιδωτή, καθιστά αναγκαία τη διερεύνηση ενδοκαρδίτιδας γιατί ο πυρετός είναι πολύ συχνά το μόνο σύμπτωμα. Η παρουσία τοπικής ­λοιμώξεως (55%), δεν αποκλείει την προσβολή των ενδαγγειακών ηλεκτροδίων και την ενδοκαρδίτιδα. Προσφάτως υποστηρίζεται ότι ακόμα και σε περιπτώσεις λοιμώξεως μαλακών μο­ρίων στην περιοχή της εμφυτεύσεως του βηματοδότη χωρίς καμμία συστηματική εκδήλωση μπορεί να συνυπάρχει λοίμω­ξη και του εν τω βάθει συστήματος. Η πα­­ρουσία πνευμονικών ­εκδηλώσεων είναι χαρακτηριστική ιδίως σε όψιμη λοίμωξη βη­­ματοδότη ή εμφυτευόμενου απινιδω­τή. Συχνά η πνευμονική συμμετοχή αφορά ει­­κόνα υποτροπιάζουσας βρογχίτιδας (50%), ή εικόνα πνευμονικών ­εμβολών και είναι αρκετή για να θέσει την υπόνοια εν­δο­καρδίτιδας. Η θνητότητα της ενδοκαρ­δίτι­δας βηματοδότη είναι σημαντική και κυμαίνεται από 10-30%. Διάγνωση Η διαγνωστική προσπέλαση της ενδοκαρδίτιδας του βηματοδότη στηρίζεται στην αξιολόγηση της κλινικής εικόνας, η οποία

με εξαίρεση τη σημειολογία της τοπικής λοιμώξεως δεν έχει ειδικά χαρακτηριστικά και στη διενέργεια παρακλινικού ελέγχου, δηλαδή υπερηχογραφήματος καρδίας καθώς και σπινθηρογραφήματος αερισμούαιματώσεως ή/και αξονικής τομογραφίας θώρακα για τη διερεύνηση πνευμονικών εμβολών από σηπτικά έμβολα. Απαραίτητη είναι η μικροβιολογική τεκμηρίωση με την αναζήτηση του παθογόνου αιτίου με τη λήψη αιμοκαλλιεργειών όπως ορίζεται από τα κριτήρια Dukes. Τα κριτήρια που έχουν προταθεί για τη διάγνωση της ενδοκαρίτιδας του βηματοδότη περιγράφονται στον Πίνακα 28.ΙΙ.1. Ειδικότερα, επί υποψίας ενδοκαρδίτιδας του βηματοδότη, η διενέργεια διοισοφαγείου υπερηχογρα­ φήματος της καρδίας (Transe­so­phageal Εchocardio­graphy - TEE) είναι απαραίτητη. Αναζητώνται εκβλαστήσεις κατά μήκος του καλωδίου ή στην τριγλώχινα βαλβίδα, ενώ αξιολογείται και η ειδική πάχυνση του ηλεκτροδίου στην υπερηχογραφική εικόνα «ωσάν το ηλεκτρόδιο να φοράει μανίκι» («sleevelike appearance»). Το ΤΕΕ έχει μεγάλη ευαισθησία (>90%) σε σχέση με το διαθωρακικό υπερηχογράφημα που ανιχνεύει μόνο το 30% των ενδοκαρδιτίδων του βηματοδότη. Θεραπευτική αντιμετώπιση Η θεραπευτική αντιμετώπιση των λοιμώξεων εμφυτευομένων καρδιακών συσκευών περιλαμβάνει τη χειρουργική αφαί­ρεση του μολυσμένου συστήματος σε συν­δυασμό με την κατάλληλη, με βάση το πα­θογόνο αίτιο και το αντιβιόγραμμα, αντιμικροβιακή αγωγή. Αρχικώς, χορηγείται 15νθήμερη ενδοφλέβια αγωγή αμέσως μετά την αφαίρεση του συστήματος και στη συνέχεια 2-4 εβδομάδες αγωγή από του στόματος. Είναι βέβαιο ότι οι ­ασθενείς με μερική ή χωρίς αφαίρεση του βηματοδότη έχουν

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

643

Πίνακας 28.II.1. Κριτήρια DUKE για την ενδοοκαρδίτιδα του βηματοδότη (Klug D, et al. Circulation 1997; 95:2098-107) Μείζονα κριτήρια 1. Τυπικός μικροοργανισμός ενδοκαρδίτιδας σε 2 αιμοκαλλιέργειες που έχουν ληφθεί με διαφορά τουλάχιστον 12 ωρών, ή 3 ή περισσότερες θετικές αιμοκαλλιέργειες στο σύνολο των συνολικών αιμοκαλλιεργειών που έχουν ληφθεί με 1 ώρα διαφορά τουλάχιστον. 2. Υπερηχογράφημα καρδίας ενδεικτικό ενδοκαρδίτιδας, δηλαδή ηχογενής μάζα στο ηλεκτρόδιο ή στους πέριξ ιστούς ή απόστημα ηλεκτροδίων. Ελάσσονα κριτήρια 1. Πυρετός >380C. 2. Αγγειακά εμβολικά φαινόμενα, μυκωτικό ανεύρυσμα, δερματικές βλάβες τύπου Janeway. 3. Ανοσολογικά φαινόμενα όπως σπειραματονεφρίτιδα, οζίδια Osler, κηλίδες Roth. 4. Υπερηχογραφικά κριτήρια διαφορετικά από τα μείζονα («Sleevelike appereance»). 5. Θετικές αιμοκαλλιέργειες που δεν πληρούν, όμως, τα μείζονα κριτήρια. Βεβαία ενδοκαρδίτιδα βηματοδότη: Παθολογοανατομική και μικροβιολογική τεκμηρίωση με την απομόνωση του παθογόνου από το ηλεκτρόδιο, ή 2 μείζονα κριτήρια, ή 1 μείζον και 3 ελάσσονα, ή 5 ελάσσονα κριτήρια. Πιθανή ενδοκαρδίτιδα βηματοδότη: Ευρήματα που να μην συνηγορούν ούτε για βεβαία περίπτωση αλλά ούτε και για απορριπτέα. Απορριπτέα ενδοκαρδίτιδα βηματοδότη: Εναλλακτική άλλη διάγνωση, ίαση με θεραπεία <4 ημερών, απουσία παθολογοανατομικής τεκμηριώσεως.

50% πιθανότητα υποτροπής σε σχέση με αυτούς στους οποίους η αντιμικροβιακή αγωγή συνδυάσθηκε με ολική αφαίρεση του μολυσμένου συστήματος. Από ορισμένους συγγραφείς προτείνεται, σε ενδοκαρδίτιδα βηματοδότη, η χο­ρήγηση αντιμικροβιακής αγωγής για ικανό χρονικό διάστημα πριν την αφαίρεση της μολυσμένης συσκευής, ώστε να επιτευχθεί καταστολή ή και τυχόν εκκρίζωση των λοιμογώνων εστιών από τη δεξιά κοι­λότητα και να ελαχιστοποιηθούν έτσι οι πι­θανότητες επαναλοιμώξεως του νέου συ­ στήματος. Νέος βηματοδότης ή απινιδωτής τοποθετείται μόνο αν είναι απαραίτητος. Μια άλλη προσέγγιση, που βασίζεται σε γνώμη ειδημόνων είναι η αρχική χορήγηση αντιμικροβιακής αγωγής επί 15 ημέ­ρες πριν την αφαίρεση του συστήματος και στη συνέχεια χορήγηση αγωγής αναλόγως με τα αποτελέσματα της καλλιεργείας του ηλεκτροδίου.

Αν δεν απομονωθεί μικρόβιο, συνιστάται συνέχιση της αγω­γής για 15 ακόμα ημέρες, ενώ αν υπάρξει μικροβιολογική τεκμηρίωση λοι­μώξεως ηλεκτροδίου, τότε συνιστάται συνέχιση της αγωγής ενδοφλεβίως για 4-6 εβδομάδες. Ένα σημαντικό ποσοστό α­σθενών (15%-23%) στους οποίους αφαι­ρείται ο βηματοδότης ή ο απινιδωτής, δεν χρειάζονται επανατοποθέτηση νέου συστήματος. Στις υπόλοιπες περιπτώσεις, το­ποθετείται μόνιμος βηματοδότης 15 ημέ­ρες μετά την αφαίρεση του μολυσμένου συστήματος και αν δεν είναι δυνατό ο α­σθε­νής να παραμείνει τόσες ημέρες χωρίς τη συσκευή, τότε τοποθετείται επικαρδιακός βηματοδότης εφόσον η πρώτη αφαίρεση έχει γίνει χειρουργικά, ή προσωρινός βηματοδότης εφόσον η αφαί­ρ εση έχει γίνει με έλξη, μέχρι συμπληρώσεως της αγωγής. Στη συνέχεια τοποθετείται νέα μόνιμη συσκευή,

644

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

στην αντίθετη πλευρά από την περιοχή της λοιμώξεως. Ως προς τη διάρκεια της αντιμικροβιακής αγωγής και την οδό χορηγήσεως δεν υπάρχει ομοφωνία. Έχει προταθεί η 28ήμερη ενδοφλέβια θεραπευτική αγωγή ή μόνο από του στόματος ή συνδυασμός των δύο οδών. Οι ασθενείς με ιστορικό λοιμώξεως του βηματοδότη θα πρέπει να επαναξιολογούνται κατά τακτά χρονικά δια­στήματα μετά το πέρας της αγωγής και για μεγάλα χρονικά διαστήματα γιατί δεν είναι σπάνιες οι υποτροπές της λοιμώ­ξεως. Υποτροπές υπό τη μορφή τοπικής λοιμώξεως της θήκης, ενδοκαρδίτιδας του βηματοδότη ή της τριγλώχινας βαλβίδας ή ακόμα και σηπτικής καταπληξίας έχουν περιγραφεί συχνότερα (50%) σε ασθενείς στους οποίους δεν έγινε ή έγινε μερική και όχι πλήρης αφαίρεση όλου του βηματοδοτικού συστήματος σε σχέση με εκεί­νους στους οποίους η αφαίρεση ήταν καθολική (1%). Ο χρόνος που μεσολαβεί για την υποτροπή κυμαίνεται από 2-30 μήνες. Τα ποσοστά θνητότητας στους ασθενείς που δεν αφαιρέθηκε εξ ολοκλήρου το σύστημα είναι πολύ υψηλότερα συγκριτικώς με τους ασθενείς που υπέστησαν πλήρη εξαίρεση του συστήματος (31%-73% έναντι 19%-21%). Ως γενική αρχή ισχύει ότι πρέπει να εξαντλούνται όλα τα περιθώρια ολικής αφαιρέσεως του συστήματος όχι μόνο στην τεκμηριωμένη ενδοκαρδίτιδα του βηματοδότη αλλά και στη λοίμωξη της θήκης με ή χωρίς εξωτερίκευση ηλεκτροδίου. Εντούτοις, για τη λοίμωξη της θήκης, υπάρχει και η άποψη ότι μπορεί να γίνεται προσπάθεια αντικαταστάσεως μόνο της γεννήτριας ή και μερική αφαίρεση των ηλεκτροδίων, τουλάχιστον στο πρώτο επεισόδιο λοιμώξεως. Ωστόσο, όλες οι πρόσφατες μελέτες συμφωνούν ότι με τη συντηρητική αντιμετώπιση παρατηρείται υψηλό ποσοστό υποτροπών ακόμα και θάνατος. Συμφώνως με μελέτη του 2004 που αφορά 105 ασθε-

νείς με σημειολογία τοπικής ­λοιμώξεως βηματοδότη, φαίνεται ότι και σε αυτή την περί­πτωση οι καλλιέργειες των ενδαγγεια­ κών ηλεκροδίων είναι θετικές σε ποσοστό 80%, όπως και ότι η λοίμωξη υποτροπιάζει στο 50% των ασθενών αν δεν αφαιρεθεί όλο το σύστημα. Γενικώς όμως, ομοφωνία ως προς την αναγκαιότητα αφαιρέσεως των ηλεκτροδίων υπάρχει μόνο στην περίπτω­ση βακτηριαιμίας οφειλομέ­νης στο μολυσμένο σύστημα. Τα μολυσμένα ηλεκτρόδια που δεν αφαι­ ρούνται, εκτός από τον αυξημένο κίνδυνο γενικευμένης λοιμώξεως, μακροχρονίως γίνονται συχνά αιτία εκτεταμένων θρομβώσεων της υποκλειδίου φλέβας ή κλάδων της όπως της βραχιονοκεφαλικής. Η καθυστέρηση της αφαιρέσεως των κα­λωδίων σε περίπτωση ενδκαρδίτιδας βηματοδότη αυξάνει την πιθανότητα μεγεθύνσεως των εκβλαστήσεων και των επεισοδίων πνευμονικών εμβολών. Εξάλλου υπάρχουν σημαντικές τεχνικές δυσκολίες κατά την αφαίρεση των ηλεκτροδίων ενώ παρατηρείται και θνητότητα ως 1.9%. Σε περί­ πτωση όπου η αφαίρεση είναι αδύνατη, η μόνη εναλλακτική λύση είναι η μακρόχρονη αντιμικροβιακή αγωγή με μακρά περίοδο παρακολουθήσεως για τον κίνδυνο τυχόν υποτροπών. Ως προς τους ­τρόπους αφαιρέ­ σεως του βηματοδότη, αυ­τοί μπορεί να είναι: α) Χειρουργικός με θωρακοτομή. Ο τρόπος αυτός προτιμάται σε περιπτώσεις όπου το μέγεθος των εκβλαστήσεων είναι μεγάλο (>10 μμ) και υπάρχει αυξημένος κίνδυνος πνευμονικών εμβολών όπως και όταν η λοίμωξη είναι όψιμη, δηλαδή ­έχουν περάσει 18 μή­νες από την αρχική εμφύτευση. Ωστόσο, οι ενδείξεις αυτές είναι σχετικές αφού όλο και περισσότερο εφαρμόζονται μη καρδιοχειρουργικές τεχνικές ακόμα και στις τελευταίες περιπτώσεις. β) Τεχνικές εξαιρέσεως του ηλεκτροδίου με άμεση έλξη χρησιμοποιώντας στυλεούς

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

ή θηκάρια που περιβρογχίζουν στερεά το ηλεκτρόδιο κοντά στο εν­δοκοιλοτικό άπω άκρο του. Τα θηκάρια εί­ναι τηλεσκοπικά ενώ προσφάτως χρησιμοποιούνται θηκάρια που εκμεταλλεύονται τις δυνατότητες laser. Η προσπέλαση του βηματοδοτικού συστήματος γίνεται συνήθως μέσω της σφαγίτιδας ή της μηριαίας φλεβικής οδού. Ως προς τις τεχνικές αφαι­ρέσεως, φαίνεται να πλεονεκτεί η χρήση laser με τεχνική έλξεως γιατί επιτρέπει την ομαλή αποκόλληση του ινώδους ιστού που έχει σχηματισθεί γύρω από το ηλεκτρόδιο χωρίς να προκαλείται βλάβη στο ενδοθηλιακό καρδιακό τοίχωμα με ποσοστό επιτυχίας 90%. Οι επιλοκές της αφαιρέσεως εμφυτευομένων συστημάτων με έλξη είναι η τρώση της τριγλώχινας βαλβίδας (για την ο­ποία μπορεί να χρειασθεί και καρδιοχειρουργική επέμβαση), ο πνευμοθώρακας, το αιμοπερικάρδιο και οι πνευμονικές εμβολές. Οι επιπλοκές αυτές εξαρτώνται από την εμπειρία του ιατρικού προσωπικού (<1% επιπλοκές σε κέντρα με >300 περιπτώ­σεων αφαιρέσεως ετησίως), τον αριθμό των ηλεκτροδίων και τη θέση τους (περισσότερες επιπλοκές στα κοιλιακά ηλεκτρόδια), την ηλικία και το φύλο (συχνότερες οι επιπλοκές σε νεώτερες ηλικίες και σε γυναίκες). Στα νέα άτομα <40 ετών με συγγενείς καρδιοπάθειες και βηματοδότη, έχει παρατηρηθεί υψηλότερο ποσοστό λοι­μώξεων βηματοδότη (5.5%) καθώς και με­γαλύτερη θνητότητα κατά την αφαίρεση του συστήματος. Ο θάνατος ως επιπλοκή της αφαιρέσεως δεν είναι συχνός (0.04-0.6%), αν και ­έχουν αναφερθεί και υψηλότερα ποσοστά. Οι ιδιαιτερότητες των λοιμώξεων στους απινιδωτές Τα βιβλιογραφικά δεδομένα για τις λοιμώξεις των απινιδωτών είναι πολύ λιγότερα από ότι για τους βηματοδότες, παρόλα αυτά

645

με βάση διάφορες μελέτες, το ποσοστό λοιμώξεως κυμαίνεται από 1.2% ως και 20%. Τα υψηλότερα ποσοστά παρατηρήθηκαν σε αντικατάσταση της γεννήτριας και όχι σε περιπτώσεις αρχικής εμφυτεύσεως. Επίσης, μεγαλύτερη επί­πτω­ση λοιμώξεως παρατηρήθηκε σε ενδοκαρδιακούς από ότι σε επικαρδιακούς απινιδωτές. Με εξαίρεση μια αναφορά όπου υποτροπίασε το 20% των ασθενών με λοί­­­μωξη απινιδωτή που αντιμετωπίσθηκε συντηρητικώς μόνο με τη χορήγηση αντι­μ ικροβιακής αγωγής, στις υπόλοιπες περιπτώσεις λοιμώξεως, η θεραπεία εκλογής είναι η εκφύτευση του συστήματος, η οποία όμως, στις επικαρδιακές εμφυτεύσεις πρέπει να γίνεται με καρδιοχειρουργική επέμβαση (θωρακοτομή). Τα τελευταία χρόνια, η δυνατότητα διαδερμικής τοποθετήσεως εμφυτευομένων απι­νι­δω­τών αντί για την ανοιχτή καρδιοχειρουργική επέμβαση, έχει οδηγήσει σε σημαντική μείωση της επιπτώσεως των λοι­μώξεων. Η πιθανότητα αφαιρέσεως του συστήματος, αποστειρώσεώς του και επανεμφυτεύσεώς του έχει συζητηθεί με δεδομένη τη σύμφωνη γνώμη του ασθενούς, αλλά δεν υπάρχει ομοφωνία στο θέμα αυτό. Σε ότι αφορά την κλινική εικόνα, τη φυσική πορεία της λοιμώξεως και τα παθογόνα αίτια, ισχύει ότι ακριβώς και για τους βηματοδότες. Το συχνότερο παθογόνο αίτιο είναι οι σταφυλόκοκκοι, ενώ δεν απου­σιάζουν τα Gram-αρνητικά μικρόβια και οι μύ­κητες. Άλλες ενδοκαρδιακές συσκευές Οι συσκευές υποστηρίξεως της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας (left ventricular assist devices - LVAD) παρουσιάζουν σημαντική επίπτωση λοιμώξεων (2.49.4%) με κλινικούς χαρακτήρες τοπικής λοιμώξεως της θήκης, ή λιγότερο συχνά, ενδοκαρδίτιδας. Λόγω θέσεως, οι συσκευές αυ­τές παρεμποδίζουν τη φυσική αιματική

646

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ροή, ευνοώντας τη δημιουργία θρόμβων και παρουσία μικροβίων, την πρόκληση εκβλα­σ τήσεων. Παραλλήλως, επάγουν την ενερ­γοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων με αποτέλεσμα την αυξημένη απόπτωση των CD4 λεμφοκυττάρων. Επιπλέον οι ασθενείς που φέρουν αυτές τις συσκευές παρουσιάζουν υπεραντιδραστικότητα των Β λεμφοκυττάρων και υπερπαραγωγή αντισωμάτων έναντι λευκοκυτταρικών και φωσφολιπιδικών αντιγόνων. Η επαγόμενη έκπτωση της κυτταρικής ανοσίας έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη προδιάθεση σε λοιμώξεις της συσκευής αλλά και αυξημένο κίνδυνο απορρίψεως του καρδιακού μοσχεύματος. Το πρόβλημα με τις συσκευές αυτές είναι ότι δεν αφαιρούνται εύκολα, γιαυτό σε περίπτωση λοιμώξεως, η μόνη λύση είναι η χορήγηση μακροχρονίως κατασταλτικής αντιμικροβιακής αγωγής. Χημειοπροφύλαξη Σε ότι αφορά τη χημειοπροφύλαξη κατά την τοποθέτηση των εμφυτευομένων συστημάτων (βηματοδοτών-απινιδωτών) έχει διαπιστωθεί ότι η χορήγηση αντιβιοτικού αμέσως πριν την εμφύτευση οδήγησε σε μείωση των λοιμώξεων. Η χημειοπροφύλαξη αφορά σε μία δόση κεφαλοσπορίνης α΄ ή β΄ γενεάς πριν την εμφύτευση ή βαν­­κομυκίνης ενδοφλεβίως αναλόγως με την επιδημιολογία της αντοχής των σταφυλοκκόκων σε κάθε νοσοκομείο (βλέπε Κεφάλαιο 72). Η μετεγχειρητική χημειοπροφύλαξη δεν συνεισφέρει στην ελάττωση της επιπτώσεως των λοιμώξεων. Σε νοσοκομειακό περιβάλλον με αυξημένη επίπτωση ανθεκτικών στη μεθικιλλίνη στελεχών σταφυλοκόκκου όπως συμβαίνει στη χώρα μας, επιλέγεται για τη χημειοπροφύλαξη η βανκομυκίνη σε δοσολογία 1 g σε έγχυση διαρκείας μιας ώρας πριν από την επέμβαση. Πρέπει ωστόσο να τονιστεί ότι η

χημειοπροφύλαξη δεν αντικαθιστά σε καμιά περίπτωση τη σωστή τοπική αντισηψία, την ορθή χειρουργική τεχνική και την αυστηρή τήρηση των κανόνων υγιεινής στο χώρο του νοσοκομείου που είναι ένας από τους καθοριστικούς πα­ρά­γοντες για την αποφυγή των νοσοκομειακών λοιμώξεων. Βιβλιογραφια Arber N, Pras E, Copperman Y, et al. Pacemaker endocarditis. Report of 44 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1994; 73:299-305. Baddour L, Bettmann M, Bolger A, et al. Nonvalvular cardiovascular device-related infections. AHA Scientific Statement. Circulation 2003; 108:2015-31. Bracke FA, Meijer A, van Gelder LM. Pacemaker lead complications: when is extraction appropriate and what can we learn from pu­blished data? Heart 2001; 85:254-9. Bracke FA, Meijer A, van Gelder LM. Lead extraction for device related infections: a single-centre experience. Eurospace 2004; 6:243-7. Byrd CL, Wilkoff BL, Love CJ, et al. Intravascular extraction of problematic or infected permanent pacemaker leads: 1994-1996. U.S. Extraction Database, MED Institute. Pacing Clin Electrophysiol (PACE)1999; 22:1348-57. Cacoub, Leprince P, Nataf P, et al. Pacemaker infective endocarditis. Am J Cardiol 1998; 82:480-4. Chamis AL, Peterson G, Cabell C, et al. Sta­ phylococcus aureus bacteremia in patients with permanent pacemakers or implantable cardioverter-defibrillators. Circulation 2001; 104: 1029-33. Chua JD, Wilkoff BL, Lee I, et al. Diagnosis and management of infections involving implantable electrophysiologic cardiac devices. Ann Int Med 2000; 133:604-8. Cook RJ, Orszulak TA, Vuyisile TN, et al. Aspergillus infection of implantable cardioverter-defibrillator. Mayo Clin Proc 2004; 79:549-52. Γιαμαρέλλου Ε, Γιαννιτσιώτη Ε. Λοιμώδης ενδο­ καρδίτιδα. Στο: Καρδιολογικά θέματα 2002, Καρδιολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος (Διευθυντής Καθηγητής Π.Κ. Τού­τουζας), Δια­λέξεις Ιπποκρατείου Αθήνα 2002, σελ. 785-805. Da Costa A, Kirkorian G, Cucherat M, et al. Antibiotic prophylaxis for permanent pacemaker implantation: a meta-analysis. Circulation 1998; 97:1796-801. Da Costa A, Lelievre H, Kirkorian G, et al. Role of preaxiliary flora in pacemaker infections: a prospective study. Circulation 1998; 97:1791-5. Del Rio A, Anguera I, Miro JM, et al. Surgical treatment of pacemaker and defibrillator lead endocarditis. Chest 2003; 124:1451-9. Duval X, Selton-Suty C, Alla F, et al. Endocarditis in patients with a permanent pacemaker: A 1-year epidemiological survey on infective endocarditis due to valvular and/or pacemaker infection. Clin Infect Dis 2004; 39:68-74. Giamarellou H. Nosocomial cardiac infections. J Hosp Infection 2002; 50:91-105. Karchmer AW. Infections of prosthetic valves and intravascular devices. In: Mandell GL, Dolin R, Bennett JE (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases, Churchill Livingstone 2000; pp 903-17. Karchmer AW, Longworth DL. Infections of intracardiac devices. Infect Clin N Amer 2002; 16:477-505. Kennergren C. Excimer laser assisted extraction of permanent pacemaker and ICD leads: present experiences of a European multicentre study. Eur J Cardiothorac Surg 1999; 15:856-60. Kiviniemi MS, Pirnes MA, Eranen HJK, et al. Complications related to permanent pacemaker therapy. Pacing Clin Electrophysiology (PACE) 1999; 22:711-20. Klug D, Lacroix D, Savoye C, et al. Systemic infection related to endocarditis on pacemaker leads: Clinical presentation and management. Circulation 1997; 95:2098-107. Klug D, Vaksmann G, Jarwe M, et al. Pacemaker lead infection in young patients. Pacing Clin Electrophysiol (PACE) 2003; 26:1489-93. Klug D, Wallet F, Kacet S, et al. Involvement of adherence and adhesion of Staphylococ­ cus epidermidis genes in pacemaker leadassociated infections. J Clin Microbiol 2003; 41: 3348-50.

647

Klug D, Wallet F, Lacroix D, et al. Local symptoms at the site of pacemaker implantation indicate latent systemic infection. Heart 2004; 90:882-6. Lai KK, Fontecchio SA. Infections associated with implantable cardioverter-defibrilators placed transvenously and via thoracotomies epidemiology, infection control and management. Clin Infect Dis 1998; 27:265-9. Meier-Ewert HK, Gray ME, John RM, et al. Endocardial pacemaker or defibrillator leads with infected vegetations: A single-center experience and consequences of transve­nous extraction. Am Heart J 2003; 146:339-44. Rallides LS, Komninos KA, Papasteriades EG. Pacemaker-related endocarditis: The value of transoesophageal echocardiography in diagnosis and treatment. Acta Cardiol 2003; 88:31-4. Roger PM, Boissy C, Gari-Toussaint M, et al. Me­ dical treatment of pacemaker endocarditis due to Candida albicans and to Candida glabrata. J Infect 2000; 41:176-94. Rundstrom H, Kennergren C, Andersson R, et al. Pacemaker endocarditis during 18 years in Goteborg. Scand J Infect Dis 2004; 36:674-9. Seifert H, Wisplinghoff H, Schnabel P, et al. Small colony variants of Staphylococcus aureus and Pacemaker-related infection. Emerg Infect Dis 2003; 9:1316-8. Victor F, De Place C, Camus C, et al. Pacema­ker lead infection: echocardiographic features, management and outcome. Heart 1999; 81: 82-7. Voet JG, Vandekerckhove YR, Muyldermans LL, et al. Pacemaker lead infection: report of three cases and review of the literature. Heart 1999; 81:88-91. Von Eiff C, Vaudaux P, Kahl B, et al. Bloodstream infections caused by Small-Colony Variants of Coagulase-Negative Staphylococci following pacemaker implantation. Clin Infect Dis 1999; 29:932-4. Zanetti G, Platt R. Antibiotic prophylaxis for car­ diac surgery: Does the past predict the future? Clin Infect Dis 2004; 38:1364-6. Zedtwitz-Liebenstein K, Gabriel H, Graninger W. Pacemaker endocarditis due to Propionibac­ terium acnes. Infection 2003; 3:184-5.

648

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

28.ΙΙΙ. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΕ ΑΓΓΕΙΑΚΑ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΑ ΚΑΙ ΕΝΔΑΓΓΕΙΑΚΑ ΠΡΟΘΕΜΑΤΑ Γαρυφαλλιά Πουλάκου Η εισαγωγή βιοπροσθετικών υλικών στην αγγειοχειρουργική αύξησε σημαντικά την επιβίωση σε νοσήματα με δυνητικά θανατηφόρο έκβαση ή βαριά αναπηρία. Η λοίμωξη παραμένει ωστόσο η σοβαρότερη επιπλοκή της χειρουργικής αγγειακών μοσχευμάτων, με συχνότητα που ποικίλλει αναλόγως με την ένδειξη και την ανατομική θέση της εισαγωγής τους. Η επί­πτωση των λοιμώξεων των αγγειακών μο­σχευμάτων πιθανόν υποεκτιμάται, επειδή σημαντικός αριθμός εμφανίζεται πολλά έτη μετά την επέμβαση. Συχνότερα απαντούν μετά από επείγουσες επεμβάσεις, όταν το πρόθεμα αναστομώνεται με τη μηριαία αρ­τηρία ή όταν τοποθετείται σε υποδερματική σήραγγα. Η θνητότητα που συσχετίζεται με λοίμωξη του αγγειακού μοσχεύματος παραμένει πολύ υψηλή, ιδίως εάν εκδηλώνεται ως σύνδρομο σήψεως ή αναστομωτική αι­μ ορραγία. Η επιτυχής θεραπευτική αντιμε­τώπιση των λοιμώξεων σε βιοπροσθετικά υλικά, προϋποθέτει τη γνώση της παθογέ­ν ειας, την επιμονή στην ταυτο­ ποίη­ση του παθογόνου και τη χειρουργική ε­πέμβαση για την εκρίζωση της εστίας της λοιμώξεως. ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ Μηχανισμοί λοιμώξεως των μοσχευμάτων/προθεμάτων Ο πιο συχνός μηχανισμός λοιμώξεως ενός μοσχεύματος είναι ο ενοφθαλμισμός του με βακτήρια κατά την εμφύτευση ή κατά την άμεση μετεγχειρητική περίοδο. Δυνατόν να ευθύνονται ρήξη της άση­πτης χειρουρ-

γικής τεχνικής, επαφή του προθέματος με τις φυσιολογικές χλωρίδες του ασθενούς, μακρά παραμονή σωλήνος παροχετεύσεως και επανεπεμβάσεις στο ίδιο αγγείο. Προϋπάρχων αποικισμός του αγγείου από μικρόβια εντός της αθηρωματικής πλάκας ή εντός θρόμβων και ανευρυσμάτων, μπορεί να λειτουργεί ως δεξαμενή βακτηρίων. Η αιματογενής/λεμφογενής οδός είναι σπανιότερη και μπορεί να οφείλεται σε βακτηριαιμία από απομακρυσμένη εστία λοιμώξεως (ουρολοίμωξη, πνευμονία, βα­ κτηριαιμία του κεντρικού καθετήρα, ενδοκαρδίτιδα). Σε λοίμωξη μοσχευμάτων που εμφανίζεται χρόνια μετά την επέμβαση, ιδίως όταν το αίτιο είναι ισχυρά λοιμογόνο βακτήριο, μπορεί να ευθύνονται παροδική βακτηριαιμία σε συνδυασμό με μειωμένη άνοση απάντηση του ξενιστή. Η παθογένεση των λοιμώξεων των αγγειακών μοσχευμάτων και προθεμάτων αποτελείται από 3 συνεργαζόμενες συνιστώσες: τη λοιμογονικότητα των βακτηρίων, την απάντηση του ξενιστή στην εμφύτευση ξένου σώματος και τις φυσικοχημικές ιδιότητες του βιοπροσθετικού υλικού. Παράγοντες λοιμογονικότητας των βα­κ τηρίων. (α) Οι θετικοί κατά Gram κόκκοι και ιδίως ο Staphylococcus aureus παρου­σιάζουν αυξημένη προσκολλητικότητα σε προσθετικά υλικά, οφειλόμενη στις καψιδιακές συγκολλητίνες που διαθέτουν (ex­t ra­c ellular matrix binding proteins ή micro­bial surface components recognizing ad­he­sive matrix molecules/MSCRAMM). Οι συγκολλητίνες προάγουν τη σύνδεση του μι­κροβίου με εξωκυττάριες και ενδο-

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

κυττάριες πρωτεΐνες του ξενιστή, οι οποίες επικαλύπτουν εμφυτευόμενα ξένα σώματα. Οι πρωτεΐνες αυτές παράγονται όταν το αγγείο απογυμνώνεται από το ενδοθήλιο που το καλύπτει, όπως στην περί­πτω­ση εμφυτευσίμων αγγειακών συσκευών. Για τον S. aureus έχουν αναγνωρισθεί η πρωτεΐνη που δεσμεύει το ινωδογόνο, οι πρωτεΐνες Α και Β που δεσμεύουν τη φιμπρονεκτίνη, η πρωτεΐνη που δεσμεύει το ινώ­δες και η πρωτεΐνη που δεσμεύει το κολλαγόνο. (β) Ο Staphylococcus epidermidis και άλ­λοι Coagulase Negative Staphylococ­c i καθώς και ο S. aureus έχουν την ικανότητα παραγωγής βιομεμβράνης (biofilm), η οποία αποτελείται από μικροοργανισμούς και εξωκυττάρια βλεννοπολυσακχαριδική ουσία (slime), που δημιουργούν ένα προστατευμένο περιβάλλον για τα παθογόνα και εμποδίζουν την εκρίζωση της λοιμώξεως (ιδιαιτέρως για τον S. epi­dermidis έχει αναγνωρισθεί ως υπεύθυνη μια «πολυσακχαριδική ενδοκυττάρια συγκολλητίνη» (polysaccharide intracellular adhesine). Αντίδραση του ξενιστή στην ­εμφύτευση ξένου σώματος. Το ενδοθήλιο, τα λευκοκύτταρα και τα αιμοπετάλια του ξενιστή αντιδρούν στις μεταβολές των ­ρεολογικών παραμέτρων της κυκλοφορίας. Επί παρουσίας μοσχεύματος ή ενδαγγειακού νάρθηκα, η φυσιολογική κυκλοφορία του αίματος καταργείται τοπικώς με τη δημιουργία αυξημένων πιέσεων ή ανωμάλων περι­δινίσεων, που ενεργοποιούν τα αιμοπετάλια και τα ενδοθηλιακά κύτταρα προάγοντας τη δημιουργία αιμοπεταλιακού θρόμβου, τη συσώρρευση βακτηρίων και την προ­σέλκυση ουδετεροφίλων και μονοκυττάρων. Η λειτουργικότητα όμως των ουδετεροφίλων και μονοκυττάρων επηρεάζεται δυσμενώς από την επαφή τους με την επιφάνεια του προσθετικού υλικού. Παραλλήλως, η πτωχή αγγείωση του τελευταίου με τους γύρω ιστούς μειώνει τη θε­ραπευτική δράση των αντιβιοτικών. Τα

649

αγγειακά προθέματα εξάλλου καθίστανται λιγότερο ευάλωτα όταν αναπτυχθεί και ωριμάσει το εν­δαυλικό νεοενδοθήλιο, ένας μη θρομβογόνος ινοελαστικός ψευδοχιτώνας, που επενδύει αυτόματα το ξένο σώμα εντός 3μήνου περίπου από την εμφύτευση. Φυσικοχημικά χαρακτηριστικά του βιοπροσθετικού υλικού. Το ινωδογόνο είναι ο κυριότερος παράγοντας που προσκολλάται στην επιφάνεια ενός ξένου σώματος και προηγείται της προσκολλήσεως των αιμοπεταλίων. Βιοπροσθετικά υλικά με μικρή επιφανειακή τάση όπως το Teflon, δεν προσελκύουν αιμοπετάλια, σε αντίθεση με το Dacron που προάγει τη συσσώρευση ινωδογόνου και αιμοπεταλίων με επακόλουθη παγίδευση λευκοκυττάρων. Προδιαθεσικοί παράγοντες Οι προδιαθεσικοί παράγοντες για τη λοί­μωξη των αρτηριακών μοσχευμάτων και ενδαγγειακών προθεμάτων (ΑΜ/ΕΠ) διακρίνονται σε αυτούς που αφορούν το μό­σχευμα και σε αυτούς που αφορούν τον ξενιστή (Πίνακας 28.ΙΙΙ.1) Περισσότεροι από 90% των ασθενών που εκδηλώνουν λοίμωξη ΑΜ/ΕΠ έχουν έναν ή ­περισσότερους παράγοντες κινδύνου. Μικροβιολογία και διάγνωση Οι σταφυλόκοκκοι (S. aureus και Coagu­ lase Negative Staphylococci) είναι υπεύ­ θυνοι για περισσότερες από το 75% των λοιμώξεων σε αγγειακές προθέσεις και εμ­φυτεύματα. Άλλα παθογόνα της χλωρίδας του δέρματος απαντούν σπανιότερα, ενώ αυξάνεται η συχνότητα ­απομονώσεως αρνητικών κατά Gram παθογόνων και μυκήτων. Η αυξανομένη επίπτωση πολυανθεκτικών παθογόνων στις λοιμώξεις των ξένων σωμάτων δηλώνει ­εμμέσως τη νοσοκομειακή τους προέλευση και καθιστά την εμπειρική επιλογή αντιβιοτικού επισφαλή. Γιαυτό

650

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 28.III.1. Παράγοντες κινδύνου που προδιαθέτουν για λοίμωξη αρτηριακού μοσχεύματος/ ενδαγγειακού προθέματος Βακτηριακή λοίμωξη του μοσχεύματος Εσφαλμένη χειρουργική τεχνική Παρατεταμένη προεγχειρητική παραμονή στο νοσοκομείο Επείγουσα επέμβαση Παρατεταμένη διάρκεια χειρουργείου Επανεπέμβαση στην ίδια θέση Ταυτόχρονη αιμορραγία πεπτικού Απομακρυσμένη εστία λοιμώξεως Μετεγχειρητική επιφανειακή λοίμωξη του χειρουργικού πεδίου Μεταβολή της ανόσου απαντήσεως του ξενιστή Τοπικοί παράγοντες Είδος βιοπροσθετικού υλικού Παραγωγή βλενοπολυσακχαρίδης (slime) Συστηματικοί παράγοντες Υποσιτισμός Σακχαρώδης διαβήτης Χρονία νεφρική ανεπάρκεια

ειδικές συνθήκες για την αποδέσμευση του μικροοργανισμού από τη βλεννοπολυσακχαριδική ουσία. Η διάσπαση του «slime» με υπερήχους και η καλλιέργεια σε Tryptic Soya Broth αντί της κοινής καλλιεργείας σε άγαρ ή ζωμό, αυξάνουν την ευαισθησία της μικροβιολογικής μεθόδου. Προσφάτως περιγράφεται η χρήση μεθόδου ενζυμοανοσοπροσροφήσεως (ΕLISA) η οποία ανιχνεύει αντισώματα έναντι αντιγόνων της σταφυλοκοκκικής βλεννοπολυ­σακχαριδικής ουσίας και συνεισφέρει αποτελεσματικώς στη διάγνωση των οψίμων λοιμώξεων επί προσθετικών μοσχευμάτων. Αναφέρεται ότι η μέθοδος έχει ευαισθησία 94%, όταν ανιχνεύονται τίτλοι αντισωμάτων ίσοι ή μεγαλύτεροι των 0.4 μονά­δων ΕLISA. Τα παθογόνα που συμμετέχουν σε κάθε κατηγορία μοσχεύματος/προθέματος αναλύονται στα επιμέρους κεφάλαια. Θεραπεία

πρέπει να καταβάλλεται κάθε προσπάθεια απομονώσεως του ­υπεύθυνου μικροβίου, με λήψη πολλαπλών καλλιεργειών αίματος όπως και καλλιεργειών αποστημάτων και περιαγγειακών ­συλλογών υπό απεικονιστικό έλεγχο ή διεγχειρητικώς. Οι καλλιέργειες είναι σημαντικό να λαμβάνονται πριν την έναρξη αντιμικροβιακής αγωγής εφόσον η γενική κατάσταση του ασθενούς το επιτρέπει, διότι σε πρόσφατη λήψη αντιβιοτικών αποβαίνουν συχνά αρνητικές. Καλλιέργειες που λαμβάνονται από αναρρόφηση συλλογής ή αποστήματος παρέχουν μεγαλύτερη αξιοπιστία από αυτές που λαμβάνονται από συριγγώδεις πόρους ή ανοιχτές τομές. Συχνά η διάκριση μεταξύ παθογόνου ή ε­πι­μολύνσεως του υλικού της καλλιερ­γείας είναι πολύ δύσκολη. Επί παρουσίας «slime», οι καλλιέργειες μπορεί να είναι αρνητικές και χρειάζονται

Η εμπειρική έναρξη αντιμικροβιακής α­γω­γής οφείλει να καλύπτει όλα τα πιθανά παθογόνα και να αναπροσαρμόζεται με βάση το αντιβιόγραμμα του απομονουμένου μικροοργανισμού. Επί αρνητικών καλλιεργειών ή αδυναμίας λήψεως καλλιεργειών, η θεραπεία πρέπει να στοχεύει τόσο στα νοσοκομειακά παθογόνα όσο και στα σαπρόφυτα του δέρματος. Επιλέγονται α­ντι­βιοτικά μικροβιοκτόνα και ­εφόσον ο ασθενής έχει βακτηριαιμία χορηγούνται σε παρεντερική μορφή. Η διάρκεια της θεραπείας εξατομικεύεται. Συνιστάται αγωγή 4-6 εβδομάδων μετά την αφαίρεση της συσκευής/μοσχεύματος. Η βανκομυκίνη είναι το προτιμώμενο α­ντι­ βιοτικό για την έναρξη εμπειρικής α­γωγής λόγω της αντιμικροβιακής δραστικότητάς της έναντι των περισσοτέ­ρων θε­τικών κατά Gram παθογόνων περιλαμβανομένων και των ανθεκτικών στη μεθικιλλίνη σταφυλοκόκκων (MRSA). Η θεραπεία είναι ασφαλέ-

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

στερο να καθοδηγείται από τη μέτρηση των θεραπευτικών επιπέδων του αντιβιοτικού στον ορό, για την αποφυγή τοξικών επιπέδων αλλά και υποθεραπευτικών δόσεων που έχουν τον κίνδυνο επι­λογής ανθεκτικών στη βανκομυκίνη παθογόνων. Εναλλακτικώς, σε ασθενείς που δεν απαντούν στη βανκομυκίνη ή εμφανίζουν σημαντική δυσανεξία/αλλεργία ή έ­χουν λοίμωξη από παθογόνο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη, μπορεί να χορηγηθεί λινεζολίδη ή ο συνδυασμός κινουπριστίνης/νταλφοπριστίνης. Η τοπική χο­ρήγηση αντιβιοτικών με συστήματα πλύσεων και τοποθέτηση σφαιριδίων εμποτισμένων με αντιβιοτικά δεν χρησιμοποιείται πλέον από πολλά κέντρα λόγω αμφισβητουμένης απο­τελεσματικότητας. Ενθαρρυντικά αποτελέσματα φαίνεται ότι έχει η χρήση μοσχευμάτων αποκαταστάσεως εμποτισμένων με αντιβιοτικά, κυρίως σε λοί­μωξη αορτικών μοσχευμάτων. Σε ασθενείς που λόγω σημαντικής συννοσηρότητας είναι αδύνατη η επέμβαση αφαιρέσεως του μοσχεύματος ή/και επαναιματώσεως, χορηγείται μακροχρονίως (συ­νήθως εφόρου ζωής) χημειοκαταστολή με αντιβιοτικά από του στόματος, μετά από ένα αρχικό παρεντερικό σχήμα. Περιγράφονται σειρές με μακρά περίοδο παρακολουθήσεως χωρίς κλινική υποτροπή της λοιμώξεως. Πρόληψη Τα μέτρα προλήψεως περιλαμβάνουν τη σωστή χειρουργική τεχνική κατά την επέμβαση τοποθετήσεως του ΑΜ/ΕΠ, την τήρηση των κανόνων υγιεινής μετεγχειρητικώς, την επένδυση με αντιβιοτικά των εμφυτευμάτων και τη χορήγηση αντιμικροβιακού ως πρωτογενή και δευτερογενή προφύλαξη Η πρωτογενής προφύλαξη ισοδυναμεί με τη διεγχειρητική χορήγηση αντιβιοτικού, ώστε να επιτυγχάνονται θεραπευτικές στάθμες του στο αίμα από την έναρξη και

651

καθ’ όλη τη διάρκεια της επεμβά­σεως. Αυτό επιτυγχάνεται με μια δόση αντιβιοτικού που χορηγείται ενδοφλεβίως με την είσοδο στην αναισθησία ή αρχίζει η χορήγησή του μια ώρα ενωρίτερα αν απαιτείται αργή έγχυση, όπως στην περίπτωση της βανκομυκίνης. Το αντιβιοτικό επιλέγεται αναλόγως με την επιδημιολογία του κάθε νοσοκομείου. Σε περιβάλλον με χαμηλή επίπτωση ανθεκτικών στη μεθικιλλίνη S. aureus (MRSA), προτιμάται μια κεφαλοσπορίνη 1ης ή 2ης γενεάς. Σε χώρους όπου επικρατούν οι λοιμώξεις από MRSA, και σε ασθενείς που έχουν αλλεργία στις β-λακτάμες ή γνωστό αποικισμό από MRSA, η προφύλαξη γίνεται με μία δόση βανκομυκίνης. Σε επεμβάσεις που παρατείνονται ή ο ασθενής μεταγγίζεται λόγω σημαντικής απωλείας αίματος ή όταν χορηγούνται σημαντικές ποσότητες ενδοφλεβίων διαλυμάτων, το αντιβιοτικό πρέπει να επαναλαμβάνεται σε τακτά χρονικά διαστήματα. Για τις κεφαζολίνη, κεφαμανδόλη, κεφουροξίμη και βανκομυκίνη τα μεσοδιαστήματα είναι 6, 4, 8 και 8 ώρες αντιστοίχως. Οι περισσότεροι ειδικοί συμφωνούν το αντιβιοτικό να σταματά με τη σύγκλειση της χειρουργικής τομής ή το αργότερο εντός 24 ωρών. Η πρωτογενής προφύλαξη συνιστάται σε όλες τις επεμβάσεις τοποθετήσεως αγγειακού μοσχεύματος ή αρτηριακού εμβαλώματος. Η δευτερογενής προφύλαξη μετά από οδοντιατρικές επεμβάσεις, και επεμβάσεις στο ουροποιογεννητικό, αναπνευστικό και γαστρεντερικό σύστημα χρήζει αξιολογήσεως σε μεγάλες προοπτικές μελέτες. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι τα προθέματα μο­λύνονται κατά τη διάρκεια αυτών των μικροεπεμβάσεων και γιαυτό η χημειοπροφύλαξη δεν συνιστάται. Αντιθέτως, χημειο­προφύλαξη συνιστάται όταν ασθενείς που φέρουν αγγειακή συσκευή ή πρόθεμα πρόκειται να υποστούν τομή και παροχέτευση λοιμώξεως σε άλλη περιοχή ή όταν

652

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

χειρουργούνται για αντικατάσταση μοσχεύματος λόγω λοιμώξεώς του. Οι ασθενείς με ανοσοκαταστολή δεν έχει αποδειχθεί ότι έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο λοιμώξεως των καρδιαγγειακών συσκευών και προθεμάτων και σε αυτούς εφαρμόζονται οι ίδιες οδηγίες με τους ανοσοεπαρκείς. Η προφυλακτική τοπική χορήγηση αντιβιοτικών με τη μορφή εκπλύσεων, η εμβάπτιση του μοσχεύματος σε αντιβιοτικό και η ενσωμάτωση φορέων αντιβιοτικού δεν έχουν αποδείξει την αποτελεσματικότητά τους σε μεγάλες προοπτικές μελέτες και επομένως κανένα είδος τοπικής χημειοπροφυλάξεως δεν μπορεί να υποκαταστήσει τη διεγχειρητική ενδοφλέβια χορήγηση αντιβιοτικών. Ενθαρρυντικά είναι τα αποτελέσματα από τη χρήση εμποτισμένων με αντιβιοτικά μοσχευμάτων και συσκευών που είναι ήδη εμπορεύσιμα. ΠΡΟΣΘΕΤΙΚΑ ΑΓΓΕΙΑΚΑ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΑ Η λοίμωξη του προσθετικού μοσχεύματος (ΛΠΜ) είναι μια ασυνήθης επιπλοκή που κυμαίνεται από 1% για τα αορτικά, αυξάνεται στο 1.5-2% για αορτο-μηριαία και φθάνει ως 6% για τα μοσχεύματα κάτωθεν του βουβωνικού συνδέσμου. Συνοδεύεται από υψηλή θνητότητα (ως 75% επί λοιμώξεως αορτικού μοσχεύματος) και αυξημένη συχνότητα ακρωτηριασμού του σκέλους (ως 70% επί λοιμώξεως μοσχεύματος των κάτω άκρων). Παράγοντες κινδύνου θεωρούνται η τομή στη βουβωνική χώρα, οι επιπλοκές της χειρουργικής τομής και κυρίως το αιμάτωμα, ο σακχαρώδης διαβήτης, η επεί­γου­σα επέμβαση, η μακρά διάρκεια της επεμβάσεως, οι πολλαπλές επανεπεμβάσεις και η παχυσαρκία. Η συμπτωματολογία και η μικροβιολογία των λοιμώξεων στα αγγειακά μοσχεύματα διαφέρουν αναλόγως με το χρόνο που

εκδηλώνεται η λοίμωξη. Η πρώιμη ΛΠΜ η οποία εκδηλώνεται τους πρώτους 6 (κατ’ άλλους 3 ή 4) μήνες από την επέμβαση, αφορά συχνότερα τα μοσχεύματα κάτω άκρων και παρουσιάζεται με πυρετό και λευκοκυττάρωση συνοδευομένη συχνά από λοίμωξη της χειρουργικής τομής. Η κλινική εικόνα μπορεί να περιλαμβάνει απόστημα, ψευδοανεύρυσμα, αποκάλυψη του μοσχεύματος, σηπτικά έμβολα, σήψη με συνοδό βακτηριαιμία ή μυκηταιμία και περιφερική ισχαιμία. Το συχνό­τερο παθογόνο στις πρώιμες λοιμώξεις των ΑΜ είναι ο S. aureus και ακολουθούν τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια Esche­richia coli, Proteus spp, Pseudo­mo­nas ae­ru­gi­nosa, Klebsiella spp και Ente­robacter spp. Η όψιμη ΛΠΜ, εκδηλώνεται συνήθως με ηπιότερη κλινική εικόνα λόγω της μι­ κρό­τ ερης λοιμογόνου δυνάμεως των μικροοργανισμών που εμπλέκονται στην παθογένειά της. Δυνατόν να εκφράζεται με σχηματισμό ψευδοανευρύσματος, έλλειψη ενσωματώσεως του μοσχεύματος, βουβωνικά συρίγγια, αιμορραγία πεπτικού (λόγω αορτοεντερικού συριγγίου ή διαβρώσεως του βλεννογόνου του δωδεκαδακτύλου), κοιλιακό άλγος, περιφερική ι­σχαιμία, ση­ πτικά έμβολα. Σε πολλές περι­πτώσεις η λοίμωξη είναι υποκλινική, ενώ επί αορτοεντερικού συριγγίου μπορεί να είναι απει­λητική για τη ζωή. Προεξάρχουν οι Coagu­lase Negative Staphylococci, με συνηθέστερο τον S. epidermidis ενώ απαντούν και «σαπρόφυτα» του δέρματος όπως το Propionibacterium acnes και στελέχη Co­ rynebacterium spp. Στις όψιμες λοιμώξεις αορτικών μοσχευμάτων της κοιλιακής αορ­ τής, η λοίμωξη συχνά είναι πολυμικροβιακή από Gram-αρνητικά βα­κτηρίδια της χλω­ ρίδας του εντέρου με συμμετοχή του εντε­ ροκόκκου και αναεροβίων όπως στελέχη Bacteroides fragilis. Στις οψίμως εκδηλούμενες λοιμώξεις αορτικών μοσχευμάτων η

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

μικροβιολογική διάγνωση δυ­σχεραίνεται σημαντικά λόγω της βλεννοπολυσακχαριδικής ουσίας (slime) που παράγουν αρκετά παθογόνα όπως οι Coa­gulase Negative Sta­phylococci. Οι μύκητες και κυρίως η Can­dida, αποτελούν ένα ανερ­χόμενο πρόβλημα σε λοιμώξεις ξένων σω­μάτων ενώ τα μυ­κοβακτηρίδια, απαντούν σε ανοσοκατεσταλμένους συνήθως ασθενείς. Η διάγνωση μπορεί να τεθεί με κλινικά κριτήρια (επί αποκαλύψεως του μοσχεύματος), διεγχειρητικώς (πυώδης συλλογή, μη ενσωμάτωση του μοσχεύματος) ή με τον ακτινολογικό έλεγχο. Η CT είναι απει­κόνιση πρώτης επιλογής με υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα και δυνατότητα καθοδηγουμένης λήψεως καλλιεργειών. Ανάδειξη περιαγγειακού αέρα πέραν του τριμήνου από την επέμβαση, προοδευτικά αυξανόμενη συλλογή υγρού περιαγγειακώς, παρουσία αναστομωτικού ανευρύσμα­τος ή φυσαλίδων αέρα στο επιχώριο λίπος και ασαφοποίηση των ορίων μεταξύ αγγείου και παρακειμένων μορίων, είναι ευρήματα ενδεικτικά λοιμώξεως του μο­σχεύματος. Σε λοιμώξεις από λιγότερο λοιμογόνα μικρόβια τα απεικονιστικά ευρήματα μπορεί να είναι ελάχιστα. Η MRI, με ευαισθησία 85% και ειδικότητα 100%, αναδεικνύει με μεγαλύτερη ακρίβεια φλεγμονώδεις διηθήσεις πέριξ του μοσχεύματος και δυνατόν να αποδειχθεί πολύτιμη σε περιπτώσεις όπου η CT δεν είναι διαγνωστική ή όταν η λοίμωξη διατρέχει με ήπια κλινική εικόνα. Το σπινθηρογράφημα με σημασμένα λευκοκύτταρα ή με ίνδιο είναι εξέταση δεύτερης επιλογής διότι ενώ είναι δυνατόν να βοηθήσει στη διάγνωση σε αμφιλεγόμενες περιπτώσεις, χαρακτηρίζεται από ψευδώς θετικά αποτελέσματα στην πρώιμη μετεγχειρητική περίοδο και μειωμένη ευαισθησία στην περίπτωση χρονίας και ηπίας λοιμώξεως. Η αξία του υπερηχογραφήματος περιορίζεται λόγω του υποκειμενικού χαρακτήρα της εξετάσεως αλλά είναι

653

χρήσιμο στη διάγνωση ψευδοανευρυσμάτων. Το υπερηχογράφημα Dop­pler παρέχει πληροφορίες για τη βατότητα του αγγείου. Η συριγγογραφία τείνει να εγκαταλειφθεί σήμερα, διότι υστερεί έναντι της CT και έχει τον κίνδυνο εμβολιασμού του μοσχεύματος με παθογόνα. Η ενδοσκόπηση του πεπτικού καθίσταται απαραίτητη σε ενδοκοιλιακά μοσχεύματα για τη διάγνωση διαβρώσεων σε κοίλα σπλάγχνα ή παρουσίας συριγγίου, όταν στη συμπτωματολογία περιλαμβάνεται η αιμορραγία πεπτικού. Η αντιμετώπιση της ΛΠΜ βασίζεται σε 4 αρχές: (1) αφαίρεση του μοσχεύματος, για την εκρίζωση της ενδαγγειακής λοιμώ­ ξεως, (2) εκτεταμένο τοπικό καθαρισμό των φλεγμαινόντων ιστών, για την υποβοήθηση του ελέγχου της λοιμώξεως και την αποφυγή επαναλοιμώξεως, (3) τεκμηρίωση του παθογόνου και χορήγηση καταλλήλου αντιμικροβιακής αγωγής επί του­­λάχιστον 6 εβδομάδες, και (4) επαναιμάτωση της περιοχής. Η πιο δόκιμη χειρουργική προσέγγιση θεω­ρείται η αφαίρεση του μοσχεύματος με ή χωρίς επέμβαση επαναιματώσεως. Η αφαίρεση του μοσχεύματος είναι επείγουσα όταν υπάρχει αιμορραγία από την αναστόμωση ή συστηματική σήψη. Αναλόγως με την εμπειρία του κάθε κέντρου, ακολουθείται χειρουργική παρέμβαση είτε σε δύο χρόνους (προηγείται η επέμβαση επαναιματώσεως και ακολουθεί αφαίρεση του παλαιού μοσχεύματος μετά από 2-3 η­μέρες) είτε σε ένα χρόνο (εντός της ίδιας ημέρας). Η επαναιμάτωση επιτυγχάνεται με εξωανατομική παρακαμπτήριο επέμβαση ή με in situ αντικατάσταση. Σε λοιμώξεις αορτικών μοσχευμάτων πιο δόκιμη θεωρείται η αφαίρεση του μοσχεύματος και επαναιμάτωση με εξωανατομικη παράκαμψη σε δύο χρόνους, με τη χρήση αυτόλογων ι­στών (φλεβικά μοσχεύματα) και κινητοποίηση του επιπλόου. Αναφέρεται 20% πο­σοστό

654

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

επαναλοιμώξεως στο νέο μόσχευ­μα μετά από επεμβάσεις εξωανατομικής επαναιματώσεως. Η in situ αποκατάσταση δυνατόν να εφαρμοστεί σε τοπική λοίμωξη, από μικρόβια χαμηλής λοιμογόνου δυνάμεως ή όταν το μόσχευμα περιλαμβάνει τη μεσεντέριο, κοιλιακή ή τις νεφρικές αρτηρίες, διότι στην τελευταία περίπτωση είναι ευκολότερη η δημιουργία αναστομώσεων για την επαναιμάτωση της περιοχής. Η αντικατάσταση με αυτόλογο φλεβικό μόσχευμα, με θνητότητα 8-10% και συχνότητα ακρωτηριασμού 2-3%, φαίνεται η επικρατέστερη επιλογή για in situ επαναιμάτωση. Η διατήρηση του μοσχεύματος σπανίως εφαρμόζεται σε λοιμώξεις αορτικών μο­ σχευμάτων και περιορίζεται σε ασθενείς που δεν μπορούν να χειρουργηθούν λόγω σημαντικής συννοσηρότητας. Στις περι­ πτώσεις αυτές συνιστάται η χορήγηση αντι­ μικροβιακής αγωγής διά βίου. Σε πρώι­μες λοιμώξεις μοσχευμάτων των κάτω άκρων, επί απουσίας αιμορραγίας, ψευδομοναδικής λοιμώξεως ή συστηματικής σή­ψεως, περιγράφεται προσφάτως διατήρηση του μοσχεύματος με 70% επί μακρόν επιβίωση του μοσχεύματος. Περιγράφονται αντιμικροβιακά σχήματα διαρκείας από 12 εβδομάδες (6 ενδοφλεβίως + 6 από του στόματος) έως χορήγηση χημειοκαταστολής εφ’ όρου ζωής. ΠΕΡΙΦΕΡΙΚοι ΕΝΔΑΓΓΕΙΑΚοι ναρθηκεσ Οι περιφερικοί ενδαγγειακοί νάρθηκες (peripheral vascular stents) σε συνδυασμό με διαδερμικές επεμβάσεις αγγειοπλαστικής χρησιμοποιούνται ­ευρέως σήμερα στη μη χειρουργική αντιμετώπιση της αθηρωματικής νόσου. Υπολογίζεται ότι περισσότερα από 400.000 παρόμοια προθέματα τοποθετούνται κατ’ έτος στις ΗΠΑ. Ο κίνδυνος

λοιμώξεως υπολογίζεται μικρότερος από 1 στις 10.000 περιπτώσεις. Πιθανοί παράγοντες κινδύνου θεωρού­ νται: (α) η παρατεταμένη χρήση καθετήρα ή καθετήρα με «θηκάρι» μετά τις 24 ώρες, κυρίως σε ασθενείς που λαμβάνουν θρομβολυτική αγωγή, (β) η χρήση της ιδίας μη­ριαίας αρτηρίας για αγγειακή πρόσβαση εντός της πρώτης εβδομάδας, (γ) ο σχηματισμός αιματώματος, (δ) ο παρατεταμένος διεγχειρητικός χρόνος, και (ε) οι επανειλημμένες επεμβάσεις στο ίδιο αγγείο ή σε παρακειμένους ιστούς. Η λαγόνιος αρτηρία προσβάλλεται συχνότερα και σχεδόν το 50% των λοιμώ­ξεων που περιγράφονται σε ενδαγγεια­κούς νάρθηκες αφορούν αυτή τη θέση. Τα σημεία της λοιμώξεως εκδηλώνονται συνηθέστερα εντός 28 ημερών από την τοποθέτηση, γεγονός που υποδηλώνει ενδοφθαλμισμό βακτηρίων διεγχειρητικώς ή αμέσως μετά την επέμβαση. Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει πυρετό και σήψη σχε­δόν πάντοτε, ενώ δεν αποκλείονται και το­πικά φαινόμενα, όπως άλγος και διόγκωση. Το συχνότερα απομονούμενο παθογόνο εί­ναι ο S. aureus (83%) και επικρατεί τόσο στις πρώιμες όσο και στις όψιμες λοιμώξεις. Η CT θέτει τη διάγνωση σε ποσοστό μεγαλύτερο από 90% των μολυνθέντων ενδαγγειακών ναρθήκων. Τα ευρήματα που είναι συνηγορητικά λοιμώξεως αφορούν το σχηματισμό ψευδοανευρύσματος, αποστήματος ή μάζας, συλλογή υγρού περιαγγειακώς, ασαφοποίηση του λίπους και επιμονή φλεγμονωδών στοιχείων μετεγχειρητικώς. Η αντιμετώπιση των λοιμώξεων των πε­ ριφερικών ενδαγγειακών ναρθήκων προϋ­ ποθέτει την αφαίρεση του προθέματος και του αγγείου, την εξω-ανατομική επαναιμάτωση της περιοχής και τη χορήγηση κατάλληλης αντιμικροβιακής αγωγής με διάρκεια τουλάχιστον 6 εβδομάδων, όπως περιγράφεται ανωτέρω και για τα επιμολυ-

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

σμένα αγγειακά μοσχεύματα. Για την επίτευξη αυτών των στόχων έχουν ανα­πτυχθεί πολλές διαφορετικές χειρουργικές τεχνικές. Σε ασθενείς με χαμηλό προσδόκιμο επιβιώσεως και σοβαρή συννοσηρότητα που δεν μπορούν να χειρουργηθούν, εφαρμόζεται χημειοκαταστολή με χορήγηση αντιβιοτικών διά βίου. Σε ασθενείς με λοίμωξη των περιφερικών ενδαγγειακών ναρθήκων παρατηρείται αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα. Οι συνηθέστερες επιπλοκές είναι ακρωτηριασμός του αιματουμένου από το πρόθεμα άκρου (λόγω εμβολικών φαινομένων, παρατεταμένης υποτάσεως στα πλαίσια συνδρόμου σήψεως, ρήξεως του αγγείου, ή θρομβώσεως), σύνδρομο πολλαπλής ανεπάρκειας οργάνων, σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας του ενήλικα και διάχυτη ενδαγγειακή πήξη. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΕΠΕΜΒΑΣΕΙΣ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ Η χρήση εμβαλωμάτων έχει αυξήσει την ασφάλεια και τη διάρκεια της αγγειακής βατότητας μετά από επεμβάσεις ενδαρτηρεκτομής, σε σύγκριση με τη μέθοδο πρωτογενούς συγκλείσεως της αρτηριοτομής. Σήμερα υπάρχουν διαθέσιμα αυτόλογα φλεβικά εμβαλώματα (από τη σαφηνή, τραχηλική ή έξω σφαγίτιδα), συνθετικά εμβαλώματα πολυτετραφλουοροαιθυλενίου (PTFE) ή πολυεστέρα (Dacron) και εμβαλώματα βοείου περικαρδίου. Τα φυσικά μοσχεύματα (φλεβικά) υπερτερούν των συν­θετικών ως προς το μικρότερο κίνδυνο λοιμώξεώς τους. Τα συνθετικά μο­σχεύ­ματα όμως, πλεονεκτούν έναντι των φυσικών διότι είναι αμέσως διαθέσιμα και σε εύρος που δύναται να προβλεφθεί ώστε να μην δημιουργείται δυσκολία στην αναστόμωση με το φυσικό αγγείο, δεν απαι­τείται επέμβαση για την αφαίρεση της σαφηνούς φλέβας

655

και έτσι βραχύνεται ο συ­νολικός χειρουργικός χρόνος, αποφεύγονται οι πιθανές επιπλοκές από τη βουβωνική χώρα και διατηρείται το φλεβικό αγγείο για πιθανές μελλοντικές επεμβάσεις στον ίδιο ασθενή. Τα τεχνικά πλεονεκτήματα των συνθετικών εμβαλωμάτων φαίνεται ότι τα καθιστούν υλικό πρώτης επιλογής στις επεμβάσεις των καρωτίδων. Η λοίμωξη των συνθετικών μοσχευμάτων σε επεμβάσεις ενδαρτηρεκτομής θεω­ρείται σπανία. Στις μεγαλύτερες σειρές που έχουν δημοσιευτεί μετά το 2000, η συχνότητα λοιμώξεως των καρωτιδικών συνθετικών εμβαλωμάτων εκτι­μάται από 0.33% ως 1.8% και αφορά κυ­ρίως εμβαλώ­ματα από Dacron, ενώ στην περίπτωση επεμβάσεων με φλεβικά εμβαλώματα η συχνότητα λοιμώξεως είναι σχε­δόν μηδενική. Σε όλες τις προαναφερόμενες σειρές χορηγηγήθηκε διεγχειρητική χημειοπροφύλαξη με αντιβιοτικά κατά την τοποθέτηση του μοσχεύματος. Ο χρόνος εκδηλώσεως της λοιμώξεως ποικίλλει, το 62% όμως των ασθενών εκδήλωσαν πρώιμη λοί­μωξη του εμβαλώματος που εκδηλώθηκε με σημεία ­σήψεως εντός 3μήνου από την επέμβαση. Τα σημεία της πρωίμου λοιμώξεως περιλαμβάνουν τοπική ευαισθησία και διόγκωση, κυτταρίτιδα, απόστημα, σύνδρομο σήψεως, ψευδοανεύρυσμα, μαζική αιμορραγία από το αγγείο και αποκόλληση του εμβαλώματος, ενώ πολύ συχνά προηγούνται της λοιμώξεως του εμβαλώματος με­τεγχειρητικές επιπλοκές της χειρουργικής τομής. Σε όψιμη λοίμωξη του εμβαλώματος, προεξάρχει η εικόνα συριγγίου ή ψευδοανευρύσματος. Στις πρώιμες λοιμώξεις κυριαρχεί ο S. aureus (37.5%) και οι πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι (31.3%), ενώ σπανιότερα απομονώνονται στελέχη Bacteroides fragilis και P. acnes όπως και αρνητικά κατά Gram βα­κτηρίδια. Οι στρε­πτόκοκκοι φαίνεται ότι προσβάλλουν τη χειρουργική τομή λόγω γειτνιάσεως της

656

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τελευταίας με τις αναπνευστικές χλωρίδες και όχι αιματογενώς. Στις όψιμες λοιμώξεις σε ποσοστό μεγαλύτερο του 80% απομονώνονται Coagulase Negative Sta­phy­ lococci. Σημαντικό για τη διάγνωση θεωρείται το υπερηχογράφημα Doppler συνεπι­κου­ρού­ μενο από απεικονιστικά μέσα όπως CT, MRI, μαγνητική αγγειογραφία (MRA) και αγγειογραφία. Η διάγνωση επισφραγίζεται διεγχειρητικώς με τη λήψη αξιοπί­στων υλι­ κών για καλλιέργειες. Το υπεύθυνο παθογόνο αποκαλύπτεται σε ποσοστό ως 87% από τις διεγχειρητικές καλλιέργειες. Για τη θεραπεία απαιτείται αφαίρεση του εμβαλώματος, όπως και επιμελής χειρουργικός καθαρισμός των φλεγμαινόντων ιστών. Η αντιμικροβιακή αγωγή χορηγείται επί 4-6 εβδομάδες μετά την αφαί­ρεση του εμβαλώματος, όπως περιγράφεται και για τις λοιμώξεις των αρτηριακών μο­σχευμάτων και ενδαγγειακών ναρθήκων. Η επιλογή του αντιβιοτικού στην αρχή είναι εμπειρική και οφείλει να αναπροσαρμόζεται με τη λήψη των αποτελεσμάτων των καλλιεργειών. Για τις πρώιμες και τις όψιμες λοιμώξεις η βανκομυκίνη με ή χωρίς την προσθήκη αντιμικροβιακού για κάλυψη των Gramαρνητικών παθογόνων (επιλέγεται αναλόγως με την επιδημιολογία του κάθε νοσοκομείου) είναι μια δικαιολογημένη εμπειρική επιλογή. H ανακατασκευή του αγγείου γίνεται με φλεβικό in situ μό­σχευμα ή φλεβικό παρακαμπτήριο μό­σχευμα (92% των επανεπεμβάσεων μετά από λοίμωξη) ενώ σε μικρό ποσοστό απαι­τείται απολίνωση της καρωτίδας, τεχνική με 50% συχνότητα μετεγχειρητικού θανάτου ή σοβαρού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Ενθαρρυντικά αποτελέσματα φαίνεται να έχει η χρήση εμβαλωμάτων από Dacron, ή άλλα συνθετικά υλικά εμπο­τισμένα με ριφαμπικίνη, εφόσον ο ­ασθενής δεν έχει συστηματική σήψη και το υπό ε­πα­νόρθωση αγγείο είναι

βατό. Σε επανεπεμβάσεις μετά από λοίμωξη καρωτιδικών εμβαλωμάτων και υπό την προϋπόθεση της χορηγήσεως ­σωστής αντιμικροβιακής αγωγής, δεν περιγράφονται μετεγχειρητικοί θάνατοι ούτε λοίμωξη του διορθωτικού μοσχεύματος, αλλά μπορεί να παρουσιαστούν επιπλοκές όπως αγγεια­κό εγκεφαλικό επεισόδιο, τραυματισμός εγκεφαλικών συζυγιών, μυοκαρδιακό έμφρα­κτο και επισκληρίδιο απόστημα. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΣΥΣΚΕΥΕΣ ΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΣΥΓΚΛΕΙΣΕΩΣ (ΣΥΣΚΕΥΕΣ ΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΑΙΜΟΣΤΑΣΕΩΣ) Η διαδερμική προσπέλαση στη θεραπεία της αρτηριακής νόσου συχνά επιπλέκεται από αιμορραγία στο σημείο της προσβάσεως. Η συνήθης πρακτική της εφαρμογής πιεστικής επιδέσεως, δεν είναι πάντα αποτελεσματική και είναι χρονοβόρος. Οι συσκευές αγγειακής συγκλείσεως εισήχθη­σαν τη δεκαετία του 1990 και διακρίνονται σε δύο τύπους: τις συσκευές στεγανοποιήσεως με τη χρήση κολλαγόνου και τις συσκευές συγκλείσεως διά συρραφής. Η συχνότητα λοιμώξεως είναι εξαιρε­τικά χαμηλή, υπολογιζόμενη σε 0.2% ως 0.7% των περιπτώσεων. Εκδηλώνεται συνήθως εντός 35 ημερών από την ημέρα της επεμβάσεως (διάμεση τιμή 10 ημέρες) και η συχνότερη εντόπιση αφορά τη βουβωνική χώρα, με κλινική εικόνα τοπικού άλγους και διογκώσεως. Το συχνότερα απομονούμενο παθογόνο από τις διεγχειρητικές καλλιέργειες και τις καλλιέργειες αίματος είναι ο S. aureus (77% των ασθενών) και ακολουθούν σε συχνότητα τα αρνητικά κατά Gram βακτήρια (10%) και οι Coagulase Negative Staphylococci (8%). Είναι αξιοσημείωτο ότι στους περισσότερους ασθενείς που εκδήλωσαν λοίμωξη, δεν είχε προηγηθεί διεγχειρητική χορήγηση χημειοπροφυλάξεως, λόγω του θεω­ρητικώς

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

χαμηλού κινδύνου αυτής της επιπλοκής. Λόγω της ελλείψεως επαρκών δεδομένων από τη βιβλιογραφία, η απόφαση χορηγήσεως διεγχειρητικής προφυλάξεως κατά την τοποθέτηση συσκευών αγγειακής συγκλείσεως εξατομικεύεται, αναλόγως με τους παράγοντες κινδύνου που χαρακτηρίζουν τον κάθε ασθενή. Για τη θεραπεία απαιτείται πάντα επανεπέμβαση για αφαίρεση του εμφυτεύματος και χειρουργικός καθαρισμός, ενώ συχνά ακολουθούν πολλαπλά χειρουργεία για την αποκατάσταση της βατότητας του ­αγγείου. Επιπλέον χορηγείται αντιμικροβιακή αγωγή με μακρά διάρκεια, ίδια με εκείνη που χορηγείται στις λοιμώξεις περιφερικών εν­δαγγειακών ναρθήκων και συνθετικών μο­σχευμάτων. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΕΝΔΟΣΤΕΦΑΝΙΑΙΩΝ ναρθηκων Η διαδερμική αγγειοπλαστική των στεφα­ νιαίων αγγείων (PTCA) είναι η πιο συχνή θεραπευτική παρέμβαση στη σύγχρονη καρδιολογία, με 900.000 επεμβάσεις κατ’ έτος παγκοσμίως, στην πλειονότητά τους με ταυτόχρονη τοποθέτηση ενδοστεφανιαίου νάρθηκα (coronary artery stent). Η λοίμωξη των ενδοστεφανιαίων ναρθήκων είναι μια εξαιρετικά σπανία επιπλοκή, με μόλις 6 δημοσιευμένα περιστατικά στη βιβλιογραφία ως το τέλος του 2004, αλλά υψηλή θνητότητα και νοσηρότητα. Η λοίμωξη εκδηλώθηκε εντός της πρώτης εβδομάδας από την επέμβαση (4 ημέρες ως 4 εβδομάδες). Στους τέσσερις ασθενείς απομονώθηκε S. aureus και στις υπολοίπους δύο P. aeruginosa. Η κλινική εικόνα ήταν όμοια με της μικροβιακής ενδοκαρδίτιδας. Οι επιπλοκές ήταν σημαντικές και αφορούσαν έμφραγμα του μυοκαρδίου, σακκοειδές ανεύρυσμα, ψευδοανεύρυσμα, καρδιακό απόστημα, περικαρδιακό εμπύημα. Στους 4 ασθενείς που υπεβλήθησαν σε χειρουργική αφαίρεση του

657

ενδοστεφανιαίου νάρθηκα η θνητότητα ήταν 50%, ποσοστό που δεν διαφέρει από τη συνολική θνητότητα της σειράς των 6 περιστατικών. Ο μικρός αριθμός περιστατικών με λοιμώξεις ενδοστεφα­νιαίων ναρθήκων που αναφέρεται στη βιβλιογραφία, δεν επιτρέπει την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων για την ενδεχόμενη αποτελεσματικότητα της χειρουργικής αφαιρέσεώς τους. Η πρακτική της αφαιρέσεως του προθέματος σε συνδυασμό με εκτεταμένο χειρουργικό καθαρισμό, όπως συνιστάται σε λοιμώξεις των περιφερικών αγγειακών προ­θεμάτων, είναι άγνωστο εάν μπορεί να εφαρμοσθεί στις λοιμώξεις ενδοστεφανιαίων ναρθήκων, λόγω ανεπαρκών δεδομένων σχετικά με τη δυνατότητα επαναιματώσεως της στεφανιαίας κυκλοφορίας στον ίδιο χρόνο. Η δημιουργία ασυμπτωματικής, οψίμου ανευρυσματικής διατάσεως του στεφανιαίου αγγείου, όπως περιγράφεται και μετά τη χειρουργική επανόρθωση λοιμώξεων περιφερικών αγγειακών ναρθήκων, είναι μια πιθανή επιπλοκή που οφείλει να διερευνάται με επαναλαμβανόμενο απεικονιστικό έλεγχο. Η παρουσία βακτηριαιμίας σε ασθενή εντός του πρώτου μηνός από την επέμβαση τοποθετήσεως ενδοστεφανιαίου νάρθηκα οφείλει να διερευνάται προς την κατεύθυνση της λοιμώξεως του προθέματος, δεδομένου ότι η τελευταία, αν και εξαιρετικά σπανία, είναι μια επιπλοκή με πολύ σοβαρή πρόγνωση. ΦΙΛΤΡΑ κατω ΚΟΙΛΗΣ ΦΛΕΒΑΣ (VENA CAVA FILTERS) Τα φίλτρα της κάτω κοίλης φλέβας εισήχθησαν τη δεκαετία του 1970 και έκτοτε έχουν χρησιμοποιηθεί σε εκατοντάδες χιλιάδες ασθενών με θρομβοεμβολική νόσο, για προφύλαξη από μαζική πνευμονική εμβολή, όταν υπάρχει αντένδειξη χορηγήσεως αντιπηκτικής αγωγής. Παρά την ευρέως

658

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

διαδεδομένη χρήση τους, η λοίμωξη των προθεμάτων αυτών είναι εξαιρετικά σπανία. Οι περιπτώσεις που περιγράφονται στη βιβλιογραφία είναι μόνο 5. Στις 4 περιπτώσεις οι καλλιέργειες αίματος ήταν θετικές, ενώ σε όλες το παθογόνο αίτιο ήταν σταφυλόκοκκος. Η λοίμωξη εκδηλώθηκε στους 4 ασθενείς εντός 10ημέρου από την τοποθέτηση της συσκευής. Δύο ασθενείς εμφάνισαν ως επιπλοκή σπονδυλοδισκίτιδα. Ένας ασθενής από τους 5 απεβίωσε λόγω σήψεως, ενώ 3 επιβίωσαν μετά από αφαίρεση της συσκευής. Σε έναν ασθενή τέλος, η συσκευή διατηρήθηκε με τη χορήγηση διά βίου χημειοκαταστολής με αντιβιοτικά. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΕ ΑΥΤΟΛΟΓΕΣ ΑΡΤΗΡΙΟΦΛΕΒΙΚΕΣ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΕΣ ΚΑΙ ΠΡΟΣΘΕΤΙΚΑ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΑ ΑΙΜΑΤΟΚΑΘΑΡΣΕΩΣ Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε αιματοκάθαρση διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεως λόγω της ανοσοκαταστολής που προκαλεί η χρονία νεφρική ανεπάρκεια, της επαναλαμβανομένης παρακεντήσεως του μοσχεύματος και του υψηλού ποσοστού φορείας S. aureus. Συμφώνως με τα δεδομένα του Εθνικού Συστήματος Επιτηρήσεως των Λοιμώξεων σε αιματο­καθαιρoμένους εξωνοσοκομειακούς ασθενείς των ΗΠΑ, οι λοιμώξεις (με συχνότερη τη βακτηριαιμία) είναι η δεύτερη αιτία θανάτου. Η επίπτωση λοιμώξεως της αγγειακής προσβάσεως ήταν 3.2 επεισόδια ανά 100 ασθενείς-μήνες. Για τα συνθετικά μοσχεύματα η επίπτωση ήταν σημαντικά υψηλότερη σε σχέση με τις αυτόλογες αρτηριοφλεβικές επικοινωνίες (3.6 έναντι 0.56 επεισόδια ανά 100 ασθενείς-μήνες). Ακόμη υψηλότερα ποσοστά λοιμώξεων κα­ταγράφονται με τη χρήση κεντρικών καθετήρων (από 8.42 ως 11.98 επεισόδια ανά 100 ασθενείς-μήνες αναλόγως με τον τύπο του καθετήρα).

Το παθογόνο που ευθύνεται συχνότερα για τις βακτηριαιμίες των συνθετικών μο­ σχευμάτων και των φυσικών αρτηριοφλεβικών επικοινωνιών είναι ο S. aureus (53%) και ακολουθούν σε συχνότητα οι Coagulase Negative Staphylococci (20.3%). Υψηλό είναι και το ποσοστό απομονώσεως αρνητικών κατά Gram βακτηριδίων, ενώ μικρό ποσοστό λοιμώξεων είναι πολυμικροβιακές (συχνά συμμετέχει ο εντερόκοκκος). Οι λοιμώξεις από S. aureus συνοδεύονται από υψηλότερη θνητότητα (8-25%) και συχνότερες επιπλοκές όπως οστεομυελίτιδα, σηπτικά πνευμονικά έμβολα, επισκληρίδιο απόστημα, σηπτική αρθρίτιδα και ενδοκαρδίτιδα (4-44% των αιματοκαθαιρομένων ασθενών που εκδηλώνουν σταφυλοκοκκική λοίμωξη). Ο αποικισμός των ασθενών στη ρίνα και στο δέρμα από S. aureus αυξάνει τον κίνδυνο λοιμώξεως και η τοπική εφαρμογή μουπιροσίνης ενδορρινικώς για 5-10 ημέ­ ρες στους φορείς έχει αποδειχθεί ότι μειώ­νει σημαντικά τη φορεία και τη λοίμωξη από S. aureus. Εντούτοις με τη χορήγηση επαναλαμβανόμενων κύκλων λόγω υπο­τρο­πής της φορείας, έχει περιγραφεί επαγωγή αντοχής στη μουπιροσίνη. Άλλοι παράγοντες κινδύνου για λοίμωξη με συνοδό βακτηριαιμία είναι ο σακχαρώδης διαβήτης, η χρήση μηριαίου καθετήρα, η αυξημένη διάρκεια καθετηριασμού, η πτωχή προσωπική υγιεινή, η ανοσοκαταστολή, η μη ελεγχόμενη HIV νόσος, η υποαλβουμιναιμία και η χαμηλή φερριτίνη. Τα τελευταία χρόνια οι χρονίως αιματοκαθαιρόμενοι είναι η πηγή απομονώσεως πολυανθεκτικών θετικών κατά Gram κόκκων, όπως είναι οι MRSA, οι ανθεκτικοί στη βανκομυκίνη εντερόκοκκοι (VRE), τα ανθεκτικά στη λινεζολίδη στελέχη S. aureus και Enterococcus spp και οι S. aureus με ενδιάμεση ευαισθησία στη βανκομυκίνη (VISA ή GISA). Είναι ενδιαφέρον ότι τα

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

παθογόνα αυτά πρωτοαπομονώθηκαν κατά κανόνα σε αιματοκαθαιρομένους ασθενείς. Η συχνή έκθεση σε αντιβιοτικά και κυρίως στη βανκομυκίνη και η νοσηλεία σε περιβάλλον με πολυανθεκτικά βακτήρια υπό συνθήκες που ευνοούν την οριζόντια διασπορά (διασπορά με τα χέρια), είναι οι κυριότεροι προδιαθεσικοί πα­ράγοντες απομονώσεώς τους. Η διασπορά στελεχών VISA, τα ο­ποία προσφάτως απομονώθηκαν σε αιματοκαθαιρομένους ασθενείς είναι μία νέα απειλή. Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει συνήθως τοπικά σημεία λοιμώξεως, αλλά μπορεί να εκδηλώνεται και υποκλινικώς με βα­ κτηριαιμία/μυκηταιμία ή μόνο ως θρόμβωση και δυσλειτουργία της αγγειακής προσβάσεως. Στην περίπτωση υποκλινικής λοιμώξεως του μοσχεύματος, το σπινθηρογράφημα με 111In που διαθέτει ευαισθησία 100% και ειδικότητα 75%, μπορεί να αποκαλύψει την εστία της. Εμπειρικώς, μέχρι την ολοκλήρωση των καλλιεργειών συνιστάται η χορήγηση βανκομυκίνης σε συνδυασμό με αντιβιοτικό δραστικό έναντι των αρνητικών κατά Gram παθογόνων (αμινογλυκοσίδη ή κεφαλοσπορίνη 3ης γενεάς, αναλόγως με την επιδημιολογία του νοσοκομείου). Περαιτέρω, η θεραπεία οφείλει να προσαρμόζεται βάσει αντιβιογράμματος. Η βανκομυκίνη είναι η θεραπεία εκλογής για τον MRSA. Η λινεζολίδη και ο συνδυασμός κινουπριστίνης/νταλφοπριστίνης έχουν ικανοποιητική δραστικότητα έναντι στελεχών VRE, GISA και MRSA, αλλά η δεύτερη δεν είναι δραστική έναντι των στελεχών Enterococcus faeca­lis. Η διάρκεια της θεραπείας δεν είναι σα­φής από κλινικές μελέτες, προτείνεται όμως να μην είναι μικρότερη από 4 εβδομάδες, όταν το παθογόνο είναι ο S. aureus και 3 εβδομάδες για τα άλλα παθογόνα. Επί παρουσίας μεταστατικών λοιμώξεων η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται μέχρις

659

εξαλείψεως της εστίας. Η εκρίζωση όμως της λοιμώξεως προϋποθέτει την αφαίρεση του συνθετικού μοσχεύματος, διότι ακό­μη και επί αποφυγής της χρήσεώς του, εί­ναι πιθανό να συντηρεί βακτήρια και να αποτελέσει εστία απειλητικών λοιμώξεων. Η αυτόλογη αρτηριοφλεβική fistula δυνατόν να θεραπευτεί συντηρητικά. Συχνά η έλλειψη νέων θέσεων αγγειακής προσβάσεως υπαγορεύει την προσπάθεια διασώσεως του μοσχεύματος με παρεντερική αντιμικροβιακή αγωγή, ιδίως σε πρώιμες λοιμώξεις. Η παρουσία συστηματικών εκδηλώσεων, πυώδους εξιδρώματος, αποστήματος ή ψευδοανευρύσματος, επιβάλλουν την άμεση αφαίρεση του μοσχεύματος. Σε μικρής εκτάσεως λοίμωξη του μο­σχεύματος μπορεί να επιχειρηθεί υφολική ή τμηματική εκτομή του. Για την πρόληψη των λοιμώξεων προτείνονται: 1. Περιοδικός έλεγχος του αποικισμού με S. aureus και θεραπεία με μουπιροσίνη ενδορρινικώς. 2. Αιματοκάθαρση μέσω αρτηριοφλεβικής επικοινωνίας αντί μέσω συνθετικών μο­ σχευμάτων και κεντρικών καθετήρων. Τα κρυοσυντηρημένα αλλομοσχεύματα είναι μια εναλλακτική λύση για ασθενείς με δυσκολία ανευρέσεως αγγειακής προσβάσεως. 3. Αποφυγή της οριζόντιας μεταδόσεως των παθογόνων (από ασθενή σε ασθενή μέσω των χεριών του προσωπικού) με τη σωστή τήρηση των κανόνων υγι­ει­ νής (κυρίως της υγιεινής των χεριών με αλκοολικό διάλυμα αντισηπτικού) και την απομόνωση των ασθενών με πολυ­ αν­­θεκτικό παθογόνο (βλέπε Κεφάλαιο 72). 4. Αποφυγή της αδικαιολόγητης χρήσεως της βανκομυκίνης και κατάλληλη τροποποίηση του θεραπευτικού σχήματος μόλις γίνει γνωστό το αντιβιόγραμμα.

660

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Αποφυγή αδικαιολογήτου και παρατεταμένης χορηγήσεως αντιβιοτικών και κυρίως κεφαλοσπορινών και αντιαναε­ρoβίων φαρμάκων για τον κίνδυνο επιλογής VRE. 5. Διεγχειρητική προφύλαξη με 1 δόση βανκομυκίνης πριν από την τοποθέτηση μοσχεύματος αιματοκαθάρσεως και χορήγηση δευτερογενούς προφυλά­ξεως επί ορισμένων ιατρικών χειρισμών. 6. Τα τελευταία χρόνια υπάρχουν ελπίδες για παραγωγή καψιδιακούπολυσακχαριδικού εμβολίου που θα προστατεύει έναντι λοιμώξεως από S. aureus. Το πα­ράγωγο StaphVax είναι σε φάση κλινικών δοκιμών ενεργητικής και παθητικής ανοσοποιήσεως σε χρονίως αιματοκαθαιρομένους ασθενείς και φαίνεται ότι μειώνει τον κίνδυνο βακτηριαιμίας από S. aureus για ένα περίπου εξάμηνο, αλλά ενδεχομένως χρειά­ζεται επαναληπτικός εμβολιασμός ανά εξάμηνο. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Antonios VS, Baddour LM. Intra-arterial device infections. Cur Infect Dis Rep 2004; 6:263-9. Baddour LM. Infectious Diseases Society of American’s Emerging Infectious Network. Long-term suppressive antimicrobial therapy for intravascular device-related infections. Am J Med Sci 2001; 322:209-1. Baddour LM, Bettman MA, Bolger AF, et al. Nonvalvular cardiovascular device-related infections. Circulation 2003; 108:2015-31. Bandyk DF. Antibiotics - why so many and when should we use them? Semin Vasc Surg 2002; 15:268-74. Bandyk DF, Novotney ML, Back MR, et al. Expanded application of in situ replacement for prosthetic graft infection. J Vasc Surg 2001; 34:411-20. Batt M, Magne JL, Alric P, et al. In situ revascularization with silver-coated polyester grafts to treat aortic infection: Early and midterm results. J Vasc Surg 2003; 38:983-9. Boradjani BH, Wilson SE, Fujitani RM, et al.

Postoperative complications of carotid patching: Pseudoaneurysm and infection. Ann Vasc Surg 2003; 17:156-61. Bratzler DW, Houck P. Antimicrobial prophylaxis for surgery: An advisory statement from the National Surgical Infection Prevention Project. Clin Infect Dis 2004; 38:1706-15. Brodman M, Stark G, Pabst E, et al. Osteomyelitis of the spine and abscess formation in the left thigh after stent-graft implantation in the superficial femoral artery. J Endovasc Ther 2000; 7:150-4. Chang JK, Calligaro KD, Ryan S, et al. Risk factors associated with infection of lower extremity revascularization: analysis of 365 procedures performed at a teaching hospital. Ann Vasc Surg 2003; 17:91-96. Calligaro KD, Veith FJ, Valladares JA, et al. Prosthetic patch remnants to treat infected arterial grafts. J Vasc Surg 2000; 31:245-52. Calligaro KD, Veith FJ, Yuan JG, et al. Intraabdominal aortic graft infections: complete or partial graft preservation in patients at very high risk. J Vasc Surg 2003; 38:1199-205. Cherr GS, Travis JA, Ligush J Jr, et al. Infection is an unususal but serious complication of a femoral artery catheterization site closure device. Ann Vasc Surg 2001; 15:567-70. D’Agatha EMC. Antimicrobial-resistant Grampositive bacteria among patients undergoing chronic hemodialysis. Clin Infect Dis 2002; 35:1212-8. Daenens K, Fourneau I, Nevelsteen A. Ten-year experience in autogenous reconstruction with the femoral vein in the treatment of aorto­femoral prosthetic infection. Eur J Vasc Endovasc Surg 2003; 25:240-5. Darouiche R. Antimicrobial approaches for preventing infections associated with surgical implants. Clin Infect Dis 2003; 36:1284-9. Darouiche R. Device-associated infections: a macroproblem that starts with microadherence. Clin Infect Dis 2001; 33:1567-72. Darouiche R, Mansouri M. In vitro activity and in vivo efficacy of antimicrobial-coated vascular grafts. Ann Vasc Surg 2004; 18:497-501. Demaria RG, Giovannini UM, Teot L, et al. Topical negative pressure therapy. A very useful new method to treat severe infected vascular approaches in the groin. J Cardivasc Surg

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος 2003; 44:757-61. El-Sabrout R, Reul G, Cooley DA, et al. Infected postcarotid endarterectomy pseudoaneurysms: Retrospective review of a series. Ann Vasc Surg 2000; 14:239-47. Gabriel M, Pukacki F, Dzieciuchowicz L, et al. Cryopreserved arterial allografts in the treatment of prosthetic graft infections. Eur J Vasc Endovasc Surg 2004; 27:590-6. Golper TA, Schulman G, D’Agatha EMC. Indications for vancomycin in dialysis patients. Semin Dial 2000; 13:389-92. Harbarth S, Samore MH, Lichtenberg D, et al. Prolonged antibiotic prophylaxis after cardiovascular surgery and its effect on surgical site infections and antimicrobial resistance. Circulation 2000; 27:2916-21. Hernandez-Richter T, Schardey HM, Wittmann F, et al. Rifampin and triclosan but not silver is effective in preventing bacterial infection of vascular Dacron graft material. Eur J Vasc Endovasc Surg 2003; 26:550-7. Johanning JM, Franklin DP, Elmore JR, et al. Femoral artery infections associated with percutaneous arterial closure devices. J Vasc Surg 2001; 34:983-5. Kieffer E, Gomes D, Chiche L, et al. Allograft replacement for infrarenal aortic graft infection: early and late results in 179 patients. J Vasc Surg 2004; 39:1009-17. Kojic EM, Darouiche RO. Candida infections of medical devices. Clin Microbiol Rev 2004; 17:255-67. Kreutzer J, Ryan CA, Gauvreau K, et al. Healing response to the Clamshell device for closure of intracardiac defects in humans. Catheter Cardiovasc Interv 2001; 54:101-11. Lee ES, Olson MM. Wound infection after infrainguinal bypass operations: multivariate analysis of putative risk factors. Surg Inf 2000; 1:257-63. Lentino JR, Baddour LM, Wray M, et al. Sta­ phylococcus aureus and other bacteremias in hemodialysis patients: antibiotic therapy and surgical removal of access site. Infection 2000; 28:355-60. Musella M, Guido A, Musella S. Collagen tampons as aminoglycoside carriers to reduce postoperative infection rate in prosthetic repair of groin hernias. Eur J Surg 2001;

661

167:130-2. Muto CA, Jernigan JA, Ostrowsky BA, et al. SHEA Guideline for preventing nosocomial transmission of multidrug resistant strains of Staphylococcus aureus and Enterococ­ cus. Infect Control Hosp Epidemiol 2003; 24:362-86. Myles O, Thomas WJ, Daniels JT, et al. Infected endovascular stents managed with medical therapy alone. Cath Cardiovasc Inyerv 2000; 51:471-6. Nassar GM, Ayus JC. Infectious complications of the hemodialysis access. Kidney Int 2001; 60:1-13. Naylor AR, Payne D, London NJM, et al. Prosthetic patch infection after carotid endarterectomy. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002; 23:11-6. Noel AA, Gloviczki P, Cherrry KJ Jr, et al. Abdominal aortic reconstitution in infected fields: early results of the United States cryopreserved aortic allograft registry. J Vasc Surg 2002; 35:847-52. Orton DE, LeVeen RF, Saigh JA, et al. Aortic prosthetic graft infections: radiologic manifestations and implications for management. Radiographics 2000; 20:977-93. Perl TM , Cullen JJ, Wenzel RP, et al. Mupirocin and the risk of Staphylococcus aureus study team: intranasal mupirocin to prevent postoperative Staphylococcus aureus infections. N Engl J Med 2002; 346:1871-7. Pinocy J, Albes JM, Wicke C, et al. Treatment of periprosthetic soft tissue infection of the groin following vascular surgical procedures by means of polyvinyl-alcohol-vacuum sponge system. Wound Repair Regen 2003; 11:104-9. Pruitt A, Dodson TF, Najibi S, et al. Distal septic emboli and fatal brachiocephalic artery mycotic pseudoaneurysm as a complication of stenting. J Vasc Surg 2002; 36:625-8. Rockman CB, Su WT, Domenig C, et al. Postope­ rative infection associated with polyester patch angioplasty after carotid endarterectomy. J Vasc Surg 2003; 38:251-6. Ryan SV, Calligaro KD, Scharff J, et al. Management of infected prosthetic dialysis ar­teriove­ nous grafts. J Vasc Surg 2004; 39: 73-8. Schierholtz JM, Beuth J. Implant infections: a haven for opportunistic bacteria. J Hosp Infect

662

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

2001; 49:87-93. Seeger JM. Management of patients with prosthetic vascular graft infection. Am J Surg 2000; 66:166-77. Selan L, Passariello C, Rizzo L, et al. Diagnosis of vascular graft infections with antibodies against staphylococcal slime antigens. Lancet 2002; 359:2166-8. Stewart PS, Costerton JW. Antibiotic resistan­

ce of bacteria in biofilms. Lancet 2001; 358: 135-8. The Medical Letter on Drug and Therapeutics. Antimicrobial Prophylaxis in Surgery 2001; 43:92-7. Valentine RJ, Clagett GP. Aortic graft infections: replacement with autologous vein. Cardiovasc Surg 2001; 9:419-25.

28.IV. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΕ ΚΕΝΤΡΙΚΟΥΣ ΑΓΓΕΙΑΚΟΥΣ ΚΑΘΕΤΗΡΕΣ Αναστασία Αντωνιάδου Οι αγγειακοί καθετήρες, περιφερικοί και κεντρικοί, αρτηριακοί και φλεβικοί είναι συνηθισμένη πρακτική για τους νοσηλευο­ μένους ασθενείς, από τους οποίους το 50% και πλέον καθημερινά φέρει κάποιου τύπου αγγειακή πρόσβαση. Οι κεντρικοί αγγειακοί καθετήρες αποτελούν αναγ­καιότητα για τους ασθενείς των Μονάδων Εντατικής Θεραπείας (ΜΕΘ) και η προσφο­ρά τους είναι αναμφισβήτητη εφόσον αιμοδυναμικές μετρήσεις, αιματοκάθαρση, πα­ρεντερική διατροφή, χορήγηση υγρών, φαρμάκων και παραγώγων αίματος είναι βασικές λειτουργίες τους. Παραλλήλως ό­μως, οι αγγειακές προσβάσεις εκθέτουν τους ασθενείς στον κίνδυνο τοπικών ή συ­­­στηματικών λοιμωδών επιπλοκών, που πε­ριλαμβάνουν την τυπική λοίμωξη του ση­μείου εξόδου, τη βακτηριαιμία που σχετίζεται με κεντρικό φλεβικό καθετήρα (ΒΚΦΚ), τη σηπτική θρομβοφλεβίτιδα, την ενδοκαρδίτιδα και τις μεταστατικές επι­πλο­κές τους, όπως αποστήματα (ήπατος, σπλη­νός, πνεύμονος, εγκεφάλου), οστεομυελίτιδα και ενδοφθαλμίτιδα. Η ΒΚΦΚ είναι η σημαντικότερη λοίμωξη που έχει σχέση με αγγειακούς καθετήρες και είναι σπανία στους περιφερικούς φλε-

βικούς καθετήρες και συχνότερη στους μη εμφυτευμένους κεντρικούς φλεβικούς καθετήρες (ΚΦΚ) (Πίνακας 28.IV.1). Η συχνότητά της εκτός από τον τύπο του αγγειακού καθετήρα έχει επίσης σχέση με το είδος των ασθενών (ΜΕΘ, ανοσοκατεσταλμένοι, βαρέως πάσχοντες), τη θέση τοποθετήσεως (συχνότερη στη μηριαία, σπανιότερη στη σφαγίτιδα), το χώρο νοσηλείας [ΜΕΘ, είδος ΜΕΘ (εγκαυμάτων, τραύματος έχουν αυξημένη συχνότητα)] (Πίνακας 28.IV.2), τη χρήση του καθετήρα (πολλαπλοί χειρισμοί, παρεντερική διατροφή), τη διάρκεια παραμονής του καθετήρα (γραμμική αύξηση συχνότητας), τις συνθήκες τοποθετήσεώς του (επείγου­σες ή μη, ειδικευμένο ή μη προσωπικό), και τον τρόπο φροντίδας (μέτρα υγιεινής, επάρκεια προσωπικού). Στις Η.Π.Α. ετησίως τοποθετούνται >150.000.000 αγγειακοί καθετήρες από τους οποίους >5.000.000 είναι ΚΦΚ. Στις ΜΕΘ αντιστοιχούν ετησίως 15.000.000 η­μέ­ρες χρήσεως ΚΦΚ και η μέση συχνότητα της βακτηριαιμίας καταγράφεται σε 5.3 επεισόδια ανά 1000 ημέρες καθετηριασμού. Συνολικώς στις ΗΠΑ ­καταγράφο­νται >250.000 ΒΚΦΚ στα νοσοκομεία με παρά­ταση νοση-

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

663

Πίνακας 28.IV.1. Καθετήρες φλεβικής και αρτηριακής προσβάσεως (O’Grady NP, et al. Clin Infect Dis 2002; 35:1281-307) Τύπος καθετήρα

Σημείο εισόδου

Μήκος

Σχόλια

Περιφερικοί φλεβικοί Περιφερικές φλέβες άνω άκρου <7.5 cm Φλεβίτιδα σε παρατεταμένη χρήκαθετήρες ση. Σπανίως βακτηριαιμία Περιφερικοί αρτηριακοί Κερκιδική αρτηρία (συνήθως). <7.5 cm Μικρός κίνδυνος λοιμώξεως. Σπακαθετήρες Δυνητικώς μηριαία, μασχαλιαία, νίως βακτηριαιμία βραχιόνιος, οπισθία κνημιαία Εγγύς βασιλική ή κεφαλική φλέ7.5-20 cm Μικρότερη συχνότητα φλεβίτιδας Καθετήρες μέσης γραμμής (περιφε- βα (διά του τριγώνου του σε σχέση με τους κοινούς περικοί καθετήρες)α αγκώνος). Δεν εισέρχεται σε ριφερικούς καθετήρες κεντρικές φλέβες ΚΦΚβ μη εμφυτευμένοι Διαδερμικώς σε κεντρικά φλεβικά ≥20 cm ανα- Υπεύθυνοι για την πλειοψηφία αγγεία (υποκλείδιος, έσω σφα- λόγως με των βακτηριαιμιών που έχουν γίτιδα, ή μηριαία) το σωματό- σχέση με ΚΦΚβ τυπο του ασθενούς Καθετήρες πνευμονικής Διά μέσου στελέχους από Teflon ≥30 cm Συνήθως ηπαρινισμένοι. Παρόμοια αρτηρίας (θηκάρι), που εισάγεται σε συχνότητα βακτηριαιμιών με κεντρική φλέβα (υποκλείδιος, ΚΦΚβ. Προτιμωμένη θέση η έσω σφαγίτιδα, ή μηριαία) υποκλείδιος λόγω μικροτέρου κινδύνου λοιμώξεων Περιφερικώς τοποθετού- Διά της βασιλικής, κεφαλικής, ή ≥20 cm ανα- Μικρότερη συχνότητα λοιμώξεων μενοι ΚΦΚβ (PICC) βραχιονίου φλέβας, είσοδος λόγως με σε σχέση με τους μη εμφυτευ στην άνω κοίλη τον ασθενή μένους ΚΦΚβ Μερικώς εμφυτευμένοι Χειρουργική εμφύτευση στην ≥8 cm αναΗ παρουσία του «cuff» εμποδίζει ΚΦΚβ (tunneled)γ υποκλείδιο, έσω σφαγίτιδα ή λόγως με τη μετανάστευση μικροοργανι μηριαία. «Dacron cuff» λίγο τον ασθενή σμών. Μικρότερη συχνότητα πριν την είσοδο στο δέρμα λοιμώξεων σε σχέση με τους μη εμφυτευμένους ΚΦΚβ Ολικώς εμφυτευμένοι Χειρουργική εμφύτευση υποδο≥8 cm αναΟ χαμηλότερος κίνδυνος για βαΚΦΚβ («ports» ή ρίως με «port» προσβάσιμο λόγως με κτηριαιμία. Βελτίωση αισθητιTIVAD’s)δ από βελόνα. Είσοδος στην τον ασθενή κής εικόνας ασθενούς. Χωρίς υποκλείδιο ή έσω σφαγίτιδα ανάγκη φροντίδας του καθε φλέβα τήρα. Εξαιρείται χειρουργικά Ομφαλικοί καθετήρες Είσοδος στην ομφαλική φλέβα ή ≥6 cm αναΠαρόμοιος ο κίνδυνος βακτηριαι αρτηρία λόγως με μίας για φλεβικούς ή αρτηρια τον ασθενή κούς καθετήρες αΑναφέρονται αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις σε κατασκευασμένους από ελαστομερή υδρογέλης (elastometric

hydrogel).

βΚΦΚ = κεντρικοί φλεβικοί καθετήρες.

γΧωρίς βαλβίδα (true Hickman-Broviak) ή με βαλβίδα (Groshong) ή με βαλβίδα ασφαλείας ενεργοποιούμενη

από πίεση.

δΜε ή χωρίς βαλβίδα.

λείας 7-21 ημέρες, αποδιδόμενη θνητότητα 12-25% και κόστος ανά ε­πεισόδιο περίπου $25.000 (συνολικό κό­στος 296 εκατομμύρια - 2.3 δισεκατομμύρια δολάρια ετησίως). Η ΒΚΦΚ αποτελεί το 14% των νοσοκομει-

ακών λοιμώξεων στις ΗΠΑ και τη δεύτερη (ΜΕΘ) ή τρίτη (συνολικά) σε συχνότητα νοσοκομειακή λοίμωξη. Σε καταγραφές στην Ευρώπη, το 71% των ασθενών με βακτηριαιμία είχαν κάποια αγγειακή πρόσβαση,

664

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 28.IV.2. Συχνότητα βακτηριαιμιών ΚΦΚ σε διαφορετικές ΜΕΘ και πληθυσμούς ασθενών (ΗΠΑ, Καταγραφή National Nosocomial Infections Surveillance: ΝΝIS, 2003)

Τύπος ΜΕΘ

Μέσος αριθμός βακτηριαιμιών ΚΦΚ/1000 ημέρες καθετηριασμού (όρια)

Ημέρες καθετηριασμού/ σύνολο ημερών νοσηλείας ΜΕΘ

Εγκαυμάτων 08.5 (0-18) Εμφραγμάτων 04.2 (0-8.4) Καρδιοχειρουργική 02.9 (0.4-4.9) Γενική 5.7 (2.1-7.6) Χειρουργική 5.2 (2.6-9.3) Παιδιατρική 7.3 (0.7-11.5) Τραύματος 7.8 (2.5-12.3) Αναπνευστική 3.4

51% 32% 80% 51% 65% 46% 47%

ενώ η ΒΚΦΚ αποτελούσε το 23.5-66% όλων των βακτηριαιμικών ε­ πεισοδίων.

είναι ο συχνότερος μηχανισμός παθογένειας (70-90% μικροοργανισμοί δέρ­ματος), ενώ για καθετήρες μακράς παραμονής (>10 ημέρες), η μόλυνση γίνεται μέσω του hub. Σημαντικούς παράγοντες παθογονικότητας αποτελούν επίσης (1) το υλικό από το οποίο είναι κατασκευασμένος ο ­καθετήρας (το Teflon είναι ανθεκτικότερο στην προσκόλληση των μικροοργανισμών από ότι το πολυαιθυλένιο ή πολυβινύλιο), η επιφά­νειά του (η παρουσία ανωμαλιών ευνοεί την προσκόλληση), όπως και η θρομβογονικότητά του, και (2) ενδογενείς παράγοντες λοιμο­γ ονικότητας του μικροοργανισμού (υδροφοβικότητα, ηλεκτρικό φορτίο, παραγωγή γλυκοκάλυκα/slime), ικανότητα αλληλεπιδράσεως με πρωτεΐνες του ξενιστή οργανισμού (Σχήμα 28.IV.2). Τελικώς τα βακτήρια προσκολλώνται και σχηματίζουν βιομεμβράνη (biofilm) στην επιφάνεια και τον αυλό του καθετήρα, μέσα στην οποία μπορούν προστατευμένα από την άμυνα του οργανισμού και τυχόν αντιμικροβιακές ουσίες, να πολλαπλασιάζονται και κάποια στιγμή που ρυθμίζεται από το quorum sensing (σύστημα επικοινωνίας των μικροοργανισμών της ζωντανής αποικίας με χημικές ουσίες), να απελευθερώ-

κεντρικοι φλεβικοι καθετηρεσ Παθογένεια Οι λοιμώξεις που έχουν σχέση με αγγειακούς καθετήρες στηρίζονται στους κά­τωθι μηχανισμούς (Σχήμα 28.IV.1): 1. Μόλυνση του καθετήρα κατά την τοποθέτηση λόγω κακής αντισηψίας. 2. Μετανάστευση μικροοργανισμών του δέρ­­ματος κατά μήκος της εξωτερικής επιφανείας του καθετήρα και αποικι­σμός του άκρου του καθετήρα (εξωαυλικός, συμβαίνει συχνότατα). 3. Μόλυνση του σημείου συνδέσεως του καθετήρα με τη συσκευή εγχύσεως (hub) και ενδοαυλικός αποικισμός του καθετήρα (δεύτερος σε συχνότητα μηχανισμός). 4. Μολυσμένο υλικό εγχύσεως (σπανίως). 5. Αιματογενής διασπορά από απομακρυσμένη εστία και αποικισμός του άκρου του καθετήρα (σπανίως). Για καθετήρες που παραμένουν λιγότερο από 10 ημέρες η μόλυνση διά του δέρ­ματος

–

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

665

Υλικό εγχύσεως Ενδοαυλικός αποικισμός (>10 ημέρες)

Στόχοι στρατηγικών προλήψεως

Εξωαυλικός αποικισμός (<10 ημέρες) Σχήμα 28.IV.1. Πύλες εισόδου παθογόνων υπεύθυνων για τις λοιμώξεις των Κεντρικών Φλεβικών Καθετήρων (ΚΦΚ) (Mermel LA. Ann Intern Med 2000; 132:391-402).

νονται «κινητά» στελέχη μικρο­ορ­γανισμών στη συστηματική κυκλοφορία (βλ. Σχήμα 28.IV.2). Ο Staphylococcus epidermidis και ο Sta­phylococcus aureus είναι οι μικροοργανισμοί που συχνότερα εμπλέκονται στις βα­κτηριαιμίες των ΚΦΚ. Ακολουθούν Gram-

αρνητικά νοσοκομειακά παθογόνα (Pseudo­ monas aeruginosa, Acinetobacter spp, Ser­ratia spp, Enterobacter spp, Klebsiella spp) και Candida spp (Πίνακες 28.IV.3 και 28.IV.4). Η κατανομή των παθογόνων επηρεάζεται από τον τύπο και τα υποκείμενα νοσήματα του ασθενούς, τον τύπο του κα-

666

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Μικροοργανισμός Ηλεκτρικό φορτίο μεμβράνης Υδροφοβικότητα Παραγωγή «slime» και «biofilm»

Καθετήρας Ηλεκτρικό φορτίο επιφανείας Υδροφοβικότητα Τύπος πολυμερούς

Οργανισμός-ξενιστής Πρωτεΐνες (π.χ. φιμπρονεκτίνη) Αιμοπετάλια Λειτουργία ουδετεροφίλων (φαγοκυττάρωση, χημειοταξία)

Συνθήκες τοποθετήσεως Μόλυνση hub (σημείου συνδέσεως συσκευής εγχύσεως)

Θέση καθετήρα Χρόνος παραμονής Παρεντερική διατροφή

Προσκόλληση μικροοργανισμών (λεπτά)

Ανάπτυξη και πολλαπλασιασμός (ώρες-ημέρες)

Παραγωγή «slime» και σχηματισμός «biofilm» (ώρες-ημέρες)

Πολλαπλασιασμός και απελευθέρωση μικροοργανισμών από το biofilm (quorum sensing)

Βακτηριαιμία ΚΦΚ

Σχήμα 28.IV.2. Παθογένεια αποικισμού και λοιμώξεως Κεντρικών Φλεβικών Καθετήρων (ΚΦΚ).

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

667

Πίνακας 28.IV.3. Συχνότερα παθογόνα νοσοκομειακών βακτηριαιμιών (ΗΠΑ, δεδομένα National Nosocomial Infections Surveillance: ΝΝIS 1990-1999, O’Grady NP, et al. Clin Infect Dis 2002; 35:1281-307)

Παθογόνο Coagulase-Negative Staphylococci Staphylococcus aureus Enterococcus spp Gram(-) βακτηρίδια Escherichia coli Enterobacter spp Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae Candida spp

1986-1989 %

1992-1999 %

27 16 8 19 6 5 4 4 8

37 13 13 14 2 5 4 3 8

Πίνακας 28.IV.4. Παθογόνα απομονούμενα από βα­κτηριαιμίες Κεντρικών Φλεβικών Καθετήρων (Clin Microbiol Infect 2002; 8:255-316) Είδος μικροοργανισμού

Ποσοστό

Coagulase-Negative Staphylococci 30-40% (CNS) Staphylococcus aureus 5-10% Enterococcus spp 4-6% Pseudomonas aeruginosa 3-6% Candida spp 2-5% Enterobacter spp 1-4% Acinetobacter spp 1-2% Serratia spp <1% Άλλοι μικροοργανισμοί <1-5%

θετήρα και της μονάδος νοσηλείας και την ποιότητα της φροντίδας του καθε­τήρα (π.χ. η συχνότητα Gram-αρνητικών βακτηριδίων είναι μεγαλύτερη σε παιδιά με κακοήθειες, σε ασθενείς με AIDS και σε σφαγιτιδικούς ή μηριαίους καθετήρες). Ανησυχία προκαλεί η αύξηση της αντοχής των παθογόνων των ΒΚΦΚ. Το 1999 στις ΗΠΑ (αλλά και τα δεδομένα του ελληνικού WHONET συνηγορούν σε αυτό), 50% των S. aureus των εν λόγω βακτηριαιμιών ήταν MRSA και 26% των εντεροκόκκων

ήταν VRE. Αυξημένο ποσοστό των Gramαρνητικών στις ΜΕΘ παράγει ESBL, ενώ στις ΗΠΑ 48% των απομονωμένων Candida spp ήταν C. non-albicans και 10% των C. albicans ήταν ανθεκτικές στη φλουκοναζόλη. Διάγνωση Οι λοιμώξεις των αγγειακών ­καθετήρων διακρίνονται σε 2 κατηγορίες: α) τοπικές, και β) συστηματικές. Οι τοπικές λοιμώξεις περιλαμβάνουν: 1) Τη λοίμωξη του σημείου εξόδου του καθετήρα και, προκειμένου για ΚΦΚ μερικώς ή πλήρως εμφυτευμένους, λοίμωξη κατά μή­κος ή στη θέση του υποδορίου τμήματος του καθετήρα. Η λοίμωξη χαρακτηρίζεται από τοπικά σημεία φλεγμονής (οίδημα, ερυθρότητα, άλγος), ή/και μικροβιακής α­ναπτύξεως σε υλικό από το σημείο εξόδου, με ή χωρίς παρουσία διαπυήσεως. Μπορεί επίσης να συνυπάρχει πυρετός ή/και βακτηριαιμία. 2) Τον αποι­κισμό του καθετήρα που χαρακτηρίζεται από σημαντική ανάπτυξη μικροοργανισμών (=≥15 cfu με ημιποσοτική μέθοδο ή ≥102 cfu με ποσοτική μέθοδο) στην ­καλλιέργεια είτε του άκρου του καθετήρα

668

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

(roll plate te­chnique - ημιποσοτική μέθοδος) ή από τμή­μα του καθετήρα [μετά από έκπλυση (flush) ή ανακίνηση (vortexing) ή επεξεργασία με υπερήχους (sonication) ποσοτική μέθοδος], χωρίς τοπικά σημεία φλεγμονής ή συστηματικά συμπτώματα λοιμώξεως. 3) Τη φλεβίτιδα που χαρακτηρίζεται από θερμότητα, ερύθημα ή διήθηση και πόνο ή ευαισθησία γύρω από το σημείο εξόδου, αφορά συνήθως περιφερικούς φλε­βικούς καθετήρες και είναι άσηπτη ως απο­τέλεσμα χημικού ερεθισμού. Οι συστηματικές λοιμώξεις αφορούν κυ­ρίως τη βακτηριαιμία ή τη μυκηταιμία η ο­ποία εμφανίζεται σε δείγμα περιφερικού αίματος, σε ασθενή με πυρετό και σημεία συστηματικής φλεγμονώδους ­αντιδράσεως ή βαριάς σήψεως, παρουσία ΚΦΚ και χωρίς να υπάρχει άλλη κλινική εστία λοιμώξεως. Η τεκμηρίωση της ΒΚΦΚ μπορεί να γίνει είτε (1) αφαιρώντας τον ΚΦΚ, είτε (2) με μεθόδους που διατηρούν τον ΚΦΚ στη θέ­ση του. Στην πρώτη περίπτωση απαιτεί­ ται η ανάπτυξη ≥15 cfu (με ημιποσοτική μέθοδο) ή 102 cfu (με ποσοτική μέ­θοδο) από το άκρο ή τμήμα του καθετήρα και ο μικροοργανισμός που απομονώνεται σε σημαντική ανάπτυξη να είναι ίδιος (είδος, αντιβιόγραμμα) με αυτόν που απομονώθηκε στην αιμοκαλλιέργεια (λήψη από περιφερική φλέβα). Αν ο καθετήρας παραμείνει στη θέση του, απαιτείται ταυτόχρονη λήψη ζεύγους αιμοκαλλιεργειών μέσα από τον κεντρικό καθετήρα και από περιφερική φλέβα, οι οποίες να πληρούν ένα από τα ακόλουθα κριτήρια: (α) ίδιος μικροοργανισμός, και (β) σε περίπτωση δυνατότητας ποσοτικών ­αιμοκαλλιεργειών, η αιμοκαλλιέργεια που ελήφθη από τον ΚΦΚ να έχει >5-10 φορές μεγαλύτερη α­νάπτυ­ξη μικροοργανισμού (0.5 log) σε σχέση με την περιφερική, ή (γ) η κεντρικώς ληφθείσα αιμοκαλλιέργεια να θετικοποιηθεί 2 ή περισσότερες ώρες νωρίτερα σε σχέση με την περιφερικώς

ληφθείσα, ή (δ) να αποβεί θετική η δοκιμασία με το πορτοκαλόχρουν της ακριδίνης. Η χρωστική εφαρμόζεται σε επίχρισμα αίματος που ελήφθη μέσα από τον ΚΦΚ και εξετάζεται κάτω από υπεριώδες φως για παρουσία μικροοργανισμών. Αναφέρεται ευαισθησία και ει­δικότητα της μεθόδου 96% και 92% αντιστοίχως. Η χρήση ενδοαυλικής βούρτσας για τη λήψη αίματος μέσα από τον ΚΦΚ δεν συ­ νιστάται λόγω επιπλοκών (βακτηριαιμία, εμβολή, αρρυθμία). Στους καθετήρες που χρονολογούνται <1 εβδομάδα, η τεχνική του roll plate διατηρεί πολύ καλή ευαισθησία η οποία μειώνεται όσο παραμένει ο ΚΦΚ και ενισχύεται ο ρόλος του ενδοαυλικού αποικισμού στην παθογένεια της βακτηριαιμίας. Η χρήση υπερήχων (sonication) και η πο­ σοτική καλλιέργεια αυξάνουν κατά 20% την ευαισθησία απομονώσεως του παθογόνου. Οι ανωτέρω ορισμοί και τα όρια δια­γνώσεως είναι άγνωστο αν ισχύουν σε καθετήρες με επένδυση αντισηπτικού ή αντιμικροβιακού. Στη σπάνια περίπτωση ποσοτικών αιμοκαλλιεγειών, αν η λήψη γί­ν ει μέσα από εμφυτευμένο ΚΦΚ, ανά­πτυξη ≥102 cfu μπορεί να είναι από μόνη της διαγνωστική ΒΚΦΚ χωρίς ανάγκη συνοδού περιφερικής λήψεως. Το κριτήριο της ταχύτερης θετικοποιήσεως της κεντρικώς ληφθείσας αιμοκαλλιεργείας απαιτεί παρακολούθηση και καταγραφή του χρόνου θετικοποιήσεως των αιμοκαλλιεργειών. Έχει μεγάλη ευαισθησία και ειδικότητα (>90%), που είναι μεγαλύτερη σε εμφυτευμένους, χρονολογούμενους >20 ημέρες ΚΦΚ και εφόσον ο ασθενής δεν έχει ήδη αρχίσει αντιμικροβιακή θεραπεία κατά λήψη των αιμοκαλλιεργειών (Πίνακας 28.IV.5). Σημειωτέον ότι ο κλινικός ορισμός της ΒΚΦΚ διαφέρει από αυτόν που χρησιμοποιείται στις επιδημιολογικές καταγραφές των νοσοκο­μεια­κών λοιμώξεων και

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

669

Πίνακας 28.ΙV.5. Ευαισθησία και ειδικότητα μεθόδων διαγνώσεως βακτηριαιμίας κεντρικών φλεβικών καθετήρων (Raad J, et al. Ann Intern Med 2004; 140:18-25 και Kite P, et al. Lancet 1999; 354:1504-7) Μέθοδος

Ευαισθησία (%)

Ειδικότητα (%)

Ημιποσοτική καλλιέργεια άκρου (tip roll) Ποσοτική καλλιέργεια άκρου (tip flush) Zεύγος ποσοτικών αιμοκαλλιεργειών Διαφοροποίηση χρόνου θετικοποιήσεως αιμοκαλλιεργειών κεντρικώς και περιφερικώς

90 95 90 81-93

55 76 99 75-94

ο οποίος αντιστοι­χεί σε βακτηριαιμία που εφανίζεται σε ασθενή με πυρετό, χωρίς άλλη εστία λοιμώξεως και παρουσία ΚΦΚ για ≥48 ώρες.

Αντιθέτως μπορεί να γίνει προσπάθεια διατηρήσεως του καθετήρα αν αυτός είναι δύσκολο να αντικατασταθεί (π.χ. εμφυτευμένος ΚΦΚ σε θρομβοπενικό ασθενή με κακοήθεια), αν οι αιμοκαλλιέργειες έ­χουν αποστειρωθεί σε 48-72 ώρες, δεν υπάρχουν σημεία λοιμώξεως μαλακών μορίων στη θέση του ΚΦΚ, δεν υπάρχουν μεταστατικές επιπλοκές, οι μικροοργανισμοί μπορούν να αντιμετωπισθούν συντηρητικώς και ο ασθενής είναι αιμοδυναμικώς σταθερός. Σε καθετήρες απολύτως απαραιτήτους (όπως αυτοί της αιματοκαθάρσεως και των ασθενών με κακοήθειες) και ειδικώς εμφυτευμένους (μερικώς ή πλήρως), ­γίνεται προσπάθεια διασώσεως του καθετήρα με την εφαρμογή, παραλλήλως με την ενδοφλέβιο και τοπικής αντιμικροβιακής αγωγής, με «κλείδωμα» του διαλύματος του αντιβιοτικού μέσα στον αυλό του ΚΦΚ για τα χρονικά διαστήματα για τα οποία ο καθετήρας δεν χρησιμοποιείται (12-72 ώρες) (antibiotic lock technique). To αντιβιοτικό σε δόση 1-5 mg/ml χορηγείται μαζί με 50-100 μονάδες ηπαρίνης σε όγκο περίπου 2-5 ml, όσο είναι αρκετό για να γεμίσει τον αυλό του ΚΦΚ. Αν υπάρχουν περισσότεροι από ένας αυλοί, το διάλυμα πρέπει να τοποθετείται εναλλάξ και διαδοχικά σε όλους τους αυλούς. Η εν λόγω τεχνική έχει εφαρμοσθεί κυρίως σε ασθενείς με κακοήθειες και σε ασθενείς

Θεραπεία Οι βάσεις της θεραπείας της ΒΚΦΚ είναι η αφαίρεση του καθετήρα και η χορήγηση κατάλληλης αντιμικροβιακής αγωγής. Οι ενδείξεις αφαιρέσεως του ΚΦΚ είναι οι ακόλουθες και πρέπει να ισχύει τουλάχιστον μια από όλες: 1. ΚΦΚ ευκόλως αφαιρούμενος. 2. Βακτηριαιμία ή σήψη (πυρετός) που επιμένει μετά από 48-72 ώρες. 3. Παρουσία τοπικών επιπλοκών (λοίμωξη σημείου εξόδου ή θέσεως υποδορίου τμήματος εμφυτευμένου ΚΦΚ). 4. Παρουσία μεταστατικών επιπλοκών (ενδοκαρδίτιδα, εμβολή). 5. Παθογόνοι μικροοργανισμοί δυσκόλως εκριζούμενοι (π.χ. S. aureus, Pseudo­ monas spp, Bacillus spp, Corynebacte­ rium spp, Mycobacteria, Candida spp). 6. Σημαντική ανάπτυξη μικροοργανισμών (με ποσοτική ή ημιποσοτική μέθοδο) στο άκρο ΚΦΚ που αφαιρέθηκε με οδηγό σύρμα. 7. Υποτροπή λοιμώξεως μετά τη διακοπή της αντιμικροβιακής θεραπείας.

670

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

που αιματοκαθαίρονται μέσω ΚΦΚ και τα περιορισμένα μέχρι στιγμής βιβλιογραφικά δεδομένα (10 μελέτες με 9-30 ασθενείς σε κάθε μελέτη), αναφέρουν ποσοστά διασώσεως του καθετήρα μέχρι 82%. Απόλυτη ένδειξη ενάρξεως αντιμικροβικής αγωγής υπάρχει όταν: (1) ο καθετήρας παραμένει στη θέση του (και υπάρχει έντονη κλινική υποψία για ΒΚΦΚ), ή (2) ο καθετήρας αφαιρέθηκε και α) ήταν κεντρικού τύπου, β) ο ασθενής έχει σοβαρή σήψη, γ) ο ασθενής έχει πυώδη θρομβοφλεβίτιδα, δ) υπάρχουν μεταστατικές επιπλοκές, ε) ο ασθενής είναι ανοσοκατεσταλμένος, στ) ο ασθενής έχει ενδαγγειακή πρόθεση. Λαμβάνοντας υπόψη τη μεγάλη συχνότητα σταφυλοκόκκων στη μικροβιολογική παθογένεια της ΒΚΦΚ και την υψηλή α­ντοχή των νοοκομειακών στελεχών στη μεθικιλλίνη (MRSA), η εμπειρική αντιμικροβιακή αγωγή πρέπει να περιλαμβάνει ένα γλυκοπεπτίδιο. Επιπλέον εμπειρική κά­λυψη για Gram-αρνητικά παθογόνα ­πιθανόν χρειάζεται σε ασθενείς με σοβαρή σή­ψη ή σηπτικό shock, σε ουδετεροπε­νι­κούς α­σθε­νείς, σε εγκαυματίες και σε πε­ριόδους γνω­στών επιδημιών από Gram-αρνητικά βακτηρίδια (π.χ. Acinetobacter spp). Στις ανωτέρω περιπτώ­σεις και αναλόγως με την επιδημιολογία της αντοχής του κάθε νοσοκομείου, η εμπειρική αγωγή θα πρέπει να καλύπτει και την P. aeruginosa. Μετά την απομόνωση του παθογόνου η εμπειρική αντιμικροβιακή αγωγή πρέπει να τροποποιείται με βάση τη γνωστή πια ευαισθησία του απομονωθέντος βακτηρίου και αν αυτό είναι εφικτό, να αποκλιμακώνεται. Η διάρκεια της θεραπείας μετά την α­φαίρεση του καθετήρα πρέπει να είναι 14 ημέρες αν το παθογόνο είναι ο S. aureus ή Candida spp, 10-14 ημέρες αν ήταν κά­­ποιο άλλο Gram-αρνητικό βακτηρίδιο και 7-10 ημέ­ρες αν ήταν σταφυλόκοκκος αρνητικός σε κολαγκουλάση (CNS). Σε περίπτωση

επιπλοκών όπως οστεομυελίτιδας, σηπτικής θρομβοφλεβίτιδας ή ενδοκαρδίτιδας, η θε­ραπεία πρέπει να παρατείνεται για 4-6 ε­βδο­μάδες. Σε περίπτωση ΒΚΦΚ από S. aureus τη 14η ημέρα αγωγής και πριν τη διακοπή της, θα πρέπει να γίνεται διοισοφάγειο υπερηχογράφημα καρδιάς (ΤΕΕ) για τον αποκλεισμό ενδοκαρδίτιδας η οποία αναφέρεται σε ποσοστό ~30% μετά τη βα­κτηριαιμία από S. aureus. Το διαθωρακικό υπερηχογράφημα καρδιάς δεν έχει καλή ευαι­σθησία στην ανίχνευση των εκβλαστήσεων. Αν μετά την αφαίρεση του ΚΦΚ η βα­ κτηριαιμία παρατείνεται για >3 ημέρες παρά τη χορήγηση της κατάλληλης αντιμικροβιακής αγωγής, ακόμα και παρά τον αρνητικό διαγνωστικό έλεγχο, συνιστάται παράταση της θεραπείας για ≥4 εβδομάδες για θεραπεία ενδαγγειακής ­λοιμώξεως. Αν μετά την αφαίρεση του ΚΦΚ απαιτείται επανατοποθέτησή του, αυτή συνιστάται να γίνεται μετά την έναρξη κατάλληλης αντιμικροβιακής αγωγής η οποία να έχει χορηγηθεί για τουλάχιστον 24-48 ώρες. Αν ο καθετήρας που θα επανατοποθετηθεί είναι εμφυτευμένος, τότε συνιστάται ολοκλήρωση της θεραπείας και τοποθέτηση του νέου ΚΦΚ 5-10 ημέρες μετά το ­τέλος της αγωγής και αφού αποκλεισθεί με στείρες αιμοκαλλιέργειες η υποτροπή της βα­κτηριαιμίας. Μια και μόνη θετική αιμοκαλλιέργεια με Candida spp ασχέτως της θέσεως λήψεως (δηλαδή περιφερικώς ή μέσω του ΚΦΚ), αποτελεί άμεση ένδειξη θεραπείας λόγω της υψηλής θνητότητας (40%) που έχει καταγραφεί μετά από μία και μόνη θετική αιμοκαλλιέργεια με Candi­da. Ο ­τελευταίος πρέπει να αφαιρείται και να μην επιχειρεί­ται θεραπεία διασώσεως με lock technique γιατί τα αποτελέσματα που έχουν σημειω­θεί σε αυτές τις περιπτώσεις είναι απογοη­τευτικά (διάσωση ΚΦΚ μόνον στο 30%). Αν ο ασθενής δεν είναι σηπτικός, δεν έχει

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

αιμοδυναμική αστάθεια, δεν έχει λοίμωξη του σημείου εξόδου, δεν φέρει ενδαγγειακά ξένα σώματα και η βακτηριαι­μία δεν έχει ακόμα αποδειχθεί και λόγω του ότι σε επιδημιολογικές μελέτες ποσοστό >70% των ΚΦΚ αφαιρείται με κλινική υποψία ΒΚΦΚ που δεν επιβεβαιώνεται, υπάρχουν μελέτες που προτείνουν ότι με α­σφάλεια μπορεί να αναμένει κανείς (watch­ful waiting) τα αποτελέσματα των αιμοκαλλιεργειών χωρίς να αφαιρεθεί ο ΚΦΚ, ή αν είναι απαραίτητο

671

το άκρο του καθετήρα για την τεκμηρίωση της διαγνώ­σεως, να αλλάξει ο καθετήρας με οδηγό σύρμα ενώ αναμένονται τα αποτελέσματα των αιμοκαλλιεργειών. Σχετικός αλγόριθμος δράσεως προτείνεται στα Σχήματα 28.IV.3α και 28.IV.3β. Κεντρικοι φλεβικοι καθετηρες αιματοκαθαρσεως (Quinton) Οι ΚΦΚ αιματοκαθάρσεως αποτελούν

Oξύ εμπύρετο επεισόδιο παρουσία ΚΦΚα, χωρίς εμφανή εστία λοιμώξεως

Λήψη αιμοκαλλιεργειών κεντρικώς και περιφερικώς Φλεγμονή στο σημείο εισόδου

ΝΑΙ

Ασθενής αιμοδυναμικώς ασταθής ± σημεία ιστικής υποαρδεύσεως

Αναγκαίος ο ΚΦΚ;α

Αφαίρεση ΚΦΚα (απαγορεύεται η αλλαγή με οδηγό σύρμα) ± εμπειρική αντιμικροβιακή αγωγήβ

ΝΑΙ

Αλλαγή με οδηγό σύρμα Τροποποίηση αγωγής αναλόγως αποτελέσματος καλλιεργειών

ΟΧΙ

Ασθενής με SIRS αλλά σταθερός

ΟΧΙ Αφαίρεση ± εμπειρική αντιμικροβιακή αγωγήβ

Αφαίρεση ΚΦΚα και θεραπεία νοσοκομειακής σοβαρής σήψεωςγ

Καλλιέργεια άκρου Εμπειρική αντιμικροβιακή αγωγήβ και αναμονή αποτελεσμάτων καλλιεργειών

αΚεντρικός Φλεβικός Καθετήρας.

βΗ εμπειρική αγωγή αφορά κάλυψη των Gram-θετικών νοσοκομειακών παθογόνων. Σημειωτέον ότι δεν υπάρχει

ομοφωνία ως προς τη χορήγηση εμπειρικής θεραπείας στην περίπτωση που αφαιρείται ο ΚΦΚ.

γΒλέπε Κεφάλαιο 71.

Σχήμα 28.ΙV.3α. Αλγόριθμος αντιμετωπίσεως πιθανής βακτηριαιμίας Κεντρικού Φλεβικού Καθετήρα (ΚΦΚ).

672

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Εμπειρική αντιμικροβιακή αγωγή + αναμονή αποτελεσμάτων

Αιμοκαλλιέργειες (-), το άκρο δεν καλλιεργήθηκε

Αν επιμένει ο πυρετός και δεν υπάρχει εστία, αφαίρεση και καλλιέργεια ΚΦΚα

Αιμοκαλλιέργειες (-) Άκρο ΚΦΚα (-)

Αναζήτηση άλλης εστίας λοιμώξεως ή αιτίας πυρετού

Αιμοκαλλιέργειες (-) Άκρο ΚΦΚα (+)

Αιμοκαλλιέργειες (+) Άκρο ΚΦΚα (+)

Αποικισμός ΚΦΚα

Βακτηριαιμία ΚΦΚα

Αφαίρεση ΚΦΚ.α Δεν χρειάζεται αντιμικροβιακή αγωγή

Σε ασθενείς με βαλβιδοπάθεια, ουδετεροπενία, ανοσοκαταστολή, Staphylococcus aureus ή Candida spp, επανάληψη αιμοκαλλιεργειών και παρακολούθηση. Αν ο ασθενής εμπύρετος πιθανώς χορήγηση θεραπείας

Αν CNS δυνατότητα διατηρήσεως ΚΦΚα με lock therapy (παραλλήλως με IV θεραπεία)

Αφαίρεση ΚΦΚα και αντιμικροβιακή θεραπεία βάσει αποτελεσμάτων καλλιεργειών

Επανεκτίμηση στις 72 ώρες

αΚεντρικός φλεβικός καθετήρας.

Σχήμα 28.ΙV.3β. Αλγόριθμος αντιμετωπίσεως πιθανής βακτηριαιμίας Κεντρικού Φλεβικού Καθετήρα (ΚΦΚ).

ένα ξεχωριστό τύπο κεντρικού καθετήρα μακροχρονίου χρήσεως. Η συχνότητα εμφανίσεως αποικισμού αναφέρεται μεταξύ 10-55%, ενώ 8-21% είναι η συχνότητα εμφανίσεως λοιμώξεως του σημείου εξόδου. Η συχνότητα της βακτηριαιμίας καταγράφεται σε 6.5 επεισόδια για κάθε 1000 ημέρες καθετηριασμού, χαρακτηρίζεται δε από ση­μαντική νοσηρότητα (14.544% υποτροπές, 14.5-44% μεταστατικές επιπλοκές) και θνητότητα (8-25%). Είναι η δεύτερη στη σειρά αιτία θανάτου σε αιματοκαθαιρομένους και το κυριότερο λοιμώδες αίτιο θανάτου. Εισαγωγή στο νοσοκομείο λό­γω βακτηριαιμίας έχει εννέα φορές μεγαλύτερο κίνδυνο θανάτου. Το κυριότερο μικροβιακό αίτιο βακτηριαιμίας

σε ΚΦΚ αιματοκαθάρσεως είναι ο S. aureus (33-80%) από τον οποίο ούτως ή άλλως οι αιματοκαθαιρόμενοι ασθενείς κινδυνεύουν να προσβληθούν 2-10 φορές συχνότερα. Ακο­λουθούν ο εντερόκοκκος (11-19%) και τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια (33%). Μελέτες με μοριακές τεχνικές έχουν δείξει ότι ο S. aureus από θέσεις αποικι­σμού σε αιματοκαθαιρομένους ασθενείς μπορεί να ανιχνευθεί σαν αίτιο βακτηριαι­μίας εβδομάδες ή μήνες μετά την ανίχνευση του αποικισμού. Η ρινική φορεία σε αιματοκαθαιρομένους ασθενείς κυμαίνεται μεταξύ 30-60% σε διάφορες μελέτες. Η προσπάθεια εκριζώσεως της φορείας φαίνεται να μειώνει σε ετήσια βάση τη συχνότητα ΒΚΦΚ από S. aureus. Εκτός από τη ρινική

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

φορεία S. aureus, άλλοι πα­ράγοντες κινδύνου για ΒΚΦΚ που έ­χουν καταγραφεί, είναι η τοποθέτηση του καθετήρα στη μηριαία, η μακρά διάρκεια παραμονής του καθετήρα, η κακή υγιεινή, η παρουσία ανοσοκαταστολής, σακχαρώδη διαβήτη, χαμηλής λευκωματίνης και υψηλής φερριτίνης. Παραμένει αμφισβητούμενο αν η υποκλείδιος ή η σφαγίτιδα έχουν μικρότερο κίνδυνο λοιμώξεων και αν η εμφύτευση μερική ή ολική προστατεύει. Η χρήση ΚΦΚ με αντιμικροβιακή επένδυση μείωσε τη συχνότητα αποικισμού των καθετήρων αλλά όχι τη συχνότητα των βακτηριαιμιών. Κλινικώς η εικόνα μπορεί να είναι είτε οξεία με πυρετό ± αιμοδυναμική ­αστάθεια, ή να διατρέχει ύπουλα με χαμηλό πυρετό, υποθερμία, λήθαργο, σύγχυση, υπόταση, διαταραχές ευγλυκαιμίας σε διαβητικούς ή να διαγνωσθεί μέσω εκδηλώσεως σηπτι­ κής επιπλοκής. Η βακτηριαιμία από S. aureus παρουσία ΚΦΚ αντιμετωπίζεται και στους αιματοκαθαιρομένους όπως αναφέρθηκε προηγουμένως για τους ΚΦΚ. Επιπροσθέτως στην ενδοφλέβια α­γω­γή και την αφαίρεση του καθετήρα, λαμ­βάνεται και ρινική φορεία για S. aureus και επί θετικού αποτελέσματος γίνεται προ­σ πάθεια εκριζώσεως με αλοιφή μουπιροσίνης εφόσον ο ασθενής χρειάζεται νέα αγγειακή πρόσβαση η ­ο­ποία αναμένεται να τοποθετηθεί στο άμεσο μέλλον. Η επανατοποθέτηση γίνεται σε 72-96 ώρες, υπό αντιμικροβιακή αγωγή και εφόσον ο ασθενής είναι απύρετος με στείρες αιμοκαλλιέργειες. Αν ο ΚΦΚ δεν αφαιρεθεί, συνιστάται η εφαρμογή τοπικής αντιμικροβιακής αγωγής στον αυλό του καθετήρα (anti­biotic lock te­chnique), σε συνδυσμό με εν­δοφλέβια θεραπεία. Προϋ­ πόθεση αποτελεί να μην υπάρχει λοίμωξη του σημείου εξόδου, ση­π τικές επιπλοκές και ενδοαυλική λοίμωξη.

673

Προληψη των λοιμωξεων απο Κεντρικους φλεβικους Καθετηρες Στο τέλος του 2002 δημοσιεύθηκαν στις ΗΠΑ ανανεωμένες οδηγίες για την πρόληψη των λοιμώξεων που έχουν σχέση με ενδαγγειακούς καθετήρες, στην εκπόνηση των οποίων συμμετείχαν στην ομάδα εργασίας ειδικοί από όλους τους σχετικούς με το θέμα χώρους όπως εντατικολόγοι (SCCM), λοιμωξιολόγοι (IDSA), επιδημιολόγοι (SHEA, APIC, HICPAC), χειρουργοί (SIS), πνευμονολόγοι (ACCP, ATS), αναι­σθησιολόγοι ΜΕΘ (ASCCA), νοσηλευτές ογκολογίας και IV θεραπείας (ONS, INS), επεμβατικοί ακτινολόγοι (SCVIR), παιδίατροι (AAP) και το CDC. Οι νέες οδηγίες εστιάζονται σε πέντε ­σημεία: (1) την εκπαίδευση του προσωπικού που τοποθετεί, φροντίζει και χειρίζεται ΚΦΚ, (2) τη χρήση μεγίστων προφυλάξεων και σωστής ασηψίας κατά την τοποθέτηση του ΚΦΚ, (3) τη χρήση διαλύματος χλωρεξιδίνης 2% για την αντισηψία του δέρματος, (4) την αποφυγή της αλλαγής των ΚΦΚ σαν τα­κτικής ρουτίνας με σκοπό την πρόληψη των λοιμώξεων, (5) τη χρήση ΚΦΚ με ε­πέν­ δυση αντισηπτικού ή αντιμικροβιακού όπου η εφαρμογή όλων των υπολοίπων μέτρων δεν μπορεί να ελέγξει την υψηλή συχνότητα λοιμώξεων. Οι ΚΦΚ με επικάλυψη αντισηπτικού (χλωρεξιδίνη/αργυρούχο σουλφαδιαζίνη) ή αντιμικροβιακού (συνδυασμός μινοκυκλίνης και ριφαμπικίνης) είναι εφεύρεση των τε­λευταίων ετών σε μια προσπάθεια προλήψεως του αποικισμού του ΚΦΚ και της εξ αυτού σε δευτερεύοντα χρόνο βακτηριαιμίας. Τα απο­τελέσματα των μέχρι τώρα μελετών δεν δικαιολογούν τη χρήση τους σαν διαδικασία ρουτίνας δεδομένου ότι έχουν υψηλό κόστος και φαίνεται να μειώ­ νουν σημαντικά τον αποικισμό των ΚΦΚ για το διάστημα των πρώτων 2 εβδομάδων

674

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

παραμονής τους, χωρίς όμως να μειώ­νουν ση­μαντικά τη συχνότητα των βακτη­ριαι­μιών και χωρίς να επηρεάζουν την ε­πι­βίωση των ασθενών. Γιαυτό στις τε­λευ­ταίες οδηγίες συνιστάται η χρήση τους σε χώρους ιατρικής φροντίδας όπου η συχνότητα των βακτηριαιμιών είναι μεγάλη (>3.3 ανά 1000 ημέρες καθετηριασμού), ο καθετήρας θα μείνει λιγότερο από 2-3 εβδομάδες και έχουν αποτύχει να μειώ­σουν τις λοιμώξεις όλα τα άλλα μέτρα που έχουν εφαρμοσθεί. Περιπτώσεις που οι ανωτέρω καθετήρες θα μπορούσαν να χρησιμοποιη­θούν είναι: (1) Τοποθέτηση μη­ριαίου ή σφαγιτιδικού καθετήρα. (2) Εγκαυματίες. (3) Ουδετεροπενικοί ή μεταμο­σχευμένοι ασθενείς. (4) Ασθενείς με γνω­στό αποικισμό από MRSA. (5) Αιματοκαθαιρόμενοι. (6) Ολική παρεντερική σίτιση. (7) Είσοδος ή αλλαγή καθετήρα σε ασθενή με ενεργό βακτηριαι­μία ή σε θέση γειτνιάσεως με ανοικτό τραύμα. (8) Επείγου­σα τοποθέτηση ΚΦΚ. Τοποθέτηση - Συντήρηση κεντρικών φλεβικών καθετήρων Ισχύουν οι κατωτέρω αρχές σωστής τοποθετήσεως και συντηρήσεως των ΚΦΚ για την πρόληψη των λοιμώξεων: • Προτιμώνται οι ΚΦΚ από Teflon ή πολυουρεθάνη. • Δεν συνιστάται η χρήση γενικώς αντιμικροβιακών φαρμάκων (π.χ. βανκομυκίνης, τεϊκοπλανίνης) για την πρόληψη των λοιμώξεων από ΚΦΚ. Δεν συνιστάται η χορήγηση κανενός είδους χημειοπροφύλαξη με αντιβιοτικά κατά την τοποθέτηση KΦΚ. • Ένας ΚΦΚ τοποθετείται μόνον όταν απολύτως ενδείκνυται. Καθημερινώς αξιο­λογείται η ένδειξη παραμονής του και αφαιρείται αμέσως μόλις οι ενδείξεις το επιτρέψουν. • ΚΦΚ που τοποθετούνται σε επείγουσες

καταστάσεις, αφαιρούνται και επανατοποθετούνται μόλις η κατάσταση του ασθενούς σταθεροποιηθεί. • Ο ΚΦΚ πρέπει να τοποθετείται από ειδικά εκπαιδευμένο προσωπικό, ή με την επίβλεψή του. • Πριν από την τοποθέτηση του ΚΦΚ πρέπει όλα τα απαιτούμενα υλικά να βρίσκονται σε «εύκολη» θέση προσβάσεως δίπλα στην κλίνη του ασθενούς, ώστε να μην υπάρχουν διακοπές κατά τη διαδικασία τοποθετήσεώς του. Απαιτείται η παρουσία νοσηλευτή/τριας. • Οι καθετήρες τύπου Hickman-Broviak (δηλαδή εμφυτευμένοι) τοποθετούνται στο χειρουργείο. • Ως θέση τοποθετήσεως του ΚΦΚ προτιμάται η υποκλείδιος φλέβα και μετά η σφα­γί­ τιδα, ενώ συνιστάται να αποφεύγεται κατά το δυνατόν η μηριαία. • Αν ο ΚΦΚ δεν θα χρησιμοποιείται για αιμοληψία και εφόσον τοποθετείται στη σφαγίτιδα ή στη μηριαία, συνιστάται η υποδόρια μερική εμφύτευσή του (tun­ neling). • Αν δεν είναι απαραίτητο, είναι προτιμότερο να αποφεύγονται οι ΚΦΚ με πολλαπλούς αυλούς. Η διαδικασία τοποθετήσεως ΚΦΚ έχει ως ακολούθως: (1) Αν απαιτείται αφαίρε­ση τριχών, προτιμάται το κόψιμο και όχι το ξύρισμα. (2) Απαιτείται η εφαρμογή κανόνων μείζονος αντισηψίας, δηλαδή ο ε­κτελών την τοποθέτηση χρησιμοποιεί μάσκα, σκούφο, αποστειρωμένη μπλούζα και αποστειρωμένα γάντια, αφού προηγουμένως πλύνει επιμελώς τα χέρια του. Χρησιμοποιείται μεγάλο αποστειρωμένο χειρουργικό πεδίο. Η αντισηψία του δέρματος κατά προτίμηση γίνεται με σκεύασμα αλκοολού­χου χλωρεξιδίνης (ή άλλο αλκοολούχο α­ντι­σηπτικό), ενώ η καθήλωση του ΚΦΚ στο δέρμα γίνεται όπως περιγράφεται κατωτέρω με ειδική συσκευή καθηλώσεως και όχι ράμ­μα, σε

Λοιμώξεις Καρδιαγγειακού Συστήματος

αρκετή απόσταση από το σημείο εισόδου του ΚΦΚ. Δεν συνιστάται η χρήση αλοιφών με αντιβιοτικά στην είσοδο του ΚΦΚ. Κατά την αρχική φάση το­ποθετή­σεως του ΚΦΚ και εφόσον υπάρχει ορώδης έκκριση, συνιστάται η επικάλυψη με αποστειρωμένη γάζα. Αργότερα μπορεί να χρη­σιμοποιηθεί ημιδιαφανές ή διαφανές επικάλυμμα. Επί αποτυχημένης προσπαθείας τοποθετήσεως, δεν χρησιμοποιείται ποτέ ξανά ο ίδιος ΚΦΚ, αλλά απαι­τείται νέος ΚΦΚ. Η συντήρηση, η περιποίηση και η αφαίρεση των ΚΦΚ γίνεται όπως περιγράφεται κατωτέρω: • Καθημερινή παρακολούθηση του ­σημείου εισόδου. • Αλλαγή επικαλύψεως σημείου εισόδου κάθε μία εβδομάδα. • Αλλαγή IV συσκευών κάθε 72h. • Αλλαγή συσκευών χορηγήσεως αίματος, παραγώγων του ή παρεντερικής διατρο­ φής μετά τη χρήση τους. • Η παρεντερική διατροφή χορηγείται από ξεχωριστό αυλό, ειδικώς γιαυτό το σκοπό και μόνον. • Πρέπει να αποφεύγονται κατά το δυνατόν οι αιμοληψίες από τον ΚΦΚ. • Οι συσκευές μετρήσεως κεντρικής φλεβικής πιέσεως αν δεν είναι μονίμως συνδεδεμένες στο κύκλωμα, αλλάζονται μετά από κάθε χρήση. • Κατά το χειρισμό του σημείου συνδέ­σεως των ΚΦΚ με τη συσκευή ορού α­παιτούνται: – αποστειρωμένα γάντια – αντισηψία (του σημείου συνδέσεως) με αλκοολούχο αντισηπτικό – κλείσιμο του αυλού πάντοτε με νέο πώμα («βιδάκι») – επί αιμοληψίας από τον ΚΦΚ, τοποθετείται το σημείο συνδέσεως επάνω σε αποστειρωμένη γάζα. • Δεν συνιστάται η αλλαγή ρουτίνας των ΚΦΚ (ούτε με οδηγό σύρμα).

675

• Η αφαίρεση του ΚΦΚ γίνεται με τον α­σθενή σε θέση Tredelenburg και με αυ­στηρή τήρηση των κανόνων αντισηψίας (αποστειρωμένα γάντια, αντισηψία δέρματος). Μετά την αφαίρεση ο ασθενής τίθεται σε καθιστή θέση για 10 min. Τέλος πρέπει να αναφερθεί ότι η χρήση αντιπηκτικής αγωγής τοπικώς ή συστηματικώς σε μικρές δόσεις φαίνεται να μειώνει τη συχνότητα σχηματισμού θρόμβων στους ΚΦΚ, όχι όμως και τη συχνότητα των βακτηριαιμιών των ΚΦΚ. Βιβλιογραφια Brun-Buisson C. Suspected central venous catheter-associated infection: can the catheter be safely retained? Intensive Care Med 2004; 30:1005-7. Brun-Buisson C, Doyon F, Sollet JP, et al. Prevention of intravascular catheter-related infection with newer chlorhexidine-silver sulfadiazinecoated catheters: a randomized con­trolled trial. Intensive Care Med 2004; 30:837-43. Chatzinikolaou I, Finkel K, Hanna H, et al. Antibiotic-coated hemodialysis catheters for the prevention of vascular catheter-related infections: a prospective, randomized study. Am J Med 2003; 115:352-7. Clinical Microbiology and Infection 2002; 8:255316. Eggimann P, Pittet D. Catheter-related infections in intensive care units: an overview with special emphasis on prevention. Adv Sepsis 2000; 1:1-15. Farr BM. Preventing vascular catheter-related infections: current controversies. Clin Infect Dis 2001; 33:1733-8. Gnass SA, Barboza L, Bilicich D, et al. Prevention of central venous cateter-related infections using non-technologic strategies. Infect Control Hosp Epidemiol 2004; 25:675-7. Hanna HA, Raad I, Hacket B, et al. Antibiotic impregnated catheters associated with significant decrease in nosocomial and multi­drug resistant bacteremias in critically ill patients. Chest 2003; 124:1030-8. Kite P, Dobbins BM, Wilcox MH, et al. Rapid diag­nosis of central-venous-catheter-related

676

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

bloodstream infection without catheter remo­ val. Lancet 1999; 354:1504-7 (Editorial by Farr BM, pp 1487-9). Marciante KD, Veenstra DL, Lipsky BA. Which antimicrobial impregnated central venous catheter should we use? Modeling the costs and outcomes of antimicrobial catheter use. Am J Infect Control 2003; 31:1-8. McConnell SA, Gubbins PO, Anaissie EJ. Do antimicrobial-impregnated central venous ca­ theters prevent catheter-related bloodstream infection? Clin Infect Dis 2003; 37:65-72. McGee DC, Gould MK. Preventing complications of central venous catheterization. N Engl J Med 2003; 348:1123-33. Mermel LA. New technologies to prevent intravascular catheter-related bloodstream infections. Emerg Infect Dis 2001; 7:197-9. Mermel LA. Prevention of intravascular catheterrelated infections. Ann Intern Med 2000; 132:391-402. Mermel LA, Farr BM, Sheretz RJ, et al. Guidelines for the management of intravascular catheter-related infections. Clin Infect Dis 2001; 32:1249-72. Nassar GM, Ayus JC. Infectious complications of the hemodialysis access. Kidney Intern 2001; 60:1-13. National Nosocomial Infections Surveillance System (NNIS) Report, data summary from Janu-

ary 1992 through June 2003, issued August 2003. Am J Infect Control 2003; 31:481-98. O’Grady NP, Alexander M, Dellinger EP, et al. Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections. Clin Infect Dis 2002; 35:1281-307. Raad I. Intravascular-catheter related infections. Lancet 1998; 351:893-8. Raad I, Hanna HA. Intravascular catheter-related infection: new horizons and recent advances. Arch Intern Med 2002; 162:871-8. Raad I, Hanna HA, Alakech B, et al. Differential time to positivity: a useful method for diagnosing catheter-related bloodstream infections. Ann Intern Med 2004; 140:18-25 (Editorial by Farr BM, pp 62-4). Rijnders B, Peetermans W, Verwaest C, et al. Watchful waiting versus immediate catheter removal in ICU patients with suspected catheter-related infection: a randomized trial. Intensive Care Med 2004; 30:1073-80. Sexton DJ. Vascular access infections in patients undergoing dialysis with special emphasis on the role and treatment of Staphylococ­ cus aureus. Infect Dis Clin N Amer 2001; 15:731-42. Viale P, Pagani L, Petrosillo N. Antibiotic locktechnique for the treatment of catheter-related bloodstream infections. J Chemother 2003; 15:152-6.

29 Στο δυτικό κόσμο η επίπτωση της πυώδους αρθρίτιδας είναι περίπου 6 περιπτώ­ σεις ανά 100.000 πληθυσμού κατ’ έτος. Οι ηλικίες οι οποίες προσβάλλονται είναι κάτω των 15 ετών και άνω των 50, ενώ το 1 /2 των ασθενών είναι ηλικίας <3 ετών και το 1/3 νεώτερο των δύο ετών. Κατά κανόνα είναι μονοαρθρίτιδα και μόνο στο 10% των ασθενών προσβάλλονται περισσότερες της μιας αρθρώσεις. Η ταξινόμηση της αρθρίτιδας λοιμώδους αιτιολογίας περιγράφεται στον Πίνακα 29.1. Παθογένεια Ο συνηθέστερος τρόπος ενοφθαλμισμού της αρθρώσεως είναι ο αιματογενής από άλλη απομεμακρυσμένη εστία λοιμώξεως. Πρωτογενείς πιθανές εστίες είναι οι λοιμώξεις του αναπνευστικού, η βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα, το δέρμα και τα μαλακά μόρια, και το ουροποιητικό. Άλλος τρόπος εγκαταστάσεως της λοιμώξεως στην άρθρωση είναι κατ’ επινέμηση από παρακειμένη περιοχή όπως π.χ. σε οστεομυελίτιδα της επιφύσεως (κατά κανόνα ο τρόπος αυτός αφορά τα παιδιά) ή μετά από παρακέντηση ή αρθροσκόπηση ή μετά από τραυματισμό ή χειρουργική επέμβαση. Η λοίμωξη στην άρθρωση εξηγείται από το γεγονός, ότι ο αρθρικός υμένας είναι ι­διαιτέρως αγγειοβριθής και χωρίς αφοριστική μεμβράνη η οποία θα δρούσε ως φραγμός. Με την άφιξη των μικροβίων στην άρθρωση, αν αυτά δεν φαγοκυτταρωθούν στην επιφάνεια του αρθρικού υμένα, αρχίζει ο πολλαπλα-

ΛΟΙΜΩΔΕΙΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΕΣ Κυριακή Κανελλακοπούλου

Πίνακας 29.1. Ταξινόμηση αρθρίτιδας λοιμώδους αιτιολογίας 1. Μη γονοκοκκική αρθρίτιδα (σηπτική ή πυώδης) (α) Gram θετικοί αερόβιοι μικροοργανισμοί: Staphy­ lococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Strep­to­coccus pneumoniae, Steptococcus B, C, F, G, άλλα Gram-θετικά βακτήρια (β) Αναερόβια και μεικτά αερόβια + αναερόβια βα­κτηρίδια (γ) Gram-αρνητικά αερόβια βακτηρίδια (δ) Αρθρίτιδα από Salmonella spp, Brucella me­ litensis 2. Γονοκοκκική αρθρίτιδα 3. Αρθρίτιδα από Neisseria meningitidis και άλλα είδη ναϊσσερειών (Neisseria catarrhalis, Neisseria mu­cosa) 4. Αρθρίτιδα από σπειροχαίτες (Treponema pallidum και Borrelia bur­g­­do­rferi) 5. Αρθρίτιδα από μυκοβακτηρίδια (M. tuberculosis και M. leprae) 6. Αρθρίτιδα από μύκητες (Blastomyces dermatitidis, Candida spp, Cryptococcus neoformans, Sporo­ thrix schenckii) 7. Αρθρίτιδα από παράσιτα (Toxoplasma gondii, Trypa­nosoma cruzei κ.ά.) 8. Αρθρίτιδα από ιούς (ηπατίτιδας, ερυθράς, πα­ρω­ τίδας, Parvo-ιούς) 9. Αντιδραστική αρθρίτιδα από: (α) Συνηθέστερα αίτια: Chlamydia trachomatis, Urea­pla­sma urealyticum, Salmonella enteritidis και S. typhi­murium, Shigella spp, Campylo­ bacter jejuni, Yersinia enterocolitica, Strepto­ coccus spp (β) Λιγότερο συχνά παθογόνα αίτια: Chlamydia pneu­mo­niae, Neisseria meningitidis (serogroup B), Bacillus cereus, Borrelia burgdorferi, Esche­richia coli, Helicobacter pylori, Trophy­ rema whippelii κ.ά. 677

678

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σιασμός τους εντός της αρθρώσεως και στη συνέχεια εντός ολίγων ημερών η διεργασία της φλεγμονής. Ο αρθρικός υμένας αντιδρά με υπερπλασία των επενδυτικών κυττάρων του, η οποία ευνοεί την αυξημένη εισβολή φλεγμονωδών κυττάρων εντός της αρθρώσεως, και τελικώς καταλήγει στη χαρακτηριστική οξεία πυώδη φλεγμονή της αρθρώσεως. Η απελευθέρωση κυτοκινών από τα φλεγμονώδη κύτταρα καθώς και η τοξική δράση των μικροβίων και τα πρωτεολυτικά ένζυμα, τα οποία απελευθερώνονται από τη διαδικασία της φλεγμονής, δρουν καταστροφικώς στον αρθρικό χόνδρο, ενώ συγχρόνως αναστέλλουν και τη σύνθεσή του. Η καταστροφική δράση της φλεγμονής μπορεί να επεκταθεί και στο παρακείμενο οστούν και να προκαλέσει μη αναστρέψιμο οστικό έλλειμμα. Η φλεγμονώδης απάντηση του ορ­γανισμού με τις επακόλουθες συνέπειες εξαρτάται από 1) το μέγεθος ενοφθαλμισμού των μικροβίων εντός της αρθρώ­σεως και τη λοιμογόνο ικανότητά τους, 2) από την ακεραιό­τητα της αρθρώσεως δηλαδή την καλή ή υπολειπομένη ανατομική και λειτουργική κατάστασή της, η οποία διαταράσσεται σε συστηματικά ή τοπικά νοσήματα όπως π.χ. στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, και 3) από τους μηχανισμούς αμύνης του οργανισμού, οι οποίοι διαταράσσονται στους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Οι παράγοντες κινδύνου, οι οποίοι προδιαθέτουν στη δημιουργία της πυώδους αρθρίτιδας αναγράφονται στον Πίνακα 29.2. Ένας από τους συχνότερους παράγοντες κινδύνου είναι η ρευμοτοειδής αρθρίτιδα και ιδίως σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία με παράγοντες αντιTNF. Παθογόνα αίτια Οι συνηθέστεροι μικροοργανισμοί που προκαλούν λοιμώδη αρθρίτιδα περιγράφονται στον Πίνακα 29.3. Στους ενήλικες το

Πίνακας 29.2. Παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη λοιμώδους αρθρίτιδας Συστηματικά νοσήματα Ρευματοειδής αρθρίτιδα Σακχαρώδης διαβήτης Κίρρωση ήπατος Αλκοολισμός Χρονία νεφρική ανεπάρκεια Κακοήθειες Χρήστες IV ουσιών Αιμορροφιλία Ανοσοκαταστολή Τοπικοί παράγοντες Τραυματισμός Χειρουργική επέμβαση της αρθρώσεως Αρθροσκόπηση Οστεοαρθρίτιδα Ειδικοί παράγοντες Έκθεση σε ζώα (βρουκέλλωση) Χαμηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο (­φυματίωση)

πρώτο σε συχνότητα παθογόνο αίτιο είναι ο Staphylococcus aureus, ιδίως σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ή σακχαρώδη διαβήτη, στους οποίους η προσβολή από S. aureus φθάνει το ποσοστό του 80%. Ακολουθούν τα στελέχη των στρεπτοκόκκων εκ των οποίων ο Strepto­coc­cous pyogenes απαντά συχνότερα των άλλων στρεπτοκόκκων και ακολουθούν ο Streptococcus pneumoniae και σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς οι στρεπτόκοκκοι των ομάδων B, G, C και F, ενώ τα Gram-αρνητικά βακτήρια ευθύνονται για το 10-20% των αιτίων σηπτικής αρθρίτιδας. Στους χρήστες ενδοφλεβίων ουσιών συχνά παθογόνα είναι τα στελέχη Escheri­chia coli και η Pseudomonas aeruginosa. Στην αιματογενή αρθρίτιδα κατά κανόνα τα μικρόβια μεταφέρονται με την κυκλοφορία από άλλη εστία στην άρθρωση όπως π.χ. από υποκειμένη βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα, λοιμώξεις του αναπνευστικού και λοιμώξεις του ουροποιητικού. Στους ασθενείς με HIV λοίμωξη ο

Λοιμώδεις Αρθρίτιδες Πίνακας 29.3. Οι συνηθέστεροι μικροοργανισμοί οι οποίοι προκαλούν σηπτική αρθρίτιδα Gram-θετικοί κόκκοια Staphycococcus aureus Streptococcus spp Streptococcus pneumoniae Gram-αρνητικά βακτηρίδια Ηaemophilus influenzae Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa (σε χρήστες IV ουσιών) Neisseria gonorrhoeae Borrelia burgdorferi Mycobacterium spp Αναερόβια βακτήρια Μύκητες Sporothrix schenckii Cryptococcus neoformans Blastomyces dermatitidis αΗ μη γονοκοκκική σηπτική αρθρίτιδα στους ενήλικες προκαλείται από Gram-θετικούς κόκκους σε ποσοστό 75-80%.

S. aureus ευθύνεται για το 30% των περιπτώσεων και ακολουθούν η φυματίωση και οι μύκητες. Στα παιδιά συνήθη παθογόνα είναι ο S. aureus και οι στρεπτόκοκκοι της ομάδας Α. Παλαιότερα συχνό αίτιο ήταν και ο Haemo­philus influenzae, οροτύπου β, ο οποίος όμως υπεχώρησε μετά τη γενίκευση του εμβολίου. Σε παιδιά ηλικίας <2 ετών συχνά απαντά και η Kingella kingae. Δυνητικώς όμως όλα τα μικρόβια μπορούν να προκαλέσουν αρθρίτιδα αλλά τα προαναφερθέντα εμπλέκονται συχνότερα στη ση­πτική αρθρίτιδα. Επιπλέον στο 10-20% κλινικώς διεγνωσμένης σηπτικής αρθρίτιδας δεν απομονώνεται μικροοργανισμός. Κλινική εικόνα H σηπτική αρθρίτιδα κατά κανόνα αφορά μονοαρθρίτιδα και εντοπίζεται σε μεγάλες αρθρώσεις, οι οποίες φορτίζονται από το βάρος, όπως είναι η κατ’ ισχίον άρθρωση και η άρθρωση του γόνατος. Στο άνω άκρο

679

προσβάλλονται οι αρθρώσεις του ώμου, του καρπού και του αγκώνα. Στους χρήστες IV ουσιών προσβάλλονται επίσης οι ιερολαγόνιες αρθρώσεις και οι στερνοκλειδικές συναρθρώσεις. Στα ­παιδιά πρώτη σε συχνότητα είναι η κατ’ ισχίον άρθρωση. Η σηπτική αρθρίτιδα εισβάλλει αιφνιδίως με οξύ πόνο και συμπτώματα φλεγμονής της αρθρώσεως δηλαδή οίδημα, ερυθρότητα και αύξηση της θερμοκρασίας. Ο πυρετός με ρίγος είναι σχετικώς συχνό σύμπτωμα αλλά απουσιάζει στο 20% των περιπτώσεων. Στην κατ’ ισχίον σηπτική αρ­θρίτιδα συνήθως το οίδημα δεν είναι εμφανές αλλά η νόσος προκαλεί πόνο στη βουβωνική περιοχή, ο οποίος επιδεινώνεται με το βάδισμα. Η ένταση των κλινικών συμπτωμάτων ποικίλλει αναλόγως και της ηλικίας. Στα βρέφη π.χ. προεξάρχουν τα συμπτώματα της σήψεως (ευεριθιστότητα, άρνηση τροφής, απώλεια βάρους), ενώ τα συμπτώματα από την άρθρωση μπορεί να μην είναι εμφανή, γιαυτό και είναι δυνατόν να διαφύγουν. Με προσεκτική όμως παρατήρηση μπορεί να διαπιστωθεί από τους γονείς ο περιορισμός της κινητικότητας του μέλους. Οι αρθρώσεις, που εύ­κολα διαφεύγουν, είναι ο ώμος και το ι­σχίον. Αντιθέτως στα παιδιά τα συμπτώματα είναι πιο εμφανή και με την εισβολή του πυρετού συνυπάρχουν και τα συμπτώματα από την προσβεβλημένη άρθρωση, όπως ήδη προαναφέρθηκαν, και επιπλέον προστίθεται και ο μυϊκός σπασμός στην πάσχουσα περιοχή. Εάν συνυπάρχει άλλη λοίμωξη π.χ. μέση πυώδης ωτίτιδα ή μολυσματικό κηρίο, διαπιστώνεται και η προέλευση της λοιμώδους αρθρίτιδας. Στους ενήλικες η εισβολή της λοιμώξεως μπορεί να μην είναι οξεία όπως στα παιδιά, αλλά υ ­ ποξεία. Παρακλινικός έλεγχος Οι αιμοκαλλιέργειες αποβαίνουν θετι-

680

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κές στο 50% των περιπτώσεων αλλά το ποσοστό μειώνεται εάν έχει προηγηθεί λήψη αντιβιοτικών. Παρατηρείται επίσης λευκοκυττάρωση, άνοδος της ΤΚΕ και της CRP. Σημαντικές διαγνωστικές πληροφορίες προκύπτουν από τον έλεγχο του αρ­θρικού υγρού, το οποίο λαμβάνεται σχετικώς εύκολα με παρακέντηση της αρθρώσεως υπό την καθοδήγηση υπερηχογραφικού ελέγχου. Είναι σκόπιμο η προσπέλαση της αρθρώσεως να αποφεύγεται από φλεγμαίνουσα περιοχή του δέρματος. Το αρθρικό υγρό πρέπει να ελέγχεται μικροσκοπικώς, με άμεσες χρώσεις και καλλιέργεια όπως και για βιοχημικές παραμέτρους. Η άμεση κατά Gram χρώση είναι θετική στο 50% των περιπτώσεων σηπτικής μη γονοκοκκικής αρθρίτιδας. Στη βιβλιογραφία συνιστάται ο ­ενοφθαλμισμός του αρθρικού υγρού να γίνεται σε ζωμούς αιμοκαλλιεργείας με το σύστημα BACTEC, διότι υπερέχει στην απομόνωση των παθο-

γόνων έναντι του απευθείας ενοφθαλμισμού σε άγαρ. Το αρθρικό υγρό πρέπει επίσης να καλλιεργείται και αναεροβίως καθώς και για οξεάντοχα βακτηρίδια. Η αξιολόγηση των κυττάρων περιγράφεται στον Πίνακα 29.4. Κύτταρα >50.000/ml με πολυμορφοπύρηνα >90% συνηγορεί σημαντικώς υπέρ της σηπτικής αρθρίτιδας και όταν ακόμα η καλλιέργεια του αρθρικού υγρού αποβεί αρνητική. Υψηλές τιμές LDH σε σχέση με το αίμα όπως και του γαλακτικού οξέος καθώς και το χαμηλό σάκχαρο (40 mg/dl ή λιγότερο του ­ημίσεος του αίματος) είναι υπέρ της μικροβιακής φλεγμονής, ενώ κύτταρα λιγότερα των 50.000/ml με φυσιολογικό σάκχαρο και γα­λακτικό οξύ είναι υπέρ της ιογενούς αρθρίτιδας. Το αρθρικό υγρό πρέπει επίσης να ελέγχεται μικροσκοπικώς με πολωμένο φως, για να αποκλεισθεί η ανεύ­ρεση κρυστάλλων στην αρθρίτιδα εκ κρυστάλλων (ουρικής και ψευδοουρικής).

Πίνακας 29.4. Αξιολόγηση των λευκοκυττάρων και του ποσοστού των ουδετεροφίλων στο αρθρικό υγρό (Trampuz A, et al. Am J Med 2004; 117:556-62) Χαρακτηριστικά Ευαισθησία % Ειδικότητα %

Θετική προγνωστική αξία %

1. Αξιολόγηση των τιμών στη διάγνωση λοιμώξεως αρθροπλαστικής Λευκοκύτταρα 94 (80-99) 88 (80-93) 73 (57-85) >1.7 x 103/μl Πολυμορφοπύρηνα 97 (85-100) 98 (93-100) 94 (81-99) >65%

Αρνητική προγνωστική αξία % 98 (92-100) 99 (95-100)

2. Αξιολόγηση των τιμών στη διάγνωση μη λοιμώδους φλεγμονής φυσικής αρθρώσεως Λευκοκύτταρα 91 (76-98) 89 (81-94) 74 (58-86) 97 (91-99) >2 x 103/μl Ουδετερόφιλα 94 (80-99) 98 (93-100) 94 (80-99) 98 (93-100) >75% 3. Αξιολόγηση των τιμών στη διάγνωση σηπτικής αρθρίτιδας φυσικής αρθρώσεως Λευκοκύτταρα 21 (9-38) 100 (96-100) 100 (59-100) >50 x 103/μl Ουδετερόφιλα 59 (41-75) 100 (96-100) 100 (83-100) >90%

79 (70-85) 88 (80-93)

Λοιμώδεις Αρθρίτιδες

681

Απεικονιστικός έλεγχος

Θεραπεία

Το υπερηχογράφημα της αρθρώσεως είναι ο καλύτερος τρόπος επιβεβαιώσεως της ενδοαρθρικής συλλογής, και αποτελεί ιδιαιτέ­ρ ως απλή και ανώδυνη εξέταση. Ψευδώς αρνητική μπορεί να αποβεί μόνον στην προσβολή της κατ’ ισχίον αρθρώσεως, ή όταν η έναρξη των συμπτωμάτων είναι βραχύτερη των 24 ωρών. Η απλή ακτινογραφία υστερεί διαγνωστικώς έναντι του υπερηχογραφήματος. Αυτό που διαπιστώνεται είναι η αύξηση του μεσαρθρίου διαστήματος και η οστεομυελίτιδα στην περιοχή της αρθρώσεως, αν φυσικά συνυπάρχει. Η υπολογιστική τομογραφία (CT) και ο μαγνητικός συντονισμός (MRΙ) κατά κανόνα δεν είναι αναγκαίες εξετάσεις ε­κτός εάν συνυπάρχει και οστεομυελίτιδα.

Η διαγνωστική και θεραπευτική μεθόδευση περιγράφεται στον αλγόριθμο του Σχήματος 29.1. Εάν στις καλλιέργειες αίματος ή του αρθρικού υγρού απομονωθεί μικρόβιο, η θεραπεία βασίζεται στο μικροβιολογικό αποτέλεσμα, αλλιώς είναι εμπειρική. Εάν συνυπάρχει άλλη εστία λοιμώξεως, η ο­ποία θεωρείται και πηγή της ­μικροβιαιμίας, η αγωγή κατευθύνεται από τα πιθανά αίτια της λοιμώδους εστίας όπως π.χ. είναι οι στρεπτόκοκκοι σε βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα. Επειδή όμως οι θετικές καλλιέργειες του αρθρικού υγρού δεν υπερβαίνουν το 60% των περιπτώσεων, η θεραπεία κατευθύνεται εμπειρικώς έναντι των πιθανοτέρων παθογόνων αιτίων. Στους ενή­λικες χορηγείται αντισταφυλοκοκκική αγωγή. Η επιλογή του αντιβιοτικού εξαρτάται και από τα επιδημιολογικά δεδομένα της αντοχής του σταφυλοκόκκου εξωνοσοκομειακώς και νοσοκομειακώς. Το πλεονέκτημα του αρθρικού υγρού είναι ότι συγκεντρώνονται όλα τα αντιβιοτικά σε θεραπευτικές πυκνότητες και δεν υφίσταται πρόβλημα φαρμακοκινητικής. Προτεινόμενα αντιβιοτικά είναι οι αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες ή άλλα αντισταφυλοκοκκικά αντιβιοτικά όπως η κλινδαμυκίνη, η τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη, οι κινολόνες και μόνον αν πρόκειται για πο­λυανθεκτικά στελέχη MRSA ενδείκνυται η χορήγηση βανκομυκίνης ή τεϊκοπλανίνης ή λινεζολίδης σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη. Στα παιδιά κάτω των 2 ετών η αντιμικροβιακή αγωγή πρέπει να συμπεριλαμβάνει και τους στρεπτοκόκκους, γιαυ­τό και συνιστάται η χορήγηση κεφαλοσπορινών ή μιας λακτάμης με αναστολέα β-λακταμασών (αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό ή αμπικιλλίνη/ σουλμπακτάμη). Εμπειρική θεραπεία έναντι των ελυτροφόρων στελεχών H. influen­zae b δεν κρίνεται αναγ­καία διότι, δεν αποτελεί

Διαφορική διάγνωση Πρέπει να γίνεται από την αντιδραστική αρθρίτιδα, η οποία συνήθως είναι μεταλοιμώδης με μεταναστευτικό χαρακτήρα και από την αρθρίτιδα εκ κρυστάλλων, η ο­ποία διαγιγνώστεται από την ανεύρεση κρυστάλλων στο αρθρικό υγρό. Η ρευματοειδής αρθρίτιδα δεν συγχέεται εύκολα λόγω της πολλαπλής συμμετρικής προσβολής των αρθρώσεων. Η διαφορική διάγνωση πρέπει επίσης να στρέφεται και στη διάκριση της σηπτικής μη γονοκοκκικής αρθρίτιδας από τη γο­νοκοκκική στην οποία το αρθρικό υγρό περιέχει μικρότερο αριθμό κυττάρων (<50.000/μl), της βρουκελλικής με τη βοή­ θεια των τίτλων έναντι της βρουκέλλας, τις θετικές αιμοκαλλιέργειες και καλλιέργειες αρθρικού υγρού και από τη φυματιώδη αρθρίτιδα, η οποία όμως δεν είναι θορυβώδης από πλευράς κλινικής εικόνας, πρέπει όμως να ελέγχεται μικροβιολογικώς (PCRκαλλιέργεια).

682

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Ασθενείς με επώδυνη άρθρωση

Ακτινολογική απεικόνιση και υπερηχογράφημα

Κλινική εξέταση

Χωρίς ενδαρθρική συλλογή

Υποψία σηπτικής αρθρίτιδας

Δεν είναι πιθανή η λοίμωξη

Αιμοκαλλιέργειες

Ύπαρξη ενδαρθρικής συλλογής

Παρακέντηση της αρθρώσεως και αναρρόφηση υγρού για καλλιέργειες

Αριθμός κυττάρων, Gram χρώσηα

Η λοίμωξη είναι πιθανή

Απομόνωση βακτηρίων

Παρατήρηση και αξιολόγηση άλλης διαγνώσεως

Επιδείνωση της νόσου

Υποχώρηση των συμπτωμάτων και ανάρρωση

Έκπλυση της αρθρώσεως και έναρξη εμπειρικής αντιμικροβιακής αγωγής εν αναμονή των αποτελεσμάτων (Lavage)

Κατάλληλη αντιμικροβιακή αγωγή βάσει καλλιεργειών

αβλέπε Πίνακα 29.4 και κείμενο

Σχήμα 29.1. Αλγόριθμος διαγνωστικής και θεραπευτικής μεθοδεύσεως ασθενών με επώδυνη άρθρωση (Nade S. Best Pract Res Clin Rheumatol 2003; 17:183-200).

Λοιμώδεις Αρθρίτιδες

πλέον συχνό αί­τιο αρθρίτιδας στα παιδιά. Σε ασθενείς, οι οποίοι είναι χρήστες IV ουσιών η θεραπεία περιλαμβάνει αντιβιοτικά δραστικά και έναντι των Gram-αρνητικών βακτηρίων συμπεριλαμβανομένης και της P. aeruginosa όπως είναι η πιπερακιλλίνη/ ταζομπακτάμη, η κεφταζιδίμη και η σιπροφλοξασίνη. Η διάρκεια θεραπείας στη βιβλιογραφία δεν είναι διευκρινισμένη και συχνά εξατομικεύεται. Προτείνεται ωστόσο διάρκεια 4-6 εβδομάδων. Ιδιαιτέρως για τις αρθρίτιδες από Gram-αρνητικά, η διάρκεια θεραπείας δεν είναι μικρότερη των 4 εβδομάδων και μάλιστα αν το παθογόνο είναι P. aeruginosa ή Enterobacter spp, η θεραπεία είναι σκόπιμο να παραταθεί και >4 εβδομάδων. Σημαντική θέση όμως στη θεραπεία της σηπτικής αρθρίτιδας έχει η παροχέτευση του φλεγμονώδους αρθρικού υγρού, για την οποία κατά κανόνα αρκούν οι παρακεντήσεις και δεν απαιτεί­ται ανοικτή χειρουργική επέμβαση. Κατά τις παρακεντήσεις για παροχέτευση πρέπει το αρθρικό υγρό να αποστέλλεται για καλλιέργειες και Gram χρώση, προκειμένου να διαπιστωθεί η αποστείρωση του υγρού, για βιοχημικές εξετάσεις και για μέτρηση των λευκών, ώστε να διαπιστωθεί η μείωσή τους για να καταστεί δυνατή η εκτίμηση της εκβάσεως της αντιμικροβιακής αγωγής. Οι ενδοαρθρικές εγχύσεις αντιβιοτικών δεν πλεονεκτούν της συστηματικής χορηγήσεως, ενώ μειονεκτούν για τον κίνδυνο εισόδου μικροβίων ανθεκτικών στο ήδη χορηγούμενο αντιβιοτικό. Πρόγνωση Η έκβαση της νόσου εξαρτάται από ποικίλες παραμέτρους όπως είναι η προϋπάρχουσα βλάβη της αρθρώσεως, το είδος του μικροοργανισμού και η έγκαιρη έναρξη κατάλληλης θεραπείας. Παρά την αποστείρωση του αρθρικού υγρού η βλάβη της αρθρώσεως είναι δυνατόν να συνεχίζεται.

683

Στο 1/3 των ασθενών με σηπτική αρθρίτιδα η έκβαση θα είναι δυσμενής υπό την έννοια ότι μπορεί να απαιτηθεί αρθρόδεση ή της ανάγκης αρθροπλαστικής ή ακόμη και του ακρωτηριασμού. Η θνητότητα της σηπτικής αρθρίτιδας κυμαίνεται σε μερικές με­λέτες μεταξύ 10-15%, εξαρτάται όμως από τη συνυπάρχουσα ανοσοκαταστολή ή άλλη συνυπάρχουσα νοσηρότητα όπως νεφρική ή καρδιακή ανεπάρκεια κ.ά. Ειδικές αρθρίτιδες Γονοκοκκική. Εκδηλώνεται συχνά στο πλαίσιο γενικευμένης νόσου σε νέους υ­γιείς, σεξουαλικώς ενεργούς ενήλικες. Σύμ­φωνα με δεδομένα των ΗΠΑ αρθρίτιδα εμφανίζει το 1-3% των ασθενών με γονοκοκκική λοίμωξη αλλά το 42-85% των ασθενών με γενικευμένη νόσο. Παράγοντες κινδύνου για γενικευμένη νόσο αποτελούν η λοίμωξη με διεισδυτικά στελέχη N. gonorrhoeae, οι διαταραχές του συμ­πληρώματος, συστηματικά νοσήματα όπως είναι ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, η κύηση κ.ά. Εκδηλώνεται με πυρετό και ρίγος, μεταναστευτικές αρθραλγίες, τενοντοθυλακίτιδα και δερματικό εξάνθημα. Το εξάνθημα εντοπίζεται κυρίως στα άκρα και τον κορμό. Αρχικώς εμφανίζεται ως κηλιδοβλατιδώδες και εν συνεχεία εξελίσσεται σε φυσαλιδώδες ή ακόμη και φλυκταινώδες και υποχωρεί μετά 2-3 ημέ­ρες αλλά υποτροπιάζει, αν δεν διαγνωσθεί και δεν αρχίσει εγκαίρως η θεραπεία. Η άλλη μορφή με την οποίαν εμφανίζεται η νόσος είναι η κλασσική βακτηριακή πυώ­δης αρθρίτιδα, η οποία πρέπει και να διαφοροδιαγνωσθεί από τις άλλες βακτηριακές μονοαρθρίτιδες. Στη διάγνωση πολύ ενι­σχυτικό είναι το ιστορικό του ασθενούς. Κατά κανόνα συνυπάρχει εν ενεργεία ασυμπτωματική μόλυνση του ­γεννητικού συστήματος, του ορθού, και του φάρυγ­γος. Υπό τη μορ-

684

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

φή της μονοαρθρίτιδας εμφανίζεται στο 21% των πε­ριπτώσεων της διασπάρτου ­γονοκοκκικής λοιμώ­ξεως. Η απομόνωση του γονοκόκκου σε καλλιέργεια του αρθρικού υγρού είναι περίπου 50%, αλλά η άμεσος κατά Gram χρώση είναι θετική σε ακόμη μικρότερο ποσοστό. Η λευκοκυττάρωση και η άνοδος της ΤΚΕ διαπιστώνονται στο ήμισυ των ασθενών ή και περισσότερο. Τη νόσο πρέπει ο ιατρός να την υποψιασθεί και να αναζητήσει τη N. gonorrhoeae από τις ύποπτες θέσεις. Οι καλλιέργειες από τον ενδοτράχηλο είναι θετικές στο 90% των γυναικών, ενώ της ουρήθρας, του φαρυγγικού και του ορθού είναι θετικές περίπου στο 50-75%, στο 20% και 15% των ανδρών αντιστοίχως. Η ανα­ζήτηση του μικροβίου με PCR μπορεί να εφαρμοσθεί στο αρθρικό υγρό και η ευαισθησία της μεθόδου είναι 78.6%, ενώ η ειδικότητα φθάνει το 96.4%. Η μοριακή μέ­θοδος όμως δεν αντικαθιστά τις κλασσικές μεθόδους δηλαδή την καλλιέργεια και τη Gram χρώση. Διαφορική διάγνωση πρέπει να γίνεται από τη μηνιγγιτιδοκοκκική αρθρίτιδα, η οποία και αυτή παρουσιάζεται επίσης με δύο τύπους: α) ως οξεία παροδική πολυαρθρίτιδα με εξάνθημα, και β) ως πυώδης αρθρίτιδα, η οποία προσβάλλει κυρίως το γόνατο (στο 1/3 των περιπτώσεων) στην οποία ανευρίσκεται και ο μηνιγγιτιδόκοκκος. Άλλες αρθρίτιδες από τις οποίες πρέ­πει να διαφοροδιαγνωσθεί και οι ο­ποίες εμφανίζονται με εξάνθημα είναι οι προκαλούμενες από H. influenzae και Strep­to­coccus monili­for­mis. Στη διαφορική διάγνωση θα βοηθήσει κυ­ρίως ο παρακλινικός έλεγχος. Επίσης δια­φορική διάγνωση απαιτείται από την αρθρίτιδα των συστηματικών νοσημάτων όπως του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου, της βακτηριακής ενδοκαρδίτιδας, της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και από

την αρθρίτιδα εκ κρυστάλλων (ουρικήψευδοουρική). Η θεραπεία αφορά την αντιμικροβιακή αγωγή και την παροχέτευση στην πυώδη μορφή. Σύμφωνα με τις οδηγίες του CDC χορηγείται κεφτριαξόνη 1-2 g/24ωρο IV ή IM ή κεφοταξίμη 2 g/8ωρου IV. Η θεραπεία μπορεί να μετατραπεί σε από του στόματος χορήγηση κινολόνης δηλαδή σιπροφλοξασίνης 500/12ωρο ή οφλοξασίνης 400 mg/12ωρο αλλά όχι σε εγκύους και σε παιδιά ή ακόμη και κεφιξίμης 400 mg/12ωρο. Η διάρκεια ­θεραπείας είναι περίπου 10 ημέρες (αναφέρεται στις οδηγίες 7-10 ημέρες μετά την έναρξη της κλινικής βελτιώσεως). Αρθρίτιδα από Mycobacterium tubercu­losis. Συνήθως είναι χρόνιες μονοαρθρίτιδες με κοκκιώδη αντίδραση ιστολογικώς και απαιτούν διαφοροδιάγνωση από τη χρο­νία βρουκελλική και μυκητιασική μονοαρθρίτιδα. Η φυματιώδης περιφερική αρθρίτιδα εντοπίζεται συχνότερα στο γό­ νατο και ολιγότερο συχνά στο ισχίο, την πο­δοκνημική και τον καρπό. Περισσότερο συχνά προσβάλλονται οι αρθρώσεις της σπονδυλικής στήλης με τη δημιουργία παρασπονδυλικού ψυχρού απαστήματος. Το σύνηθες είναι ότι προσβάλλεται πρώτα το σώμα του σπονδύλου και κατόπιν η άρθρω­ση (μεσοσπονδύλιος δίσκος). Επιβεβαίωση της διαγνώσεως γίνεται μόνον αν ανευρε­θεί το μυκοβα­κτηρίδιο. Η δερμοαντίδραση Mantoux είναι θετική. Συνήθως δεν διαπιστώνεται συνυπάρχουσα ενεργός πνευμονική φυματίωση. Ακτινογραφικώς παρατηρείται, διαδοχικώς, οστική αραίωση (παρααρθρικώς), η οποία καταλήγει σε ασάφεια του οστού κατά τόπους (διαβρώσεις) και κυστικές εικόνες. Ιδιαίτερη μονήρης εντόπιση δυνατόν να παρατηρηθεί στην ιερολαγόνιο άρθρωση. Συχνότατο είναι να συμπάσχουν και τα παρααρθρικά μαλακά μόρια και μάλιστα θύλακοι και αρθρική κάψα όπου, στη βιοψία, είναι δυνατόν να

Λοιμώδεις Αρθρίτιδες

επιβεβαιωθεί η διάγνωση (φυματιώδες κοκκίωμα). Η άμεση χρώση κατά Ziehl-Neelsen είναι θετική σε <20%, αλλά οι ­καλλιέργειες δειγμάτων ιστών βιοψίας είναι κατά κανόνα θετικές. Τα άλλα μυκοβακτηρίδια (άτυπα) είναι σπάνια, προκαλούν όμως παρόμοιες εικόνες. Αρθρίτιδα από μύκητες. Είναι σπάνιες αρθρίτιδες, συνήθως χρόνιες, και η διάγνωση τίθεται όταν ανευρε­θεί ο υπεύθυνος μύκητας. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει η αρθρίτιδα από στελέχη Can­dida spp μετά από αιματογενή διασπορά (συχνότατα αφο­ ρά Candida albicans) ή τυ­χαίως κατά την ενδοαρθρική έγχυση στεροειδούς. ­Συνήθως εμφανίζεται στο γόνυ αλλά και σε άλλες αρθρώσεις. Το αρθρικό υγρό είναι όπως επί της συνήθους μικροβιακής αρθρίτιδας. Η οξεία ιστοπλάσμωση εξελίσσεται, πολλές φορές, με μεταναστευ­τική πολυαθρίτιδα που συνυπάρχει με οζώ­δες ή πολύμορφο ερύθημα ή σύνδρομο καρ­πιαίου σωλήνα. Αρθρίτιδες από σπειροχαίτες. Αρθρίτιδα στη συφιλίδα παρατηρείται τόσο στη συγγενή (έχει σχεδόν εκλείψει η μορφή αυτή) όσο και στην επίκτητο μορφή της νόσου, στο 2ο και 3ο στάδιο. Συνυπάρχει συχνά και περιοστίτιδα. Επίσης παρατηρούνται κομμιώματα στα μαλακά μόρια τα οποία διοχετεύονται στην άρθρωση, που κατ’ αυτόν τον τρόπο, μολύνεται. Συχνή είναι η νευροπαθητική αρθροπάθεια (άρθρωση Charcot). Η λεπτόσπειρα είναι δυνατόν, επίσης, να προκαλέσει αρθρίτιδα. Η νόσος Lyme, η οποία οφείλεται στη Borrelia burgdorferi και μεταδίδεται στον άνθρωπο κυρίως με ορισμένα είδη κροτώνων, προκαλεί αρθρίτιδα με δύο τύπους: είτε υπό τον τύπο των παροδικών κα διαλειπόντων επεισοδίων μονο- ή ολιγοαρθρίτιδας ή μεταναστευτικής πολυαρθρίτιδας όπου συνήθως προσβάλλεται το γόνυ και διαρκεί ολίγες εβδομάδες έως μήνες, είτε

685

υπό τον τύπο της χρονίας Ly­­me αρθρίτιδας (στο 10% των πασχόντων). Η αρθρίτιδα συνυπάρχει και με άλλες εκδηλώσεις από τα συστήματα (βλέπε Κεφάλαιο 44). Βρουκελλική αρθρίτιδα. Στην εξέλιξη του μελιταίου πυρετού πιο συχνές (62% των περιπτώσεων) είναι οι αρθραλγίες ακόμη και η παροδική πολυαρθρίτιδα. Η μονοαρθρίτιδα και μάλιστα στο ισχίο και το γόνυ, με ή χωρίς προσβολή θυλάκων (συχνότερα του υποδελτοειδούς και του προεπιγονατιδικού) και/ή οστών ιδίως των σπονδύλων, παρατηρείται οψίμως και ιστολογικώς αντιστοιχεί σε κοκκίωμα χωρίς κεντρική τήξη (σε αντίθεση με το φυματιώδες κοκκίωμα). Η διάγνω­ση γίνεται από την κλινική εικόνα, τη θε­τική, αν και όχι πάντοτε, αιμοκαλλιέργεια, τη θε­τική οροαντίδραση Wright (≥1:160), την αύξηση της ΤΚΕ και της CRP και τον απεικονι­στικό έλεγχο (υπερηχογράφημα, απλή α­κτινογραφία) όπως και στις μη ειδικές λοιμώδεις αρθρίτιδες. Στο 50% των περι­πτώσεων είναι δυνατόν να απομονωθεί η βρουκέλλα από το αρθρικό υγρό (βλέπε Κεφάλαιο 41). Αρθρίτιδα από ιούς. Οι συνηθέστερες ιώσεις οι οποίες είναι δυνατόν να παρουσιάσουν αρθρίτιδα περιγράφονται στον Πίνακα 29.1. Συχνότερη είναι η αρθρίτιδα της ερυθράς και της παρωτίτιδας. Η αρθρίτιδα της ­παρωτίτιδας (0.44% των περιπτώσεων) διαπιστώνεται συχνότερα στους άνδρες. Είναι πολυαρθρί­τ ιδα και προσβάλλει μεγάλες και μικρές αρ­θρώσεις. Σπανίως εμφανίζεται αρ­θρική εξίδρωση. Η αρθρίτιδα εμφανίζεται 1-15 η­μέρες μετά την εμφάνιση της παρωτίτιδας. Η αρθρίτιδα της ερυθράς εμφανίζεται κυρίως στις γυναίκες. Είναι συνήθως πολυαρθρίτιδα των μικρών αρθρώσεων των χειρών και εμφανίζεται είτε με την έκθυση του εξανθήματος, είτε εντός των 3 πρώτων ημερών μετά την έκθυση του εξανθήματος.

686

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Συχνότερα η αρθρίτιδα αυτοϊάται σε λίγες ημέρες, αν και σπανίως είναι δυνατόν να διαρκέσει και περισσότερο από ένα μήνα. Το εμβόλιο της ­ερυθράς προκαλεί αρθρικές εκδηλώσεις στο 3% των παιδιών και στο 39% των κοριτσιών μετά την εφηβεία. Στην ηπατίτιδα Β μπορεί να εμφανίζονται αρθραλγίες ή αρθρίτιδα μέχρι και το 10-20% των περιπτώσεων και συχνά, συν­υπάρχουν με κνίδωση (urticaria). Τα συμπτώματα από τις αρθρώσεις και το δέρμα εμφανίζονται συνήθως μερικές ημέρες ή μερικές εβδομάδες πριν τον ίκτερο με την εμφάνιση του οποίου υποχωρούν. Κυ­ρίως αλγούν τα χέρια, σπανίως δε διαπιστώνεται αρθρική εξίδρωση. Βιβλιογραφια al-Elissa Y, Kambal AM, al-Nasser N, al-Habib A, al-Fawaz IM, al-Zamil FA. Childhood brucellosis: a study of 102 cases. Pediatr Infect Dis 1990; 9:74-9. Baker DG, Schumacher HR Jr. Acute monoarthritis. N Engl J Med 1993; 329:1013-20. Boden M, Flock JI. Cloning and characterization of a gene for a 19 kDa fibrinogen-binding protein from Staphylococcus aureus. Mol Microbiol 1994; 12:599-606. Bowerman S, Green N. Mencio G. Decline of bone and joint infections attributable to Hae­ mophilus influenzae type b. Clin Orhop Relat Res 1997; 341:128-33. Centers for Disease Control and Prevention. 1998 Guidelines for Treatment of Sexually Transmitted Diseases. Morb Mortal Wkly Rep 1998; 47:1-111. Cucurrull E, Espinoza R. Gonococcal arthritis. Rheum Dis Clin N Amer 1998; 24:305-22. Cuellar M, Silveira L, Espinoza L. Fungal arthritis. Ann Rheum Dis 1992; 51:690-7. Dagan R. Management of acute hematogenous osteomyelitis and septic arthritis in the pediatric patient. Pediatr Infect Dis 1993; 12:88-92. Esterhai JL, Gelb I. Adult septic arthritis. Orthop Clin N Amer 1991; 22:503-14. Francois P, Vaudaux P, Lew P. Role of plasma and extracellular matrix proteins in the physi-

opathology of foreign body infections. Ann Vasc Surg 1998; 12:34-40. Garrido G, Gomez-Reino J, Fernandez-Dapica P, Palenque E, Pristo S. A review of peripheral tuberculous arthri­tis. Semin Arhtritis Rheum 1988; 18: 142-9. Gottlieb T, Atkins BL, Shaw DR. Soft tissue, bone and joint infections. Med J Aust 2002; 176:609-15. Graif M, Schweitzer M, Deely D, Mateucci T. The septic versus nonseptic inflamed joint: MRI characteristics. Skeletal Radiol 1999; 28:616-20. Holmes K, Counts G, Beaty H. Disseminated gonococcal infection. Ann Intern Med 1971; 74:979-93. Kersey R, Benjamin J, Marson B. White blood cell counts and differential in synovial fluid of aseptically failed total knee arthroplasty. J Arthroplasty 2000; 15:301-4. Luhmann J, Luhmann S. Etiology of septic arthritis in children: an update for the 1990s. Pediatr Emerg Care 1999; 15:40-2. Lundy D, Kehl D. Increasing prevalence of King­ ella kingae in osteoarticular infections in young children. J Pediatr Orthop 1998; 18: 262-7. Nade S. Septic arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2003; 17:183-200. Pioro MH, Mandell BF. Septic arthritis. Rheum Dis Clin N Amer 1997; 23:239-58. Sapico F, Liquete J, Sarma R. Bone and joint infections in patients with infective endocarditis: review of a 4-year experience. Clin Infect Dis 1996; 22:783-7. Shirtliff ME, Mader JT. Acute septic arthritis. Clin Microbiol Rev 2002; 15:527-44. Shmerling R, Delbanco T, Tosteson A, Trentham D. Synovial fluid tests. What should be ordered? JAMA 1990; 264:1009-14. Tomas MB, Patel M, Marwin SE, Palestro CJ. The diabetic foot. Br J Radiol 2000; 73:443-50. Trampuz A, Hanssen AD, Osmon DR, et al. Synovial fluid leukocyte count and differential for the diagnosis of prosthetic knee infection. Am J Med 2004; 117:556-62. Vincent G, Amirault J. Septic arthritis in the elderly. Clin Orthop 1990; 251:241-5. Zimmerli W, Trampuz A, Ochsner PE. Prosthetic joint-associated infection. N Engl J Med 2004; 351:39-47.

Λοιμώδεις Αρθρίτιδες Zimmerli W, Widmer AF, Blatter M, Frei R, Ochsner PE. Role of rifampin for treatment of orthopedic implant-related staphylococ-

687

cal infections: a randomized controlled trial. Foreign-Body infection Study Group. JAMA 1998; 279:1537-41.

30 Οι λοιμώξεις των οστών αποτελούν ένα από τα δυσκολότερα προβλήματα των λοι­ μώξεων τόσο για τη διαγνωστική τους προ­ σέγγιση όσο και για τη θεραπεία τους. Στη βιβλιογραφία δεν υπάρχει ομοφωνία στον ακριβή προσδιορισμό της νόσου, γιαυ­τό και υπάρχουν πολλοί ορισμοί και ταξινομήσεις της οστεομυελίτιδας, οι οποίοι δυ­νατόν να δημιουργήσουν ακόμα και σύγχυση. Επίσης στη θεραπευτική αντιμετώπιση υπάρχουν αναπάντητα ερωτήματα και το κυριότερο αφορά τη διάρκεια της θεραπείας της χρο­ νίας οστεομυελίτιδας. Εκτός των ορισμών και της ­ταξινομήσεως με βάση διάφορα κριτήρια, ως ιδιαίτερα υποκεφάλαια λόγω ιδιαιτεροτήτων, περιγράφονται οι λοιμώ­ ξεις της σπονδυλικής στήλης, οι λοιμώξεις παρουσία εμφυτευμάτων και κυρίως των αρθροπλαστικών και οι λοιμώξεις του δια­ βητικού ποδός. οστεομυελιτιδα Ταξινόμηση - Ορισμοί Η ταξινόμηση της οστεομυελίτιδας, γίνε­ ται βάσει κριτηρίων, τα οποία ­ποικίλλουν και δεν προτείνονται ομοφώνως από τους συγγραφείς. Η ταξινόμηση κατά Waldvogel βασίζεται στον παθογενετικό μηχανισμό της οδού, μέσω της οποίας εγκαθίσταται το παθογόνο αίτιο στο οστούν και διακρίνεται: 1) στην αιματογενή εγκατάσταση του μικρο­ βίου στα οστά, 2) στην εγκατάσταση της λοι­ μώξεως από γειτονική εστία κατ’ επινέμηση του οστού μετά από λοίμωξη των μαλακών μορίων όπως συχνά συμβαίνει μετά από

Λοιμωξεις Οστων Κυριακή Κανελλακοπούλου

κατάγματα ή χειρουργικές επεμβάσεις, και 3) στη λοίμωξη η οποία εγ­καθίσταται σε περιοχές με πά­σχοντα αγγεία όπως π.χ. σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Με βάση την ανατομική εντόπιση της λοιμώξεως του οστού και τη φυσική κατάσταση του ξενιστή υπάρχει η ταξινόμηση των Cierny-Mader και αφορά κυρίως τα μακρά οστά, ενώ δεν είναι βοη­θητική στα βραχέα και πλατέα οστά (δα­ κτύλους-κρανίο-σπονδύλους). Βάσει αυτής της κατατάξεως διακρίνονται 4 στάδια της νόσου ως ακολούθως: Στάδιο 1. Προσβολή της μυελώδους μοί­ ρας του οστού χωρίς να επεκτείνεται στο φλοιό. Κατά κανόνα το στάδιο αυτό αποτελεί την αιματογενή εγκατάσταση της λοι­μώξεως ή την αρχή της λοιμώξεως, η οποία αν δεν αντιμετωπισθεί εγκαίρως επεκτείνεται προς το φλοιό. Στάδιο 2. Επιπολής οστεομυελίτιδα. Απο­τελεί προσβολή επιπολής τμήματος του οστικού φλοιού χωρίς να επεκτείνεται στη μυελώδη μοίρα του οστού. Συμβαίνει συνήθως όταν το οστούν άπτεται τραυμα­ τισμένων μαλακών μορίων, στα οποία έχει ήδη εγκατασταθεί η λοίμωξη. Αποτελεί κατ’ ουσίαν επέκταση της λοιμώξεως από γειτ­ νιάζουσα περιοχή. Στάδιο 3. Εντοπισμένη οστεομυελίτιδα. Στο στάδιο αυτό προσβάλλεται περιορι­ ορισμένο τμήμα του οστού σε όλο του το πάχος, περιλαμβάνει δηλαδή τον φλοιό, στον οποίο έχει προκληθεί νέκρωση με επέκτα­ση και στη μυελώδη μοίρα του οστού. Στο στάδιο αυτό μπορεί να αφαιρεθεί το πά­ σχον τμήμα του οστού χωρίς να διαταραχθεί 689

690

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

η ευστάθεια του οστού. Στάδιο 4. Διάχυτος οστεομυελίτιδα. Κατ’ αυτό προσβάλλεται διαχύτως το οστούν σε όλο το πάχος του και σε όλη την πε­­ρίμετρό του. Στο στάδιο αυτό απαιτεί­ται αφαίρεση του νεκρωμένου τμήματος του οστού αλλά συγχρόνως, επειδή διαταράσσεται η στα­ θερότητα απαιτείται και στήριξη του οστού (εξωτερική οστεοσύνθεση). Στη σταδιοποί­ ηση των Cierny-Mader λαμβάνεται υπόψη και η κατάσταση της υγείας του ασθενούς βάσει της οποίας οι ασθενείς ταξινομούνται σε τρεις κατηγορίες Α, Β και C. Στην ομά­ δα Α ανήκουν ασθενείς χωρίς υποκείμενο νόσημα, στην ομάδα Β ανήκουν ασθενείς με συστηματικά ή εντοπισμένα νοσήματα, και στην ομά­δα C ασθενείς των οποίων η νοσηρότητα, η οποία αναμένεται από τη θεραπεία της οστεομυελίτιδας, είναι σοβα­ ρότερη από αυ­τήν καθεαυτήν τη νόσο. Η ταξινόμηση κατά Cierny-Mader βοηθά στη στρατηγική, η οποία πρέπει να ακο­ λουθηθεί για τη θεραπεία και κυρίως για τη χειρουργική αντιμετώπιση της οστεομυ­ ελίτιδας. Στην ταξινόμηση η ­οποία γίνεται με κριτήριο τη χρονική διάρκεια, η νόσος διακρίνεται στην οξεία, την ­υποξεία και τη χρονία οστεομυελίτιδα. Η ταξινόμηση αυτή είναι περισσότερο κλινική και ο χρόνος για τη μετάπτωση της οξείας σε χρονία δεν είναι σταθερός, γιαυτό και δεν υπάρχουν αυστηρώς προκαθορισμένα χρο­νικά όρια. Κατ’ ουσίαν ως χρονία χαρακτη­ρίζεται η οστεομυελίτιδα, όταν υπάρχει νέ­κρωση του οστού άλλοτε άλλης εκτάσεως. Η οξεία οστεομυε­λίτιδα είναι κατά κα­νόνα αιματογε­ νής και αφορά κυρίως παι­διά. Για τις τρεις ανωτέρω κατατάξεις υ­πάρχουν μερικά κοινά χα­ρακτηριστικά ό­που κατά βάση εννοείται η ιδία νοσολογική οντότητα με διαφορετική ορολογία. Ταυτόσημοι του όρου αιματογε­ νής οστεομυελίτιδα κατά Waldvogel είναι η οξεία οστεο­μυελίτιδα και το στάδιο 1 κατά Cierny-Mader, διότι η εγκατάσταση του

παθογόνου αιτίου γίνεται αιματογενώς και αφορά κυρίως παιδιά. Πρέπει να αναφερθεί ότι για την οστεομυελίτιδα με προθέσεις η τα­ξινόμηση αναφέρεται σε ξεχωριστό υποκεφάλαιο. Παθογένεια οστεομυελίτιδας Η εγκατάσταση του μικροβίου στο οστούν μπορεί να είναι αιματογενής ή κατ’ επινέ­ μηση του οστού από λοίμωξη γειτονικής περιοχής, όπως αυτό συμβαίνει συχνά σε μετεγχειρητικές ή μετατραυματικές λοιμώ­ ξεις, σε άτονα έλκη των κάτω άκρων, ή σε κατ’ ευθείαν ενοφθαλμισμό του μικροβίου στο οστούν μετά από τραυματισμό. Στην αιματογενή οστεομυελίτιδα, η οποία, όπως προαναφέρθηκε, αφορά κυρίως παιδιά, θεωρείται ότι μπορεί να προϋ­πάρχει κά­ κωση στην περιοχή όπου θα εγκατασταθεί η οστική λοίμωξη. Τα φαγοκύτταρα, τα οποία προσπαθούν να φαγοκυτταρώσουν τα μικρόβια, απελευθερώνουν ένζυμα, τα οποία συγχρόνως προκαλούν οστεόλυση. Επιπλέον τα μικρόβια, και ιδίως οι στα­ φυλόκοκκοι, παράγουν ειδικές πρωτεΐνες (adhesins) με τις οποίες προσκολλώνται στο βεβλαμμένο οστούν, εισέρχονται εντός των ινοβλαστών και με αυτό τον τρόπο διαφεύγουν την άμυνα του ξενιστή. Επιπροσθέτως και ιδίως όταν υπάρχουν ξένα σώματα, τα μικρόβια καλύπτονται με προστατευτική πολυσακχαριδική μεμβράνη, την καλουμένη βιομεμβράνη (biofilm), εντός της οποίας προστατεύονται από τη δράση των αντιβιοτικών. Στη συνέχεια η διαδικασία της φλεγμονής, η οποία εξελίσσεται εντός του ο­στού, δημιουργεί οίδημα στην περι­ οχή, πίε­ση και απόφραξη των ­αγγείων, η οποία κα­ταλήγει σε ισχαιμία του οστού και νέκρωση. Εντός του οστού, όπου η φλε­βική κυκλοφορία είναι βραδεία, ένας επιπλέον μηχανισμός της οστικής καταστροφής είναι και η δημιουργία φλεβοθρομβώσεων. Εάν η λοίμωξη δεν αντιμετωπισθεί εγκαίρως, η

Λοιμώξεις Οστών

ισχαιμική νέκρωση του οστού οδηγεί σε πε­ ριχαράκωση και απομόνωση της νεκρωμέ­ νης οστικής περιοχής και τη χαρακτηριστική δημιουργία του απολύματος (seque­stra). Με την πρό­οδο της φλεγμονής, εφό­σον σχημα­ τισθεί πυώδης συλλογή εντός του οστού, διασπάται ο φλοιός και δημιουργείται υπο­ περιοστικό απόστημα ή κατ’ επέκταση και απόστημα εντός των μαλακών μορίων. Οξεία αιματογενής οστεομυελίτιδα Η οξεία αιματογενής οστεομυελίτιδα προ­σ­βάλλει κυρίως παιδιά, μπορεί όμως να προσβάλλει και ενήλικες κατά κανόνα άνω των 50 ετών. Το 85% των παιδιών είναι μικρότερα της ηλικίας των 17 ετών και η ηλικιακή κατανομή εμφανίζει προτί­ μηση σε δύο ηλικίες δηλαδή την ηλικία <2 ετών και τις ηλικίες μεταξύ 8-12 ετών. Τα συχνότερα προσβαλλόμενα οστά είναι τα μακρά οστά του μηρού, της κνήμης και του βραχιονίου. Το τμήμα των μακρών ο­στών που προσβάλλεται στα παιδιά είναι αρχικώς η μετάφυση και αν η λοίμωξη δεν αντιμε­ τωπισθεί εγκαίρως διέρχεται ευκόλως το φραγμό της επιφυσιακής πλά­κας, η οποία δεν έχει ακόμη αναπτυχθεί, και επεκτείνεται στην επίφυση. Στους ενήλικες συνυπάρχουν συνήθως παράγοντες κινδύνου για εμφά­ νιση ­βακτηριαιμίας όπως είναι οι κεντρικές IV γραμμές, η αιματοκάθαρση, η χρήση IV

691

ουσιών, οι ουρο­λοιμώξεις και η βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα. Τα οστά τα οποία προσβάλ­ λονται αιμα­τογενώς στις περιπτώσεις αυτές είναι οι σπόνδυλοι, το στέρνο με τις κλείδες, και τα ιερολαγόνια, ενώ τα μακρά οστά δεν προσβάλλονται συχνά. Παθογόνα αίτια. Στη συντριπτική ανα­ λογία το παθογόνο αίτιο είναι ο Staphylo­ coccus aureus. Στα νεογνά και τα νήπια εκτός του S. aureus ευθύνονται και οι στρε­πτόκοκκοι της ομάδος Β, ποικίλοι άλλοι στρεπτόκοκκοι και οι Coagulase Negative Staphylococci (CNS). Στους ενήλικες και πάλι επικρατεί ο S. aureus αλλά στην 3η ηλικία, κατά την οποία είναι σχετικώς συ­ χνή η μικροβιαιμία από Gram-αρνητικά βα­κτηρίδια, είναι δυνατόν να προκληθεί οστεομυελίτιδα και από τους μικροοργανι­ σμούς αυτούς. Στους χρήστες IV ουσιών τα συχνότερον απομονούμενα μικρόβια είναι ο S. aureus και η Pseudomonas aerugi­nosa (Πίνακες 30.1, 30.2, 30.3). Κλινική εικόνα. Στα νεογνά τα τοπικά κλινικά ευρήματα της προσβολής του οστού μπορεί να μην υπάρχουν αρχικά γι­αυτό και εύκολα διαφεύγει η διάγνωση. Η οστεομυε­ λίτιδα στην ηλικία αυτή δυνατόν να αποτελεί επιπλοκή των φλεβοκεντή­σεων στην περιο­ χή της πτέρνης για αιμοληψία, κυρίως στις νεογνικές ΜΕΘ. Μετά πάροδο μιας εβδομά­ δος εμφανίζεται μείω­ση της κινητικότητας

Πίνακας 30.1. Παθογόνα αίτια οξείας αιματογενούς οστεομυελίτιδας Νήπια (<1 έτους)

Παιδιά 1-16 ετών Ενήλικοι (>16 ετών)

β-αιμολυτικός στρεπτόκοκκος ομάδας Β

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus

Streptococcus pyogenes

CNS (Coagulase Negative Staphylococci)

Escherichia coli Haemophilus influenzae Gram-αρνητικά βακτηρίδια: Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Escherichia coli

692

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 30.2 Παθογόνα αίτια οστεομυελίτιδας κατ’ επινέμηση της λοιμώξεως από γειτονική περιοχή ή μετατραυματικώς-μετεγχειρητικώς Staphylococcus aureus CNS (Coagulase Negative Staphylococci) Streptococcus pyogenes Enterococcus spp Gram-αρνητικά βακτηρίδια Αναερόβια βακτήρια

Πίνακας 30.3. Παθογόνα αίτια ­οστεομυελίτιδας σε ειδικούς πληθυσμούς Δρεπανοκυτταρική ή μικρο- Salmonella spp δρεπανοκυτταρική αναιμία Streptococcus pneumoniae Ασθενείς HIV(+) Bartonella henselae Bartonella quintana Μετά από δήγματα ζώων Pasteurella multocida Eikenella corrodens Ανοσοκατεσταλμένοι Aspergillus spp Candida albicans Mycobacterium spp Πληθυσμοί σε περιοχές, Brucella melitensis στις οποίες ορισμένα Coxiella burnetii μικρόβια ενδημούν Coccidioides immitis Blastomyces derma titidis Histoplasma capsu latum Χρήστες IV ουσιών Staphylococcus­au reus Pseudomonas aeru ginosa Serratia marcescens Eikenella spp Candida spp Mycobacterium tuber culosis

του προσβεβλημένου μέλους και τοπικό οίδημα. Ο πυρετός είναι συχνό σύμπτωμα στην οστεομυελίτιδα από S. aureus, αλλά μπορεί να απου­σιάζει σε οστεομυελίτιδα από άλλα παθογόνα αίτια. Στα μεγαλύτερα παιδιά η συμπτωματολογία είναι περισσό­ τερο τυπι­κή και αρχίζει με αιφνιδία εισβολή

του πυ­ρετού, ευαισθησία και τοπικά σημεία φλεγμονής στην πά­σχουσα περιοχή, πόνο, χωλότητα και μείω­ση της κινητικότητας του μέλους. Στους ενή­λικες, στους ο­ποίους η αιματογενής οστεο­μυελίτιδα προσβάλλει κυρίως τους σπονδύλους και τα πλατέα οστά και πολύ λιγότερο τα μακρά οστά, δεν εμφανίζεται πάντοτε με την κλασσική συμπτωματολογία, που είναι η βαθμιαία εισβολή του πυρετού, ο πόνος εν κινήσει και αναπαύσει και τα τοπικά σημεία φλεγμονής (θερμότητα, οίδημα και ευαισθησία), αλλά με συμπτωματολογία πιο αμβληχρή. Επί προσβολής των μακρών οστών προσβάλ­ λεται αρχικώς η διάφυση σε αντίθεση με τα παιδιά, στα οποία η προσβολή αφορά τη μετάφυση. Αν όμως παραταθεί επεκτείνεται προς την επίφυση και μπορεί να επινεμηθεί και την άρθρωση. Προεξάρχουν τα συμπτώ­ ματα από την επέκταση της λοιμώξεως στα μαλακά μόρια και μπορεί η διάγνωση να διαφύγει, αν δεν την υποπτευθεί ο ιατρός. Η συνέπεια αν δεν αντιμετωπισθεί εγκαίρως είναι να μεταπέσει σε χρονιότητα με νεκρω­ τική δηλαδή καταστροφή του οστού και δημιουργία συριγγίου. Το πότε μεταπίπτει σε χρονία δεν είναι καθορισμένο και μπορεί να συμβεί εντός ολίγων ημερών μέχρι και μερικών εβδομάδων. Ειδικώς η προσβολή των σπονδύλων αναφέρεται κατωτέρω σε ειδικό υποκεφάλαιο. Υποξεία οστεομυελίτιδα Κατά μερικούς συγγραφείς αναφέρεται ο όρος «υποξεία οστεομυελίτιδα» σαν ιδι­αί­ τερη νοσολογική οντότητα αλλά κατ’ ουσίαν εννοείται η αιματογενής οστεομυε­λίτιδα, η οποία όμως δεν εμφανίσθηκε με τα οξέα συμπτώματα της οξείας. Στους ε­νή­λικες η υποξεία αιματογενής οστεομυε­λίτιδα δεν είναι σπανία και αποτελεί κατά μερικούς συγγραφείς το 35% της πρωτογενούς οστικής λοιμώξεως. Η διάγνωση είναι

Λοιμώξεις Οστών

δύσκολη, διότι ελλείπουν τα θορυβώδη συμπτώματα και παρουσιάζεται με χαμηλό πυρετό, ήπιο ή μέτριο πόνο, ο ο­ποίος και θέτει την υπόνοια της οστικής λοιμώξεως. Τα παθογόνα αίτια είναι ο S. aureus και ο Staphylococcus epidermidis. Η εξήγηση της ηπίας εμφανίσεως της νόσου δεν έχει δοθεί και πιθανολογείται απλώς, ότι οφεί­λεται στη χαμηλή λοιμογό­νο ικανότητα των μικροβίων και στην ισχυ­ρή άμυνα του οργανισμού, αλλά η άποψη αυτή είναι απλώς υπόθεση και όχι απόδειξη. Η διάγνωση πολλές φορές απαιτεί βιο­ψία του οστού, στην οποία διαπι­ στώνεται κοκκιώδης ιστός. Η εντοπισμένη μορφή της υποξείας οστεομυελίτιδας είναι το απόστημα Brodie, το οποίον εντοπίζε­ ται συχνότερα στα μακρά οστά των κάτω ­άκρων των νέων ενηλίκων και ειδικότερα στη με­τάφυση ή επίφυση. Κύριο σύμπτωμα είναι ο πόνος μακράς διαρκείας, το τοπικό οίδημα και η ευαισθησία στην ψηλάφηση. Στην απλή ακτινογραφία εμφανίζεται ως οστεο­λυτική βλάβη, η οποία περιβάλλεται από ένα δακτύλιο σκληρυντικού οστού. Στο 50% των περιπτώσεων απομονώνεται S. aureus αλλά στο 20% δεν απομονώνεται μι­ κροοργανισμός στις καλλιέργειες δειγμά­των από την πάσχουσα περιοχή του ο ­ στού. Χρονία οστεομυελίτιδα Η διάγνωση στη χρονία οστεομυελίτιδα τίθεται ευκόλως, όταν προϋπάρχει άλλο επεισόδιο οστεομυελίτιδας, λόγω των με­ γάλων πιθανοτήτων υποτροπής της ­νόσου. Με τον όρο χρονία οστεομυελίτιδα κατ’ ου­σίαν εννοείται η νεκρωτική βλάβη του οστού, συνεπεία λοιμώξεως, ανεξαρτήτως του τρόπου μολύνσεως ή της αιτιολογίας της ­λοιμώξεως. Επομένως σε χρονιότητα μεταπίπτει και η οξεία αιματογενής οστεο­ μυελίτιδα, εφό­σον δεν αντιμετωπισθεί εγκαί­ ρως αλλά και, όπως έχει ήδη αναφερθεί, χρονία ο­στεομυελίτιδα μπορεί επίσης να

693

προκληθεί από επέκταση της ­λοιμώ­ξεως από γειτονική περιοχή ή ακόμη και με απευ­θείας ενοφθαλμισμό των οστών με­ τατραυματικώς ή μετεγχειρητικώς. Συνήθη συμπτώματα είναι ο πόνος, το οίδημα και η ερυθρότητα και σε περισσότερο προ­ χωρημένη νόσο το συρίγγιο, όταν πλέον έχει διαρ­ραγεί ο φλοιός του οστού και το περιόστεο και μέσω των μαλακών μορίων υ­πάρ­ξει διέξοδος του πύου προς τα έξω. Η υπόνοια εγείρεται μετατραυματικώς και ιδιαιτέρως όταν υπάρχουν ξένα σώματα (εσωτερική οστεοσύνθεση), τα οποία όμως προκαλούν και διαγνωστικές δυσκολίες, διότι τα ίδια τα ξένα σώματα μπορεί να προκαλούν πόνο οπότε και δυσχεραίνεται η διάγνωση της οστεομυελίτιδας. Διαγνωστι­ κές δυσκολίες δημιουργούνται επίσης, όταν υπάρχει επιπολής κυτταρίτιδα, διότι τότε πρέπει να γίνει διαφορική διάγνωση μεταξύ της απλής κυτταρίτιδας και της εν τω βάθει οστικής λοιμώξεως, και όταν υπάρχει άτονο έλκος ή έλκος ποδός λόγω διαβητικής νευ­ ροαγγειοπαθείας (βλέπε Δια­βητικό Πόδι). Σε υποτροπιάζουσα κυτταρίτιδα και επί υπάρ­ ξεως ατόνου έλκους που δεν επουλώνε­ται, πρέπει να ελέγχεται το υποκείμενο οστούν. Ο πυρετός συνήθως απουσιάζει ή, αν υπάρχει, είναι χαμηλός. Προσοχή α­παιτε­ ίται όταν η ροή πύου από τυχόν συρίγγιο σταματήσει, διότι αυτό μπορεί να συμβαίνει λόγω αποφράξεως του συριγγώδους πόρου και δημιουργίας αποστήματος στα μαλακά μόρια της περιοχής και όχι λόγω μειώσε­ ως της παραγωγής πύου. Στην τελευταία περίπτωση η συλλογή πύου συνοδεύεται συχνά από πόνο. Αιτιολογικώς και πάλι το συχνότερο παθογόνο αίτιο είναι ο S. aureus και στελέχη CNS. Πολύ συχνά όμως είναι και πο­λυμικροβιακή. Άλλα παθογόνα αίτια είναι τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια, στελέχη Ente­rococcus spp, κ.ά. (βλ. Πί­ νακα 30.2).

694

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Διαγνωστικός παρακλινικός έλεγχος Ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων στο αίμα δεν είναι αξιόπιστος δείκτης της λοιμώξεως, διότι μπορεί και να ελλείπει. Η αύξηση της ΤΚΕ είναι συχνή και πρέπει να ζητάται για την ενίσχυση της διαγνώσεως και κυρίως για την παρακολούθηση της θεραπείας, αν και έχει το μειονέκτημα της βραδείας επανόδου στο φυσιολογικό. Εκτι­ μάται όταν είναι ≥30 mm την 1η ώρα. Πιο αξιόπιστος δείκτης της φλεγμονής είναι η CRP, η οποία ως πρωτεΐνη τα­χείας φάσεως ανέρχεται εντός ωρών και αποκαθίσταται στα φυσιολογικά επίπεδα εντός μιας εβδο­ μάδος μετά την αποτελεσματική θεραπεία. Απαιτείται όμως προ­σοχή διότι τόσο η ΤΚΕ όσο και η CRP δεν είναι ει­­δικοί δείκτες της οστεομυελίτιδας και είναι παθολογικές και σε πολλές άλλες περιπτώσεις. Η απομόνωση του παθογόνου αιτίου απο­τελεί έναν από τους βασικούς στόχους, που πρέπει επιμόνως να επιδιώκεται, για διαγνωστικούς και ακόμη περισσότερο για θεραπευτικούς λόγους, διότι η θεραπεία πρέπει να είναι ορθολογική και όχι εμπει­ ρική, εφόσον πρόκειται για αγωγή μακράς διαρκείας (τουλάχιστον 6 εβδομάδων) και για ανατομική περιοχή δυσπρόσιτη γενικώς στα αντιβιοτικά. Εάν προηγείται χορήγηση αντιβιοτικών, πρέπει να διακοπούν μία εβδομάδα τουλάχιστον, και εφόσον το επιτρέπει η κατάσταση του ασθενούς δύο εβδομάδες, διότι αλλιώς οι καλλιέργειες θα αποβούν ψευδώς στείρες μικροβίων. Εάν πρόκειται για οξεία αιματογενή οστεο­ μυελίτιδα σκόπιμο είναι οι αιμοκαλλιέργειες ή και τα οστικά δείγματα να ληφθούν προ της ενάρξεως της αντιμικροβιακής αγωγής. Οι αιμοκαλλιέργειες είναι θετικές στο 50% των περιπτώσεων της οξείας οστεομυελίτιδας. Δείγματα πύου από συριγγώδη πόρο για καλλιέργεια δεν είναι αξιόπι­στα, διότι μπορεί να είναι απλός αποικι­σμός του πόρου και το

παθογόνο αίτιο στην εστία της λοιμώξεως να είναι διαφορετικό, όπως αυτό έχει πολλές φορές απο­δειχθεί με διεγχειρητικό υλικό. Αξιόπιστα ­θεωρούνται τα αποτελέσματα της καλλιεργείας πύου από το συριγγώδη πόρο μόνον όταν απο­μονώνεται S. aureus. Ο ακρογωνιαίος λίθος στη διάγνωση της οστεομυελίτιδας είναι η ανοικτή βιοψία ο­στού για καλλιέργεια και ιστολογική εξέτα­ ση. Εάν ο ασθενής υποβληθεί σε ανοι­κτή επέμβαση πρέπει να ληφθούν δείγματα από διαφορετικές θέσεις προς αποφυγή λήψεως δειγμάτων από περιοχή που δεν περιέχει μικρόβια. Η διά βελόνης βιοψία (FNA) συνιστάται και αυτή, αν και είναι λιγότερο ευαίσθητη από την ανοικτή βιοψία, με ευαι­ σθησία 87% και ειδικότητα 93%. Στην οξεία οστεομυελίτιδα εάν οι καλλιέργειες αίματος αποβούν θετικές δεν απαιτείται καλλιέργεια από ιστολογικό δείγμα οστού. Το οστικό δείγμα, είτε διά βελόνης είτε με ανοικτή βιοψία, πρέπει να αποστέλλεται και για ιστολογική-κυτταρολογική εξέταση. Η οξεία αιματογενής οστεομυελίτιδα εμφα­ νίζεται με φλεγμονώδη κύτταρα, αγγειακή συμφόρηση και θρόμβωση των μικρών αγγείων. Η φλεγμονώδης εικόνα μπορεί να επεκτείνεται και στα πέριξ του οστού μαλακά μόρια. Η χρονία οστεομυελίτιδα χαρακτηρίζεται από οστική νέκρωση, σχη­ ματισμό νέου οστού και φλεγμονώδη κύτ­ ταρα (πολυμορφοπύρηνα, λεμφοκύτταρα και ιστιοκύτταρα). Σημαντική θέση στη διάγνωση της οστεο­ μυελίτιδας έχει ο απεικονιστικός έλεγχος. Στη διάγνωση της οξείας αιματογενούς οστεομυελίτιδας η απλή ακτινογραφία του οστού δεν είναι ιδιαιτέρως ευαίσθητη μέθο­ δος, διότι οι πρώιμες οστικές αλλαγές είναι η απλή οστεοπενία ή και η αποικο­δομητική επεξεργασία του μυε­λού. Για να φανούν απεικονιστικώς οι αλλαγές αυτές απαιτείται απασβέστωση του οστού κατά 30-50% και η διεργασία αυτή απαιτεί 2-3 εβδομάδες. Στην

Λοιμώξεις Οστών

υποξεία οστεομυελίτιδα, αν και η νόσος δεν είναι ιδιαιτέρως συχνή, απεικονίζεται χαρακτηριστικά το από­στημα Brodie, η κεντρική νέκρωση δη­λαδή του οστού, η οποία περιβάλλεται από σκληρυντικό οστικό δακτύλιο. Στη χρονία οστεομυελίτιδα όπου ήδη υπάρχει οστική καταστροφή και νέκρω­ ση απεικονίζεται η περιοστική αντίδραση, η σκλήρυνση του οστού και εάν ήδη έχει σχηματισθεί, και το απόλυμα. Με την απλή ακτινογραφία είναι δύσκολο να διακριθεί η εν ενεργεία από την ανενεργή λοίμωξη. Η υπολογιστική τομογραφία (CΤ) είναι ιδι­ αιτέρως διαγνωστική, διότι είναι δυνατόν να αναδείξει βλάβες, οι οποίες δεν απεικονίζο­ νται στην απλή ακτινογραφία. Ιδιαίτερη αξία έχει όταν υπάρχουν κλινικά ευρήματα στην εστία της οστικής λοιμώξεως και η απλή ακτινογραφία δεν είναι διαγνωστική. Στην CT απεικονίζεται η φλοιώδης καταστροφή του οστού, η περιοστική αντίδραση, η υπο­ περιοστική συλλογή, το συρίγγιο, η τυχόν ύπαρξη αέρος ενδοοστικά και το οίδημα ή ακόμη και το απόστημα στα πέριξ μαλακά μόρια. Η CT μπορεί να είναι διαγνωστική και στην ο­ξεία αιματογενή οστεομυελίτιδα αλλά πιο ειδική γιαυτήν είναι η MRI. Στη χρονία όμως οστεομυελίτιδα τα ευρήματα απει­κονίζονται σαφέστερα λόγω της καλής απεικονίσεως του φλοιού στην CT. Εάν όμως υπάρχουν ξένα σώματα αυτά δημι­ ουργούν ανακλάσεις και τα ευρήματα δεν είναι ευκρινή. Ο μαγνητικός συντονισμός (MRI) αναδει­ κνύει κυρίως βλάβες εντός του μυελού των οστών. Το πλεονέκτημά του είναι, ότι μπορούν να απεικονισθούν και πρώιμες αλλοιώσεις του οστού, γιαυτό και είναι περισσότερο χρήσιμος από την CT για τη διάγνωση πρωίμων βλαβών της ­οξείας οστεομυελίτιδας. Πλεονεκτεί επίσης της CT και στην ανάδειξη της λοιμώξεως στα πέριξ μαλακά μόρια. Δεν είναι ωστόσο κατάλληλη μέθοδος για την απεικονιστική παρακο­

695

λούθηση της θεραπείας, διότι μπορεί να εξακολουθεί να αναδεικνύει παθολογικά ευρήματα για μήνες παρά τη μικρο­βιολογική και κλινική ίαση. Ο ακριβής χρό­νος της απεικονιστικής αποκαταστάσεως με MRI δεν είναι επακριβώς γνωστός. Στο υπερηχογράφημα δυνατόν να ανα­ δεικνύεται η συλλογή υγρού πλησίον του περιοστέου, χωρίς να επεκτείνεται στα μα­ λακά μόρια, η υπέγερση του ­περιοστέου >2 mm και πάχυνση αυτού. Τα ευρήματα αυτά είναι συμβατά με οστεομυελίτιδα και μάλι­ στα ανευρίσκονται στην οξεία αιματογενή οστεομυελίτιδα, αλλά πόσο πρώιμα είναι δεν αναφέρεται στη βιβλιογραφία. Το υπε­ ρηχογράφημα μπορεί να αναδείξει επίσης υποπεριοστική συλλογή πύου αλλά αυτό δεν είναι πολύ πρώιμο εύρημα, δυνατόν όμως να απαιτεί παροχέτευση. Στη χρονία οστεομυελίτιδα αναδεικνύεται, αν υ­πάρχει, ο συριγγώδης πόρος, ο οποίος μπο­ρεί να καταλήγει στο οστούν. Άλλα πι­θανά ευρή­ ματα στο υπερηχογράφημα εί­ναι το οίδημα και οι τυχόν συλλογές πύου στα μαλακά μόρια. Η εξέταση απαι­τεί μεγάλη εμπειρία και περαιτέρω μελέτες για να καθορισθεί η ευαισθησία και η ειδικότητά της. Βασικό σπινθηρογράφημα είναι το σπιν­ θηρογράφημα οστών 3 φάσεων με 99mTc. Στην 1η φάση απεικονίζεται η αιματική ροή, στη 2η φάση η λίμναση του ισοτόπου στους ιστούς και στην 3η μόνον φάση το οστούν. Το ισότοπο συσσωρεύεται σε περιοχές με αυξημένη οστεοβλαστική αντίδραση. Στην κυτταρίτιδα η πρόσληψη είναι αυξημένη στην 1η και 2η φάση αλλά όχι στην 3η εν αντιθέσει με την οστεομυε­λίτιδα στην οποία μπορεί και οι δύο πρώτες φάσεις να εμφα­ νίζονται με αυξημένη συσσώρευση αλλά κυρίως η τρίτη είναι εκείνη κατά την οποίαν απεικονίζονται στο πάσχον οστούν θερμές περιοχές. Αντιθέτως, στην απλή κυτταρίτι­ δα, η 3η φάση είναι ως επί φυσιολογικής περιοχής ή εμ­φανίζεται με διαχύτως αυξη­

696

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μένη δραστη­ριότητα. Σημαντική θέση έχει το σπινθηρογράφημα 3 φάσεων με 99mTc στην ­οξεία οστεομυελίτιδα, στην οποία η απλή ακτινογραφία είναι φυσιολογική. Το σπινθηρογράφημα αποβαίνει θετικό εντός 2-3 ημερών. Στην οξεία οστεομυελίτιδα η ευαισθησία και η ειδικότητα εκτιμάται ότι είναι σχεδόν 95%. Προσοχή όμως απαιτεί­ ται στην αξιολόγηση των αποτελεσμάτων, διότι θετικά αποβαίνουν σε οποιαδήποτε νόσο με αυξημένη οστεοβλαστική δρα­ στηριότητα όπως π.χ. επί καταγμάτων, χειρουργικών επεμβάσεων, κακοήθων όγκων, νόσου Paget, σηπτικής αρθρίτιδος και διαβητικού ποδός. Θετικό παραμένει επίσης το σπινθηρογράφημα και μετά την αποδρομή της λοιμώξεως. Ψευδώς θετικά απο­βαίνουν τα σπινθηρογραφήματα επί διαβητικής νευροπαθείας και ­αγγειοπαθείας στο 10-20% των περιπτώσεων. Ψευδώς αρνητικά απεικονίζονται μερικές φορές στη χρονία οστεομυελίτιδα, λόγω πλημμελούς προσλήψεως του ραδιοφαρμάκου, η οποία οφείλεται στη μειωμένη αιματική ροή. To σπινθηρογράφημα με σεσημασμένα λευκά με ραδιενεργό ίνδιο (111In) έχει το πλεονέκτημα ότι τα λευκά συγκεντρώνονται στην περιοχή της λοιμώξεως και γενικότε­ ρα της φλεγμονής, όπως επίσης και στο μυελό των οστών. Στην πράξη μπορεί να χρησιμοποιη­θεί για τη διάγνωση της οστε­ ομυελίτιδας λόγω της υπαρχούσης φλεγμο­ νής και είναι επίσης διαγνωστικό και στις πε­ ριπτώσεις οστεομυελίτιδας επί κατάγματος που δεν έχει ακόμη πωρωθεί. Η ευαισθησία κυμαίνεται κατά διάφορες μελέτες από 80100% και η ειδικότητα από 50-100%. Η ευαισθησία της μεθόδου αυξάνεται σε περι­ πτώσεις διαβητικού ποδός, αλλά μειώνεται η ειδικότητά της. Το σπινθηρογράφημα με σεσημασμένα με 99mΤc μονοκλωνικά αντι­ σώματα έναντι των λευκών αιμοσφαιρίων (Fabs frag­ment mo­noclonal 99mΤc antiNCA), είναι α­πλούστερο του σπινθηρογρα­

φήματος με σεσημασμένα λευκοκύτταρα. Έχει υψηλή ευαισθησία, η οποία φθάνει το 100%, αλλά χαμηλή ειδικότητα, η οποία είναι περίπου 58% με θετική προγνωστική αξία 57% και αρνητική προγνωστική 100%. Στο σπινθηρογράφημα με κιτρικό γάλλιο67 (67Ga) το γάλ­λιο προσλαμβάνεται από τα λευκά αιμοσφαίρια στην περιοχή της οστεομυελίτιδας. Το μειονέκτημά του είναι ότι έχει χαμηλή ευαισθησία (70%), ενώ η ειδικότητά του φθάνει το 100%. Σύμφωνα με ορισμένους συγγραφείς η ευαισθησία και η ειδικότητα των σπινθηρογραφημάτων με σεσημασμένα λευκά με 111Ιn ή με 67Ga αυξάνεται σημαντικά όταν συνδυάζεται και με το κλασσικό σπινθηρογράφημα οστών με 99mTc τριών φ ­ άσεων. Το σπινθηρογράφημα με σεσημασμένη με 99mTc σιπροφλοξασίνη (Infecton) στη­ ρίζεται στην πρόσληψη της σεσημασμένης κινολόνης από τα βακτήρια στη θέση της λοιμώξεως, γεγονός το οποίο του προσ­ δίδει υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα αλλά δεν είναι διαθέσιμο στα εργαστήρια, στην καθημερινή πράξη. Νεώτερη πυρηνική απεικονιστική μέθο­ δος στη διάγνωση της οστικής λοιμώξεως είναι η τομογραφία με ακτινοβολία ποζι­ τρονίων (PET scan: Positron Emission To­ mography). Η μέθοδος αυτή σε συνδυασμό με την υπολογιστική τομογραφία εμφανίζε­ ται υποσχόμενη στη διάγνωση της οστικής λοιμώξεως, αλλά προς το παρόν δεν είναι ιδιαιτέρως διαδομένη και απαι­τείται περαι­ τέρω εμπειρία. Επιπλέον λίγα νοσηλευτικά ιδρύματα διαθέτουν τον εξοπλισμό για PΕΤ scan. Θεραπεία Ένα από τα πιο δυσπρόσιτα διαμερίσμα­ τα του οργανισμού στα αντιβιοτικά είναι τα οστά, ενώ επιπλέον οι συνθήκες φαρμακο­ κινητικής επιδεινώνονται με τη φλεγμονώδη επεξεργασία της οστικής φλεγμονής λόγω

Λοιμώξεις Οστών

της ισχαιμίας από μικροθρομβώσεις. Βασι­ κή αρχή στην επιλογή του αντι­βιοτικού είναι (i) η ικανότητα συγκεντρώσεώς του στα οστά, και (ii) η αγωγή να βασίζεται σε αξιό­ πιστα μικροβιολογικά δεδομένα και να μην είναι εμπειρική. Η διάρκεια θεραπείας είναι μεγάλη γιαυτό και πρέπει κατά το δυνατόν τα επιλεγόμενα αντιβιοτικά να είναι κατάλ­ ληλα ως προς το αντιμικροβιακό φάσμα αφ’ ενός, και με πλεονεκτική φαρμακοκινητική στα οστά αφ’ ετέρου. Οι λόγοι αυτοί επι­ βάλλουν την κατά το δυνατόν μεγαλύτερη προ­σπάθεια ώστε τα οστικά δείγματα ή το πύον για καλλιέργειες, να λαμβάνονται διεγ­ χειρητικώς ή με παρακέντηση και όχι από τον πόρο του συριγγίου ή από τα άτονα έλκη. Η αντιμετώπιση της οστικής λοιμώ­ ξεως έχει δύο σκέλη: 1) την αντιμικροβιακή αγωγή, και 2) τη χειρουργική επέμβαση. Οξεία αιματογενής οστεομυελίτιδα. Στα παιδιά και εφόσον γίνει έγκαιρος διάγνωση, η θεραπεία είναι μόνο φαρμακευτική χωρίς να απαιτείται χειρουργικός καθαρισμός. Μετά τη λήψη αιμοκαλλιεργειών συ­νιστάται η άμεση έναρξη αντιβιοτικών εμπει­ρικώς και ακολουθεί τροποποίηση αναλόγως των μικροβιολογικών αποτελε­σμά­των. Εάν οι αιμοκαλλιέργειες δεν είναι διαφωτιστικές πρέπει να επιχειρείται βιοψία οστού για καλ­ λιέργεια. Το συχνότερο παθογόνο αίτιο, είναι ο S. aureus γιαυτό και επιλέγονται αντιβιο­ τικά με αντισταφυλοκοκκική δραστικότητα. Στα παι­διά δεν συνιστώνται οι κινολόνες και επιλέγεται ένα από τα ακόλουθα αντιβιοτικά: κοτριμοξαζόλη, κλινδαμυκίνη, φουσιδικό οξύ, και αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες μόνα ή σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη ή σε συνδυασμό μεταξύ τους. Σημειωτέον ότι η ο­ξεία αιματογενής οστεομυελίτιδα μπορεί να αντιμετωπισθεί και με μονοθεραπεία και όχι με συνδυασμό αντιβιοτικών. Η διάρκεια θεραπείας είναι 4-6 εβδομάδες. Παλαιότερα συνιστάτο η παρεντερική αγωγή για όλο το διάστημα της θεραπείας. Τελευταίως

697

προτείνεται η παρεντερική αγω­γή για δύο εβδομάδες και ακολούθως αλλαγή σε από του στόματος θεραπεία για τις υπό­λοιπες 4 εβδομάδες. Το πλεονέκτημα της ΡΟ αγωγής είναι ότι είναι απλούστερη και δεν απαιτείται νοσηλεία στο νοσοκομείο. Η δόση πρέπει να είναι η κατά το δυνατό υψηλότερη εντός των επι­τρε­πο­μένων ορίων. Εάν η φαρμα­ κευτική αγωγή δεν αποδώσει και χρειασθεί χειρουργικός καθαρισμός, ο χρόνος θε­ ραπείας υπολογίζεται από την ημέρα του χειρουργείου. Στους ενήλικες η θεραπεία είναι δυσκολό­ τερη και συχνότερα απαιτείται χειρουργικός καθαρισμός σε αντίθεση με τα παιδιά στα οποία κατά κανόνα αρκεί ­μόνον η αντιμι­ κροβιακή αγωγή. Στους ενήλικες πρέ­πει πρωτίστως να αναζητάται η πιθανή εστία της λοιμώξεως τόσον για την αντιμετώπιση όσο και για τα πιθανά παθογόνα αίτια, τα οποία σχετίζονται με την πηγή της προε­ λεύσεώς τους, όπως π.χ. στους χρήστες IV ουσιών προεξάρχον παθογόνο είναι ο S. aureus και η P. aeruginosa. Για τον S. aureus επιλέγονται όπως και στα παιδιά η κοτριμοξαζόλη, η κλινδαμυκίνη, το φου­ σιδικό οξύ και οι κινολόνες. Οι νεώτερες κινολόνες (μοξιφλοξασίνη και λεβοφλοξα­ σίνη) έχουν ισχυ­ρότερη δράση έναντι των ­σταφυλοκόκκων και στρεπτο­κόκκων από τις παλαιότερες (σιπροφλοξασίνη) αλλά ασθενέστερη της σιπροφλοξασίνης έναντι της P. aeruginosa. Σε περίπτωση πολυαν­ θεκτικού MRSA κατ’ α­νάγ­κη χορηγείται η βανκομυκίνη ή η τεϊ­κοπλανίνη, η οποία μπο­ ρεί να δοθεί και κατ’ οίκον ενδομυϊκώς, και εναλλακτικώς λινεζολίδη, η οποία χορηγείται IV ή ΡΟ αλλά απαιτείται προσοχή λόγω της τοξικότητας από το αίμα (βλέπε Κεφάλαιο 6). Στην οξεία αιματογενή οστεομυελίτιδα από Gram-αρνητικά βακτηρίδια η επιλογή του αντιβιοτικού εξαρτάται από το είδος του μικροβίου και την ευαισθησία του. Στην περίπτωση, που η ευαισθησία επιτρέπει

698

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τη χορήγηση σιπροφλοξασίνης μπορεί να δοθεί αρχικώς IV για δύο εβδομάδες και στη συνέχεια ΡΟ για άλλες 4 εβδομάδες. Στην περίπτωση όμως, που η ευαισθησία των Gram-αρνητικών βακτηριδίων δεν επιτρέπει τη χρήση της κινολόνης, χορηγείται IV μία β-λακτάμη (κεφταζιδίμη ή πιπερακιλλίνη/ ταζομπακτάμη, ή κεφοταξίμη-κεφτριαξόνη) μέχρι πέρατος της θεραπείας. Η αντα­ πόκριση στη θεραπεία της οξείας οστε­ ομυελίτιδας κατά κανόνα αρχίζει μετά 48 ώρες από της ενάρξεως της αγωγής. Στην περίπτωση μη ανταποκρίσεως εκτιμάται και απεικονι­στικώς η νό­σος για το ενδεχόμενο του χειρουργικού καθαρισμού, διότι, όπως προαναφέρθηκε, στους ενήλικες, λόγω της ταχείας καταστροφής και νεκρώσεως, είναι αναγκαία η σύγχρονη χειρουργική θεραπεία συχνότερα από ότι στα παιδιά. Χειρουργική επέμβαση ενδείκνυται εάν: 1) υπάρχει ένδει­ ξη αποστήματος στα πέριξ μαλακά μό­ρια, 2) υπάρχει συγχρόνως και ­λοίμωξη της αρθρώσεως με ένδειξη πυώδους συλλογής. Η διάρκεια της ­θεραπείας υπολογίζεται από την ημέρα της επεμβάσεως. Στην υποξεία αιματογενή οστεομυελίτιδα η αντιμικροβιακή θεραπεία είναι ιδία με της οξείας ενώ είναι απαραίτητη η χει­­ρουργική αφαίρεση του νεκρωμένου οστού. Χρονία οστεομυελίτιδα. Η νόσος συμ­ βαίνει είτε λόγω επεκτάσεως της λοιμώξεως από παρακειμένη περιοχή είτε αιματογενώς δηλαδή από μετάπτωση της ο­ξείας αιμα­ τογενούς σε χρονία με νεκρωτική βλάβη. Η θεραπεία της χρονίας οστεο­μυελίτιδας περιλαμβάνει κατ’ εξοχήν δύο σκέλη, την αντιμικροβιακή αγωγή και τη χειρουργική επέμβαση. Η επιλογή του αντιβιοτικού γίνε­ ται όπως ακριβώς και στην οξεία (Πίνακας 30.4). Προτιμάται όμως ο συνδυασμός των ενδεικνυομένων αντιβιοτικών υπό την προϋ­πόθεση, ότι τα παθογόνα αί­τια είναι ευαίσθητα στα επιλεγόμενα αντιβιοτικά. Πολλές αναφορές υπάρχουν στη βιβλιο­

γραφία για τη θεραπεία με κινολόνη σε συνδυασμό με τη ριφαμπικίνη. Απαιτεί­ται όμως ιδιαίτερη προσοχή, διότι πολύ συχνά η χρονία οστεομυελίτιδα είναι μετατραυ­ ματική ή μετεγχειρητική και εφόσον έχουν γίνει χειρισμοί εντός του νοσοκομείου ή έχει προηγηθεί κατάχρηση αντιβιοτικών, οι σταφυλόκοκκοι, οι οποίοι είναι το πρώτο σε συχνότητα αίτιο, δυνατό να είναι MRSA με διασταυρουμένη αντοχή κατά κανόνα τόσον στις κινολόνες όσο και σε πολλές άλλες ομάδες αντιβιοτικών (πιθανότητα στα ελληνικά νοσοκομεία >50%). Ανθεκτικά στις κινολόνες μπορεί επίσης να είναι και τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια τα ­οποία επίσης εμπλέκονται στη χρονία οστεομυε­λίτιδα και ιδίως η P. aeruginosa. ­Ιδιαιτέρως τονίζεται η ανάγκη απομονώσεως του μικροβίου από διεγχειρητικά οστικά δείγματα για τη σωστή αντιμικροβιακή αγωγή. Το ερώτημα, για το οποίο δεν υπάρχει ομοφωνία στη διεθνή βιβλιο­γραφία, είναι η διάρκεια της θεραπείας, η οποία και εδώ υπολογίζεται, εφόσον ο ασθενής χειρουργηθεί, από την ημέρα της χειρουρ­ γικής αφαιρέσεως των νεκρωμάτων, διότι σχεδόν πάντοτε παραμένουν μολυσμένοι θύλακοι και μετά την επέμβαση. Ομοφωνία υπάρχει μόνον στο ότι η διάρκεια της θε­ ραπείας δεν είναι ποτέ βραχύτερη των 6 εβδομάδων. Υπάρχουν ωστόσο μελέτες, παρατάσεως της αντιμικροβιακής αγωγής και πέραν των 24 εβδο­μάδων. Η συνιστω­ μένη αγωγή περιγράφεται στον Πίνακα 30.4. Το είδος της χειρουργικής επεμ­ βάσεως το οποίον επιλέγεται εξαρτάται από το είδος του προσβεβλημένου οστού και το ανατομικό στάδιο της νόσου και ποικίλλει από απλή αφαίρεση του νεκρω­ μένου οστού μέχρι και την τοποθέτηση οστικών μοσχευμάτων ή μυοδερματικού μο­σ χεύματος. Όταν υπάρχει πρόβλημα σταθερότητας του οστού, τοποθετείται εξωτερική οστεοσύνθεση.

Λοιμώξεις Οστών

699

Πίνακας 30.4. Αντιμικροβιακή θεραπεία χρονίας οστεομυελίτιδας Α. Λοίμωξη από Staphylococcus aureus α) Ευαίσθητος στη μεθικιλλίνη: • Τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη (960 mg x 3 ΡΟ) σε συνδυασμό με κλινδαμυκίνη (600 mg x 3 ΡΟ) ή ριφαμπικίνη (600 mg + 300 mg ΡΟ) • Αντισταφυλοκοκκική πενικιλλίνη (δικλοξακιλλίνη ή κλοξακιλλίνη) 1 g x 3 ΡΟ σε συνδυασμό με κλιν­ δαμυκίνη ή ριφαμπικίνη (ως ανωτέρω) • Φουσιδικό Na (500 mg x 3 ΡΟ) σε συνδυασμό με ένα εκ των ανωτέρω αντιβιοτικών β) Ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη (MRSA): Αν είναι ευαίσθητος στην κλινδαμυκίνη, ριφαμπικίνη, τριμεθο­ πρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη, συνδυασμός δύο εξ αυτών. Εάν πρόκειται για πολυανθεκτικό στέλεχος τότε συνδυάζεται μια νεώτερη κινολόνη με τη ριφαμπικίνη (εφόσον διαπιστωθεί in vitro ευαισθησία, στα προαναφερθέντα αντιμικροβιακά) Διάρκεια θεραπείας: ≥3 μήνες γ) Ευαίσθητος μόνο στη βανκομυκίνη-τεϊκοπλανίνη-λινεζολίδη ή και ριφαμπικίνη: Τεϊκοπλανίνη 10 mg/ kg x 1 IM ή IV για 6 εβδομάδες σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη 600+300 mg (εφόσον διαπιστωθεί in vitro ευαισθησία). Μετά από 15ήμερη διακοπή επανάληψη του ιδίου κύκλου ή εναλλαγή με 15ήμερη χορήγηση λινεζολίδης Β. Για λοίμωξη από στελέχη CNS: Όπως στην περίπτωση Staphylococcus aureus Γ. Για λοίμωξη από Gram-αρνητικά βακτηρίδια: Πάντοτε με βάση το αντιβιόγραμμα α) Για Pseudomonas aeruginosa: Σιπροφλοξασίνη 1 g x 2 PO. Εάν πρόκειται για εντεροβακτηριακά (π.χ. Escherichia coli, Proteus spp, Enterobacter spp) τότε εκτός σπό τη σιπροφλοξασίνη δυνατό να δοθεί oφλοξασίνη 400 mg x 2 PO β) Για λοίμωξη από Pseudomonas aeruginosa ευαίσθητη μόνο σε παρεντερικά β-λακταμικά αντιβιοτικά χορηγείται πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη (4.5 g x 4) ή κεφταζιδίμη (2 g x 3) ή ιμιπενέμη/σιλαστατίνη (1 g x 3) ή μεροπενέμη (2 g x 3) για 6 εβδομάδες Διάρκεια θεραπείας: 3-6 μήνες (εφόσον είναι εφικτή η ΡΟ χορήγηση)

Η θεραπεία της χρονίας οστεομυελίτιδας με καταιωνισμό (irrigation) αντιβιοτικών στην πάσχουσα περιοχή του οστού δεν ενδείκνυται, διότι μπορεί να προκληθεί επιμόλυνση του ήδη μολυσμένου οστού εκ των έξω προς τα μέσα, με πολυανθεκτικά νοσοκομειακά στελέχη ενώ συγχρόνως το αντιβιοτικό δεν συγκεντρώνεται στην πά­ σχουσα περιοχή. Η χρονία οστεομυελίτιδα και μετά από επιτυχή θεραπεία θεωρείται, ότι απλώς «καταστέλλεται» (arrest), αλλά δεν εκριζώνεται και η πιθανότητα υποτρο­ πής είναι υπαρκτή ακόμη και μετά πάροδο πολλών ετών. Η ρυθμιζομένη απελευθέρωση αντιβι­ οτικών με εσωτερική εμφύτευση αντλίας αν και έχει από ετών δοκιμασθεί δεν έχει τύχει ευρείας αποδοχής και χρήσεως. Για

την τοπική θεραπεία της χρονίας οστεο­ μυελίτιδας έχουν χρησιμοποιηθεί συστή­ ματα απελευθερώσεως αντιβιοτικών, τα οποία είναι τα μη βιοαποικοδομήσιμα και τα βιοαποικοδομήσιμα. Τα μη βιοαποικο­ δομήσιμα συστήματα απελευθερώσεως αντιβιοτικών είναι το πολυμεθυλομεθα­ κρυλικό τσιμέντο (ΡΜΜΑ) και τα σφαιρίδια του, στα οποία ενσωματώνονται κυρίως αμινογλυκοσίδες και τα τελευταία έτη και η βανκομυκίνη. Το μειονέκτημα των μη βιοαποικοδομησίμων συστημάτων είναι, ότι απαιτείται η αφαίρεση των σφαιριδίων ΡΜΜΑ μετά τις 4 εβδομάδες. Το πλεονέ­ κτημά τους είναι ότι επιτυγ χάνον ται θεραπευτικές πυκνότητες στη θέση της λοιμώξεως, ενώ δεν συγκεντρώνονται τα α­ν τιβιοτικά στη συστηματική κυκλοφορία

700

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

με αποτέλεσμα να αποφεύγονται οι ανε­ πιθύμητες ενέργειες των αντιβιοτικών, οι ο­ποίες μπορεί να παρατηρηθούν, όταν τα αντιβιοτικά χορηγούνται συστηματικώς. Τα σημαντικότερα βιοαποι­κοδομήσιμα συστήματα, στα οποία ενσωματώνονται αντιβιοτικά, είναι ο σπόγγος κολλαγόνου, ο υδρο­ξυαπατίτης, οι θρόμβοι ινώδους, το CaSO 4 και τα πολυμερή του γαλακτικού οξέος. Η απελευθέρωση γενταμικίνης από τους σπόγγους κολλαγόνου διαρκεί μόνον 4 η­μέ­ρες, διάστημα ανεπαρκές για τη θεραπεία της χρονίας οστεομυελίτιδας. Τα νεώ­τερα συστήματα απελευθερώσεως αντιβιοτικών από πολυμερή γαλακτικού οξέος είναι υποσχόμενα όπως διαφαί­ νεται από τις πειραματικές μελέτες. Η διάρκεια της απελευθερώσεως νεωτέρων κινολονών από συστήματα πολυμερούς γαλακτικού οξέος υπερβαίνει τις 30 ημέρες σε πειραματικά πρότυπα χρονίας οστεο­ μυελίτιδας και με σημαντική θεραπευτική ανταπόκριση. Απαι­τούνται όμως κλινικές μελέτες προκειμένου να τεκμηριωθεί η χρησιμότητά τους στους ασθενείς. Στην κλινική πράξη εφαρμόζονται τα σφαιρίδια πολυακρυλικού τσιμέντου, στα οποία έχει ενσωματωθεί αντιβιοτικό, κατά κανόνα γε­ν τα­μικίνη ή βανκομυκίνη (1 g βανκομυ­ κίνης ανά 40 g τσιμέντου). Για τη χρήση σφαι­ριδίων τσιμέντου - γενταμι­κ ίνης που είναι διαθέσιμα στο εμπόριο προϋποτί­ θεται η γνώση του παθογόνου αι­τίου και η ευαισθησία του στη γενταμικίνη, διότι αλ­λ ιώς δρουν απλώς σαν ξένο σώμα δεδομένου ότι η αντοχή στη γενταμικί­ νη των MRSA στελεχών στη χώρα μας υπερβαίνει το 70%. Τα σφαιρίδια μετά πά­ροδο 1-2 μηνών πρέπει να α­φαιρεθούν, διότι το τσιμέ­ν το δεν αποικο­δομείται στον οργανισμό και η παρουσία του έχει θέση ξένου σώματος που τελικώς παρεμποδίζει την ίαση.

Μικροβιακη σπονδυλιτιδα Παθογένεια Η προσβολή των σπονδύλων αφορά κυ­ ρίως ενήλικες και στην πλειονότητα άτομα άνω της ηλικίας των 50 ετών. Η συχνότητα είναι περίπου διπλάσια στους άν­δρες από ότι στις γυναίκες χωρίς να υπάρχει εξήγηση, γιατί συμβαίνει αυτό. Η οδός μολύνσεως των σπονδύλων είναι αι­ματογενής ή κατ’ επινέμηση της λοιμώ­ξεως από παρακειμέ­ νη περιοχή ή με απευ­θείας ενοφθαλμισμό μετεγχειρητικώς ή μετατραυματικώς. Στη συ­ν­τριπτική αναλο­γία όμως η εγκατάσταση της λοιμώξεως γίνεται αιματογενώς, είτε από άλλη εστία όπως αυτό μπορεί να συμ­ βεί επί ενδοκαρδίτιδας, είτε σε πρωτογενή μικροβιαιμία όπως π.χ. επί παρουσίας κεντρικών ενδοφλεβίων γραμμών ή σε χρήστες ενδοφλεβίων ουσιών κ.λπ. Στην αιματογενή εντόπιση στους σπονδύλους συμβάλλει ση­μαντικά η μεγάλη αιμοβρίθεια και η ιδιά­ζουσα ελικοειδής ανατομία των αγγείων των ενηλίκων. Αρχικώς η λοί­μωξη αφορά στο μυελό των σπονδύλων και εκεί­ θεν μέσω αναστομωτικών αγγείων επεκτεί­ νεται στην περιφέρεια των μεσοσπονδυλίων δίσκων των δύο παρακειμένων σπονδύλων. Μετά την προσβολή του μεσοσπονδυλίου δίσκου (δισκίτιδα) ακολουθεί στένωση του μεσοσπονδυλίου διαστήματος και κατα­ στροφική βλάβη του σώματος και των δύο γειτονικών σπονδύλων. Κατ’ επέκταση η λοίμωξη μπορεί να δημιουργήσει επισκλη­ ρίδιο απόστημα στο ύψος των προσβε­ βλημένων σπονδύλων, προσπονδυλικό ή πα­ρασπονδυλικό απόστημα ή και εμπύημα θώρακος, αν εντοπίζεται στη θωρακική μοί­ ρα της σπονδυλικής στήλης. Η συχνότερη εντόπιση αιματογενούς σπονδυλίτιδας είναι η οσφυϊκή μοίρα. Η προσβολή της οσφυϊκής μοίρας και κυρίως του κατωτέρου τμήματος υπερβαίνει το 50% των περιπτώσεων και ακολουθεί η προσβολή της θωρακικής

Λοιμώξεις Οστών

μοί­ρας περίπου στο 35%. Στους χρήστες εν­δοφλεβίων ουσιών προσβάλλεται συχνά η αυχενική μοίρα της σπονδυλικής στήλης (στο 27% των περιπτώσεων επί του συνό­ λου των σπονδυλιτίδων). Αιτιολογία Το πρώτο σε συχνότητα αίτιο είναι ο S. aureus ο οποίος ευθύνεται για πε­ ρισσότερο από το 50% των περιπτώ­σεων, οι β-αιμολυτικοί στρεπτόκοκκοι ομάδος Β και G, ιδιαιτέρως σε ασθενείς με σακχαρώ­ δη διαβήτη και από τα Gram-αρνητικά τα εντεροβακτηριακά με τα οποία επιπλέκονται χειρισμοί του ουροποιητικού. Σε χρή­στες IV ουσιών και σε πρωτογενή ενδαγγειακή σήψη συχνά αίτια σπονδυλίτιδας είναι η P. aeruginosa και στελέχη Can­dida spp. Κλινική εικόνα Τα συμπτώματα εμφανίζονται σταδιακά (εβδομάδες μετά την εγκατάσταση της λοιμώξεως). Αρχικώς είναι μη ειδικά και μπορεί να αποδοθούν σε μία απλή οσφυ­ αλγία. Κύριο σύμπτωμα είναι ο πόνος στην πάσχουσα μοίρα της σπονδυλικής στήλης, με πιθανή ευαισθησία στην πίεση, και πιθα­ νή ισχυαλγία, όταν η λοίμωξη εντοπίζεται στην οσφυϊκή μοίρα. Ο πυρετός υπάρχει σε λιγότερο από το 30% των ­περιπτώσεων της σπονδυλίτιδας. Επί εντοπίσεως στην αυχενική μοίρα, η οποία είναι και η περιοχή η οποία προσβάλλεται σπανιότερα, δυ­νατόν να παρουσιασθεί και ραιβόκρανο. Ο πόνος υποχωρεί αρχικώς με την κατάκλιση και επιδεινώνεται τη νύκτα, ενώ συνυπάρχει και περιορισμός της κινητικότητας της σπονδυ­ λικής στήλης. Αν επιπλακεί με επισκληρίδιο απόστημα η συμπτωματολογία είναι ανά­ λογη της πιέσεως του νω­τιαίου μυε­λού. Σε παραπληγικούς ασθενείς ο πόνος δυνατόν και να απουσιάζει. Στη φυσική εξέταση μπορεί να διαπι­ στωθεί διάταση της ουροδόχου κύστεως,

701

νευρολογική σημειολογία από τα κάτω άκρα και ανάλογη σημειολογία επί αποστήματος του ψοΐτου. Σπανίως η πίεση του νωτιαίου μυελού καταλήγει σε παραπληγία. Παρακλινικός έλεγχος Δυνατόν να διαπιστωθεί αύξηση των λευ­ κών αιμοσφαιρίων, ενώ συγχρόνως παρα­ τηρείται αύξηση της ΤΚΕ, η οποία μπορεί να υπερβεί και τα 100 mm την 1η ώρα όπως και αύξηση της CRP. Η ΤΚΕ αρχίζει να υποχωρεί μετά τις δύο εβδομάδες ή και περισσότερο από της ενάρ­ξεως της θεραπείας. Οι αιμοκαλ­ λιέργειες, οι οποίες πρέπει να λαμβάνονται προ της ενάρξεως των αντιβιοτικών, είναι θετικές στο 50% των περιπτώσεων. Η διά­ γνωση στηρίζεται κυρίως στα απεικο­νιστικά ευρήματα. Στην πρώιμη φάση η απλή ακτινογρα­ φία δεν είναι διαγνωστική. Απαιτούνται 3-8 εβδομάδες μετά την εγκατάσταση της λοιμώξεως προκειμένου να εμφανισθούν τα ακτινολογικά ευρήματα, τα οποία συνί­ στανται στη στένωση του μεσοσπονδυλίου διαστήματος και στην καταστροφή των σωμάτων των δύο γειτονικών σπονδύλων. Λιγότερο συχνά παρουσιάζεται σαν μονή­ ρης καθίζηση του σώματος ενός σπονδύλου ως συμπιεστικό κάταγμα. Η υπολογιστική τομογραφία αναδεικνύει αλλοιώ­σεις των σπονδύλων, οι οποίες δεν είναι εμφανείς στην απλή ακτινογραφία. Μειονέ­κτημα της CT είναι, ότι μπορεί να διαφύγουν αλλοιώ­ σεις στις γωνίες του σώματος των σπονδύ­ λων. Ο μαγνητικός συντο­νισμός (MRI) είναι η πιο ευαίσθητη ακτινολογική μέθοδος στη διάγνωση της σπονδυλίτιδας, διότι αναδει­ κνύει βλάβες των σπονδύλων αρκετές εβδο­ μάδες ενωρίτερα της απλής ακτινογραφίας. Στην MRI φαί­­νονται επιπλέον η βλάβη του μεσοσπον­δυλίου δίσκου, των σωμάτων των δύο παρακειμένων σπονδύλων καθώς και οι παρακείμενες συλλογές (επισκληρίδιες, παρασπονδυλικές κ.λπ.). Η MRI στη δια­

702

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

γνωστική προσέγγιση της σπονδυλίτιδας θεω­ρείται ως εξέταση εκλογής. Η διαγνωστική αξία του σπινθηρογραφι­ κού ελέγχου στη σπονδυλίτιδα είναι σχετική και όχι ιδιαιτέρως διαφωτιστική. Αποτελεί γε­ νικώς μέθοδο με σχετικώς καλή ευαισθησία αλλά χαμηλή ειδικότητα. Το σπινθηρογρά­ φημα με σεσημασμένα λευκά δεν είναι πολύ διαφωτιστικό, διότι δίδει εικόνες μη ειδικές με μειωμένη πρόσληψη του ισοτόπου, γιαυτό και δεν συνιστάται. Το σπινθηρογράφημα οστών 3 ­φάσεων με 99mΤc είναι εξέταση με σχετικώς ικανοποιη­τική ευαισθησία και ειδικότητα, ενώ το σπινθηρογράφημα με γάλλιο (67Ga) είναι η πιο ευαίσθητη και ει­ δική σπινθηρογραφική μέθοδος. Στο τυπικό θετικό σπινθηρογράφημα με 67Ga φαίνο­ νται η αυξημένη πρόσληψη του ισοτόπου στους δύο γειτονικούς σπονδύλους και η απώλεια του μεσοσπονδυλίου δίσκου. Ο ραδιοϊσοτοπικός έλεγχος συνιστάται μόνον αν η συμπτωματολογία είναι υποδηλωτική σπονδυ­λίτιδας και δεν είναι δυνατόν να γίνει MRI. Εφόσον τα κλινικά και τα απεικονιστικά ευρήματα είναι συμβατά με σπονδυλίτιδα συνιστάται βιοψία διά βελόνης υπό την κα­ θοδήγηση της υπολογιστικής τομογραφίας. Το δείγμα της βιοψίας αποστέλλεται για άμεσες χρώσεις (Gram, Ziehl-Neelsen) και κοινές καλλιέργειες συμπεριλαμβανομένης και της Brucella, στην οποία πρέπει να πα­ ρατείνεται ο χρόνος καλλιεργείας, αλλά και για Mycobacterium tuberculosis (PCR και καλλιέργεια) για τη διαφορική διάγνωση των κοινών από τα ειδικά παθογόνα βακτήρια. Εάν η πρώτη διά βελόνης παρακέντηση δεν είναι διαφωτιστική προτείνεται δεύτερη και αν και η δεύτερη δεν είναι επίσης διαφωτι­ στική, συνιστάται τότε εμπειρική θεραπεία. Εάν τα συμπτώματα δεν υποχωρήσουν μετά από θεραπεία 3-4 εβδομάδων διακό­ πτονται τα αντιβιοτικά και προ­τείνεται πλέον ανοικτή βιοψία. Εάν ωστό­σο οι αιματοκαλλι­

έργειες είναι θετικές τότε δεν χρειάζεται να γίνει παρακέντηση. Διαφορική διάγνωση Απαιτείται διαφορική διάγνωση από ειδι­ κές λοιμώξεις όπως είναι η βρουκέλλωση σε ενδημικές περιοχές, η σπονδυλίτιδα από Salmonella spp σε ασπληνικούς ασθενείς ή ασθενείς με δρεπανοκυτταρική ή μικροδρε­ πανοκυτταρική αναιμία και από τη φυματί­ ωση. Στη βρουκέλλωση θα βοηθήσουν οι ορολογικοί τίτλοι και οι καλλιέργειες αίματος και του υλικού της βιοψίας σπονδύλων ή ακόμη και της παρασπονδυλικής συλλο­ γής, εάν υπάρχει (βλέπε Κεφάλαιο 41). Στη σπονδυλίτιδα φυματιώδους αιτιολογίας η έναρξη των συμπτωμάτων είναι κατά κα­ νόνα σταδιακή και όχι αιφνιδία. Οι σπόνδυ­ λοι οι οποίοι προσβάλλονται συνήθως αφο­ ρούν στην κατώτερη θωρακική μοίρα και στην ανώτερη οσφυϊκή. Κλινικώς μπορεί να παρατηρηθεί και κύφωση. Απεικονι­στικώς πλην της παρασπονδυλικής συλλογής, η συλλογή εντός του ψοΐτου συνηγορεί υπέρ της φυ­μα­τιώδους σπονδυλίτιδας. Εντούτοις πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, ότι «ψυχρές» παρασπονδυλικές συλ­λογές, προκαλεί και η Brucella spp. Η διάγνωση τεκ­μηριώνεται από τη βιοψία (ύ­παρξη κοκκιωμάτων), την PCR και την καλλιέργεια για β. Κoch του οστικού δείγματος (βλέπε Κεφάλαιο 55). Επιπλοκές Αφορούν κυρίως τις παρασπονδυλικές συλλογές και κυρίως τα επισκληρίδια αποστήματα, τα οποία προκαλούν πίεση του νωτιαίου μυελού, ή την καθίζηση των σπονδύλων, λόγω εκτεταμένης βλάβης με συνοδό νευρολογική συνδρομή. Θεραπεία Η επιλογή των αντιβιοτικών εξαρτάται από την απομόνωση του παθογόνου αιτίου και

Λοιμώξεις Οστών

της ευαισθησίας του. Η θεραπεία της σπον­ δυλίτιδας δεν είναι τόσο δύσκολη όσο της χρονίας οστεομυελίτιδας των μακρών οστών πιθανότατα λόγω καλύτερης φαρμακοκινητι­ κής εξαιτίας της υφής των σπονδύλων. Κατά κανόνα και ιδίως, όταν η αντιμικροβιακή αγωγή είναι κατάλληλη, βάσει καλλιεργείας, δεν απαιτείται χειρουργική ε­πέμβαση. Τα αντιβιοτικά τα οποία επιλέγονται είναι τα ίδια όπως στην οξεία ή τη χρονία οστεομυελίτι­ δα. Δεν είναι διευκρινισμένο, εάν πρέπει να προτιμάται ο συνδυα­σμός ­α­ντιβιοτικών ή η μο­νοθεραπεία. Η διάρκεια θεραπείας είναι τουλάχιστον 6 εβδομάδες και αν η βλάβη είναι εκτεταμένη παρατείνεται έως 3 μήνες, και όσο είναι δυνατόν επί μακρό­τερο χρο­ νικό διάστημα, συνιστά­ται η IV χορήγηση. Εφόσον όμως τα αντιβιοτικά που θα επιλε­ γούν απορροφώνται καλώς από το πεπτικό, μπορούν να δοθούν από του στόματος αφού όμως προηγηθεί ενδοφλέβια αγωγή 4 εβδομάδων. Επεμβατική αντιμετώπιση επιχειρείται, αν κρίνεται αναγκαίο ακόμη και επειγό­ντως, σε περιπτώσεις πυώδους συλλογής και ιδίως επισκληριδίου αποστήματος, το οποίο προκαλεί πίεση του νωτιαίου μυε­λού. Η πα­ ροχέτευση εφαρμόζεται συνήθως με κατευθυ­ νομένη, υπό CT, παρακέντηση της συλλογής και σπανίως απαιτεί­ται ανοικτή επέμβαση. Τις πρώτες εβδομάδες συνιστάται στον ασθενή ανάπαυση και αποφυγή της φορτίσεως της σπονδυλικής στήλης, ιδίως όταν εντοπίζεται η λοίμωξη στην οσφυϊκή μοίρα, διότι είναι η περιοχή, που κατ’ εξοχήν φορτίζεται από το βάρος του σώματος. Λοιμωξεις επι Ορθοπαιδικων Εμφυτευματων Ορθοπαιδικά εμφυτεύματα, τα οποία μπο­ρούν να επιπλακούν με λοίμωξη στην κλινική πράξη, είναι οι αρθροπλαστικές και η εσωτερική οστεοσύνθεση για σταθεροποίη­

703

ση των οστών επί καταγμάτων. Λιγότε­ρο συχνές είναι οι μολύνσεις προθέσεων για μεγάλα ελλείμματα των μακρών κυρίως ο­σ τών μετά από αφαίρεση όγκων. Οι συνέπειες της μολύνσεως είναι ιδιαιτέρως δυ­σ άρεστες, διότι προκαλούν μεγάλη νοσηρότητα (π.χ. μακρά παραμονή στο νοσοκομείο, επανειλημμένες χειρουργικές ε­πεμ­βάσεις), αναπηρία και υψηλό κόστος. Δεδομένα των ΗΠΑ δείχνουν, ότι κατ’ έτος τοποθετούνται 600.000 αρθροπλαστικές, με 12.000 λοιμώξεις και 2.000.000 υλικά εσωτερικής οστεοσυνθέσεως με 100.000 λοιμώξεις στην περιοχή των εμφυτευμάτων. Τα μέτρα τα οποία λαμβάνονται προφυλα­ κτικώς όπως είναι οι συνθήκες αερισμού στο χειρουργείο (laminar airflow), η αντιμι­ κροβιακή προφύλαξη και η συντόμευση του χειρουργικού χρόνου, έχουν μειώ­σει την επί­ πτωση των λοιμώξεων συ­νολικώς στο <1-2% σε πολλές χώρες και ειδικώς στο 0.5-1% των ολικών αρθροπλα­στικών του ισχίου και στο 1-2% των αρθρο­πλαστικών του γόνατος. Στο μεγαλύτερο ποσοστό η λοίμωξη των αρθρο­ πλαστικών παρατηρείται τα πρώτα 2 χρόνια μετά την επέμβαση και πολύ σπανιότερα μετά τα δύο χρόνια. Παθογόνα αίτια Στελέχη S. aureus και CNS ευθύνονται για περισσότερο από το 50% των λοιμώξεων σε ορθοπαιδικές προθέσεις. Άλλα πα­­θογόνα αίτια είναι τα Gram-αρνητικά βα­­κτηρίδια όπως στελέχη Pseudomonas spp, E. coli και από τα αναερόβια το Propio­ni­bac­terium, ενώ σε αιματογενή λοίμωξη συμ­μετέχουν και στελέχη Streptococcus spp (βλ. Πίνακα 30.1). Σε πολλές περιπτώσεις η λοίμωξη μπορεί να είναι και πολυμικροβιακή (Πίνα­ κες 30.5, 30.6). Τα ποσοστά των μικροβίων ποικίλλουν από μελέτη σε μελέτη αλλά η σειρά συχνότητας όμως στις περισσότερες μελέτες είναι περίπου ιδία. Σε άλλες μελέτες φέρεται ως συχνότερο αίτιο ο S. aureus

704

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 30.5. Παθογόνα αίτια τα οποία απο­ μονώνονται σε ορθοπαιδικές λοιμώξεις με εμφυτεύματα (Widmer AF. Clin Infect Dis 2001; 33:94-106) Είδος μικροβίου Coagulase Negative Staphylococci (CNS) Staphylococcus aureus Πολυμικροβιακές Gram-αρνητικά βακτηρίδια Streptococcus spp Αναερόβια βακτήρια Enterococcus spp Άλλα

% 20-25 20-25 14-19 8-11 8-10 6-10 3 10

και σε άλλες οι CNS. Από τα αναερόβια μικρόβια, τα ο­ποία απομονώ­νονται σε δείγ­ ματα υπό αυ­στηρώς αναερόβιες συνθήκες, ­προέχουν τα Propioni­bac­terium spp. Τα παθογόνα αί­τια αναλόγως του σταδίου της εμφυτεύσεως περιγράφονται στον Πίνακα 30.6. Παθογένεια Ο ενοφθαλμισμός των μικροβίων, όπως έχει ήδη προαναφερθεί, συμβαίνει είτε την ώρα της επεμβάσεως ή του ­τραυματισμού, ιδίως στις λοιμώξεις οι οποίες εκδηλώνο­ νται εντός των 2 πρώτων ετών, είτε αιμα­

τογενώς κατά κανόνα μετά τα δύο χρόνια από της τοποθετήσεως των εμφυτευμάτων. Η αιματογενής λοίμωξη των προθέσεων μετά από μικροβιαιμία από S. aureus είναι εκπληκτικώς υψηλή, διότι σύμφωνα με βι­ βλιογραφικές αναφορές μπο­­ρεί να φθάσει και το 34%. Αμέσως μετά την εμφύτευση της ορθοπαιδικής προ­θέσεως αρχίζει ένας αγώνας μεταξύ του ξενιστή και των τυχόν ενοφθαλμισμένων μικροβίων για την κατά­ κτηση της επιφανείας της προθέσεως (race for surface). Ο οργανισμός προσπαθεί να ενσωματώσει το ξένο σώμα και το περιβάλ­ λει ταχέως μέσω των υγρών του σώματος με μεμβράνη, η οποία κατά κύριο λόγο αποτελείται από πρωτεΐνες του ορού και αιμοπετάλια. Η επεξεργασία αυτή έχει ως αποτέλεσμα την αποφυγή της ενεργοποιή­ σεως των ουδετεροφίλων και την εναπόθε­ ση πρωτεϊνών, οι οποίες χρησιμεύουν ως μήτρες στην επιφάνεια του ξένου σώ­ματος, στις ­οποίες προσκολλώνται τα μικρόβια. Η προσκόλληση των μικροβίων, ό­πως αυτό έχει μελετηθεί με στελέχη S. aureus, επιτελείται μέσω της παραγωγής ειδικών ουσιών από τον ξενιστή όπως είναι οι φι­ μπρονεκτίνες (fibro­nectins), το κολ­λαγόνο, ινωδογόνο, οι ο­στικές σιαλοπρωτεΐνες κ.ά., οι οποίες δρουν ως προσκολλητίνες και

Πίνακας 30.6. Συχνότεροι μικροοργανισμοί υπεύθυνοι για λοιμώξεις ορθοπαιδικών εμφυτευμάτων αναλόγως του τύπου της λοιμώξεως (Widmer AF. Clin Infect Dis 2001; 33(S2):94-106) Κατηγορία λοιμώξεως

Παθογόνα αίτια

Πρώιμη μετεγχειρητική (Early)

Staphylococcus aureus Streptococcus spp

Όψιμη χρονία (Delayed)

Coagulase Negative Staphylococci Propionibacterium spp Αναερόβια βακτήρια Staphylococcus aureus

Όψιμη αιματογενής (Late)

Streptococcus spp Staphylococcus aureus Gram-αρνητικά βακτηρίδια

Λοιμώξεις Οστών

διευκολύ­νουν την προσκόλληση των μι­ κροβίων στην επιφάνεια του εμφυτεύματος μέσω ει­δικών υποδοχέων. Άλλος μηχανι­ σμός προ­­σκολλήσεως των μικροβίων στην επιφάνεια του ξένου σώματος είναι η παρα­ γωγή βιομεμβράνης (biofilm). Η δημιουργία της βιομεμβράνης εξαρτάται από την ικανό­ τητα ορισμένων μικροβίων να παράγουν μία άμορφη ουσία, η οποία αποτελείται κυρίως από πολυσακχαρίδες υπό τη μορφή γλυ­ κοκάλυκα. Η άμορφη αυτή γλυκοκαλυκική ουσία είναι το αποκαλούμε­νο «slime». Την ικανότητα παραγωγής του sli­me την έχουν πολλά άλλα όχι όλα τα μι­κρόβια. Μικρόβια με ικανότητα παραγωγής slime είναι κυρίως στελέχη CNS αλλά και άλλα μικρόβια όπως S. aureus, P. aeru­ginosa, Strepto­coccus mutans κ.ά. Η έναρ­ξη παραγωγής του slime από τα μικρόβια ε­νερ­γοποιείται, όταν τα τε­ λευταία προ­σκολ­λώνται στην επιφάνεια του ξένου σώματος αλλά και του νεκρωμένου οστού. Άπαξ και αρχίσει η παραγωγή του slime συνεχίζεται να παράγεται και τελικώς δημιουργείται μια πολύστοιβη βιομεμβρά­ νη, η οποία περιβάλλει την επιφάνεια του εμφυτεύματος. Εντός της βιομεμβράνης τα μικρόβια αλλάζουν ιδιότητες. Ο πολλαπλα­ σιασμός τους επιβραδύνεται (slow growing bacteria) ή μεταπίπτουν ακόμα και σε στατι­ κή φάση. Η αλλαγή αυτή αποτελεί εξήγηση στο γιατί αντιβιοτικά, τα οποία δρουν στη λογαριθμική φάση πολλαπλασιασμού των μικροβίων, όπως οι β-λακτάμες, δεν δύ­ νανται να φονεύουν τα μικρόβια εντός της βιομεβράνης. Επίσης στελέχη S. aureus

705

εντός της βιομεμβράνης δημιουργούν ειδικές μικρές αποικίες (Small Colony Va­ riants: SCV), οι οποίες χαρακτηρίζονται από βρα­δύ ρυθμό αναπτύξεως και μείωση της ευαισθησίας τους στις αμινογλυκοσίδες και σε άλλα αντιβιοτικά, ενώ η ανίχνευσή τους από το μικροβιολογικό εργαστήριο απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή και μεθοδολογία, γιαυτό και προϋποθέτει συνεργασία μεταξύ του κλι­ νικού ιατρού και του μικροβιολόγου. Γενικώς για διάφορα στελέχη μικροβίων εντός του slime μειώνεται η ευαισθησία τους έναντι πολλών αντιβιοτικών με αποτέλεσμα στην κλινική πράξη να δυσχεραίνεται η θεραπεία της λοιμώξεως σε οστικά εμφυτεύματα. Επιπλέον η βιομεμβράνη αποτελεί φραγμό στη δίοδο των αντιβιοτικών, τα οποία δεν μπορούν πλέον να επι­τύχουν θεραπευτι­ κές πυκνότητες στον τόπο της ­λοιμώξεως. Τέλος τα μικρόβια στο περιβάλλον της βιομεμβράνης προ­στα­τεύονται από τους μηχανισμούς αμύνης του ξενιστή, διότι η βιομεμβράνη μειώ­νει τη χημειοταξία των ουδετεροφίλων και την οψωνινοποίηση των μικροβίων, ενώ συγχρόνως εμποδίζει και τη δίοδο των αντισωμάτων μέσω αυτού. Ταξινόμηση λοιμώξεων σε ορθοπαιδικά εμφυτεύματα Τα κριτήρια της ταξινομήσεως είναι ο χρόνος εμφανίσεως της λοιμώξεως μετά την εμφύτευση της προθέσεως (Πίνακας 30.7). Η κλινική σημασία της κατατάξεως, αν και δεν υπάρχει απόλυτη ομοφωνία στη διεθνή

Πίνακας 30.7. Ταξινόμηση λοιμώξεως σε ορθοπαιδικά εμφυτεύματα (Gillespie WJ. Clin Infect Dis 1997; 25:­­1310-7) Κατηγορία λοιμώξεως

Χρονική έναρξη μετά την επέμβαση

Πρώιμη μετεγχειρητική (Early) Όψιμη χρονία (Delayed) Όψιμη αιματογενής (Late)

≤2-4 εβδομάδες ≥1 μήνα - 2 χρόνια >2 χρόνια

706

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

βιβλιογραφία, έγκειται κυρίως στη διαφορε­ τική θεραπευτική αντιμετώπιση αναλόγως του σταδίου. Η ταξινόμηση αναφέρεται κατά κύριο λόγο στις ολικές αρ­θροπλαστικές, στις οποίες η ­προσπάθεια διατηρήσεως του εμφυτεύματος ­είναι πολύ πιο σημαντική από ότι στις οστεο­συν­θέσεις, οι περισσότερες των οποίων σε δεύτερο χρόνο μπορεί και να αφαιρεθούν. Παράγοντες κινδύνου για πρώιμη (early) λοίμωξη σε ολικές αρθροπλαστικές είναι η ρευματοειδής αρθρίτιδα ή άλλο συστηματικό νόσημα, λοίμωξη εκτός ­αρθρώσεως την περιεγχειρητική περίοδο, προηγηθείσα λοί­ μωξη της αρθρώσεως ή γειτονικής περιοχής, προηγηθείσα χειρουργική επέμβαση της αρ­ θρώσεως, μεγάλη διάρκεια της χειρουργικής επεμβάσεως, μεγάλος αριθμός ατόμων εντός του χειρουργείου, μετεγχειρητική αιμορραγία ή αιμάτωμα και η μεγάλη ηλικία. Κλινική εικόνα Στην πρώιμη μετεγχειρητική λοίμωξη (<2 εβδομάδων έως 28 ημέρες μετεγχει­ ρητικώς) τα συμπτώματα είναι συμβατά με οξεία λοίμωξη του χειρουργικού πεδίου. Εισβάλλει συνήθως με πυρετό, ­ρίγος και πόνο, ο οποίος δεν υποχωρεί με την κα­ τάκλιση. Τοπικώς ανευρίσκονται τα σημεία της φλεγμονής δηλαδή οίδημα, ερυθρότητα, ευαισθησία στην περιοχή του τραύματος και ενδεχομένως κλυδασμός ή και συρίγγιο. Στη φάση αυτή η δυσκολία είναι στη διαφορική διάγνωση μεταξύ της επιπολής λοιμώξεως πέριξ της ­αρθρώσεως και της εν τω βάθει. Στο όψιμο (delayed) στάδιο και ιδίως μετά τον πρώτο χρόνο από της επεμβάσεως, η ­σ υμπτωματολογία είναι ηπιότερη και αφορά κυρίως διαταραχές λειτουργικότη­ τας της αρθρώσεως με συνοδό πόνο. Εάν παρατηρηθεί χαλάρωση της προθέσεως, η οποία δυνατόν να είναι και το μόνο εύρημα, η διάκρισή της από την άσηπτη χαλάρωση είναι ιδιαι­τέρως δύσκολη. Σημειώνεται όμως

ότι επί σηπτικής χαλαρώσεως ο πόνος είναι συνεχής, ενώ επί ασήπτου μόνον κατά τις κινήσεις. Στο στάδιο αυτό η λοί­μωξη οφεί­ λεται κατά κανόνα σε μικρόβια χαμηλής λοιμογόνου δυνάμεως όπως είναι οι CNS. Στην όψιμη αιματογενή λοίμωξη (late) (μετά τα δύο έτη από της επεμβάσεως), η οποία αφορά σχεδόν κατ’ αποκλειστι­ κότητα τις αρθροπλαστικές, η έναρξη των συμπτωμάτων είναι αιφνιδία με δυσλει­ τουργία της μέχρι πρότινος καλώς λει­ τουργούσης αρθροπλαστικής. Το ιστορικό ιατρικών χειρισμών, όπως π.χ. επεμβάσεις οδόντων ή λοιμώξεων του ουροποιητικού λόγω ουροκαθετήρα, ή λοιμώξεως σε απο­ μεμακρυσμένη περιοχή, εγείρει ισχυρώς την υπόνοια μολύνσεως της αρθροπλαστικής. Ιδιαίτερη σημασία έχει η έγκαιρη διάγνωση, διότι τότε είναι πολύ πιθανόν να διασωθεί η πρόθεση με την έγκαιρη έναρξη της θε­ ραπείας. Στην όψιμη αιματογενή λοίμωξη του σταδίου αυτού απομονώνεται ποικιλία βακτηρίων (βλ. Πίνακα 30.6). Τα κλινικά και τα κοι­­νά εργαστηριακά ευρήματα γενικώς στις λοιμώξεις των αρθροπλαστικών, συμ­ φώνως με διάφορες μελέτες, περιγράφονται στον Πίνακα 30.8. Παρακλινικός έλεγχος Αιματολογικός έλεγχος. Η αύξηση της ΤΚΕ και της CRP συχνά συνοδεύουν τη λοί­μωξη, αν και φυσιολογικές τιμές της ΤΚΕ Πίνακας 30.8. Συμπτώματα και ευρήματα λοι­ μώξεων αρθροπλαστικών (Inman RD, et al. Am J Med 1984; 77:47-53, Windsor RE. Orthop Clin N Amer 1991; 2:531-8) Πόνος Πυρετός Οίδημα Συρίγγιο Άνοδος ΤΚΕ Χαλάρωση στην απλή ακτινογραφία

92-96% 27-43% 38-77% 20-47% 63-75% 52%

Λοιμώξεις Οστών

και της CRP δεν αποκλείουν την ύ­­παρξη της λοιμώ­ξεως αλλά σπανίως α­νευρίσκεται φυ­ σιολογική ΤΚΕ. Στην πρώι­μη όμως λοίμωξη όπου συχνά συνυπάρχει και φλεγμονή των μαλακών μορίων, η CRP και η ΤΚΕ είναι αυξημένες και όταν ακό­μη δεν υπάρχει εν τω βάθει οστική λοίμωξη, γιαυτό και δεν βοηθούν στη διάκριση της λοιμώξεως των μα­λακών μορίων από τη λοίμωξη της προθέσεως. Μικροβιολογικός έλεγχος. Αξιόπιστα δείγματα για καλλιέργειες αποκτώνται μόνον με επεμβατικές μεθόδους. Η καλλιέργεια από συριγγώδη πόρο δεν είναι αξιόπιστη, διότι μπορεί να απεικονίζει απλώς τον αποι­κι­σμό και όχι το πραγματικό παθογό­ νο, ε­κτός αν απομονώνεται S. aureus, ο ­οποίος και αξιολογείται, διότι απεικονί­ζει κατά κα­νόνα το πραγματικό παθογόνο της οστικής λοιμώξεως. Προκειμένου για αρ­ θροπλαστικές ισχίου και γόνατος συνιστάται το δείγμα για καλλιέργεια να λαμβάνεται με πα­ρακέντηση. Η καλλιέργεια του αρθρικού υγρού μπορεί να αποβεί ψευδώς αρνητική (i) διότι έχει προηγηθεί η λήψη αντιβιοτικών, (ii) διότι τα μικρόβια ευρίσκονται προ­σκολ­

707

λημένα στην πρόθεση εντός της βιομεμ­ βράνης, (iii) λόγω του χαμηλού μικροβιακού φορτίου. Στην πε­ρίπτωση κατά την οποία δεν αναρροφάται αρθρικό υγρό με παρα­ κέντηση, διαγνωστική μπορεί να απο­βεί η καλλιέργεια βιοψίας του υμένος με ψυκτικό μικροτόμο. Πρέπει όμως να ληφθούν του­ λάχιστον 3 δείγματα για να είναι αξιόπι­στα τα αποτελέσματα της καλλιεργείας. Εάν αναπτυ­χθεί ο ίδιος μικροοργανισμός και από τα 3 δείγματα, θεω­ρείται, ότι είναι και το πα­θογόνο αίτιο, διότι ελαχιστοποιείται το εν­ δεχόμενο της επιμολύνσεως του δείγματος από το δέρμα, ιδίως για μικρόβια τα οποία ευρίσκονται στη φυσιολογική χλω­ρίδα του δέρματος όπως οι CNS. Το αρ­θρικό υγρό πρέπει να ελέγχεται επίσης με άμεση κατά Gram χρώση καθώς και για τον αριθμό των κυττά­ρων. Φλεγμονώδες θεωρείται ότι είναι το υγρό, όταν τα κύτταρα είναι 2000-10.000/ μl και πυώ­δες >100.000/μl. Επειδή ο αριθ­ μός των 100.000/μl και άνω έχει σχετικώς μειωμένη ευαισθησία είναι αποδε­κτός ο αριθμός ≥50.000/μl για το χαρα­κτηρισμό του υγρού ως πυώ­δους (Πίνακας 30.9). Ο πλήρης έλεγχος του αρθρικού υγρού προϋ­ ποθέτει και βιοχημικές εξετάσεις ­(σάκχαρο,

Πίνακας 30.9. Αξιολόγηση των λευκοκυττάρων και του ποσοστού των ουδετεροφίλων στο αρθρικό υγρό (Trampuz A, et al. Am J Med 2004; 117:556-62) Ευαισθησία Ειδικότητα Χαρακτηριστικά % %

Θετική Αρνητική προγνωστική προγνωστική αξία % αξία %

1. Αξιολόγηση των τιμών στη διάγνωση λοιμώξεως αρθροπλαστικής 94 (80-99) 88 (80-93) 73 (57-85) Λευκοκύτταρα >1.7 x 103/μl Πολυμορφοπύρηνα >65% 97 (85-100) 98 (93-100) 94 (81-99)

98 (92-100) 99 (95-100)

2. Αξιολόγηση των τιμών στη διάγνωση φλεγμονής φυσικής αρθρώσεως 91 (76-98) 89 (81-94) 74 (58-86) Λευκοκύτταρα >2 x 103/μl Ουδετερόφιλα >75% 94 (80-99) 98 (93-100) 94 (80-99)

97 (91-99) 98 (93-100)

3. Αξιολόγηση των τιμών στη διάγνωση σηπτικής αρθρίτιδας φυσικής αρθρώσεως 21 (9-38) 100 (96-100) 100 (59-100) 79 (70-85) Λευκοκύτταρα >50 x 103/μl Ουδετερόφιλα >90% 59 (41-75) 100 (96-100) 100 (83-100) 88 (80-93)

708

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πρω­τεΐνες, LDH) εφόσον ληφθεί επαρκής ποσότητα. Εάν δεν διασωθεί η πρόθεση, πρέπει ολόκληρη να δοθεί υπό άσηπτες ­συνθήκες για να ληφθούν καλλιέργειες. Λόγω της βιο­μεμβράνης, η ο­ποία επικαλύπτει το ξένο σώμα, τα μικρόβια εγκλωβίζονται εντός αυτής, γιαυτό και συνιστάται οι καλλιέργει­ ες να λαμβάνονται μετά από προσεκτική επεξεργασία της προθέ­σεως με υπερήχους ώστε να διαλυθεί η βιομεμβράνη και να απελευθερωθούν τα μικρόβια, τα ο­ποία και μπορούν ακολούθως να απομονωθούν στις καλλιέργειες. Θεωρεί­ται ότι η προεργασία με υπερήχους αυξάνει τις πιθανότητες των θετικών καλλιεργειών. Πρέπει επίσης να λαμβάνονται δείγματα από τους πέριξ ιστούς καθώς και πολλά οστικά δείγματα (τουλάχιστον 3) για καλλιέργειες. Στη βι­ βλιογραφία αναφέρεται επιπλέον η λήψη αρθρικού υγρού για καλλιέργεια και προ της τοποθετή­σεως της αρχικής αρθροπλα­ στικής. Σε όλες τις περιπτώσεις υποψίας ή ακόμη και βεβαιότητας της λοιμώξεως, τα οστικά δείγματα πρέπει να ελέγχονται και ιστολογικώς. Επί υποψίας ειδικής λοιμώ­ ξεως όπως φυματιώσεως ή βρουκελλώ­ σεως, αν και αυτό συμβαίνει σπανιότατα σε ορθοπαιδικές προθέσεις, πρέπει να αναφέρεται η ανάγκη ει­δικού ελέγχου στο μικροβιολογικό και το παθολογοανατομικό εργαστήριο προκειμένου να γίνουν ειδικές χρώσεις και καλλιέργειες. Απεικονιστικός έλεγχος. Η απλή ακτινο­ γραφία δεν είναι ιδιαιτέρως διαγνωστική και το μόνο, το οποίο μπορεί να απει­κονισθεί σε αυτήν είναι η περιοστική αντίδραση και η ανάπτυξη νέου οστού ή ιδιαι­τέρως για αρθροπλαστικές, η διαυγαστική περιοχή περί την πρόθεση, εύρημα συμβατό με χα­λάρωση. Η χαλάρωση όμως δυ­νατόν να είναι και άσηπτη, η οποία δεν διαχωρίζεται ακτινολογικώς από τη ση­πτική. Η υπολο­ γιστική τομογραφία δεν είναι διαγνωστική,

λόγω της ανακλάσεως της ακτίνας από το ξένο σώμα και η MRI δεν είναι ανεκτή από τον ασθενή και δεν συνιστάται εκτός εάν το υλικό είναι από τιτάνιο, οπότε είναι δυνατή η εφαρμογή της MRI. Σπινθηρογραφικός έλεγχος. Το σπιν­ θηρογράφημα οστών με 99mTc 3 φάσεων δείχνει αυξημένη πρόσληψη στην γ΄ φάση (οστική) στην περιοχή της λοιμώξεως αλλά το μειονέκτημά του είναι ότι η αυξημένη πρόσληψη διατηρείται και φυσιολογικώς για χρονικό διάστημα περισσότερο από 6 μήνες μετά την εμφύτευση όπως και μετά από ο­ποιονδήποτε οστικό χειρουργικό χειρισμό. Ο συνδυασμός του με ραδιενεργό γάλλιο αυξάνει την ειδικότητα του σπινθηρογραφή­ ματος με τεχνήτιο από το 25% στο 81%. Η ευαισθησία όμως του σπινθηρογραφήματος με 99mTc μόνον είναι 100% και μειώνεται στο 80% όταν συν­δυάζεται με σπινθηρο­ γράφημα γαλλίου. Το σπινθηρογράφημα με σεσημασμένα με 111In λευκά αιμοσφαί­ ρια έχει χα­μηλή ευαισθησία (~60%) και ει­δικότητα (~73%), γιαυτό και υπάρχουν πολλές επιφυλάξεις για τη διαγνωστική του αξία. Θεραπεία Η θεραπευτική αντιμετώπιση των λοιμώ­ ξεων επί εσωτερικής οστεοσυνθέσεως διαφοροποιείται από τις λοιμώξεις των αρθροπλαστικών. Σαν γενική αρχή ισχύει, ότι η εκρίζωση της λοιμώξεως όπου υπάρχει ξένo σώμα είναι εξαιρετικά δύσκολη αν όχι αδύνατη. Γιαυτό προκειμένου για τις εσω­ τερικές οστεοσυνθέσεις διατηρούνται μόνον αν πρέπει να δοθεί ­χρόνος για τη σταθερο­ ποίηση του οστού, αλλιώς αφαιρού­νται και συγχρόνως χορηγούνται αντιβιοτικά. Εάν όμως υπάρχουν νεκρώματα και μεγάλο οστικό έλλειμμα, τότε προφανώς μετά το χειρουργικό καθαρισμό και την αφαίρεση των εμφυτευμάτων τοποθετείται εξωτερική

Λοιμώξεις Οστών

οστεοσύνθεση. Η περαιτέρω θε­ραπεία βα­ σίζεται στο μικροβιολογικό αποτέλεσμα των καλλιεργειών. Οι θεραπευτικές αποφάσεις όμως είναι δυσκολότερες και διαφορετικές σε λοιμώξεις των ολικών αρθροπλαστικών, όπου η πρόθεση δεν αφαιρείται χωρίς προσπάθεια δια­σώσεως εφόσον πληρού­ νται ­ορισμένες προϋποθέσεις. Παλαιότερα το ποσοστό αποτυχίας στη συντηρητική αγωγή έφθανε το 60-80%. Πιο πρόσφατες μελέτες όμως δείχνουν ότι το ποσοστό της αποτυχίας μειώ­νεται έως και <20% με τη συντηρητική αγωγή βάσει πρωτοκόλλων, στα οποία βε­βαίως γίνεται επιλογή των ­περιπτώσεων ώστε το ευνοϊκό αποτέλεσμα να μην είναι δυνατόν να γενικευθεί. Τονίζεται όμως ότι οι ασθενείς με αρθροπλαστικές είναι κατά κανόνα με­γάλης ηλικίας και συ­ χνά με συ­νοδά νοσήματα, τα οποία μπορεί να αποτελέσουν παράγοντες κινδύνου στην πε­ρίπτω­ση επα­νεπεμβάσεως για την αφαί­ρε­ση της μολυσμένης αρθροπλαστικής και της τοποθετήσεως νέας (revision). Τα κριτήρια τα οποία επηρεάζουν σημαντικά την προσπάθεια διατηρήσεως της αρθρο­ πλαστικής περι­γ ρά­φ ονται στον Πίνακα Πίνακας 30.10. Κριτήρια τα οποία επηρεάζουν την προσπάθεια διασώσεως των ορθοπαιδικών εμφυτευμάτων • Οξεία πρώιμη λοίμωξη με κλινική σημειολογία και συμπτώματα ≤28 ημερών. • Σταθερή πρόθεση χωρίς σημεία και συμπτώματα χαλαρώσεως. • Τεκμηρίωση της διαγνώσεως με καλλιέργειες πολλαπλών δειγμάτων με παρακέντηση της αρ­ θρώ­σεως ή διεγχειρητικώς κατά το χειρουργικό καθαρισμό. • Θετικά ιστολογικά ευρήματα κατά προτίμηση με τη μέθοδο του ψυκτικού μικροτόμου. • Ευαισθησία των παθογόνων αιτίων σε αντιβιοτικά, που μπορούν να δοθούν per os και έχουν πλεονε­ κτική φαρμακοκινητική στα οστά. • Δυνατότητα των ασθενών να λάβουν τα αντιβιο­ τικά για μεγάλο χρονικό διάστημα.

709

30.10 και στον αλγόριθμο του Σχήματος 30.1. Η πρώιμη λοίμωξη είναι κατ’ εξοχήν η κατηγορία κατά την οποία επιχειρείται χει­ ρουργικός καθαρισμός (debridement) αλλά όσον είναι δυνατόν ενωρίτερα (εντός του πρώτου 48ωρου από της εμφανίσεως των συμ­­­πτωμάτων) και συγχρόνως προσπάθεια διασώσεως της προθέσεως με αντιμικρο­ βιακή αγωγή επί μακρόν. Τα αντιβιοτικά είναι προτιμότερο για λόγους ευνοϊκότερης φαρμακοκινητικής να χορηγούνται IV για 2 τουλάχιστον εβδομάδες αν και άλλοι υποστηρίζουν την IV αγωγή για 4-6 εβδο­ μάδες. Η διάρκεια θεραπείας κατ’ ουσίαν είναι αυθαίρετη, από τους περισσοτέρους όμως συγγραφείς προτείνεται η χορήγηση αντιβιοτικών τουλάχιστον επί τρίμηνο στην εσωτερική οστεοσύνθεση όπως και στην αρθροπλαστική του ισχίου και τουλάχιστον 6μηνο για την αρθροπλα­στική του γόνατος. Τα αντιβιοτικά, τα ο­ποία επιλέγονται πρέπει να διαθέτουν καλή βιοθεσιμότητα από του στόματος, όπως είναι οι κινολόνες, η ριφα­ μπικίνη, η κλινδα­μυκίνη και η τριμεθοπρίμη/ σουλφαθοξα­ζό­λη, ώστε να επιτυγχάνονται θεραπευτικά επίπεδα, υπό την προϋπό­ θεση ­βεβαίως ότι τα παθογόνα αίτια είναι ευαίσθητα στα προτεινόμενα αντιβιοτικά. Δυσμενή πρόγνωση στη συντηρητική αγω­ γή ως μόνη θεραπεία αποτελεί η αστάθεια και η χαλάρωση της προθέ­σεως, αν και υπάρχουν δε­δομένα με καλή έκβαση μόνον με τη συντηρητική αγωγή. Η βανκομυκίνη και η τεϊκοπλανίνη χο­ ρη­γούνται μόνον εάν τα απομονωθέντα Gram-θετικά μικρόβια είναι ανθεκτικά σε πολλά αντιβιοτικά όπως π.χ. οι MRSA, οι οποίοι συνήθως εμφανίζουν διασταυρου­ μένη αντοχή και με άλλες ομάδες αντιβιο­ τικών (κινολόνες, κλινδαμυκίνη κ.λπ.), σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη εάν υπάρχει ευαισθησία στην τελευταία. Η τεϊκοπλα­νί­ νη χορηγείται και ενδυμυϊκώς και δίδεται η δυνατότητα της κατ’ οίκον νοσηλείας. Η

710

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Εκπληρώνονται και τα 3 ακόλουθα κριτήρια; 1. Διάρκεια των κλινικών εκδηλώσεων ≤10 ημέρες.α 2. Μηχανικώς σταθερή πρόθεση. 3. Παθογόνο αίτιο ευαίσθητο σε από του στόματος αντιβιοτικά.

ΝΑΙ

ΟΧΙ

Προσπάθεια διασώσεως της προθέ­ σεως: • Επιχειρείται επιθετικός χειρουργικός καθαρισμός και λήψη δειγμάτων για καλλιέργειες. • Χορήγηση αντιβιοτικών για μεγάλο χρονικό διάστημα (3-6 μήνες) βάσει της ευαισθησίας των μικροβίων π.χ. σιπροφλοξασίνη + ριφαμπικίνη ή κοτριμοξαζόλη + ριφαμπικίνη IV για τις δύο πρώτες εβδομάδες και στη συνέχεια ΡΟ.

Χειρουργική επέμβαση για αφαίρεση της προ­ θέσεως: • Στάδιο 1. Αφαίρεση του εμφυτεύματος και τοποθέτηση ακρυλικού τσιμέντου στο οποίο έχει ενσωματωθεί αντιβιοτικό και συστηματική χορήγηση αντιβιοτικών επί 6 εβδομάδες. • Στάδιο 2. Επανατοποθέτηση της νέας προ­ θέσεως εφόσον δεν υπάρχουν κλινικές ή μικροβιολογικές ενδείξεις λοιμώξεως.

Υπάρχει υποτροπή με σταφυλο­ κοκκική λοίμωξη ή με άλλο νέο μικρόβιο;

ΝΑΙ

ΟΧΙ

Διακοπή αντιβιοτικών και στενή παρακολούθηση για μεγάλο χρονικό διάστημα

αΧωρίς συρίγγιο.

Σχήμα 30.1. Αλγόριθμος αντιμετωπίσεως λοιμώξεων σε ορθοπαιδικές προθέσεις (Darouiche RO. N Engl J Med 2004; 350:1422-9).

Λοιμώξεις Οστών

λινεζολίδη η οποία είναι επίσης δραστική στα πολυανθεκτικά, Gram-θετικά ­βακτήρια με πολλή καλή βιοδιαθεσιμότητα στην ΡΟ χορήγηση, είναι κατά κανόνα μυελοτοξική εάν παραταθεί ο χρόνος χορηγήσεώς της πέραν των 15 ημερών, γι­αυτό προτεινόμενη λύση θα αποτελούσε η εναλλάξ χορήγησή της με τεϊκοπλανίνη ανά 2 εβδομάδες υπό τη σύγχρονη παρακολούθηση της γενικής αίματος εβδομαδιαίως, ώστε να απαλλάσ­ σεται ο ασθενής κατά διαστήματα από τις ενέσεις. Οι ασθενείς παρακο­λουθούνται τακτικά για τους δείκτες φλεγμονής (TKΕ και CRP) καθώς και για τις τυχόν παρενέργειες των αντιβιοτικών. Η θεραπεία διακόπτεται εφόσον η TKE και η CRP επανέλθουν στις φυσιολογικές τιμές αν και οι δείκτες αυτοί δεν είναι απολύτως αξιόπιστοι. Η συντη­ ρητική θεραπεία συνιστάται κατ’ εξοχήν στην πρώιμη μετεγχειρητική λοίμωξη (<4 εβδομάδων), η οποία όμως κατά μερικούς ερευνητές πα­ρατείνεται και μέχρι το πρώ­ το τρίμηνο μετά την επέμβαση, διότι στην περίπτωση αυτή η επιτυχής συντηρητική ανταπόκριση υπερβαίνει το 80% των περιπτώσεων. Παραμένει ωστόσο αδιευ­ κρίνιστος ο ακριβής δόκιμος χρόνος της αντιμικροβιακής αγωγής. Η απεικονιστική παρακολούθηση της λοιμώξεως δεν είναι αξιόπιστη ιδίως με CT και MRI και συνιστά­ ται μόνον ο σπινθηρογραφικός έλεγχος με τα σπινθηρογραφήματα, τα οποία έχουν ήδη προαναφερθεί. Εντούτοις μπορεί να αποβούν επίσης ψευδώς θετικά όσο υπάρχει έντονη οστεοβλαστική αντίδραση και ιδίως το σπινθηρογράφημα οστών με 99mTc τριών φά­σεων, όταν έχει προη­γηθεί χειρουργικός χειρισμός το τελευταίο 6μηνο. Μετά τη διακοπή της θεραπείας οι ασθενείς πρέ­πει να ευρίσκονται υπό παρακολούθηση τουλάχιστον για τα επόμενα δύο χρόνια. Η θεραπεία της οψίμου χρονίας λοιμώξε­ ως (>1 μήνα - 2 έτη), είναι πολύ πιο δύ­σκολο να αντιμετωπισθεί συντηρητικά και το ποσο­

711

στό αποτυχίας είναι πολύ μεγαλύτερο από ότι στην πρώιμη μετεγχειρητική λοίμωξη. Η προσπάθεια διασώσεως της αρθροπλαστι­ κής με την αντιμικροβιακή χημειοκαταστο­λή για μεγάλο χρονικό διάστημα επιλέγεται σε ορισμένες περι­πτώσεις, στις οποίες δεν μπορεί να αφαι­ρεθεί το εμφύτευμα. Τα απο­ τελέσματα της επιτυχούς θε­ραπείας είναι πολύ μικρότερα από ότι με τη χειρουργική αφαίρεση. Υπάρχει όμως μεγάλη διακύ­ μανση από 33-80% στα ποσοστά επιτυχίας μεταξύ των διαφόρων μελετών. Η διάρκεια της θεραπείας στη βιβλιογραφία ποικίλλει και σε μερικές εξ αυτών υπερβαίνει τα 4 χρόνια. Η αντιμικροβιακή χημειοκαταστολή αποφα­σίζεται για συγκεκριμένους λόγους όπως: α) αντένδειξη χειρουργικής επεμβά­ σεως λόγω της κακής γενικής καταστάσεως του ασθενούς (υπερήλικες, υπο­κείμενα νοσήματα, κ.λπ.), β) σταθερή πρόθεση η οποία δυσκόλως αφαι­ρείται, γ) άρ­νηση του ασθενούς να χειρουργηθεί, δ) μη αποδεκτή από τον ασθενή η λειτουργικότητα του μέ­ λους μετά την αφαίρεση της π ­ ροθέσεως. Η επιλογή των αντιβιοτικών πρέπει να βασίζεται στην ευαισθησία των απομονωθέ­ ντων μικροοργανισμών όπως ακριβώς και στην κατάταξη της λοιμώξεως στο πρώιμο στάδιο. Είναι αυτονόητο, ότι προϋ­πόθεση της προ­σπαθείας διασώσεως της προθέσε­ ως με χημειοκαταστολή είναι η ευαισθησία των παθογόνων αιτίων σε αντιβιοτικά, τα ­οποία δίδονται από του στόματος, δεν είναι τοξικά και η δυνατότητα του ασθενούς να τα λά­βει. Η δοσολο­γία των χορηγουμένων αντιβιοτικών στην ο­στική λοίμωξη γενικώς είναι η μεγαλύτερη επιτρεπτή. Ο συνδυα­ σμός των αντιβιο­τικών δείχνει να υπερέχει της μονοθεραπείας, υπό την προϋ­πόθεση ότι το παθογόνο είναι ευαίσθητο και στα δύο αντιβιοτικά. Το δεύτερο αντιβιοτικό στη συντριπτική αναλογία των μελετών αφορά στη ριφαμπικίνη, εφόσον η λοίμωξη του εμφυτεύματος είναι σταφυλοκοκκική.

712

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Η ριφαμπικίνη η οποία δίδεται πάντα σε συνδυασμό με άλλα αντιβιοτικά και ποτέ μόνη της, διότι οι σταφυλόκοκκοι γίνονται αμέσως ανθεκτικοί επί μονοθεραπείας, πρέ­ πει να προστίθεται μία εβδομάδα μετά την έναρξη της αγωγής με το κύριο αντιβιοτικό για να αποφεύγεται η ανάπτυξη αντοχής στη ριφαμπικίνη. Η παρακολούθηση των ασθενών και όταν ακόμη ε­λέγ­χεται η λοί­ μωξη, πρέπει να διαρκεί για μεγάλο χρονικό διάστημα (>2 έτη), διότι υπάρχει πάντοτε ο κίνδυνος της υποτροπής. Είναι όμως γεγονός ότι η παρουσία συριγγίου μειώνει πολύ την ανταπόκριση στα αντιβιοτικά ενώ επιβάλλει τη χειρουργική αντιμετώπιση της οστεομυελίτιδας. Η χειρουργική επέμβαση, την οποία καλείται να επιλέξει ο ορθοπαιδικός, είναι η αναθεώρηση της προθέσεως σε ένα στάδιο ή σε δύο στάδια. Τα πλεονεκτήματα της αντικαταστάσεως της ­αρθροπλαστικής σε ένα στάδιο, είναι ο μικρότερος αριθμός χει­ρουργικών επεμβάσεων (μία έναντι δύο ή και τριών) και επομένως μικρότερος κίν­­ δυνος μετεγχειρητικών επιπλοκών, μικρότε­ ρη νοσηρότητα, βραχύτερος χρό­νος νοση­ λείας και χαμηλότερο κόστος. Απαραίτητη για την αναθεώρηση σε ένα στάδιο είναι η καλή ποιότητα του εναπομείναντος οστού. Η αναθεώρηση της αρθροπλαστικής σε δύο στάδια θεωρείται πιο ασφαλής για τις τυχόν υποτροπές της λοι­­μώξεως στη νέα πρόθε­ ση. Για το λόγο αυτό εφαρμόζεται σε πολύ ευρύτερη κλίμακα από ότι η αναθεώρηση σε ένα στάδιο. Εάν χορηγούνται αντιβιοτικά διακό­πτο­νται τουλάχιστον 7-10 ημέρες προ της ε­πεμβάσεως για να ληφθούν διεγχειρη­ τικώς πολλαπλά δείγματα για καλλιέργεια και ιστολογική εξέταση. Κατά τη διάρκεια του χειρουργείου, αμέσως μόλις ληφθούν τα προς εξέταση δείγματα και προ της τοποθε­ τήσεως της νέας προθέσεως, χορηγείται η ενδεικνυομένη περιεγχειρητική χημειοπρο­ φύλαξη (βλέπε Κεφάλαιο 72). Η αναθεώρη­

ση σε ένα στάδιο συνιστάται από μερικούς συγγραφείς μόνον, όταν η λοίμωξη οφείλεται σε μικρόβια χα­μηλής λοιμογόνου δυνάμεως όπως π.χ. σε λοίμωξη από CNS. Αντιθέτως σε πυώδη λοίμωξη από S. aureus συνιστά­ ται αναθεώρηση σε δύο στάδια. Φαίνεται όμως ότι η επιλογή εξαρτάται και από την εμ­πειρία της χειρουργικής ομάδος. Κατά την τοποθέτηση της προθέσεως σε ένα στάδιο τοποθετείται περί την άρθρωση ακρυλικό τσιμέντο (PMMA), στο οποίο έχει ενσωμα­ τωθεί αντιβιοτικό. Το αντιβιοτικό, το οποίο ενσωματώνεται στο τσιμέντο επιβάλλεται να είναι δραστικό έναντι του πα­θογόνου αιτίου και όχι κατ’ ανάγκη να χρησιμοποιείται η γενταμικίνη, η οποία υπάρχει στο εμπόριο ενσωματωμένη σε σφαιρίδια τσιμέντου (Septopal beads). Πρακτικώς στην ελληνι­ κή πραγματικότητα όπου το ποσοστό των MRSA και MRSE είναι υψηλό (>50%) και με διασταυρούμενη αντοχή στη γενταμικίνη (σε ποσοστό που υπερβαίνει το 70%), είναι προτιμότερη η χρήση της βανκομυκίνης, όταν δεν είναι γνωστό το παθογόνο ή όταν εί­ναι ανθεκτικό στη γενταμικίνη. Στην ανα­ θεώρηση σε δύο στάδια, μετά την α­φαίρεση της προθέσεως τοποθετείται επίσης ακρυ­ λικό τσιμέντο (PMMA) στο ο­ποίο επίσης έχει ενσωματωθεί το κατάλληλο αντιβιοτικό, για να καλύψει το κενό (spacer) ώστε να μην βραχυνθεί το σκέλος μέχρι να τοποθετηθεί η νέα πρόθεση. Η αναλογία του μίγματος είναι 1 g βανκομυκίνης ανά 40 g τσιμέντου στην τοποθέτηση της αρθροπλαστικής και 4 g βανκομυκίνης ανά 40 g τσιμέντου όταν το τσιμέντο τοποθετείται για την κάλυψη του κενού (ως spacer). Ο ασθενής θεραπεύεται επιπλέον με κατάλληλη αντιμικροβιακή αγω­ γή για 4-6 εβδομάδες και παρακολουθούνται συγχρόνως οι δείκτες της φλεγμονής (ΤΚΕ και CRP). Τα αντιβιοτικά πρέπει να χορη­ γούνται IV τουλάχιστο κατά τις δύο πρώτες εβδο­μάδες. Εάν η περιοχή της ε­πεμ­βάσεως είναι κλινικώς ήρεμη και η ΤΚΕ και CRP

Λοιμώξεις Οστών

εντός φυσιολογικών ορίων, τότε μπορεί να αποφασισθεί η επανατοποθέτηση της προθέσεως και εφόσον έ­χουν συμπληρωθεί τουλάχιστον 6 εβδομάδες αντιμικροβιακής θεραπείας. Τα ποσοστά επιτυχίας στη δι­ εθνή βιβλιογραφία για τη αναθεώρηση σε ένα στάδιο ανέρχονται στο 80% με παρα­ κολούθηση 7 ετών και σε δύο στά­δια στο 90% με διετή παρακολούθηση. Άλλο είδος επεμβάσεως πλην της αναθεω­ρ ήσεως είναι ο χειρουργικός καθαρισμός όπως έχει ήδη πραναφερθεί (debridement) και σε ακραίες και ευτυχώς σπάνιες περιπτώσεις ο ακρωτηριασμός. Στη βιβλιο­γραφία παρα­ μένει κενό η διάρκεια θεραπείας μετά την τοποθέτηση της νέας προ­θέσεως. Ωστόσο για την αναθεώρηση της αρθρώσεως σε ένα στάδιο συνιστάται η χορήγηση αντιβι­ οτικών τουλάχιστον επί 6 εβδομάδες, ενώ δεν αναφέρεται συνέχιση της αγωγής για την αναθεώρηση της αρθροπλαστικής σε δύο στάδια. Πρέπει όμως κατά τη δεύτερη επέμβαση και προ της τοποθετήσεως της νέας προθέσεως να λαμ­βάνονται πολλαπλά (τουλάχιστον 3) δείγματα για καλλιέργεια και ιστολογική εξέταση. Αν αναπτυχθεί μικρόβιο πρέπει να δοθεί αντιμικροβιακή αγωγή για τουλάχιστον 12 εβδομάδες και υπό στενή κλι­­­νική και εργαστηριακή παρακολούθηση ενώ αν οι καλλιέργειες είναι στείρες επί 4-6 εβδομάδες. ΟΣΤΕΟΜΥΕΛΙΤΙΔΑ ΣΕ ΕΔΑΦΟΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥ ΠΟΔΟΣ Η λοίμωξη αποτελεί επιπλοκή των αλλοι­ ώσεων του διαβητικού ποδός και κυρίως των νευροτροφικών και αγγειακών βλαβών. Της λοιμώξεως προηγείται κατά κα­νόνα δερματικό έλκος. Ποσοστό 15% των δια­ βητικών ασθενών θα εμφανίσει κατά τη διάρκεια της ζωής του έλκος του ποδός, κατά κανόνα στην πελματιαία επιφάνεια. Θεωρείται ότι περίπου τα 2/3 των ασθενών

713

με έλκος ποδός δυνητικώς πά­σχουν από οστεομυελίτιδα. Επίσης 10-20% των περι­ πτώσεων ηπίας προς μετρίας βαρύτητος λοιμώξεις του ποδός και το 50-60% σοβα­ ρής λοιμώξεως, επιπλέκεται με οστεομυ­ ελίτιδα. Η βαρύτητα της λοιμώ­ξεως βάσει ορισμένων χαρακτηριστικών περιγράφεται στον Πίνακα 30.11. Η λοίμωξη, συμπε­ ριλαμβανομένης και της οστεο­μυελίτιδας του διαβητικού ποδός, επιδεινώ­ν ει την πρόγνωση της εξελίξεως του διαβητικού έλκους. Περίπου 10-30% των διαβητικών ασθενών με έλκος ποδός θα καταλήξει σε περιορισμένο ή μεγαλύτερο ακρωτηριασμό. Εάν όμως το έλκος επιπλακεί με λοίμωξη η πιθανότητα ακρωτηριασμού ανέρχεται στο 60%. Επέ­κταση της λοιμώξεως στα οστά του ποδός μπορεί να συμβεί όχι μόνον όταν προϋπάρχει φλεγμαίνον έλκος, αλλά γενι­ κώς λοίμωξη μαλακών μορίων, η οποία όταν είναι σο­βαρή επιπλέκεται με οστεομυελίτιδα στο 50-60% των περιπτώσεων. Η διάκριση οστεομυελίτιδας ποδός σε διαβητικούς ασθενείς από τις βλάβες, οι οποίες προκαλούνται από την περιφερική νευροπάθεια του διαβήτου όπως είναι η νευροαρθροπάθεια ή η νόσος Charcot, εί­ναι πολύ δύσκολη, διότι η οστική βλάβη είναι σε όλες τις περιπτώσεις παρομοία και πρόκει­ ται για αποικοδομητική και καταστροφική βλάβη. Κλινικώς, έλκος το οποίο διατηρείται για περισσότερο από 4 εβδομάδες και έχει μέγεθος >2 cm σε έκταση και βάθος >3 mm ή συνδυάζεται με αύξηση της ΤΚΕ >70 mm, συνοδεύεται κατά κανόνα από οστεομυελίτι­ δα. Κατά την κλινική εξέταση εάν στη βάση του έλκους είναι ορατό το οστούν ή εάν το άκρον λε­πτού μεταλλικού στυλεού εγγίζει το ο­στούν, τότε θεωρείται ότι υπάρχει και ο­στ­ εομυελίτιδα. Η εκδοχή αυτή κατά μια μελέτη έχει 89% θετική προγνωστική αξία αλλά απαιτεί μεγαλύτερη τεκμηρίωση. Τα οστά τα οποία προσβάλλονται συχνότερα είναι του προσθίου τμήματος του ποδός (δάκτυλοι,

714

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 30.11. Κλινικά χαρακτηριστικά στον καθορισμό της βαρύτητας της λοιμώξεως του διαβητικού ποδός (Lisky BA. Clin Infect Dis 2004; 39(S2):104-14) Χαρακτηριστικά Ηπία νόσος Σοβαρή λοίμωξη Εμφάνιση Βραδεία εξέλιξη Οξεία ή ταχεία εξέλιξη ΄Ελκος Περιλαμβάνει μόνο δέρμα Επεκτείνεται στους υποδορίους ιστούς Ιστοί οι οποίοι έχουν προσ- Επιδερμίδα-δέρμα Μυϊκή περιτονία, μύες, άρθρωση και βληθεί από λοίμωξη οστούν Κυτταρίτιδα Μικρή (<2 cm πέριξ του χείλους Εκτεταμένη ή σε απόσταση από το έλκος του έλκους) Τοπικά σημεία Περιορισμένη φλεγμονή Σοβαρή φλεγμονή Συστηματικά σημεία Καθόλου ή λίγα Πυρετός, ρίγος, υπόταση, σύγχυση, λευκο- κυττάρωση Μεταβολικό σύνδρομο Ελαφρά υπεργλυκαιμία Σοβαρή υπεργλυκαιμία, οξέωση, αζωθαι­ μία, ηλεκτρολυτικές διαταραχές Αιμάτωση ποδός Ελαφρώς επηρεασμένη (σφυγμός Απουσία σφυγμού, χαμηλή αρτηριακή πίε φυσιολογικός ή ελαφρώς μειω- ση ιγνυακής ή των δακτύλων του ποδός μένος) Ευρήματα επιπλοκών Κανένα ή ασήμαντα (τύλος, έλκος) Εσχάρα, ξένο σώμα, διατιτραίνον τραύμα, απόστημα, εκσεσημασμένο οίδημα, εμ- φυτεύματα

μετατάρσια, ταρσός), το δε διαβητικό έλκος εντοπίζεται συχνότερα στην πελματιαία επιφάνεια του ποδός. Τα κλινικά σημεία της φλεγμονής (οίδημα, ερυθρότητα, θερμότητα και ευαισθησία) δεν είναι ειδικά για την οστε­ ομυελίτιδα και α­φο­ρούν κυρίως τη λοίμωξη των ­μαλακών μορίων του διαβητικού ποδός ανεξαρτήτως της επινεμήσεως των οστών. Η ύπαρξη πυορροίας συνηγορεί υπέρ της οστικής λοι­μώξεως, δεν αποτελεί όμως σταθερό εύρημα. Πρέπει να αναφερθεί ότι η έλλειψη πόνου δεν αξιολογείται λόγω της πιθανής νευρολογικής υπαισθησίας. Η νευροπάθεια σε ασθενείς με διαβητικό έλκος υπολογίζεται ότι υπερβαίνει το 80% των περιπτώσεων. Συνήθως η οστεομυ­ ελίτιδα δεν συνοδεύε­ται από πυρετό. Επί υπάρξεως διαβητικού ποδός απαιτείται οπωσδήποτε έλεγχος των αγγείων του κάτω άκρου με έγχρωμο doppler. Παθογόνα αίτια Ο επικρατών μικροοργανισμός είναι ο S. aureus o oποίος απομονώνεται περίπου

στο 40% των περιπτώ­σεων, ευθύνονται όμως και άλλοι μικροοργανισμοί όπως οι CNS (~25%), διάφοροι στρεπτόκοκκοι (~30%), η ομάδα Ente­robacter (~40%) από τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια καθώς και αναερόβιοι μικροορ­γανισμοί. Για καλλιέρ­ γεια πρέπει να αποστέλλονται οστικά δείγ­ ματα, τα οποία λαμβάνονται ­διεγχειρητικώς ή με παρακέντηση του πάσχοντος οστού (συνήθως υπό α­πει­κονιστικό έλεγχο). Η προ­σπέλαση του οστού αποφεύγεται να γί­ νεται μέσω της επιφανείας του έλκους προς αποφυγή της επιμολύνσεως του δείγματος από τον επι­πολής αποικισμό. Τα ο­στι­κά δείγματα πρέπει να εξετάζονται και ιστοπα­ θολογικώς, ­ιδίως όταν υπάρχει αμφιβολία για τη διάγνωση. Κατ’ αυτήν ανευ­ρίσκεται κατακερματισμός του προσβε­β λημένου οστού και φλεγμονώδης διήθηση. Απεικονιστικός έλεγχος Η απλή ακτινογραφία είναι διαγνωστική μετά πάροδο 2-4 εβδομάδων από της εντοπίσεως της λοιμώξεως. Η ευαισθησία

Λοιμώξεις Οστών

της όμως είναι χαμηλή και τα ευρήματα δυ­ σκόλως διακρίνονται από τις βλάβες της δια­ βητικής οστεοαρθροπαθείας (ν. Charcot), εκτός εάν υπάρχουν οι χαρα­κτηριστικές οστεολυτικές βλάβες με υπέγερση του πε­ ριοστέου. Απεικονιστικός έλεγχος εκλογής θεωρεί­ται η MRI, η οποία αποκαλύπτει τις χαρα­κτηριστικές αλλοιώσεις του μυελού των ο­στών λόγω του οιδήματος και της φλεγμο­ νής. Η ευαισθησία της μεθόδου κυμαίνεται από 90-100%. Η ειδικότητα όμως είναι μικρότερη, διότι και άλλες αιτίες οι οποίες προκαλούν οίδημα του μυελού, δίδουν την ίδια εικόνα, ενώ ακόμη και η νευροπαθητική οστεοαρθροπάθεια μπορεί να δώσει παρο­ μοία εικόνα. Ωστόσο η θετική και η αρ­νητική προ­γνωστική αξία είναι πολύ υ­ψηλή και φθάνει το 95 και 100%, αντιστοί­χως. Ραδιοϊσοτοπικός έλεγχος Το σπινθηρογράφημα οστών (3 και 4 φά­σ εων) με 99m Tc έχει περιορισμένη διαγνωστική αξία, διότι δεν διακρίνει την ο­στεομυελίτιδα εν ενεργεία από τις άλλες βλάβες του διαβητικού ποδός (νευρο-ο­ στεοαρθροπάθεια Charcot ή ακόμη και την οστεομυελίτιδα σε αποδρομή). Η ευαισθη­ σία του ποικίλλει κατά διάφορες μελέτες από 50-83% ενώ η ειδικότητα είναι 50%. Άλλες πυρηνικές μέθοδοι όπως η μέθο­ δος με σεσημασμένα με 111In λευκά ή με σεσημασμένη ανοσοσφαιρίνη έναντι των λευκών, επίσης δεν επιλύουν το πρόβλημα της διαφορικής διαγνώσεως μεταξύ της οστεομυελίτιδας και της νευροπαθητικής οστεοαρθροπαθείας. ΄Ε­χουν ωστόσο πε­ ρίπου την ιδία ευ­αισθη­σία (~85%) με το σπινθηρογράφημα οστών με 99mTc αλλά μεγαλύτερη ειδικότητα (~75%). Επίσης συγκέντρωση του ραδιενεργού φαρμάκου παρατηρείται και στη φλεγμονή των μαλα­ κών μορίων του ποδός, χωρίς επέκταση της λοιμώξεως στα οστά. Στην τελευταία όμως περίπτωση η γ΄ φάση είναι αρνητική.

715

Διαφορική διάγνωση Η διάκριση της οστικής λοιμώξεως από άλλες βλάβες του διαβητικού ποδός και κυρίως από τη μεμονωμένη λοίμωξη των μαλακών μορίων ή τη διαβητική νευρο­ αγγειοπάθεια, είναι ιδιαιτέρως δύσκολη. Α­παιτεί ωστόσο το συνδυασμό κλινικών και παρακλινικών ευ­ρημάτων, διότι δεν υπάρχουν παθογνωμονικά για τη νόσο κλινικά ή απεικονιστικά ή άλλα παρακλινικά ευρήματα. Εφόσον υπάρχει άτονο έλκος ύπο­πτο για εν τω βάθει λοίμωξη, όπως αναφέρεται ανωτέρω, απαιτείται και έλεγχος με MRI αλλά και σωστός μικροβιολογικός έλεγχος σε δείγματα οστικής βιοψίας. Εάν δεν αναδειχθεί μικροοργανισμός στην καλλι­ έργεια και την Gram χρώση, για τη διάκριση μεταξύ λοιμώξεως και νευροπαθητικής οστεοαρθροπαθείας δυνατόν να βοηθήσει η παθολογοανατομική εικόνα της οστικής βιοψίας. Στη φλεγμονή μαλακών μορίων επί­σης απαιτείται και MRI προκειμένου να διευκρινιστεί τυχόν επέκταση της λοιμώξεως στα υποκείμενα οστά. Θεραπεία Η αντιμικροβιακή αγωγή βασίζεται στα αποτελέσματα των καλλιεργειών καταλλή­ λων οστικών δειγμάτων. Η εμπειρική έναρξη περιλαμβάνει αντιβιοτικά με αντισταφυλο­ κοκκική δραστικότητα. Εάν συνυπάρχει σοβαρή φλεγμονή μαλακών μορίων με δύσοσμη πυόρροια, ή αέρα απει­κονιστι­ κώς στα μαλακά μόρια, οπωσδήποτε χορηγείται αντιβιοτικό με δράση και έναντι των αναεροβίων π.χ. η κλινδαμυκίνη ή μετρονιδαζόλη. Τα κριτήρια επιλογής του αντιβιοτικού είναι ίδια με εκείνα της χρονίας οστεομυελίτιδας. Εάν στο παρελθόν έχουν χρησιμοποιηθεί αντιβιοτικά υπάρχει το ενδεχόμενο της αναπτύξεως αντοχής και της ανάγκης χορηγή­σεως προω­θημένων αντιβιοτικών όπως είναι η λινεζολίδη για

716

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τα Gram-θετικά ή οι καρβαπενέμες για τα ανθεκτικά Gram-αρνητικά βα­κτηρίδια. Στη βιβλιογραφία δεν είναι διευκρινισμένο, αν ο συνδυασμός υπερέχει της μονοθερα­ πείας. Υπό την έννοια ότι πρόκειται για χρονία οστεομυελίτιδα είναι προ­τιμότερος ο συνδυασμός αντι­βιοτικών. Συνδυασμοί οι οποίοι ενδείκνυνται είναι οι ακόλουθοι: κινολόνη + κλινδαμυκίνη ή τριμεθοπρίμη/ σουλφαμεθο­ξαζόλη + κλινδαμυκίνη και επί αποδεδειγμένης αντοχής ή αποτυχίας στα προηγού­μενα θεραπευτικά σχήματα, συνιστάται η χορήγηση βανκομυκίνης ή τεϊκοπλανίνης ή ακόμη και λινεζολίδης. Εάν υπάρχει αποδεδειγμένη Gram-αρνητική λοί­ μωξη ή ισχυρή υπόνοια (π.χ. προηγηθείσα νοσηλεία σε νοσοκομεία – πολλαπλή χρήση αντιβιοτικών – χειρουργική επέμβαση πο­ δός) δικαιολογείται η χορήγηση αντιβιοτικών με δράση έναντι των Gram-αρνητικών βα­ κτηριδίων, όπως η πιπερακιλλίνη/ταζομπα­ κτάμη (δραστική και έναντι των αναεροβίων) ή οι κεφαλοσπορίνες γ΄ γενεάς ή ακόμη και καρβαπενέμες (επίσης δραστικές και ένα­ ντι των αναεροβίων μικροβίων). Αρχικώς η θεραπεία χορηγείται ενδοφλεβίως και μετά τη βελτίωση των συμπτωμάτων και των δει­κτών της φλεγμονής (CRP και TKE) μετατρέπεται σε από του στόματος αγωγή. Στη βιβλιογρα­φία δεν υπάρχουν τεκμηριω­ μένες οδηγίες για τη διάρκεια της θε­ραπείας, η οποία όμως είναι οπωσδήποτε άνω των 6 εβδομάδων. Η έκβαση της αντιμικρο­ βιακής αγωγής είναι δυσμενέστερη, όταν υπάρχει αγγειοπάθεια, προφανώς λόγω της δυσκολίας να επιτευχθούν θεραπευτικά επίπεδα των αντιβιοτικών στην περιοχή της λοιμώξεως. Μια από τις δυσκολότερες αποφάσεις στη θεραπεία της οστεομυελίτιδας του διαβητικού ποδός είναι το εάν και πότε απαι­τείται χειρουργική αντιμετώπιση καθώς και το είδος της χειρουργικής επεμβάσεως, η οποία μπορεί να περιορίζεται σε απλό

χειρουργικό καθαρισμό ή να επεκτείνεται σε περιορισμένο (δάκτυλο ή φάλαγγες) ή ευρύτερο ακρωτηριασμό. Τα δεδομένα στη βιβλιογραφία είναι αντικρουόμενα, διότι οι υποτροπές είναι συχνές ακόμη και μετά τη χειρουργική επέμβαση. Σε πολλές σύγχρονες αναδρομικές μελέτες διαπι­ στώνεται, ότι επιτυγχάνεται καταστολή της οστεομυελίτιδας του διαβητικού ποδός με μόνη την αντιμικροβιακή θεραπεία στα 2/3 των περιπτώσεων. Σε μερικούς ασθενείς μπορεί να επιλεγεί μακροχρόνια καταστολή με αντιβιοτικά (για περισσότερο των 3 μη­ νών). Η θεραπεία μπορεί να συντομευθεί μόνον μετά τη χειρουργική αφαί­ρεση των πασχόντων οστών. Ο ασθενής απαι­τ εί στενή παρακολούθηση και εάν υπό κατάλ­ ληλη, βάσει καλ­λιεργειών, αγωγή η λοίμωξη επιδεινώνεται ή δεν βελτιώνεται παραιτέρω, πρέπει ο ιατρός να προβαίνει σε χειρουρ­ γική αντιμετώπιση με σύγχρονη χορήγηση αντιβιοτικών. Διεγχειρητικώς δεν πρέπει να διαφεύγει η λήψη δειγμάτων για αερό­ βιες και αναερόβιες καλλιέργειες. Επίσης εφόσον οι βλάβες των μαλα­κών μορίων ή των οστών είναι σοβαρές (γάγγραινα μαλα­ κών μορίων-συρίγγιο ή εκτεταμένη οστική νέκρωση) η χειρουργική επέμβαση είναι αναπόφευκτη. Στο Σχήμα 30.2 αναγράφε­ ται η αντιμετώπιση, η παρακολούθηση και η επιλογή του είδους της θεραπείας του διαβητικού ποδός. Στην αντιμικροβιακή αγωγή περιλαμβάνεται και η επι­λογή της θεραπείας με εμφύτευση συστημάτων ­απελευθερώσεως αντιβιοτικών τοπικώς στην πάσχουσα περιοχή. Η μεγαλύτερη εμπειρία στη διεθνή βιβλιο­γραφία υπάρχει με τη χρήση πολυμεθυλομεθακρυλικού τσιμέντου (PMMA), στο οποίο έχει ενσω­ ματωθεί αντιβιοτικό. Απαραίτητο για την εφαρμογή της μεθόδου είναι η γνώση του είδους του παθογόνου και της ευαισθησίας του στα αντιβιοτικά, ώστε να επιλεγεί το κατάλληλο αντιβιοτικό για την ενσωμάτωση.

Λοιμώξεις Οστών

717

Έλκος ποδός και πιθανή λοίμωξη μαλακών μορίων σε ασθενή με σακχαρώδη διαβήτη

Φυσική εξέταση και έλεγχος του έλκους με λεπτό στυλεό

Το οστούν είναι ορατό ή διαπιστώνεται με το στυλεό

Δεν είναι ορατό το οστούν Απλή ακτινογραφία

Χωρίς ενδείξεις οστεομυελίτιδας Παραμένει η κλινική υπόνοια

Με ενδείξεις οστεομυελίτιδας Σοβαρή νευροπάθεια

Η νευροπάθεια δεν είναι σοβαρή

MRI ή εν ανάγκη σπινθηρογράφημα με σεσημασμένα λευκά

Αρνητικά ευρήματα

Χορήγηση αντιβιο­ τικών (τουλάχιστον για 2 εβδομάδες)

Θετικά αποτελέσματα

Οστεομυελίτιδα

Επανεκτίμηση με απλή ακτινογραφία Βιοψία οστού Χειρουργικός καθαρισμός Αντιμικροβιακή αγωγή (>6 εβδομάδων)

Σχήμα 30.2. Αλγόριθμος για την αντιμετώπιση, παρακολούθηση και επιλογή της θεραπείας σε λοι­ μώξεις διαβητικού ποδός (Gottlieb T, et al. Med J Austr 2002; 176:609-15).

Προτιμότερη είναι η εφαρμογή τσιμέντου υπό τη μορφή των σφαιριδίων (beads) ώστε να αυξάνεται η επιφάνεια αποδεσμεύσεως του αντιβιοτικού. Για την παρακολούθηση της λοι­μώξεως ­απαιτείται και ο έλεγχος με

ποσοτική CRP και TKE. Η επάνοδος των απει­κονιστικών μεθόδων (MRI, σπινθηρο­ γραφήματα) στο φυσιολογικό, παρουσιάζει τα προβλήματα τα οποία περιγράφηκαν στη χρονία οστεομυελίτιδα.

718

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Υπερβαρικό οξυγόνο Η αρχή αυτής της θεραπείας είναι η αύ­ ξηση της απελευθερώσεως του οξυγόνου στους ισχαιμικούς ιστούς, η οποία είναι δυνατόν να βοηθήσει στον έλεγχο της λοιμώ­ ξεως και την επού­λωση του τραύματος. Στην περίπτωση του διαβητικού ποδός, ο οποίος απειλείται τόσον από τη λοίμωξη όσον και από την υπάρχουσα ι­σχαιμία, θεωρητικώς τουλάχιστον, η εφαρμογή του υπερβαρικού οξυγόνου θα έχει αποτέλεσμα. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν ευνοϊκά αποτελέσματα υπό την έννοια της βελτιωμένης επουλώσεως του τραύματος και της μειώ­σεως του ρυθμού των ακρωτηριασμών. Οι μέχρι τώρα όμως μελέτες είναι ανίσχυρες να τεκμηριώσουν την ευνοϊκή δράση του υπερβαρικού οξυ­ γόνου, διότι δεν διαθέτουν ομάδες ελέγχου. Για το λόγο αυτό πρέπει να γίνεται επιλογή των περιπτώσεων, οι οποίες πιθανώς θα μπορούσαν να βοηθηθούν από τη χρήση του αλλά και αυτές περιορίζονται στις εν τω βάθει λοιμώξεις, στις οποίες η αντιμικροβια­ κή αγωγή δεν βοήθησε και στους ασθενείς, οι οποίοι απειλούνται με ακρωτηριασμό του ποδός. Εξυπακούεται, ότι πα­ραλλήλως συ­ νεχίζεται και η αντιμικροβιακή αγωγή. Για να θεωρηθεί ευνοϊκό το απο­τέλεσμα πρέπει σε ασθενείς των ο­ποίων η διαδερμική τάση του οξυγόνου προ της αγωγής ήταν <40 mmHg να φθάσει >200 mmHg μετά τη θεραπεία. Οι μετρήσεις αυτές εφαρμόζονται με ειδικές με­ θόδους, οι οποίες διατίθενται στις μονάδες υπερβαρικού οξυγόνου. Σοβαρώς υπόψη πρέπει να λαμβάνεται η αποκατάσταση της κυκλοφορίας του μέλους χειρουργικώς. Άλλες μέθοδοι, οι οποίες έχουν χρησιμο­ ποιηθεί στη βελτίωση της εν τω βάθει λοιμώ­ ξεως του ποδός, είναι η τοπική υπο­δόριος χορήγηση αυξητικών παραγόντων όπως του G-CSF (Granulocyte Colony Sti­mulating Factor), αλλά στην περίπτωση αυτή τα δεδομένα είναι αντιφατικά ως προς την

έκβαση της λοιμώ­ξεως. Ωστόσο ο ρυθμός των ακρωτηριασμών παρουσίασε σημαντι­ κή μείωση με τη χρήση του G-CSF εντός 9 εβδομάδων. Απαιτούνται όμως περαιτέρω μελέτες για να εδραιωθεί η ευ­νοϊκή δράση του στις λοιμώξεις του διαβητικού ποδός και σε ποιους ακριβώς ασθενείς μπορεί να επιφέρει ευνοϊκό αποτέλεσμα. Βιβλιογραφια Bakker DJ. Hyperbaric oxygen therapy and the diabetic foot. Diabetes Metab Res Rev 2000; 16:55-8. Barrack RL, Harris WH. The value of aspira­ tion of the hip joint before revision total hip arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 1993; 75:66-76. Berbari EF, Hanssen AD, Duffy MC, et al. Risk factors for prosthetic joint infection: case-con­ trol study. Clin Infect Dis 1998; 27:1247-54. Bernard L, Hoffmeyer P, Assal M, Vandoux P, Schrenzel J, Lew D. Trends in the treatment of orthopaedic prosthetic infections. J Antimicrob Chemother 2004; 53: 127-9. Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, et al. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:603-62. Bratzler DW, Houck PM. Antimicrobial prophylax­ is for surgery: An Advisory Statement from the National Surgical Infection Prevention Project. Clin Infect Dis 2004; 38:1706-15. Calhoun J, Yin L, Bal BS. Clinical features and microbiology of osteomyelitis. UpToDate 2004; 12:No 3. Callaghan JJ, Katz RP, Johnston RC. One-stage revision surgery of the infected hip: a minimum 10-year follow-up study. Clin Orthop 1999; 369:139-43. Caputo GM, Cavanagh PR, Ulbrucht JS, et al. Assessment and management of foot disease in patients with diabetes. N Engl J Med 1994; 331:854-60. Chandrasekar PH, Kak V. Bone and joint infec­ tions in injection drug users. Infect Dis Clin N Amer 2002; 16:681-95.

Λοιμώξεις Οστών Cierny G, Mader JT, Penninck JJ. A clinical stag­ ing system for adult osteomyelitis. Contemp Orthop 1985; 10:17-37. Costerton W, Veeh R, Shirtliff M, et al. The ap­ plication of biofilm science to the study and control of chronic bacterial infections. J Clin Invest 2003; 112:1466-77. Craig JG, Amin MB, Wu K, Pasmore M, Post C, Ehrlich G. Osteomyelitis of the diabetic foot: MR imaging-pathological correlation. Radiol­ ogy 1997; 203:849-55. Crockarell JR, Hanssen AD, Osmon DR, Morrey BF. Treatment of infection with dibridement and retention of the components following hip arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 1998; 80:1306-13. Dagirmanjian A, Schils J, McHenry M, Modic M. MR imaging of vertebral osteomyelitis revis­ ited. Am J Roentgenol 1996; 167:1539-43. Darley ER, MacGowan AP. Antibiotic treatment of Gram-positive bone and joint infections. J Antimicrob Chemether 2004; 53:928-35. Darouiche RO. Treatment of infections associ­ ated with surgical implants. N Engl J Med 2004; 350:1422-9. Della Valle CJ, Bogner E, Desai P, et al. Analysis of frozen sections of intraoperative specimens obtained at the time of reoperation after hip or knee resection arthroplasty for the treat­ ment of infection. J Bone Joint Surg Am 1999; 81:684-9. Desai SS. Early diagnosis of spinal tuberculosis by MRI. J Bone Joint Surg Br 1994; 76B:863-9. Dorigo B, Cameli AM, Trapani M, et al. Efficacy of femoral intra-atrerial administration of tei­ coplanin in Gram-positive diabetic foot infec­ tions. Angiology 1995; 46:1115-22. Enderle MD, Coerpre S, Schweizer HP, et al. Correlation of imaging techniques to histopa­ thology in patients with diabetic foot syndrome and clinical suspicion of chronic osteomyelitis. The role of highresolution ultrasound. Diabe­ tes Care 1999; 22:294-9. Feldman DS, Lonner JH, Desai P, et al. The role of intraoperative frozen sections in revision total joint arthoplasty. J Bone Joint Surg Am 1995; 77:1807-13. Gentry LO. Oral antimicrobial therapy for osteo­ myelitis. Ann Intern Med 1991; 114:986-7. Gillespie WJ. Prevention and management of

719

infection after total joint replacement. Clin Infect Dis 1997; 25:1310-7. Goldenberg DL. Septic arthritis. Lancet 1998; 351:197-202. Goldman RT, Scuderi GR, Insall JN. 2-stage reimplantation for infected total knee replace­ ments. Clin Orthop 1996; 331:118-24. Gottlieb T, Atkins BL and Shaw DR. Soft tissue, bone and joint infections. Med J Aust 2002; 176:609-15. Grayson ML, Gibbons GW, Balogh K, Levin E, Karchmer AW. Probing to bone in infected pedal ulcers: a clinical sign of underlying os­ teomyelitis in diabetic patients. JAMA 1995; 273:721-3. Greenberg RN, Newman MT, Shariaty S, Pectol RW. Ciprofloxacin, lomefloxacin, or levofloxacin as treatment for chronic osteomye­litis. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:164-6. Hadjipavlou AG, Cesani-Vazquez F, VillaneuvaMeyer J, et al. The effectiveness of Gallium citrate 67Ga redionuclide imaging in vertebral osteomyelitis revisited. Am J Orthop 1998; 27:179-83. Hanssen AD, Osmon DR. Evaluation of a stag­ ing system for infected hip arthroplasty. Clin Orthop Relat Res 2002; 403:16-22. Hendrickx L, Van Wijngaerden, Samson E, Pee­ termans WE. Candidal vertebral osteomyelitis: report of 6 patients, and a review. Clin Infect Dis 2001; 32:527-33. Hofmann AA, Kane KR, Tkach TK, Plaster RL, Camargo MP. Treatment of infected total knee arthoplasty using an articulating spacer. Clin Orthop 1995; 321:45-54. Howard CB, Einhorn M, Dagan R, Nyska M. Ultrasound in diagnosis and management of acute haematogenous osteomyelitis in chil­ dren. J Bone Joint Surg Br 1993; 75:79-82. Inman RD, Gallegos KJ, Brause BD, et al. Clini­ cal and microbial features of prosthetic joint infections. Am J Med 1984; 77:47-53. Jackson WO, Schmalzried TP. Limited role of direct exchange arthroplasty in the treatment of infected total hip replacements. Clin Orhop 2000; 381:101-5. Kanellakopoulou K, Giamarellos-Bourboulis EJ. Carrier systems for the local delivery of antibiotics in bone infections. Drugs 2000;

720

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

59:1223-32. Kanellakopoulou K, Kolia M, Anastassiadis A, et al. Lactic acid polymers as biodegrad­ able carriers of fluoroquinolones: an in vitro study. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43:714-16. Karchmer AW. Salvage of infected orthopedic devices. Clin Infect Dis 1998; 27:714-6. Keating MR, Steckelberg JM. Orthopedic prosthe­sis salvage. Clin Infect Dis 1999; 29:296-7. Lew DP, Waldvogel FA. Osteomyelitis. Lancet 2004; 364:369-79. Lipsky BA. Osteomyelitis of the foot in diabetic patients. Clin Infect Dis 1997; 25:1318-26. Lipsky BA. Medical treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis 2004; 39(S2):10414. Lipsky BA, Itani K, Norden C. Treating foot in­ fections in diabetic patients:a randomized, multicenter, open-label trial of linezolid versus ampicillin-sulbactam/amoxicillin-clavulanate. Clin Infect Dis 2004; 38:17-24. Mader JT, Mohan D, Calhoun J. A practical guide to the diagnosis and management of bone and joint infections. Drugs 1997; 54:235-64. Mader JT, Ortiz M, Calhoun JH. Update on the diagnosis and management of osteomyelitis. Clin Podiatr Med Surg 1996; 13:701-24. Mader JT, Shirtliff M, Calhoun JH. Staging and staging application in osteomyelitis. Clin Infect Dis 1997; 25:1303-9. Malamitsi J, Giamarellou H, Kanellakopoulou K, et al. Infection: a 99mTc-ciprofloxacin radiophar­ maceutical for the detection of bone infection. Clin Microbiol Infect 2003; 9:101-9. McDonald DJ, Fitzgerald RH Jr, Ilstrup DM. Twostage reconstruction of a total hip arthroplasty because of infection. J Bone Joint Surg Am 1989; 71:828-34. McHenry MC, Easley KA, Locker GA. Vertebral osteomyelitis: long-term outcome for 253 patients from 7 Cleveland-area hospitals. Clin Infect Dis 2002; 34:1342-50. McPherson EJ, Tontz Jr W, Patzakis M, et al. Outcome of infected total knee utilizing a staging system for prosthetic joint infection. Am J Orthop 1999; 28:161-5. Mont MA, Waldman BJ, Hungerford DS. Evalu­ ation of preoperative cultures before second-

stage reimplantation of a total knee prosthe­ sis complicated by infection. A comparison group study. J Bone Joint Surg Am 2000; 82A:1552-7. Newman LG, Waller J, Palestro CJ, et al. Unsuspected osteomyelitis in diabetic foot ulcers: diagnosis and monitoring by leukocyte scanning with indium 111 oxyquinoline. JAMA 1991; 266:1246-51. Pandey R, Drakoulakis E, Athanasou NA. An assessment of the histological criteria used to diagnose infection in hip revision arthoplasty tissues. J Clin Pathol 1999; 52:118-23. Peersman G, Laskin R, Davis J, Peterson M. In­ fection in total knee replacement. Clin Orthop 2001; 392:15-23. Perry CR, Davenport K, Vossen MK. Local de­ livery of antibiotics via an implantable pump in the treatment of osteomyelitis. Clin Orthop 1988; 226:222-30. Raut W, Siney PD, Wroblewski BM. One-stage revision of total hip arthroplasty for deep infec­ tion. Clin Orthop 1995; 321:202-7. Reiber GE, Pecoraro RE, Koepsell TD. Risk fac­ tors for amputation in patients with diabetes mellitus: a case control study. Ann Intern Med 1992; 117:97-105. Roeder B, Van Gils CC, Maling S. Antibiotic beads in the treatment of diabetic pedal osteo­ myelitis. J Foot Ankle Surg 2000; 39:124-30. Segawa H, Tsukayama DT, Kyle RF, et al. Infection after total knee arthoplasty: a re­ strospective study of the treatment of eightyone infections. J Bone Joint Surg Am 1999; 81:1434-45. Segreti J, Nelson JA, Trenholme GM. Prolonged suppressive antibiotic therapy for infected orthopedic prostheses. Clin Infect Dis 1998; 27:711-3. Shirtliff ME, Cripps MW, Calhoun J. Cierny-Mader staging and the treatment of long bone osteo­ myelitis. UpToDate 2004; 12:No 3. Simpson AH, Deakin M, Latham JM. Chronic osteomyelitis. The effect of the extent of surgi­ cal resection on infection-free survival. J Bone Joint Surg Br 2001; 83:403-7. Spangehl MJ, Masri BA, O’Connell JX, Duncan CP. Prospective analyses of preoperative and intraoperative investigations for the diagnosis of infection at the sites of two hundred and two

Λοιμώξεις Οστών revision total hip arthroplasties. J Bone Joint Surg Br 1999; 81:672-83. Tattevin P, Crémieux AC, Pottier P, et al. Pros­ thetic joint infection: when can prosthesis salvage be considered? Clin Infect Dis 1999; 2:292-5. Trampuz A, Hanssen AD, Osmon DR, Mandrekar J, Steckelberg JM, Patel R. Synovial fluid leu­ cocyte count and differential for the diagnosis of prosthetic knee infection. Am J Med 2004; 117:556-62. Tsukayama DT, Estrada R, Guistilo RB. Infection after total hip arthoplasty: a study of the treat­ ment of one hundred and six infections. J Bone Joint Surg Am 1996; 78:512-23. Tunney MM, Patrick S, Gorman SP, et al. Improved detection of infection in hip replacements. J Bone Joint Surg Br 1998; 80:568-72. Ure KJ, Amstutz HC, Nasser S, Schmalzried TP. Direct-exchange arthroplasty for the treatment of infection after total hip replacement. An average ten-year follow-up. J Bone Joint Surg Am 1998; 80:961-8. Wahl MJ. Myths of dental-induced prosthetic joint infections. Clin Infect Dis 1995; 20:1420-5.

721

Waldman BJ, Hostin E, Mont MA, Hungerford DS. Infected total knee arthroplasty treated by arthroscopic irrigation and debridement. J Arthroplasty 2000; 15:430-6. Waldvogel FA, Medoff G, Swartz MN. Osteomy­ elitis: A review of clinical features, therapeutic considerations and unusual aspects. N Engl J Med 1970; 282:198-206. Widmer AF. New developments in diagnosis and treatment of infection in orthopaedic implants. Clin Infect Dis 2001; 33(S2):94-106. Windsor RE. Management of total knee arthro­ plasty infection. Orthop Clin N Amer 1991; 2:531-8. Zhuang H, Duarte PS, Pourdehnad M, et al. The promising role of F-FDG PET in detecting in­ fected lower limb prosthesis implants. J Nucl Med 2001; 42:44-8. Zimmerli W, Widmer AF, Blatter M, Trei R, Ochsner PE. Role of rifampin for treatment of orthopedic implant-related staphylococ­ cal infections: a randomized controlled trial. Foreign-Body Infection (FBI) Study Group. JAMA 1998; 279:1537-41.

31

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΔΕΡΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΜΑΛΑΚΩΝ ΜΟΡΙΩΝ

ΘΥΛΑΚΙΤΙΔΑ - ΔΟΘΙΗΝΩΣΗ ΨΕΥΔΑΝΘΡΑΚΑΣ Η θυλακίτιδα αφορά μορφή πυοδέρματος του θυλάκου των τριχών. Η σύκωση του γενείου αφορά ιδιάζουσα μορφή χρονίας θυλακίτιδας που προσβάλλει την περιοχή των τριχών του γενείου. Παρόλο ότι το κλασσικό αίτιο είναι ο Staphylo­coc­cus aureus, εντούτοις στελέχη Pseu­domo­nas aeruginosa έχουν ενοχοποιηθεί σε άτο­μα που κολυμπούν σε δεξαμενές με ανεπαρκή χλωρίωση ώστε το νερό τους να είναι μολυσμένο σε αριθμό ψευδομονάδων που υπερβαίνει τα επιτρεπτά όρια. Συ­νήθως προσβάλλονται οι γλουτοί, οι μη­ροί και οι μασχάλες, ενώ συχνά ανευρί­σκεται συνοδός εξωτερική ωτίτιδα από Pseu­domonas aeruginosa. Σπανίως η Can­dida albicans αποτελεί αίτιο θυλακίτιδας που συνοδεύει δορυφορικά περιοχές προσβεβλημένες από παράτριμμα. Ο δοθιήνας αποτελεί εν τω βάθει επέκτα­ ση θυλακίτιδας, ενώ ο ψευδάνθρακας αφορά πολλαπλούς δοθιήνες που επεκτείνονται στο υποδόριο λίπος ανελαστικών δερματικών περιοχών, όπως είναι ο τράχηλος και η ράχη. Αποτέλεσμα είναι η δη­μιουργία πολλαπλών αποστημάτων με πολλαπλούς συριγγώδεις πόρους, που εκ­βάλλουν στην επιφάνεια του δέρματος. Δο­θ ιήνες και ψευδάνθρακας εμφανίζονται κατά κανόνα σε περιοχές που υφίστανται τριβή και είναι πλούσιες σε ιδρωτοποιούς αδένες ατόμων προδιατεθειμένων, όπως είναι οι παχύσαρκοι, οι διαβητικοί, άτομα που λαμβάνουν

Ελένη Γιαμαρέλλου

κορτικοειδή ή εμφανίζουν διαταραχές της λειτουργικότητας των ου­δ ετεροφίλων. Συχνά στον ψευδάνθρακα παρατηρείται συνοδός κυτταρίτιδα και υψη­λός πυρετός με λευκοκυττάρωση ενώ η λοίμωξη μπορεί να προσβάλλει μεταναστευτικώς άλλα όργανα. Δοθιήνες του άνω χείλους και της ρινός είναι ιδιαιτέρως επι­κίνδυνοι λόγω των αναστομωτικών φλεβών της περιοχής με το σηραγγώδη κόλπο του εγκεφάλου. Οι περισσότεροι δοθιήνες αυτοϊώνται με αυτοπαροχέτευση. Η συνύπαρξη όμως κυτ­ταρίτιδας και πυρετού, συνήθως στον ψευ­δάνθρακα, όπως και η εντόπιση δοθιήνων στο άνω ημιμόριο του προσώπου, επιβάλλει τη χορήγηση αντισταφυλοκοκκικών α­ντι­βιοτικών. Ιδιαίτερο πρόβλημα παρουσιάζουν ασθενείς με υποτροπιάζουσες δο­θιηνώσεις. Συνήθως είναι άτομα φορείς σταφυλοκόκκων στους ρώθωνες που αναμολύνονται ή αυτομολύνονται από τις δερματικές τους βλάβες. Σε αυτούς επιβάλλεται ιδιαίτερη προσοχή στους κανόνες υγιεινής (πλύσιμο δέρματος, τριχωτού και χεριών με αντισηπτικό σάπωνα, βράσιμο σεντονιών και εσωρούχων, κάλυψη δερματικών βλαβών). Η εκκρίζωση των φορέων είναι εξαιρετικά δύσκολη. Έχει δοκιμαστεί με επιτυχία η τοπική εφαρμογή στους ρώθωνες του αντιβιοτικού «ψευδομοναδικό οξύ» (Pseudomonic acid - Bac­tropan) στο οποίο όμως δυστυχώς λόγω ασκόπου υπερκαταναλώσεως οι σταφυλόκοκκοι σε διεθνές επίπεδο έχουν αποκτήσει υψηλό βαθμό αντοχής. 723

724

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ΕΡΥΣΙΠΕΛΑΣ - ΚΥΤΤΑΡΙΤΙΔΑ Το ερυσίπελας αφορά σε επιπολής δερματική κυτταρίτιδα λόγω λεμφαγγειακής προσβολής από β-αιμολυτικούς στρεπτο­ κόκ­κους της ομάδας Α (>90%), σπανιότατα δε των ομάδων Β, C και G όπως και από S. aureus (<10%). Συνήθως προσβάλλεται το δέρμα του προσώπου ή περιοχές με προϋπάρχουσα λεμφική απόφραξη (π.χ. βραχίονας επί ριζικής μαστεκτομής ή του συστοίχου μαστού επί συντηρητικής αφαι­ ρέσεως του όγκου που σήμερα είναι και η συχνότερη χειρουργική επέμβαση). Η πρώτη προσβολή εγκαταλείπει προδιάθεση για υποτροπές εφόσον η ίδια η φλεγμονή απο­φράσσει τα λεμφαγγεία. Εμφανίζεται αιφνιδίως με πυρετό και επώδυνη, οιδηματώδη, εντόνως ερυθρά και σκληρή δερματική προσβολή που υπενθυμίζει τη φλούδα πορτοκαλιού (peau d’ orange) και χαρακτη­ρίζεται από σαφή όχθο μεταξύ προσβεβλημένου και υγιούς δέρματος. Η απομόνωση των παθογόνων στρεπτοκόκκων από το προσβληθέν δέρμα είναι παραδόξως αδύνατη. Η κυτταρίτιδα σε αντίθεση με το ερυσίπελας, αφορά επέκταση της φλεγμονής στον εν τω βάθει υποδόριο ιστό. Δυνατόν να αποτελεί εξέλιξη του ερυσιπέλατος ή επιπλοκή τραυματισμών, ατόνων ελκών, χρονίας φλεβικής στάσεως και δοθιηνώσεων. Το προσβληθέν δέρμα είναι εντόνως ερυθρό, επώδυνο, θερμό, χωρίς όμως τον χαρακτηριστικό όχθο μεταξύ υγιούς και φλεγμαίνουσας περιοχής, δυνατό δε να εξελιχθεί ακόμη και σε αποστηματο­ποίηση και νέκρωση. Η συμπίεση της προσβληθείσας περιοχής είναι δυνατόν να αποδίδει εξιδρωματικό υγρό από το οποίο, σε αντίθεση με το ερυσίπελας, απομονούνται οι στρεπτόκοκκοι. Μία ιδιάζουσα μορφή κεραυνοβόλου κυτταρίτιδας από στρε­π τοκόκκους της ομάδας Α, αποτελεί επιπλοκή της μετεγχει-

ρητικής τομής. Παρόλο σχετικά σπανία, εκδηλώνεται με έντονο τοπικό πόνο συνήθως τα δύο πρώτα μετεγχειρητικά 24ωρα, ώστε ο βραχύς χρόνος επωάσεως να απαιτεί διαφοροδιάγνωση από την κλωστηριδιακή μυονέκρωση. Αντιθέτως οι κοινές φλεγμονές της μετεγχειρητικής τομής που οφείλονται σε σταφυλοκόκκους, εκδηλούνται αρκετές ημέρες μετά τη χειρουργική επέμβαση. Πριν από τον καθολικό εμβολιασμό στις ανεπτυγμένες χώρες, το κύριο αίτιο της κυτταρίτιδας περί τον κόγχο, όπως και γε­­νικώς των παριών, αποτελούσε ο Haemo­philus influenzae τύπου b. Η περι­νεϊκή κυτταρίτιδα που παρατηρείται κυρίως στα βρέφη και τη νεογνική ηλικία, είναι δυνατόν να εκληφθεί ως παράτριμμα, ενώ πρόκειται για λοίμωξη από β-αιμολυτικό στρε­πτόκοκκο της ομάδας Α. Εκδηλώνεται με περιπρωκτικό κνησμό, ερυθρότητα, δερματικές σχισμές, πυώδεις εκκρίσεις όπως και αιμμοραγία από το ορθό. Κυτταρίτιδα παρατηρείται και στα πόδια ασθενών των οποίον έχουν αφαιρεθεί οι σαφηνείς φλέβες προκειμένου να υποβλη­θούν σε αορτο-στεφανιαία παράκαμψη. Σοβαρή κυτταρίτιδα από πυογόνους στρε­ πτοκόκκους και πεπτοστρεπτοκόκ­κους έχει περιγραφεί ως επιπλοκή λιποαναρροφήσεως στους μηρούς και το κοιλιακό τοίχωμα, ενώ η υποδόρια ένεση φαρμάκων στους χρήστες ουσιών («skin pop­ping») οδηγεί σε κυτταρίτιδα από ποικιλία μικροοργανισμών όπως είναι στελέχη S. aureus, στρεπτόκοκκοι (ομάδων A, C, F, G και πρασινίζοντες), Enterococcus faecalis, Bacteroides spp και Clostridium spp όπως και διάφορα εντεροβακτηριακά. Περιστασιακά η κυτταρίτιδα είναι δυνατόν να προκληθεί από υποκειμένη οστεομυελίτιδα. Με κυτταρίτιδα επιπλέκεται και η τοποθέτηση ξένων σωμάτων στα αυτιά, τη μύτη και τον ομφαλό. Δήγματα από ζώα ή ανθρώπους δυνατόν να επιπλακούν από κυτταρίτιδα λόγω μολύνσεως είτε από

Λοιμώξεις Δέρματος και Μαλακών Μορίων

τη φυσιολογική χλωρίδα του δέρματος είτε από τη χλωρίδα του στόματος ανθρώπων ή ζώων. Στην τελευταία περίπτωση συχνός παθογόνος μικροοργανισμός είναι η Pas­teurella multοcida διότι αποικίζει τη στοματική κοιλότητα των κατοικιδίων ζώων. Επιπλέον άτομα με διαβητικό πόδι έχουν προδιάθεση για πολυμικροβιακή αερόβιααναερόβια κυτταρίτιδα. Σπανίως η πνευμονιοκοκκική βακτηριαιμία προκαλεί κυτταρίτιδα του προσώπου ή των άκρων σε διαβητικά άτομα, αλκοολικούς, σε άτομα με αιματολογικές κακοήθειες, επί νεφρωσιακού συνδρόμου και ερυ­ θηματώδους λύκου, ενώ η μηνιγγιτιδοκοκ­ κική μικροβιαιμία σπανιότατα συνοδεύε­ται από κυτταρίτιδα του κόγχου στα παιδιά και των άκρων στους ενήλικες. Στα αίτια της κυτταρίτιδας πρέπει να αναφερθούν και ορισμένα νεώτερα παθογόνα σε επαγγελματικώς προδιατεθειμένα άτομα εφόσον προϋπάρχουν εκδορές, πληγές ή τραύματα ως πύλες εισόδου. Πρόκειται για το μικροοργανισμό Erysipe­lothrix rhusiopa­ thiae (άτομα που χειρίζονται ιχθείς, οστρακοειδή, πουλερικά), τον Streptoco­ccus iniae (άτομα που χειρίζονται ιχθείς ιχθυοτροφείων), την Aeromonas hydrophila (άτομα που κάνουν θερμά λουτρά, κολυμπούν σε λίμνες και ποτάμια), και διάφορα Vibrios με συχνότερο αντιπρόσωπο το Vibro vulnificus (άτομα με τραύματα που εκτείθενται σε αλμυρά ύδατα ή σε απόπλυμα ωμών ιχθύων). Σημειωτέον ότι η απότοκος μικροβιαιμία από Erysipelothrix δυνατόν να οδηγήσει σε «ύπουλη» μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα. Η διαφορική διαγνωστική αφορά (i) λοιμώδη αίτια όπως είναι η αναερόβια κρηγμώδης κυτταρίτιδα που προκαλούν είτε τα κλωστήρια είτε συνδυασμός βακτηριοειδών και αναερόβιων κόκκων, η νεκρωτική απονευρωσίτιδα, ο δερματικός άνθρακας, το μεταναστευτικό ερύθημα της νόσου Lyme, και (ii) φλεγμονώδη και νεοπλασματικά

725

αίτια όπως δήγματα εντόμων, εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα, αντιδράσεις σε φάρμακα, γαγγραινώδες πυόδερμα, σύνδρομο Sweet, σύνδρομο Kawasaki, οικογενής/μεσογειακός πυρετός σε συνδυασμό με ερύθημα και το καρκινικό ερυσιπελατοειδές. Οι απλές ακτινογραφίες, το υπερηχογράφημα, η CT και η MRI έχουν ενδείξεις προκειμένου να γίνει σωστή διαφοροδιαγνωστική και άμεση σωστή θεραπευτική παρέμβαση. Η CT συντελεί στη διαφοροδιάγνωση υποκειμένης οστεομυελίτιδας, ενώ η MRI διαφορίζει την κυτταρίτιδα από τη νεκρωτική απονευρωσίτιδα και το σπινθηρογράφημα με Ga67 citrate ανιχνεύει με επιτυχία την παρουσία κυτταρίτιδας σε προϋπάρχον λεμφοίδημα του σκέλους. Η θεραπεία της κυτταρίτιδας εξαρτάται από τα πιθανά υποκείμενα παθογόνα. Εάν πρόκειται για στρεπτοκοκκική λοίμωξη, τότε η κρυσταλλική πενικιλλίνη G αποτελεί τη θεραπεία εκλογής ή μία μακρολίδη χορηγούμενη IV σε άτομα με αλλεργία στις β-λακτάμες. Επί υποψίας σταφυλοκοκκικής λοιμώξεως έχει περισσότερο ένδειξη μία κεφαλοσπορίνη α΄ γενεάς ή μία αντισταφυλοκοκκική πενικιλλίνη, παρόλο ότι η επιλογή μεταξύ των τελευταίων αντιβιοτικών και της βανκομυκίνης εξαρτάται από τον επιπολασμό των MRSA στελεχών στην κοινότητα και την πιθανότητα αλλεργίας στις β-λακτάμες. Η υποψία της παρουσίας αναεροβίων πρέπει να οδηγεί στην προσθήκη κλινδαμυκίνης ή της μετρονιδαζόλης ± κρυσταλλικής πενικιλλίνης G. Μεγάλη σημασία έχει η καταπολέμηση συνυπαρχούσης δερματομυκητιάσεως των δα­κτύλων των άκρων ποδιών και τυχόν υποκειμένης δερματοπάθειας ως πύλης εισόδου των στρεπτοκόκκων/σταφυλοκόκκων. Η προφύλαξη των υποτροπών περιλαμβάνει τη μακροχρόνια χορήγηση πενικιλλίνης V (1.5 εκ. iu PO ανά 12ωρο) ή ερυθρομυκίνης (250 mg PO ανά 12ωρο) ή

726

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

βενζαθινικής πενικιλλίνης G (1.2 εκ. - 1.8 εκ. iu IM ανά 20-30 ημέρες) επί 12-18 μήνες. Η τελευταία αγωγή είναι επιτυχής κυρίως σε άτομα χωρίς προδιαθεσιακούς παράγοντες όπως είναι το λεμφοίδημα. ΜΟΛΥΣΜΑΤΙΚΟ ΚΗΡΙΟ (Bλέπε Κεφάλαιο 35) ΑΝΘΡΑΚΑΣ (Bλέπε Κεφάλαιο 47) ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΑΝΑΕΡΟΒΙΑ Αφορούν σε μία σειρά λοιμώξεων που μπορεί να εντοπίζονται μόνο στο δέρμα και τον υποδόριο ιστό ή τις μυϊκές περιτονίες ή τους μυς ή να έχουν εξελικτική μορφή από το ένα είδος ιστού στο άλλο. Παρόλο ότι η «γάγγραινα» η συνοδεύουσα τα πολεμικά τραύματα ήταν γνωστή ένα αιώνα περίπου, εντούτοις μόνον η πρόοδος των αναεροβίων τεχνικών και της μικροβιολογίας γενικότερα μετά το 1970, συνετέλεσε στις υπάρχουσες σήμερα γνώσεις και στην προσθήκη πολλών νέων αγνώστων μέχρι τότε συνδρόμων. Η παθογένεια αφορά την τροφοδοσία των ιστών με αναερόβια παθογόνα που γίνεται δευτερευόντως από το έδαφος (π.χ. σπόροι κλωστηριδίων σε τραύματα) και κατά κύριο λόγο από την ίδια την αναερόβια χλωρίδα του εντέρου του ασθενούς (π.χ. γάγγραινες χειρουργικών τομών του κοιλιακού τοιχώματος, λοιμώξεις περί την κολοστομία και μετά από χειρουργικές επεμβάσεις της περιοχής του περινέου). Ασφαλώς οιοδήποτε αίτιο που προκαλεί ισχαιμία (π.χ. αγγειοπάθεια σακχαρώδους διαβήτου, ενδομυϊκές ενέσεις που περιέχουν αγγειοσυσπαστικά, ενέσεις «χρηστών ουσιών») προδιαθέτει την ανάπτυξη της αναεροβίου φλεγμονής, αφού συντηρεί τις συνθήκες ανοξίας των

ιστών. Συμμετοχή αναεροβίων παθογόνων εμφανίζουν και τα επιμολυνθέντα άτονα έλκη, ιδίως της περιοχής της οσφύος και των γλουτών. Οι λοιμώξεις των μαλακών μορίων που συμμετέχουν αναερόβιοι μικροοργανισμοί δυνατόν να έχουν βραδεία εξέλιξη ή κεραυνοβόλο και να συνοδεύονται από υψηλή θνητότητα εάν δεν γίνουν οι άμεσοι σωστοί χειρουργικοί χειρισμοί ­αφαιρέσεως των προσβληθέντων ιστών και δεν δοθούν τα σωστά αντιβιοτικά. Δυνατόν να συνοδεύονται από χαρακτηριστικές αλλοιώ­σεις του επιπολής δέρματος ή να είναι ύπουλες όταν καταλαμβάνουν τα εν τω βάθει στρώματα (μυονέκρωση). Δυνατόν να είναι γνήσιες αναερόβιες λοιμώξεις ή μεικτές συνεργικές, προκαλούμενες από αερόβιους και αναερόβιους μικροοργανισμούς. Κατά κανόνα η φυσική εξέταση αποκαλύπτει κρηγμό στα προσβληθέντα μαλακά μόρια, αποτέλεσμα της παραγωγής αερίων κατά τον πολλαπλασιασμό των αναεροβίων μικροοργανισμών. Γιαυτόν ακριβώς το λόγο επιβάλλεται ο ακτινολογικός έλεγχος των μαλακών μορίων που αποκαλύπτει εγκλωβισμένο αέρα κατά μήκος των μυϊκών δεσμίδων ακόμη και όταν δεν υπάρχει κρηγμός. Συνήθως παρατηρείται εκροή χαρακτηριστικώς δυσόσμου, ρυπαρού υγρού, η άμεση Gram χρώση και οι καλλιέργειες του οποίου αποκαλύ­πτουν τα παθογόνα. Στον Πίνακα 31.1 περιγράφονται τα χαρακτηριστικά διαφορικά γνωρίσματα των φλεγμονών στις οποίες ευθύνονται αναερόβιοι μικροοργανισμοί. Η ιδιαίτερη λεπτομερής περιγραφή των νεκρωτικών φλεγμονών των μαλακών μορίων, στις οποίες περιλαμβάνεται και η αεριογόνος γάγγραινα, περιγράφεται σε άλλο κεφάλαιο (βλέπε Κεφάλαιο 27). ΔΙΑΠΥΗΤΙΚΗ ΙΔΡΑΔΕΝΙΤΙΔΑ Αφορά σε χρονία διαπύηση των εκφορητικών αδένων της μασχάλης, της περιοχής

Ήπιος

Ποικίλλει

Μέτριος ή υψηλός

Έντονος Μέτριος ή υψηλός

Μέτριος έως έντονος Μέτριος

Εντονότατος

Οξεία

Χαμηλός ή απών

Έντονος

Δύσοσμη

–

–

++++

–

Αίτιο Clostridium Bacteroides spp - Clostridium Bacteroides spp - perfringens Peptococcus spp - perfringens Peptostreptococ- C. septicum Peptostreptrococ- (σπανίως και άλλα cus spp cus spp - κλωστηρίδια) Εντεροβακτηριακά Σταφυλόκοκκοι - Αερόβιοι στρεπτό Αερόβιοι στρεπτό- κοκκοι κοκκοι Εντεροβακτηριακά

Συμμετοχή μυών

Συστηματική Μικρή Μέτρια Εξεσημασμένη Μέτρια έως τοξικότητα εξεσημασμένη

Οσμή Σπανίως δύσοσμη Δύσοσμη Ελαφρώς δύσοσμη ή ιδιάζουσα γλυκεία

++

–

–

Ελάχιστη

Bacteroides spp - Μικροαερόφιλοι και αναεPeptococcus spp - ρόβιοι στρεπτόκοκκοι Εντεροβακτηριακά Staphylococcus aureus

++

Εξεσημασμένη

Δύσοσμη

++

±

++

Αέρας στα μα- ++++ λακά μόρια κρηγμός

++++

–

Εξίδρωμα Φαιό-λεπτό Φαιό πύο Οροαιματηρό Οροπυώδες Ερυθρό-καφεοειδές απόπλυμα

Εμφάνιση Μικρός αποχρω- Μικρός αποχρω- Κιτρινο-καφεοειδές- Ερυθηματώδες Διάσπαρτες Κεντρική ρυπαρή νεκρωτική δέρματος ματισμός ματισμός φαιές φυσαλίδες - περιοχές με εξέλκωση με σκούρα χείλη Μελανοπράσινες δερματικές και ερυθηματώδη περιφέ εστίες νεκρώσεος νεκρώσεις ρεια

Οίδημα Μέτριο Μέτριο Έντονο Εξεσημασμένο Μέτριο έως Μέτριο εξεσημασμένο

Ποικίλλει

Ήπιος

Οξεία

Βαθμιαία

Πυρετός

Οξεία

3-14 ημέρες

Πόνος

Βαθμιαία ή ταχεία

1-4 ημέρες

Βαθμιαία

1-2 ημέρες

Τρόπος εισβολής

Αρκετές ημέρες

>3 ημέρες

Προϊούσα βακτηριακή συνεργική γάγγραινα

>3 ημέρες

Συνεργική νεκρωτική κυτταρίτιδα

Χρόνος επωάσεως

Νεκρωτική απονευρωσίτιδα Χειρουργική της κοιλίας Κολοστομία Ειλεοστομία

Κυτταρίτιδα από Μη κλωστηριδιακή Αεριογόνος κλωστηρίδια κυτταρίτιδα γάγγραινα

Προδιαθεσικοί Τραυματισμός Σακχαρώδης Τραυματισμός Σακχαρώδης Σακχαρώδης παράγοντες Χειρουργικός διαβήτης Χειρουργικός διαβήτης - διαβήτης - χειρισμός χειρισμός Χειρουργική κοιλίας - Παχυσαρκία Λοιμώξεις περινέου Μεγάλη ηλικία Νόσοι νεφρών και κυκλοφο ρικού

Πίνακας 31.1. Διαφοροδιαγνωστικά χαρακτηριστικά των λοιμώξεων του δέρματος και των μαλακών μορίων στις οποίες ευθύνονται αναερόβιοι μικροοργανισμοί (Finegold SM. Anaerobic Bacteria in Human Disease, 1977, τροποποιηθείς)

Λοιμώξεις Δέρματος και Μαλακών Μορίων 727

728

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

των γεννητικών οργάνων και ­του περινέου. Η πρωτοπαθής βλάβη αφορά σε αγνώστου αιτιολογίας, πιθανόν ανοσολογική, κερατινοποίηση, με συνοδό απόφραξη των εκφορητικών πόρων των ιδρωτοποιών αδένων, οι οποίοι τελικώς ρήγνυνται με τελικό αποτέλεσμα τη φλεγμονή των πέριξ ιστών. Η φυσική εξέταση αποκαλύπτει φλεγμαίνοντες όζους που βαθμιαίως κλυδάζουν και συριγγοποιούνται, ενώ συγχρόνως σχηματίζεται ουλώδης ιστός μεταξύ των συριγγίων που παρεμποδίζει την περαιτέρω αυτόματη παροχέτευση. Παρόλο ότι η φλεγμονή είναι αρχικώς άσηπτη, κατά κανόνα επιμολύνεται δευτερογενώς από σταφυλοκόκκους, εντεροβακτηριακά και αναερόβια παθογόνα, όπως μαρτυρεί και η δυσοσμία του πύου των συριγγίων. Η θεραπεία είναι εξαιρετικά δύσκολη και συχνά παρά τη μακροχρόνια χορήγηση των καταλλήλων θεραπευτικών σχημάτων με αντιβιοτικά, η μόνη λύση στις εμμένουσες περιπτώσεις είναι η ευρεία εκτομή και αφαίρεση του υποδορίου ιστού της πασχούσης περιοχής (βλέπε Κεφάλαιο 36). ΑΠΟΣΤΗΜΑ ΤΟΥ ΨΟΪΤΟΥ ΜΥΟΣ Κατά κανόνα αφορά σε διασπορά παρακειμένης λοιμώξεως και σπανιότερα σε αιματογενή διασπορά άλλης εστίας. Αποτελεί επέκταση πυογόνου φλεγμονής του οπισθοπεριτοναϊκού χώρου (όπως περινεφρικού αποστήματος) ή φυματιώδους οστεομυελίτιδας της σπονδυλικής στήλης και των λαγονίων οστών ή σηπτικής ιερολαγονίου αρθρίτιδας ή ενδοκοιλιακής λοιμώξεως (π.χ. σκωληκοειδίτιδα, εκκολπωματίτιδα). Τα ανευρισκόμενα παθογόνα συν­δέονται και μαρτυρούν την πηγή προελεύ­σεώς τους. Φαίνεται όμως ότι ο S. aureus είναι το κοινότερο αίτιο προερχόμενο από επέκταση σταφυλοκοκκικής οστεομυελίτιδας της σπονδυλικής στήλης. Το ψοϊτικό από-

στημα περιστασιακώς διασπά την κάψα του ψοΐτου και επεκτείνεται στους γλουτούς, το ισχίο και το μηρό. Η κλινική εικόνα αφορά πυρετό, κοιλιακό ή οσφυϊκό άλγος επεκτεινόμενο συχνά στο ισχίο ή και το γόνατο, ενώ στη φυσική εξέταση υπάρχει θετικό το σημείο του ψοΐ­ του, δυνατόν να ανευρίσκεται ψηλαφητή μάζα στη βουβωνική περιοχή (που συχνά εκλαμβάνεται ως βουβωνοκήλη) ενώ ο ασθενής λόγω μυϊκού σπασμού δυνατόν να έχει το μηρό σε μόνιμη κάμψη. Ο κοινός απλός ακτινολογικός έλεγχος απο­καλύ­ πτει ασάφεια ή προπέτεια στην περιοχή του ψοΐτου και εγκλωβισμένο αέρα, ενώ η ανεύρεση ασβεστώσεων είναι ενδεικτική φυματιώσεως. Επιβεβαιωτική της διαγνώσεως είναι η υπολογιστική τομογραφία, ενώ η παρακέντηση του αποστήματος υπό τον αξονικό τομογράφο θα δώσει την ευκαιρία απομονώσεως των παθογόνων. Η θεραπευτική αφορά εκτός από τη χειρουργική παροχέτευση ή συνήθως σήμερα την παροχέτευση υπό τον αξονικό τομογράφο, μακροχρόνια χορήγηση των καταλλήλων αντιβιοτικών, ή των αντιφυματικών. ΠΥΟΜΥΟΣΙΤΙΔΑ Αποκαλείται και «τροπική πυομυοσίτιδα» επειδή παρατηρείται στα τροπικά κλίματα και σποραδικώς μόνον στα εύκρατα. Αφορά σε πρωτοπαθές μυϊκό απόστημα(τα) εν απουσία άλλης πρωτοπαθούς εστίας, με παθογόνο μικροοργανισμό τον S. aureus στο 95% και αεροβίους στρεπτοκόκκους στο υπόλοιπο 5%. Στο 20% έχει προηγηθεί τραυματισμός των προσβληθέντων μυών, που αφορούν μυς του κορμού και των κάτω άκρων, ενώ στα τροπικά κλίματα ενοχοποιούνται δήγματα εντόμων και παρασίτων. Η κλινική εικόνα μέχρι να έλθει στην επιφάνεια η μυϊκή συλλογή είναι ύπουλη και υποξεία χαρακτηριζόμενη από μυϊκό πόνο

Λοιμώξεις Δέρματος και Μαλακών Μορίων

και βραδέως εισβάλλοντα πυρετό. Στο 40% των ασθενών η εικόνα επιπλέκεται από πολλαπλά μυϊκά αποστήματα. Συνοδός ηωσινοφιλία στις τροπικές περιοχές, είναι ενδεικτική υποκειμένης παρασιτώσεως. Η διαφοροδιάγνωση αφορά κυρίως την οστεομυελίτιδα, σηπτική αρθρίτιδα και την τριχίνωση. Η θεραπευτική αντιμετώπιση είναι χειρουργική συνοδευομένη από τη χορήγηση των καταλλήλων αντισταφυλοκοκκικών αντιβιοτικών. ΕΡΥΘΡΑΣΜΑ Αποτελεί κοινή επιπολής δερματική φλεγμονή της περιοχής των γεννητικών οργάνων και των μασχαλών που αφορά σε βραδέως επεκτεινόμενες κνησμώδεις ερυθροκαφεοειδείς πλάκες που εμφανίζουν λεπτή απολέπιση. Αίτιο είναι το Coryne­ bacterium minutissimum, μικροοργανισμός ευαίσθητος στην ερυθρομυκίνη, που αποτελεί και τη θεραπεία επιλογής. Τυπικό διαγνωστικό εύρημα αποτελεί ο έντονος ερυθρός φθορισμός μετά από έκθεση των βλαβών σε λυχνία Wood. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΔΙΑ Φυματίωση Αφορά σε δύο μορφές: α) Κατευθείαν προσβολή του δέρματος στην οποία τα μυκοβακτηρίδια απομονούνται από το δέρμα και μπορεί να συμβεί (i) εξωγενώς, ως πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής φυματίωση (tuberculous chancre, tuberculosis primary complex, wartytuberculosis, tuberculosis verucosa cutis), (ii) κατά συνέχεια ιστού (ιδιαιτέρως ως επέκταση υποκειμένης οστεομυελίτιδας, επιδιδυμίτιδας ή λεμφαδενίτιδας), (iii) ως αυτοεμβολιασμός (tu­ berculosis ulcerosa cutis et mucosae), και (iv) αιματογενώς, που αποτελεί διασπορά

729

κεχροειδούς ή διασπορά από άλλη απομακρυσμένη εστία εκδηλουμένη με υποδορίους όζους και αποστήματα (lupus vul­garis, tuberculous gumma). Είναι πάντως γεγονός ότι η κλινική εικόνα είναι ποικίλη, ποτέ ειδική, ώστε σε κάθε μη ειδική φλεγμονή του δέρματος και του υποδορίου ιστού να επιβάλλεται η μικροβιολογική αναζήτηση του Mycobacterium tuber­culosis. β) Αλλερ­ γική εκδήλωση χαρακτηριζομένη από την απουσία των μυκοβα­κτηριδίων. Στη μορφή αυτή ανήκει και το σκληρό ερύθημα (Bazin’s disease) η συ­σχέτιση του ο­ποίου σήμερα αφορά περισσότερο τη σαρκοείδωση παρά τη φυματίωση, ενώ μόνο το τυπικό οζώδες ερύθημα εξακολουθεί να αποτελεί γνησία υπερεργική εκδήλωση πρωτοπαθούς φυματιώσεως. Λοιμώξεις από «Μη Φυματιώδη Μυκοβακτηρίδια» Η ομάδα των αποκαλουμένων «ατύπων» ή γνωστή και ως ομάδα των «μη φυματιωδών μυκοβακτηριδίων» των οποίων η σημασία τους ως πα­θογόνων του ανθρώπου αναγνωρίστηκε μόλις το 1950, και ο αριθμός των ο­ποίων αφορά >50 είδη σήμερα, διαχωρίστηκε με βάση την παραγωγή χρωστικής και την ταχύτητα αναπτύ­ ξεως σε ­τέσσε­ρις ομάδες μυκοβακτηριδίων κατά Runyon (βλέ­πε Κεφάλαιο 56). Σήμερα ισχύει και διαίρεση συμφώνως με την οποία κατατάσσονται σε τρεις κατηγορίες με βάση μόνον την ταχύτητα ανα­πτύξεώς τους στα θρεπτικά υλικά ως ακο­λούθως: (α) Ομάδα Ι. Ταχέως αναπτυσσόμενα εντός 7 ημερών. (β) Ομά­δα ΙΙ. Βραδέως αναπτυσσόμενα σε >7 ημέρες. (γ) Ομάδα ΙΙΙ. Ενδιαμέσου ταχύτητας αναπτύξεως εντός 7-10 ημερών. Σε αντίθεση με το M. tuberculosis που η απομόνωσή του ισοδυναμεί με νόσο, «τα άλλα μυκοβακτηρίδια» έχουν απομονωθεί ως σαπρόφυτα στο περιβάλλον όπως το έδαφος, τη σκόνη, τα νερά, τις δεξαμενές,

730

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τα ενυδρεία, τα κατοικίδια και άγρια ζώα, τα ψάρια, τα πουλιά, το γάλα και διά­φορες τροφές. Είναι δυνατόν να επιμολύνουν καλλιέργειες ή να ­α ποικίσουν παροδικώς το δέρμα και τους βλεννογόνους του ανθρώπου, γεγονός που δυσκολεύει την αξιολόγηση του αποτελέσματος των καλλιεργειών και επομένως την αξιο­λόγηση της κλινικής εικόνας του ασθενούς. Η λοίμωξη από «τα άλλα μυκοβακτη­ρίδια» προκαλείται από εμβολιασμό στο δέρμα από το περιβάλλον, ενώ η μετάδοση από άτομο σε άτομο αμφισβητείται. Λοιμώξεις στο δέρμα και τα μαλακά μόρια προκαλούν τα ακόλουθα άτυπα μυκοβακτη­ρίδα: M. fortuitum, M. chelonae, M. abscessus, M. marinum και σπανιότερα τα M. kansasii, M haemophilum, M. smegmatis και M. ulce­ rans. Η προσβολή εκδηλώνεται με κοκκιώματα («swimming pool granuloma» από M. marinum), αποστήματα, εξελκώσεις, συρίγγια, χρόνια έλκη, όπως και όζους κατά μή­κος των λεμφαγγείων (M. marinum), σύνδρομο που υπενθυμίζει τη δερματική σποροτρίχωση. Από τις δερματικές βλάβες απομονούνται στις καλλιέργειες «τα άλλα μυκοβακτηρίδια». Σε αντίθεση με τα περιγραφέντα σύνδρομα επί ανοσολογικής ανε­π αρκείας υποκρύπτεται διάσπαρτη νόσος, συνδεομένη με τα στελέχη M. avium-intra­cellulare και με το M. kansasii εκδηλουμένη από το δέρμα με ερύθημα οζώδες ή πολύμορφο ή σκληρό όπως και διάσπαρτες δερματικές βλάβες. Η θεραπεία είναι μακροχρόνια και αφορά σε συνδυασμό χειρουργικής αφαιρέ­σεως των προσβληθέντων δερματικών ιστών με αντιμυκοβακτηριδιακή αγωγή. Συνήθως τα άτυπα μυκοβακτηρίδια που προσβάλλουν το δέρμα είναι ευαίσθητα στη ριφαμπικίνη, εθαμβουτόλη, κλινδαμυκίνη, αζιθρομυκίνη, σιπροφλοξασίνη, τετρακυκλίνη, τριμεθροπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη και την αμικασίνη. Χορηγείται συνδυασμός 3 ή 4 φαρμά-

κων (μετά από προηγηθείσα επιβεβαίωση των ευαισθησιών τους) επί 12-18 μήνες. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΤΟΥ ΔΕΡΜΑΤΟΣ ΣΕ ΑΝΟΣΟΚΑΤΕΣΤΑΛΜΕΝΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Σε ανοσοκατεσταλμένους και ­ιδιαιτέρως σε ασθενείς με υποκείμενο σακχαρώδη διαβήτη ή εκτεταμένα εγκαύματα ή εφόσον χορηγείται ανοσοκατασταλτική θεραπεία και κατά κύριο λόγο κορτικοειδή, δυνατόν να εμφανιστεί γαγγραινώδης κυτταρίτιδα από φυκομύκητες, συχνότερα του είδους Mucor και σπανιότερα των ειδών Rhizopus και Absidia. Προδιαθέτει η συνύπαρξη επιπλεγμένων τραυμάτων και καταγμάτων, συριγγωδών πόρων της κοιλίας και η ειλεοστομία. Ιατρογενής λοίμωξη έχει περιγραφεί σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς που χρησιμοποίησαν επιδέσμους μολυσμένους με σπόρους του εί­δους Rhizopus. Συνήθως η φλεγμονή α­κο­­λουθεί ηπία πορεία με χαμηλό πυρετό και εμφάνιση βαθμιαίως μεγεθυνομένης δερματικής νεκρώσεως που περιβάλλεται από υπεγερμένη ζώνη ιώδους κυτταρίτιδας και οιδήματος. Η μυκητίαση παραμένει ως τοπική νόσος και δεν επεκτείνεται στον πνεύμονα ή τη ρινοεγκεφαλική περιοχή, όπως άλλωστε δεν παρατηρείται και το αντίθετο. Παραδόξως στις καλλιέργειες του νεκρωτικού υποδορίου ιστού όπως και των προσβεβλημένων νεκρωμένων μυών που δεν «μυρίζουν» και εμφανίζουν εικόνα ως από «βρασμένου κρέατος», δεν απομονούται ο μύκητας, ενώ μόνον στις ειδικές χρώσεις ληφθείσας βιοψίας ανευρίσκονται οι χαρακτηριστικές χωρίς διαφραγμάτια υφές. Οι ασπέργιλλοι, σε περίπτωση διασπάρτου νόσου, είναι δυνατόν να προκαλέσουν παρόμοια κλινική εικόνα. Η συστηματική καντιντίαση είναι δυνατόν να προκαλέσει την εμφάνιση ερυθρών βλατίδων στον κορμό ή τα άκρα ενώ σπανιότατα έχουν

Λοιμώξεις Δέρματος και Μαλακών Μορίων

περιγραφεί και περιπτώσεις υποδορίων αποστημάτων. Η μικροβιαιμία από Pseudomonas aerugi­ nosa (και σπανιότερα από Aeromonas hy­ drophilia) είτε σε ουδετεροπενικούς ασθενείς με λευχαιμία ή στο υγιές δέρμα ασθε­ νών με εκτεταμένα εγκαύματα, συνοδεύεται πολύ συχνά είτε από το αποκα­λούμενο «γαγγραινώδες έκθυμα» (κυκλοτερής εξελκωμένη και ανώδυνη περιοχή με κεντρική μελανή εσχάρα περιβαλλομένη από ζώνη ερυθήματος), ή από γαγγραινώδη κυτ­ ταρίτιδα που δεν συνοδεύεται από κρη­γμό (νεκρώσεις που υπενθυμίζουν άτονα έλκη). Και στις δύο περιπτώσεις η καλλιέργεια του προσβληθέντος δέρματος θα αποκαλύψει την παθογόνο ψευδομονάδα. Μία πληθώρα από ασυνήθη παθογόνα είναι δυνατόν να εισβάλλουν στο δέρμα ανοσοκατεσταλμένων ασθενών προκαλώντας άτυπες εξελκώσεις με πύλη εισόδου ακόμη και ελάχιστες αμυχές. Σε αυτά περιλαμβάνονται μύκητες (Penicillium, Geo­tri­­­­­­ chum, Trichosporon, Fusarium, Alternaria, Cryptococcus) και άτυπα μυκοβακτηρίδια, όπως και το Helicobacter cinaedi σε HIV(+) (βλέπε Κεφάλαια 34.Ι και 58). Ένα τυπικό δερματόφυτο που προκαλεί μόνον επιπολής λοιμώξεις του δέρματος, το Tri­cho­ phyton rubrum, περιγράφη προσφάτως ως αίτιο εν τω βάθει λοιμώξεως του υποδορίου ανοσοκατεσταλμένων ασθενών, εκδη­ λουμένη με την εμφάνιση πολλαπλών όζων ή μαζών που κλυδάζουν. ΓΑΓΓΡΑΙΝΩΔΕΣ ΠΥΟΔΕΡΜΑ Αφορά σε αγνώστου αιτιολογίας δερματική βλάβη που προσβάλλει και τον υποδόριο ιστό, η οποία εμφανίζεται συνήθως στα κάτω άκρα και σπανιότερα στην κοιλιακή χώρα. Συνοδεύει την ελκώδη κολίτιδα, τη νόσο του Crohn όπως και τη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Εμφανίζεται με μορ­φή πολλαπλών φυσαλί-

731

δων, εφελκίδων ή ερυθηματωδών όζων που ταχέως εξελκούνται σε βάθος και συνενούνται σχηματίζοντας μεγάλες και ρυπαρές εξελκωτικές επιφάνειες. Συνοδεύονται από μέτριο πόνο και εξελίσσονται βραδέως χωρίς να επηρεάζεται η γενική εικόνα του ασθενούς. Παρόλο ότι δίδεται η εντύπωση δερματικής λοιμώξεως, τα απομονούμενα στις καλλιέργειες του πύου μικρόβια (εντεροβακτηριακά, P. aeruginosa, S. aureus) θεωρούνται ως δευτερογενής αποικισμός, γε­γονός που αποδεικνύεται και από την έλλειψη ανταποκρίσεως στα χορηγούμενα αντιβιοτικά. Η ευεργετική επίδραση των κορτικοειδών, συνηγορεί για αυτοάνοσο νόσο, όπως άλλωστε και οι υποκείμενες παθήσεις. Βιβλιογραφiα Chuang YC, Yuan CY, Liu CY, Lan CK, Huang AH. Vibrio vulnificus infection in Taiwan: report of 28 cases and review of clinical mani­festations and treatment. Clin Infect Dis 1992; 15:271-6. Dupuy A, Benchikhi H, Roujeau JC, et al. Risk factors for erysipelas of the leg (cellulitis): case-control study. BMJ 1999; 318:1591-4. Eadu EA, Cove JH. Staphylococcal resistance revisited: community – acquired methicillin resistant Staphylococcus aureus – an emerging problem for the management of skin and soft tissue infections. Curr Opin Infect Dis 2003; 16:103-24. Ebright JR, Pieper B. Skin and soft tissue infections in injection drug users. Infect Dis Clin N Am 2002; 16:697-71. Echeverria P, Vaughn MC. «Tropical pyomyositis». A diagnostic problem in temperate climates. Am J Dis Child 1975; 129:856-7. Finegold SM. Infections of skin, soft tissue and muscle. In: Anaerobic Bacteria in Human Disease. New York Academic Press, 1977, Chap. 13. Giamarellou H, Antoniadou A. The role of fluoroquinolones in the therapy and prophylaxis of neutropenic patients with cancer. In: Ro­nald AR, Low DE (eds). Fluoroquinolone Antibiotics. Switzerland: Birkhauser Verlag, 2003.

732

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Gordin F, Stamler C, Mills J. Pyogenic psoas abscesses: Noninvasive diagnostic techniques and review of the literature. Rev Infect Dis 1983; 5:1003-11. Gustafson LT, Band JD, Hutcheson RH, et al. Pseudomonas folliculitis: An outbreak and review. Rev Infect Dis 1983; 5:1-8. Headley AJ, Necrotizing soft tissue infections: A primary care review. Am Fam Phys 2003; 68:323-8. Holdiness MR. Management of cutaneous ery­ thrasma. Drugs 2002; 62:1131-44. Kiehlvauch JA, Tauxe RV, Baker CN, Wachsmuth IK. Helicobacter cinaedi – associated bacteremia and cellulitis in immunocompromised patients. Ann Intern Med 1994; 121:90-3. Mertz KR, Baddour LM, Bell JL, Gwin JL. Breast cellulitis following breast conservation therapy: a novel complication of medical progress. Clin Infect Dis 1992; 15:271-6. Morgan KW, Callen JP. Sweet’s syndrome in acute myelogenous leukemia presenting as periorbital cellulites with an infiltrate of leukemic cells. J Am Acad Dermatol 2001; 45:590-5. Nichols RL, Florman S. Clinical presentation of soft-tussue infections and surgical site infections. Clin Infect Dis 2001; 33(2S):84-93. Nucci M, Anaissie E. Cutaneous infection by Fusarium species in healthy and immunocompromised hosts: implications for diagnosis and management. Clin Infect Dis 2002; 35:909-20. Parada JP, Maslow JN. Clinical syndromes associated with adult pneumococcal cellulitis.

Scand J Infect Dis 2000; 32:133-6. Schmid MR, Kossmann T, Duewell S. Differentiation of necrotizing fasciitis and cellulitis using MR imaging. Am J Roentgenol 1998; 170: 615-20. Sigurdsson AF, Gudmundsson S. The etiology of bacterial cellulitis as determined by fineneedle aspiration. Scand Infect Dis 1989; 21:537-42. Simon MS, Cody RL. Cellulitis after axillary lymph node dissection for carcinoma of the breast. Am J Med 1992; 93:543-8. Stevens DL, Herr D, Lamperis H, Hunt JL, Batts DH, Halkin B. Linezolid versus vancomycin for the treatment of methicillin – resistant Staphylococcus aureus infections. Clin Inf Dis 2002; 34:1481-90. Stevens DL, Smith LG, Bruss JB, et al. Randomized comparison of linezolid (PNU – 100766) versus oxacillin-dicloxacillin for treatment of complicated skin and soft tissue infections. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:3408-13. Swartz MN. Clinical practice. Cellulitis. N Engl J Med 2004; 350:904-12. Wang JH, Liu YC, Cheng DL, et al. Role of benzathine penicillin G in prophylaxis for recurrent streptococcal cellultis of the lower legs. Clin Infect Dis 1997; 25:685-9. Wilson MA. Skin and soft-tissue infectios: impact of resistant Gram-positive bacteria. Am J Surg 2003; 186(55A):35-41. Woo PCY, Lum PNL, Wong SSY, Cheng VC, Yuen KY. Cellulitis complicating lymphoedema. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19:294-7.

32

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

λοιμωξεισ ανωτερου γαστρεντερικου συστηματοσ ΟΙΣΟΦΑΓΙΤΙΔΑ Με τον όρο αυτό περιγράφονται λοιμώξεις που προσβάλλουν το βλεννογόνο του οισοφάγου και μπορεί να επεκτείνονται μέ­­χρι τον υποβλεννογόνιο χιτώνα. Στη δια­­ φορική διάγνωση αυτών των ­λοιμώξεων περιλαμβάνονται πολλά μη λοιμώδη αίτια που προκαλούν φλεγμονή στο βλεννογόνο του οισοφάγου όπως οισοφαγίτιδα από παλινδρόμηση, φάρμακα (αντινεοπλασματικά, αντιμικροβιακά), ακτινοβολία, διαβρωτικές ουσίες ή σκληροθεραπεία. Η χαρα­κ τηριστική συμπτωματολογία της οισοφα­γίτιδας ανεξαρτήτως αιτίου περιλαμβάνει την οδυνοφαγία (πόνος ή καύσος στην κα­­τάποση εντοπιζόμενος οπισθοστερνικώς ή στην πρόσθια τραχηλική χώρα ή στο ε­πι­γάστριο), τη δυσφαγία (δυσκολία στην κατάποση, αίσθημα αποφράξεως κατά την κατάποση κυρίως στερεών τροφών), τον οπισθοστερνικό καύσο και το θωρακικό πό­νο. Η νόσος όμως μπορεί να είναι και α­­συμ­­πτωματική. Τα λοιμώδη αίτια οισοφαγίτιδας περιγράφονται στον Πίνακα 32.1. Η λοιμώδης οισοφαγίτιδα προσβάλλει συχνότερα ανοσοκατεσταλμένα άτομα, ιδιαι­τέρως άτομα με καταστολή της κυτταρικής ανοσίας. Σε ασθενείς με σοβαρή ανο­σο­καταστολή περισσότερα του ενός αίτια μπορεί να συνυπάρχουν (βλέπε Κεφάλαιο 65.ΙΙ).

Μαρία Σουλή

Οισοφαγίτιδα από Candida spp Η Candida είναι σαπρόφυτο του στοματοφάρυγγα μπορεί όμως να γίνει παθογόνος όταν συνυπάρχει ανοσοκαταστολή όπως συμβαίνει σε HIV λοίμωξη, κακοήθη νεοπλάσματα, χορήγηση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων, κορτικοειδών ή αντιβιοτικών ευρέος φάσματος, σακχαρώδης διαβήτης, διαβρωτική οισοφαγίτιδα ή έλκη στον οισοφάγο άλλης αιτιολογίας. Σπανίως αναφέρονται περιστατικά στη βιβλιογραφία χωρίς γνωστό προδιαθεσικό παράγοντα. Ειδικότερα για HIV-θετικούς ασθενείς, η καντιντιασική οισοφαγίτιδα ανήκει στα νοσήματα που καθορίζουν και κατατάσσουν το AIDS. Το συχνότερο αίτιο είναι η Candi­da albicans, μόνη ή μαζί με άλλα είδη, αλλά έχουν αναφερθεί και ­συμ­π τωματικές λοιμώξεις από Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida pa­rapsilosis ή Candida krusei. Εμφανίζεται σε ποσοστό >10% των ασθενών με AIDS και κατά κανόνα συνυ-

Πίνακας 32.1. Αίτια λοιμώδους οισοφαγίτιδας Συνήθη αίτια Σπάνια αίτια Candida spp Cryptococcus spp Herpes simplex virus I, II Histoplasma spp Cytomegalovirus Mycobacterium tuber culosis HIV (οξεία λοίμωξη, AIDS) Pneumocystis jiroveci (PCP) Varicella zoster virus Cryptosporidium spp 733

734

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πάρχει με στοματοφαρυγγική καντιντίαση. Το τελευταίο δεν ισχύει συνήθως για άτομα με ανοσοκαταστολή άλλης αιτίας. Επιπλοκές της νόσου είναι η αιμορραγία, η διάτρηση, οι στενώσεις του οισοφάγου και η συστηματική διασπορά. Η διάγνωση τίθεται με οισοφαγοσκόπηση κατά την οποία αξιολογείται η βαρύτητα των βλαβών και ταξινομείται σε κάποιο από τα ακόλουθα τέσσερα στάδια: i) διάχυτη υπεραιμία του βλεννογόνου με ή χω­­ρίς οίδημα, ii) λευκωπές πλάκες προσκολλημένες στο βλεννογόνο, iii) εξελκώσεις του βλεννογόνου, iv) αιμορραγία, στένωση ή διάτρηση. Η μικροβιολογική επι­βεβαίωση γίνεται με αναζήτηση υφών και μυκήτων σε βιοψία ή άμεσο ­παρασκεύα­σμα. Η απομόνωση, η τυποποίηση και ο έλεγχος των ευαισθησιών του μύκητα είναι απα­ραίτητος σε υποτροπιάζουσες ή ανθεκτικές στη θεραπεία περιπτώσεις ­ιδίως σε ασθενείς με AIDS. H ανεύρεση μυκήτων σε καλλιέργεια από το στοματοφάρυγγα είναι ανεπαρκής για τη μικροβιολογική επιβεβαίωση γιατί μπορεί να αντιπροσωπεύει απλό αποικισμό. Η οισοφαγική καντιντίαση ­απαιτεί συστηματική θεραπεία αναλόγως με το είδος του μύκητα, με φλουκοναζόλη ή ιτρακοναζόλη ή βορικοναζόλη ή κασποφουγκίνη ή αμφοτερικίνη Β ενδοφλεβίως για 14-21 ημέρες (βλέπε Κεφάλαια 18 και 65.ΙΙ). Απαραίτητη είναι η κατάλληλη αγωγή τυχόν υποκειμένης νόσου (όπως ΗΑΑRT για ασθενείς με AIDS). Οισοφαγίτιδα από ιούς Οι ιοί που συχνότερα προκαλούν οισοφαγίτιδα είναι οι ιοί του απλού έρπητα I και II και ο κυτταρομεγαλοϊός. Οι ιοί του απλού έρπητα I και II προκαλούν οισοφαγίτιδα κατά κανόνα σε άτομα με υποκειμένη νόσο, συχνότερα σε μεταμοσχευμένους ασθενείς. Οι ερπητοϊοί ενοχοποιούνται ως το μόνο αίτιο σε 5%

των HIV-θετικών ασθενών με οισοφαγίτιδα. Αναφέρονται όμως στη βιβλιογραφία και περιστατικά οισοφαγίτιδας από έρπητα τύπου Ι σε μη ανοσοκατεσταλμένα άτομα. Τα περιστατικά αυτά αντιπροσωπεύουν είτε πρωτολοίμωξη είτε αναζωπύρωση παλαιάς λοιμώξεως. Σε αντίθεση με την καντιντιασική, η ερπητική οισοφαγίτιδα σπανίως είναι ασυμπτωματική και σπανίως συνοδεύεται από παρόμοιες βλάβες σε άλλες περιοχές όπως ο στοματοφάρυγγας. Επίσης συχνά συνοδεύεται από γενικά συμπτώματα όπως ο πυρετός. Η διάγνωση της ερπητικής οισοφαγίτιδας τίθεται με την οισοφαγοσκόπηση που αποκαλύπτει εύθρυπτο βλεννογόνο, πολλα­ πλές διαβρώσεις ή έλκη με ή χωρίς λευκωπό επίχρισμα καθώς και έλκη με επηρμένα χείλη τύπου «κρατήρα». Οι επιλοιμώξεις από μύκητες ή άλλα αίτια δεν είναι σπάνιες. Βιοψία από την περιφέρεια του έλκους ή κυτταρολογική εξέταση του επιχρίσματος δείχνει χαρακτηριστικά γιγαντοκύτταρα με ενδοπυρηνικά έγκλειστα. Η ανοσοϊστοχημεία έχει μικρή ειδικότητα και ευαισθησία αλλά η διάγνωση τίθεται με την καλλιέργεια του ιού. Σε μη ανοσοκατεσταλμένα άτομα η νόσος είναι αυτοπεριοριζόμενη και απαιτεί μόνο συμπτωματική θεραπεία με εξαίρεση ιδιαιτέρως σοβαρές περιπτώσεις. Για τους ανοσοκατεσταλμένους ­ασθενείς συνιστάται χορή­γη­ση ακυκλοβίρης ενδοφλεβίως. Η φω­σκαρ­νέτη χορηγείται σε περιπτώσεις όπου υπάρ­χει υποψία αντοχής στην ακυκλοβίρη. Ο κυτταρομεγαλοϊός προκαλεί οισοφαγίτιδα μόνο σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα. Είναι ο ιός που προκαλεί τις περισσότερες ευκαιριακές λοιμώξεις σε ασθενείς με AIDS και το γαστρεντερικό (οισοφάγος, έντερο) είναι η δεύτερη σε συχνότητα εντόπιση μετά τον οφθαλμό. Λοιμώξεις από κυτταρομεγαλοϊό εμφανίζονται όταν τα CD4: <50/ mm3. Η ενδοσκοπική εικόνα δεν είναι παθο-

Λοιμώξεις Γαστρεντερικού Συστήματος

γνωμονική. Πολλαπλά με-γάλα και αβαθή έλκη ­ανευρίσκονται στο κατώτερο τμήμα του οισοφάγου. Η ιστολο­γική εικόνα από τη βιοψία που λαμβάνεται από το κέντρο του έλκους μπορεί να δείξει μικρά ενδοκυττάρια ή μεγάλα ενδοπυρηνικά έγκλειστα στους ινοβλάστες και τα ενδοθηλιακά κύτταρα των αγγείων, ευρήματα ενδεικτικά νόσου από τον κυτταρομεγαλοϊό. Η ανοσοϊστοχημεία ή ο in situ υβριδισμός βοηθούν τη διάγνωση. Aντι-θέτως, η αναζήτηση του ιού με καλλιέργεια της ιστικής βιοψίας δεν έχει ­ιδιαίτερη κλινική αξία γιατί η παρουσία του ιού στο βλεννογόνο δεν είναι παθογνωμονική ενεργού νόσου. Η θεραπεία γίνεται με γκαν­σικλοβίρη ή φωσκαρνέτη ή σιντοφοβίρη ενδοφλεβίως σε συνδυασμό με ΗΑΑRT (βλέπε Κεφάλαιο 65.ΙΙ). ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΑΤΩΤΕΡΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΟΞΕΙΑ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΤΙΔΑ Με τον όρο αυτό περιγράφονται σύνδρομα διαρροίας ή/και εμέτων που μπορεί να οφείλονται σε μεγάλη ποικιλία λοιμογόνων παραγόντων (ιών, μικροβίων και παρασίτων) και ποικίλλουν από άποψη βαρύτητας από απλή ενόχληση βραχείας διαρκείας ως και θανατηφόρο νόσο. Η οξεία γαστρεντερίτιδα είναι το δεύτερο σε συχνότητα αίτιο νοσήσεως διεθνώς, μετά τις λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού. Στις ΗΠΑ υπολογίζεται ότι ο αριθμός των κρουσμάτων λοιμώδους διαρροίας κυμαίνεται από 25 ως 99 εκατομμύρια/έτος. Προοπτικές μελέτες που έγιναν στην ίδια χώρα κατά τη διάρκεια των τελευταίων 50 ετών δείχνουν ότι η συχνότητά της στο γενικό πληθυσμό κυμαίνεται από 1.2-1.9 νοσήσεις/άτομο/ έτος. Σε μικρά παιδιά <3 ετών η μέση συχνότητα είναι 2.46 νο­σήσεις/παιδί/έτος, με διακυμάνσεις μέσα στο έτος ενώ φαίνεται ότι ο κίνδυνος νο­­σήσεως είναι 2.2-3.5

735

φορές μεγαλύτερος για παιδιά που πηγαίνουν σε παιδικούς σταθμούς. Στις τροπικές χώρες η συχνότητα μπορεί να υπερβαίνει τις 6-10 νοσήσεις/παιδί/έτος. Υπολογίζεται ότι στις ΗΠΑ η ετήσια θνησιμότητα από οξεία γαστρεντερίτιδα κυμαίνεται από 500 (παιδιά) ως >10.000 άτομα, κυρίως ηλικιωμένους. Αντιθέτως, σε διεθνές επίπεδο, η θνησιμότητα φθάνει τα 3.1 εκατομμύρια άτομα/έτος (>8.400/ημέρα) και αφορά κυρίως μι­κρά παιδιά των αναπτυσσομένων χωρών. Η οξεία γαστρεντερίτιδα εκτός από σημαντικό αίτιο παιδικής θνησιμότητας αποτελεί και σοβαρό αίτιο υποσιτισμού και καθυστερημένης αναπτύξεως στα παιδιά αυτών των χωρών ενώ αυξάνει σημαντικά την ευπάθεια αυτών που επιζούν για άλλες λοιμώξεις. Εκτός από τις άμεσες επιπτώσεις που προαναφέρθηκαν, μερικά αίτια οξείας γαστρεντερίτιδας προκαλούν και σοβαρές απώτερες επιπλοκές όπως το ουραιμικό-αιμολυτικό σύνδρομο από εντεροαιμορραγικά στελέχη Escherichia coli ή το σύνδρομο Guillain-Barré από το Cam­pylobacter jejuni. Παθογένεια Παράγοντες του μικροοργανισμού. Τα παθογόνα αίτια του συνδρόμου της λοιμώδους διαρροίας ­έ χουν αναπτύξει πολλούς και ενδιαφέροντες μηχανισμούς για να υπερνικήσουν την άμυνα του ξενιστή και να προκαλέσουν νόσο. Για την πλειονότητα αυτών η κύρια οδός μεταδόσεως είναι κόπρανα-στόμα. Η ποσότητα του μικροοργανισμού που πρέπει να εισέλθει στον οργανισμό για να προκαλέσει νόσο ποικίλλει όπως φαίνεται στον Πίνακα 32.2 και από αυτό εξαρτάται η μεταδοτικότητα της αντίστοιχης λοιμώξεως. Για παράδειγμα, η σιγκέλλα, η αμοιβάδα και οι ­λάμβλιες μεταδίδονται από άτομο σε άτομο γιατί πολύ μικρός αριθμός μικροοργανισμών

736

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 32.2. Λοιμογόνος δόση διαφόρων εντεροπαθογόνων [Mandell GL, et al. Principles and Practice of Infectious Diseases (5th Ed.), 2000; pp 1076-93] Shigella spp Campylobacter jejuni Salmonella spp Escherichia coli Vibrio cholerae Giardia lamblia Entamoeba histolytica Cryptosporidium parvum

10-102 μικροοργανισμοί 102 -106 μικροοργανισμοί 105 μικροοργανισμοί 108 μικροοργανισμοί 108 μικροοργανισμοί 10-102 κύστεις 10-102 κύστεις 1-103 ωοκύστεις

είναι αρκετός για να προκαλέσει νόσο ενώ αντιθέτως η σαλμονέλλα, το κολοβακτηρίδιο ή το Vibrio της ­χολέρας πρέπει να πολλαπλασιασθούν στο κατάλληλο περιβάλλον για αρκετό χρόνο μέχρι να φθάσουν σε λοιμογόνο δόση. Η προσκόλληση είναι το πρώτο βήμα για την πρόκληση νόσου. Εξασφαλίζεται από ειδικές πρωτεϊνικές προσεκβολές (pili ή fimbriae) της μεμβράνης των μικροοργανισμών που προσκολλώνται σε υδατάνθρακες των γλυκοπρωτεϊνών ή γλυκολιπιδίων των επιθηλιακών κυττάρων του εντέ­ρου και οι οποίες λειτουργούν ως υπο­δοχείς. Για τα εντεροπαθογόνα και τα εντεροαιμορραγικά στελέχη E. coli έχει περιγραφεί ένας άλλος μηχανισμός προσκολλήσεως συμφώνως με τον οποίο όταν η προσεκβολή της μεμβράνης του μικροβίου έλθει σε επαφή με τη λαχνωτή επιφάνεια του επιθηλιακού κυττάρου του λε­π τού εντέρου δίδει σήμα για μία σειρά αντιδράσεων που καταλήγουν στην εξάλειψη των μικροκροσσών στο σημείο αυτό και τη δημιουργία ειδικής υποδοχής για το μικρόβιο. Υπάρχουν ωστόσο εντεροπαθογόνα, όπως η σιγκέλλα, που δεν διαθέτουν κινητικότητα ούτε προσεκβολές προσκολλήσεως, μπορούν όμως να ­διεισδύουν μέσα στα επιθηλιακά Μ κύτταρα του βλεννογόνου του εντέρου και από τη βα­σική τους επιφάνεια μπορούν να μολύ-

νουν τα γειτονικά επιθηλιακά κύτταρα του εντέρου (μέσω φαγοκυτταρώσεως) και να προκαλούν νόσο. Πολλά από τα εντεροπαθογόνα προκαλούν κλινικό σύνδρομο μέσω παραγωγής τοξινών. Αυτές περιλαμβάνουν εντεροτοξίνες, κυτταροτοξίνες και νευτοτοξίνες (Πί­ν ακας 32.3). Κλασσικό παράδειγμα εντεροτοξίνης είναι του Vibrio cholerae. Όταν το μικρόβιο βρεθεί στο περιβάλλον του λεπτού εντέρου παράγει την τοξίνη του που συνδέεται με ειδικό υποδοχέα της λα­ χνωτής επιφανείας του εντέρου, εισάγεται στο κύτταρο και μεταφέρεται στη βάση του κυττάρου όπου δρα στο σύστημα της αδενυλικής κυκλάσης προκαλώντας μόνιμη ενεργοποίηση αυτού και αύξηση της παραγωγής cAMP. Αποτέλεσμα αυτού είναι η αναστολή της ­απορροφήσεως Νa και η αυξημένη απέκκριση Cl από τα κύτταρα του εντέρου. Η αυξημένη συγκέντρωση ΝaCl στον αυλό προκαλεί ωσμωτική διάρροια. Με παρόμοιο τρόπο δρα η εντεροτοξινογόνος E. coli που μπορεί να παράγει μία ή δύο τοξίνες. Η μία (η θερμοευαίσθητη, LT) έχει παρόμοια δράση με αυτήν της τοξίνης της χολέρας. Η άλλη (η θερμοανθεκτική, ST) ενεργοποιεί το σύ­στημα της γουανυλικής κυκλάσης και προκαλεί αύξηση του ενδοκυττάριου cGMP με το ίδιο τελικό αποτέλεσμα. Σε λοιμώξεις από παθογόνα που παράγουν μόνον εντε-

Λοιμώξεις Γαστρεντερικού Συστήματος Πίνακας 32.3. Εντεροπαθογόνα μικρόβια που παράγουν τοξίνες Εκκριτική εντεροτοξίνη Vibrio cholerae Non-cholerae Vibrios Εντεροτοξινογόνος Escherichia coli Εντεροπροσκολλητική Escherichia coli Salmonella spp Clostridium perfringens (τοξίνη Α) Shigella dysenteriae Bacillus cereus Campylobacter spp Yersinia spp Aeromonas spp Clostridium difficile (τοξίνη Α) Πιθανή εντεροτοξίνη Εντεροδιηθητική Escherichia coli Εντεροπροσκολλητική Escherichia coli Vibrio cholerae Κυτταροτοξίνη Shigella spp Clostridium perfringens (τοξίνη Α) Vibrio parahaemolyticus Staphylococcus aureus Clostridium difficile (τοξίνη B) Εντεροαιμορραγική Escherichia coli Campylobacter jejuni Νευροτοξίνη Clostridium botulinum Staphylococcus aureus (τοξίνη b) Bacillus cereus (εμετική τοξίνη)

ροτοξίνες ο βλεννογόνος του εντέρου είναι φυσιολογικός χωρίς φλεγμονώδη διήθηση. Η διάρροια είναι υδαρής, μεγάλου όγκου ­χωρίς πρόσμειξη αίματος ή πυοσφαίρια. Οι τοξίνες με κυτταροτοξική δράση προκαλούν καταστροφή των κυττάρων του εντερικού βλεννογόνου που συ­νοδεύεται κατά κανόνα από το κλινικό σύνδρομο της δυσεντερίας (πολλές, μικρές, βλεννοπυοαιματηρές κενώσεις συνοδευόμενες από πόνο, τεινεσμό και πυρετό). Τέτοια τοξίνη παράγει χαρακτηριστικά η Shigella dysenteriae τύπος Ι (shiga toxin) και η εντεροαιμορραγική E. coli (shi­ga-like toxin), η οποία

737

προκαλεί αιμορραγική κολίτιδα και ουραιμικό-αιμολυτικό σύνδρομο. Οι νευροτοξίνες δρουν άμεσα στο κεντρικό ή το περιφερικό νευρικό σύστημα, παράγονται από το μικροοργανισμό στη μoλυσμένη τροφή και προσλαμβάνονται έτοιμες από τον ξενιστή προκαλούν δε συμπτώματα σύντομα μετά την πρόσληψή τους. Τέλος, μερικά παθογόνα παράγουν εξωτοξίνες με πολλαπλή δράση όπως η Shigella dysenteriae τύπος Ι (νευρο-, εντερο- και κυτταροτοξική δράση) ενώ άλλα παράγουν πολλαπλές τοξίνες όπως το Clostridium difficile (τοξίνη Α, με εντεροτοξική δράση και το­ξίνη Β με κυτταροτοξική δράση). Το κλινικό σύνδρομο της δυσεντερίας μπορεί επίσης να είναι αποτέλεσμα διηθήσεως και καταστροφής των εντερικών κυττάρων από τον παθογόνο μικροοργανισμό. Η απόπτωση των προσβεβλημένων κυττάρων δημιουργεί εξελκώσεις στο βλεννογόνο και προκαλεί έντονη τοπική φλεγμονώδη αντίδραση. Λοίμωξη από στελέχη Shigella ή εντεροδιηθητικά E. coli προκαλούν φλεγμονώδη διάρροια και με αυτό το μηχανισμό. Άλλος παθογενετικός μηχανισμός είναι η εκλεκτική καταστροφή ορισμένων κυττάρων του εντερικού βλεννογόνου, όπως συμβαίνει με τους ιούς Rota και Norwalk, οι οποίοι καταστρέφουν εκλεκτικά τα απορροφητικά κύτταρα της κορυφής της λάχνης του λεπτού εντέρου ενώ αφήνουν ανέπαφα τα εκκριτικά κύτταρα της κρύπτης. Έτσι διαταράσσεται η φυσιολογική λειτουργία του λεπτού εντέρου με αποτέλεσμα εκκριτική διάρροια και δυσαπορρόφηση λόγω ανεπαρκείας ενζύμων όπως η λακτάση. Παράγοντες του ξενιστή. Στην παθογένεια της οξείας γαστρεντερίτιδας ­έχουν σημασία και παράγοντες που αφορούν τον ξενιστή. Δεδομένου ότι μεγάλος αριθμός μικροοργανισμών προσλαμβάνονται με κά­θε γεύμα, είναι προφανές ότι ο φυσιολο­γι­κός

738

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ξενιστής διαθέτει επαρκείς μηχανισμούς άμυνας έναντι των δυνητικών εντεροπαθογόνων. Σε αυτούς περιλαμβάνονται η γαστρική οξύτητα, η φυσιολογική χλωρίδα, η εντερική κινητικότητα και η τοπική ανοσία. Το όξινο pH του στομάχου (<2) καταστρέφει τα περισσότερα εντεροπαθογόνα με ορισμένες εξαιρέσεις όπως η σιγκέλλα και οι ιοί Rota. Έχει επιβεβαιωθεί με πολλές μελέτες ότι ασθενείς με υπο- ή αχλωρυδρία είναι ευπαθέστεροι σε μικροβιακές και παρασιτικές λοιμώξεις του γαστρεντερικού και επιπλέον νοσούν βαρύτερα. Χαρακτηριστικά, η λοιμογόνος πυκνότητα της σαλμονέλλας μειώνεται κατά 10-100 φορές ενώ του Vibrio cholerae κατά 10.000 φορές σε ασθενείς που παίρνουν αντιόξινα. Η φυσιολογική εντερική κινητικότητα συμ­βάλλει στην απορροφητική λειτουργία του εντέρου, στη φυσιολογική κατανομή της εντερικής χλωρίδας και στην απαλλαγή του ξενιστή από διάφορα εντεροπαθογόνα. Παθήσεις που συνοδεύονται από μειωμένη εντερική κινητικότητα καθώς και ανατομικές ανωμαλίες του εντέρου που προκαλούν στάση, προδιαθέτουν σε λοιμώξεις του γαστρεντερικού. Μελέτες έδει­ξαν ότι η χορήγηση οπιούχων σε ασθενείς με γαστρεντερίτιδα από Salmonella προδιαθέτει σε μικροβιαιμία ενώ σε ασθενείς με λοίμωξη από Shigella παρατείνει την αποβολή του μικροβίου στα κόπρανα. Η φυσιολογική εντερική χλωρίδα, που αποτελείται από αναερόβια και αερόβια Gram-αρνητικά (1012 και 108 αποικίες/g κο­ πράνων, αντιστοίχως), προστατεύει εμποδίζοντας τον αποικισμό του εντέρου από εντεροπαθογόνα μικρόβια. Για το λόγο αυτό τα νεογνά καθώς και άτομα που έχουν κάνει χρήση αντιβιοτικών είναι ευπαθέστερα σε λοιμώξεις από ορισμένα εντεροπαθογόνα όπως Salmonella spp ή εντεροπαθογόνα στελέχη E. coli στην πρώτη περί­π τωση,

Salmonella spp ή C. difficile στη δεύτερη περίπτωση. Η τοπική εντερική ανοσία περιλαμβάνει τα φαγοκύτταρα, τη χυμική (ανοσοσφαιρίνες IgG, IgM, IgA) και την κυτταρική ανοσία. Η σημασία της υπογραμμίζεται από τη συχνότητα και τη σοβαρότητα λοιμώξεων του γαστρεντερικού σε ουδετεροπενικούς και μεταμοσχευμένους ασθενείς και κυρίως σε ασθενείς με AIDS. Διαγνωστική προσέγγιση Η διάρροια είναι το χαρακτηριστικό σύμπτωμα του ασθενούς με οξεία γαστρεντερίτιδα. Ως ­δ ιάρροια χαρακτηρίζεται οποια­δ ήποτε διαταραχή στη σύσταση, τον όγκο ή τη συχνότητα των κενώσεων. Ο ορισμός που χρησιμοποιείται σε πολλές επιδημιολογικές μελέτες είναι μαλακές ή υδαρείς κενώσεις περισσότερες από ­τρεις ημερησίως ή όγκος κοπράνων >200 ml/ ημερησίως στις αναπτυγμένες χώρες. O­ξεία χαρακτηρίζεται η διάρροια όταν διαρκεί <14 ημέρες, επίμονη όταν διαρκεί 14-30 ημέρες ενώ χρονία όταν διαρκεί >30 ημέρες. Η εκτίμηση του ασθενούς αρχίζει από το ιστορικό. Πρέπει να διευκρινισθούν: 1) η διάρκεια των συμπτωμάτων, 2) τυχόν συνοδά συμπτώματα όπως έμετοι, κοιλιακό άλγος, τεινεσμός και κυρίως πυρετός, κεφαλαλγία, διαταραχές από το ΚΝΣ, 3) τα χαρακτηριστικά των ­κενώσεων και κυρίως η παρουσία βλέννης ή αίματος, ο όγκος και ο αριθμός τους, 4) η πηγή μολύνσεως και η περίοδος επωάσεως, 5) η παρουσία και άλλων κρουσμάτων στο ίδιο περιβάλλον. Τέλος, πρέπει να διευκρινισθεί αν ο ασθενής: 1) έχει άλλα προβλήματα υγείας που να τον τοποθετούν σε ειδική ομάδα π.χ. ανοσοκαταστολή, 2) αν έχει στο ιστορικό του πρόσφατη λήψη αντιβιοτικών, 3) αν έχει ταξιδέψει προσφάτως, 4) αν έχει πρό-

Λοιμώξεις Γαστρεντερικού Συστήματος

σφατη νοσηλεία ή διαμονή σε ίδρυμα, 5) αν λόγω επαγγέλματος, ενασχολήσεως ή συνηθειών έχει ε-κτεθεί σε πιθανά εντεροπαθογόνα. Στη φυσική εξέταση θα πρέπει να αναζητηθεί η παρουσία σημείων αφυδατώσεως. Ο α­πλός διαγνωστικός έλεγχος περιλαμβάνει την αναζήτηση πυοσφαιρίων στη μικροσκοπική εξέταση κοπράνων. Θετική θεω­ρείται η εξέταση όταν ανευρεθούν ≥3 πυο­σφαίρια/κοπ σε ≥4 οπτικά πεδία. Η ευαισθησία της είναι 60-70%. Ακριβότερη αλλά πιο ευαίσθητη θεωρείται η αναζήτηση της λακτοφερρίνης των ουδετεροφίλων με συγκολλητινοαντίδραση latex. Με τα στοιχεία που θα προκύψουν από την αρχική εκτίμηση ο ιατρός θα πρέπει να διευκρινίσει αν πρόκειται για φλεγμονώδη ή μη φλεγμονώδη διάρροια, αν ο ασθενής έχει ανάγκη από νοσηλεία στο νοσοκομείο, αν χρειάζεται περαιτέρω διαγνωστικό έλεγχο και αν έχει ανάγκη από απλή υποστηρικτική αγωγή ή ειδική θεραπεία. Στον Πίνακα 32.4 περιγράφονται τα συχνότερα εντεροπαθογόνα αναλόγως με το κλινικό σύνδρομο που προκαλούν. Αν είναι γνωστός ο χρόνος επωάσεως ή η πηγή μολύνσεως, είναι δυνατόν να διευκρινισθεί αν πρόκειται για τροφική δηλητηρίαση (Πίνακας 32.5). Oι περισσότερες περιπτώσεις οξείας διαρ­ροίας δεν χρήζουν ιατρικής εκτιμήσεως γιατί είναι αυτοπεριοριζόμενες. Εξαί­ ρεση αποτελούν περιστατικά με σοβαρή διάρροια (>6 κενώσεις/ημέρα), συμπτώμα­ τα αφυδατώσεως (αδυναμία, τάση για λιποθυμία, ολιγουρία κ.λπ.), συμπτώματα δυσεντερίας (πυρετός, τεινεσμός, βλεννο­πυοαιματηρές κενώσεις), πυρετό (>38.50C), ορατό αίμα στα κόπρανα, διάρκεια >48 ώρες, έντονο κοιλιακό άλγος σε άτομο άνω των 50 ετών (φόβος για ισχαιμική κολίτιδα), ηλικιωμένοι (άνω των 70 ετών) και ανοσοκατεσταλμένοι (λόγω υψηλότερης θνητότητας σε αυτές τις ομά-

739

δες). Η ανάγκη για καλλιέργεια κοπράνων ή άλλες ειδικότερες διαγνωστικές εξετάσεις πρέπει να εξατομικεύεται. Καλλιέργεια κοπράνων πρέπει να γίνεται όταν ­υπάρχουν πυοσφαί­ρια στη μικροσκοπική κοπράνων ή πυρετός ή συμπτώματα δυσεντερίας ή πρόσμειξη αίματος στα κόπρανα ή υποκειμένη ανοσοκαταστολή. Ειδικότερα, για ασθενείς που νοσηλεύονται για άλλο λόγο και παρουσιάζουν διαρροϊκό σύνδρομο μετά την τρίτη ημέρα νοσηλείας, η Αμερικανική Εταιρεία Λοιμώξεων συστήνει να μη γίνεται καλλιέργεια κοπράνων για τα συνήθη παθογόνα Salmonella spp, Shigella spp και Campy­lobacter spp ή αναζήτηση παρασίτων, γιατί το ποσοστό ανευρέσεως των ανωτέρω είναι εξαιρετικά μικρό ­εκτός από περιπτώσεις νοσοκομειακής επιδημίας, ηλικιωμένων ασθενών, ασθενών με σοβαρή υποκειμένη νόσο, με ουδετεροπενία ή ΗIV λοίμωξη. Αντιθέτως, σε νοσηλευoμέ­νους ασθενείς με διάρροια πρέπει να γίνεται ­καλλιέργεια για C. difficile ή αναζήτηση των τοξινών του ιδιαιτέρως αν υπάρχει προδιαθεσικός παράγοντας (λήψη αντιβιοτικών, αντινεοπλασματική χημειοθε­ ραπεία κ.λπ.). Στον Πίνακα 32.6 παρουσιάζονται οι ενδείξεις για ειδικές ­καλλιέργειες και άλλες διαγνωστικές εξετάσεις. Αναζήτηση παρασίτων πρέ­πει να γίνεται όταν η διάρροια διαρκεί >7 ημέρες, όταν υπάρχει επιδημιολογικό ιστορικό (όπως πρόσφατο ταξίδι σε ενδημική περιοχή), επιδημία λόγω εκθέσεως σε μολυσμένο νερό, διαρροϊκό σύνδρομο σε παιδιά που πηγαίνουν σε παιδικούς σταθμούς (συχνά αίτια: Giardia και Cryptosporidium), άτομα με HIV λοίμωξη και αιμορραγική διάρροια χω­ρ ίς φλεγμονώδη στοιχεία στη μικροσκοπική κοπράνων. Aς σημειωθεί όμως ότι ακόμα και σε εργαστήρια με δυνατό­τητα ε­κ τελέσεως ειδικών διαγνωστικών εξετάσεων το παθογόνο παραμένει α­διά­­γνω­σ το στο 20-53% των διαρροϊκών συνδρόμων.

Shigella spp Salmonella spp Campylobacter jejuni Εντεροδιηθητική Escherichia coli Εντεροαιμορραγική Escherichia coli Vibrio parahaemolyticus Clostridium difficile Entamoeba histolyticaα Salmonella typhi, Salmonella paratyphi Yersinia enterocolitica

Φλεγμονώδης Κόλον Δυσεντερία Πυοσφαίρια (κυτταροτοξίνη ή διήθηση)

Διάβαση στο λεμφικό Άπω λεπτό έντερο Εντερικός πυρετός Μονοπύρηνα ιστό, αιματογενής διασπορά

αΗ αμοιβαδική δυσεντερία προκαλείται από ιστική διήθηση και φλεγμονή αλλά τα πυοσφαίρια είναι δυνατόν να απουσιάζουν γιατί καταστρέφονται από την αμοιβάδα.

Ιοί Rota Ιοί Norwalk Vibrio cholerae Εντεροτοξινογόνος Escherichia coli Εντεροπροσκολλητική Escherichia coli Εντεροπαθογόνος Escherichia coli Staphylococcus aureus Bacillus cereus Clostridium perfringens Giardia lamblia Cryptosporidium parvum Cyclospora cayetanensis Microsporidia

Μη φλεγμονώδης Εγγύς λεπτό έντερο Υδαρής διάρροια Χωρίς πυοσφαίρια (εξωτοξίνη ή προ- σκόλληση/επιπολής διήθηση)

Μικροσκοπική Μηχανισμός Εντόπιση προσβολής Κλινικό σύνδρομο κοπράνων Συνήθη παθογόνα

Πίνακας 32.4. Συνήθη αίτια λοιμώξεων του γαστρεντερικού [Mandell GL, et al. Principles and Practice of Infectious Diseases (5th Ed.), 2000; pp 1076-93]

740 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Λοιμώξεις Γαστρεντερικού Συστήματος

741

Πίνακας 32.5. Αίτια και πηγές τροφικής δηλητηριάσεως Χρόνος επωάσεως

Παθογόνο Συμπτώματα

Πηγές μολύνσεως

1-6 ώρες Staphylococcus Ναυτία, έμετοι, Μαγιονέζα, κρέμες, aureus διάρροια ζαμπόν, πουλερικά, πατατοσαλάτα, αυγά Bacillus cereus Ναυτία, έμετοι, Ρύζι διάρροια 8-16 ώρες Clostridium Κοιλιακό άλγος, Μοσχάρι, πουλερικά, perfringens διάρροια λαχανικά, σάλτσες Bacillus cereus Κοιλιακό άλγος, Κρέας, λαχανικά, ξηρά διάρροια όσπρια, δημητριακά >16 ώρες

Vibrio cholerae

Υδαρής διάρροια

Escherichia coli Υδαρής διάρροια (εντεροτοξινογόνο)

Ωμά ψάρια, θαλασσινά, νερό Σαλάτα, τυρί, κρέας, νερό

Salmonella spp Φλεγμονώδης Πουλερικά, αυγά, μοσχάρι, διάρροια γαλακτοκομικά Shigella spp Δυσεντερία Πατατοσαλάτα, αυγά, ωμά λαχανικά Vibrio parahaemo lyticus

Δυσεντερία

Θεραπεία Για τις περισσότερες περιπτώσεις μη φλεγμονώδους οξείας ­δ ιαρροίας αρκεί υποστηρικτική αγωγή για τη διατήρηση του ισοζυγίου ύδατος και ηλεκτρολυτών και ενδεχομένως ­συμπτωματική αγωγή. Η πλειο­νότητα των περιπτώσεων μη σοβαρής διαρροίας αντιμετωπίζεται επιτυχώς με υδρική δίαιτα (αραιωμένοι χυμοί, αναψυκτικά, σούπες και τσάι) σε συνδυασμό με προσωρινή τροποποίηση της διατροφής. Συνιστάται δίαιτα πτωχή σε υπόλειμμα, αποφυγή γάλακτος λόγω δευτεροπαθούς ανεπαρκείας λακτάσης που συχνά συνοδεύει την προσβολή του λεπτού εντέρου, αποφυγή λιπαρών τροφών και πρόσληψη ικανού ποσού θερμίδων (με τη μορφή κυρίως υδατανθράκων και αμινοξέων) που είναι απαραίτητες για την αναγέννηση του εντερικού βλεννογόνου. Για σοβαρότερης

Ωμά ψάρια, θαλασσινά

μορφής διάρροια ακόμα και αυτή που συνοδεύει τη χολέρα, η από του στόματος αναπλήρωση υγρών και ηλεκτρολυτών προτιμάται, δεδομένου ότι η ικανότητα του εντερικού βλεννογόνου για απορρόφηση γλυκόζης, ύδατος και ηλεκτρολυτών δεν παραβλάπτεται. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας συνιστά τη λήψη διαλύματος που περιέχει 3.5 g NaCl, 2.5 g NaHCO3, 1.5 g KCl και 20 g γλυκόζης (ή 40 g σουκρόζης ή 4 κουταλάκια ζάχαρης ή 50-60 g αλεύρι όπως ρυζάλευρο) σε κάθε λίτρο βρασμένου ύδατος. Νεώτερη προσέγγιση στην από του στόματος αναπλήρωση των ελλειμμάτων αποτελεί η προσθήκη αμινοξέων (γλυκίνης, αλανίνης και γλουταμίνης) που βοηθούν στην απορρόφηση του νατρίου. Τέλος, για ασθενείς που λόγω πολλών εμέτων δεν μπορούν να λάβουν υγρά από το στόμα συνιστάται η ενδοφλέβια χορήγηση

Ένδειξη

Πιθανό παθογόνο

Yersinia enterocolitica

Clostridium difficile Ιοί Rota, αδενοϊοί (τύπος 40, 41) Ιοί Norwalk, Άλλοι Small Round Structured Viruses (SRSV)

Καλλιέργεια για Yersinia spp Σύνδρομο δυσεντερίας ή διάρροια με έντονο κοιλιακό άλγος ή εικόνα «οξείας σκωληκοειδίτιδας», αιμοσφαι ρινοπάθεια

Τοξίνες του Clostridium difficile Λήψη αντιβιοτικών το προηγούμενο 2μηνο, πρόσφατη αντινεοπλασματική χημειοθεραπεία

Αναζήτηση ιών Τροφιμογενής γαστρεντερίτιδα με χρόνο επωάσεως >12 ώρες και κύριο σύμπτωμα τον έμετο

Ενδοσκόπηση ανώτερου και Επίμονη διάρροια χωρίς συμπτωματολογία κολίτιδας Αίτια κολίτιδας και πρωκτίτιδας και: Giardia κατώτερου πεπτικού και βιοψίες lamblia, Cryptosporidium parvum, Cyclospora spp, Μικροσπορίδια, CMV, HIV, MAC

Ορθοσιγμοειδοσκόπηση και βιοψίες Ομοφυλόφιλος άνδρας με διάρροια, επίμονη διάρροια Αίτια κολίτιδας: με συμπτωματολογία κολίτιδας για την οποία δεν Shigella spp, Campylobacter spp, ανευρίσκεται παθογόνο Salmonella spp, εντεροαιμορραγική Escherichia coli, εντεροδιηθητική Escherichia coli, Entamoeba histolytica, Aeromonas spp, non-cholerae Vibrios, Chlamydia trachomatis Αίτια πρωκτίτιδας: Neisseria gonorrhoeae, Herpes simplex virus, Chlamydia trachomatis, Treponema pallidum

Αναρρόφηση 12/λικού υγρού ή δοκι- Επίμονη διάρροια για την οποία δεν ανευρίσκεται Giardia lamblia, Cryptosporidium μασία αναπνοής με C14-d-ξυλόζη παθογόνο parvum, Strongyloides stercoralis, σύνδρομο υπεραναπτύξεως μικροβίων (σύνδρομο τυφλής έλικας)

Vibrio cholerae Non-cholerae Vibrios

Καλλιέργεια για Vibrios spp Σοβαρή υδαρής διάρροια σε περιοχή που ενδημεί η χολέρα, διαρροϊκό σύνδρομο μετά λήψη θαλασσινών

Καλλιέργεια για εντεροαιμορραγική Αιμορραγική διάρροια χωρίς υψηλό πυρετό, χωρίς πυο- Escherichia coli (Ο157:Η7, Ο26:Η11 κ.λπ.) Escherichia coli σφαίρια, ουραιμικό-αιμολυτικό σύνδρομο, επιδημία σχετιζόμενη με «χάμπουργκερ»

Διαγνωστική εξέταση

Πίνακας 32.6. Ενδείξεις για ειδικές διαγνωστικές εξετάσεις σε ασθενείς με διαρροϊκό σύνδρομο [du Pont HL, et al. Am J Gastroenterol 1997; 92:1962-75]

742 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Λοιμώξεις Γαστρεντερικού Συστήματος

διαλυμάτων όπως φυσιολογικός ορός με KCl ή διάλυμα Ringer’s. Για την ανακούφιση από τους εμέτους συνιστώνται αντιεμετικά φάρμακα (όπως μετοκλοπραμίδη) ενώ τα αντιδιαρροϊκά φάρμακα (λοπεραμίδη, διφενοξυλάτη, κωδεΐνη) μπορεί να χορηγηθούν σε ­π εριπτώ-σεις οξείας διαρροίας χωρίς πυρετό ή συμ­π τώματα δυσεντερίας. Λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες έχει η λοπεραμίδη. Τα φάρμακα αυτά δεν πρέπει να χορηγούνται σε περιπτώσεις δυσεντερίας γιατί έχει βρεθεί ότι παρατείνουν τη νόσο ενώ σε περιπτώσεις διαρροίας από εντεροαιμορραγικά στελέχη E. coli αυξάνουν την πιθανότητα ουραιμικού-αιμολυτικού συνδρόμου και τη βαρύτητα των νευρολογικών επιπλοκών. Σε ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα όπως και στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου αυξάνουν τον κίνδυνο τοξικού με­γακόλου. Επίσης δεν πρέπει να χορηγούνται σε μικρά παιδιά λόγω του κινδύνου καταστολής του αναπνευστικού κέντρου. Αποτελεσματικό στη θεραπεία αλλά και την πρόληψη της διαρροίας των ταξιδιωτών είναι το υποσαλικυλικό βισμούθιο (δεν κυκλοφορεί στη χώρα μας). Έχει αντιεκκριτική αλλά και αντιμικροβιακή δράση χωρίς να επηρεάζει τη φυσιολογική χλωρίδα του εντέρου. Δεν πρέπει όμως να χορηγείται μαζί με αντιμικροβιακά φάρμακα ή με άλλα σκευάσματα που περιέχουν σαλικυλικά. Επίσης δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με AIDS γιατί αν και σπανίως έχει αναφερθεί ότι προκαλεί εγκεφαλοπάθεια. Στην τελευταία περίπτωση καθώς και σε διαρροϊκά σύνδρομα που δεν ανευρίσκεται παθογόνο ή δεν υπάρχει ειδική θεραπεία, όπως η μικροσποριδίαση, έχει δοκιμασθεί επιτυχώς η οκτρεο­τίδη. Τα τελευταία έτη έχει αρχίσει να με­λετάται η θέση των μη παθογόνων μικροοργανισμών (probiotics ή bio-therapeu­tics) στη θεραπεία της λοιμώδους διαρροίας. Υπάρχουν σαφείς εν-

743

δείξεις για την κλινική αποτελεσματικότητα μερικών από αυτά όπως του Lactobacillus rhamnosus GG στην οξεία γαστρεντερίτιδα από ιούς Rota σε παιδιά καθώς και του Saccharomy­ces boulardii στην υποτροπιάζουσα κολίτιδα από C. difficile, ενώ μικρότερες μελέτες δείχνουν ότι ο μύκητας αυτός μπορεί να είναι επίσης αποτελεσματικός στη θεραπεία της οξείας γαστρεντερίτιδας των παιδιών και της διαρροίας των ταξιδιωτών. Φαίνεται ότι η αποτελεσματικότητα των βιοθεραπευτικών αυτών μέσων οφεί­ λεται στην αποκατάσταση της διαταραγμένης οικολογίας του εντέρου. Ειδική αντιμικροβιακή αγωγή συνιστάται μόνο σε επιλεγμένες περιπτώσεις οξείας γαστρεντερίτιδας. Εκτός από τις εξαιρέ­ σεις που θα συζητηθούν, για τις περισσότερες περιπτώσεις τα αντιβιοτικά πρέπει να αποφεύγονται για πολλούς λόγους. Η οξεία λοιμώδης διάρροια είναι κατά κανόνα αυτοπεριοριζόμενη και το 50% των πε­ ριπτώσεων υποχωρούν εντός 3 ημερών. Τα αντιβιοτικά είναι επομένως περιττά ενώ έχει αποδειχθεί ότι η χορήγησή τους συμβάλλει στην ανάπτυξη αντοχής τόσο των εντεροπαθογόνων όσο και των μικροβίων της φυσιολογικής χλωρίδας, παρατείνει την αποβολή ορισμένων παθογόνων στα κόπρανα (π.χ. Salmonella), συνοδεύεται από υψηλότερο ποσοστό κλινικής υποτροπής (π.χ. Salmonella), διαταράσσει ακόμα περισσότερο την οικολογία του γαστρεντερικού καταστρέφοντας τη φυσιολογική μικροβιακή χλωρίδα, επιδεινώνει τη διάρροια από άλλα παθογόνα (π.χ. C. difficile), αυξάνει την πιθανότητα ουραιμικού-αιμολυτικού συνδρόμου από εντεροαιμορραγικά στελέχη E. coli, ενώ αυξάνει το κόστος και τον κίνδυνο ανεπιθυμήτων ενεργειών. Στον Πίνακα 32.7 παρουσιάζονται οι συστάσεις της Αμερικανικής Εταιρείας Λοιμώξεων για τις ενδείξεις, το είδος, τη δόση

Θεραπεία Ενδείξεις - Παρατηρήσεις

Aσθενείς με διάρροια >7 ημ. ή ανοσοκαταστολή

Yersinia spp Δοξυκυκλίνη (100 mg x 2), Kοτριμοξαζό- Aπαιτείται μόνο σε ασθενείς με βαριά δυσεντερία ή λη ή Φθοριοκινολόνη (δόσεις όπως ανωτέ- συστηματική τοξικότητα ή αυξημένο κίνδυνο για ρω), Κεφτριαξόνη (2 g/ημέρες) σε συνδυα- μικροβιαιμία ή εξωεντερικές επιπλοκές. Συνιστάται σμό με Γενταμικίνη (80 mg x 3) ([B-III] διακοπή της αγωγής με δεσφεριοξαμίνη [B-II]. Διάρκεια αγωγής από 3-5 ημέρες για ήπιες λοιμώξεις ως 3 εβδο μάδες για επιπεπλεγμένες, εξωεντερικές λοιμώξεις Συνεχίζεται

Aeromonas spp / Plesiomonas spp Κοτριμοξαζόλη ή Φθοριοκινολόνη (δόσεις όπως ανωτέρω) x 3 ημέρες [Β-ΙΙΙ]

Escherichia coli Εντεροτοξινογόνος Κοτριμοξαζόλη ή Φθοριοκινολόνη (δόσεις όπως ανωτέρω) x 3 ημέρες [Α-Ι] Εντεροπαθογόνος Το ίδιο [Β-ΙΙ] Όλοι οι ασθενείς λόγω υψηλής θνητότητας Εντεροδιηθητική Το ίδιο [Β-ΙΙ] Εντεροπροσκολλητική Το ίδιο Σε ανοσοκατεσταλμένους [B-I], σε ανοσοεπαρκείς είναι άγνωστο αν χρειάζεται θεραπεία [C-III] Εντεροαιμορραγική Αντένδειξη

Campylobacter spp Ερυθρομυκίνη (500 mg x 2) x 5 ημέρες [Β-ΙΙ] Ασθενείς με βαριά δυσεντερία ή συστηματική τοξικότητα, ηλικιωμένοι, ανοσοκατεσταλμένοι, έγκυοι. Δραστική όταν χορηγείται τις 3 πρώτες ημέρες. Σε ανοσοκατεσταλμένους: 14 ημέρες

Salmonella non typhi Κοτριμοξαζόλη ή Φθοριοκινολόνη (δόσεις Συνιστάται μόνο σε ασθενείς με συστηματική όπως ανωτέρω) x 5-7 ημέρες [Β-ΙΙΙ] ή τοξικότητα ή δυσεντερία, καθώς και σε ασθενείς <6 Κεφτριαξόνη 100 mg/kg/ημέρες σε 1-2 μηνών ή >50 ετών, σε ασθενείς με ξένα σώματα ή δόσεις βαλβιδοπάθεια ή ανοσοκαταστολή. Σε ανοσοκατεσταλ- μένους: ≥14 ημέρες

Shigella spp Κοτριμοξαζόλη (960 mg x 2) x 3 ημέρες ή Όλοι οι ασθενείς Φθοριοκινολόνη (οφλοξασίνη 400 mg ή 20% αντοχή στην κοτριμοξαζόλη σε στελέχη εκτός νορφλοξασίνη 400 mg ή σιπροφλοξασίνη ΗΠΑ- 1ης επιλογής: φθοριοκινολόνη. 500 mg x 2) x 3 ημέρες [A-I] ή Κεφτριαξόνη Σε ανοσοκατεσταλμένους: 7-10 ημέρες ή Αζιθρομυκίνη (500 mg αρχικά και μετά 250 mg/24ωρο x 4 ημέρες

Παθογόνο

Πίνακας 32.7. Συστάσεις της Αμερικανικής Εταιρείας Λοιμώξεων για την αντιμικροβιακή αγωγή έναντι ορισμένων εντεροπαθογόνων [Guerrant RL, et al. Clin Infect Dis 2001; 32:331-50, τροποποιηθείς]

744 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Θεραπεία Ενδείξεις - Παρατηρήσεις

A : Ισχυρή απόδειξη υπέρ της συνιστώμενης οδηγίας. Β : Μέτριας ισχύος απόδειξη υπέρ της συνιστώμενης οδηγίας. C : Δεν υπάρχει ισχυρή απόδειξη υπέρ της συνιστώμενης οδηγίας. Ι : Απόδειξη που προκύπτει από μία τουλάχιστον σωστά τυχαιοποιημένη, συγκριτική μελέτη. ΙΙ : Απόδειξη που προκύπτει από μία τουλάχιστον καλά σχεδιασμένη μη τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη, ή από προοπτικές ή αναδρομικές μελέτες σε μικρές ομάδες πληθυσμών (κατά προτίμηση προερχόμενες από περισσότερα από ένα κέντρα), ή από εντυπωσιακά ευρήματα που προκύπτουν από μη συγκριτικές πειραματικές μελέτες. ΙΙΙ : Απόδειξη που προκύπτει από τη γνώμη διεθνούς φήμης ειδικών, από κλινική εμπειρία, από περιγραφικές μελέτες ή από αναφορές ομάδων ειδικών.

Entamoeba histolytica Μετρονιδαζόλη (750 mg x 3) x 5-10 ημέρες μαζί με διιωδοϋδροξυκινολίνη (650 mg x 3) x 20 ημέρες ή παρομομυκίνη (500 mg x 3) x 7 ημέρες [A-II]

Microsporidium Δεν υπάρχει Σε ανοσοκατεσταλμένους: Αλβενδαζόλη (400 mg x 2) x 21-28 ημέρες [B-I]. Συνδυασμός με HAART (αν AIDS) [A-II]

Cyclospora spp Κοτριμοξαζόλη (960 mg x 2) x 7-10 ημέρες Σε ασθενείς με AIDS: Κοτριμοξαζόλη (960 mg x 4) x [A- I] 10 ημέρες και μετά 960 mg x 3/εβδομαδιαίως [A-II]

Isospora spp Κοτριμοξαζόλη (960 mg x 2) x 7-10 ημέρες Σε ασθενείς με AIDS: Κοτριμοξαζόλη (960 mg x 4) x [B-III] 10 ημέρες και μετά 960 mg x 3 /εβδ. ή εβδομαδιαίως σουλφαδοξίνη (500 mg) και πυριμεθαμίνη (25 mg) [A-I]

Cryptosporidium spp Δεν υπάρχει Σε ανοσοκατεσταλμένους: Παρομομυκίνη (500 mg x 3 ή x 4) x 14-28 ημέρες και μετά 500 mg x 2 [B-I] (μετρίας αποτελεσματικότητας). Συνδυασμός με HAART (αν AIDS) [A-II]

Giardia lamblia Μετρονιδαζόλη (250-750 mg x 3) x 7-10 ημέ ρες [A-I]

Τοξινογόνο Clostridium Μετρονιδαζόλη (250 mg x 4 ή 500 mg x 3) Διακοπή των άλλων αντιβιοτικών [B-II]. Η βανκομυdifficile x 10 ημέρες ή βανκομυκίνη (125 mg x 4) κίνη χορηγείται επί αποτυχίας της μετρονιδαζόλης x 10 ημέρες από το στόμα [A-I] ή σε πολύ βαριά κολίτιδα

Vibrio cholerae O1 ή Δοξυκυκλίνη 300 mg εφάπαξ ή Ο139 τετρακυκλίνη (500 mg x 4) x 3 ημέρες ή κοτριμοξαζόλη (960 mg x 2) x 3 ημέρες ή φθοριοκινολόνη (δόσεις όπως ανωτέρω) εφάπαξ [A-I]

Παθογόνο

Πίνακας 32.7. Συστάσεις της Αμερικανικής Εταιρείας Λοιμώξεων για την αντιμικροβιακή αγωγή έναντι ορισμένων εντεροπαθογόνων [Guerrant RL, et al. Clin Infect Dis 2001; 32:331-50, τροποποιηθείς] (συνέχεια)

Λοιμώξεις Γαστρεντερικού Συστήματος 745

746

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

και τη διάρκεια θεραπείας διαφόρων περιπτώσεων λοιμώδους διαρροίας. Η γνώ­ση των ποσοστών μικροβιακής αντοχής σε τοπικό επίπεδο μπορεί να τροποποιή­σει τις συστάσεις αυτές. Επίσης, πρέπει πάντα να επιβεβαιώνεται η ευαισθησία του απομονωθέντος μικροβίου στο χορηγούμενο αντιβιοτικό. Η εμπειρική χορήγηση αντιβιοτικών πρέπει να αποφεύγεται ενώ δεν υπάρχουν μελέτες που να επιβεβαιώνουν ότι τα αντιβιοτικά τροποποιούν σημαντικά την πορεία της νόσου για τα περισσότερα από αυτά τα λοιμογόνα αίτια. Εξαίρεση αποτελούν η Shigella, τα εντε­ροτοξινογόνα στελέχη E. coli, που είναι το συχνότερο αίτιο της διαρροίας των ταξιδιωτών, το V. cholerae και το C. difficile, που είναι το αίτιο της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας και τα παράσιτα Entamoeba histolytica, Giardia και Isospora. Για τις υπόλοιπες πε­ριπτώσεις η χορήγηση αντιβιοτικών συζητείται κυρίως για την ομάδα των ανοσοκατεσταλμένων ­ασθενών και αυτών που έχουν προδιάθεση να εμφανίσουν συστηματικές επιπλοκές, αναλόγως με το παθογόνο. Πρόληψη Δεδομένου ότι η κύρια οδός ­μεταδόσεως των εντεροπαθογόνων μικροοργανισμών είναι η κοπρανοστοματική, η κυριότερη μέθοδος προλήψεως σε εθνικό επίπεδο είναι η εξασφάλιση δικτύου ­υδρεύσεως και αποχετεύσεως σύμφωνα με τους διεθνείς κανονισμούς δημόσιας υγείας. Επιπλέον, ο αυστηρός υγειονομικός έλεγχος των τροφίμων αλλά και των αναψυ­κ τικών και εμφιαλωμένων νερών είναι ένα άλλο πεδίο παρεμβάσεως για την πρόληψη ­αυτών των λοιμώξεων. Σε ατομικό επί­ πεδο, η σωστή διατήρηση των τροφίμων, η αποφυγή επικίνδυνων τροφών από ευπαθείς ομάδες πληθυσμού (όπως ωμά θαλασσινά από ανοσοκατεσταλμένους

ασθενείς, μαλακά τυριά και μη παστεριωμένο γάλα και προϊόντα του από εγκύους και ανοσοκατεσταλμένους, ανεπαρκώς μαγειρεμένο ­κ ρέας και πουλερικά από ανοσοκατεσταλμένους και μικρά παιδιά κ.λπ.), το καλό πλύσιμο των χεριών, η χρήση ατομικής τουαλέτας από τους πάσχοντες και η συστηματική απολύμανση της τουαλέτας, αποτελούν βασικές αρχές προλήψεως. Ειδικότερα, για τα άτομα που ταξιδεύουν σε αναπτυσσόμενες χώρες υπάρχουν οδηγίες για την αποφυγή ωμών λαχανικών και φρούτων που δεν ξεφλουδίζονται, μη βρασμένου νερού και προϊόντων αυτού (π.χ. παγάκια), τροφίμων που διατηρούνται σε θερμοκρασία δωματίου, θαλασσινών που τρώγονται ωμά, μη ανθρακούχων αναψυκτικών κ.λπ. Για ορισμένες ομάδες πληθυσμού με ερ­ γαστηριακά επιβεβαιωμένη μικροβιακή ή παρασιτική λοίμωξη θα πρέπει να γίνεται επιβεβαίωση της εξαλείψεως της φορείας. Σε αυτές τις ομάδες περιλαμβάνονται άτο­ μα που ασχολούνται με διακίνηση ή παραγωγή τροφίμων, υγειονομικό προσωπικό και άτομα που εργάζονται σε παιδικούς σταθμούς (αν είχαν εντεροαιμορραγική E. coli ή Shigella) γιατί ο κίνδυνος εκτεταμένης διασποράς είναι μεγάλος. Τα άτομα αυτά θα πρέπει πριν επιστρέψουν στην εργασία τους να έχουν 2 διαδοχικές αρνητικές εξετάσεις κοπράνων με μεσοδιάστημα 24 ωρών, η πρώτη από τις ο­ποίες να έχει ληφθεί 48 ώρες μετά την αποδρομή των συμπτωμάτων τους και μετά την τελευταία δόση αντιβιοτικού, αν έλα­βαν. Ιδιαιτέρως για την πρόληψη της διαρροίας των ταξιδιωτών έχουν δοκιμασθεί και φαρμακευτικές ουσίες. Φαίνεται ότι το υποσαλικυλικό βισμούθιο σε δόση 2 δισκία 4 φορές ημερησίως για όχι περισσότερο από 3 εβδομάδες παρέχει προφύλαξη σε ποσοστό 65%. Το δοσολογικό αυτό σχήμα όμως σε συνδυασμό με ορισμένες

Λοιμώξεις Γαστρεντερικού Συστήματος

ανεπιθύμητες ενέργειες (μελανή χρώση της γλώσσας και των κοπράνων, δυσκοιλιότητα, εμβοές, εγκεφαλοπάθεια σε ασθενείς με AIDS) και την αλληλεπίδραση στην α­πορ­ρόφηση άλλων φαρμάκων, δεν επέτρεψαν την καθιέρωσή του. Μία δόση ημερησίως μιας φθοριοκινολόνης (νορφλοξασίνη 400 mg x 1 ή σιπροφλοξασίνη 500 mg x 1) κατά τη διάρκεια του ταξιδιού προφυλάσσει το 90% των ατόμων. Παρόλα αυτά η αντιμικροβιακή χημειοπροφύλαξη δεν συνιστάται ως ρουτίνα για όλους τους ταξιδιώτες. Εξαίρεση αποτελούν ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς, άτομα με προδιάθεση για βαριά νόσο (π.χ. πάσχοντες από φλεγμονώδη νόσο του εντέρου) και άτομα που κάνουν ολιγοήμερο ταξίδι για σοβαρούς επαγγελματικούς λόγους (όπως πολιτικοί, επιχειρηματίες, αθλητές). Υπάρχουν ενδείξεις ότι ο S. boulardii προφυλάσσει το 70% των ατόμων από τη διάρροια των ταξιδιωτών ενώ για τον L. rhamnosus GG τα αποτελέσματα είναι αμφιλεγόμενα. Εντούτοις περισσότερες μελέτες είναι απαραίτητες για να εδραιωθεί η αποτελεσματικότητά τους. Οι μικροοργανισμοί αυτοί έχουν επίσης μελετηθεί σε σύγκριση με placebo στην πρόληψη της διαρροίας από αντιβιοτικά και φαίνεται ότι προφυλάσσουν 50-95% των ατόμων. Χρειάζεται όμως επισήμανση ότι πρέπει να χορηγούνται μία ώρα τουλάχιστον πριν από τη λήψη τροφής. Από τα εμβόλια, τέλος, που κατά καιρούς έχουν μελετηθεί, η Αμερικανική Ε­ταιρεία Λοιμώξεων συνιστά μόνο τα εμβόλια έναντι του τυφοειδούς πυρετού (το Vi παρεντερικώς χορηγούμενο, κεκαθαρμένο πολυσακχαριδικό ή το Ty21a από του στόματος χορηγούμενο, ζωντανό εξασθενημένο στέλεχος Salmonella typhi) για άτομα που ταξιδεύουν σε ενδημικές περιοχές. Από τα εμβόλια που έχουν με­λετη­θεί έναντι της χολέρας, τα από του στόματος χορηγούμενα

747

φαίνεται ότι διαθέτουν μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλέπε Κεφάλαιο 74). ΕΙΔΙΚΑ ΔΙΑΡΡΟΪΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ Ιογενείς γαστρεντερίτιδες Οι συχνότεροι ιοί που ενοχοποιούνται για την πρόκληση διαρροϊκών ­συνδρόμων είναι οι Rota-ιοί (της οικογενείας Reoviri­dae), οι Αδενοϊοί (της οικογενείας Adeno-viridae), οι ιοί της ομάδας Norwalk και Calici-ιοί (της οικογενείας Caliciviridae), οι Astro-ιοί (της ­οικογενείας Astroviridae) και οι Corona-ιοί (της οικογενείας Corona­viridae). Υπάρχουν και άλλοι ιοί που σπανίως έχουν ενοχοποιηθεί για την πρόκληση διαρροίας όπως Pestivirus, Picorna­virus, Parvovirus, Entero-ιοί, Torovirus, η ση­μασία τους όμως δεν έχει διευκρινισθεί επαρκώς. Ειδικότερα, οι εντεροϊοί, παρόλο που έχουν πύλη εισόδου το γαστρεντερικό, προκαλούν προσβολή άλλων οργάνων μέσω ιαιμίας και παρουσιάζουν ένα ευρύ φάσμα κλινικών εκδηλώσεων μεταξύ των οποίων ενίοτε και ελαφρές γαστρεντερικές διαταραχές χωρίς ιδιαίτερη κλινική ση­μασία. Οι ιοί Rota είναι το συχνότερο αίτιο σο­ βαρής διαρροίας σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών - 2 ετών. Σε μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες μπορούν να προκαλέσουν ηπιότερη νόσο. Προσβάλλουν επίσης ηλικιωμένους και ανοσοκατεσταλμένους. Συχνότερη είναι η επίπτωση τους ψυχρούς μήνες του έτους (Οκτώβριος-Απρίλιος). Η περίοδος επωάσεως είναι περίπου 2 ημέρες και ακολουθείται από εμέτους, πυρετό, υδαρείς διάρροιες (χωρίς αίμα ή πυοσφαίρια) και κοιλιακό άλγος διαρκείας 3-8 ημερών. Δεδομένου ότι αρκούν 10 ιικά σω­ματίδια για να προκαλέσουν νόσο σε ένα παιδί και ο πάσχων αποβάλλει περίπου 1x109 ιικά σωματίδια/ ml κοπράνων, η μετάδοση της νόσου από άτομο σε άτομο διά της στοματοπρωκτικής

748

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

οδού είναι o κυριότερος τρόπος προκλήσεως μιας επιδημίας. Η αποβολή του ιού στα κόπρανα αρχίζει μία ημέρα πριν την έναρξη της διαρροίας και μπορεί να παραταθεί ως και μία εβδομάδα μετά την αποδρομή της. Οι ιοί αυτοί έχουν συχνά ενοχοποιηθεί για ενδημίες αλλά και για επιδημίες σε παιδιατρικά τμήματα, σε μονάδες νεογνών και προώρων και σε παιδικούς σταθμούς. Η λοίμωξη προκαλεί μακροχρόνια ανοσία που προστατεύει από βαρύ σύνδρομο όχι όμως από ελαφρά ή ασυμπτωματική νόσο. Η αντισωματική απάντηση μειώνεται με την πάροδο των ετών. Οι αδενοϊοί και ειδικότερα οι ορότυποι 40 και 41 είναι το δεύτερο σε συχνότητα αίτιο διαρροίας σε παιδιά <2 ετών. Η επώα­ση είναι περίπου 3-10 ημέρες και κυριότερο σύμπτωμα είναι η διάρροια, διαρ­κ είας 5-14 ημερών, συνοδεύεται δε από χαμηλό πυρετό και ήπιο κοιλιακό άλγος. Συχνά συνυπάρχουν συμπτώματα από το αναπνευστικό. Η μετάδοση γίνεται από άτο­μο σε άτομο διά της στοματοπρωκτικής οδού ενώ έχει αναφερθεί και υποκλινική νόσος. Η λοίμωξη συνοδεύεται από παραγωγή προστατευτικών αντισωμάτων που προσφέρουν μερική ανοσία ­διαρκείας πολ­λών ετών. Οι ιοί Norwalk και οι παρεμφερείς αυτών (Norwalk-like) προκαλούν νόσο σε παι­διά σχολικής ηλικίας και ενήλικες. Μετά από περίοδο επωάσεως 24-48 ωρών εμφανίζεται έντονη ναυτία και έμετος, υδα­ρής διάρροια και κοιλιακό άλγος που διαρκούν 12-60 ώρες. Το 25-50% των ασθενών εμφανίζουν κεφαλαλγία, πυρετό και μυαλγίες. Η μετάδοση γίνεται από άτομο σε άτομο διά της στοματοπρωκτικής οδού αλλά και αερογενώς καθώς και από μολυσμένο νερό ή τρόφιμα (κυρίως σαλάτες και θαλασσινά). Επιδημίες ­έχουν αναφερθεί μετά από συνεστιάσεις, σε κρουαζιε­ρ όπλοια, νοσοκομεία, ξενοδοχεία, σχολεία και

κλειστές κοινότητες. Η νόσος μεταδίδεται έως και 2 ημέρες μετά την αποδρομή των συμπτωμάτων. Συνοδεύεται από αύ­ξηση του τίτλου των αντισωμάτων μετά από 3-6 εβδομάδες αλλά δεν είναι γνωστόν αν αυτά είναι προστατευτικά. Οι Calici-ιοί και οι Astro-ιοί προκαλούν εμέτους και διάρροιες που μπορεί να συνοδεύονται από συμπτώματα από το ανώτερο αναπνευστικό ή από πυρετό και διαρκούν συνήθως 4 ημέρες. Προσβάλλουν παι­διά 3 μηνών ως 6 ετών αλλά και ηλικιωμένους. Η μετάδοση γίνεται από άτομο σε άτομο διά της στοματοπρωκτικής οδού αλλά και με μολυσμένα τρόφιμα. Η διάγνωση της ιογενούς γαστρεντερίτιδας τίθεται συνήθως εξ αποκλεισμού. Η πλέον ειδική μέθοδος ανιχνεύσεως ­κάποιου ιού είναι η αναζήτησή του στα κόπρανα με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο τις πρώτες ημέρες του συνδρόμου, οπότε και το ποσό του ιού που αποβάλλεται είναι μεγάλο. Η χρήση ειδικού αντισώματος στο δείγμα των κοπράνων αυξάνει την ευαισθησία της ηλεκτρονικής μικροσκοπήσεως κατά 10-100 φορές. Απλούστερες μέθοδοι χρησιμοποιούν γνωστά αντισώματα για να ανιχνεύσουν το ομόλογο αντιγόνο στα κόπρανα. Υπάρχουν στο εμπόριο συσκευασίες ELISA και συγκολλήσεως Latex για την ανίχνευση Rota-ιών και αδενο-ιών ενώ για ­ά λλους ιούς αυτές οι τεχνικές εφαρμόζονται μόνο σε ερευνητικά εργαστήρια. Επίσης, υπάρχει η δυνατότητα ορολογικής ­διαγνώσεως με διαπίστωση τετραπλασιασμού του τίτλου των αντισωμάτων. ­Τέλος, σε ερευνητικά ερ­γαστήρια υπάρχει η δυνατότητα κυτταροκαλλιέργειας για Rota-, Adeno- και Astro-ιούς ενώ για τους Rotaιούς υπάρχουν ε­πί­σης μοριακές τεχνικές ­α νιχνεύσεως (RNA electrophenotyping, PCR, υβριδισμός). Η θεραπεία είναι συμπτωματική.

Λοιμώξεις Γαστρεντερικού Συστήματος

Διάρροια των ταξιδιωτών (Turista) Σήμερα υπολογίζεται ότι >50 εκατομμύρια άτομα ταξιδεύουν κάθε έτος από τις αναπτυγμένες προς τις αναπτυσσόμενες χώρες και 20-50% αυτών (αναλόγως με τον τόπο προορισμού, την εποχή του έτους και ποικίλους παράγοντες του ξενιστή) θα εμφανίσουν την αποκαλούμενη «διάρροια των ταξιδιωτών». Στις περισ­σότερες μελέτες χαρακτηρίζεται ως το διαρροϊκό σύνδρομο που μπορεί να συνοδεύεται από ναυτία, εμέτους, κοιλιακό άλγος, πυρετό, τεινεσμό ή πρόσμειξη αίματος στα κόπρανα κατά την παραμονή στον τόπο ταξιδιού αλλά και 7-10 ημέρες μετά την επιστροφή από μία αναπτυσσόμενη χώρα. Το σύνδρομο είναι κατά κανόνα καλής προγνώσεως, αυτοπεριοριζόμενο, διαρκείας 3-4 ημερών. Σε ποσοστό 8-15% των ατόμων διαρκεί >1 εβδομάδα ενώ σε 2% αυτών μπορεί να διαρκεί >1 μήνα. Πηγή μολύνσεως είναι κατά κανόνα μολυσμένα τρόφιμα ή νερό και σε 80% των περιπτώσεων οφείλεται σε εντεροπαθογόνα μικρόβια. Το συχνότερο αίτιο είναι η εντεροτοξινογόνος E. coli και ακολουθούν η εντεροπροσκολλητική E. coli, η Shigella spp, το C. jejuni, η Salmonella spp, η Aero­ monas spp και το V. parahaemolyticus. Λιγότερο συχνά είναι τα παράσιτα Entamoe­ ba histolytica και Giardia lamblia (<1-5% των ­περιπτώσεων οξείας διαρροίας) και οι Rota- και Calici-ιοί (5-10% των περιπτώ­ σεων οξείας διαρροίας). Σε περιπτώσεις που η διάρροια διαρκεί >2 εβδομάδες τα παράσιτα ενοχοποιούνται συχνότερα και εκτός από τα προαναφερθέντα πρέπει να αναζητούνται και άλλα όπως Cryptosporidium spp, Microsporidia, Isospora spp και Cyclospora spp. Σε ποσοστό ως 20% απομονώνονται ≥2 πιθανά εντεροπαθογόνα ενώ σε 20-50% των περιπτώσεων το αίτιο παραμένει αδιάγνωστο. Η παρουσία

749

ή όχι πυοσφαιρίων στα κόπρανα εξαρτάται από το παθογόνο. Για την πλειονότητα των περιπτώσεων που η νόσος οφείλεται σε εντεροτοξινογόνο E. coli, δεν ανευρί­ σκονται πυοσφαίρια στη μικροσκοπική εξέταση κοπράνων. Τα υπάρχοντα δεδομένα σχετικώς με την πρόληψη του συνδρόμου αναφέρονται στο γενικό μέρος. Όσον αφορά για την αντιμικροβιακή χημειοπροφύλαξη, δεν θα πρέπει να συνιστάται αν η διάρκεια του ταξιδιού είναι >3 εβδομάδες γιατί τότε το κόστος σε ανεπιθύμητες ενέργειες και η διαταραχή της φυσιολογικής μικροβιακής εντερικής χλωρίδας υπερβαίνουν το αναμενόμενο όφελος. Παρόλο που το σύνδρομο είναι ολιγοήμερης διαρκείας, συνήθως εμποδίζει τον ταξιδιώτη να ακολουθήσει το πρόγραμμά του και ενίοτε τον υποχρεώνει να παραμείνει κλινήρης. Η αποτελεσματικότητα της αντιμικροβιακής θεραπείας είναι μεγάλη και συγκριτικές ­τυχαιοποιημένες μελέτες επιβεβαιώνουν ότι μειώνει τη διάρκεια των συμπτω­μάτων σε <1-2 ημέρες. Ως εκ τούτου συνιστάται η έγκαιρη έναρξη θεραπείας εμπειρικά χωρίς να προηγηθεί καλλιέργεια κοπράνων με τα σχήματα που αναφέρονται στον Πίνακα 32.7. Τα τελευταία έτη υπάρχουν πολλές αναφορές διεθνώς για αύξηση της αντοχής των εντεροτοξινογόνων στελεχών E. coli στην κοτριμοξαζόλη και αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην επιλογή της εμπειρικής αγωγής. Διάρροια από αντιβιοτικά και διάρροια από Clostridium difficile Ως διάρροια από αντιβιοτικά ορίζεται το διαρροϊκό σύνδρομο που εμφανίζεται κατά ή μετά τη θεραπεία με αντιβιοτικά εφόσον δεν ανευρίσκεται άλλη αιτία. Το C. difficile, Gram-θετικό σπορογόνο αναερόβιο βακτηρίδιο, είναι το αίτιο της διαρροίας

750

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

από αντιβιοτικά σε ποσοστό έως και 25% των ­περιπτώσεων. Άλλα παθογόνα που έ­χουν συσχετισθεί με το σύνδρομο αυτό εί­ναι ο Staphylococcus aureus, το Clostri­ dium perfringens τύπου Α, και πιθανόν η Candida albicans και η Salmonella newport. Στις περισσότερες όμως περιπτώσεις του συνδρόμου δεν ανευρίσκεται κάποιο παθογόνο. Η διάρροια αποδίδεται σε άμεση δράση του αντιμικροβιακού στο βλεννογό­νο ή σε μεταβολή της φυσιολογικής μικροβιακής εντερικής χλωρίδας με αποτέλεσμα το μειωμένο μεταβολισμό υδατανθράκων ή χολικών αλάτων και ωσμωτική ή εκκριτική διάρροια, αντιστοίχως. Τέλος, ορισμένα αντιβιοτικά δρουν άμεσα στην κινητικότητα του εντέρου, όπως οι μακρολίδες και το κλαβουλανικό οξύ. Το φάσμα του συνδρόμου είναι πολύ ευρύ και περιλαμβάνει μικρής ή μετρίας βαρύτητας διάρροια, χωρίς συνοδά συμπτώματα, που υποχωρεί με τη διακοπή του φαρμάκου, μέχρι εικόνα κολίτιδας με φλεγμονώδη στοιχεία στα κόπρανα, ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα και κεραυνοβόλο κολίτιδα με τοξικό μεγάκολο και διάτρηση του εντέρου. Το C. difficile προκαλεί τις πε­ρισσότερες περιπτώσεις κολίτιδας από αντιβιοτικά ενώ είναι σχεδόν το αποκλει-στικό αίτιο της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας. Η κλινδαμυκίνη, οι κεφαλοσπορίνες και οι πενικιλλίνες ευρέος φάσματος (αμπικιλλίνη, αμοξυκιλλίνη και αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό) κυρίως όταν χορηγούνται από του στόματος είναι τα αντιβιοτικά που συχνότερα ευθύνονται για διάρροια από C. difficile, αλλά στην πραγματικότητα όλα τα αντιβιοτικά έχουν κατά καιρούς ενοχοποιηθεί. Οι κυριότεροι παράγοντες κινδύνου για λοίμωξη από C. difficile είναι η μεγάλη ηλι­ κία (>65 έτη), η νοσηλεία σε νοσοκομείο και η λήψη αντιβιοτικών. Επίσης ­έχουν ενοχοποιηθεί η βαρύτητα της υποκειμένης νόσου, χειρουργικές επεμβάσεις, μη χει-

ρουργικές παρεμβάσεις στο γαστρεντερικό (ρινογαστρικός καθετήρας, εντερική σίτιση κ.λπ.) και η αντινεοπλασματική χημειοθεραπεία. Φυσιολογικά νεογνά και παιδιά παρουσιάζουν ασυμπτωματικό αποικισμό με C. difficile σε ποσοστό έως και 70%. Σε φυσιολογικούς ενήλικες στην κοινότητα το ποσοστό αυτό δεν υπερβαίνει το 3% ενώ σε νοσηλευόμενα άτομα ανέρχεται σε 25%. Παρόλο που οι ασυμπτωματικοί φορείς αντιπροσωπεύουν ένα σημαντικό υποδόχο του μικροβίου, φαίνεται ότι οι ίδιοι προφυλάσσονται από την εμφάνιση κλινικού συνδρόμου. Έχει βρεθεί ότι η φορεία προκαλεί παραγωγή προστατευτικών IgG αντισωμάτων έναντι της τοξίνης Α του μικροβίου. Μειωμένη παραγωγή αυτών των αντισωμάτων συνοδεύεται από αυξημένη πιθανότητα νόσου και υποτροπών. Το C. difficile παράγει σπόρους που διατηρούνται στο περιβάλλον για μήνες, μολύνουν αντικείμενα ή τα χέρια του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού, μεταφέρονται σε ευπαθείς ασθενείς και μπορούν να προκαλέσουν νοσοκομειακές επιδημίες. Η διαταραχή της φυσιολογικής μικροβιακής εντερικής χλωρίδας είναι προϋπόθεση για τον ­αποικισμό με το μικρόβιο αυτό. Συμπτώματα μπορεί να εμφανισθούν από την πρώτη ημέρα της θεραπείας με αντιβιοτικά έως και 6 εβδομάδες μετά τη διακοπή τους. Το κλινικό σύνδρομο οφείλεται στις τοξίνες Α και Β που παράγουν τα παθογόνα στελέχη του κλωστηριδίου. Σε 1-2% των περι­πτώσεων το υπεύθυνο στέλεχος παράγει μόνο τοξίνη Β. Η τοξίνη Α είναι κυρίως εκκριτική εντεροτοξίνη ενώ η τοξίνη Β έχει κυρίως κυτταροτοξική δράση. Η κλινική εικόνα ποικίλλει από ηπία έως μετρίας βαρύτητας διάρροια με ήπιο κοιλιακό άλγος, χωρίς συστηματικά συμπτώματα και ενδοσκοπική εικόνα μη ειδικής κολίτιδας έως κλινική εικόνα κολίτιδας με βαρύτερη φλεγμονώδη διάρροια, έντονο κοιλιακό άλγος, κοιλιακή διάταση ή περιτοναϊκό

Λοιμώξεις Γαστρεντερικού Συστήματος

ερεθισμό, μικροσκοπική απώλεια αίματος στα κόπρανα και πιθανόν συστηματικά συμπτώματα (πυρετός, ανορεξία, κακουχία, υποογκαιμία, υπολευκωματιναιμία), ενδοσκοπική εικόνα με ψευδομεμβράνες και ακτινολογική εικόνα ειλεού, οιδήματος του εντερικού βλεννογόνου ή τοξικού μεγακόλου. Αυτή η εικόνα της κεραυνοβόλου κολίτιδας εμφανίζεται σε 1-3% των ασθενών με διάρροια από C. difficile και μπορεί να οδηγήσει σε διάτρηση του εντέρου και θάνατο. Σε περιπτώσεις προσβολής του ανιόντος κόλου ή του τυφλού μπορεί ο ασθενής να εμφανίζει υψηλό πυ­ρετό, κοιλιακό άλγος και λευκοκυττάρωση χωρίς σημαντική ή και καθόλου διάρροια. Πυοσφαίρια στα κόπρανα ανευρίσκονται σε ποσοστό 50-60% των περιπτώ­σεων. Για τη διάγνωση της διαρροίας από C. difficile η απομόνωση του μικροβίου στα κόπρανα δεν αρκεί γιατί δεν μπορεί να διαφοροδιαγνώσει τα τοξινογόνα από τα μη παθογόνα στελέχη του κλωστηριδίου και χρειάζεται 2-3 ημέρες για να ολοκληρωθεί. Η ­πλέον ειδική και ευαίσθητη εξέταση είναι ο ενοφθαλμισμός του δείγματος σε κυτταροκαλλιέργεια και η ανάδειξη της κυτταροτοξικής δράσεως της τοξίνης Β. Η προσθήκη ειδικού αντιορού αυξάνει την ειδικότητα της εξετάσεως. Η μέθοδος αυτή μπορεί να ανιχνεύσει τουλάχιστον 10 pg της τοξίνης του κλωστηριδίου και έχει ευαισθησία 94-100% και ειδικότητα 99%. Χρειάζεται όμως 1-3 ημέρες για να ολοκληρωθεί και δεν μπορεί να γίνει σε όλα τα εργαστήρια. Προσφάτως έχουν αναπτυχθεί μέθοδοι ELISA για την ανίχνευση της τοξίνης Α ή/και Β του κλωστηριδίου στο δείγμα των κοπράνων. Μπορούν να ανιχνεύσουν τουλάχιστον 100-1000 pg της κάθε τοξίνης και έχουν ευαισθησία 7094% και ειδικότητα 92-98%, διαθέτουν δε το πλεονέκτημα της ­ταχείας απαντήσεως εντός 30 λεπτών. Προσφάτως διατίθεται

751

σύστημα που συνδυάζει την ανίχνευση της τοξίνης Α του κλωστηριδίου με την ανίχνευση του ενζύμου γλουταμινική δεϋδρογονάση, που είναι ειδικό για το είδος, αυξάνοντας έτσι την ειδικότητα της μεθόδου και την αρνητική προγνωστική αξία της εξετάσεως (99.6%). Επίσης τα τελευταία έτη αναπτύσσονται και μοριακές τεχνικές διαγνώσεως οι οποίες διαθέτουν μεγάλη ευαισθησία αλλά μικρότερη ειδικότητα και απαιτούν εξειδικευμένο εργαστήριο. Η ενδοσκοπική εικόνα των ψευδομεμβρανών είναι πολύ ειδικό εύρημα και αρκεί για να θέσει τη διάγνωση αλλά έχει μικρή ευαισθησία και επιπλέον η ενδοσκόπηση έχει τον κίνδυνο της διατρήσεως και πρέπει να γίνεται μόνο σε περιπτώσεις που η κλινική υποψία είναι μεγάλη αλλά δεν μπορεί να τεθεί η διάγνωση με κανένα άλλο τρόπο. Η διάγνωση της διαρροίας από C. difficile απαιτεί άμεση θεραπεία, η οποία περιλαμβάνει διακοπή των αντιβιοτικών και χορήγηση από του στόματος μετρονιδαζόλης ή βανκομυκίνης στα δοσολογικά σχήματα που αναφέρονται στον Πίνακα 32.7. Η μετρονιδαζόλη προτιμάται γιατί δεν ­προάγει την επιλογή ανθεκτικών στη βανκομυκίνη εντεροκόκκων στη μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου. Ενδείξεις για την επιλογή βανκομυκίνης είναι η κύηση, ο θηλασμός, η δυσανεξία στη μετρονιδαζόλη, η αποτυχία μετά από 3-5 ημέρες θεραπείας με μετρονιδαζόλη και η κεραυνοβόλος κολίτιδα. Επί αδυναμίας λήψεως της αγωγής από το στόμα συνιστάται η ενδοφλέβια χορήγηση μετρονιδαζόλης και όχι βανκομυκίνης. Ας σημειωθεί επίσης ότι έχουν αναφερθεί στελέχη C. difficile ανθεκτικά στη μετρονιδαζόλη. Τέλος, βαρέως πάσχο­ν τες ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη σωστή αγωγή μπορεί να χρειασθούν κολεκτομή. Παρά την αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία, τα συμπτώματα υποτροπιάζουν σε ποσοστό 20-25% των περιπτώ­σεων συνήθως εντός

752

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

3-21 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας. Η υποτροπή ανταποκρίνεται σε νέα χορήγηση της ­ιδίας αγωγής ενώ σε 3-5% των ατόμων που υποτροπιάζουν παρουσιάζονται συνεχείς υποτροπές. Για τις περιπτώσεις αυτές συστήνεται παρατεταμένη χορήγηση βανκομυκίνης και προοδευτική διακοπή της ή συγχορήγηση με χολεστυραμίνη ή προβιοτικά όπως S. boulardii ή Lactobacillus GG. Επίσης έχει δοκιμασθεί η χορήγηση ανοσοσφαιρίνης. Το C. difficile συχνά ενοχοποιείται για νο­σοκομειακές επιδημίες, χαρακτηριστικό των οποίων είναι η ταχεία διασπορά του λοιμογόνου παράγοντα. Μέτρα για τον περιορισμό της επιδημίας περιλαμβάνουν έγκαιρη διάγνωση, απομόνωση και ταχεία θεραπεία των πασχόντων, αυστηρή τήρηση των μέτρων υγιεινής και περιορισμό της χρήσεως αντιβιοτικών. Διαρροϊκά σύνδρομα από Vibrios spp Στην οικογένεια των Vibrionaceae ανήκουν παθογόνα και μη είδη. Στα παθογόνα είδη ανήκουν μεταξύ άλ λων το Vibrio cho­lerae, ορισμένοι ορότυποι του οποίου προκαλούν χολέρα και είδη που προκαλούν γαστρεντερίτιδα όπως Vibrio parahaemo­lyticus, Vibrio mimicus, Vibrio fluvialis, Vi­brio hollisae και Vibrio furnissii. Χαρακτηριστικό τους είναι ότι επιβιώνουν σε στάσιμα, γλυκά νερά (V. cholerae) ή σε θαλασσινό νερό (τα υπόλοιπα) και η μετάδοσή τους γίνεται από μολυσμένο νερό ή τροφές που ήρθαν σε επαφή με μολυσμένο νερό. To V. cholerae διακρίνεται σε οροτύπους με βάση το συνδυασμό των σωματικών αντιγόνων της επιφανείας του. Μόνον οι ορότυποι Ο1 και Ο139 προκαλούν χολέρα, αποτελούν δε το κυριότερο αίτιο επιδημικής διαρροίας στην Ασία, Αφρική και Λατινική Αμερική. Σποραδικά κρούσματα χολέρας από τους οροτύπους αυτούς

έχουν εμφανισθεί στις ΗΠΑ και την Ευρώπη σε άτομα που επέστρεψαν από ταξίδι στις ενδημικές περιοχές. Επίσης διαρροϊκά σύνδρομα από non-O1, non-O139 ορότυπο V. cholerae παρατηρούνται συχνά στις ΗΠΑ, σε περιοχές γύρω από τον κόλπο του Μεξικού, από μολυσμένα θαλασσινά. Ο ορότυπος Ο1 περιλαμβάνει δύο βιοτύπους τον «κλασσικό» και τον «El Tor». Το V. cholerae προσβάλλει το λεπτό έντερο και προκαλεί χαρακτηριστικά εκκριτική διάρροια της οποίας ο παθογενετικός μηχανισμός αναφέρεται στο γενικό μέρος. Η λοίμωξη από το στέλεχος αυτό μπορεί να είναι ασυμπτωματική (φορεία) ή να προκαλέσει ήπια διάρροια ή σοβαρή διάρροια που να είναι ταχέως θανατηφόρα. Η νόσος αρχίζει με συνήθεις διαρροϊ­κές κενώσεις που γρήγορα εξελίσσονται σε μεγάλου όγκου (έως και 15 λίτρα) ορυζοειδείς κενώσεις χωρίς ιδιαίτερη οσμή. Δεν συνοδεύονται από κοιλιακό άλγος ή πυρετό και μέσα σε λίγες ώρες μπορεί να οδηγήσουν σε ολιγαιμικό shock, οξέωση, οξεία νεφρική ανεπάρκεια και θάνατο αν δεν γίνει ταχέως αντικατάσταση των απωλειών σε υγρά και ηλεκτρολύτες. Στις ενδημικές περιοχές η νόσος προσβάλλει συχνότερα τα παιδιά στα οποία συχνά προκαλεί υπογλυκαιμία με άγνωστο μηχανισμό. Αν και η θεραπεία πρέπει να αρχίζει αμέσως με την κλινική υποψία εφόσον υπάρχει το επιδημιολογικό ιστορικό, η μικροβιολογική διάγνωση έχει μεγάλη σημασία για τη λήψη κατάλληλων μέτρων προλήψεως της διασποράς της νόσου. Η μικροσκοπική εξέταση κοπράνων δεν έχει παθολογικά ευρήματα. Οι μικροοργανισμοί ανιχνεύονται σε δείγμα κοπράνων στη μικροσκόπηση αντιθέτου φάσεως ή σκοτεινού πεδίου, σε μεγάλο αριθμό με χαρα­κ τηριστική κινητικότητα «διάττοντος αστέρος». Η ταχεία διάγνωση γίνεται με τη χρήση ειδικών αντιορών όπως προαναφέρθηκε, εκτός

Λοιμώξεις Γαστρεντερικού Συστήματος

από τον ορότυπο Ο139. Η καλλιέργεια σε ειδικά υλικά επιτρέπει την ταυτοποίηση του μικροοργανισμού ενώ τα τελευταία έτη έχουν ­αναπτυχθεί και μοριακές τεχνικές για την ανίχνευσή του στα κόπρανα. Η θεραπεία είναι επείγουσα και συνίσταται κυρίως σε αποκατάσταση του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών. Η από του στόματος χορήγηση υγρών είναι αποτελεσματική εφόσον ξεκινήσει εγκαίρως και μετά από ακριβή υπολογισμό των απω­ λειών. Η αντιμικροβιακή αγωγή μειώνει τη βαρύτητα και τη διάρκεια της νόσου και συμβάλλει στον περιορισμό της αποβολής του μικροβίου στα κόπρανα. Η θεραπεία περιλαμβάνεται στον Πίνακα 32.7 αν και σε πολλές περιοχές το V. cholerae έχει αναπτύξει αντοχή στα αντιμικροβιακά πρώτης επιλογής, ώστε η γνώση της μικροβιακής αντοχής σε κάθε περιοχή να είναι απαραίτητη. Για τις περιπτώσεις αυτές συνιστάται μία εφάπαξ δόση μιας φθοριοκινολόνης (σιπροφλοξασίνη 1 g ή νορφλοξασίνη 800 mg) δεδομένου ότι ακόμα η αντοχή σε αυτή την ομάδα είναι σπανία. Τα non-O1, non-O139στελέχη V. cholerae, V. parahaemolyticus, V. mimicus και σπανιότερα τα V. fluvialis, V. hollisae και V. furnissii προκαλούν γαστρεντερίτιδα ποικίλης βαρύτητας. Το V. parahaemolyticus είναι συχνό αίτιο διαρροίας στην Ιαπωνία και τα τελευταία έτη στις ακτές των ΗΠΑ και στην Καραϊβική μετά από λήψη ανεπαρκώς μαγειρεμένων θαλασσινών. Μικρές επιδημίες τροφικής δηλητηριάσεως ­έχουν αναφερθεί και σε κρουαζιερόπλοια. Σε αντίθεση με το V. cholerae προκαλεί νόσο μέσω παραγωγής εντεροτοξίνης αλλά και διηθήσεως του εντερικού βλεννογόνου. Ο μέσος χρόνος επωάσεως είναι 24 ώρες (5-92 ώρες) και ακολουθεί μετρίας ή μεγάλης βαρύτητας υδαρής διάρροια με κοιλιακό άλγος ή σύνδρομο δυσεντερίας με βλεννοπυοαιματηρές κενώσεις, κοιλι-

753

ακό άλγος, ναυτία, εμέτους, πυρετό και εξελκώσεις στον εντερικό βλεννογόνο. Η νόσος είναι συνήθως αυτοπεριοριζόμενη και διαρκεί 4-14 ημέρες. Η θεραπεία είναι υποστηρικτική. Αντιμικροβιακή αγωγή πι­­θα­νόν να χρειασθούν παιδιά ή ανοσοκατεσταλμένοι και είναι ίδια με αυτήν που ανα­φέρθηκε για το V. cholerae. Διάρροια από Campylobacter spp Το Campylobacter jejuni είναι το συχνότερο μικροβιακό αίτιο διαρροίας στις ΗΠΑ, όπου υπολογίζεται ότι προκαλεί 2.2-2.4 εκατομμύρια ­π εριπτώσεις γαστρεντερί­ τι­δ ας κάθε έτος. Στην Ελλάδα είναι το δεύτερο σε συχνότητα μικροβιακό αίτιο μετά τις σαλμονέλλες. Στις α­ναπτυσσόμενες χώ­ρες είναι συχνό αίτιο διαρροίας στα παιδιά ενώ αποτελεί και συχνό αίτιο διαρροίας των ταξιδιωτών σε άτομα που ταξιδεύουν στην Ασία και ιδιαιτέρως στην Ταϊλάνδη. Οι λοιμώξεις από καμπυλοβακτηρίδια είναι ζωονόσοι, δεδομένου ότι τα μικρόβια αυτά ανήκουν στη μικροβιακή χλωρίδα του γαστρεντερικού σωλήνα πολλών ζώων και πουλερικών. Ο άνθρωπος μολύνεται κυρίως από ανεπαρκώς μαγειρεμένα πουλερικά ή κρέας και σπανιότερα από μολυσμένο νερό, μη παστεριωμένο γάλα ή από κατοικίδια ζώα με διάρροια. Συχνότερα προσβάλλονται μικρά παιδιά και νεαροί ενήλικες. Το μικρόβιο προσβάλλει τη νήστιδα, τον ειλεό και το παχύ έντερο προκαλώντας ανάλογη κλινική εικόνα. Μετά από επώαση 1-7 ημερών εμφανίζονται πυρετός, κεφαλαλγία, μυαλγίες και κακουχία, και εικόνα εντερίτιδας με κοιλιακό άλγος και διάρροια ή εικόνα κολίτιδας με πυρετό, τεινεσμό και αιμορραγική διάρροια σε μεγάλο ποσοστό των πασχόντων. Ο ασθενής στις βαρύτερες περιπτώσεις είναι τοξικός και μπορεί να εμφανίσει επιπλοκές όπως τοξικό μεγάκο-

754

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λο, οπότε απαι­τείται διαφορική διάγνωση από φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Επί προσβολής του τελικού ­ειλεού παρουσιάζεται εικόνα σκωληκοειδίτιδας. Σπα­νιότερα η νόσος εμφανίζεται ως αιμορραγία του κατώτερου πεπτικού ή ως πυρετός χωρίς συνοδά συμπτώματα. Στις περισσότερες περιπτώσεις όμως το διαρροϊκό σύνδρομο είναι αυτοπεριοριζόμενο και διαρκεί συνήθως 1-7 ημέρες. Σε ποσοστό <1% των περι­π τώσεων εμφανίζονται συστηματικές επιπλοκές όπως μικροβιαιμία, μηνιγγίτιδα ή ενδοκαρδίτιδα. Απότερες επιπλοκές αποτελούν η αντιδραστική αρθρίτιδα και το σύνδρομο Guillain-Barré. Η διάγνωση τίθεται με την απομόνωση του μικροοργανισμού στα κόπρανα. Τα καμπυλοβακτηρίδια είναι μικροαερόφιλα και αναπτύσσονται καλύτερα σε περιβάλλον 5-10% οξυγόνου. Το C. jejuni, αντιθέτως από τα άλλα καμπυλοβακτηρίδια, αναπτύσ­σεται καλύτερα στους 420C σε ειδικά εκλεκτικά υλικά. Άμεση εξέταση του δείγματος σε μικροσκόπιο αντιθέσεως ή σκοτεινού πεδίου μπορεί να αποκαλύψει τη χαρακτηριστική κινητικότητα «σαν βέλος» των μικροοργανισμών (ευαισθησία 54-74%). Η γαστρεντερίτιδα από Campylobacter δεν απαιτεί κατά κανόνα ειδική αγωγή εκτός από περιπτώσεις με σύνδρομο βαριάς δυσεντερίας όπως και σε ηλικιωμένους, ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς και ­ε γκύους. Η ερυθρομυκίνη είναι αποτελεσματική όταν χορηγείται τις 3 πρώτες ημέρες της νόσου και προτιμάται λόγω στενού φάσματος, μικρού ποσοστού μικροβιακής αντοχής και μικρού κόστους. Τα ίδια ισχύουν και για την αζιθρομυκίνη. Αντιθέτως, οι κινολόνες είναι αποτελεσματικές ακόμα και όταν χορηγούνται αργότερα αλλά υψη­λά ποσοστά μικροβιακής αντοχής αναφέρονται από πολλές χώρες.

Διάρροια από Escherichia coli Με βάση κλινικά, επιδημιολογικά και γενετικά χαρακτηριστικά διακρίνονται πέντε τύποι E. coli που μπορεί να προκαλέσουν γαστρεντερίτιδα. Σε αυτούς ανήκουν τα εντεροτοξινογόνα E. coli (ETEC), που προ­καλούν υδαρή διάρροια σε παιδιά και ενήλικες και είναι το κυριότερο αίτιο της διαρροίας των ταξιδιωτών, τα εντεροπαθογόνα E. coli (EPEC), που προκαλούν υδαρή διάρροια σε βρέφη κάτω του έτους, τα εντεροπροσκολλητικά E. coli (EaggEC), που προκαλούν υδαρή και ενίοτε παρατεινόμενη διάρροια σε βρέφη κάτω των 6 μηνών σε αναπτυσσόμενες χώρες και σε ασθενείς με AIDS, τα εντεροδιηθητικά E. coli (EIEC), που προκαλούν σύνδρομο δυσεντερίας και τα εντεροαιμορραγικά E. coli (EHEC), που προκαλούν αιμορραγική διάρροια, αιμορραγική κολίτιδα και ως απότερη επιπλοκή ουραιμικό-αιμολυτικό σύνδρομο. Οι διαφορές στην παθογένεια αναφέρονται στην αντίστοιχη παράγραφο του γενικού μέρους. Με τις κοινές καλλιέργειες κοπράνων δεν είναι δυνατόν να γίνει διάκριση των παθογόνων από τα μη παθογόνα στελέχη E. coli ούτε των ανωτέρω ομάδων μεταξύ τους με μόνη εξαίρεση τα στελέχη που δεν ζυμώνουν τη σορβιτόλη (το 80% του οροτύπου Ο157:Η7 που ανήκει στα εντεροαιμορραγικά στελέχη). Η διάκρισή τους γίνεται με βάση τα αντιγόνα Ο της λιποπολυσακχαρίδης της εξωτάτης ­μεμβράνης (173 διαφορετικά αντιγόνα) που συνδυά-ζονται με 60 διαφορετικά Η αντιγόνα δημιουργώντας έτσι πολλούς συνδυασμούς. Επιπλέον, μερικά στελέχη διαθέτουν και πολυσακχαριδικό Κ αντιγόνο αυξάνοντας έτσι τους δυνατούς συνδυασμούς. Τα εντεροτοξινογόνα E. coli συζητούνται στο υποκεφάλαιο της διαρροίας των ταξιδιωτών. Τα εντεροαιμορραγικά E. coli και

Λοιμώξεις Γαστρεντερικού Συστήματος

ειδικά ο ορότυπος Ο157:Η7 ενοχοποιεί­ται για 70.000 επεισόδια διαρροίας και 60 θανάτους κάθε έτος στις ΗΠΑ και είναι υπεύθυνος για 15-35% των περιπτώσεων αιμορραγικής ­διαρροίας. Μετά από χρόνο επωάσεως 4-8 ημερών παρουσιάζεται έ­ντο­νο κοιλιακό άλγος και διάρροια που αρχικά είναι υδαρής στη συνέχεια όμως εμφανίζει μακροσκοπική πρόσμειξη αίματος και εικόνα αιμορραγικής κολίτιδας. Χαρακτηριστική είναι η απυρεξία ή ο χαμηλός μόνο πυρετός. Η διάρκεια των συμπτωμάτων είναι 1-12 ημέρες ενώ σε 6-9% των περιπτώσεων η νόσος επιπλέκεται με ουραιμικό-αιμολυτικό σύνδρομο, που εμφανίζεται 5-10 ημέρες από την έναρξη της διαρροίας και περιλαμβάνει οξεία νεφρική ­ανεπάρκεια, μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία και θρομβοπενία. Το σύνδρομο είναι συχνότερο σε παιδιά. Το 50% των πασχόντων θα χρειασθούν αιμοκάθαρ­ση στην οξεία φάση ενώ σε 5-10% θα πα­ ραμείνει κάποιος βαθμός νεφρικής δυσλειτουργίας και η θνητότητα της επιπλοκής αυτής φθάνει το 3-5%. Η E. coli Ο157:Η7 αποτελεί σήμερα τη συχνότερη αιτία οξείας νεφρικής ανεπαρκείας στα παιδιά στις ΗΠΑ. Το σύνδρομο οφείλεται σε βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων του σπειράματος από την κυτταροτοξίνη του μικροβίου. Προϊό­ντα των ενδοθηλιακών κυττάρων που απελευθερώ­νονται ευνοούν την τοπική δημιουργία μι­κροθρόμβων που αποτελεί τη χαρακτη­ρ ιστική βλάβη του συνδρόμου. Η E. coli Ο157:Η7 μπορεί να προκαλέσει τόσο επιδημίες όσο και σποραδικά κρούσματα και είναι ζωονόσος δηλαδή μεταδίδεται από τα ζώα, στα οποία αποτελεί μέρος της εντερικής μικροβιακής τους χλωρίδας, στον άνθρωπο. Η κύρια πηγή μεταδόσεως είναι ανεπαρκώς μαγειρεμένο κρέας αλλά και η μόλυνση του νερού από το εντερικό περιεχόμενο των ζώων (κυρίως βοοειδών αλλά και αιγοπροβάτων) μπορεί να μεταδώσει το μικρόβιο σε

755

φρούτα και λαχανικά. Μη παστεριωμένος χυμός φρούτων είχε προσφάτως αποτελέσει πηγή επιδημίας στις ΗΠΑ. Οι πρώτες επιδημίες προήλθαν από ανεπαρκώς ψημένα «χάμπουργκερ». Η μετάδοση της νόσου είναι εύκολη γιατί η λοιμογόνος δόση είναι μικρή (10-100 μικροοργανισμοί) σε αντίθεση με την εντε­ροτοξινογόνο E. coli (108 μικροοργανισμοί). Επίσης επιδημίες ­έχουν εμφανισθεί σε φάρμες από άμεση μετάδοση από τα ζώα σε επισκέ­π τες και από άτομο σε άτομο σε ιδρύματα και παιδικούς σταθμούς. Το μικρόβιο παραμένει για μήνες στο περιβάλλον αλλά η σημασία αυτής της πηγής μολύνσεως δεν έχει επαρκώς μελετηθεί. Για τη διάγνωση απαι­τείται καλλιέργεια κοπράνων σε ειδικό υλικό που περιέχει σορβιτόλη. Με τον τρόπο αυτό ανιχνεύονται τα περισσότερα στελέχη Ο157:Η7 αλλά διαφεύγουν στελέχη του ιδίου οροτύπου που ζυμώνουν τη σορβιτόλη καθώς και όλοι οι άλλοι ορότυποι εντεροαιμορραγικών E. coli. Θρε­π τικά υλικά που ­περιέχουν ειδικό υπόστρωμα χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση του ενζύμου β-γλυκουρονιδάση δεδομένου ότι το 92% των στελεχών με ορότυπο Ο157:Η7 στερούνται το ένζυμο αυτό. Τέλος, ειδικοί αντιοροί χρη­σιμο­ποιούνται σε ταχεία μέθοδο συγκολλητινοαντιδράσεως Latex για την ανίχνευση του ανωτέρω οροτύπου στις ­καλλιέργειες. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η χορήγηση αντιβιοτικών αυξάνει κατά 17 φορές την επίπτωση του ουραιμικού-αιμολυτικού συνδρόμου σε παιδιά με διάρροια από εντεροαιμορραγική E. coli, παρατείνει τη διάρροια και αυξάνει τη νοσηρότητα. Παρόμοια επίδραση είχε και η χορήγηση αντιδιαρροϊκών φαρμάκων. Γιαυτό όταν υπάρχει κλινική υποψία λοιμώξεως από EHEC, όπως χαρακτηριστικά σε περιπτώσεις αιμορραγικής διαρροίας χωρίς πυοσφαίρια και χωρίς υψηλό πυρετό ή όταν υπάρχει

756

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ιστορικό εκθέσεως σε ­ανεπαρκώς ψημένα «χάμπουργκερ», πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση αντιβιοτικών. Μελέτες έδειξαν ότι τα αντιβιοτικά επάγουν βακτηριοφάγους που είναι υπεύθυνοι για την παραγωγή της τοξίνης και επομένως αντενδείκνυται η χορήγηση αντιβιοτικών όπως και αντιδιαρροϊκών φαρμάκων. Για τα εντεροπαθογόνα E. coli, που είναι η πρώτη ομάδα E. coli που αναγνωρίσθηκε ότι προκαλεί επιδημίες σε βρέφη, η κατάλληλη αντιμικροβιακή αγωγή είναι απαραίτητη γιατί μειώνει τη θνητότητα κατά 25-50% καθώς και τη διάρκεια των συμπτωμάτων. Για τα εντεροπροσκολλητικά E. coli, που μπορεί να προκαλέσουν παρατεταμένη διάρροια σε HIV-θετικούς ασθενείς, έχει διαπιστωθεί ότι η κατάλληλη αντιμικροβιακή αγωγή βελτιώνει τα συμπτώματα και εκριζώνει το μικρόβιο από το έντερο. Δεδομένου ότι δεν υπάρχει ει­δική διαγνωστική εξέταση, συνιστάται η εμπειρική θεραπεία σε οροθετικούς ασθενείς με χρονία διάρροια για την οποία ο διαγνωστικός έλεγχος παραμένει αρνητικός. Φαίνεται, τέλος, ότι η κατάλληλη αντιμικροβιακή αγωγή βελτιώνει τα συμπτώματα σε λοίμωξη από εντεροδιηθητική E. coli. Τα τελευταία έτη η ανάπτυξη αντοχής των κολοβακτηριδίων περιορίζει τις θεραπευτικές επιλογές. Στον Πίνακα 32.7 περιλαμβάνονται οι θεραπευτικές συστάσεις της Αμερικανικής ­Εταιρείας Λοιμώξεων για τις εντερολοιμώξεις από E. coli. Διάρροια από Aeromonas spp και Plesiomonas spp Τα είδη Aeromonas και Plesiomonas ανήκουν στην οικογένεια Vibrionaceae και είναι ευρέως διαδεδομένα στα νερά, στάσιμα και μη. Ενδείξεις για την πρόκληση γαστρεντερίτιδας από Aeromonas άρχισαν να αξιολογούνται από την αρχή της δεκαετίας του

’80. Η Aeromonas hydrophila ενοχοποιείται και για λοιμώξεις μαλακών μορίων ενώ η Aeromonas caviae προκαλεί συνήθως γαστρεντερίτιδα, η οποία είναι συχνότερη το καλοκαίρι και το φθινόπωρο. Πηγή μολύνσεως είναι συνήθως μολυσμένο νερό. Συχνότερα προσβάλλονται μικρά παιδιά ενώ έχουν αναφερθεί επιδημίες σε παιδικούς σταθμούς. Η διάρροια είναι συνήθως υδαρής και αυτοπεριοριζόμενη αλλά μεγάλος αριθμός ασθενών εμφανίζει πυρετό, κοιλιακό άλγος, πρόσμειξη αίματος και φλεγμονώδη στοιχεία στα κόπρανα. Συχνά μπορεί να είναι παρατεινόμενη (στο ένα τρίτο των ασθενών διαρκεί >14 ημέρες) ή να λάβει τη μορφή χρονίας κολίτιδας. Μικροβιαιμία ή άλλες συστηματικές επιπλοκές παρατηρούνται σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς ­ιδιαιτέρως δε σε άτομα με αιματολογικές ­κακοήθειες, κίρρωση ή σακχαρώδη διαβήτη. Η διάγνωση τίθεται με την απομόνωση του μικροοργανισμού σε ειδικά εκλεκτικά υλικά. Αντιμικροβιακή αγωγή (βλ. Πίνακα 32.7) συνιστάται σε παρατεινόμενη διάρροια και σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Η Ae­romonas παρουσιάζει ενδογενή αντοχή στην αμπικιλλίνη, αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό και στις κεφαλοσπορίνες λόγω παραγωγής επαγώγιμων β-λακταμασών ενώ είναι ευαίσθητη σε αμινογλυκοσίδες, κινολόνες και κοτριμοξαζόλη, αν και στην τελευταία αναφέρεται αντοχή έως και 50% σε ορισμένες περιοχές (βλέπε Κεφάλαιο 54). Η Plesiomonas shigelloides μολύνει τον άνθρωπο μέσω κυρίως μολυσμένου νερού, μολυσμένων θαλασσινών και πουλερικών ενώ αποτελεί αίτιο διαρροίας των ταξιδιωτών κυρίως σε άτομα που ταξιδεύουν στο Μεξικό. Το κλινικό σύνδρομο ποικίλλει από ήπια, αυτοπεριοριζόμενη υδαρή διάρροια έως βαρύ διαρροϊκό σύνδρομο με ­βλεννοπυο-αιματηρές κενώσεις και φλεγμονώδη στοιχεία στα κόπρανα. Στο ένα

Λοιμώξεις Γαστρεντερικού Συστήματος

τρίτο των περιπτώσεων τα συμπτώματα διαρκούν >4 εβδομάδες. Η διάγνωση τίθεται με την απομόνωση του μικροοργανισμού σε ειδικά εκλεκτικά υλικά. Η αντιμικροβιακή αγωγή (βλ. Πίνακα 32.7) φαίνεται ότι ­μειώνει τη διάρκεια των συμπτωμάτων. Ο μικροοργανισμός παρουσιάζει αντοχή στην αμπικιλλίνη και σε άλλες β-λακτάμες λόγω παραγωγής β-λακταμασών. Διάρροια από Yersinia spp Οι υερσινιώσεις είναι ζωονόσοι δεδομένου ότι υποδόχο των μικροοργανισμών εί­ναι διάφορα τρωκτικά, κατοικίδια ζώα και πτηνά. Ο άνθρωπος μολύνεται από μολυσμένες τροφές, συνήθως ανεπαρκώς μαγειρεμένο χοιρινό κρέας, μη παστεριωμένα γαλακτοκομικά προϊόντα ή νερό και σπανιότερα από άμεση επαφή με ζώα ή πάσχοντες. Η Yersinia enterocolitica προκαλεί: 1) φλεγμονώδη εντεροκολίτιδα με προσβολή του τελικού ειλεού, 2) σύνδρομο εντερικού πυρετού παρόμοιο με αυτό του τυφοειδούς, 3) μεσεντέριο λεμφαδενίτιδα με κλινική εικόνα παρόμοια με αυτή της σκωληκοειδίτιδας και 4) μικροβιαιμία, συνηθέστερα σε ασθενείς ανοσοκατεσταλμένους, με κίρρωση, με κακοήθη νοσήματα και κυρίως με αυξημένο φορτίο σιδήρου όπως οι πάσχοντες από μεσογειακή αναιμία. Η θεραπεία με δεσφεριοξαμίνη προ­διαθέτει ιδιαιτέρως σε συστηματικές λοιμώξεις από αυτόν το μικροοργανισμό. Το σύνδρομο είναι κατά κανόνα αυτοπεριοριζόμενο μετά από 1-3 εβδομάδες. Σε ποσοστό έως 30% των περιπτώσεων μπορεί να ακολουθήσει αντιδραστική αρθρίτιδα. Η διάγνωση τίθεται με την απομόνωση του μικροβίου σε ειδικά θρεπτικά υλικά. Θεραπεία (βλ. Πίνακα 32.7) δεν απαιτείται συνήθως. Εξαίρεση αποτελούν ανοσοκατε­σταλμένοι ασθενείς και άτομα με επίμονη διάρροια ή εξωεντερικές εκδηλώσεις.

757

Διάρροια από Listeria monocytogenes Η L. monocytogenes είναι Gram-θετικό, μη σπορογόνο βακτηρίδιο που όταν ανα­ πτύσσεται σε αιματούχο άγαρ προκαλεί α­τελή β-αιμόλυση και έχει χαρακτηριστική κινητικότητα σε κατάλληλα υλικά. Τα δύο κύρια χαρακτηριστικά του μικροοργανισμού αυτού είναι ότι πολλαπλασιάζεται σε μεγά­λο εύρος θερμοκρασίας από 1 έως 450C και ότι αναπτύσσεται σε θρεπτικά υλικά με υψηλή περιεκτικότητα σε αλάτι. Για τους λόγους αυτούς η λιστέρια ανευρίσκεται σε τρόφιμα που φυλάσσονται σε θερμοκρασία ψυγείου καθώς και σε τρόφιμα που συντηρούνται σε αλατόνερο, όπως είναι διά­φορα είδη τυριών. Η λιστέρια είναι ευρέως διαδεδομένη στο χώμα και στα νερά και αποι­κίζει το γαστρεντερικό σωλήνα πολ­­λών ζώων και 5% των υγιών ανθρώ­πων. Οι κλινικές εκδηλώσεις της ­λιστεριώσεως είναι ποικίλες και περιλαμβάνουν σήψη, λοίμωξη του ΚΝΣ, μικροβιαιμία, γαστρεντερίτιδα και εντοπισμένες λοιμώξεις όπως κυτταρίτιδα, λεμφαδενίτιδα, ηπατίτιδα και ηπατικό απόστημα, περικαρδίτιδα, μυοκαρδίτιδα και άλλες λοιμώξεις (βλέπε Κεφάλαιο 50). Καταστάσεις ανοσοκαταστολής όπως μεταμόσχευση, αιματολογικές κακοή­θειες, σακχαρώδης διαβήτης, αλκοολισμός, ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια, AIDS, κύηση καθώς και οι ακραίες ηλικίες προδιαθέτουν σε σοβαρή λοίμωξη από λιστέρια με θνητότητα που φθάνει το 20-30%. Ειδικότερα, η λοίμωξη κατά τη διάρκεια της κυήσεως μπορεί να οδηγήσει σε ενδομήτριο θάνατο του εμβρύου, αυτόματη αποβολή ή νεογνική σήψη. Μετά την πρώτη μεγάλη επιδημία λιστεριώσεως, που περιγράφηκε το 1981 στον Καναδά, επιβεβαιώθηκε ότι πρόκειται για τροφιμογενή λοίμωξη και μέχρι σήμερα ως υπεύθυνες τροφές έχουν ενοχοποιηθεί σαλάτα από λάχανο και άλλα φρέσκα

758

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λαχανικά, μαλακά τυριά, παστεριωμένο γάλα, λουκάνικα, προπαρασκευα­σμένα προϊόντα κρέατος και θαλασσινά. Συχνά στις περιγραφείσες επιδημίες παρατηρείται σύνδρομο εμπύρετης γαστρεντερίτιδας σε υγιή άτομα. Μετά από 9-48 ώρες από τη λήψη της μολυσμένης τροφής εμφανίζονται κατά σειρά συχνότητας μυαλ­γίες, πυρετός, φρίκια, κεφαλαλγία, διάρροια, έμετοι και κοιλιακά άλγη. Σε υγιή άτομα τα συμπτώματα αυτοπεριορίζονται συνήθως εντός 48 ωρών, σε άτομα όμως με τους ανωτέρω προδιαθεσικούς παράγοντες μπορεί να ακολουθήσει συστηματική νόσος. Επίσης, συχνά σε ασθενείς που προσέρχονται με σήψη ή λοίμωξη του ΚΝΣ ή περιγεννητική λοίμωξη μπορεί η προσεκτική λήψη του ιστορικού να αποκαλύψει ότι προηγήθηκε των συμπτωμάτων σύνδρομο γαστρεντερίτιδας. Η απομόνωση της λιστέριας σε τρόφιμα που φυλάσσονται στο ψυγείο είναι πολύ συχνή (15-70% των τυχαίων δειγμάτων) αλλά η λοίμωξη από λιστέρια φαίνεται ότι δεν είναι συχνή γιατί εξαρτάται από την πυκνότητα του μικροβίου που θα καταναλωθεί. Η υψηλή θνητότητα όμως στους ευπαθείς πληθυσμούς, σε αντίθεση με άλλα συχνότερα εντεροπαθογόνα όπως τη σαλμονέλλα (θνητότητα 0.38%), το καμπυλοβακτηρίδιο (θνητότητα <0.1%) ή τα διάφορα Vibrios (θνητότητα <0.01%) καθιστά το μικροοργανισμό αυτό εξαιρετικά σημαντικό. Κλινική υποψία θα πρέπει να εγείρεται σε κάθε περίπτωση εμπύρετης γαστρεντε­ρίτιδας με καλλιέργειες κοπράνων αρνητικές για τα συνήθη εντεροπαθογόνα. Η απομόνωση της λιστέριας σε καλλιέργεια κοπράνων από ένα μεμονωμένο κρούσμα δεν θέτει τη διάγνωση της κλινικής νόσου γιατί 5% του πληθυσμού μπορεί να είναι ασυμπτωματικοί φορείς του μικροβίου στο γαστρεντερικό. Σε μελέτες επιδημιών η τεκμηρίωση γίνεται με

την απομόνωση του ιδίου οροτύπου ή του ιδίου κλώνου στα κόπρανα των πασχόντων και στο τρόφιμο που ενοχοποιήθηκε ως πηγή της επιδημίας ενώ σε ορισμένες περιπτώσεις χρησιμοποιήθηκε η μέτρηση του τίτλου αντισωμάτων έναντι της λιστεριολυσίνης Ο στον ορό των κρουσμάτων. Η απομόνωση της λιστέριας από περιοχές που φυσιολογικά είναι στείρες μικροβίων όπως αίμα, ΕΝΥ, αρθρικό υγρό, αμνιακό υγρό κ.λπ. θέτει αναμφισβήτητα τη διάγνωση σε άτομα που τελικώς οδηγήθηκαν σε διηθητική μορφή της νόσου. Η γαστρεντερίτιδα όπως προαναφέρθηκε αυτοπεριορίζεται και δεν χρειάζεται αγωγή με αντιβιοτικά. Η θεραπεία των διη­θητικών μορφών περιγράφεται αλλού (βλέπε Κεφάλαιο 50). Για την πρόληψη της νόσου πρέπει τα άτομα που ανήκουν στους ευπαθείς πληθυσμούς να αποφεύγουν τρόφιμα που είναι δυνητικά μολυσμένα με λιστέρια. Τα προπαρασκευασμένα τρόφιμα πρέπει να διατηρούνται σε πολύ χαμηλή θερμοκρασία <40C και να ζεσταίνονται σε πολύ υψηλή θερμοκρασία πριν καταναλωθούν. Βιβλιογραφια Banerjee Β, LaMont JT. Treatment of gastrointestinal infections. Gastroenterology 2000; 118(S):48-67. Barbut E, Petit JC. Epidemiology of Clostridium difficile - associated infections. Clin Microbiol Infect 2001; 7:405-10. Bartlett JC. Antibiotic associated diarrhea. N Eng J Med 2002; 346:334-9. Crump JA, Sulka AC, Langer AJ, et al. An outbreak of Escherichia coli O157:H7 infections among visitors to a dairy farm. N Engl J Med 2002; 347:555-9. Delmee M. Laboratory diagnosis of Clostridium difficile diseases. Clin Microbiol Infect 2001; 7:411-6. Doganay M. Listeriosis: Clinical presentation. FEMS Immunol Med Microbiol 2003; 35:173-5. duPont HL. Guidelines on acute infectious diar­

Λοιμώξεις Γαστρεντερικού Συστήματος rhea in adults. Amer J Gastroenterology 1997; 92:1962-75. Guerrant RL, Van Gilder T, Steiner TS, et al. Practice guidelines for the management of infectious diarrhea. Clin Infect Dis 2001; 32:331-50. Okhuysen PC. Traveler’s diarrhea due to intesti­ nal protozoa. Clin Infect Dis 2001; 33:110-5. Oldfield EC III, Wallace MR. The role of antibiotics in the treatment of infectious diarrhea. Gastroenterology Clin N Amer 2001; 30:817-35. Ramanathan J, Rammouni M, Baran J Jr, Khatib R. Herpex simplex virus esophagitis in the immunocompetent host: an overview. Am J Gastroenterol 2000; 95:2171-6. Rendi-Wagner P, Kollaritsch H. Drug prophylaxis

759

for traveler’s diarrhea. Clin Infect Dis 2002; 34:628-33. Rex JH, Walsh TJ, Sobel JD, et al. Treatment guidelines for candidiasis. Clin Infect Dis 2000; 30:662-78. Ryan ET, Wilson ME, Kain KC. Current concepts: Illness after international travel. N Engl J Med 2002; 347:505-16. Turgeon DK, Fritscshe TR. Laboratory approaches to infectious diarrhea. Gastroenterology Clin N Amer 2001; 30:693-705. Wilcox MH, Modi N. Nosocomial diarrhoea. Cur Opin Infect Dis 1999; 12:341-5. Wing EJ, Gregory SH. Listeria monocytogenes: Clinical and experimental update. J Infect Dis 2002; 185(S1):18-24.

33

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Γεώργιος Πετρίκκος

Α. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΤΟΥ ΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΣΤΟΝ ΑΝΔΡΑ Οι λοιμώξεις του γεννητικού ­συστήμα­τος στον άνδρα συνδέονται στενά με τις λοι­ μώ­ξεις του ουροποιητικού και ­συνήθως περιγράφονται μαζί. Αρκετά από τα νο­ σήματα αυτά οφείλονται σε μικρόβια που μεταδίδονται με τη σεξουαλική επαφή (Πίνακας 33.1). Τα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα αποτελούν ευρύτερη ομάδα νοσημάτων από τα κλασσικά γνήσια αφροδίσια νοσή­ ματα (βλεννόρροια, σύφιλη, μαλακόν έλκος, αφροδίσιο ή βουβωνικό λεμφοκοκκίωμα, αφροδίσιο ή βουβωνικό κοκκίωμα). Η ση­ μερινή επικρατούσα αντίληψη είναι ότι κάθε μικροβιακός παράγοντας ή σύνδρομο που μεταδίδεται από άτομο σε άτομο, είτε με σεξουαλική είτε μετά από άμεση και στενή

επαφή, χαρακτηρίζεται ως σεξουαλικώς με­ ταδιδόμενο νόσημα, γιαυτό και ο κατάλογος των αρχικών πέντε αφροδισίων νοσημάτων έχει γίνει εκτε­νέστερος (Πίνακας 33.2). Τα αίτια των λοιμώξεων του γεννητικού συστήματος μπορεί να είναι βακτήρια, ιοί, πρωτόζωα, εκτοπαράσιτα και μύκητες (Πί­ νακας 33.3). Τα κλινικά σύνδρομα (λοιμώξεις) που προ­καλούν σε άνδρες και γυναίκες οι σε­ ξουαλικώς μεταδιδόμενοι μικροοργανισμοί είναι ποικίλα (Πίνακας 33.4). Εκτός από το εύρος και η συχνότητα των νοσημάτων αυτών έχει σημαντικά αυξηθεί τις τελευταίες δεκαετίες, με αποτέλεσμα η θεραπεία τους να είναι περισσότερο περί­ πλοκη, ώστε και οι άλλες ειδικότητες πέραν των δερματολόγων-αφροδισιολόγων να εμπλέκονται στην αντιμετώπισή τους.

Πίνακας 33.1. Κλινικά σύνδρομα του γεννητικού συστήματος στον άνδρα και υπεύθυνοι μικροοργανισμοί που μεταδίδονται με τη σεξουαλική επαφή Σύνδρομο

Συνήθεις υπεύθυνοι μικροοργανισμοί

Διαβρώσεις και έλκη HSV, HPV, Candida albicans, Chlamydia trachomatis, των έξω γεννητικών οργάνων Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Calymmatobacterium granulomatis Ουρηθρίτιδα Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis Ορχεοεπιδιδυμίτιδα Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum Προστατίτιδα Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis 761

762 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία Πίνακας 33.2. Σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα Σύφιλη Γονόρροια Μαλακό έλκος Αφροδίσιο ή βουβωνικό λεμφοκοκκίωμα ή νόσος των Nicolas-Favre Αφροδίσιο ή βουβωνικό κοκκίωμα Μη γονοκοκκική (μη ειδική) ουρηθρίτιδα Οξυτενή κονδυλώματα Έρπητας γεννητικών οργάνων Μολυσματική τέρμινθος Φθειρίαση του εφηβαίου Ψώρα Μη ειδικές φλεγμονές της βαλάνου (βαλανίτιδα) Ηπατίτιδα Β Συνδρόμο επίκτητης ανοσολογικής ανεπαρκείας (AIDS)

Στο κεφάλαιο των λοιμώξεων του ουρο­ ποιητικού έχουν ήδη περιγραφεί η ορχίτιδα, η ορχεοεπιδιδυμίτιδα, η προστατίτιδα και το ουρηθρικό σύνδρομο. Επίσης στο κεφάλαιο των ιώσεων περιγράφονται οι λοιμώξεις

από HSV και HPV ενώ σε ειδικό κεφάλαιο αναπτύσσεται η σύφιλη. Στο κεφάλαιο αυτό θα αναπτυχθούν οι ουρηθρίτιδες και τα αίτια που τις προκαλούν, το μαλακόν έλκος, το αφροδίσιο λεμφοκοκκίωμα και το βουβωνικό κοκκίωμα. OYΡΗΘΡΙΤΙΔΑ Η φλεγμονή της ουρήθρας (ουρηθρίτιδα) γίνεται συχνότερα αντιληπτή στους άνδρες παρά στις γυναίκες. Προδιαθεσικοί πα­ ράγοντες για την ανάπτυξη ουρηθρίτιδας είναι οι ίδιοι που ενοχοποιούνται και για τα άλλα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα όπως οι πολλαπλοί σεξουαλικοί σύντροφοι, η πρόσφατη αλλαγή σεξουαλικού συντρό­ φου, και άλλες σεξουαλικές συνήθειες που αυξάνουν την πιθανότητα σεξουαλικής με­ ταδόσεως παθογόνου. Η νεαρή ηλικία, το χαμηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο και οι φυλετικές μειονότητες, χαρακτηρίζονται ως παράγοντες κινδύνου για τα σεξουαλικώς

Πίνακας 33.3. Αίτια λοιμώξεων του γεννητικού συστήματος Βακτήρια Calymmatobacterium granulomatis Campylobacter spp Chlamydia trachomatis Gardnerella vaginalis Haemophilus ducreyi Helicobacter cinnaedi Helicobacter fenneliae Klebsiella granulomatis Mobiluncus cartisii Μycoplasma hominis Neisseria gonorrhoeae Shigella spp Ureaplasma urealyticum

Πρωτόζωα Entamoeba histolytica Giardia lamblia Τrichomonas vaginalis

Ιοί CMV HAV, HBV, HCV HIV HPV HSV I & ΙΙ

Mύκητες Candida albicans Candida glabrata

Eκτοπαράσιτα Pediculus pubis Sarcoptes scabiei

Λοιμώξεις Γεννητικού Συστήματος

763

Πίνακας 33.4. Σεξουαλικώς μεταδιδόμενοι μικροοργανισμοί και αντίστοιχα λοιμώδη σύνδρομα σε άνδρες και γυναίκες Κλινικά σύνδρομα (λοιμώξεις)

Αίτια

Άνδρες

Γυναίκες

Neisseria gonorrhoeae Ουρηθρίτιδα Επιδιδυμίτιδα Ορχεοεπιδιδυμίτιδα Προστατίτιδα Πρωκτίτιδα Φαρυγγίτιδα (ασυμπτωματική) Επιπεφυκίτιδα Γενικευμένη λοίμωξη Chlamydia trachomatis

Μη γονοκοκκική ουρηθρίτιδα Μεταγονοκοκκική ουρηθρίτιδα Επιδιδυμίτιδα Πρωκτίτιδα Επιπεφυκίτιδα Σύνδρομο Reiter

Τραχηλίτιδα Oυρηθρίτιδα Βαρθολινίτιδα Σκενίτιδα Ενδομητρίτιδα Σαλπιγγίτιδα Πυελοπεριτονίτιδα Σύνδρομο Fitz-Hugh-Curtis Πρωκτίτιδα Φαρυγγίτιδα (ασυμπτωματική) Γενικευμένη λοίμωξη Οξύ ουρηθρικό σύνδρομο Βαρθολινίτιδα Τραχηλίτιδα Σαλπιγγίτιδα Επιπεφυκίτιδα Aρθρίτιδα - δερματίτιδα

Mycoplasma hominis Προστατίτιδα Βαρθολινίτιδα

Πυελοπεριτονίτιδα Μη ειδική κολπίτιδα

Ureaplasma urealyticum Μη γονοκοκκική ουρηθρίτιδα Προστατίτιδα

Μη ειδική κολπίτιδα Βαρθολονίτιδα Επιλόχειος λοίμωξη - σηψαιμία

Gardnerella vaginalis

Επιλόχειος λοίμωξη - σηψαιμία

Προστατίτιδα

Μη ειδική κολπίτιδα

Mobiluncus cartisii

Μη ειδική κολπίτιδα

Trichomonas vaginalis,

Κολπίτιδα

HSV Ι και ΙΙ

Εξελκώσεις γεννητικών οργάνων

Εξελκώσεις γεννητικών οργάνων

HPV Εξελκώσεις γεννητικών οργάνων Κονδυλώματα

Εξελκώσεις γεννητικών οργάνων Κονδυλώματα Δυσπλασία τραχήλου

HIV

ΑΙDS

μεταδιδόμενα νοσήματα. Η μη γονοκοκκική ουρηθρίτιδα παρατηρείται συχνότερα σε λευκούς με υψηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο και η συχνότητά της είναι μεγα­ λύτερη σε άνδρες με ετεροσεξουαλικές

AIDS

σχέσεις παρά σε ομοφυλοφίλους. Τα συ­ μπτώματα της ουρηθρίτιδας κυμαίνονται από ήπια και μόλις υποσημαινόμενα έως έντονα και σοβαρά. Το γεννητικό σύστημα συνδέεται συχνά με την ψυχολογία των

764 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ασθενών, ώστε αθώα και ήπια ενοχλήματα από την ουρήθρα να δημιουργούν επίμονο και βασανιστικό πρόβλημα σε ευαίσθητους ασθενείς ή αντιθέτως άτομα με έντονα και σοβαρά συμπτώματα, από αίσθημα ενοχής ή αιδούς, δεν ­απευθύνονται στον ιατρό, παραμελώντας το πρόβλημά τους. Το ουρηθρικό έκκριμα αποτελεί το κύριο στοιχείο διαγνώσεως της ουρηθρίτιδας. Δυνατόν να είναι άφθονο και να παρατη­ ρείται όλη την ημέρα ή να εμφανίζεται ως πρωινή σταγόνα ή ως απλή εφύγρανση της ουρήθρας. Η χροιά του, ανάλογα με το αίτιο της ουρηθρίτιδας μπορεί να είναι λευκωπή, κίτρινη, παρασινωπή, καφεοειδής ή σταχτό­ χρωμη, διαυγής, βλεννώδης, βλεννοπυώ­ δης ή αμιγώς πυώδης. Ο ασθενής συνήθως παρατηρεί κηλίδες στο εσώρουχό του ή επίχρισμα στην ουρήθρα του που δυνατόν να προκαλεί παρεκτροπή της ακτίνας των ούρων. Άλλοτε ο ασθενής αντιλαμβάνεται το έκκριμα στα ούρα του, που εμφανίζουν θολερότητα ή αιωρούμενα νημάτια βλέννης, ή ακόμη αναδίδουν δυσάρεστη οσμή. Το ουρηθρικό έκκριμα συνήθως συνδυάζεται με δυσουρία και αίσθημα καύσου στην ουρήθρα, που είναι εντονότερο κατά την πρωινή ούρηση. Η λήψη οινοπνευματωδών συχνά συνδυάζεται με επίταση της δυσου­ ρίας. Μεταξύ των ουρήσεων ο ασθενής δυνατόν να παρουσιάζει πόνο, αίσθημα κνησμού, ανάγκη για συχνή ή επιτακτική ούρηση ή αίσθημα βάρους στα έξω γεννη­ τικά όργανα. Η αιματουρία και η αιμοσπερ­ μία αποτελούν σπανιότερα συμπτώματα ουρηθρίτιδας. Δύο ώρες μετά την τελευταία ούρηση, δυνατόν να παρατηρηθούν κηλί­ δες στο εσώρουχο του ­ασθενούς συνεπεία αποξηραμένου ουρηθρικού εκκρίματος. Η ελαφρά μάλαξη της ουρήθρας, δυνατόν να αποδείξει την ύπαρξη εκκρίματος που δεν φαίνεται, ενώ ορισμένες φορές η ου­ ρήθρα και η περιουρηθρική περιοχή είναι εξέρυθρες. Την εξέταση του πέους και της

ουρήθρας πρέπει να ακολουθεί εξέταση των όρχεων, επι­διδυμίδων και των βουβωνικών περιοχών, καθώς και του πρωκτού. Επίσης δεν πρέπει να παραλείπεται η δακτυλική εξέταση του προστάτη. Η εργαστηριακή εξέταση του ουρηθρικού εκκρίματος συνήθως καθορίζει το αίτιο της ουρηθρίτιδας. Η λήψη του δείγματος πρέπει να γίνεται μία ώρα τουλάχιστον μετά την τελευταία ούρηση. Συνήθως χρη­ σιμοποιείται λεπτός ξύλινος βαμβακοφόρος στυλεός ή στυλεός Dacron ή καλύτερα συρμάτινος με αλγινικό ασβέστιο (Calcium alginate). Ο στυλεός πρέπει να εισάγεται 2 εκ. τουλάχιστον εντός της ουρήθρας και πρέπει να περιστρέφεται εντός αυτής κατά την έξοδο προκειμένου να ληφθεί αντιπροσωπευτικό δείγμα. Για τον πλήρη έλεγχο του ουρηθρικού εκκρίματος απαι­ τούνται δύο τουλάχιστον στυλεοί. Κατά την εισαγωγή του στυλεού στην ουρήθρα πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή για την αποφυγή τραυματισμού της. Η λήψη και εξέταση του πρώτου δείγματος ούρων μπορεί να υποκαταστήσει το δείγμα με στυλεό ιδιαίτερα στις μοριακές τεχνικές (PCR, LCR, DNA Probe). Η Gram χρώση του ουρηθρικού δείγματος εξετάζεται για την παρουσία πυοσφαιρίων (επί οξείας ουρηθρίτιδας πρέπει να ανευρίσκο­ν ται >4 πυοσφαίρια κοπ με καταδυτικό φακό). Η άμεση κατά Gram χρώση θέτει τη δι­ άγνωση της γονοκοκκικής ουρηθρίτιδας σε >95% των συμπτωματικών ασθενών, αφού η ανεύρεση των Gram-αρνητικών καφεοειδών διπλοκόκκων ενδοκυτταρίως είναι αποδεικτική. Η Trichomonas va­ginalis διακρίνεται καλύτερα σε νωπό δείγμα ανα­ μεμειγμένο με μικρή ποσότητα NaCl 0.9%. Η διάγνωση τίθεται στο 50-90% των περι­ πτώσεων. Για τη διάγνωση της ουρηθρίτι­ δας μπορεί να χρησιμεύσουν και τα πρώτα 10 ml ούρων συγκρινόμενα με ένα δεύτερο δείγμα ούρων. Η θολερότητα του πρώτου

Λοιμώξεις Γεννητικού Συστήματος

δείγματος καθώς και η ανεύρεση >15 κοπ πυοσφαιρίων σε πέντε (400Χ) οπτικά πεδία θέτουν ισχυρή υπόνοια ουρηθρίτιδας. Το ουρηθρικό δείγμα καλλιεργείται επίσης σε ειδικά θρεπτικά υλικά προκειμένου να απο­ μονωθούν Neisseria gonorrhoeae, μύκητες, Gardnerella vagi­nalis και Τ-μυκοπλάσματα. Επίσης το ουρηθρικό δείγμα πρέπει να εξετάζεται με ειδικές άμεσες και έμμεσες μεθόδους ανοσοφθορισμού (μονοκλωνικά αντισώματα) για την ανίχνευση χλαμυδίων. Οι νεώτερες μοριακές διαγνωστικές τεχνικές DNA probes, PCR, ή LCR εκτός από τις υψηλές ευαισθησίες (94-99%) συγκριτικώς με τις κλασσικές τεχνικές χαρακτηρίζονται από εξαιρετικά υψηλή ειδικότητα (>99%) για τη διάγνωση της N. gonorrhoeae και των C. trachomatis. Αναλόγως με το απομονούμενο πα­ θογόνο αίτιο η ουρηθρίτιδα διακρίνεται σε γονοκοκκική, μη γονοκοκκική (ΝGU), μεταγονοκοκκική (PGU), μη ειδική και μη φλεγμονώδη ουρηθρίτιδα. Γονοκοκκική ουρηθρίτιδα - γονόρροια Αιτιολογία - Επιδημιολογία. Eίναι σε­ ξουαλικώς μεταδιδόμενο νόσημα (STD) με παγκόσμια διασπορά. Οφείλε­ται στη Ν. gonorrhoeae που έχει ως μοναδικό ξενιστή τον άνθρωπο και προσβάλλει το βλεννογόνο του ανδρικού και ­γυναικείου ου­ ρογεννητικού σωλήνα αλλά και τους βλεν­ νογόνους άλλων οργάνων (πρωκτός, φά­ ρυγγας, επιπεφυκότας). Η γονόρροια ήταν γνωστή από τα αρχαία χρόνια. Ο Γα­ληνός την ονόμασε γονόρροια γιατί θεώρησε ότι η έκκριση ήταν σπέρμα. Περιγραφές της υπάρχουν στην Αρχαία Κινέζικη, Αιγυπτια­­ κή, Ελληνική, Ρωμαϊκή βιβλιογραφία ακόμη και στη Βίβλο. Το 18ο αιώνα ο Ph. Ricord δια­χώρισε τη γονόρροια από τη σύφιλη. Το 1879 ο Albert Neisser ανακάλυψε το αίτιο της γονορροίας, το γονόκοκκο. Το

765

1882 απομονώθηκε σε καλλιέργειες από τον Βumm. H γονόρροια εξακολουθεί να αποτελεί σημαντικό πρόβλημα για τη δημόσια ­υγεία λόγω της παγκοσμίου υπάρξεως, ασυμπτωματικών ατόμων αρρένων και θηλέων καθώς και ανθεκτικών στελεχών γονοκόκκου. Η Ν. gonorrhoeae αποτελεί τον κυριότερο αιτιολογικό παράγοντα ο­ξείας ουρηθρίτιδας και ένα από τα 5 κλασ­ σικά αφροδίσια νοσήματα. Η συχνότητά της όπως και των άλλων σεξουαλικώς με­τ α­δ ιδομένων νοσημάτων αυξάνεται ιδιαιτέρως σε άτομα ηλικίας 20-24 ετών, χαμηλής κοινωνικοοικονομικής τάξεως. Σε ορισμένους πληθυσμούς (Άπω Ανατολή, Αφρική) αυξάνουν συνεχώς τα ανθεκτικά στην πενικιλλίνη στελέχη γονοκόκκου. Γενι­ κώς η συχνότητα της γονορροίας στις ΗΠΑ παρουσιάζει σταθερά πτωτική τάση από το 1975 ενώ παραμένει υψηλή με αυξητικές τάσεις σε ορισμένες πληθυσμιακές ομάδες όπως οι Αφρο-Αμερικανοί, με μικρή πτώση στους εφήβους και νέους άνδρες (15-19 ετών). Η γονόρροια θεωρήθηκε η λοίμωξη των νέων και από στοιχεία του CDC ποσο­ στό 28% του συνόλου των περιπτώσεων γονορροίας, αφορά νεα­ρά αγόρια και κο­ ρίτσια. Ειδικότερα η επί­π τωση της νόσου όπως εμφανίζεται σε όλα τα ανεπτυγμένα κράτη είναι μεγαλύτερη μεταξύ ηλικιών 15-19 και 20-24, μεταξύ εγχρώμων από ότι λευκών, μεταξύ αρρένων από ότι θη­ λέων, στα κατώτερα κοινωνικοοικονομικά στρώματα, στις περιθωριακές ομάδες πληθυσμού (τοξι­κομανείς, πρόσφυγες, παράνομοι μετα­νάστες), και το καλοκαίρι από ότι το χειμώνα. Στην Ευρώπη όπως και στη χώρα μας τα ποσοστά γονορροίας μειώνονται από το 1980 σε επίπεδα κατώτερα αυτών των ΗΠΑ. Στην Ελλάδα η επίπτωση της νόσου από το 1970-1985 βρισκόταν σε υψηλά επίπεδα (730 άρρενες/έτος). Στην περίο­

766 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δο 1986-1996 παρατηρήθηκε μείωση (92 άρρενες/έτος) λόγω του φόβου για ΑIDS, που είχε ως αποτέλεσμα την τροποποίη­ ση επικίνδυνων σεξουαλικών πρακτικών. Όμως από το 1997 παρουσιάζεται πάλι ανοδική τάση της ροπής του νοσήματος που αποδίδεται στον εφησυχασμό λόγω των νέων και επιτυχημένων θεραπευτικών σχημάτων για το AIDS. Στην αύξηση των κρουσμάτων συντέλεσε τα τελευταία χρό­ νια ο μεγάλος αριθμός προσφύγων που ήλθαν στη χώρα μας. Στις υπό ανάπτυξη χώρες τα ποσοστά δεν είναι επακριβώς γνωστά αλλά αποτε­ λούν σοβαρό πρόβλημα δημοσίας υγείας με δραματικές πολλές φορές συνέπειες. Στην Αφρική, η επίπτωση της γονορροίας μεταξύ των εγκύων γυναικών, που αποτε­ λούν την ομάδα της οποίας είναι καλύτερα γνωστά τα ποσοστά κυμαίνονται μεταξύ 2-15% ενώ των χλαμυδικών ­λοιμώξεων μεταξύ 7-30%. Κλινική εικόνα. Η έναρξη της γονορροίας είναι συνήθως αιφνιδία, με πυώδες έκκριμα και δυσουρία, που εμφανίζονται 2-5 ημέρες μετά την έκθεση στη μόλυνση, στο 70% περίπου των ασθενών. Είναι όμως δυνατόν ο ­χρόνος επωάσεως να κυμαίνεται από 1 έως 15 ημέρες ή ακόμα να μην εμφανιστεί κανένα σύμπτωμα. Οι ασυμπτωματικοί φορείς παραμένουν το κύριο πρόβλημα στη συνεχιζόμενη επιδημία της γονορροί­ ας και τα ποσοστά τους κυμαίνονται από 15-50% στις γυναίκες και 5-25% στους άνδρες. Αρχικό σύμπτωμα είναι καύσος ή ­κ νησμός στην πρόσθια ουρήθρα. Λίγες ώρες αργότερα εμφανίζεται έκκριμα που είναι άφθονο, πυώδες, εκρέει αυτόματα από το στόμιο της ουρήθρας και λερώνει το εσώρουχο του πά­σχοντος. Συχνά υπάρχει έντονη δυσουρία χωρίς συχνουρία ή έπει­ ξη προς ούρηση. Συνυπάρχει οίδημα και ερυθρότητα του στομίου της ουρήθρας. Αν

η γονόρροια αφεθεί χωρίς θεραπεία μετά λίγες εβδομάδες τα συμπτώματα γίνονται ηπιότερα ή εξαφανίζονται και μεταπίπτει σε χρονία γονοκοκκική ουρηθρίτιδα ενώ αρχί­ ζουν οι επιπλοκές (επιδιδυμίτιδα, ορχεοε­ πιδιδυμίτιδα, προστατίτιδα, φλεγμονή των παραουρηθρικών αδένων, λεμφαδενίτιδα, ουρη­θρικά στενώματα). Συνήθεις επιπλο­ κές των λοιμώξεων αυτών αποτελούν η πυελοπεριτονίτιδα στις γυναίκες, η ουρη­ θρική στένωση στους άνδρες και η οφθαλ­ μία στα νεογνά. Στο 1/4 των περιπτώσεων παρουσιάζεται τενοντοθυλακίτιδα και/ή αρθρίτιδα. Ενδοκαρδίτιδα, περικαρδίτιδα και μηνιγγίτιδα παρατηρείται μόνο στο 1% των ασθενών με συστηματική λοίμωξη. Η γονοκοκκική ουρηθρίτιδα δυνατόν να επε­ κταθεί και τοπικώς και να επιπλακεί με σύ­ στοιχη λεμφαδενίτιδα. Απώτερη επιπλοκή της γονορροίας αποτελούν τα στενώματα της ουρήθρας και η στειρότητα λόγω απο­ φράξεων των σπερματικών πόρων. Σήμερα οι επιπλοκές είναι σπάνιες γιατί οι ασθενείς λόγω των θορυβωδών συ­ μπτωμάτων καταφεύγουν γρήγορα στον ιατρό και παίρνουν εγκαίρως θεραπεία. Σε μικρό ποσοστό 1-3% δυνατόν να πα­ ρατηρηθεί συστηματική γονοκοκκική λοί­ μωξη που συνήθως είναι υποξεία με ηπία έως μετρίως σοβαρή κλινική εικόνα, που χαρακτηρίζεται από μεταναστευτική πολυ­ αρθραλγία των μεγάλων αρθρώσεων και χαρακτηριστικό εξάνθημα που εμφανίζεται στα άκρα ενώ φείδεται του προσώπου και του κορμού. Εκδηλώνεται με πετέχειες, βλατίδες με χαρακτηριστική ερυθηματώδη βάση, φλύκταινες, αιμορραγικές φυσαλίδες ή νεκρωτικές βλάβες, από τις οποίες όμως δεν απομονώνεται η N. gonorrhoeae. Διάγνωση. Η διάγνωση της γονοκοκκι­ κής ουρηθρίτιδας, όπως προαναφέρθηκε μπορεί να γίνει με την άμεση μικροσκο­ πική εξέταση και ανεύρεση των ενδο­

Λοιμώξεις Γεννητικού Συστήματος

κυτταρίων Gram-αρνητικών καφεοειδών διπλοκόκκων στο ουρηθρικό έκκριμα ή την καλλιέργειά του σε ειδικό θρεπτικό υλικό (Thayer-Martin). Σε ομοφυλοφιλικά άτομα πρέπει πάντοτε να αναζητείται η παρουσία του γονοκόκκου και σε καλλι­ έργειες φαρυγγικού δείγματος όπως και από την περιεδρική χώρα. Ο πρωκτός μπορεί να είναι η μοναδική εντόπιση του γονόκοκκου στο 40% των ομοφυλόφιλων ανδρών, και στο 5% των γυναικών. Οι πε­ ρισσότεροι ασθενείς είναι ασυμπτωματικοί. Μπορεί όμως να υπάρχει πρωκτίτιδα που εκδηλώνεται με κνησμό, τεινεσμό, πυώδες έκκριμα, δυσκοιλιότητα και αιμορραγία. Στην πρωκτίτιδα κατά κανόνα παρατηρείται αποτυχία της θεραπείας. Σημειωτέων ότι ο γονόκοκκος ανευρίσκεται σε ποσοστό 20% στο φάρυγγα ομοφυλοφίλων ανδρών. Άμεση μικροσκοπική εξέταση. To έκκριμα εφόσον εκρέει αυτόματα λαμβάνεται με κρίκο και επιστρώνεται σε αντικειμενοφόρο πλάκα. Αν δεν υπάρχει αυτόματη ροή πρέ­ πει ο ασθενής να πιέσει την ουρήθρα από τη βάση του πέους προς τη βάλανο. Το παρασκεύασμα μονιμοποιείται, βάφε­ ται με χρώση Gram και μικροσκοπείται. Η παρουσία Gram-αρνητικών διπλοκόκκων με μορφολογία χαρακτηριστική (σαν κόκκοι καφέ) εντός και εκτός των πολυμορφοπύ­ ρηνων χαρακτηρίζουν θετικό το αποτέλε­ σμα. Αμ­φί­βολο είναι το αποτέλεσμα αν οι ­Gram-αρνητικοί διπλόκοκκοι είναι μόνο εξωκυττάριοι και αρνητικό αν δεν ανευρί­ σκονται καθόλου στο παρασκεύασμα. Εφόσον πρόκειται για έκκριμα ουρήθρας στον άνδρα η χρώση κατά Gram έχει ευ­ αισθησία και ειδικότητα παρόμοια με την καλλιέργεια όταν πρα­γματοποιείται από έμπειρο μικροβιολόγο.

*Vancomycin-Colimycin-Neomycin.

767

Καλλιέργεια. Είναι η μέθοδος αναφοράς παρά το ότι οι μοριακές τεχνικές α­να­ζη­ τήσεως νουκλεϊνικών οξέων (PCR, LCR, TMA) επιτυγχάνουν ήδη παρόμοια ποσο­ στά ευαισθησίας και ειδικότητας (95%). Το ουρηθρικό έκκριμα λαμβάνεται και καλλιερ­ γείται σε ειδικά εμπλουτισμένα και εκλεκτικά υλικά (τροποποιημένο Thayer-Martin) τα οποία περιέχουν αφενός αντιβιοτικά (V.C.Ν. Inhibitor)* για την αναστολή της δράσεως άλλων μικροοργανισμών και αφετέρου ουσίες υποβοηθητικές (Sup­ple­ment «G») της αναπτύξεως της N. gonor­rhoeae. Τα τρυβλία επωάζονται σε 370C και σε ατμό­ σφαιρα CO2 5-10% με υγρασία 70% για 24-48 ώρες. Καλύτερα αποτελέσματα λαμ­ βάνονται αν εμβολιαστεί το δείγμα αμέσως μετά τη λήψη του. Αν χρειά­ζεται μεταφορά πρέπει να γίνεται σε ειδικό υλικό μεταφοράς Stuart ή Amies σε θερμοκρασία δωματίου (όχι ψυγείο). Η αναγνώ­ριση των αποικιών του γονόκοκκου γίνεται με την αντίδραση οξειδάσης, τη χρώση Gram, τη δοκιμασία ζημώσεως σακχάρων και αντιδράσεις συγκολλή­σεως με αντισώματα ειδικά για τη N. gonorrhoeae. Αναζήτηση νουκλεϊνικών οξέων. To νου­ κλεϊνικό οξύ της N. gonorrhoeae ανιχνεύεται με τις εξής τεχνικές: α) Yβριδισμός του DNA (μη πολλαπλασια­ στική μέθοδος) β) Πολλαπλασιαστικές του DNA μέθοδοι: – Αλυσωτή αντίδραση της πολυμεράσης (PCR) – Aλυσωτή αντίδραση της λιγκάσης (LCR) – Πολλαπλασιασμός της μεταγραφάσης (ΤΜΑ) Αυτές οι μέδοθοι παρουσιάζουν εξίσου καλή ειδικότητα (98-99.5%) και ευαι­ σθησία (93-99%) με την καλλιέργεια. Το πλεο­νέκτημά τους είναι ότι μπορούν να εκτελεστούν αρκετές ημέρες μετά τη λήψη

768 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

του δείγματος (εφόσον διατηρείται στην κατάψυξη) και διατηρούν την ίδια ευαισθη­ σία όταν το δείγμα αφορά σε ούρα πρώτης ουρήσεως. Επίσης η μέθοδος υβριδισμού και LCR μπορεί ταυτόχρονα να ανιχνεύσει τη Ν. gonorrhoeae και τα C. trachomatis. Mειονέκτημά τους είναι ότι δεν μπορούν να εφαρμοστούν σε δείγματα από τον πρωκτό ή το φάρυγγα. Aναζήτηση αντιγόνων. (1) Αναζήτηση αντιγόνων της επιφάνειας της N. gonor­ rhoeae (Por, OPA κ.λπ.) χρησιμοποιώντας πολυκλωνικά αντισώματα, και ανοσο­ ενζυματική μέθοδος (ΕΙΑ). Είναι εξίσου ευαίσθητη με την Gram χρώση και την καλλιέργεια όταν πρόκειται για γονοκοκκική ουρηθρίτιδα στον άνδρα αλλά υπολείπεται πολύ όταν πρόκειται για γονοκοκκική τρα­ χηλίτιδα στη γυναίκα. Το πλεονέκτημά της έναντι της καλλιεργείας είναι ότι το δείγμα μπορεί να μεταφερθεί και να εξετασθεί μετά αρκετά 24ωρα χωρίς να επηρεασθεί η ευαισθησία. (2) Άμεσος ανοσοφθορισμός και συγκολλητινοαντιδράσεις ως επιβε­ βαιωτικές για ταυτοποίηση στελεχών από θετικές καλλιέργειες. Χρησι­μοποιούνται μονοκλωνικά αντισώματα για την ανίχνευση των αντιγόνων. Αναζήτηση αντισωμάτων. Για την ανί­ χνευση στον ορό του αίματος αντισω­ μάτων έναντι της Ν. gonorrhoeae έχουν εφαρ­μοσθεί διάφορες τεχνικές (οροαντι­ δράσεις) όπως σύνδεση συμπληρώματος, ανοσοκαθίζηση, αιμοσυγκόλληση, ανοσο­ φθορισμός, ανοσοενζυματική μέθοδος, Latex συγκολλητινοαντίδραση και βακτη­ ριακή λύση. Όμως δεν προσφέρονται ως διαγνωστικές εξετάσεις γιατί έχουν χαμηλή ευαισθησία (70-80%). Συμπερασματικώς θα πρέπει να επιση­ μανθεί ότι η Gram χρώση σε περιπτώσεις μη επιπεπλεγμένης ουρηθρίτιδας στον άνδρα αρκεί συνήθως για να τεθεί η διά­

γνωση της γονορροίας. Η Gram χρώση δεν πρέπει να παραλείπεται ποτέ γιατί επιπλέον προσφέρει τη δυνατότητα σε περίπτωση θετικού αποτελέσματος να αρχίσει τη θεραπεία αμέσως, γεγονός πολύ σημαντικό για τα σεξουαλικώς με­ ταδιδόμενα νοσήματα. Η καλλιέργεια θα πρέπει να γίνεται σε όλες τις περιπτώσεις για να υπάρχει η δυνατότητα να τυποποι­ ηθεί το στέλεχος και να προσδιορισθεί η αντοχή του στα αντιβιοτικά, σε περίπτωση αποτυχίας του θεραπευτικού σχήματος. Η τυποποίηση γίνεται με: (1) ορολογικές μεθόδους (ορότυποι), (2) συμφώνως με τις αυξητικές τους ανάγκες (αυξότυποι), (3) ανα­λόγως με την αντοχή τους στα αντιβιο­ τικά, και (4) προσδιορισμό του γονοτύπου. Η τυποποίηση πρέπει να γίνεται σε ειδικά Κέντρα Αναφοράς για το γονόκοκκο και όχι στα Μικροβιολογικά Εργαστήρια. Θεραπεία. Η θεραπεία της οξείας γο­ νοκοκκικής ου­ρηθρίτιδας επιτυγχάνεται με εφάπαξ χορήγηση ενός αντιβιοτικού από τα διάφορα που διατίθεται σήμερα στις δόσεις που παρατίθεται στον Πίνακα 33.5. Mε τα αντιβιοτικά αυτά η θεραπευτική επιτυχία υπερβαίνει το 95%. Οι κεφαλο­ σπορίνες (κεφτριαξόνη, κεφεπίμη) είναι ασφαλείς στην εγκυμοσύνη και τα παιδιά ενώ οι φθο­ρ ιοκινολόνες (οφλοξασίνη, σιπροφλοξασίνη), που αποτελούν εναλλα­ κτικά επιλογή επί αλλεργίας στις β-λα­ κτάμες, αντενδείκνυνται επί εγκυμοσύνης Πίνακας 33.5. Θεραπευτικές επιλογές για τη γονοκοκκική ουρηθρίτιδα Αντιμικροβιακό φάρμακο Δόση Κεφτριαξόνη Kεφιξίμη Oφλοξασίνη Σιπροφλοξασίνη Σπεκτινομυκίνη

125 mg 400 mg 400 mg 500 mg 2g

Οδός χορηγήσεως IM PO PO PO IM

Λοιμώξεις Γεννητικού Συστήματος

και σε άτομα ηλικίας νεώτερα των 18 ετών. Επιπροσθέτως η ευρεία χρήση για αρκετά χρόνια των κινολόνων σε χώρες της ­Ασίας και των νήσων του Ειρηνικού οδήγησε στην ανάπτυξη ­αντοχής που προσφάτως παρα­ τηρήθηκε και στις ΗΠΑ. Καθώς η επίπτωση των ανθεκτικών στελεχών επε­κ τείνεται γεωγραφικά, οι φθοριοκινολόνες πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή, και οι μικρότερες δόσεις πρέπει να αποφεύγονται. Οι κεφαλοσπορίνες πρέπει να προτιμώνται για περι­πτώσεις, που η μετάδοση έγινε στην Άπω Ανατολή ή σε άλλες περιοχές με αυξημένη αντοχή. Η σπεκτινομυκίνη μπορεί να χορηγηθεί σε αλλεργικά στις β-λακτάμες άτομα και στην εγκυμοσύνη. Δυστυχώς δεν υπάρχει στην ελληνική αγορά. Η αντοχή στη σπεκτινομυκίνη είναι σπανία, αλλά εμφανί­ ζεται σε μέρη που χρησιμοποιείται ευρέως. Οι πενικιλλίνες και οι τετρακυκλίνες δεν χρη­ σιμοποιούνται πλέον για τη θεραπεία της γονορροίας λόγω της υψηλής ­επιπτώσεως ανθεκτικών στελεχών που κυμαίνεται περί­ που στο 30% στις ΗΠΑ. Τη θεραπεία της γονοκοκκικής ουρηθρίτιδας πρέπει να ακο­ λουθεί αγωγή με αντιβιοτικό δραστικό έναντι των C. trachomatis που συνήθως συ­νοδεύει τη Ν. gonorrhoeae και όλοι οι ασθενείς με σεξουαλικώς μεταδιδόμενο νόσημα πρέπει να ελέγχονται για σύφιλη. Η συστηματική γονοκοκκική λοίμωξη α­παιτεί 7ήμερη θεραπεία, που αρχίζει με παρεντερική χορήγηση και αλλαγή σε PO μετά 24-48 ώρες από τη βελτίωση των συμπτωμάτων. Τα συνιστώμενα παρε­ ντερικά αντιβιοτικά είναι η κεφριαξόνη 1 g ανά 8ωρο IV ή σε ασθενείς με δυσανεξία στις κεφαλοσπορίνες η σπεκτινομυκίνη 2 g ανά 12ωρο IM. Για PO αγωγή μπορεί να χρησιμοποιηθεί η κεφιξίμη 400 mg ανά 12ωρο ή σιπροφλοξασίνη 500 mg ανά 12ωρο. Aπαιτείται πάντοτε συνοδός σύγχρονη θεραπεία για συνλοίμωξη από C. tracho­matis.

769

Μη γονοκοκκική ουρηθρίτιδα Ως μη γονοκοκκική ουρηθρίτιδα (NGU) ορίζεται η ουρηθρίτιδα που δεν οφείλεται σε N. gonorrhoeae. Αποτελεί σήμερα ένα συχνό πρόβλημα που τα τελευταία χρόνια έχει αυξηθεί σε σημείο που η συχνότητά της να υπερβαίνει αυτή της γονορροίας, ιδίως σε άτομα υψηλής κοινωνικοοικονομικής στάθμης. Κυμαίνεται μεταξύ 70-80% του συνόλου των ουρηθριτίδων. Εκδηλώνεται με βλεννώδες ή πυώδες ουρηθρικό έκ­ κριμα, ή καύσο κατά την ούρηση, μπορεί όμως να μην παρουσιάζεται κανένα κλινικό σύμπτωμα. Η μη γονοκοκκική ουρηθρίτιδα διακρίνεται σε ειδική (όταν το αίτιο είναι ανιχνεύσιμο) και μη ειδική (όταν το αίτιο της φλεγμονής δεν μπορεί να εντοπισθεί). Το 50% σχεδόν των NGU θεωρούνται μη ειδικές, άγνωστης δηλαδή αιτιολογίας. Τα αίτια της ειδικής μη γονοκοκκικής ουρηθρίτιδας διακρίνονται σε λοιμώδη (ποικιλία παθογόνων μικροοργανι­ σμών) και σε μη λοιμώδη (Πίνακας 33.6). Η διάγνωση που επιβεβαιώνει την ουρη­ θρίτιδα είναι ο αυξημένος αριθμός λευκών πολυμορφοπύρηνων (>5 ανά οπτικό πεδίο Χ1000) στην Gram χρώση του ιζήματος των ούρων πρώτης ροής. Η μη γο­νοκοκκική ου­ ρηθρίτιδα διαφέρει στα επιδημιολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά σε αρκετά σημεία (Πίνακας 33.7). Τα συχνότερα αίτια (4050%) της μη γονοκοκκικής ουρηθρίτιδας είναι τα C. tra­chomatis (βλ. Πίνακα 33.6). Tα χλαμύδια όμως είναι αίτιο διαφόρων λοιμώ­ ξεων στον άνθρωπο (Πίνακας 33.8). Μεταγονοκοκκική ουρηθρίτιδα Είναι η ουρηθρίτιδα που παραμένει ή υποτροπιάζει λίγες ήμερες μετά τη θερα­ πεία της γονοκοκκικής ουρηθρίτιδας (PGU) παρά τις κατάλληλες δόσεις πενικιλλίνης, αμπικιλλίνης ή σπεκτινομυκίνης. Το ουρη­ θρικό πυώδες έκκριμα μειώνεται αρχικώς,

770 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ο ασθενής μπορεί να είναι ασυμπτωματικός για λίγες ημέρες, αλλά κατόπιν εμφανίζει υποτροπιάζον βλεννώδες ουρηθρι­κό έκκρι­ μα και δυσουρία. Πιθανόν οι περισσότεροι από τους ασθενείς αυτούς είχαν εξ αρχής μεικτή λοίμωξη (γονόρροια και μη γονο­ κοκκική ουρηθρίτιδα) και με τη θεραπεία εξαλείφθηκε ο γονόκοκκος αλλά παρέμει­ ναν τα χλαμύδια ή τα μυκοπλάσματα, που αποτελούν τα αίτια της μεταγονοκοκκικής ουρηθρίτιδας.

Πίνακας 33.6. Αίτια μη γονοκοκκικής ουρηθρί­ τιδας Ειδικά Chlamydia trachomatis

40%

Trichomonas vaginalis, Candida spp Ureaplasma urealiticum, Gardnerella vaginalis lοί έρπητα, Ομάς ιών HPV, Treponema pallidum 10% Τραύμα, ξένο σώμα, στενώματα, νεοπλάσματα κρυσταλλουρία, υπερευαισθησία Μη ειδικά

50%

Πίνακας 33.7. Επιδημιολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά της γονοκοκκικής και μη γονοκοκκικής ουρηθρίτιδας

Γονόρροια

Μη γονοκοκκική ουρηθρίτιδα

Φυλή Κοινωνικοοικονομικό επίπεδο Σεξουαλική δραστηριότητα Ομοφυλοφιλία Χρόνος επωάσεως Ουρηθρικό έκκριμα πυώδες βλεννοπυώδες βλεννώδες

Μαύρη Χαμηλό Αυξημένη Συνήθης 2-5 ημέρες

Λευκή Υψηλό Σχετικά μειωμένη Ασυνήθης 10-20 ημέρες

73% 27% 0

36% 55% 9%

Πίνακας 33.8. Λοιμώξεις του ανθρώπου που προκαλούνται από χλαμύδια Είδος

Ορότυποι

Chlamydia psittaci Πολλοί ανεξιχνίαστοι Chlamydia trachomatis L-1, L-2, L-3 (ΤRIC) A, B, Ba, C, D, E, F, G, H, J, K Chlamydia pneumoniae (TWAR)

Νόσοι Ψιττάκωση-ορνίθωση Αφροδίσιο λεμφοκοκκίωμα Ενδημικό τράχωμα Παρατράχωμα Επιπεφυκίτιδα με έγκλειστα Μη γονοκοκκική ουρηθρίτιδα Μεταγονοκοκκική ουρηθρίτιδα Τραχηλίτιδα Ενδομητρίτιδα Σαλπιγγίτιδα Επιδιδυμίτιδα Προστατίτιδα Πρωκτίτιδα Πνευμονία νεογνών Περιηπατίτιδα (σύνδρομο Fitz-Hugh-Curtis) Σύνδρομο Reiter Λοιμώξεις αναπνευστικού

Λοιμώξεις Γεννητικού Συστήματος

H θεραπεία της μη γονοκοκκικής και μετα­ γονοκοκκικής ουρηθρίτιδας συνιστάται στη χορήγηση τετρακυκλίνης 500 mg 4 φορές ημερησίως PO επί 7 ημέρες, ή δοξυκυκλί­ νης 100 mg 2 φορές την ημέρα επί 10ήμερο. Επίσης δυνατόν να χορηγηθεί ερυθρομυκί­ νη (εκτός αν πρόκειται για M. hominis που είναι ανθεκτικό στην ερυθρομυκίνη αλλά ευαίσθητο στη λινκομυκίνη) 500 mg 4 φορές ημερησίως επί 7-14 ημέρες. Θεραπεία δεύ­ τερης επιλογής αποτελεί η οφλοξασίνη 200 mg 2 φορές την ημέρα επί 7 ημέρες και η λεβοφλοξασίνη 500 mg μια φορά την ημέρα επί 7 ημέρες. Απαραίτητη είναι η σύγχρονη θεραπεία της σεξουαλικής συντρόφου. Σε πε­ρίπτωση μη ανταποκρίσεως των ασθε­ νών και εφόσον έχει αποκλεισθεί το ενδε­ χόμενο της αναμολύνσεως, επειδή ­υπάρχει πιθανότητα αντοχής των μυκοπλασμάτων στις τετρακυκλίνες (10%), δυνατόν να χρη­ σιμοποιηθούν η ερυθρομυκίνη ή νεώ­τερες κινολόνες (οφλοξασίνη-σιπροφλοξασίνη). Κατωτέρω περιγράφονται λεπτομερέστε­ ρα τα κύρια αίτια της PGU. Χλαμύδια. Τα χλαμύδια είναι ακίνητοι Gram-αρνητικοί υποχρεωτικώς ενδοκυττά­ ριοι μικροοργανισμοί που ο χαρακτηριστι­ κός τους κύκλος, τα κάνει να ξεχωρίζουν από τα άλλα βακτήρια. Πολλαπλασιάζονται μέσα στο πρωτόπλασμα των κυττάρων που παρασιτούν και σχηματίζουν χαρακτηριστι­ κά ενδοκυττάρια έγκλειστα που είναι ορατά με το κοινό μικροσκόπιο. Έχουν περίπλοκο κύκλο ζωής με δύο φάσεις: (α) εξωκυττά­ ρια φάση, και (β) ενδοκυττάρια φάση. Το στοιχειώδες σωμάτιο συνδέεται με ειδικούς κυτταρικούς υποδοχείς ενώ ένα αντιγόνο στο τοίχωμα του βακτηρίου διεγείρει τη φαγοκυττάρωσή του και την είσοδό του στο κύτταρο. Ένα άλλο αντιγόνο επιτρέπει την επιβίωσή του μέσα στο κύτταρο και τη μεταμόρφωσή του στο αποκαλούμενο δικτυωτό ή αρχικό σωμάτιο. Το αρχικό σωμάτιο συνθέτει νέο υλικό και πολλα­

771

πλασιάζεται διά ­διαιρέσεως παράγοντας νέα στοιχειώδη σωμάτια. Στη συνέχεια τα νέα στοιχειώδη σωμάτια καταστρέφουν το κύτταρο ξενιστή, διασκορπίζονται, προβάλ­ λουν νέα κύτταρα και ο κύκλος ξαναρχίζει. Η παρουσία του βακτηρίου δεν προκαλεί πάντοτε συμπτωματολογία λοιμώξεως αλλά όταν παρουσιάζει ενδοκυττάριο πολλαπλα­ σιασμό δεν αμφισβητείται η παθογόνος δράση του. Τα χλαμύδια ομοιάζουν με τους ιούς γιατί ανα­πτύσσονται ενδοκυτταρίως και με παρασιτισμό ενώ διαφέρουν από τους ιούς επει­δή έχουν RNA και DNA όπως και κυτταρικό τοίχωμα όμοιο με τα βακτήρια. Το γένος των χλαμυδίων περιλαμβάνει τρία είδη: α) C. trachomatis που είναι πα­ θογόνο για τον άνθρωπο. Το είδος των C. trachomatis διαχωρίστηκε σε οροτύπους από τους ­οποίους οι A, B και C προκαλούν το ενδημικό τρά­χωμα, οι D, E, G, H, I, J και Κ προκαλούν μολύνσεις των γεννητικών οργάνων και των οφθαλμών ενώ άλλοι ορότυποι προκαλούν το αφροδίσιο λεμφο­ κοκκίωμα (L1-L3) (βλ. Πίνακα 33.8). β) C. psittaci που είναι παθογόνο για τα ζώα και τον άνθρωπο και προκαλεί την ορνίθωσηψιττάκωση. γ) C. pneumoniae που είναι παθογόνο για τον άνθρωπο και προκαλεί λοιμώξεις του αναπνευστικού. Η λήψη καλού ιστορικού είναι ιδιαιτέρως σημαντική όπως και για όλα τα σεξουαλι­ κώς μεταδιδόμενα νοσήματα και πρέπει να αφορά και το σεξουαλικό σύντροφο που στη χλαμυδιακή λοίμωξη μπορεί να είναι συμπτωματικός. Mετά την επώαση 1-3 εβδομάδων, διάστημα μεγάλης επιδη­ μιολογικής σημασίας, διότι η νόσος είναι μεταδοτική, εμφανίζονται τα συμπτώματα της ουρηθρίτιδας η οποία είναι υποξεία με έκκριμα ιξώδες και διαυγές σπανιότερα θολερό παρά πυώδης «πρωινή σταγόνα» και συνοδεύεται από καύσο. Αν δεν αντιμε­ τωπισθεί φαρμακευτικώς οδηγεί σε σει­ρά επιπλοκών όπως:

772 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

1. Eπιδιδυμίτιδα. Τα C. trachomatis μαζί με το γονόκοκκο έχει αποδειχθεί ότι προ­ καλούν τις περισσότερες περιπτώσεις ο­ξείας επιδιδυμίτιδας σε ετεροφυλοφίλους άνδρες νεωτέρους των 35 ετών. Οι νέοι άν­ δρες με κάποια ανωμαλία του κατωτέρου ουροποιητικού, οι άνδρες άνω των 35 και οι ομοφυλόφιλοι κάθε ηλικίας που έχουν επιδιδυμίτιδα συνήθως παρουσιάζουν ουρολοίμωξη από εντεροβακτηριακά και Pseudomonas aeruginosa και σε αυτούς υπάρχει ιστορικό ουρολογικής νόσου ή χει­ρισμών στο ουροποιητικό. Οι ασθενείς με επιδιδυμίτιδα συνήθως παραπονούνται για επώδυνη διόγκωση του ο­σ χέου. Η έναρξη μπορεί να είναι οξεία ή βαθμιαία και συνήθως συνοδεύεται από δυσουρία. Μπορεί να υπάρχει ουρηθρικό έκκριμα ή συμπτώματα κυστίτιδας. Μερικοί ασθενείς παρουσιάζουν πυρετό μέχρι και 400C. Στην αρχή η διόγκωση αφορά την επιδιδυμίτιδα αργότερα όμως μπορεί να προσβληθεί ο σύστοιχος όρχις και να προκληθεί ορχεο­ επιδιδυμίτιδα. Το δέρμα του οσχέου είναι συνήθως ερυθρό και ευαίσθητο στην ψηλά­ φηση. Μπορεί να εμφανιστεί αντιδραστική υδροκήλη ή να δημιουργηθεί απόστημα ή να μεταπέσει σε χρονία μορφή. Η χρονία επιδιδυμίτιδα αν είναι αμφοτερόπλευρη δυνατόν να προκαλέσει στείρωση. Η σο­ βαρή αυτή επιπλοκή είναι συχνότερη στις γονοκοκκικές λοιμώξεις και σπανιότερη στις μη γονοκοκκικές. Η οξεία επιδιδυμίτιδα πρέπει να διαφορο­ διαγνωστεί από τη φυματιώδη επιδιδυμίτι­ δα, τους όγκους του όρχεως, το τραύμα του όρχεως και την παρωτιδική ορχίτιδα. Το αίτιο της επιδιδυμίτιδας μπορεί να προσδιοριστεί μετά από Gram χρώση και καλλιέργειες ενός δείγματος ούρων μέσης ουρήσεως και του ουρηθρικού εκκρίματος, εδώ η παρουσία ουριθρίτιδας αυξά­ν ει την υποψία σεξουαλικώς μεταδιδόμενου αιτίου.

2. Προστατίτιδα. 3. Στενώματα της ουρήθρας. 4. Σύνδρομο Reiter που αφορά σε όψιμη επιπλοκή. Παλαιότερα η ανίχνευση χλαμυδίων στηριζόταν στις κυτταροκαλλιέργειες που όμως αργούν να δώσουν αποτέλεσμα, ενώ συγχρόνως είναι δαπανηρές. Σήμερα τα χλαμύδια ανιχνεύονται με την αναζήτηση μονοκλωνικών αντισωμάτων με άμεσο ή έμμεσο ανοσοφθορισμό. Επίσης πλέ­ ον πρόσφατα χρησιμοποιούνται ειδικοί ανιχνευτές DNA (probes). Αντιθέτως η ανίχνευση αντιχλαμυδιακών αντισωμάτων στον ορό δεν έχει καμία διαγνωστική αξία και μόνον για επιδημιολογικές μελέτες πρέ­ πει να γίνεται. Eξαιρετικής σημασίας για την ανίχνευση των χλαμυδίων είναι ο τρόπος λήψεως του προς εξέταση υλικού. Είναι κα­ λύτερα τα αποτελέσματα της εξετάσεως του εκκρίματος και των ούρων όταν ο ασθενής δεν έχει ουρήσει για τουλάχιστον δύο ώρες. Στυλεός με άκρη από dacron εισάγεται στην ουρήθρα και περιστρέφεται για να ληφθούν αρκετά ενδοθηλιακά κύτταρα και όχι πύον. Επειδή οι υγιείς φορείς είναι αρκετοί, το πρόβλημα της ανιχνεύσεως των χλαμυδίων είναι ι­διαιτέρως σημαντικό. Η εργαστηριακή διάγνωση περιλαμβά­ νει: α) Kυταρροκαλλιέργεια (σε μονόστοιβα κύτταρα MacCoy ή Hela 219). Είναι μέθο­ δος αναφοράς, αλλά δεν χρησιμοποιείται στην καθημερινή εργαστηριακή διαγνω­ στική λόγω δυσκολίας και μεγάλου χρόνου εκδόσεως του αποτελέσματος. β) Άμεσες κυτταρολογικές δοκιμασίες. Είναι κατεξοχήν χρησιμοποιούμενες δια­ γνωστικές δοκιμασίες (γίνονται απευθείας στο ύποπτο για χλαμυδιακή λοίμωξη υλικό το οποίο επιστρώνεται σε αντικειμενοφό­ ρο πλάκα και χρωματίζεται με χρωστικές Giemsa, ιωδίου, φθορίζουσες και μικρο­ σκοπείται).

Λοιμώξεις Γεννητικού Συστήματος

γ) Ορολογικές δοκιμασίες για αναζήτηση αντισωμάτων (σύνδεση συμπληρώματος, μικροανοσοφθορισμός, ανοσοενζυματική ΕΙΑ). Δεν χρησιμεύουν στη διάγνωση της χλαμυδιακής ουρηθρίτιδας διότι δεν διαχω­ ρίζουν την παρελθούσα από την εν ενεργεία λοίμωξη. Συχνότερα χρησιμοποιείται η ΕΙΑ γιατί είναι αντικειμενική και αυτοματοποιη­ μένη ενώ η ευαισθησία της έχει βελτιωθεί με τη φυγοκέντριση των βιολογικών δειγ­ μάτων. δ) Τεχνικές μοριακής βιολογίας. Κύριος εκπρόσωπος είναι η μέθοδος μεγιστοποίη­ σης του DNA (PCR). Παρόλο δαπανηρές έχουν μεγαλύτερη ευαισθησία και μπορούν να εφαρμοστούν σε όλα τα δείγματα ακόμα και στα ούρα. Δεν μπορούν να χρησιμοποι­ ηθούν για δείγματα από τον πρωκτό και πρέπει να δίδεται προσοχή στα ψευδώς θετικά αποτελέσματα από επιμόλυνση ή διασταυρούμενες αντιδράσεις. Τα ενδεικνυόμενα θεραπευτικά σχήματα αφορούν: (1) Οξυτετρακυκλίνη 500 mg x 4 φορές την ημέρα επί 10 ημέρες ή δο­ ξυκυκλίνη 100 mg x 2 φορές την ημέρα επί 7 ημέρες. (2) Αζιθρομυκίνη 1 g εφάπαξ. (3) Ερυθρομυκίνη 250 mg x 4 φορές επί 14 ημέρες (επί δυσανεξίας στις τετρακυκλίνες ή σε έγκυες γυναίκες). Μυκοπλάσματα. Είναι οι μικρότεροι ε­λευθέρως ζώντες μικροοργανισμοί που βρέθηκαν στον άνθρωπο, ζώα, φυτά, έντομα. Είναι Gram-αρνητικοί και παρουσι­ άζουν πλειομορφισμό που οφείλεται στην απουσία κυτταρικού τοιχώματος. Τα συ­ νηθέστερα μυκοπλάσματα που απαντούν στις λοιμώξεις του ανθρωπίνου γεννητικού συ­στήματος είναι τα Ureaplasma urealy­ ticum, Mycoplasma ho­minis, Mycoplasma genita­lium. To U. urea­lyticum όπως και το M. genitalium προκαλούν ου­ρηθρίτιδα στον άνδρα, ενώ για το M. ho­minis δεν είναι επιβεβαιω­μένη η σημασία του στις

773

λοιμώξεις του αν­θ ρωπίνου ουροποιο­ γεννητικού συστήματος. Το M. hominis σε συνδυασμό με άλλα βακτήρια μπορεί να προκαλέσει κολπίτιδα ενώ το M. genitalium ενοχοποιείται για ­χρόνιες μη γονοκοκκικές ουρηθρίτιδες. Γενικώς ο ρόλος των μυκο­ πλασμάτων στην πρόκληση ουρηθρίτιδος δεν είναι σαφώς διευκρινισμένος. Η συχνή απομόνωση U. urealyticum aπό την ουρήθρα ασυμπτωματικών φορέων δημιουργεί ορισμένα ερωτηματικά για την παθογένειά του στη μη γονοκοκκική ουρη­ θρίτιδα, ενώ δεν είναι ακριβώς γνωστά τα ποσοστά που αυτό ενοχοποιείται ως αίτιο της μη γονοκοκκικής ουρηθρίτιδας. Υπο­ λογίζεται ότι το 10-40% των ­περιπτώ­σεων πιθανώς να οφείλεται στο U. urea­lyticum. Στον άνθρωπο έχουν απομονωθεί 11 είδη μυκοπλασμάτων που θεωρούνται τμήμα των φυσιολογικών χλωρίδων ή δυνατόν να αποτελούν παθογόνα για τον άνθρωπο (Πίνακας 33.9). Σημειωτέoν ότι φορεία της ουρήθρας με U. urealyticum έχει ανευρεθεί στο 8% των ανδρών και στο 2% των γυναικών. Προκαλεί με βεβαιότητα συμπτώματα λοιμώξεως που υποχωρούν με ειδική αγωγή σε ορισμένους άνδρες αλλά έχει βρεθεί ότι αποικίζει το 60% των ανδρών που επι­σκέπτονται ιατρεία σεξουαλικώς μεταδιδόμενων νοσημάτων. Την τελευταία δεκαετία το M. genitalium έχει αναγνωριστεί ως σχετικά συχνό αίτιο NGU. Το γονιδίωμα του ανευρέθη στο 20-60% των πασχό­ντων από μη γονοκοκκική ουρηθρίτι­ δα και μόνο στο 10% των ασυμπτωματικών φορέων. Το Μ. hominis αποικίζει συχνά το γεν­νητικό σύστημα και για μακρύ χρονικό διάστημα εθεωρείτο ύποπτο ως αίτιο NGU, αλλά διάφορες μελέτες απέτυχαν να απο­ δείξουν τη σημασία του ως παθογόνο αίτιο σε άνδρες. Τα μυκοπλάσματα καλλιεργούνται σχετι­ κώς εύκολα σε μικροαερόφιλες συνθήκες τόσο σε υγρά όσο και στερεά ειδικά θρεπτι­

774 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία Πίνακας 33.9. Τα μυκοπλάσματα που απομονώνονται στον άνθρωπο και οι σχετιζόμενες με αυτά λοιμώξεις Συχνότητα απομονώσεως

Μυκόπλασμα

Αναπνευστικό

Ουρογεννητικό

Νόσηση

Mycoplasma buccale Mycoplasma faucium Mycoplasma fermentans Mycoplasma genitalium Mycoplasma hominis Μycoplasma orale Μycoplasma pneumoniae Μycoplasma primatum Mycoplasma salivarium Mycoplasma spermatophilum Ureaplasma urealyticum

Σπανίως Σπανίως – – Σπανίως Συχνά Σπανίως – Συχνά – Σπανίως

– – Σπανίως Συχνά Συχνά – Σπανιότατα Σπανίως Σπανίως Σπανίως Συχνά

Όχι Όχι Όχι Ναι Ναι Όχι Ναι Όχι Όχι ; Ναι

κά υλικά, πλούσια σε χοληστερίνη. Όταν η καλλιέργεια είναι θετική για Μ. hominis ανα­ πτύσσονται αποικίες χαρακτηριστικές σαν «τηγανητά αυγά» ενώ για U. urealyticum αναπτύσσονται αποικίες με εικόνα μικρο­ κρυστάλλων σαν «κουβάρια ή αχινούς» που δεν είναι ορατές διά γυμνού οφθαλ­ μού. Θετική θεωρείται η καλλιέργεια όταν μετά από 48h επωάσεως ο αριθμός των αποικιών είναι μεγαλύτερος από 104 cfu/ml. H oροδιαγνωστική δεν έχει μεγάλη χρησι­ μότητα γιατί αντισώματα α­νευ­ρίσκονται και σε υγιείς. Τα αποτελέσματα συνεκτιμούνται με βάση το είδος που απομονώνεται, τον αριθμό των αποι­κιών, την ανατομική θέση λήψεως και τα κλινικά συμπτώματα. Η θεραπεία είναι παρομοία με των χλα­ μυδίων αλλά παρουσιάζεται αντοχή στην τετρακυκλίνη σε ποσοστό 10%. Το M. ge­ nitalium είναι ευαίσθητο στην αζιθρομυκίνη και τη δοξυκυκλίνη. Ασυνήθη αίτια ουρηθρίτιδας Η Τrichomonas vaginalis απομονώνεται σε ποσοστά 3-15% των ασθενών με μη γο­ νοκοκκική ουρηθρίτιδα. Το Gram-αρνητικά

βακτηρίδια είναι δυνατόν να προκαλέσουν ουρηθρίτιδα μόνον μετά από τοποθέτηση ουροκαθετήρα και δεν πρέπει να ενοχοποι­ είται για ουρηθρίτιδα η φυσιολογική χλωρί­ δα της ουρήθρας. Οι μύ­κητες επίσης μπορεί να πρακαλέσουν σπανίως ουρηθρίτιδα σε διαβητικά άτομα ή μετά από τραυματισμό της ουρήθρας. Η συφιλίδα, τα κονδυλώματα και ο έρπης των γεν­νητικών οργάνων απο­ τελούν πολύ σπά­νια αίτια μη γονοκοκκικής ουρηθρίτιδας. Έχουν επίσης αναφερθεί περιπτώσεις ουρηθρίτιδας οφειλόμενες σε Clostri­dium difficile, Neisseria catarrhalis και Gar­d­­ne­rella vaginalis. Ορισμένα άτομα, ευαίσθητα, συχνά παραπονούνται για συμπτώματα ουρηθρί­ τιδας, χωρίς όμως να απομονώνεται ειδικό αίτιο ούτε και πυοσφαίρια στην εξέταση ουρηθρικού δείγματος. Το έκκριμα για το οποίο παραπονούνται είναι προκλητό μετά από επιμονή πίεση της ουρήθρας τους λόγω άγχους, με αποτέλεσμα την υπερτροφία των αδένων του υποδορίου και συνεπακόλουθο την αυξημένη φυσιολογική έκκριση. Τα άτομα αυτά συχνά υποβάλ­ λονται σε καλλιέργειες και θεραπείες της

Λοιμώξεις Γεννητικού Συστήματος

φυσιολογικής χλωρίδας της ουρήθρας τους με αποτέλεσμα το πρόβλημά τους να παραμένει άλυτο. Τριχομονάδες. Είναι γνωστό παράσιτο με το οποίο οι γυναίκες μολύνουν τους σεξουαλικούς τους συντρόφους. Στους άνδρες η τριχομοναδική ουρηθρίτιδα πα­ ρατηρείται συχνά σε ηλικίες άνω των 30 ετών. Η λοίμωξη στον άνδρα συχνά είναι ασυμπτωματική και σπανιότερα εκδηλώ­ νεται με μορφή υποξείας ουρηθρίτιδας ή προστατίτιδας. Η υποψία της νόσου τίθεται και στις περι­πτώσεις NGU ανδρών μεγάλης σχετικά ηλικίας που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με τετρακυκλίνες. Η διάγνωση τίθεται με την ανεύρεση του μαστιγοφόρου παρασίτου στη μικρο­ σκοπική εξέταση σταγόνας του υλικού με φυσιολογικό ορό (νωπό παρασκεύασμα) ή σε μονιμοποιημένα παρασκευάσματα με χρώση May Grunwald-Giemsa ή Αcridine Orange (σε μικροσκόπιο φθορισμού). Διαγνωστική μέθοδος αναφοράς είναι η καλλιέργεια που παρέχει τη μεγαλύτερη δυνατή ευαισθησία. Θεραπευτικά χορηγείται μετρονιδαζόλη 500 mg x 3 επί 7 ημέρες. Gardnerella vaginalis. H παθογόνος δράση της αμφισβητείται στον άνδρα. Θε­ ραπευτικώς αντιμετωπίζεται με μετρονιδα­ ζόλη 1 g/24ωρο 7 ημέρες. Μύκητες. Η ουρηθρίτιδα από Candida albicans μπο­­ρεί να συνοδεύεται από εκ­ δηλώσεις βαλανοποσθίτιδας. Πρέπει να διερευνάται η πι­θανότητα ο ασθενής να έχει σακχαρώδη διαβήτη. Ιοί. Σε 30% των ανδρών με πρωτογενή λοίμωξη από τους ιούς του απλού έρπητα εμφανίζεται ουρηθρίτιδα αλλά σε πολύ χαμηλότερο ποσοστό σε άνδρες με υπο­ τροπιάζουσα ερπητική λοίμωξη. Σπανίως έχουν απομονωθεί αδενοϊοί από περιπτώσεις NGU. Η ουρηθρίτιδα από ιούς

775

μπορεί να συνοδεύεται από εξελκώσεις στα γεννητικά όργανα και από σύστοιχη λεμφαδενίτιδα. Οι λοιμώξεις από ιούς Papilloma ­(έχουν ανιχνευθεί περισσότεροι από 70 διαφορε­ τικοί τύποι), θεωρούνται σήμερα η ­πλέον συχνή σεξουαλικώς μεταδιδομένη λοί­ μωξη στα ανεπτυγμένα δυ­τικά κράτη. Η συνηθέ­στερη κλινική τους εκδήλωση είναι η δημιουργία οξυτενών κον­δυλωμάτων ­στους άρρενες και ενδοτραχηλικών κον­ δυλωμάτων στις γυναίκες. Τα οξυτενή κονδυλώματα εντοπίζονται στο δέρμα και στους βλεννογόνους των γεννητικών οργάνων (βάλανος, πόσθη, ακροποσθία), στην περιπρωκτική πε­ρ ιοχή, στα χείλη και στη στοματική κοι­λότητα. Όταν είναι ενδοουρηθρικά προκαλούν συμπτώματα ουρηθρίτιδας. Η διάγνωση τίθεται με την κλινική εικόνα. Υπάρχουν εργαστηρια­κές διαγνωστικές εξετάσεις (υβριδισμός) που δεν χρησιμοποιούνται προς το παρόν στην καθημερινή εργαστηριακή πράξη. Μη λοιμώδη αίτια. Μη λοιμώδη αίτια που δίδουν συμπτώματα ουρηθρίτιδας αποτελούν οι ανατομικές ανωμαλίες της ουρήθρας, η φίμωση, οι επεμβάσεις στην ουρήθρα (οι ουροκαθετήρες από LATEX προκαλούν ουρηθρίτιδα συχνότερα από τους καθετήρες σιλικόνης), τα στενώματα της ουρήθρας και η παρουσία ξένων σω­ μάτων ενδοουρηθρικώς. ΜΑΛΑΚΟΝ ΕΛΚΟΣ Οφείλεται στον Haemophilus ducreyi και είναι σπάνιο νόσημα στην Ελλάδα. Η νόσος παρουσιάζεται 3-5 ημέρες μετά τη μόλυνση με ένα ή περισσότερα επιφανεια­κά επώδυνα έλκη των γεννητικών οργάνων, χωρίς σκληρία, με διάμετρο 1-2 εκατοστά. Η βάση τους παρουσιάζει νεκρωτική βλάβη και σε αντίθεση με το σκληρό έλκος της συ­ φιλίδας, καλύπτεται από λευκωπό εξίδρω­

776 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μα. Οι επιχώριοι λεμφαδένες εμφανίζουν χαρακτηριστική επώδυνη διόγκωση και αν δεν θεραπευθεί η νόσος, διογκώνονται πε­ ραιτέρω και μετατρέπονται σε αποστήματα, που μπορεί να παροχετευθούν αυτομάτως. Θεραπεία εκλογής είναι η κοτριμοξαζόλη (960 mg/12ωρο επί 7 ημέρες).

θεται με την απομόνωση των C. trachomatis σε κυτταροκαλλιέργειες και προσφάτως με άμεσο ανοσοφθορισμό και ανίχνευση μο­ νοκλωνικών αντισωμάτων. Η θεραπεία της νόσου γίνεται με χορήγηση τετρακυκλίνης 500 mg/6ωρο PO ή ερυθρομυκίνης 500 mg/6ωρο PO επί 3 εβδομάδες.

ΑΦΡΟΔΙΣΙΟ ΛΕΜΦΟΚΟΚΚΙΩΜΑ

ΒΟΥΒΩΝΙΚΟ ΚΟΚΚΙΩΜΑ

Το αφροδίσιο λεμφοκοκκίωμα είναι ένα όχι τόσος συχνό, αποκλειστικά σεξουαλι­ κώς μεταδιδόμενο νόσημα, που οφείλεται στα C. trachomatis (L-1, L-2 και L3) και παρατηρείται συνήθως σε άτομα που προ­ έρχονται από την Ασία ή την Αφρική. Στους άνδρες εκδηλώνεται συνήθως με έλκη των έξω γεννητικών οργάνων και βουβωνική λεμφαδενοπάθεια, που κατά κανόνα ακο­ λουθεί καθυστερημένα τα έλκη, τα οποία κατά κανόνα έχουν επουλωθεί μέχρι να εμφανισθεί. Η πρωτογενής εντόπιση συνή­ θως εμφανίζεται ως ανώδυνη, όχι σκληρή, φυσαλιδώδης ή βλατιδοφυσαλιδώδης βλάβη των έξω γεννητικών οργάνων, 5 ημέρες έως 6 εβδομάδες μετά τη μετάδοση της νόσου. Συχνά η βλάβη αυτή υποτιμάται ή μένει απαρατήρητη. Η αδενοπάθεια και τα συνοδά συμπτώματα της νόσου συχνά αρχίζουν 1-2 εβδομάδες μετά την υποχώ­ ρηση της εξελκώσεως. Στα γενικά συμπτώ­ ματα περιλαμβάνονται πυρετός, ρίγος και κεφαλαλγία ενώ σπανίως παρατηρείται μηνιγγίτιδα, μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, πολυαρ­ θρίτιδα και δερματικό εξάνθημα. Τελικώς οι προσβεβλημένοι λεμφαδένες διαπυήσκο­ νται και ορισμένες φορές παροχετεύονται αυτομάτως. Πρωκτίτιδα και πρωκτοκολίτιδα δυνατόν να συνοδεύουν την προσβολή του γεννητικού συστήματος ή να αποτελούν τη μόνη εκδήλωση της νόσου. Αν η νόσος χρονίσει δυνατόν να παραμείνουν συρίγγια και λεμ­φοίδημα λόγω αποφράξεως των λεμφαγγείων της περιοχής. Η διάγνωση τί­

Η νόσος αφορά συνήθως τροπικές χώρες και οφείλεται στο Calymmatobacterium granulomatis, ένα Gram-αρνητικό κοκκο­ βακτηρίδιο. Κλινικώς εκδηλώνεται με βλα­ τιδώδεις βλάβες στα έξω γεννητικά όργανα που εμφανίζονται 2-3 μήνες μετά τη μολύν­ ση, που προοδευτικώς μεγεθύνονται και εξελκούνται με αποτέλεσμα την ανά­πτυξη κοκκιωματώδους ιστού. Η νόσος συνήθως δεν συνοδεύεται από λεμφαδενοπάθεια και γενικά συμπτώματα. Επειδή ο μικρο­ οργανισμός δεν καλλιεργείται, η διάγνωση βασίζεται στη βιοψία και ιστολογική εξέταση των βλαβών στην οποία ανευ­ρίσκονται οι χαρακτηριστικοί ενδοκυτταροπλασματικοί μικροοργανισμοί. ­Θεραπεία εκλογής απο­ τελεί η χορήγηση τετρακυκλίνης σε δόση 500 mg/6ωρο PO μέχρις επουλώσεως των βλαβών επί 2-3 εβδομάδες. Β. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΤΟΥ ΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΣΤΗ ΓΥΝΑΙΚΑ Η συχνότητα και γενικότερα η επιδη­ μιολογία των λοιμώξεων του γεννητικού συστήματος της γυναίκας και τα προβλή­ ματα που δημιουργούν έχουν καταστήσει τις λοιμώξεις αυτές αντικείμενο αυξημένου ενδιαφέροντος τα τελευταία χρόνια. Η αι­ τιολογική συσχέτιση των λοιμώξεων του γεν­νητικού συστήματος της γυναίκας με παθογόνα όπως χλαμύδια, μυκοπλάσμα­ τα, αναερόβια και το β-αιμολυτικό στρε­ πτόκοκκο της ομάδος Β, οι πρόοδοι της

Λοιμώξεις Γεννητικού Συστήματος

βιοτεχνολογίας και οι ταχύτερες διαγνω­ στικές τεχνικές, καθώς και η ανακάλυψη νεώτερων αντιμικροβιακών ουσιών για τη θεραπεία τους, επιβάλλουν στον κλινικό ιατρό την καλύτερη γνώση και διαγνωστική προσπέλαση των λοιμώξεων αυτών πριν από την απόφασή του να τις αντιμετωπίσει θεραπευτικά. Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή στις ανατομικές λεπτομέρειες και την παθο­ φυσιολογία των λοιμώξεων του γεννητικού συστήματος της γυναίκας για την έγκαιρή τους διάγνωση, τη διαφορική διαγνωστική και την αποτελεσματική τους θεραπεία. Η διαφορική διαγνωστική από λοιμώξεις του ουροποιητικού, λειτουργικές διαταραχές και ανατομικές ­ανωμαλίες της περιοχής που προκαλούν παρόμοια συμπτώματα, είναι απαραίτητη. Η ηλικία, η υποκειμένη κατάσταση (εγκυμοσύνη, λοχεία, προηγου­ μένη χειρουργική επέμβαση, σακχαρώδης διαβήτης), οι σεξουαλικές συνήθειες, η προηγηθείσα λήψη φαρμάκων (ορμόνες, αντιβιοτικά) και το είδος του παθογόνου, αλληλοεπηρεάζονται και σχετίζονται με την παθογένεια και την έκβαση της νόσου. Η ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΧΛΩΡΙΔΑ ΤΟΥ ΓΥΝΑΙΚΕΙΟΥ ΓΕΝΝΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Η γνώση της φυσιολογικής χλωρίδας του κόλπου, του κατωτέρου τμήματος του τραχήλου της μήτρας και των έξω γεννητι­ κών οργάνων της γυναίκας έχει τεράστια σημασία για τη διαγνωστική προσέγγιση των λοιμώξεων του γεννητικού συστήμα­ τος της γυναίκας. Η φυσιολογική χλω­­ρίδα μπορεί να είναι η πηγή των υπευ­θύνων για τη λοίμωξη μικροβίων (π.χ. Gard­nerella), αλλά μπορεί και να αλληλεπιδρά συνεργι­ κώς ή ανταγωνιστικώς με διάφορα εξωγενή λοιμογόνα αίτια. Αν και οι γνώσεις σχετικά με τη μικροβια­ κή χλωρίδα του κόλπου έχουν προοδεύ­σει,

777

οι γνώσεις μας για τους παράγοντες που την ρυθμίζουν παραμένουν οι αρχικές. Η μικροβιακή χλωρίδα του γεννητικού συ­ στήματος της γυναίκας από ποιοτική και ποσοτική άποψη αποτελεί σύνθετη και δυναμική οντότητα, που επηρεάζεται από παράγοντες που έχουν σχέση με την κα­ τάσταση του ξενιστή (ηλικία, εγκυμοσύνη, λοχεία) καθώς και τις κοινωνικοοικονομικές συνθήκες και τις εθνολογικές συνήθειές του. Η μικροβιακή χλωρίδα του κόλπου και του τραχήλου εξαρτάται από ορισμένους ειδικούς και μη ειδικούς καθοριστικούς παράγοντες όπως: 1. H προσκολλητικότητα και διεισδυτική ικανότητα των μικροοργανισμών στο κολ­ πικό επιθήλιο. 2. Η φυσιολογική κατάσταση του επιθηλί­ ου του τραχήλου και του κόλπου, που είναι ορμονοεξαρτωμένη και έχει σχέση με το βαθμό κερατινοποιήσεως, την παραγωγή γλυκογόνου και τις ιδιότητες της βλέννης. 3. Τα συστατικά των κολπικών και τρα­ χηλικών εκκρίσεων όπως οι ΙgG και IgA ανοσοσφαιρίνες και η λυσοζύμη. 4. Η εγκατεστημένη μόνιμη χλωρίδα, που εμποδίζει την ανάπτυξη ορισμένων μικρο­ βιακών ειδών ή δημιουργεί υπόστρωμα απαραίτητο για την ανάπτυξη άλλων. 5. Μηχανικοί λόγοι όπως συνήθειες καθα­ ριότητας, αντισηπτικά διαλύματα καθαριό­ τητας και ενδοκολπικές προθέσεις (ταμπόν, διαφράγματα). Όπως προαναφέρθηκε η μικροβιακή χλωρίδα του γεννητικού συστήματος είναι δυναμικώς μεταβαλλομένη ποιοτικώς και ποσοτικώς αναλόγως με την κατάσταση του ξενιστή. Στην προεφηβική ηλικία απου­ σιάζουν οι γαλακτοβάκιλλοι, στη διάρκεια της 1ης φάσεως του κύκλου παρατηρεί­ ται αύξηση των αναερόβιων του γένους Bacteroides spp και πριν την έμμηνο ρύ­­ση του Staphylococcus aureus. Kατά την έμμη­ νο ρύση παρατηρείται μείωση του αριθμού

778 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

των μικροβίων (κυρίως των γαλακτοβακίλ­ λων) και κατά την τελευταία εβδομάδα του κύκλου, σημαντική μείωση του αριθμού των αερόβιων. Μετά την εμμηνόπαυση παρα­ τηρείται σημαντική ελάττωση του αριθμού των γαλακτοβακίλλων. Επί θεραπείας με οιστρογόνα αυξάνονται οι μύκητες όπως και κατά την προχωρημένη εγκυμοσύνη οπότε αυξάνονται και οι β-αιμολυτικοί στρε­ πτόκοκκοι της ομάδος Β και μειώνονται τα είδη Bacteroides spp και Escherichia coli. Η θεραπεία με αντιβιοτικά προκαλεί επίσης αύξηση των μυκήτων και των εντεροκόκκων και μείωση των ευαισθήτων μικροοργα­ νισμών με παράλληλη ανάπτυξη Gramαρνητικών βακτη­ριδίων ανθεκτικών στα αντιβιοτικά. Στη διάρκεια της εγκυμοσύνης παρατηρείται σχετική μείωση των γαλακτο­ βακίλλων, των CNS, των στρεπτοκόκκων και των κορυνοβακτηριδίων. Σε χειρουργι­ κές επεμβάσεις (διακολπικές) εμφανίζονται Gram-αρνητικά βακτηρίδια και αυξάνονται οι εντερόκοκκοι και τα βακτηριοειδή καθώς και τα Gram-θετικά, ενώ μετά την εμμηνό­ παυση λόγω της αλκαλοποιήσεως του pH του κόλπου αυξάνονται τα αερόβια Gramαρνητικά βακτηρίδια και εξαφανίζονται οι γαλακτοβάκιλλοι. Ορισμένες ανατομικές περιοχές του γεν­ νητικού συστήματος φυσιολογικώς είναι στείρες μικροβίων ενώ άλλες ­αποικίζονται από μεγάλο αριθμό μικροβίων. Οι βαρ­ θολίνιοι αδένες, οι αδένες του Skene, το έσω στόμιο του τραχήλου, η κοιλότητα της μήτρας, οι σάλπιγγες, οι ωοθήκες και το περιτόναιο της πυέλου είναι στείρα υπό κανονικές συνθήκες. Οι υπόλοιπες α­να­ τομικές περιοχές είναι αποικισμένες από ποικιλία μικροβίων. Ο όρος φυσιολογική μικροβιακή χλωρίδα χαρακτηρίζει εκείνους τους μικροοργα­ νισμούς που αποδεδειγμένα αποικίζουν το γυναικείο γεννητικό σύστημα απουσία νόσου. Η φυσιολογική αυτή χλωρίδα περι­

λαμβάνει βακτήρια, μύκητες και ορισμένες φορές ιούς. Στον Πίνακα 33.10 αναγρά­ φονται οι συνηθέστεροι μικροοργανισμοί που συνιστούν τη φυσιολογική μικροβιακή χλωρίδα του γεννητικού συστήματος σε φυσιολογικές γυναίκες της αναπαραγωγι­ κής ηλικίας. Eκτός από τους μικροοργα­ νισμούς που περιγράφονται στον Πίνακα 33.1 και άλλα είδη, όπως μυκοπλάσματα (M. hominis, U. urealyticum) ή ακόμη και σπανίως τριχομονάδες και μύκητες μπορεί να βρίσκονται φυσιολογικά στο γυναικείο γεννητικό σύστημα. Από ποσοτική άποψη τα αερόβια μικρόβια στον κόλπο είναι της τάξεως 107-108/ml κολπικού υγρού ενώ τα αναερόβια είναι 10πλάσια σε αριθμό (108109/ml κολπικού υγρού). Η γνώση της φυσιολογικής μικροβιακής χλωρίδας του κόλπου και του τραχήλου της μήτρας έχει ιδιαίτερη σημασία στον καθορισμό του παθογόνου αιτίου σε περιπτώσεις κολπίτιδας ή τραχηλίτιδας. Ορισμένοι από τους μικροοργανισμούς που βρίσκονται φυσιολογικώς στον κόλπο και στον τράχηλο (εξωτράχηλο), όπως μύκητες, τριχομονάδες, μυκοπλάσματα και ανα­ε­ρόβια μικρόβια, δυνατόν να αποτελούν το αίτιο λοιμώξεως. Άλλοι μικροοργανισμοί όπως σταφυλόκοκκοι, Ε. coli και τα εντε­ ροβακτηριακά εν γένει, δεν συνδέονται με κολπίτιδα ή τραχηλίτιδα, ενώ άλλοι όπως τα χλαμύδια, ο γονόκοκκος και το Treponema pallidum είναι εξ ορισμού παθογόνα όταν ανευρεθούν σε περιπτώσεις λοιμώξεων του γεννητικού συστήματος. ΚΟΛΠΙΤΙΔΑ Η φλεγμονή του κόλπου – κολπίτιδα – χαρακτηρίζεται από κολπική υπερέκκριση, κνησμό και δυσάρεστο αίσθημα καύσου των έξω γεννητικών οργάνων και ενίοτε δυσοσμία. Τα συμπτώματα αυτά ευθύνο­ νται για τις περισσότερες επισκέψεις στους γυναικολόγους και οφείλονται σε ποικίλα μικροβιακά και μη αίτια.

Λοιμώξεις Γεννητικού Συστήματος

779

Πίνακας 33.10. Φυσιολογική χλωρίδα του κόλπου στις γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας Συχνότητα %

Είδος μικροοργανισμού

Μέση

Διακύμανση

Αερόβια βακτήρια Lactobacillus spp Staphylococcus epidermidis Streptococcus ομάδος D Streptococcus spp Streptococcus ομάδος Β Enterococcus spp Staphylococcus aureus Escherichia coli Gardnerella vaginalis

68 66 37 37 15 25 10.9 25 25

(50-88) (41-92) (36-38) (22-53) (5-25) (6-51) (0-32) (5-29) (2-58)

Aναερόβια βακτήρια Peptostreptococcus asaccharolyticus Peptostreptococcus magnus Peptostreptococcus prevotii Peptostreptococcus anaerobius Clostridium spp Fusobacterium spp Veillonella spp Bacteroides spp Prevotella bivius Bacteroides fragilis Prevotella melaninogenica

42 34 38 36 11.6 18 15.2 52 34 11.3 25

(29-79) (23-54) (25-64) (14-64) (4-18) (12-23) (9-27) (50-57) (34) (5-16) (18-36)

Άλλοι μικροοργανισμοί Candida albicans

11.5

(7-16)

Το φυσιολογικό κολπικό έκκριμα αποτε­ λείται από τις βλεννώδεις ενδοτραχηλικές εκκρίσεις μαζί με επιθηλιακά κύτταρα του κόλπου και βακτήρια της φυσιολογικής χλωρίδας. Η κολπική υπερέκκριση δυνατόν να μη σημαίνει τίποτε άλλο παρά φυσιολο­ γική ανταπόκριση του κολπικού και τρα­ χηλικού βλεννογόνου στην επίδραση των οιστρογόνων ή να αποτελεί την εκδήλωση σεξουαλικώς μεταδιδομένης νόσου. Είναι γνωστό ότι τα οιστρογόνα συμβάλλουν στην ανάπτυξη και ωρίμανση του πλακώδους επιθηλίου της βλεννογονικής επιφάνειας του κόλπου και του τραχήλου. Η αύξηση των επιπέδων τους επιταχύνει την ανάπτυ­

ξη και απόπτωση του επιθηλίου όπως και την ποσότητα της βλέννης που εκκρίνεται από τους κολπικούς και τραχηλικούς αδέ­ νες. Η διαδικασία αυτή σχετίζεται με την ωορρηξία. Κατά την εμμηναρχή και την περίοδο της εφηβείας συνήθως παράγεται άφθονη βλέννη που γίνεται αντιληπτή και ορισμένες φορές απα­σχολεί την έφηβο. Η εγκυμοσύνη, η έμμηνος ρύση, τα από του στόματος αντισυλληπτικά, η παχυσαρκία, το άγχος, ο φόβος, όπως και η σεξουαλική διέγερση δυνατόν επίσης να προκαλέσουν αύξηση των κολπικών υγρών. Διαταραχές του κολπικού περιβάλλοντος, δυνατόν να οδηγήσουν στην υπερανάπτυξη συνήθως

780 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ενός μη παθογόνου μικροοργανισμού ή να καταστήσουν το βλεννογόνο του κόλπου πε­ρισσότερο ευπαθή σε εξωγενή παθογόνα που θα προκαλέσουν κολπίτιδα και υπε­ ρέκκριση. Οι παράγοντες που ­επηρεάζουν την κολπική απέκκριση και προδιαθέτουν σε κολπίτιδα είναι: 1. Tα oιστρογόνα τα οποία προκαλούν αύξηση των μυκήτων (Candida spp). 2. Μεταβολικοί παράγοντες όπως ο σακχαρώδης διαβήτης, η ανοσοκαταστολή από στερινοειδή καθώς και τα ευρέος φά­ σματος αντιβιοτικά, που διαταράσσουν την ισορροπία της φυσιολογικής μικροβιακής χλωρίδας του κόλπου, ευνοώντας επίσης την ανάπτυξη της Candida. 3. Τοπικοί παράγοντες όπως συχνές ενδοκολπικές πλύσεις, αντισηπτικά, απο­ σμητικά, σπερμοκτόνα, τοπικές αλοιφές και υπόθετα, ευνοούν την ανάπτυξη αναεροβί­ ων και τον αποικισμό με E. coli. 4. Mηχανικοί παράγοντες όπως στενά πα­ ντελόνια, εφαρμοστά συνθετικά εσώρουχα, βρεγμένα «μαγιώ», αυξημένη εφίδρωση και παρατεταμένη θερμότητα στην περιοχή των έξω γεννητικών οργάνων, σχετίζονται με υπερανάπτυξη της Candida. Επίσης κακή υγιεινή και παραμελημένα «ταμπόν», διαφράγματα ή άλλα ξένα σώ­ματα στον κόλπο, ευνοούν την ανάπτυξη αναερόβι­ ων βακτηρίων, σταφυλοκόκκων και στρε­ πτοκόκκων. 5. Εξωγενή αίτια, που μπορεί να μεταδο­ θούν από νέο συμπτωματικό σεξουαλικό σύντροφο, συνδέονται με τα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα αίτια κολπίτιδας (τριχομονά­ δες, γονόκοκκο, χλαμύδια, μυκόπλασμα, Gardnerella). Στον Πίνακα 33.11 περιγράφονται τα κυ­ ριότερα χαρακτηριστικά των συνηθέστερων αιτίων κολπικής υπερεκκρίσεως. Σημειωτέ­ ον ότι ο όρος λευκόρροια σημαίνει λευκωπή έκκριση μη λοιμώδους αιτιολογίας, που συνήθως δεν συνοδεύεται με κνησμό, δυ­

σουρία ή δυσάρεστη οσμή. Τα αιτία της είναι κυρίως ορμονικά και τοπικοί ή μηχανικοί παράγοντες. Σε κορίτσια παιδικής ηλικίας συχνό αίτιο αποτελούν τα ξένα σώματα που εισάγουν στον ­κόλπο. Τα αίτια της κολπίτιδας διακρίνονται σε μικροβιακά συνήθη και ασυνήθη κα σε μη μικροβιακά (Πίνακας 33.12). Καντιντιασιακή κολπίτιδα Η καντιντιασική αιδοιοκολπίτιδα εξακο­ λουθεί να αποτελεί μια από τις συχνότε­ ρες αιτίες συμπτωματικής κολπίτιδας. Η Candida albicans θεωρείται υπεύθυνη για το 40% των περιπτώσεων κολπικής υπερεκκρίσεως. Δεν υπάρχουν πλήρη επιδημιολογικά στοιχεία, λόγω του ότι η λοίμωξη δεν καταγράφεται, ενώ συχνά γίνεται διάγνωση μόνο από το ιστορικό και επιπλέον λόγω της ευρείας ­χρήσεως αντιμυ­κητιασικών φαρμάκων. Mέχρι και 75% των προεμμηνοπαυ­σιακών γυναικών περιγράφουν τουλάχι­στον ένα επεισόδιο καντιντιασικής κολπίτιδας στη ζωή τους. Η κατάσταση είναι σπανία πριν την εμ­ μηναρχή, ενώ οι μισές γυναίκες έχουν τουλάχιστον ένα επεισό­διο καντιντιασικής κολπίτιδας, διαγνωσμένο από ιατρό, μέχρι την ηλικία των 25. Είναι λιγότερο συχνή στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, με εξαίρε­ ση αυτές που κάνουν ορμονική θεραπεία υποκαταστάσεως με οιστρογόνα. Εκδηλώνεται συνήθως πριν από την έμμηνο ρύση με έντονο κνησμό, που συ­ νοδεύεται από ερυθρότητα και οίδημα του αιδοίου και λευκωπή αλλά όχι δύσοσμη κολπική έκκριση που ορισμένες φορές ελλείπει. Δυνατόν επίσης να προκαλέσει δυσουρία και δυσπαρεύνια. Αντικειμενικώς η ασθενής εμφανίζει ερυθρότητα και οίδημα του αιδοίου και του κολπικού βλεννογόνου και χαρακτηριστικό παχύρρευστο κολπικό επίχρισμα που περιγράφεται σαν «κομμένο

Μυκητιασική λοίμωξη

Τριχομοναδική λοίμωξη

Λοίμωξη από Gardnerella

Όχι Όχι Ελαφρά ερυθηματώδης Εύθρυπτος

Χλαμυμιακή λοίμωξη

Μικροσκοπικά ευρήματα Επιθηλιακά κύτταρα Φυσιολογικά Φυσιολογικά Φυσιολογικά «clue cells» Λευκοκύτταρα <1 κοπ >1 κοπ >1 κοπ <1 κοπ Μικροοργανισμοί Γαλακτοβάκιλλοι Μύκητες Τριχομονάδες Κοκκοβακτηρίδια Υλικό καλλιεργείας Κανένα Sabouraud Diamond Casman

Φυσιολογικά >1 κοπ Έγκλειστα Κυτταροκαλλιέργεια (Μονοκλωνικά ­αντισώματα)

Έκκριμα Χροιά Λευκή Λευκή Πρασινοκιτρίνη Φαιά-λευκή Φαιοκιτρίνη Σύσταση Κροκιδοειδής Γαλακτώδης Αφρώδης Λεπτόρρευστη, Βλεννοπυώδης αφρώδης Ποσότητα Περιορισμένη Ποικίλλει Άφθονη Ποικίλλει Μέτρια Προσκολληκότητα Καμία Έντονη Μέτρια Καμία Καμία pH <4 <4 >5 >5 <4 Test αμινών (ΚΟΗ) Αρνητικό Αρνητικό Θετικό Θετικό Αρνητικό

Αντικειμενικά ευρήματα Εξωτερικό ερύθημα Όχι Μέτριο-έντονο Μέτριο-έντονο Ποικίλλει Οσμή Όχι Ζυμώσεως Μέτρια-δυσάρεστη Έντονη «ψαριού» Κολπικός βλεννογόνος Ερυθρωπός-υγρός Ερυθηματώδης-ξηρός Ερυθηματώδης Ερυθρωπός Τράχηλος Ερυθρωπός Ερυθρωπός Αιμορραγικός-δίκην Ερυθρωπός «φράουλας»

Φυσιολογική λευκόρροια

Πίνακας 33.11. Τα κυριότερα χαρακτηριστικά των συνηθεστέρων αιτίων κολπικής υπερεκκρίσεως

Λοιμώξεις Γεννητικού Συστήματος 781

782 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία Πίνακας 33.12. Αίτια κολπίτιδας σε ενήλικες γυναίκες Συνήθη αίτια μικροβιακής κολπίτιδας Βακτηριακή μη ειδική κολπίτιδα (40-50%) Καντιντιασική αιδοιοκολπίτιδα (20-25%) Τριχομοναδική κολπίτιδα (15-20%) Ασυνήθη αίτια μικροβιακής κολπίτιδας Ατροφική κολπίτιδα με δευτερογενή βακτηριδιακή λοίμωξη Δευτερογενής λοίμωξη από την παρουσία ξένου σώματος Αποφολιδωτική φλεγμονώδης κολπίτιδα (ανταποκρινόμενη στην κλινδαμυκίνη) Στρεπτοκοκκική κολπίτιδα (β-αιμολυτικός στρεπτόκοκκος ομάδος Β) Ελκωτική κολπίτιδα σχετιζόμενη με Staphylococcus aureus και σύνδρομο τοξικού shock Ιδιοπαθής αιδοιοκολπική εξέλκωση σχετιζομένη με HIV λοίμωξη Μη μικροβιακή κολπίτιδα Χημική-Ερεθιστική Αλλεργική, υπερευαισθησία και δερματίτιδα εξ επαφής (απλός λειχήνας) Τραυματική Ατροφική κολπίτιδα Μεταμμηνοπαυσιακή ατροφική κολπίτιδα Αποφολιδωτική φλεγμονώδης κολπίτιδα (ανταποκρινόμενη στα κορτικοειδή) Διαβρωτικός πλάνος λειχήνας Νόσοι του κολλαγόνου, σύνδρομα Behçet, πεμφυγοειδή σύνδρομα Ιδιοπαθής

γάλα». Ορισμένες φορές διαπιστώνονται διαβρώσεις στο βλεννογόνο του κόλπου καθώς και στον πρόδομο του αιδοίου. Προ­ διαθεσικοί παράγοντες είναι η χρήση ευρέ­ ος φάσματος αντιβιοτικών, κορ­τικοειδών ή αντισυλληπτικών δισκίων, η κύηση, ο σακχαρώδης διαβήτης, και η υγρασία που προκαλούν τα στενά εφαρμοστά συνθετικά εσώρουχα. Σπανίως μεταδίδεται με σεξου­ αλική επαφή. Η διάγνωση βασίζεται στη διαπίστωση μυ­κητυλλίων ή/και ψευδοϋφών κατά την άμεση μικροσκοπική εξέταση νωπού δείγ­ μα­τος μετά από ανάμειξη με 1-2 σταγόνες υδροξειδίου του καλίου 10%, που διαλύει την κερατίνη των επιθηλιακών κυττά­ρων και των άλλων κυτταρικών ­στοιχείων. Επί­ σης η άμεση κατά Gram xρώση μπορεί να επιβεβαιώσει τη διάγνωση καθώς και η καλλιέργεια του κολπικού επιχρίσματος σε

ειδικά θρεπτικά υλικά (Sa­bouraud, Nicker­ son) που έχουν μεγαλύτερη ευαισθησία αλλά δεν είναι πάντοτε απαραίτητα. Η C. albicans ευθύνεται για το 80-92% των επεισοδίων καντιντιασικής κολ­πίτιδας. Μερικοί ερευνητές έχουν αναφέρει τα τε­ λευταία χρόνια, μια αύξηση στη συχνότητα εμφανίσεως άλλων ειδών, και ιδιαιτέ­ρως της C. glabrata, πιθανόν λόγω της ευ­ρείας χρήσεως αντιβιοτικών, της μακρο­χρόνιας χρήσεως κατασταλτικών αζολών, και λόγω της βραχείας θεραπείας με αντιμυκητιασι­ κά φάρμακα. Σημειωτέον ότι η C. albicans δυνατόν να απομονώνεται στο 10-20% των ασυμπτωματικών γυναι­κών και κυρίως σε γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας που επισκέ­πτονται τα εξωτερικά ιατρεία με μεγαλύτερη συχνότητα στη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η απλή απομόνωση της C. albicans ακόμα και χωρίς την παρουσία

Λοιμώξεις Γεννητικού Συστήματος

πυοσφαιριών, δεν σημαίνει στις περιπτώ­ σεις αυτές κολπίτιδα και δεν απαιτείται θεραπεία. Όσον αφορά τη θεραπεία της μυκητι­ ασικής κολπίτιδας γενικώς η εφαρμογή το­π ικής αντιμυκητιασικής αγωγής είναι αρ­κετά αποτελεσματική. Φαίνεται όμως ότι πρέπει να διακρίνονται δύο τύποι ασθενών με μυκητιασική κολπίτιδα αναλόγως με την ανταπόκριση στη θεραπεία. Ο συχνότερος τύπος αφορά ασθενείς με συχνές υποτροπι­ άζουσες μυκητιασικές κολπίτιδες που μπο­ ρεί να εξελιχθεί σε χρόνια δυσίατη μορφή. Συμφώνως με μια νεώτερη ταξινόμηση οι ασθενείς με καντιντιασική κολπίτιδα διακρί­ νονται σε αυτές με μη επιπλεγμένη (90%) και σε αυτές με επιπλεγμένη λοίμωξη (10%) που κατ’ ουσίαν αφορά την υποτροπιάζου­ σα καντιντιασική κολπίτιδα όπως και την περίπτωση που συνυπάρχουν ανοσοκατα­ στολή, εγκυμοσύνη, σακχαρώδης διαβήτης, χορήγηση κορτικοειδών και απομόνωση Can­dida non albicans spp. Για τη θεραπεία της μη επιπλεγμένης καντιντιασικής κολπίτιδος έχουν εφαρμοστεί επιτυχώς διάφορα φάρμακα σε ποικίλες δόσεις και με θετική ανταπόκριση στο 7095% των περιπτώσεων. Η νυστατίνη σε κολπικά υπόθετα μια φορά την ημέρα επί 14 ημέρες δίδει θετικά αποτελέσματα στο 50-75% από το σύνολο των περιπτώσεων που χορηγείται. Αυτό αποτελούσε το κλασ­ σικό θεραπευτικό σχήμα επί πολλά χρόνια στη θεραπεία της μυκητιασικής αιδοιοκολ­ πίτιδας. Τα τελευταία χρόνια η ανακάλυψη των νεωτέρων αζολών τις κα­τέστησε πλέον δημοφιλείς παρά το ότι είναι δαπανηρότε­ ρες. Οι παλαιότερες αζόλες, μικοναζόλη και κλοτριμαζόλη, είναι εξίσου δραστικές χορηγούμενες σε κολπικά υπόθετα ή κρέ­ μες. Μετά από εφαρμογή 100 mg μια φορά την ημέρα επί 7ήμερο παρατηρείται θετική ανταπόκριση στο 90-95% των ασθενών. Βραχυχρόνια σχήματα με μεγαλύτερες

783

δόσεις δίδουν παρόμοια ποσοστά θετικής ­ανταποκρίσεως αλλά ενέχουν τον κίνδυνο μεγαλυτέρου ποσοστού υποτροπών. Η από του στόματος μονοήμερη θεραπεία με νεώτερες αζό­λες (φλουκοναζόλη σε δόση 150 mg εφά­παξ ή με ιτρακοναζόλη 200 mg δύο φορές την ημέρα) είναι σήμερα η θεραπεία πρώτης εκλογής. Σε περίπτωση επιπλεγμένης καντιντιασικής κολπίτιδας (η οποία αφορά σε υποτροπιάζουσες κολπί­ τιδες λόγω προδιαθεσικού παράγοντα), η τοπική αγωγή πρέπει να διαρκεί 14 ημέρες και η από του στόματος 3 ημέρες. Οι συχνές υποτροπιάζουσες μυκητιασικές κολπίτιδες αποτελούν ένα πιο σύνθετο πρό­ βλημα, που αντιμετωπίζεται δυσκολότερα. Υποτροπιάζουσα θεωρείται η κολπίτιδα όταν εμφανίζεται σε περισσότερα από 4 επεισόδια το χρόνο και παρατηρείται στο 5-8% των γυναικών. Ορισμένες γυ­ναίκες δεν ανταποκρίνονται σε κα­νένα είδος θε­ ραπείας. Στις περιπτώσεις αυτές απαιτείται μεθοδική προσέγγιση του προβλήματος για την επίτευξη καλυτέρου θεραπευτικού αποτελέσματος. Προδιαθεσικοί παράγοντες είναι εμφανείς στη μειο­νότητα των γυναικών και αφορούν το μη ρυθμιζόμενο σακχα­ ρώδη διαβήτη και την ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Στις υπόλοιπες γυναίκες μπορεί να ευθύνονται ­δ ιαταραχές της τοπικής άμυνας του κολπικού βλεν­ν ογόνου και γενετικοί παράγοντες. Η απο­μάκρυνση τυ­ χόν επιβαρυντικών παρα­γό­ντων αποτελεί προϋπόθεση κάθε προσπάθειας θεραπείας όπως και ο έλεγχος για τυχόν απομόνωση ανθεκτικών, στα συ­νή­θη αντιμυκητιασικά στελεχών C. glabrata ή Candida tropicalis. Ο συνδυασμός τοπικής αγωγής με από του στόματος χορήγηση κετοκανοζόλης μπορεί να είναι αποτελεσματικός εφόσον δρα κα­ τασταλτικώς επί της εντερικής μυκητιασικής χλωρίδας που συνήθως αποτελεί την πηγή μολύνσεως του κόλπου αν και αυτό σήμερα αμ­φισβητείται. Τα ποσοστά υποτροπών

784 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ό­μως παραμένουν υψηλά και με αυτό τον τρόπο θεραπείας, ενώ είναι ακόμα αμφί­ βολα τα αποτελέσματα της προφυλακτικής χορήγησης της κετοκοναζόλης επί 5 ημέρες και επί 6 συνεχείς κύκλους με την έναρξη της έμμηνου ρύσης. Η προφυλα­κ τική αυτή χορήγηση πρέπει να ακολουθεί την εφαρμογή θεραπευτικού ­σχήματος 400 mg κετοκοναζόλης ημερησίως επί 14 ημέρες. Την άποψη για προφυλα­κτική χορήγηση της κετοκοναζόλης σε μικρές ημε­ρήσιες δόσεις μακροχρόνια (>6 μήνες) ενισχύει η παρατήρηση ότι in vitro οι υποανασταλτικές πυκνότητες της κετοκοναζόλης μειώνουν την προσκολλητικότητα της C. albi­cans στα επιθηλιακά κύτταρα. Η μακροχρόνια κατασταλτική αγωγή επί 6μηνο δυνατόν να εφαρμοστεί και με τη χορήγηση από του στόματος ιτρακοναζόλης 100 mg την ημέρα ή 400 mg τις πρώ­­τες 3 ημέρες της ΕΡ κάθε μήνα ή φλουκοναζόλης 150 mg εφάπαξ ανά εβδο­μάδα, η κλοτρι­ μαζόλης 500 mg (ένα κολπικό υπόθετο ανά εβδομάδα), επί 6 μήνες. Δυστυχώς 6μηνο μετά τη διακοπή της προφυλάξεως υπο­ τροπιάζει περίπου το 50%. Εάν η υποτρο­ πιάζουσα κολπίτιδα α­φορά σε στέλεχος C. glabrata ή άλλο στέλεχος C. non albicans, η προφύλαξη γίνεται με κολπικά υπόθετα βορικού ­οξέος (600 mg/24ωρο) x 6 μήνες ή με τοπική αλοιφή 5-φλουοκυτοσίνης x 6μη­ νο. Όσον αφορά το σεξουαλικό σύντροφο οι γνώμες διίστανται. Οι περισσότεροι ειδικοί δεν συνιστούν θεραπεία εκτός εάν συνυ­ πάρχει καντιντιασική βαλανοποσθίτιδα. Επί εγκυμοσύνης συνιστάται μόνο τοπική αγωγή επί 7 ημέρες. Τριχομοναδική κολπίτιδα Η Trichomo­n as vaginalis αποτελεί το τρίτο σε σειρά συχνότητας αίτιο κολπίτιδας. Ανήκει στα πρωτόζωα και φέρει χαρακτη­ ριστικά μαστίγια. Ο άνθρωπος αποτελεί το μοναδικό φυσικό ξενιστή της T. vaginalis

και μεταδίδεται με τη σεξουαλική επαφή. Συχνά συνυπάρχει με άλλα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα όπως η γονόρροια, ενώ η πλειοψηφία των γυναικών με τριχο­ μανάδωση έχουν συγχρόνως και μη ειδική κολπίτιδα (G. vaginalis), ενώ αναφέρεται ότι επίσης ευνοεί τη μετάδοση και του ιού HIV. Ο χρόνος επωάσεως της νόσου δεν είναι γνωστός, ενώ οι in vitro μελέτες τον υπολογίζουν κυμαινόμενο από 4 έως 28 μέρες. Η τριχομονάδωση χαρακτηρίζεται από κνησμό του αιδοίου και κολπική υπερέκ­ κριση, συχνά κιτρινοπρασίνη, αφρώδη και ορισμένες φορές δύσοσμη. Δυσουρία εμφανίζεται σε >20% των ασθενών. Σε παραμελημένες περιπτώσεις πιθανόν να προστεθεί κοιλιακός πόνος, δυσμηνόρροια και δυσπαρεύνια. Αντιθέτως 30-40% των περιπτώσεων είναι ασυμπτωματικές. Η έ­ξαρση των συμπτωμάτων επί τριχομο­ ναδικής κολπίτιδας σχετίζεται με το χρόνο κατά τον οποίο το pH του κόλπου αυξάνεται προς το αλκαλικό όπως κατά την έμμηνο ρύση ή μετά την εμμηνόπαυση. Η κλι­νική αυτή παρατήρηση σχετίζεται με το γεγονός ότι η τριχομονάδα αναπτύσσε­­ται σε pH ~6 (φυσιολογικό pH κόλπου <4.5). Kατά τη φυσική εξέταση τα ευρήματα ποικίλλουν και συνήθως συνίστανται σε αφρώδη φαιοπρασίνη κολπική έκκριση, ερύθημα του αιδοίου και του κόλπου ενώ ορισμένες φορές παρατηρείται και οίδημα των μικρών χειλέων. Ο βλεννογόνος του κόλπου και του τραχήλου εμφανίζει τη χαρακτηριστική «δίκην φράουλας» εικόνα με παρουσία πολλές φορές αιμορραγικών κηλίδων στις προσβληθείσες περιοχές. Η διάγνωση της τριχομοναδικής κολ­ πίτιδας τίθεται συνήθως με την άμεση μικροσκοπική εξέταση νωπού δείγματος. Η αναγνώριση της χαρακτηριστικής κινητι­ κότητας των βλεφαρίδων της τριχομονάδας αποτελεί τον πλέον αξιόπιστο και ταχύ τρό­

Λοιμώξεις Γεννητικού Συστήματος

πο διαγνώσεως. Η τριχομονάδα χάνει την κινητικότητά της σε χαμηλές θερμοκρασίες και για το λόγο αυτό η μικροσκόπηση του δείγματος κολπικού εκκρίματος, που λαμ­ βάνεται με βαμβακοφόρο στυλεό, συνήθως από τον οπίσθιο θόλο του κόλπου, πρέπει να γίνεται αμέσως, η δε αντικειμενοφόρος πλάκα σκόπιμο είναι να προ­θερμαίνεται. Επειδή συχνά το κολπικό έκκριμα είναι παχύρρευστο αναμειγνύεται με μικρή πο­ σότητα φυσιολογικού ορού. Η μικροσκοπική εξέταση του δείγματος σε απαιωρημένη σταγόνα επιτρέπει την καλύτερη παρατήρη­ ση της γρήγορης κινήσεως των βλεφαρίδων της τριχομονάδας. Οι κατά Gram και Giemsa χρώσεις μειονε­κτούν του νωπού δείγματος όπως και η κατά Pap εξέταση που εφόσον θέσει την υποψία πρέπει να επιβεβαιώνεται με εξέταση νωπού δείγματος. Η καλλιέργεια σε ειδικά θρεπτικά υλικά (Diamond’s) απο­ τελεί τον πλέον αξιόπιστο τρόπο επιβεβαιώ­ σεως της διαγνώσεως (ευαισθησία 95% και ειδικότητα >95%), αλλά το ­αποτέλεσμα καθυστερεί (2-5 ημέρες) και συνήθως δεν εφαρμόζεται στα εργαστήρια γιατί η καλή εξέταση του νωπού δείγματος αρκεί. Η T. vaginalis σπανίως δυνατόν να βρεθεί ως φορεία σε δείγματα από την ουρήθρα και τους περιουρηθρικούς αδένες όπως και στα ούρα στις γυναίκες, και ορισμένες φορές στην ουρήθρα, το σπέρμα, το προστατικό υγρό και τη βαλανοποσθική αύλακα στους άνδρες. Η ταχεία μέθοδος διάγνωσης με DNA ανιχνευτές (Af­firm test) έχει ευαισθη­ σία 90% και ειδικότητα 99.8%. Η θεραπεία της τριχομοναδικής κολπίτιδας είναι απλή, αλλά ορισμένες φορές προβλη­ ματική, ενώ απαιτείται η σύγχρονη θεραπεία και του σεξουαλικού συντρόφου εφόσον θε­ ωρείται σεξουαλικώς μεταδιδόμενο νόσημα. Είναι αναγκαία η συστηματική θεραπεία και όχι μόνο η τοπική αγωγή διότι η T. vaginalis δεν εντοπίζεται μόνο στον κόλπο αλλά και σε άλλες πε­ριοχές του ουρογεννητικού

785

­συστήματος. Οι νιτροϊμιδαζόλες αποτελούν τα φάρ­ μακα εκλογής. Η εφάπαξ χορήγηση 2 g μετρονιδαζόλης PO φαίνεται να είναι εξ ίσου αποτελεσματική (58-90%) με την κλασ­­σική χορήγηση 250 mg 3 φορές την ημέρα επί 7ήμερο. Όπως προαναφέρθηκε η σύγχρο­ νη θεραπεία του σεξουαλικού συντρόφου, έστω και αν είναι ασυμπτωματικός, είναι απαραίτητη. Σε ποσοστό 10% των ασθενών αποτυγχάνει η πρώτη από του στόματος θεραπεία με μετρονιδαζόλη είτε λόγω δυ­ σανεξίας και ατελούς σχήματος, είτε λόγω επαναμολύνσεως. Έχει επίσης αναφερθεί μέτριου βαθμού αντοχή στη μετρονιδαζόλη (2.5-5%) οπότε απαιτεί­ται θεραπεία επί μακρότερο διάστημα (2 g την ημέρα επί 3-5 ημέρες). Σε περιπτώσεις περισσότερο ανθεκτικών στελεχών μπορεί να χορηγη­ θεί η μετρονιδαζόλη IV μαζί με σύγχρονη τοπική αγωγή. Εκτός της μετρονιδαζόλης το ίδιο αποτε­ λεσματικές φαίνεται να έχει και η τινιδαζόλη που χορηγείται συνήθως σε εφάπαξ δόση των 2 g. Όσον αφορά την τοπική αγωγή με κολπικά υπόθετα, αυτή έχει ένδειξη μόνο όταν δεν είναι δυνατή η από του στόματος χορήγηση νιτροϊμιδαζο­λών, λόγω της πιθα­ νότητας επί ­τοπικής θε­ραπείας να μην εκρι­ ζωθεί το ­πρωτόζωο από άλλες ανατομικές θέσεις όπου πιθα­νώς εντοπίζεται (ουρήθρα, ουροδόχος κύστη). Η θεραπεία της τριχομοναδικής κολπίτι­ δας θεωρείται προβληματική στη διάρκεια της εγκυμοσύνης, όπου η συχνότητα αποι­ κισμού από T. vaginalis κυμαίνεται από 24-40% και υπάρχει θεωρητικώς ο κίνδυνος πρόωρου τοκετού ως συνέπεια λοιμώξεως του ανώτερου γεννητικού συστήματος, ενώ οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες απαγο­ ρεύουν τη χρήση των νιτροϊμιδαζολών ιδίως κατά το 1ο τρίμηνο, παρόλο που δεν έχει αποδειχθεί ποτέ η τερατογόνος δράση τους. Προσφάτως μετά τα αποτελέσματα δύο με­

786 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

γάλων μελετών υπήρξε διάσταση απόψεων όσον αφορά τη χρήση της μετρονιδαζόλης στην εγκυμοσύνη και τη σχέση της με τον πρόωρο τοκετό. Οι οδηγίες όμως του CDC δεν έχουν αλλάξει και συνιστούν την εφάπαξ χορήγηση 2 g μετρονιδαζόλης. Οι επιπλοκές από την τριχομονάδωση επί μα­ κρόν δεν είχαν θεωρηθεί σημαντικές, μέχρι που πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι η νόσος σχετίζεται με σηματικό ποσοστό επιπλοκών (27.5%), όπως ελλιποβαρή νεογνά, πρόωρη ρήξη μεμβρανών και πρόωρο τοκε­τό που προκαλείται από χοριοαμνιονίτιδα. Βακτηριδιακή μη ειδική κολπίτιδα Η βακτηριδιακή μη ειδική κολπίτιδα απο­ τελεί την πλέον συχνή μορφή κολπίτιδας σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Δια­ γιγνώσκεται στο 17-19% των γυναικών που επισκέπτονται τους οικογενειακούς ιατρούς για γυναικολογικό πρόβλημα. Η συχνότη­ τα αυξάνει σημαντικά σε συμπτωματικές γυναίκες που επισκέπτονται ιατρεία σεξου­ αλικώς μεταδιδομένων νοσημάτων φθάνο­ ντας το 24-37%. Μη ειδική βακτηριδιακή κολπίτιδα παρατηρείται στο 19-29% των εγκύων γυναικών. Η G. vagi­nalis βρέθηκε επίσης στο 10-31% παρθένων εφήβων κο­ ριτσιών και είναι σημαντικώς συχνότερη σε σεξουαλικώς ενεργές γυναίκες φθάνοντας το 50-60% σε ορισμένες ομάδες υψηλού κινδύνου. Η χρήση ενδομητρίων σπειρα­ μάτων και η εφαρμογή κολπικών πλύσεων αυξάνουν τον κίνδυ­νο για βακτηριδιακή μη ειδική κολπίτιδα. Ο όρος «μη ειδική κολπίτιδα» («non spe­cific vaginitis» ή «bacterial vaginosis») χρη­σ ιμοποιήθηκε πριν 50 χρόνια για ένα κλινικό σύνδρομο χαρακτηριζόμενο από πρασινωπή και δύσοσμη κολπική έκκριση με pH 4.5-5.5, στο οποίο δεν ­απομονώνονταν τριχομονάδες ή μύκητες, με ελάχιστα πυο­σφαίρια στη μικροσκοπική εξέταση, αλλά με πολλά επιθηλιακά κύτταρα εμφανίζοντα στίξη ή κοκκίωση (clue cells).

Στις πε­ρισσότερες περιπτώσεις είχε απο­ μονωθεί ένα Gram ± κοκκοβακτηρίδιο που αρχικά ονομάστηκε Haemophilus vaginalis, κατόπιν Corynobacterium vaginale και μετά πή­ρε το όνομα Gardnerella vaginalis στη μνήμη του Gardner, που περιέγραψε πρώ­τος το σύνδρομο. Σήμερα πιστεύεται ότι στην πρόκληση του συνδρόμου συμ­ βάλλουν και άλλα αναερόβια μικρόβια (είδη Bacteroides και αναερόβιοι κόκκοι) καθώς και το Mycoplasma hominis. Σε σχετικά πρόσφατες μελέτες αναφέρεται η ανεύ­ρεση αναερόβιων αρνητικών κατά Gram καμπύ­ λων βακτηρίων του είδους Mobilincus στο 50% των περιπτώσεων. Η υπερανά­πτυξη της μικτής αυτής χλωρίδας συνδυά­ζεται με την απώλεια της φυσιολογικής χλωρίδας των Lactobacillus spp. Είναι ενδιαφέρον ότι πει­ ραματικές μελέτες σε εθελοντές και ζώα με εμβολιασμό του κόλ­που με ξεχωριστά είδη σχετιζόμενα με μη ειδική κολπίτιδα π.χ. G. vaginalis, σπανίως έχει σαν αποτέλεσμα την ανάπτυξη κολπίτιδας. Υπέρ της σημασίας της σεξουαλικής με­ ταδόσεως είναι η αυξημένη συχνότητα της νόσου σε σεξουαλικώς ενεργείς γυναίκες σε σύγκριση με τις μη σεξουαλικώς δραστήρι­ ες, και η παρατήρηση ότι τα μικρόβια που σχετίζονται με την μη ειδική κολπίτιδα συχνά απομονώνονται και από την ουρήθρα των σεξουαλικών συντρόφων γυ­ναικών με μη ειδική κολπίτιδα. Το 50% των γυναικών με μη ειδική κολ­ πίτιδα μπορεί να είναι ασυμπτωματικές. Η συμπτωματολογία της νόσου είναι συνήθως ηπία αλλά χαρακτηριστική. Οι ασθενείς παρουσιάζουν μετρία κολπική έκκριση με μετρίου βαθμού δυσάρεστη οσμή ιχθύος, άσχετη με την έμμηνο ρύση, εκλυομένη συνήθως με τη χρήση σάπωνα ή μετά από ελεύθερη σεξουαλική επαφή. Κνησμός, δυσουρία και δυσπαρεύνια παρατηρούνται σπανίως. Κατά την αντικειμενική εξέταση δεν παρατηρούνται ­σημεία φλεγμονής ή ερεθισμού του αιδοίου ή του κόλπου, ενώ

Λοιμώξεις Γεννητικού Συστήματος

το κολπικό έκκριμα φαίνεται λεπτόρρευστο και γκριζωπό. Η διάγνωση του συνδρόμου τίθεται με ασφάλεια εφόσον υπάρχουν 3 από τα 4 ακόλουθα κριτήρια: (1) έκκριμα αφρώδες, λεπτόρρευστο, ομοιογενές, φαιό, (2) pH κολπικού υ­γρού >4.5, (3) ύπαρξη «clue cells» στο νωπό παρασκεύασμα (επιθηλιακά κύτταρα με προσκολλημένα άφθονα κοκκοβακτηρίδια), και (4) οσμή «σάπιου ψαριού» με την προσθήκη KOH 10%. Η εργαστηριακή επιβεβαίωση του συν­ δρόμου μπορεί να βασιστεί στην άμεση Gram χρώση, στο αποτέλεσμα της καλλι­ εργείας σε ειδικά θρεπτικά υλικά και στα τυπικά ευρήματα της χρωματογραφικής αναλύσεως του κολπικού υγρού. Η πα­ ρουσία «clue cells» αποτελεί το πλέον αξιόπι­στο στοιχείο για τη διάγνωση της μη ειδικής κολπίτιδας. Η χρώση κατά Gram του κολπικού εκκρίματος αποτελεί αξιόπιστη μέθοδο, που με βάση τα κλινικά κριτήρια έχει ευαισθησία 62-100%. Η καλλιέργεια δεν είναι αξιόπιστη μέθοδος και δεν βοηθά στη διάγνωση αφού η G. vaginalis μπορεί να ανιχνευθεί και στο 50-60% υγιών ασυ­ μπτωματικών γυναικών. Μοριακές μέθοδοι με DNA ανιχνευτές (Affirm VPIII test) για την ανίχνευση G. vaginalis έχουν αυξημένο κό­ στος αλλά αποτελούν ­γρήγορες αντικειμε­ νικές και αξιόπιστες μεθόδους που μπορεί να εφαρμοστούν σε περιπτώσεις όπου δεν είναι εφικτή η χρήση μικρο­σκοπίου. Πρόσφατες μελέτες σχετίζουν το σύνδρο­ μο με πρόωρο τοκετό σε έγκυες γυναίκες όπου εκδηλώνεται σε ποσοστό 15-20%. Η G. vaginalis έχει επίσης ενοχοποιη­θεί για χοριοαμνιονίτιδα, ενδομητρίτιδα της λοχεί­ ας, πυελοπεριτονίτιδα και σαλπιγγοωοθη­ κικό απόστημα. Άλλες πρόσφατες με­λέτες συσχετίζουν τη μη ειδική κολπίτιδα με τρα­ χηλίτιδα και χαμηλού βαθμού δυσπλασία, καθώς και ενδοεπιθηλιακό καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Θεραπεία ενδείκνυται σε συμπτωματικές

787

γυναίκες καθώς και σε γυναίκες με ασυ­ μπτωματική λοίμωξη που πρόκειται να υποβληθούν σε τεχνητή αποβολή, απόξεση ή υστερεκτομή. Η θεραπεία εκλογής του συνδρόμου συνίσταται στη χορήγηση PO μετρονιδαζόλης σε δόση 500 mg x 2/24ωρο επί 7ήμερο. Εξίσου αποτελεσματική είναι η τοπική αγωγή με γέλη 0.75% μετρονιδαζό­ λης (5 g μια φορά την ημέρα επί 5ήμερο). Η τοπική θεραπεία με 2% κολπική κρέμα κλινδαμυκίνης (5 g μια φορά την ημέρα επί 7ήμερο) είναι λιγότερο δραστική από τη γέλη μετρονιδαζόλης. Η αμπικιλλίνη επίσης είναι δραστική κατά της G. vaginalis και χρησιμοποιείται επί εγκυμοσύνης ή όταν αντενδείκνυται η χορήγηση μετρονιδαζόλης. Χορηγείται σε δόση 500 mg ανά 6ωρο για 7-10 ημέρες. Είναι συζητήσιμο αν πρέπει να θεραπεύεται και ο σεξουαλικός σύντροφος εφόσον δεν έχει αποδειχθεί με βεβαιότητα η μετάδοση διά της σεξουαλικής επαφής, εν­τούτοις φαίνεται σκοπιμότερη και η δική του σύγχρονη αγωγή. Ατροφική κολπίτιδα Η κλινικώς σημαντική ατροφική κολπίτιδα είναι σε γενικές γραμμές σπανία, η πλειο­ ψηφία δε των γυ­­ναικών με ηπία έως μετρία ατροφία του κόλπου είναι ασυμπτωματικές. Κατά την εμμηνόπαυση λόγω των μειωμέ­ νων ενδογενών οιστρογόνων, το επιθήλιο λε­πτύνεται και το γλυκογόνο μειώνεται, γεγονός που συμβάλλει στη μείωση της παραγωγής του γαλακτικού οξέος και την αύξηση του pH του κόλπου. Η αλλαγή αυτή στις συνθήκες του κόλπου ευνοούν την ανάπτυξη μη οξεοφίλων εντεροβακτηρια­ κών και την εξαφάνιση των γαλακτοβακίλ­ λων. Παρά τις σημαντικές, αλλά συνήθως βαθμιαίες, αλλαγές, τα συμ­πτώματα απου­ σιάζουν, ιδίως επί αποχής από σεξουαλικές επαφές. Σε προχωρημένη ατροφία, τα συμπτώ­ ματα περιλαμβάνουν άλγος στην περιοχή του κόλπου, δυσπαρεύνια και περιστασιακά

788 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κολπικό έκκριμα. Ο καύσος είναι συχνό παράπονο των ασθενών και επιδεινώνεται κατά τη συνουσία. Ο βλεννογόνος του κόλ­ που είναι λεπτός, με διάχυτη ερυθρότητα, συχνά με πετέχειες ή εκχυμώσεις με λίγες ή καθόλου κολπικές πτυχές. Ενδέχεται να συνυπάρχει ατροφία αιδοίου, το δε έκκριμα μπορεί να είναι οροαιματηρό, παχύρρευστο ή υδαρές, και το pH με­­ταξύ 5.5 και 7.0. Η μι­ κροσκόπηση νωπού εκκρίματος αποκαλύ­ πτει αυξημένο αριθμό πολυμορφοπύρηνων και μικρά, στρογγυλά επιθηλιακά κύτταρα. Τα άπω παραβασικά κύτταρα αντιπροσωπεύ­ ουν άωρα πλακώδη κύτταρα που δεν έχουν εκτεθεί σε επαρκείς συγκεντρώσεις οιστρο­ γόνων. Οι γαλακτοβάκιλλοι της φυσιολογικής χλωρίδας έχουν αντικατασταθεί από μικτή χλωρίδα Gram-αρνητικών βακτηριδίων. Οι καλλιέργειες δεν είναι αναγκαίες, ενδέχεται δε να δώσουν παραπλανητικά απο­τελέσματα. Η θεραπεία της ατροφικής κολπίτιδας περιλαμβάνει στην αρχή ενδοκολπική χορή­ γηση οιστρογόνων μία φορά την ημέρα επί 7 ημέρες, και στη συνέχεια 1-2 φορές την εβδομάδα πάντοτε μετά από συνεννόηση με το γυναικολόγο κάθε ασθενούς. Μη λοιμώδης κολπίτιδα και αιδοιίτιδα Συχνά υπάρχουν γυναίκες που παρου­ σιάζονται με οξέα ή χρόνια αιδοιοκολπικά συμπτώματα μη λοιμώδους αιτιολογίας, τα οποία ομοιάζουν με τα συμπτώματα λοιμώ­ ξεων των περιοχών αυτών, και κυ­ρίως με τα συμπτώματα – κνησμός, ερεθισμός, άλγος, έκκριμα – της καντιντιασιακής κολπίτιδας. Στα μη λοιμώδη αίτια περιλαμβάνονται αίτια που προκαλούν ερε­θισμό (φυσικά, όπως «σερβιετάκια», ή χημικά, όπως σπερμοκτό­ να, ιωδιούχο διάλυμα ποβιδόνης, τοπικά αντιμυκητιασικά, σαπούνια και αρώματα, τοπική 5-φθοριοουρακίλη κ.λπ.) και αλ­ λεργιογόνα, τα ­οποία είναι υπεύθυνα για ο­ξείες ή χρονίες ανοσολογικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης

της δερματίτιδας εξ επαφής (π.χ. προφυ­ λακτικά, αντιμυ­κη­τιασικές κρέμες). Ένας μεγάλος αριθμός τοπικών παραγόντων έχει ενοχοποιηθεί για φλεγμονώδεις αντιδράσεις στην περιοχή, και πολλοί άλλοι παράγοντες είναι υπό μελέτη. Αναλόγως με την περιοχή της φλεγμονώδους διαδικασίας, τα συ­ μπτώματα είναι είτε κολπικά είτε αιδοιικά. Ένας μη λοιμώδης μηχανισμός δυνατόν να συνυπάρχει ή να έπεται μιας λοιμώ­ ξεως, πρέπει δε να θεωρείται υπεύθυνος όταν έχουν αποκλεισθεί τα τρία κοινά αίτια λοιμώδους κολπίτιδας και η περίπτωση της ορμονικής ανεπαρκείας, και παραλλήλως το pH κόλπου να είναι φυσιολογικό, η μικρο­ σκόπηση με χλωριούχο νάτριο και καυστικό κάλιο να δίνει φυσιολογικά ευρήματα και η καλλιέργεια να είναι αρνητική για μύκητες. Δεδομένου του φυσιολογικού αποικισμού του κόλπου ασυμπτωματικών γυναικών με Candida spp σε ποσοστό 20%, η θετική για μύκητες καλλιέργεια σε μια συμπτωμα­ τική γυναίκα αντανακλά την ύπαρξη ενός «αθώου θεατή» και όχι το αίτιο των αιδοιο­ κολπικών συμπτωμάτων. Ο μόνος λογικός τρόπος για να διαπιστωθεί η αιτιολογική ή μη σχέ­ση της Candida spp με τη συμπτω­ ματολογία, είναι η κλινική ανταπόκριση μετά τη χορή­γηση αντιμυκητιασικών από το στόμα όπως και η παρουσία πυοσφαιρίων που αποτελεί παθολογικό εύρημα. Όταν πιθανολογείται η συμμετοχή το­ πικού χημικού ερεθιστικού ή αλλεργικής αντιδράσεως, πρέπει να διερευνώνται διε­ ξοδικά οι πιθανοί αιτιολογικοί παράγοντες. Ερεθιστικοί παράγοντες και συνήθειες πρέπει να αποφεύγονται όταν είναι δυνατό, συμπεριλαμβανομένου του περιορισμού τοπικών ερεθιστικών και αλλεργιογόνων (π.χ. σαπούνια, αντισηπτικά). Η άμεση αντιμετώπι­ ση σοβαρών αιδοιοκολπικών συμπτωμάτων μη λοιμώδους αιτιολογίας δεν πρέπει να βασί­ ζεται στη χρήση τοπικών κορτικοστεροειδών, τα οποία σπανίως απο­τελούν τη λύση του

Λοιμώξεις Γεννητικού Συστήματος

προβλήματος, ενώ η χρήση τοπικών κορτικο­ ειδών υψηλής ι­σχύος δύναται να προκαλέσει έντονο καύσο. Στα ανακουφιστικά μέτρα περιλαμβάνονται πλύσεις με διάλυμα διτταν­ θρακικού νατρίου (σοδόνερο), αντιισταμινικά από το στόμα κ.λπ. Τον τελευταίο καιρό συζητείται και η ύ­παρξη «συνδρόμου υπεροξύτητας» που προκαλεί υπερανάπτυξη γαλακτοβάκιλλων. Παρατηρεί­ ται μετά τη χρήση τοπικών αντιμυκητιασικών και συνδέεται με την καταστροφή της υπολοί­ που φυσιολογικής χλωρίδας της περιοχής. Το προτεινόμενο αυτό σύνδρομο κυτταρολυτικής μη ειδικής κολπίτιδας χαρακτηρίζεται από αιδοιο­κολπικό καύσο, τοπικό ερεθισμό, άλγος και δυσπαρεύνια, και συχνά οδηγεί σε λανθα­ σμένη διάγνωση καντιντιασικής αιδοιοκολπίτι­ δας. Η ανεύρεση μεγάλου αριθμού γαλακτο­ βάκιλλων σε νωπό δείγμα και το χαμηλό pH, σε συνδυασμό με εκτεταμένη κυτταρόλυση καταστροφή πλακώδους επιθηλίου, επιβεβαι­ ώνει τη διάγνωση. Η προτεινομένη θεραπεία της κυτταρολυτικής κολπίτιδας περιλαμβάνει πλύσεις με αλκαλικό διάλυμα διττανθρακικού νατρίου, προκειμένου να αυξηθεί το χαμηλό pH του κόλπου και να περιορισθεί η ανάπτυξη των γαλακτοβάκιλλων. ΑΙΔΟΙΙΤΙΔΑ Τα σημαντικότερα αίτια αιδοιίτιδας είναι τα ίδια με αυτά που προκαλούν κολπίτιδα. Ιοί όπως ο ανθρώπειος ιός των θηλωμάτων (HPV) και ο έρπητας των γεννητικών ορ­ γάνων αποτελούν συχνά αίτια αιδοιίτιδας. Ειδική αντιμικροβιακή αγωγή ενδείκνυται σε ασθενείς με διαγεγνωσμένη βα­κτηριακή αιδοιίτιδα. Ενίοτε απόστημα βαρθολινείου δημιουργεί επώδυνη διόγκωση του αιδοίου, μπορεί δε να οφείλεται στο γονόκοκκο ή σε άλλο παθογόνο, κυρίως θετικό κατά Gram μικροοργανισμό, και πρέπει να αντιμετωπί­ ζεται με την κατάλληλη αντιμικροβιακή αγω­ γή συ­χνά δε α­παιτεί και παροχέτευση.

789

ΤΡΑΧΗΛΙΤΙΔΑ Η φλεγμονή του τραχήλου της μήτρας (τραχηλίτιδα) προκαλείται από ποικίλα αί­ τια, λοιμώδη και μη, και αποτελεί πιθανόν το συχνότερο γυναικολογικό πρόβλημα αφού προσβάλλει περισσότερο από το 50% των ενηλίκων γυναικών. Συχνά συνυπάρχει με κολπίτιδα και μπορεί να εκδηλωθεί είτε ως οξεία φλεγμονή ή να λάβει τη μορφή της χρονίας τραχηλίτιδας. Η παρουσία πυώ­ δους εκκρίματος στο τραχηλικό στόμιο έχει συσχετιστεί με τραχηλική φλεγμονή οφειλό­ μενη σε C. trachomatis, N. gonorrhoeae, HSV και CMV. Λοίμωξη από T. vaginalis συνδυάζεται με κολπίτιδα και φλεγμονώδεις αλλοιώσεις στον εξωτράχηλο. Συχνά όμως παρατηρείται βλεννοπυώδης ενδο- ή εξω­ τραχηλίτιδα χωρίς την παρουσία κάποιου γνωστού παθογόνου μικροοργανισμού, ώστε άλλοι μη γνωστοί παράγοντες να απο­ τελούν αίτια τραχηλίτιδας. Έχει προταθεί ότι η διαταραχή της φυσιολογικής χλωρίδας του κόλπου και ειδικώς η υπερανάπτυξη αναερόβιων, συντελεί στην πρόκληση της τραχηλίτιδας. Σπάνια αίτια τραχηλίτιδας αποτελούν το Mycobacterium tuberculosis και ο Acti­nomyces israelii. Αν και η πλέον σημαντική και συχνή λοίμωξη του τραχή­ λου οφεί­λεται στον HPV, ο ιός αυτός δεν προκαλεί συμπτωματική τραχηλίτιδα. Η επίπτωση των λοιμώξεων από χλαμύδια κυμαίνεται από 8% έως 40%, ενώ σε >60% των γυναικών με Ν. gonorrhoeae συνυπάρ­ χουν και χλαμύδια. Η ερπητική τραχηλίτιδα είναι σπανία χωρίς βλάβες έρπητα των γεννητικών οργάνων και συχνά σχετίζεται με το πρώτο επεισόδιο. Ο HPV θεωρείται ­υπεύθυνος για το 50% περίπου των περι­ πτώσεων τραχηλίτιδας και συνήθως είναι ασυμπτωματικός. Οξεία τραχηλίτιδα. Είναι συνήθως απο­τέλεσμα κατ’ ευθείαν προσβολής του τραχήλου ή αποτελεί επέκταση της φλεγ­

790 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μονής του κόλπου ή του ενδομητρίου. Συνηθέστερα ο τράχηλος επιμολύνεται και φλεγμαίνει μετά από λοίμωξη του κόλπου, ώστε τα μικροβιακά αίτια της κολπίτιδας (C. albicans, T. vaginalis και G. va­ginalis) να προσβάλλουν δευτερογενώς τον ­τράχηλο. Η N. gonorrhoeae είναι μια συχνή αιτία οξείας τραχηλίτιδας με πρωτογενή προ­ σβολή του βλεννογόνου του ενδοτραχήλου. Τα τελευταία χρόνια τα C. trachomatis αναγνωρίζονται ως ένα πολύ συχνό αίτιο οξείας τραχηλίτιδας, ενώ συζητείται ο ρό­ λος των μυκοπλασμάτων (M. hominis και U. urealyticum). Μη ειδικές λοι­μώξεις του τραχήλου από εντεροκόκκους, στρεπτο­ κόκκους και σταφυλοκόκκους δυνατόν να ακολουθούν μόνο την περίοδο της λοχείας και σχετίζονται με κακώσεις του τραχή­ λου ή αποτελούν επέκταση λοιμώξεως του ενδομητρίου. Ιοί μπορούν επίσης να προκαλέσουν οξεία τραχηλίτιδα. Ο ιός του απλού έρπητος, συνήθως ο τύπος 2, προκαλεί παροδική υποτροπιάζουσα λοί­ μωξη του τραχήλου. Αυξημένο ενδιαφέρον παρουσιάζουν οι ιοί της ομάδας Human Papillomavirus (HPV) στην πρό­κληση της τραχηλίτιδας και ιδιαιτέρως η σημασία ορισμένων τύπων (HPV 16, 18 και 33-35) στην ανάπτυξη επιθηλιακού καρ­κινώματος του τραχήλου της μήτρας. Το κύριο σύμπτωμα της οξείας τραχη­ λίτιδας είναι η πυώδης κολπική έκκριση, της οποίας η σύσταση ποικίλλει. Συχνά εί­­ναι παχύρρευστη και κρεμώδης όπως στη γονοκοκκική τραχηλίτιδα, αφρώδης και πρασινωπή σε τριχομοναδική λοίμωξη, και είναι λεπτόρρευστη και φαιά σε λοίμωξη από G. vaginalis. Σε χλαμυδιακή τραχηλί­ τιδα το τραχηλικό έκκριμα είναι πυώδες, κιτρινωπό και η εικόνα του τραχήλου με δυσκολία διακρίνεται κλινικά από την εικόνα της γονοκοκκικής τραχηλίτιδας. Συχνά τα πρωτεύοντα συμπτώματα της τραχηλίτιδας είναι αίσθημα καύσου στον κόλπο και ο κνησμός των έξω γεννητικών ορ­γάνων. Η

γονοκοκκική τραχηλίτιδα δυνατόν να συνο­ δεύεται από οξεία ουρηθρίτιδα με ουρηθρι­ κά ενοχλήματα ή εφόσον έχει προσβάλει το ενδομήτριο και τις σάλπιγγες, είναι δυνατόν να επικρατούν τα συμπτώματα της πυελο­ περιτονίτιδας, είναι όμως χαρακτηριστικό ότι δεν προσβάλλεται το επιθήλιο του κόλ­ που. Η δυσπαρεύνια συνήθως αποτελεί σύμπτωμα φλεγμονής των παραμήτριων και όχι μόνο τραχηλίτιδας. Το πυώδες τρα­ χηλικό έκκριμα εμποδίζει τη σύλληψη, ενώ επί εγκυμοσύνης η τραχηλίτιδα μπορεί να επιπλακεί με αυτόματη αποβολή. Η υπε­ ραιμία του φλεγμαίνοντα τραχήλου μπορεί να συνδυάζεται με αυτόματη ή προκλητή μητρορραγία. Κατά την αντικειμενική εξέτα­ ση ο τράχηλος φαίνεται ερυθρός με οίδημα και με απέκκριση πυώδους βλέννης από το στόμιό του. Κατά τη λήψη τραχηλικού εκκρίματος για εξέταση με βαμβακοφόρο στυλεό ο τράχηλος εμφανίζεται εύθρυ­πτος και αιμορραγικός. Χρονία τραχηλίτιδα. Η χρονία τραχηλί­ τιδα αποτελεί συχνό αίτιo συμπτωματικής κολπικής υπερεκκρίσεως και συνήθως ακο­ λουθεί οξεία λοίμωξη από C. trachomatis, N. gonorrhoeae, και τον ιό του απλού έρ­ πητα. Επίσης είναι δυνατόν να αποτελεί επακόλουθο φλεγμονής του βλεννογόνου και των υποβλεννογονίων ιστών μετά από απόξεση ή τοκετό. Οι καταστάσεις αυτές συχνά συνοδεύονται από εκτρόπιο του τραχήλου. Εκτρόπιο του τραχήλου δυνατόν να εμφανίσουν επίσης γυναίκες που λαμβά­ νουν αντισυλληπτικά όπως και στη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Παράγοντες που σχετί­ ζονται ορισμένες φορές με την παθογένεια της χρονίας τραχηλίτιδας είναι η ελλιπής υγιεινή της περιοχής, η υποοιστρογοναι­ μία και οι υποβιταμινώσεις. Συχνά όμως η κλινική εικόνα της χρονίας τραχηλιτίδας δεν μπορεί να συσχετιστεί με ειδικό αιτιολογικό παράγοντα. Στη χρονία τραχηλίτιδα η κολπική υπε­ ρέκκριση δυνατόν να αποτελεί το κύριο

Λοιμώξεις Γεννητικού Συστήματος

ενόχλημα, που μπορεί να προκαλεί κνησμό του αιδοίου. Το έκκριμα μπορεί να είναι πυ­ ώδες με ποικίλη χροιά ή να απο­τελεί παχύρ­ ρευστη, κολλώδη, θολή βλέννη. Συχνά οι ασθενείς εμφανίζουν μικροαιμορραγίες από τον κόλπο και κυρίως μετά από σεξουαλική επαφή. Κατά την αντικειμενική εξέταση ο βλεννογόνος του τραχήλου φαίνεται υπερ­ τροφικός, εύθρυ­πτος και αιμορραγικός. Λευκωπές κύστεις του Naboth μπορεί να παρατηρούνται στα όρια της ζώνης μετα­ πτώσεως του επιθηλίου. Κατά την αμφί­ χειρη γυναικολογική εξέταση, η μετακίνηση του τραχήλου και της μήτρας είναι συνήθως επώδυνη. Πόνος στο υπογάστριο και την οσφύ, δυσμηνόρροια και δυσπαρεύνια απο­ τελούν συμπτώματα που παρατηρούνται όταν συνυπάρχει παραμητρίτιδα. Επίσης η χρονία τρα­χηλίτιδα μπορεί να οδηγήσει σε ίνωση και στένωση του τραχηλικού στομίου με αποτέλεσμα στειρότητα, δυσμηνόρροια και δυστοκία. Η εργαστηριακή διάγνωση της τραχηλίτι­ δας επιβεβαιώνεται από την παρουσία >30 πολυμορφοπυρήνων κατά οπτικό πεδίο στο φαιοπράσινο ή κιτρινωπό έκκριμα στην Gram χρώση. Παρόμοια επικράτηση πυο­ σφαιρίων παρατηρείται και στο Pap test, όμως οι δύο αυτές μικροσκοπικές εξετάσεις δεν βοηθούν στον καθορισμό του αι­τίου της τραχηλίτιδας. Για τη διάγνωση της χλαμυ­ διακής τραχηλίτιδας η κυτταροκαλλιέργεια αποτελεί την εξέταση αναφοράς ενώ σήμε­ ρα αναπτύσσονται και εφαρμόζονται μορι­ ακές τεχνικές με DNA-ανιχνευτές (probes) και PCR που χαρακτηρίζονται από υψηλή ευαισθησία και ταχύ αποτέλεσμα. H Gram χρώση του τραχηλικού εκκρί­ ματος μπορεί να αναδείξει την παρουσία ενδοκυτταρίων Gram-αρνητικών διπλο­ κόκκων, αλλά έχει χαμηλή ευαισθησία και ειδικότητα στη διάγνωση της γονοκοκκικής τραχηλίτιδας. Η διάγνωση της γονοκοκκι­ κής τραχηλίτιδας στηρίζεται κυρίως στην καλλιέργεια του τραχηλικού εκκρίματος σε

791

ειδικό θρεπτικό υλικό (Thayer-Martin), αν και σήμερα οι μοριακές μέθοδοι με DNA ανιχνευτές με την υψηλή τους ευαισθησία προσφέρονται για ασφαλή διάγνωση και ει­ δικότερα για επιδημιολογική διερεύνηση. Αν και το Pap test είναι χρήσιμο στην ανάδειξη πολυπυρήνων γιγαντοκυττάρων επί ερπητι­ κής τραχηλίτιδας, η κυτταροκαλλιέργεια και η ανίχνευση μονοκλωνικών αντισωμάτων με ανοσοφθορισμό αποτελούν την ασφα­ λέστερη μέθοδο διαγνώσεως. Η PCR είναι χρήσιμη για τον έλεγχο ασυμπτωματικών φορέων. Η θεραπεία της γονοκοκκικής τραχηλί­ τιδας δεν διαφέρει από τη θεραπεία της μη επιπεπλεγμένης οξείας γονορροίας σε ενήλικες και αφορά: 1) Αμοξυκιλλίνη (3 g) ή αμπικιλλίνη (3.5 g) PO και εφάπαξ. 2) Υδροχλωρική τετρακυκλίνη 500 mg x 4 ή δοξυκυκλίνη 100 mg x 2, PO, επί 7 ή 10 ημέρες. 3) Προκαϊνική πενικιλλίνη G, 4.8 εκ. iu σε ενδομυϊκή χορήγηση (μοιρασμένη σε δύο δόσεις) σε δύο διαφορετικά σημεία. Σε περίπτωση ανθεκτικού στην πενικιλλίνη γονοκόκκου χορηγείται: 1) στρε­πτομυκίνη 2 g ΙΜ, ή 2) κεφοξιτίνη 2 g IM, ή 3) κεφoταξίμη 1 g, ή κεφτριαξόνη 500 mg IM. Οι νεώτερες κινολόνες αποτελούν μια ακόμη θεραπευτι­ κή λύση. Εμπειρία υπάρχει κυρίως με την οφλοξασίνη (200 mg x 2 PO επί 7 ημέρες) και τη λεβοφλοξασίνη (500 mg x 1 PO επί 7 ημέρες). Η χλαμυδιακή τραχηλίτιδα πρέπει να θεραπεύεται σε όλες τις περιπτώσεις (συ­ μπτωματική, ασυμπτωματική) όπως και στην περίπτωση που μια γυναίκα έρθει σε σεξουαλική επαφή με θετικό φορέα λόγω του κινδύνου της σαλπιγγίτιδας. ­Θεραπεία εκλογής αποτελεί η τετρακυκλίνη 500 mg x 4 ή δοξυκυκλίνη 100 mg x 2 PO επί 7ήμερο. Εναλλακτικό σχήμα και κυρίως επί εγκυμο­ σύνης, όπου αντενδείκνυται η χορήγηση τετρακυκλίνης, αποτελεί η ερυ­θρομυκίνη 500 mg x 4 PO επί 7ήμερο. Υπάρχει ικα­ νοποιητική εμπειρία και από τη χορήγηση

792 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σιπροφλοξασίνης (500 ή 750 mg x 2) και οφλοξασίνης (200 mg x 2) επί 7-14 ημέρες. Το ίδιο θεραπευτικό σχήμα πρέπει να λάβει και ο σεξουαλικός σύντροφος. Αν μετά τη θεραπεία του αιτιολογικού παράγοντα παραμένει κατά την εξέταση η εικόνα χρονίας τραχηλίτιδας, έχει θέση η κρυοπηξία ή η εφαρμογή ακτίνων laser ή η καυτηρίαση με νιτρικό άργυρο, αφού προηγηθεί κολποσκόπηση και αναζήτηση κοιλοκυττάρων ενδεικτικών μολύνσεως από HPV, όπως και μονοκλωνικών αντι­ σωμάτων για την αναζήτηση των ειδικών τύπων που έχουν συνδεθεί με τον καρκίνο του τραχήλου. Επί θετικής ανιχνεύσεως ιών HPV συνιστάται η ανά 6μηνο επανάληψη της δοκιμασίας PAP. Βιβλιογραφια Aral SO, Holmes KK. Epidemiology of sexual bahaviour and sexually transmitted diseases. In: Holmes KK, Mardh PA, Sparling PF (eds). Sexually Transmitted Diseases, 2nd ed. New York: Mc Graw Hill, 1990; pp 19-36. Boyle DC, Smith JR. Infection and cervical in­ traepithelial neoplasia. Int J Gynecol Cancer 1999; 9:177-86. CDC. Guidelines for treatment of sexually trans­ mitted diseases 2002; 51(RR06):1-131. Centers for Disease Control and Prevention: Special focus: Surveillance for sexually transmitted diseases. MMWR 1993; 42(SS3):1-102. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases: Treatment Guidelines. MMWR 2002; 51(RR-6):44-5. Chambers HF. Infectious Diseases: Bacterial and Chlamydial. In: Tierney CM Jr, McPhee SJ, Papadakis MA (eds). Current Medical Diagnosis and Treatment, 41st ed. New York: Lange Medical Books, McGraw-Hill, 2002; pp 1397-1440. Committee on Child Abuse Neglect: Guidelines for the evaluation of sexual abuse of children. Pediat 1991; 87:254-60. Cotch MF, Pastorek JG, Nugent RP, et al. Tri­ chomonas vaginalis associated with low birth

weight and preterm delivery. Sex Transm Dis 1997; 24:353-60. Ehret JM, Knapp J. Gonorrhea. Clin Labor Med 1989; 2:445-80. Επιδημιολογικό Δελτίο Λοιμωδών Νοσημάτων Ελλάδος. Συντοπτική παρουσίαση των πεπρα­ γμένων του Εθνικού Κέντρου Αναφοράς Γο­ νόκοκκου κατά το 1998. 1999; 13:87-8. Eschenbach DA. Bacterial vaginosis: Emphasis on upper genital tract complications. Obstet Gynecol Clin N Amer 1989; 16:593-610. Felman MY, Nikitas AJ. Chlamydia trachomatis in sexually transmitted diseases. A new public health problem. Urology 1981; 18:327-36. Fidel PJ Jr, Sobel JD. Immunopathogenesis of recurrent vulvovaginal candidiasis. Clin Micro­ biol Rev 1996; 9:335-48. Flynn CA, Helwig AL, Meurer LN. Bacterial vaginosis in pregnancy and the risk of pre­ maturity: a meta-analysis. J Fam Pract 1999; 48:885-92. Freedman D. Urethritis: Nongonococcal. In: Katsambgas AD, Lotti TM (eds). European Handbook of Dermatological Treatments. Berlin: Springer-Verlag, 1999; pp 589-94. Frega A, Stentella P, Spera G, et al. Cervical in­ traepithelial neoplasia and bacterial vaginosis: correlation or risk factor? Eur J Gynecol Oncol 1997; 18:76-7. Gardner JJ. Comparison of the vaginal flora in sexually abused and nonabused girls. J Pediatr 1992; 120:872-7. Geiger AM, Foxman B. Risk factors in vulvovaginal candidiasis: A case control study among univer­ sity students. Epidemiology 1996; 7:182-7. Geiger AM, Foxman B, Gillespie BW. The epi­ demiology of vulvovaginal candidiasis among university students. Am J Public Health 1995; 85:1146-8. Hall CJ, Nedler C. Comparison of three nonculture techniques for detection of Chlamydia trachomatis in genital tract specimens. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1989; 8:866-70. Hanson JM, McGregor JA, Hillier SL, et al. Metro­ nidazole for bacterial vaginosis. A comparison of vaginal gel vs oral therapy. J Reprod Med 2000; 45:889-96. Hauth JC, Macpherson C, Carey JC, et al. Early pregnancy threshold vaginal pH and Gram stain scores predictive of subsequent preterm

Λοιμώξεις Γεννητικού Συστήματος birth in asymptomatic women. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:831-5. Hill GB. The microbiology of bacterial vaginosis. Am J Obstet Gynecol 1993; 168:450-4. Janier M, Lassan F, Casin I, et al. Male urethritis with and without discharge: a clinical and microbiological study. Sex Transm Dis 1995; 22:244-52. Klebanoff M, Carey J, Hauth J, et al. Failure of metronidazole to prevent preterm delivery among pregnant women with asympotmatic Trichomonas vaginalis infection. N Engl J Med 2001; 345:487-93. Kyriakis KP, Tzelepi E, Flemetakis A, Avgerinou H, Tzouvelekis LS, Fragouli E. Epidemio­ logic aspects of male gonococcal infection in Greece. Sex Trans Dis 1999; 26:43-8. MacDermott RI. Bacterial vaginosis. Br J Obstet Gynecol 1995; 102:92-4. Martin HL, Richardson BA, Nyange PM, et al. Vaginal lactobacilli, microbial flora and risk of human immunodeficiency virus type 1 and sexually transmitted disease acquisition. J Infect Dis 1999; 180:1863-8. National Guidelines for the Management of Vul­ vovaginal Candidiasis. Clinical Effectiveness Group (Association of Genitourinary Medicine and the Medical Society for the Study of Ve­ nereal Diseases). Sex Transm Infect 1999: 75(S1). Ness RB, Hillier SL, Richter HE, et al. Douching in relation to bacterial vaginosis, lactobacilli, and facultative bacteria in the vagina. Obstet Gynecol 2002; 100:765. Pastorrek JG (Ed). Sexually transmitted diseas­

793

es. Obstet Gynecol Clin N Amer 1989; 16. Reef SE, Levine WC, McNeil MM, et al. Treat­ ment options of vulvovaginal candidiasis, 1993. Clin Infect Dis 1995; 20(S1):80-90. Roberts MC, Kenny GE. Tem M tetracyclineresistant determinants in Ureaplasma urealyti­ cum. Pediatr Infect Dis 1986; 5:338-40. Roe F. Safety of nitroimidazoles. Scand J Infect Dis 1985; 46(S):72-81. Schmid G, Narcisi E, Mosure D, Secor E. Preva­ lence of metronidazole resistant Trichomonas vaginalis in a gynecology clinic. J Reprod Med 46:545-9. Spiegel CA. Bacterial vaginosis. Clin Microbiol Rev 1991; 4:485-502. Taylor-Robinson D, Furr PM. Clinical antibiotic resistance of Ureaplasma urealyticum. Pediatr Infct Dis 1986; 5(S):335-7. Ugwumadu A, Manyonda I, Reid F, Hay P. Effect of early oral clindamycin on late miscarriage and preterm delivery in asymptomatic women with abnormal vaginal flora and bacterial vagi­ nosis: a randomized controlled trial. Lancet 2003; 361:983-8. Watson MC, Grimshaw JM, Bond CM, et al. Oral versus intra-vaginal imidazole and tria­ zole antifungal treatment of uncomplicated vulvovaginal candidiasis (thrush) (Cochrane Re­view). Cochrane Database Syst Rev 2001; 1:CD002845. Xaτζηβασιλείου Μ. Γονοκοκκική λοίμωξη. Σύγ­ χρονες απόψεις (Ανασκόπηση). Εφαρμοσμένη Κλινική Μικροβιολογία & Εργαστηριακή Δια­ γνωστική 2002; 7:61-81.

34

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΕ ΑΝΟΣΟΚΑΤΕΣΤΑΛΜΕΝΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ

34.Ι. εμπυρετοσ ουδετεροπενια Αναστασία Αντωνιάδου Επιδημιολογία - Παράγοντες κινδύνου Ο πληθυσμός των ­ανοσοκατεσταλμένων ασθενών αυξάνεται συνεχώς τα ­τελευταία χρόνια σαν αποτέλεσμα των αντινεοπλασματικών θεραπειών (χημειοθεραπείας και ακτινοθεραπείας) των οποίων τα σχήματα γίνονται σταδιακά πιο κατασταλτικά για το αμυντικό σύστημα, της διευρύνσεως του πεδίου των μεταμοσχεύσεων και του πληθυσμού των μεταμοσχευμένων (μυελού και συμπαγών οργάνων), της αναδύσεως της επιδημίας του Συνδρόμου Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπάρκειας (AIDS) και της επιμηκύνσεως της επιβιώσεως των ­ασθενών με νοσήματα του συνδετικού ιστού οι ο­ποίοι λαμβάνουν χρονίως κορτικοειδή και/ή κυτταροστατικά. Η κυριότερη όμως αιτία ανοσοκαταστολής παραμένει η ιατρογενής με τη χορήγηση των ανοσοκατασταλτικών θεραπειών. Αυτό που χαρακτηρίζει τους ασθε­νείς με ανοσοκαταστολή είναι ότι ­γίνονται ευάλωτοι σε παθογόνα που στον κοινό πλη­θυσμό δεν εμφανίζουν λοιμογόνο δύ­ναμη (ευκαιριακά ή καιροσκοπικά παθογόνα) και ότι οι λοιμώξεις σε αυτό τον πληθυσμό αποτελούν κύριο αίτιο νοσηρότητας και θνητότητας. Οι διαταραχές των αμυντικών μηχανισμών διακρίνονται σε τρεις κατηγορίες και δημιουργούν ευαισθησία έναντι διαφορετικών παθογόνων μικροοργανισμών: 1) διαταρα-

χές της φυσικής ή μη ειδικής ανοσίας (δέρμα και βλεννογόνοι, πολυμορ­φο­πύρηνα ουδετερόφιλα, φαγοκυττάρωση, κυτταροκίνες, ιντερφερόνες, συμπλήρωμα), 2) διαταραχές της χυμικής ανοσίας (β-λεμφοκύτταρα, παραγωγή αντισωμάτων), και 3) διαταραχές της κυτταρικής ανοσίας (κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα, κυτταροκίνες). Αμιγείς (σπανιότερα) ή σύνθετες διαταραχές των μηχανισμών της α­νο­σίας χαρακτηρίζουν τους διά­φ ορους πληθυσμούς των ανοσοκατεσταλμένων α­σ θενών όπως είναι οι ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες, ουδετεροπενία, λήψη κυτταροστατικών/ ακτινοβολίας, με με­τα­μόσχευση μυελού των οστών και συμπαγούς οργάνου, HIV λοίμωξη, χρόνια λήψη κορτικοστεροειδών, υπογαμμασφαιριναιμία, σπληνεκτομή, νεφρική ανεπάρκεια, νεφρωσικό σύνδρομο, υποθρεψία ή συγγενείς δια­ταραχές, όπως οι ανεπάρκειες του συμ­πληρώματος και η χρονία κοκκιωματώδης νόσος (Σχήμα 34.Ι.1). Η διαταραχή της φυσικής ανοσίας καθιστά τον οργανισμό ευάλωτο από εξωκυττάρια, κοινά βακτήρια, Gram-θετικά, Gramαρνητικά και μύκητες όπως η Candida και ο Aspergillus. Η διαταραχή της χυμικής ανοσίας δημιουργεί ευαισθησία έναντι κόκ­ κων και βακτηρίων που διαθέτουν κάψα ό­πως ο Streptococcus pneumoniae, η Neis­seria meningitidis και ο Haemophilus 795

Neisseria meningitidis

Ανεπάρκεια συμπληρώματος

Pseudomonas aeruginosa Serratia spp Staphylococcus aureus Aspergillus spp Candida spp

Χρονία κοκκιωματώδης νόσος

Συγγενείς διαταραχές (παραδείγματα)

Pseudomonas aeruginosa

Κυστική ίνωση

Βακτήρια Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Neisseria meningitidis (Capnocytophaga)β

AIDS Λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα Χημειοθεραπεία Μεταμόσχευση μυελού οστών Μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων Κορτικοειδή

Διαταραχή κυτταρικής ανοσίας (δυσλειτουργία Τ-λεμφοκυττάρων)

Legionella spp, Listeria Βακτήρια Salmonella spp ενδοκυττάρια Nocardia spp Aspergillus spp, Mucor spp, Fusarium spp Μύκητες Cryptococcus neoformans Pneumocystis jiroveci Ενδημικοί μύκητες Ερπητοϊοί (HSV, VZV, CMV) Ιοί RSV Toxoplasma gondii Strongyloides stercoralis Πρωτόζωα Μυκοβακτηρίδια

Υπογαμμασφαιριναιμία Νεφρωσικό σύνδρομο Πολλαπλούν μυέλωμα Σπληνεκτομή Λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα Χημειοθεραπεία Μεταμόσχευση μυελού οστών

Διαταραχή χυμικής ανοσίας (δυσλειτουργία β-λεμφοκυττάρων)

Σχήμα 34.Ι.1. Ανοσοκατεσταλμένος ασθενής: Διαταραχές ανοσίας και προδιάθεση για παθογόνα.

βΕιδική προδιάθεση οι σπληνεκτομηθέντες.

αΣυχνά απαντώμενοι πληθυσμοί.

Gram-αρνητικά βακτηρίδια: Εντεροβακτηριακά, Pseudomonas aeruginosa Gram-θετικοί κόκκοι: Staphylococcus aureus, Sreptococcus spp Μύκητες: Candida spp, Aspergillus spp, Fusarium spp, Mucor spp

Χημειοθεραπεία Μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα Μεταμόσχευση μυελού

Διαταραχή μηχανικών φραγμών (δέρμα, βλεννογόνοι, επιθήλια, χειρισμοί, αιμορραγική διάθεση) Ουδετεροπενία

Ανοσοκατασταλμένος ασθενήςα

796 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

in­f luen­z ae. Η διαταραχή της κυτταρικής ανο­σ ίας προδιαθέτει σε λοιμώξεις από ενδοκυττάρια παθογόνα βακτήρια (Legionella spp, Salmonella spp, Listeria monocyto­ge­nes, Nocardia spp), ιούς (HSV, VZV, CMV, RSV), μύκητες (Pneumocystis jirovecii, Cry­p­tococcus spp, Candida spp, Aspergillus spp, Mucor spp), μυκοβακτηρίδια (Mycobac­terium tuberculosis και άτυπα μυκοβακτηρίδια) και παράσιτα (Toxoplasma gondii, Strongyloides stercoralis). Οι ασθενείς με νεοπλασίες (αιματολογικές κακοήθειες και συμπαγείς όγκους) απο­τελούν ίσως το μεγαλύτερο πληθυσμό ανο­σοκατεσταλμένων ασθενών στις ανεπτυγμένες κονωνίες. Οι ανεπάρκειες του αμυντικού συστήματος που παρουσιάζουν α­φορούν: 1) διαταραχή του αριθμού ή/και της λειτουργικότητας των ουδετεροφίλων (από την υποκείμενη νόσο, ­χημειοθεραπεία ή ακτινοβολία), 2) διαταραχή της χυμικής ανοσίας (πολλαπλούν μυέλωμα, χρονία λεμ­φογενής λευχαιμία, μεταμόσχευση μυε­ λού οστών), 3) διαταραχή της κυτταρικής ανοσίας [λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα, με­ταμόσχευση μυελού οστών, χημειοθεραπεία (fludarabine, μονοκλωνικά αντισώματα)], και 4) διαταραχή των μηχανικών φραγμών, δέρματος και βλεννογόνων (αιμορραγική διάθεση, φλεβικοί καθετήρες κεντρικοί και περιφερικοί, βλεννογονίτιδα, στοματικά έλκη, διαταραχή φυσιολογικής χλωρίδας). Επιπλέον η θρομβοπενία, η αιμορραγική διάθεση, η κακή θρέψη, συν­νοσηρότητες, η μεγάλη ηλικία και οι ανεπάρκειες των οργάνων ως αποτέλεσμα διηθήσεως από νεοπλασίες, συνθέτουν την ει­κόνα των παραγόντων κινδύνου για λοιμώδεις επιπλοκές στους ασθενείς με νεο­πλασίες. Βασικός παράγοντας και άξονας της ανο­ σοκαταστολής των ασθενών με νεοπλασίες είναι η ουδετεροπενία και χαρακτηριστικό κλινικό σύνδρομο η εμπύρετη ουδετερο-

797

πενία που αποτελεί ιατρικώς επείγου­σα κατάσταση, γιατί αν δεν ­αντιμετωπισθεί εγκαίρως και καταλλήλως συνοδεύεται από θνητότητα που υπερβαίνει το 70% (ιδιαιτέρως αν το υποκείμενο νόσημα είναι οξεία αιματολογική κακοήθεια). Έχει σαφώς καθορισθεί ότι η ουδετεροπενία αποτελεί μόνη της το σημαντικότερο παράγοντα κινδύνου για εμφάνιση λοιμώξεως, με το βάθος (<500/mm3), τη διάρκεια (>2 εβδομάδες) και την ταχύτητα εγ­καταστάσεώς της, να αποτελούν τις σημα­ ντικότερες παραμέτρους που ­επηρεάζουν την εμφάνιση λοιμώξεως. Από την άποψη αυτή, «ήπια» θεωρείται η ουδετεροπενία κατά την οποία ο αριθμός των ουδετερόφιλων κυμαίνεται μεταξύ 500-1000/mm3, «μέτριας βαρύτητας» όταν ο αριθμός τους είναι 100-500/mm3 και «βαριά» όταν ο α­ριθμός είναι <100/mm3. Μέγιστος κίνδυνος για σήψη και λοιμώξεις με σημαντική θνητότητα (>85%) συνοδεύει τη βαριά ου­δετεροπενία (Πίνακας 34.Ι.1, Σχήμα 34.Ι.2). Ο κίνδυνος εμφανίσεως λοιμώξεως ­στους ουδετεροπενικούς ασθενείς επηρεά­ζεται επίσης από τη διάρκεια της ουδετεροπενίας με χαμηλότερο κίνδυνο αν η ­διάρκεια αφορά διάστημα μικρότερο από 7-10 ημέρες και υψηλότερο κίνδυνο αν η διάρκεια υπερβαίνει τις 14 ημέρες. Αναφέρεται π.χ. ότι η πιθανότητα

Πίνακας 34.Ι.1. Συσχέτιση αριθμού ουδετεροφίλων και πιθανότητας λοιμώξεων (Bodey GP, et al. Ann Intern Med 1966; 64:328-40) Αριθμός ουδετεροφίλων (mm3) ≥2000 1500-2000 1000-1500 500-1000 ≤100

Ποσοστό ασθενών με σοβαρή λοίμωξη (%) 2 5 10 19 28

798

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Αριθμός ημερών με λοίμωξη

0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0

0,5

1

1,5

2

Αριθμός ουδετεροφίλων (x109/L)

Σχήμα 34.Ι.2. Συσχέτιση αριθμού ουδετεροφίλων και συχνότητας εμφανίσεως λοιμώξεων (Bodey GP, et al. Ann Intern Med 1966; 64:328-40).

βακτηριακής ή μυκητιασικής λοιμώξεως συνολικά πλησιάζει το 100% όταν η ουδετεροπενία παρατείνεται για 3 εβδομάδες, ενώ η αμι­γής πιθανότητα μυκητιασικής λοιμώξεως υπερβαίνει το 70% όταν η ουδετεροπενία επιμένει για 28 ημέρες. Μεγαλύτερο κίνδυνο διατρέχουν οι ασθενείς με οξεία λευχαιμία ή μεταμόσχευση μυελού οστών γιατί η αντινεοπλασματική χημειοθεραπεία στην οποία υποβάλλονται οδηγεί σε βαριά ουδετεροπενία που διαρκεί ≥3 εβδομάδες. Είναι σαφές ότι ο πληθυσμός των ουδετεροπενικών ασθενών δεν είναι ομοιογενής αφού οι παράγοντες ανοσοκαταστολής ή κινδύνου που μπορεί να είναι παρόντες διαφέρουν και επηρεάζουν ή τροποποιούν τον κίνδυνο ή το είδος της λοιμώξεως, όπως π.χ. 1) διαταραχές στη φαγοκυττάρωση και την κυτταρική και χυμική ανοσία που οφείλονται στην υποκειμένη νόσο ή σε παράλληλη δράση των κυτταροτοξικών

φαρμάκων ή κορτικοειδών, α­κτι­νοθεραπείας ή τυχόν συνυπάρχουσας σπλη­νεκτομής, 2) βλάβες στους βλεννογόνους και το δέρμα που οφείλονται στην αντινεοπλασματική χημειοθεραπεία ή σε επεμβατικούς χειρισμούς (αντιπροσωπεύουν πύλες εισόδου ευκαιριακών παθογόνων), 3) παραμονή για μεγάλα χρονικά διαστήματα κεντρι­κών ενδοφλεβίων καθετήρων, 4) αποφρα­κτικά φαινόμενα σε αναπνευστικό, πεπτικό και ουροποιητικό σύστημα, σαν αποτέλεσμα κυρίως νεοπλασματικών μαζών (ευνοούν τοπικές επιπλοκές), 5) κακή θρέψη, 6) μεταβολή στις φυ­σιολογικές χλωρίδες που αποικίζονται από δυνητικώς παθογόνους μικροοργανισμούς, πολλές φορές πολυανθεκτικούς, σαν αποτέλεσμα παρατεταμένης παραμονής στο νοσοκομείο, προ­η­γηθείσης και πολλαπλής εκθέσεως σε αντιβιοτικά ή της ίδιας της υποκειμένης νόσου (Πίνακας 34.Ι.2).

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

799

Πίνακας 34.Ι.2. Παράγοντες ευαισθησίας σε λοιμώξεις: Διαφορές μεταξύ ασθενών με αιματολογικές κακοήθειες και συμπαγείς όγκους Αιματολογικές κακοήθειες

Συμπαγείς όγκοι

Βαριά, παρατεταμένη ουδετεροπενία

Ήπια, μικρής διάρκειας ουδετεροπενία

Εμφυτευμένοι Κεντρικοί Φλεβικοί Καθετήρες (τύπου Hickmann)

Κεντρικοί Φλεβικοί Καθετήρες τύπου Port a cath

Συχνή χορήγηση παραγώγων αίματος

Απόφραξη βρόγχων, ουρητήρων, εντέρου

Κλινικώς σημαντική βλεννογονίτιδα

Ιστική τοπική νέκρωση από τον όγκο

Ανεπάρκεια των Τ λεμφοκυττάρων λόγω νόσου ή θεραπείας

Ίνωση λόγω ακτινοβολίας

Σπληνεκτομή Μετεγχειρητική πνευμονία και λοίμωξη χειρουργικού πεδίου

Πρέπει να τονιστεί ότι στους ουδετεροπενικούς ασθενείς τα κλινικά σημεία που σχετίζονται με τη φλεγμονώδη αντίδραση είναι ουσιωδώς τροποποιημένα. Κλασσικά σημεία όπως το ρίγος, ο πόνος, η ερυθρό­ τητα, το οίδημα ή η διαπύηση, μπορεί να απουσιάζουν λόγω του μικρού αριθμού πο­λυμορφοπύρηνων στην εστία της λοιμώξεως. Σε προοπτική μελέτη ασθενών με ουδετεροπενία και καρκίνο, που αφορούσε 1001 επεισόδια εμπύρετης ουδετεροπενίας, στο 55% των τεκμηριωμένων βα­κτηριαιμιών δεν υπήρχε κανένα σημείο λοι­μώξεως κατά την κλινική εξέταση. Όταν τα ουδετερόφιλα είναι <100/mm3 σε ασθενείς με πνευμονία, βήχας και απόχρεμψη παρατηρούνται μόνο στο 50-60% των περιπτώσεων, πυώδη πτύελα στο 8% και τρίζοντες στο 59%. Η φαρυγγίτιδα θα έχει πυώδες εξίδρωμα στο 22% των περιπτώσεων ενώ σε ουρολοίμωξη δυσουρικά ενοχλήματα παρατηρούνται μόνο στο 33-44% και πυουρία στο 11% των ασθενών. Σε πε­ριπτώσεις κυτταρίτιδας του ­περινέου η ευαισθησία είναι το μόνο σημείο, ενώ κλυδασμός αναφέρεται σε ποσοστό <6%. Επί μηνιγγίτιδας συνήθως απουσιάζουν τα μη­νιγγιτιδικά σημεία ή ακόμη και η λευκοκυττάρωση από το ΕΝΥ. Ως εκ τούτου ο πυρετός παραμένει το μόνο σταθερό ση-

μείο εκδηλώσεως της λοιμώξεως σε ασθε­ νείς με ουδετεροπενία (σπανίως μπορεί να υπάρξουν σημεία λοιμώξεως χωρίς πυ­ρετό, όπως π.χ. έχει παρατηρηθεί σε λοιμώξεις από Clos­tridium septicum ουδετεροπενικών ασθενών μεγάλης ηλικίας). Παθογόνοι μικροοργανισμοί - Είδος λοιμώξεων Μέχρι τις αρχές του 1980 η αιτία του ουδετεροπενικού πυρετού ήταν δυνατό να τεκμηριωθεί κλινικώς ή μικροβιολογικώς στο 60-75% των περιπτώσεων. Τα τελευταία 10-15 χρόνια η αιτία του πυρετού διαγιγνώσκεται μόνο στο 30-40% των πε­ ριπτώσεων ενώ το υπόλοιπο 60-70% παραμένει πυρετός αγνώστου αιτιολογίας. Οι λοιμώξεις των ουδετεροπενικών ασθενών ταξινομούνται σαν «πι­θ ανές» ­( πυρετός χωρίς κλινικά σημεία λοι­μώξεως ή πυρετός αγνώστου αιτιολογίας [FUO]), «κλινικώς τεκμηριωμένες» (κλι­ν ικά σημεία λοιμώξεως χωρίς απομόνωση παθογόνου) και «μικροβιολογικώς τεκμηριωμένες» (εστία λοίμωξης και απομόνωση παθογόνου με ή χωρίς συνοδό βα­κτη­ριαιμία). Όσον αφορά τις συχνότερες εστίες λοιμώξεως, όπως προκύπτει από τις πρώτες πέντε μελέτες του EORTC (Euro­pean Organization for the

800

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 34.Ι.3. Εστίες λοιμώξεως σε ασθενείς με εμπύρετη ουδετεροπενία (Menieur F. In: Μandell GI, Douglas JV, Bennett JE [eds], Principles and Practice of Infectious Diseases, 4th ed, 1995; pp 2675-86) Εστία Στοματοφάρυγγας Αναπνευστικό Δέρμα, μαλακά μόρια και ενδοφλέβιοι καθετήρες Περίνεο Ουροποιητικό Μύτη και παραρρίνια Γαστρεντερικό Άλλα

Ποσοστό 25% 25% 15% 10% 5-10% 5% 5% 5-10%

Research and Treatment of Cancer) αυτές είναι το αναπνευστικό και τα μαλακά μόρια (Πίνακας 34.Ι.3). Μη λοιμώδη αίτια πυρετού μπορεί να αφορούν φάρμακα (π.χ. μπλεομυκίνη, Ara-C), το υποκείμενο νόσημα ή αντιδράσεις σε παράγωγα αίματος. Υπάρχει η άποψη ότι πυρετός που δεν συνοδεύεται από άλλα σημεία λοιμώξεως και εμφανίζεται τις πρώτες 6 ώρες μετά από μετάγγιση αίματος ή παραγώγων του, έχει μεγάλη πι­θανότητα να μην έχει σχέση με λοίμωξη. Οι μικροοργανισμοί που ενοχοποιούνται στα εμπύρετα επεισόδια των ουδετεροπενικών ασθενών ανήκουν συνήθως στα βα­ κτήρια και τους μύκητες. Σπανίως ενέχονται παράσιτα, ενώ ιογενείς λοιμώξεις (έρ­πητας απλός, CMV, έρπητας ζωστήρας) παρατηρούνται συνήθως σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες και στους ασθενείς με μεταμόσχευση μυελού οστών. Η προέλευση των παθογόνων είναι ­συνήθως (κατά 80%) ενδογενής, από τις φυσιολογικές χλωρίδες του ασθενούς, ή από το νοσοκομειακό περιβάλλον, μετά από κατάργηση των μηχανικών φραγμών που δη­μιουργεί πύλες εισόδου στους ιστούς και τη συστηματική κυκλοφορία.

Τη δεκαετία του 1970 και πριν την ευρεία χρήση αντιβιοτικών με αντιψευδομοναδική δραστικότητα, τα συχνότερα απομονούμενα παθογόνα ήταν Gram-αρνητικά αερόβια βακτήρια και ιδιαιτέρως στελέχη Pseudomonas aeruginosa και εντεροβακτηριακά (Escherichia coli, Klebsiella spp κ.λπ.). Η βακτηριαιμία από τα εν λόγω παθογόνα είχε βαρυτάτη πρόγνωση (θνητότητα 33-75%) και μπορούσε μέσα σε διάστημα ωρών να έχει κεραυνοβόλο εξέλιξη. Μετά τη δεκαετία του 1980 παρατηρήθηκε σταδιακή μείωση στη συχνότητα των Gramαρνητικών βακτηριαιμιών και αντίστοιχη αύξηση στη συχνότητα απομονώσεως Gram-θετικών κόκκων (Staphy­lo­coccus epidermidis, alpha-hemolytic strep­tococci, viridans streptococci) (Πίνακας 34.Ι.4), γεγονός που αποδίδεται σε παράγο­ντες όπως: 1) η επιθετική χημειοθεραπεία ή και ακτινοθεραπεία που προκαλούν σοβαρές βλάβες στο βλεννογόνο του γαστρε­ντερικού και του στοματοφάρυγγα οι ο­ποίες απο­τελούν τις κύριες πύλες ­εισόδου, 2) η χρήση κινολονών ή κοτριμοξαζόλης για χη­­μειοπροφύλαξη που οδηγεί σε αποικι­σμό του βλεννογόνου του ­γαστρεντερικού από στρεπτοκόκκους, 3) η ευρεία χρήση κεντρικών ενδοφλεβίων καθετήρων (τύπου Hick­man-Broviak), 4) οι ερπητικές βλάβες στο στόμα που δεν αναγνωρίζονται, δεν θεραπεύονται και αποτελούν πύλες ει­σόδου, και 5) η θεραπεία της βλεννογονίτιδας με H2 αποκλειστές (⇒τροποποίηση γαστρικού pH → ευνοϊκές συνθήκες α­ποικισμού). Η μικροβιολογία των λοιμώξεων των ουδετεροπενικών ασθενών φαίνεται να επηρεάζεται σημαντικά από τη βαρύτητα και τη διάρκεια της ουδετεροπενίας, την ένταση του χημειοθεραπευτικού σχήματος, την πίεση επιλογής από τη χορήγηση χημειοπροφυλάξεως και εμπειρικής αντιμικροβιακής θεραπείας, περιβαλλοντικούς και γεωγραφικούς παράγοντες και τη διάρκεια νοσηλείας. Τα επιδημιολογικά

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

801

Πίνακας 34.Ι.4. Ποσοστά Gram-θετικών και Gram-αρνητικών βακτηριαιμιών διαχρονικώς στις μελέτες της IATCGα του EORTCβ Λοιμώξεις

Ι 1973-88

Σύνολο εμπυρέτων 453 επεισοδίων Μικροβιαιμίες με 32% ένα παθογόνο

Μελέτες EORTC

II III 1978-80 1980-83

IV 1983-86

V 1986-88

VIII 1988-90

IX 1991-93

XI 1993-94

419

582

872

749

694

706

958

28%

24%

25%

28%

22%

23%

21%

Gram-αρνητικά 71% Escherichia coli 32% Pseudomonas 13% aeruginoa

64% 29% 15%

59% 27% 16%

59% 29% 15%

37% 21% 6%

31% 13% 6%

33% 14% 6%

31% 15% 4%

Gram-θετικά 29% Staphyococcus 19% aureus Staphylococcus CNS 3% Streptococcus 3% pneumoniae Άλλοι στρεπτόκοκκοι 0

36% 9%

41% 10%

41% 12%

63% 10%

69% 9%

67% 9%

69% 8%

8% 5%

17% 3%

10% 3%

23% 2%

26% 2%

48% 0

54% 0

0

10%

16%

22%

30%

37%

28%

αIATCG = International Antimicrobial Treatment Cooperative Group.

βEORTC = European Organization for the Research and Treatment of Cancer.

δεδομένα που στηρίζονται μόνο στις αιμοκαλλιέργειες δεν αντιπροσωπεύουν ­απολύτως την πραγματικότητα. Σε αυτές τα παθογόνα είναι κατά 45-70% Gram-θετικά βα­κτήρια. Παρατηρείται όμως αύξη­­­ση των πο­λυμικροβιακών λοιμώξεων (23% στους αιματολογικούς ασθενείς και 31% στους ογκολογικούς ασθενείς) στις ­οποίες συμμετέχουν είτε μόνο Gram-αρνητικά (33%), είτε κατά 80% και Gram-αρνητικά βακτήρια. Πολλές κλινικώς ­τεκμηριωμένες λοιμώξεις χωρίς απομόνωση παθογόνου στο αίμα οφείλονται σε Gram-αρνητικά παθογόνα (π.χ. πνευμονία). Γιαυτό και παρά την αντίθετη άποψη που συχνά εκφράζεται, η P. aeruginosa δεν μειώθηκε αλλά δια­τηρεί σταθερή συχνότητα (πρόσφατα αναφέρθηκε να αποτελεί το 18% των Gram-αρνητικών παθογόνων στο MD Anderson Can­c er Center στο Τέξας). Η μεγάλη θνητότητα όμως που συνοδεύει

την Gram-αρνητική βακτηριαιμία (25-38%) και απαιτεί άμεση θεραπευτική παρέμβαση (θεωρητικώς εντός των πρώτων 60 min από την εμφάνιση σημείων λοιμώξεως), δεν αποτελεί γεγονός για την Gram-θετική βακτηριαιμία όπου αναφέρονται πο­σοστά θνητότητας <2%. Ανησυχία προκαλούν αναφορές για τοξικά σύνδρομα με σηπτικό shock, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη και σύνδρομο αναπνευστικής δυ­σχέρειας των ενηλίκων που παρατηρούνται σε βα­ κτηριαιμίες από α-αιμολυτικούς ή πρασινίζοντες στρεπτοκόκκους (ιδιαι­τέρως Stre­ p­tococcus mitis), μικροοργανι­σμούς που στο παρελθόν εθεωρούντο σαπροφυτικοί. Η θνητότητα των εν λόγω βα­κτηριαιμιών όμως παραμένει σχετικά χαμηλή (11%) και πάντα χαμηλότερη των αντιστοίχων από Gram-αρνητικά βακτηρίδια (P. aeru­gi­nosa 38%, Stenotrophomonas maltophilia 25%, E. coli 34%, Klebsiella spp 31%), στην πε-

802

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ρίπτωση που πρόκειται για αρχική λοίμωξη κατά την εγκατάσταση του ουδετεροπενικού πυρετού. Όταν όμως πρόκειται για επιλοίμωξη (βακτηριαιμία υπό αγωγή με αντιβιοτικά, κατά την πορεία του εμπυρέτου επεισοδίου) τότε η θνητότητα των εν λόγω βακτηριαιμιών υπερδιπλασιά­ζεται (24% προτυπωμένη [attributed] θνητότητα έναντι αδρής [crude] θνητότητας 48% σε ασθενείς με επιλοιμώξεις). Παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση γενικώς των επιλοιμώξεων αναφέρονται η βα­ριά και πα­ρατεινόμενη ουδετεροπενία, η παρουσία κεντρικών καθετήρων, η επιμονή του πυρετού υπό αγωγή με αντιβιοτικά πλέον των 3 ημερών και η μη χορήγηση χημειο­προφυλάξεως με κινολόνες. Τα αναερόβια συμμετέχουν κυρίως σε μεικτές λοιμώξεις όπως η κυτταρίτιδα του περινέου και η νεκρωτική ουλίτιδα. Για λόγους που δεν έχουν διευκρινισθεί αποτελούν σπανίως απομονούμενα παθογόνα στις βακτηριαιμίες των ουδετεροπενικών ασθενών (ποσοστό απομονώσεως μικρότερο του 1%). Εκτός από τα κλασσικά παθογόνα και σαν αποτέλεσμα της πιέσεως επιλογής που ασκεί η ευρεία χρήση των κεφαλοσπο­ ρινών γ΄ γενεάς και των καρβαπενεμών, εμ­φανίζονται ως παθογόνα και ασυνήθη μι­κ ρόβια όπως στελέχη Pseudo­m o­n as non aeuroginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp, Corynebac­ terium JK, Leu­conostoc spp, Leptrotrichia bucalis, Ser­r atia spp και Enterobacter cloa­cae, αποτε­λώ­ντας αίτιο θανατηφόρων βα­κτηριαιμιών. Μια νέα πρόκληση που αναδύεται στη μικροβιολογία των λοιμώξεων της εμπύρετης ουδετεροπενίας είναι η εκ παραλλήλου αυξημένη απομόνωση ανθεκτικών στελεχών, όπως: Gram-αρνητικών που πα­ράγουν β-λακταμάσες ευρέος φάσματος (ESBLs: Extended Spectrum β-Lactamases), πιθα-

νότατα λόγω της εκτεταμένης χρή­­σεως κεφαλοσπορινών γ΄ γενεάς, πολυαν­θεκτικών Enterobacter spp με χρωμοσωματικές β-λακταμάσες, στελεχών P. aerugi­nosa με >30% αντοχή στις ­καρβαπενέμες, πολυανθεκτικών σταφυλοκόκκων (>50% ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη), πνευμονιοκόκκων (>20% ανθεκτικοί στην πενικιλλίνη), στρεπτοκόκκων (πρασινίζοντες 50-60% αν­θ εκτικοί στην πενικιλλίνη), εντεροκόκκων (>30% ανθεκτικοί στη βανκομυκίνη = VRE). Τα εν λόγω ανθεκτικά παθογόνα στον ι­διαιτέρως ευάλωτο πληθυσμό των ουδετε­ροπενικών ασθενών μπορούν να προκαλέ­σουν σημαντική νοσηρότητα και θ ­ νητότητα. Οι μύκητες σαν αίτιο πυρετού και εν τω βάθει συστηματικών λοιμώξεων παρατηρούνται συνήθως σε ασθενείς με βαριά και παρατεταμένη ουδετεροπενία, με ιστο­ ρικό μακράς νοσηλείας, προηγουμένης χο­ρηγήσεως αντιβιοτικών ή/και κορτικοειδών, με παρουσία κεντρικών ενδοφλεβίων καθετήρων και την υποκείμενη νόσο εκτός ελέγχου. Παθολογοανατομικές μελέτες και νεκροτομικά ευρήματα σε ασθενείς με αι­ματολογικές κακοήθειες αποκαλύπτουν τεκ­μηριωμένες μυκητιασικές λοιμώξεις σε πο­σοστό 25%-50%. Ποσοστό 25% των μυκητιασικών λοιμώξεων σε ασθενείς με λευχαιμία και 12% σε ασθενείς με λεμφώματα δεν είχαν διαγνωσθεί πριν από το θάνατο. Στελέχη Candida spp και Aspergillus spp είναι τα συνήθως ενοχοποιούμενα είδη μυκήτων (65% και 30% αντιστοίχως). Ιδιαι­ τέρως ευάλωτοι εμφανίζονται ασθενείς με μεταμόσχευση μυελού οστών (συχνότητα εν τω βάθει μυκητιάσεων 30%). Η πρώιμη διάγνωσή τους παραμένει δυσχερής αφού απαιτείται συνήθως ιστολογική απόδειξη που είναι δύσκολο να υπάρξει στους αιματολογικούς ασθενείς που συχνά έχουν αντενδείξεις επεμβατικών χειρισμών (π.χ. θρομβοπενία). Οι αιμοκαλλιέργειες συνήθως είναι αρνητικές ενώ σε ασθενείς με οξεία λευχαιμία και τεκμηριωμένη μυκητί-

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

αση, οι αιμοκαλλιέργειες είναι θετικές μόνο σε ποσοστό 12%-34% των περιπτώσεων. Ειδικό αλλά όχι συχνό εί­ναι το σύνδρομο της ηπατοσπληνικής ­καντιντιάσεως που αποτελεί μορφή χρονίας διασπάρτου μυκητιάσεως και χαρα­κτηρίζεται από επίμονο πυρετό (συχνά μετά την πάροδο της ουδετεροπενίας), κοιλιακά άλγη και αυξημένη αλκαλική φωσφατάση ορού, όπως και χαρακτηριστική απει­κόνιση του ήπατος και του σπληνός στο υπερηχογράφημα (ει­κόνα «bull’s eye») και την αξονική τομογραφία (πολλαπλές υποηχογενείς εστίες). Πρέπει επίσης να τονιστεί ότι στις μικρο­ βιολογικώς τεκμηριωμένες λοιμώξεις των ουδετεροπενικών ασθενών με ­πνευμονικά διηθήματα, επικρατεί η απομόνωση μυκήτων, ακόμα και αν πρόκειται για αρχικό εμπύρετο επεισόδιο. Αντιθέτως όταν ο πυ­ρετός είναι το μόνο σημείο λοιμώ­ξεως, στην περίπτωση που υπάρχει πρώιμη μικροβιολογική τεκμηρίωση (π.χ. πρώτη εβδομάδα πυρετού), οι μύκητες σπα­νίως α­πο­μονώνονται. Όταν όμως η τεκμηρίωση γίνει μετά την 5η ημέρα του πυ­ρετού η απομόνωση μυκήτων υπερβαίνει το 50% (με αντίστοιχη μείωση των Gram-θετικών και Gram-αρνητικών βακτη­ρίων στο 25%). Η συχνότητα ­απομονώσεως του S. epider­ midis παραμένει σταθερή στο χρόνο όταν υπάρχουν κεντρικοί ενδοφλέβιοι ­καθετήρες. Είναι σχεδόν κανόνας η Candida spp και ο Aspergillus spp να α­ποικίζουν πρώτα το γαστρεντερικό σωλήνα και το ανώτερο αναπνευστικό αντιστοί­χως, πριν εισέλθουν στους ιστούς και προ­καλέσουν λοίμωξη. Τα τελευταία χρόνια αναδύονται με αυξανόμενη συχνότητα μυκητιασικές λοιμώξεις από είδη Aspergillus ανθεκτικά στην αμφοτερικίνη (Α. flavus, Α. terreus) και νέα παθογόνα όπως Fusarium spp, Scedospo­rium spp, Mucor spp, με αντοχή στα συ­νήθη αντιμυκητιασικά φάρμακα και υψηλή θνητότητα που πλησιάζει το 100%. Όλα χαρακτηρίζονται από παρόμοια κλινική

803

ει­κόνα με πυρετό, πνευμονικά διηθήματα, παραρρινοκολπίτιδα, δερματικές βλάβες (συ­χνότερα στις λοιμώξεις από Fusarium spp όπου η δερματική εντόπιση απαντά στο 50-75%), και μεταστατική λοίμωξη στο ΚΝΣ. Η λοίμωξη από Fusarium spp συνοδεύεται στο 40% και από απομόνωση του παθογόνου στο αίμα. Η ασπεργιλλική πνευμονία είναι νοσοκομειακή με νεκρωτικές παθολογοανατομικές βλάβες, αφού ο μύκητας εισβάλλει και επεκτείνεται μέσω των αγγείων προκαλώντας νέκρωση και αιμορραγία. Η κλινική εικόνα χαρακτηρίζεται από πυρετό, ξηρό βήχα με ή χωρίς δύσπνοια και στο 30% θωρακικό άλγος (από εμφρακτα) και αιμόπτυση, ενώ τα αέρια αίματος κατά κανόνα δεν είναι επηρεασμένα. Η ακτινογραφία είναι παθολογική στο 75% των περιπτώσεων και συχνά μη ειδική με εστιακή οζώδη, κοιλοτική, κεγχροειδή ή διάχυτη εικόνα. Τα σημεία του μηνίσκου (crescent sign) και της άλω (halo sign), θέτουν την υποψία της ­διαγνώσεως, αν υπάρχουν. Η C/T εντοπίζει το σημείο της άλω στο 70-90% των περιπτώσεων αν γίνει εγκαίρως (την πρώτη εβδομάδα της νόσου), αφού το σημείο αυτό αργότερα εξαφανίζεται και αποδίδεται σε αιμορραγία πέριξ της οζώδους σκιάσεως (Πίνακας 34.Ι.5). Η διάγνωση απαιτεί ιστολογικό δείγμα και στο 45% των περιπτώσεων απο­τελεί νεκροτομικό εύρημα. Η ανίχνευση του ειδικού αντιγόνου galactomannan των στελεχών Aspergillus spp σε σειρά διαδοχικών δειγμάτων αίματος μπορεί να βοηθήσει διαγνωστικά (θετική και αρνητική προγνωστική αξία ~95%, ευαισθησία 67-100%, ειδικότητα 80-98%), πρέπει όμως να λαμβάνεται υπόψη ότι μπορεί να ληφθεί ψευδώς θετικό αποτέλεσμα στις ακόλουθες περιπτώσεις: 1. Λήψη αμοξυκιλλίνης/κλαβουλανικού ή πιπερακιλλίνης/ταζομπακτάμης. 2. Λήψη τροφών όπως γάλα, ρύζι, ζυμαρικά, λαχανικά κονσέρβας ή συμπληρώ­ ματα διατροφής πλούσια σε πρωτεΐνες.

804

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 34.Ι.5. Εξέλιξη των μεταβολών της C/T σε ασθενείς με ουδετεροπενία και συστηματική ασπεργίλλωση (Caillot D, et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9) Ευρήματα Σημείο της άλω (halo sign) Μη ειδικά ευρήματα Σημείο μηνίσκου (air crescent sign) Μέγεθος πυκνώσεως

% παρουσίας

Ημέρα 0α

Ημέρα 3

Ημέρα 7

Ημέρα 14

96 0 0 11

68 31 8 37

22 50 28 47

19 18 63 34

αημέρα 0: ημέρα εγκαταστάσεως της λοιμώξεως.

3. Νεογνά και βρέφη (λόγω βαρέος αποικισμού με Bifidobacterium spp στον εντερικό τους σωλήνα του οποίου ένα λιποτεϊχοϊκό οξύ δρα σαν επίτοπος για το μονοκλωνικό αντίσωμα που χρησιμοποιείται στην ELISA για την ανίχνευση του galactomannan). 4. Σε ασθενείς με μεταμόσχευση μυελού οστών, κατά την πρώτη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση (0-30 ημέρες) [λόγω της παρουσίας βλεννογονίτιδας και της εισόδου από τις τροφές ουσιών που δίνουν ψευδώς θετικό galactomannan, το οποίο ας σημειωθεί ότι έχει ανιχνευ­θεί και σε κόπρανα υγιών ατόμων]. 5. Σε ασθενείς με μεταμόσχευση πνεύμονα, κατά την πρώτη εβδομάδα μετά τη μεταμόσχευση. 6. Μετά από αερογενή επιμόλυνση των δειγμάτων με μύκητες που δίνουν διασταυρούμενη αντίδραση όπως Penicil­ lium spp, Paecilomyces spp, Fusarium spp, Acremonium spp, Alternaria spp, Cladosporium spp, κ.ά. 7. Χρήση βαμβακοφόρων στελεχών στα δείγματα ή κατά τη διαδικασία εκτελέ­σεως της μετρήσεως του galactomannan. Όλα τα ανωτέρω ενισχύουν την ανάγκη αξιο­λογήσεως μόνον επανειλημμένων και διαδοχικών μετρήσεων. Η χορήγηση αντιμυκητιασικών φαρμάκων μπορεί να οδηγήσει σε ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα. Επίσης

ευρίσκεται σε ε­ρευνητικό στάδιο η PCR στο αίμα και άλ­λους ιστούς (BAL, ΕΝΥ). Η απομόνωση στα πτύελα ή το BAL ασπεργίλλου δεν μπορεί να τεκμηριώσει τη νόσο (ευαισθησία 30%, ειδικότητα >80%), έχει όμως υψηλή προγνωστική αξία (95%) για διηθητική νόσο στους ασθενείς με μεταμό­σχευ­ση μυελού οστών, ώστε να οδηγεί σε έ­ναρξη αγωγής σε ανεξήγητη πνευμονία (Πίνακας 34.Ι.6). Η ασπεργιλλική πνευμονία αντιστοιχεί σε διάσπαρτη λοίμωξη με συχνότερη μεταστατική εντόπιση στο ΚΝΣ. Οι τάσεις στην επιδημιολογία των λοιμώξεων των ουδετεροπενικών ασθενών και τα ποσοστά αντοχής των μικροβίων που απομονώνονται στα αντιβιοτικά μπορεί να διαφέρουν σημαντικά μεταξύ διαφόρων Θεραπευτικών Κέντρων. Η γνώση τους βοηθά σημαντικά στην εκάστοτε εφαρμογή ορθολογικής στρατηγικής στην αντιμετώπιση των εμπυρέτων επει­ σοδίων των ουδετεροπενικών ασθενών, ακρογωνιαίος λίθος της οποίας παραμένει η εμπειρική κάλυψη με αντιμικροβιακά ­ευρέος φάσματος μόλις ­εμφανισθούν τα πρώτα ση­μεία λοιμώξεως (συνήθως εί­ναι ο πυρετός και στην πλειοψηφία των περι­ πτώ­σεων παραμένει ως μοναδικό σύμπτωμα). Σημαντικός όμως παράγοντας για την ευνοϊκή έκβαση του εμπυρέτου επεισο­δίου παραμένει η ταχεία ανάκαμψη του α­ριθμού των ουδετεροφίλων.

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

805

Πίνακας 34.Ι.6. Αξία της απομόνωσης Aspergillus spp από αναπνευστικά δείγματα (Horvath JA, et al. Am J Med 1996; 100:171-8) Ομάδα κινδύνου

Θετική προγνωστική αξία για διηθητική πνευμονική ασπεργίλλωση

Ουδετεροπενία ή μεταμόσχευση 72% μυελού οστών Μεταμόσχευση μυελού οστών μόνον 82% Μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου 56% Χρήση κορτικοειδών 63% HIV(+) 14%

Αρχική εκτίμηση του ασθενούς και εμπειρική θεραπεία Ο ασθενής με αιματολογική κακοήθεια και «ερήμωση» του μυελού των οστών μετά από χημειοθεραπεία έχει 90% κίνδυνο να αποκτήσει λοίμωξη, που αν δεν α­ντι­ μετωπισθεί σωστά έχει 50% πιθανότητα να τον οδηγήσει στο θάνατο, πιθανότητα που πλησιάζει το 90% αν η λοίμω­ξη αφορά Gram-αρνητική βακτηριαιμία, ειδικώς αν το αίτιό της είναι η p. aeuro­ginosa και το υποκείμενο νόσημα είναι ο­ξεία λευχαιμία εκτός ελέγχου. Όπως ήδη αναφέρθηκε, σε ποσοστό 60-70% τα εμπύρετα επεισόδια των ουδετεροπενικών ασθενών παραμένουν χωρίς τεκμηρίωση (κλινική ή μικροβιολογική) της ­λοιμώξεως, θα πρέπει όμως να αντιμετωπίζονται ως δυνητικώς θανατηφόρες λοιμώξεις. Ως εκ τούτου ο πυρετός, ως το μόνο τις περισσότερες φορές σημείο λοιμώξεως σε υπόστρωμα ουδετεροπενίας, αποτελεί επεί­γουσα ιατρική κατάσταση που χρήζει αμέ­σου αντιμετωπίσεως. Τα τελευταία ­τριάντα χρόνια πολλές μελέτες κατέδειξαν ότι η άμεση παρέμβαση συνίσταται στην ταχεία χορήγηση θεραπείας με ευρέος φάσματος αντιμικροβιακά ενώ αναμένεται η εργαστηριακή τεκμηρίωση της λοι­μώ­ ξεως, γεγονός που μείωσε τη θνητότητα των ασθενών αυτών σε ποσοστό που δεν υπερ­βαίνει το 10%.

Η ανάγκη να υπάρχει κοινός κώδικας επικοινωνίας που να διευκολύνει τόσο το σχεδιασμό και την εκπόνηση μελετών όσο και την κατανόηση των αποτελεσμάτων τους, συνέπεια των οποίων θα είναι και η διαμόρφωση οδηγιών για την καλύτερη αντιμετώπιση της εμπύρετης ουδετεροπενίας, οδήγησε την Immunocompromised Host Society και την Infectious Diseases Society of America να παρουσιάσουν το 1990 τους ορισμούς βάσει των οποίων κα­ θορίζονται ο πυρετός, η ­ουδετεροπενία, οι ενδείξεις χορηγήσεως εμπειρικής αγωγής και οι παράμετροι επιτυχίας, αποτυχίας ή τροποποιήσεως της αρχικής αγωγής. Κριτήρια για την έναρξη εμπειρικής αντι­ μικροβιακής αγωγής είναι τα ακόλουθα: • Ουδετεροπενία με ουδετερόφιλα σε απόλυτο αριθμό <500/mm 3 ή <1000/ mm3 όταν υπάρχει προοπτική ­περαιτέ­ρω μειώσεως του αριθμού τους τις επόμενες 24-48 ώρες και • Πυρετός με 1 πυρετικό κύμα ≥38.30C ή πυρετικό κύμα ≥380C που παρατείνεται για ≥1 ώρα (θερμομέτρηση από το στόμα). Σημειώνεται ότι πρέπει: (i) να αποφεύγεται η από του ορθού θερμομέτρηση των ουδετεροπενικών ασθενών (δυ­νητι­κή πύλη εισόδου μικροβίων στη συστηματική κυκλοφορία), (ii) να λαμβάνεται υπόψη κατά την εκτίμηση του

806

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πυρετού η τυχόν συστηματική λήψη εκ μέρους του ασθενούς φαρμάκων που να τον ε­πηρεά­ζουν π.χ. κορτικοειδών, αναλ­γητικών-αντιπυρετικών, και (iii) να αποκλείονται κατά το δυνατόν μη λοιμώδη αίτια πυρετού όπως η υποκειμένη κακοή­ θεια, μετάγγιση αίματος ή παραγώγων του και φάρμακα π.χ. αντιβιοτικά ή • Παρουσία συμπτωμάτων και σημείων λοιμώξεως χωρίς πυρετό σε έδαφος ου­­ δετεροπενίας. Παρόλον ότι το ποσοστό των κλινικώς τεκμηριωμένων λοιμώξεων δεν υπερβαίνει το 20%, θα πρέπει ο ασθενής να εκτιμάται κλινικώς με σχολαστικότητα γιατί η παρουσία σημείων συγκεκριμένης λοιμώξεως μπορεί να τροποποιήσει το σχήμα της εμπειρικής θεραπείας. Από το ιστορικό σημαντικά στοιχεία είναι η τυχόν έκθεση σε ιογενή μεταδοτικά νοσήματα όπως η ανεμευλογιά, ιλαρά, γρίππη κ.λπ., η λήψη από του στόματος χημειοπροφυλάξεως με αντιβιοτικά, γνωστές αλλεργίες, όπως και η χρονική στιγμή χορηγήσεως της αντινεοπλασματικής χημειοθεραπείας που θα επιτρέψει τον αδρό υπολογισμό της αναμενομένης διαρκείας και του βάθους της ουδετεροπενίας και επομένως και τον κίνδυνο ­λοιμώξεως του ασθενούς. Η κλινική εξέταση πρέπει να είναι πολύ προσεκτική και ενδελεχής αφού τα σημεία της λοιμώξεως δεν αναμένονται θορυβώδη. Ο στοματοφάρυγγας μπορεί να αποκαλύψει βλάβες βαριάς βλεννογονίτιδας από τα κυτταροστατικά, βλάβες ερπητικής στοματίτιδας ή το χαρακτηριστικό επί­χρισμα από Candida. Ουλίτιδα και περιοδοντίτιδα είναι αρκετά συχνές ιδιαιτέρως σε ασθενείς με οξεία λευχαιμία. Το δέρμα και τα μαλακά μόρια μπορεί συχνά να αποκαλύψουν σημεία λοιμώξεως. Κυτταρίτιδα του περινέου με μόνο σημείο το άλγος χωρίς διαπύηση είναι συχνή σε α­σθε­νείς με οξεία μονοκυτ-

ταρική ή μυελομονοκυτταρική λευχαιμία και αντιστοιχεί σε «απόστημα» του περινέου ή της περιεδρικής χώρας. Κυτταρίτιδα του προσώπου πα­ραπέμπει σε s. aureus ή μύκητες. Σημεία δερματικής νεκρώσεως περιβαλλόμενα από ερυθρά άλω (γαγγραινώδες έκθυμα), ιδιαιτέρως σε υγρές περιοχές του δέρματος όπως το περίνεο, οι μα­σχάλες και οι βουβώνες, χαρακτηρίζουν τη βακτη­ριαιμία από P. aeruginosa, χωρίς να είναι παθογνωμονικό εύρημα, αφού και άλλα βα­κ τηρίδια (Aeromonas spp) ή και μύκητες (Fusarium spp) μπορούν να προκαλέσουν τις ίδιες εκδηλώσεις. Διάσπαρτα υποδόρια οζίδια ή βλατίδες στο δέρμα βοη­ θούν στη διάγνωση πιθανής μυ­κηταιμίας. Οι θέσεις εισόδου ενδοφλεβίων καθετήρων πρέπει να επισκοπούνται συχνά, επειδή φλεγμονή του σημείου εισόδου μπορεί να προηγείται της βακτηριαιμίας (Πίνακες 34.Ι.7 και 34.Ι.8). Η διάρροια αποτελεί συχνό σύμπτωμα στους ασθενείς με λευχαιμία, είτε λόγω της χημειοθεραπείας είτε της χορηγή­σεως ευρέος φάσματος αντιβιοτικών. Η κολίτιδα από Clostridium difficile μπορεί να εκδηλωθεί ως σοβαρό και υποτροπιάζον εμ­πύρετο ενώ η διάρροια μπορεί να εμφανισθεί μία ή δύο ημέρες αργότερα και να υφεθεί αν η κολίτιδα επιδεινωθεί. Αν υπάρ­χει υποψία της νόσου και αναλόγως και με την επιδημιολογία των λοιμώξεων σε κάθε Κέντρο, πρέπει να αναζητηθεί η το­ξίνη στα κόπρανα. Θεραπεία εκλογής είναι η από του στόματος χορήγηση μετρονιδαζόλης ή βανκομυκίνης. Οι υποτροπές είναι συχνές και μπορεί να ακολουθήσουν χορήγηση αντινεοπλασματικής χημειοθεραπείας ή αντιβιοτικών. Η υποτροπή είναι δύσκολο να αποδειχθεί γιατί η παρουσία της τοξίνης στα κόπρανα είναι σταθερή ακόμα και μετά από επιτυχή κλινικώς θεραπεία. Η τυφλίτιδα αποτελεί κλινική οντότητα σχεδόν χαρακτηριστική για τους ουδετε-

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

807

Πίνακας 34.Ι.7. Κλινικές εκδηλώσεις λοιμώξεων από Candida spp και Aspergillus spp (Wingard JR. Clin Infect Dis 2004; 39S:38-43) Εκδήλωση

Λοίμωξη από Candida spp

Λοίμωξη από Aspergillus spp

++++ ++ ++ ++ ++ Απόντα Απόντα Σπανίως

++++ – – + Σπανίως ++ +++ ++

Πυρετός Πολυαρθραλγίες Αζωθαιμία Δερματικές βλάβες Ηπατικές βλάβες Σημεία ή συμπτώματα από τα παραρρίνια Σημεία ή συμπτώματα από το αναπνευστικό Σημεία ή συμπτώματα από το ΚΝΣ

Πίνακας 34.Ι.8. Χαρακτηριστικά κλινικά ευρήματα και συσχέτιση με παθογόνα (Giamarellou H, Antoniadou A. Infect Dis Clin N Am 2001; 15:457-82) Κλινικά ευρήματα

Mικροοργανισμοί

Στοματικά έλκη, ουλίτιδα, βλεννογονικές νεκρωHSV, Candida spp, αναερόβια, α-αιμολυτικοί στρεπτόκοκκοι, τικές βλάβες Gram-αρνητικά βακτηρίδια Νεκρωτικές δερματικές βλάβες (γαγγραινώδες P. aeruginosa, Aeromonas hydrophila, Aspergillus spp, έκθυμα), κυρίως στη βουβωνική, μασχαλιαία και Mucorales spp, Fusarium spp πρωκτική περιοχή Ανώδυνα υποδόρια οζία Nocardia spp, Cryptococcus neoformans Ανώδυνα, ρόδινα, συμπαγή, δερματικά οζία Candida (C. tropicalis, C. albicans) (0.5-1 εκ.) Μαύρες εσχάρες στην υπερώα, τους ρώθωνες και Mucorales, Aspergillus flavus, Cunninghamella το ρινικό διάφραγμα Ερυθρότητα προσώπου και εξάνθημα Streptococcus viridans (βακτηριαιμία) Μετεωρισμός, πόνος στη δεξιά βουβωνική χώρα Clostridium septicum (τυφλίτιδα) Ηπατοσπληνομεγαλία (ουδετεροπενία σε φάση Candida spp, Aspergillus spp, Fusarium spp, Trichosporon αποκαταστάσεως) spp Πόνος στην περιεδρική χώρα χωρίς σημεία φλεγGram-αρνητικά αερόβια και αναερόβια μονής ή αποστήματος Ερυθρότητα/πόνος σε σημείο φλεβικής προσβάσεως CNS, Corynebacterium JK, Bacillus cereus, Bacillus subtilis Εκτεταμένες δερματικές βλάβες (οζία, πλάκες, έλκη Σύνδρομο Sweet με κρούστα) Δερματικές, επώδυνες φυσαλιδώδεις βλάβες με Aspergillus spp, Rhizopus spp, Fusarium spp, επηρμένα χείλη (θυμίζει γαγγραινώδες έκθυμα) Pseudallescheria boydii, Alternaria spp Διηθητική λοίμωξη παραρρινίων Aspergillus spp, Mucorales, Fusarium spp, Pseudallescheria boydii

ροπενικούς ασθενείς. Είναι αποτέλεσμα της αντινεοπλασματικής χημειοθεραπείας και συχνά συνοδεύεται από βακτηριαιμία από χαρακτηριστικά αναερόβια εντερικά παθογόνα τα ο­ποία υπεραναπτύσσονται,

όπως το Clostri­dium septicum. Εντοπίζεται συνήθως στον τελικό ειλεό και την περιοχή του τυφλού και του δεξιού κόλου και χαρακτηρίζεται από πυρετό, άλγος στο δεξιό λαγόνιο βόθρο και τοπική ευαισθησία. Ως

808

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

συνοδά συμπτώματα αναφέρονται ναυτία, έμετος, διάρροια ή δυσκοιλιότητα και κωλικοειδή κοιλιακά άλγη τόσο έντονα ώστε να χρειά­ζονται «ναρκωτικά» αναλγητικά. Μπορεί να εξελιχθεί σε οξεία κοιλία για την οποία η χειρουργική αντιμετώπιση οδη­γεί σε περαιτέρω επιπλοκές, γιαυτό πρέπει να γίνεται μόνον επί μη ελεγχομένης εντερορραγίας, επί παρουσίας ελεύθερου αέρα στην περιτοναϊκή κοιλότητα ή επί μη ελεγχομένης σήψεως. Η αξονική τομογραφία με σκιαγραφικό PO συμβάλλει στη διάγνωση αποκαλύπτοντας πεπαχυσμένο, οιδηματώδες εντερικό τοίχωμα στην περιοχή του τυφλού με ή χωρίς την παρουσία περικολικού υγρού. Όταν υπάρχει το ανάλογο επιδημιολογικό ιστορικό (διαμονή ή ταξίδι σε μη ανεπτυγμένες χώρες) στη διαφορική διάγνωση θα πρέπει να περιλαμβάνεται και ο Strongyloides stercoralis σαν αίτιο αρχικώς διαρροίας και ακολούθως συνδρόμου «υπερλοιμώξεως» (hyperinfection) με συμπτώματα από το γαστρεντερικό, πνευμονικά διηθήματα, βακτηριαιμία και σήψη από Gram-αρνητικά εντερικά παθογόνα. Το πα­ράσιτο εισέρχεται στο γαστρεντερικό σω­λήνα ανοσοεπαρκών ατόμων και παραμένει σε λανθάνουσα φάση εκεί για δεκαε­τίες. Στον ανοσοκατεσταλμένο ασθενή μπο­ρεί να ολοκληρώσει τον κύκλο του και να μετατραπεί σε λοιμογόνο παράσιτο («αυτομόλυνση») που διέρχεται το εντερικό τοίχωμα προσβάλλοντας τον πνεύμονα, το ΚΝΣ και προκαλώντας δευτερογενώς σήψη από τα Gram-αρνητικά εντερικά πα­ θογόνα που εισέρχονται στην ­κυκλοφορία. Στον πνεύμονα παρατηρείται μεταποφρα­ κτική πνευμονίτιδα με νέκρωση. Πριν χορηγηθεί η εμπειρική αγωγή πρέ­ πει να καταβληθεί κάθε προσπάθεια για την αιτιολογική τεκμηρίωση του πυρετού. Συνιστάται η λήψη δύο αιμοκαλλιεργειών (δύο διαφορετικές λήψεις) που περιλαμβάνουν δείγμα τόσο για αερόβια όσο και

αναερόβια παθογόνα όπως και μύκητες. Στην περίπτωση που υπάρχει κεντρικός ενδοφλέβιος καθετήρας συνιστάται η λήψη αιμοκαλλιεργείας τόσο από τον κεντρικό καθετήρα όσο και από περιφερική φλέβα (βλέπε Kεφάλαιο 28.IV). Συνιστάται επίσης η λήψη ουροκαλλιεργείας όπως και υλικού από κάθε εστία που παρουσιάζει σημεία συμβατά με λοίμωξη. Επί υποψίας μυκητιάσεως και εφόσον δεν υπάρχει αντένδειξη, συνιστάται και η λήψη υλικού για βιοψία. Για πολλά χρόνια παρέμενε θέμα αμφισβητούμενο η αξία της λήψεως καλλιεργειών από τις χλωρίδες των ασθενών (αφού υπήρχε η παρατήρηση ότι πολλά από τα παθογόνα που απομονώνονται προέρχονταν από τις χλωρίδες των ασθενών). Η προγνωστική τους αξία αποδείχθηκε χαμηλή και σαφώς δεν δικαιολογεί το κόστος τους. Εξαίρεση ίσως αποτελούν οι καλλιέργειες για ρινική φορεία s. aureus ή Aspergillus spp όπως και οι ­καλλιέργειες με στυλεό διά του ορθού που δυνατόν να αποκαλύψουν πολυανθε­ κτικά Gram-αρνητικά και p. aeruginosa ή εντερόκοκκο ανθεκτικό στη βανκομυκίνη και με αυτό τον τρόπο καθοδηγούν σε ορθολογική επιλογή εμπειρικής αντιμικροβιακής θεραπείας. Η διερεύνηση πριν από την έναρξη της αγωγής πρέπει να περιλαμβάνει ακτινογραφία θώρακα και παραρρινίων. Η ακτινογραφία θώρακα σπανίως παρουσιάζει ευ­ρήματα, ειδικά αν απουσιάζουν τα κλινικά ευρήματα, είναι χρήσιμη όμως για λό­­γους αναφοράς εφόσον η κλινική εικόνα αλλάξει κατά την πορεία του εμπυρέτου επεισοδίου. Όταν παρουσιάζονται εξαρχής διη­θήματα θα πρέπει να διαφοροδιαγιγνώσκονται από μη λοιμώδη αίτια πυκνώσεων όπως αιμορραγίες, έμφρακτα, οί­δημα, λευχαιμικά διηθήματα, αντιδράσεις λευκοσυγκολλήσεως. Συχνά θα πρέπει να διερευνώνται περαιτέρω με εκτέλεση CT για την αποκάλυψη σχηματισμού κοιλοτήτων, χαρακτηριστικό

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

της λοιμώξεως από Asper­gillus spp. Πνευμονικά διηθήματα γενικώς που αναπτύσσονται κατά την πορεία του εμπυρέτου επεισοδίου σε ασθενείς με παρατεταμένη ουδετεροπενία έχουν με­γάλη πιθανότητα να είναι μυκητιασικά. Η εκτέλεση επεμβατικών διαγνωστικών με­θόδων όπως η βρογχοσκόπηση και η βρογχοκυψελιδική έκπλυση (BAL) παραμένουν λόγω συχνών αντενδείξεων διαγνωστικές μέθο­δ οι με περιορισμένη χρήση. Το υπερηχογράφημα και η CT κοιλίας μπορεί να αποδειχθούν χρήσιμα για τη διάγνωση ηπατοσπληνικής καντιτιάσεως (διηθήματα υπό μορφή «bull’s eye»). Γενικώς παρά τις προόδους στις απεικο­ νιστικές και άλλες διαγνωστικές μεθόδους [π.χ. σπινθηρογράφημα με ανοσοσφαιρίνη IgG σεσημασμένη με 111Ι, μοριακές μέθοδοι ανιχνεύσεως μικροβίων (PCR), αιμοκαλλιέργειες με την τεχνική λύσεωςφυγοκεντρήσεως, μέθοδοι ανιχνεύσεως αντι­γόνων], ο εντοπισμός της εστίας της λοιμώξεως στον ασθενή με πυρετό και ουδετεροπενία παραμένει δύσκολος. Δεν είναι σπάνιο, κλινικά και παρακλινικά σημεία εν­δεικτικά της εστίας της λοιμώξεως να εμ­φανίζονται μετά την ανάκαμψη των ουδετεροφίλων, ακόμη και όταν ο πυρετός έχει υποχωρήσει, εφόσον τότε υπάρχει η δυνατότητα φλεγμονώδους αντιδράσεως στους ιστούς. Δεδομένης της κλινικής ανικανότητας εμφανίσεως φλεγμονώδους αντιδράσεως, των μεγάλων ποσοστών πυρετού αγνώστου αιτιολογίας, της κακής προγνώσεως των βακτηριαιμικών λοιμώξεων αλλά και της αυξανομένης μικροβιακής αντοχής λό­γω της ανάγκης συχνής και παρατεταμένης χορηγήσεως ευρέος φάσματος αντιβιοτικών, είναι σημαντική η ανάγκη αναζητήσεως δει­ κτών με διαγνωστική αξία για την παρουσία μικροβιακής λοιμώξεως, τον καθορισμό της βαρύτητας και της προγνώσεώς της. Έχουν

809

χρησιμοποιηθεί η CRP, προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a, IFN-γ) και η προκαλσιτονίνη (PCT), ένα προπεπτίδιο της καλσιτονίνης, το οποίο τα τελευταία χρόνια έχει μελετηθεί ως ειδικός δείκτης για την παρουσία λοιμώξεως. Σε υγιή άτομα, τα ε­πί­πεδα PCT εί­ναι σχεδόν μη ανιχνεύσιμα (<0.5 ng/ml). Σε διάφορες μελέτες με καθημερινή μέτρηση της PCT σε ασθενείς με ουδετερο­πενία και πυρετό και καθόλη τη διάρκεια του εμπυρέτου επεισοδίου, έχει βρεθεί ότι η PCT αυξάνεται σε σοβαρές λοιμώξεις με συνοδό βακτηριαιμία (>5 ng/ml), ενώ σε ιογενείς και εντοπισμένες λοιμώξεις δεν ανεβαίνει σε υψηλά επίπεδα (≤1 ng/ml). Στην πρώτη περίπτωση η αύξησή της παρατηρείται από το 1ο 24ωρο της λοιμώξεως για να παρουσιάσει δραματική πτώση με τα πρώτα σημεία υφέ­σεως της λοιμώξεως. Επί υποτροπής ή επαναλοιμώξεως τα επίπεδα της PCT αυξάνονται και πάλι αποτελώντας πιθανώς και δείκτη κατάλληλο για την παρακολούθηση της πορείας του εμπυρέτου επεισοδίου, όπως και της ανταποκρίσεώς του στην αντιμικροβιακή αγωγή. Σε βακτηριαι­μία από CNS τα επίπεδα της PCT φαίνεται να μην αυξάνουν, ενώ τιμές >3 ng/ml έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με συστηματική ασπεργίλλωση μετά από μεταμό­σχευση μυελού οστών. Οι μέχρι τώρα μελέτες αποδίδουν στην PCT ευαισθησία 44-83% και ειδικότητα 64-100% (αναλόγως με τη βαρύτητα της σήψεως), ενώ φαίνεται ότι ισχυρότερη είναι η αρνητική της προγνωστική αξία (>85%) για την παρουσία μικροβιακής λοιμώξεως, όταν τα επίπεδά της είναι <0.5 ng/ml. Χρησιμότερη είναι η διαδοχική της μέτρηση σε σύγκριση με μια μεμονωμένη μέτρηση. Η CRP αποτελεί πρωτεΐνη οξείας φά­σεως η οποία αποδεικνύεται λιγότερο χρήσιμη στη διάκριση της μικροβιολογικής προελεύσεως των επεισοδίων της εμπυρέτου ουδετεροπενίας. Συσχετίζεται περισσότερο με την

810

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πορεία του πυρετού και όχι της λοιμώξεως και μπορεί να επηρεά­ζεται και από το ίδιο το υποκείμενο νόσημα. Η αύξησή της καθυστερεί στη διαδρομή της λοιμώξεως (μετά τα πρώτα 24ωρα), όπως και η υποχώρησή της μετά το ­τέλος του επεισοδίου, λόγω μακρού χρόνου ημι­σείας ζωής. Πιθανή χρησιμότητα έχουν οι διαδοχικοί προσδιορισμοί της, με καλή αρ­νητική προγνωστική αξία δύο διαδοχικών χαμηλών μετρήσεων και σημαντική προγνωστική αξία θνητότητας διαδοχικώς και σταθερώς αυξανομένων μετρήσεων ­(τιμές >200) σε ασθενείς που παραμένουν εμ­πύρετοι την 5η ημέρα της θεραπείας. Δεν θα πρέπει να παραβλέπεται η αρχική αλλά και τακτική ανά 3ήμερο παρακολούθηση των αιματολογικών και βιοχημικών παραμέτρων του ασθενούς και η εφαρμογή της ανάλογης υποστηρικτικής αγωγής. Ενδιαφέρουσα είναι η παρατήρηση ότι σε ασθενείς με χορήγηση ευρέος φάσματος αντιβιοτικών μπορεί να παρατηρηθεί υποπροθρομβιναιμία λόγω καταστροφής της εντερικής τους χλωρίδας, μέχρι του σημείου εμφανίσεως αιμορραγικής διαθέ­σεως που δυνατό να απαιτήσει τη χορήγηση βι­ταμίνης Κ. Όταν χορηγούνται αντιβιοτικά με δυνητική δοσοεξαρτωμένη νεφροτοξικότητα όπως οι αμινογλυκοσίδες, συνιστάται η παρακολούθηση των επιπέδων τους στον ορό (βλέπε Κεφάλαιο 2). Στον ασθενή που παραμένει εμπύρετος συνιστάται η καθημερινή κλινική εξέταση, η λήψη νέων αιμοκαλλιεργειών επί πυρετού, η εκτέλεση CT θώρακος μετά το 3ο-4ο 24ωρο επιμονής του πυρετού και η πα­ ρακολούθηση με ακτινογραφία θώρακος ανά εβδομάδα. Είναι παγία τακτική ο ασθενής με πυρετό και ουδετεροπενία να εισάγεται στο νοσοκομείο για να εκτιμηθεί, να παρακολουθείται με ιδιαίτερη προσοχή και τέλος να αντιμετωπισθεί θεραπευτικά. Τα τελευταία χρόνια γίνεται προσπάθεια καθορισμού και αξιολο-

γήσεως παραγόντων βάσει των ο­ποίων οι ασθενείς με μικρότερο κίνδυνο επιπλοκών στη φάση της εμπύρετης ουδετεροπενίας να μπορούν να αντιμετωπίζονται εκτός νοσοκομείου. Στους Πίνακες 34.Ι.9 και 34.Ι.10 παρουσιάζονται παράγοντες που έχουν σε διάφορες μελέτες συ­σχετισθεί με χαμηλό και υψηλό κίνδυνο επιπεπλεγμένης πορείας του επει­σοδίου της εμπύρετης ουδετεροπενίας. Το σύστη­μα βαθμολογίας που προσφάτως αξιολογείται με ικανοποιητική ευαισθησία και ει­δικότητα στην πρόγνωση του κινδύνου επιπλοκών, είναι το MASCC Score (Multina­ tional Association for Supportive Care in Cancer) (Πίνακας 34.Ι.11). Βαθμολογία <21 χαρακτηρίζει τον ασθενή με υψηλό κίνδυνο επιπλοκών, ο οποίος συσχετίζεται με μεγαλύτερη διάρκεια ουδετεροπενίας, συχνότερη παρουσία Gram-αρνητικής βακτη­ ριαιμίας, συχνότερη συμπτωματική λοίμωξη και υψηλότερη θνητότητα. Είναι ο ασθε­νής που πρέπει να εισαχθεί στο νοσοκομείο και θα λάβει ενδοφλέβια αγωγή. Βαθμολογία 7-14 συσχετίζεται με 26% θνη­τότητα σε σύγκριση με 13% που έχει καταγραφεί σε ασθενείς με βαθμολογία 19-20. Αντιθέτως βαθμολογία ≥21 χαρακτηρίζει τον ασθενή χαμηλού κινδύνου (συνήθως ασθενή με

Πίνακας 34.Ι.9. Παράγοντες κινδύνου για επιπε­ πλεγμένη πορεία εμπύρετης ουδετεροπενίας (Klastersky J. Clin Infect Dis 2004; 39(S):32-7) Αλλογενής μεταμόσχευση μυελού οστών Υποκειμένη νόσος σε έξαρση Ασθενής ήδη νοσηλευόμενος (και με IV θεραπεία) Ανεπάρκεια οργάνων (νεφρών, πνευμόνων, ήπατος, σοβαρή συννοσηρότητα) Αιμοδυναμική αστάθεια ή shock Βακτηριαιμία ΚΦΚα Συμπτωματική λοίμωξη (κοιλιακό άλγος, έμετοι, διάρροια, νευρολογικές διαταραχές, διαταραχές επιπέδου συνειδήσεως) Μικρό προσδόκιμο επιβιώσεως αΚεντρικός Φλεβικός Καθετήρας

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς Πίνακας 34.Ι.10. Παράγοντες σχετιζόμενοι με χαμηλό κίνδυνο σοβαρής λοιμώξεως σε ουδετε­ ροπενικούς ασθενείς (Hughes WT, et al. Clin Infect Dis 2002; 34:730-51) Απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων ≥100/mm3 Απόλυτος αριθμός μονοκυττάρων ≥100/mm3 Φυσιολογική ακτινογραφία θώρακος Φυσιολογική νεφρική και ηπατική λειτουργία Διάρκεια ουδετεροπενίας <7 ημέρες Αναμενομένη αποκατάσταση ουδετεροπενίας σε <10 ημέρες Απουσία λοιμώξεως εξόδου κεντρικού φλεβικού καθετήρα Πρώιμα σημεία ανακάμψεως του μυελού Κακοήθεια σε ύφεση Μεγίστη θερμοκρασία <39.00C Χωρίς νευρολογικά συμπτώματα ή διαταραχές επιπέδου συνειδήσεως Ασυμπτωματική νόσος Απουσία κοιλιακού άλγους Χωρίς συννοσηρότητες/επιπλοκές (καταπληξία, υποξαιμία, πνευμονία ή εστιακή λοίμωξη, έμετοι, διάρροιες)

Πίνακας 34.Ι.11. MASCC α SCORE για την αναγνώριση των ασθενών με εμπύρετη ουδετεροπενία και χαμηλό κίνδυνο (Hughes WT, et al. Clin Infect Dis 2002; 34:730-51) Χαρακτηριστικό

Βαθμολογία

Έκταση νόσου (ένα από τα ακόλουθα) Απουσία συμπτωμάτων 5 Ήπια συμπτώματα 5 Μέτριας βαρύτητας συμπτώματα 3 Απουσία υποτάσεως 5 Απουσία ΧΑΠ 4 Συμπαγής όγκος ή απουσία μυκητιασι4 κής λοιμώξεως Απουσία αφυδατώσεως 3 Εκτός νοσοκομείου κατά την έναρξη 3 του εμπυρέτου 2 Ηλκία <60β αΜASCC: Multinational Association for Supportive

Care in Cancer.

βΔεν αφορά ασθενείς ηλκίας <16 ετών. Σε αυτούς

αρχικός αριθμός μονοκυττάρων >100, απουσία συν­ νοση­ρότητας και φυσιολογική ακτινογραφία θώρακος αποτελούν ένδειξη χαμηλού κινδύνου για σημαντική βα­κτηριακή λοίμωξη.

811

συμπαγή όγκο, αναμενόμενη μικρή διάρκεια ουδετεροπενίας, πυρετό χωρίς εστία λοιμώξεως και χωρίς συννοσηρότητες) που έχει τη δυνατότητα από του στόματος αγωγής, συνήθως μετά από αρχική παρακολούθηση 24 ωρών εντός νοσοκομείου. Τα αντιμικροβιακά φάρμακα για την αρ­χική εμπειρική αγωγή του ουδετεροπενικού ασθενούς περιλαμβάνουν: τρίτης γε­ν εάς κεφαλοσπορίνες (αφορά μόνον την κεφταζιντίμη που διαθέτει αντιψευδομοναδική δραστικότητα), τετάρτης γενεάς κεφαλοσπορίνες (κεφεπίμη), ­καρβαπενέμες (ιμιπενέμη, μεροπενέμη και όχι ερταπενέμη), αντιψευδομοναδικές πενικιλλίνες (πι­ περακιλίνη/ταζομπα­κτά­μη), μονομπακτά­μες (αζτρεονάμη), φθο­ριο­κινολόνες (σιπρο­ φλοξασίνη), γλυκοπε­πτίδια (βανκομυκίνη, τεϊκοπλανίνη), και τις αμι­νογλυκοσίδες. Οι επιλογές αφορούν: (1) μονοθεραπεία με ευρέος φάσματος αντιβιοτικό, (2) συνδυασμό μιας αντιψευδομοναδικής β-λακτά­μης με αμινογλυκοσίδη, (3) την πιθανότητα προσθήκης βανκομυκίνης στα προηγού­ με­να σχήματα. Μελέτες που συγκρίνουν τη μονοθεραπεία με ευρέος φάσματος β-λα­κτάμη και το συνδυασμό της με αμινογλυκοσίδη δεν έδειξαν ότι ο συνδυασμός υπε­ρέχει όταν χρησιμοποιείται σαν εμπειρική αγωγή έναντι της μονοθεραπείας. Η μονοθεραπεία (με κεφαλοσπορίνες γ΄ ή δ΄ γενεάς ή με καρβαπενέμη) μπο­ρεί να χρη­ σιμοποιηθεί σε ασθενείς υ­ψη­λού κινδύνου, με πυρετό χωρίς όμως εστία λοιμώξεως και αναμενομένη μικρή διάρκεια ουδετερο­ πενίας (και εφόσον τα ποσοστά αντοχής στο νοσοκομείο επιτρέπουν τη χρήση των κεφαλοσπορινών γ΄ και δ΄ γε­νεάς σαν μονοθεραπεία). Ο συνδυασμός κεφαλοσπορίνης ή αντιψευδομοναδικής πενικιλλίνης με αμινογλυκοσίδη χρησιμοποιείται στους ασθενείς υψηλού κινδύνου με τεκμηριω­μένη ή συμπτωματική λοίμωξη. Η αμινογλυκοσίδη μπορεί να διακοπεί μετά τα πρώ­τα 24ωρα

812

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

εφόσον ο ασθενής είναι σταθερός και δεν απομονώνεται P. ae­r uginosa στο αίμα. Η χορήγηση της αμινογλυκοσίδης γίνεται σε εφάπαξ δόση ημερησίως και παρακολουθείται τακτικά η νεφρική λειτουργία. Η σιπροφλοξασίνη δεν χρησιμοποιείται κατά κανόνα σαν εμπειρική ενδοφλέβια θεραπεία γιατί συχνά έχει ήδη χρησιμοποιηθεί μια κινολόνη ως χημειοπροφύ­λαξη ενώ συνήθως αποτελεί επιλογή για τους ασθενείς χαμηλού κινδύνου που θα αντιμετωπισθούν εκτός νοσοκομείου με α­γω­γή από το στόμα σε συνδυασμό με κλιν­δαμυκίνη ή ­αμοξυκιλλίνη/­κλαβουλανικό. Η θέση της βανκομυκίνης Όπως έχει ήδη αναφερθεί τα τελευταία 15 χρόνια παρατηρείται σε πολλά κέντρα αυξημένη συχ νότητα απομονώσεως Gram-θετικών παθογόνων, η αύξηση δε αυτή συ­­­νίσταται κυρίως στην αύξηση των CNS (Coagulase Negative Staphylococci) και των α-αιμολυτικών στρεπτοκόκκων. Το ερώτημα αν πρέπει στο αρχικό εμπειρικό σχήμα να περιλαμβάνoνται και τα Gramθετικά, κυρίως με τη συγχορήγηση της βαν­κομυκίνης, τέθηκε πριν από αρκετά χρόνια. Ο EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) στην υπ’ αριθμόν V πολυκεντρική μελέτη του σε συνεργασία με το National Cancer Institute του Καναδά έδειξε ότι εάν δεν χορηγηθεί βανκομυκίνη στο αρχικό εμπειρικό σχήμα, δεν επηρεάζεται η θνητότητα των τεκμηριωμένων Gram-θετικών λοιμώξεων, ούτε η συνολική ανταπόκρισή τους αν η προσθήκη της βανκομυκίνης γίνει αρ­γότερα, με την τεκμηρίωση της λοιμώξεως. Σε άλλες μικρότερες μελέτες η αρ­χική προσθήκη βανκομυκίνης βρέθηκε να αυξάνει τα ποσοστά απυρεξίας κατά τις πρώτες 72h και να μειώνει τα ποσοστά επιλοιμώξεων (break­though bacteremias)

κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η εμφάνιση εντεροκόκκων ανθεκτικών στη βανκομυκίνη που συσχετίστηκε άμεσα με την υπερκατανάλωση του φαρμάκου όπως και η εμφάνιση προσφάτως στελεχών s. au­ reus με ενδιάμεση αλλά και πλήρη αντοχή στη βανκομυκίνη (GISA/VISA και GRSA/ VRSA αντιστοίχως), ώθησε την IDSA στις πρόσφατες οδηγίες της να υιοθετήσει τις συστάσεις της Hospital In­fection Control Practices Advisory Com­mittee του CDC για πρόληψη της διασποράς της α­ντο­χής στη βανκομυκίνη. Γιαυτό δεν συστήνει σαν καθημερινή στρατηγική τη χρή­ση της βανκομυκίνης στα αρχικά εμ­πειρικά σχήματα θεραπείας για την αντιμετώπιση του ουδετεροπενικού πυρετού. Οι ενδείξεις προ­ σθήκης της βανκομυ­κίνης αφορούν: 1) την παρουσία ­υποτάσεως ή ση­πτικού shock, 2) σημεία λοιμώξεως κεν­τρικών ενδοφλεβίων καθετήρων, 3) γνω­­στό αποικισμό του ασθενούς με πνευμονιόκοκκο ανθεκτικό στην πενικιλλίνη ή MRSA. Διατηρείται το ενδεχόμενο σε κέν­τρα με μεγάλη συχνό­τητα στρεπτο­κοκκικής σήψεως ή σε ασθενείς με έντονη βλεννογονίτιδα, να προστί­θεται κατά περίπτωση εμπειρικώς η βανκομυκίνη. Εντούτοις, η εμπειρικά χορηγούμενη βανκομυκίνη θα πρέπει να διακόπτεται μετά από 48-72 ώρες αν οι αιμοκαλλιέργειες δεν απο­κα­λύψουν Gram-θε­τικό παθογόνο. Τα τελευταία χρόνια υπάρχει ως εναλλακτική λύση άλλο ένα γλυκοπεπτίδιο, η τεϊκοπλανίνη. Σε μικρό – προς το παρόν – αριθμό μελετών η τεϊκοπλανίνη έχει βρεθεί εξίσου αποτελεσματική με τη βανκομυκίνη, ειδικώς όταν χορηγείται σε επαρκή δόση (10 mg/kg/24ωρο αφού προη­γηθεί φόρτιση με 10 mg/kg/12ωρο για 3 δόσεις συνολικά). Πλεονεκτήματα της τεϊ­κοπλανίνης φαίνονται να είναι η μεγαλύτερη ευκολία κατά τη χορήγηση (εφάπαξ δόση ημερησίως, διάρκεια χορηγήσεως 3-4 min χωρίς κίνδυνο υποτάσεως ή εμφανίσεως του «red-man

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

syndrome» που χαρακτηρίζουν στο 92% των περιπτώσεων την ταχεία χορήγηση βανκομυκίνης) και η μικρότερη τοξικότητα (ιδίως νεφροτοξικό­τητα). Θα πρέπει όμως να σημειωθεί ότι παρά το παρόμοιο φάσμα δράσεως, υπάρ­χουν μερικά στελέχη CNS (Staphylo­coccus haemolyticus και staphylococcus epidermi­dis) που είναι πιο ευαίσθητα στη βανκομυκίνη, ενώ έχει παρατηρηθεί ανά­πτυξη αντοχής στην τεϊκοπλανίνη σε στελέχη CNS μετά από θεραπεία με γλυκοπεπτίδια. Σε περιπτώσεις επομένως με ιστορικό προηγουμένης εκθέσεως σε γλυκοπεπτίδια ή ειδικών στελεχών CNS, θα πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση τεϊκοπλανίνης. Είναι σαφής η τάση να μην χορηγείται η βανκομυκίνη εμπειρικώς παρά μόνον επί ενδείξεων. Νεώτερα αντιβιοτικά όπως η κι­νουπριστίνη-νταλφοπριστίνη και η λινεζολίδη αποτελούν επιλογές για τον εντερόκοκκο τον ανθεκτικό στη βανκομυκίνη. Η λινεζολίδη όμως χαρακτηρίζεται από μυε­λοτοξικότητα, γεγονός που πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη στους ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες. Τροποποίηση αγωγής επί τεκμηριωμένης λοιμώξεως · Αν οι αιμοκαλλιέργειες θετικοποιηθούν, το αρχικό εμπειρικό σχήμα μπορεί να τροποποιηθεί αναλόγως με το είδος και την ευαισθησία του παθογόνου. Πολλοί αποφεύγουν την αποκλιμάκωση (dees­calation) σε σχήμα στενού φάσματος που να στοχεύει μόνο το απομονωθέν παθογόνο λόγω της απουσίας δεδομένων για την ασφάλεια του χειρισμού αυ­τού σε ασθενείς με βαριά ουδετεροπενία. · Σε περιπτώσεις ουλοστοματίτιδας, περιε­ δρικής ευαισθησίας, οξέος κοιλιακού άλ­ γους με υποψία τυφλίτιδας, συνιστάται η προσθήκη στο αρχικό εμπειρικό σχήμα αντιμικροβιακών με στενό αντιαναερόβιο

813

φάσμα όπως η μετρονιδαζόλη ή η κλινδαμυκίνη. · Επί πνευμονικών διηθημάτων και επιμονής του πυρετού γίνεται αξιολόγηση για πρωιμότερη προσθήκη αντιμυκητιασικής αγωγής. · Επί αιφνιδίας εγκαταστάσεως ­δυσπνοίας, υποξαιμίας και εικόνας διαμέσου πνευμονίτιδας είναι σκόπιμη η προσθήκη στο αρχικό εμπειρικό σχήμα και κοτριμοξαζόλης, ενώ αναμένεται η επιβεβαίωση λοιμώξεως από P. jiroveci (βλέπε Κεφάλαιο 65.ΙΙ). · Eπί παρουσίας φυσαλιδωδών ή ελκωτικών βλαβών στο βλεννογόνο του στόματος, τα χείλη ή τη μύτη, συνιστάται η προσθήκη ακυκλοβίρης αφού η πιθανότητα παρουσίας ερπητικής λοιμώξεως εί­ναι πολύ υψηλή (αναφέρεται ότι σε α­σθενείς με οξεία λευχαιμία, θετικούς για HSV ορολογικώς, παρατηρείται ενεργοποίηση της λοιμώξεως κατά τη θεραπεία εφόδου σε ποσοστό 66%). Η επιτυχής αντιμετώπιση των ιογενών λοιμώξεων βασίζεται στην έγκαιρη αναγνώρισή τους ώστε να προφυλάξει τους ασθενείς από σημαντική νοσηρότητα (δευ­τερογενείς, ενίοτε απειλητικές λοιμώξεις και κακή θρέψη per os λόγω του επωδύνου χαρακτήρα των βλαβών). Σήμερα, εκτός της ακυκλοβίρης, είναι δια­θέσιμες η βαλακυκλοβίρη και η φαμκικλοβίρη που χαρακτηρίζονται από βελτιωμένη φαρμακοκινητική. · Όσον αφορά τις λοιμώξεις των κεντρι­­κών ενδοφλεβίων καθετήρων, στην πλειο­­ψη­ φία των περιπτώσεων μπορεί να μην α­παιτηθεί αφαίρεση του καθετήρα. Ο καθετήρας αφαιρείται όταν: 1) υπάρχουν ορατά σημεία φλεγμονής κατά το σημείο εξόδου (υποδόριο τμήμα) του κεντρικού καθετήρα, 2) το παθογόνο που απομονώνεται είναι P. aeruginosa, S. mal­tophilia, Bacillus spp, C. jeikeium, Acine­tobacter spp και Candida spp, 3) ο καθετήρας

814

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δεν είναι βατός, παρατηρούνται σηπτικά έμβολα, ή η χρήση του συσχετίζεται με την εμφάνιση υπoτάσεως, και 4) παρά την κατάλληλη αγωγή, που χορηγείται μέσα από τον καθετήρα, δεν παρατηρείται ανάλογη ανταπόκριση (βλέπε Κεφάλαιο 28.IV). Προσθήκη εμπειρικής αντιμυκητιασικής αγωγής Οι μυκητιασικές λοιμώξεις αναδύονται ως σημαντικό και επικίνδυνο πρόβλημα στη φροντίδα των ασθενών με λευχαιμία πιθανότατα λόγω της επιτυχίας της εμπει­ ρικής αντιμικροβιακής αγωγής που μείωσε τη συχνότητα και θνητότητα των υπολοίπων λοιμώξεων και της πλέον επιθετικής χημειοθεραπείας που επιτρέπει τη συστηματική διασπορά των μυκήτων που αποικί­ζουν τις φυσιολογικές χλωρίδες. Οι εν τω βάθει μυκητιάσεις συνήθως δεν ανα­γνω­ρίζονται και δεν διαγιγνώσκονται ενω­ρίς παρά μόνον αφού εξελιχθούν σε προχωρημένο στάδιο και μετά από παρατεταμένο διάστημα ουδετεροπενίας, οπότε η θε­ραπεία τους είναι δύσκολη και η θνητότητα που τις συνοδεύει υψηλή. Αναφέρεται ότι ποσοστό ≤33% των ουδετεροπενικών ασθενών που παρουσιάζουν επίμονο πυ­ρετό 1 εβδομάδα μετά την έναρξη εμπειρικής αντιμικροβιακής αγωγής έχει συστη­ματική μυκητίαση. Με αυτό το δεδομένο και με γνωστή τη θνητότητα των εν τω βάθει λοιμώξεων από Candida spp (35%) και Aspergillus spp (80%) προτάθηκε εδώ και αρκετά χρόνια η εμπειρική χο­­ρήγηση αντιμυκητιασικής αγωγής και ιδιαιτέρως της αμφοτερικίνης Β. Ο Pizzo και συν. στα 1982 έδειξαν ότι η προσθήκη αμφοτερικίνης Β στο εμπειρικό σχήμα της αντιμικρο­βιακής θεραπείας, εφόσον ο πυρετός επέ­μενε, είχε σαν αποτέλεσμα απυρεξία στο 50% των ασθενών και σημαντική μείωση των τεκμηριωμένων εν τω βάθει μυκητιάσεων (με την προϋπόθεση ότι η προσθήκη θα γίνει

ενωρίς και πριν περάσουν δύο εβδομάδες από την εμφάνιση του εμπυρέ­του επεισοδίου, άλλως η νοσηρότητα και η θνητότητα δεν επηρεάζονται). Ο EORTC σε μια σχετικά μεγάλη μελέτη ανέφερε ση­μαντικό όφελος αν η προσθήκη της αμφοτερικίνης Β γινόταν την 4η ημέρα μη ανταποκρίσεως στο εμπειρικό σχήμα θεραπείας και ιδιαιτέρως όταν τα πολυμορ­φο­πύρηνα ήταν <100/ mm3, ο ασθενής δεν είχε λάβει προφύλαξη με αντιμυκητια­σικά και υπήρχαν ενδείξεις για πιθανή εστία μυκητιασικής λοιμώξεως (π.χ. πνευμονικά διηθήματα). Παράγοντες που έχουν περιγραφεί να συσχετίζονται με μεγαλύτερη πιθανότητα συστηματικής μυκητιάσεως και αποτελούν ενδείξεις για την εμπειρική προσθήκη αμ­ φοτερικίνης Β είναι οι ακόλουθοι: πολυμορφοπύρηνα <500/mm3, και 1) πυρετός που επιμένει ή υποτροπιάζει ≥1 εβδομάδα με εμπειρική αντιμικροβιακή αγωγή, ή πυρετός που επιμένει ή υποτροπιάζει στη φάση ανακάμψεως των ουδετεροφίλων (ενδεικτικό για ηπατοσπληνική καντιντίαση), και 2) παρουσία κλινικών ενδείξεων, όπως ευαισθησία παραρρινίων και οίδημα προσώπου, ελκωτικές βλάβες με μαύρη εσχάρα στη ρίνα ή το στοματοφάρυγγα (Aspergillus spp, Mucor spp), πνευμονικά διηθήματα που επιμένουν ή εμφανίζονται υπό αντιμικροβιακή αγωγή, βαρύς αποικισμός βλεννογόνων με Candida spp (πε­πτικό) ή As­pergillus spp (αναπνευστικό). Με την έναρξη της εμπειρικής αντιμυκητιασικής αγωγής δεν θα πρέπει να διακόπτονται τα αντιβιοτικά, ιδιαιτέρως αν η ουδετεροπενία είναι βαριά και ο ασθενής ασταθής. Πριν από την προσθήκη της αντιμυκητιασικής αγωγής πρέπει να καταβάλλεται κάθε προσπάθεια για τη διάγνωση της εν τω βάθει μυκητιάσεως γιατί (α) η απόφαση να αρχίσει κανείς την αγωγή δεν είναι τόσο δύσκολη όσο η απόφαση να τη διακόψει,

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

και (β) πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι η χορήγηση αμφοτερικίνης Β δεν προλαμβάνει πάντα την εκδήλωση μυκητιασικής λοιμώξεως. Στην περίπτωση που χορηγηθεί εμπειρι­ κώς αντιμυκητιασική αγωγή αυτή χωρίς να επιβεβαιωθεί μικροβιολογικά, θα πρέ­πει να συνεχίζει να χορηγείται μέχρι αποκαταστάσεως των πολυμορφοπυρήνων και απυρεξίας του ασθενούς. Εάν στη διαδρομή τεκμηριωθεί μυκητιασική λοίμωξη ή υ­πάρχει ισχυρή υποψία για την παρουσία της, τότε η αγωγή θα ολοκληρωθεί (δη­λα­δή μέχρι υφέσεως των κλινικών και α­πει­κονι­στικών σημείων της λοιμώξεως). Εάν αποδειχθεί ηπατοσπληνική καντιντίαση η αγωγή θα συνεχιστεί για πολλούς μήνες (≥6). Θα πρέπει να τονισθεί ότι μετά από πλήρη αντιμυκητιασική αγωγή, σε κάθε νέο επεισόδιο ουδετεροπενίας μετά από χη­μειο­θεραπεία θα πρέπει να χορηγείται προ­ληπτικά αμφοτερικίνη Β (δευτερογενής πρόληψη). Όπως ήδη αναφέρθηκε, το φάρμακο που συνήθως χρησιμοποιείται (τόσο ­εμπειρικώς όσο και επί τεκμηριωμένης λοιμώ­ξεως) εί­ναι η αμφοτερικίνη Β (η οποία εξακολου­θεί να αποτελεί το «gold stan­dard»). Χορηγείται σε δόση 0.6 mg/kg/24ωρο και επί υποψίας Aspergillus spp ή Mucor spp σε δόση 1-1.5 mg/kg/24ωρο (βλέπε Κεφάλαια 18 και 54). Είναι φάρμακο αρκετά τοξικό με συνηθέστερα προβλήματα τις πυρετικές αντιδράσεις κατά τη χορήγηση, τη νεφροτοξικότητα και την υποκαλιαιμία. Σήμερα υπάρχουν σκευάσματα αμφοτερικίνης Β συν­δεδεμένης με λιπιδιακά σωματίδια σε διάφορες μορφές με σκοπό τη μείωση της τοξικότητας, τη βελτίωση της φαρμα­κοκινητικής και της δραστικότητας και την ασφαλέστερη χορήγηση υψηλότερων ημε­ρησίων δόσεων (5-7 mg/kg). Τα σκευάσμα­τα αυτά δείχνουν να υπόσχονται πολλά στη θεραπεία των συστηματικών μυκητιάσεων, ενώ στην πε­ ρίπτωση των ­ουδετεροπενικών ασθενών με

815

τη συχνή συγχορήγηση και άλ­λων νεφροτοξικών φαρμάκων τείνουν να αντικαταστήσουν την κλασσική αμφοτερικίνη Β. Η φλουκοναζόλη, μια νεώτερη ιμιδαζόλη με πολύ καλή φαρμακοκινητική και μειω­ μένη τοξικότητα, δεν μπορεί να συστηθεί για εμπειρική αντιμυκητιασική αγωγή γιατί (α) έχει στενότερο φάσμα δράσεως (δεν καλύπτει π.χ. Aspergillus spp), (β) ­υπάρχουν στελέχη Candida (π.χ. C. kru­­ sei, C. glabrata) με πρωτογενή αντοχή, και (γ) χρησιμοποιεί­ται συχνά ως χημειοπροφύλαξη ή για τη θεραπεία μυκητιασικής στοματίτιδας (δυνητική εμφάνιση αντοχής). Η ιτρακοναζόλη με αναφερομένη καλή in vitro δραστικότητα έναντι των στελεχών Aspergillus spp, με μορφή μόνον ΡΟ χορηγήσεως και μη ασφαλή απορρόφηση, θα μπορούσε να χρησιμοποιη­θεί σε συνδυασμό με αμφοτε­ρικίνη Β για τη θεραπεία λοιμώξεων από Aspergillus spp (βλέπε Κεφάλαιο 18). Από τα νεώτερα αντιμυκητιασικά, η κασποφουγκίνη έχει λάβει έγκριση για χορήγηση σαν εμπειρική θεραπεία στα εμπύρετα των ουδετεροπενικών ασθενών. Από τις νεώτερες τριαζόλες η βορικοναζόλη απεδεί­χθηκε σε κλινική μελέτη κατώτερη της αμ­φοτερικίνης Β και δεν έλαβε έγκριση για εμπειρική χορήγηση στην εμπύρετη ου­ δετεροπενία, μπόρεσε όμως (στα πλαίσια της μελέτης) να μειώσει σημαντικά σε σύγκριση με την αμφοτερικίνη τις συστηματικές μυκητιάσεις εκ διαφυγής (break­through) κατά την εμπειρική αγωγή. Στρατηγική κατά την πορεία του εμπυρέτου επεισοδίου Η θεραπευτική στρατηγική κατά την πο­ ρεία του επεισοδίου εμπυρέτου ουδετεροπενίας περιγράφεται στα Σχήματα 34.Ι.3, 34.Ι.4 και 34.Ι.5. Ο πρώτος χρονικά προσδιορισμός της δραστικότητας του εμπειρικού σχήματος αντιμικροβιακής θεραπείας θα γίνει μετά

Xωρίς ένδειξη για Βανκομυκίνη

Σχήμα 34.Ι.3. Θεραπευτική μεθόδευση εμπυρέτου ουδετεροπενίας.

αΑπαιτείται παρακολούθηση από συγγενικό άτομο στο σπίτι και δυνατότητα ταχείας προσβάσεως στο νοσοκομείο. βΠιπερακιλλίνη/Ταζομπακτάμη. γΑναλόγως με την επιδημιολογία της αντοχής του νοσοκομείου.

Επί σηπτικής καταπληξίας Ιμιπενέμη ή Μεροπενέμη + Βανκομυκίνη ή Λινεζολίδηγ

Ασθενής υψηλού κινδύνου MASCC SCORE <21

Κεφεπίμη + Αμικασίνη ή Πιπ/Ταζοβ + Αμικασίνη ή Κεφταζιντίμη + Αμικασίνη ή Ιμιπενέμη ή Μεροπενέμη

Προσθήκη Βανκομυκίνης

΄Ενδειξη για Βανκομυκίνη

Επανεκτίμηση μετά 3-5 ημέρες

Παραμονή στο νοσοκομείο και χορήγηση μονοθεραπείας με Κεφεπίμη, Κεφταζιντίμη, πιπ/ταζοβ ή καρβαπενέμη (όχι ερταπενέμη)γ

Μπορεί μετά από 24 ώρες παρακολούθηση να λάβει ΡΟ αγωγή στο σπίτι με Σιπροφλοξασίνη + Αμοξυκιλλίνη/ Κλαβουλανικό ή Κλινδαμυκινηα

Aσθενής χαμηλού κινδύνου MASCC SCORE ≥21

Πυρετός (≥38.30C ή 38.0 ≥1h (από του στόματος) + Oυδετεροπενία (<500 ουδετερόφιλα/mm3)

816 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Σχήμα 34.Ι.4. Θεραπευτική μεθόδευση εμπυρέτου ουδετεροπενίας (συνέχεια Σχήματος 34.Ι.3).

αΔιακόπτεται η αμινογλυκοσίδη αν δεν απομονώθηκε Pseudomonas aeruginosa.

Συνεχίζονται τα ίδια αντιβιοτικάα

Δεν διαπιστώνεται η αιτία του πυρετού

Απυρεξία εντός 3-5 ημερών θεραπείας (θ = ≤37.80)

Τροποποίηση σε καταλληλότερη αντιμικροβιακή θεραπεία, αν χρειάζεται

Διαπιστώνεται το αίτιο του πυρετού

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς 817

Εάν η κλινική εικόνα είναι ίδια και σταθερή

Επανεκτίμηση για μυκητιάσεις, ιώσεις και μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις

Αν ανταπόκριση στην αμφοτερικίνη, συνέχιση μέχρις ανόδου των πολυμορφοπυρήνων και για διάστημα όχι μικρότερο των 2 εβδομάδων

Χορήγηση αντιμυκητιασικών χωρίς αλλαγή των αντιβιοτικών (λιπιδιακή αμφοτερικίνη Β)

Εάν ο πυρετός εμμένει επί 5 ημέρες και δεν αναμένεται άνοδος των λευκών

Σχήμα 34.Ι.5. Θεραπευτική μεθόδευση εμπυρέτου ουδετεροπενίας (συνέχεια Σχήματος 34.Ι.4).

Επί εμμονής του πυρετού διακοπή της αγωγής μετά από 2 εβδομάδες αν ο ασθενής είναι σταθερός, και επανεκτίμηση

Αλλαγή αντιμικροβιακών αν ο πυρετός επιμένει υπό αμφοτερικίνη Β

Συνέχιση αντιβιοτικών μέχρις ανόδου των λευκών

Εάν ο πυρετός εμμένει επί 5 ημέρες και αναμένεται άνοδος των λευκών

Αλλαγή αντιβιοτικών – Προώθηση Βανκομυκίνης (εφόσον υπάρχει ένδειξη)

Εάν η κλινική εικόνα επιδεινούται

Επανεκτίμηση + Αξονική Τομογραφία θώρακος και παραρρινίων + Υπερηχογράφημα άνω κοιλίας

Συνεχίζονται τα αρχικά αντιβιοτικά Διακοπή της Βανκομυκίνης (αν είχε χορηγηθεί)

Αν ο ασθενής είναι σταθερός δεν τροποποιείται η αντιμικροβιακή αγωγή για 5 ημέρες

Εμμονή πυρετού μετά 3-5 ημέρες θεραπείας χωρίς διαπίστωση του αιτίου

818 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

από τις πρώτες 72 ώρες θεραπείας. Βασικό κριτήριο αποτελεί η επιμονή ή όχι του πυ­ρετού και η κλινική κατάσταση του ασθενούς. Εάν ο ασθενής είναι απύρετος και έχει απομονωθεί παθογόνο, αφού γίνει η προσαρμογή του αρχικού σχήματος ως προς το παθογόνο, η θεραπεία θα συ­­ νεχιστεί μέχρις εκριζώσεως του παθογόνου ή εξαλείψεως κάθε σημείου λοιμώξεως και όχι για χρονικό διάστημα μικρότερο των 7 ημερών. Σημειωτέον ότι για τον ουδετεροπενικό ασθενή, θερμοκρασία σώματος μικρότερη από 37.80C ορίζεται ως απυρεξία. Επιθυμητό είναι κατά τη διακοπή της θεραπείας τα ­πολυμορφοπύρηνα να είναι >500/mm3. Εάν η ουδετεροπενία παρατείνεται πολύ, ο ασθενής είναι σταθε­ρός, χωρίς σημεία λοιμώξεως ή βλεννογονίτιδα, τότε η αγωγή μπορεί να διακοπεί αφού ο ασθενής παραμείνει υπό καθημερινή κλινική εκτίμηση και παρακολούθη­ση. Εάν ο ασθενής είναι απύρετος στις 72h και δεν υπάρχει τεκμηριωμένη λοίμω­ξ η, τότε η αρχική θεραπεία συνε­χίζεται για τουλάχιστον 5 ημέρες. Αν ο ­α­σθενής είναι βαριά ουδετεροπενικός (<100/mm3), με βλεννογονίτιδα ή με αστα­­θή ζωτικά ση­μεία, η αγωγή συνεχίζεται περισσότερο, μέχρι ανόδου των πολυμορφο­πυρήνων (τουλάχιστον >100/ mm3). Αν ο α­σθενής ο­ρί­ζεται ως χαμηλού κινδύνου (πολυμορφοπύρηνα >100/mm3, ­χωρίς σημεία σήψεως κατά την εγκατάσταση του επεισο­δίου και απυρεξία στις 48 ώρες) τότε υ­πάρχουν αναφορές ότι θα μπορούσε να συνεχίσει και με αγωγή PO (σιπροφλοξασίνη, κεφιξίμη, ή συνδυασμό σιπροφλοξασίνης με κλινδαμυκίνη ή αμοξυκιλλίνη-κλαβουλανικό), μέχρι συμπληρώσεως 5-7 ημε­ρών απυρεξίας. Εάν ο πυρετός επιμένει μετά τις πρώτες 3 μέρες αγωγής υπάρχουν οι ακόλου­θες πιθανότητες: α) το αίτιο του πυρετού να είναι μη λοιμώδες (π.χ. φαρμακευτικός πυ­ρετός), β) να υπάρχει βακτηριακή λοίμωξη από αν-

819

θεκτικά στο αρχικό σχήμα πα­θογόνα, γ) η ανάπτυξη νέας ­λοιμώξεως (επιλοίμωξη), δ) ανεπαρκή επίπεδα των χο­ρηγούμενων αντιβιοτικών στον ορό ή τους ιστούς, ε) λοίμωξη σε «ανάγγειες» εστίες όπως οι ενδοφλέβιοι καθετήρες ή η παρουσία αποστημάτων. Επειδή έχει παρατηρηθεί σε διάφορες μελέτες ότι ο μέ­σος χρόνος α­πυρεξίας των ουδετεροπενικών ασθενών όταν λαμβάνουν κατάλληλη αντιμικροβιακή αγωγή είναι 5 ημέρες (όρια 2-7 ημέρες), στον ασθενή που δεν είναι σηπτικός μπορεί να συνεχιστεί η αρ­χική αγωγή και να γίνει επανεκτίμηση την 5η ημέρα της θεραπείας. Εν τω μεταξύ θα γίνει προσπάθεια επανεκτιμήσεως (κλινικώς, μικροβιολογικώς και ακτινολογικώς) για την πιθανότητα να αποκαλυφθεί κάποιο από τα προαναφερθέντα πιθανά αίτια επιμονής του πυρετού. Εάν την 5η ημέρα ο πυρετός επιμένει υπάρχουν τρεις οδοί που μπορούν να επι­ λεγούν: 1. Συνέχιση του αρχικού σχήματος αντιβιοτικών. Αυτό συνιστάται αν ο ασθενής παραμένει σταθερός και αναμένεται ανάκαμψη της ουδετεροπενίας (>500/mm3) εντός 5 ημερών. Αν δεν υπάρχει ένδειξη λοιμώξεως από Gram-θετικούς κόκκους και στο αρχικό σχήμα περιλαμβάνεται ήδη βαν­κομυκίνη, αυτή μπορεί να διακοπεί. Αν ο πυ­ρετός επιμένει και μετά την ανάκαμψη των πολυμοφοπυρήνων, τότε διακό­πτονται τα αντιβιοτικά και γίνεται διερεύνηση για πι­θανή εν τω βάθει μυκητίαση, ή ιογενή λοίμωξη, 2. Αλλαγή αντιβιοτικών. Θα γίνει με βά­ση πιθανά ή ορατά σημεία λοιμώξεως και μπορεί να αφορά: την προσθήκη βανκομυκίνης ή αντιαναεροβίων φαρμάκων, την αντικατάσταση του συνδυασμού της β-λακτάμης και αμινογλυκοσίδης με καρβαπενέμη, ή τη μετατροπή της μονοθεραπείας σε συνδυασμένη αγωγή. 3. Προσθήκη αμφοτερικίνης Β. Συνιστά­

820

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ται από την 5η ημέρα αν υπάρχει ισχυρή υποψία μυκητιασικής λοιμώξεως ή θα γίνει εμπειρικώς στο τέλος της πρώτης ε­βδομάδος αντιμικροβιακής αγωγής αν η αλλαγή που έγινε την 4η-5η ημέρα αγωγής δεν οδήγησε τον ασθενή σε απυρεξία και επιπλέον δεν υπάρχει προοπτική ανακάμψεως των ουδετεροφίλων μέσα στις επόμενες λίγες ημέρες. Διάρκεια αντιμικροβιακής αγωγής Σύμφωνα και με τις οδηγίες της IDSA ο σημαντικότερος παράγοντας που προσδιο­ ρίζει τη διάρκεια της αντιμικροβιακής αγω­ γής είναι ο αριθμός των πολυμορφοπυρή­ νων του ασθενούς (Σχήμα 34.Ι.6). Εάν ο ασθενής είναι απύρετος την 3η ημέρα της αγωγής, η θεραπεία μπορεί να διακοπεί μετά από δύο 24ωρα απυρεξίας, μετά την ανάκαμψη των ουδετεροφίλων και εφό­σον έχουν συμπληρωθεί 5 τουλάχιστον η­μέρες θεραπείας. Εάν ο ασθενής είναι απύρετος, σταθερός, αλλά με πολυμορφο­π ύρηνα <500/mm3, η αγωγή μπορεί να δια­κόπτεται μετά από 5-7 ημέρες συνεχούς απυρεξίας. Αν παραμένει απύρετος αλλά με πολυμορφοπύρηνα <100/mm3, βλεννογονίτιδα ή/και ασταθή ζωτικά σημεία, η αγωγή μπορεί να συνεχισθεί μέχρι ανακάμ­ψεως (τουλάχιστον >100/mm3) των πολυ­μορφοπυρήνων και σταθε­ροποιήσεως της κλινικής καταστάσεως. Η πρόταση ορισμένων ερευνητών να συνεχίζεται η α­γω­γή μέχρι πλήρους ανακάμψεως της ουδετεροπενίας θα πρέπει να σταθμιστεί με τα δεδομένα αναπτύξεως αν­θεκτικών στελεχών, αυξήσεως των επιλοιμώξεων από μύ­κητες και του κινδύνου τοξικότητας από τα αντιβιοτικά. Οι ασθενείς που παραμένουν εμπύρετοι χωρίς τεκμηρίωση λοιμώξεως και στους οποίους αναμένεται ανάκαμψη των πολυ­ μορ­­φο­πυρήνων εντός <5 ημερών, συνεχί­ ζουν την αγωγή τους μέχρι και 4-5 ημέρες μετά την ανάκαμψη (≥500/mm3) των ουδε-

τεροφίλων, οπότε και τη διακόπτουν ανε­ ξαρτήτως υφέσεως του πυρετού. Πρόβλημα παραμένουν οι ασθενείς με επιμονή του πυρετού και της ουδετεροπενίας και οι οποίοι συνήθως λαμβάνουν επιπροσθέτως εμπειρική αντιμυκητιασική αγωγή μετά την 7η ημέρα κοινής αντιμι­ κρο­β ιακής αγωγής. Αν απυρετήσουν συνε­χ ίζουν καθ’ όλη τη διάρκεια της ουδετερο­π ενίας. Αν όμως ο πυρετός επιμένει και δεν έχει τεκμηριωθεί καμία λοίμωξη, ο δε ασθενής είναι σε σταθερή κλινική κατάσταση, συνιστάται μετά από δύο εβδομάδες αντιμυκητιασικής αγωγής η διακοπή τόσο της αμφοτερικίνης όσο και των αντι­μικροβιακών. Τα ανωτέρω αποτελούν τις γενικές γραμμές μέσα στις οποίες πρέπει να κινούνται οι θεραπευτικές αποφάσεις. Κάθε ασθενής όμως αποτελεί ξεχωριστή οντότητα και κάθε οδηγία θα πρέπει να εξατομικεύεται. Τίποτα όμως δεν μπορεί να αντικαταστήσει την προσεκτική, καθημερινή κλινική εξέταση και παρακλινική παρακολούθηση του ασθενούς με πυρετό και ουδετεροπενία. Στρατηγική ενισχύσεως των αμυντικών μηχανισμών Με βάση το γεγονός ότι ο κίνδυνος ε­­ πι­πλοκών από λοιμώξεις οφείλεται κατά κύριο λόγο στις μεταβολές των αμυντικών μηχανισμών, υπήρχε πάντοτε η σκέψη προλήψεως των επιπλοκών αν είναι εφικτό να αναστραφούν οι μεταβολές που προκαλεί η αντινεοπλασματική χημειοθεραπεία. Η προσπάθεια αυτή στρέφεται στους ακόλουθους χειρισμούς: Ανοσοσφαιρίνες. Από 25ετίας διερευνή­ θηκε η συμβολή τους ως υποστηρικτική θε­ραπεία, αλλά δυστυχώς καμία μελέτη δεν μπόρεσε να αποδείξει σημαντικό όφε­­λος από τη χρήση τους σε σχέση με τη χο­­ρήγηση μόνης της αντιμικροβιακής θεραπείας.

Aσθενής χαμηλού κινδύνου: Κλινικώς σταθερός

Διακοπή αντιβιοτικού μετά 48h απυρεξίαςα (και εφόσον τα ουδετερόφιλα ≥500/mm3 )

Συνέχιση αντιβιοτικών

Ασθενής υψηλού κινδύνου Ουδετερόφιλα <100 mm3 Βλεννογονίτιδα Ασταθής κλινική εικόνα

Σχήμα 34.Ι.6. Θεραπευτική μεθόδευση εμπυρέτου ουδετεροπενίας.

αΔιάρκεια θεραπείας τουλάχιστον 5 ημερών.

Διακοπή αντιβιο­ τικών μετά απυρεξία 5-7 ημερών

Ουδετερόφιλα <500 mm3 την 7η ημέρα θεραπείας

Ουδετερόφιλα ≥500 mm3 x 2 συνεχείς ημέρες

Απυρεξία μετά 3-5 ημέρες Εμμονή πυρετού

Επανεκτίμηση

Διακοπή αντιβιοτικών 4-5 ημέρες μετά την άνοδο των λευκών

Ουδετερόφιλα ≥500 mm3

Διάρκεια της αντιμικροβιακής θεραπείας

Διακοπή αντιβιοτικών εάν δεν διαπιστώνεται αίτιο και η κλινική εικόνα είναι σταθερή

Συνέχιση αντιβιοτικών επί 2 εβδομάδες και επανεκτίμηση

Ουδετερόφιλα <500 mm3

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς 821

822

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Μετάγγιση λευκών αιμοσφαιρίων. Στις αρχές της δεκαετίας του 1970 και με το δεδομένο ότι η έκβαση των λοιμώξεων σχετίζεται άμεσα με το βαθμό και τη διάρκεια της ουδετεροπενίας, διερευνήθηκε σε μεγάλη έκταση η σημασία της μεταγγί­σεως λευκών αιμοσφαιρίων στην αντιμετώπιση της εμπύρετης ουδετεροπενίας. Εγκαταλείφθηκε όμως σαν μέθοδος λόγω των τεχνικών δυσκολιών, του κόστους και της πτωχής αποτελεσματικότητας (για να επιτευχθεί αριθμός λευκών ≈1000/mm3 μετά τη μετάγγιση, έπρεπε καθημερινώς να χορηγούνται 1x1010 ουδετερόφιλα, δη­λαδή όλα τα ουδετερόφιλα από 2-3 λίτρα αίματος, δηλαδή από 6-9 αιμοδότες). Παραλλήλως οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν πολλές, όπως πυρετός με ρίγος (15-75%), αλλοευαισθητοποίηση σε HLA αντιγόνα, λοίμωξη από CMV και αυξημένη συχνότητα οξέων πνευμονικών αντιδράσεων, ιδιαι­τέρως όταν οι μεταγγίσεις χορηγούνταν σε συνδυασμό με αμφοτεροκίνη Β. Σήμερα η πιθανή σημασία τους επανέρχεται στο προσκήνιο μετά την πρόταση να συλλέγονται τα λευκά αφού στους δότες χορηγηθούν προηγουμένως αυξητικοί παράγοντες. Έχει αποδειχθεί ότι τα λευκά που συλλέγονται δεν είναι μόνο περισσότερα αλλά φαίνεται να έχουν μεγαλύτερο χρόνο ημισείας ζωής in vivo και πιθανόν ενισχυμένες μικροβιοκτόνες ιδιότητες. Αιμοποιητικοί αυξητικοί παράγοντες. Σήμερα διατίθενται στην αγορά δύο αυξητικοί παράγοντες, ο G-CSF και ο GM-CSF. Αποτελούν γλυκοπρωτεΐνες που επιταχύνουν τη μυελοποίηση και αυξάνουν τη μι­ κροβιοκτόνο δράση των κυκλοφορούντων ωρίμων κυττάρων. Δεν εξαφανίζουν την ουδετεροπενία, αλλά μειώνουν το βάθος και τη διάρκειά της. Ενώ ορισμένες μελέτες έχουν επισημάνει όφελος από τη χρήση τους με τη μορφή της μειώσεως των ημερών νοσηλείας, της χρήσεως αντιβιοτικών και

των επεισοδίων των λοιμώξεων όπως και του κόστους, άλλες δεν κατέδει­ξαν κανένα σημαντικό όφελος. Επιπλέον, καμία μελέτη δεν μπόρεσε να δείξει μείωση στη θνητότητα τη σχετιζομένη με λοιμώξεις. Όπως ορίσθηκε από την American So­ ciety of Clinical Oncology, η κλινική χρησιμότητα των αυξητικών παραγόντων έχει εδραιωθεί στους ασθενείς με αναμενόμενο μεγάλο διάστημα ουδετεροπενίας (≥7-10 ημέρες) και σε εκείνους όπου ο κίνδυνος πυρετού ή λοιμώξεως είναι μεγάλος (>40%) (Πίνακας 34.Ι.12). Στην περίπτωση αυτή η σημασία των αυξητικών παραγόντων αφορά την προφύλαξη και γιαυτό η έναρξη χορηγήσεως γίνεται μετά την 1η δόση της χημειοθεραπείας. Αντιθέτως το κόστος των εν λόγω παραγόντων δεν δι­­καιολογεί τη χρήση τους σε ασθενείς χαμηλού κινδύνου (= με μικρότερη διάρκεια ουδετεροπενίας

Πίνακας 34.Ι.12. Οδηγίες της ASCOα για τη χρήση των αυξητικών παραγόντων τύπου G-CSF και GM-CSF (Οzer H, et al. J Clin Oncol 2000; 18:3558-85) Η χορήγησή τους συνιστάται στις ακόλουθες περι­πτώσεις: Σαν πρωτογενής προφύλαξη (με τον 1ο κύκλο χημειο­θεραπείας) μόνον αν η πιθανότητα ουδετεροπενικού πυρετού είναι ≥40%. Σαν δευτερογενής προφύλαξη (χορήγηση με τους επόμενους κύκλους χημειοθεραπείας) αν σε προη­γούμενο κύκλο είχαν παρατηρηθεί λοιμώδεις επιπλοκές. Κατά την εγκατάσταση του ουδετεροπενικού πυρετού μαζί με αντιβιοτικά, σαν θεραπεία, μόνον όταν ο κίνδυνος σηπτικών επιπλοκών είναι εξαι­ ρετικά υψηλός. Μετά από υψηλή δόση χημειοθεραπείας και αυτόλογο μεταμόσχευση προγονικών κυττάρων του περιφερικού αίματος. Σε ασθενείς με MDSβ και επανειλημμένα επεισόδια λοιμώξεων λόγω ουδετεροπενίας. αASCO = American Society of Clinical Oncology. βMDS = Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο.

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

). Ο αυξητικός παράγοντας εφόσον χορηγηθεί, διακόπτεται αν τα ουδετερόφιλα σταθεροποιηθούν ­μεταξύ 500-1000/mm3. Αντιθέτως, η περίπτωση συγχορηγήσεώς τους με το αρχικό εμ­­πει­ρικό σχήμα αντιμικροβιακής θερα­πείας σαν ενίσχυση της θεραπείας του εμπυρέτου επεισοδίου δεν συνιστάται αφού δεν έχει αποδειχθεί να αποφέρει κανένα όφελος. Υπό διερεύνηση βρίσκεται η δυνατότητα χορηγήσεως των αυξητικών παραγόντων, ως επιπρόσθετη θεραπεία, στις τεκμηριωμένες λοιμώξεις των ουδετεροπενικών α­σθενών. Υπάρχουν ανέκδοτες αναφορές ότι ο συνδυασμός επιταχύνσεως της ανακάμψεως των ουδετεροφίλων και ενισχύσεως της μικροβιοκτόνου δράσεως ­μπορεί να έχει ωφέλιμα αποτελέσματα στους α­σθε­νείς με εν τω βάθει μυκητιάσεις. Πειρα­ματικά δεδομένα δείχνουν ότι ο συνδυα­σμός τους με ιντερφερόνη-γ ή άλλες ι­ντερ­λευκίνες μπορεί να ενισχύει τη μυκη­το­κτόνο δράση των ουδετεροφίλων ­έναντι της Candida spp και του Aspergillus spp. Πρόληψη του ουδετεροπενικού πυρετού και των λοιμώξεων Παρόλο ότι έχουν γίνει σημαντικά βήματα για την αποτελεσματική θεραπεία του πυ­ρ ετού και των λοιμώξεων στους ουδετεροπενικούς ασθενείς, η προσπάθεια προλήψεως των λοιμώξεων στους εν λόγω α­σθενείς δεν υπήρξε ιδιαιτέρως αποτελεσματική. Οι διάφορες στρατηγικές που έχουν δοκιμασθεί για την πρόληψη των λοιμώξεων στους ασθενείς με νεοπλασμα­ τικά νοσήματα είναι οι ακόλουθες: 1. Απομόνωση σε προστατευμένο περιβάλλον • Θάλαμος με θετική πίεση αέρα (reverse isolation) • Φιλτράρισμα αέρα με ειδικά HEPA (High Efficiency Particulate Air) φίλτρα

823

2. Προφυλακτική χορήγηση αντιβιοτικών · Δυσαπορρόφητα · Τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη · Νεώτερες κινολόνες (per os) 3. Προφυλακτική χορήγηση αντιμυκητιασικών φαρμάκων · Νυστατίνη · Αζόλες 4. Προφυλακτική χορήγηση αντι-ιικών φαρμάκων · Ακυκλοβίρη · Γανκυκλοβίρη Κάποιες από τις μεθόδους που αναφέρο­ νται έχουν υψηλό κόστος, είναι περίπλοκες και ταλαιπωρούν ασθενείς και προσωπικό. Η προφυλακτική χρήση αντιβιοτικών περικλείει τον κίνδυνο της αναπτύξεως αντοχής και «καλύψεως» της εστίας της λοιμώξεως. Θα πρέπει και εδώ να τονισθεί ότι το σημαντικότερο προληπτικό μέτρο είναι η υγιεινή των χεριών όλων όσων έρχονται σε επαφή με τον ουδετεροπενικό ασθενή (βλέπε Κεφάλαιο 69). Η παρατήρηση ότι τα παθογόνα που ε­νο­χοποιούνται στις λοιμώξεις των ουδετεροπενικών ασθενών είτε ­α ποκτώνται εξωγενώς από το νοσοκομειακό περιβάλλον είτε προέρχονται από τις ενδογενείς χλωρίδες του ασθενούς (οι οποίες όμως υφίστανται αποικισμό από δυνητικά παθογόνα) οδήγησε στη σκέψη ότι για να προληφθούν οι λοιμώδεις επιπλοκές θα πρέπει: α) να τοποθετηθεί ο ουδετεροπενικός ασθενής σε προστατευμένο και κατά το δυνατόν αποστειρωμένο περιβάλλον, και β) να γίνει προσπάθεια καταστολής των παθογόνων που αποικίζουν τις χλωρίδες του. Η πρώτη προσέγγιση οδήγησε στο σχε­διασμό πολυδάπανων δωματίων απομο­νώσεως με ειδικό αερισμό (reverse iso­la­tion, HEPA φιλτράρισμα) και αποστεί­ ρω­ση όλων όσων αφορούσαν τον ασθενή (ρού­­χων, σκεπασμάτων, τροφής, νερού, προ­σ έγγισης προσωπικού). Η δεύτερη

824

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

προσέγγιση οδήγησε στην προσπάθεια εκλε­κτικής αποστειρώσεως του εντερικού σωλήνα με χορήγηση ΡΟ αρχικά δυσαπορροφήτων και στη συνέχεια αντιβιοτικών με συστηματική απορρόφηση. Αρχικώς χρησιμοποιήθηκαν σε συνδυασμό και οι δύο προσεγγίσεις με αποτέλεσμα να παρατηρηθεί σε διάφορες μελέτες μείωση στη συχνότητα του πυρετού και των λοιμώξεων, όπως και στη θνητότητα από λοιμώξεις. Η συνολική επιβίωση όμως των ασθενών και η διάρκεια της υ­φέ­σεως της υποκειμένης νόσου παρέμειναν ανεπηρέαστες και χωρίς βελτίωση. Το 1981 Αμερικανοί λοιμωξιολόγοι κατέδειξαν ότι η πλήρης προστατευτική απομόνωση δεν συνέβαλλε στη μείωση του κινδύνου των λοιμώξεων σε σύγκριση με τους κοινούς θαλάμους εφόσον τηρούνται οι κανονισμοί υγιεινής και το πλύσιμο των χεριών. Σήμερα είναι γενικώς αποδεκτό ότι οι ανάλογοι μέθοδοι απομονώσεως των ασθενών με βαριά ουδετεροπενία δεν εξυπηρετούν κανένα σημαντικό σκοπό ιδιαι­τέρως αν ληφθεί υπόψη το κόστος, το πε­ρίπλοκο της εφαρμογής και η ψυχολογική επιβάρυνση ασθενούς και προσωπικού. Η μόνη ένδειξη ίσως των θαλάμων απομονώσεως με ανάστροφο αερισμό (re­verse isolation) είναι σε νοσοκομεία όπου εκτελούνται έργα κατασκευα­στικά, για ασθενείς με ουδετεροπενία που αναμένεται να διαρκέσει >14 μέρες και με σκοπό την πρόληψη μυκητιασικών λοιμώξεων (As­ pergillus spp, Mucor spp). Εξυπακούεται όμως ότι για το διάστημα που ο ασθενής παραμένει ουδετεροπενικός, το ιατρονο­ σηλευτικό προσωπικό πρέπει να μεταχειρίζεται στείρα γάντια σε κάθε χειρισμό του ασθενούς όπως και μάσκες. Η προσέγγιση της χορηγήσεως ΡΟ αντι­ βιοτικών με σκοπό τη μείωση των δυνητικά παθογόνων Gram-αρνητικών βακτηριδίων που αποικίζουν τον εντερικό σωλήνα, διατηρώντας παραλλήλως την αναερόβιο

χλωρίδα (που θεωρείται ότι αυξάνει την αντίσταση του οργανισμού στον αποι­κισμό από άλλα βακτήρια), διερευνήθηκε τα τελευταία 25 χρόνια. Για την προσέγγιση αυτή χρησιμοποιήθηκε ο όρος «selective decontamination». Αρχικώς μελετήθηκαν διά­φοροι συνδυασμοί δυσαπορρόφητων αντιβιοτικών που περιελάμβαναν γενταμι­ κίνη, βανκομυκίνη, νυστατίνη, πολυμυξίνη Β και κολιστίνη. Οι αναφορές για την αποτε­ λεσματικότητά τους όσον αφορά τη μείωση της συχνότητας των λοιμώξεων ήταν αντι­ κρουόμενες. Επιπλέον, οι γαστρεντερικές διαταραχές που συνόδευαν τη χορήγησή τους, η δυσκολία συμμορφώ­σ εως των α­σθε­νών, η επιλογή ανθεκτικών στελεχών που περιγράφηκε ήδη και η ανάγκη να διαφυλαχθούν η βανκομυκίνη και οι αμινογλυκοσίδες για θεραπευτική χρήση στους ουδετεροπενικούς ασθενείς, οδήγησε στην εγκατάλειψη των συνδυασμών αυτών. Στη συνέχεια χορηγήθηκαν ως χημειοπροφύλαξη ευαπορρόφητα αντιβιοτικά. Στην αρχή μελετήθηκε η κοτριμοξαζόλη και στη συνέχεια οι νεώτερες κινολόνες. Παραμένει ερώτημα αν η μείωση στη συχνότητα των λοιμώξεων που παρατηρήθηκε οφείλεται στη δράση τους στον εντερικό σωλήνα ή στις στάθμες που πετυχαίνουν στους ιστούς. (α) Τριμεθοπρίμη-Σουλφομεθοξαζόλη (TMP-SMΧ). Mέχρι το 1990 30 μελέτες είχαν κατά πλειοψηφία δείξει ότι η προφύλαξη με TMP-SMΧ μπορούσε να μειώσει τη συχνότητα των λοιμώξεων ιδιαιτέρως σε ασθενείς όπου η ουδετεροπενία παρατεινόταν για >14 ημέρες μετά το χημειοθεραπευτικό σχήμα, χωρίς σημαντική τοξικότητα. Επιπλέον προσέφερε προφύλαξη και έναντι της P. jiroveci (τέως P. carinii) σε ασθενείς που λόγω συνυπαρχό­ντων παραγόντων ανοσοκαταστολής ήταν ευάλωτοι. Η πιθανότητα όμως ­αλλεργικών αντιδράσεων έναντι της σουφλο­ναμίδης, η καταστολή του μυελού

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

που παρατηρήθηκε και η παράταση της ουδετεροπενίας, η ανάπτυξη ανθεκτικών στελεχών, η αύ­ξηση της συχνότητας αποικι­ σμού με Can­dida και η εμφάνιση μυκη­ τιασικής στοματίτιδας, η απουσία ­δράσεως έναντι της P. aeruginosa και η εμφάνιση των δραστικοτέρων και ασφαλεστέρων, νεωτέρων κινο­λονών, οδήγησαν ουσιαστικά στην εγκα­τάλειψη της TMP-SMΧ. (β) Κινολόνες. Η από του στόματος κινολόνες – και κυρίως η σιπροφλοξασίνη – έχουν ευρέως χρησιμοποιηθεί και εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται για την προ­φύλαξη από λοιμώξεις σε απύρετους ου­δετεροπενικούς ασθενείς. Ένας αριθμός συγκριτικών μελετών (χωρίς ιδιαίτερα με­ γάλο δείγμα ασθενών) και 3 μετα-αναλύσεις έδειξαν ότι οι κινολόνες είναι εξίσου ή περισσότερο αποτελεσματικές σε σχέση με την TMP-SMΧ. Αυτό όμως που με το χρόνο επίσης τεκμηριώθηκε είναι η εμφάνιση ανθεκτικών στις κινολόνες Gram-αρ­νητικών βακτηριδίων και κυρίως ­στελεχών E. coli που απομονώνονται από βακτηριαι­μίες ασθενών που ελάμβαναν προφύλαξη με κινολόνες. Μειονέκτημα επίσης των κι­ νολονών είναι η ανεπαρκής κάλυψη των Gram-θετικών μικροοργανισμών. Η χρήση τους ενοχοποιείται σαν παράγοντας που συνέβαλε στην αύξηση των Gram-θετικών βακτηριαιμιών στους ουδετεροπενικούς ασθενείς και θεωρούνται ανεξάρτητος πα­ράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση βα­κτηριαιμίας από πρασινίζοντες στρεπτο­ κόκ­κους. Σημειωτέον ότι κανένα σχήμα χη­μειοπροφυλάξεως δεν έχει καταφέρει μέχρι σήμερα να βελτιώσει τα ποσοστά επιβιώσεως των εν λόγω ασθενών. Η IDSA στις πρόσφατες συστάσεις της, λαμβάνοντας υπόψη το πρόβλημα της α­ν τοχής λόγω της υπερκαταναλώσεως αντι­βιοτικών και το γεγονός ότι η χημειοπροφύλαξη δεν μείωσε τα ποσοστά θνητότητας, δεν συνιστά σαν υποχρεωτική τακτική τη

825

χορήγηση χημειοπροφυλάξεως με TMPSMΧ ή κινολόνες στους ουδετεροπενικούς ασθενείς. Εξαίρεση αποτελεί η χορήγηση TMP-SMΧ ως προφύλαξη από P. jiroveci πνευμονίτιδα σε ευάλωτους πλη­θυσμούς, όπως και την κατά περίπτωση χο­ρήγηση κινολόνης σε ασθενείς όπου αναμένεται να εμφανίσουν βαριά (<100/mm3) και μακρά (>10 ημέρες) ουδετεροπε­νία και πάντοτε με τη σύσταση η χορήγηση να διαρκέσει για μικρό χρο­νικό ­διάστημα. Προφύλαξη από μυκητιάσεις Η αυξανόμενη συχνότητα μυκητιάσεων, η δυσκολία στη διάγνωσή τους και η υψηλή τους θνητότητα οδήγησε στην προσπά­θεια προλήψεώς τους με την per os χορήγηση αντιμυκητιασικού. Το μόνο από του στόματος ικανοποιητικώς απορροφούμενο φάρμακο είναι η φλουκοναζόλη, η ­οποία ενώ σε ασθενείς με μεταμόσχευση ­μυελού οστών αποδείχθηκε ικανή να μειώσει τόσο τις επιπολής όσο και τις εν βάθει μυκητιάσεις, σε ουδετεροπενικούς ασθενείς με λευχαιμία δεν είχε ανάλογη αποτελεσματικότητα ούτε όσον αφορά τη μείωση των μυκητιασικών λοιμώξεων, ούτε όσον αφορά τη μείωση της θνητότητας. Επιπλέον η φλουκοναζόλη έχει πτωχή δράση έναντι στελεχών C. krusei και C. glabrata με αποτέλεσμα να παρατηρηθεί αυξημένη συχνότητα αποικι­σμού με τα στελέχη αυτά, όπου χρησιμοποιήθηκε. Η φλουκοναζόλη στερείται δράσεως έναντι υφομυκήτων όπως οι Asper­gillus spp. Αποδείχθηκε όμως ότι ούτε η ιτρακοναζόλη σαν δισκίο (που τους περιλαμβάνει στο φάσμα της) μπορεί να έχει προφυλακτική δράση, ίσως λό­γω της αναξιό­πιστης απορροφήσεώς της από το γαστρε­ντερικό σωλήνα. Στη μορφή του σιροπιού κυκλοδεξτρίνης φάνηκε να μειώ­νει τη συ­χνότητα συστηματικών ­μυ­κητιάσεων, όπως και η αμφοτερικίνη Β σε ενδοφλέβια μορφή, χωρίς όμως να επηρεάζουν τη θνη­τότητα. Όπως ήδη ανα-

826

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

φέρθηκε, μόνο το φιλ­τράρισμα του αέρα (HEPA) φάνηκε να επηρεάζει τη συχνότητα των λοιμώ­ξεων από υφομύκητες. Η IDSA στις πρόσφατες οδηγίες της (2002) δεν συνιστά τη χορήγηση φλουκοναζόλης ή άλλων αντιμυκητιασικών φαρ­μά­κων για σκοπούς προλήψεως των μυκητιάσεων σε ουδετεροπενικούς ασθενείς χωρίς μεταμόσχευση μυελού οστών και χωρίς πυρετό. Φαίνεται ότι η τήρηση των μέτρων υγιεινής και ιδιαιτέρως η χρησιμοποίηση αλκοολούχου αντισηπτικού πριν και μετά την επαφή του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού με τον οιοδήποτε ασθενή και ιδιαιτέρως με τον ουδετεροπενικό ξενιστή, ο έλεγχος της βλεννογονίτιδας, ο έλεγχος της διαρκείας της ουδετεροπενίας με τη χρήση αυξητικών παραγόντων, η αποφυγή της άσκοπης χρήσεως αντιβιοτικών, η ελεγχομένη χρήση αντιοξίνων και κορτικοειδών, μπορούν να ­π ροσφέρουν και να επηρεάσουν τη συχνότητα των μυ­κητιασικών λοιμώξεων, αφού όλοι είναι πα­ρά­γοντες στους οποίους το ιατρονοση­λευτικό προσωπικό έχει πιθανότητα παρεμβάσεως. Βιβλιογραφια Aiken S, Wetzstein GA. Once-daily aminoglycosides in patients with neutropenic fever. Cancer Control 2002; 9:426-31. Ascioglu S, De Pauw BE, Meis J, et al. Prophylaxis and treatment of fungal infections associated with haematological malignancies. Int J Antimicrob Agents 2000; 15:159-68. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, et al. Quantative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukaemia. Ann Intern Med 1966; 64:328-40. Caillot D, Couaillier JF, Bernard A. Changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia. J Clin Oncol 2001; 19:253-9. Cruciani M. Antibacterial prophylaxis. Int J Antimicrob Agents 2000; 16:123-5.

De Pauw BE, Verweij PE. Infections in patients with hematologic malignancies. In: Mandell GI, Douglas JV, Bennett JE (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th ed. Philadelphia: Churchill Li­vingstone, 2005; pp 3432-9. Donelly DP. Infections in the immunocompromised host: General principles. In: Mandell GI, Douglas JV, Bennett JE (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases, 6th ed. Philadelphia: Chur­ chill Li­vingstone, 2005; pp 3421-32. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. Am J Med 1989; 86:668-72. Giamarellos-Bourboulis EJ, Grecka P, Poulakou G, et al. Assessment of procalcitonin as a diagnostic marker of underlying infection in patients with febrile neutropenia. Clin Infect Dis 2001; 32:1718-25. Giamarellou H. Empiric therapy for infections in the febrile neutropenic, compromised host. Med Clin N Amer 1995; 79:559-80. Giamarellou H, Antoniadou A. Infectious complications of febrile leukopenia. Infect Dis Clin N Amer 2001; 15:457-82. Giamarellou H, Giamarellos-Bourboulis EJ, Repoussis P, et al. Potential use of procalcitonin as a diagnostic criterion in febrile neutropenia: experience from a multicentre study. Clin Microbiol Infect 2004; 10:628-33. Horvath JA, Dummer S. The use of respiratorytract cultures in the diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis. Am J Med 1996; 100:171-8. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al (On behalf of the Infectious Diseases Society of America). 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34:730-51. Jimeno A, Garcia-Velasco A, del Val O, et al. Assessment of procalcitonin as a diagnostic and prognostic marker in patients with solid tumors and febrile neutropenia. Cancer 2004; 100:2462-9. Klastersky J. Management of fever in neutropenic patients with different risks of complications. Clin Infect Dis 2002; 39:532-7.

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς Klastersky J. Empirical antifungal therapy. Int J Antimicrob Agents 2004; 23:105-12. Kontoyiannis DP, Luna MA, Samuels BI, et al. Hepatosplenic candidiasis: a manifestation of chronic disseminated candidiasis. Clin Infect Dis N Am 2000; 14:721-39. Menieur F. Infection in patients with acute leukaemia and lymphoma. In: Mandell GI, Douglas JV, Bennett JE (eds). Principles and Practise of Infectious Diseases, 4th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 1995; pp 2675-86. Ortega M, Rovira M, Almela M, et al. Measurement of C-reactive protein in adults with febrile neutropenia after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2004; 33:741-4. Ortega M, Rovira M, Filella X, et al. Prospective evaluation of procalcitonin in adults with febrile neutropenia after haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 2004; 126: 372-6. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al. 2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based clinical practise guidelines. J Clin Oncology 2000; 18:3558-85. Paul M, Soares-Weiser K, Leibovici L. B-lactam monotherapy versus β-lactam-aminoglycoside combination therapy for fever with neutropenia: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003; 326:1111-21. Persson L, Soderquist B, Engervall P, et al. As­ sessment of systemic inflammation markers to differentiate a stable from a deteriorating clinical course in patients with febrile neutropenia. Eur J Hematol 2005; 74: 297-303. Pizzo PA. Management of fever in patients with cancer and treatment induced neutropenia. N Engl J Med 1993; 328:1323-32. Ramphal R. Changes in the etiology of bacteremia in febrile neutropenic patients and the susceptibilities of the currently isolated pathogens. Clin Infect Dis 2004; 39:525-31. Rolston KVI. The Infectious Diseases Society of America 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in patients with cancer and neutropenia: salient features and comments. Clin Infect Dis 2004; 39:544-8.

827

Rolston KVI. Challenges in the treatment of infections caused by Gram-positive and Gram-negative bacteria in patients with cancer and neutropenia. Clin Infect Dis 2005; 40:5246-52. Sepkowitz KA. Treatment of patients with hematologic neoplasm, fever and neutropenia. Clin Infect Dis 2005; 40:5253-6. Viscoli C, Castagnola E. Prophylaxis and empirical therapy for infection in cancer patients. In: Mandell GI, Douglas JV, Bennett JE (eds). Principles and Practice of Infectious ­Diseases, 6th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2005; pp 3442-62. Viscoli C, Varnier O, Machetti M. Infections in patients with febrile neutropenia: epidemiology, microbiology and risk stratification. Clin Infect Dis 2005; 40(S):240-5. Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Engl J Med 1999; 340:764-71. Walsh TJ, Hiemenz J, Pizzo PA. Editorial response: Evolving risk factors for invasive fungal infections. All neutropenic patients are not the same. Clin Infect Dis 1994; 18:793-8. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. New Engl J Med 2002; 346:225-34. Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, et al. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. New Engl J Med 2004; 351:1391-402. Wingard JR. Empirical antifungal therapy in treating febrile neutropenic patients. Clin Infect Dis 2004; 39:538-43. Von Lilienfeld-Toal M, Dietrich MP, Glasmacher A, et al. Markers of bacteremia in febrile neutropenic patients with hematological malignancies: procalcitonin and IL-6 are more reliable than C-reactive protein. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:539-44.

828

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

34.II. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ Αναστασία Αντωνιάδου Η μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων (ΜΑΚ) αποτελεί εδραιωμένη τακτική θεραπείας μιας ποικιλίας αιματολογικών νοσημάτων (απλαστική αναιμία, λευχαιμία, λέμφωμα, πολλαπλούν μυέλωμα, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα) και συμπαγών ό­γκων (σαρκώματα, νευροβλαστώματα, καρ­κίνος μαστού, καρκίνος όρχεως). Μια σειρά εξελίξεων τα τελευταία 10 χρόνια έχει κάνει την όλη διαδικασία ασφαλέστερη όπως: α) Η χρήση περιφερικώς λαμβανομένων προδρόμων αιμοποιητικών κυττά­ρων αντί μυελού οστών, έχει σαν αποτέλε­σμα ταχύτερη εδραίωση, λιγότερες ημέρες με πενίες, πυρετό και χρήση αντιβιοτικών. β) Η καλύτερη κατανόηση της ανοσοβιολογίας δότη-δέκτη οδήγησε σε πρωτόκολλα ερημώσεως (ablation) του ­μυε­λού και μικρότερη τοξικότητα. γ) Τα μέτρα υπο­στηρίξεως των ασθενών (αυξητικοί παράγοντες, αντιβιοτικά, μέτρα προλήψεως) και οι καλύτερες διαγνωστικές τεχνικές (π.χ. έναντι του CMV), οδήγησαν σε σημαντική μείωση της θνητότητας των ασθενών με μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων. Γενικώς η λήψη μοσχεύματος από πρόδρομα αιμοποιητικά κύτταρα μπορεί να γίνει από το περιφερικό αίμα, από μυελό οστών, ή από αγγεία ομφαλίου λώρου, είτε από τον ίδιο τον ασθενή (αυτόλογος μεταμόσχευση), είτε από δότη (αλλογενής μεταμόχευση) που μπορεί να είναι άτομο συγγενικό ή μη (related ή unrelated), με καλή συμβατότητα ή όχι (matched ή mismatched). Οι λοιμώξεις παραμένουν αναμενόμενη νοσηρότητα μετά από μεταμόσχευση. Μεγαλύτερο κίνδυνο εμφανίζουν οι ασθενείς με αλλογενή μεταμόσχευση λόγω της λή­ψεως

πλέον εντατικής ανοσοκαταστολής και μεγαλυτέρου κινδύνου νόσου του μο­σχεύματος κατά του ξενιστή (Graft Ver­sus Host Disease - GVHD) το οποίο επίσης επηρεάζει τον κίνδυνο των ­λοιμώξεων. Ανα­γνωρισμένος παράγοντας κινδύνου λοιμώξεων παραμένει επίσης η ένταση του αρχικού, πριν τη μεταμόσχευση, σχήματος χημειοθεραπείας. Συνήθως αυτό συ­νοδεύεται από σημαντική τοξικότητα από το γαστρεντερικό σωλήνα που δρα σαν πύλη εισόδου μικροοργανισμών στη συστη­ματική κυκλοφορία. Οι ασθενείς με με­τα­μόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο για μια ποι­κι­λία λοιμώξεων των οποίων το είδος έχει σχέση με το βαθμό και το είδος της ανοσοκαταστολής και το είδος της εκθέσεως σε παθογόνα. Το είδος των ευκαιριακών λοιμώξεων διαφέρει επίσης αναλόγως με το χρόνο που έχει παρέλθει μετά τη μεταμόσχευση. Για το σκοπό αυτό δακρίνονται 3 φάσεις μετά τη μεταμόσχευση: α) η φάση Ι, που αφορά το διάστημα πριν την εδραίωση του μοσχεύματος (preengraft­ment phase) και διαρκεί τις πρώτες 30 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση των αιμοποιητικών κυττάρων, β) η φάση ΙΙ, που αφορά την περίοδο αμέσως μετά τη μεταμόσχευση και διαρκεί από την 30ή έως την 100ή ημέρα (post-engraftment phase), και γ) η φάση ΙΙΙ, η καθυστερημένη ή απώτερη φάση μετά τη μεταμόσχευση (late phase), η οποία αρχίζει μετά την 100ή ημέρα και διαρκεί άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα. Γενικώς οι ασθενείς με μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων θεω­ρούνται ανοσοεπαρκείς όταν έχουν περάσει τουλάχιστον 24 μήνες μετά τη μεταμόσχευση, δεν λαμβάνουν ανοσοκα-

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

τασταλτική θεραπεία και δεν έχουν GVHD. Οι ασθενείς με αυτόλογο μεταμόσχευση δεν παρουσιάζουν φάση ΙΙΙ. Η χρονική συσχέτιση εμφανίσεως των διαφόρων ­λοιμώξεων στις φάσεις I, II και III περιγράφεται στα Σχήματα 34.II.1. και 34.II.2. Φάση Ι πριν την εδραίωση του μοσχεύματος (ημέρες 0-30) Κατά τη φάση Ι δύο είναι οι κύριοι παράγοντες που προδιαθέτουν σε λοιμώξεις: η παρατεταμένη ουδετεροπενία και η απώ­λεια της ικανότητας αποτελεσματικής φα­γοκυτταρώσεως όπως και η διαταραχή του φραγμού του δέρματος και των βλεννογόνων ως αποτέλεσμα τόσο του προπαρα­ σκευα­στικού σχήματος ­χημειοθεραπείας πριν τη μεταμόσχευση, όσο και της συχνής χρήσεως αγγειακών καθετήρων. Οι ασθενείς με αυτόλογο μεταμόσχευση ­έ χουν το μεγαλύτερο κίνδυνο λοιμώξεων κατά τη φάση Ι. Οι λοιμώξεις αυτής της περιόδου εμφανίζονται κυρίως σαν σύνδρομο εμπύρετης ουδετεροπενίας και μπορεί να οφείλο­νται σε: α) Κοινά βακτήρια (όπως γενικώς στην εμπύρετη ουδετεροπενία) και αντιμετωπίζονται όπως ήδη αναφέρθηκε (βλέπε Κεφάλαιο 34.Ι). β) Μύκητες με κύρια παθογόνα την Can­ dida spp στην αρχική φάση και τον Asper­ gillus spp και άλλους υφομύκητες όσο η ουδετεροπενία επιμένει και παρατείνεται. Η νοσηρότητα εκδηλώνεται όπως προαναφέρθηκε στην εμπύρετη ουδετεροπενία (βλέπε Κεφάλαιο 34.Ι). Υπενθυμίζεται η αύξηση των στελεχών Candida non-albi­cans και η παρουσία εστιακής (στοματίτιδα, οισοφαγίτιδα) ή διάσπαρτης μορφής καντιντιάσεως με δερματικές εκδηλώσεις (κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα). Παράγοντες κινδύνου για συστηματική νόσο είναι η βα­­ριά ουδετεροπενία, η χορήγηση αντιβιοτικών ευρέος φάσματος, η οργανική δυσλειτουργία, η

829

παρουσία βλεννογονοδερματικών βλαβών και ο βαρύς αποικι­σμός με Candida spp. Η παρουσία αλλογενούς μεταμοσχεύσεως, IgG αντισωμάτων για CMV πριν τη μεταμόσχευση και η καθυστέρηση εδραιώσεως του μοσχεύματος, αποτελούν παράγοντες που ευνοούν την εμφάνιση των υφομυκητιάσεων, κυρίως με τη μορφή πνευμονικής ­λοιμώξεως. Η IDSA (Infectious Diseases Society of Ame­rica) στις τελευταίες οδηγίες της (2002) συστήνει οι ασθενείς με αλλογενή μεταμόσχευση μυελού να λαμβάνουν φλουκοναζόλη (400 mg qd ΡΟ) για την πρόληψη των πολύ συχνών καντιντιασικών λοιμώ­ξεων. Χορηγείται από τη μεταμόσχευση μέχρι την εδραίωση του μοσχεύματος. Σε ασθενείς με αυτόλογο μεταμόσχευση που διατρέχουν μικρότερο κίνδυνο, προφύλαξη χορηγείται σε όσους έχουν λευχαιμία ή λέμφωμα ως υποκείμενο νόσημα, σε όσους λόγω χειρισμών έχουν ή θα έχουν σοβαρή βλεννογονίτιδα και παρατεταμένη ουδετεροπενία ή σε όσους προσφάτως έλαβαν fludarabine ή 2-χλωροδεοξυαδενοσίνη (2-CDA). Παραλλήλως, λόγω της αυξήσεως της συχνότητας των υφομυκητιάσεων και των ανθεκτικών στη φλουκοναζόλη στελεχών Candida, μελετάται η χρήση νεωτέρων αντιμυκητιασικών φαρμάκων ευρυτέρου φάσματος (βορικοναζό­λη, κασποφουγκίνη, λιπιδιακές μορφές αμ­φο­τερικίνης Β σε διάφορα δοσολογικά σχή­ματα) για την πρόληψη των μυκητιάσεων μετά από μεταμόσχευση μυελού οστών. γ) Απλό έρπητα (HSV) και ιούς του αναπνευστικού. Ο HSV είναι παθογόνο εξ ανα­ζωπυρώσεως και ευθύνεται για σύνδρομα βαριάς στοματίτιδας, οισοφαγίτιδας, πνευμονίτιδας, εγκεφαλίτιδας, ηπατίτιδας ή επι­ν εφριδίτιδας. Αναζωπύρωση του HSV-2 στη γεννητική ή περιεδρική περιοχή, αντιπροσωπεύει το 10-15% όλων των λοιμώξεων από HSV σε ασθενείς με μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων.

830

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία HSV Αναπνευστικοί ιοί

Ιοί

CMV VZV

Gram(+), Gram(-) μικροοργανισμοί Βακτήρια

Candida spp Μύκητες Aspergillus spp Pneumonocystis jiroveci

Παράσιτα

Παράγοντες κινδύνου Βλεννογονίτιδα Ουδετεροπενία Δυσλειτουργία οργάνων

Πριν την εδραίωση του μοσχεύματος 0-30 ημέρες (pre-engraftment phase)

Βλεννογονίτιδα και πύλες εισόδου δέρματος (κεντρικοί φλεβικοί καθετήρες) Δυσλειτουργία κυτταρικής ανοσίας (προηγηθείσα θεραπεία με κορτικοειδή ή/και fludarabine) Ανοσοτροποποιητικοί ιοί Υποσπληνισμός, ελάττωση οψωνινοποιήσεως και λειτουργίας ΔΕΣ

Μετά την εδραίωση του μοσχεύματος 30-100 ημέρες (post-engraftment phase)

Σχήμα 34.ΙΙ.1. Λοιμώξεις σε ασθενείς με αυτόλογο μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων: χρονική συσχέτιση εμφανίσεως.

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

HSV

831

Αναπνευστικοί ιοί

Ιοί CMV, HHV6, HHV7 VZV, EBV, BK/JC

Βακτήρια

Gram(+), Gram(-) μικροοργανισμοί

Βακτήρια με κάψα

Candida spp Μύκητες

Aspergillus spp

Toxoplasma gondii Παράσιτα Pneumonocystis jiroveci

Παράγοντες κινδύνου

Βλεννογονίτιδα Δυσλειτουργία οργάνων Ουδετεροπενία Άλλοι τύποι ανοσοκαταστολής

Οξύ GVHD και θεραπεία γιαυτό Βλεννογονοδερματική βλάβη (GVHD) Δυσλειτουργία κυτταρικής ανοσίας Ανοσοτροποποιητικοί ιοί

Χρόνιο GVHD και θεραπεία γιαυτό Βλεννογονοδερματική βλάβη (GVHD) Δυσλειτουργία κυτταρικής και χυμικής ανοσίας Υποσπληνισμός, ελάττωση οψωνινοποιήσεως και λειτουργίας ΔΕΣ

Πριν την εδραίωση του μοσχεύματος 0-30 ημέρες (pre-engraftment phase)

Άμεσα μετά την εδραίωση του μοσχεύματος 30-100 ημέρες (post-engraftment phase)

Οψίμως μετά την εδραίωση του μοσχεύματος >100 ημέρες (late phase)

Σχήμα 34.ΙΙ.2. Λοιμώξεις σε ασθενείς με αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων/μυελού οστών: χρονική συσχέτιση εμφανίσεως.

Ασθενείς οροθε­τικοί για HSV έχουν 70-80% κίνδυνο ανα­ζωπυρώσεως και ο κίνδυνος δεν διαφέρει μεταξύ αυτολόγου και αλλογενούς μεταμοσχεύσεως. Η εμφάνιση της

­ οιμώξεως γίνεται τη 2η ή 3η εβδομάδα λ μετά τη με­ταμόσχευση. Σε όλους τους IgG-HSV θετικούς ασθενείς συνιστάται η προφυλακτική χορήγηση ακυκλοβίρης ή

832

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

βαλακυκλοβίρης για την πρόληψη της αναζωπυρώσεως. Η έναρξη της χορηγήσεως γίνεται είτε κατά την έναρξη της προπαρασκευαστικής ­χημειοθεραπείας, είτε με τη χορήγηση του ­μοσχεύματος και συνεχίζεται μέχρι την άνοδο των πολυ­μορφο­πυ­ρήνων >500/mm3, δηλαδή μέχρι την εδραίωση του μοσχεύματος. Οι ιοί του αναπνευστικού ­περιλαμβάνουν τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (RSV), τους ιούς της παραϊνφλουέντζας, ­ρινοϊούς και τους ιούς της γρίππης Α και Β. Η συ­­ χνότητα και η χρονική στιγμή κατά την οποία θα εμφανισθούν οι λοιμώξεις από τους εν λόγω ιούς είναι ανάλογη των συνθηκών που επικρατούν στην κοινότητα και ποικίλλουν από εποχή σε εποχή και από χρόνο σε χρόνο. Εμφανίζονται τόσο μετά από αυτόλογη όσο και ετερόλογη μεταμόσχευση και έχουν αναφερθεί και υπό μορφή επιδημιών. Η λοίμωξη από RSV εμφανίζεται με συχνότητα 7-20%, κυρίως κατά τους χειμερινούς μήνες, τυπικώς με συμπτώματα από το ανώτερο αναπνευστικό (βήχας, πυρετός, ρινόρροια και ρινική συμ­φόρηση, δύσπνοια), για να εξελιχθεί τα­χέως σε βαριά και συχνά θανατηφόρο ιογε­νή πνευμονία, με διάχυτα πνευμονικά διη­θήματα και σοβαρή υποξαιμία. Η μεγάλη ηλικία, ο τύπος συμβατότητας HLA-mis­match και η μη εδραίωση του ­μοσχεύματος, αποτελούν παράγοντες κινδύνου για την εξέλιξη σε πνευμονία η οποία έχει θνη­τότητα 66-100%. Η έγκαιρη έναρξη α­γω­γής (την 1η ημέρα των συμπτωμάτων) συ­σχετίζεται με σημαντική μείωση της θνητότητας. Η μόνη επιλογή θεραπείας παραμένει η ριμπαβιρίνη. Η ανταπόκριση είναι πτωχή με υψηλή θνητότητα, ­ιδιαιτέρως αν η θεραπεία χορηγηθεί μετά την εκδήλωση της πνευμονίας. Υποσχόμενος φαίνεται να είναι ο συνδυασμός της εισπνεο­μένης ριμπαβιρίνης με γ-σφαιρίνη ή με γ-σφαιρίνη ειδική για τον RSV, ή μονοκλω­νικό αντίσωμα για τον RSV (Palivizumab). Σημαντικότερη

όλων παραμένει η πρόληψη με αποφυγή εκθέσεως στον ιό. Η λοίμωξη από ιούς παραϊνφλουέντζας μπορεί να εμφανισθεί καθόλη τη διάρκεια του έτους, είναι συχνή, αρχίζει με συμπτώματα λοιμώξεως ανωτέρου αναπνευστικού και στο 50% εξελίσσεται σε πνευμονία. Φάση ΙΙ αμέσως μετά την εδραίωση του μοσχεύματος (ημέρες 30-100) Η φάση αυτή κυριαρχείται από τη διαταραχή στην κυτταρική ανοσία, ο βαθμός της οποίας καθορίζεται και από την έκταση της παρουσίας GVHD και του είδους της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας που χορηγείται γιαυτό. Παραλλήλως πρόκειται για ασθενή που εξακολουθεί να παρουσιάζει διαταραχές των μηχανικών φραγμών, υπολειτουργία του σπληνός και της οψωνινοποιήσεως και υπολειτουργία των κυττάρων του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος. Κύρια παθογόνα αυτής της περιόδου είναι ο CMV, η Pneumocystis jiroveci (PCP) και τα στελέχη Aspergillus spp. Από πλευράς κοινών βακτηρίων ειδική προσοχή αυτή την περίοδο απαιτούν η Listeria monocytogenes και η Legionella pneumophila, ενώ λοιμώξεις από κοινά βα­κτήρια είναι πιο σπάνιες και αφορούν κυ­ρίως λοιμώξεις των κεντρικών φλεβικών γραμμών. Όσον αφορά τους μύκητες η συστηματική ασπεργίλλωση είναι η συχνότερη λοίμωξη με μεγαλύτερη συχνότητα (5-30%) μεταξύ ασθενών με αλλογενή συγκριτικά με αυτόλογο (1-5%) μεταμόσχευση. Εμφανίζεται 6-12 εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση και παράγοντες κινδύνου αποτελούν η μεγάλη ηλικία, η παρουσία και βαρύτητα του GVHD, η θεραπεία με κορτικοειδή, διάγνωση άλλη από χρονία μυελογενή λευχαιμία και υποκειμένη νόσος εκτός ελέγχου. Αναδυό­μενοι με αυξανόμενη συχνότητα είναι και άλλοι μύκητες όπως Fusarium spp, Zygo­mycetes,

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

Sce­dosporium, που προκαλούν παρόμοιες με τον ασπέργιλλο κλινικές εικόνες, και ανθεκτική Candi­da spp στη φλουκοναζόλη. Η χρονία διάσπαρτη καντιντίαση είναι σπα­νία πλέον και αυτό αποδίδεται στην εκτεταμένη χρήση των τριαζολών. Ανοσοτροποποιητικοί ιοί και ιοί που προκαλούν κοινές λοιμώξεις στην κοινότητα αποτελούν ευκαιριακά παθογόνα αυτής της περιόδου μετά τη μεταμόσχευση. Ιογενείς λοιμώξεις. Οι ασθενείς με μεταμόσχευση μυελού οστών εμφανίζουν κίν­δυνο CMV λοιμώξεως είτε αν είναι οι ίδιοι οροθετικοί ανεξαρτήτως οροθετικότητας του δότου (αναζωπύρωση), είτε αν οροαρνητικοί οι ίδιοι, λάβουν μόσχευμα μυελού από οροθετικό δότη (πρωτογενής λοίμωξη). Ο κίνδυνος αναφέρεται μεγαλύτερος στην πρώτη περίπτωση και επί αλλογενούς μεταμοσχεύσεως. Άλλοι παράγοντες κινδύνου είναι η λήψη κορτικοστεροειδών, το GVHD (ειδικά το οξύ), αυξημένοι τίτλοι ιού στο πλάσμα, η μεγάλη ηλικία, ολική α­κτινοβόληση στη φάση της ­προετοιμασίας για τη μεταμόσχευση (ΤΒΙ) και η λήψη μο­σχεύματος από το οποίο έχουν αφαιρεθεί τα CD34 λεμφοκύτταρα (ο χειρισμός αυτός θεωρείται ότι μειώνει την πιθανότητα επιμολύνσεως του μοσχεύ­ματος με καρκινικά κύτταρα). Πριν από την εφαρμογή της προφυλάξεως, οι οροθετικοί για CMV δέ­κτες αλλογενούς μο­σχεύματος είχαν 70-80% κίνδυνο αναζωπυρώσεως του ιού και 33% πιθανότητα εμ­φανίσεως νόσου. Αντιθέτως, οι ασθενείς με αυτόλογη μεταμό­σχευση είχαν μόνο 40% κίνδυνο αναζωπυρώσεως και 5% πιθανότητα εμφανίσεως νόσου. Η κυριότερη μορφή ενεργού νόσου ήταν και είναι η πευμονία. Ο κίνδυνος αποκτήσεως CMV από οροαρνητικούς δέ­κτες μετά από μεταγγίσεις ή από οροθετικό δότη είναι 40%. Το φάσμα των κλινικών εκδηλώσεων της ενεργού νόσου από CMV περιλαμβάνει πυρετό αγνώστου αιτιολογίας, διάμεση

833

πνευ­μονίτιδα και εντερίτιδα (φάση ΙΙ μετά τη μεταμόσχευση). Σπανιότερα προκαλείται αμφιβληστροειδίτιδα, εγκεφαλίτιδα, ηπα­ τίτιδα ή καταστολή του μυελού (κυρίως κατά τη φάση ΙΙΙ μετά τη μεταμόσχευση). Η προ­ φυλακτική θεραπεία (preemptive the­rapy) έχει μειώσει τη συχνότητα και βαρύτητα της νόσου από CMV και έχει καθυστερήσει την εμφάνισή της από την 8η εβδομάδα στην περίοδο μετά τον 3ο μήνα. Ο CMV συσχετίσθηκε επίσης με αυξημένη θνητότητα από βακτηριακές και μυκητιασικές λοιμώξεις (έως διπλάσια) σε οροθετικούς δέκτες σε σχέση με οροαρνητικούς, στην περίπτωση που και οι δύο λαμβάνουν μόσχευμα από οροαρνητικό ­δέ­κτη. Πιθανολογείται ανοσοτροποποιητική δράση του ιού. Οι συχνότερες εκδηλώσεις του ιού αφορούν πνευμονία και γαστρεντερική νόσο. Η τελευταία μπορεί να εμφανίζεται από τον οισοφάγο μέχρι και το παχύ έντερο. Η πνευμονία από CMV, έχει ύπουλη έναρξη με πυρετό, ξηρό μη παραγωγικό βήχα και διαφόρου βαθμού ταχύπνοια, δύσπνοια και υποξαιμία που εγκαθίστανται προοδευτι­κώς και όχι σε όλους τους ασθενείς (περίπου στο 50%). Χρονικώς εμφανίζεται μεταξύ 1ου και 4ου μήνα μετά τη μεταμό­σχευση του μυελού (ενδιάμεσος χρόνος εμφανίσεως σε ΜΑΚ είναι 45 ημέρες (όρια 2 εβδομάδες έως 2 χρόνια). Μετά την εδραίωση του μοσχεύματος η πνευμονία από CMV πρέπει να περιλαμβάνεται στη διαφοροδιάγνωση βήχα ή δυσ­πνοίας, ακόμα και αν απουσιάζουν τα παθολογικά ακτι­νολογικά ευρήματα. Ακτινολογικώς οι εκδηλώσεις της πνευμονίας από CMV ποικίλλουν με συχνότερα τα αμφοτερόπλευρα, συμμετρικά, περιβρογχοαγγειακά κυψελιδικά διηθήματα, κυρίως στους κάτω λοβούς. Στους ασθενείς με μεταμόσχευση μυελού των οστών η πνευμονία από CMV είναι διάμεση, η οποία στην αξονική τομογραφία υψηλής ευκρινείας εμφανίζει απεικόνιση «θαμβής υά­λου»,

834

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

παρεγχυματικές πυκνώσεις ή ανα­ρίθμητα μικρά (<5 mm) οζία. Σπανίως μπο­ρεί να υπάρχει εστιακή απεικόνιση που να παραπέμπει σε βακτηριακό ή μυκητιασικό αίτιο. Για τη διάγνωση της CMV πνευμονίας ή πνευμονίτιδος είναι απαραίτητη η βρογχοσκόπηση και η βρογχοκυψελιδική έκπλυση (BAL). Ο ιός μπορεί να αναζητηθεί με καλλιέργεια (μέθοδος πολύ βραδεία για να έχει κλινική χρησιμότητα), με shell-vial assay* (αποτελέσματα σε 24 ώρες), με ά­μ ε­σ η χρώση που χρησιμοποιεί μονοκλωνι­κά αντισώματα (αποτελέσματα άμεσα με υ­ψηλή ευαισθησία και ειδικότητα) και με PCR (μέθοδος με υψηλή ευαισθησία, αλλά χαμηλή ειδικότητα για ενεργό νόσο). Εάν η εξέταση του BAL είναι αρνητική μόνο ιστολογικώς μπορεί να τεθεί η διάγνωση. Ιστολογικό δείγμα με διαβρογχική βιοψία συ­νήθως είναι δύσκολο να ληφθεί σε α­σθε­νείς με αιμορραγική διάθεση (θρομβο­πενία). Στη θεραπεία της πνευμονίας από CMV χρησιμοποιείται σαν σχήμα εκλογής ο συν­ δυασμός γανκυκλοβίρης (2.5 mg/kg/8ωρο IV) με γ-σφαιρίνη (500 mg IV μέρα παρ’ ημέρα). Με τη θεραπεία η θνητότητα περιορίστηκε από >90% σε <50%. Η γ-σφαιρίνη χρησιμοποιείται λόγω περιεκτικότητας σε αντι-CMV αντισώματα, χωρίς να είναι γνωστό αν η δράση της είναι αντι-ιική ή ανοσοτροποποιητική. Δυνητικές απώτερες επιπλοκές της πνευμονίτιδας από CMV αποτελούν η BOOP και η χρονία περιοριστική νόσος των πνευμόνων. Για την πρόληψη της νόσου στους ασθε­ νείς με μεταμόσχευση μυελού των οστών που είναι οροθετικοί για CMV, ή οροαρνητικοί αλλά λαμβάνουν μόσχευμα από *Shell-vial assay. Το ίζημα από το φυγοκεντρημένο BAL προστίθεται σε ινοβλάστες στους οποίους εντός 24 ωρών αναζητείται με ανοσοϊ­στοχημική χρώση η έκφραση πρωίμων αντιγόνων του ιού.

οροθετικό δότη, συνιστάται επιλογή μεταξύ 2 στρατηγικών: 1) χορήγηση προφυλάξεως με γανκυκλοβίρη, από την εγκατάσταση του μυελού μέχρι και την 100ή ημέρα με­­ τά τη μεταμόσχευση. Η στρατηγική αυτή έχει το κόστος της μυελοτοξικότητας του φαρμάκου (30-40%) και της πιθανής αυξήσεως της θνητότητας από λοιμώξεις λό­γω ουδετεροπενίας. Το φάρμακο χορηγείται προφυλακτικώς σε δόση 5 mg/kg ανά 12ωρο ενδοφλεβίως για τις πρώτες 5-7 ημέρες και ακολούθως για 5 ημέρες την εβδομάδα. Εναλλακτικώς, μπορεί να δοθεί η φωσκαρνέτη IV αρχικώς σε δόση 60 mg/kg για 7 ημέρες και ακολούθως σε δόση 90-120 mg/kg καθημερινώς. 2) Χορήγηση πρώιμης θεραπείας (preemptive therapy) με γανκυκλοβίρη σε ασυμπτωματικούς ασθενείς σε κίνδυνο, οι οποίοι κατά τη ­διάρκεια των πρώτων 100 ημερών μετά τη μεταμόσχευση παρακολουθούνται για στοιχεία CMV λοιμώξεως με: α) ανίχνευση του αντι­γόνου pp65 του ιού στα λευκά του περιφερικού αίματος (αντιγοναιμία), ή β) ημιποσοτική PCR για το DNA του ιού στο πλάσμα, ή γ) με shellvial assay σε αίμα, σίελο, ούρα ή BAL. Η εξέταση που θα επιλεγεί γίνεται συχνά (π.χ. ανά εβδομάδα) και χορηγείται θεραπεία επί θετικού αποτελέσματος. Σε περίπτωση οροαρνητικού δότη και οροαρνητικού μοσχεύματος ως προφύλαξη της μετάδοσης του CMV χορηγούνται μεταγγίσεις αίματος στις οποίες έχει γίνει λευκαφαίρεση και παραγώγων του ή μεταγγίσεις από δότη με γνωστή οροαρνητικότητα στο CMV. Αναζωπύρωση του ανθρωπίνου ερπη­τοϊ­ ού 6 (ΗΗV-6) έχει τεκμηριωθεί στο 40-60% των ασθενών με ΜΑΚ, συνήθως μετά τις 3 εβδομάδες, χωρίς η κλινική σημασία της αναζωπυρώσεως να έχει απολύτως προσδιορισθεί. Κλινικά σύνδρομα που ­έχουν συσχετισθεί περιλαμβάνουν εξάνθημα, πυ­ ρετό, διάμεση πνευμονίτιδα, εγκεφαλίτιδα και καταστολή του μυελού. Ο ιός θεω­ρεί­ται

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

ότι ασκεί ανοσοκατασταλτική επίδραση προδιαθέτοντας για νόσο από CMV ή ΕΒV (Epstein-Barr Virus). Η παρουσία GVHD απο­τελεί παράγοντα κινδύνου για αναζω­ πύ­ρωση του ΗΗV-6. Η απομόνωση του DNA του ΗΗV-7 σε λευκά αιμοσφαίρια στο περιφερικό αίμα συσχετίσθηκε με μακρό­ τε­ρο χρόνο εδραιώσεως του μο­σχεύματος και ανακάμψεως των πολυμορφοπυρήνων. Η συσχέτισή του με κλινικά σύνδρομα είναι άγνωστη. Η αναζωπύρωση του ΗΗV-8 εμφανίζεται σπανίως σε ΜΑΚ εκδηλουμένη με πυρετό, εξάνθημα, ηπατική δυσλειτουργία και απλασία μυελού, χωρίς όμως η αιτιολογική του σύνδεση να έχει τεκμηριωθεί. Οι αδενοϊοί προσβάλλουν επίσης τους ασθενείς με ΜΑΚ αυτή την περίοδο (συνήθως μετά τις 90 ημέρες), εμφανίζονται με συχνότητα 7-21% και μεγαλύτερο κίνδυνο έχουν οι ασθενείς με αλλογενή μεταμόσχευση, ιδιαιτέρως αν παρουσιάζουν οξύ GVHD. Η νόσος παρουσιάζεται είτε μετά από αναζωπύρωση, είτε μετά από μετάδοση μέσω σταγονιδίων, ή μέσω της κοπρανοστοματικής οδού. Η λοίμωξη από αδενοϊούς εμφανίζεται με διάφορα κλινικά σύνδρομα, όπως α) από το γαστρεντερικό (διάρροια, αιμορραγική κολίτιδα ή η­πατίτιδα), β) από το αναπνευστικό (διάμεση πνευμονία), και γ) από το ουροποιητικό (αιμορραγική κυστίτιδα και ακόλουθη νεφρική ανεπάρκεια). Η συχνότερη κλινική εικόνα στους ασθενείς με μεταμόσχευση μυελού είναι η αιμορραγική κυστίτιδα. Τυπικώς η λοίμωξη από αδενοϊούς καταλήγει σε διάσπαρτη νόσο (συχνότερη σε ασθενείς με τύπο συμβατότητας matched-unrelated), με αναφερομένη θνητότητα 60%. Οι θεραπευτικές επιλογές είναι περιορισμένες. Έχουν χρησιμοποιηθεί με χα­μηλά ποσοστά επιτυχίας μεταξύ άλλων η ριμπαβιρίνη, γανκυκλοβίρη, βιδαραμπίνη και σιδοφοβίρη. Απαραίτητη είναι η πρόληψη με αποφυγή εκθέσεως. Επίσης εντεροϊοί όπως Coxsackie, Echo και Rota, μπορούν να είναι

835

το αίτιο γαστρεντερίτιδας ή συστηματικής λοιμώξεως που να αφορά τους πνεύμονες, το καρδιαγγειακό και το ΚΝΣ. Λοίμωξη από Pneumocystis jiroveci. Μέσος χρόνος εμφανίσεώς της είναι οι 9 εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση. Με την εφαρμογή της χημειοπροφυλάξεως, αφορά λιγότερο από 1-2% των πνευμονιών στους ασθενείς με ΜΑΚ. Είναι ευκαιριακή λοίμωξη απειλητική για τη ζωή και βασικός προδιαθεσικός παράγοντας είναι η λή­ψη κορτικοειδών. Ο μηχανισμός με τον ο­ποίο τα κορτικοειδή προδιαθέτουν σε PCP δεν είναι απολύτως διευκρινισμένος. Πιθανότατα έχει σχέση με καταστολή της κυτταρικής ανοσίας και αναζωπύρωση παλαιάς, λανθάνουσας λοιμώξεως. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι για άγνωστο λόγο η νόσος συχνότερα παρατηρείται στη φάση σταδιακής μειώσεως της δόσεως των κορτικοειδών. Ως πιθανοί παράγοντες ενοχοποιούνται η θετική επίδραση των κορτικοειδών στα φωσφολιπίδια του επιφανειοδραστικού παράγοντα τα οποία μειώνονται στην PCP ή ανοσολογικής αιτιολογίας βλάβη στον πνεύμονα που καταστέλλεται με υψηλότερες δόσεις ­κορτι­κοειδών. Η κλινική εικόνα μπορεί να είναι ­ύπουλη και μη ειδική (πυρετός, δύσπνοια με ή χωρίς ξηρό βήχα) αν και οι ασθενείς χωρίς AIDS έχουν περισσότερο κεραυνοβόλα εμφάνιση των συμπτωμάτων της λοιμώξεως. Η ακτινογραφία θώρακος εμφανίζει κατά τόπους διάμεσα διηθήματα, αν και έχει περιγραφεί και λοβώ­δης ή κοιλοτική εμφάνιση. Η διάγνωση τίθε­ται με την ανεύρεση των μικροοργανισμών σε άμεσο δείγμα πτυέλων μετά από επαγωγή ή BAL ή σε δείγμα ιστού (διαβρογχικώς ή με ανοικτή βιοψία) με άμεση φθορίζου­σα τεχνική (μονοκλωνικά αντισώματα με φλουο­ροσκεΐνη), ή χρώση με tοluidine blue. Σε ιστικό δείγμα μπορούν να χρησιμοποιη­θούν οι χρώσεις Gomori-methena­mine-silver και η Giemsa. Εφαρμογή PCR σε αναπνευ­στικά δείγματα

836

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

έχει δοκιμαστεί σε περιορισμένη κλίμακα. Στους ασθενείς χωρίς AIDS οι άμεσες χρώσεις έχουν μικρότερη ευαισθησία και είναι συχνότερα αρνητικές, λόγω μικροτέρου φορ­τίου μικροοργανισμών. Η θεραπεία εκλογής είναι η ίδια που εφαρμόζεται στους ασθενείς με AIDS (βλέπε Κεφάλαιο 65.ΙΙ), δηλαδή η κοτριμοξαζόλη σε μεγάλες δόσεις με τις εξής διαφορές: 1) Είναι καλύτερα ανεκτή. 2) Η διάρκεια αγωγής είναι 14 (αντί 21 ημέρες). 3) Η ανταπόκριση στη θεραπεία εμφανίζεται ενωρίτερα (τις πρώτες 4-5 ημέρες). Αν δεν υπάρξει αντα­ πόκριση το πρώτο πενθήμερο η αγωγή τροποποιείται. 4) Τα κορτικοειδή δεν ­έχουν τη θέση που έχουν στους ασθενείς με AIDS και δεν φαίνεται να αλλάζουν την πορεία της νόσου (ίσως γιατί η νόσος εμφανίζεται συνήθως υπό κορτικοειδή). Συνιστάται τα κορτικοειδή να μην διακό­πτονται και να αυξάνεται η δόση αν η νόσος εμφανίζεται στη φάση της σταδιακής μειώσεώς τους. Εναλλακτική ­θεραπεία αποτελεί η πενταμιδίνη ενώ σε ήπιες περιπτώσεις χρησιμοποιείται επίσης η ατοβακόνη και ο συνδυασμός κλινδαμυκίνης και πριμακίνης. Η έκβαση της PCP στους ασθενείς χωρίς AIDS είναι γενικώς χειρότερη. Είναι συχνότερη η νοσηλεία στο νοσοκομείο, η είσοδος σε ΜΕΘ, η διασωλήνωση και υψηλότερη η συνολική θνητότητα (39% έναντι 10% στους ασθενείς με AIDS). Η θνητότητα είναι υψηλότερη στους ασθενείς που διασωληνώνονται (60%). Στους ασθενείς με αλλογενή μεταμόσχευση συνιστάται η προφύλαξη με κοτριμοξαζόλη από την εδραίωση του μοσχεύματος και για 6 μήνες μετά. Η προφύλαξη παρατείνεται στην περίπτωση που η ανοσοκατασταλτική θεραπεία συνεχίζεται (κορτικοειδή ή κυκλοσπορίνη) ή ο ασθενής παρουσιάζει χρόνιο GVHD. Στους ασθενείς με αυτόλογο μεταμόσχευση, προφύλαξη συνιστάται στην περίπτωση που το υποκείμενο νό­σημα είναι λευχαιμία ή λέμφωμα και είτε έχει χορηγηθεί

εντατικό σχήμα χημειοθεραπείας πριν τη μεταμόσχευση ή fluda­rabine ή 2-CDA. Άλλες λοιμώξεις. Αναζωπύρωση τοξοπλασμώσεως εμφανίζεται στο 5-15% των ασθενών με αλλογενή μεταμόσχευση και μόσχευμα από το οποίο αφαιρέθηκαν τα Τ λεμφοκύτταρα. Στους υπόλοιπους ασθενείς με ΜΑΚ η συχνότητα είναι <1%. Η λοίμωξη εμφανίζεται τυπικώς το 2ο μήνα μετά τη μεταμόσχευση σε ασθενείς ήδη οροθετικούς για τοξόπλασμα και η κλινική συνδρομή αφορά συνήθως το ΚΝΣ. Οι λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια είναι σπάνιες στους ασθενείς με ΜΑΚ και εμφανίζονται στο 1-3% των ασθενών με αλ­λογενή μεταμόσχευση και στο 0.2% των ασθενών με αυτόλογο μεταμόσχευση. Είναι αποτέλεσμα είτε αναζωπυρώσεως (M. tuberculosis, M. avium complex) είτε νέας εκθέσεως (μη φυματιώδη μυκοβακτηρίδια). Η συχνότερη κλινική εκδήλωση αφορά τον πνεύ­μονα και εμφανίζεται τους πρώτους 3 μήνες, ενώ η εξωπνευμονική νόσος (λοίμωξη κεντρικών γραμμών, οστών, αρθρώσεων και μαλακών μορίων) οφείλεται συχνότερα σε μη φυματιώδη μυκοβακτηρίδια. Φάση ΙΙΙ όψιμη μετά την εδραίωση του μοσχεύματος (>100 ημέρες ≥24 μήνες) Αποτελεί την όψιμη φάση μετά τη μεταμόσχευση που αρχίζει από την 100ή ημέρα και τελειώνει όταν ο ασθενής αποκαταστήσει τους αμυντικούς του μηχανισμούς στο φυσιολογικό. Σε αυτή τη φάση μέγιστο κίνδυνο εμφανίζουν οι ασθενείς με αλλογενή μεταμόσχευση και όσοι έλαβαν μό­σχευμα με αφαίρεση των Τ λεμφοκυττάρων και αναπτύσσουν GVHD. Η δυσλειτουργία μακροφάγων και χυμικής ανοσίας συνεχίζεται αυτή την περίοδο ενώ η παρουσία GVHD σχετίζεται με σημαντική δυσλειτουργία των Τ λεμφοκυττάρων η οποία μπορεί να παρατείνεται επί μακρόν. Οι α­σθενείς με

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

αυτόλογο μεταμόσχευση συνήθως ανακάμπτουν ταχύτερα και δεν διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο σε αυτή τη φάση. Οι λοιμώξεις από βακτήρια σε αυτή τη φά­ση οφείλονται κυρίως σε βακτήρια με κάψα όπως ο Streptococcus pneumoniae, η Neisseria meningitidis και ο Haemophilus influenzae. Ο κίνδυνος πνευμονιοκοκκικών λοιμώξεων είναι μεγαλύτερος στους ασθε­νείς με σοβαρό, χρόνιο GVHD, έλλειψη ανοσοσφαιρινών και υποσπληνισμό. Από πολ­λούς συνιστάται η χορήγηση γ-σφαιρίνης στους ασθενείς με χαμηλά επίπεδα γ-σφαιρινών (<400 mg/ dl), όχι όμως σαν καθημερινή τακτική σε όλους τους ασθενείς. Από πλευράς μυκητιασικών παθογόνων παραμένει ο κίνδυνος κυρίως των στελεχών Aspergillus spp και ιδιαιτέρως σε α­σθενείς με χρόνιο GVHD. Τα πιο συχνά παθογόνα αυτής της περιόδου είναι οι ιοί, κυρίως ο CMV, ο VZV και ο EBV. Ο CMV παραμένει παθογόνο αυτής της περιόδου, μετά την εφαρμογή της προφυλάξεως που μετέθεσε χρονικά την εμφάνισή του. Υποτροπές έρπητα ζωστήρα (VZV) εμφανίζονται στο 50% των ασθενών με ΜΑΚ (αλλογενή και αυτόλογο) και ο κίνδυνος αυξάνεται με την παρουσία GVHD. Η νόσος εμφανίζεται περίπου 5 μήνες μετά τη μεταμόσχευση (6-9) και έχει συνήθως διάσπαρτη μορφή είτε εξαρχής, είτε εξελισσόμενη στη συνέχεια. Η διάσπαρτη νόσος αφορά το δέρμα, μπορεί όμως να εντοπίζεται και σε όργανα όπως οι πνεύμονες, το ήπαρ και το ΚΝΣ. Αναφέρονται επίσης θρομβοπενία και ΔΕΠ. Βαριά ­νόσος με υψηλή θνητότητα συνοδεύει το οξύ GVHD, την απόλυτη λεμφοπενία και την εντατική θεραπεία κατά της απορρίψεως του μο­σχεύματος. Δεν συνιστάται προφύλαξη στους οροθετικούς για VZV ασθενείς. Σε περί­πτωση όμως εκθέσεως στον ιό ασθενούς οροαρνητικού, συνιστάται η ενδομυϊκή χορήγηση 625

837

μονάδων ειδικής ανοσοσφαιρίνης για τον VZV εντός των πρώτων 96 ωρών μετά την έκθεση. Αυτό ισχύει για τους 24 μήνες μετά τη μεταμόσχευση και παρατείνεται για όσους συνεχίζουν να λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική θεραπεία ή παρουσιάζουν χρόνιο GVHD. Η νόσος από EBV εμφανίζεται μεταξύ 3ου και 5ου μήνα και είναι αποτέλεσμα είτε αναζωπυρώσεως είτε μεταδόσεως από θετικό μόσχευμα σε οροαρνητικό δότη. Είναι σπανιότερη από ότι θα αναμενόταν και παράγοντα κινδύνου αποτελεί η βαριά ανοσοκαταστολή (μόσχευμα με αφαίρεση Τ λεμφοκυττάρων, χορήγηση αντιθυμοκυτταρικής σφαιρίνης, χρόνιο GVHD). Το φάσμα των κλινικών συνδρόμων για τα οποία ευθύνεται ο EBV περιλαμβάνει πυρετό και ουδετεροπενία, τριχωτή λευκοπλακία στόματος, απλαστική αναιμία, μηνιγγοεγκεφαλίτιδα και λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή (PTLD = Post Transplant Lymphoproliferative Disorder). H ­τελευταία χαρακτηρίζεται από πολυκλωνικό ή σπανιότερα μονοκλωνικό πολλαπλασιασμό Β λεμφοκυττάρων του δότου και έχει συχνότητα από 1-18% αναλόγως με την πα­ρουσία παραγόντων κινδύνου. Οι ασθενείς με αυτόλογο μεταμόσχευση έχουν κίν­δυνο PTLD μόνον αν έχουν λάβει μό­σχευμα με αφαίρεση των Τ λεφοκυττάρων. Η πορεία της νόσου μπορεί να είναι από ύπουλη έως κεραυνοβόλος και η έκτα­σή της από εστιακή με οζώδεις βλάβες έως διάσπαρτη νόσος. Οψίμως εμφανίζεται η προσβολή του γαστρεντερικού (25%) με κίνδυνο αιμορραγίας και διατρήσεως και του ΚΝΣ (10%). Η εμφάνιση του PTLD συσχετίζεται με υψηλό ιικό φορτίο για EBV και η αναζήτησή του μπορεί να οδηγήσει στην αναγνώριση των ασθενών σε κίνδυνο. Θεραπευτικώς συνιστάται η μείω­ση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας και προσφάτως εξαιρετικά αποτελεσματική αποδεικνύεται η χορήγηση μονοκλωνικού

838

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αντισώματος αντι-CD20 (rituximab) σε 4 εβδομαδιαίες δόσεις των 375 mg/m2. Τέλος πολλοί ασθενείς σε αυτή την περίοδο χάνουν τη μνήμη της ειδικής ανοσίας που είχαν έναντι ιών όπως της ερυθράς, ιλαράς, παρωτίτιδας, του Parvovirus B19 και ιών όπως οι ΒΚ/JC αλλά χωρίς νοσηρότητα σημαντική από αυτούς τους ιούς. Κλινικά σύνδρομα που μπορεί να πα­ρατηρηθούν περιλαμβάνουν σοβαρή α­ναι­μία (Parvovirus B19), όψιμη, παρατεταμένη αιμορραγική κυστίτιδα (ΒΚ-virus), παροδική ηπατική δυσλειτουργία και προο­δευτική, πολυεστιακή, λευκοεγκεφαλοπάθεια (JC-virus). Βιβλιογραφια Anaissie EA, Kiwan EN. Overview of infections following hematopoietic cell transplantation. UpToDate, version 13.1, November 2004. Boeckb M, Nichols G. The impact of cytomegalovirus serostatus of donor and recipient be­fore hematopoietic stem cell transplantation in the era of antiviral prophylaxis and preemptive therapy. Blood 2004; 103: 2003-8. Boeckb M, Nichols G, Papanikolaou G, et al. Cytomegalovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients: current status, known challenges and future strategies. Biol Blood Marrow Transpl 2003; 9:543-58. Chandrasekar PH, Momin F. Disseminated toxoplasmosis in marrow recipients: A report of three cases and a review of the literature. Bone Marrow Transplant Team. Bone Marrow Transplant 1997; 19:685-9.

Cunha BA. Pneumonias I The compromised host. Infect Dis Clin N Amer 2001; 15:591-61. Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33:139-44. Han CS, Miller W, Haake R, Weisdorf D. Varicella zoster infection after bone marrow transplantation: Incidence, risk factors and complications. Bone Marrow Transplant 1994; 13:277-83. Hentrich M, Oruzio D, Jager G, et al. Impact of human herpesvirus-6 after haematopoietic stem cell transplantation. Br J Hematol 2004; 128:66-72. Leather HL, Wingard JR. Infections following hematopoietic stem cell transplantation. Infect Dis Clin N Amer 2001;15:483-520. Ljungman P. Treatment of adenovirus infections in the immunocompromised host. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:583-8. Orazi A, Hromas RA, Neiman RS, et al. Posttransplantation lymphoproliferative disorders in bone marrow transplant recipients are aggressive diseases with a high incidence of adverse histologic and immunobiologic features. Am J Clin Pathol 1997; 107:419-29. Rowe DT, Qu L, Reyes J, et al. Use of quantitative competitive PCR to measure Epstein-Barr virus genome load in the peripheral blood of pediatric transplant patients with lymphoproliferative disorders. J Clin Microbiol 1997; 35:1612-5. Roy V, Weisdorf D. Mycobacterial infections following bone marrow transplantation: A 20 year retrospective review. Bone Marrow Transplant 1997; 19:467-70.

34.ΙΙΙ. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ Ευάγγελος Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης Εισαγωγη Ο σακχαρώδης διαβήτης συνοδεύεται από ειδική ευπάθεια του ξενιστή για την

εκδήλωση λοιμώξεων. Εντούτοις οι λοιμώ­ ξεις αυτές δεν έχουν τα χαρακτηριστικά που απαντώνται στους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Αντιθέτως, ο διαβητικός πλη­

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

839

θυσμός εμφανίζει αυξημένη επίπτωση ορισμένων λοιμώξεων που απαντώνται και σε ανοσοεπαρκείς πληθυσμούς. Είναι χαρα­ κτηριστικό ότι σε μια επι­δημιολογική σειρά από 243 ασθενείς που παρακολουθήθηκαν από τη Δ΄ Παθολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών, η πα­ρουσία σακχα­ρώδους διαβήτη τύπου 2 αποδεί­χθηκε ανε­ξάρτητος προδιαθεσικός παράγοντας λοιμώξεως με αυξημένη θνητότητα (ΟR: 2.40). Τα ακριβή αίτια της ευπάθειας του διαβητικού πληθυσμού για λοιμώξεις δεν έ­χουν πλήρως διευκρινισθεί. Πιθανολογούνται διαταραχές της μη ειδικής ανοσίας του ξενιστή, που σχετίζονται τόσο με τη λειτουργικότητα των ουδετεροφίλων όσο και των μονοκυττάρων. Τα ουδετερόφιλα χαρακτηρίζονται από μειωμένο χημειοτα­κτισμό και ελαττωμένη φαγοκυτταρική ικανότητα. Παραλλήλως, η δυνατότητα κινητοποιήσεως της οξειδωτικής εκρήξεως στα μιτοχόνδρια και στα αζουρόφιλα κοκκία είναι περιορισμένη. Τα μονοκύτταρα εκδηλώ­νουν πλημμελή ικανότητα ­βιοσυνθέσεως κυτταροκινών μετά από διέγερση με ενδοτοξίνες, ένα εύρημα που θα μπορούσε να ερμηνευθεί ως συμβατό με πλημμελή ανο­σιακή απόκριση σε βακτηριακά παθογόνα. Oι λοιμώξεις που χαρακτηρίζονται ιδιαι­ τέρως από αυξημένη επίπτωση στο διαβητικό πληθυσμό είναι η κακοήθης εξωτερική ωτίτιδα, οι λοιμώξεις των διαβητικών ελ­κών, οι νεκρωτικές φλεγμονές των μα­λα­κών μορίων, οι μυκητιάσεις, οι εμφυσηματώδεις λοιμώξεις και οι λοιμώξεις του ουροποιητικού.

η Pseu­domonas aeruginosa. Το πρώτο ση­μείο προσβολής είναι το όριο της οστεοχονδρικής συνενώσεως του έξω ακουστι­κού πόρου με το υπόλοιπο κρανίο. Αρχικώς εμφανίζεται ως κυτταρίτιδα της περιοχής με συνοδό οίδημα του ακουστικού πόρου και σχηματισμό προσεκβολών από πολυποειδή κοκκιωματώδη ιστό (σαρκία). Προοδευτικά εξελίσσεται σε έντονα διηθητική λοίμωξη με προσβολή του μαστοειδούς οστού, του λιθοειδούς οστού ή/και της βά­σεως του κρανίου. Εκδηλώνεται με έντονο άλγος του πτερυγίου που μπορεί να συνοδεύεται από ωτόρροια ή βαρυκοΐα τύπου αγωγιμότητας. Πολλές φορές δίδεται η εντύπωση της απλής εξωτερικής ωτίτιδας οπότε μπορεί να χαθεί σημαντικό χρονικό διάστημα μέχρι να τεθεί η διάγνωση και η λοίμωξη να εξελιχθεί σε οστεομυελίτιδα του κρανίου. Η έκταση της προσβολής των μαλακών μορίων ή/και του οστού μπορεί να τεκμηριωθεί μόνο με μαγνητική τομογραφία με την ενδοφλέβια έγχυση γαδολίνης ενώ μπορεί να α­παιτηθεί βιοψία για να διαφοροδιαγνωστούν τα σαρκία από επιδερμοειδές καρκίνωμα. Η θεραπεία περιλαμβάνει χειρουργικό καθαρισμό επί παραμελημένης κλινικής εικόνας και την από του στόματος χορήγηση αντιμικροβιακών με αντιψευδομοναδική δράση. Συνιστάται η σιπροφλοξασίνη σε δόση 750-1000 mg από του στόματος δις ημερησίως επί 4-6 εβδομάδες για το πρώτο στάδιο της λοιμώξεως.

Κακοηθης εξωτερικη ωτιτιδα

Οι λοιμώξεις των διαβητικών ελκών απο­ τελούν το συνηθέστερο πρόβλημα των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη. Πρόκειται συνήθως για τη λοίμωξη των ελκών που αναπτύσσονται στην πελματιαία επιφάνεια των κάτω άκρων. Ο συνδυασμός της διαβητικής νευροπάθειας και αγγειοπάθειας

Πρόκειται για σπανία αλλά δυνητικώς θανατηφόρο λοίμωξη του έξω ακουστικού πό­ρου που ταχέως μπορεί να εξελιχθεί σε οστεομυελίτιδα του κρανίου (βλέπε Κε­φάλαιο 24.Ι). Το κύριο παθογόνο είναι

Λοιμωξεις μαλακων μοριων και διαβητικων ελκων

840

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δημιουργεί το «διαβητικό πόδι». Ο κυριότερος προδιαθεσικός παράγοντας εμφανίσεως των ελκών στο διαβητικό πόδι είναι η αισθητική νευροπάθεια που δεν επιτρέπει στους ασθενείς να αντιληφθούν εγκαίρως τη γένεση του έλκους. Τα έλκη αναπτύσσονται σε περιοχές υψηλής πιέσεως οδηγώντας σε λύσεις της συνεχείας του δέρματος. Η λύση ευνοείται από την ξηροδερμία των διαβητικών λόγω της ανι­δρωσίας που εμφανίζουν στα πλαίσια της αυτόνομης νευροπάθειάς τους. Κατά συνέπεια, ο συνδυασμός της ξηροδερμίας και των αυξημένων πιέσεων σε έδαφος απωλείας της προστατευτικής αισθητικότητας, δημιουργούν τα έλκη. Η επιμόλυνση των διαβητικών ελκών, που διευκολύνεται σημαντικά από την τοπική ισχαιμία λόγω της μικρο- και μακρο-αγγειοπάθειας του διαβήτη, οδηγούν προοδευτικώς στον ακρωτηριασμό του άκρου ποδός. Από το διαβητικό πόδι απουσιάζουν συχνά τα χαρακτηριστικά σημεία της λοιμώξεως δηλαδή θερμότητα, ερυθρότητα, οίδημα και άλγος. Λόγω της προαναφερθείσας νευροπάθειας ο ασθενής δεν αλγεί, ενώ λόγω της συνυπάρχουσας αγγειοπάθειας δεν καθίσταται εφικτή η τοπική αγγειοδιαστολή που αποτελεί μηχανισμό το­πικής αμύνης του ξενιστή και η οποία επι­φέρει τα τοπικά σημεία της θερμότητας, της ερυθρότητας και του οιδήματος. Κατά συνέπεια μπορεί να υπάρξει σημαντική καθυστέρηση στη διάγνωση της λοιμώξεως και στην αντιμετώπισή της. Θα πρέπει να τονισθεί ότι η μικροαγγειοπάθεια δυσχεραίνει ­επιπλέον την αντιμικροβιακή θεραπεία λόγω πλημμελούς φαρμα­κο­κινητικής των χορηγουμένων αντιμικροβια­κών μετά την καταστροφή της ­αγγειώσεως της φλεγμαίνουσας εστίας. Έλκη εκδηλώνονται στο 15% των διαβητικών ποδιών, ενώ 20-60% αυτών συνοδεύεται από οστεο­μυελίτιδα. Αντιθέτως τα έλκη των άκρων χειρών είναι σπανιότερα και εκδηλώνονται στο 3-5% των

διαβητικών ασθενών. Δεν συ­νοδεύονται από οστεομυελίτιδα αλλά από νεκρωτική λοίμωξη των άνω άκρων με σημαντική θνητότητα. Η νεκρωτική λοίμωξη οφείλεται σε είσοδο και πολλαπλασιασμό παθογόνων από τη χλωρίδα του δέρματος μετά από λύση της συνέ­χειας που ακολουθεί κάποιο τραυματισμό που κατά κανόνα δεν γίνεται αντιληπτός. Όταν ο κλινικός ιατρός πρέπει να αντιμετωπίσει ένα διαβητικό ασθενή με λοίμωξη που αφορά την περιοχή πέριξ κάποιου διαβητικού έλκους, η πρώτη του προσπάθεια συνίσταται να διαπιστώσει αν η λοίμωξη αφορά τοπική κυτταρίτιδα ή οστεομυελίτιδα των υποκειμένων φαλάγγων και οστών ή νεκρωτική φλεγμονή των μαλακών μορίων. Η κυτταρίτιδα χαρα­κτηρίζεται από ερυθρότητα, οίδημα και άλγος πέριξ του έλκους αλλά αυτά τα σημεία είναι μη ειδικά εφόσον δεν μπορούν να αποκλείσουν τη συνύπαρξη οστεο­μυελίτιδας. Σε αυτή την περίπτωση η διάγνωση επαφίεται σε ακτινολογικά και μικροβιολογικά κριτήρια. Η απλή ακτινογραφία του άκρου ποδός μπορεί να αναδείξει υποπεριοστική απορρόφηση των φαλάγγων, οστεοαραίωση ή αύξηση της αποστάσεως μεταξύ των αρθρικών επιφανειών, ευρήματα μη ειδικά που μπορούν να αποδωθούν στη συνυπάρχουσα μικροαγγειοπάθεια. Η μόνη εξέταση που είναι ευρέως αποδεκτή για τη διάγνωση της οστεομυελίτιδας των άκρων φαλάγγων είναι η μαγνητική τομογραφία με σκιαγραφικό. Ευρήματα όπως το παθολογικό σήμα του μυελού των οστών και των μαλακών μορίων και η καταστροφή του οστι­κού ­φλοιού χαρακτηρίζονται από ευαισθησία 90-95% για τη διάγνωση. Συνεπικουρικά για τη διά­γνωση είναι το σπινθηρογράφημα με σημασμένα λευκά με 111In και το σημασμέ­νο με 99mTc μονοκλωνικό αντίσωμα ΜΝ3 που προσδένεται στο αντιγόνο-95 των ου­δετεροφίλων. Εντούτοις σε υποψία λοιμώξεως στο ύψος

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

της ποδοκνημικής αρθρώσεως η διαγνωστική ακρίβεια της μαγνητικής τομογραφίας περιορίζεται σημαντικά εφόσον ανάλογα ευρήματα δίνει η παρουσία της νευροπαθητικής ψευδάρθρωσης τύπου Char­cot. Η καλλιέργεια της επιφανείας του διαβητικού έλκους δεν έχει καμιά αξία γιατί το έλκος καλύπτεται από μέρος της φυσιολογικής χλωρίδας του δέρματος. Σε αυτή την περί­ πτωση προτείνεται η εκτομή με χειρουργικό νυστέρι και η καλλιέργεια του πυθμένα του έλκους. Σε περί­πτωση συριγγίου πρέπει με ένα λεπτό μεταλλικό στυλεό να ληφθεί καλλιέργεια από το βάθος του συριγγίου. Η αίσθηση της επαφής του άκρου του στυλεού στο οστούν αποτελεί έμμεση απόδειξη της υπάρξεως οστεομυελίτιδας. Τα συνηθέστερα παθογόνα που απομονώνονται είναι τα στελέχη Staphylococcus aureus (35%), Enterococcus faecalis (29%), Corynebacte­ rium spp (12%), τα εντεροβακτηριακά (1020%) όπως και αναερόβια. Η θεραπευτική αντιμετώπιση της οστεο­ μυελίτιδας περιλαμβάνει εκτεταμένο χειρουργικό καθαρισμό και την τοποθέτηση σφαιριδίων από πολυμεθυλμεθακρυλικό τσιμέντο που επιτρέπουν τη βραδεία το­πική αποδέσμευση αντιμικροβιακών. Παραλλήλως ο ασθενής θα πρέπει να λάβει αντιμικροβιακή αγωγή από του στόματος για χρονικό διάστημα από τρεις μήνες ως και ένα έτος. Το είδος τόσο του τοπικού όσο και του από του στόματος χορηγούμενου αντιμικροβιακού εξαρτάται από το αποτέλεσμα της καλλιεργείας και από το αντιβιόγραμμα του παθογόνου μικροοργανισμού. Συχνά χορηγούμενα αντιβιοτικά διότι πλεονεκτούν φαρμακοκινητικά, είναι η κλινδαμυκίνη, η κο-τριμοξαζόλη, η ριφα­μπικίνη, το φουσιδικό οξύ και οι νεώ­τερες κινολόνες. Σε οστεομυελίτιδα από Pseu­­domonas aeruginosa επιβάλλεται η χρήση της σιπροφλοξασίνης (βλέπε Κεφάλαιο 30). Συμφώνως με τα όσα αναφέρθηκαν,

841

καθίσταται επιβεβλημένη η πρόληψη της εκδηλώσεως των διαβητικών ελκών. Για το σκοπό αυτό πρέπει να λαμβάνονται ορισμένα μέτρα. Οι ασθενείς που δεν έχουν έλκη πρέπει να χρησιμοποιούν άνετα υποδήματα με υπόστρωμα, να αποφεύγουν τον ορθοστατισμό και η κοπή των ονύχων των φαλάγγων να γίνεται τακτικά καταλείποντας αμβλέα άκρα. Για τους ­ασθενείς με έλκη προτείνεται ο τακτικός χειρουργικός καθαρισμός τους με κυκλοτερή τρόπο. Τα έλκη θα πρέπει να διατηρούνται υγρά με γάζες ώστε να διευκολύνεται η σύγκλεισή τους ή εναλλακτικώς να τοποθετούνται τοπικά επιθέματα που ­προάγουν τη σύγκλεισή τους. Σε αυτά περιλαμβάνονται σκευάσματα όπως το Apligraf και το Dermagraf από ζώντα κύτταρα που απελευθερώνουν αυξητικούς παράγοντες, ό­πως ο ανασυνδυασμένος αυξητικός παρά­γοντας των αιμοπεταλίων (rPDGF). Σε αντίθεση με την οστεομυελίτιδα, η εμφάνιση από τον ασθενή κλινικών ­σημείων σήψεως πρέπει να θέσει την υπόνοια της νεκρωτικής φλεγμονής των μαλακών μο­ ρίων η οποία αποτελεί κατάσταση επειγού­ σης ιατρικής. Η νεκρωτική φλεγμονή μπο­ρεί να ξεκινήσει ή όχι από το διαβητικό πόδι. Συνηθέστερα προσβάλλονται τα άκρα και το κοιλιακό τοίχωμα. Η φλεγμονή αρχίζει από τον υποδόριο ιστό και επεκτείνεται με διαδοχική νέκρωση των περιτονιών των μυών. Σπανίως είναι μονομικροβιακή από στελέχη Streptococcus spp. Στο 90% των περιπτώσεων είναι πολυμικροβιακής αιτιολογίας από Gram-αρνητικά στε­λέχη ό­πως η Escherichia coli και αυστηρά αναε­ρόβια όπως τα στελέχη Bacteroides fragilis και Clostridium perfringens. Η εκδήλωση πυ­ ρετού, ρίγους, έντονου άλγους, λευκο­κυτ­­ ταρώσεως και συνοδού ανόδου της γλυκόζης του ορού χωρίς ικανοποιητική ανταπόκριση στη χορήγηση ινσουλίνης πρέ­πει να κατευθύνουν στην ύπαρξη υποκειμένης

842

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νεκρωτικής φλεγμονής. Η προσβληθείσα περιοχή είναι οιδηματώδης με εξέρυθρες φυσαλίδες που εξελίσσονται σε νεκρωτικές εσχάρες. Η θεραπευτική παρέμβαση πρέπει να είναι άμεση διότι ο ασθενής μπορεί να εκδηλώσει ταχύ­τατα σημεία πολυοργανικής ανεπαρκείας. Η φλεγμαίνουσα περιοχή χρήζει άμεσης χειρουργικής διανοί­ξεως και καθαρισμού των νεκρωμάτων. Ενδο­ φλεβίως πρέπει να χορηγηθούν εμπειρικά κρυσταλλική πενικιλλίνη G και κλιν­δαμυκίνη σε συνδυασμό με μια κεφαλοσπορίνη β΄ γενεάς και ένα γλυκοπεπτίδιο. Η χορήγηση της κλινδαμυκίνης ­εκτός από την ισχυρή αντιαναερόβια δραστικότητα αποσκοπεί στον περιορισμό της παραγωγής εξωτοξινών από τα εμπλε­κόμενα παθογόνα λόγω της αναστολής της πρω­τεϊνοσυνθέσεως που επιτυγχάνεται. Η συνολική θνητότητα της ­νεκρωτικής απονευρωσίτιδας των διαβητικών ­ασθενών ανέρχεται σε 40%. Μυκητιασικες λοιμωξεις Οι συνηθέστερες μυκητιασικές ­λοιμώξεις που μπορούν να εκδηλωθούν σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη είναι η κα­ντιντίαση του στόματος και των έξω γεννητικών οργάνων και η ρινοεγκεφαλική μουκορμύκωση. Η μυκητιάση του στόματος έχει συνήθως τη μορφή της ψευδομεμβρανώδους καντιντιάσεως (thrush) με χαρακτηριστικά πυκνά λευκωπά εξιδρώματα ύπερθεν της σκληρής και της μαλθακής υπερώας και της γλώσσας σε έδαφος εξερύθρου βλεννογόνου. Θεραπευτικώς τοποθετείται αλοι­φή ή γέλη νυστατίνης και επί εμμονής χορηγείται φλουκοναζόλη από του στόματος. Το 50% των περιπτώσεων ρινοεγκεφαλικής μουκορμυκώσεως απαντώνται σε δια­βητικούς ασθενείς που πάσχουν από κετοξέωση. Συνηθέστερο παθογόνο είναι ο Rhizopus oryzae. Η λοίμωξη εκδηλώνεται με κεφαλαλγία, διαταραχές οράσεως ή

πε­ριφερικού τύπου πάρεση εγκεφαλικών συ­ζυγιών λόγω αμέσου προσβολής. Θανατηφόρα επιπλοκή είναι η θρόμβωση της έσω σφαγίτιδας φλέβας. Στη φυσική εξέταση διαπιστώνονται νεκρωτικές εσχάρες στη βάση της ρινός και στη μαλθακή υπερώα. Η διάγνωση τίθεται από την άμεση χρώση υλικού που λαμβάνεται από τους παραρρινίους κόλπους και επιβεβαιώνεται ιστολογικά από υλικό της βιοψίας της βλάβης στο οποίο διαπιστώνεται διήθηση του βλεννογόνου από τις μεγάλες υφές του μύκητα. Απαιτείται η διενέργεια μαγνητικής τομογραφίας για να καθορισθεί η ανατομική έκταση της βλάβης. Η θεραπευτική αντιμετώπιση περιλαμβάνει τον ευρύ χειρουργικό καθαρισμό και την ενδοφλέβια χορήγηση αμφοτερικίνης Β. Λοιμωξεις ουροποιητικου H επίπτωση των λοιμώξεων του ουροποιητικού είναι ιδιαιτέρως αυξημένη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Εκτιμάται ότι η συνολική επίπτωση είναι πέντε φορές μεγαλύτερη συγκριτικά με το μη διαβητικό πληθυσμό. Αναφέρεται ότι η παρουσία του διαβήτη αυξάνει την πιθανότητα οξείας πυελονεφρίτιδας 20-30 φορές σε γυναίκες ηλικίας μικρότερης των 44 ετών και 5-6 φορές σε γυναίκες ηλικίας μεγαλύτερης των 44 ετών. Ως κυριότεροι προδιαθεσικοί παράγοντες που ευνοούν την εκδήλωση αυτών των λοιμώξεων θεωρούνται η γλυκοζουρία, οι διαταραχές της μη ειδικής κυτταρικής ανοσίας που αναφέρθηκαν, και η αυξημένη προσκολλητικότητα των ουροπαθογόνων στα κύτταρα των ουροφόρων οδών. Φυσιολογικά στα ούρα απεκκρίνεται σε μικρές συγ­κ εντρώσεις ημερησίως η πρωτεΐνη Tamm-Horsfall που παρεμποδίζει την προσκόλληση των παθογόνων. Η απέκκρισή της είναι μειωμένη στους διαβητικούς. Οι λοιμώξεις του ουροποιητικού στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη έχουν πε-

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

ρίπου τα ίδια κλινικά χαρακτηριστικά όπως και αυτές των μη διαβητικών. Οι πα­θογόνοι μικροοργανισμοί είναι οι ίδιοι με κυριότερα είδη τα στελέχη Escherichia coli (47%), Proteus spp και Klebsiella spp. Σχηματικά οι λοιμώξεις αυτές μπορούν να διαιρεθούν σε ανεπίπλεκτες κυστίτιδες, στην οξεία πυελονεφρίτιδα, στην εμφυσηματώδη πυελονεφρίτιδα, πυελίτιδα και κυστίτιδα και στην ασυμπτωματική βακτη­ριουρία. Για την αντιμετώπιση της κυστίτιδας των διαβητικών γυναικών ισχύουν οι ίδιες αρχές με αυτή των μη διαβητικών. Εντούτοις, και χωρίς να υπάρχουν σαφείς βιβλιογραφικές ενδείξεις από κλινικές μελέτες, πολλοί συγγραφείς προτιμούν τη χορήγηση θεραπείας επί επτά ημέρες αντί για τα βραχέα τριήμερα σχήματα. Το σκε­πτικό της παρατάσεως της θεραπείας είναι η αυξημένη επίπτωση των λοιμώξεων του ανώτερου ουροποιητικού στο διαβητικό πληθυσμό. Για τον ίδιο λόγο προτείνουν τη χρήση αντιμικροβιακών με καλή διεισδυτικότητα στο νεφρικό παρέγχυμα όπως οι κινολόνες και η κο-τριμοξαζόλη. Η τελευταία μπορεί να χορηγηθεί μόνο σε περιοχές με χαμηλή αντοχή των κολοβακτηριδίων (<15%). Η οξεία πυελονεφρίτιδα απαιτεί τη νοσηλεία του ασθενούς και την ενδοφλέβια χορήγηση αντιμικροβιακών τις πρώτες τρεις ημέρες και στη συνέχεια από του στόματος για συνολικό χρονικό διάστημα 10 ημερών. Η ασυμπτωματική βακτηριουρία θεωρεί­ ται σήμερα επιπλοκή του σακχαρώδους διαβήτη και εκδηλώνεται στο 26% των γυ­ ναικών με σακχαρώδη διαβήτη συγκριτικώς με το 6% του υπόλοιπου μη διαβητικού πληθυσμού ή τους άνδρες διαβητικούς. Ορίζεται ως η ανεύρεση του ίδιου παθογόνου σε ποσότητα ≥105 cfu/ml σε δύο διαδοχικές καλλιέργειες ούρων εντός μιας εβδομάδος (για τους άνδρες αρκεί μία καλλιέργεια ούρων) με ή χωρίς πυοσφαίρια αλλά απουσία συμπτωμάτων του ασθενούς. Η ανάγκη ή

843

μη θεραπευτικής αντιμετωπίσεώς της αποτελεί αντικείμενο προβληματισμού. Για τη θεραπεία της θεωρεί­ται ότι επαρκεί αγωγή 15 ημερών αλλά υποτροπιάζει σχεδόν σε όλους τους ασθενείς και πολλές φορές με άλλο μικροοργανισμό. Κατά συνέπεια, βασικότερο κριτήριο για την ανάγκη θεραπείας της ασυμπτωματικής βακτηριουρίας στους διαβητικούς αποτελεί η πιθανότητα μακροπροθέσμων επιπλοκών. Έχει προσφάτως αποδειχθεί, αλλά σε μικρό αριθμό ασθενών, ότι η επέλευση της ασυμπτωματικής βακτηριουρίας μπορεί να επιδεινώσει τη νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1. Εντούτοις ο διαβήτης τύπου 2 είναι διαφορετική νοσολογική οντότητα και σε αυτή συγκαταλέγεται το μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών με ασυμπτωματική βα­κτηριουρία. Στις ΗΠΑ χορηγείται ­θεραπεία διότι θεωρείται ότι η παρουσία ασυμπτωματικής βακτηριουρίας αυξάνει τον κίνδυνο λοιμώξεων του ανώτερου ουροποιητικού. Αντιθέτως στις χώρες της Ευρωπαϊκής Ενώσεως δεν χορηγείται θεραπεία. Πρόσφατη διπλή-τυφλή μελέτη ελεγχομένη με εικονικό φάρμακο σε 105 ασθενείς στον Καναδά δεν ανέδειξε μείωση των πιθανοτήτων εκδηλώσεως πυελονεφρίτιδας με τη θεραπεία της ασυμπτωματικής βακτηριουρίας. Σε αυτούς τους ασθενείς η διακοπή της θεραπείας συνοδεύθηκε από υποτροπή της βακτηριουρίας. Εντούτοις δεν έχει γίνει καμιά μεγάλη μελέτη, ως τώρα, η οποία να συσχετίζει την εκδήλωση ασυμπτωματικής βακτη­ριουρίας με πιθανή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται μήπως οι ασθενείς με διαβήτη εκδηλώσουν μια σχετικά σπανία λοίμωξη, την εμφυσηματώδη πυελονεφρίτιδα. Αυτή αποδίδεται σε στελέχη Escherichia coli που μεταβολίζουν αναεροβίως τη γλυκόζη οπότε διαπιστώνεται η παρουσία αέρα στο νεφρικό παρέγχυμα. Ο ασθενής εκδηλώνει υψηλό πυ­ρετό με

844

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ρίγος, άλγος στην οσφύ, ναυτία και έμετο και μπορεί ταχέως να μεταπέσει σε πολυοργανική ανεπάρκεια. Σε απλή ακτινογραφία νεφρών-ουρητήρων-­κύστεως διαπιστώνεται η παρουσία αέρα στη σκιά του νεφρού ή στη νεφρική πύελο ή στο τοίχωμα της ουροδόχου κύστης που επιβεβαιώνεται με την αξονική τομογραφία. Με την τελευταία διαπιστώνονται δύο στά­δια της νόσου, το στάδιο Ι με την παρουσία αέρα στην πύελο και στο νεφρικό παρέγχυμα και το στάδιο ΙΙ με την επέκταση του αέρα στο περινεφρικό λίπος ή εκεί­θεν της περιτονίας του Gerotta. Η θεραπευτική αντιμετώπιση περιλαμβάνει άμεση νεφρεκτομή και την ενδοφλέβια χορήγηση αντιμικροβιακών, όπως αυτά που ανα­φέρθηκαν ανωτέρω. Θα πρέπει να αναφερθεί ότι στην προσπάθεια μειώσεως της επιπτώσεως των λοιμώξεων του ουροποιητικού στους διαβητικούς έχουν εφαρμοσθεί και διάφορα υποστηρικτικά μέτρα εκτός από τη χορήγηση αντιμικροβιακών. Μεταξύ αυτών συμπεριλαμβάνονται: η λήψη προβιοτικών πα­ραγόντων όπως τα στελέχη Lactoba­cillus spp είτε από του στόματος είτε τοπικά στον κόλπο, η αναπλήρωση με οι­στρογόνα των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών, η χορήγηση ζωμού σφενδάμου (cranberry juice) από του στόματος, και ο εμβολιασμός με παράγοντες που αυξάνουν την τοπική ανοσία έναντι των προσκολλητικών ινιδίων των ουροπαθογόνων. Μόνο τα απο­τε­λέσματα από τη χο­ρήγηση του ζωμού σφενδάμου είναι εν­­θαρρυντικά. Εκφράζονται εντούτοις προ­­βληματισμοί εφόσον πρέπει να λαμβάνεται σε μεγάλη ποσότητα, είναι ακριβός, ενώ συγχρόνως είναι υψηλής θερμιδικής αξίας. Εμφυσηματωδης χολοκυστιτιδα Το 35% των περιπτώσεων εμφυσηματώ­ δους χολοκυστίτιδας παρατηρείται σε

διαβητικούς ασθενείς. Πρόκειται για μεικτή λοίμωξη από Gram-αρνητικά αερόβια και αναερόβια ενώ μπορεί να εμπλέκεται και το Clostridium perfringens. Εκδηλώνεται με άλγος στο δεξιό υποχόνδριο με συνοδά πυρετό, ναυτία και έμετο. Χολόλιθοι συνυπάρχουν σε λιγότερο από 50% των περι­πτώσεων. Στην απλή ακτινογραφία κοιλίας σε ορθία θέση διαπιστώνεται η παρουσία αέρα στο δεξιό υποχόνδριο ενώ η διάγνωση τίθεται από την παρουσία αέρα στο τοίχωμα της χοληδόχου κύστεως τόσο στο υπερηχογράφημα όσο και στην αξονική τομογραφία. Η θεραπευτική αντιμετώπιση περιλαμβάνει την άμεση διενέργεια χολοκυστεκτομής ή χολοκυστοστομίας και την ενδοφλέβια χορήγηση αντιμικροβιακών όπως αμπικιλλίνης/σουλμπακτάμης ή του συνδυασμού μιας κεφαλοσπορίνης γ΄ γενεάς ή της σιπροφλοξασίνης με τη μετρονιδαζόλη ή την κλινδαμυκίνη. Η θνητότητα ανέρχεται σε 15%. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦιΑ Abbas ZG, Gill GV, Archibald LK. The epidemiology of diabetic limb sepsis: an African perspective. Diabet Med 2002; 19:895-9. Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης ΕΙ, Γιαμαρέλλου Ε. Λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Στο Τούντα ΧΔ Σακχαρώδης Διαβήτης: Θεωρία-Πράξη, Αθήνα 2003, σελ. 1335-42. Frykberg RG. An evidence-based approach to diabetic foot infections. Am J Surg 2003; 186/5AS:44-54. Geerlings SE, Brouwer EC, van Kessel KC, et al. Cytokine secretion is impaired in women with diabetes mellitus. Eur J Clin Invest 2000; 30: 995-1001. Geerlings SE, Meiland R, Hoepelman AIM. Pathogenesis of bacteriuria in women with diabetes mellitus. Int J Antimicrob Agents 2002; 19:539-45. Geerlings SE, Stolk RP, Camps MJ, et al. Asymptomatic bacteriuria may be considered a complication in women with diabetes. Diabe-

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς tes mellitus women asymptomatic bacteriuria Utrecht study group. Diabetes Care 2000; 23:744-9. Harding GK, Zhanel GG, Nicolle LE, et al. Antimicrobial treatment in diabetic women with asymptomatic bacteriuria. N Engl J Med 2003; 348:957-8. Hoepelman AIM, Meiland R, Geerlings SE. Pathogenesis and management of bacterial urinary tract infections in adult patients with diabetes mellitus. Int J Antimicrob Agents 2003; 22S:35-43.

845

Joshi N, Caputo GM, Weutekamp MR, et al. Infections in patients with diabetes mellitus. N Engl J Med 1999; 341:1906-12. O’Meara SM, Cullum NA, Majid M, Sheldon TA. Systematic review of antimicrobial agents used for chronic wounds. Br J Surg 2001; 88: 4-21. Tomas MB, Patel M, Marwin SE, Palestro CJ. The diabetic foot. Br J Radiol 2000; 73:443-50. Ulbrecht JS, Cavanagh PR, Caputo GM. Foot problems in diabetes: an overview. Clin Infect Dis 2004; 30(S2):73-82.

34.IV. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Ευάγγελος Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης Εισαγωγή Οι λοιμώξεις αποτελούν το κυριότερο αίτιο θνησιμότητας σε ασθενείς με χρονία νεφρική ­ανεπάρκεια. Οι κυριότεροι προδιαθεσικοί παράγοντες για την εκδήλωση βακτηριακών λοιμώξεων είναι: α) η έκπτωση της ανοσιακής λειτουργίας λόγω της ουραιμίας, β) το υποκείμενο αίτιο της χρονίας νεφρικής ανεπαρκείας με προεξάρχοντα το σακχαρώδη διαβήτη, και γ) οι συνεχείς παρεμβάσεις που γίνονται στους ασθενείς και ιδιαιτέρως οι χειρουργικές με δημιουργία αρτηριοφλεβωδών επικοινωνιών ή με την τοποθέτηση κεντρικών γραμμών για αιματοκάθαρση ή συστήματος περιτοναϊκής καθάρσεως αλλά και οι νοσηλευτικές π.χ. μεταγγίσεις. Οι συχνότερα εμφανιζόμενες λοιμώξεις σε ασθενείς με χρονία νεφρική ανεπάρκεια είναι οι λοιμώξεις των ενδαγγειακών καθετήρων και των αρτηριοφλεβωδών μο­ σχευμάτων και οι λοιμώξεις του συστήματος της συνεχούς περιτοναϊκής ­καθάρσεως με προεξάρχουσα την περιτονίτιδα.

Ανοσιακή έκπτωση σε ασθενείς με χρονία νεφρική ανεπάρκεια Οι ασθενείς με χρονία νεφρική ανεπάρκεια εκδηλώνουν έκπτωση της ικανότητας αντιγονο-παρουσιάσεως από τα δενδριτικά κύτταρα στα Τ-λεμφοκύτταρα. Από μερικούς συγγραφείς η αδυναμία αυτή αποδίδεται όχι τόσο σε πλημμελή ικανό­τητα των μονοπυρήνων/μακροφάγων για αντι­γονο-παρουσίαση αλλά κυρίως σε αδυναμία διεγέρσεως των Τ-λεμφοκυττάρων μετά τη σύνδεση του αντιγόνου με τον αντίστοιχο υποδοχέα και το συν-υποδοχέα CD28. Αυτό έχει ως συνέπεια την έκπτωση της κυτταρικής ανοσίας εξηγώντας κατά συνέπεια την αυξημένη εμφάνιση της φυματιώσεως, της νοκαρδιώσεως αλλά και των ­λοιμώξεων από άτυπα μυκοβακτηρίδια σε αυτή την ομάδα ασθενών. Εκτός από την έκπτωση της κυτταρικής ανοσίας σημαντική είναι και η έκπτωση της λειτουργίας των πολυμορφοπυρήνων ως συνέπεια της ουραιμίας. Αυτή αφορά στη χημειοτακτική τους ικανότητα αλλά και στη

846

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δυνατότητά τους για φαγοκυττά­ρω­ση. Η τελευταία ερμηνεύεται από την αδυναμία σχηματισμού φαγοσωμάτων και παραγωγής υπεροξειδικής ρίζας που θα καταστρέψει τα φαγοκυτταρωθέντα βα­κτηριακά παθογόνα. Τέλος, αυξάνεται ο ρυθμός αποπτώσεως των ουδετεροφίλων που απολήγει σε βράχυνση του χρόνου ζωής τους. Λοιμώξεις του σημείου εισόδου αγγειακών καθετήρων Οι λοιμώδεις επιπλοκές στο σημείο εισόδου των αγγειακών καθετήρων αποτελούν την κύρια αιτία θνησιμότητας των ασθενών που υποβάλλονται σε χρόνια αιματοκάθαρση. Πρόκειται για λοιμώξεις είτε των μονίμων αρτηριοφλεβωδών επικοινω­νιών (fistula) και αρτηριοφλεβωδών μο­σχευμάτων είτε των παροδικώς τοποθετη­μένων κεντρικών καθετήρων για τη διε­νέρ­γεια αιματοκαθάρσεως. Η συχνότητα εκδηλώσεως τοπικής λοιμώξεως και βα­κτηριαιμίας είναι 1% και 4% αντιστοίχως για τις μόνιμες αρτηριοφλεβώδεις επικοινωνίες και 11% και 20% αντιστοίχως για τα αρτηριοφλεβώδη μοσχεύματα. Το συνηθέστερο βακτηριακό αίτιο όλων αυτών των λοιμώξεων είναι τα στελέχη Staphylococcus aureus. Μάλιστα αναφέρεται ότι 50-60% των ασθενών με χρονία νεφρική ανεπάρκεια είναι ρινικοί φορείς του S. aureus ώστε οι λοιμώξεις να είναι συχνότερες σε σημεία με ανατομική γειτνίαση στην περιοχή της φορείας όπως συμβαίνει σε καθετήρες εντός της υποκλειδίου ή της έσω σφαγίτιδας φλέβας. Τα στελέχη αυτά είναι συνήθως ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη λόγω νοσοκομειακού αποικι­σμού των ασθενών που υποβάλλονται σε τακτική αιματοκάθαρση. Η αντοχή στη μεθικιλλίνη συνεπάγεται ταυτόχρονη εκδήλωση αντοχής σε όλα τα β-λακταμικά παράγωγα ενώ συνοδεύεται συχνά από αντοχή στις μακρολίδες, στις

κινολόνες και στη ριφαμπικίνη. Σπανιότερα αίτια είναι οι πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι, τα ­αρνητικά σε κοαγκουλάση στελέχη Staphy­lococcus spp και στελέχη εντεροβακτηριακών και δι­φθεροειδή. Από το σύνολο των παροδικώς καθετηριαζομένων ­αγγείων, το μεγαλύτερο κίνδυνο λοιμώξεως φέρει ο καθετήρας της μηριαίας φλέβας με πιθανότητα εκδηλώσεως λοιμώξεως 10% εντός της πρώτης εβδομάδας από τον ­καθετηριασμό. Στους ασθενείς με μηριαί­ ους καθετήρες συχνότερο αίτιο ­λοιμώξεως είναι τα εντε­ρο­βακτηριακά και τα στελέχη Enterococcus spp που αποικίζουν το δέρμα της περιοχής του μηρού. Χαρακτηριστική κλινική εκδήλωση αυτών των λοιμώξεων δεν περιγράφεται. Οι ασθενείς ­αναφέρουν δεκατική πυρετική κίνηση γεγονός που θα πρέπει πάντα να βάζει σε υποψία τον κλινικό ιατρό δε­­δομένου ότι οι ασθενείς με χρονία νεφρική ανεπάρκεια έ­χουν υποθερμία λόγω της ουραιμίας. Σπανιότερα συνυπάρχουν πυρετός με ρίγη και τοπικά σημεία φλεγμονής στο σημείο του καθετηριασμού. Ο ­πυρετός μπορεί να εκδηλωθεί τις ­πρώτες ώρες μετά την εγκατάσταση της αρτηριο­φλεβώδους επικοινωνίας ή την τοποθέτη­ση του μοσχεύματος. Αν η εμφάνισή του συμπίπτει με την έναρξη της αι­ματο­κα­θάρσεως και υποχωρεί με το πέ­ρας της, τότε οφείλεται σε πυρετογόνα του ­υγρού της καθάρσεως. Αν είναι συνεχής και ανε­ξάρτητος χρονικώς από την αιματοκά­θαρ­­ση, τότε είναι πιθανότατα λοιμώδους ­αιτιολογίας. Ο έλεγχος του ασθενούς περιλαμβάνει τη λεπτομερή κλινική εξέταση, τη λήψη καλλιεργειών του περιφερικού αίματος, εφόσον αναφέρονται περιπτώσεις εμμένουσας βακτηριαιμίας, και τον παρακλινικό έ­λεγχο. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι λόγω βακτηριαιμίας μπορεί να έχει ανα­πτυχθεί μεταστατική εστία λοιμώξεως όπως οστεομυελίτιδα, ενδοκαρδίτιδα ή πολλαπλά

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

σηπτικά πνευμονικά έμβολα. Γιαυτό προτείνεται η διενέργεια υπερηχογραφήματος μαλακών μορίων στην περιοχή του καθετήρα ή του μοσχεύματος υπό την κα­θοδήγηση του οποίου μπορεί να γίνει παρακέντηση τυχούσας ανευρεθείσας συλλογής για τη λήψη δείγματος για καλλιέργεια. Επί εμμονής του πυρετού και αρνητικών ευρημάτων του υπόλοιπου ελέγχου μπορεί να απαιτηθεί η διενέργεια σπινθηρογραφήματος με 111 In ή 67Ga ή με τη χρήση σεσημασμένης με 14C σιπροφλο­ξασίνης (Infecton). Τέλος, θα πρέπει να λαμ­βάνεται υπόψη η αναγκαιότητα της εκτελέσεως διοισοφάγειου υπερηχογραφήματος καρδίας για αποκλεισμό του ενδεχομένου συνυπάρξεως ενδοκαρδίτιδας. Η θεραπευτική αντιμετώπιση αυτών των λοιμώξεων περιλαμβάνει την ενδοφλέβια χορήγηση αντιμικροβιακών και την αφαί­ ρεση των καθετήρων. Τα αντιμικροβιακά που θα χρησιμοποιηθούν επιλέγονται αρχικώς εμπειρικά και στη συνέχεια θα τροποποιηθούν αναλόγως με τα αποτελέσματα των καλλιεργειών αίματος. Θα πρέπει να είναι δραστικά έναντι στελεχών MRSA και Enterococcus spp και νοσοκομειακών Gram-αρνητικών στελεχών. Προτείνεται η χορήγηση της βανκομυκίνης σε δόση 20 mg/kg μετά κάθε δεύτερη συνεδρία καθάρσεως σε συνδυασμό με μία αμινογλυκοσίδη όπως η γενταμικίνη ή μία κεφαλοσπορίνη γ΄ γενεάς ή μία καρβαπενέμη χορηγούμενα σε άπαξ ημερήσιες δόσεις. Η επιλογή του είδους του εμπειρικώς χορηγουμένου αντιμικροβιακού γίνεται με βάση την επιδημιολογία της αντοχής κάθε νοσοκομείου στα αντιμικροβιακά. Εναλλα­κτι­κώς αντί για τη βανκομυκίνη μπορεί να χο­ρηγηθεί η τεϊκοπλανίνη για την οποία έχει προσφάτως προσδιορισθεί από ημέτερη έρευνα η χορήγηση δόσεως 10 mg/kg μετά κάθε συνεδρία αιματοκαθάρσεως και όχι ανά εβδομάδα, όπως προτεινόταν παλαιότερα.

847

Επίσης αντί για τη βανκομυκίνη μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλεβίως η λινεζολίδη σε δόση 600 mg ανά 12 ώρες η οποία αποτελεί νεώτερο αντιμικροβιακό της ομάδας των οξαζολιδινών με ικανοποιητική δραστικότητα επί των στελεχών S. aureus και επί των αρνητικών στην κοαγκουλάση στελεχών Staphylococcus spp με αντοχή στη μεθικιλλίνη (βλέπε Κεφάλαιο 6). Εντούτοις πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι αποτελεί βακτηριοστατικό αντιβιοτικό. Η συνολική διάρκεια της θεραπείας είναι τρεις εβδομάδες εκτός και αν συνυπάρχει ενδοκαρδίτιδα οπότε επεκτείνεται στις έξι εβδομάδες. Το μεγάλο ερώτημα που καλείται να απαντήσει ο κλινικός ιατρός είναι αν θα χρειασθεί ή όχι αφαίρεση του καθετήρα της καθάρσεως. Αν πρόκειται για περιφερικό καθετήρα τότε συνιστάται η αφαίρεσή του εντός των πρώτων 48 ωρών από την έναρξη της ενδοφλέβιας αντιμικροβιακής αγωγής δεδομένου ότι η βακτηριαιμία εμμένει σε ποσοστό μεγαλύτερο του 80% επί παραμονής του. Αν όμως η λοίμωξη αφορά σε αρτηριοφλεβώδες μό­σχευμα ή σε δημιουργηθείσα επικοινωνία (fistula) τότε η απάντηση είναι συχνά δυ­σχερής κυρίως λόγω της δυσκολίας με την οποία τοποθετήθηκε το μόσχευμα ή δημιουργήθηκε η επικοινωνία ή λόγω της δυσκολίας ανευρέσεως νέας θέσεως για τη δημιουργία της. Σε αυτή την ­περίπτωση η αρτηριοφλεβώδης επικοινωνία ­παραμένει ενώ απόλυτη ένδειξη για την αφαί­ρεσή της αποτελούν οι συχνές υποτροπές της λοι­μώξεως, η συνύπαρξη εκτεταμένης φλε­ γμονής των μαλακών μορίων, η ύπαρξη λοιμώξεως μυκητιασικής αιτιολογίας και η συνύπαρξη μεταστατικής λοιμώξεως. Από μερικούς συγγραφείς προτείνεται ως θεραπεία η τεχνική του εγκλωβισμού του α­ντι­ μικροβιακού εντός της αρτηριοφλεβώ­δους επικοινωνίας («antibio­tic-lock techni­que») σύμφωνα με την ­οποία τοποθετούνται στον αυλό του καθετήρα δια­­λύματα όγκου 2-5 ml

848

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σε υψηλές συγ­κεντρώσεις βανκομυκίνης (π.χ. 5-10 mg/ml) τα οποία αφαιρούνται προ κάθε χρήσεως και αντικαθίστανται με νέα μετά κάθε χρήση. Για την προφύλαξη από την εκδήλωση λοιμώξεων απαιτείται η αυστηρή τήρηση των κανόνων ασηψίας-αντισηψίας κατά τη δημιουργία της αρτηριοφλεβώδους επικοι­ νωνίας ή την τοποθέτηση του μοσχεύματος συμφώνως με τις οδηγίες του ­Κέντρου Ελέγχου Νοσημάτων (CDC) των ΗΠΑ. Προτείνεται η εφάπαξ ενδοφλέβια χο­ρήγηση 2 g κεφαζολίνης διεγχειρητικώς. Με βάση τα δεδομένα της αντοχής των σταφυλοκόκκων στα ελληνικά νοσοκομεία προτείνεται η διεγχειρητική χορήγηση 1 g βανκομυκίνης. Σημειωτέον ότι ο μεγαλύτερος κίνδυνος προκλήσεως λοιμώξεως είναι κατά την παρακέντηση των καθετήρων και τη σύνδεση με τη συσκευή της καθάρσεως. Πριν τον καθετηριασμό α­παιτούνται: α) προσεκτική ψηλάφηση με προσοχή, της υπό παρακέντηση περιοχής, β) σχολαστικός καθαρισμός με αντισηπτικό (π.χ. διάλυμα χλωρεξιδίνης 2%), και γ) αντισηψία με διάλυμα 70% αλκοόλης ή 10% ιωδιούχου ποβιδόνης. Ζητείται από το νοσηλευτή να αλλάζει τα γάντια του (που πρέπει να είναι αποστειρωμένα) από ασθενή σε ασθενή και η κάλυψη του άκρου του καθετήρα να γίνεται με γάζες μετάξης και όχι με αυτοκόλλητες γάζες. Τέλος, αν έχει τοποθετηθεί ένας παροδικός καθετήρας σε ένα μεγάλο αγγείο, π.χ. υποκλείδιο φλέβα, προτείνεται για πρόληψη από την εκδήλωση λοιμώξεως είτε αντικατάστασή του μετά το πέρας τριών εβδομάδων με τη χρήση συρμάτινου οδηγού είτε τοποθέτηση καθετήρα με υποδόρια πορεία. Περιτονίτιδα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε συνεχή φορητή περιτοναϊκή κάθαρση (CAPD) Τα συχνότερα αίτια ­π εριτονίτιδας σε

α­σ θενείς που υποβάλλονται σε CAPD είναι τα αρνητικά κατά κοαγκουλάση στελέχη Staphylococcus spp (50-70%) και τα στελέχη S. aureus (20-30%). Ιδιαιτέρως σημα­ντικός προδιαθεσικός παράγοντας θεω­ρεί­ται η ρινική φορεία με S. aureus που συνυπάρχει στο 50-60% των ασθενών. Αρκετά άλλα είδη παθογόνων μπορούν να απομονωθούν αναλόγως με τον παθογενετικό μηχανισμό της περιτονίτιδας. Αν και από αρκετούς θεωρείται ότι ο μηχανισμός της περιτονίτιδας σε ασθενείς που υποβάλλονται σε CAPD προσομοιάζει με αυτόν της αυτόματης περιτονίτιδας των κιρρωτικών ασθενών και της δευτεροπαθούς χειρουργικής περιτονίτιδας, αυτό δεν ευσταθεί απολύτως. Οι μικροοργανισμοί εισέρχονται στην περιτοναϊκή κοιλότητα από τον αυλό του καθετήρα εισαγωγής του υγρού διαλύσεως ή περιαυλικά εφόσον μικροοργανισμοί αποι­κίζουν το ­δέρμα περί το σημείο εξόδου του αυλού του κα­θετήρα και κανένα υλικό δεν εξασφαλίζει την εφαρμογή απολύτου φραγμού μεταξύ δέρματος και συστήματος περιτοναϊ­κής καθάρσεως. Σημειωτέον ότι τα στελέ­χη Sta­phylococcus spp όπως και η Pseu­domonas aeruginosa δημιουργούν γλυκοκάλυκα (sli­me) που τους επιτρέπει να ­προ­σκολλώνται στα ξένα σώματα ενώ προ­στατεύει το ­βα­κτηριακό κύτταρο παρεμποδίζοντας τη φαγοκυττάρωσή του από τα ουδετερόφιλα και περιορίζοντας την είσο­δο των αντιμικροβιακών ουσιών στο εσωτερικό του. Τα συχνότερα παθογόνα που ­προκαλούν περιτονίτιδα εισερχόμενα από τον αυλό του σημείου εξόδου του καθετήρα της CAPD είναι ­εκτός από τα αρνητικά κατά κοαγκουλάση στελέχη Staphylococcus spp και τα στελέχη S. aureus και σπανιότερα τα στελέχη Acinetobacter spp, Pseudomo­nas spp και Candida albicans. Σπανιότερα αίτια είναι τα εντεροβακτηριακά που προέρχονται από την εντερική χλωρίδα και τα στελέχη

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

πρασινίζοντος στρεπτοκόκκου που μεταφέρονται αιματογενώς. Η παρουσία των μικροοργανισμών ­εντός της περιτοναϊκής κοιλότητας κινητοποιεί ταχύτατα τα πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα που έλκονται χημειοτακτικά στο σημείο της φλεγμονής. Η άμεση φαγοκυττάρωση των βακτηριακών παθογόνων εξαρτάται από τη σχέση του απόλυτου αριθμού των βακτηριακών κυττάρων με αυτού των ουδετεροφίλων. Σε αντίθεση με την κλασσική χειρουργική περιτονίτιδα που επιπλέκει περιβάλλον μικρής ποσότητας ελευθέρου ­περιτοναϊκού υγρού, η περιτονίτιδα των ασθενών που υποβάλλο­νται σε CAPD συμβαίνει στο περιβάλλον του μεγάλου όγκου του υγρού της καθάρσεως. Κατά συνέπεια η φαγοκυττάρωση γίνεται δυσχερής, γιαυτό και προτείνεται σε οξεία περιτονίτιδα η κάθαρση να διενεργείται με χαμηλό όγκο υγρών. Τα βα­κτήρια και οι τοξίνες τους απορροφώνται από τα στρώματα του ­περιτοναίου και μεταφέρονται από το μείζονα θωρακικό πόρο στη συστηματική κυκλοφορία. Ως ­συνέπεια της φλεγμονώδους διεργασίας κινητοποιείται η ενδογενής οδός της πήξεως και σχηματίζεται ινωδογόνο. Το τελευταίο, α­πουσία φλεγμονής διασπάται από τον ινω­δολυτικό μηχανισμό, διεργασία που αίρεται στα πλαίσια της φλεγμονής οπότε οι μικροοργανισμοί περιχαρακώνονται και μπο­ρεί να οργανωθούν σε αποστήματα. Η κλινική εικόνα είναι μάλλον άτυπη και το συνηθέστερο σύμπτωμα είναι το μη τυπικό κοιλιακό άλγος που απαντάται στο 79% των ασθενών και μπορεί να συ­νο­δεύεται από δεκατική πυρετική κίνηση στο 53% και σπανιότερα από ναυτία (31%). Σημαντικό ποσοστό ασθενών (75%) εκδηλώνει κοιλιακή ψηλαφητική ευαισθησία εκ των οποίων μόνο το 50% αναπηδώσα ευαισθησία. Ορισμένοι ασθενείς προσέρχονται σε κατάσταση καταπληξίας με υπόταση,

849

αντικειμενικό εύρημα που προσανατολίζει σε σταφυλοκοκκική λοίμωξη λόγω της έντονης λοιμογονικότητας των σταφυλοκόκκων ως παθογόνων συγκριτικά με τα υπόλοιπα εμπλεκόμενα παθογόνα. Η διά­γνωση τίθεται όταν πληρούνται τουλά­χι­στον δύο από τα ακόλουθα τρία κριτήρια: 1. Θολό υγρό καθάρσεως με >100 mm3 κύτταρα εκ των οποίων τουλάχιστον 50% να είναι ουδετερόφιλα. 2. Θετική χρώση κατά Gram ή απομόνωση του παθογόνου στην καλλιέργεια του υγρού της καθάρσεως. 3. Αντικειμενικά ευρήματα περιτοναϊκού ερε­θισμού. Όπως καθίσταται σαφές από τα ανωτέρω κριτήρια, μεγάλη σημασία στη διάγνωση της περιτονίτιδας των ασθενών που υποβάλλονται σε CAPD έχει η μικροσκοπική εξέταση και καλλιέργεια του υγρού στο σάκο της καθάρσεως. Στο μικροβιολογικό εργαστήριο θα πρέπει να αποστέλλεται το σύνολο του περιεχομένου του σάκου και όχι μόνο δείγμα του περιεχομένου ενώ θα πρέπει να καλλιεργείται το σύνολο του αποσταλλέντος υλικού. Από αρ­κετούς συγγραφείς προτείνεται ο καθορισμός του αριθμού των κυττάρων αλλά και η χρώση κατά Gram στο ίζημα μετά από φυγοκέντρηση του αποσταλλέντος υλικού (Cytospin). Η διαφορική διαγνωστική περιλαμβάνει την οξεία χολοκυστίτιδα, την οξεία παγκρεατίτιδα και την οξεία σκωληκοειδίτιδα. Στηρίζεται στην απουσία ευρημάτων από τη μικροσκοπική εξέταση και την καλλιέργεια του υγρού της καθάρσεως και στα απεικονιστικά και ειδικά εργαστηριακά ευρήματα (π.χ. αμυλάση). Η θεραπεία της περιτονίτιδας είναι αρχικά εμπειρική και μπορεί να ­τροποποιη­θεί αναλόγως με τα αποτελέσματα των καλλιεργειών. Περιλαμβάνει την εμπειρική χο­ρήγηση ενός αντισταφυλοκοκκικού αντιβιο­τ ικού

850

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

π.χ. βανκομυκίνης σε συνδυα­σμό με κεφαλοσπορίνη γ΄ γενεάς και τροποποιείται αναλόγως με τα αποτελέσματα των καλ­­ λιεργειών. Τα αντιμικροβιακά μπορούν να χορηγηθούν τόσον ενδοφλεβίως όσο και ενδοπεριτοναϊκώς. Σε ασθενείς που εί­ναι άνουροι (κάθαρση κρεατινίνης <1 ml/min) μπορεί στη θέση της κεφαλοσπορίνης να χορηγηθεί αμινογλυκοσίδη. Σε αυτή όμως την περίπτωση απαιτείται τακτικός προσδιορισμός των επιπέδων της στον ορό λόγω του κινδύνου κωφώσεως. Τα κυ­­ριότερα προ­τεινόμενα αντιμικροβιακά και οι δόσεις τους περιγράφονται στον Πίνακα 34.ΙV.1. Η συνολική διάρκεια για τη θε­ραπεία της σταφυλοκοκκικής περιτονίτιδας είναι 14 ημέρες. Αν το παθογόνο απο­δειχθεί ότι είναι Gram-αρνητικό στέλε­χος η αγωγή επιμηκύνεται στις 21 ­ημέρες αλλά αν πρόκειται για στέλεχος Ste­no­trophomonas ή Pseudo­ monas spp στις 28-42 ημέρες. Εντός 3-4 ημερών από την έναρξη της αγωγής αναμένεται υποχώρη­ση του αριθμού των κυττάρων στο υγρό της κα­θάρσεως και η αποστείρωσή του. Η αδυ­ναμία αποστειρώσεως του ­υγρού μετά την πέμπτη ημέρα

από την έναρξη της θεραπείας δηλώνει την ανάγκη αφαιρέσεως της συσκευής της καθάρσεως. Κατά την α­φαίρεση ο αυλός και το σημείο εξό­δου θα πρέπει να αποστέλλονται στο εργαστή­ριο για ­καλλιέργεια. Η θεραπεία της μυκητιασικής περιτονίτιδας είναι ­ιδιαιτέ­ρως δυ­σχερής λόγω της πτωχής φαρμακοκι­νη­τι­κής των αντιμυκητιασικών φαρμάκων ­αλ­λά και του έντονου τοπικού ερεθισμού με­τά την ενδοπεριτοναϊκή εφαρμογή τους. Συνιστάται η χρήση της φλουκοναζόλης όπως φαίνεται στον Πίνακα 34.ΙV.1. Συνηθέστερη ανεπιθύμητη ενέργεια της ενδο­περιτο­ναϊκής εγχύσεως των αντιμικροβια­κών εί­ναι η τοπική αντίδραση υπερευαισθη­σίας και η εκδήλωση ­ηωσινοφιλικής πε­ρι­το­νίτιδας. Φυματίωση σε ασθενείς με χρονία νεφρική ανεπάρκεια Η επίπτωση της φυματιώσεως φαίνεται ότι είναι αυξημένη σε ασθενείς με χρονία νεφρική ανεπάρκεια γεγονός το οποίο αποδίδεται σε ενεργοποίηση της νόσου λό­γω εκπτώσεως της κυτταρικής ανοσί-

Πίνακας 34.ΙV.1. Συνηθέστερα χορηγούμενα αντιμικροβιακά και αντίστοιχα δοσολογικά σχήματα για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της περιτονίτιδας σε ανουρικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε συνεχή φορητή περιτοναϊκή κάθαρση (τροποποίηση από Vas S, Oreopoulos DG. Infect Dis Clin N Amer 2001; 15:743-73) Δοσολογία Αντιμικροβιακό

Ενδοφλέβια χορήγηση

Ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση

Βανκομυκίνη

15-30 mg/kg/5-7 ημέρες

35 mg/kg φόρτιση, 15 mg/kg/24ωρο

Τομπραμυκίνη

0.6 mg/kg/24ωρο

1.5 mg/kg φόρτιση, 0.5 mg/kg/24ωρο

Πιπερακιλλίνη/ ταζομπακτάμη

4.5 g/12ωρο

4.5 g/12ωρο

Κεφτριαξόνη

1 g/24ωρο

15 mg/kg/24ωρο

Κεφοταξίμη

2 g/24ωρο

20 mg/kg/24ωρο

200 mg/24ωρο

200 mg/12-24 ώρες

Φλουκοναζόλη

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

ας. Συχνότερες είναι οι εξω-πνευμονικές εκδηλώσεις με κυριότερη τη λεμφαδενοπάθεια σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χρόνια αιματοκάθαρση, την περιτονίτιδα σε ασθενείς που υποβάλλονται σε CAPD, ενώ η κεχροειδής διασπορά απαντάται και στους δύο. Συχνές είναι οι λοιμώξεις από άτυπα μυκοβακτηρίδια και ιδιαιτέρως από My­cobacterium chelonei, Mycobacterium avium-intracellulare και Mycobacterium kan­­sasii. Η διάγνωση της περιτονίτιδας στηρίζεται στη θολερότητα του υγρού της καθάρσεως και την παρουσία μονοπυρήνων αν και σε αρκετές περιπτώσεις ανευ­ρίσκεται πολυμορφοπυρηνικός τύπος κυττάρων. Συνεπικουρικές της διαγνώσεως είναι η χρώση του υγρού του σάκου της καθάρσεως κατά Ziehl-Neelsen αλλά και η εφαρμογή της αλυσιδωτής αντίδρασης πο­λυμεράσης (PCR) στο ίδιο υγρό για την ανίχνευση του γονιδιώματος των τυπικών και ατύπων μυκοβακτηριδίων. Η θεραπευτική αντιμετώπιση είναι δυσχερής λόγω της νεφρικής απεκκρίσεως των πρωτευόντων αντιφυματικών φαρμάκων οπότε απαιτείται τροποποίηση της δόσεως τους με εξαίρεση τη ριφαμπικίνη που ακολουθεί ηπατικό μεταβολισμό. Οι συνήθεις δό­σεις μειώνονται επί ανουρικών ασθενών για την ισονιαζίδη σε 5 mg/kg ημερησίως, τη στρεπτομυκίνη σε 7.5 mg/kg ανά 48 ή 72 ώρες αναλόγως με τα επίπεδα στον ορό, για την εθαμβουτόλη σε 15 mg/kg ανά 48 ώρες και για την πυραζιναμίδη σε 12-20 mg/kg ανά 48 ώρες. Εμβολιασμοί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χρόνια αιματοκάθαρση και συνεχή φορητή περιτοναϊκή κάθαρση (CAPD) Όπως ήδη αναφέρθηκε, οι ουραιμικοί ασθενείς έχουν έκπτωση της κυτταρικής τους ανοσίας με αποτέλεσμα η παραγωγή

851

αντισωμάτων μετά τους εμβολιασμούς να μειονε­κτεί. Τα πλέον αποδεκτά εμβόλια που πρέπει να εφαρμόζονται είναι το εμβόλιο του πνευμονιοκόκκου και της ηπατίτιδας Β. Το τελευταίο συνιστάται σε σχετικά μεγαλύτερη δόση από τον υπόλοιπο ανοσοεπαρκή πληθυσμό. Προτείνονται από το CDC των HΠA δύο δόσεις του 1.0 ml στον ίδιο δελτοειδή μυ στους 0, 1, 2 και 6 μήνες (Engerix-B ή Recom­bivax HB) αλλά συχνά η δοσολογία εξατομικεύεται. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Carratala J. The antibiotic-lock technique for therapy of «highly needed: infected catheters». Clin Microbiol Infect 2002; 8:282-9. Cheung AHS, Wong LMF. Surgical infections in patients with chronic renal failure. Infect Dis Clin N Amer 2001; 15:775-96. Cohen G, Haag-Weber M, Horl WH. Immune dysfunction in uremia. Kidney Int 1997; 62(S):79-82. Coles GA. Staphylococcus aureus infections during peritoneal dialysis. J Chemother 1995; 7(S3):67-70. Papaioannou MG, Marinaki S, Pappas M, Stamatiadis D, Giamarellos-Bourboulis EJ, Giamarellou H. Pharmacokinetics of teicoplanin in patients undergoing chronic haemodialysis. Intern J Antimicrob Agents 2002; 19:233-6. Pien FD, Younoszai BG, Pien BC. Mycobacterial infections in patients with chronic renal disease. Infect Dis Clin N Amer 2001; 15:851-975. Pesanti EL. Immunologic defects and vaccination in patients with chronic renal failure. Infect Dis Clin N Amer 2001; 15:813-32. Stamatiadis D, Papaioannou MG, GiamarellosBourboulis EJ, Marinaki S, Giamarellou H, Stathakis CP. Pharmacokinetics of teicoplanin in patients undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis. Perit Dial Intern 2003; 23:127-31. Vas S, Oreopoulos DG. Infections in patients undergoing peritoneal dialysis. Infect Dis Clin N Amer 2001; 15:743-73.

852

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

34.V. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΣΥΜΠΑΓΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ Ελένη Μπουτάτη ΕισαγωΓΗ Αμέσως μετά την εισαγωγή των μεταμοσχεύσεων ως εναλλακτικής θεραπείας για τους ασθενείς με τελικού σταδίου ανεπάρκεια κάποιου οργάνου, οι λοιμώξεις κα­ τέστησαν μείζον πρόβλημα για την ποιό­τητα ζωής, αλλά και την επιβίωση αυτών των ασθενών. Η ανάγκη χορηγήσεως με­γάλων δόσεων κορτικοστεροειδών για την αποφυγή απορρίψεως του μοσχεύματος έφε­ρε το κύριο βάρος της ευθύνης για την αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα που συνδεόταν με τις λοιμώξεις. Με την εισαγωγή της κυκλοσπορίνης στις αρχές της δεκαετίας του 1980, υπήρξε ουσιαστική μείωση του ποσοστού των ­λοιμώξεων, ενώ περαιτέρω μείωση των λοιμώξεων στον πληθυσμό των μεταμοσχευμένων σημειώθηκε τα τελευταία 25 χρόνια με την εφαρμογή αντιμικροβιακής προφυλάξεως και θεραπείας. Για τις βασικές αρχές που ισχύουν για τις μεταμοσχεύσεις συμπαγών οργάνων και σχετικά με την επιλογή των δοτών και ληπτών μοσχεύματος, είναι σκόπιμο να αναφερθούν τα ακόλουθα: Για την επιλογή των δοτών και δεδομένου ότι το μόσχευμα για τη μεταμόσχευση των συμπαγών οργάνων (ΜΣΟ) προέρχεται από πτωματικούς ιστούς, πρέπει να αποκλεισθεί η περίπτωση λοιμώξεως με τον ιό ΗΙV. Παρουσία συστηματικής κα­κοη­ θείας και ενεργού λοιμώξεως αποτελούν απόλυτες αντενδείξεις για λήψη, αλλά και για τοποθέτηση μοσχεύματος. Στον Πίνακα 34.V.1 αναγράφονται οι αντενδείξεις λοιμώδους προελεύσεως για τη λήψη μο­σ χεύματος. Επιπρόσθετη αντένδειξη

αποτελεί η παρουσία πρόσφατης αιμορραγίας στο ιστορικό του υποψηφίου λήπτη, ενώ ιστορικό βακτηριαι­μίας ή πνευμονίας πριν τη μεταμόσχευση, σχετίζεται με πτωχή πρόγνωση. Ειδικότερες ενδείξεις και αντενδείξεις, αναλόγως με το όργανο που θα μεταμοσχευτεί, ισχύουν για τους λή­πτες. Νεφρικό μόσχευμα μπορεί να δοθεί σε λήπτη με νόσο που θεωρείται απίθανο να εμφανισθεί στο ετερόλογο μόσχευμα, ενώ δεν πρέπει να υπάρχει συννοσηρότη­τα που να περιορίζει το προσδόκιμο επιβιώσεως του υποψήφιου λήπτη μικρότερο των 2 ετών. Ενδείξεις για μεταμό­σχευση ήπα­τος αποτελούν η τελικού σταδίου κίρρωση, το πρωτοπαθές ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, το σύνδρομο Budd-Chiari, ενώ παι­διατρικές ενδείξεις συνιστούν η συγγενής κίρρωση, η πρωτοπαθής ατρησία των χοληφόρων και μεταβολικά νοσήματα, όπως η έλλειψη της Πίνακας 34.V.1. Αντενδείξεις για λήψη οργάνου για μεταμόσχευση HIV 1 & 2 Ενεργός συστηματική ιογενής λοίμωξη: Ιλαρά Εντεροϊοί Παρβο-ιός Β19 Αδενοϊοί Λύσσα Εν τω βάθει συστηματική μυκητίαση Σύνδρομα μηνιγγοεγκεφαλίτιδας αγνώστου αιτιολογίας Βακτηριακές λοιμώξεις από ανθεκτικά παθογόνα (π.χ. από MRSAα, VREβ) Σύνδρομο σήψεως αγνώστου αιτιολογίας αMethicillin Resistant Staphylococcus aureus. βVancomycin Resistant Enterococcus.

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

α1-αντιθρυψίνης και απο­θησαυριστικές νόσοι του γλυκαγόνου τύπου Ι και ΙV. Απόλυτη αντένδειξη για τοποθέτηση ηπατικού μοσχεύματος αποτελεί η παρουσία σοβαρής καρδιοπνευμονικής νόσου, ή εξωηπατικών ­επιπλοκών του χολαγγειοκαρκινώματος, ενώ σχετική αντένδειξη έχουν υποψήφιοι λήπτες με θετικό HbeAg, με θρόμβωση της πυλαίας φλέβας, με παρούσα κατάχρηση οινοπνεύματος, προηγηθείσα εγχείρηση στα ηπατικά χοληφόρα ή στο σύστημα ­πυλαίας - άνω κοίλης φλέβας, ή ηλικία μεγαλύτερη των 55 ετών. Για τους λήπτες καρδιακού μοσχεύματος, παρουσία μη αντιστρεπτής πνευμονικής υπερτάσεως, σοβαρής περιφερικής αρτηριοπαθείας, ή πρόσφατης πνευμονικής εμβολής, συνιστούν αντενδείξεις για διενέργεια μεταμοσχεύσεως. Η επιλογή του ιστού για τη ΜΣΟ γίνεται βάσει του μεγέθους του οργάνου και της συμβατότητας του ΑΒΟ, ενώ σε αντίθεση με τη μεταμόσχευση μυελού των οστών, η τυποποίηση του HLA δεν είναι σημαντική. Ως γενική αρχή ισχύει ότι για τη λήψη μοσχεύματος καρδίας και νεφρών προτιμώνται δότες ηλικίας μικρότερης των 50 ετών, ενώ λήψη ήπατος γίνεται στο ηλικιακό εύρος μεταξύ 2 μηνών και 65 ετών. Πριν την πραγματοποίηση της μεταμο­ σχεύσεως ο υποψήφιος λήπτης θα πρέπει να αξιολογείται για πιθανή ενεργό λοίμωξη, η οποία θα πρέπει να αντιμετωπισθεί πριν την εγχείρηση ή μπορεί ακόμη και να αποκλείει τη μεταμόσχευση. Θα πρέπει να λαμ­βάνεται λεπτομερές ιστορικό για πιθανές προηγούμενες λοιμώξεις, κρυψιγενείς λοιμώξεις που μπορεί να ενεργοποιη­θούν μετά τη μεταμόσχευση και για την πιθανή έκθεση σε ασυνήθεις μικροοοργανισμούς. Στον Πίνακα 34.V.2 περιγράφονται αναλυτικά οι λεπτομέρειες που πρέπει να αναζητούνται στο ιστορικό σχετικά με την έκθεση σε λοιμώδεις παράγοντες, καθώς και ο ενδεδειγμένος προμεταμο­σχευτικός και μεταμοσχευτικός

853

εργαστηριακός έλεγχος, ενώ στον Πίνακα 34.V.3 αναφέρονται οι πραγματοποιούμενες, κα­θώς και οι προτεινόμενες από τη Βρετανική Εταιρεία Μεταμοσχεύσεων, ορολογικές δοκιμασίες σε δυνητικούς δότες οργάνων. Θα πρέπει να τονισθεί ότι ο ειδικός που αντιμετωπίζει λοιμώξεις στους μεταμο­ σχευθέντες δεν είναι αρκετό να γνωρίζει μόνον το παθογόνο και την ευαισθησία του στα αντιμικροβιακά, αλλά στην επιλογή του καταλλήλου αντιμικροβιακού θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και οι πιθανές αλληλεπιδράσεις του με τα ανοσοκατασταλτικά, και ειδικότερα η επίδραση των αντιμικροβιακών παραγόντων επί των συγκεντρώσεων των ανοσοκατασταλτικών στο πλάσμα, αφού συνεργική ή αθροιστική τοξικότητα μεταξύ αντιμικροβιακών-ανοσοκατασταλτικών δεν είναι σπανία. Οι ριφαμυκίνες και η κετοκοναζόλη έχουν τόσο σοβαρές επιδράσεις στην ανοσοκατασταλτική αγωγή, ώστε εφόσον είναι δυνατό θα πρέπει να χορηγείται εναλλακτική αγωγή, ή όταν αυτό δεν είναι εφικτό, α­παιτείται γενναία τροποποίηση των ­δόσεων των ανοσοκατασταλτικών. Η χορήγηση ρι­φαμπι­κίνης ειδικότερα, προκαλεί ταχεία μείωση των συγκεντρώσεων των ανοσοκατασταλτικών (π.χ. κυκλοσπορίνης, tacroli­mus) και επομένως, προκειμένου να αποφευχθεί επικείμενο επεισόδιο ­απορρίψεως του μο­σχεύματος, η δόση τους θα πρέπει να αυ­ξάνεται πρωίμως. Η κετοκοναζόλη, εξ άλλου, προκαλεί υπερδεκαπλάσια αύξηση της AUC του sirolimus και επομένως ο κίν­δυνος της τοξικότητας είναι περισσότερο από βέβαιος. Ισχύει σαν αξίωμα ότι οποτεδήποτε υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις για αλληλεπίδραση μεταξύ της κυκλοσπορίνης και ενός αντιμικροβιακού, θα πρέπει να θεωρείται πιθανή η αλληλεπίδραση του αντιμικροβιακού και με τον tacrolimus, sirolimus και τον everolimus. Επίσης μερικά αντιμικροβιακά, όπως η

854

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 34.V.2. Απαραίτητες πληροφορίες από το ιστορικό, τη φυσική εξέταση, την εργαστηριακή διερεύνηση λοιμώξεων πριν τη μεταμόσχευση και εργαστηριακές εξετάσεις μετά τη μεταμόσχευση Ιστορικό Ανοσοκατασταλτική θεραπεία (παρελθούσα και Τύπος και διάρκεια παρούσα) Αλλεργία σε αντιβιοτικά Αναμνηστικό ιστορικό λοιμώξεων Ιστορικό εκθέσεως Ταξιδιωτικό ιστορικό Προηγουμένη διαμονή, ταξίδι που σχετίζονται με τις γεω­ γραφικά περιορισμένες ενδημικές μυκητιάσεις και/ή παρασιτώσεις, ιδιαιτέρως ελονοσία, Strongyloides stercoralis, κ.λπ. Φυματίωση Έκθεση, προηγούμενο αποτέλεσμα φυματινοαντιδρά σεως, παθολογία στην α/α θώρακα Παράγοντες κινδύνου για αιματογενείς λοιμώξεις Έκθεση σε ζώα Έκθεση σε Brucella spp Επαγγελματική έκθεση Έκθεση σε μικρά παιδιά Διαιτητικές συνήθειες Κατανάλωση ωμού κρέατος, οστρακοειδών, μη παστε ριωμένου γάλακτος Πλήρης φυσική εξέταση (ανασκόπηση συστημάτων) Εργαστηριακές εξετάσεις Φυματινοαντίδραση Ακτινογραφία θώρακα Ακτινογραφία παραρρινίων Γενική και καλλιέργεια ούρων για βακτήρια Ορολογικές εξετάσεις για HIV, CMV, VZV, EBV, Toxoplasma gondii,α ΗΑV, HBV, HCV, σύφιλη Εργαστηριακές εξετάσεις μετά τη μεταμόσχευση Χρώσεις και καλλιέργειες για βακτήρια, ιούς, μύκητες, μυκοβακτηρίδια, κ.λπ. Ορολογικές εξετάσεις, ως ενδείκνυται αΛήπτες καρδιακού μοσχεύματος.

αζιθρομυκίνη από τις μακρολίδες, η λεβοφλοξασίνη από τις φθοριοκινολόνες και η φλουκοναζόλη από τα αζολικά αντιμυκητιασικά, μπορεί να χορηγηθούν, εφόσον προσαρμοσθεί κα­ταλλήλως η δοσολογία τους. Ο σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη λοιμώξεων στους ασθενείς που λαμβάνουν ένα μόσχευμα είναι η ιατρογενής ανοσοκαταστολή. Παρά την πρόοδο στην ανακάλυψη νέων ανοσοκατασταλτικών (κυκλοσπορίνη, tacroli­mus,

αντιλεμφοκυτταρικοί οροί, πολυκλωνικές και μονοκλωνικές αντιθυμοκυτταρικές σφαιρίνες, «ανθρώπεια» χιμερικά αντισώματα), ακόμα δεν έχει βρεθεί εκείνη η ιδεώδης αγωγή που θα προφυλάσσει από την απόρριψη, αλλά και δεν θα προδιαθέτει σε λοιμώξεις. Η κυκλοσπορίνη Α (Sandimmun®, Sandimmun Neoral ®) και ο tacrolimus (Prograf®), ενώ έχουν τελείως διαφορετική χημική δομή, παρουσιάζουν κοινό μηχανισμό δράσεως. Στρέφονται ε­ναντίον της λειτουργίας των Τ-λεμφοκυτ­τάρων, χωρίς

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

855

Πίνακας 34.V.3. Παρούσες και προτεινόμενες ορολογικές δοκιμασίες για δυνητικούς δότες οργάνων (Βritish Transplantation Society, 2003) Παρούσες ορολογικές δοκιμασίες Προτεινόμενες επιπρόσθετες ορολογικές δοκιμασίες HIV 1 και 2 Ag P24 Ag ή HIV RNA HTLV 1 και 2 Ab HBV C Ab HBSAg HBV δ HCV Ab HCV RNA σε δότες ΗCV Ab+ Αντισώματα έναντι τοξοπλάσματος Oρολογικές εξετάσεις για σύφιλη HHV8 Ab CMV Ab EBV Ab (VCA) Ηπατικά ένζυμα (ιδιαιτέρως ALT για κρυψιγενή ηπατίτιδα) Υγρό διαχύσεως από το μόσχευμα: Τράπεζα ορού και DNA βακτηριολογικές εξετάσεις

να καταστέλλουν τη λειτουργία του μυελού των οστών. Ειδικότερα αναστέλλουν την παραγωγή της ιντερλευκίνης-2, με αποτέλεσμα την καταστολή του πολλαπλασιασμού των βοηθητικών Τ-λεμφοκυττάρων (ΤΗ) και την ενεργοποίηση των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων. Με αυτόν τον τρόπο, αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των ΤΗ-λεμφοκυττάρων και την έκφραση των κυτταροκινών που συνδέονται με τα ΤΗ, μειώ­νουν την επακόλουθη ενεργοποίηση διαφόρων κυτταρικών πληθυσμών που ενέχονται στην απόρριψη του μοσχεύματος, όπως των ΤDTH-κυττάρων, ΤC-κυττάρων, ΝΚ λεμφοκυττάρων, των μακροφάγων και των Β-κυττάρων. Η νεφροτοξικότητα αποτελεί την κυριότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της κυκλοσπορίνης, που ενισχύεται ­περαιτέρω από συγχορήγηση υψηλών δό­σεων τριμεθοπρίμης-σουλφαμεθοξαζόλης, άλλων νεφροτοξικών φαρ­μάκων, όπως αμινογλυ­ κο­σιδών, βανκομυκίνης, αμφοτερι­κίνης Β, ακυ­κλοβίρης, γανκυκλοβίρης. Η κετοκοναζόλη και η ερυθρομυκίνη αυξάνουν τα ε­πί­πεδά της στο αίμα, ενώ φάρμακα που διεγείρουν τη δραστηριότητα του κυτοχρώ­ ματος Ρ450, όπως η ισονιαζίδη, ριφαμπι-

κίνη και κοτριμοξαζόλη, επιταχύνουν το μεταβολισμό της και συνεπώς μειώνουν τα επίπεδά της στο αίμα, με επακόλουθο πιθανό κίνδυνο απορρί­ψεως. Λόγω όλων αυτών των αλλη­λοεπι­δράσεων της κυκλοσπορίνης με συχνά συγ­χορηγουμένους φαρμακευτικούς παράγοντες, είναι επιβεβλημένη η παρακολούθηση των επιπέδων της στον ορό. Άλλες συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την κυ­κλοσπορίνη περιλαμβάνουν την ­υπέρταση, ηπατοτοξικότητα, υ­περ­τρίχωση, και την υπερ­πλασία των ούλων. Τα κορτικοστεροειδή είναι γνωστό ότι μέσω της εκκρίσεως ανοσοσφαιρινών, ΙL-5 και IFN-γ, παρεμβαίνουν στην παραγωγή της ΙL-1, αμβλύνοντας τη φλεγμονώδη απάντηση. Η σημερινή τάση στη δοσολογία τους είναι αυτή που επιτρέπει εξισορρόπηση μεταξύ της αποτροπής της απορρίψεως και της αποφυγής των ανεπιθυμήτων ενεργειών τους. Ο tacrolimus (Prograf®) παρουσιάζει κατά 10 περίπου φορές ισχυρότερη δράση από την κυκλοσπορίνη και χρησιμοποιείται για την πρωτογενή ανοσοκασταστολή σε αλ­ λομεταμόσχευση ήπατος και ως θεραπεία

856

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

διασώσεως σε απόρριψη μοσχεύματος, όταν η συμβατική ανοσοκαταστολή έχει αποτύχει, αφού το φάρμακο έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη συχνότητα της οξείας και της ανθεκτικής στα κορτικοειδή απορρίψεως. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες και αλ­ληλεπιδράσεις του tacrolimus είναι παρόμοιες με εκείνες που προτάχθηκαν για την κυκλοσπορίνη. Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ (ΜΜF, Cell­ cept®), όπως και η αζαθειοπρίνη, εμποδίζει την παραγωγή των απαραιτήτων για τη σύνθεση του DNA νουκλεοτιδίων γουα­νίνης, εμποδίζοντας επομένως τον πολλαπλασιασμό των Τ- και Β-λεμφοκυττάρων. Η ΜΜF χορηγείται σε συνδυασμό με κυκλοσπορίνη και κορτικοειδή για την προφύλαξη από οξεία απόρριψη νεφρικού και καρδιακού μοσχεύματος και οι κυριότερες κατά σειρά συχνότητας ανεπιθύμητες ενέργειές της είναι η λευκοπενία και οι γαστρεντερικές διαταραχές. Η αζαθειοπρίνη (Imuran®) δεν αλληλεπιδρά με τα αντιμικροβιακά, αλλά η χορήγησή της συνδέεται με αιματολογική τοξικότητα. Οι αντιλεμφοκυτταρικοί οροί, οι αντιθυμοκυτταρικές σφαιρίνες, και το μονοκλωνικό αντίσωμα ΟΚΤ3 παρασκευάζονται βιολογικά και εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό των Τ-λεμφοκυττάρων. Είναι αποτελεσματικά για την προφύλαξη και την αντιμετώπιση της απορρίψεως. Όσον αφορά στους αντιλεμφοκυτταρικούς ­ορούς (ALSs) και τις αντιθυμοκυτταρικές σφαιρίνες (ΑΤGs), ενώ έχει φανεί ότι διαθέτουν ισχυρή ανοσοκατασταλτική δράση, αυξάνουν την επίπτωση λοιμώξεων από το κυτταρομεγαλοϊό (CMV), τόσο στη μεταμόσχευση καρδιάς, όσο και στη μεταμόσχευση νεφρού. Το daclizumab (Ζena­pax®) και το basiliximab (Simulect®) χορηγούνται μαζί με την κυκλοσπορίνη και τα κορτικοειδή για την αποφυγή ­απορρίψεως σε μεταμόσχευση νεφρού. Συμφώνως με στοιχεία από το ΟΡΤΝ/

SRTR (The U.S. Organ Procurement and Transplantation Network and the Scientific Registry of Transplant Recipients) εντός του 2003, στις ΗΠΑ, πραγματοποιήθηκαν συνολικά 25.076 μεταμοσχεύσεις συμπαγών οργάνων, εκ των οποίων 14.853 αφο­ ρούσαν σε μεταμόσχευση νεφρού, 5364 με­ταμόσχευση ήπατος, 2024 μεταμόσχευση καρδίας, 1080 πνεύμονα, 868 παγκρέα­τοςνεφρού, 343 μεταμόσχευση παγκρέα­τος μετά από μεταμόσχευση νεφρού, 117 μόνο παγκρέατος, 52 εντέρου και 28 μεταμόσχευση πνεύμονα-καρδίας. Τόσο η βραχυχρόνια, όσο και η μακροχρόνια επιβίωση των νεφρικών αλλομο­ σχευμάτων, έχει βελτιωθεί σημαντικά για αρκετούς λόγους. Η εξαφάνιση ουσιωδώς της εμφανιζομένης εντός του πρώτου 24ώρου υπεροξείας απορρίψεως, λόγω του προσχηματισμού αντισωμάτων έναντι του HLA από προηγηθείσες μεταγγίσεις αίματος, μπορεί να αποδοθεί στη χρήση της ανασυνδυασμένης ερυθροποιητίνης για την αντιμετώπιση της αναιμίας της χρονίας νεφρικής ανεπαρκείας. Όμως και οι οξείες κυτταρικές απορρίψεις, εμφανιζόμενες τους πρώτους 6-12 μήνες μετά τη μεταμόσχευση, μειώθηκαν από 40% την εποχή της κυκλοσπορίνης/αζαθειοπρίνης/πρεδνιζόνης, σε 28% με την κυκλοσπορίνη/μυκοφαινολάτη μοφετίλ/πρεδνιζόνη, και σε 8% έως 15% με τα σύγχρονα πρωτόκολλα ανοσοκαταστολής. Το 1/4 περίπου των νεφρικών μοσχευμάτων από ζώντες δότες προέρχεται από, μη εξ αίματος, συγγενείς του λήπτη. Από στοιχεία του UNOS (United Network for Organ Sharing) προκύπτει πλεονέκτημα ακόμα και επί α­σύμβατου ζωντανού μοσχεύματος έναντι ενός ανοσολογικώς πλεονεκτούντος πτωματικού νεφρού, αφού η 5ετής επιβίωση έχει βρεθεί ότι ανέρχεται σε 62% στους λή­πτες πτωματικού μοσχεύματος και σε 75% περίπου σε λήπτες νεφρού από ζωντανούς μη συμβατούς δότες. Η

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

βελτίωση στη μακροχρόνια επιβίωση των νεφρικών μοσχευμάτων σχετίζεται με διάφορες εξελίξεις. Η μείωση των δόσεων της κυ­κλο­σπορίνης συγχορηγουμένης πλέον με μικρές δόσεις ραπαμυκίνης, η αντικα­τά­ σταση του παλαιοτέρου σκευάσματος της κυκλοσπορίνης (Sandimmun®) από νεώτερο σκεύασμα που διαθέτει καλύτερη και προβλεπομένη βιοδιαθεσιμότητα (Sandim­ mun Neoral®), καθώς και οι νεώτεροι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες που χορηγούνται από την αρχή ή ως θεραπεία συντηρήσεως, συνέτειναν σε μεγάλο βαθμό στη βελτίωση αυτή. Συγχρόνως ο καλύτερος έλεγχος της αρτηριακής πιέσεως φαίνεται ότι έχει καθοριστική σημασία για την επιβίωση του νεφρικού μοσχεύματος, αφού ασθενείς με αρτηριακή πίεση έως 140 mmHg έχουν περίπου 70% επιβίωση του νεφρικού αλλομοσχεύματος στα 8 έτη, ενώ η επιβίωση του μοσχεύματος μειώνεται στο 55% για αρτηριακή 160-180 mmHg. Η επιβίωση των ασθενών με νεφρική μεταμόσχευση σήμερα είναι 95% στο 1 έτος και περίπου 90% στα 3-5 έτη. Στα μέσα της δεκαετίας του 1970 η επιβίωση ατόμων άνω των 35 ετών στο 1 έτος ήταν περίπου 60% και για τους νεώτερους περίπου 85%. Στη δεκαετία του 1990 η διαφορά μεταξύ των ηλικιακών ομάδων συρρικνώθηκε στο 5%, με την επιβίωση στο 1 έτος περίπου 90% για τους μεγαλυτέρας ηλικίας ασθενείς και σε >95% για τους νεαρότερους λήπτες. Ο κύριος λόγος για την αξιοσημείωτη αυτή βελτίωση του ποσοστού επιβιώσεως στο 1 έτος είναι η μείωση του ποσοστού θανάτων από λοιμώξεις. Ωστόσο, το προσδόκιμο επιβιώ­σεως πλέον των 10 ετών είναι σημαντικώς μικρότερο από εκείνο του γενικού πληθυσμού. Οι κύριες αιτίες θανάτου μετά τη μεταμόσχευση νεφρού είναι κυρίως τα καρδιαγγειακά νοσήματα, τα κακοήθη νοσήματα και σε μικρότερο βαθμό, σε σχέση με το πρόσφατο παρελθόν, οι λοιμώξεις, ενώ η

857

στεφανιαία νόσος αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου σε μεταμοσχευμένους ασθε­νείς με λειτουργικό μόσχευμα. Η ετή­σια καρδιαγγειακή θνητότητα ανά 1000 αν­θρωποέτη είναι διπλάσια περίπου ­στους λήπτες μοσχεύματος (0.54) από εκείνη του γενικού πληθυσμού (0.28), αλλά ακόμα αναπαριστά το 6% μόνο των υποβαλλομένων σε αιματοκάθαρση ασθενών. ειδη ΛΟΙΜΩΞΕων ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΣΥΜΠΑΓΩΝ ΟΡΓΑΝΩΝ Οι λοιμώξεις αποτελούν το τρίτο μεγάλο πρόβλημα στους μεταμοσχευμένους ασθενείς, μετά τα προβλήματα που ­συνδέονται με τη λειτουργικότητα και την απόρριψη του μοσχεύματος. Αποτελούν την πρώτη αιτία θανάτου τους 4 πρώτους μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Είναι βέβαιο ότι στο μέλλον, με το μεγάλο α­ριθμό των μεταμοσχευμένων, ο ιατρός οποιασδήποτε ειδικότητας θα βρίσκεται όλο και πιο συχνά αντιμέτωπος με το πρόβλημα της λοιμώξεως. Οι ασθενείς με μεταμό­σχευση συμπαγών οργάνων και μυελού των οστών κινδυνεύουν από κοινές λοιμώξεις και από ευκαιριακές. Η πηγή προε­ λεύσεως των λοιμωδών παραγόντων μετά τη μεταμόσχευση αποτελούν οι ενδογενείς μικροοργανισμοί του ασθενούς, το ίδιο το ετερόλογο μόσχευμα και το περιβάλλον. Για να νοσήσει ένα άτομο από μία λοίμωξη απαιτείται η αλληλεπίδραση δύο πα­ραγόντων: ενός παθογόνου αίτιου και ενός καταλλήλου ξενιστή. Οι δύο αυτοί παράγοντες εμφανίζουν μία ημιποσοτική σχέση μεταξύ τους. Αυτό σημαίνει ότι ακόμα και ένα μικρής δυνητικώς μολυσματικότητας αίτιο μπορεί να προκαλέσει απειλητική για τη ζωή λοίμωξη σε έναν ανοσοκατεσταλμένο ξενιστή ενώ όταν η έκθεση σε κάποιο παθογόνο είναι μεγάλη, ακόμα και άτομα με ακέραιο ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να

858

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αναπτύξουν λοίμωξη. Ενώ η ανοσοκαταστολή καθορίζει την αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις, υπάρχει και μία συναφής αλληλεπίδραση μεταξύ ανοσοκαταστολής και ορισμένων ιών, που προσβάλλουν κατά προτίμηση αυτόν τον πλη­θυ­σμό. Ιοί, όπως ο κυτταρομεγαλοϊός (CMV), ο ιός Epstein-Barr (EBV) και ο ιός της ηπατίτιδας Β (HBV) όπως και της ηπατίτιδας C (HCV), αφ’ ενός δρουν σαν τροποποιητές του ανοσοποιητικού συστήματος (προδιαθέτοντας σε επιλοιμώξεις), ενώ αφ’ ετέρου και οι ίδιοι οι ιοί τροποποιούνται αναλόγως με το είδος της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Το είδος της εγ­χειρήσεως, η χρονική της διάρκεια και το όργανο που μεταμοσχεύεται αποτελούν παράγοντες που θα πρέπει να συνεκτιμηθούν. Από το όργανο που μεταμοσχεύεται και το είδος της εγχειρήσεως καθορίζεται κατά κύριο λόγο και το είδος της λοιμώξεως. Θα πρέπει να τονισθεί ότι το ίδιο το μόσχευμα αποτελεί πιθανή πηγή μεταδόσεως λοιμώξεως, γεγονός που δίνει πρωταρχικό ρόλο στην πρόληψη. Το νεφρικό μόσχευμα μπορεί να μεταδώσει τοξόπλασμα, CMV, τους ιούς του απλού έρπητα, τον ΗΒV, τον ΗCV και τον HIV. Ασθενείς με μεταμόσχευση καρδίας κινδυνεύουν από τοξοπλάσμωση και ΗΙV, όταν το μόσχευμα είναι θετικό. Ισχύει ως αξίωμα ότι κατά την άμεση μετεγχειρητική περίοδο η τοπογραφική περιοχή του μο­σχεύματος είναι αυτή που έχει τις περισσότερες πιθανότητες να φλεγμαίνει, λόγω τοπικών συν­θηκών ισχαιμίας και μειωμένης λειτουργικότητάς του. Ιδιαίτερη κατηγορία και εξαί­ρεση αποτελούν οι ασθενείς με μεταμό­σχευση μυε­λού των οστών, όπου δεν υπάρ­χει συγκεκριμένη χειρουργική θέση ευάλωτη για μικροοργανισμούς. Για τις λοιμώξεις σε με­­ταμόσχευση μυελού, στην οποία υπάρχει συνδυασμένη καταστολή της χυμικής και της κυτταρικής ανοσίας, γίνεται αλλού αναφορά (βλέπε Κεφάλαιο 34.ΙΙ).

Η κλινική εκδήλωση της λοιμώξεως γενικώς εξαρτάται από το παθογόνο αίτιο, την προμεταμοσχευτική κατάσταση του λή­πτη, το επίπεδο των ανοσοκατασταλτικών και το χρονικό διάστημα κατά το ο­ποίο εκδηλώνεται η λοίμωξη. Οι παράγοντες κινδύνου για λοίμωξη είναι πολλοί και θα πρέπει να τίθεται μία λογική χρονολογική σειρά, παραγόντων κινδύνου και αιτιολογικής συσχετίσεως. Παρόλο ότι φαί­νεται σαν υπεραπλούστευση, ότι δηλαδή ειδικές λοιμώξεις εμφανίζονται σε συγκεκριμένο χρονικό διάστημα στη διαδικασία της μεταμο­σχεύσεως, ωστόσο είναι επιβοηθητική η διαί­ρεση του χρονικού διαστήματος που ακολουθεί τη μεταμόσχευση σε ειδικές χρονικές φάσεις, η κάθε μία από τις οποίες χα­ρακτηρίζεται από ειδικά ελλείμ­ματα στους μηχανισμούς άμυνας του ξενιστή έναντι στη λοίμωξη και επομένως σχετίζεται με ειδική ομάδα λοιμώξεων (Σχή­μα 34.V.1). Διαφορική διάγνωση Πριν ο πυρετός ή άλλα συμπτώματα αποδοθούν σε λοίμωξη θα πρέπει να γίνει διαφορική διάγνωση από μη λοιμώδη αίτια που μπορεί να μιμηθούν λοίμωξη. Πρώτη στη διαφορική διάγνωση σε οποιοδήποτε εμπύρετο επεισόδιο θα πρέπει να τίθεται η απόρριψη του μοσχεύματος, η οποία μπορεί να μιμηθεί λοίμωξη, με παρουσία πυρετού, μυαλγιών, αρθραλγιών και λευκο­κυτταρώσεως, ενώ τα σημεία της απορρίψεως είναι ορατά μόνο στο υλικό της βιο­ψίας. Σε οποιοδήποτε εμπύρετο εμφανιζόμενο σε ασθενείς με ΜΣΟ, μετά τη λήψη των ενδεικνυομένων καλλιεργειών, θα πρέπει να γίνεται έναρξη εμπειρικής αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας με χορήγηση ευρέος φάσματος αντιβιοτικών. Οποιοδήποτε φάρμακο μπορεί να προκα­ λέσει φαρμακευτικό πυρετό και ειδικότερα οι αρχικές χορηγήσεις του ΟΚΤ3 συν­δέονται με εμφάνιση πυρετού που εισβάλλει με

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

859

Σχήμα 34.V.1. Χρονοδιάγραμμα λοιμώξεων σε μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων.

ρίγος. Η κλινική εικόνα της λοιμώξεως σε ασθενείς με μεταμόσχευση, όπως και στους υπολοίπους ανοσοκατεσταλμένους, μπορεί να είναι άτυπη, με τα κλασσικά ευρήματα της φλεγμονής να απου­σιάζουν. Σημειωτέον ότι η λήψη μεγάλων δόσεων κορτικοειδών ή η σοβαρή λειτουργική ανεπάρκεια κάποιου οργάνου (νεφρού, ήπατος, καρδίας), μπορεί να ­συγκαλύψουν την εικόνα της λοιμώξεως. Πυρετός κατά κανόνα απουσιάζει στην πνευμονία από Pneu­m ocystis jiroveci (PCP), η οποία εμφανίζεται συνήθως με βήχα και δύσπνοια. Η κρυπτοκοκοκκική μηνιγγίτιδα και η προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια, προβάλλουν με ποικίλη νευρολογική σημειολογία. Η δεύτερη ουδέποτε προβάλλει με πυρετό. Επομένως σε εμφάνιση οποιουδήποτε νέου συμπτώματος ή σημείου σε ασθενή με μεταμό­σχευση θα πρέπει να διευρευνάται το ενδεχόμενο της υποκειμένης λοιμώξεως. Η αρχική διαγνωστική προσέγγιση δεν διαφέρει ουσιωδώς από εκείνη στα ανοσοε-

παρκή άτομα που διερευνώνται για λοί­μωξη (γενική αίματος, γενική ούρων, αιμο- και ουρο-καλλιέργειες, ακτινογραφία θώρακα). Είναι επιβεβλημένη η λήψη λεπτομερούς ιστορικού και πρέπει να διενεργείται καθημερινώς σχολαστική και πλήρης φυσική εξέταση με ιδιαίτερη προσοχή στο δέρμα και το στοματοφάρυγγα. Πρόληψη Η καλύτερη προσέγγιση για τις λοιμώξεις στους λήπτες μοσχεύματος είναι η πρόληψή τους, ενώ άπαξ και εγκατασταθεί λοίμωξη είναι ουσιαστικής σημασίας η άμεση και επιθετική διάγνωση και θεραπεία. Εν αναμονή της εκδόσεως σχετικών κατευθυντήριων οδηγιών από την Αμερικανική Εταιρεία Μεταμοσχεύσεων, οι στρατηγικές που εφαρμόζονται για την πρόληψη των λοιμώξεων σε λήπτες συμπαγών οργάνων περιλαμβάνουν: 1. Πρόληψη του CMV. Χορηγείται αντιιική προφύλαξη επί 3 μήνες μετά τη μετα-

860

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μόσχευση για όλους τους οροαρνητικούς λήπτες μοσχεύματος από οροθετικό δότη, ή για τις περιπτώσεις που αμφότεροι (δότης-λήπτης) είναι οροθετικοί και ο ασθενής αντιμετωπίζεται με ATG/ALG/OKT3. Η από του στόματος χορήγηση βαλ-γανκυκλοβίρης επί 3 μήνες μετά τη μεταμόσχευση νεφρού, έχει βρεθεί ότι μειώνει την επίπτωση της νόσου από τον ιό. Σε κάθε περίπτωση, οροαρνητικοί για τον CMV λήπτες που έχουν λάβει οροαρνητικό μόσχευμα θα πρέπει να ­λαμβάνουν προϊόντα αίματος από οροαρνητικούς δό­τες, ή εφόσον αυτό δεν είναι εφικτό, να χρησιμοποιούνται υψηλής αποτελεσματικότητας λευκοκυτταρικά φίλτρα σε κάθε μετάγγιση (ερυθρών ή αιμοπεταλίων). Σε μεταμόσχευση νεφρού από οροθετικό δότη σε οροαρνητικό λήπτη, η συγχορήγηση υπερανόσου σφαιρίνης έναντι του CMV και μετρίων δόσεων ακυκλοβίρης, έχει βρεθεί ότι προλαμβάνει την πρωτογενή λοίμωξη. Στη μεταμόσχευση καρδίας ή/και πνεύμονα, προφυλακτική χορήγηση υψηλών δόσεων γανκυκλοβίρης για 1 μήνα δεν έχει αποδώσει για την πρόληψη της πρωτογενούς λοιμώξεως, αλλά έχει αποδειχθεί ότι προλαμβάνει τη δευτερογενή λοίμωξη. 2. Πριν τη μεταμόσχευση συνιστάται εμ­βολιασμός έναντι του ­πνευμονιοκόκκου, και έναντι του ιού της γρίππης, ετησίως. Επίσης, σε λήπτες που δεν έχουν εμβολιασθεί προηγουμένως, χορηγείται το εμβόλιο ΜΜR, και σε εκείνους χωρίς παρούσα κάλυψη ενδείκνυται εμβολιασμός έναντι του τετάνου και του Haemophilus in­fluenzae τύπου b (Ηib). Οροαρνητικοί για τον HBV λήπτες μοσχεύματος θα πρέπει να εμβολιασθούν για τον αντίστοιχο ιό, ενώ σε νεαράς ηλικίας υποψηφίους λή­πτες θα πρέπει να χορηγείται και το εμβόλιο έναντι της Νeisseria meningitidis (βλέπε Κεφάλαια 73 και 74). 3. Επί 6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση

νεφρού, χορηγείται προφυλακτικώς τριμεθροπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη σε ημερησία βάση, που σε απουσία ανατομικών ανωμαλιών, έχει βρεθεί ότι μειώνει τις λοι­ μώξεις του ουροποιητικού. Παραλλήλως αποτελεί προφύλαξη από PCP και μειώνει τη συχνότητα των λοιμώξεων από Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides και T. gondii. 4. Σε μεταμόσχευση ήπατος, τουλάχιστον 7 ημέρες πριν την επέμβαση, επιχειρείται εκλεκτική για τα Gram-αρνητικά και τους μύκητες αποστείρωση του εντέρου με ειδικά δυσαπορρόφητα αντιβιοτικά από του στόματος (Selective Gut Decon­tamination). Ευρέος φάσματος αντιβιοτικά, η επιλογή των οποίων βασίζεται στην επιδημιολογία της αντοχής του κάθε νοσοκομείου, δίδονται προεγχειρητικώς και παρεντερικά, και συνεχίζονται επί 5 ημέρες μετεγχειρητικώς. Φλουκοναζόλη χορηγείται σε ασθενείς με παρατεταμένη διασωλήνωση ή διεγχειρητικό χρόνο, σε άτομα που ελάμβαναν περιεγχειρητικώς ευρέος φάσματος αντιβιοτικά, σε αυτούς που υποβάλλονται σε αιματοκάθαρση, σε εκεί­νους που θα υποβληθούν εκ νέου σε ερευ­νητική εγχείρηση, ή σε εκείνους που απαι­τούν πολλαπλές μεταγγίσεις. 5. Οι λήπτες πνεύμονα θα πρέπει να λαμβάνουν προφύλαξη έναντι της Pseudo­ monas aeruginosa. Μετά την τοποθέτηση του μοσχεύματος η επιλογή θα καθορισθεί από τα αποτελέσματα των καλλιεργειών (πτυέλων, ενδοτραχειακών εκκρί­σεων) του δότη και του λήπτη. 6. Οροαρνητικοί λήπτες για τον VZV που έρχονται σε επαφή με άτομα με ανεμευλογιά ή ζωστήρα, θα πρέπει να λάβουν την ειδική ανοσοσφαιρίνη (VZIG). 7. H προφύλαξη έναντι λοιμώξεων από ευκαιριακά παθογόνα περιλαμβάνει: · Για τους πρώτους 6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση, ο ασθενής θα πρέπει σε έκθεση στο κοινό να προστατεύεται με

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

μάσκα προσώπου. Επίσης, θα πρέπει να αποφεύγεται η επαφή με πτηνά, γάτες και φρέσκα λουλούδια. · Ισονιαζίδη για 9-12 μήνες χορηγείται σε ιστορικό φυματιώσεως και γνωστής θετικής Mantoux, όταν υπάρχει παθολογική ακτινογραφία θώρα­κα σε συνυπάρχουσες προδιαθεσικές για φυματίωση καταστάσεις (π.χ. σακ­χαρώδης διαβήτης, αχλωρυδρία, υπο­θρε­ψία και στους λήπτες μοσχευμάτων από δότες με ιστορικό ΤΒ ή θετικής Mantoux χωρίς λήψη προφυλάξεως ή επαρκούς θεραπείας). · Προφυλακτική αντιμικροβιακή κάλυψη παρέχεται σε λήπτες καρδίας που υποβάλλονται σε οδοντιατρικές επεμβάσεις, ή σε επεμβατικούς χειρισμούς στο γαστρεντερικό ή ουροποιητικό σύστημα. Παρομοίως, χημειοπροφύλαξη πρέπει να λαμβάνουν και τα άτομα με μεταμόσχευ­ση ήπατος, εφόσον πρόκειται να υποβληθούν σε βιοψία ήπατος ή χολαγγειογραφία. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΣΤΟΝ ΠΡΩΤΟ ΜΗΝΑ ΜΕΤΑ ΤΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ Στον πρώτο μεταμοσχευτικό μήνα παρατηρούνται τρεις κατηγορίες λ­ οιμώξεων: i) Λοιμώξεις που υπήρχαν στο λήπτη του μοσχεύματος πριν από τη μεταμό­σχευση. ii) Λοιμώξεις που μεταδίδονται από το μόσχευμα. iii) Λοιμώξεις μετεγχειρητικές του χειρουργικού τραύματος, πνευμόνων, ουροποιητικού και λοιμώξεις που σχετίζονται με ενδαγγειακούς καθετήρες. Τα αίτια των λοιμώξεων του πρώτου μή­να είναι κυρίως βακτήρια και μύκητες. Σχετικώς με την πρώτη κατηγορία, υπο­ κείμενες χρόνιες λοιμώξεις, που πιθανώς δεν απασχολούσαν πριν από τη με­ταμό­ σχευση, όπως χρονία βρογχίτιδα, χολοκυστίτιδα και εκκολπωματίτιδα, μπορεί να παρουσιάσουν έξαρση με την έναρξη της

861

ανοσοκαταστολής. Επίσης χρόνια νοσήματα, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης σε ασθενείς που έλαβαν νεφρικό μόσχευμα, εξακολουθεί να προδιαθέτει σε λοιμώξεις. Οι λοιμώξεις που μεταδίδονται από το μόσχευμα συμπίπτουν χρονολογικά με το πέρας του πρώτου μεταμοσχευτικού μήνα. Η τρίτη κατηγορία, οι μετεγχειρητικές λοιμώξεις, ευθύνονται για την πλειονότητα των λοιμωδών συμβαμάτων του πρώτου μήνα και τα παθογόνα που τις προκαλούν είναι τα ίδια που ανευρίσκονται μετεγχειρητικώς και σε άτομα με ακέραιο ανοσο­ποιη­τικό σύστημα. Τα συχνότερα ανευρι­σκόμενα παθογόνα στη χειρουργική θέση ή σε βακτηριαιμία, είναι τα Gram-αρνητικά, η Pseudomonas aeruginosa, το Acine­tobacter και η Ser­ratia, ενώ από τους Gram-θετικούς κόκκους επικρατούν ο Sta­phylococcus epider­midis, ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος, οι στρε­πτόκοκκοι και ο εντερόκοκκος, οι πνευμονιόκοκκοι και ο αιμόφιλος. Επειδή οι λοιμώξεις αυτές είναι ενδονοσοκομειακές, εί­ναι απαραίτητη η γνώση των επικρατούντων μικροβιακών στελεχών και της ευαισθησίας τους στο εκάστοτε μεταμοσχευτικό κέντρο. Λοιμώξεις του τραύματος στην περιοχή του στέρνου, που μπορεί να ­συνδυασθούν με μεσοθωρακίτιδα, παρουσιάζονται στο τέλος του πρώτου μήνα σε μεταμόσχευση καρδίας, καρδίας-πνευμόνων και πνευμόνων. Δημιουργία μεσοθωρακίτιδας σε με­ταμόσχευση καρδίας έχει συχνότερα παρατηρηθεί σε ασθενείς που υποστηρίζονται προμεταμοσχευτικά με συσκευές υποστηρίξεως της αριστερής κοιλίας ή με «ολική τεχνητή καρδιά». Η μεσοθωρακίτιδα που συνοδεύει αυτές τις περιπτώσεις, συνήθως προκαλείται από το χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο ή από Gram-αρνητικά βα­κτήρια. Σπανιότερα αίτια μεσοθωρακίτιδας περιλαμβάνουν και τα ταχέως πολλαπλασιαζόμενα μυκοβακτηρίδια. Η υποψία για μεσοθωρακί-

862

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τιδα από τα τελευταία παθογόνα θα πρέπει να εγείρεται, όταν υπάρχουν κλινικά σημεία μεσοθωρακίτιδας και οι καλλιέργειες για βακτήρια είναι αρνητικές. Ασθενείς με μεσοθωρακίτιδα είναι συνήθως βαρέως πάσχοντες και εμφανίζουν πυρετό, ρίγος, ταχυκαρδία, θωρακικό άλγος και λευκοκυττάρωση. Η αξονική τομογραφία θώρακα, με ή χωρίς βιοψία διά βελόνης, είναι χρήσιμη για την έγκαιρη διάγνωση της επιπλοκής αυτής. Θεραπεία εκλογής για τη μεσοθωρακίτιδα που οφεί­λεται στα ­ταχέως πολλαπλασιαζόμενα μυκοβακτηρίδια (Μycobacte­rium fortuitum, M. chelonei), αποτελεί η εν­δοφλέβια χορήγηση αμικασίνης και κεφοξιτίνης, αφού οι παράγοντες αυτοί είναι ανθεκτικοί στα συνήθη αντιφυματικά. Ο­ποιασδήποτε μορφής μεσοθωρακίτιδα α­παιτεί, εκτός από τη χορήγηση του κατάλληλου αντιβιοτικού, και χειρουργική παροχέτευση. Ασθενείς με διπλή μεταμόσχευση πνεύμονα-καρδίας παρουσιάζουν παρόμοιες, αλλά περισσότερες και σοβαρότερες λοιμώξεις, από αυτούς που έλαβαν μόνο καρδιακό μόσχευμα. Η μεγάλη ευαισθησία του μεταμοσχευμένου πνεύμονα σε λοιμώξεις οφείλεται σε συνδυασμό πολλών παραγόντων. Εκτός από την ανοσοκαταστολή και το διαχωρισμό της αναστομώσεως, το πνευμονικό μόσχευμα είναι μονίμως εκτεθειμένο στο εξωτερικό περιβάλλον, ενώ συνυπάρχει μειονεκτική λειτουργία των τοπικών αμυντικών μηχανισμών (κροσσωτού επιθηλίου - ­βλεφαρίδων, εξαφάνιση του αντανακλαστικού του βήχα κάτω από την αναστόμωση της τραχείας). Επιπλέον στη μεταμόσχευση του πνεύμονα υπάρχει ένα μικροπεριβάλλον ασυμβα­τότητας του HLA, αφού τα κυψελιδικά μα­κροφάγα και λεμφοκύτταρα του λήπτη α­ναγκάζονται να «κατοικούν» μέσα στις πνευ­μονικές κυψελίδες του δότη. Μία ενδιαφέρουσα παρατήρηση σε ασθενείς που μεταμοσχεύθηκαν με έναν

πνεύμονα, απο­τελεί η εμφάνιση λοιμώξεως στον αυ­τό­χθονα πνεύμονα. Η εμφάνιση βακτηριακής πνευμονίας, συνήθως στις ­πρώτες 2 εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση πνεύμονα, είναι η συχνότερη λοιμώδης επιπλοκή και τα συνήθως ανευρισκόμενα παθογόνα είναι κυρίως τα εντεροβακτηριακά και η ψευδομονάδα. Η μεταμόσχευση ήπατος παρουσιάζει το μεγαλύτερο αριθμό μετεγχειρητικών λοιμώξεων από όλες τις μεταμοσχεύσεις. Παρά το γεγονός ότι με την καλύτερη πα­ ρακολούθηση των ανοσοκατασταλτικών παραγόντων και τη βελτίωση της εγχειρητικής τεχνικής, υπήρξε σημαντική μείω­ση σε αυτού του είδους τις λοιμώξεις, ωστόσο το πρόβλημα των λοιμώξεων πα­ραμένει. Η μεταμόσχευση ήπατος απαιτεί παρατεταμένο διεγχειρητικό χρόνο, παρουσιάζει αρκετές χειρουργικές τεχνικές δυσκολίες, η δημιουργία εκτεταμένων αιματωμάτων είναι σχεδόν κανόνας και επιπλέον δημιουργεί την ανάγκη αναστομώσεων με μη στείρες περιοχές. Όλοι αυτοί οι παράγοντες προδιαθέτουν σε μετεγχειρητικές λοιμώξεις. Η δημιουργία ηπατικών αποστημάτων, αλλά και αποστημάτων σπληνικών, περικολικών και στην ελάσσονα πύελο, δεν είναι ασυνήθης. Σε ποσοστό περίπου 30% τα αποστήματα αυτά είναι πολυμικροβιακά. Η χολαγγειίτιδα – στις περισσότερες περιπτώσεις χωρίς την παρουσία της κλασσικής τριάδας του Char­cot – και η περιτονίτιδα, είναι συνήθεις μετεγχειρητικές επιπλοκές της μεταμο­ σχεύσεως ήπατος. Οι περισσότερες από αυτές τις λοιμώξεις προκαλούνται από εντε­ ρικά βακτήρια (Gram-αρνητικά αναερόβια και αερόβια, εντερόκοκκοι) και από Candida spp. Συμπερασματικώς ισχύει σαν κανόνας, ότι οποιοδήποτε επεισόδιο ανεξήγητου πυρετού ή βακτηριαιμίας εμφανίζεται τις πρώτες εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση ήπατος, πρέπει να θεωρείται, μέχρι να αποδειχθεί το αντίθετο, ως εκδήλωση κάποιου

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

τεχνικού προβλήματος στην αγγειακή ή την εντεροχολική αναστόμωση. Για τη διάγνωση των επιπλοκών που εμφανίζονται μετά τη μεταμόσχευση ήπατος χρησιμοποιείται η ΜRI, η CT και το υπερηχογράφημα κοιλίας, η χολαγγειο­γραφία και η ηπατική αγγειογραφία, αναλόγως της ενδείξεως. Θεραπευτικώς χορηγείται συνδυασμός αντιβιοτικών που καλύπτουν τη χλωρίδα του ανώτερου τμήματος του λεπτού εντέρου (συνήθως συνδυασμός 2ης ή 3ης γενεάς κεφαλοσπορίνης ή αντιψευδομοναδικής πενικιλλίνης με αμινογλυκοσίδη), ενώ παραλλήλως απαι­τείται χειρουργική αποκατάσταση των τεχνικών προβλημάτων. Οι μυκητιασικές λοιμώξεις του πρώτου μήνα οφείλονται σχεδόν εξ ολοκλήρου σε είδη της Candida και σχετίζονται με τους χειρουργικούς και ιατρικούς χειρισμούς. Αυξημένος αποικισμός με Candida φαίνεται ότι έχει μεγάλη σημασία στη δημιουργία συστηματικών λοιμώξεων στους ανοσοκατεσταλμένους. Έχει παρατηρηθεί ότι γυναίκες, που παρουσιάζουν μεγάλο αποι­κισμό του κόλπου τους με Candida κατά την περίοδο της λήψεως παγκρεατικού μοσχεύματος, βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν εν τω βάθει λοίμωξη του τραύματος με Candida. Φαίνεται ότι αφ’ ενός η διάσπαση του πρωταρχικού βλεννογονοδερματικού φραγμού (με την τοποθέτηση του παγκρέατος στην ελάσσονα πύελο και την παροχέτευση της εξωκρινούς μοίρας μέσα στην ουροδόχο κύστη) και αφ’ ετέρου η παρουσία ενός ξένου σώματος (του καθετήρα στην κύστη), βοη­θούν στην παθογένεση της λοιμώδους αυ­τής επιπλοκής, επιτρέποντας τη μετανάστευση της Candida από το γυναικείο κόλ­πο στην ουροδόχο κύστη και στο παγκρεα­τικό μόσχευμα. Με ανάλογο μηχανισμό, υπερβολικός αποικισμός του γαστρεντερικού σωλήνα μπορεί να αποτελέσει προδιαθεσικό παράγοντα για τη δημιουργία εν τω βάθει λοιμώξεων του τραύματος σε

863

λήπτες ηπατικού μοσχεύματος. Η προφυλακτική χορήγηση ακυκλοβίρης έχει μειώσει σημαντικά την επανενεργοποίηση λοιμώξεων από τον ΗSV σε οροθετικά πριν τη μεταμόσχευση άτομα, ενώ λοιμώξεις από ευκαιριακά παθογόνα δεν εμφανίζονται αυτό το διάστημα. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΤΟ δευτερο εωσ τον εκτο ΜΗΝΑ ΜΕΤΑ ΤΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ Σε αυτήν τη χρονική περίοδο η φύση των λοιμώξεων διαφοροποιείται, αντανακλώντας μία στροφή προς τις λοιμώξεις που οφείλονται σε παθογόνα, τα οποία στο φυσιολογικό ξενιστή ελέγχονται από τους μηχανισμούς της κυτταρικής ανοσίας. Οι περισσότερες και σοβαρότερες λοιμώξεις δημιουργούνται – όπως και ανα­μένεται – τους πρώτους 3-4 μήνες μετά τη μεταμόσχευση, αφού σε αυτήν την περίοδο δρουν αθροιστικώς όλοι οι παράγοντες κινδύνου. O κίνδυνος σοβαρών λοιμώξεων θεωρητικώς υφίσταται πάντοτε για τους ασθενείς αυτούς, αλλά η νοσηρότητα και η θνητότητα από τις λοιμώξεις μειώνεται σημαντικά μετά τους πρώτους 6 μήνες. Οι παράγοντες που καθορίζουν την αυξημένη νοσηρότητα τους πρώ­τους 3-4 μήνες είναι αυτή η ιδία η υποκείμενη νόσος, που πιθανώς ακόμα να υφίσταται και εξαρτάται από το εάν η μεταμόσχευση έγινε για να αντιμετωπισθεί η ιδία η ­νόσος ή κάποια συνέπειά της, και εάν θα αποτελεί και στο απώτερο μέλλον παράγοντα κινδύνου. Η ιδία η χειρουργική επέμβαση, οι πολλαπλοί ιατρικοί χειρισμοί και η πα­ρατεταμένη περίοδος νοσηλείας μαζί με τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα και τη συμπίπτουσα περίοδο επωάσεως για λοίμωξη που είτε προϋπήρχε στο λή­πτη, είτε μεταδόθηκε από το δότη, αποτελούν σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση λοιμώξεως.

864

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Οι λοιμώξεις που παρουσιάζονται τους 2 πρώτους μήνες μετά τη μεταμόσχευση οφείλονται συνήθως σε βακτήρια και μύκητες. Λοιμώξεις που εμφανίζονται από το δεύτερο έως και τον τέταρτο μήνα είναι οι τυπικές μεταμοσχευτικές λοιμώξεις και είναι δυνατόν, αναλόγως με το αίτιο, να διαιρεθούν σε δύο κατηγορίες: i) Ιογενείς λοιμώξεις από ιούς που τροποποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα, όπως ο κυτταρομεγαλοϊός, οι ιοί ηπατίτιδας Β και C και ο ιός Epstein-Barr. ii) Eυκαιριακές λοιμώξεις από ασπεργίλλους, Pneumo­cy­stis jiroveci (PCP), listeria monocytogenes και Nocardia spp. Ο κυτταρομεγαλοϊός (CMV) είναι το συχνότερο ιογενές αίτιο λοιμώξεων σε άτομα με μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων ή μυελού των οστών και αποτελεί σημαντικό αίτιο θνητότητας. Αν και δια­φορετικοί πληθυσμοί έχουν διαφορετικά ποσοστά οροθετικότητας, το 50% και πλέον των υγιών ενηλίκων έχουν τον ιό σε λανθάνουσα κατάσταση. Υπολογίζεται ότι το 75% περίπου των ατόμων με μεταμό­σχευ­ση συμπαγούς οργάνου, στον πρώτο χρόνο μετά τη μεταμόσχευση παρουσιάζουν κάποιες ενδείξεις ενεργού λοιμώ­ξεως από τον ιό. Παρά το γεγονός ότι η επίπτωση της λοιμώξεως φαίνεται να είναι το ίδιο υψηλή σε όλες τις μεταμο­σχεύσεις συμπαγών οργάνων, συμπτωματική νόσος εμφανίζεται στο 25% περίπου των ατόμων που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση νεφρού, καρδίας και ήπατος, αλλά ανέρχεται στο 50% μετά από μεταμόσχευση παγκρέατος ή νεφρού-παγκρέα­τος και ακόμα περισσότερο σε μεταμό­σχευση πνευμόνων-καρδίας. Η πιθανότητα για νόσο από τον ιό είναι ιδιαιτέρως αυξημένη σε άτομα που λαμβάνουν για αποφυγή της απορρίψεως αντιλεμφοκυτ­ταρικά αντισώματα, είτε πολυκλωνικά (αντιλεμφοκυτταρική σφαιρίνη, αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη, αντιλεμφοκυτταρικό ορό), είτε μονοκλωνικά (ΟΚΤ3), που επανενεργοποιούν το λαν-

θάνοντα ιό. H ορολογική κατάσταση του λήπτη πριν τη μεταμό­σχευ­ση καθορίζει τόσο την επίπτωση, όσο και τη σοβαρότητα της νόσου. Η λοίμωξη από CMV μπορεί να παρουσιασθεί με τρεις μορφές σε άτομα που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση: 1) Ως πρωτογενής λοίμωξη, όταν οροαρνητικός λήπτης δεχθεί μόσχευμα ή αίμα θετικό για τον ιό, οπότε η πιθανότητα για συμπτωματική λοίμωξη κυμαίνεται από 50-65%. Συνήθως η εκδήλωση της πρωτογενούς λοιμώξεως είναι σοβαρότερη συγκριτικά με τις επόμενες δύο μορφές. 2) Ως επανενεργοποίηση του ιού σε οροθετικό λήπτη, που επανενεργοποιεί το λανθάνοντα ενδογενή ιό που προέρχεται από λανθανόντως μολυσμένα κύτταρα του αλ­λομοσχεύματος. Η κύρια οδός που έχει ως αποτέλεσμα την ενεργοποίηση του CMV εκλύεται από τον παράγοντα νεκρώσεως του όγκου (TNF), ο οποίος εκλύεται σε μία σειρά πιθανών συμβαμάτων σε άτομα με μεταμόσχευση, όπως σε απόρριψη του αλλομοσχεύματος, σε χορήγηση αντιλεμφοκυτταρικών αντισωμάτων και στη σήψη. Θεωρητικώς όλοι οι οροθετικοί λήπτες θα εμφανίσουν ορολογική ή ιολογική ενεργοποίηση του ιού, αλλά δεν θα αναπτύξουν όλοι λοίμωξη. Η πιθανότητα για συμπτωματική λοίμωξη κυμαίνεται μεταξύ 15-20%. 3) Σε οροθετικούς λήπτες που έλαβαν μόσχευμα από θετικό δότη, είναι δυνατόν η CMV λοίμωξη να εμφανισθεί ως επιλοίμωξη με το στέλεχος του μεγαλοκυτταροϊού του δότη στο 50% των περι­πτώσεων. Περίπου 30% αυτών των ­ατόμων θα εμφανίσουν συμπτωματική λοίμωξη. Οι κλινικές επιπτώσεις της λοιμώξεως από τον CMV μπορεί γενικώς να διακριθούν σε άμεσες που προκαλούν ποικιλία συνδρόμων λοιμωδών νοσημάτων και σε έμμεσες επιπτώσεις. Στις άμεσες επιπτώσεις περιλαμβάνονται πυρετός και μονοπυρήνωση,

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

λευκοπενία και θρομβοπενία, πνευμονία, βιοχημική ηπατίτιδα, οισοφαγίτιδα, κολίτιδα, παγκρεατίτιδα και αμφιβληστροειδίτιδα. Στις έμμεσες επιπτώσεις συγ­καταλέγονται η ανοσοκαταστολή που προκαλεί ο ιός και η οποία προδιαθέτει σε ευ­­καιριακές λοιμώξεις, οξεία ή/και χρόνια βλάβη του μοσχεύματος και η ογκογένεση [ιδιαιτέρως ο ιός αυξάνει κατά 7-10 φορές τον κίνδυνο για εμφάνιση της συν­δεό­μενης με τον ιό Epstein-Barr μεταμο­σχευ­ματικής λεμφοϋπερπλαστικής νόσου (PTLD)]. Η αμφίδρομης κατευθύνσεως σχέ­ση μεταξύ του CMV και των προαναφερθεισών καταστάσεων, αλλά και με τον ιό της ηπατίτιδας C, τον EBV και τον ιό του ερπητοϊού-6 (HSV-6), καθορίζεται από την παραγωγή κυτταροκινών, χημειοκινών και αυξητικών παραγόντων. Όλες οι προαναφερθείσες καταστάσεις ρυθμίζουν προς τα πάνω (upregulate) το επίπεδο αναδιπλασιασμού του CMV. Από την άλλη πλευρά, ο CMV αυξάνει το ιικό φορτίο και την εξέλιξη της ηπατικής νόσου που οφείλε­ται σε ηπατίτιδα C, αυξάνει τον κίνδυνο για PTLD και έχει μείζονα σημασία στην εμφάνιση οξείας ή χρόνιας βλάβης του μοσχεύματος. Δεν έχει όμως δοθεί ακόμα απάντηση για το εάν προηγείται ο ιός ή η απόρριψη του μοσχεύματος. Δεδομένου ότι η μακροχρόνια αντι-ιική προφύλαξη έχει συνδυασθεί με αυξημένο ποσοστό οψίμων υποτροπών και άτυπη παρουσίαση της νόσου, η λοίμωξη από το CMV θα πρέπει να τίθεται στη διαφορική διάγνωση σε κάθε ανεξήγητη νόσο που εμφανίζεται ακόμα και πέραν του διαστήματος του 6μήνου. Στις συνήθεις εξετάσεις ανευρίσκεται λευκοπενία και βιοχημική ηπατίτιδα. Για τους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς ­ισχύει ως γενικός κανόνας ότι η αντισωματική απάντηση σε μικροβιακή εισβολή μπορεί να είναι εξασθενημένη, να καθυστερήσει ή ακόμα και να ελλείπει. Επομένως, η άνο­δος των IgM και IgG (σε 4πλάσιο επίπεδο) μπορεί

865

να καθυστερήσει στην πρωτογενή λοίμωξη και επομένως η χρήση τους περιορίζεται για την αναδρομική διάγνωση. Ωστόσο, οι ορολογικές εξετάσεις ­έχουν αξία για τον προσδιορισμό της αντισωματικής καταστάσεως του δότη και λήπτη στο παρελθόν, επιτρέποντας έτσι την κα­τηγοριοποίηση των ασθενών όσον αφορά στον κίνδυνο για νόσηση από CMV στη μετά τη μεταμόσχευση περίοδο, γεγονός που καθορίζει και την προληπτική θεραπεία που θα χορηγηθεί. Η ανεύρεση των χαρακτηριστικών μεγάλων κυττάρων στις καλλιέργειες είναι πρακτικά άνευ κλι­ νικής αξίας για την πρώιμη διάγνωση και αντιμετώπιση, αφού απαιτούνται αρκετές εβδομάδες για την καλλιέργεια. Η καλύτερη εκτίμηση κλινικώς σημαντικής νόσου είναι η ιαιμία, παρά η απέκκριση του ιού στα ούρα ή το σίελο. Τα αποτελέσματα των δύο τεχνικών, της δοκιμασίας ανιχνεύσεως του pp65 αντιγόνου του CMV και της ποσοτικής PCR στο αίμα, είναι συγκρίσιμα και η ημιποσοτική φύση αυτών των διαγνωστικών προσεγγίσεων επιτρέπει με διαδοχικές μετρήσεις να εκτιμάται το επίπεδο της λοιμώξεως και η επίδραση της θεραπευτικής αγωγής. Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι ιαιμία ανευρίσκεται συ­νήθως 2-5 ημέρες πριν την εκδήλωση κλινικής συμπτωματολογίας και επομένως μπορεί να αρχίσει αγωγή σε ασθενείς που τη χρειάζονται. Η δοκιμασία ανιχνεύσεως του pp65 αντιγόνου του CMV ανιχνεύει την όψιμη δομική πρωτεΐνη pp65 του ιού, που παράγεται στα πολυμορφοπύρηνα. Γί­νεται κυρίως σε αίμα και στο ΕΝΥ, με ευ­αισθησία 89% και ειδικότητα που φτάνει στο 100%. Η PCR όμως αποτελεί σήμερα τη μέθοδο εκλογής για τη διάγνωση και την παρακολούθηση της νόσου από CMV. Η μέθοδος παρέχει αποτελέσματα εντός 4-48 ωρών και την ικανότητα για ποσοτικά επίπεδα του DNA του CMV, τα οποία είναι χρήσιμα για την πρόγνωση της λοιμώξεως και για την παρακολούθηση της ανταποκρίσεως στην

866

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αντι-ιική θεραπεία, ενώ μπορεί να χρησιμοποιηθεί και ως δεί­κτης παρακολουθήσεως (surrogate marker) για αντί­σταση στην αντιιική θεραπεία και την κλι­νική υποτροπή σε αυτούς τους ασθενείς. Η μέθοδος διαθέτει υψηλή ευαισθησία 95-100%, αλλά η ειδικότητά της είναι μάλλον χαμηλή. Σε κάθε περίπτωση νόσου από CMV θα πρέπει να γίνεται σκέψη για μείωση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Ως πρώ­ της γραμμής θεραπεία σε μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων και εγκατεστημένη νόσο από CMV θεωρείται η ενδοφλέβιος χορήγηση γανκυκλοβίρης (σε δόση 5 mg/ kg, δις ημερησίως, με μείωση της δόσεως σε νεφρική δυσλειτουργία), ή από του στόματος βαλγανκυκλοβίρης, επί 2-3 εβδομάδες. Συχνά απαιτείται συγχορήγηση G-CSF λόγω της ουδετεροπενίας που προκαλείται τόσο από τον ίδιο τον ιό, όσο και από την τοξικότητα της γανκυκλοβίρης. Η ­ακριβής χρονική διάρκεια της ­χορηγήσεως αντι-ιικής αγωγής αποτελεί αντικείμενο συζητήσεων, αφού με τη συνήθη αγωγή των 2-3 εβδομάδων, ο κίνδυνος εμφανίσεως υποτροπής είναι αυξημένος. Πάντως, σε ασθενείς που απαιτούν έντονη και παρατεταμένη ανοσοκατασταλτική αγωγή, σε εκείνους με υψηλό ιικό φορτίο και όταν υπάρχει ασυμβατότητα 6 αντιγόνων του ΜHC – παράγοντες που σχετίζονται με υποτροπή της λοιμώξεως – θεωρείται σκό­πιμη η χορήγηση συστηματικών δόσεων της γανκυκλοβίρης (ή βαλγανκυκλοβίρης) έως την εξαφάνιση όλων των ενδείξεων της ιαι­μίας και συνέχιση με από του στόματος αγωγή επί 1-3 ακόμα μήνες. Η φωσκαρνέτη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για πρόκληση σοβαρής νεφροτοξικότητας και τίθεται ως δεύτερης ­επιλογής φάρμακο στις περιπτώσεις με αποδεδειγμένη αντοχή στη γανκυκλοβίρη. Η σιδοφοβίρη, ένα νουκλεοτιδικό ανάλογο, έχει σπανίως χρησιμοποιηθεί σε μεταμόσχευση οργάνων γιαυτό και χρη­σιμοποιείται

ως τρίτης γραμμής παράγοντας, μετά την αποτυχία των άλλων δύο φαρμάκων. Η ηπατίτιδα C αποτελεί τη συχνότερη αιτία μετα-μεταμοσχευτικής ηπατίτιδας σε μεταμόσχευση νεφρού. Πηγή μεταδόσεως, όπως και για τους άλλους ιούς της ηπατίτιδας, είναι είτε το μόσχευμα, είτε μεταγγίσεις αίματος. Η πιθανότητα θετικός δότης να μεταδώσει τον ιό της ηπατίτιδας C προσεγγίζει το 100%. Άτομα που έλαβαν ηπατικό μόσχευμα λόγω ηπατικής ανε­ παρκείας τελικού σταδίου από ηπατίτι­δα C και με ιαιμία πριν τη μεταμόσχευση, εντός 5ετίας από τη μεταμόσχευση, εμφά­νισαν ηπατίτιδα στο μόσχευμα σε ποσοστό 90% και κίρρωση σε ποσοστό 20%, σε σύγκριση με 20% και 5%, αντιστοίχως, σε άτομα που είχαν ηπατική μεταμόσχευση για νόσο μη σχετιζόμενη με τον ΗCV. Πα­ρά το γεγονός ότι μερικοί ασθενείς εμ­­­φανίζουν υποτροπή της ιαιμίας μετά τη μεταμόσχευση χωρίς σημαντική ιστολο­γική βλάβη, η εξέλιξη της HCV ηπατίτιδας ποικίλλει ευρέως, με μετάπτωση σε κίρρωση έως και στο 30% των περιπτώσεων, στα 5 έτη. Ηλικία άνω των 45 ετών, λοίμω­ξη με το γονότυπο 1b, υψηλό RNA του HCV, ανοσο­καταστολή εφόδου, αντιμετώπιση της απορρίψεως με δόση μεγαλύτερη των 2 g μεθυλπρεδνιζολόνης ή με ΟΚΤ3 και πρώι­μη, σοβαρή ιστολογική υποτροπή, απο­τε­λούν πτωχούς προγνωστικούς παράγοντες. Οι δοκιμασίες που ελέγχουν τον τίτλο αντισωμάτων στο λήπτη δεν είναι αρκετά ευαίσθητες και νεώτερες μέθοδοι, όπως η PCR και η ανάλυση κλάσματος της αλυσίδας του DNA, εξασφαλίζουν ασφαλέστερα τη διάγνωση. Μετά την εισαγωγή στη θεραπευτική της πεγκυλιωμένης ιντερφερό­νης και της ριμπαβιρίνης, η αντιμετώπιση της ηπατίτιδας C έχει βελτιωθεί σε ανοσοεπαρκή άτομα. Τουναντίον, μονοθεραπεία με ιντερφερόνη ή ριμπαβιρίνη, αποδείχθηκε αναποτελεσματική σε λοίμωξη ΗCV του

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

ηπατικού μοσχεύματος, με ποσο­στά εμμένουσας ιολογικής απαντήσεως από 0-2.5%. από διάφορες μεταμοσχευτικές ομάδες εξετάζεται το ενδεχόμενο αντι­μετωπίσεως αυτών των περιπτώσεων με συνδυασμό ιντερφερόνης-α (ή πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης) και ριμπαβιρίνης, είτε προληπτικά, είτε μετά από εγκατεστη­μένη νόσο. Από το Αμερικανικό Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας συνιστάται εμβολιασμός για τους ιούς ΗΑV και τον HBV για όλους τους α­σθενείς με λοίμωξη από HCV. Υψηλής δόσεως (40 μg) εμβόλιο έναντι του HBV, πριν τη μεταμόσχευση, σε μικρά μεσοδιαστήματα (0, 1 και 2 μήνες), ανεβάζει το πο­σοστό ανταποκρίσεως σε ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη, που αναμένουν να λάβουν με­ταμόσχευση ήπατος. Γενικώς η πρόγνωση της ηπατίτιδας C σε ασθενείς με μεταμόσχευση φαίνεται, από τη μέχρι τώρα εμπειρία, καλύτερη από αυτήν της ηπατίτιδας Β. Η ηπατίτιδα Β εξακολουθεί να αποτελεί σημαντικό πρόβλημα για τους ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος. Σε κέντρα που δεν εφαρμόσθηκε επαρκής προφύλαξη με την ειδική ανοσοσφαιρίνη, σε ασθενείς που μεταμοσχεύθηκαν λόγω κιρρώσεως από τον ΗΒV, η επανεμφάνιση της λοιμώξεως ήταν ο κανόνας. Αυτός ήταν και ο λόγος που μόλις μία δεκαετία πριν, ηπατική νόσος συνδεομένη με τον ΗΒV εθεωρείτο αντένδειξη για ηπατική μεταμόσχευση. Μετά την έναρξη, το 1987, εφαρμογής πρωτοκόλων για μακροχρόνια χρήση της ανοσοσφαιρίνης για την ηπατίτιδα Β (ΗΒΙg) προκειμένου να προληφθεί η υποτροπή, η ηπατίτιδα Β αποτελεί πλέον αποδεκτή ένδειξη για ορθότοπο μεταμόσχευση ήπατος, με αποτελέσματα παρόμοια με ­εκείνα των ατόμων που παίρνουν ηπατικό μό­σχευμα για ηπατική νόσο με αρνητικό το ΗbsAg. Οι ακριβείς μηχανισμοί για το πως η ΗΒΙg προστατεύει από υποτροπή της λοιμώξε-

867

ως δεν είναι γνωστοί, αλλά εικάζεται ότι εξουδετερώνει τον κυκλοφορούντα ιό με το σχηματισμό ανοσοσυμπλε­γ μάτων ή ότι δεσμεύει δυνητικούς υποδοχείς για τον HBV. Aν και δεν υπάρχει ο­μο­φωνία για τη διάρκεια θεραπείας, την οδό και τη συχνότητα χορηγήσεώς της, ή για τον τίτλο του anti-HBs που προλαμβάνει τη λοίμωξη, το εύρημα της παρουσίας DNA του ΗBV στα μονοπύρηνα του περιφερικού αίματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ΗΒΙg, καθώς και το υψηλό ποσοστό υποτροπών μετά τη διακοπή της, υποδεικνύουν την εσαεί πιθανότητα για λοίμωξη του μοσχεύματος. Στο 20% περίπου η ανοσοπροφύλαξη με την ΗΒΙg θα αποτύχει, με επανεμφάνιση του ΗBsAg και του HBV DNA. Στο ήμισυ αυτών των περιπτώσεων αιτία της υποτροπής αποτελεί η εμφάνιση μεταλλάξεως στον «α» καθοριστή της πρωτεΐνης επιφανείας, την πρω­ταρχική περιοχή δεσμεύσεως του αντισώματος του HBV. Δεδομένου του υψηλού κόστους της ΗΒΙg, επιχειρείται η ανεύρεση στρατηγικών συνδυασμού που θα είναι αποτελεσματικές και πλέον οικονομικές. Σε έναν αριθμό κλινικών μελετών μετά την αρχική χορήγηση ΗΒΙg ενδοφλεβίως, έγινε στροφή σε ενδομυϊκή χορήγησή της, ενώ άλλοι ερευνητές βρήκαν προστατευτικούς τίτλους anti-Hbs με το συνδυασμό λαμιβουδίνης και χαμηλών δόσεων ΗΒΙg. Οι συστηματικές μυκητιασικές λοιμώξεις, κυρίως από είδη της κάντιντα και του ασπεργίλλου, που μπορεί να προκληθούν σε αυτή τη μετα-μεταμοσχευτική περίοδο, αποτελούν το σπουδαιότερο αίτιο νοσηρότητας και θνητότητας για τους μεταμο­σχευμένους. Η επίπτωση των λοιμώξεων από μύκητες και άλλα ευκαιριακά παθογόνα, μετά τη μεταμόσχευση, καθορίζεται από τη σχέση δύο παραγόντων: την επιδημιολογική έκθεση του ατόμου και του αθροίσματος όλων των παραγόντων που συμβάλλουν στην προδιάθεση (ή την αντίσταση) για

868

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λοίμωξη. Εμφάνιση συστηματικής μυκητιασικής λοίμωξης μπορεί να προκύψει από: 1) Ενεργοποίηση παλαιάς λοιμώξεως. 2) Δημιουργία πρωτογενούς λοιμώξεως. 3) Εμφάνιση εκ νέου λοιμώξεως, σε περιπτώσεις στις οποίες η ανοσία που είχε αναπτυχθεί πριν από τη μεταμόσχευση από επανειλημμένες εκθέσεις σε ­κάποιο παθογόνο, εξασθενεί λόγω της ανοσοκαταστολής, με αποτέλεσμα εφόσον το άτομο εκτε­θεί στο ίδιο παθογόνο να εμφανισθεί συστηματική μυκητιασική λοίμωξη. Λοιμώξεις από μύκητες συχνά συνυπάρχουν με ιογενείς λοιμώξεις, και μάλιστα με εκείνες που προκαλούνται από ερπητοϊούς, ιδίως το CMV, αλλά και τον EBV, HHV-6 και HCV. Το συνηθέστερο αίτιο μυκητιασικών λοιμώξεων σε μεταμόσχευση είναι η Candida albicans. Το φάσμα των κλινικών συνδρόμων που μπορεί να προκαλέσει η Candida, κυμαίνεται από τις αθώες επιφανειακές λοιμώξεις, όπως η στοματοφαρυγγική καντιντίαση, έως την απειλητική για τη ζωή σήψη με σπλαγχνική διασπορά. Η συχνότερη μυκητιασική λοίμωξη στους ασθενείς με μεταμόσχευση είναι η στοματοφαρυγγική καντιντίαση. Τη μεγαλύτερη πιθανότητα για εμφάνιση συστηματικών μυκητιασικών λοιμώξεων παρουσιάζουν οι ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος και παγκρέατος. Οι μυκητιασικές λοιμώξεις στις μεταμοσχεύσεις καρδίας και νεφρού είναι κυρίως επιφανειακές. Μερικές φορές, σε διαβητικούς με μεταμόσχευση νεφρού, δυ­ν ατόν να αναπτυχθεί μικτή, μυκητιασική και βακτηριακή, εν τω βάθει λοίμωξη του χειρουργικού τραύματος. Σε αυτή την ομά­δα αρρώστων επίσης, η παρουσία της Can­dida στα ούρα έχει συνδυασθεί με αυξημένη ανάπτυξη αποφρακτικής ­ουροπάθειας λόγω του σχηματισμού μυκητιασικών αθροί­σεων (fungus balls) στην πυελοουρητηρική συμβολή. Η συστηματική ασπεργίλλωση, σε ασθε-

νείς με μεταμόσχευση, είναι η σπουδαιότερη αιτία θνητότητας από μυκητιασική λοίμωξη. Ο ασπέργιλλος βρίσκεται παντού στο περιβάλλον. Επιδημική εμφάνιση συστηματικών λοιμώξεων έχει αναφερθεί σε μεταμοσχευτικά κέντρα, στη γειτονία των οποίων εκτελούνταν οικοδομικές ­εργασίες ή σε κέντρα με μολυσμένα συστήματα εξα­ ερισμού. Λόγω της μεταδόσεως μέσω των αναπνευστικών οδών, ο πνεύμονας αποτελεί την πρώτη συνήθως εστία εντοπίσεως, ενώ προσβολή των παραρρινίων είναι αρκετά συνήθης. Είναι χαρακτηριστική η αγγειοτρόπος προτίμηση του ασπεργίλλου με διείσδυση στα αιμοφόρα αγγεία των ιστών που προσβάλλονται. Ο κίνδυνος για συστηματική ασπεργίλλωση καθορίζεται κυρίως από περιβαλλοντικούς παράγοντες, αλλά μεγαλύτερη πιθανότητα νοσήσεως έχουν οι ασθενείς με προηγού­μενη λοίμωξη από CMV και εκείνοι που έλαβαν θεραπεία για απόρριψη με κορτικοειδή, με ή χωρίς αντιλεμφοκυτταρικά αντισώματα. Από τη στιγμή που η λοίμωξη παρουσιάσει μεταστατική διασπορά, η έκβαση είναι σχεδόν πάντα μοιραία. Παραδοσιακά, η αμφοτερικίνη Β θεωρείται η θεραπεία εκλογής, σε δόσεις 1 mg/kg την ημέρα και ενώ συχνά απαι­τείται δόση 1.5 mg/kg. Ωστόσο, ο συνεργικός νεφροτοξικός συνδυασμός κυκλοσπορίνης/ αμφοτερικίνης μπορεί να οδηγήσει σε επιτάχυνση της νεφρικής δυσλειτουργίας και σε εμφάνιση ιδιοσυγκρασιακής νεφροτοξι­κής αντιδράσεως, με αποτέλεσμα την πρόκλη­ ση ολιγουρικής νεφρικής ­α νεπαρκείας, α­κό­μα και με τη χορήγηση μόνο 10 mg αμ­φοτερικίνης. Παρά το σημαντικά χαμη­ λότερο κόστος της συμβατικής αμφοτερικίνης Β, η χρήση της στις ΗΠΑ σε ασθενείς με μεταμόσχευση και μυκητιασική λοίμωξη αποφεύγεται, λόγω των συνδεομένων με την έγχυση ανεπιθυμήτων ενερ­γειών της και της νεφροτοξικότητας, και προτιμάται η χορήγηση των λιπιδιακών σκευασμάτων. Η

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

λιποσωματική αμφοτερικίνη Β φαίνεται να έχει τα μικρότερα ποσοστά σχετιζομένων με την έγχυση ανεπιθυμήτων ενεργειών και νεφροτοξικότητας. Εντούτοις μερικοί ασθενείς με νεφρική ή ενδοπεριτοναϊκή λοίμωξη φαίνεται να απαντούν λιγότερο καλά με τη λιπιδιακή, σε σύγκριση με τη συμβατική αμφοτερικίνη Β. Για ασθενείς με συστηματική μουκορμύκωση (Zygomycetes spp), η λιποσωμιακή αμφοτερικίνη αποτελεί σήμερα το φάρμακο εκλογής. Μεταξύ των αζολών, η φλουκοναζόλη έχει τη μικρότερη, αλλά κυμαινομένη, αλληλεπίδραση με το ηπατικό ενζυμικό σύστημα του Ρ450. Σε ασθενείς με προηγουμένη έκθεση στη φλουκοναζόλη ή με λοίμωξη από άλλα είδη εκτός της C. albicans, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα ανθεκτικότητας στη φλουκοναζόλη. Η ιτρακοναζόλη και η βορικοναζόλη έχουν σημαντικές αλληλεπιδράσεις με το Ρ450, αυξάνοντας τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης και του tacrolimus στο 3-5/πλάσιο, ενώ σε μερικούς ασθενείς προκαλούν ηπατοτοξικότητα και καταστολή των επινεφριδίων. Η κασποφουνγκίνη φαίνεται ότι πλεονεκτεί όσον αφορά τις πιθανές αλληλεπιδράσεις (βλέπε Κεφάλαιο 18). Η βορικοναζόλη και τα λιπιδιακά σκευάσματα της αμφοτερικίνης Β αποτελούν σή­μερα τους πρώτης ­γραμμής παράγοντες για την αντιμετώπιση της συ­στημα­τικής ασπεργιλλώσεως, και πιθανώς φάρμακα εκλογής, ειδικώς η βορικοναζόλη, για ασθενείς με συστηματικές ­μυκητιάσεις από Scedosporium spp, Aspergillus terreus, και πιθανώς από Fusa­rium spp. Από τις εχι­ νοκανδίνες, η κασποφουνγκίνη έχει μυ­κητο­ κτόνο δραστικότητα έναντι των δια­φό­ρων ειδών της Can­dida, συμπεριλαμβα­νομένων και ειδών αν­θεκτικών στη φλου­κο­ναζόλη αλλά μυκη­τοστατική δραστικότη­τα έναντι των στελεχών Asper­gillus spp. Επιπλέον δεν α­π εκκρί­ν εται σε ικανοποιητικές ­πυκνότητες από την ουροποιητική οδό. Στις

869

ΗΠΑ, η κασποφουνγκίνη θεωρείται σή­μερα από κοινού με τη φλουκοναζόλη και την αμ­ φοτερικίνη, ένα από τα φάρμακα εκλογής για την αντιμετώπιση της καντινταιμίας. Οι αλληλεπιδράσεις της κασποφουνγκίνης με την κυκλοσπορίνη δεν είναι σημαντικές. Η Ρneumocystis jiroveci αποτελεί το συ­ χνότερο αίτιο πνευμονίας από ευκαιριακά παθογόνα στους ασθενείς με μεταμόσχευ­ ση. Εάν δεν δοθεί χημειοπροφύλαξη, εμφανίζεται σε ένα ποσοστό περίπου 10% των μεταμοσχευμένων στους 6 πρώτους μεταμοσχευτικούς μήνες. Κυρίως εμ­φα­ νίζεται 1-4 μήνες μετά τη μεταμόσχευ­ση, σε συνδυασμό με λοίμωξη από CMV, αλλά και στην απώτερη μεταμοσχευτική περίοδο στους ασθενείς εκείνους που πε­ρι­γρά­φονται ως έχοντες χρονίως κακή υγεία (chronic ne’er-do-wells). Η επιλοίμω­ξη με ΡCP, μετά από λοίμωξη με CMV, φαίνεται να συνδέεται με τη βλάβη της λειτουργίας των κυψελιδικών μακροφάγων που προ­καλεί ο ­κυτταρομεγαλοϊός. Η κλινική εικόνα και τα ακτινολογικά ευρήματα της πνευμονίας είναι τα ίδια με αυτά που αναφέρθηκαν και για τους υπoλοίπους ανο­σοκατεσταλμένους ασθενείς. Επειδή η από άτομο σε άτομο μετάδοση είναι πιθανή, η απομόνωση των ατόμων με λοίμωξη από ΡCP είναι επιθυμητή (βλέπε Κεφάλαιο 65.ΙΙ). Ευκαιριακές λοιμώξεις από τον Cryp­to­ coccus neoformans παρατηρούνται σπανίως τους πρώτους 4-6 μήνες μετά τη με­ ταμόσχευση και συνήθως εμφανίζονται μετά τους πρώτους 6 μετα-μεταμοσχευτικούς μήνες στους ασθενείς με χρονίζοντα προβλήματα (chronic ne’er-do-wells). Πύλη εισόδου και για τον κρυπτόκοκκο α­πο­τελεί ο πνεύμονας. Ακολουθεί αιματογενής διασπορά συνήθως στο δέρμα και στο ΚΝΣ. Η πνευμονική νόσος τις περισσότερες φορές είναι ασυμπτωματική ή μπο­ρεί να εκδηλωθεί ως γριππώδης συνδρομή. Η ακτινογραφία θώρακα αποκαλύ­πτει πνευμονική διήθηση

870

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ή σχηματισμό οζιδίου. Μεταστατική διήθηση του δέρματος, με σχηματισμό βλατίδων, κυτταρίτιδας, όζων ή μη ειδικών βλαβών, αποτελεί την πρώτη εκδήλωση της λοιμώξεως από τον κρυ­πτόκοκκο στο 1/3 περίπου των περιπτώσεων. Σε αυτό το σημείο θα πρέπει να τονισθεί για άλλη μια φορά ότι το δέρ­μα αποτελεί όργανο-στόχο, και μάλιστα πολλές φορές τον πρώτο, για διάφορες συστηματικές λοιμώξεις που προκαλούνται από βακτήρια, την Candida, τον ασπέργιλ­ λο, τη νοκάρδια, τα άτυπα ­μυκοβακτηρίδια, τον CMV και τον κρυπτόκοκκο. Επομένως ισχύει το αξίωμα ότι σε ασθενείς με μεταμόσχευση που εμφανίζουν νέα ή ασυνήθιστη δερματική βλάβη θα πρέπει να διενεργείται αμέσως βιοψία δέρματος. Στην περίπτωση λοιμώξεως από κρυπτόκοκκο η θεραπεία με την έγκαιρη διάγνωση από βιοψία δέρματος έχει μεγαλύτερη πιθανότητα επιτυχίας, όταν η νόσος δεν έχει επεκταθεί ακόμα στο ΚΝΣ. Ο κρυπτόκοκκος αποτελεί το κλασσικό αίτιο υποξείας-χρόνιας μηνιγγίτιδας για τους ασθενείς με λήψη μοσχεύματος. Η συνήθης κλινική εικόνα που παρατηρείται είναι πυρετός και κεφαλαλγία, ενώ η κλινική εικόνα που απαντάται σε ασθενείς με ΑΙDS στους οποίους προέχει η μεταβολή του επιπέδου συνειδήσεως και ο μηνιγγισμός, σπανίως παρατηρείται στους ασθενείς με μεταμόσχευση. Θεραπεία εκλογής για ασθενείς με μεταμόσχευση και κρυ­πτοκοκκική λοίμωξη αποτελεί η φλουκοναζόλη (βλέπε Κεφάλαια 34.Ι και 58). Στις γεωγραφικώς περιορισμένες συστη­ ματικές μυκητιάσεις, που μπορεί να προσβάλλουν ασθενείς με μεταμόσχευση, πε­ριλαμβάνεται η ιστοπλάσμωση, η κοκκι­ διο­ει­δομύκωση και η βλαστομύκωση. Αν και η Ελλάδα δεν αποτελεί περιοχή ενδημικότητας, υπάρχει το ενδεχόμενο να παρατηρηθούν και στη χώρα μας μεμονωμένα περιστατικά, αφού αναζωπύρωση αυτών

των μυκητιάσεων μπορεί να παρατηρηθεί σε άτομα που είχαν εκτεθεί ακόμα και πριν από πολλά χρόνια στους παράγοντες αυτούς. Η συχνότερη από τις τρεις αυτές μυκητιάσεις σε ασθενείς με μεταμόσχευση είναι η ιστοπλάσμωση (βλέπε Κεφάλαιο 58). Πρωτόζωα (Τoxoplasma gondii) και παράσιτα (Strongyloides stercoralis), που προ­φανώς παραμένουν σε λανθάνουσα κατάσταση στο λήπτη του μοσχεύματος, μπορεί να δραστηριοποιηθούν κατά τη μεταμεταμοσχευτική περίοδο και να γίνουν αιτία σοβαρών λοιμώξεων. Πρωτογενής τοξοπλάσμωση σπανίως πα­ ρατηρείται σε ΜΣΟ και έχει κυρίως αναφερθεί σε μεταμοσχεύσεις καρδίας. Η λοίμωξη εκδηλώνεται πρωίμως, 4-6 εβδομάδες μετά την τοποθέτηση θετικού μο­σχεύ­ματος σε οροαρνητικό λήπτη. Η κλινική εκ­δήλωση της νόσου είναι μη ειδική και συνηθέστερα εκδηλώνεται ως εγκεφαλίτιδα, αλλά μπορεί να προβάλλει και ως πνευ­μονίτιδα, μυοκαρδίτιδα και ως γενικευμένη νόσος. Η ενδομυοκαρδιακή βιοψία αποκαλύπτει σε πολλές, αλλά όχι όλες τις περιπτώσεις, την παρουσία των χαρακτηριστικών κύστεων του τοξοπλάσματος. Η ανεύρεση μυοκυτταρικής νεκρώ­σεως ή ινώσεως, χωρίς την παρουσία συνοδού κυτταρικής διηθήσεως, αποτελεί απόδειξη της νόσου. Κάθε οροαρνητικός λήπτης καρδιακού μοσχεύματος από οροθετικό για τοξόπλασμα δότη, θα πρέπει απαραιτήτως να τίθεται σε προφυλακτική χημειοθεραπεία και παραλλήλως να παρακολουθείται στενά για εμφάνιση ορομετατροπής. Σε περίπτωση εμφανίσεως ορομετατροπής πρέπει να αρχίζει θεραπεία με πυριμεθαμίνη, σουλφαδιαζίνη και φυλλινικό οξύ. Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται για 4-6 εβδομάδες μετά την αποδρομή της κλινικής εικόνας που εκδηλώθηκε με την ορομετατροπή. Ευκαιριακές λοιμώξεις με το νηματώδη σκώληκα Strongyloides stercoralis εμφα-

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

νίζονται συχνότερα σε ασθενείς με διαταραχή της λειτουργίας των λεμφοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένων και των ασθε­νών με νεφρική μεταμόσχευση. Λανθάνου­σα λοίμωξη του εντέρου μπορεί να παραμείνει σιωπηρή για >30 χρόνια και να γί­νει φανερή με την έναρξη της ανοσοκαταστολής. Οι λήπτες μοσχευμάτων συμπα­γών οργάνων εμφανίζουν το μεγαλύτερο κίνδυνο για εμφάνιση της ­λοιμώξεως τους πρώτους 3 μήνες μετά τη μεταμό­σχευση. Ο σκώληκας ζει σε έδαφος μολυσμένο με ανθρώπινα κόπρανα και η γάτα και ο σκύ­λος αποτελούν δυνητικούς φορείς του πα­ρασίτου. Οι προνύμφες μπορούν να διεισδύσουν στο δέρμα, μεταφέρονται αιματογενώς στον πνεύμονα, με­ταναστεύουν στο βρογχικό δέντρο και μπορούν να περάσουν στο ανώτερο τμήμα του λεπτού εντέ­ρου. Με την εγκατάσταση της ανοσοκαταστολής μπορεί να δημιουργηθεί αυτολοίμωξη, όταν οι προνύμφες διαπερνούν το εντερικό τοίχωμα και προκαλούν γενικευμένη λοίμωξη. Σε μερικές περιπτώσεις εν­δέχεται να δημιουργηθεί πολυμικροβιακή σήψη, που ο­φείλεται σε εντερικούς μικροοργανισμούς που έχουν ­προσκολληθεί στο παράσιτο. Σε πνευμονική εντόπιση, η συμπτωματολογία περιλαμβάνει παραγωγικό βήχα, συ­ριγμό, δύσπνοια, αιμόπτυση και πλευρι­τικό άλγος. Στα 2/3 των περι­πτώ­σεων στρογγυλοειδιάσεως παρατηρείται το «σύνδρομο υπερλοιμώξεως», δηλαδή «υπερέκφραση» του φυσιολογικού κύκλου (δέρματος-πνεύμονα-εντέρου) ζωής του παρασίτου, ενώ στο υπόλοιπο ποσοστό παρατηρείται γενίκευση της νόσου. Η διάγνωση τίθεται κυρίως με την εξέταση των κοπράνων ή των ε­ντε­ρικών εκκρίσεων του λεπτού εντέρου για ανεύρεση ωών και παρασίτων. Μερικές φορές παράσιτα μπορούν να βρεθούν στα πτύελα. Ηωσινοφιλία σπανίως συνοδεύει τη νόσο. Θεραπεία εκλογής αποτελεί η θειαβενδαζόλη ή η ιβερμεκτίνη, επί 3-7 ημέρες. Συχνά απαι­τούνται

871

επανειλημ­μένοι θεραπευτικοί κύκλοι για την εκρίζωση της λοιμώξεως. Λοιμώξεις από λεγιονέλλα και νοκάρδια μπορεί επίσης να παρατηρηθούν το χρονικό αυτό διάστημα, ιδιαιτέρως σε ασθενείς με μεταμόσχευση καρδίας. Η λοίμωξη από Legionella pneumophila συνήθως προβάλλει σαν πνευμονία και απαντάται στους 3 πρώτους μήνες στο 10% περίπου των ασθενών που λαμβάνουν καρδιακό μόσχευμα. Ακτινολογικώς παρατηρείται πνευμονίτιδα, αρχικά διαμέσου τύπου, που στη συνέχεια εξελίσσεται σε κυψελιδικού τύπου διήθηση. Σχηματισμός ο­ζώ­δους διηθήσεως δεν είναι σπάνιος. Συνήθως η εντόπιση είναι ετερόπλευρη. Η διάγνωση είναι δυσχερής, αφού οι καλλιέργειες των πτυέλων συνήθως αποβαίνουν αρνητικές, γιαυτό και για την επιβεβαίωση της διαγνώσεως συχνά απαιτείται καλλιέργεια υλικού βιοψίας από τον πνεύμονα. Επίσης η ανίχνευση του αντιγόνου της L. pneumophila στα ούρα αποτελεί εξέ­ταση με υψηλή αξιοπιστία. Αύξηση του τίτλου των αντισωμάτων, με τη μέθοδο του εμμέσου ανοσοφθορισμού (IFA), κατά 4 φορές – εφόσον υπάρχει ­προηγούμε­νος τίτλος αντισωμάτων για αναφορά – ή τί­τλος 1:256 (και εφόσον ο ασθενής έχει ανοσολογική δυνατότητα παραγωγής αντισωμάτων) θεω­ρείται ενδεικτικός της νό­σου. Δυστυχώς όμως ούτε αυτή η μέθοδος είναι χρήσιμη για την άμεση διάγνωση μονήρους πνευμονικής διηθήσεως, γιαυ­τό, σε κλινική υποψία, ενδείκνυται η έναρξη εμπειρικής θεραπείας για τη λεγιονέλλα. Θεραπεία εκλογής για τους ασθενείς με καρδιακή με­ταμόσχευση και πνευμονία απο­τελεί η ενδοφλέβια χορήγηση 4 g ερυθρο­μυκίνης ημερησίως, σε 4 διαιρεμένες δόσεις (βλέπε Κεφάλαιο 24.ΙΙΙ.1). Παράλληλη χορήγηση ριφαμπικίνης 300-600 mg ημερησίως διαφυλάσσεται για απειλητι­κές για τη ζωή λοιμώξεις. Μετά τη συμ­πλήρωση 1 εβδομάδας θεραπείας, η ερυθρομυκίνη μπορεί να δοθεί από το

872

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

στόμα, σε δόση 2 g/24ωρο, για 3 τουλάχιστο α­­κό­­­μα εβδομά­δες. Υποτροπή και συνεπώς ανάγκη για εκ νέου θεραπεία δεν είναι ασυνήθης. Η νοκαρδίωση παρουσιάζεται συνήθως τους 3 πρώτους μήνες μετά τη μεταμό­ σχευση καρδίας. Η προφυλακτική χορήγηση κοτριμοξαζόλης για την PCP έχει μειώ­σει την επί­πτωση των λοιμώξεων από νοκάρδια. Η κλινική παρουσίαση της νόσου στις μισές περίπου περιπτώσεις είναι άτυπη. Ο πνεύμονας αποτελεί την πρωτοπαθή εστία λοιμώξεως στις περισσότερες περιπτώσεις ενώ στο 1/5 των ­περιπτώσεων η νόσος γενικεύεται προσβάλλοντας διάφορα όργανα. Ιδιαιτέρως συχνά, παραλλήλως με την προσβολή του πνεύμονα, συνυπάρχουν και δερματικές βλάβες. Η διάγνωση της νοκαρδιώσεως απαιτεί λήψη βιοψίας για καλλιέργεια. Όλοι οι ασθενείς με νοκαρδίωση θα πρέπει να ελέγχονται με CT ή MRI εγκεφάλου, για αποκλεισμό ενδοκρανιακής νόσου. Η σουλφαδιαζίνη, που αποτελεί το φάρμακο εκλογής, στη δόση των 8-12 g ημερησίως, μπορεί να κρυσταλλοποιηθεί μέσα στα νεφρικά σωληνάρια προκαλώντας οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Γιαυτό συνιστάται παράλληλη χορήγηση διττανθρακικού νατρίου, ώστε το pH των ούρων να διατηρείται >7 και να αυξάνεται η διαλυτότητα της σουλφαδιαζίνης. Η κοτριμοξαζόλη χορηγείται σε δόση ­ενάρξεως 960-1920 mg ανά 6-8ωρο, αναλόγως με τη νεφρική λειτουργία και το σωματικό βάρος (βλέπε Κεφάλαιο 49). Η λιστέρια δυνατόν να προσβάλλει ασθενείς με νεφρική μεταμόσχευση, με την ίδια συχνότητα στην πρώιμη (1-4 μήνες) και στην όψιμη (4-6 μήνες) μετα-μεταμοσχευτική περίοδο. Ιδιαιτέρως για τους ασθενείς αυτούς, λόγω του κινδύνου νεφροτοξικότητας, προτιμάται η ενδοφλέβια χορήγηση αμπικιλλίνης 2 g κάθε 4 ώρες και παραλλήλως γενταμικίνης σε δόσεις προσαρμοσμένες αναλόγως με τη νεφρική λειτουργία, για

χρονικό διάστημα 7-10 ημερών και στη συνέχεια χορήγηση μόνης της αμπικιλλίνης επί 2 ακόμα εβδομάδες. Εναλλακτική θεραπεία θεωρείται η ενδοφλέβια χορήγηση τριμεθοπρίμης-σουλφαμεθοξαζόλης. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΜΕΤΑ ΤΟΥΣ ΠΡΩΤΟΥΣ εξι ΜΗΝΕΣ ΑΠΟ ΤΗ ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ Οι ασθενείς που φτάνουν σε αυτή την περίοδο μετά τη λήψη μοσχεύματος μπορούν να διαιρεθούν σε τρεις κατηγορίες, σχετικώς με τις λοιμώδεις επιπλοκές που είναι δυνατόν να εμφανίσουν: 1) Άτομα με καλή λειτουργία του μοσχεύματος που λαμβάνουν μικρή δόση (συντήρηση) ανοσοκαταστολής. Αυτά τα άτομα εμφανίζουν τον ίδιο περίπου κίνδυνο και για τις ίδιες λοιμώξεις με το γενικό πληθυσμό (λοιμώξεις ουροποιητικού, γρίππη, πνευμονιοκοκκική πνευμονία). 2) Ασθενείς με χρόνιες λοιμώξεις από τον ιό της ηπατίτιδας Β, της ηπατίτιδας C, τον ιό Epstein-Barr και το κυτταρομεγαλοϊό. Αυτή η κατηγορία αρ­ρώστων ευρίσκεται σε αυξημένο κίνδυνο για προοδευτική δυσλειτουργία και καταστροφή των προσβεβλημένων οργάνων και πιθανώς για ανάπτυξη κακοηθείας. 3) Ασθενείς με πτωχή λειτουργία του μοσχεύ­ ματος, που έχουν λάβει υπερβολική ποσό­ τητα ανοσοκατασταλτικών και που συχνά πάσχουν από κάποια χρόνια ιογενή λοίμωξη. Είναι οι ασθενείς που χαρακτηρίζονται ως «chronic ne’er do wells». Αυτή η κατηγορία βρίσκεται στο μεγαλύτερο κίνδυνο για ανάπτυξη ευκαιριακών ­λοιμώξεων από P. jiroveci, L. monocytogenes και C. neo­formans. Οι λόγοι που μπορεί να παρουσιαστεί λοίμωξη σε αυτή την όψιμη περίοδο μετά τη μεταμόσχευση καθορίζονται κυρίως από τρεις παράγοντες: 1) Την ιδιαίτερη ευαισθησία του μοσχεύματος. Σε μεταμόσχευση νεφρού εμφανίζονται χρόνιες ή υποτροπιάζουσες ουρολοιμώξεις, σε μεταμόσχευση ήπατος χρονία ή υποτρο-

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

πιάζουσα βακτηριακή χολαγγειίτιδα και σε μεταμόσχευση πνεύμονα-καρδίας, χρονία υποτροπιάζουσα βρογχίτιδα, που συνήθως οφείλεται σε P. aeruginosa και αποδίδεται στην αποφρακτική βρογχιολίτιδα, που δημιουργείται από τη χρονία δυσλειτουργία του μοσχεύματος. 2) «Εκ νέου» υποτροπές λοιμώξεων λόγω της ανοσολογικής καταστάσεως. Η επανε­ νερ­γο­ποίη­ση του έρπητα ζωστήρα, που μπορεί να εμφανισθεί και σε οποιαδήποτε χρονική φάση μετά τη μεταμόσχευση ανή­κει σε αυτή την ομάδα. Η επανενεργοποίη­ση των Papova-ιών, BK και JK, μπορεί να συνδέεται με τη δημιουργία στενώσεως της ουρήθρας ή αιμορραγικής κυστίτιδας. Η εμφάνιση υποξείας ή χρόνιας ηπατίτιδας, ιδίως της ηπατίτιδας C, μπορεί επίσης να εμφανισθεί τον πρώτο χρόνο μετά τη μεταμόσχευση. Μια ιδιαίτερη οντότητα για τους ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, που ταυτοποιήθηκε το 1995, είναι η σχετιζομένη με τον Polyoma-ιό ΒΚ νεφροπάθεια (ΒΚΑΝ). Υπολογίζεται ότι 1-8% των ληπτών ­νεφρού παρουσιάζουν την επιπλοκή. Δεν είναι προς το παρόν γνωστό εάν πρόκειται για λοίμωξη από το μόσχευμα, ή για επανενεργοποίηση του ιού με την ανοσοκαταστολή. Γεγονός πάντως είναι ότι η αυξημένη επί­πτωση της οντότητας και η αυξημένη λοι­μογόνος ικανότητα του ιού συνέπεσε χρονικώς με την εισαγωγή νεωτέρων και ι­σχυροτέρων ανοσοκατασταλτικών, όπως του tacrolimus και του mycophenolate-mo­fetil. Συνήθως η λοίμωξη διατρέχει ασυμπτωματικώς, αλλά μπορεί να προηγηθεί η διάγνωση οξείας απορρίψεως. Πολυοργανική ανεπάρκεια λόγω αγγειοπαθείας και καρκίνωμα του ουροθηλίου αντιπροσωπεύουν ακραίες εκδηλώσεις της νόσου από τον ιό ΒΚ. Η πρωτοπαθής λοίμωξη και η επανενερ­ γοποίηση του ιού BK (με ή χωρίς νεφρική δυσλειτουργία) εκδηλώνονται αρχικώς με

873

αποβολή του ιού στα ούρα. Τα προσβεβλημένα επιθηλιακά κύτταρα που αποπί­πτουν από τα νεφρικά σωληνάρια και το επιθήλιο του ουροποιητικού («decoy cells») μπο­ρεί να αναγνωρισθούν είτε με κυτταρολογική εξέταση ή με ποιοτική PCR, που διαθέτει πολύ μεγάλη ευαισθησία και γιαυτό ακριβώς το λόγο συνδυάζεται με ποσοτική PCR. Το 20-30% των ληπτών νεφρικών μοσχευμάτων μπορεί να εμφανίζει «decoy cells» στα ούρα σε κάποιο χρονικό σημείο κατά τη διάρκεια της μετά τη μεταμόσχευση περιόδου, αποδεικνύοντας αναδιπλασιασμό του ιού BK στην ουροποιη­τική οδό. Η παραμονή αυτών των κυττάρων για αρκετούς μήνες στα ούρα φαίνεται να συμπίπτει ή να προηγείται της διαγνώ­σεως της ΒΚΑΝ, γιαυτό και η κυτταρολογική εξέταση των ούρων χρησιμοποιείται ως μέθοδος ελέγχου. Η αποβολή του ιού στα ούρα που εμφανίζεται ως εκ­δήλωση σωληναριακής βλάβης μη συνδεομένης με τον BKV, όπως στις περι­πτώ­σεις σοβαρής οξείας απορρίψεως, ο­ξείας σωληναριακής νεκρώσεως, πυελονεφρίτιδας και τοξικότητας από αναστολέα της καλσινευρίνης, είναι συνήθως πα­ροδική. Οι μετρήσεις του ιικού φορτίου του ιού ΒΚ στο πλάσμα φαίνεται να συσχετίζονται με την εμφάνιση ΒΚΑΝ, αφού ιικό φορτίο >10000 φαίνεται να αποτελεί αξιόπιστο δείκτη για την παρουσία ΒΚΑΝ. Η οριστική διάγνωση της ΒΚΑΝ, τίθεται με την ανεύρεση διάμεσης νεφρίτιδας με τα χαρακτηριστικά σωμάτια εγκλείστων στη βιοψία νεφρού και την επιβεβαίωση της προκλήσεως των αλλαγών από τον ιό με ανοσοϊστοχημικές χρώσεις, in situ υβριδισμό, PCR ή/και με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Θετική κυτταρολογική των ούρων για τον ιό αποτελεί ένδειξη μετρήσεως του ιικού φορτίου του ιού ΒΚ στο πλάσμα. Εφόσον η κυτταρολογική των ούρων επιμένει να είναι θετική, ενδείκνυται η διενέργεια βιοψίας νεφρού για την ανάδειξη της διαγνώσεως.

874

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Ο καθορισμός θεραπευτικής παρεμβάσεως εξαρτάται από το συν­δυασμό της κυτταρολογικής εξετάσεως των ούρων, της ιαιμίας και της νεφρικής βιοψίας. Η κλινική αντιμετώπιση της οντότητας, βάσει της θεωρίας ότι ενεργός λοίμωξη από τον ιό προκύπτει ως αποτέλεσμα της υπερβολικής ανοσοκαταστολής, έγκειται στη μείωση της ανοσοκατασταλτικής αγω­ γής. Άπαξ και εγκατασταθεί νεφρική δυσλειτουργία, η πρόγνωση είναι πτωχή. Σε μικρό αριθμό ασθενών σε αποτυχία ανταποκρίσεως με τη μείωση της ανοσοκαταστολής, έχει χορηγηθεί η σιδοφοβίρη (Vi­stide®) σε χαμηλές δόσεις (0.25 mg/kg ανά 2 με 3 εβδομάδες), που φάνηκε να κα­θαίρει την αποβολή του ιού BK στα ούρα, αλλά συνδυάζεται με σημαντική νεφροτοξικότητα. Μικρές σειρές ασθενών έ­χουν αντιμετωπισθεί με leflunomide και IVIG. Επαναμεταμόσχευση μετά την απώλεια του μο­σχεύματος λόγω ΒΚΑΝ είναι εφικτή, αλλά η εμπειρία προς το παρόν είναι περιορισμένη. Η ΒΚΑΝ αποτελεί σημαντική αιτία πρόω­ ρης απωλείας του νεφρικού μοσχεύματος. Το 1/3 των ασθενών με ΒΚΑΝ έχουν ήδη τη στιγμή της διαγνώσεως απωλέσει τη λειτουργικότητα του μοσχεύματος και άλλο 1/3 από αυτούς έχουν τιμή κρεατινίνης >3 mg/ dl. Μετά τη μείωση της ανοσοκατασταλτικής αγωγής, υπάρχουν τρεις δυ­νη­τικές εξελίξεις της πορείας της ΒΚΑΝ: 1) Το 20% περίπου των ασθενών με ΒΚΑΝ θα εμφανίσουν κάθαρση της λοιμώ­ξεως και εξαφάνιση των κυτταρολογικών αλλαγών στη βιοψία και στα ούρα μετά τη μείωση της ανοσοκαταστολής. Σε επακολουθούσες βιοψίες ανευρίσκονται υπολειμματικές ουλές σωληναριακής ατροφίας με χρονία φλεγμονή, η έκταση των οποίων καθορίζει και τη μακροχρόνια έκβαση. 2) Επίμονη ΒΚΑΝ που επιπλέκεται με κύκλους οξείας απορρίψεως του μοσχεύματος. Περίπου 10% των ασθενών ακολου­

θούν αυτήν την πορεία και τελικώς ­χά­νουν τη λειτουργικότητα του μοσχεύματος. 3) Στην πλειονότητα των περιπτώσεων ΒΚΑΝ παρατηρείται επιμονή του αναδιπλασιασμού του ιού με συνεχιζομένη συνοδό σωληναριακή βλάβη και επιταχυνόμενο βαθμό σκληρύνσεως του μοσχεύματος. Η απώλεια του μοσχεύματος μπορεί να επέλθει εντός λίγων μηνών ή να είναι περισσότερο παρατεταμένη. Μια πολύ σπανία λοιμώδης επιπλοκή σε λήπτες μοσχευμάτων είναι η προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια. Η οντότητα αυτή έχει περιγραφεί περισσότερο σε ασθενείς με AIDS και λιγότερο σε λευχαιμίες και λεμφώματα. Η πλειονό­τητα των περιπτώσεων αποδίδεται στον ιό JC, που ανήκει στο γένος των ιών Polyoma, της οικογένειας των ιών Papova. Χαρακτη­ ρίζεται από προοδευτική απομυελινοποίηση, με αποτέλεσμα την πρόκληση ­ποικίλης νευρολογικής σημειολογίας. Η εξέλιξη της νόσου είναι ταχεία, οδηγώντας στο θάνατο σε διάστημα 3-4 μηνών. Η MRI εγκεφάλου είναι αρωγός στην εντόπιση των απομυελινωτικών βλαβών, ενώ η διάγνωση της νό­σου απαιτεί βιοψία. Προσφάτως, με την εφαρμογή PCR έγινε δυνατή η ανίχνευση του DNA του ιού JC στο ΕΝΥ. Δεν ­υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία για την πάθηση. Ανάλογα νουκλεοτίδιων (IUDR, κυ­τοσίνηαραβινοσίνη, αδενίνη-αραβινοσίδη) και η ιντερφερόνη έχουν δοκιμασθεί για θεραπεία, χωρίς θεαματικά αποτελέσματα. Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση έχουν, ως γνωστόν, 3-4 φο­ ρές μεγαλύτερη από το γενικό πληθυσμό πιθανότητα να αναπτύξουν κάποια μορφή κακοηθείας. Ενδεχομένως πολλές από τις νεοπλασίες, που παρουσιάζονται σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε με­ταμόσχευ­ ση, συνδέονται με ιογενείς λοιμώξεις. Η ανάπτυξη κοινών κονδυλωμάτων είναι η συχνότερη από αυτές τις επιπλοκές.

Λοιμώξεις σε Ανοσοκατεσταλμένους Ασθενείς

Μία μοναδική γιαυτόν τον πληθυσμό ο­ν τό­τ ητα είναι το λεμφοϋπερπλαστικό μετα-μεταμοσχευτικό σύνδρομο (PTLD). Το σύνδρομο αυτό θεωρείται μάλλον λοίμωξη, παρά αληθινό λέμφωμα. Τα περισσότερα PTLDs προέρχονται από τα Β-λεμφοκύτταρα και είναι συχνά το αποτέλεσμα λοιμώξεως από τον ιό ΕΒV. Οι περισσότεροι άρρωστοι έχουν ορολογική ή και κλινική έν­δειξη πρόσφατης λοιμώξεως με ΕΒV και φαίνεται ότι ο κίνδυνος για ανάπτυξη του συνδρόμου αυξάνει, όταν η λοίμωξη με τον ιό εμφανίζεται τους πρώτους 4 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Είναι πολύ πιθανόν ότι ο συνδυασμός πρωτογενούς λοιμώξεως με τον ΕΒV και υπερβολικής ανοσοκαταστολής οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των Β-λεμφοκυττάρων, τον οποίο δεν μπορούν να ελέγξουν επαρκώς τα Τ-λεμφοκύτταρα του ανοσοκατεσταλμένου ασθενούς με μεταμόσχευση, γεγονός που συνεπάγεται μία διεισδυτική λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή. Η συχνότητα του συνδρόμου σε καρδιακή μεταμόσχευση ανέρχεται σε 2-6%, ενώ η επίπτωση κακοηθείας μετά τη μεταμόσχευ­ση καρδίας υπολογίζεται ότι είναι 100 φο­ρές μεγαλύτερη από εκείνη στο γενικό πληθυσμό. Επίσης, η εμφάνιση του συνδρόμου φαίνεται να είναι ιδιαιτέρως υψηλή και μετά τη μεταμόσχευση του λεπτού εντέρου. Η επίπτωσή του συνδέεται άμεσα με την επιθετικότητα της χορηγουμένης ανοσοκαταστολής. Η προσθήκη του μονοκλωνικού αντισώματος ΟΚΤ3 στην ανοσοκατασταλτική αγωγή αυξάνει τον κίν­δυνο για εμφάνιση του συνδρόμου κατά 9 φορές. Αυτό εξηγείται από το γεγονός ότι το ΟΚΤ3 προκαλεί απελευθέρωση της ιντερλευκίνης-6, που ευνοεί την επέκταση και τον πολλαπλασιασμό των ­μολυσμένων από τον ιό κυττάρων και παραλλήλως απελευθερώνει και την ιντερλευκίνη-10, που καταστέλλει τη λειτουργία των Τ-λεμφοκυττάρων που στρέφονται εναντίον

875

του ιού. Παθολογοανατομικώς, το σύνδρομο χα­ρακτηρίζεται από ανώμαλη υπερπλασία των Β-λεμφοκυττάρων, που δείχνουν προτίμηση για εξωαδενική εντόπιση. Οι περισσότερες περιπτώσεις ξεκινούν είτε από το όργανο που μεταμοσχεύ­θηκε, είτε από το έντερο. Η νόσος μπορεί να μιμηθεί την κλινική εικόνα ­απορρίψεως του μοσχεύμα­τος. Το σύνδρομο μπορεί να ­παρουσιασθεί ως μετρίου βαθμού λεμφαδενοπάθεια με πυρετό, ή ως ταχέως εξε­λισσόμενο σύνδρομο που ομοιάζει με μονοπυρήνωση, ενώ άλλοτε στην κλινική ει­κόνα ­μπορεί να προεξάρχει η συμπτωματολογία της δυσλειτουργίας των ­οργάνων, που έχουν διηθηθεί από τα λεμφοκύτταρα. Πνευμονικές εκδηλώσεις του PTLD πε­­ριλαμβάνουν την παρουσία μονήρους μάζας, πολλα­­πλών οζιδίων που δεν σχημα­τίζουν κοιλό­τητες και λεμφαδενοπάθειας του μεσοθω­ρακίου ή των πνευμονικών πυ­λών. Τέλος, το σύνδρομο μπορεί να λάβει τη μορ­φή γενικευμένης νόσου, με παρουσία διάχυτης ενδαγγειακής πήξεως, πνευμονικών διηθήσεων και ηπατικής ανεπαρκείας. Η έγκαιρη διάγνωση και θεραπευτική αντιμετώπιση του συνδρόμου είναι ε­ξαιρετικά σημαντική για την αποφυγή της ­εξελίξεως σε μονοκλωνικότητα και κακοήθεια. Η διάγνωση στηρίζεται αρχικώς στην ορομετατροπή ή σε άνοδο του τίτλου των αντι­σω­μάτων έναντι του ιού ΕΒV, τουλάχιστον του καψιδιακού αντιγόνου. Στη συνέχεια ιστός που έχει ληφθεί από τον όγκο εξετάζεται με ανοσοφθορισμό ή τη μέθοδο υβριδισμού του πυρηνικού οξέος για ανεύ­ρεση πυρηνικού αντιγόνου ή και του DNA του ιού. Έχει αναπτυχθεί ημιποσοστική PCR για την παρακολούθηση του PTLD και φαί­νεται να έχει μεγαλύτερη αξία για τον α­πο­κλεισμό, παρά για την επιβεβαίωση της διαγνώσεως. Πρώιμης ενάρξεως σύνδρομα, περιορισμένα σε ένα όργανο, απαντούν στο 90%

876

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

των περιπτώσεων με μείωση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Δεδομένου ότι το ιικό φορτίο του EBV δρα ανοσοκατασταλτικώς, η πιθανότητα για απόρριψη του μοσχεύματος με τη μείωση της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας δεν είναι μεγάλη. Δεδομένου ότι ο CMV μπορεί να χρησιμεύσει ως συμπαράγοντας, μπορεί να βοη­θήσει η αγωγή με γανκυκλοβίρη και ειδική CMVIG. Εντοπισμένες συμπτωματικές βλάβες εξαι­ ρούνται χειρουργικά. Τα σύνδρομα που πα­ ρουσιάζονται στην όψιμη μετα-μεταμο­σχευ­ τική περίοδο παρουσιάζονται συνήθως ως γενικευμένη νόσος, χαρα­κτηρίζονται ως επί το πλείστον από μονοκλωνικότητα και σπανίως υπακούουν στην παραπάνω θεραπεία ή στην κυτταρολυτική χημειοθεραπεία. Η θνητότητα σε αυτές τις περιπτώσεις φτάνει το 70% πε­ρίπου. Xο­ρήγηση ιντερφερόνης, ανοσο­σφαι­­ρινών και ειδικών μονοκλωνικών αντισωμάτων (anti-CD 20, -CD 21, -CD 24 B-κυττάρων) που στρέφονται εναντίον των Β-λεμφοκυττάρων, έχουν επίσης δοκιμασθεί για την αντι­μετώπιση του συνδρόμου με ποικίλα αποτελέσματα. 3) Κοινές λοιμώξεις, ανάλογες με ­αυτές που παρατηρούνται και στο γενικό πληθυσμό, δυνατόν να εμφανισθούν και σε αυ­τή την όψιμη μετα-μεταμοσχευτική περίοδο. Οι λοιμώξεις αυτές μπορεί να παρουσιάζουν αλλοιωμένη κλινική εικόνα και αυξημένη βαρύτητα λόγω της ανοσολογικής παρεμβάσεως. Μία όψιμη μεταμοσχευτική επιπλοκή των ασθενών που υποβλήθηκαν σε μεταμό­ σχευ­σ η καρδίας πιθανόν συνδέεται με λοίμωξη. Πρόκειται για την ταχέως εξελισσομένη αθηροσκλήρυνση των στεφανιαίων του ετερολόγου μοσχεύματος, που αποτελεί μείζονα αιτία όψιμης θνητότητας σε λήπτες καρδιακού μοσχεύματος. Αγγειογραφική ένδειξη επιταχυμένης αθηροσκληρώσεως των στεφανιαίων παρατηρείται έως και στο 50% των ληπτών καρδιακού μοσχεύματος στα 5

έτη μετά τη μεταμό­σχευση και η επιταχυνομένη αθηροσκλήρυνση του μοσχεύματος ευθύνεται για το 40% περίπου των θανάτων και των περιπτώσεων επαναμεταμοσχεύσεως. Ιστολογικώς, παρατηρείται συγκεντρική υπερτροφία του έσω χιτώνα των στεφανιαίων, που δημι­ουρ­γείται από τροποποιημένα λεία μυϊκά κύτταρα, μακροφάγα και λεμφοκύτταρα. Η προοδευτική πάχυνση του έσω χιτώνα περιβάλλει διάχυτα τον αυλό των στεφανι­αίων, με αποτέλεσμα την πρόκληση ισχαιμικής ανεπαρκείας του μοσχεύματος. Η λοίμωξη με το CMV έχει αναγνωρισθεί ως ο σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση της αρτη­ριο­πάθειας των στεφανιαίων του μοσχεύματος. Πιθανόν, η προσβολή από τον ιό των λείων μυϊκών ινών και των αρτηριακών ενδοθηλιακών κυττάρων να ευθύνεται για την εμ­­φάνιση της επιταχυνομένης αθηρο­σκληρύνσεως στο ετερόλογο καρδιακό μό­σχευμα. Για τη διάγνωση της οντότητας αυτής η αγγειογραφία των στεφανιαίων και το ενδοστεφανιαίο υπερηχογράφημα αποτελούν τις μεθόδους εκλογής. Βιβλιογραφια Anonymous. Immunesuppressive drug interactions with anti-infective agents. Am J Trasnplant 2004; 10:164-6. Montoya JG. Successes and limitations of antimicrobial interventions in the setting of organ transplantation. Curr Opin Infect Dis 2004; 17:341-5. Pereyra F, Rubin R. Prevention and treatment of cytomegalovirus infection in solid organ transplant recipients. Curr Opin Infect Dis 2004; 17:357-61. Razonable RR, Paya CV, Smith TF. Role of laboratory in diagnosis and management of cytomegalovirus infection in hematopoietic stem cell and solid organ transplant recipients. J Clin Microbiol 2002; 40:746-52.

ΟΙ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΑΤΑ ΠΑΘΟΓΟΝΟ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΟ

35

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΣΤΡΕΠΤΟΚΟΚΚΟΥΣ

Ταξινόμηση Περισσότερα από 30 είδη ανήκουν στο γένος «Στρεπτόκοκκοι», αλλά δεν είναι όλα παθογόνα για τον άνθρωπο. Χαρακτηριστικά λοιμογόνα είδη είναι ο Streptococcus ­p yogenes, ο Streptococcus agalactiae όπως και o Stιeptococcus pneumoniae. Οι στρε­πτόκοκκοι είναι Gram-θετικά σφαιρικά ή ωοειδή βακτήρια που διατάσσονται ανά ζεύγη ή αλυσίδες ποικίλου μήκους και χα­ρακτηρίζονται βιοχημικά από αρνητική παραγωγή καταλάσης, ενώ ­αναπτύσσονται δυνητικά και υπό αναερόβιες συνθήκες. Η ταξινόμησή τους βασίζεται σε συνδυασμό ποικίλων χαρακτηριστικών όπως είναι η εμφάνιση αιμολύσεως στο αιματούχο άγαρ, η αντιγονική σύνθεση, οι βιοχημικές αντιδράσεις και προσφάτως η γενετική ανάλυση. Σε αιματούχο άγαρ οι στρεπτόκοκκοι είναι δυνατόν να περιβάλλονται από τρία διαφορετικά είδη αιμολύσεως: (i) β-αιμόλυση που χαρακτηρίζεται από την παρουσία διαφανούς ζώνης που περιβάλλει την αποι­κία, διότι τα ερυθρά αιμοσφαίρια έχουν πλήρως καταστραφεί. Η παρουσία β-αιμολύσεως είναι εξαιρετικά σημαντική διότι χαρακτηρίζει παθογόνους για τον άνθρωπο μικροοργανισμούς όπως είναι τα είδη S. pyogenes, S. agalactiae και οι ομάδες C και G. (ii) α-αιμόλυση που εμφανίζεται στο αιματούχο άγαρ ως «πράσινος αποχρωματισμός» που περιβάλλει τις αποικίες. Σε αυτή την απόχρωση που ποικίλλει ανάλογα με το είδος του αίματος που χρησιμοποιήθηκε στο άγαρ και το χρόνο επωάσεως οφείλεται και η ονομασία ομάδος στρεπτοκόκκων ως

Ελένη Γιαμαρέλλου

«πρασινίζοντες» (Viridans streptococci). Στην ομά­δα των α-αιμολυτικών ανήκουν και οι πνευμονιόκοκκοι, όπως και πολλοί άλλοι στρε­πτόκοκκοι που αποτελούν τμήμα της φυσιολογικής χλωρίδας του ανωτέρω αναπνευστικού και του γαστρεντερικού συστήματος. (iii) γ-αιμόλυση η οποία κατ’ ουσίαν αφορά σε έλλειψη οιασδήποτε αιμολύσεως ή αποχρωματισμού πέριξ των αποικιών. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν οι Εντερόκοκκοι και γενικά οι Στρεπτόκοκκοι της ομάδος D. Στη Rebecca Lancefield (1933) ­οφείλεται η πλέον ακριβής μέχρι σήμερα ταυτοποίηση των β-αιμολυτικών στρεπτοκόκκων η οποία βασίζεται στα διαφορετικά αντιγόνα των υδατανθράκων του κυτταρικού τους τοιχώματος. Με τη χρησιμοποίηση ειδικών αντιορών διακρίνονται δύο κύριες ομάδες, η Α-Η και η Κ-V. Οι ομάδες Α, Β, C, D και G αφορούν τον άνθρωπο, ενώ οι Ε, L, Ρ, U και V έχουν ενοχοποιηθεί πολύ σπάνια για ανθρωπονόσους. Παρόλο ότι η ταξινόμηση κατά Lancefield αφορύσε τους β-αιμολυτικούς στρεπτοκόκκους ορισμένοι α-αιμολυτι­κοί και γ-αιμολυτικοί στρεπτόκοκκοι περιέχουν χαρακτηριστικά αντιγόνα τυποποιού­μενα κατά Lancefield όπως π.χ. η ομάδα των D-στρεπτοκόκκων στους οποίους ανήκουν και οι εντερόκοκκοι. Οι στρεπτόκοκκοι οι οποίοι στερούνται αντιγονικού συστήματος ταξινομούνται με βάση τα φαινοτυπικά τους χαρακτηριστικά (παραγωγή ενζύμων, αντιδράσεις ζυμώσεως) όπως και με την υβριδοποίηση του DNA. Οι στρεπτόκοκκοι που δεν τυποποιούνται κατά Lancefield αλλά ενοχοποιούνται για την πρόκληση λοιμώ879

880

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 35.1. Κατάταξη των στρεπτοκόκκων που δεν τυποποιούνται κατά Lancefield και ενο­ χοποιούνται συχνότερα για την πρόκληση λοιμώξεων στον άνθρωπο (Hardie JM, Whiley RA. Soc Appl Bacteriol Symp Ser 1997; 83(S):1-11) Είδος

Κλινικά σύνδρομα και Περιοχές αποικισμού

Abiotrophia adiacens Abiotrophia defectiva

Ενδοκαρδίτις - Στοματοφάρυγγας

S. anginosus Πυογενείς λοιμώξεις - Στοματοφάρυγγας, δέρμα, ουροποιογεννητικό, γαστρεντερικό S bovis

Ενδοκαρδίτις - Ουροποιογεννητικό, γαστρεντερικό

S. constellatus

Πυογενείς λοιμώξεις - Στοματοφάρυγγας, δέρμα, γαστρεντερικό

S. crista

Νέο είδος - Στοματοφάρυγγας

S. gordonii

Ενδοκαρδίτις - Οδοντική πλάκα

S. iniae Κυτταρίτις, μικροβιαιμία, ενδοκαρδίτις σε χειριζόμενους ιχθύες Δέρμα ψαριών (Tilapia - Καναδάς) S. intermedius Πυογενείς λοιμώξεις, αποστήματα εγκεφάλου και ήπατος - Δέρμα, γαστρεντερικό S. mitis

Ενδοκαρδίτις - Στοματοφάρυγγας, γαστρεντερικό

S. mutans

Τερηδόνα, ενδοκαρδίτις - Οδοντική πλάκα

S. oralis

Ενδοκαρδίτις - Στοματοφάρυγγας, γαστρεντερικό

S. parasanguis

Νέο είδος - Στοματοφάρυγγας

S. pneumoniae

Πνευμονία, μέση πυώδης ωτίτις, μηνιγγίτις - Ανώτερο αναπνευστικό

S. salivarius

Σπάνιο αίτιο λοιμώξεων - Γλώσσα και γαστρεντερικό

S. sanguis

Ενδοκαρδίτις - Οδοντική πλάκα, γαστρεντερικό

S. sobrinus

Τερηδόνα, ενδοκαρδίτις - Οδοντική πλάκα

S. suis

Μηνιγγίτις

S. vestibularis

Νέο είδος - Στοματική κοιλότης

ξεων στον άνθρωπο, αναφέρονται στον Πίνακα 35.1. Κατωτέρω περιγράφονται οι κυριότεροι αντιπρόσωποι της ομάδος των στρεπτοκόκκων που προκαλούν λοιμώξεις στον άνθρωπο. Streptococcus pyogenes Περιγραφή - Λοιμογόνος ικανότητα Ο S. pyogenes (ομάς Α κατά Lancefield) αποτελεί ένα από τα κυριότερα παθογόνα για τον άνθρωπο, όχι μόνον γιατί είναι το

συχνότερο αίτιο της οξείας βακτηριακής κυνάγχης, αλλά γιατί προκαλεί με ανοσολογικό μηχανισμό δύο μη λοιμώδη όψιμα σύνδρομα: τον οξύ ρευματικό πυρετό και την οξεία μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα. Ο Billroth το 1874 και ο Pasteur το 1879 ήταν οι πρώτοι ερευνητές που ενοχοποίησαν τους στρεπτοκόκκους για την πρόκληση ερυσιπέλατος και της σήψεως της λοχείας αντιστοίχως. Περιβάλλονται από κάψα υαλουρονικού οξέος η οποία συμ­β άλλει στην καθυστέρηση

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

της φαγοκυτταρώσεως τόσο από τα πολυμορφοπύρηνα όσο και τα μακροφάγα του ξενιστή. Ο ειδικός υδατάνθρακας του τοιχώματος της ομάδας A αποτελεί διμερές από ραμνόζη και Ν-ακετυλογλυκοζαμίνη σε σχέση 2:1 και περιβάλλει τη στιβάδα της πεπτιδογλυκάνης η οποία προσδίδει σταθερότητα στο κυτταρικό τοίχωμα. Η τελευταία αποτελείται από επαναλαμβανόμενα πολυμερή Ν-ακετυλογλυκοζαμίνης και Ν-ακετυλομουραμικού οξέος που συνδέονται μεταξύ τους με αλύσους α ­ μινοξέων. Η πρωτεΐνη Μ του κυτταρικού τοιχώματος η οποία ευρίσκεται κάτωθεν της στιβάδος της πεπτιδογλυκάνης, αποτελεί το μείζονα λοιμογόνο παράγοντα του S. pyogenes. Στελέχη πλούσια στη Μ-πρωτεΐ­νη είναι ανθεκτικά στη φαγοκυττάρωση και πολλαπλασιάζονται ταχέως σε ανθρώπινο αίμα. Η αντιφαγοκυτταρική δραστηκότητα της Μ-πρωτεΐνης εκδηλώνεται με αναστολή της ενεργοποιήσεως της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος στην επιφάνεια του κυττάρου. Αντιθέτως στελέχη που στερούνται την Μ-πρωτεΐνη δεν είναι λοιμογόνα. Με βάση αντιγονικές διαφορές στο μόριο της Μ-πρωτεΐνης και πρόσφατα με βάση νουκλεοτιδικές διαφορές στο γόνο ΕΜΜ που την κωδικοποίησε, έχουν αναγνωρισθεί περισσότεροι από 90 Μ-τύποι. Είναι χαρακτηριστικό ότι η ανθρώπινη ανοσία έναντι των στρεπτοκοκ-κικών λοιμώξεων βασίζεται στην παρουσία οψωνινών που είναι ειδικές για κάθε είδος Μ-πρωτεΐνης και διαρκεί πιθανότατα για όλη τη ζωή του ανθρώπου. Ένα άλλο ενδιαφέρον πρωτεϊνικό αντιγόνο αποτελεί ο αποκαλούμενος ­παράγων θολερότητος του ορού (Serum Opacity Fac­tor - OF). Περίπου 29 στελέχη που δια­­ θέ­τουν Μ-πρωτεΐνη παράγουν OF ο οποίος ανιχνεύεται με ειδικούς αντιορούς, ακόμα και όταν οι στρεπτόκοκκοι απολέσουν την ικανότητα παραγωγής Μ-πρωτεΐνης. Επομένως ο παράγων OF έχει επιδημιολογική

881

σημασία ενώ συγχρόνως θετικά στελέχη εμφανίζουν μειωμένη ανοσολογική απάντηση επί στρεπτοκοκκικής φαρυγγίτιδος, συγκριτικά με εκείνα που είναι αρνητικά. Τέλος, πρέπει να αναφερθούν δύο ακόμη στοιχεία του κυτταρικού τοιχώματος, το λιποτεϊχοϊκό οξύ και η πρωτεΐνη F τα οποία είναι απαραίτητα προκειμένου στελέχη S. pyogenes να προσκοληθούν στη φιμπρονεκτίνη της επιφάνειας των επιθηλιακών κυττάρων που απο­τελεί το πρώτο βήμα για τον αποικισμό των βλεννογόνων με στρεπτοκόκκους. Η ομάς Α των στρεπτοκόκκων παράγει διάφορες λοιμογόνες εξωκυττάριες ουσίες. Σε αυτές ανήκουν: (i) Πέντε πυρετογόνες εξωτοξίνες, οι Α, Β, C, ο μιτογόνος παράγων και τα στρεπτοκοκκικά υπεραντιγόνα (οι οποίες προκαλούν πυρετό, εξάνθημα, κυτταροτοξικότητα και αυξάνουν την ευαισθησία στη θανατηφόρο δραστικότητα των ενδοτοξινών). (ii) Δύο αιμολυσίνες, τη στρε­πτολυσίνη Ο και τη στρεπτολυσίνη S. Η πρώ­τη είναι οξυγονο-ευαίσθητη και παράγεται σχεδόν από όλα τα στελέχη του S. pyogenes (όπως και από πολλά στελέχη των ομάδων C και G). Εμφανίζει αντιγονικότητα και ο προσδιορισμός των αντισωμάτων έναντι αυτής, ο τίτλος ASO, αποτελεί ένδειξη προσφάτου στρεπτοκοκκικής λοιμώξεως. H στρεπτολυσίνη S δεν είναι ευαίσθητη στο Ο2, είναι θερμοευαίσθητη και δεν διεγείρει την παραγωγή αντισωμάτων. Τόσο η στρεπτολυσίνη Ο όσο και η S έχουν την ικανότητα να καταστρέφουν τις μεμβράνες των πολυμορφοπυρήνων, των αιμοπεταλίων όπως και των ενδοκυτταρίων οργανιδίων. (iii) Διάφορα ένζυμα που διευκολύνουν τη ρευστοποίηση του πύου και επομένως τη διασπορά των στρεπτοκόκκων μέσω των μυϊκών πετάλων όπως η υαλουρονιδάση, η στρεπτοκινάση και τέσσερις δεο­ξυριβονουκλεάσες (Α, Β, C και D). Οι ουσίες αυτές είναι αντιγονικές και o προσδιορισμός του τίτλου των αντισωμάτων στον ορό των ασθενών, εκτός από την ASO, εί­­­ναι διαγνωστικός της

882

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

παρουσίας στρε­πτο­κοκκικών λοιμώξεων (αντί DΝάση Β, αντιυα­λουρονιδάση, αντιστρεπτοκινάση, αντινικοτιναμίδη-αδενίνηδινουκλεοτιδάση). Λοιμώξεις προκαλούμενες από Streptococcus pyogenes Στρεπτοκοκκική κυνάγχη. Αποτελεί μία από τις συχνότερες λοιμώξεις της παιδικής ηλικίας. Παρατηρείται κυρίως σε παιδιά 5-15 ετών με μείζονα επίπτωση τα πρώτα σχολικά χρόνια, έχουν όμως περιγραφεί σοβαρές επιδημίες και σε στρατόπεδα νεοσυλλέκτων λόγω του συνωστισμού. H λοίμωξη μεταδίδεται από άτομο σε άτομο μέσω σταγονιδίων σιέλου ή ρινι­κών εκκρίσεων. Εντούτοις έχουν περιγραφεί επιδημίες τροφιμογενείς ή ­υδατογενείς. Κατά τη φάση της οξείας λοιμώξεως ο S. pyogenes απομονώνεται σε μεγάλους αριθμούς τόσο από τη ρίνα όσο και το φάρυγγα. Πρέπει όμως να λαμβάνεται υπόψη ότι το 15-20% των υγειών μαθητών ιδίως τους χειμερινούς μήνες είναι ασυμπτωματικοί φορείς στρεπτοκόκκων, ενώ αυτή η πιθανότητα είναι πολύ χαμηλότερη στους ενήλικες. Είναι ακόμη ενδιαφέρον ότι χωρίς θεραπεία παρόλο ότι η κλινική εικόνα υποχωρεί σε λίγες ημέρες, οι στρεπτόκοκκοι εμμένουν στο φάρυγγα για πολλές εβδομάδες αλλά με την πάροδο του χρόνου μειώνεται ο αριθμός και η λοιμογόνος δύναμή τους ώστε στους ­αναρ­ρωνύοντες φορείς να είναι ουσιαστικά μειωμένη η πιθανότητα μεταδόσεώς τους. Ο χρόνος επωάσεως της ­στρεπτοκοκκικής κυνάγχης κυμαίνεται μεταξύ 2 και 4 ημερών. Η λοίμωξη χαρακτηρίζεται από αιφνίδια έναρξη φαρυγγαλγίας, υψηλού πυρετού (≥400C) και κεφαλαλγίας ενώ στα παιδιά είναι συχνή η ναυτία, ο έμετος και το κοιλιακό άλγος. Στη φυσική εξέταση προέχει το οίδημα και η ερυθρότητα του φάρυγγα και η διόγκωση των αμυγδαλών στις οποίες όπως και στο

φάρυγγα ­ανευρίσκονται λευκόφαια βύσματα πύου, ενώ είναι παθογνωμική η διόγκωση των λεμφαδένων στις γωνίες της γνάθου. Αντιθέτως η παρουσία ρινικού κατάρρου, βράγχους φωνής, βήχα και επιπεφυκίτιδας, πρέπει να απομακρύνουν από τη διάγνωση της στρεπτο­κοκκικής ­λοιμώξεως (βλέπε Κεφάλαιο 24.1). Εν­τούτοις όλοι οι ασθενείς με στρεπτοκοκκική κυνάγχη δεν εμφανίζουν το πλήρες σύνδρομο. Είναι χαρακτηριστικό ότι μόνον στο 50% των ασθενών με θετικές καλλιέργειες για S. pyogenes ανευρί­σκεται φαρυγγοαμυγ­δ αλικό εξίδρωμα ενώ επί προηγηθείσας αμυγδαλεκτομής η εικόνα είναι ηπιότερη. Πρέπει όμως να λαμβάνεται υπόψη ότι η παρουσία εξιδρωματικής φαρυγγίτιδος σε παιδιά μικρότερα των 3 ετών σπανίως είναι στρεπτoκοκκικής αιτιολογίας. Φαίνεται ότι η θετική προγνωστική αξία της τυπικής κλινικής εικόνας είναι 55-75%, ενώ η αρνητική προγνωστική αξία 73-77%. Επομένως και ο πλέον έμπειρος κλινικός δεν θα θεραπεύσει 25-50% των ασθενών με θετικές καλλιέργειες, ενώ θα χορηγηθεί άχρηστη θεραπεία στο 25% των περιπτώσεων με αρνητικές καλλιέργειες. Εντούτοις, η παρουσία συμπτωμάτων «κοινού κρυολογήματος» και κατά κύριο λόγο ο βήχας πρέπει με ασφάλεια να απομακρύνουν τον κλινικό από τη διάγνωση της στρεπτοκοκκικής κυνάγχης. Στην περίπτωση που η φαρυγγική λοίμωξη προκαλείται από στρεπτόκοκκο που παράγει ερυθρογόνο εξωτοξίνη τότε θα εμφανιστεί η κλινική εικόνα της οστρακιάς η οποία είναι δυνατόν να αποτελεί και επιπλοκή επιμολυσμένων τραυμάτων ή επιλοχείου σήψεως. Το κλινικό σύνδρομο της ­οστρακιάς δεν διαφέρει εκείνου της εξιδρωματικής φαρυγγίτιδος, εκτός από την παρουσία του οστρακοειδούς εξανθήματος το οποίο πρέπει να διαφοροδιαγιγνώσκεται από ιογενή και φαρμακευτικά εξανθήματα, το σταφυλοκοκκικό σύνδρομο τοξικής κα-

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

ταπληξίας όπως και τη νόσο Kawasaki. Το εξάνθημα αρχίζει από το στήθος και στη συνέχεια εξαπλώνεται στον κορμό, τον τράχηλο και τα άκρα, ενώ δεν επινέμεται τις παλάμες και τα πέλματα και σπανίως το πρόσωπο. Οι πτυχές του δέρματος στον τράχηλο, τις μα-σχάλες, τους αγκώνες, τους βουβώνες και τα γόνατα, εμφανίζουν εντονότερο ερυ­θρό χρώμα (σημείο Pastia) ενώ στη σκληρή και μαλθακή υπερώα ανευρίσκεται αιμορραγικό εξάνθημα. Η γλώσσα είναι χαρακτηριστική διότι στην αρχή καλύπτεται με κιτρινόλευκο εξίδρωμα διά μέσου του οποίου αποκαλύπτονται οι ερυθρές θηλές (δίκην λευκής φράουλας), το οποίο στη συνέχεια εξαφανίζεται και εγκαταλείπει τη γλώσσα έντονα ερυθρή (δίκην ερυθρής φράουλας). Μετά μία εβδομάδα αρχίζει η απολέπιση του εξανθήματος που διαρκεί αρκετές εβδομάδες. Παρά την ήπια κλινική της εικόνα η οστρακιά είναι δυνατόν να επιπλακεί με αιματογενή διασπορά και με σοβαρή τοξική εικόνα που χαρακτηρίζεται από υψηλό πυρετό και σημεία ­σήψεως. Η στρεπτοκοκκική κυνάγχη είναι δυνατόν να επιπλακεί με πρώιμες ή «πυογόνες» επιπλοκές όπως το περιαμυγδαλικό και το οπισθοφαρυγγικό απόστημα, η οξεία μέση πυώδης ωτίτιδα και η οξεία παραρρινοκολπίτιδα, η πυώδης τραχηλική λεμφαδενίτιδα και η μαστοειδίτιδα και σπανιότερα με μηνιγγίτιδα, εγκεφαλικό απόστημα και πνευμονία. Οι όψιμες ή «μη πυογόνες» επιπλοκές αφορούν το ρευματικό πυρετό και την οξεία σπειραματονεφρίτιδα. Έχει υπολογιστεί ότι στο 1/3-1/4 των παιδιών με συμπτώματα κυνάγχης θα απομονωθεί στις καλλιέργειες του φάρυγγα ο S. pyogenes, και από αυτά μόνον το 50% θα δώσει ανοσολογική απάντηση με σημαντική αύξηση του τίτλου ενός από τα αντιστρε­ πτοκοκκικά αντισώματα. Πρέπει επομένως το υπόλοιπο 50% να αντιπροσωπεύει ασυμπτωματικούς φορείς για τους ­οποίους

883

δεν απαιτείται κατά κανόνα αντιμικροβιακή θεραπεία, ενώ η αληθής επίπτωση της στρε­πτοκοκκικής κυνάγχης αφορά μόνον το 15% των ατόμων με οξεία φαρυγγίτιδα. Η στρε­π τοκοκκική κυνάγχη επομένως απαιτεί διαφοροδιάγνωση από ποικίλα άλλα αίτια. Μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται οι στρε­πτό­κοκκοι των ομάδων C και G, το Coryne­bac­terium diphtheriae (παρόλο σπάνιο αίτιο, σήμερα λόγω των μετακινουμένων πληθυσμών, πρέπει να αναζητούνται στο φάρυγγα οι διφθεριτικές μεμβράνες, όπως και οι εκδηλώσεις από το αναπνευστικό, το μυοκάρδιο και το ΚΝΣ), οι ναϊσσέρειες, το My­coplasma pneumoniae και η Yersinia ente­rocolytica. Ασθενείς που προσβάλλονται από τον τελευταίο μικροοργανισμό είναι σοβαρά πάσχοντες, με ή χωρίς διαρροϊκό σύνδρομο, ενώ όταν η κυνάγχη εντάσσεται σε γενικευμένη υερσινίωση, τότε ακόμη και η θνητότης ανήκει στις πιθανότητες. Η φαρυγγίτιδα που προκαλεί το Arcanobacte­ rium haemolyticum, παρόλο σπάνια, προ­ σομοιά­ζει περισσότερο με εκείνη από S. pyogenes, διότι εκτός από την εξιδρωματική κυνάγχη συνοδεύεται και από οστρακοειδές εξάνθημα ενώ προσβάλλει κυρίως ­εφήβους και ενήλικες. Σημειώνεται ότι η απομόνωση του Α. haemolyticum απαιτεί αιματούχο άγαρ ανθρωπείου ­προελεύσεως ή από κό­νικλο και όχι από πρόβατο. Το συνηθέστερο αίτιο της οξείας κυνάγχης είναι οι ιοί και όχι τα βακτήρια. Ο ιός Epstein-Barr και οι αδενοϊοί προκαλούν εξι­δρωματική φαρυγγίτιδα που δύσκολα διαφοροποιείται από τη στρεπτοκοκκική, αλλά η λοιμώδης μονοπυρήνωση προκαλεί το πλουσιότερο και ­πλέον παχύρευστο εξίδρωμα. Οι ιοί HSV-1 και της ινφλουέντζας­παραϊνφλουέντζας όπως και ο ιός HIV, προκαλούν και αυτοί εικόνα που μιμείται την εξιδρωματική φαρυγγίτιδα, παρόλο ότι o τελευταίος στα πλαίσια του οξέος ρετροϊκού συνδρόμου δεν συνοδεύεται από εξίδρωμα.

884

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Είναι όμως γεγονός ότι ακόμη και όταν χρησιμοποιούνται και οι πλέον ­προσεκτικές μικροβιολογικές τεχνικές μόνον περίπου στο 50% απομονώνονται παθογόνοι μικροοργανισμοί. Οι αρνητικές καλλιέργειες φαρυγγικού επιχρίσματος πρέπει να αποκλείουν τη διάγνωση της στρεπτοκοκκικής ­λοιμώξεως, εφόσον η καλλιέργεια έχει ληφθεί με αξιόπιστο τρόπο. Σύμφωνα με τις οδηγίες της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας, υπό ικανοποιητικό φωτισμό, o βαμβακοφόρος στυλεός πρέπει να «προστριβεί» και στις δύο αμυγδαλές (ή τους αμυγδαλικούς βόθρους επί αμυγδαλεκτομής), στο οπίσθιο τοίχωμα του φάρυγγα και το ρινιφάρυγγα όπισθεν της σταφυλής, χωρίς να αγγίσει τη γλώσσα και το στοματικό βλεννογόνο. Είναι σκόπιμο να αποφεύγεται η ­καλλιέργεια σε ανθρωπίνου προελεύσεως αιματούχο άγαρ, διότι είναι δυνατό να περιέχει ειδικά εξουδετερωτικά αντισώματα ή αντιβιοτικά, όπως και κιτρικά ή αντισηπτικό, με αποτέλεσμα την αναστολή της αναπτύξεως των στρεπτοκόκκων. Αντιθέτως, οι θετικές καλλιέργειες δεν διαφορίζουν την οξεία λοίμωξη από τη φορεία, ενώ ο τίτλος αντισωμάτων θα αρχίσει να αυξάνεται μετά 10ήμερο, ώστε επί συμβατής κλινικής εικόνας με θετική καλλιέργεια να είναι αναπόφευ­κτη η θεραπεία έστω και όταν δεν αφορά παρά φορείς. Επειδή η λήψη καλλιεργειών δεν είναι πάντα εφικτή ή έστω αξιόπιστη, συνιστάται η χρησιμοποίηση ταχέων μεθόδων ανι­ χνεύσεως ειδικών αντιγόνων του S. pyo­ genes κατευθείαν από το βαμβακοφόρο στυλεό. Στη χώρα μας κυκλοφορούν ως «Strept-Test» (ή και με άλλα ονόματα) ενώ σε άλλες χώρες ως RADTs (Rapid Antigen - Detection Tests). Το αποτέλεσμα είναι έτοιμο σε λιγότερο από 30 min, έτσι ώστε οι ταχείες αυτές δοκιμασίες να διευκολύνουν στην έγκαιρη διάγνωση και

την έ­ναρξη θεραπείας, βραχύνοντας τη διάρκεια της νόσου και μειώνοντας τη δευτερογενή διασπορά των στρεπτοκόκκων και την εν γένει νοσηρότητα. Η ειδικότης των μεθόδων αυτών α­νέρ­χεται σε ≥95% αλλά η ευαισθησία τους είναι χαμηλότερη. Για το λόγο αυτό συνιστάται, τουλάχιστον για παιδιά, επί αρνητικού αποτελέσματος να γίνεται καλλιέργεια. Η θεραπεία της στρεπτοκοκκικής κυνάγχης όπως και της οστρακιάς αποσκοπεί στην πρόληψη των αμέσων επιπλοκών όπως και του ρευματικού πυρετού, ενώ τα δεδομένα για τη δυνατότητα προλή­ψεως της σπειραματονεφρίτιδας είναι ασαφή. Αντιμικροβιακό επιλογής εξακολουθεί να είναι η πενικιλλίνη διότι είναι αποτελεσματική (εφόσον δεν έχουν περιγραφεί μέχρι σήμερα ανθεκτικά στελέχη), έχει στενό αντιμικροβιακό φάσμα ώστε να μην επηρεάζει τις φυσιολογικές χλωρίδες, δη­μιουργώντας συγχρόνως ανθεκτικά στελέχη, ενώ είναι ασφαλής και φθηνή. Χορηγείται πενικιλλίνη V από το στόμα 1.5 εκ. iu στους ενήλικες (και η ημισεία δόση στα παιδιά), μια ώρα πριν το φαγητό, 2-3 φορές ημερησίως. Εναλλακτικώς δίδεται ενδομυϊ­κά βενζαθινική πενικιλλίνη G 1.2 εκ. iu στους ενήλικες (και 600.000 iu στα παιδιά) εφάπαξ. Η πρόληψη του ρευματικού πυρετού εξαρτάται από την εκκρίζωση των στρεπτοκόκκων από το φάρυγγα, αποτέλεσμα που εξαρτάται όχι τόσο από τις υψηλές δόσεις πενικιλλίνης, και την τυχόν καθυστέρηση ενάρξεως της θε­ραπείας (μέχρι και 9 ημέρες καθυστερήσεως δεν έχει καμία επίπτωση στην εξέλιξη της λοιμώξεως) όσο από τη διάρκεια της θεραπείας. Γιαυτό το λόγο η θεραπεία από του στόματος πρέπει να διαρκεί ένα πλήρες 10ήμερο, γεγονός που πρέπει να επε­ξηγείται στον ασθενή ή τους γονείς του. Εξυπακούεται ότι σε επιπλοκές η διάρκεια της ­θεραπείας και η δοσολογία είναι πολύ μεγαλύτερες. Περίπου 15% των ασθενών,

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

παρά τη σωστή θεραπεία, γίνονται φορείς των στρεπτοκόκκων γεγονός που μερικές φορές προδικάζει κλινικά υποτροπή, ενώ ≥25% των μελών της οικογένειας θα γίνουν φορείς. Εντούτοις δεν συνιστάται καλλιέργεια του φάρυγγα μετά τη διακοπή της θεραπείας, ούτε στον πά­σχοντα, ούτε στα μέλη της οικογένειάς του, εκτός εάν ένα μέλος της έχει ιστορικό ρευματικού πυρετού ή σε περίπτωση αυξημένης επιπτώσεως ρευματικού πυρετού και σπειραματονεφρίτιδας στην κοινότητα. Σε αυτές και μόνον τις περιπτώσεις ενδείκνυται προσπάθεια ­εκριζώσεως της φορείας με χορήγηση κλινδαμυκίνης ή αμοξυκιλλίνης/κλαβουλανικού οξέος με ή χωρίς ριφαμπικίνη. Σε άτομα αλλεργικά στην πενικιλλίνη συνιστάται θεραπεία με ερυθρομυκίνη (40 mg/kg/24ωρο, σε 2-4 δόσεις, ΡΟ επί 10 ημέρες). Το ανά 12ωρο θεραπευτικό σχήμα της ερυθρομυκίνης είναι αποδεκτό για τα παιδιά αλλά η ανάλογη εμπειρία είναι περιορισμένη στους ενήλικες. Εξίσου αποτελεσματικές είναι και οι νεώτερες μακρολίδες όπως και η αζιθρομυκίνη, δεν πρέπει όμως να παραβλέπεται το κόστος τους. Σε περίπτωση αλλεργίας στην πενικιλλίνη όχι τύπου Ι (αφυλακτικού τύπου) και δυσανεξίας στις μακρολίδες είναι ενδεδειγμένη η χορήγηση κεφαλοσπορίνης α΄ ή β΄ γενεάς από του στόματος. Τα τελευταία χρόνια, στην προσπάθεια να αυξηθεί η συμμόρφωση του ασθενούς στη δοσολογία και τη διάρκεια της θεραπείας, χωρίς να μειωθεί η αποτελεσματικότης, γίνεται προσπάθεια μειώσεως της διάρκειας σε 5νθήμερα σχήματα με τη χορήγηση κεφαλοσπορινών της γ΄ γενεάς από του στόματος. Οι τελευταίες προσπάθειες απέδειξαν παρόμοια αποτελεσματικότητα με τη χορήγηση της ­πενικιλλίνης V επί 10ημέρο. Εντούτοις απαιτούνται περισσότερες μελέτες για να διευκρινισθεί η αληθής πρόληψη του ρευματικού πυρετού με τα 5νθήμερα σχήματα όπως και τα οικολογι-

885

κά αποτελέσματα από τη χρησιμοποίηση όχι μόνον ακριβών αλλά κατά κύριο λόγο ευρέος φάσματος αντιβιοτικών για τη θεραπεία μιας τόσο κοινής λοι­μώ­ξεως. Οι φόβοι των ειδικών ερευνητών στις ΗΠΑ αφορούν την επιλογή στις φυσιολογικές χλωρίδες Gram-αρνητικών βα­κτηριδίων με γενετική καταβολή παραγωγής επαγώγιμων χρωμοσωμιακών β-λακτα­μασών ή λακταμασών τύπου ESBLs (Ex­tended Spect­rum β-Lactamases) και περαιτέρω διασποράς τους στην κοινότητα. Εξάλλου η κατάχρηση της ερυθρομυκίνης στην κοινότητα είχε ως αποτέλεσμα την επικράτηση στελεχών S. pyogenes ανθεκτικών σε όλες τις μακρολίδες (και την αζιθρομυκίνη) ποσοστό που στη χώρα μας συμφώνως με επίσημες ανακοινώσεις της Ελληνικής Μικροβιολογικής Εταιρείας φτάνει για το 2004 το 25%. Είναι όμως ενδιαφέρον ότι μελέτες τόσο στη Φινλανδία όσο και στην Ισλανδία, όταν αντιμετωπίστηκε παρόμοιο πρόβλημα αντοχής, απέδειξαν ότι η αντοχή μειώθηκε θεαματικά εκ παραλλήλου με τη μείωση της ­καταναλώσεως της ερυθρομυκίνης (μείωση της ­αντοχής κατά 50% μόλις σημειώθηκε μείωση της καταναλώσεως κατά 50%). Τα επίσημα ελληνικά δεδομένα επισημαίνουν ότι (i) τα μικροβιολογικά εργαστήρια πρέπει να ευρίσκονται σε εγρήγορση και να ­ελέγχουν την ευαισθησία των στρεπτοκόκκων τόσο στην πενικιλλίνη G όσο και στις μακρολίδες, (ii) οι ταχείες δοκιμασίες ανιχνεύσεως αντιγόνων του S. pyogenes (τύπου Strept-test) πρέπει να αποτελέσουν καθημερινή πραγματικότητα για τον Έλληνα ιατρό και ιδιαίτερα τον παιδίατρο. Δεν είναι βέβαιο από τα βιβλιογραφικά δεδομένα ότι η αμυγδαλεκτομή μειώνει την επίπτωση του ρευματικού πυρετού είτε σε υγιή άτομα είτε σε άτομα με ιστορικό ρευματικού πυρετού που συμορφώνονται στη σωστή προφύλαξη με βενζαθινική πενικιλλίνη G άπαξ μηνιαίως. Η σημασία της παρατηρή-

886

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σεως ότι η αμυγδαλεκτομή ­πιθανόν ελαττώνει την επίπτωση σοβαρών υποτροπών κυνάγχης, μειώνεται από την πιθανότητα υποκλινικών στρεπτοκοκκικών λοιμώξεων που θα μείνουν αθεράπευτες. Στρεπτοκοκκικό πυόδερμα. Ο όρος εί­ ναι ισότιμος με το μολυσματικό κηρίο (im­pe­ tigo) και αναφέρεται σε εντοπισμένη πυώδη στρεπτοκοκκική συλλογή του δέρματος. Παρατηρείται σε οικονομικά υπανάπτυκτους λαούς των τροπικών και υποτροπικών κλιμάτων με χαμηλό επίπεδο υγιεινής, όλη τη διάρκεια του έτους, όπως και τους καλοκαιρινούς μήνες σε βορειότερες χώρες. Σε αντίθεση με τη στρεπτο-κοκκική κυνάγχη, νοσούν νεώτερες ηλικίες (2-5 ετών). Ο τρόπος διασποράς των στρεπτοκόκκων αφορά άμεση επαφή, μόλυνση από το περιβάλλον όπως και αρθρόποδα τα οποία είναι δυνατόν να μεταφέρουν στελέχη S. pyogenes στα πόδια τους για περισσότερες από 24 ώρες. Μελέτες ιστορικής αξίας που έγιναν σε καταυλισμό Ινδιάνων στη Μιννεσότα (Red Lake Indian Reservation, Minnesota), απέδειξαν ότι οι στρεπτόκοκκοι καταρχήν ­α­ποικίζουν το υγιές δέρμα, παρατήρηση που αντανακλά τη σημασία των συνθηκών υγιεινής, και στη συνέχεια ακολουθεί ενδοδερμικός ενοφθαλμισμός ως συνέπεια εκδορών, μικροτραυματισμών όπως και δει­γμάτων εντόμων. Συχνά στελέχη από το δέρμα ή από τις βλάβες του πυοδέρματος μεταφέρονται και αποικίζουν στη ρίνα ή/και το φάρυγγα. Οι στρεπτόκοκκοι που απομονώνονται από τις δερματικές βλάβες αφορούν την ομάδα Α, εντούτοις σπανιότερα ενοχοποιούνται και στελέχη των ομάδων C και G. Είναι χαρα­ κτηριστικό ότι τα αποκαλούμενα ως «δερματικά στελέχη» των στρεπτοκόκκων ανήκουν σε ­υψηλούς αριθμούς Μ-οροτύπων και είναι διαφορετικά από τα «φαρυγγικά στελέχη» που συνήθως αφορούν του Μ-­τύπους 1, 3, 5, 6, 12, 18, 19 και 24 που κατ’ ουσία δεν

απομονώνονται από βλάβες πυοδέρματος. Φαίνεται ότι υπάρχουν και άλλα στελέχη που δεν τυποποιούνται με το σύστημα της Μ-πρωτεΐνης αλλά απαιτούν γονοτυπικό προσδιορισμό. Είναι ενδιαφέρον ότι «δερματικοί ορότυποι» που αποικίζουν το ρινοφάρυγγα, κατά κανόνα δεν προκαλούν κυνάγχη, ενώ ελάχιστοι Μ-ορότυποι είναι δυνατό να προκαλέσουν τόσο πυόδερμα όσο και φαρυγγίτιδα. Η κλινική εικόνα αφορά στην εμφάνιση βλατίδας συνήθως στα κάτω άκρα, η ­οποία μεταπίπτει ταχέως σε φυσαλίδα που περιβάλλεται από ερύθημα, για να εξελιχθεί σε φλύκταινα η οποία τελικώς θα σχηματίσει παχύ επίπαγο που υπενθυμίζει λειωμένο κερί (από το οποίο και η ελληνική ονομασία της λοιμώξεως ως «μολυσματικό κηρίο»). Σε περίπτωση που η δερματική βλάβη σχηματίζει πομφόλυγα, τότε αίτιο είναι με βεβαιότητα στέλεχος Staphylococcus aureus. Είναι όμως αξιοσημείωτο ότι και σε μη πομφολυγώδες κηρίο, λεπτομερείς μικροβιολογικές εξετάσεις απεκάλυψαν την παρουσία τόσο S. pyogenes όσο και S. aureus ώστε να επηρεάζεται άμεσα η εμπειρική θεραπευτική απόφαση. Για άγνωστους λόγους το στρεπτοκοκκικό κηρίο δεν επιπλέκεται από ρευματικό πυρετό, ενώ αντιθέτως νεφριτογόνα «δερματικά στελέχη» επι­πλέκονται με μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα. Η ανοσολογική απάντηση ως προς την ASO είναι πτωχή, ενώ αντιθέτως αυξάνουν τα αντισώματα έναντι της υαλουρονιδάσης και της DΝάσης Β. Είναι όμως άγνωστο εάν τα αντισώματα αυτά είναι προστατευτικά έναντι του Μ-οροτύπου που προκάλεσε τη λοίμωξη. Η θεραπεία πρέπει να είναι τόσο αντιστρεπτοκοκκική όσο και αντισταφυλοκοκκική. Οι αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες όπως και οι κεφαλοσπορίνες α΄ και β΄ γενεάς από του στόματος χορηγούμενες επί 10ήμερο

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

αποτελούν τη θεραπεία εκλογής. Αντιθέτως, οι μακρολίδες λόγω της πτωχής αντισταφυλοκοκκικής τους δραστηριότητας δεν έχουν θέση στη θεραπεία του πυοδέρματος. Εντούτοις δεν υπάρχουν ασφαλή δεδομένα στη βιβλιογραφία για το εάν η θεραπεία θα προφυλάξει από την όψιμη επιπλοκή της σπειραματονεφρίτιδας, είναι όμως βέβαιο ότι εκκριζώνοντας τον S. pyogenes από τη δερματική βλάβη θα προφυλαχθεί από τη διασπορά «νεφριτογόνων στελεχών» η κοινότητα. Ερυσίπελας. Αποτελεί οξεία φλεγμονή του δέρματος που επινέμεται και τα δερματικά λεμφαγγεία. Εκτός από τον S. pyogenes μερικές φορές ευθύνονται στελέχη της ομάδας C, και σπανιότατα της ομάδας G. Προσβάλλει κατά κανόνα το πρόσωπο ως πιθανή, αλλά ανεξήγητος διασπορά από προη­γηθείσα στρεπτοκοκκική φαρυγγίτιδα ενώ όταν αφορά τον κορμό και τα άκρα αποτελεί επιπλοκή προηγηθέντος τραύματος και χειρουργικής τομής. H δερματική προσβολή συνοδεύεται από πυρετό που εισβάλλει με ρίγος και συστηματική τοξικότητα, ενώ η δερματική βλάβη χαρακτηρίζεται από σαφή όρια, τον αποκαλούμενο «οχθό» μεταξύ προσβεβλημένου και ­υ γιούς δέρματος. Η ερυθρότητα του δέρματος συνοδεύεται από οίδημα και σχηματισμό φυσαλίδων, ενώ όταν προσβάλλεται το πρόσωπο συχνά λόγω του οιδήματος δεν ανοίγουν οι οφθαλμοί. Θεραπεία εκλογής αποτελεί η κρυσταλλική πενικιλλίνη G. Στρεπτοκοκκική κυτταρίτιδα. Διαφέρει από το ερυσίπελας διότι προσβάλλεται το δέρμα και οι υποδόριοι ιστοί ενώ λείπει ο χαρακτηριστικός «οχθός». Συχνά εκτός από τον υψηλό πυρετό συνυπάρχει λεμφαγγειίτιδα και βακτηριαιμία. Πύλη εισόδου των στρεπτοκόκκων αποτελούν τραύματα, χειρουργικές τομές και εγκαύματα. Προδιαθεσικοί παράγοντες αποτελούν η ενδοφλέ­ βια χρήση ουσιών και η σαφηνεκτομή με

887

σκοπό τη στεφανιαία παράκαμψη όπως και το λεμφοίδημα που παρατηρείται σε ά­το­μα με φιλαρίαση και σε γυναίκες με μαστεκτομή και συνοδό αφαίρεση των μα­σχαλιαίων λεμφαδένων. Περιπρωκτική στρε­­­πτοκοκκική κυτταρίτιδα παρατηρείται στα παιδιά και αποτελεί αίτιο νοσοκομειακής λοιμώξεως ενώ απαιτεί διαφοροδιαγνωστική από το παράτρημα που προκαλεί η Candida. Επί ­αρνητικών αιμοκαλλιεργειών, η απομόνωση του παθογόνου από καλλιέργειες της βλάβης είναι κατά κανόνα αρνητικές. Παρόλο ότι θεραπεία ­εκλογής αποτελεί η παρεντερική πενικιλλίνη G, εντούτοις σε κλινικό επίπεδο είναι αδύνατη η διαφοροδιαγνωστική μεταξύ στρεπτοκοκκικής αιτιολογίας και φλεγμονής από S. aureus ώστε να είναι υποχρεω­τική η θεραπευτική κάλυψη και για τα δύο αυτά παθογόνα. Νεκρωτική απονευρωσίτιδα ­(στρε­πτοκοκκική γάγγραινα). Αφορά σε λοίμωξη των εν τω βάθει υποδορίων ιστών και των περιτονιών των μυών που χαρακτηρίζεται από εκτεταμένη και ταχεία διασπορά της νεκρώσεως και γιαυτό έχει επονομαστεί και ως «flesh eating disease». Νεκρωτική απονευρωσίτιδα μπορεί να προκαλέσουν ποικίλοι αναερόβιοι μικροοργανισμοί αλλά η κλινική εικόνα διαφέρει (βλέπε Κεφάλαια 27.Ι και 31). Η περιγραφή που ακολουθεί περιορίζεται στη γάγγραινα που προκαλούν οι στρεπτόκοκκοι της ομάδος A και η οποία περιγράφτηκε για πρώτη φορά από τον Meleney το 1925 ως «αιμολυτική στρεπτοκοκκική γάγγραινα». Η βλάβη αρχίζει ως ερύθημα μετά από μηδαμινό ή ακόμη και αφανή τραυματισμό ή στην περιοχή εγκαύματος, δήγματος εντόμου ή της χειρουργικής τομής και εξελίσσεται εντός 2-3 ημερών καταλαμβάνοντας μεγάλες περιοχές αν δεν ληφθούν τα κατάλληλα μέτρα. Είναι χαρακτηριστικό ότι στο 50% των ασθενών δεν υπάρχει πύλη εισόδου και η λοίμωξη εμφανίζεται «εκ των έσω»

888

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

στη θέση αιματώματος, τραυματισμού των μυών ή των ­αρθρώσεων. Στις περιπτώσεις αυτές το έντονο και συ­νεχώς αυξανόμενο άλγος στην προσβεβλη­μένη περιοχή αποτελεί αξιόπιστο δείκτη για τη στρεπτοκκική προέλευση της λοιμώξεως. Το δέρμα γίνεται σκούρο και μετά ιώδες με φυσαλίδες που περιέχουν κίτρινο ή αιμορραγικό υγρό, για να ακολουθήσει αυτόματη εκτεταμένη αποκόλληση ενώ συχνά υπάρχει συνοδός βακτηριαιμία, μυο­νέκρωση και μεταστατικές εστίες σε άλλες περιοχές. Η σωστή θεραπευτική αντιμετώπιση βασίζεται στην αναγνώριση του συνδρόμου που στην αρχή είναι ύπουλο διότι ο ασθενής έχει υψηλό πυρετό και τοξική εικόνα ενώ η δερματική βλάβη εμφανίζεται ως καλοήθης. Είναι όμως δυσανάλογο το ­έντο­νο άλγος στην περιοχή των προσβεβλημένων ιστών, γεγονός που διαφοροποιεί τη στρεπτοκοκκική προέλευση από την αναερόβια γάγγραινα στην οποία o ασθενής δεν αλγεί. Οι κλασσικές ακτινογραφίες, η CT και η MRI συνήθως δείχνουν την παρουσία οιδήματος στους εν τω βάθει ιστούς χωρίς την παρουσία αποστήματος. Στις περιπτώσεις αυτές ο έ­­­ντο­νος πόνος και η απουσία πύλης εισόδου οδηγούν στη χορήγηση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων για την αντιμετώπιση μυοσκελετικού πόνου με αποτέλεσμα καθυστέρηση στη διάγνωση και χειρότερη πρόγνωση. H παρουσία πυρετού, χαρακτηριστικού πόνου, ανεξήγητης ταχυκαρδίας, στροφής των λευκών προς τα αριστερά και αναιτιολόγητης αυξήσεως της CPK, θέτουν υποψία για υποκείμενη νεκρωτική απονευρωσίτιδα και πρέπει να οδηγούν το χειρουργό επί ελλείψεως επιπολής ευρημάτων σε ταχεία χειρουργική διάνοιξη και διερεύνηση των εν βάθει ­ιστών. Αποδεικτικό του είδους της λοιμώξεως είναι η παρουσία στη Gram χρώση του ­υγρού που αναρροφήθηκε από την περιοχή της βλάβης, αλυσίδων από Gram-θετικούς κόκ-

κους ενώ απουσιάζουν τα πυοσφαίρια. Η θεραπεία εκτός από την ευρεία χειρουρ­γική διάνοιξη και την αφαίρεση των νεκρωμάτων, περιλαμβάνει τη χορήγηση κρυσταλλικής πενικιλλίνης G (4-5 εκ. i.u./4ωρο IV) σε συνδυασμό με κλινδαμυκίνη για την αναστολή παραγωγής τοξινών, όπως και των κυτοκινών. Η προσθήκη μεγαδό­σεων γ-σφαιρίνης (400 mg/kg/24ωρο) x 5 ημέρες, φαίνεται ότι μειώνει τη θνητότητα. Μυονέκρωση. Μυοσίτιδα και μυονέκρωση ως αυτοτελή σύνδρομα παρατηρούνται σε τροπικά κλίματα και στελέχη S. aureus αποτελούν το κύριο παθογόνο (σύνδρομο «τροπικής πυομυοσίτιδας»). Εντούτοις είναι δυνατόν να συνοδεύουν στρεπτοκοκκικές λοιμώξεις, που επιπλέκουν τη νεκρωτική απονευρωσίτιδα και τη στρεπτοκοκκική τοξική καταπληξία. Η θνητότητα υπερβαίνει το 80% εάν δεν γίνει επείγουσα χειρουργική αφαίρεση των νεκρωμάτων και αποσυμπίεση των ισχαιμούντων ιστών. Η θεραπεία είναι παρόμοια με εκείνη της νε­­κρωτικής απονευρωσίτιδας. Σύνδρομο στρεπτοκοκκικής τοξικής καταπληξίας (STSS). O ορισμός του συνδρόμου αναφέρεται στον Πίνακα 35.2. Περιγράφτηκε για πρώτη φορά το 1980. Οι περισσότερες περιπτώσεις αφορούν σποραδικά κρούσματα με επίπτωση 5-10 περιπτώσεις ανά 100.000 κατοίκους. Εντούτοις έχουν περιγραφεί επιδημίες σε νοσοκομεία και Οίκους Ευγηρίας. Παράγοντες κινδύνου φαίνεται να αποτελούν οι ακραίες ηλικίες, ο αλκοολισμός, ο σακχαρώδης διαβήτης, η επαφή με πάσχοντα, η ανεμευλογιά και η παρουσία λοιμογόνων στελεχών στην κοινότητα. Η είσοδος των στρεπτοκόκκων στους εν τω βάθει ιστούς και το αίμα συμβαίνει είτε ως αποτέλεσμα λύσεως του φραγμού του δέρματος είτε διότι οι στρεπτόκοκκοι έχουν την ικανότητα να διέρχονται μέσω των αθείκτων μεμβρανών όπως είναι ο φαρυγγικός βλεννογόνος, προκαλώντας

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

889

Πίνακας 35.2. Ορισμός του Στρεπτοκοκκικού Συνδρόμου Τοξικής Καταπληξίαςα (STSS) (The Working Group on Severe Streptococcal Infections, JAMA 1993; 269:390-1) Ι. Απομόνωση στρεπτοκόκκων της Ομάδος Α (Streptococcus pyogenes) Α. Από φυσιολογικά στείρα περιοχή (π.χ. αίμα, ΕΝΥ, πλευριτικό ή περιτοναϊκό υγρό, βιοψία ιστών, χειρουργικό τραύμα) B. Από μη στείρα περιοχή (π.χ. φάρυγγας, πτύελα, κόλπος, επιπολής δερματική βλάβη) ΙΙ. Κλινικά σημεία καθορισμού σοβαρότητας της λοιμώξεως Α. Υπόταση: συστολική πίεση ≤90 mmHg σε ενήλικες και Β. Δύο ή περισσότερα από τα ακόλουθα σημεία: 1. Νεφρική ανεπάρκεια: κρεατινίνη ορού ≥2 mg/dl ή ≥2 φορές το ανώτερο όριο του φυσιολογικού για την κάθε ηλικία. Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια ≥2 αύξηση από το επίπεδο ηρεμίας 2. Διαταραχή της πηκτικότητας εκδηλούμενη με αρ. αιμοπεταλίων ≤100.000/mm3 ή εργαστηριακές ενδείξεις διαχύτου ενδαγγειακής πήξεως 3. Ηπατική προσβολή εκδηλούμενη με ≥2 φορές αύξηση της SGPT και SGOT ή της ολικής χολερυθρίνης υπεράνω των φυσιολογικών τιμών ή επί προϋπαρχούσης ηπατικής ανεπαρκείας, τουλάχιστο διπλάσια αύξηση από τις τιμές ηρεμίας 4. Σύνδρομο αναπνευστικής δυσχερείας του ενήλικος ή παρουσία συνδρόμου «capillary leaking» 5. Γενικευμένο ερυθηματώδες-κηλιδώδες εξάνθημα που συνήθως οδηγεί σε απολέπιση 6. Νεκρωτική απωνευρωσίτιδα ή μυοσίτιδα ή γάγγραινα των μαλακών μορίων. αΗ διάγνωση για να είναι βεβαία απαιτεί την παρουσία των κριτηρίων ΙΑ και ΙΙ (Α και Β) ενώ η παρουσία των κριτηρίων ΙΒ και ΙΙ (Α και Β) θέτει τη διάγνωση ως πιθανή (εφόσον δεν διαπιστωθεί άλλη αιτία για το σύνδρομο).

παροδική βακτηριαιμία, τουλάχιστον για το 50% των ασθενών που θα εμφανίσουν TSS χωρίς εμφανή πύλη εισόδου. Στην πρώτη κατηγορία φαίνεται ότι ευθύνονται τραύματα όπως χειρουργικός χειρισμός (π.χ. λιπαφαίρεση, υστερεκτομή, φυσιολογικός τo­κετός, πλαστική στο στήθος, αποκατάσταση κήλης και κιρσοκήλης, τοποθέτηση ο­στικών ύλων, κ.ά.), δήγματα εντόμων, εγ­καύ­ματα ή ακόμη και αιματώματα, εκχυμώσεις, κακώσεις μυών, αίμαρθρα κ.ά. Την ικανότητα διεισδύσεως και αλλοθέσεως μέσω των αναπνευστικών επιθηλίων ­έχουν στελέχη στρεπτοκόκκων της ομάδας Μ-1 των οποίων η Μ-πρωτεΐνη έχει αντιφαγοκυτταρικές ικανότητες, ενώ υποστηρίζεται ακόμη και η άποψη ότι τα στελέχη αυτά είναι γονοτυπικά καθορισμένα. Οι πυρετογόνες εξωτοξίνες Α, Β, και C (SPEA, SPEB, SPEC) που παράγει ο S. pyogenes έχουν την ικανότητα

να προκαλούν πυρετό, να ανταγωνίζονται τη σύνθεση των IgM αντισωμάτων και να αυξάνουν την ευαισθησία στις ενδοτοξίνες ενώ συγχρόνως συμπεριφέρονται και ως υπερ-αντιγόνα (super antigens). Αποτέλεσμα της επιδράσεως όλων αυτών των τοξικών ουσιών είναι η επαγωγή στους εν τω βάθει ιστούς και το αίμα της παραγωγής κυτταροκινών (TNFa, IL-1β, IL-2 και IL-6) οι οποίες ευθύνονται για την πρόκληση της καταπληξίας και της πολυοργανικής ανεπαρκείας. Για την επαγωγή των κυτοκινών ευθύνονται επίσης η πεπτιδογλυκάνη και το λιποτεϊχοϊ­κό οξύ του κυτταρικού τοιχώματος των στρε­πτοκόκκων, η στρεπτολυσίνη Ο και τα στρεπτοκοκκικά υπερ-αντιγόνα. Περίπου 20% των ασθενών εμφανίζει πρόδρομα συμπτώματα που θυμίζουν ινφλουέντζα (πυρετός, ρίγη, μυαλγίες, ναυτία, έμετοι, διάρροια) που προηγούνται της ­υποτάσεως

890

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κατά 24-48 ώρες, ενώ >50% των προσβαλομένων θα εμφανίσει σύγχυση. Οι ασθενείς έχουν δυσανάλογη του πυρετού ταχύπνοια και ταχυκαρδία, και επί υποκειμένης νεκρωτικής απονευρωσίτιδας ή μυονεκρώσεως, ο συνεχής επιτεινόμενος πόνος στην περιοχή της βλάβης των εν τω βάθει ιστών είναι χαρακτηριστικός, ενώ είναι δυνατόν να αποτελέσει και το πρώτο ανεξήγητο σύμπτωμα. Η ταχύτητα με την οποία η καταπληξία και η πολυοργανική ανε­πάρ­κεια εξελίσσονται είναι εντυπωσιακή και οι ασθενείς κατά κανόνα αποθνήσκουν τις πρώτες 24-48 ώρες από της εισόδου τους στο νοσοκομείο. Η ταχεία και επιθετική χειρουργική έχει τη μείζονα θεραπευτική ευθύνη έστω και αν ο ασθενής έχει υπόταση ή ακόμη και καταπληξία, εφόσον o φαύλος κύκλος θα συνεχίζεται εάν δεν αφαιρεθούν οι νεκρωθέντες ιστοί. Συγχρόνως απαιτείται χορήγηση μεγάλου όγκου υγρών (10-20 It) το 24ωρο λόγω της επίμονης υποτάσεως και της μεγάλης απώλειας υγρών στον εξωκυττάριο χώρο ως συνέπεια της βλάβης των τριχοειδικών ενδοθηλίων (capillary leaking syndrome). Η άμεση έναρξη αντιμικροβιακής θεραπείας με χορήγηση με­γαδόσεων κρυσταλλικής πενικιλλίνης G (30 εκ. iu/24ωρο) και κλινδαμυκίνης, είναι υπο­χρεωτική. Οι λόγοι που απαιτούν τη χορήγηση και των δύο αντιβιοτικών είναι οι ακόλουθοι: (i) όλοι οι στρεπτόκοκκοι της ομάδος Α είναι ευαίσθητοι στην πενικιλλίνη ενώ η αντοχή στην κλινδαμυκίνη είναι εξαιρετικά σπάνια, (ii) οι πενικιλλινοδεσμευτικές πρωτεΐνες των στρεπτοκόκ­κων δεν εκφράζονται όταν οι στρεπτόκοκ­κοι δυσκολεύονται να πολλαπλασιαστούν όπως συμβαίνει σε σοβαρές λοιμώξεις όπου ­υπάρχει μεγάλος αριθμός μικροβίων, ώστε να περιορίζεται η δραστικότης της πενικιλλίνης, (iii) η κλινδαμυκίνη καταστέλλει την παραγωγή εξωτοξινών και της Μ-πρωτεΐνης από τους στρεπτοκόκκους

διότι δρα αναστέλλοντας την πρωτεϊνοσύνθεση, (iv) η κλινδαμυκίνη καταστέλλει την παραγωγή κυτοκινών από τα ανθρώπινα μονοκύτταρα, και (ν) η κλινδαμυκίνη σε πει­­ραματικά in vitro πρότυπα νεκρωτικής απονευρωσίτιδας και μυονεκρώσεως, είναι δραστικότερη της πενικιλλίνης. Σε διάφορες ανακοινώσεις έχει περιγραφεί η ευνοϊκή επίδραση της χορηγήσεως μεγαδόσεων ενδοφλέβιου G ανοσοσφαιρίνης (IGIV: 400 mg/kg/24ωρο έως 5 ημέρες) διότι έχει δυνατότητες αδρανοποιήσεως των στρεπτοκοκκικών εξωτοξινών. Η αποτελεσματικότητα της χορηγή­­σεως Η2Ο2 απαιτεί περαιτέρω μελέτες και δεν πρέπει να καθυστερεί τη χειρουργική παρέμβαση. Άλλες στρεπτοκοκκικές λοιμώξεις. Ως αποτέλεσμα της ασυμπτωματικής ­φορείας στελεχών S. pyogenes στον κόλπο, το ορθό, το τριχωτό της κεφαλής ή ακόμη και το ρινοφάρυγγα έχουν περιγραφεί επιδημίες νοσοκομειακών στρεπτοκοκκικών λοιμώξεων. Τα τελευταία χρόνια παρατηρείται αύξηση στην επίπτωση της πρωτογενούς στρεπτοκοκκικής βακτηριαιμίας ως αποτέλεσμα της χρήσεως ενδοφλεβίων ου­σιών όπως και σε Οίκους Ευγηρίας υπό μορφή επιδημιών. Φαίνεται ότι στους ηλικιωμένους o σακχαρώδης διαβήτης και η περιφερειακή αγγειοπάθεια αποτελούν προ­διαθεσικούς παράγοντες ενώ υποκείμενες κακοήθειες και εν γένει η ανοσοκαταστολή αποτελούν παράγοντες κινδύνου για κάθε ηλικία. Η κλινική εικόνα είναι ­οξεία και η θνητότητα υπερβαίνει το 25%. Παρόλο ότι η ενδοκαρδίτιδα, η ενδομητρίτιδα μετά τον τοκετό και η μηνιγγίτιδα αποτελούσαν συχνές λοιμώξεις, σήμερα εί­ναι σπάνιες. Η στρεπτοκοκκική πνευμονία αντι­θέτως φαίνεται να αυξάνει πιθανόν ως συνέπεια της επανεμφανίσεως των κεραυνοβόλων στρεπτοκοκκικών συνδρόμων ενώ έχουν περιγραφεί και επιδημίες σε στρατόπεδα νεοσυλλέκτων. Η κλινική εικόνα είναι παρόμοια με εκείνη που

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

προκαλείται από πνευμονιόκοκκο αλλά είναι αξιοσημείωτη η ανάπτυξη εμπυήματος στο 1 /3 των ­περιπτώσεων όπως και η παρατεταμένη κλινική πορεία. Θεραπεία εκλογής είναι η πενικιλλίνη. Μη πυώδεις μεταστρεπτοκοκκικές επιπλοκές Α. Ρευματικός πυρετός Παθογένεια-Επιδημιολογία Ο ρευματικός πυρετός (ΡΠ) εξακολουθεί και σήμερα να παραμένει ένα σύνδρομο για το οποίο δεν υπάρχει ακόμη ειδική διαγνωστική εξέταση. Δεν υπάρχει όμως αμφιβολία ότι o ΡΠ αποτελεί όψιμη μη πυώδη επιπλοκή λοιμώξεως του ανωτέρω αναπνευστικού από στελέχη S. pyogenes. Η σχέση αυτή βασίζεται στο ότι (i) υπάρχει χρονική συσχέτιση μεταξύ επιδημιών στρεπτοκοκκικής κυνάγχης, ή της οστρακιάς και επιδημιών ΡΠ, (ii) οι περισσότεροι ασθενείς με ΡΠ έχουν ιστορικό προηγηθείσας φαρυγγίτιδας, (iii) επί ελλείψεως κλινικού ιστορικού φαρυγγίτιδας, ο υψηλός τίτλος αντιστρε­ πτοκοκκικών αντισωμάτων αποτελούν μαρτυρία ­προηγηθείσας στρεπτοκοκκικής λοιμώξεως, και (iv) η συ­νεχής αντιμικροβιακή προφύλαξη, εφόσον προλαμβάνει τις υποτροπές της στρεπτο­κοκκικής κυνάγχης, προφυλάσσει ­επιτυχώς και έναντι των υποτροπών του ΡΠ. Είναι χαρακτηριστικό ότι

891

οι δερματικές στρεπτο­κοκκικές λοιμώξεις δεν επιπλέκονται με ΡΠ. Το γεγονός αυτό αποδίδεται στη «ρευματογόνο» ικανότητα των στελεχών που θα ενοχοποιηθούν για ΡΠ, ενώ δερματικά στελέχη, ­ακόμη και όταν αποικίσουν το φάρυγγα, δεν θα προκαλέσουν ΡΠ. Στον Πίνακα 35.3 περιγράφονται οι Μ-ορότυποι της ομάδας A κατά Lancefield που συνδέονται με μη πυώδεις όψιμες επιπλοκές. Η άποψη ότι οι στρεπτόκοκκοι προκαλούν κατευθείαν προσβολή των καρδιακών ιστών δεν ισχύει σήμερα. Υπάρχουν όμως θεωρίες που στηρίζουν την άποψη αυτή έμμεσα, όπως ότι: (i) οι στρεπτο­λυσίνες S και Ο προκαλούν βλάβη στους ιστούς, (ii) ευθύνεται αντίδραση τύπου ορο­νοσίας ως αποτέλεσμα της παρουσίας ανοσοσυμπλεγμάτων επί των ιστών, και (iii) στον άνθρωπο προκαλούνται αυτοάνοσες αντιδράσεις λόγω ομοιότητας ορισμένων στρεπτοκοκκικών αντιγόνων με αντιγόνα των ιστών. Φαίνεται ότι η τελευταία άποψη είναι και η επικρατούσα η ο­ποία βασίζεται στην αυτοανοσία ή την αποκαλούμενη «molecular mimicry», η ­οποία ενισχύεται και από την παρουσία ειδικών αντισωμάτων, των αποκαλούμενων «αντικαρδιακών αντισωμάτων» στους ασθενείς με ΡΠ. Η παρουσία συνδεδεμένων με το μυοκάρδιο ανοσοσφαιρινών και συμπληρώματος σε παιδιά θανόντα από ρευματική καρ-

Πίνακας 35.3. Μ-ορότυποι στρεπτοκόκκων της Ομάδος Α κατά Lancefield που συνδέονται με την εμφάνιση μη πυωδών μεταστρεπτοκοκκικών επιπλοκών (Bisno AL, et al. N Engl Med 1970; 283:561-5) Οξύς ρευματικός πυρετός

1, 3, 5, 6, 14, 18, 19, 24

Κυνάγχη συνδεόμενη με οξεία σπειραματονεφρίτιδα

1, 4, 12, 25

Πυόδερμα συνδεόμενο με οξεία μεταστρεπτοκοκκική

2, 49α, 55α, 57, 59, 60, 61

σπειραματονεφρίτιδα

αΟι Μ-ορότυποι 49 και 55 έχουν ενοχοποιηθεί ότι προκαλούν σποραδικά και κυνάγχη συνδεόμενη με οξεία μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα.

892

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δίτιδα, ενοχοποιούν ακόμη περισσότερο τα «αντικαρδιακά αντισώματα» τα οποία επιπλέον έχουν την ικανότητα να απορροφώνται από τους στρεπτοκόκκους ή τμήματά τους. Είναι εξαιρετικά ενδιαφέρον ότι έχουν αναγνωρισθεί επίτοποι στις στρεπτoκοκκικές Μ-πρωτεΐνες οι οποίες έχουν τα ίδια αντιγόνα με την καρδιακή μυοσίνη, τη μεμβράνη του σαρκολύματος των πρωτεϊνών, την αρθρική μεμβράνη και τον αρθρικό χόνδρο. Τέλος πρέπει να αναφερθεί ότι κατά την ενεργό ρευματική καρδίτιδα τόσο τα CD4 λεμφοκύτταρα όσο και η σχέση των CD4/CD8 κυττάρων αυξάνουν τόσο στις καρδιακές βαλβίδες όσο και στο περιφερικό αίμα, με σύγχρονη αύ­ξηση της παραγωγής της IL-1 και IL-2. Εξάλλου η αναγνώριση ότι τόσο η Μ-πρωτεΐνη όσο και οι στρεπτοκοκκικές πυρετογόνες εξωτοξίνες λειτουργούν ως υπερ­αντιγόνα, αποτελούν έμμεσες ενδείξεις του μηχανισμού που τροφοδοτεί την «απεριόριστη ανοσολογική έφοδο» που είναι αποδεκτό ότι υφίσταται στο ΡΠ. Ο ΡΠ χαρακτηρίζεται παθολογοανατομικώς από εξιδρωματικές και αναπαραγωγικές βλάβες του συνδετικού ιστού και ιδιαιτέρως της καρδιάς, των αρθρώσεων, των αγγείων και των υποδορίων ιστών. Το χαρακτηριστικό όμως ιστολογικό εύρημα αποτελεί το «οζίδιο του Aschoff» το οποίο αφορά σε εστίες περιαγγειακής φλεγμονής με κεντρική νέκρωση περιβαλλόμενη από μεγάλα μονοκύτταρα και γιγάντια πολυπύρηνα κύτταρα. Τα ευρήματα από την καρδιά αφορούν σε περικαρδίτιδα, μυοκαρδίτιδα, ενδοκαρδίτιδα ή σε πανκαρδίτιδα. Οι αλλοιώσεις στις βαλβίδες αρχίζουν με οίδημα και κυτταρική διήθηση των πετάλων και των τενοντίων χορδών. Με την έναρξη των διεργασιών της ιάσεως οι βαλβίδες παχύνονται και παραμορφώνονται, οι τενόντιες χορδές βραχύνονται και τα πέταλα των βαλβίδων ενοποιούνται, ώστε το τελικό αποτέλεσμα

να είναι στένωση ή ανεπάρκεια των βαλβίδων ή αμφότερα. Ο ΡΠ προσβάλλει συχνότερα τα παιδιά 6-15 ετών, ώστε η σπανιότητά του στις μικρότερες ηλικίες να θέτει την υποψία ότι απαιτούνται επαναλαμβανόμενα επεισόδια στρε­ πτοκοκκικής κυνάγχης πριν την εμφάνισή του. Η επίπτωση του ΡΠ στη σχολική ηλικία κυμαίνεται μεταξύ 0.4% και 0.9%, ­ανέρχεται όμως σε 3% και 2.5% αντιστοίχως σε στρατόπεδα νεοσυλλέκτων όπως και στην περίπτωση σοβαρών στρεπτοκοκκικών λοιμώ­ξεων που εκδηλώνονται με εξιδρωματική φαρυγγίτιδα, υψηλό τίτλο ASO, θετικές καλλιέργειες φαρυγγικού επιχρίσματος για S. pyogenes και παρατεινόμενη φορεία μετά την ανάρρωση. Εντούτοις περίπου το 1 /3 των περι­πτώσεων ΡΠ παρατηρούνται μετά από ­ασυμπτωματικές στρεπτοκοκκικές λοιμώξεις. Φαίνεται ότι ο ΡΠ ενδημεί στη Μέση Ανατολή, στην Ινδία και σε χώρες της Αφρικής και Ν. Αμερικής. Συμφώνως με δεδομένα του ΠΟΥ μεταξύ 1986 και 1990, η επίπτωση του ΡΠ με καρδιακή προσβολή αφορούσε ανά 1000 μαθητές, ποσοστό 12.6 στη Ζάμβια, 10.2 στο Σουδάν και 9.7 στη Βολιβία, ενώ έχουν υπολογιστεί τουλάχιστο 50.000 νέες περιπτώσεις ΡΠ ετησίως στην Ινδία και περισσότεροι από 1 εκ. ασθενείς με ρευματική καρδιακή νόσο. Εξαιρετικά υψηλά ποσοστά έχουν επίσης αναφερθεί στους πρωτόγονους πληθυσμούς της Αυστραλίας και της Ν. Ζηλανδίας. Παρόλο ότι στις ΗΠΑ η επί­πτωση του ΡΠ τουλάχιστο στα λευκά παιδιά σχολικής ηλικίας φτάνει σε 0.5 ανά 100.000/έτος, η επίπτωση είναι υψηλότερη στους μαύρους και γενικά στις ομάδες με χαμηλό κοινωνικό και οικονομικό επίπεδο. Εν­τούτοις μετά το 1985 άρχισαν να επανεμφανίζονται επιδημίες και κρούσματα σε πολλές πολιτείες των ΗΠΑ, προσβάλλοντας παιδιά μέσης τάξεως λευκών οικογενειών και κατοίκων αγροτικών και ημι­αστικών

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

περιοχών. Η λανθάνουσα περίοδος μεταξύ προηγηθείσας στρεπτοκοκκικής κυνάγχης και της ­εμφανίσεως ΡΠ κυμαίνεται από 1 έως 5 εβδομάδες με μέσο όρο τις 19 ημέρες, χωρίς να υπάρχει δια­φορά μεταξύ πρώτης προσβολής και υποτροπών. Ο κίνδυνος της υποτροπής του ΡΠ είναι υψηλότερος τα πρώτα χρόνια μετά την προσβολή και γενικά μέχρι την ενηλικίωση χωρίς o κίνδυνος να εξαφανίζεται στην ενήλικη ζωή. Ο κίνδυνος υποτροπής υπερβαίνει το 50% εφόσον προϋπάρχει καρδιακή ρευματοπάθεια όπως και επί εντόνου ανοσολογικής απαντή­σεως (υψηλός τίτλος ASO). Κλινική εικόνα Τα αναθεωρημένα κριτήρια του Jones για τη διάγνωση του ΡΠ περιγράφονται στον Πίνακα 35.4. Ο τρόπος εισβολής της νόσου

893

ποικίλλει. Εάν η πολυαρθρίτιδα αποτελεί το κύριο σύμπτωμα, τότε η έναρξη είναι οξεία και χαρακτη­ρίζεται από υψηλό πυρετό και τοξική εικόνα ενώ αν πρώτη εκδήλωση είναι η καρδίτιδα, τότε η έναρξη του ΡΠ δυνατόν να είναι ύπουλη και υποκλινική. Αρθρίτιδα παρατηρείται στο 75% περίπου, καρδίτιδα στο 40-50%, χορεία στο 15% και δερματικές εκδηλώσεις σε <10%. Η καρδίτιδα είναι χαρακτηριστικό ότι παρατηρείται συχνότερα επί ΡΠ στα νεώτερα παιδιά, ενώ η επίπτωση της αρθρίτιδας αυξάνει με την ηλικία των ασθενών. Η καρδίτιδα συχνά αφορά σε πανκαρδίτιδα και εκδηλώνεται τις πρώτες τρεις εβδομάδες της νόσου. Η μητροειδής προσβάλλεται συχνότερα συγκριτικά με την αορτική βαλβίδα. Τα ευρήματα από το κυκλοφορικό αφορούν οργανικά φυσήματα ή φυσήματα που δεν προϋπήρχαν, καρδιακή

Πίνακας 35.4. Κριτήρια Jones για τη διάγνωση της πρώτης προσβολής του ρευματικού πυρετού Αναθεώρηση 1992 (Dajani AS, et al. Circulation 1993; 87:302-7)α Μείζονες εκδηλώσεις Καρδίτιδα Πολυαρθρίτιδα Χορεία Οχθώδες ερύθημα Υποδόριοι όζοι Ελάσσονες εκδηλώσεις Κλινικά ευρήματα Αρθραλγίες Πυρετός Εργαστηριακά ευρήματα Αύξηση λευκών αιμοσφαιρίων Αύξηση CRP Αύξηση ΤΚΕ Παράταση PR διαστήματος στο ΗΚΓ Ενδείξεις προηγηθείσας στρεπτοκοκκικής λοιμώξεως Θετική καλλιέργεια φάρυγγος ή θετική ταχεία δοκιμασία ανιχνεύσεως στρεπτοκοκκικού αντιγόνου Υψηλός ή ανερχόμενος τίτλος αντιστρεπτοκοκκικών αντισωμάτων αΕφόσον υπάρχει ένδειξη προηγηθείσας λοιμώξεως από S. pyogenes, η παρουσία δύο μειζόνων ή ενός μείζονος και δύο ελασσόνων εκδηλώσεων θέτει με μεγάλη πιθανότητα τη διάγνωση του οξέος ρευματικού πυρετού. Αποτυχία εκπληρώσεως των κριτηρίων του Jones θέτει σε αμφιβολία τη διάγνωση με εξαίρεση την περίπτωση μακράς λανθάνουσας περιόδου από την προηγηθείσα λοίμωξη (π.χ. χορεία Sydenham, αφανής καρδίτιδα).

894

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

διάταση, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, περικαρδιακή τριβή ή περικαρδιακό υγρό. Σοβαρή μυοκαρδίτιδα με συνοδό σοβαρή ανεπάρκεια της μιτροειδούς είναι δυνατόν να οδηγήσει σε οξύ καρδιακό θάνατο ενώ χρόνιες φλεγμονώδεις αλλοιώσεις στο μυοκάρδιο και το ενδοκάρδιο, δυνατόν να οδηγήσουν στην καθυστε­ρημένη εμφάνιση χρονίας καρδιακής ρευματικής νόσου. Είναι χαρακτηριστικό ότι τα φυσήματα στην οξεία ρευματική καρδίτιδα είναι φυσήματα ανεπαρκείας των στομίων και αφορούν σε τρία είδη: (i) υψηλής συχνότητας ολοσυστολικό φύσημα στην κορυφή ενδεικτικό ­ανεπαρκείας της μιτροειδούς, (ii) χαμηλής συχνότητας μεσοδιαστολικό φύσημα στην κορυφή (φύσημα Carey-Coombs), και (iii) υψηλής συχνότητας «decrescendo» διαστολικό φύσημα στις θέσεις ακροάσεως της αορτής, ως συνέπεια ανεπαρκείας του αορτικού στομίου. Η ανεύρεση, αντιθέτως, φυσημάτων ενδεικτι­κών στενώσεως της αορτής και της μιτροειδούς είναι συμβατή με χρόνιες ρευματικές βλάβες και όχι ­οξεία ρευματική καρδίτιδα. Η προσβολή των αρθρώσεων κυμαίνεται από την εμφάνιση αρθραλγιών έως τη γνήσια μεταναστευτική αρθρίτιδα των με­γάλων αρθρώσεων. Περίπου στο 50% των ασθενών προσβάλλονται έξι τουλάχιστον αρθρώσεις. Εφόσον προσβληθεί μία άρθρωση, η φλεγμονή αρχίζει να υποχωρεί εντός ολίγων ημερών έως και μία εβδομάδα μετά για να εξαφανιστεί εντός 2-3 εβδομάδων. Είναι επομένως σύνηθες να ανευρίσκονται συγχρόνως προσβεβλημένες πολλές μεγάλες αρθρώσεις, αλλά η πολυαρθρική προσβολή συνολικά δεν υπερβαίνει σε διάρκεια τις τέσσερις εβδομάδες χωρίς να εγκαταλείπει υπολειμματική αρθρική βλάβη. H αποκαλούμενη ως αρθρίτιδα Jaccoud αφορά τη σπανιοτάτη ανάπτυξη περιαρθριτικής ινώσεως μετά την οξεία ρευματική αρθρίτιδα. Είναι τέλος ενδιαφέ-

ρον ότι όσο σοβαρότερη είναι η προσβολή των αρθρώσεων, τόσο μειούται ο κίνδυνος αναπτύξεως καρδίτιδας. Οι υποδόριοι όζοι αφορούν σε σταθερές και ανώδυνες διογκώσεις διαμέτρου ολίγων χιλιοστών έως 2 cm, οι οποίοι κυμαίνονται σε αριθμό από ένα έως μερικές δωδεκάδες και ανευρίσκονται επί των ο­στι­κών επιφανειών ή των οστικών προεξο­χών και των τενόντων. Υποχωρούν σε 1-2 εβδομάδες, γεγονός που συντελεί στη διαφοροδιαγνωστική από τους όζους της ρευματοειδούς αρθρίτιδας οι οποίοι εμμένουν επί μακρόν. Η παρουσία τους συνδέε­ται με σοβαρή καρδίτιδα. Το οχθώδες ερύθημα είναι ανώδυνο, μη κνησμώδες και εμμένει στον κορμό ή τις εγγύς περιοχές των άκρων για εβδομάδες έως μήνες. Υπενθυμίζει τους κύκλους του καπνού με τάση να εξαφανίζεται και να επανέρχεται εντός λεπτών ή ωρών, με ερυθρότητα στην περιφέρεια και ωχρό­τητα στο κέντρο, ώστε να θεωρείται ως αγγειοκινητικό φαινόμενο παρά ως δερματική παθολογοανατομική διεργασία. Η χορεία το Sydenham δυνατόν να απο­τελεί τη μόνη εκδήλωση του ΡΠ εμφανιζόμενη οψίμως ή από κοινού με άλλες εκδηλώσεις και διαρκεί 2-4 μήνες. Χαρα­ κτηρίζεται από μυϊκή αδυναμία, συναισθηματική αστάθεια και ταχείες ασυντόνιστες και άσκοπες κινήσεις που αφορούν κυρίως το πρόσωπο, τα χέρια και τα πόδια. Η μέση διάρκεια του ΡΠ, όταν δεν χορηγηθούν αντιφλεγμονώδη είναι περίπου τρεις μήνες, ενώ μόνον στο 5% η προσβολή διαρκεί 6μηνο, επονομαζόμενη «χρόνιος ΡΠ». Διάγνωση Βασίζεται στα κριτήρια του Jones (βλ. Πίνακα 35.4), παρόλο ότι επί ­υποτροπών της νόσου αρκετές φορές τα κριτήρια δεν φαίνεται να επαρκούν. Ιδιαί­τερη προσοχή

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

απαιτεί η παρουσία ­ενδείξεων προσφάτου στρεπτοκοκκικής λοιμώξεως, που έχει περιληφθεί ως υποχρεωτική στην ανανέωση των κριτηρίων, όπως αποδεικνύεται από τις θετικές καλλιέργειες του φάρυγγα και την άνοδο του τίτλου των αντιστρε­πτο­κοκκικών αντισωμάτων στον ορό. Εντούτοις πρέπει να λαμβάνεται ­υπόψη ότι επί εμφανίσεως της χορείας του Sydenham με καθυστέρηση και ως μονοσυμπτωματικής εκδηλώσεως, είναι δυνατόν οι τίτλοι αντισωμάτων να έχουν ­επανέλθει στο φυσιολογικό. Εξάλλου η διαπίστωση ανεπαρκείας των βαλβίδων στο υπερηχογράφημα χωρίς κλινικές ενδείξεις καρδίτιδας δεν επαρκούν αυτές καθ’ αυτές για να τεθεί η διάγνωση του ΡΠ. Ο ΡΠ πρέπει να διαφοροδιαγιγνώσκεται από τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, τη νόσο του Still, τον ερυθηματώδη λύκο, την ορο­νοσία, τη δρεπανοκυτταρική κρίση, τη γονοκοκκική αρθρίτιδα των ενηλίκων, τη νόσο Lyme, τη μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα, τις ιογενείς μυοκαρδίτιδες κ.ά. Θεραπεία Κύριος σκοπός της θεραπείας είναι η υποχώρηση της φλεγμονής, η εξά­λειψη του πυρετού και η αντιμετώπιση της καρδιακής ανεπαρκείας. H θεραπεία βασίζεται στη χορήγηση σαλικυλικών και κορτιζόνης, εντούτοις κανένα αντιφλεγμονώδες φάρμακο δεν προλαμβάνει ή τροποποιεί την εμφάνιση χρονίας καρδιακής ρευματικής νόσου. Σε περίπτωση αρθραλγιών ή ηπίας αρθρίτιδας, χωρίς την παρουσία καρ­δίτιδας συνιστάται η χορήγηση αναλγητικών χωρίς αντιφλεγμονώδεις ­ιδιότητες, ώστε να δοθεί η δυνατότητα πλήρους εκ­δηλώσεως της νόσου ώστε να γίνει σωστή διάγνωση και συγχρόνως να αποφευχθούν τυχόν υποτροπές. Επί μετρίας ή σο­βαρής αρθρίτιδας, χωρίς καρδίτιδα ή επί καρδίτιδας με ή χωρίς καρδιομεγαλία, αλλά χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια, συνιστάται η χορήγηση ασπιρίνης σε δόση

895

90-100 mg/kg/24ωρο επί 2 εβδομάδες και στη συνέχεια 60-70 mg/kg/24ωρο επί άλλες 6 εβδομάδες. Επί καρδίτιδας με συνοδό καρδιακή ανεπάρκεια με ή χωρίς αρθρίτιδα, δίδεται πρεδνιζόνη 40-60 mg/24ωρο, ενώ σε κεραυνοβόλες ­περιπτώσεις χορηγείται IV μεθυλ-πρεδνιζολόνη. Μετά 2-3 εβδομάδες αρχίζει βαθμιαία ­μείωση των κορτικοειδών η οποία ολοκληρώνεται σε άλλες 3 εβδομάδες, ενώ για την αποφυγή υποτροπών η θεραπεία ολοκληρώνεται με ασπιρίνη επί 4 ακόμη εβδομάδες. Η θεραπεία με σαλικυλικά για να είναι επιτυχής απαιτεί στάθμες στον ορό ­ύψους ≥20 mg/100 ml. Εάν η αγωγή αυτή δεν έχει αποτέλεσμα ή δεν είναι ανεκτή, τότε χορηγούνται κορτικοειδή. Παρα­δόξως δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη. Η θεραπεία της καρδιακής ανεπαρκείας είναι συμπτωματική, πρέπει όμως να λαμβάνεται υπόψη ότι επί μυοκαρδίτιδας, η χορήγηση δακτυλίτιδας έχει το φόβο προκλήσεως αρρυθμιών. Σε ασθενείς με χορεία απαιτείται ηρεμία και κατασταλτικά τύπου φαινοβαρβιτάλης ή φαινοδιαζινών. Σε ασθενείς με θετικές καλλιέργειες του φάρυγγα για S. pyogenes δίδεται αγωγή με εφάπαξ ΙΜ βενζαθινική πενικιλλίνη ή πενικιλλίνη V ΡΟ επί 10ήμερο ή επί αλλεργίας στην πενικιλλίνη, ερυθρομυκίνη (ή άλλη νεώτερη μακρολίδη) επί 10ήμερο. Η θεραπεία αυτή ενώ δεν αλλάζει την ­πορεία του ΡΜ, μειώνει την πιθανότητα μεταδόσεως ενός ρευματογόνου στελέχους στην κοινότητα. Η πρόγνωση του ΡΜ είναι άμεσα συνδεδεμένη με τη σοβαρότητα της καρδιακής προσβολής κατά την οξεία φάση της νόσου. Στην αποκληθείσα United Kingdom - United States Collaborative Study που δημοσιεύθηκε το 1955, έχει προσδιοριστεί ότι μόνον στο 6% των ασθενών χωρίς καρ­­­δίτιδα ή με αμφισβητούμενη καρδίτιδα κατά την οξεία φάση θα ευρεθούν καρδιακά φυσήματα μετά μία δεκαετία. Αντιθέτως, καρδιακή νόσος ήταν

896

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

παρούσα στο 30% των ασθενών με ανεύρεση συστολικού φυσήματος στη βάση της καρδιάς και στο 68% αυτών που ενεφάνησαν συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, περικαρδίτιδα ή και τα δύο κατά την οξεία φάση του ΡΜ. Πρόληψη Η πρόληψη της πρώτης προσβολής από ΡΠ εξαρτάται από τη σωστή θεραπευτική αγωγή της προηγηθείσας στρεπτοκοκκικής λοιμώξεως. Εντούτοις όμως πρέπει να λαμ­β άνεται υπόψη ότι περίπου στο 1 /3 των ασθενών με ΡΠ, η προηγηθείσα στρεπτο­κοκκική κυνάγχη είναι υποκλινική ή εξαιρε­τικά ήπια ώστε να ζητηθεί ιατρική συμβουλή. Είναι όμως γεγονός ότι ασθενείς με ιστορικό ΡΠ ευρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο υποτροπών μετά νέες στρεπτοκοκ­κικές προσβολές του ανωτέρου αναπνευ­στικού. Στην περίπτωση αυτή, η ΙΜ χορήγηση εφάπαξ δόσεως βενζαθινικής πενικιλλίνης G (σε δόση 1.2-1.6 iu σε κάθε γλουτό), ανά 4 εβδομάδες, μειώνει εξαιρετικά την πιθανότητα υποτροπών. Φαίνεται όμως ότι επί χρονίας ρευματικής καρδιακής νόσου ή σε χώρες όπου η επίπτωση του ΡΠ εξακολουθεί να είναι υψηλή, η πενικιλλίνη πρέ­πει

να δίδεται ανά 3 εβδομάδες. Η πενικιλλίνη V από του στόματος σε καθημερινή χορήγηση είναι λιγότερο αποτελεσματική, ενώ επί αλλεργίας στη πενικιλλίνη δίδεται ερυθρομυκίνη ή μία νεώτερη μακρολίδη. Η διάρκεια της προφυλάξεως περιγράφεται στον Πίνακα 35.5. Δεν πρέπει όμως να υπάρχει σύγχυση όσον αφορά την πρόληψη της μικροβιακής ενδοκαρδίτιδας σε άτομα με υπολειμματική ρευματική βαλβιδοπάθεια (βλέπε Kεφά­λαιο 28.I). Η χορηγουμένη βενζαθινική πενικιλλίνη G προφυλάσσει μόνον έναντι των υποτροπών του ΡΠ από στρεπτοκόκκους της ­ομάδας Α, ενώ δεν προφυλάσσει έναντι των πρασινιζόντων στρεπτοκόκκων και άλλων μικροοργανισμών που ευθύνονται για την πρόκληση μικροβιακής ενδοκαρδίτιδας μετά από οδοντιατρικούς και χειρουργικούς χειρισμούς γενικά. Η προσπάθεια για την ανάπτυξη ενός αποτελεσματικού εμβολίου δραστικού έναντι όλων των Μ-πρωτεϊνών των ρευμα­ τογόνων στελεχών του S. pyogenes, χάρις στην πρόοδο της μοριακής βιολογίας των τελευταίων χρόνων φαίνεται ότι πιθανόν θα ευοδωθεί στο μέλλον.

Πίνακας 35.5. Διάρκεια δευτερογενούς προφυλάξεως από την υποτροπή ρευματικού πυρετού (Dajani A, et al. Pediatrics 1995; 96:758-64) Κατηγορία

Διάρκεια

Ρευματικός πυρετός με καρδίτιδα και Τουλάχιστο 10 χρόνια από το τελευταίο επεισόδιο ρευματιυπολειμματική καρδιακή νόσο (εμμέ- κού πυρετού και τουλάχιστο μέχρι την ηλικία των 40 ετών. νουσα βαλβιδοπάθειαα) Μερκές φορές ένδειξη προφυλάξεως εφόρου ζωής Ρευματικός πυρετός με καρδίτιδα κατά Επί 10 χρόνια ή μέχρι την ενηλικίωση (οποιοδήποτε διαρκεί την οξεία φάση αλλά χωρίς υπολειμ- περισσότερο) ματική καρδιακή νόσο (χωρίς βαλβιδοπάθειαα) Ρευματικός πυρετός χωρίς καρδίτιδα (οποιοδήποτε διαρκεί περισσότερο) αΚλινικά ή υπερηχογραφικά ευρήματα.

Επί 5 χρόνια ή μέχρι την ηλικία των 21 ετών

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

Β. Οξεία μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα Η οξεία μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα (ΟΜΣ) αφορά σε οξύ φλεγμονώδες σύνδρομο του νεφρικού σπειράματος που χαρακτηρίζεται παθολογοανατομικά από διάχυτες υπερπλαστικές σπειραματικές βλάβες και κλινικά από οίδημα, υπέρταση, αιματουρία και πρωτεϊνουρία. Παρόλο ότι μέχρι σήμερα ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο οι στρεπτόκοκκοι προκαλούν οξεία σπειραματονεφρίτιδα δεν έχει διευκρινιστεί, οι υπάρχουσες ενδείξεις αποκλίνουν υπέρ ανοσολογικής διεργασίας και βασίζονται (i) στη μεσολαβούσα λανθάνουσα περίοδο μεταξύ στρεπτοκοκ­κικής λοιμώξεως και εκδηλώσεως της ΟΜΣ, (ii) στη μείωση του συμπληρώματος, και (iii) στο γεγονός ότι συμπλέγματα ανοσοσφαιρίνης (IgG), κλασμάτων του συμπληρώματος (C3) και αντιγόνων που αντι­δρούν με στρεπτοκοκκικά αντισώματα, ε­να­ποτίθονται υποεπιθηλιακά στο νεφρικό σπεί­ραμα στις πρώιμες φάσεις της νόσου και διακρίνονται στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο ως χαρακτηριστικοί ύβοι (humps). Επιδημιολογία Είναι χαρακτηριστικό ότι ο Μ-12 ορότυπος αποτελεί το συχνότερο στρεπτοκοκκικό στέλεχος που ακολουθείται από ΟΜΣ μετά από κυνάγχη ενώ ο Μ-49 το συχνότερο στέλεχος που ακολουθείται από ΟΜΣ μετά από στρεπτοκοκκικό πυόδερμα. Είναι κατ’ ουσία ανύπαρκτη η πιθανότητα το ίδιο στέλεχος στρεπτοκόκκου να προκαλεί συγχρόνως στον ίδιο ασθενή ΡΠ και ΟΜΣ, ώστε η συνύπαρξη και των δύο συνδρομών να οδηγεί στη διερεύνηση νοσήματος του συνδετικού ιστού. Παρόλο ότι η ΟΜΣ συνδέεται σχεδόν αποκλειστικά με την ομάδα Α των στρεπτοκόκκων, εντούτοις έχουν περιγραφεί και τεκμηριωμένες επιδημίες από στρεπτοκόκκους

897

της ομάδας C. Οι επιδημιολογικές διαφορές μεταξύ ΟΜΣ που ακολουθεί κυνάγχη ή πυόδερμα αφορούν αντιστοίχως στα ακόλουθα: (i) την ηλικία, δηλαδή τα πρώτα έτη στοιχειώ­δ ους εκπαιδεύσεως έναντι της προσχολικής ηλικίας, (ii) την εποχή, δηλαδή χειμώνας και άνοιξη, έναντι προχωρημένου θέρους και αρχής του φθινοπώρου, (iii) τη λανθάνουσα περίοδο μέχρι να εμφανιστεί η ΟΜΣ, δηλαδή 10 ημέρες ένα­ντι 3 εβδομάδων. Αντιθέτως δεν υπάρ­χουν διαφορές ως προς την οικογενή κα­τανομή, την επίπτωση (10-15%) και τις πιθανότητες υποτροπής που και στις δύο περιπτώσεις είναι σπανία, ενώ o αριθμός των Μ-οροτύπων που επιπλέκεται με ΟΜΣ είναι περιορισμένος και στις δύο περιπτώ­σεις. Η κύρια διαφορά με τον ΡΠ αφορά τις υποτροπές, οι οποίες κατ’ ουσίαν είναι ανύπαρκτες επί ΟΜΣ διότι ο αριθμός των νεφριτογόνων στελεχών είναι σχετικά μικρός ενώ εγκαταλείπεται ανοσία έναντι του ενοχοποιηθέντος Μ-οροτύπου. Αντιθέτως, φαίνεται ότι οι θεωρούμενες ως υποτροπές επί στρεπτοκοκκικών λοιμώξεων δεν αποτελούν παρά εξάρσεις επί εδάφους χρονίας σπειραματονεφρίτιδας οι οποίες εμφανίζονται μετά από βραχεία λανθάνουσα περίοδο 1-4 ημερών. Τέλος πρέπει να τονιστεί ότι η παρουσία ενός ισχυρά νεφριτογόνου στρεπτοκοκκικού στελέχους σε μία μονάδα ή μία οικογένεια, συνεπάγεται αυξημένη επίπτωση ΟΜΣ πε­ ρίπου στο 20% των μελών της. Κλινική εικόνα και διάγνωση Παρόλο ότι η τυπική κλινική εικόνα περιλαμβάνει οίδημα, υπέρταση και τυπικά σκοριόχροα ούρα, πολλές περιπτώσεις ΟΜΣ είναι τόσο ήπιες ώστε να μην γίνονται αντιληπτές. Με βάση τα αποτελέσματα νεφρικών βιοψιών φαίνεται ότι έως και 50% των περιπτώσεων ΟΜΣ είναι υποκλινικές. H εργαστηριακή διερεύνηση αποκαλύπτει νορμόχρωμη αναι­μία, υποπρωτεϊναιμία,

898

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αύξηση ουρίας και κρεατινίνης ορού, υπερχοληστερολαιμία και υπερλιπιδαιμία, εξεσημασμένη μείωση του συνολικού συμπληρώματος και του κλάσματος C3 όπως και λευκωματουρία, αιματουρία και κυλινδρουρία από υαλώδες, κοκκώδες, υαλοκοκκώδεις και αιμορραγικούς κυλίνδρους. Προσοχή απαιτείται στη διάκριση της ηπίας αιματουρίας και πρωτεϊνουρίας, που είναι δυνατόν να παρα­τηρείται κατά την οξεία στρεπτοκοκκική λοίμωξη όπως και κατά τη διάρκεια άλλων εμπύρετων νόσων, από την ΟΜΣ. Είναι χαρακτηριστικό ότι ο ­τίτλος ASO κατά κανόνα δεν ανέρχεται σε αξιό­λο­γα επίπεδα, γιαυτό είναι συχνά απαραί­τη­τος και ο προσδιορισμός της αντι-DΝάσης Β ή της αντι-υαλουρονιδάσης. Η ΟΜΣ απαιτεί διαφοροδιαγνωστική από πληθώρα άλλων λοιμώξεων ή ­συστηματικών νόσων που προσβάλλουν το νεφρό όπως π.χ. ηπατίτιδα Β και C, τυφοειδής, συ­φιλί­ δα, λεπτοσπείρωση, πορφύρα He­nochSchönlein, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, κ.ά. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται στην περίπτωση υποκειμένης μικροβιακής ενδο­καρδίτιδας η οποία συχνά οδηγεί σε εστιακή ή διάχυτο υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα, εύκολα συγχεομένη με την ΟΜΣ. Θεραπεία και πρόληψη Η αντιμικροβιακή θεραπεία δεν επηρεά­ζει τη μακροχρόνια πρόγνωση της ΟΜΣ, ενώ ούτε η θεραπεία της πρωτοπαθούς λοιμώξεως αποτρέπει την επίπτωσή της ή έστω τη σοβαρότητα της νεφρικής προσβολής. Εντούτοις με σκοπό την εκκρίζωση του νεφριτογόνου στρεπτοκοκκικού στελέχους στους ασθενείς με ΟΜΣ πρέπει να χορηγείται κατά προτίμηση βενζαθινική πε­νικιλλίνη G. Επιπλέον σε όλα τα μέλη της οικογένειας που ήρθαν σε επαφή με τον ασθενή πρέπει να γίνονται καλλιέργειες του φάρυγγα όπως και οιασδήποτε δερματικής βλάβης και επί

θετικής καλλιέργειας για S. pyogenes να χορηγείται η κατάλληλη αγωγή μόνο για επιδημιολογικούς λόγους, ενώ δεν υπάρχει πιθανότης να επηρεαστεί υποκείμενη ΟΜΣ έστω και αν τα άτομα ευρίσκονται ακόμη στη λανθάνουσα περίοδο. Αντιθέτως δεν συνιστάται προφύλαξη σε άτομα που ήλθαν σε απλή επαφή με πάσχοντες από στρεπτοκοκκική λοίμωξη με πιθανή εξαίρεση την περίπτωση επιδημίας ΟΜΣ όπως π.χ. σε στρατόπεδα νεο­συλλέκτων. Πρόγνωση Φαίνεται ότι τουλάχιστον στην παιδική ηλικία, περισσότερο από 90% των προσβληθέντων παιδιών από ΟΜΣ δεν θα μεταπέσουν σε χρονιότητα και δεν θα εμφανίσουν υπέρταση. Είναι χαρακτηριστικό ότι 12 έως 17 χρόνια μετά την προσβολή της ΟΜΣ σε μεγάλο αριθμό παιδιών στο Trinidad μόνο 3,5% εμφάνισε σταθερά παθολογικά ευρήματα στη γενική ούρων και 3.7% επεπλάκη με υπέρταση ενώ κανένας από τους ασθενείς που προσβλήθηκαν από ΟΜΣ στην παιδική ηλικία δεν εμφάνισε κρεατινίνη ορού >1.25 mg/ml. Αντιθέτως, η πρόγνωση για τους ενηλίκους είναι επισφαλής, αλλά το ποσοστό που θα μεταπέσει σε υπολειμματική νεφρική λειτουργία είναι προς το παρόν άγνωστο. Streptococcus pneumoniae Μικροβιολογία - Επιδημιολογία Για πρώτη φορά ο S. pneumoniae τυπo­ ποιήθηκε το 1881 συγχρόνως στη Γαλλία από τον Pasteur και στις ΗΠΑ από τον Sternberg και ονομάστηκε πνευμονιόκοκκος διότι αναγνωρίστηκε ως ο ­κοινότερος μικροοργανισμός που προκαλεί πνευ­­μο­ νία. Οι πνευμονιόκοκκοι παράγουν πνευ­­ μολυσίνη η οποία διασπά την αιμοσφαιρίνη και γιαυτό στο αιματούχο άγαρ αλλά και στο σοκολατούχο περιβάλλονται από τη χαρακτηριστική πρασινίζουσα ζώνη. H

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

τυποποίησή τους στο μικροβιολογικό εργαστήριο βασίζεται σε τέσσερις αντιδράσεις: (i) α-αιμό­λυση στο αιματούχο άγαρ, (ii) αρνητική καταλάση, (iii) ευαισθησία στην οπτοχίνη, και (iv) διαλυτότητα στα χολικά άλατα. Εντούτοις τα τελευταία χρόνια περιγράφονται στελέχη S. pneumoniae ανθεκτικά στην οπτοχίνη ώστε η τυποποίηση να βασίζεται περισσότερο στην αξιοπιστία της διαλυτότητας στα χολικά άλατα. Με βάση τις διαφορές στην αντιγονικότητα των πολυσακχαριδών του τοιχώματός τους, οι πνευμονιόκοκκοι κατατάσσονται σήμερα σε 90 οροτύπους. Στις ΗΠΑ αριθμούνται από 1-90, ενώ σύμφωνα με το Δανικό αριθμητικό σύστημα που είναι ευρύτερα αποδεκτό, οι ορότυποι κατατάσσονται αριθμητικά με βάση τις ­αντιγονικές τους ­ομοιότητες π.χ. o Δανικός ορότυπος 19 περιλαμβάνει τους οροτύπους 19F, 19Α, 19Β και 19C, οι οποίοι στο Αμερικανικό σύστημα θα αντιστοιχούσαν στους οροτύπους 19, 57, 58 και 59. Σε οποιαδήποτε στιγμή 5-10% των ­υγιών ενηλίκων και 20-40% των υγιών παιδιών είναι αποικισμένοι με πνευμονιοκόκκους ενώ σε βρεφονηπιακούς σταθμούς η φορεία είναι δυνατόν να φθάσει και 60%, ώστε o ρινοφάρυγγας να αποτελεί οικολογική φωλεά. Ο αποικισμός για αγνώστους λόγους είναι εποχιακός με μεγίστη επικράτηση τους χειμερινούς μήνες και με μέση διάρκεια 4 μηνών περίπου στα παιδιά και 2-4 εβδομάδων στους ενήλικες. Φαίνεται ότι οι πνευμονιόκοκκοι μεταφέρονται από το ένα άτομο στο άλλο λόγω κλειστής επαφής. Οι βρεφονηπιακοί σταθμοί είναι η κύρια πηγή διασποράς στα νήπια ενώ στους ενήλικες τα στρατόπεδα, οι φυλακές, οι Οίκοι Ευγηρίας και τα καταφύγια αστέγων συνδέονται με επιδημικές εξάρσεις. Γενικώς όμως δεν ενοχοποιούνται τα σχολεία ή ο τόπος εργασίας. Η επίπτωση σοβαρής πνευμονιοκοκκικής λοιμώξεως με συνοδό διασπορά (η οποία

899

ορίζεται ως η απομόνωση του πνευμονιοκόκκου από φυσιολογικά στείρες πε­ριοχές όπως είναι το ΕΝΥ, το αίμα και το πλευριτικό υγρό) όπως φαίνεται από πληθυσμιακές μελέτες που έχουν γίνει σε διάφορα μέρη του κόσμου, ανέρχεται περίπου σε 15 περιπτώσεις ανά 100.000 άτομα το χρόνο. Παρατηρείται κυρίως στα βρέφη μέχρι και την ηλικία των 2 ετών, ενώ μειώνεται στην εφηβεία και στους νέους ενήλικες, για να αυξηθεί εκ νέου μετά την ηλικία των 65 ετών. Μελέτες στις ΗΠΑ έχουν δείξει ότι η επίπτωση της βακτηριαιμίας αφορά σε 100, 5 και 70 περιπτώσεις ανά 100.000 στα βρέφη, σε νέους ενήλικες, και σε άτομα μεγαλύτερα των 70 ετών αντιστοίχως με κύρια πηγή της την πνευμονία, ενώ η επίπτωση της μη βακτηριακής πνευμονίας είναι τριπλάσια έως τετραπλάσια και αφορά 25 περι­πτώσεις ανά 100.000 νέους και 280 ανά 100.000 ηλικιωμένους. Παρόλο ότι στην προ των αντιβιοτικών εποχή αντιστοιχούσαν 700 περιπτώσεις ανά 100.000 νέους ενήλικες, ορισμένοι επιδημιολόγοι βασιζόμενοι στην έλλειψη επιβεβαιώσεως του παθογόνου, θεωρούν ότι ακόμα και σήμερα, την εποχή των αντιβιοτικών, η επί­πτωση είναι ανοδική. Η εμφάνιση των πνευμονιοκοκκικών λοιμώξεων του αναπνευ­στικού ­ιδιαιτέρως τους χειμερινούς μήνες, φαίνεται ότι συνδέεται με το ­γεγονός ότι κατά τους μήνες αυτούς παρατηρείται και η μεγίστη έξαρση των ιογενών λοιμώξεων του αναπνευστικού. Παθογένεια λοιμώξεων Για να προκαλέσουν λοίμωξη, οι πνευμονιόκοκκοι πρέπει να προσκοληθούν στα κύτταρα των θηλαστικών, να πολλαπλασιαστούν in vivo, να μεταφερθούν και στη συνέχεια να πολλαπλασιαστούν σε ιδιαίτερα μέρη του ανθρωπίνου οργανισμού που φυσιολογικά δεν αποικίζουν, να διαφύγουν τη φαγοκυττάρωση και περαιτέρω να προκαλέσουν άμεσα ή έμμεσα βλάβη στα

900

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ανθρώπινα κύτταρα, ενώ σε ορισμένες περιπτώσεις θα διασπείρουν τη λοίμωξη εισερχόμενοι και στην αιματική οδό. Φαίνεται ότι στελέχη πνευμονιοκόκκων που πα­ράγουν αυξημένες ποσότητες φωσφορυλχολίνης έχουν μεγαλύτερη ικανότητα προσκολλήσεως στα επιθηλιακά κύτταρα. Υπό φυσιολογικές συνθήκες εφόσον οι πνευμονιόκοκκοι μεταφερθούν στις ευσταχιανές, τους παραρρινίους κόλπους και τους βρόγχους, οι φυσιολογικοί μηχανισμοί καθάρσεως και στην περίπτωση αυτή η κίνηση των βλεφαρίδων, οδηγεί στην ­ταχεία απομάκρυνσή τους. Σε περίπτωση όμως παρουσίας οιδήματος, λόγω αλλεργίας ή συνυπαρχούσης ιογενούς λοι­μώ­ξεως, αποφράσσεται η είσοδος της ευσταχιανής προς το φάρυγγα όπως και το στόμιο των παραρρινίων κόλπων με αποτέλεσμα τον ταχύ πολλαπλασιασμό των πνευμονιοκόκκων που θα οδηγήσει σε ­οξεία μέση πυώδη ωτίτιδα και παραρρινοκολπίτιδα. Επίσης βλάβη του κροσσωτού επιθηλίου των βρόγχων ή αυξημένη οξεία παραγωγή βλέννης είτε χρονία όπως συμβαίνει με το κάπνισμα και ως επαγγελματική έκθεση, είτε οξεία επί γρίππης ή άλλων ιογενών λοιμώξεων, παρεμποδίζει την κάθαρση των εισπνεομένων ή εισροφουμένων πνευμονιοκόκκων με τελικό αποτέλεσμα τη λοίμωξη. Ο S. pneumoniae προκαλεί νόσο λόγω κυρίως της ικανότητάς του να διαφεύγει της φαγοκυτταρώσεως, γεγονός που απο­δίδεται κυρίως στην κάψα του, με την προϋπόθεση ότι δεν προϋπάρχουν αντικαψικά αντισώματα. Σε αντίθεση με τον S. pyogenes που παράγει ποικίλες τοξινικές ουσίες, o πνευμονιόκοκκος προκαλεί λοίμωξη, λόγω της ικανότητάς του να πολλαπλασιάζεται στους ιστούς και να προκαλεί έντονη φλεγμονώδη απάντηση. Το κυτταρικό τοίχωμα του πνευμονιοκόκκου έχει τη δυνατότητα να διεγείρει την παραγωγή φλεγμονωδών

κυτταροκινών και να ενεργοποιεί το συμπλήρωμα μέσω της εναλλακτικής οδού. Είναι χαρακτηριστικό ότι η έγχυση είτε τεϊχοϊκού οξέος είτε πεπτιδογλυκάνης από το κυτταρικό τοίχωμα του πνευμονιοκόκκου στον υπαραχνοειδή χώρο πειραματοζώων, προκαλεί εικόνα βακτηριακής μηνιγγίτιδας, παρόλη την απουσία των πνευμονιοκόκκων. Η ενεργοποίηση εξάλλου της εναλλακτικής οδού του ­συμπληρώματος οδηγεί σε απελευθέρωση C5a στο περιβάλλον προσελκύοντας συγχρόνως την άθροιση πολυμορφοπυρήνων. Είναι ενδιαφέρον, ότι στον παρθένο ξενιστή παρά την έλλειψη ειδικών αντικαψικών αντισωμάτων, θα ενεργοποιηθεί τελικώς και η κλασσική οδός του συμπληρώ­ματος μέσω αντισωμάτων έναντι των πολυσακχαριδών του κυτταρικού τοιχώματος, ώστε τελικώς να δημιουργείται μια εξαιρετικά έντονη φλεγμονώδης αντίδραση η οποία συνεχώς ανατροφοδοτείται από το φαύλο κύκλο της ενεργοποιήσεως της κλασικής και της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος. Διάφορες ακόμη ουσίες, όπως η πνευμολυσίνη, οι πρωτεΐνες επιφανείας και η αυτολυσίνη συντελούν στην παθογένεση της πνευμονιοκοκκικής νόσου. Η πνευμολυσίνη είναι κυτταροτοξική στα φαγοκύτταρα και στα αναπνευστικά επιθήλια και προκαλεί φλεγμονώδη αντίδραση, διεγείροντας το συμπλήρωμα και επάγοντας την παραγωγή TNFa και IL-1. Ενιεμένη στον πνεύμονα επιμύων προκαλεί όλα τα ιστολογικά ευρήματα της πνευμονίας ενώ ανοσοποίηση έναντι της πνευμολυσίνης, μειώνει σημαντικά τη λοιμογόνο δύναμη των πνευμονιοκόκκων. H πνευμονιοκοκκική πρωτεΐνη επιφανείας Α όπως και η πνευμονιοκοκκική συγκολλητίνη επιφάνειας Α, ευοδώνουν την προσκολλητικότητα και επομένως διευκολύνεται ο αποικισμός του ρινοφάρυγγα και η διαπερατότητα των θηλαστικών κυττάρων. Η αυτολυσίνη διασπά το βακτηριακό τοίχωμα απελευθερώνοντας

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

τμήματα πε­πτιδογλυκάνης τα οποία ενεργοποιούν περαιτέρω το συμπλήρωμα για να συνεχιστεί ο φαύλος κύκλος της φλεγμονής στους ιστούς και τα όργανα. Μετά από 5-8 ημέρες από την έναρξη πνευμονιοκοκκικής λοιμώξεως εμφανίζονται στο αίμα τα αντισώματα έναντι της κάψας του πνευμονιοκόκκου τα οποία φαίνεται ότι αποτελούν ένδειξη ανοσίας. Με την ανάπτυξη ευαισθήτων και ειδικών τεχνικών ELISA έχει βρεθεί ότι μόνον το 33% των ενηλίκων και υπερηλίκων διαθέτουν IgG αντικαψικά αντισώματα. Είναι όμως ενδιαφέρον ότι δεν είναι μόνον η λοίμωξη που προκαλεί την παραγωγή αντισωμάτων. Φαίνεται ότι και ο ­αποικισμός του ρινοφάρυγγα με πνευμονιοκόκκους, οδηγεί στην παραγωγή αντισωμάτων, όπως ­έ χουν δείξει μελέτες σε στρατόπεδα όπου μετά από επιδημία πνευμονιοκοκκικής πνευμονίας εντός 30 ημερών τα 2/3 των αποικισμένων ενεφάνησαν ειδικά αντισώματα έναντι του οροτύπου που προκάλεσε την επιδημία. Η εξήγηση άλλωστε της χαμηλής επιπτώσεως πνευμονιοκοκκικών λοιμώξεων, ενώ o γενικός πληθυσμός εμ­φ α­ν ίζει χαμηλό ποσοστό ανοσίας, πρέπει να αποδοθεί στα «ευεργετικά» αποτελέσματα του αποικισμού. Το κύριο όργανο το οποίο απομακρύνει τους πνευμονιοκόκκους από το αίμα είναι ο σπλήνας. Είναι χαρακτηριστικό ότι οι κεραυνοβόλες πνευμονιοκοκκικές λοιμώξεις, στις οποίες η πνευμονία δεν προλαβαίνει να εκδηλωθεί ούτε κλινικά ούτε ακτινολογικά, διότι ο ασθενής πεθαίνει εντός ωρών, επιπλέκουν άτομα με σπληνεκτομή ή λειτουργική ασπληνία. Η κατά 100 φορές αυξημένη επίπτωση πνευμονιοκοκκικής βακτηριαιμίας ή μηνιγγίτιδας στα παιδιά με δρεπάνωση αποδίδεται κατά κύριο λόγο στη σπληνική δυσλειτουργία. Οι παράγοντες που προδιαθέτουν στην ανάπτυξη πνευμονιοκοκκικής λοιμώξεως περιγρά-

901

φονται στον Πίνακα 35.6. Είναι χαρακτηριστικό ότι όταν τα CD4 λεμφοκύτταρα σε HIV(+) ασθενείς είναι <500 mm3, η ικανότητα παραγωγής αντικαψικών αντισωμάτων μειούται ώστε η επίπτωση της πνευμονιοκοκκικής βακτηριαιμίας να φθάνει τις 10 περιπτώσεις ανά 1000 ασθενείς κατ’ έτος ενώ της πνευμονίας σε 1 περίπτωση ανά 25 HIV(+) άτομα. Εξάλλου στις ΗΠΑ 2030% των ασθενών με πνευ­μονιοκοκκική πνευμονία είναι χρήστες οινοπνευματωδών ή αλκοολικοί. Η αποδεδειγμένα αυξημένη επίπτωση πνευμονιοκοκκικών λοιμώξεων στο σακχαρώδη διαβήτη αποδίδεται στη διαταραχή της χημειοταξίας και στην ελλειμματική φαγοκυττάρωση που παρατηρείται ιδιαιτέρως όταν συνυπάρχει και νεφρική ανεπάρκεια. Κλινικά σύνδρομα Οι λοιμώξεις του αναπνευστικού αφορούν σε κατευθείαν μετάδοση του S. pneumoniae από το ρινοφάρυγγα, ενώ οι υπόλοιπες λοιμώξεις αφορούν σε αιματογε­ νή διασπορά. Η μικροβιαιμία είναι συνήθως πρωτοπαθής στο 18% των ­περι­­­πτώσεων, ενώ πνευ­μονία είναι παρούσα στο 71%, μηνιγγίτιδα στο 8% και οξεία μέση πυώδης ωτίτιδα στο 4%. Οι ορότυποι 6, 14, 19F και 23F επικρατούν, ενώ παρόμοια είναι η επίπτωση παθογόνων και στην ­οξεία παραρρινοκολπίτιδα. Ο πνευμονιόκοκκος αποτελεί το κύριο αίτιο της οξείας μέσης πυώδους ωτίτιδας. Μελέτες σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 4 ετών ενοχοποιούν τους πνευμονιοκόκκους στο 40-50% των περιπτώσεων και ακολουθούν μη τυποποιούμενα στελέχη Haemophilus influenzae με τρίτη σε συχνότητα απομονώσεως αλλά σε πολύ χαμηλότερο ποσοστό, τη Moraxella catarrhalis. Η πνευμονιοκοκκική πνευμονία και μη­ νιγγίτιδα περιγράφονται στα αντίστοιχα Κε­­φάλαια (βλέπε Κεφάλαια 24.ΙΙΙ.1 και

902

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 35.6. Προδιαθεσικοί παράγοντες για την πρόκληση λοιμώξεων από Streptococcus pneumoniae 1. Ελλιπής σύνθεση αντισωμάτων Πρωτοπαθής Συγγενής και επίκτητος αγαμμασφαιριναιμία Εκλεκτική έλλειψη των κλασμάτων IgG Δευτεροπαθής Πολλαπλούν μυέλωμα Λεμφώματα Χρονία λεμφογενής λευχαιμία HIV λοίμωξη 2. Πρωτοπαθής και δευτεροπαθής έλλειψη ή μείωση των C1 , C2, C3, C4 3. Μείωση πολυμορφοπυρήνων Πρωτοπαθής (κυκλική ουδετεροπενία) Δευτεροπαθής (φαρμακευτική, απλαστική αναιμία) 4. Διαταραχές λειτουργικότητας πολυμορφοπυρήνων Αλκοολισμός, κίρρωση, νεφρική ανεπάρκεια, χορήγηση κορτικοειδών 5. Διαταραχές στην κάθαρση της πνευμονιοκοκκικής βακτηριαιμίας Συγγενής ασπληνία, σπληνεκτομή, λειτουργική ασπληνία (δρεπάνωση) 6. Πολυπαραγοντική προδιάθεση Ακραίες ηλικίες Υποθρεψία Διαβήτης Stress Έκθεση στο ψύχος Κόπωση Χρόνια νοσήματα Νοσοκομειακή νοσηλεία 7. Υπερβολική έκθεση Βρεφονηπιακοί σταθμοί Στρατόπεδα νεοσυλλέκτων Φυλακισμένοι Καταφύγια αστέγων 8. Προηγηθείσα λοίμωξη του αναπνευστικού Γρίππη Άλλες λοιμώξεις Φλεγμονώδεις καταστάσεις COPD, κάπνισμα Άσθμα

26.Ι). Παρόλο ότι οι τελευταίες λοιμώξεις απασχολούν κατά κύ­ρ ιο λόγο τον παθολόγο ιατρό, οι πνευμονιόκοκκοι είναι δυνατόν να απομονωθούν σε κάθε είδος λοιμώξεως. Πρέπει όμως να αναφερθούν και ιδιάζουσες οντότητες όπως η αυτόματη περιτονίτιδα στα παιδιά και η περιτονίτιδα στις γυναίκες που συν­δέεται με τη χρή-

ση ενδομητρικού σπειράματος αλλά και σοβαρές λοιμώξεις των μαλακών μορίων στους ασθενείς με νόσους του συνδετικού ιστού και ΗΙV λοίμωξη. Φαίνεται ότι γενικά η εμφάνιση ασυνήθων πνευμονιοκοκκικών λοιμώξεων σε νέους ενήλικες πρέπει να οδηγεί σε διερεύνηση για υποκειμένη ΗIV λοίμωξη.

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

Θεραπεία Μέχρι τα μέσα του 1970, οι πνευμονιόκοκκοι ήσαν εξ ορισμού ευαίσθητοι στην πενικιλλίνη και όλες τις β-λακτάμες. Εν­ τούτοις τη δεκαετία του ’90 υπάρχει αξιο­ σημείωτη αύξηση της αντοχής. Σύμφωνα με την NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) των ΗΠΑ οι ευαισθησίες των πνευμονιοκόκκων στην πενικιλλίνη καθορίζονται ως ακολούθως: (i) Στελέχη ευαίσθητα έχουν MICs ≤0.06 μg/ml, (ii) στελέχη σχετικώς ανθεκτικά (ή στελέχη με μειωμένη ευαισθησία) αναστέλλονται με MICs 0.1-1.0 μg/ml, (iii) στελέχη ανθεκτικά έχουν MICs 2-4 μg/ml και (iv) στελέχη με υψηλή αντοχή (ultra-high) έχουν MICs >4 μg/ml (ή κατ’ άλλους ερευ­ν ητές ≥4 μg/ ml). Στην Ευρώπη, πρώτη η Ισπανία, και ακολουθούν η Ουγγαρία, η Ρουμανία, η Γαλλία και το Βέλγιο, έχουν ­υψηλές αντοχές (>30%) ενώ στις Βόρειες χώρες και ιδιαιτέρως στις Σκανδιναβικές η αντοχή είναι χαμηλή (<5%). Στις ΗΠΑ σύμφωνα με δύο μεγάλα προγράμματα συνεχούς επιτηρήσεως της αντοχής, το SENTRY, το οποίο αφορά την αντοχή των παθογόνων του αναπνευστικού στα τριτοβάθμια νοσοκομεία, κατέγραψε το 1997 ποσοστά αντοχής στην πενικιλλίνη G μεταξύ 40% και 70% με μέσο όρο το 50%, ενώ το πρόγραμμα του CDC (Center for Disease Control) που αφορά καταγραφές μόνο για στελέχη που προκαλούν διάσπαρτο νόσο, αναφέρει μέσο όρο αντοχής 25%. Εντούτοις μόνον περίπου το 10% των στελεχών εμφανίζουν γνησία υψηλή αντοχή (MIC ≥2 μg/ml). Πρέπει να διευκρινισθεί ότι σπανίως ­έχουν περιγραφεί διε­θνώς πνευμονιόκοκκοι με αντοχή 4-8 μg/ml ενώ υψηλότερα επίπεδα αντοχής έχουν αναφερθεί στην Ουγγαρία (MIC 64 μg/ml). Οι κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς κεφοταξίμη και κεφτριαξόνη (και όχι η κεφταζιντίμη), είναι δραστικές κατά κανόνα έναντι των στελεχών με ενδιάμεση

903

αντοχή στην πενικιλλίνη, αλλά επί υψηλής αντο­χής δεν είναι πάντοτε δραστικές in vitro. Ο ορισμός των ευαισθησιών στην κεφτριαξόνη και την κεφοταξίμη διαφορίζει μηνιγγιτιδικά και μη μηνιγγιτιδικά στελέχη με τις ακόλουθες MICs: (i) Τα μηνιγγιτιδικά στελέχη είναι ευαίσθητα όταν ­έχουν MICs ≤0.5 μg/ml, έχουν ενδιάμεση ευαισθησία με MICs 1 μg/ml και είναι ανθεκτικά με MICs ≥2 μg/ml. (ii) Τα μη μηνιγγιτιδικά στελέχη είναι ευαίσθητα όταν έχουν MICs 1 μg/ml, έχουν ενδιάμεση ευαισθησία με MICs 2 μg/ml και είναι ανθεκτικά με MICs ≥4 μg/ ml. Δυστυχώς στελέχη πνευμονιοκόκκου ανθεκτικά στην πενικιλλίνη G και την αμπικιλλίνη εμφανίζουν συχνά διασταυρούμενες αντοχές με άλλες ομάδες αντιβιοτικών. Στις ΗΠΑ π.χ. το 1999 λιγότερο του 75% των πνευμονιοκόκκων ήσαν ευαίσθητα στις μακρολίδες, ενώ όλα σχεδόν τα στελέχη ήσαν ευαίσθητα στις νεώτερες κινολόνες (λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη) και το 100% στη βανκομυκίνη. Στη χώρα μας τα αποτελέσματα μελέτης που έγινε το 2004 και αφορούσε σε όλα τα διαμερίσματά της επί 800 περίπου στελεχών S. pneumoniae περιγράφονται στον Πίνακα 35.7. Προσφάτως γίνεται προσπάθεια οι ανωτέρω ορισμοί της ενδιαμέσου, της σχετικής και της απολύτου αντοχής να μην έχουν κατευθυντήρια θεραπευτική αξία, αλλά να βασίζονται στη θέση της λοιμώξεως, άποψη η οποία υποστηρίζεται από τη φαρμακοκινητική-φαρμακοδυναμική του χορηγουμένου αντιβιοτικού όπως και από τα αποτελέσματα κλινικών μελετών. Από την Ισπανία π.χ. που κατέχει τα παγκόσμια πρωτεία της αντοχής με ποσοστά που υπερβαίνουν το 60%, έχουν δημοσιευθεί στατιστικώς τεκμηριωμένες μελέτες που αποδεικνύουν ότι στην πνευμονιοκοκκική πνευμονία, η θεραπεία με μεγαδόσεις πενικιλλίνης G (24-30 εκ. iu/24ωρο) είναι εξίσου αποτελεσματική τόσο σε ευαίσθητα όσο και

904

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 35.7. Αποτελέσματα από τη μελέτη της ευαισθησίας 797 στελεχών Streptococcus pneumoniae στην πενικιλλίνη, κεφτριαξόνη/κεφοταξίμη και ερυθρομυκίνη, απομονωθέντων από το ρινοφάρυγγα υγιών παιδιών ηλικίας 2-6 ετών (στελέχη αποικισμού), καθώς και στελεχών από ενήλικες και παιδιά με πνευμονιοκοκκική λοίμωξη (κλινικά στελέχη) από όλη την ελληνική επικράτεια κατά τους μήνες Φεβρουάριο-Μάιο 2004 (Katsarolis J, et al. 15th ECCMID, Danemark, Copenhagen April 2-5 2005, poster 2221) ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΗ Ευαίσθητα

Σχετικώς ευαίσθητα

Σχετικώς ανθεκτικά

Ανθεκτικά

MIC (Ελάχιστη ανασταλτική πυκνότητα) Στελέχη αποικισμού (762) Κλινική στελέχη (35)

≤0.06 μg/ml

0.1-1 μg/ml

2 μg/ml

≥4 μg/ml

65.1% 74.3%

20.2% 14.3%

11% 11.4%

3.7% 0%

Ευαίσθητα

Σχετικώς ανθεκτικά

Ανθεκτικά

MIC (Ελάχιστη ανασταλτική πυκνότητα) Στελέχη αποικισμού (762) Κλινική στελέχη (35)

≤1 μg/ml

2 μg/ml

≥4 μg/ml

99.1% 100%

0.8% 0%

0.1% 0%

ΚΕΦΤΡΙΑΞΟΝΗ ή ΚΕΦΟΤΑΞΙΜΗ

ΕΡΥΘΡΟΜΥΚΙΝΗ Ευαίσθητα

Σχετικώς ανθεκτικά

Χαμηλή αντοχή

Ενδιάμεση αντοχή

Υψηλή αντοχή

MIC (Ελάχιστη ανασταλτική πυκνότητα) Στελέχη αποικισμού (762) Κλινική στελέχη (35)

≤0.25 μg/ml

0.5 μg/ml

1-8 μg/ml

16-32 μg/ml

>64 μg/ml

66.6% 71.4%

0.8% 5.7%

15.2% 14.3%

4.7% 2.9%

12.7% 5.7%

Σημείωση: Η ερμηνεία των ευαισθησιών στην πενικιλλίνη και τις κεφτριαξόνη/κεφοταξίμη αφορά αποκλειστικώς στελέχη που απομονώθηκαν από λοιμώξεις του αναπνευστικού. Δεν απομονώθηκαν στελέχη ανθεκτικά στην τελιθρομυκίνη και τις νεώτερες αναπνευστικές κινολόνες (λεβοφλοξανίνη, μοζιφλοξασίνη).

σε ανθεκτικά στην πενικιλλίνη στελέχη με ΜΙCs 0.1-­2 μg/ml, χωρίς στατιστικώς σημαντική διαφορά στα ποσοστά της θνητότητας. Αντιθέτως, οιαδήποτε επίπεδο ­αντοχής είναι απαγορευτικό για τη μηνιγγίτιδα, ενώ για την οξεία μέση πυώδη ωτίτιδα στα παιδιά, η αύξηση της δόσεως της αμπικιλλίνης (30 mg/kg/8ωρο έναντι των 10 mg/kg/8ωρο) είναι υπερεπαρκής. Η αντοχή των πνευμονιοκόκκων στην πενικιλλίνη οφείλεται σε ελάσσονες γενετικές

αλλαγές των αμινοξέων των πενικιλλινοδεσμευτικών πρωτεϊνών (PBPs) αλλά σε ουσιαστικές θέσεις, με αποτέλεσμα τη μείωση της συγγενείας τους με την πενικιλλίνη. Αλλαγές στην ΡΒΡ 2Β οδηγούν σε χαμηλού επιπέδου αντοχή, ενώ της ΡΒΡ 2Χ σε υψηλή αντοχή. Αρχικά πολλά από τα στελέχη του πνευμονιοκόκκου με αντοχή στην πενικιλλίνη ήσαν ευαίσθητα στην κεφτριαξόνη και την κεφοταξίμη. Εντούτοις και γιαυτές τις κεφαλοσπορίνες μεταλλάξεις στις ΡΒΡ

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

2Χ και 1Α οδήγησαν στη δημιουργία ανθεκτικών στελεχών και στις κεφαλοσπορίνες ώστε σήμερα περισσότερο του 50% των στελεχών πνευμονιοκόκκου ανθεκτικών στην πενικιλλίνη να είναι ανθεκτικά και σε αυτές τις κεφαλοσπορίνες. Δυστυχώς το γενετικό υλικό που κωδικοποιεί την αντοχή στην πενικιλλίνη, περιέχεται σε αλληλουχίες του DNA που κωδικοποιούν και αντοχές σε άλλα κοινής χρήσεως αντιβιοτικά, ώστε τελικώς να είναι προτιμότερος ο όρος «πνευμονιόκοκκος ανθεκτικός στα αντιβιοτικά», παρά «πνευμονιόκοκκος ­ανθεκτικός στην πενικιλλίνη». Φαίνεται ότι οι πνευμονιόκοκκοι απέκτησαν την αντοχή τους στην πενικιλλίνη με μεταφορά γενετικού υλικού από άλλα βακτήρια με τα οποία ευρίσκονται σε στενή γειτονία, όπως είναι οι πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι στο ρινοφάρυγγα. Ιδιαιτέρως οι αλλαγές στις αλληλουχίες στο γόνο της ΡΒΡ 2Β φαίνεται ότι προέρχονται από το Streptococcus mitis. Το γε­γονός αυτό αποδίδεται στη μοναδική ικανότητα των πνευμονιοκόκκων να μετασχη­ματίζονται και να ανασχηματίζουν το DNA τους. Τελικά εμφανίζονται πολλαπλές αλλαγές στις PBPs ώστε τελικά να προκύ­πτει ένα μωσαϊκό. Η αντοχή των πνευμονιοκόκκων στις μακρολίδες αφορά σε δύο μηχανισμούς. Στις ΗΠΑ επικρατεί ο Μ-φαινότυπος που συνδέεται με διαταραχές στο μηχανισμό αντλίας εξόδου (MIC στην ερυθρομυκίνη 1-32 μg/ml). O μηχανισμός αυτός πιθανόν μπορεί να υπερκεραστεί με μεγάλες δόσεις μακρολιδών όπως και από την εκλε­κτική τους συγκέντρωση στα μακροφάγα και το ELF (Epithelial Lining Fluid) των κυψελίδων, ενώ είναι χαρακτηριστικό ότι οι πνευμονιόκοκκοι διατηρούν την ευαισθησία τους στην κλινδαμυκίνη. Είναι όμως σκόπιμο και σε αυτές ακόμη τις περιπτώσεις να μην χορηγείται θεραπευτικώς ο­ποιαδήποτε μακρολίδη εάν η MIC είναι ≥4 μg/ml. Αντιθέτως στην Ευρώπη φαίνεται να συμμετέχει ή και

905

να επικρατεί ο φαινότυπος ermB ο ­οποίος αφορά σε υψηλού επιπέδου ριβοσωμιακή αντοχή (MIC >32 μg/ml) όχι μόνον για τις μακρολίδες αλλά και για την κλινδαμυκίνη. Δεν υπάρχει αμφισβήτηση ότι η γεωγραφική κατανομή της ­αντοχής διευκολύνεται από την «πίεση επιλογής» που ­ασκούν τα αντιβιοτικά και κυρίως σε χώρους όπως είναι τα γηροκομεία αλλά κατά κύριο λόγο οι παιδικοί σταθμοί. Η υπερκατανάλωση των αντιβιοτικών σε αυτούς οδηγεί σε (i) καταστολή της φυσιολογικής χλωρίδας του ανωτέρου αναπνευστικού διευκολύνοντας τη δημιουργία φωλεάς από ανθεκτικά βα­ κτήρια, (ii) συντήρηση των ανθεκτικών πνευ­ μονιοκόκκων, (iii) αύξηση της επικρα­τή­σεως πρασινιζόντων στρεπτοκόκκων ανθεκτικών στα αντιβιοτικά, διευκολύνοντας περαιτέρω την ικανότητα των στρεπτοκόκ­κων να μετασχηματίζονται, και (iv) εύκολη διασπορά των ανθεκτικών κλώνων ως συ­νέπεια της στενής επαφής μεταξύ των παιδιών. Εκτός από τα γλυκοπεπτίδια για τα ­οποία δεν έχει ακόμα περιγραφεί αντοχή έναντι των πνευμονιοκόκκων, οι νεώτερες κινολόνες οι αποκαλούμενες και «κινολόνες για το αναπνευστικό» όπως η λεβοφλοξασί­νη, τροβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη και γκα­ τιφλοξασίνη, φαίνονται ότι είναι δραστικές τόσο in vitro όσο και in vivo έναντι των ανθεκτικών στην πενικιλλίνη πνευ­­μο­ νιοκόκκων. Εντούτοις οι πρόσφατες οδηγίες από την American Thoracic Society για τη συνταγογραφία τους στις λοιμώξεις του αναπνευστικού και ­ιδιαιτέρως την πνευμονία με σκοπό να ­διαφυλαχθούν δραστικές έναντι των πνευμονιοκόκκων στο μέλλον, είναι εξαιρετικά αυστηρές, ώστε να αποτελούν φάρμακα 2ης και 3ης επιλογής. Αποτελούν πρώτη επιλογή μόνον επί (i) αποτυχίας στις β-λακτάμες, (ii) αλλεργίας στις β-λακτάμες, και (iii) ­απομονώσεως στελεχών πνευμονιοκόκκου με MIC στην πενικιλλίνη ≥4 μg/ml. Πρέπει τέλος να ανα­φερθεί ότι οι οξαζολιδι-

906

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νόνες (κύριος αντιπρόσωπος η λινεζολίδη) αποτελούν νέα κατηγορία αντιμικροβίων με υποσχόμενη τόσο in vitro όσο και in vivo δραστικότητα έναντι των πολυανθεκτικών πνευμονιοκόκ­κων (βλέπε Κεφάλαιο 6). Παρόλο ότι η ανά είδος λοιμώξεως θεραπεία των πνευμονιοκοκκικών ­λοιμώξεων αναφέρεται στα καθ’ έκαστα ­κεφάλαια, είναι σκοπιμότερο να διευκρινισθεί και να τονιστεί, ότι τουλάχιστο για τη χώρα μας η παρούσα αντοχή του πνευμονιοκόκκου για το έτος 2004 στις β-λακτάμες και τις μακρολίδες διαμορφώνει την εμπειρική θεραπεία της πνευμονίας της κοινότητας με οδηγίες που περιγράφονται στο Κεφάλαιο 24.ΙΙΙ.1. Για την οξεία μέση πυώδη ωτίτιδα των παιδιών χορηγούνται οι μεγάλες δόσεις αμοξυκιλλίνης (30 mg/kg/8ωρο) ενώ για τη μηνιγγίτιδα επιβάλλεται η έναρξη μεγάλων δόσεων κεφτριαξόνης ή κεφοταξίμης (2-3 g/12ωρο και 3 g/6ωρο αντιστοίχως) σε συνδυασμό με βανκομυκίνη επί μηνιγγίτιδας και έως να δοθούν οι απαντήσεις των χρώσεων και των καλλιεργειών του ΕΝΥ (βλέπε Κεφάλαιο 26.Ι). Πρόληψη Αφορά τη χορήγηση του πνευμονιοκοκκικού εμβολίου (βλέπε Κεφάλαια 73 και 74). Streptococcus agalactiae Μικροβιολογία - Επιδημιολογία Από το 1970, η ομάδα των στρεπτο­κόκ­ κων Β κατά Lancefield ή αλλιώς Strepto­ coccus agalactiae, αποτελούν τον κυρίαρχο μικροοργανισμό που προκαλεί σήψη και μηνιγγίτιδα στα νεογνά και σε βρέφη νεώ­ τερα των 3 μηνών. Στο αιματούχο άγαρ αναπτύσσουν στενή ζώνη β-αιμολύσεως ενώ είναι χαρακτηριστική η αντοχή στη βακιτρακίνη και την τριμεθοπρίμη-σουλφα­ με­θοξαζόλη που επιτρέπει και τον εύκολο δια­χωρισμό από την ομάδα Α κατά Lance­

field. Επιπλέον η παραγωγή του παράγοντα CAMP (θερμοανθεκτική εξωκυττάρια πρωτεΐνη) ο οποίος προκαλεί συνεργική αιμόλυση στο αιματούχο άγαρ παρουσία ειδικού στελέχους Staphylococcus aureus, παρατηρείται σε >98% των στελεχών. Οι στρεπτόκοκκοι της ομάδος B υποδιαιρούνται με βάση τα πολυσακχαριδικά αντιγόνα του τοιχώματός τους στις υπο-ομάδες Ι (Ιa, Ib, Ic), ΙΙ, ΙΙΙ, IV, V, VI, VII και VIII. Ο S. agalactiae αποτελεί μέρος των φυσιολογικών χλωρίδων του κόλπου, της περιουρηθρικής περιοχής ή/και του ορθού σε εγκύους και μη εγκύους σε ποσοστά 5-40%, με μέσο όρο που υπερβαίνει το 20%, φαίνεται όμως ότι ο αποικισμός του κόλπου δεν αντανακλά παρά την εντε­ρική διασπορά. Ασυμπτωματική βακτηριουρία με στρεπτοκόκκους της ­ομάδος B κατά την εγκυμοσύνη όπως και ο σακχαρώδης διαβήτης αποτελούν δείκτες σοβαρής φορείας με υψηλό ενοφθάλμισμα. Η επίπτωση είναι χαμηλότερη σε παρθένες, σε πολύτοκες και σε ηλικίες >20 ετών ενώ αυξάνει κατά το πρώτο ήμισυ του κύκλου και επί χρησιμοποιήσεως ενδομητρικών σ ­ πειραμάτων. Η κάθετη μετάδοση στα νεογέννητα κατά τον τοκετό από μητέρες αποικισμένες είναι περίπου 50%. Όταν όμως είναι «πυκνότερος» o αποικισμός, όπως και όταν συμβεί ρήξη των υμένων ή τοκετός σε ηλικία κυήσεως μικρότερη των 37 εβδομάδων, επί παρουσίας πυρετού κατά τον τοκετό και αμνιονίτιδας, ρήξεως των μεμβρανών ≥18 ώρες προ του τοκετού, όπως και επί ιστορικού προηγηθεισών αποβολών, αυξάνεται η πιθανότητα ­ε κδηλώσεως «πρωίμου» νόσου στα νεογέννητα μετά τον τοκετό (<7 ημέρες). Εξάλλου φαίνεται ότι ο σοβαρός μητρικός αποικισμός συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο πρωίμου τοκετού και πρωίμου ρήξεως των μεμβρανών όπως και με ελλιποβαρή νεογνά. Τέλος πρέπει να τονιστεί, ότι ο αποικισμός των νεογνών

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

είναι δυνατόν να συμβεί εν­δονοσοκομειακά ως αποτέλεσμα πτωχών συνθηκών υγιεινής και κατά κύριο λόγο μέσω των χεριών του προσωπικού. Τουλάχιστο στις ΗΠΑ η επίπτωση «πρωί­ μου» και «οψίμου» νόσου από S. agalactiae αφορά 1-3 και 0.5-1.7 περιπτώσεις ανά 1000 γεννήσεις, αντιστοίχως. Φαίνεται όμως ότι η σωστή εφαρμογή χημειοπροφυλάξεως κατά τον τοκετό έχει μειώσει την εμφάνιση της λοιμώξεως. Η επίπτωση εμπύρετου με ή χωρίς συνοδό ­βακτηριαιμία σε γυναίκες φορείς μετά τον τοκετό αφορά το 15-20% του συνόλου των περιπτώσεων (περίπου 50.000 περιπτώσεις ετησίως ή 2 γυναίκες ανά 1000 τοκετούς). Κλινικές εικόνες - Διάγνωση α) Νεογέννητα. Αφορά σε εκδηλώσεις πρωίμου (<6 ημέρες) και οψίμου (≥7 ημέρες έως 3 μήνες) λοιμώξεως στα νεογέννητα με αντιστοίχους μέσους όρους εμφανίσεως τις 12 ώρες και τις 24 ημέρες. Η πρώτη εκδηλώνεται με μικροβιαιμία και συνοδό σήψη, πνευμονία και μηνιγγίτιδα σε ποσοστά 60%, 30% και 10% αντιστοίχως με προέχοντα σημεία τον πυρετό, το λήθαργο, την αδυναμία λήψεως τροφής, τον ίκτερο, το γρυλισμό στην αναπνοή και την υπόταση, δηλαδή συμπτώματα μη ειδικά που παρατηρούνται σε κάθε σοβαρή λοίμωξη αυτής της ηλικίας. Η ΟΝΠ είναι υποχρεωτική εφόσον η μηνιγγίτιδα σε αυτή την ηλικία δεν εμφανίζει τα αναμενόμενα ειδικά σημεία, ενώ η πνευμονία στο 50% δεν μπορεί να διευκρινισθεί αιτιολογικώς από το σύνδρομο της υαλίνης μεμβράνης. Η θνητότητα αφορά το 5-10% των προσβληθέντων βρεφών. Η «όψιμη» λοίμωξη εκδηλώνεται συνήθως με μι­κρο­βιαιμία ή μηνιγγίτιδα η οποία συχνά έχει κεραυνοβόλο μορφή ενώ από τους επιβιώσαντες 25-50% θα εμφανίσουν μόνιμες νευρολογικές επιπλοκές. Η οστεο­μυελίτιδα και η σηπτική αρθρίτιδα

907

αποτελούν σχετικά συχνές επιπλοκές. Συνήθως προσβάλλονται οι αρθρώσεις των κάτω άκρων, ενώ η προσβολή των ­οστών φιλεί το εγγύς βραχιόνιο. β) Ενήλικες. Κατά κανόνα προδιατίθενται άτομα με υποκείμενα νοσήματα όπως ο σακχαρώδης διαβήτης, ηπατική ­ανεπάρκεια, αλκοολισμός, κακοήθειες, νεφρική και καρδιακή ανεπάρκεια, νευρολογικά νοσήματα κ.ά. H θνητότητα κυμαίνεται από 20-35% και αφορά τους ηλικιωμένους και γενικά τα επιβαρυμένα από άλλα υποκείμενα νοσήματα άτομα. Οι λοιμώξεις από S. agalactiae εκδηλώνονται με πρωτοπαθή ­βακτηριαιμία, επιπλοκές από το γυναικείο γεννητικό σύστημα και συνήθως ενδομητρίτιδα το πρώτο 48ωρο μετά τον τοκετό, ασυμπτωματική βακτηριουρία και σπανιότερα ως κυστίτιδα ή πυελονεφρίτιδα, σοβαρή πνευμονία, ενδοκαρδίτιδα που χαρακτηρίζεται από μεγάλες και εύθραυστες εκβλαστήσεις όπως και υψηλή θνητότητα (50%). Επίσης περιγράφονται σηπτική αρθρίτιδα και οστεομυε­λίτιδα (η οποία σε άτομα με υποκείμενο σακχαρώδη διαβήτη επιπλέκει το διαβητικό πόδι, ενώ επί αιματογενούς διασποράς προσβάλλει συνήθως τους σπονδύλους), λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων και μηνιγγίττιδα με θνητότητα που υπερβαίνει το 30%. Η διάγνωση τίθεται με την απομόνωση των στρεπτοκόκκων της ομάδος B από το αίμα και το ΕΝΥ ή από άλλες στείρες πε­ρ ιοχές. Η ανίχνευση αντιγόνων των στρεπτοκόκκων στο ΕΝΥ ή τον ορό με μεθόδους όπως η συγκόλληση Latex, έχει χαμηλή ευαισθησία και ποικίλη ειδικότητα ώστε συχνά να μην είναι χρήσιμη. Η διαπίστωση του αποικισμού κατά τον τοκετό, με σκοπό τη χορήγηση προφυλάξεως ή την εμπειρική θεραπεία μπορεί να γίνει με καλλιέργειες, άμεση Gram χρώση κολπικού και τραχηλικού εκκρίματος όπως και με την εφαρμογή διαφόρων ανοσολογικών μεθό-

908

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δων για την ανίχνευση αντιγό-νων. Εντούτοις το FDA από το 1997 προ­ειδοποίησε τους ιατρούς ότι οι αρνητικές δοκιμασίες ανιχνεύσεως αντιγόνων δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για να αποκλείσουν τον αποικισμό με S. agalactiae και ότι μόνον ο προ του τοκετού έλεγχος με καλλιέργειες σε εκλεκτικό θρεπτικό ζωμό από τον κόλπο και τον ορθό είναι αξιόπιστος. Θεραπεία Η πενικιλλίνη G αποτελεί τη θεραπεία εκλογής, ενώ οι στρεπτόκοκκοι της ομάδος Β είναι ευαίσθητοι σε όλες τις β-λα­κ τάμες και τα γλυκοπεπτίδια. Εντούτοις επειδή στα νεογέννητα δεν είναι εξ αρχής βέβαιο το αίτιο και με δεδομένη την in vitro συνέργεια με τη γενταμικίνη, είναι σκόπιμος ο συνδυασμός της τελευταίας με την πενικιλλίνη G ή με αμπικιλλίνη. Όταν τεθεί η διάγνωση της λοιμώξεως από S. agalactiae, τότε είναι δυνατόν να συνεχισθεί η μονοθεραπεία με πενικιλλίνη ή αμπικιλλίνη και επί αλλεργίας στις β-λα­κ τάμες με βανκομυκίνη. Επί μηνιγγίτιδας ή ενδοκαρδίτιδας απαιτείται η μέγιστη επιτρεπόμενη δοσολογία με πενικιλλίνη διότι οι στρεπτόκοκκοι της ομάδος Β έχουν υψηλές σχετικά MICs (0.01-­0.4 μg/ ml) ενώ το ενοφθάλμισμα στο ΕΝΥ είναι υψηλό (107-108 cfu/ml). H θεραπεία διαρκεί 10 ημέρες επί πρωτοπαθούς βακτηριαιμίας και πνευμονίας, 14-21 ημέρες επί μηνιγγίτιδας και 4-6 εβδομάδες στην ενδοκαρδίτιδα, η οποία κατά κανόνα απαιτεί χειρουργική παρέμβαση λόγω ταχείας καταστροφής των βαλβίδων με απότοκο αιφνίδια σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια. Πρόληψη Αφορά σε χημειοπροφύλαξη και ανοσοπροφύλαξη με την ανάπτυξη καταλλήλων εμβολίων. Ατυχώς η χορήγηση μιας β-λακτάμης προ του τοκετού αποτυγχάνει να εκριζώσει τη στρεπτοκοκκική φορεία

περίπου στο 70% των περιπτώσεων. Αντιθέτως, η χορήγηση πενικιλλίνης ή ­αμπικιλλίνης κατά τον τοκετό είναι επιτυχής τόσο για το νεογέννητο όσο και για τη μητέρα. Ιδιαιτέρως για το νεογνό προκειμένου να είναι αποτελεσματική η προφύλαξη θα πρέπει να αρχίσει τουλάχιστο 4 ή περισσότερες ώρες προ του τοκετού ώστε να δοθεί η δυνατότητα να συγκεντρωθούν επαρκείς πυκνότητες της πενικιλλίνης ή της αμπικιλλίνης τόσο στην κυκλοφορία του εμβρύου όσο και στο αμνιακό υγρό. Εντούτοις, η προφύλαξη δεν είναι αποτελεσματική για την εκδήλωση «οψίμων» λοιμώξεων ενώ δεν είναι δυνατόν όλες οι γυναίκες να λαμβάνουν αντιβιοτικά ανεξέλεγκτα κατά τον τοκετό. Για το λόγο αυτό, το Αμερικάνικο Κολλέγιο Γυναικολόγων και Μαιευτήρων όπως και η Αμερικανική Εταιρεία Παιδιατρικής, δημοσίευσαν το 1996 θέσεις ομοφωνίας για την προφύλαξη. Σύμφωνα με τις τελευταίες, η επιλογή των γυναικών που θα λάβουν προφύλαξη προσδιορίζεται είτε με κατάλληλες καλλιέργειες από τον κόλπο και τον ορθό κατά την 35-37 εβδομάδα της κυήσεως είτε με την παρουσία παραγόντων κινδύνου για την ανάπτυξη «πρωίμου» νόσου στο νεογνό εφόσον δεν ­έ χουν ληφθεί καλλιέργειες. Οι παράγοντες κινδύνου αφο­ρούν γυναίκες με βακτηριουρία κατά την εγκυμοσύνη από S. agalactiae ή εκεί­νες που εγέννησαν στο παρελθόν βρέφος με λοίμωξη από στρεπτόκοκκο ομάδος Β, έ­ν αρξη του τοκετού ή ρήξη των μεμβρανών πριν ολοκληρωθούν 37 εβδομάδες κυο­φορίας, εμφάνιση πυρετού (≥380C) κατά τον τοκετό όπως και ρήξη των μεμβρανών τουλάχιστο 18 ώρες προ του τοκετού. Εντούτοις, φαίνεται ότι η λήψη καλλιεργειών αυξάνει το ποσοστό προφυλάξεως κατά 30% (επιτυχής προφύλαξη: 68% έναντι 95%). Η πενικιλλίνη G λόγω της μεγαλύτερης in vitro δραστικότητας

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

αποτελεί το αντιβιοτικό επιλογής και πρέπει να δίδεται με την έναρξη των ωδίνων αρ­χικώς σε δόση 5 εκ. IV και στη συνέχεια 2.5 εκ. IV ανά 4ωρο μέχρι τον τοκετό. Εναλλακτική λύση αποτελεί η αμπικιλλίνη 2 g IV αρχικά και ακολούθως 1 g ανά 4ωρο μέχρι τον τοκετό. Επί αλλεργίας δίδεται κλινδαμυκίνη (900 mg) ή κεφαμανδόλη (2 g). Παρόλη την προφύλαξη, απαιτείται παρακολούθηση του βρέφους επί 48 ώρες μετά τη γέννηση. Εμβόλιο που παρασκευάσθηκε από τις πολυσακχαρίδες του περιβλήματος των στρεπτοκόκκων τύπου Ιa, ΙΙ και ΙΙΙ είχε μη αποδεκτό εύρος ανοσολογικής απαντή­ σεως (40-85%) σε μη ανόσους ενήλικες. Με σκο­π ό να αυξηθεί η αντισωματική ανταπόκριση έχουν παρασκευασθεί πολυδύναμα εμβόλια συνεζευγμένα με τοξοειδές τετάνου και με τους τύπους Ιa, Ib, ΙΙ, ΙΙΙ και V. Από τις μέχρι τώρα μελέτες φαίνεται ότι είναι ασφαλή με ικανοποιητική ανοσολογική απάντηση και θα πρέπει να δίδονται το τελευταίο τρίμηνο της εγκυμοσύνης

909

ώστε θεωρητικά να είναι εφικτή η παθητική πρόληψη της λοιμώξεως στο έμβρυο. Εντούτοις, κανένα εμβόλιο δεν έχει ακόμη κυκλοφορήσει στο εμπόριο. Πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι Μικροβιολογία - Επιδημιολογία Αποτελούν δυνητικώς αναεροβίους Gramθετικούς κόκκους ενώ μερικά στελέχη είναι μικροαερόφιλα. Δεν παράγουν καταλάση και κοαγκουλάση, ενώ στο αιματούχο άγαρ εμφανίζουν πρασινίζουσα αιμόλυση (α-αιμόλυση). Διακρίνονται στο εργαστήριο από τους ­πνευμονιοκόκκους που και αυτοί παρουσιάζουν α-αιμόλυση, από την αντοχή στην οπτοχίνη και την αρνητική διαλυτότητα στη χολή, ενώ από τους εντεροκόκκους, οι οποίοι δεν εμφανίζουν καμία αιμόλυση (γ-αιμόλυση) από την έλλειψη δυνατότητας να αναπτυχθούν σε ζωμό που περιέχει 6.5% χλωριούχα. Η σύγχρονη κατάταξη των πρασινιζόντων στρεπτοκόκκων περιγράφεται στον Πίνακα 35.8.

Πίνακας 35.8. Κατάταξη των πρασινιζόντων στρεπτοκόκκων (Coykendall AL. Clin Microbiol Rev 1989; 2:315-28) Κατά Facklam

Σύγχρονη ταξινόμηση

Streptococcus mitis Streptococcus sanguis Ι Streptococcus sanguis IΙ Streptococcus salivarius Streptococcus mutans Streptococcus MG-intermediusα Streptococcus anginosus-constellatusα Streptococcus morbillorum

S. mitis S. oralis S. sanguis S. gordonii S. crista S. salivarius S. mutans grουpβ S. intermedius S. constellatus S. anginosus S. vestibularis S. parasanguis Gemella morbillorum

αΑφορούν την πρώην ομάδα Streptococcus milleri.

βΑφορά σε επτά είδη: S. mutans, S. sorbrinus, S. cricetus, S. ferus, S. macacae, S. downei, S. rattus.

910

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Οι πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι αποτελούν το κύριο τμήμα της φυσιολογικής χλω­ρ ίδας του ανωτέρω αναπνευστικού όπως και μέρος των χλωρίδων του γαστρεντερικού και του γεννητικού συστήματος στη γυναίκα. Κατά μέσο όρο αφορούν το 28% της συνολικής χλωρίδας της οδοντικής πλάκας, το 29% στις κρύ­πτες των ούλων, το 48% της γλώσσας και το 46% του σιέλου. Φαίνεται ότι στα υγιή άτομα, η προσκολλητικότητα των πρασινιζόντων στρε­ πτοκόκκων παρέχει στους βλεννογόνους της στοματικής ­κοιλότητας την αποκαλούμενη «αντοχή αποικισμού» («colonization resis­tance»), η οποία παρεμποδίζει τον ­αποικισμό από περισσότερο παθογόνα βακτήρια. Ιδι­­αι­τέρως, η φιμπρονεκτίνη, μία πολύπλοκη γλυκοπρωτεΐνη η οποία ανευρίσκεται στην επιφάνεια των επιθηλιακών κυττάρων, προά­γει εκλεκτικώς την προσκόλληση των Strep­to­coccus salivarius, Streptococcus mu­tans και Streptococcus mitiοr, ­αποτελώντας εμμέσως μηχανισμό αμύνης έναντι της εγκαταστάσεως άλλων παθογόνων. Επί μειώ­σεως ή απώλειάς της όπως παρατηρείται σε χρονίους πάσχοντες ή σε νοσοκομεια­κούς ασθενείς, αυξάνει ο αποικισμός με Pseudo­monas aeruginosa και εντεροβακτη­ριακά. Οι πρασινίζοντες στρεπτόκοκοι είναι εξ ορισμού βακτήρια χαμηλής λοιμογόνου δυνάμεως, με εξαίρεση την ομάδα Streptococcus milleri, η οποία προδιαθέτει στην παραγωγή εντετοπισμένων συλλογών πύου. Εντούτοις, η δυνατότητα να προκαλούν λοιμώξεις αποδεικνύεται από το γεγονός ότι εξακολουθούν να αποτελούν το κύριο αίτιο της μικροβιακής ενδοκαρδίτιδας των φυσικών βαλβίδων, γεγονός που συνδέεται κατά κύριο λόγο με τα στελέχη που παράγουν δεξτράνη η οποία αυξάνει την προσκολλητικότητα των πρασινιζόντων στρεπτοκόκκων στις καρδιακές βαλβίδες. Επιπλέον η δυνατότητα διαφόρων στελεχών να προκαλούν ενδοκαρδίτιδα εξαρτάται και από την ικανότητά

τους να συνδέονται με τη φιμπρονεκτίνη που εκκρίνουν τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα αιμοπετάλια και οι ινοβλάστες ως απάντηση σε οιαδήποτε αγγειακή βλάβη, μέσω του λιποτεϊχοϊκού τους οξέος που συμπεριφέρεται ως η ανάλογη προσκολλησίνη. Εκτός από την ικανότητά τους να προκαλούν μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα, ο S. mutans επιπλέον συνδέεται με την πρόκληση τερηδόνας. Προϋπόθεση όμως αποτελεί ο αποικισμός των οδόντων και η παρουσία σουκρόζης στη δίαιτα, η οποία οδηγεί στην παραγωγή υψηλών πυκνοτήτων οξέων ως αποτέλεσμα της ζυμώσεώς της από τα στελέχη S. mutans, τα οποία βλάπτουν την αδαμαντίνη και οδηγούν τελικά σε τερηδονισμένους οδόντες. Περιστασιακά, ορισμένοι πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι επάγουν την παραγωγή TNFa προκαλώντας εκλεκτι­κώς σε ουδετεροπενικούς ασθενείς το αποκαλούμενο σύνδρομο τοξικής καταπληξίας από αιμολυτικό στρεπτόκοκκο («α-strept toxic shock syndrome»). Κλινικά σύνδρομα Η μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα, όπως ήδη αναφέρθηκε, αποτελεί την κύρια κλινική εκδήλωση σε 40% των περιπτώσεων. Παρό­λο ότι η λοίμωξη αυτή περιγράφεται λε­πτομερώς σε άλλο κεφάλαιο (βλέπε Κεφάλαιο 28.Ι), πρέπει να τονιστεί ότι τα είδη S. mitis, S. sanguis, S. salivarius, Stre­p­ tocossus gordonii και Strep­tococcus oralis ­αποτελούν τους συχνότερα απομονούμενους στρεπτοκόκκους οι οποίοι ­προκαλούν ενδοκαρδίτιδα σε έδαφος ­προϋπάρχουσας βαλβιδοπάθειας. Είναι χαρακτηριστικό ότι η πορεία της λοιμώξεως κατά κανόνα είναι υποξεία με εμφάνιση των τυπικών συμπτωμάτων τουλάχιστο 2 εβδομάδες μετά την εγκατάστασή της ενώ η βακτηριαιμία είναι χαμηλού βαθμού (1-30 cfu/ml). Εφόσον δεν έχει προηγηθεί χορήγηση αντιβιοτικών, στο 96% η πρώτη αιμοκαλλιέργεια και στο 98%

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

οι δύο πρώτες αιμοκαλλιέργειες, αποβαίνουν θετικές. Οι πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι προκαλούν εμπύρετο βακτηριαιμία, χωρίς υποκειμένη ενδοκαρδίτιδα, σε ασθενείς με ­οξεία λευχαιμία ή ετερολόγο μεταμόσχευση του μυελού, οι οποίοι λαμβάνουν μεγάλες ­δόσεις κυτοσίνης-αραβινοσίδης. Στο ­1/4 των περιπτώσεων εκδηλώνεται με κεραυνοβόλο σύνδρομο σηπτικής καταπληξίας που αφορά σε πυρετό με συνοδό υπόταση, εξάνθημα με συνοδό αποφολίδωση στις παλάμες και ARDS («α-strept toxic shock syndrome»). Προδιαθεσικούς παράγοντες αποτελούν η σοβαρή ουδετεροπενία (<100 mm3), η προφυλακτική χορήγηση τριμεθοπρίμης-­σουλφαμεθοξαζόλης ή μιας φθοριοκινολόνης, η χορήγηση αντιοξίνων ή Η2 αναστολέων, η παρουσία βλεννογονίτιδας που αποτελεί τον κανόνα σε αυτούς τους ασθενείς, η συνύπαρξη λοιμώξεως από HVS, όπως και η παρουσία κεντρικού αγγειακού καθετήρα. Παρά την έγκαιρη χορήγηση αντιβιοτικών, η θνητότητα της στρεπτοκοκκικής βακτηριαιμίας στους ουδετεροπενικούς ασθενείς κυμαίνεται από 6-12%. Οι πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι ­έχουν ακόμη ενοχοποιηθεί για την πρόκληση μηνιγγίτιδας, πνευμονίας και άλλων ακόμη σπανιοτέρων συνδρόμων όπως περιτονίτιδας, περικαρδίτιδας, οδοντογενών λοιμώξεων στόματος και προσώπου, ωτίτιδας, παραρρινοκολπίτιδας και ενδοφθαλμίτιδας. Εντούτοις στις περιπτώσεις αυτές η επιβεβαίωση της ευθύνης τους απαιτεί την απομόνωσή τους σε μονοκαλλιέργημα όπως και την παρουσία συνοδού βακτηριαιμίας. Η μηνιγγίτιδα αποτελεί επιπλοκή συνυπαρχουσών ­λοιμώξεων στο ρινοφάρυγγα και τα ώτα, ενώ κατά κανόνα η συνύπαρξη βακτηριαιμίας θέτει με βεβαιότητα τη διάγνωση της υποκειμένης ενδοκαρδίτιδας. Αντιθέτως, η πνευμονία φαίνεται ότι αποτελεί συνεργική πολυμικροβιακή

911

εκδήλωση του συνδρόμου της «πνευμονίας εξ εισροφήσεως» εφόσον οι πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι απομονού­νται σε υλικό διατραχειακής παρακεντή-σεως από κοινού με διάφορα είδη αναερο­βίων μικροοργανισμών. Η παρουσία πνευ­­μονίας με συνοδό βακτηριαιμία από πρασινίζοντες στρεπτοκόκκους είναι εξαι­ρετικά σπανία και έχει περιγραφεί σε μεμονωμένες περιπτώσεις ασθενών με υπο­κείμενο αλκοολισμό, σακχαρώδη διαβήτη και καρκίνο του πνεύμονα. Θεραπεία εκλογής για τις λοιμώξεις από πρασινίζοντες στρεπτοκόκκους αποτελεί η κρυσταλλική πενικιλλίνη G (βλέπε Κεφάλαιο 28.Ι). Εντούτοις, όπως συνέβη και με τον πνευμονιόκοκκο, οι πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι άρχισαν να εμφανίζουν αντο­χή στην πενικιλλίνη, με ποσοστά που κυμαίνονται σε διάφορες μεγάλες μελέτες στις ΗΠΑ από 5% έως >40%. Ο σύγχρονος ορισμός της αντοχής τους αφορά σε MIC >0.5 μg/ml, ενώ στελέχη με MIC ≤0.1 μg/ ml είναι ευαίσθητα και εκείνα με MIC 0.10.5 μg/ml θεωρούνται σχετικώς ανθεκτικά στελέχη. Η πιθανότητα αντοχής επιβάλλει τουλάχιστο επί ενδοκαρδίτιδας τη χορήγηση γενταμικίνης σε συνδυασμό με την κρυσταλλική πενικιλλίνη εάν πρόκειται για σχετική αντοχή, ενώ επί αντοχής στην πενικιλλίνη οι πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι συμπεριφέρονται ως εντερόκοκκοι και απαιτείται η χορήγηση του συνδυασμού επί 4-6 εβδομάδες. Ο S. mitis φαίνεται ότι είναι το συχνότερα ανθεκτικό στέλεχος και ακολουθεί ο S. sanguis. Είναι όμως ενδιαφέρον ότι έχουν απομονωθεί και στελέχη με υψηλή αντοχή στην πενικιλλίνη (MIC ≥4 μg/ml) κατά κύριο λόγο από βακτηριαιμίες ουδετεροπενικών ασθενών για τα οποία η θεραπεία με πενικιλλίνη είναι απαγορευτική. Στο γεγονός αυτό φαίνεται ότι ευθύνεται η προφυλακτική χορήγηση ΡΟ πενικιλλίνης από κοινού με τις κινολόνες. Ο μηχανισμός

912

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

της αντοχής όπως και στον πνευμονιόκοκκο δεν αφορά παραγωγή β-λακταμασών αλλά μεταλλάξεις στο επίπεδο των PBPs, αντο­χή η ο­ποία δυστυχώς είναι μεταφερόμενη σε άλλα Gram-θετικά βακτήρια αποτελώντας ένα είδος «φυσικής δεξαμενής» για τη δια­ σπορά της στο φυσικό περιβάλλον. Όσον αφορά τις ευαισθησίες στην κεφτριαξόνηκεφοταξίμη, φαίνεται να ισχύει ότι και για τους πνευμονιοκόκκους. Η εμφάνιση του φαινομένου της ανοχής (tolerance) στην πενικιλλίνη, δηλαδή στελεχών στρεπτοκόκκων ευαισθήτων σε επίπεδο ΜΙC αλλά με MBC ≥32, φαίνεται να αφορά κυρίως τα είδη S. sanguis και S. gordonii όπως και τον S. mitis. Εντούτοις το θεραπευτικό αποτέλεσμα τουλάχιστον επί ενδοκαρδίτιδας, δεν παραβλά­πτεται αφού δεν παρατηρείται υποτροπή μετά τη χορήγηση μεγάλων δόσεων κρυσταλλικής πενικιλλίνης G (20-30 εκ. iu/24ωρο), ενώ η προσθήκη της γενταμικίνης είναι συνεργική, τουλάχιστον in vitro. Τα γλυκοπεπτίδια είναι εξ ορισμού δραστικά in vitro στους πρασινίζοντες στρε­ πτοκόκκους αλλά οι ευαισθησίες στην τετρακυκλίνη, την κλινδαμυκίνη και τις μακρολίδες έχουν ευρεία διακύμανση (5075%). Οι πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι σε επίπεδο ΜΙC, είναι εξ ορισμού ανθεκτικοί στην τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη και στις αμινογλυκοσίδες. Εντούτοις, στελέχη με MIC στη στρεπτομυκίνη και γενταμικίνη <1000 μg/ml και ≤16 μg/ml αντιστοίχως, θα εμφανίσουν ­βακτηριοκτόνο συνέργεια με την πενικιλλίνη. Όσον αφορά τις κινολόνες, η οφλοξασίνη, η λεβοφλοξασίνη και η μοξοφλοξασίνη έχουν ικανοποιητική δραστικότητα in vitro. Εντούτοις in vivo και εφόσον δίδονται προφυλακτικά σε ουδετεροπενικούς ασθενείς, έχουν περιγραφεί θανατατηφόρες μικροβιαιμίες, ενώ χορηγούνται, από στελέχη πρασινιζόντων στρεπτο­κόκκων ανθεκτικών στις κινολόνες.

Abiotrophia: Στρεπτόκοκκοι με ειδικές θρεπτικές απαιτήσεις (Nutritionallyvariant streptococci) Παρόλο ότι παλαιότερα λόγω ομοιοτή­ των με τον S. mitis ­εθεωρούντο ως στρε­ πτόκοκκοι, από το 1995 χάρις στις νεώτερες μοριακές τεχνικές που επέτρεψαν ανάλυση του ριβοσωματικού τους RNA, ανήκουν στο νέο γένος Abiotrophia με δύο είδη, την A. adiacens και την A. defectiva. Χαρακτηρίζονται από τις τροφικές τους ανάγκες για πυριδοξάλη ή «thiol», η έλλειψη των οποίων εμποδίζει την ανάπτυξή τους. Συχνά αναπτύσσονται στο τρυβλίο γύρω από αποικίες Staphylococcus aureus όπως και μερικών εντεροβακτηριακών αλλά και στρεπτοκόκκων που τους παρέχουν τις αναγκαίες θρεπτικές ουσίες. Παρόλο ότι στις αιμοκαλλιέργειες δεν παρεμποδίζεται ο πολλαπλασιασμός τους διότι το ανθρώπινο αίμα περιέχει πυριδοξάλη (με εξαίρεση το ζωμό «Tryptic soy» που απαιτεί ειδική προσθήκη), στις ανακαλλιέργειες σε στερεά υλικά για να αναπτυχθούν απαιτεί­ται προσθήκη 0.001% πυριδοξάλης ή 0.01 L-κυστεΐνης ή ακόμη και η σύγχρονη δίκην σταυρού επίστρωση στο τρυβλίο ενός στελέχους S. aureus. Αποικίζουν το ανώτερο αναπνευστικό, το ουροποιογεννητικό και το γαστρεντερικό σύστημα. Ευθύνονται για το 5% των ενδοκαρδίτιδων οι οποίες χαρακτηρίζονται από υψηλότερη θνητότητα συγκριτικά με τους άλλους στρεπτοκόκκους (14% έναντι 5%) όπως και νοσηρότητα εκφραζόμενη με τη συχνότητα των επιπλοκών (εμβολικά επεισόδια 33% έναντι 11%, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια 33% έναντι 18% και ανάγκη καρδιοχειρουργικής παρεμβάσεως 33% έναντι 18%). Ακόμη και η θεραπευτική ανταπόκριση στη θεραπεία είναι πτωχή αφού στο 40% αποτυγχάνει και επί επιτυχίας το 17% υποτροπιάζει. Το γεγονός αυτό

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

913

συνδέεται με τα υψηλά ποσοστά σχετικής αντοχής στην πενικιλλίνη (MIC 0.2­-2 μg/ ml σε 33%-65% των στελεχών) ενώ έχουν περιγραφεί και στελέχη με υψηλή αντοχή (MIC >4 μg/ml) και ανοχή στην πενικιλλίνη. Δεδομένων των εργαστηριακών δυσκολιών στον προσδιορισμό των ευαισθησιών, για να βελτιωθεί η θεραπευτική απάντηση, εφόσον τα είδη της Abiotrophia είναι ευαίσθητα στη γενταμικίνη (MICs 0.5-32 μg/ml) συνίσταται ο συνδυασμός χαμηλών δόσεων γενταμικίνης με την πενικιλλίνη αλλά επί μακρό χρονικό διάστημα (4-6 εβδομάδες). Όλα τα στελέχη είναι ευαίσθητα στη βανκομυκίνη, ενώ η ευαισθησία στις μακρολίδες απαιτεί εργαστηριακή επιβεβαίωση. Παρά το γεγονός ότι η Abiotrophia παρουσιάζει δυσκολίες για να αναπτυχθεί στις καλλιέργειες, ο μικροοργανισμός αυτός έχει ενοχοποιηθεί και για την πρόκληση αποστημάτων στο πάγκρεας, σήψεως μετά από απόξεση της μήτρας, μέσης ωτίτιδας και επιπεφυκίτιδας.

Εργαστήριο, εφόσον οι ομάδες C και G είναι ευαίσθητες ενώ εξ ορισμού η ομάδα Α είναι ανθεκτική. Στην ομάδα C των στρεπτο­κόκκων υπάγονται τέσσερα είδη, οι Streptococcus dysga­lactiae, Streptococcus equisimilis, Strepto­coccus zooepidemicus και Streptococcus equi, εκ των οποίων ο S. equisimilis αποι­κίζει το ανώτερο αναπνευστικό και είναι το κύριο παθογόνο για τον άνθρωπο. Τόσο τα στελέχη της ομάδος C όσο και της ομάδος G παράγουν στρεπτολυσίνη Ο, διεγείροντας την παραγωγή υψηλών τίτλων αντιστρεπτολυσίνης ώστε να είναι δυνατόν να εκληφθεί λανθασμένα η κυνάγχη ως λοίμωξη από την ομάδα A των β-αιμολυτικών στρεπτοκόκκων. Συνήθως οι λοιμώξεις από τις ομάδες C και G υποκρύπτουν υποκείμενα νοσήματα όπως σακχαρώδη διαβήτη, κακοή­θειες, ανοσοκαταστολή, αλκοολισμό και χρήση ενδοφλεβίων ουσιών ενώ συγχρόνως αφορούν ακραίες ηλικίες (νεογνά, ηλικιωμένοι).

β-Αιμολυτικοί στρεπτόκοκκοι των ομάδων C και G

Κλινικές εικόνες

Μικροβιολογία - Επιδημιολογία Τα στελέχη της ομάδος C αποτελούν κοινούς παθογόνους μικροοργανισμούς για τα κατοικίδια ζώα, τα πουλιά και τους κονίκλους, ενώ και οι δύο ομάδες είναι δυνατόν να αποικίζουν τις φυσιολογικές χλωρίδες του στοματοφάρυγγα, του δέρματος και του γεννητικού συστήματος. Παρόλο ότι στο εργαστήριο αναμένεται αντοχή στη βακιτρακίνη, 8 έως 67% των στελεχών εμφανίζονται ως ευαίσθητα, ώστε να υπάρχει κίνδυνος λανθασμένης τυποποιήσεώς τους ως β-αιμολυτικών στρεπτοκόκκων της ομάδος Α κατά Lancefield. Στην τελευταία περίπτωση η χρησιμοποίηση ενός δίσκου τριμεθοπρίμης-σουλφαμεθοξαζόλης θα λύσει το πρόβλημα για το Μικροβιολογικό

Οι λοιμώξεις που προκαλούν είναι είτε ενδογενείς από τη φυσιολογική χλωρίδα, είτε εξωγενείς από τα ζώα μετά από κα­τανάλωση μολυσμένου τυριού και μη παστεριωμένου αγελαδινού γάλακτος. Η κυριότερη λοίμωξη που προκαλούν τόσο οι στρεπτόκοκκοι της ομάδος C όσο και της ομάδος G είναι η κυνάγχη, η οποία κλινικώς δεν διαφέρει από εκείνη που προκαλεί o S. pyogenes. Σε περιόδους επιδημιών η απομόνωσή τους κυμαίνεται από 6% έως 26% έναντι 1.4% έως 11% στους μάρτυρες (p=0.001), ενώ η κλινική ανταπόκριση στην πενικιλλίνη είναι συνήθως θεαματική. Είναι ενδιαφέρον ότι περιπτώσεις μεταστρεπτο­ κοκκικής σπειραματονεφρίτιδας έχουν συνδεθεί με επιδημίες φαρυγγίτιδας από S. zooepidemicus, ο ­οποίος εμόλυνε μη παστεριωμένο γάλα αγελάδων με μαστίτιδα.

914

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Επιπλέον οι στρεπτόκοκκοι C και G έ­χουν ενοχοποιηθεί για την πρόκληση των ακολούθων λοιμώξεων: (i) Λοιμώξεις δέρματος και υποδορίων ιστών όπως κυτταρίτιδα, πυόδερμα, ερυσίπελας, μολυσματικό κηρίο και επιμολύνσεις τραυμάτων. (ii) Αρθρίτιδα, η οποία συχνά είναι πολυαρθρίτιδα, αναπτύσσεται κατά κανόνα σε έδαφος υποκειμένης ρευματοπάθειας και αφορά κυρίως την ομάδα G. Συχνά επιπλέκει άλλη εστία λοιμώξεως όπως κυτταρίτιδα και ενδοκαρδίτιδα ενώ δεν φείδεται και των προθέσεων. (iii) Λοιμώξεις του αναπνευστικού. Παρόλο ότι η εμφάνιση πνευμονίας είναι ασυνήθης, εντούτοις η προκαλουμένη εικόνα είναι παρόμοια με εκείνη της πνευμονιοκοκκικής πνευμονίας συνδεόμενη με σημαντική νοσηρότητα και θνητότητα. (iv) Ενδοκαρδίτιδα. Η επίπτωση είναι χαμηλή και αφορά ≤1% των ενδοκαρδιτίδων, εντούτοις είναι συχνότερη από εκείνη που προκαλούν οι β-­αιμολυτικοί στρεπτόκοκκοι των ομάδων Α και Β. Η κλινική εικόνα είναι υποξεία ή οξεία, χαρακτηριζόμενη από υψηλή συχνότητα μειζόνων εμβόλων και ανάγκη καρδιοχειρουργικής παρεμβάσεως. Η θνητότητα κυμαίνεται από 43% έως 67% και φαίνεται ότι βελτιώνεται με το θεραπευτικό συνδυασμό της πενικιλλίνης με μία αμινογλυκοσίδη. (ν) Λοιμώξεις της ­λοχείας και νεογνική σήψη. Αφορούν κυρίως ήπια ενδομητρίτιδα και πρόωρα ή ελλιποβαρή νεογνά στα οποία κατά τον τοκετό μητέρων με αποικισμό στο κόλπο, συνέβη πρό­ωρ ­ η ρήξη των μεμβρανών. (vi) Βακτηριαι­μία. Η πρωτοπαθής είναι σπανία, ενώ η δευτεροπαθής συνοδεύει πρωτοπαθείς εστίες λοιμώξεως και κυρίως τις λοιμώξεις των μαλακών μορίων, ιδιαιτέρως σε άτομα που συνυπάρχει υποκειμένη κακοή­θεια. (vii) Σποραδικές περιπτώσεις περικαρδίτιδας, πυομυοσίτιδας, μηνιγγίτιδας, ­οστεομυελίτιδας, αποστημάτων του εγκεφάλου, ενδοκοιλιακών λοιμώξεων όπως και κλινικές εικόνες ­παρόμοιες με το

σύνδρομο της τοξικής καταπληξίας που προκαλεί ο S. pyogenes, αναφέρονται επίσης στη βιβλιογραφία. Θεραπεία Η θεραπευτική αγωγή αφορά την παρεντερική χορήγηση κρυσταλλικής πενικιλλίνης G ενώ σε σοβαρές λοιμώξεις απαιτείται ο συνδυασμός με γενταμικίνη. Η βανκομυκίνη και οι κεφαλοσπορίνες αποτελούν εναλλακτικές λύσεις, ενώ η χορήγηση των μακρολιδών πρέπει να αποφεύγεται. Streptococcus iniae Περιγράφτηκε για πρώτη φορά το 1976 ως παθογόνος β-αιμολυτικός στρεπτόκοκκος που απομονώθηκε από υποδόρια αποστήματα σε δελφίνια αν και συχνά εκλαμβάνεται ως πρασινίζων στρεπτόκοκκος. Η πρώτη επίσημη δημοσίευση λοιμώξεων στον άνθρωπο έγινε μόλις το 1997 και αφορούσε περιπτώσεις σοβαρής βακτηριαιμίας, που περιγράφτηκαν στο Καναδά, ως επιπλοκή κυτταρίτιδος των άκρων μετά από τον καθαρισμό ειδικών ιχθύων (tilapia) και συνοδό αμβληχρό τραυματισμό των μαλακών μορίων σε κατοίκους της συνοικίας των Κινέζων στο Τορόντο. Θεραπεία εκλογής είναι οι β-λακτάμες. Streptococcus intermedius Στην ομάδα των πρασινιζόντων στρε­ πτο­κ όκκων κατατάσσεται και η ομάδα «Strepto­c occus intermedius» (πρώην «Streptococcus milleri group») στην οποία υπάγονται τρία είδη στρεπτοκόκ­κων παθογόνων για τον άνθρωπο: ο Streptococcus intermedius, ο Streptococcus anginosus και o Strepto­coccus constellatus. Χαρακτηρίζονται από την απαί­τηση μικροαεροφίλου ή αναεροβίου περιβάλλοντος για να αναπτυχθούν, από τις πολύ μικρές αποικίες που αναπτύσσουν στο αιματούχο άγαρ (<0.5 mm) όπως και από την «οσμή καραμέλας»

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

όταν καλλιεργούνται σε άγαρ. Συχνά κατατάσσονται στην ομάδα F κατά Lancefield. Αποτελούν μέρος της φυσιολογικής χλωρίδας του στόματος και απομονούνται από τις κρύπτες των ούλων, την οδοντική πλάκα και το ρινοφάρυγγα όπως και τη φυσιολογική χλωρίδα του γαστρεντερικού. Η ομάδα S. intermedius χαρακτηρίζεται από την ταχεία ανάπτυξη αποστημάτων η οποία ­υποβοηθείται από τη συχνή συνύπαρξη αναεροβίων μικροοργανισμών. Η λοιμογόνος ικανότητα αυτών των στρεπτοκόκκων που εκφράζεται με την ευκολία παραγωγής αποστημάτων, έχει αποδοθεί στην παραγωγή συγκολλητινών, στην παρουσία πολυσακχαριδικής κάψας που παρεμποδίζει τη φαγοκυττάρωση, στην παραγωγή υδρολυτικών ενζύμων (π.χ. υαλου­ρ ονιδάση, δεοξυριβονουκλεάση, χονδροϊ­τινο-σουλφατάση) που διευκολύνουν τη διασπορά της λοιμώξεως, στην παραγωγή σιαλιδάσης ως αυξητικού παράγοντα, και τέλος στην παραγωγή υπεραντιγόνων στα οποία ανήκουν η αιμολυσίνη «intermedilysin» και μια ερυθρογόνος τοξίνη. Η ομάδα S. intermedius έχει απομονωθεί σε οδοντικά αποστήματα, οξεία παραρρινοκολπίτιδα με συνοδό βακτηριαιμία που οδηγεί σε ενδοκρανιακά αποστήματα, σε μικροβιαιμία συνήθως δευτεροπαθή από υποκείμενο απόστημα ενδοκοιλιακών σπλά­ χνων, όπως και νοσοκομειακή βακτηριαι­μία σε ουδετεροπενικούς ασθενείς με πηγή την εντερική χλωρίδα η οποία είναι δυνατόν να οδηγήσει σε σύνδρομο τοξικής καταπληξίας όπως και σε λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα (3-15% των στρεπτοκοκκικών ενδοκαρδίτιδων αφορούν την ομάδα S. interme­dius). Στο 5080% των αποστημάτων του εγκεφάλου απομονούται η ομάς S. interme­dius σε καθαρό καλλιέργημα ή σε μεικτό με αναερόβια, ενώ ενοχοποιείται συχνά και για την πρόκληση αποστημάτων στο ήπαρ, περιτονίτιδα, χολαγγειίτιδα, ενδοκοιλιακά αποστήματα και αποστήματα της ελάσσονος πυέλου όπως

915

και λοιμώξεων του εγχειρητικού τραύματος, πνευμονίας από εισρόφηση, πνευμονικών αποστημάτων και εμπυήματος με συνοδό θνητότητα 15-30%. Κατά κανόνα τα στελέχη της ομάδος S. intermedius είναι ευαίσθητα στην πενι­ κιλλίνη G, εντούτοις η απομόνωση μικρο­­ οργανισμών με υψηλότερες MICs επιβάλ­λει το συνδυασμό με μία ­αμινογλυκοσίδη ή τη χορήγηση βανκομυκίνης. Εξυπακούε­ται ότι η παρουσία αποστημάτων επιβάλ­λει την παροχέτευση, χειρουργική ή μέ­σ ω παρακεντήσεως υπό αξονικό τομογρα­φικό έλεγχο. Στρεπτόκοκκοι της Ομάδος D Μικροβιολογία - Επιδημιολογία Στην ταξινόμηση κατά Lancefield, στην ομάδα D κατατάσσονται οι εντερόκοκκοι και άλλα στελέχη στρεπτοκόκκων όπως ο Streptococcus bovis και ο Streptococcus equinus. Εντούτοις το 1980 ­αποδείχθηκε ότι οι εντερόκοκκοι διαφέρουν σημαντικά από τους στρεπτοκόκκους και αποφασίστηκε να διαχωριστούν κατατασσόμενοι σε ξεχωριστό γένος, το γένος των Εντεροκόκκων, στο οποίο υπάγονται 20 περίπου είδη (Πίνακας 35.9). Οι εντερόκοκκοι είναι δυνητικά αναερόβιοι Gram-θετικοί κόκ­κοι

Πίνακας 35.9. Τα είδη των εντεροκόκκων (Schliefer KH, Kilpper-Balz R. Syst ΑppΙ Mi­crobiol 1987; 10:1-19) Ε. faecalis Ε. faecium Ε. avium Ε. durans Ε. casseliflavus Ε. cecorum Ε. columbae Ε. dispar Ε. flavescens

Ε. gallinarum Ε. hirae Ε. malodoratus Ε. mundtii Ε. pseudoavium Ε. raffinosus Ε. saccharolyticus Ε. seriolicida Ε. sulfureus

916

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

που αναπτύσσονται ακόμη και σε ακραίες συνθήκες όπως είναι η παρουσία άλατος, το αλκαλικό pΗ και οι υψηλές θερμοκρασίες (600C). Οι εντερόκοκκοι ανευρίσκονται σχεδόν παντού στο περιβάλλον και απομονούνται στο έδαφος, τις τροφές, τα νερά όπως και στο πεπτικό σύστημα των ζώων και του ανθρώπου όπου αποτελούν ένα μεγάλο μέρος της φυσιολογικής τους χλωρίδας. Το είδος που απομονούται υπό φυ­σιολογικές συνθήκες συχνότερα από τον εντερικό σωλήνα του ανθρώπου είναι o Enterococcus faecalis με δεύτερο σε συχνότητα τον Enterococcus faecium. Περιστασιακά εντερόκοκκοι είναι δυνατόν να απομονωθούν, αλλά σε μικρούς αριθμούς, από τις φυσιολογικές χλωρίδες του στοματοφάρυγγα, του κόλπου όπως και από το δέρμα και ιδιαιτέρως από την περιοχή του περινέου. O Ε. faecalis αποτελεί το 80-90% των στελεχών που απομονούνται στα μικροβιολογικά εργαστήρια, ενώ ο E. faecium το 5-10%. Εντούτοις προσφάτως η απομόνωση του τελευταίου είδους, και ιδιαιτέρως των στελεχών των ανθεκτικών στη βανκομυκίνη (VRE), αυξάνει σε παγκόσμια κλίμακα στα νοσοκομεία, ώστε να αποτελεί σήμερα το δεύτερο ή τον τρίτο σε συχνότητα μικροοργανισμό που ευθύνεται για την πρόκληση νοσοκομειακών λοιμώξεων, τουλάχιστο στις ΗΠΑ. Σε πολλές μελέτες αναφέρεται υψηλή αδρή θνητότητα που φθάνει το 70%, φαίνεται όμως ότι η προτυπομένη θνητότητα είναι πολύ χαμηλότερη κυμαινόμενη μεταξύ 30-37%. Είναι όμως γεγονός ότι οι εντερόκοκκοι δεν διαθέτουν την ενδογενή λοιμογόνο δύναμη του Staphylococcus aureus και του Streptococcus pyogenes. Φαίνεται ότι η επιβίωση των εντεροκόκκων, παρόλο ότι στερούνται των κλασσικών λοιμογόνων παραγόντων, πρέπει να αποδοθεί στη φυσική αντοχή τους σε πολλά αντιβιοτικά που τους επιτρέπει να επιβιώνουν και να πολλαπλασιάζονται ακόμα και

στους ασθενείς που λαμβάνουν αντιβιοτικά. Ως εκ τούτου είναι επόμενο να αποτελούν έναν από τους κυριότερους μικροοργανισμούς που προκαλούν ­επιλοιμώξεις σε ασθενείς που ευρίσκονται υπό ευρέος φάσματος αντιμικροβιακή θεραπεία (π.χ. κεφαλοσπορίνες). Συχνά οι εντερόκοκκοι απομονούνται σε μεικτά καλλιεργήματα από ενδοκοιλιακές και ­λοιμώξεις της ελάσσονος πυέλου, αλλά στις περιπτώσεις αυτές η αληθής σημασία τους δεν έχει διευκρινισθεί. Φαίνεται ότι η παρουσία τους ευοδούνται από την παρουσία άλλων μικροοργανισμών όπως είναι τα στελέχη Bac­teroides fragilis με τα οποία δρουν συ­νεργικώς αυξάνοντας τη νοσηρότητα αλλά και τη θνητότητα των ­ενδοκοιλιακών λ­ οιμώξεων. Παρόλο ότι οι εντεροκοκκικές ­λοιμώξεις είναι ενδογενείς, οι περισσότερες είναι νοσοκομειακές αλλά και εξωγενείς από διασπορά στελεχών μεταξύ των ασθενών κυρίως μέσω των χεριών του ιατρικού και νοσηλευτικού προσωπικού ή μέσω μονίμου αποικισμού της χλωρίδας του γαστρεντερικού και του δέρματος του προσωπικού, όπως και συσκευών (π.χ. ηλεκτρονικά θερμόμετρα). Παράγοντες κινδύνου για την πρόκληση νοσοκομειακής λοιμώξεως απο­τελούν ο αποικισμός του γαστρεντερικού, η μακρά παραμονή στο νοσοκομειακό περιβάλλον, προηγηθείσα χειρουργική επέμβαση, η παρουσία ενδαγγειακών καθετήρων και καθετήρων Foley, η συνύπαρξη σοβαρών υποκειμένων νόσων (νεφρική α­νε­πάρκεια, νεοπλασίες, ουδετεροπενία, με­τ αμόσχευση ήπατος και μυελού των ­οστών) και η νοσηλεία στη ΜΕΘ. H προηγηθείσα θεραπεία με ευρέος φάσματος αντιβιοτικά όπως και αντιμικροβιακά με αντιαναερόβια δραστικότητα, αποτελούν μείζονες παράγοντες κινδύνου (π.χ. κεφαλοσπορίνες, κλινδαμυκίνη, μετρονιδαζόλη, αμινογλυκοσίδες, ιμιπενέμη και σιπροφλοξασίνη).

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

Κλινικές εκδηλώσεις Ουρολοιμώξεις. Αποτελούν τη συχνότερη λοίμωξη που ευθύνονται οι εντερόκοκκοι τόσο στην κοινότητα (κυστίτιδα, πυελονεφρίτιδα, προστατίτιδα) όπου οι εντεροκοκκικές ουρολοιμώξεις δεν είναι συχνές με εξαίρεση υποκειμένη νεφρολιθίαση, όσο και στο νοσοκομειακό περιβάλλον όπου η συχνότητά τους αυξάνεται σταθερά επιπλέκοντας καθετηριασμούς και γενικά χειρισμούς στο ουροποιητικό. Βακτηριαιμία. Είναι δευτερογενής με πύλες εισόδου υποκείμενες λοιμώξεις του ουροποιητικού, ενδοκοιλιακές λοιμώξεις, επιμολυσμένα εγκαύματα, άτονα έλκη και λοιμώξεις του διαβητικού ποδιού, μολυσμένους κεντρικούς αγγειακούς καθετήρες και χολαγγειίτιδα, όπως και πρωτογενής σε ασθενείς με ουδετεροπενία. Η υψηλή θνητότητα δεν αποδίδεται σε αυτό καθ’ αυτό τον ίδιο το μικροοργανισμό, όσο στον ευά­λωτο ξενιστή του. Ενδοκαρδίτιδα. Είναι χαρακτηριστικό ότι επί εντεροκοκκικής βακτηριαιμίας μόνον 0.5% υποκρύπτει ενδοκαρδίτιδα και αυτή προέρχεται από την κοινότητα. Η ενδοκαρδίτιδα από εντερόκοκκο αποτελεί το 5-15% επί του συνόλου και αφορά κατά κύριο λόγο τον Ε. faecalis, παρόλο ότι στελέχη Ε. faecium, Εnterococcus avium, Εnterococcus casseliflavus, Εnterococcus durans, Εnterococcus gallinarum και Εnte-rococcus raffinosus έχουν επίσης ενοχοποιηθεί. Πύλη εισόδου αποτελεί το γαστρεντερικό, αλλά η συσχέτιση υποκειμένης κακοηθείας στο έντερο και ενδοκαρδίτιδας δεν είναι τόσο ισχυρή όσo επί απομονώσεως Streptococcus bovis. Φιλεί τις μεγάλες ηλικίες, όπως και άτομα με υποκειμένη βαλβιδοπάθεια, ενώ φαίνεται ότι αυξάνει η επίπτωση επί προσθετικών βαλβίδων. Η κλινική εικόνα είναι συνήθως υπο­ξεία ώστε συχνά να καθυστερεί η διάγνωση και η έναρξη θεραπείας για περισσότερο από 3 μήνες (βλέπε Kεφάλαιο 28.Ι).

917

Ενδοκοιλιακές και χειρουργικές λοιμώξεις. Οι εντερόκοκκοι απομονώνονται συχνά στις ενδοκοιλιακές λοιμώξεις αλλά κατά κανόνα ως μεικτά καλλιεργήματα αερόβιων και αναερόβιων μικροοργανισμών, ενώ σπανίως, σε αντίθεση με τα στελέχη Εsche­richia coli και Β. fragilis, οι λοιμώξεις συνοδεύονται από εντεροκοκκική μικροβιαιμία. Είναι εξάλλου αξιοσημείωτο το γεγονός ότι αντιμικροβιακή θεραπεία που στερείται in νitro δραστικότητας έναντι των εντεροκόκκων, είναι επιτυχής in vivo στις μεικτές αυτές χειρουργικές λοιμώξεις. Παρόλο ότι τελικώς η σημασία των εντεροκόκκων στις μεικτές χειρουργικές λοιμώξεις παραμένει αδιευκρίνιστη, οι μικροοργανισμοί αυτοί φαίνεται να ευθύνονται και για μονομικροβιακή περιτονίτιδα σε ασθενείς με κίρρωση ή νεφρωσικό σύνδρομο και σε ­αυτούς που υποβάλλονται σε CAPD όπως και για την τριτογενή πε­ ριτονίτιδα των ασθενών της ­χειρουργικής ΜΕΘ. Παρόμοια με τα ανωτέρω εκτεθέντα είναι και η ευθύνη των εντεροκόκκων που απομονούνται σε άλλες μεικτές λοιμώξεις όπως ενδομητρίτιδα, σαλπιγγίτιδα, χειρουργικά τραύματα, άτονα έλκη και λοιμώξεις σε διαβητικό πόδι. Άλλες λοιμώξεις. Μηνιγγίτιδα, ως επιπλοκή ενδοκαρδίτιδας, ενδοφθαλμίτιδα και νεογνική σήψη που εμφανίζεται ως μι­ κροβιαι­μία ή μηνιγγίτιδα με μορφή νοσοκομειακής επιδημίας σε πρόωρα και χαμηλού βά­ρους νεογνά που φέρουν ενδαγγειακές συσκευές και ρινογαστρικούς σωλήνες, αποτελούν σπανιότερες εντεροκοκκικές λοιμώξεις. Μηχανισμοί αντοχής στα αντιμικροβιακά φάρμακα Οι εντερόκοκκοι εμφανίζουν σχετική και απόλυτη αντοχή σε ­πολλές αντιμικροβιακές ουσίες που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία των λοιμώξεων που προκαλούν. Αντιβιοτικά όπως η πενικιλλίνη, η αμπικιλ-

918

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λίνη, η πιπερακιλλίνη και οι καρβαπενέμες, τα γλυκοπεπτίδια, οι νεώτερες κινολόνες και η λινεζολίδη, είναι εξ ορισμού δραστικά in vitro έναντι των εντεροκόκκων και ειδικά έναντι των στελεχών του Ε. faecalis, ενώ τα στελέχη Ε. faecium με εξαίρεση τη λινεζολίδη, έχουν υψηλότερες MIC50 και MIC90 ή είναι ανθεκτικά. Οι στρεπτογραμίνες (κινουπριστίνη-νταλφοπριστίνη) είναι δραστικές in νitrο μόνον έναντι των στελεχών του E. faecium. Η αντοχή των εντεροκόκκων στα αντιβιοτικά δυνατόν να είναι ενδογενής π.χ. αμινογλυκοσίδες (χαμηλή αντοχή), κεφαλοσπορίνες (υψηλή αντοχή), λινκοζαμίδες (χαμηλή αντοχή), τριμεθοπρίμη + σουλφαμεθοξαζόλη (υψηλή αντοχή) ή επίκτητη. Η σχετική αντοχή των εντεροκόκκων στις β-λακτάμες αποδίδεται σε μειωμένη συγγένεια με την ΡΒΡ 5 η οποία μπορεί να εξελιχθεί ιδιαιτέρως στα στελέχη Ε. faecium σε πλήρη αντοχή λόγω περαιτέρω μεταλλάξεως της ΡΒΡ 5. Ο Ε. faecium είναι δυνατόν να αποκτήσει αντοχή στις β-λακτάμες και μέσω παραγωγής β-λακταμάσης. Παρόμοια στελέχη εμφανίζονται στο εργαστήριο ως ευαίσθητα στις β-λακτάμες διότι εμφανίζουν το φαινόμενο του «επηρεασμού από το ενοφθάλμισμα» (inoculum effect), και γιαυτό το λόγο πρέπει να χρησιμοποιείται πάντοτε υψηλό ενοφθάλμισμα (≥108 cfu/ml) ή να γίνεται ανίχνευση της παραγωγής β-λα­ κταμάσης με τη δοκιμασία νιτροσεφίνης. Εντούτοις, το πρόβλημα της αντοχής μέσω β-λακταμασών φαίνεται ότι σε παγκόσμια κλίμακα είναι περιορισμένο. Η σχετική αντοχή στις αμινογλυκοσίδες αποδίδεται στη μειωμένη τους ικανότητα να διαπεράσουν το κυτταρικό τοίχωμα των εντεροκόκκων, αντοχή η οποία είναι δυνατόν να υπερκεραστεί με το συνδυασμό τους με ένα αντιβιοτικό που δρα εκλεκτικώς στο κυτταρικό τοίχωμα, όπως είναι η πενικιλλίνη, οι αμινοπενικιλλίνες και τα γλυκοπεπτί-

δια, με τελικό βακτηριοκτόνο αποτέλεσμα. Πρέπει να διευκρινισθεί ότι ενώ οι εντερόκοκκοι φαίνονται ευαίσθητοι in vitro στην τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη, in vivo είναι ανθεκτικοί, διότι έ­χουν την ικανότητα να μεταχειρίζονται εξωγενείς πηγές φολινικού, διυδροφολλικού και τετραϋδροφολλικού οξέος. Ο κλινικός ιατρός πρέπει να γνωρίζει ότι οι εντερόκοκκοι έχουν την ικανότητα να απο­κτούν εύκολα επίκτητους μηχανισμούς αντοχής ώστε οι ευαισθησίες τους στα αντιβιοτικά να μην προδικάζονται εμπειρικά και να απαιτούν in vitro επιβεβαίωση. Επιπλέον οι εντερόκοκκοι εμφανίζουν και το φαινόμενο της ανοχής στις β-λακτάμες η οποία αντιμετωπίζεται με το συνδυασμό των αμινογλυκοσιδών. Οι περισσότεροι από τους μηχανισμούς αντοχής μεταφέρονται με πλασμιδιακούς γόνους ή με τρανσποζόνια ώστε οι εντερόκοκκοι να αποτελούν κίνδυνο για τη δια­ σπορά της αντοχής τόσο σε Gram-θετικά όσο και σε Gram-αρνητικά βακτήρια. Παράδειγμα επικτήτου αντοχής αποτελεί η υψηλή αντοχή στις αμινογλυκοσίδες (MICs >2000 μg/ml για όλες τις αμινογλυκοσίδες με εξαίρεση τη γενταμικίνη που αφορά MIC >500 μg/ml) η οποία αποδίδεται ή σε μετάλλαξη στα ριβοσώματα (στρεπτομυκίνη) ή στην παραγωγή πλασμιδιακών τροποποιητικών ενζύμων και ­αποκλείει τη συνέργεια με την πενικιλλίνη. Το συχνότερο ένζυμο που τροποποιεί τη γενταμικίνη είναι μία 6’­- ακετυλο­τ ραν­σ φεράση - 2’φωσφοροτρανσφεράση η ο­ποία δημιουργεί υψηλή αντοχή σε όλες τις αμινογλυκοσίδες με εξαίρεση τη στρε­πτομυκίνη, εκτός εάν οι ­εντερόκοκκοι παράγουν επιπλέον και μία 6΄-αδενυλοτρανσφεράση η οποία τροποποιεί και τη στρεπτομυκίνη. Επιπλέον όλα τα στελέχη Ε. faecium παράγουν μια χρωμοσωμιακή 6’- ακετυλοτρανσφεράση η οποία αδρανοποιεί την τομπραμυκίνηνετιλμικίνη-καναμυκίνη και τη σισομυκίνη,

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

ώστε η χορήγησή τους σε κλινικό επίπεδο, ακόμη και σε συνδυασμό με αντιβιοτικά που δρουν στο κυτταρικό τοίχωμα, να είναι απαγορευτική. Επομένως o κλινικός ιατρός σε ασθενείς με ενδοκαρδίτιδα ή μηνιγγίτιδα πρέπει να αιτεί από το μικροβιολογικό εργαστήριο τον προσδιορισμό του ύψους της αντοχής για τη γενταμικίνη (>500 μg/ml) και τη στρεπτομυκίνη (>2000 μg/ml) η οποία θα προσδιορίσει την πιθανότητα συ­νέργειας με τις β-λακτάμες ή τα γλυκοπεπτίδια. Η επίκτητη αντοχή των εντεροκόκκων αφορά τις φθοριοκινολόνες, τις λινκοζαμίδες (υψηλή αντοχή), τις μακρολίδες, τις τετρακυκλίνες και τη ριφαμπικίνη. Είναι αξειοσημείωτο γεγονός ότι οι εντερόκοκκοι μέσω πλασμιδίων ευρέος φάσματος μεταφέρουν γενετικό υλικό όχι μόνον με­ταξύ τους αλλά και σε άλλους στρεπτο­κόκκους, στελέχη S. aureus, γαλακτοβακίλλους, Listeria monocytogenes και άλλους μικροοργανισμούς. Για πρώτη φορά το 1980 περιγράφτηκαν στην Ευρώπη και στη συνέχεια απετέλεσαν απειλή και για τις ΗΠΑ, εντερόκοκκοι ανθεκτικοί στη βανκομυκίνη (VRE) και κατά κανόνα με διασταυρούμενες ­αντοχές στις β-λακτάμες και τις αμινογλυκοσίδες. Έχουν περιγραφεί πέντε φαινότυποι αντοχής για τη βανκομυκίνη (Πίνακας 35.10). Η αντοχή των εντεροκόκκων στη βανκομυκίνη αυξήθηκε την τελευταία ­δεκαετία σε ανησυχητικά επίπεδα στις ΗΠΑ όπου το ποσοστό των νοσοκομειακών ­λοι­μώξεων από VRE μεταξύ 1983 και 1993 εικοσιπλασιάστηκε, ενώ το 1997 το 52% των Ε. faecium ήσαν ανθεκτικά στη βανκομυκίνη, και 83% των στελεχών είχαν διασταυρούμενη αντοχή με την αμπικιλλίνη. Αντιθέτως, η αντοχή των στελεχών Ε. faecalis ήταν χαμηλή και αφορούσε μόνον το 1.3%. Σήμερα φαίνεται ότι γενικά η αντοχή των εντεροκόκκων στις ΜΕΘ των ΗΠΑ υπερβαίνει το 20%. Στη χώ­ρα μας οι τελευταίες πληροφορίες

919

από το WΗΟΝΕΤ για το πρώτο 6μηνο του 2004 και για στελέχη εντεροκόκκων που απομονώθηκαν από το αίμα, έδειξαν τα ακόλουθα ποσοστά αντοχής στα διάφορα τμήματα του νοσοκομείου και στη ΜΕΘ αντιστοίχως: αμπικιλλίνη 22% και 32%, γενταμικίνη 49% και 69%, στρεπτομυκίνη 65% και 84%, βανομυκίνη 6% και 16%, και τεϊκοπλανίνη 7% και 18%. Φαίνεται ότι οι παράγοντες που προδιαθέτουν σε αποικισμό ή και λοίμωξη από VRE αφορούν το ποσοστό των ημερών νοσηλείας που χορηγούνται αντιβιοτικά, τη συχνότητα χορηγήσεως ενδοφλεβίου βανκομυκίνης, την υποκειμένη ανοσοκαταστολή, υποκείμενα σοβαρά νοσήματα και προηγηθείσα μείζονα χειρουργική της κοι­λίας. Έχει αποδειχθεί ότι ο φορέας μεταδόσεως των VRE είναι οι χείρες του ιατρικού και νοσηλευτικού προσωπικού. Οι οδηγίες του CDC (Center for Disease Con­trol and Prevention - Ατλάντα - ΗΠΑ) προκειμένου να ελεγχθεί η διασπορά των VRE στο νοσοκομειακό περιβάλλον αφορά τα ακόλουθα: (i) Ταχεία αναγνώριση των ασθενών που είναι αποικισμένοι ή νοσούν από VRE και νοσηλεία σε ξεχωριστά δωμάτια ή τοποθέτηση όλων μαζί στον ίδιο θάλαμο. (ii) Όλα τα άτομα που εισέρχονται στο θάλαμο νοσηλείας πρέπει να φορούν γάντια, τα οποία αλλάζουν από ασθενή σε ασθενή, ενώ σε περίπτωση που θα έχουν ουσιαστική επαφή με τον ασθενή ή/και τον περιβάλλοντα χώρο, πρέπει να προφυλάσσονται και με ειδική ποδιά. (iii) Τα πιεσόμετρα, τα θερμόμετρα και το στηθοσκόπιο πρέπει να παραμένουν στο θάλαμο νοσηλείας. (iv) Μετά την έξοδο από το θάλαμο νοσηλείας το προσωπικό πρέπει να αφαιρεί τα γάντια και την ποδιά και να πλένονται με προσοχή τα χέρια. (ν) Τα μέτρα ασφαλείας θα τελειώσουν εφόσον στον ασθενή τρεις καλ­λιέργειες κοπράνων (ή στυλεού από τον πρωκτό) εντός μιας εβδομάδας είναι αρνητικές για την παρου-

Επαγώγιμη

Μηχανισμός εκφράσεως

Επαγώγιμη

Van B Ενδογενής

Van C Ενδογενής

Van D

Ενδογενής

Van E

E. faecalis E. faecalis E. faecium E. faecium E. durans

Κυριότερα στελέχη

4->1.024 0.5-32

64->1.024 16-512

Bανκομυκίνη

Τεϊκοπλανίνη

16-64 2-4

16 0.5

E. gallinarum E. faecalis E. faecalis E. casseliflavus E. flavescens

0.5-1

2-32

Δυνατότητα γενετικής μεταφοράς + + – – – MIC (μg/ml)

Van A

Πίνακας 35.10. Φαινότυποι αντοχής των εντεροκόκκων στη βανκομυκίνη

920 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

σία VRE. (vi) Μετά την έξοδο του ασθενούς ο θάλαμος νοσηλείας απαιτεί προσεκτικό καθαρισμό και αντισηψία. (νii) Περιορισμός στην άσκοπη ή ακατάλληλη χο­ρήγηση γλυκοπεπτιδίων. Θεραπεία Ο κλινικός ιατρός που καλείται να επιλέξει αντιβιοτικά για να θεραπεύσει την εντεροκοκκική λοίμωξη, πρέπει να γνωρίζει ότι το «κοινό» αντιβιόγραμμα δεν είναι ενδεικτικό αντοχής στις αμινογλυκοσίδες ή ευαισθησίας στις β-λακτάμες, ώστε να εγγυάται την in vivo συνέργεια του συνδυασμού των αμινογλυκοσιδών με την πε­νικιλλίνη ή την αμπικιλλίνη. Μία εργαστηριακή απάντηση που αναγράφει ότι ο απομονωθείς μικροοργανισμός είναι μετρίως ευαίσθητος στην πενικιλλίνη, που είναι ο κανόνας για τους εντεροκόκκους, αλλά ευαίσθητος στη βανκομυκίνη-τεϊκοπλανίνη, θα οδηγήσει λανθασμένα στην επιλογή του γλυκοπεπτιδίου. Για τους ανωτέρω λόγους απαι­τούνται εργαστηριακές γνώσεις για τον κλινικό ιατρό και στενή συνεργασία με το μικροβιολογικό εργαστήριο. Θεραπεία εκλογής για τις ουρολοιμώξεις, την περιτονίτιδα και τις λοιμώξεις του χειρουργικού πεδίου είναι η αμπικιλλίνη, ενώ η βανκομυκίνη ή η τεϊκοπλανίνη αποτελούν εναλλακτική λύση επί αλλεργίας στις β-λακτάμες ή επί υψηλής αντοχής στην πενικιλλίνη (MIC >16 μg/ml) όπως παρατηρείται κατά κανόνα στα στελέχη Ε. faecium. Τα νιτροφουράνια και η φωσφομυκίνη αποτελούν θεραπευτικές λύσεις για ουρολοιμώξεις του κατωτέρου ουροποιητικού, όπως και οι νεώτερες φθοριοκινολόνες για το ουροποιητικό, ανώ­τερο και κατώτερο. Εντούτοις, η in νiνο α­­πο­τελεσματικότης των κινολονών σε άλ­λες εντεροκοκκικές λοιμώξεις δεν είναι αποδεδειγμένη, ενώ από πολλά κέντρα ανακοινώνεται η εν γένει αύξηση

921

της αντο­χής των εντεροκόκκων έναντι των κινολονών, η οποία φαίνεται να επηρεάζει και τη νεώτερη γενεά τους (λεβοφλοξασίνη, τροβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη, γκατιφλοξασίνη). Σε ασθενείς με εντεροκοκκική ενδοκαρδίτιδα ή μηνιγγίτιδα είναι επιβεβλημένος ο συνδυασμός με τη γενταμικίνη, ενώ επί βακτηριαιμίας η σωστή θεραπευτική θέση δεν είναι διευκρινισμένη. Η ανάγκη του συνδυασμού κατευθύνεται από το φαινόμενο της «ανοχής» (tolerance) που εμφανίζουν οι εντερόκοκκοι στη θανάτωσή τους από της β-λακτάμες και τα γλυκοπεπτίδια ώστε επί μονοθεραπείας να επικρέμεται ο φόβος της υποτροπής. Η διάρκεια θεραπείας της μηνιγγίτιδας είναι 2-3 εβδομάδες. Παρόλο ότι η λεπτομερής θεραπεία της εντεροκοκκικής ενδοκαρδίτιδας περιγράφεται σε άλλο κεφάλαιο (βλέπε Κεφάλαιο 28.Ι), πρέπει να τονιστούν τα ακόλουθα: (i) Η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να επεκτείνεται σε έξι εβδομάδες εφόσον τα συμπτώματα προϋ­πήρχαν περισσότερο από 3μηνο από της ενάρξεως της θεραπείας, οι ασθενείς έχουν προσθετική βαλβίδα ή η παρούσα λοί­μωξη αφορά υποτροπή εντεροκοκκικής ενδοκαρδίτιδας. (ii) Σε περίπτωση υ­ψη­λής αντοχής τόσο στη στρε­πτομυκίνη όσο και στη γενταμικίνη, η τρέ­χουσα οδηγία αφορά τη χορήγηση 16-20 g αμπικιλλίνης σε συνεχή 24ωρο έγχυση επί 2-3 μήνες. Εναλλακτική λύση θα μπορούσε να αποτελέσει η χορήγηση λινεζολίδης ± ριφαμπικίνη όπως και της νεώτερης στρε­πτογραμίνης, κινουπριστίνης-νταλφοπριστίνης (Synercid), που είναι δραστική μόνο στα στελέχη Ε. faecium, αλλά η κλινική εμπει­ρία δεν είναι ακόμη επαρκής, όπως και η χειρουργική αφαίρεση της βαλβίδας. (iii) Σε λοιμώξεις από Ε. faecium με υψηλή αντοχή στην πενικιλλίνη δίδεται βανκομυκίνη ± γενταμικίνη. (iv) Επί VRE ενδοκαρδίτιδας με συνοδό υψηλή αντοχή στην πενικιλλίνη, δίδεται ο τριπλός

922

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

συνδυασμός πενικιλλίνης ή αμπικιλλίνης με γενταμικίνη και βανκομυκίνη αλλά με αμφίβολα αποτελέσματα. (v) Επί λοιμώξεως από VanB φαινότυπο, είναι αδόκιμη η χορήγηση της τεϊκοπλανίνης διότι παρά τη φαινομενική ευαισθησία των εντεροκόκκων, η α­ν τοχή επάγεται κατά τη χορήγησή της. (νi) Επί εντεροκόκκων που παράγουν β-λακταμάσες χορηγούνται αναστολείς σε συνδυασμό με γενταμικίνη. Steptococcus bovis Ο μικροοργανισμός αυτός είναι δυνατόν να τυποποιηθεί λανθασμένα στο εργαστήριο ως εντερόκοκκος ή ως παρασινίζων στρεπτόκοκκος (κυρίως ως Streptococcus saliνarius). Ανήκει στην ομάδα D κατά Lan­cefield αλλά διαφέρει από τους εντεροκόκκους, διότι ενώ πολλαπλασιάζεται παρουσία χολής και υδρολύει την εσκουλίνη όπως και οι εντερόκοκκοι, εντούτοις δεν αναπτύσσεται παρουσία 6.5% NaCI. Η σημαντικότερη λοίμωξη που προκαλεί είναι η ενδοκαρδίτιδα και η βακτηριαιμία. Πύλη εισόδου είναι συνήθως το γαστρεντερικό, παρόλο ότι τη βακτηριαιμία είναι δυνατόν να την τροφοδοτήσει το χοληφόρο δένδρο, το ουροποιητικό ή ακόμη και χειρισμοί στους οδόντες. Είναι πάντως ­γεγονός ότι 25-50% των βακτηριαιμιών υποκρύ­π τουν ενδοκαρδίτιδα. Η τελευταία έχει κατά κανόνα υποξεία εικόνα και δεν διαφέρει από την ενδοκαρδίτιδα που προκαλούν οι πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι. Έχει παρατηρηθεί μία ­αξιοσημείωτη συ­ σχέτιση της βακτηριαιμίας από S. bovis και υποκειμένου αδενοκαρκινώματος στο παχύ έντερο η οποία υπερβαίνει το 50% των περιπτώσεων, ώστε ο έλεγχος του ­παχέος εντέρου να είναι επιβεβλημένος. Δεν έχει όμως διευκρινισθεί έως σήμερα εάν ο S. bovis έχει παθογενετική σημασία για την πρόκληση του καρκίνου του

τυφλού ή απλώς αποτελεί έναν δείκτη της νόσου. Εντούτοις σε πολλές μελέτες έχει αποδειχθεί ότι άτομα με καρκίνο ή προκαρκινικές βλάβες στο τυφλό, ­έχουν υψηλότερη φορεία με S. bovis συγκρινόμενα με άτομα υγιή στα οποία είναι πολύ σπάνια η απομόνωση του S. bovis στις ­καλλιέργειες κοπράνων. Τα στελέχη S. bovis είναι εξαιρετικά ευαίσθητα στην πενικιλλίνη (MIC ≤0.1 μg/ml) και η θεραπευτική αγωγή επί ενδοκαρδίτιδας είναι παρόμοια με εκείνη επί πρασινιζόντων στρεπτοκόκκων, ενώ επί βακτηριαιμίας χωρίς ενδοκαρδίτιδα αρκεί η μονοθεραπεία με πενικιλλίνη. Εν­τούτοις πρέπει να τονιστεί, ότι έχουν πε­ριγραφεί στελέχη με τον VanB φαινότυπο ώστε η χορήγηση της βανκομυκίνης (επί αλλεργίας στην πενικιλλίνη) να μην είναι αποτελεσματική αλλά να απαι­ τείται προηγούμενη in vitro επιβεβαίωση των ευαισθησιών τόσο στη βανκομυκίνη όσο και την ­τεϊκοπλανίνη. Leuconostoc spp, Pediococcus spp, Stomatococcus mucilaginosus To είδος Leuconostoc αφορά σε Gramθετικούς κόκκους αερόβιους - δυνητικώς α­να­­ε­ρ όβιους, που από λάθος εκτίμηση μπορεί να εκληφθούν ως πρασινίζοντες στρε­π τόκοκκοι ή ως εντερόκοκκοι, διότι διατάσσονται κατά ζεύγη ή μικρές αλύσους και δεν παράγουν καταλάση. Κύριο χαρα­ κτηριστικό τους από κοινού με άλλους Gram-θετικούς μικροοργανισμούς όπως τα είδη Lactobacillus, Pediococcus και Εrysi­pelothrix, αποτελεί η αντοχή τους στη βαν­κομυκίνη. Μέχρι το 1970 οι μικροοργανισμοί αυτοί δεν αποτελούσαν ανθρώπινα παθογόνα, ενώ η απομόνωσή τους ήταν συχνή στα φυτά και τα χορταρικά και σπανιότερα στα γαλακτοκομικά προϊόντα και στο κρασί. Ακόμη και σήμερα, παρόλο ότι τα Leuconostoc spp έχουν απομονωθεί

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους

στα κόπρανα υγιών ατόμων, οι γνώσεις για τον τρόπο που είναι δυνατόν να αποι­ κίσουν ή να προκαλέσουν λοίμωξη, είναι κατ’ ουσίαν ανύπαρκτες. Leuconostoc spp έ­χουν απομονωθεί από σωλήνες γαστροστομίας εν απουσία λοιμώξεως, ενώ αποδεδειγμένα προκαλούν κατά κύριο λόγο σε ανοσοκατεσταλμένους ή σοβαρά πά­σ χοντες ασθενείς, γνήσιες βακτηριαιμίες, σήψη συνδεόμενη με μόλυνση ενδοφλεβίων γραμμών (αποδοθείσα σε λοίμωξη της εξόδου του καθετήρα), μηνιγγίτιδα, λοι­μώξεις σε «shunt» ΕΝΥ, απο­σ τήματα οδόντων και φλέγμονες των μαλακών μορίων του στόματος. Παρά τη θεωρουμένη σπανία επίπτωση των ­λοι­μώ­ξεων από Leu­conostoc spp, πρέπει πάντοτε να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα απορρίψεώς τους ως εξωγενείς επιμολύνσεις και η λανθασμένη ταυτοποίησή τους από το Μικροβιολογικό Εργαστήριο. Τα Leuconostoc spp είναι εξ ορισμού ανθε­κ τικά στη βανκομυκίνη-τεϊκοπλανίνη, διότι το πενταπεπτίδιο του κυτταρικού τους τοιχώματος απολήγει σε αλανίνη-γαλα­ κτικό οξύ αντί σε διπεπτίδιο αλανίνηςαλανίνης που αποτελεί τη θέση συνδέσεως της βαν­κομυκίνης για τους ευαισθήτους στην τελευταία μικροοργανισμούς. Εντούτοις τα Leuconostoc spp παραμένουν ευαίσθητα σε όλα τα άλλα αντιβιοτικά που είναι δραστικά στους στρεπτοκόκκους όπως η πενικιλλίνη, αμπικιλλίνη, κλινδαμυκίνη, μινοκυκλίνη, ερυθρομυκίνη και γενταμικίνη, ενώ οι ευαισθησίες τους στις κεφαλοσπορίνες, την τετρακυκλίνη, ντοξυκικλίνη και την ιμι­πενέμη είναι ενδιάμεσες. Θεραπεία εκλογής αποτελεί η πενικιλλίνη και η αμπικιλλίνη. Εντούτοις η περιγραφή ορια­κών ΜΙC για την πενικιλλίνη επιβάλλει τον ακρι­βή προσδιορισμό τους πριν από οποιαδήποτε χορήγηση αντιμικροβιακού. Το είδος Pediococcus αφορά Gramθετικούς αερόβιους - δυνητικώς αναε-

923

ρόβιους - κόκκους που κατατάσσονται σε μικρούς σωρούς και δεν παράγουν καταλάση ενώ εξ ορισμού είναι ανθεκτικοί στη βανκομυκίνη. Έχει ενοχοποιηθεί για νοσοκομειακές βακτηριαιμίες ενώ το είδος Pediococcus acidilactici για σήψη σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς και πνευμονίτιδα με συνοδό βακτηριαιμία στην εγκυμοσύνη. Θεραπεία εκλογής αποτελεί η πενικιλλίνη και η αμπικιλλίνη. Ο Stomatococcus mucilaginosus έχει πα­ ρόμοια μικροβιολογικά χαρακτηριστικά με το είδος Pediococcus αλλά σε αντίθεση με τα προηγούμενα σπάνια παθογόνα, απο­ μονούνται συχνότερα και είναι ευαίσθητος στη βανκομυκίνη, τις καρμπαπενέμες και τις κεφαλοσπορίνες. Συνδέεται με λοιμώξεις ενδοφλέβιων καθετήρων, μικροβια­κή ενδοκαρδίτιδα σε χρήστες ουσιών, μηνιγγίτιδα όπως και φλέγμονες μαλακών μορίων και βλεννογονίτιδα στόματος-οισοφάγου σε ουδετεροπενικούς ασθενείς που λαμβάνουν κυτοσίνη-αραβινοσίδη. Η βανκομυκίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με κεφτριαξόνη αποτελούν τη θε­ρ απεία εκλογής. Βιβλιογραφια

Streptococcus pyogenes Auerbach SB, Schwartz B, Facklam RR, et al. Outbreak of invasive group Α streptococcal (GAS) disease in a nursing home. Lessons on prevention and control. Arch Intern Med 1992; 152:1017-22. Barnett BO, Frieden IJ. Streptococcal skin diseases in children. Semin Dermatol 1992; 11:3-10. Bisno AL. Acute pharyngitis: Etiology and diagnosis. Pediatrics 1996; 97:949-54. Bisno AL, Gerber MA, Gwaltney JM Jr, et al. Diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis: A practice guideline. Clin Infect Dis 1997; 25:574-83. Bisno AL, Stevens DL. Streptococcal infections of skin and soft tissues. N Engl J Med 1996;

924

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

334:240-4. Brogan TV, Nizet V, Waldhausen JHT, et al. Group A streptiococcal necrotizing fasciitis complicating primary varicella: A series of fourteen patients. Pediatr Infect Dis J 1995; 14:588-94. Chapnic EK, Gradon JD, Lutwick LI, et al. Streptococcal toxic shock syndrome due to noninvasive pharyngitis. Clin Infect Dis 1992; 14:1074-7. Cimolai N, Elford RW, Bryan L, et al. Do the beta-hemolytic non-group A streptococci cause pharyngitis? Rev Infect Dis 1988; 10:587-601. Coonan K, Kaplan EL. Therapeutic implications of erythromycin resistance in group A streptococci. Pediatr Infect Dis J 1993; 12:261-2. Fiorentino TR, Beall B, Mshar P, Bessen DE. A genetic-based evaluation of the principal tissue reservoir for group A streptococci isolated from normally sterile sites. J Infect Dis 1997; 176:177-82. Gamba MA, Martinelli M, Schaad HJ. Familial transmission of a serious disease-producing group A streptococcus clone: Case reports and review. Clin Infect Dis 1997; 24:1118-21. Gerber MA, Tanz RR, Kabat W, et al. Optical immunoassay test for group A β-hemolytic streptococcal pharyngitis: An office-based, multicenter investigation. JAMA 1997; 277: 899-903. Hackett SP, Stevens DL. Superantigens associated with staphylococcal and streptococcal toxic shock syndrome are potent inducers of tumor necrosis factor-beta synthesis. J Infect Dis 1993; 168:232-5. Hardie JM, Whiley RA. Classification and overview of the genera Streptococcus and Enterococcus. Soc Appl Bacteriol Symp Ser 1997; 83:1S-11S. Hoge CW, Schwartz B, Talkington DF, et al. The changing epidemiology of invasive group A streptococcal infections and the emergence of streptococcal toxic shock-like syndrome. A retrospective population-based study. JAMA 1993; 269:384-9. Holm SE. Invasive group A streptococcal infections. N Engl J Med 1996; 335:590-1. Holt JG, Krieg NR, Sneath PHA, et al, eds. Bergey’s Manual of Determinative Bacteriology, 9th ed. Baltimore: Williams & Wilkins,

1994:552-8. Karpathios T, Drakonaki S, Zervoudaki A, et al. Arcanobacterium haemolyticum in children with presumed streptococcal pharyngotonsillitis or scarlet fever. J Pediatr 1992; 121: 735-7. Kaul R, McGeer A, Norrby-Teglund A, et al. Intravenous immunoglobulin therapy for toxic shock syndrome: A comparative observation study. Clin Infect Dis 1998; 28:800-7. Krober MS, Bass JW, Michels GN. Srteptococcal pharyngitis: Placebo-controlled double-blind evaluation of clinical response to penicillin therapy. JAMA 1985; 253:1271-4. Lamothe F, D’Amico P, Ghosn P, et al. Clinical usefulness of intravenous human immunoglobulins in invasive group A streptococcal infections: Case report and review. Clin Infect Dis 1995; 21:1469-70. Lentnek AL, Giger O, O’Rourke E. Group A betahemolytic streptococcal bacteremia and intravenous substance abuse: A growing clinical problem? Arch Intern Med 1990; 150:89-93. Norrby-Teglund A, Basma H, Anderson J, et al. Varying titres of neutralizing antibodies to streptococcal superantigens in different preparations of normal polyspecific immunoglobulin G (IVIG): Implications for therapeutic efficacy. Clin Infect Dis 1998; 26:631-8. Norrby-Teglund A, Stevens DL. Novel therapies in streptococcal toxic shock syndrome: Attenuation of virulence factor expression and modulation of the host response. Curr Opin Infect Dis 1998; 11:285-91. Pichichero ME, Margolis PA. A comparison of cephalosporins and penicillins in the treatment of group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis: A meta-analysis supporting the concept of microbial copathogenicity. Pediatr Infect Dis J 1991; 10:275-81. Schliefer KH, Kilpper-Balz R. Molecular and che­ mo­taxonomic approaches to the classification of streptococci, enterococci, and lactococci: a review. Syst Appl Microbiol 1986; 10:1-19. Seppala H, Klaukka T, Vuopio-Varkila J, et al. The effect of changes in the consumption of macrolide antibiotics on erythromycin resistance in group A streptococci in Finland. N Engl J Med 1997; 337:441-6. Stegmayr B, Bjorck S, Holm S, et al. Septic shock

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους induced by group A streptococcal infection: Clinical and therapeutic aspects. Scand J Infect Dis 1992; 24:589-97. Stevens DL. Invasive group A streptococcus infections. Clin Infect Dis 1991; 14:2-13. Stevens DL. Streptococcal toxic-shock syndrome: Spectrum of disease, pathogenesis, and new concepts in treatment. Emerg Infect Dis 1995; 1:69-78. Stevens DL. Editorial Response: Rationale for the use of intravenous gamma globulin in the treatment of streptococcal toxic shock syndrome. Clin Infect Dis 1998; 26:639-41. Stevens DL, Bryant AE, Hackett SP, et al. Group A streptococcal bacteremia: The role of tumor necrosis factor in shock and organ failure. J Infect Dis 1996; 173:619-26. Stevens DL, Madaras-Kelly KJ, Richards DM. In vitro antimicrobial effects of various combinations of penicillin and clindamycin against four strains of Streptococcus pyogenes. Antimicrob Agents Chemother 1998; ­42:1266-8. Stevens DL, Tanner MH, Winship J, et al. Severe group A streptococcal infections associated with a toxic shock-like syndrome and scarlet fever toxin. N Engl J Med 1989; 321:1-7. The Working Group on Prevention of Invasive Group A Streptococcal Infections. Prevention of invasive group A streptococcal disease among household contact of case-patients: Is prophylaxis warranted? JAMA 1998; 279:1206-10. The Working Group on Severe Streptococcal Infections. Defining the group A streptococcal toxic shock syndrome: Rationale and consensus definition. JAMA 1993; 269:390-1. Wannamaker LW. Differences between streptococcal infections of the throat and of the skin. N Engl J Med 1970; 282:23-31. Weinstein MP, Reller B, Murphy JR, Lichtenstein KA. The clinical significance of positive blood cultures: A comparative analysis of 500 episodes of bacteremia and fungemia in adults. I. Laboratory and epidemiologic observations. Rev Infect Dis 1983; 5:35-53. Weippl G. Multicentre comparison of azithromycin versus erythromycin in the treatment of paediatric pharyngitis or tonsillitis caused by group A streptococci. J Antimicrob Chemother 1993; 31(SE):95-101.

925

Ρευματικός πυρετός και μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα Bisno AL. The resurgence of acute rheumatic fever in the United States. Annu Rev Med 1990; 41:319-29. Bisno AL. Group A streptococcal infections and acute rheumatic fever. N Engl J Med 1991; 325:783-93. Bisno AL, Pearce IA, Wall HP, et al. Contrasting epidemiology of acute rheumatic fever and acute glomerulonophiritis: Nature of the antecedent streptococcal infection. N Engl J Med 1970; 283:561-5. Dajani AS, Ayoub E, Bierman FZ, et al. Guidelenes for the diagnosis of rheumatic fever: Jones criteria, updated 1992. Circulation 1993; 87:302-7. Dajani A, Taubert K, Ferrieri P, et al. Treatment of acute streptococcal pharyngitis and prevention of rheumatic fever: A statement for health professionals. Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, the American Heart Association. Pediatrics 1995; 96:758-64. Dake JB. Group A streptococcal vaccines. Infect Dis Clin N Amer 1999; 13:227-43. Dell A, Antone SM, Gauntt CJ, et al. Autoimmune determinants of rheumatic carditis: Localization of epitopes in human cardiac myosin. Eur Heart J 1991; 12(SD):158-62. Eisenberg MJ. Rheumatic heart disease in the developing world: Prevalence, prevention, and control. Eur Heart J 1993; 14:122-8. Froude J, Gibofsky A, Buskirk DR, et al. Crossreactivity between streptococcus and human tissue: A model of molecular mimicry and autoimmunity. Curr Top Microbiol Immunol 1989; 145:5-26. Johnston F, Carapetis J, Patel M, et al. Evaluating the use of penicillin to control outbreaks of acute poststreptococcal glomerulonephritis. Pediatr Infect Dis J 1999; 18:327-32. Weinstein L, Le Frock J. Does antimicrobial therapy of streptococcal pharyngitis of pyoderma alter the risk of glomerulonephritis? J Infect Dis 1971; 124:229-31.

926

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Streptococcus pneumoniae Davidson M, Parkinson AJ, Bulkow LR, et al. The epidemiology of invasive pneumococcal disease in Alaska, 1986-1990-ethnic differences and opportunities for prevention. J Infect Dis 1994; 170:368-76. Doern GV, Pfaller MA, Kugler K, et al. Prevalence of antimicrobial resistance among respiratory tract isolates of Streptococcus pneumoniae in North America: 1997 results from the SENTRY antimicrobial surveillance program. Clin Infect Dis 1998; 27:764-70. Dowell SF, Butler JC, Giebink GS, et al. Otitismedia-management and surveillance in the era of pneumococcal resistance: A report from the Drug-Resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Pediatr Infect Dis J 1999; 18:1-9. Ekdahl K, Ahlinder I, Hansson H, et al. Duration of nasopharyngeal carriage of penicillinresistance Streptococcus pneumoniae: Experiences from the South Swedish pneumococcal intervention project. Clin Infect Dis 1997; 25:1113-7. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, et al. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997; 336:243-50. Frank MM, Hosea SW, Brown EJ, Hamburger MI. Opsonic requirements for intravascular clearance after splenectomy. N Engl J Med 1981; 304:245-50. Jannoff EN, Breiman RF, Daley CL, et al. Pneumococcal disease during HIV infection: Epidemiologic, clinical and immunologic perspectives. Ann Intern Med 1992; 117:314-24. Mandell LA, Bartlelt JG, Dawell SF, File JM, Muster DM, Whitney C. Update of practice guidelines for the management of communityacquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis 2003; 37:1405-33. Metlay JP, Kapoor WN, Fine MJ. Does this patient have community-acquired pneumonia? Diagnosing pneumonia by history and physical examination. JAMA 1997; 278:1440-5. Musher DM, Groover JE, Watson DA, et al. IgG responces to protein-conjugated pneumococcal capsular polysaccharides in persons who are genetically incapable of responding to

unconjugated polysaccharides. Clin Infec Dis 1998; 27:1487-90. Ortqvist A, Hedlund J, Burman LG, et al. Randomized trial of 23-valent pneumococcal capsular polysaccharide vaccine in prevention of pneumonia in middle-aged and elderly people. Lancet 1998; 351:399-403. Pallares R, Linares J, Vadilo M, et al. Resistance to penicillin and cephalosporin and mortality from severe pneumococcal pneumonia in Barcelona, Spain. N Engl J Med 1995; 333: 474-80. Quagliarello VJ, Scheld WM. Treatment of bacterial meningitis. N Engl J Med 1997; 336:708-16. Rahav G, Toledano Y, Engelhard D, et al. Invasive pneumococcal infections: A comparison between adults and children. Medicine (Baltimore) 1997; 76:295-303. Rodriguez MC, Musher DM, Hamill RJ, et al. Unusual manifestations of pneumococcal infection in HIV-infected individuals: The past revisited. Clin Infect Dis 1992; 14:192-9. Smith AM, Klugman KP. Alterations in penicillinbinding protein 2B from penicillin-resistant wild-type strains of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:859-67. Watson DA, Musher DM, Verhoef J. Pneumococcal virulence factors and host immune response to them. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995; 14:479-90. Wong WY, Overturf GD, Powars DR. Infection caused by Streptococcus pneumoniae in children with sickle cell disease: Epidemiology, immunologic mechanisms, prophylaxis, and vaccinaton. Clin Infect Dis 1992; 14:112436.

Streptococcus agalactiae American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases and Committee on Fetus and Newborn. Revised guidelines for prevention of early-onset group B streptococcal (GBS) infection. Pediatrics 1997; 99:489-96. Farley MM, Harvey RC, Stull T, et al. A populationbased assessment of invasive disease due to group B Streptococcus in nonpregnant adults. N Engl J Med 1993; 328:1807-11. Hussain SM, Luedtke GS, Baker CJ, et al. Inva-

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους sive group B streptococcal disease in children beyond early infancy. Pediatr Infect Dis J 1995; 14:278-81. Jackson LA, Hilsdon R, Farley MM, et al. Risk factors for group B streptococcal disease in adults. Ann Intern Med 1995; 123:415-20. Kasper DL, Paoletti LC, Wessels MR, et al. Immune response to type III group B streptococcal polysaccharide - tetanus toxoid conjugate vaccine. J Clin Invest 1996; 98:2308-14. Muñoz P, Llancaqueo A, Rodriguez-Créixems M, et al. Group B Streptococcus bacteremia in nonpregnant adults. Arch Intern Med 1997; 157:213-6. Pylipow M, Gaddis M, Kinney JS. Selective intrapartum prophylaxis for group B Streptococcus colonization: Management and outcome of newborns. Pediatrics 1994; 93:631-5. Regan JA, Klebanoff MA, Nugent RP, et al. Colonization with group B streptococci in pregnancy and adverse outcome. Am J Obstet Gynecol 1996; 174:1354-60. Schuchat A, Deaver-Robinson K, Plikaytis BD, et al. Multistate case-control study of maternal risk factors for neonatal group B streptococcal disease. Pediatr Infect Dis J 1994; 13:623-9. Yagupsky P, Menegus MA, Powell KR. The changing spectrum of group B streptococcal disease in infants: An eleven-year experience in a tertiary care hospital. Pediatr Infect Dis J 1991; 10:801-8. Yancey MK, Duff P, Clark P, et al. Peripartum infection associated with vaginal group B streptococcal colonization. Obstet Gynecol 1994; 84:816-9.

Πρασινίζοντες στρεπτόκοκκοι, ομάδα Streptococcus intermedius και ομάδες στρεπτοκόκκων C και G Awada A, van der Auwera P, Meunier F, et al. Streptococcal and enterococcal bacteremia in patients with cancer. Clin Infect Dis 1992; 15:33-48. Bantar C, Fernandez Canigia L, Relloso S, et al. Species belonging to the «Streptococcus mil­leri» group: Antimicrobial susceptibility and comparative prevalence in significant clinical specimens. J Clin Microbiol 1996; 34:2020-2.

927

Bilgrami S. Feingold JM. Dorsky D, et al. Streptococcus viridans bacteremia following autologous peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 1998; 21:591-5. Carmeli Y, Schapiro JM, Neeman D, et al. Streptococcal group C bacteremia. Arch Intern Med 1995; 155:1170-6. Carratala J, Alcaide F, Fernandez-Sevilla A, et al. Bacteremia due to viridans streptococci that are highly resistant to penicillin: Increase among neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 1995; 20:1169-73. Cavaillon JM, Muller-Alouf H, Alouf JE. Cytokines in streptococcal infections: An opening lecture. Adv Exp Med Biol 1997; 418:869-79. Coykendall AL. Classification and identification of the viridans streptococci. Clin Microbiol Rev 1989; 2:315-28. Doern GV, Ferraro MJ, Brueggemann AB, et al. Emergence of high rates of antimicrobial resistance among viridans group streptococci in the United States. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:891-4. Elting LS, Bodey GP, Keefe BH. Septicemia and shock syndrome due to viridans streptococci: A case-control study of predisposing factors. Clin Infect Dis 1992; 14:1201-7. Engel A, Kern P, Kern WV. Levels of cytokines and cytokine inhibitors in the neutropenic patients with a-hemolytic streptococcus shock syndrome. J Infect Dis 1996; 23:785-9. Facklam RR. Physiological differentiation of viridans streptococci. J Clin Microbiol 1977; 5: 184-201. Francioli P, Etienne J, Hoigne R, et al. Treatment of streptococcal endocarditis with a single daily dose of ceftriaxone sodium for 4 weeks: Efficacy and outpatient treatment feasibility. JAMA 1992; 267:264-79. Gomez-Garces JL, Alos JI, Cogollos R. Bacteriologic characteristics and antimicrobial susceptibility of 70 clinically significant isolates of Streptcoccus milleri group. Diagn Microbiol Infect Dis 1994; 19:69-73. Gonzalez-Barca E, Fernandez-Sevilla A, Carratala J, et al. Prospective study of 288 episode of bacteremia in neutropenic cancer patients in a single institution. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15:291-6.

928

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Gossling J. Occurrence and pathogenicity of the Streptococcus milleri group. Rev Infect Dis 1988; 10:257-85. Jacobs JA, Schouten HC, Stobbering EE, et al. Viridans streptococci isolated from the bloodstream: Relevance of species identification. Diagn Microbiol Infect Dis 1995; 22:267-73. Jerng JS, Hsueh PR, Teng LJ, et al. Empyema thoracis and lung abscesses caused by viridans streptococci. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:1508-14. Molina JM, Leport C, Bure A, et al. Clinical and bacterial features of infections caused by Streptococcus milleri. Scand J Infect Dis 1991; 23:659-66. Ruoff KL. Nutritionally variant streptococci. Clin Microbiol Rev 1991; 4:184-90. Salavert M, Gomez L, Rodgriguez-Carballeira M, et al. Seven-year review of bacteremia caused by Streptococcus milleri and other viridans streptococci. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15:365-71. Schneeberger PM, Janssen M, Voss A. aHemolytic streptococci: A major pathogen of iatrogenic meningitis following lumbar puncture. Infection 1996; 24:29-33. Schouten MA, Hoogkamp-Korstanje JA. Comparative in vitro activities of quinupristin-dalfopristin against Gram-positive bloodstream isolates. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 213-9. Shinzato T, Saito A. The Streptococcus milleri group as a cause of pulmonary infections. Clin Infect Dis 1995; 21(S3):238-43. Tuohy M, Washington JA. Antimicrobial susceptibility of viridans group streptococci. Diagn Microbiol Infect Dis 1997; 29:277-80. Wagner JG, Schlievert PM, Assimacopoulos AP, et al. Acute group G streptococcal myositis associated with streptococcal toxic shock syndrome: A case-report and review. Clin Infect Dis 1996; 23:1159-61. Weinstein MR, Litt M, Kert DA, et al. Invasive infections due to a fish pathogen, Streptococcus iniae. N Engl J Med 1997; 337:589-94. Wilcox MD. Potential pathogenic properties of members of the «Streptococcus milleri» group in relation to the production of endocarditis and abscesses. J Med Microbiol 1995; 43:405-10.

Wong CA, Donald F, Macfarlane JT. Streptococcus milleri pulmonary disease: A review and clinical description of 25 patients. Thorax 1995; 50:1093-6.

Στρεπτόκοκκοι ομάδος D και Leuconostoc spp

Bostic GD, Perri MB, Thal LA, et al. Comparative in vitro and bactericidal activity of oxazoli­ dinone antibiotics against multidrug-resistant enterococci. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 30:109-12. Edmond MB, Ober JF, Dawson JD, et al. Vancomycin-resistant enterococcal bacteremia: Natural history and attributable mortality. Clin Infect Dis 1996; 23:1234-9. Edmond MB, Ober JF, Weinbaum DL, et al. Vancomycin-resistant E. faecium bacteremia: Risk factors for infection. Clin Infect Dis 1995; 20:1126-33. Facklam RR, Collins MD. Identification of Enterococcus species isolated from human infections by a conventional test scheme. J Clin Microbiol 1989; 27:731-4. Handwerger S, Raucher B, Altarac D, et al. Nosocomial outbreak due to Enterococcus faecium highly resistant to vancomycin, penicillin and gentamicin. Clin Infect Dis 1993; 16:750-5. Linden PK, Pasculle AW, Manez R, et al. Differences in outcomes for patients with bacteremia due to vancomycin-resistant Enterococcus faecium or vancomycin-susceptible E. faecium. Clin Infect Dis 1996; 22:663. Livornese LL Jr, Drus S, Samel C, et al. Hospitalacquired infection with vancomycin-resistant Enterococcus faecium transmitted by electronic thermometers. Ann Intern Med 1992; 117:112-6. Moellering RC Jr. Emergence of Enterococcus as a significant pathogen. Clin Infect Dis 1992; 14:1173-8. Moellering RC Jr. Vancomycin-resistant enterococci. Clin Infect Dis 1998; 26:1196. Murray BE. Diversity among multidrug-resistant enterococci. Emerg Infect Dis 1998; 4:3747. Nichols RL, Muzik AC. Enterococcal infections in surgical patients: The mystery continues. Clin Infect Dis 1992; 15:72-76. Presterl E, Graninger W, Georgopoulos A. The

Λοιμώξεις από Στρεπτοκόκκους efficacy of teicoplanin in the treatment of endocarditis caused by gram-positive bacteria. J Antimicrob Chemother 1993; 31:755-66. Schmitt JL. Efficiency of teicoplanin for enterococcal infections: 63 cases and review. Clin Infect Dis 1992; 15:302-6. Wenocur HS, Smith MA, Vellozzi EM, et al. Odon-

929

togenic infection secondary to Leuconostoc species. J Clin Microbiol 1988; 26:1893-4. Zervos MJ, Dembinski S, Mikesell T, et al. Highlevel resistance to gentamicin in Streptococcus faecalis: Risk factors and evidence for exogenous acquisition of infection. J Infect Dis 1986; 153:1075-83.

36

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΣΤΑΦΥΛΟΚΟΚΚΟΥΣ

Το γένος Staphylococcus από κοινού με το γένος Micrococcus, Stomatococcus και Planococcus ανήκουν στην οικογένεια Micro­c occaceae. Φαίνεται όμως ότι το γένος των σταφυλοκόκκων με βάση την ομολογία του DNA ευρίσκεται πλησιέστερα προς το νέο γένος Macrococcus. Τα γένη των Gram-θετικών κόκκων από τους οποίους χρειάζεται διαφοροποίηση, αφορούν τα ακόλουθα: Macrococcus, Entero­co­c­cus, Streptococcus, Aerococcus, Pla­noco­ccus, Alloiococcus, Micrococcus, Ro­thia muci­ laginosa και Kocuria kristinae. Η βιοχημική διαφοροποίησή τους βασίζεται στην περιεκτικότητα γλουταμίνης και κυτοσίνης του DNA τους, στις συνθήκες αε­ρο­βιώσεως ή αναεροβιώσεως υπό τις ­οποίες αναπτύσσονται, στη μορφολογία τους, στην κινητικότητά τους, στην ανά­πτυξη παρουσία διαφόρων πυκνοτήτων NaCl, στις δοκιμασίες καταλάσης, βενζιδίνης και οξει­δάσης, στην παραγωγή οξέος από τη γλυκόζη και τη γλυκερόλη και τέλος από την αντοχή τους στη λυσοσταφίνη, ερυθρομυκίνη, βακιτρακίνη και φου­ραζολιδόνη. Staphylococcus aureus O χρυσίζων σταφυλόκοκκος παρά την κυκλοφορία πολλαπλών αντιβιοτικών με αντισταφυλοκοκκική δραστικότητα και την πρόοδο τόσο στη δημόσια υγεία όσο και στον έλεγχο των νοσοκομειακών λοιμώξεων, εξακολουθεί ακόμη και σήμερα να αποτελεί έναν από τους πλέον παθογόνους μικροοργανισμούς που προκαλεί

Ελένη Γιαμαρέλλου

σο­βαρές λοιμώξεις τόσο στο νοσοκομειακό περιβάλλον όσο και στην κοινότητα. Το γεγονός αυτό αποδίδεται στην ικανότητα των σταφυλοκόκκων να επιβιώνουν στις ξηρές επιφάνειες για πολλούς μήνες, χωρίς να επηρεάζονται από υψηλές θερμοκρασίες (~500C) όπως και άλλες περιβαλλοντικές συνθήκες δυσοίωνες για πολλά παθογόνα. Η συνεχώς σε παγκόσμια κλίμακα αυξανόμενη αντοχή των σταφυλοκόκκων στα αντιβιοτικά όπως και οι αλλαγές της σύγχρονης επιδημιολογίας των νοσοκομειακών λοιμώξεων, έχουν συντελέσει στο να επανέλθει ο Staphylococcus aureus ως μείζον παθογόνο τόσο στην κοινότητα όσο και στο νοσοκομειακό περιβάλλον. Μικροβιολογία Ο S. aureus αποτελεί Gram-θετικό κόκκο διαμέτρου 0.5-1.7 μm που διατάσσεται σε σωρούς «δίκην σταφυλής» διότι η διαί­ρεση των κυττάρων η οποία παρατηρείται σε τρία κάθετα πεδία δεν οδηγεί σε πλήρη διαχωρισμό των θυγατρικών ­κυττάρων. Εντούτοις ο σχηματισμός σωρών που ευνοείται στα στερεά θρεπτικά υλικά, είναι πολύ περιορισμένος στα υγρά υλικά ενώ είναι χαρακτηριστικό ότι «αποθνήσκουσες» αποικίες, ή αποικίες σταφυλοκόκκων σε στατική φάση όπως και φαγοκυτταρωμένοι κόκκοι, συχνά εμφανίζονται ως Gram-αρνητικοί κόκκοι. ΄Εχει ακόμη περιγραφεί και ο σχηματισμός βραχέων αλύσεων από 4-5 κόκκους. Ο μακροσκοπικός σχηματισμός ευδιακρίτων, καμπύλων και λείων αποι­κιών που περιβάλ931

932

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λονται από β-αιμόλυση στο αιματούχο άγαρ, είναι χαρακτηριστικός για τον S. aureus, ενώ ελλείπει η χρυσίζουσα παραγωγή χρωστικής υπό ορι­σμένες συνθήκες όπως το αναερόβιο περιβάλλον ή τα υγρά θρεπτικά υλικά. Κατά τη θεραπευτική χορήγηση αμινογλυκοσιδών ή κοτριμοξαζόλης, είναι συχνή η ανά­πτυξη αποικιών που αναπτύσσονται βραδέως και αποκαλούνται SCV (Small Colony Variants), οι οποίες είναι κατά κανόνα περισσότερο ανθεκτικές στα αντιβιοτικά και αφορούν σε πολύ μικρές, άχρωμες και χω­­ρίς τη χαρακτηριστική αιμόλυση αποι­κίες, οι οποίες όμως επιστρέφουν στην κα­νονική τους μορφολογία με την προσθή­­κη αίμης και μεναδιόνης. Αποικίες τύπου SCV απομονώνονται κατά κανόνα σε ασθε­νείς με εμμένουσες και χρονίζουσες λοι­μώ­­ξεις όπως η ινοκυστική νόσος και η χρο­νία οστεομυελίτιδα (βλέπε Κεφάλαιο 30). Η διαφοροποίηση του S. aureus από τον Staphylococcus epidermidis και τον Sta­ phy­lococcus saprophyticus, που αποτελούν από κοινού τα τρία κύρια είδη του γένους των σταφυλοκόκκων, βασίζεται στην παραγωγή κοαγκουλάσης (θετική μόνον για τον S. aureus), την παραγωγή οξέος κατά τη ζύμωση της μαννιτόλης (αρνητική μόνον για τον S. epidermidis), στην ανίχνευση δεοξυριβονουκλεάσης [DNAse δοκιμασία (θετική μόνον στον S. aureus)], την αντοχή στη νοβοβιοκίνη (θετική μόνον για τον S. epidermidis), στην ανάπτυξη υπό αναερόβιες συνθήκες (δεν αναπτύσσεται ο S. saprophyticus) και τέλος στην παρουσία αιμολύσεως (θετική μόνον στον S. aureus και σπανιότατα στον S. epidermidis). Ιδιαιτέρως για τον S. aureus πρέπει να αναφερθεί ότι παράγει δύο είδη κοαγκουλάσης (i) τη συνδεδεμένη γνωστή και ως «clumping factor», η οποία αντιδρά με το ινωδογόνο και προκαλεί συγκόλληση των μικροοργανισμών, και (ii) την εξωκυττάρια η οποία αντιδρά με την προθρομβίνη με-

τατρέποντας στη συνέχεια το ινωδογόνο σε ινώδες. Η πρώτη ανιχνεύεται ­ταχέως σε δοκιμαστική πλάκα (slide test) και η δεύτερη με τη μέθοδο των σωληναρίων (test tube) που απαιτεί 4 ώρες αλλά είναι περισσότερο ειδική και ευαίσθητη, ενώ η πρώτη στο 10-15% των περιπτώσεων είναι ψευδώς αρνητική. Επιπλέον η ταχεία μέθοδος είναι θετική και για δύο νέα και λοιμογόνα στελέχη κοαγκουλάση αρνητικών σταφυλοκόκκων, τους Staphylococcus lugdunensis και Staphylococcus schleiferi. Tα βασικά συστατικά του κυτταρικού τοι­ χώματος του S. aureus τα οποία του προσδίδουν σταθερότητα όπως και το σχήμα του, είναι η πεπτιδογλυκάνη (50% του βάρους του τοιχώματος), όπως και ομάδα πολυμερών που περιέχουν φωσφόρο, τα τειχοϊκά οξέα (40% του βάρους του κυτταρικού τοιχώματος). Είναι χαρα­κτηριστικό ότι η πεπτιδογλυκάνη διεγείρει την παραγωγή ΙL-1 από τα ανθρώπινα μονοκύτ­ταρα, επάγει τοπική αντίδραση τύπου Shwartzman, προσελκύει τα πολυμορφοπύρηνα, ενερ­γοποιεί το συμπλήρωμα, διεγείρει την παραγωγή οψωνινών ενώ συγ­χρό­νως διαθέτει και ι­διότητες ενδοτοξίνης. Τα στελέχη του S. aureus παράγουν ποικιλία ενζύμων και τοξινών. Στα ένζυμα κατατάσσονται η καταλάση, η κοαγκουλάση, η υαλουρονιδάση, οι β-λακταμάσες όπως και διάφορες λιπάσες και νουκλεάσες. Στις σταφυλοκοκκικές τοξίνες κατατάσσονται πέντε με κοινό χαρακτηριστικό την κυτταροτοξικότητα σε επίπεδο κυτταρικής μεβράνης (α, β, γ, δ και η λευκοσιδίνη), οι επιδερμολυτικές τοξίνες Α και Β που ευθύνονται για το αποφυλιδωτικό σύν­δρομο, πέντε εντεροτοξίνες (Α έως Ε) που ευθύνονται για τροφική δηλητηρίαση και έντονη αύξηση του περισταλτισμού του εντέρου μέσω διεγέρσεως του συμπαθητικού και τέλος η τοξίνη που ευθύνεται για το σύνδρομο του τοξικού shock, η TSST-1. Oι αποφολιδωτικές το-

Λοιμώξεις από Σταφυλοκόκκους

ξίνες, οι εντεροτοξίνες και η TSST-1 ανήκουν στην οικογένεια των υπερ-αντιγόνων (super-antigens) αφού ακόμη και σε ελαχίστη πυκνότητα (10–11 έως 10–14 mol/lt) ενεργοποιούν ­υπο­ομάδες Τ-λεμφοκυττάρων προκειμένου να παράγουν κυτοκίνες και να ο­δηγήσουν σε πυρετό, υπόταση, δερματικές βλάβες, κατέρριψη, πολυοργανική ανεπάρκεια και το θάνατο. Προκειμένου τα στελέχη S. aureus να διεισδύσουν στους ιστούς, πρέπει να διέλθουν μια σειρά αλληλοεπιδράσεων εισβολέως-ξενιστή που αφορούν την προσκολλητικότητα, τη διείσδυση, τη χημειοταξία των λευκών, τη φαγοκυττάρωση και τον ενδοκυττάριο θάνατο. Το στάδιο της προσκολλητικότητας (adherence) που είναι ιδιαίτερα μελετημένο και ενδιαφέρον, αφο­ρά σε τρεις τύπους: (i) την προσκολλητικότητα στα επιθήλια του ρινικού βλεννογόνου, που επιτελείται κυρίως μέσω του τειχοϊκού οξέος και επιτείνεται σε χρονίους φορείς σταφυλοκόκκου, μετά από εμβολιασμό όπως και μετά από λοίμωξη από ιό ινφλουέντζας Α, (ii) την προσκολλητικότητα σε τραυματισμένο δέρμα και σε επιφάνειες ξένων σωμάτων που περιλαμβάνει αλληλεπιδράσεις με πολλές πρω­τεΐ­νες της εξωκυτταρίου θεμελίου ­ουσίας όπως το ινωδογόνο, η φιμπρονεκτίνη, η λαμινίνη, η ελαστίνη και το κολλαγόνo, και (iii) την προσκολλητικότητα στα ενδοθήλια κατά τη διεργασία της σήψεως. Επιδημιολογία Αμέσως μετά τη γέννηση, πολλά βρέφη αποικίζονται με S. aureus στο κολόβωμα του ομφαλίου λώρου, στο περίνεο, στο δέρμα και σπανιότερα στο γαστρεντερικό από το άμεσο περιβάλλον τους, στο ­οποίο περιλαμβάνεται και το Μαιευτήριο που γεν­νήθηκαν. Αργότερα, η μείζων ­φωλεά αποι­κισμού στο 25% των παιδιών, είναι οι πρό­σθιοι ρώθωνες. Γενικά όμως σε οποιαδή­ποτε περίοδο

933

της ζωής, η ρινική φορεία στους ενήλικες κυμαίνεται από 20-40%, άμεσα σχετιζομένη με την εποχή και τους τοπικούς επιδημιολογικούς παράγοντες. Είναι ενδιαφέρον ότι 20% του πληθυσμού θα παραμείνουν σταθεροί φορείς, 60% διαλειπόντως, ενώ 20% δεν θα αποικιστεί ποτέ. Η πυκνότης του αποικι­σμού φθάνει 103 έως 104 μικροοργανισμούς ενώ διαφορετικά στελέχη είναι δυνατόν να είναι συγχρόνως παρόντα. Σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, ο αποικι­ σμός του κόλπου που συνδέεται άμεσα με την εμφάνιση του συνδρόμου του τοξικού shock, παρατηρείται στο 10% με συνοδό αύξηση και του αριθμού των αποικιών και της επι­πτώ­σεως του συνδρόμου κατά την έμμηνο ρύση. Σπανιότερα ανευρίσκεται αποι­κισμός στον ορθό και το δέρμα του περινέου. Εί­ναι γεγονός ότι ορισμένες ομάδες ­έχουν αυξημένη προδιάθεση αποι­κισμού με S. aureus. Σε αυτές ανήκει το ιατρικό και το νοσηλευτικό προσωπικό όπως και τα άτομα που νοσηλεύονται στο νοσοκομείο καθώς και οι επισκέπτες τους σε πο­σοστά 50%, 70% και 90% αντιστοίχως. Επι­πλέον άτομα με σακχαρώδη διαβήτη που αντι­ μετωπίζονται με ινσουλίνη, χρονίως αιμο­ καθαιρόμενοι ασθενείς και ασθενείς υπό CAPD, άτομα με δερματολογικές παθήσεις και κυρίως με έκζεμα όπως και χρήστες ενδοφλεβίων ουσιών και οι HIV(+) ασθενείς, έχουν αυξημένη επίπτωση αποι­κισμού συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό. Η σημασία της φορείας είναι μεγάλη αφού από τους ρώθωνες π.χ. μεταφέρονται οι σταφυλόκοκκοι με τα χέρια του φορέα στο δέρμα του, όπου οιοσδήποτε τραυματισμός είναι δυνατό να αποτελέσει πύλη εισόδου με συνοδό εμφάνιση τοπικής ή και γενικευμένης λοιμώξεως χωρίς να αποκλείεται και εξωγενής μεταφορά μικροοργανισμών από το νοσοκομειακό προσωπικό ή από άλλα μέλη της οικογενείας του φορέα. Είναι ευνόητο ότι φορείς που υποβάλλονται σε

934

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

χειρουργικούς χειρισμούς θα ­έχουν αυξημένη επίπτωση σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων. ΄Εχει διαπιστωθεί ότι ο ­αποικισμός με στελέχη MRSA (Methicillin Resi­stant Staphylococcus au­r eus) συνήθως ως ­απο­τέλεσμα προηγηθείσας χορηγήσεως πολλαπλών αντιβιοτικών, συνδέεται με μεγαλύτερο κίνδυνο για την εμφάνιση σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων συγκριτικά με στελέχη ευαίσθητα στη μεθικιλλίνη. Είναι επίσης χαρακτηριστικό ότι τα στελέχη MRSA εισάγονται στο νοσοκομείο είτε με πάσχοντες είτε με αποικισμένους ασθενείς ή ακόμη με αποικισμένο ιατρο-νοσηλευτικό προσωπικό και με οδό διασποράς τα χέρια του προ­σωπικού. Είναι ευνόητο ότι ο έλεγχος της διασποράς των MRSA στελεχών απαι­τεί εξάλειψη των φορέων και προσεκτική εφαρμογή των κανόνων της «Υγιεινής των Χεριών» (βλέπε Κεφάλαιο 69). Προσφάτως διαπιστώθηκε ότι οι λοιμώξεις της κοινότητας από στελέχη MRSA αυξάνουν συνεχώς. Υψηλού κινδύνου άτομα είναι οι χρήστες ενδοφλεβίων ουσιών, οι πάσχοντες από σακχαρώδη διαβήτη όπως και γενικότερα ασθενείς με υποκείμενα νοσήματα όπως καρκίνο, HIV λοίμωξη και χρονία ηπατίτιδα C, νοσηλευθέντες και πρoσφάτως εξελθόντες από μεγάλα νοσοκομεία όπως και άτομα που έχουν λάβει αντιμικροβιακή θεραπεία. Εντούτοις, το 1999, ανακοινώθηκαν στις ΗΠΑ θανατηφόρες περιπτώσεις σταφυλοκοκκικών πνευμονιών σε παιδιά χωρίς τους περιγραφέντες προδιαθεσικούς παράγοντες. Υπολογίζεται τουλάχιστον για τις ΗΠΑ, ότι την επόμενη 5-10ετία η επίπτωση των γνησίων λοιμώξεων από MRSA στελέχη στην κοινότητα, θα υπερβεί το 25%. Η διαφοροποίηση των MRSA στελεχών της κοινότητας από τα στελέχη νοσοκομειακής προελεύσεως βασίζεται στα ακόλουθα χαρακτηριστικά: (i) Τα στελέχη της κοινότητας, με εξαίρεση τις β-λακτάμες, είναι ευαίσθητη σε πληθώρα αντιβιοτικών,

(ii) υπάρ­χει διαφορά στους γονοτύπους (geno­types), (iii) τα στελέχη της κοινότητας φέρουν μια νέα «κασέτα αντοχής» στη μεθικιλλίνη τη SCC mec ΙV (Staphylo­coccal Cassette Chromosomal), (iv) τα στελέχη της κοινότητας παράγουν τη λευκοσιδίνη Panton-Valentine η οποία «λύει» τα πολυμορφοπύρηνα, με αποτέλεσμα ­νεκρωτικές θανατηφόρες πνευμονίες και νεκρωτικούς φλέγμονες των μαλακών μορίων, (v) τα στελέχη της κοινότητας απομονούνται κατά κανόνα από άτομα που στερούνται τους γνωστούς παράγοντες κινδύνου για λοίμωξη από MRSA. Φαίνεται επιπλέον ότι τα MRSA στελέχη που απομονούνται στην κοινότητα παράγουν διπλάσια ποσό­τητα TSST-1 και ­εντε­ροτοξίνες, ενώ πρόσφατες ανακοινώσεις από την Ιαπωνία αναφέρουν αύξηση των περιπτώσεων τοξικού συνδρόμου από MRSA στελέχη της κοινότητας. Η διασπορά παρομοίων στελεχών γίνεται με την άμεση επαφή της λοιμογόνου πηγής (π.χ. πύον, δοθιήνες, τραύματα) ή ακόμη και με τα προσωπικά αντικείμενα του φορέα ή του πάσχοντα, ενώ φαίνεται ότι αρκούν απλές δερματικές α­μυχές για τον ενοφθαλμισμό των MRSA της κοινότητας. Εκτός από το επιστημο­νικό ενδιαφέρον των ανωτέρω παρατηρήσεων, επειδή η θεραπευτική ευθύνη είναι μεγάλη, είναι σήμερα απαραίτητη η γνώση της επιδημιολογίας των στελεχών MRSA στην κοινότητα. Προσφάτως από την Καλιφόρνια ανακοινώθηκαν 14 περι­πτώσεις ασθενών από την κοινότητα με σταφυλοκοκκική (MRSA) νεκρωτική απονευρωσίτιδα ή/και νεκρωτική μυοσίτιδα σε άτομα με παράγοντες κινδύνου όπως οι ανωτέρω περιγραφέντες. Τα στελέχη αυτά ήταν ευαίσθητα στη ριφαμπικίνη, την κοτριμοξαζόλη, την κλινδαμυκίνη και τα γλυκοπεπτίδια και ανήκαν στον ίδιο γονότυπο (τύπος USA 300 με PFGE). Επιπλέον έφεραν γόνους για τη λευκοσιδίνη Panton-Valentine (pul) και τις τοξίνες buKD και luKE. Είναι ενδιαφέρον

Λοιμώξεις από Σταφυλοκόκκους

ότι με τη χειρουργική παροχέτευση και τη σωστή αντιμικροβιακή θεραπεία, όλοι οι ασθενείς επέζησαν, ώστε επί παρομοίου κλινικού συνδρόμου να είναι υποχρεωτική η εμπειρική κάλυψη και του S. aureus. Προδιαθεσικοί παράγοντες Υποκείμενα νοσήματα που προδιαθέτουν ιδιαιτέρως για σταφυλοκοκοκκικές λοιμώξεις αφορούν συγγενείς διαταραχές της χημειοταξίας και της φαγοκυτταρώσεως όπως: (i) Το «σύνδρομο του Ιώβ» (Job’s syndrome) που χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζον έκζεμα με εξαιρετικά υψηλά επίπεδα IgE ανοσοσφαιρινών (>500 ng/ml) και σοβαρές λοιμώξεις του δέρματος. (ii) Το σύνδρομο Chédiak-Higashi που χαρακτηρίζεται από αλφισμό και υποτροπιάζουσες σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις. (iii) Το σύνδρομο Wiskott-Aldrich που αφορά συνδεόμενη με το Χ-χρωμόσωμα γενετική διαταραχή εκδηλουμένη με έκζεμα, θρομβοπενία και λοιμώξεις. (iv) Το σύνδρομο Down. (v) Η χρονία κοκκιωματώδης νόσος που χαρακτηρίζεται από διαταραχή της φαγοκυτταρώσεως ώστε να μην θανατώνονται τελικά οι σταφυλόκοκκοι από τα πολυμορφοπύρηνα. Διαταραχή στην ενδοκυττάρια θανάτωση των σταφυλοκόκκων παρατηρεί­ται επίσης στη λεμφοβλαστική λευχαιμία όπως και στην οξεία και χρονία μυελογενή λευχαιμία. Επίκτητες διαταραχές της χη­μειο­ταξίας που προδιαθέτουν σε σταφυ­λοκοκκικές λοιμώξεις αποτελούν ­επιπλέον η ρευματοειδής αρθρίτιδα και ο απορρυθμισθείς σακχαρώδης διαβήτης με συνοδό οξέωση. Η παρουσία ξένων σωμάτων αποτελεί ένα σοβαρό προδιαθεσικό παράγοντα σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων γιατί οι σταφυλόκοκκοι, τόσο ο S. aureus όσο και τα στε­λέχη CNS (Coagulase Negative Staphy­lo­cocci) φιλούν τα ξένα σώματα όπως τις ορθοπεδικές προθέσεις, τις προσθετικές βαλβίδες,

935

τα μοσχεύματα, τους βηματοδότες, τους ενδαγγειακούς καθετήρες και τα ενδοκρανιακά shunt. Oι περισσότερες μολύνσεις γίνονται στο χειρουργείο κατά την τοποθέτησή τους ενώ η μόλυνση με S. aureus εκδηλώνεται στην άμεση μετεγχειρητική περίοδο. Σε κλασσικά πειράματα έχει αποδειχθεί ότι η υποδόρια ένεση S. aureus σε πυκνότητα 106 cfu/ml ελέγχεται ευκόλως όταν οι αμυντικοί μηχανισμοί είναι φυσιολογικοί. Αντιθέτως η παρουσία ενός και μόνον ράμ­ματος οδηγεί σε λοίμωξη έστω και με ενοφθάλμισμα 102 cfu/ml S. aureus. Είναι χαρακτηριστικό ότι τα περισσότερα στελέχη S. epidermidis αλλά λιγότερo τα στελέχη S. aureus, μετά από ώρες έως ημέρες από την επαφή τους με το ξένο σώμα αρχίζουν να παράγουν μια εξωκυττάρια βλεννοπολυσακχαριδική ουσία που αποκαλείται «slime», η οποία μαζί με τους στα­φυλοκόκκους σχηματίζει ένα προστατευτικό γλυκοκάλυκα για τις αποικίες του μικροοργανισμού. Εντός αυτού οι σταφυλόκοκκοι πολλαπλασιάζονται βραδέως, ώστε οι β-λακτάμες που ­απαιτούν τα­χέως πολλαπλασιαζόμενους μικροοργανισμούς, να μην είναι δραστικές, ενώ συγχρόνως καθίσταται προβληματική η διείσδυση πολλών αντιβιοτικών τα οποία τελικά μετατρέπονται από βακτηριοκτόνα σε βακτη­ριοστατικά. Επιπλέον στο περιβάλλον του γλυκοκάλυκα καθίσταται αδύνατη η φαγοκυττάρωση. Εξυπακούεται ότι οιαδήποτε θεραπευτική προσπάθεια είναι καταδικασμένη να αποτύχει εάν δεν αφαιρεθεί συγ­χρόνως το μολυσμένο ξένο σώμα έστω και αν το απομονωθέν στέλεχος σταφυλοκόκκου είναι εξαιρετικά ευαίσθητο στο χορηγούμενο ­αντιβιοτικό. Μηχανισμοί αντοχής στα αντιβιοτικά Λίγο μετά την ανακάλυψη της πενικιλλίνης από τον Fleming, το 1945 απομονώθηκε το πρώτο στέλεχος S. aureus που παρήγαγε πενικιλλινάση και αδρανοποιούσε την

936

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πενικιλλίνη. Η επιτάχυνση της απομονώσεως ανθεκτικών στελεχών, οδήγησε στην παραγωγή των ημισυνθετικών αντισταφυλοκοκκικών πενικιλλινών (μεθικιλλίνη, οξακιλλίνη, κλοξακιλλίνη και ναφκιλλίνη) μεταξύ των ετών 1960-64. Εντού­τοις η λύση του προβλήματος ήταν βρα­χείας διαρκείας, αφού ήδη το 1961 απομονώθηκε το πρώτο στέλεχος S. aureus ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη με διασταυρουμένη αντοχή σε όλες τις β-λακτάμες της εποχής εκείνης αλλά και της σημερινής εποχής. Τα στελέχη αυτά έκτοτε και παρά την απόσυρση της μεθικιλλίνης από τη θεραπευτική λόγω νεφροτοξικότητας, ονομάζονται MRSA (Me­thicillin Resistant - Staphylococcus au­reus). Σήμερα σε παγκόσμια κλίμακα ελάχιστα στελέχη S. aureus τόσο στην κοινότητα όσο και στο νοσοκομειακό περιβάλλον είναι ευαίσθητα στην πενικιλλίνη (<5%). Πρέ­ πει όμως να τονιστεί, ότι στην περίπτωση απομονώσεως στελέχους ευαισθήτου στην πενικιλλίνη, η τελευταία πρέπει να αποτελεί το αντιβιοτικό ­πρώτης επιλογής. Η α­ντοχή στην πενικιλλίνη οφείλεται σε τέσσερις διαφορετικές β-λακταμάσες (A, B, C και D), οι ­οποίες είναι συνήθως επαγώγιμες και συχνά κωδικοποιούνται από πλασμίδια τα οποία φέρουν και άλλους ­γόνους που προσδιορίζουν την αντοχή και στα βα­ρέα μέταλλα όπως και στην ερυθρομυκίνη. Η αντοχή στις αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες είναι ενδογενής (intrinsic resi­ stance) και είναι διασταυρουμένη με όλες τις β-λα­κτάμες περιλαμβανομένων και των κεφαλοσπορινών και των καρβαπενεμών έστω και αν στο αντιβιόγραμμα εμφανίζεται ευαισθησία ώστε για τα μικροβιολογικά εργαστήρια να αρκεί μόνον ο έλεγχος στην οξακιλλίνη. Σε επίπεδο MIC η αντοχή του S. aureus στην οξακιλλίνη ορίζεται ως ≥4 μg/ ml, ενώ δεν χρησιμοποιείται πλέον η μεθικιλλίνη λόγω της χημικής της ασταθείας. Η εφαρμογή των κλασσικών μεθόδων για τον

προσ­διορισμό της ευαισθησίας στην οξα­ κιλλίνη παρεμποδίζεται από το γεγονός ότι τα ανθεκτικά στελέχη είναι συνήθως «ετερότυπα» στις β-λακτάμες, δηλαδή στον πληθυσμό τους συνυπάρχουν δύο υποπληθυσμοί, ένας ευαίσθητος και ένας ανθεκτικός. Ενώ κάθε κύτταρο φέρει τη γενετική πληροφορία της αντοχής, μόνον ένα μικρό κλάσμα (10–8 έως 10–4) είναι δυνατό να εκφράσει το φαινότυπο της αντοχής στις κλασσικές in vitro συνθήκες, διότι ο ανθεκτικός υποπληθυσμός αυξάνει με μεγάλη βραδύτητα ώστε με τις συνήθεις εργαστηριακές συνθήκες να μην ­απο­καλύπτεται. Η επιτυχής ανίχνευση της ετεροτύπου αντοχής εξαρτάται και από την in vitro προσπάθεια να επιταχυνθεί η ανάπτυξη του υποπληθυσμού αυτού με την εφαρμογή ουδέτερου pH, χαμηλοτέρων θερμοκρασιών επωά­σεως (30-350C), την παρουσία NaCl (2-4%), την παράταση του χρόνου ­επωάσεως (έως και 48h) και την εφαρμογή υψηλού ενοφθαλμίσματος. Ο προσδιορισμός των MIC με μέθοδο α­ραιώσεως σε άγαρ για να είναι ακριβής απαιτεί Mueller-Hinton άγαρ που περιέχει 5% NaCl και επώαση στους 370C x 18 ώρες ή χωρίς αλάτι αλ­λά με επώαση στους 300C. Ο προσδιορισμός των MIC σε υγρά θρεπτικά υλικά απαιτεί τη χρησιμοποίηση Mueller-Hinton ζωμού με περιε­κτικότητα 2% σε NaCl και ενοφθάλμισμα ίσο με 5 x 105 cfu/ml. Στη μέθοδο διαχύσεως με δίσκους κατά Kirby-Bauer πρέπει να χρησιμοποιείται δίσκος οξακιλλίνης του 1 μg σε MuellerHinton άγαρ με 5% NaCl και επώαση στους 370C ή χωρίς αλάτι αλλά με επώαση στους 300C και ενοφθάλμισμα κατά ένα λογάριθμο υψηλότερο του συνήθους, δηλαδή 106 cfu/ml. Λόγω της συχνής δυσκολίας στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων όλων των μεθόδων που περιγράφονται ανωτέρω, η NCCLS συνιστά ιδιαιτέρως για τον έλεγχο της ετεροτύπου αντοχής, τη χρησιμοποίηση τρυβλίου με Mueller-Hinton άγαρ που περι-

Λοιμώξεις από Σταφυλοκόκκους

έχει 4% NaCl και 6 μg/ml oξα­κιλλίνη και το οποίο ενοφθαλμίζεται σε ένα μόνον σημείο με 104 cfu του υπό έλεγχο σταφυλοκόκκου, επωαζόμενο ακολούθως στους 370C x 24 ώρες. Η τελευταία μέθοδος έχει αποδείξει την καλύτερη συσχέτιση με την ανίχνευση του γόνου mecA και γιαυτό αποτελεί και τη μέθοδο αναφοράς. Προσφάτως η NCCLS, αντί του πολυπλόκου ελέγχου με τη χρησιμοποίηση οξακιλλίνης, προτείνει την εφαρμογή δίσκου κεφοξιτίνης των 30 γ. Διάμετρος ≤19 mm ερμηνεύεται ως αντοχή στην οξακιλλίνη και επομένως αφορά στέλεχος MRSA. Η συσχέτιση της δοκιμασίας με δίσκο κεφοξιτίνης και την ανίχνευση του γόνου mecA έχει υψηλότερη ευαισθησία από εκείνη με τις περιγραφείσες ανωτέρω μεθόδους. Ο γόνος mecA ανιχνεύεται επίσης γρήγορα με ανιχνευτές DNA όπως και με PCR. Σημειω­τέον ότι τα στελέχη MRSA δεν φαίνεται να διαφέρουν ως προς τους λοιμογόνους παράγοντες και τη λοιμογόνο δύναμη από τα MSSA στελέχη. Η απόκτηση του χρωμοσωμιακού γόνου mecA κωδικοποιεί μια διαφορετική PBP 2, την αποκαλούμενη PBP 2a ή PBP 2΄, η ο­ποία εμφανίζει χαμηλή συγγένεια με όλες τις β-λακτάμες. Είναι ενδιαφέρον ότι η νέα PBP 2α συνεχίζει να λειτουργεί έστω και αν οι PBPs 1, 2 και 3 έχουν αδρανοποιηθεί από τις β-λακτάμες, με αποτέλεσμα να σχηματίζεται σταθερή πεπτιδογλυκάνη στο τοίχωμα των σταφυλοκόκκων. Στη διαφορετική φαινοτυπική έκφραση του γόνου mecA oφείλεται η φαινοτυπική ετε­ρότυπη αντοχή ενώ όταν υπάρχει ­πλήρης έκφραση του γόνου, η αντοχή είναι ομοιο­­γενής. Είναι χαρακτηριστικό ότι η δομή της αντοχής του γόνου mecA έχει ως α­πο­τέλεσμα την παγίδευση επιπροσθέ­των ασχέτων με τις β-λακτάμες γενετικών προσ­διοριστικών στοιχείων αντοχής (gene­tic determinants), ώστε τελικά τα στελέχη MRSA με εξαίρεση τα γλυκοπεπτίδια, την κινουπριστίνη-

937

νταλφοπριστίνη, τη λινεζολίδη και τη ριφαμπικίνη, να είναι ανθεκτικά σε όλες τις άλλες ομάδες αντιβιοτικών πε­ριλαμβανομένων και των νεωτέρων κινολονών. Εντούτοις για τη ριφαμπικίνη πρέπει να αναφερθεί ότι παρά την ισχυρή της δραστικότητα έναντι των MRSA στε­λεχών, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως μο­νο­θεραπεία λόγω της υψηλής πιθανότητας εμφανίσεως μεταλλαγμένων στελεχών (107-108). Σε πρόσφατες μελέτες διαπιστώ­θηκε η υπεροχή της λινεζολίδης έναντι της βανκομυκίνης σε ασθενείς με σταφυλοκοκκική πνευμονία από στελέχη MRSA, αναφορικά με τα ποσοστά θνητότητας αλλά και τη διάρκεια νο­σηλείας, ώστε η λινεζολίδη χάρις στην πλεο­νεκτική φαρμακοκινητική της στον πνευμονικό ιστό, να αποτελεί πλέον αντιβιοτικό επιλογής σε πνευμονία από MRSA. Επί MSSA όμως στελεχών οι αντισταφυλοκοκκικές πενικιλ­λίνες εξακολουθούν να αποτελούν τα αντιβιοτικά επιλογής συνδεόμενες με εξαι­ρετικά χαμηλό ποσοστό θνητότητας. Πρέπει τέλος να διευκρινιστεί ότι και η υπερπαραγωγή β-λακταμασών οδηγεί σε φαινοτυπική έκφραση αντοχής στην οξακιλλίνη, ενώ η έκφραση του γόνου mecA είναι αρνητική. Τα στελέχη αυτά ονομάζονται BORSA (Borderline Oxacilline Resis­tant Staphyloco­ccus aureus) και σε φυσιολογικές συνθήκες δεν επάγουν υψηλότερες του συνήθους MICs, ενώ η ανίχνευσή τους απαι­τεί υψηλές συγκεντρώσεις NaCl. H Ελληνική αντοχή των στελεχών S. au­ reus σε διάφορα αντιβιοτικά από έγκυρες καταγραφές 34 τριτοβαθμίων νο­σο­κομείων μέσω του επισήμου Ελληνικού δικτύου WHONET, περιγράφεται στον Πίνακα 36.1. ­Σημειωτέον ότι τα περιγραφέντα ποσοστά των διηθητικών MRSA στελεχών σχεδόν από κοινού με τη Γαλλία είναι τα υ­ψη­λότερα των Ευρωπαϊ­κών χωρών με δεύτερες σε συχνότητα απομονώσεως χώρες τη Μάλτα και την Ιρλανδία και τρίτες χώρες το Ισραήλ,

938

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 36.1. Αποτελέσματα αντοχής στελεχών Staphylococcus aureus που απομονώθηκαν σε αιμο­καλλιέργειες ασθενών από 34 τριτοβάθμια ελληνικά νοσοκομεία (WHONET ΕΛΛΑΣ: Ιανουά­ ριος-Ιούνιος 2004) Παθολογικά τμήματα

Χειρουργικά τμήματα

ΜΕΘ

Οξακιλλίνη Γενταμικίνη Κλινδαμυκίνη Τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη Σιπροφλοξασίνη Χλωραμφενικόλη Βανκομυκίνη Τεϊκοπλανίνη

36% 21% 25% 10% 19% 2% 0% 0%

47% 31% 29% 17% 37% 5% 0% 0%

68% 63% 60% 24% 67% 10% 0% 0%

την Ιταλία και την Πορτογαλία. Ενώ για πολλά χρόνια η διεθνής κοινότητα ήταν σε αναμονή εμφανίσεως στελε­χών MRSA ανθεκτικών στη βανκομυκίνη, γεγονός που είχε επιτευχθεί στις αρχές του 1990 από Γάλλους ερευνητές in vitro (οι οποίοι μετέφεραν το γόνο Van A από ανθεκτικό στη βανκομυκίνη εντερόκοκκο σε στέλεχος S. aureus), το 1997 ο Ιαπωνέζος ερευνητής Hiramatsu ήταν ο πρώτος που περιέγραψε in vivo το πρώτο στέλεχος S. aureus ανθεκτικό στα γλυκοπεπτίδια από ασθενή που έφερε ξένο σώμα και είχε εκτεθεί θεραπευτικά και επί μακρόν στη βανκομυκίνη. Στη συνέχεια παρόμοια στελέχη περιγράφτηκαν και στις HΠΑ όπως και σε άλλες χώρες. Επειδή οι MICs των στελεχών αυτών κυμαίνονται μεταξύ 4-8 μg/ml oνο­μάστηκαν στελέχη με ενδιάμεση αντοχή στη βανκομυκίνη (Intermediate Vancomycin ή Glycopeptide Resistant: VISA ή GISA στελέχη). Παρά την αναμενόμενη μεταφο­ρά του γόνου Van A, από στελέχη στρε­πτοκόκκων και εντεροκόκκων σε στελέχη S. aureus, εντού­τοις σε κανένα GISA στέλεχος δεν απομονώθηκαν γόνοι Van A, van Β ή Van C. Η βιοχημική ανάλυση του κυτταρικού τοιχώματος των στελεχών αυτών έδειξε αυξημένη ποσό-

τητα προδρόμων ουσιών του κυτταρικού τοιχώματος (γιαυτό και στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο εμφανίζονται με πεπαχυσμένο τοίχωμα), αυξημένη παραγωγή της φυσιολογικής PBP 2 όπως και αυξημένη δραστικότητα τρανσ­γλυκο­ζυ­λιώ­σεως. Το CDC έχει υιοθετήσει τρία κριτήρια τα οποία πρέπει να εκπληρώνονται προκειμένου ένα στέλεχος να θεω­ρηθεί ως GISA: (i) MIC με μικρομέθοδο υποδιπλασίων ­αραιώσεων 8-16 μg/ ml, (ii) E. test με MIC στη βανκομυκίνη ≥6 μg/ml, και (iii) ανάπτυξη ­εντός 24 ωρών σε τρυβλία BHΙ (Brain Heart Infusion) άγαρ που ­περιέχουν 6 μg/ml βανκομυκίνης. Η απομόνωση ετεροτύπων στελεχών GISA απαι­τεί ειδική με­θοδολογία η οποία αφορά σε χρησιμοποίηση του Ε-test με ενοφθάλμισμα 2.0 της κλίμακας McFarland σε άγαρ BHI και επώαση 48 ωρών. Ο κλινικός ιατρός πρέπει να υπο­πτεύεται την παρουσία τους επί εμμονής της κλινικής εικόνας ή της απομονώσεως στελεχών MRSA ενώ χορηγείται για μακροχρόνια θεραπεία ένα γλυκοπε­πτίδιο. Τον Ιούνιο του 2002 απομονώθηκε για πρώ­τη φορά στο Michigan των ΗΠΑ το πρώτο γνήσιο στέλεχος S. aureus με υ­ψη­­ λή αντοχή στη βανκομυκίνη (MIC 1024

Eίδος αντιβιοτικού

Λοιμώξεις από Σταφυλοκόκκους

μg/ml) από επιμολυνθέν έλκος του άκρου ποδός μιας ασθενούς με σακχαρώδη διαβήτη, υπέρταση, και υπό αιματοκάθαρση λόγω τελικού σταδίου χρονίας νεφρικής ανε­παρκείας. Για τη λοίμωξη των ­μαλακών μορίων από την οποία είχαν απομονωθεί αρχικά στελέχη MRSA και Enterococcus faecalis – και τα δύο ευαίσθητα στη βανκομυκίνη – είχε δοθεί στην ασθενή πληθώρα αντιβιοτικών περιλαμβανομένης και της βανκομυκίνης για >6 εβδομάδες. Η πορεία της ασθενούς επεπλάκη και με σταφυλοκοκκική μόλυνση ξένου σώματος (αρτηριοφλεβώδες μόσχευμα για την αιματο­κάθαρση) όπως και του άκρου κεντρικής γραμμής από την οποία απομονώθηκε στέλεχος Ε. faecalis ανθεκτικό στη βανκομυκίνη (VRE: MIC ≥32 μg/ml) και την τεϊκοπλανίνη όπως και το πρώτο σε παγκόσμα κλίμακα στέλεχος VRSA ή GRSA (Vanco­mycin Resistant Staphylococcus aureus ή Glycopeptide Resistant Staphylococcus au­r eus αντιστοίχως). Το στέλεχος αυτό περιείχε το γόνο Van A που προφανώς μεταφέρθηκε από το στέλεχος VRE που είχε επίσης μολύνει την ασθενή όπως αποδεί­χθηκε από την ανάλυση του DNA με μέ­θοδο PFGE (Pulse-Field Gell Electropho­r esis). To πρώτο VRSA στέλεχος ήταν ευ­αίσθητο στη χλωραμφενικόλη, τη λινεζολίδη, τη μινοκυκλίνη, στις τετρακυκλίνες, την κινουπριστίνη-νταλφοπριστίνη, τη ντα­πτομυσίνη, την οριταβανσίνη όπως και την κο-τριμοξαζόλη. Είναι επιπλέον ­ενδιαφέρον ότι ακριβώς το ίδιο με το αρχικό στέ­λε­χος MRSA της ασθενούς (πριν τη μεταφορά του γόνου Van A), απομονώθηκε και στους ρώθωνες της ιδίας και ενός ατόμου του κλειστού της περιβάλλοντος, υποδεικνύοντας την τεράστια σημασία της απομονώσεως των ασθενών αυτών όπως και της αυστηρής εφαρμογής των κανόνων της «υγιεινής των χεριών». Λίγους μήνες αργότερα απομονώθηκε το δεύτερο στέλεχος GRSA στην Πενσυλ-

939

βάνια των ΗΠΑ. Σημειωτέον ότι όπως τα GRSA στελέχη και τα στελέχη GISA είναι ευαίσθητα στις οξαζολιδινόνες και την κινουπριστίνη-νταλφοπριστίνη όπως και το νεώτερο γλυκοπε­πτίδιο οριταβανσίνη και το λιποπε­πτίδιο νταπτομυσίνη. Εντούτοις προσφάτως ανακοινώθηκαν στελέχη S. aureus ανθεκτικά στη λινεζολίδη ώστε ο in vitro έ­λεγ­χος να απαιτεί ιδιαιτέρα προσοχή και για όλα τα νεώτερα αντιμικροβιακά με αντισταφυλοκοκκική δραστικότητα. Τα στελέχη S. aureus είναι δυνατόν να εκφράσουν το φαινόμενο της ανοχής (tole­r ance) ως προς τη βακτηριοκτόνο ικανότητα όλων των β-λακταμών αλλά και της βανκομυκίνης. Στην περίπτωση αυτή η αναμενόμενη σχέση MIC/MBC 1:4, γίνεται ≥1:32 ακόμη και 1:2000. Η ικανότητα αυτή των σταφυλοκόκκων αποδίδεται στην αδυ­ ναμία των β-λακταμών να ­ενεργοποιήσουν τα αυτολυτικά ένζυμα των στελεχών που εκφράζουν την ανοχή. Η σημασία του φαινομένου αυτού που έχει αμφισβητηθεί σε κλινικό επίπεδο, φαίνεται ότι αφορά πτωχή κλινική ανταπόκριση και υποτροπή α­σθε­ νών με σήψη, ενδοκαρδίτιδα όπως και με χρόνιες λοιμώξεις επί ξένων σ ­ ωμάτων. Κλινικές εκδηλώσεις και θεραπευτική αντιμετώπιση Λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων Υποδιαιρούνται σε πυογόνες και εκείνες που χαρακτηρίζονται από διάχυτο εξάνθημα το οποίο ακολουθείται από γενικευμένη αποφολίδωση. Η πρόσκλησή τους ευνοείται από τη θετική φορεία, ελάσσονα τραύματα και υποκείμενες δερματοπά­θειες όπως το έκζεμα και η ακμή. Στις πυογόνες εντάσσονται: Κυτταρίτιδα. Περιλαμβάνεται: (α) Η περικογχική μορφή που προσβάλλει τα βλέφαρα και τους περιβολικούς ιστούς παρατηρουμέ-

940

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νη κυρίως στα παιδιά. Κλασσικό αίτιο αποτελούσε ο Haemophilus influenzae ομάδος b, ο οποίος λόγω του ­εμβολιασμού των παιδιών έχει σχεδόν εξαλειφθεί και προεξάρχει σήμερα ο S. aureus και ο Streptoco­ccus pyogenes. (β) Η κυτταρίτιδα που επιπλέκει τα «διακοσμητικά» τρυπήματα του δέρμα­τος στα λοβία του ωτός, στη ρίνα και τον ομφαλό όπως και τη λι­παφαίρεση και την αφαίρεση της σαφηνούς φλεβός προκειμένου να γίνει αορτοφλεβική παράκαμψη των στεφανιαίων αγγείων. (γ) Η κυτταρίτιδα άκρων και αυχένος μετά τις εγχύσεις ουσιών σε χρήστες («skin pop­ping»). (δ) Η κυτταρίτιδα των κάτω άκρων σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη στην οποία >50% ενοχοποιούνται μεικτά παθογόνα στα οποία συμμετέχουν και στελέχη S. aureus. Η λήψη καλλιερ­ γειών μετά από αναρρόφηση με βελόνη ή με την τεχνική της λήψεως βιοψίας (punch biopsy) αποδίδει το παθογόνο στο 30% έως και 50% των περιπτώσεων. Η διαφορι­κή διαγνωστική περιλαμβάνει την αναερό­βιο κυτταρίτιδα, την κυτταρίτιδα μετά από δήγματα κατοικιδίων ζώων (Pasteurella mul­ tocida) όπως και την κυτταρίτιδα μετά από έκθεση σε θαλάσσιο νερό (Vibrio vul­ni­ficus) και γλυκά νερά (Aeromonas hydro­phila), την κυτταρίτιδα των ανοσοκατεσταλ­μένων ασθενών (Escherichia coli, Pseudo­mo­nas aeru­ginosa, Cryptococ­cus neofor­mans) και των HIV(+) ασθενών (Helicobac­t er cin­naedi). Η CT δυνατόν να αποκαλύψει υποκειμένη οστεομυελίτιδα, εντούτοις μό­ νον η ΜRI συντελεί αποφασιστικά στη δια­ φοροδιαγνωστική υποκειμένης αναεροβίου λοιμώξεως (νεκρωτική απονευρωσίτιδα). Θυλακίτιδα. Αποτελεί καλόηθες πυό­δερ­ μα του θυλάκου των τριχών. Απαιτεί διαφοροδιαγνωστική από την ψευδομοναδική και μυκητιασική θυλακίτιδα όπως και τη φαρμακευτική. Η «σήκωση» του γενείου αποτελεί εκτεταμένη θυλακίτιδα της περιοχής του προσώπου όπου φύονται τα γένεια και η

οποία συνήθως ανταποκρίνεται σε τοπικά αντισηπτικά. Δοθιήνες και ψευδάνθρακας. ­Αποτελούν επέκταση της θυλακίτιδας προς το βάθος και τα πλάγια του θυλάκου της τριχός με προτίμηση τις περιοχές με άφθονο τριχωτό όπως το πρόσωπο, οι μασχάλες και οι μικροβουβωνικές πτυχές αλλά και ο τράχηλος. Οι δοθιήνες συνήθως ρήγνυνται αυτομάτως για να αυτοϊαθούν, κατά κανόνα όμως εμφανίζονται νέες δορυφορικές βλάβες ως συνέπεια αυτοενοφθαλμισμού. Στον ψευδάνθρακα που αποτελεί και εν τω βάθει προς τον ινοελαστικό υ­πο­δόριο ιστό προσβολή πολλών συγχρόνως θυλάκων τρι­χών, είναι χαρακτηριστική η σύγχρονη εμφάνιση πολλών συριγγω­δών πόρων και τα πυρετικά κύματα που εισβάλλουν με ρίγη και θέτουν την υποψία μικροβιαιμίας και συνοδού ­σήψεως. Σε ψευδάνθρακα των ρωθώνων ή του άνω χεί­­λους επικρέμαται κίνδυνος σηπτικής θρομβοφλεβίτιδας των ενδοκρανιακών φλε­βών. Η υποτροπιάζουσα θυλακίτιδα επιβάλλει έλεγχο για τυχόν υποκείμενα σύνδρομα όπως διαταραχές της φαγοκυτταρώσεως και σακχαρώδη διαβήτη αλλά και έλεγχο της φορείας τόσο του πά­σχο­ντα όσο και των προσώπων του αμέσου περιβάλλοντος που είναι δυνατό να αποτελούν δεξαμενή σταφυλοκόκκων. Μολυσματικό κηρίο. Διαφέρει από το στρεπτοκοκκικό διότι σχηματίζει μεγαλύτερες φυσαλίδες ώστε να απαιτείται διαφοροδιαγνωστική από διάσπαρτο απλό έρπη, από πέμφιγα, πεμφιγοειδές και την ανεμευλογιά. Η χορήγηση αντιβιοτικών είναι επιβεβλημένη κατά κύριο λόγο για να αποφευχθεί η διασπορά σε άλλα άτομα αλλά και η υποτροπή. Διαπυητική ιδραδενίτιδα. Αφορά σε υπο­τροπιάζουσα πυογόνο λοίμωξη των απεκ­κριτικών ιδρωτοποιών αδένων στις περιο­χές της μασχάλης, του περινέου και των μηροβουβωνικών πτυχών. Μετά την

Λοιμώξεις από Σταφυλοκόκκους

αυτόματη παροχέτευσή τους εγκαταλείπονται συρίγγια και υπερτροφικές ουλές. Η προσβολή των βουβώνων πρέπει να διαφοροδιαγιγνώσκεται από το βουβωνικό λεμφοκοκκίωμα. Η θεραπεία είναι αντιμικροβιακή σε συνδυασμό με ριζική χειρουργική επί υποτροπιαζουσών περιπτώσεων, όπου αφαιρείται όλος ο υποδόριος ιστός και το χόριο στην πάσχουσα περιοχή (βλέπε Κεφάλαιο 31). Μαστίτιδα της λοχείας. Παρατηρεί­ται τη 2η έως και 3η εβδομάδα της λοχείας στο 1-3% των γυναικών. Σε αντίθεση η περιθηλέα μαστίτιδα (non-puerperal masti­tis) αφορά σε συγγενή διάταση των γαλα­κτοφόρων πόρων, δεν σχετίζεται με τη λοχεία και κατά κανόνα αποδίδεται σε αναεροβίους μικροοργανισμούς συχνά σε συνδυασμό με κοαγκουλάση αρνητικούς σταφυλοκόκκους. Στην κατηγορία των εντετοπισμένων στα­ φυλοκοκκικών λοιμώξεων που συνο­δεύο­νται από διάχυτο εξάνθημα υπάγονται: Σταφυλοκοκκικό αποφολιδωτικό σύν­­ δρομο (Staphylococcal Scaled Skin Syn­drome - SSSS). Είναι γνωστό και ως νόσος Ritter ή νόσος του Lyell. Η τελευταία όμως οντότητα, που αποκαλείται και «τοξική επιδερμική νεκρόλυση των ενηλίκων», έχει δύο υποκατηγορίες, την πρώτη που είναι αποτέλεσμα υπερευαισθησίας σε φάρμακα (π.χ. σουλφοναμίδες, βαρβιτουρικά) και τη δεύτερη που αφορά παιδιά και συμπί­πτει με το SSSS. Το τελευταίο οφείλεται στην παραγωγή της αποφολιδωτικής τοξίνης TSST-1 από συνοδό δευτεροπαθή σταφυλοκοκκική λοίμωξη που συνήθως ανευρίσκεται στο ρινοφάρυγγα ή τον ομφαλό. Οι περισσότερες περιπτώσεις αφορούν παιδιά νεώτερα των 5 ετών. Το σύνδρομο εκδηλώνεται με πυρετό, ευερεθιστότητα και καθολικό οστρακιοειδές εξάνθημα, που επιτείνεται περιστοματικά και στις πτυχές του δέρματος. Εντός 48 ωρών εμφανίζονται χαλαρές

941

φυσαλίδες και διαβρώσεις στο δέρμα, οι οποίες ταχέως ­ε γκαταλείπουν γυμνούς τους υποδόριους ιστούς ενώ συγχρόνως παρατηρείται α­πώλεια των τριχών και των ονύχων. Είναι χαρακτηριστική η ανεύρεση του ­σημείου Nikolsky που αφορά στο σχηματισμό ρυτιδώσεως και εσχαρών στο φαινομενικά ­υγιές δέρμα με την ελαχίστη τριβή. Όπως στα εγκαύματα, η απώλεια ­υγρών και ηλεκτρολυτών είναι δυνατό να οδηγήσει σε υποβολαιμία, σηπτικό σύνδρομο από δευτερογενείς επιμολύνσεις και στο θάνατο σε 1-10% των περιπτώσεων. Κατά κανόνα μετά 10ήμερο το σύνδρομο υποχωρεί πλή­ρως. Η διαφορική διαγνωστική του συνδρόμου θα πρέπει να γίνει από το σύνδρομο τοξικής καταπληξίας - TSS (Toxic Shock Syn­drome), το σύνδρομο Kawasaki που χαρακτηρίζεται από αρνητικές καλλιέργειες των δερματικών βλαβών και αρ­νητικό σημείο Nikolsky, το πολύμορφο ερύ­θημα και την τοξική επιδερμική νεκρόλυση. Η διαφορική διαγνωστική για τα δύο τελευταία σύνδρομα είναι εξαιρετικά σημαντική διότι η θεραπευτική τους αγωγή απαιτεί κορτικοειδή τα οποία είναι καταστροφικά επί SSSS. Το τελευταίο απαιτεί αντισταφυλοκοκκική θεραπεία και υποστηρικτική αγωγή. Επειδή η κλινδαμυκίνη αναστέλλει in vitro την TSST-1, είναι σκόπιμη η χορήγησή της. Σύνδρομο τοξικής καταπληξίας (Τoxic Shock Syndrome - TSS). Παρόλο ότι πε­ ριγράφτηκε – χωρίς να δοθεί ιδιαίτερη προ­ σοχή – για πρώτη φορά το 1978 σε παι­διά από τον Todd, το 1979-82 εμφανίσθηκε με μορφή επιδημίας στις ΗΠΑ (>1600 περιπτώσεις). Το 90% των προσβληθέντων αφορούσε γυναίκες στη διάρκεια της εμμηνορρυσίας, εφόσον είχαν χρη­σιμοποιήσει υπεραπορροφητικά ενδοκολπικά «ταμπόν» ενός κοινού κατασκευα­στή. Αιτία του συνδρόμου αποτελούν στε­λ έχη S. au­r eus, φαίνεται όμως ότι στην αι­τιοπαθογένεια ενοχοποιούνται και τα ιόντα Mg++, η ένδεια

942

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

των οποίων διεγείρει την παραγωγή της εξωτοξίνης-1 ­(TSST-1) από τον S. aureus. Εφόσον το αίμα της εμμήνου ρύσεως είναι πλούσιο σε ιόντα Mg++, έστω και εάν τα υπεραπορρο­φητικά ταμπόν κατακρατούν το Mg++, τις 2-3 πρώτες ημέρες της εμμήνου ρύσεως η ένδεια Mg++ είναι σχετική λόγω του αφθόνου αίματος και γιαυτό το σύνδρομο εκδηλούται την 4η ημέρα, όταν μειούται η αιμόρροια και η ένδεια γίνεται σημαντική. ΄Αλλωστε υπέρ αυτής της ­απόψεως είναι το γεγονός ότι το σύνδρομο εμφανίζεται σπανιότερα σε σεξουαλικώς δραστήριες γυναίκες, πιθανότα­τα ως συνέπεια της αυξημένης περιεκτικότητος του σπέρματος σε ιόντα Mg++ (10 φορές περισσότερο του αί­ματος). Μετά την απόσυρση από την αγορά του ειδικού αυτού «ταμπόν», η επίπτωση του συνδρό­μου σε γυναίκες 19-44 ετών μειώ­ θηκε από 6/100.000 το 1980 σε 1/100.000 το 1986 και μετέπειτα, ενώ η θνητότητα που έφθασε 5.6% ελαττώθηκε σε 3.3%. Το υπόλοιπο 40% του TSS που δεν συν­δ έεται με τη χρήση ενδοκολπικών ­«ταμπόν», εμφανίζει συσχέτιση με τη χρήση αντισυλληπτικών σπόγγων και διαφραγμάτων, αφορά όψιμη εκδήλωση μετά από φυσιολογικό τοκετό, αποβολή ή απόξεση, εκδηλούμενο 12 ώρες έως και 8 εβδομάδες μετά, κυρίως όταν προϋπάρχει αποικισμός του κόλπου με στελέχη S. aureus και συνθήκες κολπίτιδας. Επίσης περιγράφεται και ως επιπλοκή τραυματισμών και φλεγμονών της χειρουργικής τομής, των οστών και των μαλακών μορίων, ακόμη και σταφυλοκοκκικής πνευμονίας. Έχει α­κό­μη περιγραφεί και ως πρώιμη επιπλοκή χειρουργικών ­επεμβάσεων της ρινός και ειδικότερα πλαστικής του ρινικού διαφράγματος όπως και ως επιπλοκή ινφλουέντζας, παραϊνφλουέντζας, επιγλωττίτιδας, φαρυγγίτιδας, ιγμορίτιδας και ­εγκαυμάτων. Το γεγονός αποδίδεται σε λύσεις της συνεχείας του δέρματος ή των βλεννογόνων ασθενών

αποικισμένων με S. aureus. Επιπλέον συνδέεται με χειρουργικά τραύματα που δεν φαίνονται διαπυημένα όπως πλαστική κοίλης και μαστών, αρθροσκόπηση αλλά και με μη εμφανή επιμόλυνση του εγχειρητικού πεδίου, εκδηλούμενο συ­νήθως μετά 2ήμερο από τη χειρουργική πράξη. Σημειωτέον ότι TSS έχει περιγραφεί ακόμη επί οστεομυελίτιδας και άλλων εντοπισμένων σταφυλοκοκκικών λοιμώ­ξεων όπως και μετά από δήγματα εντόμων. Στις περιγραφείσες περιπτώσεις το TSS συμβαίνει με σχέση ανδρών-γυναικών 1:3 και συνδέεται με προηγηθείσα χρήση αντιβιοτικών, είναι συνήθως νοσοκομειακής προελεύσεως και εμφανίζει συ­χνότερα επιπλοκές από τα νεφρά και το ΚΝΣ. Τα απομονούμενα στελέχη S. aureus παράγουν εξωτοξίνη TSST-1 στο 90% των περιπτώσεων και συνδέονται με την έμμηνο ρύση ενώ στο 25-50% των ­γυναικών που δεν συνδέονται με την έμμηνο ρύση, έχει απομονωθεί κυρίως εντεροτοξίνη Β και σπανιότερα ­εντεροτοξίνη C. Σημειωτέον ότι οι περι­πτώσεις που δεν συνδέονται με την έμμηνο ρύση αφορούν το ­1/3 των ασθενών με TSS και εμφανίζουν υψηλότερη θνητότητα. Στις τελευταίες περι­πτώ­σεις στελέχη S. aureus απομονούνται από τραύματα (41%) που δεν είναι ύπο­πτα για φλεγμονή, την τραχεία, τον πνεύμονα, τα οστά και άλλες ανύποπτες ε­ στίες. Η κλινική εικόνα αφορά σε αιφνιδία ­έναρξη πολυοργανικής προσβολής, αλλά τα προέχοντα συμπτώματα αφορούν σε πυρετό, έντονες μυαλγίες, εμέτους και διάρροια ενώ ο ασθενής είναι αδιάφορος και συγχυτικός. Η υπόταση εμφανίζεται αιφνιδίως οδηγώντας ταχέως σε υποβολαιμική καταπληξία. Το εξάνθημα είναι βαθύ-ερυθρό, θυμίζει ηλια­κό έγκαυμα και εμφανίζεται τις πρώτες ώρες του συνδρόμου συνοδευόμενο από επιπεφυκίτιδα. Η συχνότητα εμφανίσεως των συμπτωμάτων και σημείων του TSS όπως και των παθολογικών εργαστηριακών

Λοιμώξεις από Σταφυλοκόκκους

943

Πίνακας 36.2. Συχνότητα συμπτωμάτων και ευρημάτων από τη φυσική εξέταση και τον εργαστηριακό έλεγχο επί 52 ασθενών με Σύνδρομο Τοξικής Καταπληξίας (Davis JP et al, N Engl J Med 1980; 303:1429-35)α Συμπτώματα και σημεία %

Εργαστηριακά ευρήματα

%

Διάρροια Μυαλγίες Έμετοι Πυρετός ≥400C Κεφαλαλγία Κυνάγχη Ένεση επιπεφυκότων Μειωμένη αισθητικότητα Υπεραιμία κόλπου Έκκριμα κόλπου Ρίγη

Αυξημένη κρεατινίνη ορού Θρομβοπενία (<100.000/mm3) Υπερασβεστιαιμία (<7.5 μg/ml) Aζωθαιμία Υπερχολερυθριναιμία Άνοδος ηπατικών ενζύμων Λευκοκυττάρωση (≥15.000/mm3) Άνοδος CPK Άωρα λευκοκύτταρα (≥50%)

69 59 58 57 54 50 48 41 36

98 96 92 87 77 75 57 40 33 28 25

αΗ παρουσία εξανθήματος και καταπληξίας περιλαμβάνονται στον ορισμό του συνδρόμου.

ευρημάτων περιγράφονται στον Πίνακα 36.2, ενώ τα κριτήρια για τη διάγνωση του TSS περιγράφονται στον Πίνακα 36.3. Το σύνδρομο είναι πιθανό όταν τρία ή περισσότερα κριτήρια ανευρίσκο­νται σε συνδυασμό με αποφολίδωση ή περισσότερα από 5 κριτήρια παρατηρούνται επί απουσίας της αποφολιδώσεως. Ισχυρές ενδείξεις για τη σημασία του S. aureus στην παθογένεια του συνδρόμου αποτελούν (i) η απομόνωση σε >98% S. au­reus σε κολπικό δείγμα εμμήνου ­ρύσεως, ενώ η αναμενόμενη φορεία στον κόλπο δεν υπερβαίνει το 10%, (ii) η απομόνωση S. aureus από άλλες πηγές και θέσεις επί TSS μη σχετιζομένου με την έμμηνο ρύση, και (iii) η χαμηλή πιθανότητα υποτροπής επί χορηγήσεως αντισταφυλοκοκκικών α­ντι­βιοτικών. Σημειωτέον ότι έχουν περι­γρα­φεί τυπικές περιπτώσεις συνδρόμου τοξικής καταπληξίας σε ασθενείς με φλέγμονες μαλακών μορίων από β-αιμολυτικό στρε­πτό­κοκκο της ομάδος Α που παρήγαγε την κλασσική ερυθρογόνο τοξίνη της ο­στρακιάς, όπως και σε περιπτώσεις σοβα­ρής σηπτικής μορφής

Πίνακας 36.3. Κριτήρια διαγνώσεως του Συνδρόμου Τοξικής Καταπληξίαςα Πυρετός >38.90C Συστολική πίεση <90 mmHg Eξάνθημα που ακολουθείται από αποφολίδωση ι­διαι­­τέρως στις παλάμες και τα πέλματα Προσβολή ≥3 από τα ακόλουθα συστήματα: Γαστρεντερικό: έμετοι, έντονη διάρροια Μυϊκό: έντονες μυαλγίες ή >5 φορές αύξηση της CPK Βλεννογόνοι υπεραιμικοί: κόλπος, επιπεφυκότες ή φάρυγγας Νεφρική ανεπάρκεια: ΒUN ή κρεατινίνη τουλάχιστο διπλασία του ανωτέρου φυσιολογικού και πυουρία χωρίς ουρολοίμωξη ΄Ηπαρ: Χολερυθρίνη και τρανσαμινάσες ≥2 φορές των φυσιολογικών τιμών (ως ένδειξη ηπατίτιδας) Αίμα: Θρομβοπενία <100.000/mm3 KNΣ: Σύγχυση χωρίς εστιακά νευρολογικά σημεία Αρνητικός ορολογικός έλεγχος για κηλιδώδη πυρετό των Βραχωδών Ορέων, λεπτοσπείρωση, οστρακιά και ιλαρά αΣε πιθανή περίπτωση απαιτείται παρουσία του-

λάχιστο 5 μειζόνων κριτηρίων επί απουσίας της αποφολι­δώ­σεως ή 3 τουλάχιστο σε συνδυασμό με αποφολί­­­δω­ση.

944

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

οστρακιάς σε ενήλι­κες. Η πυρετογόνος εξωτοξίνη Α που πα­ρά­γουν αρκετά στελέχη S. pyogenes φαίνεται ότι είναι συγγενής με την TSST-1 των στελεχών S. aureus (βλέπε Kεφάλαιο 35). Η θεραπευτική αντιμετώπιση εκτός από τις άμεσες ενέργειες για την ανάταξη της καταπληξίας, περιλαμβάνει άμεση αφαίρε­ση οιουδήποτε «tampon» και λήψη καλλιερ­γειών κόλπου και τραχήλου όπως και αφαί­ρεση, έστω και χειρουργικώς, οιασδήποτε άλλης υπόπτου εστίας, ακόμη και μακροσκοπικώς υγιούς. Η χορήγηση μιας αντισταφυλοκοκκικής πενικιλλίνης σε μεγάλη δόση (12 g/24ωρο) ή της βανκομυκίνης στη χώρα μας (με βάση την επιδημιολογία της αντοχής) είναι επιβεβλημένη. Εν­τούτοις επειδή οι β-λακτάμες γενικώς αυξάνουν την παραγωγή της TSST-1, ενώ οι μακρολίδες και οι συγγενείς λινκοζαμίδες μειώνοντας την πρωτεϊνοσύνθεση μειώ­νουν και την παραγωγή της TSST-1 ως πρωτεΐνης, όπως και του TNF, είναι σκόπιμο να συγχορηγούνται με κύρια επιλογή την κλινδαμυκίνη. Δεδομένης της προσφάτου διασποράς στελεχών MRSA και στην κοινότητα, η προσπάθεια να απομονωθεί ο σταφυλόκοκκος προκειμένου να προσδιοριστούν οι ευαισθησίες του στα αντιβιοτικά είναι εξαιρετικά σημαντική, ώστε η χορήγηση μιας αντισταφυλοκοκκικής πενικιλλίνης να μην αποτελεί ­πλέον εγγύηση επιτυχούς θεραπείας και να προτιμάται η χορήγηση βανκομυκίνης ή λινεζολίδης σε συνδυασμό με κλινδαμυκίνη. Από πολλούς ειδικούς συνιστάται και η χορήγηση ανοσοσφαιρίνης (IVIG) σε δόση 400 mg/kg/24ωρο επί 5 ημέρες. Το σύνδρομο είναι δυνατόν να υποτροπιάσει κατά την έμμηνο ρύση αλλά με εκτρωτική μορφή σε γυναίκες που δεν έλαβαν πλήρη θεραπευτική αγωγή ή συνεχίζουν τη χρήση «ταμπόν» και ιδιαιτέ­ρως εκείνων που χαρακτηρίζονται από υψηλή απορροφητικότητα.

Άλλες λοιμώξεις από Staphylococcus aureus Τα σύνδρομα της σταφυλοκοκκικής βα­ κτη­ριαιμίας και ενδοκαρδίτιδας όπως και η σταφυλοκοκκική πνευμονία, αρθρίτιδα και οστεο­μυελίτιδα, περιλαμβανομένου και του συνδρόμου της τροφικής δηλητηριάσεως από τοξινογόνα στελέχη, περιγράφονται σε άλλα κεφάλαια (βλέπε Kεφάλαια 24.ΙΙΙ.1, 28.Ι, 29, 30 και 32). ΣταφυλΟκοκκοι αρνητικοΙ στην κοαγκουλΑση Την τελευταία δεκαετία ο Staphylococcus epidermidis όπως και πολλοί άλλοι σταφυ­ λό­κοκκοι με κοινό χαρακτηριστικό τους την αρνητική αντίδραση στην κοαγκουλάση οι οποίοι παλαιότερα απερρί­πτοντο ως επομολύνσεις, έχουν αναγνωριστεί ως γνήσιοι παθογόνοι μικροοργανισμοί (CNS: Coagu­lase Negative Staphylococci). Κοινά γενικά χαρακτηριστικά των λοιμώξεων που προκαλούν τα στελέχη CNS αποτελεί το ότι «φιλούν» τα ξένα σώματα, προκαλώντας σχε­τικά ήπιες λοιμώξεις για τις οποίες όμως η θεραπεία τους απαιτεί υποχρεωτικώς την αφαίρεσή τους. Επομένως απαιτείται ιδιαί­ τερη προσοχή προκειμένου να διευκρινιστεί εάν οι απομονωθέντες CNS αποτελούν γνησίους λοιμογόνους μικροοργανισμούς ή απλώς αποικισμό. Στον Πίνακα 36.4 περιγράφονται τα 35 είδη σταφυλοκόκκου που έ­χουν απομονωθεί στον άνθρω­πο ή/ και τα ζώα. Εξ αυτών 17 είδη έχουν ενοχοποιηθεί με βεβαιότητα για λοιμώξεις στον άνθρωπο. Μικροβιολογία - Οικολογία Ενώ τα στελέχη S. aureus χαρακτηρίζονται από μεγάλες αποικίες στα τρυβλία με άγαρ (6-8 mm διάμετρο), οι CNS και ειδικότερα ο S. epidermidis, κατά κανόνα

Λοιμώξεις από Σταφυλοκόκκους Πίνακας 36.4. Τα γνωστά είδη Staphylococcus spp που απομονώνονται στον άνθρωπο ή/και τα ζώα (Bannerman TL, Manual of Clinical Micro­ biology, ASM Press, 2004) Είδη σταφυλοκόκκων που προκαλούν λοιμώξεις στον άνθρωπο

Είδη σταφυλοκόκκων που προκαλούν λοιμώξεις στα ζώα

S. aureus S. auricularis S. capitis S. caprae S. cohnii S. epidermidis S. haemolyticus S. hominis S. lugdunensis S. pasteuri S. saccharolyticus S. saprophyticus S. simulansα S. xylosusα S. warneri

S. arlettae S. carnosusβ S. chromogenes S. condimentiβ S. delphini S. equorum S. felis S. fleurettiiβ S. gallinarum S. hyicus S. intermediusγ S. kloosii S. lentus S. lutrae S. muscae S. piscifementansγ S. schleiferiδ S. sciuri S. succinus S. vitulinus

αTα είδη S. xylosus και S. simulans εμφανίζονται

παροδικώς στον άνθρωπο ενώ απομονούνται από κατοικίδια ζώα και τα προϊόντα τους. βΣυνδέονται με προϊόντα διατροφής. γΤο είδος S. intermedius προκαλεί λοιμώξεις στον άνθρωπο μετά από δήγματα σκύλου. δΤο είδος S. schleiferi προκαλεί σοβαρές λοιμώξεις και στον άνθρωπο.

δημιουργούν άχροες, μικρές αποικίες, διαμέτρου 2.5-6 mm. Εξαίρεση αποτελούν τα στελέχη του S. haemolyticus, S. lugdunensis και S. saprophyticus που έχουν διάμετρο ­αποικιών 5-9 mm. Μερικά στελέχη που πα­ράγουν γλυκοκάλυκα είναι εξαιρετικά κολλώδη ώστε να αποκολλώνται δύσκολα από το άγαρ. Παρόλο ότι δίδουν αρνητική τη δοκιμασία της κοαγκουλάσης, είναι χαρακτηριστικό ότι ο S. lugdunensis και ο S. schleiferi είναι θετικοί σε κοαγκουλάση όταν η μέθοδος γίνεται σε δοκιμαστική

945

πλάκα, οπότε ανιχνεύεται η δεσμευμένη κοα­γκου­λάση, αλλά αρνητικοί όταν ανι­ χνεύε­ται η ελεύθερη κοαγκουλάση με τη μέθοδο των σωληναρίων. Με τη βοήθεια διαφόρων βιοχημικών δοκιμασιών όπως είναι η παραγωγή οξέος υπό αερόβιες συνθήκες από διάφορους υδατάνθρακες (π.χ. d-τρεαλόζη, d-μαννιτόλη, d-μαννόζη, d-ξυλόζη, μαλ­τόζη και σουκρόζη), η χαρακτηριστική αντοχή στη νοβοβιοκίνη για τον S. saprophy­ticus, όπως και στην κολιμυκίνη για του S. epidermidis, S. aureus, S. hyicus και ­συχνά τον S. lugdunensis, όπως και η δοκιμασία ουρεάσης, β-γαλακτοζιδάσης, αλκαλικής φω­σ φατάσης και θερμοανθεκτικής νου­κλεά­σης, γίνεται σήμερα ο ακριβής διαχωρισμός των διαφόρων ειδών σταφυλοκόκκων. Πολλά εργαστήρια όμως δεν τυποποιούν πλήρως τα στελέχη CNS παρά μόνον εάν έχουν απομονωθεί από φυσιολογικά στείρες μικροβίων περιοχές όπως το αίμα, οι αρθρώσεις και το ENY, ενώ διαφοροποιούν με ακρίβεια μόνον (i) τον S. sa­prophyticus εφόσον έχει απομονωθεί στα ούρα, (ii) τον S. epidermidis, S. lugdu­nensis και S. schleiferi εάν απομονωθούν από μο­ λυσμένα shunt, ­καθετήρες ή προθέσεις, και (iii) τον S. epidermidis, S. lug­dunensis και S. haemolyticus εφόσον απομονώθηκαν από λοιμώξεις μαλακών μο­ρίων ή ενδοκαρδίτιδα. Ο S. epidermidis αποτελεί τον κύριο μικροοργανισμό πού αποικίζει το άτριχο δέρ­μα και τους βλεννογόνους του ανθρώπου αντιπροσωπεύοντας το 65-90% από όλα τα είδη σταφυλοκόκκων που απομονώνονται στον άνθρωπο. Ο S. homi­nis, το δεύτερο σε συχνότητα απομονούμενο είδος όπως και ο S. haemolyticus αποικίζουν περιοχές του δέρματος όπου υπάρχουν άφθονοι αποκρινείς αδένες όπως οι μα­ σχάλες και το εφήβαιο. Το είδος S. capitis αποικίζει το τριχωτό της κεφαλής και το δέρμα του μετώπου δηλαδή περιοχή με

946

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

άφθονους σμηγματογόνους αδένες, ενώ ο S. auricularis, ανευρίσκεται στο στόμιο του έξω ακουστικού πόρου. Το είδος S. cohnii αποικίζει το δέρμα των άκρων ποδιών, ενώ ο S. saprophyticus το δέρμα και τους βλεννογόνους της περιοχής του ουροποιογεννητικού. Εξυπακούεται ότι τόσο το είδος όσο και η εντόπιση των CNS επη­ρεάζεται από τη χορήγηση αντιβιοτικών όπως και από τη συνύπαρξη στελεχών S. aureus. Τα στελέχη CNS είναι κατά κανόνα ανθε­ κτικά σε πληθώρα αντιβιοτικών και οι γόνοι της αντοχής είναι πλασμιδιακοί για αντιβιοτικά όπως η πενικιλλίνη, οι αμινογλυκοσίδες, η τριμεθοπρίμη, η μουπιροσίνη αλλά και οι τεταρτογενείς ενώσεις του αμμωνίου. Στο γεγονός ότι τα πλασμίδια είναι συζευ­κτικά, έχει αποδοθεί η μεταφορά της αντοχής των αμινογλυκοσιδών από ανθεκτικά στελέχη S. epidermidis σε άλλα ευαίσθητα, όπως και σε στελέχη S. aureus ενώ συγχρόνως κινητοποιείται η μεταφορά ανθεκτικών γόνων για τις μακρολίδες, τις λινκοζαμίδες και τη χλωραμφενικόλη. Η παρουσία των συζευκτικών πλασμιδίων εξηγεί και την εμφάνιση και επικράτηση πολυανθεκτικών στελεχών S. epi­dermidis στο νοσοκομειακό περιβάλλον. Είναι χαρακτηριστική η ικανότητα των στελεχών S. epidermidis όπως και άλλων CNS στελεχών να παράγουν εξωπολυσακχαριδική ουσία (slime) όταν έρχονται σε επαφή με ξένα σώματα, εντός της οποίας «κρύβονται» οι αποικίες τους, σχηματίζοντας βιολογική μεμβράνη (biofilm) τον αποκαλούμενο «γλυκοκάλυκα». Ο τελευταίος προστατεύει τόσο από τη φαγοκυττάρωση όσο και από τη διείσδυση διαφόρων αντιβιοτικών, ώστε να διαιωνίζεται η λοίμωξη. Η ιδιότητα εξάλλου των στελεχών S. saprophyticus να προκαλούν ουρολοιμώξεις, έχει αποδοθεί στην παραγω­γή διαφόρων πρωτεϊνών οι οποίες υπο­βοηθούν την προσκόλληση των μικροοργανισμών στα

ουροθήλια όπως και την εισβολή τους στην ουροδόχο κύστη. Επιδημιολογία - Ευαισθησία στα αντιμικροβιακά φάρμακα Επειδή οι CNS ως ομάδα αποτελούν μεγάλο τμήμα των φυσιολογικών χλωρίδων στον άνθρωπο, η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων των καλλιεργειών δεν είναι εύκολη. Φαίνεται όμως ότι (i) η απομόνωση ενός είδους μόνον CNS στελέχους σε καθαρό καλλιέργημα από την ύποπτη ­εστία (εφόσον κατά κανόνα στις επιμολύνσεις από τη φυσιολογική χλωρίδα στο καλλιέργημα απομονούται μεικτή χλωρίδα), και (ii) η επαναλαμβανόμενη απομόνωση του ιδίου στελέχους ή συνδυασμού στελεχών στην πορεία της λοιμώξεως, αποτελούν ισχυρές ενδείξεις για τη γνησιότητα του παθογόνου. Όλες σχεδόν οι λοιμώξεις από S. epi­ dermidis, με εξαίρεση τη λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα των φυσικών βαλβίδων όπως και περιπτώσεις λοιμώξεως των καθετήρων της φορητής περιτοναϊκής ­καθάρσεως (CAPD), θεωρούνται νοσοκομειακές, ενώ αντιθέτως οι λοιμώξεις από S. saprophy­ ticus προέρχονται πάντοτε από την κοινότητα. Των νοσοκομειακών λοιμώξεων προη­γ είται ο αποικι­σ μός ασθενών και ιατρονοσηλευτικού προσωπικού οι οποίοι α­πο­τελούν και τη νοσοκομειακή δεξαμενή των λοιμώξεων από S. epidermidis. Όσον αφορά τη μόλυνση των ξένων σωμάτων φαίνεται ότι κατά κανόνα αφορά απευ­θείας ενοφθαλμισμό κατά την τοποθέτηση του ξένου σώματος. Η πλέον αξιόπιστη μέθοδος για την επιδημιολογική διερεύνηση των νοσοκο­μεια­κών λοιμώξεων από στελέχη CNS θεω­ρείται η εφαρμογή τεχνικής η οποία διαχωρίζει το χρωμοσωμιακό DNA σε διαφόρου μεγέθους τμήματα με τη βοήθεια της ηλεκτροφορή-

Λοιμώξεις από Σταφυλοκόκκους

σεως σε γέλη εναλλασσομένου ηλεκτρικού πεδίου (PFGE) ή τεχνική που αναγνωρίζει τον πολυμορφισμό τμημάτων του χρωμοσωμιακού DNA. Είναι χαρακτηριστικό, αλλά και αναμενόμενο, ότι τα νοσοκομειακά στελέχη S. epi­dermidis και S. haemolyticus είναι πολυανθεκτικά με αντοχή στη μεθικιλλίνη που υπερβαίνει το 80% (MRSE). Επειδή συχνά η αντοχή είναι ετερότυπος, συνιστάται εφαρμογή παρομοίας μεθοδολογίας με εκείνη που περιγράφτηκε για τον S. aureus. Εντούτοις η NCCLS προσφάτως όπως και για τον S. aureus, προτείνει τον έλεγχο της ευαισθησίας με δίσκο κεφοξιτίνης. Διάμετρος ≤24 mm ερμηνεύε­ται ως αντοχή στη μεθικιλλίνη. Η παρατηρουμένη μεγάλη ετε­ ροτύπος αντοχή στα στελέχη S. epidermidis συγκριτικά με τα στελέχη S. aureus, έχει ως αποτέλεσμα τις χαμηλότερες MICs (όριο ευαισθησίας 0.25 μg/ml) ώστε να θεωρείται προτιμότερος ο έλεγχος του γόνου mecA. Πρέπει να αναφερθεί ότι στελέχη S. hae­ molyticus ήταν οι πρώτοι σταφυλόκοκκοι στους ο­ποίους περιγράφτηκε ­αντοχή στη βανκομυκίνη, όμως και άλλα είδη CNS είναι δυ­νατόν να εκφράζουν μειωμένη ευαισθησία στα γλυκοπε­π τίδια. Γενικώς τα στελέχη CNS είναι ευαίσθητα in vitro στη βανκομυκίνη, τη ριφαμπικίνη, τη λινεζολίδη, την κινουπριστίνη-νταλφοπριστίνη, ενώ στην τεϊκοπλανίνη η ευαισθησία δεν είναι διασταυρουμένη με τη βανκομυκίνη και α­παιτεί ιδιαίτερο έλεγχο. Σημειωτέον ότι οι νεώτερες κινολόνες δεν θα πρέπει να θεωρούνται εξ ορισμού δραστικές στους σταφυλοκόκκους. Κλινικά σύνδρομα Τα είδη των λοιμώξεων που προκαλούν οι CNS περιγράφονται στον Πίνακα 36.5. Οι κυριότερες λοιμώξεις περιγράφονται σε ειδικά κεφάλαια (βλέπε Kεφάλαια 25.Ι,

947

Πίνακας 36.5. Οι λοιμώξεις που προκαλούνται από στελέχη Staphylococcus epidermidis και άλλα είδη CNS (Coagulase Negative Sta­phy­ lococci) Λοιμώξεις σε ξένα σώματα Κεντρικοί ενδαγγειακοί καθετήρες Μοσχεύματα και shunt αιματοκαθάρσεως Shunt παροχετεύσεως ΕΝΥ Καθετήρες περιτοναϊκοί για CAPDα Σύρματα και ηλεκτρόδια βηματοδοτών Προσθετικές αρθρώσεις Αγγειακά μοσχεύματα Προσθετικές βαλβίδες καρδίας Προθέσεις πέους Εμφυτεύματα μαστών Οστεομυελίτιδα Στέρνου (μετά καρδιοθωρακική χειρουργική) Αιματογενώς Ενδοκαρδίτιδα φυσικών βαλβίδων Ενδοφθαλμίτιδα μετεγχειρητική Βακτηριαιμία σε ανοσοκατεσταλμένους Ουρολοιμώξεις Από την κοινότητα (Staphylococcus saprophyticus) Νοσοκομειακή (Staphylococcus epidermidis) αContinuous Ambulatory Peritoneal Dialysis.

26.IV, 28, 30 και 34.Ι) ενώ στο παρόν γίνονται συμπληρώσεις. Η βακτηριαιμία από CNS είναι η συχνότερη νοσοκομειακή βακτηριαιμία, ιδιαι­ τέρως σε τμήματα του νοσοκομείου όπου χρησιμοποιούνται κατ’ εξοχήν οι κεντρικοί ενδαγγειακοί καθετήρες. Εντούτοις απο­ τελούν και το κύριο αίτιο επιμολύνσεως των αιμοκαλλιεργειών ώστε να είναι επιβεβλημένη η λήψη αίματος με διαφορετικές φλεβοκεντήσεις και πύλες εισόδου ό­πως και η εφαρμογή ειδικών κριτηρίων (βλέ­πε Κεφάλαιο 28.IV). Ιδιαιτέρως όμως πρέπει να αναφερθεί η αληθής μικροβιαι­μία από S. epidermidis των ανοσοκατεσταλμένων ασθενών που φέρουν κεντρικούς καθετήρες τύπου Hickman και Brοviac όπως και εκείνων με αιματολογικές κακοή­θειες και

948

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μεταμοσχεύσεις μυελού. Στην πε­ρίπτωση αυτή στο 50-80% των μικροβιαιμιών που συνεπάγονται έντονη νοσηρότητα, αλλά ακόμη και θνητότητα, απομονούνται στελέχη S. epidermidis. Γιαυτό η απομόνωση του μικροοργανισμού αυτού δεν πρέπει να απορρίπτεται με ευκολία ως «επιμόλυνση» αλλά συγχρόνως να εντατικοποιείται και η εφαρμογή συστήματος λήψεως αξιοπίστων ­αιμοκαλλιεργειών. Εξυπακούεται ότι επί παρουσίας προσθετικής βαλβίδας, ιδιαιτέρως το πρώτο έτος μετά τη χειρουργική αντικατάστασή της, η υποψία μικροβιακής ενδοκαδίτιδας από S. epidermi­dis είναι ισχυρή και απαιτεί ειδική αξιολόγηση (βλέπε Κεφάλαιο 28.Ι). Η περιτονίτιδα που συνδέεται με CAPD ως αποτέλεσμα της μολύνσεως του μονίμου περιτοναϊκού καθετήρα παρατηρείται στο 40% των ασθενών τον πρώτο χρόνο από την τοποθέτηση του περιτοναϊκού καθετήρα, με συνολική επίπτωση κυμαινόμενη από 0.6-6.5 επεισόδια ανά ασθενή-έτος. Τα διαγνωστικά κριτήρια αφορούν κοιλιακό άλγος, θολερότητα των υγρών της ­πλύσεως, >100 λευκά/mm3 με πολυμορφοπυρηνικό τύπο, και θετική καλλιέργεια του περιτοναϊκού υγρού. Ο S. epider­midis ενοχοποιείται στο 15-50% των ασθε­νών. Εντούτοις η απομόνωση α­παιτεί κατά κανόνα καλλιέργεια μεγάλου όγκου περιτοναϊκού υγρού (>100 ml) ή τη χρή­ση φίλ­τρου. Παραδόξως η θεραπευτική χορή­γηση ­αντιβιοτικών χωρίς την αφαίρε­ση του καθετήρα είναι επιτυχής σε >80% των περιπτώσεων πιθανόν διότι τα στελέχη S. epidermidis προέρχονται συνήθως από την κοινότητα και είναι πολυευαίσθητα. Οι ουρολοιμώξεις από CNS αφορούν είτε το είδος S. epidermidis είτε το είδος S. saprophyticus. Στην πρώτη περίπτωση προσβάλλονται εξ ίσου άνδρες και γυναίκες >50 ετών, κατά κανόνα νοσηλευόμενοι ασθενείς με επιπλοκές από το ουροποι-

ητικό σύστημα που οδηγούν στην εφαρ­ μογή μονίμου ουροκαθετήρα (σε >50%), πρόσφατη χειρουργική στο ουροποιη­τικό, νεφρική μεταμόσχευση, νευρογενή κύστη, νεφρολιθίαση και αποφρακτική ουροπάθεια. Η επίπτωση είναι μικρή (≤3.5% των νοσοκομειακών ουρολοιμώξεων), >90% των α­σθενών είναι ασυμπτωματικοί ενώ παρά τη θεραπεία η βακτηριουρία εμμένει. Αντι­θέτως οι ουρολοιμώξεις από S. sap­ro­phy­ticus αφορούν υγιείς γυναίκες, σεξουαλικά δραστήριες, 16-35 ετών, από την κοινότητα, ενώ αποτελούν ≥20% όλων των αιτίων ουρολοιμώξεως σε αυτή την ηλικία, με μείζονα επίπτωση το τέλος του καλοκαιριού και την αρχή του φθινοπώρου. Οι προσβληθείσες είναι συμπτωματικές με κλινική εικόνα παρόμοια με εκείνη της κυστίτιδας που προκαλεί η Escherichia coli ενώ επιπλέον εμφανίζουν πυουρία και >70% αναφέρει σεξουαλική επαφή τις προη­γούμενες 24h. Μελέτες στη Σουηδία και στις ΗΠΑ αναφέρουν τα στελέχη S. sa­pro­phyticus να ευθύνονται στο 11-32% των περιπτώσεων, κατέχοντας τη δεύτερη θέση μετά την E. coli που προκαλεί 65-80% των ­ουρολοιμώξεων στις νέες γυναίκες. Οι πάσχουσες ανταποκρίνονται ταχέως στην αντιμικροβιακή αγωγή που αφορά νεώτερες κινολόνες, ενώ έχουν περιγραφεί αποτυχίες με σουλφαναμίδες και νιτροφουράνια. Η υποτροπή είναι σπανία. Ο S. saprophyticus από κοινού με τα Chla­m ydia trachomatis και την E. coli έ­χουν ενοχοποιηθεί και για συμμετοχή στο σύνδρομο δυσουρίας-πυουρίας (ή άλλως οξύ ουρηθρικό σύνδρομο ή σύνδρομο αβακτηριακής πυουρίας). Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι στην περίπτωση αυτή ο S. sa­prophyticus απομονώνεται σε σχετικά μικρούς αριθμούς <105 cfu/ml (βλέπε Κεφάλαιο 25.Ι). Η προσπάθεια να αποδειχθεί ο S. epi­ der­midis αίτιο οστεομυελίτιδας, δεν απο-

Λοιμώξεις από Σταφυλοκόκκους

δείχθηκε πειστική αφού ο μικροοργανισμός αυτός συχνά αποικίζει το σηραγγώδη πόρο. Εντούτοις σε τρεις περιπτώσεις ο S. epi­ dermidis θεωρείται με μεγάλη βεβαιότητα ως γνήσιο παθογόνο: (i) στην οστεομυελίτιδα του στέρνου που επιπλέκει την καρδιοθωρακική χειρουργική, (ii) στη λοίμωξη του οστού που περιβάλλει προθέσεις, και (iii) στην αιματογενή οστεομυελίτιδα που επιπλέκει λοίμωξη στο shunt της αιματοκαθάρσεως. Ιδιαίτερη σημασία πρέπει να δοθεί στην οστεομυελίτιδα του στέρνου η οποία απο­ τελεί επιπλοκή της καρδιοθωρακικής χειρουργικής και παρατηρείται στο 1-4.5% των περιπτώσεων. Η διάγνωση είναι δύσκολη γιατί συχνά δεν παρατηρείται παρά χαμηλός πυρετός, ελαχίστη ερυθρότητα της εγχειρητικής τομής, όπως και εμμένουσα ευαισθησία στις πλευροχονδρικές συναρθρώσεις. Εφόσον τα συμπτώματα αυ­τά παρατηρηθούν εντός 30 ημερών από την ημέρα της χειρουργικής ­επεμβάσεως, η υποψία οστεομυελίτιδας είναι ισχυρή και απαιτεί άμεση διαγνωστική προσέγγιση με αξονική τομογραφία και παρακέντηση με βελόνη προκειμένου να ληφθούν καλλιέργειες. Η θεραπεία βασίζεται κατά κύριο λό­γο στη χειρουργική διερεύνηση προκειμένου να αφαιρεθούν τα στηρικτικά σύρματα, που συμπεριφέρονται ως ξένα σώματα, και τα οστικά νεκρώματα όπως και για να γίνει νεαροποίηση του οστού. Συχνά απαιτούνται επανεπεμβάσεις ενώ η συνοδός αντιμικροβιακή θεραπεία έχει δευτερεύουσα σημασία. Το είδος S. lugdunensis έχει απομονωθεί συχνότερα σε ασθενείς με σοβαρή μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα η οποία κατά κα­νόνα συμπεριφέρεται όπως η ενδοκαρδίτιδα από S. aureus συνοδευομένη από υψηλό ποσοστό θνητότητας, γεγονός που επιβάλλει την άμεση αξιολόγηση του S. lugdunensis και την κατάλληλη θεραπευτική αντιμετώπιση.

949

΄Αλλα είδη όπως ο S. capitis, o S. caprae, o S. saccharolyticus, S. simulans και o S. warneri έχουν επίσης ενοχοποιηθεί για την πρόκληση ενδοκαρδίτιδας, ενώ στα είδη S. ca­pitis, S. hominis, S. schleiferi, S. simu­ lans και S. warneri έχει αποδοθεί σύνδρομο σήψεως. ­Επιπλέον τα είδη S. warneri, S. caprae, S. schleiferi και S. simulans ­έχουν απομονωθεί σε ασθενείς με οστεομυελίτιδα, ο S. cohnii σε ασθενείς με ενδοκαρδίτιδα φυσικών βαλβίδων και πνευμονία, ενώ τα είδη S. cohnii, S. xylosus, S. schlei­feri, S. hominis και S. caprae έχουν ενοχοποιηθεί για ουρολοιμώξεις, ενώ ο S. carprae και S. cohnii για σηπτική αρθρίτιδα. Πρέπει επίσης να αναφερθεί ότι από τα είδη των CNS σταφυλοκόκκων που αποικίζουν τις φυσιολογικές χλωρίδες των ζώων, ο S. intermedius έχει ενοχοποιηθεί για λοιμώξεις συνδεόμενες με δήγματα ζώων όπως και για επι­­δημία τροφικής ­δηλητηριάσεως μετά από παρασκευή και χρησιμοποίηση προϊόντων που απαιτούν τη χρήση αναδευτήρα βουτύρου. Γενικώς, όμως, φαίνεται ότι στην πλειο­νότητά τους οι ασθενείς στους ο­ποίους οι CNS προκαλούν λοιμώξεις ­έχουν υποκείμενους προδιαθεσικούς παράγονες (ξένα σώματα) ή παθήσεις που προσβάλλουν το αμυντικό σύστημα ενώ συχνά έ­χουν υποβληθεί σε χειρουργικές επεμβάσεις και ενδαγ­γεια­κούς χειρισμούς. ΒιβλιογραφΙα Archer GL. Staphylococcus aureus: a well-armed pathogen. Clin Infect Dis 1998; 26:1179-81. Αrcher GL, Climo MW. Staphylococcus aureus bacteremia-consider the source. N Engl J Med 2001; 344:55-6. Bannerman TL. Staphylococcus, Micrococcus and other catalase positive cocci that grow aerobically. In: Murray PR, Baron EJO, Jorgensen JH, Pfaller MA, Yolken RH (eds). Manual of Clinical Microbiology. 8th ed. Washington DC: ASM Press, 2004; pp 384-404. Barry W, Hudgins L, Donta ST. Intravenous

950

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

immunoglobulin therapy for toxic shock syndrome. JAMA 1992; 267:3315-6. Bialkowska-Hobrzanska H, Jaskot D, Hammerberg O. Evaluation of restriction endonuclease fingerprinting of chromosomal DNA and plasmid profile analysis for characterization of multiresistant coagulase negative staphylococci in bacteremic neonates. J Clin Microbiol 1990; 28:269-75. Biavasco F, Vignaroli C, Varaldo PE. Glycopeptide resistance in coagulase-negative staphylococci. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19:403-17. Bingen E, Barc MC, Brahimi N, Vilmer E, Beaufils F. Randomly amplified polymorphic DNA analysis provides rapid differentiation of methicillin-resistant coagulase-negative staphylococci. J Clin Microbiol 1995; 32:2113-9. Boyce JM. Strategies for controlling methicillinresistant Staphylococcus aureus in hospitals. J Chemother 1995; 7(S3):81-5. Bozdogan B, Esel D, Whitener C, Browne FA, Appelbaum PC. Antibacterial susceptibility of a vancomycin - resistant Staphylococcus aureus strain isolated at the Hershey Medical Center. J Antimicrob Chemother 2003; 52:864-8. Brown DFJ. Detection of methicillin/oxacillin resistance in staphylococci. J Antimicrob Che­ mother 2001; 48(S1):65-70. Burnie J, Matthews R, Jiman-Fatami A, et al. Analysis of 42 cases of septicaemia caused by an epidemic strain of methicillin-resistant Staphylococcus aureus: evidence of resistance to vancomycin. Clin Infect Dis 2000; 31:684-9. Calvo J, Hernandez LJ, Farinas MC, GarcianPalomo D, Aguero J. Osteomyelitis caused by Staphylococcus schleiferi and evidence of misidentification of this Staphylococcus species by an automated bacterial identification system. J Clin Microbiol 2000; 38:3887-9. CDC: The Centers for Disease Control and Prevention. Four pediatric deaths from community-acquired methicillin-resistant Staphy­ lococcus aureus. Minnesota and North Dakota 1997-1999. JAMA 1999; 282:1123-5. Chambers HF. The changing epidemiology of Staphylococcus aureus. Emerg Infect Dis 2001; 7:178-82. Czachor J, Herchline T. Bacteremic nonmenstrual staphylococcal toxic shock syndrome

associated with enterotoxins A and C. Clin Infect Dis 2001; 32:53-6. Davis JP, Chesney PJ, Wand PJ, et al. Toxicshock syndrome. N Engl J Med 1980; 303: 1429-35. Fleurette, J, Bes M, Brun Y, et al. Clinical isolates of Staphylococus lugdunensis and S. schleiferi: bacteriological characteristics and susceptibility to antimicrobial agents. Res Microbiol 1989; 140:107-18. Fowler VG Jr, Sanders LL, Sexton DJ, et al. Outcome of Staphylococcus aureus bacteremia according to compliance with recommendations of infectious diseases specialists: experience with 244 patients. Clin Infect Dis 1998; 27:478-86. Fridkin SK, Hageman JC, Morrison M, et al. Me­thicillin-resistant Staphylococcus aureus di­seases in three communities. N Engl J Med 2005; 352:1436-44. Goldstein FW, Kitzis MD. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus: no apocalypse now. Clin Microbiol Infect 2003; 9:761-5. Harbarth S, Liassine N, Dharan S, et al. Risk factors for persistent carriage of methicillinresistant Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2000; 31:1380-5. Heilmann C, Schweitzer O, Gerke C, et al. Molecular basis of intercellular adhesion in the biofilm-forming Staphylococcus epidermidis. Mol Microbiol 1996; 20:1083-91. Hernandez JL, Calvo J, Sota R, et al. Clinical and microbiological characteristics of 28 patients with Staphylococcus schleiferi infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001; 20:153-8. Herold BC, Immergluck LC, Maranan MC, et al. Community acquired methicillin-resistant Staph­ ylococcus aureus in children with no identified predisposing risk. JAMA 1998; 279:593-8. Hiramatsu K, Hanaki H, Ino T, Yabuta K, Oguri T, Tenover FC. Methicillin-resistant Staphylococ­ cus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility. J Antimicrob Chemo­ther 1997; 40:135-6. Jensen AG, Wachmann CH, Espersen F, et al. Treatment and outcome of Staphylococcus aureus bacteremia: a prospective study of 278 cases. Arch Intern Med 2002; 162:25-32. Khambaty FM, Bennet RW, Shah DB. Application of pulsed-field gel electrophoresis to epidemiological characterization of Staphylococ­cus

Λοιμώξεις από Σταφυλοκόκκους intermedius implicated in a food-related outbreak. Epidemiol Infect 1994; 113:75-81. Klutymans J, Van Belkum A, Verbrugh H. Nasal carriage of Staphylococcus aureus: epidemiology, underlying mechanisms and associated risks. Clin Microbiol Rev 1997; 10:505-20. Kotilainen P, Nikoskelainen J, Huovinen P. Emergence of ciprofloxacin-resistant coagulasenegative staphylococcal skin flora in immunocompromised patients receiving ciprofloxacin. J Infect Dis 1990; 161:41-4. Low DE, Schmidt BK, Kirpalani HM, et al. An endemic strain of Staphylococcus hae­mo­lyticus colonizing and causing bacteremia in neonatal intensive care unit patients. Pediatrics 1992; 89:696-700. Lowry FD. Staphylococcus aureus infections. N Engl J Med 1998; 339:520-32. Maes N, de Gheldre Y, de Ryck R, et al. Rapid and accurate identification of Straphylococ­ cus species by tRNA intergenic spacer length polymorphism analysis. J Clin Microbiol 1997; 35:2477-81. Maranan MC, Moreira B, Boyle-Vavra S, Daum RS. Antimicrobial resistance in staphylococci. Epidemiology, molecular mechanisms and clinical relevance. Infect Dis Clin N Amer 1997; 11:813-49. Marlowe EM, Cohen MD, Hindler JF, Ward KW, Bruckner DA. Practical strategies for detecting and confirming vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus: a tertiary-care hospital laboratory’s experience. J Clin Microbiol 2001; 39:2637-9. Mehrotra M, Wang G, Johnson WM. Multiplex PCR for detection of genes for Staphylococcus aureus enterotoxins, exfoliative toxins, toxic shock syndrome toxin 1, and methicillin resistance. J Clin Micriobiol 2000; 38:1032-5. Mermel LA, Farr BM, Sherertz RJ, et al. Guidelines for the management of intravascular catheter-related infections. Clin Infect Dis 2001; 32:1249-72. Miller LG, Perdreau-Remington F, Rieg G, et al. Necrotizing fasciitis caused by communityassociated methicillin-resistant Staphylococ­ cus aureus in Los Angeles. N Engl J Med 2005; 352:1445-53. Moreno F, Crisp C, Jorgensen JH, Patterson JE. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus as

951

a community organism. Clin Infect Dis 1995; 21:1308-12. ΝCCLS: Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Fourteenth International Supplement. M 100-S14. Vol. 24 No 1, 2004. Noble WC, Virani Z, Cree RG. Co-transfer of vancomycin and other resistance genes from Enterococcus faecalis NCTC 12201 to Staphylococcus aureus. FEMS Microbiol Lett 1992; 72:195-8. Proctor RA, Peters G. Small colony variants in staphylococcal infections; diagnostic and therapeutic implications. Clin Infect Dis 1998; 27:419-23. Rupp ME, Soper D, Archer G. Staphylococcus saprophyticus colonization of the female genital tract. J Clin Microbiol 1992; 30:2975-9. Sieradzki K, Villari P, Tomasz A. Decreased susceptibilities to teichoplanin and vancomycin among coagulase-negative methicillin-resistant clinical isolates of staphylococci. Antimi­ crob Agents Chemother 1998; 42:100-7. Smith TL, Pearson ML, Wilcox KR, et al. Emergence of vancomycin resistance in Staphy­ lococcus aureus. Glycopeptide-Intermediate Staphylococcus aureus Working Group. N Engl J Med 1999; 340:493-501. Swartz MN. Cellulitis. N Engl J Med 2004; 90412. Todd JK. Therapy of toxic shock syndrome. Drugs 1990; 39:856-61. Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G, et al. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphy­ lococcus aureus. Lancet 2001; 358:207-8. Waldvogel FA. Staphylococcus aureus (including toxic shock syndrome). In: Mandel GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practices of Infectious Diseases. 4th ed, New York NY: Churchill Livingstone, 1995; pp 1754-77. Walsh TR, Bolmström A, Qwärnström A, et al. Evaluation of current methods for detection of staphylococci with reduced susceptibility to glycopeptides. J Clin Microbiol 2001; 39: 2439-44. Weiss K, Rouleau D, Laverdiere M. Cystitis due to vancomycin-intermediate Staphylococcus saprophyticus. J Antimicrob Chemother 1996; 37:1039-40. Wenzel RP, Perl T. The significance of nasal

952

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

carriage of Staphylococcus aureus and the incidence of postoperative wound infection. J Hosp Infect 1995; 31:13-24. Wilson P, Andrews JA, Charlesworth R, et al. Linezolid resistance in clinical isolates of Staphy­ lococcus aureus. J Antimicrob Chemother

2003; 51:186-8. Vandenesch F, Etienne J, Reverdy ME, Eykyn SJ. Endocarditis due to Staphylococcus lud­ gunensis: report of 11 cases and review. Clin Infect Dis 1993; 17:871-6.

37

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΑΙΜΟΦΙΛΟΥΣ Ευάγγελος Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης

μικροβιολογικα χαρακτηριστικα Το γένος Haemophilus (από τα ελληνικά «φίλος+αίμα») ανήκει στην οικογένεια Pa­ steurellaceae και περιλαμβάνει αρκετά είδη ικανά να προκαλέσουν νόσο συστηματική ή μη. Τυποποιούνται με βάση ιδιαί­τερα βιοχημικά χαρακτηριστικά όπως η παραγωγή ινδόλης, ουρεάσης και αποκαρβοξυλάσης της ορνιθίνης αλλά και με βάση τις θρεπτικές τους απαιτήσεις. Σε ότι αφορά στις τελευταίες, τα στελέχη Haemo­philus spp για να αναπτυχθούν σε θρεπτικό υλικό απαιτούν την παρουσία: α) του παράγοντα X (αίμη), β) του παράγοντα V (νικοτιναμινο-αδενινοδινουκλεοτίδιο, NAD) ή γ) και των δύο. Η ανάπτυξή τους γίνεται σε θρεπτικό υλικό εμπλουτισμένο με αίμα που έχει αδρανοποιηθεί μετά θέρμανση με σκοπό την καταστροφή των ανασταλτών του παράγοντα V (σοκολατόχρωμο άγαρ). Τα στελέχη Haemophilus influenzae διακρίνονται με βάση την παρουσία ή όχι ενός ελύτρου στο κυτταρικό τους τοίχωμα σε ελυτροφόρα και μη. Το έλυτρο φέρεται με τα αρχικά PRP (polyribosyl ribitol phosphate) γιατί αποτελείται από υπολείμματα ριβόζης, ριβιτόλης και από φωσφορικές ρίζες. Τα ελυτροφόρα στελέχη είναι υπεύθυνα για την πρόκληση συστηματικής νόσου ενώ το έλυτρο διεγείρει την εναλλακτική οδό του συμπληρώματος. Βάσει του PRP τα ελυτρο­φ όρα στελέχη του H. influenzae τυποποιούνται σε έξι οροτύπους (a έως f) με σημαντικότερο για την πρόκληση νόσου τον ορότυπο b. Τα σημαντικότερα στελέχη

Haemo­philus spp και οι νόσοι που προκαλούν στον άνθρωπο περιγράφονται στον Πίνακα 37.1. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΜΗ ΕΛΥΤΡΟΦΟΡΑ ΣΤΕΛΕΧΗ ΗAEMOPHILUS INFLUENZAE Τα μη ελυτροφόρα στελέχη H. influenzae αποτελούν τμήμα των φυσιολογικών χλωρίδων του αναπνευστικού και ενοχοποιούνται κυρίως για λοιμώξεις του αναπνευ­στικού με προεξάρχουσες την οξεία μέση πυώδη ωτίτιδα, την οξεία παραρρινοκολπίτιδα, τις παροξύνσεις χρονίας αποφρα­κτικής πνευμονοπαθείας (ΧΑΠ) και την πνευμονία. Αποτελούν το συχνότερο αίτιο οξείας μέσης πυώδους ωτίτιδας, αφού είναι υπεύ­θυνα για το 40% των επεισοδίων σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 4 ετών, αλλά και το συχνότερο αίτιο των παροξύνσεων της ΧΑΠ των ενηλίκων. Στοιχεία παθογενείας. Η οξεία μέση πυώδης ωτίτιδα προέρχεται από στελέχη που αποικίζουν το ρινοφάρυγγα. Στα αρχικά στάδια της νόσου τα στελέχη διαβιώνουν στο περιβάλλον του μέσου ωτός υπό τη μορφή βλεννοκάλυκα και όχι ως ακέραια βακτηριακά κύτταρα. Σημαντικό ποσοστό της λοιμογονικότητας των μη ελυτροφόρων στελεχών αποδίδεται στο λιποολιγοσακχαρίτη (LOS) του κυτταρικού τους τοι­χώματος που έχει δραστικότητα αντίστοιχη με το ενδοτοξινικό τμήμα των υπόλοιπων Gramαρνητικών βα­κτηρίων. Η παραγωγή του κωδικοποιείται από το γονίδιο lic2B. Η έκ953

954

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 37.1. Τα κυριότερα στελέχη Haemophilus spp και η συσχέτισή τους με την πρόκληση λοιμώξεως Είδος

Συχνότητα

Νόσημα

Haemophilus influenzae Ελυτροφόρα στελέχη Μηνιγγίτιδα, επιγλωττίτιδα, σηπτική αρθρίτιδα, πνευμονία, βακτηριαιμία Μη ελυτροφόρα στελέχη Παρόξυνση ΧΑΠα, μέση πυώδη ωτίτιδα, παραρρινοκολπί τιδα, πνευμονία

Συχνή Συχνή

Haemophilus aphrophilus

Ενδοκαρδίτιδα, ευκαιριακές λοιμώξεις

Σπανιότερη

Haemophilus ducreyi

Μαλακό έλκος

Σπανιότερη

Haemophilus haemolyticus

Ευκαιριακές λοιμώξεις

Σπανία

Haemophilus parahaemolyticus

Ευκαιριακές λοιμώξεις, ενδοκαρδίτιδα

Σπανία

Haemophilus parainfluenzae Ενδοκαρδίτιδα, βακτηριαιμία, ευκαιριακές λοιμώξεις, παρό ξυνση της ΧΑΠ

Σπανία

Haemophilus paraphrophilis

Ευκαιριακές λοιμώξεις, ενδοκαρδίτιδα

Σπανία

Haemophilus segnis

Ευκαιριακές λοιμώξεις, ενδοκαρδίτιδα

Σπανία

αΧρονία Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια.

φραση αυτού του γονιδίου είναι τρεις φορές μεγαλύτερη σε στελέχη που προκαλούν ωτίτιδα συγκριτικά με αυτά που αποικίζουν το ρινοφάρυγγα. Αν και υπάρχει συμφωνία για την ύπαρξη συσχετίσεως μεταξύ λοιμογόνου παράγοντα και παροξύνσεως της ΧΑΠ, πολ­λοί συγγραφείς θέτουν σε αμφιβολία αν αυτή η συσχέτιση έχει χαρακτηριστικά αιτίουαιτιατού. Αναμφισβητήτως η ποσοτική ανάπτυξη του H. influenzae στα πτύε­λα των ασθενών με ΧΑΠ είναι μεγαλύτερη στα στάδια της παροξύνσεως. Με αφορμή αυτό το εύρημα πολλοί συγγραφείς προτείνουν ως εκδοχή την ύπαρξη ενός φαύλου κύκλου στον οποίο ένα εξωτερικό ερέθισμα, π.χ. αλλεργιογόνο από ατμοσφαιρικούς ρύπους, προκαλεί την παρόξυνση της ΧΑΠ όπου ο πολλαπλασιασμός του H. influenzae οδηγεί σε δραματική επι­δείνωση της κλινικής εικόνας. Σήμερα θεωρείται ότι οι αναπνευστικές

οδοί των ασθενών με ΧΑΠ είναι αποικισμέ­ νες από μη ελυτροφόρα στελέχη H. in­ fluenzae. Κεντρικό ρόλο στη δυνατότητα επαγωγής παροξύνσεως διαδραματίζει η αλληλεπίδραση του ανοσιακού μηχανισμού του ξενιστή με τα στελέχη H. in­fluenzae. Ο LOS αναγνωρίζεται και συνδέεται με τον υποδοχέα TLR2 της κυτταρικής μεμβράνης των κυψελιδικών μακροφάγων του πνευμονικού παρεγχύματος οπότε επάγεται η παραγωγή και απέκκριση των μεσολαβητών της φλεγμονής (βλέπε ­Κεφάλαιο 71). Φαίνεται επίσης ότι η Ρ6 που αποτελεί λιποπρωτεΐ­νη με μοριακό βάρος 16 kDa στο κυτταρικό τοίχωμα του H. influen­zae διεγείρει την παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών από τα κυψελιδικά μακροφάγα με μηχανισμό ανεξάρτητο από τον TLR2. Θεραπεία. Μεγάλο ποσοστό των μη ελυ­ τροφόρων στελεχών που κυμαίνεται από 20% έως 35% από περιοχή σε περιοχή, παράγει β-λα­κταμάσες οι οποίες υδρολύουν

Λοιμώξεις από Αιμοφίλους

και ­αδρανοποιούν την αμπικιλλίνη και την αμοξυκιλλίνη αλλά και τις κεφαλοσπορίνες α΄ γενεάς. Κατά συνέπεια, η εμ­πειρική αγωγή της οξείας μέσης πυώδους ωτίτιδας των παιδιών και της ­παροξύνσεως της ΧΑΠ των ενηλίκων θα πρέπει να λάβει υπόψη την πιθανότητα το παθογόνο στέλεχος να παράγει β-λακταμάση. Πρόσφατη ελληνική μελέτη (από το Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακα της Αθήνας), απέδειξε αντοχή στην αμοξυκιλλίνη περίπου 10% και στις τετρακυκλίνες <10% ώστε να είναι επιτρεπτή η εμπειρική τους χορήγηση στις παροξύνσεις της ΧΑΠ. Η προτεινόμενη εμπειρική αγωγή περιλαμβάνει επιπλέον την από του στόματος χορήγηση αμοξυκιλλίνης/κλαβουλανικού,­ αμπι­­­­­­κιλ­λίνης/σουλ­μπακτάμης ή κεφαλοσπορίνης β΄ γενεάς. Επί απομονώσεως του παθογόνου η θεραπεία πρέπει να τροποποιηθεί βάσει του αντιβιογράμματος. Η συνολική διάρκεια θεραπείας για την ­πυώδη ωτίτιδα είναι 7-10 ημέρες ενώ για την παρόξυνση της ΧΑΠ δεν πρέπει να υπερβαίνει τις πέντε ημέρες. Η βαριά παρόξυνση της ΧΑΠ του σταδίου ΙΙΙ με έντονη αναπνευ­στική ανεπάρκεια απαι­τεί ενδο­νοσοκομεια­­κή αντιμετώπιση και ενδοφλέβια θεραπεία (βλέπε Κεφάλαιο 24.ΙΙ). ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΕΛΥΤΡΟΦΟΡΑ ΣΤΕΛΕΧΗ HAEMOPHILUS INFLUENZAE Τα ελυτροφόρα στελέχη H. influenzae και ιδιαιτέρως τα στελέχη τύπου b είναι υπεύθυνα για διηθητικές λοιμώξεις με υψηλή θνητότητα όπως η μηνιγγίτιδα και η επιγλωττίτιδα. Κεντρικό ρόλο στην παθογένειά τους διαδραματίζει η παρουσία του ελύτρου από PRP που εμποδίζει την ­οψωνινοποίηση και τη φαγοκυττάρωση του παθογόνου. Μηνιγγίτιδα. Η μηνιγγίτιδα από H. influ­ enzae τύπου b είναι συχνότερη σε παιδιά μικρότερα των 2 ετών. Συχνός προδιαθεσι-

955

κός παράγοντας είναι τυχόν τραυματισμός της κεφαλής (κάταγμα βάσεως κρανίου) με συνοδό διαρροή εγκεφαλονω­τιαίου υγρού. Η κλινική εικόνα είναι συχνά ­άτυπη. Συνήθως προηγείται επί 2 έως 7 ημέρες λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού οπότε και το παιδί εκδηλώνει υψηλό πυρετό, σύγχυση ή επιληπτικούς σπασπούς ενώ μπορεί να προσβάλλει η πρόσθια πηγή. Η θε­ ραπευτική αντιμετώπιση περιλαμβάνει την ενδοφλέβια χορήγηση κεφτριαξόνης σε δόση 75-100 mg/kg διαιρούμενη σε δύο ημερήσιες δόσεις επί 10 ημέρες. Επιγλωττίτιδα. Η επιγλωττίτιδα αποτελεί μία εν δυνάμει θανατηφόρο επιπλοκή λοιμώξεως του ανώτερου αναπνευστικού ή κυτταρίτιδας από H. influenzae τύπου b. Ο παθογόνος μικροοργανισμός προκαλεί οίδημα της επιγλωττίδας και των αρυταινοεπιγλωττιδικών πτυχών που εκδηλώνεται με δύσπνοια και συριγμό. Πρόκειται για κατάσταση επειγούσης ιατρικής λόγω της ταχείας εξελίξεώς της, που διαφοροδιαγιγνώσκεται με δυσκολία από τη λαρυγγίτιδα. Επιβοηθητικό κλινικό σημείο αποτελεί η εκροή σιέλου από τη γωνία του στόματος. Στη λαρυγγοσκόπηση η επιγλωττίδα είναι εξέρυθρη, οιδηματώδης και αποφράσσει το στόμιο του λάρυγγα. Η θεραπευτική αντιμετώπιση επιβάλλει τη διασωλήνωση του ασθενούς και την ενδοφλέβια χορήγηση κεφτριαξόνης ή κεφοταξίμης. Πρόληψη. Η επίπτωση των λοιμώξεων από στελέχη H. influenzae τύπου b έχει μειωθεί δραματικά με την εφαρμογή εμβολιασμού με το συζευγμένο εμβόλιο (ActHib, HibTITER) για το PRP συστατικό του κυτταρικού τοιχώματος του H. in­fluenzae τύπου b. Ο εμβολιασμός γίνεται παραλλήλως με τον εμβολιαμό ρουτίνας για την πολυομυελίτιδα, τη διφθερίτιδα, τον τέτανο και τον κοκκύτη κατά το 2ο, 4ο, 6ο και 18ο μήνα της ζωής. Η εμπειρία από την εφαρμογή μιας μόνο

956

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δόσεως του εμβολίου κατά τον 6ο μήνα στο Ηνωμένο Βασίλειο έδειξε ότι η επανάληψη του εμβολιασμού κατά το 18ο μήνα είναι θεμελιώδους σημασίας για τη διατήρηση υψηλού αντισωματικού τίτλου. ΜΑΛΑΚΟ ΕΛΚΟΣ Αιτιολογία - Παθογένεια. Το μαλακό έλκος (Chancroid) είναι σεξουαλικώς μεταδιδόμενο νόσημα που οφείλεται στον Hae­mophilus ducreyi. Είναι σπάνια νόσος στην Ευρώπη και στη Βόρειο Αμερική αλλά εξαι­ρετικά συχνή στην Αφρική όπου η επίπτω­σή του μπορεί να ανέλθει στο 70% του πληθυσμού ιδιαιτέρως μεταξύ των HIV-θετικών ασθενών. Θεωρείται ότι η μετάδοση του μικροοργανισμού γίνεται από λύσεις της συνέχειας των βλεννογόνων που δημιουργούνται κατά τη σεξουαλική επαφή. Πρόκειται για μικροοργανισμό εξαι­ρετικά λοιμογόνο και απαιτούνται μόνο 1-2 cfu για την πρόκληση λοιμώξεως. Η πι­θανότητα μεταδόσεως της λοιμώξεως είναι εξαιρετικά υψηλή και ανέρχεται σε 70% ανά επαφή. Ο H. ducreyi είναι εξωκυττάριο παθογόνο ανθεκτικό στη φαγοκυττάρωση. Η λοιμογονικότητά του αποδίδεται σε δύο παράγοντες, την αιμολυσίνη και την κυτταροτοξίνη. Η αιμολυσίνη λύει τα κερατινοκύτταρα, τους ινοβλάστες, τα μακροφάγα και τα Τ και Β λεμφοκύτταρα. Η κυτταροτοξίνη εισέρχεται στα επιθηλιακά κύτταρα, μεταφέρεται στο σύστημα Golgi και σταματά τον κυτταρικό κύκλο στη φάση G2. Κλινικά ευρήματα - Διάγνωση. Το μαλακό έλκος χαρακτηρίζεται αρχικώς από φυσαλίδες που εξελίσσονται ταχέως σε φλύκταινες, οι οποίες με τη σειρά τους διαβιβρώσκονται και μετατρέπονται σε έλκη με μαλακό πυθμένα και νεκρωτικό, κιτρινόφαιο εξίδρωμα. Τα έλκη εντοπίζονται στη βάλανο των ανδρών και στο αιδοίο και στον τράχηλο των γυναικών. Συνοδεύονται στο 50% των

περιπτώσεων από επώδυνη λεμφαδενοπάθεια των βουβωνικών λεμφαδένων που είναι συνήθως μονόπλευρη και εκδηλώνεται συχνότερα στους άνδρες. Η διαφορική διαγνωστική από τα άλλα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα μόνο με την κλινική εικόνα δεν είναι εφικτή και στηρίζεται στην ανίχνευση του παθογόνου από έκκριμα του έλκους που λαμβάνεται με στυλεό. Μέθοδος εξετάσεως εκλογής του δείγματος είναι η αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (Multiplex-PCR) με ευαισθησία 75% ενώ η διαγνωστική ευαισθησία της ELISA είναι μόνο 57%. Θεραπεία. Η θεραπευτική αντιμετώπιση του μαλακού έλκους περιλαμβάνει μία από τις κάτωθι επιλογές: α) εφάπαξ χορήγηση από του στόματος 1 g αζιθρομυκίνης, β) 500 mg σιπροφλοξασίνης από του στόματος δις ημερησίως για τρεις ημέρες, γ) 500 mg βάσεως ερυθρομυκί­νης από του στόματος τέσσερις φορές την ημέρα για επτά ημέρες, ή δ) εφάπαξ ενδομυϊκή χορήγηση 250 mg κεφτριαξόνης. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΑΛΛΑ ΣΤΕΛΕΧΗ HAEMOPHILUS SPP Η κυριότερη λοίμωξη που προκαλείται από τα στελέχη Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus aphrophilus και Haemophilus paraphrophilus είναι η οξεία ενδοκαρδίτιδα. Τα στελέχη αυτά αναγνωρίζονται σήμερα ως το αίτιο του 5-10% των περιπτώσεων ­οξείας ενδοκαρδίτιδας από κοινού με όλη την ομάδα των HACEK μικροοργανισμών. Κυριότεροι προδιαθεσικοί παράγοντες είναι οι οδοντιατρικοί χειρισμοί και οι λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού. Η θνητότητα της ενδοκαρδίτιδας από στελέχη Haemophilus spp ανέρχεται σε 10-15%. Θεραπεία εκλογής είναι η ενδοφλέβια χορήγηση αμπικιλλίνης για τέσσερις εβδομάδες και γενταμικίνης για δύο εβδομάδες η οποία

Λοιμώξεις από Αιμοφίλους

όμως μπορεί και να διαφοροποιηθεί αναλόγως με το αντιβιόγραμμα του παθογόνου (βλέπε Κεφάλαιο 28.Ι). ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Al-Tawfiq JA, Spinola SM. Haemophilus ducreyi: clinical disease and pathogenesis. Curr Opin Infect Dis 2002; 15:43-7. Bong CTH, Bauer ME, Spinola SM. Haemophilus ducreyi: clinical features, epidemiology, and prospects for disease control. Microb Infect 2002; 4:1141-8.

957

Heath PT, McVernon J. The UK Hib experience. Arch Dis Child 2002; 86:396-9. Leanord A, Williams G. Haemophilus influenzae in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Int J Antimicrob Agents 2002; 19:371-5. Li JD. Exploitation of host epithelial signaling networks by respiratory bacterial pathogens. J Pharmacol Sci 2003; 91:1-7. Murphy TF. Respiratory infections caused by non-typeable Haemophilus influenzae. Curr Opin Infect Dis 2003; 16:129-34.

38

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΕΝΤΕΡΟΒΑΚΤΗΡΙΑΚΑ

Η ετερογενής οικογένεια των εντεροβα­ κτηριακών περιλαμβάνει ένα μεγάλο αρι­θμό Gram-αρνητικών βακτηριδίων, τα περισ­ σότερα από τα οποία καθημερινά απομο­ νώνονται στο μικροβιολογικό εργαστήριο από ποικίλα κλινικά δείγματα. Είναι ευρέως διαδεδομένα στη φύση, στο χώμα, στα νερά και στα φυτά και όπως δείχνει το όνομά τους, έχουν την τάση να αποι­κίζουν το γαστρεντε­ ρικό σωλήνα ανθρώπων και ζώων. Tα γένη που ανήκουν στην οικογένεια αυτή έχουν ταξινομηθεί από τον Ewing το 1986 με βάση τα γονοτυπικά και τα φαινοτυπικά χαρακτη­ ριστικά τους, όπως φαίνεται στον Πίνακα 38.1. Με λίγες εξαιρέσεις, όλα τα μέλη της οικογενείας των εντεροβακτηριακών έχουν ορισμένα κοινά φαινοτυπικά χαρακτηριστικά, που χρησιμοποιούνται στο εργαστήριο για τη διάκρισή τους από άλλες οικογένειες και την τυποποίησή τους: 1) είναι μη σπορογόνα αε­ ρόβια βακτηρίδια με δυνατότητα αναπτύξεως και αναεροβίως, 2) ζυμώνουν τη γλυκόζη, 3) ανάγουν τα νιτρικά σε νιτρώδη, 4) δεν παρά­ γουν οξειδάση, 5) παράγουν καταλάση, 6) η ανάπτυξή τους δεν ευοδώνεται παρουσία NaCl, και 7) με­ρικά από αυτά διαθέτουν περίτριχες βλεφαρίδες και επομένως έχουν κινητικότητα ενώ άλλα όχι. Λοιμωξεις απο Εscherichia coli Στελέχη του είδους Εscherichia coli απο­τελούν τον κυριότερο εκπρόσωπο της αε­ροβίου φυσιολογικής μικροβιακής χλω­ ρίδας του εντέρου και είναι τα συχνότερα παθογόνα μικρόβια που απομονώνονται

Mαρία Σουλή

Πίνακας 38.1. Ταξινόμηση των εντεροβακτηρι­ ακών κατά Ewing [Ewing WH. Identification of Entero­bacteriaceae, 4th ed., 1986] Φυλή

Γένος

Escherichieae

Escherichia Shigella

Edwardsielleae

Edwardsiella

Salmonelleae

Salmonella

Citrobactereae

Citrobacter

Klebsielleae

Klebsiella Enterobacter Hafnia Serratia

Protease

Proteus Morganella Providencia

Yersinieae

Yersinia

Erwinieae

Erwinia

Άλλα (μη υπαγό- Βuttiauxella μενα σε φυλή) Cedecea Ewingella Kluyvera Tatumella Rahnella Άλλα (μη υπαγόμενα σε γένος)

στο εργαστήριο από κλινικά δείγματα δε­ δομένου ότι αποτελούν τα συχνότερα αίτια πολλών κοινών λοιμώξεων. Επιπλέον, το βακτηρίδιο αυτό είναι ο καλύτερα μελετη­ μένος ζωντανός μικροοργανισμός και χρη­ σιμοποιείται ευρέως στη μοριακή βιολογία και τη γενετική. 959

960

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Στελέχη Ε. coli, που δεν ανευρίσκονται στη φυσιολογική μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου αλλά διαθέτουν ειδικούς λοιμο­ γόνους παράγοντες, μπορούν να προκα­ λέσουν λοιμώξεις του γαστρεντερικού με πέντε μέχρι σήμερα γνωστούς μηχανισμούς και διακρίνονται στις ακόλουθες ομάδες: 1) εντεροτοξινογόνα, 2) εντεροπαθογόνα, 3) εντεροπροσκολλητικά, 4) εντεροδιηθητικά και 5) εντεροαιμορραγικά. Κάθε ομάδα δια­ θέτει ειδικούς λοιμογόνους παράγοντες για την πρόκληση ­λοιμώξεως του γαστρεντε­ ρικού. Τα εντεροτοξινογόνα στελέχη διαθέ­ τουν πλασμίδια που κωδικοποιούν ειδικούς κροσσούς στην επιφάνεια του κυττάρου για την προσκόλλησή τους στο βλεννογόνο του εντέρου και εντεροτοξίνες που προκαλούν εκκριτική διάρροια. Τα εντεροπαθογόνα στελέχη διαθέτουν διαφορετικό κροσσό και προκαλούν χαρακτηριστική βλάβη στα επι­ θηλιακά κύτταρα του εντέρου που λειτουργεί ως υποδοχέας τους. Επίσης διαθέτουν ένα γονίδιο στο χρωμόσωμά τους, απαραίτητο για την είσοδό τους στο κύτταρο. Τα εντε­ ροπροσκολλητικά στελέχη μπορούν να προσκολλώνται με χαρακτηριστικό τρόπο σε κυτταροκαλλιέργειες ενώ μερικά από αυτά παράγουν και μία πλασμιδιακά κωδι­ κοποιούμενη εντεροτοξίνη, υπεύθυνη για το κλινικό σύνδρομο της γαστρεντερίτιδας που προκαλούν. Τα εντεροδιηθητικά στε­ λέχη φέρουν ένα μεγάλο πλασμίδιο που κωδικοποιεί λοιμογόνους ­π αράγοντες απαραίτητους για τη διήθηση του μικροβίου στο εντερικό κύτταρο και την καταστροφή του. Αποτέλεσμα είναι η πρόκληση έντονης φλεγμονώδους ­α ντιδράσεως με κλινική εικόνα δυσεντερίας. Τα εντεροαιμορραγικά στελέχη, τέλος, προκαλούν νόσο μέσω πα­ ραγωγής τοξίνης με κυτταροτοξική δράση, αποτέλεσμα της μολύνσεώς τους με ειδικό βακτηριοφάγο. Δεν διηθούν τα εντερικά κύτταρα και δεν προκαλούν φλεγμονή του βλεννογόνου, προκαλούν όμως αιμορραγι­

κή διάρροια ή αιμορραγική κολίτιδα και ως απώτερη επιπλοκή, συνήθως σε παιδιά, ουραιμικό-αιμολυτικό σύνδρομο, που πε­ ριλαμβάνει πυ­ρετό, μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναι­μία, θρομβοπενία και οξεία νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε Κεφάλαιο 32). Για την επιδημιολογία, την κλινική εικόνα και τη θερα­πεία των λοιμώξεων του γαστρεντε­ ρικού από στελέχη Ε. coli υπάρχει ιδιαίτερο κεφάλαιο (βλέπε Κεφάλαιο 32). Η Ε. coli είναι το συχνότερο αίτιο λοι­ μώξεων του ουροποιητικού. Μπορεί να προκαλέσει μεγάλη ποικιλία κλινικών συν­ δρόμων, ασυμπτωματική βακτηριουρία, κυστίτιδα, πυελονεφρίτιδα, προστατίτιδα και είναι το συχνότερο αίτιο σηπτικού shock. H πλειονότητα των μη επιπεπλεγμένων ουρολοιμώξεων αφορά γυναίκες και προ­ ϋποθέτει τον αποικισμό του εντέρου και στη συνέχεια της περιουρηθρικής περιοχής από ουροπαθογόνο Ε. coli. Ο κυριότερος λοιμογόνος παράγοντας αυτών των στε­ λεχών φαίνεται ότι είναι ειδικοί κροσσοί (P fimbriae) που προσκολλώνται στα αντιγόνα Ρ των επιθηλιακών κυττάρων του ουροποιη­ τικού. Τα ίδια αντιγόνα Ρ α­νευ­ρίσκονται στην επιφάνεια των ερυθροκυττάρων στο 99% του πληθυσμού. Μελέτες επιβεβαίωσαν ότι άτομα που δεν διαθέτουν το αντιγόνο Ρ στα ερυθροκύτταρά τους δεν εμφανίζουν μη επιπεπλεγμένες ουρολοιμώξεις από Ε. coli. Τα ουροπαθογόνα στελέχη Ε. coli διαθέτουν επιπλέον και άλλους λοιμογόνους παράγο­ ντες απαραίτητους για την πρόκληση ουρο­ λοιμώξεων όπως η παραγωγή αιμολυσινών και η αντοχή στη βακτηριοκτόνο δράση του ορού. Οι περισσότερες ­ουρολοιμώξεις προ­ καλούνται από τους οροτύπους Ο4, Ο6 και Ο75 ενώ η παρουσία καψιδικού αντιγόνου Κ συσχετίζεται με την πρόκληση λοιμώξεως του ανώτερου ουροποιητικού. Αντιθέτως, οι επιπεπλεγμένες ουρολοιμώξεις δεν προϋποθέτουν την παρουσία αυτών των λοιμογόνων παραγόντων αλλά την παρου­

Λοιμώξεις από Εντεροβακτηριακά

σία ξένου σώματος ή στάσεως των ούρων στο ουροποιητικό, δεδομένου ότι μπορούν να προκληθούν και από στελέχη χωρίς ειδικούς λοιμογόνους χαρακτήρες. Η Ε. coli είναι το συχνότερο αίτιο νεογνι­ κής μηνιγγίτιδας. Η παρουσία του καψιδι­ κού αντιγόνου Κ1 έχει συσχετισθεί με την πρόκληση μηνιγγίτιδας και βακτηριαι­μίας στα νεογνά αλλά όχι στους ενήλικες. Επι­ δημιολογικές μελέτες έδειξαν ότι η κύηση συνοδεύεται από αύξηση της συχνότητας αποικισμού του κόλπου με αυτά τα στελέ­ χη, τα οποία πιθανότατα αποικί­ζουν στη συνέχεια το γαστρεντερικό σωλήνα του παιδιού από όπου βρίσκουν πύλη εισόδου προς την κυκλοφορία. Gram-αρνητική μη­ νιγγίτιδα στους ενήλικες εμφανίζεται είτε ως επιπλοκή νευροχειρουργικών επεμβάσεων ή καταγμάτων είτε αυτομάτως σε άτομα με προδιαθεσικούς παράγοντες (ηλικιωμένοι, αλκοολικοί, διαβητικοί, πάσχοντες από κακοήθη νοσήματα, άτομα που λαμβάνουν κορτικοστεροειδή). Η Ε. coli είναι το συχνό­ τερο αίτιο αυτόματης μη τραυματικής Gramαρνητικής μηνιγγίτιδας των ενηλίκων και μαζί με την Klebsiella spp είναι υπεύθυνα για >50% των περιπτώσεων. Φαίνεται ότι χειρισμοί ή ξένα σώματα στο ουροποιητικό προδιαθέτουν σε μηνιγγίτιδα. Στελέχη Ε. coli μπορούν να ­προκαλέσουν επίσης λοιμώξεις αναπνευστικού αλλά αντι­ θέτως με ότι αναφέρθηκε προηγουμένως τα στελέχη αυτά δεν διαθέτουν ειδικούς λοιμογόνους παράγοντες, είναι επομένως ευκαιριακά παθογόνα. Η πνευμονία από Ε. coli είναι κατά κανόνα νοσοκομειακή λοίμω­ ξη και συχνότερα αφορά ανοσοκατεσταλμέ­ νους ασθενείς και ασθενείς που βρίσκονται σε μηχανική υποστήριξη της αναπνοής. Σπανίως μπορεί η Ε. coli να προκαλέσει πνευμονία της κοινότητας σε ειδικούς όμως πληθυσμούς όπως διαβητικοί, αλκοολικοί ή ασθενείς με χρονία αποφρακτική πνευμο­ νοπάθεια. Η πνευμονία από Ε. coli μπορεί

961

να εγκατασταθεί αιμοτογενώς αλλά συνη­ θέστερα είναι αποτέλεσμα αποικισμού του ανώτερου αναπνευ­στικού ή του στομάχου από τα μικρόβια αυτά σε ασθενείς που κατά τη νοσηλεία τους στο νοσοκομείο χάνουν τη φυσιολογική μικροβιακή τους χλωρίδα. Στη συ­νέ­χεια, η παρουσία ξένου σώματος όπως τραχειοσωλήνα ή ρινογαστρικού σωλήνα ή η μείωση του αντανακλαστικού του βήχα ευνοούν μικροεισροφήσεις και την πρόκλη­ ση της πνευμονίας. Η θνητότητα αυτής της λοιμώξεως φθάνει το 50%. Η Ε. coli είναι το συχνότερο αίτιο νοσοκο­ μειακής μικροβιαιμίας. Συνήθως πρόκειται για δευτεροπαθή μικροβιαιμία κατά τη διάρκεια επιπεπλεγμένης λοιμώξεως του ουροποιητικού. Αυτά τα στελέχη διαθέτουν αντοχή στη ­βακτηριοκτόνο δράση του ορού και πολλά από αυτά διαθέτουν το καψιδικό αντιγόνο Κ1. Η κυριότερη επιπλοκή της Gram-αρνητικής βακτηριαιμίας είναι η σήψη που οφείλεται σε συστηματική αντίδραση προς την ενδοτοξίνη, δηλαδή τη λιποπο­ λυσακχαρίδη της εξωτάτης μεμβράνης του κυττάρου. Επίσης έχει ενοχοποιηθεί για μεγάλη ποικιλία λοιμώξεων που προκα­ λούνται είτε αιματογενώς είτε κατά συνέχεια ιστού είτε με το μηχανισμό της αλλοθέσεως όπως ­οστεομυελίτιδα σε έδαφος αγγειακής νόσου ή μετεγχειρητική, σηπτική αρθρίτιδα, δευτεροπαθή περιτονίτιδα, αυτόματη βακτη­ ριακή περιτονίτιδα σε ασθενείς με κίρρωση ήπατος, ενδοκοιλια­κά αποστήματα, ηπατικά αποστήματα, ­ο ξ­ εία χολαγγειίτιδα, οξεία χολοκυστίτιδα, λοιμώξεις χειρουργικών τραυμάτων και άλλα. Το είδος Ε. coli είναι ευαίσθητο σε ημισυν­ θετικές πενικιλλίνες όπως η αμπικιλλίνη, στις αντιψευδομοναδικές πενικιλλίνες και στους συνδυασμούς με τους αναστολείς των β-λακταμασών καθώς επίσης σε κεφαλο­ σπορίνες, μονομπακτάμες, καρβαπενέμες, αμινογλυκοσίδες, τετρακυκλίνες, χλωραμ­ φενικόλη, σουλφοναμίδες, τρι­μεθοπρίμη,

962

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νιτροφουραντοΐνες, ναλιδιξικό οξύ και νεώ­ τερες κινολόνες. Ευκόλως όμως μολύνεται με πλασμίδια που ­φέρουν γονίδια αντοχής, με αποτέλεσμα την εμφάνιση πολυανθεκτι­ κών στελεχών ιδιαιτέρως στο νοσοκομειακό περιβάλλον. Ένα ιδιαιτέρως ανησυχητικό φαινόμενο, που αποκτά διαστάσεις επιδη­ μίας σε πολλά νοσοκομεία διεθνώς, είναι η παραγωγή από πολλά είδη εντεροβακτη­ ριακών, πλασμιδιακών λακταμασών που υδρολύουν όχι μόνο την αμπικιλλίνη και τις κεφαλοσπορίνες πρώτης και δεύτερης γενεάς αλλά και τις κεφαλοσπορίνες της τρίτης ­γενεάς και τις μονομπακτάμες (ευ­ ρέος ­φάσματος β-λακταμάσες, extendedspectrum β-lacta­mases, ESBLs). Αν και τα διάφορα είδη Kleb­­siella είναι η κυριότερη πηγή αυτών των ενζύμων, τα τελευταία έτη ανιχνεύο­νται με αυξανόμενη συχνότητα σε νοσοκομειακά στελέχη E. coli αλλά και σε πολλά άλλα εντεροβακτηριακά όπως Proteus spp, Providencia spp, Morganella spp, Ente-robacter spp, Salmonella spp, Citrobacter spp και άλλα. Για τη θεραπεία λοιμώξεων από τέτοια στελέχη πρέπει να επιλέγονται η πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη, οι νεώ­τερες κινολόνες, οι αμινογλυκοσίδες ή μία καρ­βαπενέμη. Λοιμωξεις απο Klebsiella spp Στο γένος αυτό ανήκουν τα είδη Kleb­siella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Kleb­siella ozaenae, Klebsiella rhinoscleromatis, Klebsiella terrigena και Klebsiella planticola. Η Klebsiella, αντιθέτως από την E. coli, είναι ευκαιριακό παθογόνο δεδομένου ότι προκαλεί λοιμώξεις σε άτομα με προ­ διάθεση, όπως υποκείμενα νοσήματα ή προη­γ ηθείσα νοσηλεία σε νοσοκομείο. Διαθέτει δύο λοιμογόνους παράγοντες: 1) την πολυσακχαριδική κάψα, η οποία προφυλάσσει το μικρόβιο από τη φαγοκυτ­ τάρωση επιβραδύνοντας τη μετανάστευση

των πολυμορφοπυρήνων στην περιοχή της λοι­μώξεως. Η κάψα είναι υπεύθυνη για τη χαρακτηριστική μορφολογία του μικροβίου στη Gram χρώση καθώς και για τη βλεννώ­ δη μορφολογία των αποικιών του, και 2) την παραγωγή ενδοτοξίνης. To είδος που συχνότερα απομονώνεται σε κλινικά δείγματα είναι η K. pneumoniae. Σπανίως ­ανευρίσκεται στο ρινοφάρυγγα φυσιολογικών ατόμων (φορεία 1-6%), αποι­ κίζει όμως συχνά νοσηλευομένους ασθε­ νείς (20%). Προκαλεί πνευμονία με συχνά λοβώδη κατανομή και παρόλο που μπορεί να είναι λοίμωξη της κοινότητας, απαιτεί προδιαθεσικούς παράγοντες όπως σακ­ χαρώδης διαβήτης, αλκοολισμός, χρονία αποφρακτική πνευμονοπάθεια, προκαλεί δε βαριά νόσο με νέκρωση και αιμορραγία του πνεύμονα. Συχνές επιπλοκές αποτελούν η δημιουργία αποστήματος και κοιλότητας καθώς και το εμπύημα. Eίναι το δεύτερο σε συχνότητα μετά τον S. aureus αίτιο πνευμο­ νικού αποστήματος. Τα είδη K. pneumoniae και K. oxytoca προκαλούν συχνά νοσο­ κομειακές λοιμώξεις. Ενοχοποιούνται για το 8% των μικροβιακών νοσοκομειακών λοιμώξεων, με συχνότερες εντοπίσεις το ουροποιητικό, το κατώτερο αναπνευστικό (7% των περιπτώσεων νοσοκομειακής πνευμονίας), τα χοληφόρα όπου είναι το δεύτερο σε συχνότητα αίτιο λοιμώξεων μετά την E. coli (15-20% των περιπτώσεων οξείας χολαγγειίτιδας), τις λοιμώξεις της κοιλίας και των χειρουργικών τραυμάτων καθώς και την πρωτοπαθή μικροβιαιμία (5% των περι­πτώσεων). Αναφέρονται τέλος περιστατικά μηνιγγίτιδας σε ηλικιωμένους και νεο­γνά καθώς και ενδοφθαλμίτιδας σε διαβητικούς ασθενείς. Η K. rhinoscleromatis ενοχοποιείται για το ρινοσκλήρωμα, μία σπανία και χρονία κοκκιωματώδη νόσο του βλεννογόνου του ανώτερου αναπνευστι­κού, που μπορεί να οδηγήσει σε διήθηση των ­οστών της περιοχής και απόφραξη των

Λοιμώξεις από Εντεροβακτηριακά

­ νωτέρων αεραγωγών. Χαρακτηριστικό α ιστολογικό εύρημα είναι τα μεγάλα αφρώ­ δη ιστιοκύτταρα που ονομάζονται κύτταρα Mikulicz. Η νόσος αυτή ενδημεί σε περιοχές της Ανατολικής Ευρώπης, της Κεντρικής Αφρικής, της Λατινικής Αμερικής και της Νότιας Ασίας. Η K. ozaenae ενοχοποιείται από μερικούς για την πρόκληση χρονίας ατροφικής ρινίτιδας, που χαρακτηρίζεται από καταστροφή του ρινικού βλεννογόνου και δύσοσμο βλεννοπυώ­δες έκκριμα. Τα είδη Klebsiella spp είναι εγγενώς αν­ θεκτικά στην αμπικιλλίνη και την καρμπενι­ κιλλίνη λόγω παραγωγής χρωμοσωμιακών β-λακταμασών με δράση πενικιλλινάσης ενώ το είδος K. oxytoca παράγει χρωμο­ σωμιακή ευρέος φάσματος β-λακτα­μάση με δράση κεφαλοσπορινάσης. Επιπλέον, τα είδη Klebsiella που απομονώνονται στα νοσοκομεία διαθέτουν συχνά πλασμίδια που φέρουν γονίδια αντοχής για όλες τις κεφαλοσπορίνες και τις μονομπακτάμες καθώς και τις αμινογλυκοσίδες. Ειδικότε­ ρα, τα είδη Klebsiella είναι η κυριότερη δεξαμενή πλασμιδιακών ­ευρέος φάσματος β-λακταμασών (ESBLs) στα νοσοκομεία διεθνώς. Η παρουσία αυτών των ενζύμων πρέπει πάντα να ελέγχεται και η ερμηνεία του αντιβιογράμματος καθώς και η επιλογή αντιβιοτικού για τη θεραπεία ­λοιμώξεων από αυτούς τους μικροοργανισμούς πρέπει να γίνεται πολύ προσεκτικά (βλέπε Κεφά­ λαιο 1.V). Λοιμωξεις απο Enterobacter spp Τα είδη που συχνότερα προκαλούν νόσο στον άνθρωπο είναι τα Enterobacter aero­ genes, Enterobacter cloacae, Enterobacter agglomerans, Enterobacter sakazakii, Ente­ robacter taylorae και Enterobacter gergo­ viae. Είναι ευρέως διαδεδομένα στη φύση, ανευρίσκονται στο νερό, στο χώμα, στα φυτά

963

και αποικίζουν το γαστεντερικό σω­λήνα του ανθρώπου και κυρίως νοσηλευό­μενους ασθενείς που έχουν λάβει αντιβιοτικά ευρέ­ ος φάσματος, έχουν υποστεί επεμβάσεις, φέρουν ξένα σώματα, τους διαβητικούς και τους ουδετεροπενικούς. Πρόκειται για ευκαιριακά παθογόνα που προκαλούν κατά κανόνα νοσοκομειακές λοιμώξεις όπως ουρολοιμώξεις, λοιμώξεις εγκαυμάτων και τραυμάτων, νοσοκομειακή πνευμονία (11% των περιπτώσεων), μικροβιαιμία (4% των περιπτώσεων πρωτοπαθούς μικροβιαι­ μίας). Έχουν αναφερθεί επιδημίες μικρο­ βιαιμίας σε ­νοσοκομεία λόγω μολύνσεως ενδοφλεβίων διαλυμάτων. Ενοχοποιούνται επίσης για λοιμώξεις χοληφόρων (5-10% των περιπτώσεων ­οξείας χολαγγειίτιδας) καθώς και λοιμώξεις διαβητικού ποδιού. Το E. sakazakii έχει αναφερθεί ως αίτιο μηνιγ­ γίτιδας και σή­ψεως σε νεογνά με θνητότητα έως 75%. Το E. taylorae είναι ευκαιριακό παθογόνο και έχει ενοχοποιηθεί για σοβα­ ρές νοσοκομειακές λοιμώξεις. Τα είδη Enterobacter, με εξαίρεση το E. sakazakii, είναι ανθεκτικά στις αμινοπενι­ κιλλίνες, στoυς συνδυασμούς β-λακτάμης με αναστολέα, σε όλες τις κεφαλοσπορίνες και τις μονομπακτάμες γιατί διαθέτουν χρωμοσωμιακές επαγώγιμες β-λακτα­μάσες (κεφαλοσπορινάσες). Είναι δυνατόν στο αντιβιόγραμμα το στέλεχος να εμφανίζεται ψευδώς ευαίσθητο γιατί η επαγωγή γίνεται in vivo κατά τη διάρκεια της θεραπείας με β-λακτάμη, η οποία μπορεί αρχικά να βελ­ τιώσει τον ασθενή, που όμως θα υποτρο­ πιάσει στη συνέχεια υπό αγωγή. Λοιμωξεις απο Serratia spp Τα είδη του γένους αυτού είναι ευκαιρι­ ακά παθογόνα, που μόλις από το 1960 έχουν αναγνωρισθεί ως αίτιο νόσου στον άνθρωπο. Τα είδη που συχνότερα απομο­ νώνονται σε κλινικά δείγματα είναι Serratia

964

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

marcescens, Serratia liquefaciens, Serratia rubidea, Serratia odorifera και Serratia fonti­cola. Τα είδη Serratia spp αντιθέτως με τα άλλα εντεροβακτηριακά αποικίζουν όχι τόσο συχνά το γαστρεντερικό αλλά το ανα­π νευστικό και το ουροποιητικό των νοσηλευόμενων ασθενών. Στα νεογνά όμως το γαστρεντερικό είναι η κύρια πηγή διασποράς τους. Προκαλούν νοσοκομειακές λοιμώξεις και κυρίως ενοχοποιούνται για το 4% των περιπτώσεων ­μικροβιαιμίας και των λοιμώξεων του αναπνευστικού (πνευ­ μονία, απόστημα πνεύμονα, εμπύημα) και το 2% των ουρολοιμώξεων, λοιμώξεων χειρουργικών τραυμάτων και λοιμώξεων μαλακών μορίων. Έχουν ενοχοποιηθεί για την πρόκληση πρωτοπαθούς μικροβιαιμίας λόγω μολύνσεως ενδοφλεβίων διαλυμάτων, για την πρόκληση κυτταρίτιδας σε αιματο­ καθαιρομένους ασθενείς καθώς και για την πρόκληση νοσοκομειακής μηνιγγίτιδας σε νεογνά. Τέλος, έχουν αναγνωρισθεί ως συ­ χνά παθογόνα σε χρήστες ενδοφλέβιων ου­ σιών, κυρίως σχετιζόμενα με την πρόκληση ενδοκαρδίτιδας και οστεομυελίτιδας. Επίσης έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σηπτικής αρθρίτιδας μετά από ενδαρθρικές ενέσεις καθώς και περιπτώσεις ενδοφθαλμίτιδας. Το νέο είδος Serra­tia fonticola έχει ενοχο­ ποιηθεί για τη μόλυνση τραυμάτων. Τα είδη Serratia είναι εξ ορισμού ανθε­κτικά στην αμπικιλλίνη και τις κεφαλοσπορίνες της πρώ­της γενεάς ενώ συχνά αποκτούν αντο­χή σε πολλές ομάδες αντιβιοτικών. Πολλά στελέχη του είδους S. marcescens παράγουν επαγώγιμη χρωμοσωμιακή β-λακταμάση με δράση κεφαλοσπορινάσης που δεν αναστέλλεται από το κλαβουλανικό οξύ. Λοιμωξεις απο Hafnia Το γένος Hafnia έχει μόνο ένα είδος την Hafnia alvei. Είναι ευκαιριακό παθογόνο και

έχει αναφερθεί ως αίτιο ποικίλων νοσοκομει­ ακών λοιμώξεων όπως πρωτοπαθή μικρο­ βιαιμία, ­μηνιγγίτιδα, λοιμώξεις χειρουργικών ­τραυμάτων και γαστρεντερίτιδα. Λοιμωξεις απο Proteus spp, Providencia spp και Morganella spp Τα γένη αυτά στην ταξινόμηση κατά Ewing (Πίνακας 38.1) υπάγονται στη φυλή των πρωτέων, που περιλαμβάνει τα ακόλουθα είδη: Proteus mirabilis, Proteus vul­garis, Proteus myxofaciens, Proteus pen­neri, Morganella morganii, Providencia al­ca­lifaciens, Providencia stuartii και Pro­ videncia rettgeri. Τα είδη του πρωτέα έ­χουν το ιδιαίτερο φαινοτυπικό χαρακτηριστικό του ερπυσμού στα στερεά καλλιεργητικά θρε­ πτικά υλικά, που οφείλεται στην παρουσία εκατοντάδων βλεφαρίδων που προσδίδουν στο κύτταρο μεγάλη κινητικότητα. Τα είδη P. mirabilis και P. vulgaris είναι τα τρίτα σε συχνότητα εντεροβακτη­ρ ιακά, μετά την E. coli και την Klebsiella, που απομονώ­ νονται στο μικροβιολογικό ερ­γαστήριο. Οι πρωτείς είναι ευρέως διαδεδομένοι στο φυσικό περιβάλλον και αποτελούν μέρος της φυσιολογικής μικροβιακής χλωρίδας του δέρματος της περιγεννητικής περιοχής. Αποτελούν τον πρωταρχικό κρίκο στην αλυσίδα της αποσυνθέσεως της οργανικής ύλης των πτωμάτων, ανθρώπων και ζώων. Σε νοσηλευό­μενους ασθενείς ανευρίσκονται στη μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου αλλά και του ανώτερου αναπνευστικού. Η μεγάλη όμως συχνότητα απομονώσεως των πρω­ τέων οφείλεται κυρίως στην τάση τους να αποικίζουν το ουρογεννητικό σύστημα και να προκαλούν ουρολοιμώξεις. Οι πρωτείς παράγουν ουρεάση που διασπά την ουρία σε υδροξείδιο του αμμωνίου αυξάνοντας έτσι το pΗ των ούρων και δημιουργώντας κατάλληλες συνθήκες για την κατακρήμνιση

Λοιμώξεις από Εντεροβακτηριακά

διαφόρων αλάτων και το σχηματισμό λίθων εναμμωνίου φωσφορικού μαγνησίου. Οι λίθοι λειτουργούν ως ξένα σώματα που αποφράσσουν τη ροή των ούρων και απο­ τελούν εστία μικροβίων που δεν αποστει­ ρώνεται. Αποτέλεσμα είναι οι λοιμώξεις από πρωτείς να είναι χρόνιες και να οδηγούν σε καταστροφή του νεφρού. Άλλες λοιμογόνες ιδιότητες του είδους είναι η παρουσία ινιδίων που προσκολλώνται στο ουροεπιθήλιο, η μεγάλη κινητικότητα λόγω μεγάλου αριθμού βλεφαρίδων, η παραγωγή αιμολυσινών, η παραγωγή πρωτεάσης και η δυνατότητα προσλήψεως σιδήρου. Οι πρωτείς προ­ καλούν ακόμα λοιμώξεις τραυμάτων και εγκαυμάτων, πνευμονία, μικροβιαιμία και μηνιγγίτιδα σε νεογνά. Έχουν περιγραφεί και ολιγάριθμες περιπτώσεις ενδοκαρ­ δίτιδας σε ασθενείς με νεφρολιθίαση και ουρολοίμωξη. Τα είδη Morganella spp και Providencia spp προκαλούν ουρολοιμώξεις και λοιμώξεις τραυμάτων και εγκαυμάτων ενώ η P. alcalifaciens προκαλεί και γαστρε­ ντερίτιδα. Ο P. mirabilis είναι το πιο ­ευαίσθητο από τα είδη της φυλής των πρωτέων, συχνά όμως αποκτά και αυτό αντοχή σε πολλά αντιμικροβιακά ενώ τα τελευταία έτη αυ­ ξάνεται η συχνότητα παραγωγής ευρέος φάσματος β-λακταμασών και σε αυτό το είδος. Συχνή επίσης είναι η ανάπτυξη αντο­ χής και στις αμινογλυκοσίδες στα είδη αυτά. Το είδος P. vulgaris παράγει επαγώγιμη χρωμοσωμιακή β-λακταμάση με δράση κεφαλοσπορινάσης. Λοιμωξεις απο Citrobacter spp Στο γένος αυτό έχουν διαχωρισθεί τρία είδη: Citrobacter freundii, Citrobacter di­ versus, Citrobacter amalonaticus. Ανευρί­ σκονται στην εντερική μικροβιακή χλωρίδα ανθρώπων, ζώων και πτηνών και είναι ευρέως διαδεδομένα στη φύση. Προκα­

965

λούν ποικίλες νοσοκομειακές λοιμώξεις όπως ουρολοιμώξεις, λοιμώξεις αναπνευ­ στικού, μηνιγγίτιδα σε νεογνά, εγκεφαλικά αποστήματα, πρωτοπαθή μικροβιαιμία και ενδοκαρδίτιδα. Πολλά είδη του γένους Citrobacter πα­ ράγουν επαγώγιμη χρωμοσωματική β-λα­ κταμάση με δράση κεφαλοσπορινάσης έτσι ώστε κατά τη διάρκεια θεραπείας με β-λακτάμη γίνεται επαγωγή του ενζύμου και επιλογή του στελέχους με τον ανθε­κτικό φαινότυπο. Λοιμωξεις απο Yersinia spp Τα σημαντικότερα παθογόνα είδη του γένους αυτού είναι τα εξής: Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia ente­ rocolitica. Η Y. pestis προκαλεί την πανώλη (βλέπε Κεφάλαιο 51), ζωονόσο που προσβάλλει τα τρωκτικά και κυρίως τον αρουραίο ενώ στον άνθρωπο μεταδίδεται κυρίως από τον ψύλλο των ποντικών Xenopsylla cheo­ pis. Στον άνθρωπο η πανώλη προκαλεί τα ακόλουθα σύνδρομα: 1) Βουβωνική πανώλη, που εκδηλώνεται με πυρετό και εκσεσημασμένη, επώδυνη διόγκωση μιας ομά­δας λεμφαδένων. 2) Σηψαιμική πανώ­ λη, με μεγάλου βαθμού μικροβιαιμία που εκδηλώνεται με πυρετό και υποογκαιμικό shock χωρίς λεμφαδενοπάθεια. 3) Πνευμο­ νική πανώλη, που εκδηλώνεται με πυρετό, βήχα, αιμόπτυση με ή χωρίς λεμφαδενοπά­ θεια. Στον απεικονιστικό έλεγχο υ­πάρχουν πολλαπλές βρογχοπνευμονικές εστίες, πύ­ κνωση ή κοιλότητες. Η μορφή αυτή έχει με­ γάλη μεταδοτικότητα. 4) Δερματική πανώλη, που εκδηλώνεται με φλύ­κταινα ή εσχάρα ή γαγγραινώδες έκθυμα συνήθως με συνοδό επιχώριο λεμφαδενοπάθεια. 5) Μηνιγγίτιδα, με πυρετό, δυσκαμψία συνήθως συνοδευ­ όμενη από λεμφαδενοπάθεια. Η θεραπεία συνίσταται σε χορήγηση στρεπτομυκίνης ή

966

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τετρακυκλίνης ή χλωραμφενικόλης επί 10 ημέρες. Η θνητότητα είναι πολύ υψηλή αν καθυστε­ρήσει η έναρξη της αγωγής. Οι νόσοι που προκαλούνται από τα είδη Y. pseudotuberculosis και Y. enterocolitica εί­ναι ζωονόσοι. Ο άνθρωπος μολύνεται από τρόφιμα (κυρίως γάλα ή χοιρινό κ­ ρέας) ή από άμεση επαφή με πάσχοντες ή μο­ λυσμένα ζώα. H ικανότητα των μικροοργα­ νισμών να πολλαπλασιάζονται στους 40C καθιστά πηγή μολύνσεως ακόμα και τα τρό­ φιμα που συντηρούνται στο ψυγείο. Η νό­ σος παρουσιάζει μεγάλη ποικιλία κλινικών εκδηλώσεων: 1) εμπύρετη γαστρεντερίτιδα ή εντεροκολίτιδα, με πυρετό, διάρροια, κοιλιακό άλγος και βλεννοπυοαιματηρές κενώσεις σε βρέφη και παιδιά νεώτερα των 10 ετών, 2) μεσεντέριος λεμ­φαδενίτιδα και σύνδρομο ψευδοσκωληκοειδίτιδας ή εικόνα τελικής ειλεΐτιδας, σε μεγαλύτερα παιδιά και νεαρούς ενήλικες, 3) σύνδρομο εντερικού πυρετού με πυρετό συνεχή ή διαλείποντα, κοιλιακό άλγος και κλινική εικόνα παρόμοια με αυτήν του τυφοειδούς πυρετού, ενώ η καλλιέργεια ­αίματος μπορεί να είναι θετική, 4) αρθρίτιδα, με τη μορφή της αντιδραστι­ κής μεταλοιμώδους, κυρίως σε ενήλικες, 5) μικροβιαιμία και εντοπισμένες λοιμώξεις όπως ηπατικά ή σπληνικά αποστήματα, μηνιγγίτιδα, οστεομυελίτιδα, ενδοκαρδί­ τιδα, πνευμονία ή σηπτική καταπληξία κυρίως σε άτομα με προδιαθεσικούς πα­ ράγοντες, όπως σακχαρώδης διαβήτης, υπερσιδήρωση, κίρρωση ήπατος, παρου­ σία HLA-B27 αντιγόνου ιστοσυμβατότητας, 6) ασυμπτωματική φορεία, σε άτομα άνω των 60 ετών. Οι υερσίνιες δεν έχουν την ικανότητα να παράγουν σιδηροφόρα, πρωτεΐ­νες απαραίτητες για την πρόσληψη σιδήρου. Ως εκ τούτου ανα­π τύσσονται καλύτερα παρουσία άλλων μικροοργανι­ σμών όπως E. coli και χρησιμοποιούν τα δικά τους σιδηροφόρα. Πολυμεταγγιζόμενα ά­τομα με αυξημένο φορτίο σιδήρου, όπως

οι ­πάσχοντες από μεσογειακή αναιμία, εμφανίζουν μεγάλη προδιάθεση για βαριές λοιμώξεις από υερσίνιες και ιδιαιτέρως τα άτομα που κάνουν αποσιδήρωση με δεσφε­ ριοξαμίνη. Η δεσφεριοξαμίνη αφενός δρα ως σιδηροφόρο και αφετέρου αναστέλλει τη λειτουργία των πολυμορφοπυρήνων. Άλλοι ­τέλος λοιμογόνοι παράγοντες των μικροοργανισμών αυτών είναι η παραγωγή θερμοανθεκτικής εντεροτοξίνης καθώς και η παραγωγή ενδοτοξίνης. Για τη θεραπεία των λοιμώξεων από υερσίνιες μπορεί να χρησιμοποιηθούν αμινογλυκοσίδες, κοτρι­ μοξαζόλη, κεφαλοσπορίνες τρίτης ­γενεάς, τετρακυκλίνες, χλωραμφανικόλη ή νεώτε­ ρες κινολόνες (βλέπε ­Κεφάλαιο 51). Λοιμωξεις απο Shigella spp Η Shigella έχει μεγάλη ­συγγένεια με την Escherichia, με ομοιότητα στη δομή του DNA που υπερβαίνει το 75%. Με βάση τη δομή της πολυσακχαριδικής αλύσου (αντιγόνο Ο) της λιποπολυσακχαρίδης της κυτταρικής μεμβράνης, διακρίνονται τέσσερα είδη με πολλούς οροτύπους το κάθε ένα από αυτά: Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii και Shigella sonnei. Η Shigella προκαλεί μεγάλο εύρος κλι­ νικών συνδρόμων γαστρεντερίτιδας, από ήπια διάρροια έως δυνητικά θανατηφόρο δυσεντερία. Η μικροβιακή δυσεντερία εξα­ κολουθεί να είναι συχνό αίτιο θνητότητας στον αναπτυσσόμενο κόσμο. Διεθνώς, συμβαίνουν 165 εκατομμύρια περιπτώ­ σεις σιγ­κελλώσεως κατ’ έτος και από αυτά ένα εκατομμύριο άτομα καταλήγουν. Στις ΗΠΑ καταγράφονται 450.000 περιπτώσεις κάθε έτος και από αυτές οι περισσότερες αφορούν μικρά παιδιά. Η S. sonnei είναι η συχνότερα απομονούμενη σήμερα στην Ευρώπη και στην Αμερική και προκαλεί την ηπιότερη νόσο ενώ η S. dysenteriae είναι

Λοιμώξεις από Εντεροβακτηριακά

η συχνότερη στην Ασία, την Αφρική και την Κεντρική και Νότιο Αμερική και προκαλεί τη βαρύτερη νόσο. Στον αναπτυ­γμένο κόσμο, η σιγκέλλωση προκαλεί συχνότερα επιδημί­ ες σε παιδικούς σταθμούς και ιδρύματα. Η λοιμογόνος δόση του μικροβίου είναι πολύ μικρή, αφού 10-100 μικροοργανισμοί είναι αρκετοί για να προκαλέσουν νόσο και επο­ μένως η μεταδοτικότητα είναι πολύ μεγάλη και η μετάδοση από άτομο σε άτομο είναι η κύρια οδός διασποράς. Έχουν όμως περι­ γραφεί και τροφιμογενείς επιδημίες. Οι σιγκέλλες είναι ανθεκτικές στο όξινο περιβάλλον του στομάχου, φθάνουν στο λεπτό έντερο όπου πολλαπλασιάζονται και καταλήγουν στο παχύ έντερο όπου διη­θούν τα κύτταρα του εντερικού βλεννο­ γόνου προκαλώντας έντονη τοπική φλεγ­ μονή και τελικώς το θάνατο των κυττάρων, καθώς και τη δημιουργία ­εξελκώσεων και μικροαποστημάτων στο βλεννογόνο. Η λοίμωξη περιορίζεται μόνο στο βλεννο­ γόνο και η μικροβιαιμία είναι εξαιρετικά σπάνια. Σημαντικός λοιμογόνος παρά­ γοντας εκτός από τη διηθητικότητα είναι η παραγωγή τοξινών. Tα διάφορα είδη σιγκέλλας παράγουν δύο διαφορετικές εντεροτοξίνες, που προάγουν την έκκριση νερού και ηλεκτρολυτών στον εντερικό αυλό ενώ η S. dysenteriae τύπος Ι παράγει την Shiga-toxin που προκαλεί βλάβη του ενδοθηλίου των αγγείων στο παχύ έντερο αλλά και το νεφρό και είναι υπεύθυνη για τη φλεγμονώδη κολίτιδα αλλά και το ου­ ραιμικό-αιμολυτικό σύνδρομο που ενίοτε προκαλεί αυτό το είδος σιγκέλλας. Μετά από 1-7 ημέρες επωάσεως, ο ασθενής με τη σιγκέλλωση εμφανίζει πυ­ ρετό, ανορεξία, κακουχία, κοιλιακό πόνο, αρχικά ογκώδεις υδαρείς κενώσεις που στη ­συνέχεια γίνονται πολλές και μικρές σε όγκο. Μία έως δύο ημέρες αργότερα ο ασθενής εμφανίζει τεινεσμό και βλεννοπυ­ οαιματηρές κενώσεις, γίνεται τοξικός και

967

απαθής με κοιλιακή ευαισθησία κατά την ψηλάφηση. Από τον εργαστηριακό έλεγχο, η παρουσία πυοσφαιρίων στη μικροσκοπική εξέταση κοπράνων είναι το πιο σταθερό εύρημα. Η βαρύτητα της νόσου εξαρτάται από το είδος της σιγκέλλας. Η S. sonnei συνήθως προκαλεί ήπια νόσο με υδαρείς διάρροιες ενώ η S. dy­senteriae τύπος Ι και η S. flexneri προκαλούν βαρύτερη νόσο με σύνδρομο δυσεντερίας. Η νόσος σε υγιείς ενήλικες, ακόμα και χωρίς θεραπεία, είναι αυτοπεριοριζόμενη εντός 7 ημερών. Επιπλοκές από το γαστρεντερικό είναι σπάνιες και περιλαμβάνουν την πρόπτωση του ορθού, το τοξικό μεγάκολο, την εντερική απόφραξη και τη διάτρηση του εντέρου. Οι συστηματικές επιπλοκές περιλαμβάνουν τη μικροβιαιμία (σε ποσοστό έως 4%, συχνότε­ ρα σε παιδιά με υποσιτισμό), τις μεταβολικές διαταραχές (υποογκαιμία, υποαλβουμι­ ναιμία, υπονατριαιμία) και τη λευχαιμοειδή αντίδραση. Οι επιπλοκές από το ΚΝΣ είναι συχνότερες και περιλαμβάνουν σπασμούς, σε ποσοστό 12-45% στα παιδιά και 10% σε νοσηλευόμενους ασθενείς όλων των ηλι­ κιών, ενώ εγ­κεφαλοπάθεια με κεφαλαλγία ή διαταραχές του επιπέδου συνειδήσεως αναφέρεται σε ποσοστό έως 40% σε παι­ διά. Άλλες επιπλοκές είναι η αντιδραστική αρ­θ ρίτιδα και το ουραιμικό-αιμολυτικό σύνδρομο. Η αγωγή είναι καταρχήν υποστηρικτική. Κάθε ασθενής με σιγκέλλωση πρέπει να λάβει και κατάλληλη αντιμικροβιακή αγωγή γιατί φαίνεται ότι περιορίζεται ο χρόνος αποβολής των μικροβίων στα κόπρανα και μειώνεται ο κίνδυνος διασποράς της νόσου στο περιβάλλον. Συστήνεται κοτριμοξαζόλη ή φθοριοκινολόνη για τρεις ημέρες (βλέπε Κεφάλαιο 32). Εναλλακτική επιλογή μπορεί να αποτελέσει η αζιθρομυκίνη (500 mg την πρώτη ημέρα και 250 mg ημερησίως για τις επόμενες τέσσερις ημέ­ρες) που βρέ­ θηκε ότι ήταν εξίσου αποτελεσματική με

968

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τη σιπροφλοξασίνη. Στα παι­διά χορηγείται κοτριμοξαζόλη και ως εναλλακτική επιλογή κεφτριαξόνη ή κεφιξίμη. Ιδιαίτερη σημασία έχει επίσης η πρόληψη διασποράς της νόσου με την αυστηρή εφαρμογή μέτρων υγιεινής. Λοιμωξεις απο Salmonella spp Η ταξινόμηση και η ονοματολογία των σαλ­μονελλών έχει υποστεί κατά καιρούς πολλές ­τ ροποποιήσεις. Μελέτες DNA υβριδισμού δείχνουν ότι το γένος Salmo­ nella αποτελείται από δύο μόνο είδη: τη Salmonella enterica που περιλαμβάνει όλα τα παθογόνα για τον άνθρωπο στελέχη και περιέχει περίπου 2500 διαφορετικούς οροτύπους και τη Salmonella bongori. Οι κυριότεροι παθογόνοι για τον άνθρωπο ορότυποι περιγράφονται στον Πίνακα 38.2. Η παλαιά ορολογία π.χ. «Salmonella typhi» αντί του ορθού «Salmonella enterica ορότυπος typhi» εξακολουθεί και σήμερα

να χρησιμοποιείται από τα περισσότερα εργαστήρια. Οι σαλμονέλλες προκαλούν μεγάλη ποικιλία λοιμώξεων στις ­οποίες περιλαμ­ βάνονται: 1) γαστρεντερίτιδα, 2) εντερικός πυ­ρετός (συστηματική νόσος με πυρετό και συμπτώματα από την κοιλία), 3) μι­ κροβιαιμία και ενδαγγειακές λοιμώξεις, 4) εντοπισμένες συστηματικές λοιμώξεις (οστεομυελίτιδα και αποστήματα), 5) ασυ­ μπτωματική χρονία φορεία. Η επιδημιολογία των λοιμώξεων που προκαλούν οι διάφορες σαλμονέλλες εξαρτάται από τον ορότυπο. Αντιθέτως με τις S. typhi και Salmonella paratyphi Α και Β που προσβάλλουν αποκλειστικά τον άνθρωπο, οι άλλοι ορότυποι παρουσιάζουν ευρεία διασπορά στη φύση και αποικίζουν πολλά ζώα. Οι λοιμώξεις που προκαλούνται από αυτούς τους μικροοργανισμούς είναι κατά κανόνα τροφιμογενείς και η συχνό­ τητά τους βαίνει αυξανόμενη τα τελευταία έτη. Οι σαλμονέλλες είναι το δεύτερο σε

Πίνακας 38.2. Ταξινόμηση κατά Kauffmann-White ορισμένων από τους σημαντικότερους οροτύπους σαλμονέλλας του υπογένους Ι, που είναι παθογόνοι για τον άνθρωπο [Αρσένη Α. Κλινική Μικροβιο­ λογία και Εργαστηριακή Διάγνωση Λοιμώξεων, 4η έκδοση, 1994] Είδος Ομάδα Ορότυπος A

S. paratyphi A

B

S. paratyphi B S. typhimurium S. derby S. heidelberg

C1

S. paratyphi C S. cholerasuis S. infantis S. virchow

C2

S. muenchen S. newport

D

S. dublin S. enteritidis S. typhi

Salmonella enterica

Λοιμώξεις από Εντεροβακτηριακά

συχνότητα μετά το Campylobacter spp αίτιο οξείας γαστρεντερίτιδας στον ανα­ πτυγμένο κόσμο. Oι συχνότεροι ορότυποι που απομονώνονται στις ΗΠΑ είναι οι S. typhimurium και S. enteritidis. Οι περισσότε­ ρες επιδημίες προέρχονται από μολυσμένα τρόφιμα όπως αυγά, τυρί, αποξηραμένα δημητριακά, παγωτό, χυμούς και διάφορα φρέσκα λαχανικά. Ειδικότερα, ανεπαρκώς βρασμένα αυγά ευθύνονται για πολλά σποραδικά κρούσματα γιατί μολύνονται με σαλμονέλλες μέσα στο γεννητικό σύστημα των πουλερικών χωρίς να είναι εμφανώς χα­ λασμένα. Επιπλέον, το πλύσιμο των αυγών συμβάλλει στη μεταφορά της σαλμονέλλας από το τσόφλι στο εσωτερικό του αυγού γιαυτό πρέπει να αποφεύγεται. Επίσης έχει αναφερθεί άμεση μετάδοση από ζώα, από νοσούντες, καθώς και νοσοκομειακές λοιμώξεις από σαλμονέλλες. Διάφορες παθολογικές καταστάσεις που προκαλούν διαταραχή των αμυντικών μη­ χανισμών του οργανισμού προδιαθέτουν τόσο σε γαστρεντερίτιδα από σαλμονέλλες καθώς και στις επιπλοκές που θα αναφερ­ θούν κατωτέρω. Παθήσεις ή φάρμακα που προκαλούν μείωση της γαστρικής οξύτητας, ακραίες ηλικίες, μεταβολή της φυσιολογικής εντερικής μικροβιακής χλωρίδας (λόγω φαρμάκων ή επεμβάσεων), σακχαρώ­ δης διαβήτης, κακοήθειες, παθήσεις που προσβάλλουν το σύστημα μονοπυρήνωνμακροφάγων όπως ελονοσία, δρεπανοκυτ­ ταρική αναιμία, μπαρτονέλλωση, λοίμωξη από τον ιό ΗΙV καθώς και ανοσοκαταστολή κάθε είδους, διαταραχή στη φυσιολογική ανατομία όπως νεφρολιθίαση ή χολολιθί­ αση, ενδαγγειακές παθήσεις και ξένα σώ­ ματα είναι καταστάσεις που προδιαθέτουν σε χρονίζουσα λοίμωξη από σαλμονέλλα. Τέλος, η βακτηριαι­μ ία χωρίς σύνδρομο γαστρεντερίτιδας θα πρέπει να αποτελεί έν­ δειξη αναζητήσεως τυχόν ανοσοκαταστολής (ΗΙV λοίμωξη) ή ανατομικής διαταραχής.

969

Η γαστρεντερίτιδα από σαλμονέλλα δεν μπορεί κλινικά να διαφοροδιαγνωσθεί από την οφειλόμενη σε άλλα παθογόνα. Μετά από 6-72 ώρες από τη λήψη της­ μολυ­ σμένης τροφής, παρουσιάζονται πυρετός, ναυτία, έμετοι, κοιλιακά άλγη και ­διάρροια. Η βαρύτητα της νόσου ποικίλλει. Ενίοτε οι κενώσεις είναι υδαρείς, μεγάλου όγκου ενώ άλλοτε εμφανίζεται σύνδρομο δυσεντερίας με βλεννοπυοαιματηρές κενώσεις. Συνή­ θως το σύνδρομο αυτοπεριορίζεται εντός 4-10 ημερών. Συνοδός μικροβιαι­μία σε μη ανοσοκατεσταλμένα άτομα παρουσιάζεται σε ποσοστό <5% ενώ είναι πολύ συχνότε­ ρη σε ασθενείς με τους προ­αναφερθέντες προδιαθεσικούς παράγοντες. Στα νεογνά η μικροβιαιμία μπορεί να επιπλακεί με μηνιγγίτιδα ενώ σε ασθενείς με AIDS η μικροβιαιμία συχνά υποτροπιάζει. Μετά την υποχώρηση του συνδρόμου, η μέση διάρκεια φορείας του μικροβίου στα κόπρα­ να είναι 4-5 εβδομάδες. Ποσοστό <10% συνεχίζει να αποβάλλει το μικρόβιο μετά από τη 10η-12η εβδομάδα ενώ χρονία φορεία (>1 έτος) αναφέρεται σε ποσοστό 0.2-0.6%. Το ποσοστό αυτό είναι υψηλότερο σε γυναίκες, σε άτομα μεγάλης ηλικίας και σε άτομα με παθήσεις των χοληφόρων ενώ φαίνεται ότι κάποιοι ορότυποι σχετίζονται με παρατεταμένη φορεία. Τέλος, κάποιες εργασίες έδειξαν ότι η χρήση αντιβιοτικών προδιαθέτει σε παρατεταμένη φορεία αν και δεν υπάρχει ομοφωνία των ερευνη­τών. Πολλές μελέτες έχουν γίνει για να αξιο­ λογηθεί η αποτελεσματικότητα της αντιμι­ κροβιακής αγωγής στην ταχύτερη ύφεση των συμπτωμάτων καθώς και την ταχύτερη εξάλειψη του μικροβίου από τα κόπρανα. Φαίνεται ότι η χορήγηση αντιβιοτικών επι­ τυγχάνει μικρή μόνο μείωση της διαρκείας των συμπτωμάτων (<1-3 ημέρες) ενώ η φο­ ρεία εξαλείφεται αρχικά αλλά κατά κανόνα υποτροπιάζει μετά τη διακοπή των αντιβιο­ τικών. Επιπλέον, η χορήγηση αντιβιοτικών

970

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

έχει αποδειχθεί ότι προάγει την ανάπτυξη αντοχής στις μικροβιακές χλωρίδες των ασθενών. Ως εκ τούτου, για επεισόδια σαλμονελλώσεως μικρής ή μετρίας βαρύ­ τητας σε κατά τα άλλα υγιείς ενήλικες δεν συνιστάται η χορήγηση αντιμικροβιακών. Αντιθέτως, αντιμικροβιακή αγωγή πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς βαρέως πάσχο­ ντες καθώς και σε άτομα με προδιάθεση να εμφανίσουν συστηματικές επιπλοκές, όπως ανοσοκατεσταλμένοι, πάσχοντες από δρεπανοκυτταρική αναιμία, άτομα με ενδαγγειακές ή ορθοπεδικές προθέσεις. Επίσης, ασθενείς >50 ετών με αθηρωμα­ τική νόσο και βρέφη <12 μηνών πρέπει πάντα να θεραπεύο­ν ται, ανεξαρτήτως της βαρύτητας του συνδρόμου, με βραχύ σχή­ μα διαρκείας 2-3 ημερών λόγω της υψηλής συχνότητας σοβαρών επιπλοκών σε αυτές τις ομάδες. Κατάλληλα αντιμικροβιακά φάρμακα για θε­ραπεία, εφό­σον απαιτείται, είναι η κοτριμοξαζόλη, οι φθοριοκινολόνες, η αμπικιλλίνη και οι κεφαλοσπορίνες τρί­ της γενεάς. Σε πολλές περιοχές η αντοχή στην κοτριμοξαζόλη ή την αμπικιλλίνη είναι υψηλή οπότε προτιμώνται οι άλλες εναλ­ λακτικές επιλογές. Η διάρκεια θεραπείας είναι 5-7 ημέρες ενώ σε βαριά ανοσοκα­ τεσταλμένους ασθενείς είναι 7-14 ημέρες. Εναλλακτική αγωγή με αζιθρομυκίνη ή αζτρεονάμη έχει μελετηθεί σε ασθενείς με αλλεργία στις άλλες ομάδες αντιβιοτικών καθώς και επί πολυανθεκτικών στελεχών. Το σημαντικότερο μέτρο προλήψεως δι­ ασποράς του μικροβίου είναι η αυστηρή τήρηση των κανόνων ­υγιεινής και το καλό πλύσιμο των χεριών. Η παρακολούθηση της ­φ ορείας με καλλιέργειες κοπράνων δεν συνιστάται για τους περισσότερους ασθενείς. Εξαίρεση αποτελούν άτομα που ασχολούνται με διακίνηση ή παραγωγή τροφίμων καθώς και το ιατρονοσηλευτικό προσωπικό. Τα άτομα αυτά θα πρέπει πριν επιστρέψουν στην εργασία τους να έχουν 2

διαδοχικές αρνητικές εξετάσεις κοπράνων με μεσοδιάστημα 24 ωρών, η πρώτη από τις οποίες να έχει ληφθεί 48 ώρες μετά την αποδρομή των συμπτωμάτων και μετά την τελευταία δόση αντιβιοτικού, αν έλαβαν. Η χρονία φορεία αν και πολύ σπανιότερη από ότι μετά από λοίμωξη με S. typhi, αντιμε­ τωπίζεται με τον ίδιο τρόπο. Η μικροβιαιμία από σαλμονέλλα συνο­ δεύεται από υψηλή θνητότητα τόσο στα παιδιά όσο και στους ενήλικες (15-20%), και υψηλή συχνότητα (περίπου 15%) εντο­ πισμένων λοιμώξεων όπως μηνιγγίτιδα, σηπτική αρθρίτιδα, οστεομυελίτιδα, χο­ λαγγειίτιδα, πνευμονία και ενδαρτηρίτιδα, που είναι η χειρότερη των επιπλοκών. Αφο­ρά συνήθως την κοιλιακή αορτή και η επι­βίωση κυμαίνεται από 60-77% με συνδυασμένη αντιμικροβιακή και χειρουρ­ γική θεραπεία. Τα καλύτερα ποσοστά αφορούν ασθενείς που υποβλήθηκαν σε εξωανατομική παράκαμψη με δημιουρ­ γία μασχαλομηριαίων μοσχευμάτων. Η ανάπτυξη αορτίτιδας είναι συχνότερη σε άτομα >50 ετών και πρέπει να αναζητείται με ειδικές απει­κονιστικές μεθόδους όπως υπερηχογράφημα, αξονική τομογραφία με ενδοφλέβιο σκιαγραφικό ή αγγειογραφία σε ασθενείς με επίμονη μικροβιαιμία, με πυρετό μη ανταποκρινόμενο στην αγωγή, με κοιλιακό ή οσφυϊκό άλγος και με συ­ μπτωματολογία αυξήσεως της διαμέτρου ή ρήξεως αορτικού ανευρύσματος καθώς και σε ασθενή με σαλμονελλική σπονδυ­ λίτιδα ή παρασπονδυλική μάζα μετά από μικροβιαι­μία από σαλμονέλλα. Η ενδοκαρ­ δίτιδα από σαλμονέλλα είναι συχνότερη σε HIV-θε­τικούς ασθενείς και ενοχοποιείται για το 1/3 των περιπτώσεων ενδοκαρδίτιδας στην υποομάδα των ασθενών που δεν είναι χρήστες ενδοφλέβιων ουσιών. Το συχνό­ τερο παθογόνο είναι η S. enteritidis ενώ πολύ σπανιότερα απομονώνονται S. cho­ lerasuis και S. typhi. Η συχνότητα όμως της

Λοιμώξεις από Εντεροβακτηριακά

σαλμονελλικής ενδοκαρδίτιδας είναι πολύ μικρή στο γενικό σύνολο των ασθενών με ενδοκαρδίτιδα. Τόσον η ενδαρτηρίτιδα όσο και η ενδοκαρδίτιδα από σαλμονέλλα πρέπει να αντιμετωπίζονται με χειρουργική επέμβαση το ταχύτερο δυ­να­τόν. Η αντιμι­ κροβιακή αγωγή πρέπει να γίνεται με βα­ κτηριοκτόνα φάρμακα όπως αμπικιλλίνη, κεφαλοσπορίνη τρίτης γε­νεάς ή κινολόνη και η διάρκεια θεραπείας είναι τουλάχιστον 6 εβδομάδες μετά από επιτυχή χειρουργική αντιμετώπιση. Μακρά ή διά βίου καταστολή συνιστάται για τις πε­ριπτώσεις που η χει­ ρουργική θεραπεία δεν είναι ριζική. Η μη επιπεπλεγμένη μικροβιαιμία αντιμετωπί­ ζεται συνήθως με θεραπεία 10-14 ημερών ενώ σε ασθενείς με AIDS μερικοί συνιστούν θεραπεία 4-6 εβδομάδων για την αποφυγή των υποτρο­πών. Αιματογενής διασπορά του μικροβίου μπορεί να συμβεί σε οποιοδήποτε όργανο. Συχνότερες εντοπίσεις αφορούν το ήπαρ, τα χοληφόρα και το σπλήνα με τη μορφή αποστημάτων ή χολαγγειίτιδας επί προϋ­ πάρχουσας ανατομικής ανωμαλίας. Για την οστεομυελίτιδα και τη σηπτική αρθρίτιδα, που είναι συχνές σε άτομα που πάσχουν από δρεπανοκυτταρική αναιμία, προτιμά­ ται θεραπεία με κινολόνη, για τη μηνιγγίτιδα προτιμάται μία τρίτης γενεάς κεφαλοσπο­ ρίνη ενώ για τη δευτεροπαθή προσβολή του νεφρού η κοτριμοξαζόλη ή μία κινολόνη για λόγους φαρμακοκινητικής. Η διάρκεια θεραπείας σε εντοπισμένες λοιμώξεις είναι μακρά (4-6 εβδομάδες). Τα τελευταία έτη η θεραπεία των σαλμο­ νελλώσεων περιπλέκεται από τη συχνή ανάπτυξη αντοχής στα προαναφερθέ­ ντα αντιμικροβιακά φάρμακα. Αρχικώς, περιγράφηκε ανάπτυξη αντοχής στην αμπικιλλίνη, τη χλωραμφενικόλη και την κοτριμοξαζόλη ενώ από το τέλος της δε­ καετίας του 1990 άρχισε να απομονώνεται το στέ­λεχος S. typhimurium DT104, που

971

φέρει χρωμοσωμιακά γονίδια αντοχής στα προαναφερθέντα αντιμικροβιακά καθώς και στη στρεπτομυκίνη και την τετρακυ­ κλίνη. Προσφάτως, απομονώνονται σε χώρες της Ευρώπης στελέχη ανθεκτικά στο ναλιδιξικό οξύ, τα οποία παρουσιάζουν υψηλότερες MICs ή και πλήρη αντοχή στη σιπροφλοξασίνη ενώ το 2000 περιγράφη­ κε κλινικό στέλεχος ανθεκτικό σε όλα τα προαναφερθέντα αντιμικροβιακά καθώς και στις κεφαλοσπορίνες τρίτης ­γενεάς, τις αμινο­γλυκοσίδες και την αζτρεονάμη. Το στέλεχος αυτό διαθέτει πλασμίδιο που φέρει γο­νίδια αντοχής για 12 διαφορετικές αντιμικροβιακές ουσίες και το οποίο έχει δυνατότητα μεταφοράς της αντοχής σε άλλα εντεροβακτηριακά. Ο τυφοειδής πυρετός ανήκει στα σύνδρο­ μα εντερικού πυρετού και είναι μία συστη­ ματική λοίμωξη που προκαλείται από το μικροοργανισμό Salmonella enterica ορό­ τυπος typhi (Salmonella typhi). Παρόμοιο σύνδρομο εντερικού πυρετού αλλά μικρό­ τερης βαρύτητας προκαλούν οι ορότυποι paratyphi (Salmonella paratyphi A, B, C). Ο τυφοειδής πυρετός προσβάλλει μόνο τον άνθρωπο και μεταδίδεται από τρόφιμα ή νερό που μολύνονται από άτομα που είναι φορείς του μικροοργανισμού στο γαστρε­ ντερικό ή στο ουροποιητικό τους σύστημα. Η νόσος εμφανίζει σποραδικά κρούσματα στις αναπτυγμένες χώρες αλλά αποτελεί μάστιγα για τις ανα­π τυσσόμενες χώρες. Υπολογίζεται ότι τουλάχιστον 16 εκατομμύ­ ρια νέες περιπτώσεις τυφοειδούς πυρετού και 600.000 θάνατοι συμβαίνουν κάθε έτος σε όλο τον κόσμο. Η λοιμογόνος δόση είναι περίπου 103 -106 μικροοργανισμοί. Όταν τα μικρόβια ξεπεράσουν τη γαστρική οξύτητα φθάνουν στο ­λεπτό έντερο και προσκολ­ λώνται στα κύτταρα του βλεννογόνου. Πιθανολογείται ότι τα κύτταρα Μ, εξειδι­ κευμένα επιθηλιακά κύτταρα που επικαλύ­ πτουν τις Παϋέρειες πλάκες, αποτελούν τη

972

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

θέση εισόδου των μικροοργανισμών στον υποκείμενο λεμφικό ιστό. Από εκεί φθά­ νουν στους μεσεντέριους λεμφαδένες και τελικώς στο ήπαρ και το σπλήνα. Οι σαλμο­ νέλλες πολλαπλασιάζονται ενδοκυτταρίως στο σύστημα μονοπυρήνων-μακροφάγων. Περίπου 7-14 ημέρες μετά την είσοδό τους στον ξενιστή οι μικροοργανισμοί απελευθε­ ρώνονται από την ενδοκυττάριο δεξαμενή τους στην κυκλοφορία και μπορεί στη φάση αυτή δευτεροπαθώς να διασπαρούν σε οποιοδήποτε όργανο. Από τη χοληδόχο κύ­ στη ξαναγυρίζουν στο έντερο και μπορούν να αποβληθούν στα κό­πρανα. Μετά την περίοδο επωάσεως που όπως αναφέρθηκε διαρκεί ­συνήθως 7-14 ημέρες (εύρος 3-60 ημέρες), στη φάση της μι­ κροβιαιμίας ο ασθενής εμφανίζει πυρετό με φρίκια, συμπτωματολογία που υπεν­ θυμίζει γρίππη όπως κεφαλαλγία, ανορε­ ξία, ναυτία, καταβολή, κακουχία, διάχυτο κοιλιακό άλγος, ξηρό βήχα και μυαλγίες. Επίχριστη γλώσσα, ευαισθησία στην ψη­ λάφηση της κοιλίας και ηπατοσπληνομε­ γαλία, είναι συνήθη ευρήματα στη φυσική εξέταση. Σχετική βρα­δυκαρδία είναι συχνή σε ορισμένες γεωγραφικές περιοχές. Οι ενήλικες έχουν συνήθως δυσκοιλιότητα, ενώ ασθενείς με AIDS και μικρά παιδιά εμφανίζουν συχνότερα διάρροια. Τη δεύ­ τερη εβδομάδα της νόσου ο πυρετός είναι υψηλότερος και μπορεί να εμφανισθεί υπεραιμικό κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα συνήθως στην κοιλιία ή τον κορμό (τυφική ροδάνθη) του οποίου η συχνότητα είναι 5-30%. Οι ασθενείς συχνά εμφανίζουν συμ­π τώματα από το ΚΝΣ όπως σύγχυ­ ση, απάθεια (τύφος) ενώ τα μικρά παιδιά μπορεί να εμφανίσουν σπασμούς. Τα συ­ νηθέστερα εργαστηριακά ευρήματα είναι αναι­μία, λευκοπενία ή θρομβοπενία, μικρή αύξηση των τρανσαμινασών και υποκλινι­ κή διάχυτη ενδαγγειακή πήξη. Επιπλοκές συμβαίνουν σε 10-15% μετά τη δεύτερη

εβδομάδα. Από αυτές που αναφέρονται στον Πίνακα 38.3, οι σοβαρότερες είναι η αιμορραγία από το πεπτικό, η διάτρηση του εντέρου και η εγκεφαλοπάθεια. Η διάβρωση λόγω έντονης φλεγμονής των Παϋε­ρείων πλακών μπορεί να αποτελέσει πύλη εισόδου στην κυκλοφορία μικροβίων της εντερικής χλωρίδας προκαλώντας έτσι δευτεροπαθή μικροβιαιμία και εκ νέου επι­ δείνωση της κλινικής εικόνας. Χωρίς θεραπεία ο πυρετός υποχωρεί την τέταρτη εβδομάδα στο 90% των περι­ πτώσεων ενώ μετά από κατάλληλη αγωγή υποχωρεί σε 3-5 ημέρες. Υποτροπή συμ­ βαίνει στο 10% αυτών που δεν θα λάβουν κατάλληλη αγωγή ενώ η θνητότητα φθάνει

Πίνακας 38.3. Οι συχνότερες επιπλοκές του τυφοειδούς πυρετού κατά σύστημα 1. Γαστρεντερικό Διάτρηση εντέρου Αιμορραγία πεπτικού Ηπατίτιδα Χολοκυστίτιδα 2. Καρδιαγγειακό Ασυμπτωματικές ΗΚΓ αλλοιώσεις Μυοκαρδίτιδα Ενδοκαρδίτιδα Καταπληξία 3. Κεντρικό Νευρικό Σύστημα Εγκεφαλοπάθεια Παραλήρημα Ψύχωση Μηνιγγίτιδα 4. Αναπνευστικό Βρογχίτιδα Πνευμονία 5. Αιμοποιητικό Αναιμία Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη 6. Άλλα Απόστημα Αποβολή Χρονία φορεία

Λοιμώξεις από Εντεροβακτηριακά

το 15%. Αντιθέτως, στις ΗΠΑ σήμερα η θνητότητα είναι <1%. Η διάγνωση τίθεται με απομόνωση της σαλμονέλλας στο αίμα, το μυελό των οστών, τα κόπρανα, το εντερικό περιεχόμενο, τα ούρα και το υλικό που λαμβάνεται με παρακέντηση του εξανθήματος. Οι καλλιέργειες αίματος είναι θετικές σε 60-80% των περιπτώσεων την πρώτη εβδομάδα ενώ η καλλιέργεια του μυελού των οστών είναι θετική σε 8095% των περιπτώσεων λόγω μεγαλύτερου αριθμού μικροοργανισμών στο μυελό (10 μικροοργανισμοί ανά ml ένα­­ντι 1 μικροορ­ γανισμού ανά ml ­αίματος). Οι καλλιέργειες κοπράνων έχουν ευαισθη­σία μέχρι 30%. Η οροαντίδραση Widal πα­ρουσιάζει μεγάλη διακύμανση της ευαισθησίας, της ειδικότη­ τας και της θετικής προγνωστικής της αξίας ενώ επιπλέον εμφανίζει διασταυρούμενες αντιδράσεις με άλλες σαλμονέλλες και πολλά εντεροβα­κ τηριακά και ως εκ τούτου δεν πρέπει να χρησιμοποιείται. Για τη θεραπεία του τυφοειδούς πυρετού φάρμακο πρώτης επιλογής είναι οι φθορι­ οκινολόνες χορηγούμενες για 5-7 ημέρες. Σήμερα υπάρχουν πολλά δεδομένα ότι για λοιμώξεις από ευαίσθητα στελέχη, οι κινολόνες είναι πιο αποτελεσματικές από τα παλαιότερα φάρμακα (ύφεση του πυρε­ τού σε <4 ημέρες, ποσοστό ιά­σεως 96% ενώ <2% των ασθενών εμφανίζουν χρονία φορεία ή υποτροπή). Προ­σφάτως, έ­χουν αναφερθεί στελέχη S. typhi με αντοχή στο ναλιδιξικό οξύ και μειωμένη ευαισθησία στις κινολόνες, η οποία συνοδευόταν και από μειωμένη κλινική ανταπόκριση στα φάρμακα αυτά. Στις πε­ρ ιπτώ­σεις αυτές συνιστάται χορήγηση μιας κινολόνης στη μέγιστη επιτρεπόμενη δό­ση (όπως οφλο­ ξασίνη 20 mg/kg ημερησίως) για 10-14 ημέρες (ύφεση του πυρετού σε 7 ημέρες, ποσοστό ιάσεως 90-95%, ποσοστό φορεί­ ας έως 20%). Άλλη εναλλα­κ τική επιλογή είναι η χορήγηση κεφαλοσπορίνης τρίτης

973

γενεάς (κεφτριαξόνη 2-3 g ή κεφιξίμη 2030 mg/kg ημερησίως) για 7-14 ημέρες (ύφεση του πυρετού σε 7 ημέρες, ποσοστό ιάσεως 90-95%, ποσοστό χρονίας φορεί­ ας <3%) ή αζιθρομυκίνης (1 g αρχικά και 500 mg στη συνέχεια) για 7 ημέρες (ύφεση του πυρετού σε 5 ημέρες, ποσοστό ίασης 95%, ποσοστό χρο­νίας ­φ ορείας <3%). Η αζτρεο­νάμη και η ιμιπενέμη είναι φάρμακα τρίτης επιλογής. Τα παλαιότερα φάρμακα όπως η χλωραμφενικόλη για 14-21 ημέ­ ρες, η αμοξυκιλλίνη για 14 ημέρες και η κοτριμοξαζόλη για 14 ημέρες μπορούν να χρησιμοποιηθούν όπου οι ευαισθησίες του μικροοργανισμού το επιτρέπουν, αν και σήμερα σε πολλές περιοχές ενδημούν πλέον στελέχη S. typhi πολυανθεκτικά ενώ προσφάτως αναφέρονται και στελέχη S. typhi αν­θεκτικά και στην κεφτριαξόνη. Σε ασθενείς με εγκεφαλοπάθεια πρέπει να συγχορηγούνται κορτικοειδή (δεξαμεθαζό­ νη 3 mg/kg σε βραδεία έγχυση 30 ­λεπτών ακολουθούμενη από 1 mg/kg ανά εξάωρο για οκτώ επιπλέον δόσεις) γιατί μειώνεται σημαντικά η θνητότητα. Η διάρκεια θε­ ραπείας για βαριές μορφές τυφοειδούς πυρετού παρατείνεται σε 10-14 ημέρες. Η χρονία φορεία σαλμονέλλας δηλαδή η αποβολή του μικροοργανισμού στα κόπρανα για περισσότερο από ένα έτος, αντι­μετωπίζεται με μακροχρόνια χορήγη­ ση αντιβιοτικών όπως αμοξυκιλλίνη ή κο­ τριμοξαζόλη για 3 μήνες ή σιπροφλοξασί­ νη 750 mg ανά 12ωρο για 28 ημέρες. Αν συνυπάρχει χολολιθίαση απαιτείται και χολοκυστεκτομή. Τέλος, σε ασθενείς με χρονία φορεία του μικροοργανισμού στα ούρα όταν συνυπάρχει λοίμωξη από Schisto­so­ma haematobium, πρέπει πρώ­ τα να θε­ρ απευθεί η σχιστοσωμίαση με πραζικουαντέλη. Για την πρόληψη του τυφοειδούς πυρε­ τού σε άτομα που ταξιδεύουν σε ενδημικές περιοχές συνιστάται η χορήγηση εμβολίου

974

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

είτε το από του στόματος Ty21a, που περι­ έχει ζωντανό αδρανοποιημένο στέλεχος και μπορεί να χορηγηθεί σε ενήλικες και παιδιά άνω των 6 ετών είτε το παρεντερικό πολυ­ σακχαριδικό Vi που μπορεί να χορηγηθεί και σε ανοσοκατεσταλμένους καθώς και σε παιδιά άνω των 2 ετών. Η προστασία που παρέχει το από του στόματος κυμαίνεται από 42% έως 96% ενώ το παρεντερικό από 50% έως 88% των εμβολιασθέντων στις διάφορες μελέτες (βλέπε Κεφάλαιο 74). Λοιμωξεις απο αλλα εντεροβακτηριακα Τα είδη του γένους Edwardsiella ανι­ χνεύονται συχνά σε στάσιμα νερά (λίμνες, ποτάμια, δεξαμενές, υπονόμους) καθώς και στη μικροβιακή χλωρίδα ζώων που ζουν στα ανωτέρω οικοσυστήματα. Οι λοιμώξεις από τα είδη αυτά στον άνθρωπο είναι σπά­ νιες. Ενοχοποιούνται κυρίως για λοιμώξεις γαστρεντερικού, αν και έχουν απομονωθεί και στα κόπρανα ασυμπτωματικών ατόμων, καθώς και για λοιμώξεις μαλακών μορίων μετά από τραυματισμό, σε άτομα που ανα­ φέρουν έκθεση σε στάσιμα νερά ή επαφή με ψάρια και υδρόβια ζώα. Σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες (παθήσεις ήπατος και χοληφόρων ή αιμοσφαιρινο­ πάθειες) αναφέρονται βαριές λοιμώξεις με σχηματισμό αποστημάτων, μυονέκρωση ή νεκρωτική περιτονίτιδα και σήψη. Επίσης αναφέρονται γυναικολογικές λοιμώξεις, χολοκυστίτιδα, πε­ριτονίτιδα και σηπτική αρθρίτιδα με συνοδό μικροβιαιμία. Μερικοί από τους ασθενείς αυτούς ανέφεραν και συνοδό διαρροϊκό σύνδρομο. Τέλος, ανα­ φέρεται περίπτωση σήψεως σε νεογνό του οποίου η μητέρα αποικίσθηκε στον κόλπο και το γαστρεντερικό της μετά από κολύμ­ βηση σε λίμνη. Λίγα είναι γνωστά για τη φυσική δεξαμενή των ειδών του γένους Buttiauxella. Έχουν

απομονωθεί από νερά και μη παστεριωμένο γάλα ενώ τα τελευταία έτη έχουν αναγνω­ ρισθεί ως παθογόνα για τον άνθρωπο δε­ δομένου ότι έχουν απομονωθεί σε κλινικά δείγματα ασθενών με ουρολοιμώξεις επί παρουσίας μονίμου ουροκαθετήρα καθώς και σε πύον τραυμάτων. Χαρακτηριστικό του γένους αυτού είναι η παραγωγή επα­ γώγιμων ­χρωμοσωμιακών β-λακταμασών που προσδίδουν αντοχή στις ουρεϊδοπε­ νικιλλίνες και τις κεφαλο­σπο­ρίνες πρώτης ­γενεάς και δεν αναστέλλονται από το κλα­ βουλανικό οξύ. Είδη του γένους Cedecea έχουν ενοχο­ ποιηθεί κυρίως για μικροβιαιμίες. Επίσης περιγράφονται στη βιβλιογραφία περιπτώ­ σεις δευτεροπαθούς περιτονίτιδας μετά από επιπεπλεγμένη χειρουργική επέμβαση κοιλίας, επιμόλυνση δερματικού έλκους και αποστήματος οσχέου σε ασθενή με χρονία ηπατοπάθεια. Η Ewingella americana είναι το μόνον είδος του αντίστοιχου γένους. Περιγρά­φη­κε για πρώτη φορά το 1983 και μέχρι σή­μερα δεν έχει διευκρινισθεί ποια είναι η φυσική δεξαμενή του είδους αυτού. Έχει ενοχο­ ποιηθεί για την πρόκληση μικροβιαι­μιών είτε σχετιζομένων με κεντρικούς καθετήρες είτε όχι, ενίοτε θανατηφόρων καθώς και σήψεως, ενώ αναφέρεται στη βιβλιογρα­ φία η πρόκληση θανατηφόρου συν­δρόμου Waterhouse-Friderichsen. Περιγράφεται ως αίτιο επιμολύνσεως τραυμάτων, ως αίτιο κε­ ρατοεπιπεφυκίτιδας σε άτομα που φέρουν φακούς επαφής καθώς και ως αίτιο περιτο­ νίτιδας σε ασθενείς με φο­ρητή περιτοναϊκή κάθαρση. Τέλος, αναφέρονται στη βιβλιο­ γραφία επιδημίες ψευδο-μικροβιαιμίας από επιμόλυνση των φιαλιδίων που χρησιμοποι­ ούνται για τη λήψη αιμοκαλλιεργειών. Το γένος Kluyvera έχει τρία είδη: Kluyvera ascorbata, Kluyvera cryocrescens και Kluy­ vera spp group 3. Τα είδη αυτά ανευρίσκο­ νται στο περιβάλλον, σε νερά και υπονό­

Λοιμώξεις από Εντεροβακτηριακά

μους, στο χώμα, σε νιπτήρες ­νοσοκομείων και σε τροφές ζωικής προελεύσεως. Στον άνθρωπο αποτελούν μέρος της φυσιολο­ γικής μικροβιακής χλωρίδας του γαστρε­ ντερικού, σε μικρούς αριθμούς, και έχουν απομονωθεί σε πτύελα, ούρα και κόπρανα. Έως το 1980 θεωρούνταν σαπρόφυτα, έκτοτε όμως έχουν περιγραφεί πολλές πε­ ριπτώσεις κλινικών λοιμώξεων από είδη του γένους αυτού και αναγνωρίζονται πλέον ως δυνητικά παθογόνα για τον άν­θρωπο, ικανά να προκαλέσουν σοβαρές λοιμώξεις σε ανοσοεπαρκείς, με τάση να προσβάλλουν πολλά όργανα και να δημιουργούν αποστή­ ματα. Αναφέρονται ως αίτιο μικροβιαιμίας σε ασθενείς με κεντρικούς καθετήρες, ως αίτιο ενδοκοιλιακών λοιμώξεων, πυελονεφρίτιδας και λοιμώξεων μαλακών μορίων. Χαρακτη­ ριστική είναι η αντοχή τους σε αμπικιλλίνη, ουρεϊ­δοπενικιλλίνες, πρώτης και δεύτερης γε­νεάς κεφαλοσπορίνες που οφείλεται στην παραγωγή β-λακταμασών που υδρολύονται από το κλαβουλανικό οξύ. Τα είδη του γένους Tatumella αναφέρονται ως αίτιο ­μικροβιαιμίας σε νεογνά. Στελέχη του γένους Rahnella είναι κυρίως γνωστά ως σαπρόφυτα στο χώμα, τα νερά και τα λαχανικά. Τα τελευταία έτη περιγράφονται ως αίτιο ευκαιριακών λοιμώ­ξεων σε ανο­ σοκατεσταλμένους ασθενείς προκαλώντας μικροβιαιμία, ενδοκαρδίτιδα, λοιμώξεις τραυμάτων και λοιμώξεις αναπνευστικού. Επίσης αναφέρονται περιπτώσεις μικροβι­ αιμίας σε ανοσοεπαρκείς, που οφείλονταν σε επιμόλυνση ενδοφλεβίων διαλυμάτων. Χαρακτηριστική για το γένος αυτό είναι η παραγωγή χρωμοσωμιακών ευρέος φά­ σματος β-λακταμασών που αναστέλλονται

975

από το κλαβουλανικό οξύ και την ταζομπα­ κτάμη. Τα είδη του γένους Erwinia ενοχοποιούνται για μικροβιαιμία από μόλυνση ενδοφλεβίων διαλυμάτων, για ενδοκαρδίτιδα, για εγκεφα­ λικά αποστήματα και για ενδοφθαλμίτιδα. Επίσης έχει αναφερθεί μικροβιαιμία μετά από μετάγγιση οφειλόμενη σε μόλυνση της μονάδας αίματος. Βιβλιογραφια Αρσένη Α. Κλινική Μικροβιολογία και Εργαστη­ ριακή Διάγνωση Λοιμώξεων, 4η έκδοση, Αθήνα: Εκδόσεις Ζήτα, 1994. Bradford PA. Extended-spectrum β-lactamases in the 21st century: characterization, epi­ demiology, and detection of this important resistance threat. Clin Microbiol Reviews 2001; 14:933-51. Eisenstein BI, Zalesnik DF. Enterobacteriaceae. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th Ed. Philadelphia, PA: Churchill Living­ stone, 2000; pp 2294-307. Ewing WH. Edwards and Ewing’s identification of Enterobacteriaceae. 4th Ed. New York, Elsevier, 1986. Hohmann EL. Nontyphoidal salmonellosis. Clin Infect Dis 2001; 32:263-9. Khan WA, Seas C, Dhar U et al. Treatment of shigellosis: Comparison of azithromycin and ciprofloxacin. Ann Intern Med 1997; 126:697703. Parry CM, Hien TT, Dougan G, White NJ, Far­ rar JJ. Typhoid fever. New Engl J Med 2002; 347:1770-82. Slaven EM, Lopez FA, Hart SM, Sanders SV. Myonecrosis caused by Edwardsiella tarda: a case report and case series of extraintes­ tinal E. tarda infections. Clin Infect Dis 2001; 32:1430-3.

39

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ PSEUDOMONAS AERUGINOSA

Μικροβιολογικά χαρακτηριστικά Το γένος Pseudomonas αφορά Gramαρνητικά βακτηρίδια και χαρακτηρίζεται από την παραγωγή ποικίλων χρωστικών που φθορίζουν όπως είναι η πυοβερντίνη και η πυοκυανίνη ενώ μερικά στελέχη πα­ ράγουν επιπλέον πυομελανίνη και πυορου­ μπίνη, μελανή και βαθέως ερυθρά χρωστική αντιστοίχως. Η Pseudomonas aerugi­nosa αποτελεί υποχρεωτικώς αερόβιο μικροοργανισμό που επιβιώνει στους 370C όπως και τους 420C, όχι όμως και τους 40C, δεν ζυμώνει τους υδα­τάνθρακες και δίδει θετική την αντίδραση της οξειδάσης. Με βάση τα ανωτέρω χαρακτηριστικά η P. aerugi­nosa είναι εύκολο να τυποποιηθεί από τα διάφορα αυτόματα συστήματα που βασίζονται σε ειδικά προγράμματα υπολογιστών. Εντούτοις χρειάζεται προσοχή διότι συχνά τα συστήματα αυτά δεν είναι δυνατόν να διαφοροποιήσουν την Ρ. aeru­ginosa από τις άλλες ψευδομονάδες ώστε να απαι­τούνται επιπλέον εργαστηριακές δοκιμασίες όπως η δυνατότητα αναπτύ­ξεως στους 420C που αποτελεί χαρακτηριστικό της Ρ. aeruginosa και η παραγωγή πυοκυανίνης. Επιπλέον η οσμή που αναδύεται από τα καλλιεργητικά υλικά είναι χαρα­κτηριστική. Επιδημιολογία Η Ρ. aeruginosa έχει δικαιολογημένα χα­ ρακτηριστεί ως κοσμοπολίτικος μικροοργανισμός αφού απομονώνεται με ευκολία από το έδαφος, τα νερά, τα φυτά, τα ζώα και τον άνθρωπο. Οι ελάχιστες τροφικές ανάγκες

Ελένη Γιαμαρέλλου

της έχουν σαν αποτέλεσμα την οικολογική της επιτυχία όπως και τη δυνατότητά της να αποτελεί καιροσκοπικό παθογόνο. Φιλεί το υγρό περιβάλλον γιαυ­τό και ο αποικισμός στον άνθρωπο παρατηρείται σε περιοχές του δέρματος που συντηρούν υγρασία όπως το περίνεο, ο ακουστικός πόρος και οι μασχάλες, ενώ στο νοσοκομειακό περιβάλλον δεξαμενή των ψευδομονάδων αποτελούν οι αναπνευ­στήρες, τα υγρά καθαρισμού, οι νεροχύτες, οι σφουγγαρίστρες και τα μηχανήματα μίξεως τροφών (mixer). Επιπλέον οι λοιμώξεις από Ρ. aeruginosa συνδέονται με τις πισίνες, τα θερμά λουτρά και τα υγρά καθαρισμού των φακών επαφής. Σπανίως αποικίζει τις φυσιολογικές χλωρίδες υγιών ατόμων της κοινότητας αφού απομονούται μόνον σε 0-2% στο δέρμα, 0-3.3% στο ρινικό βλεννογόνο, 0-6.6% στο φάρυγγα και 2.6-24% στα κόπρανα. Aντι­θέτως η παραμονή στο νοσοκομείο αυξάνει σημαντικά τον ­αποικισμό ιδίως στο δέρμα των ασθενών με εγκαύματα, το κατώτερο αναπνευστικό δένδρο ασθενών που υποβάλλονται σε μηχανικό αερισμό, το γαστρεντερικό ασθενών που υποβάλλονται σε αντινεοπλασματική θεραπεία όπως και σε κάθε θέση που ανευρίσκονται φυσιολογικές χλωρίδες ατόμων που έλαβαν αγωγή με ευρέος φάσματος αντιβιοτικά. Στις περιπτώσεις αυτές ο ­αποικισμός υπερβαίνει το 50% και προηγείται της ψευδομοναδικής λοιμώξεως. Εντούτοις παραμένει ασαφής η αρχική πηγή και ο ακριβής τρόπος μεταδό977

978

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σεως των ψευδομονάδων. Δυνητική δεξαμενή αποτελούν τα άβραστα χορταρικά, οι νοσοκομειακοί νεροχύτες όπως και τα λουλούδια στους θαλάμους των ασθενών που φαίνεται ότι συντηρούν την «ενδημικότητα» των στελεχών Ρ. aeruginosa. Αντιθέτως η ανίχνευση νοσοκομειακών επιδημιών είναι πολύ περισσότερο σαφής διότι συνδέεται με μολυσμένους αναπνευστήρες, ενδοσκόπια, εν­δ ο­φλέβιους βηματοδότες, στρώματα, α­ντι­σηπτικά, δεξαμενές φυσικοθεραπείας και υδροθεραπείας, συσκευές αναρροφήσεων όπως και με το γύψο των ορθοπεδικών (plaster). Τέλος δεν πρέπει να αμφισβητείται η μετάδοση της ψευδομονάδος από ασθενή σε ασθενή μέσω των χεριών του ιατρικού και του νοσηλευτικού προσωπικού όπως έχει αποδειχθεί σε πολλές πρόσφατες μελέτες. Η επιδημιολογική διερεύνηση μιας πιθανής επιδημίας από Ρ. aeru­ginosa και ο καθορισμός της πιθανής κοινής πηγής παλαιότερα εβασίζετο στον προσδιορισμό διαφόρων συστημάτων που καθόριζαν οροτύπους. Σήμερα ο πλέον αξιό­πιστος τρόπος αφορά την εφαρμογή ανιχνευτών DNA. Σύμφωνα με το σύστημα NNIS (National Nosocomial Infections Surveillance System) του CDC δεδομένα που συνελέγησαν μεταξύ του 1990 και 1996, έδειξαν ότι η Ρ. aerugi­ nosa αποτελεί το δεύτερο συχνότερο αίτιο νοσοκομειακής πνευμονίας (17%), την τρίτη συχνότερη αιτία ­ουρολοιμώξεων (11%), την τέταρτη συχνότερη αιτία λοιμώξεων του εγχειρητικού πεδίου (8%), την έβδομη αιτία βακτηριαιμιών (3%) και συνολικά την πέμπτη συχνότερη αιτία (9%) μεταξύ όλων των μικροβιολογικώς επιβεβαιωμένων νοσοκομειακών λοιμώξεων. Παθογένεια Παρόλο ότι η Ρ. aeruginosa αποτελεί έναν κοινό μικροοργανισμό, εντούτοις οι λοιμώξεις που προκαλεί είναι κατά κανόνα

καιροσκοπικές και απαιτούν διαταραχή της ακεραιότητας των φυσιολογικών φραγμών όπως είναι το δέρμα και οι βλεννογόνοι, ή παράκαμψη αυτών όπως συμβαίνει με τις κεντρικές γραμμές, τους ουροκαθετήρες και τους ενδοτραχειακούς σωλήνες ή δυσλειτουργία του ανοσολογικού συστήματος δηλαδή ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς όπως είναι οι πάσχοντες από υπογαμμασφαιριναιμία, AIDS και κατά κύριο λόγο οι ουδετεροπενικοί ασθενείς. Φαί­νεται επιπλέον ότι η οικολογική ελαστικότητα της Ρ. aeruginosa που εκφράζεται με τη δυνατότητά της να προσαρμόζεται σε μεγάλο ­εύρος φυσικών συνθηκών, οι ελάχιστες θρεπτικές της ανάγκες όπως και η εγγενής αντοχή της σε πολλά αντιβιοτικά που επιτρέπουν την επιβίωση μεγάλου αριθμού μικροοργανισμών στο περιβάλλον του υποψήφιου να νοσήσει ξενιστή, συνεισφέρουν σημαντικά στην εκδήλωση του παθογενετικού της δυναμικού. Η δυνατότητα της Ρ. aeruginosa να προκαλεί λοιμώξεις είναι πολυσύνθετη δεδομένου ότι είναι όχι μόνο ισχυρά λοιμογόνος μικροοργανισμός, αλλά συγχρόνως διασπείρεται και διηθεί τους ιστούς με ευχέρεια. Η λοιμογόνος δύναμή της βασίζεται στις ακόλουθες ιδιότητές της: (i) Στην παρουσία ινιδίων (pili ή fimbriae) στην επι­φάνεια της Ρ. aeruginosa που είναι υπεύθυνα για την ικανότητά της να προσκολλάται στα επιθήλια και ειδικότερα στα επιθήλια του αναπνευστικού. Παρόλο ότι η φιμπρονεκτίνη προστατεύει τα επιθηλιακά κύτταρα από τη μικροβιακή προσκόλληση, η απώλειά της που παρατηρείται ως αποτέλεσμα υποκειμένων νοσημάτων όπως και από την υπερπαραγωγή πρωτεάσης από την ίδια την Ρ. aeruginosa η οποία διασπά τη φιμπρονεκτίνη, γεγονός που αφορά κατά κύριο λόγο τους ασθενείς με ινοκυστική νόσο, διευκολύνει την προσκόλλησή της στα επιθήλια του αναπνευστικού. Πρέπει όμως να ληφθεί

Λοιμώξεις από Pseudomonas aeruginosa

υπόψη ότι η προ­σκολλητικότητα μπορεί να είναι και αυτή «καιροσκοπική» δηλαδή να είναι αποτέλεσμα προηγηθείσας βλάβης στα επιθηλιακά κύτταρα π.χ. του αναπνευστικού που προκαλεί ο ενδοτραχειακός σωλήνας. (ii) Στη βλεννώδη εξωπολυσακχαρίδη που παράγουν τα βλεννώδη στελέχη της Ρ. aerugi­nosa η οποία αποτελεί από κοινού με τα ινίδια των μη βλεννωδών στελεχών, προσκολλησίνες για τα επιθηλιακά κύτταρα της ­τραχείας και την τραχειοβρογχική βλέν­νη. Σημειωτέον ότι έχουν απομονωθεί δύο ακόμη προσκολλησίνες όπως και το εξωένζυμο S που χρησιμεύουν για την προσκόλληση των ψευδομονάδων στα γλυκοσφινγκολιπίδια των κυττάρων του ανα­πνευστικού. Επιπλέον η βλεννώδης εξω­πολυσακχαρίδη αποτελεί ένα είδος κάψας που αναφέρεται ως «γλυκάλυκας» και αποτελείται από μανουρονικό και γλυκουρονικό οξύ και η οποία από κοινού με το μικροοργανισμό αποτελούν το αποκαλούμενο «biofilm» (βιομεμβράνη). Η κάψα αυτή προστατεύει την ψευδομονάδα από τους μηχανισμούς άμυνας του ξενιστή όπως τη φαγοκυττάρωση, τα αντι­σώματα, το συμπλήρωμα και το κροσσωτό επιθήλιο που απάγει τους τυχόν εισβολής. Είναι ενδιαφέρον ότι η βλεννώδης κάψα εμποδίζει επιπλέον την οψωνινοποίηση των ψευδομονάδων ενώ παρεμποδίζει και τη βακτηριοκτόνο ικανότητα διαφόρων αντιβιοτικών. (iii) Στην παραγωγή εξωκυτταρίων πρωτεασών όπως η ελαστάση και η αλκαλική πρωτεάση, οι οποίες προσδίδουν στην Ρ. aeruginosa μεγαλύτερη λοιμογόνο δύ­ναμη που εκφράζεται με την καταστροφή των ιστών και τις ­επεκτατικές ικανότητες των ψευδομονάδων στους ιστούς. Οι δύο αυτές πρωτεάσες προκαλούν νεκρώσεις στο δέρμα, τον πνεύμονα και τον κερατοειδή, ενώ ειδικότερα η ελαστάση είναι υ­πεύθυνη για την πρόκληση ενδοκυψελιδικών αιμορραγιών, καταστροφής της φιμπρονεκτίνης και των υποδοχέων της, διαταραχές της κινητικό-

979

τητας των βλεφαρίδων των αναπνευστικών επιθηλίων, αύξηση της διαπερατότητας των επιθηλίων του πνεύμονα λόγω καταστροφής των μονοκυτταρίων συνδεσμώσεων, όπως και για την καταστροφή του ελαστικού χιτώνα των αγγείων που οδηγεί στο χαρακτηριστικό γαγγραινώδες έκθυμα. Η Ρ. aeruginosa παράγει ­επιπλέον δύο αιμολυσίνες (φωσφολιπάση C και ραμνολιπίδιο). Συμβάλλουν και αυτές στην ιστική εισβολή καταστρέφοντας τη φωσφατιδυλοχολίνη των «surfactants» (επιφανειοδραστικός παράγοντας) των κυψελίδων, οδη­γώντας σε ατελεκτασία, ενώ συγχρόνως επάγουν την παραγωγή του αραχιδονικού οξέος και της ιντερλευκίνης-8 από τα μονο­κύτταρα, και αναστέλλουν τη λειτουργία του κροσσωτού επιθηλίου του πνεύμονα. Παρόμοια είναι και η δράση της πυοκυανίνης που ανευρίσκεται στα πτύελα των ασθενών με ινοκυστική νόσο και βρογχεκτασίες οι οποίοι είναι χρονίως αποι­κισμένοι με στελέχη ψευδομονάδος και η οποία επιπλέον είναι υπεύθυνη για τη γένεση ριζών υδροξυλίου που καταστρέφουν τα ενδοθήλια. Τα ανωτέρω επιτείνονται και από το γεγονός ότι η Ρ. aeruginosa όταν εισέλθει στο αίμα είναι ανθεκτική στη βακτηριοκτόνο ικανότητα του ορού και η κάθαρσή της απαιτεί ειδικά IgG αντισώματα, ανέπαφο το σύστημα του συμπληρώματος και επαρκή αριθμό λειτουργικών πολυμορφοπυρήνων. Εκτός από τις ενδοτοξίνες που παράγουν οι ψευδομονάδες όπως και όλοι οι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί, και οι ­οποίες ενοχοποιούνται κατά κύριο λόγο για την πρόκληση της σήψεως και του σηπτικού συνδρόμου, πρέπει να αναφερθεί και η παραγωγή από πολλά στελέχη της «εξωτοξίνης Α», εξωκυτταρίου ενζύμου με ικανότητες αναστολής της πρωτεϊνοσυνθέσεως από τα θηλαστικά με μηχανισμό ίδιο ακριβώς με εκείνο της διφθεριτικής τοξίνης. Ψευδομονάδες που παράγουν εξωτοξίνη Α

980

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

είναι περισσότερο λοιμογόνες διότι η παραγωγή της συντελεί τόσο στην εκδήλωση τοπικής νόσου όσο και συστηματικής, ενώ συγχρόνως προκαλεί ανοσοκαταστολή μέσω διαταραχών της λειτουργίας των Β και T λεμφοκυττάρων. Είναι τέλος χαρακτηριστικό ότι η παρουσία αντισωμάτων έναντι της εξωτοξίνης Α στο αίμα ασθενών κατά την έναρξη της ψευδομοναδικής σήψεως συνδέεται με μεγαλύτερα ποσοστά επιβιώσεως.

ο οποίος δημιουργεί και τα μεγαλύτερα θεραπευτικά προβλήματα. Όσον αφορά τους μηχανισμούς αντοχής στα διάφορα αντιβιοτικά φαίνεται από ελληνικές μελέτες ότι πολλοί μηχανισμοί συνυπάρχουν στα πολυανθεκτι­κά στελέχη, ενώ έχουν περιγραφεί για πρώτη φορά και νέα ένζυμα (βλέπε Κεφάλαια 1.IV και 1.V).

Μηχανισμοί αντοχής στα αντιβιοτικά

Μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα

Τα ποσοστά αντοχής στελεχών Ρ. aerugi­ nosa που απομονώθηκαν από νοσηλευόμενους ασθενείς με βακτηριαιμία σε ελληνικά νοσοκομεία, το α΄ εξάμηνο του 2004 περιγράφονται στον Πίνακα 39.1. Τα ποσοστά αυτά είναι εξαιρετικά υψηλά παρόμοια ή υψηλότερα εκείνων των άλλων Μεσογεια­κών χωρών της Ευρώπης όπως και του Βελ­γίου, χώρες στις οποίες η Ρ. aeruginosa αποτελεί τον περισσότερο ανθεκτικό νοσο­κομειακό μικροοργανισμό

Προσβάλλει κυρίως τις φυσικές ­βαλβίδες των χρηστών ενδοφλεβίων ουσιών όπως και τις προσθετικές βαλβίδες (βλέπε Κεφά­ λαιο 28.Ι). Περισσότερο από το 90% των πε­ριπτώσεων ενδοκαρδίτιδας αναφέρονται σε χρήστες ενδοφλεβίων ουσιών. Πηγή των ψευδομονάδων αποτελεί κυρίως το νερόδιαλύτης που χρησιμοποιούν. Εντούτοις σε ορισμένες μελέτες υποστηρίζεται συσχέτιση της ψευδομοναδικής ενδοκαρδίτιδας με την IV χρήση πενταζοσίνης και τρι­πε­λεναμίνης

Κλινικές εικόνες και θεραπευτικά σχήματα

Πίνακας 39.1. Αποτελέσματα αντοχής στελεχών Pseudomonas aeruginosa που απομονώθηκαν σε αιμοκαλλιέργειες ασθενών από 34 τριτοβάθμια ελληνικά νοσοκομεία (WHONET ΕΛΛΑΣ: ΙανουάριοςΙούνιος 2004) Ποσοστά αντοχής Είδος αντιμικροβιακού Τικαρκιλλίνη/κλαβουλανικό οξύ Πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη Κεφταζιντίμη Κεφεπίμη Αζτρεονάμη Ιμιπενέμη Μεροπενέμη Αμικασίνη Γενταμικίνη Τομπραμυκίνη Νετιλμικίνη Σιπροφλοξασίνη

Παθολογικά τμήματα

Χειρουργικά τμήματα

ΜΕΘ

37% 24% 39% 39% 48% 33% 38% 40% 46% 46% 41% 48%

32% 6% 25% 28% 33% 38% 20% 31% 37% 33% 25% 35%

62% 36% 64% 69% 71% 63% 75% 59% 75% 68% 57% 70%

Λοιμώξεις από Pseudomonas aeruginosa

(«Τ’s and blues») παρά με την ίδια την ηρωίνη. Πιθανόν η συχνότερη χρήση τους, η έλλειψη βρασμένου νερού και η εκλε­κτική επιβίωση της Ρ. aeruginosa στις ουσίες αυτές, αποτελούν παράγοντες που ευνοούν τις συσχετίσεις. Η ενδοκαρδίτιδα προκαλείται είτε με άμεση προσβολή από την αιματική ροή είτε μέσω υπενδοθηλιακών βλαβών που προκαλούν στις βαλβίδες ξένες ουσίες που νοθεύουν την ηρωίνη, προκαλώντας τελικά ίνωση στα πέταλα των βαλβίδων ή ακόμη και στο τοιχωματικό ενδοκάρδιο. Πρέπει όμως να αναφερθεί ότι η Ρ. aeruginosa «φιλεί» επιπλέον το ανθρώπινο ενδοκάρδιο, κοινό χαρακτηριστικό της με τον Staphylococcus aureus και τους πρα­ σινίζοντες στρεπτοκόκκους. Σύμφωνα με τα ανωτέρω, η συχνότερη προσβολή της τριγλώχινας είναι αναμενόμενη (70% των περιπτώσεων). Εντούτοις η κλινική εικόνα της προσβολής της είναι υποξεία έναντι της κεραυνοβόλου εικόνας όταν προσβληθούν η αορτή και η μιτροειδής ενώ είναι συχνή η προσβολή δύο ή περισσοτέρων βαλβίδων. Ο ­πυρετός αποτελεί κοινή κλινική έκφραση, αλλά είναι χαρακτηριστικό ότι παρόλο ότι υποχωρεί με τη θεραπεία, οι ­αιμοκαλλιέργειες παραμένουν θετικές. Η παρουσία παθολογικού φυσήματος είναι κατά κανόνα παρούσα στην εισαγωγή του ασθενούς στο νοσοκομείο, ενώ επί προσβολής της τριγλώχινας προβάλλει η εικόνα των σηπτικών πνευμονικών εμβόλων. Επί ενδοκαρδίτιδας των αριστερών κοιλοτήτων παρατηρείται συχνά μη ανατασσομένη καρδιακή ανεπάρκεια, αποστήματα του βαλβιδικού δακτυλίου, μεγάλα αρτηριακά έμβολα όπως και σημαντικές διαταραχές της αγω­γής. Τόσο σε προσβολή των δεξιών όσο και των αριστερών κοιλοτήτων ανευρίσκο­νται συχνά εκδηλώσεις από το δέρμα ό­πως βλάβες Janeway, οζίδια Osler και γαγ­γραινώδες έκθυμα. Η διάγνωση της ψευδομοναδικής ενδοκαρδίτιδας βασίζεται

981

στα κριτήρια κατά Dukes (βλέπε Κεφάλαιο 28.Ι). Η αντιμικροβιακή θεραπεία της ενδοκαρ­ δίτιδος από Ρ. aeruginosa πρέπει να είναι επιθετική. Δίδεται ο συνδυασμός αντι­ψευ­ δομοναδικής β-­λακτάμης (π.χ. τικαρκιλλίνη, πιπερακιλλίνη, κεφταζιντίμη) και αμινογλυκοσίδης (κατά προτίμηση τομπραμυκίνη) στις μέγιστες επιτρεπόμενες δόσεις και επί έξι εβδομάδες με συχνή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας και των επιπέδων της χορηγουμένης αμινογλυκοσίδης στο αίμα ώστε να επιτυγχάνονται στάθμες τουλάχιστο 10 φορές υπεράνω της MBC του απομονωθέντος στελέχους. Εάν πρόκειται για ενδοκαρδίτιδα της τριγλώχινας, και εφόσον εμμένει η βακτηριαιμία πέραν των δύο εβδομάδων ή μετά από αγωγή έξι εβδομάδων σε χρήστες ουσιών, ενδείκνυται η χειρουργική αφαίρεση της βαλβίδας χωρίς αντικατάστασή της. Εάν κατά την επέμ­βαση διαπιστωθεί προσβολή και της πνευμονικής, τότε επιβάλλεται και αυτής η αφαίρεση χωρίς να αντικατασταθεί. Κατά κανόνα, με κατάλληλη φαρμακευτική υποστήριξη οι ασθενείς, παρά την απουσία των βαλβίδων, είναι αιμοδυναμικά σταθεροί. Αντιθέτως σε ασθενείς που δεν είναι χρήστες IV ουσιών, όπως και σε χρήστες που εμφανίζουν μη αναστρέψιμη αιμοδυναμική αστάθεια, επιβάλλεται τοποθέτηση τεχνητής τριγλώχινας μετά 6-8 μήνες από την αφαίρεσή της. Αντιθέτως επί προσβολής των αριστερών κοιλοτήτων, τόσο η συχνή έλλειψη απαντήσεως στη ­θεραπεία, όσο και η συχνή αιμοδυναμική αστάθεια, επιβάλλουν ταχεία χειρουργική αντικατάσταση της προσβληθείσας βαλβίδας υπό αντι­ μικροβιακή κάλυψη. Διευκρινίζεται ότι στην τελευταία περίπτωση μετά την αφαί­ρεση της βαλβίδας, νέος χρόνος μηδέν για την έναρξη της αντιμικροβιακής θεραπείας είναι η χειρουργική επέμβαση ώστε ανεξαρτήτως των προεγχειρητικών ημερών ­θε­ρα­πείας να

982

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

απαιτούνται έξι ακό­μη εβδομάδες αντιψευδομοναδικών αντιβιοτικών. Η εμπειρία με χορήγηση καρβαπενεμών, αζτρεονάμης ή σιπροφλοξασίνης είναι μικρή, παρά τα φαρμακοκινητικά πλεονεκτή­ ματα και την έλλειψη τοξικότητας της τελευταίας, η οποία πιθανόν θα μπορούσε να αντικαταστήσει την αμινογλυκοσίδη, στο συνδυασμό με την αντιψευδομοναδική β-λακτάμη. Η πρόγνωση της ενδοκαρδίτιδας από Ρ. aeruginosa είναι πτωχή και συνδέεται με καθυστέρηση στην έναρξη της θεραπείας, ηλικία >30 ετών, προσβολή των αριστερών κοιλοτήτων, εμμονή του πυρετού πέραν των δύο εβδομάδων παρά την ορθολογική αντιμικροβιακή θεραπεία, τοιχωματική ενδοκαρδίτιδα, παρουσία συστηματικών εμβολών και μεικτές λοιμώξεις σε χρήστες τόσο από Ρ. aeruginosa όσο και S. aureus. Η επιτυχία της θε­ραπευτικής αγωγής επί προσβολής της τριγλώχινας (με ή χωρίς αφαίρεση της βαλβίδας) ανέρχεται σε 80%, έναντι του 11% με μόνη την αντιμικροβιακή θεραπεία σε προσβολή των αριστερών κοιλοτήτων. Εντούτοις και στην τελευταία περίπτωση η ­έγκαιρη και πρώιμη αντικατάσταση της βαλβίδας με τη συνοδό αρωγή της σωστής αντιμικροβιακής αγωγής ­συνοδεύεται από επιτυχή θεραπευτική ανταπόκριση στο 75% των προσβληθέντων. Πρέπει τέλος να επισημανθεί ότι πριν την καρδιοχειρουργική επέμβαση επιβάλλεται o έλεγχος με CT για την τυχόν παρουσία αποστημάτων στο σπλήνα. Εάν αποβεί θετικός πρέπει να προηγηθεί η σπληνεκτομή της χειρουργικής αντικαταστάσεως της βαλβίδας. Λοιμώξεις του αναπνευστικού Παρατηρούνται κατά κανόνα σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς ή ασθενείς με διαταραχές των μηχανισμών αμύνης του πνεύμονα. Έκθεση στο νοσοκομειακό περι-

βάλλον και ιδιαίτερα των ΜΕΘ, η χρησιμοποίηση μηχανικής αναπνοής και η προη­γηθείσα αγωγή με ευρέος φάσματος αντιβιοτικά, αποτελούν τους κυριοτέρους πα­ράγοντες κινδύνου. Φαίνεται ότι χρόνιες λοιμώξεις του πνεύμονα από Ρ. ae­ru­ginosa συνδέονται με υποκείμενες ­βρογ­χεκτασίες, ώστε να θεωρείται πιθανόν ότι η τελευταία είναι το αποτέλεσμα της πρώτης, ενώ επιπλέον άτομα με ινοκυστική νόσο πάσχουν από συνεχή χρονία ψευδομοναδική λοίμωξη των πνευμόνων. Η πρωτοπαθής ή μη βακτηριαιμική πνευμονία είναι αποτέλεσμα εισροφήσεως των ψευδομονάδων από προηγηθέντα ­αποικισμό του ανωτέρου αναπνευστικού ή από άμεση νεφελοποίηση και είσοδο των ψευδομονάδων στο κατώτερο αναπνευστικό διασωληνωμένων και υπό μηχανικό αερισμό ασθενών της ΜΕΘ. Η πνευμονία είναι συνήθως κεραυνοβόλος και θανατηφόρα και χαρακτη­ρίζεται από την εμφάνιση πυρετού με ρίγος, σοβαρή δύσπνοια, βήχα με συνοδό πυώδη απόχρεμψη, κυάνωση, διανοητική σύγχυση και συστηματική τοξικότητα. Η απλή ακτινογραφία των πνευμόνων αποκαλύπτει διάχυτες αμφοτερόπλευρες βρογχοπνευμονικές εστίες που υπενθυμίζουν σταφυλοκοκκική πνευμονία, εικόνα που όμως δεν παρατηρείται σε πνευμονίες από άλλους Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς. Η βακτηριακή πνευμονία από Ρ. aerugi­ nosa παρατηρείται σε ουδετεροπενικούς ασθενείς ως αποτέλεσμα της αντινεοπλασματικής αγωγής όπως και σε ασθενείς με AIDS. Η παθογένεια της εισόδου των μικροβίων ενώ δεν διαφέρει ­εκείνης της μη βακτηριαιμικής πνευμονίας, εντούτοις η εισβολή των ψευδομονάδων στο αίμα έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό χαρακτηριστικών πνευμονικών βλαβών οι ­οποίες διακρίνονται σε δύο τύπους. Ο πρώτος αποτελείται από πτωχά διαφοριζόμενους όζους, συχνά υπό

Λοιμώξεις από Pseudomonas aeruginosa

τον υπεζωκότα και με μικρή κεντρική νέκρωση. Μικροσκοπικά οι βλάβες εντοπίζονται πέριξ μικρού και μέσου μεγέθους πνευμονικών αρτηριών και χαρακτηρίζονται από την παρουσία ενδοκυψελιδικών αιμορραγιών και νεκρώσεως των κυψελίδων χωρίς την παρουσία φλεγμονωδών κυττάρων. Στο δεύτερο τύπο που διαφέρει ουσιαστικά από τον πρώτο, παρατηρούνται όζοι διαμέτρου έως και 1.5 cm οι περισσότεροι από τους οποίους αποτελούν αποστήματα σε έδαφος νεκρωμένου πνευμονικού παρεγχύματος με συνοδό νέκρωση και διήθηση του τοιχώματος των μικρών αρτηριών και φλεβών από τους μικροοργανισμούς ώστε κατ’ ουσίαν να αποτελούν το αντίστοιχο πνευμονικό γαγγραινώδες έκθυμα όπως το τελευταίο παρατηρείται κλασσικά στο δέρμα των ασθενών με ψευδομοναδική βακτηριαιμία. Η βακτηριαιμική πνευμονία είναι και αυτή κεραυνοβόλα και οδηγεί στο θάνατο εντός 3-4 ημερών. Η ακτινολογική εικόνα εξελίσσεται ταχέως από εκείνη της συμφορήσεως της πνευμονικής κυκλοφορίας σε εικόνα πνευμονικού οιδήματος (που απαιτεί δ.δ. από το καρδιακό πνευμονικό οίδημα) και τέλος σε νεκρωτική βρογχοπνευμονία. Η θεραπευτική αγωγή επιβάλλει τον IV συνδυασμό δύο αντιμικροβιακών, διαφορε­ τικών ομάδων, με αντιψευδομοναδική δραστικότητα. Φαίνεται ότι η ενδοτραχειακή ή με τη βοήθεια νεφελοποιητή χορήγηση κε­ φταζιντίμης ή τομπραμυκίνης, αυξάνοντας τα επίπεδα των αντιβιοτικών στις βρογχικές εκκρίσεις, αλλά πάντοτε σε συνδυασμό με την αντίστοιχη συστηματική αντι­μικροβιακή αγω­γή, συνοδεύεται από συχνότερη εκρίζωση της ψευδομονάδος από τα πτύελα αλλά όχι καλύτερο κλινικό αποτέλεσμα. Σε άτομα με ινοκυστική νόσο οι λοιμώξεις με βλεννώδη στελέχη Ρ. aeruginosa εμφανίζουν αυξημένη επίπτωση με την άνοδο της ηλικίας, από 21% σε άτομα νεώτερα του έτους, σε >80% σε αυτούς με ηλικία ≥26

983

ετών. Ενώ είναι γεγονός ότι οι λοιμώξεις είναι αποτέλεσμα της υποκειμένης γενετικής διαταραχής, εντούτοις η παρουσία της Ρ. aeruginosa είναι κριτικής σημασίας για την εξέλιξη των βλαβών στον πνεύμονα. Παρόλο ότι δεν έχει διευκρινισθεί εάν τα βλεννώδη έμβολα στους βρόγχους προηγούνται των λοιμώξεων ή αντιθέτως, η απόφραξη των αεροφόρων οδών αρχίζει με βρογχιολίτιδα ως συνέπεια αποφράξεως από φλεγμονώδες εξίδρωμα που επιπλέκεται με λοίμωξη, η οποία επιτείνει περαιτέρω την απόφραξη, οδηγώντας τελικά σε χρονία διαπύηση με τελικό αποτέλεσμα τις βρογχεκτασίες, την ατελεκτασία και τελικώς τις ινωτικές βλάβες, την πνευμονική υπέρ­ταση και την πνευμονική καρδία. Στα αρχικά στάδια οι ασθενείς εμφανίζουν συχνά ­επεισόδια λοιμώξεων του αναπνευ­στικού τύπου οξείας βρογχίτιδας ή πνευμονίες που εγκαταλείπουν εμμένοντα βήχα. Τελικώς ο παραγωγικός βήχας γίνεται μόνιμος με προσθήκη χαμηλού πυρετού στις παροξύνσεις ενώ ο υψηλός πυρετός είναι ασυνήθης. Είναι ενδιαφέρον ότι η πρώτη απομόνωση των ψευδομονάδων ακολουθεί θεραπεία για επίμονη σταφυλοκοκκική λοίμωξη. Παρόλο ότι η εκρίζωση των ψευδομονάδων είναι αδύνατη, εντούτοις η σύγχρονη αντιμικροβιακή θεραπευτική προσέγγιση έχει βελτιώσει ιδιαιτέρως την επιβίωση των ασθενών με ινοκυστική νόσο. Η έγκαιρη διάγνωση της λοιμώξεως και η έγκαιρη επιθετική θεραπεία ­έχουν κριτική σημασία τόσο για την πρόληψη όσο και την αναβολή της εγκαταστάσεως των μονίμων πνευμονικών βλαβών. Είναι γεγονός ότι η διαχρονική αύξηση του αριθμού των αντιψευδομοναδικών αντιμικροβιακών συνετέλεσε σημαντικά στην πρόγνωση και την επιβίωση των ασθενών αυτών. Συγχρόνως η διαπίστωση ότι η σιπροφλοξασίνη, αντιψευδομοναδικό φάρμακο με δυνατότητα χορηγήσεως και από το στόμα, ήταν δυνατό να δοθεί ακόμη

984

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

και στα παιδιά χωρίς φόβο για εκδήλωση τοξικότητας από τους χόνδρους και τις αρθρώσεις, έδωσε νέα θεραπευτική ώθηση. Ο κλινικός ιατρός όμως πρέπει να γνωρίζει ότι τα αντιβιοτικά, γενικώς, εμφανίζουν αλλαγές φαρμακοκινητικής σε άτομα με ινοκυστική νόσο λόγω αυξήσεως της σωληναριακής τους επαναρροφήσεως και ­αυξήσεως της εξωνεφρικής καθάρσεως. Το γεγονός αυτό για τις αμινογλυκοσίδες και τις β-λακτάμες επιβάλλει τη χορήγηση μεγαλυτέρων δόσεων από τις συνήθεις και μικρότερο χρονικό διάστημα μεταξύ των δόσεων όπως και τακτική μέτρηση των επιπέδων των αμινογλυκοσιδών στο αίμα. Είναι γεγονός ότι η Ρ. ae­ruginosa είναι αδύνατο να εκριζωθεί και γιαυτό ελοχεύει πάντοτε ο κίνδυνος της επικρατήσεως πολυανθεκτικών στελεχών στα αντιβιοτικά. Με το σκεπτικό αυτό έχει επιχειρηθεί νέα προσέγγιση του προβλήματος που αφορά την προσπάθεια να μελετηθεί η σημασία της αντιμικροβιακής προφυλάξεως όπως και της χρονίας καταστολής των λοιμώξεων από Ρ. aeru­ginosa. Η αληθής προφύλαξη ώστε να μην αποικιστούν οι ασθενείς με Ρ. aeruginosa δεν έχει ακόμη μελετηθεί επαρκώς ενώ η κατασταλτική θεραπεία, δηλαδή η συνεχής χρονία χορήγηση αντιβιοτικών ώστε να προληφθούν οι παροξύνσεις της νόσου, δεν έχει αποδειχθεί με βεβαιότητα ως αποτελεσματική. Προσφάτως πρωτόκολλα που φαίνονται υποσχόμενα αφορούν: (i) Τη διαλείπουσα θεραπεία των ασθενών με χρονία λοίμωξη από ψευδομονάδα τρεις με τέσσερις φορές το χρόνο ανεξαρτήτως παροξύνσεων της λοιμώξεως. Είναι πιθανόν ότι στην τακτική αυτή θα πρέπει να αποδοθεί η μείωση της θνητότητας τουλάχιστο για τη Δανία όπου έχει εφαρμοσθεί. (ii) Την ­προσπάθεια να αποφευχθεί ο χρόνιος ­αποικισμός με ψευδομονάδα, σε ασθενείς που εμφανίζεται περιοδικά o μικροοργανισμός αυτός στις «καλλιέργειες ρουτίνας» των πτυέλων

α­σχέτως παροξύνσεων της νόσου. Έχει χορηγηθεί ο συνδυασμός σιπροφλοξασίνης από του στόματος και νεφελοποιημένης κολιμυκίνης δις ημερησίως επί τρεις εβδο­ μάδες με σχετικώς καλά αποτελέσματα. (iii) Τη διαλείπουσα χορήγηση νεφελοποιη­ μένων αντιβιοτικών σε κύκλους 28 ημερών, με ενδιάμεση διακοπή 4 εβδο­μάδων εφόσον υπάρχει εγκατεστημένη μόνιμη χρο­νία λοίμωξη των πνευμόνων από Ρ. aeru­ginosa. Έχουν δοθεί συνδυασμοί αμινογλυκοσίδης και αντιψευδομοναδικών πενικιλλινών, μονοθεραπεία με κεφταζιντίμη, όπως και νεφελοποιημένη αμι­νο­γλυ­κοσίδη συνοδευομένη από κινολόνη ΡΟ. H ­τακτική αυτή κατέληξε όχι μόνον σε μείωση των συμπτωμάτων αλλά και σε βελτίωση της πνευμονικής λειτουργίας, σε ελάττωση των ημερών νοσηλείας και σε μείωση του αριθμού των ψευδομονάδων στα πτύελα, χωρίς ανεπιθύμητες ­ενέργειες και ανάπτυξη αντοχής των ­ψευδομονάδων στα χορηγηθέντα με νεφελοποιητή αντιβιοτικά. (iv) Τη χρόνια χορήγηση μικρών δόσεων κλαριθρομυκίνης (250 mg/24ωρο) η οποία βασίζεται στην αναστολή της πρωτεϊνοσυνθέσεως του βλεννώδους πολυσακχαριδικού περιβλήματος και κατά συνέπεια του «slime» που δημιουργούν οι ψευδομονάδες. Παρόλο ότι τα αποτελέ­σματα δεν έχουν ακόμη εμφανιστεί σε επίσημες δημοσιεύσεις, φαίνεται ότι μειώ­νουν τον αριθμό των παροξύνσεων ενώ συγχρόνως βελτιώνεται η ποιότητα της ζωής των ασθενών. Πρέπει τέλος να αναφερθεί η ανάγκη συνεχούς ενυδατώσεως και χορηγήσεως βλεννολυτικών ουσιών μέσω νεφελοποιητή, η χρόνια καθημερινή και ενεργητική φυσιοθεραπεία που αποσκοπεί σε θέσεις παροχετεύσεως και αύξηση της αναπνευ­ στικής επιφανείας, ενώ έχει δοκιμαστεί και η διά βρογχοσκοπίου έκπλυση ολόκληρου του πνεύμονα ή τμημάτων του, ιδιαιτέρως όταν διαπιστωθεί πλήρης απόφραξη από

Λοιμώξεις από Pseudomonas aeruginosa

βλέννη η οποία παρεμποδίζει τη θεραπεία. Η μεταμόσχευση των πνευμόνων ή πνευμόνων-καρδίας, ιδιαιτέρως σε παιδιά και νέους ενήλικες σε τελικά στάδια της νόσου, συνοδεύεται από σχετική επιτυχία εφόσον ξεπεραστεί η υψηλή περιεγχειρητική νοσηρότητα και θνητότητα. Βακτηριαιμία Παρατηρείται κυρίως σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς και κυρίως σε αιματολογικές κακοήθειες στη φάση ουδετεροπενίας, σε μεταμοσχεύσεις οργάνων, επί ανεπαρκείας ανοσοσφαιρινών, σε σοβαρά εγκαύματα και σε ασθενείς με AIDS. Επιπλέον η χορήγηση κορτικοειδών, η μακροχρόνια θεραπεία με ευρέος φάσματος αντιβιοτικά, η παρουσία κεντρικών γραμμών, οι χειρισμοί στο ουροποιητικό όπως και τα πρόωρα νεογνά, αποτελούν προδιαθεσικούς παράγοντες. Συμφώνως με δεδομένα από νοσοκομεία των ΗΠΑ, η βα­κτηριαιμία από Ρ. aeruginosa αποτελεί το 25.6% των νοσοκομειακών βακτηριαιμιών από Gramαρνητικά βακτηρίδια και το 13.6% από όλα τα επεισόδια νοσοκομειακής ­βακτηριαιμίας. Η κλινική εικόνα δεν διαφέρει από εκείνη που παρατηρείται σε οιαδήποτε σήψη από Gram-αρνητικά βα­κτηρίδια. Κύριες πύλες εισόδου της Ρ. aeru­ginosa αποτελούν το αναπνευστικό, το γαστρεντερικό (και με μηχανισμό αλλοθέ­σεως), το ουροποιητικό, τα μαλακά μόρια και οι ενδοφλέβιοι καθετήρες. Παθογνωμονική είναι η εικόνα των δερματικών βλαβών που προκαλεί η ψευδομονάδα, δηλαδή το γαγγραινώδες έκθυμα. Αφο­ρά σε φυσαλίδες που ταχέως υφίστανται αιμορραγία, νέκρωση και εξέλκωση. Περιβάλλονται από ερυθηματώδη όχθο και στερούνται πυώδους υλικού. Ιστολογικά παρατηρείται μικροβιακή διήθηση των μικρών αρ­τηριών και φλεβών χωρίς φλεγμονώδη αντί­δραση ενώ από τις βλάβες καλλιεργεί-

985

ται η ψευδομονάδα. Συνήθως εμφανίζεται στις «φυσιολογικώς υγρές» περιοχές του δέρματος όπως είναι το περίνεο, το όσχεο, οι γλουτοί και οι μασχάλες αλλά και στους βλεννογόνους του στόματος, τη σκληρά και μαλθακή υπερώα, τα ούλα και τη γλώσσα. Σπανιότερα προκαλείται από την αερομονάδα ή και μύκητες του γένους της Candida. Η υψηλότερη θνητότητα που έχει παρατηρηθεί στη ψευδομοναδική βακτηριαιμία δεν έχει διευκρινισθεί αν πρέπει να αποδοθεί στον ίδιο το μικροοργανισμό ή τα υποκείμενα συνυπάρχοντα νοσήματα. Η θεραπεία ευάλωτων ασθενών υπό­ πτων για ψευδομοναδική βακτηριαιμία και σήψη όπως και όταν έχει απομονωθεί η Ρ. ae­ruginosa, απαιτεί χορήγηση του συνδυασμού μιας αντιψευδομοναδικής β-λα­ κτάμης με μία αμινογλυκοσίδη. Το είδος των τελευταίων αντιβιοτικών ως εμπειρι­κής αγω­γής επί πυρετού αγνώστου αιτιο­λογίας σε ουδετεροπενικούς ασθενείς πρέ­­πει να βασίζεται σε γνώση της επιδημιολογίας κάθε νοσοκομείου. H μονοθεραπεία με την κεφταζιντίμη ή μια καρβαπενέμη, αποτελεί σήμερα πραγματικότητα (βλέπε Κεφάλαιο 34.Ι), εντούτοις σε σοβαρή κλινική εικόνα και σοβαρή ουδετεροπενία (<100/mm3) πιθανόν να είναι προτιμότερος ο συνδυασμός με μία αμινο­γλυκοσίδη τουλάχιστον τις 3-5 πρώτες ημέρες της θεραπείας. Λοιμώξεις οστών και αρθρώσεων Είναι αποτέλεσμα αιματογενούς διασποράς σε χρήστες IV ουσιών ή μετά από λοιμώξεις του ουροποιητικού ή κατά συνέχεια ιστού μετά από διατιτραίνοντα τραύματα και λοιμώξεις των μαλακών μορίων, όπως και χειρουργικές επεμβάσεις. Είναι ιδιαιτέρως συχνή στα παιδιά μετά από τραυματισμούς του πέλματος με νύσσοντα όργανα όπως και σε νεαρά άτομα που φορούν την ώρα του τραυματισμού υποδήματα αντι-

986

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σφαιρίσεως, στις σόλες των οποίων έχει απομονωθεί η Ρ. aeruginosa. H προσβολή των φαλάγγων, των μεταταρ­σ ίων, των μεταταρσιοφαλαγγικών αρθρώσεων, των οστών του ταρσού και της πτέρνας είναι χαρακτηριστική και ενδει­κτική της ειδικής προτιμήσεως της ψευδομονάδος να προκαλεί οστεοχονδρίτιδα διότι φιλεί το χόνδρινο ιστό. Η στερνοκλειδική και η ιερολαγόνιος άρθρωση, η ηβική σύμφυση και οι σπόνδυλοι προσβάλλονται κατά κανόνα στους χρήστες IV ουσιών, ενώ παρατηρείται συχνά προσβολή στα οστά των κάτω άκρων ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη και αγγειακή ανεπάρκεια επιπλέκοντας και το διαβητικό πόδι. Επιπλέον αποτελεί επιπλοκή μετά από χειρουργικές επεμβάσεις ανατάξεως επιπεπλεγμένων και συντριπτικών καταγμάτων των μακρών ο­στών των κάτω άκρων, με την τοποθέτηση ύλων και μεταλλικών πλακών. Η ψευδομοναδική οστεομυελίτιδα του στέρνου αποτελεί επιπλοκή στερνοτομής για παρακαμπτήριο επέμβαση των στεφανιαίων, ενώ η προσβολή των οσφυοϊερών σπονδύλων επιπλέκει ουρολοιμώξεις και χειρισμούς ή χειρουργικές επεμβάσεις στο ουροποιογεννητικό σύστημα. Η παρουσία του φλεβικού πλέγματος του Batson που αφορά αναστομώσεις φλεβικών αγγείων μεταξύ της πυέλου και της σπονδυλικής στήλης, διευκολύνει τη διασπορά των ψευδομονάδων από το ουροποιητικό στους σπονδύλους. Αντιθέτως η προσβολή των αυχενικών σπονδύλων παρατηρείται συνήθως σε χρήστες IV ουσιών. Είναι γενικώς αποδεκτό ότι η κλινική εικόνα είναι ηπία, εξελίσσεται βραδέως και είναι ύπουλη, διαφέροντας από τη θορυβώδη εμπύρετη εικόνα που προκαλούν οι χρυσίζοντες σταφυλόκοκκοι. Η διάγνωση τίθεται με MRI, ­καλλιέργειες αξιοπίστων κλειστών βιοψιών (ενώ οι καλλιέργειες του συριγγώδους πόρου δεν έχουν την ίδια αξιοπιστία) όπως και ειδικό σπινθη-

ρογραφικό έλεγχο (βλέπε ­Κεφάλαιο 30). Η θεραπεία με αμινογλυκοσίδες και αντιψευδομοναδικές β-λακτάμες είναι μειο­νεκτική λόγω της πτωχής φαρμακοκι­νη­τικής των πρώτων στον οστίτη ιστό και της μειωμένης in vivo δραστικότητας των β-λακταμών έναντι βραδέως πολλαπλασιαζομένων μικροοργανισμών, όπως παρατηρείται γενικά στην οστεομυελίτιδα. Η σιπροφλοξασίνη, λόγω της εντόνου αντι­ψευδομοναδικής της δραστικότητας, της εκλεκτικής συγκεντρώσεως στον οστίτη ιστό και της δυνατότητας ενδοφλεβίου και ΡΟ χορηγήσεως, αποτελεί το αντιμικροβιακό επιλογής πάντοτε σε συνδυασμό με χειρουργική αφαίρεση τυχόν νεκρωμάτων και ξένων σωμάτων. Η διάρκεια της θεραπείας κυμαίνεται μεταξύ 6 και 12 μηνών κατά περίπτωση (βλέπε Κεφάλαιο 30). Λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων Είναι δυνατόν να αποτελούν πρωτοπαθείς ή μεταστατικές λοιμώξεις και να είναι εντοπισμένες ή διάχυτες. Κοινοί προδιαθεσικοί παράγοντες αποτελούν (i) ρωγμές ή τραυματισμοί του δέρματος συνεπεία εγκαυμάτων, ατόνων ελκών, παρου­σίας υγρών συνθηκών όπως ­παρατηρείται στο περίνεο, υπό τα σπάργανα στα νεο­­γέννητα, στους άκρους πόδες των στρα­­­τευμένων, στα ώτα και το δέρμα των κολυμβητών σε δεξαμενές, (ii) και η ουδετεροπενία, η προωρότητα των νεογεννήτων, η αφαίρεση του τριχωτού των κάτω άκρων και το AIDS. Η παθογένεια και η κλινική εικόνα είναι παρόμοιες με εκείνες της ψευδομοναδικής βακτηριαιμίας. Οι δερ­ ματικές βλάβες είναι ποικίλες και ­αφορούν υποδόριους όζους, εν τω βάθει αποστήμα­ τα, κυτταρίτιδα, φυσαλίδες, πομφυλόγες, φλύκταινες και νεκρωτικές βλάβες όπως και το τυπικό γαγγραινώδες έκθυμα. Η Ρ. aeruginosa έχει αναγνωρισθεί επιπλέον ως η αιτία διαχύτου, κνησμώδους,

Λοιμώξεις από Pseudomonas aeruginosa

ερυθηματώδους, κηλιδοβλατιδώδους και φυσαλιδο-φλυκταινώδους εξανθήματος που παρατηρείται κατά επιδημίες και συνδέεται με τη χρήση μολυσμένου ύδατος σε δεξαμενές, ζεστά λουτρά, ιαματικά με­ταλλικά ύδατα, κολυμβητήρια και δεξαμενές φυσιοθεραπείας και ­υδροθεραπείας. Μόνο σε μια διετία (1989-1990) αναφέρθηκαν στο CDC 13 επιδημίες από τις οποίες προσβλήθηκαν 400 άτομα. ­Ιδιαιτέρως η λοίμωξη των εγκαυμάτων από Ρ. aerugi­nosa επί εκτεταμένης θερμικής βλάβης (>75%) αποτελεί μια δυνητικά θανατηφόρο επιπλοκή. Η ψευδομονάδα ως αποτέλεσμα της υδροθεραπείας αποικίζει την περιοχή του εγκαύματος και πολλαπλασιάζεται ταχέως στις εγκαυματικές εσχάρες σε πυκνότητες >105 cfu/gr στον προσβεβλημένο εγκαυματικό ιστό, γεγονός που διευκολύνει την είσοδό της κάτωθεν της εσχάρας με επακόλουθο την προσβολή των υγιών ιστών, των αγγείων και τελικώς την πρόκληση βακτηριαιμίας και σήψεως. Η εμφάνιση μελανο-καφεοειδούς ή ιώδους αποχρωματισμού της εσχάρας είναι ενδεικτική λοιμώξεως από Ρ. aeruginosa και η επιβεβαίωσή της απαιτεί εκτός από την περιγραφή της εικόνας, βιοψία και ποσοτικές καλλιέργειες. Η παρουσία >105 cfu/gr στον προσβεβλημένο εγκαυματικό ιστό, όπως και η ιστολογική επιβεβαίωση της παρουσίας αγγειίτιδας, εστιακής αιμορραγίας στο όριο εσχάρας - υγιούς δέρματος και η παρουσία Gram-αρνητικών βακίλλων στο υ­γιές δέρμα, αποτελούν ενδείξεις εγκαυ­ματικής σήψεως και ενάρξεως αμέσου αντιψευδομοναδικής αντιμικροβιακής θεραπείας. Ο συνεχής χειρουργικός καθαρισμός ώστε να αφαιρούνται οι νεκρώσεις και οι ­εσχάρες είναι επιβεβλημένος όπως και η τοπική χρησιμοποίηση του αντισηπτικού «mafenide acetate» (Sulfamylon) διότι μειώ­νει τον όγκο του ψευδομοναδικού πληθυσμού. Η προληπτική χορήγηση αντιψευδομοναδικών αντιβιοτικών δεν έχει θέση στη γενική

987

θεραπεία των εγκαυμάτων. Μόνον προ του χειρουργικού καθαρισμού και με την είσοδο στην ­αναισθησία πρέπει να χο­­ρηγείται προληπτικώς για το φόβο συνεπακολούθου ψευδομοναδικής μικροβιαιμίας, μια και μόνο δόση αντιψευδομοναδικού αντιβιοτικού, η επιλογή του οποίου πρέ­πει να βασίζεται σε καλλιέργειες. Λοιμώξεις από Ρseudomonas aeruginosa σε ασθενείς με AIDS Οι ψευδομοναδικές λοιμώξεις συνδέονται χωρίς αμφιβολία με το AIDS και ιδιαι­τέρως με τα περισσότερο προωθημένα στάδια της νόσου. Όπως σε όλες τις λοιμώξεις από Ρ. aeruginosa οι ίδιοι παράγοντες κινδύνου είναι συνυπεύθυνοι αλλά σε αντίθεση με τον κανόνα, η πλειονότητα των ψευδομοναδικών λοιμώξεων προέρχονται από την κοινότητα, ενώ μερικές φορές συνδέονται με προηγηθείσα χορήγηση αντιβιοτικών και νοσηλεία στο νοσοκομείο. Παρόλο ότι δεν έχουν διαπιστωθεί ειδικές ανοσολογικές διαταραχές που προδιαθέτουν τους ασθενείς με AIDS στην απόκτηση ψευδομοναδικών λοιμώξεων, εν-τούτοις η ειδική προδιάθεση ­αποδεικνύεται από την ανάλογη μείωση της επιπτώσεώς τους μετά από επιτυχή αντιρετροϊκή αγωγή. Βακτηριαιμικές και μη λοιμώξεις από Ρ. aeruginosa έχουν περιγραφεί με συχνότερες την πνευμονία, την παραρρινοκολπίτιδα και τις λοιμώξεις δέρματος - μα­ λακών μορίων. Οι λοιμώξεις του πνεύμονα αφορούν σε λοβώδη πνευμονία που συχνά σπηλαιοποιείται, βρογχοπνευμονία, διάχυτη διάμεση προσβολή, εμπύημα, όπως και οξεία και χρονία βρογχίτιδα που καταλήγει σε βρογχεκτασίες με κλινική εικόνα που υπενθυμίζει την ινοκυστική νόσο. Η παραρρινοκολπίτιδα είναι συνήθως πανκολπίτιδα, υποτροπιάζουσα ή χρονία. Οι εκδηλώσεις από το δέρμα είναι παρό­μοιες με εκείνες των ουδετεροπενικών ασθε­νών και επιπλέον έχουν περιγραφεί αποστήματα μαστού,

988

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

παραφαρυγγικά αποστήματα, κυτταρίτιδα του κόγχου, πυομυοσίτιδα (συνήθως πολυμικροβιακή) και κακοή­θης εξωτερική ωτίτιδα χωρίς υπόστρωμα σακχαρώδους διαβήτη. Επιπλέον η βακτη­ριαι­μία από Ρ. aeruginosa δυνατόν να είναι κεραυνοβόλα ιδιαιτέρως στα παιδιά, οδηγώντας ταχέως σε σήψη και το ­θάνατο. Άλλες λοιμώξεις από Ρseudomonas aeruginosa Η Ρ. aeruginosa είναι δυνατόν να προκαλέσει λοιμώξεις του ΚΝΣ όπως μηνιγγίτιδα και εγκεφαλικά αποστήματα ως αποτέλεσμα (1) επεκτάσεως από εγγύς εστία όπως το ους, οι μαστοειδείς κυψέλες και τα παραρρίνια, (2) απευθείας εμβολιασμού στον υπαραχνοειδή χώρο ή τον εγκέφαλο μετά από τραυματισμό στο κρανίο, νευροχειρουργικούς χειρισμούς, επισκληρίδιο αναισθησία και τοποθέτηση σωλήνων παροχετεύσεως ΕΝΥ (shunt), μετατραυματικές διαρροές ΕΝΥ στη βάση του κρανίου συνήθως από τη ρίνα και διαγνωστικούς χειρισμούς όπως η οσφυονωτιαία παρακέντηση, και (3) μικροβιακής διασποράς από απομακρυσμένη εστία ψευδομοναδικής λοιμώξεως όπως το ουροποιητικό και το ενδοκάρδιο. Η κλινική εικόνα της μηνιγγίτιδας είναι οξεία που χωρίς θεραπεία οδηγεί ταχέως στο θάνατο ή χρονία υποτροπιάζουσα όπως παρατηρείται επί διαταραχών της ανατομίας της περιοχής μετά από τραυματισμούς, νευροχειρουργικούς χειρισμούς, παρουσία συσκευών παροχετεύσεως ΕΝΥ και προσθετικού υλικού που δρα ως ξένο σώμα. Η θεραπεία απαιτεί αντιβιοτικά που διέρχονται ικανοποιητικώς τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε συνδυα­ σμό με ενδοραχιαία χορήγηση γενταμικίνης (10 mg) ή τομπραμυκίνης (10 mg) ή αμικασίνης (20 mg). Η ενδορραχιαία όμως χορήγηση των αμινογλυκοσιδών απαιτεί ειδικά σκευάσματα χωρίς συντηρητικά που

δεν κυκλοφορούν στη χώρα μας. Παρόλο ότι και η ιμιπενέμη διέρχεται ικανοποιητικώς στο ΕΝΥ δεν πρέπει να χορηγείται εξαιτίας της πιθανότητας νευροτοξι­κό­τητας που εκδηλώνεται με σπασμούς (>30%). Αντιθέτως η μεροπενέμη ενώ διέρχεται και αυτή ικανοποιητικώς στο ΕΝΥ είναι ελάχιστα νευροτοξική. Η ελάχιστη διάρκεια της θεραπείας είναι οι δύο εβδομάδες συχνά όμως με βάση τα ευρήματα στο ΕΝΥ α­παιτείται πολύ πιο μακροχρόνια αγωγή. Όσον αφορά τα εγκεφαλικά α­πο­στήματα εάν είναι μικρά (<2 cm) με πτωχή οργάνωση, ανταποκρίνονται στην αντιψευδομοναδική αγωγή χωρίς ανάγκη χειρουργικής παροχετεύσεως, η οποία ό­μως είναι επιβεβλημένη σε μεγάλα αποστήματα ή επί μη ανταποκρίσεως στην αντι­­μικροβιακή θεραπεία η οποία συχνά απαιτεί διάρκεια 6 εβδομάδων και τακτική παρακολούθηση με CT ή MRI. Εξυπακούεται ότι η ­θεραπεία των ψευδομοναδικών λοιμώξεων του ΚΝΣ απαιτεί σύγχρονη αφαίρεση οιουδήποτε ξένου σώματος και νευροχειρουργική αποκατάσταση τυχόν ροής ΕΝΥ. Παρόλο ότι η Ρ. aeruginosa, σπανίως α­ποικίζει το έξω ους, εντούτοις σε τραυμα­τισμούς, άσηπτη φλεγμονή και σε ­συνθήκες υγρασίας, ο έξω ακουστικός πόρος αποι­κί­ζεται συχνά με ψευδομονάδες. Το αποκαλούμενο «ους των κολυμβητών» (swim­mer’s ears) που αποτελεί λοιμώδη εξωτερική ωτίτιδα, ανευρίσκεται συχνότερα στα υγρά, νότια κλίματα. Η θεραπεία δεν απαι­τεί συστηματικά αντιβιοτικά αλλά τοπική χρήση συνήθως γενταμικίνης με μορφή ωτικών σταγόνων ή διάλυμα 2% οξικού οξέος. Σε αντίθεση με την προηγούμενη καλοή­ θη φλεγμονή, η Ρ. aeruginosa ιδιαιτέρως σε ηλικιωμένους διαβητικούς, προκαλεί την αποκαλουμένη «κακοήθη εξωτερική ωτίτιδα», λοίμωξη που αν μείνει αδιάγνωστη και αθεράπευτη, θα οδηγήσει στο θάνατο.

Λοιμώξεις από Pseudomonas aeruginosa

Η φλεγμονή αρχίζει με τη διήθηση των ιστών μέσω των σχισμών του Santorini στη συμβολή χονδρίνης με την οστέινη μοί­ρα του έξω ακουστικού πόρου όπου δη­ μιουργούνται «τυπικά σαρκία» ορατά στην ωτοσκόπηση. Η φλεγμονή τελικώς, μετά τη διήθηση των ιστών και του χόνδρου, θα προσβάλλει και την οστέινη μοίρα του έξω ακουστικού πόρου, θα υπερπηδήσει το τύμπανο και το μέσον ους, θα διηθήσει τις μαστοειδείς κυψέλες και το κροταφικό οστούν και στη συνέχεια θα διασπαρεί στα οστά της βάσεως του κρανίου προσβάλλοντας την 7η συζυγία στο βλεννομαστοειδές τρήμα για να ακολουθήσει προβολή 9ης, 10ης, 11ης και 12ης συζυγίας, θρόμβωση των σηραγγωδών κόλπων και επέ­κ ταση στο λιθοειδές. Διά μέσου της ­βάσεως του κρανίου είναι δυνατή και η προσβολή του ετέρου λιθοειδούς όπως και των αντιστοίχων εγκεφαλικών συζυγιών. Στη φυσική εξέταση συχνά ανευρίσκεται φλεγμονή του πτερυγίου, της οπισθογναθιαίας πε­­ριοχής και της μαστοειδούς ενώ διαπιστώνεται συνήθως ωτόρροια και η χαρα­κ τηριστική προσβολή της 7ης συζυγίας. Η αξονική τομογραφία επιβάλλεται διότι θα διευκρινίσει την επέκταση της νόσου ενώ το σπινθηρογράφημα των τριών φάσεων με 99mTc είναι περισσότερο ευαίσθητο στην αναγνώριση της πρωίμου οστικής προσβολής. Η θεραπεία είναι χειρουργική και αφορά σε ριζική αφαίρεση των νεκρωμάτων και των προσβληθέντων μαλακών μορίων και χόνδρων όπως και οστικών απολυμμάτων, σε μαστοειδεκτομή και αποσυμπίεση του προσωπικού νεύρου, σε συνδυασμό με αντιψευδομοναδική αντιμικροβιακή αγωγή η οποία περιλαμβάνει μία αμινογλυκοσίδη από κοινού με μία αντιψευδομοναδική β­-λακτάμη (κεφταζιντίμη, πιπερακιλλίνηταζομπακτάμη, ιμιπενέμη, μεροπενέμη) για παρατεταμένο χρονικό διάστημα 3-6 μηνών, αναλόγως με την επέκταση της λοι-

989

μώξεως. Είναι όμως γεγονός ότι η ανάγκη για μακροχρόνια αγωγή υπερκεράστηκε με την εισβολή των νεωτέρων κινολονών και ειδικότερα της σιπροφλοξασίνης, η οποία επέτρεψε την παρατεταμένη και πλέον του έτους θεραπεία, διότι διατίθεται τόσο σε παρεντερική όσο κυρίως και σε συσκευασία από του στόματος. Η Ρ. aeruginosa ενοχοποιείται για τη μέση ωτίτιδα που παρατηρείται τις έξι πρώ­τ ες εβδομάδες της ζωής, ενώ σε πλέον του 70% απομονώνεται και στη χρονία μέση ωτίτιδα των παιδιών και των ενηλίκων. Είναι ενδιαφέρον ότι προσφάτως οι θεραπευτικές οδηγίες, εφόσον δεν συνυπάρχει χολοστεάτωμα, έχουν ριζικώς ­τροποποιηθεί, αφού δεν απαιτείται πλέον σύγχρονη χειρουργική και επαρκεί η σωστή αντιμικροβιακή αγωγή αλλά σχετικώς παρατεταμένης διάρκειας (3-4 εβδομάδες). Πρέπει τέλος να τονιστεί ότι η Ρ. aeruginosa είναι το κύριο αίτιο της περιχονδρίτιδας του πτερυγίου, που επιπλέκει τραυματισμούς, εγκαύματα, τρυπήματα στο χόνδρο, χειρουργική του ωτός όπως και βελονισμό. Επειδή ο χονδρίτης ιστός είναι ανάγγειος είναι επόμενο εάν η φλεγμονή δεν ελεγχθεί ταχέως με αντιψευδομοναδικά αντιβιοτικά, να οδηγήσει σε νέκρωση του χόνδρου και ανάγκη ­πλαστικής χειρουργικής λόγω της παραμορφώσεως που εγκαταλείπεται. Η Ρ. aeruginosa ενοχοποιείται για νοσοκομειακές και ιατρογενείς ουρολοιμώξεις που συνδέονται στενά με ­καθετηριασμούς και χειρισμούς στο ουροποιητικό, τοποθέτηση ξένων σωμάτων και χειρουργικές ε­πεμ­βάσεις όπως και τη νεφρική μεταμόσχευση. Συμφώνως με την επιδημιολογική μελέτη NNIS (National Nosocomial Infections Surveillance) του CDC, η Ρ. aeru­ginosa αποτελεί τον τρίτο παθογόνο μικροοργανισμό που προκαλεί νοσοκομειακές ουρολοιμώξεις, αφορώντας το

990

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

11% του συνολικού αριθμού, ενώ κατέχει την πρώτη θέση στη βακτηριουρία που παρατηρείται στα ηλικιωμένα άτομα των οίκων ευγηρίας. Γενικώς η απομόνωση της Ρ. aeru­g inosa πρέπει να θεωρείται ένδειξη επιπεπλεγμένης ουρολοιμώξεως. Είναι ό­μως ενδιαφέρον ότι βακτηριουρία από ψευδομονάδα έχει περιγραφεί και σε άτομα χωρίς προδιαθεσικούς παράγοντες που ό­μως χαρακτηρίζουν τη λοίμωξη ως επιπεπλεγμένη, όπως έχει περιγραφεί και σε παιδιά και γυναίκες μετά από παροδικό ­αποικισμό του προδόμου του κόλπου. Είναι ενδιαφέρον ότι η Ρ. aeruginosa αποτελεί μικροοργανισμό ο οποίος φιλεί το ουροθήλιο της ουροδόχου κύστεως στο ­οποίο προσκολλάται περισσότερο από κάθε άλλο βακτήριο που προκαλεί ουρολοιμώξεις. Προ­καλεί ουρολοίμωξη ανιόντως ή με βα­κ τηριαιμική διασπορά από άλλη πρωτογενή πηγή, ενώ αντιθέτως επι ψευδομοναδικής μικροβιαιμίας το ουροποιητικό στο 40% των περιπτώσεων αποτελεί την πηγή της. Ιδιαιτέρως οι μόνιμοι ουροκαθετήρες οι οποίοι ως ξένα σώματα «διεγείρουν» την παραγωγή βιολογικής μεμβράνης από την Ρ. aeruginosa συντελούν στη δημιουργία της πρώτης φωλεάς όπου το βακτηρίδιο κρύβεται προφυλασσόμενο από τα αντι­ βιοτικά ενώ συγχρόνως έχει την ευκαιρία να προσβάλλει ανιόντως το ουροποιητικό. Η κλινική εικόνα των ουρολοιμώξεων που προκαλεί η Ρ. aeruginosa δεν διαφέρει ε­κείνης που προκαλούν τα άλλα ουροπαθογόνα βακτήρια. Στην περίπτωση παρουσίας μονίμου ουροκαθετήρα και συνοδού ασυμπτωματικής ψευδομοναδικής βακτηριουρίας, δεν δίδεται αντιμικροβιακή αγωγή παρά μόνον μετά την αφαίρεση του ουροκαθετήρα εκτός επί συμβατών συμπτωμάτων οπότε χορηγείται η βραχύτερη δυνατή αντιψευδομοναδική θεραπεία (3-5 ημέρες) για να αποφευχθεί ο κίνδυνος ανα­π τύξεως αντοχής. Στα υπόλοιπα συ-

μπτωματικά κλινικά σύνδρομα πρέπει να δίδεται η κατάλληλη αντιμικροβική αγωγή συμφώνως με τις διεθνείς οδηγίες (βλέπε Κεφάλαιο 25.Ι). Είναι γεγονός ότι το γαστρεντερικό σύστημα νοσοκομειακών ασθενών με διαταραχές του αμυντικού τους συστήματος και ιδιαιτέρως επί προηγηθείσας χορηγήσεως αντιβιοτικών, αποικίζεται από νοσοκομειακά στελέχη Ρ. aeruginosa. Τα τελευταία μέσω μηχανισμού αλλοθέσεως είναι δυνατόν να προκαλέσουν μικροβιαιμία και σήψη ή τεταρτογενή περιτονίτιδα σε ευάλωτα άτομα. Επιπλέον η Ρ. aeruginosa, όπως και άλλα εντεροβακτηριακά, έχει ενο­χοποιηθεί σε βρέφη για την πρόκληση νε­κρωτικής εντεροκολίτιδας ενώ σε ασθενείς με οξεία λευχαιμία για τυφλίτιδα, οδη­γώντας σε διάτρηση του εντέρου και περιτονίτιδα όπως και σε φλεγμονές και αποστήματα στην περινεϊκή χώρα και το ορθό, που είναι δυνατόν να επιπλακούν ακόμη και με γάγγραινα Fournier. Θεραπεία Στα κλασσικά αντιψευδομοναδικά αντιμικροβιακά φάρμακα που υπάρχουν στην ελληνική αγορά ανήκουν η τικαρκιλλίνη/ κλαβουλανικό οξύ, η πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη, η κεφταζιντίμη, η κεφεπίμη, οι αμινογλυκοσίδες, η σιπροφλοξασίνη, η αζ­τρεονάμη και οι καρβαπενέμες, ιμιπενέμη και μεροπενέμη όπως και η κολιμικύνη. Πρέπει να σημειωθεί ότι (1) παρόλο ότι η κεφεπίμη διαθέτει και αυτή αντιψευδομοναδική δραστικότητα, όσον αφορά την ενδογενή της αντιψευδομοναδική δραστικότητα, δεν υπερέχει της κεφταζιντίμης, (2) η συνύπαρξη του κλαβουλανικού ­οξέος και της ταζομπακτάμης με την τικαρκιλλίνη και την πιπερακιλλίνη αντιστοίχως, δεν αυξάνει την αντιψευδομοναδική δραστικότητα των τελευταίων. Παρόλο ότι τα αντιψευ-

Λοιμώξεις από Pseudomonas aeruginosa

δομοναδικά φάρμακα περιγράφονται στα ειδικά κεφάλαια του βιβλίου αυτού, και τα προτεινόμενα θεραπευτικά σχή­ματα στις καθ’ έκαστα περιγραφόμενες ψευδομοναδικές λοιμώξεις, θα πρέπει να τονιστούν οι ακόλουθοι γενικοί κανόνες: 1. Οι αντιψευδομοναδικές πενικιλλίνες είναι σκοπιμότερο να χορηγούνται σε συνδυασμό με μια αμυνογλυκοσίδη και κατά προτίμηση την αμικασίνη ή την τομπραμυκίνη ειδικότερα στην εμπειρική θεραπεία της εμπυρέτου ουδετεροπενίας. 2. Οι αντιψευδομοναδικές κεφαλοσπορίνες όπως και οι καρβαπενέμες δεν α­παι­ τούν συγχορήγηση με μία αμινογλυκοσίδη αφού σε μεγάλες μελέτες έχει αποδειχθεί in vivo ότι δεν έχουν συνεργικό αποτέλεσμα, όπως συχνά παρατηρείται in vitro. 3. Οι αμινογλυκοσίδες για λόγους πιθανόν μειωμένης νεφροτοξικότητας αλλά και βελτιωμένης δραστικότητας in vivo, είναι προτιμότερο να χορηγούνται σε εφάπαξ ημερήσια δόση. 4. Η σιπροφλοξασίνη πλεονεκτεί φαρμακοκινητικώς στα δύσκολα διαμερίσματα του ανθρωπίνου οργανισμού όπως ο προστάτης και τα οστά. 5. Κριτήρια επιλογής ενός αντιψευδομοναδικού αντιμικροβιακού in vivo πρέπει να αποτελούν (i) η προέλευση της λοιμώξεως δηλαδή από την κοινότητα ή νοσοκομειακή, (ii) το είδος τυχόν προηγηθέντων αντιβιοτικών το τελευταίο 3μηνο, (iii) πιθανές νοσηλείες το τελευταίο 6μηνο, (iv) η νοσοκομειακή αντοχή και ειδικά εκεί­νη στη ΜΕΘ (βλ. Πίνακα 39.1), (v) η πλεονε­κ τική φαρμακοκινητική στο πάσχον διαμέρισμα, (vi) το είδος του ξενιστή όσον αφορά συνυπάρχουσα διαταραχή του αμυντικού του συστήματος ή παρουσία επιμολυσμένων ξένων σωμάτων, και (viii) η ασφάλεια του αντιβιοτικού σχετικώς με την έλλειψη τοξικότητας και ανεπιθύμητων ενεργειών.

991

Βιβλιογραφια Bressolle F, de Ιa Coussaye JE, Ayoub R, et aΙ. Endotracheal and aerosol administrations of ceftazidime in patients with nosocomial pneumonia: Pharmacokinetics and absolute bioavailability. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36:1404-11. Brewer SC, Wunderink RG, Jones CB, Leeper KV. Ventilator­-associated pneumonia due to Pseudomonas aeruginosa. Chest 1996; 109: 1019-29. Βrun-Buisson C, Sollet JP, Schweich Η, et aΙ. Treatment of ventilator-associated pneumonia with piperacillin-­t azobactam/amikacin versus ceftazidime/amikacin: A multicenter, randomized controlled trial. Clin Infect Dis 1998; 26:346-54. Centers for Disease Control and Prevention. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) Report, October 1986 - April 1996. Am J Infect Control 1996; 24:380-8. Cumberworth VL, Hogarth ΤΒ. Hazards of earpiercing procedures which traverse cartilage: Α report of Pseudomonas perichondritis and review of other complications. Βr J Clin Pract 1990; 44:512-3. Dropulic LK, Leslie JM, Eldred LJ, et aΙ. Clinical manifestations and risk factors of Pseu­ domonas aeruginosa infection in patients with AIDS. J Infect Dis 1995; 171:930-7. Fang G, Keys TF, Gentry LO, et aΙ. Prosthetic νalνe endocarditis resulting from nosocomial bacteremia: A prospective, multicenter study. Αnn Intern Med 1993; 119:560-7. Gentry LO, Rodriguez GG. ΟraΙ ciprofloxacin compared with parenteral antibiotics in the treatment of osteomyelitis. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34:40-3. Giamarellou Η. Malignant otitis externa: The therapeutic evolution of a lethal infection. J Antimicrob Chemother 1992; 30:745-51. Giamarellou Η. Prescribing guidelines for severe Pseudomonas infections. J Antimicrob Chem­ other 2002; 49:229-33. Glauser Μ. Empiric therapy of bacterial infection in patients with severe neutropenia. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 31:467-72. Gupta SK, Mohanty S, Tandon SC, Asthana S. Brain abscess: With special reference to

992

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

infection by Pseudomonas. Βr J Neurosurg 1990; 4:279-86. Henderson Α, Kelly W, Wright Μ. Fulminant primary Pseudomonas aeruginosa pneumonia and septicaemia in previously well adults. Intensive Care Med 1992; 18:430-2. Jansen Τ, Pedersen SS, Hoiby Ν, Koch C. Safety of aztreonam in patients with cystic fibrosis and allergy to beta­lactam antibiotics. Rev Ιnfect Dis 1991; 13(S7):594-7. Kerem Ε, Corey Μ, Gold R, Levison Η. Pulmonary function and clinical course in patients with cystic fibrosis after pulmonary colonization with Pseudomonas aeruginosa. J Pediatr 1990; 116:714-9. Koch C, Hoiby Ν. Pathogenesis of cystic fibrosis. Lancet 1993; 341:1065-9. Komshian SV, Tablan OC, Palutke W, Reyes ΜΡ. Characteristics of left-sided endocarditis due to Pseudomonas aeruginosa in the Detroit Medical Center. Rev Infect Dis 1990; 12:693-702. Lesk MR, Ammann Η, Marcil G, et aΙ. The penetration of οraΙ ciprofloxacin into the aqueous humor, vitreous, and subretinal fluid of humans. Am J Ophthalmol 1993; 115:623-8. Liang R, Yung R, Chiu Ε, et aΙ. Ceftazidime versus imipenem-cilastatin as initial monotherapy for febrile neutropenic patiens. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34:1336-41. Mendelson ΜΗ, Gunman Α, Szabo S, et aΙ. Pseu­ domonas aeruginosa bacteremia in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1994; 18:866-95. Mukhopadhyay S, Singh Μ, Cater JI, et aΙ. Nebulised antibiotic therapy in cystic fobrosis: Α

meta-analysis of benefits and risks. Thorax 1996; 51:364-8. Nagaki Μ, Shimura S, Τannο Υ, et aΙ. Role of chronic Pseudomonas aeruginosa infection in the development of bronchiectasis. Chest 1992; 102:1464-9. Pefanis Α, Giamarellou Η, Karayiannakos Ρ, Donta Ι. Efficacy of ceftazidime and aztreonam alone οr in combination with amikacin in experimental left-sided Pseudomonas aeruginosa endocarditis. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:308-13. Ramsey BW, Dorkin HL, Eisenberg JD, et aΙ. Efficacy of aerosolized tobramycin in patients with cystic fibrosis. Ν Engl J Med 1993; 328: 1740-6. Rello J, Jubert Ρ, Valles J, et aΙ. Evaluation of outcome for intubated patients with pneumonia due to Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 1996; 23:973-8. Seviski LD, Viecens C, Ballesteros DO. Ecthyma gangrenosum: Α cutaneous manifestation of Pseudomonas aeruginosa sepsis. J Am Acad Dermatol 1993; 29:106-8. Silver DR, Cohen IL, Weinberg PF. Recurrent Pseudomonas aeruginosa pneumonia in an intensive care unit. Chest 1992; 101:194-8. Tradget ΕΕ, Shankowsky ΗΑ, Joffe ΑΜ, et aΙ. Epidemiology of infections with Pseudomonas aeruginosa in burn patients: The role of hydrotherapy. Clin Infect Dis 1992; 15:941-9. Valerius ΝΗ, Koch C, Hoiby Ν. Prevention of chronic Pseudomonas aeruginosa colonisation in cystic fibrosis by early treatment. Lancet 1991; 338:725-6.

40

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ Acinetobacter spp

Ταξινόμηση - Μικροβιoλογία Το γένος Acinetobacter ανήκει στην οικογένεια των ναϊσσερειών και χαρακτηρίζεται από την αδυναμία παραγωγής χρωστικής στα θρεπτικά υλικά, την ακινησία, την αδυναμία αναγωγής των νιτρωδών και ζυμώσεως της γλυκόζης. Εξαιτίας των τελευταίων ιδιοτήτων του έχει κατά καιρούς ονομασθεί Mima (μιμείται), Achromo­bacter (άχρωμο), Acinetobacter (χωρίς κίνηση) και anitratus (μη ανάγον τα νιτρώδη). Σε μικροβιολογίες, πριν το 1980, εμφανίζεται ως ένα είδος με την ονομασία Acinetobacter calcoaceticus και δύο υποομάδες (var. anititratus και var. lwoffi). Σήμερα, από μελέτες που βασίζονται στην υβριδοποίηση του DNA έχουν περιγραφεί τουλάχιστον 19 διαφορετικά στελέχη Aci­netobacter (genomic species ή «geno­spe­cies»). Από το 1986 η ονομασία του Aci­ne­to­bacter είναι η ακόλουθη: Acinetoba­c ter calcoaceticus (genomic species 1), A. baumannii (genomic species 2), A. hae­molyticus (genomic species 4), A. junii (ge­nomic species 5), A. johnsonii (genomic species 7), A. lwoffi (genomic species 8), A. radioresistens (genomic species 12), όπως και τουλάχιστον άλλα 14 είδη που δεν έχουν ακόμα όνομα. Εντούτοις στην καθημερινή κλινική πράξη o ακριβής προσδιορισμός του είδους δεν φαίνεται να έχει ιδιαίτερη σημασία, παρά μόνο για επιδημιολογικούς λόγους. Τα Acinetobacter είναι Gram-αρνητικά βακτηρίδια κατά τη φάση του ταχέως πολ­ λαπλασιασμού τους και κοκκοβακτηρίδια

Ελένη Γιαμαρέλλου

στη στατική φάση αναπτύξεως. Έχουν την τάση να μην αποχρωματίζονται εύκολα κατά τη Gram χρώση και γιαυτό συχνά εκλαμβάνονται ως Gram-θετικοί κόκκοι. Συχνά τα Acinetobacter εκλαμβάνονται στη Gram χρώση και ως ναϊσσέρειες, ή ως στελέχη Moraxella, αλλά η αρνητική αντίδραση οξειδάσης είναι χαρακτηριστική μόνο για τα Acinetobacter spp. Επιπλέον η αδυναμία των Acinetobacter να επιβιώσουν σε αναερόβιες συνθήκες όπως και η αρνη­τική αναγωγή των νιτρωδών, διαφορο­ποιούν το είδος αυτό από τα εντεροβα­κτηριακά. Επιδημιολογία Η ικανότητα των Αcinetobacter να επιβιώνουν στις περισσότερες επιφάνειες του περιβάλλοντος χώρου για παρατεταμένη χρονική διάρκεια (>6 εβδομάδες) υπαινίσσεται ότι όλο το άψυχο και έμψυχο περιβάλλον είναι δυνατόν να αποτελεί μόνιμο υποδόχο του μικροοργανισμού. Σχεδόν στο 100% των δειγμάτων από το έδαφος και τα νερά απομονώνεται Acinetobacter, ενώ έχει επιπλέον απομονωθεί σε παστεριωμένο γάλα, κατεψυγμένες τροφές, στον αέρα του νοσοκομείου και στις βρύσες, στα λουτρά των υγρών περιτοναϊκής καθάρσεως, στα ουροδοχεία, στους καθετήρες αγγειογραφίας, στους αναπνευστήρες, στα γαστροσκόπια, στα γάντια του προσωπικού, ακόμα και στα μαξιλάρια και στις διαχωριστικές κουρτίνες των κρεβατιών στις ΜΕΘ. Είναι ενδιαφέρον ότι αρκετά στελέχη που έχουν απομονωθεί από νεροχύτες εμφανίζουν 993

994

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αντοχή στο σαπούνι, ενώ είναι επιδημιολογικά ενδιαφέρουσα η ικανότητα των στελεχών Acinetobacter να επιβιώνουν σε ξηρές άψυχες επιφάνειες επί πολλές ημέρες (>3 μήνες), όπως ακριβώς και τα στελέχη Staphylococcus au­reus. Acinetobacter spp έχουν απομονωθεί από κάθε σχεδόν ανθρώπινη πηγή περιλαμβανομένων των πτυέλων, ούρων, ­κοπράνων και κολπικών εκκρίσεων. Ενώ η φορεία των χεριών είναι παροδική στα εύκρατα κλίματα, στις υγρές εποχές, η φορεία στο φάρυγγα υπερβαίνει το 10% π.χ. μεταξύ των Αυστραλών κατοίκων της κ­ οινότητας. Η απομόνωση των Acinetobacter spp από κλινικά δείγματα ασθενών ποικίλλει από χώρα σε χώρα όπως και από πηγή σε πηγή απομονώσεως, είναι όμως βέβαιον ότι η επίπτωση βαίνει συνεχώς αυξανόμενη την τελευταία δεκαετία και σε παγκόσμια κλίμακα. Δεδομένα από τη μελέτη NNIS (National Nosocomial Infections Sur­veillance System) του CDC (1986-1995), έδειξε ότι τα στελέχη Acinetobacter αφορούσαν στο 1% όλων των νοσοκομεια­κών λοιμώξεων και στο 4% της νοσοκομειακής πνευμονίας. Το 1997 στις MΕΘ των ΗΠΑ η επίπτωση μικροβιαιμιών με Acineto­bacter αφορούσε το 2% και της πνευμονίας του αναπνευστήρα το 6%. Στη Σιγκαπούρη ήδη από το 1991 η απομόνωση του Acineto­bacter αποτελούσε το 4ο σε συχνότητα απομονούμενο Gram-αρνητικό βακτήριο και το 6.6% επί του συνόλου όλων των απομονωθέντων βακτηρίων. Στη Γαλλία το 1995 τα Acinetobacter spp ενοχοποιήθηκαν στο 9.7% των νοσοκομεια­ κών λοιμώξεων, ενώ στη Γερμανία με­ταξύ 1990-1991, στο 8.1% των αιμοκαλ­λιερ­γειών απομονώθηκε Aci­n etobacter το ο­π οίο απετέλεσε το δεύτερο σε συχνότητα απομονώσεως Gram-αρνητικό βακτήριο. Στην πανευρωπαϊκή μελέτη ΕPIC (Eu­ro­pean Prevalence of Infection in Intensive Care) που έγινε το 1992, τα στελέχη Aci­netoba­

cter αντιπροσώπευαν το 8% και 10% επί όλων των περιπτώσεων μικροβιαιμίας και πνευμονίας αντιστοίχως. Παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση νοσοκομειακών λοιμώξεων από Acinetoba­ cter spp αποτελούν η νοσηλεία σε MEΘ ή μονάδα εγκαυμάτων, η παρεντερική διατροφή και η μηχανική αναπνοή, η παρουσία κεντρικών γραμμών ή ουροκαθετήρων, η διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο, προηγηθείσες λοιμώξεις, τραύματα και χειρουργικές επεμβάσεις, αποικισμός των κοπράνων με Acinetobacter spp, παρουσία ενδοτραχειακών και γαστρικών σω­λήνων όπως και προηγηθείσα ­θεραπεία με ευρέoς φάσματος αντιβιοτικά. Νοσοκομειακή αντοχή - Μηχανισμοί αντοχής Ιδιαιτέρως ενδιαφέρουσα είναι η απομόνωση και η διασπορά στο νοσοκομειακό περιβάλλον κυριαρχούντων κλώνων πολυ­ανθεκτικών ακόμα και στην ιμιπενέμη στελεχών Acinetobacter σε παγκόσμια κλί­μ ακα η οποία αποτελεί ένα από τα δυσκολότερα προβλήματα ελέγχου νοσοκομειακών λοιμώξεων από Gram-αρνητικά παθογόνα, τόσο για την περιστολή της διασποράς τους όσο και για τη θεραπεία των σοβαρών λοιμώξεων που προκαλούν. Σε πρόσφατη μελέτη που διοργάνωσαν οι Σουη­δοί και που αφορούσε σε διεθνή καταγραφή και επιτήρηση (surveillance) της αντοχής στις ΜΕΘ μεταξύ των ετών 1990-1999 αποδείχθηκε ότι η αντοχή στις κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς κυμαίνονταν μεταξύ 9% και 88%, στις αμινογλυκοσίδες μεταξύ 0% και 91%, στη σιπροφλοξασίνη μεταξύ 4% και 82%, και στην ιμιπενέμη μεταξύ 0% και 44%. Οι χώρες με την υψηλότερη αντοχή αφορούσαν το Βέλγιο, τη Γαλλία, την Πορτογαλία, τη Ρωσία και τη Ρουμανία, με πρωτεία αντοχής στην Τουρκία και τη χαμηλότερη αντοχή στη

Λοιμώξεις από Acinetobacter spp 995 Πίνακας 40.1. Αποτελέ­σμα­τα ποσοστών αντοχής στελεχών Acinetobacter baumannii σε διάφορα αντιμικρο­βιακά φάρμακα από στελέχη που απομονώθηκαν σε αιμο­­καλλιέργειες ασθενών από 26 ελληνικά νοσοκομεία μεταξύ Ιανουαρίου-Ιουνίου 2004 (WHONET, Ελλάς) Είδος αντιμικροβιακού Τικαρκιλλίνη/κλαβουλανικό Πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη Κεφταζιντίμη Κεφοταξίμη Κεφεπίμη Αζτρεονάμη Ιμιπενέμη Μεροπενέμη Σιπροφλοξασίνη Αμικασίνη Γενταμικίνη Νετιλμισίνη Τομπραμυσίνη

Παθολογικά τμήματα

Χειρουργικά τμήματα

ΜΕΘ

88% 86% 86% 89% 87% 98% 48% 51% 96% 91% 75% 88% 88%

100% 98% 93% 86% 97% 100% 56% 29% 100% 88% 65% 79% 83%

100% 97% 99% 79% 97% 100% 65% 48% 100% 87% 66% 81% 86%

Σουηδία. Φαίνεται όμως ότι η χώρα μας, που δεν συμμετείχε στη μελέτη, είναι ε­κείνη που πρωτεύει τουλάχιστον μεταξύ των χωρών που υπάρχουν επίσημα δεδομένα (Πίνακας 40.1). Οι μηχανισμοί αντοχής αφορούν: (1) Πλα­ σμιδιακώς μεταδιδόμενες β-λακταμάσες (με­ταλλοένζυμα τύπου ΙΜΡ1-5 και VIM1-2) όπως και την PER 1-2, που υδρολύουν όλες τις β-λακτάμες με εξαίρεση την αζτρεονάμη. Η αντοχή αυτή επικρατεί στην Ιαπωνία, Ιταλία, Κορέα και Χονγκ-Κονγκ. (2) Χρωμοσωματική αντοχή σε σ ­ υνδυασμό με μεταλλαγές στις PBPs ή τις πορίνες που προσδίδουν αντοχή στις καρβαπενέμες και επικρατεί στις ΗΠΑ και τον Καναδά. (3) β-λακταμάσες τύπου ΟΧΑ-23 έως και ΟΧΑ-27 όπως και ΟΧΑ-41 χρωμοσωματικά ένζυμα της ομάδας D που αδρανοποιούν τις καρβαπενέμες, αλλά η δραστικότητά τους είναι μικρότερη από εκείνη των μεταλλοενζύμων. Προσφάτως περι­γρά­φθηκε η ΟΧΑ-31 η οποία υδρολύει την κεφεπίμη και όχι την κεφταζιντίμη, γιαυτό και πρέπει

να ελέγχονται και οι δύο αυτές κεφαλοσπορίνες στο αντιβιόγραμμα. Κλινικές εκδηλώσεις Το γένος Acinetobacter στερείται ιδιαι­ τέρας λοιμογονικότητας. Παρόλο ότι στο κυτταρικό του τοίχωμα έχει απομονωθεί λιποπολυσακχαρίδη, εντούτοις η τοξινογόνος ικανότητά της παραμένει άγνωστη. Η παρουσία κάψας που αναστέλλει τη φαγοκυττάρωση, είναι πιθανόν ότι προδιαθέτει σε λοιμώξεις ατόμων με διαταραχές στα κλάσματα του συμπληρώματος. Εξαιτίας των περιγραφεισών ιδιοτήτων, τα στελέχη Acinetobacter θεωρούνται και ως καιροσκοπικά νοσοκομειακά παθογόνα. Το σύμπλεγμα A. calcoaceticus - A. bau­na­mannii αφορά το 80% των στελεχών που προκαλούν λοιμώξεις, χωρίς να απορ­ρίπτεται η επανειλημμένη απομόνωση άλλων ειδών, θεωρουμένη συνήθως ως επιμόλυνση. Το αναπνευστικό αποτελεί τη συχνότερη εστία λοιμώξεως είτε λόγω του παροδικού

996

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αποικισμού του φάρυγγα υγιών ατόμων, ή του σταθερού αποικισμού στις τραχειοστομίες. Ακόμα όμως και σε πνευμονία της κοινότητος τα Acinetobacter έ­χουν ενοχοποιηθεί αλλά μόνο σε τροπικά κλίματα και επί ανοσοκατεσταλμένων ασθε­νών όπως αλκοολικοί, διαβητικοί, επί υποκειμένης νεφρικής ανεπαρκείας, ΧΑΠ κ.λπ. Σε μία σειρά ασθενών από την τροπική Βόρεια Αυστραλία, 10% όλων των πνευμονιών της κοινότητας και 21% των πνευμονιών από Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς αποδόθηκαν σε Acinetobacter spp με συνοδό θνητότητα 40-65%, ώστε να θεωρηθεί ακόμα και η πιθανότητα γενετικής προδιαθέσεως. Η νοσοκομειακή πνευμονία από Acineto­ ba­cter αποτελεί κατ’ ουσίαν πνευμονία του αναπνευστήρα. Προδιαθεσικοί παράγοντες είναι η ενδοτραχειακή διασωλήνωση, η τραχειοστομία, η παραμονή στη ΜΕΘ, η προη­γηθείσα χορήγηση αντιβιοτικών, η πρόσφατη χειρουργική επέμβαση και τα υποκείμενα νοσήματα του πνεύμονα, ενώ η νοσοκομειακή διασπορά του Acinetobacter στη ΜΕΘ έχει αποδοθεί στους αναπνευ­ στήρες, στα γάντια, σε επιμόλυνση των υγρών παρεντερικής διατροφής όπως και στον αποικισμό των χεριών του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού, περιλαμβανομένων και των φυσιοθεραπευτών. Η πνευμονία είναι συνήθως πολύλοβη ενώ έχει περιγραφεί και ο σχηματισμός σπηλαίων, βρογχοπλευρικών συριγγίων και πλευριτικού υγρού. Η θνητότητα υπερβαίνει το 70%, ενώ η διαπίστωση βακτηριαιμίας και σηπτικού shock συνδέονται με εξαιρετικά πτωχή πρόγνωση. Εντούτοις η έγκαιρη έναρξη σωστής θεραπευτικής αγωγής εντός των τριών πρώτων ημερών από την εγκατάσταση της πνευμονίας συνδέεται με μεγάλη μείωση της θνητότητας. Φαίνεται όμως ότι τόσον ο αποικισμός όσο και η λοίμωξη από A. baumannii στους ασθενείς της ΜΕΘ

συνδέονται με αυξημένη θνητότητα, ώστε η παρουσία των στελεχών Acinetobacter να αποτελεί δείκτη της πτωχής γενικής καταστάσεως του α­σθενούς παρά της λοιμογόνου δ ­ υνάμεως των Acinetobacter. Η νοσοκομειακή μικροβιαιμία από A. bau­ mannii συνδέεται κυρίως με τις λοιμώξεις του αναπνευστικού και την επιμόλυνση κεντρικών φλεβικών γραμμών στη ΜΕΘ, και είναι δυνατόν να οδηγήσει το 30% των ασθενών σε σηπτικό shock, ενώ συνοδεύεται από θνητότητα μεταξύ 17-45% εφόσον αφορά το ειδικό αυτό είδος Acine­tobacter. Τα στελέχη Acinetobacter έχουν συνδεθεί με κάθε είδος νοσοκομειακής λοιμώξεως όπως κυστίτιδα και πυελονεφρίτιδα σε ασθενείς με νεφρολιθίαση και μόνιμο ουροκαθετήρα, κυτταρίτιδα στην περιοχή κεντρικών φλεβικών καθετήρων, επιμολύνσεις τραυμάτων και εγκαυμάτων όπως και συνεργική νεκρωτική απονευρωσίτιδα από κοινού με στελέχη Streptococcus pyo­genes, ενδοκαρδίτιδα φυσικών και προσθετικών βαλβίδων, όπως και ενδοφθαλμίτιδα λόγω επιμολύνσεως των μαλακών φακών επαφής. Τέλος, πρέπει να αναφερθεί και η πιθανότητα μηνιγγίτιδας σε διασωληνομένους και αποικισμένους στο στοματοφάρυγγα με Acinetobacter ασθενείς της ΜΕΘ με κατάγματα της βάσεως του κρανίου, ή μετά από νευροχειρουργικές επεμβάσεις. Η μηνιγγίτιδα αυτή στερείται των κλασσικών σημείων εφόσον ο ασθενής βρίσκεται σε μυο­χάλαση και εκδηλώνεται μόνο με πυρετό αγνώστου αιτιολογίας, διαφεύγοντας της διαγνώσεως και οδηγώντας στο θάνατο. Μηνιγγίτιδα από Acinetobacter έχει περιγραφεί και σε α­σθενείς με καθετήρα Omaya, τοποθέτηση εξωτερικού ή κλειστού shunt μετά από νευροχειρουργική παρέμβαση λόγω υδροκεφάλου κατά την οποία η α­φαίρεση του ξένου σώματος που είναι αποικισμένο με Acinetobacter ανατροφοδοτώντας τη λοίμωξη του ΚΝΣ, είναι επιβεβλημένη.

Λοιμώξεις από Acinetobacter spp 997

Χρειά­ζεται ιδιαίτερη προσοχή τόσον από τον κλινικό ιατρό όσο και τον εργαστηριακό, για να μην εκληφθεί το Acinetobacter στην άμεση Gram χρώση του ENY ως Neisseria meningitidis. Θεραπεία - Πρόληψη Η θεραπεία αφορά σε δύο σκέλη, την εκρίζωση του αποικισμού και τη ­θεραπεία των εν ενεργεία λοιμώξεων. Η εκρίζωση του αποικισμού συνιστά: 1. Πρόληψη ή εξάλειψη του παροδικού αποικισμού των χεριών του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού με τη σωστή εφαρμογή της ­«υγιεινής των χεριών» (σωστή αντισηψία, χρήση αλκοολούχου αντισηπτικού πριν και μετά την επαφή κάθε ασθενούς στη ΜΕΘ, η συσκευή του οποίου εί­­ναι σκόπιμο να τοποθετείται στο κάτω μέρος της κλίνης του ασθενούς, σωστή χρήση γαντιών) και συνοδό έλεγχο της συμμoρφώ­σεως του ιατρονοσηλευτικού προ­σωπικού στους κανόνες υγιεινής, από την Επιτροπή Νοσοκομειακών Λοιμώξεων χωρίς προειδοποίηση (βλέπε Κεφάλαιο 69). 2. Προσπάθεια εξαλείψεως του αποικι­ σμού του γαστρεντεριακού, εφόσον έχει διαπιστωθεί η ευθύνη του τελευταίου στην πρόκληση τυχόν επιδημικού επεισοδίου από Acine­tobacter spp. Στην περίπτωση αυτή έχει εφαρμοσθεί η αποκαλούμενη εκλεκτική εξάλειψη της μολύνσεως του πεπτικού (SDD: Selective Decontamination of the Di­gestive Tract) με τη χορήγηση από του στό­ματος δυσαπορροφήτων αντιβιοτικών (π.χ. πολυμιξίνη Β + αμινογλυκοσίδη) με αντιφατικά όμως αποτελέσματα. Η χορήγηση πολυμυξίνης ή κολιμυκίνης με νεφελοποιητή σε μηχανικά αεριζομένους ασθενείς, αποτελεί μία άλλη μέθοδο προκειμένου να εξαλειφθεί ο αποικισμός της τραχείας από Acinetobacter spp. Εντούτοις η μέθοδος αυτή απαιτεί ιδιαίτερη προ­σοχή γιατί έχει περιγραφεί οξεία αναπνευ­στική ανεπάρκεια,

και επικράτηση πολυανθεκτικών στελεχών με ενδογενή α­ντο­­χή στην κολιμυκίνη, όπως οι πρωτείς και οι σερράτιες. Οι προτεινόμενες μέ­θοδοι στις ΗΠΑ προκειμένου να ελεγχθεί η διασπορά των νοσοκομειακών ­σ τελεχών Aci­n e­tobacter πε­ριγράφονται στον Πίνακα 40.2. In vitro τα αντιβιοτικά τα οποία αναμένεται να είναι δραστικά έναντι των νοσοκομειακών στελεχών Acinetobacter είναι η κεφταζιντίμη, η σουλμπακτάμη, η ιμιπενέμη, η μεροπενέμη, η αμικασίνη, η μινοκυκλίνη και η κολιστίνη (πολυμυξίνη Ε), όπως και οι νεώτερες κινολόνες τροβαφλοξασίνη και μοξιφλοξασίνη. Εντούτοις η κατάχρηση των κεφαλοσπορινών γ΄ και δ΄ γενεάς όπως και των καρβαπενεμών, οδήγησε σε διεθνές επίπεδο τις ΜΕΘ, όπως δυστυχώς συμβαίνει και στη χώρα μας, στην επικράτηση νοσοκομειακών κλώνων Acinetobacter ανθεκτικών σε όλες τις β-λακτάμες, με εξαίρεση τη σουλμπακτάμη η οποία όμως δεν διατίθεται στο εμπόριο χωρίς το συνδυασμό της με την αμπικιλλίνη (ώστε υποχρεωτικώς να χορηγείται ως αμπικιλλίνη/σουλμπακτάμη IV), ενώ επιπλέον συμπεριφέρεται ως βακτηριοστατικό αντιμικροβιακό. In vitro έχει περιγραφεί συνεργικό ή αθροιστικό αποτέλεσμα από τη χορήγηση πολυμυξίνης Β ή Ε με τη ριφαμπικίνη, αζιθρομυκίνη, τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη, ιμιπενέμη ή μεροπενέμη, και σουλμπα­κτάμης με ριφαμπικίνη, αζιθρομυκίνη ή τροβαφλο­ξασίνη, όπως και από το συνδυασμό ριφαμπικίνης με ιμιπενέμη ή τικαρκιλλίνη-κλαβουλανικό ή σουλμπα­κτάμη. In vivo η συγκριτική χορήγηση αμπικιλλίνης-σουλμπακτάμης έναντι της ιμιπενέμης για τη θεραπεία της πνευμονίας του αναπνευστήρα κατέληξε σε ικανοποιητικά αποτελέσματα αλλά η μελέτη είχε μικρό αριθμό ­ασθενών, ενώ παρόμοια μελέτη σε ασθενείς με βακτηριαιμία απέδειξε παρόμοια επιτυχή, in vivo, δραστικότητα μεταξύ των δύο

998

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 40.2. Μέθοδοι για τον αποτελεσματικό έλεγχο των νοσοκομειακών λοιμώξεων από Acinetobacter baumannii (Urban C, et al. Clin Infect Dis 2003; 36:1268-74) 1. Ημερήσιος έλεγχος των ευαισθησιών στα αντιβιοτικά από όλα τα κλινικά δείγματα · Καταγραφή των στελεχών με αντοχή στην κεφταζιντίμη, ή την κεφεπίμη ή τις καρμπαπενέμες. · Ανασκόπηση των διαγραμμάτων και των φακέλλων των ασθενών με ανθεκτικά μικρόβια προκειμένου να προσδιορισθεί: (i) το τμήμα ή οι θάλαμοι του νοσοκομείου που εμφανίσθηκε η αντοχή, (ii) η νοσοκομειακή ή όχι απόκτηση, και (iii) η παρουσία λοιμώξεων έναντι του αποικισμού. 2. Λήψη μέτρων για την πρόληψη της μεταφοράς των ανθεκτικών στελεχών σε άλλους ασθενείς · Μία νοσηλεύτρια ελέγχου λοιμώξεων πρέπει να φροντίζει αποκλειστικά τους προσβεβλημένους ασθενείς (αποικισμένους ή πάσχοντες). · Οι ασθενείς με λοίμωξη ή αποικισμό πρέπει να νοσηλεύονται όλοι μαζί (εάν δεν υπάρχουν ξεχωριστά δωμάτια). · Τα αλκοολούχα αντισηπτικά πρέπει να έχουν ελεύθερη και εύκολη πρόσβαση στο ιατρονοσηλευτικό προσωπικό. · Ενίσχυση των κανόνων για την εφαρμογή της «υγιεινής των χεριών» με τον περιοδικό έλεγχο με καλλιέργειες των χεριών του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού. 3. Χρησιμοποίηση κολιμυκίνης (ή πολυμυξικής Β) τοπικά για την εξάλειψη του αποικισμού των τραυμάτων · Πιθανή χρήση εισπνοών κολιμυκίνης προκειμένου να εξαλειφθεί ο αποικισμός τραχείας-βρόγχων ή για συμπλήρωση της παρεντερικής θεραπείας με κολιμυκίνη επί πνευμονίας του αναπνευστήρα. 4. Εφαρμογή τεχνικών για την παρακολούθηση της μολύνσεως του προσωπικού, των μηχανημάτων και του περιβάλλοντος · Οδηγίες στο προσωπικό καθαριότητας για τον τρόπο απολυμάνσεως του αψύχου περιβάλλοντος ανά τακτά χρονικά διαστήματα. · Δημιουργία ειδικής μονάδας για ασθενείς αποικισμένους ή πάσχοντες (αν κρίνεται αναγκαίο). 5. Χρησιμοποίηση μοριακών επιδημιολογικών τεχνικών προκειμένου να διαπιστωθεί η παρουσία ενός ή πολλών μικροβιακών κλώνων (clonality) 6. Συνεχής εκπαίδευση του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού όπως και του προσωπικού καθαριότητας · Παρουσίαση των αποτελεσμάτων της καταγραφής στο ιατρονοσηλευτικό προσωπικό ανά τμήματα. · Ευχέρεια επαφής του ιατρικού προσωπικού, των ασθενών και των οικογένειών τους με τα μέλη της Επι­τροπής Νοσοκομειακών Λοιμώξεων προκειμένου να δώσουν απαντήσεις σε ερωτήσεις και απορίες τους.

αντιβιοτικών που έφθασε σχεδόν το 100%. Τέλος, άλλη μελέτη επί ασθενών με ποικιλία σοβαρών νοσοκομεια­κών λοιμώξεων από στελέχη A. baumannii ανθε­κτικά στην ιμιπενέμη, που έγινε στη Βραζιλία μεταξύ 1996 και 1998, κατέληξε σε επιτυχές αποτέλεσμα σχεδόν στο 80% των περιπτώσεων. Πρέπει όμως να διευκρινισθεί ότι για να είναι δραστική η σουλμπακτάμη απαιτούνται 6-8 g/24ωρο καθαρής ουσίας, και επομένως 1824 g/24ωρο αμπικιλλίνης-σουλμπακτάμης

(3-4 g/4ωρο) IV ή σε συνεχή έγχυση. Σημειωτέον ότι σε ασθενείς με μηνιγγίτιδα 1 g δόσεως σουλμπακτάμης δημιουργεί στάθμες στο ENY 12 μg/ml, 1-4 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου, ώστε θεραπεία τουλάχιστον 4 εβδο­μάδων να είναι απαραίτητη. Συμφώνως με τα NCCLS κριτήρια, η ζώνη αναστολής στο αντιβιόγραμμα με δίσκο ευαισθησίας που περιέχει 10 μg/10 μg αμπικιλλίνης/σουλμπακτάμης, πρέ­­πει να είναι >14 mm ενώ η MIC ≤4 μg/ml. Εξ

Λοιμώξεις από Acinetobacter spp 999

ορισμού ποσοστό >60% των στελεχών Acinetobacter είναι ευαίσθητα (MIC ≤4 μg/ ml). Στη χώρα μας διατίθεται η πολυμυξίνη Ε, γνωστή ως κολιστίνη ή κολιμυκίνη, για την οποία η ευαισθησία στο αντιβιόγραμμα με τη μέθοδο των δίσκων απαιτεί διάμετρο αναστολής ≥14 mm. Εν­τούτοις θεωρείται σκόπιμο να επιβεβαιώνονται οι ευαισθησίες με τον ακριβή προσδιορισμό των MICs (MIC ≤2 μg/ml). Στην πρόσφατη βιβλιογραφία αναφέρονται περιπτώσεις μηνιγγίτιδας από πολυανθεκτικά στελέχη Acinetobacter bauman­nii ως επιπλοκή κοιλιοστομίας και νευροχειρουργικών επεμβάσεων οι περισσότερες από τις οποίες θεραπεύθηκαν επιτυχώς με χορήγηση συνδυασμού κολιστίνης ή πολυμυξίνης Β IV και ενδορραχιαίως. Με βάση τη φαρμακοκινητική της κολιμυκίνης, συμφώνως με την οποία το 25% των πυκνοτήτων στον ορό διέρχονται στο ΕNY (5 μg/ml στον ορό έναντι 1.25 μg/ml στο ΕΝΥ), η συνιστωμένη δοσολογία επί μηνιγγίτιδας αφορά σε ενδοφλέβια χορήγηση 2 εκατομμυρίων iu/8ωρο κολιμυκίνης (5 mg/ kg/24ωρο) επί 4 εβδομάδες (1 mg κολιμυκίνης ισοδυναμεί με 12.500 iu) σε συνδυασμό με ενδορραχιαία ή ενδοκοιλιακή χορήγηση 5 mg/24ωρο την πρώτη ημέρα θεραπείας και στη συνέχεια 10 mg/24ωρο επί 4-6 εβδομάδες (ή 5 mg/12ωρο) επί 4 εβδομάδες. Η ενδορραχιαία χορήγηση δίδεται σε διάλυμα 5 ml 9% NaCl αφού αφαιρεθούν 5 ml ENY μέσω του σωλήνα παροχετεύσεως από τις κοιλίες, την ­οποία ακολουθεί διακοπή της πα­ροχετεύσεως του ΕNY επί τρίωρο. Παρόλο ότι η κολιμυκίνη είναι εξ ορισμού και νευροτοξική, η περιγραφείσα τοξικότητά της είναι μικρή και επί εμφανίσεως νεφρικής ανεπαρκείας δεν συνιστάται διακοπή της κολιμυκίνης παρά μόνο τροποποίηση της δοσολογίας (σε επίπεδα κρεατινίνης 1.3-1.5 μg/ml δίδονται 2.5-5 mg/kg, σε 1.6-2.5 mg/ ml χορηγούνται 2.5 mg/kg, ενώ σε επίπεδα

κρεατινίνης ορού >2.5 mg/ml δίδονται 1.01.5 mg/kg). Παρά τα αισιόδοξα αποτελέσματα μετά τη χορήγηση της κολιμυκίνης, πρέπει να λαμβάνεται πάντοτε υπόψη ότι ήδη έχει αναφερθεί η ανάπτυξη αντοχής κατά τη θεραπεία ενώ αποτελεί το τελευταίο θεραπευτικό προπύργιο ώστε να μη χορηγείται χωρίς να προηγηθεί προβληματισμός από το θεράποντα. Παρά τη «δειλή» εμφάνιση των αποκαλουμένων φυσικών και συνθετικών πεπτιδίων τα οποία in vitro τουλάχιστον φαίνονται δραστικά έναντι πολυανθεκτικών μικροοργανισμών περιλαμβανομένων και των Acinetobacter spp, η μόνη ελπίδα για τον κλινικό ιατρό και ιδίως εκείνον της ΜΕΘ, απομένει: (1) η εφαρμογή των σωστών κα­ν όνων υγιεινής (βλ. Πίνακα 40.2), (2) η προσπάθεια διαχωρισμού των μικροβίων που απομονώνονται στα πτύελα διασωληνωμένων ασθενών και αποτελούν αποικισμό από τα γνήσια παθογόνα, με την εφαρμογή ποσοτικών καλλιεργειών μετά από BAL ή PSB ώστε να μη χορηγείται άσκοπη αντιμικροβιακή θεραπεία, και (3) η εφαρμογή της ορθολογικής συνταγογραφίας των αντιβιοτικών. Ιδιαιτέρως, η υπερκατανάλωση των κεφαλοσπορινών της γ΄ γενεάς και της ιμιπενέμης-μεροπενέμης, η οποία αποτελεί τον ισχυρότερο παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη αντοχής τόσο στα στελέχη Acinetobacter όσο και στα στελέχη της Pseudomonas aeruginosa, αποτελεί και την απόδειξη ότι η ορθολογική κατανάλωση των αντιβιοτικών εμποδίζει από την ανά­πτυξη μικροβιακής αντοχής, ενώ η μείωση της άσκοπης ποσοτικής και η βελτίωση της ποιοτικής συνταγογραφίας, συντελεί στο να απαλλαγούν τα βακτήρια της αντοχής, ως αποτέλεσμα της μειώσεως στην «πίεση επιλογής» που ασκούν τα προωθημένα ευρέος φάσματος αντιβιοτικά στις φυσιολογικές μικροβιακές χλωρίδες. Πρόσφατες μελέτες από τις ΗΠΑ απέδειξαν ότι η

1000

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μείωση ή ακόμα και ο πλήρης περιορισμός της συνταγογραφίας της ιμιπενέμης οδήγησε στη μείωση ή ακόμα και στην εξάλειψη των ανθεκτικών στελεχών A. bau­mannii από τις ΜΕΘ στις οποίες εφαρμόσθηκε η στρατηγική αυτή. Βιβλιογραφια Bergοgne-Bérézin E, Towner KJ. Acinetobacter spp as nosocomial pathogens: microbiological, clinical, and epidemiological features. Clin Microbiol Rev 1996; 9:148-65. Cawley MJ, Suh C, Lee S, Ackerman BH. Nontraditional dosing of ampiciclin-sulbactam for multidrug-resistant Acinetobacter-baumannii meningitis. Pharmacotherapy 2002; 22:52732. Das L, Lambert P, Hill D, Noy M, Bion J, Elliott T. Carbapenem-resistant Acinetobacter and role of curtains in an outbreak in intensive care units. J Hosp Infect 2002; 50:110-4. Corbella X, Montero A, Pujol M, et al. Emergence and rapid spread of carbapenem resistance during a large and sustained hospital outbreak of multiresistant Acinetobacter baumannii. J Clin Microbiol 2000; 4086-95. Giamarellos-Bourboulis EJ, Xirouchaki E, Giamarellou H. Infections of colistin and rifampin on multidrug – resistance Acinetobacter baumannii. Diagn Microbiol Infect Dis 2001; 40: 117-20. Jimenez-Mejias ME, Pichardo-Guerrero CP, Marquez-Rivas FJ, et al. Cerebrospinal fluid penetration and pharmacokinetic/pharmaco-

dynamic parameters of intravenously administered colistin in a case of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii meningitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21:212-4. Levin AS, Barone AA, Penco J, et al. Intravenous colistin as therapy for nosocomial infections caused by multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. Clin Infect Dis 1999; 28:1008-11. Rehal JJ, Urban C, Segal-Maurer S. Nosocomial antibiotic resistance in multiple Gram-negative species: experience at one hospital with squeezing the resistance balloon at multiple sites. Clin Infect Dis 2002; 34:499-503. Levin AS, Levy CE, Manrique AEJ, et al. Severe nosocomial infections with imipenem-resistant Acinetobacter baumannii treated with ampicillin-sulbactam. IJ AA 2003; 21:58-62. Podnos YD, Cinay ME, Wilson SE, Cooke J, Gornick W, Thrupp LD. Eradication of multidrug resistant Acinetobacter from an Intensive Care Unit. Surg Inf 2001; 2:297-301. Tysall L, Stockdale MW, Cladwick PR, et al. IMP-1 carbapenase detected in an Acinetobacter clinical isolate from UK. JAC 2002; 49:217-8. Urban C, Segal-Maurer S, Rehal JJ. Considerations in control and treatment of nosocomial infections due to multidrug-resistant Acineto­ bacter baumannii. Clin Infect Dis 2003; 36: 1268-74. Wood GC, Hanes SD, Crose MA, Fabian TC, Bou­ cher BA. Comparison of ampicillin-sulbactam and imipenem-cilastatin for the treatment of Acinetobacter ventilator-associated pneumonia. Clin Infect Dis 2002; 34:1425-30.

41 Αιτιολογία-Παθογένεια-Επιδημιολογία Αν και δεν είναι ακριβώς γνωστή η επίπτωση της βρουκελλώσεως στη χώρα μας, το πρόβλημα φαίνεται να είναι αρκετά συχνό σε ορισμένες αγροτικές περιοχές όπως την Ανατολική Στερέα Ελλάδα, τη Θεσσαλία, την Ήπειρο και την Κεντρι­κή Πελοπόνησο. Αιτία της νόσου είναι η Brucella melitensis, η Brucella abor­tus, η Brucella suis και η Brucella canis. Στην Ελλάδα όλες σχεδόν οι νοσήσεις οφεί­λο­νται στη B. melitensis και σποραδικές μόνο αναφορές βρουκελλώσεως από Β. abortus ή Β. suis έχουν δημοσιευθεί, ενώ δεν έχει αναφερθεί μέχρι στιγμής νόσηση από B. canis. Όλα τα επιδημιολογικά στοιχεία που αφορούν την Ελλάδα πρέ­πει να γίνονται δεκτά με επιφύλαξη γιατί η επιδημιολογική παρακολούθηση των λοιμωδών νόσων υστερεί, γιατί ελάχιστοι ιατροί δηλώνουν λοιμώδη και δεν υπάρχει συστηματική εθνι­κή πολιτική παρακολουθήσεως των βρουκελλώσεων. Την τελευταία πενταετία στη χώρα μας, η δραστηριοποίηση του ΚΕΕΛ (Κέντρο Ελέγχου Ειδικών Λοιμώξεων) και στον τομέα αυτό έχει βελτιώσει την κατάσταση, αλλά υπάρχει ακόμη απόσταση από τη δημιουργία εθνικού επιδημιολογικού χάρτη της βρουκελλώσεως. Αυτό συνάγεται από το γεγονός ότι τα περισσότερα κρούσματα αναφέρονται από αστικές περιοχές, διότι η δήλωση αναφέρεται στον τόπο διαγνώσεως και όχι στον τόπο μο­­λύνσεως (κτήσεως της νόσου). Η νόσος είναι ανθρωποζωονόσος και πη­γή μολύνσεως για τον άνθρωπο εί­ναι

ΒΡΟΥΚΕΛΛΩΣΗ Νέαρχος Γαλανάκης

τα ζώα. Προκειμένου περί Β. melitensis πηγή είναι τα αιγοπρόβατα, η Β. abortus συνήθως προέρχεται από τα βοοειδή, η Β. suis από το χοίρο και η Β. canis από το σκύλο. Δύο ακόμη βρουκέλλες έχουν ενοχοποιηθεί για νοσήσεις ζώων, η B. ovis (πρόβατα) και η B. maris (θαλασσινά, φώκιες, δελφίνια, κ.λπ.) Η B. ovis δεν έχει περιγραφεί μέχρι σήμερα ως αίτιο νοσήσεως σε ανθρώπους ενώ για την B. maris αναφέρεται επαγγελματική μετάδοση σε εργαζομένους σε εργαστήρια. Μετά τη γονιδιακή μελέτη των τελευταίων χρόνων, η βρουκέλλα θεωρείται ως μονογενετικό είδος και τα αναφερόμενα είδη ως ποικιλίες της Β. melitensis. Το κάθε είδος δεν πρέπει να θεωρηθεί αποκλειστικά ως παθογόνο για ένα μόνο ζώο, αλλά μπορεί να προσβάλλει και άλλα ζώα. Τυπικό παράδειγμα η Β. melitensis η οποία προσφάτως προκάλεσε επιζωοτία σε αγελάδες στο Ισραήλ και η Β. suis που προκάλεσε επιζωοτία σε αγελάδες στις ΗΠΑ. Η νόσος συ­ν ήθως προσβάλλει άτομα που η επαγγελματική τους ενασχόληση τους φέρνει σε επαφή με τα ζώα ή προϊόντα ζώων, όπως κτηνοτρόφους, γεωργούς, κτηνιάτρους και εκδοροσφαγείς. Η βρουκέλλα μπο­ρεί να εισέλθει στον ανθρώπινο οργανισμό κυρίως από την πεπτική οδό (λήψη μολυσμένων τροφίμων) αλλά και από το αναπνευστικό, το δέρμα ή τον επιπεφυκότα. Τα πε­ρισσότερα κρούσματα στον αστικό πληθυσμό σχετίζονται με τη λήψη γάλα­κ τος ή προϊόντων γάλακτος, ατελώς παστεριωμένων, χωρίς να αποκλείεται η μετάδοση της νόσου και 1001

1002

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

με άλλους τρόπους (σταγονίδια, άμεση επαφή, εισπνοή μολυσμένης σκόνης, και σπανιότατα με σεξουαλική επαφή ή με κάθετη ενδομήτρια μετάδοση). Δυνατόν να γίνει ακόμη μό­λυνση του προσωπικού των μικροβιολογικών εργαστηρίων που ασχολούνται με την απομόνωση της βρουκέλλας, γιαυτό οι κανόνες υγιεινής και ασφαλείας στα ερ­γαστήρια πρέπει να τηρούνται με αυστηρότητα. Η παθογόνος ικανότητα καθώς και η αντιγονικότητα των στελεχών διαφέ­ρει. Η Β. abortus προκαλεί πιο ήπιες από άποψη βαρύτητας λοιμώξεις από ότι η Β. meliten­ sis, αλλά τα κοκκιώματα που προκαλούνται από αυτή τήκονται και διαπυήσκονται πιο συχνά. Η λοίμωξη από Β. suis ομοιάζει περισσότερο με λοί­μωξη από Β. abortus αλλά οι διαπυήσεις είναι ακόμη πιο συχνές. Η Β. canis δεν έχει διασταυρούμενα αντιγόνα με τις άλλες και γιαυτό και χρειά­ζονται ειδι­κά αντιγόνα για την οροδιαγνω­σ τική της. Η βρουκέλλα είναι ενδοκυττάριο παράσιτο και συνήθως ανευρίσκεται στα κύτταρα του ΔΕΣ όπου προκαλεί το σχηματισμό κοκκιωμάτων. Τα κοκκιώματα της βρουκελλώσεως ομοιάζουν με τα κοκκιώματα της φυματιώσεως αλλά η τή­ξη είναι σπανία, εκτός από εκείνα που οφείλονται στη Β. suis. Κλινική εικόνα Η βρουκέλλωση μπορεί να είναι υποκλινική, οξεία, υπο­ξεία, υποτροπιάζουσα, ή χρόνια λοίμωξη. Η υποκλινική λοίμωξη δεν έχει καμία ή έχει τόσο ήπια συμπτωματολογία ώστε δεν γίνεται αντιληπτή από τους πάσχοντες, αφορά άτομα επαγγελματικώς εκτεθειμένα και αναγνωρίζεται μό­νο από τους υψηλούς τίτλους αντισωμάτων. Η οξεία και η υποξεία μορφή περιγράφονται από κοινού γιατί τα όριά τους συγχέονται. Η νόσος μπορεί να αρχίσει αιφνιδίως (50% προκειμένου περί Β. melitensis) ή

να έχει προοδευτική εγκατάσταση των συμπτωμάτων σε μερι­κές εβδομάδες. Τα συμπτώματα αφορούν σε αρθραλγίες, μυαλγίες, κακουχία, δύσοσμη εφίδρωση, εύ­κ ολη κόπωση, αδυναμία, ανορεξία, απώλεια βάρους και πυρετό (στο 95% των πε­ριπτώσεων). Ο πυρετός συχνά είναι κυματοειδής (~50%). Σπα­νιότερα συνυπάρχουν διαταραχή οράσεως, πόνος στους όρχεις ή δυσουρία. H σπληνομεγαλία και η λεμφαδενοπάθεια δεν είναι όσο θεωρεί­ ται συχνές και εμφανίζονται στο 15% των περιπτώσεων. Ακόμη σπανιότερη είναι η ηπατομεγαλία. Η διάγνωση τίθε­ται εργαστηριακώς από τη θετική αιμοκαλλιέργεια ή την καλλιέργεια του ­μυελού των οστών και υποβοηθείται από την αύ­ξηση των αντισωμάτων, την αναιμία και τη λευκοκυττάρωση που αφορά συνήθως λεμφοκυττάρωση ή μονοπυρή­νωση. Η υποτροπιάζουσα μορφή ομοιάζει κλινικά με την οξεία-υποξεία λοίμωξη, παρατηρείται στο 5% των περιπτώσεων και οφείλεται στην ατελή θεραπεία. Εμ­ φα­νίζεται μετά 2-3 μήνες έως και 2 χρόνια μετά την πρώτη προσβολή. Όταν η υποτροπή είναι καθυστερημένη δημιουργεί πρόβλημα διαφορικής διαγνώσεως από επα­ναλοίμωξη. Η χρονία βρουκέλλωση έχει διάρκεια μεγαλύτερη του έτους και εκδηλώ­νεται με 4 τρόπους: α) ως οξεία νόσος με συχνές υποτροπές, β) ως νόσος στα­διακής εκδηλώσεως, γ) ως εντοπισμένη σε διάφορα όργανα νόσος, και δ) ως επίμονη νόσος μη ανταποκρινομένη συνήθως στην αντιμικροβιακή χημειοθε­ραπεία. Το 85% των ασθενών δεν έχουν σαφή και ειδική συμπτωματολογία και συνήθως εκδηλώνουν κεφαλαλγία, εύκολη κόπωση και κατάθλιψη (70%). Δυνατόν να υπάρχει αϋπνία, άγ­χος και συναισθηματική αστάθεια. Ο πυ­ρετός δεν είναι τόσο συχνός όσο στην οξεία και υποξεία μορφή (50%). Πιο συχνά είναι η

Βρουκέλλωση

σπληνομεγαλία (50%), η προσβολή των αρθρώσεων (15%) και η ηπατομεγαλία (25%). Η εντοπισμένη βρουκέλλωση μπορεί να αφορά σε πλείστα όσα όργανα όπως τα οστά, το ΚΝΣ, την καρδιά, το ήπαρ, το σπλήνα, τους όρχεις, τον προ­σ τάτη, τους πνεύμονες και τη χοληδόχο κύστη. Σπανιότερα αναφέρονται προσβο­λές των οφθαλμών, του δέρματος, των νεφρών κ.λπ. Η οστική εντόπιση είναι ιδιαι­τέρως συχνή σε λοίμωξη με Β. melitensis και αφορά συχνότερα την οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης (σπονδυλίτιδα-ιερολαγονίτιδα, ψυχρά αποστήματα). Στη διάγνωσή της εκτός από τα ακτινολογικά ευρήματα βοη­ θούν και τα σπιν­θηρογραφικά με χρησιμοποίηση Τc99m (τριών φάσεων) και κιτρικού Ga67. Η διάγνωση όμως καθίσταται βεβαία μόνον μετά από θετική βιοψία και ειδικές καλλιέργειες που πρέπει επί υποψίας να γίνεται οπωσδήποτε γιατί υπάρχει πρόβλημα δια­φ ορικής διαγνωστικής από φυματιώδη σπονδυλίτιδα, νεοπλά­σματα οστών ή άλ­λ ης αιτιολογίας μικροβιακή οστεομυελίτιδα. Χρήζει παρατεταμένης φαρ­μακευ­τικής θεραπευτικής αγω­γ ής ή ακόμη και χειρουργικής σε μερικές περιπτώσεις. Η αρθρίτιδα είναι σπανιότερη, οφεί­λεται σε ανοσολογικό μηχανισμό, είναι ολι­γο­αρθρίτιδα και αφορά κατά κα­νόνα τις μεγάλες αρθρώσεις των κάτω άκρων. Στις οξείες λοιμώξεις μπορούν να προσβληθούν οι μεγάλες αρθρώσεις, ο μη­χανισμός όμως είναι διαφορετικός (άμεση προσβολή της αρθρώσεως από το μικρόβιο, πυώδης αρθρίτιδα με θετικές καλλιέργειες – περίπου στο 50% της ο­ξείας αρθρίτιδας). Η προσβολή του ΚΝΣ μπορεί να εκδηλωθεί με διάφορα σύνδρομα όπως μηνιγγίτιδα, εγκεφαλίτιδα, μυελίτιδα, νευρίτιδα ή με συνδυασμό των ανωτέρω. Πιο συχνή είναι η μηνιγγοεγκεφαλίτιδα που εκδηλώνεται ως κεφαλαλγία με μη­ν ιγγιτιδικά σημεία,

1003

καθώς και προσβολή της 1ης, 3ης, 6ης και 8ης εγκεφαλικής συζυγίας. Η διάγνωση υποβοηθείται από την ύπαρξη μονοκυττάρων στο ΕΝΥ και τις θετικές καλλιέργειες (45%) όπως και από τη γλυκόζη του ΕΝΥ που ευρίσκεται σε φυσιολογικά ή ελαφρώς μειωμένα επίπεδα. Η αύξηση του λευκώματος δεν είναι ιδιαιτέρως μεγάλη (~100 mg%). Μετά την εισαγωγή της ριφαμπικίνης στη θεραπευτική αγωγή βελτιώθηκε η πρόγνωση των προσβολών του ΚΝΣ, ώστε οι συνήθεις επιπλοκές όπως η αραχνοειδίτιδα, τα μυκωτικά α­νευρύσματα και οι θρομβώσεις των εγκεφαλικών αγγείων, να γίνουν πιο σπάνιες. Η προσβολή του καρδιαγγειακού αφορά το ενδοκάρδιο, περικάρδιο και το μυο­ κάρ­διο. Πιο συχνή είναι η ενδοκαρδίτιδα. Αφορά κυρίως την αορτική βαλβίδα και σπανιότερα τη μιτροειδή. Στο 50% των περιπτώσεων συνυπάρχει υποκει­μ ένη βαλβιδοπάθεια. Η προσβολή του ενδοκαρδίου συνοδεύεται από υψηλή θνητότητα και η αγωγή μόνο με αντιμικροβιακά φάρμακα δεν είναι επαρκής. Είναι υποχρεωτική, εκτός από την κατάλληλη χημειοθεραπευτική αγωγή, η χειρουργική αντιμετώπιση, που αφορά σε αλλαγή της προσβληθείσης βαλβίδος αμέσως μετά θεραπευτική φαρμακευτική αγωγή 5-7 ημερών, έστω και αν δεν εμφανίζονται σημεία καρδιακής ­ανεπαρκείας (βλέπε Κεφάλαιο 28.Ι). Η προσβολή του ουρογεννητικού δεν εί­ναι σπανία. Το 2-20% των ασθενών εμφανίζουν ορχίτιδα ή ορχεοεπιδιδυμίτιδα. Η προστατίτιδα είναι σπανιότερη. Στο 4-50% παρατηρείται αποβολή βρουκελλών στα ούρα. Υπάρχει όμως αμφι­βολία εάν η βρουκέλλωση μεταδίδεται με τη σεξουαλική επαφή. Επίσης η εντόπιση στο αναπνευστικό δεν είναι σπανία (10-15%) και εκδηλώνεται ως βρογχίτιδα, πνευμονίτιδα, πλευρίτιδα και εμπύημα, πνευμονικό απόστημα και σπανιότατα ως μονήρεις νομισματοειδείς

1004

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σκιάσεις. Η προσβολή των υπολοί­πων συστημάτων δεν έχει ειδικούς χαρακτήρες. Διάγνωση Η διάγνωση της βρουκελλώσεως θα στηριχθεί στην κλινική ει­κόνα, τις θετικές αιμοκαλλιέργειες, τη θετική καλλιέργεια μυελού των οστών και τις θετικές οροαντιδράσεις. Η θετική αιμοκαλλιέργεια είναι αποδεικτική της νόσου προκειμένου περί λοιμώξεως με Β. melitensis στο 75% περίπου των περιπτώσεων οξείας βρουκελλώσεως, σε αντίθεση με τα άλλα είδη που η δια­γ νωστική της αξία είναι πολύ μικρότερη (10-30%). Απαραίτητη προϋπόθεση για να επιτύχει κανείς τόσο υψηλά ποσοστά είναι η χρήση καταλλήλων καλλιεργη­τικών υλικών, ατμόσφαιρας CΟ2 (όταν υ­πάρ­χει υποψία Β. abortus) και παρατε­τα­μένη επώαση (4 εβδομάδες) με συχνές ανα­καλλιέργειες, οι οποίες όμως δεν είναι απαραίτητες εάν χρησιμοποιείται για καλλιέργεια ζωμός τύπου Castaneda. Η ει­­σα­γωγή νέων μεθόδων καλλιεργείας (BACTEC κ.λπ.) βελτίωσε τη διαγνωστική αξία της αιμοκαλλιεργείας αλλά δεν μείωσε δραστικά το χρόνο μέχρι της θετικοποιήσεώς της. Η καλλιέργεια του μυελού των οστών θωρείται ότι σε οξεία βρουκέλλωση έχει καλύτερα αποτελέσματα από ότι η καλλιέργεια του αίματος. Η άποψη αυτή στη­ρίζεται μόνο σε μια αναφορά συμφώνως με την οποία το 20% των ασθενών με βρουκέλλωση και θετική καλλιέργεια μυελού είχαν αρνητικές αιμοκαλλιέργειες, αλλά ο αριθμός των θετικών αιμοκαλλιεργειών και καλλιεργειών ­μυελού, μειώνεται σημαντικά όταν η νόσος χρονολογείται από μακρού. Επειδή ο χρόνος μέχρι τη θετικοποίηση των καλλιεργειών (παρατεταμένη επώαση) είναι μακρύς και επειδή οι χρονίζουσες μορφές συνήθως έχουν αρ­νητικές καλλιέργειες, η διαγνωστική θα στηριχθεί κυρίως σε ορολογικές μεθό­δους. Για τη διαγνωστι-

κή της βρουκελλώσεως χρησιμο­ποιούνται η ιζηματινο­αντίδραση Wright, η καθήλωση του συμπληρώματος, η Wright-Coombs, η ρα­διοανοσολογική μέθοδος με­τρήσεως αντισωμάτων (RIA-test) και η μέ­θ οδος ELISA. Η προσβολή από βρουκέλλωση στην αρχική φάση συνοδεύεται από παρα­ γωγή αντισωμάτων που ανήκουν στην IgM κλάση των ανοσοσφαιρινών. Η παρα­γωγή των αντισωμάτων αυτών αρχίζει την πρώτη εβδομάδα της λοιμώξεως, συ­νε­χίζεται και φτάνει στο μέγιστο τον 3ο μή­να και επιμένει επί μακρό χρόνο. H πα­­ραγωγή IgG ανοσοσφαιρινών αρχίζει από τη 2η ή 3η εβδομάδα της νόσου, φθάνει στο μέγιστο την 6η-8η εβδομάδα και διατηρείται σε υψηλά επίπεδα μέχρι και 2 χρόνια. Παράλληλη με τις IgG είναι και η αύ­ξηση των IgA. Κάθε υποτροπή της νόσου συνοδεύεται απο αύξηση των ανοσο­σφαιρινών IgG και IgA. Η ύπαρξη των ανοσοσφαιρινών αυτών στον ορό δεν φαίνεται να συνο­δεύεται από ενίσχυση της αμυντικής ικανότητος του πάσχοντος, είναι όμως ένας καλός διαγνωστικός δεί­κ της ενεργού νόσου. H κλασσική αντίδραση Wright όπως είναι γνωστή στη χώρα μας ή το standard tube agglutination test (STA), θετικοποιείται τις πρώτες εβδομάδες της νόσου αλλά παραμένουν υψηλοί τίτλοι μέχρι και δύο χρό­νια. Με τη μέθοδο αυτή που χρησιμοποιεί ως αντιγόνο νεκρό καλλιέργημα Β. abortus (αλλά τα αντισώματα είναι διασταυρούμενα και για τις Β. melitensis και Β. suis) δεν είναι δυνατόν να ανιχνευθούν αντισώματα έναντι της Β. canis. Θετικοί θεωρού­ν ται τίτλοι >1:160. Η συγκολλητικοαντίδραση Wright είναι ψευδώς θετική σε τουλαραιμία, χο­λέρα, λιστερίωση και μετά από αντιχολερικό εμβολιασμό. Άλλος διαγνωστικός περιορισμός της Wright είναι ότι δεν είναι δυνατόν να διαχωρίσει κανείς με αυτήν εάν ο υψηλός τίτλος οφείλεται σε υποτροπή ή είναι αποτέλεσμα προη­γηθείσας νόσου διότι οι υψηλοί

Βρουκέλλωση

τίτλοι διατηρούνται επί μακρό χρονικό διάστη­μα. Για να αποφύγει κανείς το μειονέκτημα αυτό πρέπει να χρη­σι­μοποιηθεί η δοκιμασία 2-μερκαπτοεθανόλης (2ΜΕ) (κλασσική Wright με προσθήκη 2ΜΕ). Η μερκαπτοεθανόλη καταστρέφει τις IgM σφαιρίνες ώστε η αντίδραση μετρά μόνο IgG σφαιρίνες που η αύξησή τους είναι χαρακτηριστική επί υποτροπής. Κατ’ αυτό τον τρόπο από την παρακολούθηση του τίτλου είναι δυνατόν να διαπιστωθεί εάν πρόκειται για υποτροπή ή όχι. Άλλο μειονέκτημα της Wright είναι το φαινόμενο προζώνης που εμφανίζεται κυρίως σε χρονίζουσες και υπο­τροπιάζουσες λοιμώξεις και χαρακτηρίζεται από αρνητική συγ­ κολλητινοαντί­δραση σε μικρές αραιώσεις ορού και θετική συγκολλητινοαντίδραση στις μεγά­λες αραιώ­σεις (π.χ. >1:640). Οφεί­ λεται στην ύπαρξη υψηλού τίτλου εξουδε­ τε­ρωτικών αντισωμάτων έναντι των IgG και IgA. Όταν υπάρχει υποψία βρου­κελ­ λώσεως και η Wright είναι αρνητική, πρέπει να ζητείται από το Εργαστήριο ανα­ζήτηση αντισωμάτων σε μεγάλες αραιώ­σεις (1:640, 1:1280 κ.λπ.). Η επανάληψη της Wright με τη μέθοδο Wright-Coombs, ή με τη μέθοδο συνδέ­σεως του συμπληρώματος, οι οποίες δεν χα­ρα­κ τη­ρίζονται από φαινόμενο προζώνης και έχουν πα­ρόμοια σημασία με τη 2ΜΕ για την παρακολούθηση και διάγνωση των χρονίων λοιμώξεων και υποτροπών

1005

είναι σημαντική. Οι τεχνικές RIA και ELISA μπορούν να διακρίνουν όλες τις κλάσεις αν­τισωμάτων, έχουν υψη­λότερη ευαισθησία και ειδικότητα έναντι της Wright, της συνδέσεως του συμπληρώματος και της WrightCoombs, γιαυτό και αναμέ­νεται η εφαρμογή τους να γενικευτεί στην οροδιαγνωστική της βρουκελλώσεως. Εκτός όμως της μεγαλυτέρας ευαισθησίας και ειδικότητος χαρακτηρίζονται και από την ικανότητά τους να παρακολουθούν την αποτελεσματικότητα της θερα­πευτικής αγωγής. Μία επιτυχής αγωγή συνοδεύεται από σαφή υποχώρηση των τίτλων εντός διμήνου από της ενάρξεως, ενώ η υποτροπή χαρακτηρίζεται από αύξηση των IgG αντισωμάτων μετά την αρχική πτώση. Η ευρέως χρησιμοποιημένη στη χώρα μας αντίδραση Rose-Bengal είναι καλή μέθοδος ως δοκιμασία ανιχνεύσεως (screening test), αλλά πάντοτε χρειάζεται επιβεβαίωση με την κλασσική συγκολλητινοαντίδραση. Αρνητική αντίδραση RoseBengal μπορεί να αποκλείσει την παρουσία βρουκελλώσεως. Η συγκριτική αξιολόγηση των ορο­αντιδράσεων περιγράφεται στον Πίνακα 41.1. Θεραπεία Στη θεραπεία της βρουκελλώσεως υπάρχουν τα ακόλουθα προ­βλήματα: (1) Λόγω του ενδοκυτταρίου παρασιτισμού της λοιμώ-

Πίνακας 41.1. Συγκριτική αξιολόγηση των οροαντιδράσεων και αιμοκαλλιεργειών στη βρουκέλλωση (Sauret JM, Vilissova N. J Am Board Fam Pract 2002; 15:401-6, τροποποιηθείς)

Δοκιμασία Καλλιέργεια αίματος και μυελού Wright >1:160 ELISA IgG ≥1600 mg/dl ELISA IgM ≥100 mg/dl ELISA IgA ≥100 mg/dl

Οξεία βρουκέλλωση

Χρονία βρουκέλλωση

Ευαισθησία

Ειδικότητα

Ευαισθησία

Ειδικότητα

53% 92% 98% 100% 99%

100% 100% 98% 36% 89%

5% 45% 100% 82% 89%

100% 100% 98% 36% 100%

1006

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ξεως τα χορηγούμενα αντιβιοτικά πρέπει να έχουν την ικανότητα να συγκεντρώνεται σε υψηλά επίπεδα ενδοκυτταρίως. (2) Λόγω του ενδοκυτταρίου της λοι­­μώξεως καθώς και της εντοπίσεως, η συχνότητα υποτροπών είναι αρκετά υψηλή. Για να αποφύγει κανείς τα προβλήματα αυτά, δύο μόνο τρόποι υπάρ­χουν: α) Η χορήγηση φαρμάκων που δρουν ενδοκυτταρίως (τετρακυκλίνες, ρι­φαμπικίνη, νεώτερες κινολόνες, κοτριμοξαζόλη). β) Η χο­ρήγηση του θεραπευτι­κού σχήματος να είναι μακροχρόνια και να χρησιμοποιούνται συνδυασμοί που δρουν συνεργικώς αφού φαίνεται ότι συνδέονται με μικρότερο πο­σοστό υπο­τροπών. Το κλασσικά χρησιμοποιούμενο και συνιστώμενο από τον ΠΟΥ θεραπευ­τικό σχήμα περιλαμβάνει χορήγηση μιας τετρακυκλίνης κατά προτίμηση της δο­ξυκυκλίνης σε δόση 100 mg x 2 ημερησίως επί 45 ημέρες με παράλληλη χορή­γηση στρε­πτομυκίνης 1 g ημερησίως για 21 ημέρες (98% ανταπόκριση και 5% υποτροπή). Τα βραχυχρόνια σχήματα (14 ημέρες στρε­πτομυκίνη + 21 ημέρες τετρακυκλίνη) έ­χουν εγκαταλη­φθεί λό­γω της υψηλής συχνότητος υποτροπών. Εναλλακτική λύση θα μπορούσε να θεω­ ρηθεί η μακροχρόνια και σε υψηλές δόσεις χορήγηση κοτριμοξαζόλης. Η εμ­π ειρία ομάδος Ελλήνων ερευνητών με υψηλές δόσεις κοτριμοξαζόλης (4 δι­σκία 960 mg ημερησίως την πρώτη εβδομάδα, 3 δισκία ημερησίως τη 2η εβδο­μάδα και 2 ημερησίως τις 2 επόμενες εβδομάδες) ήταν πολύ ενθαρρυντική για τη θεραπεία της οξείας βρουκελλώσεως. Υπάρχουν όμως και αντίθετα δεδομέ­να από τη διεθνή βιβλιογραφία. Από ανακοινώσεις Ισπανών ερευνητών προκύ­πτει ότι η χορήγηση κοτριμοξαζόλης παρά το ότι έχει αρχικώς ικανοποιητική αν­τα­π όκριση και ταχεία αποκατάσταση της υ­γείας των ασθενών, συνοδεύεται από υψηλότερο πο­σοστό υποτροπών. Πλεονε­ κτικότερη σήμε­ρα θεωρείται η χο­ρήγηση

συνδυασμού δοξυκυκλίνης-ριφαμπικίνης σε δόσεις 100 mg/12ωρο και 900 mg/24ωρο (600+300 mg) αντιστοίχως επί 45 ημέρες, αλλά και γιαυτό το σχήμα υπάρχει ακόμη αρκετή περίσκεψη (92% ανταπόκριση και 16% υποτροπή). Προβλήματα υποτροπών με το ­συνδυασμό αυτό υπάρχουν και σε περι­πτώσεις εντοπισμένης νόσου (π.χ. σπονδυλίτιδα, ενδο­καρδίτιδα). Στις περιπτώσεις αυτές η χορήγηση μακροχρονίως (μέχρι και 6 μη­νών) οποιου­δήποτε θεραπευτικού σχήματος είναι δικαιολογημένη ενώ η προσθήκη και τρίτου φαρμάκου είναι απαραίτητη. Η πολυσυζητημένη χορήγηση κινολονών δεν αποδείχτηκε ιδιαιτέρως επιτυχής τουλάχιστον ως μονοθεραπεία, είναι όμως συζητήσιμη η προσθήκη τους σε άλλα σχήματα ως τρίτο φάρμακο ιδιαιτέρως επί οστικής προσβολής λόγω της πλεο­νεκτικής συγκεντρώσεως των κινολονών στον οστίτη ιστό. Ιδιαιτέ­ρως μικρή αλλά πολλά υποσχόμενη είναι η μέχρι σήμερα εμπειρία με αζιθρομυκίνη. Η χρήση των β-λακταμικών φαρμάκων όπως η κεφτριαξόνη και η αμοξυκιλλίνη, φαίνεται να είναι εντελώς αδικαιο­λόγητη. Δεδομένα του 1990 τείνουν να χαρακτηρίζουν ως σχήμα εκλογής στη θε­ραπεία της ο­ξείας βρουκελλώσεως τη χο­ρήγηση δοξυκυκλίνης στην αναφερθείσα δοσολογία επί 6 εβδομάδες σε συνδυασμό με στρεπτο­μυκίνη (1 g/24ωρο επί 3 εβδομάδες). Η αλλαγή της στρεπτομυκίνης σε γε­ν ταμικίνη και μάλιστα για βραχύτερο χρόνο (μια εβδομάδα) όχι μόνο αποδείχτηκε εξίσου αποτελεσματική αλλά συνοδεύτηκε και από λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Ιδιαίτερο πρόβλημα αποτελεί η βρουκέλλωση κατά την κύηση και την παιδική ηλικία. Η βρουκέλλωση κατά την κύηση συνοδεύεται από πολύ υψηλή ενδομήτρια θνητότητα (50%) και γιαυτό απαιτείται συντονισμένη θεραπεία. Κατάλληλα αντιβιοτικά είναι η ριφαμπικίνη και η κοτριμοξαζόλη (ανάλογα με το τρίμηνο κυοφορίας). Η παιδική

Βρουκέλλωση

βρουκέλλωση θεραπεύε­ται συνήθως με κοτριμοξαζόλη και ριφαμπικίνη. Βιβλιογραφια Abramson O, Abu-Rashid M, Gorodischer R, et al. Failure of short antimicrobial treatments for human brucellosis. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:1621-2. Akova M, Gür D, Livermore DM, et al. In vitro activities of antibiotics alone and in combination against Brucella melitensis at neutral and acidic pHs. Antimicrob Agents ­Chemother 1999; 49:1298-300. Al Dahouk S, Tomaso H, Nockler K, Neubauer H, Frangoulidis D. Laboratory-based diagnosis of brucellosis – a review of the literature. Part I: Techniques for direct detection and identification of Brucella spp. Clin Lab 2003; 49:487-505. Al Dahouk S, Tomaso H, Nockler K, et al. Laboratory-based diagnosis of brucellosis – a review of the literature. Part II: serological tests for brucellosis. Clin Lab 2003; 49:577-89. Ariza J, Bosch J, Gudiol F, et aΙ. Relevance of in vitro antimicrobial sus­ceptibility of Brucella melitensis to relapse rate in human brucellosis. Antimicrob Agents Chemother 1986; 30:958-60. Ariza J, Gudiol F, Pallares R, et al. Treatment of human brucellosis with doxycycline plus rifampicin or doxycycline plus streptomycin: a randomised, double blind study. Ann Intern Med 1992; 117:25-30. Boschiroli ML, Foulongne V, O’Callaghan D. Brucellosis: a worldwide zoonosis. Curr Opin Microbiol 2001; 4:58-64. Colmenero JD, Reguera JM, Martos F, et al. Complications associated with Brucella me­

1007

litensis infection: a study of 530 cases. Medi­ cine 1996; 75:195-211. Corbel M. Brucellosis: an overview. Emerg Infect Dis 1997; 3:213-21. Irmak H, Buzgan T, Evirgen O, et al. Use of the Brucella IgM and IgG flow assays in the serodiagnosis of human brucellosis in an area endemic for brucellosis. Am J Trop Med Hyg 2004; 70:688-94. Memish ZA, Balkhy HH. Brucellosis and international travel. J Travel Med 2004; 11:49-55. Memish ZA, Oni G, Mah M. The correlation of agglutination titer with positive blood cultures in brucellosis: A comparison of two study periods. J Chemother 2001; 13(S1):60-1. Sarinas PS, Chitkara RK. Brucellosis. Semin Respir Infect 2003; 18:168-82. Sauret JM, Vilissova N. Human brucellosis. J Am Board Fam Pract 2002; 15:401-6. Solera J, Espinosa A, Martinez-Alfaro E, et al. Treatment of human brucellosis with doxycycline and gentamicin. Antimicrob Agents Che­mother 1997; 41:80-4. Solera J, Rodriguez-Zapata M, Geijo P, et al. Doxycycline-rifampin versus doxycyclinestreptomycin in treatment of human brucellosis due to Brucella melitensis. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:2061-7. Young EJ. An overview of human brucellosis. Clin Infect Dis 1995; 21:283-90. Young EJ. Serologic diagnosis of human brucellosis: analysis of 214 cases by agglutination tests and review of the literature. Rev Infect Dis 1991; 138:359-72. Weil Y, Mattan Y, Liebergall M, Rahav G. Brucella prosthetic joint infection: a report of 3 cases and a review of the literature. Clin Infect Dis 2003; 36:81-6.

42

ΣΠΕΙΡΟΧΑΙΤΩΣΕΙΣ Κυριακή Κανελλακοπούλου

Η ομάδα των σπειροχαιτών περιλαμβάνει τρία γένη παθογόνα για τον άνθρωπο: 1) το γένος Τρεπόνημα, 2) το γένος Μπορρέλια, και 3) το γένος Λεπτόσπειρα. Στον Πίνακα 42.1 αναγράφεται το παθογόνο αίτιο και τα νοσήματα τα οποία προκαλούνται. Η ταξινόμηση βασίζεται σε διαφορές της δομής του μικροβιακού κυττάρου ή σε διαφορές του τρόπου αναπτύξεως, στις προκαλούμενες νόσους ή ακόμη και στις διαφορές των υποδόχων ή των θυμάτων προσβολής εκ των μικροβίων. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΤΡΕΠΟΝΗΜΑΤΑ Κοινό χαρακτηριστικό όλων των τρεπονημάτων είναι ότι μεταδίδονται από άνθρωπο σε άνθρωπο μετά από στενή δερματική επαφή χωρίς τη μεσολάβηση υποδόχων. Εκ των τεσσάρων νοσημάτων, τρία είναι μη αφροδίσια δηλαδή η Pinta, η Yaws και η ενδημική

συφιλίδα, ενώ το τέταρτο είναι αφροδίσιο και αποτελεί τη γνωστή συφιλίδα. PINTA Η νόσος οφείλεται στο Treponema ca­ rateum και δεν ανήκει στα αφροδίσια νοσήματα. Αφορά το δυτικό ημισφαίριο της γης. Προσβάλλει όλες τις ηλικίες αλλά κυ­ρίως την παιδική και την εφηβική. Οι εκδηλώσεις της νόσου αφορούν μόνο στο δέρμα και εμφανίζονται ως βλατίδες ή πλάκες στη θέση του ενοφθαλμισμού 2-3 εβδομάδες μετά τη μόλυνση, οι οποίες εξελίσσονται για να καταλήξουν σε αλλαγή χρώματος (χαλκόχροες ή κυανές) και σε ατροφία δέρματος με αποχρωματισμό. Η νόσος δυνατόν να διαρκέσει 1-3 έτη αλλά δεν εμφανίζει συστηματικές εκδηλώ­σεις. Μετά τη θεραπεία πιθανόν να παραμείνουν δυσχρωματικές δερματικές βλάβες.

Πίνακας 42.1. Σπειροχαιτιακά νοσήματα και το παθογόνο αίτιο Παθογόνος μικροοργανισμός Τρεπονήματα Treponema carateum Treponema pallidum Treponema pertenue Treponema endemicum Treponema pallidum Leptospira interogans Borrelia spp Διάφορα είδη Borrelia Borrelia burgdorferi

Προκαλούμενα νοσήματα Pinta Yaws Ενδημική συφιλίδα Συφιλίδα Λεπτοσπειρώσεις Υπόστροφος πυρετός Νόσος Lyme 1009

1010

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

YAWS Οφείλεται στο Treponema pertenue. Η νόσος προσβάλλει κυρίως παιδιά ηλικίας 2-15 ετών. Μεταδίδεται με στενή δερματική επαφή. Οι εκδηλώσεις είναι επίσης δερματικές και εμφανίζονται αρχικώς σαν πλάκες που εξελίσσονται σε εξελκωμένο θήλωμα 21 ημέρες μετά τον ενοφθαλμισμό. Οι αρχικές αυτές εκδηλώσεις αποτελούν το πρωτογόνο στάδιο και ακολουθεί το δευτερογόνο, όπου οι βλάβες όμοιες με του πρωτογόνου σταδίου, αφορούν διά­φορα σημεία του σώματος. Το στάδιο αυτό μπορεί να διαρκέσει μέχρι και 5 χρόνια. Περίπου ποσοστό 100% των ασθε­νών θα μεταπέσει στο όψιμο στάδιο (τριτογόνος yaws) όπου οι βλάβες είναι δερματικοί όζοι εξελκούμενοι ή μη, με πιθανή συμμετοχή του υποκειμένου περιοστέου και προ­σβολή του οστού. Χαρακτηριστική είναι η εικόνα της ρινοφαρυγγίτιδας με εξελκωμένα κομμιώματα στην περιοχή κυρίως της ρινός. ΕΝΔΗΜΙΚΗ ΣΥΦΙΛΙΔΑ (ΝΟΣΟΣ BEJEL) Η νόσος οφείλεται σε υποομάδα του βακτηρίου Treponema pallidum, το Trepo­ne­ma endemicum. Προσβάλλει και αυτή κυ­ρίως παιδιά και εκδηλώνεται με εξελκώσεις του βλεννογόνου του στόματος. Δυνατόν να εξελιχθεί σε διάχυτες βλάβες των βλεννογόνων, οι οποίες ομοιάζουν με τα όψιμα κονδυλώματα της αφροδισίου συφιλίδας ή σε διάχυτο δερματικό εξάνθημα. Η νόσος δεν προσβάλλει τα αγγεία και το νευρικό σύστημα. Διάγνωση Για τις τρεις νόσους από μη αφροδίσιο τρεπόνημα η διάγνωση γίνεται με την αναζήτηση της σπειροχαίτης σε νωπό παρασκεύασμα από τις πρώιμες δερματικές βλάβες και τον απευθείας έλεγχο σε σκοτεινό οπτικό πεδίο. Σε δευτερογόνο στάδιο

είναι θετικές και οι ορολογικές εξετάσεις (VDRL, FTA-ABS), οι οποίες παραμένουν επί μακρόν θετικές και είναι διασταυρούμενες για όλες τις νόσους από τρεπονήματα περιλαμβα­νομένης και της συφιλίδας. Θεραπεία Η θεραπεία είναι επίσης κοινή και για τις τρεις νόσους και συνίσταται στην εφά­παξ χορήγηση βενζαθινικής πενικιλλίνης στη δόση του 1.2 εκ. iu σε ασθενείς ηλικίας άνω των 10 ετών και 600.000 εκ. iu για ηλικίες <10 ετών. Επί αλλεργίας στην πενικιλλίνη εναλλακτική θεραπεία είναι η χορήγηση τετρακυκλίνης ή ερυθρομυκίνης στις συνήθεις δόσεις επί 14 ημέρες. Υπόψη ότι οι δερματικές βλάβες αργούν να επουλωθούν παρόλο ότι έχει αποστειρωθεί ο ασθενής από τις σπειροχαίτες. ΣΥΦΙΛΙΔΑ Η νόσος είναι παλαιόθεν γνωστή στην ιστορία της ιατρικής και αφορά τόσο τον τρόπο μεταδόσεως όσο και τις πολλαπλές κλινικές εκδηλώσεις τις οποίες προκαλεί. Χαρακτηρίζεται από τέσσερα κλασσικά στάδια, τα οποία ακολουθούν το χρόνο επωάσεως του μικροοργανισμού. 1ο στάδιο: Πρωτογόνος συφιλίδα με κύριες εκδηλώσεις τη δερματική βλάβη στον τόπο ενοφθαλμισμού (σκληρό έλκος) και την επιχώριο λεμφαδενίτιδα. Το στάδιο αυτό συνοδεύεται από πρώιμη μικρο­βιαι­μία. 2ο στάδιο: Δευτερογόνος συφιλίδα (στά­διο βακτηριαιμικό) κατά το οποίο διασπείρεται το τρεπόνημα και χαρακτηρίζεται από διάχυτες εκδηλώσεις του δέρματος και των βλεννογόνων και διάχυτη λεμ­ φαδενίτιδα. 3ο στάδιο: Λανθάνον στάδιο ή υποκλινικό το οποίο σε λίγες περιπτώσεις εξελίσσεται στο 4ο στάδιο. 4ο στάδιο: Τριτογόνος συφιλίδα, όπου

Σπειροχαιτώσεις

προσβάλλεται η αορτή, το νευρικό σύστημα και διάφορα ζωτικά όργανα. Αιτιολογία - Επιδημιολογία Η νόσος οφείλεται στη σπειροχαίτη Tre­ ponema pallidum. Όλα τα παθογόνα για τον άνθρωπο τρεπονήματα δεν καλλιεργούνται in vitro. Από τα ­πειραματόζωα τα κουνέλια χρησιμεύουν για τη συντήρηση των λοιμογόνων τρεπονημάτων μετά από ενοφθαλμισμό του μικροοργανισμού από περιοχές βλαβών. Η συφιλίδα, η ­οποία αποτελεί το γνήσιο αφροδίσιο νόσημα, με­ταδίδεται: (i) με τη σεξουαλική επαφή, (ii) με το «φιλί», όταν υπάρχει ενεργός δερματική βλάβη επί των ­χειλέων, (iii) μέσω του πλακούντα (συγγενής συφιλίδα) από τη μητέρα στο έμβρυο ή κατά την ώρα του τοκετού, (iv) από μεταγγίσεις προσφάτου αίματος αλλά σπανίως, διότι το μικρόβιο δεν ζει περισσότερο από 24-48 ώρες στις συνθήκες συντηρήσεως του αί­ματος, και (v) από ατύχημα όπως π.χ. τρύπημα με βελόνη μετά φλεβοκέντηση ή επαφή με μολυσμένα αντικείμενα (συφιλίδα των δα­ κτύλων σε ιατρικό προσωπικό). Ο αριθμός των κρουσμάτων στις ΗΠΑ έχει εμφανίσει εξάρσεις όπως κατά το Β΄ Παγκόσμιο Πόλεμο, αλλά και υφέσεις. Μετά τη μείωση τη δεκαετία του 1950, ακολούθησε σταθερή αύξηση από το 1960 και μετά, έτσι ώστε μέχρι το 1987 να παρατηρηθεί τετραπλασιασμός της επιπτώ­­­­σεως. Το 1988 διαπιστώθηκαν πολλά κρούσματα πρωτογόνου και δευτερογόνου συφιλίδας στους μη ομοφυλοφίλους άνδρες και στις γυναίκες. Αντιθέτως λίγο προ της τελευταίας εξάρσεως υπήρξε κάμ­ψη των κρουσμάτων της συφιλίδας στον ομοφυλόφιλο πληθυσμό. Το γεγονός αυτό φαίνεται να συμπίπτει με την εμφάνιση του AIDS οπότε παρατηρήθησαν αλλαγές στις σεξουαλικές συνήθειες. Το 1990 κορυφώθηκε η αύξηση και έφτα-

1011

σε τις 20.3 νέες περιπτώσεις συφιλίδας ανά 100.000 κατοίκους ετησίως. Κατά τη δεκαετία του ’90 όμως οπότε και εφαρμόσθηκαν μέτρα προλήψεως της νόσου, σημειώθηκε σημαντική μείωση και έφτασε το 1998 τις 3.2 περιπτώσεις ανά 100.000 κατοίκους ετησίως. Στην Ελλάδα παρότι δεν υπάρχουν ακριβή επιδημιολογικά δεδομένα, η επίπτωση της συφιλίδας φαίνεται ότι ακολούθησε τη Δυτική Ευρώπη. Συμφώνως με ενδεικτικά στοιχεία τα οποία προέρχονται από το Νοσοκομείο Ανδρέας Συγγρός, η νόσος παρουσίασε μείωση μεταξύ των ετών 19531975, μικρή ανάκαμψη στις αρχές της δεκαετίας του 1980, από το 1982 έως το 1994-95 σταθερή μείωση αλλά μετά παρουσίασε και πάλι ανοδική πορεία μέχρι ­προσφάτως και έφθασε τα επίπεδα τα οποία υπήρχαν στην προ AIDS εποχή. Η νόσος είναι ενδημική παγκοσμίως. Στον τρίτο κόσμο, η επίκτητη και η συγγενής σύφιλη δεν έπαψαν ποτέ να αποτελούν ένα σοβαρό διαχρονικό πρόβλημα. Κατά τους υπολογισμούς της Παγκοσμίου Οργανώσεως Υγείας, στην υπό τη Σαχάρα Αφρική, 3-4% του πληθυσμού παρουσιάζει θετικές ορολογικές εξετάσεις της συφιλίδας. Στη Νοτιοανατολική Ασία, ο επιπολασμός στους ενηλίκους κυμαίνεται στο 1-2%. Σε παγκόσμια κλίμακα υπολογίζεται ότι σημειώνονται 12 εκατομμύρια νέες περιπτώσεις συφιλίδας ετησίως. Κλινική εικόνα Πρωτογόνος συφιλίδα. Το στάδιο αυτό εμφανίζεται μετά από χρόνο επωάσεως, ο οποίος διαρκεί κατά μέσον όρο 3 εβδομάδες, με ακραίες διακυμάνσεις 3-90 ημέρες. Η τυπική βλάβη είναι το ανώδυνο σκληρό έλκος στον τόπο ενοφθαλμισμού (έξω γεννητικά όργανα, τράχηλος μήτρας, χείλη - στοματική κοιλότητα κ.λπ.) και η συνοδός επιχώρια λεμφαδενίτιδα. Το έλκος

1012

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

είναι μαλακό στο κέντρο, περιβάλλεται από σκληρή περιφέρεια και χαρακτηρίζεται από τη στιλπνότητα και την καθαρότητά του. Σε ασθενείς με AIDS μπορεί τα έλκη να είναι πολλαπλά. Η έλλειψη φυσαλίδας θεωρείται χαρακτηριστική ώστε η παρουσία της να αποκλείει τη νόσο. Η δερματική βλάβη στο σημείο ενοφθαλμισμού δυνατόν να μην είναι τυπική και να διαφύγει της προσοχής. Η πρωτογόνος βλάβη είναι μολυσματική, διότι φέρει σπειροχαίτες, οι οποίες μπορεί να ανα­ζητηθούν αν ληφθεί δείγμα και εξετασθεί σε σκοτεινό οπτικό πεδίο. Στο πρωτογόνο στάδιο παρατηρείται και η πρώτη σπειροχαιταιμία. Το σκληρό έλκος επουλώ­νεται αυτομάτως εντός 2-8 εβδομάδων και ενώ ήδη μπορεί να έχει αρχίσει το 2ο στάδιο της νόσου. Δευτερογόνος συφιλίδα. Το στάδιο αυ­τό, το οποίο αρχίζει 2-8 εβδομάδες μετά την εμφάνιση του σκληρού έλκους, είναι το στάδιο της διασποράς της νόσου, το περισσότερο εμφανές με ποικίλες εκδηλώσεις από διάφορα συστήματα και κυρίως από το δέρμα και τους βλεννογόνους. Το εξάνθημα εμφανίζεται ως κηλιδώδες ροδίνης χροιάς, η γνωστή ως συφιλιδική ροδάνθη, ή κηλιδοβλατιδώδες ή βλατιδώδες, αρχίζει συνήθως από τον κορμό και επεκτείνεται προς τα άκρα και ιδιαιτέρως στις παλάμες και τα πέλματα, των οποίων η προσβολή είναι χαρακτηριστική. Συγχρόνως ανευρίσκοναι ποικίλα είδη εξανθημάτων ποτέ όμως φυσαλιδώδη εξανθήματα (εξαίρεση αποτελεί η συγγενής συφιλίδα). Από το τριχωτό προκαλείται αλωπεκία, η οποία εντοπίζεται στην κεφαλή, τα φρύδια και το γένειο. Στο τριχωτό της κεφαλής η αλωπεκία είναι χαρακτηριστική, διότι αποτελεί γυμνή σαφώς αφοριζομένη περιοχή και προσομοιά­ζεται με «ξέφωτο δάσους». Η αλωπεκία των ­οφρύων εντοπίζεται κυρίως στο έξω άκρο και απο­τελεί το λεγόμενο «σημείο του λεωφο­ρείου». Οι δερματικές

βλατίδες σε ορισμένες περιοχές του σώματος (πε­ρ ιπρω­κ τική περιοχή - μασχάλες - μεταξύ των δακτύλων) δυνατόν να εξελιχθούν σε πλάκες καλούμενες πλατέα κονδυλώματα (lata) τα οποία περιέχουν τρεπονήματα. Εκ του δέρματος επίσης δυνατό να εμφανισθεί μελαγχρωματικό εξάνθημα, το ­οποίο παίρνει διάφορα σχήματα, είναι ασύμμετρο και όταν παίρνει τη μορφή περιδε­ραίου αποκαλείται το «περιδέραιον της Αφροδίτης». Εκ των βλεννογόνων (στο 35% των περιπτώσεων) η νόσος εμφανίζεται με εξελκώσεις στο στόμα (άφθες) ή κατά τόπους βλάβες της γλώσσας υπό μορφή κηλίδων, οι οποίες εμφανίζονται και σε άλλους βλεννογόνους, όπως στο ρινοφάρυγγα, στον κόλπο, στον τράχηλο της μήτρας, και στο ορθό. Τα γενικά φαινόμενα, στο 70% των περιπτώσεων, συνί­σ τανται σε χαμηλό πυρετό, αρθραλγίες, ανορεξία, απώλεια βάρους, και διάχυτο λεμφαδενίτιδα. Εκ των συστημάτων δυνατόν να συμμετέχει το ΚΝΣ (40%), η βλάβη του οποίου εκδηλώνεται ως κεφαλαλγία, μηνιγγισμός, μηνιγγίτιδα, με συνοδό αύξηση των λεμφοκυττάρων και του λευκώματος στο ΕΝΥ όπου δυνατόν να ανευ­ρεθούν και οι σπειροχαίτες, διπλωπία και παράλυση της ΙΙ και VII εγκεφαλικής συζυγίας. Η προσβολή του ήπατος, των νεφρών και του ερειστικού σηστήματος δεν είναι συνήθεις αλλά δυνατόν να συνυπάρχουν. Εκ των νεφρών η βλάβη εμφανίζεται ως σπειραματονεφρίτιδα με ανοσοσυμπλέγματα ή και ως νεφρωσικό σύνδρομο. Η προσβολή του ήπατος στο στάδιο αυτό λαμβάνει τη μορφή της ηπατίτιδας με αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης και μικρή αύξηση της χολερυθρίνης. Δυνατόν στο στάδιο αυτό να υπάρχει περιοστική ή και οστική συμμετοχή. Λανθάνον στάδιο. Το στάδιο αυτό διακρίνεται στο πρώιμο λανθάνον (τα δύο πρώτα χρόνια μετά τη μόλυνση) και στο όψιμο λανθάνον (μετά τα δύο χρόνια από

Σπειροχαιτώσεις

τη μόλυνση). Χαρακτηρίζεται από την έλλειψη κλινικών ευρημάτων, ενώ είναι θετικές οι οροαντιδράσεις. Υποτροπή στη δευ­τερογόνο συφιλίδα είναι δυνατή εντός της τετραετίας με τη μεγαλύτερη συχνότητα μεταπτώσεως κατά το πρώτο έτος. Όψιμο στάδιο ή τριτογόνος συφιλίδα. Η νόσος στο 3ο στάδιο εμφανίζεται υπό τρεις κυρίως μορφές: Συφιλίδα του ΚΝΣ. Η νευροσυφιλίδα δυνατόν να είναι ασυμπτωματική, οπότε η διάγνωση γίνεται μόνον με έλεγχο του ΕΝΥ, στο οποίο ανευρίσκονται παθολογικές οι περισσότερες εξετάσεις (αύξηση των λευκοκυττάρων, της πρωτεΐνης, θετική VDRL κ.ά.) ή είναι συμπτωματική. Η συμπτωματική νευροσυφιλίδα του σταδίου αυτού χωρίζεται σε δύο βασικές κατηγορίες, τη μηνιγγοαγγειακή νευροσυφιλίδα και την παρεγχυματική. Η μηνιγγοαγγειακή μορφή εμφανίζει τις ακόλουθες εκδηλώσεις: ημιπάρεση ή ημιπληγία, σπασμούς, αφασικές διαταραχές και οφείλεται σε ενδαρτηριακή βλάβη των μικρών αγγείων. Η παρεγχυματική νευροσυφιλίδα, βαθμιαίως οδηγεί σε απομυελίνωση των νευρικών κυττάρων και βλάβη κυρίως του φλοιού. Εκδηλώνεται με ψυχιατρικές διαταραχές, όπως διαταραχή της προσωπικότητας (παράνοια, παραλήρημα μεγαλείου, ευερεθιστότητα) και νευρολογικές διαταραχές, όπως αύξηση των τενοντίων αντανακλαστικών, διαταραχές του λόγου (τραυλισμός), διαταραχή των αντανακλαστικών της κόρης (σημείο Argyl-Robinson). Το σημείο αυτό χαρακτηρίζεται από την κατάργηση του φωτοκινητικού αντανακλαστικού και τη διατήρηση του αντανακλαστικού της προσαρμογής. Η απομυελίνωση των οπισθίων δεσμών του νωτιαίου μυελού, των νω­τιαίων ριζών και των νωτιαίων γαγγλίων αποτελεί την κλασσική νευροσυφι­λίδα την αποκαλουμένη «Νωτιάδα φθίση: Tabes dorsalis». Οι κλινικές εκδηλώσεις εμφανίζονται ως ατα-

1013

ξικό βάδισμα, διαταραχή της εν τω βάθει αισθητικότητας, ση­μείο Romberg, ορθοκυστικές διαταραχές και πάρεση εγκεφαλικών συζυγιών και κυ­ρίως της V και VII. Θετική εξέταση VDRL στο ENY ή ειδικών αντισωμάτων έναντι του τρεπονήματος π.χ. FTA-ABS στο ENY υποδηλώνει εν ενεργεία νευροσύφιλη και απαιτεί διερεύνηση. Καρδιαγγειακή συφιλίδα. Η βλάβη αφο­ρά τα αγγεία των αγγείων και αθεράπευτος συφιλίδα στα πρώιμα στάδια δυνατόν να καταλήξει στη μορφή αυτή με ανεύρυσμα της αορτής (κυρίως της ανιού­σης), ανεπάρκεια της αορτικής βαλβίδας και στένωση των στεφανιαίων αγγείων. Κομμιωματώδης συφιλίδα. Η δημιουργία κομμιωμάτων, τα οποία αποτελούν κοκκιώματα, εντοπίζεται κυρίως στο δέρμα και τους βλεννογόνους, στο μυοσκελετικό σύστημα και στο ήπαρ. Διάγνωση Στην πρωτογόνο και δευτερογόνο συφιλίδα η ασφαλέστερη διάγνωση γίνεται με την άμεσο αναζήτηση της ωχράς σπειροχαίτης σε νωπό παρασκεύασμα υγρού από τη βλάβη ή υλικού βιοψίας σε σκοτεινό πεδίο. Για τη λήψη των δειγμάτων δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται αντιση­π τικά, τα οποία θανατώνουν τη σπειροχαίτη, η οποία χάνει τη χαρακτηριστική της κίνηση και γίνεται μη ανιχνεύσιμη. Υλικό βιοψίας ελέγχεται με τη χρώση αργύρου αλλά προτιμητέα είναι η μέθοδος του αμέσου ανοσοφθορισμού και της ανοσοϋπεροξειδάσης σε δείγμα προ της καταψύξεως. Οι οροαντιδράσεις για τη συφιλίδα διακρίνονται στις μη ειδικές έναντι του τρεπονήματος και στις ειδικές για το τρεπόνημα οροαντιδράσεις. α) Μη ειδικές έναντι του τρεπονήματος οροαντιδράσεις. Στις μη ειδικές χρησιμοποιείται ως αντιγόνο το σύμπλεγμα καρ­ διολιπίνη-λεκιθίνη-χοληστερόλη, το οποίον

1014

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

έχει την ικανότητα να αντιδρά με ένα αντίσωμα, την αντιδρασίνη (το αντίσωμα αυτό ουδεμία σχέση έχει με την IgE ανοσοσφαιρίνη). Το αντίσωμα αντιδρασίνη (reagin) ανήκει στις IgG και IgM ανοσοσφαιρίνες και κατευθύνεται έναντι λιποειδικού αντιγόνου το οποίο είναι αποτέλεσμα της αλληλεπιδράσεως τρεπονήματος - ιστών ξενιστού ή ακόμη οφείλει την ύπαρξή του σε αυτό καθ’ εαυτό το τρεπόνημα. Οι πιο αντιπροσωπευτικές των μη ειδικών αντιτρεπονηματικών οροαντιδράσεων είναι η εξέταση VDRL και Wasser­man-Kolmer. Η εξέταση VDRL (Venereal Disease Research Laboratory Reagin) είναι συγκολλητινοαντίδραση, ενώ η Wasser­man-Kolmer είναι αντίδραση συνδέσεως του συμπληρώματος. Παραλλαγές της VDRL είναι η RPR (Rapid Plasma Reagin), η ART (Automated Reagin Test) ως επίσης και η γνωστή αντίδραση Kahn. Οι μη ειδικές έναντι του τρεπονήματος οροαντιδράσεις θετικοποιούνται συνήθως εντός των δύο πρώτων εβδομάδων από της εμ­φ ανίσεως του έλκους (4-8 εβδομάδες από τη μόλυνση) και αν ο ασθενής μείνει χωρίς θεραπεία, ο τίτλος συνεχώς ανεβαίνει με πολύ υψηλούς τίτλους κατά το 2ο στάδιο. Στο τέλος του 2ου σταδίου και όταν τα συμπτώματα έχουν υποχωρήσει, ο τίτλος μειούται και διατηρείται θετικός σε χαμηλά επίπεδα κατά το λανθάνον στάδιο. Στην όψιμο συφιλίδα, στη μεν κομμιωματώδη μορφή ο τίτλος ανέρχεται, στη συφιλίδα όμως του νευρικού συστήματος είναι πιθανόν να είναι αρνητικός όπως και στο 25% της καρδιαγγειακής συφιλίδας. Εάν ο ασθενής λάβει θεραπεία πριν να θετικοποιηθούν οι οροαντιδράσεις, πιθανώς οι τελευταίες να μη θετικοποιηθούν. Μετά τη θεραπεία, κατά το 1ο στάδιο, οι μη ειδικές ορολογικές εξετάσεις (VDRL) αρνητικοποιούνται κατά το πρώτο έτος. Εάν η θεραπεία χορηγηθεί κατά το 2ο στάδιο η αρνητικοποίηση πραγματοποιείται ­εντός δύο ετών. Εάν η θερα-

πεία βραδύνει, η αρνητικοποίηση του τίτλου ποικίλλει και κατά μεν το πρώιμο λανθάνον στάδιο τελικώς οι οροαντιδράσεις δυνατόν να αρνητικοποιηθούν, κατά το όψιμο όμως λανθάνον στάδιο και στην όψιμο συφιλίδα αρνητικοποιούνται στο 20-30% των περι­ πτώσεων εντός 5 ετών μετά τη θεραπεία. Στο υπόλοιπο 70% ο τίτλος παραμένει σταθερός. Ο προσδιορισμός του τίτλου δεν αποτελεί κριτήριο για τη συ­νέχιση της θεραπείας, αλλά μόνον η αύ­ξηση του τίτλου και ιδίως ο τετραπλασιασμός του σε σχέση με τον τελευταίο προσδιορισμό. Μειονέκτημα των μη ειδικών οροαντιδράσεων έναντι του τρεπονήματος είναι ότι δίδονται ψευδώς θετικές σε πολλές άλλες νόσους. Η ευαισθησία των εξετάσεων φθάνει το 70-80% στο πρώτο στάδιο και το 99% στη δευτερογόνο συφιλίδα. Οι ψευδώς θετικές αντιδράσεις παρατηρούνται στο 1-2% του γενικού πληθυσμού. Δυνατόν να οφείλο­νται σε άλλα τρεπονήματα ακόμη και σαπροφυτικά ή να αποτελούν σφάλμα του εργαστηρίου. Η ψευδώς θετική αντίδραση διακρίνεται σε οξεία, η οποία αρνητικοποιείται εντός 6 μηνών και οφείλεται κυρίως σε λοιμώξεις από μικρόβια, ιούς, παράσιτα, μετά από εμβολιασμούς, και κατά την εγκυμοσύνη και σε χρονία, η οποία διαρκεί περισσότερο από 6 μήνες και μερικές φορές διά βίου και οφείλεται συνήθως σε αυτοάνοσα νοσήματα, ενώ παρατηρείται και επί αλκοολισμού, στους τοξικομανείς, επί λήψεως ορισμένων φαρμάκων και σε ηλικιωμένους (>70 ετών). Οι μη ειδικές τρεπονηματικές οροαντιδράσεις σε ποσοστό 1-2% των ασθενών με δευτερογόνο συφιλίδα εμφανίζουν το φαινόμενο προζώνης γιαυτό και πρέπει να συνεχίζεται ο έλεγχος του τίτλου σε μεγαλύτερες αραιώ­σεις. β) Ειδικές έναντι του τρεπονήματος οροαντιδράσεις. Συνήθης μέθοδος στην κλινική πράξη είναι ο έμμεσος ανοσοφθορισμός (FTA-ABS) ο οποίος θετικοποιείται

Σπειροχαιτώσεις

3-4 εβδομάδες μετά τη μόλυνση και κατά τον οποίον αναζητούνται IgG αντισώματα. Υπάρχει και μέθοδος ανοσοφθορισμού για αναζήτηση IgM αντισωμάτων, η οποία θα αποτελούσε χρήσιμο δείκτη εν ενεργεία λοιμώξεως, αλλά δεν εφαρμόζεται εύκολα λόγω της μικρής ειδικότητος και ευαισθησίας της μεθόδου. Άλλη μέθοδος είναι της αιμοσυγκολλήσεως (Particle agglutina­tion [ΤΡ ΡΑ]), αλλά είναι λιγότερο ευαίσθητη. Οι ειδικές έναντι του τρεπονήματος ορολογικές εξετάσεις είναι πολύ πιο ευαίσθητες στην όψιμη λανθάνουσα και στην τριτογόνο συφιλίδα από τις μη ειδικές και περισσότερον ειδικές. Αιτίες ψευδώς θετικών ειδικών και μη ειδικών ορολογικών αντιδράσεων έναντι του τρεπονήματος περιγράφονται στον Πίνακα 42.2. Άλλη μέθοδος ειδικών αντισωμάτων είναι η μέθοδος ακινητοποιήσεως του τρεπονήματος (ΤΡΙ), η οποία είναι πολύπλοκη και δύσχρηστη, διότι απαιτεί τη συντήρηση ζώντος του T. pallidum. Οι ειδικές έναντι του τρεπονήματος οροαντιδράσεις από τη στιγμή της θετικοποιήσεώς τους παραμένουν θετικές επί μακρόν, συνήθως επί έτη, και μερικές φορές διά βίου ανεξαρτήτως θεραπείας. Στις ειδικές τρεπονηματικές δοκιμασίες καταφεύγει ο ιατρός: (i) όταν υπάρχει ιστορικό συφιλιδικής λοιμώξεως και οι μη ειδικές τρεπονηματικές οροαντιδράσεις (VDRL ή Wassernan κ.ά.) είναι αρνητικές, όπως αυτό δυνατόν να συμβεί στην όψιμη λανθάνουσα και τριτογόνο συφιλίδα (νευροσυφιλίδα ή καρδιαγγειακή μορφή), και (ii) όταν η απάντηση των θετικών δοκιμασιών δεν συμβαδίζει με το ιστορικό και την κλινική εικόνα του ασθενούς, δεδομένου ότι οι ειδικές για το τρεπόνημα εξετάσεις είναι σπανιότερα ψευδώς θετικές, δεν αποτελούν όμως επιλογή καθημερινής εφαρμογής, διότι είναι χρονοβόρες και δαπανηρές και δεν βοη­θούν στην παρακολούθηση για το απο-

1015

Πίνακας 42.2. Αίτια ψευδώς θετικών ­οροαντιδράσεων έναντι της συφιλίδας Λοιμώξεις

Νόσος Lyme

Μη λοιμώδη αίτια

Χρήστες τοξικών ουσιών

Λεπτοσπειρώσεις Νοσήματα συνδετικού ιστού Υπόστροφος πυρετός Πολλαπλές μεταγγίσεις αίματος Λέπρα Κύηση Φυματίωση Χρονία ηπατοπάθεια Υποξεία βακτηριακή ενδο- Μεγάλη ηλικία (>70 ετών) καρδίτιδα Ρικετσιώσεις Οστρακιά Ελονοσία Πνευμονία από Mycoplasma pneumoniae Ιλαρά Ανεμευλoγιά Ηπατίτιδα Λοιμώδης μονοπυρήνωση

τέλεσμα της θεραπείας, τις υποτροπές ή τις αναμολύνσεις λόγω της προαναφερθείσας αιτίας, δηλαδή ότι παραμένουν επί μακρόν θετικές ανεξαρτήτως δραστηριότητος της νόσου. Σημειωτέον ότι αρνητικά FTA στο ΕΝΥ αποκλείουν προσβολή ΚΝΣ στο όψιμο στάδιο όχι όμως και στο πρώιμο. Στους ασθενείς με πρώιμο συφιλίδα α­παιτείται ποσοτικός έλεγχος VDRL στους 3, 6 και 12 μήνες, ενώ στους ασθενείς με δευτερογόνο και όψιμο συφιλίδα ­απαιτεί­ται έλεγχος και στους 24 μήνες. Επί νευρο­ συφιλίδας απαιτείται έλεγχος του ΕΝΥ επί πενταετία για τοπική παραγωγή αντισωμάτων η οποία συνοδεύεται με υψηλούς τίτλους FTA (χωρίς απορρόφηση) στο ΕΝΥ. Κατά την έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανή αντίδραση Herxheimer και ιδίως μετά χορήγηση πενικιλλίνης, η οποία συνίσταται στην αιφνιδία εμφάνιση υψηλού πυρετού,

1016

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αρθραλγιών, μυαλγιών, κεφαλαλγίας και μικρής πτώσεως της πιέσεως περίπου 2 ώρες μετά την έναρξη της θεραπείας και ιδίως της δευτερογόνου συφιλίδος. Η θεραπεία είναι η χορήγηση ασπιρίνης ανά 4ωρο. Συνήθως η αντίδραση είναι αυτοπεριοριζομένη αλλά επίσης δυνατόν να απαιτηθεί και η χορήγηση κορτιζόνης εάν είναι έντονη. Θεραπεία Συμφώνως με τις κατευθυντήριες οδηγίες του CDC το 2002 για τη θεραπεία της πρωτογόνου, δευτερογόνου και πρωί­μου λανθανούσης συφιλίδας συνιστάται η χορήγηση εφάπαξ δόσεως βενζαθινικής πενικιλλίνης G 2.4 εκ. iu και επί αλλεργίας στην πενικιλλίνη εναλλακτικώς δίδεται τετρακυκλίνη υδροχλωρική 500 mg/6ωρο ημερησίως ή δοξυκυκλίνη 100 mg ανά 12ωρο για δύο εβδομάδες. Στην όψιμη λανθάνουσα ή χρονικώς ακαθόριστη λανθάνουσα, την καρδιοαγγειακή ή την τρι­τ ογόνο συφιλίδα συνιστάται οσφυονωτιαία παρακέντηση και αν το ΕΝΥ είναι φυσιολογικό χορηγείται επίσης βενζαθινική πενικιλλίνη 2.4 εκ. iu εβδομαδιαίως για 3 εβδομάδες και εναλλακτικώς τετρακυκλίνη για 4 εβδομάδες στη δόση όπως επί πρωτογόνου συφιλίδας. Εάν το ΕΝΥ δεν είναι φυσιολογικό (αύξηση του λευκώματος και των κυττάρων και θετικές οροαντιδράσεις) αντιμετωπίζεται σαν νευροσύφιλη (ασυμπτωματική ή συμπτωματική) και χορηγείται κρυσταλλική πενικιλλίνη G 18-24 εκ. iu το 24ωρο μοιρασμένη σε δόσεις ανά τετράωρο σε IV έγχυση για 10-14 ημέρες. Επί κυήσεως εφαρμόζεται η θεραπεία αναλόγως του σταδίου όπως έχει ήδη προαναφερθεί. Εάν υπάρχει υπερευαισθησία της εγκύου στην πενικιλλίνη συνιστάται απευαισθητοποίηση και χορήγηση πε-

νικιλλίνης ακολούθως. Στην πρωτογόνο, δευτερογόνο και πρώιμη λανθάνουσα συφιλίδα συνιστάται η χορήγηση μιας επιπλέον δ ­ όσεως (2.4 εκ. iu) βενζαθινικής πενικιλλίνης G μία εβδομάδα μετά την πρώτη δόση. Για πρόληψη σε οροαρνητικούς ασθενείς και χωρίς κλινικές εκδηλώσεις της νόσου, οι οποίοι όμως είχαν εκτεθεί σε μολυσματική συφιλίδα τους τελευταίους 3 μήνες, συνιστάται επίσης η χορήγηση 2.4 εκ. iu βενζαθινικής πενικιλλίνης εφάπαξ και εναλλακτικώς επί αλλεργίας στην πενικιλλίνη, τετρακυκλίνη-δοξυκυκλίνη για δύο εβδομάδες όπως στην πρωτογόνο συφιλίδα. Άλλα αντιβιοτικά τα οποία έχουν χρησιμοποιηθεί σε πρώιμο στάδιο είναι η κεφτριαξόνη 1 g ΙΜ ή IV για 8-10 ημέρες και η αζιθρομυκίνη 2 g από του στόματος εφά­παξ με ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Επειδή όμως η θεραπεία με τα φάρμακα αυτά δεν είναι προς το παρόν καλά τεκμηριωμένη, εάν χορηγηθούν απαιτούν πολύ στενή παρακολούθηση του ασθενούς. Στα παιδιά με πρωτογόνo ή δευτερογόνo συφιλίδα χορηγείται βενζαθινική πενικιλλίνη G στη δόση των 50.000 iu/kg μέχρι της συνολικής δόσεως των 2.4 εκ. iu εφάπαξ. Η ίδια δόση συνιστάται και στην πρώι­μη λανθάνουσα συφιλίδα, ενώ για την όψιμη λανθάνουσα ή τη λανθάνουσα αγνώστου χρόνου διαρκείας συνιστάται η ίδια δόση εφάπαξ εβδομαδιαίως για τρεις εβδομάδες. Συφιλιδα και HIV λοιμωξη Με την εμφάνιση της επιδημίας της HIV λοιμώξεως στις αρχές της δεκαετίας του 1980 ένα μεγάλο ποσοστό (~70%) των HIV θετικών ανδρών (ομοφυλοφίλων και αμφοετεροφυλοφίλων) και των HIV θετικών (~60%) γυναικών είχαν και θετικές ορολογικές αντιδράσεις (ειδικές και μη ειδικές

Σπειροχαιτώσεις

έναντι του τρεπονήματος). Πρακτικώς ασθενείς με ενεργό ή μη ενεργό συ­φιλίδα πρέπει να ελέγχονται και για HIV λοίμωξη. Οι ιδιαιτερότητες συγχρόνου HIV λοιμώξεως και συφιλίδας είναι: 1) η προσβολή του ΚΝΣ και η εξέλιξη σε νευροσυφιλίδα, ήδη από το πρώιμο στάδιο. 2) Οι ορολογικές εξετάσεις δεν είναι οι αναμενόμενες δηλαδή παρατηρούνται υψηλοί τίτλοι των μη ειδικών αντισωμάτων απου­σία κλινικών ευρημάτων δευτερογόνου συ­φιλίδας αλλά και αντιθέτως δηλαδή θορυβώδεις εκδηλώσεις δευτέρου σταδίου με αρνητικές ή αμφίβολες οροαντιδράσεις (ειδικές και μη ειδικές έναντι του τρεπονήματος). Παραλλήλως οι σπειροχαίτες α­νευρίσκονται στις βλάβες δέρματος και βλεννογόνων για παρατεταμένο χρονικό διάστημα από όπου και μπορούν να ανιχνευθούν. 3) Η χορήγηση βενζαθινικής πε­νικιλλίνης δεν είναι αρκετή για τη θεραπεία και την αναχαίτιση της εξελίξεως της νόσου. Για τους λόγους αυ­τούς συνιστάται: 1) ο ορολογικός έλεγχος για σύφιλη σε κάθε HIV θετικό ασθενή, 2) έλεγχος του ΕΝΥ για τυχόν παθολογικά ευρήματα ή ακόμη και για αναζήτηση της ίδιας της σπειροχαίτης, 3) μετά τη θεραπεία πρωίμου συφιλίδας έλεγχος ανά μήνα των VDRL και αν εντός του εξαμήνου ο τίτλος αυξηθεί ή παραμείνει σταθερός απαιτείται θεραπεία με κρυσταλλική πενικιλλίνη G ως επί νευροσυφιλίδας, 4) αναζήτηση του τρεπονήματος από βλάβες με τη μέθοδο του αμέσου ανοσοφθορισμού (DFAT- Tp). Συγγενης συφιλιδα Η μόλυνση του εμβρύου από τη μητέρα είναι δυνατή σε οποιοδήποτε στάδιο νοσήσεως της μητέρας. Η νόσηση του εμβρύου μέχρι τις 24 εβδομάδες της κυήσεως είναι σπανιοτάτη αλλά και εάν συμβεί θα γίνει αυτόματη αποβολή. Αυτό σημαίνει ότι αν η μητέρα νοσήσει και θεραπευτεί μέχρι τον

1017

4ο μήνα της κυήσεως δεν υπάρχει κίνδυνος γεννήσεως νεογνού με συγγενή συφιλίδα. Εάν η μητέρα μολυνθεί μετά τον 4ο μήνα και λάβει θεραπεία αμέσως, θα μολυνθεί μεν το έμβρυο αλλά θα γεννηθεί υγιές νεογνό. Αν όμως παραμεληθεί η θεραπεία ως τον 9ο μήνα και υποβληθεί τότε σε θεραπεία, θα αποστειρωθεί μεν από την ωχρά σπειροχαίτη μη­τέρα και παιδί αλλά το παιδί λόγω της μακράς επιδράσεως της σπειροχαίτης θα γεννηθεί με τα λεγόμενα συφιλιδικά στίγματα. Αν ουδεμία θεραπεία γίνει ως τον τοκετό, τότε το νεογνό θα φέρει τα συφιλιδικά στίγματα αλλά θα πάσχει συγχρόνως από πρώιμη συγγενή συφιλίδα, η οποία είναι μολυσματική. Η όψιμος συγγενής συφιλίδα είναι σπανία, αλλά μπορεί να συμβεί. Εάν τέλος η μητέρα μολυνθεί περί το τέλος της ­κυήσεως δηλαδή κατά τον 8ο μήνα, τότε το παιδί θα γεννηθεί με εκδηλώσεις πρωίμου συγγενούς συφιλίδας αλλά χωρίς τα συφιλιδικά στίγματα λόγω της περιορισμένης χρονικής επιδράσεως της σπειροχαίτης επ’ αυτού. Κλινική εικόνα Η συγγενής συφιλίδα διακρίνεται σε: Πρώιμη συγγενή συφιλίδα. Κατά τη φά­ ση αυτή το νεογνό είναι πολύ μολυσματικό και απαιτείται προσοχή του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού (­μαιευτήρες-μαίες). Οι εκδηλώσεις ομοιάζουν με εκείνες της δευτερογόνου συφιλίδας και αφο­ρούν: 1) Το δέρμα και τους βλεννογόνους. Στους βλεννογόνους ιδιαίτερη εντόπιση αποτελεί ο βλεννογόνος της ρινός. Το παιδί με τη συφιλιδική ρινίτιδα εμφανίζει χαρακτηριστικό κλάμα με μυκηθμό και η ρινίτιδα ονομάζεται συφιλιδική κόρυζα. Εκ του δέρματος η εικόνα εμφανίζεται ως κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα με χαρακτηριστική εντόπιση στις ­παλάμες και τα πέλματα. Δυνατόν επίσης να εκδηλωθεί ως συφιλιδική πέμφιγα. 2) Το

1018

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σκελετικό σύστημα, με γενικευμένη οστεοχονδρίτιδα ή οστεοπεριχονδρίτιδα, η ­οποία βλάπτει την αρχιτεκτονική του σκελετού. Προεξάρχουσα βλάβη είναι εκείνη της ρινός («εφιππιοειδής ρις») και των μεταφύσεων των κάτω άκρων, ενώ οι κνήμες παίρνουν μορφή «δίκην σπάθης». 3) Τα σπλάχνα, ως ηπατο-σπληνομεγαλία και προσβολή των νεφρών. 4) Το αίμα, ως αναιμία, θρομβοπενία και λεμφαδενοπάθεια. 5) Το ΚΝΣ, ως υδροκέφαλο ή συφιλιδική μηνιγγίτιδα. 6) Τους οφθαλμούς ως ιρίτιδα ή κερατίτιδα. Ο θάνατος των νεογνών συμβαίνει συνήθως λόγω ηπατικής ανεπαρκείας ή ενδοπνευμονικής αιμορραγίας. Εάν το νεογνό επιβιώσει μέχρι τους 6-12 μήνες της ζωής του, τότε εισέρχεται συνήθως στο λανθάνον στάδιο και εν συνεχεία στην όψιμο συγγενή συφιλίδα. Όψιμη συγγενή συφιλίδα. Η όψιμη συγ­γενής συφιλίδα εμφανίζεται στην ηλικία των 5-15 ετών και κατά άλλους μέχρι και της ηλικίας των 30 ετών. Επικρατούν οι κομμιωματώδεις αλλοιώσεις, η διάτρηση της υπερώας και η καθίζηση της ρινός. Η προσβολή του καρδιαγγειακού συστήματος είναι σπανία, ενώ συχνή είναι η προσβολή του οφθαλμού (ιριδοκυκλίτιδα - αγγείωση της ίριδος). Επίσης, δυνατόν να υπάρχει ασυμπτωματική προσβολή του ΚΝΣ. Συφιλιδικά στίγματα. Σε αυτά ανήκει η τριάς του Hutchinson, η οποία απαρτίζεται από: α) μέση ωτίτιδα με κώφωση, β) διάμεσο κερατίτιδα, και γ) τους χαρακτηριστικούς βαρελοειδείς οδόντες, οι οποίοι αφορούν τους δύο κεντρικούς άνω τομείς. Συνήθεις είναι επίσης οι ραγάδες στις γωνίες του στόματος, οι οποίες με την προαναφερθείσα καθίζηση της ρινός προσδίδουν τη γενική όψη του προσώπου η οποία ομοιάζει με σκύλο (bulldog face). Στα παιδιά που γεννώνται από συφιλιδικές μητέρες συνιστάται η χορήγηση πενικιλλίνης, η οποία είναι και ακίνδυνη.

Παρακλινικός έλεγχος Τα νεογνά τα οποία γεννώνται από μητέρες με θετικά αντισώματα μη ειδικά και ειδικά έναντι του τρεπονήματος, πρέπει να ελέγχονται για συγγενή συφιλίδα με ποσοτικό προσ­διορισμό των μη ειδικών αντιτρεπονηματικών αντισωμάτων (RPR ή VDRL) στον ορό του αίματος και όχι στον ομφάλιο λώρο. Αξιολογείται ο ­τίτ­λος, ο οποίος είναι τριπλάσιος στο αίμα του νεογνού από της μητέρας. Η ανάπτυξη των ειδικών αντισωμάτων έναντι του τρεπονήματος (FTA-ABS ή TP-PA) δεν θεωρείται αναγκαία. Ο προσδιορισμός των IgM αντισωμάτων έναντι του τρεπονήματος στον ορό του νεογνού είναι ­ιδιαιτέρως διαγνωστικός, διότι τα αντισώματα αυτά δεν διέρχονται τον πλακούντα. Η μέθοδος προσδιορισμού των IgM αντισωμάτων είναι η FTA-ABS (IgM) και νέες δοκιμασίες όπως η Captia Syphilis M (EIA) και η Wes­ tern blot οι οποίες είναι πιο ευαίσθητες και περισσότερο αξιόπιστες. Γενικώς όμως η διάγνωση της συγγενούς συφιλίδας με τις ορολογικές εξετάσεις είναι πολύ δυ­σχερής, διότι τα αντισώματα περνούν μέσω του πλακούντος στο έμβρυο. Σε νεογνά με ισχυρή κλινική υπόνοια συγγενούς συφιλίδας και από το ιστορικό της μητέρας, πρέπει να λαμβάνονται δείγματα για έλεγχο της ωχράς σπειροχαίτης σε σκοτεινό πεδίο. Επίσης πρέπει να αποστέλλεται ΕΝΥ για κύτταρα, λεύκωμα και VDRL. Υπενθυμίζεται ότι στα νεογνά αριθ­μός κυττάρων έως 25/ml ΕΝΥ και λεύκωμα έως 150 mg/ ml ΕΝΥ αντιστοιχεί σε φυσιολογικές τιμές. Αναλόγως της κλινικής εικόνας του νεογνού συνιστάται ακτινολογικός έλεγχος των μακρών οστών, υπερηχογράφημα κρανίου, έλεγχος ηπατικής βιολογίας, όπως και οφθαλμολογικός έλεγχος καθώς και κλινική νευρολογική εξέταση για τυχόν βλάβη του εγκεφαλικού στελέχους.

Σπειροχαιτώσεις

Θεραπεία Επί ενεργού συγγενούς συφιλίδας βά­σει του ιστορικού της μητέρας, των κλινικών ευρημάτων του νεογνού και των ορολογικών και των άλλων παρακλινικών εξετάσεων όπως προαναφέρθηκε, συνιστάται η χορήγηση κρυσταλλικής πενικιλλίνης G 100.000150.000/kg/24ωρο IV μοιρασμένη σε 2-3 δόσεις για 10 ημέρες. Νεογνά με αρνητικούς τίτλους αντισωμάτων ή με τίτλο μικρότερο του τετραπλασίου του τίτ­λου της μητέρας έναντι των μη ειδικών αντιτρεπονηματικών αντισωμάτων και παραλλήλως χωρίς κλινικά ευρήματα συγγενούς συφιλίδας, πρέπει να πάρουν θεραπεία εφόσον ο τίτλος των μη ειδικών αντισωμάτων (VRRL, RPR) της μητέρας δεν υποτετραπλασιασθεί μέχρι το τέλος της κυήσεως. Στην περί­πτωση αυτή η θεραπεία στο νεογνό συνιστάται ανεξαρτήτως αν η θεραπεία στη μητέρα κατά τη διάρκεια της ­κυήσεως ήταν επαρκής ή υπάρχει αμφιβολία και χορηγείται βενζαθινική πενικιλλίνη G στη δόση των 50.000 iu/kg ΙΜ στο νεογνό εφάπαξ. Η περίπτωση για την οποία δεν απαιτείται θεραπεία του νεογνού είναι αν η μητέρα πήρε επαρκή θεραπεία για το ανάλογο στάδιο της νόσου προ του τοκετού και ο τίτλος των μη ειδικών αντιτρεπονηματικών αντισωμάτων υποτετραπλασιάσθηκε ή διατηρείται πολύ χαμηλός (VDRL ≤1:2, RPR ≤1:4) μέχρι το τέλος της κυήσεως. Εντούτοις η γνώμη πολλών ειδικών και σε αυτή την περίπτωση είναι η εφάπαξ χορήγηση βενζαθινικής πενικιλλίνης G στη δόση των 50.000 iu/kg ΙΜ. Όλα τα νεογνά τα οποία γεννήθηκαν με θετικούς τίτλους των μη ειδικών αντισωμάτων πρέπει να ελέγχονται κάθε 2-3 μήνες μέχρι ο τίτλος να αρνητικοποιηθεί ή να υποτετραπλασιασθεί. Εφόσον το νεο­γνό δεν μολύνθηκε, ο τίτλος των αντισωμάτων μειώνεται στον 3ο μήνα και δεν ανιχνεύεται πλέον μετά τον 6ο μήνα. Εφόσον τα αντισώ-

1019

ματα παραμένουν θετικά και μετά τους 6-12 μήνες, τότε υπάρχει ισχυρή υπόνοια συγγενούς συφιλίδας και απαιτείται θεραπεία. Τίτλος θετικός και μετά τους 16 μήνες είναι διαγνωστικός για τη συγγενή συφιλίδα και απαιτείται λε­πτομερής έλεγχος. Τα βρέφη στα οποία το ΕΝΥ ήταν παθολογικό πρέπει να ελέγχονται ανά 6μηνο με οσφυονωτιαία παρακέντηση μέχρι τα ευρήματα από το ΕΝΥ να επανέλθουν στο φυσιολογικό. Βιβλιογραφια Brown ST, Akbar Z, Larsen SA, et al. Serological response to syphilis treatment. JAMA 1985; 253:1296-9. Fiumara NJ. Serologic responses to treatment of 128 patients with late-latent syphilis. Sex Transm Dis 1979; 6:243-6. Hook EW. Treatment of syphilis: Current recommendations, alternatives and continuing problems. Rev Infect Dis 1989; 6(S):1511-7. Hook EW, Bakre-Zander S, Moskovitz, et al. Ceftriaxone therapy for asymptomatic neurosyphilis. Sex Transm Dis 1986; 13:185-8. Johnes DR, Tierney M, Felsenstein D. Alteration in the natural history of neurosyphilis by concurrent infections with human immunodeficiency virus. N Engl J Med 1987; 316: 1569-72. Johnson RC, Bey RF, Wolgamost SJ. Comparison of the activities of ceftriaxone and peni­ cillin G against experimentally induced syphi­lis in rabbits. Antimicrob Agents Chemother 1982; 21:984-9. Jurado RL, Lampbell J, Martin PD. Prozone phenomenon in secondary syphilis. Arch Intern Med 1993; 153:2496-8. Lugar A, Schmidt BL, Steyer K, et al. Diagnosis of neurosyphilis by examination of the cerebrospinal fluid. Br J Vener Dis 1981; 57:232-7. Lukehart S, Hook EW, Baker-Zander SH, et al. Invasion of the central nervous system by Treponema pallidum. Implications for diagnosis and therapy. Ann Intern Med 1988; 109: 855-62. Maskovitz PM, Bentner KR, Maggio RP, et al. Failure of recommended treatment for secondary syphilis. JAMA 1986; 255:1767-8.

1020

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Moorthy TT, Lee CT, Lim KB. Ceftriaxone for treatment of primary syphilis in men: a preliminary study. Sex Transm Dis 1987; 14:116-8. Moskovitz BL, Klimek JJ, Goldman RL, et al. Meningovascular syphilis after «appropriate» treatment of primary syphilis. Arch Intern Med 1982; 142:139-40. Muller F, Moskophidis M. Estimation of the local production of antibodies of Treponema pallidum in the central nervous system of patients with neurosyphilis. Br J Vener Dis 1983; 59:80-4. Norris SJ and the Treponema pallidum Polypeptide Research Group. Polypeptides of Trepone­ ma pallidum: progress towards understanding their structural, functional and immunologic roles. Microbial Rev 1994; 57:750-79. Romanowski B, Sutherlland R, Fick FH, et al. Serologic response to treatment of infectious syphilis. Ann Intern Med 1991; 114:1005-9. Sexually Transmitted Diseases. Treatment Guidelines 2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002; 51:RR-6.

Stratigos D, Katoulis C, Hasapi V, et al. An epidemiological study of syphilis incognito, an emerging public health problem in Greece. Arch Dermatol 2001; 137:157-60. Young EJ, Weingarten NM, Baughn RE, et al. Studies on the pathogenesis of the JarischHerxheimer reaction. J Infect Dis 1982; 146: 606-15. Young H. Syphilis: new diagnostic directions (edi­torial review). Intern J STD AIDS 1992; 3:391-413. Young H, Penn CW. Syphilis, yaws and pinta. In: Smith GR, Easmon CSG (eds). Topley and Wilson’s Principles of Bacteriology, Virology and Immunology. Kent: E. Arnold, 1990; pp 588-604. Ziaya PR, Hankins GD, Gilstrap LC, et al. Intravenous penicillin desensitization and treatment during pregnancy. JAMA 1986; 256: 2561-2. Χατζηβασιλείου Μ, Σταυριανέας ΝΓ, Κατούλης ΑΚ, και συν. Σύφιλη και εγκυμοσύνη. Δεδομένα από το Νοσοκομείο «Α. Συγγρός» (19881994). Ιατρική 1997; 72:387-91.

43 Πρόκειται για ζωοανθρωπονόσους, που προκαλούνται από σπειροχαιτιακά του γένους Leptospira. Αιτιολογία Οι λεπτόσπειρες είναι λεπτά, εύκαμπτα, εσπειραμένα Gram-αρνητικά βακτηρίδια διαμέτρου 0.1 μm, μήκους 6-20 μm και μήκους σπείρας 0.1-0.15 μm. Κινούνται με αξονικά μαστίγια, που βρίσκονται στο ένα τους άκρο. Είναι υποχρεωτικά αερόβια που αναπτύσσονται ­βραδέως σε τεχνητά θρεπτικά υλικά. Το γένος λεπτόσπειρα διακρίνεται σε δύο είδη, το παθογόνο για ζώα και άνθρωπο L. interrogans και το μη παθογόνο L. biflexnera, που ζει ελεύθερα σε υγρό περιβάλλον. Καθένα από αυτά υποδιαιρείται σε ορολογικούς τύπους, που ομαδοποιούνται σε ορολογικές ομάδες. ­Έχουν αναγνωρισθεί τουλάχιστον 218 ορότυποι για τη L. interrogans και 60 για τη L. biflexnera, που ομαδοποιούνται σε 28 και 29 ομάδες, αντιστοίχως. Σήμερα με μελέτες της ομολογίας του DNA διαπιστώθηκε ότι υπάρχει μεγάλη ετερογένεια μεταξύ των οροτύπων τόσο του ενός όσο και του άλλου είδους, τέτοια ώστε να προτείνεται ότι υπάρχει πλειάδα ειδών και όχι δύο μόνον είδη, άλλα παθογόνα και άλλα μη. Κανένα από τα είδη αυτά δεν ταυτίζεται με κάποιο ορότυπο ή ορολογική ομάδα και ένας συγκεκριμένος ορότυπος συχνά απαντά σε περισσότερα από ένα είδη. Για πρακτικούς όμως λόγους η αρχική ορολογική ταξινόμηση εξακολουθεί να ισχύει.

ΛΕΠΤΟΣΠΕΙΡΩΣΕΙΣ Διονύσιος Βουτσινάς

Επιδημιολογία Οι λεπτόσπειρες προσβάλλουν μεγάλη ποικιλία ζώων και μάλιστα όχι μόνο θηλαστικά. Ορισμένες ομάδες οροτύπων ­έχουν προτίμηση για κάποιο συγκεκριμένο είδος ζώου για λόγους όχι πλήρως ­κατανοητούς. Στα ζώα η νόσος που προκαλείται ποικίλλει από ασυμπτωματική λοίμωξη μέχρι ταχύτατα θανατηφόρο νόσο. Συχνά τα ζώα καθίστανται χρόνιοι φορείς και διασπείρουν στο περιβάλλον τις λεπτόσπειρες με τα ούρα τους επί μήνες ή και έτη γιατί αυτές επιβιώνουν στα ουροφόρα σωληνάρια, τα οποία αποτελούν ανοσολογικό γιαυ­τές άσυλο. Η επιβίωση των λεπτοσπειρών στο περιβάλλον εξαρτάται από τις συνθήκες του περιβάλλοντος και μπορεί να φθάσει αρκετές εβδομάδες. ­Πλημμύρες ευ­νοούν την εμφάνιση επιδημιών. Οι κακές οι­κιστικές συνθήκες, αλλά και ορισμένες δραστηριότητες είτε επαγγελματικές (έκθεση σε ζώα) ή αναψυχής (κολύμπι σε λίμνες ή ποτάμια, περπάτημα σε ρέματα, «rafting») αποτελούν παράγοντες αυξημένου κινδύνου. Για τη χώρα μας συχνός τρόπος μολύνσεως είναι πτώση από δίκυκλο σε αγροτική περιοχή. Ο άνθρωπος μολύνεται είτε με άμεση επαφή με ούρα ή ιστούς μολυσμένου ζώου ή συχνότερα με έμμεση επαφή μέσω του μολυσμένου περιβάλλοντος. Οι συνήθεις πύλες εισόδου είναι δέρμα που έχει λύσεις της συνεχείας του και βλεννογόνοι, ενώ είναι δυνατή η είσοδος με εισπνοή σταγονιδίων και πιθανόν με κατάποση. Ο άνθρωπος δεν καθίσταται χρόνιος ­φορέας. Μετάδοση 1021

1022

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

από άνθρωπο σε άνθρωπο μόνο καθέτως είναι δυνατή. Παθολογική ανατομική Το κύριο νεκροτομικό εύρημα σε αυτούς που πεθαίνουν από τη νόσο είναι ­πετέχειες στους ιστούς, ενδεικτικές αγγειίτιδας. Η ιστική προσβολή είναι γενικευμένη. Στους νεφρούς η βλάβη αφορά τα ουροφόρα σωληνάρια, στο ήπαρ παρατηρείται διαταραχή της ηπατικής αρχιτεκτονικής με ή χωρίς νέκρωση, στους πνεύμονες αιμορραγική πνευμονίτιδα και στους σκελετικούς μυς νέκρωση. Κλινική εικόνα Ο χρόνος επωάσεως είναι συνήθως 7-13 ημέρες με ακραία όρια 2->30 ημέρες. Η νόσος διατρέχει σε δύο φάσεις, μία πρώτη σηψαιμική που ονομάζεται έτσι λόγω της παρουσίας λεπτοσπειρών στο αίμα και το ΕΝΥ και μία δεύτερη στην οποία δεν ανευ­ρίσκονται λεπτόσπειρες, η έναρξη της οποίας συμπίπτει με την εμφάνιση στην κυκλοφορία των IgM αντισωμάτων και γιαυ­τό θεωρείται ότι προκαλείται με ανοσολογικό μηχανισμό (ανοσολογική φάση). Η πρώτη φάση εισβάλλει συνήθως ­οξέως με πυρετό (38-400C), του οποίου ­συνήθως (>80%) προηγούνται φρίκια ή ρίγος. Κεφαλαλγία είναι σταθερό σύμπτωμα (>95%) και είναι συνήθως μετωπιαία ή οπισθο­βολ­βική. Άλλα συμπτώματα είναι ­μυαλγίες (80%), φωτοφοβία (30-40%), κοιλιακά άλγη (30%), ανορεξία, ναυτία, έμετοι (30-60%), διάρροια (15-30%), βήχας και φαρυγγίτιδα (20%). Αντικειμενικά χαρακτηριστικά ευρήματα αποτελούν η ένεση των επιπεφυκότων με ενίοτε ορώδες, αλλά ποτέ πυώ­δες, έκκριμα, η ευαισθησία στην ψηλά­φηση των μυών, ιδίως των ­οσφυϊκών και της γαστροκνημίας καθώς και ­προκνημιαίο κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα (<10%). Μπο­ρεί ακόμα να ανευρί­

σκεται διόγκωση λεμφαδένων, ήπατος και σπληνός. Αν και λεπτό­σπειρες ανευρίσκονται και στο ΕΝΥ, κατά κανόνα μηνιγγικά σημεία απουσιάζουν. Θά­νατοι κατά τη φάση αυτή, η οποία συνήθως υποχωρεί μέσα σε 4-9 ημέρες, είναι εξαιρετικά ασυνήθεις. Ακολουθεί φάση απυρεξίας διαρκείας 1-3 ημερών, την οποία διαδέχεται η δεύ­τερη φάση της νόσου, η ανοσολογική. Η φάση αυτή εκδηλώνεται με υποτροπή του πυρετού, των μυαλγιών και των γαστρεντερικών εκδηλώσεων τα ­οποία όμως δεν είναι τόσο έντονα. Η τελική μορφή αυτής της φάσεως διακρίνεται από κλινικής αλλά κυρίως από πλευράς προγνώσεως σε δύο τύπους την ανικτερική και την ικτερική. Η πρώτη είναι κατά κανόνα καλοήθης. Η μηνιγγική προσβολή είναι το κύριο χαρα­κτηριστικό αυτής της μορφής. Ευρήματα άσηπτης μηνιγγίτιδας από το ΕΝΥ ανευρί­σκονται σε >80% των ασθενών, αν και μό­νο 50% των ασθενών, συνηθέστερα μάλιστα τα παιδιά, αναπτύσσουν κλινική εικόνα μηνιγγίτιδας. Τα τελευταία συνήθως υποχωρούν εντός 1-2 ημερών ενώ το ΕΝΥ παραμένει παθολογικό για 1-3 εβδομάδες. Συνήθως δεν υπάρχει εκδήλωση προσβολής άλλου οργάνου και η νόσος κατά κανόνα αυτοϊάται. Ραγοειδίτιδα αποτελεί όψιμη εκδήλωση της νόσου που συνήθως εκδηλώνεται 4-8 μήνες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων. Η σοβαρότερη όμως μορφή είναι η νόσος του Weil. Αυτή εκδηλώνεται κυρίως με ίκτερο και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Ηπατομεγαλία απαντά σε >25% των αρρώστων με ίκτερο. Στις βαρύτερες μορφές προστίθεται αιμορραγική πνευμονίτιδα με βήχα, αιμόφυρτα πτύελα και δύσπνοια, ενώ τα αντικειμενικά ευρήματα συνήθως είναι όψιμα. Καρδιακή ανεπάρκεια είναι σπανία, αλλά αρρυθμίες ανευρί­σκονται συχνά. Επίσης είναι δυνατόν να εμφανισθεί και γενικευμένη αιμορραγική διάθεση. Η θνητότητα της μορφής αυτής κυμαίνεται από 5-40%.

Λεπτοσπειρώσεις

Σπανιότερες μορφές αποτελούν η εμφάνιση μεμονωμένης πνευμονίτιδας, μυοκαρ­ διοπαθείας, ­προκνημιαίων πετεχειών με πυ­ρετό και ­σπληνομεγαλία (πυρετός Fort Bragg), εμπύρετου εξανθήματος στον κορμό, ενώ στα παιδιά επιπλέον έχουν περιγραφεί και κοιλιακά άλγη, αλιθιασική χολοκυστίτιδα, παγκρεατίτιδα, υπέρταση και εξάνθημα στα άκρα, που απολεπίζεται και μπορεί να καταλήξει σε γάγγραινα, καθώς και καρδιακή ανακοπή. Οι εκδηλώσεις αυτές συγχέονται όπως είναι φυσικό με εκεί­νες της νόσου Kawasaki. Διάγνωση Στην πρώτη φάση δεν υπάρχουν χαρα­ κτηριστικά εργαστηριακά ευρήματα. Συνήθως υπάρχει ηπία πρωτεϊνουρία με μικρού βαθμού πυου­ρία με ή χωρίς μικροσκοπική αιματουρία και κυλινδρουρία. Στην άνοση φάση τα ευρήματα είναι περισσότερο χαρακτηριστικά. Σε άσηπτη μηνιγγίτιδα τα κύτταρα (κατά πλειοψηφία λεμφοκύτταρα) σπανίως υπερβαίνουν τα 500/μΙ και το λεύκωμα είναι μετρίως αυξημένο (50-100 mg/ml) και η γλυκόζη φυσιολογική. Σε νόσο Weil η χολερυθρίνη είναι αμέσου τύπου, στο 85% των ασθενών δεν υπερβαίνει τα 20 mg/dl, ενώ στις βαρύτερες μορφές φθάνει έως και 80 mg/dl. Χαρα­κτηριστικά οι αμινοτρανσφεράσες είναι ελάχιστα αυξημένες (διπλάσιο έως τριπλάσιο των τιμών αναφοράς). Στους βαρύτερα αρρώστους παρατηρείται μέτρια αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης. Υποπροθρομβιναιμία είναι σπάνια και απαντά στη βιταμίνη Κ. Η κρεα­τινοφωσφοκινάση είναι χαρακτηριστικά αυξημένη και αυτή η αύξηση ο­φείλεται στο κλάσμα ΜΜ (μυϊκό). Η ουρία συνήθως είναι <100 mg/dl και η κρεατινίνη σπανίως υπερβαίνει τα 8 mg/dl. Δεν υπάρχει κάτι το χαρακτηριστικό από τη γενική αίματος. Οι λεπτόσπειρες απομονώνονται από

1023

το αίμα και το ΕΝΥ των ασθενών κατά την πρώτη εβδομάδα της νόσου και από τα ούρα τη δεύτερη και την τρίτη. Κατά τη συλλογή αίματος και ΕΝΥ δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται κιτρικά γιατί αναστέλλουν τις λεπτόσπειρες, αλλά ηπαρίνη ή οξαλικό νάτριο. Η απομόνωση γίνεται σε ημιστερεά υλικά που περιέχουν ορό, όπως τα Fletcher, Stuart κ.λπ. εκλεκτικά και μη. Όμως η απομόνωση είναι ελάχιστα βοηθητική για την κλινική διάγνωση εφόσον οι λεπτόσπειρες αναπτύσσονται βραδέως και απαιτείται επώαση 13 εβδομάδων μέχρι η καλλιέργεια να θεωρηθεί αρνητική. Η αναζήτηση λεπτοσπειρών με άμεση μικροσκόπηση (σκοτεινό πεδίο) απαιτεί μεγάλη εμπειρία, γιατί διαφορετικά ενέχει τον κίνδυνο να αποβεί ψευδώς θετική. Η ορολογική διάγνωση αποτελεί τη συνηθέστερη μέθοδο διαγνώσεως. Υπάρχουν στο εμπόριο διάφορες μέθοδοι, κυρίως ELISA, με τις ­οποίες ανιχνεύονται IgM αντισώματα αλλά η ευαισθησία και η ειδικότητά τους εμφανίζει σημαντική διαφορά κατά γεωγραφική περιοχή. Μέθοδος αναφοράς είναι η μέθοδος της μικροσκοπικής συγκολ­ λητινοαντιδράσεως (ΜΑΤ) με την οποία είναι δυνατός και ο καθορισμός του οροτύπου, αλλά αυτή δεν είναι ευρέως διαθέσιμη. Τέλος, σήμερα, έχει αναπτυχθεί και PCR με την οποία ανιχνεύονται οι λεπτόσπειρες στο αίμα (στον ορό, γιατί τα ερυθρά περιέχουν ανασταλτικούς παράγοντες) και στο ΕΝΥ κατά την πρώτη εβδομάδα, στα ούρα από τη δεύτερη και για αρκετές εβδο­μάδες, καθώς και στο υαλοειδές υγρό από τη δεύτερη εβδομάδα και για μερικούς μήνες. Θεραπεία Οι λεπτόσπειρες είναι in vitro ευαίσθητες στις β-λακτάμες, τετρακυκλίνη, ερυ­θ ρο­ μυκίνη και χλωραμφενικόλη. Δεν υπάρχουν όμως επαρκή στοιχεία για την κλινική αποτελεσματικότητα των διαφόρων θεραπευτικών

1024

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σχημάτων. Συνήθως οι άρρωστοι διαγιγνώσκονται κατά τη ­δεύτερη φάση, ώστε είναι άγνωστο εάν η χορήγηση αντιβιοτικών στην πρώτη φάση μπορεί να μειώ­σει την πιθανότητα εμφανίσεως νόσου Weil. Ακόμα και σε ­ασθενείς της δεύτερης φά­σεως οι μελέτες είναι περιορισμένες. Σε μία μελέτη ασθενών με ανικτερική μορφή η δοξυκυκλίνη 100 mg x 2 για 7 ημέρες μείωσε κατά δύο ημέρες περίπου τη διάρκεια της νόσου. Δύο άλλες μελέτες με πενικιλλίνη έδωσαν αντιφατικά αποτελέσματα. Κατά την πρώτη σε 48 ασθενείς, από τους οποίους οι 19 είχαν ικτερική νόσο, πενικιλλίνη IV 6 εκ. iu ημερησίως επί 7 ημέρες μείωσε στο μισό τη διάρκεια του πυρετού. Κατά τη δεύτερη σε 79 ασθενείς με ικτερική νόσο, πενικιλλίνη IV 8 εκ. iu ημερησίως για 5 ημέρες δεν προκάλεσε κανένα όφελος έναντι των μαρτύρων. Πάντως, πιθανόν οι ασθενείς της πρώτης με­­λέτης ήταν ελαφρότερα πάσχοντες αφού κανένας δεν χρειάσθηκε αιματοκάθαρση και κανένας δεν πέθανε, έναντι 4 θανάτων στους ασθενείς

της δεύτερης ομάδας. Αξίζει να σημειωθεί ότι δεν υπάρχει συγκριτική μελέτη πενικιλλίνης έναντι ­δοξυκυκλίνης. Προφύλαξη Συνίσταται στην τήρηση κυρίως μέτρων υγιεινής. Υπάρχουν εμβόλια κυρίως για τα ζώα, αλλά η αποτελεσματικότητά τους εξαρτάται από τους περιεχόμενους οροτύπους. Στον άνθρωπο αναφέρεται επιτυχής χρήση σε ορισμένες περιοχές. Χημειο­προφύλαξη με δοξυκυκλίνη 200 mg μία φορά την εβδομάδα έχει δειχθεί αποτελεσματική στον αμερικανικό στρατό στον Πα­ναμά και συνιστάται όταν αναμένεται περιορισμένη αλλά υψηλού βαθμού έκθεση. Βιβλιογραφια Levett PN. Leptospirosis: re-emerging or rediscovered disease? J Med Microbiol 1999; 48:417-8. Levett PN. Leptospirosis. Clin Microbiol Rev 2001; 14:296-326.

44 Η επίπτωση των μπορρελιώσεων είναι άγνωστη στη χώρα μας. Δεν αποκλείε­ται όμως η ύπαρξή τους εφόσον αναφέρονται σποραδικές περιπτώσεις σε γει­τονικές χώρες. Αίτιό τους είναι τα διάφορα είδη του γένους Borrelia που ανήκει στην τάξη των σπειροχαιτιακών. Οι νόσοι που προκα­λούν είναι: α) οι υπόστρο­φοι πυρετοί, και β) η νόσος Lyme. ΥΠΟΣΤΡΟΦΟΙ ΠΥΡΕΤΟΙ Αιτιολογία - Επιδημιολογία Διακρίνονται δύο κατηγορίες υποστρόφου πυρετού: α) ο υπόστροφος πυ­ρετός που μεταδίδεται με τις φθείρες και οφείλεται στη Β. recurrentis και o υπόστρο­φος πυρετός που μεταδίδεται με τους κρότωνες και είναι αποτέλεσμα μολύνσεως με τη Β. hermsii, τη Β. turicatae και τη Β. pa­keri. Για τη Β. recur­rentis δεν υπάρχει ζωικό υποδόχο και η νόσος μεταδίδεται από ανθρώπου σε άνθρωπο όταν επικρατούν μειονεκτικές συνθήκες διαβιώσεως που επιτρέπουν την υπέρμετρη ανάπτυξη της φθείρας του σώματος. Συνθήκες που ευνοούν τη με­τάδοση του υποστρόφου πυρετού εκ φθειρών υπάρχουν στη διάρκεια πολέμων, καταστροφών, μετά από σεισμούς κ.λπ. Η τελευταία μεγάλη επιδημία εκδηλώ­θηκε κατά τη διάρκεια του πολέμου ΑιθιοπίαςΕρυθραίας. Μεγάλη επιδημία παρατηρήθηκε και στη διάρκεια του Α΄ Παγκοσμίου Πολέμου και της σοβιετικής επαναστάσεως, γεγονός που ανάγκασε τον Λένιν

ΜΠΟΡΡΕΛΙΩΣΕΙΣ Νέαρχος Γαλανάκης

να δηλώσει «ή ο σοσιαλισμός θα νικήσει την ψείρα ή θα κατατροπωθεί από αυτή». Για τον υπόστροφο πυρετό εκ κροτώνων υπάρχουν διάφορα ζωικά υποδόχα από τα οποία η νόσος μεταδίδεται στον άνθρωπο. Το πιο συχνό υποδόχο είναι τα τρωκτικά, που βρίσκονται σε συγχρωτισμό με τον άν­θρωπο. Οι παθογόνες για τον άνθρωπο μπορέλλιες, τα έντομα που τις μεταφέρουν και η ενδημική περιοχή περιγράφονται στον Πίνακα 44.1. Ο άνθρωπος μολύνεται κατά τη διάρκεια της δή­ξεως από τα έντομα. Ο χρό­νος ­επωάσεως της νόσου είναι 3-18 ημέρες. Η νόσος εί­ναι αποτέλεσμα σπει­ ροχαιταιμίας και οι παθολογοανατομικές βλάβες παρατηρούνται στο ενδοθήλιο των αγγείων χωρίς να αποκλείεται ο σχηματισμός πολλαπλών μικροαποστημάτων στο σπλήνα, η ιστιοκυτταρική μυοκαρδίτιδα, η ηπατίτιδα και οι ενδοεγκεφαλικές αι­μορ­ ραγίες. Κλινική εικόνα Η νόσος εκδηλώνεται οξέως με υψηλό πυρετό, ρίγος, σύγχυση, μυαλγίες, αρθραλγίες, αδυναμία, ανορεξία, ναυτία, εμέτους, κοιλιακό πόνο και μη παρα­γωγικό βήχα. Στο 40% των περιπτώσεων υπάρχουν μη­ νιγγιτιδικά σημεία. Συνή­θως παρατηρείται επώδυνη διόγκωση ήπατος και σπληνός (ιδιαιτέρως όταν πρό­κειται για υπόστροφο πυρετό από φθείρες). Ηπατοκυτταρική βλάβη (10-80%) και ίκτερος εμφανίζεται προς το τέλος της νόσου και αφορά συνήθως υπόστροφο πυρετό εκ φθειρών. Συχνά υπάρχει 1025

1026

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 44.1. Είδος, όχημα μεταφοράς και ενδημική περιοχή των μπορρελιώσεων Είδοςα

Όχημα μεταφοράς

Ενδημική περιοχή

B. hermsii B. turicatae B. parkeri B. mazzotii B. venezuelensis B. duttoni B. crocidurae B. persica B. hispanica B. laryschewii B. caucasia B. recurrentis B. burgdorferi

Ornithodoros hermsii O. turicata O. parkeri O. talajie O. rudis O. moubata O. erraticus O. tholozani O. marocanus O. tartakowskyi O. asperus Pediculus humanus Ixodes dammini I. ricinus I. pacificus

Δυτικές ΗΠΑ, Καναδάς Νότιες ΗΠΑ, Μεξικό Δυτικές ΗΠΑ, Καλιφόρνια Μεξικό, Κεντρική Αμερική Κεντρική Αμερική Υπό τη Σαχάρα Αφρική Βόρεια Αφρική, Εγγύς Ανατολή, Μέση Ανατολή, ΝΑ Ευρώπη Μέση Ανατολή, Ελλάδα, Ασία Ιβηρική, ΒΔ Αφρική Ιράν, Ιράκ, ΝΔ Ρωσία Ιράκ, ΝΔ Ρωσία Παγκόσμια Ανατολικές ΗΠΑ Ευρώπη, Σκανδιναβία, Δ. Ρωσία Δυτικές ΗΠΑ

αΌλες είναι αίτια υποστρόφου πυρετού πλην της B. burgdorferi.

υποξεία διάχυτος ενδαγγειακή πήξη που εκδηλώνε­ται με ­πετέχειες, εκχυμώσεις ή επιστάξεις. Ο υπόστροφος πυρετός εκ φθειρών έχει γενικώς βαρύτερη κλινική εικόνα από ότι ο πυρετός εκ κροτώνων. Η νόσος διαρκεί 3-6 ημέρες και υποχωρεί με κρίση. Η κρίση αρχίζει με ρίγος και ακολουθείται από άνοδο της θερμοκρασίας, ταχυκαρδία, ταχύπνοια και υπόταση, διαρκείας μέχρι 24 ωρών. Στην προ των αντιβιοτικών εποχή οι περισσότεροι θάνατοι συνέβαιναν στη διάρκεια της κρίσεως και ήταν αποτέλεσμα κοιλιακών αρρυθ­μιών. Εάν δεν χορηγηθούν αντιβιοτικά η νόσος υποτροπιάζει μετά 5-7 ημέρες με ηπιότερα συμπτώματα που διαρκούν λιγότερο (3 ημέρες) και η κρίση είναι ηπιότερη. Στον υπόστροφο εκ κροτώνων οι υποτροπές μπορεί να είναι περισ­σότερες και διαρκούν επί αρκετές εβδομάδες (5-7), ενώ στον υπόστροφο από φθείρες οι υποτροπές δεν είναι περισσότερες από δύο. Διάγνωση Η εργαστηριακή διάγνωση είναι δύσκολη γιατί δεν υπάρχουν ειδικές δια­γνω­στικές

εξετάσεις και η καλλιέργεια απαιτεί ειδικά καλλιεργητικά υλικά. Η Β. recurrentis δεν καλλιεργείται. Συνήθως διαγιγνώσκεται με επανειλημμένες μι­κροσκοπήσεις πλακιδίων περιφερικού αίματος κεχρωσμένων κατά Wright ή Giemsa ή εξετάσεις νωπού αίματος με μικροσκόπιο σκοτεινού πεδίου ή φάσεως-αντι­θέσεως. Υποβοηθητικά της διαγνώσεως είναι η αναιμία, η λευκοπενία, η μείω­ση των αι­μοπεταλίων, η παράταση του χρόνου ροής, προθρομβίνης, μερικής θρομ­βοπλαστίνης όπως και η παράταση του QT διαστήματος στο ηλεκτροκαρδιογράφημα. Η έκβαση της νόσου ήταν θάνατος στο 30-70% των περιπτώσεων στην προ των αντιβιοτικών επο­χή, ενώ σήμερα είναι μόλις 1%. Θεραπεία Η θεραπεία συνίσταται σε χορήγηση πε­ νικιλλίνης, τετρακυκλίνης, ερυθρο­μυκί­νης ή χλωραμφενικόλης. Ο κίνδυνος είναι η εμφάνιση της αντιδράσεως Ja­rish-Herx­ heimer που μπορεί να είναι θανατηφόρος και εμφανίζεται με την πρώ­τη δόση φαρμά-

Μπορρελιώσεις

κου. Η αντίδραση είναι εντονότερη μετά τη χορήγηση πενικιλλί­νης, γιαυτό συνιστάται η χορήγηση των άλλων αντιβιοτικών καθώς και η χορή­γηση μεπταζινόλης σε δόση 100 mg IV με την έναρξη της αγωγής. Η θεραπεία διαρκεί 10 ημέρες. ΝΟΣΟΣ LYME Αιτιολογία - Επιδημιολογία Οφείλεται στην Β. burgdorferi. Πήρε το όνομά της από το χωριό Lyme του Conne­ cticut των ΗΠΑ όπου για πρώτη φορά πα­­ρατηρήθηκε και αναγνωρί­σ θηκε ως ιδιαι­τέρα νόσος το 1975. Είναι νόσος και των πέντε Ηπείρων. Υπάρ­χει μόνο μία επίσημη αναφορά για τη χώρα μας αλλά και αυτή αμφισβείται. Θα έπρεπε όμως να αναμένεται η ύπαρξή της σε μεγαλυτέρα συχνότητα γιατί ο φορέας ο υπεύ­θυνος για τη μετάδοση της νόσου στην Ευρώπη, ο κρότωνας Ιxodes ricinus, ζει στη χώρα μας (Πίνδος). Η νόσος μεταδίδεται από δήγματα και άλλων ειδών κροτώνων όπως Ιxο­des dammini, l. pacificus, Ι. scupularis (ΗΠΑ) και Ι. persulcatus (ΕΕΣΔ, Ki­να). Πηγή είναι τα μολυσμένα άγρια και οικόσιτα ζώα (ελάφια, τρωκτικά, κυνί­δες), από όπου μέσω των κροτώνων μεταδίδεται στον άνθρωπο. Η ανάλυση του DNA έδειξε ότι υπάρχουν διαφορές στη σύσταση της Β. burg­dorferi που απαντά στην Ευρώπη και στην Αμερική. Η νόσος είναι ενδημική σε αρκετές χώρες. Αξιόπιστες πληροφορίες υπάρ­χουν από τις ΗΠΑ όπου έχουν αναφερθεί στο CDC περίπου 100.000 περιπτώσεις στη διάρκεια της προηγουμένης δεκαε­τίας, συχνότητα που αντιστοιχεί σε 20 έως και 100 περιπτώσεις ανά 100.000 κατοίκους, με τη μεγαλύτερη συχνότητα να παρατηρείται στις βορειοανατολικές και μεσοδυτικές πολιτείες. Στην Ευρώπη παρόμοια συχνότητα παρατηρείται στη Γερμανία ενώ η νόσος είναι συχνότερη στην Αυστρία και τη Σλοβενία

1027

(130 περιπτώσεις/100.000 κατοίκους). Από την ανάλυση των επιδημιολογικών χα­ρ ακτήρων των περιπτώσεων αυ­τών προκύπτει ότι οι περισσότερες αφορούν κα­τοίκους δασωδών περιοχών, ότι μεγαλύτερη συχνότητα παρατηρείται τους θερινούς μήνες και ότι δεν υπάρχει διαφορά επιπτώσεως αναλόγως του φύλου, ενώ αντιθέτως υπάρχει ηλικιακή κατανομή (10-19 ετών και 50-59 ετών). Οι κρότωνες είναι μολυσματικοί και στα τρία στάδια αναπτύξεώς τους ­(λάρβα-προνύμφη, ώριμος κρότωνας) και η συχνότητα της νόσου στον άνθρωπο είναι ανάλογος της μολύνσεως του κρότωνα. Σε περιοχές όπου η συχνότητα ­μολύνσεως των κροτώνων υπερβαίνει το 20% αναμένεται αυξημένη επίπτωση της νόσου. Ο χρόνος ­επωάσεως είναι 5-32 ημέρες. Κλινική εικόνα Όπως και για τη συ­φιλίδα oι κλινικές της εκδηλώσεις έχουν πρωτεακό και πολύμορφο χαρα­κτήρα και χωρίζονται σε τρία στάδια. Το πρώτο στάδιο χαρακτηρίζεται από δερ­ματολογι­κές εκδηλώσεις και συστηματικές εκδηλώσεις που μοιάζουν με γριππώδες σύνδρομο (flu-like syndrome). Οι δερματολογικές εκδηλώσεις εκτός από το ερύ­θημα βλάβης στο σημείο του ενοφθαλμισμού, αντιστοιχούν στην εικόνα του χρονίου με­ταναστευτικού ερυθήματος – ery­the­ma chro­nicum migrans – που ­αρχί­ζει από το σημείο δήξεως και το οποίο οι Ευ­ρωπαίοι ­είχαν περιγράψει από το ­τέλος του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου και το είχαν συ­σχετίσει με δήγματα κρο­τώνων αλλά όχι με την αρθρίτιδα και τις άλλες εκ­δη­­­λώ­σεις της νόσου Lyme. Το ερύθημα αρχίζει ως ερυθρά βλατίδα που επεκτείνεται φυγοκέντρως και μπορεί να πάρει έναν από τους παρακάτω τύπους: α) ευμεγέθης κηλίδα με διαφόρου βαθμού ερυ­θρότητα, β) κεντρι­κή ερυθρά κηλίδα που περιβάλλεται από δέρμα φυσιολογικής

1028

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

εμφανίσεως στα άκρα της οποίας υπάρχει ερυθρά ζώνη έτσι ώστε να ενθυμίζει στόχο. Οι δερματικές εκδηλώσεις είναι θερμότερες από το υγιές δέρμα και συνήθως ασυμπτωματικές, αν και σε μερικές περι­πτώ­σεις μπορεί να υ­πάρχει καύσος, κνησμός ή πόνος. Το μέγεθός τους ποικίλλει από 2-20 cm και εντοπίζονται σε όλο το δέρμα, εκτός πελμάτων και παλαμών. Το μεταναστευ­τικό ερύθημα είναι η συχνότερη εκδήλωση της νόσου (91%). Τα ανωτέρω αφορούν τις ΗΠΑ διότι οι δερματικές εκδηλώσεις στην Ευρώ-

πη είναι διαφορετικές και συνήθως έχουν τη μορφή της χρονίας ατροφικής ακροδερματίτιδας, δηλαδή υπάρχει χρονία ερυθρά έως μελανή δυσχρωσία των εκτατικών επιφανειών των άκρων συνοδευομένη από οίδημα που καταλήγει σε ατροφία, συνδυαζόμενο αρκετές φορές με περιφερική νευροπάθεια και περιαρθρικούς όζους. Οι υπάρχουσες διαφορές της κλινικής εικόνας της νόσου στο νέο και τον παλαιό κόσμο περιγράφονται στον Πίνακα 44.2. Οι εξωδερματι­κές εκδηλώσεις της νόσου είναι ο πυρετός

Πίνακας 44.2. Σύγκριση της νόσου Lyme των ΗΠΑ και του παλαιού κόσμου (Weber K. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001; 20:6-13)

Αμερική

Ευρασία

Μεταναστευτικό ερύθημα Πιστοποίηση του δήγματος Όχι συχνή (<30%) Συχνά (64%) Λοιμώδης παράγοντας B. burgdorferi B. afzelii ή B. garini Διάρκεια του εξανθήματος Βραχεία (διάμεση τιμή 4 Μακρά (διάμεση τιμή 14 ημέρες έως 5-6 κατά την έναρξη ημέρες) εβδομάδες) Ταχεία διάχυση του ερυθήμα- Βραδύτερη διάχυση του ερυθήματος, λιγότερο τος, συχνή η αιματογενής συχνή η αιματογενής διασπορά, πιθανή τοπι διασπορά της νόσου κή επέκταση Κεντρική κάθαρση του ερυΣπανία (<35%) Συχνή (>65%) θήματος Πολλαπλές συστηματικές Συχνές 30% (έως και 80%) εκδηλώσεις

Ασυνήθεις 7% (<30%)

Οροαρνητική κατά την εκδήλωση Χρονία ατροφική ακροδερματίτιδα Λεμφοκύτωμα από Borrelia spp

Συχνή (50%)

Πολύ συχνή (>85%)

Σπανία

Αρκετά συχνή οφειλόμενη στην B. afzelii

Σπάνιο

Αρκετά συχνό

Αρθρίτιδα Αρθρίτιδα σε ασθενείς με Συχνή (51%) του τύπου της Λιγότερο συχνή, προσβάλλει λιγότερες αρθρώμεταναστευτικό εξάνθημα ανθεκτικής στη θεραπεία σεις, λιγότερο ανθεκτική στη θεραπεία ολιγοαρθρίτιδας Καρδίτιδα Kολ­ποκοιλιακός αποκλεισμός, Κολ­ποκοιλιακός αποκλεισμός, υποξεία μυοκαρ υποξεία μυοκαρδίτιδα, μη δίτιδα, διατατική μυοκαρδιοπάθεια διατατική μυοκαρδιοπάθεια Νευρομπορρελίωση Mηνιγγίτιδα, κεφαλαλγία, Ριζιτικός πόνος, αισθητική πολυνευροπάθεια δυσκαμψία αυχένος, νοη- συνοδευομένη από ακροδερματίδα, βαρεία τικές διαταραχές, μικρή εγκεφαλομυελίτιδα, εκσεσημασμένη παρα παραγωγή αντισωμάτων γωγή αντισωμάτων (ΕΝΥ) (ΕΝΥ)

Μπορρελιώσεις

(53%), οι μυαλγίες (58%), η κεφα­λαλγία (50%), η αυχενική δυσκαμψία (32%), η λεμφαδενοπάθεια (25%) και η κυ­νάγχη (23%). Σπανίως προσβάλλονται το ήπαρ, οι όρχεις, ο επιφεφυκότας και η ίριδα. Η νόσος στο στάδιο αυτό είναι αυτοπεριοριζομένη, αφού και χωρίς θε­ραπεία μπορεί να υποχωρήσει μέσα σε λίγες εβδομάδες (6-8). Το δεύτερο στάδιο χαρακτηρίζεται από προσβολή του ΚΝΣ και της καρ­δίας. Εμφανίζεται μετά από εβδομάδες ή μήνες μετά την αρχική προσβολή και αφορά μόνο το 15% των ασθενών. Εκδηλώνεται ως μηνιγγίτιδα, εγκεφαλίτιδα, πα­ραλύσεις νεύρων (7η συζυγία), ριζίτιδα, μονονευρίτιδα, χορεία και μυελίτιδα. Συχνότερη είναι η μηνιγγίτιδα που συνήθως συνοδεύεται από αμφοτερόπλευρη πάρεση του προσωπικού. Το ΕΝΥ χαρακτηρίζεται από: α) μικρή αύξηση των λεμφο­κυττάρων (100/mm3), β) μικρή αύξηση του λευκώματος, και γ) μειωμένο ή φυσιολογικό σάκχαρο. Η καρδίτιδα είναι λιγότερο συχνή (8%) και συχνότερα εκδηλώνεται ως κολποκοιλιακός αποκλεισμός χωρίς να αποκλείονται και βαρύτερες εκδηλώσεις ως περικαρδίτιδα, μυοπερικαρδίτιδα και καρδιακή ανεπάρκεια. Οι εκδηλώσεις τόσο από το κυκλοφορικό όσο και το νευρικό σύστημα μπορεί να υποχωρήσουν εντός λίγων μη­νών ακόμη και χωρίς θεραπεία. Σε όλη τη διάρκεια του σταδίου αυ­τού υπάρχει μυϊκός, οστικός και αρθρικός πόνος, χωρίς όμως αρθρίτιδα. Το στά­διο αυτό διαρκεί από λίγες εβδομάδες έως μήνες και δεν είναι γνωστό εάν υποχρεωτικώς μεταπί­πτει στο τρίτο στάδιο. Το τρίτο στάδιο εμφανίζεται λίγες εβδομάδες μετά την έναρξη της νόσου έως και δύο χρόνια μετά. Κατά το στάδιο αυτό προσβάλλονται οι αρθρώσεις, το νευ­ρικό σύστημα και το δέρμα. Η προσβολή των αρθρώσεων έχει το χαρακτή­ρα της ολιγοαρθρίτιδας των μεγάλων ­αρθρώσεων (γόνατα) χωρίς να αποκλείεται προσβολή

1029

των μικρών αρθρώσεων και η συμμετρική πολυαρθρίτιδα. Οι αρθρικές εκδηλώσεις μπο­­ρεί να διαρκέσουν αρκετές εβδομάδες και να υποτροπιάσουν ­αρκετές ­φορές. Οι νευρικές εκδηλώσεις έχουν το χαρα­κτήρα της επίμονης περιφερικής νευρίτιδας ή της ανοίας, ενώ οι δερματικές αφορούν τη χρονία ατροφική ακροδερματίτιδα (που φαίνεται ότι είναι συχνότερη στην Ευρώπη). Διάγνωση Η διάγνωση της νόσου επιβεβαιώνεται εργαστηριακά από τις θετικές καλ­λιέργειες αίματος, ούρων, ΕΝΥ και βιοψιών δέρματος, λόγω όμως των δυσκο­λιών καλλιεργείας (ειδικά υλικά, εξειδικευμένα εργαστήρια) η εφαρμογή τους είναι μικρή. Ευκολότερη είναι η ανίχνευση αντισωμάτων έναντι της Β. burgdor­feri. Για την ανίχνευσή τους χρησιμοποιούνται οι μέθοδοι, ELISA, φθοριζόντων αντισωμάτων και ανο­σοκαθηλώσεως (Immunoblot). Η ανίχνευση των αντισωμάτων γίνεται στο αίμα, το ΕΝΥ και το αρθρικό υγρό. Εντούτοις με τη μέθοδο ELISA που εφαρμόζεται με ευκολία, η ευαισθησία κυμαίνεται μεταξύ 30-50% ενώ η ειδικότητα είναι χαμηλή. Σε σύγκριση όμως με τη μέθοδο του εμμέσου ανοσοφθορισμού, τα αποτελέσματα είναι ικανοποιητικότερα. Θεραπεία Η θεραπεία του πρώτου σταδίου της νό­ σου δεν παρουσιάζει ιδιαίτερα προ­βλήματα. Η χορήγηση αμοξυκιλλίνης PO (1.5-3 g ημερησίως), τετρακυκλινών (δοξυκυκλίνη 200 mg ημερησίως), ερυθρομυκίνης (2 g ημερησίως) ή των νεωτέρων μακρολιδών επί 21 ημέ­ρες είναι εξίσου αποτελεσματική. Φαίνεται όμως ότι οι τετρακυκλίνες πλεονε­ κτούν, εφόσον ο αριθμός των υποτροπών είναι μικρότερος. Με όλα τα αντι­βιοτικά, όπως και στις άλλες σπειροχαιτιακές λοιμώξεις, υπάρχει κίν­δυνος αντιδράσεως τύπου

1030

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Jarish-Herx­h eimer. Όταν υπάρχει προσβολή του ΚΝΣ, της καρδίας ή αρ­θρίτιδα, προτιμότερη είναι η χορήγηση υψηλοτέρων δό­σεων πενικιλλίνης παρεντερικώς (IV 24 εκ. iu ημερησίως επί 21 ημέρες). Στις καταστάσεις αυ­τές φαίνεται ότι περισσότερο πλεο­νεκτεί η χορήγηση της κεφτριαξόνης (2 g, IV, ημερησίως επί 14-21 ημέρες). Στη νόσο του τρίτου σταδίου, ασχέτως του χο­ ρηγουμένου φαρμάκου, η αποτελεσματικότητα είναι μικρή (50%). Βιβλιογραφια Barbour AG. Lyme Disease: The Cause, the Cure, the Controversy. Baltimore; Johns Hopkins University Press, 1996. Bunikis J, Barbour AG. Laboratory testing for suspected Lyme disease. Med Clin North Am 2002; 86:311-40. Burgdorfer W, Barbour ΑG, Hayes SF, et aΙ. Lyme disease - a tick born spi­rochetosis? Science 1982; 216:1317-9. Coyle PK, Schutzer SE. Neurologic aspects of Lyme disease. Med Clin N Amer 2002; 86: 261-84. Donta ST. Late and chronic Lyme disease. Med Clin N Amer 2002; 86:341-9.

Dworkin MS, Schwan TG, Anderson DE, Jr. Tickborne relapsing fever in North America. Med Clin North Am 2002; 86:417-33. Hengge UR, Tannapfel A, Tyring SK, Erbel R, Arendt G, RuzickaT. Lyme borreliosis. Lancet Infect Dis 2003; 3:489-500. Massarotti EM. Lyme arthritis. Med Clin North Am 2002; 86:297-309. Pinto DS. Cardiac manifestations of Lyme disease. Med Clin North Am 2002; 86:285-96. Poland GA. Prevention of Lyme disease: a review of the evidence. Mayo Clin Proc 2001; 76:713-24. Schwan TG, Piesman J. Vector interactions and molecular adaptations of Lyme disease and relapsing fever spirochetosis associated with transmission by ticks. Emerg Infect Dis 2002; 8:115-21. Shapiro ED, Gerber MA. Lyme disease: fact versus fiction. Pediatr Ann 2002; 31:170-7. Sigal LH. Vaccination for Lyme disease: costeffectiveness versus cost and value. Arthritis Rheum 2002; 46:1439-42. Steere AC. Lyme disease. N Engl J Med 2001; 345:115-25. Weber K. Aspects of Lyme borreliosis in Europe. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001; 20:613.

45 Η νόσος οφείλεται στο Clostridium tetani, ένα Gram-θετικό, αναερόβιο, σπορογόνο βακτήριο. Το μικρόβιο ανευρίσκεται στα κόπρανα του ανθρώπου και των ζώων, ενώ οι σπόροι στο χώμα. Οι σπόροι του κλωστηριδίου είναι ανθε­κ τικοί, ικανοί να επιβιώσουν σε υγρή θερμοκρασία 1200C επί 10-15 λεπτά, και στα περισσότερα αντισηπτικά όπως φαινόλες, μερκουροχρώμη και άλλα. Παθογένεια Η νόσος προκαλείται από την τετανοσπασμίνη, τοξίνη η οποία παράγεται από το κλωστηρίδιο στη βλαστική του μορφή στον τόπο της κακώσεως. Οι σπόροι, οι οποίοι εισέρχονται στο δέρμα μετά από κάκωση, κυρίως σε νυγμώδη ή θλαστικά τραύματα ή εγκαύματα, μετατρέπονται σε βλαστικές μορφές του μικροβίου με αποτέλεσμα την παραγωγή τοξίνης και τις ποικίλες νευρολογικές εκδηλώσεις. Η τετανοσπασμίνη δρα σε διάφορες θέσεις του νευρικού συστήματος: 1) Στις νευρομυϊκές συνάψεις των σκελετικών μυών, λόγω της αναστολής της απελευθερώσεως της ακετυλοχολίνης με αποτέλεσμα τη μυϊκή παράλυση. 2) Στις συνάψεις των νωτιαίων αντανακλαστικών, όπου έχει δράση στρυχνίνης. 3) Στα πρόσθια κέρατα του ­νωτιαίου μυελού και τους πυρήνες των εγκεφαλικών συζυγιών. H τοξίνη η οποία συσσωρεύεται αιματογενώς στις τελικές κινητικές νευρικές απολήξεις μέσω της νευρικής οδού φθάνει στα πρόσθια κέρατα του νωτιαίου μυελού και τους πυρήνες

ΤΕΤΑΝΟΣ Κυριακή Κανελλακοπούλου

των εγκεφαλικών συζυγιών όπου διαταράσσει την αυτόματη και την προκλητή απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστικών ουσιών. Η τοξίνη στο επίπεδο αυτό καταστέλλει κυρίως τις ανασταλτικές νευρικές συνάψεις έτσι ώστε να υπερέχουν οι διεγερτικές συνάψεις έναντι των ανασταλτικών, με αποτέλεσμα τη μυϊκή ακαμψία καθώς και την έκλυση γενικευμένων σπασμών μετά από περιφερικό ερέθισμα όπως είναι το φως ή o θόρυβος. 4) Στο αυτόνομο νευ­ρικό σύστημα με αποτέλεσμα ταχυκαρδία, διαταραχές της αρτηριακής πιέσεως, εφιδρώσεις και αυξημένη έκκριση κατεχολαμινών. Η προσβολή του αυτονόμου νευρικού συστήματος δεν έχει εξηγηθεί. Επιδημιολογία Η διασπορά της νόσου εξαρτάται κυρίως από το επίπεδο της ανοσοποιήσεως του πληθυσμού με αποτέλεσμα να εμφανίζονται κρούσματα κυρίως εκεί όπου η ενεργητική ανοσοποίηση είναι ατελής ή ανύπαρκτος. Το πρόβλημα αφορά και την Ελλάδα, όπου σποραδικώς εμφανίζονται κρούσματα τετάνου προερχόμενα κυρίως από αγροτικές περιοχές. Γενικότερα η νόσος απαντά περισσότερο στις αγροτικές περιοχές από ότι στις αστικές, γεγονός το οποίο αναμένεται λόγω του ότι το μικρόβιο ανευρίσκεται στον εντερικό σωλήνα των κατοικιδίων ζώων και κυρίως των μεγάλων ζώων (αγελάδεςίπποι) και οι σπόροι στο περιβάλλον των ζώων αυτών. Στις αστικές περιοχές η νόσος απαντά στους τοξικομανείς και ιδίως στους 1031

1032

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

χρήστες ηρωίνης, διότι λόγω του τρόπου παρασκευής της, η ηρωίνη είναι δυνατόν να περιέχει σπόρους. Κλινική εικόνα Ο χρόνος επωάσεως κυμαίνεται από 3-21 ημέρες αλλά ο χρόνος εμφανίσεως συνδέεται και με τη βαρύτητα της νόσου. Περιπτώσεις οι οποίες εκδηλώνονται μία εβδομάδα ή και ενωρίτερα από την κάκωση, είναι συνήθως βαρύτερες εκείνων οι οποίες αργούν να εκδηλωθούν. Επίσης η νόσος είναι σοβαρότερη στις ακραίες ηλικίες δηλαδή στα νεογνά και τους ηλικιωμένους (>70 ετών) όπου η θνητότητα είναι περίπου 60%, ενώ στα παιδιά και τους νέους ενήλικες κυμαίνεται από 15-30%. Στις ανεπτυγμένες χώρες ο νεογνικός τέτανος είναι πολύ σπάνιος. Οι περισσότερες περιπτώσεις τετάνου συνδέονται με ελαφρά τραύματα, ενώ στο 15-25% των περιπτώσεων δεν αναγνωρίζεται η πύλη εισόδου. Η νόσος εμφανίζει τρεις μορφές: την εντοπισμένη, την κεφαλική και τη γενικευμένη μορφή. Η εντοπισμένη, η οποία είναι και η ελαφρότερη μορφή, εκδηλώνεται με τετανικούς σπασμούς ομάδων μυών περί τη θέση του τραυματισμού. Η θνητότητα είναι περίπου 1% μπορεί όμως να εξελιχθεί και στη γενικευμένη μορφή. Η κεφαλική μορφή συμβαίνει μετά από τραυματισμό στην περιοχή της κεφαλής και του τραχήλου. Εκδηλώνεται με δυσλειτουργία των III, IV, VII, IX, X και XII εγκεφαλικών συζυγιών. Περισσότερο συχνά προσβάλλεται η VII συζυγία. Η μορφή αυτή μπορεί να μεταπέσει στη γενικευμένη μορφή. Η γενικευμένη μορφή, η οποία αποτελεί και το 80% των περιπτώσεων, εκδηλώνεται με τρισμό (στο 50%) ευερεθιστότητα, δυσκαταποσία, δυσκαμψία αυχένος και τετανικούς σπασμούς της γνάθου, των μυών του προσώπου, των κοιλιακών και των ραχιαίων μυών. Επίμο-

νος τρισμός περιγράφεται ως «Σαρδώνειος γέλως», ενώ επίμονος σπασμός των ραχιαίων μυών εμφανίζεται ως οπισθότονος. Οι τετανικοί σπασμοί είναι επώδυνοι και ο ασθενής έχει πλήρη διανοητική διαύ­γεια. Σπασμός της γλωττίδος δυνατόν να καταλήξει σε άπνοια και θάνατο. Διαταραχές του αυτονόμου νευρικού συστήματος εκδηλώνονται με ταχυκαρδία, αρρυθμία, εφιδρώσεις, διακυμάνσεις στη θερμοκρασία και την αρτηριακή πίεση και κατακράτηση ούρων. Διάγνωση Στηρίζεται κυρίως στην κλινική εικόνα και το ιστορικό. Παρακλινικώς αν ληφθεί δείγμα από τη θέση του τραυματισμού δυνατόν να αποκαλυφθούν οι σπόροι ή τα βακτηρίδια του τετάνου στην άμεσο κατά Gram χρώση ή στις αναερόβιες καλλιέργειες. Συχνά όμως η βακτηριολογική επιβεβαίωση της νόσου είναι αδύνατη. Επί υπάρξεως σπασμών δυνατόν να παρατηρηθεί αύξηση της CPK και των τρανσαμινασών. Το ΕΝΥ είναι κατά κανόνα φυσιολογικό παρά ταύτα αύξηση του λευκώματος αναφέρεται στη βιβλιογραφία. Θεραπεία Πρωτίστως πρέπει να ληφθούν μέτρα ώστε να αποφεύγονται τα διάφορα ερεθίσματα, τα οποία μπορεί να αποτελούν εκλυτικό παράγοντα σπασμών του ασθενούς. Απαιτείται δηλαδή απόλυτη ησυχία και σκοτεινό περιβάλλον. Πρέπει επίσης επί διαταραχών της αναπνοής να εξασφαλισθεί ο αερισμός του ασθενούς με τραχειοστομία και αναπνευστήρα, όταν απαιτείται και αν συνυπάρχει επίσχεση ούρων πρέπει να τοποθετείται ουροκαθετήρας. Σε γενικευμένο τέτανο η θρέψη πρέπει να γίνεται με ρινογαστρικό σωλήνα. Άλλη βασική φροντίδα είναι η καταστολή του ασθενούς για την επίτευξη μυϊ­κής χαλάσεως και την αντιμε-

Τέτανος

τώπιση των γενικευμένων σπασμών με τη χορήγηση ταχείας δράσεως βαρβιτουρικών, ή διαζεπάμης, η οποία δίδεται στη δόση των 2-20 mg ενδοφλεβίως κάθε 2-8 ώρες αναλόγως των αναγκών για τον έλεγχο των σπασμών. Επί διαταραχής του αυτονόμου νευρικού συστήματος (ταχυκαρδία - διαταραχές αρτηριακής πιέσεως) χορηγούνται α και β-αδρενεργικοί αναστολείς ή ακόμη και μορφίνη, διότι η τετανοσπασμίνη παρακωλύει την παραγωγή των ενδογενών οπιού­ χων, όπως και εγχύσεις ­θειικού μαγνησίου. Η φαρμακευτική αγωγή αφορά κυρίως τη χορήγηση αντιτοξίνης και αντιβιοτικών. Το ταχύτερο δυνατόν δίδεται αν­θρώπειος αντιτοξινική σφαιρίνη στη δόση των 3.0006.000 μονάδων ενδομυϊ­κώς αν και έχει βρεθεί, ότι οι υψηλές δόσεις των 3.000 μονάδων ή και περισσότερο δεν πλεονε­ κτούν της δόσεως των 500 μο­­νάδων. Η ενδορραχιαία χορήγηση της ανοσφαιρίνης στη δόση των 250 iu ενδείκνυται μόνον προ της εκδηλώσεως των γενικευμένων σπασμών οπότε και θεω­ρεί­ται ότι πλεονεκτεί της ΙΜ ­χορηγήσεως, εάν όμως εκδηλωθούν σπασμοί η εν­δ ορ­ρ α­χιαία έγχυση αντενδείκνυται. Δεν επιτρέπεται να χορηγείται πλέον σήμερα ο ίππειος αντιτοξινικός ορός λόγω του μεγάλου φόβου αλλεργικών ­αντιδράσεων. Από τα αντιβιοτικά, φάρμακο εκλογής θεω­ρείται η μετρονιδαζόλη στη δόση των 500 mg/8ωρο IV. Δεύτερη επιλογή είναι η κρασταλλική πενικιλλίνη G στη δόση του 1-2 εκ. iu ανά 6ωρο επί 10 ημέρες. Η τετρακυκλίνη στη δόση των 500 mg ανά 6ωρο από του στόματος επί 10 ημέρες και οι μακρολίδες αποτελούν επίσης εναλλακτική θεραπεία. Υπόψη ότι τα αντιβιοτικά δεν καταστρέφουν τους σπόρους, γιαυτό συγχρόνως απαιτείται ευρύς χειρουργικός καθαρισμός του τραύματος όπου είναι και η θέση παραγωγής της τοξίνης.

1033

Προφύλαξη Αυτή επιτυγχάνεται κυρίως με την ενεργητική ανοσοποίηση (εμβολιασμός). Μετά τον τραυματισμό πρωτίστως πρέπει να γίνεται καλός καθαρισμός του τραύματος ενώ συγχρόνως επιβάλλεται παθητική και ενεργητική ανοσοποίηση (βλέπε Κεφάλαια 73 και 74). Η νόσηση από τέτανο δεν καταλείπει φυσική ανοσία, γιαυτό και οι ασθενείς πρέπει να αρχίζουν την ενεργητική ανοσοποίηση προ της εξόδου τους από το νοσοκομείο. Η αντιτετανική σφαιρίνη δεν επηρεάζει το αποτέλεσμα του εμβολιασμού. Βιβλιογραφια Attygalle D, Rodrigo N. Magnesium sulphate for control of spasm in severe tetanus. Can we avoid sedation and artificial ventilation? Anaesthesia 1997; 52:956-62. Brand DA, Acampora D, Gottlied AD, et al. Adequacy of antitetanus prophylaxis in six hospital emergency rooms. N Engl J Med 1983; 309:636-40. Dastur FD, Awatramani VP, Dixit SK, et al. Response to single dose of tetanus vaccine in subjects with naturally acquired tetanus antitoxin. Lancet 1981; 2:219-22. Faust RA, Vickers OR, Cohn I. Tetanus: 2449 cases in 68 years at Charity Hospital. J Trauma 1976; 16:704-12. Gupta RS, Kapoor R, Goyal S, et al. Intrathecal human tetanus immunoglobulin in early tetanus. Lancet 1980; 2:439-40. Linton DM, Wells Y, Potgieter PD. Metabolic requirements in tetanus. Crit Care Med 1992; 20:950-2. Moughabghad AV, Prevost G, Socolovsky C. Fentanyl therapy controls autonomic hyperactivity in tetanus. Br J Clin Pract 1996; 50:477-8. Nishanian E. Can epidural anesthesia change the mortality rate of tetanus? Crit Care Med 1999; 27:2025-6. O’ Keefe SJD, Wesley A, Jiadal I, et al. Impact of intensine care management on the prognosis of tetanus. Analysis of 641 cases. Chest 1987; 92:63-5.

1034

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Schofield F. Selective primary health care. Strateges for control of disease in the developing world. XXII. Tetanus: A prenentable problem. Rev Infect Dis 1986; 8:144-56. Sutton DN, Tremlett MR, Woodcock TE, Nielsen

MS. Management of autonomic dysfunction in severe tetanus: the use of magnesium sulphate and clonidine. Intensive Care Med 1990; 16:75-80.

46 Αιτιολογία - Παθογένεια Επιδημιολογία Η νόσος οφείλεται στο Clostridium botuli­num. Εκδηλώνεται με τρεις μορ­φές, ως τροφική δηλητηρίαση, ως αλλαντίαση εκ τραύματος ή ως βρεφική αλ­λαντίαση. Οφεί­λ ει το όνομά της στο ότι η πρώτη παρατήρησή της συσχετίσθηκε με κατανάλωση αλλαντικών. Το C. botulinum είναι αυστηρώς αναερόβιος σπο­ρογόνος Gramθετικός μικροοργανισμός, που στη φύση ευρίσκεται στο χώμα. Η νόσος προκαλείται από την παραγωγή και την είσοδο στον οργανι­σμό των εξωτοξινών του κλωστηριδίου. Παράγονται οκτώ τύποι εξωτοξινών που χαρακτηρίζονται με τα κεφαλαία του λατινικού αλφαβήτου, Α, Β, Ca, Cβ, D, Ε, F και G. Υπεύθυνες για πρόκληση νόσου σε άνθρωπο θεωρούνται οι Α, Β, Ε και σπανιότατα η F ενώ οι τοξίνες C και D είναι υπεύθυνες για πρόκληση νόσου σε ζώα. Οι τοξίνες αυτές είναι θερμοανθε­ κτικές μέχρις ενός βαθμού, σε αντίθεση με τους σπόρους του κλωστηριδίου που είναι απολύτως θερμοαν­θ εκτικοί αφού επιβιώνουν επί ώρες σε θερμοκρασία βρασμού, και καταστρέ­φ ονται μόνο σε συνθήκες αυτοκαύστου. Οι τοξίνες μπορεί να καταστραφούν σε θερμοκρασία 1000C επί 10 min ή σε θερμοκρασία 800C επί μισή ώρα. Για την παραγωγή τους χρειάζονται συνθήκες χαμηλού κορεσμού σε οξυγόνο, ενώ απολύτως αναερόβιες συνθήκες δεν είναι πάντοτε απαραίτητες. Η αρίστη θερ­ μο­κ ρασία παραγωγής τους είναι 30 0 C,

ΑΛΛΑΝΤΙΑΣΗ Νέαρχος Γαλανάκης

αλλά μπορούν να συντεθούν και σε 4-80C (συνθήκες ψυγείου). Το όξινο pΗ δεν ευνοεί την παραγωγή τους σε αντίθεση με το αλ­καλικό. Από τα αναφερθέντα γίνεται κα­τανοητό γιατί για τη μετάδοση της νόσου είναι κυρίως υπεύθυνες οι οικιακές κονσέρβες και όχι οι κονσέρβες της βιομηχανίας, όπου οι συνθήκες θερμοκρασίας και το pΗ είναι αυστηρώς ελεγχόμενες, αν και αναφέρονται μικροεπιδημίες για τις οποίες υπεύ­θυνα ήταν βιομηχανοποιημένα τρόφιμα. Δυστυχώς στις ημέρες μας είναι απειλητική η πιθανότητα ότι η αλλαντική τοξίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μέσο βιολογικού πολέμου και μάλιστα με μορφή αεροψεκασμών ή επιμολύνσεως τροφίμων και ύδατος. Είναι λοιπόν εκ των πραγμάτων απολύτως απαραίτητη η γνώση της νόσου για το σύγχρονο ιατρό οποιασδήποτε ειδικότητας, αλλά πολύ περισσότερο για τον παθολόγο και το λοιμωξιολόγο. Η θανατηφόρος (LD50) δόση είναι μεγαλύτερη σε εισπνοή (3 ng/kg) από εκείνη της ενδοφλεβίου (1 ng/kg) χορηγήσεως. Επειδή οι τοξίνες είναι κατ’ ουσία νευροτοξίνες, η συμπτωματολογία και η σημειολογία εκδηλώνεται κυρίως από το νευρικό σύστημα. Συμφώνως με στοιχεία του Υπουρ­γείου Υγείας, Πρόνοιας και Κοινωνικών Ασφαλίσεων δεν έχει δηλωθεί στη χώρα μας κρούσμα νοσήσεως από C. botulinum στη διάρ­ κεια των τελευταίων χρόνων. Θα πρέπει ακόμη να αναφερθεί ότι η αλλαντική τοξίνη χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπευτική (αισθητική δερματολογία - εξαφάνιση των 1035

1036

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ρυτίδων, νευρολογία - βλεφαρόσπασμος και σπαστική παραπληγία). Κλινική εικόνα Η κλινική εικόνα και των τριών μορφών της νόσου που περιγράφεται στη συνέχεια, είναι σχεδόν παρομοία και σε ελάχιστα μόνο σημεία διαφέρει, τα οποία θα αναφερθούν περαιτέρω. Η κλι­νική εικόνα είναι αποτέλεσμα της τοξικής δράσεως της εξωτοξίνης στη νευρο­μ υϊκή σύναψη. Εκδηλώνεται λίγες ώρες (6-72 ώρες, μακρύ­τερος χρόνος επωά­σεως 8 ημέρες) μετά τη βρώση των μολυσμένων τροφίμων με κεφαλαλγία, ναυ­τία και έμετο. Λόγω διακοπής της χολινεργικής συνάψεως, συ­νυπάρχουν βαρεία ξηροστομία και αίσθημα ξηρού φάρυγγα που δεν ανακουφίζεται από τη λήψη υγρών. Ο ασθενής αισθάνεται σαν να πάσχει από κυνάγχη. Για τον ίδιο λόγο εμφανίζεται δυσκοιλιότητα, ει­κόνα ειλεού και αδυναμία ουρήσεως. Η νευρολογική εικόνα εγκαθίσταται σε λίγες ημέρες (μέχρι τρεις) και αφορά συ­νήθως τις εγκεφαλικές συζυγίες. Εκδηλώνεται ως διπλωπία, αδυναμία προσηλώ­σεως, φωτοφοβία, δυσφωνία, δυσαρθρία και δυσφαγία. Παραλλήλως εγ­κ αθίσταται συμμετρική αδυναμία των άκρων και σε βαρύτερες καταστάσεις υπάρ­χει και προσβολή των αναπνευστικών μυών. Οι ασθε­νείς παρά τη βαρύτητα της καταστάσεώς τους, είναι απύρετοι και καλά προσανατολισμένοι στο χρόνο και χώρο. Χαρακτηριστικά της νόσου θεωρούνται η ύπαρξη ορ­θοστατικής υποτά­ σεως, η μυδρίαση της κόρης, η πτώση των βλεφάρων, η ­απουσία παθολογικών δερματικών αντανακλαστικών και η φυσιολογική αισθητικότητα. Η διάρκεια της νό­σου είναι συνάρτηση της καταποθείσας ποσότητας τοξίνης και μπορεί να φτά­σει μέχρι και μήνες. Λόγω απου­σίας εμπειρίας και σαφούς κλινικής εικόνας η διάγνωση είναι δύσκολη.

Σημεία που εγείρουν σαφή υποψία της νόσου είναι: (i) η ανεξήγητη ορθοστατική υπόταση, (ii) η μυδρίαση της κόρης που δεν αντι­δρά στο φως, (iii) η ξηρότητα των βλεννογόνων, (iv) η προοδευτική εγκατάσταση παραλύσεων, και (v) η απυρεξία. Διαφορική διάγνωση πρέπει να γίνεται από τη δηλητη­ ρίαση με ατροπίνη, τη βαρεία μυασθένεια, το μυασθενικό σύνδρομο Eaton-Lambert, το σύνδρομο Guilain-Barré και την πολιομυελίτιδα. H εμφάνιση πυρετού σε τροφική μορφή αλλαντιάσεως είναι αποτέλεσμα επιγε­ν ούς λοιμώξεως (νοσοκομειακής λοιμώξεως). Η βρεφική μορφή της αλλαντιάσεως ο­φείλεται σε απορρόφηση τοξινών που πα­ράγονται στο γαστρεντερικό σωλήνα των νεογνών (in situ). Επιδημιολογικώς η μορφή αυτή έχει συνδυαστεί με λήψη μελιού. Εμφανίζεται σε βρέφη ηλικίας 6-20 εβδομάδων και στην κλινική εικόνα προ­έχει η δυσκοιλιότητα, ή αδυναμία θηλασμού, η αλ­λαγή του τόνου του κλάματος και η ξη­ ρότητα των βλεννογό­νων. Η εγκατάσταση της νευρολογικής συνδρομής είναι βραδύτερη και προο­δευτικότερη από εκεί­νη των ενηλίκων και χαρακτηρίζεται από τη μεγάλη υποτονία που έδωσε και την ονομασία στο σύνδρομο ως «floppy infant syn­drome». Η αλλαντίαση εκ τραυμάτων οφείλεται σε επιμόλυνση με το ίδιο το κλωστηρίδιο, είναι σπανιοτάτη και τα περισσότερα περιστατικά έχουν παρατηρηθεί σε τοξικο­μανείς. Η κλινική της εικόνα είναι πανομοιότυπη με την τροφική μορφή, αλλά μπορεί να συνυπάρχει πυρετός λόγω του μολυσμένου τραύματος. Διάγνωση Η διάγνωση είναι δύσκολη. Υπάρχουν ευρήματα από το ΗΚΓ (διαταραχές του Τ, του ST και του ρυθμού), όπως και διαταραχές στον ηλεκτρομυο­γραφικό έλεγχο.

Αλλαντίαση

Επιβεβαιώνεται από: (i) την ανίχνευση της αλλαντικής τοξίνης στον ορό των πασχόντων, (ii) την απομόνωση του C. botulinum στα κόπρανα ή το υγρό τραύματος των ασθενών και την ανίχνευση της τοξίνης στα προαναφερθέντα υλικά, (iii) την απομόνωση κλωστηριδίου και τοξίνης στα ύποπτα τρόφιμα, και (iv) τη θετική PCR για ανίχνευση τοξίνης στα τρόφιμα, ύδωρ και ορό των ασθενών. Μεθόδος αναφοράς συνεχίζει να είναι η βιολογική μέθοδος που συνίσταται σε νόσηση και θάνατο του πειραματοζώου (επίμυς) μετά από ενδοπεριτοναϊκή έγχυση ορού πάσχοντος. Τόσο η ανίχνευση τοξίνης όσο και η ­καλλιέργεια απαιτούν εξειδικευμένες τεχνικές και κέ­ντρα τα οποία δεν έχουν αναπτυχθεί στη χώρα μας. Θεραπεία Η θεραπεία του ασθενούς με αλλαντίαση είναι κατά κύριο λόγο υποστηρι­κτική. Αμφίβολη είναι η δραστικότητα της υπαρχούσης αντιτοξίνης. Διάχυτη όμως είναι η πεποίθηση ότι πρέπει να χορηγείται όσο το δυνατόν ταχύτερα πα­ρά το ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συχνές, ανερχόμενες σε 15-20% (συνήθως αντιδράσεις υπερευαισθησίας). Επίσης αμφίβολη και ίσως εντελώς αδικαιολόγητη είναι η χορήγηση αντιβιοτικών. Υποβοηθητική στις αρχικές φά­σεις της νόσου είναι η κένωση του εντέρου με υποκλυσμούς ή καθαρτικά, ώστε να μειωθεί το ποσό της απορροφουμένης τοξίνης. Δεν πρέπει όμως να χο­ρηγούνται άλατα μαγνησίου γιατί ενι­σχύουν τη δράση της τοξίνης. Σε ασθενείς με ήδη εγκατασταθείσα νευρολογική βλάβη έχει χορηγηθεί το αντιυπερτασικό γουανιδίνη σε δόση 15 έως 50 mg/kg/24ωρο με καλά αποτελέσματα. Δεν έχει όμως αποδειχθεί δραστικό σε ασθενείς που έχουν ήδη εγκαταστήσει βλάβη των ανα­πνευστικών μυών. Επίσης δεν φαίνεται να επηρεάζει τη θνητότητα. Η καλή

1037

νο­ση­λευτική φροντίδα των ασθενών (ΜΕΘ) έχει μειώσει τη θνητότητα από 60% σε 10% περίπου. Ένα από τα οξύτερα προβλήματα που θα προκύψουν σε περίπτωση ηθελημένης εκθέσεως σε τοξίνη είναι η ανεπάρκεια κλινών ΜΕΘ διότι η ανάγκες θα αυξηθούν λόγω του παρατεταμένου της νοσηλείας των ασθενών με αλλαντίαση. Προφύλαξη - Πρόληψη Υπάρχει εμβόλιο (τοξοειδές) το οποίο βρίσκεται σε ερευνητική φάση. Δεν αναμένεται για κανένα λόγο η γενίκευση της χρήσεώς του, ενώ οι μόνοι που έχουν σα­φή ένδειξη εμβολιασμού είναι οι εργαζόμενοι σε ειδικά εργαστήρια. Δεν προφυλάσσει αν χορηγηθεί μετά την έκθεση, διότι η ανάπτυξη προστατευτικών τίτλων αντισωμάτων είναι βραδεία (μέχρι και 14 εβδομάδες). Μετά την έκθεση η χορήγηση αντιτοξίνης ίσως έχει θέση, η χρήση της όμως καθίσταται προβληματική εξαιτίας της συ­χνότητας των ανεπιθύμητων ενερ­γειών και των μικρών αποθεμάτων. Βιβλιογραφια Abgueguen P, Delbos V, Chennebault JM, et al. Nine cases of foodborne botulism type B in France and literature review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003; 22:749-52. Arnon SS, Schechter R, Inglesby TV, et al. Botulinum toxin as a biological weapon: medical and public health management. JAMA 2001; 285:1059-70. Cox N, Hinkle R. Infant botulism. Am Fam Physician 2002; 65:1388-92. Ferrari ND, Weisse ME. Botulism. Adv Pediatr Infect Dis 1995; 10:81-91. Lam SM. The basic science of botulinum to­xin. Fa­cial Plast Surg Clin N Amer 2003; 11:431-8. O’Brien KK, Higdon ML, Halverson JJ. Recognition and management of bioterrorism infections. Am Fam Physician 2003; 67:1927-34. Robinson RF, Nahata MC. Management of botulism. Ann Pharmacother 2003; 37:127-31.

1038

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Shapiro RL, Hatheway C, Swerdlow DL. Botulism in the United States: a clinical and epidemiologic review. Ann Intern Med 1998; 129: 221-8. Tanzi MG, Gabay MP. Association between ho­

ney consumption and infant botulism. Pharmacotherapy 2002; 22:1479-83. Whitby M, Street AC, Ruff TA, Fenner F. Biolo­ gi­cal agents as weapons 1: smallpox and bo­tulism. Med J Aust 2002; 176:431-3.

47 ανθρακας Αιτιολογία-Παθογένεια-Επιδημιολογία Ο άνθρακας είναι σπανιότατη νόσος. Οφεί­λεται στον Bacillus anthracis που είναι ένας μακρύς, σπορογόνος Gram-θετικός αερόβιος μικροοργανισμός, αναπτυσσόμενος σε όλα σχεδόν τα καλλιεργητικά υλικά. Ο άνθρακας προσβάλ­λει κυρίως κα­τοικίδια και άγρια ζώα, από τα οποία μεταδίδεται στον άνθρωπο. Ως εκ τούτου στον άνθρακα είναι εκτεθειμένα άτομα που έχουν επαγγελματική έκθεση σε ζώα, ή προϊόντα ζώων, όπως γεωργοί, κτηνοτρό­φοι, εκδοροσφαγείς και κτηνίατροι. Λόγω της ικανότητός του να σχηματίζει σπόρους μπορεί να επιβιώ­σει στο χώμα ή προϊόντα ζώων μέχρι και 20 χρόνια. Τα ζώα που συνήθως προσ­βάλλονται και μπορεί να αποτελέσουν πηγή μολύνσεως για τον άνθρωπο είναι τα βοοειδή, το άλογο, το αιγοπρόβατο και ο χοίρος. Ο άν­­­θρωπος συνήθως μολύνεται κατά τη διάρκεια σφαγής, τεμαχισμού και εκδοράς των ζώων. Μόλυνση με άνθρακα μπορεί ακόμη να συμβεί κατά τη διάρκεια καθα­ρισμού των ενδιαιτημάτων μολυσμένων ζώων, από το έδαφος όπου υπάρχουν μο­λυσμένα υπολείμματα ζώων (κοπριά και κρέας μολυσμένων ζώων) ή κατά τη διάρκεια κατεργασίας μολυσμένου μαλλιού. Οι σπόροι του βακίλλου είναι εύκολο να χρη­σιμοποιηθούν ως βιολογικό όπλο. Για την οπλο­ποίησή του έχουν χρησιμοποιηθεί ερ­γαστήρια της τέως Σοβιετικής ­Ενώσεως, των ΗΠΑ και της Ιαπωνίας αλλά λόγω της

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΒΑΚΙΛΛΟΥΣ Νέαρχος Γαλανάκης

εύκολης παραγωγής, οποιαδήποτε χώρα ή ομάδα ατόμων μπορεί να προχωρήσει σε μαζική παραγωγή για πολεμικούς σκοπούς. Σε ατύχημα που συνέβη στο Sverd­losk της Σιβηρίας το 1979, υπήρξε διαφυγή σπόρων με μορφή αερολύματος με αποτέλεσμα 79 ανθρώπινες νοσήσεις από πνευμονικό άνθρακα και 68 θανάτους, ενώ κρούσματα σε ζώα παρατηρήθηκαν μέχρι και σε απόσταση 50 χιλιομέτρων. Ηθελημένη εγκληματική απελευθέρωση παρατη­ρήθηκε στις ΗΠΑ το φθινόπωρο του 2001 με διασπορά μέσω επιστολών, και αποτέλεσμα 11 επιβεβαιωμένες πνευμονικές νο­σήσεις και 7 δερματικές. Φυσική διασπορά της νόσου παρατηρείται σε όλο τον κόσμο, αλλά υπάρχει αυξημένη συχνότητα στις χώρες της Αφρικής (Ζι­μπά­­ μπουε κ.λπ.) όπου επικρατεί η δερματική μορφή σε αντίθεση με την εγκληματική διασπορά όπου αναμένεται επικράτηση της πνευμονικής μορφής. Μπορεί ακόμη να μεταδοθεί με δήγματα εντόμων. Ο χρόνος επωάσεως κυμαίνεται από 1-60 ημέρες. Ο μικροοργανισμός εισέρχεται στον ανθρώπινο οργανισμό είτε από λύση της συνεχείας του δέρματος είτε με ­εισπνοή ή κατάποση. Επειδή ο πρώτος τρό­πος με­ταδόσεως είναι πιο συχνός (95%), πιο συ­χ νός είναι και ο δερματικός άνθρακας ενώ όλες οι άλλες μορφές μόλις φθάνουν το 5%. Όλες οι μορφές μπο­ρεί να οδηγήσουν σε βακτηριαιμία και μηνιγγίτιδα, που είναι οι σοβαρότερες μορφές της νόσου και συνήθως θανατηφόρες. 1039

1040

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Κλινική εικόνα Ο δερματικός άνθρακας εκδηλώνεται ως ανώδυνη, ερυθηματώδης κηλίδα εντοπιζομένη στα ακάλυπτα σημεία του σώματος (πρόσωπο, άνω άκρα) που φυ­σα­λι­δοποιείται με την πάροδο του χρόνου (4-5 ημέρες) και εξελίσσεται για να σχηματίσει μελανή εσχάρα (κακόηθες έλκος). Συνήθως συνυπάρχουν και μικρό­τερες δορυφόρες φυσαλίδες. Η βλάβη δεν διαπυήσκεται, ενώ εάν υπάρχει διαπύηση είναι απο­τέλεσμα επιμολύνσεως από άλλους μικροοργανισμούς. Το έλκος περιβάλλεται από ανώδυνη εξοίδηση (οίδημα) που είναι χαρακτηριστική, ενώ συνυπάρχει επώδυνη διόγκωση των επιχωρίων λεμ­φαδένων. Τα γενικά συμπτώματα είναι σπάνια και συνίστανται σε ήπιο πυρετό, κεφαλαλγία και κακουχία. Επί εντόνων γενικών συμπτωμάτων η υποψία της βακτηριαιμίας είναι σοβαρή. Η τελευταία απαντάται στο 10-20% των πε­ριπτώσεων του δερματικού άνθρακος. Το κακόηθες έλκος πρέπει να διαφορο­διαγιγνώσκεται από τις σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις του δέρματος. Η θνητότητα του δερματικού άνθρακα είναι 1%. Ο πνευμονικός άνθρακας ή νόσος των υφαντουργών μαλλιού, είναι αποτέ­λεσμα εισόδου του μικροοργανισμού από το ανα­ πνευστικό. Είναι συνήθως θα­νατηφόρος. Αρχίζει ύπουλα με ήπια συμπτωματολογία, μέτριο πυρετό, κακουχία, μυαλγίες, ξηρό βήχα και αίσθημα οπισθοστερνικής πιέσεως. Η φάση αυτή διαρ­κεί για λίγες ημέρες και ακολουθείται από οξεία φάση με σοβαρή δύσπνοια, αιμόπτυση, κυάνωση, συριγμό και τελικώς shock. Στη φάση αυτή οι μισοί σχεδόν ασθενείς αναπτύσουν μηνιγγίτιδα. Χαρακτηριστικά ακτινολογικά ευρήματα στη φάση αυτή είναι η διάταση του μεσοθωρακίου (μεσοθωρακίτιδα λόγω λεμφαδενίτιδας) και τα πλευριτικά εξιδρώματα. Εάν ο άρρωστος έχει ει­σέλθει στη φάση αυτή, παρά τη θερα­πεία, εφόσον δεν υπάρξει αναπνευ-

στική υποβοή­θηση, ο θάνατος επέρχε­ται εντός του πρώτου 3ημέρου. Η θνητότητα παρά τα αντιβιοτικά και τη νοσηλεία στη ΜΕΘ παραμένει υψηλή (40%). Ο εντερικός άνθρακας, σχετίζεται με κα­ τάποση μολυσμένου υλικού και εκ­δηλώ­νεται με πυρετό, ναυτία, εμέτους, αιματέμεση, κοιλιακό πόνο και αιματηρή διάρροια ώστε να υπάρχουν προβλήματα διαφοροδιαγνώσεως από οξεία κοιλία. Παρά τη σπανιότητα συνοδεύεται από υψηλή θνη­τότητα. Διάγνωση Τίθεται από τις θετικές καλλιέργειες υγρού φυσαλίδων, πλευριτικού υγρού, ΕΝΥ και αίματος. Οι κλασσικές καλλιέργειες αίματος παραμένουν η πλέον χρήσιμη εργαστηριακή εξέταση, και στη σηπτική φάση της νόσου μπορούν να θετικοποιηθούν σε 6-24 ώρες. Στη φάση αυτή ακόμα και η άμεση χρώση κατά Gram αφυγοκεντρήτου αίματος μπορεί να αναδείξει τους βα­κίλλους, οι οποίοι είναι ακίνητοι, μεγάλοι, ορθογώνιοι και προσομοιάζουν χαρακτηριστικώς με βαγόνια τραίνου («box car ap­pearance»). Σημειωτέον ότι η ευαισθησία των απομονωθέντων μικροοργανισμών πρέπει να ελεγχθεί ταχύτατα. Η καλλιέργεια πτυέλων ουδέν προσφέρει διότι δεν πάσχει το ίδιο το πνευμονικό παρέγχυμα αλλά οι πέριξ ιστοί. Μεγάλη είναι η βοή­θεια της χρώσεως κατά Gram για την έγκαιρη έναρξη θεραπείας. Ειδικά αντισώματα ανιχνεύονται με δοκιμασία εμμέσου αιμοσυγκολλήσεως η οποία είναι θετική στο 93% των ασθενών αλλά επειδή η θε­τικοποίηση καθυστερεί δεν είναι βοη­θητική στις κλινικές αποφάσεις και έχει μόνο επιδημιολογική αξία. Επιπλέον έχει α­να­­πτυ­χθεί ειδική δερματική δοκιμασία (Anthra­xin Skin Test) η οποία είναι θετική στο 81% των περι­πτώ­σεων τις 3 πρώτες ημέρες της νόσου και στο 97% τις επόμε­ νες 2-3 εβδομάδες, ενώ παραμένει θε­τι­κή

Λοιμώξεις από Βακίλλους

σε >70% για την επόμενη 15ετία-30ε­τία. Επομένως αποτελεί χρήσιμη ­δοκιμασία τόσο για την πρώι­μη διάγνωση όσο και για την αναδρομική διάγνωση της νόσου. Θεραπεία Η θεραπεία της νόσου συνίσταται στην κατά το δυνατόν έγκαιρη χορήγηση αντιμικροβιακών φαρμάκων. Κατά το αμερικανικό CDC η συνδυασμένη χορήγηση αντιβιοτικών πλεονεκτεί της μονοθεραπείας αν και τα βιβλιογραφικά δεδομένα δεν είναι αποδεικτικά. Η έγκαιρη έναρξη έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της θνητότητας και νοσηρότητας. Θεραπεία εκλογής εθεωρείτο η πενικιλλίνη, αν και η αναφορά περιπτώσεων εμφανίσεως φυσικής α­ντοχής λόγω παραγωγής β-λακταμασών, αλλά πολύ περισσότερο ο φόβος ότι για οπλοποίηση θα χρησιμοποιηθούν ανθεκτικά στελέχη, έχει αλλάξει τα δεδομένα. Γιαυ­τό σήμερα προ του αποτελέσματος των καλλιεργειών η θεραπεία αρχίζει με σιπρο­φλοξασίνη (400 mg iv/8ωρο) στην αρχή ενδοφλεβίως και αν η κλινική κατάσταση βελτιωθεί συνεχίζεται με χορήγηση από του στόματος. Αν απομονωθεί ευαί­σθητο στέλεχος εναλλα­κτικώς χρησιμο­ποιούνται τετρακυκλίνες (δοξυκυκλίνη) ή πενικιλλίνη (4 εκ. iu/4ωρο). Η χορήγηση των αντιβιοτικών είναι παρατεταμένη και διαρκεί 90 ημέρες για την πνευμονική και 15 η­μέρες για τη δερματική μορφή. Σε περί­π τωση πνευμονικού άνθρακα κατά τις συστάσεις πάντα του CDC, το δεύτερο αντιβιοτικό επιλογής μπορεί να είναι νεώτερη μακρολίδη, κλινδαμυκίνη, ριφαμπικίνη, βανκομυκίνη, χλωραμφενικόλη και ιμιπενέμη. Ευνόητη είναι η επιλογή αντιβιοτικού που διέρχεται το φραγμό σε περιπτώσεις συμμετοχής των μηνίγγων (χλωραμφενικόλη, ιμιπενέμη). Όταν υπάρχει μηνιγγική προσβολή η χορήγηση κορτικοειδών είναι δικαιολογημένη.

1041

Προφύλαξη - Πρόληψη Για την πρόληψη διατίθενται εμβόλια κατάλληλα για ανθρώπους και ζώα. Τα εμβόλια για τον άνθρωπο χρησιμοποιούνται μόνο σε στρατιωτικό προσωπικό και δεν συνιστάται η γενίκευσή τους. Νέα πιο αποτελεσματικά εμβόλια ευρίσκονται σε στάδιο έρευνας. Για την προφύλαξη μετά από έκθεση σε μαζικό κτύπημα-ατύχημα, χορηγείται από του στόματος σιπροφλοξασίνη (500 mg x 2) ή δοξυκυκλίνη (100 mg x 2) για 60 ημέρες. Οι πάσχοντες από άνθρακα δεν χρειάζονται απομόνωση κατά τη νοσηλεία τους στο νοσοκομείο διότι η πνευμονική νόσος δεν μεταδίδεται από ανθρώπου σε άνθρωπο αλλά υπάρχει πρόβλημα με την απομίανση του εκτεθέντος αψύχου περιβάλλοντος η οποία πρέπει να γίνεται με 5% υποχλωριώδη ή 5% φ ­ αινόλη. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΑΛΛΑ ΕΙΔΗ ΒΑΚΙΛΛΩΝ Οι λοιμώξεις από άλλα είδη βακίλλων εκτός του άνθρακα είναι εξαιρετικά σπάνιες, εκτός των λοι­μώξεων από τον Ba­ cillus cereus (βλέπε Κεφάλαιο 32). Τα είδη βακίλλων που μπορεί να προκαλέσουν διάφορα είδη λοιμώξεων περιγράφονται με ­λεπτομέρειες στον Πίνακα 47.1. Επειδή οι βάκιλλοι υπάρχουν αρκετά συχνά στο περιβάλλον, η απομόνωσή τους με καλλιέργεια στα βιολογικά υλικά, δεν υποδηλώνει υποχρεωτικώς λοίμωξη και η αξιολόγησή της πρέπει να γίνεται με ιδιαίτερη προσοχή. Προδιαθεσικοί παρά­γοντες για λοιμώξεις από βακίλλους (εκτός της γαστρεντερίτιδας) είναι η τοξικο­μανία, η ύπαρξη ξένων σωμάτων (ιδιαιτέρως ενδαγγειακών καθετήρων), οι κακοή­θεις νόσοι, η ουδετεροπενία και η θεραπεία με κορτικοειδή. Εάν λοιπόν απομο­νωθεί ο βάκιλλος σε ασθενείς με έναν από τους προαναφερθέντες παράγοντες

1042

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 47.1. Οι παθογόνοι βάκιλλοι για τον άνθρωπο και τα κλινικά σύνδρομα που προκαλούν Είδος βακίλλου

Είδος κλινικού συνδρόμου

Βacillus alvei Μικροβιαιμία, μηνιγγίτιδα Bacillus brevis Έλκος κερατοειδούς Bacillus cereus Μικροβιαιμία, πνευμονία, οφθαλμίτιδα, oστεομυελίτιδα, ενδοκαρδίτιδα Bacillus circulans Μηνιγγίτιδα Bacillus coagulans Απόστημα κερατοειδούς Βacillus laterosporus Μικροβιαιμία Βacillus licheniformis Μικροβιαιμία Bacillus megaterium Μηνιγγίτιδα, μικροβιαιμία Bacillus pumilis Μηνιγγίτιδα, μικροβιαιμία Bacillus sphaericus Περιτονίτιδα, πλευρίτιδα, περικαρδίτιδα, μηνιγγίτιδα, βακτηριαιμία, λοιμώξεις σε shunt παροχετεύσεως ΕΝΥ Bacillus subtilis Μηνιγγίτιδα, ωτίτιδα, μαστοειδίτιδα, ουρολοιμώξεις, μικροβιαιμία, πνευμονία, ενδοκαρδίτιδα, λοιμώξεις οφθαλμού και κόγχου Bacillus thuringiensis Έλκος κερατοειδούς

κινδύνου, θα πρέπει να θεωρεί­ται ως παθογόνος και να αντιμετωπίζεται καταλλήλως. Οι προσβολές από βακίλλους μπορεί να έχουν το χαρακτήρα συστηματικής λοιμώξεως π.χ. βα­κτηριαιμία, ενδοκαρδίτιδα, μηνιγγίτιδα, οστεομυελίτιδα. Λόγω της σημασίας και της κλινικής σο­ βαρότητάς τους θα γίνει ιδιαίτερη αναφορά στις οφθαλμικές λοιμώξεις από βακίλλους. Οι οφθαλμικές λοιμώξεις από βακίλ­λους είναι γνωστές από παλαιά, οφείλο­νται συνήθως στο Bacillus subtilis ή τον Β. cereus και μπορεί να προκαλέσουν ο­ποιαδήποτε μορφή από την ελαφρά δα­κρυοκυστίτιδα, μέχρι τη βαρυτέρας προγνώσεως κερατίτιδα, ιριδοκυκλίτιδα, ενδο­φθαλμίτιδα, πανοφθαλμίτιδα ή απόστημα του οφθαλμικού κόγχου. Είναι απο­τέλεσμα τραυματικής βλάβης του οφθαλμού ή εγκαταστάσεως των βακίλλων αι­ματογενώς σε ασθε­νείς που κάνουν χρήση τοξικών ουσιών (χρήστες ηρωίνης, ριταλίνης κ.λπ.). Η πανοφθαλμίτιδα από βακίλλους όπως και από Pseudomonas aeruginosa και Pro­teus spp έχει ως χαρακτηριστικό το σχη­ματι­σμό δακτυλιοειδούς αποστήματος στον κερατοειδή. Η οφθαλμία

όπως και οποιασδήποτε άλλης ­αιτιολογίας οφθαλμία έχει πολύ σοβαρή πρόγνωση και χρήζει άμεσης θερα­πείας. Η υποψία για οφθαλμία από βακίλλους είναι πάντοτε ισχυρή όταν ανα­φέ­ρεται τραυματισμός του οφθαλμού και μά­λιστα εάν ο οφθαλμός έχει έρθει σε ε­πα­φή με χώμα ή όταν υπάρχει ιστορικό χρήσεως απαγορευμένων ουσιών. Πρέπει να λαμβάνονται όλα τα πρόσφορα για καλλιέργεια δείγματα και να αρχίζει αμέσως αγωγή πριν να εκδηλωθούν σημεία φλεγμονής (IV γενταμικίνη σε συνδυασμό με κλινδαμυκίνη, IV ιμιπενέμη ή IV νεώτερες κινολόνες) και παράλληλη τοπική χρήση αντιμικρο­βιακών παραγόντων είτε με τη μορφή κολλυρίου είτε με τη μορφή υπο­σκληρι­δίων ή οπισθοβολβικών ενέσεων κλιν­δαμυκίνης. Όπως και στην αρχή αναφέρθηκε, οι γενικευμένες λοιμώξεις αφορούν προ­δια­τεθειμένα άτομα και από απόψεως κλινικής εικόνας και τρόπου εγκα­ ταστά­σεως δεν διαφέρουν των ­υπολοίπων ­λοιμώξεων. Η μηνιγγίτιδα ειδικότερα, φαίνεται ότι είναι αποτέλεσμα της επισκληριδίου αναι­σθησίας. Η ευαισθησία των στελεχών Bacillus spp

Λοιμώξεις από Βακίλλους

στα β-λακταμικά αντιβιοτικά και ιδιαιτέ­ρως τις κεφαλοσπορίνες, δεν είναι ικανοποιητική. Πιο αποτελεσματικά αντιβιοτικά είναι η γενταμικί­νη, η βανκομυκίνη, η ιμιπενέμη, οι νεώτερες κινολόνες, η κλινδαμυκίνη και σε μικρότερο βαθμό οι τετρακυκλίνες, η χλωραμφενικόλη και η ερυθρομυκίνη. Λό­γω της ελλείψεως ευαισθησίας των βακίλλων στα β-λακταμικά αντιβιοτικά, όταν απομονωθούν στις αιμοκαλλιέργειες ασθενών με ουδετεροπενία, η θεραπεία με β-λακτάμες πρέπει να τροποποιείται. Βιβλιογραφια Anonymous. CDC Update: Investigation of bioterrorism-related anthrax and interim guidelines for exposure management and antimicrobioal therapy. Morb Mortal Wkly Rep 2001; 50:910-9. Beatty ME, Ashford DA, Griffin PM, et al. Gastrointestinal anthrax: review of the literature. Arch Intern Med 2003; 163:2527-31. Brook I. The prophylaxis and treatment of anthrax. Int J Antimicrob Agents 2002; 20:320-5. Brown KL. Control of bacterial spores. Br Med Bull 2000; 56:158-71. Castagnola E, Fioredda F, Barretta MA, et al. Bacillus sphaericus bacteraemia in children with cancer: case reports and literature review. J Hosp Infect 2001; 48:142-5.

1043

Cuneo BM. Inhalational anthrax. Respir Care Clin N Amer 2004; 10:75-82. Cunha BA. Anthrax, tularemia, plague, ebola or smallpox as agents of bioterrorism: recognition in the emergency room. Clin Microbiol Infect 2002; 8:489-503. Davey RT Jr, Tauber WB. Posttraumatic endophthalmitis: The emerging role of Βacillυs cereus infection. Rev Infect Dis 1987; 9:110-23. Fukao T. Immune system paralysis by anthrax lethal toxin: the roles of innate and adaptive immunity. Lancet Infect Dis 2004; 4:166-70. Gaur AH, Patrick CC, McCullers JA, et al. Bacil­ lus cereus bacteremia and meningitis in immunocompromised children. Clin Infect Dis 2001; 32:1456-62. Grabenstein JD. Anthrax vaccine: a review. Im­ munol Allergy Clin N Amer 2003; 23:713-30 Shafazand S, Doyle R, Ruoss S, Weinacker A, Raffin TA. Inhalational anthrax: epidemiology, diagnosis and management. Chest 1999; 116: 1369-76. Sliman R, Rehm S, Shlaes DM. Serious infections caused by Bacillus species. Medicine (Baltimore) 1987; 66:218-23. Swartz MN. Recognition and management of anthrax. An update. N Engl J Med 2001; 345: 1621-6. Vautier G. Anthrax: a review for the Medical Of­ ficer. J R Army Med Corps 2003; 149:101-5. Weber DJ, Rutala WA. Bacillus species. Infect Control Hosp Epidemiol 1988; 9:368-73.

48 Παθογένεια - Αιτιολογία Επιδημιολογία Οι ακτινομύκητες αποτελούν βραδέως ανα­πτυσσόμενα Gram-θετικά αναερόβια ή και μικροαερόφιλα βακτήρια που χαρακτη­ ρίζονται στη Gram χρώση από διακλαδώσεις. Συχνά λόγω του ονόματός τους κατατάσσονται λανθα­σμένα στους μύκητες. Οι ακτινομύκητες ευ­ρίσκονται στις φυσιολογικές χλωρίδες του στόματος, του κόλπου και του παχέος εντέρου. Από την ομάδα των ακτινομυκήτων το συνηθέστερα απο­μονούμενο βακτή­ριο στις λοιμώξεις του ανθρώπου είναι ο Actinomyces israeli, ενώ σπανιότερα ενοχοποιούνται τα είδη Actino­myces naeslun­d ii, Actinomyces odontolyti­c us, Actinomy­ces viscosus, Acti­nomyces meyeri και Pro­pionibacterium propionicum (πρώην Ara­chnia propionica). Έχουν αναφερ­θεί και άλ­λα είδη παρόλο ότι η κλινική ση­­μασία τους δεν έχει ακόμα διευκρινι­στεί. Στα εί­­δη αυτά ανήκουν τα ακόλουθα: Acti­­nomy­ces europaeus (αποστήματα), Acti­no­myces neuii (αποστήματα, λοιμώξεις ουροποιητικού), Arcanobacte­rium pyogenes (βακτηριαιμία, αποστήματα, ενδοκαρδίτιδα, ωτίτιδα), Arcanobacte­rium bernardiae (λοιμώξεις ουροποιητικού, βακτηριαιμία, αποστήματα), Actinomyces radingae, Actinomy­ces graevenitzii και Actinomyces turicensis. Φαί­νεται όμως ότι οι περισσότερες λοι­ μώξεις που προκαλούν οι ακτινομύκητες είναι πολυμικροβιακές αφού κατά κανόνα στις καλ­λιέργειες αναλόγως με τη θέση της λοιμώξεως, απο­μονώνονται και άλλα

AΚΤIΝΟΜΥΚΩΣΗ Ελένη Γιαμαρέλλου

είδη βα­κτηριών όπως Staphylococcus spp και Streptococcus spp, εντεροβακτηριακά, Fusobacterium, Bacte­roides, Capnocyto­ pha­ga, Eikenella corro­dens και Actinoba­ cillus actinomycetemco­mitans. Η ακτινομύκωση αποτελεί βραδέως εξελισσόμενη και χρόνια λοίμωξη συνήθως της τραχηλοπροσωπικής χώρας, των πνευμόνων και της ειλεοτυφλικής περιοχής που τη χαρακτηρίζει η εμφάνιση «διαπυήσεως» και ο σχηματισμός συριγγωδών πό­ρων οι οποίοι διασχίζουν τους φυσιολογικούς ανατομικούς φραγμούς και καταλήγουν σε εξωτερικά συρίγγια στο πύο των οποίων ανευρίσκονται τα αποκαλούμενα «κοκκία θείου». Τα τελευταία αποτελούν κι­τρινωπές ή λευκωπές μάζες από Ακτινομύκητες μέσης διαμέτρου 2 mm ώστε να διακρίνονται με γυμνό οφθαλμό. Πρέπει όμως να διευκρινιστεί ότι ο σχηματισμός «κοκκίων» δεν χαρακτηρίζουν ­μόνον τους ακτινομύκητες, αφού ανευρίσκονται και στα μυκητώματα όπως και στη βοτρυο­μύκωση. Είναι χαρακτηριστικό ότι οι λοιμώξεις που προκαλούν οι ακτινομύκητες συχνά εκλαμβάνονται ως νεοπλασίες ενώ καμία άλλη νοσολογική οντότητα δεν αποπλανά τη διάγνωση όσο η ακτινομύκωση. Εκτός από τα «κλασσικά σύνδρομα» οι ακτινομύκητες έχουν ενοχοποιηθεί σπανιότερα για λοιμώξεις (i) του ΚΝΣ (αποστήματα), (ii) του μυοσκελετικού συστήματος (οστεομυε­ λίτιδα σπονδυλικής στήλης και γνάθου, προ­σωπικού κρανίου, πλευρών, κλειδός, στέρνου, ωμοπλάτης και πυέλου όπως και 1045

1046

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

οστεομυελίτιδα προθέσεων του ισχίου ως επέκταση τραχηλοπροσωπικής, πνευμονικής και κοιλιακής νόσου αντιστοίχως), όπως και (iii) διάσπαρτο νόσο λόγω αιματογενούς διασποράς από τις κύριες εστίες εντοπίσεως προσβάλλοντας οποιοδήποτε όργανο όπως τους νεφρούς, το σπλήνα, το δέρμα και τα μαλακά μόρια, τις βαλβίδες της καρδίας, τον εγκέφαλο, ενώ συνηθέστερα προσβάλλονται οι πνεύμονες και το ήπαρ όπου οι παρουσία πολλαπλών όζων μιμείται διάσπαρτο κακοήθεια. Η παρουσία των «κοκκίων θείου» στο πύoν ή σε τομές ιστών αποτελεί το σημαντικότερο διαγνωστικό χειρισμό, διότι η μικροβιολογική απομόνωση μόνο των ακτι­ νομυκητών μπορεί να αποτελεί επιμόλυνση του ληφθέντος δείγματος από τις φυσιολογικές χλωρίδες. Προκειμένου όμως να γίνουν καλλιέργειες, επειδή οι ακτινομύκητες είναι ευαίσθητοι σε πολλά αντιβιοτικά, είναι εξαιρετικά σημαντικό πριν ληφθούν τα δείγματα να μην έχει ληφθεί ούτε μία δόση οιουδήποτε αντιβιοτικού. Η Gram χρώση είναι συχνά πιο ευαίσθητη από την καλλιέργεια. Εάν ανευρεθούν «κοκκία θείου» που αφορούν στη συνένωση πολλών ακτινομυκήτων, διασπώνται μετα­ξύ δύο αντικειμενοφόρων πλακών και μικροσκοπούνται προκειμένου να διαπιστωθεί η τυπική εικόνα των ακτινομυκήτων που αφο­ρά μη σπορογόνα διακλαδιζόμενα Gram-θετικά βακτήρια. Η χρώση αιματοξυλίνης-ηωσίνης στους ιστούς είναι ε­παρ­κής για τη διαπίστωση της παρουσίας των κοκκίων, όμως μόνον η Gram χρώση και η χρώση αργύρου ή η χρώση Giemsa θα διαφοροποιήσει τους ακτινομύκητες από τους μύκητες (eumycetoma), όπως και τους κόκκους και τους βακίλλους επί βοτρυομυκώσεως. Τα κοκκία είναι συνήθως κίτρινα (γιαυτό ονομάζονται και «κοκκία ­θείου»), αλλά είναι δυνατό να είναι λευκά, καστανόχροα, φαιά ή ακόμη και κοκκινόφαια. Διαπιστώνονται και με γυμνό οφθαλμό από

το υλικό των συριγγίων, στο πύον ακόμη και τα πτύελα. Εάν το πύον τοποθετηθεί σε ένα δοκιμαστικό σωλήνα, και στη συνέχεια ο σωλήνας αναστραφεί, τα κοκκία διαπιστώνονται ευκολότερα διότι προσκολλώνται στο υάλινο τοίχωμα. Ο μόνος μικροοργανισμός ο οποίος μιμείται σε κλι­νικό επίπεδο τον ακτινομύκητα είναι η νοκάρδια, αλλά η τελευταία δεν σχηματίζει κοκκία και παρόλο ότι με την Gram χρώση δεν είναι δυνατόν να διαφοροποιη­θεί από τους ακτινομύκητες, η νοκάρδια χρωματίζεται καλύτερα ως οξεάντοχος μικροοργανισμός με τροποποίηση της ­χρώσεως Ziehl-Neelsen (Fite-modified acid-fast stain) ενώ οι ακτινομύκητες δεν χρωματίζονται. Η ανάπτυξη όμως στα θρεπτικά υλικά καθυστερεί από 1-4 εβδομάδες ενώ είναι χαρακτηριστική η εμφάνιση του Α. israeli με μορφή «ψίχαλου» (bread-crumb) στο θειογλυκολικό ζωμό. Ειδικός ανοσοφθορισμός είναι επίσης δυνατόν να στηρίξει τη διάγνωση. Οι ακτινομύκητες δεν μεταδίδονται από άνθρωπο σε άνθρωπο ενώ οι μέσες ηλικίες εμφανίζουν τη μεγαλύτερη επίπτωση. Εφόσον αποτελούν τμήμα των φυσιολογικών χλωρίδων των βλεννογόνων του ανθρώπου, είναι επόμενο στην παθογένεια των λοιμώξεων που προκαλούν να ευθύνεται η διάσπαση του βλεννογονίου φραγμού. Η τραχηλοπροσωπική μορφή συνδέεται συχνά με οδοντιατρικούς χειρισμούς, τραυματισμούς και χειρουργική της στοματικής κοιλότητας, η πνευμονική μορφή με πιθανή εισρόφηση ενώ η κοιλιακή μορφή με χειρουργική του εντέρου, εκκολπωματίτιδα, σκωληκοειδίτιδα και παρουσία ξένων σωμάτων όπως τα κόκκαλα ψα­ρ ιών ή πουλερικών. Η συσχέτιση της ακτινομυκώσεως της ελάσσονος πυέλου με τη χρήση αντισυλληπτικών σπειραμάτων φαίνεται ότι συντελεί στην παθογένεια των λοιμώξεων, ενώ και άλλα ξένα σώματα έχουν ενοχοποιηθεί όπως η ακτινομύκωση του

Ακτινομύκωση

περιριζίου σε συσχέτιση με τα σφρα­γίσματα των ριζών, η οστεομυελίτιδα της γνάθου ως αποτέλεσμα τοποθετήσεως σύρματος για τη θεραπεία καταγμάτων, η λοίμωξη της γλώσσας παρουσία ξένου σώματος, όπως και οι λοιμώξεις των ορθοπεδικών προθέσεων. Κλινική εικόνα Τραχηλοπροσωπική ακτινομύκωση. Α­φο­­ρά το 55% των περιπτώσεων. Κατά κανόνα πύλη εισόδου αποτελούν οι οδόντες και ιδιαιτέρως σε άτομα με παραμελημένη υγιεινή του στόματος, όπως και μετά οιονδήποτε χειρουργικό χειρισμό ή τραυματισμό του βλεννογόνου του στόματος και των οδόντων. Ακολουθεί δύο μορφές: Η πρώτη αφορά σε βραδέως αναπτυσσομένη ανώδυνη αλλά κλυδάζουσα διόγκωση στα κάτω όρια της γνάθου που προκαλεί τρισμό και καταλήγει σε σχηματισμό συριγγίων. Η δεύτερη μορφή, επώδυνη και ταχέως εξαπλουμένη, υπενθυμίζει κοινή οξεία πυογόνο λοίμωξη της υπογναθίου περιοχής, της γωνίας της γνά­θου, της παρωτίδος ή του τραχήλου και εκδηλώνεται με διαπύηση και σχηματισμό αποστημάτων υπό το δέρμα, οίδημα των πέριξ μαλακών μορίων και τρισμό. Παραδόξως στη μορφή αυτή η αυτόματη παροχέτευση των αποστημάτων και ο σχηματισμός συριγγίων καθυστερεί διότι κατά κα­νόνα λόγω της κεραυνοβόλου κλινικής ει­κόνας χορηγούνται εμπειρικώς αντιβιοτικά που αλλάζουν τη φυσική εξέλιξη της λοιμώξεως. Ο πυρετός και η συνοδός λευκοκυττάρωση συχνά απουσιάζουν. Ο ακτινολογικός έλεγχος είναι ενδεικτικός προσβολής των οστών της κάτω γνάθου αφού αποκαλύπτει υποπεριοριστική αντίδραση ή ακόμη και οστεολύσεις. Σπανιότερα η λοίμωξη εντοπίζεται στην υπερώα, στους δα­ κρυϊκούς αδένες, στον οφθαλμικό κόγχο, τη γλώσσα, το λάρυγγα, την τραχεία, σε τυχόν

1047

υποκειμένη βραγχιακή κύστη, τους σιελογόνους αδένες, τους παραρρινίους κόλπους, το μέσον ους, και το ρινοδακρυϊ­κό πόρο. Με εξαίρεση τους επιχωρίους λεμφαδένες, δεν παρατηρούνται λεμφαδενικές διογκώσεις. Απαι­τείται διαφοροδιαγνωστική από TBC αλλά και νεκρωτική καρκινική μάζα. Θωρακική ακτινομύκωση. Αφορά το 15% των περιπτώσεων ακτινομυκώσεως. Προσβάλλει κατά κύριο λόγο τους πνεύμονες, αλλά μπορεί να επεκταθεί στον υπεζωκότα και το θωρακικό τοίχωμα, όπως και το μεσοθωράκιο και το περικάρδιο. Η παθογένεια της πνευμονικής ακτινομυκώσεως αφορά σε εισρόφηση στοματοφαρυγγικών εκκρίσεων επί συνυπαρχούσης κατά κανόνα παθήσεως των οδόντων ή σε επέκταση της γναθοπροσωπικής ή της κοιλιακής μορφής μέσω του οπισθοπεριτοναίου ή διαμέσου του διαφράγματος. Η προκαλουμένη κλινική εικόνα υπενθυμίζει εκείνη της φυματιώσεως ή του καρκίνου, ιδιαιτέρως όταν συνυπάρχει προσβολή των πυλών με επέκταση στο πνευμονικό παρέγχυμα. Μη ειδικά συμπτώματα αφορούν σε βήχα, θωρακαλγία, αιμόπτυση και πυρετό, είναι όμως πιθανόν να μη συνυπάρχουν. Ισχυρή όμως υποψία για υποκειμένη ακτινομύκωση αποτελεί η συνύπαρξη εμπυήματος που αυτοπαροχετεύεται και δημιουργεί συρριγγώδη πόρο στο θωρακικό τοίχωμα (που αργεί συνήθως να εμφανισθεί) με συνοδό κίνδυνο αιματογενούς δια­σποράς της νόσου. Παρόλο ότι κατά κανόνα τα ευρήματα από τον ακτινολογικό έλεγχο δεν είναι ειδικά, εντούτοις η παρουσία πνευμονικής σκιάσεως με μικρές τήξεις που επε­κτείνεται μέχρι το θωρακικό τοίχωμα, που διαπιστώνεται καλύτερα με την CT, όπως και η παρουσία αεροβρογχογράμματος μέσα στη μάζα, συντελούν στη διαφοροδιάγνωση από τα νεοπλάσματα του πνεύμονα. Η πνευμονική ακτινομύκωση θα πρέπει να διαφοροδιαγνωσθεί από τη φυματίωση,

1048

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τη νοκαρδίωση, την ιστοπλάσμωση, τη βλαστομύκωση, την κρυπτο­κόκκωση, το λέμφωμα, το μεσοθηλίωμα, την αναερόβιο νεκρωτική πνευμονίτιδα όπως και τα πνευμονικά έμφρακτα. Η εμφάνιση συνοδού περιοστίτιδας ή οστεολύσεων στις πλευρές, το στέρνο ή τα οστά της ωμικής ζώνης, ή ακόμη και η παρουσία οστεολύσεων στους σπονδύλους, θεω­ρούνται ενισχυτικά της διαγνώσεως, όμως λόγω της σπανιότητας της νόσου ερμηνεύονται κατά κανόνα ως οστικές μεταστάσεις από τον πνεύμονα. Συχνά η ακτινομύκωση εμφανίζεται ως τυχαία αποκάλυψη ασυμπτωματικής πνευμονικής μάζας που ούτε ο ίδιος ο θωρακοχειρουργός την ώρα της αφαιρέσεώς της δεν μπορεί να την διαφοροδιαγνώσει. Είναι όμως αξιο­σημείωτο ότι καρκίνος και ακτινομύκωση του πνεύμονος είναι δυνατόν να συνυπάρχουν, εφόσον οι ακτινομύκητες αποι­κ ίζουν νεκρωμένους ιστούς στους ­οποίους περιλαμβάνονται και τα τακέντα νεοπλάσματα. Ακτινομύκωση του γαστρεντερικού. Η ακτινομύκωση είναι δυνατόν να προσβάλλει οιοδήποτε όργανο της περιτοναϊκής κοιλότητας σε ποσοστά κυμαινόμενα από 22% έως 63% του συνόλου των περιπτώσεων. Οι περισσότεροι των προσβληθέντων ασθενών αναφέρονται σε προηγηθείσα χειρουργική επέμβαση για φλεγμονώδη πάθηση του εντέρου, συνήθως ­οξεία σκωληκοειδίτιδα με συνοδό διάτρηση στο 65% των περιπτώσεων, όπως και διάτρηση εκκολπωμάτων, 12δακτυλικό έλκος ή ακόμη και τη χρήση ενδομητρίων αντισυλ­ληπτικών σπειραμάτων. Παρόλο ότι γενικώς η ακτινομύκωση χαρακτηρίζεται από την καθυστέρηση στην ορθή διάγνωση, φαίνεται ότι η κοιλιακή εντόπιση έχει τα πρωτεία με λανθάνοντα χρόνο μήνες έως και 7 χρόνια! Η διάγνωση καθίσταται ακόμη δυσκολότερη εξ αιτίας της παρουσίας μι­κροαποστημάτων και χρονίων συριγγίων που επιμολύνονται δευτερογε-

νώς καλύ­πτοντας την κλινική εικόνα. Κατά κανόνα η χαρακτηριστικώς στερουμένη αγγείων «ξυλώδης» φλεγμονή (λόγω της ­υπάρξεως ινώδους ιστού) η οποία εμφανίζεται ως σκληρή και ακίνητη μάζα συμφυώμενη με τα υποκείμενα, αφαιρείται από το χειρουργό εκλαμβανομένη ως καρκίνωμα του τυ­φλού. Επειδή η συχνότερη εντόπιση αφορά την ειλεοτυφλική περιοχή, συχνά τίθεται η λανθασμένη διάγνωση όχι μόνο του καρ­κίνου, αλλά και της φυματιώσεως, της α­μοι­βαδώσεως όπως και της χρονίας σκωληκοειδίτιδας. Είναι όμως δυνατόν πρωτοπαθώς ή δευτερογενώς από το τυφλό κατά συνέχεια ιστού, να επεκταθεί στον υποδόριο ιστό, στο κοιλιακό τοίχωμα, στον υποδιαφραγματικό χώρο, στην ελάσσονα πύελο και στους περί το ορθό ιστούς. Στην τελευταία περίπτωση οδηγεί σε περιπρω­ κτικά και ισχιορθικά αποστήματα με συνοδά συρίγγια του ορθού που για πολλά χρόνια μένουν αδιάγνωστα και μόνον η ξυλώδης σύστασή τους, ή η διασπορά σε άλλα ενδοκοιλιακά όργανα όπως και η παρατήρηση της παρουσίας «κοκκίων θείου», οδηγούν στην ορθή διάγνωση. Είναι ενδιαφέρον ότι η ακτινομύκωση δεν επιπλέκει την ελκώδη κολίτιδα και τη νόσο του Crohn. Η προσβολή του στομάχου μιμείται ελκοπάθεια ή καρκίνο, ενώ η προσβολή του ήπατος, στο 15% των περιπτώσεων κοιλιακής ακτινομυκώσεως λόγω διασποράς μέσω της πυλαίας, εκλαμβάνεται ως νεόπλασμα. Ενδιαφέρον παρουσιάζει και η δια­σπορά στην ελάσσονα πύελο με συχνότερη προσβολή την ωοθήκη εκλαμβανομένη συνήθως ως νεοπλασία. Είναι ό­μως δυνατόν η χρήση ενδομητρικών αντισυλληπτικών σπειραμάτων, που υποβοηθεί τον αποικισμό με ακτινομύκητες, να οδηγήσει τελικώς σε πρωτοπαθή ακτινομυκωτική φλεγμονή της ελάσσονος πυέ­λου και στην αποκαλούμενη «παγωμένη πύε­λο» (frozen pelvis) που μιμείται τις κα­κοήθειες. Είναι

Ακτινομύκωση

ενδιαφέρον ότι κατά μέσον όρο το σπείραμα έχει τοποθετηθεί 8 χρόνια πριν, ενώ και επί αφαιρέσεώς του εξακολουθεί να αποτελεί παράγοντα κινδύνου. Η ασθενής συνήθως παραπονείται για πυρετό, απώλεια βάρους και κοιλιακό άλγος, μηνο-μητρορραγίες ή τραχηλική έκκριση. Εάν δεν διαγνωστεί η λοίμωξη οδηγεί σε σαλπιγγοωθηκικά αποστήματα, προσβολή της μήτρας και της ουροδόχου κύστεως, με αποτέλεσμα την υδρονέφρωση και τη νεφρική προσβολή, όπως και περαιτέρω επέκταση προς το κοιλιακό τοίχωμα, το περιτόναιο και τον εντερικό σωλήνα. Θεραπεία Αφορά σε εντατική και εξαιρετικά μακροχρόνια θεραπεία με αντιβιοτικά όπως και την παροχέτευση αποστημάτων και τη χειρουργική παρέμβαση επί ­εντοπίσεων σε κριτικά όργανα. ­Αντιθέτως η ευρεία εντόπιση και η παρουσία συριγγωδών πόρων τουλάχιστο σε πρώτη φάση αντιμετω­ πίζονται μόνον με αντιμικροβιακή θεραπεία. Η κρυσταλλική πενικιλλίνη G σε μεγαδόσεις IV (30 εκ. iu/24ωρο) χορηγούμενη επί 4-6 εβδομάδες αποτελεί το αντι­βιοτικό επιλογής. Στη συνέχεια δίδεται πενικιλλίνη V από το στόμα (3 εκ. iu/24ωρο) ή αμοξυκιλλίνη (500 mg/6ωρο) επί 6-12 μήνες. Σε άτομα αλλεργικά στην πενικιλλίνη ή σε σποραδικά στελέχη ακτι­νομυκήτων που είναι δυνατόν να είναι ανθεκτικά στην πενικιλλίνη, χορηγείται ερυθρομυκίνη συνήθως σε συνδυασμό με τετρακυκλίνες (δοξυκυκλίνη ή μινοκυκλίνη) ή κλινδαμυκίνη. Η επιτυχής χορήγηση κεφτριαξόνης, ιμιπενέμης και σιπροφλοξασίνης βασίζεται σε μεμονωμένες περιπτώσεις ώστε δεν επιτρέπεται η γενί­κευσή της. Αντιθέτως λόγω in vitro αντοχής, η χορήγηση μετρονιδαζόλης, αμινογλυκοσιδών, οξακιλλίνης και δικλοξακυλίνης όπως και των κεφαλοσπορινών α΄

1049

γενεάς είναι ανακόλουθη. Ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη σωστή αντιμικροβιακή αγω­γή κατά κανόνα υποκρύ­πτουν μη παροχετευθείσα αποστηματική κοιλότητα. Βιβλιογραφια Cintron JR, Del Pino A, Duarte B, et al. Abdominal actinomycosis. Report of two cases and review of the literature. Dis Colon Rectum 1996; 39:105-8. Coodley EL, Yoshinaka R. Pleural effusion as the major manifestation of actinomycosis. Chest 1994; 106:1615-7. Fiorino AS. Intrauterine contraceptive device – associated actinomycotic abscess and Ac­ tinomyces detection on cervical smear. Obstet Gynecol 1996; 87:142-9. Gaffney RJ, Walsh MA. Cervicofacial actinomycosis. An unusual cause of submandibular swelling. J Laryngol Otol 1993; 107:1169-70. Hinnie J, Jaques BC, Bell E, et al. Actinomycosis presenting as carcinoma. Postgrad Med J 1995; 71:749-50. Hsieh MJ, Liu HP, Chang JP, et al. Thoracic actinomycosis. Chest 1993; 104:366-70. Manfredi R, Mazzoni A, Marinacci G, et al. Progressive intractable actinomycosis in patients with AIDS. Scand J Infect Dis 1995; 27:405-7. Ohlms LA, Jones DT, Schreibstein J, et al. Sclerosing osteomyelitis of the mandible. Otolaryn­ gol Head Neck Surg 1993; 109:1070-3. Reddy I, Ferguson DA Jr, Sarubbi FA. Endocarditis due to Actinomyces pyogenes. Clin Infect Dis 1997; 25:1476-7. Skoutelis A, Panagopoulos C, Kalfarentzos F, et al. Intramural gastric actiomycosis. South Med J 1995; 88:647-50. Spagnuolo PJ, Fransioli M. Intrauterine device – associated actinomycosis simulating pelvic malignancy. Am J Gastroenterol 1981; 75: 144-7. Stringer MD, Cameron AEP. Abdominal actinomycosis: A forgotten disease? Br J Hosp Med 1987; 38:125-7. Vandevelde AG, Jenkins SG, Hardy PR. Sclerosing osteomyelitis and Actinomyces naeslundi of surrounding tissues. Clin Infect Dis 1995; 20:1037-9.

49 Mικροβιολογία Οι αερόβιοι ακτινομύκητες αποτελούν ομάδα Gram-θετικών βακτηρίων με κοινό χαρακτηριστικό τους την εικόνα στη Gram χρώση όπου εμφανίζονται ως νηματοειδείς διακλαδιζόμενες μορφές. Στην υποομάδα των αεροβίων «νοκαρδιομόρφων» α­κ τινομυκήτων οι οποίοι ευθύνονται για την πρόκληση λοιμώξεων στον άνθρωπο, υπάγονται τα γένη Mycobacterium, Cory­ ne­b acterium, Nocardia, Rodococcus, Gordo­na και Tsukamurella. Στο γένος της Nocardia υπάγονται 12 είδη από τα οποία έξι έχουν ενοχοποιηθεί με ασφάλεια για την πρόκληση λοιμώξεων στον άνθρωπο: Η Nocardia asteroides, η N. farcinica, η N. nova, η N. brasiliensis, η N. otitidiscaviarum και η N. transvalensis. Παρόλο ότι η πρώτη περί­πτωση νοκαρδιώσεως περιγράφτηκε το 1890, την τελευταία 25ετία οι αναφορές σε ασθε­νείς με νοκαρδίωση αυξήθηκαν γεω­ μετρικώς ως αποτέλεσμα της αυξήσεως των ανοσοκατεσταλμένων ασθενών τους ­οποίους φιλούν οι νοκάρδιες όπως και της προόδου των μικροβιολογικών τεχνικών απο­­μονώσεως του μικροοργανισμού. Oι νοκάρδιες ανευρίσκονται ως σαπρόφυτα στο έδαφος ιδιαιτέρως στην αποσυντιθεμένη οργανική ύλη όπως και στα νερά. Εκτός από τον άνθρωπο πάσχουν και τα θηλαστικά με συχνότερη νοσολογική οντό­ τητα τη μαστίτιδα των βοοειδών. Επιδημιολογία Παρόλο ότι οι νοκάρδιες δεν αποτελούν σαπρόφυτα των φυσιολογικών χλωρίδων,

ΝΟΚΑΡΔΙΩΣΗ Ελένη Γιαμαρέλλου

εντούτοις λίγες αποικίες έχουν απομονωθεί στη χλωρίδα του αναπνευστικού ασθενών με υποκειμένη βρογχίτιδα, βρογχικό άσθμα και αλλεργική ασπεργίλλωση ως αποτέλεσμα επιμολύνσεως των χλωρίδων από το έδαφος ή από την πρόκληση «αεροζόλ» του μικροοργανισμού. Σε ανοσοκατεσταλμένους όμως ασθενείς, η απομόνωση νοκάρδιας στα πτύελα, πρέπει να ερμηνεύεται ως ενδεικτική νόσου και να θεραπεύεται παρόλο ότι πολλοί ­ειδήμονες προτείνουν ακόμη και την εργαστηριακή διερεύνηση του αποικισμού. Η μόλυνση του ανθρώπου γίνεται μέσω του αναπνευστικού ή μετά από τραυματισμό των μαλακών μο­­ρίων. Επειδή οι νοκάρδιες ­ανευρίσκονται στο χώμα είναι επόμενο το δέρμα να απο­τελεί πύλη εισόδου μετά από μηδαμινές εκδορές ή τραυματισμούς ή μετά από δή­γματα εντόμων. Δεν έχει αποδειχθεί μετάδοση από ζώο σε άνθρωπο ή από άνθρωπο σε άνθρωπο. Έχει όμως περιγραφεί νοσοκομειακή επιδημία νοκαρδιώσεως σε μονάδα μεταμοσχεύσεως ήπατος για την οποία πηγή ήταν η σκόνη και ο αέρας της μονάδος όπως και τα αποικισμένα χέ­ρια του προσωπικού. Κλινική εικόνα Τα στελέχη της N. asteroides ­προκαλούν 80% των διασπάρτων λοιμώξεων όπως και την πλειονότητα των λοιμώξεων του ΚΝΣ, η Ν. brasiliensis ευθύνεται κυρίως για δερματικές λοιμώξεις, ενώ η N. transva­lensis και η N. otitidiscaviarum τόσο για συστηματικές όσο και για δερματικές λοιμώξεις 1051

1052

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αλλά η συμμετοχή τους στο σύνολο των νοκαρδιώσεων είναι χαμηλή. Περισσότερο από το 60% όλων των περι­πτώσεων νοκαρδιώσεως όπως και περίπου το 30% των ασθενών με λοίμωξη από N. farcinica συνδέονται με (i) ανοσοκαταστολή η οποία αφορά μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων, χρονία κοκκιωματώδη νόσο, HIV λοίμωξη, αλκοολισμό, σακχαρώδη διαβήτη και μακροχρόνια χρήση κορτικοειδών, και (ii) χρόνια νοσήματα των πνευμόνων και ιδιαιτέρως με την πνευ­μονική κυψελιδική πρωτεΐνωση. Επει­δή οι νοκάρδιες αποτελούν πυογόνους μικροοργανισμούς, λοιμώξεις που αυτοπεριορίζονται στο δέρμα, όπως συμβαίνει κατά κανόνα με τη N. asteroides, συμπεριφέρονται και θεραπεύονται λανθασμένα ως σταφυλοκοκκικές. Η πνευμονική εντόπιση παρατηρείται σε >40% των περιπτώσεων με υπεύθυνη την N. asteroides περίπου στο 90%. Αφορά σε πνευμονία, πνευμονικό απόστημα και εικόνα διασπάρτων όζων που κατά κανόνα τήκονται και επί ρήξεως στον υπεζωκότα προκαλούν εμπύημα. Σε ασθενείς με AIDS, η πνευμονική εντόπιση που αφορά σε κυ­ψελιδικά διηθήματα, παρά σε τήξεις, δυνατόν να είναι θανατηφόρος λόγω της ατυπίας της και της καθυστερήσεως στην έναρξη της καταλλήλου αγωγής. Το ΚΝΣ προσβάλλεται περίπου στο 45% όλων των περιπτώσεων συστηματικής νο­καρδιώσεως. Η κλινική εικόνα αφορά συμπτώματα χωροκατακτικής επεξεργασίας ως αποτέλεσμα των κοκκιωμάτων ή και των αποστημάτων που δημιουργούνται στον εγκέφαλο, ώστε συχνά να εκλαμβάνεται ως νεοπλασία ενώ πολύ σπανιότερα αφορά σε εικόνα μηνιγγίτιδας ή εμφανίζεται με συμπτώματα από το νωτιαίο μυελό. Η προσβολή του ΚΝΣ κατά κανόνα εξελίσσεται με χρονιότητα μηνών ακόμη και ετών εκδηλουμένη συνήθως με διαταραχές της συμπεριφοράς και του ψυχισμού.

Η νοκαρδίωση είναι δυνατόν να εμφανίσει διασπορά σε πολλά όργανα με χαρα­ κτηριστικό την πρόκληση πολλαπλών αποστημάτων. Εκτός από το ΚΝΣ οι συχνότερα προσβαλλόμενες περιοχές αφορούν τον αμφιβληστροειδή, το δέρμα και τα μα­λακά μόρια, το ενδοκάρδιο, τις αρθρώσεις και τα οστά όπως και τους νεφρούς. H N. brasiliensis είναι εκείνη που συνδέεται συχνότερα με εκδηλώσεις από το δέρμα και τα λεμφαγγεία όπου προκαλούνται δύο νοσολογικές οντότητες (α) μορφή που υπενθυμίζει τη σποροτρίχωση, και (β) μορφή «μυκητωμάτων» που αφορά σε χρονία και προϊούσα καταστροφική για τους ιστούς νόσο. Συνήθως εντοπίζεται στα άνω άκρα και απαιτεί διαφοροδιαγνωστική από τα μυκητώματα που προκαλούν οι μύκητες όπως και οι ακτινομύκητες με ­κυρίους εκπροσώπους τους Streptomyces spp και Actinomadura. Eμφανίζονται ως διαπυητικά κοκκιώματα που οδηγούν σε προϊούσα ίνωση και νέκρωση, με σχηματισμό συριγγίων ενώ η παρουσία κοκκίων θείου είναι ενδεικτική της παρουσίας νοκάρδιας εφό­σον επιπλέον αποδειχθεί η δυνατότητα οξεάντοχου χρώσεως στους ιστούς. Διάγνωση Οι νοκάρδιες αναπτύσσονται βραδέως μετά από 3-5 ημέρες επώαση στα κοινά θρεπτικά υλικά συνήθως ως υγρές, πορτοκαλλιόχροες, αλλά και ως λευκωπές θαμπές αποικίες που υπενθυμίζουν κιμωλία και αναδίδουν οσμή υγρού χώματος. Στα πτύελα η απομόνωσή τους είναι δύσκολη διότι οι μικροοργανισμοί της φυσιολογικής χλωρίδος, ως ταχέως αναπτυσσόμενοι, τις υπερκαλύπτουν. Γιαυτό επί υποψίας νοκαρδιώσεως απαιτούνται εκλεκτικά θρεπτικά υλικά όπως το Thayer-Martin που περιέχει ανασταλτικά αντιβιοτικά και το άγαρ παραφίνης. Στα υγρά θρεπτικά υλικά αναπτύσσονται στην

Νοκαρδίωση

επιφάνειά τους ως ξηρός κηρώδης επίπαγος υπενθυμίζοντας τα μυκοβακτηρίδια. Οι νοκάρδιες χρωματίζονται ασθενώς θετικές κατά Gram, προσλαμβάνοντας ανομοιογενώς τη χρωστική και διατάσσονται σε νηματοειδείς, κομβολογιοειδείς σχηματισμούς. Παρόλο ότι θεωρούνται οξεάντοχα βακτήρια, εντούτοις, δεν χρωματίζονται όλα τα στελέχη κατά Ziehl-Neelsen, ιδιαιτέρως μετά από ανακαλλιέργειες. Γιαυτό χρησιμοποιείται μια τροποποίηση της χρώσεως στην οποία ο αποχρωματισμός γίνεται με 1% θειικό οξύ στη θέση της οξινοποιη­ θείσας αλκοόλης (τροποποιημένη τεχνική κατά Kinyoun). Θεραπεία Θεραπεία εκλογής αποτελούν οι σουλφοναμίδες σε συνδυασμό με τη χειρουργική παροχέτευση αποστημάτων ή εμπυήματος. Τα εγκεφαλικά αποστήματα συνήθως υποχωρούν με μόνη τη συντηρητική αγωγή. Προτιμάται η σουλφαδιαζίνη σε δόση 4-6 g/24ωρο έως και 8-9 g/24ωρο σε σο­βαρά πάσχοντες, επί 6 τουλάχιστον μήνες, ενώ επί εγκεφαλικών ­αποστημάτων και σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς η αγωγή είναι 12μηνη, με τακτική παρακολούθηση μετά τη διακοπή της για την έγ­καιρη αντιμετώπιση τυχόν υποτροπής. Παρόλο ότι ο συνδυασμός ­τριμεθοπρίμης-σουλφαμεθοξαζόλης είναι συνεργικός in vitro έναντι του 70% των στελεχών, εφόσον δεν απαιτείται παρεντερικό σκεύασμα, προτιμώνται οι σουλφοναμίδες διότι η α­παιτ­ουμένη μακροχρόνια αγωγή έχει κινδύνους μυελοκαταστολής. Εντούτοις και παρά την έλλειψη οδηγιών από τη NCCLS προκειμένου να γίνεται σωστή ερμηνεία των ευαισθησιών με τη μέθοδο ­διαχύσεως των δίσκων, φαίνεται ότι η κοτριμοξαζόλη σε δόση 25-50 mg/ kg σουλφαμεθοξαζόλης διαιρεμένη σε 2-4 δόσεις το 24ωρο για εντοπισμένη νόσο και 75 mg/kg επί προσβολής του ΚΝΣ ή σοβα-

1053

ρής διασπάρτου νόσου και ιδιαιτέρως σε ασθενείς με AIDS, αποτελεί επιτυχές θεραπευτικό σχήμα. Σε ασθενείς με πρωτοπαθή δερματική νοκαρδίωση η κοτριμοξαζόλη σε δόση 25 mg/kg σουλφαμεθοξαζόλης σε συνδυασμό με την κατάλληλη χειρουργική παρέμβαση, αποτελεί επαρκή αγωγή. Μετά 3-6 εβδομάδες θεραπείας, η παρεντερική οδός μπορεί να μετατραπεί σε χορήγηση από του στόματος. Είναι ενδιαφέρον ότι in vitro όλα τα είδη της νοκάρδιας, με εξαίρεση την N. otitidiscavia­rum είναι ευαίσθητα στις σουλφοναμίδες και την κοτριμοξαζόλη σε ποσοστό που υπερβαίνει το 90% ενώ η N. asteroides, η N. farcinica, N. nova και η Ν. brasiliensis είναι 100% ευαίσθητες στην αμι­κασίνη. Tα ποσοστά ευαισθησίας για την ιμιπενέμη κυμαίνονται από 20 έως 100% με την ομάδα της N. asteroides να έχει τη μικρότερη διακύμανση (77-98%). Στην κεφοταξίμη-κεφτριαξόνη είναι ευαίσθητες σε υψηλό ποσοστό η N. asteroides, N. nova και N. brasiliensis ενώ οι ευαισθησίες της N. farcinica δεν επιτρέπουν την εμπειρική χορήγησή τους. Είναι τέλος ενδιαφέρον ότι ο συνδυασμός αμοξυκιλλίνης-κλαβουλανικού οξέος είναι ισχυρός in vitro μόνον έναντι της N. braziliensis ενώ η μινοκυκλίνη in vitro καλύπτει υψηλό ποσοστό των στελεχών της N. asteroides, της N. farc­i­nica και της N. braziliensis. H μεταφορά όμως των δεδομένων αυτών in vivo είναι πτωχή και μόνον σε πειραματικά πρότυπα η αμικασίνη είναι συνεργική με την κοτριμοξαζόλη ενώ in vitro είναι συνεργική και με την ιμιπενέμη, ώστε επί αλλεργίας στις σουλφοναμίδες να γίνεται εμπειρική επιλογή μεταξύ των προτεινομένων ανωτέρω αντιβιοτικών. ­Προσφάτως έχει αναφερθεί επιτυχής θεραπεία στον άνθρωπο με τη χορήγηση λινεζολίδης σε πνευμονική μορφή, αλλά η εμπειρία είναι ακόμη πε­ριορισμένη, ενώ in vitro όλα τα στελέχη N. brasiliensis φαίνονται εξαιρετι­ κά ευαίσθητα. Το τελευταίο γεγονός έχει

1054

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ε­ πιβεβαιωθεί και σε πειραματικά πρότυπα ­επιμύων. Βελτίωση κλινική αναμένεται μετά μια τουλάχιστο εβδομάδα θεραπευτικής αγωγής, ενώ τα εγκεφαλικά αποστήματα πρέπει να παροχετεύονται εάν είναι μεγάλα, εάν εξακολουθούν να μεγαλώνουν μετά από 2 εβδομάδες αγωγής ή όταν παραμένουν σταθερά σε μέγεθος παρά τη χορήγηση θεραπείας επί ένα μήνα. Το 100% των ασθενών με νοκαρδίωση του δέρματος - μαλακών μορίων ανταποκρίνεται στη θεραπεία, ενώ μόνο το 63% αυτών με διάσπαρτο νόσο, το 50% με εγκεφαλικά αποστήματα αλλά το 90% επί πνευμονικής προσβολής. Είναι ευνόητο ότι τα ποσοστά αυτά είναι σχετικά, διότι η ανταπόκριση εξαρτάται από τον ξενιστή και το βαθμό της υποκειμένης ανοσοκαταστολής. Για το λόγο αυτό, σε ασθενείς με AIDS και νοκαρδίωση μετά τη διακοπή της θεραπείας συνιστάται δευτερογενής πρόληψη με καθημερινή χορήγηση μικρών δόσεων κοτριμοξαζόλης. Αντιθέτως δεν χορηγείται δευτερογενής πρόληψη σε ασθενείς με άλλα είδη υποκειμένης ανοσοκαταστολής. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦιΑ Ambaye A, Kohner PC, Wollan PC, et al. Comparison of agar dilution, broth microdilution, disk diffusion, E. test and BACTEC radiometric methods for antimicrobial susceptibility testing of clinical isolates of the Nocardia asteroides complex. J Clin Microbiol 1997; 35: 847-52. Biehle JR, Cavalieri SJ, Felland T, et al. Novel method for rapid identification of Nocardia species by detection of preformed enzymes. J Clin Microbiol 1996; 34:103-7. Choucino C, Goodman SA, Greer JP, et al. Nocardial infections in bone marrow transplant recipients. Clin Infect Dis 1996; 23: 1012-9. Clark NM, Braun DK, Pasternak A, et al. Primary cutaneous Nocardia otitidiscaviarum infection. Case report and review. Clin Infect Dis 1995; 20:1266-70. Gallant JE, Ko AH. Cavitary pulmonary lesions in

patients infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 1996; 22:671-82. Javaly K, Horowitz HW, Wormser GP. Nocardiosis in patients with human immunodeficiency virus infection: Report of two cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 1992; 71:128-38. Khardori N, Shawar R, Gupta R, et al. In vitro antimicrobial susceptibilities of Nocardia species. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:882-4. Lerner PL. Nocardiosis. Clin Infect Dis 1996; 22:891-905. Lewis KE, Ebden P, Wooster SL, Ress J, Harrison GA. Multi-system infection with Nocardia farci­ nica - therapy with linezolid and minocy­cline. J Infect 2003; 46:199-202. Mamelak AN, Obana WG, Flaherty JF, et al. Nocardial brain abscess: Treatment and factors influencing outcome. Neurosurgery 1994; 35:622-31. McNeil MM, Brown JM, Georghiou PR, et al. Infections due to Nocardia transvalensis: Clinical spectrum and antimicrobial therapy. Clin Infect Dis 1992; 15:453-63. Menendez R, Gordero PJ, Santos M, et al. Pulmonary infection with Nocardia species: A report of 10 cases and review. Eur Respir J 1997; 10:1542-6. Moylett EH, Pachero SE, Brown-Elliott BA, et al. Clinical experience with linezolid for the treatment of Νocardia infection. Clin Infect Dis 2003; 36:313-8. Sahathevan M, Harvey FA, Forbes G, et al. Epi­demiology, bacteriology and control of an outbreak of Nocardia asteroides infection on a liver unit. J Hosp Infect 1991; 18(SA):47380. Schiff TA, McNeil MM, Brown JM. Cutan­eous Nocardia farcinica infection in an immunocompromised patient: Case report and review. Clin Infect Dis 1993; 16:756-60. Threlkeld SC, Hooper DC. Update on management of patients with Nocardia infection. Curr Clin Top Infect Dis 1997; 17:1-23. Uttramchandani RB, Daikos GL, Reyes RR, et al. Nocardiosis in 30 patients with advanced human immunodeficiency virus infection: Clinical features and outcome. Clin Infect Dis

Νοκαρδίωση 1994; 18:348-53. van Burik JA, Hackman RC, Nadeem SQ, et al. Nocardiosis after bone marrow transplantation: A retrospective study. Clin Infect Dis 1997; 24:1154-60. Wallace RJ, Tsukamura M, Brown BA, et al. Cefotaxime resistant Nocardia asteroides

1055

strains are isolates of the controversial species Nocardia farcinica. J Clin Microbiol 1990; 28: 2726-32. Workman MR, Philpott-Howard J, Yates M, et al. Identification and antibiotic susceptibility of Nocardia farcinica and Nocardia nova in the UK. J Med Microbiol 1998; 47:85-90.

50 Επιδημιολογία - Μικροβιολογία Η Listeria monocytogenes αποτελεί στο γενικό πληθυσμό ασυνήθη αιτία λοιμώ­ξεως. Εντούτοις σε ορισμένες ομάδες όπως στα νεογνά, στις εγκύους, στους ηλικιωμένους, και σε άτομα με διαταραχή της κυτταρικής τους ανοσίας, αποτελεί αί­τιο απειλητικής για τη ζωή τους μικροβιαιμίας όπως και μηνιγγοεγκεφαλίτιδας. H L. monocytogenes είναι ένας Gramθετικός αερόβιος μη σπορογόνος βάκιλλος, θετικός σε καταλάση και αρνητικός σε οξειδάση, ο οποίος χαρακτηρίζεται από την ατελή β-αιμόλυση που προκαλεί στο αιματούχο άγαρ, ιδιότητα που τον διαχωρίζει από τα διφθεροειδή. Είναι ακόμη χαρακτηριστικό ότι εμφανίζει ποικιλομορφία στη Gram χρώση του ΕΝΥ όπου έχει μορφολογία ως κόκκος παρά ως βακτηρίδιο, ώστε να υπάρχει φόβος συγχύσεως με τον πνευμονιόκοκκο ή άλλους Gram-θετικούς κόκκους, ενώ εάν αποχρωματιστεί δυνατόν να εκληφθεί και ως αιμόφιλος. Χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή, γιατί συχνά απορρίπτεται ως διφθεροειδές που επιμόλυνε την καλλιέργεια. Είναι επίσης χαρακτηριστικό της L. monocytogenes ότι αναπτύσσεται τόσο σε θερμοκρασία 30-370C όσο και σε θερμοκρασία ψυγείου (4-100C). Έχουν απομονωθεί έξι είδη Listeria spp: L. monocytogenes, L. seiligeri, L. wel­shimeri, L. innocua, L. ivanovii και L. grayi, από τις οποίες μόνον η πρώτη είναι παθογόνος για τον άνθρωπο. Με βάση το σωματικό αντιγόνο (0) και το βλεφαριδικό (Η) έχουν περιγραφεί για

ΛΙΣΤΕΡΙΩΣΗ Ελένη Γιαμαρέλλου

τη L. monocyto­genes 13 ορότυποι αλλά οι προκαλούμενες λοιμώξεις αποδίδονται >90% στους ορότυπους 4b, 1/2α και 1/2b. H L. monocy­to­genes αποτελεί ενδοκυττάριο μικροοργανισμό ο οποίος μόλις φαγοκυτταρωθεί, απελευθερώνει τη λιστεριολυσίνη 0, μείζονα λοιμογόνο παράγοντα, όπως και φω­σφολιπάσες, οι οποίες δίνουν τη δυνατότητα στη λιστέρια να αποφύγει τα φαγοσώματα και τον ενδοκυττάριο θάνατο με επακόλουθο τη διασπορά της στους διαφόρους ιστούς. Η λιστερίωση αποτελεί σημαντική ζωονόσο εκδηλουμένη κυρίως σε αγέλες ζώων. Έχει απομονωθεί στο χώμα, στα σάπια χόρτα, όπως και στο 5% των κοπράνων υγιών ατόμων που χαρακτηρίζονται ως «υγιείς φορείς» με υψηλότερο ποσοστό απομονώσεως σε άτομα που μένουν στο ίδιο κατάλυμα με το νοσούντα. Πολλές τρο­ φές μολύνονται με L. monocytogenes η οποία έχει απομονωθεί στο 15-70% ωμών λαχανικών και αβράστου γάλακτος, στα ψάρια, στα πουλερικά και στο κρέας, τα φρέσκα ή μεγειρεμένα κοτόπουλα και στο κρέας μόσχου που διατίθενται στα «super markets». Η συνολική επίπτωση της λοιμώξεως, τουλάχιστον στις ΗΠΑ το 1986, υπολογί­ στηκε σε 7.4 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο πληθυσμού με συνολικό αριθμό 1850 περιπτώσεων ετησίως και 425 συνοδούς θανάτους. Είναι ενδιαφέρον ότι μετά την εφαρμογή αυστηρών μέτρων υγιεινής στα τρόφιμα η ετησία επίπτωση το 1993 μειώ­θηκε σε 4.4 1057

1058

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

περιπτώσεις ανά εκατομμύριο πληθυσμού ή σε 1092 συνολικώς περιπτώ­σεις και 248 θανάτους. Στην Ευρώπη περιγράφονται 2-3 περι­πτώσεις ανά εκατομ­μύριο, με εξαίρεση τη Γαλλία όπου ο αριθμός ανέρχεται σε 11 περιπτώσεις ανά εκα­τομμύριο. Το 1/3 των περιπτώσεων πα­ρατηρείται κατά την εγκυ­ μοσύνη. Είναι αξιο­σημείωτο ότι σε ενήλικες άνω των 40 ετών, που αντιπροσωπεύουν το 45% της επιπτώσεως, η θνητότητα υπερβαίνει το 50%. Περίπου 70% των περιπτώσεων που δεν σχετίζονται με την περιγεννητική περίοδο, παρατηρούνται σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες, μεταμοσχεύσεις συμπαγών οργάνων, AIDS όπως και επί μακροχρονίου χορηγήσεως κορτικοειδών. Έχουν περιγραφεί επιδημίες μετά από λήψη μη παστεριωμένου γάλακτος, όπως και γαλακτοκομικών προϊόντων, και κυρίως από μαλακά τυριά, έτοιμες σαλάτες, διάφορα pâté, έτοιμα χοιρινά προϊόντα, καπνιστή πέστροφα, λουκάνικα από γαλοπούλα, και γενικώς έτοιμα πρόχειρα φαγητά (delicatessen). Σε δύο μελέτες του CDC διαπιστώθηκε ότι το 11% από διάφορα δείγματα στην αλυσίδα της διατροφής που φυλάσσονται στο ψυγείο, ήσαν μολυσμένα, ενώ 64% των ασθενών είχε λάβει μολυσμένη τροφή και στο 33% των περιπτώσεων επρόκειτο για το ίδιο στέλεχος. Η μετάδοση γίνεται κατά κύριο λόγο από το γαστρεντερικό αλλά και διαπλακουντίως, ή κατά τη δίοδο του εμβρύου από τον κόλπο κατά τον τοκετό, ενώ έχει περιγραφεί και μηνιγγίτιδα αμέσως μετά την κολονοσκόπηση. Φαίνεται ότι το αλκαλικό pH του στομάχου προάγει τη λοίμωξη η οποία για τη διηθητική μορφή εμφανίζει χρόνο επωάσεως 11-70 ημέρες (x=31 ημέρες). Για να νοσήσουν, τουλάχιστο στα υγιή θηλαστικά πειραματόζωα, απαιτείται κατάποση τουλάχιστο 109 cfu/ ml μικροοργανισμών. Πιθανόν, όταν προηγείται της νόσου διάρροια, να δίδεται η

ευκαιρία εισόδου της L. monocytogenes στο αίμα και κατά συνέπεια της προκλήσεως συστηματικής νόσου με ιδιαιτέρα προτίμηση διασποράς το ΚΝΣ και τον πλακούντα. Μετά από ατυχήματα στο εργαστήριο ή σε κτηνιάτρους, έχει περιγραφεί μετάδοση ακόμη και από το δέρμα και τους επιπεφυκότες. Οι ασυμπτωματικοί φορείς, όταν εμφανίσουν διαταραχές στο αμυντικό τους σύστημα (περιλαμβανομένης και της εγ­κυμοσύνης και της νεογνικής περιόδου), θα ενεργοποιήσουν τον πολλαπλασιασμό του μικροβίου στο έντερο και θα εκδηλώσουν τη νόσο με την είσοδο της λιστέριας στο αίμα. Κλινική εικόνα Έχουν περιγραφεί 5 είδη λοιμώξεων από L. monocytogenes: α) Λοίμωξη κατά την εγκυμοσύνη. Εκδηλώνεται συνήθως κατά το 3ο τρίμηνο ως πιθανό αποτέλεσμα της διαταραχής της κυτταρικής ανοσίας κατά την εγκυμοσύνη με ήπιο έως σοβαράς προγνώσεως εμπύρετο συνοδευόμενο από μυαλγίες, αρθραλγίες και κεφαλαλγία και είναι, συνήθως, αυτοπεριοριζομένη. Εάν μολυνθεί το κύημα, τότε στο 22% θα γεννηθεί προώρως και νεκρό ή ως μολυσμένο έμβρυο. Επί εμμονής του πυρετού πρέπει να τίθεται η υποψία αμνιονίτιδας. Η έγκαιρη διάγνωση και η έγκαιρη έναρξη θεραπείας έχει ως αποτέλεσμα τη γέννηση υγιούς νεογνού. β) Νεογνική λοίμωξη (granulomatosis infantiseptica). Το νεογνό εμφανίζει διάσπαρτα αποστήματα ή κοκκιώματα σε πολ­ λαπλά παρεγχυματικά όργανα, ενώ υπάρχουν ενδείξεις αμνιονίτιδας και κεχρωσμέ­ νου μυκωνίου. Η θνητότητα κυμαίνεται από 30-100%. Η νεογνική λοίμωξη που υπενθυμίζει τη λοίμωξη από Strep­tococcus aga­lactiae, εμφανίζεται με δύο μορφές: (1) ως πρώιμος σήψη συνδεομένη με πρόωρο τοκετό αποκτηθείσα ενδομητρίως, και (2)

Λιστερίωση

ως όψιμη μηνιγγίτιδα, δύο εβδομάδες μετά τον τοκετό, αποκτηθείσα κατά τη δίοδο του νεογνού από το μολυσμένο κολπικό αυλό. γ) Σύνδρομο σήψεως. Είναι συνήθως αγνώστου προελεύσεως με κλινική εικόνα παρομοία εκείνης της σήψεως από Gramαρνητικά βακτηρίδια. Δυνατόν να συνοδεύεται από μονοκυττάρωση και συχνά θα οδηγήσει σε ποικίλες εντοπίσεις. δ) Μηνιγγοεγκεφαλίτιδα-εγκεφαλίτιδα. Αφορά κυρίως ανοσοκατεσταλμένα άτομα με συνοδό θνητότητα 12-45%. Σήμερα η μηνιγγίτιδα από L. monocytogenes αποτελεί το τρίτο αίτιο βακτηριακής μηνιγγίτιδας μετά τον Streptococcus pneumo­niae και τη Neisseria meningitidis, ενώ είναι το δεύτερο σε συχνότητα αίτιο σε ενήλικες >50 ετών μετά τον πνευμονιόκοκκο, ενοχοποιουμένη στο 20% των περιπτώσεων στα νεογνά και στο 20% στα άτομα ηλικίας >60 ετών. Φαίνεται ότι η L. monocy­togenes αποτελεί το συχνότερο αίτιο μηνιγγίτιδας σε ασθενείς με υποκείμενες κα­κοήθειες, σε μεταμοσχευμένους, σε ασθενείς με AIDS και CD4 <100/mm3, ενώ α­ντι­προσωπεύει το 50% της μηνιγγίτιδας σε κιρρωτικούς. Η θνητότητα σε ανοσοεπαρκή άτομα, σε αντίθεση με εκεί­νη επί υποκειμένης ανοσοκαταστολής, δεν είναι υψηλή (0-13%). Η κλινική εικόνα δυνατόν να είναι οξεία, αλλά και υποξεία υπενθυμίζοντας φυματιώδη μηνιγγίτιδα. Συνοδός μικροβιαιμία παρατηρείται στο 75% ενώ στο ΕΝΥ η Gram χρώση είναι θετική στο 40%, η γλυκόζη φυσιολογική σε >60%, και στο 1/3 των περιπτώσεων υπερισχύουν τα μονοκύτταρα (βλέπε Κεφάλαιο 26.Ι). Η απομόνωση της L. mono­cytogenes στο ΕΝΥ απαιτεί τουλάχιστον 10 ml υγρού, διότι ο αριθμός των βακτηρίων είναι συνήθως μι­κρός. Η κλινική εικόνα δυνατόν να είναι πτωχή ή θορυβώδης, ενώ η παρουσία νευρολογικών σημείων, ενδεικτικών εστιακής βλάβης, δεν είναι πάντοτε αποδεικτική επιπλοκής με εγκεφαλικό απόστημα.

1059

ε) Εγκεφαλίτιδα του στελέχους (ρομβοεγκεφαλίτιδα). Αφορά βαρυτάτη μορφή εγκεφαλίτιδας που παρατηρείται μόνον σε υγιείς ενήλικες. Στο 40% επιπλέκεται με αναπνευστική ανεπάρκεια ενώ η θνητότητα είναι υψηλή όπως και τα νευρολογικά ελλείμματα στους επιβιώσαντες. στ) Εντοπισμένη λοίμωξη. Αφορά άμεση μετάδοση ή μεταναστευτική εντόπιση λόγω της μικροβιαιμίας και προσβάλλει το δέρμα, τους λεμφαδένες, τους οφθαλμούς, το ενδοκάρδιο, τα οστά, το περιτόναιο, τη χοληδόχο κύστη. Στην περίπτωση αυτή, όπως και στα περιγραφέντα ανωτέρω κλινικά σύνδρομα, η διάγνωση τίθεται με απο­μόνωση της L. monocytogenes από τον πάσχοντα ιστό ή από τις αιμοκαλλιέργειες. ζ) Εμπύρετος γαστρεντερίτιδα. ­Πολλοί ασθενείς πριν να εμφανίσουν βακτηριαι­μία ή μηνιγγίτιδα δίδουν ιστορικό προη­γηθέντων συμπτωμάτων διαρροίας, εμέ­των, ναυτίας και πυρετού. Εντούτοις η λοί­­­μωξη είναι δυνατόν να παραμείνει στο πεπτικό χωρίς αιματογενή επέκταση όπως συνέβη στο Il­linois το 1997 μετά τη χρησι­μοποίηση βα­ ρέως μολυσμένου σοκολατού­χου γάλακτος με 2.9x1011 cfu/ml λιστεριών. Διάγνωση Μόνον η απομόνωση του μικροοργανισμού στο αίμα ή από κλειστή κοιλότητα θέτει με ασφάλεια τη διάγνωση. Τα αντισώματα έναντι της λιστεριολυσίνης δεν είναι βοηθητικά στη διάγνωση της βακτηριαιμικής νόσου, παρά μόνον επί γαστρεντερίτιδας. Θεραπεία Παρόλο ότι δεν υπάρχουν συγκριτικές μελέτες αναφορικά με τη θεραπεία εκλογής ή τη διάρκεια της θεραπείας, φαίνεται ότι η αμπικιλλίνη σε μεγάλη δόση (1216 g/24ωρο) ή η κοτριμοξαζόλη (1440 mg/6ωρο IV) πρέπει να προστίθεται στην

1060

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αρχική εμπειρική αγωγή της μηνιγγίτιδας, εν αναμονή των αποτελεσμάτων από το ΕΝΥ, σε κάθε ενήλικα μεγαλύτερο των 50 ετών, ενώ η ιδία επιλογή επιβάλλεται και για τη μηνιγγίτιδα των νεογνών. Είναι όμως γεγονός ότι η αμπικιλλίνη συμπεριφέρεται ως βακτηριοκτόνο αντιβιοτικό in vitro αλλά βραδέως (~48h), τουλάχιστο στα επίπεδα που επιτυγχάνονται στο ΕΝΥ επί μηνιγγίτιδας. Το ίδιο φαινόμενο ισχύει in vitro και για την ιμιπενέμη, γιαυτό και συνιστάται με βάση μελέτες in vitro και μελέτες σε πειραματόζωα, η προσθήκη γενταμικίνης, τουλάχιστο σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς και σε κάθε ασθενή με μηνιγγίτιδα ή ενδοκαρδίτιδα. Σε περιορισμένης κλίμακας μελέτη σε ασθενείς με σοβαρή μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, ο συνδυασμός της κοτριμοξαζόλης με την αμπικιλλίνη κατέληξε σε χαμηλότερο ποσοστό α­πο­τυχίας και λιγότερες νευρολογικές επι­πλοκές από ότι επί ασθενών στους ­οποίους η αμπικιλλίνη συνδυάστηκε με μία αμινογλυκοσίδη. Η χορήγηση της χλωραμφενικόλης, επί αλλεργίας στις β-λακτάμες, είναι απαγορευτική διότι το κλινικό ­αποτέλεσμα είναι συνήθως ­απογοητευτικό ενώ συνδέε­ται και με υψηλό ποσοστό υποτροπών. Κα­ταδικαστική είναι και η θεραπεία με ο­ποιαδήποτε κεφαλοσπορίνη, ή τη βανκομυ­κίνη και τη ριφαμπικίνη, ενώ δεν υπάρχει κλινική εμπειρία με τις νεώτερες κινολόνες, παρά την in vitro δραστικότητά τους. Παρόλο ότι δεν έχει περιγραφεί in vivo αντοχή, εντούτοις πρέπει να ληφθεί υπόψη in vitro μελέτη που δημοσιεύτηκε προ 10ετίας από το Γαλλικό Ινστιτούτο Pasteur στο Παρίσι και στην οποία μετά από έλεγχο 1100 στελεχών Listeria spp που συνελλέγησαν από παγκόσμιες πηγές (60 από ασθενείς με λιστερίωση και 1040 από τροφές και το περιβάλλον), ευρέθηκαν 37 στελέχη L. monocytogenes ανθεκτικά στις τετρακυκλίνες-μονοκυκλίνη, τρία στη στρε­ πτομυ­κίνη και ένα στέλεχος στην κοτριμο-

ξαζόλη. Η αντοχή αφορούσε τους γό­νους tet (M), tet (S) και την αδενυλάση AAD-6΄ για την τετρακυκλίνη και τη στρε­πτομυκίνη αντιστοίχως. Επειδή οι γόνοι αυτοί ανευρί­ σκονται συχνά στους εντεροκόκκους και τους στρεπτοκόκκους, τα πε­ριγραφέντα αποτελέσματα οδηγούν σε πι­θανή μεταφορά της αντοχής στις λ­ ιστέριες. Η διάρκεια της θεραπείας επί μηνιγγίτιδας αφορά 3-4 εβδομάδες, ενώ επί ενδοκαρδίτιδας και ρομβοεγκεφαλίτιδας η διάρκεια αφορά 6 εβδομάδες. Η σημασία της υγιεινής των τροφίμων στην πρόληψη της λιστεριώσεως, αποδείχθηκε στις ΗΠΑ όπου μεταξύ 1989 και 1993 μειώθηκε η νόσος κατά 44% και οι θάνατοι κατά 48% μετά την εφαρμογή αυστηρών μέτρων. Σε άτομα όπου χορηγείται κοτριμοξαζόλη για την πρόληψη λοιμώξεως από Pneu­mocystis jiroveci (PCP), όπως και σε ασθε­νείς με AIDS, είναι γεγονός ότι παρατηρήθηκε παράλληλη μείωση και της επι­πτώ­σεως της λιστεριώσεως, προφανώς λό­γω της προφυλακτικής δράσεως του αντιβιοτικού. Βιβλιογραφια Anaissie E, Kontoyiannis DP, Kantarjian H, et al. Listeriosis in patients with chronic lymphocytic leukemia who were treated with fludarabine and prednisone. Ann Intern Med 1992; 117: 466-9. Armstrong RW, Fung PC. Brainstem encephalitis (rhomboencephalitis) due to Listeria monocytogenes: Case report and review. Clin Infect Dis 1993; 16:689-702. Bula CJ, Bille J, Glauser MP. An epidemic of food-borne listeriosis in Western Switzerland: Description of 57 cases involving adults. Clin Infect Dis 1995; 20:66-72. Charpentier E, Gerbaud G, Jacquest C, et al. Incidence of antibiotic resistance on Listeria species. J Infect Dis 1995; 172:277-81. Dalton CB, Austin CC, Sobel J, et al. An outbreak of gastroenteritis and fever due to Listeria

Λιστερίωση monocytogenes in milk. N Engl J Med 1997; 336:100-5. Decker CF, Simon GL, DiGioia RA, et al. Listeria monocytogenes infections in patients with AIDS: Report of five cases and review. Rev Infect Dis 1991; 13:413-7. Fleming DW, Cochi SL, MacDonald KL, et al. Pasteurized milk as a vehicle of infection in an outbreak of listeriosis. N Engl J Med 1985; 321:404-7. Gallagher PG, Watanakunakorn C. Listeria monocytogenes endocarditis: A review of the literature 1950-1986. Scand J Infect Dis 1988; 20:359-68. Hof H, Nichterlein T, Kretschmar M. Management of listeriosis. Clin Microbiol Rev 1997; 10:345-57. Lorber B. Listeriosis. Clin Infect Dis 1997; 24:111. McKay DB, Lu CY. Listeriolysin as a virulence factor in Listeria monocytogenes infections of neonatal mice and murine decidual tissue. Infect Immun 1991; 59:4286-90. Merle-Melet M, Dossou-Gbete L, Meyer P, et al. Is amoxicillin-cotrimoxazole the most appropriate antibiotic regimen for Listeria meningoencephalitis? Review of 22 cases and the literature. J Infect 1996; 33:79-85. Pigrau C, Almirante B, Pahissa A, et al. Clinical

1061

presentation and outcome in cases of Listeriosis. Clin Infect Dis 1993; 17:143-4. Schuchat A, Deaver KA, Wenger JD, et al. Role of foods in sporadic listeriosis. 1. Case-control study of dietary risk factors. JAMA 1992; 267:2041-5. Schuchat A, Robinson K, Wenger JD, et al. Bacterial meningitis in the United States in 1995. N Engl J Med 1997; 337:970-6. Schuchat A, Swaminathan B, Broome CV. Epidemiology of human listeriosis. Clin Microbiol Rev 1991; 4:169-83. Sheehan GJ, Galbraith JCT. Colonoscopyassociated listeriosis: Report of a case. Clin Infect Dis 1993; 17:1061-2. Skoberg D, Syrjanen J, Jahkola M, et al. Clinical presentation and outcome of listeriosis in patients with and without immunosuppressive therapy. Clin Infect Dis 1992; 14:815-21. Spitzer PG, Hammer SM, Karchmer AW. Treatment of Listeria monocytogenes infection with trimethoprim-sulfamethoxazole: Case report and review of the literature. Rev Infect Dis 1986; 8:427-30. Tappero JW, Schuchat A, Deaver KA, et al. Reduction in the incidence of human Iisteriosis in the United States. Effectiveness of prevention efforts? JAMA 1995; 273:1118-22.

51 Το γένος Yersinia αφορά Gram-αρνητικά αερόβια βακτήρια που ανήκουν στην τάξη των εντεροβακτηριακών. Τρία είδη του γένους Yersinia είναι συνή­θως παθογόνα για τον άνθρωπο, η Yersinia pestis αίτιο της πανώλους, η Yersi­nia entero­co­litica και η Yersinia pseudo­tuberculosis, αίτια διαρροϊκών συνδρό­μων συνοδευόμε­νων από μεσεντέρια λεμφαδενίτιδα ή σηψαιμιών. Άλλα είδη όπως η Yersinia inter­­me­ dia, η Yersinia frederiksenii και η Yersinia kristense­nii, σπανιότατα έχουν ενοχοποιη­ θεί για εντερικές λοιμώξεις και λοιμώξεις μα­λακών μορίων στον άνθρωπο και ως εκ τούτου η σημασία τους είναι πολύ μικρή. Οι υερσινιώσεις είναι συνήθως ζωονόσοι και ο άνθρωπος νοσεί μόνο σποραδικά. Επιδημικό χαρακτήρα μπορούν να ­πάρουν οι λοιμώξεις από Υ. pestis που προηγουμένως απεκαλείτο Pasteu­rella pestis. ΠΑΝΩΛΗΣ Παθογένεια - Επιδημιολογία Παρόλο ότι περιστατικά πανώλους ­έχουν να αναφερθούν στη χώρα μας από τις αρχές του προηγουμένου αιώνα, είναι ενδιαφέρον να γνωρίζει κανείς τη νόσο, τόσο για ιστορικούς λόγους, όσο και γιατί η επάνοδός της δεν μπορεί να απο­κλεισθεί με βεβαιότητα ή ακόμη χειρότερα να χρησιμοποιηθεί ως μέσο βιολογικού πολέμου. Η πανώλης ήταν η μάστιγα της Ευρώπης τα χρόνια του μεσαίωνα και υπολογίζεται ότι το 1/4 του Ευρωπαϊκού πληθυσμού εξολο­θρεύτηκε

ΥΕΡΣΙΝΙΩΣΕΙΣ Νέαρχος Γαλανάκης

από πανώλη. Η νόσος ήταν γνωστή από αρχαιοτάτων χρόνων και αναφέρεται στη Βίβλο ως η νόσος που προκάλεσε θανάτους σε Φιλισταίους και Εβραίους. Η τελευταία μεγάλη επιδημία εκδηλώθηκε στην Κίνα το 1860. Στις αρχές του 20ού αιώνα η νόσος προκάλεσε 10 εκατομμύρια θανάτους στην Ινδία. Μικρότερης εκτάσεως επιδημία εκδηλώθηκε κατά τη διάρκεια του πολέμου του Βιετνάμ με περίπου 10.000 νοσήσεις το έτος. Σήμερα σύμφωνα με στοιχεία της ΠΟΥ η νόσος είναι ενδημική σε πολλές χώρες όπως το Βιετνάμ, η Βραζιλία, η Μαδαγασκάρη, η Τανζανία, το Περού, η Βολιβία, η Βιρμανία και οι Ηνωμένες Πολιτείες. Μεταδίδεται με δήγμα ψύλλων των τρωκτικών του δάσους και κατοικίδιων τρωκτικών, ενώ υποδόχο της Υ. pestis αποτελούν οι ποντικοί Rattus ra­tus και Rattus norvegicus. Σπανιότερα ο άνθρωπος μολύνεται μετά από άμεση επαφή με μολυσμένους ιστούς χωρίς να αποκλείεται και άμεση μετάδοση από ανθρώπου σε άνθρωπο. Η τελευταία συμβαίνει με αποβολή της Υ. pestis από το αναπνευστικό (στα­γονίδια) όταν ο ασθενής πάσχει από πνευμονική πανώλη, αλλά ο τρόπος αυτός μεταδόσεως είναι σπάνιος. Η Υ. pestis προκαλεί απόφραξη του εντερικού σωλήνα του ψύλλου. Με τη δήξη του δέρματος από μολυσμένους ψύλλους εκατομμύρια μικροοργανι­σμών ενίενται στο δέρμα. Μέσω της λεμφικής οδού εγκαθίστανται στους λεμ­φαδένες όπου φαγοκυτταρώνονται από τα πολυμορφοπύρηνα και τα μονοπύ­ρηνα. Μικρός αριθμός κατορθώνει 1063

1064

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

να επιβιώσει και να πολλαπλασιασθεί, οπότε αναπτύσσει το αντιγόνο του περιβλήματος (envelope antigen-fraction Ι). Η παρα­γωγή του κλάσματος Ι καθιστά τους μικροοργανισμούς ανθεκτικούς στη φαγο­ κυττάρωση με αποτέλεσμα την καταστροφή του φαγοκυττάρου και τη διασπορά τους στα πέριξ και την πρόκληση λοιμώξεως. Στην παθογένεια της λοιμώξεως συμμετέχει και η παραγωγή από το μικροοργανισμό ενδοτοξίνης με αποτέλε­σμα πτώση της πιέσεως, ολιγουρία, διαταραχές της νοητικής λειτουργίας και υποκλινική ενδαγγειακή πήξη. Κλινική εικόνα Η νόσος εκδηλώνεται ως βουβωνική πα­ νώλης, σηψαιμία, πνευμονι­κή πανώλης, μηνιγγίτιδα και φαρυγγίτιδα. Στη βουβωνι­ κή πανώλη κατά τη διάρκεια της επωάσεως (2-8 ημέρες) η Υ. pestis πολ­λα­πλασιάζεται στους επιχωρίους λεμφα­δένες και η νόσος αρχίζει αποτόμως με ρίγη, κακουχία, κεφαλαλγία και πυρετό. Ο ασθενής ανακαλύπτει εντός ολίγων ωρών τη διόγκωση των επιχωρίων (του δήγματος) λεμφαδένων από τον πόνο. Πολύ γρήγορα το υπερκείμενο δέρμα γί­νεται οιδαλέο και ερυθρό, ενώ το δέρμα της παρακειμένης περιοχής εξοιδαίνε­ται χωρίς σημεία φλεγμονής. Παραλλήλως λόγω του πόνου είναι αδύνατη η κίνη­ση των παρακειμένων αρθρώσεων. Συχνότερα προσβάλλονται οι λεμφαδένες της βουβωνικής περιοχής, της μασχάλης και του τραχήλου. Παραλλήλως εμφανίζεται συμπτωματολογία από το ΚΝΣ, δηλαδή σύγχυση και λήθαργος. Ο πυρετός είναι υψηλός 39-400C, η ΑΠ χαμηλή και ο σφυγμός ταχύς. Συνυπάρχει επώδυνος σπληνομεγαλία και ηπατομεγαλία. Σε αρκετές περιπτώσεις υ­πάρχουν δερματι­κές εκδηλώσεις του ­τ ύπου των βλατίδων ή των εσχα­ρών και των ελ­κών. Ακόμη μπορεί να εμφανισθεί πορφυρικό εξάνθημα που

καταλήγει σε γαγγραινώδη νέ­κρωση και είναι αποτέλεσμα αγγειίτιδας. Η δερματική αυτή νέκρωση έδωσε το όνομα «μαύρος θάνατος» στη νόσο κατά το μεσαίωνα. Η βουβωνική πανώλης μπορεί να οδηγήσει σε σηψαιμική μορφή που χαρακτηρίζεται από ακόμη βαρύτερη κλι­νική εικόνα. Η πνευμονική μορφή μπορεί να είναι αποτέλεσμα αιματογενούς διασποράς από βουβωνική πανώλη ή εισπνοής μολυσμένου υλικού (σταγονίδια) από πάσχο­ν τα. Εκδηλώνεται με πυρετό, λεμφαδενοπάθεια, βήχα, πλευροδυνία και αιμο­πτύσεις ή πυώ­ δη απόχρεμψη πλούσια σε βακτήρια. Ακτινολογικώς χαρακτηρίζε­ται από διάσπαρτες βρογχοπνευμονικές εστίες, πύκνωση ή ακόμη και σπηλαιο­ποίηση. Η μορφή αυτή χαρακτηρίζεται από υψηλή θνητότητα. Στην εποχή προ των αντιβιοτικών ο θάνα­τος ήταν βέβαιος. Το ίδιο συμβαίνει και σή­μερα εάν η αντιμικροβιακή αγωγή καθυστερήσει περισσότερο από 24 ώρες. Η μηνιγγίτιδα είναι αποτέλεσμα αιματογενούς διασποράς και η κλινική της εικόνα προσομοιάζει με την εικόνα της βα­ κτηριακής μηνιγγίτιδας. Διάγνωση Η διάγνωση υποβοηθείται από την έντονη λευκοκυττάρωση με στροφή προς τα αριστερά, τη θρομβοπενία και την εικόνα διαχύτου ενδαγγειακής πή­ξεως και τίθεται από την απομόνωση της Υ. pestis σε καλλιέργεια είτε από το υλικό παρακεντήσεως των λεμφαδένων, είτε αίματος. Μεγάλης όμως σημασίας για την ταχεία διάγνωση είναι η άμεση κατά Gram χρώση υλικού παρακεντήσεως λεμφαδέ­νων όπου η Υ. pestis εμφανίζεται ως μικρά διπολικά κοκκοβακτηρίδια χωρίς σπόρους, ή με τη χρώση Wayson όπου χρωματίζεται εντόνως στους δύο πόλους θυμίζοντας παραμάνα. Η χρώση Giemsa χρησιμεύει για την αναγνώριση

Υερσινιώσεις

του μικροοργανισμού στο περιφερικό αίμα κατά τη φάση της μικροβιαι­μίας. Θεραπεία Έχουν δοκιμασθεί με απόλυτη επιτυ­χία η στρεπτομυκίνη σε δόση 30 mg/kg/24ωρο διαιρεμένη σε δύο δόσεις, όπως και η γενταμικίνη σε δόση 80 mg/8ωρο, η δοξυκυκλίνη σε δόση 100 mg x 2 και η χλωραμφενικόλη σε δόση 60 mg/kg/24ωρο διαιρεμένη σε 4 δόσεις. Η χρήση της χλωραμφενικόλης υπερέχει σε περιπτώσεις μηνιγγίτιδας λόγω της πλεονεκτικής φαρμακοκινητικής. Δεν έχει αποδειχθεί ότι υπερτερεί η χορήγηση άλ­λων αντιμικροβιακών φαρμάκων όπως η αμπικιλλίνη και η κοτριμοξαζόλη ή οι κινολόνες, όπως δεν έχουν αποδειχθεί περισσότερο αποτελεσματικοί και οι συνδυα­σμοί αντιβιοτικών. Η διάρκεια της θεραπείας δεν πρέπει να είναι μικρότερη των 10 ημερών. Η σωστή φαρμακευτική αγωγή περιόρισε τη θνητότητα από το 50% σε 5%. Πρόληψη Η πρόληψη αφορά την εξολόθρευση των πηγών της νόσου (μολυσμένων τρω­ κτικών), την εντομοκτονία των ψύλλων καθώς και τον εμβολιασμό εκείνων που έρχονται σε επαφή με τρωκτικά του δάσους, αν και η αποτελεσματικότητα των εν χρήσει εμβολίων είναι μικρή. Μετά από αποδεδειγμένη έκθεση (ιδιαιτέρως σε περί­ πτωση ηθελημένης εκθέσεως - τρομοκρατικού κτυπήματος) συνιστάται η χορήγηση τετρακυκλίνης ή σιπροφλοξασίνης ΡΟ επί 7 ημέρες στην κοινή δοσολογία. Ιδιαίτερα μέτρα υγιεινής χρειά­ζονται για το προσω­ πικό των εργαστηρίων που ασχολούνται με Υ. pestis. Η απο­μόνωση ασθενών με πα­νώλη είναι απαραίτητη ­μό­νο το πρώτο 48ωρο της θερα­πευτικής α­γωγής.

1065

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ YERSIΝιΑ ENTEROCOLιΤιCA ΚΑΙ YERSιΝιΑ PSEUDOTUBERCULOSιS Παθογένεια - Επιδημιολογία Η σημασία των λοιμώξεων από Yersinia enterocolitica και Yersinia pseu­dotubercu­ losis άρχισε να αναγνωρίζεται μόλις την τελευταία 20ετία. Σπανιότα­τα μπορεί να λάβουν χαρακτήρα μικροεπιδημίας. Οι πε­ ρισσότερες αναφορές για την Υ. enteroco­ litica προέρχονται από την Ευρώπη και ιδιαιτέ­ρως από τις Σκανδιναυϊκές χώρες. Υπάρχουν 50 ορότυποι Υ. enterocolitica, αλλά πιο συχνά αίτια λοιμώξεων είναι οι ορότυποι 03, 08 και 09. Για την Υ. pseu­ dotuberculosis αναφέρονται 6 ορότυποι (Ι-VI). Η λοιμογόνος δύναμη εξαρτά­ται από την παρουσία των αντιγόνων V και W. Η Υ. enterocolitica δεν έχει την ικανότητα να παράγει σιδηροφόρα, πρω­τεΐνες αναγκαίες για την πρόσληψη σιδήρου, γιαυτό αναπτύσσεται καλύτερα όταν συνυπάρχουν μικρόβια που παράγουν σιδηροφόρα (Escherchia coli). Με­ρικά στελέχη παράγουν θερμοανθεκτική εντεροτοξίνη που προσομοιάζει με την εντεροτοξίνη που παράγει η Ε. cοli, αλλά και τα δύο εί­δη παράγουν ενδοτοξίνη που έχει παρόμοιες ιδιότητες με την ενδοτοξίνη των λοιπών Gram-αρνητικών βα­κτηρίωv. Η Υ. enterocolitica έχει κοσμοπολιτική δια­σπορά, περισσότερες όμως λοι­μώξεις απαντούν στη Β. Ευρώπη και τον Καναδά. Φυσική δεξαμενή της Υ. enterocolitica είναι τα τρωκτικά, τα κουνέλια, ο χοίρος, το πρόβατο, το άλογο, ο σκύλος και η γάτα. Στην ΒΔ Ευρώπη η μετάδοση της νόσου στον άνθρωπο έχει συσχετισθεί με τη βρώση όχι καλώς ψημένου χοιρινού κρέα­τος (ιδιαιτέρως αμυγδαλών και γλώσσας). Από το χοιρινό κρέας μπορούν να επιμο­λυνθούν και άλλα τρόφιμα και να καταστούν πηγή της νόσου. Στην Αμερική ανα­φέ­ρεται επιδημία

1066

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

από πόση γάλακτος που επιμολύνθηκε μετά την παστερίωσή του. Αντιθέτως δεν υπάρχουν ενδείξεις μεταδόσεως από το νερό. Η νόσος προσβάλ­λει και τα δύο φύλα και έχει μεγαλύτερη επίπτωση στην παιδική ηλικία. Οι λοι­μώξεις από Υ. pseudotuberculosis είναι πολύ πιο σπάνιες. Στα φυσικά της υποδόχα περιλαμβάνονται όχι μόνο τα αναφερθέντα αλλά και άλλα ζώα, όπως τα οικόσιτα πτηνά (γαλόπουλα, πάπιες, χήνες, περιστέρια, φασιανοί, καναρίνια). Συνήθως αφορά νεαρά άτομα και υπάρχει μεγαλύτερη επίπτωση στους άρρενες. Κλινική εικόνα Μετά από περίοδο επωάσεως 4-7 ημερών η λοίμωξη από Υ. enterocolitica εκδηλώνεται ως κοιλιακός πόνος, πυρετός και διάρροια με βλεννο­πυοαιματηρά κόπρανα. Η συμπτωματολογία διαρκεί 1-2 εβδομάδες. Όταν συνυπάρχει μεσεντέρια λεμφαδενίτιδα η κλινική εικόνα ομοιάζει με εκείνη της οξείας σκω­ληκοειδίτιδας. Στο 10-30% των περιπτώσεων εκδη­λώνεται εντός ολίγων ημερών έως και ενός μηνός μετά την έναρξη της νόσου αντιδρα­στική αρθρίτιδα, που διαρκεί από 1 μήνα έως 1 έτος και εμφανίζεται συχνότερα σε ασθενείς με HLA Β27. Συχνή είναι και η εμφάνιση οζώδους ερυθήματος (30%) σε σκανδιναυϊκές σειρές. Σπανιότερη είναι η εμφάνιση σήψεως η οποία συνήθως εμφανίζεται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, αναιμία, αιμοχρωμάτωση και κακοήθειες. Μία άλλη κατηγο­ρία ασθενών που εμφανίζουν προδιάθεση για σήψη είναι οι πάσχοντες από μεσογειακή αναιμία. Η αυξημένη ευπάθεια της θαλασσαιμικών αποδίδεται στο υψηλό φορτίο σιδήρου ή στη θεραπεία με δεσφεριοξαμίνη. Η δεσφεριοξαμίνη αφ’ ενός δρα ως σιδηροφόρο με αποτέλεσμα την ευκολότερη ανά­πτυξη της Υ. enterocolitica και αφ’ ετέρου αναστέλλει τη λειτουργία των πολυμορφο­πύρη­νων. Στη χώρα μας παρά την υψηλή συχνότητα

της θαλασσαιμίας μόνο 6 περι­π τώσεις έχουν περιγραφεί από της πρώτης απομονώσεως του μικρο­οργανισμού το 1974. Εντούτοις δεν αποκλείεται οι πε­ριπτώσεις να είναι πολύ περισσότερες και να μην έχουν διαγνωστεί ή δηλωθεί. Όλες αφορούσαν παιδιά ή εφήβους πάσχο­ντες από με­σογειακή αναιμία, οι πλείστοι των οποίων εθεραπεύοντο με δεσφεριοξα­μίνη. H κλινική εικόνα της σήψεως είναι βα­ριά και μπορεί να συνοδεύεται από τη δημιουργία ηπατικών ή σπληνικών αποστη­μάτων, μηνιγγίτιδας, πνευμονίας και ση­πτικού shock. Η κλινική εικόνα της λοιμώξεως από Υ. pseudotuberculosis ομοιάζει με την εικόνα της λοιμώξεως από Υ. enterocolitica. Προέχουν συνήθως τα συμ­πτώματα της μεσεντερίου λεμφαδενίτιδας ενώ η σήψη είναι σπανιοτάτη (μόνο 30 περιπτώσεις έχουν αναφερθεί διεθνώς). Έχει αναφερθεί ακόμη οζώ­δες ερύθημα και πολυαρθρίτιδα. Διάγνωση Τίθεται από τις θετικές καλλιέργειες κοπράνων ή τις θετικές αιμοκαλλιέρ­γειες. Όταν η καλλιέργεια κοπράνων γίνεται σε μη εκλεκτικά υλικά υπάρχει πιθανότητα η Υer­sinia να μη διαγνωσθεί λόγω υπερανα­ πτύ­­ξεως της χλωρί­δος του εντέρου που καλύπτει την ανάπτυξή της και γιαυτό όταν υπάρχει έν­τονη υποψία η καλλιέργεια πρέ­ πει να γίνεται σε ειδικά εκλεκτικά υλικά (CIN άγαρ). Υπάρ­χουν και ορολογικές μέθοδοι διαγνώσεως αλλά μπορεί να παρατηρηθεί διασταυ­ρ ούμενη αντίδραση με άλ­λους μικροοργανισμούς όπως Bru­c ella spp, Vibrio spp και Ε. coli. Ιδιαιτέρως η Υ. pseu­ dotuberculosis εμφανίζει διασταυρούμενη αντίδραση και με στελέχη σαλμονελλών των ομάδων Β και D. Θεραπεία Έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορα αντιβιο-

Υερσινιώσεις

τικά όπως οι αμινογλυκοσίδες, η χλωραμφενικόλη, οι τετρακυκλίνες, η κοτριμοξαζόλη και οι κεφαλοσπορίνες τρίτης ­γενεάς. Καλή ανταπόκριση αναφέρεται ακόμη και στις νεώτερες κινο­λόνες. Η χρήση αμπικιλλίνης και πρώτης γενεάς κεφαλοσπορινών δεν είναι ενδεδειγμένη λόγω της υψηλής αντοχής. Βιβλιογραφια Butler Τ. Plague and other Yersinia infections. New York, Plenum, 1983. Γαλανάκης Ν, Περδικάρης Γ, Δάβουλος Γ, και συν. Σηψαιμία από Yersinia ente­rocolitica σε δύο ασθενείς με ομόζυγη β-μεσογειακή αναι­μία. Ιατρική 1989, 56:173-7. Inglesby TV, Dennis DT, Henderson DA, et al. Plague as a biological weapon: Medical and Public-Health Management. JAMA 2000; 283: 2281-90. Josko D.Yersinia pestis: still a plague in the 21st

1067

century. Clin Lab Sci 2004; 17:25-9. Kattamis Ch, Syriopoulou V, Hadjiminas J, et aΙ. Effectiveness of intrave­nous augmentin in the treatment of thalassaemic patients with Yersi­nia enterocolitica infection. J Antίmicrob Che­mother 1984; 14:303-5. Neubauer HK, Sprague LD. Epidemiology and diagnostics of Yersinia infections.Adv Exp Med Biol 2003; 529:431-8. Perry RD, Fetherson JD. Yersinia pestis Etiologic agent of plague. Clin Microbiol Rev 1997; 10:35-66. Rollins SE, Rollins SM, Ryan ET. Yersinia pes­ tis and the plague. Am J Clin Pathol 2003; 119(S):78-85. Tauxe RV. Salad and pseudoappendicitis: Yersi­ nia pseudotuberculosis as a foodborne pathogen. J Infect Dis 2004; 189:761-3. Weber DJ, Rutala WA. Risks and prevention of nosocomial transmission of rare zoonotic diseases. Clin Infect Dis 2001; 32:446-56.

52 Επιδημιολογία - Παθογένεια Η τουλαραιμία είναι κατεξοχήν ζωονόσος, η οποία εμφανίζεται κυρίως στη Β. Αμερική, Β. Ευρώπη, Μέση Ανατολή, Ρωσία και Ιαπωνία. Η νόσος έχει διαφορετικές ονομασίες ανά τον κόσμο όπως «πυρετός από τη μύγα των ελαφιών», «πυρετός των κουνελιών» και νόσος Ohara. Στην Ελλάδα παρά την πρόσφατη επιδημία στην περιοχή του Κοσόβου δεν έχουν ανακοινωθεί περιπτώσεις τουλαραιμίας. Στις ΗΠΑ τα αναφερόμενα κρούσματα μειώθηκαν από αρκετές χιλιάδες το χρόνο κατά τη δεκαετία του ’50, σε λιγότερα από 200/χρόνο στη δεκαετία του 1990. Ο αιτιολογικός παράγοντας είναι ο Gramαρνητικός κοκκοβάκιλλος Francisella tula­ rensis, ο οποίος μπορεί να επιβιώσει για εβδομάδες σε χαμηλές θερμοκρασίες στο νερό, στο έδαφος, σε πτώματα ζώων και για χρόνια σε κατεψυγμένο κρέας, παρόλο ότι δεν παράγει σπόρους ή τοξίνες. Υπάρχουν δύο γνωστοί ορότυποι: οι F. tula­rensis (τύπος Α) και F. tularensis palear­ctica (τύπος Β). Στη Β. Αμερική τα κρούσματα είναι συνήθως σποραδικά και μεμονωμένα, ενώ στις χώρες της Ευρώπης και της Ασίας έχουν αναφερθεί κατά καιρούς επιδημίες με εκατοντάδες κρούσματα. Ο τύπος Α περισσότερο παθογόνος προκαλεί νόσο με βαρύτερη πρόγνωση σε σύγκριση με τον τύπο Β. Η μεγαλύτερη καταγεγραμμένη επιδημία τουλαραιμίας οφειλόμενη σε εισπνοή μολυσμένου αερολύματος, εμφανίστηκε κατά τα έτη 1966-1967 σε γεωργική περιοχή της

ΤΟΥΛΑΡΑΙΜΙΑ Ελένη Γιαμαρέλλου

Σουηδίας όπου περισσότερα από 600 άτομα μολύνθηκαν από F. tularensis palearctica κατά τη διάρκεια της εργασίας τους και οι οποίοι παρότι εισέπνευσαν μολυσμένο αερόλυμα, δεν ανά­πτυξαν την πνευμονική μορφή της ­νόσου. Η F. tularensis συνήθως μολύνει τρωκτικά (π.χ. λαγούς, κουνέλια, σκίουρους), κάστορες, ελάφια, κατοικίδια ζώα (πρόβατα, γάτες, σκύλους) ακόμα και έντομα. Η μετάδοση στον άνθρωπο γίνεται με δήγμα αρθροπόδων εντόμων, με επαφή με το μολυσμένο ζώο ή προϊόντα του, μέσω αερολύματος ή μέσω μολυσμένου νερού. Τα τσιμπούρια, κουνούπια και οι μύγες μπορεί να μεταφέρουν το μικροοργανισμό στο σίελο ή στα περιττώματά τους και να τον ενοφθαλμίσουν άμεσα ή έμμεσα στον άνθρωπο μέσω του τραύματος του δήγματος στο δέρμα. Μετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο δεν έχει αναφερθεί. Τα έντομα είναι μολυσματικά επί 14 ημέρες και οι κρότωνες σε όλη τη διάρκεια της ζωής τους (περίπου 2 χρόνια). Ο κίνδυνος από τη χρήση του μικροβίου ως βιολογικού όπλου προκύπτει από την υψηλή παθογονικότητά του και τη δυ­ νατότητα παραγωγής αερολύματος. Παρόλο ότι η F. tularensis μπορεί να επιζήσει επί μακρόν σε ψυχρό και υγρό περιβάλλον, ωστόσο δεν είναι γνωστή η δυνατότητα επιβιώσεως του μικροβίου στην περίπτωση ηθελημένης απελευθερώσεως. Κλινική εικόνα Ο χρόνος επωάσεως είναι 3-5 ημέρες 1069

1070

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

(κυμαίνεται από 1-21 ημέρες). Έχουν περιγραφεί 7 κλασσικές μορφές: ελκοαδενική, αδενική, οφθαλμοαδενική, στοματοφαρυγγική, τυφοειδική, πνευμονική και ση­πτική. Απαιτείται υψηλός βαθμός κλινικής υποψίας για τη διάγνωση διότι ο μικροοργανισμός δεν αναπτύσσεται στα κοινά καλλιεργητικά υλικά. Όλοι οι ασθενείς εμφανίζουν πρόδρομα συμπτώματα όπως πυρετό με ρίγη, κεφαλαλγία και κακουχία, για να ακολουθήσουν πιο ειδικά συμπτώματα αναλόγως με την κλινική μορφή, που περιγράφονται κατωτέρω. Ελκοαδενική. Είναι η πιο κοινή μορφή (75% έως 85%) της νόσου. Προκαλείται μετά από επαφή με μολυσμένα πτώματα ζώων ή μετά από δήγμα από μολυσμένο ζώο. Αρχικώς σχηματίζεται επώδυνη φυσαλίδα στο σημείο επαφής, με συνοδό κνησμό, η οποία εξελίσσεται σε φλύκταινα που γρήγορα υφίσταται ρήξη και σχηματίζεται ανώδυνο, ερυθηματώδες έλκος, με υπεγερμένα χείλη. Συνήθως παρατηρείται διόγκωση ενός ή περισσότερων ­επιχωρίων λεμφαδένων. Η μορφή αυτή είναι αν­θεκτική στη θεραπεία με αντιβιοτικά. Αδενική. Η μορφή αυτή αποτελεί το 3-20% της νόσου και παρουσιάζεται με επώδυνη περιφερική λεμφαδενοπάθεια και πυρετό αλλά χωρίς δερματική βλάβη. Πνευμονική. Αφορά το 7-12% των περιστατικών τουλαραιμίας και προκαλείται άμεσα μετά από εισπνοή μολυσμένου αερολύματος ή δευτεροπαθώς με αιματογενή μετάδοση από την πρωτοπαθή εστία. Η πνευμονική μορφή της τουλαραιμίας απο­ τελεί εργατικό νόσημα για συγκεκριμένα επαγγέλματα όπως οι γεωργοί, οι κουρείς προβάτων και οι εργαζόμενοι σε μικροβιολογικά εργαστήρια. Οι ασθενείς παρουσιάζουν πυρετό, ρίγος, μη παραγωγικό βήχα, μυαλγίες, αρθραλγίες, φαρυγγίτιδα και εξιδρωματική πλευρίτιδα ενώ πιθανόν να υπάρχουν και σημεία πνευμονίας. Η ακτι­

νογραφία θώρακος μπορεί να δείχνει εικόνα περιβρογχικής διηθήσεως εξελισσο­μένης σε βρογχοπνευμονία, συλλογή πλευριτικού υγρού και λεμφαδενική διήθηση. Οφθαλμοαδενική. Η μορφή αυτή αποτελεί μόνο το 0-5% της νόσου και προκαλείται από τον ενοφθαλμισμό των μικροοργανισμών στον επιπεφυκότα με τη μορφή αερολύματος ή μέσω των δακτύλων του ασθενούς. Οι ασθενείς παραπονούνται για σημαντικού βαθμού δακρύρροια, φωτοφοβία και οίδημα βλεφάρων. Στοματοφαρυγγική. Αποτελεί περίπου το 25% της νόσου και ο συνήθης τρόπος μολύνσεως είναι μέσω της τροφής ή του νερού. Οι ασθενείς εμφανίζουν έντονη κυ­νάγχη και έντονη εξιδρωματική φαρυγγοαμυγδαλίτιδα με συνοδό τραχηλική λεμφαδενοπάθεια. Η μορφή αυτή είναι πιθανό να εμφανιστεί μετά από τρομοκρατική ενέργεια. Τυφοειδική. Εμφανίζεται τόσο μετά από κατάποση όσο και μετά από εισπνοή της F. tularensis και παρουσιάζεται στο 5-30% των περιπτώσεων υπενθυμίζοντας κλινικά τον τυφοειδή πυρετό, αλλά με συμμετοχή των πνευμόνων στο 45% των περιπτώσεων. Σηπτική. Όλες οι μορφές τουλαραιμίας μπορεί να οδηγήσουν σε σήψη με κλινική εικόνα παρόμοια με εκείνη που προκαλλούν τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια. Η θνητότητα κυμαίνεται από 5%-15% για τον τύπο Α της τουλαραιμίας και ειδικότερα 4% για τον ελκοαδενικό τύπο και 30%-50% για την τυφοειδική, τη σηπτική και την πνευμονική τουλαραιμία. Με την κατάλληλη όμως αντιμικροβιακή θεραπεία η θνητότητα έχει μειωθεί στο 1%. Συχνά παρατηρείται, λόγω ταχείας διασποράς σε άλλα όργανα, ηπατίτιδα, περιτονίτιδα, μηνιγγίτιδα, περικαρδίτιδα και οζώδες ερύθημα όπως και διαπύηση των προσβεβλημένων λεμφαδένων σε όλες τις μορφές της νόσου, αλλά και υποτροπές κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Τουλαραιμία

Διάγνωση Η F. tularensis μπορεί να απομονωθεί από δείγματα βρογχικών εκκρίσεων, φαρυγγικού εκπλύματος, γαστρικού υγρού, εξιδρώματος δερματικής βλάβης, βιοψίας λεμφαδένα και αίματος. Έχουν χρησιμοποιηθεί PCR και ELISA για την ταυτοποίη­ση του μικροοργανισμού. Η ταυτοποίηση της F. tularensis μπορεί να γίνει επίσης με άμεση εξέταση των εκκρίσεων, του εξιδρώματος ή υλικού βιοψίας, χρησιμοποιώ­ντας άμεσο ανοσοφθορισμό ή ανοσοϊστοχημικές χρώσεις. Ο ορολογικός έλεγχος είναι χρήσιμος μόνο αναδρομικά, αλλά επι­βεβαιώνει τη διάγνωση. Θεραπεία - Προφύλαξη Το φάρμακο εκλογής για όλες τις κλινικές μορφές τουλαραιμίας, εκτός της μηνιγγίτιδας, είναι η στρεπτομυκίνη. Οι άλλες αμινογλυκοσίδες αποτελούν εναλλα­κτικά φάρμακα πρώτης επιλογής και χορηγούνται τουλάχιστον επί 10 μέρες. Οι φθοριοκινολόνες αποτελούν αποτελεσματικά εναλλακτικά φάρμακα ενώ η τετρακυκλίνη, η δοξυκυκλίνη και η χλωραμφαινικόλη δρουν βακτη­ ριοστατικά με αποτέλε­σμα να σχετίζονται με αυξημένη συχνό­τη­τα υποτροπών γιαυτό θα πρέπει να χορηγούνται το λιγότερο επί 14 έως 21 μ ­ έρες.

1071

Υπάρχει εμβόλιο με ζωντανό εξασθενημένο μικροοργανισμό (LVS) που διατίθεται ως ερευνητικό του στρατού των ΗΠΑ αλλά προς το παρόν συνιστάται μόνο για το προσωπικό βιολογικών εργαστηρίων, που ασχολείται με την F. tularensis. Η σιπροφλοξασίνη, η δοξυκυκλίνη και οι τετρακυκλίνες μπορούν να χορηγηθούν για χημειοπροφύλαξη μετά από έκθεση και επί 14 ημέρες. Βιβλιογραφiα Enderlin G, Morales L, Jacobs RF, et aΙ. Streptomycin and alternative agents for the treatment of tularemia: Review of the literature. Clin Infect Dis 1994; 19:42-7. Franz DR, Jarhling ΡΒ, Frienlander ΑΜ, et aΙ. Clinical recognition and management of patients exposed to biological warfare agents. JAMA 1997; 278:339-411. Fredricks DN, Remington JS. Tularemia presenting as community ­acquired pneumonia: Implications in the era of managed care. Arch Intern Med 1996; 156:2137-40. Jacobs RF, Condrey ΥΜ, Yamauchi Τ. Tularemia in adults and children: Α changing presentation. Pediatrics 1985; 76:818-22. Petterson Τ, Nyberg Ρ, Nordstram D, et aΙ. Simi­ lar pleural fluid findings in pleuropulmonary tularemia and tuberculosis pleurisy. Chest 1996; 109:572-5. Teutsch SM, Martone WJ, Brink EW, et aΙ. Pneumonic tularemia οη Martha’s Vineyard. Ν Engl J Med 1979; 301:826-8.

53 Το γένος Bartonella σήμερα περιλαμβάνει δέκα είδη, από τα οποία τα σημαντικότερα παθογόνα είναι, εκτός του μόνου μέχρι τις αρχές της περασμένης δεκαε­τίας περιλαμβανομένου είδους, της Barto­n ella moniliformis, αιτίου της νόσου του Carrion, τα είδη Β. quintana, αίτιο του πυ­ρετού των χαρακωμάτων και Β. henselae, αίτιο της νόσου εξ ονύχων γαλής. Τα δύο τελευταία αν και συχνότερα η Β. henselae, αποτελούν επιπλέον και το αίτιο της βακιλλώδους αγγειωματώσεως (bacillary an­gio­matosis). Κοινό χαρακτηριστικό των ειδών του γένους Bartonella είναι η ικανότητα προσβολής του ενδοθηλίου των μι­κρών αγγείων με συνέπεια, αντί λύσεως, αγγειογένεση και δημιουργία ογκομόρφων αγγειακών λοβιδίων. ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ CARRION Η νόσος, που περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1907 από τον Barton, απαντά στην περιοχή των Άνδεων του Περού, του Ισημερινού και της Βολιβίας. Ο άνθρωπος αποτελεί το μόνο μέχρι σήμερα βέβαιο υποδόχο και η μετάδοση γίνεται με σκνίπες του γένους lutsomyia. Η ­νόσος χαρακτηρίζεται από δύο κλινικές οντότητες, τον πυρετό Oroya και τον Περουβιανό ακροχορδώνα. Παρόλο ότι οι δύο ­αυτές οντότητες χαρακτηρίζονται ως διαδοχικές φάσεις της ίδιας νόσου, μόνο στο 50% των ασθενών με Περουβιανό ακροχορδώνα τεκμηριώνεται ότι προηγήθηκε πυρετός Oroya. Κατά μια άλλη υπόθεση ο πυρετός Oroya είναι προσβολή

ΒΑΡΤΟΝΕΛΛΩΣΕΙΣ Διονύσιος Βουτσινάς

μη ανόσων και η Περουβιανή ακροχορδώνα ημια­νό­σων ατόμων. Η κύρια διαταραχή στον πυρετό Oroya είναι ο παρασιτισμός των ερυθροκυττάρων (αιματική φάση). Εκδηλώνεται είτε βαθμιαίως είτε οξέως με πυρετό και γενικά φαινόμενα καθώς και προϊόντως επιδεινουμένη αιμολυτική αναιμία. Σαλμονέλλωση αλλά και άλλες λοιμώξεις συχνά επιπλέκουν τη νόσο, κυρίως κατά την ανάρρωση. Χωρίς θεραπεία η νόσος έχει θνητότητα >90%. Ο θάνατος παρατηρείται συ­νήθως εντός του πρώτου δεκαημέρου και είναι συνέπεια μαζικής αιμολύσεως δεδομένου ότι καταλήγει σε προσβολή όλων των ερυθροκυττάρων. Με έγκαιρη έναρξη θεραπείας η θνητότητα μειώνεται σε <5%. Ο Περουβιανός ακροχορδώνας χαρακτη­ ρίζεται από ογκόμορφη υπερπλασία των μικρών αγγείων. Στις περισσότερες περι­ πτώσεις προηγείται τουλάχιστο κατά ένα μήνα πρόδρομη υποξεία νόσος που μπορεί να εκδηλωθεί σαν φλεβίτιδα, παρωτίτιδα, μηνιγγοεγκεφαλίτιδα ή ερύθημα, συχνά συνοδευομένη από έντονες μυαλγίες και αρθραλγίες. Οι βλάβες συνίστανται σε στρογγυλά οζίδια, ευκίνητα, ελαφρώς επώδυνα που μοιάζουν με πυογόνο κοκκίωμα και εντοπίζονται στις εκτατικές ε­πιφάνειες των άκρων ή το πρόσωπο, αλλά μπορεί και να γενικευθούν. Διακρίνονται σε κεχροειδείς, που είναι και οι πολυπληθέστερες, οζώδεις κυρίως πάνω από αρθρώσεις και ογκόμορφες που μπο­ρεί να εξελκωθούν. Σε ένα άρρωστο μπο­ρεί να συνυπάρχουν 1073

1074

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

και οι τρεις τύποι. Η νόσος αυτοϊάται μετά πάροδο ­μερικών μηνών. Για τη θεραπεία του πυρετού Oroya προτιμάται η χλωραμφενικόλη, και λόγω κόστους αλλά και για ταυτόχρονη θεραπεία τυχόν επιπλέκουσας σαλμονελλώ­σεως. Δεν είναι βέβαιο ότι η θεραπεία προστατεύει από μελλοντική εμφάνιση Περουβιανού ακροχορδώνα. Σημειωτέον ότι ο τελευταίος δεν φαίνεται να απαντά στα αντιβιοτικά. ΠΥΡΕΤΟΣ ΧΑΡΑΚΩΜΑΤΩΝ Η νόσος αναγνωρίσθηκε κατά τον Α΄ Πα­γ­ κόσμιο Πόλεμο, όπου προκάλεσε >1.000.000 κρούσματα και στους δύο αντιπάλους και στα δύο μέτωπα. Κατά το Β΄ Παγκόσμιο Πό­λεμο επανεμφανίσθηκε, κυρίως στο Γερμανικό στρατόπεδο, αλλά έλαβε μικρότερη έκταση. Κατά το Μεσοπόλεμο πολλές χώρες ανέφεραν κρούσματα. Το αίτιό της αναγνωρίσθηκε το 1917 σαν ρικετσιόμορφος οργανισμός και ονομάσθηκε Rickettsia quintana. To 1961 έγινε κατορθωτό να καλ­λιεργηθεί σε τεχνητά θρεπτικά υλικά και γιαυτό διαφοροποιή­θηκε από τις ρικέτσιες και μετονομάσθηκε σε Rochalimea quintana. Την τελευταία δεκαετία αναγνωρίσθηκε σαν αίτιο βακτηριαιμίας και ενδοκαρδίτιδας σε αστέγους και σαν αίτιο της βακιλλώδους αγγειωματώσεως, ενώ, με βάση την ανάλυση του γονιδιώματός της, υπήχθη στις βαρτονέλλες και μετονομάσθηκε σε Bartonella quin­tana. Επιδημιολογία Το μόνο γνωστό υποδόχο είναι ο άνθρωπος και διαβιβαστής η φθείρα του σώ­ματος. Η φθείρα της κεφαλής έχει αποδειχθεί πειραματικά ότι μπορεί και αυτή να μεταδώσει τη νόσο, αλλά η φθείρα πιστεύεται ότι δεν νοσεί. Η νόσος έχει παγκόσμιο κατανομή και τα επιδημιολογικά της χαρακτηριστικά μοιά­ζουν με αυτά του επιδημικού τύφου.

­ έχρι πρότινος εθεωρείτο ασθένεια του Μ παρελθόντος. Τελευταίως όμως με την περιγρα­φή περιπτώσεων βακτηριαιμίας στο Seattle και ενδοκαρδίτιδας στη Μασσαλία σε αστέ­γους, το ενδιαφέρον για τη νόσο αναζωπυ­ρώθηκε. Κλινική εικόνα Ο χρόνος επωάσεως εκτιμάται σε 1525 ημέρες. Η νόσος χαρακτηρίζεται από περιοδικότητα. Φάσεις πυρετού, άλλοτε άλλης διαρκείας, αλληλοδιαδέχονται με φά­σεις απυρεξίας διαρκείας 4-8 ημερών, συνηθέστερα 5, γιαυτό και ονομάζεται και πεμπταίος πυρετός (quintan fever). Ο πυρετός συνοδεύεται από ρίγη εναλλασσόμενα με εφιδρώσεις, έντονη κεφαλαλγία κυρίως οπισθοβολβική, μυαλγίες, αρθραλγίες, οσταλγίες, κακουχία, συχνουρία, εκδηλώσεις από το γαστρεντερικό και ανησυχία. Αντικειμενικώς ανευρίσκεται μικρή διόγκωση του σπληνός. Κάθε νέα προσβολή είναι ηπιότερη από την προηγουμένη. Εργαστηριακώς τα σταθερότερο εύρημα είναι λευκοκυττάρωση με πολυμορφοπυρηνικό τύπο και αναιμία στις παρατεινόμενες περιπτώσεις. Δεν αναφέρονται θάνατοι. Η νόσος, χωρίς θεραπεία, υποχωρεί εντός 4-6 εβδομάδων, όμως ο ασθενής αργεί να αναρρώσει. Σε μερικούς αρρώστους η νόσος καθίσταται χρονία. Οι ασθενείς αυτοί παραπονούνται για κακουχία, εύκολη κόπωση, ευερεθιστότητα, κατάθλιψη, άλγη στα κάτω άκρα, τα οποία είναι πιο έντονα όταν ο καιρός είναι υγρός, αγγειοκινητικές διαταραχές, κ.λπ. Πυρετός δεν υπάρχει, όμως μπορεί να επισυμβούν εμπύρετες υποτροπές αρκετούς μήνες μετά το τέλος της οξείας προσβολής. Τα τελευταία χρόνια έχουν περιγραφεί περιπτώσεις βακτηριαιμίας και ενδοκαρδίτιδας σε αστέγους HIV αρνητικούς ασθενείς. Η πιο πλήρης μελέτη των βακτηριαι­μικών ασθενών είναι αυτή του Seattle με 10 ασθε-

Βαρτονελλώσεις

νείς, στους οποίους η νόσος εκ­δηλώθηκε μόνο με πυρετό και απώλεια βάρους, ενώ ο σπλήνας ήταν ψηλαφητός μόνο σε 2. Η νόσος υποχώρησε εντός 10 ημερών με θεραπεία, ενώ σε ένα ασθε­νή που αρνήθηκε τη θεραπευτική αγωγή, διήρ­κεσε 8 εβδομάδες. Ένας ασθενής απέθανε από συνυπάρχουσα σταφυλοκκοκική σήψη. Η πρώτη περιγραφή ενδοκαρδίτιδας αφορούσε ένα HIV θετικό ομοφυλόφιλο άνδρα. Στη συνέχεια όμως περιεγράφησαν τρεις ασθενείς από τη Μασσαλία, όλοι HIV αρνητικοί, στους οποίους πρέπει να προστεθεί και ένας από τους δέκα ασθενείς του Seattle. Όλοι οι ασθενείς παρουσίασαν πυρετό και εικόνα καρδιακής ανεπαρκείας, με μεγάλες εκβλαστήσεις στο υπερηχοκαρδιογράφημα και χρειά­στηκαν αντικατάσταση βαλβίδας. Τέλος έχουν περιγραφεί δύο περιπτώσεις γυναικών HIV αρνητικών με χρονία λεμφαδενοπάθεια του μεσοθωρακίου. Διάγνωση Η B. quintana καλλιεργείται σε αιματούχο άγαρ σε ατμόσφαιρα CO2 με υψηλή υγρασία. Αναπτύσσεται βραδέως και γιαυτό απαιτείται παρατεταμένη επώαση (τουλάχιστο 45 ημέρες). Επιπλέον, λόγω του ότι παράγει ελάχιστο CO2, η θετική αιμοκαλλιέργεια δεν ανιχνεύεται με τα αυτοματοποιημένα συστήματα. Οι ιστοκαλλιέργειες σε ενδοθηλιακά κύτταρα έχουν μεγαλύτερη ευαισθησία. Για την ταυτοποίησή της σήμερα χρησιμοποιούνται κυρίως μοριακές τεχνικές. Οι ορολογικές αντιδράσεις είναι ιδιαιτέρως χρήσιμες. Η παλαιοτέρα χρησιμοποιουμένη μέθοδος της παθητικής αιμοσυγκολλήσεως αναφέρεται ότι έχει για τη διάγνωση του κλασσικού πυρετού των χαρακωμάτων ειδικότητα >99%, με τίτλους που συνήθως κυμαίνονται μεταξύ 20 και 640. Χρήσιμες είναι ακόμα η ELISA και ο έμμεσος ανοσοφθορισμός, οι οποίες έ­χουν δοκιμασθεί στις προσφάτως

1075

αναγνω­ρισμένες ως κλινικές μορφές της νόσου. Τίτλοι >1:100 θεωρούνται θετικοί. Σε ασθενείς με ενδοκαρδίτιδα παρατηρούνται ιδιαι­τέρως υψηλοί τίτλοι, αλλά στους ασθενείς με λεμφαδενοπάθεια μεσοθωρακίου, οι ορολογικές αντιδράσεις απέβησαν αρνητικές. Υπάρχουν ακόμα τεχνικές PCR, που είναι όμως υπό ανάπτυξη. Θεραπεία Αν και τα υπάρχοντα δεδομένα είναι πε­­ριορισμένα, η B. quintana έχει in vitro δειχθεί ευαίσθητη στην πενικιλλίνη, αμπικιλλίνη, τις τετρακυκλίνες, μακρολίδες, την κοτριμοξαζόλη και τις αμινογλυκοσίδες. Η ευαισθησία στις κινολόνες ποικίλλει ευ­ρέως. Όλα τα ανωτέρω με την εξαίρεση των αμινογλυκοσιδών, και κυρίως της γενταμικίνης, είναι μικροβιοστατικά. Περιορισμένα είναι επίσης και τα δεδομένα για την κλινική αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων. Γενικώς αναφέρονται πτωχή αποτελεσματικότητα των β-λακταμικών, ενώ για όλα τα λοιπά έχουν αναφερθεί υποτροπές. Το προτεινόμενο θεραπευτικό σχήμα είναι ο συνδυασμός γενταμικίνης 2 mg/kg ΙΜ δύο φορές την ημέρα για 2 εβδομάδες και δοξυκυκλίνης 200 mg μια φορά την ημέρα ΡΟ για 4 εβδομάδες. Σε ενδοκαρδίτιδα ή βακτηριαιμία, η δοξυκυκλίνη μπορεί να αντικατασταθεί από κεφτριαξόνη 2 g μια φορά την ημέρα IV, ε­πί­σης για 4 εβδομάδες. Σε εγκύους προτείνεται ερυθρομυκίνη 500 mg x 4 ΡΟ για 4 εβδομάδες και σε μικροβιαιμία ή εν­δοκαρδίτιδα επίσης ερυθρομυκίνη 500 mg x 4 αλλά IV και για 8 εβδομάδες. ΠΥΡΕΤΟΣ ΕΞ ΟΝΥΧΩΝ ΓΑΛΗΣ Πρόκειται για καλοήθη αυτοϊωμένη νόσο, που εκδηλώνεται κυρίως σαν μονήρης λεμφαδενοπάθεια. Στις αρχές της περασμένης δεκαετίας απεμονώθησαν από λεμφαδένες πασχόντων δύο μικροβιακοί

1076

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

παράγοντες, η Afipia felis και η Bartonella (αρχικά Rochalimea) henselae. Από τους δύο αυτούς παράγοντες, οι οποίοι δεν φαί­νεται να ταυτίζονται, ο δεύτερος αναγνωρίζεται πλέον επισήμως σαν το αίτιο της νόσου εφόσον ανευρίσκεται σταθερά στους προσβεβλημένους λεμφαδένες, ενώ το 90-100% των πασχόντων παρουσιάζουν ορομεταστροφή. Επιδημιολογία Η νόσος έχει παγκόσμια κατανομή. Μετά την ανακάλυψη της B. henselae ως αιτίου της νόσου, η τελευταία απομονώθηκε στις ΗΠΑ στο 81% γαλών που ανήκαν σε ασθε­ νείς και από το 38% που ανήκαν σε ­υγιείς. Το μικρόβιο ευρίσκεται στα νύχια τους και κυρίως των νεαρών. Οι γαλές δεν ­νοσούν, παρότι είναι συνήθως μικροβιαιμικές. Ενώ θεωρείται ότι η μετάδοση συμβαίνει μόνο με άμεσο ενοφθαλμισμό από τα νύχια της γαλής, οι ψύλλοι δεν αποκλείεται να έ­χουν σημασία στη μετάδοση, εφόσον στελέχη B. henselae έχουν ανευρεθεί σε ψύλλους από οροθετικές γαλές ενώ επίσης ο κίνδυνος προσβολής ατόμων που είχαν γαλές παρασιτούμενες από ψύλλους ήταν αυξημένος (29:1). Παθολογική ανατομική Οι προσβεβλημένοι λεμφαδένες παρουσιάζουν κοκκιώματα, μη ειδικά φλεγμονώδη διηθήματα καθώς και μικροαποστημάτια. Τίποτε από τα ανωτέρω δεν είναι ειδικό, όμως η συνύπαρξή τους σε λεμφαδένα είναι ενδεικτική. Κλινική εικόνα Η νόσος αρχίζει με την εμφάνιση στο σημείο του ενοφθαλμισμού μικρής κηλίδας, 4-6 ημέρες μετά τον τραυματισμό, η οποία εξελίσσεται σε βλατίδα και φλυκταινίδιο. Η βλάβη αυτή απαντά στο 50-76% των περι-

πτώσεων και απαιτείται ιδιαίτερη επιμέλεια για την ανεύρεσή της, δεδομένου ότι συχνά εντοπίζεται σε μέρη που σπανίως εξετάζονται, όπως στις μεσοδα­κτύλιες πτυχές, τα βλέφαρα, και το τριχω­τό της κεφαλής. Επιχώρια λεμφαδενοπάθεια εμφανίζεται 7-50 ημέρες μετά την πρωτοπαθή βλάβη στο 100% των ασθενών, στο 50% περίπου των οποίων αποτελεί τη μοναδική εκδήλωση. Η λεμφαδενοπάθεια αποτελεί την κυρία αιτία προσελεύσεως των ασθενών γεγονός που δυ­σχεραίνει τη διάγνωση γιατί τότε συνήθως η πρωτοπαθής βλάβη έχει ήδη ιαθεί. Ο προσβεβλημένος λεμφαδένας είναι επώδυνος στο 80% ενώ στο 15% διαπυήσκεται. Συνήθως προσβάλλονται οι λεμφα­δένες κεφαλής, τραχήλου ή άνω άκρων. Μπορεί να συνυπάρχουν πυρετός (15-30%), κεφαλαλγία (13-14%), ή σπληνομεγαλία (11-12%) και παροδικό μη ειδικό κη­λιδοβλατιδώδες εξάνθημα. Η νόσος αυτοϊά­ται σε διάστημα συνήθως 2-4 μηνών, με ακραίο όριο 24 μήνες. Σε μερικούς ασθενείς έχει αναφερθεί δεύτερη προσβολή. Περίπου 10% έχουν άτυπη προσβολή με συχνότερη μορφή (6%) το οφθαλμοαδενικό σύνδρομο του Parinaud. Πρόκειται για κοκκίωμα στον επιπεφυκότα συνοδευό­μενο από προωτιαία λεμφαδενοπάθεια. Συ­χνά συνυπάρχει επιπεφυκίτιδα, και θεω­ρείται ότι η B. henselae ενοφθαλμίζεται στον επιπεφυκότα με τα μολυσμένα χέρια του πάσχοντος, τα οποία μολύνονται με το χάιδεμα της γαλής η οποία μολύνει το τρίχωμά της όταν «πλένεται». Προσβολή του ΚΝΣ αναφέρεται στο 1-2% με σπασμούς, κώμα, μυελίτιδα, πολυριζονευρίτιδα, παραπληγία, νευροαμφιβληστροειδίτιδα, οπτική νευρίτιδα και εγκεφαλική αρτηριίτιδα. Η προσβολή αυτή του ΚΝΣ θεω­ρείται ότι ιάται πλήρως χωρίς κατάλοιπα. Άλλες σπανιότερες εκδηλώσεις (<1% εκάστη) είναι μικροβιαιμία και σήψη, περιφερική νευροπάθεια και παράλυση Bell, οζώδες ερύθημα, αρθρίτιδα, οστεολυτικές

Βαρτονελλώσεις

βλάβες, αιματολογικές διαταραχές τύπου αιμολυτικής αναιμίας, πορφύρας και ηωσινοφιλίας, και τέλος αποστηματοποίηση. Διάγνωση Η νόσος πρέπει κυρίως να διαγνωσθεί από άλλα αίτια λεμφαδενικής διογκώσεως και κυρίως λέμφωμα. Παλαιότερα η διάγνωση απαιτούσε την παρουσία τριών από τα ακόλουθα τέσσερα κριτήρια: επαφή με γάτα και την παρουσία αμυχής ή της πρωτοπαθούς βλάβης, θετική δερματική δοκιμασία με ειδικό αντιγόνο, αρνητικό έλεγχο για άλλες αιτίες της λεμφαδενοπαθείας και συμβατά ιστολογικά ευρήματα από τον λεμφαδένα. Σήμερα γίνεται κυρίως με την ανίχνευση ειδικών αντισωμάτων. Η μέθοδος του εμμέσου ανοσοφθορισμού έχει ειδικότητα >90% και ευαισθησία 80%. Θεραπεία Παρότι η νόσος αυτοϊάται η θεραπεία φαίνεται να βραχύνει τον απαιτούμενο χρό­νο. Παρότι δεν υπάρχουν ισχυρά δεδομένα, η ερυθρομυκίνη (500 mg x 4) ΡΟ και η δοξυκυκλίνη (100 mg x 2) ΡΟ αναφέρονται ως 100% αποτελεσματικές. Επειδή βρα­­χέα σχήματα ακολουθούνται από υποτροπές, η συνιστωμένη διάρκεια ­θεραπείας είναι μέχρις ο προσβεβλημένος αδένας να γίνει <10 mm, ή επί παρουσίας πυρετού ή άλλων συστηματικών εκδηλώσεων 5-10 ημέ­ρες μετά την υποχώρησή τους ενώ σε περίπτωση μικροβιαιμίας η θεραπεία διαρκεί τουλάχιστο 6 εβδομάδες. Επί αποστηματοποιήσεως του λεμφαδένα επιβάλλεται παροχέτευση με διάνοιξη ή παρακέντηση. ΒΑΚΙΛλΩΔΗΣ ΑΓΓΕΙΩΜΑΤΩΣΗ Πρόκειται για αγγειοϋπερπλαστική νόσο που οφείλεται τόσο στη Β. henselae όσο

1077

και στη B. quintana. Η νόσος αρχικώς περιγράφηκε σε ασθενείς με HIV λοίμωξη και σε μεταμοσχευμένους, ενώ προσφάτως και σε ανοσοεπαρκείς. Η νόσος συχνότερα προσβάλλει κυρίως το δέρμα και τους βλεννογόνους. Οι βλά­βες μπορεί να είναι μονήρεις ή πολλαπλές, και να εντοπίζονται σε οποιοδήποτε στρώμα. Οι βλάβες αρχίζουν σαν μικρές βλατίδες, οι επιπολής είναι ερυθρωπές, αλλά οι εν τω βάθει είναι άχρωμες και προο­δευτικώς μεγαλώνουν και δημιουργούν οζίδια. Το υποκείμενο οστό μπορεί να προσβληθεί από τις εν τω βάθει βλάβες. Εάν οι βλάβες τραυματισθούν αιμορραγούν εντόνως. Επιχώρια λεμφαδενίτιδα είναι συνήθης. Προσβολή συμπαγών οργάνων όπως ήπατος, σπληνός, μυελού οστών και λεμφαδένων έχει περιγραφεί και σε ανοσοεπαρκείς και είναι δυνατόν να συμβεί και απουσία δερματικής προσβολής. Η διάγνωση γίνεται ιστολογικά. Η νόσος απαιτεί θεραπεία γιατί μπορεί να ­εξελιχθεί σε απειλητική για τη ζωή μορφή. Το προτεινόμενο σχήμα είναι γενταμικίνη 2 mg x 2 ΙΜ για 2 εβδομάδες με προσθήκη είτε δοξυκυκλίνης 200 mg x 1 ή ερυθρομυκίνης 500 mg x 4 ΡΟ για 4 εβδομάδες. Βιβλιογραφια Μaurin M, Raoult D. Bartonella (Rochalimea) quintana infections. Clin Microbiol Rev 1996; 9:273-92. Raoult D, Roux V. The body louse as a vector of reemerging human diseases. Clin Infect Dis 1999; 29:888-911. Regnery R, Tappero J. Unraveling mysteries associated with cat-scratch disease, bacillary angiomatosis and related syndromes. Emerg Infect Dis 1995; 1:16-21. Smith DL. Cat-scratch disease and related clinical syndromes. Am Fam Physician 1997; 55: 1783-9.

54

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΣΠΑΝΙΑ ΚΑΙ ΝΕΩΤΕΡΑ ΠΑΘΟΓΟΝΑ ΒΑΚΤΗΡΙΑ

GRAM-ΑΡΝΗΤΙΚΑ ΒΑΚΤΗΡΙΔΙΑ Την τελευταία δεκαετία έχουν περιγραφεί νεώτεροι Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί μερικοί από τους οποίους έχουν ήδη ενταχθεί σε προϋπάρχουσες ομάδες, άλλοι παραμένουν ακόμη αταξινόμητοι, ενώ συγχρόνως αξιολογήθηκαν ως παθογόνα, βακτήρια για τα οποία η σημασία τους μέ­χρι τότε ήταν αμφίβολη. Κατωτέρω περιγράφονται εκείνοι οι μικροοργανισμοί που απομονούνται συχνότερα και έχουν ενοχοποιηθεί για την πρόκληση κλινικών συνδρόμων και νοσοκομειακών λοιμώξεων, ενώ συγχρόνως η διαγνωστική και θεραπευτική τους προσέγγιση παρουσιάζει προ­βλήματα. Βασικό μικροβιολογικό τους γνώρισμα αποτελεί η δυνατότητα ζυμώσεως ή μη της γλυκόζης. Μικροοργανισμοί ζυμούντες τη γλυκόζη Actinobacillus spp. O κυριότερος αντιπρόσωπος της ομάδος είναι ο Actinoba­ cillus actinomycetemcomitans ενώ άλλα είδη προσβάλλουν ζώα και μόνον ευκαιριακά τον άνθρωπο (A. lignieressi, Α. equuli, Α. suis, Α. hominis, Α. ureae). Ο A. acti­ nomycetemcomitans αποτελεί μέ­ρος της φυσιολογικής χλωρίδος του στόματος στο 20% των φυσιολογικών ατό­μων και ιδίως των εφήβων. Ανήκει στους αποκαλούμενους HACEK μικροοργανισμούς από κοινού με τους Haemophilus aphro­philus, Hae­ mophilus paraphrophilus, Cardio­bacterium hominis, Eikenella corrodens και Kingella

Ελένη Γιαμαρέλλου

kinga. Xαρακτηρίζονται από κοινού για τη βραδεία ανάπτυξη στα θρεπτικά υ­λι­κά (3-5 ημέρες), την ανάγκη ­επωάσεως σε συνθήκες CΟ2, το σχηματισμό «αστέρος» από τις αποικίες στα θρεπτικά υλικά όπως και την ανάπτυξη στα τοιχώματα του σωληνα­ρίου που περιέχει το θρεπτικό ζωμό ενώ ο ζωμός παραμένει διαυγής, όπως και τη συχνή προσβολή των καρδιακών βαλ­βίδων. Ο A. actinomycetemcomitans από ­κοινού με την Porphyromonas gingivalis αποτελούν τα κύρια παθογόνα της περιοδοντικής νόσου και κυρίως του συνδρόμου πε­ριοδοντίτιδας στην εφηβεία (juvenile perio­dontitis), γεγονός που έχει αποδοθεί στην ικανότητά του να διηθεί και να πολλαπλασιάζεται εντός των επιθηλιακών κυττάρων των ούλων, όπως και στην παραγωγή λευκοτοξίνης που λύει τα ουδετερόφιλα. Η πρόκληση ενδοκαρδίτιδας τόσο σε φυσικές όσο και προσθετικές βαλβίδες και οι φλέγμονες των μαλακών μορίων αποτελούν μαζί με την περιοδοντική νόσο, τις κυριότερες λοιμώξεις που έχουν περιγραφεί. Προκαλεί στα μαλακά μόρια εικόνα που υπενθυμίζει την ακτινομύκωση ενώ σε >50% απομονούται από κοινού με το Actinomyces israeli. H προκαλουμένη ενδοκαρδίτιδα χαρακτηρίζεται από την πτωχή κλινική εικόνα ώστε ο μέσος χρόνος για να τεθεί η διάγνωση να είναι το 3μηνο. Συνήθως στο 45% συνυπάρχει πε­ριοδοντική νόσος, στο 60% υποκειμένη βαλ­βιδοπάθεια και στο 25% προσθετικές βαλβίδες. Πυρετός περιγράφεται σε <50% ενώ σε <30% ανευρίσκεται σπληνομεγαλία 1079

1080

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

και περιφερικές εκδηλώσεις από το δέρμα. Είναι χαρακτηριστικά τα συχνά εμ­βολικά επεισόδια στο 40%, ενώ παρά την επιτυχή αντιμικροβιακή θεραπεία στο 25% θα απαιτηθεί χειρουργική αντικατάσταση της προσβληθείσας βαλβίδας. Σπανιότερα έχουν περιγραφεί οστεομυελίτιδα και ση­ πτική αρθρίτιδα, ουρολοιμώξεις, μηνιγγίτιδα, περικαρδίτιδα, αποστήματα εγκεφάλου, πνευμονία και εμπύημα. Ο A. actinomycetemcomitans είναι ευαίσθητος in vitro στις νεώτερες κινολόνες, τις αμινογλυκοσίδες, τη σιπροφλοξασίνη, τις τετρακυκλίνες, τη χλωραμφενικόλη, τη ριφαμπικίνη και την τριμεθοπρίμησουλφαμεθοξαζόλη, ενώ χαρακτηρίζεται από α­ν τοχή στη βανκομυκίνη, ερυθρομυκίνη και την κλινδαμυκίνη. Θεραπεία εκλογής εντούτοις για τις περιπτώσεις ενδοκαρδίτιδας αποτελεί ο κλασσικός συνδυασμός πενικιλλίνης-αμινογλυκοσιδών. Επειδή έ­χουν περιγραφεί στελέχη που παράγουν β-λακταμάσες με αποτέλεσμα τη θεραπευτική αποτυχία, η Αmerican Heart Asso­ciation συνιστά ως θεραπευτική επιλογή την κεφτριαξόνη (2 g/24ωρο x 4 ε­βδο­μάδες). Οι τετρακυκλίνες δίδονται με επιτυχία στην περιοδοντική νόσο και επί αποτυχίας έχει δοθεί με επιτυχία ο συνδυα­σμός της μετρονιδαζόλης με την αμοξυκιλλίνη. Aeromonas spp. Ανευρίσκεται στα νερά ακόμη και στα χλωριωμένα-πόσιμα των νο­σοκομείων. Παρόλο γνωστή από τη δε­ καετία του ’60 ως καιροσκοπικό παθογόνο σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, μετά το 1968 έγινε αντιληπτό ότι προσβάλλει και τον ανοσολογικώς φυσιολογικό ξενιστή. Ενώ έχουν περιγραφεί 14 είδη, τα συ­χ νότερα απομονούμενα από λοιμώξεις σε πά­σ χοντες αποτελούν τα είδη Α. hy­ drophila, A. caviae και A. veronii (biovar sobria). Αναφέρονται διάφορα κλινικά σύνδρομα

για τα οποία ενοχοποιούνται στελέχη Ae­ romonas spp: (i) Oξεία γαστρεντερίτιδα με­τά κατάποση μολυσμένου ύδατος που συνδέεται συχνότερα με την A. caviae. Πα­ρατηρείται συνήθως το καλοκαίρι όταν η πυκνότητα των αερομονάδων στα νερά είναι η υψηλότερη. Παρά τη σποραδικότητα των κρουσμάτων, η Aeromonas έχει ενοχοποιηθεί με ανιούσα κλίμακα και ως αίτιο της διαρροίας των ταξειδιωτών. Εκδηλούται συνήθως με βραχείας διαρκείας αυτοπεριοριζόμενο σύνδρομο ή με χρονιότερη μορφή, ενώ σποραδικώς έχουν περιγραφεί περιπτώσεις που υπενθυμίζουν χολέρα. (ii) Φλέγμονες μαλακών μορίων μετά από επαφή τραυμάτων με μολυσμένα νερά. Ενοχοποιείται κυρίως η A. hy­drophila. Εκδηλούται ως κυτταρίτιδα, οστεομυελίτιδα ακόμη και ως μυονέκρωση με παρουσία αέρος στους ιστούς. Η διαφοροδιάγνωση στην περίπτωση ταχέως επεκτεινομένης κυτταρίτιδας πρέπει να πε­ρ ιλάβει και την τυχόν μόλυνση από Vibrio vulnificus, εφόσον ο τελευταίος μικροοργανισμός ανευρίσκεται σε μολυνθέντα νερά και είναι εύκολο να επιμολύνει τραύματα. Είναι ενδιαφέρον ότι η αερομονάδα αποτελεί φυσιολογικό «κάτοικο» του εντέρου στις βδέλλες με αποτέλεσμα τη συχνή μόλυνση των μαλακών μορίων όταν οι τελευταίες χρησιμοποιούνται για αφαιμάξεις. (iii) Σήψη σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με υψη­ λή θνητότητα που κυμαίνεται μεταξύ 30 και 59%. Φαίνεται ότι πηγή της αιματογενούς διασποράς αποτελεί η φορεία κυρίως με A. hydrophila στον εντερικό σωλήνα ενώ έχουν περιγραφεί και νοσοκομειακές επιδημίες από μόλυνση των νερών, ενώ στο 1 /3 των πε­ριπτώσεων οι βα­κτηριαιμίες είναι νοσοκομειακής προελεύσεως. Η μικροβιαιμία χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση γαγγραινώδους εκθύματος πανομοιότυπου με ε­κείνου που προ­καλεί η Pseudomonas ae­r uginosa όπως και νεκρωτικής μυο-

Λοιμώξεις από Σπάνια και Νεώτερα Παθογόνα Βακτήρια

σίτιδας. (iv) Ποικίλες λοιμώξεις αλλά με σπανία επίπτωση, όπως ενδοκοιλιακά αποστή­ματα, αυτόματη περιτονίτιδα σε κιρρωτικούς ασθενείς, λοιμώξεις χοληφόρων, μηνιγγίτιδα, ενδοκαρδίτιδα, πνευμονία από εισρόφηση μετά από πνιγμονή, αμυγδαλίτιδα, μέση ωτίτιδα και φλέγμονες χειρουργικών τραυμάτων. Η A. hydrophila που αποτελεί και το συχνότερα απομονούμενο μικροοργανισμό, είναι ευαίσθητη στις αμινογλυκοσίδες (με εξαίρεση τη στρεπτομυκίνη), στις νεώτερες κινολόνες, στην αζακτάμη, στην τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη και στη χλω­ραμφενικόλη, κατά κανόνα δε και στις νεώτερες κεφαλοσπορίνες όπως και στις καρβαπενέμες. Capnocytophaga spp. O μικροοργανισμός αυτός ήταν παλαιότερα γνωστός ως Bacteroides ochraceus και ως DF-1 («dys­gonic fermenter» – δηλαδή μικροοργανισμός με δυσκολία αναπτύξεως στα κοι­νά θρεπτικά υλικά). Η ιδιόρυθμη αλλά ελληνική ονομασία του, προέρχεται από τις ανάγκες του σε CO2 («eater of carbon-dio­ xide»). Σήμερα το γένος Capnocyto­pha­ga ανήκει στην οικογένεια Flavobacte­riaceae. Αποτελεί λεπτό Gram-αρνητικό μικροαερόφιλο μικροοργανισμό με ατρα­κτοειδή μορφολογία και γιαυτό στην άμεση κατά Gram χρώση είναι αδύνατη η διάκρισή του από τα αναερόβια στελέχη Fuso­bac­terium spp. Τα στελέχη Capnocyto­phaga διακρίνονται σε δύο ομάδες: (i) στα στελέχη που αποτελούν μέρος της φυσιο­λογικής χλωρίδας της στοματικής κοιλότητας του ανθρώπου και αφορούν στα εί­δ η C. ochracea, C. gingivalis, C. sputigena, C. haemolytica, C. granulosa, και (ii) στα στελέχη που α­νευρίσκονται κυρίως στη φυσιολογική χλωρίδα του στόματος των σκύλων (σπανίως σε γάτες και κουνέλια) και αφορούν στα είδη C. canimorsus (από τις λατινικές λέξεις «δάγκωμα σκύλου») και C. cynodegmi

1081

(από τις ελληνικές λέξεις «δήγμα-κυνός»). Η δεύτερη αυτή ομάδα ανήκει στην πρώην DF-2 κατά CDC («dysgonic fermenter»). Ιδιαιτέ­ρως η C. ca­nimorsus αφού αναπτυχθεί στο ζωμό των αιμοκαλλιεργειών, στη Gram χρώση θα αποκαλυφθούν οι τυπικοί μικροοργανισμοί, οι οποίοι διαφέρουν από τα Gram-αρνητικά κοκκοβακτηρίδια που α­φορούν τη Mo­raxella, τον Actinoba­cillus, τον Haemophi­lus, την Kingella και την Ei­ kenella. Επιπλέον η ανακαλλιέργεια σε στερεά θρε­πτικά υλικά καθυστερεί 5-7 ημέρες για να αναπτυχθεί. Η πρώτη ομάδα έχει ενοχοποιηθεί στην παθογένεια της περιοδοντικής νόσου, όπως και για λοιμώξεις της στο­ματικής κοιλότητας, ενώ επί αποικι­σμού του κόλπου έχει συνδεθεί και με εν­δομήτριες λοιμώξεις (αμνιονίτιδα) και λοιμώξεις σε πρόωρα και νεογέννητα. Σε ουδετεροπενικούς ασθενείς και επί παρουσίας βλεννογονίτιδας προκαλείται αντιθέτως βακτηριαιμία και σήψη. Επιπλέον έχουν αναφερθεί στη βιβλιογραφία περι­πτώσεις ενδοκαρδίτιδας, κερατοεπιπε­φυ­κίτιδας, μεσοθωρακίτιδας, απο­στημάτων πνεύ­μονος, εμπυήματος και οστεομυελίτιδας. Επειδή >30% παράγουν β-λακταμάσες, ενώ εξ ορισμού η ομάδα αυτή είναι ανθεκτική στις αμινογλυκοσίδες, θεραπεία εκλογής αποτελεί η κλινδαμυκίνη και οι αναστολείς των β-λακταμασών. Για την ομάδα C. canimorsus και C. cy­ nodegmi είναι χαρακτηριστικό ότι σε >85% απομονούνται στις αιμοκαλλιέργειες και συν­δέονται στο >45% με δήγμα ή αμυχές από σκύλους που είναι δυνατόν να συνέβησαν 1-30 ημέρες ενωρίτερα (~5.5 ημέρες). Επιπλέον στο 1/3 των ασθενών συνυπάρχει λειτουργική ή ανατομική ασπληνία και στο 1 / 4 ιστορικό αλκοολισμού. Η θνητότητα φτά­νει το 30% ειδικώς στους ασθενείς με υποκειμένη ασπληνία, αλκοολισμό και λήψη κορτικοειδών, λόγω κεραυ­νοβόλου σήψεως με συνοδό διάγνωση εν­δαγγειακή πήξη και νεφρική ­ανεπάρκεια. H C. canimorsus

1082

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

είναι ευαίσθητη στην πενικιλλίνη, ιμιπενέμη, αναστολείς β-λακταμασών, κλινδαμυκίνη, βανκομυκίνη, κινολό­νες και στη γ΄ γενεά των ­κεφαλοσπορινών. Η προφύλαξη επομένως μετά από δήγμα σκύλου πρέ­πει να κατευθύνεται τόσο στην C. cani­morsus όσο και στην Pasteurella mul­tocida και γιαυτό οι αναστολείς στους οποίους είναι ευαίσθητοι όλοι οι ανωτέρω μικροοργανισμοί πρέπει να αποτελούν όχι μόνον θεραπευτική αλλά και προληπτική αγωγή. Plesiomonas shigelloides. Aποτελεί Gram-αρνητικό βακτηρίδιο ευκόλως ανα­ πτυσσόμενο στα κοινά θρεπτικά υλικά. Παρόλο ότι προτάθηκε να ενταχθεί ο μικροοργανισμός αυτός στα εντεροβακτηριακά και μάλιστα στους πρωτείς, σήμερα έχει καταταχθεί στην οικογένεια Vibrionaceae. Το όνομα Plesiomonas προέρχεται από την ελληνική λέξη «πλησίον» επειδή είχε θεωρηθεί ότι η Plesiomonas είναι στενά συνδεόμενη με την Aeromonas. Ανευρίσκεται στα νερά και το έδαφος. Στον άνθρωπο προκαλεί γαστρεντερίτιδα που αφορά συνήθως σε απλό διαρροϊκό σύνδρομο, το οποίο όμως είναι δυνατό να εκδηλωθεί με πυοαιματηρές κενώσεις και σοβαρή κλινική εικόνα. Η μόλυνση γίνεται μετά από κα­τανάλωση μολυσμένων οστρακοειδών ή πόση μολυσμένου νερού. ΄­Εχουν περιγραφεί ακόμη και επιδημίες ιδίως στην Ιαπωνία, ενώ έχει συνδεθεί και με περι­πτώσεις κυτταρίτιδας, οστεομυελίτιδας, αρθρίτιδας, περιτονίτιδας και παγκρεατικών αποστημάτων. H P. shigelloides με εξαίρεση τις β-λακτάμες, εμφανίζεται ευαίσθητη σε όλα σχεδόν τα αντιβιοτικά, αλλά οι ευαισθησίες της στις αμινογλυκοσίδες και τις τετρακυκλίνες δεν είναι σταθερές. Ομάδες DF-3 και EF-4 κατά CDC. Ο μι­κροοργανισμός DF-3 αποτελεί Gramαρνητικό κοκκοβάκιλλο που για πρώτη φορά ενοχοποιήθηκε για λοίμωξη στον άνθρωπο το 1988. Ονομάζεται και αυτός

DF-3 από τα αρχικά των λέξεων «Dysgonic Fermenter» δηλαδή μικρόβιο με δυσκολίες στην ανάπτυ­ξη. Εντούτοις αναπτύσσεται στα εκλεκτικά υλικά για τα Campylobacter spp και διαφοροποιείται από την ανάπτυξη στους 370C και όχι στους 420C που είναι η άριστη θερ­μοκρασία για τους μικροοργα­ νισμούς αυτούς. Έχει απο­μονωθεί στα κόπρανα ασθενών με οξεία ή χρονία ­διάρροια στους οποίους υπάρχει υποκειμένη ανοσοανεπάρκεια όπως κοινή ποικίλη υπογαμμασφαιριναιμία, HIV λοίμωξη, σακχαρώδης διαβήτης, λεμφώματα και άλλες κακοήθειες. Τα στελέχη DF-3 είναι ευαίσθητα στην κοτριμοξαζόλη, την κλινδαμυκίνη, τις τετρακυκλίνες και τη χλωραμφενικόλη. Ο μικροοργανισμός ΕF-4 αποτελεί βραχύ Gram-αρνητικό βακτηρίδιο, το οποίο σε αντίθεση με τους DF μικροοργανισμός, αποκαλείται «Eugonic-Fermenter» ­εφόσον αναπτύσσεται ικανοποιητικώς μέσω της ζυμώσεως της γλυκόζης. Αποτελεί μέρος της φυσιολογικής χλωρίδας του στόματος των σκύλων και γιαυτό έχει απομονωθεί από φλέγμονες μαλακών μορίων μετά από δήγματα ακόμη και μετά από απλές αμυχές. Είναι ευαίσθητος στην πενικιλλίνη G, την αμπικιλλίνη, τις τετρακυκλίνες και τις κινολόνες. Chromobacterium violaceum. Αποτελεί σπάνιο Gram-αρνητικό βακτήριο που αποι­κίζει το έδαφος και τα στάσιμα νερά σε τροπικές και υποτροπικές περιοχές. Το όνομά του οφείλεται σε μια χρωστική που παράγει, τη βιολασεΐνη, η οποία «βάφει» ιώδεις τις αποικίες στα στερεά θρεπτικά υλικά. Οι λοιμώξεις που προκαλεί παρατηρούνται το καλοκαίρι μετά από έκθεση δέρματος που έχει τραυματισμό σε μολυσμένα νερά ή χώμα. Προκαλείται πληθώρα από διάφορα είδη λοιμώξεων με θνητότητα στις ΗΠΑ ~60%. Είναι ενδιαφέρον ότι άτομα με χρονία κοκκιωματώδη νόσο είναι περισσότερο ευάλωτα. Τα στελέχη C. violaceum

Λοιμώξεις από Σπάνια και Νεώτερα Παθογόνα Βακτήρια

είναι γενικώς ευαίσθητα στις κινολόνες, την τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθο­ξαζόλη, τις τετρακυκλίνες, τη χλωραμφενικόλη και τη γενταμικίνη. Cardiobacterium hominis. Ανήκει στην ομάδα HACEK. Αποτελεί τμήμα της φυσιολογικής χλωρίδας του ανωτέρου αναπνευστικού, ενώ σποραδικώς έχει απομονωθεί και από τις χλωρίδες του γαστρεντερικού. Προκαλεί μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα τόσο σε φυσικές βαλβίδες σε άτομα με υποκειμένη συγγενή ή ρευματική καρδιοπάθεια, όσο και σε προσθετικές βαλβίδες. Κατά κανόνα οι ασθενείς αναφέρουν στο ιστορικό τους σοβαρή περιοδοντίτιδα και οδοντικές επεμβάσεις για τις οποίες δεν έλαβαν χημειοπροφύλαξη. Η ενδοκαρδίτιδα χαρακτηρίζεται από τις μεγάλες εκβλαστήσεις και τα έμβολα σε αγγεία με­γάλης διαμέτρου και από ταχεία εξέλιξη με προϊούσα καρδιακή ανεπάρκεια που συ­χνά απαιτεί εν θερμώ αλλαγή της προσβληθείσας βαλβίδος. Κατά κανόνα εμφανίζεται χωρίς πυρετό και καθυστερεί πολύ μέχρι να διαγνωσθεί (2-5 μήνες). Τα στελέχη C. hominis αναπτύσσονται σε ατμόσφαιρα CΟ2, συχνά απαιτούνται 5-7 ημέρες για να διακριθούν οι αποικίες στα τρυβλία, ενώ εμφανίζουν μεγάλες τεχνικές δυσκολίες προκειμένου να καθοριστεί η ευαισθησία τους στα αντιβιοτικά. Συ­νήθως είναι ευαίσθητα στις β-λακτάμες, τη χλωραμφενικόλη και τις τετρακυκλίνες. Θεραπευτικό σχήμα επιλογής αποτελεί η κρυσταλλική πενικιλλίνη G ή ένας αναστολέας β-λακταμασών σε συνδυασμό με μια αμινογλυκοσίδη. Μικροοργανισμοί μη ζυμούντες ή ασθενώς ζυμούντες τη γλυκόζη Achromobacter spp. Το γνωστότερο μικροοργανισμό του γένους αυτού αποτελούσε το είδος Achromobacter xylosoxidans αλλά συμφώνως με νεώτερη ταξινόμηση έχει μετονομαστεί σε Alcaligens xylosoxi­

1083

dans. Στελέχη Achromobacter που είχαν ταξινομηθεί στις ομάδες Α, C, D ή στις ομάδες Vd-1 και Vd-2 κατά CDC, σήμερα ονομάζονται Ochrobactrum anthropi και έχουν απομονωθεί από ασθενείς με σήψη και ενδοκαρδίτιδα. Agrobacterium spp. Αποτελεί Gramαρνητικό βακτηρίδιο που είναι παθογόνο για τα φυτά και συγχρόνως ογκογενετικό διότι περιέχει ένα μεγάλο πλασμίδιο που επά­γει όγκους. Περιελάμβανε δύο είδη, το Α. radiobacter και το Α. tumifaciens, αλλά σή­μερα έχουν ενοποιηθεί ως A. radiobacter. Oι περισσότερες λοιμώξεις που έχουν περιγραφεί στον άνθρωπο συνδέονται με την παρουσία ξένων σωμάτων και αφορούν μικροβιαιμίες συνδεόμενες με κεν­τρικές γραμμές σε ασθενείς με υποκειμένη κακοήθεια, περιτονίτιδα σε άτομα υπο­βαλλόμενα σε CAPD και ουρολοιμώξεις σε ασθενείς με σωλήνες νεφροστομίας. Τα στελέχη A. radiobacter τα οποία ­δίδουν θετική την αντίδραση οξειδάσης ­ομοιάζουν πολύ με τα είδη Alcaligens spp και Pseu­domonas spp γιαυτό και απαιτείται ιδιαί­τερη προσοχή από τα μικροβιολογικά εργαστήρια. Επειδή οι ευαισθησίες τους στα αντιβιοτικά δεν είναι σταθερές, απαιτείται πάντοτε ακριβής προσδιορισμός τους, αλλά φαίνεται ότι η γενταμικίνη απο­τελεί κατά κανόνα το δραστικότερο αντιβιοτικό. Alcaligens spp. Τρία είδη έχουν ενοχοποιηθεί για την πρόκληση ποικίλων λοιμώ­ ξεων. Ο A. xyloso­xidans με δύο ­υποτύπους (A. xylosoxidans και Α. denitrificans), ο A. faecalis (παλαιότερη ονομασία A. odorans) και ο A. piechau­dii. Κατά κανόνα ανευρί­ σκονται στο έδαφος και τα νερά, έχει όμως περιγραφεί απομόνωσή τους και από τις χλωρίδες του αναπνευστικού και του πε­ πτικού νοσοκομειακών ασθενών. Φαίνεται ότι το συχνότερα απομονούμενο και σπουδαιότερο είδος αποτελεί ο A. xylosoxidans, ιδίως από το αίμα και τις βρογχικές εκκρίσεις

1084

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νοσοκομειακών ασθενών, ως αποτέλεσμα μολύνσεως ενδοφλεβίως χορηγουμένων υγρών και υγρών αι­ματοκαθάρσεως, συσκευών πιέσεως, ε­πωα­­στήρων και υγρο­ ποιητών, σαπώνων και αντισηπτικών. Η συ­χνότερη λοίμωξη α­φορά τη μόλυνση των κεντρικών ενδαγγειακών καθετήρων, ενώ έχουν περιγραφεί ποικίλα είδη λοιμώξεων συνήθως σε ανοσοκατεσταλμένους, καρκινοπαθείς και σε υποκειμένη HIV λοίμωξη. Συχνότερα εμφανίζονται νοσοκομειακές επιδημίες, ενώ ο Α. xylosoxi­dans επί αποικισμού των αναπνευστικών οδών σε ασθενείς με ινο­κυστι­κή ίνωση έχει ενοχοποιηθεί και για τις πα­ροξύνσεις της. Τα στελέχη Alcaligenes spp είναι ευαίσθητα στην τριμεθοπρίμη-σουλ­­φαμεθοξαζόλη ενώ οι ευαισθησίες τους στα άλλα αντιβιοτικά ποικίλλουν. Συνήθως λόγω παραγωγής διαφόρων β-λακταμασών εί­ναι ανθε­κτικά σε όλες τις β-λακτάμες, γιαυτό απαι­τείται λε­πτομερές αντιβιόγραμμα. Chryseobacterium spp. Στο γένος αυτό υπάγονται τα είδη C. indologenes και C. meningosepticum (πρώην Flavobacte­rium indolegenes και Flavobacterium meningo­ septicum). Αντιθέτως το είδος Flavoba­ cterium odoratum έχει τοποθετηθεί στο νέο γένος Myroides. Tα είδη Chryseoba­cterium αποτελούν κατοίκους του εδάφους και των υδάτων ακόμη και των χλωριωμένων, ενώ έχουν απομονωθεί και από ποικίλες τροφές. Γενικώς εποτελούν μικροοργανισμούς χαμηλής λοιμογόνου δυνάμεως. Η απομόνωσή τους αποτελεί κατά κανόνα αποικισμό με εξαίρεση το C. me­ningosepticum η απομόνωση του οποίου στο 50% των ενηλίκων και στα 2/3 των νεογνών, ενέχεται σε λοιμώξεις, διότι πα­ράγει πρωτεάσες και ζελατινάσες στις οποίες αποδίδεται η λοιμογονικότητά του. Στα νεογνά το C. meningosepticum προκαλεί μηνιγγίτιδα, ιδίως στα πρόωρα, κατά τις δύο πρώτες εβδομάδες της ζωής. Επι­ δημίες νεογνικής μηνιγγίτιδας έχουν συν-

δεθεί με μολυσμένο φυσιολογικό ορό που χρησιμοποιήθηκε για τον καθαρισμό των οφθαλμών όπως και με αναπνευστικές συ­ σκευές και μολυσμένα αποχετευτικά συστήματα. Η μηνιγγίτιδα είναι θανατηφό­ρος σε >50% ενώ εγκαταλείπει σοβαρή αναπηρία στους επιζήσαντες. Οι ­λοιμώξεις στους ενηλίκους αφορούν νοσοκομειακές λοιμώξεις σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Προκαλούνται συνήθως πνευμονία σε μηχανικώς αεριζόμενους ασθενείς λόγω μολύνσεως των σωληνώσεων των ανα­π νευ­­στικών μηχανημάτων και των νεφε­λο­ποιητών και πρωτοπαθής μικροβιαιμία. Έχουν επίσης περιγραφεί και επιδημίες βακτηριαιμίας, όπως και ενδοκαρδίτιδας, κυτταρίτιδας, επι­μολύνσεως τραυμάτων, πε­ριτονίτιδας επί CAPD και ενδοφθαλμίτιδας ως αποτέλεσμα επιμολύνσεως νοσοκομειακών μικροσυσκευών και διαλυμάτων όπως και των αναισθητικών. Τα στελέχη Cryseobacterium είναι κατά κανόνα ανθεκτικά στα περισσότερα αντιβιοτικά και στην άστοχη εμπειρική θεραπεία αποδίδεται η πτωχή θεραπευτική α­ντα­ πόκριση. Παράγουν β-λακταμάσες και είναι ανθεκτικά στις β-λακτάμες περιλαμβανομένων και των καρβαπενεμών. Ιn vitro οι νεώτερες κινολόνες φαίνονται δραστικές, ενώ μόνον στη μινοκυκλίνη είναι ευαίσθητα όλα τα στελέχη Chryseobacterium. Ως εκ τούτου δεν υπάρχει θεραπευτικό σχήμα κατάλληλο για τη μηνιγγίτιδα και η επιλογή αντιβιοτικών πρέπει να βασίζεται στο προσεκτικό αντιβιόγραμμα. Η ριφαμπι­κίνη σε συνδυασμό με κοτριμοξαζόλη, βαν­κομυκίνη και μια φθοριοκινολόνη ή τη μι­νοκυκλίνη αποτελούν συνήθως το θερα­πευ­τικό σχήμα επιλογής. Chryseomonas luteola. Aποτελεί ασυνή­ θη καιροσκοπικό μικροοργανισμό (πρώην CDC ομάς Ve-1 ή Pseudomonas luteola). Oι προκαλούμενες λοιμώξεις συνδέονται με ξένα σώματα όπως οι κεντρικές φλεβικές γραμμές και οι καθετήρες περιτοναϊκής

Λοιμώξεις από Σπάνια και Νεώτερα Παθογόνα Βακτήρια

πλύσεως και εκδηλώνονται ως βακτηριαιμία, περιτονίτιδα, οστεομυελίτιδα, μηνιγγίτιδα και ενδοκαρδίτιδα. Τα στελέχη της Chryseomonas είναι ευαίσθητα στις κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς, τις αμινογλυκοσίδες, τις κινολόνες και την ιμιπενέμη. Eikenella corrodens. Aποτελεί Gramαρ­­νητικό δυνητικώς αναερόβιο ­βακτηρίδιο, η αυστηρώς αναερόβια παραλλαγή του οποίου ονομάστηκε Bacteroides corrodens (σήμερα αποκαλείται Prevotella urealytica). H oνομασία «corrodens» οφείλεται στην ικανότητα του μικροοργανισμού να προκαλεί χαρακτηριστικά εμβυθύσματα στο άγαρ ενώ είναι χαρακτηριστική και η «οσμή χλωρίνης» που αναδύουν οι αποικίες. Ανευ­ρίσκεται στη φυσιολογική χλωρίδα του στο­ματοφάρυγγα και έχει ενοχοποιηθεί για την πρόκληση λοιμώξεων του αναπνευ­στι­κού, μόλυνση τραυμάτων από δήγμα ανθρώπου, λοιμώξεις κεφαλής και τραχήλου μετά από γρονθοκοπήματα όπως και χρόνιες λοιμώξεις των δακτύλων σε άτομα που «δαγκώνουν τα νύχια τους», οστεο­μυελίτιδα κατ’ επέκταση από τα μαλακά μόρια, σοβαρές λοιμώξεις μαλακών μορίων σε άτομα με υποκείμενο σακχαρώδη διαβήτη και χρήστες ουσιών οι οποίοι λείχουν τις βελόνες, σοβαρές γυναικολογικές λοιμώξεις συνδεόμενες με τη χρήση αντισυλληπτικού ενδομητρίου σπειράματος καθώς και βραδείας εξελίξεως ενδοκαρδίτιδα κυρίως σε χρήστες ενδοφλεβίων ουσιών. Η αμπικιλλίνη και οι κεφαλοσπορίνες της β΄ και γ΄ γενεάς είναι δραστικές τόσο in vitro όσο και in vivo έναντι των στελεχών της E. corrodens. Flavimonas oryzihabitans. To όνομα του μικροοργανισμού αυτού προέρχεται από τις λέξεις των συνθετικών του (κάτοικος της όρυζας). Απομονώνεται από το έδαφος, τα νερά και γενικώς το υγρό περιβάλλον. Η συχνότερη λοίμωξη που προκαλεί αφορά πρωτοπαθή βακτηριαιμία από μόλυνση κεντρικών φλεβικών καθετήρων όπως και ξένων σωμάτων κυρίως σε ανοσοκατεσταλ-

1085

μένους ασθενείς. Η F. oryziha­bitans, με εξαίρεση τις παλαιότερες κεφαλοσπορίνες, είναι ευαίσθητη στα περισσότερα αντιβιοτικά. Oligella spp. Στο γένος αυτό που ονομάστηκε Oligella λόγω του μικρού του σχήματος στην κατά Gram χρώση όπου υπενθυμίζει τη Moraxella, υπάγονται δύο είδη, η O. urethralis και η O. urealytica. Αποικίζουν το ουροποιητικό και έχουν ενοχοποιηθεί για την πρόκληση ουρολοιμώξεων στους άνδρες ιδίως επί προηγηθείσας μακροχρονίου παραμονής ουροκαθετήρων και άλλων συστημάτων παροχετεύσεως των ούρων. Ο ­μικροοργανισμός αυτός έχει την ικανότητα να υδρολύει την ουρία και να αλκαλοποιεί τα ούρα, οδηγώντας σε καθίζηση των φωσφορικών αλάτων με τελικό αποτέλεσμα τη δημιουργία ουρολίθων. Κατά κανόνα τα στελέχη Oli­gella είναι ευαίσθητα στις β-λακτάμες. Roseomonas και Methylobacterium spp. Στην ομάδα αυτή ανήκουν η R. cervicalis η R. gilardii, η R. fauriae, το M. mesophilicum και M. extorquens που χαρακτηρίζονται από την παραγωγή ερυθράς χρωστικής. Το είδος R. gilardii αποτελεί το συχνότερα απομονούμενο μικροοργανισμό συνήθως από επιμολύνσεις καθετήρων και ξένων σωμάτων κατά κανόνα σε ανοσοκατε­ σταλμένους ασθενείς. Οι αμινογλυκοσίδες, οι φθοριοκινολόνες, οι τετρακυκλίνες και η ιμιπενέμη αποτελούν τα δραστικότερα αντιβιοτικά in vitro. Shewanella spp. To είδος αυτό είναι ευ­ρέως διαδεδομένο στη φύση αλλά έχει ενοχοποιηθεί και για λοιμώξεις στον άνθρωπο κυρίως για κυτταρίτιδα των κάτω άκρων ως επιπλοκή χρονίων ελκών ή εγ­ καυμάτων. Τα στελέχη της Shewanella είναι συνήθως ευαίσθητα στις κεφαλοσπορίνες της β΄ γενεάς. Sphingobacterium spp. Περιλαμβάνει μι­ κροοργανισμούς οι οποίοι παλαιότερα είχαν καταταχθεί στο γένος Flavobacterium. Δύο

1086

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

είδη, τα S. multivorum και S. spiritivorum έχουν ενοχοποιηθεί για λοιμώξεις στον άν­θρωπο, κυρίως για περιτονίτιδα, βακτη­ ριαιμία και λοιμώξεις του αναπνευστικού σε ασθενείς με κυστική ίνωση. Παράγουν β-λακταμάσες και είναι ανθε­κτικά σε όλες τις β-λακτάμες. Φαίνεται ότι ο συνδυασμός της κο-τριμοξαζόλης με μια κινολόνη είναι δραστικός τουλάχιστο in vivo. Sphingomonas paucimobilis. Ανευρί­ σκε­­ται στο έδαφος και τα νερά και έχει ενοχοποιηθεί για νοσοκομειακές επιδημίες που συνδέθηκαν με μολυσμένα νερά και ηλεκτρονικά θερμόμετρα μετρήσεως της θερμοκρασίας. Επιπλέον έχουν αναφερθεί βακτηριαιμίες συνδεόμενες με ενδαγγειακούς καθετήρες και καθετήρες αιματοκαθάρσεως όπως και μη­νιγγίτιδα και λοιμώξεις κοιλιοπεριτοναϊ­κών καθετήρων παροχετεύσεως ΕΝΥ. Τα περισσότερα στελέ­χη είναι ευαίσθητα στην κο-τριμοξαζόλη, στις αμινογλυκοσίδες, στις τετρακυκλίνες, την ιμιπενέμη και τη χλωραμφενικόλη. Weeksella και Bergeyella. Ανευρίσκο­ νται στη φυσιολογική χλωρίδα του στόματος των σκύλων και άλλων ζώων γιαυτό και έχουν ενοχοποιηθεί για λοιμώξεις μαλακών μορίων μετά από δήγματα ­ζώων. Είναι χαρακτηριστική η ευαισθησία τους in vitro στην πενικιλλίνη, που διαφορίζει τα στελέχει αυτά από τα υπόλοιπα μη ζυμούντα τη γλυκόζη, τα οποία εξ ορισμού είναι ανθεκτικά στην πενικιλλίνη.

της αυξήσεως των ανοσο­κατεσταλμένων ασθενών και αφ’ ετέρου της αυξήσεως του αριθμού και του είδους των ξένων σωμάτων που ­χρησιμοποιούνται στην καθ’ ημέρα ιατρική πράξη. Τα Coryne­bacterium spp έχουν ενοχοποιηθεί για βα­κτηριαιμία κυρίως σε ασθενείς με κεντρικούς φλεβικούς καθετήρες, για πρώιμη εν­­δοκαρδίτιδα σε προσθετικές και για ενδοκαρδίτιδα σε φυσικές βαλβίδες, για μηνιγγίτιδα, λοιμώξεις σε νευροχειρουργικά shunt, αποστήματα εγκεφάλου, περιτονίτιδα σε άτομα υπό CAPD, όπως και οστεο­μυε­λίτιδα σε ορθοπεδικές προθέσεις. Η σύγ­χρονη μικροβιολογική κατάταξη των Cory­nebacterium spp περιγράφεται στον Πίνακα 54.1, ενώ τα επιδημιολογικά χαρακτηριστικά, τα κλινικά σύνδρομα και οι ευαισθησίες στα αντιμικροβιακά φάρμακα περιγράφονται στον Πίνακα 54.2.

GRAM-ΘΕΤΙΚΑ ΒΑΚΤΗΡΙΔΙΑ

C. auris C. pseudodiphthericum C. propinquum

Στην κατηγορία αυτή ανήκουν τα Cory­ nebacterium spp (διφθεροειδή ή κορυνοβακτηρίδια), τα οποία συνήθως απορρίπτο­νται ως μικροοργανισμοί που αποικίζουν ή επιμολύνουν τις καλλιέργειες. Εντούτοις σήμερα αναγνωρίζονται όλο και συχνότερα ως μικροοργανισμοί που προκαλούν καιροσκοπικές λοιμώξεις ως αποτέλεσμα αφ’ ενός

Πίνακας 54.1. Κατάταξη των στελεχών Cory­ ne­bacterium spp (Janda WM. Clin Microbiol Newslett 1998; 20:53-66) Α. Μη λιπόφιλα, ζυμούντα τη γλυκόζη C. ulcerans C. pseudotuberculosis C. xerosis C. striatum C. minutissimum C. amycolatum

C. glucuronolyticum C. argentoratense C. coyleae C. imitans C. matruchotii

Β. Μη λιπόφιλα, μη ζυμούντα τη γλυκόζη

Γ. Λιπόφιλα C. jeikeium C. urealyticum C. afermentans C. accolens C. mecginleyi CDC coryneform group G C. lipophiloflavum

Λοιμώξεις από Σπάνια και Νεώτερα Παθογόνα Βακτήρια

1087

Πίνακας 54.2. Επιδημιολογικά χαρακτηριστικά, κλινικές εκδηλώσεις και ευαισθησίες στα αντιμικροβιακά φάρμακα των κυριοτέρων Corynebacterium spp Είδος

Επιδημιολογικά χαρακτηριστικά

Κλινικές εκδηλώσεις

Ευαισθησίες στα αντιβιοτικά

Corynebacterium Αποικίζει τα άλογα και τα Αποικίζει το στοματοφάΣτα περισσότερα αντιβιοulcerans αιγοπρόβατα. Προκαλεί ρυγγα. Προκαλεί εξι- τικά. Η ερυθρομυκίνη μαστίτιδα στις αγελάδες. δρωματική κυνάγχη και αποτελεί θεραπεία Παράγει διφθεριτική τοξίνη, διφθερίτιδα, πνευμονία εκλογής μερικά στελέχη παράγουν και κυτταρίτιδα δερμονεκρωτική τοξίνη Νοσούν οι αγροτικοί πληθυ σμοί το καλοκαίρι μετά από έκθεση σε ζώα. Δεν μεταδίδεται από άνθρωπο σε άνθρωπο Corynebacterium Ζωονόσος στα αιγοπρόβατα Διαπυητική κοκκιωματώ- Ερυθρομυκίνη και τετραpseudotuberculosis και τα ελάφια. Οι λοιμώξεις δης λεμφαδενίτιδα κυκλίνες (παρατεταμένη στον άνθρωπο προέρχονται αντιμικροβιακή ­θεραπεία από την Αυστραλία σε + χειρουργική) ασθενείς που έρχονται σε επαφή με ζώα ή πίνουν άβραστο γάλα Corynebacterium Αποικίζει τον επιπεφυκότα, Ενδοκαρδίτιδα φυσικών Πενικιλλίνη, κεφαλοσπορίxerosis το στοματοφάρυγγα και και προσθετικών βαλβί- νες, βανκομυκίνη το δέρμα. Προσβάλλει ανο- δων, βακτηριαιμία, πνευ σοκατεσταλμένους και τα μονία, μηνιγγίτιδα, οστεο ξένα σώματα μυελίτιδα, αρθρίτιδα, κε ρατίτιδα, μεσοθωρακί τιδα, λοιμώξεις χειρουρ γικών τραυμάτων Corynebacterium Aνευρίσκεται στις φυσιολογιΕρύθρασμα στις υγρές Ερυθρομυκίνη. Παρατηρείstriatum κές χλωρίδες της ρινός περιοχές του δέρμα- ται ανομοιογένεια στις και του δέρματος. Προσβάλ- τος που υφίστανται ευαισθησίες μεταξύ λει ξένα σώματα, ουδετερο- τριβή των διαφόρων στελε πενικούς και ασθενείς με χών AIDS Corynebacterium Αποικίζει τη χλωρίδα του Προστατίτιδα(;), β-λακτάμες, αμινογλυκοglucuronolyticum ουροποιογεννητικού ουρηθρίτιδα(;) σίδες, βανκομυκίνη στους άνδρες Corynebacterium Αποικίζει τη φυσιολογική Ουρολοιμώξεις, χρονία Βανκομυκίνη pseudodiphtheriticum χλωρίδα του φάρυγγα. φλεγμονή της ουρο Δεν παράγει τοξίνη. δόχου κύστεως Ομοιάζει μορφολογικά (alkaline-encrusted με το C. diphtheriae. cystitis), βακτηριαιμία, Προσβάλλονται άτομα με οστεομυελίτιδα, ενδο υποκείμενα νοσήματα και καρδίτιδα ανοσοκαταστολή Corynebacterium Προκαλεί ζωονόσους στα Λοιμώξεις δέρματος, β-λακτάμες, αμινογλυκο(Actinomyces) βοοειδή και τους χοίρους οξεία αιδοιοκολπίτιδα, σίδες, τετρακυκλίνες, pyogenes ενδοκαρδίτιδα, σηπτική σιπροφλοξασίνη αρθρίτιδα, οστεομυελί- τιδα, μηνιγγίτιδα, πνευ μονία

1088

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Ιδιαιτέρως περιγράφονται κατωτέρω οι λοιμώξεις που προκαλούνται από δύο περισσότερο λοιμογόνους μικροοργανισμούς, το Corynebacterium jeikeium και το Cory­ nebacterium equi. Corynebacterium jeikeium (ομάς JK). Περιγράφτηκε για πρώτη φορά το 1976 και έκτοτε αναφέρεται ως αίτιο νοσοκομειακής σήψεως σε ασθενείς με νεοπλασίες και παράγοντες κινδύνου όπως παρατεταμένη ουδετεροπενία και νοσηλεία στο νοσοκομείο, προηγηθείσα χορήγηση πολλαπλών αντιβιοτικών και διάσπαση της ακεραιότητας του εντερικού τοιχώματος. Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν ήδη αποι­κιστεί εφόσον το C. jeikeium απομονώνεται από τις φυσιολογικές χλωρίδες του δέρματος ιδιαιτέ­ρως στους άνδρες και κυ­ρίως στις περιοχές των βουβώνων, του ορθού και των μασχαλών. ΄Εχει ανευρεθεί ότι 1 /3-1/2 των ασθενών στις ογκολογικές κλινικές έχουν βαρύ αποικισμό ο οποίος εμμένει επί εβδομάδες έως μήνες. Είναι ενδιαφέρον ότι έχουν περιγραφεί και νοσοκομειακές επιδημίες ακόμη και σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς των ΜΕΘ ιδιαιτέρως εκείνων που νοσηλεύουν χειρουργημένους ασθενείς και πολυτραυματίες. Φαίνεται από επιδημιολογικές μελέτες ότι το Coryne­bacterium JK προϋπάρχει στις χλωρίδες αλλά σε μι­κρούς αριθμούς και τελικώς ε­πι­λέγεται αποκτώντας συγχρόνους ανθε­κτικούς γόνους ως συνέπεια της υπερ­ καταναλώσεως αντιβιοτικών στις ογκολογικές μονάδες και τις ΜΕΘ. Στη Gram χρώση η μορφολογία του C. jeikeium υπενθυμίζει στρεπτοκόκκους ενώ στο αντιβιόγραμμα είναι χαρακτηριστικό ότι όλα τα στελέχη είναι πολυανθεκτικά σε όλα τα αντιβιοτικά με εξαίρεση τα γλυκοπεπτίδια. Θεραπεία εκλογής αποτελεί η βανκομυκίνη με σύγχρονη αφαίρεση του ξέ­νου σώματος εφόσον η λοίμωξη δεν ε­λέγχεται μόνον με τη φαρμακευτική αγωγή. Corynebacterium equi. Το C. equi γνω­ στό σήμερα ως Rhodococ­cus equi, είχε

αναγνωριστεί ως αίτιο της βρογχοπνευμονίας των ίππων από το 1923 και είχε ενοχοποιηθεί για σποραδικές ζωο­νόσους. Απομο­νώνεται από το χώμα, ενώ σπανιότατα έχει απομονωθεί από υγιή άτομα, εφόσον όλες οι ανθρωπονόσοι που προκαλεί ­έχουν περιγραφεί σε άτομα με υποκείμενες διαταραχές της κυτταρικής τους ανοσίας όπως επί χορηγήσεως κορτικοειδών. Σε ασθενείς με AIDS, ο R. equis ε­πι­­­βιώνει εντός των μακροφάγων προκαλώντας κοκκιωματώδη φλεγμονή με τελικό αποτέλεσμα την πρόκληση πυωδών κοκκιωμάτων, την καταστροφή των μακροφά­γων και τελικώς την πρόκληση τυροειδοποιήσεως και νεκρώσεων. Η συνήθης εντόπιση στους ασθενείς με ΑΙDS αφορά τον πνεύμονα όπου δημιουργείται νεκρωτική πνευμονία η ο­ποία υπενθυμίζει τη φυματίωση και τη νοκαρδίωση προκαλώντας συγχρόνως υδραερικά επίπεδα στις νεκρωτικές βλάβες οι οποίες όμως δεν παρατηρούνται στη φυματίωση. Όπως και στη νοκαρδίωση είναι δυνατόν να ανευ­ρεθούν υποδερματικοί όζοι και αποστήματα στον εγκέφαλο. Ως διασπορά της πνευμονικής ­εντοπίσεως ή και πρωτοπαθώς έχουν περιγραφεί ση­ πτική αρθρίτιδα, κυτταρίτιδα μετά από τραυματισμούς, υποδόρια αποστήματα σε μεταμοσχευμένους με συμπαγή όργανα, μετατραυματική ενδοφθαλμίτιδα, αποστήματα παρασπονδυλικά του θυρεοειδούς, ψοΐτου και προστά­του, οστεομυελίτιδα, βα­ κτηριαιμία και αιμορραγική διάρροια όπως και περιτονίτιδα σε CAPD. Η συνήθης κλινική εικόνα αφορά κόπωση, πυρετό και μη παραγωγικό βήχα ενώ η ακτινογραφία αποκαλύπτει σπηλαιοποίη­ση. Συχνά η διάγνωση απαιτεί βρογχο­σκόπηση, παρακέντηση του πνεύμονα, ακόμη και θωρακοχειρουργική παρέμβαση. Η συ­ νο­λική θνητότητα είναι μεγαλύτερη στους HIV(+) ασθενείς (54.5%) έναντι των ­ΗΙV(-) ασθενών (20%). Θεραπεία εκλο­γής απο-

Λοιμώξεις από Σπάνια και Νεώτερα Παθογόνα Βακτήρια

τελεί η βανκομυκίνη επί 2 περίπου μήνες, διότι η λοίμωξη συχνά υποτροπιάζει σε βραχύτερα θεραπευτικά σχήματα, ιδίως σε HIV(+) ασθενείς, για τους οποίους μετά την υποχώρηση της πρωτολοιμώξεως, συνιστάται κατασταλτική θεραπεία για το φόβο της υποτροπής εφ’ όρου ζωής. Τα περισσότερα στελέχη R. equi είναι επίσης ευαίσθητα in vitro στην ερυθρομυκίνη, στη ριφαμπικίνη, στις αμινογλυκοσίδες και στη χλωραμφενικόλη. Συ­νιστάται το επιλεγόμενο θεραπευτικό σχήμα να διέρχεται τον εγκεφαλικό ιστό, ενώ δεν πρέπει να παραβλέπεται και η χειρουργική παρέμβαση όπου ενδείκνυται. Gram-αρνητικοι κοκκοι και gramαρνητικα κοκκοβακτηριδια Στην κατηγορία αυτή περιλαμβάνονται τα είδη Moraxella spp, διάφορα είδη Neis­seria spp και το γένος της Kingella. Moraxella spp. H Μoraxella (πρώην Bran­­hamella catar­rhalis) προ του 1970 εί­χε θεωρηθεί ως μικροοργανισμός της φυσιολογικής χλωρίδας χωρίς λοιμογόνο δύναμη. Έκτοτε έχει διασπιστωθεί ότι 1-5% των ενηλίκων και 30-65% των βρεφών κατά το πρώτο έτος τα ζωής τους έχουν αποικίσει τους βλεννογόνους του αναπνευστικού ιδίως τους χειμερινούς μή­νες με M. catarrhalis. Είναι χαρακτηριστικό ότι τα κύτταρα της Moraxella φέρουν βλεφαρίδες (pili) στην κυτταρική τους μεμβράνη, γεγονός που συντελεί στη μεγάλη προσκολλητικότητά τους στα επιθηλιακά κύτταρα του αναπνευστικού. Εκτός της M. catarrhalis ­έχουν περιγραφεί και άλλα είδη όπως η M. lacu­ nata, η M. nonliquefaciens, η Μ. osloensis, η Μ. phenylpyruvica και η M. atlantae, τα οποία αποικίζουν το ανώτε­ρο αναπνευστικό και σπανιότερα το ­δέρμα και το ουροποιη­ τικό. Σπανίως τα είδη αυτά προκαλούν λοιμώξεις στον ­άνθρωπο με ε­ξαίρεση τη M.

1089

nonliquefa­ciens που συν­δέεται με λοιμώξεις στον οφθαλμό όπως και την πρόκληση μηνιγγίτιδας σε άτομα με επίκτητες διαταραχές στο σ ­ υμπλήρωμα. Η Μ. catarrhalis συνδέεται κλινικώς με τέσσερις οντότητες: (i) Οξεία μέση πυώδη ωτίτιδα η οποία αφορά το 15-20% του συνόλου των περιπτώσεων στα παιδιά. Η χρήση της PCR απέδειξε προσφάτως ότι η Μ. catarrhalis υποτιμάται και είναι συνηθέστερο παθογόνο από ότι έχει αρχικώς εκτιμηθεί. (ii) Λοιμώξεις του κατωτέρω αναπνευ­ στικού στους ενήλικες όπου ενοχοποιείται στο 30% των παροξύνσεων της χρονίας βρογχίτιδας όπως αποδείχθηκε από ασθενείς που ελήφθησαν ­καλλιέργειες βρογχικών εκκρίσεων με διατραχειακή παρακέντηση (ώστε να αποτελεί το δεύτερο σε συχνότητα απομονούμενο παθογόνο μετά τα μη τυποποιούμενα στελέχη του Hae­ mophilus influenzae). Eντούτοις πρέπει να ληφθεί υπόψη η δυσκολία στην απομόνωση των στελεχών εφόσον ανα­πτύσσονται μεταξύ των πολλαπλών άλλων ειδών που αφορούν τους μικροοργανισμούς της φυσιολογικής χλωρίδας του αναπνευστικού, ώστε να απαιτείται ειδική προσοχή για την απομόνωσή τους, ώστε να μην εκ­λαμ­ βάνονται ως σαπροφυτικές ­ναϊσσέρειες με τις οποίες στην κατά Gram χρώση εί­ναι απαράλακτες. (iii) Παραρρινοκολπίτιδα. Μετά από παρακέντηση των παραρρινίων κόλπων έχει διαπιστωθεί ότι η M. catarrhalis είναι το τρίτο κατά σειρά απομονώσεως παθογόνο μετά τα μη τυποποιούμενα στελέχη του H. influenzae και τον Streptococcus pneumoniae. (iv) Βακτηριαιμία, η οποία αφορά άτομα με υποκείμενες λοιμώξεις του αναπνευ­στικού αλλά συγχρόνως και άλλα υποκείμενα νοσήματα όπως καρδιοαναπνευστικές νόσους και κακοήθειες. Η θνητότητα ανέρχεται σε 20%.

1090

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Tα στελέχη της M. catarrhalis παράγουν τρεις διαφορετικές και επαγώμενες β-λακταμάσες (BRO-1, BRO-2 και BRO-3), οι οποίες υδρολύουν την πενικιλλίνη και την αμπικιλλίνη. Γιαυτό θεραπεία επιλογής αποτελούν οι αναστολείς, η κοτριμοξαζόλη, οι τετρακυκλίνες, οι μακρολίδες, οι κινολόνες όπως και οι από του στόματος κεφαλοσπορίνες. «Άλλες Ναϊσσέρειες». Οι κλασσικές παθογόνες ναϊσσέρειες αφορούν τη Neisseria meningitidis και τη N. gonorrhoeae. Οι «άλλες ναϊσσέρειες» αφορούν τα είδη N. ci­nerea, N. elongata, N. flavescens, N. lac­tamica, N. mucosa, N. polysaccharrea, N. sicca, N. subflava, N. wea­veri. Tα στελέχη αυτά στερούνται πολλών παθογόνων παραγόντων όπως την παρουσία βλεφαρίδων, την πρωτεΐνη θολερότητας και το αντιγόνο H8 που εξ ορισμού εκφράζουν οι κλασσικές ναϊσσέρειες. Εξαιρετικά σπάνια έχουν ενοχοποιη­θεί για μηνιγγίτιδα, ενδοκαρδίτιδα, λοιμώξεις του οφθαλμού, σηπτική αρθρίτιδα, οστεομυελίτιδα και βα­ κτηριαιμία. Ιδιαιτέ­ρως όμως η N. weaveri, η οποία αποτελεί τμήμα της φυσιολογικής χλωρίδας του στοματοφάρυγγα στο σκύλο, έχει συνδεθεί με σοβαρές λοιμώξεις των μαλακών μορίων μετά από δήγμα σκύ­­λου. Οι περισσότερες λοιμώξεις έχουν θεραπευτεί επιτυχώς με πενικιλλίνη και αμπικιλλίνη. Εν­ τούτοις πρέπει να τονιστεί ότι οι ναϊσσέρειες ως γένος αποτελούν φυσιολογικά υποδόχα DNA, ώστε γενετικοί ανασυνδυα­σμοί που αφορούν ανθεκτικά στελέχη να λαμβάνουν χώρα με ευκολία στην πολύπλοκη χλωρίδα του ανωτέρου αναπνευ­στικού συστήματος. Αλλαγές στις PBPs αποτελούν κλασσικό παράδειγμα ώστε τε­λικώς η μεταξύ των ειδών μεταφορά γόνων να αποτελεί εξήγηση για τον τρόπο αποκτήσεως της αντοχής στην πενικιλλίνη τόσο για τη N. gonorrhoeae όσο και για τη N. meningitidis. Kingella spp. Έxoυν περιγραφεί τέσσερα είδη: K. kin­gae, K. indologenes, K.

de­nitrificans και K. oralis. Aφορούν σε βραχέα Gram-αρνητικά κοκκοειδή βακτηρίδια που αποικίζουν το ανώτερο αναπνευστικό. Πα­ρότι εθεω­ρούντο σπάνια αίτια λοιμώ­ ξεων στον άνθρωπο, την τελευταία 15ετία, ι­διαιτέρως η K. kin­gae, αναγνωρίζεται ως παθογόνο με αυξημένη συχνότητα. Πιθανόν η απόρριψή της ως επιμολύνοντα τις καλλιέργειες μικροοργανισμό όπως και η αδυναμία ανα­πτύξεώς της στο MacCon­key άγαρ, να αποτελεί την πιθανή εξήγηση. Ο αποικι­σμός αφορά κυρίως ηλικίες 6 μηνών έως 4 ετών, χρόνος που συμ­πίπτει με τη μείζονα πρόκληση ­λοιμώξεων. Οι κυριότερες λοιμώξεις που προκαλούνται αφορούν σηπτική αρθρίτιδα γόνατος και ισχίων στα παιδιά, ενδοκαρδίτιδα σε κάθε ηλικία και βακτηριαιμία. Η τελευταία υποχρεώνει τον έλεγχο για υποκειμένη ενδοκαρδίτιδα. Η K. kingae όπως και η K. denitrificans και η K. indologenes ανήκουν στους αποκαλουμένους HACEK μικροοργανισμούς στους οποίους αποδίδεται περίπου το 10% της λοιμώδους ενδοκαρδίτιδας (βλέπε Κεφάλαιο 28.I). Τα στελέχη Kingella φαίνεται ότι είναι ευαίσθητα στις β-λακτάμες, εν­τούτοις είναι προτιμότερος πάντοτε ο ακριβής έλεγχος in vitro, ο ο­ποίος ­συνήθως δεικνύει ευαισθησία και στις αμινογλυκοσίδες, την ­κοτριμοξαζόλη, τις τετρακυκλίνες, τη σιπροφλοξασίνη και την ερυθρομυκίνη. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ STREPTOBACILLUS MONILIFORMIS ΚΑΙ SPIRILLUM MINUS (ΠΥΡΕΤΟΣ ΕΚ ΔΗΓΜΑΤΟΣ ΠΟΝΤΙΚΟΥ) Αφορά σπάνιο εμπύρετο νόσημα, μεταδιδόμενο μετά από δήγμα ποντικού ή άλλων μικρών τρωκτικών. Σε κίνδυνο ευρίσκεται το προσωπικό εργαστηρίων που χειρίζεται τρωκτικά όπως και άτομα που ζουν σε περιοχές που λυμαίνονται οι ποντικοί από τους οποίους η μόλυνση είναι δυνατή ακόμα και από το χειρισμό ­νεκρών ποντικών χωρίς εμ-

Λοιμώξεις από Σπάνια και Νεώτερα Παθογόνα Βακτήρια

φανή τραυματισμό. Επιπλέον έχει περιγραφεί μετάδοση από τροφές και γάλα ή νερό μολυσμένα με εκκρίσεις ποντικών. Έχει παγκόσμια κατανομή και προκαλείται από 2 είδη μικροοργανισμών, τον Streptobacillus moniliformis (ΗΠΑ) και το Spirillum minus (Ασία) που αποικίζουν το στοματοφάρυγγα των τρω­κτικών με αποτέλεσμα να πάσχουν συχνά από μέση ωτίτιδα. Ο S. moniliformis είναι μικροαερόφιλο Gram-αρνητικό βακτηρίδιο, το οποίο αναπτύσει χαρακτηριστικές κροκίδες στα υγρά θρεπτικά υλικά και απαιτεί την παρουσία ορού στα στερεά θρεπτικά υλικά. Είναι επίσης χαρακτηριστική η ευκολία με την οποία ο μικροοργανισμός αυτός μεταπίπτει αυτομάτως ή παρουσία πενικιλλίνης σε L-μορφές. Το S. minus έχει μορφολογία σπειροχαίτης στην οικογένεια των οποίων και ανήκει και δεν καλλιεργείται σε θρεπτικά υλικά. Η νόσος μετά επώαση 10 περίπου ημερών, εισβάλλει με ρίγος και πυρετό, εμέτους και έντονες μεταναστευτικές αρθραλγίες και μυαλγίες. Μετά 2-4 ημέρες ακολουθεί η εμφάνιση κηλιδοβλατιδώδους, ιλαροειδούς ή πετεχειώδους εξανθήματος στα άκρα, τις παλάμες και τα πέλματα, ενώ στο 50% των ασθενών προστίθεται ασύμμετρος πολυαρθρίτιδα των μεγάλων αρθρώσεων. Κατά κανόνα η νόσος υποχωρεί αυτομάτως μετά 3-5 ημέρες, αλλά δυνατόν να υποτροπιάσουν ο πυρετός μετά εβδομάδες ή μήνες, ώστε η λοίμωξη αυτή να εντάσσεται στους πυρετούς αγνώστου αιτιολογίας ενώ η αρθρίτιδα μπο­ρεί να εμμένει επί 2ετία. Επί μολύνσεως με S. minus, σε αντίθεση με τον S. mo­niliformis, η αρχική εστία του δήγματος, μετά ταχεία αρχική ίαση, θα εμφανίσει οίδημα, πόνο, εξέλκωση και εσχαροποίηση με συνοδό τοπική λεμφαγγειίτιδα και λεμφαδενίτιδα χωρίς να εμφανιστεί αρθρίτιδα. Στις επιπλοκές περιλαμβάνονται κυρίως η ενδοκαρδίτιδα και σπανιότερα η μυοκαρδίτιδα, η περικαρδίτιδα και τα αποστήματα

1091

των παρεγχυματικών οργάνων. Χω­ρίς θεραπεία η θνητότητα ανέρχεται σε 10%. Στη διαφοροδιαγνωστική περιλαμ­βά­νονται μηνιγγιτιδοκοκκαιμία, γονοκοκκαι­μία, σαλμονελλώσεις, εξανθηματικές ιώ­σεις, πυρετός των Βραχωδών ορέων, νόσος Lyme, συφιλίδα δευτέρου σταδίου και κολλαγονώσεις, όπως και οι λεπτοσπειρώσεις επί ιστορικού προσφάτου δήγματος ποντικού. Επί λοιμώξεως από S. moniliformis η διάγνωση τίθεται με αναζήτηση των τυπικών διακλαδουμένων βακτηριδίων σε άμεσες χρώσεις Gram και Giemsa σε δείγματα αίματος, πύου και αρθρικού υγρού, όπως και με την απομόνωση του μικροοργανισμού σε ειδικά θρεπτικά υλικά. Στον ορό αναζητούνται υψηλοί τίτλοι ειδικών συγκολλητινών 1-3 μήνες από της ενάρξεως της νόσου. Επί μολύνσεως από S. minus αναζητούνται οι σπειροχαίτες στο αίμα και τον οπό λεμφαδένων ή μετά από ενδοπεριτοναϊκό εμβολιασμό σε ινδόχοιρο. Στο 50% των ασθενών ­παρατηρούνται ψευδώς θετικές οι συγκολλητινοαντιδράσεις της συφιλίδας. Θεραπεία εκλογής αποτελεί η πενικιλλίνη G, χορηγουμένη επί 2 εβδομάδες, ενώ επί ενδοκαρδίτιδας 4 εβδομάδες. Εναλλακτική λύση αποτελούν οι τετρακυκλίνες και η στρεπτομυκίνη. Μετά από δείγμα τρωκτικού απαιτείται προσεκτικός καθαρισμός του τραύματος και χορήγηση πενικιλλίνης V από του στόματος επί 3ήμερο, παρόλο ότι η προφυλακτική της αξία δεν είναι βεβαία. Βιβλιογραφια Aass AM, Preus HR, Gjermo P. Association between detection of oral Actinobacillus actino­ mycetemcomitans and radiographic bone loss in teenagers. J Periodontol 1992; 63:682-5. Allen KD, Green HT. Infections due to a «group JK» Corynebacterium. J Infect 1986; 1 ­ 3:41-4. Alnor D, Frimodt-Moller N, Espersen F, et al. Infections with the unusual human pathogen. Agrobacterium species and Ochrobactrum anthropi. Clin Infect Dis 1994; 18:914-20.

1092

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Alos JI, Barros C, Gómez-Garcés JL. Endocarditis caused by Arcanobacterium haemolyti­ cum. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1995; 14:1085-8. Anderson D, Marrie TJ. Septic arthritis due to Streptobacillus moniliformis. Arthritis Rheum 1987; 30:229-30. Arisoy ES, Demmler GJ, Dimme WM Jr. Coryne­ bacterium xerosis ventriculoperitoneal shunt infection in an infant: Report of a case and review of the literature. Pediatr Infect Dis J 1993; 12:536-8. Asikainen S, Chen C, Slots J. Likelihood of transmitting Actinobacillus actinomycetemcomitans and Porphyromonas gingivalis in families with periodontitis. Oral Microbiol Immunol 1996; 11:387-94. Babinchak TJ. Oral ciprofloxacin therapy for prosthetic valve endocarditis due to Actino­ bacillus actinomycetemcomitans. Clin Infect Dis 1995; 21:1517-8. Barreiro B, Esteban L, Prats E, et al. Branhamella catarrhalis respiratory infections. Eur Respir J 1992; 5:675-9. Bloch KC, Nadarajah R, Jacobs R. Chryseo­ bacterium meningosepticum: An emerging pathogen among immunocompromised adults. Re­port of 6 cases and literature review. Medicine 1997; 76:30-41. Centers for Disease Control and Prevention. Respiratory diphtheria caused by Coryne­ bacterium ulcerans. Terre Haute, Indiana, 1966. MMWR Morb Mortal Wkly Rpt 1997; 46:330-2. Chaudhry HJ, Schoch PE, Cunha BA. Flavimonas oryzihabitans (CDC Group Ve-2). Infect Con­ trol Hosp Epidemiol 1992; 13:485-8. Claesson B, Falsen E, Kjellman B. Kingella kin­ gae infections: A review and a presentation of data from 10 Swedish cases. Scand J Infect Dis 1985; 17:233-43. Collazos J, de Miguel J, Ayarza R. Moraxella catarrhalis bacteremic pneumonia in adults: Two cases and review of the literature. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992; 11:237-40. Drancourt H, Bonnet E, Gallais H, et al. Rhodo­ coccus equi infection in patients with AIDS. J Infect 1992; 24:123-31. Ender PT, Dolan MJ, Dolan D, et al. Neardrowning-associated Aeromonas pneumonia.

J Emerg Med 1996; 14:737-41. Enright MC, McKenzie H. Moraxella (Branha­ mella) catarrhalis - clinical and molecular aspects of a rediscovered pathogen. J Med Microbiol 1997; 46:360-71. Faden H, Harabuchi Y, Hong JJ. Epidemiology of Moraxella catarrhalis in children during the first 2 years of life: Relationship to otitis media. J Infect Dis 1994; 169:1312-7. Fordham JN, McKay-Ferguson E, Davies A, Blyth T. Rat bite fever without the bite. Ann Rheum Dis 1992; 51:411-2. Gold WL, Salit IE. Aeromonas hydrophila infections of skin and soft tissue: Report of 11 cases and review. Clin Infect Dis 1993; 16:69-74. Goutzmanis JJ, Gonis G, Gilbert GL. Kingella kingae infection in children: Ten cases and a review of the literature. Pediatr Infect Dis J 1991; 10:677-83. Green KA, Clark RJ, Zabramski JM. Ventricular CSF shunt infections associated with Cory­ nebacterium jeikeium: Report of three cases and review. Clin Infect Dis 1993; 16:139-41. Hanninen ML, Salmi S, Mattila L, et al. Association of Aeromonas spp with travelers’ diarrhoea in Finland. J Med Microbiol 1995; 42:26-31. Heiddal S, Sverrisson JT, Yngvason FE, et al. Native-valve endocarditis due to Neisseria sicca: Case report and review. Clin Infect Dis 1993; 16:667-70. Hsueh PR, Wu JJ, Hsiue TR, et al. Bacteremic necrotizing fasciitis due to Flavobacterium odoratum. Clin Infect Dis 1995; 21:1337-8. Hsueh PR, Teng U, Ho SW, et al. Clinical and microbiological characteristics of Flavobacte­ rium indologenes infections associated with indwelling devices. J Clin Microbiol 1996; 34: 1908-13. Hulse M, Johnson S, Ferrieri P. Agrobacterium infections in humans: Experience at one hospital and review. Clin Infect Dis 1993; 16:112-7. Ioannidis JPA, Worthington M, Griffiths JK, Snydman DR. Spectrum and significance of bacteremia due to Moraxella catarrhalis. Clin Infect Dis 1995; 21:390-7. Izurieta HS, Strebel PM, Youngblood T, et al. Exudative pharyngitis possibly due to Cory­ nebacterium pseudodiphtheriticum, a new challenge in the differential diagnosis of diph-

Λοιμώξεις από Σπάνια και Νεώτερα Παθογόνα Βακτήρια theria. Emerg Infect Dis 1997; 3:65-8. Janda JM, Abbott SL. Evolving concepts regarding the genus Aeromonas: An expanding panorama of species, disease presentations and unanswered questions. Clin Infect Dis 1998; 27:332-44. Janda WM. Corynebacterium species and the coryneform bacteria. Part I: New and emerging species in the genus Corynebacterium. Clin Microbiol Newslett 1998; 20:53-66. Jones BL, Wilcox MH. Aeromonas infections and their treatment. J Antimicrob Chemother 1995; 35:453-61. Kern WV, Oethinger M, Kaufhold A, et al. Ochro­ bactrum anthropi bacteremia: Report of four cases and short review. Infection 1993; 21: 306-10. Ko WC, Chuang YC. Aeromonas bacteremia: Review of 59 episodes. Clin Infect Dis 1995; 20:1298-304. Konstantopoulos K, Skarpas P, Hitjazis F, et al. Rat-bite fever in a Greek child. Scand J Infect Dis 1992; 24:531-3. Kostman JR, Solomon F, Fekete T. Infections with Chryseomonas luteola (CDC group Ve-1) and Flavimonas oryzihabitans (CDC group Ve-2) in neurosurgical patients. Rev Infect Dis 1991; 13:233-6. Legrand C, Anaissie E. Bacteremia due to Achro­ mobacter xylosoxidans in patients with cancer. Clin Infect Dis 1992; 14:479-84. Lin RD, Hsueh PR, Cahg JC, et al. Flavimonas oryzihabitans bacteremia: Clinical features and microbiological characteristics of isolates. Clin Infect Dis 1997; 24:867-73. Mackenzie A, Fuite LA, Chan FTH, et al. Incidence and pathogenicity of ­Arcanobacterium haemolyticum during a 2-year study in Ottawa. Clin Infect Dis 1995; 21:177-81. Magnani G, Elia GF, McNeil MM, et al. Rhodococ­ cus equi cavitary pneumonia in HIV-infected patients: An unsuspected opportunistic pathogen. J AIDS 1992; 5:1059-64. Manzella JP, Kellogg JA, Parsey KS. Coryne­ bacterium pseudodiphtheriticum: A respiratory tract pathogen in adults. Clin Infect Dis 1995; 20:37-40. McEvoy MB, Noah ND, Pilsworth R. Outbreak of fever caused by Streptobacillus moniliforms. Lancet 1987; 2:1361-3.

1093

McNaughton RD, Villaneuva RR, Donnelly R, et al. Cavitating pneumonia caused by Coryne­ bacterium group JK. J Clin Microbiol 1988; 26:2216-7. Melero-Bascones M, Munoz P, RodriguezCreixems M, et al. Corynebacterium striatum: an underscribed agent of pacemaker-related endocarditis. Clin Infect Dis 1996; 22:576-7. Meyer DH, Fives-Taylor PM. The role of Ac­ tinobacillus actinomycetemcomitans in the pathogenesis of periodontal disease. Trends Microbiol 1997; 5:224-8. Miller RA, Brancato F, Holmes KK. Corynebac­ terium hemolyticum as a cause of pharyngitis and scarlatiniform rash in young adults. Ann Intern Med 1986; 105:867-72. Morris A, Guild I. Endocarditis due to Coryne­ bacterium pseudodiphtheriticum: Five case reports, review and antibiotic susceptibilities of nine strains. Rev Infect Dis 1991; 13:88792. Morrison VA, Weinshel EL, Luikart SD. Cory­ nebacterium JK: A new pathogen in ventriculostomy infections. J Neurooncol 1991; 11:65-9. Patrick WD, Brown WD, Bowmer MI, et al. Infective endocarditis due to Eikenella corrodens. Case report and review of the literature. Can J Infect Dis 1990; 1:139-42. Peel MM, Hornidge KA, Luppino M, et al. Actino­ bacillus spp and related bacteria in infected wounds of humans bitten by horses and sheep. J Clin Microbiol 1991; 29:2535-8. Pins MR, Holden JM, Yang JM, et al. Isolation of presumptive Streptobacillus moniliformis from abscesses associated with the female genital tract. Clin Inf Dis 1996; 22:471-6. Prescott JF. Rhodococcus equi. An animal and human pathogen. Clin Microbiol Rev 1991; 4: 20-34. Rautelin H, Sivonen A, Kuikka A, et al. Role of Aeromonas isolated from feces of Finnish patients. Scand J Infect Dis 1995; 27:207-10. Rihs JD, Brenner DJ, Weaver RE, et al. Roseomonas, a new genus associated with bacteremia and other human infections. J Clin Microbiol 1993; 31:3275-83. Rupp ME. Streptobacillus moniliformis endocarditis: Case report and review. Clin Infect Dis 1992; 14:769-72.

1094

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Rygg M, Brunn CF. Rat bite fever (Streptobacillus moniliformis) with septicemia in a child. Scand J Infect Dis 1992; 24:535-40. Schmidt ME, Smith MA, Levy CS. Endophthalmitis caused by unusual Gram-negative bacilli: Three case reports and review. Clin Infect Dis 1993; 17:686-90. Soriano F, Ponte C, Ruiz P, et al. Non-urinary tract infections caused by multiply antibioticresistant Corynebacterium urealyticum. Clin Infect Dis 1993; 17:890-1. Swisher LA, Robert JR, Glynn MJ. Needle licker’s osteomyelitis. Am J Emerg Med 1994; 12:343-6. Telander B, Lerner R, Palmblad J, et al. Coryne­ bacterium group JK in a haematological ward: Infections, colonization, and environmental contamination. Scand J Infect Dis 1988; 20: 55-61. Ti TY, Tan WC, Chong AP, et al. Nonfatal and fatal infections caused by Chromobacterium violaceum. Clin Infect Dis 1993; 17:505-7. Verville TD, Huycke MM, Greenfield RA, et al. Rhodococcus equi infections of humans. Twelve cases and a review of the literature. Medicine (Baltimore) 1994; 73:119-32. Vestbo J, Lundgren JD, Gaub J, et al. Severe Rhodococcus equi pneumonia: Case report and literature review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991; 10:762-8. Waagner DC. Arcanobacterium haemolyticum. Biology of the organism and diseases in man. Pediatr Infect Dis J 1991; 10:933-9. Waller KS, Johnson J, Wood BP. Radiological

case of the month. Cavitary pneumonia due to Arcanobacterium haemolyticum. Am J Dis Child 1991; 34:145-8. Weiss K, Labbé AC, Laverdière M. Corynebac­ terium striatum meningitis: Case report and review of an increasingly important Coryne­ bacterium species. Clin Infect Dis 1996; 23:1246-8. Weller TMA, McLardy-Smith P, Crook DW. Co­ rynebacterium jeikeium osteomyelitis following total hip joint replacement. J Infect 1994; 29:113-4. Wolde Rufael D, Cohn SE. Native valve endocarditis due to Corynebacterium striatum: Case report and review. Clin Infect Dis 1994; 19:1054-61. Wolff AH, Ullman RF, Strampfer MJ, Cunha BA. Kingella kingae endocarditis: Report of a case and review of the literature. Heart Lung 1987; 16:579-83. Wong TP, Groman N. Production of diphtheria toxin by selected isolates of Corynebacterium pseudotuberculosis. Infect Immun 1984; 43:1114-6. Yagupsky P, Dagan R. Kingella kingae: An emerging cause of invasive infections in young children. Clin Infect Dis 1997; 24:860-6. Yagupsky P, Dagan R. Kingella kingae bacteremia in children. Pediatr Infect Dis J 1994; 13:1148-9. Yildiz S, Yildiz HY, Cetin L, et al. Total knee arthroplasty complicated by Corynebacterium jeikeium infection. Scand J Infect Dis 1995; 27:635-6.

55 Η φυματίωση είναι λοιμώδης νόσος μεταδιδόμενη αερογενώς και προκαλούμενη από βακτηρίδια τα οποία ανήκουν στην ομάδα του μυκοβακτηριδίου της φυματιώσεως (Mycobacterium tuberculosis ­com-plex). Χαρακτηριστικά γνωρίσματα της νό­σου είναι: 1) η παρατεταμένη λανθάνουσα περίοδος μεταξύ αρχικής λοιμώξεως και κλινικά ενεργού νόσου, 2) η πνευμονική κυρίως εντόπιση (μπορεί όμως να προσβάλει και άλλα όργανα), και 3) ο σχηματισμός κοκκιωμάτων που συνοδεύονται από έντονη φλεγμονώδη αντίδραση και καταστροφή ιστών. Αν οι πάσχοντες δεν αντιμετωπισθούν με την κατάλληλη φαρμα­κευ­τική αγωγή, η πενταετής επιβίωση δεν υ­­περ­­βαίνει το 50%. Μικροβιολογία - Λοιμογονικότητα O βάκιλλος της φυματιώσεως ανακαλύφθηκε από τον Robert Koch το 1882. Σήμερα είναι γνωστά τέσσερα είδη βακίλλων τα οποία ανήκουν στο Mycobacterium tuberculosis complex και μπορούν να προκαλέσουν φυματίωση, τα M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum και M. microti. Το στέλεχος του εμβολίου BCG (Βacillus Cal­mette-Guerin) προέρχεται από το M. bovis και ενίοτε προκαλεί νόσο σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Οι βάκιλλοι της φυ­ματιώσεως είναι ραβδία μήκους 3 μm τα οποία όταν χρωματίζονται δεν αποχρω­ ματίζονται με οξέα ή αλκοόλη, ως εκ τού­του αποκαλούνται οξεάντοχα. Το κυτταρικό τους τοίχωμα χαρακτηρίζεται από υψηλή περιεκτικότητα σε λιπίδια πολλά από τα οποία

ΦΥΜΑΤΙΩΣΗ Γεώργιος Λ. Δαΐκος

έχουν σημαντικές βιολογικές λει­τουργίες. Προσφάτως ολοκληρώθηκε και η ανάλυση του γονιδιώματος του M. tuber­culosis το ­οποίο αποτελείται από 4000 γονίδια από τα οποία τα περισσότερα είναι υπεύθυνα για την παραγωγή ενζύμων που λαμβάνουν μέρος στο μεταβολισμό των λιπιδίων. Επιδημιολογικές και κλινικές παρατηρήσεις οδηγούν στο συμπέρασμα ότι μερικά στελέχη M. tubercu­losis είναι περισσότερο λοιμογόνα από άλλα. Οι παράγοντες που καθορίζουν τη λοιμογόνο δύναμη του M. tuberculosis δεν ­έχουν επακριβώς προσδιορισθεί. Διάφορα γονίδια έχουν ενοχοποιηθεί ότι συσχετίζονται με τη λοιμογόνο δύναμη του M. tuberculosis όπως: το katG γονίδιο που κωδικοποιεί την παραγωγή της καταλάσης, ενός ενζύμου που προστατεύει από το οξειδωτικό stress, το erp γονίδιο το οποίο κωδικοποιεί την παραγωγή μιας πρωτεΐνης που συμμετέχει στον πολλαπλασιασμό του μυκοβακτηριδίου και το rpoV γονίδιο το οποίο συμμετέχει στη μεταγραφή διαφόρων άλλων γο­νιδίων. Υπάρχουν ενδείξεις ότι μερικά ά­τομα είναι γενετικώς προδιαθετημένα να νοσήσουν από φυματίωση. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι άτομα με πολυμορφισμό του γονιδίου NrampI (natural resistan­­ce associated macrophage protein 1) που βρί­σκεται στο χρωμόσωμα 2q είναι υψηλού κινδύνου να νοσήσουν από φυματίωση. Επιδημιολογία Σήμερα, στις αρχές του 21ου αιώνα, η φυ1095

1096

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ματίωση αποτελεί ένα από τα σοβαρότερα προβλήματα δημόσιας ­υγείας. Υπολογίζεται ότι το 1/3 του πληθυσμού της γης έχει μολυνθεί με το M. tuberculosis. Κάθε έτος αναφέρονται 8.2 εκατομμύρια νέες περιπτώσεις φυματιώσεως και 2 εκατομμύρια άνθρωποι πεθαίνουν από φυματίωση παγκοσμίως. Η ετήσια επίπτωση της νόσου εξαρτάται από τη γεω­γραφική περιοχή. Οι χώρες με το μεγαλύτερο φορτίο νόσου είναι οι πτωχές και ανα­π τυσσόμε­νες χώρες της Νοτιοανατολικής Ασίας και της Κεντρικής Αφρικής. Διάφοροι παράγοντες όπως η HIV λοίμωξη, η μετακίνηση πληθυσμών από περιοχές με υψηλότερο επιπολασμό της νόσου σε περιοχές με χαμηλότερο, ο συνεχώς αυξανόμενος πληθυσμός των αστέγων, η χρήση ναρκωτικών ουσιών, η ανάδυση πολυανθεκτικών στελεχών και η χαλάρωση των μέτρων επι­τηρήσεως της νόσου σε διάφορες χώρες, έχουν προκαλέσει σημαντικές αλλαγές στη δυναμική της επιδημιολογίας της. Στις χώρες της Ευρωπαϊκής Ενώσεως η ετήσια επίπτωση της νόσου είναι περίπου 10/100.000 κατοίκους, ενώ στις χώρες της Κεντρικής και Ανατολικής Ευρώπης η ετήσια επίπτωση είναι 40/100.000 και 90/100.000 κατοίκους αντιστοίχως. Στην Ελλάδα μέχρι το τέλος της δεκαετίας του 1980 διαπιστωνόταν συνεχής ελάττωση της επιπτώσεως της νόσου. Μετά το 1990, με την είσοδο οικονομικών μεταναστών και προσφύγων στη χώρα μας από περιοχές με υψηλότερο επιπολασμό της νόσου, έχει παρατηρηθεί μείωση του ρυθμού της ελαττώσεώς της και η ετήσια επίπτωση της νόσου στη χώρα μας είναι περίπου 10/100.000 κατοίκους. Υπολογίζεται όμως ότι λόγω της ανεπαρκούς καταγραφής των κρουσμάτων φυματιώ­σεως, η πραγματική επίπτωση της νόσου στη χώρα μας είναι μεγαλύτερη από την αναφερθείσα.

Μετάδοση Η φυματίωση μεταδίδεται κυρίως αερογενώς από άτομο σε άτομο μέσω μικρών αιωρούμενων σωματιδίων («πυρήνεςσταγονίδια»), τα ­οποία περιέχουν 2 έως 3 μυ­κοβακτηρίδια και έχουν διάμετρο 1-5 μ. Υπολογίζεται ότι παράγονται 3000 τέτοια «πυρήνες-σταγονίδια» σε κάθε βήχα ασθενών με πνευμονική ή λαρυγγική φυματίωση. Λόγω μεγέθους, τα σωματίδια δύνανται να αιωρούνται για μεγάλο χρονικό διάστημα και όταν εισπνευσθούν να φθάσουν στα βρογχιόλια και στις κυψελίδες. Οι ασθενείς που παράγουν πτύελα με θετική χρώση για οξεάντοχα βακτηρίδια περιέχουν τουλάχιστον 104 μυκοβακτηρίδια/ml πτυέλων και είναι οι πλέον μολυσματικοί. Ένας τέτοιος ασθενής μπορεί να μολύνει κατά μέσο όρο 20 άτομα. Οι ασθενείς με αρνητική χρώση για οξεάντοχα βακτηρίδια αλλά θετική καλλιέργεια είναι λιγότερο μολυσματικοί και οι ασθενείς με αρνητικές χρώση και καλλιέργεια είναι, ­θεωρητικά, μη μολυσματικοί. Μολυσματικά σωματίδια μπορεί να παραχθούν με την προκλητή παραγωγή πτυέλων κατά τη διάρκεια βρογχοσκοπήσεως, μέσω συσκευών θεραπείας με αερόλυμα ή μέσω χειρισμών μολυσμένων βλαβών, ιστών ή εκκριμάτων στο νοσοκομείο ή στο εργαστήριο. Στο παρελθόν συχνή πηγή μολύνσεως ήταν το μιασμένο με M. bovis γάλα από πάσχουσες αγελάδες. ­Ε κτός από τους προαναφερθέντες υπάρχουν και άλλοι τρόποι μεταδόσεως, όπως η κάθετη μετάδοση από τη μητέρα στο έμβρυο μέσω του πλακούντα, η διαδερμική μετάδοση μετά από ενοφθαλμισμό με μολυσμένο αντικείμενο και η σεξουα­λική μετάδοση. Μέτρα τα οποία μειώνουν τον αριθμό των αιωρούμενων «πυρήνων-σταγονιδίων» σε συγκεκριμένο χώρο έχουν ως αποτέλεσμα μείωση της μεταδόσεως της ­νόσου. Ο αερισμός και ο καθαρός αέρας έχει με­γάλη

Φυματίωση

σημασία ειδικώς σε ιατρικούς χώρους, όπου είναι επιθυμητή η ανανέωση του αέρα τουλάχιστον 6 φορές την ώρα. Ο αριθμός των αιωρούμενων «πυρήνων-σταγονιδίων» μπορεί να μειωθεί με λάμπες υπεριώδους ακτινοβολίας στην οροφή του δωματίου. Ο πλέον σημαντικός τρό­πος μειώσεως της μεταδόσεως της νό­σου είναι η ανεύρεση των πασχόντων και η αποτελεσματική θεραπεία τους. Μέτρα όπως η καταστροφή προσωπικών αντικειμένων, ρούχων, κλινοσκεπασμάτων και το πλύσιμο των τοίχων, δεν έχουν αποτέλεσμα στη μείωση της μεταδόσεως της νόσου. Παθογένεια Η φυσική πορεία και οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου σχετίζονται αμέσως με την ανοσολογική ανταπόκριση του ξενιστή. Μετά την εισπνοή των σταγονιδίων οι περιεχόμενοι σε αυτά βάκιλλοι μεταφέρονται στα βρογχιόλια και τις κυψελίδες και έρχονται σε πρώτη επα­φή με τα κυψελιδικά μακροφάγα. Το αν θα εγκατασταθεί λοίμωξη,

εξαρτάται από τη λοιμογόνο δύναμη των μυκοβα­κτηριδίων και από τη βακτηριοκτόνο ικανότητα των κυψελιδικών μακροφάγων (Πίνακας 55.1). Πριν την ενεργοποίηση της κυτταρικής ανοσίας, τα μυκοβακτηρίδια ­έχουν την ικανότητα να επιζούν και να πολλαπλασιάζονται εντός των κυψελιδικών μακροφάγων, στη συνέχεια μεταφέρονται μέσω των ­λεμφαγγείων στους πυλαίους ­λεμφαδένες και αιματογε­νώς σε άλλα όργανα. Ορισμέ­να όργανα και ιστοί, όπως ο μυελός των οστών, το ήπαρ, ο σπλήνας, δεν προσφέρονται για τον πολλαπλασιασμό των μυκοβακτηριδίων, ενώ σε άλλα όργανα όπως οι πνεύμονες, τα νεφρά, τα οστά και ο εγκέφαλος, οι συνθήκες για τον πολλαπλασιασμό των μυκοβακτηριδίων είναι ευνοϊκότερες. Όταν τα μυκοβακτηρίδια φθάσουν σε αριθμό 103-104, τέσσερις περίπου εβδομάδες μετά την είσοδό τους στον ξενιστή, ενεργοποιείται η κυτταρική ανοσία και θετικοποιείται η δερματική αντίδραση της φυματίνης. Η ενεργοποίηση της κυτταρικής ανοσίας περιορίζει τον

Πίνακας 55.1. Φυσική πορεία φυματικής λοιμώξεως Οι εισπνεόμενοι βάκιλλοι συναντούν τα κυψελιδικά μακροφάγα

Οι βάκιλλοι πολλαπλασιάζονται εντός των μακροφάγων και μεταφέρονται σε λεμφαδένες και άλλα όργανα

Ανάπτυξη κυτταρικής ανοσίας και περιορισμός της λοιμώξεως. Λανθάνουσα φυματίωση

Εξέλιξη από λανθάνουσα φυματίωση σε μεταπρωτογενή φυματίωση (10% των μολυνθέντων)

1097

Αδυναμία αναπτύξεως κυτταρικής ανοσίας. Ταχεία εξέλιξη σε πρωτογενή φυματίωση

1098

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πολλαπλασιασμό των βακίλλων και την επέκταση της ­λοιμώξεως. Η προστατευτική ανοσολογική ανταπόκριση επιτυγχάνεται με τη συσσώρευση ενερ­γο­ποιημένων Τ λεμφοκυττάρων και μακρο­φάγων και το σχηματισμό κοκκιωμάτων. Οι συνθήκες που δημιουργούνται στο μικροπεριβάλλον των κοκκιωμάτων όπως το όξινο pH, η ανοξία και τα ελεύθερα λι­παρά οξέα ­δημιουργούν δυσμενές περιβάλλον για την επιβίωση των βακίλλων του Koch. Ωστόσο κάποιοι βάκιλλοι καταφέρνουν και επιζούν σε λανθάνουσα κατάσταση. Η αρχική βλάβη της πρωτογενούς λοιμώξεως παρατηρείται στην εστία ενοφθαλμισμού του M. tubercu­ losis και είναι γνωστή ως εστία του Ghon, η οποία μαζί με τη σύστοιχο διόγκωση των πυλαίων λεμ­φαδένων σχηματίζει το πρω­ τοπαθές σύμπλεγμα του Ranke. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων η πρωτογενής λοίμωξη δεν είναι κλινικά και ακτινολογικά εμφανής και οι ασθενείς παραμένουν ασυμπτωματικοί έχοντας ως μοναδική ένδειξη φυματικής λοιμώξεως τη θετικοποίηση της δερματικής φυματινοαντιδράσεως. Σε παιδιά, σε εξασθενημένα άτομα και σε άτομα με διαταραχές της κυτταρικής ανοσίας η πρωτογενής λοίμωξη δύναται να εξελιχθεί ταχέως σε κλινικά ενεργό νόσο, την πρω­ τογενή φυματίωση. Στην πλειοψηφία των ­περιπτώσεων μετά την πρωτογενή λοίμωξη εγκαθίσταται μία δυναμική ισορροπία μεταξύ του ανοσολογικού συστήματος του ξενιστή και των μυκοβακτηριδίων και οι ασθενείς παραμένουν ασυμπτωματικοί, δεν είναι μολυσματικοί και έχουν θε­τική φυματινοαντίδραση. Η κατάσταση αυτή είναι γνωστή ως λανθάνουσα φυματίωση. Το 90% των ατόμων με λανθάνουσα φυματίωση δεν θα εκδηλώσει ποτέ φυματίωση, το 5% θα εκδηλώσει φυματίωση τα δύο πρώτα έτη μετά την πρωτολοίμωξη και το υπόλοιπο 5% θα εκδηλώσει νόσο σε κάποια φάση της ζωής του. Η μορφή της νόσου που

προκύπτει μετά από ενεργοποίηση λανθάνουσας φυματιώσεως είναι γνωστή ως με­ ταπρωτογενής φυματίωση ή δευτερογενής φυματίωση. Παράγοντες που αυξάνουν σημαντικά τις πιθανότητες εξελίξεως της λανθάνουσας φυματιώσεως σε φυματίωση είναι: η HIV λοίμωξη (νόσηση 5-10% κατά έτος), η χρήση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων, κακοήθη νοσήματα, νεφρική ανεπάρκεια, ο σακχαρώδης διαβήτης, η πυριτίαση και ηλικία μικρότερη των 2 ετών. Η ύπαρξη παλαιών ινωδών στοιχείων στην ακτινογραφία θώρακα, τα οποία έχουν αυτοπεριορισθεί μετά από φυματική λοίμωξη, αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για εξέλιξη από λανθάνουσα φυματίωση σε νόσο. Η λοίμωξη με το μυκοβακτηρίδιο της φυματιώσεως γενικώς προστατεύει από επα­ ναλοίμωξη. Περιπτώσεις επαναλοιμώξεως από διαφορετικό στέλεχος μυκοβα­κτηριδίου έχουν περιγραφεί τόσο σε ανοσοεπαρκή, όσο και σε ανοσοανεπαρκή ­άτομα. Από μελέτες τεκμηριωμένες με μεθόδους μοριακής βιολογίας υπολογίζεται ότι το ­1/3 νέων περιπτώσεων ­φυματιώσεως, σε πληθυσμούς μεγάλων πόλεων των ΗΠΑ, ο­φείλεται σε πρόσφατη μετάδοση παρά σε ενεργοποίηση λανθάνουσας λοιμώξεως. Κλινικές εκδηλώσεις Οι κλινικές εκδηλώσεις της φυματιώ­σεως είναι ποικίλες και εξαρτώνται κυρίως από την ανοσολογική κατάσταση του ξενιστή και από παράγοντες που καθορίζουν τη λοιμογόνο δύναμη του μυκοβακτη­ριδίου. Πριν από την επιδημία της HIV λοι­μώξεως στο 85% των περιπτώσεων η νό­σος είχε μόνο πνευμονική εντόπιση και στο υπόλοιπο 15% μόνον εξωπνευμονική ή μεικτή εντόπιση. Σε άτομα με HIV λοίμωξη υπολογίζεται ότι οι πνευμονικές μορφές αντιπροσω­πεύουν το 40%, οι εξω­πνευμονικές το 30% και οι μεικτές το υ­πό­λοιπο 30% των π ­ εριπτώσεων.

Φυματίωση

Η φυματίωση προκαλεί μη ειδικές συστηματικές εκδηλώσεις που απαντώνται σε όλες τις μορφές της νόσου ανεξαρτήτως του οργάνου προσβολής. Πυρετός πα­ρατηρείται στο 37% έως 80% των ασθενών. Το 60% των εμπύρετων ασθενών απυρετεί 2 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Η μέση διάρκεια του πυρετού είναι 10 ημέρες και η μέγιστη 110 ημέρες μετά την έναρξη της θεραπείας. Άλλα μη ειδικά συμπτώματα είναι ανορεξία, απώλεια βάρους, νυκτερινοί ιδρώτες και κακουχία. Οι πιο συχνές αιματολογικές εκδηλώσεις της φυματιώσεως είναι λευκοκυττάρωση και αναιμία. Ενίοτε η λευκοκυττάρωση είναι μεγάλη και παίρνει τη μορφή της λευχαιμοειδούς αντιδράσεως. Επίσης έχει παρατηρηθεί αύξηση των ηωσινοφίλων ή των μονοκυττάρων. Η α­ναι­μία είναι συχνό εύρημα σε γενικευμένες μορφές της νόσου. Επί προσβολής του μυελού μπορεί να παρατηρηθεί πανκυτταροπενία. Υπονατριαιμία έχει παρατηρηθεί στο 10% των ασθενών και αποδίδεται στην απρόσφορη έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης. Αντιδράσεις εξ υπερευαισθησίας όπως φλυκταινώδης επιπεφυκίτιδα και οζώδες ερύθημα έχουν επίσης πα­ρατηρηθεί. Πνευμονική φυματίωση. Η πνευμονική φυματίωση αποτελεί την πιο συχνή μορφή της νόσου. Εκτός των γενικών συμπτωμάτων, η πλειοψηφία των ασθενών παραπονείται για βήχα ο οποίος στα αρχικά στάδια της νόσου είναι μη παραγωγικός, ενώ στη συνέχεια εξελίσσεται σε παραγωγικό. Αναλόγως με την έκταση της νόσου και την προσβολή ή όχι του υπεζωκότα υπάρχει δύσπνοια και πλευροδυνία αντιστοίχως. Αιμόπτυση μπορεί να συνυπάρχει σε περίπτωση βρογχεκτασιών και ρήξεως αγγείων. Τα ακτινολογικά ευρήματα της πρωτογενούς φυματιώσεως στην ακτινογραφία θώρακα συνίστανται σε διηθήσεις μέσου ή κάτω λοβού με συνοδό διόγκωση πυλαίων και παρατραχειακών λεμφαδένων. Η αρχική

1099

βλάβη μπορεί να αυξηθεί σε μέγεθος, να υποστεί νέκρωση και σπανιότερα να εξελιχθεί σε σπήλαιο. Ενίοτε οι διογκωμένοι λεμφαδένες προκαλούν απόφραξη ή συμπίεση αεραγωγών και οδηγούν σε ατελεκτασία. Σε παιδιά και σε ανοσοκατεσταλ­μένα άτομα, η πρωτογενής φυματίωση μπορεί να εξελιχθεί ταχέως σε γενικευμένη νόσο και να δώσει εικόνα κεγχροειδούς φυματιώσεως. Στη μεταπρωτογενή πνευμονική φυματίωση οι βλάβες έχουν διαφορετική μορφολογία και κατανομή. Εντοπίζονται κυρίως στα κορυφαία και οπίσθια τμήματα των άνω λοβών, όπου η συγκέντρωση οξυ­ γόνου είναι υψηλότερη, και σχηματίζονται σπήλαια πιο συχνά. Το τυροειδοποιημένο περιεχόμενο των σπηλαίων μπορεί να διασπαρεί βρογχογενώς και να δημιουργηθούν διάσπαρτα βρογχοπνευμονικά διηθήματα. Ενίοτε η προσβολή ενός λοβού δίδει εικόνα λοβώδους πνευμονίας, γεγονός που προκαλεί σύγχυση με την πνευμονία από άλλα παθογόνα αίτια. Σε περίπτωση διαβρώσεως κάποιου αγγείου από μία παρεγχυματική βλάβη προκαλείται αιματογενής διασπορά βακίλλων και ακτινολογική εικόνα κεγχροειδούς φυματιώσεως με απειράριθμα ανισομεγέθη μικρά οζίδια και στα δύο πνευμονικά πεδία. Σε μερικές περιπτώσεις οι βλάβες επου­ λώνονται αυτομάτως και παρατηρούνται ­ινωδοσκληρυντικά στοιχεία και απώλεια ­ό γκου στην ακτινογραφία θώρακα. Σε άλλες περιπτώσεις, ορισμένες βλάβες επου­λώνονται ενώ άλλες εξελίσσονται και δημιουργούν σπήλαια. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς με μεταπρωτογενή πνευ­μονική νόσο περιέχουν μεγάλο αριθμό βακίλλων, ιδίως εντός των σπηλαίων και είναι ιδιαιτέρως μολυσματικοί. Η άμεση χρώση πτυέλων κατά Ziehl-Neelsen για οξεάντοχους βακίλλους είναι σχεδόν πάντα θετική όταν ­υπάρχει σπήλαιο στην ακτινογραφία θώρακα. Η μη ανεύρεση οξεάντο-

1100

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

χων βακίλλων σε ασθενείς με σπήλαιο θα πρέπει να κατευθύνει σε άλλη διάγνωση. Εξωπνευμονική φυματίωση. Εξωπνευμονικές εστίες λοιμώξεως δημιουργούνται με λεμφαγγειακή διασπορά, κυρίως κατά την πρωτογενή λοίμωξη, ή με διασπορά κατ’ επέκταση από γειτονική βλάβη. Η ­εξωπνευμονική φυματίωση διαγιγνώσκεται με μεγαλύτερη δυσκολία από την πνευμονική νόσο και πολλές φορές μετά θάνατο. Η δυσκολία στη διάγνωση ­οφείλεται στο μικρό αριθμό των μυκοβακτηριδίων που υπάρχει στη βλάβη και στη μη εύκολη προσπέλαση των προσβληθέντων οργάνων για λήψη ιστού προς εξέταση. Κατά σειρά συχνότητας προσβολής οι εξωπνευμονικές εστίες είναι: λεμφαδένες 30%, υπεζωκότας 23%, ουροποιογεννητικό 12%, οστά και αρθρώσεις 10%, κεγχροειδής φυματίωση 7%, ΚΝΣ 5%, περιτόναιο 3% και άλλα όργανα 10%. Λεμφαδενίτιδα. Η λεμφαδενίτιδα είναι η πιο συχνή μορφή εξωπνευμονικής φυματιώσεως. Συχνότερα προσβάλλονται οι τραχηλικοί και οι υπερκλείδιοι λεμφαδένες, ενώ σπανιότερα οι μασχαλιαίοι και οι βουβωνικοί. Κλινικώς εκδηλώνεται ως εξέρυθρη, ανώδυνη μάζα η οποία στη συνέχεια μπορεί να τυροειδοποιηθεί και να σχηματίσει συρίγγιο. Διόγκωση των λεμφα­δένων του μεσοθωρακίου παρατηρείται στην πρωτογενή φυματίωση ή σε HIV θε­τικούς ασθενείς. Σπανιότερα προσβάλλονται οι μεσεντέριοι λεμφαδένες. Στην αξονική τομογραφία απεικονίζονται με υπόπυκνο κέντρο και επίταση στην περιφέρεια. Η διάγνωση τίθεται με FNA (fine needle aspiration) ή με χειρουργική βιοψία. Οξεάντοχοι βάκιλλοι ανευρίσκονται στο 50% και η καλλιέργεια είναι θετική στο 80% των περιπτώσεων στα δείγματα που ελήφθησαν από βιοψία. Στην ιστολογική εξέταση ανευρίσκονται κοκκιώματα.

Πλευρίτιδα. Η φυματιώδης πλευρίτιδα προκαλείται μετά από είσοδο μικρού αριθμού βακίλλων στην υπεζωκοτική κοιλότητα και αναλόγως με την αντίδραση του ξενιστή μπορεί να αναπτυχθεί μικρή ή με­γάλη ποσότητα πλευριτικού υγρού. Η πλευρίτιδα είναι συχνή εκδήλωση της πρωτογενούς λοιμώξεως, μπορεί όμως να είναι εκδήλωση και μεταπρωτογενούς φυματιώσεως. Στην ακτινογραφία θώρακα συνυπάρχουν ευρήματα από το πνευμονικό παρέγχυμα στα 2/3 των περιπτώσεων. Το υγρό έχει χαρακτηριστικά εξιδρώματος, αυξημένο αριθμό κυττάρων με, συνήθως, λεμφοκυτταρικό τύπο. Η χρώση του πλευριτικού υγρού κατά Ziehl-Neelsen για οξεά­ντοχους βακίλλους είναι θετική σε μικρό ποσοστό ασθενών, ενώ η καλλιέργεια είναι θετική στο 1/3 των περι­πτώσεων. Όταν δεν τίθεται διάγνωση με θωρακοκέντηση, απαιτείται βιοψία υπεζωκότα. Η ιστολογική εξέταση και καλλιέργεια του δείγματος θέτουν τη διάγνωση στο 70% των περι­π τώ­σ εων. Το φυματιώδες εμπύημα είναι ασυ­νήθης επιπλοκή της φυματιώσεως στις ημέρες μας και προκαλείται από ρήξη σπηλαίου εντός της υπεζωκοτικής κοιλότητας. Το πλευριτικό υγρό έχει πυώδη εμφάνιση και περιέχει μεγάλο αριθμό λεμφοκυττάρων και μυκοβακτηριδίων. Περικαρδίτιδα. Συνήθως προκαλείται από ρήξη τυροειδοποιημένων λεμφαδένων στην περικαρδιακή κοιλότητα, ενώ σπα­νιότερα οφείλεται σε λεμφοαιματογενή διασπορά. Οι κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν γενικά συμπτώματα (πυρετό, απώλεια βάρους, νυκτερινούς ιδρώτες), βήχα, δύσπνοια, ορθόπνοια, οιδήματα ­άκρων και θωρακικό άλγος. Επί απότομης συγκεντρώσεως υγρού στην περικαρδιακή κοιλότητα προκαλείται καρδιακός επιπωματισμός ο οποίος οδηγεί σε πτώση της αρτηριακής πιέσεως και αιμοδυναμική αστάθεια. Αν η νόσος χρονίσει δημιουργείται πάχυνση,

Φυματίωση

ίνωση και ασβέστωση του περικαρδίου που έχει ως επακόλουθο την ανάπτυξη περιοριστικού τύπου περικαρδίτιδας με κλινικές εκδηλώσεις ως επί δεξιάς καρδιακής κάμψεως (διάταση σφαγιτίδων, ηπατομεγαλία, ασκίτη και οιδήματα κάτω άκρων). Η καλλιέργεια του περικαρδιακού υγρού είναι θετική στο 30% των περιπτώσεων, ενώ η βιοψία του περικαρδίου έχει υψηλότερη ευαισθησία. Κεγχροειδής φυματίωση. Οφείλεται στην αδυναμία του ξενιστή να περιορίσει τη λοίμωξη με αποτέλεσμα την αιματογενή διασπορά βακίλλων σε πολλαπλά όργανα. Η μορφή αυτή της νόσου μπορεί να είναι η πρώτη εκδήλωση φυματιώδους πρωτολοιμώξεως σε παιδιά ή η τελική φάση μη ελεγχόμενης μεταπρωτογενούς φυματιώσεως σε ενήλικες. Μελέτες έχουν δείξει ότι στην εποχή της αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας, η μορφή αυτή της νόσου εκδηλώνεται συχνότερα σε ηλικιωμένα άτομα με υποκείμενα προδιαθεσικά νοσήματα όπως κίρρωση ήπατος, κακοήθη νοσήματα, νοσήματα του κολλαγόνου, ασθενείς με HIV λοίμωξη, ή σε άτομα που λαμβάνουν κορτικοστεροειδή ή άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Η εισβολή της νόσου είναι συνήθως υποξεία, σπανιότερα μπορεί να είναι οξεία με εικόνα σηπτικού shock. Τα γενικά συμπτώματα όπως πυρετός, εφιδρώσεις, αδυναμία, απώλεια βά­ρους είναι μη ειδικά. Η εκδήλωση συμπτωμάτων από προσβληθέντα όργανα έχει μεγαλύτερη διαγνωστική αξία. Η λεπτομερής εξέταση του ασθενούς μπορεί να απο­καλύψει κάποια εστία της νόσου μόνο στο 1/3 των περιπτώσεων. Ηπατομεγαλία, σπληνομεγαλία και λεμφαδενοπάθεια είναι συνήθη κλινικά ευρήματα. Χοριοειδή φυμάτια στη βυθοσκόπηση ανευρί­σκονται στο 1/4 των περιπτώσεων και αποτελούν παθογνωμονικό εύρημα για την κεγχροειδή φυματίωση. Η τυπική ακτινογραφία θώρακα, με τα πολλαπλά μικρά οζίδια και στα δύο πνευμονικά πεδία, ανευρίσκεται

1101

στο 90% των περιπτώσεων και είναι το πιο χρήσιμο εύρημα για τη διάγνωση της νόσου. Η εξέταση πτυέλων είναι θετική μόνο στο 1/3 των περιπτώσεων. Επί κλινικής υποψίας, απαιτείται βρογχοσκόπηση με διαβρογχική βιοψία. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι καλλιέργειες αίματος μπορεί να αποβούν θετικές και πρέπει πάντα να εκτε­λούνται. Η βιοψία ήπατος και η οστεομυελική βιοψία μπορεί να είναι διαγνωστικές και έχουν ένδειξη, όταν υπάρχει αύξηση των χολοστατικών ενζύμων ή όταν υπάρχουν ευρήματα από τη γενική αίματος αντι­στοίχως. Ο όρος κρυψιγενής κεγχροειδής φυματί­ ωση αναφέρεται σε ασθενείς με κεγχροειδή φυματίωση στους οποίους η διάγνωση δεν είναι εμφανής λόγω του ότι τα συμπτώματα είναι χρόνια και αμβληχρά, η ακτινογραφία θώρακα είναι φυσιολογική και η δερματική φυματινοαντίδραση αρνη­τ ική. Συνήθως πρόκειται για ηλικιωμένους ασθενείς που αναζητούν ιατρική βοήθεια λόγω παρατεινόμενου εμπυρέτου. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων η διάγνωση τίθεται μετά θάνατο. Ο όρος κεγχροειδής φυματίωση άνευ ανο­ σολογικής αντιδράσεως (nonreactive miliary tuberculosis) αναφέρεται στις περιπτώσεις εκείνες στις οποίες ο ξενιστής αδυνατεί να ανταποκριθεί ανοσολογικά και ιστολογικά οι βλάβες χαρακτηρίζονται από έλλειψη σχηματισμού κοκκιωμάτων, εκτεταμένες νεκρώσεις και μεγάλο αριθμό βακίλλων. Η μορφή αυτή της νόσου απαντάται κυρίως σε εξασθενημένα ή ανοσοκατεσταλμένα άτομα, έχει οξεία εισβολή με ταχέως θανατηφόρα εξέλιξη. Φυματίωση Κεντρικού Νευρικού Συστήματος. Η φυματίωση του κεντρικού νευρικού συστήματος εκδηλώνεται ως φυματιώδης μηνιγγίτιδα, φυματιώδες απόστημα και φυμάτωμα (ή φυματώματα), ή νωτιαία φυματιώδης λε­π τομηνιγγίτιδα με απευθείας προσβολή του νωτιαίου μυελού.

1102

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Η φυματιώδης μηνιγγίτιδα αποτελεί το 0.7% όλων των περι­πτώσεων φυματιώ­σεως ή το 5% των εξωπνευμονικών φυματιώσεων. Η νόσος εμφανίζεται με πενταπλάσια συχνότητα στους HIV θετικούς ασθενείς. Προκαλείται από ρήξη ή διήθηση τυροειδοποιημένης εστίας του εγκεφάλου ή των μηνίγγων στον υπαραχνοειδή χώρο ή με την απευθείας εγκατάσταση και πολλαπλασιασμό μυκοβακτηριδίων κατά τη διάρκεια αιματογενούς διασποράς τόσο κατά την πρωτογενή όσο και κατά τη μεταπρωτογενή φυματίωση. Στη φυματιώδη μηνιγγίτιδα προσβάλλονται οι μήνιγγες, κυρίως της βάσεως του εγκεφάλου, με αποτέλεσμα την πάρεση των εγκεφαλικών συζυγιών III, VI, VII και VIII. Η νόσος μπορεί να προκαλέσει αγγειίτιδα με διαταραχές στην αιμάτωση του εγκεφάλου και πρόκληση εμφράκτων. Λόγω ­συλλογής παχύρρευστων εξιδρωμάτων, κυρίως στη βάση του κρανίου, μπορεί να προκληθεί απόφραξη κατά τη ροή του ΕΝΥ και υ­δρο­­κέφαλος. Η κλινική εικόνα εξελίσσεται βαθμιαίως στην αρχή με αβληχρά συμπτώματα, όπως πυρετός, ανορεξία, επηρεασμένη γενική κατάσταση, για να προστεθούν στη συνέχεια κεφαλαλγία, έμετοι, αυχενική δυσκαμψία, παραλύσεις εγκεφαλικών συζυγιών, εστιακά νευρολογικά σημεία, έκπτωση του επιπέδου συνειδήσεως και τελικώς κώμα. Στο 60% των ασθενών υπάρχουν ευρήμα­τα ενεργού φυματιώσεως εκτός του ΚΝΣ και στην πλειοψηφία των ασθενών η ακτινογραφία θώρακα έχει στοιχεία παλαιάς ή πρόσφατης λοιμώξεως. Χρήσιμη παραμένει η ταξινόμηση της νόσου σε τρία στάδια σύμφωνα με το Medical Research Council (MRC) της Αγγλίας. Στο πρώτο στάδιο κα­τατάσσονται οι ασθενείς με καλό επίπεδο συνειδήσεως άνευ νευρολογικών ­σημείων, στο δεύτερο οι ασθενείς με σύγχυση ή εστιακά νευρολογικά σημεία και στο τρίτο στάδιο οι ασθενείς που βρίσκονται

σε κω­ματώδη κατάσταση με νευρολογικά ­σημεία. Η εξέταση του ΕΝΥ αποτελεί καθοριστικό βήμα για τη διάγνωση της νόσου. Τα τυπικά ευρήματα, αν και μη ειδικά, αφορούν μέτρια αύξηση των κυττάρων, από 200 έως 800 με λεμφοκυτταρικό τύπο, αύξηση της πρωτεΐνης και ελάττωση του σακχάρου. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με την απομόνωση του M. tuberculosis από το ΕΝΥ. Η ευαισθησία της καλλιέργειας στη διάγνωση της φυματιώδους μηνιγγίτιδας ποκίλλει μεταξύ των μελετών και φαίνεται ότι είναι συνάρτηση του όγκου του υγρού που καλλιεργείται. Αν και ο α­παιτούμενος χρόνος απομονώσεως του μυκοβακτηριδίου έχει μειωθεί σημαντικά με το σύστημα BACTEC (από 6 εβδομάδες σε 2), η καθυστέρηση στη διάγνωση μιας τέτοιας θανατηφόρου λοιμώξεως αποτελεί το κύριο μειονέκτημα της καλλιεργείας ως διαγνωστικής μεθόδου. Η ανίχνευση μυκοβακτηριδιακού DNA στο ΕΝΥ με την αλυσιδωτή αντίδραση πο­λυμεράσης (PCR) αποτελεί ταχεία διαγνωστική μέθοδο με υψηλή ειδικότητα αλλά μικρότερη ευαισθησία από αυτήν της καλλιέργειας. Τα ευρήματα της αξονικής τομογραφίας σχετίζονται με το στάδιο της νόσου: στο στάδιο Ι η αξονική είναι συνήθως φυσιολογική, στο στάδιο ΙΙ δείχνει επίταση των μηνίγγων, κυρίως της βάσεως του κρανίου και στο στάδιο ΙΙΙ ανευρίσκονται έμφρακτα και υδροκέφαλος. Η θνητότητα της νόσου παραμένει υψηλή ακόμα και στις ημέρες μας (5% έως 30%). Ο κύριος παράγοντας που καθορίζει τη θνητότητα είναι το στάδιο της νόσου κατά τη διάγνωση. Άλλοι παράγοντες που σχετίζονται είναι η διάρκεια της νόσου, η συνύπαρξη κεγχροειδούς φυματιώσεως και οι ακραίες ηλικίες, νεογνά ή υπερήλικες. Οι ενδοεγκεφαλικές μάζες αποτελούν σπα­νιότερες εκδηλώσεις της ­φυματιώσεως του ΚΝΣ στις αναπτυγμένες χώρες, ωστό­

Φυματίωση

σο η HIV λοίμωξη έχει συντελέσει στη συ­χ νότερη εμφάνισή τους. Οι ­κ λινικές εκδηλώσεις είναι αυτές της εγκεφαλικής μάζας. Απεικονιστικά υπάρχουν διαφορές με­ταξύ φυματώματος και αποστήματος. Τα φυματώματα είναι συνήθως περισσότερα του ενός και έχουν δακτυλιοειδές περίγραμμα, ενώ τα φυματιώδη αποστήματα είναι συνήθως μονήρη και έχουν πολυλοβώδες περίγραμμα. Φυματίωση οστών. H φυματίωση των οστών αποτελεί το 1% έως 2% όλων των περιπτώσεων φυματιώσεως ή το 10% των εξωπνευμονικών φυματιώσεων. Η μορφή αυτή της νόσου είναι αποτέλεσμα λεμφοαιματογενούς διασποράς στα οστά και αναζωπυρώσεως σε κάποια χρονική στιγμή μετά την πρωτολοίμωξη. Οι συχνότερες εντοπίσεις είναι στη σπονδυλική στήλη (φυματιώδης σπονδυλίτιδα ή νόσος του Pott) και στα οστά που δέχονται το μεγαλύτερο βάρος (ισχίο, γόνατο), ενώ σπανιότερα προσβάλλονται το κρανίο, η κλείδα και το ρινικό διάφραγμα. Στις ανα­πτυσσόμενες χώρες η φυματιώδης σπονδυλίτιδα ιδιαιτέρως απαντάται συνήθως σε παιδιά, ενώ στις αναπτυγμένες σε ενήλικες. Στα παιδιά η πιο συχνή εντόπιση είναι στο άνω τμήμα της ΘΜΣΣ, ενώ στους ενήλικες στο κάτω τμήμα της ΘΜΣΣ και στην ΟΜΣΣ. Η νόσος αρχίζει από το πρόσθιο τμήμα των σπονδύλων, επεκτείνεται στο σώμα και στη συνέχεια καταστρέφει το μεσοσπονδύλιο δίσκο. Επί εκτεταμένης προσβολής παρατηρείται καθίζηση σπονδύλων και κύφωση. Τα συνήθη συμπτώματα είναι άλγος στην περιοχή εντοπίσεως και πυρετός, ενώ σπανίως υπάρχουν άλλες συστηματικές ενοχλήσεις. Λόγω απουσίας συμπτωματολογίας, πολλοί ασθενείς αναζητούν ιατρική βοήθεια σε προχωρημένα στάδια της νόσου. Εξωσκελετικές εστίες φυματιώσεως συνήθως δεν ­ανευρίσκονται. Συνοδός παρασπονδυλική μάζα παρα-

1103

τηρείται στο 50% των πε­ριπτώσεων. Μία από τις σοβαρότερες επιπλοκές της νόσου είναι η παραπληγία που προκαλείται λόγω συμπιέσεως του ­νωτιαίου μυελού. Διαφορική διάγνωση γίνεται από άλλες λοιμώξεις και κακοήθειες. Η αξονική και μαγνητική τομογραφία αποτελούν χρήσιμες εξετάσεις τόσο για τη διάγνωση όσο και για την παρακολούθηση της νόσου. Κατευθυνόμενη, υπό αξονικό τομογράφο, βιοψία οστού, καλλιέργεια και ιστολογική εξέταση του δείγματος, θέτουν τη διάγνωση στα 2/3 των περιπτώσεων. Για την αντιμετώπιση της νόσου, συμφώνως με μελέτες του BMRC (British Medical Research Council), συνιστάται μόνον αντι­μικροβιακή χημειοθεραπεία. Χειρουργικής αντιμετωπίσεως χρήζουν τα περιστατικά στα οποία υπάρχει συμπτωματολογία λόγω συμπιέσεως του νωτιαίου μυελού. Η φυματίωση δεν προσβάλλει μόνο τα οστά του άξονα, αλλά και περιφερικά οστά και αρθρώσεις. Η νόσος μπορεί να ανα­πτυχθεί σε έδαφος προϋπάρχουσας αρθρίτιδας ή μετά από τραυματισμό. Στο 90% των περιπτώσεων οι οστικές βλάβες είναι μονήρεις ενώ στο υπόλοιπο 10% πο­ λυεστιακές. Η πολυεστιακή φυματιώδης οστεομυελίτιδα απαντάται συχνότερα σε ενδημικές περιοχές της νόσου, ωστόσο η οντότητα αυτή αναφέρεται στη βιβλιογρα­­ φία με αυξανόμενη συχνότητα και από μη ενδημικές περιοχές. Στην περί­πτωση της πολυεστιακής οστεομυελίτιδας χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή γιατί η νόσος μιμείται κλινικά και απεικονιστικά το μεταστατικό καρκίνο. Η διάγνωση τίθεται με βιοψία ο­στού, καλλιέργεια και ιστολογική ­εξέταση του δείγματος. Φυματίωση εντέρου. Η φυματίωση του πεπτικού μπορεί να προκληθεί με έναν από τους κάτωθι μηχανισμούς: 1) κατάποση μολυσμένων πτυέλων σε πάσχοντες από πνευμονική φυματίωση, 2) με αιματογενή

1104

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

διασπορά, και 3) με βρώση μολυσμένου με M. bovis γάλακτος φυματικών ­αγελάδων. Παρότι ο πρώτος θεωρείται ο πιο συνήθης μηχανισμός στις ημέρες μας, πνευμονική φυματίωση ανευρίσκεται σε λιγότερο του 25% των ασθενών με φυματίωση του εντέρου. Θεωρητικώς μπορεί να προσβληθεί οποιοδήποτε τμήμα του πεπτικού, από το στόμα έως τον πρωκτό, πιο συχνά όμως η νόσος εντοπίζεται στον τελικό ειλεό και το τυφλό. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν κοιλιακά άλγη, ανορεξία, πυρετό, αιματηρές κενώσεις, ενώ μπο­ρεί να παρουσιαστεί και εικόνα αποφρα­κτικού ειλεού. Κατά την εξέταση της κοιλίας δυνατόν να ψηλαφηθεί μάζα. Διαφορική διάγνωση γίνεται από τη νόσο του Crohn, λέμφωμα, καρκίνο του πεπτικού ή σκωληκοειδίτιδα. Οι εξελκώσεις και τα συ­ρίγγια δεν είναι ασυνήθεις επιπλοκές της νόσου. Η αξονική τομογραφία κοιλίας, ο βαριούχος υποκλυσμός και η κολονοσκόπηση (για λήψη βιοψιών και καλλιεργειών) είναι χρήσιμες διαγνωστικές εξετάσεις. Η διάγνωση πολλές φορές τίθεται στο χειρουργείο. Φυματίωση περιτοναίου. ­Η ­φυματιώδης περιτονίτιδα είναι αποτέλεσμα είτε αιματογενούς διασποράς είτε επεκτάσεως της νόσου από γειτονικά όργανα όπως οι κοιλιακοί λεμφαδένες και τα εξαρτήματα. Η νόσος μπορεί να πάρει διάφορες κλινικές μορφές, στους περισσότερους όμως αρρώστους υπάρχει ασκιτική συλλογή, κοιλιακό άλγος και πυρετός, ενώ λιγότερο συχνά η νόσος χαρακτηρίζεται από απουσία ασκίτη, επώδυνες ψηλαφητές μάζες ή εικόνα αποφρακτικού ειλεού λόγω δημιουργίας ινώδους ιστού και συμφύσεων. Η εισβολή των συμπτωμάτων είναι συνήθως υποξεία, αλλά υπάρχουν περιπτώσεις που η νόσος εισβάλλει οξέως και μιμείται τη βακτηριακή περιτονίτιδα. Θα πρέπει να ση­μειωθεί ότι οι περιτονίτιδες που εμφανίζο­νται σε ειδικές ομάδες ασθενών όπως κιρρωτικοί ασθενείς και νεφροπαθείς που υπόκεινται σε περι-

τοναϊκή κάθαρση, μπορεί να είναι φυματιώδους αιτιολογίας και χρειά­ζεται έλεγχος προς αυτή την κατεύθυνση επί αποτυχίας της αντιμικροβιακής χημειο­θεραπείας για κοινά παθογόνα αίτια. Το ασκιτικό υγρό έχει χαρακτήρες εξιδρώματος με μικρό χάσμα αλβουμίνης (αλβουμίνη ορού - αλβουμίνη ασκιτικού υγρού <1.1 g/dl), ο αριθμός των κυττάρων κυμαίνεται από 100 έως 3000/mm3 με λεμφοκυτταρικό τύπο συνήθως. Η εξέταση του ασκιτικού υγρού για οξεάντοχους βακίλλους σπανίως είναι θετική, ενώ η καλλιέργεια αποβαίνει θετική στο 25% των περιπτώσεων. Αυξάνοντας την ποσότητα του ασκιτικού υγρού που αποστέλλεται για καλλιέργεια, αυξάνονται και οι πιθανότητες απομονώσεως του μυκοβακτηριδίου. Ο προσδιορισμός της απαμινάσης της αδε­νοσίνης έχει αποδειχθεί χρήσιμη εξέταση για τη διάγνωση της φυματιώδους περιτονίτιδας όπως και της πλευρίτιδας. Ο ρό­λος της PCR στη διάγνωση της φυματιώδους περιτονίτιδας δεν έχει διευκρινισθεί. Η βιοψία περιτοναίου, διαδερμική, λα­παροσκοπική ή ανοικτή, θέτει τη διάγνωση στην πλειοψηφία των περιπτώσεων. Άλλες εντοπίσεις στο γαστρεντερικό. Η φυματίωση του παγκρέατος μπορεί να εκδηλωθεί σαν μάζα (φυματιώδες απόστημα) και να θεωρηθεί καρκίνος. Κατευθυνόμενη βιοψία υπό αξονικό τομογράφο θέτει τη διάγνωση. Η κοκκιωματώδης ­ηπατίτιδα φυματιώδους αιτιολογίας παρουσιάζεται ως εμπύρετο ­αγνώστου αιτιολογίας με συνοδό αύξηση των χολοστατικών ενζύμων (αλκαλικής φωσφατάσης και γGT). Φυματίωση ουροποιητικού. Η φυματίωση του ουροποιητικού συστήματος είναι αποτέλεσμα αιματογενούς διασποράς των μυκοβακτηριδίων. Από νεκροτομές έχει διαπιστωθεί ότι τα 2/ 3 των ασθενών με πνευμονική φυματίωση έχουν κοκκιώματα στο φλοιό των νεφρών. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων ανευρίσκονται ενεργείς

Φυματίωση

ή ανε­νεργείς εστίες φυματιώσεως εκτός ου­ροποιητικού και το 80% έως 90% των ασθενών έχει θετική φυματινοαντίδραση. Τα συμπτώματα είναι κυρίως από το ουροποιητικό. Το 70% των ασθενών αναφέρει οσφυαλγία, δυσουρικά ενοχλήματα και αιματουρία, ενώ μόνο το 10% έχει πυρετό ή άλλες συστηματικές εκδηλώσεις. Το 20% των ασθενών είναι ασυμπτωματικοί. Στη γενική ούρων ανευρίσκονται αιματουρία ή και πυουρία στο 95% των περι­πτώ­σεων. Η ανεύρεση στην εξέταση ούρων άσηπτης πυουρίας απαιτεί έλεγχο για φυ­ματίωση. Η πυελογραφία είναι παθολογική στην πλειοψηφία των περιπτώσεων και α­νευρί­ σκονται στενώσεις ή παραμορφώσεις των ουρητήρων, υδρονέφρωση, ασβεστώσεις, νέκρωση θηλών και κοιλότητες. Συχνά λόγω της δημιουργηθείσας στάσεως των ούρων, συνυπάρχει και ουρολοίμωξη από εντεροβακτηριακά, η ο­ποία είναι δυνατόν να προκαλεί σύγχυση στη διάγνωση. Καλλιέργεια τριών πρωινών δειγμάτων ούρων επιβεβαιώνει τη διάγνωση στο 80% έως 90% των περιπτώσεων. Η νόσος δεν προκαλεί υπέρταση και η νεφρική λειτουργία διατηρείται στα φυσιολογικά όρια ακόμα και σε προχωρημένα στάδια. Οι ασθενείς με φυματίωση του ουροποιητικού πρέπει να απομονώνονται μέχρι να αποστειρωθούν τα ούρα τους. Η ανταπόκριση στην αντιφυματική χημειοθεραπεία είναι καλή, ενώ όλο και λιγότερο συχνά απαιτείται σήμερα χειρουργική αντιμετώπιση. Φυματίωση γεννητικού συστήματος. Η φυματίωση του γεννητικού συστήματος μπορεί να προέλθει τόσο από λεμφοαιματογενή διασπορά όσο και από επέκταση κατά συνέχεια ιστού, από φυματίωση των οστών, πεπτικού ή ουροποιητικού. Σε σπάνιες περιπτώσεις ο γεννητικός σωλήνας μπορεί να αποτελέσει πύλη εισόδου κατά τη σεξουαλική επαφή. Στο 80% των περι­πτώσεων συνυπάρχει φυματίωση του ουροποιητικού.

1105

Το πιο συχνό εύρημα στους άνδρες είναι επώδυνη ψηλαφητή μάζα στο όσχεο ή στους όρχεις, ενώ μπορεί να συνυπάρχουν ορχίτιδα, προστατίτιδα ή επιδιδυμίτιδα. Στις γυναίκες η λοίμωξη εντοπίζεται αρ­χικά στις σάλπιγγες και στη συνέχεια διασπείρεται κατά σειρά συχνότητας στο ενδομήτριο, στις ωοθήκες, στον τράχηλο ή στον κόλπο. Εκδηλώνεται με άλγος στην πύελο, διαταραχές της εμμήνου ρύσεως ή στειρότητα. Η φυματίωση του τραχήλου μπορεί να υποδυθεί καρκίνο και να εκδηλωθεί σαν μάζα. Αν και η καλλιέργεια του αίματος της εμμήνου ρύσεως αποβαίνει θετική στις περισσότερες περιπτώσεις, η διάγνωση τίθεται συνήθως με ιστολογική εξέταση του ενδομητρίου. Φυματίωση ενδοκρινών και εξωκρινών αδένων. Είναι συνήθως αποτέλεσμα λεμφοαιματογενούς διασποράς, ενώ μεσολαβεί μεγάλο διάστημα από την αρχική λοίμωξη μέχρι και την εκδήλωση της νόσου (περίπου 6-15 έτη). Για το λόγο αυτό είναι πολύ σπάνια στα παιδιά. Έχουν καταγραφεί περιπτώσεις που αφορούν στους δακρυϊκούς και στους σιελογόνους αδένες, στο μαζικό αδένα, καθώς επίσης στις παρωτίδες, στο θυρεοειδή, στην υπόφυση και στο θύμο. Στο παρελθόν, ήταν συχνή η φυματίωση των επινεφριδίων με επακόλουθο την επι­νεφριδιακή ανεπάρκεια, η οποία στις ημέ­ρες μας πολύ σπάνια οφεί­λεται σε φυματίωση. Φυματίωση δέρματος. Το δέρμα μπορεί να προσβληθεί από φυματίωση με άμεσο ενοφθαλμισμό, κατά συνέχεια ιστού ή με αιματογενή διασπορά. Το φάσμα των κλινικών εκδηλώσεων της φυματιώσεως από το δέρμα είναι ευρύ. Στο ένα άκρο βρίσκονται οι φυματίδες, η νόσος του Bazin και το οζώδες ερύθημα που θεωρού­νται ότι είναι αποτέλεσμα αλλεργικής αντι­δράσεως του ξενιστή προς το μυκοβα­κτηρίδιο (στις βλάβες δεν ­ανευρίσκονται μυκοβακτηρίδια). Στο

1106

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

άλλο άκρο βρίσκεται η οξεία κεγχροειδής φυματίωση του δέρματος που χαρακτηρίζεται από διάσπαρτες φλύκταινες μεγέθους κεφαλής καρφίδας, το περιεχόμενο των οποίων βρίθει βακίλλων. Η μορφή αυτή της ­φυματιώσεως ήταν συχνή, κυρίως σε νεογνά, πριν την εποχή της χημειοθεραπείας (tuberculosis cutis acuta generalisata). Στις ημέρες μας η οξεία κεγχροειδής φυματίωση του δέρματος έχει επανεμφανισθεί σε πάσχοντες από AIDS ή άλλους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Η διάγνωση τίθεται με βιοψία δέρ­ματος που συνιστάται να εκτελείται σε κάθε ύποπτη βλάβη. Φυματιώδης λαρυγγίτιδα. Η μορφή αυτή της φυματιώσεως μπορεί να προκληθεί από ενοφθαλμισμό μολυσμένων βρογχικών εκκρίσεων στο λάρυγγα ή από αιματογενή διασπορά. Στο παρελθόν η φυματίωση του λάρυγγα αποτελούσε μία από τις πλέον μολυσματικές μορφές φυματιώσεως που κατέληγε σε βρογχογενή διασπορά στους πνεύμονες και θάνατο. Τα κύρια κλινικά χαρακτηριστικά είναι: βήχας, αιμόπτυση, βράγχος φωνής, συριγμός, δυσφαγία, ενώ κατά τη λαρυγγοσκόπηση διαπιστώνεται ερυθρότητα, εξελκώσεις ή μάζα που προσομοιάζει με καρκίνο. Φυματιώδης ωτίτιδα. Η φυματιώδης ωτίτιδα είναι σήμερα σπανία και εύκολα μπορεί να διαφύγει την προσοχή. Εκδηλώνεται με ανώδυνη ωτόρροια, απώλεια της ακοής, διάτρηση του τυμπάνου, συνοδό μα­στοειδίτιδα με νέκρωση και ανεύρεση κοκκιώδους ιστού κατά την ωτοσκόπηση. Φυματίωση οφθαλμού. Οφείλεται σε ενο­φθαλμισμό του μυκοβακτηριδίου στον επιπεφυκότα, ιδίως μετά από τραυματισμό. Εκδηλώνεται με ετερόπλευρη δακρύρροια και ερυθρότητα. Κατά την οφθαλμολογική εξέταση ανευρίσκονται οζίδια ή ελκωτικές βλάβες στον επιπεφυκότα, ενώ μπορεί να συνυπάρχει και λεμφαδενίτιδα.

Φυματίωση και HIV λοίμωξη. ­Συμφώνως με στοιχεία του ΠΟΥ, υπάρχουν ­πλέον των 13 εκατομμυρίων ατόμων στον πλανήτη μας που έχουν μολυνθεί ­συγχρόνως με τον ιό HIV και με το μυκοβακτηρίδιο της φυματιώσεως. Ο επιπολασμός της HIV λοιμώξεως σε ασθενείς πάσχοντες από φυματίωση είναι κατά πολύ υψηλότερος από αυτόν του γενικού πληθυσμού. Για το λόγο αυτό σε κάθε νέα περίπτωση φυματιώσεως συνιστάται να γίνεται έλεγχος για HIV λοίμωξη. Ο ιός HIV επιταχύνει την εξέλιξη της λανθάνουσας φυματιώ­­σεως σε νόσο. Υπολογίζεται ότι το 5% έως 10% των περιπτώσεων αυτών σε HIV θετικούς ασθενείς εξελίσσεται σε φυματίωση ανά έτος. Με τη διαδικασία αυτή ο ιός HIV συντελεί στην αύξηση των νέων περιπτώσεων φυματιώσεως παγκοσμίως και ιδιαιτέρως στις περιοχές του πλανήτη όπου οι δύο λοιμώξεις συνυπάρχουν σε μεγάλο αριθμό ατόμων. Επειδή το M. tuberculosis είναι περισσότερο λοιμογόνο σε σχέση με άλλα ευκαιριακά παθογόνα, η φυματίωση προηγείται άλλων ευκαιριακών λοιμώξεων, ωστόσο μπο­ρ εί να εμφανισθεί σε οποιοδήποτε στά­διο της HIV λοιμώξεως. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 55.2, οι κλινικές εκδηλώσεις της φυματιώσεως είναι συνάρτηση του βαθμού της ανοσοανεπαρκείας που προκαλείται από τον ιό HIV. Όταν η φυματίωση

Πίνακας 55.2. Φάσμα εκδηλώσεων φυματιώσεως σε HIV θετικούς ασθενείς με βάση τον αριθμό των CD4+ T λεμφοκυττάρων CD4 >500

CD4 <200

Εντόπιση Πνευμονική CXR θώρακα Τυπική Mantoux +++ Κοκκιώματα +++ Νέκρωση ++ Οξεάντοχοι βάκιλλοι ++

Γενικευμένη Άτυπη ± ± ++++ ++++

Φυματίωση

εμφανισθεί στο αρχικό στάδιο της HIV λοιμώξεως, κατά το οποίο ο αριθμός των CD4+ T λεμφοκυττάρων είναι ­μεγαλύτερος του 500/mm3, τα κλινικά, ακτινολογικά και ιστολογικά ευρήματα της νόσου είναι παρόμοια με αυτά των οροαρνητικών ασθενών, ενώ όταν εμφανισθεί σε προχωρημένα στάδια της HIV λοιμώξεως, όπου τα CD4+ T λεμφοκύτταρα είναι λιγότερα από 200/mm3, η φυματίωση είναι συ­νήθως γενικευμένη με εξωπνευμονικές εντοπίσεις, η ακτινολογική εικόνα είναι άτυπη, η φυματινοαντίδραση είναι θετική μόνο στο 25% των περιπτώσεων και κατά την ιστολογική εξέταση δεν ­ανευρίσκονται τα τυπικά κοκκιώματα, αλλά εκτεταμένες νεκρώσεις με μεγάλο αριθμό μυκοβακτηριδίων. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η φυματίωση σε ασθενείς με AIDS πολλές φορές μπορεί να διαφύγει την προσοχή για τους εξής λόγους: 1) Τα συμπτώματα της φυματιώσεως δεν είναι ειδικά. Υπάρχουν και άλλες λοιμώξεις του αναπνευστικού που έχουν την ίδια συμπτωματολογία με τη φυματίωση. 2) Μικρότερο ποσοστό οροθετικών ασθενών έχει θετικά πτύελα για οξεάντοχους βακίλλους από αυτό των οροαρνητικών. 3) Η πλειοψηφία των ασθενών έχει αρνητική φυματινοαντίδραση. 4) Στο 20% των περιπτώσεων πνευμονικής φυματιώσεως η ακτινογραφία θώρακα είναι φυσιολογική ή έχει ευρήματα που δεν είναι χαρακτηριστικά της νόσου (Πίνακας 55.3). Πίνακας 55.3. Ακτινολογικά ευρήματα σε HIV θετικούς ασθενείς με φυματίωση % Διόγκωση λεμφαδένων μεσοθωρακίου Πλευριτική συλλογή Κεγχροειδής εικόνα Κοιλότητα Διάμεσα στοιχεία Φυσιολογική CXR θώρακα

40 40 30 3 9 10

1107

Εργαστηριακή διάγνωση Η συμβολή του εργαστηρίου τόσο στη διάγνωση της φυματιώσεως όσο και στην επιδημιολογική επιτήρηση της νόσου είναι πολλή σημαντική. Για τo χειρισμό των δειγμάτων απαιτούνται έμπειρο προσωπικό και εργαστήριο που να εκπληρώνει τις απαραίτητες προϋποθέσεις για την ασφάλεια των εργαζομένων. Άμεση μικροσκοπική εξέταση. Η άμεση μικροσκοπική εξέταση των κλινικών δειγμάτων μετά από χρώση Ziehl-Neelsen είναι εύκολη, ταχεία και φθηνή μέθοδος ανιχνεύσεως οξεάντοχων βακίλλων. Η ευαισθησία όμως της μεθόδου είναι χαμηλή. Για την ανίχνευση βακίλλων με την άμεση μικροσκοπική εξέταση απαιτούνται 5000 έως 10.000 βάκιλλοι ανά ml βιολογικού υλι­ κού, ενώ για να αποβεί θετική η καλλιέργεια απαιτούνται μόνο 10 έως 100 βά­κιλλοι. Επιπλέον η άμεση μικροσκοπική εξέταση δεν έχει τη δυνατότητα να διακρίνει το M. tuberculosis από άλλα μυκοβακτηρίδια, συνεπώς και η ειδικότητα της μεθόδου είναι χαμηλή. Καλλιέργεια. Η διάγνωση της φυματιώσεως επιβεβαιώνεται με την απομόνωση του M. tuberculosis από καλλιέργεια βιολογικού υλικού. Επί υποψίας φυματιώσεως τα κλινικά δείγματα επιβάλλεται να καλλιεργούνται για μυκοβακτηρίδια για τους εξής λόγους: 1) η καλλιέργεια είναι πιο ευαίσθητη μέθοδος από την άμεση μικροσκοπική εξέταση, 2) η καλλιέργεια επιτρέπει την ακριβή ταυτοποίηση του είδους του μυκοβακτηριδίου, 3) υπάρχει η δυνατότητα προσδιορισμού της ευαισθησίας του μυκοβακτηριδίου στα αντιφυματικά φάρμακα, και 4) η καλλιέργεια παρέχει τη δυ­νατότητα γονοτυπικής μελέτης των στελεχών και συλλογής επιδημιολογικών δεδομένων. Ενώ όμως στους ενήλικες η διάγνωση της φυματιώσεως επιβεβαιώνεται με καλλιέργεια στο 90%

1108

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

των ­περιπτώσεων, στα παιδιά η διάγνωση είναι κυρίως κλινική και η καλλιέργεια είναι θετική μόνο στο 28% των περιπτώσεων. Γενικώς, η ευαισθησία της μεθόδου υπολογίζεται σε 85% και η ειδικότητα σε 98%. Η καλλιέργεια για μυκοβακτηρίδια γίνεται σε ­στερεά υλικά με βάση το λεύκωμα αυγού (Lowen­stein-Jensen), σε άγαρ (Middlebrook 7H10 ή 7H11) ή σε ζωμό (Middlebrook 7H12). Στο ζωμό τα μυκοβακτηρίδια αναπτύσσονται ταχύτερα, η ευαισθησία της καλλιέργειας όμως είναι μικρότερη από αυτή των στερεών υλικών. Η καλλιέργεια σε ζωμό επιτρέπει το συνδυασμό με αυτόματα συστήματα ανιχνεύσεως μυκοβακτηριδίων που βασίζονται σε ραδιομετρικές ή χρωματογραφικές μεθόδους (Bactec, MGIT, ESP, κ.λπ.). Η ταυτοποίηση του M. tuberculosis γίνεται συνήθως με βιοχημικές μεθόδους (θετική δοκιμασία νιασίνης), σε πολλά εργαστήρια όμως, οι ανιχνευτές (probes) του DNA έχουν αντικαταστήσει τις βιοχημικές δοκιμασίες για την ταυτοποίηση των μυ­ κο­­­βα­κτηριδίων. Με τα αυτοματοποιημένα συ­­στήματα καλλιεργειών ο απαιτούμενος χρόνος απομονώσεως και ταυτοποιήσεως των μυκοβακτηριδίων έχει ελαττωθεί από 4 έως 8 εβδομάδες στις 1 έως 2 εβδομάδες. Αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης. Οι νεώτερες μοριακές τεχνικές (αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης, PCR), βασιζόμενες στην ενίσχυση ειδικών για το M. tuber­culosis DNA στόχων, έχουν ελαττώσει επι­πλέον τον απαιτούμενο χρόνο ­διαγνώσεως στις 6 ώρες. Το μειονέκτημα των ­μεθόδων αυτών είναι το υψηλό κόστος, οι απαιτού­μενες εξειδικευμένες γνώσεις και η χαμηλότερη ευαισθησία τους σε σύγκριση με την καλλιέργεια. Σε κλινικά δείγματα με θετική την άμεση μικροσκοπική εξέταση για οξεαντόχους βακίλλους, η ευαισθησία της PCR είναι 95% και η ειδικότητά της 98%. Η ευαισθησία της μεθόδου ­ελαττώνεται στο 50% όταν εξετάζονται δείγματα όπου η άμε-

ση μικροσκοπική εξέταση είναι αρνητική, η ειδικότητά της όμως παραμένει υψηλή στο 95%. Όταν η PCR εφαρμόζεται σε δείγματα προερχόμενα από ασθενείς που έχουν κλινική εικόνα με ενδιάμεση ή υψηλή πιθανότητα για φυματίωση, η ευαισθησία της μεθόδου είναι 75% έως 88% και η ειδικότητά της 100%, ανεξαρτήτως από την άμεση μικροσκοπική εξέταση. Ιδιαίτερη χρησιμότητα έχει η PCR σε μορφές φυματιώσεως, όπως η φυ­ματιώδης μηνιγγίτιδα, που επείγει η έ­ναρξη θεραπείας. Λόγω του ότι το DNA από νεκρά μυκοβακτηρίδια δίδει θετική αντίδραση, η PCR είναι χρήσιμη εξέταση για την αρχική διάγνωση της φυματιώ­σεως και όχι για την παρακολούθηση της νόσου. Όπως και με τις άλλες εργαστηριακές εξετάσεις, η PCR θα πρέπει πάντοτε να αξιολογείται σε σχέση με τα κλι­νικά δεδομένα και τον επιπολασμό της νόσου στον πληθυσμό που εξετάζεται. Άλλες μέθοδοι. Έχουν δοκιμαστεί διάφοροι μέθοδοι για τη διάγνωση της φυματιώσεως, όπως ανίχνευση αντισωμάτων έναντι ειδικών για το M. tuberculosis αντιγόνων (ESAT-6, 81-kDa GlcB πρωτεΐνη), ανίχνευση ειδικών αντιγόνων, ποσοτικός προσδιορισμός διαφόρων ενζύμων (απαμι­ νάση της αδενοσίνης) και ανίχνευση δομικών συστατικών του μυκοβακτηριδιακού τοιχώματος (Tuberculostearic acid, TSA), χωρίς όμως κανένα από αυτά να έχει δώ­σει ικανοποιητικά αποτελέσματα. Δοκιμασίες ευαισθησίας στα αντιφυματικά φάρμακα Η ευαισθησία στα αντιφυματικά φάρμακα πρέπει να ελέγχεται σε όλα τα στελέχη μυκοβακτηριδίων που απομονώνονται. Η δοκιμασία ευαισθησίας πρέπει να επαναλαμβάνεται στις περιπτώ­σεις εκείνες που η καλλιέργεια παραμένει θετική 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας και στις περιπτώσεις που επανεμφανίζονται θετικές

Φυματίωση

καλλιέργειες μετά από περίοδο αρνητικών καλλιεργειών. Η αναλογική μέθοδος σε άγαρ θεωρείται η μέθοδος αναφοράς για τον έλεγχο της ευαισθησίας στα αντιφυματικά φάρμακα. Με βάση τη μέθοδο αυτή, αν 1% ή μεγαλύτερο ποσοστό του μυκοβακτηριδιακού πληθυσμού είναι ανθεκτικό σε μία συγκεκριμένη συγκέντρωση φαρμάκου, τότε ο εν λόγω μυκοβακτηριδιακός πληθυσμός θεω­ρείται ­ανθεκτικός στο φάρμακο αυτό. Για τον προσδιορισμό της ευαισθησίας με την αναλογική μέθοδο σε άγαρ ­απαιτούνται περίπου 6 εβδομάδες για την ολοκλήρωσή της. Επειδή η αναλογική μέθοδος είναι χρονοβόρα, συνιστάται ο αρχικός προσδιορισμός της ευαισθησίας στα πρωτεύοντα αντιφυματικά φάρμακα να γίνεται με τις νεώτερες μεθόδους που βασίζονται στα αυτοματοποιημένα συστήματα όπως το BACTEC και επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων να γίνεται με την αναλογική μέ­θοδο αναφοράς. Φυματινοαντίδραση Η δοκιμασία φυματίνης πραγματοποιείται με την ενδοδερ­μική χορήγηση (μέθοδος Mantoux) 0.1 ml, 5-TU φυματίνης (purified protein deriva­tive, PPD). Στην περιοχή της εγχύσεως της φυματίνης προσελκύονται ευαισθητοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα που εκκρίνουν κυτταροκίνες και στη συνέχεια προσελκύο­ν ται άλλα κύτταρα φλεγμονής, δημιουργώντας τοπική δερ­μ ατική αντίδραση. Η δερματική αυτή αντίδραση αξιολογείται με τη μέτρηση της διαμέτρου της σκληρίας και όχι της ερυθρότητας, 48 και 72 ώρες μετά τη χορήγηση της φυματίνης. Θετική φυματινοαντίδραση δεν δίδουν μόνο τα άτομα που έχουν μολυνθεί με το M. tuber­culosis (άτομα με λανθάνουσα φυματίωση), αλλά και οι εμβολιασθέντες με BCG. Ασθενείς ­αντιδράσεις δίδουν και όσοι έχουν μολυνθεί με άτυπα μυκοβακτηρίδια. Ως εκ τούτου, η δερματική δοκιμασία της

1109

φυματίνης για να έχει καλή θετική προγνωστική αξία πρέπει να εκτελείται μόνο σε άτομα υψηλού κινδύνου για φυματίωση (targeting tuberculin test). Κατ’ εξαίρεση ελέγχονται και άτομα χαμηλού κινδύνου τα οποία μπορεί να μεταπηδήσουν σε ομάδα ­υψηλού κινδύνου (π.χ. ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό). Λόγω του ότι η ευαισθησία και η ειδικότητα της φυματινοαντιδράσεως είναι διαφορετική σε διάφορες πληθυσμιακές ομάδες, έχουν προταθεί τρία όρια για την αξιολόγηση της φυματινοαντιδράσεως, των 5, 10 και 15 mm. Το κατώτερο όριο των 5 mm χρησιμοποιείται σε άτομα που δεν έ­χουν καλή ανοσολογική ανταπόκριση λόγω ανοσοκαταστολής ή σε άτομα υψηλής πιθανότητας για φυματίωση, όπως φαίνεται στον Πίνακα 55.4. Το όριο των 15 mm χρη­σιμοποιείται σε άτομα που

Πίνακας 55.4. Eρμηνεία θετικής φυματινοαντιδράσεως ³5 mm – HIV θετικοί – Πρόσφατη επαφή με μολυσματικό ασθενή – Ασθενείς με μεταμόσχευση οργάνων ή ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά φάρμακα ισοδύναμα της πρεζολόνης ³15 mg ημερησίως για διάστημα >1 μήνα – Ινωδοσκληρυντικά στοιχεία στη CXR θώρακα συμβατά με παλαιά ΤΒ ³10 mm – Πρόσφατη άφιξη (<5 έτη) από χώρα με υψηλό επιπολασμό ΤΒ – Χρήστες απαγορευμένων ουσιών ενδοφλεβίως – Κάτοικοι και εργαζόμενοι σε χώρους υψηλού κινδύ­ νου μολύνσεως με Μycobacterium tuberculosis – Άτομα με υποκείμενα νοσήματα που συνιστούν υψηλό κίνδυνο νοσήσεως από ΤΒ (πυριτίαση, διαβήτης, νεφρική ανεπάρκεια, νεοπλάσματα κεφαλής/τραχήλου) – Παιδιά <4 ετών ³15 mm – Άτομα χωρίς παράγοντες κινδύνου

1110

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δεν έχουν κανένα γνωστό κίνδυνο για φυματίωση ενώ για τις ομάδες με ενδιάμεσο κίνδυνο χρησιμοποιείται το όριο των 10 mm. Στους εμβολιασθέντες με BCG, όταν η φυματινοαντίδραση είναι ≥10 mm συνιστάται να αποδίδεται σε φυσική λοίμωξη και όχι στο BCG για τους εξής λόγους: 1) μετά τον εμβολιασμό δεν θετικοποιείται η Mantoux σε όλους τους εμβολιασθέντες, 2) συνήθως η διάμετρος της φυματινοαντιδράσεως λόγω του εμβολιασμού είναι <10 mm, 3) σε ένα ποσοστό εμβολιασθέντων αρνητικοποιείται η Mantoux με την πάροδο του χρόνου, και 4) οι εμβολιασθέντες συνήθως προέρχονται από χώρες όπου ο επιπολασμός της φυματιώσεως είναι υψηλός. Μερικά άτομα αρνητικοποιούν τη Mantoux αν παρέλθει μεγάλο χρονικό διάστημα από τη λοίμωξη. Σε αυτά τα άτομα η αρχική δοκιμασία φυματίνης είναι αρνητική, αλλά μία δεύτερη δοκιμασία είναι θετική (φαινόμενο boosting). Λόγω του φαινομένου αυτού, όλα τα άτομα που υπόκεινται σε περιοδικό έλεγχο, λόγω αυξημένου κινδύνου εκθέσεως στο M. tuberculosis, αν έχουν την πρώτη δοκιμασία φυματίνης αρ­νητική πρέπει να υποβάλλονται και σε δεύτερη δοκιμασία, 1 έως 2 εβδομάδες με­­τά την πρώτη, για να διευκρινισθεί αν πρόκειται για θετικοποίηση της Mantoux, λόγω νέας λοιμώξεως ή για φαινόμενο boosting. Θεραπεία Επιτυχής χημειοθεραπεία ένα­ν τι της φυ­ματιώσεως έγινε δυνατή με τη χρησιμοποίηση της στρεπτομυκίνης (SM) κατά τη δεκαετία του 1940. Με την εισαγωγή της ισονιαζίδης (INH) στη θεραπευτική, στις αρχές της δεκαετίας του 1950, αυξήθηκε το ποσοστό επιτυχούς ­θ εραπείας στο 95% και σύντομα έγινε αντι­ληπτό ότι για αποτελεσματική θεραπεία της φυματιώσεως χρειάζεται ταυτόχρονη χορήγηση

περισσοτέρων του ενός αντιφυματικών φαρμάκων για μεγάλο χρονικό διάστημα, 18 έως 24 μήνες. Στη συνέχεια η εθαμβουτόλη (EMB) αντικατέστησε το παρααμινοσαλικυλικό οξύ (PAS). Επανάσταση στη χημειο­θ εραπεία της φυματιώσεως έφεραν η ριφαμπικίνη (RIF) και αργότερα η πυραζιναμίδη (PZA), χάρις των οποίων μειώθηκε η διάρκεια ­θερα­πείας στους 9 και 6 μήνες αντιστοίχως. Βασικές αρχές. Από in vitro και in vivo παρατηρήσεις φαίνεται ότι υπάρχουν τρεις διαφορετικοί μυκοβακτηριδιακοί πληθυσμοί στον πάσχοντα ξενιστή, καθοριζόμενοι από τα χαρακτηριστικά αναπτύξεώς τους και το μικροπεριβάλλον που διαβιούν. Ο μεγαλύτερος μυκοβακτηριδιακός ­πληθυσμός ανευρίσκεται εντός κοιλοτήτων, εξωκυτταρίως και πολλαπλασιάζεται με ταχείς ρυθ­μούς. Ο πληθυσμός αυτός θανατώνεται ενωρίς μετά την έναρξη της αντιφυματικής αγω­γής έχοντας ως αποτέλεσμα το 80% των ασθενών να έχουν αρνητική καλλιέργεια πτυέλων στο τέλος του δευτέρου μήνα θε­ραπείας. Οι εναπομείναντες βάκιλλοι συνιστούν δύο διαφορετικούς πληθυσμούς με χαρακτηριστικές ­ιδιότητες: ο ένας πληθυσμός περιλαμβάνει βραδέως αναπτυσσόμενους βακίλλους που βρίσκονται κυρίως σε περιοχές με νέκρωση και όξινο pH ενώ ο άλλος πληθυσμός περιλαμβάνει βακίλλους που διαβιούν κυρίως εντός των κυττάρων (μακροφάγα) ευρισκόμενοι σε ληθαργική κατάσταση και ε­νίοτε σε εξάρσεις αναπτύξεως. Οι δύο τε­λευταίοι μυκοβακτη­ριδιακοί πληθυσμοί θα­νατώνονται πιο δύσκολα και ευθύνονται για τις υποτροπές και τις αποτυχίες της θεραπείας. Ένας άλλος λόγος αποτυχίας της θεραπείας είναι η ανάπτυξη αντοχής. Σε πληθυσμούς με μεγάλο αριθμό μυκοβακτηριδίων συμβαίνουν αυτόματες μεταλ­λαγές που οδηγούν σε αντοχή στα αντιφυ­ματικά φάρμακα. Βάσει των προαναφερθέντων για να είναι

Φυματίωση

επιτυχής η αντιφυματική χημειοθεραπεία θα πρέπει να έχει ως κυρίους στόχους: 1) την ταχεία ελάττωση του μυκοβακτηριδιακού πληθυσμού, 2) την αποστείρωση των ιστών από τους λαθροβιούντες βακίλλους, και 3) την παρεμπόδιση ανα­π τύξεως αντοχής. Η INH έχει την ταχύτερη βακτηριοκτόνο δράση και επιτυγχάνει σημαντική ελάττωση του μυκοβακτηριδιακού πληθυσμού τις δύο πρώτες εβδομάδες, ακολουθούν η SM, EMB και RIF, ενώ η PZA έχει ασθενή βακτηριοκτόνο δράση. Η RIF και η PZA έχουν δράση έναντι των βακίλλων που αναπτύσσονται με βραδείς ρυθμούς. Στην τελευταία αυτή ιδιότητα οφείλεται η αποστειρωτική ικανότητα των ­φαρμάκων και η δυνατότητα να θεραπευθεί η νόσος με βραχέα θεραπευτικά σχήματα. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η δράση της RIF συ­νεχίζεται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας, ενώ το όφελος από την PZA φαίνεται ότι περιορίζεται στους δύο πρώτους μήνες. Η παρεμπόδιση αναπτύξεως αντοχής είναι μία άλλη σημαντική ιδιότητα που πρέπει να έχουν τα αντιφυματικά φάρμακα. Η INH και η RIF χαρακτηρίζονται από την ιδιότητα αυτή όταν χορηγού­ν ται ταυτοχρόνως με άλλα φάρμακα, ενώ η ικανότητα της EMB και της SM ως προς την παρεμπόδιση ανα­π τύξεως αντοχής εί­ναι ασθενέστερη και της PZA ανύπαρκτη. Θεραπευτικά σχήματα. Με τη συνδρομή των προαναφερθέντων φαρμάκων οι περισσότερες μορφές φυματιώσεως δύνανται να θεραπευθούν με θεραπευτικά σχήματα βραχείας διαρκείας, υπό την προϋ­πόθεση ότι ο υπεύθυνος μικροοργανισμός είναι ευαίσθητος στα αντιφυματικά φάρμακα. Τα βραχέα θεραπευτικά σχήματα αποτελούνται από δύο φάσεις: κατά την πρώτη φάση χορηγούνται INH, RIF, PZA και EMB ή SM για 2 μήνες και κατά τη δεύτερη φάση χορηγούνται INH και RIF για 4 μήνες (δοσολογία: βλ. Πίνακα 55.5). Σε ασθενείς υψηλού

1111

κινδύνου για αποτυχία στη θεραπεία, όπως σε έχοντες κοιλότητα στην ακτινογραφία θώρακα ή θετική καλλιέργεια 2 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας, συνιστάται παράταση της δεύτερης φάσεως κατά 3 μήνες (συνολική διάρκεια θεραπείας 9 μήνες). Όταν ο μυκοβακτηριδιακός πληθυσμός είναι μικρός (ασθενείς με αρνητική άμεση εξέταση πτυέ­λων και αρνητική καλλιέργεια, αλλά κλινική και ακτινολογική εικόνα συμβατή με φυματίωση), η διάρκεια θεραπείας δύναται να ελαττωθεί στους 4 μήνες. Τα φάρ­μακα χορηγούνται καθημερινά και στις δύο φάσεις της θεραπείας, δύνανται όμως να χορηγηθούν και τρεις φορές την εβδομάδα καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας ή καθημερινά κατά την πρώτη φάση και δύο φορές εβδομαδιαίως κατά τη δεύτερη φάση σε αναλόγως τροποποιημένες δόσεις. Τα διακεκομμένα σχήματα εφαρμόζονται συνήθως σε ασθενείς που βρίσκονται σε πρόγραμμα άμεσης παρακολουθήσεως του ΠΟΥ (Directly Observed Therapy: DOT). Για τα βραχέα θεραπευτικά σχήματα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα εξής: 1) όταν παρατείνεται η θεραπεία πέραν των 6 μηνών, παρατείνεται η δεύτερη φάση της θεραπείας, ενώ η πρώτη φάση παραμένει σταθερή, 2) όταν το θεραπευτικό σχήμα δεν περιλαμβάνει RIF και PZA η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να είναι μεγαλύτερη των 6 μηνών, 3) η φυματίωση δύναται να θεραπευθεί με εξαμηνιαίο σχήμα άνευ INH, και 4) όταν από το θεραπευτικό σχήμα απουσιάζει η PZA, η διάρκεια θεραπείας είναι 9 μήνες και όταν απουσιάζει η RIF 9-12 μήνες. Εξωπνευμονική φυματίωση. Οι περισσότερες μορφές εξωπ νευμονικής φυματιώσεως δύνανται να θεραπευθούν με εξαμηνιαίο σχήμα με εξαίρεση τη φυματίωση των οστών και του ΚΝΣ όπου η διάρκεια θεραπείας είναι 9-12 μήνες. Η Αμερικανική Παιδιατρική Ακαδημία συνιστά

1112

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 55.5. Δόσεις αντιφυματικών φαρμάκων σε ενήλικες και παιδιά Αλλαγή δόσεως επί νεφρικής Δόσεις επί νεφρικής ανεπαρκείας ανεπαρκείας σε ενήλικεςα

Φάρμακο Ημερησία δόση

Πρωτεύοντα Ισονιαζίδη

Ενήλικες (Μ)β: 5 mg/kg (300 mg) Παιδιά (Μ)β: 10-15 mg/kg (300 mg)

Όχι

300 άπαξ ημερησίως

Ριφαμπικίνη

Ενήλικες (Μ)β: 10 mg/kg (600 mg) Παιδιά (Μ)β: 10-20 mg/kg (600 mg)

Όχι

600 mg άπαξ ημερησίως

Πυραζιναμίδη

Ενήλικες (Μ)β: 15-25 mg/kg (2.0 g) Παιδιά (Μ)β: 15-30 mg/kg (2.0 g)

Ναι 25-35 mg τρεις φορές εβδομα διαίως

Εθαμβουτόλη

Ενήλικες (Μ)β: 15-20 mg/kg (1.6 g) Ναι 15-25 mg τρεις φορές εβδομαΠαιδιά (Μ)β: 15-20 mg/kg (1.0 g) διαίως

Δευτερεύοντα Κυκλοσερίνη

Ενήλικες (Μ)β: 10-15 mg/kg (1.0 g) Ναι 500 mg τρεις φορές εβδομαΠαιδιά ((Μ)β: 10-15 mg/kg (1.0 g) διαίως

Εθιοναμίδη

Ενήλικες (Μ)β: 15-20 mg/kg (1.0 g) Παιδιά (Μ)β: 15-20 mg/kg (1.0 g)

Όχι

250-500 mg άπαξ ημερησίως

Παρα-αμινοσαλικυλικό οξύ

Ενήλικες: 8-12 g σε 2-3 δόσεις Παιδιά (Μ)β: 200-300 mg/kg (10 g)

Όχι

4 g δύο φορές ημερησίως

Στρεπτομυκίνη

Ενήλικες (Μ)β: 15 mg/kg (1.0 g)γ Ναι 12-15 mg δύο-τρεις φορές Παιδιά (Μ)β: 20-40 mg/kg (1.0 g) εβδομαδιαίως

Καπρεομυκίνη

Ενήλικες (Μ)β: 15 mg/kg (1.0 g)γ Παιδιά (Μ)β: 15-30 mg/kg (1.0 g)

Ναι 12-15 mg δύο-τρεις φορές εβδομαδιαίως

Αμικασίνη/Καναμυκίνη Ενήλικες (Μ)β: 15 mg/kg (1.0 g)γ Ναι 12-15 mg δύο-τρεις φορές Παιδιά (Μ)β: 15-30 mg/kg (1.0 g) εβδομαδιαίως Λεβοφλοξασίνη

Ενήλικες (Μ)β: 500-1000 mg Ναι 750-1000 mg τρεις φορές Παιδιάδ εβδομαδιαίως

αΟι συνιστώμενες δόσεις αφορούν ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min ή ασθενείς που υπόκεινται σε

αιματοκάθαρση.

βΜ: Μέγιστη δόση του φαρμάκου.

γΓια άτομα >50 ετών 10 mg/kg και μέγιστη δόση 750 mg. Μετά το δεύτερο μήνα θεραπείας και αναλόγως με την

ανταπόκριση το φάρμακο χορηγείται τρεις φορές εβδομαδιαίως.

δΜακροχρόνια χορήγηση της λεβοφλοξασίνης σε παιδιά δεν συνιστάται επί πολυανθεκτικής φυματιώσεως. Δύναται

να χορηγηθεί μόνο αν δεν υπάρχει άλλη εναλλακτική λύση.

θε­ραπεία 9 μηνών για κεγχροειδή φυματίωση σε παιδιά. Όσον αφορά τη χορήγηση κορτικοστεροειδών, για την περικαρδίτιδα οι συνιστώμενες δόσεις είναι 60 mg πρεζολόνης ημερησίως για ένα μήνα, και στη συνέχεια προοδευτικώς μειούμενες δόσεις με συνολική διάρκεια θεραπείας 11 εβδομάδων αποσκοπώντας στην αποφυγή ανα­πτύξεως συμφύσεων. Για τη μηνιγγίτιδα

οι δόσεις είναι 12 mg δεξαμεθαζόνης ημερησίως για 3 εβδομάδες και στη συνέχεια προοδευτικώς μειούμενες δόσεις με συνο­ λική διάρκεια θεραπείας 6 εβδομάδων και αποσκοπεί κυρίως στην καταπολέμηση της συνυπάρχουσας αγγειίτιδας. Παρακολούθηση ασθενών. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιφυματικά φάρμακα πρέ­πει να βρίσκονται υπό ιατρική παρα-

Φυματίωση

κολούθηση για έλεγχο ανταποκρίσεως στη θεραπεία και για εμφάνιση παρενεργειών από τα φάρμακα. Άμεση εξέταση των πτυέ­λων και καλλιέργεια πρέπει να γίνονται άπαξ μηνιαίως. Η ανεύρεση θετικών καλλιεργειών 2 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας σχετίζεται με υποτροπές, η πλειο­ψηφία των ­οποίων συμβαίνει τα δύο πρώτα έτη μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Αν ανευρίσκονται θετικές καλλιέργειες πτυέλων μετά τον τέταρτο μήνα θεραπείας, θεωρείται ότι η θεραπεία έχει αποτύχει και πρέπει να αναζητηθούν τα αίτια (κακή συμμόρφωση, αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, κακή απορρόφηση, αντοχή). Επί συμπτωματικών ασθενών ή ασθενών υψη­λού κινδύνου για ηπατοτοξικότητα (ηπατο­παθείς, HIV(+), αλκοολικοί, ηλικιωμένοι, εγκυμοσύνη) συνιστάται περιοδικός έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας. Αν συνυπάρχουν κλινικά συμπτώματα και αύξηση των τρανσαμινασών 3 φορές περισσότερο από τις φυσιολογικές τιμές ή αύξηση των τρανσαμινασών 5 φορές περισσότερο από τις φυσιολογικές τιμές αλλά χωρίς κλινικά συμπτώματα, συνιστάται η διακοπή όλων των ηπατοτοξικών αντιφυματικών φαρμάκων και συνέχιση της

1113

θεραπείας με μη ηπατοτοξικά φάρμακα (βλ. ειδικές ομάδες). Η σταδιακή χορήγηση των ηπατοτοξικών φαρμάκων αρχίζει με την πτώση των τρανσαμινασών στα φυσιολογικά επίπεδα. Ειδικές ομάδες. Η αρχική θεραπεία της φυματιώσεως σε εγκύους περιλαμβάνει INH, RIF και EMB. Για τη χορήγηση της PZA δεν υπάρχουν αρκετά δεδομένα και δεν συνιστάται στις ΗΠΑ, συμφώνως όμως με την International Union Against Tuber-culosis and Lung Diseases (IUATLD) και του ΠΟΥ, η PZA μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια σε εγκύους. Αν το θεραπευτικό σχήμα δεν περιλαμβάνει την PZA, η διάρκεια θεραπείας είναι 9 μήνες. Η χορήγηση της SM δεν επιτρέπεται σε εγκύους. Η θεραπεία της φυματιώσεως σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια είναι περίπλοκη και απαιτείται τροποποίηση των δόσεων μερικών φαρμάκων. Στις περιπτώ­σεις αυτές είναι προτιμότερο να αυξάνεται το μεσοδιάστημα των δόσεων παρά να ελαττώνεται η δόση (βλ. Πίνακα 55.5). Οι τροποποιήσεις των δόσεων που αναφέρονται στον Πίνακα 55.6 αφορούν ασθενείς που υπόκεινται σε αιματοκάθαρση ή ασθενείς που έχουν κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min. Δεν υπάρχουν

Πίνακας 55.6. Προτεινόμενα θεραπευτικά σχήματα σε ασθενείς με ανθεκτική φυματίωση Είδος αντοχής Προτεινόμενο θεραπευτικό σχήμα INH ± SM

RIF + PZA + EMB ± FQN

INH + RIF ± SM

FQN + PZA + EMB + ΠΧ ± ένα άλλο φάρμακο

Διάρκεια θεραπείας (μήνες) 6 18-24

INH + RIF + EMB FQN + ΠΧ + PZA (αν είναι δραστική) ± SM ± PZA + δύο άλλα φάρμακα

24

RIF

9-12

INH + PZA + EMB ± FQN

INH = Ισονιαζίδη, RIF = Ριφαμπικίνη, PZA = Πυραζιναμίδη, SM = Στρεπτομυκίνη, EMB = Εθαμβουτόλη, FQN = Φθοριοκινολόνη, ΠΧ = Παρεντερικώς χορηγούμενα φάρμακα (Στρεπτομυκίνη, Αμικασίνη, Καναμυκίνη, Καπρεομυκίνη). Στην ένδειξη άλλο φάρμακο περιλαμβάνονται τα εξής: Εθιοναμίδη, Κυκλοσερίνη, Παρα-αμινοσαλικυλικό, Κλαριθρομυκίνη.

1114

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

επαρκή δεδομένα για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και με κάθαρση κρεατινίνης >30 ml/min. Στις περιπτώσεις αυτές χορηγούνται οι συνήθεις δόσεις των φαρμάκων αλλά προσδιορίζονται οι συγκεντρώσεις τους προς αποφυγή τοξικότητας. Λόγω του ότι τα κύρια αντιφυματικά φάρ­ μακα (INH, RIF, PZA) είναι ηπατοτοξικά, η θεραπεία της φυματιώσεως σε ηπατοπαθείς αποτελεί δύσκολο θεραπευτικό πρόβλημα. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατοπάθεια αποφεύγονται και τα τρία αυτά ηπατοτοξικά φάρμακα και χορηγούνται SM, EMB, μία κινολόνη και ένα από τα δευτερεύοντα αντιφυματικά φάρμακα όπως εθιο­ναμίδη ή κυκλοσερίνη για 18-24 μήνες. Σε ηπιότερες καταστάσεις μπορεί να αποφευχθεί η PZA και να χορηγηθούν INH και RIF ή ένα από αυτά πάντοτε σε συνδυα­σμό με άλλα φάρμακα (βλ. Πίνακα 55.6). Η φυματίωση σε έδαφος πυριτιάσεως χρειά­ζεται παράταση της θεραπείας κατά 2 μή­νες. Αυτό αποδίδεται στην τοπική ανοσοκαταστολή που παρατηρείται στη νόσο αυτή λόγω δυσλειτουργίας των κυψελιδικών μακροφάγων. Οι HIV οροθετικοί ασθενείς ανταποκρίνονται στη θεραπεία εξίσου καλά με τους οροαρνητικούς, ωστόσο το ποσοστό των ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων είναι υψηλότερο στους ­οροθετικούς ασθενείς. Συνιστάται η ίδια θεραπεία όπως και σε οροαρνητικούς ασθενείς, αλλά αν η ανταπόκριση είναι βραδεία και η καλλιέργεια πτυέλων παραμένει θετική 2 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας, παρατείνεται η δεύτερη φάση της θεραπείας στους 7 μήνες (συνολική διάρκεια θεραπείας 9 μήνες). Οι αναστολείς πρωτεασών (PI) και οι μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης (NNRTI) έχουν σημαντικές αλληλεπιδράσεις με τη ριφαμπικίνη. Στους ασθενείς που λαμβάνουν PI (κατά προτίμηση nelfinavir ή indinavir σε αυ­ξημένες δόσεις 1000 mg ανά 8h και ­1200 mg ανά

8h αντιστοίχως) χορηγείται ριφαμπουτίνη αντί ριφαμπικίνης σε μειωμένη δόση (150 mg ανά 24ωρο). Σε ασθενείς που λαμβάνουν NNRTI (κατά προτίμηση efavirenz) χορηγείται ριφαμπουτίνη σε αυξημένη δόση (450 mg ανά 24ωρο). Ήταν γνωστό και πριν από την επιδημία του AIDS ότι μετά την έναρξη της αντιφυματικής θεραπείας είναι πιθανόν να επιδεινωθεί κλινικά και ακτινολογικά ο ασθε­νής με φυματίωση. Το φαινόμενο αυτό πα­ρατηρείται συχνότερα στους HIV θετικούς ασθενείς που λαμβάνουν «highly acti­ve antiretroviral treatment» (HAART) και είναι γνωστό στη βιβλιογραφία ως παράδοξη ανταπόκριση στη θεραπεία ή ως Immune Reconstitution Inflammatory Syn­drome (IRIS). Φαίνεται ότι το παράδοξο αυτό φαινόμενο είναι ­απο­τέλεσμα της αποκαταστάσεως του ανοσολογικού συστήματος μετά την έναρξη της HAART και της ανοσολογικής απαντήσεως του ξενιστή σε αντιγόνα του μυκοβακτηριδίου που ελευθερώνονται κατά την αντιφυματική χη­μειοθεραπεία. Πριν αποδοθεί η τυχόν επιδείνωση του ­ασθενούς στο φαινόμενο της παράδοξης ανταποκρίσεως, πρέπει να αποκλεισθεί η ύπαρξη άλλης λοιμώξεως ή η αποτυχία στην αντιφυματική θεραπεία λόγω αντοχής, μη καλής απορροφήσεως των φαρμάκων ή άλλων λόγων. Αν η συμπτωματολογία του ασθενούς λόγω του φαινομένου αυτού είναι έντονη, συνιστάται διακοπή της αντιρετροϊκής αγωγής και επί μη υποχωρή­σεως των συμπτωμάτων χορήγηση κορτικοστεροειδών. Ανθεκτική φυματίωση. Όπως προαναφέρθηκε, λόγω αυτόματων μεταλλαγών που συμβαίνουν στο γονιδίωμα του M. ­tubercu-losis, αναδύονται ανθεκτικά στα αντιφυματικά φάρμακα στελέχη με συχνότητα 10 –6 για τις INH και SM, 10 –8 για την RIF και 10 –5 για την EMB. Η αντοχή μπορεί να είναι πρωτογενής ή επίκτητη. Πρωτογενής είναι η αντοχή που εμφανίζεται σε

Φυματίωση

ασθενή άνευ προηγουμένης εκθέσεως σε αντιφυματικά φάρμακα και επίκτητη είναι η ­αντοχή που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της θε­ραπείας, λόγω ατελούς συμμορφώσεως των ασθενών ή μη κατάλληλου θεραπευτικού σχήματος. Συνήθως, η αντοχή αφορά ένα από τα αντιφυματικά φάρμακα, ενώ όταν συνυπάρχει αντοχή στην INH και την RIF η φυματίωση χαρα­κ τηρίζεται ως πολυανθε­κ τική. Η φυματίωση από πολυανθεκτικά στελέχη αποτελεί σοβαρή απειλή της δημόσιας υγείας παγκοσμίως. Σύμφωνα με στοιχεία του ΠΟΥ, 63 από 72 χώρες που υπάρχουν δεδομένα, έχουν πολυανθεκτική φυματίωση. Το πρόβλημα είναι ­ιδιαιτέρως σοβαρό σε χώρες της πρώην Σοβιετικής Ενώσεως και της Ασίας. Η αντιφυματική χημειοθεραπεία όταν γίνεται σε εξειδικευμένα κέντρα είναι επιτυχής στο 50% έως 77% των περιπτώσεων. Η θεραπεία της πολυανθεκτικής φυματιώσεως πρέπει να γίνεται πάντοτε από ειδικούς υπό αυστηρή παρακολούθηση για την καθημερινή λήψη των φαρμάκων. Χορηγούνται τουλάχιστον 3 φάρμακα στα οποία δεν έχει εκτεθεί προηγουμένως ο ασθενής και το μυκοβα-κτηρίδιο είναι ευαίσθητο in vitro. Δεν χορηγούνται φάρμακα στα οπoία το μυκοβακτηρίδιο είναι ανθεκτικό in vitro. Ο κλινικός ιατρός θα πρέπει να γνωρίζει ότι η RIF έχει συνήθως διασταυρούμενη αντοχή με τη ριφαμπουτίνη και τη ριφαπεντίνη, ενώ η αντοχή στην SM δεν είναι διασταυρούμενη με τις άλλες αμινογλυκοσίδες, αμικασίνη και καναμυκίνη. Τα συνιστώμενα θεραπευτικά σχήματα, αναλόγως με την υποκείμενη αντοχή αναφέρονται στον Πίνακα 55.6. Πρόληψη Ο καλύτερος τρόπος ελέγχου της φυματιώσεως είναι η ανεύρεση των μολυσματικών ασθενών και η αποτελεσματική θεραπεία τους. Άλλες στρατηγικές προλήψεως που

1115

εφαρμόζονται είναι η χορήγηση του BCG εμβολίου και η θεραπεία της λανθάνουσας φυματιώσεως σε ομάδες ατόμων που έχουν αυξημένο κίνδυνο να εξελιχθεί η λανθάνουσα λοίμωξή τους σε νόσο. Εμβόλιο φυματιώσεως (BCG). Το εμβό­λ ιο της φυματιώσεως αποτελείται από εναιώρημα βακίλλων Calmette-Guerin (BCG) που προέρχονται από εξασθένηση του παθογόνου στελέχους M. bovis. Η προστασία που παρέχει το εμβόλιο ποικίλλει από 0% έως 80% σύμφωνα με διάφορες μελέτες. Πρόσφατες μετα-αναλύσεις έδειξαν ότι η αποτελεσματικότητα του BCG είναι >80% για την πρόληψη σοβαρών μορφών φυματιώσεως σε παιδιά (κεχροειδής, μηνιγγίτιδα), ενώ στους ενήλικες η προστασία του εμβολίου είναι αμφίβολη. Η έλλειψη ενός αποτελεσματικού εμβολίου έναντι της φυματιώσεως εξηγεί τις αντικρουόμενες απόψεις για τον εμβολιασμό και τις διαφορετικές τακτικές που ­ακολουθούν διάφορες χώρες. Οι περισσότερες χώρες εφαρμόζουν καθολικό εμβολιασμό στα νεογνά και άλλες στα παιδιά κατά τη σχολική ηλικία. Σε ­μερικές χώρες χορηγούνται 2 δόσεις, η πρώτη κατά τη νεογνική ηλικία και η δεύτερη κατά την είσοδο ή έξοδο από το δημοτικό, ενώ σε άλλες χώρες όπως οι ΗΠΑ δεν ακολουθείται πρόγραμμα καθολικού εμβολιασμού, αλλά εμβολιάζονται μόνον οι ομάδες υψηλού κινδύνου. Στην Ελλάδα, σύμφωνα με τις υποδείξεις του Υπουργείου Υγείας, συ­νιστάται ο καθολικός εμβολιασμός των παι­διών της σχολικής ηλικίας με αρνητική Mantoux. Σύμφωνα με το IUATLD η εγκατάλειψη του καθολικού εμβολιασμού και η χορήγηση του BCG μόνο σε ομάδες υψηλού κινδύνου είναι ασφαλής μόνον όταν: 1) ο ετήσιος κίνδυνος φυματικής λοιμώξεως είναι <0.1% του πληθυσμού, 2) ο ετήσιος αριθμός δηλωθέντων κρουσμάτων πνευμονικής φυματιώσεως είναι <5/100.000 κα­τοίκους και 3) η ετήσια

1116

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

επίπτωση της φυματιώδους μηνιγγίτιδας σε παιδιά μικρότερα των 5 ετών είναι <1/10 εκατομμύρια πλη­θυσμού για τα τελευταία 5 έτη. Το εμβόλιο μπορεί να προκαλέσει εξέλκωση στο σημείο του εμβολιασμού, σύστοιχη λεμφαδενίτιδα, οστεομυελίτιδα κατά συνέχεια ­ιστού, γενικευμένη φυματίωση και θάνατο, γιαυτό δεν πρέπει να εμβολιάζονται ανοσοκατεσταλμένα άτομα. Θεραπεία λανθάνουσας φυματιώσεως. Η εξέλιξη της λανθάνουσας φυματιώσεως σε ενεργό φυματίωση αναστέλλεται σε >90% των περιπτώσεων με την κατάλληλη θεραπεία. Για το λόγο αυτό, όλοι οι α­σθε­νείς που έχουν θετική Mantoux και κάποιο παράγοντα κινδύνου για εκδήλωση φυματιώσεως πρέπει να λάβουν θεραπεία (βλ. Πίνακα 55.4). Νεογνά και παιδιά μετά από πρόσφατη έκθεσή τους σε μολυσματικό ασθενή θεραπεύονται για 2 έως 3 μήνες. Αν η Mantoux παραμένει αρνητική, η θεραπεία διακόπτεται, αν θετικοποιηθεί η θεραπεία συνεχίζεται. Επίσης, όλοι οι HIV θετικοί ασθενείς μετά από έκθεσή τους σε μολυσματικό ασθενή πρέπει να λάβουν θεραπεία. Για τα άτομα με θετική Mantoux χωρίς παράγοντες κινδύνου η θεραπεία εξατομικεύεται: π.χ. αν στο περιβάλλον τέτοιου ατόμου υπάρχει νεογνό ή ανοσοκατεσταλμένος ασθενής, είναι προτιμότερο να χορηγηθεί θεραπεία για να αποφευχθεί η τυχόν μόλυνση ομάδων υψηλού κινδύνου. Τα παρακάτω θεραπευτικά σχήματα έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά: INH για 9 μήνες ή RIF για 4 μήνες ή RIF και PZA για 2 μήνες. Το τελευταίο σχήμα (RIF και PZA) δεν συνιστάται πλέον, λόγω σοβαρών και θανατηφόρων ­παρενεργειών (βλέπε Κεφάλαιο 72). Βιβλιογραφια American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention. Diagnostic Standards and Classification of Tuberculosis in Adults

and Children. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1376-95. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America. Treatment of Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 603-62. ATS Workshop. Rapid diagnostic tests for tuberculosis-what is the appropriate use? Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:1804-14. Barnes PF. Rapid diagnostic tests for tuberculosis-progress but no gold standard. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:1497-8. Barnes PF, Bloch AB, Davidson PT, et al. Tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1991; 100:191-200. Bellamy R, Ruwende C, Corrah T, et al. Variations in the NRAMP1 gene and susceptibility to tuberculosis in West Africans. N Engl J Med 1998; 338:640-4. Bhansali SK. Abdominal tuberculosis: experience with 300 cases. Am J Gastroenterol 1977; 67:324-37. Bloom BR, Small PM. The evolving relation between humans and Mycobacterium tuber­ culosis. N Engl J Med 1998; 338:677-8. Centers for Disease Control and Prevention. Tuberculosis morbidity-United States, 1997. MMWR 1998; 47:253-7. Cole ST, Brosch R, Parkhill J, et al. Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete genome sequence. Nature 1998; 393:537-44. Daley CL, Small PM, Schecter GF. An outbreak of tuberculosis with accelerated progression among persons infected with the human immunodeficiency virus. N Engl J Med 1992; 36:231-5. Dye C, Scheele S, Dolin P, et al. Global burden of tuberculosis: Estimated incidence, prevalence and mortality by country. JAMA 1999; 282:677-86. Espinal MA, Laszlo A, Simonsen L, et al. Global trends in resistance to antituberculosis drugs. N Engl J Med 2001; 344:1294-1303. Iseman MD. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis. N Engl J Med 1993; 329:784-91. Kim JH, Langston AA, Gallis HA. Miliary tuberculosis: Epidemiology, clinical manifestations,

Φυματίωση diagnosis, and outcome. Rev Infect Dis 1990; 12:583-90. Maartens G, Willcox PA, Benatar SR. Miliary tuberculosis: Rapid diagnosis, hematologic abnormalities, and outcome in 109 treated adults. Am J Med 1990; 89:291-96. Muradali D, Gold WL, Vellend H, et al. Multifocal osteoarticular tuberculosis: Report of four cases and review of management. Clin Infect Dis 1993; 17:204-9. Narita M, Ashkin D, Hollender ES, et al. Parado­ xi­c al worsening of tuberculosis following anti­retroviral therapy in patients with AIDS. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:15761. O’Brien JR. Nonreactive tuberculosis. J Clin Pathol 1954; 7:216-25. Reider HL, Kelly GD, Bloch AB, et al. Tuberculosis diagnosed at death in the United States. Chest 1991; 100:678-81. Reider HL, Snider DE, Cauthen GM. Extrapulmonary tuberculosis in the United States. Am Rev Respir Dis 1990; 141:347-51. Shafer RW, Kim DS, Weiss JP, et al. Extrapul-

1117

monary tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. Medicine 1991; 70:384-97. Slavin RE, Walsh TJ, Pollock AD. Late generalized tuberculosis: A clinical pathologic analysis and comparison of 100 cases in the pre-antibiotic and antibiotic eras. Medicine 1980; 59:351-66. Small P, Fujiwara P. Management of tuberculosis in the United States. N Engl J Med 2001; 345:189-99. Small PM, Schecter GF, Goodman PC, et al. Treatment of tuberculosis in patients with advanced human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1991; 324:289-94. Thwaites GE, Nguyen DB, Nguyen HD, et al. Dexamethasone for the treatment of tuberculous meningitis in adolescents and adults. N Engl J Med 2004; 35:1741-51. Verdon R, Chevret S, Laissy JP, et al. Tuberculous meningitis in adults: review of 48 cases. Clin Infect Dis 1996; 22:982-8. Yu YL, Chow WH, Humphries MJ, et al. Cryptic military tuberculosis. Q J Med 1986; 5 ­ 9:421-8.

56

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΜΗ ΦΥΜΑΤΙΩΔΗ ΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΔΙΑ Ευάγγελος Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης

Το γένος Mycobacterium περιλαμβάνει εκτός από το Mycobacterium tuberculosis και το Mycobacterium leprae, τα οποία είναι υποχρεωτικά παθογόνα για τον ξενιστή, μια σειρά από στελέχη τα οποία σαπροφυτούν στο περιβάλλον. Αυτά είναι δυ­νατόν να προσβάλλουν τον ανθρώπινο ορ­­γανισμό σε έδαφος ανοσοκαταστολής ή άλλης υποκειμένης νόσου. Aποκαλλούνται συλλήβδην «Μη Φυματιώδη Μυκοβακτηρίδια (ΜΦΜ)», όρος που χρησιμοποιείται για να αντικαταστήσει τον παλαιότερο «άτυπα μυκοβακτηρίδια». Τα στελέχη αυτά ταξινομούνται παραδοσιακά σε τέσσερις ομά­δες κατά Runyon με κριτήριο την ταχύτητα ανάπτυξεώς τους στα θρεπτικά υλικά και την παραγωγή χρωστικής. Είναι χαρακτηριστικό ότι τα στε­λέχη των τριών πρώτων ομάδων ανα­πτύσ­σονται βραδέως όπως και το M. tuberculosis ενώ τα στελέχη της τέταρτης ομάδας πολλαπλασιάζονται ταχέως. Η ταξινόμηση των ΜΦΜ περιγράφεται στον Πίνακα 56.1. Τα ΜΦΜ σαπροφυτούν στο υγρό περιβάλλον και στο χώμα. Έχουν απομονωθεί από συστήματα υδρεύσεως πόλεων, από το νερό της λεκάνης του λουτρού, ακόμα και από το νερό δεξαμενών δημοσίας χρήσεως. Στον ανθρώπινο οργανισμό εισέρχονται από τη γαστρεντερική οδό αλλά έχουν περιγραφεί και περιπτώσεις, ιδιαι­τέρως στην Αφρικανική Ήπειρο, μεταδόσεως από δήγματα εντόμων. Στην τελευταία περίπτωση τα ΜΦΜ διαβιούν στους σιελογόνους αδένες των εντόμων.

ειδη λοιμωξεων Τα είδη των λοιμώξεων που προκαλούνται από ΜΦΜ διακρίνονται σε πέντε κατηγορίες: πνευμονική νόσος, λεμφαδενοπάθεια, λοιμώξεις δέρματος-μαλακών μορίων, εντοπισμένες εξω-πνευμονικές λοιμώξεις και συστηματικές λοιμώξεις. Η τελευταία κατηγορία είναι χαρακτηριστική των στελεχών της ομάδας του M. avium και εκδηλώνεται σε ασθενείς με HIV-λοίμωξη (βλέπε Κεφάλαιο 65.ΙΙ). Ιδιαίτερη ευπάθεια εμφανίζουν άτομα με υποκειμένη λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων. Επίσης η τραχηλική λεμφαδενοπάθεια στα παιδιά φαίνεται ότι κρύπτει συχνότερα από ότι γενικώς πιστεύεται τα ΜΦΜ ως αίτιο. Συχνότερα σχετίζονται με την πνευμονική νόσο τα στελέχη της ομάδας του M. avium, το M. chelonae και το M. fortuitum. Οι ασθενείς εμφανίζουν συστηματικές εκ­δηλώσεις όπως πυρετό, κακουχία, μυαλγίες και χρόνιο βήχα με ή χωρίς παραγωγή πτυέλων. Η λοίμωξη αναπτύσσεται συνηθέστερα σε έδαφος υποκειμένης νόσου όπως χρονία αποφρακτική πνευμονοπάθεια, πνευμονοκονίωση, βρογχεκτασία ή κυστική ίνωση. Απεικονιστικά, στην απλή ακτινογραφία θώρακος μπορεί να υπάρχουν διάμεσα πνευμονικά διηθήματα ή πολλαπλά οζίδια διαμέτρου μικρότερης από 10 mm ενώ στην αξονική τομογραφία υψη­λής ευκρίνειας (HRCT) πολλαπλές εστίες βρογχεκτασίας ή πολλαπλά μικρά οζίδια. Η διάγνωση είναι ιδιαιτέρως δυσχερής εφό­σον μπορεί 1119

1120

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 56.1. Ταξινόμηση στελεχών του γένους Mycobacterium και οι κυριότερες νόσοι που προκαλούν στον ανθρώπινο ξενιστή Ομάδα-Στελέχη Είδος λοιμώξεως Ομάδα Mycobacterium tuberculosis M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum Mycobacterium leprae

Φυματίωση Λέπρα

Μη Φυματιώδη Μυκοβακτηρίδια Βραδέως αναπτυσσόμενα μυκοβακτηρίδια Φωτοχρωμογόνα (Ομάδα Ι κατά Runyon) Μ. kansasii Πνευμονική νόσος, αρθρίτιδα M. marinum Λοιμώξεις δέρματος - μαλακών μορίων Σκοτοχρωμογόνα (Ομάδα ΙΙ κατά Runyon) M. gordonae Πνευμονική νόσος M. scrofulaceum Λεμφαδενοπάθεια Μη χρωμογόνα (Ομάδα ΙΙΙ κατά Runyon) Ομάδα M. avium M. avium Πνευμονική νόσος, συστηματικές λοιμώξεις M. intracellulare Πνευμονική νόσος, συστηματικές λοιμώξεις Ομάδα M. terrae M. ulcerans Έλκος Buruli M. xenopi Πνευμονική νόσος Ταχέως αναπτυσσόμενα μυκοβακτηρίδια (Ομάδα IV κατά Runyon) M. fortuitum Λοιμώξεις δέρματος - μαλακών μορίων, ενδοκαρδίτιδα, πνευμονική νόσος M. chelonae Λοιμώξεις δέρματος - μαλακών μορίων, ενδοκαρδίτιδα, πνευμονική νόσος M. abscessus Λοιμώξεις δέρματος - μαλακών μορίων

να κυριαρχούν τα ευρήματα της υποκειμένης νόσου. Θα πρέπει να το­νισθεί ότι η ανεύρεση ΜΦΜ στη χρώση των πτυέλων κατά Ziehl-Neelsen δεν απο­δεικνύει την αιτιολογική συσχέτιση με την κλινική εικόνα του ασθενούς εφόσον μπορεί να μην είναι παρά απλά σαπρόφυτα. Κατά συνέπεια, τόσο η Αμερικανική όσο και η Βρετανική Εταιρεία Πνευμονολογίας έχουν ανα­πτύξει διαγνωστικά κριτήρια, τα οποία χαρακτηρίζονται από πολλές λε­πτο­μέρειες λόγω της δυσκολίας στη διάγνωση. Σύμφωνα με αυτά, για τη διάγνωση της πνευμονικής νόσου από ΜΦΜ απαι­τούνται: α) συμβατή κλινική εικόνα με παράλληλο αποκλεισμό κάθε άλλης αιτιολογίας για τα συμπτώματα

των ασθενών, β) συμβατά ευρήματα τόσο στην απλή ακτινογραφία θώρακα όσο και στην HRCT, και γ) θετική χρώση πτυέλων για οξεάντοχα σε συνδυα­σμό με θετική καλλιέργεια πτυέ­λων για ΜΦΜ. Σε περίπτωση που η μικροβιολογική αναζήτηση είναι αρνητική απαιτείται η ιστολογική τεκμηρίωση της λοιμώξεως μετά διαβρογχική βιοψία. Ανεξαρτήτως από τα ανωτέρω αναφερθέντα διαγνωστικά κριτήρια, σημαντική βοή­ θεια στη διάγνωση από ΜΦΜ προσφέρουν οι νεώτερες μοριακές μέθοδοι. Σε αυτές περιλαμβάνονται η αντίδραση της αλυσιδωτής πολυμεράσης (PCR) για την ανίχνευση του γονιδιώματος των ΜΦΜ αλλά και οι αντιδράσεις υβριδισμού για συγ­κεκριμένες

Λοιμώξεις από μη Φυματιώδη Μυκοβακτηρίδια

νουκλεοτιδικές αλληλουχίες (insertion sequences) που είναι χαρακτηριστικές των στελεχών. Τέτοιες είναι η IS6110 για το M. tuberculosis, η IS2404 για το M. ulcerans και η IS901 για το M. avium. Η γνώση της θεραπευτικής αντιμετωπίσεως των πνευμονικών λοιμώξεων από ΜΦΜ δεν προέρχεται από κλινικές μελέτες αλλά από την εμπειρία της αντιμετωπίσεως των λοιμώξεων από ΜΦΜ στους ασθενείς με HIV-λοίμωξη. Η θεραπεία περιλαμβάνει τους συνδυασμούς των μακρο­λιδών με την εθαμβουτόλη από του στόματος. Χρησιμοποιείται η αζιθρομυκίνη σε δόση 500 mg άπαξ ημερησίως ή η κλαριθρομυκίνη σε δόση 500 mg δύο φορές ημερησίως και η εθαμβουτόλη σε δόση 400 mg τρεις φορές ημερησίως. Για λοιμώξεις από Μ. chelonae, θεραπεία εκλογής είναι οι τερακυκλίνες. Το συνολικό χρονικό διάστημα της θεραπείας ποικίλλει και κυμαίνεται μεταξύ τριών και δώδεκα μηνών. Η σημαντικότερη λοίμωξη του δέρματος και των μαλακών μορίων από τα ΜΦΜ είναι το έλκος Buruli. Αιτιολογικός παράγοντας είναι το M. ulcerans που ενδημεί στην χώρες της Αφρικής. Ιδιαιτέρως σε περιοχές όπως η Γκάνα και το Μπενίν, η επίπτωσή του είναι ανάλογη της φυματιώσεως και της λέπρας. Το M. ulcerans παράγει τοξίνες που λέγονται μυκολα­κτό­νες οι οποίες επάγουν την απόπτωση και τη συνακόλουθη κυτταρική καταστροφή τόσο στις εστίες του ενοφθαλμισμού όσο και στα λεμφοκύτταρα του ξενιστή περιορίζοντας σημαντικά την κυτταρική ανοσία. Το έλκος Buruli αρχίζει ως ανώδυνο οζίδιο που προοδευτικώς εξελίσσεται σε πλάκα με οίδημα των πέριξ ιστών και τελικώς σε ανώδυνο έλκος με χαρακτήρες διηθή­σεως. Η διήθηση μπορεί να επεκταθεί εν τω βά­θει στα υποκείμενα οστά. Η θεραπεία είναι χειρουργική ενώ έχουν γίνει προσπάθειες με τη χορήγηση αγωγής από του στόματος με το συνδυ-

1121

ασμό ριφαμπικίνης και κλοφαζαμίνης με πτωχά αποτελέσματα. Η καθυστέρηση στην αντιμετώπιση μπορεί να οδηγήσει σε ακρωτηριασμό ή σε θάνατο λόγω βακτηριακής επιμολύνσεως του έλκους. Στις περιπτώσεις λοιμώξεων του δέρματος από ΜΦΜ περιλαμβάνεται και το κοκκίωμα των δεξαμενών. Πρόκειται για εντοπισμένο κοκκίωμα που αναπτύσσεται μετά από λύση της συνέ­χειας του δέρματος. Οφείλεται στο M. marinum το οποίο ενοφθαλμίζεται στους λουόμενους σε πισίνες ή στους εργαζόμενους σε δεξαμενές με τροπικά ψάρια. Η θεραπευτική αντιμετώπιση είναι ανάλογη με αυτή των υπόλοιπων λοιμώξεων από ΜΦΜ. Περιπτώσεις αρθρίτιδας από ΜΦΜ είναι γενικά σπάνιες. Τα ΜΦΜ προσβάλλουν κυ­ρίως τις αρθρώσεις του καρπού, του αγ­κώνα και των δακτύλων. Η θεραπευτική αντιμετώπιση περιλαμβάνει το χειρουργικό καθαρισμό της αρθρώσεως και τη μακροχρόνια χορήγηση συνδυασμού μακρολιδών και εθαμβουτόλης που μπορεί να διαρκέσει μέχρι 24 μήνες. Η ενδοκαρδίτιδα από ΜΦΜ είναι επίσης σπάνια. Εμφανίζεται κυρίως σε προσθετικές βαλβίδες, τόσο βιολογικές όσο και μεταλλικές, και συνοδεύεται από υψηλή θνητότητα. Η θεραπευτική αντιμετώπιση περιλαμβάνει την αντικατάσταση της βαλβίδας και τη μακροχρόνια χορήγηση συνδυασμών αντιμικροβιακών με δραστικό­τη­τα στα ΜΦΜ όπως η αμικασίνη, η ιμιπενέμη, οι νεώτερες φθοριοκινολόνες και η κλαριθρομυκίνη. ΒΙΒΙΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Bernard L, Vincent V, Lortholany O, et al. Mycobacterium kansasii septic arthritis: French retrospective study of 5 years and review. Clin Infect Dis 1999; 29:1455-60. Chemlal K, Portaels F. Molecular diagnosis of nontuberculous mycobacteria. Curr Opin Infect Dis 2002; 16:77-83.

1122

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Οlalla J, Pombo M, Aguado JM, et al. Mycobacterium fortuitum complex endocarditis-case report and literature review. Clin Microbiol Infect 2002; 8:125-9. Primm TP, Lucero CA, Falkinham III JO. Health impacts of environmental mycobacteria. Clin Microbiol Rev 2004; 17:98-106.

Van der Werf TS, Stinear T, Stienstra Y, et al. Mycolactones and Mycobacterium ulcerans disease. Lancet 2003; 362:1062-4. Zumla A, Grange J. Infection and disease caused by environmental mycobacteria. Curr Opin Pulm Med 2002; 8:166-72.

57 Πρόκειται για χρονία νόσο, που προκαλείται από το Mycobacterium leprae. Ο όρος λέπρα είναι η ονομασία που δόθηκε από τους Εβδομήκοντα στη βιβλική νόσο tsaraath, μία νόσο που οδηγούσε σε κοινωνικό στιγματισμό, και διατηρήθηκε (lepra) και στη Λατινική μετάφραση (Vulgata). Ο αγγλικός όρος leprosy εμφανίσθηκε το 1384 κατά τη μετάφραση της Vulgata. Δεν είναι βέβαιο ότι η βιβλική νόσος ταυτίζεται με τη σημερινή λέπρα. Ο στιγματισμός και η απομόνωση των λεπρών παρατηρήθηκε και σε άλλες κοινωνίες ανεπηρέαστες από την Ιουδαϊκή θρησκεία, όπως την αρχαία Κίνα, και συνεχίσθηκε και μέχρι τα μέσα του απελθόντος ήδη αιώνα. Ο τερματισμός τους τοποθετείται χρονικώς με τη διάθεση αποτελεσματικής θεραπείας. Ένα βασικό βήμα είναι και η μετονομασία της νόσου σε νόσο του Han­ sen, από το όνομα εκείνου που ανακάλυψε το αίτιο της, και η αναφορά των πα­σχόντων ως χανσενικών (1948). Μικροβιολογία Το M. leprae είναι οξεάντοχο μυκοβα­ κτηρίδιο. Είναι υποχρεωτικώς ενδοκυττάριο παράσιτο και αναπτύσσεται σε θερμοκρασίες 27-300C. Ανακαλύφθηκε από τον Hansen το 1874. Μορφολογικώς μοιά­ζει με το M. tuberculosis, αλλά είναι λε­πτότερο. Δεν έχει γίνει ακόμα δυνατή η ­καλλιέργειά του σε τεχνητά θρεπτικά υλικά, αλλά από το 1960 είναι δυνατή η ανάπτυξή του στα πέλματα ποντικού. Διαπιστώθηκε ότι έχει μακρό χρόνο αναδιπλασιασμού (13-15 ημέρες), έγινε

ΛΕΠΡΑ Διονύσιος Βουτσινάς

δυνατός ο έλεγχος της ευαισθησίας του στα χημειοθεραπευτικά και επιβεβαιώθηκε ότι μυκοβακτηρίδια, που χρωματίζονται με τη χρώση Ziehl-Neelsen ανομοιομόρφως και εμφανίζουν στο μικροσκόπιο κομβολογιοειδή μορφολογία, είναι μη βιώσιμα. Το περίβλημά του περιέχει ένα ειδικό για το M. leprae φαινολούχο γλυκολιπίδιο (PGL), το PGL-1, το οποίο χρησιμοποιείται ως αντιγόνο για ορολογική δοκιμασία. Επιδημιολογία Η νόσος σήμερα χωρίς να έχει απολύτως εξαλειφθεί από τις ανεπτυγμένες χώρες έχει περιορισθεί τόσο πολύ, που πρα­κτικώς μπορεί κανένας να ισχυριστεί ότι πράγματι εξέλειπε. Όμως στις χώρες του τρίτου κόσμου εξακολουθεί να αποτελεί πρόβλημα. Σήμερα από τα υπάρχοντα κρούσματα το 75% ευρίσκεται στη Νοτιοανατολική Ασία και μάλιστα η μεγάλη πλειο­νότητα στην Ινδική ­υποήπειρο (65% Ινδία, 10% λοιπή), 12% στην Αφρική και 8% στην Αμερική. Στη χώρα μας υπολογίζετο ότι στις αρχές του 20ού αιώνα υπήρχαν περί τους 15006000 πάσχοντες από τους οποίους τα δύο τρίτα προήρχοντο από την Κρήτη. Μέχρι το 1957 υπήρχαν τρεις αποικίες λεπρών, στη Χίο, στη Σάμο και τη Σπιναλόγκα. Όταν αυτές έκλεισαν, 240 ασθενείς μεταφέρθηκαν σε ειδικό τμήμα του τότε Νοσοκομείου Λοιμωδών της Αθή­νας, το οποίο πλέον και αυτό από ετών έχει τυπικά παύσει να υφίσταται. Με βάση στοιχεία από το εν λόγω νοσοκομείο διαπιστώνεται ότι από το 1950 1123

1124

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μέχρι το 1975 παρατηρείται μία σταθερή φθίνουσα πο-ρεία στην επίπτωση, η οποία στη συνέχεια σταθεροποιείται περί τα 15 κρούσματα ανά έτος με σημαντική αύξηση της μέσης ηλικίας κατά τη διάγνωση. Στο Ε.Κ.Ε.ΠΑ.Π.* και κατά τη διάρκεια της λειτουργίας του δη­λώθηκαν μόνο τρία νέα κρούσματα (δύο το 1998 στα Χανιά, άνδρας 67 ετών και γυναίκα άγνωστης ηλικίας και ένα το 2001 στην Κέρκυρα σε άνδρα 42 ετών). Με βάση τον επιπολασμό της νόσου ο ΠΟΥ χαρακτηρίζει μία χώρα ως υπερενδημική αν αυτός είναι 10 κρούσματα ανά 1000 κατοίκους και θεωρεί ότι η νόσος είναι σημαντικό πρόβλημα αν είναι ≥1 αλλά <10 ανά 1000 κατοίκους και ότι σταμάτησε η μετάδοσή της αν είναι <5 ανά 10.000 κα­τοίκους. Επίσης ενδεικτικό του ότι η νόσος βαίνει προς εξαφάνιση είναι η σχέση ανδρών:γυναικών περί το 1:1 έναντι 2-3:1 στις περιοχές που αποτελεί πρόβλημα και η μετατόπιση της μέσης ηλικίας κατά τη διάγνωση στις μεγάλες ηλικίες. Μετάδοση Το κύριο υποδόχο είναι ο άνθρωπος. Όμως τα τελευταία έτη έγινε σαφές ότι προσβάλλονται και ζώα, όπως ο αρμαδίλλος στις ΗΠΑ (Λουϊζιάνα και Τέξας), οι χιμπατζήδες και σπανιότερα άλλα είδη πιθήκων στην Αφρική. Ειδικώς στη Λουϊ­ζιάνα κατά μία μελέτη 50% των αρμαδίλλων βρέθηκαν μολυσμέ­νοι και θεω­ρείται πιθανόν ότι μπορούν να μεταδώσουν τη νόσο στον άνθρωπο. Ο ακριβής τρόπος μεταδόσεως δεν είναι απολύτως γνωστός. Ως σημαντικότερες ο­δοί θεω­ρούνται αφ’ ενός η άμεση ή έμμεση επαφή με τον πάσχοντα και αφ’ ετέρου η αερογενής. Η σημασία της πρώ*Ειδικό Κέντρο Επιδημιολογικής Παρακολούθησης και Παρέμβασης (του ΚΕΕΛ). Έχει μετονομαστεί σε Τμήμα Επιδημιολογικής Παρακολούθησης και Παρέμβασης.

της οδού σήμερα θεωρείται μειωμένη αφού μόνον οι εξελκώσεις του δέρματος των ασθενών αποβάλλουν σημαντικό αριθμό μικροβίων, και η αρχική εντόπιση συχνά αφορά καλυμμένα μέρη του σώματος. Η αερογενής οδός θεωρείται σημαντικότερη αφού οι ασθενείς με λεπρωματώδη μορφή αποβάλλουν με τις ρινικές εκκρίσεις σημαντικό αριθμό μυκοβακτηριδίων (υπολογίζεται ότι με ένα φύσημα της ρινός αποβάλλονται 2x108 μυκοβακτηρίδια), τα οποία παραμένουν βιώσιμα στο περιβάλλον για περισσότερο από μία εβδομάδα. Πιθανόν το αναπνευστικό να έχει μεγάλη σημασία στη διασπορά, ενώ το δέρμα, ιδίως αν υπάρχουν λύσεις της συνεχείας να αποτελεί μία εξίσου σημαντική πύλη εισόδου. Η σημασία του χώματος από ορισμένους θεωρείται ιδιαιτέρως σημαντική εφόσον το ειδικό αντιγόνο (PGL-1) συχνά ανευρίσκε­ ται εκεί και πρόκειται για νόσο της υ­παίθρου. Έχει περιγραφεί μετάδοση και με δερματόστιξη. Η παλαιότερη αντίληψη ότι ­απαιτείται στενή και παρατεταμένη επαφή με πάσχοντα έχει αναθεωρηθεί. Δεν θεωρείται πλέον ως αναγκαία ­προϋπόθεση, αλλά απλά αυξάνει την πιθανότητα μεταδόσεως. Φαίνεται επίσης πιθανή η κάθετη μετάδοση από μητέρα σε έμβρυο αφού υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι το μυκοβατηρίδιο διέρχεται τον πλακούντα, ενώ η ύπαρξη μεγάλου αριθμού μυκοβα­ κτηριδίων στο γάλα γυναικών με λεπρωματώδη νόσο κα­θιστά τη μετάδοση ακόμα και με το θηλασμό πιθανή. Παθογένεια Φαίνεται ότι η μόλυνση με το M. leprae είναι ευχερής. Στο οικιακό περιβάλλον πά­ σχοντος οι μισοί περίπου αποδεικνύονται μο­λυσμένοι. Από αυτούς πολλοί δεν εμ­ φα­νίζουν καμία εκδήλωση. Μερικοί εμφα­ νίζουν κάποια ήσσονα δερματική ­βλάβη, η

Λέπρα

οποία στους περισσοτέρους ­αυτο­­ϊάται αλλά σε ελαχίστους εξελίσσεται σε πλήρη νόσο. Τα άτομα με αυτές τις ήσσονες δερματικές βλάβες χαρακτηρίζονται ότι πάσχουν από την ακαθόριστη (indeterminate - I) μορφή, ακριβώς γιατί ακόμα δεν είναι δυνατόν να προβλεφθεί η εξέλιξη. Σήμερα θεω­ρείται ότι η νόσος είναι αποτέλεσμα της ικανότητας του M. leprae να επιβιώνει στα μακροφάγα του ξενιστή. Αν αυτά το καταστρέψουν εγκαίρως τότε είτε δεν προκαλείται νόσος είτε σταματά στην ακαθόριστη μορφή. Αλλιώς αναπτύσσεται νόσος, της οποίας μάλιστα η μορφή ­εξαρτάται από το βαθμό ικανότητας του ξενιστή να αναπτύξει μηχανισμούς κυτταρικής ανοσίας. Σε αυτούς τους ανοσολογικούς μηχανισμούς οφείλονται και οι προκαλούμενες βλάβες, εφόσον το M. leprae ούτε άμεση κυτταροπαθογόνο δράση ασκεί, ούτε παράγει τοξίνες. Η ικανότητα ανοσολογικής απαντήσεως ελέγχεται με την αντίδραση λεπρομίνης. Η λεπρομίνη, η οποία είναι εναιώρημα νεκρών M. leprae ενίεται ενδοδερμικώς. Η αντίδραση διαβάζεται σε 48-72 ώρες (πρώιμη - Fernadez, διήθηση) και σε 3-4 εβδομάδες (όψιμη - Mitsuda, βλατίδα). Στην κλινική πράξη χρησιμοποιείται μόνον η τελευταία και αυτή ως δεί­κ της της ικανότητας ανοσολογικής απαντήσεως. Χρησιμεύει μόνο για την ταξινόμηση της νόσου και δεν έχει καμία διαγνωστική αξία γιατί είναι θετική σε κάθε άτομο με φυσιολογική κυτταρική ανοσία. Θεωρείται θετική αν η διάμετρός της είναι >5 mm, αρνητική ή ασθενώς θε­τική εάν είναι ≤2 mm, ενώ από 3-5 mm εν­διάμεση. Με βάση την ταξινόμηση των Ridley και Joplin (1966) διακρίνονται οι παρακάτω πέντε μορφές λέπρας: φυματιοειδής (tu­ berculoid - TΤ), οριακή φυματιοειδής (bor­ derline tuberculoid - BT), οριακή-οριακή (bor­derline borderline - BΒ), ορια­κ ή λε­ πρωματώδης (borderline leproma­tous - BL)

1125

και λεπρωματώδης (leproma­tous - LL). Οι ΤΤ και LL αποτελούν τα δύο άκρα, το ένα (ΤΤ) με ισχυρή ικανότητα ανοσολογικής απαντήσεως και το άλλο (LL) με μηδενική, ενώ οι λοιπές μορφές αποτελούν ένα συνεχές φάσμα μεταπτώσεως. Στην ΤΤ μορφή η έντονη ανοσολογική απάντηση οδηγεί σε δημιουργία κοκκιωμάτων ενώ στη LL παρατηρούνται μόνο διηθήσεις. Επιπλέον η αντίδραση λεπρομίνης είναι θετική στην ΤΤ μορφή και αρνητική στη LL. Ο ανοσοφαινοτυπικός έλεγχος δείχνει στην ΤΤ υπερίσχυση 2:1 των CD4+ έναντι των CD8+ και μάλιστα τα πρώτα κυριαρχούν στο κέντρο των κοκκιωμάτων και τα δεύτερα στην περιφέρεια και είναι CD28+ (κυτταροτοξικά), ενώ στη LL ο λό­ γος αναστρέφεται και τα CD8+ κύτταρα είναι κυρίως CD28- (κατασταλτικά). Σε LL νόσο παρατηρείται έλλειμμα IL-2, και η εξωγενής της χορήγηση αποκαθιστά την ικανότητα ανοσολογικής απαντήσεως των Τ-λεμφοκυττάρων, τα οποία επιπλέον απαντούν και στην ­ιντερφερόνη-γ, ενδείξεις ότι είναι λειτουργικώς επαρκή. Η τοποθέτηση της διαταραχής στα μακροφάγα επίσης προσκρούει στο ότι δεν έχει δειχθεί συγκεκριμένη ανω­μαλία, ενώ η μικροβιοκτόνος δράση τους για κοινά μικρόβια και η απάντησή τους στην IFN πα­ραμένουν άθικτες. Γιαυτό θεωρείται ότι η ανεργία είναι απότοκος της λοιμώξεως και αποδίδεται σε ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες του M. leprae. Η χυμική ανοσία υπερλειτουργεί κυρίως στις μικροβιοβριθείς μορφές. Τα ειδικά αντι­σώματα κατά του PGL-1 όπως επίσης και έναντι ενός επιτόπου της 36-kD πρωτεΐνης, α­νευρί­σκονται σε >95% των ασθε­νών με LL και <50% των ασθενών με ΒΒ νόσο. Δεν ­έχουν προστατευτικό ρόλο ενώ είναι χρήσιμα για ορολογική διάγνωση. Στη λεπρωματώδη μορφή επιπλέον παρατηρείται και πληθώρα αυτοαντισωμάτων. Οι μη τρεπονημικές αντιδράσεις για συφι-

1126

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λίδα είναι συνήθως θετικές, ανευρί­σκεται ρευματοειδής παράγοντας, αντιπυρηνικά και αντιθυρεοειδικά αντισώματα, κρυοσφαιρίνες, αυξημένη CRP και πρωτεΐνη σχετιζομένη με αμυλοειδές. Παθολογική ανατομική Το δέρμα αποτελεί το κυρίως προσβαλλόμενο όργανο σε όλες τις μορφές. Η εξέτασή του πρέπει να συνδυάζεται και με χρώση για οξεάντοχα μυκοβακτηρίδια. Η χρώση Ziehl-Neelsen μπορεί να αποβεί παραπλανητική γιατί ενίοτε το M. leprae αποχρωματίζεται. Κάθε μορφή έχει τις δικές της χαρακτηριστικές αλλοιώσεις, όπως περιγράφονται ακολούθως: Η ακαθόριστη μορφή (Ι) χαρακτηρίζεται από ει­κόνα μη ειδικής δερματίτιδας με διηθήσεις κυρίως πέριξ των αγγείων, νεύρων και αδένων του χορίου ενώ M. leprae σπανίως ανευρίσκεται. Η φυματιοειδής (ΤΤ) χαρακτηρίζεται από σαφή κοκκιώματα που αποτελούνται από επιθηλιοειδή κύτταρα με αρκετά γιγαντοκύτταρα τύπου Langhans ή ξένου σώματος ενώ M. leprae συνήθως δεν ανευρίσκεται. Στην οριακή φυματιοειδή (ΒΤ) η εικόνα είναι παρομοία πλην όμως ανευρίσκονται ευκολότερα M. leprae. Στην οριακή (ΒΒ) το τυπικό κοκκίωμα χάνεται, παραμένει όμως κάποιο υποτυπώδες με μερικά επιθηλιοειδή κύτταρα αλλά όχι γιγαντοκύτταρα. Η εικόνα συχνά ποικίλλει ευρέως από βλάβη σε βλάβη ή ακόμα και από σημείο σε σημείο της ιδίας βλάβης. Το M. leprae ανευρίσκεται ευχερώς. Στην οριακή λεπρωματώδη (BL) δεν ανα­γ νωρίζεται πλέον κοκκίωμα. Υπάρχουν διη­θήσεις από ιστιοκύτταρα, η προσβολή των νεύρων είναι περιορισμένη και ανευ­ρί­σκονται άφθονα M. leprae. Τέλος, στη λε­πρωματώδη (LL) μορφή υπάρχει διάχυτη διήθηση του χορίου από αφρώδη ιστιοκύτταρα, που περιέχουν αφθονότατα M. leprae και μάλιστα διατεταγμένα σε

σφαιροειδείς μάζες (globi). Η διήθηση σταματά αρκετά προ του ορίου επιδερμίδαςχορίου (διαυγής ζώνη), αντιθέτως με τις φυ­ματιοειδείς μορφές, όπου τα κοκκιώματα εκτείνονται μέχρι εκεί. Εκτός από το δέρμα βλάβες ανευρίσκονται στα περιφερικά νεύρα και μάλιστα όπου αυτά πορεύονται επιπολής και στους λεμφαδένες. Στη LL προσβάλλεται επιπλέον ο βλεννογόνος του ανώτερου αναπνευστικού από τη ρίνα μέχρι και το λάρυγγα, οι οφθαλμοί, οι όρχεις, όπως και τα οστά και οι αρθρώσεις. Κλινική εικόνα Ο χρόνος επωάσεως εκτιμάται σε 2-5 έτη, αν και αναφέρεται ότι μπορεί να φθάσει και τα 20. Οι εκδηλώσεις ποικίλλουν αναλόγως με τη μορφή και συγκεκριμένα: Η ακαθόριστη μορφή (Ι) συνήθως εκδηλώνεται με μορφή λίγων, συνήθως μιας ή το πολύ τεσσάρων, δερματικών κη­­λίδων διαμέτρου 2-5 cm, με ασαφή όρια. Οι κηλίδες στους σκουρόχρωμους ασθενείς είναι υπόχρωμες, ενώ στους ανοικτό­χρωμους ελαφρώς ερυθηματώδεις. Η αισθητικότητα και η εφίδρωση στην περιοχή μπορεί να εμφανίζουν διαταραχή αλλά κατά κανόνα αυτή είναι ηπία και δυσκόλως αξιολογήσιμη. Τα περιφερικά νεύρα είναι άθικτα. Οι βλάβες της φυματιοειδούς (ΤΤ) μορφής μπορεί να αποτελέσουν εξέλιξη βλαβών της μορφής Ι ή να εμφανισθούν de novo. Πρόκειται για πλάκες ­όμοιες με τις προηγούμενες ως προς τον αριθμό και το χρώμα, αλλά εδώ τα όρια είναι σαφή και επηρμένα και σχηματίζονται από λεπτές βλατίδες. Το μέγεθος ποικίλλει. Το κέντρο είναι α­ναίσθητο, αδρό, με καταργημένη την εφίδρωση και απώλεια τριχών. Οι βλάβες μπορεί να αυ­τοϊαθούν ή να επεκταθούν στην περιφέρεια με ίαση του κέντρου το οποίο καταλείπεται υπέρχρωμο. Ένα άλλο στοιχείο είναι η προσβολή των νεύρων. Προσβάλλονται λίγα νεύρα

Λέπρα

κατά κανόνα κοντά στις ­δερματικές βλάβες τα οποία διογκώνονται και είναι επώδυνα. Ενίοτε υπάρχει προσβολή νεύρων χωρίς δερματικές βλάβες (αμιγής νευ­ρ ιτικός τύπος) που αφορά ένα ή περισσοτέρους νευρικούς κορμούς και εκδηλώνεται με πόνο, αναισθησία, πάρεση ή μυϊκή ατροφία στην προσβεβλημένη περιοχή. Τα νεύρα ψηλαφώνται πεπαχυσμένα και ευαίσθητα. Η ­ο ριακή-οριακή (ΒΒ) μορφή που καλείται και δίμορφη έχει στοιχεία και των δύο ακραίων. Άλλοτε είναι πραγματικώς δίμορφη (ΒΒ) ενώ άλλοτε υπερισχύουν οι χαρακτήρες του ενός ή του άλλου άκρου, οπότε αφορά σε οριακή φυματιοειδή (ΒΤ)

1127

ή οριακή λεπρωματώδη (BL) μορφή. Τα επί μέρους χαρακτηριστικά περιγράφονται στον Πίνακα 57.1. Η ο­ριακή μορφή είναι επίσης ασταθής και τείνει να μεταπέσει είτε στο φυματιοειδές (αντίδραση αναστροφής) είτε στο λεπρωματώδες (αντίδραση υποβαθμίσεως), εδώ η νευρική προσβολή είναι συχνή. Τα συνηθέστερα προσβαλλόμενα νεύρα είναι το μείζον ωτιαίο, ωλένιο, περονιαίο και οπίσθιο κνημιαίο. Η λεπρωματώδης (LL) μορφή αρχικώς εκδηλώνεται με τη μορφή υποχρώμων ελαφρώς ερυθηματωδών μικρών κηλίδων, που είναι πολυάριθμες, συμμετρικές και έχουν τάση συρροής. Η αισθητικότητα παραμένει άθι-

Πίνακας 57.1. Τα χαρακτηριστικά των μορφών της λέπρας Μορφή

Χαρακτηριστικά

Ακαθόριστη (Ι)

Μία πλάκα. Σπανιότατα περισσότερες (μέχρι 4) Υπόχρωμη κηλίδα διαμέτρου 2-5 cm Δύναται να παρουσιάζει υπαισθησία Αυτοϊάται ή εξελίσσεται σε άλλη μορφή

Φυματιοειδής (ΤΤ) Μία (σπανίως 2 ή 3) σαφώς περιγεγραμένη πλάκα με σαφή επηρμένα χείλη και πεπλατυσμένο, συνήθως υπόχρωμο, χωρίς τρίχες, ξηρό και αναίσθητο κέντρο Προσβολή περιφερικών νεύρων Οριακή φυματιοειδής (ΒΤ)

Περισσότερες και μικρότερες βλάβες που μοιάζουν με αυτές της ΤΤ Η δερματική προσβολή είναι ασύμμετρη Προσβολή νεύρων ως επί ΤΤ Πολλαπλές συμμετρικές βλάβες

Οριακή-οριακή (ΒΒ) Πολυμορφία βλαβών. Βλάβες με σαφή χείλη συνυπάρχουν με βλάβες χωρίς σαφώς καθοριζόμενα όρια Μικρού βαθμού υπαισθησία Οριακή λεπρωματώδης (BL) Μεγάλη πολυμορφία. Πολυάριθμες μικρές βλάβες συμμετρικές υπό μορφή κηλίδων, βλατίδων ή οζιδίων Προσβολή λοβών ώτων, αλλά όχι ρινός Υπάρχει νευρική συμμετοχή αλλά υπαισθησία ελαχίστη Λεπρωματώδης (LL)

Διάχυτη προσβολή δέρματος Δέρμα διηθημένο, στίλβον Λεόντιο προσωπείο (απώλεια φυσιολογικής ρυτιδώσεως και πάχυνση δέρματος), μαδάρωση (απόπτωση οφρύων) Νευρική προσβολή του τύπου πολλαπλής μονονευρίτιδας (mononeuritis multiplex)

1128

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κτη. Σε προχωρημένη μορφή λαμβάνει τη μορφή διη­θήσεων και όζων, που εντοπίζονται κατά προτίμηση στα ψυχρότερα μέρη του σώματος. Η αισθητικότητα στο στάδιο αυτό είναι διαταραγμένη. Η προσβολή του προσώπου έχει ως συνέπεια την πάχυνση και την απώλεια της ρυτίδωσής του (λεόντειον προσωπείο) και την απόπτωση των φρυδιών (μαδάρωση). Στην Κεντρική Αμερική και κυρίως στο Μεξικό παίρνει μορφή διάχυτης διηθήσεως χωρίς σαφείς βλάβες (λέπρα Lucio) και η οποία στα προχωρημένα στάδια επιπλέκεται με αγγειίτιδα, που οδηγεί σε ισχαι­μικές νεκρώσεις του δέρματος εγκαταλεί­ποντας ατροφικές ουλές (φαινόμενο Lucio). Η προσβολή των νεύρων και εδώ είναι συνήθης. Είναι πιο διάχυτη και συχνά παίρνει τη μορφή της πολλαπλής μονονευρίτιδας, ενώ προσβάλλονται συχνότερα από τις άλλες μορφές οι V και VII συζυγίες. Η προσβολή του ρινικού βλεννογόνου οδηγεί σε αίσθημα χρονίας ρινικής ­αποφράξεως με ρινόρροια, ενίοτε αιματηρή, που είναι ιδιαιτέ­ρως μυκοβακτηριοβριθής. Χωρίς ­θεραπεία καταλήγει σε καταστροφή του ρινικού διαφράγματος και των παρακειμένων οστών (εφιππιοειδής ρίνα). Η προσβολή του στοματικού βλεννογόνου συχνά αφορά το πρόσθιο στόμα και οδηγεί σε απώλεια των τομέων οδόντων, ενώ η προσβολή του λάρυγγα ευθύνεται για χρό­νιο βράγχος φωνής και μπορεί να καταλήξει σε απει­λητική για τη ζωή στένωση του λάρυγγα. Η προσβολή των οφθαλμών εκδηλώνεται με ιρίτιδα και κερατίτιδα. Επιπλέον διογκώνονται οι λεμφαδένες συνήθως οι μα­σ χαλιαίοι και οι βουβωνικοί, οι οποίοι δυνατόν να αποστηματοποιηθούν και να ραγούν συνήθως χωρίς δευτερογενή λοίμωξη. Τέλος, η προσβολή των όρχεων καταλήγει σε ατροφία, με αποτέλεσμα γυναικομαστία και απώλεια του τριχώματος εφη­βαίου και μασχαλών.

Αντιδράσεις Με τον όρο αυτό φέρονται οξέα επει­ σόδια κατά την πορεία της νόσου τα οποία παρατηρούνται είτε αυτομάτως είτε μετά την έναρξη θεραπείας. Διακρίνονται δύο τύποι αντιδράσεων, οι τύποι Ι και ΙΙ. Οι αντιδράσεις τύπου Ι αφορούν ασθενείς με τις οριακές μορφές (ΒΤ, ΒΒ και BL) είτε χωρίς θεραπεία στους οποίους μεταπί­π τει προς το λεπρωματώδες άκρο (αντι­δράσεις υποβαθμίσεως) είτε ασθενείς συνήθως υπό θεραπεία και σπανιότερα αυτομάτως, στους οποίους η κυτταρική ανοσία αρχίζει να αποκαθίσταται (αντιδράσεις αναστροφής) και μετακινούνται προς το φυματιοειδές άκρο. Στους τελευταίους παρατηρείται αφθονία CD4+ κυττάρων στις βλάβες που εκκρίνουν κυτοκίνες Th1. Κλι­ νικώς εκδηλώνονται με χαμηλό πυρετό και ενδεχομένως εμφάνιση νέων δερματικών βλαβών και κυρίως με νευρίτιδα που χωρίς θεραπεία οδηγεί σε ανεπανόρθωτη βλάβη, με συνέπεια γαμψοχειρία ή πτώση του πέλματος ή παράλυση του προσω­πικού κ.λπ. Η αντίδραση τύπου ΙΙ είναι το λεπρικό οζώδες ερύθημα (erythema no­dosum leprosum) που αφορά ­αρρώ­σ τους BL ή LL μορφής. Στο 90% εμφανίζεται τα πρώτα δύο έτη (50% τους πρώτους μήνες) από την έναρξη θεραπείας. Χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση ερυθηματωδών όζων που είναι επώδυνοι, εντοπίζονται κυ­ρίως στις εκτατικές επιφάνειες των ­άκρων και μπορεί να τακούν και να εξελκωθούν. Συνοδεύονται από πυρετό με γενικά συμπτώματα και ενδεχομένως με ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα: ιριδοκυκλίτιδα, λεμφαδενίτιδα, νευρίτιδα, ορχίτιδα και σπειραματονεφρίτιδα. Η βαρύτητα των εκδηλώσεων ποικίλλει. Μικροσκοπικώς ανευρίσκεται υποδερματίτιδα με αγγειίτιδα άλλοτε άλλης βαρύτητας, που αποδίδεται σε εναποθέσεις κυκλοφορούντων ­α νοσοσυμπλεγμάτων.

Λέπρα

Κυριαρχούν τα CD4+ που παράγουν κυτοκίνες τύπου Th2. Όψιμες επιπλοκές Η νευρίτιδα εκτός των παραλύσεων οδηγεί και σε εμφάνιση νευροτροφικών ελκών που συχνά επιμολύνονται, με συχνή κατάληξη την οστεομυελίτιδα. Η ­οστεομυελίτιδα, αλλά και η οστεοπόρωση που παρατηρείται σε λεπρωματώδη λέπρα οδηγούν σε απώλεια φαλάγγων. Η προσβολή του προσωπικού νεύρου προκαλεί λαγόφθαλμο ο οποίος μπορεί να επιπλακεί από μικροβιακή κερατοεπιπεφυκίτιδα. Χωρίς θεραπεία η αμυλοείδωση είναι συχνή τελική εκδήλωση με κυρίως προσβαλλόμενο όργανο τα νεφρά και οδηγεί σε νεφρική ανεπάρκεια. Διάγνωση Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει ευρύ φάσμα νοσημάτων. Ενδεικτικά αναφέρονται δερματίτιδες διαφόρων τύπων, δερματική λεϊσμανίαση, σαρκοείδωση, διαβητική νευροπάθεια και μολυβδίαση. Η διάγνωση θα τεθεί από την επιμελή κλινική εξέταση, την ιστολογική εξέταση από το άκρο βλάβης και τη μικροβιολογική ­τεκμηρίωση. Η αντίδραση λεπρομίνης είναι χρήσιμη για τον καθορισμό της μορφής η οποία θα καθορίσει την πρόγνωση αλλά και τη θεραπεία. Η μικροβιολογική διάγνωση γίνεται με αναζήτηση οξεάντοχων μυκοβακτηριδίων σε επιχρίσματα από άκρα δερματικών βλαβών. Σε LL νόσο αυτά ανευρίσκονται επιπλέον στο ρινικό έκκριμα καθώς και στο αίμα όπου αναζητούνται με τη μέθοδο της παχείας σταγόνας (μέθοδος Μαρκιανού). Απαραίτητος για τον καθορισμό της θεραπείας είναι ο ημιποσοτικός προσδιορισμός των M. leprae στις βλάβες. Παλαιό­τερα χρησιμοποιείτο λεπτομερής κλίμακα (βακτηρια-

1129

κός δείκτης, ΒΙ). Τα τελευταία έτη θεωρείται ότι αρκεί η διάκριση σε δύο κατηγορίες, την ολιγοβακτηριδιακή (pauci­ba­cillary, PBL) και την πλειοβα­κτηριδιακή (multibacillary, MBL), των ­οποίων η θεραπεία είναι τελείως διαφορετική. Παλαιότερα η διάκριση αυτών των κατηγοριών γινόταν με βάση το δείκτη ΒΙ. Ως ολιγοβα­κτηριδιακή ορίζετο νόσος με ΒΙ μέχρι 1+ (1-10 M. leprae σε 100 οπτικά πεδία) και πλειοβα­κτη­ρι­διακή νόσος με τουλάχιστο ΒΙ 2+ (1-10 M. leprae σε 10 οπτικά πεδία). Σήμερα ως ολιγοβακτηριδιακή ορίζεται νόσος με ≤3 δερματικές βλάβες, που δεν είναι ερυθηματώδεις και διηθημένες και δεν υπάρχει νευρίτιδα ενώ τα επιχρίσματα των βλαβών είναι αρνητικά. Ως πλειοβακτηρι­ διακή ορίζεται αν υπάρχει θετικό επίχρισμα από έστω και μία βλάβη ή >3 βλάβες. Η ορολογική ­δ ιάγνωση (αντισώματα κατά του PGL-1) έχει περιορισμένη προς το παρόν χρήση. Αντισώματα ανευρίσκονται σταθερά μόνο σε LL ή BL ασθενείς, αλλά μόνο στο 50% των ΤΤ ή ΒΤ ασθενών. Έχει αναπτυχθεί και PCR για εντοπισμό του M. leprae στους ιστούς, φαίνεται υποσχομένη αλλά και αυτή δεν έχει ακόμα τύχει ευρείας χρήσεως. Θεραπεία Για την ολιγοβακτηριδιακή νόσο (συνήθως ΤΤ ή ΒΤ) ο ΠΟΥ συνιστά δαψόνη 100 mg μία φορά την ημέρα και ριφαμπικίνη 600 mg μία φορά το μήνα για 6 μήνες. Για ασθενείς με ολιγοβακτηριδιακή νόσο αλλά με μία μόνο βλάβη και οι οποίοι επιπλέον δεν είχαν λάβει ποτέ θεραπεία, είναι HIV αρνητικοί και γυναίκες μη έγ­κ υες, βρέθηκε ότι εφάπαξ χορήγηση συνδυασμού ριφαμπικίνης 600 mg, οφλοξασίνης 400 mg και μινοκυκλίνης 100 mg (ROM) είναι εξίσου αποτελεσματική. Το σχή­μα αυτό έχει γίνει αποδεκτό από τον ΠΟΥ. Για πλειο­ βακτη­ριδιακή νόσο συνιστάται καθημερινή

1130

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

χορήγηση δαψόνης 100 mg μαζί με κλοφαζιμίνη 50 mg και επιπλέον ριφαμπικίνη 600 mg και κλοφαζιμίνη 300 mg μία φορά το μήνα. Ο ΠΟΥ μέ­χρι πρότινος συνιστούσε διετή διάρκεια θερα­πείας. Σήμερα πιστεύει ότι ένα έτος αρκεί. Επει­δή η κλοφαζιμίνη προκαλεί ­υ­πέρ­χρωση του δέρματος συχνά αισθητι­κώς μη αποδεκτή από τους λευκούς, ορισμένοι κλινικοί χρησιμοποιούν εναλλακτικώς δαψόνη 100 mg και ριφαμπικίνη 600 mg σε καθημερινή βάση για τα πρώτα 3 έτη και μετά συνεχίζουν διά βίου τη δαψόνη. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας εκτιμάται με μικροβιολογική εξέταση επιχρισμάτων από τις βλάβες ανά 6-12 μήνες επί μακρόν (5-10 έτη). Το M. leprae μπορεί να ανευρίσκεται επί έτη (5 ή και περισσότερα) ακόμα και αν οι βλάβες ­­έχουν υποχωρήσει (τέλος του πρώτου έτους), αλλά δεν είναι βιώσιμο από ενωρίς. Αυτό φαίνεται με μορφολογικές αλλοιώσεις, που συνίστανται αρχικά σε ανομοιογενή χρώση, κατόπιν κομβολογιοειδή μορφή και στη συνέχεια κατατεμαχισμό. Με αυτό τον τρό­πο εκτιμάται το αποτέλεσμα και παρακολουθείται η πορεία με προσδιορισμό του ποσοστού των μη βιωσίμων μορφών (μορφολογικός δεί­κτης, ΜΙ). Οι αντιδράσεις αποτελούν ­επείγον ιατρικό πρόβλημα. Καθυστέρηση στην έναρξη θεραπείας μπορεί να έχει ως συνέπεια την πρόκληση σημαντικής αναπηρίας στον ασθενή. Οι αντιδράσεις τύπου Ι που περιορίζονται σε έξαρση των δερματικών βλαβών δεν είναι ιδιαίτερο πρόβλημα και ο ασθενής απλώς παρακολουθείται πολύ συχνά. Επί νευρίτιδας χορηγούνται αναλγητικά και ακινητοποιείται το μέλος, ενώ αν ­υπάρχει πάρεση ή παράλυση μυός χορηγούνται κορτικοειδή σε υψηλές δόσεις (π.χ. 40-60 mg πρεδνιζόνης την ημέρα). Όταν ο άρρωστος βελτιωθεί αρχίζει προο­δευ­τική μείωση και διατηρείται η ελαχίστη απα­ραίτητη δόση μέχρι πλήρους αποκαταστάσεως. Για αντιδρά-

σεις τύπου ΙΙ χορηγούνται είτε κορτικοειδή όπως προη­γου­μένως ή θαλιδομίδη αρχικώς 100-400 mg και με τη βελτίωση του ασθενούς η δόση μειώνεται προοδευτικώς μέχρι την ελάχιστη απα­ραίτητη. Η θαλιδομίδη είναι τερατογόνος, γεγονός που πρέπει να λαμβάνεται ιδιαιτέρως υπόψη κατά τη θεραπεία γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας. Η κλοφαζιμίνη είναι επίσης αποτελεσματική αλλά έχει βραδεία δράση (απαιτούνται 4-6 εβδομάδες για να φανούν τα αποτελέσματα). Οι νευρολογικές επιπλοκές αντιμετωπίζονται με την εκπαίδευση του ασθενούς, τα κατάλληλα ­προληπτικά μέτρα, ορθοπεδικά μέτρα και φυσικοθεραπεία. Πρόγνωση Χωρίς θεραπεία ορισμένοι άρρωστοι κυ­ρίως με ΤΤ νόσο θα αυτοϊαθούν, ­γενικώς όμως οι περισσότεροι με ΤΤ έως και BL θα μεταπέσουν σε βαρύτερη μορφή. Οι ασθενείς με LL θα έχουν μία προ­οδευτι­κώς επιδεινουμένη πορεία. Ο θάνατος επέρχεται συνήθως είτε από λαρυγγική απόφραξη ή από νεφρική ανεπάρκεια. Με θεραπεία η πρόγνωση είναι καλή. Υποτροπές εμφανίζονται σε <1% και αντι­με­τωπίζονται με τα ίδια σχήματα. Προφύλαξη Συνίσταται στην αναζήτηση και τη θε­ ραπεία των πασχόντων. Εξετάζονται αρχι­ κώς οι οικιακές επαφές. Ο ΠΟΥ συνιστά επανεξέταση των επαφών μόνον αν εμφα­ νισθούν συμπτώματα. Χημειοπροφύλαξη δεν έχει δειχθεί χρήσιμη και δεν συνιστάται. Ο εμβολιασμός με μία δόση BCG είναι 50% αποτελεσματικός. Η αποτελεσματικό­τητα αυξάνεται με δεύτερη δόση. Μία παρόμοια προσέγγιση όμως ­θεωρείται πολυδάπανη και εφαρμόζεται μόνο σε περιοχές με πολύ μεγάλη επίπτωση. Υπάρχει εντατική έρευνα για την παρασκευή ειδικού εμβολίου.

Λέπρα Βιβλιογραφια Gelber RH, Rea TH. Mycobacterium leprae (Leprosy, Hansen’s disease). In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, USA: Churchill-Livingstone, 2000; pp 2608-16. Jacobson RR, Krahenbuhl JL. Leprosy. Lancet 1999; 353:655-60. Karonga Prevention Trial Group. Randomized controlled trial of single BCG, repeated BCG,

1131

or combined BCG and killed Mycobacterium leprae vaccine for prevention of leprosy and tuberculosis in Malawi. Lancet 1996; 348:1724. Meyers WM. Leprosy. In: Strickland GT (ed). Hunter’s Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases. 8th ed. W.B. Philadelphia, USA: Saunders Company, 2000; pp 513-23. Whitty CJM, Lockwood DNJ. Leprosy - New perspectives of an old disease. J Infect 1999; 38:2-5.

58

ΟΙ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ ΜΥΚΗΤΙΑΣΕΙΣ

Την τελευταία 20ετία έχουν σημειωθεί σημαντικές αλλαγές στο κεφάλαιο των συ­ στηματικών μυκητιάσεων, που αφορούν τη συχνότητα, τα αίτια και την παθογένειά τους. Σημαντικές πρόοδοι σημειώθηκαν στη διαγνωστική τους προσπέλαση, που όμως εξακολουθεί να μην είναι έγκαιρη τις περισσότερες φορές. Τέλος η θεραπεία των συστηματικών μυκητιάσεων εξακολουθεί να είναι προβληματική εφ’ ενός λόγω της κα­­θυ­στερημένης διαγνώσεώς τους και αφ’ ετέρου λόγω της πτωχής θεραπευτικής φα­ ρέτρας, παρά την πρόσφατη ανακάλυψη και εισαγωγή στην αγορά ορισμένων νεωτέρων αντιμυκητιασικών φαρμάκων. Οι λοιμώξεις από μύκητες έχουν συγκεντρώσει μεγάλο ενδιαφέρον λόγω της αυξημένης συχνότη­ τάς τους σε ασθενείς με νεο­πλασίες, στους μεταμοσχευμένους, τους ασθενείς με AIDS και γενικά στους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Οι μύκητες αποτελούν ένα από τα πιο συχνά αίτια νο­σηρότητας και θνητό­ τητας στους ουδετεροπενικούς ασθενείς. Δεδομένα από νεκροτομικές μελέτες σε ογκολογικά κέντρα αναφέρουν ποσοστά 10%-40% αποδεδειγμένων συστηματικών μυκητιάσεων σε νεκροψίες ασθενών με αιματολογικές κακοή­θειες. H αύξηση της συχνότητας των λοιμώξεων από μύκητες αποδίδεται κυρίως στην αύξηση των νο­ σηλευομένων ασθενών με παράγοντες κινδύνου που προδιαθέτουν στην ανάπτυξη συστηματικών μυκητιάσεων. Επιδημιολογία Αν και υπολογίζεται ότι ο συνολικός α­ρι­

Γεώργιος Πετρίκκος

θμός των γνωστών και αγνώστων ειδών μυκήτων, που υπάρχουν στον πλανήτη μας, είναι της τάξεως του 1.5 εκατομμυρίου και έχουν περιγραφεί περί τα 300.000 είδη μυ­ κήτων, μόνο 400 περίπου βρέθηκαν να είναι ευκαιριακά παθογόνοι για τον άνθρωπο και λιγότεροι από 100 ανήκουν στα συνήθη παθογόνα. Μέχρι το 1960 τα κρούσματα σοβαρών συστη­μ α­τ ικών μυκητιάσεων ήταν σποραδικά ή αποτελούσαν νεκροτο­ μικό εύρημα. Τα τελευταία όμως χρόνια παρατηρείται ραγδαία αύξηση (500%) των κρουσμάτων. Η ετήσια επίπτωση όλων των μυκητιασικών λοιμώξεων υπολογίζεται σε 178 ανά εκατομμύριο πληθυσμού και σύμφωνα με με­γάλη Αμερικανική μελέτη τα ποσοστά των συστηματικών μυκητιάσεων στους νο­σο­κο­μειακούς ασθενείς αυξήθηκαν από 2/1000 το 1980 σε 3.8/1000 το 1990 και συνεχώς αυξάνονται λογαριθμικώς. Τα στε­λέχη της Candida είναι ο πιο συχνός παθογόνος μύκητας και η συχνότητα της καντινταιμίας πενταπλασιάστηκε μεταξύ του 1980 και 1990. Ο Cryptococcus είναι o δεύτερος σε συχνότητα μύκητας και ακο­λουθεί ο Aspergillus και ορισμένοι εν­ δημικοί μύκητες. Τα τελευταία χρόνια, όλο και συχνότερα, μύκητες που εθεωρούντο σαπρόφυτα ή αίτια επιπολής ­μυκητιάσεων, όπως τα Fusarium spp, Trichosporon spp, Alterna­ria spp και άλλοι φαιοϋφομύκητες ή υαλοϋφομύκητες, προκαλούν συστηματικές μυκητιάσεις και χαρακτηρίζονται ως αναδυ­ όμενοι μύκητες (Πίνακας 58.1). Οι μύκητες αποτελούν το πέμπτο κατά σειρά αίτιο νοσοκομειακής λοιμώξεως στη 1133

Χρωμοβλαστομύκητες

Ασυνήθεις ζυμομύκητες

Candida spp Aspergillus spp Absidia Blastomyces Fusarium spp Alternaria spp Cladosporium Hansenula dermatitidis carrionii anomala Candida Aspergillus Mucor Coccidioides Paecilomyces spp Bipolaris spp Exophiala spp Malassezia furfur albicans amstelodami immitis Candida glabrata Aspergillus Mycoraceae Histoplasma Scedosporium spp Cladophialophora Fonsecaea Rhodotorula rubra (Torulopsis gla- candidus capsulatum bandiana compactum brata) Candida guillier- Aspergillus Rhizomucor Paracoccidioides Scopulariopsis Curvularia spp Fonsecaea Saccharomyces mondii flavus brasiliensis pedrosoi cerevisiae Candida krusei Aspergillus Rhizopus Penicillium Exserohilum spp Phialophora Trichosporon fumigatus marneffei verrucosa beigelii Candida Aspergillus Sporothrix Phialophora spp Rhinocladiella lusitaniae nidulans schenckii acquaspersa Candida Aspergillus Wangiella parapsilosis niger dermatitidis Candida rugosa Aspergillus oryzae Candida Aspergillus stellatoidea restrictus Candida Aspergillus tropicalis sydowi Candida pseuAspergillus dotropicalis terreus (C. kefyr) Aspergillus Cryptococcus ustus neoformans Aspergillus versicolor

Ζυμομύκητες Υφομύκητες Ζυγομύκητες Δίμορφοι Υαλοϋφομύκητες Φαιοϋφομύκητες μύκητες

Πίνακας 58.1. Κατηγορίες μυκήτων που προκαλούν συστηματικές και εν τω βάθει μυκητιάσεις

1134 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Οι Συστηματικές Μυκητιάσεις

ΜΕΘ σύμφωνα με τα αποτελέσματα πανευ­ ρωπαϊκής μελέτης (ΕPIC Study: 1995). Οι μυκητιασικές λοιμώξεις αποτελούσαν την 7η αιτία θανάτου σχετιζομένη με λοίμωξη το 1992 και από 2300 περιπτώσεις το 70% οφείλετο σε Candida spp, Aspergil­lus spp και Cryptococcus neoformans. Τα είδη του γένους Candida αποτελούσαν το 6ο κατά σειρά αίτιο νοσοκομειακής λοιμώξεως και το 4ο κατά σειρά συχνότητας απομονουμένο στο αίμα παθογόνο, μετά τα είδη των κοα­ γκουλάση αρνητικών σταφυλοκοκόκκων, του Staphylococcus aureus και των εντε­ ροκόκκων, σύμφωνα με τα αποτελέσματα μελέτης του CDC. Ενώ η Can­dida albicans αποτελούσε το συχνότερο παθογόνο με­ ταξύ των ειδών Candida μέχρι το 1990, τα τελευταία χρόνια παρα­τηρείται μια αλλαγή με απομόνωση όλο και περισσοτέρων ει­ δών Candida non albi­cans (C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, C. glabrata). Η δραματική αύξηση της συχνότητας και οι αλλαγές στα είδη των παθογόνων μυκήτων, καθώς και η εμφάνιση αντοχής στα διαθέσιμα αντιμυκητιασικά, αποτελούν ένα σοβαρό πρόβλημα στην αντιμετώπιση των συστηματικών μυκητιάσεων. Η αύξη­ ση αυτή θεωρείται αποτέλεσμα διαφόρων παραγόντων και κυρίως της αυξήσεως των ανοσοκατεσταλμένων ασθενών (ασθενείς με καρκίνους συμπαγών οργάνων και αι­ ματολογικές κακοήθειες, ­ασθενείς με AIDS, μεταμοσχευμένοι), όπως και των συχνών και περισσότερο επιθετικών θεραπειών (χημειοθεραπεία, ακτινοβολίες, κορ­τικοειδή, παρεντερική διατροφή, ενδοφλέβιοι καθετή­ ρες και άλλες προθέσεις, ευρέος φάσματος αντιβιοτικά). Άλλους παράγοντες που σχετί­ ζονται με αυξημένη συχνότητα μυ­κητιασικών λοιμώξεων αποτελούν ο σακχαρώδης διαβήτης, τα εγκαύματα και οι εκτε­ταμένες βλάβες του δέρματος και των βλεννογόνων, καθώς και οι σοβαρές καρδιαγγειακές και ενδοκοιλιακές επεμβάσεις (Πίνακας 58.2).

1135

Πίνακας 58.2. Παράγοντες που προδιαθέτουν στην ανάπτυξη συστηματικών μυκητιάσεων 1. Υποθρεψία 2. Παρατεταμένη θεραπεία με κορτικοειδή 3. Αντιμικροβιακή χημειοθεραπεία 4. Ακτινοθεραπεία 5. Μειωμένος αριθμός ή υπολειτουργικότητα των Τ-λεμφοκυττάρων, των ουδετερόφιλων, των μακροφάγων ή των μονοκυττάρων 6. Υπεργλυκαιμία - οξέωση 7. Παρεντερική διατροφή 8. Σοβαρές χειρουργικές επεμβάσεις 9. Αιματολογικές κακοήθειες 10. Εγκαύματα 11. Ενδοφλέβιοι καθετήρες 12. Διαβρώσεις του δέρματος, των βλεννογόνων και ιστικές βλάβες 13. Αντινεοπλασματική χημειοθεραπεία

Οι συστηματικές μυκητιάσεις αποτελούν σήμερα μείζον πρόβλημα νοσηρότητας και αυξημένης θνητότητας στους χειρουρ­ γημένους ασθενείς και ιδιαιτέρως μετά από βαριές χειρουργικές ε­πεμβάσεις και νοσηλεία σε σύγχρονες μονάδες εντατικής θεραπείας. Σε ­ασθενείς που υποβάλλονται σε βαριές ­χειρουργικές επεμβάσεις και ιδιαι­ τέρως του γαστρεντε­ρικού η συχνότητα των με­τεγχειρητικών μυ­κητιασικών λοιμώξεων κυμαίνεται μεταξύ 1.3-2.2% με αυξανόμενη τάση τα τε­λευταία χρόνια. Οι συστηματικές μυκητιάσεις συνήθως συνοδεύονται από αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα. Η αυξημένη θνητότητα συ­χνά σχετίζεται με την καθυστερημένη διάγνω­ ση και θεραπεία των λοιμώξεων ­αυτών. Τα προβλήματα στην έγκαιρη διάγνωση αποδίδονται στο γεγονός ότι τα κλινικά ση­­μεία και συμπτώματα των ­μυκητιασικών λοιμώξεων, στην αρχική τους φάση, δεν είναι τυπικά λόγω κυρίως της ανοσοκατα­ στολής και των υποκειμένων νοσημάτων των ασθενών. Επίσης μέχρι σήμερα δεν

1136

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

διατίθενται στην κλινική πράξη ευ­αίσθητες, ταχείες και ειδικές εργαστηριακές ­μέθοδοι για τη βέβαιη διάγνωση των ­συστηματικών μυκητιάσεων. Οι καλλιέργειες συχνά είναι αρνητικές ή απαι­τ ούν μεγάλο χρονικό διάστημα για να θετικοποιηθούν και στο εργαστήριο είναι δύσκολο να διευκρινισθεί αν το θετικό αποτέλεσμα είναι αποτέλεσμα αποικισμού ή βεβαίας λοιμώξεως. Για τη διάγνωση των συστηματικών μυκητιάσεων απαιτεί­ται ιστολογική επιβεβαίωση ή θετι­ κή καλλιέργεια από φυσιολογικώς στείρα περιοχή. Όμως η λήψη υλικού με βιοψία ή παρακέντηση είναι συχνά προβληματική στους ανοσοκατεσταλμένους και συχνά θρομβοπενικούς ασθενείς. Τα προβλήματα στην έγκαιρη διάγνωση των συστηματικών μυκητιάσεων, ο μικρός σχετικώς αριθμός των διαθεσίμων αντιμυ­ κη­τιασικών, παρά την ανακάλυψη νεωτέρων λιγότερο τοξικών, συγκριτικώς προς την αμφοτερικίνη Β, ουσιών (λιπιδιακές μορ­­φές ΑΜΒ, νεώτερες αζόλες, εχινοκαν­δίνες) και η μη προτυποποίηση του ελέγχου της ευαι­ σθησίας των υφομυκήτων, επι­βάλλει συχνά την εφαρμογή εμπειρικής ή πρώιμης (preemptive) αντιμυκη­τια­σικής αγωγής. Οι ανω­ τέρω δυσκολίες επιβάλλουν τη δια­χρονική, σε εθνικό επίπεδο και κατά νοσοκομείο επι­

δημιολογική διερεύνηση των συ­στηματικών μυκητιάσεων ώστε η αντιμετώπισή τους, στις ευπαθείς ομάδες ασθενών, να είναι περισσότερο απο­­τελεσμα­τική. Οι μύκητες που προκαλούν συνήθως στην Ελλάδα συστηματική νόσο είναι από τους ζυμομύκητες τα είδη του γένους Can­­dida και Cryptococcus, από τους υφομύκητες τα είδη του γένους Aspergillus και από τους ζυγομύ­ κητες (φυκομύκητες) τα Mucoraceae (Πίνα­ κας 58.3). Οι μύκητες αυτοί είναι ευκαιριακά παθογόνοι ενώ αληθώς παθογόνοι μύκητες όπως οι δίμορ­φοι μύκητες Histoplasma capsulatum, Coc­c idiodes immitis και Blastomyces dermati­ditis συναντώνται με αυξημένη συχνότητα σε ορισμένες περιοχές της Βορείου, Κεντρικής και Νοτίου Αμερικής καθώς και της Αφρικής. Σπανιότερα, συστηματικές μυκητιάσεις μπορεί να προκαλέσουν σε ανοσοκατεσταλ­ μένους ασθενείς μύκητες που στο πα­ρελθόν εθεωρούντο μη παθογόνοι ή αί­τια μόνο επιφανειακών μυκητιάσεων, όπως τα είδη Fusarium spp, Trichosporon beigelli, Altenaria spp, Sporothrix schenckii, Cur­vularia spp, Bipolaris spp, Exerohilum spp, Scopulariopsis spp, Scedosporium spp, Paecilomyces spp, Malassezia furfur και Penicillium marneffei (Νοτιοανατολική Ασία).

Πίνακας 58.3. Συχνότεροι μύκητες που προκαλούν μυκητιάσεις στην Ελλάδα Ζυμομύκητες

Υφομύκητες

Candida albicans Aspergillus flavus Candida glabrata (Turolopsis glabrata) Aspergillus fumigatus Candida krusei Aspergillus niger Candida parapsilosis Candida tropicalis Cryptococcus neoformans Υαλοϋφομύκητες Φαιοϋφομύκητες Fusarium spp Alternaria spp Scedosporium spp Bipolaris spp Paecilomyces spp Cladosporium spp

Ζυγομύκητες (Φυκομύκητες) Mucor Rhizopus Apsidia Rhizomucor Ασυνήθεις μύκητες Rhodotorula rubra Saccharomyces cerevisiae Sporothrix schenckii Trichospon spp

Οι Συστηματικές Μυκητιάσεις

Α. ΚΑΝΤΙΝΤΙΑΣΗ Ορισμός - Συχνότητα - Αιτιολογία Παθογένεια Συστηματική (εν τω βάθει) καντιντίαση θεωρείται κάθε λοίμωξη από Candida spp που εισχωρεί και εντοπίζεται κάτω από το δέρμα και τους βλεννογόνους, στους εν τω βάθει ιστούς. Ο ορισμός αυτός δεν διαφοροποιεί την αιματογενή γενικευμένη κα­ντιντίαση από την εντοπισμένη που ο­φεί­ λεται σε τοπική διείσδυση. ­Εναλλακτικώς, προσφάτως χρησιμοποιείται ο όρος «αιματογενής καντιντίαση» στις περιπτώσεις που αιματογενώς η Candida διασπείρεται σε εν τω βάθει όργανα (π.χ. εγκέφαλο, καρδία, νε­φρούς, οφθαλμούς, oστά), ενώ γί­νεται ειδική αναφορά στην ανατομική εντόπιση της λοιμώξεως (π.χ. καντιντιασική πε­ρι­ τονίτιδα, ενδοκαρδίτιδα, ενδοφθαλ­μίτιδα, οστεομυελίτιδα κ.λπ.). Η καντινταιμία (θε­ τική αιμοκαλλιέργεια με Candida) θεωρεί­ται συστηματική καντιντίαση έστω και αν δεν συνοδεύεται από εντόπιση σε εν τω βάθει όρ­γανα. Η καντιντιασική οισοφαγίτιδα πα­ ρόλο που εντοπίζεται στο βλεννογόνο του οισοφάγου, από ορισμένους θεω­ρείται συ­ στηματική και θεραπεύεται ως συ­στηματική. Ο όρος «χρονία συστηματική καντιντίαση» θα μπορούσε να αντικαταστήσει τον όρο «χρονία αιματογενής γενικευμένη καντιντία­ ση» ή «χρονία ηπατοσπληνική καντιντίαση» και αφορά τη μορφή σπλαχνικής εντοπίσε­ ως (ήπαρ-σπλήνα κ.λπ.) που εκδηλώνεται στη φάση ανόδου των πο­λυ­μορ­φοπυρήνων σε λευχαιμικούς ασθενείς μετά από περίοδο βαριάς ουδετεροπενίας. Από >80 είδη του γένους Candida, λοι­ μώξεις συνήθως προκαλεί το είδος Can­dida albicans και δευτερευόντως διάφορα άλλα είδη όπως Candida tropicalis, Candi­da krusei, Candida pseudotropicalis ­(πρώην C. kefyr), Can­dida parapsilosis, Candida lu­si­taniae, Can­dida stellatoidea, Candida guillermondii, Can­dida glabrata, Candida

1137

lipolytica, Candida rugosa. Η Candida απο­ τελεί τον τέταρτο (10%) κατά σειρά συ­χνό­ τητας μικροοργανισμό που απομονώνεται στο αίμα νοσοκομειακών ­ασθενών, οι δε μύκητες γενικώς και κυρίως η Can­dida, αποτελούν το 17% των απομονωθέντων μικροοργανισμών σε Μονάδες Εντα­τικής Θεραπείας στην Ευρώπη. Ήδη προ 15ετίας σε νεκροτομικό υλικό από διάφορα νο­ σοκομεία της Ευρώπης και της Ιαπωνίας βρέθηκαν μύκητες στο 25% των ασθενών με λευχαιμίες, στο 12% των α­σθενών με λεμφώματα και στο 5% των α­σθενών με συμπαγείς όγκους. Περίπου το 60% από τις λοιμώξεις αυτές αποδόθηκαν με ασφάλεια σε Candida spp. Στο παρελθόν από τα είδη της Candida, η C. albicans αποτελούσε το κατ’ εξοχήν παθογόνο, ενώ σήμερα είναι υπεύθυνη μό­ νο για το 50% περίπου των περιπτώσεων συστηματικής καντιντιάσεως. Αντιθέτως, η συχνότητα της C. tropicalis και της C. gla­brata αυξήθηκε >35% στα περισσότερα νοσοκομεία. Η C. parapsilosis είναι υπεύ­θυ­ νη στο 10% των περιπτώσεων και σχετίζεται συνήθως με ενδοφλεβίους καθετή­ρες και ενδοφλέβια χρήση ναρκωτικών ου­σιών. Η C. krusei και C. lusitaniae δεν προκαλούν συχνά λοιμώξεις αλλά μνημονεύονται λόγω της αντοχής τους στη φλου­κοναζόλη και την αμφοτερικίνη Β, αντιστοίχως. Τα άλλα είδη Candida αναφέρονται σποραδικώς σαν αίτια συστηματικών μυκητιάσεων στη βιβλιογραφία. Παρόλο που η Candida διαθέτει ισχυρούς λοιμογόνους παράγοντες, ακόμα και το πιο λοιμογόνο είδος, η C. albicans που συνή­ θως περιλαμβάνεται στη φυσιολογική χλω­ ρίδα του ανθρώπου, μπορεί να βλά­ψει τους ιστούς του ξενιστή μόνον όταν η άμυνά του είναι μειωμένη τοπικώς ή συστηματικώς. Δηλαδή η λοιμογόνος δύνα­μη της Candida εξαρτάται περισσότερο από την κατάσταση του ξενιστή παρά από τον ίδιο το μύκητα (Πίνακας 58.4).

1138

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 58.4 Παράγοντες που ευνοούν την ανάπτυξη λοιμώξεων από Candida spp 1. Χορήγηση αντιβιοτικών ευρέος φάσματος 2. Χρήση ενδοφλεβίων καθετήρων 3. Παρατεταμένη θεραπεία με κορτικοειδή 4. Αντινεοπλασματική χημειοθεραπεία 5. Ορμονοθεραπεία (ιδιαιτέρως για λοιμώξεις του γεννητικού συστήματος 6. Ακτινοθεραπεία 7. Ουδετεροπενία 8. Βαριές χειρουργικές επεμβάσεις 9. Υπεργλυκαιμία - οξέωση 10. Πολλαπλές εστίες αποικισμού από Candida spp 11. Βακτηριαιμία 12. Αιματοκάθαρση

Η Candida, ανευρίσκεται στις φυσιολο­ γικές χλωρίδες του στόματος και του γα­ στρεντερικού σωλήνα στο 30-50% των φυ­ σιολογικών ατόμων και σε πολύ μεγαλύτερα ποσοστά σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες, όπου μπορεί να προκαλεί επιπολής λοίμωξη. Τοπικές βλάβες των βλεννογόνων και συστηματικοί παράγοντες, υποβοηθούν τη διείσδυση της Can­dida από την επιφάνεια, όπου μπορεί να σαπροφυτεί, στους εν τω βάθει ιστούς. Η Candida μπορεί επίσης να μεταδοθεί εξωγενώς και με τα χέρια και να διασπαρεί αιματογενώς από ενδοφλεβίους καθετήρες. Στους ιστούς η Candida αναπτύσσεται και πολλαπλασιάζε­ ται τόσο υπό τη μορ­φή βλαστοκονιδίων όσο και υπό τη μορφή ψευδοϋφών ή ψευδομυ­ κητηλίων. Αναλόγως με το είδος και το βαθ­ μό της ανοσοκαταστολής, η Candida διηθεί και διασπείρεται αιματογενώς σε διάφορα σπλάχνα, προκαλώντας βλάβες που χαρα­ κτηρίζονται από νέκρωση και φλεγμονώδη διήθηση από πολυμορφοπύρηνα. Η συστηματική καντιντίαση μπορεί να εντοπίζεται σε οποιοδήποτε όργανο του σώ­ματος. Όταν προέρχεται από το γαστρε­ ντερικό σωλήνα, προσβάλλονται συχνότε­ρα

το ήπαρ, ο σπλήνας και οι πνεύμονες, ενώ όταν η μόλυνση γίνεται από ενδοφλέβιο καθετήρα προσβάλλονται οι νεφροί, η καρ­ δία, το ΚΝΣ και οι πνεύμονες. Η προσβολή του δέρματος και των βλεννογόνων από Candida περιγράφονται σε άλλα κεφάλαια (βλέπε Κεφάλαια 31 και 33). Κλινική εικόνα Η συστηματική καντιντίαση μπορεί να εκδηλωθεί σαν γενικευμένη νόσος με τρεις κλινικές μορφές. Στην πρώτη εκδηλώνεται με αιφνιδία εμφάνιση πυρετού, ταχυκαρ­ δίας και ταχυπνοίας και σε ορισμένες περιπτώσεις συνοδεύεται με ρίγος και υπόταση. Η δεύτερη μορφή χαρακτηρίζεται από διαλείποντα πυρετό χωρίς ιδιαίτε­ρους χαρακτήρες, ενώ οι ασθενείς αισθάνονται «υγιείς» όταν είναι απύρετοι. Η τρίτη μορφή χαρακτηρίζεται από προοδευτική επιδείνω­ ση της γενικής καταστάσεως των α­σθενών, που μπορεί να έχουν πυρετό ή να είναι και απύρετοι. Σε μερικές περι­πτώ­σεις ασθενών με συστηματική καντιντίαση μπο­ρεί να προ­ έχει η συμπτωματολογία από τα κατ’ εξοχήν προσβαλλόμενα σπλάχνα και η αντίστοιχη κλινική εικόνα. Κατωτέρω περιγράφονται οι συχνότερες εντοπισμένες και γενικευμένες μορφές συ­ στηματικής καντιντιάσεως. Οισοφαγίτιδα. Παρόλο που αποτελεί επιπολής λοίμωξη του βλεννογόνου του οισοφάγου θεωρείται και αντιμετωπίζεται σαν συστηματική λοίμωξη γιατί συχνά οδη­ γεί σε αιματογενή διασπορά της Can­dida. Συνήθως συνδέεται με στοματοφαρυγγική καντιντίαση. Είναι ιδιαιτέρως συχνή στην οξεία λευχαιμία και το AIDS και η παρουσία της αποτελεί σοβαρή επιπλοκή. Η κλινική της εικόνα χαρακτηρίζεται από οισοφαγο­ δυνία (οπισθοστερνικό άλγος) και δυσφαγία που μπορεί να οδηγήσει σε αδυναμία του ασθενούς να φάει ή να πιει. Η ακτινογραφία

Οι Συστηματικές Μυκητιάσεις

με κατάποση βαρίου συχνά αναδεικνύει ανώμαλες «σκωροφαγομένες» πτυχές βλεννογόνου, έλκη, μεγάλα ελλείμματα πληρώσεως ή οιδηματώδεις πτυχές του βλεννογόνου. Επειδή η κλινική και η ακτινολογική ει­ κόνα προσομοιάζει με αυτήν της ­ιογενούς οισοφαγίτιδας (από ιό του απλού έρπητα ή τον κυτταρομεγαλοϊό) συχνά καθίσταται αναγκαία η διαφοροδιάγνωσή τους με οισο­ φαγοσκόπηση. Πρέπει να επισημανθεί ότι >30% των ασθενών με AIDS και καντιντια­ σική οισοφαγίτιδα έχουν συγχρόνως ιογενή οισοφαγίτιδα. Οι λευκωπές πλά­κες με έντο­ νη φλεγμονή αποτελούν τα χαρα­κτηριστικά ευρήματα της καντιντιασι­κής οισοφαγίτιδας κατά την ενδοσκόπηση. Καντιντιασική πνευμονία. Η καντιντια­ σική πνευμονία παρουσιάζεται σε εξασθε­ νημένους ή ουδετεροπενικούς ασθενείς, αλλά σπανίως διαγιγνώσκεται εν ζωή. Μπο­ρεί να προκληθεί από εισρόφηση στο­ ματοφαρυγγικών ­εκκρίσεων που περιέχουν Candida αλλά συχνότερα είναι αποτέλεσμα αιματογενούς διασποράς. Η κλινική και ακτινολογική εικόνα της καντιντιασικής πνευμονίας δεν είναι τυπι­ κή. Στην αιματογενή διασπορά συνήθως η ακτινογραφία δείχνει διάχυτες οζώδεις διη­θήσεις και στους δύο πνεύμονες, ενώ επί εισροφήσεως στοματοφαρυγγικών εκκρίσεων παρατηρούνται εντοπισμένες ή διάσπαρτες βρογχοπνευμονικές εστίες. Η διάγνωση της πνευμονίας από Candida είναι δύσκολη διότι η κλινική και ακτινολο­ γική της εικόνα είναι ασταθής, ενώ συχνά καλύπτεται από την εικόνα συνοδού μικρο­ βιακής λοιμώξεως ή και μη λοιμώδους πνευ­ μονικής επιπλοκής της υποκειμένης νόσου. Το ενδεχόμενό της πιθανολογείται από ενδείξεις όπως είναι ο εκτεταμένος αποι­ κισμός, η βλεννογονίτιδα του πεπτικού και του ουρογεννητικού καθώς και η παρουσία ανεξηγήτων πνευμονικών διηθήσεων, που

1139

δεν ανταποκρίνονται στα ευρέος φάσματος αντιβιοτικά. Η απομόνωση της Candida σε καλλιέργειες πτυέλων δεν είναι αποδεικτική αφού συχνά η Candida αποικίζει το στομα­ τοφάρυγγα. Η βιοψία πνεύμονος αποτελεί τη μόνη αξιόπιστη μέθοδο επιβεβαιώσεως της νόσου, αλλά συχνά δεν είναι δυνατή λόγω συνυπάρχουσας θρομβοπενίας. Γιαυτό συνήθως η πνευμονία από Candida αποτελεί νεκροτομικό εύρημα. Παθολογοα­ νατομικώς στους πνεύμονες ανευρίσκονται ­μονήρεις όζοι, αποστήματα, πνευμονική πύκνωση ή βρογχοπνευμονία. Καντιντιασική ενδοκαρδίτιδα. Αναπτύσ­ σεται σε έξι ξεχωριστές ομάδες ασθενών με τις ακόλουθες προδιαθεσικές καταστάσεις: 1) υποκειμένη βλάβη φυσικών βαλβίδων, 2) προσθετικές βαλβίδες, 3) ­χρήστες εν­ δοφλεβίων ουσιών, 4) αντινεοπλασματι­κή χημειοθεραπεία, 5) παρατεταμένη χρήση ενδοφλεβίων καθετήρων, 6) επιλοίμωξη προϋ­πάρχουσας μικροβιακής ενδοκαρδίτι­ δας. Η συχνότητά της εμφανίζεται αυξανο­ μένη στους ασθενείς με κακοήθειες λό­γω της ευρείας χρήσεως κεντρικών ενδοφλε­ βίων καθετήρων. Από τις ανωτέρω όμως καταστάσεις η ενδοκαρδίτιδα μετά από καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις είναι η συχνότερη και αποτελεί περίπου το 50% των περιπτώσεων, εμ­φανιζομένη συνήθως εντός 2 μηνών μετά την επέμβαση, ενώ δεν αποκλείεται η εμφάνισή της πολύ αργότερα. Οι βαλβίδες που προσβάλλονται συχνότερα είναι η αορτική και η μιτροειδής αλλά σε χρήστες ουσιών συ­χνά προσβάλλεται και η τριγλωχίνα. Τα συμπτώματα και κλινικά σημεία της καντιντιασικής ενδοκαρδίτιδας δεν διαφέ­ ρουν από αυτά της βακτηριακής εκτός από το ότι οι εκβλαστήσεις είναι μεγάλες διευκο­ λύνοντας τη διασπορά σηπτικών εμ­βόλων. Η νόσος μπορεί να εισβάλλει αιφνιδίως ή υπούλως. Εκδηλώνεται συχνά με μη ειδι­ κά συμπτώματα όπως πυρετό, απώλεια

1140

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

βάρους, αδυναμία και ανορεξία, ενώ καρ­ διακά φυσήματα υπάρχουν στο 50-90% και σπληνομεγαλία στο 30-50% των ασθενών. Δυνατόν επίσης σπανίως να εμφανισθούν οζίδια του Οsler, πετέ­χειες, πρωτεϊνου­ρία, κυλινδουρία, πυουρία και αιματουρία. Εκδη­ λώσεις ενδοφθαλμίτιδας με χαρα­κτηριστικά ευρήματα από τη βυθοσκόπηση όπως και σε περιπτώσεις γενικευμένης καντιντιάσεως συνοδεύουν συχνά την καντιντιασική ενδο­ καρδίτιδα (βλέ­πε Κεφάλαιο 28.Ι). Οι επιπλοκές της καντιντιασικής ενδο­ καρδίτιδας είναι παρόμοιες με αυτές της μικροβιακής. Επέκταση της λοιμώξεως στο μυοκάρδιο (μυοκαρδίτιδα) και σχημα­ τισμός αποστήματος αποτελεί επιπλοκή που μπορεί επίσης να είναι αποτέλεσμα αιματογενούς διασποράς. Εμφανίζεται στο 50% των περιπτώσεων των θανάτων με συ­ στηματική καντιντίαση. Ασυνήθης επιπλοκή αιματογενούς διασποράς είναι και η περι­ καρδίτιδα που μπορεί επίσης να προέλθει από επέκταση μυοκαρδιακού αποστήματος. Άλλες επιπλοκές αποτελούν η διάτρηση βαλβίδας, η συμφορητική καρδιακή ανε­ πάρ­κεια, τα μεγάλα σηπτικά έμβολα και η σηπτική θρομβοφλεβίτιδα περιφερικών και κεντρικών φλεβών. Οι αιμοκαλλιέργειες είναι θετικές στο 5075% των ασθενών ενώ το υπερηχογράφημα είναι σημαντικό για τη διάγνωση όταν δείχνει μεγάλες εκ­βλαστήσεις. Το δι­οι­σοφάγειο υπερηχογράφημα αυξάνει σημαντικώς την ευαισθησία της μεθόδου. Η θνητότητα της καντιντιασικής ενδοκαρδίτιδας φθάνει στο 90% αν δεν χειρουργηθεί. Ο συνδυ­ ασμός χειρουργικής και αντι­μυκητιασικής θεραπείας μειώ­νει τη θνητότητα στο 45% περίπου. Καντιντίαση του ουροποιητικού. Η Can­dida απομονώνεται συχνά στα ούρα (καντιντουρία). Τούτο δεν σημαίνει απα­ ραιτήτως λοίμωξη του ουροποιητικού. Η λήψη αντιβιοτικών και η παρουσία καθετήρα ευ­νοούν την καντιντουρία. Η καντιντιασική

κυ­στίτιδα αποτελεί πολύ συχνά επιπλοκή της τοποθετήσεως ουροκαθετήρα. Το υπε­ ρηχογράφημα της ουροδόχου κύστεως μπορεί να αναδείξει την παρουσία μυκητώ­ ματος. Προς επιβεβαίωση της λοιμώ­ξεως απαιτείται κυστεοσκόπηση και ανεύρεση μυκητώματος ή φλεγμονώδους διηθήσεως των ιστών της κύστεως. Η καντιντίαση του ανωτέρου ουροποιητι­ κού διακρίνεται σε πρωτοπαθή, που αποτε­ λεί ανιούσα επέκταση λοιμώξεως του κατω­ τέρου ουροποιητικού και δευτεροπαθή από αιματογενή διασπορά. Το 80% τουλάχιστον των ασθενών με γενικευμένη κα­­ντιντίαση παρουσιάζουν νεφρική εντόπιση. Επί πρω­ τοπαθούς ανιούσας λοιμώξεως δυνατόν να προκληθεί νεκρωτική θη­­λίτιδα, διήθηση των καλύκων και δημιουργία μυκητώμα­ τος, ενώ επί δευτεροπαθούς αιματογενούς διασποράς δημιουργούνται πολλά μικροα­ ποστήματα στους νεφρούς και κυρίως στη φλοιώδη μοίρα. Λιγότερο συχνά δυνατόν να προκληθεί α­πό­φραξη της πυέλου ή των ουρητήρων από συσσώρευση μυκητηλίων με αποτέλεσμα υδρονέφρωση και ανου­ ρία. Η νεφρική καντιντίαση εκδηλώνεται με πυρετό, ρίγος, νεφρικό και κοιλιακό πόνο, ενώ ολιγουρία και ανουρία εμφανίζονται επί αποφράξεως. Καντιντιασική περιτονίτιδα. Απο­ τελεί ασυνήθη επιπλοκή περιτοναϊκής ­καθάρσεως. Δυνατόν επίσης να επιπλέξει παραμελημένες χειρουργικές επεμβάσεις, διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, βακτηριακή περιτονίτιδα ή βαριά νεκρω­ τική παγκρεατίτιδα. Η συμπτωματολογία και τα κλινικά σημεία της καντιντιασικής περιτονίτιδας είναι παρόμοια με αυτά της βα­κτηριακής. Τα συνηθέστερα συμπτώματα είναι πυρετός, κοιλιακός πόνος και διάταση με ή χω­ρίς ναυτία και εμέτους. Κατά περίερ­ γο τρόπο η λοίμωξη παραμένει εντοπισμένη στην κοιλία και δεν γενικεύε­ται σχεδόν ποτέ σε περιπτώσεις περιτοναϊκής καθάρσεως, ενώ γενικεύεται σε μι­κρό ποσοστό (25%)

Οι Συστηματικές Μυκητιάσεις

στην καντιντιασική περιτονίτιδα που επι­ πλέκει χειρουργικές επεμβάσεις. Ηπατοσπληνική καντιντίαση. Παρατη­ ρεί­ται σε σοβαρά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς και κυρίως ασθενείς με οξεία λευ­ χαιμία ή λέμφωμα μετά από χημειοθεραπεία εδραιώσεως στη φάση της ανακάμψεως του αριθμού των πολυμορφοπύρηνων. Η νόσος αρχίζει κατά τη φάση της ουδετερο­ πενίας και εκδηλώνεται με πυρετό που δεν ανταποκρίνεται στην αντιμικροβιακή αγωγή, ενώ τα πολυμορφοπύρηνα αρχίζουν να αποκαθίστανται σε φυσιολογικά επίπεδα. Ο ασθενής μπορεί να παρουσιάζει κοιλιακό άλγος και ηπατοσπληνομεγαλία. Πολλοί ασθενείς εμφανίζουν με­γάλη αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης του ορού ενώ τα άλλα ηπατικά ένζυμα παραμένουν φυσιολο­ γικά ή ελαφρώς αυξημένα. Η νόσος συνή­ θως διαρκεί αρ­κετούς μήνες και ο ασθενής καθίσταται ισχνός και τελικώς αποθνήσκει (χρονία ηπατοσπληνική καντιντίαση). Όταν προ­σβάλ­λονται το ήπαρ και ο σπλήνας συχνά προσβάλλονται και άλλα όργανα όπως οι νεφροί. Το υπερηχογράφημα με τη χαρα­κτηριστική εικόνα του «ματιού του ταύ­ ρου» (bull’s eye) σε ποσοστό ανευρέσεως 70-75%, και η αξονική τομογραφία με την εικόνα διατρήτου ήπατος και σπληνός που δημιουργούν τα πολλαπλά αποστημάτια, στο 90% των ασθενών, δημιουργούν ισχυ­ρή υποψία της νόσου. Η διά λεπτής βελόνης βιοψία (30-50%) ή σε μεγαλύτερο πο­σοστό η διά λαπαροσκοπήσεως ή λαπαροτομίας βιοψία ήπατος ή σπληνός (σπληνεκτομή), επιβεβαιώνει τη διάγνωση. Καντιντίαση του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος. Η Candida προσβάλλει τόσο τις μήνιγγες όσο και το εγκεφαλικό παρέγχυμα συνήθως μέσω αιματογενούς διασποράς και σπανιότερα εξωγενώς μετά από νευροχειρουρχικές επεμβάσεις. Περί­ που το 50% των ασθενών με καντιντιασική μηνιγγίτιδα έχουν γενικευμένη καντιντίαση.

1141

Όταν η λοίμωξη προσβάλλει το εγκεφαλικό παρέγχυμα συνήθως σχηματίζονται πολ­ λαπλά μικροαποστημάτια ενώ σπανίως δημιουργούνται μεγάλα αποστημάτια που διακρίνονται στην αξονική τομογραφία. Οι κλινικές εκδηλώσεις της προσβολής του ΚΝΣ από Candida με πολλαπλά απο­ στημάτια, μπορεί να είναι ποικίλες. Σύγχυ­ ση, απώλεια προσανατολισμού, υπνηλία και τελική εξέλιξη σε κώμα, είναι ορισμένες από τις εκδηλώσεις της νόσου. Όταν υπάρ­ χει μηνιγγίτιδα ο ασθενής παρουσιάζει τα αναμενόμενα τυπικά σημεία. Η διάγνωση είναι δύσκολη, αλλά η υποψία καντιντια­ σικής λοιμώξεως πρέπει να τίθεται και σε νευροχειρουργικούς ασθενείς με σημεία μηνιγγίτιδας που δεν ανταποκρίνονται στα αντιβιοτικά και σε περιπτώσεις ασθενών με γενικευμένη καντιντίαση που εκδηλώνουν συμπτώματα ή και σημεία από το ΚΝΣ. H θνητότητα από τη νόσο είναι μεγάλη παρά τη θεραπεία και ο υδροκέφαλος αποτελεί συχνή επιπλοκή της. Ο εργαστηριακός έλεγχος του ΕΝΥ μπο­ ρεί να δείξει αύξηση του λευκώματος, ενώ υπογλυκορραχία παρατηρείται στο 60% των ασθενών. Τα κύτταρα είναι αυξημένα περί τα 600/mm3 με επικράτηση των λεμ­ φοκυττάρων στο 50% των περιπτώσεων. Στο 40% των περιπτώσεων η εξέταση νω­­πού παρασκευάσματος με KOH 20% ή η κατά Gram χρώση, αναδεικνύει την Can­ dida. Από τις θετικές καλλιέργειες στο 90% αναπτύσσεται C. albicans ενώ σπορα­δικώς C. tropicalis. Καντιντιασική οστεομυελίτιδα, αρθρίτιδα και μυοσίτιδα. Η οστεομυελίτιδα από Candida στο παρελθόν αποτελούσε ασυνήθη όψιμη επιπλοκή αιματογενούς διασποράς του μύκητα σε ουδετεροπενι­ κούς ασθενείς και πρόωρα νεογνά. Η συ­ χνότητά της όμως αυξήθηκε σημαντικά τα τελευταία χρόνια. ­Εκτός της αιματογενούς διασποράς της Candida, η οστική εντό­

1142

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πισή της δυνατόν να οφείλεται σε άμεση επιμόλυνση χειρουργικών ή τραυμάτων από ατυχήματα. Συνήθεις εντοπίσεις της αιμοτογενούς οστεομυελίτιδας αποτελούν η σπονδυλική στήλη, ο καρπός, ο αυχένας, οι πλευροστερνικές συγχονδρώσεις, η ωμοπλάτη και ο βραχίονας. Με την αύξηση της συχνότητας των στερνοτομών για καρ­ διοχειρουργικές επεμβάσεις παρατηρείται επίσης αύξηση της οστεομυελίτιδας του στέρνου που σε ορισμένες περιπτώσεις οφείλεται σε Candida. Η καντιντιασική αρθρίτιδα αποτελεί συνή­ θως επιπλοκή γενικευμένης καντιντιάσεως αλλά μπορεί και να επιπλέκει τραύματα, ενδοαρθρικές εγχύσεις ­κορτικοει­δών και ενέσεις ηρωίνης ή αρθροπλαστικές. Μπορεί επίσης να αποτελεί επιπλοκή ρευματοει­ δούς αρθρίτιδας ενώ συχνά αποτελεί επέ­ κταση οστεομυελίτιδας. Οι μη αιματογενείς αρθρίτιδες οφείλονται συνήθως σε Candida non albicans. Η μυοσίτιδα από Candida εκδηλώνεται με μυϊκές συστάσεις και άλγος κατά την ψηλάφηση και παρατηρείται συνήθως σε ουδετεροπενικούς ασθενείς με γενικευμέ­ νη νόσο. Καντιντιασική ενδοφθαλμίτιδα. Η Can­ dida μπορεί να προσβάλλει τον οφθαλμό αιματογενώς (20-50%) είτε αμέσως κατά τη διάρ­κεια οφθαλμολογικών ­επεμβάσεων. Όλα τα τμήματα του οφθαλμού, επιπεφυκό­ τας, κερατοειδής, φακός, υαλώδες σώμα και αμφιβληστροειδής, είναι δυ­νατόν να προ­ σβληθούν. Η καντιντιασική εν­δοφθαλ­μίτιδα μπορεί να αποτελεί εκδήλωση γενικευμένης νόσου σε ουδετεροπενικούς ή χρήστες ενδοφλεβίων ουσιών και να είναι αρχικώς ασυμπτωματική. Στην εξέλιξή της μπορεί να εκδηλωθεί με άλγος στον οφθαλμό, μυοψίες, θάμβος οράσεως, σκοτώματα και τύφλωση. Στις κλινικές εκδηλώσεις της νό­ σου περιλαμβάνεται το υπό­πυο, η φλεγμονή του προσθίου θαλάμου, η ιρίτιδα, οπτική

θηλίτιδα, ραγοειδίτιδα, οι κηλίδες Roth και τα βαμβακόμορφα εξι­δρώ­ματα, όπως και το απόστημα του ακτι­νωτού σώ­ματος. Συχνά όμως στους ουδετεροπενικούς δεν είναι εμ­ φανείς οι βλάβες λόγω αδυναμίας φλεγμο­ νώδους αντιδράσεως. Η οφθαλμοσκόπηση δυνατόν να αποκαλύψει χαρακτηριστικές κι­ τρινολευκωπές βαμβακόμορφες χοριοαμφι­ βληστροειδικές βλάβες με ασαφή όρια που ­ταχέως επεκτείνονται στο υαλώδες σώμα. Η παρακέντηση και βιο­ψία του προσθίου θαλάμου σπανίως είναι διαγνωστική, ενώ η εκλε­κτική υαλοειδεκτομή αποτελεί χρήσιμη διαγνωστική και θεραπευτική προσπέλαση (βλέ­πε Κεφάλαιο 67). Δερματική προσβολή από Candida spp. Αποτελεί εκδήλωση γενικευμένης καντι­ντιά­σεως ή ενδοκαρδίτιδας. Οι βλάβες πα­ρουσιάζονται συνήθως υπό τη μορφή σκλη­­ρών, μικρών, προεξεχόντων όζων ή υπό τη μορφή βλατίδων, χροιάς ροδίνης ή πορφυρής (C. tropicalis). Οι δερματικές βλάβες δυνατόν να εξελιχθούν σε μυοσίτι­ δα. Η βιοψία και η άμεση εξέταση νωπού δείγματος με KOH 20% ή με Gram χρώση, αναδεικνύει πολλές φορές την Candida. Γενικευμένη καντιντίαση. Αποτελεί το 15% περίπου των νοσοκομειακών λοιμώ­ ξεων με 50% θνητότητα. Διακρίνονται τρεις ξεχωριστές μορφές της νόσου: καντινταιμία, οξεία γενικευμένη καντιντίαση και χρονία γενικευμένη καντιντίαση. Όμως πολλοί ασθενείς παρουσιάζονται με εκδηλώσεις ενδιάμεσες των τριών αυτών μορφών, από εμπύρετο αγνώστου αιτιολογίας μέχρι σηπτικό σύνδρομο με υψηλό πυρετό, ρίγος και υπόταση. Ως καντινταιμία ορίζεται κάθε περίπτωση με μια ή περισσότερες θετικές με Can­dida spp αιμοκαλλιέργειες χωρίς στοιχεία προ­ σβολής οποιουδήποτε οργάνου. Παρατη­ ρείται σε ουδετεροπενικούς και μη ασθε­νείς και κυρίως σε αυτούς με ενδοφλεβίους κε­ ντρικούς καθετήρες (ιδιαιτέρως για παρεντε­

Οι Συστηματικές Μυκητιάσεις

ρική διατροφή). Εκδηλώνεται συνήθως με πυρετό άνω των 380C, που μερικές φορές συνοδεύεται από ρίγος αλλά σπανίως με υπόταση. Η απομάκρυνση του φλεβοκα­ θετήρα και η στενή παρακολούθηση των ασθενών για τυχόν εντόπιση της Candida στα σπλάχνα, είναι επιβεβλημένη. Η οξεία γενικευμένη καντιντίαση αποτελεί βαρεία, απειλητική για τη ζωή λοίμωξη τόσο ουδετεροπενικών όσο και μη ουδετεροπε­ νικών ασθενών. Εκδηλώνεται συχνά με επίμονο υψηλό πυρετό, που δεν υποχωρεί με τη χορήγηση ευρέος φάσματος αντιβι­ οτικών. Υποδόριοι όζοι (10%) και σημεία ενδοφθαλμίτιδας (30%) αποτελούν συχνές και χαρακτηριστικές κλινικές εκδηλώσεις της νόσου και η εμφάνισή τους πρέπει να θεωρείται ισχυρό διαγνωστικό σημείο. Συχνές επιπλοκές της νόσου αποτελούν η μηνιγγίτιδα, τα εγκεφαλικά αποστήματα και νεφρικά αποστήματα, η μυοσίτιδα και η ενδοκαρδίτιδα. Απώτερες επιπλοκές της νόσου αποτελούν η οστεομυε­λίτιδα και η σηπτική αρθρίτιδα. Η χρονία γενικευμένη καντιντίαση είναι αντίστοιχη της ηπατοσπληνικής καντιντι­ άσεως. Διάγνωση Η διαγνωστική προσπέλαση και η επιβε­ βαίωση της συστηματικής καντιντιάσεως δεν είναι εύκολη αφ’ ενός γιατί οι κλινικές της εκδηλώσεις δεν είναι ειδικές και αφ’ ετέρου διότι η ερμηνεία των μικροβιολογικών και ορολογικών εξετάσεων είναι δύσκολη. Στους ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες, η καθημερινή και συστηματική φυσική εξέτα­ ση, αποτελεί τη σημαντικότερη διαγνωστική προσέγγιση. Σε κάθε περίπτωση υποψίας συστηματικής καντιντιάσεως πρέπει να λαμβάνονται δείγματα για άμεση εξέταση και καλλιέργειες από κάθε ύποπτη πηγή, όπως και υλικό για ιστοπαθολογική εξέταση. Η εργαστηριακή επιβεβαίωση της νόσου

1143

είναι εφικτή μόνο στο 10-40% των ασθενών. Γιαυτό με βάση την κλινική διάγνωση πρέπει να αρχίσει η αντιμυκητιασική αγωγή. Η ανεύρεση τυπικών βλαστοκονιδίων ή ψευδοϋφών της Candida σε νωπό παρα­ σκεύασμα ιστού κατόπιν επεξεργασίας με KOH 20% ή η άμεση Gram χρώση, δυνατόν να θέσει τη διάγνωση της συστηματικής καντιντιάσεως. Η καλλιέργεια για Can­dida πρέπει να γίνεται σε ειδικά θρεπτικά υλικά π.χ. Sabouraud. Επειδή η Candida αποτε­ λεί μέρος της φυσιολογικής χλωρίδας του στόματος και του γαστρεντερικού σωλήνα, η απομόνωσή της στα πτύελα και τα κό­ πρανα δεν είναι αποδεικτική λοιμώξεως. Αντιθέτως η απομόνωση Can­d ida στο αίμα ή άλλα βιολογικά υλικά από περιοχές που φυσιολογικά είναι στείρες, αποτελούν αξιόπιστο εύρημα. Οι αιμοκαλλιέργειες είναι θετικές μόνο στο 50% των περιπτώσεων γενικευμένης ­καντιντιάσεως σε ουδετερο­ πενικούς ασθενείς και στο 80% ασθενών με ενδοκαρδίτιδα. Η απομόνωση της Candida στα ούρα είναι συχνά ενδει­κτική σοβαρής λοιμώξεως εφόσον δεν υ­πάρχει ουροκα­ θετήρας και δεν υπήρξε επι­μόλυνση των ούρων από τυχόν μυκητιασική κολπίτιδα ή βαλανοποσθίτιδα. Εφόσον απομονωθεί Candida, πρέπει να γίνεται ταυτοποίηση του είδους και, αν χρειασθεί, έλεγχος της ευαισθησίας, αφού σή­μερα συ­χνά τα αίτια καντιντιάσεως είναι μύκητες εκτός της C. albicans και το πρό­ βλημα της αντοχής στα αντιμυκητιασι­κά φάρμακα αποτελεί μια π ­ ραγματικότητα. Οι ορολογικές και ανοσολογικές εξετάσεις, πρέπει να γίνονται σε όλες τις περιπτώσεις υποψίας συστηματικής καντιντιάσεως πα­ ρόλο που τα αποτελέσματά τους πρέπει να αξιολογούνται με προσοχή και σε συνδυα­ σμό με τις καλλιέργειες και τις ιστοπαθολογι­ κές εξετάσεις. Οι εφαρ­μοζόμενες ορολογικές μέθοδοι για την α­νί­χνευση αντισωμάτων έναντι της Candi­­da αλλά και αντιγόνου της

1144

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ιδίας της Can­­dida είναι: (1) Συγκολλητι­ νοαντίδραση σωματιδίων Latex (άμεσηέμμεση). (2) Ανοσοδιάχυση. (3) Αντίθετη ανοσοηλεκτροφόρηση. (4) Ανοσοενζυμικές μέθοδοι (ELISA). Η ανίχνευση αντισωμάτων με μια και μόνη συγκολλητινοαντίδραση με τη ­χρήση τοιχωματικών αντιγόνων (μαννάνης) ή σω­ ματικών αντιγόνων, δεν είναι δυνατόν να ξεχωρίσει αν τα αντιγόνα έχουν παραχθεί από συστηματική (εν τω βάθει) λοίμωξη ή από αποικισμό βλεννογόνων. Επίσης το αρ­­νητικό αποτέλεσμα της μεθόδου δεν είναι δυνατόν να αξιολογηθεί σε ανοσοκα­ τεσταλμένους ασθενείς, που συχνά δεν είναι σε θέση να παράγουν ανιχνεύσιμα αντισώματα. Αντιθέτως η ανίχνευση αυ­ ξανόμενων τίτλων αντιγόνων σε συνεχό­ μενες ορολογικές εξετάσεις, θέτει ισχυρή υποψία συστηματικής λοιμώξεως και είναι εφαρμόσιμη και σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Το αρνητικό αποτέλεσμα μιας και μόνο εξετάσεως για ανίχνευση αντιγό­νου δεν αποκλείει τη νόσο. Τα τελευταία χρόνια γίνονται προσπά­ θειες με ενθαρρυντικά αποτελέσματα για την ανίχνευση μεταβολικών προϊό­ ντων (D-αραβινιτόλη) και συστατικών του τοιχώμα­τος (1,3-β-D-γλουκάνη) της Candida. Πα­ραλλήλως η ανάπτυξη και η εφαρμογή των τεχνικών μοριακής βιολογίας (PCR) δημιουργεί την ελπίδα της εισαγω­ γής της μοριακής διαγνώσεως στην κλινική πράξη για ταχεία ανίχνευση και ασφαλή ταυτοποίηση των παθογόνων μυκήτων. Θεραπεία Σε μεγαλύτερο βαθμό συγκριτικώς με τους άλλους μύκητες, η θεραπεία της κα­ ντιντιάσεως μπορεί σήμερα να βασιστεί στον in vitro έλεγχο ευαισθησίας. Εφόσον όμως δεν αποτελεί ακόμα καθημερινή μέθοδο σε πολλά εργαστήρια, και μόνον η ταυτοποίηση και γνώση του είδους του

παθογόνου μύκητα, βοηθά σημαντικώς στην επιλογή της θεραπείας. Ο έλεγχος ευαισθησίας είναι περισσότερο χρήσιμoς σε συστηματικές μυκητιάσεις οφειλόμε­νες σε είδη Candida non albicans και κυρίως αν έχει προηγηθεί η χρήση αζολών, οπότε η πιθανότητα αντοχής είναι αυξημένη. Γενικώς η αμφοτερικίνη Β (ΑΜΒ) και τα λιπιδιακά σκευάσματά της, οι αζόλες και οι εχινοκανδίνες, αποτελούν τα αντιμυκητιασι­ κά που μπορεί να επιλεγούν για τη θε­ραπεία της καντιντιάσεως. Η επιλογή της θεραπείας βασίζεται στην αξιολόγη­ση της μεγαλύτερης δραστικότητας των σκευ­α­σμάτων ΑΜΒ και της εχινοκανδίνης (κασποφουγκίνη), για ορισμένα στελέχη Can­­dida non albi­cans (π.χ. Candida krusei) σε σύγκριση με τη διαθεσιμότητα των αζολών τόσο από του στόματος όσο και σε παρεντερική μορφή. Η φλουοκυτοσίνη είναι δραστική έναντι πολλών στελεχών Can­dida αλλά δεν χρη­ σιμοποιείται συχνά και ειδικώς ως μονοθε­ ραπεία. Η ΑΜΒ και οι λιπιδιακές μορφές της α­πο­ τελούν το φάρμακο εκλογής για τη θε­ραπεία της συστηματικής καντιντιά­σεως. Οι δόσεις και η διάρκεια της θεραπείας ποικίλλει αναλόγως με τη μορφή και την υποκειμέ­ νη νόσο. Σε γενικευμένη νόσο απαιτείται παρατεταμένη θεραπεία με συνολική δόση 2-3 g ΑΜΒ. Σε περίπτωση σο­βαρών ανε­ πιθύμητων ενεργειών από την ΑΜΒ και επί νεφρικής ανεπαρκείας, δικαιο­λογείται η χορήγηση λιποσωματικής αμφοτερικίνης (Ambisome) ή λιπιδιακού συμπλέγματος (Abelcet) ή κασποφουγκίνης (Cancidas). Aπό τις νεώτερες αζόλες, η φλουκοναζόλη αποτελεί εναλλακτικό σχήμα για ενδοφλέβια αγωγή ή μακροχρόνια από του στόματος θεραπεία ή προφύλαξη σε ορισμένες πε­ ριπτώσεις. Η ιτρακοναζόλη έχει περιορι­ σμένες ενδείξεις σε περι­πτώσεις αντοχής στη φλουκοναζόλη. Επίσης, η ενδοφλέβια βορικοναζόλη δυνατόν να χρησιμοποιηθεί

Οι Συστηματικές Μυκητιάσεις

σε ορισμένες περιπτώ­σεις ανθεκτικών προς τη φλουκοναζόλη στελεχών Candida και η ΡΟ μορφή της για χρονία θεραπεία. Η φλουο­κυ­τοσίνη δεν πρέπει να χορηγείται μόνη, λόγω τα­χείας αναπτύξεως αντοχής, αλλά πάντοτε σε συνδυασμό με την ΑΜΒ με την ο­ποία παρουσιάζει συνέργεια. Το ευρύ φάσμα των εχινοκανδινών ­έναντι των στελεχών Candida, που ­περιλαμβάνει και τα ανθεκτικά είδη στις αζόλες, καθώς και το χαμηλό ποσοστό ανεπιθυμήτων ε­νερ­γειών που παρατηρήθηκε στις ­κλινικές δοκιμές με την κασποφουγκίνη, καθιστούν το φάρμακο αυτό ελκυστικό ως αρχική εμ­ πειρική επιλογή στη θεραπεία των καντιντι­ ασικών λοιμώξεων (βλέπε Κεφάλαιο 18). Καντιντιασική οισοφαγίτιδα. H ­θεραπεία της καντιντιασικής οισοφαγίτιδας επιτυγ­ χάνεται με από του στόματος χορήγηση κετοκοναζόλης (200-400 mg/24ωρο) ή φλουκοναζόλης (400-800 mg/24ωρο) επί 2-3 εβδομάδες. Η ιτρακοναζόλη (200-400 mg/24ωρο) είναι επίσης δραστική αν και η απορρόφησή της επί ατροφικής γαστρίτιδας ή σύγχρονης χορηγήσεως αντιελκωτικών φαρμάκων, είναι μειωμένη, εκτός αν χορη­ γηθεί σε διάλυμα κυκλοδεξτρίνης. Γιαυτό το λόγο σε ασθενείς με AIDS είναι προτιμότερη η φλουκοναζόλη ή το διάλυμα ιτρακονα­ ζόλης σε κυκλοδεξτρίνη. Σε περιπτώσεις μη ανταποκρίσεως στη θεραπεία μετά τις 2 εβδομάδες, πρέπει να διερευνάται η ανθεκτικότητα στα χορηγούμενα φάρμακα και επί αντοχής στις αζόλες να χορηγείται ενδοφλεβίως ΑΜΒ σε δόση 0.5-0.7 mg/ kg/24ωρο. Από τα νεώτερα αντιμυκητιασικά, σε συγ­κ ριτικές μελέτες επί καντιντιασικής οισοφαγίτιδας σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, η βορικοναζόλη σε δόση 400 mg (200 mg x 2) την ημέρα ήταν εξίσου α­πο­­ τελεσματική με τη φλουκοναζόλη 400 mg εφάπαξ την πρώτη μέρα και κατόπιν 200 mg την ημέρα και για διάρκεια θεραπείας

1145

2-6 εβδομάδες, αναλόγως με τη βα­­ρύτητα της λοιμώξεως και την ανταπόκριση στην αγωγή. Επίσης η κασποφουγκίνη σε δόσεις 50 ή 70 mg/24ωρο έδωσε καλύτερα απoτε­ λέσματα συγκριτικώς με την αμφοτερικίνη Β, σε δόση 0.5 mg/kg βάρους σώματος, σε IV χορήγηση επί 7-14 μέρες. Καντιντιασική πνευμονία. H θεραπεία της απαιτεί συστηματική ενδοφλέβια αγωγή με ΑMB ως επί γενικευμένης (οξείας αιματο­ γενούς) καντιντιάσεως σε δόση 0.7-1 mg/kg ημερησίως ή κασποφουγκίνη. Η φλουκονα­ ζόλη σε δόση 800 mg ημερησίως, έχει θέση μόνον εάν πρόκειται για C. albicans. Καντιντιασική ενδοκαρδίτιδα. Η θερα­ πεία της καντιντιασικής ενδοκαρδίτιδας είναι δύσκολη. Η προσβεβλημένη βαλβίδα πρέ­ πει να αντικαθίσταται εντός 1-2 εβδομάδων από την έναρξη ενδοφλέβιας θεραπείας με ΑΜΒ (1 mg/kg/24ωρο) + φθοριοκυτοσίνη (100-150 mg/kg/24ωρο). Η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να είναι τουλάχιστον 6 εβδομάδες μέχρι 3 μήνες (βλέπε Κεφάλαιο 28.Ι). Η πιθανότητα υποτροπής επιβάλλει την παρακολούθηση του ασθενούς επί 1 χρόνο. Αν η αντικατάσταση της βαλβίδας δεν είναι δυνατή επιβάλλεται παρατεταμένη κατασταλτική θεραπεία (πιθανά εφ’ όρου ζωής) με φλουκοναζόλη. Έχει περιγραφεί επιτυχής θεραπεία με φλουκοναζόλη και λιποσωματική ΑΜΒ σε ασθενείς με ενδο­ καρδίτιδα σε φυ­σικές βαλβίδες. Η καντιντι­ ασική περικαρδίτιδα χρειάζεται χειρουργικό καθαρισμό και/ή αφαίρεση του περικαρδίου αναλόγως με την έκταση της βλάβης. Καντιντίαση ουροποιητικού. Η ασυ­ μπτωματική καντιντουρία σπανίως απαιτεί θεραπεία. Σε καθετηριασμένους ασθενείς συχνά υποχωρεί με την αφαίρεση του ου­ροκαθετήρα. Η αλλαγή του καθετήρα έχει σαν αποτέλεσμα την εξάλειψη της καντιντουρίας σε <20% ενώ η διακοπή του κα­θετηριασμού σε >40% των ασθενών. Η καντιντουρία όμως μπορεί να αποτελεί τη

1146

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μόνη μικροβιολογική απόδειξη διάσπαρτης συστηματικής καντιντίασης. Η καντιντουρία πρέπει να θεραπεύεται σε συμπτωματικούς ασθενείς, σε ουδετε­ ροπενικούς ασθενείς, βρέφη και χαμηλού βάρους νεογνά, ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού και ασθενείς που υποβάλλονται σε ουρολογικούς χειρισμούς. Δεν συνι­ στάται βραχυχρόνια αγωγή. Περισσότερο επιτυχής είναι η θεραπεία 7-14 ημερών. Η αφαίρεση των καθετήρων Foley, των stents, και των pig tails είναι επιβεβλημέ­ νη. Αν δεν είναι δυνατή η αφαίρεσή τους πρέπει να αλλάζονται με νέα. Η θεραπεία με φλουκοναζόλη (200-400 mg/12ωρο επί 7-14 ημέρες) ή με ΑΜΒ σε ­δό­σεις 0.3-1.0 mg/kg ημερησίως επί 1-7 ημέρες, έχουν εφαρμοστεί με επιτυχία. Αν δεν υπό­κειται νεφρική ανεπάρκεια η από του στόματος φθοριοκυτοσίνη (25 mg/kg/6ωρο) μπορεί και αυτή να συμβάλλει στην εξάλειψη της καντιντουρίας σε ουρολοιμώξεις από στε­ λέχη Candida non albicans. Οι πλύσεις της ουροδόχου κύστεως με ΑΜΒ (50-200 μg/ml) δυνατόν να εξαλεί­ ψουν παροδικώς την καντιντουρία αλλά σπα­ν ίως ενδείκνυνται, παρά μόνον ως διαγνωστικός έλεγχος εντοπισμού της λοιμώ­ξεως. Οι υποτροπές είναι συχνές τόσο μετά την τοπική όσο και τη συστη­ ματική αγωγή και κυρίως επί παρουσίας ουροκαθετήρα. Επιμένουσα καντιντουρία ιδιαιτέρως σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς επιβάλλει τον απεικονιστικό έλεγχο με υπερηχογρά­ φημα ή αξονική τομογραφία νεφρών και κύ­σ τεως για τη διαπίστωση τυχόν μυκη­ τωμάτων (fungus-ball). Καντιντιασική περιτονίτιδα. Η καντιντι­ ασική περιτονίτιδα σε ασθενείς υπό περιτο­ ναϊκή κάθαρση δυνατόν να αντιμετωπισθεί με έγχυση τοπικώς ΑΜΒ σε συγκέντρωση 2-4 mg/ml στα υγρά των πλύ­σεων. Η ενδο­ περιτοναϊκή έγχυση της ΑΜΒ είναι συνή­

θως επώδυνη και από πολλούς προτιμάται η ενδοφλέβια χορήγηση αμφοτερικίνης Β (1 mg/kg/24ωρο) επί 2 τουλάχιστον εβδο­ μάδες με ή χωρίς φθοριοκυτοσίνη (100-150 mg/kg/24ωρο). Εφόσον είναι δυνατόν, ο κα­ θετήρας των πλύσεων πρέπει να αφαιρείται αφού τα υγρά των πλύσεων μετατραπούν σε διαυγή και επανατοποθετείται μετά από 2 τουλάχιστον εβδομάδες. Σε χειρουργικές περιτονίτιδες θεραπεία εκλογής αποτελεί η ενδοφλέβια χορήγηση ΑΜΒ με ή χωρίς φθοριοκυτοσίνη στις δόσεις που προα­ ναφέρθηκαν. Η φλουκοναζόλη σε δόση 400-800 mg/24ωρο αποτελεί εναλλακτική θε­ραπεία προς την ΑΜΒ. Σημειωτέoν ότι η δοσολογία της φλουκοναζόλης εξαρτάται από το είδος της Candida (βλέπε Κε­­φάλαιο 18). Η διάρκεια της θεραπείας για όλους τους τύπους καντιντιασικής περιτονίτιδας δεν είναι σαφώς προσδιορισμένη και επιλέγεται αναλόγως με την ανταπόκριση στη θεραπεία. Γενικώς 2-3 εβδομάδες είναι επαρκείς. Σε ασθενείς με επανειλημμένες χειρουργικές επεμβάσεις στο γαστρεντε­ ρικό και ιδίως στο ανώτερο είναι πιθανώς χρήσιμη η προφυλακτική χορήγηση αντι­ μυκητιασικού. Ηπατοσπληνική καντιντίαση. Η φλου­ κοναζόλη (6-10 mg/kg/ημερησίως) προτιμά­ ται γενικώς σε κλινικά σταθερούς ασθενείς. Η ΑΜΒ (0.6-0.7 mg/kg/ημερησίως) και η λιπιδιακή μορφή της ΑΜΒ (3-5 mg/kg/ ημερησίως) μπορεί να ­χρησιμοποιηθούν σε οξέως πάσχοντες ασθενείς ή ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται σε άλλη θεραπεία. Από ορισμένους προτείνεται η έναρξη σε όλους τους ασθενείς αρχικά ΑΜΒ επί 1-2 εβδομάδες και η συνέχιση με φλουκοναζόλη για μακρό χρονικό διάστημα. Η θεραπεία συνεχίζεται μέχρι να ασβεστοποιηθούν ή να εξαφανιστούν οι βλάβες ιδιαιτέρως σε ασθενείς που συνεχίζουν να λαμβάνουν χη­ μειοκαταστολή, ή πρόκειται να υποβληθούν σε μεταμόσχευση μυελού.

Οι Συστηματικές Μυκητιάσεις

Καντιντίαση του ΚΝΣ. Θεραπευτικώς χορηγείται συνδυασμός ΑΜΒ (1 mg/kg/24ω­ ρο) με 5-φθοριοκυτοσίνη (100-150 mg/ kg/24ωρο) ενδοφλεβίως. Η χορήγηση φλου­ κοναζόλης αποτελεί εναλλακτική θεραπεία. Η θεραπεία πρέπει να διαρκεί τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά την υποχώρηση όλων των συμπτωμάτων και ­σημείων της λοιμώξεως. Σε καντιντιασική μηνιγγίτιδα νευροχειρουρ­ γικών περιπτώ­σεων πρέ­­­πει να αφαιρούνται τα ξένα σώματα εφόσον υπάρχουν. Καντιντιασική οστεομυελίτιδα, αρθρίτιδα και μυοσίτιδα. Η καντιντιασική οστεο­ μυελίτιδα αντιμετωπίζεται επιτυχέστερα με το συνδυασμό χειρουργικού καθαρισμού και αντιμυκητιασικής θεραπείας. Η ΑΜΒ (0.5-1 mg/kg/24ωρο) μόνη ή σε συνδυασμό με φθοριοκυτοσίνη (100-150 mg/kg/24ωρο) παραμένουν η θεραπεία εκλογής αν και η φλουκοναζόλη σε δόση 10 mg/kg/ημέ­ ρα και ενίοτε σε μεγαλύτερες δόσεις, έχει δώσει καλά αποτελέσματα. Η διάρκεια της θεραπείας με ΑΜΒ είναι 6-10 εβδομάδες ενώ η φλουκοναζόλη έχει χορηγηθεί για 6-12 μήνες. Από ορισμένους προτιμάται η έναρξη αγωγής με ΑΜΒ επί 2-3 εβδομάδες και η συνέχιση με φλουκοναζόλη επί 6-12 μήνες. Σε περιπτώσεις αρθρίτιδας ορισμέ­ νες φορές απαιτείται η ενδοαρθρική έγχυση ΑΜΒ. Σε π­εριπτώσεις επιμολύνσεως προ­ θέσεων απαιτείται η αφαί­ρεσή τους και επί υπάρξεως νεκρωμάτων, ο χειρουργικός καθαρισμός τους. Καντιντιασική ενδοφθαλμίτιδα. Η ΑΜΒ (1.0 mg/kg/24ωρο), σε συνδυασμό με φθοριοκυτοσίνη (100-150 mg/kg/24ωρο) απο­τελεί τη θεραπεία εκλογής. Η φλουκο­ ναζόλη (400 mg/12ωρο) δημιουργεί υψηλές συγκεντρώσεις στο υδατοειδές υγρό αλλά δεν υπάρχει μεγάλη εμπειρία στη θεραπεία της ενδοφθαλμίτιδας. Η ­διάρκεια της θερα­ πείας συνεχίζεται μέχρι την απο­κα­τάσταση ή σταθεροποίηση της οράσεως για 6-12 εβδομάδες. Επί εκτεταμένης προ­σβολής

1147

του οφθαλμού συχνά απαιτείται χει­ρουργική αντιμετώπιση και ενδοϋαλοειδική έγχυση ΑΜΒ (βλέπε Κεφάλαιο 67). Καντινταιμία, οξεία γενικευμένη καντιντίαση. Όλοι οι ασθενείς με καντινταιμία πρέπει να θεραπεύονται ασχέτως με το αν η καντινταιμία σχετίζεται με ενδαγγεια­ κό καθετήρα ή όχι. Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει αμέσως χωρίς καθυστέρηση. Η α­φαίρεση υπαρχόντων ενδαγγειακών καθε­τήρων είναι επιβεβλημένη εφόσον είναι εφικτή και ειδικώς στους μη ουδετεροπε­ νικούς ασθενείς. Στους ουδετεροπενικούς δεν πρέπει να αγνοείται η σημασία του εντέρου ως πύλης εισόδου της Candida στο αίμα, εκτός και αν απομονώνεται C. parapsilosis που συνήθως σχετίζεται με καθετήρες και παρεντερική διατροφή. Σε περιπτώσεις αδυναμίας αφαιρέσεως του καθετήρα μπορεί να επιχειρηθεί η διά του καθετήρα έγχυση διαλύματος ΑΜΒ 2.5 mg/ ml. Σήμερα, η χορήγηση ΑΜΒ ενδοφλεβίως, φλουκοναζόλης ενδοφλεβίως ή από του στόματος, κασποφουγκίνης ενδοφλεβίως ή ο συνδυασμός φλουκοναζόλης με ΑΜΒ (έναρξη αγωγής με ΑΜΒ τις πρώτες 5-6 μέρες), αποτελούν θεραπευτικές επιλογές για την καντινταιμία. Ο ­συνδυασμός ΑΜΒ με φλουκοναζόλη επιλέγεται σε βαρύτερες λοιμώξεις. Η επιλογή του αντιμυκητιασικού, πρέπει να βασίζεται στην κλινική κατάστα­ ση του ασθενούς, τη γνώση του ­είδους της Candida και της ευαισθησίας της, την τοξικότητα του φαρμάκου, τυχόν υποκειμένη ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια, καθώς και την προηγουμένη χορήγηση αντιμυκητιασι­ κών στον ασθενή. Παρόλο που η εμπειρία με την κασποφου­ γκίνη (70 mg αρχική δόση και στη συ­νέχεια 50 mg/24ωρο), δεν είναι μεγάλη, το ευρύ της φάσμα κατά των ειδών Candida spp, η εξαιρετική κλινική της αποτελεσματικότητα και το μικρό ποσοστό όπως και η ηπιότητα των ανεπιθυμήτων ενεργειών, την καθι­

1148

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

στούν κατάλληλη για αρχική θεραπευτική επιλογή σε ενήλικες. Σε κλινικώς σταθερούς ασθενείς που δεν έλαβαν προσφάτως αζόλη, ή φλουκοναζόλη σε δόση 10 mg/kg/ ημερησίως (400 mg/12ωρο για ασθενή 70 kg) αποτελεί εναλλακτική επιλογή. Σε κλινι­ κώς ­ασταθείς ασθενείς με λοίμωξη από μη ταυτοποιημέ­νο είδος Can­dida, προτιμάται της φλουκοναζόλης η κασποφουγκίνη λόγω του ευ­ρυ­τέρου της φάσματος. Οι λιπιδιακές μορφές της ΑΜΒ εφόσον επιλεγούν θα πρέ­ πει να χορηγούνται σε δόση τουλάχιστον 3 mg/kg/ημερησίως. Τα νεογνά συνήθως θεραπεύονται με ΑΜΒ λόγω της μικρής τοξικότητάς της και της απουσίας εμπει­ ρίας με άλλα αντιμυκητιασικά στην ηλικία αυτή. Οι ευαισθησίες των μυκήτων μπορεί κατά προσέγγιση να προβλεφθούν εφόσον ταυ­ τοποιηθεί η Candida στο επίπεδο του είδους με βάση το γενικό φάσμα των ευαισθησιών των ειδών Candida. Λοιμώξεις από C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis μπο­ ρεί να θεραπεύονται με ΑΜΒ (0.6 mg/kg/ ημερησίως), φλουκοναζόλη (400 mg/12ωρο) ή κασποφουγκίνη (70 mg δόση φορ­τίσεως και ακολούθως 50 mg/ημερησίως). Eπειδή η C. glabrata συχνά παρουσιάζει μειωμένη ευαισθησία στις αζόλες και την ΑΜΒ, οι γνώμες διχάζονται. Τόσο η C. krusei όσο και C. glabrata είναι ευαίσθητες στην κασπο­ φουγκίνη, και το φάρμα­κο αυτό αποτελεί καλή εναλλακτική επιλογή. Παρόλο που η φλουκοναζόλη ακόμα και σε δόση 6 mg/kg/ ημερησίως έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία στη θεραπεία καντινταιμίας από C. glabrata, οι περισσότεροι προτιμούν την ΑΜΒ (≥0.7/ kg/ημερησίως). Με βάση φαρμακοκινητικά δεδομένα η φλουκοναζόλη σε μεγαλύτερες δόσεις (12 mg/kg/ημερησίως) μπορεί να αποτελεί κατάλληλη εναλλακτική λύση σε λιγότερο βαρέως πάσχοντες ασθενείς. Αν η C. krusei είναι το γνωστό ή πιθανό παθογόνο, προτιμάται η ΑΜΒ (1 mg/kg/

ημερησίως). Πολλά, άλλα όχι όλα τα στελέχη της C. lusitaniae είναι ανθεκτικά στην ΑΜΒ. Επομένως προτιμάται η φλουκοναζόλη για τη θεραπεία λοιμώξεων από C. lusitaniae όπως και η βορικοναζόλη και η κασποφου­ γκίνη οι οποίες είναι δραστικές στις περι­ πτώσεις αυτές. Οι λιπιδιακές μορ­φές ΑΜΒ (3-5 mg/kg/ημερησίως) χορηγούνται επί δυσανεξίας ή μη ανταποκρίσεως στην ΑΜΒ ενώ ορισμένοι επιλέγουν τις λιπιδια­ κές μορ­φές της ΑΜΒ ως αρχική θεραπεία σε βαρέως πάσχοντες, που α­π αιτούν παρατεταμένη θεραπεία, έχουν νε­φρική ανεπάρκεια ή έχουν ανάγκη συγχορηγήσε­ ως άλλων νεφροτοξικών φαρμάκων όπως σισπλατίνη, αμινογλυκοσίδες ή κυκλοσπο­ ρίνη. Η καντινταιμία πρέπει να θεραπεύεται επί 2 ακόμη εβδομάδες μετά την τελευταία αρνητική αιμοκαλλιέργεια και την υποχώρη­ ση των κλινικών σημείων και συμπτωμάτων της λοιμώξεως. Τέλος όλοι οι ασθενείς με καντινταιμία πρέπει να υποβάλλονται του­ λάχιστο μια φορά σε βυθοσκόπηση για τον αποκλεισμό ενδοφθαλμίτιδας. Χρονία γενικευμένη καντιντίαση. Ισο­ δυναμεί με την ηπατοσπληνική καντιντίαση που περιγράφεται ανωτέρω. Β. ΚΡΥΠΤΟΚΟΚΚΩΣΗ Ορισμός - Συχνότητα - Αιτιολογία Παθογένεια Η νόσος οφείλεται στο ζυμομύκητα Cry­ p­tococcus neoformans. Ο μύκη­τας χαρα­ κτηρίζεται από το παχύ πολυσακχαριδικό του περίβλημα, που διακρίνε­ται ευκόλως σε νωπό παρασκεύασμα με σινική μελά­ νη και αναπτύσσεται χωρίς δυσκολία σε θρε­πτικό υλικό Sabouraud στους 370C. Αν και ο μύκητας υπάρχει στο έδαφος τόσο των ­πόλεων όσο και της υπαί­θρου και κυ­ρίως όπου υπάρχουν περιττώματα πουλιών ­(συνήθως περιστεριών), η νόσος είναι σχετικώς σπανία, ενώ έχει παγκόσμια

Οι Συστηματικές Μυκητιάσεις

κατανομή. Η πλειονότητα των ασθενών με κρυπτοκοκκική λοίμωξη δεν έχουν εμφανές υποκείμενο νόσημα, ενώ οι ασθενείς με ανοσοκαταστολή, όπως ασθενείς με λεμ­ φώματα, λευχαι­μίες, σαρκοείδωση, χρονία νεφρική ανεπάρκεια, οι μεταμοσχευ­μένοι, οι ασθενείς που λαμβάνουν χρονίως κορτι­ κοειδή καθώς και οι ασθενείς που ­πάσχουν από AIDS, εμφανίζουν μεγαλύτερη ευαι­ σθησία και παρουσιάζουν βαρύτερη κλινική εικόνα και ταχύτερη εξέλιξη της νόσου. Στους ασθενείς που δεν πάσχουν από άλλο υποκείμενο νόσημα, ο προσεκτικός εργα­ στηριακός έλεγ­χος συνήθως αποκαλύπτει διαταραχές της κυτταρικής τους ανοσίας. Η κρυπτοκόκκωση έχει περιγραφεί στο 8% των ασθενών με νόσο του Hodgkin και α­ριθμεί το 25% των μυκητιάσεων στους ασθενείς με τη νόσο αυτή. Η συχνότητα της κρυπτοκοκκώσεως στους ασθενείς με AIDS κυμαίνεται μεταξύ 5-10% στην Ευρώπη, τη Βόρειο Αμερική και την Αυστραλία και 15-30% στην Αφρική. Πύλη εισόδου του μύκητα αποτελεί συνήθως το ανα­πνευστικό, οι βλεν­νο­γόνοι και το δέρμα. Στη ­συνέχεια δυνατόν να διασπαρεί αιματογενώς σε διά­ φορα άλλα όργανα. Κλινική εικόνα Πνευμονική κρυπτοκόκκωση. Το ανα­ πνευστικό αποτελεί την πρωτογενή πύλη ει­ σόδου του κρυπτοκόκκου και η πνευμονική κρυπτοκόκκωση είναι η πιο κοινή μορ­φή της νόσου, παρόλο που διαγιγνώσκεται λιγότε­ ρο συχνά από τη μηνιγ­γοεγκεφα­λίτιδα. Τού­ το συμβαίνει διότι συνήθως η πνευμονική λοίμωξη είναι παροδική και ηπία. Το 1/3 των ασθενών είναι ασυμπτωματικοί. Στα υπό­ λοιπα 2/3 των περιπτώ­σεων, που συνήθως αφορούν άτομα που εισέπνευσαν σημαντι­ κό αριθμό κρυπτοκόκκων ή άτομα με γενι­ κευμένη έκπτωση των μηχανισμών αμύ­νης ή ανατομική βλάβη λόγω χρονίας αναπνευ­ στικής νόσου, η κρυ­πτοκοκκική πνευμονική

1149

λοίμωξη εκδηλώνεται με υποξεία ή χρονία κλινική εικόνα. Εισπνεόμενος ο μύκητας δυνατόν να προκαλέσει τοπική νόσο στον πνεύμονα, που αποτελεί τη συχνότερη εντόπιση. Το 30% περίπου των ασθενών που ­εισπνέουν στελέχη C. neoformans δεν παρουσιάζουν συμπτώματα. Αν ο ασθενής εισπνεύσει με­γάλη ποσότητα κρυπτοκόκκου ή αν ο ασθε­νής είναι ανοσοκατεσταλμένος είναι πιθανή η εκδήλωση συμπτωματικής πνευμονικής νόσου. Η κλινική εικόνα μπορεί να είναι υποξεία ή να έχει χρονία πορεία με ελάχιστα συμπτώματα και σημεία που αφορούν συνήθως βήχα, θωρακικό πόνο, δύσπνοια, βλεννώδη απόχρεμψη, αιμόπτυ­ ση, νυκτερινούς ιδρώτες, χαμηλή πυρετική κίνηση, κακουχία και προοδευτική α­πώ­λεια βάρους. Γενικευμένη κρυπτοκόκκωση. Ο κρυ­ πτό­­κοκκος δυνατόν να διασπαρεί αιματο­ γενώς από τους πνεύμονες σε οποιοδή­ ποτε όργανο με ανεξήγητη προτίμηση το ΚΝΣ. Είναι δυνατόν επίσης να εντοπιστεί στο δέρμα, τα οστά, τους νεφρούς και τον προ­στάτη. Κρυπτοκόκκωση του ΚΝΣ. Συνήθως εκ­δηλώνεται σαν βασική μηνιγγίτιδα, που ο­μοιάζει με αυτή της TBC σε πολλά σημεία, όπως ηπία κλινική εικόνα, με κεφαλαλγία, χαμηλό πυρετό, ελαφρό μηνιγγισμό, απά­ θεια, παροδική διπλωπία (πάρεση απαγω­ γού νεύρου). Η νόσος δυνατόν να επεκταθεί προς τον εγκέφαλο (μηνιγγοεγκεφαλίτιδα) με βαρύτερη συμπτωματολο­γία και χειρό­ τερη πρόγνωση, ιδίως όταν δημιουργηθεί κρυπτοκόκκωμα, που δίδει ει­κόνα χωρο­ κατακτητικής βλάβης. Διάχυτη κεφαλαλγία, ζάλη, ναυτία και έμετοι, καθώς και ήπια εστιακά νευρολογικά ευρήματα, αποτελούν ενδείξεις προσβολής του εγκεφάλου. Το 50% των ασθενών με κρυπτοκόκκωση του ΚΝΣ είναι ασθενείς με ανοσοκαταστολή και σε αυτούς η κλινική εικόνα είναι συνήθως βαρύτερη. Σε α­σθενείς με AIDS η νόσος

1150

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

εισβάλλει υπούλως με κεφαλαλγία και πυρετό και συνήθως χωρίς εμφανή ση­ μεία μηνιγγίτιδας. Λιγότερο από 20% των ασθενών παρουσιάζουν υπνηλία, σύγχυση και βραδυψυχισμό. Εστιακά νευρολογικά σημεία είναι α­συνήθη (10%) στην αρχή. Συχνά οι ασθενείς με AIDS με την έναρξη αντιμυκητιασιακής αγωγής εκδηλώνουν σημεία αυξημένης ενδοκρανίου πιέσεως όπως κεφαλαλγία, μείωση του επιπέδου ­συνειδήσεως ή απώλεια οράσεως, που είναι δυνατόν να οδηγήσει σε ραγδαία επι­ δείνωση της νόσου έως και το θάνατο. Δερματική κρυπτοκόκκωση. Δερματι­ κές εκδηλώσεις αιματογενούς διασποράς παρατηρούνται στο 10-15% των ασθενών με γενικευμένη κρυπτοκόκκωση. Σε μερι­ κές περιπτώσεις αποτελούν τις πρώτες κλινικές εκδηλώσεις της λοιμώξεως. Πα­ ρουσιάζονται στο κεφάλι, τον αυχένα, τον κορμό ή τα άκρα. Μπορεί να είναι απλοί ή πολλαπλοί όζοι, έλκη ή αποστήματα. Συνή­ θως εμφανίζονται υπό τη μορφή ερυθημα­ τώδους θερμής διογκώσεως με φυσα­λίδα ή εξέλκωση με ηπία φλεγμονώδη α­ντίδραση. Δυνατόν επίσης να εκδηλωθεί με υποδόρι­ ες συλλογές (όζοι, ­αποστήματα), συρίγγια, φλύκταινες, βλατίδες ή πλάκες. Οστεομυελίτιδα. Εμφανίζεται στο 5-10% των ασθενών με γενικευμένη κρυπτο­ κόκκωση. Οι εντοπίσεις είναι συνήθως μονήρεις και αφορούν τα μακρά οστά, το κρανίο και τη σπονδυλική στήλη. Οι ασθενείς παραπονούνται για εντοπισμένο πόνο και ευαισθησία των μαλακών μορίων της περιοχής. Διαφορική διάγνωση Επί πνευμονικών εντοπίσεων η διαφορι­κή διάγνωση της κρυπτοκοκκώσεως πρέπει να γίνεται από τη νοκαρδίωση, τη φυματίωση και τις νεο­πλασίες. Επί μηνιγγίτιδας, η δια­ φορική διάγνωση αφορά κυρίως τη φυματι­

ώδη μηνιγγίτιδα και επί κρυπτοκοκκώματος και υδροκεφάλου, τους όγκους του ΚΝΣ. Διάγνωση Η διάγνωση της νόσου δεν μπορεί να στηριχθεί στην κλινική εικόνα, που δεν είναι ειδική. Η απομόνωση του κρυπτοκόκκου σε καλλιέργειες πτυέλων σε ­ο ρισμένες περιπτώσεις μπορεί να σημαίνει απλό α­ποικισμό. Επί παρουσίας όμως διηθή­σεων σε ακτινογραφία πνεύμονα, η ανοικτή ή διαβρογχική βιοψία πνεύμονα και η απο­ μόνωση του κρυπτοκόκκου σε ­καλλιέργεια του υλικού βιοψίας, θεωρείται διαγνωστική. Τα ακτινολογικά ευρήματα της πνευμονικής κρυπτοκοκκώσεως ποικίλλουν και συνήθως εντοπίζονται στο δεξιό κάτω λοβό με τη μορφή μιας ή περισσοτέρων περιγεγραμ­ μένων πνευμονικών διηθήσεων που δί­δουν την εικόνα όγκου που δεν συνοδεύε­ται από σύστοιχη πυλαία αδενίτιδα. Λι­γότερο συχνές είναι οι διάχυτες περιβρογχικές διη­ θήσεις και η κεχροειδής διασπορά. Σπανίως εμφανίζεται σπηλαιοποίη­ση, πλευριτική συλλογή, ίνωση ή ασβέ­στωση. Ο ορολογικός έλεγχος στους υπόπτους ασθενείς θεωρείται διαγνωστικός και είναι θετικός στο 50% των περιπτώσεων των πνευμονικών λοιμώξεων από κρυπτόκοκκο. Σε περιπτώσεις μηνιγγίτιδας η διάγνω­ση της νόσου επιβεβαιώνεται με την εξέταση του ΕΝΥ και την ανεύρεση στο 60% του κρυπτοκόκκου στο νωπό παρασκεύασμα με σινική μελάνη (Indian ink). Παρόλο ότι ο κρυπτόκοκκος αναγνωρίζεται ευκόλως και αναπτύσσεται κατά κανόνα ­ταχέως στην καλλιέργεια, ορισμένες φορές δεν μπο­ρεί να ανευρεθεί ή να καλλιεργηθεί. Στους ασθενείς αυτούς η ανίχνευση του αντιγόνου του κρυπτοκόκκου επιβε­βαιώ­νει τη διάγνωση. Ο ορολογικός έλεγχος εκτός από τη διαγνωστική του αξία είναι χρήσιμος και για την παρακολούθηση της θεραπείας και την πρόγνωση της νόσου. Στο 70% των

Οι Συστηματικές Μυκητιάσεις

ασθενών με μηνιγγίτιδα ανιχνεύονται αντι­ γόνα κρυ­πτοκόκκου στο ΕΝΥ και στο 90% όταν εξετάζονται και ο ορός του αίματος και το ΕΝΥ. Επί δερματικών ή οστικών εντοπί­ σεων η διάγνωση τίθεται κατόπιν βιοψίας, άμεσης χρώσεως και καλλιεργείας υλικού από τα σημεία της βλάβης. Πορεία - Πρόγνωση Σε μη ανοσοκατεσταλμένους, η πορεία και πρόγνωση της νόσου συνήθως είναι πολύ καλή. Είναι χειρότερη στους ασθενείς με διαταραχές της κυτταρικής ανοσίας (AIDS, λεμφώματα, λευχαιμίες, μεταμοσχεύσεις συμπαγών οργάνων και θεραπεία με κορ­ τικοειδή). Επί γενικευμένης μορ­φής της νόσου και ειδικότερα επί εντοπίσεως στο ΚΝΣ, η πρόγνωση είναι χει­ρότερη. Μετά τη θεραπεία στους ασθενείς χωρίς AIDS δυνα­ τόν να παρατηρηθεί υποτροπή της νόσου εντός του έτους, συνήθως εντός 1-4 μηνών. Γιαυτό η ΟΝΠ πρέπει να επαναλαμβάνεται κάθε 2-4 μήνες επί 1 χρόνο, μετά το τέλος της θεραπείας. Οι ασθενείς με AIDS και κρυ­ πτοκόκκωση παρά την κατάλ­ληλη αγωγή σπανίως θεραπεύονται και οι υποτροπές τους είναι συνήθεις. Κατά την αρχική θερα­ πεία πεθαίνει το 10-25% και το 30-60% σε ένα χρόνο (βλέπε Κ ­ εφάλαιο 65.ΙΙ). Θεραπεία Η πνευμονική εντόπιση της νόσου σε μη ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς εφόσον δεν συνοδεύεται από στοιχεία γενικευ­ μένης νόσου δεν χρειάζεται αγωγή. Οι α­­νο­ σοκατεσταλμένοι όμως πρέπει να θεραπεύ­ ονται για την πρόληψη της επεκτάσεως και διασποράς της νόσου. Η ΑΜΒ απο­τελεί το φάρμακο εκλογής (2-2.5 g συνολική δόση) με ή χωρίς 5-φθοριοκυτοσίνη. Η κρυπτοκοκκική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα αποτελεί απόλυτη ένδειξη συστηματικής αντιμυκητιασιακής ενδοφλέβιας αγωγής με

1151

ΑΜΒ (0.3-0.5 mg/kg/24ωρο) σε συνδυασμό με 5-φθοριοκυτοσίνη (100-150 mg/kg/24ω­ ρο). Σε ανοσοκατεσταλμένους ασθε­νείς η διάρκεια της θεραπείας είναι του­λά­χιστον 6 εβδομάδες ενώ στους μη ανοσοκατεσταλ­ μένους τουλάχιστον 3 εβδο­μάδες (βλέπε Κεφάλαιο 65.ΙΙ). Επί μη ανταποκρίσεως ή επιδεινώσεως της κλινικής εικόνας του ασθενούς, μετά την 3η εβδομάδα της αγωγής, η δόση της ΑΜΒ αυξάνεται στο 0.6-1.0 mg/kg/24ωρο. Στις περιπτώσεις αυτές η διάρκεια της θε­ ραπείας παρατείνεται για 10 εβδομάδες τουλάχιστον. Εναλλακτικώς μπορεί να χορηγηθεί λιπι­ διακή μορφή ΑΜΒ (Ambisome ή Abelcet) σε δόση 5 mg/kg ημερησίως επί 2 εβδομάδες ακολουθουμένη από φλουκοναζόλη. Μικρό­ τερες των 3 mg/kg δόσεις Abelcet δίδουν πτωχά αποτελέσματα. Οι νεώτερες αζόλες, ιτρακοναζόλη και φλουκοναζόλη, είναι λιγότερο τοξικές της ΑΜΒ αλλά δεν έχει βεβαιωθεί πλήρως η σημασία τους στους ασθενείς με κρυπτο­ κοκκική μηνιγγίτιδα χωρίς υποκείμενο AIDS. Η συνιστωμένη δόση και για τις δύο αζόλες είναι 400 mg/24ωρο για τουλάχιστον 6-8 εβδομάδες. Οι ασθενείς με AIDS θεραπεύ­ ονται αρχικά με ΑΜΒ (0.7 mg/kg/24ωρο) και φθοριοκυτοσίνη (75-100 mg/kg/24ωρο) για 2 τουλάχιστον εβδομάδες και ακολούθως με φλουκοναζόλη (400 mg/24ωρο) για άλλες 8-10 εβδομάδες. Μετά την αρχική θεραπεία, πρέπει οι ασθενείς με AIDS να λαμβάνουν θεραπεία συντήρησης με φλουκοναζόλη (200 mg/24ωρο) εφ’ όρου ζωής (βλέπε Κεφάλαιο 65.ΙΙ). Η θεραπεία της κρυπτοκοκκικής οστεομυ­ ελίτιδας απαιτεί τη χορήγηση συνδυασμού ΑΜΒ και 5-φθοριοκυτοσίνης σε πλήρη δόση τουλάχιστο για 6-10 εβδομάδες. Δεν υπάρ­ χει εμπειρία με τις αζόλες αλλά με βάση την πλεονεκτική τους φαρμακοκινητική θα είχαν ένδειξη χορηγήσεως.

1152

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Γ. ΑΣΠΕΡΓΙΛΛΩΣΗ Ορισμός - Συχνότητα - Αιτιολογία Παθογένεια Η ασπεργίλλωση περιλαμβάνει τις λοι­ μώξεις που οφείλονται στους υφομύκητες του γένους Aspergillus. Μέχρι σήμερα δεν έχει υπάρξει ομοφωνία για τον ακριβή ορι­ σμό της συστηματικής ασπεργιλλώσεως. Στην πραγματικότητα βεβαία συστη­ματική ασπεργίλλωση θεωρείται η ιστοπαθολογικά βεβαιωμένη, που δυστυχώς τις περισσότε­ ρες φορές αποτελεί νεκροτομικό εύρημα. Γιαυτό συχνά χρησιμοποιούνται οι όροι δυνητική, πιθανή, ύποπτη κ.λπ., αξιολογώ­ ντας τα αποτελέσματα καλλιεργειών, μικρο­ σκοπήσεως, PCR, ­ανιχνεύσεως αντιγόνων στον ορό και απεικονιστι­κών ευ­ρημάτων. Η συστηματική ασπεργίλλωση είναι η δεύτερη σε συχνότητα αιτία μυκητιάσεως σε αρρώστους με κακοήθεις νόσους και αποτε­ λεί μια από τις κύριες αιτίες θανάτου μεταξύ των αιματολογικών ασθενών. Η συχνότητά της υπολογίζεται σε 5-25% των ασθενών με λευχαιμία, 5-10% μετά από ετερόλογη μεταμόσχευση μυελού και 0.5-5% μετά από χορήγηση κυτταροστατικών σε αιματολογι­ κούς και μεταμοσχευμένους ασθενείς. Σε μεταμοσχεύσεις καρδίας-πνευμόνων, η συ­ χνότητά της κυμαίνεται μεταξύ 19-26% και σε μικρότερη συ­χνότητα στις μεταμοσχεύ­ σεις άλλων συ­μπαγών οργάνων (1-10%). Στους ­ασθενείς με AIDS η συχνότητά της είναι 1-12%, εί­ναι πολύ συχνή σε ασθενείς με χρονία κοκκιωματώδη νόσο (25-40%), ενώ εξαιρε­τικά σπανία εμφανίζεται σε μη ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Από τους ασπέργιλλους ο Aspergillus fu­­migatus είναι το συνηθέστερο (85-90%) αίτιο ασπεργιλλώσεως, ενώ ο A. flavus εί­­ναι το δεύτερο (5-10%) σε συχνότητα παθογόνο. Τα στελέχει A. am­stetelodami, A. avenaceus, A. caesiellus, A. can­didus, A. carneus, Α. chevalieri, A. clavatus, A. glau-

cus, A. gra­nulosus, A. nidulans, A. niger, A. oryzae, A. qua­dri­lineatus, A. restrictus, A. sydowi, A. terreus, A. ustus, A. versicolor και A. wentii έχουν αναφερθεί ως σπάνια αίτια συστηματικής ασπεργιλλώσεως στον άν­ θρωπο. Οι ασπέργιλλοι υπάρχουν παντού στη φύση, στη σκόνη του περιβάλλοντος, τον αέρα, τις τροφές, ενώ αναπτύσσονται σε οργανικά κατάλοιπα. Οι ασπέργιλλοι προσβάλλουν αερογενώς συχνότερα το αναπνευ­στικό σύστημα ασθε­νών με ουδε­ τεροπενία, μετά από αντινεο­πλασματική χημειοθεραπεία, καθώς και ασθενείς μετά από μακροχρόνια θεραπεία με κορτικοειδή και ανοσοκατασταλτικά (Πί­νακας 58.5). Πηγή του μύκητα αποτελεί ο αέρας των νο­ σοκομειακών θαλάμων, ο οποίος συνήθως μολύνεται με σπόρους (κονίδια) ιδιαι­τέρως όταν στο περιβάλλον εκτελούνται εκσκαφές, επισκευές ή οικοδομικές κατασκευές, ή όταν τα φίλτρα των συσκευών κλιματισμού

Πίνακας 58.5. Κατηγορίες ασθενών με με­ γαλύτερο κίνδυνο αναπτύξεως συστηματικής ασπεργιλλώσεως 1. Ασθενείς με ετερόλογη μεταμόσχευση μυελού και παρατεταμένη ουδετεροπενία ή υπό κορτιζονοθε­ ραπεία για νόσο μοσχεύματος κατά του ξενιστή (GVHD). 2. Ασθενείς με αυτόλογη μεταμόσχευση μυελού ή μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου και ουδετε­ ροπενία >2 εβδομάδες. 3. Ασθενείς με οξεία λευχαιμία ή λέμφωμα μετά από εντατική χημειοθεραπεία. 4. Ασθενείς με απλαστική αναιμία και παρατεταμένη ουδετεροπενία μη οφειλομένη σε χημειοθερα­ πεία. 5. Ασθενείς με προηγουμένη βεβαία ασπεργίλλωση οι οποίοι λαμβάνουν χημειοθεραπεία ή υποβλή­ θηκαν σε μεταμόσχευση μυε­λού. 6. Ασθενείς με λειτουργική διαταραχή των πολυ­ μορφοπύρηνων, όπως πάσχοντες από χρονία κοκκιωματώδη νόσο. 7. Ασθενείς με προχωρημένο AIDS.

Οι Συστηματικές Μυκητιάσεις

επιμολύνονται με σπόρους α­σπεργίλλων όπως και τα νερά. Ειδικές μελέτες έχουν δείξει ότι όλοι οι άνθρωποι εισπνέουν καθη­ μερινώς εκατοντάδες κονίδια από τον αέρα του περιβάλλοντος τα οποία φυσιολογικώς φαγο­κυτταρώνονται από τα μακροφάγα των κυψελίδων, ενώ οι υφές του μύκητα οι οποί­ ες διηθούν τα ­αγγεία φαγοκυτταρώνονται από τα πολυμορφοπύρηνα. Οι πνεύμονες και τα παραρρίνια α­πο­τελούν τις συχνότε­ ρες ­πύλες εισόδου και εστίες εντοπίσεως της ασπερ­γιλλώ­σεως. Στελέχη Aspergillus spp δυνα­τόν να αποι­κίσουν βρογχεκτασικές βλάβες των πνευμόνων ή προϋπάρχουσες κοιλότητες (σπήλαια) και να αναπτυχθούν τοπικώς σχηματίζοντας ασπεργίλλωμα (fungus ball). Διαταραχές της μη ειδικής ανοσίας (ανατομικοί φραγμοί, χυμική ανο­ σία, φαγο­κυττά­ρωση), δίνουν την ευκαιρία διεισδύσεως και αναπτύξεως τοπικώς του Asper­gillus. Είναι χαρακτηριστική η θρόμ­ βωση που προ­καλείται αφού διηθηθούν τα αγγεία δημι­ουρ­γώντας έμφρακτα και νεκρώσεις στους προσβαλλομένους ιστούς, τους ο­ποίους ο ασπέργιλλος καταστρέφει και επεκτείνεται κατά ­συνέχεια ιστού ή δια­ σπείρεται αιματογενώς σε άλλα όργανα. Κλινική εικόνα Σε ανοσοεπαρκή άτομα ο Aspergillus δυ­ νατόν να προκαλέσει επιφανειακές ασπεργιλλώσεις όπως ωτομύκωση (A. niger) ή κερατίτιδα στο μάτι, ή δερματική λοίμωξη. Οι συχνότερες όμως λοιμώξεις από Asper­gillus αφορούν τους πνεύμονες και τα πα­ραρρίνια λόγω εισπνοής κονιδίων που υ­πάρ­χουν στον αέρα. Οι σπόροι του Asper­g illus εισπνεόμενοι δυνατόν να προκαλέσουν διάφορες κλινικές μορφές ­αναλόγως με την ανοσολογική κατάσταση του ξενιστή. Σε άτομα με χρόνια πνευμονικά νοσήματα (βρογχεκτασίες, σπήλαια), ορισμένες φορές μπορεί να απομονώνεται σε καλλιέργειες πτυέλων χωρίς κλινικές εκδηλώσεις, οπότε

1153

το φαινόμενο αυτό πρέπει να θεωρείται τραχειοβρογχικός αποικι­σμός και δεν πρέπει να θεραπεύεται. Σε μη ανο­σοκατεσταλμένα άτομα ο Aspergillus δυνατόν επίσης να δράσει ως αλλεργιογό­νο ή να προκαλέσει τοπική λοίμωξη στους πνεύμονες ή τα παραρρίνια (μη διηθητική ασπεργίλλωση). Αντιθέτως σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα παρατηρείται εκτεταμένη ανάπτυξη και τοπική βλάβη, και κατόπιν διασπορά των ασπεργίλλων σε άλλα όργανα (διηθητικήσυστηματική ασπεργίλλωση). α) Μη διη­θητική ασπεργίλλωση Περιλαμβάνει την αλλεργική ασπεργίλλω­ ση, που συνήθως αφορά τους πνεύμονες ή τα πα­ραρρίνια (ιγμόρια) και το ασπερ­ γίλλωμα. Εξωγενής αλλεργική κυψελιδίτιδα. Αφορά τις κυψελίδες. Αποτελεί πνευμονί­ τιδα εξ υπερευαισθησίας που εμφανίζεται σε μη ατοπικά άτομα που εκτίθενται κατ’ επανάληψη στα κονίδια του ασπεργίλλου (A. fumigatus κατά κανόνα), όπως ­αγρότες που ασχολούνται με αποθηκευμένα μου­ χλιασμένα χόρτα. Η νόσος εκδηλώνεται με βήχα, δύσπνοια, πυρετό, ρίγος και κακουχία που τυπικά εμφανίζεται 4-8 ώρες μετά την έκθεση. Οι επανειλημμένες προσβολές μπορεί να οδηγήσουν σε κοκκιωματώδη νόσο και πνευμονική ίνωση (πνεύμονας των αγροτών). Αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση. Αφορά τις αεροφόρους οδούς και αποτελεί τη σοβαρότερη αλλεργική πνευ­μονική επιπλοκή, που προκαλούν οι ασπέργιλλοι. Εμφανίζεται σε ατοπικά άτο­ μα (1-2%) και άτομα με ινοκυστική νόσο (7-35%). Η νόσος χαρακτηρίζεται από τα συμπτώματα της ασθματικής κρίσεως (δύσπνοια, εκπνευστικός συριγμός), βήχα, πυρετό και βλεννοπυώδη απόχρεμψη. Στα πτύελα συχνά μπορεί να περιέχο­ νται πλάκες από υφές των στελεχών του

1154

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ασπεργίλλου και κονίδια. Προοδευτικώς η νόσος προκαλεί βρογχε­κτασίες, πνευμονική ίνωση και τέλος αναπνευστική ανεπάρκεια. Η διάγνωσή της είναι συχνά δύσκολη, αλλά ισχυροποιείται όταν πληρούνται ορισμέ­ να από τα παρακάτω κλασσικά κριτήρια όπως ιστορικό άσ­θματος, ηωσινοφιλία στο αίμα, θε­τική δερμοαντίδραση σε αντιγόνα Asper­g il­lus, θε­τ ική ιζηματινοαντίδραση σε αντιγόνα As­per­gillus και αύξηση των ­επιπέδων των IgE ανοσοσφαιρινών στον ορό (>1000 mg/ml). Ακτινολογικώς η αλ­ λεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση εμφανίζει συ­νήθως μικρές, διάσπαρτες, παροδικές πνευμονικές ετερόπλευρες ή αμφοτερόπλευρες διηθήσεις των άνω λοβών με σαφή όρια και παραπυλαίες ή παρατραχειακές λεμφαδενικές διογκώσεις μέχρι λοβώδεις πυκνωτικές θο­λερότητες ή ατελε­κτασίες. Αλλεργική ασπεργιλλική ιγμορίτιδα. Τα τελευταία χρόνια έχει αναγνωριστεί σαν ξεχωριστή νοσολογική οντότητα ανάλογη με την αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπερ­ γίλλωση που παρατηρείται σε ασθενείς με ατοπικό υπόστρωμα και εκδηλώνεται σαν ετερόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη ρινική απόφραξη με κεφαλαλγία, πόνο στο πρό­ σωπο και κακουχία. Δυνατόν να συνυπάρ­ χουν πολύποδες στα ιγμόρεια. Ασπεργίλλωμα (Fungus ball). To ασπεργίλλωμα συνήθως δημιουργείται σε ασθενείς με προϋπάρχουσες κοιλότητες των πνευμόνων από παλαιά φυματίωση, σαρκοείδωση, βρογχεκτασίες, πνευμονο­ κονίωση ή εμφύσημα. Δυνατόν επίσης να δημιουρ­γηθεί πρωτογενώς ως επακόλου­ θο διηθητικής ασπεργιλλώσεως η οποία δημιουργεί νεκρώσεις και στη συνέχεια τις αποι­κίζει. Επίσης μπορεί να σχηματισθεί στα ιγμόρεια σε χρόνιες αποφράξεις των παραρρινίων κόλπων. Συχνά οι ασθενείς με ασπεργίλλωμα είναι ασυμπτωματικοί. Σύνηθες σύμπτωμα είναι η αιμόπτυση (50-80%), που στους περισσοτέρους

ασθενείς είναι ­μικρή. Μπορεί όμως στο 25% να εξελιχθεί σε βα­­ρεία ενδοπνευμο­ νική αιμορραγία και ορισμένες φορές σε θάνατο. Στην απλή α­κτινογραφία θώρακα το ασπεργίλλωμα εκφρά­ζεται σαν σφαιρική μά­ζα, που συνήθως πε­ριβάλλεται με ημισε­ ληνοειδή παρουσία αέρος στο άνω μέρος της μάζας. Χαρακτηριστικώς συνοδεύεται από σημαντική πάχυνση του τοιχώματος. Τα ευ­ρήματα αυτά αναδεικνύονται σαφέστερα με την αξονική το­μογραφία πνευμόνων. Οι καλλιέργειες πτυέλων είναι θετικές στο 5065% των πε­ριπτώσεων και εί­­ναι ενδεικτικές αλλά όχι αποδεικτικές της νόσου. β) Διηθητική-συστηματική ασπεργίλλωση Ο αριθμός των περιπτώσεων συστημα­ τικής ασπεργιλλώσεως έχει αυξηθεί σημα­ ντικά τα τελευταία χρόνια. Αν και οι πνεύ­ μονες αποτελούν τη συνηθέστερη εντόπι­­ση της νόσου, η ασπεργίλλωση μπορεί να δια­σπαρεί και να προσβάλλει οποιο­δήποτε όργανο. Σχεδόν πάντοτε αφορά α­νοσο­ κα­τεσταλμένους ασθενείς και είναι συχνά θα­νατηφόρος. Έχουν περιγραφεί τέσσερις τύποι διηθητι­ κής-συστηματικής ασπεργιλλώσεως: 1. Οξεία ή χρονία νεκρωτική πνευμονική ασπεργίλλωση που είναι η συχνοτέρα απαντωμένη. 2. Τραχειοβρογχίτιδα και αποφρακτική α­σπεργίλλωση με διαφόρους βαθμούς διη­θήσεως του βλεννογόνου και των χόν­­δρων καθώς και σχηματισμό ψευδο­ μεμβρανών, που παρατηρούνται κυρίως στο AIDS. 3. Διηθητική παραρρινοκολπίτιδα. 4. Διάσπαρτη ασπεργίλλωση, που συχνά προσβάλλει το αναπνευστικό, τον εγκέφαλο και άλλα όργανα όπως τους νεφρούς, την καρδία, τα μάτια και το δέρμα. Οι κλινικές εκδηλώσεις των διαφόρων τύπων της διηθητικής-συστηματικής ασπερ­

Οι Συστηματικές Μυκητιάσεις

γιλλώσεως εξαρτώνται από τα προσβαλλό­ μενα όργανα και την υποκείμενη νόσο. Οξεία ή χρονία νεκρωτική πνευμονική ασπεργίλλωση. Οι πνεύμονες τυπικά παρουσιάζουν εικόνα νεκρωτικής βρογχο­ πνευμονίας, που μπορεί να κυμαίνεται από μικρής εκτάσεως πνευμονικές διηθήσεις ως εκτεταμένα αμφοτερόπλευρα αιμορρα­ γικά έμφρακτα. Τη συχνότερη πνευμονική εκδήλωση αποτελεί ο συνεχής πυρετός με νέες πνευμονικές διηθήσεις, παρά την ευ­ ρέος φάσματος αντιμικροβιακή αγωγή, σε ανοσοκατεσταλμένο ασθενή. Η δύσπνοια και ο ξηρός βήχας αποτελούν συχνά συ­ μπτώματα. Ο αιφνίδιος πλευριτικός πόνος με ταχυκαρδία και ορισμένες φορές πλευριτική τριβή, μπορεί να εκληφθούν ως πνευ­­μονική εμβολή. Η αιμόπτυση είναι α­συ­νήθης. Η ακτινογραφία των πνευμόνων μπο­ρεί να δείξει βρογχοπνευμονία, οζώδεις σκιάσεις, πυκνώσεις ή σπήλαια. Η αξο­νική τομογραφία δυνατόν να αναδείξει βλά­βες των πνευμό­ νων, ενώ η απλή ακτινογραφία πνεύμονος είναι φυσιολογική. Στους ουδετεροπενικούς ασθενείς, τα πλέον χαρακτηριστικά σημεία ασπεργιλλώσεως στην αξονική ­τομογραφία αποτελούν οι μικρές οζώδεις βλάβες, που συχνά περιβάλλονται από χαμηλότερης πυ­κνότητας σκίαση (άλω) τις πρώτες 5-7 ημέρες από την εμφάνισή τους, που αποδί­ δεται σε αιμορραγία περί τις βλάβες. Όταν οι οζώδεις βλά­βες αρχίζουν να σπηλαιο­ ποιούνται εμφανίζονται με χαρακτηριστική ημισεληνοειδή διαύγανση (παρουσία αέρα). Τα σημεία της εκτεταμένης ­ασπεργιλλικής ­λοιμώ­ξεως των πνευμόνων είναι ­λιγότερο ενδεικτικά της εστιακής βλάβης. Επί εστιακής βλάβης η βιοψία διά λεπτής βελόνης δυνα­ τόν να επιβεβαιώσει τη διάγνωση ενώ στην εκτεταμένη βλάβη η βρογχοσκόπηση και το βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα αποτελούν την πιο ενδεδειγμένη μέ­θοδο για επιβεβαίωση της διαγνώσεως της ασπεργιλλώσεως. Σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, η νό­σος διατρέχει συνήθως οξέως ενώ σε

1155

α­σθε­νείς χωρίς ανοσοκαταστολή ή ηπία κα­ταστολή της ανοσίας τους, δυνατόν να δια­­τρέχει χρονίως και με προοδευτική εξέλιξη. Τραχειοβρογχίτιδα και αποφρακτική βρογ­χική ασπεργίλλωση. Η ­ασπεργιλλική τραχειοβρογχίτιδα είναι συχνή σε ­ασθενείς που πάσχουν από AIDS ή μεταμό­σχευση πνευμόνων. Τα συχνότερα συμπτώματα είναι δύσπνοια και βρογχόσπασμος ενώ ορισμένοι ασθενείς παρουσιάζουν βήχα και πυρετό. Τα συμπτώματα προ­ο­δευτικώς επι­ τείνονται και ορισμένοι ασθενείς πεθαίνουν από απόφραξη της τραχείας ή των βρόγ­ χων ενώ άλλοι ανα­πτύσσουν γενικευ­μένη ασπεργίλλωση. Η αποφρακτική βρογχική ασπεργίλλωση είναι μη διηθητική λοί­μωξη που περιγράφεται σε ασθενείς με AIDS. Εκδηλώνεται με βήχα, πυρετό και βρογ­ χόσπασμο. Με την απόχρεμψη ή κατά τη βρογχοσπόπηση αποβάλλονται μεγάλες πλάκες βλέννης με υφές ασπεργίλλων. Οι πλάκες αυτές αποφράσσουν τους βρόγχους και οδηγούν σε τμηματικές ή λο­βώδεις ατε­ λεκτασίες των κατωτέρων λο­βών. Χωρίς θεραπεία η νόσος μπορεί να εξελιχθεί σε δι­ ηθητική και να επεκταθεί προς τα άνω και να προκαλέσει τραχειοβρογχίτιδα. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με βρογχοσκόπηση. Οξεία διηθητική ασπεργιλλική παραρρινοκολπίτιδα. Παρατηρείται σε ου­ δετεροπενικούς, καρκινοπαθείς ασθενείς με με­ταμόσχευση μυελού, πάσχοντες από AIDS και άλλους ανοσοκατεσταλμένους. Οι A. fu­­migatus και A. flavus είναι τα συχνότερα αίτια. Η κλινική εικόνα είναι παρομοία με αυ­ τήν της ρινοεγκεφαλικής μουκορμυκώσεως. Εκδηλώνεται με πυρετό, ρινική απόφραξη, κεφαλαλγία και πόνο στο πρόσωπο. Στη σκληρή υπερώα και τη ρινική κοιλότητα αναπτύσσονται νεκρωτικές βλάβες. Η λοί­ μωξη επεκτείνεται στον οφθαλμικό κόγχο και τον εγκέφαλο προκαλώντας θρόμβωση και έμφρακτα που οδηγούν σε επέκταση της νεκρώσεως.

1156

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Χρονία νεκρωτική ασπεργίλλωση των πα­ρ αρρινίων. Παρατηρείται και σε μη ανοσοκατεσταλμένους αλλά συχνότερα σε ασθενείς που λαμβάνουν κορτικοειδή ή είναι διαβητικοί ή αλκοολικοί. Γίνεται δυσκόλως αντιληπτή, αλλά αποτελεί μια προοδευτικώς εξελισσομένη οντότητα ανάλογη με τη χρο­ νία νεκρωτική πνευμονία. Οι ασθενείς εμφα­ νίζουν παρατεταμένη ρινική συμφόρηση και χρονία ιγμορίτιδα. Μερικές φορές παρατη­ ρείται πόνος στο πρόσωπο και πρόπτωση του οφθαλμού. Η αξο­νική τομογραφία είναι στηρικτική στη διάγνωση και στην εκτίμηση της ­εκτάσεως της βλάβης. Διάσπαρτη εγκεφαλική ασπεργίλλωση. Πα­ρ ατηρείται συχνότερα μετά από αιματογενή διασπορά από ασπεργίλλωση των πνευμόνων πάρα από επέκταση εκ των παραρρινίων. Τα συμπτώματα εμφα­ νίζονται προοδευτικώς και η διάγνωση δεν είναι εύκολη. Η υποψία της νόσου πρέπει να τίθεται σε ουδετεροπενικούς ασθενείς που εμφανίζουν σύγχυση, βραδυψυχισμό ή υπνηλία. Πολλαπλές βλάβες με έμφρα­κτα λόγω θρομβώσεως εγκεφαλικών αρτηριών συχνά προκαλούν εστιακές νευρο­λογικές εκδηλώσεις. Η αξονική ­τομογραφία είναι βοηθητική στην εντόπιση των βλαβών χω­ ρίς τα ευρήματα να είναι ειδικά. Η μαγνητική τομογραφία αποκαλύπτει λεπτο­μερέστερα τις βλάβες ενώ η εξέταση του ΕΝΥ δεν είναι υποβοηθητική. Ασπεργιλλική ενδοκαρδίτιδα. Συνήθως αναπτύσσεται μετά από εγχείρηση ανοι­ κτής καρδίας και σε χρήστες IV ουσιών και η κλινική της εικόνα είναι παρομοία με της μικροβιακής ενδοκαρδίτιδας. Η εισβολή της νόσου μπορεί να είναι οξεία ή ύ­­πουλη. Τα συχνότερα συμπτώματα που δεν είναι ειδικά, είναι ο πυρετός, η απώλεια βάρους, η καταβολή και η ανορεξία. Φυσήματα υπάρχουν στο 50-90% και σπληνομεγαλία στο 30%. Περισσότερο χαρακτη­ριστικές της νόσου είναι οι μεγάλες εύθρυπτες εκ­

βλαστήσεις που δίδουν αρτηριακά έμβολα σε μεγάλους κλάδους και κυρίως στον εγκέφαλο (80%). Είναι χαρακτηριστικό ότι οι αιμοκαλλιέργειες είναι εξ ορισμού στείρες ώστε και όταν ευρεθούν θετικές να πρέπει να εκλαμβάνονται ως επιμόλυνση (βλέπε Κεφάλαιο 28.Ι). Οφθαλμική ασπεργίλλωση. Έχουν περιγραφεί τρεις μορφές: (i) η τραυματική, (ii) η ενδοφθαλμίτιδα επί ενδοκαρδίτιδας, ή σε χρήστες IV ουσιών, και (iii) η κατά συ­ νέχεια ιστού, σχετιζομένη με ασπεργιλλική παραρρινοκολπίτιδα. Ηπατοσπληνική ασπεργίλλωση. Παρατηρείται στο 30% των ασθενών με διάσπαρτη ασπεργίλλωση. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν κοιλιακό πόνο, βάρος στην πε­ριοχή του ήπατος και ίκτερο. Πολλοί ασθε­νείς μπορεί να είναι ασυμπτωματικοί. Στην αξονική τομογραφία παρατηρούνται πολλαπλές μικρές βλάβες στο ήπαρ, ενώ μπο­ρεί να αυξηθεί η αλκαλική φωσφατάση και η χολερυθρίνη. Οστεομυελίτιδα. Εντοπίζεται συνήθως στις πλευρές ή τη σπονδυλική στήλη και αφορά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς ή αποτελεί μετεγχειρητική επιπλοκή. Τα κλι­ νικά και ακτινολογικά ευρήματα της ασπερ­ γιλλικής οστεομυελίτιδας της Σ.Σ. είναι παρόμοια με εκείνα της φυματιώσεως. Ασπεργίλλωση μαλακών μορίων. Εμ­ φανίζεται σε σημεία εισόδου ενδοφλέβιων καθετήρων ή αποτελεί επιπλοκή αιματογε­ νούς διασποράς. Διάγνωση Η οριστική διάγνωση της νόσου απαιτεί ιστολογική επιβεβαίωση από υλικό βιοψίας όπου διακρίνονται υφές με διαφραγμάτια και διακλαδώσεις υπό οξεία γωνία ή θετικές καλλιέργειες από προσβεβλημένο εν τω βάθει ιστό σε ειδικά θρεπτικά υλικά, π.χ. Sabouraud. Όλα τα απομονούμενα στελέ­

Οι Συστηματικές Μυκητιάσεις

χη Aspergillus πρέπει να ταυτοποιούνται σε επίπεδο στελέχους αποστελλόμενα σε εργαστήριο αναφοράς. Ο A. terreus είναι ανθεκτικός στην ΑΜΒ και αντιπροσωπεύει το 36% όλων των ασπεργίλλων που προ­ καλούν συστηματικές λοιμώξεις. Σε α­σθε­ νείς με χρονία κοκκιωματώδη νόσο ο A. nidulans μπορεί να είναι το παθογόνο και να μην ανταποκρίνεται στην ΑΜΒ όπως ο A. fumigatus. Αντοχή στις τριαζόλες (ε­κτός της φλουκοναζόλης, στην οποία εξ ορισμού είναι ανθεκτικοί οι ασπέργιλλοι) έχει περι­ γραφεί μόνο σε στελέχη A. fu­migatus ενώ ο A. niger αποτελεί συνήθως αποικισμό παρά αίτιο λοιμώξεως. Οι αιμοκαλλιέργειες είναι συνήθως αρνητικές. Οι απεικονιστικές τεχνικές, όπως η απλή ακτινογραφία θώρακος, η αξονική τομογρα­ φία και η μαγνητική τομογραφία βοηθούν σημαντικά στη διαγνωστική προσπέλαση της νόσου και κατευθύνουν στην εντόπιση των βλαβών για βιοψία. Ο απεικονιστικός έλεγχος έχει τεράστια σημασία στη διάγνωση και την αντιμετώπι­ ση των πνευμονικών υφομυκώσεων, ό­πως και άλλων μυκητιασικών λοιμώξεων όπως του ΚΝΣ, της ενδοκαρδίτιδας κ.λπ. Όλοι οι ασθενείς με λευχαιμία, με μεταμόσχευση μυελού και πολυμορφοπύρηνα <500/ml, που παρουσιάζουν βήχα, θωρακικό πόνο, η αιμόπτυση και παθολογική ακτινογρα­ φία θώρακος ή νέα θετική καλλιέργεια με ασπέργιλλο, μικροσκοπικά ευρήματα υφών σε βιολογικό υλικό ή πυρετό που παρατείνεται πέραν των 7 ­ημερών θερα­ πείας με αντιβιοτικά, αντιμυκητιακά ή και τα δύο, πρέπει να υποβάλλονται σε αξο­ νική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας εντός 48ώρου από την εμφάνιση των αλ­λαγών. Η παρουσία του σημείου της άλω γύρω από μια οζώδη σκίαση, ειδικώς στη διάρκεια της ουδετεροπενίας, είναι το ιδιαί­τερο χαρα­ κτηριστικό διηθητικής υφομυκώ­σεως των πνευμόνων και όχι μόνον της ασπεργιλλώ­ σεως. Το ση­μείο της άλω παρατηρείται σε

1157

περισσότερους από το 60% των ασθενών σε σοβαρή ουδετεροπενία αλλά μόνον επί 5-7 ημέρες. Σε ασθενείς με αρνητική αξονική τομογρα­ φία που ο πυρετός επιμένει ή υποτροπιάζει, η αξονική πρέπει να επαναλαμβάνεται σε σχετικά σύντομο διάστημα (πιθανό κάθε 7 ημέρες). Τα ακτινολογικά ευ­ρήματα αποτε­ λούν το πιο σημαντικό κριτήριο της θερα­ πευτικής αποτυχίας, αν και στη διάρκεια της ουδετεροπενίας η βελτίωση της εικόνας μπορεί να καθυστερήσει. Στους ασθενείς με μεταμόσχευση, επί απομονώσεως Asper­ gillus spp ή άλλων υφομυκήτων από οποια­ δήποτε εστία, επιβάλλεται η υποβολή του ασθενούς σε αξονική τομογραφία εντός 48 ωρών. Η θε­τική προγνωστική αξία θετικής καλλιεργείας από το αναπνευστικό είναι μικρότερη σε μεταμοσχεύσεις συμπαγών ­οργάνων παρά σε ουδετεροπενικούς με αλλογενή μεταμόσχευση προγονικών κυτ­ τάρων. Νέες πνευμονικές διηθή­σεις δημι­ ουργούν την ανάγκη βρογχοσκοπήσεως ή βιοψίας προκειμένου να γίνει διαφορική διά­ γνωση από Nocardia spp, C. neoformans ή Rho­do­coccus spp, βακτηριακή πνευμονία, ιο­γενή λοίμωξη, λέμφωμα, ή άλλη νεοπλα­ σία. Ορολογικές εξετάσεις, που περιλαμβά­ νουν την ανίχνευση αντισωμάτων έναντι του A. fumigatus, δυνατόν να υποβοηθήσουν στη διάγνωση ορισμένων μορφών α­σπε­ ργιλλώσεως. Όμως επειδή το ανοσολογικό σύστημα των πασχόντων από ασπέργιλλο είναι συνήθως σε καταστολή, προ­τιμάται η ανίχνευση αντιγόνων. Το αντι­γόνο γαλα­ κτομαννάνη είναι δυνατόν να ανιχνευθεί στο πλάσμα ή στον ορό πα­σχό­­ντων από συστηματική ασπεργίλλωση με μέθοδο ανοσοσυγκολλήσεως (ELISA) και έχει ευ­ αισθησία 67-100% και ειδικότητα 81-98% εφόσον επαναλαμβάνεται ανά 48 ώρες και με ανώτατο όριο φυσιολογικής τιμής το 0.5 ng/ml. Εντούτοις πρέπει να αναφερθεί ότι η σύγχρονη χορήγηση πιπερακιλλίνης-

1158

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ταζομπακτάμης συνεπάγεται ψευ­δώς θετικό αποτέλεσμα όπως και η λήψη τροφών που περιέχουν μύκητες (βλέπε Κεφάλαια 34.Ι και 34.ΙΙ). Η χρήση μοριακών τεχνικών (π.χ. PCR) για τη διάγνωση της ασπεργιλλώσεως βρί­σκεται στο στάδιο μελέτης και αξιολογή­σεως. Διαφορική διάγνωση Οι πνευμονικές βλάβες επί συστηματικής ασπεργιλλώσεως θα πρέπει ­αναλόγως με τη μορφή τους να διαφοροδιαγνωσθούν από νο­ σήματα που δίδουν παρόμοιες εικόνες όπως άλλες μυκητιάσεις, φυματίωση, νοκαρδίωση, αναερόβια πνευμονία και νεοπλάσματα. Η ασπεργιλλική παραρρινοκολπίτιδα πρέπει να διαφοροδιαγνωσθεί από τη μουκορμύκωση. Οι εγκεφαλικές βλά­βες, δίδουν εικόνες παρό­ μοιες με άλλα νο­σήματα όπως η νοκαρδίωση, η τοξοπλά­σμωση και τα εγκεφαλικά αποστή­ ματα. Η βιοψία λύνει το διαγνωστικό πρό­ βλημα, ενώ η ανίχνευση αντιγόνων (ELISA) υποβοηθά στη διάγνωση της συστηματικής α­σπεργιλλώσεως. Πορεία - Πρόγνωση Η αλλεργική ασπεργίλλωση έχει συνή­ θως καλή πρόγνωση με την κατάλληλη α­γωγή. Η συστηματική όμως ασπεργίλλω­ ση συνήθως οδηγεί στο θάνατο όταν είναι διάσπαρτη, παρά τη θεραπεία. Η έγκαιρη διάγνωση της νόσου και η επιθετική θερα­ πεία, φαρμακευτική και όπου ενδείκνυται χειρουργική (ασπεργιλλώματα), δυνατόν να εξασφαλίσουν την επιβίωση των ασθε­ νών. Η πρόγνωση όμως τις περισσότερες φορές εξαρτάται κυρίως από την πορεία της υποκειμένης νόσου. Θεραπεία Η θεραπεία είναι ανάλογη της μορφής της ασπεργιλλώσεως. Η αλλεργική ασπερίλλωση θεραπεύεται με κορτικοειδή όπως πρεδνιζόνη 1.0 mg/

kg/24ωρο μέχρι να καθαρίσουν οι ακτινο­ γραφίες και κατόπιν 0.5 mg/kg/24ωρο επί 2 εβδομάδες. Η ίδια δόση πρεδνιζόνης χο­ ρηγείται ανά 48 ώρες επί άλλους 3-6 μήνες. Χορηγούνται επίσης βρογχοδιασταλτικά ενώ δεν είναι βέβαιο ότι τα αντιμυκητιασικά έχουν ευνοϊκό αποτέλεσμα. Επί ασπεργιλλώματος απαιτείται χει­ ρουργική εξαίρεση, ιδίως επί αιμοπτύσεων. Χειρουργική εξαίρεση είναι επίσης απαραί­ τητη επί παραρρινοκολπίτιδας και άλλων εντοπισμένων μορφών. Η χορήγηση ΑΜΒ σε μεγάλη δόση 1.5 mg/kg/24ωρο είναι απαραίτητη σε όλες τις μορφές συστηματικής ­ασπεργιλλώσεως. Σε περίπτωση τοξικότητας ή νεφρικής ανε­ παρκείας, χορηγείται λιπιδιακή μορφή ΑΜΒ στις μέγιστες δόσεις (7-10 mg/kg/24ωρο). Η ιτρακοναζόλη που χαρακτηρίζεται για την αντιασπεργιλλική της δραστικότητα εί­ναι χρήσιμη σε δόσεις 600-800 mg το 24ωρο σε περιπτώσεις ανάγκης για μακροχρόνια αγωγή και επί δευτερογενούς χημειοπρο­ φυλάξεως σε ουδετεροπενικούς. Από τα νεώτερα αντιμυκητιακά, ύστερα από τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα προ­ σφάτων μελετών, η βορικοναζόλη αποτελεί σήμερα φάρμακο πρώτης επιλογής στις ασπεργιλλώσεις και η προσθήκη κασπο­ φουγκίνης ή ο συνδυασμός της με λιπιδιακή ΑΜΒ εναλλακτική θαραπεία σε περιπτώ­ σεις μη ανταποκρίσεως ή δυσανεξίας σε άλλα πα­λαιότερα αντιμυκητιασικά (βλέπε Κεφάλαιο 18). Δ. ΖΥΓΟΜΥΚΩΣΗ Ορισμός - Συχνότητα - Αιτιολογία Παθογένεια Ως ζυγομύκωση ή μουκορμύκωση ή φυκομύκωση ορίζεται η λοίμωξη που προκαλείται από μύκητες της τάξεως των Muco­rales και Entomophthorales. Από τις διάφο­ρες οικογένειες της τάξεως των Mu­corales, η

Οι Συστηματικές Μυκητιάσεις

οικογένεια που συχνότερα προκαλεί λοι­ μώξεις, είναι αυτή των Mucora­ceae που πε­ριλαμβάνει τα γένη Absidia, Mucor, Rhi­ zopus, Rhizomucor και Cunnigha­mella. Οι υφομύκητες αυτοί υπάρχουν πα­ντού στο περιβάλλον και ανευρίσκονται στη σκόνη, τα σάπια οργανικά απορρίματα, καθώς και τα φρούτα και το ψωμί. Οι σπόροι τους (κο­ νίδια) ανευρίσκονται συχνά στον αέρα και είναι δυνατόν να απομονωθούν στα πτύελα και το ρινικό έκκριμα υγιών ατόμων. Ο σακ­ χαρώδης διαβήτης (ιδιαιτέρως η κετοξέω­ ση), η ­λευχαιμία, το λέμφωμα, η θεραπεία με κορτικοειδή, η σοβαρή υποθρεψία, οι μεταμοσχεύσεις οργάνων, τα εκτεταμένα εγκαύματα, η ου­ραιμία και η θεραπεία με δεσφεροξαμίνη σε πολυμεταγγιζόμενους ασθενείς, αποτε­λ ούν προδιαθεσικούς παράγοντες για την ανάπτυξη της νόσου. Η ζυγομύκωση είναι ευκαιριακή λοίμωξη και σπανίως απαντάται σε φυσιολογικά άτομα. Συνήθως οι σπόροι των ζυγομυκήτων εισέρχονται στους εν τω βάθει ιστούς από το βλεννογόνο του αναπνευστικού συ­στή­ ματος ή το τραυματισμένο δέρμα αλλά ο ακριβής παθογενετικός μηχανισμός δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί. Είναι όμως βέ­ βαιο ότι διαταραχές της ­λειτουργικότητας των μακροφάγων και των ουδετερόφιλων, που παρατηρούνται σε διαβητικούς και θε­ ραπευομένους με κορτικοειδή, επιτρέπουν τον πολλαπλασιασμό και την ανάπτυξη των ζυγομυκήτων. Εφόσον ο μύκητας αναπτυ­ χθεί οι υφές τους διηθούν τους ι­στούς με ιδι­ αίτερη προτίμηση στα αγγεία, προκαλώντας θρόμβωση και νέκρωση των ιστών. Κλινική εικόνα Η κλινική εικόνα της ζυγομυκώσεως εξαρτάται από την έκταση της νόσου, την εντόπιση και την υποκειμένη νόσο ή κατά­ σταση που προδιαθέτει για νόσηση από ζυγομύκητα. Η συστηματική νόσος χαρα­

1159

κτηρίζεται από οξεία εισβολή, νέκρωση και πυρετό. Στις περισσότερες περιπτώσεις η εξέλιξη της νόσου είναι ταχεία και θανατη­ φόρος αν δεν αρχίσει αμέσως επιθετική θεραπεία. Έχουν περιγραφεί οι ακό­λουθες μορφές: Ρινοεγκεφαλική μορφή. Αποτελεί την πιο συχνή κλινική μορφή της νόσου. Τα πρώτα συμπτώματα είναι ετερόπλευρη κεφαλαλγία, ρινική συμφόρηση ή πόνος στη μύτη και τα ιγμόρεια και σκούρο οροαι­ ματηρό ρινικό έκκριμα. Συχνά συνυπάρχει πυρετός. Τα αρχικά συμπτώματα της νόσου μπορεί να μείνουν απαρατήρητα και στα 2/3 των περιπτώσεων η νόσος μπο­ρεί να εκδη­ λωθεί με υπνηλία και σύγχυση. Συνήθως ο μύκητας διηθεί την υπε­ρώα δημιουργώντας μελανές νεκρωτικές εσχάρες, ορατές στη στοματική κοιλότητα, που μαζί με το με­ λανό ρινικό έκκριμα αποτελούν σημαντικά διαγνωστικά σημεία. Άλλοτε ο μύκητας διηθεί τον οφθαλμικό κόγχο, προκαλώντας περικογχικό και περιρρινικό οίδημα, που εξελίσσεται σε σκληρία και αποχρωματισμό του δέρματος. Ακο­λουθεί βλεφαρόπτω­ ση, πρόπτωση του οφθαλμού, μυδρίαση και ακινησία της κόρης μέχρις πλήρους τυφλώσεως. Από τον οφθαλμικό κόγχο ο μύκητας διηθεί τον εγ­­­κέφαλο προκαλώντας νέκρωση και σχη­μα­τισμό αποστήματος στο μετωπιαίο λοβό όπως και διήθηση του σηραγγώδους κόλπου. Πνευμονική ζυγομύκωση. Η μορφή αυτή της νόσου σπάνια διαγιγνώσκεται εν ζωή. Η συνηθέστερη εκδήλωση είναι ο πυ­ρετός που δεν ανταποκρίνεται στην αντιμικροβιακή αγωγή. Ο βήχας αποτελεί συχνό σύμπτωμα, ενώ η αιμόπτυση και ο πλευ­ριτικός πόνος είναι ασυνήθη συ­ μπτώματα, που όταν υπάρχουν εμβάλλουν στην υποψία μυκητιασικής λοιμώξεως. Δεν υπάρ­χουν όμως χαρακτηριστικά συμπτώ­ ματα ή κλινικά σημεία της νόσου, που να διαφοροποιούν τη ζυγομύκωση από την ασπεργίλλωση.

1160

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Γαστρεντερική ζυγομύκωση. Αποτελεί ασυνήθη μορφή, που παρατηρήθηκε σε βρέφη και παιδιά με σοβαρή υποθρεψία. Μπορεί να εντοπισθεί σε οποιοδήποτε τμήμα του πεπτικού σωλήνα συνηθέστερα το στόμαχο, το παχύ έντερο και τον ειλεό. Τα συμπτώματα της νόσου ποικίλλουν και εξαρτώνται από την εντόπιση της νόσου. Εκδηλώνεται με ακαθόριστα κοιλιακά άλγη, αιματέμεση ή αιμορραγικές κενώσεις. Νεκρωτικά έλκη που σχηματίζονται στο τοίχωμα του πεπτικού σωλήνα οδηγούν σε διάτρηση και περιτονίτιδα, που καταλήγει σε σήψη και αιμορραγικό shock και τέλος σε θάνατο μέσα σε λίγες εβδομάδες. Ζυγομύκωση μαλακών μορίων. ­Δυνατόν να εμφανισθεί μετά από έγκαυμα, τραύμα με λύση της συνέχειας του δέρματος μετά από τροχαίο, επιμόλυνση του τραύματος από το έδαφος, μολυσμένο λευκοπλάστη ή ελαστι­ κό επίδεσμο. Επίσης μπορεί να εμφανισθεί μετά από ένεση ινσουλίνης ή νυγμό από αγκάθι (συνήθως λεμονιάς). Δερματικές βλάβες που μοιά­ζουν με γαγγραινώδες έκθυμα, αποτελούν εκδήλωση γενικευμένης νόσου σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Οι βλάβες αρχι­κώς είναι ερυθηματώδεις με συνοδό σκλη­ρής συστάσεως κυτταρίτιδα. Η βλάβη τα­χέως εξε­λίσσεται σε εκτεταμέ­ νη εξέλκωση που κα­λύπτεται από μαύρη εσχάρα. Γενικευμένη ζυγομύκωση. Μπορεί να α­πο­τ ελεί επιπλοκή των προηγουμένων μορ­φών που περιγράφηκαν, αλλά συνή­ θως παρατηρείται σε ουδετεροπενικούς ασθενείς με πνευμονική λοίμωξη. Το πε­ ρισσότερο συχνά προσβαλλόμενο όργανο είναι ο εγκέφαλος, αλλά νεκρωτικές βλάβες ανευρίσκονται και στο σπλήνα, την καρδία και άλλα όργανα, καθώς και το δέρ­­μα. Η γενικευμένη ζυγομύκωση σπανίως διαγι­ γνώσκεται εν ζωή, εκτός αν προκαλέσει δερματικές βλάβες από τις ­οποίες μπορεί να τεθεί η διάγνωση.

Διάγνωση Η διάγνωση απαιτεί υψηλό βαθμό υπο­ ψίας και μπορεί να τεθεί ταχέως με την ανεύρεση των χαρακτηριστικών υφών των ζυγομυκήτων (χωρίς διαφραγμάτια) σε υλικό βιοψίας, μετά από επεξεργασία με KOH 20% ή ιστολογική εξέταση. Η καλ­ λιέρ­γεια σε Sabouraud δυνατόν να αποβεί στείρα. Αν όμως αναπτυχθεί ο μύκητας, είναι χαρακτηριστικές οι βαμβακόμορ­φες αποικίες που μεγαλώνουν ταχέως ώστε να υπεγείρουν το κάλυμμα του τρυβλίου. Σε ρινοεγκεφαλική μορφή ή εγκεφαλική εντόπιση, η εξέταση του ΕΝΥ σπανίως εί­­ ναι χρήσιμη. Μπορεί να παρατηρηθεί μι­κρή αύξηση του λευκώματος ενώ το σάκχαρο συνήθως είναι φυσιολογικό. ­Δυνατόν να παρατηρηθεί μικρή αύξηση των μονο­ πυρήνων. Οι καλλιέργειες του ΕΝΥ απο­ βαίνουν συνήθως στείρες. Η αξονική και μα­γ νητική τομογραφία των ιγμορείων και του εγκεφάλου βοηθούν στον καθορισμό της εκτάσεως της βλάβης και τον προ­γραμ­ ματισμό της χειρουργικής παρεμβάσεως. Στην πνευμονική ζυγομύκωση τα απεικο­ νιστικά ευρήματα δεν είναι ειδικά, αλλά οι διηθήσεις και οι οζώδεις σκιάσεις είναι συχνότερες από τις εκτεταμένες πυκνώ­ σεις και τα σπήλαια, που αναδεικνύο­ν ται καλύτερα στην αξονική τομογραφία παρά στην απλή ακτινογραφία πνευμόνων. Η βιοψία πνεύμονος και η άμεση εξέταση του υλικού μπορεί να θέσει με βεβαιό­τητα τη διάγνωση. Σημειωτέον ότι η ρινοεγκεφαλική ζυγομύ­ κωση δυνατόν να εκληφθεί ως θρόμβωση του σηραγγώδους κόλπου, βακτηριακή κυτταρίτιδα του οφθαλμικού κόγχου, ρι­ νοεγκεφαλική ασπεργίλλωση ή υαλοϋφο­ μύκωση. Πορεία - Πρόγνωση Η εξέλιξη της νόσου χωρίς θεραπεία εί­ναι

Οι Συστηματικές Μυκητιάσεις

συνήθως ταχεία και οδηγεί σε εκτεταμένες νεκρωτικές βλάβες και τελικώς σε σύντομο χρόνο στο θάνατο. Θεραπεία Η επιτυχία της θεραπευτικής αγωγής προϋποθέτει έλεγχο της υποκειμένης νό­ σου και απαιτεί τη χειρουργική αφαίρεση των νεκρωτικών βλαβών με τη σύγχρονη χορήγηση ΑΜΒ σε δόση από 1.5 mg/kg/ ημερησίως σε ουδετεροπενικούς ασθενείς, για διάστημα 8-10 εβδομάδων. Επί μη α­ν τα­ποκρίσεως ή νεφρικής ανεπαρκείας δυ­νατόν να χορηγηθούν λιπιδιακές μορ­ φές ΑΜΒ σε δόση 5-7 mg/kg ή και ακόμη μεγαλύτερη (10 mg/kg). Στις χειρουργικές ε­πεμβάσεις για αφαίρεση των νεκρωτικών βλαβών συχνά είναι απαραίτητη η πλα­στική διόρθωσή τους με σύγχρονη χο­ρήγηση ΑΜΒ. Επίσης σε δύσκολες περι­π τώσεις έχει εφαρμοστεί θεραπεία με υπερβαρικό οξυγόνο με θετικά αποτελέσματα. Από τα νεώ­τερα αντιμυκητιακά δρα­σ τικό κατά των ­ζυγομυκώσεων είναι μόνον η ποσακονα­ ζόλη η οποία επειδή είναι διαθέσιμη από του στόματος επιτρέπει τη μακροχρόνια χορήγηση (βλέπε Κεφάλαιο 18). Ε. ΔΙΜΟΡΦΟΙ ΜΥΚΗΤΕΣ Στους διμόρφους μύκητες υπάγονται τα είδη Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsula­tum, Para­coc­ cidioides brasiliensis, Penicillium mar­neffei και Sporothrix schenckii. Χαρακτηρίζονται από «διμορφία» που αφορά στην παρου­ σία υφών όταν αναπτύσσονται στο περι­ βάλλον ή in vitro σε θερμοκρασία δωματίου (~250C) και στην παρουσία ζυμομύκητα in vitro σε θερμοκρασία σώματος (~370C). Στην περιγραφή που ακολουθεί δεν ­έχουν περιληφθεί οι λοιμώξεις από P. marneffei διότι περιγράφονται αλλαχού (βλέπε Κε­ φάλαιο 65.ΙΙ).

1161

ΒΛΑΣΤΟΜΥΚΩΣΗ Η βλαστομύκωση οφείλεται στο δίμορ­ φο μύκητα Blastomyces dermatitidis και εκδηλώνεται συνήθως ως χρονία πυοκοκ­ κιωματώδης λοίμωξη. Ενδημεί κυ­ρίως στη Βόρειο Αμερική. Επίσης έχουν αναφερθεί περι­πτώσεις βλαστομυκώσεως σε χώρες της Κεντρικής και Νοτίου Αμερικής, της Αφρικής καθώς και της Μέσης Ανατολής. Ο μύκητας ανευρίσκεται στο χώμα, στα φυτά και τα αποσυντιθεμένα ξύλα. Η πρόσφατη βροχή και γενικώς το νερό και η υγρασία αποτελούν σημαντικό παράγοντα που ευ­ νοεί την ανάπτυξη του μύκητα. Πύλη εισόδου αποτελεί το αναπνευστικό από όπου εισπνέεται ο μύκητας υπό τη μορφή μικροκονιδίων. Η φυσική άμυνα του ξενιστή με τα ουδετερόφιλα, τα μονο­ κύτταρα και τα κυψελιδικά μακροφάγα, φαγοκυτταρώνει και θανατώνει το μύκητα ή αναστέλλει το μετασχηματισμό των κονιδίων σε ζυμομύκητα. Κονίδια που δεν εξου­δετερώνονται, μεταμορφώνονται στους πνεύμονες στη βλαστική μορφή του μύκητα που είναι ανθεκτικότερος στη φα­ γοκυττάρωση. Ακολουθεί λεμφογενής και αι­ματογενής διασπορά οπότε εμφανίζονται αρχικώς πνευμονικές διηθήσεις και πυλαία αδενίτιδα. Στη συ­νέχεια αναπτύσσεται πυο­ κοκκιωματώδης φλεγμονώδης αντίδραση και δημιουρ­γούνται κοκκιώματα που δυνα­ τόν να καταλήξουν σε τυροειδή νέκρωση. Αν η νόσος χρονίσει προκαλείται ίνωση του πνευμονικού παρεγχύματος και του υπε­ζωκότα. Στο μεσοθωράκιο δυνατόν να παρατηρηθούν αποτιτανωμένοι λεμφαδέ­νες όπως επί φυματιώσεως, ιστοπλασμώσεως και κοκκιδιοειδομυκώ­σ εως. Εκτός των πνευμόνων και των λεμφαδένων, η ­νόσος μπορεί να διασπαρεί και να προσ­βάλλει το δέρμα, τα οστά, τους νεφρούς, το ΚΝΣ, το ήπαρ, τον εγκέ­φαλο και τον προστάτη. Στο δέρμα, εκτός της πυοκοκκιωματώδους

1162

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αντιδράσεως, εμ­φα­νίζε­ται ακάνθωση και ψευδο-επιθηλιωματώδης υπερπλασία. Η κλινική εικόνα της πνευμονικής νόσου μπορεί να είναι οξεία ή χρονία και δυνατόν να μιμείται αυτή των κοινών βα­­κτηριακών πνευμονιών, της φυμα­τιώ­σεως, άλλων μυ­ κητιάσεων ή κακοηθείας. Η ακτινο­γραφία του θώρακα δείχνει συ­μπα­γείς, α­σαφώς περιγεγραμμένες ινο-οζώδεις διη­θήσεις, σχηματισμό πνευ­μο­νικών κοιλοτή­των και προσβολή των πυλαίων αδέ­νων. Σπανίως παρατηρού­νται μονήρεις όζοι και πλευρίτι­ δα. Η κλινική παρουσία της νόσου στους περισσοτέρους ασθενείς εκδηλώνεται ­συνήθως με πνευμονία, με ακτινολογικές κυψελιδικές ή κεχροειδείς διηθήσεις υπό τη μορφή όγκου. Οι δικτυο-οζώδεις βλάβες ακολουθούν σε συχνότητα. Σε πολλές περι­ πτώ­σεις η διάγνωση τίθεται μετά από βρογ­ χοσκόπηση για πιθανό όγκο. ­Ασθενείς με βλαστομύκωση πνεύμονος και πνευμονικές διηθήσεις μπορεί να μην έχουν συμπτώμα­ τα από το αναπνευ­στικό και τα ευρήματα να είναι τυχαία μετά από ακτινολογικό έλεγχο ρουτίνας. Από τις εξωπνευμονικές εκδηλώσεις της νόσου χαρακτηριστικές είναι αυ­τ ές του δέρματος και των βλεννογόνων, όπου η βλαστομύκωση εκδηλώνεται με όζους, ε­ξελκώ­σ εις και υποδόρια αποστήματα. Τα δημιουργούμενα έλκη εξελίσσονται σε θη­λωματώδη κοκκιώματα, δίκην ακροχορ­ δόνων, με ερυθηματώδη, σκληρά και υπερ­ πλαστικά χείλη που εμφανίζουν οφιοειδή πορεία. Από τα οστά συνήθως προ­σβάλλει τους σπονδύλους, την κνήμη, το μηριαίο, το κρανίο και τις πλευρές, που είναι επώ­ δυνα και ακτινολογικώς εμφανίζουν οστεο­ λύσεις. Η δημιουργου­μένη οστεομυελίτιδα ενδέχεται να χρονίσει και να εμφανιστούν χρόνια συρίγγια. Στο ουροποιογεννητικό δυνατό να εκδηλωθεί με προστατίτιδα, επιδιδυμίτιδα ή φλεγμονή των σπερματο­ δόχων κύ­στεων και ο ασθενής να εμφανίζει

δυσουρία, αιματουρία, οίδημα του ο­σ χέου και διό­γ­κωση του προστάτη. Η βλαστομύκωση μπορεί να προσβάλλει το νευρικό σύστημα στο 5%-10% των πε­ ριπτώσεων συστηματικής νόσου. Μηνιγγί­ τιδα ή ακόμα συχνότερα, μυελικά ή κρανι­ ακά αποστήματα αποτελούν εκδηλώσεις προσβολής του νευρικού συστήματος, που δύσκολα διαγιγνώσκεται. Εκτός των ανωτέ­ ρω η βλαστομύκωση μπορεί να προσβάλλει οποιοδήποτε όργανο όπως μυοκάρδιο, περικάρδιο, οφθαλμούς, παραρρίνια, επινε­ φρίδια, θυρεοειδή, υπόφυση, λεμφαδένες, ήπαρ, σπλήνα και το ενδομή­τριο, με αντί­ στοιχες προς το προσβαλλόμενο όργανο κλινικές εκδηλώσεις. Η διάγνωση της νόσου γίνεται με την ανεύρεση του μύκητα στα πτύελα ή το πύον των δερματικών βλαβών. Η ιστολογική εξέ­ ταση των προσβλημένων ιστών δείχνει μετά από ειδικές χρώσεις (PAS, methenamίne silver) τις χαρακτη­ριστικές βλαστικές μορ­ φές. Σε ενδημικές περιοχές όπου υπάρχει εμπειρία, η ιστολογική εξέταση μπορεί να είναι θετική στο 90% των περιπτώσεων. Από τις ορολογικές εξετάσεις η ανίχνευση αντιγόνου στο αίμα ή τα ούρα είναι θετική στο 72% των περιπτώσεων συστηματικής νόσου και 100% σε πνευμονική μορφή. Το δείγμα καλλιεργείται σε θερμοκρασία 22300C και μετά από επώαση 2-4 εβδομάδων το αποτέλεσμα είναι θετικό στο 66%-90% των περιπτώσεων. Φάρμακο εκλογής για τη θεραπεία της νό­σου είναι η ΑΜΒ (0.5-1 mg/kg/24ωρο), σε συνολική δόση 5-35 g. Στην πνευμο­ νική βλαστομύκωση μπορεί να χορηγηθεί στις ήπιες ή μετρίας βαρύτητας λοιμώξεις ιτρακοναζόλη σε δόση 200-400 mg/24ωρο ή εναλλακτικώς κετοκοναζόλη ή φλουκο­ ναζόλη σε δόση 400-800 mg/24ωρο. Οι αζόλες αυτές μπορεί να χορηγηθούν και σε άλλες μορφές της νόσου όταν αυτές δεν αφορούν ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς,

Οι Συστηματικές Μυκητιάσεις

είναι ηπίας ή μετρίας βαρύτητας και δεν εντοπίζονται στο ΚΝΣ. ΚΟΚΚΙΔΙΟΕΙΔΟΜΥΚΩΣΗ Οφείλεται στο δίμορφο μήκητα Cocci­ dioides immitis. Ανήκει στο προσφάτως προταθέν φυλογενετικό είδος Coccidioides posadasii που αναπτύσσεται στο έδαφος υπό τη μορφή μυκητυλλίων και ενδημεί σε σχετικά θερμά κλίματα όπως οι Νοτιοανα­ τολικές περιοχές των ΗΠΑ [πυρετός της κοιλάδας (San Joaquin Valley), Καλι­φόρνια, Αριζόνα, Τέξας, Νεβάδα, Νέο Με­ξικό και Γιούτα], και χώρες της Κεντρι­κής και Νοτίου Αμερικής. Τα μυκητύλλια πολλαπλασιάζο­ νται την εποχή των βρο­χών, πα­ράγοντας αρθροσπόρια, τα οποία με­τα­φέρονται με τον αέρα μολύνοντας τον άν­θ ρωπο με την εισπνοή τους. Στις ΗΠΑ υπολογίζεται ότι μολύνονται περίπου 100.000 άτομα κάθε χρόνο. Τα άτομα αυτά είναι συνή­ θως εκτεθειμένα στη σκόνη και το χώμα (π.χ. αρχαιολόγοι). Σε μεγάλο πο­σοστό (60%) των μολυνομέ­νων ­ανθρώπων δεν προκαλούνται συμπτώματα και η μόλυνση αποδεικνύεται μόνο με τη θετικοποίηση της δερμοαντιδράσεως κοκκιδιοειδίνης. Οι υπό­ λοιποι ασθενείς εκδηλώνουν τη νόσο σε 1-3 εβδομάδες μετά την εισπνοή του μύ­κητα, με ρίγος, πυρετό, βήχα, θωρακικό άλγος, αρθραλγίες, κακουχία, α­νο­ρεξία, αδυναμία, καταβολή, νυ­κτερινούς ιδρώτες και κεφα­ λαλγία. Τα άκρα και σε με­γαλύτερο ποσοστό στις γυναίκες, εμφα­νίζουν οζώδες ερύθημα ή περιγεγραμμένο πολύμορφο ερύθημα. Πε­ρισσότερο ευαί­σθη­τοι σε λοίμωξη είναι ασθενείς με διαταραχή της κυτταρικής ανο­ σίας όπως α­σθενείς με AIDS, μεταμοσχευ­ μένοι, ασθενείς που λαμβάνουν κορτικοειδή ή άλλα ανοσοκατασταλτικά, ή ασθενείς με κακοήθη νοσήματα. Επίσης ευαισθησία στη νόσο εμφανίζουν οι έγκυες κατά το 2ο-3ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, όπου μπορεί να α­να­ζωπυρωθεί η νόσος.

1163

Η κλινική εικόνα αφορά αρχικώς το ανα­ πνευστικό. Ενδέχεται να είναι ηπία, με πα­ροδικά γενικά συμπτώματα γρίππης, που συνήθως διαρκούν 2-3 εβδομάδες και εν συνεχεία υποχωρούν αυτομάτως. Όταν όμως τα συμπτώματα και ευρή­ματα επι­ μένουν πέραν των 6 εβδομάδων, η νόσος δυνατόν να λάβει τη μορφή της πνευμονίας (οξεία, επιμένουσα ή χρονία προϊούσα), των κοκκιδιοειδομυκωτικών αποστημάτων, των κοκκιδιοειδομυκωτικών οζιδίων ή της κεγ­ χροειδούς κοκκι­διοειδομυκώσεως. Τα ακτι­ νολογικά ευρήματα κυμαίνονται α­ναλόγως με τη μορ­φή της νόσου. Χαρα­κτηριστικώς, στην αρχική προσβολή, παρατηρείται στην ακτινο­γραφία θώρακα νεφελοειδής θολερή διήθηση σε ένα ή περισσότερα πνευμονι­ κά, βρογχοπνευμονικά τμήματα ή λοβούς. Συνήθης είναι η ει­­κόνα της ατελε­κτασίας και οι πυλαίοι λεμφαδένες φαίνονται διηθη­ μένοι στο 30% των περιπτώ­σεων, ενώ σε ποσοστό 10-30% των περιπτώσεων μπο­ ρεί να υπάρχει εικόνα πλευριτικού υγρού. Στις άλλες μορφές της πνευμονικής νόσου παρατηρούνται οι ανάλογες ακτινολογικές εικόνες. Οι εξωπνευμονικές εντοπίσεις της λοι­μώξεως (1%) αφορούν το δέρμα, τους λεμφαδένες, τα οστά και τα μαλακά μόρια καθώς και τις μήνιγγες. Η διάγνωση τίθεται είτε με την απομόνω­ ση του μύκητα ή την ιστολογική εξέταση και την ανεύρεση του χαρακτηριστικού σφαιρι­ κού σχήμα­τος της βλαστικής μορφής του. Η δερμοαντίδραση της κοκκιδιοειδίνης (CDN) προσφέρεται για αρχική κλινική διάγνωση καθώς και για επιδημιολογικές με­λέτες. Η θεραπεία της νόσου είναι προβληματική και τα αποτελέσματά της δεν μπορούν να αξιολογηθούν με ευκολία. Ευτυχώς μόνο το 5% των μολυνομένων ασθενών έχει ανάγκη θεραπείας. Ο μύκητας είναι ευαίσθητος στην αμφοτερικίνη Β ενώ η κετοκονα­ζόλη προτιμάται για ορισμένες μορφές της νό­ σου. Τα νεώτερα αντιμυκη­τιασι­κά, όπως η

1164

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

φλουκοναζόλη και η ιτρακοναζόλη, φαίνονται να υπόσχονται καλύ­τερα αποτελέσματα και ενδείκνυνται στις περιπτώσεις που απαιτεί­ ται χρονία χορήγηση (μηνιγγίτιδα). ΙΣΤΟΠΛΑΣΜΩΣΗ Η ιστοπλάσμωση αποτελεί τη συχνότερη συστηματική μυκητίαση στις ΗΠΑ όπου, όπως προαναφέρθηκε, υπάρχουν ­περιοχές όπου ενδημεί. Οφείλεται στο δίμορφο μύκη­ τα Histoplasma capsulatum που μεταδίδεται με εισπνοή των μι­κροκονιδίων του. Οι ακρι­ βείς αιτίες γιαυτή την ενδημική κα­τανομή δεν είναι γνωστές, αλλά αποδίδονται μάλλον στο ήπιο κλίμα, στην υγρασία, καθώς και σε ορισμένα χαρακτηριστικά του εδάφους, όπως είναι η οξύτητα, η πορώδης σύσταση και η περιεκτικότητα σε οργανικά συστατικά. Αυτές οι ιδιαίτερες προϋποθέσεις αναπτύ­ ξεως εξη­γούν εν μέρει την εντόπιση της ιστοπλασμώσεως στις λεγόμενες «μικροε­ στίες». Περιττώματα πουλιών και νυκτερί­ δων προ­άγουν την ανάπτυξη του μύκητα ευοδώνο­ντας τη σπορογένεση. Η έκθεση στο μύκητα χαρακτηριστικώς γίνεται ως αποτέλεσμα δραστηριοτήτων που αυξάνουν την πυκνό­τητα των μικροκονιδίων στον αέ­ ρα, όπως π.χ. ο καθαρισμός σε «κοτέτσια», οι ανασκαφές σε σπήλαια κ.ά. Η νόσος στον άνθρωπο εμφανίζεται υπό διάφορες μορφές αναλόγως με την ηλικία, την κατάσταση του ανοσολογικού του συ­ στήματος και την ανατομική ακεραιότητα των αεροφόρων οδών και του πνευμονικού παρεγχύματος. Μικροκονίδια (σπόροι) του μύκητα εισπνεόμενα προκαλούν εντοπισμέ­ νη πνευμονίτιδα. Αιματογενής δια­σπορά παρατηρείται κατά τις πρώτες 2 εβδομάδες της λοιμώξεως πριν την ει­δική ανοσολογι­ κή αντίδραση. Μετά από 2-3 εβδομάδες αναπτύσσεται η κυτταρική α­νο­σία, δηλαδή τα CD4 λεμφοκύτταρα ε­νεργοποιούν τα μακροφάγα για τη φαγοκυττάρωση και

εξουδετέρωση του μύκητα σε ανοσοεπαρκή άτομα. ΄Εχουν περιγραφεί οι ακόλουθες μορφές ιστοπλασμώσεως: Οξεία πνευμονική ιστοπλάσμωση. Απο­τ ελεί πρωτοπαθή εντοπισμένη λοί­ μωξη του αναπνευστικού, που προσβάλλει συνήθως άτομα με ανοσολογική επάρκεια που δεν έχουν προηγουμένως εκτεθεί στο μύκητα. Μετά από περίοδο επωάσεως 10 ημερών μέχρι 3 εβδομάδων, οι ασθενείς εμφανίζουν άλλοτε άλ­λης εντάσεως γενικά συμπτώματα, όπως κακουχία, κεφαλαλγία, μυ­αλ­­γίες, πυρε­τό, ρίγη, εφιδρώσεις και συμπτώματα από το αναπνευστικό, όπως βήχα, δύσ­πνοια, πλευριτικό άλγος καθώς και ναυ­τία, εμέτους, διάρροια, ανορεξία και απώ­λεια βάρους. Κατά τον ακτινολογικό έλεγχο παρατηρούνται ασαφείς, μικρές πνευμονικές διηθήσεις ή οζώδεις σκιά­ σεις, μονήρεις ή πολλαπλές, διάσπαρτες ή συρ­ρ έου­σ ες. Συνυπάρχει προσβολή των πυλαίων λεμφαδένων και ιστών του μεσοθω­ρα­κίου, που είναι δυνατόν να πι­ έζουν βρόγχους και να προκαλούν ατελε­ κτασία. Ο πλευ­ρι­τικός πόνος ενδέχεται να συνδυάζεται με την παρουσία πλευρίτιδας. Τα αντι­κειμενικά ευρήματα κατά τη φυσική εξέταση στην οξεία πνευμονική ιστοπλά­ σμωση είναι πενιχρά. Ορισμένες φορές, κυρίως σε παιδιά και νέους ασθενείς, δια­ πιστώνεται ηπατοσπληνομεγαλία όπως και οζώδες ή πολύμορφο ερύθημα στα άκρα, που συνήθως συνοδεύεται από αρθραλγίες και σπανίως αρθρίτιδα. Η κλινική εικόνα της οξείας μορφής της νόσου συνήθως υποχωρεί γρήγορα και τα συμπτώματα διαρκούν περίπου 1-3 εβδο­ μάδες. Η ανάρρωση όπως και οι πνευ­μο­ νικές διηθήσεις, χωρίς θεραπεία, μπορεί να διαρκέσουν αρκετούς μήνες. Με­τά την υποχώρηση των συμπτωμάτων δυνατό να παραμείνουν οι διογκωμένοι λεμφαδένες και οι πνευμονικοί όζοι ­(ιστοπλασμώματα),

Οι Συστηματικές Μυκητιάσεις

οι οποίοι στη συνέχεια αποτιτανούνται. Οι επουλωθέντες διά ινώσεως και αποτιτανω­ θέντες λεμφαδέ­νες (πυλαίοι και μεσοθωρα­ κικοί) δυνατό να διαβρώσουν το τοίχωμα των βρόγ­χων, δημιουργώντας την εικόνα της βρογχολιθιάσεως. Οι καλλιέργειες πτυέλων και ούρων σπα­νίως είναι θετικές ενώ η ιστολογική εξέταση κατόπιν εφαρμογής της χρώσεως Gomori-methenamine-silνer μπορεί να απο­δείξει την ύπαρξη βλαστικών μορφών του μύκητα. Συνήθως η οξεία πνευμονική ιστο­πλάσμωση δεν απαιτεί ειδική θε­ραπεία. Σε σοβαρές μορφές ή αν δεν υ­­πο­­­χωρεί η νό­σος, χορηγείται αμφοτερικίνη Β σε δόση 40-50 mg/24ωρο για διάστημα 2-3 εβδομά­ δων. Η οξεία ιστοπλάσμωση είναι δυνατόν να επιπλακεί με από­φραξη των βρόγχων, της τραχείας ή του οισοφά­γου από διογκω­ μένους λεμφαδένες του μεσοθωρακίου και με οξεία περικαρδίτιδα από ε­πέκταση κατά συνέχεια ιστού ή από διηθημένους λεμφα­ δένες, ό­πως και με πλευρί­τιδα. Χρονία σπηλαιώδης πνευμονική ιστοπλάσμωση. Παρατηρείται σε ασθενείς με ανατομικές βλάβες των αεροφόρων οδών. Συνήθως πρόκειται για ενήλικες με χρονία αποφρακτική πνευμονοπάθεια (εμ­φύ­σημα). Στους ασθενείς αυτούς επιμολύνονται συ­ νήθως οι εμφυσηματικές αερώδεις κύστεις και η βλαστική μορφή του μύκητα δημιουρ­ γεί κοκκιώματα που σπηλαιοποιού­νται διά τυροειδούς νεκρώσεως. Ινοποιητική μεσοθωρακίτιδα. Αποτελεί όψιμο επακόλουθο της επουλώσεως της πρωτοπαθούς πνευμονι­κής ιστοπλασμώ­ σεως και δημιουργείται από προϊούσα ινοασβεστοποιό φλεγμο­νή που περιβάλλει τους επουλωθέντες λεμφαδένες. Ρευματολογικά σύνδρομα. Σε 5-10% των ασθενών με οξεία πνευμονική ιστοπλά­ σμωση εμφανίζεται αρθρίτιδα ή αρθραλγίες ως κυρία εκδήλωση. Η προσβο­λή είναι συνήθως πολυαρθρική και συμμετρική. Το

1165

ήμισυ των ασθενών με ρευμα­τολογικά σύν­ δρομα εμφανίζουν επίσης οζώδες ερύ­θημα. Οι ακτινογραφίες των προσβεβλημένων αρθρώσεων είναι φυσιολογικές. Ιστοπλάσμωση Κεντρικού Νευρικού Συστήματος. Οι λοιμώξεις του ΚΝΣ μπορεί να εκδηλωθούν στο 5-10% των περι­πτώσεων συστηματικής νόσου ή σαν μεμονωμένη εντοπισμένη λοίμωξη. Οι συχνότερες εκδηλώσεις είναι υποξεία ή χρο­νία μηνιγγίτιδα. Είναι όμως δυνατόν να εκδηλωθούν και με συμπτώματα εστιακών βλαβών του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού, ως αγγειακό εγκεφαλικό επεισό­διο (εμβολικό) ή ως εγκεφαλίτιδα. Γενικευμένη ιστοπλάσμωση. Εμφανί­ ζεται κυρίως σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα και σε άτομα ακραίων ηλικιών (βρέφη και γέροντες). Η HIV λοίμωξη αποτελεί μείζονα παράγοντα κινδύνου. Μια ο­ξεία, ­ταχέως θανατηφόρος μορφή με διάχυτη συμμετοχή του ΔΕΣ παρατηρείται σε βρέφη, HIV(+) ασθενείς και άλλους ασθενείς με σοβαρές ανοσοανεπάρκειες. Οι ασθενείς συχνά παρουσιάζονται με σηπτική καταπληξία, σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας (ΑRDS), ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια και διαταραχές της πήξεως. Μπο­ρεί να εμφανιστούν σοβαρές κλινικές εκδηλώσεις αν καθυστερήσει η θεραπεία ή χορηγηθούν κορτικοειδή επί λανθασμένης διαγνώσεως σαρκοειδώσεως ή αγγειί­τιδας. Συνοδευτικά των συμπτωμάτων του αναπνευστικού στους περισσότερους ασθε­νείς είναι πυρε­ τός, νυχτερινοί ιδρώτες, α­νο­ρεξία, απώλεια βάρους και κα­κουχία που προέχουν ή επι­ κρατούν. Συχνά παρατηρείται ηπατοσπλη­ νομεγαλία και λεμφαδενοπάθεια. Για τη διάγνωση της ιστοπλασμώσεως εφαρμόζονται οι κλασσικές ορολογικές εξετάσεις για την ανίχνευση αντισωμάτων έναντι του H. capsulatum με τη δοκιμασία συνδέσεως του συμπληρώματος (CF) χρη­

1166

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σιμοποιώντας αντιγόνα τόσο ζυμομυκήτων όσο και μυκηλίων όπως και με τη μέθοδο της ανοσοδιαχύσεως (ID). Oι ανοσοενζυ­ μικές μέθοδοι δεν έχουν προτυποποιηθεί καλά και είναι δύσκολο να εκτιμηθούν. Οι ορολογικές δοκιμασίες ανιχνεύσεως αντισωμάτων έναντι του H. capsula­tum είναι θετικές στο 90% των ασθενών με πνευμονική ιστοπλάσμωση και στο 80% περίπου των ασθενών με διάχυτη ιστοπλά­ σμωση. Πρέπει όμως να διευκρινιστεί ότι τα αντισώματα έναντι του H. capsulatum δεν έχουν υψηλή ειδικότητα διότι μπορεί να είναι ψευδώς θετικά σε ασθενείς με άλλες μυκητιασικές λοιμώξεις, όπως βλαστομύ­ κωση, κοκκιδιοειδομύκωση και παρακοκκι­ διοειδομύκωση. Αντιθέτως η δοκιμασία CF είναι πιο ευαίσθητη από την ΙD. Σε οξεία πνευμονική ιστοπλάσμωση η δοκιμασία CF είναι θετική στο 90% των α­σθενών (τίτλοι >1:8). Οι δοκιμασίες CF ωστόσο φαίνεται να είναι λιγότερο ειδικές από τις ΙD. Οι τίτλοι των αντισωμάτων αρ­­χίζουν να μειώνονται με τον αυτοπεριο­ ρισμό της νόσου, φθάνοντας χαμηλά ή σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα σε 2 με 5 χρό­ν ια. Σημειωτέον ότι τα επίπεδα των αντισωμάτων παραμένουν συχνά υψηλά σε άτομα με χρονία πνευμονική λοίμωξη, προοδευτική διάχυτη νόσο και ινωτική μεσοθωρακίτιδα. Οι περισσότερες περιπτώσεις ιστοπλα­ σμώσεως είναι συμπτωματικές ή αυτοϊώ­ μενες και δεν χρειάζονται αντιμυκητιασική αγωγή. Ορισμένοι όμως ασθενείς των οποίων τα συμπτώματα παρατείνονται πέ­ρ α των 3-4 εβδομάδων χρειάζονται θεραπεία. Σε οξεία επίσης αναπνευστική λοίμωξη απαιτείται αγωγή με ΑΜΒ 0.7-1 mg/kg/24ωρο. Στις περιπτώσεις αυτές χο­ ρηγούνται κορτικοειδή 60 mg ημερησίως με προοδευτική διακοπή σε 2 εβδομάδες. Ασθενείς με λιγότερο σοβαρή λοίμωξη μπο­­ ρεί να θεραπευτούν με ιτρακοναζόλη 200

mg/ημερησίως επί 3 μήνες. Σε χρονία όμως πνευμονική ιστοπλάσμωση η θεραπεία με ΑΜΒ διαρκεί για 12-24 μήνες. Σε συστη­ ματική ιστοπλάσμωση σε ασθενείς χωρίς υποκειμένη HIV λοίμωξη, τη θεραπεία με ΑΜΒ ακολουθεί η χορήγηση ιτρακοναζόλης επί 6-10 μήνες, ενώ σε α­σθενείς με ΑΙDS η ιτρακοναζόλη συνεχίζεται διά βίου. Σε μηνιγγίτιδα η ΑΜΒ χορηγείται επί 3 μήνες και ακολουθεί ­α­γωγή με φλουκοναζόλη ή ιτρακοναζόλη επί 12 μή­νες. ΠΑΡΑΚΟΚΚΙΔΙΟΕΙΔΟΜΥΚΩΣΗ Η παρακοκκιδιοειδομύκωση, γνωστή και ως βλαστομύκωση της Νοτίου Αμε­ρικής, αποτελεί τη συχνότερη συστηματική μυ­ κητίαση της Λατινικής Αμερικής. Οφείλε­ ται στο δίμορφο μύκητα Paracoccidioides brasiliensis, που ενδημεί για άγνωστο λόγο, μόνο σε χώρες της Λατινικής Αμε­ ρικής από το Μεξικό μέχρι την Αργεντινή, με εξαίρεση το Ελ Σαλβαδόρ, τα νησιά της Κα­­ραϊβικής και τη Χιλή. Η πηγή μολύν­σεως και ο τρόπος μεταδόσεως του μύκητα δεν έχουν μέχρι σήμερα διευκρινισθεί, ενώ δεν έχει απομονωθεί σε ζώα εκτός από τον άνθρωπο. Η νόσος προσβάλλει συ­νήθως άτομα άνω των 30 ετών και συ­­­χνότερα άνδρες, που ασχολούνται με αγροτικές εργασίες. Ο χρόνος επωάσεως της νό­σου μπορεί να είναι παρατεταμένος (μέχρι 30 χρόνια). Η νόσος είναι σοβαρή και εξελικτική, με προσβολή των πνευμόνων, του δέρματος και των βλεννογόνων καθώς και των λεμ­ φαδένων. Κατ’ εξοχήν προ­σβάλλεται το ΔΕΣ και επί διασποράς της νόσου μπορεί να εντοπίζεται στο ήπαρ, το σπλήνα, το γαστρεντερικό, τα οστά, το ΚΝΣ και το ουρογεννητικό σύστημα. Οι ασθενείς συνήθως εμφανίζουν εξελκώσεις των βλεννογόνων του στο­ματοφάρυγγος, δυ­ σκαταποσία, βράγχος φωνής, δερματικές

Οι Συστηματικές Μυκητιάσεις

βλά­βες κυρίως στο πρόσωπο, διόγκωση λεμφαδένων κυρίως στον τράχηλο και συμπτώματα από το αναπνευστικό όπως ταχύπνοια, επίμονο βήχα με συνοδό πυ­ ώδη ή αιματηρή από­χρεμψη και θωρακικό άλγος. Τα συμπτώματα αυτά συνοδεύονται συνήθως από πυρετό, καταβολή, αδυναμία και απώλεια βάρους. Εργαστηριακή διάγνωση Η άμεση μικροσκοπική εξέταση βιολογι­ κού δείγματος (πύον, πτύελα, ιστός) μπορεί να θέσει τη διάγνωση αν παρατηρηθούν μεγάλα στρογγυλά κύτταρα με πολλαπλές περιφερικές εκβλαστήσεις. Η βέβαιη διά­ γνωση της παρακοκκιδιοειδομυκώ­σεως βασίζεται στην απομόνωση του μύκητα σε καλλιέργεια, που απαιτεί επώαση στους 25-300C επί 2-4 εβδομάδες. Η αντίδραση συνδέσεως του ­σ υμπληρώματος είναι θετική σε περισσότερο από το 90% των ασθενών με ενεργό παρακοκκιδιοειδο­ μύκωση με υψηλότερους τίτλους στις σοβαρότερες περιπτώσεις. Είναι όμως δυνατόν να παρατηρηθεί διασταυρουμένη αντίδραση σε διάφορες άλλες μυκητιάσεις όπως βλαστομύκωση, ιστοπλάσμωση, σπο­ροτρίχωση κ.λπ. Ο έλεγχος ανοσοδιαχύσεως είναι θετικός στο 80-90% των ασθενών με ενεργό πα­ ρακοκκιδιοειδομύκωση. Σπανίως μπορεί η αντίδραση αυτή να είναι θετική επί ιστο­ πλασμώσεως. Η παρακοκκιδιοειδομύκωση αποτελεί τη μόνη μυκητίαση που ανταποκρίνεται στη θεραπεία με σουλ­φοναμί­δες (σουλφαδιαζί­ νη). Επίσης δραστική κατά της νόσου είναι η αμφοτερικίνη B και οι ιμιδαζόλες. ΣΠΟΡΟΤΡΙΧΩΣΗ Οφείλεται στο δίμορφο μύκητα Sporothrix schenckii που υπάρχει στο έδαφος και τα φυτά. Σποραδικώς μολύνονται τα ζώα

1167

(σκύ­λος) και ο άνθρωπος. Η νόσος είναι συχνότερη σε τροπικές και υποτροπικές χώ­ρες και εκδηλώ­νεται με δύο μορφές, τη δερματική και την εξωδερματική. Η δερμα­τική μορφή προσβάλλει άτομα που ασχολούνται με αγροτικές ερ­γασίες και έρ­ χονται σε επαφή με φυτά (τριανταφυλλιές) κατόπιν τραυματισμού του δέρματος. Στο σημείο του τραυματισμού μετά περίοδο ε­­πωά­σεως 1-12 ε­βδομάδων εμφανίζεται μι­κρή, ερυθρωπή, επώδυνη βλατίδα που προοδευτικώς με­γ εθύνεται και γίνεται ιώδης, ενώ κατά διαστήματα εκκρίνει μι­ κρές ποσότητες οροαιματηρού υγρού. Η εξέλκωση είναι συχνή και η βλάβη μπορεί να παραμεί­νει εντοπισμένη στο δέρμα και υπο­δορίως στη θέση του τραυματισμού επί παρατεταμένο χρόνο. Συχνότερα όμως ε­πε­κ τείνεται διά των λεμφαγγείων στους συστοί­χους λεμφαδένες (λεμφαδενική μορ­ φή). Κατά μήκος των λεμφαγγείων εμφανί­ ζονται χρόνιες βλάβες του δέρματος υπό τη μορφή υπο­δορίων κοκκιωματωδών όζων που μπορεί να παραμείνουν τοπικώς για μήνες ή χρόνια χωρίς να διασπείρονται. Σπανίως υποχωρούν μόνες τους. Η εξωδερματική μορφή που μπορεί να προκληθεί σπανίως είτε από αιματο­γενή διασπορά της δερματικής μορφής ή κατόπιν εισπνοής από το αναπνευστι­κό επιθήλιο ή είσοδο από τον εντερικό βλεννογόνο, προ­σ­βάλλει συνήθως ανοσοκατεσταλμένα άτομα. Κατά τη διάσπαρτη εξωδερματική μορ­ φή προσβάλ­λονται με σειρά συχνότητας το δέρμα, το υποδόριο, τα οστά, το πε­ ριόστεο, τα ιγμόρεια και σπανίως οι μύες, οι πνεύμονες και το ΚΝΣ. Όταν προσβάλ­ λεται o βλεννογόνος του στοματοφάρυγγα εκδηλώνεται ως στοματίτιδα, γλωσσίτιδα, λα­ρυγγίτιδα ή ρινίτιδα, με σύγχρονη προ­ σβολή των επιχωρίων λεμφαδένων. Το 80% των εξωδερματικών εντοπίσεων αφο­ρά τα οστά με εκδηλώσεις οστεοαρθρίτιδας, τενο­ ντοελυτρίτιδας, οστεολύσεων, ψυ­­χρού απο­

1168

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

στήματος ή περιοστίτιδας. Οι πνεύμονες συνήθως προσβάλλονται πρωτογενώς διά εισπνοής του μύκητα και η νόσος συνήθως εκδηλώνεται υπό τη μορφή πνευμονίτιδας των άνω λοβών. Προοδευτικώς δυνατόν να εξελιχθεί σε σπηλαιώδη μορφή (σπήλαια με λεπτά τοιχώ­ματα), ίνωση και συνοδό λεμφαδενίτιδα. Κλινικώς εκδηλώνεται με χαμηλό πυρετό και παραγωγικό βήχα και η εικόνα της ομοιάζει με αυτή της TBC, της ιστοπλασμώ­σεως και της κοκκιδιοειδομυ­ κώσεως. Η προ­σβολή του ΚΝΣ εμφανίζεται με εικόνα υπο­ξείας χρονίας μηνιγγίτιδας ή μηνιγγο­ε γκε­φ αλίτιδας, αν και έχουν περιγρα­φεί και εγ­κεφαλικά αποστήματα. Η διάγνωση της νόσου πρέπει να επιβεβαι­ ώνεται με καλλιέργεια υλικού βιοψίας από τα προσβεβλημένα όργανα, εφόσον η κλινική εικόνα της δεν εί­ναι τυπική και τα ιστολογι­ κά χαρακτηριστικά δεν είναι παθογνωμικά. Η δερμο­αντίδραση με σποροτριχίνη είναι βοηθητική στη διαγνωστική προσέγγιση της νόσου. Η θεραπεία των δερματικών βλαβών μπορεί να επιτευχθεί με ιτρακοναζόλη ή με χορήγηση PO διαλύματος ιωδιούχου κα­λίου αρχικώς σε δό­ση 5 σταγόνων που αυξάνο­ νται προοδευτικώς σε 120 mg το 24ωρο και για διάστημα 4 περίπου εβδομάδων το οποίο όμως δεν είναι συνήθως ανεκτό. Στην εξωδερματική μορφή εί­ναι α­ναγκαία η χορήγηση αμφοτερικίνης Β σε συνολική δόση 1.5-2.5 g. ΣΤ. ΧΡΩΜΟΒΛΑΣΤΟΜΥΚΩΣΗ Η χρωμοβλαστομύκωση προκαλείται από διάφορα είδη μυκήτων (βλ. Πίνακα 58.1) και απο­τελεί συνήθως χρονία τοπική λοίμωξη του δέρματος, αν και σπανίως δυ­νατόν να προκαλέσει και εν τω βάθει μυκητίαση. Αποτελεί νόσημα των τροπικών και υπο­ τροπικών χωρών και οι μύκητες που προ­ καλούν χρωμοβλαστομύκωση βρίσκονται στο έδαφος και τα φυτικά υπολείμματα. Η μόλυνση του δέρματος γίνεται συ­νήθως

κατόπιν τραυματισμού και αφορά στο 80% των περιπτώσεων αγρότες. Κατά κανόνα οι βλάβες εντοπίζονται στα πόδια και τις κνήμες και στην αρχή εκδηλώνονται υπό τη μορφή βλατίδων που σιγά­-σιγά μεγεθύνο­ νται και εξελίσσονται σε ανθοκραμβοειδείς ψευδοόγκους με δο­ρυφόρα έλκη. Η εξέλιξη αυτή μπορεί να διαρκέσει αρκετά χρόνια και να κατα­λήξει σε χρόνιο λεμφοίδημα. Η νόσος δυνατόν να διασπαρεί με τα σύστοιχα λεμφαγγεία σε γειτονικές περιοχές και σπα­ νίως αιματο­­γενώς σε άλλα όργανα όπως ο εγκέ­φαλος. Η χρωμοβλαστομύκωση του εγκεφάλου είναι σπανία και προκαλεί ένα ή πολλαπλά αποστήματα, ενώ είναι δυνατόν να μην προηγείται δερματική βλάβη. Η κλινική της εικόνα αρχικά εκδηλώνεται με κεφαλαλγία και κατόπιν με διάφορα συμ­πτώ­ματα ανα­ λόγως με την εντόπιση και το μέγεθος της βλάβης του εγκεφάλου. H νόσος συχνά απαιτεί χειρουργική αντιμετώπιση. Από τα αντιμυκητιασικά φάρμα­κα δραστικότερη για τη θεραπεία θεωρείται η 5-φθοριοκυτοσίνη σε δόση 100-150 mg/kg σε 4 ίσες δό­ σεις/24ωρο. Επίσης δραστική είναι η θειαμπενταζό­λη σε δόση 2 g/24ωρο. Ζ. ΑΝΑΔΥΟΜΕΝΟΙ ΠΑΘΟΓοΝοΙ ΜΥΚΗΤΕΣ Τα τελευταία χρόνια με την αύξηση του αριθμού των ανοσοκατεσταλμένων ασθε­ νών και ειδικώς των ασθενών με κακοή­ θειες, που επιβιώνουν περισσότερο με την αποτελεσματικότερη αντικαρκινική χημειο­ θεραπεία, καθώς και με την πανδημία του AIDS, διάφοροι μύκητες που στο παρελθόν εθεω­ρούντο σαπρόφυτα, εμφα­νίζονται ως αίτια συστηματικών μυκητιάσεων. Κατωτέ­ ρω περιγράφονται τα κυ­ριότερα σύνδρομα που προκαλούν. Φαιοϋφομυκώσεις Οι αποκαλούμενοι «μελανοτοιχωματικοί»

Οι Συστηματικές Μυκητιάσεις

μύκητες (dematiaceous) φέρουν στο κυτ­ ταρικό τους τοίχωμα μελανίνη και συχνά συγχέονται με τα είδη Aspergil­lus spp από τους οποίους μπορούν να διακριθούν με τη χρώση Fontana-Masson που χρώνει τη μελανίνη. Περίπου 71 είδη μυκήτων που ταξινομούνται σε 39 γένη ενοχοποιούνται για συστηματικές μυκητιάσεις. Συχνότερα παθογόνα είναι τα γένη Bipolaris spp, Cla­ dospo­rium (C. trichoides και C. bantiana), Curvularia, Exserohilum και Alternaria. Τα είδη του γένους Curvularia ενοχοποιήθη­ καν για ιγμορίτιδα, κε­ρατίτιδα, πνευμονία, δερματικές βλάβες και ενδοκαρδίτιδα. Τα γένη Bipolaris και Exse­rohilum προκαλούν παρόμοιες βλάβες με τα είδη Aspergillus προσβάλλοντας σε ανο­σοκατεσταλμένους τα ιγμόρια, τους πνεύ­μονες, τον εγκέφαλο και τα αγγεία. Η Αl­ternaria spp προκαλεί, κατόπιν εισπνοής των κονιδίων της, βρογ­ χικό άσθμα και πνευ­μονίτιδα εξ υπερευαι­ σθησίας. Επίσης σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς προκαλεί δερματικές βλάβες, κε­ρατίτιδα, ιγμορίτιδα, οστεομυελίτιδα, περι­ τονίτιδα κα­θώς και πνευμονικές διηθήσεις. Υαλοϋφομυκώσεις Στην ομάδα αυτή των νεωτέρων παθογό­ νων μυκήτων περιλαμβάνονται όλοι οι απο­ καλούμενοι ως «μη μελανοτοιχωματικοί» μύκητες (nοn-dίamatiaceous), των ο­ποίων το βασικό δομικό υλικό αποτελεί η υαλίνη. Οι σημαντικότεροι παθογόνοι για τον άνθρω­ πο είναι τα γένη Fusarium, Sco­pulariopsis, Pseudallescheria και Sce­dos­po­rium. Στους ανοσοκατεσταλμένους ασθε­νείς οι μύκητες αυτοί προκα­λούν συστημα­τικές μυκητιάσεις και συχνά εντοπίζονται στο δέρμα, τα ιγμό­ ρια, τους πνεύμονες, το ήπαρ, τους νεφρούς και το σπλήνα. Φουζαρίωση. Άλλοτε τα Fusarium spp εθεωρούντο ότι προκαλούσαν μόνον επι­ φανειακές μυκητιάσεις του δέρματος, του τριχωτού και του κερατοειδούς ενώ σή­

1169

μερα αντιπροσωπεύουν την κυρία ομάδα των αναδυομένων μυκήτων που μπορεί να προκαλέσουν λοιμώξεις του ανωτέρου (παραρρίνια) και κατωτέρου αναπνευστικού καθώς και συστηματική νόσο σε ουδετε­ ροπενικούς ασθενείς, που υποβάλλονται σε ενταντική αντιλευχαιμική θεραπεία ή αλλογενή μεταμόσχευση μυελού. Σε ορι­ σμένα κέντρα ακολουθούν σε συχνότητα τις ασπεργιλλώσεις. Τα συχνότερα είδη, με τα χαρακτηριστικά «δίκην κανώ» μακροκονίδια, είναι το Fu­­ sarium solani, το Fusarium oxysporum και το Fusarium moniliforme που είναι συ­νήθως φυτοπαθογόνα. Πρωτογενή πύλη εισόδου αποτελούν οι πνεύμονες, τα πα­ραρ­ρίνια, το δέρμα και το περινύχιο καθώς και εν­ δοφλέβιοι καθετήρες. Η άμυνα του ξενιστή κατά των κονιδίων βασίζεται στα κυψελι­ δικά μακροφάγα και κατά των υφών στα πολυμορφοπύρηνα. Από τους αμυντικούς μηχανισμούς ο βασικότερος εί­ναι τα ου­ δετερόφιλα ενώ η χορήγηση κορ­τικοειδών μειώνει σημαντικά την άμυνα του ξενιστή. Όπως οι ασπέργιλλοι και οι ζυγομύκητες, διηθούν τα αγγεία προκαλώντας θρομ­ βώσεις, νεκρώσεις ιστών και αιμορραγίες σε πανκυτταροπενικούς ασθενείς. Είναι χαρα­κτηριστικές οι δερματικές βλάβες που υπενθυμίζουν γαγγραινώδες έκθυμα, αλλά με εντονότερη και πολύ μεγαλύτερη ερυθρά άλω πέριξ της νεκρώ­σεως. Συνήθως η συστηματική φουζαρίωση εκδηλώνεται με επιμένοντα πυρετό σε σο­ βαρά ουδετεροπενικούς ασθενείς. Εκτός από την ιγμορίτιδα, η εγκατεστημένη λοί­ μωξη χα­ρακτηρίζεται από πνευμονικές διη­ θήσεις, μεταστατικές δερματικές βλάβες και διασπορά σε πολλαπλά όργανα. Πιθανώς λόγω σπορογονίας στους ιστούς μεθίσταται αιματογενώς και γιαυτό οι αιμο­καλλιέρ­γειες μπορεί να είναι θετικές στο 40-60% των περιπτώσεων. Η ιστολογική εξέταση συχνά δεν είναι πα­θογνωμονική και είναι δύσκολο τα Fu­

1170

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

sarium spp να διαχωριστούν από άλλους υαλοϋφομύκητες όπως τους ασπεργίλλους. Γιαυτό η βέβαιη διάγνωση βασίζεται στην καλλιέργεια. Όμως πιθανώς στο άμεσο μέλλον, τεχνικές PCR στο αίμα ή το ΒΑL, να θέτουν γρηγορότερα τη διάγνωση και να συμβάλλουν στη διαφοροδιάγνωση από άλ­ λους υφομύκητες. Όσον αφορά τη θεραπεία η φουζαρίωση μπορεί να είναι αν­θεκτική στην ΑΜΒ και η ανταπόκριση να είναι πτω­ χή με θνητότητα 52-70% και σχε­δόν 100% σε ασθενείς που δεν ανα­λαμ­βάνουν από την ουδετεροπενία τους. Η ΑΜΒ πρέπει να χορηγείται στις μέγιστες δόσεις 1-1.5 mg/kg/24ωρο, οι δε λιπιδιακές μορφές σε δόσεις τουλάχιστον 5-7 mg/kg/24ωρο. Eνώ η ανάκαμψη του ασθενούς από την ουδετεροπενία είναι κρι­τικής σημασίας, η μερική άνοδος των πολυ­μορφοπύρηνων μπορεί να οδηγήσει σε πα­ράταση της νόσου και στη δημιουργία χρονίας συστηματικής λοιμώξεως. Νεώ­τερες στρατηγικές θερα­ πείας αυξάνουν τις πιθανότητες θεραπείας της νόσου. Σε αυτές περιλαμβάνονται η χορήγηση αυξητικών παραγόντων GCSF ή GMCSF, η μετάγγιση λευκοκυττάρων από δότες που έλαβαν GCSF, και νεώτερα αντιμυκητιασικά όπως η ποσακοναζόλη και η βορικοναζόλη. Λοιμώξεις από Paecilomyces spp. Τα είδη Paecilomyces, P. lilacinus, P. variotte, είναι περιβαλλοντικοί υαλοϋφομύκητες που συχνά επιμολύνουν τις καλ­λιέργειες και γιαυτό η απομόνωσή τους πρέπει να εξετάζεται με ιδιαίτερη προσοχή. Είναι όμως δυνατόν να προκαλέσουν κερατί­ τιδα και λοιμώξεις μαλακών μορίων σε α­νο­σοεπαρ­κείς και εν τω βάθει ­λοιμώξεις σε ανοσοκατεσταλμένους. Συνήθη πύλη εισόδου των μυκήτων αυτών αποτελεί το αναπνευστικό, το δέρμα και ενδοφλέβιοι καθετήρες. Οι συστηματικές λοιμώξεις από Paeci­ lomyces spp μπορεί να εκδηλωθούν ως μυ­

κηταιμία, παραρρινοκολπίτιδα, πνευμονίτι­ δα, περιτονίτιδα, λοίμωξη μαλακών μο­ρίων και διάσπαρτη λοίμωξη με προσβολή του ΚΝΣ, του ενδοκαρδίου και των οφθαλμών. Όπως αναφέρθηκε για το Fu­sarium και το Acremonium, τα Paecilo­myces μπορούν, στους ιστούς, να σχηματίσουν μικροκονί­ δια και να διασπαρούν αιματογενώς. Οι συστηματικές λοιμώξεις από Paeci­ lomyces χαρακτηρίζονται από υψηλή νο­ σηρότητα και θνητότητα. Ενώ η θεραπεία των εντοπισμένων λοιμώξεων, που περι­ λαμβάνει και χειρουργικό καθαρισμό είναι αποτελεσματική, δεν είναι καθορισμένη η καλύτερη θεραπεία των συστηματικών λοιμώξεων. Μεγάλες δόσεις ΑΜΒ ως αρ­ χική θεραπεία αποτελεί καλή θεραπευτική επιλογή για τις συστηματικές λοιμώξεις σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, ενώ οι λιπιδιακές μορφές της μπορεί να απο­ τελέσουν εναλλακτική θεραπεία σε περι­ πτώσεις δυσανεξίας ή μη ανταποκρίσεως στη συμβατική ΑΜΒ. Η σημασία της ιτρα­ κοναζόλης και των νεωτέρων τριαζολών ως αρχικής θεραπείας δεν είναι διευκρινι­σμένη και ιδιαιτέρως στους ουδετεροπενικούς ασθενείς. Λοιμώξεις από Pseudallescheria boydii. Η Pseudallescheria boydii είναι ένας υαλοϋφομύκητας που χαρακτηρίζεται από τελικά αννελοκονίδια (annelloconidia) και τυπικά κλειστοθήκια κατά τη σεξουαλική φάση (τελειόμορφη κατάσταση). Ορισμένα στελέχη δεν παρουσιάζουν σεξουαλική φάση ακόμα και κάτω από κατάλληλες συνθήκες αναπτύξεως. Γιαυτά τα στελέχη χρησιμοποιείται η ονομασία Scedosporium apiospermum. Δεν είναι γνωστό κατά πό­ σον, αυτές οι διαφορές στην ανάπτυξη in vitro, σχετίζονται με διαφορετικές παθογε­ νετικές διαφορές in vivo. Η P. boydii δυνατόν να προκαλέσει πνευ­ μονία, παραρρινοκολπίτιδα, λοίμωξη ΚΝΣ, ενδοκαρδίτιδα, συστηματική μυκητίαση και

Οι Συστηματικές Μυκητιάσεις

μυκήτωμα, συνδεόμενα με σοβαρή νοση­ ρότητα και υψηλή θνητότητα που φθάνει το 61% παρά τη θεραπεία. Σε εντοπισμένες λοιμώξεις απαιτείται χειρουργική επέμβαση ή και ακρωτηριασμός. Στους ανοσοκατε­ σταλμένους την κύρια πύλη εισόδου απο­ τελεί το αναπνευστικό. Ευρεία διασπορά από τους πνεύμονες μπορεί να έχει σαν επακόλουθο την εντόπιση σε άλλα όργανα. Δερματικοί όζοι μπορεί να αποτελούν έν­ δειξη πολυεστιακής διασποράς σε διάφορα όργανα περιλαμβανομένου του ΚΝΣ. Η διαγνωστική προσπέλαση είναι πα­ ρόμοια αυτής της ασπεργιλλώσεως. Ση­ μαντικό για τη θεραπεία των λοιμώξεων από P. boydii και των συνανομόρφων της αποτελεί η ορθή μικροβιολογική διάγνωση που επιβεβαιώνεται με την καλλιέργεια. Οι λοιμώξεις από τα παθογόνα αυτά συ­ χνά δεν ανταποκρίνονται στη συμβατική αντιμυκητιασική θεραπεία, είτε λόγω πα­ ρατάσεως της ανοσοκαταστολής είτε λόγω ενδογενούς αντοχής στα αντιμυκητιασικά. Η αντιμυκητιασική δραστικότητα της ΑΜΒ in vitro εξαρτάται από το στέλεχος και δεν είναι σταθερά κτόνος. Ομοίως παρόλο που η ιτρακοναζόλη και ιδιαιτέρως η βορικονα­ ζόλη έχουν πολύ καλή δραστι­κότητα κατά της P. boydii, η αντιμυκητιασική δραστικό­ τητά τους in vivo δεν έχει αποδειχθεί. Λόγω απουσίας συστηματικών προκλινικών και κλινικών δεδομένων, η πλέον δόκιμη αντιμυκητιασική αγωγή δεν έχει ακόμη κα­ θοριστεί. Σε επιμένουσα ουδετεροπενία, οι υψηλές δόσεις ΑΜΒ εξα­κολουθούν να απο­ τελούν φάρμακο πρώτης επιλογής με μικρή απόσταση δεύτερης γραμμής επιλογή την ιτρακοναζόλη, τη βορικοναζόλη ή μια από τις άλλες υπό έρευνα νέες τριαζόλες (ρα­ βουκοναζόλη, ποσακοναζόλη). Σε λιγότερο σοβαρά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, οι νεώτερες τριαζόλες αποτελούν αξιόλογη εναλλα­κ τική επιλογή. Παρόλα αυτά είναι ουσιώδες για την επιβίωση η ανάκαμψη

1171

από την ανοσοκαταστολή και η επιθετική χειρουργική παρέμβαση σε προσπελάσι­ μες εντοπι­σμέ­νες βλάβες. Λοιμώξεις από Acremonium spp. Τα είδη Acremonium είναι ευρέως διαδε­δομένοι περιβαλλοντικοί υαλοϋφομύκητες που στις καλλιέργειες σχηματίζουν μικρά κονίδια σε φιαλίδια που προσομοιάζουν με την αρχική ανάπτυξη του Fusarium spp. Στη συνέχεια όμως δεν δημιουργούν τα χαρακτηριστικά μακροκονίδια του Fusarium. Όπως και τα Fusarium και Paecilomyces spp μπορεί στους ιστούς να δημιουργήσουν μικρές μονοκυττάριες μορφές (φυαλοκονίδια), οι οποίες ευνοούν την αιματογενή διασπορά τους και ως εκ τούτου την απομόνωσή τους σε αιμοκαλλιέργειες. Το Acremonium προκαλεί ένα φάσμα λοιμώξεων, εκτεινόμενο από μυκητιασική κερατίτιδα και μυκήτωμα σε ανοσοεπαρ­ κή άτομα ως μυκηταιμία και συστηματική λοίμωξη σε ανοσοκατεσταλμένους ασθε­ νείς. Οι πνεύμονες και το γαστρεντερικό αποτελούν τις κύριες πύλες εισόδου του μύκητα στους ανοσοκατεσταλμένους. Δερματικές βλάβες δυνατόν να αναπτυ­ χθούν κατά τη μυκηταιμία και τη συστη­ ματική λοίμωξη. Όπως και για τους άλλους αναδυό­μενους μύκητες, παραμένει προς επιβεβαίωση η πλέον κατάλληλη θεραπεία. Γενικώς τα είδη Acremonium spp παρουσιάζουν μικρή ευαισθησία στα διαθέσιμα αντι­μυκητιασικά με περισσότερο δραστική την ΑΜΒ. Εντού­ τοις οι αναφερόμενες τιμές των MIC είναι συγκριτικώς υψηλές, και η κλινική ανταπό­ κριση στην ΑΜΒ σε ανοσοκατεσταλμένους είναι ποικίλλουσα, γεγονός που υποδη­ λώνει ότι τα Acre­monium spp μπορεί να παρουσιάζουν αντοχή στις συνήθεις δόσεις της ΑΜΒ. Σε λοιμώξεις από Acremonium που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με ΑΜΒ χορηγούνται λιπιδιακές μορφές ΑΜΒ ή ένα από τα νεώ­τερα αντιμυκητιασικά της

1172

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ομάδας των τρια­ζολών (βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη). Η. ΑΛΛΟΙ ΜΥΚΗΤΕΣ (ΔΕΡΜΑΤΟΦΥΤΑ) Μύκητες που στο παρελθόν ­εθεωρούντο σαπρόφυτα ή ότι προκαλούσαν μό­νο επι­ πολής δερματομυκητιάσεις, αποκαλύπτε­ ται σήμερα ότι σε ανοσοκατεσταλ­μένους ασθενείς είναι δυνατό να προκαλέσουν συ­σ τηματικές εν τω βάθει μυκη­τ ιάσεις. Αφο­ρούν τους μύκητες Trichosporon bei­ gelii, Rhodotorula rυbra, Μalassezia furfur, Saccharomyces spp, Pichia farinosa, Han­ senula anomala, Τοrulopsis pintolepesii και άλλους. Η Μ. furfur ιδιαιτέρως, συνδέεται με μόνιμους ενδοφλεβίους καθετήρες, από τους οποίους χορηγούνται λιπαρά οξέα. Μυκητιάσεις από άλλα δερματόφυτα (Microsporum spp, Trichophyton spp) σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς μπορεί να προκαλέσουν συστηματικές μυκητιά­ σεις, που επεκτείνονται από το δέρμα στο χόριο με επώδυνο ερύθημα με οζώδεις ή ελκωτικές βλάβες, συμπεριλαμβανομένων και διαφόρων ποικιλιών κοκκιώματος του Majochi. Επειδή η διαφορική διάγνωση αυτών των ποικίλων βλαβών περιλαμβάνει και τη συστηματική καντιντίαση, τη συστη­ ματική ασπεργίλλωση, τη φουζαρίωση και το γαγγραινώδες έκθυμα, η βιοψία ιστού και η καλλιέργεια αποτελούν σίγουρη μέθοδο διάγνωσης. Η συστηματική χορήγηση ιτρακοναζόλης, φλουκοναζόλης ή τερμπιναφίνης είναι τα προτιμότερα φάρμακα για σοβαρή δερ­ ματομυκητίαση σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Η τερμπιναφίνη δεν αλληλεπιδρά με σκευάσματα όπως η κυκλοσπο­ρίνη που μεταβολίζεται διά των ενζύμων CYP 3A4. Aπαιτούν πέραν της συντηρητικής θε­ ραπείας και χειρουργική αφαίρεση του πά­σχοντα ιστού. Ιn vitro μελέτες έδειξαν ότι οι μύ­κητες αυτοί είναι ευαίσθητοι στην

αμφοτερικίνη Β, τη μικοναζόλη και εν μέρει στην κετοκοναζόλη. Τα δερματόφυτα μπορεί γρήγορα να μεταδοθούν διαμέσου μιας νοσοκομειακής μονάδας. Γιαυτό το λόγο κατάλληλα μέτρα ελέγχου των μυκητιάσεων συμπεριλαμβα­ νομένου του πλυσίματος των χεριών και της χρήσεως γαντιών και ποδιάς, όπου απαιτείται, είναι σημαντικά για την αποφυγή μιας πιθανής εκδήλωσης νοσοκομειακής δερματοφύτωσης. Θ. ΜΑΔΟΥΡΟΜΥΚΩΣΗ Η μαδουρομύκωση (μυκήτωμα - madura foot) αποτελεί μία τοπική χρονία προοδευ­ τική μυκητιασική λοίμωξη του δέρματος, του υποδορίου, των μυών και οστών, που συνήθως εντοπίζεται στο πόδι ή το χέρι. Η λοίμωξη προκαλείται από διάφορους «αληθείς» μύκητες (Eumycetes) όπως οι Madurellα mycetoma­tis, Μadurella grisea, Petriellidium boydii (Αllescheria, Pseudal­ lescheria) και είδη Phialophora, Pyreno­ chaeta, Leptosphaeria, Fusarium, Noetes­ tu­dina, Cepha­losporium και Aspergillus. Ακτι­νομυκήτωμα προκαλείται και από αε­ ρόβιους ακτινομύκητες που στην ουσία δεν είναι μύκητες (Actinomadura) (βλέπε Κεφά­ λαιο 48). Συνήθως η νόσος εμφανίζεται μετά από τραυματισμό του δέρματος και εμβολι­ ασμό με τους μύκητες που αποτελούν σα­ πρόφυτα του εδάφους σε αγρότες ή εργάτες που μεταφέρουν ξυλεία στους ώμους τους. Από το δέρμα ο μύκητας επεκτείνεται στο βάθος κατά συνέχεια ιστού, προσβάλλοντας και καταστρέ­φοντας το υποδόριο, τους μυς και τα ο­στά, δημιουργώντας κοκκιωματώδη ιστό. Η βλάβη χαρακτηρίζεται αρχικά από μικρές επώδυνες βλατίδες ή οζίδια, που προ­­οδευτικώς εμφανίζουν οίδημα, μεγεθύ­ νον­ται, συριγγοποιούνται και εκκρίνουν κοκ­ κιώδες-πυώδες υλικό. Η διάγνωση τίθε­ται μετά από βιοψία και ειδικές χρώσεις για την

Οι Συστηματικές Μυκητιάσεις

ανεύρεση των μυκήτων που μπο­ρεί επίσης να αναπτυχθούν σε άγαρ Sa­bouraud. Η θεραπεία εξειδικεύεται αναλόγως του αιτίου. Σε πολλές περιπτώσεις α­παιτείται ακρω­ τηριασμός. Η απλή χειρουργική αφαίρεση της βλάβης δεν θεω­ρείται αποτελεσματική γιατί συνήθως συνοδεύεται από υποτροπές. Στην περί­πτωση ακτινομυκητώματος συνι­ στάται αγωγή με στρε­πτομυκίνη ή δαψόνη ή τρι­μ εθοπρίμη-σουλ­φ αμεθοξαζόλη σε συνδυασμό με αμικασίνη, τουλάχιστο επί 10μηνο. Βιβλιογραφια Aliff TB, Maslak PG, Jurcic JG, et al. Refractory Αspergillus pneumonia in patients with acute leukemia. American Cancer Society 2003; 97:1025-32. Ampel NM, Wieden MA, Galgiani JN. Coccidioido­ mycosis: Clinical update. Rev Infect Dis 1989; 11:897-911. Anaissie EJ, Bodey GP, Kantarjian H, et al. New spectrum of fungal infe­ctions in patients with cancer. Rev Infect Dis 1989; 11:369-74. Anaissie EJ, Bodey GP, Rinaldi MG. Emerging fungal pathogens. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1989; 8:323-30. Bodey GP. Disseminated candidiasis in neutropen­ ic patients. Int J Infect Dis 1997; 1(S1):2-6. Cox RA, Magee MD. Coccidioidomycosis: Host response and vaccine development. Clin Microbiol Rev 2004; 17:804-39. Dean AD, Burchard WK. Fungal infections in surgi­ cal patients. Am J Surg 1996; 171:374-82. Denning DW, Kibbler CC, Barnes RA. British society for medical mycology proposed stan­ dards of care for patient with invasive fungal infections. Lancet Infect Dis 2003; 3:230-40. Eubanks PJ, Virgilio CD, Klein S, Bongard F. Candida sepsis in surgical patients. Am J Surg 1993; 166:617-20. Fader RC, McGinnis MR. Infections caused by dematiaceous fungi: Chro­moblastomycosis and phaeohyphomycosis. Inf Dis Clin N Amer 1988; 2:925-38. Fridkin SK, Jarvis WR. Epidemiology of noso­ comial fungal infectious. Clin Microbiol Rev 1996; 9:499-511.

1173

Graber G. On overview of fungal infectious. Drugs 2001; 61(S1):1-12. Groll AH, Walsh TJ. Uncommon oppurtonistic fungi: new nosocomial threats. Clin Microb Infect 2001; 7:8-24. Jarvis WR. Epidemiology of nosocomial fungal infections, with emphasis on Candida species. Clin Infect Dis 1995; 20:1526-30. Johnson PC, Khardozi N, Najjar AF, et al. Progressive disseminated histo­plasmosis in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Am J Med 1988; 85:152-8. Lambert RS, George RB. Evaluation of enzyme immunoassay as a rapid screening test for histoplasmosis and blastomycosis. Am Rev Respir Dis 1987; 136:316-9. Lambert RS, Latge JP. Aspergillus fumigatus and aspergillosis. Clin Microbiol Rev 1999; 512: 310-50. National Institute of Allergy and Infectious Dis­ eases Mycoses Study Group. Treatment of blastomycosis and histoplasmosis with ketoconazole: re­sults of a prospective ran­ domized clinical trial. Ann Intern Med 1985; 103:861-72. Pappas PG, Rex JH, Sobel JD, et al. Guidelines for treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2004; 38:161-89. Pinner RW, Teutsch SM, Simonsen L, et al. Trends in infectious diseases mortality in the United States. JAMA 1996; 275:189-93. Price MF, LaRocco MT, Gentry LO. Flucona­ zole susceptibilities of Candida species and distribution of species recovered from blood cultures over a 5- year period. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:1422-4. Rex HJ, Walsh JT, Sobel DJ, et al. Practice gui­ delines for the treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2002; 30:662-78. Ribes JA, Vanover-Sams CL, Baker DJ. Zygo­ mycetes in human disease. Clin Microb Rev 2000; 13:236-301. Richardson MD, Kokki MH. Diagnosis and prevention of fungal infection in the immuno­ compromized patient. Blood Reviews 1998; 12:241-54. Richardson SE, Bannatyne RM, Summerbell RC, et al. Disseminated fusa­rial infection in the immunocompromised host. Rev Infect Dis 1988; 10:1171-81.

1174

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Vincent LJ, Anaissie E, Bruining H, et al. Epide­ miology, diagnosis and treatment of systemic Candida infection in surgical patients under intensive care. Intensive Care Med 1998; 24: 206-16. Vincent LJ, Bihari DJ, Suter PM, et al. The preva­ lence of infection in intensive care (EPIC) Study. JAMA 1995; 274:639-44. Walsh TJ, Chanock SJ. Laboratory diagnosis of invasive candidiasis: A rationale for comple­ mentary use of culture-and nonculture-based detection systems. Int J Infect Dis 1997; 1(S1): 11-19. Walsh TJ, Lutsar I, Driscoll T, et al. Voriconazole in the treatment of aspergillosis, scedosporio­ sis and other invasive fungal infections in chil­ dren. Pediatr Infect Dis J 2002; 21:240-8. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, et al. Vorico­

nazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002; 346:225-34. Walsh TJ, Tepler H, Donowitz GR, et al. Caspo­ fungin versus liposomal Amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004; 351:1391-1402. Warnock DW. Fungal complications of transplan­ tation: diagnosis treatment and prevention. J Antimicrob Chemother 1995; 36(SB):73-90. Westney GE, Kesten S, De Hoyos A, Chapparo C, Winton T, Maurer JR. Aspergillus infection in single and double lung transplant recipients. Transplantation 1996; 61:915-9. Wheat JL, Kauffman CA. Histoplasmosis. Infect Dis Clin N Amer 2003; 17:1-19.