Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Γ΄ ΤΟΜΟΣ

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΠΡΩΤΟΖΩΑ, ΜΕΤΑΖΩΑ, ΡΙΚΕΤΣΙΕΣ ΚΑΙ ΙΟΥΣ

59

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΠΡΩΤΟΖΩΑ

59.Ι. ΕΛΟΝΟΣΙΑ Διονύσιος Βουτσινάς Πρόκειται για νόσο γνωστή από την αρ­χαιότητα. Οι αρχαίοι Έλληνες είχαν ανα­γνωρίσει τη σχέση της με τα έλη, από όπου προέρχεται και το ελληνικό όνομά της, ενώ οι Ρωμαίοι είχαν προχωρήσει και σε αποξηραντικά έργα. Οι όροι ­τριταίος και τεταρταίος που αποδίδουν τους χαρακτηριστικούς πυρετούς της νό­σου είναι Ιπποκρατικοί. Η διεθνής ονομασία της νόσου malaria (κακός αέρας) είναι ιταλικός του 17ου αιώνα και αντικατοπτρίζει τις περί μιασμάτων θεωρίες της εποχής. Η ανακάλυψη της θεραπείας προη­γήθηκε τρεις αιώνες της ανακαλύψεως της αιτίας της νόσου, με την εισαγωγή στην Ευρώπη από το Νέο Κόσμο των φύλ­λων του φυτού κιγχόνη των ­οποίων ως γνωστό το δραστικό συστατικό είναι η κινίνη. Η διαλεύκανση της φύσεως της νόσου ξεκίνησε το 1880 με την ανακάλυψη του αιτίου της (πλασμώδιο) από τον La­veran. O ρόλος του ­κώνωπος του γένους anopheles στη μετάδοση της νόσου αναγνωρίσθηκε το 1898 από τον Sir Ronald Ross και η διαλεύκανση του κύκλου ζωής του πλασμωδίου ολοκληρώθηκε το 1948 από την ομάδα του Short με την αναγνώριση του προερυθροκυτταρικού κύκλου του παρασίτου στον άνθρωπο. Αιτιολογία Η νόσος οφείλεται σε πρωτόζωα του

γένους Plasmodium. Για τον άνθρωπο πα­ θογόνα είναι τέσσερα είδη, τα Pla­smodium vivax, P. ovale, P. falciparum και P. malariae. Η νόσος που προκαλεί το κάθε είδος χαρακτηρίζεται αναλόγως με το είδος του υπευθύνου πλασμωδίου, δηλαδή σήμερα διακρίνεται malaria vivax, m. ovale, m. falciparum και m. malariae, αντιστοίχως. Παλαιότερα η νόσος διακρινόταν σε τριταίο και τεταρταίο πυρετό. Ο τελευταίος αντιστοιχούσε σε m. malariae, ενώ ο πρώτος διεκρίνετο σε καλοήθη και κακοήθη τριταίο από τους οποίους ο πρώτος αντιστοιχούσε στις m. vivax και m. ovale και ο δεύτερος στη m. falciparum. Οι όροι αυτοί σήμερα έχουν εγκαταλειφθεί γιατί δεν σημαίνουν τίποτε παραπάνω από χαρακτηρισμό κάποιου τύπου πυρετού, ο οποίος μπορεί και να μην εμφανισθεί ποτέ στην πορεία της νόσου. Οι όροι σημαίνουν διαλείποντα πυρετό, που εμφανίζεται κάθε 48 ώρες (τριταίος) ή κάθε 72 ώρες (τεταρταίος). Κύκλος ζωής πλασμωδίου Εξελίσσεται σε δύο ξενιστές, τον άνθρωπο και τον κώνωπα του γένους ano­pheles. Στον άνθρωπο γίνεται αφυλετική (asexual) αναπαραγωγή του πλασμωδίου ενώ στον κώνωπα φυλετική (sexual) αναπαραγωγή. Ο κύκλος στον άνθρωπο αρχίζει με το δήγμα μολυσμένου κώνωπα γέ­ν ους 1177

1178

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

anopheles και μάλιστα των θηλυκών, γιατί χρειάζονται αίμα για την ωοτοκία τους. Οι κώνωπες όταν τσιμπούν εκκρίνουν σίελο στο σημείο του δήγματος, προκειμένου να προκαλέσουν υπεραιμία στην περιοχή και με αυτό εμβολιάζονται στο σημείο του δήγματος πολυάριθμοι σποροζωίτες. Αυτοί προκαλούν παρασιταιμία που τερματίζεται από τα φαγοκύτταρα εντός μιας ώρας, πλην όμως μερικοί διαφεύγουν και εγκαθίστανται στο ήπαρ όπου εισβάλλουν στα ηπατοκύτταρα. Εκεί οι σποροζωίτες αυξάνουν σε μέγεθος και μεταπίπτουν σε πολυπύρηνη μορφή, τον προερυθροκυττα­ ρικό σχίζοντα από τον οποίο με σχιζογονία παράγονται πολυάριθμοι μεροζωίτες. Οι τελευταίοι απελευθερώνονται με ρήξη του ηπατοκυττάρου και μολύνουν τα ερυθρά. Η αναπαραγωγική αυτή φάση καλείται προερυθροκυτταρική σχιζογονία, διαρκεί 10 περίπου ημέρες (7-30) για το P. falciparum και λίγο περισσότερο για τα υπόλοιπα είδη και αντιστοιχεί στο χρόνο επωάσεως της νόσου. Με την είσοδο του πλασμωδίου στα ερυθρά, που απαιτεί σύνδεση με υποδοχείς της μεμβράνης τους, αρχίζει η επόμενη φάση, η ερυθροκυτταρική σχιζογονία. Οι μεροζωίτες μεταπίπτουν στην αυξανόμενη μορφή, τον τροφοζωίτη, ο ο­ποίος στη συνέχεια μεταπίπτει στην ανα­παραγομένη, τον ερυθροκυτταρικό σχίζοντα, από τον οποίο με σχιζογονία παράγονται μεροζωίτες. Οι τελευταίοι απελευθερώνονται με ρήξη του ερυθροκυττάρου και προσβάλλουν νέα ερυθρά ώστε να επαναλαμβάνεται ο ανωτέρω κύκλος. Κάθε κύκλος διαρκεί για το P. falciparum 72 ώρες και για τα λοιπά είδη 48 ώρες. Σε λοίμωξη από P. vivax και P. ovale, για να εξηγηθούν υποτροπές που συνέβαιναν πολλά έτη μετά την κλινική ίαση της νόσου, παλαιότερα θεωρήθηκε ότι υπήρχε και τρίτη αναπαραγωγική φάση (εξωερυθροκυτταρική σχιζογονία). Σήμερα είναι γνωστό ότι τέτοια φάση δεν υφίσταται,

αλλά κατά τη διάρκεια της προερυθροκυτταρικής σχιζογονίας μερικοί σποροζωίτες αντί να ακολουθήσουν την αναπαραγωγική φάση μεταπίπτουν σε λανθάνουσα μορφή, τους υπνοζωίτες, οι οποίοι κάποτε ενεργοποιούνται. Επανεμφάνιση νόσου μπορεί να παρατηρηθεί και σε νόσο από P. malariae και P. falciparum. Αυτή αποδίδεται σε παραμονή στον οργανισμό πολύ χαμηλού βαθμού παρασιταιμίας, η οποία μπορεί να αυξηθεί υπό ορισμένες συνθήκες (επιστρά­ τευση - recrudescence) και δεν θεωρείται αληθής υποτροπή. Ο κύκλος στον κώνωπα αρχίζει με το δήγμα στον πάσχοντα. Ύστερα από μερικούς ερυθροκυτταρικούς κύκλους μερικά μεροζωίδια δεν εξελίσσονται κατά τα ανω­τέρω αλλά διαφοροποιούνται σε αρσενικά και θηλυκά γαμετοκύτταρα. Αυτά δεν εξελίσσονται άλλο στον άνθρωπο αλλά παραλαμβανόμενα από τον κώνωπα εξελίσσονται στο στόμαχό του, όπου το αρσενικό γαμετοκύτταρο μετατρέπεται σε μαστιγοφόρο μικρογαμέτη και το θηλυκό σε ωαριοειδή μακρογαμέτη. Από τη σύζευξή τους προκύπτει κινητός ζυγώτης, ο ωοκι­ νέτης, ο οποίος εγκαθίσταται στην έξω επιφάνεια του στομάχου όπου και εξελίσσεται στην ωοσφαίρα η οποία περιέχει χιλιάδες σποροζωίτες. Η ωοσφαίρα ρήγνυται και τα σποροζωίδια εγκαθίστανται κατά προτίμηση στους σιελογόνους αδένες του κώνωπα, ο οποίος πλέον καθίσταται μολυσματικός. Ο κύκλος στον κώνωπα διαρκεί τουλάχιστον 10 ημέρες, επη­ρεαζόμενος από τις εξωτερικές κλιματολογικές συνθήκες. Επιδημιολογία Η ελονοσία ενδημεί σε τόπους υγρούς και θερμούς, όπου οι κλιματολογικές συνθήκες ευνοούν την επιβίωση των κωνώπων. Παρόμοιες περιοχές σήμερα είναι οι τροπικές και υποτροπικές περιοχές. Μέχρι τη

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

δεκαετία του ’50 η νόσος ήταν ευρύτερα διαδεδομένη και απαντούσε και σε εύκρατες περιοχές περιλαμβανομένης και της χώρας μας μαζί με τις άλλες Μεσογειακές χώρες. Με τα αποξηραντικά έργα και την εντομοκτονία που έγινε ε­κείνη την εποχή στα πλαίσια προγράμματος του ΠΟΥ για την «παγκόσμια εκρίζωση της ελονοσίας» (global eradication of malaria) η νόσος έγινε δυνατόν να εκριζωθεί από τις τελευταίες περιοχές αλλά όχι και παγκοσμίως. Ως αίτια αυτής της αποτυχίας θεωρούνται η επέκταση των κατοικημένων περιοχών, η αλλαγή χρήσεως της γης και οι μετακινήσεις πληθυσμών. Σήμερα εκφράζονται φόβοι, ότι οι κλιματολογικές μεταβολές που παρατηρούνται τα τελευταία έτη και ιδιαιτέρως η αύξηση της θερμοκρασίας του πλανήτη καθώς και το φαινόμενο El Ninô, θα επε­κ τείνουν τη ζώνη της ελονοσίας και ήδη έχει παρατηρηθεί εμφάνιση της νόσου σε περιοχές που βρίσκονται σε μεγάλο υψόμετρο και ήταν έως τώρα ελεύθερες νόσου (Αφρική), ή επανεμφάνιση σε χώρες όπου είχε εκριζωθεί (περιοχές στο Περού). Με βάση τον επιπολασμό της νόσου οι ενδημικές περιοχές διακρίνονται σε περιοχές σταθερής και ασταθούς ελονοσίας. Στις πρώτες (επιπολασμός >50%) η μετάδοση της νόσου παρατηρείται όλο το έτος και προσβάλλει μόνο μικρά παιδιά γιατί λόγω επανειλημμένων λοιμώξεων τα ά­το­­μα περί το 5ο έτος της ζωής τους κα­­θίστανται άνοσα, με τίμημα όμως την αυξημένη παιδική θνησιμότητα. Στις δεύτερες (επιπολασμός <50%) η μετάδοση της νόσου γίνεται μόνο τους θερινούς μήνες του έτους και ενδεχομένως, αναλόγως με τις καιρικές συνθήκες, όχι κάθε έτος. Το μεγαλύτερο μέρος του πληθυσμού είναι επίνοσο και στις περιοχές αυτές μπορεί να συμβούν και αληθείς επιδημίες. Η νόσος που εκδηλώνεται στον ίδιο τόπο όπου έγινε η μόλυνση καλείται

1179

αυτόχθων ενώ αυτή που εκδηλώνεται σε διαφορετικό εισαγόμενη. Ως ελονοσία των αεροδρομίων χαρακτηρίζεται νόσος σε μη ενδημικές χώρες η οποία προκαλείται από μολυσμένους κώνωπες που μεταφέρθηκαν με αεροπλάνα των τακτικών αερογραμμών ή μολυσμένους περιέκτες (con­t ainers) εμπορευμάτων. Στην τελευταία πε­ρίπτωση είναι δυνατή η εμφάνιση και δευτερογενών κρουσμάτων δηλαδή κρουσμάτων από εντόπιους κώνωπες που μολύνθηκαν από ­πάσχοντες. Προσφάτως έχουν ­περιγραφεί τέτοια κρούσματα και μακριά από τα αεροδρόμια, για τα οποία θεωρείται ότι μετανάστες από ενδημικές περιοχές αποτελούσαν το υποδόχο. Σπανιότεροι τρόποι μεταδόσεως είναι κατ’ αρχήν η μετάδοση με μετάγγιση μολυσμένου αίματος. Ο τρόπος αυτός είναι συνηθέστερος για το P. malariae, γιατί παραμονή πολύ χαμηλής παρασιταιμίας μετά την ίαση του αρρώστου είναι πιο συχνή. Κατά συνέπεια άτομα με ύποπτο ιστορικό πρέπει να αποκλείονται από αιμοδοσία. Μετάδοση με μολυσμένες σύριγγες και βελόνες είναι επίσης δυνατή και αφορά κυρίως χρήστες ενδοφλέβιων τοξικών ουσιών. Τέλος, έχει περιγραφεί στους τροπικούς και κάθετη μετάδοση για το P. vivax. Συμφώνως με τα επίσημα στοιχεία του Υπουργείου Υγείας και Κοινωνικής Αλληλεγγύης στη χώρα μας ενώ κατά τη δεκαετία του ’80 δηλωνόταν κατά μέσο όρο 40 κρούσματα κατ’ έτος, τη δεκαετία του ’90 ο μέσος όρος μειώθηκε στα 5 περίπου. Από το 1998 και μετά δηλώνονται περί τα 20 κρούσματα κατ’ έτος. Επισημαίνεται ότι για την περίοδο 1998-2000 όπου υπάρχουν λεπτομερή στοιχεία δηλώθηκαν τα έτη 1998 και 1999 τρία και δύο κρούσματα αντιστοίχως ως αυτόχθονα από την περιοχή του Έβρου. Τα διάφορα είδη του πλασμωδίου με την εξαίρεση του P. ovale που απαντά αποκλει-

1180

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

στικώς στη δυτική Αφρική απαντούν εξίσου σε όλες της ενδημικές περιοχές. Παρά ταύτα η νόσος από P. falciparum απαντά συχνότερα στην τροπική Αφρική ενώ η νόσος από P. malariae είναι γενικώς σπανία. Παθογένεια Οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου αρχίζουν με την προσβολή των ερυθροκυττάρων. Ο χαρακτηριστικός πυρετός με το ρίγος συμβαδίζει με τη λύση των παρασιτουμένων ερυθροκυττάρων και η περιοδικότητά του οφείλεται στο συγχρονισμό της ερυθροκυτταρικής σχιζογονίας, που είναι άγνωστο πώς και γιατί επιτυγχάνεται. Η βαρύτητα της νόσου είναι συνάρτηση του μεγέθους της παρασιταιμίας. Η παρασιταιμία κατά κανόνα είναι βαρύτερη σε νόσο από P. falciparum γιατί αυτό προσβάλλει όλα αδιακρίτως τα ερυθροκύτταρα, ενώ από τα υπόλοιπα τα μεν P. vivax και P. ovale προσβάλλουν μόνο τα δικτυοερυθροκύτταρα, ενώ το Ρ. malariae μόνο τα γηρασμένα ερυθροκύτταρα. Γιαυτό σε νόσο από ένα εκ των τριών τελευταίων ειδών σπανίως παρασιτούνται περισσότερο από 2% των ερυθροκυττάρων. Νόσος από P. falci­parum με παρασιταιμία ≥5% θεωρείται βαρεία. Σε σοβαρή νόσο από P. falciparum παρατηρούνται συχνά επιπλοκές, με σημαντική θνητότητα και γιαυτό και το όνομα κακοή­ θης τριταίος. Οι περισσότερες ­οφείλονται σε ιστική ισχαιμία λόγω αποφράξεως των τριχοειδών από παρασιτούμενα ερυθροκύτταρα. Τα τελευταία παρουσιάζουν ειδικές προσεκβολές που μοιάζουν με κόμπους (knob-like projections) και με αυτές προσκολλώνται στα ενδοθήλια των τριχοειδών. Στο μηχανισμό αυτό ­οφείλεται η εγκεφαλική, η εντερική και η ηπατική προσβολή, ενώ νεφρική βλάβη μπορεί επιπλέον να προκληθεί και από αιμοσφαιρινουρία στα πλαίσια μαζικής αιμολύσεως.

Υπογλυκαιμία μπορεί να προκληθεί από κατανάλωση γλυκόζης από τα πλασμώδια ή ως αποτέλεσμα της ­θεραπείας με κινίνη. Λιγότερο κατανοητή είναι η παθογένεια της πνευμονικής προσβολής η οποία μπορεί να εμφανισθεί οψίμως. Αμυντικοί μηχανισμοί Διάφοροι γενετικοί παράγοντες παρέχουν προστασία έναντι ­των πλασμωδίων ή από τις επιπλοκές της νόσου από P. falciparum. Είναι γεγονός ότι άτομα της μαύρης φυλής σπανίως προσβάλλονται από P. vivax επειδή ο υποδοχέας των ερυθροκυττάρων τους είναι το αντιγόνο της ομάδας Duffy Fya και τα άτομα της μαύρης φυλής στην πλειονότητά τους το στερούνται (FyFy). Ακόμα άτομα με αιμοσφαιρινοπάθειες συνήθως δεν εμφανίζουν τις επιπλοκές της νόσου από P. falciparum γιατί οι παθολογικές αιμοσφαιρίνες (κυρίως η S) δεν ευνοούν την ανά­πτυξή του. Η επίκτητη ανοσία οφείλεται στην ανά­ πτυξη μηχανισμών τόσο χυμικής όσο και κυτταρικής ανοσίας. Σε περιοχές σταθερής ενδημικής ελονοσίας παιδιά μέχρι πέντε μηνών είναι άνοσα προστατευόμενα από τα μητρικά αντισώματα ενώ ενεργητική ανοσία αναπτύσσεται μετά το πέμπτο έτος της ζωής. Η επίκτητη ανοσία απαιτεί χαμηλού βαθμού παρασιταιμία. Εκρίζωσή της με θεραπεία καθιστά τα άτομα επίνοσα ξανά. Η ανοσία χάνεται μετά πενταετή απομάκρυνση από τον τόπο διαμονής και επανέρχεται εντός έτους από την επάνοδο. Επιπλέον είναι ειδική για το ενδημικό στην περιοχή στέλεχος του πλασμωδίου. Η εγκυμοσύνη προκαλεί ελάττωση της ­επάρκειάς της. Η ανοσολογική απάντηση του οργανισμού δεν είναι πάντοτε επωφελής, γιαυτό και παρατηρούνται επιπλοκές της νόσου από κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα (νεφρωσικό σύνδρομο σε παιδιά με νόσο

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

από P. malariae, σύνδρομο τροπικής ­σπληνομεγαλίας) ενώ ­ερευνάται η σημασία της στην παθογέ­νεια του λεμφώματος Burkitt. Κλινική εικόνα Η νόσος εισβάλλει συνήθως αποτόμως με κακουχία, καταβολή, μυαλγίες, ανορεξία και πυρετό. Στο ένα τρίτο των περι­πτώσεων συνυπάρχει επιχείλιος έρπης. Ο πυρετός είναι αρχικώς ακανόνιστος και αποκτά τους παθογνωμονικούς του χαρα­κτήρες, δηλαδή το διαλείποντα τύπο και την τυπική εξέλιξή του, κατά το τέλος της πρώτης εβδομάδας. Ο πυρετός έχει περιοδικότητα 48 (τριταίος) ή 72 (τε­­ταρ­ταίος) ωρών και στα μεσοδιαστήματα ο άρρωστος είναι σε καλή κατάσταση. Η τυπική εξέλιξη του πυρετικού κύματος γίνεται σε τρεις αρκετά διακρινόμενες μεταξύ τους φάσεις. Η πρώτη φάση, της εισβολής, χαρακτηρίζεται από έντονο ρίγος με αγγειο­σύσπαση, ψυχρό χήνειο δέρμα, τα­χεία άνοδο της ­θερμοκρασίας στους 400C και διαρκεί 15 λεπτά έως 1 ώρα. Ακολουθεί η φάση της ακμής του πυρετού κατά την οποία η θερμοκρασία παραμένει σταθερή και την αγγειοσύσπαση διαδέχεται αγγειοδιαστολή με έξαψη προσώπου, κεφαλαλγία, υπερδυναμική κυκλοφορία και συχνά παραλήρημα, που διαρκεί 4-8 ώρες. Τέλος, ακολουθεί η φάση της λύσεως του πυρετού, ο οποίος υποχωρεί σε διάστημα 2 περίπου ωρών με έντονες εφιδρώσεις αφήνοντας τον άρρωστο εξαντλημένο. Η τυπική αυτή αλληλουχία των φάσεων, που καλούνται και ψυχρή, θερμή και υγρή αντι­ στοίχως, αναφέρεται και ως παροξυσμός. Από την αντικειμενική εξέταση το σταθερότερο εύρημα είναι η σπληνομεγαλία, που συνήθως υπάρχει από την αρχή της νόσου και ακολουθεί η ηπατομεγαλία. Οι νόσοι από P. vivax και από P. ovale ακολουθούν σταθερά το ανωτέρω πρότυπο και ο πυρετός είναι τριταίος. Η νόσος από

1181

P. malariae είναι συνήθως ηπιότερη, εφόσον η ψυχρή φάση μπορεί να λείπει ενώ η υγρή να είναι εντονότερη. ­Συνήθως υπάρχει περιοδικότητα, ενίοτε από την αρχή, ενώ ο τεταρταίος είναι ο συχνότερα, αλλά όχι αποκλειστικώς, παρατηρούμενος τύπος. Τέλος, η νόσος από P. fal­ciparum είναι ­εκείνη που παρουσιάζει τις περισσότερες ατυπίες. Της εισβολής μπο­ρεί να προηγηθεί φάση προδρόμων συμπτωμάτων με κατάθλιψη, χαμηλή οσφυαλγία, μυαλ­γίες, ναυτία, εμέτους και όχι σπανίως ­διάρροιες, οι οποίες είναι δυνατόν να κυριαρχούν στην κλινική εικόνα. Συ­νήθως δεν υπάρχει τυπικό ρίγος, αλλά φρίκια, ο πυρετός είναι συχνότερα ακανόνιστος και μόνο στο ένα τρίτο των περι­πτώσεων παίρνει τη χαρακτηριστική τριταία περιοδικότητα, η δε ψυχρή φάση κατά κανόνα ελλείπει. Οι επιπλοκές μπορεί να εγκατασταθούν ανά πάσα στιγμή, ακόμα και σε άρρωστο με αρχικώς ηπία νόσο. Γιαυτό η νόσος αυτή, όσο και αν δίδει αρχικώς την εντύπωση ηπίας προσβολής, πρέπει να θεωρείται εξαιρετικώς επείγουσα κατάσταση. Τέλος, σπανίως, μπορεί να υπάρχει διπλή προσβολή από δύο είδη πλασμωδίου, γεγονός που περιπλέκει τη διάγνωση. Επιπλοκές της νόσου από Plasmodium falciparum Οι επιπλοκές εμφανίζονται σε ασθενείς με υψηλού βαθμού παρασιταιμία και σε αυτές οφείλει η νόσος την ονομασία κακοήθης τριταίος. Κάθε άρρωστος μπορεί να εμφανίσει μία ή περισσότερες ταυτοχρόνως. Εγκεφαλική προσβολή. Πρόκειται για τη βαρύτερη όλων των επιπλοκών. Εισβάλλει με κεφαλαλγία, υπνηλία, διαταραχές της συνειδήσεως και καταλήγει ­ταχέως σε κώμα. Συχνά προηγείται υπερ­πυρεξία που υποδύεται θερμοπληξία. Η νευρολογική σημειολογία είναι πλουσία και περιλαμβάνει σπασμούς, μηνιγγισμό, αύξηση των

1182

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τενοντίων και κατάργηση των δερματικών αντανακλαστικών, ενώ αιμορραγίες του αμφιβληστροειδούς παρατηρούνται στο 15% των περιπτώσεων. Το ΕΝΥ συνήθως είναι φυσιολογικό ή παρουσιάζει μικρή αύξηση του λευκώματος με ή χωρίς λεμφοκυτταρική πλειοκύτωση. Η εγκεφαλική νόσος ευθύνεται για το 80% των θανάτων της ελονοσίας. Οι επιζώντες, κατά κανόνα, δεν έχουν καμιά νευρολογική υπολειμματική βλάβη. Πρέπει να διαφοροδιαγιγνώσκεται από την υπογλυκαιμία, η οποία στους μεν ενήλικες παρατηρείται συνήθως ως ανεπιθύμητη ­ενέργεια της θεραπείας με κινίνη, ενώ στα παιδιά συχνά είναι αυτόματη και αποδίδεται σε κατανάλωση γλυκόζης από τα πλασμώδια. Αιματολογικές επιπλοκές. Το 5% των περιπτώσεων εγκεφαλικής προσβολής, συνοδεύεται από αιμορραγική διάθεση με παρουσία κυκλοφορούντων προϊόντων αποδομής ινώδους χωρίς μείωση του ινοδωγόνου. Σπανιότερα παρατηρείται σοβαρή αναιμία (Ηt <20%), συνήθως σε άτομα με άλλη επιπλοκή. Διάρροια. Μπορεί να είναι και η πρώτη εκδήλωση και λαμβάνει είτε τη μορφή δυσεντερίας είτε εκκριτικής διαρροίας (δυσεντεροειδής και χολεροειδής μορφή αντι­στοίχως) και δημιουργεί προβλήματα διαφορικής διαγνωστικής. Χολώδης υφέσιμος πυρετός (bilious remittent fever). Εμφανίζει κλινική εικόνα και πορεία κεραυνοβόλου ηπατίτιδας και ο άρρωστος συχνά καταλήγει με φαινόμενα ηπατικής και νεφρικής ανεπαρκείας. Παγετώδης (algid) ελονοσία. Πρόκειται για σηπτικό shock, που συχνά εμφανίζεται ως μεμονωμένη επιπλοκή. Σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας ενήλικα. Συχνά εκδηλώνεται οψίμως και δεν απαντά στην ανθελονοσιακή αγωγή. Ικτερώδης αιμοσφαιρινουρικός πυρετός. Με τον όρο αυτό φέρεται σύνδρομο

χαρακτηριζόμενο από βαριά ενδαγγειακή αιμόλυση, αιμοσφαιρινουρία και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Κλινικώς εκδηλώνεται με έντονη οσφυαλγία, πυρετό, ίκτερο και ολιγουρική νεφρική ­ανεπάρκεια. Μπορεί να αποτελέσει και τη μόνη εκδήλωση της νόσου. Η θνητότητα είναι 20%-30%. ­Στους επιζώντες η νεφρική λειτουργία αποκαθίσταται πλήρως. Υποτροπές δεν είναι ασυνήθεις. Παλαιότερα ο όρος είχε χρησιμοποιηθεί μόνο για τις περιπτώσεις που το σύνδρομο αυτό προσέβαλε άτομα που είχαν εκτεθεί ατάκτως στο πλασμώδιο και συνήθως ελάμβαναν κινίνη προφυλακτικώς, αν και ο ρόλος της κινίνης δεν είναι γενικώς αποδεκτός. Σήμερα χρησιμοποιείται με ευρύτερη έννοια για να δηλώσει κάθε περίπτωση βαριάς ενδαγγειακής αιμολύσεως σε πάσχοντα από ελονοσία με συχνότερο αίτιο τη χορήγηση σε άτομα με ένδεια G6PD υπαιτίου φαρμάκου, συνήθως αντιπυρετικού. Άλλες επιπλοκές. Η μεταβολική (γαλα­ κτική) οξέωση με σοβαρή πρόγνωση και η νεφρική ανεπάρκεια συνήθως απότοκη shock ή αιμοσφαιρινουρίας, αποτελούν άλλες σοβαρές επιπλοκές. Ιδιαίτερες οντότητες Ελονοσία σε εγκύους. Στην εγκυμοσύνη και τη λοχεία μειώνεται η άμυνα του οργανισμού έναντι του πλασμωδίου. Σε ελονοσία από P. falciparum το πλασμώδιο προτιμά να αναπτύσσεται στα πλέγματα της μήτρας με αποτέλεσμα σε σοβαρή νόσο η εγκεφαλική προσβολή να μην είναι συνήθης. Είναι όμως πιο συχνό το σύνδρομο αναπνευστικής δυσχερείας του ενήλικα άγνωστο γιατί και ιδιαιτέρως στις πρωτοτόκους. Νόσος από οποιοδή­ποτε είδος πλασμωδίου μπορεί να οδηγήσει σε αυτόματη αποβολή, πρόωρο τοκετό ή γέννηση ελλιποβαρούς νεο­γνού. Κάθετη μετάδοση είναι δυνατή

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

και είναι συχνότερη, άγνωστο ­γιατί, σε νόσο από P. vivax. Ελονοσία σε παιδιά. Παιδιά που γεννώνται σε περιοχές σταθερής νόσου είναι κατά τους πρώτους μήνες της ζωής άνοσα λόγω της παρουσίας των μητρικών αντισωμάτων. Ο θηλασμός παρέχει επιπλέον προστασία, γιατί το μητρικό γάλα είναι πτωχό σε ­π-αμινοβενζοϊκό οξύ. Όταν εκλείψουν οι ανωτέρω παράγοντες τα παιδιά γίνονται ιδιαιτέρως επίνοσα και μάλιστα η νόσος είναι ιδιαιτέρως βαριά. Ακόμα και νόσος από P. vivax μπορεί να αποβεί θανατηφόρος. Στα παιδιά ενδεχομένως να απουσιάζει το ρίγος, ο πυρετός να είναι ακανόνιστος και η διόγκωση των υποχονδρίων σπλάχνων ιδιαιτέρως εκσεσημασμένη. Σε νόσο από P. falciparum ­αιφνιδία εγκατάσταση κώματος συχνά ο­φείλεται σε υπογλυκαιμία, γεγονός που πρέπει οπωσδήποτε να αποκλείεται, πριν αυτό χαρακτηρισθεί ως εγκεφαλική προσβολή. Σε νόσο από P. malariae σε παιδιά ηλικίας 5-10 ετών μπορεί να παρατηρηθεί νεφρωσικό σύνδρομο συνοδευόμενο από χρονία παρασιταιμία. Η πρόγνωσή του είναι κακή γιατί δεν απαντά ούτε σε ανθελονοσιακή αλλά ούτε και σε ανοσοκατασταλτική αγωγή. Σύνδρομο τροπικής σπληνομεγαλίας. Πρόκειται για σημαντικού βαθμού σπληνομεγαλία που παρατηρείται σε ενήλικες, που ζουν σε ορισμένες ενδημικές περιοχές, για την οποία δεν ανευρίσκεται άλλη αιτία. Υποχωρεί με χορήγηση χλωροκίνης σε σχήμα χημειοπροφυλάξεως. Πορεία - Πρόγνωση Οι νόσοι από P. vivax, P. ovalae και P. malariae είναι καλοήθεις. Ακόμα και χωρίς θεραπεία στις περιπτώσεις αυτές οι παροξυσμοί μετά από μερικές εβδομάδες προοδευτικά αραιώνουν, γίνονται ηπιότεροι και σταματούν. Κατά διαστήματα πα-

1183

ρατηρούνται επανεμφανίσεις της νόσου που είναι βραχύτερης διαρκείας και ηπιότερες. Αυτό διαρκεί 4-5 έτη για νόσο από P. vivax και P. ovalae και 10 ή και περισσότερα έτη για νόσο από P. malariae. ­Αντιθέτως ελονοσία από P. falciparum χωρίς θεραπεία μπορεί να σκοτώσει τον ασθενή με μία από τις προαναφερθείσες επιπλοκές, αλλιώς ακολουθεί πορεία παρομοία με τις υπόλοιπες, μόνο που οι επα­νεμφανίσεις σπανίως συνεχίζονται για περισσότερο από ένα έτος. Από τις επανεμφανίσεις της νόσου ως υποτροπές χαρακτηρίζονται μόνο εκείνες νόσου από P. vivax και P. ovalae, που οφείλονται σε ενεργοποίηση των υπνοζωιτών, ενώ για επανεμφανίσεις νόσου από P. malariae και P. falciparum χρησιμοποιείται ο όρος επιστράτευση (recrudescence). Οι τελευταίες αποδίδονται σε παραμένουσες ερυθροκυτταρικές μορφές οι οποίες για κάποιο λόγο πολλαπλασιάζονται. Διάγνωση Τίθεται με την κατάδειξη της παρασιταιμίας που γίνεται με μικροσκόπηση ­πα­χείας και λεπτής σταγόνας αίματος. Πρέπει να γίνεται εξέταση και των δύο, γιατί η πρώτη είναι περισσότερον ευαίσθητη, ενώ μόνο με τη δεύτερη είναι δυνατή η αναγνώριση του είδους και ο καθορισμός του ποσοστού των παρασιτουμένων ερυθροκυττάρων. Το τελευταίο έχει και διαγνωστική ση­μασία για ασθενείς με πυρετό οι οποίοι ζουν σε περιοχές σταθερής νόσου γιατί σε αυτούς παρασιταιμία έως 2% των ερυθρών μάλλον αποκλείει την ελονοσία. Πριν αποκλεισθεί η νόσος πρέπει να εξετάζονται τουλάχιστον τρία δείγματα αίματος, τα οποία δεν είναι απαραίτητο να λαμβάνονται μόνον επί πυρετού. Πά­ντως σε περίπτωση τυπικής κλινικής εικόνας, αρνητική εξέταση αίματος ιδιαιτέ­ρως αν υπάρχει υποψία νόσου από P. fal­ciparum, δεν αποκλείει τη νόσο και

1184

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δεν πρέπει να είναι αιτία μη χορηγήσεως θεραπείας. Η αναγνώριση του είδους του πλασμωδίου και ιδιαιτέρως η διάκριση του P. falciparum από τα υπόλοιπα είναι επιβεβλημένη για τον καθορισμό της θεραπείας. Τα μορφολογικά χαρακτηριστικά που επιτρέπουν την αναγνώριση του είδους περιγράφονται στον Πίνακα 59.Ι.1. Δεν πρέπει να παραβλέπεται το ενδεχόμενο διπλής ­λοιμώξεως, δηλαδή ταυτόχρονης προσβολής από δύο είδη πλασμωδίου. Η μικροσκόπηση της στιβάδας των λευκών (buffy coat) που γίνεται σε ηπαρινισμένο αίμα φυγοκεντρημένο σε τριχοειδή σωληνάρια καλυμμένα με πορτοκαλιόχρουν της ακριδίνης σε μικροσκόπιο φθορισμού (Quantitative Buffy Coat - QBC), είναι μια ενδιαφέρουσα ημιποσοτική τεχνική. Σχετικώς με τη μικροσκόπηση πλεο­νεκτεί στο ότι είναι ταχύτερη, απλού­στερη και ευκολότερα διδασκόμε­νη και μειονεκτεί στο ότι έχει σημαντικά μικρότερη ευαισθησία για τα λοιπά εκτός του P. falciparum πλασμώδια. Αλλά και γιαυ­τά ακόμα τα πλασμώδια η ειδικότητα είναι μειωμένη σε ασθενείς πάσχοντες από μυε­λοδυσπλασίες και μειονεκτεί επίσης στο ότι τα σωληνάρια δεν παραμένουν αναγνώσιμα επί μακρόν. Οι ορολογικές εξετάσεις δεν είναι χρήσιμες για τη διάγνωση της οξείας νόσου γιατί θετικοποιούνται με καθυστέρηση αλλά και παραμένουν θετικές επί μακρόν. Είναι χρήσιμες μόνο για αναδρομική διάγνωση σε ασθενείς που για οποιονδήποτε λόγο δεν έτυχαν ιατρικής φροντίδας στην οξεία φάση. Προσφάτως έχουν αναπτυχθεί τεχνικές ανιχνεύσεως αντιγόνων του πλασμωδίου με μονοκλωνικά αντισώματα. Οι τεχνικές αυτές είναι απλές (ταινίες που απαιτούν σταγόνα αίματος από το δάκτυλο) και γρήγορες. Κυκλοφορούν τρεις τύποι από τους ο­ποίους οι δύο αναγνωρίζουν αντιγόνο που υπάρχει μόνο στο P. falciparum (HPR2 - histidine rich protein 2) και ο τρίτος αντιγόνο κοινό των P. falciparum και P. vivax (pLDH). Τα

ανωτέρω είναι αρ­κετά ειδικά αλλά στην πράξη ­αποδείχθηκαν λιγότερο ευαίσθητα από ότι στις κλινικές δοκιμές. Παρά το ότι απαιτείται ακόμα αρκετή μελέτη προκειμένου να καθορισθούν οι ιδιαί­τερες ενδείξεις αυτών των δοκιμασιών προς το παρόν από τον ΠΟΥ συνιστώνται κυρίως σε περιπτώσεις όπου η υπάρχουσα εργαστηριακή υποδομή δεν μπορεί να ανταποκριθεί στις ανάγκες, σε κινητές Μονάδες και σε περίπτωση ασθενούς με συμβατή εικόνα αλλά αρνητικό επίχρισμα αίματος, ενώ υπάρχουν αρκετές επιφυλάξεις για τη χρήση τους για αυτοδιάγνωση. Υπό μελέτη, τέλος, βρίσκονται τεχνικές PCR. Ο συνήθης εργαστηριακός έλεγχος είναι χρήσιμος για έγκαιρη αναγνώριση και εκτίμηση των επιπλοκών της νόσου από P. falciparum. Διαφορική διάγνωση Η τυπική νόσος δεν αφήνει πολλά περιθώρια για διαφορική διάγνωση. Συνήθως προβλήματα διαφορικής διαγνώσεως είναι συχνότερα σε νόσο από P. falciparum. Μη επιπεπλεγμένη νόσος μπορεί να εκδηλώνεται ως ένα απλό εμπύρετο που πρέπει να διακριθεί από κάθε άλλο τόσο τροπικό όσο και κοσμοπολίτικο εμπύρετο νόσημα. Οι επιπλοκές θα διακριθούν αναλόγως με την κλινική εικόνα από άλλα αίτια προσβολής των συστημάτων τα ο­ποία πάσχουν. Επαναλαμβάνεται ιδιαιτέ­ρως ότι σε ασθενείς με κώμα και κυρίως στα παιδιά πρέπει να αποκλείεται κατ’ αρχήν η υπογλυκαιμία ως αιτία του κώ­ματος. Θεραπεία Τα ανθελονοσιακά φάρμακα διακρίνονται αναλόγως με τη φάση του κύκλου του παρασίτου την οποία αναστέλλουν, σε ερυθροκυτταρικά σχιστοκτόνα, ιστικά σχιστο­κτόνα (ορθότερα υπνοζωιτοκτόνα), σποροζωιτο-

Plasmodium vivax

Plasmodium malariae

Plasmodium ovalae

Γαμετοκύτταρο Χαρακτηριστικό επίμηκες, Στρογγυλό με ευμε- Ωοειδές ή στρογ- Ως του Plasmodium ημισεληνοειδές σχήμα γέθη πυρήνα γυλό malariae

Ισομέγεθες με το ερυθρό

Σχιστοζωίδιο ή Δεν απαντούν στην Χρυσανθεμοειδείς Σχήμα ροζέττας Ως του Plasmodium Σχίζοντας περιφέρεια 16-20 μεροζωίτες 8-12 μεροζωίτες malariae

Τροφοζωίτης Μόνο νεαρές δακτυλιο- Αμοιβαδοειδείς ώριμοι Δακτύλιοι όπως Δακτύλιοι όπως ειδείς μορφές στην τροφοζωίτες Plasmodium vivax Plasmodium vivax περιφέρεια Δακτύλιοι χονδροί Χαρακτηριστικώς Όχι αμοιβαδοειδείς Δακτύλιοι λεπτοί Απλός παρασιτισμός ταινιοειδείς μορφές Πολλαπλός παρασιτισμός Ώριμοι Παρακυττάριες μορφές τροφοζωίτες

Μέγεθος φυσιολογικό Διογκωμένο Μέγεθος συνήθως Χαρακτηριστική ωοειδής Κοκκία Mauer Κοκκία Schüffner φυσιολογικό παραμόρφωση με θυσανοειδή άκρα

Ερυθρό

Plasmodium falciparum

Πίνακας 59.I.1. Μορφολογικά χαρακτηριστικά των τεσσάρων ειδών του πλασμωδίου

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα 1185

1186

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κτόνα και γαμετοκτόνα. Τα πρώτα χρησιμοποιούνται για τον τερματισμό της οξείας προσβολής και για χημειοπροφύλαξη, τα δεύτερα για ριζική ίαση της νόσου από P. vivax και P. ovalae, τα τρίτα ως αιτιολογικά προφυλακτικά, ενώ αρκετά σχιστοκτόνα έχουν και γαμετοκτόνο δράση.

4-αμινοκινολόνες Χλωροκίνη. Είναι ισχυρότατο και ταχύτατο σποροζωιτοκτόνο και γαμετοκτόνο. Παλαιό­τερα ήταν το φάρμακο εκλογής για τον τερματισμό της οξείας προσβολής και τη χημειοπροφύλαξη νόσου από όλα τα είδη. Ατυχώς σήμερα τόσο το P. falciparum όσο και το P. vivax έχουν αναπτύξει αντοχή. Η αντοχή του P. falciparum είναι ευρύτατα διαδεδομένη. Πρακτικώς μόνον οι υποτροπικές περιοχές, δηλαδή οι χώρες της Μέσης Ανατολής και της Κεντρικής Αμερικής είναι ελεύθερες αντοχής. Ο βαθμός αντοχής ποικίλλει στις διάφορες χώρες και διακρίνεται σε τρεις βαθμίδες κατά τάξη αυξανομένης αντοχής, τις R I, R II και R III. Θεραπεία με χλωροκίνη στη βαθμίδα R I προκαλεί εξαφάνιση της παρασιταιμίας, η οποία όμως συντόμως υποτροπιάζει μετά τη διακοπή, στη βαθμίδα R II προκαλεί μείωση αλλά όχι εξαφάνιση της παρασιταιμίας και τέλος στη βαθμίδα R III δεν προκαλεί καμία απάντηση. Στελέχη με αντοχή R III μπορεί να εμφανίζουν διασταυρουμένη αντοχή και σε άλλα ανθελονοσιακά. Παρόμοια στελέχη απαντούν κυρίως στη Νοτιοανατολική Ασία. Η αντοχή του P. vivax παρατηρήθηκε για πρώτη φορά πριν δέκα έτη στη νήσο Παπούα-Ν. Γουϊ­νέα και προσφάτως επεκτάθηκε και στην Ινδονησία και πιθανόν στην Κολομβία. Προς το παρόν δεν αποτελεί ιδιαίτερο πρόβλημα. Η χλωροκίνη δρα παρεμποδίζοντας τη χρησιμοποίηση της αιμοσφαιρίνης από το πλασμώδιο. Είναι αδιάλυτη στο νερό και γιαυτό στη θεραπευτική χρησιμοποιούνται

τα άλατά της. Τα άλατα αυτά χορηγούμενα από το στόμα έχουν αρίστη βιοδιαθεσιμότητα. Παρουσιάζει φαινόμενο ­πρώ­­της διόδου γιαυτό και η παρεντερική δοσολογία είναι χαμηλότερη εκείνης από του στόματος. Συνδέεται ελάχιστα με τα λευ­­­κώμα­τα και κατανέμεται ικανοποιητικώς στους ιστούς. Μεταβολίζεται στο ήπαρ και ένας από τους μεταβολίτες της, η δι­σαιθυλχλωροκίνη, είναι φαρμακολογικώς δρα­στι­κή. Αποβάλλεται από τα νεφρά και ο χρόνος υποδιπλασιασμού της είναι 6-13 ημέρες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη χρήση της χλωροκίνης ως ανθελονοσιακού είναι πρακτικά ασή­μαντες και συνίστανται κυρίως σε γαστρεντερικές διαταραχές και κνίδωση. Είναι συχνότερες σε παρεντερική χορήγηση, η οποία σημειωτέον πρέπει να γίνεται μόνον όταν δεν είναι δυνατή η από του στό­ματος και να μη διαρκεί περισσότερο από όσο είναι επιβεβλημένη, και ιδιαιτέ­ρως στα παιδιά όπου και μετρία ακόμα υπέρ­βαση της δόσεως μπορεί να προκαλέσει και το θάνατο. Αθροίζεται στους ιστούς που περιέχουν μελανίνη και γιαυτό μπορεί να προκαλέσει αμφιβληστροειδοπάθεια. Αυτή όμως η ανεπιθύμητη ε­νέργεια εμφανίζεται όταν η συνολική δόση υπερβεί τα 100 g βάσεως, όπως παρατηρείται στα θεραπευτικά σχήματα της ρευματολογίας. Στη χημειοπροφύλαξη της ελονοσίας για να επιτευχθεί το όριο αυτό απαι­τείται συνεχής τακτική χορήγηση επί 6 έτη. Είναι απολύτως ασφαλής στην εγκυμοσύνη. Στην Ελλάδα κυκλοφορεί το φωσφορικό άλας (Aralen, δισκία ισοδύναμα με 150 mg βάσεως και φιαλίδια 5 ml, ισοδύναμα με 200 mg βάσεως). Διατίθενται μέσω των Διευθύνσεων Υγιεινής των Νομαρχιών. Επίσης κυκλοφορεί και το θειι­κό άλας (Plaquenil δισκία 200 mg, ισοδύναμα με 150 mg βάσης). Το τελευταίο διατίθεται μέσω του ΙΦΕΤ αλλά χρησιμοποιείται κυρίως αποκλειστικώς στη ρευματολογία.

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

Αμοδιακίνη. Το φάρμακο αυτό, λόγω σχετικώς υψηλής συχνότητας ­προκλήσεως ακοκκιοκυτταραιμίας έχει πρακτικώς εγκαταλειφθεί, αλλά υπάρχουν αρκετοί που υποστηρίζουν ότι οι φόβοι είναι υπερβολι­ κοί. Σε ορισμένες περιοχές τα ανθεκτικά στη χλωροκίνη στελέχη του P. falciparum παραμένουν ευαίσθητα στην αμοδιακίνη, η οποία μπορεί να αποτελέσει μία φθηνή και αποτελεσματική εναλλακτική λύση. Δεν κυκλοφορεί στη χώρα μας.

8-αμινοκινολόνες Πριμακίνη. Αποτελεί το κύριο μέλος αυτής της ομάδας, που είναι ιστικά σχιστοκτόνα και γαμετοκτόνα φάρμακα. Χρησιμοποιείται αποκλειστικώς για τη ριζική ίαση της νόσου από P. vivax και P. ovalae. Η δραστική μορφή είναι μεταβολίτης, που δρα αναστέλλοντας το οξειδοαναγωγικό σύστημα των μιτοχονδρίων του πλασμωδίου, το οποίο οι μη αναπαραγόμενες μορφές δεν μπορούν να αποκαταστήσουν. Χορηγείται από το στόμα υπό μορφή φω­ σφορικού άλατος. Η κύρια τοξικότητά της είναι η πρόκληση αιμολύσεως σε άτομα με ένδεια του ενζύμου G6PD. Αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη. Κυκλοφορεί ως δισκία (Primaquine phosphate, ισοδύναμα με 15 mg βάσεως) τα οποία διατίθενται από τις Διευθύνσεις Υγιεινής των Νομαρχιών. Κινίνη Πρόκειται για το αρχαιότερο χημειοθεραπευτικό αφού χρησιμοποιείται για περισσότερο από 400 έτη. Είναι αλκαλοειδές της κιγχόνας. Το ισομερές της η κινιδίνη, το γνωστό αντιαρρυθμικό, έχει και αυτό αξιόλογη ανθελονοσιακή δράση και μπορεί να αντικαταστήσει την κινίνη σε περίπτωση ανάγκης. Είναι ισχυρότατο ε­­ρυ­­­­θροκυτταρικό σχιστοκτόνο και σήμερα χρησιμοποιείται ευρέως για τον τερματισμό

1187

της οξείας νόσου σε άτομα με νόσο από P. falciparum ανθεκτικό στη χλωροκίνη, αλλά όχι και για ­χημειοπροφύλαξη. Στελέχη P. falciparum από τη Νοτιοανατολική Ασία παρουσιάζουν μειωμένη ευαισθησία στην κινίνη. Ο μηχανισμός δράσεώς της είναι ανάλογος της χλωροκίνης. Χορηγείται τόσο από το στόμα όσο και παρεντερικώς υπό τη μορφή αλάτων, τα οποία έχουν καλή βιοδιαθεσιμότητα. Παρουσιάζει υψηλή σύνδεση με τις πρωτεΐνες του ορού, μεταβολίζεται στο ήπαρ και η κύρια οδός αποβολής της είναι η νεφρική. Ο χρόνος υποδιπλασιασμού της είναι 11 ώρες. Η κυριότερη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι ο κιγχονισμός που εμφανίζεται μετά από υπέρβαση ημερησίας δό­σεως 1800 mg και εκδηλώνεται με γαστρεντερικές διαταραχές, εμβοές των ώτων και θάμβος οράσεως. Προκαλεί διέγερση της εκκρίσεως ινσουλίνης, αλλά υπογλυκαιμία παρατηρείται μόνο σε ενδοφλέβια χορήγηση, η οποία γιαυτό το λόγο πρέπει να γίνεται ως έγχυση, χρησιμοποιώ­ν τας διάλυμα 5% γλυκόζης. Ταχεία παρεντερική χορήγηση προκαλεί υπόταση. Γενικώς η παρεντερική κινίνη είναι ασφαλέστερη της παρεντερικής χλωροκίνης. Η άτακτη λήψη της έχει ενοχοποιηθεί για την πρόκληση ικτερώδους αιμοσφαιρινουρικού πυρετού. Η εγκυμοσύνη αποτελεί σχετική αντένδειξη. Στη χώρα μας διατίθεται από τις Διευθύνσεις Υγιεινής των Νομαρχιών υπό μορφή υδροχλωρικού άλατος (Quinine hydrochloride) ως δισκία 200 mg βάσεως και φύσιγγες 300 mg. Μεφλοκίνη Αποτελεί συγγενές της κινίνης, νεώτερο ανθελονοσιακό σχιστοκτόνο. Είναι δραστικό κατά του ανθεκτικού στη χλωροκίνη P. falciparum αν και στη Νοτιοανατολική Ασία έχει ήδη παρατηρηθεί αντοχή. Απορροφάται πλήρως από το γαστρεντερικό.

1188

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Συνδέεται κατά 98% με τα λευκώματα του ορού και ο χρόνος υποδιπλασιασμού της είναι 15-33 ημέρες. Η σημαντικότερη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η πρόκληση ψυχωσικού τύπου αντιδράσεως. Σήμερα πιστεύεται ότι ίσως στο παρελθόν αυτό είχε υπερτονισθεί και γιαυτό αποσύρθηκε η αντένδειξη για τη χορήγησή της σε άτομα που ασκούν υπεύθυνη εργασία, κυρίως πιλότους αεροσκαφών, στους οποίους δεν πρέπει να δίδεται σε ημέρα που εκτελούν πτήση. Χρησιμοποιείται κυρίως ως χημειο­ προφυλακτικό αλλά και για τον τερματισμό της οξείας προσβολής. Μάλιστα σήμερα αποτελεί το χημειοπροφυλακτικό εκλογής για περιοχές με ανθεκτικό στη χλωροκίνη P. falciparum. Διατίθεται σε μορφή δισκίων 250 mg (Lariam, Roche) και στη χώρα μας διατίθεται κατόπιν ­αιτήσεως από την παραγωγό εταιρεία. Ανταγωνιστές του φυλλικού οξέος Διακρίνονται στα υποκατάστατα του παρα-αμινο-βενζοϊκού οξέος ή τύπου Ι ανταγωνιστές (σουλφοναμίδες και σουλ­ φόνες) και τους αναστολείς του ενζύμου διυδροφυλλική αναγωγάση ή τύπου ΙΙ ανταγωνιστές (πυριμεθαμίνη και προγουα­ νίλη). Από τις σουλφοναμίδες χρησιμοποιούνται απο­κ λει­στικώς οι μακράς διαρκείας δράσεως. ­Είναι βραδείας δράσεως σχιστοκτόνα δραστικά κατά του P. falciparum περιλαμβανομένων και των ανθεκτικών στη χλωροκίνη στελεχών, αλλά με πτωχή δράση κατά του P. vivax. Ο συνδυασμός της πυριμεθαμίνης μαζί με ανταγωνιστή τύπου Ι χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ­ο ξείας προσβολής σε νόσο από P. falciparum ανθεκτικό στη χλωροκίνη και πάντοτε σε συνδυασμό με κινίνη, ή μόνο του για αυτοθεραπεία ατόμων με πιθανή ελονοσία που δεν ­έχουν πρόσβαση σε άμεση ιατρική βοήθεια. Πα­λαιότερα χρησι-

μοποιείτο και για χημειοπρο­φύλαξη αλλά εγκαταλείφθηκε γιατί ο κίνδυνος θανάτου από σύνδρομο Stevens-Johnson υπερέβαινε τον κίνδυνο θανάτου από ελονοσία σε άτομα χωρίς χημειοπροφύλαξη. Ας σημειωθεί ότι σύνδρομο Ste­vens-Johnson δεν έχει παρατηρηθεί σε θε­ραπευτική χρήση. Σε ορισμένες χώρες κυκλοφορούν σταθεροί συνδυασμοί (Fansi­dar δισκία 25 mg πυριμεθαμίνης και 500 mg σουλφαδοξίνης, Maloprim δισκία 12.5 mg πυριμεθαμίνης και 100 mg δαψόνης). Δυστυχώς στη χώρα μας δεν κυκλοφορούν, και τα φάρμακα αυτά διατίθενται μεμονωμένα από τις Διευθύνσεις Υγιεινής των Νο­μαρχιών. Η προγουανίλη έως προσφάτως χρησιμοποιείτο αποκλειστικώς ως προφυλα­κτικό σε περιοχές με ανθεκτικό στη χλωροκίνη P. falciparum. Χορηγείται μαζί και χλωροκίνη για χημειοπροφύλαξη κατά του P. vivax. Σε συνδυασμό με ατοβακόνη αποτελεί ένα ιδιαιτέρως χρήσιμο όπλο τόσο για θεραπεία της ­οξείας προσβολής όσο και για χημειοπροφύλαξη νό­σου από P. falciparum. Υπάρχει και στα­θερός συνδυασμός (δισκία Malaron, 250 mg ατοβακόνης και 100 mg προ­γουα­νίλης). Αντιβιοτικά Οι τετρακυκλίνες, η κλινδαμυκίνη και η ερυθρομυκίνη έχουν βραδεία σχιστοκτόνο δράση. Από αυτά η δοξυκυκλίνη χρησιμοποιείται ευρύτερα κυρίως στην αναθεραπεία υποτροπής ή και σήμερα στη θεραπεία νόσου από P. falciparum από περιοχές που έχει αναφερθεί μειωμένη ευαισθησία στην κινίνη. Χορηγείται για 7 ημέρες μαζί ή ακολουθεί τη χορήγηση κινίνης και συνδυασμού σουλφοναμίδηςπυριμεθαμίνης. Έχει ακόμα αποδειχθεί αποτελεσματική στη χημειοπροφύλαξη κατά του P. falciparum στη Νοτιοανατολική Ασία.

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

Παράγωγα αρτεμισίνης (Qinghaosu) Πρόκειται για παράγωγα λακτόνης του φυτού Artemisia annua που αναπτύσσεται στην Κίνα. Η λακτόνη του φυτού χρησιμοποιείται από παλαιά στην Κίνα. Σήμερα υπάρχουν διάφορα παράγωγα από τα ­οποία άλλα χορηγούνται μόνο παρεντερικώς και άλλα και από το στόμα. Είναι ταχύτατα σχιστοκτόνα φάρμακα. Χορηγούνται πάντα σε συνδυασμό με άλλα σχιστοκτόνα γιατί μόνα τους εμφανίζουν υψηλά ποσοστά υποτροπών. Θεραπευτικά σχήματα Για νόσο από ευαίσθητα στελέχη όλων των ειδών, η χλωροκίνη είναι το φάρμακο πρώτης εκλογής. Την πρώτη ημέρα χορηγούνται αρχικώς 600 mg (4 δισκία) που ακολουθούνται από 300 mg (2 δισκία) 6 ώρες μετά και τις ημέρες 2η-4η, 300 mg μια φορά την ημέρα. Σε νόσο από P. vivax ή P. ovalae χορηγείται επιπλέον και πριμακίνη 15 mg (βάση) την ημέρα για 14 ημέρες. Σε ορισμένες χώρες προσπάθειες χορηγήσεως βραχυτέρων σχημάτων πριμακίνης (2.5 mg βάσεως/kg σε 3 δόσεις εντός 48 ωρών) απέτυχαν. Για νόσο από ανθεκτικό στη χλωροκίνη P. falciparum χρησιμοποιείται κινίνη, 650 mg από το στόμα ανά 8ωρο, για 3-7 ημέρες μαζί με ένα από τα ακόλουθα: δοξυκυκλίνη 100 mg x 2 για 7 ημέρες, ή τετρακυκλίνη 250 mg x 4 για 7 ημέρες, ή συνδυασμό σουλφοναμίδης-πυριμεθαμίνης (Fansidar) 3 δισκία εφάπαξ την τελευταία ημέρα της θεραπείας, ενώ σε εγκυμοσύνη προτιμάται η κλινδαμυκίνη 900 mg x 3 για 5 ημέρες. Σε άτομα σε κώμα η κινίνη χορηγείται σε ενδοφλέβια έγχυση στην ίδια δόση (650 mg ή 10 mg/kg ανά 8ωρο). Σε άτομα προερχόμενα από τη Νοτιοανατολική Ασία χορηγείται συνήθως διπλασία πρώτη δόση (20 mg/kg). Η δόση χορηγείται αραιωμένη σε 1000 ml διαλύματος 5% γλυκόζης εντός

1189

4ώρου. Η συνολική ημερησία δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 1800 mg. Η IV θεραπεία διακό­πτεται ευθύς ως η κατάσταση του ασθενούς επιτρέψει τη συνέχισή της ΡΟ. Εναλλακτικώς δίδεται μεφλοκίνη 750 mg και 12 ώρες μετά άλλα 500 mg ή συνδυασμός ατοβακόνης-προγουανίλης (Malaron) 4 δισκία την ημέρα είτε εφάπαξ ή επί δυσανεξίας σε δύο ανά 12ωρο δόσεις για 3 ημέρες. Σε νόσο από P. vivax ανθεκτικό στη χλωροκίνη η θεραπεία σε γενικές γραμμές είναι η ιδία με ­εκείνη της νόσου από P. falciparum (συνδυασμός κινίνης-δοξυκυκλίνης ή κινίνης-Fansidar ή μεφλοκίνη) αλλά εναλλακτι­ κώς μπορεί να χρησιμοποιηθεί και χλωροκίνη 25 mg βάσεως/kg σε τρεις δό­σεις εντός 48 ωρών. Σε περίπτωση εκδηλώσεων ­«κακοήθους τριταίου» η συμπτωματική και η υποστη­ ρικτική αγωγή έχει ιδιαίτερη σημασία. Σε εγκεφαλική προσβολή τα κορτικοειδή έ­χουν πλέον οριστικώς θεωρηθεί επικίνδυνα και αντενδείκνυνται. Σε περιπτώσεις με σοβαρή παρασιταιμία χρησιμοποιείται και αφαιμαξομετάγγιση με αρκετά ικανοποιητικά αποτελέσματα. Προφύλαξη Έχει δύο σκέλη τα οποία είναι εξίσου σημαντικά. Το πρώτο σκέλος είναι τα γενικά μέτρα αποφυγής των νυγμών των κωνώπων και το δεύτερο η χημειοπροφύλαξη. Σχετικώς με τα γενικά μέτρα πρέπει να τονίζεται στον ταξιδιώτη ότι οι κώνωπες επιτίθενται κατά τις νυκτερινές ώρες (δειλινό-αυγή) και ότι αυτές τις ώρες πρέπει να κυκλοφορεί έχοντας καλυμμένο όσο το δυνατόν περισσότερο μέρος του σώματός του, να χρησιμοποιεί εντομοαπωθητικά, να ψεκάζει το δωμάτιό του, να αποφεύγει να κοιμάται στο ύπαιθρο και να ­χρησιμοποιεί κουνουπιέρες και σήτες. Η χημειοπροφύλαξη για

1190

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

να είναι όσο το δυνατόν πιο αποτελεσματική απαιτεί την πλήρη συμμόρφωση του ατόμου. Τόσο ο ΠΟΥ όσο και κυβερνητικές πηγές (CDC USA, PHLS GΒ κ.λπ.) έχουν εκδώσει λεπτομερείς οδηγίες οι οποίες ευκόλως ευρίσκονται στο διαδίκτυο. Οι επί μέρους διαφορές τους δεν είναι ιδιαιτέρως σημαντικές. Γενικώς σήμερα για το σύνολο της Αφρικής υπό τη Σαχάρα, την Ινδία, τη Νοτιοανατολική Ασία και τη Νότιο Αμερική, η μεφλοκίνη 250 mg την εβδομάδα αποτελεί το φάρμακο εκλογής με εναλλακτικά τους συνδυασμούς ατοβακόνης-προγουανίλης (1 δισκίο Malaron καθημερινώς), ο οποίος σήμερα αποτελεί και την πρώτη προτίμηση, ή χλωροκίνης (300 mg την εβδομάδα) - προγουανίλης (200 mg καθημερινώς) ή τη δοξυκυκλίνη (100 mg καθημερινώς). Για τις λοιπές περιοχές (Μέση Ανατολή, Κεντρική Αμερική) μόνη η χλωροκίνη 300 mg την εβδομάδα, αρκεί. Η χημειοπροφύλαξη πρέπει να αρχίζει μία εβδομάδα πριν την αναχώρηση (ειδικώς για τη μεφλοκίνη λόγω μακρού χρόνου ημισείας ζωής τρεις εβδο­μάδες, ή εναλλα­κτικώς να γίνει φόρτιση με τρεις δόσεις εντός τριών ημερών) και να συνεχίζεται για 4 εβδομάδες μετά την επιστροφή. Δυστυχώς το εμβόλιο παρά τις έντονες προσπάθειες και την υψηλή τεχνολογία που έχει χρησιμοποιηθεί, φαίνεται ακόμα μακρινό. Η έρευνα στρέφεται στην παρασκευή εμβολίων τα οποία θα μπορούν είτε να εμποδίζουν την είσοδο των σποροζωι­ τών στο ηπατοκύτταρο (προερυθροκυτταρικά εμβόλια) ή να σταματήσουν την προσβολή των ερυθροκυττάρων (ερυθροκυτταρικά εμβόλια) ή συνδυασμό και των δύο ή τέλος να εμποδίζουν τη μετάδοση της νόσου (αντιγαμετοκυτταρικά). Μέχρι τώρα έχουν δοκιμασθεί αρκετά υποψήφια εμβόλια, το κύριο μειονέκτημα των ­οποίων είναι η πτωχή αντιγονική ικανότητα.

Βιβλιογραφια Bradley DJ, Warhurst DC. Malaria prophylaxis: Guidelines for Travellers from Britain. BMJ 1995; 310:709-14.

Bradley DJ, Warhurst DC. Guidelines for the prevention of malaria in travellers from the United Kingdom. CDR Review 1997; 7:R137-R152.

Chiodini P. Prevention for travellers. In: ­Lockie C, Walker E, Calvet L, Cossar J, Knill-Jo­­nes R, Raeside F (eds). Travel Medicine and Migrant Health. Edinburgh, G. Britain: ChurchillLivingstone; 2000: pp 317-24, pp 325-9.

Croft A, Garner P. Mefloquine to prevent malaria: a systematic review of trials. BMJ 1997; 315: 1412-6.

Krogstad DJ. Plasmodium species (malaria). In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, USA: Churchill-Livingstone; 2000: pp 2817-31.

Kwiatokowski D, Marsh K. Development of a malaria vaccine. Lancet 1997; 350:1696-701.

Loevinsohn ME. Climatic warming and increased malaria incidence in Rwanda. Lancet 1994; 343:714-8.

Martens P, Hall L. Malaria on the move: human population movement and malaria transmission. Emerg Infect Dis 2000; 6:103-9.

Rosenblatt JE. Antiparasitic agents. Mayo Clin Proc 1999; 74:1161-75.

Taylor TE, Strickland GT. Malaria. In: Strickland (ed). Hunter’s Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases. 8th ed.

Philadelphia, USA: WB Saunders; 2000: pp 614-43.

The Medical Letter on Drugs and Therapeutics March 2000; pp 5-8.

Walker E. Malaria: The parasite, the disease and management. In: Lockie C, Walker E, Calvet L, Cossar J, Knill-Jones R, Raeside F (eds). Travel Medicine and Migrant Health, Edinburgh, G. Britain: Churchill-Livingstone; 2000: pp 309-16.

Warhurst DC, Williams JE. Laboratory diagnosis of malaria. J Clin Pathol 1996; 49:533-8.

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

1191

59.ΙΙ. ΜΠΑΜΠΕΣΙΩΣΗ Διονύσιος Βουτσινάς Πρόκειται για ανθρωποζωονόσο που προ­ καλείται από πρωτόζωα του γένους Babe­sia, της οικογενείας των πιροπλασμάτων που παρασιτούν τα ερυθροκύτταρα και μεταδίδονται με ακάρεα. Η ονομασία του γένους οφείλεται στον V. Babes ο οποίος πρώτος το περιέγραψε μελετώντας το αί­μα βοοειδών με εμπύρετη αιμοσφαιρινουρία. Οι πρώτες περιπτώσεις σε άνθρω­πο περιγράφηκαν στην Ευρώπη το 1956 (Γιουγκοσλαβία), ενώ στις ΗΠΑ το 1966 (Καλιφόρνια) και το 1969 ­(Ανατολική ακτή των ΗΠΑ). Υπάρχουν περισσότερα από 100 είδη που προκαλούν νόσο στα βοοειδή, στον άνθρωπο όμως, μέχρι σήμερα, μόνο δύο είδη, η B. microti και η B. divergens, έχουν συνδεθεί με νόσο. Επιπλέον νόσο στον άνθρωπο προκαλούν και δύο άλλοι τύποι πιροπλασμάτων, τα ΜΟ-1 (Missouri) και WA-1 (California και Washington). Τα τελευταία έχουν ενοχοποιηθεί για ελάχιστες ανθρώπινες περιπτώσεις ενώ η επιδημιολογία και ο τρόπος μεταδόσεως δεν είναι σαφείς. Η B. microti απαντά στην Ανατολική ακτή και τις Άνω μεσοδυτικές πολιτείες των ΗΠΑ, ευθύνεται για την πλειονότητα των ανθρωπίνων κρουσμάτων, έχει υποδόχο ποντικούς του γένους Peromyscus leuco­pus και μεταδίδεται με το άκαρι του ελαφιού Ixodes scapularis, το οποίο μεταδίδει και την Borrelia burg­dorferi, έτσι ώστε διπλές μολύνσεις είναι δυνατές και έχουν περιγραφεί. Σημειώνεται ότι οι προνύμφες και οι νύμφες του ακάρεως παρασιτούν μικρά τρωκτικά και η ώριμη μορφή το ελάφι. Έχουν περιγραφεί και τέσσερις περιπτώσεις ­μεταδόσεως με μετάγγιση αίματος. Η B. divergens απαντά στην Ευρώπη (Γαλλία, Βρετανικές νήσους, Ιρλανδία κ.λπ.) και ευθύνεται για περίπου 25 περι­πτώσεις αν-

θρωπίνης νόσου, έχει υποδόχο τα βοοειδή και μεταδίδεται με το άκαρι Ixodes ricinus. Τα παράσιτα μόλις εισέλθουν στην κυκλοφορία διεισδύουν στα ερυθρά στα οποία και πολλαπλασιάζονται με προσεκβολές (buddings) κατά ασύγχρονο τρόπο και διαι­ ρούνται σε δύο ή πιο χαρακτηριστικά σε τέσσερις μεροζωίτες συνδεομένους μεταξύ τους με λεπτές κυτταροπλασματικές γέφυρες δίνοντας την παθογνωμονική εικόνα του σταυρού της Μάλτας. Τα ερυθρά σπάζουν και ελευθερώνουν τους μεροζωί­τες, που προσβάλλουν άλλα κ.ο.κ. Η κλινική εικόνα της νόσου συνίσταται σε πυρετό με αιμολυτική αναιμία και πρέπει να την ­υποπτεύεται κανείς σε άτομα που ζουν σε ενδημικές περιοχές ή που έλαβαν μετάγγιση αίματος. Η νόσος εισβάλλει με πυρετό (έως και 400C) και ρίγος, ναυτία, εμέτους, κοιλιακό πόνο, κατάθλιψη, υπεραισθησίες και σκουρόχρωμα ούρα. Στη φυσική εξέταση ανευρίσκονται ­πετέχειες, ίκτερος και ηπία ηπατοσπληνομεγαλία. Εργαστηριακώς διαπιστώνεται εικόνα αιμολυτικής ­αναιμίας με θρομβοπενία όπως και αιμοσφαιρινουρία, πρω­τεϊ­νουρία, θετική ά­με­ση Coombs, ηπία λευκοπενία, άτυπη λεμ­φοκυττάρωση και αύξηση των αμινοτρανσφερασών. Σε βαρύτερες περι­πτώσεις ενδεχομένως παρατηρείται νεφρική ανεπάρκεια, όπως και αιμοφαγοκύτωση. H ευρωπαϊκή νόσος έχει περιγραφεί μόνο σε ασπληνικούς ασθενείς και είναι σοβαρή με θνητότητα μεγαλύτερη από 50%. Η αμερικανική μορφή προσβάλλει και υγιή άτομα με ποικίλουσα βαρύτητα που κυμαίνεται από ασυμ­πτω­ματική έως βαρεία νόσο. Σε σοβαρά νόσο περιγράφονται ως επιπλοκές διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, νεφρική ανεπάρκεια, σύνδρομο οξείας

1192

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ανα­πνευστικής δυσχερείας, το ο­ποίο όπως και στην ελονοσία μπορεί να παρατηρηθεί ενώ υφίεται η παρασιταιμία, έμφραγμα μυο­ καρδίου και θάνατος. Η διάγνωση τίθεται κυρίως με κατάδειξη της παρασιταιμίας με εξέταση λεπτής σταγόνας αίματος. Ο παρασιτισμός κυμαίνεται από <1% έως 10% αλλά σε ασπληνικούς φθάνει και το 50%. Δεν είναι πάντοτε εύκολη η διάκριση από το Plasmo­dium falciparum. Ενοφθαλμισμός σε ζώα διευκολύνει τη διάγνωση σε περίπτωση χαμηλής παρασιταιμίας. Ήδη διατίθεται αξιόπιστη τεχνική PCR, ενώ οι ορολογικές μέθοδοι είναι υποβοηθητικές. Το ενδεχόμενο συνυπάρξεως και νόσου Lyme πρέπει πάντα να διε­ρευνάται. Θεραπεία εκλογής είναι ο συνδυασμός κλινδαμυκίνης (600 mg x 4 ή 1200 mg x 2 IV ή PO 600 mg x 3) με κινίνη (650 mg

x 3 ΡΟ) για 7-10 ημέρες. Ως εναλλακτική θεραπεία (αστοχία ή δυσανεξία) προτείνεται ο συνδυασμός ατοβακόνης (750 mg x 3) με αζιθρομυκίνη (500-1000 mg x 1). Σε σοβαρές περιπτώσεις με υψηλή παρασιταιμία συνιστώνται και αφαιμαξομεταγγί­σεις. Η προφύλαξη συνίσταται σε αποφυγή ­εκθέσεως σε ακάρεα, ενώ η πρόληψη της μεταδόσεως με μετάγγιση, στην αναζήτηση από το ιστορικό εκθέσεως του δότη σε ακάρεα, όπως και εξέταση του αιματοκρίτη και θερμομέτρηση. Βιβλιογραφια Homer MJ, Aguilar-Delfin I, Telford SR 3rd, et al. Babesiosis. Clin Microbiol Rev 2000; 13:451-69.

Mylonakis E. When to suspect and how to monitor babesiosis. Am Fam Physician 2001; 63:1969-74.

59.ΙΙΙ. ΛΕΪΣΜΑΝΙΑΣΗ Διονύσιος Βουτσινάς O όρος αναφέρεται στο σύνολο των νο­ σημάτων που προκαλούνται από πρωτόζωα του γένους Leishmania. Πρόκειται για δίμορφα πρωτόζωα που ανήκουν στην τάξη Kinetoplastida. Από τις δύο αυτές μορφές η πρώτη, μαστιγοφόρος (λεπτο­ μονάδα), απαντά στις σκνίπες, οι οποίες και αποτελούν τον ενδιάμεσο ξενιστή, και η δεύτερη, μη μαστιγοφόρος (σωμάτιο Leishman-Donovan), στα θηλαστικά, στα ­οποία είναι αυστηρώς ενδοκυττάρια ­εντός των μακροφάγων. Αναλόγως με το είδος και τον τροπισμό των λεϊσμανιών αλλά και την ανοσολογική απάντηση του ξενιστή, προκύπτουν τρία κλινικά σύνδρομα: η σπλαχνική (διάχυτη προσβολή ΔΕΣ),

η δερματική (προσβολή μακροφάγωνχορίου-δέρματος) και η βλεννογονοδερ­ ματική (προσβολή μακροφάγων, χορίου, ρινο-στοματο-φαρυγγικού βλεννογόνου) λεϊσμανίαση. Έχουν περιγραφεί περί τα 30 είδη λεϊσμανιών, από τα οποία παθογόνα για τον άνθρωπο είναι 21. Η ταξινόμησή τους σήμερα βασίζεται σε μοριακές τεχνικές με τις οποίες στο γένος Leishmania περιελήφθηκαν δύο υπογένη τα Leishmania και Viannia. Στο δεύτερο περιλαμβάνονται είδη λεϊσμάνιας του Νέου Κόσμου με κύριο εκπρόσωπο τη L. braziliensis και στο πρώτο όλα τα υπόλοιπα. Με ελάχιστες εξαιρέσεις είναι ζωοανθρωπονόσος. Το υποδόχο είναι κυρίως ήμερα

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

ή άγρια μέλη της οικογενείας των κυνιδών ή τρωκτικά. Ο άνθρωπος παρεμβάλλεται τυχαίως. Μεταδίδεται με τσίμπημα ειδών φλεβοτόμου (σκνίπας). Παρά τα μέχρι τώρα κρατούντα, ότι λόγω της περιορισμένης πτητικής ικανότητας της σκνίπας η νόσος δεν εκδηλώνεται με επιδημική μορφή αλλά συνήθως προκαλεί μόνο μεμονωμένα ή σπανιότερα μικρό αριθμό κρουσμάτων, σε πολύ περιορισμένο χώρο όπως στην ίδια οικογένεια ή γειτονιά, προσφάτως έγινε σαφές ότι επιδημίες μπορεί να υπάρξουν. Έχουν περιγραφεί στην Ινδία (περιοχή Bihar, που απο­δίδεται στη διακοπή των ψεκασμών που γίνονταν για τον έλεγχο της ελονοσίας) και σε περιοχές που μαστίζονται από μακροχρόνιους πολέμους, και ιδιαιτέρως στο Σουδάν και Αφγανιστάν, με πενταψήφιους αριθμούς κρουσμάτων. Κύκλος ζωής του πρωτοζώου Η μη μαστιγοφόρος μορφή στα μακροφάγα των θηλαστικών έχει σχήμα ωοειδές ή στρογγυλό διαμέτρου 2-3 μm και περιέχει ένα πυρήνα και ένα κινητοπλάστη. Πολλαπλασιάζεται με διχοτόμηση και τελικώς το παρασιτούμενο μακροφάγο σπάζει απελευθερώνοντας πρωτόζωα τα οποία μολύνουν νέα μακροφάγα. Η σκνίπα μολύνεται παραλαμβάνοντας μολυσμένα μακροφάγα από το αίμα ή το δέρμα του παρασιτουμένου θηλαστικού. Στο πρόσθιο και το μέσο έντερό της το πρωτόζωο παίρνει τη μορφή της λεπτομονάδας απο­­κτώντας πρόσθιο μαστίγιο (προμαστιγοφόρο) που εξορμάται από τον κινητοπλάστη. Η λεπτομονάδα πολλαπλασιάζεται με διχοτόμηση και οι ώριμες εγκαθίστανται στο στοματοφάρυγγα της σκνίπας καθιστώντας τη μολυσματική σε διάστημα περίπου επτά ημερών. Ενιέμενες στον άνθρωπο εισβάλλουν ταχύτατα στα μακροφάγα και χάνουν το μαστίγιο.

1193

Σχέση παρασίτου-ξενιστή Η άμυνα του ξενιστή αποτελεί σήμερα αντικείμενο εκτεταμένης έρευνας. Παρότι τα αποτελέσματά της είναι αρκετά πολύπλοκα και παραμένουν ακόμα αρκετά σημεία για διευκρίνιση, τα κύρια μέχρι τώρα συμπεράσματα μπορούν να συνοψισθούν στα ακόλουθα: Η ενιεμένη με το τσίμπημα της σκνίπας μαστιγοφόρος λεπτομονάδα προσκολλάται στο μακροφάγο συνδεομένη με τον υποδοχέα Fc και τους τύπου 1 και τύπου 3 υποδοχείς του συμπληρώματος. Με τον τελευταίο μάλιστα συνδέεται στα πειραματικά πρότυπα και απουσία ορού. Στη συνέχεια φαγοκυτταρώνεται και κατασκηνώνει στο παρασιτοφόρο κενοτόπιο, το οποίο ενώνεται με λυσόσωμα, χάνει το μαστίγιό της και αρχίζει να πολλαπλασιάζεται. Ο οργανισμός αμύνεται πρωτίστως μέσω μηχανισμών κυτταρικής ανοσίας. Ανο­σ ολογική απάντηση τύπου Th1 με παραγωγή ιντερφερόνης-γ (IFN-γ) και σε συνδυασμό με τη δράση των κυττάρων φυσικών φονέων (ΝΚ) περιορίζει τη νόσο, ενώ απάντηση τύπου Th2 με παραγωγή ιντερλευκινών 4 (IL-4) και 10 (IL-10), και μάλιστα για τον άνθρωπο κυρίως της τελευταίας, ευοδώνει τη νόσο. Η κυτταρική ανοσία παρά την έντονη δραστηριοποίησή της και την παραγωγή σημαντικών ποσοτήτων ανοσοσφαιρινών κυρίως IgG, δεν συμβάλλει πρακτικώς καθόλου στον περιορισμό της νόσου. Οι σφαιρίνες αυτές είναι μη ειδικές και η υπερπαραγωγή τους πιθανότατα αποτελεί «παρενέργεια» της διεγέρσεως της κυτταρικής ανοσίας. ΣΠΛΑΧΝΙΚΗ ΛΕΪΣΜΑΝΙΑΣΗ (KALAAZAR) Πρόκειται για συστηματική νόσο που προκαλείται από τη γενικευμένη προσβολή του συστήματος μακροφάγων-μονοπυρήνων

1194

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

(ΔΕΣ) από είδη που ανήκουν στο σύμπλοκο της Leishmania donovani (L. do­novani species complex) και ιδιαιτέρως στις L. donovani και L. infantum (Παλαιός κόσμος) και L. chagasi (Νέος κόσμος). Επιδημιολογία Έχουν περιγραφεί τρεις επιδημιολογικοί τύποι της νόσου οι ­οποίοι διαφέρουν ως προς το υποδόχο: 1. Υποδόχο σκύλος ή άλλο μέλος της οικογενείας των κυνιδών. Ο τύπος αυτός είναι ο πλέον διαδεδομένος. Στο Ανατολικό ημισφαίριο εκτείνεται σε γεω­ γραφικό πλάτος 30ο -48ο Β σε μία ζώνη που αρχίζει από την Πορτογαλία, καλύ­ πτει ολόκληρη τη λεκάνη της Μεσο­γείου, τις ακτές της Κασπίας, την Κεντρική Ασία και φθάνει στην Κίνα. Αίτια αποτελούν η L. infantum στη Μεσόγειο και η L. donovani ανατολικότερα, υποδόχα ο κατοικίδιος σκύλος ή η αλεπού και ο ασπόνδυλος ξενιστής σκνίπα του γένους Phleboto­mus. Το είδος της σκνίπας ποικίλλει στις διάφορες γεωγραφικές περιοχές. Για την Ελλάδα και ολόκληρη την Ανατολική Μεσόγειο είναι ο Phle­botomus papatasi. Στη ζώνη αυτή συνήθως δεν προκαλούνται επιδημίες και συχνότερα προσβάλλονται παιδιά 1-4 ετών. Στο Δυτικό ημισφαίριο η ανάλογη ζώνη ευρίσκεται στην Κεντρική και Νότιο Αμερική με επίκεντρο τη Βορειοανατολική Βραζιλία. Το αίτιο εδώ είναι η L. chagasi, ο κατοικίδιος σκύλος και ο ασπόνδυλος ξενιστής σκνίπα του γένους Lutzomyia. Στη Βραζιλία, ενώ μέχρι πρότινος αφορούσε αγροτικές περιοχές, προσφάτως επεκτάθηκε και στις αστικές.

2. Υποδόχο τρωκτικό. Ο τύπος αυτός παρατηρείται στη Νότια της Σαχάρας Αφρική και μέχρι τον Ισημερινό. Προκαλείται από τη L. donovani. Το υποδόχο

στο Σουδάν είναι ο αρουραίος του Νείλου και προσβάλλονται κυρίως νομάδες, ενώ στην Κένυα είναι άγνωστο. Εκεί τα κρούσματα σχετίζονται με τις φωλιές των τερμιτών και προσβάλλονται κυρίως έφηβοι άρρενες που συνηθίζουν να μαζεύονται γύρω τους.

3. Υποδόχο άνθρωπος. Παρατηρείται στη Νοτιοανατολική Ασία (Βορειοανατολική Ινδία, Ασσάμ, Μπαγκλαντές και Μυανμάρ). Αίτιο και εδώ η L. donovani. Η νό­σος προκαλεί και δερματικές βλά­βες από τις οποίες μολύνεται ο ε­ξαι­ρετικά ανθρωπόφιλος Phlebotomus argentipes και μπορεί να προκληθούν και επιδημίες. Συνήθως προσβάλλονται παιδιά και νέοι ενήλικες. Προσφάτως περιγράφηκε μορφή σπλαχνικής λεϊσμανιάσεως σε Αμερικανούς που έλαβαν μέρος στον Πόλεμο του Περσικού κόλπου (1992), οφειλομένη σε σπλαχνοτρόπα στελέχη L. tropica, η οποία κλασσικά προκαλεί δερματική νόσο. Στη χώρα μας δηλώθηκαν στο ­Υπουργείο Υγείας 23 κρούσματα το 1998, 30 το 1999 και 50 το 2000. Η σχέση αρ­ρένων : θηλέων ήταν ­περίπου 2:1 ενώ ήταν συχνότερη στην παιδική ηλικία και κυρίως στην ηλικία 1-4 ετών. Στους ενήλικες η συχνότητα είναι μεγαλύτερη στην ηλικία 30-39 ετών. Η πλειονότητα των κρουσμάτων ­δηλώθηκαν από το νομό Αττικής. Σταθερά 1-2 κρούσματα ανά έτος δηλώθηκαν μόνον από το νομό Καρδίτσας. Παθογένεια Οι μαστιγοφόρες μορφές μετατρέπονται σε μη μαστιγοφόρες στα μακροφάγα του δέρματος, πολλαπλασιάζονται και στη συνέχεια διασπείρονται σε όλα τα μακροφάγα του ΔΕΣ. Στο σημείο ενοφθαλμισμού σπανίως παρατηρείται τοπική βλάβη. Ο παρασιτισμός των μακροφάγων του ήπα-

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

τος (κύτταρα Kuppfer), του σπληνός και των λεμφαδένων οδηγεί σε διόγκωση των οργάνων, ενώ ο παρασιτισμός του μυελού σε παγκυτταροπενία που επιτείνεται από τον υπερσπληνισμό. Ασθενείς στους οποίους καθυστερεί η διάγνωση και επομένως η θεραπεία, γίνονται καχεκτικοί, γεγονός οφειλόμενο μερικώς σε έκκριση TNF-α. Κλινική εικόνα Είναι σαφές ότι μεγάλο ποσοστό των μολυνομένων παραμένει ασυμπτωματικό, τόσο στον Παλαιό όσο και στο Νέο Κόσμο. Η σχέση συμπτωματικής προς ασυμπτωματική νόσο ποικίλλει γεωγραφικά και με την ηλικία. Για νόσο από L. chagasi στη Νοτιοδυτική Βραζιλία, η σχέση συμπτωματικής προς ασυμπτωματική νόσο έχει ε­κ τιμηθεί μεταξύ 1:6.5 και 1:18. Τα παιδιά έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανίσουν πλήρη νόσο από ότι οι ενήλικες. Ο χρόνος επωάσεως ποικίλλει σημαντικά και συνήθως κυμαίνεται μεταξύ 3-6 μηνών με ακραία αναφερθέντα όρια 10 ημέρες έως 34 μήνες. Η εισβολή συνήθως είναι είτε βαθμιαία είτε οξεία. Και στις δύο περιπτώσεις η πρώτη, κυρίαρχη και για ένα χρονικό διάστημα μοναδική εκδήλωση, είναι ο πυρετός. Στην υποξεία εισβολή το ύψος του πυρετού κλιμακώνεται ­προοδευτικώς και μπορεί να συνοδεύεται από φρίκια, αλλά όχι ρίγος και συχνά παίρνει το χαρακτηριστικό τύπου του αμφημερινού πυρετού. Σε ­οξεία προσβολή υπάρχει ρίγος. Ξηρός βήχας, χωρίς άλλα ευρήματα από το αναπνευστικό μπορεί να συνυπάρχει. Κατά την αντικειμενική εξέταση το σταθερότερο εύρημα είναι η ηπατοσπληνική διόγκωση. Ο σπλήνας προοδευτικώς διογκώνεται και μπορεί να πάρει σημαντικές διαστάσεις, φθάνοντας μέχρι τον αριστερό λαγόνιο βόθρο και είναι συνήθως

1195

μαλακός και ανώδυνος ενώ έχει περιγραφεί και αυτόματη ρήξη. Η διόγκωση του ήπα­τος είναι λιγότερο ­ε ντυπωσιακή. Το ήπαρ συνήθως έχει ομαλή επιφάνεια με σαφές χείλος και είναι μαλακό. Γενικευμένη λεμφαδενική διόγκωση είναι λιγότερο σταθερό εύρημα. Τέλος το δέρμα γίνεται σκληρό, λεπτό και απολεπίζεται, ενώ στην Ινδία στους ­ανοικτόχρωμους παρατηρείται μελάγχρωση του δέρματος από όπου και η ονομασία kala-azar, το οποίο στα Ινδικά σημαίνει «μαύρη νόσος». Στην Ινδία, κυρίως, αλλά και στην Αφρική μετά τη θεραπεία μπορεί να παρατηρηθεί εκτεταμένη δερματική προσβολή. Οι βλάβες ποικίλλουν από κηλίδες έως όζους, εμφανίζονται σε οποιοδήποτε σημείο του σώματος και παραμένουν για μερικούς μήνες ή και για αρκετά έτη (δερματική λεϊσμανίαση μετά από kala-azar). Πρέπει επίσης να τονισθεί η αυξημένη επίπτωση της νόσου σε ασθενείς με τελικό στάδιο νόσου HIV από την οποία και αποθνήσκουν (βλέπε Κεφάλαιο 65.ΙΙ) συνήθως λόγω δευτεροπαθών βακτηριδιακών λοιμώξεων ως συνέπεια της ουδετεροπενίας. Η νόσος από L. tropica, όπως περιγράφηκε στον Πόλεμο του Περσικού κόλπου, εκδηλώνεται με χαμηλό πυρετό, κακουχία, καταβολή και συχνά διάρροια. Συνήθως ανευρίσκεται σπληνομεγαλία. Κανένας από τους ασθενείς αυτούς δεν παρουσίασε πλήρες kala-azar. Διάγνωση Βασίζεται στην ανεύρεση του πρωτο­ζώου στα ιστικά μακροφάγα. Η σπληνική παρακέντηση είναι η πλέον ευαίσθητη (85%), αν και στη χώρα μας αποφεύγεται. Όταν γίνεται από έμπειρα άτομα σε ασθενείς χωρίς διαταραχή του μηχανισμού αιμοστάσεως, είναι ασφαλής. Η παρακέντηση του μυελού των οστών, η εξέταση που κατά κανόνα

1196

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

γίνεται, είναι μεν ασφαλέστερη αλλά λιγότερο ευαίσθητη (~55%). Η παρακέντηση λεμφαδένα είναι επίσης διαγνωστική. Καλλιέργεια των εν λόγω υλι­κών σε τεχνητό θρεπτικό υλικό, όπως το διφασικό ΝΝΝ (Novy, Mc Neal, Nicolle) σε 220 -260C, αυξάνει τη διαγνωστική ικανότητα. Στα υλικά αυτά οι λεϊσμάνιες ανα­π τύσ­σονται με τη μορφή των λεπτομονάδων. Από τον εργαστηριακό έλεγχο διαπιστώνεται σταθερή παγκυτταροπενία και υπεργαμμασφαιριναιμία. Η τελευταία είναι πολυκλωνική και οφείλεται κυρίως σε αύξηση των IgG αντισωμάτων. Συχνά ανευρί­ σκονται κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέ­ γμα­τα, τα ­οποία μπορεί να εναποτεθούν στα νεφρικά σπειράματα και να προκληθεί συνήθως ηπία σπειραματονεφρίτιδα. Επίσης μπορεί να ανευρεθεί ρευματοειδής παράγοντας και αυτοαντισώματα. Οι ορολογικές μέθοδοι είναι αρκετά ευαίσθητες και σε υψηλούς τίτλους αρκετά ειδικές. Όμως ορισμένες είναι δοκιμασμένες προς το παρόν μόνο σε συγκεκριμένες γεωγραφικές περιοχές. Ο έμμεσος ανοσοφθορισμός (IFAT) είναι ­θετικός σε τίτλους >1:256 στο 95% των πασχόντων. Όμως είναι υποκειμενική μέθοδος και α­παι­τεί ακριβό εξοπλισμό. Χαμηλοί τίτλοι μπορεί να παρατηρηθούν σε ελονοσία ή τυφοειδή πυρετό. Η ενζυμική ανοσοπροσρόφηση (ELISA) είναι εξίσου ευαίσθητη και ειδική, είναι αρκετά απλούστερη και φθηνότερη και προσφέρεται για επιδημιολογικές μελέτες τόσο σε ανθρώπους όσο και σε σκύλους. Κλινικές μελέτες στην Ινδία με νεώτερες ELISA που χρησιμο­π οιούν συνθετικά αντιγόνα παραγόμενα με την τεχνική του ανασυνδυασμένου DNA, δείχνουν ευαισθησία 95-100% και ειδικότητα 98%. Η δοκιμασία άμεσης συγκολλήσεως (DAT) είναι ευρέως διαθέσιμη με ευαισθησία 92% και ειδικότητα 100%. Τέλος, υπό ανάπτυξη ευρίσκονται τεχνικές Western blot.

Διαφορική διάγνωση Η νόσος συχνά παρουσιάζει σημαντικά διαφοροδιαγνωστικά προβλήματα και η καθυστέρηση στη διάγνωση είναι μάλλον ο κανόνας. Αποτελεί σχετικώς συχνή τελική διάγνωση σε αρρώστους που διερευνώνται για πυρετό αγνώστου αιτιολογίας. Συ­ νηθέστερα απαιτείται διαφορική διάγνωση από αλευχαιμική λευχαιμία, λεμφώματα, μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα, φυματίωση, σηψαιμία, βρουκέλλωση, τυφοειδή πυρετό, ελονοσία, τροπική σπληνομεγαλία και σχιστοσωμίαση, αλλά αναφέρονται περι­πτώ­σεις, και μάλιστα στη χώρα μας, ασθενών στους οποίους για 6 και πλέον μήνες χορηγείτο θεραπεία για συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Θεραπεία Οι ενώσεις του πεντασθενούς ­αντιμονίου αποτελούν τη βάση της θεραπείας. Σε χρήση υπάρχουν δύο τέτοια σκευάσματα, η αντιμονιακή μεγλουμίνη και το αντιμονιο­ γλυκονικό νάτριο που περιέχουν 8.5% (8.5 mg/ml) και 10% (10 mg/ml) αντιστοίχως στοιχειακό αντιμόνιο. Η ημερησία δόση και η διάρκεια θεραπείας κυμαίνεται από περιοχή σε περιοχή από 10-20 mg/kg στοιχειακού αντιμόνιου για 14-28 ημέρες. Στη χώρα μας κυκλοφορεί μόνον η αντιμονιακή μεγλουμίνη (Glucanti­me, φύσιγγες 5 ml, 1.5 g/ml, για IM χορήγηση), που διατίθεται από τις Διευθύνσεις ­Υγιεινής των Νομαρχιών και το συνιστώμενο σχήμα είναι 60 mg/kg σε δύο δεκαπενθήμερα σχήματα, με μεσοδιάστημα ενός μηνός το ένα από το άλλο. Το φάρμακο πρέπει να χορηγείται με συχνή ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση γιατί προκαλεί διαταραχές της επαναπολώσεως με σοβαρότερη τη βράχυνση του QT διαστήματος, που μπορεί να οδηγήσει σε αρρυθμία ενίο­τε θανατηφόρο. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες αφορούν το γαστρεντερικό κυρίως έμετοι,

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

ανορεξία, κοιλιακό άλγος, ενώ σταθερά ανευρίσκεται αμυλασαιμία. Παγκρεατίτιδα ενίοτε νεκρωτική έχει αναφερθεί. Για το λόγο αυτό συνιστάται διακοπή της θεραπείας αν η αμυλάση του ορού πενταπλασιασθεί ή η λιπάση δεκαπενταπλασιασθεί. Τέλος, μπορεί να παρατηρηθούν αρ­θραλγίες και κεφαλαλγία. Το φάρμακο καταστρέφεται (πολυμερίζεται) με το χρόνο γιαυτό και απαιτείται προσοχή στη φύλαξη. Άριστες συνθήκες αποτελούν το σκοτάδι και η θερμοκρασία 400C. Η αμφοτερικίνη Β (δεσοξυχολική) αποτελούσε λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών φάρμακο δεύτερης επιλογής που εχορηγείτο σε ασθενείς με νόσο ανθεκτική στα αντιμονιούχα. Με την εισαγωγή της λιποσωματικής αμφοτερικίνης Β, η κατάσταση έχει αλλάξει και η θεραπεία έχει αρκετά απλουστευθεί. Η λιποσωματική αμφοτερικίνη Β αποτελεί το μόνον αποδεκτό από το FDA των ΗΠΑ από τα σκευάσματα λιπιδιακής αμφοτερικίνης με συνιστώμενο σχήμα, συνολική δόση 21 mg/kg IV, που κατανέμεται σε 3 mg/kg ημέρες 1-5, 14 και 21. Ειδικώς για τις Μεσογειακές χώρες φαί­νεται ότι αρκούν 3 mg/ kg τις ημέρες 1-5, 14 και 21. Το σχήμα αυτό είναι απολύτως επιτυχές και η τοξικότητα ασήμαντη. Μειο­νέκτημα είναι το υψηλό κόστος του σκευά­σματος, όμως η ταχύτητα στην ανταπόκριση (πρώτη-δεύτερη ημέρα έναντι εβδόμης) και η βράχυνση σε πέντε μόλις ημέρες της νοσηλείας (η έκτη δόση χορηγείται σε Μονάδα Βραχείας Νοσηλείας) το υπεραντισταθμίζουν και έτσι η λιποσωματική αμφοτερικίνη Β για τη χώρα μας πρέπει να θεωρείται θεραπεία εκλογής. Οι λοιπές λιπιδιακές μορφές αμφοτερικίνης δεν είναι επαρκώς μελετημένες και προς το παρόν δεν μπορεί να συστηθούν ως εναλλακτικές (με εξαίρεση ελληνική μελέτη σε παιδιά όπου η αμφοτερικίνη ABLC αποδείχθηκε εξαιρετικά δραστική). Από τα άλλα χρησιμοποιούμενα φάρμακα

1197

αναφέρονται η πενταμιδίνη (4 mg/kg IM ή IV τρεις φορές την εβδομάδα για τουλάχιστον 24 ενέσεις - 8 εβδομάδες), αποτελεσματική κυρίως στην Κένυα αλλά όχι τόσο στην Ινδία, όπου η αντοχή είναι σημαντική και η αλλοπουρινόλη η οποία είναι in vitro δραστική, αλλά in vivo είναι αποτελεσματική μόνο σε συνδυασμό με αντιμονιούχα ή με αζόλες (κυρίως κετοκοναζόλη). Η ιντερφερόνη-γ (IFN-γ 100 μg/m2 επιφανείας σώματος) ενισχύει τη δράση των αντιμονιούχων και μπορεί να συνδυασθεί με αυτά σε σχήματα αναθεραπείας. Μόνη της δεν αποδείχτηκε ιδιαιτέρως αποτελεσματική. Τέλος, σε πειραματικό στάδιο και με ικανοποιητικά αποτελέσματα ευρίσκεται η μιλτεφοσίνη, ένα νέο φάρμακο το οποίο χορηγείται από το στόμα και αναμένεται να απλουστεύσει τη θεραπεία ιδίως στις υπό ανάπτυξη χώρες. Η σπληνεκτομή αποτελεί την τελευταία λύση σε ιδιαιτέρως ανθεκτικές καταστάσεις. Πορεία - Πρόγνωση Χωρίς θεραπεία η θνητότητα της νόσου είναι εξαιρετικά υψηλή (79-90%). Κύριο αίτιο θανάτου (90%) αποτελούν οι δευτερογενείς λοιμώξεις και σπανιότερα η αιμορραγία κυρίως από το γαστρεντερικό (1%). Με θεραπεία η θνητότητα κυμαίνεται ~1% (Ινδία). Οι υποτροπές, που εκδηλώνονται κυρίως με αύξηση του μεγέθους του σπληνός και επίταση της αναι­μίας και ενδεχομένως υποτροπή του πυρετού, κυμαίνονται αναλόγως με την περιοχή από 0.5-30%. Είναι συχνότερες κατά τους πρώτους 2-6 μήνες, αλλά ­­­­έχουν παρατηρηθεί και έτη μετά, ­ιδίως σε ασθενείς που έγιναν ανοσοκατεσταλμένοι. Πρόληψη Απαιτείται έλεγχος αφ’ ενός του υποδόχου και αφ’ ετέρου του ενδιαμέσου ξενιστή. Για

1198

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τη χώρα μας απαιτείται παρακολούθηση των σκύλων. Ο σκύλος, αντι­θέτως με την αλεπού, νοσεί, αλλά με ορολογική παρακολούθηση μπορεί να διαγνωσθεί και σε ασυμπτωματικό στάδιο. Πα­λαιότερα γινόταν ευθανασία των αρρώστων σκύλων. Σήμερα επιχειρείται θεραπεία. Η σκνίπα δεν έχει παρουσιάσει αντοχή μέχρι τώρα στα εντομοκτόνα, αλλά τα εντομοαπωθητικά είναι λιγότερο αποτελεσματικά, ενώ περνά από τα συνηθισμένα πλέγματα (σήτες). ΔΕΡΜΑΤΙΚΗ ΛΕΪΣΜΑΝΙΑΣΗ ΠΑΛΑΙΟΥ ΚΟΣΜΟΥ Με τον όρο αυτό φέρεται μία ομάδα οζωδών και εξελκωμένων δερματικών βλαβών που προκαλούνται από τις Leishmania tropica, L. major, L. aethiopica και πολύ σπανίως και από τη L. infantum. Τα είδη αυτά διαφέρουν ως προς τη γεωγραφική κατανομή και την επιδημιολογία. Η μορφολογική τους διάκριση είναι πρακτικώς αδύνατη και βασίζεται στην ισοενζυμική ανάλυση. Φέρεται με διάφορα ονόματα όπως «έκφυμα της Ανατολής», «Χανιώτικο», «έκφυμα του Δελχί», «έκφυμα του Αλεπίου» κ.λπ. Επιδημιολογία Στη χώρα μας όπως και στις άλλες χώρες της Μεσογείου, καθώς και στη Μέση Ανατολή και Ινδία αίτιο είναι η L. tropica. Για τη Βόρεια Μεσόγειο ενδιάμεσος ξενιστής είναι ο Phlebotomus papatasi, ενώ για τη Μέση Ανατολή και Ινδία ο P. sergenti. Υποδόχο αποτελούν τόσον ο σκύλος όσο και ο άνθρωπος. Παλαιότερα ήταν ιδιαιτέρως συχνή, κυρίως στις πόλεις, όμως σήμερα με τους ψεκασμούς για τον έλεγχο της ελονοσίας, έχει αισθητά περιορισθεί. Τόσο η L. major η οποία απαντά στις ερήμους της Νoτίας, Κεντρικής Ασίας και της Αφρικής, όσο και η L. aethiopica που

απαντά σε περιορισμένη έκταση στην κοιλάδα του Rift της Αιθιοπίας και την ­Κένυα, έχουν υποδόχο μικρά τρωκτικά, ενδιάμεσο ξενιστή σκνίπες Phlebotomus spp και αγροτική κατανομή. Τέλος, από βλάβες δερματικής νόσου σε χώρες της Μεσογείου, αλλά και από την περιοχή του Καυκάσου έχουν απομονωθεί στελέχη L. infantum. Τα στελέχη αυτά ανήκουν σε συγκεκριμένους ισοενζυμικούς τύπους. Σημειωτέον ότι τα δερμοτρόπα στελέχη έχουν απομονωθεί από σπλα­χνική νόσο μόνο σε ασθενείς με AIDS. Κλινική εικόνα Ο χρόνος επωάσεως κυμαίνεται από 4-8 εβδομάδες. Η πλέον αντιπροσωπευτική εικόνα είναι αυτή του μονήρους έλκους. Η βλάβη εμφανίζεται σε ακάλυπτο μέρος του σώματος και αρχίζει σαν μία μικρή συνήθως κνησμώδης βλατίδα, που μεγαλώνει και γίνεται πλάκα με διηθημένο χείλος. Μετά άλλοτε άλλο διάστημα εμφανίζονται στην επιφάνεια λεπτά λέπια, που αποπί­ πτοντας αφήνουν έλκος οροροόν που τελικώς καλύπτεται από εφελκίδα. Το χείλος είναι επηρμένο. Μπορεί να συνοδεύεται και από μικρότερες δορυφόρες βλάβες, που τελικώς ενώνονται με τη μητρική. Μετά περίπου ένα έτος αρχίζει η ίαση με σχηματισμό κοκκιωματώδους ιστού από το κέντρο προς την περιφέρεια και καταλείπεται μόνιμη ουλή. Οι βλάβες μπορεί όμως να πάρουν διάφορες άλλες μορφές. Έχουν περιγραφεί δεκαεννέα μορφές, όπως μορφή επιθηλιώματος, μυρμηκίας, μολυσματικού κηρίου κ.λπ. Πολλαπλές βλάβες είναι συνήθεις σε νό­ σο από L. major αλλά και εδώ περιορίζονται στα ακάλυπτα μέρη του σώματος. Σε νόσο από L. ae­thiopica και σε άτομα που αδυνατούν να αναπτύξουν ειδική κυτταρική ανοσολογική απάντηση, η νόσος παίρνει

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

τη μορφή οζιδίων που καλύπτουν τελικώς ολόκληρο το δέρμα και δεν εξελκούνται (διάχυτη δερματική λεϊσμανίαση). Τέλος, σε περιοχές του Ιράν και του Ιράκ, έχει περιγραφεί χρονία μορφή που αρχίζει από το πρόσωπο και απλώνεται με κεντρική επού­λωση και διαρκεί 20-30 έτη. Η μορφή αυτή (recidivans) καλείται και λυκοειδής γιατί υποδύεται το φυματιώδη λύκο. Διάγνωση Βασίζεται στην ανεύρεση του πρωτο­ ζώου σε υλικό βιοψίας, ή σε ξέσματα που λαμβάνονται από το χείλος της βλάβης με μικροσκόπηση και καλλιέργεια στα ειδικά καλλιεργητικά υλικά. Η δερματική αντίδραση λεϊσμανίνης (Montenegro) είναι θετική. Οι ορολογικές δοκιμασίες είναι λιγότερο επιβοηθητικές. Θεραπεία Οι περισσότερες περιπτώσεις δεν απαι­ τούν θεραπεία εφόσον η νόσος αυτοϊάται. Τοπικά μέτρα, όπως απόξεση ή τοπική εφαρμογή θερμότητας αρκούν. Συστηματική θεραπεία, όπως στη σπλαχνική λεϊσμανίαση, απαιτείται στις γενικευμένες μορφές ή εκεί όπου η μεγάλη βλάβη δημιουργεί λειτουργικό (αγκώνας) ή αισθητικό πρόβλημα (πρόσωπο). Ας σημειωθεί ότι εδώ δεν υπάρχει ιδιαίτερη εμπειρία με τη λιποσωματική αμφοτερικίνη Β. Πρόληψη Δεδομένου ότι η νόσος καταλείπει μό­­νιμη ανοσία σε ορισμένες χώρες της Μέσης Ανατολής και της τέως ΕΣΣΔ χρησιμοποιείται «εμβόλιο» από εξασθενημένα στελέχη L. major, που ενοφθαλμίζονται σε αισθητικώς αποδεκτό σημείο του σώματος. Κατ’ ουσίαν δηλαδή προκαλείται ε­λεγχομένη νόσος. Κατά τα λοιπά ισχύουν τα προαναφερθέντα μέτρα προλήψεως.

1199

ΔΕΡΜΑΤΙΚΗ ΛΕΪΣΜΑΝΙΑΣΗ ΝΕΟΥ ΚΟΣΜΟΥ - ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΔΕΡΜΑΤΙΚΗ ΛΕΪΣΜΑΝΙΑΣΗ (ESPUNDIA) Οφείλεται σε στελέχη των συμπλόκων L. mexicana (3 είδη) και L. braziliensis (4 είδη). Πρόκειται και εδώ για ζωονόσους με ανάλογη επιδημιολογία και κλινική εικόνα με την προηγουμένη. Όμως από τους προσβαλλομένους από στελέχη του συμπλόκου L. brazielensis, το 1-3% εμφανίζει μεταστατικές βλάβες στους βλεννογόνους χειλέων, στόματος και ρινός (es­pun­dia). Οι βλάβες αυτές εμφανίζονται οψίμως, μήνες ή και έτη μετά και συνήθως αφού η πρωτοπαθής βλάβη έχει ιαθεί, είναι χρόνιες, προϊούσες και ιδιαι­τέρως καταστροφικές για τα υποκείμενα μόρια (ρινικό διάφραγμα, υπερώα) και μπορεί να οδηγήσουν σε θάνατο από εισρόφηση ή αδυναμία διατροφής. Θεωρεί­ ται ότι τα άτομα που θα αναπτύξουν αυτή τη μορφή είναι γενετικώς προκαθορισμένα (σχέση με ορισμένους υποτύπους του MHC) και δεν είναι βέβαιο αν η συστηματική θεραπεία της δερματικής ­λοιμώξεως προφυλάσσει. Η νόσος απαντά σε θεραπεία με αντιμονιούχα, αλλά απαιτεί μακρύτερη διάρκεια. Η λιποσωματική αμφοτερικίνη Β έχει επίσης αποδειχθεί αποτελεσματική σε περιορισμένο αριθμό ασθενών. Βιβλιογραφια Berman JD. Human leishmaniasis: clinical, diagnostic and chemotherapeutic developments in the last 10 years. Clin Infect Dis 1997; 24:684-703.

Boletis JN, Pefanis A, Stathakis C, Helioti H, Kos­ takis A, Giamarellou H. Visceral leishmaniasis in renal transplant recipients: ­successful treatment with liposomal amphotericin B (AmBisome). Clin Infect Dis 1999; ­28:1308-9.

Davidson RN. Visceral leishmaniasis in clinical practice. J Infect 1999; 39:112-6.

Davidson RN, di Martino L, Gradoni L, et al. Short - course treatment of visceral leishmaniasis

1200

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

with liposomal amphotericin B (amBisome).

Clin Infect Dis 1996; 22:938-43.

Del Giudice P, Marty P, Lacour JP, et al. Cutaneous leishmaniasis due to Leishmania infantum. Case report and literature review.

Arch Dermatol 1998; 134:193-8.

Gradoni L, Bryceson A, Desjeux P. Treatment of Mediterranean visceral leishmaniasis. Bull WHO 1995; 73:191-7.

Herwaldt BL. Leishmaniasis. Lancet 1999; 54: 1191-9.

Hommel M. Visceral leishmaniasis: biology of the parasite. J Infect 1999; 39:101-11.

Jha TK, Sundar S, Thakur CP, et al. Miltefosine,

an oral agent, for the treatment of Indian visceral leishmaniasis. N Engl J Med 1999; 341:1795-800.

Magill AJ, Grögl M, Gasser RA Jr, Sun W, Oster CN. Visceral infection caused by Leishmania tropica in veterans of operation desert storm.

N Engl J Med 1993; 328:1383-7.

Pearson RD, de Querioz-Sousa A. Clinical spectrum of leishmaniasis. Clin Infect Dis 1995; 22:1-13.

Skoutelis A, Andonopoulos A, Lazaru N, Bassaris C. Antinuclear antibodies in visceral leishmaniasis (let). J Infect 1994; 29:357-9.

59.IV. ΑΜΟΙΒΑΔΩΣΗ Διονύσιος Βουτσινάς Η αμοιβάδωση είναι λοίμωξη προκαλουμένη από το πρωτόζωο Entamoeba histo­ lytica εκδηλουμένη κυρίως με τη μορφή δυσεντερίας και/ή ηπατικού αποστήματος. ­Πρόκειται για μικροοργανισμό που στη βλαστική του μορφή απαντά μόνο στο έντερο ενώ στο περιβάλλον απαντά μόνο με τη μορφή κύστεων. Παθογόνες για τον άνθρω­ πο είναι ακόμα η Dientamoeba fragilis, που προκαλεί εντερική νόσο αλλά ­ηπιότερη, κα­ θώς και ορισμένα είδη που ζουν ελεύ­θε­ρα στο περιβάλλον (νερό). Οι ­τελευταίες προκαλούν πρωτοπαθή αμοιβαδική εγκεφαλίτιδα πρακτικώς 100% θανατηφόρο. Από αυτές το γένος Naegleria προσβάλλει υγιή άτομα, ενώ τα γένη Hartmanella και Acan­­tha­moeba μόνον ανοσοκατεσταλμένους.

Entamoeba histolytica και Entamoeba dispar Η παρατήρηση ότι ασυμπτωματική φορεία είναι συχνή, οδήγησε την έρευνα και προς την κατεύθυνση της υπάρξεως

περισσοτέρων του ενός ειδών, τα οποία με τα μορφολογικά κριτήρια δεν ήταν δυνατόν να διακριθούν. Ήδη από το 1925 ο Brumpt είχε προτείνει την ύπαρξη δύο ει­δών, ενός παθογόνου (E. dysenteriae) και ενός μη παθογόνου (E. dispar). Περισσότερο από πενήντα έτη μετά οι Sarge­aunt και Wil­liams μελετώντας την ηλεκ­τρο­φορητική κινητικότητα των γλυκολυτικών ενζύμων των αμοιβάδων που είχαν ληφθεί από νοσούντες και από ασυμπτωματικούς, διαπίστωσαν σημαντικές δια­φορές, με βάση τις οποίες ταξινόμησαν τα στελέχη της E. histolytica σε ισοενζυμικούς ­τύπους (zymo­denes), από τους ­οποίους μάλιστα άλλοι περιελάμβαναν μόνο παθογόνα και άλλοι μόνο μη παθογόνα στελέχη. Περαιτέρω μελέτη αποκάλυψε και άλλες σημαντικές διαφορές με­ταξύ παθογόνων και μη παθογόνων ισοενζυμικών τύπων (αλληλουχία των ­βάσεων του rRNA, αντιγονικές δια­φορές) όπως και ότι είναι αδύνατον μη μολυσματικός τύπος να μεταπέσει σε μολυσματικό. ­Γιαυτό έγινε τελικώς

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

1201

Εξελίσσεται σε δύο στάδια της κύστεως και του τροφοζωίτη. Η κύστη είναι η μολυσματική μορφή, ανθεκτική στις συνθήκες του περιβάλλοντος. Έχει διπλό τοίχωμα, στρογγυλό σχήμα διαμέτρου 10-18 μm και περιέχει τέσσαρες πυρήνες. Προσλαμβανόμενη με την τροφή ή το νερό έρχεται στο έντερο όπου σχηματίζει κύστεις. Από μία κύστη τελικώς απελευθερώνονται οκτώ ­τροφοζωίτες. Ο τροφοζωίτης τρέφε­ ται με εντερικά μικρόβια και υπολείμματα τροφής και είναι η μορφή που προκαλεί τη νόσο. Έχει μέγεθος 12-52 μm, κινείται προσεκβάλλοντας ψευδοπόδια και πολλαπλασιάζεται με διχοτόμηση. Η μορφή αυτή δεν είναι μεταδοτική όταν προσλαμβάνεται από το στόμα, γιατί καταστρέφεται στο όξινο περιβάλλον του στομάχου, είναι όμως μολυσματική αν ενοφθαλμισθεί κατ’ ευθείαν στο έντερο (π.χ. με ρύγχος συσκευής υποκλυσμού). Προω­θούμενοι στο αριστερό κόλο μαζί με τα κόπρανα εκκυστούνται σχηματίζοντας αρχικά μονοπύρηνη κύστη, η οποία τελικώς με δύο διχοτομήσεις γίνεται τετραπύρηνη.

πράνων, υπάρχει συχνά σύγχυση στη βιβλιογραφία. Σήμερα είναι γνωστόν ότι μόνον η E. histolytica και όχι η E. dispar προκαλεί ορομετατροπή, γεγονός που καθιστά την οροεπι­δη­μιολογία πλέον ως τον πιο αξιόπιστο τρόπο μελέτης του επιπολασμού της νόσου. Η νόσος παρότι είναι κοσμοπολίτικη είναι πολύ πιο συχνή στις αναπτυσσόμενες χώ­ρες κυρίως των τροπικών και υποτροπικών περιοχών, Κεντρικής και Νοτίου Αμερικής, Ινδικής υποηπείρου και Αφρικής υπό τη Σαχάρα, όπου ευθύνεται για σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα. Στις αναπτυ­ γμένες χώρες της Δύσεως η νόσος αφορά κυρίως ορισμένες πληθυσμιακές ομάδες και ιδιαιτέρως μετανάστες και τροφίμους ορισμένων ιδρυμάτων. Δεν αποτελεί συχνό αίτιο διαρροίας των ταξιδιωτών και σπανίως εμφανίζεται σε ταξιδιώτες με παραμονή σε ενδημική περιοχή λιγότερο του μηνός, αν και αμοι­βαδικό απόστημα έχει αναφερθεί σε ταξιδιώτη με παραμονή μόλις 4 ημερών. Οι άρρενες ομοφυλόφιλοι αναφέρονται ως μία άλλη ομάδα κινδύνου, όμως σε αυτούς πρόκειται για φορεία E. dispar, η οποία σε ορισμένες μελέτες ανα­φέρεται έως 20% ή και 30%. Η E. dispar δεν φαίνεται να προκαλεί νόσο ούτε και σε αρρώστους με AIDS. Η αμοιβαδική δυσε­ντερία είναι εξίσου συχνή σε άνδρες και γυναίκες, το ηπατικό απόστημα όμως είναι 3-10 φορές συχνότερο στους άνδρες.

Μετάδοση - Επιδημιολογία

Παθογένεια - Παθολογική ανατομική

Η μετάδοση της νόσου γίνεται με την κοπρανοστοματική οδό. Συνήθως γίνεται με ατελώς πλυμένα ωμά λαχανικά, ενώ μετάδοση με το νερό οδηγεί σε μεγάλες επιδημίες. Σπανιότερος τρόπος μεταδόσεως είναι με στοματοπρωκτική επαφή και αφορά κυρίως άρρενες ομοφυλοφίλους. Επειδή η μεγαλύτερη μελέτη της επιδημιολογίας έχει γίνει πριν τη διάκριση των ειδών και βασίζεται στη μορφολογική μελέτη των κο-

Η οξεία εντερική νόσος χαρακτηρίζεται μακροσκοπικώς από την παρουσία χαρα­κτηριστικών ελκών τα οποία μάλιστα διακρίνονται σε δύο τύπους, τον οζώδη και τον ανώμαλο ή οφιοειδή, που συνήθως απαντούν και οι δύο στον ίδιο άρρωστο. Ο πρώτος εμφανίζεται σαν μικρές (0.1-0.5 cm), στρογγυλές υπεγέρσεις του εντερικού βλεννογόνου με νεκρωτικό κέντρο το ο­ποίο συνήθως πληρούται από κιτρινωπό βλεν-

­ εκτή η ύπαρξη δύο ειδών των E. histolytica δ που περιλαμβάνει τους παθογόνους, και του E. dispar που περιλαμβάνει τους μη παθογόνους ισοενζυμικούς τύπους. Βιολογικός κύκλος

1202

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νώδες υλικό, ενώ ο δεύτερος ως οφιοει­δείς ρηχές εξελκώσεις, μήκους 1-5 cm, με επηρμένα χείλη που πληρούνται από ινική. Μικροσκοπικώς διακρίνονται πέντε στάδια βλαβών. Το αρχικό στάδιο χαρακτηρίζεται από μη ειδικές αλλοιώσεις, όπως οίδημα του βλεννογόνου και υποβλεννογόνια διήθηση. Στο εξίδρωμα ­ανευρίσκεται μικρός αριθμός τροφοζωιτών. Στο επόμενο στάδιο παρατηρείται απώλεια της βλέννης από την επιφάνεια καθώς και από τα αδενικά κύτταρα, τα οποία μάλιστα μειώνονται σε ύψος (κυβοειδές σχήμα), η φλεγμονώδης διήθηση είναι εντονότερη, ενώ ανευρίσκονται αφθονότεροι τροφοζωίτες. Ακολουθεί το πρώιμο στάδιο εισβολής με επιπολής εξελκώσεις ανάμεσα στα αδένια που ποικίλλουν από μικρές εστίες εισβολής με έντονη φλεγμονώδη αντίδραση έως μεγαλύτερες, επιπολής πάλι βλάβες, με άφθονη την παρουσία των τροφοζωιτών και χωρίζονται από τον υγιή βλεννογόνο από λεπτή ζώνη νεκρώσεως. Τα λυτικά ένζυμα των τροφοζωιτών προκαλούν ταχεία λύση των φλεγμονωδών κυττάρων ώστε αυτά να μην ανευρίσκονται σε υλικό βιοψίας. Ακολουθεί το όψιμο στάδιο εισβολής, που χαρακτηρίζεται από βαθιά έλκη, τα χαρακτηριστικά «φιαλοειδή» έλκη γνωστά ήδη από το 1891, που φθάνουν μέχρι και τον υποβλεννογόνιο. Ο τελευταίος είναι ιδιαιτέρως ευαίσθητος στη λυτική δράση του παρασίτου, με συνέπεια αφθονότατες μικροαιμορραγίες, που οδηγούν στην εμφάνιση των διαγνωστικών αιματοφάγων τροφοζωιτών. Επιπλέον ο πυθμένας του έλκους καλύπτεται από πρωτεϊνώδες αιμορραγικό εξίδρωμα μέσα στο οποίο ανευ­ ρίσκονται ομάδες τροφοζωιτών. Τελικώς ο καταστραφείς βλεννογόνος αντικαθίσταται από κοκκιωματώδη ιστό. Τα τελευταία έτη έχει γίνει σημαντική πρόοδος σχετικώς με την παθογένεια αυ­τών των βλαβών. Η αρχική βλάβη αποδίδεται στη δράση διαλυτών αμοιβαδικών πα­

ραγόντων. Η βλεννόλυση που ακολουθεί αποδίδεται σε εξάντληση των βλεννοπαραγωγών κυττάρων από εκκριματαγωγούς παράγοντες του τροφοζωίτη, ο ο­ποίος επιπλέον παράγει και αφθονία βλεννολυτικών ενζύμων (γλυκοζιδάσες), που όμως δεν εκκρίνονται εξωκυτταρίως. Η απουσία βλέννης είναι απαραίτητη για την προσκόλληση των τροφοζωιτών που επιτελείται κυρίως με τη δράση της γαλακτο­ζαμινικής και N-ακετυλ-D-γαλακτοζαμινικής (GalGal-NAc) προσκολλητικής λεκτίνης. Την προσκόλληση ακολουθεί ­ταχεία κυτταρολυτική δραστηριότητα. Έχει απομονωθεί και μελετηθεί πεπτίδιο ικανό να προκαλέσει in vitro δημιουργία πόρων (amebapore), που όμως η σημασία του in vivo παραμένει αμφίβολη γιατί δεν εκκρίνεται. Δεν αποκλείεται να περνά τις μεμβράνες εφόσον επιτευχθεί προσκόλληση. Η περαιτέρω βλάβη αποδίδεται στη δράση πρωτεολυτικών ­ενζύμων και κυρίως πρωτεασών της κυστεΐνης, στις οποίες παρατηρούνται σημαντικότατες διαφορές μεταξύ E. histolytica και E. dispar, και κολλαγενασών, οι ­οποίες μάλιστα απαντούν μόνο στην E. histolytica. Αυτές καταστρέφουν τη θεμέλιο ουσία και επιτρέπουν τη διείσδυση των τροφοζωιτών στα βαθύτερα στρώ­ματα του βλεννογόνου. Σημαντική ακό­ μα είναι η σημασία των αιμοσφαιρινασών, δεδομένου ότι ο σίδηρος είναι απαραίτητος για την επιβίωση του ­τροφοζωίτη. Τα πολυμορφοπύρηνα, ενώ υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορούν να αντιμετωπίσουν την E. dispar, όχι μόνον αδυνατούν να αντιμετωπίσουν την E. histolytica, αλλά καταστρέφονται από αυτή και μάλιστα τα ένζυμα που απελευθερώνονται από τα κοκκία τους πιθανόν συμβάλλουν στην πρόκληση της ιστικής βλάβης. Ελάχιστα είναι γνωστά για το πώς επιτελείται η τελική φάση της επουλώσεως. Η εγκατάσταση των αμοιβάδων στο ήπαρ γίνεται κυρίως αιματογενώς διά της πυλαίας και σπανίως κατά συνέχεια ιστού. Το

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

αμοιβαδικό απόστημα εξελίσσεται σε τρία διαδοχικά στάδια, της οξείας φλεγμονής, του σχηματισμού κοκκιώματος και το νεκρωτικό. Πιστεύεται ότι κάθε απόστημα σχηματίζεται από σύντηξη πολλών μικροαποστηματίων. Το περιεχόμενό του είναι ακυτταρικό πρωτεϊνικό νεκρωτικό υλικό, περιβαλλόμενο από δακτύλιο ηπατικού παρεγχύματος, το οποίο είναι φυσιολογικό εκτός της αφθονίας των τροφοζωιτών. Το γειτονικό παρέγχυμα είναι τελείως φυσιολογικό. Με την εκρίζωση της λοιμώξεως υποστρέφει πλήρως. Κλινική εικόνα Ασυμπτωματική νόσος. Σήμερα έχει γίνει σαφές ότι ασυμπτωματική φορεία στα εύκρατα κλίματα είναι εξαιρετικά ασυνήθης. Αντιθέτως στις τροπικές περιοχές, περίπου 10% των μολυνομένων γίνονται ασυμπτωματικοί φορείς, από τους ­οποίους οι περισσότεροι αυτοϊώνται. Εντερική νόσος. Η συνηθέστερη, αλλά και χαρακτηριστικότερη κλινική εικόνα είναι εκείνη της δυσεντερίας. Η νόσος εισβάλλει βραδέως και η κλινική εικόνα ολο­κληρώνεται εντός χρονικού διαστήματος μικροτέρου του μηνός (συνήθως 1-3 εβδομάδες). Τα τυπικά συμπτώματα και ση­μεία περιλαμβάνουν κοιλιακό πόνο, βλεν­­νοαιματηρές κενώσεις, τεινεσμό και πυρετό. Στα κόπρανα χαρακτηριστική είναι η απουσία αυξημένων πυοσφαιρίων. Λευκοκυττάρωση με αύξηση των πολυμορφοπύρηνων είναι συχνή, ενώ σε παρατεινομένη νόσο προστίθεται και ­αναιμία. Σπανιότερα μπορεί να εκδηλωθεί ως μη δυσεντερική κολίτιδα με συχνές μαλακές κενώσεις, που μπορεί να εναλλάσσονται με δυσκοιλιότητα, μετεωρισμό και αυξημένη αποβολή αερίων. Σε βαρύτερες λοιμώξεις εκδηλώνεται ως κεραυνοβόλος κολίτιδα με βαριά αιματηρή διάρροια, πυρετό και κοιλιακό πόνο. Παρότι 75% των αρρώστων αυτών έχουν δευτερογενή περιτονίτιδα συνεπεία διαφυγής από το

1203

πά­σχον έντερο, συνήθως αντικειμενικώς διαπιστώνεται μόνον ευαισθησία χωρίς τη χαρακτη­ριστική σύσπαση της οξείας κοιλίας. Η μορ­φή αυτή παρατηρείται συνήθως σε νεογνά, ­εγκύους καθώς και σε ασθενείς υπό θεραπεία με κορτικοειδή. Οι τελευταίοι μπορεί να επιπλακούν και με τοξικό μεγάκολο το οποίο είναι συνήθως θανατηφόρο. Ορισμένα άτομα μπορεί και μετά την εκρίζωση του παθογόνου να εξακολουθούν να έχουν συμπτώματα. Από αυτούς, σε άλλους ενδοσκοπικώς δεν ανευρί­σκεται βλάβη (λειτουργική μεταδυσεντερική κολίτιδα) ενώ σε άλλους ανευρίσκε­ται εικόνα ως από φλεγμονώδη κολίτιδα (ελκωτική με­ταδυσεντερική κολίτιδα). Οι τελευταίοι δεν ωφελούνται από περαιτέρω αντιαμοιβαδική αγωγή. Επιπλοκές αποτελούν, εκτός της ήδη αναφερθείσης περιτονίτιδας, το αμοιβάδω­ μα που συνίσταται σε ανάπτυξη φλεγμονώδους μάζας σε κάποια περιοχή του πα­χέος εντέρου, συχνότερα δεξιά, που εκδηλώνεται με κοιλιακό πόνο και δυσκοιλιότητα, γίνεται κλινικώς αντιληπτό ως ευ­αίσθητη μάζα και δημιουργεί διαφοροδιαγνωστικά προβλήματα από νεοπλάσματα και οι ουλώδεις στε­ νώσεις. Αναφέρονται ­επίσης περιπτώσεις αμοιβαδικής σκωληκοειδίτιδας. Εξωεντερική αμοιβάδωση. Η συνηθέστερη μορφή είναι το ηπατικό απόστημα. Συνήθως ακολουθεί, μετά άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα, την εντερική νόσο, η οποία ενίοτε δεν είναι και η χαρακτηριστική. Ταυτόχρονη διάρροια αναφέρεται σε λιγότερο από το ένα τρίτο των ασθενών. Εκδηλώνεται με πλευριτικό πόνο ή πόνο στο δεξιό υπο­χόνδριο ή, σε περίπτωση απο­σ τήματος του αριστερού λοβού, με πόνο στο επιγάστριο, πυρετό και συχνά βήχα. Αντικειμενικώς ανευρίσκεται επώδυνη ηπατομεγαλία. Αποστήματα που αφορούν το άνω τμήμα του ήπατος δίνουν ευρήματα από το δεξιό ημιθωράκιο όπως σε πνευμονία του κάτω λοβού και μάλιστα

1204

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μπορεί να προκαλέσουν και πλευριτική α­ντί­ δραση. Επιφανειακά αποστήματα μπορεί να προβάλλουν και να γίνουν ακόμα και με την επισκόπηση αντι­ληπτά. Αν δεν γίνουν αντιληπτά συνήθως αυξάνουν και ρήγνυνται. Ρήξη στην πλευρική κοιλότητα είναι η συχνότερη (10%-20%) και συνήθως οδηγεί σε ανά­πτυξη βρογχοπλευρικού συριγγίου που εκδηλώνεται αποβάλλοντας με το βήχα το περιεχόμενο του αποστήματος, το οποίο συχνά περιγράφεται σαν «σάλτσα αντζούγιας». Σπανιότερα το απόστημα ρήγνυται προς το περιτόναιο (2%-7%), το περικάρδιο (αριστερού λοβού) ή και προς τα έξω (επιφανειακά). Εγκεφαλικό απόστημα είναι σπάνιο και είναι σχεδόν πάντα θανατηφόρο. Δεν έχει ­ιδιαίτερα κλινικά χαρακτηριστικά. Ενοφθαλμισμός τροφοζωιτών στο δέρμα οδηγεί σε πρόκληση νεκρωτικών ελ­κών, τα οποία χωρίς έγκαιρη θεραπεία προκαλούν εκτεταμένη καταστροφή του δέρματος. Διάγνωση Για τη διάγνωση χρησιμοποιείται κατ’ αρχήν η μικροσκόπηση των κοπράνων. Σε ασθενείς με σχηματισμένα κόπρανα ανευρίσκονται κύστεις. Δυστυχώς η ευαισθησία της μεθόδου είναι χαμηλή, γιατί η αποβολή των κύστεων είναι ασυνεχής, μπορεί όμως να αυξηθεί μέχρι 85-95% με την ε­ξέταση τριών δειγμάτων. Η μορφολογία δεν βοηθά στην αναγνώριση του είδους. Διάκριση από τα άλλα – πλην E. dispar – είδη είναι δυνατή μόνο με βάση το μέγεθος της διαμέτρου των κύστεων, το ­οποίο πρέπει να μετράται και όχι να εκτιμάται, ενώ η διάκριση από E. dispar δεν είναι δυνατή, τουλάχιστον προς το παρόν, σε επίπεδο κλινικού εργαστηρίου. Σε ερευνητικό επίπεδο υπάρχουν μέθοδοι, που βασίζονται στην ανίχνευση στα κόπρανα ειδικού αντιγόνου της E. histolytica. Φαίνονται αρκετά υποσχόμενες, αλλά δαπανηρές. Σε ασθενείς με ηπατικό απόστημα κύστεις ανευρίσκονται μόνο στο 20%-50%

των ­περιπτώσεων. Σε ασθενείς με δυσεντερία και γενικώς με υδαρή κόπρανα ανευρίσκονται τροφοζωίτες. Χαρακτηριστική είναι η απουσία πυοσφαιρίων. Προη­γουμένη λήψη αντιβιοτικών, υπακτικών, αντιδιαρροϊκών ή σκευασμάτων βισμούθιου καθώς και βαριούχος υποκλυσμός τις προηγού­μενες επτά ημέρες, μπορεί να αποτελέσουν την αιτία ψευδώς αρνητικής εξετάσεως. Τονίζεται ότι τα κόπρανα πρέπει να εξετάζονται αμέσως γιατί με την ψύξη τους καταργείται η χαρακτηριστική κίνηση των τροφοζωιτών που διευκολύνει την αναγνώρισή τους. Τόσον όμως στη μία όσο και στην άλλη περίπτωση η αξιολό­γηση φρόνιμο είναι να γίνεται με βάση την κλινική εικόνα. Η ανεύρεση τροφοζωι­τών στη βλέννη και τα εξιδρώματα που λαμβάνονται κατά τη σιγμοειδοσκόπηση εί­ναι διαγνωστική. Οι ­ορολογικές μέθοδοι είναι επίσης χρήσιμοι κυρίως για τη διάγνωση του αμοιβαδικού αποστήματος καθώς και για την υποβοήθηση στη διάκριση μεταξύ E. histolytica και E. dispar. Τα αντισώματα συνήθως δεν ανιχνεύονται στην αρχή της οξείας νόσου, οπότε απαι­τείται επανάληψη μετά 5-7 ημέρες, και μπορεί να παραμένουν ανιχνεύσιμα ­μήνες ή και έτη μετά την εκρίζωσή της. Η τεχνική της έμμεσης αιμοσυγκολλήσεως (ΙΗΑ) είναι η πιο ευαίσθητη μέθοδος (90-100% σε ηπατικά αποστήματα, 75-90% σε εντε­ρική νό­σο). Όμως, σε 5-50% των ατόμων με πα­λαιά λοίμωξη μπορεί να αποβαίνει επί μακρόν θετική, γεγονός που μειώνει την ει­δικότητά της. Η ενδοσκόπηση επιβάλλεται σε κάθε πε­ρίπτωση εντερικής νόσου. Η ενδοσκοπι­ κή εικόνα με την ύπαρξη ελκών με στενό στό­μιο που καλύπτονται από κιτρινωπά ή λευκωπά εξιδρώματα και χωρίζονται από υγιή βλεννογόνο είναι χαρακτηριστική. Ε­νίο­ τε, όμως, δεν είναι δυνατή ενδοσκοπικώς η διάκριση από φλεγμονώδη νόσο του εντέρου και γιαυτό πρέπει πάντα να λαμ-

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

βάνεται υλικό για βιοψία και οπωσδήποτε εξιδρώματα για αναζήτηση τροφωζωιτών. Τονίζεται ότι η διάκριση μεταξύ αυτών των οντοτήτων είναι ­κεφαλαιώδους σημασίας εφόσον και η χορήγηση κορτικοειδών σε ασθενή με αμοιβαδική δυσεντερία μπορεί να αποβεί θανατηφόρος. Ο απεικονιστικός έλεγχος με υπερηχογράφημα ή υπολογιστική τομογραφία (CΤ) αποτελεί τη βάση για τη διάγνωση και τον εντοπισμό του ηπατικού αποστήματος. Στο υπερηχοτομογράφημα φαίνεται σαν κυστι­ κή βλάβη χωρίς διαφραγμάτια, ενώ στη CΤ σαν υπόπυκνη σαφώς αφοριζομένη βλά­βη. Σε περίπτωση που η διάκριση με πυογόνο απόστημα είναι αμφίβολη μπορεί να γίνει ταυτοχρόνως κατευθυνομένη παρακέντηση, η οποία όμως πρέπει να α­πο­φεύγεται επί υπονοίας εχινοκόκκου. Αμοιβάδες σπανίως ­ανευρίσκονται στο υλικό της αναρροφήσεως. Εναλλακτικώς, σπινθηρογράφημα με Ga67 είναι επιβοηθητικό, επειδή σε αμοιβαδικό απόστημα σκιαγραφείται μόνον η περιφέρειά του. Θεραπεία Τα αμοιβαδοκτόνα φάρμακα διακρίνονται σε αμοιβαδοκτόνα του εντερικού αυλού και σε ιστικά αμοιβαδοκτόνα. Τα πρώτα δρουν μόνον εναντίον των κύστεων, γιαυτό ενδείκνυνται στη θεραπεία ασυμπτωματικών αρρώστων, αρρώστων με ηπία μη δυσεντερική εντερική αμοιβάδωση καθώς και για τη ριζική θεραπεία ασθενών μετά από θεραπεία με ιστικά αμοιβαδοκτόνα. Αμοιβαδοκτόνα του εντερικού αυλού. Η ομάδα αυτή περιλαμβάνει τα ακόλουθα: Φουροϊκή διλοξανίδη. Αποτελεί παράγωγο της ακετανιλίδης. Εκτός από την πρόκληση ηπίων γαστρεντερικών διαταραχών είναι γενικώς καλά ανεκτή. Χορηγείται σε δόση 500 mg τρεις φορές την ημέρα (παι­διά 20 mg/kg/ημέρα διαιρεμένο σε τρεις δόσεις) για 10 ημέρες. Αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη

1205

γιατί δεν είναι γνωστή η ασφά­λειά της. Αλογονομένες κινολίνες. Η ιωδοκινολίνη είναι αρκετά ασφαλής γιατί έχει περιορισμένη απορρόφηση από το έντερο. Είναι όμως δυνατόν να επηρεάσει τις λειτουργικές δοκιμασίες του θυρεοειδούς. Χορηγείται σε δόση 650 mg τρεις φορές την ημέρα (παιδιά 40 mg/kg/ημέρα διαιρεμένο σε τρεις δόσεις) για 20 ημέρες. Η χλωροϊωδοκινολίνη, που παλαιότερα χρησιμοποιόταν ευρύτατα ως αντιδιαρροϊκό φάρμακο (Enterovioform, Mexaform) συνδέθηκε με την πρόκληση υποξείας μυελο-οπτικής νευροπαθείας (SMON), γεγονός που οδήγησε στην απαγόρευση της κυκλοφορίας της σε πολλές χώρες καθώς και στην εγκατάλειψη και της ιωδοκινολίνης. Παραμομυκίνη. Αποτελεί δυσαπορρόφητο αντιβιοτικό ευρέος φάσματος. Είναι κα­λά ­ανεκτό, εκτός από πρόκληση ηπίων γαστρεντερικών διαταραχών. Χορηγείται σε δόση 500-650 mg τρεις φορές την ημέρα (παιδιά 30 mg/kg/ημέρα διαιρεμένο σε τρεις δόσεις) για 10 ημέρες. Δυστυχώς σήμερα κανένα από τα ανωτέρω φάρμακα δεν κυκλοφορεί στη χώρα μας. Αντί αυτών ορισμένοι χρησιμοποιούν τη δοξυκυκλίνη, δεδομένου ότι οι τετρακυκλίνες έχουν έμμεση αμοιβαδοκτόνο δράση στον αυλό. Σημειώνεται ότι για τους ασυμπτωματικούς φορείς κύστεων σήμερα υπάρχει σχετική ομοφωνία ότι στις μεν εύκρατες χώρες πρέπει όλοι να θεραπεύονται, κυρίως γιατί αποτελούν πηγή μεταδόσεως αλλά και γιατί κινδυνεύουν να αναπτύξουν ιστική νόσο, ενώ στις τροπικές περιοχές πρέπει να δίδεται θεραπεία μόνον στις εγκύους, στα άτομα που πρέπει να πάρουν θεραπεία με κορτικοειδή και στους ανοσοκατεσταλμένους γενικότερα. Ιστικά αμοιβαδοκτόνα. Δρουν μόνο κατά των τροφοζωιτών. Σήμερα περιορίζονται στις νιτροϊμιδαζόλες από τις οποίες στη χώρα μας πρακτικώς είναι διαθέσιμη

1206

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μόνον η μετρονιδαζόλη. Ένδειξη ­αποτελούν η μέτρια έως σοβαρή μη δυσεντερική κολίτιδα, η δυσεντερία, το αμοι­βάδωμα και το ηπατικό απόστημα καθώς και οποιαδήποτε άλλη ιστική εντόπιση. Η συνιστώμενη δοσολογία είναι 800 mg τρεις φορές την ημέρα (παιδιά 50 mg/kg/ημέρα διαιρεμένο σε τρεις δόσεις) για 5 ημέρες. Τη θεραπεία αυτή πρέπει να ακολουθεί και θεραπεία με αμοιβαδοκτόνο του αυλού. Η χλωροκίνη αποτελεί εναλλακτικό φάρμακο, αλλά μόνο για τη θεραπεία των ηπατικών αποστημάτων. Χορηγείται σε δόση 600 mg τις δύο πρώτες ημέρες και 300 mg στη συνέχεια για 14-21 ημέρες. Σε ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή μη δυσεντερική κολίτιδα και δυσεντερία εξυπακούεται ότι πρέπει να παρέχεται και η κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή. Σε ση­ πτικούς ασθενείς, ο έλεγχος της ενδοκοιλιακής σήψεως είναι ιδιαίτερης σημασίας για την επιβίωση. Πρέπει επιπλέον να χορηγούνται και τα κατάλληλα αντιβιοτικά, ενώ επί εκδηλώσεως σημείων περιτονίτιδας, ανευρέσεως αέρα υποδιαφραγματικώς, υπάρξεως ενδοκοιλιακού αποστήματος ή ισχαιμίας εντέρου αγγειογραφικώς, απαιτεί­τ αι χειρουργική επέμβαση. Χειρουργική επέμβαση ­απαιτείται επιπλέον σε σοβαρή αιμορραγία ή ανάπτυξη ουλωδών ­στενώσεων. Στην περίπτωση του ηπατικού αποστήματος η συντηρητική ­θ εραπεία κατά κανόνα οδηγεί στη θεραπεία πρακτικώς όλων των μικρών (διαμέτρου <5 ή κατά άλλους <10 cm) αποστημάτων. Μεγαλύτερα αποστήματα ή αποστήματα κοντά σε ορογόνους παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο ρήξεως και συνήθως απαι­τούν παροχέτευση. Παροχέτευση ­απαιτείται ακόμα σε αποστήματα του αριστερού λοβού για την πιθανότητα ρήξεως στην περικαρδιακή κοιλότητα, αποστήματα που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία όπως και όταν η αιτιολογία τους είναι ­αβέβαιη. Σή­μερα τα

περισσότερα παροχετεύονται διαδερμικά υπό απεικονιστικό έλεγχο. Τονίζεται ότι η ίαση είναι βραδεία και απεικονιστικώς επέρχεται εντός 4-8 μηνών. Πρόληψη Βασίζεται στην τήρηση των κανόνων της ατομικής υγιεινής, όπως για όλες τις λοιμώξεις που μεταδίδονται με την κοπρανοστοματική οδό. Επισημαίνεται ότι πρέπει να επιβεβαιώνεται με εξετάσεις κοπράνων ότι κάθε ασθενής που έλαβε θεραπεία δεν αποβάλλει πλέον κύστεις. Η χημειοπροφύλαξη δεν έχει αποδειχθεί αποτελεσματική. Τα τελευταία έτη καταβάλλονται σημαντικές προσπάθειες για την ανάπτυξη εμβολίου. Ήδη έχουν παραχθεί τρία ανασυνδυα­σμένα αντιγόνα ικανά να προστατεύσουν τα πειραματόζωα από την ανάπτυξη ηπατικού αποστήματος και έχει επιτευχθεί και η παραγωγή σκευάσματος το οποίο χορηγούμενο σε πειραματόζωα από το στόμα μπορεί να διεγείρει την τοπική ανοσολογική απάντηση. Βιβλιογραφια Clark CG. Amoebic disease: Entamoeba dispar, an organism reborn. Trans R Soc Trop Med Hyg 1998; 92:361-4.

Espinosa-Castellano M, Martinez-Palomo A. Pathogenesis of intestinal amebiasis: from molecules to disease. Clin Microbiol Rev 2000; 13:318-31.

Hughes MA, Petri WA. Amebic liver abscess.

Infect Dis Clin N Amer 2000; 14:565-82.

Jackson TFHG, Gathiram V. Amebiasis. In: Strickland GT (ed). Hunter’s Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases. 8th ed.

Philadelphia, USA: WB Saunders Company; 2000: pp 577-88.

Petri WA, Singh U. Diagnosis and management of amebiasis. Clin Infect Dis 1999; 29:1117-25.

Stanley SL. Towards development of a vaccine for amebiasis. Clin Microbiol Rev 1997; 10: 637-49.

Stanley SL. Protective immunity to amebiasis: new insights and new challenges. J Infect Dis 2001; 184:504-6.

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

1207

59.V. ΛΑΜΒΛΙΑΣΗ Διονύσιος Βουτσινάς Η λαμβλίαση, γνωστή και ως γκιαρδίαση, αφορά λοίμωξη του αυλού του ανώτερου λεπτού εντέρου από το μαστιγοφόρο πρωτόζωο Giardia lamblia, που αναφέρεται και ως Lamblia intestinalis. Η λοίμωξη αυτή συχνά παραμένει ασυμπτωματική, ενώ ορισμένα άτομα αναπτύσσουν διάρροια, άλλοτε άλλης βαρύτητας. Κύκλος πρωτoζώου Η G. lamblia στον αυλό του ­λεπτού εντέ­ ρου απαντά με τη μορφή του ­τροφοζωίτη, ο οποίος έχει ­απιοειδές σχήμα, διαστάσεις 15x9x3 μm και κινείται με τέσσερα ζεύγη μαστιγίων. Στην κοίλη κάτω επιφάνειά της φέρει ένα δίσκο, με τον οποίο προσκολλάται στην επιφάνεια των εντερικών λαχνών. Πολλαπλασιάζεται με διχοτόμηση. Στο παχύ έντερο σχηματίζει ωοειδείς κύστεις διαστάσεων 8-14x5-10 μm με τέσσερις πυρήνες και κεντρικό αξονόστυλο. Οι κύστεις είναι ανθεκτικές στις συνθήκες του περιβάλλοντος και αποτελούν τη μεταδοτική μορφή. Στο έδαφος παραμένουν βιώσιμες στους 210C μέχρι 20 ημέρες και στο νερό στους 80C μέχρι 5 εβδομάδες. Ο εκκυστωμένος τροφοζωίτης καταστρέφεται με θέρμανση στους 500C. Τα αποδεκτά για το πόσιμο νερό επίπεδα χλωριώσεως, αλλά και εκείνα του νερού των κολυμβητικών δεξαμενών είναι ­πρα-κτικώς ανεπαρκή για την καταστροφή των κύστεων. Οι κύστεις είναι μολυσματικές αμέσως μόλις σχηματισθούν. Όταν προσληφθούν από νέο ξενιστή εκκυστούνται στο ανώτερο λεπτό έντερο απελευθερώνοντας τροφοζωίτες. Επιδημιολογία Πρόκειται για νόσο με παγκόσμια κατα-

νομή, αν και είναι συχνότερη σε τροπικές και υποτροπικές περιοχές. Παλαιότερα ο άνθρωπος εθεωρείτο το μόνον υποδόχο. Σήμερα είναι γνωστό ότι και τα ζώα τόσο τα κατοικίδια (γαλή, σκύλος), όσο και τα άγρια (διάφορα είδη και ιδίως ο κάστορας) αποτελούν επίσης υποδόχα, τα οποία μάλιστα ­θεωρούνται ότι έχουν μεγαλύτερη επιδημιολογική σημασία στις εύκρατες περιοχές. Η μετάδοση γίνεται κυρίως με την οδό κόπρανα-στόμα και γιαυτό τα μικρά παιδιά προσβάλλονται συχνότερα. Το νερό αποτελεί συνήθη αγωγό μεταφοράς όπως και τα μολυσμένα τρόφιμα. Η ομοφυλοφιλική σεξουαλική επαφή μεταξύ ανδρών αποτελεί έναν επί πλέον τρόπο μεταδόσεως. Παθογένεια - Παθολογική ανατομική Οι παράγοντες που βοηθούν την εκκύστωση της G. lamblia δεν είναι επαρκώς κατανοητοί. In vitro έκθεση σε ­υδροχλωρικό οξύ σε pH 2.0 είναι απαραίτητη ενώ η υποχλωρυδρία προδιαθέτει σε συμπτωματική νόσο. Επίμονη νόσος παρατηρείται και σε ασθενείς με υπογαμμασφαιριναιμία και κυρίως έλλειψη IgA σφαιρίνης, ενώ διαταραχή της κυτταρικής ανο­σίας, όπως σε HIV λοίμωξη δεν επιβαρύνει τη νόσο. Η G. lamblia δεν έχει κυτταροπαθογόνο δρά­ση ούτε παράγει τοξίνη. Μέχρι σήμερα για την πρόκληση της διαρροίας έχουν περιγραφεί περισσότεροι του ενός μηχανισμοί, που φαίνεται ότι δρουν ταυτοχρόνως και ανεξαρτήτως. Κατ’ αρχήν έχει διαπιστωθεί διαταραχή της απορροφητικής ικανότητας του εντέρου λόγω καταστροφής της ψη­ κτροειδούς παρυφής, που οδηγεί σε ωσμωτική διάρροια. Η βλάβη αυτή είναι ανάλογη

1208

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

προς τη βαρύτητα του παρασιτισμού, και προκαλείται από τη συνεχή κίνηση της G. lamblia, τη σύνδεσή της με λεκτίνη στην επιφάνεια του εντερικού κυττάρου και τη διάσπαση στη συνέχεια αυτών των δεσμών. ­Επιπλέον στους αρρώστους αυτούς παρατηρείται στεατόρροια που αποδίδεται σε ενεργητική πρόσληψη από την G. lam­blia των χολικών αλάτων. ­Τέλος, υπάρχει ακόμα σημαντική αύξηση της χλωρίδας του λε­πτού εντέρου από αναερόβια μικρόβια τα οποία ­θεω­­ρούνται ότι συμβάλλουν με έκκριση εντεροτοξίνης και αλκοόλης. Κλινική εικόνα Ο χρόνος επωάσεως εκτιμάται σε 2-6 εβδομάδες. Στις ενδημικές περιοχές >60% αυτών που μολύνονται παραμένουν ασυμπτωματικοί και οι νοσούντες είναι κυρίως παιδιά. Το κύριο σύμπτωμα είναι διάρροια που χαρακτηρίζεται από 3-8 δύσοσμες, ωχρές, ογκώδεις κενώσεις την ημέρα, χω­ ρίς προσμείξεις αίματος ή βλέννης. Χωρίς ­θ εραπεία έχει παρατεταμένη διάρκεια. Συνοδεύεται από ανορεξία, που οδηγεί, αν παραταθεί η νόσος, μαζί και με τη δυ­ σαπορρόφηση, σε σημαντική απώλεια βάρους, αίσθημα κακής γεύσεως, μετεωρισμό με άφθονη αποβολή αερίων και ε­νίοτε κολικοειδή κοιλιακά άλγη που προηγούνται των κενώσεων. Διαφορική διάγνωση - Διάγνωση Διαφορική διάγνωση απαιτείται κυρίως από την κρυπτοσποριδίωση, κοιλιοκάκη ή τροπικό sprue και άλλα αίτια συνδρόμου ­δυσαπορροφήσεως. Τη διάγνωση πρέπει να υποπτεύεται κανείς σε κάθε παρατεινόμενο διαρροϊκό σύνδρομο, ιδίως με χαρακτήρες δυσαπορροφήσεως ή απώλεια βάρους. Η διάγνωση τίθεται με την ανεύρεση στα κόπρανα των χαρακτηριστικών κύστεων. Με τεχνική εμπλουτισμού διαγιγνώσκεται

το 50-70% με εξέταση ενός δείγματος κοπράνων και περίπου το 90% με εξέταση τριών δειγμάτων. Αν τα κόπρανα είναι υδαρή μπορεί να ανευρίσκονται τροφοζωίτες. Αν επανειλημμένες εξε­τάσεις κοπράνων αποβαίνουν αρνητικές, εξέταση της βλέννης, που λαμβάνεται με κάψα ή με βιοψία λεπτού εντέρου, αναδεικνύει τροφοζωίτες. Παλαιότερα αν και αυτή η εξέταση απέβαινε αρνητική και υπήρχε ισχυρή κλινική υποψία, συνιστάτο δοκιμαστική θεραπεία. Σήμερα είναι διαθέσιμες μέθοδοι ανιχνεύσεως αντιγόνου G. lamblia στα κόπρανα. Καλύτερα μελετημένη είναι η ανίχνευση της 65kD γλυκοπρωτεΐνης του τοιχώματος της κύστεως με ELISA η οποία έχει ευαισθησία 85-98% και ειδικότητα 90-100%. Ορολογική διάγνωση είναι επίσης εφικτή (ELISA ή έμμεσος ανοσοφθορισμός). Αντι­σώματα κατά της G. lamblia ανιχνεύονται στο 80% των συμπτωματικών ασθενών, τα οποία δεν ανι­χνεύονται πλέον έξι μήνες μετά την εκρίζωση της νόσου. Η μέθοδος αυτή είναι ιδιαιτέρως χρήσιμη σε μη ενδημικές περιοχές. Σε εν­δημικές περιοχές η διάγνωση βασίζεται σε αναζήτηση IgM αντισωμάτων τα οποία εξαφανίζονται σχετικώς σύντομα μετά την εκρίζωση της νόσου. Θεραπεία Η μετρονιδαζόλη αποτελεί το φάρμακο εκλογής. Το κλασσικό σχήμα συνίσταται σε δεκατετραήμερη χορήγηση 500 mg ανά 8ωρο ενώ σήμερα θεωρείται ότι πενθήμερη χορήγηση αρκεί. Υπάρχει και βραχύ σχήμα 2 g την ημέρα επί τριήμερο. Ικανοποιητικά αποτελέσματα αναφέρονται και με την αλβενδαζόλη 400 mg την ημέρα για πέντε ημέρες. Οι κύστεις σταματούν να απο­ βάλλονται μετά δύο ημέρες και τα συμπτώματα εξαφανίζονται το αργότερο εντός δύο εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας. Η δυσανεξία στη λακτόζη συχνά επιμένει και

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

πρέπει να αποκλείεται πριν θεωρηθεί ότι η θεραπεία απέτυχε. Πρόληψη Συνιστάται στην τήρηση των κανόνων ατομικής υγιεινής. Σε ενδημικές περιοχές το νερό πρέπει να βράζεται ή να ­διηθεί­ται μέσα από φίλτρα ή καλύτερα να προτιμάται εμφιαλωμένο νερό. Πρέπει

1209

να διευκρινιστεί ότι η συνήθης χλωρίωση του νερού δεν αρκεί για την καταστροφή των κύστεων. Βιβλιογραφια Farthing MJG. Giardasis. Gastrederol Clin N Amer 1996; 25:493-515.

Ortega YR, Adam RD. Giardia: Overview and update. Clin Infect Dis 1977; 25:545-50.

59.VI. ΤΡΥΠΑΝΟΣΩΜΙΑΣΕΙΣ Διονύσιος Βουτσινάς ΑΦΡΙΚΑΝΙΚΗ ΤΡΥΠΑΝΟΣΩΜΙΑΣΗ Η νόσος γνωστή και ως «νόσος του ύπνου» περιλαμβάνει δύο οντότητες, τη νόσο του ύπνου της Γάμβιας ή της Δυτικής Αφρικής και τη νόσο του ύπνου της Ροδεσί­ ας ή της Ανατολικής Αφρικής. Οι δύο αυτές οντότητες προκαλούνται από υποείδη του Trypanosoma brucei, τα T. b. gambiense και T. b. rhodesiense αντιστοίχως, τα οποία μορφολογικά δεν διακρίνονται μεταξύ τους. Αφορούν σε διφασικά νοσήματα με μία πρώτη φάση εμπύρετης λεμφαδενοπαθείας και μία δεύτερη μηνιγγοεγκεφαλίτιδας. Οι βασικές διαφορές τους αφορούν κυρίως την επιδημιολογία και την πορεία τους. Βιολογικός κύκλος Είναι κοινός και για τα δύο και περιλαμβάνει δύο ξενιστές ένα κύριο, θηλαστικό, και έναν ενδιάμεσο, αρθρόποδο, το οποίο μολύνει τον κύριο ξενιστή. Ο ενδιάμεσος ξενιστής είναι μύγες του γένους Glos-sina (τσε-τσε). Οι μύγες αυτές χαρακτηρίζονται από το τέλειο κλείσιμο των πτερών τους και από μία μακριά προβοσκίδα. Μολύνονται

ρουφώντας αίμα μολυσμένου ξενιστή. Στη μύγα πολλαπλασιάζεται αρχικώς στο έντερο, διαιρούμενο κατά μήκος, και στη συνέχεια μεταναστεύει στους σιελογόνους αδένες, όπου τελικώς μεταπίπτει στη μολυσματική μορφή. O κύκλος αυτός ολοκληρώνεται εντός 18 μέχρι 35 ημερών, αναλόγως με τη θερμοκρασία και την υγρασία του περιβάλλοντος. Στον κύ­ριο ξενιστή βρίσκεται και πολλαπλασιάζεται αρχικώς στο αίμα και τους λεμφαδένες και τελικώς στο ΕΝΥ. Κάθετη μετάδοση κα­θώς και μετάδοση με μετάγγιση μολυσμένου αίματος έχουν επίσης περιγραφεί. Επιδημιολογία Η νόσος του ύπνου της Γάμβιας απαντά στη Δυτική και Κεντρική Αφρική. Υποδόχο είναι ο άνθρωπος. Σήμερα είναι γνωστόν ότι μολύνονται και κατοικίδια ζώα, αλλά δεν θεωρούνται ότι αποτελούν σημαντικό υποδόχο. Διάμεσοι ξενιστές είναι οι Glos­ sina pal­palis και Glossina tachynoides, είδη που αφθονούν κοντά στα νερά. Η νόσος προσβάλλει κυρίως αγρότες, μπορεί να προκαλέσει επιδημίες, αλλά οι τουρίστες

1210

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δεν φαίνεται να διατρέχουν κίνδυνο. Η νόσος του ύπνου της Ροδεσίας απαντά αποκλειστικώς στην Ανατολική Αφρική από την Αιθιοπία μέχρι τη Botswana. Πρόκειται για ζωονόσο με υποδόχο κυρίως την αντιλόπη. Παρότι προσβάλλονται και άλλα είδη ζώων, μόνο τα βοοειδή πιθανόν απο­τελούν υποδόχο και μάλιστα με δράση «επι­δ ημιολογικού ενισχυτή». Διάμεσος ξενιστής είναι η Glossina morsitans. Είναι συχνά επαγγελματική νόσος των ­κυνηγών, εμφανίζεται συνήθως με σποραδικά κρούσματα και μπορεί να προσβάλλει τουρίστες που μετέχουν στα «φωτογραφικά», πλέον, σαφάρι. Παθογένεια Τα τρυπανοσώματα μπορεί να ενεθούν με το τσίμπημα της μύγας είτε ­κατευθείαν σε αγγείο είτε σε εξαγγειωμένο αίμα στο υποδόριο. Στην τελευταία περίπτωση προκαλείται τοπικώς φλεγμονώδης βλάβη. Αρχικός σταθμός είναι οι επιχώριοι λεμφαδένες, όπου προκαλούν φλεγμονώδη αντίδραση, και στη συνέχεια εισέρχονται στην κυκλοφορία. Ο πολλαπλασιασμός γίνεται με διχοτόμηση κατά τον επιμήκη τους άξονα. Η εξωτερική τους μεμβράνη φέρει σε μεγάλη ποσότητα (~107 αντίγραφα ανά πρωτόζωο) μία ιδιαιτέρως αντιγονική πρωτεΐνη, την ποικίλλουσα επιφανειακή γλυκοπρωτεΐνη (VSG), η οποία διεγείρει την παραγωγή αντισωμάτων (IgM) από τον ξενιστή, με τα οποία και αναχαιτίζεται η παρασιταιμία. Η πρωτεΐνη αυτή έχει τεράστια ικανότητα αντιγονικής μεταβολής η οποία μάλιστα επισυμβαίνει ταχύτατα (περίπου κάθε πέντε ημέρες), με αποτέλεσμα την υποτροπή της παρασι­ταιμίας, νέα ανοσολογική απάντηση κ.ο.κ., η οποία τελικώς καταλήγει σε υπέρμετρη αύξηση των γ-σφαιρινών. Η έντονη αυτή δραστηριότητα της Β σειράς καταλήγει σε γενικευμένη διέγερσή της, με αποτέλεσμα να παράγεται ποικιλία αντισωμάτων,

μεταξύ των οποίων και ρευματοειδής παράγοντας, ετερόφιλα αντισώματα καθώς και αντι-DNA αυτοαντισώματα και τελικώς την εξάντλησή της. Η προκύπτουσα ανοσοκαταστολή όμως δεν είναι τέτοια που να προδιαθέτει στην εμφάνιση καιροσκοπικών λοιμώξεων. Παθολογική ανατομική Τα κύρια παθολογοανατομικά ευρήματα προέρχονται από το λεμφαδενικό σύστημα, την καρδιά και το ΚΝΣ. Ο μηχανισμός ­προκλήσεως δεν είναι απολύτως κατανοη­ τός. Δεν υπάρχει άμεση κυτταρολυτική δράση, ούτε έχει βρεθεί τοξίνη. Η ανοσολογική υπερδραστηριότητα έχει μεγάλη σημασία, αλλά κανένας από τους τέσσερις κλασ­ σικούς μηχανισμούς ανοσοπαθολογικής αντιδράσεως δεν μπορεί να εξηγήσει όλες τις εκδηλώσεις. Προτείνεται ότι κάποιος νέος, άγνωστος, μηχανισμός ευθύνεται για την πρόκλησή τους. Κλινική εικόνα Παρότι η εμφάνιση του πυρετού σηματοδοτεί την έναρξη της νόσου, μπορεί να προηγηθεί και στις δύο μορφές εμφάνιση τοπικής βλάβης στο σημείο του νυγμού με τη μορφή συνήθως δοθιήνα (τρυπανοσωμιακό έλκος). Η βλάβη εμφανίζεται περίπου πέντε ημέρες μετά το ­νυγμό, ο οποίος, ας σημειωθεί, είναι αρκετά επώδυνος, διαρκεί 2-3 εβδομάδες και μπορεί να συνοδεύεται από επιχώριο λεμφαδενίτιδα. Παρότι τα ενοχλήματα μπορεί να είναι ιδιαιτέρως έντονα, τις περισσότερες ­φορές είναι τόσο ήπια, που συνήθως περνά απαρατήρητη. Η νόσος του ύπνου της Γάμβιας διατρέχει σε δύο σαφή στάδια, το στάδιο Ι (αιμολεμφικό) και το στάδιο ΙΙ (μηνιγγοεγκεφαλίτιδα). Ο χρόνος επωάσεως δεν είναι ακριβώς γνωστός. Ίσως είναι φρονιμότερο να θεωρείται ότι της ­ενάρξεως του σταδίου

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

Ι προηγείται μακρά ­ασυμπτωματική περίοδος. Στο ασυμπτωματικό αυτό στάδιο οι μισοί περίπου ασθενείς έχουν τραχηλική λεμφαδενοπάθεια. Η έναρξη του σταδίου Ι επισημαίνεται με την εμφάνιση του πυρετού, συνήθως κυματοειδούς. Μπορεί να συνοδεύεται από γενικά συμπτώματα, όπως κακουχία, κεφαλαλγία και μυαλγίες. Αντικειμενικώς το σταθερότερο εύρημα στο 85% των ασθενών είναι η διόγκωση των λεμφαδένων, κυρίως των τραχηλικών και μάλιστα αυτών του οπίσθιου τραχηλικού τριγώνου (σημείο Winterbottom) οι οποίοι είναι και ορατοί. Οι λεμφαδένες αυτοί είναι ελαστικοί, μη συμφυό­μ ενοι, ανώδυνοι, κινητοί, διαμέτρου 1-2 cm. Σπληνομεγαλία απαντά μόνο στο 10-20%, ενώ ηπατομεγαλία είναι ακόμα σπανιοτέρα. Μπο­ρεί ακόμα να υπάρχουν και εκδηλώσεις από το δέρμα, που συνίστανται σε κνησμό, παροδικό οίδημα του προσώπου, καθώς και εξάνθημα, κεντρικά εντο­πιζό­μενο, που αποτελείται από ερυθηματώδεις πλάκες διαμέτρου 5-10 cm με καθαρό κέντρο. Κατά το στάδιο αυτό ο άρρωστος είναι σε καλή γενική κατάσταση. Βαρεία, θανατηφόρος πορεία περιγράφεται, αλλά είναι σπανιοτάτη. Μετά μερικούς μή­νες τα συμπτώματα υποχωρούν και ο άρρωστος εισέρχεται σε ασυμπτωματική φάση που μπορεί να διαρκέσει μερικούς μήνες έως και μερικά έτη και κατά την οποία παραμένει παρασιταιμικός. Το στάδιο ΙΙ εισβάλλει βαθμιαία. Συνήθως οι πρώτες εκδηλώσεις, που κατά κανόνα εμφανίζονται ενώ ακόμα το ΕΝΥ παραμένει φυσιολογικό, συνίστανται σε δια­ταραχές τη συμπεριφοράς, ευερεθιστότητα και αδυναμία συγκεντρώσεως. Ο ασθε­νής φαίνεται να αδιαφορεί για τον εαυτό του και το περιβάλλον και να αποσύρεται, ενώ σπανιότερα γίνεται ιδιαιτέρως βίαιος ή εμφανίζει εικόνα ψυχώσεως. Κεφαλαλγία μη ανταποκρινομένη στα αναλγητικά είναι συχνή. Τελικώς εγκαθίσταται η υπνηλία που είναι συνεχής

1211

και προοδευτική, με τελική κατάληξη μόνιμη υπνηλία, ­ώστε να κάνει τον ασθενή απολύτως εξαρτώμενο από τους άλλους για την επιβίωσή του. Η εμφάνισή της συμβαδίζει με την πλειοκύτωση στο ΕΝΥ. Είναι ασυνήθης αν τα κύτταρα είναι <50/μl και σταθερή και βαριά αν αυτά είναι >100/μl. Εξωπυραμιδικές εκδηλώσεις είναι συχνές καθώς και παρεγκεφαλιδική αταξία, ενώ ημιπάρεση είναι σπανιότερη. Ενίοτε τα εστιακά ευρήματα απουσιάζουν παντελώς. Αυχενική δυσκαμψία είναι ασυνήθης σε ασθενείς με <300 κύτταρα/μl στο ΕΝΥ. Από τα λοιπά αντικειμενικά ευρήματα εντυπωσιακή είναι στο στάδιο αυτό η απίσχνανση, ενώ η λεμφαδενοπάθεια είναι λιγότερο εμφανής. Χωρίς θεραπεία ο θάνατος επέρ­χεται μέσα σε λίγους μήνες συνήθως από μικροβιακή πνευμονία. Η νόσος του ύπνου της Ροδεσίας, εμφανίζει πολύ πιο οξεία πορεία και η διάκριση των σταδίων είναι λιγότερο σαφής. Ο πυ­ρετός, ιδιαιτέρως στους τουρίστες, μπορεί να εκδηλωθεί σε ελάχιστες μόλις ημέρες μετά το τσίμπημα της μύγας. Βλάβη στο σημείο του τσιμπήματος είναι συχνότερη από ότι στη νόσο της Γάμβιας, ιδιαι­τέρως σε μη Αφρικανούς. Λεμφαδενοπάθεια είναι επί­σης συχνή, αλλά συνηθέστερα εμφανίζεται σε άλλες θέσεις παρά στον οπίσθιο τράχηλο γιαυτό και συχνά ελλείπει το χαρακτηριστικό σημείο Winterbottom. Πανκαρδίτιδα είναι σπανία επιπλοκή, αλλά μπορεί να οδηγήσει στο θάνατο από αρρυθμία ή καρδιακή ανεπάρκεια πολύ πριν προσβληθεί το ΚΝΣ. Χωρίς θεραπεία ο θά­νατος επέρχεται μέσα σε 1-3 μήνες. Τα εργαστηριακά ευρήματα συνίστανται σε ορθόχρωμη, ορθοκυτταρική αναιμία, θρομβοπενία, μέτρια αύξηση της ΤΚΕ και ιδιαιτέρως εκσεσημασμένη υπεργαμμασφαιριναιμία (>4 μέχρι και 16 φορές της ­τιμής αναφοράς), που οφείλεται σε διάχυτη αύξηση των IgM αντισωμάτων. Σε

1212

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

προσβολή του ΚΝΣ το ΕΝΥ παρουσιάζει πλειοκύ­τω­ση, με αύξηση κυρίως των μονοκυττάρων καθώς και αυξημένο λεύκωμα, ενώ παραμένει διαυγές. Ενίοτε ανευρίσκονται τα χαρακτηριστικά κύτταρα του Mott, τα ο­ποία είναι πλασματοκύτταρα με μεγάλα ηωσινόφιλα έγκλειστα που συντελούν στην τοπική παραγωγή IgM αντισωμάτων. Διάγνωση Σε κάθε άρρωστο σε ενδημική περιοχή ή με το κατάλληλο επιδημιολογικό ιστορικό, με πυρετό διαλείποντα που δεν υποχωρεί με ανθελονοσιακή αγωγή, λεμφαδενοπάθεια, ιδίως τη χαρακτηριστική οπίσθια τραχηλική, ή οποιαδήποτε νευρολογική ή ψυχιατρική συνδρομή, το ενδεχόμενο της νόσου πρέπει να διερευνάται. Η οριστική διάγνωση τίθεται με τη διαπίστωση της παρασιταιμίας. Τα τρυπανοσώματα ανευρίσκονται στη νόσο της Γάμβιας ευκολότερα στον οπό λεμφαδένα (άμεση μικροσκόπηση), ενώ στη νόσο της Ροδεσίας στο αίμα (παχεία και λεπτή σταγόνα όπως στην ελονοσία). Σε ασθενείς σε προχωρημένο στάδιο ΙΙ συχνά το μόνον υλικό στο οποίο ανευρίσκονται τα τρυπανοσώματα είναι το ΕΝΥ. Μικροσκόπηση υγρού από έλ­κος ενοφθαλμισμού είναι ιδιαιτέ­ρως αποδοτική. Η διάκριση των ειδών προς το παρόν είναι ανέφικτη σε ευρεία βάση. Εμβολιασμός υλικού σε ποντικούς ή αρου­ ραίους προκαλεί ταχέως θανατηφόρο νόσο (εμφάνιση παρασιταιμίας σε 1-2 εβδομάδες και θάνατος σε 20-50 ημέρες) μόνον αν πρόκειται για T. b. rhodensiense. Ορολογική μέθοδος για την ανίχνευση ειδικών αντισωμάτων υπάρχει προς το πα­ρόν μόνο για το T. b. gambiense και πρόκειται για συγκολλητινοαντίδραση. Η μέ­θο­δος (Card Agglutination Test for Try­­ pa­nosomiasis – CATT) διατίθεται από το Ίδρυμα Τροπικής Ιατρικής της Αμβέρσας. Είναι απλή, εύχρηστη, ευαίσθητη (95%),

αλλά έχει σχετικά μικρή ειδικότητα, που της δίνει μεν θετική διαγνωστική αξία 66-89% όταν γίνεται σε συμπτωματικούς αρρώστους, αλλά μόλις 15-30% όταν γίνεται για ανεύρεση πασχόντων σε ­ενδημικές εστίες. Σε <5% των αρρώστων με συμβατό επιδημιολογικό ιστορικό και συμβατή κλινική και εργαστηριακή εικόνα δεν ανευ­ρίσκονται σε καμία εστία τρυπανοσώματα. Αυτοί οι ασθενείς ­θεωρούνται ως πά­σχο­ντες από πιθανή τρυπανοσωμίαση. Θεραπεία Κάθε άρρωστος με βεβαία ή πιθανή νόσο από οποιοδήποτε τρυπανόσωμα και ασχέτως με την ύπαρξη ή μη εκδηλώσεων από το ΚΝΣ, προ της ενάρξεως οποιασδήποτε θεραπείας πρέπει να υποβάλλεται σε ο­σ φυο­­νωτιαία παρακέντηση. Εξ ορισμού κά­θε άρρωστος με >5 κύτταρα/ μl και/ή με ανεύρεση τρυπανοσωμάτων, ή με οιαδήπο­τε αύξηση του λευκώματος στο ΕΝΥ, θεω­ρείται ότι έχει υποστεί προσβολή του ΚΝΣ. Σε νόσο ύπνου της Γάμβιας για το στάδιο Ι φάρμακο εκλογής είναι η πενταμιδίνη η οποία χορηγούμενη ΙΜ ή IV σε δόση 4 mg/ kg ημερησίως και για 7 ημέρες επιτυγχάνει ίαση σε 93% περίπου. Στην Αφρική 1% περίπου των αρρώστων που υποβάλλονται σε αυτή τη θεραπεία πεθαίνουν κατά ή λίγο μετά την ολοκλήρωσή της, από α­σαφή αίτια. Η σουραμίνη δεν θεωρείται ότι πλεονεκτεί, ούτε ο συνδυασμός της με πενταμιδίνη, ο οποίος συνηθίζεται στο Κογκό, έχει αποδειχθεί ότι πλεονεκτεί. Για το στάδιο ΙΙ κανένα από τα ανωτέρω φάρμακα δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί γιατί δεν διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η εφλορνιθίνη αποτελεί τη θεραπεία εκλογής. Πρόκειται για αναστολέα της αποκαρβοξυλάσης της ορνιθίνης και δρα ­αναστέλλοντας τελικώς τη σύνθεση πολυαμινών. Το φάρμακο δια-

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

τίθεται τόσο σε παρεντερική όσο και σε ΡΟ μορφή, όμως η τελευταία έχει βιοδιαθεσιμότητα μόλις 55%. Επιπλέον η ωσμωτική διάρροια εμποδίζει τη χορήγηση υψηλότερων ­δόσεων. Για τους λόγους αυτούς χορηγείται IV 100 mg/kg (παιδιά 150 mg/kg) ανά 6ωρο για 14 ημέρες. Ίαση επιτυγχάνεται σε >90% των ­ασθενών ενώ μόλις 2% πεθαίνουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας, κυρίως από προχωρημένη νόσο. Έχει μικρή τοξικότητα ενώ μεγαλύτερα μειονεκτήματά της αποτελούν το κόστος (600 USD η θεραπεία) και ο μεγάλος απαιτούμενος όγκος υγρών. Η μελαρσοπρόλη εξακολουθεί να αποτελεί το μόνο διαθέσιμο φάρμακο για τις περισσότερες Αφρικανικές χώρες. Η ουσία αυτή περιέχει τρισθενές αρσενικό και έχει πολύ ι­σχυρή αντιτρυπανοσωμιακή δράση, στο βαθμό που, ενώ μόνο το 1% της δόσεως περνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, αυτό αρκεί. Ίαση επιτυγχάνεται στο 94-97%, όμως 4-6% των ασθενών πε­θαίνουν, λόγω της τοξικότητάς της. Χορηγείται σε δύο (κύτταρα ΕΝΥ 6-19/μl) ή τρεις (κύτταρα ΕΝΥ ≥20/μl) τριήμερους κύκλους IV ενέσεων 3.6 mg/kg (μέχρι 180 mg) την ημέρα (πλήρης δόση από την αρχή), που μεταξύ τους παρεμβάλλεται εβδομάδα χωρίς ­θεραπεία. Η σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργειά της είναι η αντιδραστική εγκεφαλοπάθεια. Αποδίδεται σε αυτοάνοσο μηχανισμό και όχι σε άμεση τοξικότητα του φαρμάκου. Παρατηρείται στο 8% των ασθενών και εκδηλώνεται στο διάστημα μεταξύ του τέλους της πρώτης και της αρχής της δεύτερης σειράς. Έχει απότομη εισβολή και ραγδαία εξέλιξη με θνητότητα 60%. Προληπτική χορήγηση πρεδνιζόνης (40 mg) μειώνει κατά το ήμισυ τον κίνδυνο. Η θεραπεία είναι συμπτωματική (διακοπή του φαρμάκου, αντιεπιληπτικά, κορτικοειδή και αδρεναλίνη), ενώ η διμερκαπρόλη, ως αντίδοτο σήμερα έχει εγκαταλειφθεί. Παρότι εξακολουθεί να γίνεται προθεραπεία με σουραμίνη δεν είναι αποδεδειγμένο

1213

ότι έχει προφυλακτική δράση. Φρόνιμο είναι σε αυτές τις περιπτώσεις η θεραπεία να συνεχίζεται με εφλορνιθίνη, αλλά αν η τελευταία δεν είναι διαθέσιμη, μπορεί να ξαναχορηγηθεί μελαρσοπρόλη, χωρίς κίνδυνο, όταν ο ασθενής έχει αναρρώσει. Πολυνευροπάθεια (10%) η ο­ποία, αν δεν αντιμετωπισθεί με αναστολή θεραπείας και θειαμίνη (100 mg x 3) αμέσως μόλις ο ασθενής παραπονεθεί για παραισθησίες, οδηγεί σε παρα- ή τετραπληγία. Θρομβοφλεβίτιδα στη θέση της ενέσεως είναι συχνή όπως και σε περίπτωση εξαγγειώσεως η χημική κυτταρίτιδα. Μετά τη θεραπεία ο άρρωστος, ασχέτως από το στάδιο, παρακολουθείται με ΟΝΠ ανά εξάμηνο και για δύο χρόνια. Σε ασθενείς σταδίου Ι αν κύτταρα είναι ≥20/μl, χορηγείται θεραπεία, ενώ αν τα κύτταρα είναι 6-19/μl γίνεται επανέλεγχος μετά 1-2 μήνες. Σε ασθενείς σταδίου ΙΙ υποτροπή θεωρείται αν βρεθούν τρυπανοσώματα στο ΕΝΥ (25% των υποτροπών), ή σε οπό λεμφαδένα (σπάνιο), ή αν τα κύτταρα στο ΕΝΥ είναι >50/μl χωρίς συμπτώματα, ή 2149 με συμπτώματα, ή έ­χουν ανοδική τάση. Επί αμφιβολίας επαναλαμβάνεται η ΟΝΠ. Στις περιπτώσεις αυτές μόνο η εφλορνιθίνη είναι αποτελεσματική (98% ίαση, καλύτερα αποτελέσματα από την πρώτη θεραπεία). Στη νόσο του ύπνου της Ροδεσίας, στο στάδιο Ι μόνον η σουραμίνη είναι απο­ τελεσματική. Πρόκειται για παράγωγο της ουρίας, με μεγάλο χρόνο ημισείας ζωής (44-55 ημέρες). Δεν περνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Χορηγείται ΙV 1 g τις ημέρες 1, 3, 7, 14 και 21, αφού προηγηθεί χορήγηση δοκιμαστικής δόσεως 200 mg. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες συνίστανται σε πυρετό, λευκωματουρία, παραισθησίες και κνίδωση. Στο στάδιο ΙΙ μόνον η μελαρσοπρόλη είναι αποτελεσματική (ίαση 95%), η οποία χορηγείται σε 4 κύκλους. Η εγκεφαλοπάθεια είναι συχνότερη (5-18%)

1214

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

και με υψηλότερη θνητότητα (3-12%). Για πρόληψη ο ΠΟΥ συνιστά την κλιμάκωση της δοσολογίας, ξεκινώντας από το 10% (0.36 mg/kg) την πρώτη ημέρα. Προθεραπεία με σουραμίνη συνηθίζεται, αλλά η αποτελεσματικότητά της παραμένει αναπόδεικτη. Η παρακολούθηση γίνεται όπως και για τη νόσο του ­ύπνου της Γάμβιας και ισχύουν τα ίδια κριτήρια υποτροπής. Η θεραπεία της πρώτης υποτροπής γίνεται πάλι με 4 κύκλους μελαρσοπρόλης, αλλά με πλήρη δόση από την αρχή. Επόμενη υποτροπή αντιμετωπίζεται εμπειρικώς με συνδυασμό μελαρσοπρόλης είτε με εφλορνιθίνη 200 mg/kg ανά 6ωρο για 14 ημέρες, είτε με nifurtimox (βλέπε νόσο Chagas) 25-30 mg/ kg την ημέρα ΡΟ για 30 ημέρες. Πρόληψη Για τη νόσο της Γάμβιας ο έλεγχος επι­­ τυγχάνεται με τη μείωση του υποδόχου, δηλαδή την ενεργητική αναζήτηση των μολυσμένων ατόμων και τη θεραπεία τους. Αυτό στις ενδημικές περιοχές γίνεται με τακτικό ανά εξάμηνο έλεγχο του πληθυσμού και θεραπεία των πασχόντων. Ως δοκιμασία ασυμπτωματικού ελέγ­χου (screening) χρησιμοποιείται το CATT. Η αποτελεσματικότητα εξαρτάται από την προσέλευση, που σήμερα όμως είναι περίπου 50% και δεν θεωρείται επαρκής. Για τη νόσο της Ροδεσίας πιο αποτελεσμα­τική θεωρείται η παγίδευση της μύγας τσε-τσε. Λόγω κόστους γίνεται μόνον εκεί που η ετησία επίπτωση είναι >10/1000 κατοίκους. Σε καμία περίπτωση πλέον δεν συνιστάται χημειοπροφύλαξη. ΑΜΕΡΙΚΑΝΙΚΗ ΤΡΥΠΑΝΟΣΩΜΙΑΣΗ (ΝΟΣΟΣ CHAGAS) Πρόκειται για ανθρωποζωονόσο που ο­φεί­λεται στο Trypanosoma cruzei και χαρακτηρίζεται από διφασική πορεία με ο­ξεία φάση συχνά ασυμπτωματική και χρονία με

καρδιομεγαλία, μεγαοισοφάγο, μεγάκολο και περιφερική νευροπάθεια. Βιολογικός κύκλος Ενδιάμεσος ξενιστής είναι μεγάλοι κοριοί (τριατομίτες), μήκους 5-45 mm, που τρέφονται υποχρεωτικώς με αίμα. Αυτοί ζουν σε χαραγές τοίχων ή ξύλων. Στον κοριό το τρυπανόσωμα ακολουθεί κύκλο ανάλογο με εκείνο των Τ. brucei στις μύγες τσε-τσε. Ο κοριός γίνεται μολυσματικός περίπου 20 ημέρες μετά και παραμένει διά βίου. Τα T. cruzei αποβάλλονται με τα κόπρανα του κοριού, ο ­οποίος αφοδεύει πάνω στον άνθρωπο ή το ζώο ενόσω ρουφά αίμα, και εισέρχονται στον οργανισμό από λύσεις της ­συνεχείας του δέρματος. Άλλοι τρόποι μεταδόσεως είναι με μετάγγιση μολυσμένου αίματος, με μεταμόσχευση οργάνων, από οροθετική μη­τέρα σε παιδί καθέτως ή με το θηλασμό καθώς και από το στόμα με βρώση μολυσμένης τροφής. Έχουν περιγραφεί ακόμα 50 εργαστηριακές μολύνσεις κυρίως από κατάποση μολυσματικού υλικού (πιπέτες). Επιδημιολογία Η νόσος απαντά στη Νότιο και Κεντρική Αμερική από τη Χιλή έως το Μεξικό, αλλά αναφέρονται και αυτόχθονες περιπτώσεις στο Τέξας. Τα νησιά της Καραϊβικής και η ζούγκλα του Αμαζονίου θεωρούνται ελεύθερα νόσου. Ο επιπολασμός, όπως εκτιμάται από οροεπιδημιολογικές μελέτες, είναι μέγιστος στις αγροτικές περιοχές της Βολιβίας, αλλά η πλειονότητα των περιπτώσεων προέρχεται κυρίως από την Κεντρική και τη Νότιο Βραζιλία. Η νόσος προσβάλλει αγρότες και άτομα που ζουν σε μειονεκτικές οικιστικές συνθήκες. Παθογένεια - Κλινική εικόνα Οξεία φάση. Οι εκδηλώσεις της οφείλο­ νται σε άμεση κυτταροπαθογόνο δράση

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

του T. crusei το οποίο παρασιτεί κάθε όρ­ γανο και σοβαρότερα την καρδία, το ήπαρ και τον εγκέφαλο, ενώ υπάρχει και υψηλός βαθμός παρασιταιμίας. Ο χρόνος επωάσεως είναι 7-14 ημέρες. Περίπου στο 50% των προσβαλλομένων στην πύλη εισόδου αναπτύσσεται κοκκίωμα (σάγκωμα) το ο­ποίο αρχίζει σαν μικρή επώδυνη ερυθηματώδης βλατίδα που μεγαλώνει και εξελίσσεται εντός 7-10 ημερών σε μεγάλη εξελκωμένη βλάβη διαμέτρου αρκετών εκατοστών, που αυτοϊάται αφήνοντας ουλή σε ένα μήνα. Η βλάβη βρίθει τρυπανοσωμάτων. Αν η πύλη εισόδου είναι ο επι­πεφυκότας τότε αναπτύσσεται συστοίχως ανώδυνο οίδημα και των δύο βλεφάρων συχνά με συνοδό λεμφαδενοπάθεια (σημείο Romaña), το οποίο διαρκεί αρκετές ημέρες ή και εβδομάδες. Στους ασθενείς αυτούς είναι δυνατόν να ανευρε­θούν τρυπανοσώματα στα δάκρυα. Στη φάση αυτή συστηματικές εκδηλώσεις στην πλειο­νότητα των περιπτώσεων ελλείπουν. Μόνο 10-20% των προσβαλλομένων παρουσιάζει ηπία μη ειδική εμπύρετη νόσο, ενώ <5%, συχνότερα παιδιά, εμφανίζει βαριά νόσο με οξεία καρδιακή ανεπάρκεια και μηνιγγοεγκεφαλίτιδα. Ελαστικό οίδημα, που δεν αφήνει εντύπωμα και αρχίζει από το πρόσωπο και γενικεύεται είναι ιδιαι­ τέρως συχνό εύρημα όπως επίσης ηπατοσπληνομεγαλία και περιφερική λεμφαδενοπάθεια. Τα συμπτώματα υποχωρούν συ­νή­θως εντός 4-8 εβδομάδων. Ο θάνατος στη φάση αυτή δεν είναι συνήθης και οφεί­ λεται κυρίως σε καρδιακή ανεπάρκεια. Τα συνηθέστερα εργαστηριακά ευρήματα είναι αναιμία, λεμφοκυττάρωση, αύξηση των αμινοτρανσφερασών και ηλεκτροκαρδιογραφικές αλλοιώσεις κατά κανόνα μη ειδικές. Απροσδιόριστη φάση. Καλείται το μεσοδιάστημα μεταξύ οξείας και χρονίας φάσεως, το οποίο ­συνήθως διαρκεί περίπου 2 έτη και κατά το οποίο ο άρρωστος

1215

είναι ασυμπτωματικός με χαμηλό βαθμό παρασιταιμίας. Η επιβίωση του T. crusei στον οργανισμό και συνεπώς η παθογένεια αυτής της φάσεως οφείλεται σε επαγωγή Τ2 κυτταρικής απαντήσεως από το παράσιτο. Χρονία φάση. Σε αυτή εισέρχεται το 10-30% των ασθενών της απροσδιόριστης φάσεως. Εκδηλώνεται με βλάβες ορ­γάνων (καρδία, μεγασύνδρομα πεπτικού κ.λπ.) των οποίων η παθογένεια δεν είναι απολύτως διευκρινισμένη. Η εμφάνισή τους είναι ανεξάρτητη από τη βαρύτητα της νόσου στην οξεία φάση και η πλειονότητα αυτών των αρρώστων συνήθως δεν ενθυμείται την οξεία νόσο. Χωρίς να αποκλείεται εντελώς άμεση κυτταρική βλάβη από το T. cruzei, σήμερα επικρατεί η άποψη ότι οι βλάβες αυτής της φάσεως προκαλούνται με αυτοάνοσο μηχανισμό και μάλιστα έχει εντοπισθεί μία οικογένεια ισχυρά αντιγονικών ριβοσωμιακών πρωτεϊνών του τρυπανοσώματος (πρωτεΐνες Ρ), από τις ο­ποίες μία (ΡΟ) παρουσιάζει μεγάλη ομολογία με την ανθρωπίνη. Ας σημειωθεί ότι αυτοαντισώματα κατά της ΡΟ απαντούν στο 85% των ασθενών με χρονία νόσο Chagas και στο 25% αυτών με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Η καρδιακή νόσος συνήθως εξελίσσεται αθόρυβα. Οι πρώτες εκδηλώσεις είναι ηλεκτροκαρδιογραφικές και φαίνεται ότι αρχίζουν σχετικώς ενωρίς (πρώτη τριετία). Αρχικώς παρατηρούνται έκτακτες κοιλιακές συστολές και α΄ βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός. Ο πλήρης αποκλει­σμός του δεξιού σκέλους με ή χωρίς πρόσθιο αριστερό ημιαποκλεισμό θεωρείται ιδιαιτέρως χαρακτηριστικός. Τελικώς εγκαθίσταται ­πλήρης κολποκοιλιακός απο­κ λει­σμός. Η πλήρης κλινική εικόνα με μεγαλοκαρδία και καρδιακή ανεπάρκεια εμφανίζεται 2030 έτη από τη μόλυνση. Τα με­γασύνδρομα οφείλονται σε καταστροφή των υποβλεν-

1216

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νογονίων παρασυμπαθητικών γαγγλιακών κυττάρων του οισοφάγου και του σιγμοειδούς που καταλήγει σε κατάργηση του περισταλτισμού και διάτασή τους. Ο μεγαοισοφάγος εκδηλώνεται με προϊούσα δυσφαγία. Σε προχωρημένα στάδια υποτροπιάζουσες πνευμονίες από εισρόφηση είναι συνήθεις, καθώς και έκδηλα σημεία υποθρεψίας. Το μεγάκολο εκδηλώνεται με προϊούσα δυσκοιλιότητα και οδηγεί σε διάταση της κοιλίας και μετεωρισμό καθώς και σε όλες τις γνωστές επιπλοκές της χρονίας κοπροστάσεως. Διάγνωση Τίθεται με την ανεύρεση του T. cruzei. Στην οξεία φάση ανευρίσκεται με απλή μικροσκόπηση (αίμα ή ιστική βιοψία), ενώ στη λανθάνουσα και τη χρονία φάση απαι­τείται καλλιέργεια (ΝΝΝ ή άλλο διφασικό υλικό σε 260C, για 4 εβδομάδες) ή ξενοδιάγνωση («καθαροί» μεγαλωμένοι στο εργαστήριο κοριοί τρέφονται με αίμα πά­σχοντα). Μετά την οξεία φάση οι ορολογικές μέθοδοι (ELISA, CFT, IFA) είναι ι­διαι­τέρως χρήσιμες, δεν είναι όμως απολύτως ειδικές. Σήμερα βρίσκονται υπό ανά­πτυξη νεώ­τερης γενεάς ορολογικές τεχνικές που υπόσχονται μεγάλη ειδικότητα και ευαισθησία. Θεραπεία Διατίθενται δύο φάρμακα δραστικά κατά του Τ. cruzei, η βενζινιδαζόλη (νιτροϊμιδαζόλη) και το nifurtimox (νιτροφουράνιο). Χρησιμοποιούνται και τα δύο φάρμακα για τον τερματισμό της οξείας φάσεως χορηγούμενα για 1-2 μήνες με αποτελεσματικότητα περίπου 50%. Για την ενδιάμεση φάση υπάρχουν μελέτες θεραπείας μόνο με τη βενζινιδαζόλη, που δείχνουν ότι και σε αυτό το στάδιο είναι απο­τελεσματική. Στη χρονία φάση η χημειοθεραπεία δεν προσφέρει τίποτα.

Πρόληψη Συνίσταται σε εντομοκτονία των κοριών με υπολειμματικής δράσεως εντομοκτόνα, στη βελτίωση των οικιστικών συνθηκών και στην απομάκρυνση των κατοικιδίων ζώων. Στις ενδημικές χώρες λόγω της ιδιαίτερης σημασίας των ­μεταγγίσεων αίματος γίνεται ειδικός έλεγχος. Αν αυτό δεν είναι εφικτό, το προς μετάγγιση αίμα «αποστειρώνεται» με την προσθήκη ιώδους της γεντιανής (0.25 g/l) 24 ώρες πριν τη χρήση, στο ψυγείο. Τέλος απαγορεύεται ο θηλασμός σε μητέρες με ο­ξεία νόσο. Βιβλιογραφια Baily GG. Parasitic infections of the heart. J Infect 1998; 37:2-4.

De Oliveira RB, Troncon LE, Dantas RO, Menghelli UG. Gastrointestinal manifestations of Chagas’ disease. Am J Gastrenterol 1998; 93:884-9.

Dodd RY. Transmission of parasites and bacteria by blood components. Vox Sang 2000; 78(2S):239-42.

Kirchoff LV. American trypanosomiasis (Chagas’ disease). Gastrenterol Clin N Amer 1996; 25:517-33.

Magill AJ, Reed SG. American trypanosomiasis.

In: Strickland GT (ed). Hunter’s Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases. 8th ed. Philadelphia, USA: WB Saunders; 2000: pp 653-64.

Millord F, Pepin J, Loko L, Ethier L, Mpia B. Efficacy and toxicity of eflornithine for treatment of Trypanosoma brucei gambiense sleeping sickness. Lancet 1992; 340:­652­-5.

Pepin J. African trypanosomiasis. In: Strickland GT (ed). Hunter’s Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases. 8th ed.

Philadelphia, USA: WB Saunders; 2000: pp 643-53.

Smith DH, Pepin J, Stich AH. Human African trypanosomiasis. Br Med Bull 1998; 54:34155.

Stich A. Abel PM, Krishna S. Human African trypanosomiasis. Br Med J 2002; 325:203-6.

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

1217

59.VII. ΤΟΞΟΠΛΑΣΜΩΣΗ 59.VII.1. ΕΠΙΚΤΗΤΗ ΣΕ ΑΝΟΣΟΕΠΑΡΚΗ ΑΤΟΜΑ

Διονύσιος Βουτσινάς Πρόκειται για συστηματική λοίμωξη των ζώων και του ανθρώπου, που προκαλείται από το σπορόζωο Toxoplasma gondii. Το T. gondii ανακαλύφθηκε σε πειραματόζωα το 1908 ταυτοχρόνως από τους Nicholle και Manceaux στην Τυνησία και από τον Splendore στη Βραζιλία. Οι πρώτοι, μάλιστα, του έδωσαν και το όνομα το 1909 αφού το διέκριναν από τις Leishmania και Piroplasma. Το 1927 (Janku, Πράγα) αναγνωρίσθηκε ως αίτιο ανθρωπίνης νόσου με την περιγραφή της συγγενούς τοξοπλασμώσεως, ενώ η πρώτη περιγραφή νόσου σε ενήλικα έγινε το 1940 (Pinkerton και Weinman). Το 1948 οι Sabin και Fried­man εισήγαγαν στη διαγνωστική την πρώτη ορολογική μέθοδο διαγνώσεως (dye test), ενώ η κοπρανοστοματική οδός μεταδόσεως αναγνωρίσθηκε μόλις το 1967 από τον Hutchinson και η μελέτη της ολο­κ ληρώθηκε το 1970. Βιολογικός κύκλος Απαιτεί κύριο και ενδιάμεσο ξενιστή. Κύριος ξενιστής είναι η γαλή, η ­οποία μολύνεται τρώγοντας μολυσμένες σάρκες. Στο εντερικό επιθήλιό της υφίσταται αναπαραγωγικό κύκλο πέντε σταδίων και στη συνέχεια αναπτύσσονται γαμετοκύτταρα, τα οποία προχωρούν σε φυλετική αναπαραγωγή με το σχηματισμό ωοκύστεως. Αυτή αποβάλλεται με τα κόπρανα της γαλής, είναι ανθεκτική στις περιβαλλοντικές συνθήκες και σε θερμοκρασία 40-370C, ωριμάζει με σπορογονία οπότε και γίνεται μολυσματική. Κάθε ώριμη ωοκύστη περιέχει δύο σποροκύστεις, καθεμία από τις οποίες περιέχει τέσσερις σποροζωίτες.

Όταν προσληφθεί με την τροφή από άλλα ζώα (διάμεσοι ξενιστές), απελευθερώνονται στο έντερο οι σποροζωίτες, οι οποίοι με την κυκλοφορία μεταφέρονται στα κύτταρα. Μολύνουν κάθε εμπύρηνο κύτταρο, όπου μεταπίπτουν σε ταχυζωίτες, που αποτελούν την αφυλετικώς αναπαραγόμενη μορφή. Οι ταχυζωίτες απελευθερώνονται προκαλούντες λύση του παρασιτουμένου κυττάρου και μολύνουν γειτονικά κύτταρα. Με την ανάπτυξη των μηχανισμών άμυνας του ξενιστή αναστέλλεται ο περαιτέρω πολλαπλασιασμός και οι ταχυζωίτες ­μεταπίπτουν σε βραδυζωίτες που περιέχονται στις ιστικές κύστεις. Αυτές συχνότερα ανευρίσκονται στο μυϊ­κό ιστό και τον εγκέφαλο. Οι μορφές αυτές απαντούν και στη γαλή (πλήρης ξενιστής). Για τη γαλή όλες οι μορφές είναι μολυσματικές, μόνον που οι ιστικές κύστεις είναι πιο αποτελεσματικές. Μετά από κατάποση ιστικών κύστεων, που είναι και ο συνηθέστερος στη φύση τρόπος μολύν­σεώς τους (σαρκοφαγία), περίπου το 100% θα διασπείρουν ωοκύστεις μέσα σε 3-10 ημέρες, ενώ με κατάποση ­ωοκύστεων ή ταχυζωιτών μόνο το 16-20% θα διασπείρει και μετά από 19-48 ημέρες. Για τη διατήρηση του βιολογικού κύκλου στη φύση σημασία έχουν οι γαλές και το έδαφος που συμπεριφέρονται ως υποδόχα, ενώ από τους ενδιαμέσους ξενιστές τα μικρά τρω­κτικά και τα τρεφόμενα από το έδαφος πτηνά. Οι λοιποί ενδιάμεσοι ξενιστές, μαζί και ο άνθρωπος, αναφέρονται και ως τελικοί (dead-end) ξενιστές. Επιδημιολογία Έχει παγκόσμια κατανομή. Με οροεπιδη-

1218

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μιολογικές μελέτες ανευρίσκεται οροθετικότητα σε 20-80% του γενικού πληθυσμού. Τα υψηλότερα ποσοστά αφορούν Γερμανούς και κυρίως Γάλλους αφού συνηθίζουν να τρώνε το κρέας όχι καλά ψημένο. Σε έρευνα στο Παρίσι το 81% των Γάλλων κατοίκων του βρέθηκε οροθετικό έναντι μόνο 53% των μη Γάλλων κατοίκων του. Μετάδοση Οι δύο κύριοι τρόποι μεταδόσεως της νόσου στον άνθρωπο είναι από το στόμα και συγγενώς διά του πλακούντα. Ο άνθρωπος μολύνεται από το στόμα προσλαμβάνοντας είτε σποροκύστεις από το έδαφος, είτε ιστικές κύστεις με την τροφή. Ο πρώτος τρόπος θεωρείται σημαντικότερος επιδημιολογικώς για τον άνθρωπο. Οι σποροκύστεις στο έδαφος παραμένουν βιώσιμες μέχρι και 12 (Κόστα Ρίκα) έως 18 μήνες (Κάνσας). Η βροχή, οι γαιοσκώληκες και έντομα, ιδίως κατσαρίδες, θεωρούνται ότι μπορεί να τις διασπείρουν σε αρκετά μεγάλη απόσταση. Ο σκύλος επίσης φέρεται ως μηχανικός φορέας σποροκύστεων στο τρίχωμά του. Ιδιαιτέρως κινδυνεύουν όσοι έρχονται σε επαφή με γαλές, ιδίως εκείνες που κυκλοφορούν ελεύθερα και ­ιδιαιτέρως όταν ασχολούνται με την αποκομιδή των περιττωμάτων τους και εξυπακούεται όσοι καταναλώνουν άπλυτα ωμά χορταρικά. Για τη μετάδοση με κατάποση ιστικών κύστεων σημασία έχει το κρέας των αμνοεριφίων, το χοιρινό και λιγότερο το μοσχαρίσιο. Ήδη έχει αναφερθεί η σημασία του καλού ψησίματός του. Ο κάθετος τρόπος θα αναφερθεί ­ιδιαιτέρως. Άλλοι σπάνιοι τρόποι μεταδόσεως που έχουν αναφερθεί είναι μεταμόσχευση οργάνων (καρδίας) και με μετάγγιση λευκών αιμοσφαιρίων κυρίως από λευχαιμικούς δότες ή δότες συμπτωματικούς α­σθε­­­νείς. Αντιθέτως το αίμα των ασυμ­πτω­­ματι­κών οροθετικών ατόμων θεωρεί­ται ασφαλές.

Παθογένεια - Παθολογική ανατομική Το τοξόπλασμα χορηγούμενο από το στόμα σε υψηλές δόσεις στα πειραματόζωα προκαλεί αρχικώς εντερίτιδα. Στον άνθρωπο εντερική φάση δεν αναγνωρίζεται. Από το έντερο οι ταχυζωίτες διασπείρονται με τα λεμφαγγεία στους επιχωρίους λεμφαδένες και με το αίμα κατά σειρά στο ήπαρ, στους πνεύμονες και στα λοιπά όργανα. Μολύνουν κάθε εμπύρηνο κύτταρο. Η οξεία νόσος οφείλεται σε κυτταρόλυση που προκαλούν οι τροφοζωίτες προκειμένου να απελευθερωθούν. Ας σημειωθεί ότι έχει ταχύτατο χρόνο αναδιπλασιασμού (5-12 ώρες) και συνεπώς προκαλούν ταχύτατα σημαντική ιστική βλάβη. Σε νεκροτομικό υλικό έχουν παρατηρηθεί διάμεση πνευμονίτιδα, εστιακή ηπατίτιδα, μυοκαρδίτιδα, μυοσίτιδα και εγκεφαλίτιδα. Οι λεμφαδένες διατηρούν την αρχιτεκτονική τους και παρουσιάζουν υπερπλασία του ­δικτυωτού ιστού, έντονη ιστιοκυττάρωση που διηθεί τα βλαστικά κέντρα, ενώ είναι χαρακτηριστική η απουσία ­νεκρώσεως. Μετά από 1-2 εβδομάδες αρχίζει να αναπτύσσεται η ανοσολογική απάντηση του ξενιστή τόσο η χυμική, η οποία κυρίως καταστρέφει τις ευρισκόμενες στην κυκλοφορία μορφές, όσο και η κυτταρική με τελική κατάληξη την αναστολή του πολλαπλασιασμού τους και τη μετάπτωση σε βραδυζωίτες που εγκυστούνται κυρίως στον αμφιβληστροειδή, εγκέφαλο, καρδιακό και σκελετικούς μυς. Έτσι η νόσος μεταπίπτει σε χρονία μορφή. Σήμερα πιστεύεται ότι η νόσος δεν είναι πλήρως ανενεργός αφού οι κύστεις κατά καιρούς ρήγνυνται και απελευθερώνουν βραδυζωί­τες, οι οποίοι διεγείρουν την επιβραδυ­νομένη ανοσολογική απάντηση, η οποία όμως μπορεί να προκαλέσει και ιστική βλάβη. Εκεί αποδίδεται η πρόοδος της αμφιβληστροειδοπαθείας που παρατηρεί­ται στη φάση αυτή. Οι ιστικές κύστεις αποτελούν και τη θρυαλλίδα

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

για την αναζω­πύρωση της νόσου, που παρατηρείται σε περιπτώσεις καταστολής της κυτταρικής ανοσίας. Κλινική εικόνα Η κλινική εικόνα είναι γνωστή από μελέτη ασθενών που προσβλήθηκαν με επιδημικό τρόπο. Από μελέτη 37 ασθενών που μολύνθηκαν σε ιπποδρομιακό στάβλο της Ατλάντα (Γεωργία, ΗΠΑ), και αποδόθηκε σε κατάποση ωοκύστεων, το 95% παρουσίασε κάποιο σύμπτωμα, κυρίως πυ­ρετό 85%, κεφαλαλγία και λεμφαδενοπάθεια (τραχηλική, με υπόσκληρους ευδιάκριτους και όχι ιδιαιτέρως επώδυνους λεμφαδένες) 84%, μυαλγίες 60%, αυχενική δυσκαμψία και/ή ανορεξία 54%, αρθραλγίες 24%, εξάνθημα κηλιδώδες ή πομφώδες συνοδευόμενο συνήθως από πυρετό και σύγχυση 20% και ηπατίτιδα 11%. Από 25 που ζήτησαν ιατρική φροντίδα μόνο τρεις διαγνώσθηκαν στην αρχική φάση. Από άλλη όμως μελέτη 7 εργαστηριακών εργαζομένων με ωοκύστεις μόνο τρεις ανέφεραν συμπτώματα ­(λεμφαδενοπάθεια διαρκείας 4 μηνών, γριππώδη συνδρομή και κακουχία). Έχουν επίσης περιγραφεί και δύο επιδημίες από βρώση ανεπαρκώς ψημένου κρέα­τος. Η μία προήλθε από χάμπουργκερ και αφορούσε 5 φοιτητές στη Νέα Υόρκη. Από αυτούς όλοι μετά από 10-12 ημέρες παρουσίασαν πυρετό, κεφαλαλγία, μυαλγίες και λεμφαδενοπάθεια που κράτησε τρεις μήνες, τρεις παρουσίασαν επιπλέον και περιορισμένο κηλιδώδες εξάνθημα κατά την πρώτη εβδομάδα και επίσης τρεις σπληνομεγαλία διαρκείας 4 μη­νών. Η άλλη, από 7 εκτεθέντα άτομα, συμπτώματα ανέ­πτυξαν οι 5 ­εντός 7-17 ημε­ρών και ένας μάλιστα παρουσίασε χοριοαμφιβληστροειδίτιδα. Στα συνήθη σποραδικώς διαγιγνωσκόμενα κρούσματα συχνότερη είναι η εικόνα της λεμφαδενίτιδας με τους προαναφερθέντες

1219

χαρακτήρες η οποία μάλιστα μπορεί να μη συνοδεύεται από άλλα συμπτώματα. Είναι τρεις φορές συχνότερη στις γυναίκες. Σπανιότερα η λεμφαδενοπάθεια είναι γενικευμένη. Στις γυναίκες προσβολή των λεμφαδένων του μείζονος θωρακικού μυός δημιουργεί πρόβλημα διαφορικής διαγνώσεως από καρκίνο του μαστού, ενώ προσβολή των ενδοκοιλιακών λεμφαδένων συχνά συνοδεύεται από υψη­λό πυρετό. Εργαστηριακώς διαπιστώνεται συχνά λεμφοκυττάρωση ή μονοκυττάρωση, με παρουσία μικρού αριθμού (10%) ατύπων λεμφοκυττάρων, ελαφρά αύξηση των αμινοτρανσφερασών ενώ η ακτινογραφία θώρακα μπορεί να δείξει εικόνα διάμεσης πνευμονίτιδας. Συνήθως η νόσος αυτοϊάται. Αναφέρονται σπάνιες ­π εριπτώσεις ανο­σ οεπαρκών ατόμων που πέθαναν με συμπτώματα μυοκαρδίτιδας, εγκεφαλίτιδας, ηπα­­τίτιδας ή πνευμονίτιδας. Η χοριοαμφιβληστροειδοπάθεια εκδηλώνεται ως μονόπλευρη, ανώδυνη, νεκρωτική βλάβη με ασαφές περίγραμμα και συχνά συνοδεύεται από λευκωπό εξίδρωμα του υαλοειδούς που προκαλεί θολερότητα στην όραση. Ενίοτε εξελίσσεται με εμφάνιση νέας βλάβης από το άκρο της παλαιάς. Αποδίδεται σε συγγενή μόλυνση και μάλιστα δεν συνοδεύεται από άλλα συμπτώματα, ενώ συνήθως στον ορό α­νευρί­σκονται σταθερώς χαμηλοί τίτλοι IgG αντισωμάτων. Σπανίως συνοδεύεται από γενικά συμπτώματα και υψηλούς τίτλους αντι­σωμάτων στο αίμα, οπότε θεωρείται επί­κτητη. Οι βλάβες κατά κανόνα αυτοπεριορίζονται αλλά συχνά υποτροπιάζουν και μπορεί τελικώς να προκληθεί τύφλωση. Διάγνωση Η οριστική διάγνωση τίθεται με την ανεύ­ ρεση των παρασίτων στους ιστούς ή και τα βιολογικά υγρά. Στους ιστούς ανευρί­σκονται

1220

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

εξετάζοντας εντυπώματα βαμμένα με αιματοξυλίνη-ηωσίνη ή Giemsa, ή και με φθορίζοντα ειδικά αντισώματα. Στα βιολογικά υγρά, τα παράσιτα βρίσκονται μόνο σε ενεργό νόσο, με ενοφθαλμισμό πειραματοζώων. Σημαντική πρόοδο αποτέλεσε η εισαγωγή της τεχνικής ανιχνεύσεως αλληλουχιών DNA του παρασίτου με τεχνική PCR. Η μέθοδος, εφόσον γίνεται lege artis και σε έμπειρο εργαστήριο, είναι ιδιαιτέρως χρήσιμη για τη διάγνωση ενεργού νόσου όταν γίνεται σε ορό, ΕΝΥ, αμνιακό υγρό, υδατοειδές υγρό και βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα. Στους ιστούς αποβαίνει θετική και επί ανενεργού νόσου και έτσι η αξία της είναι περιορισμένη. Για να διαγνωσθεί ενεργός νόσος πρέπει η θετική PCR να συνδυάζεται με συμβατά ιστολογικά ευρήματα. Στην πράξη όμως η διάγνωση τίθεται με ορολογικές μεθόδους. Δυστυχώς όμως η ερμηνεία και η ­αξιολόγηση των αποτελεσμάτων δεν είναι πάντα εύκολη, αλλά ούτε και ο συνιστώμενος έλεγχος για οριστική ορολογική διάγνωση είναι γενικώς διαθέσιμος. Τα IgG αντισώματα που ανιχνεύονται με τις τεχνικές Sabin-Feldman (Dye test), εμμέσου ανοσοφθορισμού (IFA), ELISA, ή τροποποιημένη μέθοδο άμεσης συγκολλήσεως, εμφανίζονται συνήθως 1-2 εβδομάδες μετά την έναρξη της νόσου, κορυφώνονται 1-2 μήνες μετά και στη συνέχεια μειώνονται προοδευτικώς, αλλά παραμένουν ανιχνεύσιμα διά βίου. Σχετικώς προσφάτως έχει επινοηθεί τεχνική κατά την οποία είναι δυνατή η διάκριση π ­ αλαιών και πρόσφατων IgG αντισωμάτων (HS/AC test) η οποία συνίσταται στον προσδιορισμό των αντισωμάτων αυτών με τεχνική συγκολ λήσεως χρησιμοποιώντας ως αντιγόνα ταχυζωίτες μονιμοποιημένους σε φορμόλη (HS) και ταχυζωίτες μονιμοποιη­ μένους σε ακετόνη ή μεθανόλη (AC). Τα πρώτα θεωρούνται ότι εκφράζουν παλαιά

και τα δεύτερα πρόσφατα αντισώματα. Η αξιολόγηση γίνεται με βάση τον τίτλο των AC σε σχέση με τα HS. Η μέθοδος δίδει αποτελέσματα συμβατά με το χαρακτήρα της οξείας λοιμώξεως μέχρι και 14 μήνες μετά την οξεία νόσηση. Προσφάτως υ­­ πάρχει και η μέθοδος ανιχνεύσεως της λειτουργικής συγγενείας (avidity) των IgG αντισωμάτων η οποία βοηθά στη διάκριση της πρόσφατης από την παλαιά λοίμωξη. Στηρίζεται στην παρατήρηση ότι στην αρχική φάση της λοιμώξεως – των ­πρώτων 6 μηνών – η λειτουργική συγγένεια των IgG αντισωμάτων και η ισχύς συνδέσεως με το αντιγόνο είναι χαμηλή. Η μέθοδος – αν είναι διαθέσιμη – μπορεί να αποκλείσει πρόσφατη λοίμωξη τους τελευταίους 3-5 μήνες και ειδικώς για την εγκυμοσύνη είναι χρήσιμη, αν γίνει τις πρώτες 12 εβδο­μάδες της κυήσεως. Τα IgM αντισώματα εμφανίζονται ενωρίτερα και υποχωρούν ταχύτερα από τα IgG. Οι συνηθέστερα χρησιμοποιούμενες τεχνικές για την αναζήτησή τους είναι ELISA (διπλού sandwich ή συλλήψεως), IFA και ISAGA (ΙgΜ - Ιmmunosorbent Αgglu­tination Αssay). Μείζον όμως πρόβλημα είναι ότι τα κυκλοφορούντα στο εμπόριο συστήματα αντιδραστηρίων έ­χουν χαμηλή ειδικότητα. Η παρουσία ρευματοειδούς παράγοντα και αντιπυρηνικών αντι­σω­μάτων έχει ως αποτέλεσμα ψευδώς θετικά αποτελέσματα με ορισμένες μεθόδους (όχι με ELISA και ISAGA). Σημειωτέον ότι, σε μερικούς ασθενείς τα IgM αντισώμα­τα παραμένουν ανιχνεύσιμα επί μακρόν (μέχρι και 12 έτη), χωρίς βέβαια αυτό να σημαίνει ότι η νόσος παραμένει ενεργός. Στην οξεία λοίμωξη καθώς και σε ­νεογνά με συγγενή τοξοπλάσμωση ανευρίσκο­ νται επίσης τα IgA αντισώματα (τεχνικές ELISA ή ISAGA). Αυτά στους ενήλικες δεν παρέχουν ιδιαίτερη διαγνωστική βοήθεια, δεδομένου ότι ακολουθούν παράλληλη πο­

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

ρεία με τα IgM αντισώματα, παραμένοντας θετικά για πολλούς μήνες, μέχρι και ένα έτος (η μέγιστη αύξησή τους παρατηρείται το 2ο μήνα). Στα νεογνά όμως είναι ιδιαιτέρως χρήσιμα δεδομένου ότι σε αυτά συχνά IgM δεν ανιχνεύονται και η διάγνωση τίθεται από την παρουσία IgG και IgA αντισωμάτων. Τέλος τα IgE αντι­σώματα (ELISA) είναι χρήσιμα για τη διάγνωση της οξείας νόσου, κυρίως στους ενήλικες, δεδομένου ότι ανιχνεύονται για βραχύτερο χρονικό διάστημα από τα IgM και τα IgA (περίπου 4 μήνες, σπανίως μέχρι 8 μήνες). Η διάγνωση οξείας λοιμώξεως σε ανοσοεπαρκές άτομο με συμβατή κλινική εικόνα, απαιτεί απόδειξη ορομετατροπής ή τετραπλασιασμό τίτλου (IgG και IgM) σε δύο δείγματα εξεταζόμενα ταυτοχρόνως και λαμβανόμενα 3-4 εβδομάδες το ένα μετά το άλλο. Αν ένα δείγμα είναι μόνο διαθέσιμο, προτείνεται η ταυτόχρονη διενέργεια των Sabin-Feldman dye test (DT), IgM ELISA διπλού sandwich, IgA ELISA, IgE ELISA και HC/AS (TSP, Toxoplasma Serological Profile). Ενεργός θεωρείται η λοίμωξη όταν συνυπάρχουν υψηλοί τίτλοι για όλα και το HC/AS δίδει εικόνα οξείας, ενώ ανενεργός όταν μόνο το DT είναι θετικό και το HC/ AS δίδει εικόνα χρονίας λοιμώξεως. Σε περίπτωση που είναι θετικά μόνο τα DT και IgM τότε απαιτεί­ται επανάληψη μετά από δύο εβδομάδες και η νόσος θεωρείται ενεργός αν επέλθει σημαντική μεταβολή των τίτλων. ­Υψηλό IgG avidity test μπορεί να αποκλείσει λοίμωξη των τελευταίων 3-5 μη­νών. Η διάγνωση της τοξοπλασμικής χοριοαμφιβληστροειδίτιδας έχει ιδιαίτερη δυσκολία διότι συχνά το DT δίδει χαμηλούς τίτλους και IgM αντισώματα συνήθως δεν ανιχνεύονται. Η διάγνωση στηρίζεται συνήθως στα ευρήματα της ­βυθοσκοπήσεως. Αν τα ευρή­ματα δεν είναι τυπικά ή δεν υπάρχει αντα­πόκριση στην εμπειρική θεραπεία, η

1221

διάγνωση μπορεί να τεκμηριωθεί με εφαρμογή PCR σε δείγμα υδατοειδούς ή υαλοειδούς υγρού ή απομόνωση του παρασίτου σε υλικό βιοψίας (η βιοψία υαλοειδούς, όμως, ενέχει υπολογίσιμο κίνδυνο). Διάγνωση στα νεογνά. Τα μητρικά IgG αντισώματα που ανιχνεύονται στο νεογνό δεν είναι χρήσιμα για τη διάγνωση της συγγενούς τοξοπλασμώσεως και μπορούν να ανιχνεύονται για 6-12 μήνες μετά τη γέννηση χωρίς την παρουσία συγγενούς νόσου. Η διάγνωση της συγγενούς τοξοπλασμώσεως σε νεογνά, όταν υπάρχει κλινική υποψία, θα γίνει με την ανίχνευση των IgA αντισωμάτων, των οποίων η παρουσία θα ­ε πιβεβαιωθεί με επανάληψη της εξετάσεως περίπου στη 10η ημέρα της ζωής. Πάντα συνιστάται έλεγχος με οφθαλμολογική εξέταση, U/S ή CT εγκεφάλου και εξέταση ENY. Τα αποτελέσματα των ορολογικών εξετάσεων μπορούν να επηρεασθούν από τη χορήγηση μεταγγίσεων στο νεογνό. Η διάγνωση μπορεί επί­σης να ανα­ζητηθεί με εφαρμογή PCR σε ιστούς και υγρά, ή αναζήτηση του παθογόνου σε υλικό βιοψίας. Στους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με διαταραχή της κυτταρικής ανοσίας – AIDS, λεμφώματα, μεταμοσχευμένοι – χρήσιμη για την κλινική υποψία της τοξοπλασμώσεως είναι η παρουσία των IgG αντισωμάτων, αφού στην πλειοψηφία των περιπτώσεων αφορά ενεργοποίηση ­παλαιάς λανθάνουσας λοιμώξεως (εξαίρεση αποτελούν οι οροαρνητικοί ασθενείς με μεταμόσχευση καρδίας από οροθετικό δότη). Η προσπάθεια της διαγνώσεως πρέπει να γίνεται με PCR και βιοψία. Θεραπεία Ένδειξη θεραπείας αποτελούν: (i) η διάγνωση ενεργού νόσου σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, και (ii) η παρουσία σοβα-

1222

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ρού ή παρατεινόμενου επί μακρόν κλινικού συνδρόμου σε ανοσοεπαρκείς ασθενείς. Σε ασθενείς χωρίς ανοσοανεπάρκεια με ­οξεία λοίμωξη αλλά ασυμπτωματικούς ή με ηπία κλινική συνδρομή δεν απαιτεί­ται χορήγηση θεραπείας. Το πλέον αποτελεσματικό σχήμα είναι ο συνδυασμός πυριμεθαμίνης μία φορά την ημέρα 75 mg (παιδιά 2 mg/kg) για τις πρώτες τρεις ημέρες και μετά 25-50 mg (παιδιά 1 mg/kg) και σουλφαδιαζίνης 500 mg (παιδιά 25 mg/kg) τέσσερις φορές την ημέρα. Η διάρκεια θεραπείας δεν είναι ­επαρκώς γνωστή. Η παλαιοτέρα συνιστωμένη διάρκεια των 3 εβδομάδων θεωρείται σήμερα επαρκής μόνο για τον τερματισμό της οξείας φάσεως ενώ μακρύτερη διάρκεια (αρκετών μηνών) φαίνεται ότι μπορεί να τερματίσει και τη χρονία φάση. Επειδή και τα δύο φάρμακα είναι ανταγωνιστές του φυλλικού οξέος και η μακροχρόνια χρήση τους μπορεί να προκαλέσει αιματολογική τοξικότητα, συνιστάται αν μεν δεν είναι δυνατή η τακτική αιματολογική παρακολούθηση, προσθήκη εξ αρχής λευκοβορίνης (όχι φυλλικού οξέος) 3-10 mg (παιδιά 1 mg) την ημέρα, αλλιώς αυτή προστίθεται μόνο επί θρομβοπενίας και/ή λευκοπενίας. Η κοτριμοξαζόλη έχει χρη­σι­μο­ποιηθεί αντί του προηγουμένου συνδυα­σμού, εφόσον δεν υπάρχει διαθέσιμη πυριμεθαμίνη, αν και η αποτελεσματικότητα της τριμεθοπρίμης δεν είναι αποδεδειγμένη. Η κλινδαμυκίνη, αντικαθιστά τις σουλφοναμίδες σε περίπτωση αλλεργίας, συν­δυα­ζομένη με πυριμεθαμίνη. Η ατοβακόνη σε δόση 750 mg δύο φορές την ημέ­ρ α χορηγουμένη με την τροφή για κα­λύτερη απορρόφηση, έχει στατικό αποτέλεσμα και χορηγείται μαζί με το συνδυα­σ μό πυριμεθαμίνηςσουλφαδιαζίνης. Τέλος, η σπιραμυκίνη χρησιμοποιείται κυρίως από τους Γάλλους αλλά η αποτελεσματικότητά της αμφισβητείται. Η ίδια θεραπεία χορηγείται και επί ο­­­

φθαλμικής τοξοπλασμώσεως με ποσοστό επιτυχίας περίπου 70%. Προφύλαξη Η πρόληψη της μεταδόσεως διά καταπόσεως ωοκύστεων στηρίζεται στο καλό πλύσιμο των χεριών σε κάθε επαφή με χώμα, γαλές, σκύλους καθώς και στο επιμελές πλύσιμο των χορταρικών, ιδίως αυτών που τρώγονται ωμά. Οι ωοκύστεις ανθίστανται στα συνήθη αντισηπτικά αλλά καταστρέφονται με θέρμανση >60 0C. Η μετάδοση με πρόσληψη ιστικών κύστεων αποφεύγεται με το καλό ψήσιμο του κρέα­ τος όπου η θερμοκρασία και στο κέντρο του κρέατος πρέπει να υπερβεί τους 600C. Οι ιστικές κύστεις καταστρέφονται με την κατάψυξη του κρέατος παραμένουν όμως βιώσιμες για αρκετές ημέρες σε κρέας που διατηρείται σε θερμοκρασία δωματίου ή στην ψύξη. Έλεγχος της νόσου με περιορισμό της μολύνσεως των γαλών είναι πρακτικά ανέφικτος. Ο μόνος προς το παρόν τρόπος να μη μολυνθεί η γαλή είναι να μένει περιορισμένη στο σπίτι και να τρέφεται μόνο με μαγειρευμένο φαγητό ή με κονσέρβες. Βιβλιογραφια Danneman BR, Vaughan WC, Thulliez P, Remington JS, et al. Differential agglutination test for diagnosis of recently acquired infection with Toxoplasma gondii. J Clin Microbiol 1990; 28:1928-33.

Dunn D, Wallon M, Peyron F, et al. Mother to child transmission of toxoplasmosis: risk estimates for clinical counselling. Lancet 1999; 353:1829-33.

Frenkel JΚ, Fishback JL. Toxoplasmosis. In: Strickland GT (ed). Hunter’s Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases. 8th ed.

Philadelphia, USA: WB Saunders Company; 2000: pp 691-701.

Lebech M, Joyson DHM, Seitz HM, et al. Classification system and case definition of

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα Toxoplasma gondii infection in immunocompetent pregnant women and their congenitally infected offspring. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15:799-805.

Montoya JG. Laboratory diagnosis of Toxo­ plasma gondii infection and toxoplasmosis. J

1223

Infect Dis 2002; 185(S1):73-82.

Wallon M, Liou C, Garner P, et al. Congenital toxoplasmosis: systemic review of evidence of efficacy of treatment in pregnancy. Br Med J 1999; 318:1511-4.

59.VΙΙ.2. Τοξοπλaσμωση σε εγκyους

Αναστασία Αντωνιάδου Η τοξοπλάσμωση αποκτά ιδιαίτερη σημασία για την εγκυμοσύνη. Η νόσος ναι μεν στην έγκυο αυτή καθ’ εαυτή δεν διαφέρει σε τίποτε από ότι στο γενικό πληθυσμό (ανοσοεπαρκή άτομα), όμως έχει σημαντικές συνέπειες για το έμβρυο αν μολυνθεί ενδομητρίως. Μολύνονται μόνο τα έμβρυα εκείνα των οποίων η μητέρα νόσησε κατά τη ­διάρκεια της κυήσεως. Ανοσοεπαρκείς, τουλάχιστον, έγκυοι με παλαιά λοίμωξη δεν μεταδίδουν λοίμωξη σε έμβρυο. Η μετάδοση γίνεται διά του πλακούντα, ο οποίος παρασιτείται από το T. gondii. Υπολογίζεται, αναλόγως με τη χώρα, ότι 1-10 ανά 1000 ­εγκύους θα μολυνθούν κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ενώ 35-60% των γυναικών της αναπαραγωγικής ηλικίας (το ποσοστό αυξάνει με την ηλικία) έχουν υπο­στεί παλαιά μόλυνση και συνεπώς είναι άνοσες. Η πιθανότητα μολύνσεως του εμβρύου αυξάνει προϊούσης της κυήσεως (17% α΄ τρίμηνο, 54% το β΄ και 65% το γ΄), οι συνέπειες για το έμβρυο, όμως, είναι σοβαρότερες, όσον ενωρίτερα προσβληθεί το έμβρυο. Τα προσβαλλόμενα έμβρυα σε πρωι­μότερο στάδιο της κυήσεως έχουν μεγαλύτερες πιθανότητες να ανα­πτύξουν βαρεία νόσο (66% για το πρώτο τρίμηνο, έναντι 5-10% για το τρίτο). Προσβολή κατά το πρώτο τρίμηνο μπορεί να οδηγήσει σε ενδομήτριο θάνατο, γέννηση θνησιγενούς νεογνού, ή νεογνού

με βαρεία συγγενή νόσο με μικροκεφαλία, υδρο­κέφαλο, διανοητική καθυστέρηση, χοριοαμφιβληστροειδίτιδα, λεμφαδενοπάθεια, ηπατοσπληνική διόγκωση και ίκτερο. Αναφέρονται επί­σης συγγενής καταρράκτης, διάρροια, έ­μετοι, εξάνθημα, πνευμονίτιδα και αιμορραγικές εκδηλώσεις. Ο συνδυασμός των εκδηλώσεων ποικίλλει. Η νόσος πρέπει να διακριθεί από τις άλλες συνιστώσες του συνδρόμου TORCH (ερυθρά, CMV και HSV λοίμωξη), συγγενή σύφιλη και λιστερίωση. Στο άλλο άκρο βρίσκονται οι ­συνέπειες της προσβολής κατά το τέλος της εγκυμοσύνης, όπου το νεογνό είναι ασυμπτωματικό ή εμφανίζει μόνο χοριοαμφιβληστροειδίτιδα. Η τελευταία όμως χωρίς θεραπεία εξελίσσεται, ενώ πολλά αρχικώς ασυμπτωματικά νεογνά μπορεί ­προϊούσης της ηλικίας να εμφανίσουν κάποια εκδήλωση και συνηθέστερα χοριοαμφιβληστροειδίτιδα. Έχει ενοχοποιηθεί επίσης ως αίτιο συγγενούς κωφώσεως. Αντιμετώπιση Βασικής σημασίας είναι ο έλεγχος των εγκύων, ο οποίος μάλιστα στη Γαλλία είναι και διά νόμου υποχρεωτικός (Σχήμα 59.VII.2.1). Αρνητικά IgG και ΙgΜ αντισώματα δείχνουν ότι η έγκυος είναι επίνοσος και θα πρέπει να της παρέχονται οδηγίες

1224

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Έγκυος στο α΄ τρίμηνο κυήσεως

Ορολογικός έλεγχος για τοξόπλασμα

IgG(-) IgM(-)

IgG(-) IgM(+)

Προφύλαξη εκθέσεως Επανέλεγχος στις 20-22 εβδομάδες και τέλος κυήσεως

IgG(+) IgM(+)

IgG(+) IgM(-) Ανοσία Δεν απαιτείται περαιτέρω έλεγχος

Πιθανή οξεία νόσησηβ

Έναρξη σπιραμυκίνης (1 g/8ωρο) Επανάληψη IgG, IgM σε 4 εβδομάδεςγ

Ορομετατροπή ή 4πλασιασμός τίτλου ή σταθερά υψηλοί τίτλοι IgGα, IgMδ

Συνέχιση σπιραμυκίνης Αμνιοκέντηση στις 20-22 εβδομάδες (>18η εβδομάδα) και ≥4 εβδομάδες από νόσο μητέρας

PCR (+)

Σταθερός τίτλος (χαμηλός)

+IgG Avidity Test Χαμηλός τίτλος

Υψηλός τίτλος

Διακοπή σπιραμυκίνης. Ανοσία ή ψευδώς θετικός τίτλος

PCR (–)

Νόσος εμβρύου

Συνέχιση σπιραμυκίνης μέχρι τέλος κυήσεως U/S ανά 2-4 εβδομάδες

U/S (+)ε

U/S (–)στ

Χορήγηση θεραπείαςζ και συζήτηση με ειδικό

Χορήγηση θεραπείαςζ U/S ανά 2-4 εβδομάδες

Έλεγχος ασυμπτωματικού νεογνού για συγγενή νόσο που θα εκδηλωθεί αργότερα. Αναζήτηση IgM, IgA και IgG Avidity test και PCR. Χορήγηση θεραπείας για ένα χρόνο στο νεογνό

αΥψηλός τίτλος IgG: >1/512. βΔεν μπορεί να αποκλεισθεί βέβαιη, πιθανή ή ενδεχόμενη νόσηση. Στον αλγόριθμο χρησιμοποιούνται τα αντισώματα που

συνηθέστερα αναζητούνται. Έξι μήνες μετά από οξεία νόσηση, η γυναίκα μπορεί χωρίς κίνδυνο να συλλάβει.

γΗ επανάληψη γίνεται σε εργαστήριο αναφοράς και πρέπει να εξετάζονται και οι δύο οροί μαζί (παλαιός και νέος). δΑν είναι διαθέσιμο μπορεί να γίνει το TSP (ή/και το IgG avidity test) για τον αποκλεισμό ή μη πρόσφατης νοσήσεως. εU/S (+) = διάταση κοιλιών, υδροκέφαλος, μικροκεφαλία, ενδοκρανιακές ή ηπατικές ασβεστώσεις, ασκίτης, ύδρωπας,

πάχυνση πλακούντα.

στΑν δυνατότητα ποσοτικής PCR, αν είναι >100/ml και οξεία νόσηση μητέρας πριν τις 20 εβδ., τότε η νόσος εμβρύου

πολύ πιθανή και με αρνητικό U/S.

ζΘεραπεία = πυριμεθαμίνη και σουλφαδιαζίνη.

Σχήμα 59.VII.2.1. Αλγόριθμος διερευνήσεως συγγενούς τοξοπλασμώσεως.

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

για αποφυγή μολύνσεως. Ο ορολογικός έλεγχος μετά το α΄ 3μηνο συνιστάται να επαναλαμβάνεται: α) την 20η-22η εβδομάδα, και β) στο τέλος της κυήσεως ώστε να διακρίνονται οι έγκυοι με ανάγκη ελέγχου διά αμνιοκεντήσεως (α) και τα νεο­γνά που θα απαιτήσουν έλεγχο και πιθανά θεραπεία μετά τον τοκετό (β). Θε­τικά IgG αντισώματα σε χαμηλούς τίτλους (DT <1024) είναι διαγνωστικά παλαιάς λοιμώξεως, η έγκυος θεωρείται άνο­ση και δεν χρήζει περαιτέρω ελέγχου. Όμως ένα τέτοιο αποτέλεσμα είναι αξιολογήσιμο μόνον όταν η εξέταση γίνεται στο πρώτο τρίμηνο. Τέτοιο αποτέλεσμα κατά το 2ο ή 3ο τρίμηνο δεν μπορεί να αποκλείσει το ενδεχόμενο μολύνσεως στην αρχή της κυήσεως και γιαυτό πρέπει να γίνεται έλεγχος και για τις λοιπές κατηγορίες αντισωμάτων. Σε περίπτωση ανιχνεύσεως IgM αντισωμάτων απαιτείται επανέλεγχος με δεύτερο δείγμα που λαμβάνεται τρεις εβδομάδες αργότερα ή περαιτέρω έλεγχος σε εργαστήριο αναφοράς. Συμφώνως με τους ορισμούς του Ευρωπαϊκού δικτύου για την έρευνα της συγγενούς ­τοξοπλασμώσεως, η πρωτογενής τοξοπλάσμωση σε έγκυο διακρίνεται στις ακόλουθες πέντε αμοιβαίως αποκλειόμενες κατηγορίες: 1. Οριστική αν διαπιστωθεί ορομετατροπή (και τα δύο δείγματα κατά τη διάρκεια της κυήσεως ή αποβεί θετική καλλιέργεια αίματος της εγκύου (ιστοκαλλιέργεια και ενοφθαλμισμός ποντικού) ή διαπιστωθεί βεβαία νόσος του εμβρύου.

2. Πιθανή αν διαπιστωθεί ορομετατροπή, αλλά το πρώτο δείγμα έχει ληφθεί το τελευταίο δίμηνο πριν τη σύλληψη, ή υπάρξει (σε τουλάχιστον δύο δείγματα τρεις εβδομάδες το ένα μετά το άλλο) σημαντική αύξηση των IgG* αντισωμάτων *Υψηλοί τίτλοι IgG: >1/512.

1225

και παρουσία IgM ή IgA ή υψηλοί τίτλοι ΙgG* και παρουσία IgM και/ή IgA και εμφάνιση λεμφαδενίτιδας κατά τη διάρκεια της κυήσεως, ή υψηλοί τίτλοι ΙgG και παρουσία IgM και/ή IgA, σε πρώτο δείγμα λαμβανόμενο στο δεύτερο τρίμηνο της ­κυήσεως.

3. Ενδεχόμενη αν διαπιστωθεί (σε τουλάχιστον δύο δείγματα τρεις εβδομάδες το ένα μετά το άλλο) σταθερώς υψηλοί τίτλοι ΙgG αντισωμάτων χωρίς παρουσία IgM σε πρώτο δείγμα λαμβανόμενο στο δεύτερο τρίμηνο της κυήσεως, ή υψηλοί τίτλοι ΙgG και παρουσία IgM και/ή IgA, στο πρώτο δείγμα ληφθέν στο πρώτο τρίμηνο της κ­ υήσεως.

4. Απίθανη αν διαπιστωθούν (σε τουλάχιστον δύο δείγματα τρεις εβδομάδες το ένα μετά το άλλο), σταθερά χαμηλοί τίτλοι IgG αντισωμάτων με ή χωρίς παρουσία IgM και/ή IgA ή σταθερώς υψηλοί τίτλοι ΙgG χωρίς παρουσία IgM, στην αρχή της κυήσεως.

5. Μη μολυσμένη αν είναι οροαρνητική στη διάρκεια της κυήσεως, ή υπάρχει τεκμηριωμένη ορομετατροπή προ της κυή­σεως εφόσον διαπιστωθεί (σε τουλάχιστον δύο δείγματα τρεις εβδομάδες το ένα μετά το άλλο) παρουσία IgM και/ή IgA χωρίς IgG. Σε περίπτωση οριστικής, ­πιθανής ή ενδεχομένης μολύνσεως της εγκύου απαι­τείται έλεγχος του εμβρύου. Σήμερα μέθοδος εκλογής είναι η διενέργεια PCR σε αμνιακό υγρό, που λαμβάνεται μετά τη 18η εβδομάδα της κυήσεως (20η-22η εβδομάδα). Η αξιοπιστία της μεθόδου μετά τη 18η εβδομάδα είναι σημαντική (ειδικότητα και θετική προγνωστική αξία 100%, ευαισθησία 64% και αρνητική προγνωστική αξία 87.8%). Αν αυτό δεν είναι δυνατόν τότε γίνεται υπερηχοτομογραφικός έλεγχος του εμβρύου που αξιολογείται σε συνδυασμό με τα ορολογικά ευρήματα της μητέρας. Με

1226

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

υπερηχοτομογραφικό ­έλεγχο επίσης παρακολουθείται το έμβρυο σε περίπτωση προσβολής του. Το Ευρωπαϊκό δίκτυο για την έρευνα της συγγενούς το­ξοπλασμώσεως ταξινομεί την προσβολή του ­εμβρύου σε πέντε αλληλοαποκλειό­μενες κατηγορίες ως ακολούθως: 1. Οριστική αν υπάρξει θετική καλλιέρ­γεια εμβρυϊκού ιστού, αίματος ή αμνιακού υγρού (ιστοκαλλιέργεια και ενο­φθαλ­ μισμός ποντικού) ή ανεύρεση σε ιστο­ λογική εξέταση παρασίτων σε ­εμβρυϊ-κό ιστό ή αν ανευρεθούν αλληλουχίες DNA τοξοπλάσματος σε αμνιακό υγρό ή εμβρυϊκό ιστό ή αίμα.

2. Πιθανή αν διαπιστωθεί παρουσία IgM και/ή IgA αντισωμάτων σε εμβρυϊκό αίμα (η αιμοληψία από το έμβρυο σήμερα έχει πρακτικά εγκαταλειφθεί) ή υπάρξουν συμβατά υπερηχοτομογραφικά ευρήματα (διάταση κοιλιών εγκεφάλου και/ή ηχογενείς εγκεφαλικές βλάβες) από το έμβρυο σε συνδυασμό με οριστική ή πιθανή μητρική λοίμωξη στη διάρκεια της κυήσεως.

3. Ενδεχόμενη αν διαπιστωθούν ­συμβατά υπερηχοτομογραφικά ευρήματα (διάταση κοιλιών εγκεφάλου και/ή ηχογενείς ­ε γκεφαλικές βλάβες) από το έμβρυο σε συνδυασμό με ενδεχομένη μητρική λοίμωξη στη διάρκεια της ­κυήσεως ή οριστική μητρική λοίμωξη στη διάρκεια της κυήσεως χωρίς θετικά ευρήματα από το έμβρυο.

4. Απίθανη αν διαπιστωθεί η ενδεχόμενη μητρική λοίμωξη στη διάρκεια της κυήσεως χωρίς θετικά ευρήματα από το έμβρυο.

5. Μη μολυσμένη αν η μητέρα είναι οροαρνητική. Σε περίπτωση διαπιστώσεως λοιμώξεως της εγκύου μετά τις πρώτες 6 εβδομάδες, αν δεν έχει διαπιστωθεί μόλυνση του εμβρύου συνιστάται θεραπεία της εγκύου με

σπιραμυκίνη (1 g/8ωρο ΡΟ) μέχρι το τέ­λος της κυήσεως. Σε ­περίπτωση λοιμώξεως του εμβρύου τότε χορηγείται ο συνδυασμός σουλφαδοξίνης-πυριμεθαμίνης είτε σταθερά, είτε εναλλασόμενος ανά τρεις εβδομάδες με σπιραμυκίνη (ειδικώς επί αιματολογικής τοξικότητας), στις συνήθεις δόσεις και με σκοπό τη θεραπεία του εμβρύου. Πρόσφατη μετα-ανάλυση των μέχρι τώρα δημοσιευμένων σειρών κατέληξε ότι τα μέχρι τώρα στοιχεία είναι α­­νε­παρκή για να διαπιστωθεί αν η ανωτέρω θεραπεία μειώνει τον κίνδυνο ­νοσήσεως του εμβρύου, οδηγεί όμως στη γέννηση ασυμπτωματικών νεογνών σε σημαντικό ποσοστό (μέχρι 80%). Σε ύπαρξη υπερηχοτομογραφικών βλαβών του εμβρύου ή λοιμώξεως της μητέρας πριν την 6η εβδομάδα ζητείται η γνώμη ειδικού (βλ. Σχήμα 59.VII.2.1). βιβλιογραφια Alger LS. Toxoplasmosis and parvovirus B19.

Infect Dis Clin N Amer 1997; 11:55-75.

Boyer K, Holfels E, Roizen N, et al. Risk factors for Toxoplasma gondii infection in mothers of infants with congenital toxoplasmosis: implica­ tions for prenatal management and ­screening.

Am J Obstet Gynecol 2005; 192:564-71.

Buffolano W, Lappalainen M, Hedman L, et al.

Delayed maturation of IgG avidity in congenital toxoplasmosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:825-30.

European multicenter study on congenital toxoplasmosis (no authors). Effect of timing and type of treatment on the risk of mother to child transmission of Toxoplasma gondii. BJOG 2003; 110:112-20.

Foudrinier F, Villena I, Jaussaud R, et al. Clinical value of specific immunoglobulin E detection by enzyme-linked immunosorbent assay in cases of acquired and congenital toxoplasmosis. J Clin Microbiol 2003; 41:1681-6.

Jones JL, Ogunmodede F, Scheftel J, et al.

Toxoplasmosis-related knowledge and practices among pregnant women in the United States. Infect Dis Obstrect Gynecol 2003; 11(3):139-45.

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα Kravetz JD, Federman DG. Toxoplasmosis in pregnancy. Am J Med 2005; 118:212-6.

Mombro M, Perathoner C, Leone A, et al. Congenital toxoplasmosis: assessment of risk to newborns in confirmed and maternal infection.

Eur J Pediatr 2003; 162:703-6.

Montoya J. Laboratory diagnosis of Toxoplasma gondii infection and toxoplasmosis. J Infect Dis 2002; 185(S1):73-82.

Montoya J, Liesenfeld O. Toxoplasmosis. Lancet 2004; 363:1965-76.

Romand S, Chosson M, Franck J, et al. Useful-

1227

ness of quantitative polymerase chain reaction in amniotic fluid as early prognostic marker of fetal infection with Toxoplasma gondii. Am J Obstet Gynecol 2004; 190:797-802.

Wallon M, Kodjikian L, Binquet C, et al. Longterm ocular prognosis in 327 children with congenital toxoplasmosis. Pediatrics 2004; 113:1567-72.

Zotti C, Charrier L, Giacomuzzi M, et al. Use of IgG Avidity test in case definitions of toxoplasmosis in pregnancy. New Microbiol 2004; 27:17-20.

59.VIII. ΚΡΥΠΤΟΣΠΟΡΙΔΙΩΣΗ Διονύσιος Βουτσινάς Το γένος Cryptosporidium περιλαμβάνει δέκα είδη από τα οποία το C. parvum και ειδικότερα δύο γονότυποί του, οι ανθρώπινος τύπος 1 και βόειος τύπος 2, είναι οι κυρίως ενεχόμενοι για πρόκληση νόσου στον άνθρωπο. Αναγνωρίσθηκε για πρώτη φορά ως αίτιο διάρροιας το 1976 και ενώ αρχικώς, με τη σχεδόν ­συμπέσουσα εμφάνιση του AIDS, θεωρήθηκε ευκαιριακό παθογόνο, στη συνέχεια διαπιστώθηκε ότι αποτελεί σημαντικό αίτιο διάρροιας σε ανοσοεπαρκή άτομα και μάλιστα έχει χαρακτηρισθεί από το CDC ως αναδυόμενο παθογόνο (βλέπε Κεφάλαιο 65.ΙΙ). Βιολογικός κύκλος Πρόκειται για πρωτόζωο, αυστηρά ενδοκυττάριο παράσιτο του εντερικού επιθηλίου, που έχει την ικανότητα να ολοκληρώνει όλα τα στάδια της αναπαραγωγής του (αφυλετικό και φυλετικό) μέσα στον ίδιο ξενιστή. Η μολυσματική μορφή είναι οι ωοκύστεις που προσλαμβάνονται από το στόμα, εκκυστούνται στο γαστρεντερικό απελευθερώνοντας σποροζωίτες, οι οποίοι ακολούθως ενδοκυτ-

ταρώνονται από τα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου με τη δημιουργία φαγοσώματος μέσα στο οποίο και παραμένουν. Στο φαγόσωμα ο σποροζωίτης ωριμάζει και παράγει με σχιζογονία μεροζωίτες που απελευθερώνονται στον εντερικό αυλό και από αυτούς άλλοι μολύνουν νέα εντερικά κύτταρα ενώ άλλοι διαφοροποιούνται σε γαμετοκύτταρα (φυλετικές μορφές). Με σύζευξη του μικρο- και μακρογαμέτη δημιουργείται νέα ωοκύστη που είναι αμέσως μολυσματική και η οποία διασπείρεται με τα κόπρανα του πάσχοντα στο περιβάλλον, αλλά παραλλήλως μολύνει και νέα εντερικά κύτταρα του ιδίου ξενιστή διαιωνίζοντας τη λοίμωξη. Επιδημιολογία Έχει κοσμοπολίτικη κατανομή. Υπολογίζεται ότι 1-3% του γενικού πληθυσμού στις αναπτυγμένες χώρες και 10% στις αναπτυσσόμενες εκκρίνουν στα κόπρανά τους ωοκύστεις κρυπτοσποριδίων. Αποτελεί το αίτιο του 2.2% (0.26-22%) στις ανα­πτυγμένες και του 6.1% (1.4-41%) στις αναπτυσσόμενες χώρες των διαρροιών σε

1228

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ανοσοεπαρκή άτομα. Ειδικώς για τα παιδιά τα αντίστοιχα ποσοστά είναι 7% και 12% αντιστοίχως. Ο άνθρωπος μολύνεται με την κοπρανο-στοματική οδό είτε αμέσως είτε εμμέσως. Εκτός των κοπράνων μολυσματικά θεωρούνται ακόμα τα εμέσματα και τα πτύελα. Άτομα υψηλού κινδύνου αποτελούν το οικιακό περιβάλλον και οι σεξουαλικοί σύντροφοι του πάσχοντα, το ιατρο-νοσηλευτικό προσωπικό, το προσωπικό των βρεφονηπιακών σταθμών, άτομα που χρησιμοποιούν κοινόχρηστες κολυμβητικές δεξαμενές και ταξιδιώτες σε ενδημικές χώρες. Κύριο υποδόχο αποτελεί ο άνθρωπος, όμως σήμερα ο ρόλος των ζώων (βοοειδή, αιγοπρόβατα) θεω­ρείται σημαντικότερος. Ιδιαίτερη σημασία για τη μετάδοση έχει το νερό. Ωοκύστεις ­έχουν βρεθεί σε κάθε είδος νερού ακόμα και σε χλωριωμένο. Το 1993 στο Milwaukee του Winsconsin των ΗΠΑ ξέσπασε επιδημία που οφειλόταν σε μόλυνση μιας από τις δύο εγκαταστάσεις καθαρισμού του νερού της πόλεως και έλαβε εκρηκτικές διαστάσεις. Εκτιμάται ότι προσβλήθηκαν πε­ρισσότερα από 400.000 άτομα, ενώ υπήρξαν και αρκετοί θάνατοι σε ανοσοκατεσταλμένα κυρίως άτομα. Τα τελευταία έτη πληθαίνουν οι περιγραφές επιδημιών από μόλυνση δικτύων παροχής ποσίμου ύδατος. Παθογένεια - Παθολογική ανατομική Η διάρροια οφείλεται σε μείωση της απορροφήσεως αλλά και αύξηση των εκκρίσεων του εντέρου, όμως ο ακριβής παθογενετικός μηχανισμός δεν είναι γνωστός. Στα κόπρανα των πασχόντων ανιχνεύεται δραστηριότητα εντεροτοξίνης, η οποία όμως μέχρι σήμερα δεν έχει απομονωθεί. Επί πλέον in vitro έχει δειχθεί ότι το C. parvum προκαλεί απόπτωση επιθηλίων του εντέρου και των χοληφόρων. Ιστολογικώς στο έντερο παρατηρείται βαθ­μός ατροφίας των λαχνών

και υπερπλασίας των κρυπτών και μεικτή φλεγμονώδης διήθηση του χορίου. Για την ίαση κρίσιμη είναι η σημασία της κυτταρικής ανοσίας. Κλινική εικόνα Στα ανοσοεπαρκή άτομα η νόσος περιορίζεται στο έντερο και αυτοϊάται. Ο χρόνος επωάσεως είναι περί τις 7-10 ­ημέρες. Εκδηλώνεται ως ασυμπτωματική λοίμωξη (10%), οξύ διαρροϊκό σύνδρομο διαρκείας περίπου δύο εβδομάδων (η συνηθέστερη μορφή) ή τέλος ως παρατεινόμενο διαρροϊκό σύνδρομο. Στην επιδημία του Milwau­kee διάρροια ανέπτυξε το 93% των μολυν­θ έντων με μέσο ημερήσιο αριθμό κενώ­σεων 12. Συνυπήρχαν κολικοειδή κοιλιακά άλγη (84%), πυρετός (57%), έμετοι (48%) και απώλεια βάρους (75%). Η μέση διάρκεια ήταν 12 ημέρες. Στα παιδιά των αναπτυσσόμενων χωρών οδηγεί σε σημαντική νοσηρότητα αλλά και θνητότητα από επίταση της υποθρεψίας. Διάγνωση Η διάγνωση τίθεται με την ανεύρεση στα κόπρανα των ωοκύστεων του παρασίτου. Αυτή απαιτεί τροποποιημένη οξεάντοχη χρώση (Kinyoun), η οποία σε υποψία διαρροίας από C. parvum πρέπει να ζητείται ειδικώς από το εργαστήριο γιατί η συνήθης παρασιτολογική εξέταση των κο­πράνων δεν τις ανιχνεύει. Η ευαισθησία και η ειδικότητα της μεθόδου έχει βελτιωθεί με νεώτερες τεχνικές, όπως ο ανοσοφθορισμός και η ELISA συλλήψεως του αντιγόνου. Ο ορολογικός έλεγχος έχει μι­κρή διαγνωστική αξία εφόσον αντισώματα ανιχνεύονται συχνά και σε υγιείς. Η αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) προς το παρόν αποτελεί ερευνητικό μόνο ερ­γαλείο.

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

Θεραπεία Δεν υπάρχει καμία ειδική θεραπεία για τη νόσο, η οποία άλλωστε σε ανοσοεπαρκείς, όπως ήδη έχει αναφερθεί, αυτοϊάται μέσα σε δύο περίπου εβδομάδες. Γιαυτό περιορίζεται κανείς σε υποστηρι­κτική αγωγή. Πρόληψη Η πρόληψη στηρίζεται στην αυστηρή τήρηση των κανόνων υγιεινής. Αξίζει να σημειωθεί ότι το κρυπτοσπορίδιο είναι ανθεκτικό στα περισσότερα από τα συνήθη αντισηπτικά και απολυμαντικά. Επίσης, οι περισσότερες από τις συμβατικές μεθόδους απολυμάνσεως του νερού των

1229

δι­κτύων υδρεύσεως ανεπαρκούν να καταστρέψουν τελείως τις ωοκύστεις, γιαυτό και απαιτείται συνεχής έλεγχος του ύδατος. Βιβλιογραφια Chen XM, Keithly JS, Paya CV, La Russo NF. Cryptosporidiosis. N Engl J Med 2002; 346: 1723-31.

Guerrant RL. Cryptosporidiosis: an emerging, highly infectious threat. Emerg Infect Dis 1997; 3:51-7.

McKenzie WR, Hoxic NJ, Proctor ME, et al. A massive outbreak in Milwaukee of Crypto­ sporidium infection transmitted through the public water supply. N Engl J Med 1994; 331:161-7.

59.ΙΧ. ΛΟΙΠΕΣ ΕΝΤΕΡΙΚΕΣ ΠΡΩΤΟΖΩΙΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Διονύσιος Βουτσινάς Κυκλοσπορiαση Αν και η νόσος περιγράφηκε αρχικώς το 1979 στην Παπούα - Νέα Γουϊνέα, το αίτιο για αρκετά έτη περιγραφόταν σαν «με­ γάλο κρυπτοσπορίδιο». Η πλήρης με­λέτη του ολοκληρώθηκε μόλις κατά το 1993 και πήρε το όνομα Cyclospora caye­tanensis από το Πανεπιστήμιο της Λίμα, Περού, όπου αυτή πραγματοποιήθηκε. Πρό­κειται για μικροοργανισμό σφαιρικού σχήματος διαμέτρου 8-10 μm, με διπλό τοίχωμα το οποίο σε τροποποιημένη οξεάντοχη χρώση (Kinyoun) χρωματίζεται κόκκινο. Σε κατάλληλες συνθήκες παράγει δύο σποροκύστεις που ρήγνυνται και απελευ­θερώ­νουν δύο μηνοειδείς σποροζωίτες 1.2x9.0 μm. Η λοίμωξη έχει περιγραφεί σε πολλές χώρες κυρίως υποτροπικών περιοχών και των δύο

ημισφαιρίων καθώς και στις ΗΠΑ. Αποτελεί αίτιο διαρροίας ταξιδιωτών. Η μετάδοση γίνεται κυρίως με την κοπρανοστοματική οδό. Μεταδίδεται κυρίως με μολυσμένο νερό (ας σημειω­θεί ότι η C. caye­tanensis ανθίσταται στη χλωρίωση) καθώς και με μολυσμένα τρόφιμα, κυρίως φρούτα ή λαχανικά με τα οποία μπορεί να εισαχθεί σε οποιαδή­ποτε χώρα. Η επώαση είναι βραχεία (2-11 ημέρες) και η κλινική εικόνα αρκετά χαρακτηριστική και συνίστα­ται σε διαλείποντα ε­πει­σόδια διαρροίας, ναυτίας, ανορεξίας και καταβολής που συ­νεχίζονται χωρίς θεραπεία για αρκετές εβδομάδες (6-7 κατά μέ­σον όρο). Στο 30% των πασχόντων η εισβολή είναι οξεία με πυρετό και άφθονες υδαρείς κενώσεις που υποχωρούν μέσα σε λίγες ημέρες και ακολουθεί η αρχικώς περιγραφείσα εικόνα (βλέπε Κεφάλαιο

1230

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

65.ΙΙ). Θεραπεία εκλο­γής αποτελεί η κοτριμοξαζόλη (960 mg δύο φορές την ημέρα για 7 ημέρες). Βαλαντιδiαση Οφείλεται στο Balantidium coli, ένα μεγάλο κροσσωτό πρωτόζωο, το οποίο ανευ­ ρίσκεται στο έντερο των ζώων και κυρίως των χοίρων, οι οποίοι δε νοσούν μεν, όμως αποτελούν την κύρια πηγή μολύνσεως για τον άνθρωπο. Έχει παγκόσμια κατανομή. Η κλινική εικόνα ομοιάζει με εκείνη της εντερικής αμοιβαδώσεως και ποικίλλει από ασυμπτωματική φορεία μέχρι δυσεντερία και σπανίως κεραυνοβόλο κολίτιδα. Ενίοτε παίρνει χρονία μορφή, στην οποία τα συμπτώματα επιμένουν για έτη. Η διάγνωση γίνεται με την ανεύρεση του παρασίτου στα κόπρανα και θεραπεία εκλογής είναι η τετρακυκλίνη (500 mg τέσσερις φορές την ημέρα για 10 ημέρες). Ισοσποριαση Οφείλεται στην Isospora belli. Πρόκειται για σπορόζωο με παγκόσμια κατανομή (βλέ­πε Κεφάλαιο 65.ΙΙ). Γε­νικώς η νόσηση είναι σπανία. Αναφέρεται συχνότερα στην Αφρική και τη Νότιο Αμε­ρική. Δεν είναι γνω­στό άλλο υποδόχο από τον άνθρωπο. Ο κύκλος της μοιάζει με εκείνο των πλασμωδίων. Στα κόπρανα απο­βάλλεται με τη μορφή ωοκύστεων που πε­ριέχουν δύο σφαιρικές σποροκύστεις καθεμία από τις οποίες περιέχει τέσσερις μονοπυρήνους μηνοειδείς τροφοζωίτες. Οι τελευταίοι απελευθερούμενοι στο έντερο εισβάλλουν στα επιθηλιακά κύτταρα και γίνονται στρογ­γυλοί τροφοζωίτες που αρχίζουν να πολλαπλασιάζονται ασεξουαλικώς με σχιζογο­νία. Τελικώς το παρασιτούμενο κύτταρο ρήγνυται και οι ώριμοι μεροζωίτες μολύνουν νέα επιθήλια. Κατά καιρούς μερικοί διαφοροποιούνται

σε άρρενα μικρο- και θή­λεα μακρογαμετοκύτταρα. Τα γονιμοποιημένα μακρογαμετοκύτταρα αποβάλλονται στα κόπρανα και ­ωριμάζουν στο περι­βάλλον παίρνοντας τη μολυσματική μορ­φή που περιγράφηκε αρχικώς σε 48 ώρες. Η μόλυνση γίνεται με την κοπρανοστοματική οδό. Σε πειραματικές μολύνσεις τα συμπτώματα εμφανίσθηκαν μέσα σε μία εβδομάδα και ανευρέθηκαν ωοκύστεις στα κόπρανα 9-15 ημέ­ρες μετά. Συνήθως η λοίμωξη είναι ασυμπτωματική. Η συμπτωματική νόσος ­μοιάζει με την γκιαρδίαση (υδαρείς ­ανοικτόχρωμες κενώσεις με βλέννη, κολικοειδή κοιλιακά άλγη, άφθονη αποβολή ­αερίων, κακουχία και ενδεχομένως πυρέτιο). Στο αίμα μπορεί να υπάρχει ηωσινοφιλία. Χωρίς θεραπεία ­αυτοϊάται σε διάστημα μερικών εβδο­μάδων. Η διάγνωση γίνεται με την ανεύρε­ση στα κόπρανα των ωοκύστεων με τροποποιημένη οξεοάντοχη χρώση (Kinyoun). Επειδή συχνά τα κόπρανα περιέχουν μικρό αριθμό ωοκύστεων η ευ­αισθησία αυξάνει με τεχνικές επιπλεύ­ σεως. Βιοψία δωδεκαδα­κτύλου ή λεπτού εντέρου μπορεί να θέσει τη διάγνωση σε πε­ριπτώσεις με αρνητικά κόπρανα. Θεραπεία εκλογής είναι η κοτριμοξαζόλη (960 mg τέσσερις φορές την ημέρα για 10 ημέρες και στη συνέχεια δύο φορές την ημέρα για 3 εβδο­μάδες) ή ο συνδυασμός σουλφαδιαζίνης και πυριμεθαμίνης για 7 εβδομάδες. Σε αλλερ­γία στις σουλφοναμίδες δί­δεται μόνη η πυριμεθαμίνη (50-75 mg την ημέρα). αλλες σπανιοτερες παρασιτωσεις του εντερου H Blastocystis hominis, συχνός αποικι­ στής του ανθρώπινου εντέρου (σε ορισμένες μελέτες 10-15%) σε περιπτώσεις βαρέως αποικισμού (>5 κατά οπτικό πεδίο) θεωρείται ότι μπορεί να αποτελέσει αίτιο ηπίου διαρροϊκού συνδρόμου αν και αυτό δεν είναι βέβαιο αφού σε μελέτη 32 ασθε-

Λοιμώξεις από Πρωτόζωα

νών με επανειλημμένες (μέχρι 6) εξε­τάσεις κοπράνων στους 27 βρέθηκε άλλο αίτιο και όλοι βελτιώθηκαν με ειδική για το δεύτερο παθογόνο θεραπεία. Η Dientamoeba fragilis παλαιότερα εθεω­ρείτο μορφή αμοιβάδας που απαντά μόνο με μορφή τροφοζωίτη ενώ σήμερα θεω­ρείται αμοιβαδοειδές μαστιγοφόρο και έχει ενοχοποιηθεί ως πιθανό αίτιο ηπίου διαρροϊκού συνδρόμου. Ενδιαφέρον όμως είναι το γεγονός ότι σε μελέτη 28 μολυσμένων παιδιών στην Καλιφόρνια το 50% είχαν ήπια ηωσινοφιλία, χωρίς άλλο αίτιο.

1231

βιβλιογραφια Bern C, Ortega Υ, Checkley W, et al. Epidemio­ logical differences between cyclosporiasis and cryptosporidiosis in Peruvian children. Emerg Infect Dis 2002; 8:581-5.

Nerwald BL. Cyclospora cayetanensis: Α review, focusing on the outbreaks of cyclosporiasis in the 1990s. Clin Infect Dis 2000; 31:1040-57.

Wolf MS. Miscellaneous intestinal protozoa. Ιn: Strickland GT (ed). Ηunter’s Tropical Medicine. 8th ed. Philadelphia, USA: WΒ ­Saunders; 2000: pp 603-10.

60

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΜΕΤΑΖΩΑ

Οι έλμινθες αποτελούν τα μοναδικά παθογόνα για τον άνθρωπο μετάζωα. Διακρίνονται σε τρία φύλα, τις αννελίδες, από τις οποίες η μοναδική τάξη με ιατρικό ενδιαφέρον είναι οι ιρουδίνες (hirudinea-βδέλλες), τους νηματώδεις και τους πλατυέλμινθες. Οι τελευταίοι υποδιαιρούνται σε δύο τάξεις, τους τρηματώδεις και τους κεστώδεις έλμινθες.

στο είδος της μορφής που προκαλεί τη νόσο (ώριμος σκώληκας ή προνύμφη) και στο είδος του παρασιτουμένου οργάνου.

Διονύσιος Βουτσινάς

Α. ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΑΠΟ ΝΗΜΑΤΩΔΕΙΣ ΕΛΜΙΝΘΕΣ Οι νηματώδεις έλμινθες είναι σκώληκες μετρίου μεγέθους με επίμηκες κυλινδρικό σχήμα, έχουν πλήρως αναπτυγμένο πεπτι­ κό σύστημα και είναι διαφοροποιημένοι σε άρρενες και θήλεις. Από τις προτεινόμενες ταξινομήσεις απλούστερη θεω­ρείται η παρατιθέμενη στον Πίνακα 60.1, που βασίζεται

Νοσηματα προκαλουμενα απο ωριμους σκωληκες που παρασιτουν το εντερο 1. Νοσήματα από νηματώδεις έλμινθες που παρασιτούν αποκλειστικώς το γαστρεντερικό Από την ομάδα αυτή για τη χώρα μας ενδιαφέρον έχουν η οξυουρίαση και η τριχιουρίαση. Οξυουρίαση Ο οξύουρος (Enterobious vermicularis) εί-

Πίνακας 60.1. Ταξινόμηση των νοσημάτων που προκαλούνται από νηματώδεις έλμινθες Η νόσος προκαλείται από:

Παρασιτούμενο όργανο

Ώριμο σκώληκα

Προνύμφη

Αμιγώς το γαστρεντερικό

Οξυουρίαση Τριχιουρίαση

Γαστρεντερικό μεταναστεύοντας διά των πνευμόνων

Ασκαριδίαση

Γαστρεντερικό μεταναστεύοντας διά του δέρματος και των πνευμόνων

Αγκυλοστομίαση Στρογγυλοειδίαση

Ιστοί

Φιλαριάσεις

Δέρμα

Δερματική μεταναστευτική προνύμφη

Μύες

Τριχίνωση

Ιστοί

Ιστική μεταναστευτική προνύμφη 1233

1234

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ναι κοσμοπολίτικο παράσιτο και αποτελεί το συχνότερο αίτιο ελμινθιάσεων στις εύκρατες χώρες. Όπως και οι άλλες ελμινθιάσεις του εντέρου και αυτή είναι συχνότερη στα παιδιά με μεγίστη συχνότητα στην ηλικία 5-10 ετών. Βιολογικός κύκλος. Ο ώριμος σκώληκας είναι πολύ μικρός (θήλυ 9-12 mm x 0.5 mm, άρρεν 2.5 mm x 0.5 mm) και ζει στην περιοχή της ειλεοτυφλικής βαλβίδας, χαλαρά προσκολλημένος στο βλεννογόνο. Το γονιμοποιημένο θήλυ κατεβαίνει τη νύκτα στην περιοχή του πρω­κτού και ωοτοκεί.

Tα ωά δεν είναι αμέσως μολυσματικά, αλλά σε θερμοκρασία σώματος καθίστανται μολυσματικά εντός 6 περίπου ωρών. Επειδή προσκολλώνται στην περιπρωκτική περιοχή με τον προκαλούμενο κνησμό του δα­κτυλίου οι αυτοαναμο­λύνσεις είναι αρκετά συχνές καθώς και η μετάδοση από ατόμου σε άτομο. Τα ωά ανευρίσκο­νται όχι μόνο στο χώμα αλλά και στην οικιακή σκόνη. Στο περιβάλλον παραμένουν βιώσιμα για δύο περίπου ­εβδομάδες. Η μετάδοση γίνεται κυρίως με μολυσμένα χέρια. Η αληθής τροφιμογενής μετάδοση σήμερα θεωρεί­ται ότι έχει ήσσονα σημασία. Τα καταπινόμενα ωά εκκολάπτονται στο ανώτερο λε­πτό έντερο και οι προνύμφες προωθού­νται στον οριστικό τόπο διαβιώσεώς τους, όπου ωριμάζουν σε ­ενήλικες εντός περίπου δύο μηνών. Κλινική εικόνα. Ο ήδη αναφερθείς νυ­ κτερινός κνησμός του δακτυλίου, αποτελεί τη χαρακτηριστικότερη εκδήλωση της νόσου. Αϋπνία, ανησυχία και ευερεθιστότητα συνυπάρχουν συχνά. Στα κορίτσια η μόλυνση επε­κτείνεται και στα έξω γεννητικά όργανα με αποτέλεσμα αιδοιοκολπίτιδα. Λόγω του κνησμού το δέρμα της περιπρω­ κτικής χώρας μπορεί να επιμολυνθεί από κοινούς πυογόνους κόκκους. Σπανιότερα, η ανεύρεση ώριμων σκωλήκων στα κόπρανα αποτελεί το προέχον, κυρίως λόγω εντυπωσιασμού, σύμπτωμα.

Διάγνωση. Ωά σπανίως ανευρίσκονται στα κόπρανα. Η ανεύρεσή τους διευκολύνεται με την τοποθέτηση αυτοκόλλητης διαφανούς ταινίας στην περιπρωκτική χώρα και τη μικροσκόπησή της. Τρεις εξετάσεις σε τρεις συνεχόμενες ημέρες αυξάνουν σημαντικώς το διαγνωστικό όφελος. Θεραπεία. Η θεραπεία έχει δύο σκέλη, τα οποία είναι εξίσου σημαντικά και τα δύο. Το ένα είναι η θεραπεία της νόσου και το άλλο η διακοπή των αυτοαναμολύνσεων. Το πρώτο είναι σχετικώς απλό. Η θεραπεία ­εκλογής είναι η εφάπαξ χορήγηση είτε 100-200 mg μεβενδαζόλης, είτε 400 mg αλβενδαζόλης. Επειδή τα ωά δεν καταστρέφονται από τα φάρμακα συνιστάται επανάληψη της θεραπείας μετά από 1-2 εβδομάδες και κατά ορισμένους και μετά από τέσσερις εβδομάδες. Φρόνιμον είναι ολόκληρη η οικογένεια να υποβάλλεται σε θεραπεία, δεδομένου ότι η μόλυνση κατά κανόνα επεκτείνεται και σε άλλα μέλη της. Η διακοπή των αυτοαναμολύνσεων επιτυγχάνεται με το συχνό πλύσιμο των χεριών. Μάλιστα, για το πλύσιμο μετά την αφόδευση πρέπει να χρησιμοποιείται βούρτσα για τον καθαρισμό της κοίτης των νυχιών, τα οποία πρέπει να κόβονται βαθιά. Για τον καθαρισμό των εσωρούχων και των κλι­νοσκεπασμάτων αρκεί το συνηθισμένο πλύσιμο με σαπούνι και νερό. Τέλος, απαιτείται εφαρμογή των κανόνων ατομικής υγιεινής για αποφυγή νέων μολύνσεων έξω από το σπίτι. Τριχιουρίαση Ο Trichuris trichiura αποτελεί αποκλειστικό παράσιτο του ανθρώπου. Άλλα είδη του γένους Trichuris μολύνουν κατοικίδια θηλαστικά και μπορεί να προκαλέσουν μόλυνση και του ανθρώπου όπως ο Τ. suis (τριχίουρος των χοίρων) ή ο T. vulpis (τριχίουρος των σκύλων). Πρόκειται για νόσο με παγκόσμια κατανομή. Η μετάδοσή της

Λοιμώξεις από Μετάζωα

γίνεται με την κατάποση ωών, τα οποία ευρίσκονται και ωριμάζουν στο έδαφος. Τα ωά μολύνουν το έδαφος στο οποίο φθάνουν αποβαλλόμενα με τα κόπρανα πα­σχόντων. Τα ωά δεν είναι ανθεκτικά στο ψύχος και την ξηρασία και γιαυτό η νόσος είναι συχνότερη στις υποτροπικές και τροπικές περιοχές. Βιολογικός κύκλος. Ο ώριμος σκώληκας, μήκους περίπου 4 cm, με το πρόσθιο, λεπτό σαν μαστίγιο, άκρο του «καρφώνεται» στο βλεννογόνο του παχέος ε­ντέρου και τρέφεται με το υγρό των ιστών. Τα θήλεα γεννούν χιλιάδες ωά, που αποβάλλονται με τα κόπρανα και ωριμάζουν στο έδαφος, γινόμενα μολυσματικά σε διάστημα 2-4 εβδομάδων. Οι προνύμφες που εκκολάπτονται από τα ωά όταν καταποθούν, εγκαθίστανται κατευθείαν στο παχύ έντερο, όπου ωριμάζουν σε ενήλικα σκώληκα μέσα σε διάστημα τριών μηνών περίπου. Κλινικές εκδηλώσεις. Οι συνέπειες εξαρτώνται από τη βαρύτητα του παρασιτισμού. Παρασιτισμός από μικρό αριθμό σκωλήκων δεν προκαλεί καμία διαταραχή. Αντιθέτως, παρασιτισμός από μεγάλο αριθμό σκωλήκων οδηγεί σε εκδήλωση κολικοειδών αλγών του υπογαστρίου, τεινεσμό, βλεννοαιματηρή διάρροια και υποθρεψία (τριχιουρική δυσεντερία). Σε πολύ βαριές λοιμώξεις έχει παρατηρηθεί πρόπτωση του ορθού. Η διάγνωση τίθεται με την ανεύρεση στα κόπρανα των χαρακτηριστικών ωών. Θεραπεία. Η μεβενδαζόλη και η αλβενδαζόλη αποτελούν τα φάρμακα εκλογής. Σε συμπτωματική νόσο απαιτείται τριήμερη ­θεραπεία (μεβενδαζόλη 100 mg x 2, αλβενδαζόλη 400 mg x 1), ενώ σε ασυμπτωματικά άτομα ή σε προγράμματα ελέγχου της νόσου χορηγούνται σε εφάπαξ δοσολογικά σχήματα. Υποκλυσμοί με εξυλρεζορκινόλη (1 g εξυλ­ρεζορκινόλης και 50 g καολίνης σε 500 ml νερό) αποτελούν εναλλακτικό σχήμα.

1235

Επειδή η τελευταία μπορεί να προκαλέσει εγκαύματα στο δέρμα των γλουτών συνιστάται η επάλειψή τους με βαζελίνη για προστασία.

2. Νοσήματα από νηματώδεις έλμινθες που μεταναστεύουν διά των πνευμόνων Η ομάδα αυτή περιλαμβάνει μόνο την ασκαριδίαση. Ασκαριδίαση Η Ascaris lumbricoides έχει παγκόσμια κατανομή. Η μετάδοσή της γίνεται με κα­ τάποση με την τροφή, συνήθως με άπλυ­ τα ωμά λαχανικά, ή με νερό που περιέχει ώριμα ωά. Τα ωά βρίσκονται στο έδαφος και αν δεν εκτεθούν άμεσα σε ηλιακό φως παραμένουν μολυσματικά για μήνες. Τα μικρά παιδιά που παίζουν με το χώμα και βάζουν στη συνέχεια τα χέρια τους στο στόμα ή τρώγουν χωρίς να πλυθούν, προσβάλλονται συχνότερα. Ο ώριμος σκώληκας παρασιτεί το λε­ πτό έ­ντερο. Εκεί τρέφεται από το εντερι­­κό πε­ριε­χόμενο χωρίς να προκαλεί βλάβη του βλεννογόνου. Το θήλυ γεννά ­περίπου 200.000 ωά την ημέρα, τα οποία και απο­ βάλλονται με τα κόπρανα. Στο έδαφος ω­ρι­­μάζουν και γίνονται μολυσματικά δύο περίπου εβδομάδες μετά την αποβολή τους. Όταν καταποθούν, εκκολάπτονται στο έντερο και οι προνύμφες, διαπερνώντας το εντερικό τοίχωμα, εισέρχονται στην κυκλοφορία και μεταναστεύουν στους πνεύμονες. Αναπτύσσονται στην αγγειακή κοίτη των πνευμόνων και τελικώς διαπερνούν το κυψελιδικό επιθήλιο και εισέρχονται στους αεροφόρους χώρους, ό­που με την κίνηση των κροσσών του ε­πι­θηλίου ανεβαίνουν στο φάρυγγα και στη συνέχεια καταπίνονται φθάνοντας πάλι στο λεπτό έντερο, όπου εγκαθίστανται και γίνονται ώριμοι σκώληκες.

1236 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Ο χρό­νος που απαιτείται για να ολοκληρωθεί αυτός ο κύκλος είναι 60-75 ημέρες. Κλινική εικόνα. Το πέρασμά τους από τους πνεύμονες μπορεί σε ευαισθητοποιημένα άτομα να προκαλέσει εκδηλώσεις πνευμονικής υπερευαισθησίας ή φλεγμονή (πνευμονίτιδα). Οι εκδηλώσεις αυτές είναι γνωστές και ως σύνδρομο Loeffler και παρατηρούνται συχνότερα σε περιοχές όπου η νόσος έχει εποχιακή ή σποραδική κατανομή. Εκδηλώνεται κλινικώς με πυρετό, βήχα, δύσπνοια, συριγμό και ηωσινοφιλία. Ακτινολογικώς διαπιστώνεται διήθηση. Στα πτύελα συχνά ανευρίσκονται ηωσινόφιλα. Από τις λοιπές εργαστηριακές εξετάσεις λευκοκυττάρωση με ηωσινοφιλία στο περιφερικό αίμα είναι συνήθης. Η πνευμονίτιδα συνήθως ­υποχωρεί αυτομάτως μέσα σε λίγες ημέρες, μπορεί όμως να παραταθεί αν περνούν από τον πνεύμονα διαδοχικά κύματα προνυμφών. Στο τέλος της φά­ σεως ­αυτής μερικές φορές παρατηρείται και κνίδωση. Ο παρασιτισμός του εντέρου κατά κανόνα δεν οδηγεί σε συμπτώματα και συνήθως η νόσος αποκαλύπτεται με την ­αποβολή σκωλήκων στα κόπρανα. Συμπτώματα προκαλούνται αν οι σκώληκες μετακινηθούν και αποφράξουν αυλούς, όπως τη σκωληκοειδή απόφυση, το χοληδόχο πόρο ή τον παγκρεατικό πόρο, οπότε εκδηλώνονται ως σκωληκοειδίτιδα, αποφρακτικός ίκτερος με ή χωρίς χολαγγειίτιδα και παγκρεατίτιδα αντιστοίχως. Σπανιότερα μπορεί να ανεβούν στο λάρυγγα προκαλώντας ασφυκτικά φαινόμενα. Μεγάλος αριθμός σκωλήκων στο έντερο μπορεί να προκαλέσει εντερική απόφραξη είτε από αυτή καθαυτή τη μάζα τους ή προκαλώντας εγκολεασμό ή συστροφή του εντέρου. Σπανιότερα μπορεί ακόμα να προκαλέσει υποθρεψία με μηχανισμό μη ιδιαιτέρως κατανοητό. Οι ασκαρίδες προκαλούν διάσπαση των αναστομώσεων, γιαυτό αν βρεθούν σε εγχείρηση εντέρου, θα πρέ-

πει να αφαιρεθούν και να γίνει έκπλυση του εντέρου κεντρικώς και περιφερικώς καθώς και της περιτοναϊκής κοιλότητας με διάλυμα πιπεραζίνης. Εμφύτευση σκωλήκων στην περιτο­ναϊκή κοιλότητα, επειδή αυτοί συνεχίζουν να ωο­τοκούν, οδηγεί στην ανάπτυξη κοκκιωματώδους περιτονίτιδας, με πυρήνα των κοκκιωμάτων τα ωά. Η διάγνωση γίνεται με την ανεύρεση των χαρακτηριστικών ωών στα κόπρανα. Θεραπεία - Πρόληψη. Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της νόσου είναι: Πυραντέλιο. Σε δόση 10 mg/kg (μέγιστη 1 g) επιτυγχάνεται ίαση 85-100%. Σπα­ νίως προκαλεί εμέτους, διάρροια, ζά­λη, κεφαλαλγία ή υπνηλία και εξανθήματα. Δεν υπάρχει εμπειρία σε παιδιά νεώτερα των 2 ετών και αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη. Στην Ελλάδα κυκλοφορεί άλας του με το όνομα Combatrin (μασώμενα δισκία 100 mg, πόσιμο εναιώρημα 250 mg/5 ml). Πιπεραζίνη. Κυκλοφορούν διάφορα ­άλατα και η δοσολογία της εκφράζεται σε ισοδύναμο ένυδρης βάσεως. Χορηγείται σε δόση 75 mg/kg (μέγιστη 3.5 g) ημερησίως για δύο συνεχόμενες ημέρες. Σε βαριές λοιμώξεις η θεραπεία επαναλαμβάνεται μετά από μία εβδομάδα. Ανεπιθύμητες ­ενέργειες είναι συχνές (20%) και ­αφορούν κυρίως το γαστρεντερικό και σπανιότερα το ΚΝΣ (αταξία και πρόκληση σπασμών σε επιληπτικά άτομα). Μπορεί να χρησιμοποιηθεί στο τελευταίο τρίμηνο της ­κυή­­σεως. Κυκλοφορούν τα ακόλουθα σκευάσματα: α) Oxyuran (σιρόπι των 150 και 500 mg/5 ml), β) Jetsan (εναιώρημα των 150 mg/5 ml) και γ) Pipe­razine (effervescent - αναβράζοντα δισκία των 35 mg και granule 3.5%). Μεβενδαζόλη. Χορηγείται σε δόση 100 mg δύο φορές την ημέρα για 3 ημέρες. Δεν υπάρχει εμπειρία σε παιδιά νεώτερα των 2 ετών και αντενδείκνυται σε εγκυμοσύνη κυρίως κατά τους πρώτους μήνες. Μπορεί

Λοιμώξεις από Μετάζωα

να προκαλέσει κοιλιακά άλγη, ­διάρροια και πυρετό. Κυκλοφορεί ευρέως με διάφορα ονόματα (δισκία 100 και 200 mg, πόσιμο εναιώρημα 100 mg/5 ml). Αλβενδαζόλη. Συγγενές της μεβενδαζόλης. Χορηγείται σε εφάπαξ δόση 400 mg. Η πρόληψη βασίζεται στην τήρηση των κανόνων ατομικής υγιεινής. Σε χώρες όπου η νόσος είναι ιδιαιτέρως συχνή, η περιοδική μαζική θεραπεία των παιδιών αποτελεί αποτελεσματικό μέτρο ελέγχου της ­εξα­­­­­­­πλώσεώς της.

3. Νοσήματα από νηματώδεις έλμινθες που μεταναστεύουν διά του δέρματος και των πνευμόνων Στην ομάδα αυτή περιλαμβάνονται η αγκυ­ λοστομίαση και η στρογγυλοειδίαση. Αγκυλοστομίαση Η αγκυλοστομίαση αποτελεί κοινή νόσο στις τροπικές και υποτροπικές περιοχές, ενώ απαντά και στη Νότια Ευρώπη. Υπάρχουν δύο είδη αγκυλοστομάτων που παρασιτούν τον άνθρωπο, το Ancylostoma duo­denale και ο Necator americanus. Το A. duo­denale απαντά κυρίως στη Νοτία Ευρώπη, Βόρεια Αμερική, Βόρεια Ινδία, Βόρεια Κίνα, Ιαπωνία και δυτική ακτή της Αμερικής, ενώ ο N. americanus στην Αφρική νο­τίως της Σαχάρας, Νοτία Ασία, Ειρηνικό και Νοτιοανατολική Αμερική. Βιολογικός κύκλος. Τα δύο είδη αγκυλοστομάτων, διαφέρουν μόνο μορφολογικώς, ενώ ο βιολογικός κύκλος και η παθογόνος δράση τους είναι ομοία. Οι ώριμοι σκώληκες παρασιτούν το ανώτερο λεπτό έντερο, όπου τρέφονται απομυζώντας αίμα. Τα ωά τους φθάνουν στο χώμα, όπου σε υγρασία εκκολάπτονται εντός 24 ωρών. Η εξερχομένη προνύμφη ωριμάζει σε μία εβδομάδα. Η ώριμη προνύμφη (νηματόμορφη) είναι η

1237

μολυσματική μορφή και ζει στο υγρό έδαφος για εβδομάδες ή μήνες και μολύνει το νέο ξενιστή εισερχομένη από το υγιές δέρμα. Οι προνύμφες του A. duodenale μπορεί να μολύνουν και με την κατάποση. Από το δέρμα με την κυκλοφορία έρχονται στους πνεύμονες, εισέρχονται στις αεροφόρους οδούς, προωθού­νται στο φάρυγγα και καταπίνονται. Τελικώς φθάνουν στο έντερο εντός μιας εβδομάδας και αρχίζουν να ωοτοκούν σε 3 εβδομάδες. Κλινική εικόνα. Κατά την είσοδό τους διά του δέρματος μπορεί να προκαλέσουν δερματίτιδα με κνησμό, όπως και πνευμονίτιδα κατά τη διέλευσή τους από τους πνεύμονες. Η τελευταία είναι κατά κανόνα ηπιότερη της ασκαριδιακής. Από το έντερο δε προκαλούνται τοπικά ενοχλήματα. Οι κύριες εκδηλώσεις οφείλο­νται στην απομύζηση αίματος και έτσι η σιδηροπενική αναιμία αποτελεί τη συχνότερα προκαλουμένη διαταραχή. Το αν θα αναπτυχθεί α­ναιμία ή όχι εξαρτάται από τον αριθμό των παρασιτούντων το έντερο σκωλήκων, το είδος τους (το A. duo­denale καταναλώνει 4-5 φορές περισσότερο αίμα από τον N. americanus: 0.05-0.3 ml και 0.01-0.04 ml αίματος ανά σκώληκα αντιστοίχως), την περιεκτικότητα σε σίδηρο της τροφής καθώς και τη μορφή του (ζωικός ή φυτικός), καθώς και την παρουσία ή όχι καταστάσεων αυξημένων απαιτήσεων σε σίδηρο του οργανισμού, ό­πως κύηση, γαλουχία, παιδική ηλικία. Κλινική υποπρωτεϊναιμία εμφανίζεται μόνο σε άτομα που ζουν σε ­χώρες που αντιμετωπίζουν επισιτιστικό πρόβλημα και παρασιτούνται βαρέως. Διάγνωση. Τίθεται με την ανεύρεση στα κόπρανα των χαρακτηριστικών ωών. Όμως αυτό δεν αρκεί για να αποδοθεί η αναιμία στον παρασιτισμό. Θα πρέπει αφενός να αποκλει­σθούν άλλα αίτια σιδηροπενικής α­ν αι­μ ίας και αφετέρου ο παρασιτισμός

1238

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

να αποδειχθεί σημαντικός με ποσοτικό ή ημιποσοτικό προσδιορισμό του αριθμού των ωών στα κόπρανα. Το ποιος αριθμός ωών στα κόπρανα θα θεωρηθεί σημαντικός ποικίλλει αναλόγως με τη χώρα και είναι συνάρτηση της τοπικής προσλήψεως σιδήρου με τα συνήθη τοπικά διαιτολόγια. Θεραπεία. Η θεραπεία στοχεύει αφ’ ενός στην ­ανάταξη της αναιμίας και αφ’ ετέρου στην αιτιολογική της αντιμετώπιση. Για την ­ανάταξη της αναιμίας η από του στόματος χορήγηση σιδήρου επαρκεί. Μερικές φορές μπορεί να συνυπάρχει και ένδεια φυλλικού οξέος, που πρέπει να αντιμετωπίζεται καταλλήλως. Για την αιτιολογική αντιμετώπιση χορηγείται μεβενδαζόλη ή αλβενδαζόλη όπως στην ασκαριδίαση. Εναλλακτικώς ακόμα μπορεί να χορηγηθούν τετραχλωροαιθυλένιο (0.1 mg/kg, μέγιστη δόση 5 mg με κενό στόμαχο, ενώ μόνο νερό επιτρέπεται να χορηγηθεί για τις επόμενες τρεις ώρες) ή υδροξυναφθοϊ­κό βεφαίνιο (5 g άλατος εφάπαξ με τον ίδιο τρόπο όπως και το ­προηγούμενο). Αμφότερα είναι περισσότερο δραστικά έναντι του N. americanus. Το πρώτο δεν πρέ­πει να χορηγείται επί συνυπαρχούσης ασκαριδιάσεως, εκτός αν προηγηθεί θεραπεία, γιατί διεγείρει την κινητικότητά τους, ενώ το δεύτερο έχει και αντιασκαριδιακή δράση. Η τελική επιλογή εξαρτάται από το ποιο φάρμακο είναι διαθέσιμο σε κάθε τόπο και το κόστος. Η πρόληψη στηρίζεται σε υγειονομική διαφώτιση του πληθυσμού και αποφυγή να κυκλοφορεί κανένας ανυπόδητος. Στρογγυλοειδίαση Ο Strongyloides stercoralis είναι παράσιτο του λεπτού εντέρου, ιδιαιτέρως συχνό στις τροπικές και υποτροπικές χώρες. Σπανίως ανευρίσκεται και σε εύκρατες χώρες, κυρίως σε ορυχεία. Οι μετανάστες

από ενδημικές χώρες αποτελούν ιδιαιτέρως υψη­λού κινδύνου ομάδα (επιπολασμός 0.65-38%). Έχει περιγραφεί και στη χώρα μας. Προκαλεί συνήθως ηπία νόσο, αλλά σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα, μπορεί να προκαλέσει σύνδρομο υπερλοιμώξεως, το οποίο έχει αρκετά υψηλή θνητότητα. Βιολογικός κύκλος. Ο άνθρωπος παρασιτείται στο λεπτό ­έντερο μόνον από θήλεις σκώληκες (μήκους 2.2 mm, διαμέτρου 50 μm), οι οποίες ζουν μέσα σε σήραγγες ανάμεσα στα εντε­ροκύτταρα. Ο ιστικός εντοπισμός τους ερμηνεύει τη χαρακτηριστική για τη νόσο ηω­σι­νοφιλία. Η αναπαραγωγή γίνεται με παρθενογένεση. Τα ωά εκ­κολάπτονται ­άμεσα στο έντερο και γιαυτό στα κόπρανα ανευρίσκο­νται μόνο ραβδόμορφες προνύμφες. Από αυτές τις προνύμφες στο έδαφος άλλες εξελίσσονται σε μολυσματικές (νηματόμορφες) και άλλες σε ώριμους σκώληκες, άρρενες και θήλεις, που ωριμάζουν και αναπαράγονται σεξουαλικώς στο έδαφος, παράγοντας νέα γενεά προνυμφών. Ο άνθρωπος μολύνεται διαδερμικώς όπως και με τα αγκυλοστόματα και η εισερχόμενη προνύμφη ακολουθεί και αυτή την πορεία δέρμα - φλεβική κυκλοφορία - πνεύμονες - φάρυγγας - έντερο, ωριμάζοντας εντός 4 περίπου εβδομάδων. Είναι όμως δυνατόν ραβδόμορφες προνύμφες να μεταπέσουν μέσα στον εντερικό αυλό σε νηματόμορφες και οι τελευταίες να αναμολύνουν τον ξενιστή περνώντας μέσα από το εντερικό τοίχωμα ή το δέρμα της περιπρωκτικής χώρας στην κυκλοφορία, πνεύμονες κ.λπ. Με το μηχανισμό αυτό η λοίμωξη μπορεί να διαιωνίζεται και σε ανο­σοκατεσταλμένα άτομα να οδηγήσει σε σύνδρομο υ ­ περλοιμώξεως. Κλινική εικόνα. Η είσοδος των προνυμφών διά του δέρματος κατά την αρχική μόλυνση είναι κατά κανόνα ασυμπτωματική. Αντιθέτως κατά την αναμόλυνση, η μετακί-

Λοιμώξεις από Μετάζωα

νησή τους διά του δέρματος προκαλεί την εμφάνιση κατά μήκος της διαδρομής τους επιμήκων, οφιο­ειδούς σχήματος κνησμωδών πομφών (larva currens), οι οποίοι οφείλονται σε αλλεργική αντίδραση προς τις ραβδόμορφες προνύμφες. Εντοπίζονται κυρίως στο δέρμα του κατώτερου κοιλιακού τοιχώματος, των γλουτών ή των μηρών και μετακινούνται κατά 10 cm περίπου την ημέρα. Οι βλάβες αυτές αυτοϊώ­νται μέσα σε λίγες ημέρες, αλλά υποτροπές κατά ­άτακτα χρονικά διαστήματα είναι συχνές. Σπανίως είναι ακόμα η εμφάνιση ­κλινικών σημείων κατά την πνευμονική μετανάστευση των προνυμφών που είναι ηπία και ομοιά­ζει με το σύνδρομο Loeffler. Ο εντερικός παρασιτισμός προκαλεί συνή­θως δυσπεψία, κολικοειδή κοιλιακά άλγη, διάρροια με δυσαπορρόφηση και απώλεια βάρους. Η ηωσινοφιλία είναι σταθερό εύρημα και αποτελεί σημαντικό οδηγό σημείο για να υποπτευθεί κανένας τη νόσο. Συχνά (50%) ανευρίσκονται αυξημένα επίπεδα ΙgΕ. Χωρίς θεραπεία η νόσος μεταπίπτει σε χρονιότητα. Από τη μελέτη αιχμαλώτων του Β΄ Παγκοσμίου πολέμου, που μολύνθηκαν στη Νοτιοανατολική Ασία η νόσος χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζοντα σε άτακτα χρονικά διαστήματα επεισόδια larva currens (100%), δυσπεπτικές διαταραχές (65-67%) και διάρροια (42-67%). Αντιθέτως σε κατοίκους του Kentucky και του Ten­nessee των ΗΠΑ, όπου η νόσος είναι ιδιαιτέρως συχνή σε άτομα των κατώτερων κοινωνικοοικονομικών τάξεων, αναφέ­­ρονται μόνον ηωσινοφιλία (85%) και υπο­τροπιάζοντα επεισόδια διαρροίας με κοιλιακό άλγος, αρκετά έντονα, ώστε να προκαλούν βαθμό αναπηρίας στα άτομα αυτά. Το σύνδρομο της υπερλοιμώξεως παρατηρείται συνήθως σε ασθενείς με αιματολογική κακοήθεια, κορτιζονοθεραπεία ή μεταμόσχευση νεφρού. Έχει επίσης περιγραφεί και σε ασθενείς υπό θεραπεία

1239

με σιμετιδίνη, υποθρεψία ή με βαριά χρονία λοιμώδη νόσο κυρίως λέπρα, φυματίωση ή σύφιλη. Σε πρόσφατη σειρά ασθενών από τον Άγιο Δομήνικο κύριες υποκείμενες καταστάσεις ήταν η HTLV-1 λοίμωξη και ο αλκοολισμός. Επισημαίνεται ότι ενώ κλασ­ σικά το σύνδρομο συνδέεται με καταστάσεις και νοσήματα που διαταράσσουν την Τ-κυτ­ ταρική ανοσία, ελάχιστες, μέχρι στιγμής, περιπτώσεις έχουν περιγραφεί σε α­σθε­­νείς με HIV λοίμωξη. Παρασιτείται πρακτικώς κάθε όργανο και συνεπώς οι εκδηλώσεις ποικίλλουν αναλόγως. Σταθερότερες είναι οι εκδηλώσεις από το αναπνευστικό (βρογχόσπασμος, εστιακές ή διάχυτες διηθήσεις, ή ακόμα και σχηματισμός σπηλαίων) και από το έντερο (έντονη διάρροια, δυσαπορρόφηση, ηλεκτρολυτικές διαταραχές). Η ύπαρξη ηωσινοφιλίας κατευθύνει στη διάγνωση, όμως απαντά μόνο στο 20% των ασθενών με σύνδρομο υπερ­λοιμώξεως. Η θνητότητα είναι υψηλή και συνήθως οφείλεται σε σήψη από Gram-αρνητικά βακτηρίδια, τα οποία προφανώς εισέρχονται από το έντερο. Διάγνωση. Η διάγνωση τίθεται με την ανεύρεση των προνυμφών στα κόπρανα. Όμως στην πλειο­νότητα των ανεπιπλέ­κτων περιπτώσεων η ευαισθησία της μεθόδου είναι χαμηλή. Εξέταση ενός μόνο δείγματος διαγιγνώσκει <30% των περι­πτώσεων. Επανειλημμένες εξετάσεις αυξάνουν την ευαισθησία (3 εξετάσεις ευαισθησία 50%, 7 εξετάσεις ευαισθησία 100%). Διάφορες τεχνικές συμπυκνώσεως των κοπράνων (τεχνικές συμπυκνώσεως με φορμόλη - αιθυλοξεικό οξύ ή η κατά Baermann), όπως και η άμεση καλλιέργεια κατά Harada-Mori (φρόνιμο να γίνεται μόνο σε εξειδι­κευμένα κέντρα ώστε να γίνεται ορθή αναγνώριση των προνυμφών) ή η έμμεση σε θρε­πτικό άγαρ κατά την οποία ανιχνεύονται από τα μικρόβια που αναπτύσσονται στο ίχνος της πορείας των προνυμφών, αυξάνουν το διαγνωστικό όφελος. Εξέταση δωδεκαδακτυ­

1240 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λικού περιεχομένου έχει πολύ μεγαλύτερη ευαισθησία (μία εξέταση ανιχνεύει >75% των περιπτώ­σεων). Σε σύνδρομο υπερλοιμώξεως ο μεγάλος αριθμός των σκωλήκων καθιστά τη διάγνωση πολύ πιο εύκολη. Ακόμα και εξέταση ενός δείγματος κοπράνων έχει ευαισθησία >30%, ενώ τριών >80%. Οι μέχρι σήμερα ορολογικές μέθοδοι καταρχήν δεν είναι ευρέως διαθέσιμες και κατά δεύτερο λόγο, δίδουν διασταυρούμενη αντίδραση με αντιγόνα άλλων ελμίνθων. Για το λόγο αυτό ενώ ­έχουν ιδιαίτερη αξία για επιδημιολογικές μελέτες σε χώρες όπου οι άλλες ελμινθιάσεις σπανίζουν, έχουν πολύ μικρή αξία για τη διάγνωση σε ταξιδιώτη ή στους τροπικούς. Θεραπεία - Πρόληψη. Η κλασσική θεραπεία συνίσταται στη χορήγηση θειαβενδαζόλης 25 mg/kg για 2-3 ημέρες. Επειδή είναι δύσκολο να επιβεβαιω­θεί η ίαση συνιστάται επανάληψη της ­ίδιας θεραπείας μετά μία εβδομάδα. Σε υπερλοίμωξη απαιτείται μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας (5-14 ημέρες). Η θειαβενδαζόλη ακόμα και σε συνήθεις δόσεις δεν είναι καλά ανεκτή με κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες ναυτία, έμετο, ζάλη και δυσοσμία των ούρων. Η αλβενδαζόλη (400 mg την ημέρα για τρεις ημέρες) είναι καλύτερα ανεκτή αλλά λιγότερο αποτελεσματική. Η ιβερμεκτίνη 200 μg/kg σήμερα τείνει να εκτοπίσει τη θειαβενδαζόλη ως θεραπεία εκλογής. Η πρόληψη βασίζεται στα γενικά μέτρα. Η έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία αποτελεί τη βάση προλήψεως του συνδρόμου υ­περλοιμώξεως. Νοσηματα προκαλουμενα απο ωριμους σκωληκες που παρασιτουν τους ιστους Φιλαριάσεις Πρόκειται για ομάδα νοσημάτων που

προκαλούνται από νηματώδεις σκώληκες, οι οποίοι χαρακτηρίζονται από ολοκλήρωση του βιολογικού τους κύκλου στον άνθρωπο και γέννηση αμέσως μολυσματικών προνυμφών (μικροφιλάριες), οι οποίες κυκλοφορούν στο αίμα, από όπου παραλαμβάνονται και διασπείρονται από έντομα. Το πιο γνωστό και εντυπωσιακό νόσημα είναι η λεμφαδενική φιλαρίαση που αναφέρεται και απλώς ως φιλαρίαση. Προκαλείται από διάφορα είδη φιλαριών (Wuche­reria bancrofti, Brugia malayi, Brugia ti­mori), των οποίων η ώριμη μορφή παρασιτεί τους λεμφαδένες και τα ­λεμφαγγεία, τα οποία και αποφράσσει οδηγώντας στην εντυπωσιακή εικόνα της ελεφαντιάσεως. Το θήλυ γεννά μικροφιλάριες, οι οποίες κυκλοφορούν στο αίμα κυρίως τη νύκτα, από όπου παραλαμβάνονται από διάφορα είδη κωνώπων (είδη ανωφελούς, Aedes και Culex), μέσω των οποίων και μεταδίδεται. Η διάγνωση γίνεται με την ανεύ­ρεση των μικροφιλαριών σε επίχρισμα αίματος. Περισσότερο ίσως σημαντική είναι η ογ­χο­κέρκωση. Προκαλείται από την On­­ cho­­cerca volvulus. Ο ώριμος σκώλη­κας ζει στον υποδόριο ιστό όπου προκαλεί χαρα­ κτηριστικούς όζους (ογχοκερκώματα). Κατά τη διάρκεια της ζωής τους (περίπου 14 έτη) το θήλυ γεννά εκατομμύρια μικροφιλάριες, οι οποίες παρασιτούν το δέρμα, προκαλώντας χρονία δερματίτιδα και ατροφία, τους λεμφαδένες με συνέπεια λεμφαδενίτιδα και ίνωση και, τέλος και σπουδαιότερο, τον κερατοειδή οδηγώντας σε θόλωσή του και τύφλωση. Η ογχοκέρκωση είναι από τα σημαντικότερα αίτια τυφλώσεως στον τρίτο κόσμο. Η νόσος μεταδίδεται με την αιματοφάγο μαύρη μύγα Si­mulium damno­sum. Θεραπεία εκλογής απο­τελεί η ιβερμε­ κτίνη. Δυστυχώς όμως είναι δραστική μόνο έναντι των μικροφιλαριών και μάλιστα κυ­ρίως αυτών του τελικού σταδίου και δεν

Λοιμώξεις από Μετάζωα

έχει καμία δραστικότητα έναντι των μακροβιοτάτων ωρίμων ­σκωλήκων. Γιαυτό το αποτέλεσμά της διαρκεί μόνο λί­γους μήνες. Προσφάτως διαπιστώθηκε ότι βακτήρια του γένους Wolbachia, το οποίο ανήκει στην τάξη των ρικετσιακών, συμβιώνουν με τους ωρίμους σκώληκες και έ­χουν μεγάλη σημασία για την αναπαραγωγή τους. Διακοπή της συμβιώσεως με δοξυκυκλίνη, στην οποία τα Wolbachia spp είναι ευαίσθητα, παρατείνει τη δράση της ιβερμεκτίνης μέχρι και δύο έτη. Η πρόληψη σε χώρες με μεγάλη ενδημικότητα (>50%) στηρίζεται, προς το παρόν, στην ετήσια μαζική θεραπεία του πληθυσμού με ιβερμεκτίνη. Άλλες φιλάριες κλινικής σημασίας είναι η Loa loa, που προκαλεί ηπία νόσο (ασυμπτωματική ηωσινοφιλία, οιδήματα Calabar ή, το εντυπωσιακότερο, δίοδο του σκώληκα κάτω από τον επιπεφυκότα) και ο Dra­c unculus meditensis, το θήλυ του ­οποίου εγκαθίσταται στον υποδόριο ιστό και προκαλεί αλλεργικές και φλεγμονώδεις εκδηλώσεις με τελική κατάληξη το σχηματισμό φυσαλίδας, η οποία σπάζει και απο­καλύπτε­ται ο ώριμος σκώληκας (δρακοντίαση) και τότε μάλιστα μπορεί να αφαιρεθεί, τυλιγόμενος γύρω από ένα μικρό ξύλο. Νοσηματα που προκαλουνται απο προνυμφες σκωληκων Πρόκειται, με την εξαίρεση της τριχινώσεως, για παράσιτα ζώων στον κύκλο ζωής των οποίων ο άνθρωπος παρεμβάλλεται τυχαίως. Η ανάπτυξή τους ακολουθεί τον ίδιο κύκλο όπως και στους φυσικούς ξενιστές αλλά δεν ολοκληρώνεται. Διακρίνονται σε παρασιτώσεις δέρματος και υποδορίου (δερματική μεταναστευτική προνύμφη), παρασιτώσεις μυών (τριχίνωση) και παρασιτώσεις σπλάχνων (σπλαχνική μεταναστευτική προνύμφη).

1241

Δερματική μεταναστευτική προνύμφη (Cutaneous larva migrans) Προκαλείται από τα αγκυλοστόματα του σκύλου, Ancylostoma brasiliensis, το συχνότερο, και A. caninum, και συμβαίνει κυ­ρίως στις τροπικές και υποτροπικές περιοχές. Οι νηματόμορφες προνύμφες αφθονούν κυρίως στην άμμο της παραλίας ή των σκαμάτων που παίζουν τα παιδιά. Γιαυτό και η νόσος αφορά συνήθως την παιδική ηλικία. Η νηματόμορφη προνύμφη μολύνει τον άνθρωπο διαδερμικώς και στη συνέχεια, μη μπορώντας να εξελιχθεί περαιτέρω, αρχίζει μία άσκοπη περιπλάνηση στο δέρμα, που διαρκεί μερικές εβδομάδες. Αυτή η περιπλάνηση αφήνει τα ίχνη της σαν μία οφειοδής κόκκινη γραμμή, απολεπιζομένη, που το πρόσθιο άκρο της, στο οποίο και βρίσκεται η προνύμφη, είναι κνησμώδες και προχωρεί 2-3 cm την ημέρα. Η θειαβενδαζόλη είτε συστηματικώς είτε τοπικώς ως αλοιφή 10% εφαρμοζομένη με στεγανή περίδεση, είτε τέλος το πάγωμα με χλωριούχο αιθύλιο του κεφαλικού ­άκρου του εξανθήματος, αρκούν για την ίαση. Τριχίνωση Επιδημιολογία. Η τριχίνωση είναι ζωονόσος με παγκόσμια κατανομή. Απαντά τόσο στις τροπικές, όσο και στις εύκρατες περιοχές αλλά ακόμα και στην αρκτική ζώνη. Οφείλεται στην Tri­chinella spiralis. Κατά ορισμένους ερευνη­τές η ποικιλία που απαντά στην αρκτική αποτελεί ιδιαίτερο είδος, την T. nativa. Η T. spiralis ολοκληρώνει τον κύκλο της σε ένα ξενιστή. Παρασιτεί πλείστα είδη σαρκοφάγων, τα ο­ποία αποτελούν και υποδόχο της, όμως το σημαντικότερο για τη μετάδοση στον άνθρωπο ποικίλλει αναλόγως με την περιοχή. Στις τροπικές το ση­μαντικότερο είναι ο αγριόχοιρος, στις εύκρατες ο χοίρος και στις πολικές η πολική αρκούδα και ορισμένα είδη φώκιας. Ο άν-

1242

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

θρωπος μολύνεται τρώγοντας ανεπαρκώς ψημένο κρέας, που περιέχει εγκυστω­μένες προνύμφες. Βιολογικός κύκλος. Με την πέψη του μολυσμένου κρέατος απελευθερώνονται οι προνύμφες, οι οποίες εισέρχονται στον εντερικό βλεννογόνο και εκεί ωριμάζουν σε ενήλικες σκώληκες μέσα σε 36-48 ώρες. Μετά τη σύζευξη το άρρεν αποθνήσκει, ενώ το θήλυ γεννά μετά 1-2 εβδομάδες ζώσες προνύμφες. Η παραγωγή αυτών των προνυμφών συνεχίζεται για τέσσερις περίπου εβδομάδες και υπολογίζεται ότι κάθε θήλυ γεννά περί τις 1500 περίπου προνύμφες. Οι προνύμφες δια­σπείρονται λεμφογενώς και αιματογενώς σε όλα τα όργανα, αλλά τελικώς επιβιώνουν και ανα­πτύσσονται μόνο μέσα στους γραμμωτούς μυς. Ο οργανισμός τις περιβάλλει από κάψα, η οποία εντός 6-12 μηνών αποτιτανώνεται, αλλά η προνύμφη μέσα στην κάψα εξακολουθεί να παραμένει βιώσιμη για αρκετά έτη ­ακόμα. Κλινική εικόνα. Οι κλινικές εκδηλώσεις είναι ανάλογες με τη βαρύτητα του παρασιτισμού, που εκτιμάται από τον αριθμό των προνυμφών ανά γραμμάριο ιστού. Αν υπάρχουν ≤10 προ­νύμφες/g ιστού η λοίμωξη είναι ασυμπτωματική, αν υπάρχουν 50-500/g θεω­ρείται μετρίας βαρύτητας και, τέλος, αν υπάρχουν ≥1000/g θεωρεί­ται βαρεία και δυνητικώς απειλητική για τη ζωή. Ο παρασιτισμός του εντέρου σπανίως προκαλεί συμπτώματα και συνήθως μόνον επί βαρέως παρασιτισμού (10% των αρρώστων) o φορέας γίνεται συμπτωματικός. Κύριο σύμπτωμα είναι η διάρροια, που εκδηλώνεται την πρώτη εβδομάδα από τη μόλυνση και η οποία μπορεί να είναι βαρεία. Συστηματικές εκδηλώσεις τύ­που γρίππης συχνά επακολουθούν. Οι εκδηλώσεις από την προσβολή των μυών αρχίζουν 1-2 εβδομάδες μετά τη μό­ λυνση. Οι συνηθέστερα προσβαλλόμενοι

μύες είναι οι οφθαλμοκινητικοί, οι μασητήρες, η γλώσσα, οι μύες του λάρυγγα, το διάφραγμα και οι μεσοπλεύριοι. Τα συμπτώματα εξελίσσονται προοδευτι­κώς και κορυφώνονται μεταξύ 5ης και 6ης εβδομάδας. Πρώιμη εκδήλωση ­αποτελεί το οίδημα των βλεφάρων και του προσώπου. Ακολουθεί ευαισθησία και πόνος στις κινήσεις των προσβεβλημένων μυών. Πυρε­τός εμφανίζεται σχετικά οψίμως, του ο­ποίου το ύψος και η διάρκεια είναι συνάρτηση της βαρύτητας του παρασιτισμού. Συνυπάρχουν ακόμα κεφαλαλγία, επιπεφυκίτιδα με πετέχειες, βράγχος φωνής, δύσπνοια καθώς και κνιδωτικό ­εξάνθημα και υπονύχιες αιμορραγίες. Στη φάση αυτή είναι δυνατόν να εμφανισθούν επιπλοκές όπως πνευμονίτιδα, μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, λόγω με­ταναστεύσεως των προνυμφών, ή μυοκαρδίτιδα, που εκδηλώνεται μεταξύ 2ης και 5ης εβδομάδας με τη μορφή είτε συμφορητικής καρδιακής ανεπαρκείας ή αι­φνίδιου θανάτου. Στις επιπλοκές αυτές οφείλεται και η θνητότητα από τη νόσο που εκτιμάται σε 1.5%. Σε ευνοϊκή τροπή η ύφεση των εκδηλώσεων αρχίζει από το δεύτερο μήνα. Οι κλινικές εκδηλώσεις, όπως προκύ­πτει από μελέτη σχετικώς μεγάλης ομάδας ασθενών Εσκιμώων του Καναδά, φαίνεται να διαφοροποιούνται στις αρκτικές περιοχές. Εκεί προέχει η διάρροια, η ο­ποία μάλιστα είναι παρατεταμένη και διατηρείται καθόλη τη διάρκεια της ενεργού φάσεως της νόσου, ενώ τα συμπτώματα από τους μυς είναι λιγότερο έντονα. Διάγνωση. Η διάγνωση της νόσου στη μεν εντερική φάση συνήθως διαφεύγει, ενώ στη φάση της προσβολής των μυών είναι σχετικώς εύκολη, αν τη σκεφθεί κανείς. Η κλινική εικόνα σε συνδυασμό με ηωσινοφιλία, φυσιολογική ΤΚΕ και αυξημένα μυϊκά ένζυμα στον ορό πρέπει να κατευθύνει τη διαγνωστική σκέψη προς την τριχίνωση και

Λοιμώξεις από Μετάζωα

επιβάλλει την έρευνα. Η διάγνωση γίνεται με τις ειδικές ορολογικές δοκιμασίες ή τη βιο­ψία μυός. Υπάρχει επίσης δερμοαντίδραση, αλλά με αυτή δεν είναι δυνατή η διάκριση παλαιάς από πρόσφατη νόσο. Οι ορολογικές αντιδράσεις θετικοποιούνται 2-4 εβδομάδες από τη μόλυνση. Σήμερα χρησιμοποιείται κυρίως η ELISA. Τετραπλασιασμός του τίτλου ή αρχικός τίτλος >1:256 θεωρού­νται διαγνωστικοί. Ο τίτλος σε μη αναμολυνθέντες μειώνεται προοδευτικώς μετά 1-2 έτη. Ψευδώς θετική αντίδραση μπο­ρεί να παρατηρηθεί σε σαλμονέλλωση. Βιοψία μυός σπανίως απαιτείται. Λαμβάνεται δείγμα από επώδυνο, εξοιδημένο μυ και ένα τμήμα του υποβάλλεται σε κοινή ιστολογική εξέταση, ενώ ένα άλλο συμπιέζεται ανάμεσα σε δύο αντικειμενοφόρες πλάκες και εξετάζεται μετά από πέψη με διάλυμα 1% πεψίνης σε 1% υδροχλωρικό οξύ. Θεραπεία - Πρόληψη. Αν η νόσος διαγνωσθεί στη φάση της εντερικής προσβολής αρκεί η χορήγηση μεβενδαζόλης 200 mg την ημέρα για 4 ημέρες. Εναλλακτικώς, δίδεται θειαβενδαζόλη 25 mg/kg δύο φορές την ημέρα για 5-7 ημέρες. Η θεραπεία της μυϊκής προσβολής απαιτεί θειαβενδαζόλη ως ανωτέρω και επιπλέον χορήγηση αντιφλεγμονωδών. Σε ηπία νόσο μπορεί να χρησιμοποιηθούν και μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη, ενώ σε βαρεία α­παιτούνται κορτικοειδή και μάλιστα σε υψη­λές δόσεις (40-60 mg πρεδνιζολόνης την ημέρα). Στηρίζεται στον έλεγχο της διατροφής των χοίρων, την κρεοσκοπία και το καλό ψήσιμο του χοιρινού κρέατος. Η τριχινέλλα σκοτώνεται σε θερμοκρασία 58.60C, ενώ άλλοι τρόποι παρασκευής του κρέατος όπως κάπνισμα, ξήρανση κ.λπ. δεν έχουν κανένα αποτέλεσμα. Κατάψυξη στους -320C επί 24 ώρες ή στους -150C (οικιακοί καταψύκτες) επί 3 εβδομάδες είναι επίσης αποτελεσματική.

1243

Σπλαχνική μεταναστευτική προνύμφη (Visceral larva migrans) Προκαλείται κυρίως από την Toxocara ca­­nis καθώς και την Toxocara catis. Οι σκώληκες αυτοί είναι συγγενείς των ασκαρίδων. Η T. canis προσβάλλει κυρίως τις εγκύους σκύλες καθώς και τα κουτάβια. Τα τελευταία μπορεί να μολυνθούν και ενδομητρίως. Στον άνθρωπο προσβάλλονται κυρίως τα παιδιά. Η μόλυνση γίνεται με κατάποση ωών που προσλαμβάνονται είτε από την άμμο είτε από το τρίχωμα του σκύλου με τη θωπεία. Η εκκολαπτομένη προνύμφη καταλήγει είτε στον οφθαλμό είτε στους πνεύμονες, το ήπαρ και σπανιότερα στον εγκέφαλο. Της νόσου περιγράφονται δύο μορφές, η οφθαλμική και η γενικευμένη, ενώ ορισμένοι ­θεωρούν την εγκεφαλική προσβολή ως τρίτη ξεχωριστή μορφή. Οφθαλμική μορφή. Το παράσιτο εντοπίζεται αποκλειστικώς στον οφθαλμό, όπου, παγιδευμένο στον αμφιβληστροειδή, οδηγεί στο σχηματισμό κοκκιώματος, το ­οποίο παρενοχλεί την όραση. Συχνά εκλαμβάνεται ως ρετινοβλάστωμα με συνέπεια την εξόρυξη του οφθαλμού. Δεν συνοδεύεται από συστηματικές εκδηλώσεις ούτε ηωσινοφιλία. Γενικευμένη μορφή. Αφορά συχνότερα τους πνεύμονες και το ήπαρ. Χαρακτηρίζεται από πυρετό, ηπατομεγαλία, ηωσινοφιλία και συχνά ασθματικές προσβολές. Η εγκεφαλική μορφή εκδηλώνεται κυρίως με επιληψία και είναι σπανία. Η διάγνωση είναι πιο εύκολη στη γενικευμένη μορφή, όπου μπορεί να τεθεί είτε με βιοψία ήπατος είτε με ανίχνευση ειδικών αντισωμάτων στον ορό. Η θεραπεία της γενικευμένης νόσου ­α­­παι­τεί παρατεταμένη χορήγηση θειαβενδαζόλης (βραχέα σχήματα οδηγούν συχνά σε υποτροπές) και της οφθαλμικής θειαβενδαζόλης μαζί με συστηματικώς χορηγούμενα κορτικοειδή.

1244

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Β. ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΠΡΟΚΑΛΟΥΜΕΝΑ ΑΠΟ ΠΛΑΤΥΕΛΜΙΝΘΕΣ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΠΡΟΚΑΛΟΥΜΕΝΑ ΑΠΟ ΤΡΗΜΑΤΩΔΕΙΣ ελμινθεσ Η ομοταξία των τρηματωδών περιλαμβάνει μικρούς σκώληκες που παρασιτούν τα σπλάχνα ή τις φλέβες. Τα σχιστοσώματα αποτελούν το πιο ενδιαφέρον γένος αυτής της ομοταξίας. Σχιστοσωμίαση Τον άνθρωπο προσβάλλουν τρία είδη σχιστοσωμάτων τα Schistosoma haemato­ bium, S. mansoni και S. japonicum. Από αυτά το πρώτο απαντά στην περιοχή του Άνω Νείλου, τη Σαουδική Αραβία και τη Δυτική Αφρική, το δεύτερο στην περιοχή του Κάτω Νείλου, Αφρική κάτω από τη Σαχάρα, Αραβία και Καραϊβική και το τρίτο στην Άπω Ανατολή. Βιολογικός κύκλος. Αποτελούν παράσιτα φλεβικών πλεγμάτων ώστε οι ώριμοι σκώληκες του S. haematobium ζουν στα φλεβικά πλέγματα του ουροποιητικού, ενώ των άλλων σχιστοσωμάτων στα μεσεντέρια φλεβικά πλέγματα. Ο βιολογικός κύκλος είναι παρόμοιος σε όλα τα είδη. Το θήλυ που βρίσκεται στη γυναικοφόρο αύλακα του άρρενος, όταν γονιμοποιηθεί, αποχωρίζεται και προχωρεί προς τους μικρότερους φλεβικούς κλάδους, όπου ωοτοκεί. Τα ωά αποβάλλονται με τα ούρα (του S. haematobium) ή με τα κόπρανα (των υπολοίπων δύο) και ερχόμενα σε επαφή με το νερό απελευθερώνουν έμβρυο, το μειρακίδιο, το οποίο μολύνει είδη υδροβίων σαλιγκαριών, που αποτελούν τον ενδιάμεσο ξενιστή. Κάθε είδος σχιστοσώματος έχει το δικό του ξενιστή-σαλιγκάρι, και ειδικότερα το μεν S. haema­to­bium υδρόβια αριστερόστροφα σαλιγκάρια του γένους Bulinus, το S. mansoni επί­σης υδρόβια σα-

λιγκάρια του γένους Biom­phalaria, ενώ το S. japonicum αμφίβια σαλιγκάρια του γένους Oncomelania. Στα σαλιγκάρια το μειρακίδιο διαπερνά τους ιστούς τους και αρχίζει ένα πολύπλοκο, μη φυλετικό (asexual), αναπαραγωγικό κύκλο που καταλήγει στην απελευθέρωση στο νερό νέας γενεάς προνυμφών που φέρουν ουρά και καλούνται κερκάρια (κέρκος = ουρά). Αυτά κολυμπούν ελεύθερα και είναι η μολυσματική μορφή για τον κύριο ξενιστή. Η μόλυνση του τελευταίου γίνεται διαδερμικώς. Περνώντας το δέρμα το κερκάριο αποβάλλει την ουρά και η νέα αυτή μορφή, η σχιστοσώμουλα, φθάνει με την κυκλοφορία στο ήπαρ, όπου ωριμάζει εντός 1-3 μηνών. Οι ώριμοι σκώληκες ζευγαρώνουν και μαζί προχωρούν προς την τελική τους «κατοικία», δηλαδή τα μεσεντέρια φλεβικά πλέγματα (S. man­soni και S. japonicum) ή το κυστικό πλέγμα (S. hae­ matobium), όπου αρχίζουν να ωοτοκούν. Ο χρόνος από την εγκατάσταση μέχρι την ωοτοκία κυμαίνεται από 4 εβδομάδες για το S. mansoni, μέχρι 12 ε­βδομάδες για το S. haematobium, ενώ για το S. japonicum είναι ενδιάμεσος. Παθογένεια - Παθολογική ανατομική. Η χρονία νόσος είναι αποτέλεσμα κυρίως της ανοσολογικής απαντήσεως του ξενιστή στα ωά των παρασίτων, τα οποία κατακρατώνται στους ιστούς και διεγείρουν μηχανισμούς κυτταρικής ανοσίας με κατάληξη τη δημιουργία κοκκιώματος, το οποίο χωρίς θεραπεία καταλήγει σε ίνωση. Τα κοκκιώματα αναπτύσσονται κυρίως στις θέσεις του κυρίου παρασιτισμού (ου­ροποιη­τικό για το S. haematobium, γαστρε­ν τερικό για τα δύο άλλα), αλλά έχουν α­νευρεθεί και σε αρκετά άλλα όργανα, όπως δέρμα, πνεύμονες, εγκέφαλο, επινε­φρίδια και σκελετικούς μυς. Στο έντερο ο παρασιτισμός του βλεννογόνου οδηγεί επι­πλέον και σε οξεία φλεγμονώδη αντίδραση που οδηγεί σε υπερπλασία, εξελκώσεις, δημιουργία μι­

Λοιμώξεις από Μετάζωα

κροαποστηματίων και πολύπωση. Ο εμβολισμός από τα ωά του ήπατος είναι συχνός με συνέπεια περικολποειδική φλεγμονή και περιπυλαία ίνωση (clay-pipe stem fibrosis) στο 4-8% των πασχόντων, που οδηγεί τε­ λικώς στην ανάπτυξη πυλαίας υπερτάσεως ενώ διατηρείται η λοβιδιακή αρχιτεκτονική του ήπατος και δεν ανευρίσκο­νται αναγεννητικοί όζοι. Η σχέση της νόσου με καρκίνο έχει γίνει εκτεταμένο αντικείμενο έρευνας. Η εμφάνιση πολυπόδων σε εντερική νόσο, συχνά μιμείται καρκίνο. Με τα υπάρχοντα σήμερα δεδομένα η πιθανότητα εξαλλαγής αυτών των πολυπόδων φαίνεται αμελητέα. Παρότι ο καρκίνος της ουροδόχου κύστεως, και μάλιστα το επιδερμιδικό καρκίνωμα, είναι ιδιαιτέρως συχνό στην Αίγυπτο (10.8 ανά 100.000 κατοίκους), μεγάλες ­νεκροτομικές σειρές απέτυχαν να συσχετίσουν τη σχιστοσωμίαση της ουροδόχου κύστεως με κάποιο συγκεκριμένο τύπο καρκίνου, ενώ ο επιδερμιδικός καρκίνος της κύστεως απαντάται με αυξημένη συχνότητα και σε περιοχές της υπό τη Σαχάρα Αφρικής όπου δεν απαντά σχιστοσωμίαση κύστεως. Γιαυτό σήμερα τα δεδομένα δεν θεωρούνται επαρκή για να καταδειχθεί παρομοία συσχέτιση. Κλινική εικόνα. Η δίοδος των ­κερκαρίων από το δέρμα μπορεί να προκαλέσει βλατιδώδες κνησμώδες εξάνθημα (κνησμός των κολυμβητών). Σπανίως, και κυρίως σε λοίμωξη από S. ja­ponicum, 2-3 εβδομάδες μετά τη μόλυνση εμφανίζεται αυτοϊώμενο σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από πυρετό, κνηδωτικό εξάνθημα, διάρροια, βρογχόσπασμο, ηπατοσπληνομεγαλία και ηωσινοφιλία (πυρετός Katayama). Οι κύριες εκδηλώσεις της νόσου εμφανίζονται αρκετές εβδομάδες από τη μόλυνση και σχετίζονται με την ωοτοκία του παρασίτου και την αντίδραση του ξενιστή σε αυτή.

1245

Σε νόσο από S. haematobium η τελική αιματουρία αποτελεί το χαρακτηριστικό σύμπτωμα της νόσου και αποτελεί τόσο πρώι­μη (10-12 εβδομάδες από τη μόλυνση) όσο και όψιμη εκδήλωση. Σε βαρύ παρασιτισμό επιπροστίθεται δυσουρία. Όψιμες εκ­δηλώσεις αποτελούν η πρωτεϊ­νουρία, συχνά σε επίπεδο νεφρωσικού συνδρόμου, απο­τιτανώσεις κύστεως και αποφρακτική ουροπάθεια. Στο ένα τρίτο των προσβεβλημένων γυναικών προσβάλλεται και το γεν­νητικό σύστημα κυρίως με τη μορφή υπερτροφικών και εξελκωμένων βλαβών αιδοίου και περινέου που μπορεί να υποδύονται πλατέα κονδυλώματα. Μεμονωμένη προσβολή του γεννητικού συστήματος είναι αρκετά σπανία. Η εντερική νόσος εκδηλώνεται αρχικώς με πόνο στο υπογάστριο και κυρίως στον αριστερό λαγόνιο βόθρο. Η διάρροια είναι ιδιαιτέρως έκδηλη στα παιδιά. Στους ενήλικες συχνά εναλλάσσεται με δυσκοιλιότητα. Ορατό αίμα στα κόπρανα ή μετά εργαστηριακή ανίχνευση ανευρίσκεται συχνά. Η πολυποδίαση του εντέρου μπορεί να προκαλέσει εντεροπάθεια με απώλεια λευκώματος. Στενώσεις μπορεί να ανα­πτυχθούν σε τελικό στάδιο. Η ηπατομεγαλία είναι σχετικά πρώιμο εύρημα, ενώ ο παρασιτισμός του πυλαίου συ­στήματος εκδηλώνεται με τα συνήθη ευρήματα της πυλαίας υπερτάσεως χωρίς όμως, μέχρι και τα τελικά στάδια, διαταραχή της συνθετικής λειτουργίας του ήπατος. Ταυτόχρονη λοίμωξη από S. mansoni και HBV ή HCV, οδηγεί σε επιτάχυνση της εξελί­ξεως της ηπατικής νόσου, ενώ ο κίνδυνος αναπτύξεως καρκίνου του ήπατος είναι υψηλότερος από ότι επί μόνης HBV ή HCV λοιμώξεως. Από τα λοιπά συστήματα σημαντικότερες είναι οι εκδηλώσεις από το ΚΝΣ (εγ­καρσία μυελίτιδα από S. mansoni και S. ja­ponicum, καθώς και εστιακοί ή γενικευμένοι επιληπτικοί σπασμοί κυρίως από S. japonicum)

1246 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

και τους πνεύμονες (χρονία πνευμονική υπέρταση). Διάγνωση. Η διάγνωση τίθεται με την ανεύρεση βιω­σίμων ωών στα ούρα ή τα κόπρανα καθώς και με βιοψία ορθού. Υπάρχουν επίσης δια­­θέσιμες αρκετές ορολογικές μέθοδοι, αλλά με καμία από αυτές δεν είναι δυνατή η διάκριση μεταξύ ενεργού και παλαιάς ιαθείσης λοιμώξεως. Θεραπεία - Προφύλαξη. Η πραζικουαντέλη είναι δραστική έναντι όλων των ειδών σχιστοσωμάτων, ενώ έχει χαμηλή τοξικότητα και γιαυτό αποτελεί σήμερα τη θεραπεία εκλογής. Χορηγείται για μεν τα S. haematobium και S. mansoni σε εφάπαξ δόση 40 mg/kg, για δε το S. ja­ponicum σε δόση 60 mg/kg διαιρεμένη σε τρεις δόσεις εντός μιας ημέρας. Ίαση επιτυγχάνεται στο 60-90% των ασθενών, ενώ στους λοιπούς μειώνεται σημαντικά το παρασιτικό φορτίο. Επανάληψη της θεραπείας, κατά κανόνα, θεραπεύει. Δυστυχώς, έχει αρχίσει να αναφέρεται αντοχή από Αίγυ­πτο και Κένυα των S. haematobium και S. mansoni, που όμως προς το παρόν δεν φαίνεται να αποτελεί ιδιαίτερο πρόβλημα. Στη χώρα μας διατίθεται ως Biltri­cide δισκία σε 600 mg, μέσω των ΙΦΕΤ. Το υψηλό της κόστος αποτελεί το κύριο μειονέ­κτημά της. Η προφύλαξη στηρίζεται κυρίως σε μέτρα δημοσίας υγείας. Ο αποτελεσματικότερος τρόπος είναι η παροχή υδρεύσεως μέσω στεγανού δικτύου και η υγειονομική διαφώτιση του πληθυσμού ώστε να αποφεύγει την επαφή με επιφανειακά και ι­δίως λιμνάζοντα ύδατα. Στον περιορισμό της εξαπλώσεως της νόσου συμβάλλει επιπλέον και η μαζική θεραπεία του πληθυσμού σε υπερενδημικές περιοχές. Τα τελευταία έτη γίνεται εντατική έρευνα για την παρασκευή εμβολίου, η οποία έχει προχωρήσει σημαντικά έναντι κυρίως του S. japonicum καθώς και του S. mansoni.

ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΠΡΟΚΑΛΟΥΜΕΝΑ ΑΠΟ ΚΕΣΤΩΔΕΙΣ ΕΛΜΙΝΘΕΣ Οι κεστώδεις έλμινθες, σε αντίθεση με τους άλλους σκώληκες απαντούν συχνότερα στα εύκρατα και ψυχρά κλίματα. Η ενήλικη μορφή που απαντά στο έντερο του κύριου ξενιστή αποτελείται από την κεφαλή, τον αυχένα και μία αλυσίδα από μεταμερή τμήματα (προγλωττίδες), τη στρο­­βίλη. Όλοι οι κεστώδεις έλμινθες είναι ερμαφρόδιτοι. Οι ουραίες προγλωττίδες παράγουν γονιμοποιημένα ωά (έγκυοι ή ώριμες προγλωττίδες) και αποσπώμενες αποβάλλονται με τα κόπρανα. Οι κεστώδεις έλμινθες στερούνται πεπτικού συστήματος και το περίβλημά τους, το ­οποίο εί­ναι ένα απύρηνο συγκύτιο, έχει απορροφητικές και απεκκριτικές ικανότητες. Υπάρχει υποτυπώδες νευρικό σύστημα καθώς και μυϊκός ιστός. Ο ενδιάμεσος ξενιστής μολύνεται λαμβάνοντας ωά με την τροφή του. Στο έντερό του εκκολάπτεται η προνύμφη (ογκόσφαιρα), η οποία με την κυκλοφορία φέρεται στους μυς ή τα σπλάχνα, όπου εγκυστούται. Οι ­σχηματιζόμενες κύστεις αποτελούν τη μολυσματική μορφή για τον κύριο ξενιστή.

1. Νοσήματα από κεστώδεις έλμινθες του γένους Taenia Ταινιάσεις Πρόκειται για νόσημα προκαλούμενο από τους κεστώδεις έλμινθες Taenia saginata και Taenia solium. Και οι δύο έχουν κύριο ξενιστή τον άνθρωπο ενώ ενδιάμεσος ξενιστής είναι για την πρώτη τα βοοειδή και για τη δεύτερη ο χοίρος (ταινία των βοοειδών και ταινία του χοίρου αντιστοίχως). Μορφολογία - Βιολογικός κύκλος. Οι έλμινθες έχουν μεγάλο μέγεθος το οποίο για την T. saginata κυμαίνεται από 4-10 m, ενώ για την T. solium 1-3 m. Η κεφαλή της T. saginata έχει τέσσερις μυζητήρες με

Λοιμώξεις από Μετάζωα

τους οποίους προσκολλάται στον εντερικό βλεννογόνο, ενώ της T. solium έχει επιπλέον στην κορυφή της δισκοειδές μόρφωμα, το οποίο φέρει στην περιφέρειά του 30-72 άγκιστρα. Η στροβίλη αποτελείται από 1000-2000 προγλωττίδες. Οι προγλωττίδες έχουν σχήμα ορθογώνιου παραλληλεπιπέδου, με διαστάσεις της μεν T. saginata 20 x 5-7 cm, της δε T. so­lium 12 x 5 cm. Η μήτρα της T. sa­­ginata διακλαδίζεται σε 12 ή περισσότερους κλάδους ενώ εκείνη της T. solium το πολύ σε έως 10 κλάδους. Ο αριθμός των διακλαδώσεων της μήτρας αποτελεί βασικό διαφοροδιαγνωστικό κριτήριο ανάμεσα στα δύο αυτά είδη. Οι σκώληκες ωριμάζουν εντός 8 (T. solium) έως 12 ε­βδομάδων (T. saginata) από τη μόλυνση. Τότε, οι έγκυοι προγλωττίδες αποσπώνται και αποβάλλονται από το ορθό στο περιβάλλον. Οι προγλωττίδες της T. saginata κινούνται στο έδαφος και διασπείρονται όπου αποσαθρούμενες μολύνουν τα χόρτα με τα ωά που απελευθερώνονται, ενώ της T. solium παραμένουν στα κόπρανα, φαινόμενο που αποδίδεται σε προσαρμογή στις διατροφικές ­συνήθειες των ενδιάμεσων ξενιστών (ελεύθερη βοσκή βοοειδών, κοπροφαγία χοίρων). Είναι όμως δυνατόν οι προγλωττίδες να αποσαθρωθούν στο έντερο, οπότε τα ωά αποβάλλονται με τα κόπρανα. Τα ωά και των δύο ειδών είναι απολύτως όμοια μεταξύ τους και φέρουν ώριμο έμβρυο, την ογκόσφαιρα, η οποία φέρει έξι εμβρυονικά άγκιστρα (εξάκανθο έμβρυο). Είναι αμέσως μολυσματικά και προσλαμβανόμενα από τον αντίστοιχο διάμεσο ξενιστή εκκολάπτονται στον εντερικό αυλό και διαπερνώντας το τοίχωμά του, μέσω της κυκλοφορίας διασπείρονται στους μυς, υποδόριο ιστό και άλλα όργανα όπου σχηματίζουν εντός 60 περίπου ημερών τους κυστικέρκους. Οι κυστίκερκοι είναι ωοειδείς κυστικοί σχηματισμοί, μεγέθους 5-8 x 3-6 mm, σε ένα σημείο στο εσωτερικό

1247

των οποίων μία ο­μάδα κυττάρων διαφοροποιούμενη σχηματίζει μία εγκολπωμένη σκωληκοκεφαλή (scolex). Στον ενδιάμεσο ξενιστή δεν εξελίσσονται περαιτέρω, αλλά μετά πάροδο αρκετών ετών εκφυλίζονται και τελικώς νεκρώνονται και αποτιτανώνονται. Οι ζώντες κυστίκερκοι της T. saginata και της T. solium αποτελούν τη μολυσματική μορφή για τον κύριο ξενιστή, ο οποίος μολύνεται τρώγοντας ανεπαρκώς ψημένο κρέας βοο­ ειδών ή χοίρου αντιστοίχως. Κλινική εικόνα. Παρότι αποδίδονται στην ταινίαση διάφορα ενοχλήματα από το γαστρεντερικό, η νόσος είναι ασυμπτωματική και συνήθως αποκαλύπτεται με την παρατήρηση από τον ασθενή προγλωττίδων στα κόπρανά του. Έχει αναφερθεί πρό­κληση εντερικής απο­φράξεως. Διάγνωση. Γίνεται με την ανεύρεση προγλωττίδων ή ωών στα κόπρανα. Διάκριση μεταξύ της ταινίας των βοοειδών (T. sa­ginata) και της ταινίας του χοίρου (T. solium) είναι δυνατή μόνον από την εξέταση των προγλωττίδων. Σε πειραματικό στάδιο υπάρχουν μέθοδοι ανιχνεύσεως ­αντιγόνων των ταινιών στα κόπρανα (κοπροαντιγόνα CoAg) με μέθοδο ELISA με τις οποίες στο μέλλον θα καταστεί δυνατός και ο μαζικός έλεγχος (screening). Θεραπεία - Πρόληψη. Η νικλοσαμίδη (δισκία των 500 mg, διατίθεται μέσω ΙΦΕΤ) αποτελεί το φάρμακο εκλογής. Η νικλοσαμίδη προκαλεί διάλυση του σκώληκα. Δεν απορροφάται από το έντερο και πρακτικώς στερείται ανεπιθυμήτων ενεργειών, εκτός ήπιων γαστρεντερικών διαταραχών. Η δόση είναι 2 g για ά­το­μα άνω των 6 ετών, 1 g για άτομα 2-6 ετών και 500 mg για άτομα νεώτερα των 2 ετών και χορηγείται σε δύο ίσες δόσεις. Προκειμένου για την T. sa­ginata δεν απαιτείται κανένα άλλο μέτρο. Όμως προκειμένου για την T. solium για πρόληψη του θεωρητικού, και σήμερα θεωρουμέ-

1248

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νου εξαι­ρετικώς απιθάνου, ενδεχομένου ­προκλήσεως κυστικερκώσεως, συνιστάται να προηγείται η χορήγηση αντιεμετικού και να ακολουθεί η χορήγηση καθαρτικού. Βασίζεται στο καλό μαγείρεμα του κρέα­τος των βοοειδών και των χοίρων καθώς και τον έλεγχο των σφαγείων. Οι κυστίκερ­κοι στα σφάγια είναι ορατοί με γυμνό οφθαλμό. Κυστικέρκωση Πρόκειται για νόσημα προκαλούμενο από τις προνύμφες (κυστικέρκους) αποκλει­ στικώς της T. solium. Κυστικέρκωση από T. saginata δεν είναι μέχρι σήμερα γνωστή. Ο άνθρωπος μολύνεται με ωά της T. so­­ lium, και συμπεριφέρεται πλέον ως ενδιάμεσος ξενιστής. Οι απελευθερούμενες στο έντερο ογκόσφαιρες διασπείρονται με την κυκλοφορία στους ιστούς, κατά προτίμηση στον εγκέφαλο, τους σκελετικούς μυς και τον υποδόριο ιστό και λιγότερο συχνά στον οφθαλμό ή το μυοκάρδιο όπου και εγκυστούνται. Δεν είναι σαφές γιατί υπάρχει αυτή η εκλεκτική εντόπιση. Πιθανολογείται ότι στους ιστούς αυτούς υπάρχουν καλύτερες συνθήκες επιβιώσεως. Η κυστικέρκωση των γραμμωτών μυών και του υποδορίου ιστού είναι, κατά κανόνα τυχαίο ακτινολογικό εύρημα, όταν έτη μετά οι κυστίκερκοι αποτιτανωθούν, οπότε παρουσιάζονται σαν ατρακτόμορφες αποτιτανώσεις μεγέθους 0.5-1 cm. Μερικές φο­ρές, κυστικέρκωση του υποδορίου ιστού μπορεί να γίνει ψηλαφητικώς αντιληπτή σαν μικρά υποδόρια οζίδια. Ιδιαιτέρως σημαντική είναι όμως η κυστικέρκωση του ΚΝΣ (νευροκυστικέρκωση). Μετάδοση. Η μόλυνση με τα ωά της T. solium συνήθως γίνεται με τα μολυσμένα με κόπρανα τρόφιμα ή νερά. Τα τρόφιμα μπορεί ακόμα να μολυνθούν από τα χέρια ατόμων παρασιτουμένων από T. solium, τα οποία εμπλέκονται στην παρασκευή

και διακίνηση των τροφίμων και τα οποία ­έχουν κακή ατο­μική υγιεινή. Το ενδεχόμενο «εσωτερικής» αυτομολύνσεως, δηλαδή μολύνσεως με ωά που απελευθερώνονται από διάλυση προγλωττίδων μέσα στον εντερικό αυλό και τα οποία εκκολάπτονται επί τόπου, φαίνεται μάλλον θεωρη­τικό. Αντιθέτως ιδιαι­τέρως σημαντική ­θεω­ρείται η «εξωτερική» αυτομόλυνση, δηλαδή άτομο με ταινίαση μεταφέρει ωά στα τρόφιμα ή και στο στόμα του με τα άπλυτα χέρια του. Η στοματοπρωκτική σεξουαλική επαφή προσφάτως αναγνωρίζεται ως σχετικώς συχνός τρόπος μεταδόσεως. Από τους ασθενείς με ταινίαση 4-25% αναπτύσσει κυστικέρκωση, ενώ μόνον ένας στους τέσσερις ασθενείς με κυστικέρκωση δίδει ιστορικό ταινιάσεως. Παθολογική ανατομική - Παθογένεια - Απεικονιστικά ευρήματα. Η φυσική ιστορία της νευροκυστικερκώσεως έχει ιδιαι­τέρως αποσαφηνισθεί με τη βοήθεια των απεικονιστικών τεχνικών. Σήμερα, γνωρίζουμε ότι εξελίσσεται σε τέσσερις φάσεις, οι οποίες διαδέχονται η μία την άλλη μέσα σε διάστημα αρκετών ετών. Στην πρώτη (κυστική) φάση ο κυστίκερκος είναι ζωντανός και απεικονίζεται σαν ωοειδής κυστικός σχηματισμός μεγίστης διαμέτρου κατά μέσον όρο 8-10 mm (εύρος 4->20 mm), που σε κάποιο σημείο του εσωτερικού τοιχώματός του διακρίνεται η σκωληκοκεφαλή. Στις δύο επόμενες φάσεις ο κυστίκερκος εκφυλίζεται. Αυτή η εκφύλιση θεω­­ρείται αποτέλεσμα της ανοσολογικής απαντήσεως του ξενιστή. Για το φόνο του παρασίτου κύριο ρόλο ­έχουν τα ηωσινόφιλα (Th2 κυτταρική απάντηση), ενώ για την τελική καταστροφή του παρασίτου και τη λύση της ινώσεως είναι ιδιαιτέρως σημαντική η Th1 κυτταρική απάντηση. Η εκφύλιση αρχίζει από την εξωτερική επιφάνεια του κυστικέρκου και κατ’ αυτό τον τρόπο στην πρώτη από τις δύο αυτές φάσεις

Λοιμώξεις από Μετάζωα

(κολλοειδής) ο κυστίκερκος απεικονίζεται μετά από χορήγηση σκιαγραφικού σαν δα­κ τυλιοειδής σχηματισμός, δηλαδή με περιφερική πρόσληψη. Στην επόμενη φάση (οζώδης) η εκφύλιση ολοκληρώνεται οπότε προσλαμβάνει σκιαγραφικό ολόκληρος ο κυστίκερκος και απεικονίζεται σαν οζίδιο ή κοκκίο. Η τέταρτη φάση είναι τέλος εκείνη της αποτιτανώ­σεως που πιστοποιεί και την πλήρη νέκρωση του κυστικέρκου. Σε περίπτωση βαρέος παρασιτισμού είναι δυνατόν σε απλή υπολογιστική τομογραφία να διαπιστωθεί μόνο εκσεσημασμένο οίδημα εγκεφάλου, ενώ μετά τη χορήγηση σκιαγραφικού καθίστανται ορατοί πολυάριθμοι μικροί κυστίκερκοι είτε σαν οζώδεις είτε σαν δακτυλιοειδείς σχηματισμοί. Κύστεις εντοπιζόμενες στον υπαραχνοειδή χώρο ή εντός των κοιλιών του εγκεφάλου, κατά κανόνα, παρότι τελικώς νεκρώνονται δεν αποτιτανώνονται. Η νέκρωση διαπιστώνεται από την έλλειψη σκιαγραφήσεως της σκωληκοκεφαλής. Η κύστη μπορεί να φθάσει τεράστιες διαστάσεις (μέχρι και 100 mm) και να προκαλέσει πιεστικά φαινόμενα και αποφρακτικό υδροκέφαλο. Τέλος, κύστεις εντοπιζόμενες στον υπα­ραχνοειδή χώρο μπορεί να προκαλέ­σ ουν μηνιγγική αντίδραση με τελική κα­τά­λη­ξη σχηματισμό κοκκιώματος, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε ανάπτυξη υδροκεφάλου. Με βάση τα ανωτέρω η κυστικέρκωση διακρίνεται σε τρία στάδια: το ενεργό που αντιστοιχεί στην κυστική φάση, το μετα­ βατικό που αντιστοιχεί στις δύο επόμενες φάσεις και το ανενεργό που αντιστοιχεί στη φάση της αποτιτανώσεως. Καθένα από τα στάδια αυτά διακρίνεται αναλόγως με την εντόπιση της βλάβης σε παρεγχυματικό και εξωπαρεγχυματικό. Κλινική εικόνα. Η νόσος παρατηρείται κυρίως σε ενήλικες της τρίτης ή τετάρτης δεκαετίας. Λόγω του μακρού χρόνου επωά­

1249

σεως σπανίως παρατηρείται σε παιδιά και κυρίως μετά το 7ο έτος. Η ακριβής κλινική εικόνα της νευροκυστικερκώσεως παραμένει αδιευκρίνι­σ τη εφόσον δεν υπάρχουν στη βιβλιογραφία μεγάλες σειρές. Οι περισσότερες πληροφορίες προέρχονται κυρίως από ­αναφορές περιπτώσεων. Καταρχήν ένας σημαντικός αριθμός ασθενών παραμένει ασυμπτωματικός. Σε άλλους τα συμπτώματα εμφανίζονται αρκετά έτη μετά την έναρξη του παρασιτισμού. Υπάρχει ποικιλία νευρολογικών εκ­δηλώσεων που οφείλονται κυρίως στην εντόπιση των κυστικέρκων, όπως εκ­δηλώ­σεις βλάβης στελέχους, παρεγκεφαλιδική αταξία, πυραμιδικές ή εξωπυραμιδικές εκ­δηλώσεις, ­αισθητικές διαταραχές και άλλα. Συχνά, τα εστιακά φαινόμενα εξελίσσονται βραδέως και μάλιστα με εξάρσεις και υφέσεις, γεγονός που αποδίδεται στο ότι οι εκδηλώσεις αυτές σχετίζονται με το μεταβατικό στάδιο της νόσου. Σε ασθενείς με εξωπαρεγχυματική εντόπιση (περίπου το ένα τρίτο των ασθενών) η νόσος εκδηλώνεται με κεφαλαλγία και εικόνα ενδοκρανίου υπερτάσεως. Η συχνότερη όμως εκδήλωση της νόσου είναι η επιληψία που εμφανίζεται στο 78-90% των πασχόντων. Συχνότερα αναφέρονται κρίσεις γενικευμένων σπασμών ή ε­σ τιακών με γενίκευση. Σε σχέση με τα α­πει­κονιστικά ευρήματα διακρίνονται σε οξείς συμπτωματικούς σπασμούς, που συμβαδίζουν με κυστικέρκωση στο μεταβατικό στάδιο και απώτερους συμπτωματικούς σπα­σ μούς που εμφανίζονται στο στάδιο της νεκρώσεως. Οι πρώτοι αποδίδονται σε μηχανικό ερεθισμό από τους φλεγμαίνοντες κυστικέρκους, ενώ οι δεύτεροι σε υπολειμματική γλοίωση που καταλήγει σε ανάπτυξη χρονίας επιληπτογόνου εστίας αν και ορισμένοι έχουν καταδείξει απεικονιστικώς πα­ραμονή φλεγμονώδους αντιδράσεως γύρω από τη νεκρωμένη κύστη. Παρά ταύτα υπάρχουν αρκετά ασαφή

1250 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σημεία, όπως έλλειψη συσχετίσεως της βαρύτητας της επιληψίας με τον αριθμό των κυστικέρκων, καθώς και ότι σε περιπτώσεις με μονήρεις κυστικέρκους συχνά δεν συσχετίζεται η βλάβη με την ηλεκτροφυσιολογικά εντοπιζομένη επιληπτογόνο εστία. Διάγνωση. Η διάγνωση βασίζεται στην κλινική εικόνα, το επιδημιολογικό ιστορικό και κυρίως στα απεικονιστικά ευρήματα. Σήμερα, υ­πάρ­­χουν διάφορες ορολογικές μέθοδοι διαγνώσεως των οποίων όμως, προς το παρόν, η αξία είναι περιορισμένη. Από αυτές τις μεθόδους η EITB (Enzymeliked Immu­noelectro Transfer Blot assay) θεωρείται η πλέον αξιόπιστη. Αναφέρεται ευαισθησία μέ­χρι 90%, όμως σε περίπτωση μονήρους κύ­στεως αυτή μειώνεται στο 25% και αρ­νητικοποιείται επί αποτιτανωμένης κυστικερκώσεως. Η ειδικότητα όμως είναι χαμηλή αφού είναι συχνά θετική και επί ταινιάσεως. Θεραπεία. Η θεραπεία της νευροκυστικερκώσεως είναι κυρίως συμπτωματική. Από πλευράς ειδικής ανθελμινθικής αγωγής οι κυστίκερκοι απαντούν σε θεραπεία με πραζικουαντέλη ή αλβενδαζόλη ή με συνδυασμό και των δύο φαρμάκων, όμως τα υ­πάρχοντα, μέχρι σήμερα, δεδομένα θεω­ρ ούνται ανεπαρκή προκειμένου να αποδειχθεί η κλινική ωφέλεια μιας ­τέτοιας ­αγωγής ή τουλάχιστον αν υπάρχουν ειδικές επί μέρους ενδείξεις γιαυτή.

2. Άλλοι κεστώδεις έλμινθες κλινικής σημασίας Η Hymenolepis nana είναι ένας κοσμοπολίτικος μικρός κεστώδης σκώληκας (μήκος μέχρι 40 mm, πλάτος 1 mm) για τον οποίο ο ίδιος οργανισμός αποτελεί ταυτο­χρόνως κύριο και ενδιάμεσο ξενιστή. Τα ωά του προσλαμβανόμενα από τον οργανισμό εκκολάπτονται στο δωδεκαδάκτυλο και οι ογκόσφαιρες περνώντας τον εντερικό

βλεννογόνο εισέρχονται στα λεμφαγγεία των λαχνών όπου εξελίσσονται σε κυ­ στικερκοειδείς προνύμφες. Οι προνύμφες αυτές μετά 5-6 ημέρες προβάλλουν στον αυλό, εκκυστούνται και αναπτύσσονται σε ώριμο σκώληκα που παρασιτεί τον ειλεό. Ο χρόνος από τη μόλυνση μέχρι την ωρίμανση και ωοτοκία είναι 20-30 ημέ­ρες και η ενήλικη μορφή έχει ζωή μερικών εβδομάδων. Αυτομολύνσεις είναι συχνές. Οι κλινικές εκδηλώσεις συνίστανται σε μη ειδικές εκδηλώσεις από το γαστρεντερικό όπως κολικοειδή άλγη, διάρροια και ανορεξία και εμφανίζονται κυρίως σε βαρύ πα­ρασιτισμό. Η διάγνωση τίθεται με την ανεύρεση ωών στα κόπρανα. Θεραπευτικώς χορηγείται νικλοσαμίδη, η οποία όμως μετά δόση εφόδου όπως επί ταινιάσεως, χορηγείται στη μισή δόση καθημερινώς για 4 ακόμα ημέρες και ο κύκλος επαναλαμβάνεται μετά ένα μήνα. Η πραζικουαντέλη σε εφάπαξ χορήγηση 25 mg/kg αναφέρεται ότι είναι εξίσου αποτελεσματική (>95% ίαση). Ο άνθρωπος τυχαίως μπορεί να μολυνθεί και από το Dipillidium caninum την ταινία των σκύλων και των γαλών. Ενδιάμεσος ξε­νιστής είναι ο ψύλλος. Έχει επίσης παγκόσμια κατανομή. Προσβάλλει συχνότερα παιδιά και είτε διατρέχει ασυμπτωματικώς και αποκαλύπτεται με την εμφάνιση προγλωττίδων στα κόπρανα ή προκαλεί, σε βαρύ παρασιτισμό, μη ειδικά ενοχλήματα από το γαστρεντερικό. Αναφέρεται πρόκληση κνιδώσεως και ηωσινοφιλία. Το Diphylobothrium latum αποτελεί το μεγαλύτερο κεστώδη σκώληκα (μέχρι 12 μέτρα). Είναι συχνότερος στα βόρεια κλίματα. Τα ωά από τα κόπρανα του κυρίου ξενιστή που αποπίπτουν σε γλυκά νερά ει­σέρχονται καταρχήν σε μικρά μαλάκια και στη συνέχεια σε ψάρια. Ο άνθρωπος μολύνεται τρώγοντας ωμά ψάρια. Οι περισσότερες λοιμώξεις είναι ασυμπτωματικές. Μερικοί ασθενείς αναπτύσσουν μεγαλοβλαστική

Λοιμώξεις από Μετάζωα

αναιμία λόγω καταναλώσεως της βιταμίνης Β12 από το παράσιτο. Εχινοκοκκίαση Οι εχινόκοκκοι είναι μικροί κεστώδεις έλ­ μινθες. Από τα τέσσερα γνωστά παθογόνα για τον άνθρωπο είδη, δύο, ο Echi­nococcus granulosus και ο E. multilocularis, είναι κλινικώς σημαντικά. Από τα υπόλοιπα δύο, τον E. vogeli και τον E. oligarthus, μόνο μεμονωμένες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί. Μορφολογία - Βιολογικός κύκλος. Οι ώριμοι σκώληκες του E. granulosus έχουν μήκος 2-7 mm με στροβίλη αποτελουμένη από τρεις συνήθως (3-6) προγλωττίδες. Οι ώριμοι σκώληκες του E. mul­tilocularis είναι μικρότεροι, το μήκος τους δεν υπερβαίνει τα 4 mm, και η στροβίλη τους αποτελείται από συνήθως πέντε (2-6) προγλωττίδες. Παρασιτούν το λεπτό έντερο του κύριου ξενιστή τους, ο οποίος για μεν τον πρώτο είναι κυρίως ο σκύλος και σπανιότερα άλλοι κυνίδες, για δε το δεύτερο κυρίως η αλεπού, άλλοι κυνίδες αλλά και η γαλή. Βαρέως παρασιτούμενοι κύριοι ξενιστές μπορεί να φέρουν αρκετές χιλιάδες ωρίμων σκωλήκων. Οι ενήλικες σκώληκες παράγουν ωά που αποβάλλονται με τα περιττώματα του ζώου στο περιβάλλον το ­οποίο και μολύνουν. Τα ωά φθάνοντας στο έδαφος περιέχουν μία πλήρως αναπτυγμένη προνύμφη και είναι αμέσως μολυσματικά για τους ενδιαμέσους ξενιστές, οι οποίοι είναι για μεν τον E. granulosus τα χηλιφόρα θηλαστικά (αιγοπρόβατα, βοοειδή, χοίροι, καμήλες) για δε τον E. multi­locularis μικρά τρωκτικά του αγρού. Τα ωά προσλαμβανόμενα από τον ενδιάμεσο ξενιστή με την τροφή, εκκολάπτονται στο στόμαχο ή το λεπτό έντερο και οι απελευθερωνόμενες ογκόσφαιρες ενεργοποιούνται, διαπερνούν το επιθηλιακό στρώμα και μεταναστεύουν με το αίμα και τη λέμφο στα σπλάχνα, κυρίως στο ήπαρ,

1251

όπου αναπτύσσονται σε μία νέα μορφή προνύμφης, το μετακεστώδη. Ο κύκλος ολοκληρώνεται με τη βρώση σπλάχνων περιεχόντων μετακεστώδεις από κύριο ξενιστή. Ο άνθρωπος παρεμβάλλεται τυχαίως στον κύκλο των εχινοκόκκων και συμπεριφέρεται ως ενδιάμεσος ξενιστής. Γιαυτό δεν είναι δυνατή μετάδοση από ανθρώπου σε άνθρωπο, όπως επίσης και μετάδοση με βρώση μολυσμένων σπλάχνων που περιέχουν μετακεστώδεις. Μόλυνση επιτυγχάνεται μόνο με πρόσληψη ωών. α) Κυστική εχινοκοκκίαση ή υδατιδική νόσος Επιδημιολογία - Γεωγραφική κατανομή. Προκαλείται από τον E. granulosus και είναι ευρύτατα διαδεδομένη. Ενδημικές ε­στίες υπάρχουν σχεδόν παντού. Σε ορισμέ­ νες χώρες αποτελεί σημαντικό πρόβλημα υγείας. Η ετησία επίπτωση της νόσου, ανά 100.000 κατοίκους κυμαίνεται από <1 μέχρι >200. Στη χώρα μας υπολογίζεται σε 13 περιπτώσεις ανά 100.000 κατοίκους. Ιδιαίτερα υψηλή επίπτωση εί­ναι σε περιοχές της Ουρουγουάης (75), Αργεντινής (143), Κίνας (197) και Κένυας (220). Έ­λεγχος της νόσου στα ζώα είναι βασικής σημασίας για την εξαφάνιση ή τουλάχιστον τη μείωση της επιπτώσεως της νόσου στον άνθρωπο. Με αυτό τον τρόπο η νόσος κατορθώθηκε να εξαφανισθεί στην Ισλανδία και να μειωθεί σημαντικά στη Νέα Ζηλανδία, την Τασμανία και την Κύπρο. Στη χώρα μας, συμφώνως με στοιχεία του Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, έχει ήδη επιτευχθεί σημαντική μείωση της επιπτώσεώς της στα ζώα. Σήμερα, θεωρείται ότι το είδος E. granu­ losus δεν είναι ενιαίο. Ήδη έχουν αναγνωρισθεί έξι γενετικώς διακριτά στελέχη: τα στελέχη των βοοειδών, των αιγοπροβάτων, των ελαφιών, των ίππων, των χοίρων και των καμηλών. Από αυτά, τα τρία τελευταία

1252

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

φαίνεται ότι έχουν πολύ μικρή ή και καθόλου τάση προκλήσεως νόσου στον άνθρωπο. Από τα κυρίως προκαλούντα νόσο στον άνθρωπο τα στελέχη των αιγοπροβάτων και των βοοειδών είναι τα περισσότερο διαδεδομένα, ενώ το στέλεχος των ελαφιών επικρατεί κυρίως στις βόρειες περιοχές (Καναδάς, Λαπωνία, Σιβηρία). Ο κύριος τρόπος διασποράς της νόσου είναι η παροχή ως τροφής στους σκύλους σπλάγχνων από σφαγεία. Ο σκύλος μολυνόμενος διασπείρει ευρύτατα το παράσιτο. Αξίζει να τονισθεί ότι ο μολυσμένος σκύλος φέρει σημαντικό αριθμό ωών στο τρίχωμά του και μάλιστα θεωρείται ότι η θωπεία του σκύλου αποτελεί το συνηθέστερο τρόπο μεταδόσεως της νόσου στον άνθρωπο. Παθολογική ανατομία. Η νόσος μετά από φυσική μόλυνση (πρωτοπαθής εχινοκοκκίαση) μπορεί να εντοπίζεται σε οποιοδήποτε όργανο. Είναι όμως δυνατόν μετά από ρήξη των κύστεων, συνήθως σε κάποια κοιλότητα του σώματος και σπανιότερα σε αγγείο, η νόσος να διασπαρεί (δευτεροπαθής εχινοκοκκίαση). Από μεγάλες ερευνητικές σειρές διαπιστώνεται ότι οι περισσότεροι ασθενείς (>80%) με πρωτοπαθή νόσο έχουν προσβολή ενός μόνον οργάνου και από αυτούς η πλειονότητα φέρει μόνο μία κύστη. Από μία μεγάλη Αυστραλιανή σειρά (1802 ασθενείς) τα προσβαλλόμενα όργανα κατά σειρά συχνότητας έχουν ως ακολούθως: ήπαρ 63%, πνεύμονες 25%, μύες 5%, οστά 3%, νεφροί 2%, εγκέφαλος 1%, σπλήνας 1%, ενώ η καρδία, ο μαστός, ο προστάτης, η παρωτίδα και το πάγκρεας προσβάλλονται <1%. Η ηπατική υδατιδική νόσος εντοπίζεται συχνότερα στο δεξιό λοβό. Από μία μεγάλη σειρά ασθενών (369) από την Κένυα 72% των ασθενών έφερε μονήρη κύστη, 12% δύο κύστεις και 16% τρεις ή περισσότερες.

Η πνευμονική νόσος εντοπίζεται συχνότερα στο δεξιό λοβό και κυρίως στα κατώτερα τμήματά του σε ποσοστό >75% και πρόκειται για μονήρη κύστη, ενώ επί πολλαπλών κύστεων αυτές συχνότερα εντοπίζονται στον ίδιο πνεύμονα. Στα οστά η δομή τους εμποδίζει το σχηματισμό κύστεων και η ανάπτυξη των μετακεστωδών γίνεται με σχηματισμό εκκολπωμάτων και δορυφόρων κύστεων. Το μέγεθος των κύστεων ποικίλλει. Η διά­μετρός τους συνήθως κυμαίνεται από 1-15 cm, ενώ έχουν περιγραφεί και κύστεις >16 cm. Ο ετήσιος ρυθμός ­α υξήσεώς τους, όπως διεπιστώθηκε με υπερηχοτομογραφική παρακολούθηση ηπατικών κύστεων, στο 29% των ασθενών είναι βραδύς (1-5 mm), στο 45% μέτριος (6-15 mm) και στο υπόλοιπο 10% ταχύς (μέσος όρος αυ­ξ ήσεως 31 mm). Το υπόλοιπο 16% των κύστεων παραμένει στάσιμο ή και αυτοϊά­ται. Η κύστη φέρει δύο τοιχώματα. Από αυτά το εξωτερικό σχηματίζεται από τον ξενιστή (περικύστη) και περιβάλλει το εσωτερικό (ενδοκύστη), που προέρχεται από το παράσιτο. Το τελευταίο είναι δίστιβο αποτελούμενο από ένα εξωτερικό ακυτταρικό στρώμα και ένα εσωτερικό κυτταρικό, το βλαστικό επιθήλιο, από το οποίο παράγονται οι πρωτοσκώληκες. Η παραγωγή πρωτοσκωλήκων αρχίζει μετά 10-12 μήνες από τη μόλυνση και χαρακτηρίζει την κύστη ως γόνιμη. Οι πρωτοσκώληκες άλλοτε αποπίπτουν μέσα στο περιεχόμενο της ­κύστεως και αναφέρονται ως υδατιδική άμμος και άλλοτε αναπτύσσονται σε νέες κύστεις, κατά κανόνα, εντός της αρχικής (θυγατέρες κύστεις) και πολύ σπανιότερα εκτός (δορυφόρες κύστεις). Σε πνευμονικές κύστεις οι θυγατέρες κύστεις ανα­πτύσσονται σπα­νίως. Το περιεχόμενο της κύστεως είναι διαυγές υγρό (ως από βράχου ρέον ύδωρ), ειδικού βάρους 1007-1015. Με την πάροδο του χρόνου η περικύστη, με εξαίρεση τις πνευμονικές κύ­

Λοιμώξεις από Μετάζωα

στεις, αποτιτανούται. Αποτιτανωμένη ­κύστη θεωρείται κατά κανόνα ανενεργός, αν και αυτό δεν είναι απόλυτο. Κλινική εικόνα. Μικρές κύστεις (διαμέτρου <5 cm) παραμένουν ασυμπτωματικές και αποκαλύπτονται σε τυχαίο απεικονιστικό έλεγχο. Κατά μία ιταλική μάλιστα μελέτη αυτός είναι ο κοινός τρόπος διαγνώσεως στην πλειο­νό­τητα των κύστεων (38-60%). Μεγαλύτερες κύστεις προκαλούν συμπτώματα καλοή­θους χωροκατακτητικής εξεργασίας αναλόγως με το προσβεβλημένο όργανο. Προκειμένου για ηπατικές κύστεις διαπιστώνεται ηπατομεγαλία και χολόσταση, ενώ σε περίπτωση επιπολής μεγάλης κύστεως ψηλαφητικώς διαπιστώνεται αίσθημα αντιτυπίας (υδατιδικός τρόμος). Πνευμονικές κύστεις προκαλούν βήχα ή και θωρακικό άλγος, ενώ οστικές κύστεις αποτελούν αίτιο παθολογικών καταγμάτων. Περισσότερο συ­χνές και εντυπωσιακές είναι οι εκδηλώσεις που προκαλούνται από επιπλοκές. Η κυριότερη επιπλοκή είναι η ρήξη. Η ρήξη σε όλες τις περιπτώσεις συνοδεύεται από αφυλα­κτικές αντιδράσεις των οποίων η βαρύτητα ποικίλ­λει από απλό κνησμό μέχρι βαρύ αφυλα­κτικό shock. Οι λοιπές εκδηλώσεις ποικίλλουν αναλόγως με το πάσχον όργανο. Ηπατική κύστη μπορεί να ραγεί είτε στα χοληφόρα (κεντρική) και να προκαλέσει ηπατικό κολικό ή και αποφρακτικό ί­κτερο, είτε στην περιτοναϊκή κοιλότητα (επιπολής) με συνέπεια δευτεροπαθή διασπορά και χολοπεριτόναιο, είτε τέλος (κύστεις του θόλου) στην υπεζωκοτική κοιλότητα ή και βρόγχο με συνέπεια τη δημιουργία βρογχοηπατικού συριγγίου. Πνευμονική κύστη που ρήγνυται σε βρόγχο προκαλεί χαρα­κτηριστική άφθονη υδαρή απόχρεμψη (υδρεμεσία). Η παραμένουσα κοιλότητα, σε όλες τις περιπτώσεις, έχει κίνδυνο δευτερογενούς μικροβιακής λοιμώξεως και αποστηματοποιήσεως.

1253

Απεικονιστικά ευρήματα. Συνήθως επιτρέπουν με αρκετή βεβαιότητα τη διάγνωση. Η απλή ακτινογραφία είναι ιδιαιτέ­ρως χαρακτηριστική σε αρκετές περιπτώσεις. Προκειμένου για πνευμονική εντόπιση είναι χαρακτηριστική η ανάδειξη στρογ­ γυλής ομότιμης σκιάσεως, προκειμένου για άρτια κύστη, ενώ σε περίπτωση ρήξεως αναδεικνύονται τυπικά ακτινομορφολογικά ευρήματα όπως το σημείο του επιπλέοντος νούφαρου, η μηνοειδής αποκόλληση κ.λπ., ή τέλος σε περίπτωση που κενωθεί πλήρως, σαν στρογγυλή κοιλότητα με λεπτά τοιχώματα. Χαρακτηριστική επί­σης είναι και η εικόνα σε ηπατική εντόπιση αν η κύστη είναι αποτιτανωμένη. Το υπερηχοτομογράφημα αποτελεί τη σημαντικότερη διαγνωστική μέθοδο σε περίπτωση ηπατικής προσβολής. Η εχινόκοκκος κύ­στη απεικονίζεται ως απλή ή πολύχωρη κύστη που περιέχει υγρό με χαρα­κτήρες ύδατος και ενδεχομένως υπέρηχα στοιχεία (υδατιδική άμμος) ή ακόμα και περιέχουσα συμπαγή στοιχεία. Επιπλέον η μέθοδος αυτή σήμερα, όπως προσφάτως (2003) υιοθετήθηκε από τον ΠΟΥ, χρησιμοποιείται και για τη σταδιοποίηση της νόσου, η οποία είναι ιδιαιτέρως χρήσιμη για τη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων. Με βάση τους υπερηχοτομογραφικούς της χαρα­κτήρες η ηπατική νόσος διακρίνεται σε πέντε στάδια (CE1-5)* ως ακολούθως: Στάδιο CE1: απλή μονόχωρη κύστη, στάδιο CE2: ύπαρξη θυγατέρων κύστεων, στάδιο CΕ3: παρουσία σημείων αποκολλήσεως, στάδιο CE4: εμφάνιση συμπαγών στοιχείων στο εσωτερικό, και τέλος στάδιο CE5: αποτιτάνωση. Κύστεις σταδίων CE1 ή CE2 θεω­ρούνται ενεργείς, κύστεις σταδίου CE3 ως ευρισκόμενες σε μεταβατικό στάδιο και κύστεις σταδίων CE4 και CE5 ως ανενεργείς. *CE: Cystic echinococcus.

1254

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Η υπολογιστική τομογραφία είναι ιδιαι­ τέρως χρήσιμη για τη διάγνωση της κυστικής εχινοκοκκικής νόσου και τη λεπτομερέστερη μελέτη των χαρακτήρων της κύστεως. Η απεικόνιση με μαγνητικό συντονισμό δεν προσφέρει καμία επιπλέον πληροφορία. Τέλος, η ενδοσκοπική παλίνδρομη χολαγγειογραφία είναι ιδιαιτέρως χρήσιμη σε περίπτωση αποφράξεως των χοληφόρων γιατί είναι δυνατόν ταυτοχρόνως να χρησιμοποιηθεί και θεραπευτικώς για την άρση του κωλύματος. Εργαστηριακά ευρήματα - Ανοσοδιάγνωση. Δεν υπάρχουν χαρακτηριστικά ευρήματα στον εργαστηριακό έλεγχο ρουτίνας. Σε ανεπίπλεκτη νόσο ηωσινοφιλία απαντά σε περίπου 15% των ασθενών και συνήθως είναι μικρή. Περίπου στο 30% των ασθενών με ηπατική προσβολή παρατηρείται διάχυτη υπεργαμμασφαιριναιμία. Σε περί­πτωση ρήξεως στα χοληφόρα παρατηρούνται εργαστηριακά ευρήματα χολο­στάσεως με ηωσινοφιλία στο 60% αυτών των περιπτώσεων. Οι τεχνικές ανοσοδιαγνώσεως είναι ι­διαι­ τέρως χρήσιμες στη διάγνωση της κυστικής εχινοκοκκιάσεως και γίνονται με την αναζήτηση ειδικών αντιγόνων ή αντισωμάτων στον ορό του ασθενούς. Η αναζήτηση ειδικών αντισωμάτων είναι πιο ευαίσθητη και γιαυτό προτιμάται. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιούνται ως αντιγόνα είτε αυτούσιο υγρό κύστεως (HCF) προβάτου ή, εναλλακτικώς, αγελάδας (το υγρό ανθρώπινης κύστεως είναι ακατάλληλο γιατί περιέχει πρωτεΐνες του ξενιστή) είτε κεκαθαρμένα αντιγόνα του σκώληκα. Χρησιμοποιούνται τα δύο μείζονα αντιγονικά συστατικά του HCF, τα αντιγόνα Β (AgB) και 5 (Ag5). Σε προσπάθεια περαιτέρω βελτιώσεως της ευαισθησίας και ειδικότητας των ανοσολογικών μεθόδων έχουν συντεθεί και αξιολογούνται αντιγόνα Β και 5 παραχθέντα με την τεχνική ανασυδυασμένου DNA. Για την αναζήτηση των αντισωμάτων χρησιμοποιούνται διάφοροι

μέθοδοι. Καμία όμως, μέχρι σήμερα, από αυτές δεν μπορεί να χαρακτηρισθεί ως μέθοδος επιλογής. Η ειδικότητά τους είναι αρκετά υψηλή αν και ψευδώς θετικές αντιδράσεις παρατηρούνται επί ταινιάσεων και κυρίως κυστικερκώσεως καθώς και σε κυψελιδικό εχινόκοκκο. Η ευαισθησία είναι αρκετά υψηλή προκειμένου για ηπατική νόσο (>90%) αλλά είναι χαμηλότερη προκειμένου για πνευμονική εντόπιση (~60%), ενώ οφθαλμικές και εγκεφαλικές κύστεις δίδουν ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα. Οι περισσότερο χρησιμοποιούμενες σήμερα είναι ε­κείνη της έμμεσης αιμοσυγκολλήσεως (ΙΗΑΤ) και η ELISA. Συνιστάται η αναζήτηση των ­αντισωμάτων να γίνεται σε κάθε άρρωστο με περισσότερες από μία μεθόδους. Θεραπεία. Η χειρουργική θεραπεία παραμένει η θεραπεία εκλογής και είναι η μόνη που δύναται να προσφέρει ριζική ίαση. Ενδείξεις χει­ρουργικής επεμβάσεως απο­τελούν όλες οι μη ηπατικές εντοπίσεις, ενώ για τις ηπα­τικές, το μεγάλο μέγεθος της κύστεως με πολλαπλές θυγατέρες, επιπολής κύστεις λόγω αυξημένου κινδύνου ­ρήξεως, κύστεις σε επικοινωνία με τα χοληφόρα, ή που προκαλούν πιεστικά φαινόμενα σε παρακείμενα ζωτικά όργανα καθώς και οι επιμολυνθείσες, έχουν ένδειξη χειρουργικής παρεμβάσεως. Αντενδείξεις αποτελούν οι γενικές χειρουργικές αντενδείξεις, όπως μεγάλη ηλικία, βαρεία νόσος κ.λπ., η ύπαρξη πολλαπλών ή δυσπροσίτων κύστεων, οι νεκρές αποτιτανωμένες μερικώς ή πλήρως κύστεις, οι πολύ μικρές κύστεις και τέλος η άρνηση του ασθενούς να χειρουργηθεί. Οι πραγματοποιούμενες χειρουργικές επεμβάσεις διακρίνονται σε ριζικές (ολική εκτομή κύστεως), συντηρητικές (μαρσιποποίηση) και παρηγορητικές (παροχέτευση μολυσμένης κύστεως). Για αποφυγή ρήξεως της κύστεως και διασποράς γίνεται διεγχειρητικώς, προ της αφαι­ ρέσεως παρακέντηση, αναρρόφηση και εισαγωγή πρωτοσκωληκοκτόνου ουσίας η

Λοιμώξεις από Μετάζωα

οποία παραμένει τουλάχιστον για 15 min και επαναρροφάται. Συνήθως για το σκοπό αυτό χρησιμοποιείται είτε 70-95% αιθανόλη ή 15-20% NaCl ή 0.5% διάλυμα σετριμίδης. Ο κίνδυνος ρήξεως της κύστεως κατά τη διάρκεια της επεμβάσεως με συνέπεια αφυλακτικά φαινόμενα και διασπορά, κυμαίνεται από 2-25% ενώ η περιεγχειρητική θνητότητα 0.5-4%. Η περιεγχειρητική χημειοπροφύλαξη με αλβενδαζόλη ή μεβενδαζόλη σε δόσεις θεραπευτικές, αρχίζει τουλάχιστον 4 ημέρες πριν την εγ­χείρηση και συνεχίζεται για ένα (αλβενδαζόλη) ή τρεις (μεβενδαζόλη) μήνες μετά, και μειώνει τις πιθανότητες ­δευτεροπαθών ε­ντο­πίσεων σε περίπτωση ρήξεως της κύστεως. Σε περίπτωση ­ρήξεως σε ασθενή που δεν έχει λάβει χημειοπροφύλαξη επιβάλλεται άμεση έναρξη θεραπείας. Στην περίπτωση αυτή μάλιστα ορισμένοι συνιστούν και προσθήκη πραζικουαντέλης 40 mg/kg μία φορά την εβδομάδα αλλά δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικώς με την αποτελεσματικότητά της. Εναλλακτικώς και για κύστεις που εντοπίζονται στο ήπαρ, περιτοναϊκή κοιλότητα, σπλήνα και οστά αλλά όχι στους πνεύμονες, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η τεχνική PAIR (Puncture, Aspiration, Injection, Reas­ piration). Η μέθοδος δηλαδή συνίσταται σε παρακέντηση της κύστεως με υπερηχοτομογραφικό έλεγχο, αναρρόφηση του υγρού της, ένεση πρωτοσκωληκοκτόνου ουσίας, συνή­θως 20% NaCl ή 95% αιθανόλης, η ­οποία πρέπει να παραμείνει τουλάχιστον για 15 min, και επαναρρόφηση. Η μέθοδος αυτή μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε ασθενείς που δεν δύνανται να χειρουργηθούν καθώς και σε υποτροπές μετά από εγχείρηση ή σε αποτυχία της χημειοθεραπείας. Εκτός των πνευμονικών κύστεων αντενδείκνυται ακόμα σε επιπολής ηπατικές κύστεις (αυξημένος κίνδυνος διασποράς), σε κύστεις με επικοινωνία με τα χοληφόρα (ανίχνευση χολερυθρίνης στο υγρό επιβάλλει διακοπή λόγω κινδύνου προκλήσεως σκληρυντικής

1255

χολαγγειίτιδας από τα πρωτοσκωληκοκτόνα), σε πολύχωρες (κυψελωτές) κύστεις και ­βεβαίως σε αδρανείς και δυσπρόσιτες κύστεις. Η περιεγχειρητική και η μετεγχειρητική χημειοπροφύλαξη με αλβενδαζόλη είναι υποχρεω­τική. Η χημειοθεραπεία αποτελεί σήμερα μία άλλη επιλογή. Μπορεί να προσφερθεί σε κάθε ασθενή ως πρώτη θεραπεία, αποτελεί όμως μοναδική συνήθως επιλογή σε μη χειρουργήσιμους ασθενείς καθώς και σε ασθενείς με κύστεις σε δύο και πλέον όργανα. Αντένδειξη αποτελούν η χρονία ηπατική νόσος, αιματολογικά νοσήματα που προκαλούν καταστολή του μυελού και η κύηση. Φάρμακο πρώτης επιλογής είναι η αλβενδαζόλη (ΑΒΖ) 10-15 mg/kg την ημέρα (συνήθης ημερησία δόση ενήλικα 400 mg x 2) σε μηνιαίους κύκλους που χωρίζονται από 15ήμερα διαστήματα χωρίς θεραπεία. Συνήθως χορηγούνται 3 κύκλοι, ενώ πλέον των 6 δεν φαίνεται να προσφέρουν περισσότερο όφελος. Σε ορισμένες χώρες χορηγείται συνεχώς για 3-6 και πλέον μήνες χωρίς αύξηση των ανεπιθυμήτων ­ενεργειών. Εναλλακτικώς χορηγείται η μεβενδαζόλη (ΜΒΖ) 40-50 mg/kg την ημέρα για 3-6 μήνες. Απαιτείται συχνή παρακολούθηση. Κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες και των δύο είναι ηπατοτοξικότητα, ουδετεροπενία, θρομβοπενία και αλωπεκία. Και τα δύο ανωτέρω φάρμακα είναι τερατογόνα. Αν υπάρχει δυνατότητα φρόνιμο είναι να γίνεται προσδιορισμός σταθμών των φαρμάκων την 2η (ΑΒΖ) ή την 4η (ΜΒΖ) εβδομάδα της θεραπείας. Προσθήκη πραζικουαντέλης 40 mg/kg μία φορά την εβδομάδα, δεν είναι αποδεδειγμένο ότι βελτιώνει το αποτέλεσμα. Με τη χημειοθεραπεία αναμένεται μέσα σε ένα έτος εξαφάνιση των κύστεων στο 30%, σημαντική μείωση του μεγέθους με εκφύλιση του σκώληκα στο 30-50% και αποτυχία στο 20-40% των περιπτώσεων. Η ανταπόκριση των οστικών εντοπίσεων είναι ­ιδιαιτέρως

1256 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πτωχή λόγω χαμηλών συγκεντρώσεων των φαρμάκων. Αξίζει να σημειωθεί ότι συνήθως τα αποτελέσματα της χημειοθεραπείας δεν είναι ορατά πριν τη συμπλήρωση του πρώτου τριμήνου και η νέκρωση του παρασίτου μπορεί να προχωρήσει και μετά τη διακοπή της θεραπείας. Επιπλέον η παρακολούθηση του αποτελέσματος πρέπει να γίνεται με απεικονιστική μέθοδο. Ειδικώς για ηπα­ τικές κύστεις γίνεται με υπερηχογράφημα και κριτήρια επιτυχίας είναι η μείωση της διαμέτρου της κύστεως σε >10%, σημεία αποκολλήσεως παρασιτικών μεμβρανών, εμ­­φάνιση στερεών στοιχείων εντός της κύστεως, αποτιτάνωση ή εξαφάνιση. Οι ορολογικές μέθοδοι δεν είναι ιδιαιτέρως χρή­σιμες για το σκοπό αυτό. β) Κυψελιδικός εχινόκοκκος Η νόσος μέχρι το 1855, οπότε ο Virchow αναγνώρισε την αληθή της φύση, αποτελούσε μορφή καρκίνου (κολλοειδές καρκίνωμα ­ήπατος), ενώ χρειάσθηκε να περάσουν περίπου 100 έτη από τότε για να δειχθεί οριστικά από τον Vogel στη Γερμανία και τους Rausch και Schiller στην Αλά­σκα ότι ο E. granulosus και ο E. multilocularis είναι ξεχωριστά είδη. Γεωγραφική κατανομή - Επιδημιολογία. Η νόσος περιορίζεται στο Βόρειο Ημισφαίριο και σε ζώνη που εκτείνεται από τη Βορεία ζώνη της τούνδρας μέχρι τους 45ο-40ο παραλλήλους προς το Νότο. Ενδημικές περιοχές υπάρχουν σε χώρες της Δυ­τικής και Κεντρικής Ευρώπης, Ανατολικής Ευρώπης και Βορείου Ασίας και Βορείου Αμερικής. Η νόσος είναι γενικώς σπανία (στις ενδημικές χώρες η επίπτωσή της είναι <0.5 ανά 100.000 κατοίκους, με εξαίρεση τη νήσο Hokaido της Ιαπωνίας, όπου είναι 1.2 ανά 100.000 κατοίκους) λόγω του ότι άνθρωπος (ενδιάμεσος) και κύριος ξενιστής ανήκουν σε διαφορετικό οικοσύστημα. Είναι όμως δυνατή η μόλυνση σκύλων, αλλά και της γαλής που μπορεί επίσης να αποτελέσουν

κύριο ξενιστή οπότε αυξάνεται σημαντικώς ο κίνδυνος εξαπλώσεώς της. Οι άνθρωποι μολύνονται είτε κατά το χει­ ρισμό αγρίων ζώων (θηραμάτων) ή προσ­ λαμβάνοντας τροφή μολυσμένη από ωά αποβληθέντα με κόπρανα μολυσμένων κύριων ξενιστών. Παθολογική ανατομική. Η νόσος έχει συμπεριφορά κακοήθους νεοπλασίας εφό­ σον προκαλεί ιστική καταστροφή, επέκταση κατά συνέχεια ιστού και πέραν των ορίων του προσβεβλημένου οργάνου και μεταστάσεις σε απομακρυσμένα όργανα. Η αρ­χική εντόπιση, σχεδόν στο 100% των περιπτώσεων, αφορά το ήπαρ. Η μακροσκοπική εμφάνιση παραπέμπει σε κακόηθες νεόπλασμα με όψη μάζας κυψελωτής υφής, συνισταμένης από πολυάριθμες ανώμαλες κύστεις διαμέτρου από <1-20 mm, και μη σαφώς αφοριζομένη από τον περιβάλλοντα ιστό του οργάνου. Η επέκταση του μετακεστώδους γίνεται περιφερικώς, ενώ κεντρικώς συχνά παρατηρείται νέκρωση, με συνέπεια τη δημιουργία μεγαλύτερων κοιλοτήτων, που συχνά αποτιτανούνται. Μικροσκοπικώς οι κύστεις συνίστανται από ένα λεπτό ακυτταρικό στρώμα, δεν έχουν όλες βλαστικό επιθήλιο, ενώ πρωτοσκώληκες στον άνθρωπο σχηματίζονται σε ποσοστό <10%. Η επέκταση γίνεται από ριζόμορφες κυτταρικές προσεκβολές του βλαστικού επιθηλίου. Ο ρυθμός επεκτάσεως της νόσου είναι κατά κανόνα βραδύς. Αυτόματη εκφύλιση και αποτιτάνωση έχει τεκμηριωθεί όμως η ακριβής συχνότητά της είναι άγνωστη. Κλινική εικόνα. Η μέση ηλικία κατά τη διάγνωση είναι μεγαλύτερη συγκρινόμενη με εκείνη των ασθενών με κυστικό εχινόκοκκο (55 έναντι 36 έτη αντιστοίχως). Η κλινική εικόνα γενικώς υποδύεται εκείνη κα­κοήθους νεοπλάσματος με τη διαφορά ότι χαρακτηριστικά η γενική κατάσταση του ασθενούς διατηρείται καλή παρά την

Λοιμώξεις από Μετάζωα

ύπαρξη εκτεταμένης ηπατικής διηθήσεως. Σε μία σειρά 70 ασθενών η αρχική κλινική εικόνα αφορούσε στο ένα τρίτο περίπου των ασθενών σε επιγαστρικό πόνο, στο άλλο τρίτο των α­σθε­νών σε χολοστατικό ίκτερο ενώ στους λοιπούς η διάγνωση τέθηκε από διερεύνηση μη ειδικών εκδηλώσεων όπως καταβολής, ηπατομεγαλίας και μη φυσιολογικών εργαστηριακών ευρημάτων στις κοινές ­εξετάσεις. Απεικονιστικά ευρήματα. Τα ευρήματα τόσο στο υπερηχοτομογράφημα όσο και στην υπολογιστική τομογραφία είναι αρκετά χαρακτηριστικά. Το ήπαρ είναι διογκωμένο και περιέχει ετερογενείς, υπόπυκνες μάζες, συχνά με κοιλότητες, ασαφή όρια και διήθηση παρακειμένων ­ιστών. Στο 70% των ασθενών παρατηρούνται εντός της ­βλάβης ακανόνιστες αποτιτανώσεις. Εργαστηριακά ευρήματα. Δεν υπάρχουν ειδικά ευρήματα από το συνήθη εργαστηριακό έλεγχο. Οι τεχνικές ανοσοδιαγνώ­σεως είναι περισσότερο αξιόπιστες από ότι στην κυστική νόσο με ευαισθησία και ειδικότητα 95-100% αν χρησιμοποιηθούν ειδι­κά αντιγόνα. Μέθοδο εκλογής αποτελεί η Em2plusELISA που χρησιμοποιεί κεκαθαρμένο μείγμα αντιγόνων. Η μέθοδος αυτή είναι χρήσιμη για την αξιολόγηση του αποτελέσματος της χειρουργικής ­επεμβάσεως (διάκριση πλήρους από ατελή εξαίρεση), αλλά όχι και για την εκτίμηση του αποτελέσματος της χημειοθεραπείας. Διάγνωση. Στηρίζεται στην κλινική εικόνα, το επιδημιολογικό ιστορικό, τα απεικονιστικά ευρήματα και την ανοσοδιάγνωση. Θεραπεία - Πρόγνωση. Η χειρουργική θεραπεία αποτελεί τη θεραπεία επιλογής. Εγχειρήσεις εκλογής αποτελούν οι ριζικές επεμβάσεις και σε εκτε­ταμένη προσβολή του ήπατος η μεταμό­σχευσή του. Χημειοθεραπεία με αλβενδαζόλη επιβάλλεται για δύο τουλάχιστον έτη μετά από ­εγχειρήσεις αυτού

1257

του τύπου. Σε ανεγχείρητες περι­πτώσεις ή αν τελικώς επιτευχθεί ατελής εξαίρεση της βλάβης χορηγείται χημειοθεραπεία με αλβενδαζόλη επί μακρόν. Η άριστη χρονική διάρκεια της θεραπείας στις περιπτώσεις αυτές παραμένει άγνωστη. Στις περισσότερες ερευ­νητικές σειρές ασθενών κυμαίνεται περί τα 5 έτη. Χωρίς θεραπεία ποσοστό >90% των ασθενών καταλήγουν εντός 10 ετών από τη διάγνωση. Η χημειοθεραπεία σε ανεγχείρητες περιπτώσεις ή σε ατελή εκτομή μειώνει τη 10ετή θνητότητα στο 20%. Με ριζική εκτομή ή μεταμόσχευση επιτυγχάνεται ίαση. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦιΑ Adedayo O, Grell G, Bellot P. Hyperinfective strongyloidiasis in the medical ward: review of 27 cases in 5 years. S Med J 2002; 95:711-5.

Caprio A. Neurocysticercosis: an update. Lancet Infect Dis 2002; 2:751-62.

Capron A, Capron M, Riveau G. Vaccine development against schistosomiasis from concepts to clinical trials. Br Med Bul 2002; 62:139-48.

Hoerauf A, Buttner DW, Adjei O, Pearlman E. Onchocerciasis. Br Med J 2003; 326:207-10.

Mahmoud AAF. Strongyloidiasis. Clin Infect Dis 1996; 23:949-53.

Richter J, Hatz C, Häussinger D. Ultrasound in tropical and parasitic diseases. Lancet 2003; 362:900-2.

Ross AGP, Bartley PB, Sleigh AC, et al. Schistosomiasis. N Engl J Med 2002; 346:1212-20.

Rudolf AW, Eckert J. Cestodes: Echinococcus.

Gastrenter Clin N Amer 1996; 25:655-705.

Schantz PM. Tapeworms (cestodiasis). Gastr­ enter Clin N Amer 1996; 25:637-53.

Siddiqui AA, Berk SL. Diagnosis of Strongyloides stercoralis infection. Clin Infect Dis 2001; 33:1040-7.

WHO informal working group on echinococcosis.

Guidelines for Treatment of Cystic and Alveolar Echinococcosis in Humans. WHO Bulletin OMS 1996; 74:231-42.

61 Οι ρικετσιώσεις είναι οξέα εμπύρετα κατά κανόνα εξανθηματικά νοσήματα, που προκαλούνται από βακτήρια της οικογενείας Rickettsiaceae. Οι ρικέτσιες είναι ­αυστηρώς ενδοκυτταρίως αναπτυσσόμενοι μικροοργανισμοί. Το κυτταρικό τους τοίχωμα έχει δομή Gram-αρνητικού μικροβίου. Παρά ταύ­ τα δεν βάφονται με τη χρώση Gram, αλλά με τις xρώσεις Giemsa ή Gomori. Τα τελευταία έτη επήλθαν μείζονες μεταβολές στην ταξινόμησή τους. Ιδιαιτέ­ρως το γένος Coxiella θεωρείται πλέον με βάση την ανάλυση του γενετικού του υλικού ότι δεν σχετίζεται με τις ρικέτσιες και ταξινομείται στην γ΄ υποδιαίρεση των Pro­teobacteria με στενότερα συγγενή τα γένη Legionella και Francisella, ενώ οι τελευταίες ταξινομούνται στην α΄ υποδιαί­ρεση. Επίσης το γένος Rochalimaea ταυτίσθηκε με το συγγενές γένος Borrelia και τέλος αναγνωρίσθηκαν αρκετά νέα είδη τόσο αυτών των γενών όσο και του συγγενούς γένους Erlichia. Ιστορία Η λέξη τύφος, ο οποίος είναι συνώνυμος με τη ρικετσίωση, είναι λέξη ελληνική και σημαίνει υπερηφάνεια. Προήλθε από τις χαρακτηριστικές για τη νόσο διαταραχές της συνειδήσεως που κάνουν τον πά­σχοντα να δείχνει απομακρυσμένος από την καθημερινότητα. Ο επιδημικός ή κλασσικός εξανθηματικός τύφος, νόσος συνοδός πολέμων και εξαθλιώσεως, ταυτίζεται κατά μία εκδοχή με το λοιμό των ­Αθηναίων κατά τον Πελοποννησιακό Πόλεμο καθώς επίσης θεωρείται

ΡΙΚΕΤΣΙΩΣΕΙΣ Διονύσιος Βουτσινάς

ως η κυρία αιτία της ήττας της στρατιάς του Ναπολέοντα στη Ρωσία. Η νόσος αρχικώς συγχεομένη με τον τυφοειδή πυρετό διακρίθηκε από εκεί­νον το 1836 από τον Gerhard. Η κυρίως όμως μελέτη των ρικετσιώσεων είναι έργο του απελθόντα αιώνα. Το 1899 περιγράφηκε από τον Maxcy ο κηλιδώδης πυρετός των Βραχωδών ορέων, η μελέτη του οποίου από τον Ricketts μεταξύ των ετών 1906-1909 κατέληξε στην απομόνωση του αιτίου, που ονομάσθηκε προς τιμήν του Rickettsia rickettsii. Ακολούθησαν η ανακάλυψη του αιτίου του εξανθηματικού τύφου από τον von Provazek το 1914 και του πυρετού των χαρακωμάτων από τον Da Rocha-Lima το 1916. Αξίζει να επισημανθεί ότι αυτά τα νοσήματα, τα μοναδικά που έχουν υποδόχο τον άνθρωπο (τα λοιπά είναι ζωονόσοι) και που μεταδίδονται με τη φθείρα τους σώματος, ανακαλύφθηκαν διαρκούντος του Α΄ Παγκοσμίου Πολέμου. Το 1915 οι Weil και Felix περιέ­γραψαν την ομώνυμη αντίδραση που για αρκετά έτη απετέλεσε το βασικό διαγνωστικό εργαλείο. Ο Maxcy το 1926 συνέδεσε τον ενδημικό τύφο με τους ποντικούς και τους ψύλλους, το αίτιο του ­οποίου ανακαλύφθηκε λίγο αργότερα (1930) από τον Dyer και τους συνεργάτες του. Το 1934 ο Zinsser απέδειξε ότι η οντότητα που περιέγραψε ο Brill το 1910 στη Νέα Υόρκη ήταν υποτροπή επιδημικού τύφου σε άτομα που ευρίσκοντο σε stress ή είχαν εξασθένηση της ανοσίας τους. Στη συνέχεια τις επόμενες δύο δεκαετίες έγιναν σημαντικά βήματα για την πρόληψη με την 1259

1260

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

παρασκευή εμβολίων (Weil 1930 επιδημικός τύφος, Castaneda 1939 ενδημικός τύφος, Cox 1941 κηλιδώδης πυρετός Βραχωδών ορέων) και εντομοκτόνων (DDT 1943-1944, Νάπολη) όπως και τη θεραπεία με την ανακάλυψη κυρίως των τετρακυκλινών. Οι κυριότερες ρικετσιώσεις και τα συγγενή με αυτές νοσήματα παρατίθενται στον Πίνακα 61.1. Επιδημιολογία - Μετάδοση Όπως ήδη αναφέρθηκε εκτός του επιδημικού τύφου και του πυρετού των χαρακωμάτων, οι οποίοι ­έχουν υποδόχο τον άνθρωπο, οι λοιπές ρικετσιώσεις είναι ζωο­νόσοι, που διαιωνίζονται στη φύση με έναν κύκλο που περιλαμβάνει κάποιο(-α) σπονδυλωτό(- ά) που είναι και το(- α) υποδό­χο(-α) και κάποιο αρθρόποδο που εκτός από διαβιβαστής μπορεί συγχρόνως να αποτελεί και δεύτερο υποδόχο. Στις ζωονόσους αυτές ο άνθρωπος παρεμβάλλεται ­τυχαίως και η μόλυνσή του σημαίνει διακοπή του επιδημιολογικού κύκλου, γιαυ­τό και ο άνθρωπος χαρακτηρίζεται επιδημιολογικά ως νεκρός τελικός ξενιστής (dead-end host). Παθογένεια - Παθολογική ανατομική Η μόλυνση του ανθρώπου γίνεται διαδερμικώς είτε με άμεσο εμβολιασμό με το δήγμα του αρθροπόδου είτε εμμέσως με εναπόθεση στο δέρμα ρικετσιών με τα ωά τους, οι οποίες εισέρχονται από λύσεις της συνεχείας του δέρματος που προκαλούνται με τον ξεσμό. Εισερχόμενες στην κυκλοφορία προσκολλώνται στα ενδοθήλια, από τα ­οποία φαγοκυτταρώνονται, αλλά διαφεύγουν ταχέως από τα φαγοσώματα και πολλαπλασιάζονται ελευ­θέρως στο κυτταρόπλασμα, προκαλώντας καταστροφή του ενδοθηλίου και τελικώς θρομβώσεις

των μικρών αγγείων και διαταραχή στη διαπερατότητά τους. Οψιμότερα και μάλιστα σε χρόνο που συμπίπτει χρονικώς με την εμφάνιση των ειδικών αντισωμάτων παρατηρείται και περιαγ­γεια­κ ή διήθηση από φλεγμονώδη κύτταρα, η ο­ποία μάλιστα μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυ­ξη κοκκιωμάτων. Τα τελευταία είναι ιδιαιτέ­ρως εμφανή στον εγκέφαλο (τυφικά κοκκιώματα). Η τελευταία αυτή φάση κατά την οποία μάλιστα παρατηρείται και επιδείνωση της κλινικής εικόνας θεωρεί­ται ανοσολογικής αιτιολογίας. Ο ­κ ηλιδώδης πυρετός των Βραχωδών ορέων, αποτελεί εξαίρεση διότι η τελευταία αυτή φάση πρα­κ τικώς ελλείπει και επιπλέον η αγγειίτιδα δεν περιορίζεται μόνο στο ενδοθήλιο αλλά αφορά όλο το τοίχωμα των αγγείων. Η αγγειίτιδα αυτή των μικρών αγγείων είναι γενικευμένη, γιαυτό και οι ρικετσιώσεις είναι πολυσυστηματικά νοσήματα. Ο έλεγχος της νόσου επιτυγχάνεται από τον οργανισμό κυρίως με μηχανισμούς κυτταρικής ανοσίας. Ειδικά αντισώματα εμ­ φανίζονται ταχέως και έχουν κυρίως δράση οψωνίνης. Γενικώς καταλείπεται ισχυ-ρή και ισόβια ανοσία. Όμως είναι δυνατόν να παραμείνουν βιώσιμες ρικέτσιες στα ενδοθήλια για μήνες ή και έτη. Διάγνωση Η κατ’ αρχήν διάγνωση, ειδικώς για ορισμένες ρικετσιώσεις που χωρίς θεραπεία απο­βαίνουν ταχέως θανατηφόρες, πρέπει να είναι κλινική και με αποκλεισμό άλλων νοσημάτων με τα οποία δυνατόν να συγχέονται, όπως μηνιγγιτιδοκοκκαιμία και σύνδρομο Mosckowitz. Η ταχύτερη μέθοδος διαγνώσεως είναι η ανεύρεση ρικετσιών σε βιοψίες δερματικών βλαβών ή εσχαρών με ανοσοφθορισμό και ιστοχημεία. Η μέθοδος είναι απολύτως ειδική αλλά η ευαισθησία της είναι 70%. Προσφάτως προτείνεται ως

Υποδόχο

Αρθρόποδοδιαβιβαστής

Orientia tsutsugamushi

Rickettsia akari Άκαρι, τρωκτικά

Μύες

Προνύμφη ακάρεος

Ακάρεα

Μετρία Μετρία Μετρία Μετρία Ηπία

Μεσόγειος, Αφρική Περιοχή Κασπίας Ασία Ωκεανία Αφρική Άπω Ανατολή

Coxiella burnetii

6. Πυρετός Qβ

αΒλέπε Κεφάλαιο 53. βΒλέπε Κεφάλαιο 62.

Bartonella henselae ή Bartonella quintana

Bartonella monilifοrmis

Βακιλλώδης αγγειωμάτωση

Νόσος Carrion

Σκνίπες

Αιγοπρόβατα

–

Άνθρωπος Φθείρες Γάτες

Άνθρωπος

Παγκόσμια

Παγκόσμια

Άνδεις

Μετρία

Σοβαρή

Σοβαρή

Ηπία Ηπία

Μετρία Μετρία

Ποικίλλει

Ηπία

Σοβαρή

Δυτικό ημισφαίριο

ΗΠΑ, Ευρώπη

Μετρία Σοβαρή Ηπία

Βαρύτητα νόσου

Παγκόσμια Παγκόσμια Παγκόσμια

Γεωγραφική κατανομή

4. Ερλιχιώσεις - Μονοκυτταρική ερλιχίωση Ehrlichia chaffeensis Ελάφι και άλλα ζώα Ακάρεα ΗΠΑ - Κοκκιοκυτταρική ερλιχίωση Anaplasma phagoΕλάφι και άλλα ζώα Ακάρεα ΗΠΑ, Ευρώπη

cytophίla α 5. Βαρτονελλώσεις - Πυρετός χαρακωμάτων Bartonella quintana Άνθρωπος Φθείρες Παγκόσμια - Πυρετός εξ ονύχων γαλής Bartonella henselae Γάτες (Ψύλλος;) Παγκόσμια

3. Πυρετός λόχμης

Ρικετσιευλογιά

1. Ομάδα τύφου - Ενδημικός τύφος Rickettsia typhi Ποντικός Ψύλλος - Επιδημικός τύφος Rickettsia prowazekii Άνθρωπος Φθείρα σώματος - Νόσος Brill-Zinsser Rickettsia prowazekii Άνθρωπος –

2. Ομάδα κηλιδωδών πυρετών - Κηλιδώδης πυρετός Βραχωδών ορέων Rickettsia rickettsiae Κρότωνες, μικρά θηλαστικά Κρότωνες - Κροτωνογενείς πυρετοί Ανατολικού ημισφαιρίου - Κροτωνογενείς πυρετοί Μεσογείου Rickettsia conorii Κρότωνες, τρωκτικά, σκύλος Κρότωνες - Κροτωνογενείς πυρετοί Astrakahn Rίckettsia caspiae Κρότωνες, μικρά τρωκτικά Κρότωνες - Κροτωνογενείς πυρετοί Β. Ασίας Rickettsia sibirica Κρότωνες, μικρά τρωκτικά Κρότωνες - Κροτωνογενής τύφος Queensland Rickettsia australis Κρότωνες, μικρά τρωκτικά Κρότωνες - Κροτωνογενείς πυρετοί Αφρικής Rickettsia africae Κρότωνες, μικρά τρωκτικά Κρότωνες

Νόσος Αίτιο

Πίνακας 61.1. Ταξινόμηση των κυριοτέρων ρικετσιώσεων που προσβάλλουν τον άνθρωπο

Ρικετσιώσεις 1261

1262

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ταχεία διαγνωστική μέθοδος η αναζήτησή τους στα ενδοθήλια των αγγείων με άμεσο ανοσοφθορισμό. Η δοκιμασία αυτή απαιτεί χρόνο μικρότερο των τριών ωρών, είναι απολύτως ειδική αλλά η ευαισθησία της είναι μόνον 60%. Οι ρικέτσιες καλλιεργούνται μόνο σε ιστοκαλλιέργειες ή με εμβολιασμό ινδοχοίρου ή ποντικού, αλλά οι καλλιέργειες αυτές εκτός του ότι α ­ παιτούν μεγάλο χρόνο επωάσεως, είναι ιδιαιτέρως επικίνδυνες για το προσωπικό των εργαστηρίων και γιαυτό πρέπει να αναλαμβάνονται μόνο από εργαστήρια επιπέδου βιοασφαλείας 3. Τέτοια εργαστήρια δεν υπάρχουν στη χώρα μας. Η αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) προς το παρόν δεν είναι ευ­ρέως διαθέσιμη, γιαυτό στην πράξη η διάγνωση βασίζεται σε ορολογικές μεθόδους. Η παλαιοτέρα και ευρύτατα χρησιμο­ποιου­μένη μη ειδική αντίδραση Weil-Felix, που χρησιμοποιεί ως αντιγόνο αντιγόνα Pro­teus (OX-19, OX-2, OX-K), σήμερα έχει εγκαταλειφθεί και αντι­κατασταθεί από ειδικές αντιδράσεις, και κυρίως την αντίδραση εμμέσου ανοσοφθορισμού (IFA) και της συνδέσεως του συμπληρώματος (CFT). Η πρώτη αποτελεί και τη μέθοδο αναφοράς. Η μέθοδος επιτρέπει τη διάκριση της φύ­σεως των αντισωμάτων (IgG και IgM) αλλά δεν επιτρέπει πάντα διάκριση μεταξύ των ειδών της ιδίας ομάδας. Το τελευταίο είναι δυνατόν με ειδικές τεχνικές προσροφήσεως ή Western blot. Οι αντιδράσεις αυτές θετικοποιούνται μετά τη δεύτερη εβδομάδα από την έναρξη της νόσου και διαγνωστικός είναι ο τετραπλασιασμός των τίτλων σε δύο δείγματα που λαμβάνονται 15 ημέ­ρες το ένα μετά το άλλο και εξετάζονται ταυτοχρόνως. Θεραπεία Οι τετρακυκλίνες, με τετρακυκλίνη εκλο­ γής τη δοξυκυκλίνη, και η χλωραμφενικόλη, αποτελούν τα μόνα αντιμικροβιακά φάρμα-

κα με αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα. Λόγω ασφαλείας η δοξυκυκλίνη αποτελεί την πρώτη επιλογή και γιαυτή την ένδειξη χορηγείται και σε παιδιά ­α­­σχέτως ηλικίας. Η χλωραμφενικόλη προτιμάται μόνο στην εγκυμοσύνη λόγω της ηπατοτοξικότητας των τετρακυκλινών κατά την κύηση. Οι κινολόνες δεν έχουν αξιο­λογηθεί επαρκώς και μάλιστα έχει αναφερθεί αποτυχία της σιπροφλοξασίνης σε περίπτωση επιδημικού τύφου, ενώ δεν έχει δράση κατά της Erlichia spp εναντίον της οποίας όμως φαίνεται να έχει δράση η ριφαμπικίνη. Οι σουλφοναμίδες αντενδείκνυνται γιατί υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορεί να επιδεινώσουν την πορεία ορισμένων τουλάχιστον ρικετσιώσεων, όπως του ενδημικού τύφου ή των κηλιδωδών πυρετών των Βραχωδών ορέων και της Μεσογείου. Δεν υπάρχει ομοφωνία για τη διάρκεια της θεραπείας. Γενικώς συνιστάται η θεραπεία να διαρκεί τουλάχιστον 2-3 ημέ­ρες μετά την επίτευξη απυρεξίας με ελάχιστο διάστημα το πενθήμερο. Υποτροπές είναι ενδεχόμενες και αντιμετωπίζονται με τον ίδιο τρόπο. Α. ΡΙΚΕΤΣΙΩΣΕΙΣ ΟΜΑΔαΣ ΤΥΦΟΥ ΕΠΙΔΗΜΙΚΟΣ ΤΥΦΟΣ ΚΑΙ ΝΟΣΟΣ BRILL-ZINSSER Ο επιδημικός τύφος (συνώνυμα: κλασσικός εξανθηματικός, ιστορικός ή ευρωπαϊκός τύφος, πυρετός των πολέμων, των στρατοπέδων, των φυλακών, των πλοίων) οφείλεται στη Rickettsia prowazekii, η οποία έχει υποδόχο τον άνθρωπο, μεταδίδεται με τη φθείρα του σώματος (Pediculus hu­ma­nous humanous) και είναι βαρεία γενικευμένη συστηματική λοίμωξη. Η νόσος των Brill-Zinsser είναι υποτροπή του επιδημικού τύφου που παρατηρείται ­συνήθως αρκετά έτη μετά την αρχική προσβολή και αποδίδεται στην παραμονή στα

Ρικετσιώσεις

ενδοθήλια βιωσίμων ρικετσιών οι οποίες κάτω από ορισμένες συνθήκες, μη πλήρως διευ­κρινισμένες, πιθανόν stress ή ανο­σο­ λογι­κές διαταραχές, αναζωπυρώνονται. Επιδημιολογία Τα συνώνυμα του επιδημικού τύφου εκ­φ ράζουν ακριβώς την επιδημιολογία της νόσου, ότι πρόκειται δηλαδή για νόσο συ­­νοδό πολέμων και ομαδικής διαβιώ­σεως κάτω από συνθήκες εξαθλιώσεως. ­Πα­ρότι η νόσος θεωρήθηκε περιορισμένη και ότι απαντούσε μόνο σε ορισμένες ­ο ρεινές περιοχές του Τρίτου Κόσμου, ­κυρίως Αιθιοπία, υψίπεδα Άνδεων, περιοχή Ιμαλαΐων, μετά το 1995 άρχισαν να παρατηρού­νται ση­μ αντικές επιδημίες ό­π ως αυτή στο Μπουρούντι το 1997 με πε­ρισσότερα από 100.000 κρούσματα ή μικρές επιδημίες σε ιδρύματα ηλικιωμένων στη Ρωσία το ίδιο έτος. Προσφάτως αναφέρθηκε και μόλυνση ταξιδιώτη στην Αλγερία. Ο επιδημικός τύφος είναι ανθρωπονόσος αν και στις ΗΠΑ έχει αναγνωρισθεί ως υποδόχο και είδος ιπταμένου σκιούρου. Όπως ήδη αναφέρθηκε, η μόλυνση του ανθρώπου γίνεται από τις φθείρες του σώματος. Οι τελευταίες μολύνονται από το αίμα πασχόντων από το οποίο και τρέφονται και μάλιστα νοσούν («κόκκινη ψείρα») και θνήσκουν. Μολυσμένες φθείρες που παρασιτούν υγιές άτομο το μολύνουν αποβάλλοντας με τα ωά τους ση­μαντικό αριθμό ρικετσιών, οι οποίες εισέρχονται στον οργανισμό από λύσεις συνεχείας του δέρματος που προκαλούνται από τον ξεσμό ή αερογενώς με εισπνοή. Αξίζει να σημειωθεί ότι η R. prowazekii παραμένει βιώσιμη στα κόπρανα των φθειρών για τρεις μήνες. Κλινική εικόνα Η επώαση διαρκεί 6-15 ημέρες. Της εισ­ βολής προηγείται κατά κανόνα περίοδος

1263

προδρόμων συμπτωμάτων, κυρίως κακουχία και κεφαλαλγία. Η εισβολή είναι οξεία με υψηλό πυρετό με φρίκια, έντονες μυαλγίες κυρίως στη ράχη και τη γαστροκνημία και επίταση της κεφαλαλγίας που γίνεται συνεχής και είναι ιδιαι­τέρως έντονη και βασανιστική. Ο πυρετός μέσα σε μία ή δύο ημέρες φθάνει τους 410C και σταθεροποιείται εκεί. Το δέρμα είναι συνήθως ξηρό και θερμό. Το πρόσωπο είναι εξέρυθρο και υπάρχει φωτοφοβία και ένεση επιπεφυκότων. Στα 2 /3 των περι­πτώσεων συνυπάρχει μη παραγωγικός βήχας. Δυσκοιλιότητα είναι συχνή, ενώ διάρροια και έμετοι σπάνια. Μεταξύ 4ης και 7ης ημέρας εκθύεται το εξάνθημα. Σε μερικές πε­ρ ιπτώσεις της εκθύσεως προηγείται διάχυτη ερυθρότητα. Οι βλάβες αρχικώς εμ­φα­νίζονται στον κορμό και τις πτυχές της μα­σχάλης και εξαπλώνονται στα άκρα, αλλά αφήνουν ελεύθερα πρόσωπο, παλάμες και πέλματα, τα οποία μπορεί να καταληφθούν στις ακόμα βαρύτερες περι­ πτώσεις. Αρχικώς το εξάνθημα συνίσταται από υπεραιμικές κηλίδες που λευκάζουν με την πίεση. Στις ηπιότερες περιπτώσεις αυτές εξαφανίζονται μετά μία ή δύο ημέρες, ενώ στις βαρύτερες σκουραίνουν, γίνονται κηλιδοβλατιδώδεις, ενδεχομένως και αιμορραγικές και διαρκούν 1-2 εβδομάδες. Στις ακόμα βαρύτερες περιπτώσεις γίνονται αιμορραγικές και συρρέουν. Ο σφυγμός αρχικά είναι δυσανάλογα βραδύς για το ύψος του πυρετού, αλλά μετά την πρώτη εβδομάδα γίνεται ταχύς και ενδεχομένως άρρυθμος. Η αρτηριακή πίεση είναι χαμηλή με συνήθη συστολική περί τα 80 mm Hg και συχνά συνυπάρχει κυάνωση. Το επίπεδο συνειδήσεως εκπίπτει από βυθιότητα μέχρι προκώμα (stupor) που συχνά διακόπτεται από περιόδους παραληρήματος, διεγέρσεως και εκδηλώσεων αυτοκαταστροφής. Συνυπάρχει επιλεκτική προσβολή ορισμένων κρανιακών νεύρων, όπως το ακου­στικό και τα προμηκικά. Επι­πλέον μπορεί να

1264

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

εμφανισθεί αδρός τρόμος καθώς και ακρά­ τεια ούρων και κοπρά­νων. Ολιγουρία είναι συχνή. Από τον εργαστηριακό έλεγχο διαπιστώνεται πρωτεϊ­νουρία και αζωθαιμία. Η αιματολογική ει­κόνα ελάχιστα επηρεάζεται. Αναιμία εγκαθίσταται περί τη 2η εβδομάδα, ενώ ο αριθμός των λευκών κατά την πρώτη εβδομάδα ανευρίσκεται μειωμένος, αλλά στη συνέχεια αποκαθίσταται. Ίκτερος είναι σπάνιος, αλλά οι αμινοτρανσφεράσες του ορού είναι αυξημένες και μάλιστα πρωίμως. Στις θανατηφόρες περιπτώσεις ο θάνατος επέρχεται μεταξύ 9ης και 18ης ημέρας, κυρίως από shock και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Επί ευνοϊκής τροπής η θερμοκρασία αρχίζει να μειώνεται μεταξύ 14ης και 18ης ημέρας και ακολούθως ο άρρωστος απυρετεί ταχέως με λύση, ενώ ταυτοχρόνως αρχίζει να αποκαθίσταται και η διανοητική κατάσταση. Πλήρης ανάκαμψη των ­δυνάμεων επέρχεται μετά από πάροδο τουλάχιστον διμήνου ή και τριμήνου. Επιπλοκές Οι επιπλοκές της νόσου συνίστανται σε δευτεροπαθείς μικροβιακές λοιμώξεις κυρίως πνευμονία, μέση πυώδη ωτίτιδα και μικροβιακή παρωτίτιδα, θρομβώσεις τόσο μεγάλων αγγειακών κορμών, όπως των κα­ρωτίδων, όσο και των μικρών αγγείων με επακόλουθο γάγγραινα κυρίως των δακτύλων χειρών και ποδών, λοβίου του ωτός και νεκρώσεις δέρματος ιδίως του υπερκειμένου οστικών προεξοχών. Πρόγνωση Χωρίς θεραπεία η νόσος έχει πολύ υψηλή θνητότητα, που κυμαίνεται μεταξύ 10 και 60%. Είναι χαμηλή στα παιδιά αλλά αυξάνει μετά την ηλικία των 40 ετών. Σο­ βαρά προγνωστικά σημεία αποτελούν το κώμα, η υπόταση και η ταχυσφυγμία

που συνοδεύεται με ταχεία εγκατάσταση απυρεξίας. Με τη θεραπεία η θνητότητα πρακτικώς μηδενίζεται ακόμα και στους αρρώστους με τα ανωτέρω δυσμενή προγνωστικά σημεία. Θεραπεία Για τη θεραπεία ισχύουν τα γενικά εκτεθέντα αν και στην περίπτωση αυτή μία μόνο δόση 200 mg δοξυκυκλίνης αρκεί τόσο για τη θεραπεία του επιδημικού τύφου, όσο και της νόσου Brill-Zinsser. Υπό θεραπεία η πτώση του πυρετού επέρχεται εντός 48-72 ωρών. Δεν πρέπει, τέλος, να παραλείπεται η κατά περίπτωση ενδεικνυο­μένη υποστηρικτική και συμπτωματική α­γωγή. Πρόληψη Βασική σημασία για τη διασπορά της νόσου έχει ο αποφθειριασμός. Οι φθείρες του σώματος ζουν στις πτυχές των ρούχων. Για την καταστροφή τους απαιτείται πλύσιμο των ρούχων σε νερό θερμοκρασίας ανώτερης των 500C. Σε περιπτώσεις όπου απαιτείται μαζικός αποφθειριασμός, αυτός γίνεται με εμφύσηση σκόνης εντομοκτόνου (10% DDT ή 1% μαλαθείο ή 1% lindane ή κάποιο από τα νεώτερα καρβαμικά) διά μέσου των ανοιγμάτων των ρούχων με τον άρρωστο πλήρως ενδεδυμένο. Η επιλογή του εντομοκτόνου εξαρτάται από το είδος της επικρατούσας αντοχής. Υπάρχει εμβόλιο από ζων εξασθενημένο στέλεχος (στέλεχος Ε) το οποίο παρέχει ικανοποιητική προστασία, όμως αναμένεται 10-15% των εμβολιαζομένων να αναπτύξουν ηπία συμπτωματική αυτοϊω­μένη νόσο από το στέλεχος αυτό. Τέλος, έχει επιχειρηθεί σε άτομα που υπάρχει κίν­δυνος εκθέσεως για βραχύ διάστημα χημειοπροφύλαξη με δοξυκυκλίνη 100 mg μία ή δύο φορές την εβδομάδα, αλλά τα αποτελέσματα είναι αμφίβολα. Αντί αυτού προτείνεται

Ρικετσιώσεις

­ υνεχής επαγρύπνηση και αυ­τοθεραπεία σ αυτών των ατόμων με τις πρώ­τες ύποπτες εκδηλώσεις. ΕΝΔΗΜΙΚΟΣ ΤΥΦΟΣ Πρόκειται για οξύ εμπύρετο εξανθηματικό νόσημα του οποίου οι εκδηλώσεις μοιάζουν σημαντικά με εκείνες του επιδημικού τύφου, αλλά είναι κατά πολύ ηπιό­τερες και η θνητότητα χωρίς θεραπεία δεν υπερβαίνει το 1%. Αιτιολογία Το αίτιο είναι η Rickettsia typhi, η οποία έχει υποδόχο μικρά τρωκτικά και κυρίως τους επίμυς Rattus rattus και Rattus nor­ vegicus και διαβιβαστές τον ψύλλο των επιμύων (Xenopsylla cheopis) και τον ψύλλο της γαλής (Ctenocephalides felis). Προ­σφάτως ανακαλύφθηκε στις ΗΠΑ νέο είδος, η Rickettsia felis, η ­οποία έχει τους ιδίους ακριβώς επιδημιολογικούς χαρα­κτή­ ρες και προκαλεί την ιδία ακριβώς νόσο με την R. typhi. Διάκριση μεταξύ των δύο αυτών ειδών επιτυγχάνεται μόνο με μοριακές τεχνικές.

Eπιδημιολογία - Μετάδοση Πρόκειται για ζωονόσο, η οποία όπως ήδη ανεφέρθηκε, συντηρείται στη φύση μεταξύ ποντικών και των ψύλλων τους. Ο ψύλλος μολυνόμενος δεν νοσεί και αποβάλλει διά βίου με τα κόπρανά του ρικέτσιες. Κάθετη μετάδοση επισυμβαίνει και στα δύο είδη ψύλλων. Ο μολυσμένος ψύλλος μεταδίδει τη νόσο στο νέο του ξενιστή ενοφθαλμίζοντας τα μολυσμένα κόπρανά του, δεδομένου ότι κατά την ώρα που τρέφεται αποπατεί. Άλλος τρόπος μεταδόσεως είναι η διά εισπνοής μολυσμένου υλικού. Πιθανόν η τελευταία οδός να είναι και η σημαντικότερη, δεδομένου ότι από τις υπάρχουσες μελέτες το ποσοστό των

1265

πασχόντων που αναφέρουν συνολικώς έκθεση σε ψύλλους και σε επίμυες δεν υπερ­βαίνει το 40%. Οι επίμυες-υποδόχα και οι ψύλλοι τους έχουν παγκόσμια κατανομή και συνεπώς και ο ενδημικός τύφος. Στις ανεπτυγμένες χώρες τα κρούσματα έχουν θερινή ή φθινοπωρινή κατανομή και αφορούν κατά κανόνα άτομα επαγγελματικώς εκτεθειμέ­να στους αρουραίους και τους ­ψύλλους τους, όπως εργαζομένους σε αποθήκες τροφίμων και ιδιαιτέρως δημητριακών, ό­πως και στις κεντρικές αγορές. Στις ανα­πτυσσόμενες χώρες, όπου παρασιτούνται οι οικιακοί μύες, προσβάλλεται ο πληθυσμός αδιακρίτως. Το ίδιο μπορεί να συμβεί και σε ορισμένες αγροτικές περιοχές των ανεπτυγμένων χωρών, όπου τα κατοικίδια ζώα είναι δυνατόν να αποτελούν επιδημικό ξενιστή. Για τη χώρα μας δεδομένα υπάρχουν μόνο για την περιοχή της ­Ευβοίας, όπου, σε έρευνα που έγινε εκεί προ δεκαετίας περίπου, διεπιστώθηκε ότι το 4% των ψύλλων (Xenopsylla cheopis) και το 18% των αρουραίων (Rattus norvegicus) της περιοχής είχαν ενεργό λοίμωξη από R. typhi και το 92% των αρουραίων θετικά αντισώματα. Επιπλέον το 1997 δημοσιεύθηκε ότι, από τρεις περιπτώσεις που διαγνώστηκαν στη Νορβηγία, η μία θεωρήθηκε ότι προήλθε από την Κρήτη. Κλινική εικόνα Ο χρόνος επωάσεως είναι 6-14 ημέρες. Ο πυρετός σπανίως και κυρίως μόνο στα παιδιά φθάνει τους 400C. Το εξάνθημα εμφανίζεται περί την 5η ημέρα της νόσου, έχει κεντρική κατανομή και γίνεται κηλιδοβλατιδώδες εντός 1-2 ημερών. Είναι αραιό και ωχρό και συχνά, ιδίως σε έγχρωμα άτομα, μπορεί να διαφύγει. Διαρκεί 4-8 ημέρες και συχνά υποχωρεί μαζί με τον πυρετό. Ενίοτε ο πυρετός αν η νό­σος δεν αναγνωρισθεί εγκαίρως, παρατείνεται αλλά κατά κανόνα

1266

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

όχι πέραν των είκοσι ημερών. Συνυπάρχουν εκδηλώσεις από τα άλλα συστήματα όπως στον εξανθηματικό τύφο, αλλά ηπιότερες. Θεραπεία - Πρόληψη Η θεραπεία ακολουθεί τις ­γενικές ­αρχές θεραπείας των ρικετσιώσεων. Η πρόληψη συνίσταται σε μυοκτονία και ψεκασμούς για την καταστροφή των ψύλλων. Δεν πρέπει να παραλείπονται μέτρα προστασίας και ελέγχου των ψύλλων στα κατοικίδια. Δεν υπάρχει ειδικό εμβόλιο. Β. ΟΜΑΔΑ ΚΗΛΙΔΩΔΩΝ ΠΥΡΕΤΩΝ ΚΗΛΙΔΩΔΗΣ ΠΥΡΕΤΟΣ ΤΩΝ ΒΡΑΧΩΔΩΝ ΟΡΕΩΝ Πρόκειται για τη βαρύτερη ρικετσίωση της ομάδας των ­κηλιδωδών πυρετών και το πρότυπο για την περιγραφή τους. Οφεί­λεται στη Rickettsia rickettsii. Επιδημιολογία Η νόσος απαντά αποκλειστικώς στο Δυτικό ημισφαίριο και κυρίως τις ΗΠΑ, Καναδά, Μεξικό, Κεντρική Αμερική, Βραζιλία και Κολομβία. Στις ΗΠΑ όπου η ετησία επί­πτωση διαφέρει σημαντικά μεταξύ των διαφόρων Πολιτειών, η μεγαλύτερη αναφέρεται από τη Βορεία Καρολίνα και την ­Οκλαχόμα (3 περιπτώσεις/100.000 κατοίκους). Όμως, θεωρείται ότι σημαντικός αριθμός κρουσμάτων διαφεύγει, γεγονός που επιβεβαιώνεται από οροεπιδημιολογικές μελέτες, όπως αυτή στη Βορεία Καρολίνα που εκτιμά την αληθή επίπτωση σε 42 περιπτώσεις/100.000 κατοίκους, ή άλλη στη Βραζιλία κατά την οποία βρέθηκε οροεπιπολασμός σε περιοχές της χώρας, οι οποίες δεν έχουν αναφέρει τη νόσο. Στις εύκρατες χώρες η νόσος έχει εαρινή-θερινή κατανομή, στις ­υποτροπικές και τροπικές όμως κρούσματα παρατηρούνται καθ’ όλο το έτος.

Είναι ζωονόσος και διατηρείται στη φύση μεταξύ μικρών τρωκτικών, ή και μεγαλυτέρων ζώων, όπως ο σκύλος, και ειδών κροτώνων. Το είδος του κρότωνα διαφέρει στις διάφορες γεωγραφικές περιοχές. Οι κρότωνες είναι οι διαβιβαστές, αλλά αποτελούν ταυτοχρόνως και υποδόχο και μάλιστα όχι μόνον απλώς δεν νοσούν αλλά μεταδίδουν τη R. rickettsiae μεταξύ τους, τόσο καθέτως όσο και οριζοντίως κατά τη σύζευξη. Ο άνθρωπος παρεμβάλλεται τυ­χαίως σε αυτό τον κύκλο και μολύνεται είτε με δήγμα κρότωνα, το οποίο όμως στο 30-40% των νοσούντων περνά απαρατήρητο, είτε κατά τη σύνθλιψή τους, μέσω του δέρματος ή των βλεννογόνων. Προσβάλλει συχνότερα άτομα ­ημιαστικών και αγροτικών περιοχών και είναι συχνότερη στα παιδιά. Υψηλού κινδύνου θεω­ρούνται στις ενδημικές περιοχές των ΗΠΑ οι εργαζόμενοι στα δάση, όπως οι υλοτόμοι, οι εργαζόμενοι στην κατασκευή δα­σ ικών δρόμων, σιδηροδρομικών δικτύων κ.λπ., των οποίων αποτελεί επαγγελματική νόσο καθώς και άτομα που συνηθίζουν να κατασκηνώνουν για ψυχαγωγία στα δάση. Κλινική εικόνα Ο χρόνος επωάσεως κυμαίνεται από 2-14 ημέρες, κατά μέσον όρο 7. Εσχάρα στο σημείο δήγματος του κρότωνα είναι σπανιοτάτη και στις περιγραφείσες περιπτώσεις προηγείται των λοιπών εκδηλώσεων. Η νόσος έχει οξεία εισβολή και χαρακτηρίζεται από τη διαγνωστική τριάδα πυρετός, κεφαλαλγία και εξάνθημα. Η κεφαλαλγία είναι συχνά το προέχον σύμπτωμα. Το εξάνθημα περιγράφεται χαρα­κ τηριστικώς ως κηλοδοβλατιδώδες, που αρ­χίζει από τα σφυρά και τους καρπούς και έχει κεντρομόλο πορεία. Συνήθως εξελίσσεται προς πετεχειώδες και σπανιότερα παίρνει τη μορφή αδρών εκχυμώ­σεων όπως επί

Ρικετσιώσεις

μηνιγγιτιδοκοκκαιμίας, ενώ στις βαρύτερες περιπτώσεις οδηγεί σε νεκρώσεις και γάγγραινα των δακτύλων, λοβίων ωτός ή οσχέου. Ατυπίες είναι συχνές, όπως να παραμείνει εντοπισμένο, να είναι ωχρό ή και να σβήσει σύντομα. Ο χρόνος εκθύσεως ποικίλλει, ενώ σε μία μελέτη μόνο στο 39% των ασθενών υπήρχε εξάνθημα κατά την πρώτη προσέλευσή τους. Για λόγους μη διευκρινισμένους μερικοί ασθενείς έ­χουν όψιμη έκθυση εξανθήματος (μεταξύ 9ης και 12ης ημέρας), ενώ στο 10% των ασθενών ουδέποτε εκθύεται εξάνθημα. Η έκθυση ή μη εξανθήματος δεν σχετίζεται με τη βαρύτητα της νόσου. Έγκαιρη θεραπεία επίσης μπορεί να αποτρέψει την έκθυση. Από άλλες εκδηλώσεις, σταθερά κατά την εισβολή υπάρχουν μυαλγίες και κακουχία, και σπανιότερα κυνάγχη και βήχας. Επίσης μπορεί να εμφανισθούν γαστρεντερικές διαταραχές, όπως ναυτία, έμετοι και κοιλιακό άλγος εντοπισμένο ή διάχυτο, το οποίο μπορεί μερικές φορές να υποδύεται οξεία κοιλία, νευρολογικές εκδηλώσεις, όπως μηνιγγισμός, εστιακά φαινόμενα, σπασμοί και ψευδαισθήσεις. Φλεβοκομβική ταχυκαρδία είναι συνήθης, και σπανιότερα αρρυθμίες. Στα παιδιά εμφανίζεται εντυπωσιακό οίδημα βλεφάρων, ενώ τόσο τα παιδιά όσο και οι ενήλικες μπορεί να εμφανίσουν γενικευμένο οίδημα. Από το συνήθη εργαστηριακό έλεγχο σταθερά υπάρχει θρομβοπενία, η οποία μάλιστα έχει ιδιαίτερη διαγνωστική σημασία. Σε μερικούς ασθενείς μπορεί ο αριθμός των αιμοπεταλίων αρχικώς να είναι φυσιολογικός. Συχνή είναι η αύξηση των αμινοτρανσφερασών καθώς και η πρόκληση υπονατριαιμίας και αζωθαιμίας, ενώ δεν παρατηρείται υπερχολερυθριναιμία. Η αζωθαιμία έχει προγνωστική αξία. Στο ΕΝΥ μπορεί να παρατηρηθεί λεμφοκυτταρική πλειοκύττωση. Τέλος, το ΗΚΓ μπορεί να πα­ρουσιάσει διαταραχές που ποικίλλουν

1267

από μη ειδικές διαταραχές επαναπολώ­σεως μέχρι κολπική μαρμαρυγή. Παρά ταύτα, τα τελευταία έτη αρχίζει να κερδίζει έδαφος η άποψη, ότι παρά τα λεγόμενα για τη βαρύτητα της νόσου, ­ασυμπτωματικές μορφές πρέπει να υπάρχουν γιατί σε οροεπιδημιολογικές ­μελέτες έχει διαπιστωθεί παλαιά λοίμωξη ατόμων τα οποία δεν ενθυμούνται να έχουν νοσήσει με συμβατές εκδηλώσεις. Διάγνωση Η διάγνωση είναι πρωτίστως κλινική, δεδομένου ότι η εργαστηριακή επιβεβαίωση είναι κατά κανόνα αναδρομική. Πάντως ακόμα και σε περιοχές με υψηλό επιπολασμό της νόσου, ορθή διάγνωση τίθεται στη μειονότητα των ασθενών. Μάλιστα α­να­φέρεται ότι η πιθανότητα εσφαλμένης διαγνώσεως είναι μεγαλύτερη στους πρωι­ μότερα προσερχομένους. Πρόγνωση Η θνητότητα της νόσου χωρίς θεραπεία ή και επί καθυστερήσεως ενάρξεως θεραπείας πέραν της 5ης ημέρας της νόσου είναι αρκετά υψηλή. Ο θάνατος επέρχεται κατά τη δεύτερη εβδομάδα της νόσου με φαινόμενα shock. Η θνητότητα είναι χαμηλή στα παιδιά και υψηλή σε άτομα >40 ετών, καθώς επίσης σε κάθε ηλικίας άτομα με ένδεια G6PD. Για ανεξήγητους λόγους υπάρχει σημαντική γεωγραφική διαφορά στη θνητότητα, π.χ. στο Idaho η θνητότητα είναι 10-25% ενώ στη Μοντάνα και τη Βραζιλία 80%. Ως ανεξάρτητοι δείκτες βαριάς προγνώσεως θεωρούνται η νεφρική ανεπάρκεια και η ύπαρξη νευρολογικών σημείων. Σε βαρέως πάσχοντες που επέζησαν μπορεί να παραμείνουν μόνιμες νευρολογικές βλάβες, όπως κώφωση, παραλύσεις, ακράτεια σφιγκτήρων και μονονευροπάθειες. Γάγγραινα

1268

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μπο­ρεί να καταστήσει αναγκαίους τους ακρωτηριασμούς. Θεραπεία Ισχύουν τα αναφερόμενα στο γενικό μέ­ ρος. Ανάλυση του CDC των περιπτώσεων από το 1981 μέχρι το 1982 έδειξε ότι ασθενείς που έλαβαν χλωραμφενικόλη είχαν υψηλότερη θνητότητα από αυτούς που έλαβαν τετρακυκλίνες. Προφύλαξη Δεν υπάρχει εμβόλιο. Άτομα με ασχολίες υψηλού κινδύνου εκθέσεως σε κρότωνες πρέπει να φέρουν ενδυμασία που να αφήνει όσο το δυνατόν ελάχιστο ακάλυπτο μέρος του σώματός τους. Ενδυμασία εμποτισμένη με εντομοαπωθητικό είναι χρήσιμη στα εύκρατα κλίματα, μη πρα­κτική όμως στους τροπικούς. Επιπλέον επιβάλλεται προσεκτική αυτοεπισκόπηση για ανεύρεση κροτώνων, οι οποίοι πρέπει να ­αφαιρούνται με ιδιαίτερη προσοχή, ώστε να μη συνθλιβούν. ΚΡΟΤΩΝΟΓΕΝΕΙΣ ΠΥΡΕΤΟΙ ΑΝΑΤΟΛΙΚΟΥ ΗΜΙΣΦΑΙΡΙΟΥ Πρόκειται για μία ομάδα νοσημάτων που χαρακτηρίζεται από παρόμοια κλινική εικόνα συνισταμένη κυρίως από πυρετό, πρωτοπαθή βλάβη στο σημείο δήγματος του κρότωνα, γενικευμένο κηλιδοβλατιδώ­δες εξάνθημα και σχετικώς ηπία ­νόσηση. Όλες είναι ζωονόσοι. Η ομάδα αυτή τα τελευταία έτη έγινε πολυπληθέστατη και συνεχώς αναγνωρίζονται νέα μέλη, τα ο­ποία έχουν κατά κανόνα περιορισμένη γεω­γραφική κατανομή. Πρότυπο της ομάδας αποτελεί ο Μεσογειακός κηλιδώδης πυρετός που αφορά την πλέον διαδεδομένη ρι­κετσίωση του Ανατολικού ημισφαιρίου και οφείλεται στη Rickettsia conorii. Ο Μεσογειακός κηλιδώδης πυρετός α­παντά στη Νότιο Ευρώπη (κάτωθεν του

45ου παραλλήλου), περιλαμβανομένης και της χώρας μας, σε όλη την Αφρική και στη Δυτική και Κεντρική Ασία. Τα υπεύθυνα υποδόχα για τη διατήρηση της R. conorii στη φύση διαφέρουν στις διάφορες γεωγραφικές περιοχές. Για την Eυρώπη υποδόχο και διαβιβαστής είναι ο κρότωνας του σκύλου (Ripicephalous sanguineous). Ο σκύλος, μικρά τρωκτικά και πτηνά αποτελούν επίσης υποδόχα. Στην περιοχή της Μεσογείου η επιδημιολογία της νόσου ακολουθεί τον αστικό τύπο. Το δήγμα του κρότωνα είναι ανώδυνο και συχνά μένει απαρατήρητο. Ο χρόνος επωάσεως εκτιμάται σε 5-7 ημέρες. Η νόσος εισβάλλει με υψηλό πυρετό (>390C), κεφαλαλγία (56%) καθώς επίσης κακουχία, μυαλγίες, αρθραλγίες και ραχιαλγία. Πρωτοπαθής βλάβη στο σημείο δήγματος του κρότωνα (μαύρη κηλίδα, tache noir) ανευρίσκεται στο 72%, όμως απαιτείται πολύ προσεκτική εξέταση για την ανεύρεσή της, που πρέπει να περιλαμβάνει και το τριχωτό της κεφαλής, το όσχεο και τις μασχάλες. Σπανίως ανευρίσκονται πολλαπλές μαύρες κηλίδες. Η παθογένειά της είναι ασαφής γιατί δεν έχει αναπαραχθεί σε εθελοντές ούτε με δήγμα μη μολυσμένου κρότωνα, ούτε με διαδερμικό ενοφθαλμισμό R. conorii. Σε αρκετές από τις περι­πτώσεις που δεν ανευρίσκεται η μαύρη κηλίδα, παρατηρείται ετερόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη επιπεφυκίτιδα, η οποία θεω­ρείται ισοδύναμό της. Το χαρακτηριστικό αραιό κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα εμφανίζεται στο 92% των ασθενών και περί την τρίτη ημέρα της νόσου. Αφορά τον κορμό και τα άκρα περιλαμβανομένων των παλαμών και πελμάτων (89%), ενώ το πρό­σωπο προσβάλλεται κυρίως στα παιδιά. Μπορεί ακόμα να συνυπάρχουν γαστρεντερικές διαταραχές, νευρολογικές εκδηλώσεις καθώς και εκδηλώσεις από άλλα συστήματα. Τα συχνότερα εργαστηριακά ευρήματα

Ρικετσιώσεις

είναι κυρίως διαταραχή της ηπατικής βιολογίας, παθολογικό ίζημα ούρων (πυουρία, μικροσκοπική αιματουρία) καθώς και λευκωματουρία (50%). Η νόσος έχει συνήθως καλοήθη πορεία. Όμως στο 5% των ασθενών, κυρίως άτομα ηλικιωμένα, διαβητικοί, άτομα με ένδεια G6PD ή αλκοολισμό, η νόσος παίρνει ­κακοήθη τροπή με σύγχυση, θρομβώσεις, πνευμονίτιδα, νεφρική ανεπάρκεια και διαταραχές της πήξεως από κατανάλωση των παραγόντων της. Η διάγνωση, πρόληψη και θεραπεία ακολουθούν τα αναφερθέντα στο γενικό μέρος. Για τις συνήθεις ελαφρές περιπτώσεις αρκεί μία δόση δοξυκυκλίνης 200 mg. αλλες κροτωνογενεις ρικετσιωσεις Στην Ευρώπη έχουν περιγραφεί κηλιδώδεις πυρετοί από Rickettsia mongolotimae (κροτωνογενής πυρετός Μασσαλίας) και R. helvetica (περίπτωση στο ΣτρασβούργοΑλσατία με υπεύθυνο κρότωνα τον Ixodes ricinus, τον ίδιο που μεταδίδει τη νόσο Ly­ me. Μολυσμένοι κρότωνες ανιχνεύθηκαν σε Ελβετία, Σλοβενία και Σουηδία). Στη νότιο Αφρική, παρότι ήδη από τη δεκαετία του ’30, ο Pjiper περιέγραψε ρικετσίωση ηπία και συχνά χωρίς εξάνθημα, μεταδιδομένη από κρότωνες του γένους Amblyomma και μάλιστα είχε απομονώσει το αίτιο και είχε δείξει ότι ήταν διάφορο της R. conorii. Σήμερα, αυτή η αναβιώσασα οντότητα καλείται Αφρικανικός κροτωνογενής ­πυρετός και το αίτιο είναι η R. africa. Η νόσος είναι ηπία, και συχνά ευρίσκονται περισσότερες της μιας μελανές κηλίδες, συχνά συνοδευόμενες από επιχώριο λεμφαδενίτιδα, λεμφαγγειίτιδα και οίδημα. Αν υπάρχει εξάνθημα αυτό αποτελείται από ελάχιστα στοιχεία. Στην περιοχή της Κασπίας ο πυρετός του Αστρακάν, αρχικώς θεωρούμενος ιογε­νές

1269

νόσημα, αναγνωρίσθηκε ως ρικετσίωση (R. caspii). Πλέον διαδεδομένος όμως (Αρμενία, Σιβηρία, Πακιστάν και Βόρεια Κίνα) είναι ο κροτωνογενής πυρετός της Σιβηρίας ή της Βόρειας Ασίας, που οφεί­λεται στη R. sibirica. Νοτιότερα του ­Ισραήλ έχει περιγραφεί κηλιδώδης πυρετός με χαρακτηριστική απουσία της μαύρης κηλίδας (R. sharoni). Τέλος στην Άπω Ανατολή έχει περιγραφεί ο Ανατολικός ή ­Ιαπωνικός κροτωνογενής πυρετός (R. japonica), κλινικώς πανομοιότυπος με το Μεσογειακό, και στην Ωκεανία ο κροτωνογενής πυρετός της Queensland (R. australis) διαδεδομένος κυρίως στη Βορειοανατολική Αυ­στραλία με πρωτοπαθές έλκος αλλά συχνά κυστικό εξάνθημα και ο προσφάτως περιγραφείς κηλιδώδης πυρετός των Flin­der’s islands (R. honei) που προς το παρόν περιορίζεται μόνο σε ένα μικρό νησί κοντά στην Τασμανία. ΡΙΚΕΤΣΙΕΥΛΟΓΙΑ Οφείλεται στη Rickettsia akari. Πρόκειται για το μοναδικό μέλος της ομάδας των κηλιδωδών πυρετών που μεταδίδεται με ακά­ρεα (Liponyssoides san­guineus), το ο­ποίο αποτελεί ταυτοχρόνως και υποδόχο. Ο κύκλος του διατηρείται στη φύση μεταξύ του ακάρεως και του κοινού οικιακού ποντικού (Mus musculus) και γιαυτό ακολουθεί και τον αστικό επιδημικό τύπο. Η νόσος αρχικώς αναφερόταν μόνον από τις Βορειοανατολικές ΗΠΑ, σήμερα όμως έχει αναφερθεί επίσης από τις Μεσοδυτικές ΗΠΑ, την Ουκρανία, την ­Κροα­τία και τη Νότιο Αφρική. Ο χρόνος επωάσεως υπολογίζεται σε 9-14 ημέρες. Η πρώτη εκδήλωση είναι το πρωτοπαθές έλκος ενοφθαλμισμού (90%) αλλά συχνά δεν γίνεται αντιληπτό από τον άρρωστο. Αυτό καθ’ εαυτό είναι ανώδυνο, αλλά συχνά συνοδεύεται από επώδυνη επιχώριο λεμφαδενίτιδα. Ακολουθεί η εμφάνιση πυρετού (8-10 ημέρες), συχνά συνοδευομέ-

1270

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νου από γενικά και συστηματικά φαινόμενα όπως και στις άλλες ρικετσιώσεις. Το εξάνθημα ακολουθεί περίπου 3-7 ημέρες την εμφάνιση του πυρετού. Συνίσταται από λίγες βλάβες και είναι αρχικά κηλιδοβλατιδώδες που σύντομα γίνεται κηλιδοφυσαλιδώδες, συχνά περιβαλλόμενο από ερυθρά άλω και τελικώς εφελκιδοποιείται και ιάται χωρίς να αφήνει ουλή. Ενίοτε υπάρχει και ενάνθημα στο στόμα. Διακρίνεται από την ανεμευλογιά κατά το ότι οι εκθύσεις είναι σύγχρονες και η φυσαλίδα εδράζεται στο κέντρο κηλιδοβλατιδώδους βλάβης. Η διάγνωση και η θεραπεία ακολουθούν τα αναφερθέντα στο γενικό μέρος, ενώ ο κυριότερος τρόπος προλήψεως είναι η μυοκτονία. Γ. ΠΥΡΕΤΟΣ ΤΗΣ ΛΟΧΜΗΣ Φέρεται και με τα ονόματα πυρετός tsu­ tsugamushi, πυρετός των Ιαπωνικών ­ο ρέων, πυρετός των πλημμυρών, τύφος από ακάρεα, αγροτικός τύφος και άλλα. Πρόκειται για νόσο με ποικίλλουσα βαρύτητα, που οφείλεται στην Orientia tsutsugamushi, η οποία είχε προκαλέσει σημαντική νοσηρότητα αλλά και θνησιμότητα στους άνδρες των στρατευμάτων που πολεμούσαν στα μέτωπα της Άπω Ανατολής, ενώ αποτέλεσε σοβαρό πρόβλημα για τα Αμερικανικά στρατεύματα κατά τον πόλεμο του Βιετνάμ. Επιδημιολογία - Μετάδοση Η νόσος απαντά σε ολόκληρη την Άπω Ανατολή σε ευρεία έκταση που περιλαμβάνει ολόκληρη τη Νότιο και την Ανατολική Ασία περιλαμβανομένης και της νησιωτι­κής Ασίας και της Βορείας Αυστραλίας. Είναι ζωονόσος των επιμύων (Rattus spp) οι οποίοι όμως θεωρούνται ήσσον υποδόχο. Κύριο υποδόχο αλλά και διαβιβαστής είναι ακάρεα του γένους Leptobromidium εντός των οποίων

διατηρείται στη φύση με κάθετη μετάδοση. Ο άνθρωπος μολύνεται με δήγμα προνυμφών των ακάρεων. Η νόσος ακολουθεί τον αγροτικό επιδημιολογικό τύπο. Κλινική εικόνα Το δήγμα της προνύμφης συχνά περνά απαρατήρητο. Στο σημείο του δήγματος και στο 60% των πασχόντων 6-18 ημέρες (συνήθως 9-12) μετά εμφανίζεται εσχάρα, η οποία μεγαλώνει, νεκρώνεται κεντρικώς και έχει επηρμένα σκουρόχρωμα άκρα, γιαυτό και προσομοιάζει με κάψιμο από τσιγάρο. Συχνά συνοδεύεται από επιχώριο λεμφαδενίτιδα. Ο πυρετός και η κε­φαλαλγία εισβάλλουν αποτόμως και συχνά συνοδεύονται από κακουχία, μυαλγίες και αδυναμία. Χαρακτηριστικό της νόσου είναι η εμφάνιση εμβοών των ώτων και βαρηκοΐας, που απαντούν στο τρίτο των περιπτώσεων. Συχνή είναι επίσης η επιπεφυκίτιδα. Στο τέλος της πρώτης εβδομάδας εκθύεται εξάνθημα, το οποίο όμως είναι ωχρό και μπορεί να διαφύγει, ιδίως σε σκουρόχρωμα άτομα. Αρχίζει ως κηλιδώδες εξάνθημα από τον κορμό, το οποίο επεκτείνεται φυγοκέντρως και μεταπίπτει σε κηλιδοβλατιδώδες. Πνευμονική συμμετοχή με βήχα, ταχύπνοια και διηθήματα στην ακτινογραφία θώρακα είναι συνήθεις και συχνά κυριαρχούν στην κλινική εικόνα ακόμα και στις ήπιες μορφές. Στις βαρύτερες μορφές η πνευμονική συμμετοχή εξελίσσεται σε σύνδρομο αναπνευστικής δυσχερείας του ενήλικα. Εγκεφαλική συμμετοχή με απάθεια, σύγχυση και διαταραχές της προσωπικότητας απαντούν σε μέσης βαρύτητας νόσο, ενώ στη βαριά εξελίσσονται σε σπασμούς και κώμα. Νεφρική και ηπατική συμμετοχή είναι επίσης συχνές. Στις θανατηφόρες περιπτώσεις ο θάνατος επέρχεται με φαινόμενα πολυοργανικής ανεπαρκείας. Ο εργαστηριακός έλεγχος δεν έχει τίποτε το χαρακτηριστικό.

Ρικετσιώσεις

Πορεία - Πρόγνωση Η βαρύτητα της νόσου ποικίλλει ­ευρέως για λόγους που δεν έχουν ακόμα διευ­ κρινισθεί. Αναλόγως κυμαίνεται και η θνητότητα, που χωρίς θεραπεία φθάνει μέχρι 30%. Οι επιζώντες αναρρωνύουν κατά κανόνα πλήρως, αν και η κώφωση μπορεί να επιμένει για μερικούς μήνες. Η νόσος καταλείπει ανοσία στελέχους μόνο και γιαυτό νέες προσβολές είναι δυνατές. Θεραπεία Αφορά τις γενικές οδηγίες. Συνιστάται 7ήμερη διάρκεια, γιατί βραχύτερα σχήματα ακολουθούνται από υποτροπές. Ο πυρετός υποχωρεί 24 έως 36 ώρες μετά την έναρξή της. Προσφάτως, παρατήρηση ότι στη Βόρεια Ταϊλάνδη η νόσος, ακόμα και με θεραπεία, παρουσίαζε θνητότητα 15%, οδήγησε στην αναγνώριση ­στελέχους ανθεκτικού στα αντιβιοτικά. ­Υπάρχουν ενδείξεις ότι η αζιθρομυκίνη και η ριφαμπικίνη είναι δραστικές εναντίον αυτών των στελεχών. Προφύλαξη Για άτομα που εκτέθηκαν σε ακάρεα η δο­ ξυκυκλίνη 200 mg μία φορά την εβδομάδα για 6 εβδομάδες μετά την ­τελευταία έκθεση, είναι αποτελεσματική. Παρόμοιο σχήμα συνιστάται και για ταξιδιώτες που αναμένεται να εκτεθούν σε ακάρεα. Εντού­τοις το σχήμα αυτό δεν είναι πρα­κτικό για άτομα που επαγγελματικώς εκτί­θενται μακροχρονίως στα ακάρεα. Δ. ΕΡΛΙΧΙΩΣΕΙΣ Πρόκειται για προσφάτως αναγνωρισθείσες οντότητες. Οι υπεύθυνοι μικροοργανισμοί, μέλη της τάξεως Ricketssiales, σήμερα κατατάσσονται στην οικογένεια Ana­ plasmataceae, που περιλαμβάνει τα γένη Ehrlichia, Anaplasma και Neorickettsia. Τα

1271

μέχρι σήμερα αναγνωρισμένα παθογόνα εί­δη για τον άνθρωπο είναι τα ακόλουθα: Neoricketsia sennetsu (1954, Ιαπωνία), Ehrlichia chaffeensis (1987, HΠA), Ana­ pla­sma phagocytophila (1994, HΠA), Ehrli­ chia canis (1996, Βενεζουέλα) και Ehrlichia ewingii (1999, ΗΠΑ). Από αυτά η πρώτη (N. sennetsu) έχει πολύ περιορισμένη γεωγραφική κατανομή και συνεπώς περιορισμένο ενδιαφέρον, ενώ από την τετάρτη (E. canis) έχει περιγραφεί μόνο μία ασυμπτωματική λοίμωξη σε άνθρωπο. Σήμερα το κύριο ενδιαφέρον παρουσιάζουν η E. chaffeensis, αίτιο της μονοκυτταρικής ερλιχιώσεως του ανθρώπου (ΑΜΕ) και το A. phagocytophila, αίτιο της κοκκιοκυτταρικής ερλιχιώσεως του ανθρώπου (ΑΚΕ). Τέλος, η προσφάτως πε­ριγραφείσα E. ewingii προκαλεί νόσο ταυτιζομένη με την ΑΚΕ. Επιδημιολογία Και τα δύο νοσήματα είναι ζωονόσοι, των οποίων ο κύκλος συντηρείται στη φύση μεταξύ ακάρεων και θηλαστικών. Τα ακάρεα μολύνονται από το αίμα ερλιχαιμικών ζώων στο στάδιο προνύμφης ή νύμφης και η ερλίχια διατηρείται σε όλες τις μετα­ μορφώσεις τους, ενώ δεν έχει περιγραφεί κάθετη μετάδοση. Για να μεταδώσουν τα ακάρεα τη νόσο στον άνθρωπο απαι­τείται παρατεταμένη επαφή (>24 ωρών). Η μονοκυτταρική ερλιχίωση του ανθρώπου (ΑΜΕ), προς το παρόν έχει ανευ­ρεθεί με βεβαιότητα μόνο στις ΗΠΑ και μάλιστα έχει την ιδία επιδημιολογική κατανομή με τον κηλιδώδη πυρετό των Βραχωδών ορέων. Το κύριο υποδόχο είναι είδος ελαφιού, το οποίο παραμένει ασυμπτωματικός φορέας για μήνες. Άλλα θηλαστικά υποδόχα είναι ο σκύλος, η αίγα, το ρακούν και το κογιότ. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σε εργαζομένους σε κρεο­πωλεία που χειριζόταν σφάγια ελαφιού, και στους ο­ποίους δήγμα

1272

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κρότωνα δεν τεκμηριώθηκε. Παρότι μέχρι σήμερα δεν έχει αναφερθεί, υπάρχει θεωρητικώς κίνδυνος μεταδόσεως με μετάγγιση αίματος. Η E. chaf­feensis επιβιώνει στα παράγωγα του αίματος περιλαμβανομένων και των συμπυκνω­μένων ερυθρών στους 4-60C για ­αρκετές ημέρες. Η νόσος προσβάλλει συχνότερα άνδρες (4:1), στον αγροτικό πλη­­­­­θυ­σμό και είναι συχνότερη τους εαρινούς και θερινούς μήνες (Απρίλιο έως Σεπτέμβριο). Η κοκκιοκυτταρική ερλιχίωση του ανθρώπου (ΑΚΕ), που προκαλείται από το A. phagocytophila (προηγουμένως φερόμενο ως παράγοντας HGE και ως Ehrlichia equi), έχει ευρύτερη γεωγραφική κατανομή. Αν και η πλειονότητα των αναφερθεισών περιπτώσεων προέρχεται από τις ΗΠΑ, έχουν περιγραφεί περιπτώσεις στην Ευρώπη (Σουηδία, Νορβηγία, Σλοβενία, Ηνωμένο Βασίλειο, Ελβετία, Ολλανδία και πιθανόν Ισπανία). Στις ΗΠΑ ανευρίσκεται κυρίως στην Ανατολική ακτή και την Καλιφόρνια. Σε πρόσφατη οροεπιδημιολογική έρευνα στη Βόρειο Ελλάδα σε 300 άτομα ηλικίας 15-78 ετών, κυρίως αγρότες, χωρίς ιστορικό ρικετσιώσεως στο παρελθόν ή γριππώδους νόσου το τελευταίο εξάμηνο, βρέθηκε το 7.3% να έχει αντισώματα εναντίον του A. phagocytophila. Στις ΗΠΑ το κύριο υποδόχο είναι ο λευκόπους ποντικός, που παραμένει παροδικώς ή και ισοβίως μολυσμένος, καθώς ε­πί­σης άλλα μικρά τρωκτικά, το ελάφι και το κογιότ, ενώ στην Ευρώπη τα αιγοπρόβατα, είδη ελαφιού και μικρά τρωκτικά. Ο σκύλος, η γαλή και το άλογο νοσούν και δεν θεωρούνται υποδόχα. Από τα ακάρεα στην Ανατολική ακτή των ΗΠΑ ενοχοποιείται το Ixodes scapularis, στην Καλιφόρνια το I. pacificus, ενώ στην Ευρώπη το I. ricinus. Η νόσος είναι συχνότερη στους άνδρες (3:1), στον αγροτικό πληθυσμό και είναι συχνότερη τους θερινούς μήνες καθώς και κατά το μέσο του φθινοπώρου.

Παθογένεια Αντιθέτως με τις ρικέτσιες, οι ερλίχιες δεν προκαλούν αγγειίτιδα. Η E. chaffeensis και το A. phagocytophila εισέρχονται στα μονοκύτταρα και στα κοκκιοκύτταρα, αντι­στοίχως. Η E. chaffeensis επιβιώνει αναστέλλοντας τη σύντηξη φαγοσώματος-λυσοσώματος. Για την επιβίωσή της είναι απαραίτητα ιόντα σιδήρου, τα οποία δεσμεύει με παραγωγή τρανσφερίνης. Η ιντερφερό­νη-γ αναστέλλει αυτή τη λειτουργία, όμως σύντομα η E. chaffeensis κατορθώνει να την εξουδετερώσει. Για το A. phagocytophila πιστεύεται ότι επιβιώνει αναστέλλοντας την παραγωγή ιόντων ­υπεροξειδίου. Η κάθαρση και των δύο φαίνεται ότι επιτυγχάνεται με μηχανισμούς κυτταρικής ανοσίας, όπου η IFN-γ έχει κεντρική σημασία. Παθολογική ανατομική Στα παρασιτούμενα μονοκύτταρα και κοκκιοκύτταρα αντιστοίχως, και οι δύο μικροοργανισμοί μπορεί να φανούν ως μορίδια. Στην ΑΜΕ τα κύρια ευρήματα προέρχονται από το μυελό των οστών, ο οποίος συνήθως είναι υπερπλαστικός και μπορεί να περιέχει κοκκιώματα, διάχυτα ιστιοκυτταρικά, λεμφοκυτταρικά ή πλασματοκυτταρικά αθροίσματα καθώς και αιμοφαγοκύτωση. Άλλα κύτταρα στα οποία εντοπίζεται η E. chaffeensis αποτελούν τα κύτταρα Kuppfer, τα οποία συχνά υπερπλάσσονται, και τα μακροφάγα του σπληνός. Περιαγγειακές λεμφοκυτταρικές ­διηθήσεις ανευρίσκονται σε διάφορα όργανα περιλαμβανομένου και του εγκεφάλου. Από τα άλλα όργανα έχουν αναφερθεί βλάβες στο ήπαρ (εστιακή ηπατοκυτταρική νέκρωση και χολόσταση) και στους πνεύμονες (διάμεση μονοκυτταρική πνευμονία, πνευμονικό οίδημα και διάχυτη κυψελιδική βλάβη). Θρομβοπενία είναι συχνή και μπορεί να έχει ως συνέπεια αιμορραγικές βλάβες των οργάνων.

Ρικετσιώσεις

Αποδίδεται σε περιφερική καταστροφή από παραγόμενο αντιαιμοπεταλιακό αντίσωμα. Στην ΑΚΕ μορίδια παρατηρούνται και σε άλλα κύτταρα όπως επιθηλιακά και μα­ κροφάγα. Ο σπλήνας και οι λεμφαδένες παρουσιάζουν ένδεια λεμφοκυττάρων και ερυθροφαγοκυττάρωση. Στο ήπαρ έχει παρατηρηθεί λοβιδιακή ηπατίτιδα και περιπυλαία λεμφοϊστιοκυτταρικά διηθήματα, ενώ στους πνεύμονες διάμεση πνευμονία. Κλινική εικόνα Η βαρύτητα της νόσου ποικίλλει στην ΑΜΕ, από νόσο μέσης βαρύτητας μέχρι θανατη­φ όρο. Οι εκδηλώσεις αρχίζουν 7-10 ημέρες μετά το ­δήγμα του κρότωνα. Η εισβολή, αν και μπορεί να είναι βαθμιαία ολοκληρουμένη εντός 24-48 ωρών, συνήθως είναι απότομη με υψηλό πυρετό, έ­ντονη κεφαλαλγία και φρίκια. Συχνά συνυπάρχουν μυαλγίες, αρθαλγίες, ανορεξία, λεμφαδενοπάθεια, κοιλιακός πόνος, ναυτία, έμετοι, δύσπνοια, ίλιγγος και διαταραχές συνειδήσεως. Εξάνθημα εμφανίζεται στο 36-40% των ασθενών, αν και στην αρχή υπάρ­χει μόνο στο 6% και στο τέλος της πρώτης εβδομάδας στο 25%. Μπορεί να είναι κηλιδώδες, κηλιδοβλατιδώδες, ή πορφυρικό και εντοπίζεται κυρίως στον κορμό και τα άκρα. Ως επιπλοκές αναφέρονται σύνδρομο αναπνευστικής δυσχερείας του ενήλικα, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, shock, διαταραχές της πήξεως, μυοκαρδίτιδα και βαρεία νόσος του ΚΝΣ. Η νόσος μπορεί να προκαλέσει ανοσοκαταστολή με άγνωστο μέχρι στιγμής μηχανισμό και μάλιστα να επιπλακεί με ευκαιριακές μυκητιασικές λοιμώξεις. Η θνητότητα είναι 2-3% και δεν επηρεά­ ζεται από τη θεραπεία. Σε ευνοϊκή τροπή υποχωρεί περίπου την 23η ημέρα. Δεν αναφέρονται υποτροπές ή χρονία λοίμωξη στον άνθρωπο.

1273

Η ΑΚΕ έχει παρομοία κλινική ει­κόνα με την ΑΜΕ. Είναι γενικώς ηπιότερη νόσος και η θνητότητα δεν υπερβαίνει το 1%. Το εξάνθημα είναι σπανιότερο (2-5%) όπως και η συμμετοχή του ΚΝΣ. Προκαλεί ανοσοκαταστολή που μπορεί να επιπλακεί με ευκαιριακές λοιμώξεις. Ως επιπλοκές ­έ­χουν περιγραφεί ραβδομυόλυση, μυοκαρδίτιδα και απομυελινωτική πολυνευροπάθεια. Έχει αναφερθεί περίπτωση διαπλακουντιακής μεταδόσεως καθώς και περί­πτωση αναμολύνσεως. Σε ασθενείς μολυνομένους από Ixodes scapularis (ανα­το­λικές ΗΠΑ) ­έχουν περιγραφεί μει­κτές λοιμώξεις με Babesia microti και Borrelia burg­dorferi, λοιμώξεις που μεταδίδονται ως γνωστόν με το ίδιο άκαρι. Εργαστηριακά ευρήματα Είναι κοινά και στις δύο νόσους. Τα συχνότερα ευρήματα κατά την πρώτη εβδομάδα είναι θρομβοπενία, λευκοπενία και αναιμία. Η αιματολογική εικόνα αρχίζει απο­καθισταμένη από τη δεύτερη εβδομάδα κατά την οποία μάλιστα παρατηρείται λεμφοκυττάρωση. Άλλα ευρήματα είναι αύξηση της CRP και μικρή αύξηση (2-8 φορές) των τρανσαμινασών. Διάγνωση Η απομόνωση των ερλιχιών σε ιστοκαλλιέργειες είναι αρκετά δύσκολη και επιτελείται μόνο σε ελάχιστα εξειδικευμένα εργαστήρια. Επιπλέον ο χρόνος ­επωάσεως είναι μεγάλος (60 ημέρες). Πλέον χρήσιμη είναι η PCR στο αίμα. Η ευαισθησία της είναι 67-87% και η ειδικότητα 100%. Η ευαισθησία είναι μεγαλύτερη κατά την πρώτη εβδομάδα οπότε κυρίως υπάρχει ερλιχαιμία. Η ανεύρεση των μοριδίων ­είναι μεν διαγνωστική αλλά αυτά ­ανευρίσκονται εις μεν την ΑΚΕ στο 50% εις δε την ΑΜΕ μόνο στο 7-17%. Γιαυτό στην πράξη η διάγνωση τίθεται σε ασθενή

1274

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

με συμβατή κλινική εικόνα και έκθεση σε κρότωνα, με ορολογικές αντιδράσεις (συστάσεις CAFE - Consensus Approach For Ehrlichiosis). Ο έμμεσος ανοσοφθορισμός (IFA) θεω­ρείται ως ο χρυσός κανόνας. Για τη διάγνωση της ΑΜΕ τίτλοι ≥1:64 θεωρούνται θετικοί (ένα δείγμα) και η διάγνωση θεωρείται πιθανή αν ο τίτλος είναι 1:64-1:128 και βεβαία αν ≥1:256, όπως επίσης και αν δειχθεί ορομετατροπή ή τετραπλασιασμός των τίτλων σε δύο δείγματα που λαμβάνο­νται με διαφορά 2-3 εβδομάδων. Για την ΑΚΕ τίτλοι ≥1:80 θεωρούνται θετικοί. Διασταυρούμενες αντιδράσεις παρατηρούνται στο 15%. Γιαυτό στις περιοχές που ενδημούν και οι δύο συνιστάται ο ορός να ε­ξε­τάζεται και για τα δύο παθογόνα και να διαγιγνώσκεται εκείνο που έχει τίτλο τετραπλάσιο. Θεραπεία Πρέπει να αρχίζει με βάση την κλινική διάγνωση και τα επιδημιολογικά δεδομένα. Έλεγχος ευαισθησίας γίνεται μόνο σε ελάχιστα εργαστήρια στον κόσμο. Με βάση τα υπάρχοντα δεδομένα οι ερλίχιες αναφέρονται ευαίσθητες μόνο στις τετρακυκλίνες και τις κινολόνες. Και οι δύο αναφέρονται in vitro ανθεκτικές στη χλωραμφενικόλη, μακρολίδες (παλαιές και νέες), β-λακτάμες και αμινογλυκοσίδες. Με βάση την υπάρχουσα εμπειρία οι τετρακυκλίνες (δοξυκυκλίνη) αποτελούν τη θεραπεία εκλογής. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη σωστότερη

διάρκειά της. Οι περισσότεροι τη χορηγούν για δύο εβδομάδες, ενώ σε ενδημικές περιοχές νόσου Lyme για τρεις. Για τις ­εγκύους συνιστάται ριφαμπικίνη επί 7-10 ημέρες. Απάντηση στη θεραπεία αναμένεται εντός 24-48 ωρών. Πρόληψη Δεν υπάρχει εμβόλιο. Σε άτομα που ­έχουν εκτεθεί συνιστάται επιμελής επισκόπηση του σώματος και προσεκτική ­απομάκρυνση των κροτώνων το συντομότερο δυνατόν (<24 ώρες). Βιβλιογραφια Alexiou-Daniel S, Manika K, Arvanitidou M, Diza E, Symeonidis N, Antoniadis A. Serologic evi­dence of human granulocytic ehrlichiosis, Gree­ce. (let) Emerg Infect Dis 2002; 8: 643-4.

Azad AF, Beard CB. Rickettsial pathogens and their arthropod vectors. Emerg Infect Dis 1998; 4:179-86.

Kelly DJ, Richards AL, Temenak J, Stickman D, Dasch G. The past and present threat of rickettsial diseases to military medicine and international public health. Clin Infect Dis 2002; 34(S4):145-69.

Olano JP, Walker DH. Human ehrichioses. Med Clin N Amer 2002; 86:375-91.

Raoult D, Roux V. The body louse as a vector of reemerging human diseases. Clin Infect Dis 1999; 29:888-911.

Sexton DJ, Kaye KS. Rocky mountain spotted fever. Med Clin N Amer 2002; 86:351-9.

62 Η νόσος αναγνωρίσθηκε το 1935 στην Αυστραλία από τον Derrick, κατά την περιγραφή μιας «περίεργης» επιδημικής εμ­πυ­ ρέτου νόσου σε εργάτες σφαγείων (Q από το query). Ταυτοχρόνως στις ΗΠΑ (Nine Mile, Montana) διαπιστώθηκε σε ακάρεα, φορεία παράγοντα, που προκαλούσε σε πειραματόζωα νόσο διαφορετική από τον πυρετό των Βραχωδών ορέων. Ο τελευταίος αυτός παράγοντας κατέστη δυνατόν να αναπτυχθεί σε εμβρυοφόρα ωά όρνιθας το 1938 από τον Cox, ενώ λίγο αργότερα ταυτίσθηκε με το αίτιο του πυρετού Q της Αυστραλίας και ονομάσθηκε τελικά Coxiella burnetii, προς τιμήν του Cox αλλά και του Αυστραλού Burnet, ο οποίος είχε ασχοληθεί ιδιαιτέρως με τη μελέτη της νόσου. Συνήθως πρόκειται για κατά κανόνα αυ­ τοϊωμένη οξεία εμπύρετη νόσο η οποία εκδηλώνεται συχνότερα σαν άτυπη πνευμονία ή ηπατίτιδα. Σπανιότερα η νόσος λαμ­βάνει χρονία μορφή με συχνότερη εκδήλωση την ενδοκαρδίτιδα. Μικροβιολογία Η C. burnetii είναι ένα μικρό «ραβδίο» με τοίχωμα και χαρακτήρες Gram-αρνητικού βακτηριδίου, που όμως δεν χρωματίζεται με τη χρώση Gram αλλά με την τε­χνική Gimenez. Αναπτύσσεται αυστηρώς ενδοκυτταρίως. Ο λιποπολυσακχαρίτης (LPS) της μεμβράνης της παρουσιάζει αντιγονικές παραλλαγές ανάλογες με τις smooth (S) και rough (R) των εντεροβα­κτη­ριακών. Η μορφή με την οποία απαντά στη φύση καλείται

ΠΥΡΕΤΟΣ Q Διονύσιος Βουτσινάς

φάση Ι και είναι η μολυσματική μορφή όπως και αυτή με την οποία ανευ­ρίσκεται στους ιστούς μολυσμένων ανθρώπων, ζώων και αρθροπόδων. Αντιστοιχεί σε S-LPS. Η άλλη μορφή, φάση ΙΙ, εμφανίζεται μόνο στο εργαστήριο μετά διαδοχικές ανακαλλιέργειες σε εμβρυοφόρα ωά όρνιθας, είναι λιγότερο μολυσματική και αντιστοιχεί σε R-LPS. Η C. burnetii φάσεως ΙΙ εισέρχεται στα μονοκύτταρα του ξενιστή μέσω του υποδοχέα CR3. Αντιθέτως η φάσεως Ι αποκλείει τον CR3 υποδοχέα και συνδέεται με άλλους υποδοχείς των μακροφάγων (LRI: leukocyte response integrin και IAP: integrin-associated protein). Και οι δύο μορφές φαγοκυτταρώνονται στο τελικώς σχηματιζόμενο φαγολυσόσωμα και οι μεν φάσεως ΙΙ μικροοργανισμοί καταστρέφονται ταχέως, ενώ οι φάσεως Ι είναι άριστα προσαρμοσμένοι για επιβίωση στο όξινο pH του (pH 4.7-5.2). Άνοδος του pH αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό τους γεγονός που έχει τύχει θεραπευτικής εφαρμογής με τη χρήση της χλωροκίνης στη θε­ραπεία του χρονίου πυρετού Q. Η C. burnetii έχει πολύπλοκο ενδοκυττάριο βιολογικό κύκλο που οδηγεί στο σχηματισμό μορφής αντίστοιχης με τους σπόρους των λοιπών βακτηριδίων. Η μορφή αυτή, που καλείται μικροκυτταρική ποικιλία (SCV - Small Cell Variant) είναι μεταβολικώς αδρανής. Η αναπαραγομένη μορφή καλείται μεγαλοκυτταρική ποικιλία (LCV - Large Cell Variant). Μορφολογικώς ­εκτός της διαφοράς μεγέθους (μήκος 450 nm η SCV, έναντι 2 μm της LCV), η μεμ1275

1276

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

βράνη της SCV, ενώ διατηρεί τη δομή αυτής του Gram-αρνητικού βακτηριδίου, έχει τον περιπλασμικό της χώρο κατειλημμένο από πυκνό υλικό που αντιστοιχεί σε πρωτεΐνες και πεπτιδογλυκάνη, γεγονός που εξηγεί την αντοχή της στις συνθήκες του περιβάλλοντος. Η SCV είναι ανθεκτική στην ξηρασία, το χαμηλό ή υψηλό pH του περιβάλλοντος, τα χλωριούχα αντισηπτικά και την υπεριώδη ακτινοβολία. Αδρανοποιείται μόνο με παρατεταμένη έκθεση (τουλάχιστο 24-48 ώρες) σε υψηλές συγ­κεντρώσεις φορμόλης (>5%). Η SCV προσλαμβανομένη από τα μακροφάγα με­τα­πίπτει στο όξινο φαγολυσόσωμα στην αναπαραγόμενη LCV. Η παραγωγή των SCV από τις LCV διακρίνεται μορφολογικώς από την άνιση διαίρεση του αναπαραγομένου κυττάρου, αλλά η γενετική βάση αυτού του μηχανισμού και οι συνθήκες που σηματοδοτούν την έναρξή του, δεν είναι γνωστά. Επιδημιολογία Πρόκειται για ζωονόσο με παγκόσμια κατανομή. Έχει αναφερθεί από όλες τις χώρες του κόσμου με εξαίρεση τη Ν. Ζηλανδία. Όμως δεν υπάρχουν, σε παγκόσμια κλίμακα, αξιόπιστα επιδημιολογικά δε­δ ομένα, εφόσον η νόσος δεν ανήκει στις υποχρεωτικώς δηλούμενες. Για τη χώρα μας τα δεδομένα είναι ακόμα πιο περιορισμένα. Υπάρχει μία μελέτη από τη Βόρειο Ελλάδα ασθενών με εικόνα άτυπης πνευμονίας, όπου από 3686 περιπτώσεις, αντισώματα κατά C. burnetii υπήρχαν στο 4.7% και άλλη μία από την Κρήτη, όπου σε οροεπιδημιολογική μελέτη σε ­κατοίκους δύο χωριών της νήσου το 1987 βρέθηκε το 38.1% να έχει αντισώματα. Στη συνέχεια και σε συνεργασία με το Γαλλικό Εθνικό Κέντρο της Μασσαλίας κατά την τετραετία 1989-1993 διεγνώσθησαν εκεί 98 ελ­ληνικές περιπτώσεις πυρετού Q.

Παρότι έχει δειχθεί ότι κάθε είδος ζώου μπορεί να αποτελέσει πηγή λοιμώξεως, τη μεγαλύτερη σημασία για τη μετάδοση στον άνθρωπο έχουν τα βοοειδή και τα αιγοπρόβατα. Σε αυτά προκαλείται χρονία λοίμωξη, η οποία είναι μεν για το ζώο ασυμπτωματική, στα θήλεα όμως οδηγεί στα μεν αιγοπρόβατα σε αποβολές, ενώ στα βοοειδή σε γέννηση ελλιποβαρών νεο­ γνών. Κατά τη διάρκεια του τοκετού αυτών των ζώων αποβάλλονται στο περιβάλλον τεράστιες ποσότητες στελεχών C. burnetii (>109 μικροοργανισμοί ανά g πλακούντα), ενώ σημαντικές είναι και οι ποσότητες που περιέχονται στο γάλα. Επιπλέον μολύνεται συχνά και το έριο των ζώων και είναι δυνατόν να μεταφερθεί με αυτό τον τρόπο σε μακρινές αποστάσεις. Η σημασία του σκύλου και της γαλής θεω­ρείται περιορισμένη. Από τα αρθρόποδα μολύνονται κυρίως τα ακάρεα τα οποία φαίνεται να έχουν μεγάλη σημασία για τη μετάδοση της νόσου στα άγρια θηλαστικά και πτηνά όχι όμως και για τον άνθρωπο. Οι κυριότεροι τρόποι μεταδόσεως της νόσου στον άνθρωπο είναι η εισπνοή μολυσμένου υλικού και η πόση μη παστεριωμένου γάλακτος. Φαίνεται ότι αλλού υπερισχύει ο ένας και αλλού ο άλλος τρόπος, αν και στις περισσότερες χώρες η εισπνοή μολυσμένου υλικού είναι ο σημαντικότερος. Μετάδοση από ανθρώπου σε άνθρωπο θεωρείται σπανιοτάτη. Έχει ακόμα περιγραφεί μετάδοση με διαδερμικό ενοφθαλμισμό τόσο σε εργαστηριακό προσωπικό, όσο και κατά τη διενέργεια νεκροτομής, μετάδοση με μετάγγιση αίματος, κάθετη διαπλακουντιακή μετάδοση καθώς και μόλυνση μαιευτήρα κατά τη διάρκεια τοκετού σε πάσχουσα. Παρόλο ότι έχει πειραματικώς αποδειχθεί ότι η σεξουαλική μετάδοση είναι δυνατή στα ποντίκια, δεν έχει αναφερθεί στον άνθρωπο και είναι αμ­φίβολο κατά πόσο συμβαίνει τελικώς και στη φύση.

Πυρετός Q

Ο πυρετός Q αποτελεί επαγγελματική νόσο των κτηνοτρόφων, εκδοροσφαγέων, εργατών εριουργίας και κτηνιάτρων καθώς και των εργαζομένων σε Μικροβιολογικά Εργαστήρια. Άμεση επαφή με ζώα δεν είναι απαραίτητη δεδομένης της αντοχής των SCV και της ικανότητας μεταφοράς τους. Ενώ από ορολογικές μελέτες φαίνεται να μολύνονται εξίσου συχνά άνδρες και γυναίκες, ο πυρετός Q διαγιγνώσκεται συχνότερα στους άνδρες (2.5:1). Η συχνότερα προσβαλλόμενη ηλικία είναι 30-60 έτη. Τα περισσότερα κρούσματα παρατηρούνται κατά τους εαρινούς και θερινούς μήνες. Παθολογική ανατομική Ο οξύς πυρετός Q έχει πολύ χαμηλή θνητότητα και έτσι τα δεδομένα είναι περιορισμένα. Το παθολογανατομικό υλικό συχνά εξαντλείται σε βιοψίες ήπατος, όπου το κυριότερο εύρημα είναι μη τυρεοειδοποιούμενα κοκκιώματα. Στο χρόνιο πυρετό Q τα ευρήματα από τις καρδιακές βαλβίδες είναι μη ειδικά. Κλινική εικόνα Το 60% των μολυνομένων παραμένει ασυμπτωματικό, ενώ από τους συμπτωματικούς <2% θα εκδηλώσει νόσο που θα απαιτήσει νοσοκομειακή νοσηλεία, από τους οποίους μάλιστα το 1/10 είναι οι ασθενείς με χρόνιο πυρετό Q. Οξύς πυρετός Q. Η επώαση της νόσου είναι 2-3 εβδομάδες. Η εισβολή είναι ­οξεία με πυρετό, ρίγος, κακουχία και κεφαλαλγία. Οι συνηθέστερες κλινικές εικόνες είναι εκείνη της μη ειδικής εμπύρετης νόσου με έντονη κεφαλαλγία, της άτυπης πνευμονίας και της ηπατίτιδας. Η κλινική εικόνα μπορεί να κυριαρχείται από μία από τις ανωτέρω εκδηλώσεις ή να συνυπάρχουν δύο ή και οι τρεις. Σε ορισμένες γεωγραφικές περιοχές (π.χ. Νέα Σκωτία, Καναδά) απαντά συχνό-

1277

τερα η πνευμονία, ενώ σε άλλες (π.χ. Ν. Γαλλία) η ηπατίτιδα και αυτό πιθανολογείται ότι έχει σχέση με τη συχνότερη στο συγκεκριμένο τόπο οδό μολύνσεως. Ο πυρετός φθάνει στους 390-400C, παραμένει συνεχής για 5-14 ημέρες και στη συνέχεια λύεται ταχέως. Σε 25% των ασθενών ακολουθεί δεύτερο κύμα, συνήθως με διαλείποντα χαρακτήρα, χαμηλότερο ύψος πυρετού και διάρκεια 1-19 ημέρες. Χωρίς θεραπεία και κυρίως σε άτομα >40 ετών, ο πυρετός δυνατόν να έχει παρατεταμένη διάρκεια (~60 ημέρες) και γιαυτό πρέπει η νόσος να περιλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση του πυρετού αγνώστου αιτιολογίας. Η πνευμονία έχει ευρύ φάσμα εκδηλώσεων, κυμαινόμενο από την ασυμπτωματική εμφάνιση διηθήματος στην ακτινογραφία θώρακος μέχρι σοβαρή πνευμονία με αναπνευστική δυσχέρεια, αν και το τελευταίο είναι εξαι­ ρετικά σπάνιο. Στο 5% των αρρώστων με πνευμονία ανευρίσκεται σπληνομεγαλία. Η ηπατίτιδα συνηθέστερα είναι μόνο βιοχημική και κατά κανόνα εμπύρετη και μπορεί να συνυπάρχει υποχονδραλγία, ανορεξία, ναυτία, έμετοι και διάρροια. Παρότι αρχικώς η νόσος δεν συνδέθηκε με εξάνθημα, σήμερα είναι γνω­στό ότι αυτό ανευ­ρίσκεται σε 5 έως 21% των πε­ριπτώσεων. Είναι μη ειδικό και συνηθέστερα έχει τη μορφή ροδοχρόων κηλίδων ή ερυθρών αιμορραγικών βλατίδων στον κορμό. Λιγότερα συχνές εκδηλώσεις (περίπου 1% καθεμία) είναι η μυοκαρδίτιδα, περικαρ­δίτιδα και μηνιγγοεγκεφαλίτιδα. Τέλος έ­χουν αναφερθεί πολυριζονευρίτιδα, οπτική νευρίτιδα, σπασμοί, γαστρεντερίτιδα, παγ­κρεα­τίτιδα, οζώδες ερύθημα, λεμφα­ δενοπάθεια, αιμολυτική και απλαστική α­ναιμία, θυρεοειδίτιδα, απρόσφορη έκκριση αντιδιου­ρ ητικής ορμόνης, σπειραματο­ νε­φρίτιδα σχετιζομένη με την παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων και ρήξη σπληνός. Στο συνήθη εργαστηριακό έλεγχο ανευ-

1278

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ρίσκεται θρομβοπενία (περίπου 25%), ενώ ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων στο 90% των αρρώστων είναι φυσιολογικός. Η αύξηση των αμινοτρανσφερασών (4585% των ασθενών) είναι μετρία, συνήθως στο τριπλάσιο και σπανίως υπερβαίνει το δεκαπλάσιο των τιμών αναφοράς. Υπερχολερυθριναιμία απαντά στο 9-15%. Αύ­ξηση της αλκαλικής φωσφατάσης παρατηρείται στο 27.7 έως 57% και της γ-γλουταμινικής τρανσφεράσης στο 72 έως 75%. Σε 23 έως 40% ανευρίσκεται αύξηση της κρεατινίνης του ορού, ενώ αναφέρεται αιματουρία και πρωτεϊνουρία. Η ΤΚΕ είναι αυξημένη (>50 mm την πρώτη ώρα). Συχνά ανευρίσκονται διάφορα αυτοαντισώματα όπως αντιφωσφολιπιδικά, αντι­καρδιολιπινικά, κυκλοφορούν αντιπηκτικό του λύκου, κ.λπ. Τέλος έχει περιγραφεί και αιμολυτική α­ναιμία με παρουσία ψυχροσυγκολλητινών ή θετικής αντιδρά­σεως Coombs. Χρόνιος πυρετός Q. Η ενδοκαρδίτιδα είναι η συχνότερη εκδήλωση του χρονίου πυρετού Q (60-70%). Αποτελεί την αιτία του 3% των ενδοκαρδιτίδων στο Ηνωμένο Βασίλειο και του 5% στη Γαλλία. Περισσότερο από 90% των προσβαλλομένων έχουν πάσχουσες βαλβίδες και συχνότερα προσβάλλονται η αορτική και η μιτροειδής. Η C. burnetii αναφέρεται όλο και συχνότερα σαν αίτιο ενδοκαρδίτιδας προσθετικών βαλβίδων. Οι περισσότεροι ασθε­νείς είναι μεγαλύτεροι των 45 ετών και η αναλογία ανδρών γυναικών είναι 3:1. Η νόσος έχει μεγάλη ποικιλία εκδηλώσεων και γιαυτό συχνά η διάγνωσή της καθυστερεί. Οι συνηθέστερες εκδηλώσεις είναι εικόνα καρδιακής ανεπαρκείας (67%) και πυρετός (68%). Ο τελευταίος είναι συ­­νήθως χαμηλός καλά ανεκτός. Συχνά συνυπάρχουν γενικά συμπτώματα όπως ανορεξία, κακουχία και καταβολή. Σπληνομεγαλία και ηπατομεγαλία είναι σχετικώς όψιμες εκδηλώσεις, ενώ πληκτροδακτυλία ανευρίσκεται

στο 37%, αιμορραγικό εξάνθημα λόγω αγγειίτιδας από ανοσοσυμπλέγματα στο 19% και εμβολικά φαινόμενα στο 20%. Ο εργαστηριακός έλεγχος αναδεικνύει αναιμία (55%), θρομβοπενία (56%), διαταραχή της ηπατικής βιολογίας (>80%), ενώ σταθερότερα ευρήματα (>90%) είναι η αυξημένη ΤΚΕ και η διάχυτη υπεργαμμασφαιριναιμία. Συχνή είναι η κυκλοφορία διαφόρων αυτοαντισωμάτων. Εκβλαστήσεις ανευρίσκονται μόνο στο 12% των ασθενών. Τη διάγνωση πρέπει να υποπτεύεται ο ιατρός σε κάθε ενδοκαρδίτιδα με αρνητικές αιμοκαλλιέργειες. Προσφάτως τα κριτήρια Duke’s τροποποιήθηκαν ώστε η ανεύ­ρεση στον ορό αντισωμάτων φάσεως Ι IgG >800, όπως και η απομόνωση από το αίμα C. burnetii, να αποτελούν μείζονα κρι­τήρια. Η νόσος χωρίς θεραπεία είναι τελικώς θανατηφόρος, ενώ η θεραπεία μειώνει τη θνητότητα στο 10%. Σπανιότερες μορφές χρονίου πυρετού Q αφορούν: (i) Λοίμωξη αγγειακών ανευρυ­ σμάτων και προθέσεων. Τα συμπτώματα είναι μη ειδικά κυρίως πυρετός, απώλεια βάρους και κοιλιακός πόνος. Εργαστηριακώς προέχουν οι πολύ αυξημένες τιμές ΤΚΕ, CRP και ινωδογόνου. H διάγνωση τίθεται ορολογικά αν και αρκετές περιπτώ­ σεις έχουν διαγνωσθεί μόνο μετά από συστηματική εξέταση των διεγχειρητικών παρασκευασμάτων. (ii) Λοιμώξεις οστών και αρθρώσεων. Έχουν περιγραφεί μερικές περιπτώσεις σε παιδιά και ενήλικες. Όμως ενώ στα παιδιά δεν υπήρχαν προδιαθεσικοί παράγοντες, οι ενήλικες είτε ήσαν ανοσοκατεσταλμένοι ή έφεραν προσθετική άρθρωση. (iii) Πυρετός Q σε εγ­κύους. Εκδηλώνεται συνήθως με πυρετό, ενώ έχει αναφερθεί συνύπαρξη είτε μη ει­­δικών ευρημάτων («ίωση») ή σοβαρής θρομ­­βοπενίας ή άτυπης πνευμονίας. Έχει επίσης περιγραφεί ασυμπτωματική λοίμωξη. Ορολογικά η εικόνα είναι είτε οξέος είτε χρονίου πυρετού

Πυρετός Q

Q. Η νόσος έχει δυσμενείς συνέπειες για το κύημα. Σε όλες σχεδόν τις εγκύους προσβάλλεται ο πλακούντας και πιθανολογείται ότι αυτό οδηγεί σε αγγειίτιδα του οργάνου, που προκαλεί ισχαιμικές βλάβες του εμβρύου, χωρίς να αποκλείεται και η άμεση μόλυνσή του. Από 27 περιπτώσεις μόνο πέντε κατέληξαν σε γέννηση υγιούς τελειομήνου νεογνού. Συ­χνότερη κατάληξη είναι ο πρόωρος τοκετός ή η αυτόματη αποβολή. Έγκυοι με ορολογική εικόνα χρονίου πυρετού Q, η ­οποία είναι μάλιστα συχνότερη σε γυναίκες που μολύνθηκαν τους πρώτους 6 μήνες της κυήσεως, εκτός του κινδύνου αναπτύξεως ενδοκαρδίτιδας, έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα αποβολών σε επόμενες κυήσεις. (iv) Διάφορες άλλες οντότητες. Αφορούν ηπατική ίνωση ή και κίρρωση, διάμεση πνευμονική ίνωση, αμυλοείδω­ση, μικτή κρυοσφαιριναιμία, καθώς και εικόνες μιμούμενες νεοπλασία, κυρίως νεό­πλασμα πνεύμονος ή λέμφωμα. Διάγνωση Η C. burnetii είναι, όπως ήδη ανεφέρθη, εξαιρετικά επικίνδυνο παθογόνο και γιαυτό τα κλινικά δείγματα πρέπει να τυγχάνουν ειδικής προσοχής σε εργαστήριο με υψηλές προδιαγραφές ασφαλείας (επίπεδο 3). Σε περιπτώσεις ενδοκαρδίτιδας μπορεί να ανευρεθεί στις εκβλαστήσεις με ειδικές χρώσεις. Η απομόνωσή της σή­μερα γίνεται με ενοφθαλμισμό κυττα­ρο­καλλιεργειών. Οι μοριακές τεχνικές (PCR) έχουν συμβάλλει σημαντικά στη διαγνωστική. Οι τεχνικές αυτές θεωρούνται εξαι­ρετικά χρήσιμες για την ανίχνευσή της στους ιστούς, αλλά όχι στο αίμα, όπου αναφέρονται πολλά ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Εφαρ­μοζομένη όμως η PCR στο υπερκείμενο αιμοκαλλιεργειών ασθενών που δεν ­έχουν λάβει αντιμικροβιακή αγωγή αυξάνει σημαντικά την ευαισθησία της μεθόδου. Για τα συνήθη κλινικά εργα-

1279

στήρια οι ορολογικές μέθοδοι αποτελούν τη βασική διαγνωστική προσέγγιση. Οι μέθοδοι που συνήθως χρησιμοποιούνται και είναι και εμπορικά διαθέσιμες είναι ο έμμεσος ανοσοφθορισμός (IFA) και η σύνδεση του συμπληρώματος (CFT). Από αυτές η πρώτη αποτελεί σήμερα τη μέθοδο αναφοράς. Με αυτήν ανιχνεύονται αντισώματα τόσο φάσεως Ι όσο και φάσεως ΙΙ οποιασδήποτε κλάσεως (IgG, IgM, IgA). Κατά τον οξύ πυ­ρετό Q η ορομετατροπή παρατηρείται μεταξύ 7ης και 15ης ημέ­ρας της νόσου. Προκειμένου για οξύ πυ­ρετό Q διαγνωστικές θεωρούνται τιμές αντισωμάτων φάσεως ΙΙ IgG ≥200 και IgM ≥50. Όμως παρόμοιες τιμές ανευρίσκο­ νται μόνο στο 10% των ασθενών κατά τη δεύτερη εβδομάδα της νόσου, στο 50% κατά τη διάρκεια της τρίτης και στο 70% κατά τη διάρκεια της τέταρτης εβδομάδας. Τίτλοι IgG ≥100 ενάμισυ μήνα μετά την έναρξη των συμπτωμάτων αποκλείουν τη νόσο. Σε ενδιάμεσες τιμές συνιστάται επανάληψη μετά δύο εβδομάδες. Για το χρόνιο πυρετό Q τιμές αντισωμάτων IgG φάσεως Ι ≥800 είναι διαγνωστικές. Τα παλαιότερα θεω­ρούμενα σημαντικά για τη διάγνωση του χρονίου πυρετού Q αντισώματα φάσεως Ι IgA, σήμερα θεωρούνται χρήσιμα μόνο για την παρακολούθηση της πορείας του. Θεραπεία Δεν υπάρχουν ισχυρά αντικειμενικά δεδομένα προκειμένου για τον οξύ πυρετό Q, επειδή η νόσος συχνά διαγιγνώσκεται αναδρομικώς. Οι τετρακυκλίνες, με προτίμηση στη δοξυκυκλίνη, θεω­ρούνται το φάρμακο εκλογής (100 mg x 2 για 15-21 ημέρες) για τη θεραπεία της πνευμονίας. Εντούτοις η θεραπεία για να είναι αποτελεσματική πρέπει να αρχίσει τις τρεις πρώτες ημέρες της νόσου. Σε άτομα >50 ετών είναι πιθανόν ο πυρετός να επιμένει. Oι φθοριοκινολόνες αποτελούν τη μόνη αξιόπιστη

1280

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

εναλλακτική λύση, υπάρχει όμως πρόβλημα για τη θεραπεία παιδιών και εγκύων. Με την ερυθρομυκίνη αναφέρονται τόσο υψηλά ποσοστά επιτυχίας όσο και αποτυχίας και αυτό αποδίδεται στο ότι υπάρχει διαφορά στην in vitro ευαισθησία των στελεχών. Οι νεώτερες μα­κρολίδες ροξιθρομυκίνη και κλαριθρομυ­ κίνη, αναφέρονται περισσότερο ­δραστικές in vitro αλλά δεν υπάρχουν επαρκή κλινικά δεδομένα. Τέλος ανεπαρ­κείς θεωρούνται οι πληροφορίες για την α­πο­τε­λεσμα­τικότητα της λινκομυκίνης, χλω­ραμ­­φενι­κόλης και κοτριμοξαζόλης. Ει­δικώς για την τελευταία υπάρχουν δεδομένα από μι­κρό αριθμό εγκύων ότι χορηγουμένη σε όλη τη διάρκεια της κυήσεως, μειώνει τον κίν­δυ­νο αποβολών, ­ιδιαιτέρως στις μολυνθεί­­σες κατά το πρώτο τρίμηνο, αλλά όχι και τον κίνδυνο αναπτύξεως χρο­νίας ­νόσου. Η θεραπεία της ενδοκαρδίτιδας είναι εξαιρετικά δυσχερής. Τα συνιστώμενα σήμερα σχήματα είναι συνδυασμός δοξυκυκλίνης (100 mg x 2) με χλωροκίνη (200 mg x 3) (διότι είναι δραστική στο όξινο pH των μακροφάγων) για 18-36 μήνες ή με οφλοξασίνη (200 mg x 3) (ή ριφαμπικίνη) τουλάχιστο επί 4 έτη. Η ίδια θεραπεία συνιστάται επίσης για γυναίκες που είχαν ορολογική εικόνα χρονίου πυρετού Q κατά τη διάρκεια της κυή­σεως, μετά τον τοκετό. Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται κλινικώς και εργαστη­ριακώς κάθε μήνα και υπερηχοκαρδιογραφικώς ανά τρίμηνο. Σε ασθενείς υπό χλωροκίνη λόγω οφθαλμικής τοξικότητας πρέ­πει επιπλέον να παρακολουθούνται τα επίπεδά της στον ορό (πρέπει να δια­τη­ρούνται 1±0.2 μg/ml). Συ­χνά η ανωτέρω δόση της χλωροκίνης δεν γίνεται ανεκτή από τους ασθενείς πέραν των 3-6 μηνών, ώστε μειώνεται υποχρεω­τικώς σε 200 mg x 2 ή x 1. Ο ασθενής θεωρείται θεραπευμένος, όταν οι τίτλοι των IgG και IgA φάσεως Ι αντισωμάτων ευρεθούν ≤200. Μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας ο

ασθενής πρέπει να παρακολουθείται κλινικώς, εργαστηριακώς και ορολογικά κάθε μήνα για το πρώτο εξάμηνο, μετά κάθε 6 ­μήνες για τα επόμενα 2 χρόνια και τέλος ανά έτος ισοβίως. Υπερηχοκαρδιογραφικός έλεγχος επιβάλλεται κάθε 6 μήνες για τα πρώτα δύο χρόνια. Αντικατάσταση της πά­ σχουσας βαλβίδας πρέπει να γίνεται μόνο όταν υπαγορεύεται από αιμοδυναμικούς λόγους ή επί αποτυχίας της θεραπείας. Επειδή ο πυρετός Q θεωρείται γενικευμένη νόσος σε περί­πτω­ση αντικαταστάσεως της βαλβίδας η αντιμικροβιακή θεραπεία πρέπει να εξακολουθεί. Προφύλαξη Υπάρχουν διαθέσιμα εμβόλια τόσο για τα ζώα όσο και για τον άνθρωπο. Σχετικώς με τα ζώα δεν είναι ακόμα σαφές αν ο εμβολιασμός θα έχει τα επιδιωκόμενα αποτελέσματα. Ζώα μη μολυνθέντα προ του εμβολιασμού προστατεύονται, ενώ δεν περιορίζεται καθόλου η φορεία και η διασπορά C. burnetii από τα ήδη μολυσμένα, για τα οποία μάλιστα έχει αναφερθεί αυξημένη και παρατεταμένη διασπορά C. burnetii από το γάλα τους. Επιπλέον έχει αναφερθεί επιδημία από τη Γαλλία σε ανθρώπους που ήλθαν σε επαφή με εμβολιασθείσες αίγες. Τέλος δεν υπάρχουν με­λέτες κόστουςοφέλους από τη γενικευμένη εφαρμογή ενός τέτοιου εμβολιασμού. Τα διαθέσιμα για τον άνθρωπο εμβόλια είναι μονοδύναμα και περιέχουν νεκρά, καθαρμένα, ολόκληρα κύτταρα φάσεως Ι, ενός στελέχους C. burnetii αδρανοποιημένου (Q-Vax). Το εμβόλιο αυτό είναι αποτελεσματικό για άτομα υψηλού κινδύνου επαγγελματικής μολύνσεως για τα ο­ποία και συνιστάται. Για την αποφυγή αντιδράσεων από τον εμβολιασμό πρέπει να αποκλείονται του εμβολιασμού ά­τομα με ορολογική ένδειξη παλαιάς λοι­μώξεως.

Πυρετός Q

Η προφύλαξη μετά την έκθεση (κυρίως σε περίπτωση βιοτρομοκρατίας), πρέπει να αρχίζει τουλάχιστο εντός των επομένων 8-12 ημερών. Χορηγείται επί μία εβδομάδα δοξυκυκλίνη (100 mg/12ωρο) ή ερυθρομυκίνη (500 mg/12ωρο) ή κλαριθρομυκίνη (500 mg/12ωρο) ή ροξιθρομυκίνη (150 mg12ωρο). Βιβλιογραφια Bossi P, Tegnell A, Baka A, et al. Bichat guidelines for the clinical management of Q fever and bioterrorism related Q fever. Eurosurveillance

1281

2004; 9:1-5. (http://www.eurosurveil­lance. org).

Choi E. Tularemia and Q fever. Med Clin N Amer 2002; 86:393-416.

Fournier PE, Marrie TJ, Raoult D. Diagnosis of Q fever. J Clin Microbiol 1998; 36:1823-34.

Li JS, Sexton DJ, Mick N, et al. Proposed modifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis 2000; 30:633-8.

Maurin M, Raoult D. Q fever. Clin Microbiol Rev 1999; 12:518-53.

Raoult D, Fenollar F, Stein A. Q fever during pregnancy. Arch Intern Med 2002; 162:701-4.

63

ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ

63.Ι. ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΙΣ ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Ευάγγελος Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης Ιστορικη αναδρομη Οι ιογενείς λοιμώξεις αποτελούν καθημερινό πρόβλημα με σημαντικές επιπτώσεις τόσο στην καθημερινή ποιότητα ζωής όσο και στην κοινωνικοοικονομική και δημόσια ζωή κάθε χώρας. Αν και με την έννοια των ιογενών λοιμώξεων στη σημερινή εποχή η σκέψη του αναγνώστη κατευθύνεται στην πανδημία της HIV λοιμώξεως, φαίνεται τελικώς ότι αυτή καθαυ­­τή η HIV λοίμωξη αποτελεί ένα μικρό μό­νο μέρος των πραγματικών ­διαστάσεων του προβλήματος. Αρκεί να αναφερθεί ότι το κοινό κρυολόγημα που ­οφείλεται κυρίως στους ρινοϊούς αποτελεί την πιο συχνή λοίμωξη του ανθρώπου. Η επίπτωσή του στους ενήλικες είναι δύο ως τέσσερα ε­πεισόδια ετησίως και έξι ως οκτώ στα παιδιά. Το 1957 και 1968 αναφέρθηκαν 70.000 και 46.500 θάνατοι αντιστοίχως από την πανδημία της γρίππης στην Ισπανία. Ετησίως αναφέρονται χιλιάδες θά­ν ατοι στην Ασία λόγω αιμορραγικού πυρετού από Hanta-ιούς, ενώ η θνητότητα της λοιμώξεως από ιούς Ebola κατά τη διετία 1995-96 στη Γκαμπόν προσέγγισε το 80%. Τα αναφερθέντα κρούσματα θα πρέπει να προστεθούν στις μακροχρόνιες κοινωνικοοικονομικές επιπτώσεις της χρονίας λοιμώξεως από τους ιούς της ηπατίτιδας B και C. Η μεγάλη δυνατότητα εξαπλώσεως των ιών και προκλήσεως λοιμώξεων με υψηλή θνη-

τότητα αποδίδεται στη μεγάλη επί­πτω­ση των ­μεταλλαγών του γενετικού τους υλικού αλλά και στον ιδιαιτέρως πολύπλοκο παθογενετικό μηχανισμό προκλήσεως της λοιμώξεως. Στο παρόν ­κεφάλαιο παρατίθεται μία αδρή περιγραφή της δομής και της ταξινομήσεως των ιών που παρασιτούν στον ανθρώπινο οργανισμό ενώ ακολουθεί μία προ­σπάθεια παραθέ­σεως των νεωτέρων α­­πό­ψεων αναφορικώς με την παθογένεια και τη διάγνωση των ιογενών λοιμώξεων. ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ ΙΩΝ Περιγράφονται περισσότερες από 60 οι­ κογένειες ιών εκ των οποίων περίπου 20 προκαλούν λοίμωξη στον άνθρωπο. Ο ιός φέρεται σε σωματίδια που ονομάζονται βί­ ρια. Κάθε βίριο απαρτίζεται από ένα κεντρικό πυρήνα ή νουκλεοκαψίδιο το οποίο μπορεί να περιβάλλεται ή όχι από ένα λι­πιδιακό φάκελο. Το νουκλεοκαψίδιο φέρει στο κέντρο του το γενετικό υλικό του ιού το οποίο πε­ριβάλλεται από μία κάψα ή καψίδιο. Το καψίδιο αποτελείται από επάλληλα μόρια δομικών πρωτεϊνών του ιού οι οποίες αναφέρονται και ως καψομερίδια. Το νουκλεοκαψίδιο μπορεί να έχει ελικοειδή ή εικοσαεδρική συμμετρία στο χώρο ή η κρυσταλλογραφική μορφή του να είναι άγνωστη. Οι ιοί που προστατεύονται από λιπιδιακό φάκελο είναι συνήθως ευαίσθητοι στις περιβαλλοντικές συνθήκες και 1283

1284

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μεταδίδονται μέσω σταγονιδίων, παρεντερικώς ή με τη σεξουλική οδό. Αντιθέτως οι ιοί που στερούνται λιπιδιακού φακέλου είναι ανθεκτικοί στις συνθήκες του περιβάλλοντος και μεταδίδονται με τη γαστρεντερική οδό. Το γενετικό υλικό του ιού αποτελείται από τμήματα DNA ή RNA υπό τύπο έλικας γραμμοειδούς ή κυκλικής. Η έλικα του γενετικού υλικού μπορεί να είναι μονήρης (ss: single strand) ή διπλή (ds: double strand). Το μέγεθος του γενετικού υλικού κυμαίνεται από μερικές εκατοντάδες π.χ. Hepdnaviridae σε μερικές εκατοντάδες χιλιάδες βάσεις π.χ.

Pox­viridae. Επιπλέον μερικοί ιοί φέρουν περισσότερα του ενός τμήματα γενετικού

υλικού π.χ. οι ρεοϊοί μπορεί να φέρουν ως και 12 τμήματα ssRNA. Με βάση τα όσα αναφέρθηκαν οι ιοί ταξινομούνται αναλόγως με το είδος του γενετικού τους υλικού, το είδος της συμμετρίας του νουκλεοκαψιδίου τους και την παρουσία ή μη λιπιδιακού φακέλου. Μία σύγχρονη ταξινόμηση των ιών περιγράφε­ται στον Πίνακα 63.Ι.1. ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑΣ ΤΩΝ ΙΟΓΕΝΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Η εκδήλωση μιας ιογενούς λοιμώξεως είναι συνάρτηση αφ’ ενός του τρόπου προ-

Πίνακας 63.Ι.1. Ταξινόμηση των ιών (τροποποίηση από Dermody TS, Tyler KL. In: Mandell GL, et al. Principles and Practice of Infectious Diseases 2000; pp 1536-52)

Οικογένεια Παράδειγμα Γενετικό υλικό

Adenoviridae Hepadnaviridae Herpesviridae Papovaviridae Parvoviridae Poxviridae

Αδενοϊοί HSV CMV HPV Parvo-B19 Ευλογιοϊός

Bunyaviridae Caliciviridae Coronaviridae Filoviridae Flaviviridae Orthomyxoviridae Paramyxoviridae Picornaviridae Reoviridae Retroviridae Rhabdoviridae Togaviridae

DNA ιοί dsDNAα κυκλικό dsDNA dsDNA κυκλικό dsDNA ssDNAβ dsDNA

Όχι Ναι Ναι Όχι Όχι Ναι

Εικοσαεδρική Εικοσαεδρική Εικοσαεδρική Εικοσαεδρική Εικοσαεδρική Πολύπλοκη

Αρεναϊοί ssRNA Ναι Ιός λεμφοκυτταssRNA Όχι ρικής χοριομηνιγ- γίτιδας Ιός εγκεφαλίτιδας ssRNA Ναι της Καλιφόρνιας Ιός Norwalk ssRNA Όχι Corona-ιός ssRNA Ναι Ιός Ebola ssRNA Ναι Ιός κιτρίνου πυρετού ssRNA Ναι Ιός Influenza ssRNA Ναι RSV ssRNA Ναι Polio-ιός ssRNA Όχι Ιός Rota dsRNA Όχι HIV-1 ssRNA Ναι Ιός λύσσας ssRNA Ναι Ιός ερυθράς ssRNA Ναι

Ελικοειδής Εικοσαεδρική

Arenaviridae Astroviridae

Λιπιδιακός Συμμετρία φάκελος νουκλεοκαψιδίου

RNA ιοί

αds: διπλή έλικα γενετικού υλικού, βss: μονή έλικα γενετικού υλικού.

Ελικοειδής Εικοσαεδρική Ελικοειδής Ελικοειδής Ελικοειδής Ελικοειδής Ελικοειδής Εικοσαεδρική Εικοσαεδρική Ελικοειδής Ελικοειδής Εικοσαεδρική

Ιογενείς Λοιμώξεις

σβολής των κυττάρων του ξενιστή από τον ιό και αφ’ ετέρου του τρόπου διασποράς του ιού στον ανθρώπινο οργανισμό και της απαντήσεως του ανοσιακού μηχανισμού του ξενιστή στο παθογόνο. Κύκλος ζωής του ιού Το νουκλεοκαψίδιο του ιού φέρει πρωτεϊ­ νικά αντιγόνα τα οποία αναγνωρίζονται από υποδοχείς του κυττάρου στόχου. Τέτοιοι υποδοχείς είναι ο CD4(+) και οι CCR5 και CXCR4 για τον ΗΙV-1, οι ιντεγ­κρί­νες για τους αδενοϊούς και του ιού Cox­sackie και ο υποδοχέας 2 του συμ­πληρώματος για τον EBV. Μετά τη σύνδεση με τον υποδοχέα το νουκλεοκαψίδιο θα πρέπει να απεκδυθεί το καψιδιακό του τμήμα ώστε να αποδώσει ενδοκυτταρίως το γενετικό του υλικό. Οι ιοί που φέρουν λιπιδιακό φάκελο προσδένονται στην κυτταρική μεμβράνη με μια διαδικασία συντή­ξεως. Αρκετοί ιοί, όπως της γρίππης, ενσωματώνονται ενδοκυτταρίως μέσα σε φαγόσωμα από κλαθρίνη που συντήκεται με ένα λυσόσωμα οπότε ο ιός υφίσταται μορφολογικές τροποποιήσεις όπως διαπιστώνεται μετά κρυσταλλογραφία προκειμένου να επιβιώσει στο όξινο pH του λυσοσώματος. Τελικώς αποδίδεται ενδοκυτταρίως το γενετικό υλικό του ιού οπότε ­χρησιμοποιεί το μεταβολικό μηχανισμό του κυττάρου. Επί DNA-ιών η αρχική μεταγραφή του DNA γίνεται στον πυρήνα του κυττάρου-ξενιστή και οδηγεί σε πρώιμα και όψιμα τμήματα mRNA. Τα πρώιμα κωδικοποιούν για τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες του πολλαπλα­σιασμού του ιικού DNA ενώ τα όψιμα για τις δομικές πρωτεΐνες του ιού. Αν πρόκειται για RNA-ιούς με γενετικό υλικό RNA με δραστικότητα mRNA τότε μεταφράζεται απευθείας. Το γενετικό υλικό των RNA ιών π.χ. Picorna-ιών με δυνατότητα άμεσης μεταφράσεως περιγράφεται ως (+)RNA. Αντιθέτως σε αρκετούς RNA ιούς π.χ. ορθομυξοϊούς το RNA τους θα πρέπει

1285

να μετατραπεί σε mRNA προκειμένου να μεταφραστεί με τη δραστικότητα μιας RNAεξαρτωμένης-RNA-πολυμεράσης του ιού. Το γενετικό υλικό αυτών των RNA ιών πε­ ριγράφεται ως (-)RNA. Τέλος οι ­ρετροϊ­οί θα πρέπει να μετατρέψουν το (-)ssRNA τους σε προϊικό DNA που στη συνέχεια θα ενσωματωθεί στο DNA του κυττάρου του ξενιστή. Αυτή η διαδικασία πρα­γματοποιείται από μία RNA-εξαρτώμενη-DNA-πολυμεράση ή ανάστροφη μεταγραφά­ση που χρησιμοποιεί ως εκμαγείο το (-)ssRNA του ρ ­ ετροϊού. Τελικώς τα νεοσχηματισθέντα αντίγραφα του γενετικού υλικού και των δομικών πρωτεϊνών του ιού ενώνονται σε νέα βίρια και εξέρχονται από το κύτταρο-ξενιστή. Η όλη διαδικασία επιφέρει δραματικές επι­πτώσεις στη βιωσιμότητα του κυττάρου αλλά το αν θα επιφέρει ή όχι τον κυτταρικό θάνατο θα εξαρτηθεί από παράγοντες που αναλύονται κατωτέρω. Μία σύνοψη του κύκλου ζωής του ιού στο κύτταρο-ξενιστή περιγράφεται στο Σχήμα 63.Ι.1. Ανοσιακή απόκριση του ξενιστή H είσοδος του ιού στο κύτταρο-ξενιστή συνοδεύεται από ταχεία κινητοποίηση του ανοσιακού συστήματος. Σε αυτή έχουν κεντρική σημασία τα δενδριτικά κύτταρα τα οποία προέρχονται από τα αρχέγονα CD38+ κύτταρα του μυελού των ο­στών. Μέρος από αυτά υφίσταται τη δράση του M-CSF (Macrophage Colony-Stimu­lating-Factor) οπότε διαφοροποιείται σε μα­κρο­φάγα ενώ το υπόλοιπο παραμένει στον οργανισμό ως ανώριμα κύτταρα. Αυτά μό­λις έλθουν σε επαφή με αντιγόνο το ενδοκυτταρώνουν και μετατρέπονται σε αντι­γονο-παρουσιαστικά κύτταρα. Τα ώριμα αυ­τά, πλέον, δενδριτικά κύτταρα εκφράζουν τον υποδοχέα CCR7 που διεγείρεται από τις χυμοκίνες που παράγονται στην παραφλοιώδη περιοχή των λεμφαδέ­νων. Εκεί μεταναστεύουν τα δενδριτικά κύτ­ταρα που εκφράζουν πλέον

1286

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Νουκλεοκαψίδιο

Κυτταρική μεμβράνη

Ενδόσωμα (+)RNA

Πρωτεΐνες

(-)RNA

DNA

mRNA

Σχήμα 63.Ι.1. Κύκλος πολλαπλασιασμού ενός ιού μετά τη φαγοκυττάρωσή του και την ακόλουθη είσοδό του στο κύτταρο-ξενιστή.

μόρια τάξεως ΙΙ του συ­στήματος ιστοσυμβατότητας στην κυτταρική τους μεμβράνη. Τα τελευταία μεταφέρουν πεπτιδικά τμήματα του υπό παρου­σ ίαση αντιγόνου. Στην παραφλοιώδη περιοχή των λεμφαδένων τα μό­ρια CD80 ή CD86 των δενδριτικών κυττάρων αλληλε­πιδρούν με τον υποδοχέα CD28 των CD4+ Τ λεμφοκυττάρων οπότε αποδίδεται και το πεπτιδικό τμήμα των α­ντι­γόνων. Διακρίνονται δύο λειτουργικοί τύποι CD4+ Τ λεμφοκυττάρων: ο τύπος 1 παράγει ιντερφερόνη-γ (IFN-γ), λεμφοτοξίνη και ιντερλευκίνη-2 (IL-2) που διεγείρουν τα CD8+ Τ κυτταροτοξικά λεμφοκύτ­ταρα ενώ ο τύπος 2 παράγει μία σειρά προφλεγμονωδών κυτταροκινών. Στην πε­ρί­ πτω­ση των ιογενών λοιμώξεων διεγείρονται κυρίως τα τύπου 1 CD4+ Τ λεμφοκύτταρα. Τα CD8+ Τ κυτταροτοξικά λεμφο­κύτταρα κινητοποιούνται για να καταστρέψουν τα κύτταρα που έχουν προσβληθεί από τον

ιό. Αρκετοί ιοί όπως ο ιός της ιλα­ράς και ο HSV-1 επάγουν ανοσοκαταστολή στο επίπεδο της αντιγονοπαρουσιάσεως από τα δενδριτικά κύτταρα και τελικώς ο πολλαπλασιασμός τους συνεχίζεται ­ακώλυτος από το ανοσιακό σύστημα του ξενιστή. Από τις παραγόμενες προ-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες ιδιαίτερο ρόλο στις ιογενείς λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευ­στικού διαδραματίζουν η IL-8 που δρα χη­μειοτακτικώς στα ουδετερόφιλα και ο RANTES που δρα χημειοτακτικώς στα ηω­σινόφιλα και στα μονοκύτταρα. Στην περιοχή της ιογενούς φλεγμονής διαπιστώνεται μεγάλη αύξηση της βιοσυνθέσεως του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) λόγω ε­νεργοποιήσεως της δραστικότητας της επαγομένης συνθετάσης του ΝΟ (iNOS) τόσον από τα συστατικά του ιικού καψιδίου π.χ. gp41 του HIV-1, όσο και από τις εκκρινόμενες χυμοκίνες. Το ΝΟ ενοχοποιείται για κυτταροτοξική δράση επί

Ιογενείς Λοιμώξεις

των τύπου 1 CD4+ Τ λεμφοκυττάρων περιορίζοντας την ανοσιακή απόκριση του ξενιστή ενώ οξειδώνεται στο εντόνως κυτταροτοξικό υπεροξινιτρώδες ιόν που καταστρέφει και τα υγιή κύτταρα του ξενιστή. Επιπλέον θεωρείται ότι το ΝΟ προάγει τη μεταλλαξιογένεση στο γενετικό υλικό των ιών. Η γενικευμένη ιογενής λοίμωξη συνοδεύεται επίσης από μεγάλο οξειδω­τικό stress και από συνακόλουθη κατανάλωση του αντιοξειδωτικού δυναμικού. Η έξοδος των νέων βιρίων από το κύτταρο-ξενιστή συνοδεύεται από την κινητοποίηση του αποπτωτικού μηχανισμού. Σήμερα θεωρείται ότι η κινητοποίηση της αποπτώσεως είναι μέρος της ανοσιακής αποκρίσεως του οργανισμού του ξενιστή στην προσπάθειά του να απελευθερωθεί από ένα κύτταρο εντός του οποίου παρασιτεί ο ιός. Μερικοί μάλιστα ιοί κινητοποιούν αντι-αποπτωτικούς μηχανισμούς όπως ο RSV που επάγει τη γονιδιακή έκφραση του αντι-αποπτωτικού γονιδίου IEX-1L στα επιθηλιακά κύτταρα του βλεννογόνου των βρόγχων προκειμένου αυτά να επιβιώσουν ώστε να χρησιμοποιηθούν μετέπειτα για το σχηματισμό συγκυτίων. Μετά την αρχική ιαιμία που συνοδεύει τη μεταφορά του ιού από τα δενδριτικά κύτ­ταρα στους λεμφαδένες ακολουθεί μία δεύτερη φάση κατά την οποία είτε περιχαρακώνεται και λύεται η φλεγμονή είτε δημιουργείται μία δυναμική ισορροπία μεταξύ ιού και ανοσιακού συστήματος του ξενιστή. Στην τελευταία περίπτωση πραγματοποιείται μετάπτωση είτε σε χρονία εί­τε σε λανθάνουσα λοίμωξη. Στην πρώτη περίπτωση λαμβάνει χώρα συνεχής ιικός πολλαπλασιασμός π.χ. ηπατίτιδα C ενώ στη δεύτερη ο ιικός πολλαπλασιασμός πρα­γματοποιείται στα πλαίσια εκπτώσεως της κυτταρικής ανοσίας π.χ. VZV. Μερικές λοιμώξεις π.χ. από HIV-1 δύνανται να εκφρασθούν και ως χρόνιες και ως ­λανθάνουσες.

1287

ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΙΟΓΕΝΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Αν και παραδοσιακά η διαγνωστική των ιογενών λοιμώξεων υποβοηθείται από τον προσδιορισμό των ­ορολογικών δεικτών, οι σύγχρονες μέθοδοι της μοριακής βιολογίας φαίνεται να προσδίδουν μεγάλες διαγνωστικές δυνατότητες στη διαγνωστική ιολογία. Η συχνότερα εφαρμοζομένη τεχνική είναι αυτή της αλυσιδωτής αντιδράσεως πολυμεράσης (PCR). Σε αυτή γίνεται αρχικά εκχύλιση και στη συνέχεια απελίκωση του γενετικού υλικού (π.χ. DNA) από το υπό εξέταση δείγμα. Στη συνέχεια προσδένεται με συμ­πλη­ρωματικότητα βά­σεων μία μικρή νουκλεοτιδική αλληλουχία πριν από την υπό αναζήτηση γενετική πε­ριοχή. Από την τελευταία αρχίζουν επάλληλοι κύκλοι αντιγραφής της υπό ανα­ζήτηση γονιδιακής περιοχής. Με αυτό τον τρόπο γίνεται σήμερα σε βιολογικά δείγματα αναζήτηση του γενετικού υλικού του CMV, του HBV, του HCV, του HSV-1, του ΗΙV-1 και των εντεροϊών. Με μεθόδους μοριακής βιολογίας γίνεται επίσης γονιδιακή ανάλυση των ιών για την ανίχνευση μεταλλάξεων καθοριστικών της αντοχής τους στα αντι-ιικά φάρμακα. Οι πιο συχνές τέτοιες αναλύσεις γονοτύπου αντοχής είναι του HSV-1 για την αντοχή στην ακυκλοβίρη, του CMV στη γανκυκλο­βίρη, του HBV στη λαμιβουντίνη και του HIV-1 στα αντιρετροϊικά. Παραλλήλως γίνε­ται και προσδιορισμός του φαινοτύπου της αντοχής των ανωτέρω ιών μετά από καλλιέργειά τους σε κυτταρικές σειρές με την εφαρμογή δοκιμασιών κυτταροτοξικότητας. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Τα ανωτέρω αναφερθέντα δεδομένα καθιστούν σαφές ότι οι ιογενείς λοιμώξεις χαρακτηρίζονται από μία πολύπλοκη δυναμική αναφορικά με τις ιδιαιτερότητες κάθε στελέχους ιού, ιδιαιτερότητες που δεν αντανακλούν μόνο στη δομή του στελέχους αλλά

1288

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

και στον κύκλο ζωής του. Δε­­δομένης της ενδείας ριζικών μέσων αντι-ιικής παρεμβά­ σεως, ίσως η εμβάθυνση στην ανοσοπαθογένεια αυτών των λοιμώξεων να αποτελέσει την τελική λύση στην αποτελεσματική θεραπευτική τους αντιμετώπιση. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Akaike T. Role of free radicals in viral pathogenesis and mutation. Rev Med Virol 2001; 11:87101.

Akaike T, Maeda H. Nitric oxide and virus infection. Immunology 2000; 101:300-8.

Beck MA. Antioxidants and viral infections: host immune response and viral pathogenecity. J Am Coll Nutr 2001; 50(S5):384-8.

Dermody TS, Tyer KL. Introduction to viruses and viral diseases. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Chur­chill Livingstone; 2000: pp 1536-52.

Domachowske JB, Bonville CA, Rosenberg HF. Gene expression in epithelial cells in response to pneumovirus infection. Respir Res 2001; 2:225-33.

Gwaltney JM Jr. Clinical significance and pathogenesis of viral respiratory infections. Am J Med 2002; 112(S):13-8.

Lee LM, Henderson DK. Emerging viral infections. Curr Opin Infect Dis 2001; 14:467-80.

Louie M, Louie L, Simor AE. The role of DNA amplification technology in the diagnosis of infectious diseases. Can Med Assoc J 2000; 163:301-9.

Nichol ST, Arikawa J, Kawaoka Y. Emerging viral diseases. Proc Natl Acd Sci 2000; 97:12411-2.

Sharp PM. Origins of human virus diversity. Cell 2002; 108:305-12.

Smith TF. Susceptibility testing. Viral pathogens.

Infect Dis Clin N Amer 2001; 15:1263-94.

Stokes Peebles R Jr, Grajam BS. Viruses, dendritic cells and the lung. Respir Res 2001; 2:245-9.

63.ΙΙ. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΙΟΥΣ ΤΗΣ ΟΜΑΔΑΣ ΤΟΥ ΕΡΠΗΤΑ 63.ΙΙ.1. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΙΟΥΣ ΤΗΣ ΟΜΑΔΑΣ ΤΟΥ ΑΠΛΟΥ ΕΡΠΗΤΑ ΚΑΙ ΤΟΥ ΙΟΥ ΑΝΕΜΕΥΛΟΓΙΑΣ-ΖΩΣΤΗΡΑ

Ιωάννης Κοσμίδης Yπάρχουν περί τους 100 ιούς στην οι­ κογένεια Herpes-viridae που προσβάλλουν διάφορα ζώα. Όλοι έχουν διπλό DNA και 162 καψομερίδια, περιβάλλονται δε από πέπλο με λιπίδια που προέρχεται από το κύτταρο του ξενιστή. Οκτώ ιοί προκαλούν νόσο στον άνθρωπο, ενώ ένας ακόμα, ο ιός των πιθήκων, προσβάλλει σπα­νίως τον άνθρωπο. Οι ερπητοϊοί έ­χουν ορισμένες χαρακτηριστικές ιδιότητες: παρουσιάζουν κυτταροτροπισμό, προκαλούν οξεία λοίμωξη που ακολουθείται από πολυετή λαθροβίωση σε συγκεκριμένα κύτταρα, υποτροπιάζουσες λοιμώξεις, βα-

ριές λοιμώξεις σε ανοσοκαταστολή ό­πως και σχέση με ορισμένες κακοήθεις νόσους. Οι βλάβες που προκαλούν οφείλονται άλλοτε σε άμ ε­ση καταστροφή ιστών και άλλοτε σε ανοσοπαθολογικούς μηχανισμούς. Η μετάδοση γίνεται συνήθως μετά από στενή επαφή με τον πά­σχοντα ή φορέα του ιού, με εξαί­ρεση την ανεμευλογιά που μεταδίδεται και με σταγονίδια ή αερογενώς με πυρήνες σταγονιδίων από τις εκκρίσεις του αναπνευ­ στικού συστήματος.

Ιογενείς Λοιμώξεις

ΑΠΛΟΣ εΡΠΗταΣ (ΕΡΠΗΤΟΪΟΙ ΤΟΥ ΑΝΘΡΩΠΟΥ 1 ΚΑΙ 2) Ο ιός του απλού έρπητα έχει δύο τύπους, 1 και 2. Οι διαφορές μεταξύ των δύο τύπων είναι πολύ λιγότερες από τις ομοιότητες. Στο 95% των λοιμώξεων του προσώπου και 40% εκείνων των γεννητικών οργάνων, ευθύνεται ο τύπος 1 και για τις υπόλοιπες ο τύπος 2. Παθογένεια Όταν ο ιός προσβάλλει για πρώτη φορά το δέρμα ή τους βλεννογόνους προκαλεί φυσαλίδες και εξελκώσεις, συχνά όμως η λοίμωξη είναι ασυμπτωματική. Ακολουθεί βραχύβια ιαιμία, ενώ παραλλήλως ο ιός φθάνει στα αισθητικά νωτιαία και κρανιακά γάγγλια μέσω νευρικών οδών. Συνηθέστερα προσβάλλεται το γάγγλιο του τριδύμου και τα ιερά. Εκεί ο ιός παραμένει ισοβίως, ίσως υπό μορφή DNA ενσωματωμένου σε χρωμοσώματα (στατική λαθροβίωση) ή πλήρως εκφρασμένος, οπότε πολλαπλασιάζεται βραδύτατα χωρίς να βλάπτει το κύτταρο (δυναμική λαθροβίωση). Διάφορα ερεθίσματα («stress», πνευμονιοκοκκικές και μηνιγγιτιδοκοκκικές λοιμώξεις, πυρετός, ακτινοβολία, χειρουργική επέμβαση στο γάγγλιο, οδοντιατρικοί χειρισμοί, έμμηνος ρύση κ.ά.) μπορεί να αναζωπυρώσουν τη λοίμωξη. Παρότι και οι δύο τύποι μπορούν να προσβάλλουν πρωτογενώς είτε το στόμα είτε τα γεννητικά όργανα, οι αναζωπυρώσεις αφορούν κατά κανόνα τον τύπο 1 στο στόμα και τον τύπο 2 στα γεννητικά όργανα. Ιδιαιτερότητες παρουσιάζονται σε ανοσολογικές ανεπάρκειες, ιδίως των CD4 κυττάρων (νεογνά, AIDS, ιατρογενής ανοσοκαταστολή κ.λπ.) οπότε η νόσος παρουσιάζει συχνότερες και σοβαρότερες υποτροπές και επεκτείνεται ταχέως σε διάφορα όργανα (εγκέφαλο, επινεφρίδια) με τραγικά αποτελέσματα.

1289

Υπερβολική ανοσολογική απάντηση εξάλλου μπορεί να ευθύνεται για βαρύτερη προσβολή του οφθαλμού (δισκόμορφη κερατίτιδα), εγκεφαλίτιδα, δυσαναλόγως έντονη φλεγμονή σε υποτροπιάζοντα έρπητα και πολύμορφο ερύθημα. Ειδικώς για την εγκεφαλίτιδα πιθανολογείται δεύτερη μόλυνση, με νευροπαθογόνο στέλεχος, σε προϋπάρχουσα χρονία ερπητική λοίμωξη. Προϋπάρχουσες δερματοπάθειες (έκζεμα, νόσος Darier) προδιαθέτουν για εκτεταμένη, συνήθως όμως όχι συστηματική προσβολή. Υπάρχουν ενδείξεις ότι ο ιός μπορεί να είναι ογκογόνος, ο τύπος 1 για καρκίνωμα του χείλους και ο τύπος 2 για καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Οι ενδείξεις είναι επιδημιολογικές και μπορεί να οφεί­λονται σε παράλληλα μη σχετιζόμενα φαινόμενα. Ίσως όμως ένα ιογενές ογκογονικό γονίδιο να μετασχηματίζει ορισμένα κύτταρα που χάνουν έτσι τους κατασταλτικούς μηχανισμούς τους και γίνονται κακοήθη. Ειδικότερα για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας προσφάτως ενοχοποιούνται περισσότερο ιοί θηλωμάτων παρά έρπητα. Επιδημιολογία Η νόσος μεταδίδεται από άνθρωπο σε άνθρωπο με το σίελο, τα δάκρυα και τις εκκρίσεις των γεννητικών οργάνων, ανεξαρτήτως από την παρουσία βλαβών στο δότη. Η επώαση της πρωτογενούς λοιμώξεως διαρκεί 5-15 ημέρες. Μετά την ε­γκ­ ατάσταση του ιού και την τυχόν λαθροβίωσή του μπορεί να γίνει δεύτερη μόλυνση με άλλο στέλεχος, του ιδίου ή του άλλου τύπου, που προκαλεί συμπτώματα, δεν εγκαθίσταται όμως μονίμως. Η πλειο­νότητα των ανθρώπων υφίστανται την πρωτογενή λοίμωξη στα πρώτα 5 έτη της ζωής τους και σπανιότερα σε ηλικία 6-10 ετών, οπότε περίπου το 50% του πληθυσμού έχει μολυνθεί και αποκτή-

1290

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σει αντισώματα. Στις ηλικίες 16-20 ετών και λιγότερο μεταξύ 21-25 ετών, υπάρχει μία δεύτερη έξαρση, λόγω της γενετήσιας δραστηριότητας, οπότε ακόμα 25% περίπου του πληθυσμού μολύνεται για πρώτη φορά. Τα ποσοστά είναι μεγαλύτερα στα κατώτερα κοινωνικοοικονομικά στρώματα. Η λοίμωξη από τον ιό 1 γίνεται συχνότερα και ενωρίτερα από εκείνη με τον ιό 2 ενώ γίνεται και αυτομόλυνση από περιοχή σε περιοχή. Περίπου 45% των μολυνθέντων στην περιοχή του στόματος και 60% όσων εμφάνισαν γενετήσια μόλυνση, παρουσιάζουν κλινικές υποτροπές, ενώ η αποβολή ιών στις εκκρίσεις φαίνεται ότι είναι επίσης περιοδική, χωρίς να συνοδεύεται πάντοτε από κλινικές εκδηλώσεις. Κατά μέσον όρο παρουσιάζονται 1.6 υποτροπές κάθε έτος, αραιώνουν όμως με την αύξηση της ηλικίας. Στον οφθαλμικό έρπητα που ευθύνεται για το 3% των πρωτογενών ­λοιμώξεων, παρουσιάζονται υποτροπές στο 40% των αρρώστων. Τα νεογνά μολύνονται κατά τον τοκετό, κυρίως όταν υπάρχουν βλάβες στα γεννητικά όργανα της μητέρας, αλλά και χωρίς αυτές. Ο κίνδυνος αυξάνει σε πρόωρη ρήξη των υμένων. Κλινική εικόνα Σε πολλές περιπτώσεις η πρωτογενής λοίμωξη είναι ασυμπτωματική, ενώ συνήθως δεν υπάρχουν έντονα συμπτώματα. Η οξεία ουλοστοματίτιδα και φαρυγγί­τιδα είναι η συχνότερη μορφή πρωτο­­γε­νούς λοιμώξεως. Στις σοβαρές περιπτώσεις, που αφορούν κυρίως παιδιά, παρατηρούνται πυρετός, κακουχία και εκτε­τα­μένες, επώδυνες, συρρέουσες, ελκονεκρωτικές βλάβες με φλεγμονώδη άλω στους βλεννογόνους των χειλέων, παρειών, ­γλώσ­­σας, ούλων, παρισθμίων, σκληρής και μαλακής υπερώας, ακόμα και οπισθοφαρυγγικώς.

Προσβάλλεται επίσης το δέρμα γύρω από το στόμα, ειδικώς στα παιδιά. Παρουσιάζονται επίσης ουλορραγίες και έντονη κακοσμία, καθώς και διόγκωση υπογναθίων, αλλά και μασχαλιαίων, ακόμα και μεσεντερίων λεμφαδένων, κακουχία, πυρετός, ρίγη, επιπεφυκίτιδα, ναυτία, έμε­τοι, μυαλγίες και κοιλιακοί πόνοι. Ο ιός μπορεί να ενοφθαλμισθεί δευτερογενώς στο δέρμα ή τους βλεννογόνους άλλων περιοχών (μύτη, οφθαλμοί, δάκτυλα, γεννητικά όργανα) και να προκαλέσει τοπικές εκδηλώσεις. Εργαστηριακώς παρατηρείται λεμ­φοκυττάρωση, ουδετεροπενία, άτυπα λεμφοκύτταρα (του Downey) και ελαφρά διαταραχή ηπατικής βιολογίας. Η νόσος διαρκεί 3-14 ημέρες και υποχωρεί απότομα. Παραμένει λεμφαδενοπάθεια για αρκετές εβδομάδες και μεγάλη καταβολή για ένα περίπου μήνα. Η πρωτογενής λοίμωξη στα γεννητικά όργανα μπορεί να προσβάλλει πολλές περιοχές: ακροποσθία, πέος, όσχεο, πρωκτό, αιδοίο, κόλπο, τράχηλο, ουρήθρα, δέρμα περινέου, γλουτών και μηρών. Οι βλά­βες ομοιάζουν με της ουλοστοματίτιδας. Παρατηρείται επίσης διόγκωση βουβωνικών λεμφαδένων. Ο γεννητικός έρπητας μολύνεται από διάφορα άλλα μικρόβια, μπορεί δε να προκαλέσει εικόνα ουρολοιμώξεως, ριζίτιδας ή και μηνιγγίτιδας. Η πρωτογενής ερπητική κερατίτιδα προκαλεί αίσθημα ξένου σώματος, πόνο, φωτοφοβία, δακρύρροια και παρουσιάζονται μικρές φυσαλίδες ή δενδριτικά έλκη στον κερατοειδή καθώς και διόγκωση προωτι­ αίων λεμφαδένων. Μπορεί επίσης να πα­ ρουσιασθεί επιπεφυκίτιδα, βλεφαρίτιδα, και περιοφθαλμική δερματίτιδα, καθώς και ελαφρά γενικά συμπτώματα. Συχνά όλα υποχωρούν ταχέως, καμιά φορά όμως οι βλάβες του κερατοειδούς εξελίσσονται σε δενδριτικό έλκος, οπότε η νόσος διαρκεί 3 εβδομάδες.

Ιογενείς Λοιμώξεις

Εκτός από την επινέμηση του δέρματος από γειτονικούς βλεννογόνους, το δέρμα μπορεί να είναι και εστία πρωτογενούς λοιμώξεως. Αυτό μπορεί να συμβεί στα δάκτυλα (Whitlow) σε ευπαθή επαγγέλματα όπως σε οδοντιάτρους, νοσηλευτικό προσωπικό κ.λπ. οπότε μετά από αρχικό κνησμό εμφανίζεται μία μεγάλη φυσαλίδα που γίνεται φλύκταινα και μοιάζει σαν να οφείλεται σε σταφυλόκοκκο. Η βλάβη είναι πολύ επώδυνη, αλλά υποχωρεί σε 15 ημέ­ ρες με απολέπιση. Άλλοτε η βλάβη του δέρματος αφορά το σώμα, παρειά κ.λπ. και εμφανίζεται σε αθλητές, παλαιστές κ.λπ. μετά από εκδορές του δέρματος και επαφή με μολυσμένες εκκρίσεις άλλων αθλητών (herpes gladiatorum). Τότε ομοιά­ ζει με ζωστήρα, δεν περιγράφονται όμως ριζιτικοί πόνοι. Ο υποτροπιάζων έρπητας εμφανίζεται συνήθως πάντα στο ίδιο σημείο, αναλόγως με το γάγγλιο όπου λαθροβιώνει. Ο επιχείλιος έρπητας αφορά το δέρμα ενός χείλους, όπου προηγείται αίσθημα ­τάσεως, θερμότητας ή κνησμός, και μετά 12 ώρες εμφανίζεται ερυθρότητα, λίγες βλατίδες ενώ μετά άλλες 24 ώρες φυσαλίδες. Ακολουθεί ρήξη των φυσαλίδων, εφελκιδοποίηση και ίαση. Ο κύκλος διαρκεί 5-12 η­μέ­ρες, συνήθως με την ίδια διάρκεια στον ίδιο άρρωστο. Σπανίως βλάβες εμφανίζονται μέσα στο στόμα, μόνο στα ούλα και τη σκληρή υπερώα και δεν έχουν σχέσεις με τις άφθες. Ο γενετήσιος υποτροπιάζων έρπητας έχει τις εντοπίσεις και τις ιδιοτυ­πίες του πρωτοπαθούς γενετησίου (επιλοιμώξεις, εικόνα ουρολοιμώξεως κ.λπ.) ενώ οι βλάβες είναι ίδιες με του επιχειλίου έρπητα, ο κύκλος όμως διαρκεί περίπου 15 ημέρες, και συχνά εμφανίζονται νέα στοιχεία. Οι υποτροπές είναι συχνότερες όταν η πρωτογενής λοίμωξη του γε­νετησίου έρπητα οφείλεται στον τύπο 2. Η υποτροπιάζουσα ερπητική κερατίτιδα παίρνει δενδριτική ή στρωματι-

1291

κή (δισκόμορφη) εικόνα. Η δεύτερη είναι πολύ σοβαρότερη, μπορεί να συνοδεύεται από ιριδοκυκλίτιδα, συχνά αφή­νει μόνιμες βλάβες ενώ ενοχοποιείται ανοσολογικός μηχανισμός και ειδικά στελέχη του ιού. Σε ορισμένες περιπτώσεις ο πρωτογενής αλλά και ο υποτροπιάζων έρπητας, ­ιδίως ο γεννητικός, μπορεί να γενικευθεί και να προσβάλει διάφορα όργανα όπως οισοφάγο, ήπαρ, σπλήνα, πνεύμονα, εγκέφαλο, αρθρώσεις, έχει δε μεγάλη θνητότητα. Το τελευταίο παρατηρείται στα νεογνά, που μολύνονται περιγεννητικά, οπότε η βαρύτητα ποικίλλει από υποκλινική μέχρι θανα­τηφόρο μορφή. Δεν έχει στο 20% των περιπτώσεων εμφανή πύλη εισόδου, ενώ μπορεί να προκαλέσει χοριο­ αμφιβληστροει­δίτιδα και καταρράκτη και να προσβάλλει το ΚΝΣ και τα επινεφρίδια. Η εμφάνιση ­λοι­­­­­­­μώ­ξεως σε νεογέννητα υπολογίζεται σε 1:2500 έως 1:10.000 γεννήσεις και η πιθανότητα αυξάνει στα πρόωρα. Τα συμπτώματα αρχίζουν 10-30 ημέ­ρες μετά τη γέννηση με κακή σίτιση, απώλεια βάρους, διάρροιες και αναπνευστική δυσχέρεια. Ακο­λουθούν οι βλεννοδερματικές βλάβες (αν εμφανισθούν), σπληνομεγαλία, ίκτερος, αιμορραγική διάθεση και καταπληξία. Μπορεί να παρουσιασθεί και σύνδρομο Water­house-Friederichsen. Ση­μειωτέον ότι ενώ ο υποτροπιάζων έρπητας κατά την κύηση δεν φαίνεται να επηρεάζει το έμβρυο, ο πρωτογενής έρπητας μπορεί να έχει σοβαρές συνέπειες όπως αποβολή, πρόωρο τοκετό και βλάβες στο έμβρυο. Άλλη κατηγορία αρρώστων που μπορούν να παρουσιάζουν βαρύ, γενικευμένο έρπητα είναι οι ανοσοκατεσταλμένοι (AIDS, άλλες βλάβες της κυτταρικής ανοσίας, χορήγηση ανοσοκατασταλτικών, μεγάλες δόσεις κορτικοειδών), ενώ σε έκζεμα, έγκαυμα, πέμφιγα και άλλες δερματοπάθειες, ο έρπητας μπορεί αν επεκταθεί πολύ, συνήθως όμως δεν προσβάλλει εσωτερικά όργανα.

1292

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Η μηνιγγίτιδα του έρπητα, εμφανίζεται ως επιπλοκή του πρωτογενούς γενετησίου έρπητα, οφείλεται στον τύπο 2, συνδυάζεται με ιερή ριζίτιδα και δυσλειτουρ­γία της κύστεως και κλινικώς ομοιάζει με τις άλλες ιογενείς μηνιγγίτιδες. Η ερπητική εγκεφαλίτιδα που οφείλεται κατά κανόνα στον τύπο 1, αρχίζει αιφνιδίως με κακουχία, πυρετό, κεφαλαλγίες, αλ­­λαγές προσωπικότητας και προχωρεί σε σπασμούς, παραλύσεις, διαταραχές του λόγου και της οράσεως, διανοητική θόλωση και κώμα. Τυπικώς προσβάλλονται οι κροταφικοί λοβοί όπου προκαλείται αιμορραγική νέκρωση. Στο ΕΝΥ υπάρχει συνήθως μικρή αύξηση λεμφοκυττάρων (μέχρι 50), σπανίως περισσότερα, συχνά συνυ­π άρ­χ ουν ερυθρά, ενώ η αξονική τομογρα­φία και ο μαγνητικός συντονισμός αποκαλύπτουν υποπυκνωτική μάζα. Το ΗΕΓ έχει βραδέα κύματα δ και περιοδικές εκφορτίσεις. Παρά τη σωστή θεραπεία η παραμονή νευρολογικών ελλειμμάτων είναι συχνή στους ιαθέντες και ιδιαιτέρως σε άτομα >35 ετών. Τέλος, ο ιός 1 (όπως και ο ιός της α­­νε­­ μευλογιάς) έχουν ενοχοποιηθεί και για την παράλυση του προσωπικού, δεν έχει όμως τεκμηριωθεί ωφέλεια από τη χρήση αντιιικών φαρμάκων.

αποτέλεσμα σε μία ημέρα, αλλά η ακριβής τυποποίηση απαιτεί περισσότερες ημέρες. Η PCR τόσο στο αίμα όσο και στο ΕΝΥ είναι πιο ευαίσθητη από την ιστοκαλλιέργεια. Ανίχνευση αντισωμάτων στον ορό με διάφορες μεθόδους βοηθά στη διάγνωση της πρωτογενούς λοιμώξεως όταν γίνει ορομετατροπή, όχι όμως στις υποτροπές και τις άλλες μορφές της νόσου, όπου υπάρχει ασταθής αντισωματική α­ν τα­πόκριση. Η διάγνωση της ερπητικής αιτιολογίας μιας εγκεφαλίτιδας γίνεται είτε με απομόνωση του ιού ή ανοσοφθορισμό από υλικό βιοψίας εγκεφάλου, που δίδει αποτελέσματα σε 2-3 ώρες ή με την PCR ή με απόδειξη ενδορραχιαίας παραγωγής αντισωμάτων με υπολογισμό της ­σ χέσεως αντίσωμα ορού/ αντίσωμα ΕΝΥ. Φυσιολογικώς είναι ίση με τη σχέση λεύκωμα ορού/λεύκωμα ΕΝΥ. Αν το αντίσωμα ΕΝΥ είναι περισσότερο από το αναμενόμενο οφείλε­ται σε ενδορραχιαία ­παραγωγή. Παρά τη διαγνωστική αξία της ανωτέρω σχέσεως πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι η παραγωγή αντισωμάτων καθυστερεί περισσότερο από 10 ημέρες, ώστε να έχει παρέλθει το πρώτο κρίσιμο 4ήμερο της εγκεφαλίτιδας κατά το οποίο πρέπει να γίνει η έναρξη της χορηγήσεως ακυκλοβίρης.

Διάγνωση

Θεραπεία

Η διάγνωση είναι κυρίως κλινική. Ενδοπυρηνικά έγκλειστα και πολυπύρηνα γιγαντοκύτταρα στους προσβεβλημένους ιστούς ανευρίσκονται με κοινή μικροσκόπηση σε λοιμώξεις από όλους τους ιούς της ομάδας του έρπητα, όπως και χαρακτηριστικοί ιοί σε ηλεκτρονική μικροσκόπηση υγρού φυσαλίδων. Ιστοανοσο- και ιστο-ραδιο-ανοσοφθορισμός, αντιθέτως, α­νι­χνεύει ειδικότερα τα αντιγόνα του ιού του απλού έρπητα. Οι ιστοκαλλιέργειες δί­νουν τυπικό κυτταροπαθογενετικό

Η ακυκλοβίρη, η φαμκυκλοβίρη και η βαλακυκλοβίρη έχουν χρησιμοποιηθεί σε διάφορες ερπητικές λοιμώξεις με πολύ καλά αποτελέσματα. Στον πρωτογενή έρπητα η θεραπεία δίδεται ΡΟ και διαρκεί 10-21 ημέρες αναλόγως με την ταχύτητα υποχωρήσεως των βλαβών. Η ημερήσια δόση αφορά ακυκλοβίρη 200 mg x 5 ή 400 mg x 3 ή βαλακυκλοβίρη 500-1000 mg x 2 ή φαμκυκλοβίρη 250 mg x 3. Ειδικώς στην πρωτογενή πρωκτίτιδα συνιστάται ακυκλοβίρη σε ημερησία δόση

Ιογενείς Λοιμώξεις

400 mg x 5. Στον υποτροπιάζοντα επιχείλιο έρπητα αρκούν πλύσεις του στόματος με σόδα ή εφαρμογή κρέμας πενκυκλοβίρης επί 5 ημέρες. Στις βαρύτερες περιπτώσεις χορηγείται ακυκλοβίρη PO 400 mg x 3 για 5 ημέρες. Στον υποτροπιάζοντα γεννητικό έρπητα οι PO ημερήσιες δόσεις είναι: ακυκλοβίρη 400 mg x 3 ή 200 mg x 5, ή βαλακυκλοβίρη 500 mg x 2, ή φαμκυκλοβίρη 125 mg x 2, για 5 ημέρες. Στην ερπητική εγκεφαλίτιδα καθώς και σε διάσπαρτες ερπητικές λοιμώξεις εσωτερικών οργάνων συνιστάται ενδοφλεβίως ακυκλοβίρη 10 mg/kg ανά 8ωρο επί 10-14 ημέρες, σε άσηπτη μηνιγγίτιδα 5 mg/kg ανά 8ωρο ενώ στο νεογνικό έρπητα 60 mg/kg ημερησίως επί 21 ημέρες (τα νεογνά σημειωτέον ανέχονται αυτή την πολύ μεγάλη δόση). Επειδή, τουλάχιστον στις ΗΠΑ, η ερπητική εγκεφαλίτιδα αντιπροσωπεύει το 20% του συνόλου των εγ­κεφαλιτίδων (2.3 περιπτώσεις/1 εκ. κατοίκους/έτος), θεωρεί­ται σκόπιμο σε κάθε εγκεφαλίτιδα να δίδεται θεραπευτικώς η ακυκλοβίρη. Σε σοβαρή ερπητική οισοφαγίτιδα συνιστάται ενδοφλεβίως ακυκλοβίρη 15 mg/kg ημερησίως, ενώ σε ελαφρότερες μορφές αρκούν οι συνήθεις PO δόσεις βαλακυκλοβίρης και φαμκυκλοβίρης. Οι μεγάλες ενδοφλέβιες δόσεις ακυκλοβίρης πρέπει να χορηγούνται βραδέως σε έγχυση διαρκείας μιας ώρας και να συνοδεύονται από καλή ενυδάτωση του ασθενούς, ώστε να αποφευχθεί παροδική νεφρι­κ ή ανεπάρκεια λόγω κρυσταλλοποιήσεως του φαρμάκου στο νεφρικό παρέγχυμα. Τέλος, σε ορισμένες σοβαρές περιπτώσεις με τεκμηριωμένη αντοχή του ιού στην ακυκλοβίρη, όπως προσφάτως άρχισαν να εμφανίζονται, ιδίως σε ανοσοκατεσταλμένους, συνιστάται φωσκαρνέτη ενδοφλεβίως σε δόση 40 mg/kg ανά 8ωρο μέχρις ιάσεως. Προσφάτως δοκιμάζεται και η σιδοφοβίρη.

1293

Η θεραπεία του οφθαλμικού έρπητα αποτελεί κεφάλαιο της οφθαλμιατρικής. Σε ερπητικές λοιμώξεις γενικώς η χρήση των κορτικοειδών (τοπικώς ή συστηματικώς) αντενδείκνυται, ακόμα και στην εγκεφαλίτιδα, και αν χορηγούντο για άλλο λόγο γίνεται προσπάθεια να διακοπούν ή να ­μειωθεί η δόση. Πρόληψη - Προφύλαξη Σε αρρώστους που κυριολεκτικώς βασανίζονται από υποτροπές έρπητα των γεννητικών οργάνων, η χορήγηση 400 mg ακυκλοβίρης ανά 12ωρο από το στόμα μακροχρονίως (12 μήνες) προφυλάσσει όσο διαρκεί η χορήγηση αυτή. Σε μεταμόσχευση μυελού, μερικοί θεωρούν ότι επιβάλλεται η χορήγησή της επί 6-9 μήνες ανεξαρτήτως του αν έχουν εμφανί­σει πρωτολοίμωξη, εφόσον ερπητική λοί­μω­ ξη σε αυτούς τους ασθενείς συνεπάγεται προσβολή των οργάνων. Σε εν ε­νεργεία ερπητική λοίμωξη των γεννητικών ορ­γάνων σε έγκυο κατά τον περιγεννητικό χρόνο, και τότε μόνον, επιβάλλεται η καισαρική. Ιδιαιτέρως για την εγκυμοσύνη, ο μεγαλύτερος κίνδυνος για μετάδοση του ιού HSV αφορά πρωτολοίμωξη της μητέρας κοντά ή κατά τον τοκετό. Παρόλο ότι οι υποτροπές αυξάνουν κατά την εγκυμοσύνη φαίνεται ότι δεν αυξάνει η πιθανότητα μεταδόσεως στο έμβρυο (1/6000-1/20.000 γεννήσεις). Αντιθέτως η πρωτολοίμωξη με HSV κατά την εγκυμοσύνη συνεπάγεται σοβαρές επιπτώσεις για το έμβρυο. Συνήθως παρατηρείται σπλαγχνική διασπορά κατά το 3ο τρίμηνο με απότοκο πρωιμότητα ή ενδομητρική καθυστέρηση της αναπτύξεως του εμβρύου όπως και αιφνιδία αποβολή. Στη σπάνια περίπτωση που η οροθετική μητέρα δεν είχε βλάβες στα έξω γεννητικά όργανα αλλά έτυχε να α­πεκκρίνει τον ιό με τις κολπικές της εκκρίσεις (όπως αποδεικνύεται από τις ληφθείσες καλλιέργειες κατά τον τοκετό),

1294

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

συνιστάται η παρακολούθηση του νεογεννήτου με λήψη ιολογικών καλλιεργειών από το φάρυγγα, το ρινοφάρυγγα, τους οφθαλμούς και το ορθό αμέσως μετά τη γέννηση, όπως και ανά 5-10ήμερο, οπότε θα δοθεί η ενδεικνυομένη θεραπεία στο νεογνό. Εντούτοις δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί εάν η προληπτική χορήγηση ακυκλοβίρης κατά την εγκυμοσύνη θα εμποδίσει τελικώς τη μετάδοση του ιού κατά το φυσιολογικό τοκετό. Πρέπει όμως να διευκρινιστεί ότι η ακυκλοβίρη είναι ασφαλές φάρμακο κατά την εγκυμοσύνη. Σε ανο­­σοκατεσταλμένα άτομα (μεταμοσχεύσεις οργάνων, λευχαιμίες κατά το στάδιο θεραπείας, ασθενείς με AIDS) επί υποτροπιάζοντα έρπητα των βλεννογόνων ή και όταν είναι απλώς οροθετικοί, δίδεται προληπτικώς ακυκλοβίρη ως ανωτέρω με αποτέλεσμα ουσιαστική εξάλειψη των υποτροπών. Δεν υπάρχει προς το παρόν ασφαλές και αποτελεσματικό εμβόλιο. ΑΝΕΜΕΥΛΟΓΙΑ - ΖΩΣΤΗΡΑΣ Ο ιός της ανεμευλογιάς/ζωστήρα (ανθρώπινος ερπητοϊός 3) έχει μόνον έναν ορότυπο. Η ανεμευλογιά είναι η πρωτολοίμωξη, ενώ ο ζωστήρας είναι η κλινική υποτροπή, που επέρχεται μετά από πολλά έτη. Γενικώς η νόσος είναι ελαφρά, αποκτά όμως ιδιαίτερη βαρύτητα σε ανοσοκαταστολή. Παθογένεια - Επιδημιολογία Η νόσος μεταδίδεται από άνθρωπο σε άνθρωπο. Η πύλη εισόδου είναι το αναπνευστικό σύστημα, όπου ο ιός πολλαπλασιάζεται αρχικώς, ακολουθεί ιαιμία και επινέμηση του λεμφικού συστήματος, όπου γίνεται δεύτερη φάση πολλαπλασιασμού. Περίπου 15 ημέρες μετά τη μόλυνση ο ιός φθάνει στο δέρμα, όπου πολλαπλασιάζεται πάλι. Ακολουθεί κυτταρόλυση, δη­μιουργία φυσαλίδας, στο υγρό της ­οποίας αθροίζο-

νται κύτταρα φλεγμονής και δημιουργείται φλύκταινα, η οροφή της ο­ποίας ξηραίνεται, εφελκιδοποιείται και ­αποπίπτει χωρίς ουλή, εκτός αν η βλάβη επιμολυνθεί. Στο ζωστήρα συχνά παραμένει μελάγχρωση για αρκετό καιρό. Η συμπλήρωση του κύκλου και η ίαση στην ανεμευλογιά οφείλεται αφ’ ενός στη χυμική, κυρίως όμως στην κυτταρική ανοσία, γιαυτό και σε διαταραχές της τελευταίας η νόσος παίρνει βαρυτάτη γενικευμένη μορφή. Υπό κανονικές συνθήκες ο ιός περιορίζεται σε ένα ή περισσότερα γάγγλια των οπισθίων ριζών όπου λαθροβιώνει, παρουσία κυκλο­φορούντων αντισωμάτων, αλλά στο 20% των ατόμων η νόσος αναζωπυρώνεται ως ζωστήρας μετά από μερικές δεκαετίες. Ο ιός τότε μετακινείται προς το δέρμα του αντιστοίχου δερμοτομίου. Αυτό μπορεί να συμβεί και χωρίς εμφανή διαταραχή της κυτταρικής ανοσίας, όταν όμως αυτή συνυπάρχει, η εμφάνιση ζωστήρα είναι συχνή και μπορεί να συνοδεύεται από βαριά γενικευμένη νόσο. Στα εύκρατα και ψυχρά κλίματα η ανεμευλογιά έχει χειμερινο-εαρινή κατανομή, ενώ ο ζωστήρας παρουσιάζεται όλο το έτος. Η ανεμευλογιά παρουσιάζεται κυρίως σε παιδιά 4-10 ετών, αλλά και μεγαλύτερα, ενώ περίπου 10% των παιδιών ε­νη­λικιώνονται χωρίς να νοσήσουν. Ο ζωστήρας παρατηρείται κυρίως σε άτομα μεγάλης ηλικίας. Κλινική εικόνα Ανεμευλογιά. Η επώαση διαρκεί από 7-23 ημέρες, συνήθως όμως γύρω στις δύο ­ε βδομάδες. Ο ασθενής μολύνει το περιβάλλον του 2 ημέρες πριν την έκθυση του εξανθήματος και μέχρι να αποπέσουν οι εφελκίδες (8 ημέρες για τους μη ανοσοκατεσταλμένους και 4 εβδομάδες για τους ανοσοκατεσταλμένους). Η νόσος αρχίζει με το εξάνθημα, αλλά σπανίως προηγείται γριππώδης συνδρομή, ιδίως στους ενήλικες. Το εξάνθημα είναι κεντρομόλο και αφο-

Ιογενείς Λοιμώξεις

ρά τον κορμό και το πρόσωπο, καθώς και τις εσωτερικές επιφάνειες που δεν δέχονται πίεση, π.χ. τις έσω επιφά­νειες βραχιόνων και μηρών, μεσοπλάτια χώρα, μασχάλες κ.λπ. Σπανίως προσβάλλονται οι παλάμες και τα πέλματα, συνήθως όμως προσβάλλεται το τριχωτό της κεφαλής. Επίσης μπορεί να παρουσιασθούν βλάβες στο στοματοφάρυγγα και τον κόλπο. Το εξάνθημα αποτελείται αρχικώς από ερυθρές κηλίδες που διαδοχικώς γίνονται βλατίδες και φυσαλίδες που ρήγνυνται και εφελκιδοποιούνται. Το χαρακτηριστικό είναι οι διαδοχικές εκθύσεις επί αρκετές η­­μέ­ρες με αποτέλεσμα να παρατηρούνται ταυτοχρόνως βλάβες διαφορετικών σταδίων, γεγονός που δεν συμβαίνει σε άλλες εξανθηματικές νόσους. Η νόσος μπορεί να συνοδεύεται από ελαφρά γενικά συμπτώματα. Σε ανοσοκαταστολή οι βλάβες είναι περισσότερες με αιμορραγικά στοιχεία και διαρκούν περισσότερο, ενώ συχνότερη είναι η προσβολή των εσωτερικών οργάνων με θνητότητα 15-20%. Μερικές φορές οι βλάβες επιμολύνονται οπότε εγκαταλείπεται ουλή. Σπανιότατα παρατηρείται δευτερογενής βακτηριακή πνευμονία, αλλά και ο ίδιος ο ιός μπορεί να προσβάλει τους πνεύμονες (1 ανά 400 ασθενείς), σπανίως των κατά τα άλλα υγιών ατόμων (παρόλο ότι η προ­ σβολή μπορεί να είναι ασυμπτωματική ώστε η ακριβής επίπτωση δεν είναι γνωστή, κατά μερικούς δε, υπερβαίνει το 15% των προσβαλλομένων, από τους οποίους μόνο το 1 /4 δίδει ιστορικό βήχα), συχνά όμως και με επικίνδυνη βαρύτητα σε ανοσοκαταστολή (λευχαιμία, λέμφωμα, λήψη κορτικοειδών, ανοσοκατασταλτικών, AIDS κ.λπ.) καθώς και στην κύηση. Βήχας, θωρακικός πόνος, δύσπνοια και κυάνωση είναι τα κύρια χαρακτηριστικά. Συχνά η επιπλοκή αυτή ακολουθεί κεραυνοβόλο πορεία και οδηγεί σε θάνατο από ARDS. Αν το άτομο επιζήσει παραμένουν ισοβίως στικτές σκιάσεις στους

1295

πνεύμονες από κεχροειδείς ασβεστώσεις. Σπανία επιπλοκή είναι η παρεγκεφαλιδική αταξία ή και η γνησία εγκεφαλίτιδα η οποία είναι συχνότερη και βαρύτερη σε ανοσοκαταστολή. Σε μερικούς αρρώστους παρατηρείται αιμορραγικό εξάνθημα και γενική αιμορραγική διάθεση για αγνώστους λόγους, ενώ ­υπάρχει και συσχέτιση της ανεμευλογιάς με το σύνδρομο Reye, ­ιδίως αν χορηγηθεί ασπιρίνη. Σπάνιες ­επιπλοκές είναι η μυοκαρδίτιδα, νεφρίτιδα και ηπα­ τίδα. Παλαιότερες μελέτες δεν είχαν κατορθώσει να αποδείξουν εμβρυοπάθεια αλλά με την πάροδο του χρόνου φάνηκε ότι νόσος της εγκύου τους πρώτους μήνες της κυήσεως μπορεί να οδηγήσει σε εμβρυϊκές βλάβες του τύπου των δερματικών ουλών, υποπλασίας μελών, μυϊκής α­τροφίας, ψυχοκινητικής καθυστερήσεως, υποτυπωδών δακτύλων, φλοιώδους ατροφίας, χοριοαμφιβληστροειδίτιδας και καταρράκτη, ενώ λοίμωξη στο τέλος της εγκυμοσύνης οδηγεί σε νεογνική νόσο που συνήθως είναι διάσπαρτη και σοβαρή. Έρπης ζωστήρας. Τυπικώς η προσβολή είναι ετερόπλευρη, σταματά στη μέση γραμμή και αφορά ένα δερμοτόμιο που αντιστοιχεί στο αισθητικό γάγγλιο όπου λαθροβιώνει ο ιός. Συχνότερα αφορά τα θωρακικά και οσφυϊκά γάγγλια. Προηγείται αίσθημα καύσου, νυγμώδεις πόνοι και ευαισθησία στην αφή και ακολουθεί έκθυση φυσαλίδων σε ερυθηματώδη βάση. Η προσβολή του τριδύμου αφορά κατά πολύ συ­χνότερα τον πρώτο κλάδο, οπότε εκτός από το σύστοιχο δέρμα, προσβάλλεται το άνω βλέφαρο, επιπεφυκότας, σκληρός, κερατοειδής και ίριδα. Όταν προσβάλλονται τα ιερά γάγγλια εκτός από δερματικές βλάβες παρατηρείται επίσχεση ούρων, συμπτώματα ουρολοιμώξεως και μερικές φορές αιμορραγική κυστίτιδα. Όπως και με την ανεμευλογιά, ο ζωστήρας παίρνει σο­βαρή,

1296

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

διάσπαρτη μορφή σε ανοσοκαταστολή, οπότε παρατηρείται και ανεμευλογιοειδές εξάνθημα σε όλο το σώμα. Ζωστήρας που καταλαμβάνει περισσότερα από δύο νευροτόμια οδηγεί σε υποψία για υποκείμενο AIDS (βλέπε Κεφάλαιο 65.ΙΙ). Σχεδόν όλοι οι άρρωστοι έχουν έντονο πόνο στην περιοχή των βλαβών, που υποχωρεί μετά από 2-3 εβδομάδες. Στο 10% περίπου των αρρώστων παραμένει βασανιστική μεθερπητική νευραλγία, συνήθως για ένα περίπου χρόνο. Σπανίως παρατηρείται εγκεφαλίτιδα που οδηγεί σε κώμα, ενώ σε ορισμένες περι­π τώσεις παρατηρούνται παραλύσεις (οφθαλμοπληγία, παράλυση προσωπικού, μυών των άκρων κ.λπ.) που θεωρείται ότι οφεί­λονται σε κεντρομόλο επέκταση της νόσου και προσβολή κινητικών νευρώνων μέσω του ΚΝΣ. Διάγνωση Σε κλινικό επίπεδο είναι εύκολη. Σπανίως μπορεί να γίνει σύγχυση με λοίμωξη από ιό Coxsackie A ή απλό έρπητα. Με­ρικές φορές σε ανοσοκατεσταλμένους χρειάζεται επιβεβαίωση. Με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο μπορεί γρήγορα να διαπιστωθεί αν υπάρχουν ιοί της ομάδας του έρπητα ενώ βοηθά και η ιστολογική εικό­να των πολυπυρήνων γιγαντοκυττάρων. Μέ­θοδοι ανοσοφθορισμού δίδουν πιο ακριβή διάγνωση για το είδος του ιού, όπως και η απομόνωση του ιού με καλλιέργεια από υλικό βλαβών, που αντιθέτως με τον απλό έρπητα απαιτεί πολλές ημέρες. Η PCR βοηθά στις δύσκολες περιπτώσεις, ιδίως στο ENY επί προσβολής του ΚΝΣ. Η ανίχνευση αντισωμάτων χρησιμοποιείται λιγότερο για τη διάγνωση και περισσότερο για τον καθορισμό της τυχόν υπάρξεως ανοσίας σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα.

Θεραπεία Για εφήβους και ενήλικες συνιστάται από όλους η χορήγηση αντι-ιικών φαρμάκων, τόσο για την ανεμευλογιά, όσο και για το ζωστήρα, αρκεί να αρχίζει εντός 24 ωρών από την έναρξη της νόσου. Για τα παιδιά, η χορήγηση συνιστάται σε ειδικές περιπτώ­ σεις όπως πρόωρα βρέφη, παιδιά με βρογ­ χο­πνευμονική δυσπλασία και άλλα σοβαρά υποκείμενα νοσήματα. Οι δόσεις για εφήβους και ενήλικες είναι: ακυκλοβίρη ΡΟ 800 mg πέντε φορές ημερησίως για 7 ημέρες ή βαλακυκλοβίρη 1 g τρεις φορές ημερησίως για 7-10 ημέρες ή φαμκυκλοβίρη 500 mg 3 φορές ημερησίως για 7-10 ημέρες. Για παιδιά 2-16 ετών χορηγείται ΡΟ ακυκλοβίρη σε δόσεις 20 mg/kg 4 φορές ημερησίως (μέγιστη δόση 800 mg 4 φορές ημερησίως) για 5 ημέρες. Ενδοφλέβια χορήγηση ακυκλοβίρης, συνιστωμένη ιδίως σε ανοσοκαταστολή, γίνεται με δόσεις 10 mg/kg ανά 8ωρο ή 500 mg/m2 ανά 8ωρο. Η ταυτόχρονη χορήγηση κορτικοειδών συνιστάται από μερικούς, δεν έχει όμως γίνει γενικώς αποδεκτή. Προφύλαξη - Πρόληψη Υπάρχει αποτελεσματικό εμβόλιο για την πρόληψη της ανεμευλογιάς. Σε ανοσοεπαρκή άτομα η προστασία είναι πολύ ικανοποιητική, φθάνει το 95-99%, αν και σε μικρά ποσοστά το εμβόλιο το ίδιο προκαλεί εξάνθημα, χωρίς όμως άλλες αξιόλογες επιπλοκές. Σε ανοσοανεπάρκεια το εμβόλιο προσφέρει μικρότερη προστασία, αναλόγως με το είδος της υποκειμένης νόσου, ενώ προκαλεί εξάνθημα σε μεγαλύτερα ποσοστά από ότι στους ανοσοεπαρκείς (βλέπε Κεφάλαια 73 και 74). Για την πρόληψη της ανεμευλογιάς σε ανοσοανεπάρκεια, ιδίως μετά την επαφή με κρούσμα, συνιστάται η χορήγηση ειδικής ανοσοσφαιρίνης (VZIG). Η ανοσοσφαιρίνη

Ιογενείς Λοιμώξεις

αυτή συνιστάται και για οροαρνητικές ­εγκύους που είχαν ισχυρή έκθεση στον ιό (εντός τεσσάρων ημερών από της εκθέσεως), καθώς και για νεογνά, των οποίων η μητέρα εκδήλωσε ανεμευλογιά τις 5 ημέρες προ του τοκετού, ή μέχρι δύο ημέρες μετά. βιβλιογραφια

1297

simplex virus infections. Antiviral Res 2004; 61:73-81.

Kimberlin DW, Rouse DJ. Clinical practice. Genital herpes. N Engl J Med 2004; 350:1970-7.

Villareael EC. Current and potential therapies for the treatment of herpes-viral infections. Prog Drug Res 2003; 60:263-307.

Waggoner-Fountain LA, Grosman LB. Herpes simplex virus. Pediatr Rev 2004; 25:86-93.

Brady RC, Bernstein DI. Treatment of herpes

63.ιι.2. ΛΟΙΜΩΞεισ απο ιο Epstein-Barr

Ιωάννης Κοσμίδης Ο ιός Epstein-Barr (ανθρώπινος ερπητοϊός 5) απομονώθηκε το 1964 από ιστοκαλλιέργειες προερχόμενες από λέμφωμα του Burkitt. Το 1966 αποδείχθηκε ότι είναι το αίτιο της λοιμώδους μονοπυρηνώσεως, ενώ το ίδιο έτος αναγνωρίσθηκε και η συσχέτισή του με το ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα. Προσβάλλει ειδικώς τα Β-λεμφοκύτταρα in vitro και in vivo, τα μεταμορφώνει, τους προσφέρει αθανασία και επιβιώνει μέσα σε αυτά. Προσβάλλει επίσης επιθηλιακά κύτταρα του ρινοφάρυγγα, στα οποία τελικώς προκαλεί κυτταρόλυση. ΕπιδημιολογIα Στις κοινωνικοοικονομικά αναπτυγμένες χώρες περίπου 40-50% των παιδιών αποκτούν τον ιό μεταξύ των ηλικιών ενός και έξι ετών. Το ποσοστό μένει σταθερό μέχρι τα 14 έτη και αυξάνει πάλι μέχρι τα 20 έτη, οπότε 80-90% του πληθυσμού ­έχει μολυνθεί. Σε αναπτυσ­σόμενες χώρες, η ορομετατροπή έχει επέλθει ήδη στο 90% των παιδιών όταν φθά­νουν την ηλικία των 2 ετών. Μετά τη λοίμωξη ο ιός παραμένει μονίμως μέσα σε Β-λεμφοκύτταρα, πιθανώς

στο δακτύλιο του Waldeyer και αποβάλλεται σε μικρούς αριθμούς στο σίελο. Λίγα μολυσμένα Β-λεμφοκύτταρα κυ­κλοφορούν κατά καιρούς και στο αίμα, όπου καταστρέφονται από κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα. Υπάρχει με αυτό τον τρόπο μία ισορροπία, που διαταράσσεται όμως σε περί­πτωση ανοσοκαταστολής. Νοσολογικeς οντoτητες σχετιζoμενες με τον ιo Λοιμώδης μονοπυρήνωση Το κλινικοεργαστηριακό αυτό σύνδρομο παρατηρείται στο 50% των ατόμων που θα πρωτομολυνθούν κατά την εφηβεία και νεανική ηλικία, ενώ στο υπόλοιπο 50% η λοίμωξη περνά απαρατήρητη. Στα παιδιά και στους ηλικιωμένους η νόσος είναι πολύ ελαφρότερη. Η νόσος μεταδίδεται με το σίελο, απαιτείται όμως πολύ στενή επαφή, γιατί η περιεκτικότητα του σιέλου του δότη σε ιούς είναι μικρή.

Eξάλλου μόνο 12-25% των υγιών φορέων Epstein-Barr αποβάλλουν τον ιό με το σίελο. Αντιθέτως, οι ασθενείς με HIV λοίμωξη και

1298

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

άλλοι ανοσοκατεσταλμένοι, οι οποίοι έχουν μολυνθεί με τον ιό Epstein-Barr τον αποβάλλουν μονίμως σε ποσοστά 50-90%, ενώ οι πάσχοντες από λοιμώδη μονοπυρήνωση εν ενεργεία σε ποσοστό μέχρι και 100%. Ο ιός εγκαθίσταται στα Β-λεμφοκύτταρα του δακτυλίου του Waldeyer ή στα επιθηλιακά κύτταρα του ρινοφάρυγγα ή στους σιελογόνους αδένες του λήπτη όπου πολλαπλασιάζεται και ακολούθως διασπείρεται στον οργανισμό με μολυσμένα Β-λεμφοκύτταρα. Η χυμική και κυτταρική ανοσία διεγείρονται και παράγονται διάφορα αντισώματα καθώς και τα άτυπα λεμφοκύτταρα, που φαίνεται ότι είναι κατασταλτικά/κυτταροτοξικά. Τα στοιχεία αυτά περιο­ρίζουν τη λοίμωξη τελικώς στο φάρυγγα, όπου ο ιός παραμένει διά βίου. Φαίνεται ότι η νόσος μεταδίδεται και με ­πολλαπλές μεταγγίσεις, με τον τρόπο αυτό, όμως, μεταδίδεται κυρίως ο μεγαλοκυτταροϊός, που προκαλεί επίσης παρόμοιο σύνδρομο. Κλινική εικόνα. Η ακριβής διάρκεια του σταδίου επωάσεως δεν έχει καθορισθεί, πιστεύεται όμως ότι υπερβαίνει τις 30 η­μέ­ ρες. Η κλινική εικόνα αρχίζει απότομα με κυνάγχη, κακουχία, πυρετό, ιδρώτες, ρίγη, κεφαλαλγία και διαχύτους ­κοιλιακούς πόνους. Σε μερικούς αρρώστους προηγεί­ται καταβολή και ελαφρός πυρετός επί 7-10 ημέρες. Η κυνάγχη συνήθως είναι ελαφρά, μερικές φορές όμως είναι πολύ επώδυνη, υπάρχει μεγάλη διόγκωση αμυγ­δαλών και δυσκαταποσία, ενώ στο 25% των περιπτώσεων παρατηρείται δευτερογενής λοίμωξη με β-αιμολυτικό στρε­πτό­κοκκο. Σπανιότερα παρατηρούνται ίκτερος, βήχας και μυαλγίες. Αντικειμενικώς ανευρί­σκεται κατά κανόνα γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια, περισσότερο όμως προσβάλλονται οι τραχηλικοί λεμφαδένες. Επώδυνη διόγκωση του σπληνός παρατηρείται στους μισούς αρρώστους ενώ ηπατομεγαλία στο 15-25%. Ο πυρετός είναι υφέσιμος, με μέγιστες τιμές το μεσημέρι ή

ενωρίς το απόγευμα και υποχωρεί με ιδρώτες. Στο φάρυγγα ανευρίσκεται λευκόφαιο επίχρισμα, οίδημα, πετέχειες στη μαλθακή υπερώα και διόγκωση των αμυγ­δαλών. Παρατηρούνται δύο είδη εξανθήματος, ένα λεπτό, όχι βαθύχρωμο, κηλιδώδες που διαρκεί 24-48 ώρες και ένα πιο βαθύχρωμο, κηλιδοβλατιδώδες που συνδέεται με λήψη αμπικιλλίνης. Παρατηρείται επίσης περικογχικό οίδημα καθώς και στίλβον οίδημα της ρινός, του δέρματος κοντά στη ρίνα και των χειλέων. Στα παιδιά η νόσος είναι ηπιότερη, εμφανίζονται όμως συχνότερα εξανθήματα. Μερικές φορές υπάρχει κυνάγχη και διόγκωση τραχηλικών λεμφαδένων, σπανίως όμως η πλήρης εικόνα της λοιμώδους μο­­ νοπυρηνώσεως. Σε ηλικιωμένους παρατηρείται συχνά προσβολή του ήπατος, καθώς και των νεφρών. Η νόσος διαρκεί 2 με 3 εβδομάδες, συνήθως παραμένει αρκετά ο πυρετός, μπορεί δε να ακολουθήσει μεγάλη καταβολή και αδυναμία συγκεντρώσεως για μήνες με μορφή συνδρόμου χρονίας κοπώσεως, που ιάται αυτομάτως. Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις ο πυρετός, οι πνευμονικές βλάβες, η παγκυτταροπενία, οι οφθαλμολογικές και νευρολογικές ανωμαλίες παρατείνονται επί μακρόν, δίδοντας την εντύπωση χρονίας ενεργού λοιμώξεως από τον ιό. Διάγνωση. Το κλασσικό εργαστηριακό εύρημα, από το οποίο προήλθε και το όνομα της νόσου, είναι τα άτυπα λεμφοκύτταρα στο περιφερικό αίμα που συνήθως υπερβαίνουν το 10% των λευκών, ενώ το σύνολο των λεμφοκυττάρων υπερβαίνει το 50%. Στην πλειονότητα των αρρώστων ανευρίσκονται εργαστηριακά στοιχεία ηπατοκυτταρικής βλάβης και στο 30% μέτρια αύξηση της χολερυθρίνης. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με την ανίχνευση ετεροφίλων αντισωμάτων με τη δοκιμασία Paul-Bunnell ή Monospot ή Monotest, η οποία όμως μπορεί να είναι

Ιογενείς Λοιμώξεις

ψευδώς αρνητική σε πολύ μικρά παιδιά ενώ υπάρχουν και ψευδώς θετικές δοκιμασίες σε περίπου 10% των αρ­ρώστων. Άτυπα λεμφοκύτταρα και αρνητικές δοκιμασίες ετερόφιλων αντισωμάτων σημαίνουν ­συνήθως λοίμωξη από μεγαλοκυτταροϊό, ερυθρά και άλλες ιογενείς νόσους. Η διαγνωστική και προγνωστική αξία της παρουσίας διαφόρων αντισωμάτων και αντιγόνων του ιού σε διάφορες καταστάσεις περιγράφεται στο τέλος του κεφαλαίου αυτού. Πρόγνωση. Στη μεγάλη πλειοψηφία των περιπτώσεων υπάρχει πλήρης ίαση. Υπάρχουν ορισμένες επιπλοκές που επιβαρύνουν την πρόγνωση όπως μηνιγγίτιδα, εγ­κεφαλίτιδα, σύνδρομο Guillain-Barré, μονονευρίτιδα, ψύχωση, περικαρδίτιδα, μυο­καρδίτιδα, διάμεση πνευμονία, πλευρίτιδα, αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, θρομ­ βοπενία, ουδετεροπενία, νεφρικές βλάβες, σύνδρομο Reye, μαζική ηπατική νέκρωση και απόφραξη φάρυγγα ή τραχείας. Ακόμα και οι επιπλοκές αυτές, όμως, συνήθως υποχωρούν χωρίς συνέπειες, αν και ­έχουν αναφερθεί σπανιότατα θάνατοι. Η ρήξη του σπληνός παρουσιάζεται με πόνο στην κοιλία και τον αριστερό ώμο και απαιτεί άμεση χειρουργική επέμβαση. Θεραπεία. Η θεραπεία της νόσου είναι ανακουφιστική. Η χορήγηση κορτικοειδών δεν ενδείκνυται, εκτός αν υπάρχει έντονο οίδημα με απόφραξη των αεροφόρων ο­δών, νευρολογική επιπλοκή, μυοκαρδίτιδα, περικαρδίτιδα, σοβαρή θρομβοπενία ή αιμολυτική αναιμία. Η συνιστωμένη δόση στις περιπτώσεις αυτές είναι 60-80 mg πρεδνιζόνης ημερησίως με ταχεία μείωση και διακοπή σε 1-2 εβδομάδες. Λέμφωμα του Burkitt Η σχέση του νεοπλάσματος αυτού με τον ιό Epstein-Barr είναι ιδιότυπη. Αυτό το λέμφωμα ενδημεί στην Κεντρική Αφρική και

1299

στην Ανατολική Νέα Γουϊνέα, όπου 100% των περιπτώσεων σχετίζονται με τον ιό. Ο ιός απομονώνεται από τα κύτταρα του νεοπλάσματος, όπου ανιχνεύονται διάφορα αντιγόνα του ενώ 100% των πασχόντων παιδιών έχουν τεράστιους τίτλους αντισωμάτων στον ορό, δεκαπλασίους από εκείνους των παιδιών που έ­χουν συνήθη λοίμωξη από τον ιό. Οι τίτλοι αυτοί προηγούνται κατά πολλούς μήνες ή έτη της εμφανίσεως του λεμφώματος και είναι δυσμενές προγνωστικό σημείο. Η ογκογονική δυνατότητα του ιού έχει αποδειχθεί in vitro καθώς και σε πιθήκους. Αντιθέτως, σε σποραδικά περιστατικά λεμφώματος Burkitt που παρουσιάζονται σε όλον τον κόσμο, μόνο στο 12% παρατηρείται συσχέτιση με τον ιό Epstein-Barr. Η νόσος ενδημεί εκεί όπου υπερενδημεί η ελονοσία, η εκρίζωση της οποίας οδηγεί σε δραματική μείωση των λεμφωμάτων αυτών. Έχει βρεθεί ότι η ελο­νοσία μειώ­νει την κυτταροτοξική δράση των Τ-λεμφοκυττάρων που στρέφονται ειδικώς κατά Β-λεμφοκυττάρων που φέρουν τον ιό Epstein-Barr, η ανεμπόδιστη κυκλοφορία των οποίων, οδηγεί προφανώς στη δημιουργία λεμφώματος ώστε το λέμφωμα Burkitt να είναι μονοκλωνικός όγκος από Β-λεμφοκύτταρα. Παρατηρείται σε παιδιά 3-15 ετών, συνηθέστερα αγόρια, αρχίζει συνήθως από την άνω γνά­θο, είναι όμως πολυεστιακό, έχει ταχυτάτη κακοήθη πορεία, αλλά είναι πολύ ευαίσθητο στη χημειο­ θεραπεία (βλ. Κεφάλαιο 65). Καρκίνος του ρινοφάρυγγα Το νεόπλασμα αυτό έχει ιδιότυπη σχέση με τον ιό Epstein-Barr. Η αδιαφοροποίητη μορφή με έντονη λεμφοκυτταρική διήθηση, που είναι και η συνηθέστερη, συνοδεύεται πάντοτε από δεκαπλασίους των συνήθων τίτλους αντισωμάτων κατά του ιού στον ορό, ενώ ο ιός απομονώνεται πάντοτε από τα κακοήθη επιθηλιακά κύτταρα του νεο-

1300

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πλάσματος αυτού, που είναι και τα μόνα κύτταρα εκτός από τα Β- λεμφοκύτταρα στα οποία μπορεί να ανα­π τυχθεί ο ιός. Η νόσος έχει χαρακτηριστική γεωγραφική κατανομή. Παρατηρείται κυρίως στη Νότια Κίνα, όπου είναι και το συνηθέστερο κακόηθες νεόπλασμα στους άνδρες, υπάρχουν όμως εστίες στη Μαλαισία, Ινδονησία, Βιετνάμ, αλλά και στην Κεντρική Αφρική, Μεσογειακές χώρες, Αλά­σκα και Ισλανδία. Ως υποβοηθητικοί παράγοντες στην ανάπτυξη της νόσου έχουν ενοχοποιηθεί ορισμένοι τύποι HLA, αλλά και διαιτητικές συνήθειες, όπως η κατανάλωση παστών ψαριών. Το νεόπλασμα αυτό είναι συνηθέστερο στους άνδρες, συνήθως νέους, εντοπίζεται στο οπίσθιο τοίχωμα του ρινοφάρυγγα και δίνει ταχέως μεταστάσεις στους τραχηλικούς λεμφαδέ­νες, ώστε να μη μπορεί να γίνει χειρουργική εξαίρεση. Είναι ανθεκτικό στη χημειο­θεραπεία, ενώ η ακτινοθεραπεία, η μόνη δυνατή θεραπεία, δίδει μέτρια αποτελέσματα. Σημειωτέον ότι υ­πάρχουν και περισσότερο διαφοροποιημένες μορφές καρκίνου του ρινοφάρυγγα, που εμφανίζονται σποραδικώς σε όλον τον κόσμο, δεν έχουν όμως συνήθως σχέση με τον ιό Epstein-Barr. Άλλα νεοπλάσματα Προσφάτως πιθανολογείται συσχέτιση του λεμφώματος Hodgkin’s με τον ιό ­E ps­tein-Barr βάσει της ανευρέσεως νουκλεϊνικών οξέων του ιού σε κύτταρα Reed-Sternberg, κυρίως σε παιδιά. Ίσως ο ιός να συμβάλλει στην παθογένεση και του λεμφώματος αυτού. Λεμφοϋπερπλαστικά σύνδρομα Στους αρρώστους που εμφανίζουν τα σύν­δρομα αυτά η ισορροπία μεταξύ Β- λεμ­φ οκυττάρων που φέρουν τον ιό και κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων

διαταράσσεται υπέρ των μολυσμένων Β-λεμφο­κυττάρων. Το λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρο­μο που συνδέεται με το χρωμόσωμα Χ (Χ-linked Lymphoproliferative Syndrome, ­X-LP), μία κληρονομική νόσος που παρουσιάζεται μό­νο σε άρρενες, χαρακτηρίζεται από αδυναμία αναπτύξεως κυτταρικής ανοσίας ειδικώς κατά του ιού Epstein-Barr. Τα άτομα είναι υγιή μέχρι να μολυνθούν για πρώτη φορά από τον ιό, οπότε ή εμφανίζουν κεραυνοβόλο λοιμώδη μονοπυρήνωση και πεθαίνουν ή επιβιώνουν προσωρινώς για να αναπτύξουν μία κακοήθη λεμφοϋπερπλαστική νόσο των Β-λεμφοκυττάρων που φέρει διάφορα ονόματα, όπως ανοσοβλαστικό λέμφωμα, διάχυτο ιστιοκυτταρικό λέμφωμα και άλλα, προσβάλλει δε κυρίως το κε­ν τρικό νευρικό και το γαστρεντερικό σύ­σ τημα. Παρομοία εξέλιξη μπορεί να έχει και η πρωτολοίμωξη από τον ιό Epstein-Barr σε αρρώστους με πλήρες AIDS και σε δέκτες μοσχευμάτων νεφρού ή μυελού οστών, ιδίως αν παίρνουν κυκλοσπορίνη Α (βλέπε Κεφάλαιο 34.V). Διαγνωστικη και προγνωστικη αξια αντισωματων και αντιγονων του ιου σε διαφορες καταστασεις Ο ιός Epstein-Barr εγκαθιστάμενος υπό λανθάνουσα μορφή σε διάφορα κύτταρα οδηγεί στην παραγωγή διαφόρων πρωτεϊ­ νών από τα κύτταρα αυτά. Η λανθάνουσα αυτή μορφή (latency) έχει 3 τύπους. Σε καθένα από τους τύπους αυτούς εκφράζεται διαφορετική ποικιλία πρωτεϊνών: Στον τύπο Ι εκφράζονται πυρηνικά αντιγόνα 1 (EBNA 1) και RNA του ιού (EBER: EBV- encoded RNAs). Ο τύπος αυτός παρατηρείται στο Αφρικανικό λέμφωμα Burkitt, όχι όμως στις άλλες μορφές του λεμφώματος αυτού. Στον τύπο ΙΙ, που παρατηρείται στο ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα, πλην των ανωτέρω πρωτεϊνών εκφράζονται και λανθάνουσες πρωτεΐνες της μεμβράνης (LMP, latent

Ιογενείς Λοιμώξεις

1301

Πίνακας 63.ΙΙ.2.1. Έκφραση διαφόρων ουσιών σε μορφές λαθροβιώσεως του ιού Epstein-Barr σε Β-λεμφοκύτταρα Τύπος λαθροβιώσεως EBNA 1α

EBNA 2

EBNA 3

LMP-1β

LMP-2

EBERγ

Νόσος

1 + – – – – + Λέμφωμα Burkitt 2 + – – + + + Ρινοφαρυγγικό καρκίνω μα, νόσος Ηodgkin’s, περιφερικό λέμφωμα Τ-λεμφοκυττάρων 3 + + + + + + Λεμφοϋπερπλαστική νό σος, σχετιζόμενη ή μη με το χρωμόσω μα Χ, λοιμώδης μο νοπυρήνωση Άλλες

±

–

–

–

+

+

Υγιής φορέας

αEBNA = Epstein-Barr virus nuclear antigen. βLMP = Latent membrane protein.

γEBER = Epstein-Barr virus encoded RNA.

Πίνακας 63.II.2.2. Αντισώματα κατά του ιού Epstein-Barr

Αντιγόνο-στόχος

Χρόνος εμφανίσεως από την έναρξη της λοιμώδους μονοπυρηνώσεως

Ποσοστό θετικότητας (%) σε περιπτώσεις λοιμώδους Διάρκεια μονοπυρηνώσεως θετικότητας Σχόλια

IgM VCAα IgG VCA

Αμέσως Αμέσως

100% 100%

4-8 εβδομάδες Κύριες διαγνωστικές εξεΙσοβίως τάσεις

Πρώιμα αντιγόνα Anti-D 3-4 εβδομάδες 70% 3-6 μήνες Σοβαρή λοιμώδης μονο πυρήνωση

Ρινοφαρυγγικό καρκίνωμα Anti-R 2 εβδομάδες Χαμηλό 2 μήνες έως Πολύ σοβαρή λοιμώδης αρκετούς μήνες >3 έτη μονοπυρήνωση

Αφρικανικό λέμφωμα Burkitt EBNAβ 3-4 εβδομάδες 100% Ισοβίως Η όψιμη εμφάνιση βοηθά στη διάγνωση περι­ πτώσεων χωρίς ετε ρόφιλα αντισώματα Διαλυτά αντιγόνα 3-4 εβδομάδες 100% Ισοβίως Η όψιμη εμφάνιση βοηθά που συνδέουν στη διάγνωση περιπτώτο συμπλήρωμα σεων χωρίς ετερόφιλα (anti-s) αντισώματα αVCA = Viral capsid antigen.

βEBNA = Epstein-Barr virus nuclear antigen.

1302

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

membrane proteins). Τέλος στον τύπο ΙΙΙ, που παρατηρείται σε καλλιέργειες λεμφοειδών κυττάρων, πλην των ανωτέρω πρωτεϊνών παράγονται και άλλα πυρηνικά αντιγόνα, πέραν του EBNA 1, δηλαδή EBNA 2, 3A, 3B, 3C, και LP. Σημειωτέον ότι όλες αυτές οι πρωτεΐνες παράγονται και κατά την πορεία της λοιμώδους μονοπυρηνώσεως από διάφορα κύτταρα, χωρίς όμως να δημιουργούν προβλήματα κακοηθείας. Επιπλέον κατά την πορεία της λοιμώδους μονοπυρηνώσεως, αλλά και στις συνδεόμενες κακοήθειες, παράγονται διάφορα αντισώματα.

Στον Πίνακα 63.ΙΙ.2.1 περιγράφονται οι τύποι λαθροβιώσεως με τις κλινικές συ­σ χετίσεις τους, ενώ στον Πίνακα 63.ΙΙ.2.2 δίδεται η συσχέτιση της παρουσίας διαφόρων αντισωμάτων και νοσολογικών οντοτήτων. βιβλιογραφια Ambinder RF. Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders. Rev Clin Exp Hematol 2003; 7:362-74.

Young LS, Murray PG. Epstein-Barr virus and oncogenesis: from latent genes to tumours.

Oncogene 2003; 22:5108-21.

63.ΙΙ.3. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΚΥΤΤΑΡΟΜΕΓΑΛΟΪΟ

Ιωάννης Κοσμίδης - Αναστασία Αντωνιάδου Ο κυτταρομεγαλοϊός (ανθρώπινος ερπη­ τοϊός 4: CMV) ανακαλύφθηκε το 1956 αν και τυπικά ενδοπυρηνικά έγκλειστα της νό­σου είχαν περιγραφεί από τις αρχές του αιώνα. Είναι ο μεγαλύτερος από ­ό­λους τους γνωστούς ιούς του ανθρώπου. Η λοί­μωξη είναι ασυμπτωματική ή προκαλεί μό­νο ελαφρά νόσο στον υγιή ενήλικα, αποκτά όμως ιδιαίτερη σημασία στην εγκυμοσύνη και σε ανοσοκαταστολή. Επιδημιολογία - Παθογένεια Η μετάδοση γίνεται είτε ενδομητρίως ή κατά τον τοκετό ή και μετέπειτα. Ενδομήτρια μετάδοση γίνεται αν η έγκυος νοσήσει για πρώτη φορά, οπότε το 1/3 των εμβρύων θα μολυνθούν, γίνεται όμως και όταν η έγκυος υποστεί αναζωπύρωση παλαιοτέρας νόσου, γεγονός εξαιρετικώς σπά­νιο. Πιστεύεται ότι προηγείται ιαιμία και προσβολή του πλακούντα. Ο ιός ενδεχομένως

βρίσκεται μέσα σε λευκά αιμοσφαίρια, οπότε εξηγείται και η μεταφορά του στο έμβρυο (παρά την παρουσία αντισωμάτων στο αίμα της μητέρας) στις αναζωπυρώσεις. Κατά και μετά τον τοκετό το νεογνό μπορεί να προσβληθεί από κατάποση μολυσμένων εκκρίσεων των γεννητικών οργάνων της μητέρας, αλλά και από το μητρικό γάλα, οπότε προκαλείται λοίμωξη του στοματοφαρυγγικού βλεννογόνου, του οισοφάγου και ενδεχομένως των σιελογόνων αδένων. Στα μεγαλύτερα παιδιά και ενηλίκους η νόσος μεταδίδεται με μολυσμένο σίελο με πύλη εισόδου το στόμα, ενδεχομένως δε και με τη γενετήσια οδό. Σε κοινωνικο-οικονομικά πτωχές χώρες ή ομάδες ατόμων, τα περισσότερα παιδιά έχουν ήδη νοσήσει πριν από την εφηβεία, ενώ στις προηγμένες χώρες αυτό συμβαίνει μόνο στο 40%, ποσοστό που αυξάνει ακολούθως κατά 1% περίπου κάθε χρό­νο, φθάνοντας τελικώς και σε αυτές στο 70%.

Ιογενείς Λοιμώξεις

Μετάδοση μετά από μετάγγιση αίματος οροθετικού δότη σε οροαρνητικό δέ­κτη προκαλείται σε 3-5 ανά 100 μονάδες αίματος, παρά τη μη απομόνωση του ιού από το αίμα του δότη. Ο ιός βρίσκεται μέσα σε ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα και κυκλοφορούντα μονοπύρηνα, καθώς και σε αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα, νεφρικά επιθηλιακά κύτταρα, καθώς και σε πνευμονικές εκκρίσεις. Μεταμοσχευόμενος νεφρός θετικού δό­τη προκαλεί νόσο στο 70-80% των αρνητικών δεκτών, πιστεύεται δε ότι και μό­σχευ­μα μυελού μπορεί να μεταδώσει τη νόσο, όχι όμως άλλα όργανα. Με ό­ποια οδό και σε όποια ηλικία και αν απο­κτηθεί η νόσος, ο ιός ποτέ δεν εκριζώνεται αλλά ενσωματώνεται σε κύτταρα του ξενιστή σε λανθάνουσα μορφή, μπορεί όμως να παρουσιασθεί αναζωπύρωση, ιδίως όταν δημιουργηθεί ανοσοκαταστολή, άλλη λοίμωξη, αλλά και χωρίς προφανή λόγο. Η αναζωπύρωση συνήθως είναι ασυμπτωματική, ιδίως σε άτομα με φυσιολογική άμυνα, αποβάλλονται όμως ζωντανοί ιοί στο σίελο και τα ούρα και μπορεί να μολύνουν άλλα άτομα. Οι αναζωπυρώσεις γίνονται σπανιότερες με την πάροδο της ηλικίας. Τέλος μπορεί να γίνουν αναμολύνσεις με άλλο ή και το ίδιο στέλεχος του ιού. Ασθενείς με AIDS μπορεί να αποβάλλουν από τα ούρα ταυτοχρόνως διάφορα στελέχη κυτταρομεγαλοϊού. Παλαιότερα επιστεύετο ότι ο κυτ­ταρομε­γαλοϊός είχε ογκογόνους ιδιότη­τες. Σήμερα όμως είναι γνωστό ότι δεν προκαλεί ασθένεια των κυττάρων σε ιστο­καλλιέργειες, ούτε αυξημένη παραγωγή κυτταρικού DNA, ούτε έχει συνδεθεί με όγκους σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Κλινικές εικόνες Η λοίμωξη από CMV σε υγιή άτομα εί­ναι ασυμπτωματική και η ορομετατροπή είναι

1303

τυχαίο εύρημα, μπορεί όμως να προκληθεί ένα σύνδρομο τύπου λοιμώδους μονοπυρηνώσεως. Σε ειδικές, εν­τούτοις, κατηγορίες είναι δυνατόν να παρουσιασθούν ειδικά κλινικά σύνδρομα, συχνά πολύ σοβαρά όπως περιγράφεται ακολούθως. Νεογνά με ενδομήτρια μόλυνση. Αν η μητέρα μολυνθεί πρωτογενώς κατά την κύηση, περίπου 30-40% των νεογνών θα προσβληθούν. Από αυτά 10% θα γεννηθούν με συμπτωματική νόσο που θα οδηγήσει είτε στο θάνατο (20%), είτε σε σοβαρά κατάλοιπα και 90% θα γεννηθούν ασυμπτωματικά, από τα οποία 10% θα εμφανίσουν κώφωση στην πρώτη διετία της ζωής τους. Η νόσος στα νεογνά είναι συνήθως πολύ σοβαρή με ίκτερο, ηπατοσπληνομεγαλία, πετέχειες, μικροκεφαλία, κινητικές διαταραχές, χοριοαμφιβληστροειδίτιδα κ.ά. Το νεογνό είναι ληθαργικό, με αναπνευστική δυσχέρεια, σπασμούς και μπορεί να πεθάνει σε λίγες ημέρες ή εβδομάδες. Αν επιβιώσει υποχωρούν ο ίκτε­ρος και η ηπατοσπληνομεγαλία, αλλά εμφανίζονται μικροκεφαλία, διανοητική καθυστέρηση, διαταραχές της ακοής και άλλα νευρολογικά προβλήματα. Το έμβρυο μπο­ρεί να προσβληθεί καθόλη τη διάρκεια της κυήσεως, η προσβολή όμως είναι συχνότερη και χειρότερης προγνώσεως κατά το πρώτο ήμισυ της κυήσεως. Περιγεννητική λοίμωξη. Το νεογνό δυνατόν να μολυνθεί κατά την έξοδό του από τον κόλπο από εκκρίσεις της μητέρας που ­περιέχουν τον ιό, μπορεί όμως και με το θηλασμό. Η λοί­μωξη είναι ασυμπτωματική, σπανίως παρουσιάζονται σημεία λοιμώδους μονοπυρηνώσεως, και ακόμη σπανιότερα βλάβες σπλάχνων ή του νευρικού συστήματος. Σύνδρομο λοιμώδους μονοπυρηνώ­­ σεως. Αφορά την πρωτολοίμωξη εφήβων και ενηλίκων. Στα άτομα αυτά η πρωτολοίμωξη δεν προκαλεί κατά κανόνα κλινικές

1304

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

εκδηλώσεις και η ορομετατροπή είναι τυχαίο εύρημα. Μερικές φορές όμως παρατηρείται σύνδρομο τύπου λοιμώδους μο­ νοπυρηνώσεως, με πυρετό, λεμφαδενοπά­ θεια, σχετική λεμφοκυττάρωση και άτυπα λεμφοκύτταρα. Οι δοκιμασίες ετεροφίλων αντισωμάτων (Monotest) είναι αρνητικές. Σε αντίθεση με την κλασσική λοίμωξη μονοπυρήνωσης από ιό Epstein-Barr η νόσος από κυτταρομεγαλοϊό δεν προκαλεί συνήθως έντονη φαρυγγοαμυγδαλίτιδα, ε­κτεταμένη λεμφαδενοπάθεια και μεγάλη διόγκωση σπληνός. Αντιθέτως παρατηρούνται σοβαρότερα συστηματικά συμπτώματα, όπως παρατεταμένος υψηλός πυρετός, μέχρι και 35 ημέρες, με μέση διάρκεια περί τις 20 ημέρες. Σε μερικούς ασθενείς παρατηρούνται κηλιδοβλατιδώδη και ιλαροϊδή εξανθήματα. Συνήθως υπάρχει σημαντική αύξηση των ηπατικών ενζύμων, σπανίως όμως σοβαρή ηπατίτιδα και ίκτερος. Μπορεί να παρατηρηθεί παρουσία ψυχροσυγκολλητινών, ρευματοειδούς παράγοντα, κρυοσφαιριναιμίας και αντιπυ­ρηνικών αντισωμάτων. Σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να παρα­τηρηθεί διάμεση πνευμονία, κοκκιωματώδης ηπατίτιδα, μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, μυο­­­καρδίτιδα, θρομβοπενία και αιμολυτική α­ναιμία. Σε αντίθεση όμως με τη βαρύτητα των εκδηλώσεων αυτών που παρατηρείται σε προσβολή ανοσοκατεσταλμένων α­τό­μων, στα μέχρι τότε υγιή άτομα οι εκδηλώσεις αυτές κατά κανόνα υποχωρούν πλήρως. Το σύνδρομο Guillain-Barré έχει επίσης συνδεθεί με πρωτολοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό, η συσχέτιση όμως φαίνεται ότι αφορά ασθενείς με AIDS. Λοίμωξη σε AIDS. Στους ασθενείς αυτούς ο κυτταρομεγαλοϊός προκαλεί σοβαρές εκδηλώσεις και συχνά θανατηφόρες επιπλοκές, ιδίως όταν ο αριθμός των CD4 κυττάρων είναι <100/mm3. Αμφιβληστροει­ δοπάθεια που οδηγεί σε τύφλωση, πο-

λυριζονευρίτιδα, άλλες νευροπάθειες, έλκη οισοφάγου, κολίτιδα με εξαντλητικές διάρροιες, παγκρεατίτιδα, χολοκυστίτιδα, σκληρυντική χολαγγειίτιδα κ.ά. (βλέπε Κεφάλαιο 65.ΙΙ). Λοίμωξη σε μεταμοσχευμένους και άλ­λους ασθενείς με ανοσοκαταστολή. Η βαρύτητα των εκδηλώσεων και τα ποσοστά θνητότητας έχουν άμεση συσχέτιση με την έκταση της ανοσοκαταστολής. Σε μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών, όπου χορηγούνται ισχυρότατα σχήματα ανοσοκατασταλτικών, η σοβαρότερη ­λοιμώδης επιπλοκή είναι η διάμεση πνευμονία από κυτταρομεγαλοϊό, με θνητότητα που υπερ­ βαίνει το 80%. Παρουσιάζεται τους πρώτους 4 μήνες μετά τη μεταμόσχευση και έχει ταχεία εξέλιξη. Πυρετός ή υποθερμία, ξηρός βήχας, δύσπνοια που απαιτεί διασωλήνωση, είναι οι κύριες εκδηλώσεις. Ο ιός προέρχεται συνήθως από το μόσχευ­μα ή χορηγηθείσες μεταγγίσεις. Στην παθογένεση της επιπλοκής εκτός από τον ίδιο τον ιό ενοχοποιείται και αντίδραση μοσχεύματος εναντίον ξενιστή (graft versus host) (βλέπε Κεφάλαια 34.ΙΙ και 34.V). Σε μεταμόσχευση ήπατος ο κυτταρομεγαλοϊός είναι επίσης το συχνότερο αίτιο λοιμώδους επιπλοκής. Προκαλεί σοβαρή ηπατίτιδα με παρατεινόμενο πυρετό, αύξηση χολερυθρίνης και ηπατικών ­ενζύμων και συχνά οδηγεί στην ανάγκη νέας μεταμοσχεύσεως. Η διαφορική διάγνωση από την απόρριψη γίνεται μόνο με βιοψία ήπατος. Αντιθέτως σε μεταμόσχευση νε­φ ρού ο κυτταρομεγαλοϊός προκαλεί λιγότερο σοβαρές επιπλοκές. Μπορεί να παρατηρηθεί διάμεση πνευμονία, με θνητότητα πολύ μικρότερη εκείνης των μεταμοσχευθέντων με μυελό οστών και καλύτερη ανταπόκριση στα φάρμακα κατά του ιού. Σύνδρομο λοιμώδους μονοπυρηνώ­σεως με πυρετό, λευκοπενία, λεμφοκυττάρωση, άτυπα λεμ-

Ιογενείς Λοιμώξεις

φοκύτταρα, ηπατοσπληνομεγαλία, μυαλγίες και αρθραλγίες μπο­ρεί να εμφανισθεί, ενώ σοβαρή ηπατίτιδα είναι σπανία. Ο ιός έχει επίσης ενοχοποιη­θεί και για απορρίψεις του μοσχεύματος (βλέπε Κεφάλαιο 34.V). Διάγνωση Ο ιός απομονώνεται από ούρα, σίελο, αί­ μα, υλικό βρογχοκυψελιδικής ­εκπλύσεως, προσβεβλημένους ιστούς. Η παρουσία του ιού μπορεί να αποδειχθεί με ιστοκαλλιέργεια, ανίχνευση αντιγόνων με ανοσοφθορισμό, με «shell vial assay»* και άλλες με­­θόδους σε τεμάχια ιστών ή κύτταρα από υγρό εκπλύσεως ή με ELISA στα ούρα καθώς και με ανίχνευση του DNA του ιού με PCR. Ο ιός σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς ανιχνεύεται στο αίμα κατά την πρωτογενή λοίμωξη και τις αναζωπυρώσεις, στους δε ανοσοεπαρκείς μόνο κατά την πρωτογενή λοίμωξη. Σε προσβλημένους ιστούς παρατηρείται χαρακτηριστική παθολογοανατομική εικόνα με ενδοπυρηνικά έγκλειστα που δίνουν την εικόνα «μα­τιού κουκουβάγιας». Παρόμοια κύτταρα ανευρίσκονται και σε ίζημα ούρων. Ανίχνευση IgG αντισωμάτων σημαίνει λοί­μωξη άγνωστης διαρκείας και πιθανή μολυσματικότητα. Ορομετατροπή σημαίνει πρωτολοίμωξη, ενώ αύξηση τίτλων σημαίνει είτε πρωτολοίμωξη ή αναζωπύρωση. Σε ανοσοκατεσταλμένους παρατηρείται ασθενής αντισωματική ανταπόκριση. Οι μέθοδοι ανιχνεύσεως IgM αντισωμάτων δεν έχουν ικανοποιητική ευαισθησία και ειδικότητα, γιατί παραμένουν έως και 18 μή­νες μετά *Shell vial assay: Μετά από φυγοκέντρηση ολικού αίματος ή βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος (BAL) ή ούρων, το ίζημα ή το υπερκείμενο προστίθεται σε ινοβλάστες στους οποίους σε 24 ώρες αναζητείται με ανοσοϊστοχημεία η έκφραση πρωίμων αντιγόνων του ιού.

1305

την πρωτολοίμωξη, υψηλοί όμως τίτλοι υποδηλώνουν πρόσφατη λοίμωξη. Κατά την κύηση πρέπει να γίνεται ορολογικός έλεγχος για την ανίχνευση πρωτογενούς λοιμώξεως και ανάλογη παρακολούθηση για την πρόληψη της σοβαρής νό­σ ου στο νεογνό. Η αναζήτηση του IgG Avidity test μπορεί να βοηθήσει στη δια­πίστωση πρόσφατης (≤4 μήνες) ή μη λοιμώξεως σε εγκύους με θετικά IgG και ­IgM αντισώματα έναντι του ­κυτταρομεγαλοϊού (Σχήμα 63.ΙΙ.3.1). Στο νεογνό η διάγνωση συγγενούς CMV λοιμώξεως μπορεί να γίνει με αναζήτηση του ιού στα ούρα τις πρώτες 2 εβδομάδες μετά τη γέννηση (θε­τικό αποτέλεσμα αποτελεί ­ένδειξη για πρώιμο έλεγχο ακουστικής ­λειτουργίας και αξονικής τομογραφίας εγκεφάλου). Θεραπεία - Πρόληψη Σε συγγενή λοίμωξη πρέπει να εξηγηθούν οι συνέπειες στους γονείς και να βοηθηθεί το παιδί με κατάλληλη εκπαίδευ­ση. Όταν σε μία έγκυο συμβεί πρωτογενής λοίμωξη στο πρώτο τρίμηνο συνήθως το έμβρυο αποθνήσκει ­(παλλίνδρομη κύηση). Νεογνά με συμπτωματική CMV λοίμωξη μπορεί να βοηθηθούν (ιδιαί­τερα όσον αφορά την εξέλιξη της κωφώσεως) με μακρά (≥1 χρόνο) θεραπεία με γανκυκλοβίρη, με σημαντική όμως μυελοτοξικό­τητα. Επί συνδρόμου λοιμώδους μονοπυρηνώσεως σε ανοσοεπαρκή άτομα δεν χρειά­ζεται ειδική θεραπεία. Σε ανοσοκαταστολή χορηγείται χημειοθεραπεία με γανκυκλοβίρη, φωσκαρνέτη, σιδοφοβίρη, ενδεχομένως σε συνδυασμούς (βλέπε Κεφάλαιο 65.ΙΙ). Η πρόληψη αφορά τους δέ­κτες μο­σχευμάτων και τους ασθενείς με AIDS και CD4 <100/mm3. Η χορήγηση γαν­­­κυκλο­βίρης IV στους δέκτες μυελού ο­στών και από το στόμα στους υπο­λοίπους, έχει αποδειχθεί αρκετά α ­ πο­τελεσματική.

1306

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Έγκυος κατά το πρώτο τρίμηνο της κυήσεως Ορολογικός έλεγχος για CMV

IgG (-) IgM (-)

Ορολογικός έλεγχος κατά την 20η21η εβδομάδα και μέτρα προλήψεως λοιμώξεως από CMVα

IgG (+) IgM (-)

IgG (+) IgM (+)

IgG (-) IgM (+)

Παλαιά λοίμωξη

IgG avidity test

Πρωτογενής λοίμωξη

Μικρός κίνδυνος αναζωπυρώσεως και μολύνσεως εγκύου

Αμνιοκέντηση 22η εβδομάδαγ

PCR για CMVδ Δεν συνιστάται επανέλεγχοςβ +

Ποσοτική PCR

<104

–

U/S, MRI εμβρύου

≥105

+ε

–

Συζήτηση με τους μέλλοντες γονείς Παρακολούθηση εμβρύου με U/Sστ Έλεγχος ασυμπτωματικού νεογνούζ αΜέτρα προλήψεως: καλό και συχνό πλύσιμο χεριών, προσοχή στην επαφή με μικρά παιδιά.

βΜε τα δεδομένα που υπάρχουν σήμερα.

γΠροηγείται έλεγχος ιαιμίας στη μητέρα για να αποφευχθεί ιατρογενής μόλυνση. Η παραγωγή ούρων στο έμβρυο

και η αποβολή στο αμνιακό αρχίζει μετά την 21η εβδομάδα.

δΕυαισθησία 90%, ειδικότητα 100%.

εΑναστολή αναπτύξεως, διόγκωση κοιλιών εγκεφάλου, ενδοκρανιακές ασβεστώσεις, ασκίτης, ανωμαλίες στον

όγκο του αμνιακού υγρού (ολιγοϋδράμνιο), μικροκεφαλία, υπερηχογενές έντερο, καρδιομεγαλία, ηπατομεγαλία, σπληνομεγαλία. στΔεν συνιστάται αν δεν μπορεί να γίνει αφαίρεση εμβρύου μετά την 24η εβδομάδα συμφώνως με τη νομοθεσία. ζΑνίχνευση ιού στα ούρα, έλεγχος ακουστικής λειτουργίας, CT κρανίου.

Σχήμα 63.ΙΙ.3.1. Μεθόδευση της λοιμώξεως από κυτταρομεγαλοϊό κατά την εγκυμοσύνη.

Ιογενείς Λοιμώξεις ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Colline P, Subtil DF, Houfflin-Debarge V, et al.

Routine CMV screening during pregnancy.

Eur J Obst Gynecol Repr Biol 2004; 114:311.

Fowler KB, Stagno S, Pass RF. Interval between births and the risk of congenital cytomegalovirus infection. Clin Infect Dis 2004; 38:1035-7.

Griffiths P. Cytomegalovirus infection of the central nervous system. Herpes 2004; 11(S2): 95-104.

Kimberlin DW, Lin CY, Sanchez PJ, et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease in­v olving the central nervous system: a rando­mized, controlled trial. J Pediatr 2003; 143: 4-6.

1307

Lazarotto T, Varani S, Guerra B, et al. Prenatal indicators of congenital cytomegalovirus infection. J Pediatr 2000; 137:90-5.

Michaels MG, Greenberg DP, Sabo DL, et al.

Treatment of children with congenital cytomegalovirus infection with ganciclovir. Pediatr Infect Dis 2003; 22:504-9.

Rawlinson W, Scott G. Cytomegalovirus. A common virus causing serious disease. Aust Fam Physician 2003; 32:789-93.

Revello MG, Gerna G. Pathogenesis and prenatal diagnosis of human cytomegalovirus infection. J Clin Virol 2004; 29:71-83.

Whitley RJ. Congenital cytomegalovirus infection: epidemiology and treatment. Adv Exp Med Biol 2004; 549:155-60.

63.ΙΙ.4. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟ ΕΡΠΗΤΟΪΟ 6 (HHV-6), 7 (HHV-7) ΚΑΙ 8 (ΗΗV-8)

Ιωάννης Κοσμίδης Λοιμωξεις απο ανθρωπινο ερπητοϊο 6 (HHV-6) Ο ιός αυτός ανακαλύφθηκε το 1986 και είχε αρχικά ονομασθεί Β-λεμφοτρόπος ιός του ανθρώπου, γεγονός που δημιουργεί σύγχυση με τον ερπητοϊό Β, που προσβάλλει κυρίως πιθήκους. Επιδημιολογία. Ο ανθρώπινος ­ερπητοϊός 6 προσβάλλει τον άνθρωπο σε πολύ μικρή ηλικία. Περίπου 60-80% των βρεφών ενός έτους έχουν αντισώματα κατά του ιού, ενώ το ποσοστό φθάνει το 95% σε μεγαλύτερα παιδιά. Επιπλέον ο ιός ανιχνεύεται με PCR στο αίμα υγιών παιδιών ενός ­έτους σε ποσοστό 66%. Η μετάδοση μπορεί να γίνει ενδομητρίως ή περιγεννητικώς, φαίνεται όμως ότι γίνεται κυρίως από το σίελο της μητέρας ή άλλων ατόμων, όπου ο ιός αφθονεί.

Παθογένεια. Ο ιός προφανώς εισέρχεται από το στοματοφάρυγγα, προσβάλλει τους τοπικούς λεμφικούς ιστούς, εισέρχεται στην κυκλοφορία και μολύνει τα μονοπύρηνα σε διάφορα σημεία του σώματος. Μέσα στα μονοπύρηνα πολλαπλασιάζεται, λαθροβιώνει και μπορεί να ενεργοποιηθεί σε ανοσοκαταστολή. Υπάρχει μία παθογενετική συνέργεια μεταξύ του ιού αυτού και του HIV-1 που εκδηλώνεται με αλληλοενίσχυση του πολλαπλασιασμού τους στα CD4 λεμφοκύτταρα, που προσβάλλουν και οι δύο ιοί. Κλινικές εικόνες. Μία ποικιλία κλινικών εκδηλώσεων σε βρέφη και νήπια αλλά και σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα έχει αποδοθεί στον ιό αυτό. Αιφνίδιο εξάνθημα - Subitum (6η εξανθηματική νόσος). Η νόσος προσβάλλει

1308

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νήπια και μικρά παιδιά και αρχίζει με υψηλό πυρετό, ήπια συμπτώματα από το ανώτερο αναπνευστικό και ενίοτε τραχηλική λεμφαδενοπάθεια. Μετά από 3-5 ημέρες ο πυρετός υποχωρεί και τότε εμφανίζεται διάχυτο κηλιδώδες ή κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα. Εργαστηριακώς ανευρίσκονται άτυπα λεμφοκύτταρα και ουδετεροπενία. Έχει αποδειχθεί ότι το σύνδρομο αυτό οφείλεται στον ανθρώπινο ερπητοϊό 6 με ανεύρεση ορομετατροπής σε κλασσικές κλινικές περιπτώσεις. Αυτό όμως που αποδείχθηκε επίσης είναι ότι το εξάνθημα παρουσιάζεται μόνο στο 18% των παιδιών με ορομετατροπή. Τα συχνότερα συμ­ πτώματα της πρωτολοιμώξεως από τον ιό είναι κακουχία (82%), πυρετός άνω των 400 (65%), φλεγμονή τυμπάνου (62%), και ρινική συμφόρηση (56%). Η πορεία είναι καλοήθης, έχουν όμως παρατηρηθεί επιπλοκές όπως σπασμοί, μηνιγγίτιδα και εγκεφαλίτιδα. Πυρετός των νηπίων. Πρόκειται για την άνευ εξανθήματος μορφή της προηγου­ μένης κλινικής εικόνας, μπορεί όμως ιδία κλινική εικόνα να οφείλεται και σε άλλους ιούς. Ο ανθρώπινος ερπητοϊός 6 ενοχοποιείται για το 10% του άνευ εξανθήματος συνδρόμου. Πυρετικοί σπασμοί. Ο ιός HHV-6 είναι μείζον αίτιο σπασμών σε νήπια, αφ’ ενός λόγω υψηλού πυρετού και αφ’ ετέρου ­γιατί πολλαπλασιάζεται στο ΚΝΣ. Εγκεφαλίτιδα και άλλες νευρολογικές εκδηλώσεις. Ο ιός έχει απομονωθεί στο ΕΝΥ και το εγκεφαλικό παρέγχυμα σε διάφορες περιπτώσεις εγκεφαλίτιδας και άλλα χρόνια νευρολογικά σύνδρομα, η συχνή παρουσία όμως του ιού στο ΚΝΣ φυσιολογικών ατόμων, δημιουργεί αμφιβολίες για την αιτιολογική συσχέτιση με τις εκδηλώσεις αυτές. Λοιμώδης μονοπυρήνωση. Έχουν περιγραφεί περιπτώσεις λοιμώδους μονοπυρηνώσεως με ορομετατροπή στον ανθρώπινο

ερπητοϊό 6. Οι περιπτώσεις αφο­ρούσαν άτομα διαφόρων ηλικιών, συνήθως με ηπία κλινική εικόνα. Ηπατίτιδα. Έχουν περιγραφεί περι­ πτώσεις νεογνών και μικρών παιδιών με βαρεία ηπατίτιδα και ορομετατροπή στον ιό, μερικές μάλιστα κεραυνοβόλες. Λοίμωξη σε ανοσοκαταστολή. Σε διάφορες επιπλοκές μεταμοσχεύσεων, όπως οξεία αποβολή νεφρικού μοσχεύματος, πνευμονίτιδα και άλλες επιπλοκές μεταμοσχεύσεως μυελού έχει ανευρεθεί αύξηση τίτλου αντισωμάτων και DNA του ιού, χωρίς όμως οι επιπλοκές αυτές να έχουν συνδεθεί με ορομετατροπή, γεγονός που θέτει σε αμφιβολία την αιτιολογική συσχέτιση. Παρόμοια, υψηλοί τίτλοι DNA του ιού έχουν βρεθεί σε λέμφωμα Hodgkin τύπου οζώδους σκληρύνσεως, ούτε αυτή όμως η συσχέτιση είναι αιτιολογική. Σύνδρομο χρονίας κοπώσεως. Ο ιός έχει ενοχοποιηθεί και γιαυτό το σύνδρομο, χωρίς όμως επαρκή αιτιολογική συ­σχέτιση. Διάγνωση. Μπορούν να ανιχνευθούν αντισώματα κατά του ιού. Μόνον η ορομετατροπή σημαίνει όμως πρόσφατη νόσο. Η ανεύρεση IgM αντισωμάτων με ή χωρίς IgG, σημαίνει απλώς ότι το άτομο κάποτε μολύνθηκε. Ανίχνευση του ιού με διάφορες μεθόδους, υψηλοί τίτλοι σε ανοσοκατεσταλμένους κ.λπ., ­επίσης δεν στοιχειοθετούν αιτιολογική συσχέτιση με επιπλοκές ή άλλα κλινικά σύνδρομα. Θεραπεία. Ο ιός έχει παρόμοιες ευαισθησίες in vitro με το μεγαλοκυτταροϊό, δηλαδή αντοχή στην ακυκλοβίρη, ποικίλη ευαισθησία στη γανκυκλοβίρη και επαρκής ευαισθησία στη φωσκαρνέτη. Δεν υ­πάρ­ χουν αξιό­πιστες συγκριτικές ­μελέ­τες απο­­­­­­­­­­­­­­­­­ τε­­­λε­σματικό­τητας αν ληφθούν υ­πό­ψη και οι δυσχέρειες αποδείξεως της συ­σχε­τίσεως του ιού με ιδιαίτερα σοβαρά σύνδρομα.

Ιογενείς Λοιμώξεις

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΑΝΘΡΩΠΙΝΟ ΕΡΠΗΤΟΪΟ 7 (HHV-7) Ο ιός αυτός έχει αρκετές ομοιότητες με τον ΗΗV-6, αλλά και διαφορές. Η πρωτολοίμωξη από τον HHV-7 γίνεται λίγο αργότερα από ότι με τον HHV-6, δηλαδή συμπληρώνεται γύρω στο 5ο έτος της ηλικίας, ενώ με τον HHV-6 περί το 2ο έτος. Ο HHV-7 ανευρίσκεται επίσης με ευκολία στο σίελο υγιών ενηλίκων. Έχει παρατηρηθεί ανοσομετατροπή στον ιό αυτό σε παιδιά που παρουσίασαν αιφνίδιο εξάνθημα για δεύτερη φορά, γιαυτό και θεω­ρείται δεύτερη αιτία του συνδρόμου αυτού. Μερικά περιστατικά εγκεφαλίτιδας και ηπατίτιδας έχουν επίσης αποδοθεί στον HHV-7, η ακριβής όμως κλινική σημασία του δεν έχει καθορισθεί. Ο ιός είναι ευαίσθητος στη φωσκαρνέτη, δεν είναι όμως γνωστό αν υπάρχουν σοβαρές περιπτώσεις ώστε να δικαιολογείται η χημειοθεραπεία. ΑΝΘΡΩΠΙΝΟΣ ΕΡΠΗΤΟΪΟΣ 8 (HHV-8) ΙΟΣ ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΟΣ ΜΕ ΤΟ ΣΑΡΚΩMΑ KAPOSI Ο ιός αυτός, ένας ερπητοϊός με ομοιότητες με τον ιό Epstein-Barr, έχει συσχετισθεί με ορισμένες σημαντικές νεοπλασματικές νόσους του ανθρώπου. Στη συντριπτική τους πλειοψηφία οι νόσοι αυτές παρατηρούνται στο AIDS και ­παρουσιάζουν κακοήθη εξέλιξη. Αντιθέτως στις σπάνιες περιπτώσεις HIV-αρνητικών ατόμων η εξέ­λιξη είναι πολύ καλοη­θέστερη. Ανεξαρτήτως της παρουσίας HIV λοιμώξεως ο ανθρώπινος ερπητοϊός 8 ­ενοχοποιείται για τις νεοπλασματικές αυτές νόσους, δε­δο­μένου ότι σε όλες ανευρίσκονται κα­­τά κα­­νόνα τόσον αντισώματα κατά του ­HHV-8 στον ορό, όσο και DNA του ιού σε προσβεβλημένους ιστούς, μονοπύρηνα, σίελο, σπέρ­μα κ.λπ. τόσο HIV-θετικά, όσο

1309

και HIV-αρνητικά άτομα. Θεωρείται πιθανό ότι η λοί­μωξη με τον ιό HHV-8 μεταδίδεται κυ­ρίως σεξουαλικώς. Νόσοι σχετιζόμενες με τον ιό HHV-8 Στις παρακάτω νόσους η συσχέτιση με τον HHV-8 έχει αποδειχθεί. Σάρκωμα Kaposi. Χαρακτηρίζεται από αγγειωματώδεις-ερυθροϊώδεις όζους στο δέρμα και τους βλεννογόνους, ενώ σε προ­­ χωρημένα στάδια μπορούν να προσβληθούν οι πνεύμονες, τα χοληφόρα και άλλα εσωτερικά όργανα. Η ενδημική μορφή, η οποία προϋπήρχε του AIDS και αφο­ρούσε κυρίως ηλικιωμένα άτομα της Ανατολικής Ευρώπης και Μέσης Ανατολής, έχει βραδεία και καλοήθη πορεία. Αντιθέτως στο AIDS, και ιδίως σε άτομα με με­γάλη πτώση των CD4 κυττάρων, η νόσος παρουσιάζει μεγάλη επέκταση με αφθονία βλαβών που παραμορφώνουν την εικόνα του ασθενούς. Η αντιμετώπιση της νόσου περιγράφεται στο κεφάλαιο της HIV λοιμώξεως (βλέπε Κεφάλαιο 65). Λέμφωμα κλειστών κοιλοτήτων (πρωτο­ παθές λέμφωμα των ορογόνων κοιλοτήτων). Πρόκειται για επιθετικό λέμφωμα Β κυττάρων που προσβάλλει την υπεζωκοτική, περικαρδιακή και περιτοναϊκή κοιλότητα, προκαλώντας λεμφωματώδεις αθροίσεις υγρού σε ασθενείς με AIDS. Νόσος Castleman ­(αγγειοθυλακιώδης υπερπλασία λεμφαδένων). Παρουσιάζεται ως εντοπισμένη ή πολυεστιακή. Η τελευταία αφορά HIV-θετικά άτομα και έχει πολύ επιθετική πορεία, ενώ η εντοπισμένη έχει βραδεία πορεία και μπορεί να ιαθεί με χειρουργική εξαίρεση. Άλλα σύνδρομα. Ο ιός HHV-8 έχει κατά καιρούς συνδεθεί με πολλαπλούν μυέλωμα και διάφορα δερματικά καρκινώματα, η συσχέτιση όμως δεν έχει αποδειχθεί. Θεραπεία και πρόγνωση. Ο ιός HHV-8

1310

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

είναι ευαίσθητος στη σιδοφοβίρη, μετρίως ευαίσθητος στη φωσκαρνέτη και γανκυκλοβίρη και ανθεκτικός στην ακυκλοβίρη. Δεν υπάρχουν μελέτες που να αποδεικνύουν κλινική ωφέλεια φαρμάκων, παρατηρήσεις όμως σε ασθενείς που έλαβαν φωσκαρνέτη ή γανκυκλοβίρη για άλλους λόγους, διαπίστωσαν μείωση της πιθανότητας να παρουσιάσουν αργότερα σάρκωμα Kaposi. βιβλιογραφια Clark DA. Human herpesvirus 6 and human herpesvirus 7: Emerging pathogens in transplant patients. Int J Hematol 2002; 76(S2): 246-52.

De Paoli P. Human herpesvirus 8: an update.

Microbiol Infect 2004; 6:328-35.

Dewhurst S. Human herpesvirus type 6 and human herpesvirus type 7 infections of the central nervous system. Herpes 2004; 11(S2): 105A-11A. Dockrell DH. Human herpesvirus 6: molecular biology and clinical features. J Med Microbiol 2003; 52:5-18.

Schulz TF, Sheldon J, Greensill J. Kaposi’s sarcoma associated herpesvirus (KSHV) or human herpesvirus 8 (HHV8). Virus Res 2002; 82:115-26.

Viejo-Borbolle A, Schulz TF. Kaposi’s sarcomaassociated herpesvirus (KSHV/HHV8): Key aspects of epidemiology and pathogenesis.

AIDS Rev 2003; 5:222-9.

63.ΙΙ.5. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ απο ΕΡΠΗΤΟΪΟ Β ΤΩΝ ΠΙΘΗΚΩΝ

Ιωάννης Κοσμίδης Ο ιός αυτός προσβάλλει κυρίως μακάκους και άλλα είδη πιθήκων, στους ­οποίους προκαλεί είτε ασυμπτωματική λοίμωξη, ή νόσους που ομοιάζουν με τη νόσο που προκαλεί ο ιός του απλού έρπητα στον άνθρωπο. Μόλυνση του ανθρώπου από τον ερπητοϊό Β των πιθήκων μπορεί να γίνει με δήγμα ή τραυματισμό από μολυσμένο ζώο ή κατά την εργασία με ιστούς πιθήκων ή ιστοκαλλιέργειες από κύτταρα πιθήκου. Συνήθως η λοίμωξη του ανθρώπου είναι προοδευτική και θανατηφόρος. Αρχίζει με πυρετό, κακουχία, κεφαλαλγία και άλλα γενικά φαινόμενα. Ακολουθεί επιχώριος λεμφαδενίτιδα, κοιλιακοί πόνοι, ναυτία και τέλος εμφανίζεται νευρολογικό σύνδρομο τύπου ανιούσης μυελίτιδας και αιμορραγικής εγκεφαλίτιδας. Τα συνηθέστερα συμπτώματα είναι δυσαισθησία, αταξία, διπλωπία,

σπασμοί, ανιούσα χαλαρά παράλυση ενώ σε μερικές ημέρες ακολουθεί ο θάνατος. Στο ΕΝΥ ανευρίσκεται αύξηση λεμφοκυττάρων μετρίου βαθμού, αύξηση λευκώματος, αύξηση ερυθροκυττάρων και ανευρίσκονται υψηλοί τίτλοι αντισωμάτων στον ­ερπητοϊό Β των πιθήκων. Η αιμορραγική εγκεφαλομυε­ λίτιδα που επιπλέκει τη λοίμωξη είναι πολυεστιακή σε αντίθεση με την εγκεφαλίτιδα του ιού του απλού έρπητα του ανθρώπου που είναι μονοεστιακή και αφορά μόνο τον κροταφικό λοβό. Σε σπάνιες περιπτώσεις η λοίμωξη από τον ιό αυτό είναι ελαφρότερη, ενώ άλλοτε παρατηρούνται μόνο δερματικές βλάβες τύπου απλού έρπητα και άλλοτε αφορά άσηπτη μηνιγγίτιδα. Δεν είναι γνωστόν αν υπάρχουν ασυμπτωματικές λοιμώξεις ή λαθροβίωση του ιού. Η εργαστηριακή διάγνωση απαιτεί πολύ

Ιογενείς Λοιμώξεις

εξειδικευμένο προσωπικό λόγω του μεγάλου κινδύνου εργαστηριακής μεταδόσεως της θανατηφόρου αυτής νόσου. Ο ιός μπο­ρεί να απομονωθεί (από τον πίθηκο ή από τις τραυματικές βλάβες, αλλά και άλλα υλικά του ασθενούς, όπως ορός, ΕΝΥ) και να ταυτοποιηθεί μόνο σε ειδικά εργαστήρια αναφοράς, κυρίως με PCR. Η διάγνωση με ανίχνευση αντισωμάτων έχει επίσης μεγάλες δυσκολίες λόγω διασταυρουμένων αντιδράσεων με τους ιούς του απλού έρπητα 1 και 2. Η θεραπεία αφορά την άμεση περιποίη­ ση των πληγών που προκλήθηκαν από τον πίθηκο. Χρήση ισχυρών ­αντισηπτικών μπορεί να φονεύσει τον ιό. Η ακυκλο­βίρη είναι δραστική in vitro σε πυκνό­τητες επι­ τυγχανόμενες με τις συνήθεις εν­­­δοφλέβιες δόσεις, ενώ η γανκυκλοβίρη είναι 3 φορές

1311

ισχυρότερη. Η ενδοφλέβια, αλλά και η από του στόματος χορήγηση των φαρμάκων αυτών έχει πιθανώς σώσει τις ζωές ορισμένων ασθενών, αρκετοί όμως έχουν αποβιώσει παρά την έγκαιρη έναρξη. Δεν υπάρχει ομοφωνία για τα κριτήρια ενάρξεως της θεραπείας (είδος πληγής, κατάσταση πιθήκου κ.λπ.), ούτε για τη διάρκεια της θεραπείας. βιβλιογραφια Artenstein AW, Hicks CB, Goodwin BS, et al. Human infection with B virus following a needlestick injury. Rev Infect Dis 1991; 13:288-91.

Holmes GP, Hilliard JK, Klontz KC, et al. B virus (herpesvirus simiae) infection in humans: Epidemiologic investigation of a cluster. Ann Intern Med 1990; 112:833-9.

Weigler BJ. Biology of B virus in macaque and human hosts: A review. Clin Infect Dis 1992; 14:555-67.

63.ΙΙΙ. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΙΟΥΣ ΤΗΣ ΟΜΑΔΑΣ ΤΗΣ ΕΥΛΟΓΙΑΣ Ιωάννης Κοσμίδης - Ελένη Γιαμαρέλλου Η ευλογιά, που αντιπροσωπεύει τη μόνη σοβαρή νόσο από ιό της ομάδας αυτής, έχει εκριζωθεί από το 1978. Εντούτοις, λόγω της πρόσφατης εξάρσεως της τρομοκρατίας και του ενδεχομένου χρησιμοποιήσεως του ιού της ευλογιάς ως τρομοκρατικού όπλου, η νόσος πρέπει να περιγραφεί έστω και συνοπτικά. Η οικογένεια των ευλογιοϊών (Poxviridae) έχει τουλάχιστον 8 γένη, από τα οποία αυτά που προσβάλλουν τον άνθρωπο είναι τα γένη των Ορθοευλογιοϊών, των Παραευλογιοϊών, των ­Τερμινθοευλογιοϊών και των Yata-ευλογιοϊών. Οι ιοί της ομάδας αυτής περιέχουν DNA σε διπλή άλυσο και είναι οι μεγαλύτεροι γνω-

στοί ιοί. Φέρονται σε 2 μορφές, με ή χωρίς κάψα και έχουν σχήμα που μοιάζει άλλοτε με «τούβλο» και άλλοτε με «αδράχτι». Πολλαπλασιάζονται στο πρωτόπλασμα, όπου δημιουργούν ηωσινόφιλα έγκλειστα, τα σωμάτια του Guarnieri. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΟΡΘΟΕΥΛΟΓΙΟΪΟΥΣ (Γένος Orthopoxvirus) Ευλογia Επιδημιολογία Ο ιός της ευλογιάς (Variola virus) είναι ιός DNA και ανήκει στην οικογένεια των ευλογοϊών (Poxviridae), όπως και στο γένος των

1312

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Ορθοευλογοϊών (Orthopoxvirus), όπου ανήκουν επίσης ο ιός της ευλογιάς των πιθήκων (monkeypox) και της δαμαλίτιδας (vaccinia), από τον οποίο και παρασκευάζεται το εμβόλιο κατά της ευλογιάς. Aναγνωρίζονται δύο διαφορετικοί τύποι του ιού της ευλογιάς, οι οποίοι και συσχετίζονται με τους δύο τύπους της νόσου: Μείζων (Variola major) και Ελάσσων (Va­riola minor).

H ευλογιά έχει εξαλειφθεί από τη γη στη δεκαετία του εβδομήντα, μετά από την εντατική εκστρατεία εμβολιασμού από τον ΠΟΥ, o οποίος και κήρυξε την εκρίζω­ση της ασθένειας το 1980. Το τελευταίο κρούσμα της φυσικής ασθένειας εμφανίστηκε το 1977 στη Σομαλία, ενώ το τελευταίο θανατηφόρο κρούσμα παρουσιάστηκε σε εργαζόμενο βιολογικού εργαστηρίου στη Βρετανία το 1978. Ο ιός της ευλογιάς, μετά από ειδική συμφωνία, διατηρείται νό­ μιμα σε δύο μόνο εργαστήρια στον κόσμο στο Centers for Disease Control and Pre­ vention (CDC) στην Ατλάντα των ΗΠΑ και στο Κρατικό Ιολογικό Ερευνητικό Κέντρο Βιοτεχνολογίας Vector, στο Νοβοσι­μπίρσκ της Ρωσίας. Στην Ελλάδα το τελευταίο κρούσμα ευλογιάς εμφανίστηκε το 1951 (Μάνδρα, Ελευσίνας). Δυστυχώς η δυνατότητα μετατροπής του ιού σε αερόλυμα, η σταθερότητα του ιού στο περιβάλλον και τα χαρακτηριστικά της νόσου, μετέτρεψαν τον ιό της ευλογιάς σε ένα δραστικό δυνητικό βιολογικό όπλο. Σε κανονικές συνθήκες περιβάλλοντος ο ιός δεν επιζεί περισσότερο από 48 ώρες αλλά μπορεί να επιζήσει επί μακρόν στις εφελκίδες που έχουν αποπέσει, αυτό όμως δεν θεωρείται ότι αποτελεί πραγματική απειλή. Ο πλέον συχνός τρόπος μολύν­ σεως είναι η επαφή με άτομο που νοσεί, αν και φαίνεται ότι απαιτείται αρκετά στενή επαφή. Διευκρινίζεται ότι οι ασθενείς δεν είναι μολυσματικοί στην ασυμπτωματική φάση της περιόδου επωάσεως ενώ η πλέον μολυσματική περίοδος της ευλογιάς

είναι ακριβώς πριν την εμφάνιση του εξανθήματος, όταν έχουν αρχίσει τα πρόδρομα συμπτώματα, μέσω σταγονιδίων από το ενάνθημα του στοματοφάρυγγα. Μετά την εισπνοή σταγονιδίων, ο ιός μετεφέρεται από το αναπνευστικό στους λεμφαδένες και εμφανίζεται ιαιμία. Η ιαιμία μεταφέρει τον ιό στα μικρά αγγεία του δέρματος και εμφανίζονται οι χαρακτηριστικές βλάβες. Η περίοδος μεταδοτικότητας διαρκεί μέχρι την πλήρη εξαφάνιση του εξανθήματος (απόπτωση όλων των εσχαρών και εφελκίδων). Η περίοδος ­επωάσεως κυμαίνεται από 4 έως 19 ημέρες. Κλινική εικόνα Μείζων ευλογιά (Variola major) ΄Εχουν περιγραφεί πέντε κλινικές μορφές: Κλασσική ευλογιά. Αποτελεί το 90% των κρουσμάτων. Το στάδιο των προδρόμων συμπτωμάτων (2-3 ημέρες) αρχίζει αιφνιδίως με σοβαρή κεφαλαλγία και υψηλό πυρετό (>400C). Οι ασθενείς παραπονούνται για πόνους στη μέση, μυαλγίες και αρθραλγίες, καθώς και πόνους στο στήθος ή την κοιλία. Ο πυρετός υποχωρεί σε 2-3 ημέρες και κατόπιν εμφανίζεται ενάνθημα με τη μορφή μικρών ερυθρών κηλίδων στο στοματοφάρυγγα. Το εξάνθημα εμφανίζεται με κηλιδοβλατιδώδη μορφή στο πρόσωπο και τα άνω άκρα και επεκτείνεται σταδιακώς με φυγόκεντρο κατανομή στον κορμό και τα κάτω άκρα για να γενικευθεί εντός 2 ωρών, συμπεριλαμβάνοντας χαρακτηριστικά και τις παλάμες και τα πέλματα. Σε 1-2 ημέρες το εξάνθημα εξελίσσεται σε φυσαλιδώδες με διάμετρο 2-5 mm και κατόπιν σε φλυκταινώδες. Η φάση αυτή του εξανθήματος διαρκεί 5-8 ημέρες, μετά τις οποίες οι φλύ­κ ταινες εμφανίζουν μικρό ομφαλό και ξηραίνονται. Το κύριο χαρακτηριστικό γνώρι­σμα των βλαβών

Ιογενείς Λοιμώξεις

όμως, και κυριότερο διαφοροδιαγνωστικό σημείο με την ανεμευλογιά, είναι ότι όλες οι βλάβες εμφανίζονται στο ίδιο στάδιο εξελίξεώς τους. Επιπλοκές της ευλογιάς μπορεί να εμφανιστούν με τη μορφή της πανοφθαλμίτιδας, οστεομυελίτιδας, αρθρίτιδας, ορχίτιδας και εγκεφαλίτιδας (1-5%). Επίσης μπο­ρεί να εμφανιστούν δευτεροπαθώς μικροβιακή πνευμονία. Στις κεραυνοβόλες μορφές της νόσου η θνητότητα αυξάνεται την 4η-5η ημέρα, ενώ για τις βα­ριές μορφές η θνητότητα αυξάνεται την 8-15η ημέρα. Η συνήθης αιτία θανάτου είναι η σηπτική καταπληξία. Η θνητότητα ιστορικώς ανέρχεται στο 30% για τους μη εμβολιασμένους πληθυσμούς και στο 3% για τους ανοσοποιημένους. Αιμορραγική ευλογιά. Αφορά στην ­πλέον θανατηφόρα μορφή της νόσου (99%) που ιστορικά εμφανίζεται περίπου στο 3% των ασθενών. ΄Ατυπη ευλογιά. Είναι η μορφή που πα­ρατηρείται σε εμβολιασμένους πληθυσμούς (25%). Η άτυπη ευλογιά έχει επιδημιολογική σημασία, γιατί μπορεί να μην διαγνωστεί ή να διαγνωστεί εσφαλμένα, αλλά δεν είναι θανατηφόρα. Επίπεδη ευλογιά. Χαρακτηρίζεται από δερματικές βλάβες οι οποίες εξελίσσονται πιο αργά από της κλασσικής ευλογιάς και είναι συρρέουσες. Συνοδεύεται από βαριά συστηματική νόσο με αναπνευ­σ τικές και γαστρεντερικές επιπλοκές και θνητότητα που ανέρχεται στο 95%. Ευλογιά χωρίς εξάνθημα (Variola sine eruptione). Eμφανίζεται κυρίως σε άτομα που έχουν εμβολιασθεί στο παρελθόν και σε άτομα που έρχονται σε επαφή με προσφάτως εμβολιασμένους. Οι ασθε­νείς είναι ασυμπτωματικοί ή εμφανίζουν συμπτώ­ ματα κοινού κρυολογήματος με συνοδό επι­πεφυκίτιδα. Δεν εμφανίζεται εξάνθημα και συνήθως η διάγνωση τίθεται αργότερα μετά από ορολογική εξέταση. Όπως και η

1313

άτυπη ευλογιά, έχει σημαντική επιδημιολογική σημασία. Ελάσσων ευλογιά (Variola minor) Προκαλείται από στέλεχος λιγότερο τοξικό με αποτέλεσμα η σοβαρότητα της νόσου και η θνητότητα να είναι σαφώς μικρότερες (<1%). Το εξάνθημα έχει παρόμοια εικόνα και εξέλιξη όπως περιγράφηκε στη μείζονα μορφή ενώ οι ­δερματικές βλάβες είναι μικρότερες, μη συρρέουσες και μη ομφαλωτές. Η διαφορική διάγνωση της ευλογιάς αφο­ ρά κυρίως την ανεμευλογιά και περιγράφεται στον Πίνακα 63.ΙΙΙ.1. Εντούτοις απαι­τείται διαφορική διάγνωση και από πολύμορφο ερύθημα, φαρμακευτικά εξανθήματα και δερματίτιδα εξ επαφής, γενικευμένο έρπητα ζωστήρα και απλό έρπητα (που αφορά ανοσοκατεσταλμένους ασθε­νείς) και λοιμώξεις από εντεροϊούς.

Πίνακας 63.III.1. Διαφορική διαγνωστική ευλογιάς από ανεμευλογιά βασισμένη στην επιδημιολογική και την κλινική εικόνα Η ανεμευλογιά συγκρινομένη με την ευλογιά: 1. Δεν έχει πρόδρομη φάση.

2. Οι δερματικές βλάβες είναι επιφανειακές.

3. Το εξάνθημα εμφανίζει ταχυτάτη εξέλιξη. Οι βλάβες εξελίσσονται από βλατίδες σε φυσαλίδες, φλύ­κταινες και εσχάρες σε λιγότερο από 24 ώρες.

4. Οι βλάβες βρίσκονται συγχρόνως σε διαφορετικά στάδια εξελίξεως.

5. Το εξάνθημα εμφανίζει κεντρομόλο κατανομή.

6. Οι πρώτες βλάβες εμφανίζονται στο πρόσωπο ή τον κορμό και το τριχωτό της κεφαλής.

7. Σπανίως συμμετέχουν οι παλάμες και τα πέλματα.

8. Το 50-80% των ασθενών έχουν σαφές ιστορικό εκθέσεως σε ανεμευλογιά ή σε έρπητα ζωστήρα, 10-12 ημέρες πριν την εμφάνιση του εξανθήματος.

9. Οι ασθενείς σπανίως βρίσκονται σε τοξική ή σοβαρή κατάσταση.

1314

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Διάγνωση Η διάγνωση της ευλογιάς είναι κυρίως κλινική. Στην ηλεκτρονική μικροσκόπηση (ΗΜ) ο ιός της ευλογιάς έχει διάμετρο 200 nm και τη χαρακτηριστική μορφή «τούβλου». Κατά τη διάρκεια μιας επιδημίας η αναγνώριση με την ΗΜ ενός Οrthopox ιού θα πρέπει να θεωρηθεί ότι είναι επιβεβαιω­ τική της διαγνώσεως. Επίσης διαγνωστική είναι η PCR και η απομόνωση του ιού από καλλιέργειες αλλά μόνον σε εργαστήρια βιο­α σφαλείας. Οι ορολογικές εξετάσεις βοη­θ ούν επίσης στη διάγνωση οξέων λοιμώ­ξεων από Ορθοευλογοϊούς αλλά δεν ­έχουν τη δυνατότητα διαφοροδιαγνώσεως μεταξύ των διαφόρων ειδών του γένους των Ορθοευλογοϊών. Θεραπεία Ο ασθενής με ευλογιά θα πρέπει να νο­­σηλευτεί σε θάλαμο με αρνητική πίεση μέχρι την τελική έκβαση της νόσου (δηλαδή θάνατος ή απόπτωση όλων των ε­σ χαρών από τις δερματικές βλάβες, με μέση διάρκεια 3 εβδομάδες). Η θεραπεία είναι κατά βάση υποστηρικτική εφόσον δεν υπάρχει ειδική θεραπεία. Η χρήση ριμπαβιρίνης (Ribavirin), σιντοφοβίρης (Cidofovir) και αδεφοβίρης (Adefovir), έχουν προταθεί για τη θεραπεία ασθενών με ευλογιά, ενώ η σιντοφοβίρη έχει βρεθεί ότι είναι αποτελεσματική σε ποντικούς. Στις ΗΠΑ το αντι-ιικό σιντοφοβίρη θα χρησιμοποιηθεί με ειδική άδεια για ασθενείς με ευλογιά σε πολύ βαριά κατάσταση. Η σινιστωμένη μοναδική δόση σιντοφοβίρης (5 mg/kg) δίδεται IV εφάπαξ. Για να ελαχιστοποιη­θεί η νεφροτοξικότητα ο ασθενής θα πρέ­πει να είναι ενυδατωμένος. Προφύλαξη Διακρίνεται σε προφύλαξη πριν και μετά την έκθεση στον ιό. Το μόνο προστατευτικό

μέτρο πριν από την έκθεση στον ιό είναι ο εμβολιασμός με το ζωντανό εξασθενημένο ιό της δαμαλίτιδας που γίνεται στο δελτοειδύ μυ. Για τον πρωτογενή εμβολιασμό οι ιστορικές αναφορές εκτιμούν ότι το ποσοστό αποτελεσματικότητας του ιού είναι μεταξύ 85% και 99.9%. Μια δόση εμβολίου συμφώνως με ιστορικές πληροφορίες παρέχει πλήρη προστασία για περίπου 3-5 χρόνια ενώ πρόσφατες έρευνες υποστηρίζουν την άποψη ότι ένα ποσοστό των αντισωμάτων μπορεί να παραμείνει εφόρου ζωής. Το εμβόλιο είναι κατά βάση ασφαλές αλλά έχει τον κίνδυνο μερικών αρκετά σοβαρών επιπλοκών γιαυτό και αποτελεί αντένδειξη, επειδή οι επιπλοκές του εμφανίζονται συχνότερα, σε (i) ανοσοκατεσταλμένα άτομα, (ii) ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα ή άλλες δερματοπάθειες, (iii) έγκυες γυναίκες, και (iv) σε παιδιά <5 ε­τών. Περιλαμβάνουν εκτός από αλλεργικές αντι­ δράσεις, τον αυτοενοφθαλμισμό του ιού της δαμαλίτιδας, τη γενικευμένη δαμαλίτιδα, τη βακτηριακή επιμόλυνση, το πο­λύμορφο ερύθημα, την κερατίτιδα, την εγ­κεφαλίτιδα, το μεταδαμαλιτιδικό έκζεμα, την προϊούσα δαμαλίτιδα, τη διατατική μυοκαρδιοπάθεια και τη μυοπερικαρδίτιδα. Για την αντιμετώπιση των επιπλοκών του εμβολίου της ευλογιάς χρησιμοποιείται ειδική ανθρώπειος ανοσοσφαιρίνη κατά της δαμαλίτιδας (ValG). Υπάρχουν με­γ ά­λ ες δυσκολίες στην παρασκευή της και γιαυτό τα αποθέματά της είναι περιορισμένα σε ολόκληρο τον κόσμο. Συνιστάται η χρήση της μόνο σε άτομα για τα οποία αντενδείκνυται ο εμβολιασμός ενώ βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο νοσήσεως, σε άτομα που εμφάνισαν παρενέργειες μετά από εμβολιασμό όπως και για την πρόληψη επιπλοκής σε άτομα με ­γ νωστές αντενδείξεις εμβολιασμού. Η συνιστώμενη δόση είναι 0.6 ml/kg

Ιογενείς Λοιμώξεις

έως 1-10 ml/kg χορηγουμένη με πολλές ενδομυϊκές ενέσεις για την αποφυγή σοβαρών ανεπιθυμήτων ενεργειών. Η ValG πρέπει να χο­ρηγείται ταυτοχρόνως με το εμβόλιο για την πρόληψη επιπλοκών του εμβολίου σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα, στην εγκυμοσύνη όπως και σε άτομα με ­χ ρόνιες δερματικές παθήσεις ή ακόμη και ιστορικό εκζέματος. Συμφώνως με το εθνικό σχέδιο για την αντιμετώπιση ηθελημένης απελευθερώ­ σεως του ιού της ευλογιάς στην Ελλάδα, προβλέπεται ο προληπτικός εθελοντικός εμβολιασμός ενός μικρού μόνο πυρήνα ατόμων. Αυτός περιλαμβάνει επιδημιολόγους, εργαστηριακούς και κλινικούς ιατρούς, διασώστες και διοικητικό προσωπικό, οι οποίοι θα κληθούν να διερευνήσουν ύποπτα κλινικά κρούσματα για τη διάγνωση της ευλογιάς. Προσφάτως παράγεται από τη φαρμακοβιομηχανία ένας νεώτερος τύπος εμβολίου που παρασκευάζεται μετά από καλλιέργεια του ιού σε κυτταρικές σειρές (εμβόλιο δεύτερης γενεάς). Η εμπειρία όμως από την εφαρμογή του δεν μπορεί να αποδειχθεί εφόσον δεν υπάρχουν περιστατικά ευλογιάς. Προφύλαξη μετά την έκθεση Περιλαμβάνει τον έγκαιρο εντοπισμό και την καταγραφή των ατόμων που εκτέ­ θηκαν στον ιό (και τον εμβολιασμό) είτε μέσω κοινής πηγής είτε μέσω επαφής με ασθενή. Τα άτομα αυτά παρακολουθούνται και εμβολιάζονται ταχέως (δακτυλιοειδής εμβολιασμός ή «δίκην δακτυλίου») όλοι χωρίς εξαιρέσεις. Σημειωτέον ότι ο εμβολιασμός με το ζωντανό ιό της δαμαλίτιδας είναι αποτελεσματικός και μετά την έκθεση στον ιό της ευλογιάς. Εάν γίνει σε χρονικό διάστημα 3-4 ημερών μετά την έκθεση, τότε μειώνεται η θνητότητα της νόσου κατά 50%

1315

και οι ασθενείς αναπτύσσουν ηπιότερη και τροποποιημένη νόσο. Ευλογια των πιθηκων (Μonkeypox) Η νόσος αυτή έχει παρατηρηθεί σε διάφορα είδη πιθήκων και άλλων ζώων, προσβάλλει όμως και τον άνθρωπο. Η νόσος παρουσιάζεται μόνο στην Αφρική. Κλινικώς ομοιάζει πολύ με την ευλογιά. Η κύρια διαφορά της από την ευλογιά είναι η σημαντική λεμφαδενοπάθεια, κυρίως τραχηλική. Η θνητότητα στον άνθρωπο είναι πε­ρίπου 1.5%. Η διάγνωση βασίζεται στην κλινική εικόνα και τη γεωγραφική κατανομή και επιβεβαιώνεται με αναγνώριση του ιού στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, τις ειδικές αλλοιώσεις στη χοριοαλλαντοϊκή μεμβράνη και τις ιστοκαλλιέργειες, ενώ ανιχνεύονται και ειδικά αντισώματα. Έχει μεγάλη σημασία να μη γίνει σύγχυση με την ευλογιά και προκληθεί πανικός. Θεραπευτικώς μπορεί να χορηγηθεί μεθισαζόνη. Ευλογια των αγελαδων (Cowpox) Η νόσος προσβάλλει τα βοοειδή και τις γαλές, πιθανώς όμως, επιβιώνει σε μικρά τρωκτικά από τα οποία μπορεί να μεταδοθεί και στον άνθρωπο. Παρατηρείται στη Μ. Βρετανία και άλλες Ευρωπαϊκές χώρες. Συνήθως εμφανίζεται στο σημείο ενοφθαλμισμού μία αμυχή, κατά κανόνα στα χέρια του ανθρώπου, μεταφέρεται όμως και στο πρόσωπο. Οι βλάβες υπενθυμίζουν δαμαλισμό, με περισσότερο όμως ε­ρύ­θημα και αιμορραγία. Υπάρχει ­συνήθως λεμφαδενίτιδα και πυρετός. Η νόσος είναι καλοήθης και υποχωρεί σε 4-6 εβδομάδες, εκτός αν εμφανισθούν επιπλοκές ως δευτερογενείς βακτηριδιακές λοιμώξεις της βλάβης, διάχυτος φλέγμονας και εγκεφαλίτιδα. Η διάγνωση είναι δύσκολη γιατί κατά κα­ νόνα δεν υπάρχει ιστορικό εκθέσεως. Συνήθως σε ιολογική διερεύνηση άγνωστης, πε-

1316

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ρίεργης δερματικής βλάβης, ανευ­ρίσκονται οι σχετικοί ιοί στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο ή σε ιστοκαλλιέργειες. Σε βαριές περιπτώσεις χορηγείται αντιδαμαλική ανοσοσφαιρίνη. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΠΑΡΑΕΥΛΟΓΙΟΪΟΥΣ (Γένος Parapoxvirus) Τον άνθρωπο αφορούν κυρίως δύο νόσοι παγκοσμίας κατανομής, που προκαλούνται από δύο ιούς συγγενείς μεταξύ τους: η ψευδοευλογιά των αγελάδων (Ρseudo­ cowpox) που προσβάλλει τα βοοειδή και τον άνθρωπο (οζίδια των αμελκτών) και η μολυσματική φλυκταινώδης δερματίτιδα (Οrf) που προσβάλλει τα αιγοπρόβατα και τον άνθρωπο. Εμφανίζονται σε εργάτες σφαγείων, κτηνιάτρους και φοιτητές. Οι δύο νόσοι του ανθρώπου μοιάζουν πολύ και θα περιγραφούν ως μία. Οι βλάβες εμφανίζονται στα χέρια ή το πρόσωπο. Αρχίζουν ως ερυθηματώδεις βλα­ τίδες και μετά 1-2 εβδομάδες προχωρούν στο στάδιο του στόχου με ερυθρό κέντρο, μεσαία λευκή άλω και εξωτερική φλεγμαίνουσα άλω. Ακολούθως η βλάβη παίρνει τη μορφή όζου που υγρώσσει και μετά μία ακόμα εβδομάδα δημιουργείται κοκκιωματώδης ιστός. Η διάρκεια της βλάβης είναι συνολικώς περίπου 7 ­εβδομάδες. Οι βλάβες είναι χαρακτηριστικώς ανώδυνες. Σε μερικούς αρρώστους παρατηρείται πολύμορφο ερύθημα. Η διάγνωση τίθεται από το ιστορικό, την κλινική εικόνα και επιβεβαιώνεται με την ανεύρεση του ιού που έχει σχήμα «αδραχτιού» ή «καλούμπας» χαρταετού. Δεν υπάρχουν πολλές πληροφορίες για τη δραστικότητα φαρμάκων, δεδομένου ότι η νόσος αυτοϊάται. Υπάρχουν και άλλοι παραευλογιοϊοί που αφορούν σε άλλα είδη ζώων (ελάφια, καμήλες, φώκιες) και μπορούν σπανίως να προ­σβάλλουν τον άνθρωπο.

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΤΕΡΜΙΝΘΟΕΥΛΟΓΙΟΪΟΥΣ (Γένος Moluscipoxvirus) ΜολυσματικΗ τέρμινθος Η νόσος προσβάλλει ειδικώς τον άνθρω­ πο με παγκόσμια κατανομή, κυρίως όμως προσβάλλει κοινωνικώς καθυστερημένες περιοχές. Μεταδίδεται με ενοφθαλμισμό στο δέρμα από άμεση επαφή ή ­αντικείμενα (πετσέτες κ.λπ.), μεταδίδεται όμως και σε­ ξουαλικώς. Συχνά αποτελεί καιροσκοπική λοίμωξη σε ασθενείς με AIDS. Η χαρακτηριστική βλάβη αρχίζει ως μικρή κηλίδα που εξελίσσεται σε ευδιάκριτο λείο οζίδιο, κηρώδους συστάσεως, χρώματος όπως το φυσιολογικό δέρμα ή μαργα­ριταροειδούς και σχήματος θόλου ή ομφαλωτού. Αν πιεσθεί εξέρχεται ένα τυρώδες υλικό με εκφυλισμένα επιδερμικά κύτταρα. Συνήθως υπάρχουν ταυτοχρόνως λίγες βλά­­βες, μέχρι 20, σπανίως περισσότερες. Οι βλάβες παρατηρούνται στον κορμό, τα κεντρικά τμήματα των άκρων και το ­εφήβαιο, υποχωρούν δε μετά δύο περίπου μήνες, αναπτύσσονται όμως νέες εν τω μεταξύ, ώστε η νόσος διαρκεί 6-9 μήνες. Δεν παρατηρούνται γενικά συμπτώματα, μόνο σπανίως κνη­σμός. Η διάγνωση τίθεται από τη χαρακτηριστική κλινική εικόνα και επιβεβαιώνεται με την ανεύρευση του ιού με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Θεραπεία συνήθως δεν χρειάζεται, αν υπάρχει όμως άγχος για διακοσμητικούς λόγους οι βλάβες καταστρέφονται με απόξεση, κρυοθεραπεία με υγρό άζωτο ή στερεό CO2, φαινόλη, νιτρικό άργυρο ή τριχλωροξικό οξύ. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ YATA-ΕΥΛΟΓΙΟΪΟΥΣ (Γένος Yatapoxviruses) Ευλογια του ποταμου Tana (Tanapox)

Παρατηρείται στην περιοχή του ποταμού

Ιογενείς Λοιμώξεις

Tana στην Κένυα, καθώς και στο Ζαΐρ, όπου υπάρχει σε διαφόρους πιθήκους. Ο ιός που την προκαλεί είναι ο μόνος ευλογιοϊός του οποίου η μετάδοση πιθανολογείται ότι γίνεται με δήγματα εντόμων. Έχει παρατηρηθεί και στις ΗΠΑ σε άτομα που περιποιήθηκαν πιθήκους. Προηγείται βραχύ στάδιο εντόνων προδρόμων φαινομένων (πυρετός, κεφαλαλγία, ραχιαλγία) και εκθύονται λίγες βλάβες στα χέρια, πρόσωπο, τράχηλο, κορμό. Αρχικώς είναι βλατίδες που εξελίσσονται σε φυσαλίδες που γίνονται ομφαλωτές, όχι όμως φλύκταινες. Η διάγνωση γίνεται και εδώ κλινικώς και γεωγραφικά και επιβεβαιώνεται με ανεύρεση του ιού με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο ή με ιστοκαλλιέργεια. Η νόσος είναι ηπία και δεν χρειάζεται θε­ραπεία. βιβλιογραφια Buttner M, Rziha HJ. Parapoxviruses: from the lesion to the viral genome. J Vet Med 2002;

1317

49:7-16.

Di Giulio DB, Eckburg PB. Human monkeypox: an emerging zoonosis. Lancet Infect Dis 2004; 4:5-25.

English R. Varicella. Pediatr Rev 2003; 24:372-9.

Fenner F. Adventures with Poxviruses of vertebrates. FEMS Microbiol Rev 2000; 24:12333.

Hanson D, Diveu DB. Molluscum contagiosum.

Dermatol on Line J 2003; 9:2.

Neyts J, Clercq ED. Therapy and short-term prophylaxis of Poxvirus infections: historical background and prespectives. Antiviral Res 2003; 57:25-33. Οδηγός Αντιμετώπισης Ραδιολογικών-Βιο­λο­ γικών και Χημικών Συμβάντων στο Νοσοκο­ μείο. Συγγραφή-Επιμέλεια: Ηλιόπουλος Δ, Ισαακίδης Π, Μπάκα Α, Παναγιωτοπούλου Β. Υπουργείο Υγείας και Κοινωνικής Αλληλεγ­ γύης - Κέντρο Ελέγχου Ειδικών Λοιμώξεων, Αθήνα 2004, Τόμος Α, σελ. 159-225.

Pennington H. Smallpox and bioterrorism. Bull Word Health Organ 2003; 81:762-7.

63.IV. ΕΡΥΘΡΑ Βασιλική Συριοπούλου Η ερυθρά είναι οξεία εξανθηματική ιογενής λοίμωξη που προσβάλλει τα παιδιά και τους ενήλικες. Το όνομα ερυθρά προέρχεται από τη λατινική λέξη «rubella» που σημαίνει μικρό κόκκινο «little red», από το χαρακτηριστικό μικροκηλιδώδες ερυ­θρό εξάνθημα που προκαλεί η νόσος. Η ερυθρά χαρακτηρίζεται κυρίως από εξάνθημα, μέτριο πυρετό και λεμφαδενοπάθεια και ομοιάζει με ηπία ιλαρά. Παρόλο που πολλές περιπτώσεις είναι υποκλινικές, ο ιός της ερυθράς μπορεί να προκαλέσει σοβαρή θανατηφόρο λοίμωξη ή εμβρυοπάθεια αν νοσήσει η μητέρα και προσβληθεί το

έμβρυο, ιδιαιτέρως κατά τον πρώτο μήνα της κυήσεως. Αιτιολογία Ο ιός της ερυθράς καλλιεργήθηκε για πρώτη φορά in vitro το 1962 από τους Parkman και συνεργάτες και τους Weller και Neva. Είναι RNA ιός, ταξινομείται στο γένος Ru­ bivirus της οικογενείας των To­gaviridae. Εί­ναι σχετικώς ασταθής ιός, αδρανοποιείται από λιποδιαλυτές ουσίες, από τη φορμόλη, την τρυψίνη, την υπεριώδη ακτινοβολία, τη θερμότητα και αναστέλλεται από την αμα-

1318

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νταδίνη. Απομονώνεται στο ρινοφαρυγγικό έκκριμα, το αίμα, το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ), τα ούρα και τα κόπρανα ατόμων με ασυμπτωματική λοίμωξη ή νόσο. Επιδημιολογία Η νόσος μεταδίδεται κυρίως με τις ρινοφαρυγγικές εκκρίσεις με άμεση επαφή ή με τα σταγονίδια από άτομα που νοσούν. Η περίοδος μεγίστης μεταδοτικότητας φαίνεται να είναι λίγες ημέρες πριν και 5-7 ημέρες μετά την εμφάνιση του εξανθήματος. Μελέτες έ­ χουν δείξει ότι ο ιός της ερυθράς αποβάλλεται από τις ρινοφαρυγγικές εκκρίσεις 7-10 ημέρες πριν μέχρι και 15 ημέρες μετά την εμφάνιση του εξανθήματος. Βρέφη με συγγενή ερυθρά αποβάλλουν τον ιό στις ρινοφαρυγγικές εκκρίσεις και στα ούρα για πολλούς μήνες, σε μικρό δε ποσοστό μέχρι και για περισσότερο από ένα έτος και μπορούν να μεταδώσουν τη λοίμωξη σε επίνοσα άτομα. Η νόσος έχει παγκοσμία κατανομή και η επίπτωσή της είναι μεγαλύτερη στο ­τέλος του χειμώνα και στην αρχή της ανοίξεως. Η ανοσία είτε από τον άγριο τύπο (wild type) του ιού είτε από το εμβόλιο είναι μακροχρόνια, αλλά σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να συμβεί επαναλοίμωξη, η οποία σπανίως είχε ως αποτέλεσμα τη συγ­γενή ερυθρά. Περίπου το 25-50% των λοιμώξεων είναι ασυμπτωματικές. Η συχνότητα της ερυθράς στις ανα­ πτυγμένες χώρες έχει μειωθεί σημαντικά σε όλες τις ομάδες ηλικιών, συμπεριλαμβανομένων των εφήβων και των νεαρών ενηλίκων. Στις χώρες που δεν εφαρμόζεται συστηματικά εμβολιασμός κατά της ερυθράς, ο ιός εξακολουθεί να προκαλεί επιδημίες ανά 6-9 έτη, συνήθως σε παιδιά ηλικίας 5-14 ετών. Σε χώρες, αντιθέτως, στις οποίες ο παιδικός πληθυσμός εμβολιάζεται σχεδόν στο σύνολό του, η νοσηρότητα από

ερυθρά έχει μειωθεί στο ελάχιστο ώστε να εμφανίζονται κρούσματα στην εφηβική και ενήλικη ζωή. Στις ΗΠΑ όπου τα παιδιά μέχρι την εγγραφή τους στο δημοτικό σχολείο εμβολιάζονται σε ποσοστό που υπερβαίνει το 98%, η νοσηρότητα από ερυθρά έχει μειω­θεί στις 0.4 περιπτώσεις/100.000 πληθυσμού. Η νοσηρότητα αυτή αντιπροσωπεύει μόνο το 2% ­αυτής που υπήρχε πριν από τον εμβολιασμό. Στην Ελλάδα το ποσοστό εμβολιασμού έναντι του ιού της ερυθράς ανέρχεται στο 80-85%. Υπάρχουν και ο­μάδες πληθυσμού όπως οι τσιγγάνοι και οι αλλοδαποί οι οποίοι δεν εμβολιάζονται συστηματικώς. Παθογένεια Η ερυθρά είναι συστηματική νόσος. Ο ιός εισέρχεται στον οργανισμό από το αναπνευστικό, αποικίζει το επιθήλιο του ρινοφάρυγγα και προκαλεί πρωτοπαθή και δευτεροπαθή ιαιμία, όπως συμβαίνει και με τον ιό της ιλαράς. Ο ιός της ερυθράς απομονώνεται από τα λευκοκύτταρα των πασχόντων μία εβδομάδα πριν την εμφάνιση των κλινικών συμπτωμάτων. Το εξάν­θημα εμφανίζεται καθώς αναπτύσσεται ανοσία και εξαφανίζεται η ιαιμία γιαυτό θεω­ρ είται ανοσολογικού μηχανισμού. Διαπλακουντιακή λοίμωξη του εμβρύου συμβαίνει κατά τη διάρκεια της ιαιμίας, με αποτέλεσμα ο ιός να προκαλεί βλάβη στα εμβρυϊκά κύτταρα. Κλινική εικόνα Η περίοδος επωάσεως της νόσου ανέρχεται σε 14 έως 23 ημέρες, συνήθως είναι 16-18 ημέρες. Πολλές περιπτώσεις εκδηλώνονται υποκλινικά. Στα παιδιά τα πρόδρομα συμπτώματα είναι σπάνια και η πρώτη εκδήλωση της νόσου είναι το εξάν­θ ημα. Στους ενήλικες εμφανίζονται

Ιογενείς Λοιμώξεις

πρόδρομα συμπτώματα όπως καταβολή, πυρετός και ανορεξία για αρκετές ημέρες πριν από την εμφάνιση του εξανθήματος. Τα κύρια κλινικά συμπτώματα της ερυθράς είναι: α) η γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια (συνήθως οπισθοωτιαίων και υπινιακών λεμφαδένων που είναι επώδυνοι) η οποία εμφανίζεται μία εβδομάδα πριν από το εξάνθημα και διαρκεί αρκετές εβδομάδες, β) το εξάνθημα το οποίο αρχίζει από το πρόσωπο και εξαπλώνεται στο σώμα και τα άκρα, είναι ερυθηματώδες και κηλιδοβλατιδώδες και διαρκεί τρεις ημέρες και μπορεί να προκαλέσει σπανίως κνησμό, και γ) ο πυρετός που σπανίως είναι υψηλός. Συχνά παρατηρείται ενάνθημα στη μαλακή υπερώα και επιπεφυκίτιδα. Αρθραλγίες ή αρθρίτιδα παρατηρούνται σπανίως στα παιδιά και συχνά στους εφήβους και ενήλικες, και ειδικότερα στις γυναίκες, ενώ μπορεί να εμφανισθεί και σπληνομεγαλία. Επιπλοκές Η ερυθρά σπανίως συνοδεύεται από επι­ πλοκές. Οι κυριότερες από αυτές είναι: α) Αρθρίτιδα ή αρθραλγίες που εμφανίζονται στο 1/3 περίπου των γυναικών με ερυ­­θρά και σπανίως στα παιδιά ή τους άνδρες, αφορούν κυρίως τις αρθρώσεις των δα­ κτύλων, του καρπού και των γονάτων και εμφανίζονται με την έκθυση ή με την αποδρομή του εξανθήματος. Η υποχώ­ρηση της αρθρίτιδας είναι βραδεία, σπα­ν ίως εξελίσσεται σε χρονία και ο παθογενετικός μηχανισμός της είναι άγνωστος. β) Αιμορραγική διάθεση η οποία εμφανίζεται περίπου σε 1/3000 περιπτώσεις, είναι συχνότερη στα παιδιά από ότι στους ενήλικες και φαίνεται να είναι δευτεροπαθής λόγω της θρομβοπενίας και ­αγγειοπαθείας που προκαλεί ο ιός. Μπορεί να εμφανισθεί θρομβοπενική πορφύρα με καλή συνήθως πρόγνωση. γ) Εγκεφαλίτιδα η οποία εμφανίζεται σε 1:5000-1:6000 περιπτώσεις,

1319

είναι συχνότερη στους ενήλικες από τα παιδιά, εμφανίζεται συνήθως μία εβδομάδα με­τά την έκθυση του εξανθήματος και ποι­­ κίλλει σε βαρύτητα. Αναφέρεται θνητότητα 0-50%. δ) Αυτοάνοση αιμολυτική α­ναι­μία και ηπία ηπατίτιδα, όπως επίσης ορ­χίτιδα και νευρίτιδα που αναφέρονται σπανίως. Διάγνωση Η ερυθρά προκαλεί ήπια κλινικά συμπτώματα μη ειδικά και είναι δύσκολο να διαγνωσθεί κλινικώς. Η νόσος συχνά συγχέεται με οστρακιά, ηπία ιλαρά, λοιμώδη μονοπυρήνωση, αιφνίδιο εξάνθημα, λοίμωξη από εντεροϊούς ή άλλα ιογενή εξανθηματικά νοσήματα. Οι εργαστηριακές εξετάσεις ρουτίνας μπορεί να δείξουν λευκοπενία και άτυπα λευκοκύτταρα αλλά δεν βοηθούν στη διάγνωση. Η διάγνωση γίνεται με ειδικές εργαστηριακές εξετάσεις και κυρίως με προσδιορισμό των ειδικών IgG και IgM αντισωμάτων κατά την οξεία φάση της νόσου και κατά το στάδιο της ­αναρρώσεως, με απομόνωση του ιού σε κυτ­ταροκαλλιέργειες και με ανίχνευση RNA του ιού με υβριδισμό (in situ hybridization) ή με την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR). Η απομόνωση του ιού μπορεί να γίνει σε ρινικές ή φαρυγγικές εκκρίσεις (μία εβδομάδα πριν και δύο μετά από την έκθυση του εξανθήματος), στο αίμα, στα ούρα, στο αρθρικό υγρό, στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό καθώς και το αμνιακό υγρό. Η καλλιέργεια του ιού δεν χρησιμοποιείται ως ρουτίνα για τη διάγνωση της νόσου γιατί απαιτεί ειδικά εργαστήρια, αρκετό χρόνο και στοιχίζει ακριβά. Χρησιμοποιείται για την επιβεβαίωση των υπόπτων περιπτώσεων συγγενούς ερυθράς, όπου αποτελεί απαραίτητο επιδημιολογικό εργαλείο. Ο ορολογικός έλεγχος αποτελεί την κυρία διαγνωστική μέθοδο της νόσου, γιατί μπο-

1320

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ρεί να εφαρμοσθεί σε όλα τα μικροβιολογικά εργαστήρια. Η ανίχνευση αντισωμάτων μπορεί να γίνει με τη μέθοδο της αναστολής της αιμοσυγκολλήσεως (ΗΑΙ), την ανοσοενζυμική τεχνική (ELISA) και με την τεχνική εμμέσου ανοσοφθορισμού (IFA). Οι δύο τελευταίες χρησιμοποιούνται σήμερα ως εξετάσεις ρουτίνας. Ο τετραπλασιασμός του τίτλου των αντισωμάτων μεταξύ οξείας φάσεως και φάσεως αναρρώσεως είναι ενδεικτικός ­λοιμώξεως. Η ανίχνευση ειδικών IgM αντισωμάτων έναντι της ερυθράς, αποδεικνύει πρόσφατη επίκτητη λοίμωξη ή συγγενή ερυθρά στο νεογέννητο, αν και μπορεί να υπάρξουν ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Η διάγνωση της συγγενούς ερυθράς σε παιδιά άνω του έτους είναι δύσκολη, γιατί οι ορολογικές δοκιμασίες δεν είναι διαγνωστικές και η απομόνωση του ιού, που επιβεβαιώνει τη διάγνωση, είναι δυνατή μόνο σε μία μικρή αναλογία παιδιών σε αυτή την ηλικία. Οι μοριακές τεχνικές για την ανίχνευση RNA του ιού, in situ υβριδισμό και PCR, είναι αξιόπιστες αλλά δεν εφαρμόζονται σε όλα τα εργαστήρια. Συγγενης ερυθρα Ενδομήτρια λοίμωξη με τον ιό της ερυθράς, ιδιαιτέρως αν συμβεί ενωρίς στην κύηση, μπορεί να έχει ως συνέπεια το θάνατο του εμβρύου, την αποβολή του κυήματος ή τη γέννηση παιδιού με σοβαρές συγγενείς ανωμαλίες. Η πιθανότητα εμφανίσεως του συγγενούς συνδρόμου είναι >50% αν η λοίμωξη συμβεί τον πρώτο μήνα της κυήσεως, 20-30% αν συμβεί το 2ο μήνα, 5-10% τον 3ο ή 4ο μήνα και σε πολύ μικρό ποσοστό αν η μητέρα νοσήσει μετά τον 5ο μήνα της κυήσεως. Οι πιο συχνές διαταραχές οι οποίες σχετίζονται με το σύνδρομο της συγγενούς ερυθράς είναι από τους οφθαλμούς (κα­

ταρράκτης, αμφιβληστροειδοπάθεια και συγ­­γενές γλαύκωμα), από το κυκλοφορι­­ κό (ανοικτός αρτηριακός πόρος, στένωση πνευ­μονικής αρτηρίας), από το ακουστικό νεύρο (νευροαισθητήριος βαρηκοΐα) και από το κεντρικό νευρικό σύστημα (διαταραχές συμπεριφοράς, μηνιγγοεγκεφαλίτιδα και διανοητική καθυστέρηση). Επίσης βρέφη με συγγενή ερυθρά έχουν συχνά καθυστέρηση της αναπτύξεως και μπορεί να εμφανίζουν οστικές ­αλλοιώσεις, ηπατοσπληνομεγαλία, θρομβοκυτοπενία και πορφυρικές βλάβες του δέρματος. Στις ήπιες μορφές της νόσου κατά τη γέννηση μπορεί να υπάρχουν ελάχιστες ή καμία εμφανής κλινική εκδήλωση. Προοπτικές μελέτες έχουν δείξει ότι εκδηλώσεις της συγγενούς ερυθράς μπορεί να εμφανισθούν κατά την παιδική μέχρι και την ενήλικη ζωή. Σακχαρώδης διαβήτης, υπερθυρεοειδισμός, υποθυρεοειδισμός και εξελικτική πανεγκεφαλίτιδα παρόμοια με την ­υποξεία σκληρυντική πανεγκεφαλίτιδα (SSPE) έχουν παρατηρηθεί σε παιδιά με συγγενή ερυθρά. Η θνητότητα της εμβρυοπαθείας από ερυθρά στους πρώτους 18 μήνες ανέρχεται σε 13%. Η διάγνωση της συγγενούς ερυθράς στηρίζεται στο ιστορικό νοσήσεως της μητέρας ή επαφής της με πάσχοντα από ερυθρά κατά τους πρώτους μήνες της κυήσεως. Επιβεβαιώνεται εργαστηριακώς με απομόνωση του ιού από το ρινοφάρυγγα, το αίμα, τα ούρα, το ΕΝΥ και τους άλλους ιστούς, με ανίχνευση των ειδικών IgM και IgG αντισωμάτων στον ορό του αίματος και με ανίχνευση του RNA του ιού με in situ υβριδισμό και με PCR. Οι τίτλοι εξουδετερωτικών αντισωμάτων σε συγγενή ερυθρά είναι πολλοί υψηλοί και διαρκούν για έτη. Η επιβεβαίωση της νοσήσεως της μητέρας κατά τη διάρκεια της κυήσεως με ορολογικό έλεγχο απαιτεί προσοχή. Σε πολλές περιπτώσεις κατά την εγκυμοσύνη

Ιογενείς Λοιμώξεις

ανιχνεύονται ψευδώς θετικά IgM αντισώματα, γιαυτό η ανεύρεσή τους πρέπει να συνεκτιμάται με τον τετραπλασιασμό του τίτλου των IgG αντισωμάτων, ιδιαιτέρως αν δεν υπάρχει επιδημία ερυθράς και δεν παρουσιάσει εμφανή κλινικά συμπτώματα η μητέρα. Η συμβουλή για διακοπή της κυήσεως μπορεί να δίδεται ασφαλέστερα όταν έχει τεκμηριωθεί η διάγνωση της λοι­μώξεως στο ίδιο το έμβρυο. Η δυνατότητα προλήψεως της νόσου στην έγκυο με χορήγηση γ-σφαιρίνης είναι αμφίβολη και μπορεί να εμποδίσει την εκτίμηση των αποτελεσμάτων του εργαστηριακού ελέγχου. Χορηγείται μόνο αν η έγκυος είναι επίνοση και έχει η ίδια αποφασίσει να μη διακόψει την κύηση. Η συγγενής ερυθρά προλαμβάνεται με την απο­φυγή νοσήσεως της εγκύου η οποία επιτυγχάνεται κυρίως με την ­ανοσοποίηση προ της εγκυμοσύνης (28 ημέρες τουλάχιστον πριν από την κύηση) και με ανοσοποίηση όλου του παιδικού πληθυσμού. Θεραπεία Η λοίμωξη στις περισσότερες περιπτώσεις δεν απαιτεί καμία θεραπεία. Σε περιπτώσεις αρθρίτιδας, αρθραλγιών ή επιπλοκών της νόσου, συνιστάται συμπτωμα­τική αντιμετώπιση. Μέτρα προλήψεως Νοσηλευόμενα άτομα. Τα άτομα με επί­ κτητη ερυθρά πρέπει να απομονώνονται για 7 ημέρες μετά την έναρξη του εξανθήματος και να λαμβάνονται προστατευτικά μέτρα αποφυγής της εκθέσεως σε ρινοφαρυγγικές εκκρίσεις του ­ασθενούς και σε σταγονίδια. Παιδιά με συγγενή ερυθρά θα πρέπει να θεωρούνται μολυσματικά έως τουλάχιστον την ηλικία του 1 έ­τους, εκτός αν οι ρινοφαρυγγικές εκκρίσεις και οι καλλιέργειες ούρων μετά την ηλικία των 3 μηνών είναι αρνητικές

1321

για τον ιό της ερυθράς σε επανειλημμένους ελέγχους. Σχολείο και παιδικός σταθμός. Τα παιδιά με επίκτητη ερυθρά θα πρέπει να ε­­ξαι­ρούνται από το σχολείο ή τον παιδικό σταθμό για διάστημα 7 ημερών από την έναρξη του εξανθήματος. Επίσης τα βρέφη με συγγενή ερυθρά μέχρι την ηλικία του 1 έτους πρέπει να αποκλείονται από τον παιδικό σταθμό, γιατί θεωρούνται μολυσματικά. Αντιμετώπιση των ατόμων που εκτέθηκαν στην ερυθρά. Όταν μία έγκυος εκτε­θεί στην ερυθρά, θα πρέπει να λαμβάνεται το συντομότερο δυνατόν δείγμα αίματος και να εξετάζεται για αντισώματα. Ένα ίδιο δείγμα θα πρέπει να φυλάσσεται στην κατάψυξη για πιθανό επαναληπτικό έλεγχο. Η παρουσία ειδικών IgG αντισωμάτων έναντι της ερυθράς κατά το χρόνο της εκ­θέσεως, εφόσον ο έλεγχος γίνει σε α­ξιόπιστο εργαστήριο με την κατάλληλη μέ­­θοδο, σημαίνει ότι πιθανότατα το άτομο είναι άνοσο. Αν δεν ανιχνεύονται αντισώματα στο πρώτο δείγμα, θα πρέπει να λαμβάνονται δεύτερο δείγμα αίματος 2-3 εβδομάδες μετά το πρώτο και τρίτο δείγμα 6 εβδομάδες αργότερα και να εξετάζονται ταυτοχρόνως με το πρώτο δείγμα. Αρνητικό αποτέλεσμα σε όλα τα δείγματα σημαίνει ότι δεν υπάρχει λοίμωξη, ενώ θετικό αποτέλεσμα στο δεύτερο και τρίτο δείγμα (ορομετατροπή) δηλώνει πρόσφατη λοίμωξη. Ανοσοσφαιρίνη (IG). Η συστηματική χορήγηση γ-σφαιρίνης για την πρόληψη ή τροποποίηση της νόσου σε εγκύους δεν συνιστάται, αφού δεν προλαμβάνει την ιαιμία και επομένως τη συγγενή ερυθρά. Η πιθανότητα χορηγήσεως γ-σφαιρίνης θα πρέπει να εξετάζεται μόνον αν δεν υπάρχει η προοπτική της διακοπής της εγκυμοσύνης αν η έγκυος νοσήσει από ερυθρά. Η IG σε δόση 0.55 ml/kg μπορεί να προλάβει ή να τροποποιήσει τη λοίμωξη. Η απουσία κλινικών σημείων σε μία γυναίκα, η οποία

1322

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

έλαβε IG δεν αποκλείει την εμβρυϊκή λοίμωξη. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις βρεφών με συγγενή ερυθρά, των οποίων η μητέρα πήρε IG αμέσως μετά την έκθεσή της στον ιό. Εμβόλιο της ερυθράς. Περιέχει ζώντες εξασθενημένους ιούς, του στελέχους RA 27/3 το οποίο αναπτύσσεται σε καλλιέργειες ανθρωπίνων διπλοειδών κυττάρων. Το εμβόλιο χορηγείται σε άτομα ≥12 μηνών, με υποδόρια ή ενδομυϊκή ένεση (0.5 ml). Αντισωματική απάντηση παρατηρείται τουλάχιστον στο 95% των εμβολιαζομένων μετά την πρώτη δόση. Η ανοσία που προσφέρει είναι μακροχρόνια, πιθανώς εφ’ όρου ζωής, η δε αποτελεσματικότητα υψη­λή (>90% των εμβολιαζομένων). Το εμβόλιο της ερυθράς συνιστάται να χορηγείται σε συνδυασμό με τα εμβόλια της ιλαράς και της παρωτίτιδας (MMR) σε ηλικία 12-15 μηνών και 4-6 ετών, όταν το παιδί πηγαίνει στο σχολείο. Τα άτομα τα οποία δεν εμβολιάσθηκαν με τη 2η δό­ση στην ηλικία των 4-6 ετών πρέπει να εμβολιάζονται 11 έως 12 ετών ή ενωρίτερα (βλέπε Κεφάλαιο 73). Επίσης έμφαση θα πρέπει να δίδεται στον εμβολιασμό επινόσων ανδρών και γυναικών μετά την εφηβεία, ειδικώς των μαθητών λυκείου, των φοιτητών και των εργαζομένων σε επαγγέλματα υγείας. Ανεμβολίαστα άτομα, με αρνητικά αντισώματα έναντι της ερυθράς, θεωρούνται επίνοσα και θα πρέπει να εμβολιάζονται με δύο δόσεις MMR, με μεσοδιάστημα τουλάχιστον ενός μηνός. Η χρονολογία γεννήσεως πριν το 1957 δεν αποτελεί ικανοποιητικό κριτήριο για ανοσία στην ερυθρά. Η κλινική διάγνωση της λοιμώξεως δεν είναι αξιόπι­στη και δεν θα πρέπει να θεωρείται ως αποδεικτικό στοιχείο ανοσίας. Για τους λόγους αυτούς συνιστώνται τα ακόλουθα: – Γυναίκες μετά την εφηβεία χωρίς αποδε-

δειγμένη ανοσία στην ερυθρά θα πρέπει να εμβολιάζονται με το MMR, και να προειδοποιούνται να μη μείνουν έγκυες εντός διαστήματος 28 ημερών από τον εμβολιασμό.

– Θα πρέπει να γίνεται έλεγχος ­ρουτίνας της ανοσίας έναντι της ερυθράς κατά την κύηση και στις επίνοσες γυναίκες να χορηγείται εμβόλιο έναντι της ερυθράς (MMR) πριν την έξοδο από το μαιευτήριο μετά τον τοκετό. Οι παιδίατροι, στα πλαίσια του καθιερωμένου ελέγχου των βρεφών, πρέπει να ελέγχουν αν οι μητέρες είναι άνοσες έναντι της ερυθράς και να συστήνουν εμβολιασμό.

– Προηγηθείσα ή ταυτόχρονη χορήγηση γ-σφαιρίνης (ανθρωπίνης) ή παραγόντων αίματος με τον εμβολιασμό, αποτελεί έν­ δειξη επανεμβολιασμού.

– Ο θηλασμός δεν αποτελεί αντένδειξη για τον εμβολιασμό της μητέρας, παρόλο που ο ιός του εμβολίου έχει μεταδοθεί σε βρέφη που θήλαζαν, χωρίς να προκαλέσει νόσο.

– Τα επίνοσα άτομα τα οποία απασχολούνται στον τομέα της υγείας, θα πρέπει να εμβολιάζονται με σκοπό την προφύλαξη των εγκύων. Το MMR μπορεί να προκαλέσει στο 5-15% των εμβολιαζομένων πυρετό ή και εξάνθημα 7-12 ημέρες μετά τον εμβολιασμό. Τα συμπτώματα αυτά διαρ­κούν συνήθως 1-2 ημέρες. Επίσης μπορεί να προκαλέσει παροδική θρομβοπενία, σπανίως νόσηση σε άτομα με συγγενή ή επί­κτητη διαταραχή της κυτταρικής ανοσίας, εγκεφαλίτιδα σε συχνότητα μικρότερη από 1:1.000.000 δόσεις, και αρθραλγίες στο 0.5% των παιδιών, συνήθως σε μικρές πε­­ριφερικές αρθρώσεις. Οι αρθραλγίες και η παροδική αρθρίτιδα τείνει να είναι πιο συχνή στις επίνοσες γυναίκες μετά την εφηβεία και εμφανίζεται στο 10%25% των εμβολιασθέντων. Η συμμετοχή των αρθρώσεων συνήθως παρατηρείται 7

Ιογενείς Λοιμώξεις

με 21 ημέρες μετά τον εμβολιασμό και γενικώς είναι παροδική. Δεν έχει επιβεβαιωθεί ότι μπορεί να ενοχοποιείται για υποξεία σκληρυντική πανεγκεφαλίτιδα, αυτισμό ή φλεγμονώδη νόσο του εντέρου. Σε επανεμβολιασμό οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι λιγότερο συχνές. Αν έχει προηγηθεί χορήγηση γ-σφαιρίνης ή μετάγγιση αίματος θα πρέπει να παρεμβάλεται τρίμηνο πριν γίνει ο εμβολιασμός για να μην επηρεάζεται η αντισωματική απάντηση, άλλως το εμβόλιο πρέπει να επαναλαμβάνεται. Ασθενείς οι οποίοι έλαβαν υψηλές δόσεις κορτικοστε­ροειδών για 14 ημέρες ή περισσότερο, και δεν έ­χουν άλλη αιτία ανοσοκαταστολής, το συνιστώμενο διάστημα που πρέπει να μεσολαβήσει μέχρι τον εμβολιασμό είναι τουλάχιστον 1 μήνας. Ο εμβολιασμός πρέπει να αναβάλλεται κατά την οξεία φάση εμπύρετων νοσημάτων και κατά την εγκυμοσύνη. Σε άτομα με υπογαμμασφαιριναιμία ή διαταραχή της κυτταρικής ανοσίας ή ανοσοκαταστολή, με εξαίρεση εκείνων που ­πάσχουν από HIV λοίμωξη, ο εμβολιασμός καλόν είναι να αποφεύγεται. Σε άτομα με υπερευαισθησία σε πρωτεΐνη αυγού, αλλεργία στη ­νεομυκίνη ή πολυμυξίνη, ο εμβολιασμός πρέπει να γίνεται στο νοσοκομείο ή αν κριθεί σκόπιμο μετά από απευαι­σθητοποίηση.

1323

Βιβλιογραφια Centers for Disease Control and Prevention.

Control and Prevention of Rubella: evaluation and management of suspected outbreaks, rubella in pregnant women, and surveillance for congenital rubella syndrome. MMWR Recomm Rep 2001; 50(RR-12):1-23.

Centers for Disease Control and Prevention.

Notice to Readers: revised ACIP recommendation for avoiding pregnancy after receiving a rubella-containing vaccine. MMWR 2001; 50:1117.

Gershon AA. Rubella virus (German measles). Ιn: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds).

Principles and Practice of Infectious Disea­s­es.

5th ed. Philadelphia, Pennsylvania: Churchill Livingstone; 2000: pp 1708-14.

Gregg NM. Congenital cataract following German measles in the mother. Aust N Z J Ophthalmol 1991; 19:267-76.

Parkman PD, Buescher EC, Artenstein MS. Recovery of rubella virus from army recruits.

Proc Soc Exp Biol Med 1962; 111:225.

Pickering L, ed. 2003 Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases. Rubella.

25th Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2003: pp 536-41.

Reef SE, Frey TK, Theall K, et al. The changing epidemiology of rubella in the 1990s: on the verge of elimination and new challenges for control and prevention. JAMA 2002; 287:464-72.

Weller TH, Neva FA. Propagation in tissue culture of cytopathic agents from patients with rubella-like illness. Proc Soc Exp Biol Med 1962; 111:215.

63.V. ΙΛΑΡΑ Βασιλική Συριοπούλου Η ιλαρά είναι οξεία ιογενής λοίμωξη με υψηλή μεταδοτικότητα που προσβάλλει συχνότερα τα παιδιά. Χαρακτηρίζεται από

ξηρό βήχα, υψηλό πυρετό και κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, το οποίο εμφανίζεται αρκετές ημέρες μετά την έναρξη των συ-

1324

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μπτωμάτων. Προηγείται του εξανθήματος χαρακτηριστικό για τη νόσο ενάνθημα, οι κηλίδες του Koplik. Η ιλαρά συνήθως έχει καλή έκβαση, εντούτοις όμως μπορεί να προκαλέσει σοβαρές επιπλοκές από το αναπνευστικό και κεντρικό νευρικό σύστημα. Η νόσος έχει σημαντικά περιορισθεί στις αναπτυγμένες χώρες λόγω της ευρείας χρήσεως του ζώντος εξασθενημένου εμβολίου που κυκλοφόρησε το 1963. Η ιλαρά είναι γνωστή εδώ και 2000 έτη, η λοιμώδης όμως αιτιολογία της αναγνωρίσθηκε μόνον πριν 150 έτη. Το 1846 ο Peter Panum μελέτησε την επιδημία ιλαράς στα νησιά Faroe και περιέγραψε τη μεταδοτικότητα της νόσου, το χρόνο επωά­σεως ότι κυμαίνεται στις δύο εβδομάδες και τη μόνιμη ανοσία που καταλείπει στα άτομα που νοσούν. Σταθμό στην ιστορία της ιλαράς αποτέλεσε η καλλιέργεια του ιού από τον Enders και Peebles, το 1954, σε κυτταρικές σειρές νεφρικού ιστού ανθρώπου και πιθήκου με αποτέλεσμα να μελετηθεί η νόσος καλύτερα και να πα­ρασκευασθεί, το 1963, το ζων εξα­σθε­­νη­μένο εμβόλιο από το στέλεχος Ed­mon­­ston B. Αιτιολογία Ο ιός της ιλαράς ανήκει στην ­οικογένεια των παραμυξοϊών (Paramyxoviridae) του γένους Morbillivirus. Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο εμφανίζεται σφαιρικός με πολυμορφία και διάμετρο 100-200 nm. Ο πυρήνας του αποτελείται από μονόκλωνο RNA. Η αλληλουχία του πλήρους γονιδιώματος του ιού έχει περιγραφεί και με τον τρόπο αυτό μπορεί να διαχωρισθεί ο φυσικός ιός από τον ιό του εμβολίου. Ο ιός της ιλαράς αποτελείται από έξι δομικές πρωτεΐνες, τρεις που συμμετέχουν στη σύνθεση του RNA και τρεις που σχετίζονται με το περίβλημα του ιού. Δύο από τις πρωτεΐνες της μεμβράνης του περιβλήματος

είναι σημαντικές για την παθογένεια της νόσου: α) η πρωτεΐνη F (fusion), η οποία είναι υπεύθυνη για τη συγχώνευση του ιού στις κυτταρικές μεμβράνες του ξενιστή, την είσοδο στα κύτταρα και την αιμόλυση, και β) η πρωτεΐνη H (he­magglutinin), η οποία είναι υπεύθυνη για την απορ­ρόφηση του ιού στα κύτταρα. Ο ιός της ιλαράς καλλιεργείται σε κυτταρικές σειρές νεφρικού ιστού ανθρώπου και πιθήκου. Αδρανοποιείται από τη θερμότητα, την ξηρασία, το έντονο φως, το όξινο pH, τον αιθέρα και την τρυψίνη. Μπο­ρεί να παραμείνει ζωντανός για λιγότερο από δύο ώρες στον αέρα και στην επιφάνεια αντικειμένων. Επιδημιολογία Ο μόνος φυσικός ξενιστής του ιού της ιλαράς είναι ο άνθρωπος. Οι πίθηκοι μπορούν να μολυνθούν ως πειραματόζωα και νοσούν ­ηπιότερα από ότι ο άνθρωπος. Η ιλαρά απαντά σε όλες τις χώρες του κόσμου. Πριν από την ευρεία χρήση του εμβολίου επιδημίες συνέβαιναν κάθε 2-5 έτη, κυρίως το χειμώνα και την άνοιξη και διαρκούσαν 3-4 μήνες. Η νόσος μεταδίδεται με στενή επαφή από τους πάσχοντες κυρίως με τα σταγονίδια και λιγότερο συχνά από διασπορά του ιού στον αέρα. Οι ασθενείς μεταδίδουν τον ιό αρκετές ημέρες πριν και μετά την εμφάνιση του εξανθήματος, κυρίως κατά το τέλος του προδρόμου σταδίου, όταν ο βήχας και ο ρινικός κατάρρους (κόρυζα) βρίσκονται σε μεγάλη έξαρση, δηλαδή 3-5 ημέρες πριν την εμφάνιση του εξανθήματος και μέχρι 4 ημέρες μετά. Οι ανοσοκατεσταλμένοι α­σθενείς συνήθως έχουν παρατεταμένη αποβολή του ιού στα εκκρίματα του αναπνευστικού και μεταδίδουν τη νόσο για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Ασθενείς με υποξεία σκληρυντική πανεγκεφαλίτιδα

Ιογενείς Λοιμώξεις

δεν μεταδίδουν τον ιό. Η νόσος ήταν συχνή σε παιδιά προσχολικής και σχολικής ηλικίας μετά όμως το συστηματικό εμβολιασμό έχει περιορισθεί κατά 99% συγκριτικώς με τις αναφερόμενες περιπτώσεις ιλαράς πριν την κυκλοφορία του εμβολίου, το 1963. Το 1989 μέ­χρι το 1991 η συχνότητα της ιλαράς αυξήθηκε στις ΗΠΑ, ειδικώς στην προσχο­λική ηλικία, εξαιτίας ανεπαρκούς εμβολιασμού ή ανεπαρκούς ανοσολογικής απαντήσεως που παρατηρείται στο 5% των ατόμων μετά από τη χορήγηση μιας δό­σεως εμβολίου. Η χορήγηση 2 δόσεων του εμβολίου μετά την ηλικία των 12 μη­­νών κρίθηκε απαραίτητη μετά το 1991. Παθογένεια Η ιλαρά είναι συστηματική νόσος. Η πρωτοπαθής εντόπιση της λοιμώξεως αφορά το αναπνευστικό επιθήλιο του ρινοφάρυγγα. Δύο με τρεις ημέρες μετά τον αποικι­σμό και τον πολλαπλασιασμό του ιού στο ρινοφάρυγγα και τους επιχωρίους λεμφαδένες, ακολουθεί πρωτοπαθής ­ιαιμία κατά τη διάρκεια της οποίας ο ιός διασπείρεται στα λευκοκύτταρα και στο δι­κ τυο­ε νδο­ θηλιακό σύστημα. Ο πολλαπλασιασμός του ιού στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα προκαλεί νέκρωση των κυττάρων και μεγάλη απελευθέρωση του ιού. Ακολουθεί δευτεροπαθής ιαιμία, η οποία εμφανίζεται 5-7 ημέρες από την έναρξη της λοιμώξεως και μπορεί να προκαλέσει εκδηλώσεις από το αναπνευστικό σύστημα και από άλλα συστήματα. Ο ιός της ιλαράς μπορεί να απομονωθεί από τα λευκοκύτταρα και κυρίως τα μονοκύτταρα τα οποία μολύνει. Επίσης μο­λύνει τα επιθηλιακά και ενδοθηλιακά κύτταρα καθώς και πολλούς ιστούς όπως το θύμο, το σπλήνα, το ήπαρ, τους πνεύμονες, τους λεμφαδένες, τους επιπεφυκότες και

1325

το δέρμα. Κατά τη δευτεροπαθή ιαιμία όλο το αναπνευστικό επιθήλιο προσβάλλεται από τον ιό και εμφανίζονται τα κλασσικά συμπτώματα της ιλαράς, δηλαδή ο βήχας και ο ρινικός κατάρρους. Επίσης ο ιός της ιλαράς μπορεί να προκαλέσει λαρυγγίτιδα, βρογχιολίτιδα και πνευμονία καθώς και δευτερογενείς μικροβιακές λοιμώξεις όπως μικροβιακή ωτίτιδα και πνευμονία. Οι κηλίδες Koplik εμφανίζονται λίγες η­μέρες μετά την προσβολή του αναπνευστικού επιθηλίου και ακολουθούνται από το εξάνθημα. Πρόκειται για μικρές λευκόφαιες κηλίδες με ερυθρά άλω στην έσω επιφάνεια των παρειών, που περιγράφηκαν από τον Koplik το 1896. Ο πα­θογενετικός μηχανισμός του ενανθήμα­τος και του εξανθήματος της ιλαράς φαίνεται να είναι ο ίδιος και αποδίδεται σε αντίδραση υπερευαισθησίας του οργανισμού στον ιό με την ανάπτυξη των αντισωμάτων. Ανοσία Τα άτομα που νοσούν από ιλαρά παραμένουν άνοσα για την υπόλοιπη ζωή τους. Μετά από εμβολιασμό για ιλαρά η ανοσία διαρκεί πολλά έτη ακόμα και εφ’ όρου ζωής. Δεν είναι διευκρινισμένο γιατί τα αντισώματα έναντι της ιλαράς παραμένουν στον οργανισμό για τόσα πολλά έτη. Είναι πιθανόν ο ιός να παραμένει σε λανθάνουσα κατάσταση στον οργανισμό (γεγονός που δεν έχει αποδειχθεί) και να αναζωπυρώνει την παραγωγή αντισωμάτων ή τα αντισώματα να είναι αποτέλεσμα επανειλημμένης εκθέσεως στον ιό. Έχει περιγραφεί ότι μπορεί να συμβεί επα­ ναλοίμωξη στον ιό, η οποία συνήθως είναι ασυμπτωματική. Μετά από νόσηση με ιλαρά ­αναπτύσσεται χημική και κυτταρική ­ανοσία γιαυτό και η επαναλοίμωξη είναι σπάνια. Ακόμα και αν σε ορισμένα άτομα υπάρχει ανεπάρκεια στο ένα σκέλος της ανοσίας μπορεί να προστατευθούν από το άλλο.

1326

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Κλινική εικόνα Ο χρόνος επωάσεως της ιλαράς από την έκθεση μέχρι να εμφανισθούν τα πρόδρομα συμπτώματα είναι συνήθως 10-12 ημέρες, μπορεί όμως να κυμαίνεται από 7-18 ημέρες. Φαίνεται να είναι μεγαλύτερος στους ενήλικες από ότι στα παιδιά. Το πρόδρομο στάδιο συνήθως διαρκεί 2-4 ημέρες, κυμαίνεται όμως από 1-7 ­ημέρες και χαρακτηρίζεται από καταβολή, υψηλό πυρετό, επιπεφυκίτιδα και συμπτώματα από το αναπνευστικό, όπως βήχα και ρινική καταρροή. Προς το τέλος του προδρόμου σταδίου ακριβώς πριν από την εμφάνιση του εξανθήματος, εμφανίζονται οι κηλίδες Koplik στην έσω επιφάνεια των παρειών απέναντι από τους 2ους γομφίους οδόντες, οι οποίες είναι παθογνωμονικές για τη νόσο. Ακολουθεί η εμφάνιση ερυθηματώδους κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος, το οποίο αρχίζει από το πρόσωπο, εξαπλώνεται στον κορμό και τέλος στα άκρα συμπεριλαμβάνοντας τις παλάμες και τα πέλματα. Το εξάνθημα διαρκεί περίπου 5 ημέρες και αρχίζει να εξαφανίζεται με τη σειρά που εμφανίσθηκε. Κατά τη φάση της αποδρομής του μπορεί να προκαλέσει απολέπιση του δέρματος εκτός από τις παλάμες και τα πέλματα. Οι ασθενείς με ιλαρά πάσχουν σοβαρότερα την 1η και 2η ημέρα της εκθύσεως του εξανθήματος, όπου ο πυρετός παραμένει υψηλός. Η ιλαρά χωρίς επιπλοκές από το πρόδρομο στάδιο μέχρι την υποχώρηση του εξανθήματος και του πυρετού διαρκεί 7-10 ημέρες. Ο βήχας είναι το τελευταίο σύμπτωμα που υποχωρεί και μπορεί να διαρκέσει περισσότερο από 10 ημέρες. Επιπλοκές και ειδικά σύνδρομα Οι συχνότερες επιπλοκές της ιλαράς εμφανίζονται από το γαστρεντερικό, το αναπνευστικό, και από το κεντρικό νευρικό

σύστημα. Από το πεπτικό εμφανίζεται διάρροια στο 8% των περιπτώσεων και σπανίως παροδική ηπατίτιδα. Από το αναπνευστικό οι επιπλοκές οφείλονται στον ίδιο τον ιό ή σε μικροβιακές επιλοιμώξεις και είναι πνευμονία (6% των ­περιπτώσεων), λαρυγγοτραχειοβρογχίτιδα (croup) και ο­ξεία μέση ωτίτιδα (7% των περιπτώσεων). Η πνευμονία ή πνευμονίτιδα από τον ιό της ιλαράς ονομάζεται και γιγαντοκυτταρική, είναι σοβαρή επιπλοκή και συνήθως ο άρρωστος καταλήγει από αναπνευστική ανεπάρκεια. Γενικώς η πνευμονία θεωρείται υπεύθυνη για το 60% των θανάτων από ιλαρά στη βρεφική ηλικία, ενώ η εγκεφαλίτιδα προσβάλλει συχνότερα παιδιά 10-14 ετών. Η εγκεφαλίτιδα μετά από ιλαρά μπορεί να είναι οξεία ή χρονία. Η οξεία εγκεφαλίτιδα παρατηρείται περίπου σε 1 ανά 1000 περιπτώσεις, εμφανίζεται με πυρετό, κε­ φαλαλ­γία, σπασμούς και διαταραχή της συνειδήσεως και συχνά καταλήγει σε μόνιμη εγκεφαλική βλάβη. Ο θάνατος, κυρίως λόγω ­αναπνευστικών και νευρολογικών επιπλοκών συμβαίνει περίπου σε 1-3 στις 1000 περιπτώσεις. Ο ιός της ιλαράς συχνά απο­μονώνεται από τον εγκέφαλο ατόμων που πεθαίνουν από εγ­κεφαλίτιδα, εντούτοις η εγκεφαλίτιδα θεω­ρείται ανοσολογικού μηχανισμού δηλαδή αντίδραση υπερευαισθησίας έναντι του αντιγόνου του ιού και των εγκεφαλικών κυττάρων. Η υποξεία σκληρυντική πανεγκεφαλίτιδα (SSPE), είναι σπανία εκφυλιστική νόσος του ΚΝΣ, η οποία πιστεύεται ότι οφεί­λεται σε εμμένουσα λοίμωξη του εγκεφάλου από τον ιό της ιλαράς, η οποία ανα­πτύσσεται έτη μετά την αρχική λοίμωξη. Μπορεί να εμφανισθεί από ένα μήνα μέχρι και 27 έτη μετά την ιλαρά (κατά μέσο όρο 7 χρόνια) και συμβαίνει σε 5-10/εκατομμύρια περιπτώσεις ιλαράς. Χαρακτη­ρίζεται από βραδέως εξελισσομένη νοητι­κή έκπτωση, διαταραχές της συμπεριφοράς, αταξία, σπασμούς μυο-

Ιογενείς Λοιμώξεις

κλονικού τύπου και θάνατο. Η ευρεία χρήση του εμβολίου της ιλαράς έχει οδηγήσει στην εξαφάνισή της. Η συχνότητα θανατηφόρων επιπλοκών αυξάνει σε παιδιά μικρότερα των 5 ετών και σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα, συμπεριλαμβανομένων και αυτών με λευχαιμία και HIV λοίμωξη. Το χαρακτηριστικό εξάνθημα, πολλές φορές, δεν αναπτύσσεται στους ασθενείς αυτούς. Οι ενήλικες νοσούν σπανίως από ιλαρά, αλλά σοβαρότερα από ότι τα παιδιά. Οι επιπλοκές είναι συχνότερες σε άτομα >20 ετών και αφορούν κυρίως το αναπνευστικό. Αναφέρεται πνευμονία στο 30% των περιπτώσεων, μέση πυώδης ωτίτιδα στο 29% και ιγμορίτιδα στο 25%. Επίσης οι ενήλικες που πάσχουν από ιλαρά μπορεί να εμφανίσουν ηπατίτιδα στο 31% των περιπτώσεων. Ιλαρά και εγκυμοσύνη. Η ιλαρά δεν είναι γνωστόν ότι προκαλεί συγγενείς ­ανωμαλίες στο έμβρυο, φαίνεται όμως ότι σχετίζεται με αποβολή του εμβρύου και πρόωρο τοκετό. Οι έγκυοι νοσούν σοβαρά και εμφανίζουν συχνότερα επιπλοκές κυρίως από το αναπνευστικό. Επίσης, μπορεί να νοσήσουν σοβαρά τα νεογέννητα μητέρων που πάσχουν από ιλαρά κατά τον τοκετό, γιαυτό και συνιστάται η χορήγηση γ-σφαιρίνης κατά τη γέννηση. Τροποποιημένη ιλαρά. Εμφανίζεται σε άτομα που έχουν ένα βαθμό παθητικής ανοσοποιήσεως λόγω χορηγήσεως γ-σφαιρίνης για προφύλαξη μετά από έκθεση στον ιό ή από χορήγηση παραγόντων αίματος ή είναι μικρότερα του έτους και έχουν μητρικά αντισώματα. Τα άτομα αυτά αν μολυνθούν με τον ιό της ιλαράς εμφανίζουν ήπια συμπτώματα ή η λοίμωξη μπορεί να είναι υποκλινική. Άτυπη ιλαρά. Το σύνδρομο της άτυπης ιλαράς έχει περιγραφεί σε άτομα που είχαν

1327

εμβολιασθεί με το νεκρό εμβόλιο ιλαράς και ακολούθως εκτέθηκαν στο φυσικό ιό της ιλαράς. Τα άτομα αυτά εμφανίζουν ασυνήθεις κλινικές εκδηλώσεις όπως μόνο 1-2 ημέρες πυρετό πριν την εμφάνιση του εξανθήματος, το οποίο αρχίζει από τα περιφερικά μέρη του σώματος και είναι κηλιδοβλατιδώδες ή αιμορραγικό ή φυ­σαλιδώδες. Επίσης εμφανίζουν παράταση του υψηλού πυρετού, οίδημα των άκρων, διάμεση πνευμονίτιδα, ηπατίτιδα και σπανιότερα πλευρίτιδα. Τα άτομα αυτά έχουν μικρούς ή μη ανιχνευσίμους τίτλους αντισωμάτων έναντι της ιλαράς, οι οποίοι μετά την επαφή με τον ιό αυξάνουν σε πολύ υψηλά επίπεδα (1:100.000). Η παθογένεια του συνδρόμου φαίνεται να είναι αντίδρα­ ση υπερευαισθησίας στον ιό της ιλαράς του ατελώς ανοσοποιηθέντα ξενιστή. Αν η κυτ­ταρική ή χυμική ανοσία ή και οι δύο ευθύνονται για το σύνδρομο της άτυπης ιλαράς, δεν είναι διασαφηνισμένο. Ιλαρά σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα. Τα άτομα με συγγενή ή επίκτητη ανοσοκαταστολή και κυρίως αυτά που πάσχουν από κακοήθειες ή HIV λοίμωξη μπορεί να νοσήσουν σοβαρά από ιλαρά. Το εξάνθημα στα άτομα αυτά μπορεί να απουσιάζει στο 30-40% των περιπτώσεων, αναπτύσσεται συχνά βαριά πνευμονίτιδα ή πνευμονία και εγκεφαλίτιδα, η οποία μπορεί να χρονίσει. Η διάγνωση της ιλαράς στα ανοσοκατεσταλμένα άτομα συχνά διαφεύγει, γιατί η κλινική εικόνα δεν είναι τυπική και δεν αναπτύσσουν αντισώματα. Για την πρό­ ληψη της νοσήσεως στα ανοσοκατεσταλμένα άτομα, που δεν ­έχουν νοσήσει από ιλαρά, θα πρέπει να χορηγείται γ-σφαιρίνη μετά την έκθεση ακόμα και αν έχουν εμβολιασθεί. Διάγνωση Η ιλαρά μπορεί εύκολα να διαγνωσθεί

1328

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κλινικώς όταν εκδηλώνεται με τα τυπικά συμπτώματα. Συχνά εμφανίζεται έντονη λευκοπενία. Εργαστηριακή διάγνωση της ιλαράς είναι απαραίτητη όταν ο ιατρός δεν έχει κλινική εμπειρία ή πρόκειται για άτυπη ιλαρά. Η ιλαρά μπορεί να διαγνωσθεί εργαστηριακώς με καλλιέργεια του ιού, ανίχνευση του αντιγόνου σε ιστούς, με προσδιορισμό των ειδικών αντισωμάτων με τις συνήθεις ορολογικές ­μεθόδους και με ανίχνευση του RNA του ιού με RT-PCR (Real-time PCR). Η απομόνωση του ιού με καλλιέργεια από τις ρινοφαρυγγικές εκκρίσεις, τον επιπεφυκότα, το αίμα και/ή τα ούρα κατά την πυρετική φάση της νόσου θέτει τη διάγνωση, απαιτεί όμως εξειδικευμένα εργαστήρια, όπως επίσης ανίχνευση του RNA του ιού. Ο προσδιορισμός των αντισωμάτων αποτελεί την απλούστερη και συχνότερη μέθοδο διαγνώσεως. Η ανίχνευση είτε ειδικού IgM αντισώματος ή σημαντικής αυξήσεως των επιπέδων του IgG αντισώματος σε διπλό δείγμα που λαμβάνεται στην οξεία φάση της νόσου και στη φάση αναρρώσεως, 2-4 εβδομάδες αργότερα, συνηγορούν για τη διάγνωση. Διάφοροι μέθοδοι χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό των αντισωμάτων όπως η μέθοδος συνδέσεως συμπληρώματος (CF), η μέθοδος αναστολής αιμοσυγκολλήσεως (ΗΑΙ), η ανοσοενζυμική μέθοδος (ELISA) και άλλες. Θεραπεία Η ιλαρά αντιμετωπίζεται με υποστηρι­ κτική θεραπεία δηλαδή χορήγηση αντιπυρετικών και υγρών καθώς και χορήγηση αντιβιοτικών για την αντιμετώπιση των μικροβιακών επιλοιμώξεων. Ειδική αντιιική θεραπεία δεν υπάρχει. Ο ιός της ιλαράς είναι ευαίσθητος in vitro στη ριμπαβιρίνη, η οποία έχει χορηγηθεί ενδοφλεβίως ή ως αερόλυμα για τη θεραπεία σοβαρώς

πα­σχόντων και ανοσοκατεσταλμένων παιδιών με ιλαρά. Παρόλα αυτά, το φάρμακο δεν έχει έγκριση για τη θεραπεία της ιλαράς γιατί δεν υπάρχουν συγκριτικές μελέτες που να αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητά του. Χορήγηση βιταμίνης Α, 200.000 IU/ ημερησίως, από το στόμα για δύο ημέρες για παιδιά ενός έτους και άνω (100.000 IU για βρέφη ηλικίας 6 μηνών μέχρι 1 έτους), συνιστάται σε όλα τα παιδιά με ιλαρά στις περιοχές όπου υπάρχει έλλειψη βιταμίνης Α, και όπου η θνητότητα από τη νόσο είναι 1% ή μεγαλύτερη. Αρκετές πρόσφατες με­ λέτες δείχνουν ότι η θεραπεία με βιταμίνη Α στις αναπτυσσόμενες χώρες έχει συνδυασθεί με μείωση της νοσηρότητας και της θνητότητας. Πρόληψη Μετά την παρασκευή του εμβολίου οι τρόποι προλήψεως της νόσου άλλαξαν γιατί η νόσος προλαμβάνεται με εμβολιασμό. Στις χώρες που εξακολουθούν να έχουν κρούσματα ιλαράς τα άτομα που νο­σούν πρέπει να απομονώνονται κατά την περίοδο μεταδόσεως του ιού (3-5 ημέρες πριν την εμφάνιση του εξανθήματος μέχρι 4 ημέρες μετά) για να αποφεύγεται η επαφή τους με επίνοσα άτομα. Μετά από επαφή με πάσχοντα από ιλαρά, η νόσηση ενός επίνοσου ατόμου μπορεί να προληφθεί ή να τροποποιηθεί με εμβολιασμό ή με χορήγηση γ-σφαιρίνης (IG) ενδομυϊκώς. Το εμβόλιο πρέπει να χορηγηθεί τις πρώτες 72 ώρες μετά την έκθεση και η IG εντός 6 ημερών. Για την πρόληψη και τον έλεγχο των επιδημιών συνιστάται μαζικός εμβολιασμός των επίνοσων ατόμων από την η­λικία των ≥6 μηνών. Η IG συνιστάται σε φυσιολογικά άτομα σε δόση 0.25 ml/kg ενδομυϊκώς και σε ανοσοκατεσταλμένα σε δόση 0.5 ml/kg (η

Ιογενείς Λοιμώξεις

μέγιστη δόση και στις δύο περιπτώσεις είναι 15 ml). Βρέφη μικρότερα των 5 μηνών συνήθως είναι άνοσα, λόγω παθητικής μεταφοράς αντισωμάτων από τη μητέρα τους. Σε περίπτωση όμως που η μητέρα τους αναπτύξει ιλαρά, θα πρέπει να λάβουν γ-σφαιρίνη. Τα παιδιά και οι έφηβοι με συμπτωματική HIV λοίμωξη και τα παιδιά που γεννήθηκαν από ΗIV-θετικές μητέρες, που εκτέ­θηκαν στον ιό της ιλαράς, πρέπει να λά­β ουν προφύλαξη με ενδοφλέβια γ-σφαιρίνη (IGIV 400 mg/kg) ή IG (0.5 ml/kg, μέχρι 15 ml μέγιστη δόση) ανεξαρτήτως από την κατάσταση εμβολιασμού τους. Εξαίρεση αποτελούν οι ασθενείς που λαμβάνουν IGIV (400 mg/kg) ανά τακτικά χρο­νικά διαστήματα και η τελευταία δόση είχε ληφθεί εντός 3 εβδομάδων από την έκθεση. Σε περίπτωση χορηγήσεως γ-σφαιρίνης με σκοπό την τροποποίηση ή πρόληψη της ιλαράς, ο εμβολιασμός πρέπει να ανα­ βάλλεται για 5-6 μήνες ή για μεγαλύτερο μεσοδιάστημα αν έχουν χορηγηθεί υψηλότερες δόσεις γ-σφαιρίνης. Το εμβόλιο της ιλαράς παρασκευάζεται από εξασθενημένο στέλεχος του ιού (Mo­raten) που καλλιεργείται σε εμβρυϊκά κύτταρα όρνιθας, και περιέχει ζώντες, εξασθενημένους ιούς. Διατίθεται ως μονοδύναμο που περιέχει μόνο ζώντες, εξασθενημένους ιούς ιλαράς και ως τριδύναμο που περιέχει ζώντες, εξασθενημένους ιούς ιλαράς-ερυθράς-παρωτίτιδας (MMR). Το εμ­βόλιο της ιλαράς μπο­ρεί να χορηγηθεί σε οποιαδήποτε ηλικία μετά το 12 μήνα ζωής. Ο εμβολιασμός σε άτομα <12 μηνών συνήθως δεν συνιστάται γιατί η τυχόν παρουσία των μητρικών αντισωμάτων εμποδίζει τη σωστή αντισωματική απάντηση. Όσοι γεννήθηκαν προ του 1957 θεωρούνται άνοσοι, αφού προ της παρασκευής του εμβολίου (1963) η ιλαρά ήταν «υποχρεωτική νόσος». Το εμβόλιο είτε σε συνδυασμό, είτε ως μο-

1329

νοδύναμο χορηγείται υποδορίως σε δόση 0.5 ml. Δύο δόσεις εμβολίου MMR είναι απαραίτητες. Η πρώτη συνιστάται σε ­ηλικία 12-15 μηνών και η δεύτερη σε ηλικία 4-6 ετών. Τα παιδιά που δεν επανεμβολιάσθηκαν κατά την είσοδο στο σχολείο, πρέπει να λαμβάνουν τη 2η δόση μέχρι την ηλικία των 11-12 ετών. Σε άτομα με­γαλύτερα των 4 ετών οι δύο δόσεις μπορούν να γί­νουν με μεσοδιάστημα 1-2 μηνών. Περισσότερες δόσεις είναι απαραίτητες αν η πρώτη δόση χορηγηθεί σε μικρότερη ηλικία από 12 μηνών, οπότε απαιτούνται δύο επιπλέον δόσεις μετά την ηλικία των 12-15 μηνών. Επίσης σε άτομα που είχε χορηγηθεί γ-σφαιρίνη ή προϊόντα αίματος ταυτοχρόνως ή σε διάστημα τριών μηνών προ του εμβολιασμού ή 14 ­ημερών μετά, η δόση αυτή δεν λαμβάνεται υπόψη. Φοιτητές χωρίς αποδεικτικά εμβολιασμού κατά της ιλαράς ή ανοσία, θα πρέπει να λάβουν μία δόση πριν την έναρξη της φοιτήσεως και μία επαναληπτική δόση ένα μήνα μετά. Αντισώματα κατά της ιλαράς αναπτύσσονται στο 95-98% των παιδιών που εμβολιάζονται σε ηλικία >12 μηνών και σε περισσότερο από 99% των ατόμων που λαμβάνουν 2 δόσεις με μεσοδιάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων. Ο εμβολιασμός δεν είναι επιβλαβής για άτομα που ήδη είναι ανοσοποιημένα.

Kατά τη διάρκεια επιδημιών, το μονοδύναμο εμβόλιο ιλαράς ή το MMR συνιστάται από την ηλικία των 6 μηνών. Επίσης τα νεαρά παιδιά που ταξιδεύουν σε περιοχές όπου η ιλαρά είναι ενδημική ή υπάρχει επιδημία, θα πρέπει να εμβολιάζονται από την ηλικία ≥6 μηνών και πριν την αναχώρησή τους, να επανεμβολιάζονται με MMR τουλάχιστον 1 μήνα μετά την αρχική δόση, ακολούθως στους 12-15 μή­νες και ξανά σε ηλικία 4-6 ετών. Παιδιά ηλικίας 12-15 μηνών θα πρέπει να λάβουν την πρώτη δόση του ΜMR πριν την αναχώρησή τους.

1330

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Στο 5-15% των εμβολιασθέντων εμ­φα­νί­ ζεται μέτριος ή υψηλός πυρετός (39.40C) την 6η-12η ημέρα μετά το MMR, ο οποίος διαρκεί συνήθως 1-2 ημέρες (μέ­χ ρι και 5 ημέρες). Επίσης μπορεί να εμφανισθεί παροδικό εξάνθημα στο 5% των εμβολιασθέντων και παροδική θρομβοπενία. Η εμφάνιση πυρετικών σπασμών είναι πιθανή και κυρίως αφορά σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό ιδιοπαθούς επιληψίας. Είναι εξαιρετικώς σπανία η εμφάνιση εγκεφαλίτιδας ή εγκεφαλοπάθειας (1/1.000.000 δόσεις MMR). Το εμβόλιο της ιλαράς έχει ενοχοποιηθεί, αλλά δεν έχει αποδειχθεί, ότι συνδυάζεται με αυξημένο κίνδυνο αυτισμού ή φλεγμονώδους νόσου του εντέρου. Μετά τον επανεμβολιασμό, οι αντιδράσεις που αναμένονται είναι παρόμοιες αλλά παρατηρούνται λιγότερο συχνά. Ήπιες λοιμώξεις δεν αποτελούν αντένδειξη για εμβολιασμό. Ο εμβολιασμός όμως πρέπει να αναβάλλεται σε άτομα που πά­σ χουν από οξέα εμπύρετα νοσήματα για να μην επηρεάζεται η αντισωματική απάντηση. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας παρατηρούνται σπανίως και είναι ήπιες λόγω των πολύ μικρών ποσοτήτων νεομυκίνης ή ζελατίνης ή άλλων συστατικών του εμβολίου. Η συστηματική αναφυλακτική αντίδραση είναι σπανία. Τα παιδιά που ανέ­π τυξαν αλλεργική αντίδραση στην 1η δόση του εμβολίου πρέπει να ελέγχονται για την ανάπτυξη ανοσίας και αν το επίπεδο ανοσίας είναι ικανοποιητικό να μην επανεμβολιάζονται ή να ελέγχονται με δερματική δοκιμασία πριν τη 2η δόση. Παιδιά με έντονη αλλεργία στο λεύκωμα του αυγού πρέπει να εμβολιάζονται σε νοσοκομείο. Τα σκευάσματα γ-σφαιρίνης ­επηρεάζουν την ανοσολογική απάντηση στο εμβόλιο για χρονικές περιόδους που εξαρτώνται από τη χορηγουμένη δόση. Το προτεινόμε-

νο μεσοδιάστημα μεταξύ της χορηγήσεως της ανοσοσφαιρίνης ή προϊόντων αίματος και εμβολιασμού για την ιλαρά, κυ­μαίνεται από 3-11 μήνες. Αν το εμβόλιο δοθεί σε μικρότερο διάστημα από το ενδεδειγμένο, όπως μπορεί να συμβεί όταν ο κίνδυνος νόσου μετά από έκθεση είναι άμεσος, το παιδί θα πρέπει να επανεμβολιασθεί. Αν η IG πρόκειται να δοθεί λόγω επικειμένης αναχωρήσεως για το εξωτερικό, η χορήγηση του εμβολίου θα πρέπει να προηγείται της IG τουλάχιστον 2 εβδο­μάδες, ώστε να αποτραπεί η παρεμπόδιση από την IG του πολλαπλασιασμού του ιού του εμβολίου. Ο έλεγχος με δερμοαντίδραση Mantoux δεν είναι απαραίτητος πριν τον εμβολιασμό για ιλαρά. Αν η δερμοαντίδραση φυματίνης είναι αναγκαία μπορεί να γίνει την ημέρα του εμβολιασμού, αλλιώς θα πρέπει να αναβληθεί για 4-6 εβδομάδες, γιατί ο εμβολιασμός για την ιλαρά μπορεί να μειώσει προσωρινά την αντίδραση της δερματικής δοκιμασίας. Τα α νοσοκατεσ τα λμένα άτομα δεν πρέπει να εμβολιάζονται με ζωντανό εξασθενημένο ιό. Ο κίνδυνος νόσου μετά από έκθεση στον ιό μπορεί να ελαττωθεί με τον εμβολιασμό των επίνοσων ατόμων του περιβάλλοντος. Επίνοσα άτομα με ανο­σοανεπάρκεια πρέπει να λαμβάνουν γ-σφαιρίνη μετά από έκθεση στον ιό της ιλαράς. Εξαίρεση αποτελούν τα άτομα με ασυμπτωματική ή συμπτωματική HIV λοίμωξη, χωρίς όμως σοβαρή ανοσοκαταστολή, όπου το MMR συνιστάται να γίνεται στις συνήθεις ηλικίες τακτικού εμβολιασμού, γιατί η ιλαρά μπορεί να είναι εξαιρε­τικά σοβαρή ή και θανατηφόρος σε άτομα με HIV λοίμωξη. Ανεξαρτήτως από την κατάσταση εμβολιασμού, οι συμπτωματικοί ασθενείς με HIV λοίμωξη που εκτίθενται στην ιλαρά θα πρέπει να λαμβάνουν προφύλαξη με IG, γιατί ο εμβολιασμός μπορεί να μη τους

Ιογενείς Λοιμώξεις

προστατεύσει από τη νόσο. Άτομα που έλαβαν υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών για 14 ημέρες ή περισσότερο, το προτεινόμενο μεσοδιάστημα για τη χορήγηση του εμβολίου είναι τουλάχιστον ένας μήνας. Το εμβόλιο MMR πρέπει να αποφεύγεται σε γυναίκες που είναι γνωστό ότι είναι ­έ γκυοι ή σκοπεύουν να μείνουν έγκυοι εντός 28 ημερών από τον εμβολιασμό. Επειδή ο κίνδυνος να νοσήσει το έμβρυο είναι θεωρητικός, αν κατά λάθος χορηγηθεί το εμβόλιο κατά την εγκυμοσύνη, δεν συνιστάται διακοπή της. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Barlow WE, Davis RL, Glasser JW, et al. The risk of seizures after receipt of whole-cell pertussis or measles, mumps, and rubella vaccine. N Engl J Med 2001; 345:656-61.

Centers for Disease Control and Prevention.

Measles, mumps, and rubella vaccine use and strategies for elimination of measles, rubella, and congenital rubella syndrome and control of mumps: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP).

1331

MMWR 1998; 47(No. RR-8):1-57.

Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Global Measles Control and Mortality Reduction - Worldwide, 1991 to 2001. MMWR 2003; 52:471-5.

Gershon AA. Measles virus (Rubeola). Ιn: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed.

Philadelphia, Pennsylvania: Churchill Livingstone; 2000: pp 1801-9.

Madsen KM, Hviid A, Vestergaard M, et al. A population-based study of measles, mumps, and rubella vaccination and autism. N Engl J Med 2002; 347:1477-82.

Pickering L, ed. 2003 Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases. Measles 25th Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 2003, pp 419-29.

World Health Organization. Global measles mortality reduction and regional elimination 2000-2001 (Part II). Wkly Epidemiol Rec 2002; 77:58-61.

World Health Organization, United Nation’s Children’s Fund. Measles Mortality World Health Organization. Strategies for reducing global measles mortality. Wkly Epidemiol Rec 2000; 75:409-16.

63.VI. ΠΑΡΩΤΙΤΙΔΑ Βασιλική Συριοπούλου Η παρωτίτιδα είναι οξεία ιογενής λοίμωξη, που προσβάλλει παιδιά σχολικής ηλικίας και εφήβους. Το κύριο χαρακτηριστικό της είναι η διόγκωση της μιας ή και των δύο παρωτίδων και ο έντονος πόνος στους σιελογόνους αδένες. Η νόσος είναι καλοήθης, αυτοπεριοριζομένη και στο 1/3 των περιπτώσεων διατρέχει υποκλινικώς. Η μηνιγγίτιδα και η ορχεοεπιδιδυμίτιδα αποτελούν τις σοβαρότερες αλλά λιγότερο συχνές επιπλοκές

της νόσου. Η νόσηση από παρωτίτιδα είναι σοβαρότερη σε άτομα μετά την ήβη από ότι στα παιδιά. Ο Ιπποκράτης τον 5ο αιώνα π.Χ. περιέγραψε την παρωτίτιδα ως μολυσματική νόσο. Οι Johnson και Goodpasture, το 1934, έδειξαν ότι η παρωτίτιδα μεταδίδεται από το σίελο πασχόντων ατόμων σε πιθήκους. Αργότερα, το 1945, ο Habel καλλιέργησε τον ιό της παρωτίτιδας σε

1332

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

εμβρυϊκά κύτταρα όρνιθας, ενώ ο Enders και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν την ανάπτυξη ειδικών αντισωμάτων και θετική δερμοαντίδραση σε άτομα που νοσούσαν από παρωτίτιδα. Στις αρχές της δεκαετίας του 1950 παρασκευάσθηκε νεκρό εμβόλιο κατά της παρωτίτιδας με μικρή αποτελεσματικότητα, ενώ το 1966 οι Buynak και Hilleman παρασκεύασαν εμβόλιο από ζώντες εξασθενημένους ιούς με υψηλή αποτελεσματικότητα.

Ο ιός της παρωτίτιδας ανήκει στην οικογένεια των παραμυξοϊών (Paramyxo­vi­ridae) του γένους Rubulavirus, όπως και οι ιοί παραϊνφλουέντζας τύποι 2, 4α και 4β και ο ιός Newcastle. Οι ιοί αυτοί παράγουν αντισώματα τα οποία έχουν διασταυρουμένη αντίδραση με τον ιό της παρωτίτιδας. Το γονιδίωμα του ιού της παρωτίτιδας είναι μονόκλωνο RNA, είναι δε γνωστός μόνον ένας ορότυπος του ιού. Ο ιός της παρωτίτιδας μπορεί να απομονωθεί από διάφορα βιολογικά υλικά όπως σίελο, ΕΝΥ, ούρα, αίμα, γάλα και μολυσμένους με τον ιό ιστούς ενώ μπορεί να καλλιεργηθεί σε διάφορες κυτταρικές σειρές ανθρωπίνων κυττάρων, πιθήκων και σε εμβρυϊκά κύτταρα όρνιθας. Αδρανοποιείται από τον αιθέρα, τη φορμόλη και το χλωροφόρμιο λόγω του λιπιδικού του περιβλήματος, όπως επίσης από την υψηλή θερμοκρασία και την υπεριώδη ακτινοβολία, ενώ είναι σταθερός στους 40C για αρκετές ημέρες και στους -650C για μήνες ή και έτη.

πριν από την κυκλοφορία του ζώντος εξασθενημένου εμβολίου, το 1967, επιδημίες συνέβαιναν κάθε 2-5 έτη. Σήμερα ο ιός της παρωτίτιδας προκαλεί μικρές επιδημίες συνήθως κάθε 4 έτη. Σε χώρες που συστηματικά γίνεται εμβολιασμός η νόσος έχει εξαφανισθεί ή η συχνότητά της έχει μειωθεί σημαντικά. Ο άνθρωπος είναι ο μόνος γνωστός φυ­ σικός ξενιστής του ιού της παρωτίτιδας ενώ οι πίθηκοι και άλλα ζώα μολύνονται πειραματικά με τον ιό. Ο ιός μεταδίδεται από το αναπνευστικό με τα σταγονίδια από πάσχοντες ή με μολυσμένα αντι­κείμενα από τις εκκρίσεις των ασθενών. Η μετάδοση της νόσου μπορεί να γίνει κατά την τελευταία εβδομάδα του σταδίου επωάσεως και για το χρονικό διάστημα που οι παρωτίδες είναι διογκωμένες. Ο ιός έχει απομονωθεί από το σίελο 7 ημέρες πριν, μέχρι 9 ημέρες μετά τη διόγκωση των παρωτίδων. Φορεία με τον ιό της πα­ρωτίτιδας υγιών ατόμων δεν έχει περιγραφεί. Η λοίμωξη είναι σπανία σε παιδιά νεώτερα του έτους, λόγω διαπλακούντιας μεταφοράς μητρικών αντισωμάτων. Στην προ του εμβολίου περίοδο το 90% των περι­πτώσεων, στις ΗΠΑ, αφορούσε άτομα μικρότερα των 14 ετών διότι το 80-90% των ενηλίκων, άνω των 20 ετών, ήταν άνοσο λόγω προηγηθείσης νόσου. Η λοίμωξη από παρωτίτιδα κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κυήσεως μπορεί να αυξήσει τον αριθμό των αυτόματων αποβολών, αλλά δεν υπάρχουν αποδείξεις ότι προκαλεί συγγενείς ανωμαλίες στο έμβρυο, παρόλο που ο ιός της παρωτίδας περνά τον πλακούντα.

Επιδημιολογία

Παθογένεια

Η παρωτίτιδα είναι νόσος επιδημική, σε όλες τις χώρες, με υψηλότερη επίπτωση τον Ιανουάριο μέχρι το Μάιο. Στις ΗΠΑ,

Ο ιός μεταδίδεται από το αναπνευστικό σύστημα με τα σταγονίδια και με άμεση επαφή με εκκρίσεις πασχόντων ατόμων.

Αιτιολογία

Ιογενείς Λοιμώξεις

Ακολούθως, ο ιός πολλαπλασιάζεται στο ρινοφάρυγγα και τους επιχωρίους λεμφαδένες και μετά 12-25 ημέρες προκαλεί ιαιμία, η οποία διαρκεί 5-7 ημέρες. Κατά τη διάρκεια της ιαιμίας ο ιός διασπείρεται στους ιστούς και κυρίως τους σιελογόνους αδένες, τις μήνιγγες, το πάγκρεας, τους όρχεις και τις ωοθήκες. Φλεγμονή των ιστών αυτών οδηγεί στα χαρακτηριστικά συμπτώματα της παρωτίτιδας και άσηπτης μηνιγγίτιδας ή κλινικών εκδη­λώσεων από άλλα όργανα. Κλινική εικόνα Ο χρόνος επωάσεως της παρωτίτιδας είναι συνήθως 16-18 ημέρες, κυμαίνεται όμως από 2 μέχρι 4 εβδομάδες. Τα πρόδρομα συμπτώματα δεν είναι ειδικά και περιλαμβάνουν μυαλγίες, ανορεξία, καταβολή, κεφαλαλγία και μέτριο πυρετό. Η διόγκωση των παρωτίδων αποτελεί χαρακτηριστικό σύμπτωμα και μπορεί να είναι ετερόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη και στο 10% των περιπτώσεων συνοδεύεται από συμμετοχή και των άλλων σιελογόνων αδένων. Η διόγκωση των παρωτίδων είναι επώδυνη, πολλές φορές συνοδεύε­ται από έντονη ωταλγία, εξελίσσεται βαθμιαία και φθάνει το μέγιστο εντός 2-3 ημερών. Συνήθως δεν είναι ταυτόχρονη, πρώτα διογκώνεται η μία και ακολουθεί η άλλη των παρωτίδων με διαφορά 2 ημερών. Το στόμιο του πόρου της παρωτίδας (πόρος του Stensen) ελέγχεται οιδηματώδες και ερυθρό, μπορεί να εμφανισθεί τρισμός και δυσκολία στην ομιλία και μάσηση. Κατά τη διάρκεια των τριών πρώτων ημερών της νόσου ο πυρετός μπορεί να είναι υψηλός. Όταν η διόγκωση των παρωτίδων φθάσει το μέγιστο τα κλινικά συμπτώματα, πυρετός, άλγος και διόγκωση αρχίζουν να υποχωρούν και οι παρωτίδες επανέρχονται στο φυσιολογικό σε διάστημα μιας ­εβδομάδας.

1333

Άλλες εκδηλώσεις Μηνιγγοεγκεφαλίτιδα. Ο όρος μηνιγγο­ εγκεφαλίτιδα χρησιμοποιείται για να περιγράψει διαφόρου βαθμού συμμετοχή του ΚΝΣ σε πάσχοντες από παρωτίτιδα, η οποία αποτελεί συχνή εκδήλωση. Το 50% των ασθενών με παρωτίτιδα παρουσιάζει αύξηση των κυττάρων στο ΕΝΥ, αλλά μόνο το 10-15% εμφανίζει κλινική συμπτωματολογία από το KΝΣ. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων πρόκειται για μηνιγγίτιδα, ενώ η εγκεφαλίτιδα είναι σπανία. Η μηνιγγοεγκεφαλίτιδα μπορεί να εκδηλωθεί σε οποιαδήποτε φάση της νόσου, από μία εβδομάδα πριν μέχρι και δύο εβδομάδες μετά, συνήθως όμως εμφανίζεται 4 ημέρες μετά τη διόγκωση των παρωτίδων. Τα αγόρια προσβάλλονται τρεις φορές συχνότερα από ότι τα κορίτσια. Τα κλινικά συμπτώματα της μηνιγγίτιδας, κεφαλαλγία, αυχενική δυσκαμψία, έ­μετος και ο πυρετός, υποχωρούν εντός 3-10 ημερών χωρίς ειδική θεραπεία και δεν α­φήνουν κατάλοιπα. Τα ευρήματα από το ΕΝΥ δείχνουν αύξηση των κυττάρων από 10-2000/ mm3 με λεμφοκυτταρικό τύ­πο στο 80-85% των περιπτώσεων, φυσιολογικό ή μετρίως αυξημένο λεύκωμα και φυσιολογική ή μετρίως ελαττωμένη γλυκόζη. Τα ευρήματα αυτά μπορεί να επι­μένουν για περισσότερο από 5 εβδομάδες. Η εγκεφαλίτιδα είναι σπανία και η συχνό­ τητά της κυμαίνεται από 0.002% έως 0.2%. Σε μικρό ποσοστό των ασθενών μπο­ρεί να εκδηλωθεί κατά την οξεία φάση της νόσου, λόγω απευθείας δράσεως του ιού στους νευρώνες. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων εκδηλώνεται 7-10 ημέρες μετά την έναρξη της νόσου και οφείλεται σε απομυελινωτική επεξεργασία σχετιζομένη με την απάντηση του ξενιστή. Η εγ­κεφαλίτιδα χαρακτηρίζεται από πυρετό, διαταραχές της συνειδήσεως ή από άλλα νευρολογικά

1334

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

συμπτώματα, όπως σπασμούς, παρέσεις, αφασία και ακούσιες κινήσεις. Τα ευρήματα από το ΕΝΥ είναι παρόμοια με της άσηπτης μηνιγγίτιδας. Ο πυρετός είναι αρκετά υψηλός και υποχωρεί βαθμιαίως μαζί με τα νευρολογικά συμπτώματα μετά 1-2 εβδομάδες. Νευρολογικά κατάλοιπα, όπως ψυχοκινητική καθυστέρηση, ­παρέσεις νεύρων και σπασμοί ­έχουν αναφερθεί, η συχνότητά τους όμως δεν είναι γνω­στή. Άλλα σπάνια νευρολογικά σύνδρομα που σχετίζονται με παρωτίτιδα είναι παρεγκεφαλιδική αταξία, πάρεση προσωπικού, εγκάρσια μυελίτιδα, σύνδρομο GuillainBarré και παροδική ή σπανιότατα μόνιμη ετερόπλευρη κώφωση. Σήμερα, η άσηπτη μηνιγγίτιδα και η εγκεφαλίτιδα από τον ιό της παρωτίτιδας παρατηρούνται σπανίως, λόγω της ευρείας χρήσεως του εμβολίου. Ορχεοεπιδιδυμίτιδα. Αποτελεί εκδήλωση που εμφανίζεται στο 20-30% των ανδρών με παρωτίτιδα μετά την ήβη. Χαρα­ κτηρίζεται από την επώδυνη διόγκωση συνήθως του ενός όρχεως, συχνά και της επιδιδυμίδας και συνοδεύεται από υψηλό πυρετό. Τα 2/3 των περιπτώσεων συμβαίνουν την πρώτη εβδομάδα της νόσου. Σε 30% των περιπτώσεων η ορχίτιδα είναι αμφοτερόπλευρη. Ατροφία των προσβεβλημένων όρχεων επέρχεται από πίεση σε ποσοστό 30-40%. Στείρωση σπανίως αναπτύσσεται και αφορά ασθενείς με αμφοτερόπλευρη ορχίτιδα και πλήρη ατροφία των όρχεων. Ωοθηκίτιδα. Εμφανίζεται στο 5% των γυ­ναικών με παρωτίτιδα μετά την ήβη. Εκδηλώνεται με πυρετό, εμέτους και άλγος στο υπογάστριο. Σπανίως μπορεί να προκαλέσει στείρωση ή πρόωρη εμμηνόπαυση. Παγκρεατίτιδα. Σοβαρή προσβολή του παγκρέατος σπανίως συμβαίνει στην παιδική ηλικία. Εκδηλώνεται με οξύ κοιλιακό

άλγος ιδίως στο επιγάστριο, εμέτους και πυρετό. Η αμυλάση του ορού του αίματος και των ούρων αυξάνεται. Επίσης έχει πα­ ρατηρηθεί παροδική υπεργλυκαιμία και σπα­­νίως σακχαρώδης διαβήτης. Άλλες σπάνιες επιπλοκές κυρίως σε ενήλικες περιλαμβάνουν αρθρίτιδα, θυρεο­ ειδίτιδα, μαστίτιδα, σπειραματονεφρίτιδα, μυοκαρδίτιδα και θρομβοπενία. Διάγνωση Η διάγνωση της παρωτίτιδας βασίζεται στο ιστορικό εκθέσεως και τα κλινικά συμπτώματα, κυρίως τη διόγκωση των παρωτίδων. Κατά κανόνα η διάγνωση είναι εύκολη σε περιόδους επιδημίας. Η διάγνωση της παρωτίτιδας προβληματίζει στις περιπτώσεις που εκδηλώνεται με μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, ορχίτιδα ή παγκρεατίτιδα και δεν υπάρχει διόγκωση των παρωτίδων. Εργαστηριακή επιβεβαίωση της παρωτίτιδας μπορεί να γίνει με προσδιορισμό των αντισωμάτων και με καλλιέργεια του ιού. Η παρουσία ειδικών IgΜ αντισωμάτων με την ανοσοενζυμική μέθοδο ELISA ή ο τετραπλασιασμός των IgG αντισωμάτων στον ορό του αίματος σε δύο διαδοχικά δείγματα, με τη μέθοδο συνδέσεως συμ­ πληρώματος (CF), ή τη μέθοδο αναστολής αιμοσυγκολλήσεως (ΗΑΙ) ή με ELISA, επιβεβαιώνουν τη διάγνωση. Ο ιός μπορεί να καλλιεργηθεί σε διάφορες κυτταρικές σει­ρές από το σίελο 2-3 ημέρες πριν και 4-5 ημέρες μετά την έναρξη της νόσου, από το ΕΝΥ 3-6 ημέρες από την εμφάνιση των κλινικών σημείων μηνιγγίτιδας, από το αίμα κατά τις 2 πρώτες ημέρες της νόσου και από τα ούρα τις 2 πρώτες εβδομάδες της νόσου. Διαφορική διάγνωση Διάφοροι λοιμογόνοι παράγοντες μπορεί να προκαλέσουν παρόμοια εικόνα με της

Ιογενείς Λοιμώξεις

παρωτίτιδας, όπως κοινά μικρόβια, το μυκόπλασμα της πνευμονίας, οι ιοί Coxsackie A, παραϊνφλουέντζας 1 και 3, Epstein-Barr, HIV και ο ιός της λεμφοκυτταρικής χοριομηνιγγίτιδας. Επίσης άλλα αίτια όπως σιελόλιθοι που αποφράζουν το σιελογόνο πόρο και χωροκατακτητικές επεξεργασίες, κύστεις, ­λεμφαγγειώματα, αιμαγγειώματα, και η συνδρομή Mikulitz, μπορεί να δώσουν κλινική εικόνα παρωτίτιδας. Θεραπεία Η έκβαση της νόσου είναι γενικώς πολύ καλή και δεν απαιτεί ειδική θεραπεία. Η αντιμετώπιση είναι συμπτωματική και περιλαμβάνει τη χορήγηση αντιπυρετικών και παυσίπονων φαρμάκων, τοπικά επιθέματα στις διογκωμένες παρωτίδες για την ανακούφιση του ασθενούς, καθώς και ενδοφλέβια χορήγηση υγρών σε ασθενείς με μηνιγγίτιδα ή παγκρεατίτιδα, όταν εμφανίζουν εμέτους. Η αντιμετώπιση της ορχίτιδας είναι επίσης συμπτωματική με κατάκλιση, χορήγηση αναλ­γητικών και ψυ­χρών επιθεμάτων στους όρχεις. Η χορήγηση κορτικοειδών δεν έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τα συμπτώματα ή αποτρέπει ενδεχόμενη ατροφία των όρ­χεων. Η χορήγηση υπεράνοσης γ-σφαιρίνης σε πάσχοντες από παρωτίτιδα φαίνεται να ελαττώνει τη συχνότητα της ορχίτιδας, αλλά δεν διατίθεται στο εμπόριο. Η παρωτίτιδα αφήνει μόνιμη ανοσία. Τα βρέφη ανόσων μητέρων έχουν παθητική ανο­σία τους πρώτους 4-6 μήνες της ζωής τους. Πρόληψη Για την αποφυγή μεταδόσεως της νόσου συνιστάται οι ασθενείς να απομονώνονται και να αποφεύγεται η στενή επαφή με υγιή άτομα μέχρι να υποχωρήσει η διόγκωση των παρωτίδων, η οποία μπορεί

1335

να διαρκέσει μέχρι και 9 ημέρες. Κατά το διάστημα αυτό τα παιδιά δεν πρέπει να παρακολουθούν στο σχολείο ή τον παιδικό σταθμό. Τα μέτρα αυτά δεν είναι πολύ αποτελεσματικά γιατί ο ιός μεταδίδεται 3 τουλάχιστον ημέρες πριν από τη διόγκωση των παρωτίδων. Αντιμετώπιση ατόμων μετά από έκθεση. Ο εμβολιασμός των ατόμων αυτών τις 2-3 πρώτες ημέρες μετά την έκθεση στο ιό της παρωτίτιδας σε μεγάλο ποσοστό προλαμβάνει τη νόσηση. Το εμβόλιο δεν συνιστάται για τα άτομα που γεννήθηκαν πριν το 1957, επειδή τα περισσότερα είναι ήδη άνοσα από φυσική λοίμωξη. Εμβόλιο έναντι της παρωτίτιδας. Ο ιός της παρωτίτιδας απομονώθηκε το 1945 και το πρώτο νεκρό εμβόλιο παρασκευάσθηκε το 1948. Η ανοσία που παρείχε το εμβόλιο αυτό ήταν βραχεία γιαυτό και στα μέσα της δεκαετίας του 1970 σταμάτησε να χρησιμοποιείται. Το εμβόλιο που χρησιμοποιείται σήμερα παρασκευάζεται από το στέλεχος Jeryl Lynn, το οποίο καλλιεργείται σε εμβρυϊκά κύτταρα όρνιθας, και περιέχει ζώντες εξασθενημένους ιούς, πολύ μικρή ποσότητα ανθρώπινης λευκωματίνης, νεομυκίνης, σορβιτόλης και ζελατίνης. Κυκλοφόρησε στις ΗΠΑ το Δεκέμ­βριο του 1967, φέρεται σε λυόφιλη μορφή, διατηρείται σε θερμοκρασία 2-80C και χορηγείται υποδορίως. Διατίθεται ως μονοδύναμο ή τριδύναμο εμβόλιο σε συνδυα­σμό με τα εμβόλια ιλαράς και ερυθράς (MMR). Συνιστάται για όλα τα παιδιά μεγαλύτερα από 12 μηνών και για τους ενήλικες που δεν έχουν νοσήσει από παρωτίτιδα. Συνήθως χορηγείται σε ηλικία 12-15 μηνών με το τριδύναμο εμβόλιο MMR. Μετά από μία δόση εμβολίου αναπτύσσονται αντι­ σώματα σε ποσοστό 95% των εμβολιαζομένων. Το εμβόλιο παρέχει μακρά ανοσία, >25 έτη, όπως φαίνεται από οροεπιδημιο-

1336

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λογικές μελέτες. Το εμβόλιο της παρωτίτιδας μπορεί να χορηγηθεί ταυτοχρόνως με άλλα εμβόλια. Από το 1991 καθιερώθηκε να γίνεται και δεύτερη δόση MMR στην ηλικία των 4-6 ετών για την πρόληψη της ιλαράς με αποτέλεσμα το πο­σοστό των ανόσων ατόμων στην παρω­τίτιδα να φθάνει το 95100%. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του εμβολίου της παρωτίτιδας είναι εξαιρετικά σπά­νιες. Ορισμένες αντιδράσεις στις ο­ποίες περιλαμβάνονται πυρετικοί σπασμοί, νευροαισθητηριακή κώφωση, παρωτίτιδα, μηνιγγίτιδα, εγκεφαλίτιδα, εξάνθημα, κνησμός και πορφύρα, μπορεί μεν να σχετίζονται χρονικώς, αλλά όχι απαραιτήτως και αιτιολογικώς με τη χορήγηση του εμβολίου. Η μηνιγγίτιδα αναφέρεται σπανίως (1/50.000-1 εκατομμύριο δόσεις) καθώς και η εγκεφαλίτιδα (1/2.5 εκατομμύρια δόσεις) και είναι κατά κανόνα καλής προγνώσεως. Ο εμβολιασμός πρέπει να αναβάλλεται κατά τη διαδρομή σοβαρών εμπυρέτων νό­ σων, σε άτομα με σοβαρή ανοσοκαταστολή και σε άτομα που προσφάτως χορηγήθηκε γ-σφαιρίνη ή έγινε μετάγγιση αίματος ή πλάσματος. Ο πολλαπλασιασμός του ιού του εμβολίου αναστέλλεται από την παρου­σία αντισωμάτων με αποτέλεσμα να παρεμποδίζεται η ικανοποιητική ανοσοποίηση. Τα εμβόλια με ζώντες εξασθενημένους ιούς θα πρέπει να χορηγούνται τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν ή 3 μήνες μετά τη χορήγηση της γ-σφαιρίνη ή της μεταγγίσεως. Εξαίρεση αποτελούν οι περιπτώσεις που η γ-σφαιρίνη χορηγείται σε υψηλές δόσεις όπως η νόσος Kawasaki οπότε το μεσοδιάστημα για τη χορήγηση του εμβολίου αυξάνει σε 11 μήνες. Σε άτομα με σοβαρή ανοσοανεπάρκεια δεν συνιστάται η χορήγηση του εμβολίου με ­εξαίρεση τους ασθενείς με HIV λοίμωξη που δεν είναι βαριά ανοσοκατεσταλμένοι. Στα άτομα με επίκτητη ανοσοκαταστολή

το εμβόλιο σκόπιμο είναι να χορηγείται 3 μήνες μετά τη διακοπή των ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων. Για ασθενείς που έ­λαβαν υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών για 14 ημέρες ή περισσότερο και που δεν είναι κατά τα άλλα ανοσοκατεσταλμένοι, το συνιστώμενο μεσοδιάστημα είναι τουλάχιστον ένας μήνας. Ο κίνδυνος ­εκθέσεως στην παρωτίτιδα των ασθενών με επηρεα­σμένη ανοσία μπορεί να μειωθεί εμβολιάζοντας τα άτομα στο περιβάλλον τους. Τα άτομα που εμβολιάζονται δεν μεταδίδουν τον ιό του εμβολίου. Η κύηση αποτελεί αντένδειξη για τη χορήγηση του εμβολίου της παρωτίτιδας. Συ­ν ιστάται εμβολιασμός των επινόσων γυναικών ένα μήνα πριν μείνουν έγκυες. Αν όμως το εμβόλιο γίνει κατά λάθος κατά την εγκυμοσύνη δεν συνιστάται διακοπή της κυήσεως, γιατί ο κίνδυνος είναι θεωρητικός και δεν έχει αποδειχθεί ότι ο ιός του εμβολίου περνά τον πλακούντα ή ότι προκαλεί εμβρυοπάθεια. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Baum SG, Litman N. Mumps virus. Ιn: Mandell GL, Bennett JE and Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed.

Philadelphia, Pennsylvania: Churchill Livingstone; 2000: pp 1776-81.

Centers for Disease Control and Prevention.

Measles, mumps, and rubella-vaccine use and strategies for elimination of measles, rubella, and congenital rubella syndrome and control of mumps: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP).

MMWR 1998; 47(No. RR-8):1-57.

Madsen KM, Hviid A, Vestergaard M, et al: A population-based study of measles, mumps, and rubella vaccination and autism. N Engl J Med 2002; 347:1477-82.

Pickering L, ed. 2003 Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases. Mumps 25th Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics; 2003: pp 439-43.

Ιογενείς Λοιμώξεις

1337

63.VII. ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΤΟΥ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ 63.VII.1. ΙΝΦΛΟΥΕΝΤΖΑ

Σωτήριος Τσιόδρας Η γρίππη (ινφλουέντζα) είναι οξεία νόσος η οποία εκδηλώνεται κυρίως με συμμετοχή του αναπνευστικού συστήματος και έχει ως αίτιο τους ιούς της γρίππης ομάδας Α και Β. Προκαλεί εξάρσεις κρουσμάτων ή και επιδημίες αναπνευστικής λοιμώξεως η οποία χαρακτηρίζεται από συμπτώματα προσβολής του ανώτερου ή/και του κατώτερου αναπνευστικού μαζί με σημεία συστηματικής νόσου όπως πυρετό, κεφαλαλγία, μυαλγίες και αδυναμία. Η γρίππη όταν συμβαίνει σε άτομα του γενικού πληθυσμού είναι συνήθως μία αυτοπεριοριζόμενη νόσος. Στην καθημερινότητα ο όρος «γρίππη» είναι συνώνυμος με το κοινό κρυολόγημα το οποίο όμως μπορεί να οφείλεται και σε άλλους ιούς (π.χ. ρινοϊούς, κοροναϊούς, αδενοϊούς, ανα­πνευστικό συγκυτιακό ιό). Επιπροσθέτως ο ιός της γρίππης χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση υπό μορφή επιδημίας ή ακόμη και πανδημίας και συνοδεύεται από σοβαρές και δυνητικώς θανατηφόρες επιπλοκές σε συγκεκριμένους πληθυσμούς υ­ψηλού κινδύνου (επιπλεγμένη γρίππη). Μικροβιολογία Οι ιοί της γρίππης ανήκουν στην οικογένεια των ορθομυξοϊών. Υπάρχουν τρεις τύποι ιών με βάση το κέλυφος που περιβάλει το RNA του ιού, ο Α, ο Β και ο C. Η διαφοροποίηση αυτή βασίζεται σε αντιγονικά χαρακτηριστικά της νουκλεοπρωτεΐνης και της Μ πρωτεΐνης του ιού. Οι ιοί γρίππης της ομάδας Α χωρίζονται περαιτέρω σε υποτύπους με βάση τα επιφανεια­κά αντιγόνα του ιού δηλαδή την αιμαγλουτινίνη (Η) και τη

νευραμινιδάση (Ν). Οι ιοί της γρίππης ονομάζονται με βάση το τύπο του ιού, το ζωικό είδος στο οποίο απομονώθηκε ο ιός, τη γεωγραφική τοποθεσία προελεύσεως, τον αριθμό του στελέχους, το έτος απομονώσεως και τον ορότυπο με βάση τα επιφανειακά αντιγόνα, δηλαδή την αιμαγλουτινίνη και τη νευραμινιδάση. Η ονομασία π.χ. Α/equine/ Sas­katoon/1/90/(H3N8) αναφέρεται σε ιό τύπου Α που απομονώθηκε από άλογο στην περιοχή Saskatoon, αριθμός στελέχους 1, το έτος 1990 με ορότυπο Η3Ν8. Για τον ιό τύπου Α διακρίνονται 15 υπότυποι με βάση την αιμαγλουτινίνη (Η1-Η15) και 9 υπότυποι (Ν1-Ν9) με βάση τη νευραμινιδάση. Εκτεταμένες επιδημίες σε ανθρώπους έχουν αναφερθεί με τους υποτύπους Η1, Η2, Η3, Ν1 και Ν2. Οι ιοί γρίππης ομάδας B και C δεν διαχωρίζονται σε περαιτέρω υποτύπους. Οι ιοί ομάδας Α και Β είναι μορφολογικώς ­παρόμοιοι, το δε σωματίδιο του ιού (βίριο) τόσο του Α όσο και του Β είναι ανώμαλο, με σφαιρική μορφολογία, έχει διάμετρο 80120 nm και περιβάλλεται από ένα λιπιδιακό περίβλημα (envelope). Από την επιφάνεια αυτού του περιβλήματος προεκβάλλουν οι Η και Ν ­γλυκοπρωτεΐνες. Η αιμαγλουτινίνη είναι η περιοχή με την οποία ο ιός συνδέεται με τους κυτταρικούς υποδοχείς ενώ η νευραμινιδάση διασπά τo τελικό σιαλικό οξύ των υδατανθρά­κων στην επιφάνεια των κυττάρων του ξε­νιστή. Οι διαδικασίες αυτές διευκολύνουν τη σύντηξη του ιού με το κύτταρο, την απελευθέρωση γενετικού υλικού στο κύτταρο και τελικώς τον πολλαπλασιασμό και την απελευθέρωση απογόνων-ιών από τα κύτταρα που

1338

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

έχουν μολυνθεί. Ουσιαστική σημασία για τη σύνθεση νέου ιικού RNA και τον πολλαπλασιασμό έχουν οι τρεις πολυμεράσες που φιλοξενεί ο ιός. Αντισώματα έναντι του Η αντιγόνου καθορίζουν την ανοσία ενώ αυτά έναντι του Ν αντιγόνου περιορίζουν τη μετάδοση της λοιμώξεως. Οι ορθομυξοϊοί της γρίππης εκτός από τον άνθρωπο προσβάλλουν και αρκετά είδη του ζωικού βασιλείου. Οι ιοί τύπου Α έχουν απομονωθεί σε χοίρους, άλογα, πουλερικά, και άλλα θηλαστικά (π.χ. φώκιες και φάλαινες) όπως και τον άνθρωπο. Οι Β ιοί προσβάλλουν μόνον ανθρώπους ενώ οι C χοίρους και ανθρώπους. Οι ιοί γρίππης ομάδος Α και Β προκαλούν τη μεγαλύτερη νοσηρότητα και θνητότητα. Τα τελευταία χρόνια περιγράφηκαν και λοιμώξεις με άλλους υποτύπους. Οι ιοί γρίππης τύπου Β έχουν μειωμένη ικανότητα αντιγονικών αλλαγών και έχουν περιγραφεί αντιγονικές εκτροπές μόνο για την αιμαγλουτινίνη. Επιδημιολογία Η γρίππη συνήθως εμφανίζεται υπό μορφή διακριτών επιδημικών κυμάτων άλ­λοτε άλλης εκτάσεως σχεδόν κάθε έτος. Αυτή η επιδημιολογική ιδιαιτερότητα οφεί­λεται στην αλλαγή των αντιγονικών ιδιοτήτων των ιών της γρίππης. Η επέκταση της επιδημίας που ακολουθεί εξαρτάται από το πόσο ευπρόσβλητος είναι ο εκτεθείς πληθυσμός. Οι ιοί της γρίππης τύπου Α έχουν μία σημαντική ικανότητα να υφίστανται αλλαγές στα αντιγονικά χαρακτηριστικά των γλυκοπρωτεϊνών του περιβλήματος δηλαδή της αιμαγλουτινίνης και της νευραμινιδάσης. Μείζονες αλλαγές στις γλυκοπρωτεΐνες αναφέρονται ως αντιγονικές παραλλαγές (antigenic shifts). Ελάσσονες αλλαγές αναφέρονται ως αντιγονικές εκτροπές ή αντιγονικές ολισθήσεις (antigenic drifts). Οι αντιγονικές παραλλαγές συσχετίζονται

με επιδημικές εξάρσεις και πανδημίες γρίππης. Η σοβαρή πανδημία γρίππης του 1918-1919 (γρίππη των χοίρων ή και Ισπανική γρίππη) συσχετίσθηκε με αντιγονικές παραλλαγές τόσο στην αιμαγλουτινίνη (Η1) όσο και στη νευραμινιδάση (Ν1). Η επιδημία αυτή στοίχισε τη ζωή σε 20 εκατομμύρια ανθρώπους. Οκτώ εκατομμύρια άνθρωποι πέθαναν μόνο στην Ισπανία. Η αντιγονική παραλλαγή σε Η2 και Ν2 το 1957 οδήγησε σε άλλη μία σοβαρή πανδημία την επονομαζομένη και Ασιατική γρίππη. Τα πρώτα περιστατικά αναγνωρίσθηκαν στην Κίνα το Φεβρουάριο του 1957 ενώ έως και τον Ιούνιο του ι­δίου έτους η επιδημία γρίππης είχε φθάσει στις ΗΠΑ. Μόνο στις ΗΠΑ η πανδημία αυ­τή προκάλεσε 70.000 θανάτους. Το 1968 μια αντιγονική παραλλαγή συνέβη μόνο για την αιμαγλουτινίνη (από Η2Ν2 σε Η3Ν2) και η πανδημία που ακολούθησε (γρίππη του Hong Kong) ήταν λιγότερο σοβαρή από αυτήν του 1957. Το στέλεχος εκείνης της γρίππης κυκλοφορεί έως και σήμερα. Το 1977 επανεμφανίστηκε ιός γρίππης τύπου Α με αντιγονική παραλλαγή σε Η1Ν1 με αποτέλεσμα να νοσήσουν νέα άτομα με ανύπαρκτη ανοσία έναντι Η1Ν1 όπως άτομα που γεννήθηκαν μετά το 1957. Από το 1977 και έπειτα κυκλοφο­ ρούν συχνά και ταυτοχρόνως οι υπότυποι Α/Η1Ν1 και Α/Η3Ν2 του ιού γρίππης τύπου Α καθώς και ιοί γρίππης τύπου Β. Αντιθέτως με τις αντιγονικές παραλλαγές, οι αντιγονικές ολισθήσεις συνήθως συσχετίζονται με πιο περιορισμένης εκτά­σεως και μικρότερης βαρύτητας τοπικές επιδημίες. Αντιγονικές εκτροπές συμβαίνουν σχεδόν επί ετησίας βάσεως. Πιστεύεται πως οφείλονται σε σημειακές μεταλλάξεις του τμήματος εκείνου του RNA γονιδιώματος το οποίο κωδικοποιεί την αιμαγλουτινίνη και τη νευραμινιδάση. Οι μεταλλάξεις συμβαίνουν διαδοχικώς κα­θώς ο ιός μεταδίδεται μέσω ενός ευπαθούς πληθυσμού. Αντιθέτως στις

Ιογενείς Λοιμώξεις

αντιγονικές παραλλαγές οι μεταβολές που παρατηρούνται στην αιμαγλουτινίνη είναι τόσο σημαντικές που δεν μπορούν να αποδοθούν σε σημειακές μεταλλάξεις και μάλλον οφείλονται σε μείζονα ανταλλαγή γενετικού υλικού. Οι ιοί της γρίππης λόγω της συγκεκριμένης γονιδιακής τους διατάξεως έχουν την ικανότητα να ανασυνδυάζονται, ιδιαι­ τέρως όταν προσβάλλουν το ίδιο κύτταρο. Ένας νέος ανασυνδυασμένος υπότυπος ιού γρίππης Α Η1Ν2 εμφανίστηκε στους ανθρώπους το 2001-2002 στη Βό­ρ εια Αμερική, Ευρώπη, τη Μέση Ανατολή και τη Νοτιοανατολική Ασία. Το στέλεχος κυκ λοφόρησε ταυτοχρόνως με Η3Ν2 στελέχη και δεν προκάλεσε εκτεταμένες επιδημίες πιθανώς επειδή τα αντιγριππικά εμβόλια τα οποία κυκλοφορούσαν περιείχαν A/New Caledonia/20/99(H1N1) και A/ Moscow/10/99(H3N2) και ανεμένετο να παρέχουν κάλυψη για το στέλεχος αυτό. Το 2003-2004 παρουσιάσθηκε μια νέα ολίσθηση του ιού το στέλεχος Fujian (Α/ Η3Ν2). Αυτό το στέλεχος ήταν υπεύθυνο για πρώιμη εμφάνιση της γρίππης τη χειμερινή περίοδο η οποία οδήγησε και στο θάνατο 93 παιδιών στις ΗΠΑ από τον Οκτώβριο του 2003 έως και τον Ιανουάριο του 2004. Γρίππη των πουλερικών Στελέχη που μπορεί να προκαλέσουν πανδημία μπορούν να αναδυθούν ως αποτέλεσμα ανασυνδυασμού γονιδίων μεταξύ ανθρωπείων ιών γρίππης και ιών γρίππης που προσβάλλουν διάφορα ζώα εάν αυτά ταυτοχρόνως μολύνουν ένα άνθρωπο-ξενιστή. Υπήρξε μεγάλη ανησυχία ότι ένας τέτοιος ανασυνδυασμός συνέβη όταν στελέχη γρίππης Α/Η5Ν1 ανιχνεύθηκαν σε ανθρώπους στο Hong Kong τον Μάρτιο του 1997 ταυτοχρόνως με μία εκτεταμένη επιδημία γρίππης των

1339

πουλερικών από ιό Α/Η5Ν1 σε πουλερικά της περιοχής. Εντούτοις η επιδημία αυτή περιορίστηκε σε λίγα περιστατικά για λό­γους όχι καλά αντιληπτούς. Πιθανώς πέραν των αντιγονικών χαρακτηριστικών της αιμαγλουτινίνης και της νευραμινιδάσης και άλλοι παράγοντες είτε του ξενιστή (π.χ. αύξηση κυτταροκινών έχει τεκμηριωθεί για αυτά τα στελέχη σε σχέση με Η3Ν2 ή Η1Ν1 στελέχη) είτε του ιδίου του ιού, προσδιορίζουν την έκταση της μεταδό­σεως διαφόρων στελεχών ­γρίππης στους ανθρώπους. Επιδημίες γρίππης από τον ιό των πουλερικών σε πουλερικά, επανεμ­φανίσθηκαν την περίοδο 2003-2004 σε αρκετές Ασιατικές χώρες περιλαμβανομένης της Καμπότζης, Κίνας, Ινδονησίας, Ιαπωνίας, Κορέας, Λάος, Ταϋλάνδης και Βιετνάμ. Δυστυχώς παρόμοια περιστατικά ανεφέρθησαν και σε ανθρώπους. Από τον Ιανουάριο του 2004 έως και τον Ιανουά­ριο του 2005, 54 περιστατικά εκ των ο­ποίων 41 θανατηφόρα, είχαν αναφερθεί σε ανθρώπους στην Ταϋλάνδη και το Βιετνάμ. Υπάρχει έντονη ανησυχία στην επι­σ τημονική κοινότητα από το γεγονός πως η νόσος εμφανίζεται σε νέα άτομα και έχει εξαιρετικώς υψηλή θνητότητα. Στα περισσότερα από τα περιστατικά αυτά είχε προηγηθεί άμεση επαφή με πουλερικά ορισμένα εκ των οποίων (πάπιες) θεωρού­ν ται «σιωπηλοί φορείς» του ιού δηλαδή με­ταδίδουν τον ιό χωρίς να νοσούν εμφανώς ενώ σε κάποια από αυτά ελέγχεται και πιθανότητα μεταδόσεως από άνθρωπο σε άνθρωπο (πιθανή ενδοοικογενειακή διασπορά). Προσφάτως ανακοινώθηκε μετάδοση του ιού από μολυσμένο παιδί στη μητέρα και τη θεία του, που οδήγησε σε κλινική νόσο και θάνατο της μητέρας. Μοριακές μελέτες ανέδειξαν πως οι ιοί που προκάλεσαν τη νόσο ήταν μη ανασυνδυασμένοι γνωστοί ιοί γρίππης πουλερικών. Για τον περιορισμό της μεταδόσεως σε ανθρώπους πραγματοποιήθηκε

1340

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σφαγιασμός των πουλερικών σε αυτές τις περιοχές. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υ­γείας πρότεινε τον εμβολιασμό με το εποχιακό αδρανοποιημένο αντιγριππικό εμβόλιο για εργάτες της βιομηχανίας πουλερικών, περιλαμβανομένων και των σφαγέων σε αυτές τις χώρες καθώς και επιλεγμένου ιατρονοσηλευτικού προσωπικού. Το εμβόλιο δεν καλύπτει στελέχη Η5Ν1, εντούτοις υπήρχε η ελπίδα πως με τη χρήση του εμβολίου θα προλαμβάνετο τυχόν ανασυνδυασμός και ανταλλαγή γενετικού υλικού μεταξύ των δύο ιών σε περίπτωση που και οι δύο προσέβαλλαν ταυτοχρόνως τον ίδιο ξενιστή. Επιδημίες γρίππης σχεδόν αποκλειστικώς συμβαίνουν τους χειμερινούς μήνες τόσο στο Βόρειο όσο και στο Νότιο ημισφαίριο. Είναι ασύνηθες να παρατηρηθούν μεμονωμένα περιστατικά ή ακόμα και επιδημίες εκτός της χειμερινής περιόδου. Η διατήρηση του ιού μεταξύ επιδημικών κυμάτων πιθανώς επιτυγχάνεται με σποραδικά αδιάγνωστα περιστατικά ή μέσω ταξιδιωτικής εισαγωγής από περιοχές με επι­δημίες. Οι επιδημίες γρίππης ξεκινούν απότομα, κορυφώνονται εντός δύο έως τριών εβδομάδων και διαρκούν δύο με τρεις μήνες. Στις περισσότερες επιδημίες η πρωιμότερη ένδειξη είναι αύξηση της εμπύρετης αναπνευστικής νόσου σε παιδιά η οποία ακολουθείται από την έξαρση κρουσμάτων σε ενήλικες. Αύξηση των απου­σιών από εργασία ή από τα σχολεία συνήθως εμφανίζεται αργότερα κατά τη διάρκεια της επιδημίας. Ο δείκτης προσβολής (attack rate) κατά τη διάρκεια των περισσοτέρων επιδημιών είναι μεταξύ 10-20% ενώ σε περιπτώσεις πανδημιών μπορεί να φθάσει ή και να υπερβεί το 50%. Ο κίνδυνος είναι εξαιρετικά υψηλός σε ημίκλειστους πληθυσμούς όπως σχολεία ή σε πληθυσμούς που διαβιούν σε ιδρύματα όπως τα γηροκομεία. Οι παράγοντες που προσδιορίζουν το πότε

θα λήξει μία επιδημία δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Πιθανολογείται πως έχουν σχέση τόσο με το επίπεδο ανοσίας του προσβεβλημένου πλη­θυσμού στο κυκλοφορούν στέλεχος, όσο και με ενδογενείς ιδιότη­τες του ­σ τελέχους όπως η ικανότητά του να μεταδίδεται ή η ικανότητά του να προκαλεί συμπτωματική λοίμωξη. Επιδημίες από ιούς τύπου Β θεω­ρούνται λιγότερο εκτεταμένες και συσχετίζονται με καλοηθέστερη νόσο από εκείνες με ιό τύπου Α. Έχουν περιγραφεί ε­πι­δημίες σε σχολεία, στρατόπεδα και ε­νοίκους ιδρυμάτων. Ο υψηλός επιπολασμός αντισωμάτων έναντι του ιού Β είναι ενδεικτικός πως η ασυμπτωματική λοίμωξη με αυτόν τον ιό είναι μάλλον κοινή. Εντούτοις πρέπει να τονιστεί πως με κλινικά κριτήρια μόνο, είναι αδύνατη η διαφοροδιάγνωση των δύο τύπων. Πολλαπλά εργαστήρια σε όλη την υφήλιο μεταξύ των οποίων και το Κέντρο Ελέγχου Νόσων των ΗΠΑ (Centers for Disease Control and Prevention - CDC) και ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας, συμμετέχουν σε δίκτυο επιτηρήσεως και καταγραφής της δραστηριότητας της γρίππης, το οποίο και επιχειρεί προβλέψεις για τα συστατικά του εμβολίου που θα χρησιμοποιηθεί στον ετήσιο αντιγριππικό εμβολιασμό. Όσον αφορά τη νοσηρότητα και τη θνητότητα αυτή φαίνεται να είναι σημαντική ακόμα και σε περιόδους μεταξύ πανδημιών. Αφορά ιδιαιτέρως άτομα μεγάλης ηλικίας ή άτομα με χρόνια υποκείμενα νοσήματα (π.χ. διαβήτης, χρήση κορτικοστεροειδών, χρονία καρδιακή, αναπνευ­σ τική ή νεφρική νόσος, κακοήθειες, HIV νόσος). Αύξηση των νοσηλειών παρατηρεί­ται σε περιόδους επιδημιών η οποία μπορεί να είναι της τάξεως των 2.000 περίπου ανά 100.000 πληθυσμού. Σε μεγάλη προοπτική μελέτη εμβολιασμός σε άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών συσχετίστηκε με ελάττωση των νοσηλειών για καρδιαγγειακά και αγγειακά

Ιογενείς Λοιμώξεις

εγκεφαλικά νοσήματα σε σχέση με μη εμβολιασθέντα άτομα. Το κόστος από πιθανή πανδημία με δείκτη προσβολής του γενικού πληθυσμού 35% έχει υπολογιστεί σε περίπου 170 δισεκατομμύρια δολλάρια. Παθογένεια - Ανοσιακή απάντηση Η αρχική προσβολή αφορά συνήθως το αναπνευστικό επιθήλιο το οποίο μολύνεται μετά αερογενή μετάδοση από νοσούντα άτομα που βήχουν ή πταρνίζονται και διασπείρουν τον ιό μέσω αεροσταγονιδίων. Εντούτοις άμεση επαφή μπορεί επίσης να συμβάλλει. Στα κύτταρα του αναπνευστικού επιθηλίου ο ιός πολλαπλασιάζεται εντός των πρώτων 6 ωρών και αρχίζει να διασπείρεται και να μολύνει και άλλα διπλανά κύτταρα. Σε πειραματικά πρότυπα ο χρόνος επωάσεως κυμαίνεται μεταξύ 18 και 72 ωρών αναλόγως με το μέγεθος του ενοφθαλμισμού. Ακολουθούν παθολογοανατομικές βλάβες των προσβεβλημένων κυττάρων που περιλαμβάνουν κοκκίωση, φυσαλιδοποίηση, οίδημα και πυκνωτικούς πυρήνες. Το τελικό στάδιο είναι η νέκρωση και η απόπτωση των κυττάρων του αναπνευστικού επιθηλίου. Σε άλλες περιοχές το φυσιολογικό κυβοειδές επιθήλιο αντικαθίσταται από επίπεδο μεταπλαστικό. Παρά τη συχνότητα συστηματικών εκδηλώσεων, ο ιός σπανίως ανευρί­σκεται στο αίμα. Οι συστηματικές εκδηλώσεις αποδίδονται στην απελευθέρωση κυτταροκινών ειδικότερα του TNF-α, της INF-α και της IL-6. Η ανοσιακή απάντηση του ξενιστή περιλαμβάνει μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ συστηματικής χυμικής ανοσίας, τοπικά παραγομένων αντισωμάτων στην εστία της φλεγμονής, κυτταρικής ανοσίας, ιντερφερόνης και άλλων αμυντικών μηχανισμών του ξενιστή (π.χ. CD8+/ΗLAτάξεως Ι, κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα). Η αντισωματική απάντη­σ η ανιχνεύεται

1341

ορολογικά από τη δεύτερη εβδομάδα από την πρωτογενή λοίμωξη και μετέπειτα. Αντισώματα έναντι της αιμαγλουτινίνης αποτελούν τους σημαντικότερους μεσολαβητές της ανοσιακής α­παντήσεως και τίτλοι ≥1:40 έχουν συ­σχε­τισθεί με προστασία από τη λοίμωξη. Κλινική εικόνα Η γρίππη χαρακτηρίζεται από αιφνιδία εισβολή με πυρετό, κεφαλαλγία, μυαλγίες, κακουχία, και συμπτωματολογία από το αναπνευστικό όπως φαρυγγαλγία και ξηρό βήχα. Ο πυρετός και τα συμπτώματα από το αναπνευστικό διαρκούν περίπου 3 με 5 ημέρες. Εντούτοις ένα ευρύ φάσμα άλλων εκδηλώσεων έχει περιγραφεί που κυμαίνεται από απύρετη αναπνευστική νόσο παρόμοια με κοινό κρυολόγημα έως και συστηματική νόσο με σχετικά μικρή συμμετοχή από το αναπνευστικό. Ασθενείς με χρόνια νοσήματα μπορεί να εμφανίζουν εικόνα επιδεινώσεως της χρονίας νόσου. Στα παιδιά μπορεί να επικρατεί άτυπη συμπτωματολογία π.χ. πυρετός με ναυτία, εμέτους ή/και κοιλιακό άλγος, ενώ νεογνά μπορεί να εμφανίσουν σοβαρή κλινική εικόνα που ομοιάζει με σήψη από κοινά βα­­κτήρια. Κατά την κλινική εξέταση τα φυ­ σικά ευρήματα είναι λίγα στην ανεπίπλεκτη γρίππη. Ο ασθενής μπορεί να παρουσιάζεται με εξέρυθρο προσωπείο, υπεραιμία των επιπεφυκότων, υπεραιμία στην εξέταση του στοματοφάρυγγα και ελαφρά τραχηλική λεμφαδενοπάθεια, ιδιαιτέρως σε νεαρά άτομα. Η ακρόαση του θώρακα είναι συνήθως φυσιολογική ενώ σπανίως μπορεί να αναδείξει διάσπαρτους ­λεπτούς ρόγχους. Ασθενείς με ανεπίπλεκτη γρίππη συνήθως παρουσιάζουν σταδιακή βελτίωση σε 2-5 ημέρες από την έναρξη, η νόσος όμως μπορεί να έχει διάρκεια έως και 1 εβδομάδα ή και περισσότερο. Ενίοτε μπορεί

1342

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

να παρουσιασθεί εμμένουσα αδυναμία ή καχεξία η οποία μπορεί να διαρκέσει λίγες εβδομάδες. Επιπλοκές Η κυρία επιπλοκή της λοιμώξεως είναι η ανάπτυξη πνευμονίας. Παρατηρείται συχνότερα σε ασθενείς με υποκείμενα χρόνια νοσήματα οι οποίοι θεωρούνται υψηλού κινδύνου όπως οι ασθενείς με χρονία νόσο του καρδιαγγειακού ή του αναπνευ­σ τικού συστήματος, ασθενείς με σακχαρώ­δη διαβήτη, νεφρική ανεπάρκεια, αιμοσφαιρινοπάθεια ή ανοσοκαταστολή, ασθενείς που διαβιούν σε ιδρύματα χρονίας φροντίδας όπως Οίκοι Ευγηρίας και ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών. Η πνευμονία μπορεί να είναι είτε πρωτοπαθής από τον ίδιο τον ιό της γρίππης ή δευτεροπαθής βακτηριακή ή ταυτοχρόνως ιογενής και βακτηριακή. Ο ίδιος ο ιός της γρίππης δεν προκαλεί συχνά πρωτοπαθή πνευμονία η οποία όμως είναι δυνατόν να είναι αιμορραγική. Αυτή είναι η σοβαρότερη μορφή πνευμονίας και αναφέρεται πιο συχνά σε ασθενείς με υποκειμένη καρδιακή νόσο και ιδιαιτέρως σε ασθενείς με αυξημένες πιέσεις στον αριστερό κόλπο της καρδίας όπως σε βαλβιδοπάθεια της μιτροειδούς βαλβίδας. Εντούτοις έχουν αναφερθεί περιστατικά σε ασθενείς με χρόνιες νόσους του αναπνευστικού συστήματος και σε υγιείς νεαρούς ενήλικες. Η κύρια κλινική υποψία για εμφάνιση πνευμονίας τίθεται όταν τα συμπτώματα της γρίππης επιμένουν και αυξάνουν αντί να μειούνται. Υψηλός πυρετός, δύσπνοια και εμφάνιση κυανώσεως ή ακόμη και σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας των ενηλίκων (ARDS) έχουν περιγραφεί. Η δευτεροπαθής βακτηριακή πνευμονία οφείλεται στην απόπτωση του τραχειοβρογχικού επιθηλίου που είναι αποτέλεσμα της λοιμώξεως με τον ιό και

οδηγεί στην ελάττωση της φυσικής ανοσίας του αναπνευστικού δένδρου. Είναι ­χα­ρ ακτηριστικό ότι μειούται το μέγεθος των κυττάρων και υπάρχει έντονη απώλεια των τριχοειδικών προσεκβολών (cilia) του κροσ­σωτού αναπνευστικού επιθηλίου με αποτέλεσμα το αναπνευστικό σύστημα να καθίσταται λιγότερο ανθεκτικό στην ανά­πτυξη δευτερογενών βακτηριακών λοιμώξεων ό­πως η βακτηριακή πνευμονία. Τα παθογόνα που συνήθως ενοχοποιούνται κατά σειρά συχνότητας είναι ο πνευμονιόκοκκος, ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος και ο αιμόφιλος της ινφλουέντζας. Η δευτεροπαθής βακτη­ρ ιακή πνευμονία ανα­ πτύσσεται είτε ταυτοχρόνως με την ιογενή λοίμωξη είτε με­τέπειτα με χαρα­κ τη­ριστική εμφάνιση υποτροπής του πυρετού και των αναπνευ­σ τικών ­συμπτωμάτων μετά από αρχική βελ­τίωση. Είναι όμως δυνατόν να εμφανίζεται ταυτοχρόνως με τυχόν πρωτοπαθή ιογενή πνευμονία. Συνοδεύεται από υψηλό πυρετό, βήχα, πυώδη απόχρεμψη, πλευριτικό άλγος και χαρα­κ τηριστική ακτι­ νολογική εικόνα πνευμονικού διηθήματος. Σημειωτέον ότι σύνδρομο τοξικής καταπλη­ ξίας (toxic shock) έχει αναφερθεί σε λοίμωξη με χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο και ιό της γρίππης συνήθως τύπου Β. Δευτερογενείς βακτηριακές λοιμώξεις μπο­ρ ούν επίσης να αφορούν το μέσον ους με εκδήλωση οξείας πυώδους ­ωτίτιδας και τις παραρρίνιες κοιλότητες με εμ­φάνιση οξείας παραρρινοκολπίτιδας. Μυο­καρδίτιδα και περικαρδίτιδα έχουν αναφερ­θεί σε παλαιότερες πανδημίες ενώ φαίνεται να σπανίζουν σε πιο σύγχρονες αναφορές. Προσβολή του μυϊκού συστήματος από τον ίδιο τον ιό μπορεί να οδηγήσει σε μυοσίτιδα και συνοδό ραβδομυόλυση. Παρά τη συχνή εμφάνιση μυαλγιών, η αληθής μυοσίτιδα είναι σπανία και πιο συχνά αναφέρεται σε παιδιά. Εκδηλώνεται ως έντονη ευαισθησία των προσβεβλη-

Ιογενείς Λοιμώξεις

μένων μυϊκών ομάδων κυρίως των κάτω άκρων ενίο­τε συνοδευομένη από οίδημα της περιοχής. Στον εργαστηριακό έλεγχο ανευρίσκε­ται άνοδος των τιμών της κρεα­ τινοφω­σφοκινάσης και μυοσφαιρινουρία με πιθανότητα εμφανίσεως οξείας νεφρικής ανεπαρκείας. Η ακριβής παθογένεια είναι άγνωστη. Μελέτες έχουν δείξει παρουσία του ιού εντός των προσβεβλημένων μυϊ­ κών ομάδων. Περιπτώσεις εγκεφαλίτιδας, άσηπτης μη­ νιγγίτιδας, οξείας εγκάρσιας ­μυελίτιδας και συνδρόμου Guillain-Barré έχουν αναφερθεί σε περιστατικά γρίππης αν και σαφής αιτιολογική συσχέτιση δεν έχει τεκμηριωθεί. Το σύνδρομο Reye αποτελεί εξωπνευμονική επιπλοκή της γρίππης πιο συχνά από ιό τύπου Β και σπανιότερα τύπου Α. Εμφανίζεται στην παιδική ηλικία συνήθως μετά από μια συνηθισμένη κλινική εικόνα γρίππης. Η τυπική γριππώδης συνδρομή δεν υφίεται αλλά εμφανίζονται ναυτία και έμετοι διάρκειας μιας με δύο ημερών για να ακολουθήσει μια πλειάδα συμπτωμάτων και σημείων από το κεντρικό νευρικό σύστημα. Το παιδί μπορεί να εμφανίζει υπερδραστηριότητα έως και σύγχυση, κώμα και επιληπτικούς σπασμούς. Η ηπατομεγαλία είναι χαρακτηριστική με συ­νοδό θεαματική αύξηση των τρανσαμινασών και της γαλακτικής δεϋδρογενάσης και μέτρια αύξηση της ολικής χολερυθρίνης ή και των επιπέδων αμμωνίας του αί­ματος. Η βιοψία ήπατος αναδεικνύει λι­πώδη διήθηση. Ο έλεγχος του εγκεφαλικού οιδήματος και της υπογλυκαιμίας η οποία είναι δυνατόν να παρατηρηθεί, είναι καθοριστικός για την αντιμετώπιση τέ­τοιων ασθενών ενώ με τα σύγχρονα μέσα υποστηρίξεως η θνητότητα έχει μειωθεί στα επίπεδα του 10% ή και λιγότερο. Η πρόγνωση εξαρτάται από το επίπεδο συνειδήσεως κατά την εισαγωγή του ασθενούς στην ΜΕΘ. Είναι ευνόητο ότι όλα τα περιστατικά γρίππης μπορεί να

1343

οδηγήσουν στην επιδείνωση υποκειμένων χρονίων νοσημάτων και τη γενικότερη απορρύθμιση ενός ασθενούς που π.χ. υποφέρει από χρόνια νόσο του καρδιαγγειακού ή του αναπνευστικού συστήματος. Διάγνωση Σε περιπτώσεις γνωστής επιδημίας στην κοινότητα, ο κλινικός ιατρός μπορεί με μεγάλη βεβαιότητα να διαγνώσει γρίππη σε περιστατικά που προσέρχονται με ο­ξεία εμπύρετη νόσο του αναπνευστικού, με μόνη τη χρήση κλινικών κριτηρίων (Πίνακας 63.VII.1.1). Σε μεγάλες μελέτες αξιο­ λογήσεως των νέων αντιγριππικών φαρμάκων, των αναστολέων της νευραμινιδά­ σης, συνύπαρξη βήχα και πυρετού εντός του πρώτου 48ωρου της αναπνευ­σ τικής νόσου είχε θετική προγνωστική αξία 79% για διάγνωση γρίππης. Όσον αφορά τις γενικές διαγνωστικές δοκιμασίες, ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων μπορεί να είναι χαμηλός στην αρχή και να αυξηθεί αργότερα. Σοβαρή λευκοπενία μπορεί να υποδηλοί βαρεία συστηματική ιογενή ή βακτηριακή προσβολή ενώ λευκοκυττάρωση >15.000 κυττάρων/mm3 εγείρει υποψία για δευτερογενή βακτηριακή λοίμωξη όπως η πνευμονία. Έχουν αναπτυχθεί αρκετοί τρόποι εργαστηριακής ανιχνεύσεως του ιού της γρίπ­ πης. Η κλασσική μέθοδος είναι η απομόνωση του ιού με ειδική κυτταροκαλλιέργεια ή λιγότερο συχνά σε έμβρυα όρ­νιθας. Ο ιός μπορεί να καλλιεργηθεί σε δείγματα από επιχρίσματα ρινοφάρυγγα και στοματοφάρυγγα, ρινικά εκπλύματα, πτύελα ή και υγρό από βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BAL). Η συλλογή των δειγμάτων πρέπει να γίνεται τις τέσσερις πρώτες ημέρες της νόσου. Απομόνωση του ιού επιτυγχάνεται συνήθως μετά 48-72 ώρες επωάσεως. Είναι πιθανόν τα δείγματα από ρινικά

1344

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 63.VII.1.1. Κλινικές εκδηλώσεις που χρησιμεύουν στη διαφορική διάγνωση της γρίππης από το κοινό κρυολόγημα Σύμπτωμα

Γρίππη Κοινό κρυολόγημα

Πυρετός Συνήθως υψηλός πυρετός 38,50C Σπανίως υψηλός πυρετός σε ενήλικες ή έως 400C, διάρκειας 3-5 ημερών εφήβους

Δυνατόν να είναι υψηλός στα βρέφη και τα μικρής ηλικίας παιδιά (έως και 390C) Κεφαλαλγία Δυνατόν να είναι έντονη με αιφνίδια έναρξη

Σπανίως αναφέρεται

Μυαλγίες

Εάν παρούσες είναι μετρίας βαρύτητας

Χαρακτηριστικές έντονες μυαλγίες

Κακουχία, κόπωση, Δυνατόν να είναι πολύ έντονη και εξάντληση έχει αιφνίδια έναρξη

Δυνατόν να επιμείνει για δύο ή και περισσότερες εβδομάδες

Όχι

Καταρροή, πταρμοί Μερικές φορές

Συχνά

Κυνάγχη

Μερικές φορές

Συχνά

Βήχας

Συνήθως έντονος

Μετρίας βαρύτητας, παροξυσμικός

εκπλύματα και πτύελα να έχουν καλύτερη αποδοτικότητα από αυτά του ρινο/στοματοφάρυγγα όσον αφορά την απομόνωση του ιού. Η τυποποίηση του ιού επιτυγχάνεται με τη χρήση τεχνικών ανοσοφθορισμού ή αναστολής της αιμοσυγκολλήσεως ενώ η ανίχνευση της αιμαγλουτινίνης για τον Α ιό επιτυγχάνεται είτε με αναστολή της αιμοσυγκολλήσεως είτε με χρήση ειδικών αντιορών για τη γρίπ­πη Α. Ορολογικές δοκιμασίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν και αναδεικνύουν χαρακτηριστική αύξηση (≥4 φορές) των ειδικών αντισωμάτων (αναστολείς της αιμοσυγκολλήσεως) στον ορό, 2-3 εβδομάδες μετά την έναρξη της νόσου. Απαιτείται η συλλογή δύο δειγμάτων ορού από τον ασθενή που λαμβάνονται το πρώτο στη διάρκεια των πρώτων ημερών της λοιμώξεως και το δεύτερο 10-14 ημέρες μεταγενέστερα. Η αντισωματική απάντηση του οργανισμού στον ιό της γρίππης μπορεί επίσης να ανιχνευθεί με τη χρήση τεχνικών

ELISA ή καθηλώσεως του συμπληρώματος (complement fixation). Οι δοκιμασίες ταχείας διαγνώσεως με ανίχνευση αντιγόνων του ιού (νουκλεοπρωτεΐνη ή νευραμινιδάση) με ανοσολογικές και μοριακές τεχνικές έχουν αρχίσει να διαδίδονται ευρέως. Είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν τεχνικές ανοσοφθορισμού, ανοσοενζυμικές μέθοδοι (ΕΙΑ) καθώς και τεχνικές αλυσιδωτής ­αντιδράσεως της πολυμεράσης (PCR). Οι τεχνικές αυτές διαγιγνώσκουν τη γρίππη ανιχνεύοντας μι­κρές ποσότητες ιικού RNA σε δείγματα από το ρινοφάρυγγα ή δείγματα BAL. Οι πε­ριγραφείσες δοκιμασίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν τόσο ποιοτικά όσο και ποσοτικά αναλόγως με το επιλεγόμενο πρωτόκολλο. Δεν μπορούν να ανιχνεύσουν τον ορότυπο του ιού και έτσι δεν είναι εφικτή η επιδημιολογική επιτήρηση των στελεχών που κυκλοφορούν. Όλες όμως δίνουν αποτελέσματα ταχέως (από λίγα λεπτά έως και 48 ώρες). Οι

Ιογενείς Λοιμώξεις

περισσότερες χαρακτηρίζονται από ευαισθησία περίπου 70% ενώ η ειδικότητα είναι σημαντικά υψηλότερη και φτάνει το 90%. Οι δοκιμασίες αυτές γενικώς είναι πιο ευαίσθητες από την καλλιέργεια. Η ευαισθησία είναι υψηλότερη σε παιδιά με γρίππη που ­έχουν εισαχθεί στο νοσοκομείο σε σχέση με ενήλικες και παιδιά με ηπιότερη νόσο. Αρνητική ταχεία δοκιμασία δεν αποκλείει τη γρίππη και επί ισχυρής υποψίας θα πρέπει να ακολουθείται από καλλιέργεια του ιού. Μερικές από τις τεχνικές απαιτούν ειδική εκπαίδευση και εργαστηριακό εξοπλισμό. Εντούτοις είναι οικονομικά ασύμφορες και πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο σε περιπτώσεις όπου η ειδική ιική διάγνωση κρίνεται απαραίτητη. Όπως τονίστηκε και ανωτέρω κατά τη διάρκεια επιδημιών, οι περισσότεροι ασθενείς μπορούν να διαγνωστούν με βάση την κλινική εικόνα. Οι καλλιέργειες χρησιμοποιούνται για την ακριβή ανίχνευση των ιών που κυκλοφορούν μια συγκεκριμένη χρονική περίοδο. Σε σποραδικά περιστατικά ή όταν είναι η επείγουσα διάγνωση απαραίτητη π.χ. σε περιπτώσεις όπου πρέπει να αποκλεισθεί λοίμωξη με τον κοροναϊό που προκαλεί το Σοβαρό Οξύ Αναπνευστικό Σύνδρομο (SARS), είναι προτιμότερες οι ταχείες διαγνωστικές δοκιμασίες. Διαφορική διάγνωση Η διαφορική διάγνωση της γρίππης από το κοινό κρυολόγημα και άλλες λοιμώδεις νόσους του αναπνευστικού είναι αδύνατη με βάση μόνο την κλινική εικόνα. Όσον αφορά το κοινό κρυολόγημα τα κλινικά στοιχεία που αναφέρονται στον Πίνακα 63.VII.1.1 δυνατόν να είναι υποβοηθητικά της διαγνώσεως. Άλλα παθογόνα που μπορούν να προκαλέσουν παρόμοια συμπτώματα με τη λοίμωξη από ιό της γρίππης είναι οι αδενοϊοί, οι ρινοϊοί, οι

1345

κορονα-ιοί, οι ιοί της παραϊνφλουέντζας, ο αναπνευ­σ τικός συγκυτιακός ιός, το μυκόπλασμα της πνευμονίας και η λεγιονέλλα. Η ανά­π τυξη των επιδημιών δεν χαρακτηρίζει μόνο τον ιό της γρίππης. Επιδημίες ή ε­ξάρσεις κρουσμάτων με εποχιακή κατανομή έχουν παρατηρηθεί σε συσχέτιση με κάποια από τα ανωτέρω παθογόνα όπως π.χ. με τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (βρογχιολίτιδα σε παιδιά) και τους ιούς της παραϊνφλουέντζας (επιδημίες σε μονάδες μεταμοσχεύσεως μυελού των ο­σ τών). Πρόληψη Η γρίππη μεταδίδεται με ευκολία από άτομο σε άτομο. Ο κύριος τρόπος διασποράς είναι μέσω σταγονιδίων κυρίως με το βήχα και τον πταρμό μολυσμένων ατόμων. Μπορεί όμως να μεταδοθεί και με άμεση επαφή, είτε με μολυσμένα άτομα είτε ακόμη μετά από επαφή με μια μολυσμένη επιφάνεια όπως συμβαίνει με το κοινό κρυολόγημα. Ο ιός της γρίππης μπορεί να διασπαρεί ταχέως και να προκαλέσει νόσο σε ευπαθή άτομα που δεν έχουν εμβολιαστεί. Σε πανδημίες γρίππης σε κλειστούς πληθυσμούς έχουν περιγραφεί ποσοστά μεταδόσεως έως και 70%. Μολυσμένα άτομα αναπτύσσουν συμ­π τωματολογία 1-4 ημέρες μετά την έκθεση στον ιό. Τα άτομα αυτά δυνητικώς μεταδίδουν τη νόσο 1 ημέρα πριν την εμφάνιση της συμπτωματολογίας της γρίππης έως και 5-7 ημέρες μετά την έναρξή της. Τα παιδιά μπορούν να παραμένουν μολυσματικά για ακόμη περισσότερες ημέρες. Το μείζον μέτρο προλήψεως της γρίππης είναι ο εμβολιασμός με το αντιγριππικό εμβόλιο (βλέπε Κεφάλαιο 74). Η χρήση του αντιγριππικού εμβολιασμού υπερτονίστηκε την τελευταία διετία με δύο αφορμές. Η πρώτη αναφέρεται στην περιγραφή της επιδημιολογίας της γρίππης και στην

1346

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αναφορά στην γρίππη των πουλερικών. Η δεύτερη έχει σχέση με την επιδημία SARS. Επειδή η γρίππη περιλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση του SARS και η επανεμφάνιση του SARS δεν μπορεί να αποκλειστεί, εμφάνιση κρου­σμάτων γρίππης, ιδιαιτέρως σε επιδημικές εξάρσεις θέτουν την υποψία για SARS, οδηγώντας σε υπερβολικά μέτρα, πανικό και δοκιμασία του συστήματος δημοσίας υ­γείας. Ως εκ τούτου ο εμβολιασμός ατόμων υψηλού κινδύνου με α­ντιγριππικό εμβόλιο μπορεί να συμβάλλει σημαντικά στην πρόληψη περιστατικών γρίππης που μπορούν να εκληφθούν ως SARS ενώ ο­φείλονται σε ιούς της γρίππης ιδιαιτέ­ρως σε περίπτωση πανδημίας από SARS. Επίσης για την πρόληψη της γρίππης μπορούν να χρησιμοποιηθούν και τα ειδικά αντιικά φάρμακα όπως η αμανταδίνη (δραστική μόνο έναντι ιού Α) και ο αναστολέας των νευραμινιδασών οσελταμιβίρη (βλέπε Κεφάλαιο 63.VII.2). Το προλη­πτικό πρόγραμμα αντιικών σε μία επιδημία θα επηρεασθεί από παράγοντες όπως η σοβαρότητα της επιδημίας, τα επιδημιο­λογικά χαρακτηριστικά σε ειδικούς (π.χ. ευπαθείς) και μη πληθυσμούς όπως και την επάρκεια και την αποτελεσματικότητα του εμβολίου. Προτεραιότητα για προφύλαξη με αντιγριππικά φάρμακα πρέπει να δοθεί σε ειδικούς πληθυσμούς, όπως α) το προσωπικό που εργάζεται στην παραγωγή εμ­βολίου και αντιικών φαρμάκων, β) το ια­τρονοσηλευτικό προσωπικό, γ) το προσωπικό παροχής αναγκαίων τεχνικών υπηρεσιών στην κοινότητα, δ) το προσωπικό που φροντίζει ανοσοκατεσταλμένους ασθε­νείς, ε) το προσωπικό που υπηρετεί σε μέρη που διαβιούν κλειστοί πληθυσμοί (π.χ. Οίκοι Ευγηρίας και Ιδρύματα), στ) οι ασθενείς υψηλού κινδύνου που νοσηλεύονται στο νοσοκομείο για άλλη αιτία και κινδυνεύουν να νοσήσουν από γρίππη εξαιτίας του αυξημένου αριθμού

εισαγομένων περιστατικών στο νοσοκομείο, ζ) τα άτομα στα οποία αντενδείκνυται ο εμβολιασμός, και τα ανοσοκατεσταλμένα άτομα στα οποία ο εμβολιασμός αποτυγχάνει να επιτύχει ικα­νοποιητική ανοσία. Επιπλέον σε περί­πτωση επιδημίας ή πανδημίας, οι ­ασθενείς που θα προσέλθουν στα τμήματα επειγόντων περιστατικών με συμπτώματα γριππώδους συνδρομής, θα πρέπει να αντιμετωπιστούν με τα κατάλληλα μέτρα ελέγχου λοιμώξεων σε συνεργασία με τους λοι­μωξιολόγους και τη νοσηλεύτρια λοιμώξεων για τον περιορισμό ή και τον αποκλεισμό της διασποράς του ιού. Θεραπεία Υπάρχουν δύο κύριες κατηγορίες φαρμάκων. Η πρώτη κατηγορία περιλαμβάνει τις κυκλικές αμίνες αμανταδίνη (Amanta­dine) και ριμανταδίνη (Rimantadine). Αυτές αναστέλλουν τη λειτουργία των διόδων ιόντων Μ2 στον ιικό φάκελλο. Η δεύτερη κατηγορία περιλαμ­βάνει τους αναστολείς της νευραμινιδάσης του ιού και οι κύριοι εκπρόσωποι είναι η ζαναμιβίρη και η οσελταμιβίρη. Υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο κατηγοριών φαρμάκων όσον αφορά τη φαρμακοκινητική, τις ανεπιθύμητες ε­νέρ­ γειες, καθώς και την αντοχή και πρέπει να συνυπολογίζονται μαζί με το κόστος όταν λαμβάνεται μία απόφαση για προφύλαξη ή θεραπεία. Σε περιπτώσεις πανδημίας προτεραιότητα πρέπει να δοθεί στις ακόλουθες ομάδες ασθενών που θα πάρουν θεραπεία α) νοσηλευόμενοι ασθενείς με σοβαρή μορφή ή επιπλεγμένη γρίππη (π.χ. με πνευμονία ή εγκεφαλίτιδα), β) ασθενείς μέλη ιατρονοσηλευτικού προσωπικού και ΕΚΑΒ οι οποίοι νοσούν, γ) ασθενείς υψηλού κινδύνου με υποκείμενα καρδιακά ή αναπνευ­ στικά νοσήματα ή ανοσοκατεσταλμένοι πριν ακόμη ασθενήσουν τόσο σοβαρά ώστε να έχουν ανάγκη νοσοκομειακής νοσηλείας (βλέ­πε Κεφάλαιο 63.VII.2).

Ιογενείς Λοιμώξεις Βιβλιογραφια Ellis JS, Zambon MC. Molecular diagnosis of influenza. Rev Med Virol 2002; 12:375-89.

Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa Y, et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet 2004; 364:759-65.

Monto AS, Gravenstein S, Elliott M, et al. Clini­cal signs and symptoms predicting influenza infection. Arch Intern Med 2000; ­160:3243-7.

Morbility and Mortality Weekly Report. Update: Influenza-associated deaths reported among children aged <18 years – United States, 2003-04 influenza season. MMWR 2004; 52: 1286-8.

National Influenza Pandemic Plans of the United States, Switzerland, Canada, United Kingdom, New Zealand, Ireland, Australia, Netherlands, Norway, Slovakia, Czech Republic, Hungary available under National Influenza Pandemic Plans at http://www.who.int/csr/disease/influ-

1347

enza/nationalpandemic/en/ Peiris JS, Yu WC, Leung CW, et al. Re-emergence of fatal human influenza A subtype H5N1 disease. Lancet 2004; 363:617-9.

Stöhr K. Avian Influenza and pandemics - Research needs and opportunities. N Engl J Med 2005; 325:405-7.

Subbarao K, Klimov A, Katz J, et al. Characterization of an avian influenza A (H5N1) virus isolated from a child with a fatal respiratory illness. Science 1998; 279:393-6.

Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, et al.

Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States.

JAMA 2003; 289:179-86.

Tolan RW Jr. Toxic shock syndrome complicating influenza A in a child: Case report and review.

Clin Infect Dis 1993; 17:43-5.

Ungchusak K, Anrewarakul P, Dowell SF, et al.

Probable person to person transmission of Avian Influenza A (H5N1). N Engl J Med 2005; 325:333-40.

63.VII.2. ΑΝΤΙΓΡΙΠΠΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Διονύσιος Βουτσινάς Αμανταδίνη και Ριμανταδίνη Η αμανταδίνη και το συγγενές της ριμανταδίνη εισήχθησαν στη θεραπευτική κατά τη δεκαετία του ’60 και απετέλεσαν τα πρώτα φάρμακα με αντι-ιική δράση. Δρουν αναστέλλοντας το αρχικό στάδιο της αναπαραγωγής του ιού και ειδικότερα τη φάση μεταξύ της εισόδου στο κύτταρο και της αποβολής του πρωτεϊνικού περιβλήματος (uncoating). Η φάση αυτή απαι­τεί όξινο pH και αυτό επιτυγχάνεται με τη δράση της πρωτεΐνης Μ2, η οποία αποτελεί στοιχείο του ιικού περιβλήματος που επιπλέον εκφράζεται σε αφθονία και στη μεμβράνη του παραιτούμενου κυττάρου, όπου δρα σαν πόρος για τα πρωτόνια. Τα δύο αυτά φάρ-

μακα προκαλούν αλλοστερική αναστολή της λειτουργίας της πρωτεΐ­νης Μ2. Τόσον η αμανταδίνη όσο και η ριμανταδίνη είναι δραστικές μόνο κατά του ιού Α της γρίππης, και τούτο γιατί οι απαιτούμε­νες στον ορό στάθμες των φαρμάκων για την αναστολή των ιών Β και C είναι τοξικές. Η δυνατότητα αναπτύξεως αντοχής είχε διαπιστωθεί ήδη από μακρού και αρκεί μία μόνο μετάλλαξη. Θεωρείται διασταυρουμένη και για τα δύο φάρμακα. Σε κλινικό επίπεδο απομονώθηκε ανθεκτικό στέλεχος ιού Η3Ν2 στην επιδημία του Βερολίνου το 1981. Και τα δύο φάρμακα έχουν καλή βιοδιαθεσιμότητα και κατανέμονται ευρέως στον οργανισμό. Ο χρόνος ημισείας ζωής της

1348

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ριμανταδίνης είναι περίπου διπλάσιος ε­κείνου της αμανταδίνης (29 έναντι 14 ωρών). Απεκκρίνονται και τα δύο φάρμακα από τα νεφρά, αλλά η αμανταδίνη αποβάλ­λεται πρακτικώς α­ναλ­λοίωτη, ενώ η ριμανταδίνη αφού προη­γου­μένως υποστεί εκτε­ταμένο ηπατικό μεταβολισμό. Η τοξικότητά τους είναι δοσο­εξαρτωμένη και αφορά κυρίως το ΚΝΣ και την καρδιά. Γενικώς η ριμανταδίνη είναι καλύτερα ανεκτή και τούτο διότι οι στάθμες ελευθέρου φαρμάκου στον ορό είναι αρκετά χαμηλότερες εκείνων της αμανταδίνης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το ΚΝΣ αποδίδονται σε απελευθέρωση ντοπαμίνης από τους κεντρικούς νευρώνες και γιαυτό η αμανταδίνη βρήκε εφαρμογή και στη θεραπεία της νόσου του Parkinson, τη μόνη ένδειξή της σήμερα. Οι ανεπιθύμητες ­ενέργειες αφορούν σε διαταραχές του ύπνου, ευερε­θιστότητα, τρόμο, πρόκληση σπασμών σε άτομα πάσχοντα από επιληψία, όπως και καρδιοτοξικότητα, που συνίσταται σε πρό­κληση καρδιακής ανεπαρκείας σε χρονία χρήση και κακοήθων αρρυθμιών σε οξεία υπέρβαση δόσεως. Γενικώς, τα φάρμακα αυτά είναι καλύτερα ανεκτά όταν χορηγού­νται για προφύλαξη παρά για θεραπεία. Προς το παρόν αποτελούν τα μόνα εγκε­ κριμένα φάρμακα για τη χημειοπροφύλαξη κατά της γρίππης, ενώ εξακολουθούν να ­έχουν έγκριση και για τη θεραπεία της. Η συνιστωμένη δόση για την προφύλαξη είναι και για τα δύο φάρμακα 100 mg ανά 12ωρο για όσο διάστημα υφίσταται η επιδημία, ενώ για θεραπεία η μεν αμανταδίνη χορηγείται στην ίδια δόση για 10 ημέρες, η δε ριμανταδίνη σε δόση 150 mg ανά 12ωρο επίσης για 10 ημέρες, αν και φαίνεται ότι ίδια αποτελέσματα επιτυγχάνονται με χορήγηση αυτής της δόσεως μόνο κατά την πρώτη ημέρα και συνέχεια με 100 mg ανά 12ωρο. Κατά τις διάφορες μελέτες η αποτελεσματικότητα τόσο του ενός όσο και του άλλου φαρμάκου

για την προφύλαξη κυμαίνεται από 50-90%. Ως προς τη θεραπεία απόδειξη υπάρχει μόνον ότι βραχύνουν το χρόνο νοσηλείας σε νέα, υγιή άτομα καθώς και τη διάρκεια δια­σποράς του ιού. Δεν υπάρχουν ­στοιχεία για βαρεία απειλητική για τη ζωή νόσο. Για τη θεραπεία της πρωτοπαθούς πνευμονίας υπάρχει μικρή εμπειρία από μία μόνο μελέτη, μη συγκριτική, όπου με αμανταδίνη 400500 mg την ημέρα επιτεύχθηκε επιβίωση στο 55% από 11 αρρώστους. Ζαναμιβίρη και Οσελταμιβίρη Η ζαναμιβίρη και η οσελταμιβίρη είναι δύο νέα φάρμακα, εκ των οποίων μόνον η πρώτη κυκλοφόρησε στη χώρα μας. Δρουν αναστέλλοντας τη νευραμινιδάση, μία επιφανειακή πρωτεΐνη του ιού απαραίτητη για την απελευθέρωση των νεοπαραγομένων ιοσωματίων από το προσβεβλημένο κύτταρο. Σε αντίθεση με τα προηγούμε­να φάρμακα, αυτά είναι δραστικά και κατά των δύο ιών της γρίππης Α και Β. Η ζαναμιβίρη έχει πτωχή βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα (2%), και γιαυτό χορηγείται τοπικώς με εισπνοές, ενώ η οσελταμιβίρη αποτελεί προφάρμακο κατάλληλο για χορήγηση από το στόμα, δεδομένου ότι η δραστική της ουσία (GS4071) έχει και αυτή βιοδιαθεσιμότητα μόλις 5%. Το 10%-20% της χορηγουμένης δόσεως της ζαναμιβίρης απορροφάται από τον αναπνευστικό βλεννογόνο, ενώ η οσελταμιβίρη έχει βιοδιαθεσιμότητα 80%, η ­οποία δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής, ενεργοποιείται στο ήπαρ και κατανέμεται ικανοποιητικώς στους ιστούς και ιδιαιτέ­ρως στο αναπνευστικό. Η οσελταμιβίρη δεν έχει δράση στο κυτόχρωμα Ρ450 και δεν ­έχουν παρατηρηθεί σημαντικές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα. Και τα δύο φάρμακα έχουν νεφρική απέκκριση. Σε τελικό στάδιο νεφρικής ανεπαρκείας για μεν τη ζαναμιβίρη δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσεως, ενώ για

Ιογενείς Λοιμώξεις

την οσελταμιβίρη απαιτείται σε άτομα με κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min. Στις κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία της γρίππης διαπιστώθηκε ότι και για τα δύο φάρμακα η αποτελεσματικότητά τους είναι μεγαλύτερη, αν χορηγούνται στο πρώτο 48ωρο από την έναρξη των συμπτωμάτων. Συγκεντρωτική ανάλυση των αποτελεσμάτων όλων των κλινικών μελετών με τη ζαναμιβίρη έδειξε, ότι το συνολικό όφελος από τη θεραπεία συνίσταται σε βράχυνση της διαρκείας της νόσου κατά μία ημέρα. Όμως σε ασθενείς άνω των 50 ετών καθώς και σε ­εκείνους με βαρύτερη νόσο, η βράχυνση από τη θεραπεία έφθασε τις 3 ημέρες, ενώ σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (άτομα >65 ετών, με υπο­κείμενο καρδιακό, αναπνευστικό, μεταβολικό νόσημα ή ανοσοκαταστολή) τις 2,5 ημέρες. Ανάλογα είναι και τα αποτελέσματα για την οσελταμιβίρη. Το CDC θεωρεί τα μέχρι τώρα στοιχεία ανεπαρκή για να διαπιστωθεί αν τα φάρμακα αυτά μειώνουν τον κίνδυνο επιπλοκών και ότι επίσης κανένα δεν έχει δοκιμασθεί επαρκώς στις ιδιαιτέρως ευαίσθητες πληθυσμιακές ομάδες, όπως ηλικιωμένους ή πάσχοντες από χρονία αποφρακτική πνευμονοπάθεια ή στεφανιαία νόσο. Η προληπτική χορήγηση φαίνεται να είναι επίσης αποτελεσματική. Σε διπλές τυφλές μελέτες κατά τη διάρκεια του χειμώνα 1997-8, τόσον η ζαναμιβίρη χορηγουμένη σε δόση 10 mg μία φορά την ημέρα με εισπνοή, όσο και η οσελταμιβίρη 75 mg μία ή δύο φορές την ημέρα, έδειξαν συνολική αποτελεσματικότητα περίπου 70% για την πρόληψη της νόσου, που πληρούσε τον επιδημιολογικό ορισμό της γρίππης, και περίπου 85% για την πρόληψη εργαστηριακώς βεβαιωμένης γρίπ­πης. Η ανοχή δεν διέφερε εκείνης του εικονικού φαρμάκου και η συμμόρφωση ήταν απόλυτη. Πάντως θα πρέπει να επισημανθεί ότι και στις δύο μελέτες οι μετέχοντες ήταν

1349

νέα άτομα (μέση ηλικία περίπου 29 και 34 έτη αντιστοίχως) καθ’ υπεροχή γυναίκες (>60%) και υγιή. Τέλος, από μικρή μελέτη της οσελταμιβίρης για προφύλαξη από πειραματική μόλυνση με ιό της γρίππης υγιών εθελοντών, φαίνεται ότι η προφύλαξη που επιτυγχάνεται δεν παρεμποδίζει την ανοσολογική απάντηση. Τόσο η ζαναμιβίρη όσο και η οσελταμιβίρη προς το παρόν τουλάχιστον φαίνεται να στερούνται μειζόνων ανεπιθύμητων ενεργειών, με σημαντικότερες για μεν τη ζαναμιβίρη την πρόκληση ερεθισμού των βρόγχων σε άτομα με άσθμα ή χρονία αποφρακτική πνευμονοπάθεια και για την οσελταμιβίρη την πρόκληση ναυτίας και εμέτου. ­Πάντως στις κλινικές δοκι­μές η συχνότητα διακοπής της ­θεραπείας, λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, για κανένα από τα δύο δεν υπερέβη εκείνη του εικονικού φαρμάκου. Μέχρι τώρα το FDA έχει εγκρίνει ως ένδειξη χορηγήσεως μόνο τη θεραπεία και όχι την προφύλαξη. Η συνιστωμένη θε­ραπεία και με τα δύο φάρμακα είναι πενθήμερη. Η ζαναμιβίρη έχει εγκριθεί για θεραπεία ατόμων 12 ετών και άνω, σε δόση δύο εισπνοών των 5 mg (σύνολο 10 mg) ανά δωδεκάωρο και η οσελταμιβίρη για θεραπεία ατόμων 18 ετών και άνω, σε δόση μιας κάψουλας των 75 mg ΡΟ, επίσης ανά δωδεκάωρο. Με τα μέχρι τώρα δεδομένα δεν φαίνεται να υπάρχουν ειδικότερες ενδείξεις για το καθένα σκεύασμα, εκτός ίσως το ότι η εισπνοή ζαναμιβί­ρης ερεθίζει τους βρόγχους με συνέπεια σχετική δυσκολία στη θεραπεία ατόμων που πάσχουν από βρογχικό άσθμα, γεγο­νός όμως, που είναι δυνατόν να ξεπερασθεί εφόσον χορηγηθεί προθεραπεία με βρογχοδιασταλτικά. Πρέπει να επισημανθεί ότι υπάρχει ήδη αναφορά ανθεκτικού στελέχους και επομένως ο κίνδυνος σύντο­μης αχρηστεύσεως και των δύο αναστολέων από αλόγιστη χρήση είναι ορατός.

1350

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Βιβλιογραφια Aoki FY. Amantadine and rimantadine. In: Nicholson KG, Webster RG, Hay AJ (eds). Textbook of Influenza. Oxford, UK: Blackwell Science; 1998: pp 457-76.

Bardsley-Elliot A, Noble S. Oseltamivir. Drugs 1999; 58:851-62.

Center for Diseases Control and Prevention.

Neuraminidase inhibitors for treatment of influenza A and B infections. MMWR 1999; 48 (No. RR-14):1-14.

Crow SM. Amantadine and rimantadine. In: Kucers A, Crowe S, Grayson ML, Hoy J (eds).

The Use of Antibiotics. A Clinical Review of Antibacterial, Antifungal and Antiviral Drugs.

5th ed. Oxford, UK: Butterwoth-Heinemann; 1997: pp 1834-54.

Englund JA, Champlin RE, Wyde PR, et al.

Common emergence of amantadine and rimantadine-resistant influenza A viruses in symptomatic immunocompromised adults.

Clin Infect Dis 1998; 26:1418-24.

Monto AS, Webster A, Keene O. Randomized, placebo - controlled studies of inhaled zanamivir in the treatment of influenza A and B: pooled efficacy analysis. J Antimicrob Chemother 1999; 44, Topic B: 23-9.

Penn C. Inhibitors of influenza virus neuraminidase. In: Nicholson KG, Webster RG, Hay AJ (eds). Textbook of Influenza. Oxford, UK: Blackwell Science; 1998: pp 477-87.

63.VII.3. ΠΑΡΑΪΝΦΛΟΥΕΝΤΖΑ

Σωτήριος Τσιόδρας Μικροβιολογία Η παραϊνφλουέντζα προκαλείται από τους ομώνυμους ιούς. Οι ιοί της παραϊνφλουέντζας ανήκουν στην οικογένεια των παραμυξοϊών (γένη Respirovirus και Rubu­ la­virus) και ταξινομούνται σε 4 οροτύπους.

O ορότυπος 4 ταξινομείται περαιτέρω σε Α και Β υπότυπο. Ο πρώτος ­ανακαλυφθείς παραμυξοϊός ήταν ο ιός Sendai το 1952 στην Ιαπωνία. Το 1952 ο δεύτερος ορό­ τυπος απομονώθηκε από παιδιά με ο­­ξεία λα­ρ υγγοτραχειοβρογχίτιδα (croup). Το 1958 και 1960 απομονώθηκαν οι τρίτος και τέταρτος ορότυποι αντιστοίχως. Οι α­νω­τέρω ιοί στην πλειονότητα των περι­ πτώσεων προκαλούν οξεία νόσο η οποία εκδηλώνεται κυρίως με συμμετοχή του αναπνευστικού συστήματος. Προκαλούν ε­ξάρσεις κρουσμάτων ή ακόμη και επιδημίες αναπνευστικής λοιμώξεως και συμπεριλαμβάνονται στα αίτια του κοινού

κρυολογήματος το οποίο όμως μπορεί να οφεί­λεται και σε άλλους ιούς (π.χ. ρινοϊούς, κοροναϊούς, αδενοϊούς). Το σωματίδιο του ιού (βίριο) είναι σφαιρικής μορφολογίας, έχει μέση διάμετρο 150-200 nm και σχηματίζει νουκλεοκαψίδιο με ελικοειδή συμμετρία. Ο ιός περιέχει RNA σε απλή αλυσίδα, πυρηνικές πρωτεΐνες καθώς και τις P και L πρωτεΐνες, και περιβάλλεται από ένα λιπιδιακό περίβλημα. Από την επιφάνεια του περιβλήματος προεκβάλλουν οι γλυκοπρωτεΐνες οι οποίες περιβάλλουν το νουκλεοκαψίδιο. Επιδημιολογία Οι τύποι 1 και 2 εμφανίζονται υπό μορφή μικροεπιδημιών το φθινόπωρο ή το χειμώνα και προσβάλλουν παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 6 ετών. Αντιθέτως ο τύπου 3 ιός μπορεί να προσβάλλει και πολύ μικρά βρέφη, από ενός μηνός έως και 2 ετών.

Ιογενείς Λοιμώξεις

Η λαρυγγοτραχειοβρογχίτιδα συχνότερα πα­ρατηρείται σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 3 ετών ενώ η βρογχιολίτιδα σε βρέφη και παιδιά ηλικίας μικρότερης των δύο ετών. Θεωρείται πως όλα τα παιδιά έχουν εκτεθεί στους ιούς της παραϊνφλουέντζας έως και την ηλικία των 6 ετών. Η παραϊνφλουέντζα πέραν των παιδιών προσβάλλει και ενήλικες. Οι ιοί παραϊνφλουέντζας τύπου 1 και 2 παρατηρούνται συχνότερα τους φθινοπωρινούς μήνες ενώ ο τύπος 3 σε όλη τη διάρκεια του έτους με αύξηση της επιπτώσεως την άνοιξη. Ο τύπος 3 θεωρείται ως το δεύτερο σε συχνότητα αίτιο λοιμώξεων του κατώτερου αναπνευ­ στικού στις ΗΠΑ μετά τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (RSV). Ο τύπος 4 δεν έχει πλήρως μελετηθεί επειδή συνήθως προκαλεί ελαφρές λοιμώξεις. Παθογένεια - Ανοσιακή απάντηση Η αρχική προσβολή αφορά συνήθως το αναπνευστικό επιθήλιο το οποίο μολύνεται μετά από αερογενή μετάδοση από νοσούντα άτομα που βήχουν ή πταρνίζονται και διασπείρουν τον ιό μέσω αεροσταγονιδίων. Η δόση που απαιτείται για την προ­σβολή είναι πολύ μικρή. Η περιοχή η ­οποία προσβάλλεται αρχικά είναι η περιοχή της ρινός και του ρινοφάρυγγα. Ο ιός προσκολλάται στα κύτταρα του αναπνευστικού επι­θηλίου αυτών των περιοχών με δραστικότητα αιμαγλουτινίνης, την οποία ακολουθεί η σύντηξη. Από τις γλυκοπρωτεΐ­νες του ιού, μία έχει ταυτοχρόνως ιδιό­τητες αιμαγλουτινίνης και νευραμινιδάσης ενώ άλλη γλυκοπρωτεΐνη είναι υπεύθυνη για τη σύντηξη του ιού με το προσβαλλόμενο κύτταρο. Μετά τη σύντηξη ακολουθεί η απελευθέρωση του γενετικού υλικού του ιού στο κύτταρο και τελικώς ο πολλαπλασιασμός και η απελευθέρωση απογόνων-ιών από τα κύτταρα που έχουν μολυνθεί για να μολύνουν και άλλα διπλα-

1351

νά κύτταρα. Κύριο χαρακτηριστικό του πολλαπλασιασμού του ιού είναι η αύξηση της παραγωγής βλέννης. Ακολουθούν παθολο­γοανατομικές βλάβες των προσβεβλημένων κυττάρων που περιλαμβάνουν απώλεια των κροσσών του κροσσωτού ανα­πνευ­στικού επιθηλίου, οίδημα και άλλες κυτ­ταρικές βλάβες. Δυνατόν να παρατηρηθεί οίδημα των φωνητικών χορδών το οποίο οδηγεί στην απόφραξη των αεροφόρων οδών και εισπνευστικό συριγμό. Προσβολή του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος (π.χ. βρογχίτιδα, βρογχιολίτιδα, πνευμονία) παρατηρείται ενίοτε σε νεογνά, παιδιά και ειδικούς ευπαθείς πληθυσμούς (π.χ. ανοσοκατεσταλμένους). Θνητότητα από τη λοίμωξη δεν παρατηρείται συνήθως εκτός από ανοσοκατεσταλμένους πληθυσμούς που είναι δυνατόν να εμφανίσουν σοβαρή προσβολή. Η ανοσιακή απάντηση του ξενιστή περιλαμβάνει την ανάπτυξη συστηματικής χυμικής ανοσίας και τοπικώς παραγομένων IgA αντισωμάτων στην εστία της φλεγμονής με συμμετοχή και της κυτταρικής ανο­σίας. Η αντισωματική απάντηση περιλαμβάνει ειδικά IgM, IgG, και IgA αντισώματα που ανιχνεύονται ορολογικά από τη δεύτερη εβδομάδα και μετέπειτα. Τα IgA αντισώματα ανιχνεύονται σε βρέφη και μικρά παιδιά για μικρό χρονικό διάστημα. Κλινική εικόνα Η πλειονότητα των περιπτώσεων χαρα­ κτηρίζεται από ήπιες λοιμώξεις του αναπνευστικού. Μεγάλο ποσοστό των λοιμώξεων είναι υποκλινικές. Επίσης στα παιδιά συχνά παρατηρούνται αναμολύνσεις. Στους ενήλικες η λοίμωξη δύναται να είναι ένα πολύ ελαφρό κοινό κρυολόγημα με ή χωρίς βράγχος φωνής ή/και βήχα ή και τελείως ασυμπτωματική. Σπανίως έχει αναφερθεί τραχειοβρογχίτιδα σε ενηλίκους. ­Αντιθέτως

1352

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

στα παιδιά πιο συχνά εμφανίζεται οξεία νό­σος του αναπνευ­στικού με κύρια χαρα­ κτηριστικά το ρινικό κατάρρου, τη φαρυγγαλγία, τον πταρμό, το βράγχος φωνής και το βήχα μετά από ένα στάδιο επωά­σεως 2-6 ημερών. Οι ασθενείς είτε είναι απύρετοι είτε εμφανίζουν ηπία πυρετική κίνηση και ιώνται εντός 2-3 ημερών. Οι τύπου 1 και 2 προκαλούν συχνότερα επιγλωττίτιδα και οξεία λαρυγ­γοτραχειο­βρογχίτιδα (croup). Το σύνδρομο αυτό χα­ρακτηρίζεται από οίδημα του λάρυγγα και της τραχείας και εκδηλούται με χαρακτηριστικό υλακώδη βήχα. Επιπροσθέτως υπάρχει βράγχος φωνής ή και α­φωνία όπως και ξηροί ρόγχοι. Σε σοβαρές περιπτώσεις παρατηρείται εισπνευστι­κός συριγμός, εισολκή των μεσοπλευρίων διαστημάτων και της υπερκλειδίου χώρας και σημεία υποαερισμού των πνευμόνων με υποξία. Ο τύπου 3 δυνατόν να προκαλέσει βρογχιολίτιδα και πνευμονία σε βρέφη και μικρά παι­διά. Σε τέτοιες περιπτώσεις ο βήχας προ­οδευτικά επιδεινούται και συνοδεύεται από συριγμό, ταχύπνοια, εισολκή των μεσοπλευρίων δια­στημάτων και μέτρια παραγωγή ­εκκρίσεων. Επιπλοκές Η κύρια επιπλοκή της λοιμώξεως είναι η ανάπτυξη προοδευτικής αποφράξεως της αεροφόρου οδού για την οποία απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση και νοσηλεία στη ΜΕΘ. Επίσης η λοίμωξη μπορεί να επιπλακεί από ανάπτυξη βρογχιολίτιδας, πνευμονίας και συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS). Σοβαρή, παρατεταμένη ακόμη και θανατηφόρος λοίμωξη έχει παρατηρηθεί σε ανοσοκατεσταλμένους α­σθενείς ιδιαιτέρως σε μεταμοσχευμένους μυελού των οστών και συμπαγών οργάνων. Σε μια τέτοια επιδημία αναφέρθηκαν 5 θάνατοι σε 15 περιστατικά. Είναι χαρα­ κτηριστικό ότι οι ασθενείς απέκκριναν τον ιό

για χρονικό διάστημα που κυμαινόταν από 1 έως και 4 μήνες ώστε ο ιός επανακυκλοφορούσε στη Μονάδα Μεταμοσχεύσεων προκαλώντας νέα έξαρση κρουσμάτων. Περιπτώσεις μηνιγγίτιδας από ιό τύπου 3 ή συνδρόμου Guillain-Barré έχουν σπανίως αναφερθεί. Διάγνωση Δεν είναι εύκολη η διάκριση από άλλους ιούς που προκαλούν λοίμωξη του αναπνευστικού με βάση τα κλινικά κριτήρια μόνο. Εξαίρεση αποτελεί το σύνδρομο της λαρυγγοτραχειοβρογχίτιδας (croup) σε μι­ κρά παιδιά το οποίο διαγιγνώσκεται κλινικά με ευκολία. Έχουν αναπτυχθεί αρκετοί τρόποι εργαστηριακής ανιχνεύσεως των ιών της παραϊνφλουέντζας. Οι ιοί καλλιεργούνται από δείγματα επιχρισμάτων του ρινοφάρυγγα και στοματοφάρυγγα, ρι­νικά εκπλύματα και πτύελα ή άλλες ανα­πνευ­ στικές εκκρίσεις. Η απομόνωση του ιού με κυτταροκαλλιέργεια επιτυγχάνεται σε ειδικές ιστικές κυτταρικές σειρές (MK σειρά και διπλοειδείς ανθρωπείους ινοβλάστες). Χαρακτηριστική κυτταροπαθολογική εικόνα ανευρίσκεται συνήθως μόνο για τον ιό παραϊνφουέντζας τύπου 2. Η ανίχνευση στην κυτταροκαλλιέργεια μπορεί επίσης να επιτευχθεί και με ειδικές με­θόδους με χρήση αιμοσυγκολλήσεως ή ανοσοφθορισμού. Ταχεία διάγνωση αντιγόνων του ιού επιτυγχάνεται με ­μεθόδους ανοσοφθορισμού ή ELISA. Οι νεώτερες τα­χείες δοκιμασίες χρησιμοποιούν και μονοκλωνικά αντισώματα έναντι των υπο­τύπων του ιού και δίδουν αποτελέσματα εντός 24ώρου, εντούτοις η ευαισθησία τους φαίνεται να είναι μικρότερη των κυτταροκαλλιεργειών. Τεχνικές αλυσιδωτής αντιδράσεως πολυμεράσης (PCR) δύναται επίσης να χρησιμοποιηθούν. Οι τεχνικές αυτές ανιχνεύουν μικρές ποσότητες ιικού RNA σε δείγματα από το ρινοφάρυγγα,

Ιογενείς Λοιμώξεις

και έχουν υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα. Ορολογικές δο­κιμασίες μπορούν να χρη­ σιμοποιηθούν και αναδεικνύουν είτε ει­δικά IgM ή IgA αντισώματα, είτε χαρακτηριστική αύξηση (≥4 φορές) των ειδικών αντισωμάτων (αναστολείς της αιμοσυγκολλήσεως) στον ορό, 2-3 εβδομάδες μετά την έναρξη της νόσου. Οι ορολογικές δοκιμασίες δεν επαρκούν για τον καθορισμό του οροτύπου λό­γω συχνών διασταυρουμένων αντιδράσεων μεταξύ τους. Απαιτεί­ται η συλλογή δύο δειγμάτων ορού από τον ασθενή που λαμβάνονται το πρώτο στη διάρκεια των πρώτων ημερών της λοι­μώξεως και το δεύτερο 10-14 ημέρες μεταγενέστερα. Ορολογικές απαντήσεις του οργανισμού στον ιό της παραϊν­φλουέν­τζας μπορούν επίσης να ανιχνευθούν με τη χρήση τεχνικών καθηλώσεως του συμπληρώματος (complement fixation) ή ε­ξου­­δετερώσεως. Από τις γενικές εξετάσεις αί­ματος δεν ανευρίσκονται παθολογικές τιμές αν και μπορεί να παρατηρηθεί ηπία λεμφοκυττάρωση. Οι απεικονιστικές εξετάσεις δυνατόν να είναι χρήσιμες σε περιπτώσεις λαρυγγοτραχειοβρογχίτιδας (croup) όπου η πλαγία ακτινογραφία αυχενικής μοίρας είναι δυνατόν να αναδείξει το υπογλωττιδικό οίδημα με τη χαρακτηριστική στένωση της σκιάς του αέρα στην εν λόγω περιοχή (σημείο steeple). Σε ασθενείς με επιγλωττίτιδα οι πλάγιες ακτινογραφίες αναδεικνύουν τη διόγκωση της επιγλωττίδας και χαρακτηριστική διεύρυνση (ballooning) του υποφάρυγγα. Διαφορική διάγνωση Η διαφορική διάγνωση της παραϊνφλουέντζας πρέπει να γίνει από το κοινό κρυο­ λόγημα και άλλες λοιμώδεις νόσους του αναπνευστικού. Άλλα παθογόνα που μπορούν να προκαλέσουν παρόμοια συμπτώματα είναι οι αδενοϊοί, οι ιοί της γρίππης, οι κοροναϊοί, οι ρινοϊοί, ο αναπνευστικός

1353

συγκυτιακός ιός, οι εντεροϊοί Coxsackie, το μυκόπλασμα της πνευμονίας, και τα χλαμύδια της πνευμονίας. Πρέπει να σημειωθεί ότι η συχνότητα της οξείας επιγλωττίτιδας από τον αιμόφιλο της ινφλουέντζας έχει εξαιρετικώς μειωθεί μετά την καθιέρωση γενικού εμβολιασμού των παιδιών. Σε περιπτώσεις λαρυγγοτραχειοβρογχίτιδας (croup) ή βρογχιολίτιδας σε μικρό παιδί, αναγκαία είναι η διαφορική διάγνωση από την εισρόφηση ξένου σώματος. Στη διαφορική διάγνωση πρέπει να τοποθετηθεί και το οπισθοφαρυγγικό απόστημα. Πρόληψη Η παραϊνφλουέντζα μεταδίδεται ευκόλως από άτομο σε άτομο. Ο κύριος τρόπος διασποράς είναι μέσω μεγάλων αεροσταγονιδίων κυρίως με το βήχα και τον πταρμό μολυσμένων ατόμων. Μπορεί όμως να μεταδοθεί και με άμεση επαφή από άτομο σε άτομο. Οι ανοσοκατεσταλμένοι μπορούν να παραμένουν μολυσματικοί για μεγάλα χρονικά διαστήματα έως και μήνες. Το μείζον μέτρο προλήψεως είναι η εφαρμογή των κανόνων υγιεινής και των μέτρων ελέγχου των λοιμώξεων στα νοσοκομεία ώστε να αποφεύγεται η μετάδοση της νόσου, ιδιαιτέρως δε σε ανοσοκατεσταλμένους πληθυσμούς όπως οι μεταμοσχευθέντες μυελού των οστών. Προσφάτως έχει μελετηθεί η χρήση εμβολίου με ζώντα εξασθενημένο ιό τύπου 3 σε συνδυασμό με αντίστοιχο εμβόλιο έναντι του αναπνευστικού συγκυτιακού ιού ενώ οι μελέτες για παραγωγή εμβολίων έναντι των ιών που προσβάλλουν το αναπνευστικό συνεχίζονται. Θεραπεία Η ηπία νόσος του ανωτέρου αναπνευ­ στικού αντιμετωπίζεται συμπτωματικά ενώ ήπιες περιπτώσεις λαρυγγοτραχει-

1354

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

οβρογχίτιδας (croup) αντιμετωπίζονται με ανάπαυση και χρήση υγραντήρων για διατήρηση υγρού αέρα στο περιβάλλον. Χαρα­κ τηριστικώς το παιδί βελτιώνεται με έκθεση σε ψυχρό νυκτερινό αέρα. Σε πε­ρι­πτώσεις σοβαρού croup απαιτείται νοσηλεία και προ­σεκτική παρακολούθηση για τυχόν επιδείνωση της αποφρά­ξεως και εκδήλωση αναπνευστικής δυσχερείας. Το παιδί το­πο­θετείται σε τέντα με υγροποιημένο οξυγόνο, ενώ είναι δυνατόν να χορηγηθεί δια­λειπόντως ρακεμική επινεφρίνη με νεφελοποιητή. Την τελευταία δεκαετία αποδεί­χθηκε πως εισπνεόμενα ή και συστηματικώς χορηγούμενα κορτικοστεροειδή βοη­θούν και η χρήση τους σε περιστατικά croup είναι πλέον επιβεβλημένη. Τα περισσότερα παιδιά ανταποκρίνονται σε μία δόση δεξαμεθαζόνης ενώ αν η από του στόματος χορήγηση δεν είναι εφικτή, μπορεί να δοθεί εισπνεόμενο κορικοστεροειδές με νεφελοποιητή ή ενδομυϊκώς δεξαμεθαζόνη. Σε ανοσοκατε­σταλμένους ασθενείς και με βά­ση in vitro δεδομένα ευαισθησίας των ιών της παραϊνφλουέντζας (ιδιαιτέρως του τύ­που 3) έχει χορηγηθεί ριμπαβιρίνη. Αν υ­πάρχει κίνδυνος αναπνευστικής αποφράξεως γίνεται ­διασωλήνωση της τραχείας ή και τραχειοστομία. Αντιμικροβιακοί παράγοντες χορηγούνται μόνο σε περίπτωση αποδεδειγμένων δευτερογενών βακτη­ρια­ κών επιπλοκών.

Βιβλιογραφια Belshe RB, Newman FK, Anderson EL, et al.

Evaluation of combined live, attenuated respiratory syncytial virus and parainfluenza 3 virus vaccines in infants and young children.

J Infect Dis 2004; 190:2096-103.

Bitko V, Musiyenko A, Shulyayeva O, Barik S. Inhibition of respiratory viruses by nasally administered siRNA. Nat Med 2005; 11:50-5.

Elizaga J, Olavarria E, Apperley J, et al. Parainfluenza virus 3 infection after stem cell transplant: relevance to outcome of rapid diagnosis and ribavirin treatment. Clin Infect Dis 2001; 32:413-8.

Fedova D, Novotny J, Kubinova I. Serological diagnosis of parainfluenza virus infections: verification of the sensitivity and specificity of the haemagglutination-inhibition (HI), complement-fixation (CF), immunofluorescence (IFA) tests and enzyme immunoassay (ELISA). Acta Virol 1992; 36:304-12.

Hohenthal U, Nikoskelainen J, Vainionpaa R, et al. Parainfluenza virus type 3 infections in a hematology unit. Bone Marrow Transplant 2001; 27:295-300.

Leung AK, Kellner JD, Johnson DW. Viral croup: a current perspective. J Pediatr Health Care 2004; 18:297-301.

Shih SR, Tsao KC, Ning HC, et al. Diagnosis of respiratory tract viruses in 24h by immuno­ fluorescent staining of shell vial cultures containing Madin-Darby Canine Kidney (MDCK) cells. J Virol Methods 1999; 81:77-81.

Vilchez RA, Dauber J, McCurry K, Iacono A, Kusne S. Parainfluenza virus infection in adult lung transplant recipients: an emergent clini­cal syndrome with implications on allograft function. Am J Transplant 2003; 3:116-20.

63.VII.4. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΓΚΥΤΙΑΚΟ ΙΟ

Βασιλική Συριοπούλου Ο αναπνευστικός συγκυτιακός ιός (RSV) αποτελεί σοβαρό αίτιο λοιμώξεως του κατώτερου αναπνευστικού κυρίως σε μικρά παι-

διά. Είναι η πιο συχνή αιτία βρογχιολίτιδας, πνευμονίας και τραχειοβρογχίτιδας στα βρέφη. Ο ιός RSV έχει μεγάλη μεταδοτικό-

Ιογενείς Λοιμώξεις

τητα και προσβάλλει όλα σχεδόν τα άτομα τα πρώτα έτη της ζωής τους. Δεν αφήνει μόνιμη ανοσία γιαυτό και η επαναλοίμωξη είναι συχνή. Σοβαρότερα νοσούν από RSV τα άτομα <2 ετών, αν και δεν αποκλείεται να νοσήσουν επίσης σοβαρά τα μεγαλύτερα παιδιά και οι ενήλικες. Ο ιός RSV ανακαλύφθηκε το 1956, από τον Morris και τους συνεργάτες του, οι οποίοι απομόνωσαν τον ιό από χιμπατζήδες που έπασχαν από κοινό κρυολόγημα και τον ονόμασαν ιό της κόρυζας των χιμπατζήδων. Αργότερα, οι Chanock και Finberg διαπίστωσαν ότι τα άτομα που έπασχαν από λαρυγγοτραχειοβρογχίτιδα, βρογχίτιδα ή βρογχιολίτιδα, ανέπτυσσαν αντισώματα έναντι του ιού της κόρυζας των χιμπατζήδων. Οι ίδιοι ­ερευνητές κατάφεραν να καλλιεργήσουν τον ιό αυτό από το φάρυγγα ατόμων με τις παραπάνω λοιμώξεις του αναπνευστικού και ο ιός μετονομάστηκε αναπνευστικός συγκυτιακός ιός (RSV). Αιτιολογία Ο RSV ανήκει στην οικογένεια των παραμυξοϊών (Paramyxoviridae), η οποία αποτελείται από τέσσερα γένη. Το γένος Paramyxovirus στο οποίο ανήκουν οι ιοί παραϊνφλουέντζας τύποι 1 και 3, το ­γένος Rubulavirus στο οποίο ανήκουν ο ιός της παρωτίτιδας και οι ιοί παραϊνφλουέντζας τύποι 2, 4α και 4β, το γένος Morbillivirus που αντιπροσωπεύεται από τον ιό της ιλαράς και το γένος Pneumovirus στο οποίο ανήκει ο RSV. Ο RSV είναι RNA ιός, μέτριου μεγέθους (120-130 nm), φέρει λιπιδικό περίβλημα και ο πυρήνας του περιέχει μονόκλωνο RNA, το οποίο αποτελείται από 15.222 νουκλεοτίδια. Περιέχει δέκα ειδικές πρωτεΐνες, τρεις από αυτές (N, P, L) σχετίζονται με το νουκλεοκαψίδιο και πέντε (F, G, SH, Μ, Μ2) με το περίβλημα. Η πρωτεΐνη F (fusion) ή

1355

πρωτεΐνη συντή­ξεως είναι υπεύθυνη για την έναρξη της εισόδου του ιού στα κύτταρα και την εξάπλωσή του με σύντηξη των κυτταρικών μεμβρανών με αποτέλεσμα τη δημιουργία χαρακτηριστικών συγκυτίων που δίνουν και το όνομα στον ιό. Δύο ομάδες στελεχών (Α και Β) συνήθως κυκλοφορούν ταυτοχρόνως. Η κλινική και η επιδημιολογική σημασία αυτής της ποικιλίας στελεχών δεν έχει καθορισθεί, αλλά υπάρχουν δεδομένα που δείχνουν ότι οι αντιγονικές διαφορές μπορεί να επηρεάζουν την ευαισθησία στη λοίμωξη και μερικά στελέχη μπορεί να είναι περισσότερο νοσογόνα από άλλα. Ο RSV καλλιεργείται σε πολλές κυτταρικές σειρές ανθρωπίνης προελεύσεως, καθώς και κύτταρα νεφρικού ιστού πιθήκου. Αναλόγως με την κυτταρική σειρά που χρησιμοποιείται η συγκυτιακή εμφάνιση του ιού διαφέρει. Αδρανοποιείται από τον αιθέρα, το χλωροφόρμιο και τη θερμοκρασία >550C. Ο ιός μπορεί να παραμείνει για μισή ώρα ή περισσότερο στα χέρια και για αρκετές ώρες σε άψυχες επιφάνειες στο περιβάλλον. Επιδημιολογία Ο ιός RSV έχει παγκόσμια κατανομή. Ο άνθρωπος είναι η μόνη πηγή μολύνσεως. Η μετάδοση συνήθως γίνεται με τις εκκρίσεις του αναπνευστικού μετά από στενή επαφή με τους πάσχοντες ή από μολυσμένα αντικείμενα. Η νοσοκομειακή λοίμωξη είναι συχνή σε βρέφη και προσωπικό και έχει σημαντική επίδραση στη νοσηρότητα, τη θνητότητα και τη διάρκεια της νοσηλείας. Η νοσοκομειακή εξάπλωση του ιού σε τμήματα με μεταμοσχευθέντες ή άλλους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς έχει συνδεθεί με σοβαρή και θανατηφόρο νόσο σε παιδιά και ενήλικες. Τα νεογέννητα τους πρώτους 6-7 μήνες της ζωής τους έχουν εξουδετερωτι­κά αντι-

1356

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σώματα, στις κύριες γλυκοπρωτεΐνες του ιού, από τη μητέρα τους. Η αρχική λοίμωξη παρατηρείται πιο συχνά κατά τα 2 πρώτα έτη της ζωής όπου ο RSV απο­τελεί το συχνότερο ιό που προκαλεί λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού. Το 95% των βρεφών μέχρι την ηλικία των 2 ετών έχει αναπτύξει αντισώματα. Η επαναλοίμωξη κατά τη διάρκεια ζωής είναι συχνή. Ο RSV προκαλεί επιδημίες κάθε χρόνο κατά το χειμώνα και ενωρίς την άνοιξη στα εύκρατα κλίματα. Είναι χαρακτηριστικό ότι προσβάλλονται όλα τα παιδιά κατά τη διάρκεια των 3 πρώτων ετών της ζωής τους. Η διασπορά στο οικογενειακό περιβάλλον και στον παιδικό σταθμό, συμπεριλαμβανόμενων των ενηλίκων, είναι συχνή. Η περίοδος της αποβολής του ιού είναι συνήθως από 3 έως 8 ημέρες, αλλά μπορεί να είναι και μεγαλύτερη, ειδικώς σε μικρά βρέφη, στα ­οποία η αποβολή του ιού μπορεί να συνεχίζεται για 3 έως 4 εβδομάδες. Παθογένεια Η μόλυνση με τον ιό RSV γίνεται κυρίως από τη ρίνα και τους οφθαλμούς και λιγότερο από το στόμα. Στη συνέχεια ο ιός εξαπλώνεται στο επιθήλιο του κατώτερου αναπνευστικού, προκαλεί λεμφοκυτταρική διήθηση γύρω από τα βρογχιόλια και οίδημα του τοιχώματός τους καθώς και των πέριξ ιστών. Ακολουθεί νέκρωση του επιθηλίου των βρογχιολίων και άλλοτε άλλου βαθμού απόφραξη των μικρών αεροφόρων οδών, λόγω της ­εσχαροποιή­σεως του επιθηλίου και της αυξημένης εκ­κρί­σεως βλέννης, με αποτέλεσμα παγίδευση αέρα στις κυψελίδες και ατελεκτασία. Στις περισσότερες περιπτώσεις παρατηρείται εμφάνιση βρογχιολίτιδας και πνευμονίας ταυτοχρόνως. Στην παθογένεια της RSV λοιμώξεως ­εκτός από τις βλάβες που προκαλεί ο ίδιος ο ιός έχουν ενοχοποιηθεί και ανοσολογικοί

μηχανισμοί κυρίως σε άτομα που είχαν εμβολιασθεί με το νεκρό εμβόλιο και έχουν αντισώματα. Τα άτομα αυτά όταν έλθουν σε επαφή με το φυσικό ιό εκδηλώνουν σοβαρή λοίμωξη του κατώτερου αναπνευστικού, η οποία οφείλεται σε δημιουργία ανοσοσυμπλεγμάτων από αντίδραση του αντιγόνου του ιού με τα ήδη κυκλοφορούντα αντισώματα. Άλλη θεωρία για την εκδήλωση σοβαρής λοιμώξεως από RSV είναι η τοπική αντίδραση κυτταρικής ανοσίας και βλάβες από υπερβολική εναπόθεση ειδικών IgE αντισωμάτων. Καμία από τις παραπάνω θεωρίες δεν εξηγεί ικανοποιητικώς τη σοβαρή RSV λοίμωξη σε μικρά βρέφη. Ενδεχομένως, η ανωριμότητα του ανοσολογικού συστήματος και οι ανατομικές ιδιαιτερότητες της περιοχής στα μικρά βρέφη να είναι αρκετές για να εξηγηθεί η βαρύτητα των εκδηλώσεων. Κλινικές εκδηλώσεις Ο χρόνος επωάσεως κυμαίνεται από 2 έως 8 ημέρες, συνήθως 4 με 6 ημέρες. Ο RSV προκαλεί οξεία νόσο του αναπνευ­ στικού σε ασθενείς κάθε ηλικίας. Η λοίμωξη σπανίως είναι ασυμπτωματική. Είναι η πιο συχνή αιτία βρογχιολίτιδας και πνευμονίας στα βρέφη και στα μικρά παιδιά. Kατά τις πρώτες εβδομάδες της ζωής, ειδικώς σε πρόωρα νεογνά, τα συμπτώματα από το αναπνευστικό μπορεί να είναι ελάχιστα. Ευερεθιστότητα, λήθαργος και δυσκολία στη σίτιση, μερικές φορές και επεισόδια απνοίας μπορεί να είναι οι κύριες εκδηλώσεις. Αντικειμενικώς παρατηρείται πολύ συχνή αλλαγή των ευρημάτων. Τρίζοντες, ­λε­πτοί συρίττοντες ακόμα και βρογχική αναπνοή μπορεί να εναλλάσσονται ή να συνυπάρχουν. Κατά κανόνα υπάρχει υποξαιμία αλλά σπανίως παρατηρείται και κυάνωση. Ο βαθμός της υποξαιμίας και η βα­ρύτητα της νόσου δεν μπορούν να εκτι­μηθούν

Ιογενείς Λοιμώξεις

κλινικώς γιαυτό και απαιτείται εισαγωγή στο νοσοκομείο και μέτρηση του κορεσμού του οξυγόνου. Στις περισσότερες περιπτώσεις η νόσος διαρκεί 7-21 ημέ­ρες και απαιτεί­ται νοσηλεία 3-7 ημέρες. Στα μεγαλύτερα παιδιά και στους ενήλικες η λοίμωξη συνήθως εκδηλώνεται ως νόσος του ανώτερου αναπνευστικού, περιστασιακά δε ως βρογχίτιδα. Επίσης, συχνή εκδήλωση είναι η επιδείνωση του άσθματος ή άλλης χρονίας παθήσεως των πνευμόνων. Καταστάσεις οι οποίες αυξάνουν τον κίνδυνο σοβαρής και θανατηφόρου ­λοιμώξεως από RSV είναι η κυανωτική ή η επιπεπλε­ γμένη συγγενής καρδιοπάθεια, η βρογχοπνευμονική δυσπλασία, η προωρότητα και η ανοσοανεπάρκεια ή ανοσοκαταστολή σε κάθε ηλικία. Συχνή επιπλοκή σε βρέφη πάσχοντα από RSV λοίμωξη κατά την οξεία φάση της νόσου είναι η οξεία μέση πυώδης ωτίτιδα από τον ίδιο τον ιό ή από επιλοίμωξη με μικρόβια. Επίσης εμφανίζεται άπνοια, στο 20% των νοσηλευομένων με RSV λοίμωξη, και κυρίως στα μικρότερα των 2 μηνών, τα πρόωρα και αυτά που εμφανίζουν σοβαρή υποξαιμία. Αιφνίδιος θάνατος έχει αναφερθεί σε βρέφη μεγαλύτερα των 3 μηνών. Είναι δύσκολο να προσδιορισθούν οι μακροχρόνιες επιπτώσεις της RSV λοι­ μώξεως στα βρέφη. Υπάρχουν στοιχεία τα οποία υποδηλώνουν ότι σε μερικά παιδιά αναπτύσσονται μακροχρόνιες διαταραχές της λειτουργίας των πνευμόνων, οι ­οποίες μπορεί να παρουσιάζονται ως υποτροπιάζοντα επεισόδια συρίττουσας αναπνοής. Διάγνωση Τα κλινικά ευρήματα και επιδημιολογικά δεδομένα συχνά βοηθούν στη διάγνωση της RSV λοιμώξεως σε βρέφη με συμπτώματα από το κατώτερο αναπνευστικό. Σε

1357

ενήλικες όμως τα κλινικά ευρήματα δεν είναι χαρακτηριστικά. Στην ακτινογραφία θώρακα μπορεί να υπάρχει ποικιλία ευρημάτων κυρίως υπερ­ διαύγαση λόγω υπεραερισμού, ­πυκνωτικές εστίες διάμεσου τύπου και ατελεκτασίες ή πυκνώσεις. Πλευριτικό υγρό σπανίως παρατηρείται. Ταχείες διαγνωστικές τεχνικές, όπως ο ανοσοφθορισμός και οι ανοσοενζυμικές μέ­ θοδοι για την ανίχνευση του αντιγόνου του ιού σε κλινικά δείγματα, είναι διαθέσιμες στο εμπόριο και είναι αξιόπιστες. Επίσης μπορεί να χρησιμοποιηθεί η αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) για την ανίχνευση του RNA του ιού. Η απομόνωση του ιού από τις ρινοφαρυγγικές εκκρίσεις σε καλλιέργειες κυττάρων απαιτεί 3 με 5 η­μέρες, αλλά τα αποτελέσματα και η ευαισθησία ποικίλλουν στα διάφορα εργαστήρια. Επειδή ο RSV είναι σχετικώς αστα­θής ιός και αδρανοποιείται ταχέως στη θερμοκρασία δωματίου και μετά την ψύξη και απόψυξή του, θα πρέπει η συλλογή και μεταφορά των δειγμάτων να γίνεται συμφώνως με τις υποδείξεις του εργαστηρίου. Επειδή η αντισωματική απάντηση καθυστερεί και επιπλέον η λοίμωξη μπορεί να μη συνοδεύεται πάντα από ανιχνεύσιμη ορομετατροπή, ειδικώς σε νεαρά βρέφη, οι ορολογικές τεχνικές (σύνδεση συμπληρώματος, ανοσοφθορισμός, ELISA) χρησιμοποιούνται κυρίως για επιδημιολογικές μελέτες. Θεραπεία Αρχικώς η θεραπεία είναι υποστηρικτική και περιλαμβάνει ενυδάτωση, αντιμετώπιση της υποξίας με χορήγηση οξυγόνου και αν είναι απαραίτητο, με μηχανικό αερισμό. Η ριμπαβιρίνη (συνθετική νουκλεοσίδη) έχει in vitro αντι-ιική δράση κατά του RSV, αλλά η αποτελεσματικότητά της όταν χορηγείται υπό μορφή αερολύματος (aerosol) για την

1358

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αντιμετώπιση της RSV λοιμώξεως αμφισβητείται από πολλούς. Επίσης το υψηλό κόστος και ο προβληματισμός σχετικώς με την τοξική επίδραση της εισπνεομένης ­μορφής στο προσωπικό, αποτελούν αίτια διαφωνίας για τη χορήγησή της. Σε σοβαρές μορφές RSV λοιμώξεως του κατώτερου αναπνευστικού σε νεογνά και σε ασθενείς με υποκείμενη νόσο, η ριμπαβιρίνη χορηγείται υπό μορφή αερολύματος με μάσκα οξυγόνου ή με αναπνευστήρα για 8-20 ώρες ημερησίως επί 2-5 ημέρες. Η χορήγηση κορτικοστεροειδών και βρογχοδιασταλτικών σε βρέφη τα οποία ήταν προηγουμένως υγιή και έχουν προσβληθεί από βρογχιολίτιδα δεν φαίνεται να εί­ναι ιδιαιτέρως αποτελεσματική. Αντιβιοτικά ενδείκνυνται σπανίως μόνον όταν ­πι­θανολογείται μικροβιακή λοίμωξη του πνεύ­μονα ως επιπλοκή. Πρόληψη Δεν διατίθεται εμβόλιο για την πρόληψη της RSV λοιμώξεως παρά τις προσπά­ θειες των ερευνητών. Το εμβόλιο που παρασκευάσθηκε στη δεκαετία του ’60, από νεκρό ιό, αν και προκαλούσε ικανοποιητική αντισωματική απάντηση δεν προλάμβανε τη λοίμωξη. Απεναντίας, τα εμβολιασμένα άτομα μετά από έκθεση στον ιό εκδήλωναν σοβαρή νόσο. Προφύλαξη από RSV λοίμωξη. Για την πρόληψη της RSV λοιμώξεως διατίθενται δύο προϊόντα, η υπεράνοση ενδοφλέβια γ-σφαιρίνη (RSV-IGIV), που παρασκευάζεται από δότες με υψηλό τίτλο αντισωμάτων έναντι του ιού RSV και το Palivizumab, που είναι εξανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα από ποντικό και δίδεται εν­ δομυϊκώς. Τα προϊόντα αυτά έχουν εγκριθεί για την πρόληψη και όχι για τη θε­ραπεία της RSV λοιμώξεως για παιδιά μικρότερα των 24 μηνών με βρογχοπνευμονική

δυσπλασία ή με ιστορικό προωρότητας (κύηση <35 εβδομάδων). Η RSV-IGIV χορηγείται ανά μήνα κατά τη διάρκεια της περιόδου αυξημένης συχνότητας της RSV λοιμώξεως, σε δόση 15 ml/kg (750 mg/kg). Το Palivizumab ενδείκνυται για ενδομυϊκή χορήγηση σε δόση 15 mg/kg, επίσης ανά μήνα, την εποχή αυξημένης συχνότητας της RSV λοιμώξεως. Οι συστάσεις της Αμερικανικής Παιδιατρικής Εταιρείας για τη χρήση του Palivi­zumab και της RSV-IGIV είναι οι ακόλουθες: 1. Προφύλαξη με Palivizumab ή RSVIGIV θα πρέπει να εξετάζεται για παιδιά μικρότερα των 2 ετών με χρονία πνευμονική νόσο. Το Palivi­zu­mab προτιμάται για τα περισσότερα παιδιά υψηλού κινδύνου, λόγω της εύκολης χορηγήσεώς του, της ασφαλείας του και της αποτελεσματικότητάς του.

2. Πρόωρα βρέφη, με ηλικία κυήσεως μι­ κρότερη των 32 εβδομάδων, τα οποία δεν έχουν χρονία πνευμονοπάθεια ή δεν εντάσσονται στις παραπάνω κατηγορίες μπορεί επίσης να ωφεληθούν από τη χορήγηση προφυλάξεως για τον RSV. Οι κυ­ριότεροι παράγοντες κινδύνου οι ­οποίοι πρέπει να ληφθούν υπόψη είναι η ηλικία κυήσεως και η χρονολογική ηλικία νοσήσεως από τον RSV. 3. Βρέφη με ηλικία κυήσεως μικρότερη των 28 εβδομάδων μπορεί να πάρουν προ­ φύλαξη μέχρι την ηλικία των 12 μηνών.

4. Βρέφη με ηλικία κυήσεως από 29 έως 32 εβδομάδων μπορεί να ωφεληθούν από τη χορήγηση προφυλάξεως μέχρι την ηλι­κία των 6 μηνών.

5. Παιδιά μικρότερα των 6 μηνών που γεννήθηκαν μεταξύ 32 και 35 εβδομάδων κυήσεως, πρέπει να πάρουν προφύλαξη κατά την εποχή υψηλής μολυσματικότητας με RSV αν έχουν πρόσθετους περιβαλλοντικούς παράγοντες κινδύνου (παθητικό κάπνισμα, αδέλφια, παρα­κο­λου­θούν παιδικό σταθμό, παρατεταμένη νοσηλεία).

Ιογενείς Λοιμώξεις

6. Το Palivizumab και η RSV-IGIV δεν έχουν εγκριθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ για ασθενείς με συγγενή καρδιοπάθεια, εκτός και αν πάσχουν και από χρονία πνευμονοπάθεια ή/και προωρότητα.

7. Η προφυλακτική χρήση του Palivizumab και της RSV-IGIV, δεν έχει αξιολογηθεί με μελέτες σε ανοσοκατεσταλμένα παιδιά. Αν και δεν μπορούν να γίνουν ειδικές συστάσεις για όλους τους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, εντούτοις, σε παιδιά με σημαντική ανοσοανεπάρκεια (π.χ. σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια ή σοβαρή HIV λοίμωξη) μπορεί να χορηγηθεί προφύλαξη. Αν τα παιδιά αυτά παίρνουν μηνιαίες ενδοφλέβιες εγχύσεις γ-σφαιρίνης μπορεί να γίνει υποκατάσταση με την RSV-IGIV κατά την εποχή της εξάρσεως των λοιμώξεων από RSV. 8. Η προφύλαξη με RSV-IGIV θα πρέπει να αρχίζει πριν την εποχή εξάρσεως του RSV και να τελειώνει με το τέλος αυτής. Στις περισσότερες περιοχές στις ΗΠΑ η συνήθης εποχή της ενάρξεως των RSV επιδημιών είναι μεταξύ Οκτωβρίου και Δεκεμβρίου και τελειώνει μεταξύ Μαρτίου και Μαΐου. Επειδή υπάρχουν διαφορές από περιοχή σε περιοχή οι ιατροί θα πρέπει να συμβουλεύονται το τμήμα Υγιεινής και διαγνωστικά ιολογικά εργαστήρια της περιοχής τους προκειμένου να καθορίσουν το ιδανικό σχήμα. Ο RSV είναι γνωστόν ότι μεταδίδεται ενδονοσοκομειακώς και προκαλεί σοβαρή νόσο στα βρέφη υψηλού κινδύνου. Η σωστή εφαρμογή των μέτρων ελέγχου της νόσου, περιλαμβανομένων της ταχείας διαγνώσεως και απομονώσεως των ασθενών που έχουν μολυνθεί, είναι απαραίτητα. Το Palivizumab δεν επηρεάζει την ανοσολογική απάντηση σε άλλα εμβόλια. Αντι­θέτως, σε βρέφη ή παιδιά που έλαβαν ει­δική για τον RSV υπεράνοση γ-σφαιρίνη, ο εμβολιασμός για ιλαρά-παρωτίτιδα-

1359

ερυθρά και το εμβόλιο της ανεμευλογιάς θα πρέπει να αναβάλλεται για 9 μήνες μετά την τελευταία δόση. Η χρήση της υπεράνοσης γ-σφαιρίνης δεν πρέπει να μεταβάλει το πρόγραμμα εμβολιασμού για τα άλλα εμβόλια. Μέτρα ελέγχου RSV λοιμώξεως. Συνιστάται απομόνωση των ενδονοσοκομειακών ασθενών καθ’ όλη τη διάρκεια της νό­σου, ακόμα και για τους ασθενείς που αντιμετωπίζονται με ριμπαβιρίνη. Ασθενείς με εργαστηριακώς επιβεβαιωμένη λοίμωξη από RSV μπορεί να νοσηλεύονται στον ίδιο θάλαμο. Επιπλέον συνιστώνται προληπτικά μέτρα αποφυγής της άμεσης επαφής, καλό πλύσιμο των χεριών, χρήση αντισηπτικών, γαντιών και ποδιάς όταν κάποιος εισέρχεται στο δωμάτιο του α­σθενoύς. Η αποτελεσματικότητα των μέτρων εξαρτάται από τη συμμόρφωση σε αυτά. Ο έλεγ χος της νοσοκομειακής ­λοιμώ­ξεως από RSV δυσχεραίνεται από τη συνεχή πιθανότητα εισαγωγής του ιού μέσω μολυσμένων ασθενών, προσωπικού, και επισκεπτών. Kατά τη διάρκεια της εποχικής αυξήσεως του RSV, πολλά βρέφη και παιδιά τα οποία νοσηλεύονται με συμπ τώματα του αναπ νευσ τικού μπορεί να προσβληθούν από τον RSV και γιαυτό θα πρέπει να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα αποφυγής της άμεσης επαφής. Η πρώιμη ανίχνευση των προσβεβλημένων από τον ιό ασθενών είναι σημαντική (ανίχνευση αντιγόνου) για την άμεση λήψη κατάλληλων μέτρων προφυλάξεως. Kατά τη διάρκεια μεγάλων επιδημιών, στα αποτελεσματικά μέτρα ελέγχου που μπορούν να ληφθούν συμπεριλαμβάνονται τα εξής: 1) εργαστηριακός έλεγχος των ασθενών για RSV λοίμωξη, 2) απομόνωση των προσβεβλημένων ασθενών και μελών του προσωπικού, 3) αποκλεισμός των επισκε­π τών

1360

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

με λοίμωξη του αναπνευστικού, και 4) αποκλεισμός προσωπικού με λοίμωξη του αναπνευστικού ή RSV λοίμωξη από τη φροντίδα ευαισθήτων βρεφών. Ένα μέτρο που συντελεί σημαντικά στην προφύλαξη από τον RSV των βρεφών υψηλού κινδύνου είναι η εκπαίδευση των γονέων και των ατόμων που τα φροντίζουν, σχετικώς με τη σημασία της μειώ­σ εως της εκθέσεώς τους και της μεταδόσεως του RSV (περιορισμό της εκθέσεως σε μολυσματικό περιβάλλον, πλύσιμο των χεριών).

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases and Committee on Fe­ tus and Newborn. Prevention of ­respiratory syncytial virus infections: Indications for the use of palivizumab and update on the use of RSV-IVIG. Pediatrics 1998; 102:1211-6.

McIntosh K. Respiratory Syncytial Virus. In: Evans A, Kaslow R (eds). Viral Infections in Humans: Epidemiology and Control. 4th ed.

New York: Plenum; 1997: pp 691-705.

Pickering L, ed. 2003 Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases. 25th Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 2003: pp 523-8.

63.VII.5. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΡΙΝΟΪΟΥΣ

Σωτήριος Τσιόδρας Μικροβιολογία Οι ρινοϊοί είναι απλής έλικας RNA ιοί και μέλη της οικογένειας Picornaviridae η οποία περιλαμβάνει επίσης τα γένη Ente­ rovirus και Hepatovirus. Το σωματίδιο του ιού (βίριο) είναι αρκετά μικρό με μέση διάμετρο 15-30 nm και σχηματίζει γυμνό νουκλεοκαψίδιο με εικοσαεδρική συμμετρία. Είναι χαρακτηριστικό των ρινοϊών ότι αναπτύσσονται καλύτερα σε θερμοκρα­σίες 33-340C (η οποία είναι και η θερμοκρασία των ρινικών κοιλοτήτων) παρά στη θερμοκρασία των 370C που είναι η θερμοκρασία των κατωτέρων αεραγωγών. Το γεγονός αυτό εξηγεί την τοπική ανά­πτυξη των ιών στη ρίνα και την απουσία ιαιμίας. Έχουν περιγραφεί 102 διαφορετικοί ορότυποι ρινοϊών οι οποίοι περαιτέρω ταξινομούνται σε οροτύπους αναλόγως του είδους του κυτταρικού υποδοχέα που χρησιμοποιούν για προσκόλληση. Οι ρινοϊοί είναι το μείζον

αίτιο του κοινού κρυολογήματος και έχουν συσχετισθεί με την παθογένεια της μέσης ωτίτιδας και του άσθματος. Επιδημιολογία Οι ρινοϊοί έχουν παγκόσμια κατανομή και είναι μία από τις κύριες αιτίες για το κοινό κρυολόγημα αφού ανιχνεύονται στο 15-40% των περιπτώσεων κοινού κρυολογήματος των ενηλίκων. Λοίμωξη με ρινοϊούς είναι συχνότερη στα βρέφη και στα μικρά παιδιά. Πληθυσμοί Αμερικανών-Ινδιάνων και Εσκιμώων φαίνεται να ανα­πτύσσουν συχνότερα κοινό κρυολόγημα και επιπλοκές, όπως η μέση ωτίτιδα, αυτό όμως δυνατόν να οφείλεται και σε κακές συνθήκες διαβιώσεως και στο ­συνωστισμό. Λοιμώξεις με ρινοϊούς εμφανίζονται κυ­ρίως την αρχή του φθινοπώρου και την άνοιξη. Η μετάδοση γίνεται στο περιβάλλον του σπιτιού και του σχολείου όπου τα κρούσματα εμφανίζονται

Ιογενείς Λοιμώξεις

είτε σποραδικώς είτε με τη μορφή επιδημιών. Οι ρινοϊοί μεταδίδονται με άμεση επαφή με μολυσμένες ρινικές ή άλλες αναπνευστικές εκκρίσεις. Συμπτωματική προσβολή με ρινική συμπτωματολογία φαίνεται πως σχετίζεται με μεγαλύτερη διασπορά. Ο ιός μεταφέρεται από τις ρινικές εκκρίσεις στα χέρια και από εκεί με άμεσο ενοφθαλμισμό στους επιπεφυκότες ή στη μύτη. Επί­σης είναι δυνατόν να μεταδοθεί με χειραψία και επαφή με άψυχα αντικείμενα σε άλλους ανθρώπους ή και επιφάνειες. Εκεί οι ­ρι­νοϊοί επιβιώνουν για αρκετές ώρες. Κοινή χρήση αντικειμένων και επαφή με τις ίδιες τις επιφάνειες κατά την καθημερινότητα οδηγούν σε μόλυνση των χεριών του ατό­μου που θα προσβληθεί. Έχει επίσης επιβεβαιωθεί μετάδοση με μικρά ή μεγάλα αεροσταγονίδια. Έως και 70% της αρχικής λοιμώξεως στο οικογενειακό περιβάλλον είναι δυνατόν να ακολουθηθεί από δευτερογενή περιστατικά ιδιαιτέρως σε μικρά παιδιά, ενώ ο δείκτης προσβολής (attack rate) αυξάνει με το μέγεθος της οικογενείας. Έκθεση σε ψύχος, αδυναμία ή αϋπνία δεν φαίνεται να συσχετίζονται με αύξηση της προσβολής σε μελέτες εθελοντών, εντούτοις άλλες μελέτες υποδεικνύουν πιθανό ρόλο του συναισθηματικού stress στην ανάπτυξη συμπτω­μάτων. Πολλαπλοί ορότυποι κυκλοφορούν ταυτοχρόνως και σχεδόν όλοι οι άθρωποι έ­χουν αντισώματα σε πολλαπλούς οροτύπους. Η έλλειψη διασταυρουμένης ανοσίας οδηγεί στη συχνή εμφάνιση λοιμώ­ξεων από ρινοϊούς. Τα περισσότερα παιδιά, ιδιαιτέρως τα μικρής ηλικίας, εμφανίζουν περίπου 3-8 λοιμώξεις ετησίως, ενώ oι έφηβοι και οι ενήλικες παρουσιάζουν 2-4 κοινά κρυολογήματα ετησίως. Παθογένεια - Ανοσιακή απάντηση Οι ρινοϊοί χρησιμοποιούν κυτταρικούς υποδοχείς για να προσκολληθούν στα κύτταρα του ρινικού επιθηλίου. Ενενήντα ένας

1361

ορότυποι χρησιμοποιούν σαν κυτταρικό υ­πο­δοχέα το Intercellular Adhesion Mole­ cule-1 (ICAM-1), 10 ορότυποι χρησιμοποι­ ούν τον υποδοχέα της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (low density lipoprotein receptor) και 1 ορότυπος τον υποδοχέα σια­λοπρωτεϊνών των κυττάρων. Το ICAM-1 διευκολύνει την προσκόλληση μεταξύ ενδοθηλιακών κυττάρων και λευκοκυττάρων. Συγχρόνως μερικοί ορότυποι ενισχύ­ουν την έκφραση ICAM-1 στα επιθηλιακά κύτταρα ώστε να αυξήσουν την ευαισθησία στη λοίμωξη. Ο ρινικός βλεννογόνος είναι οιδηματώδης και υπεραιμικός και καλύπτεται από βλεννώδη έκκριση η οποία περιλαμβάνει πρωτεΐνη, πολυμορφοπύρηνα και ιούς χω­ρίς όμως την παρουσία σοβαρών παθολογοανατομικών βλαβών. Οι ρινικοί ιστοί διη­θούνται από φλεγμονώδη κύτταρα ενώ η συμπτωματολογία πέραν της μηχανικής αποφράξεως των ρινικών και ­παραρρινίων κοιλοτήτων από τη βλέννα, αποδίδεται και στην τοπική απελευθέρωση φλεγμονωδών διαβιβαστών όπως η βραδυκινίνη, η λυσυλ­βραδυκινίνη, οι προσταγλανδίνες και οι ιντερ­λευκίνες 1, 6 και 8. Οι εκκρίσεις δυ­νατόν να έχουν βλεννοπυώδη χαρακτήρα. Η περίοδος επωάσεως είναι βραχεία, συ­νήθως 2 με 3 ημέρες. Η απέκκριση του ιού από τις ρινικές εκκρίσεις είναι συνήθως ταυτόχρονη με την προσβολή ή είναι δυνατόν να προηγείται της ενάρξεως των συμπτωμάτων του κοινού κρυολογήματος λίγες ημέρες και κορυφώνεται από τη 2η έως και την 7η ημέρα της νόσου, ενώ είναι δυνατόν να έχει διάρκεια έως και τρεις με τέσσερις εβδομάδες. Έχουν ανα­φερθεί έως και ένα εκατομμύριο σωματίδια ιού ανά ml ρινικών εκκρίσεων. Η ιαιμία είναι σπανία. Μετά τη νόσηση δημιουργούνται εξουδετερωτικά αντισώματα τα ο­ποία δυνατόν να ανιχνευθούν στον ορό, εν­τούτοις η τοπική παραγωγή εκκριτικής IgA στο βλεννογόνο

1362

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

της ρινός ίσως είναι μεγαλύτερης σημασίας για την ανοσία και την προστασία από επαναλοίμωξη από το συγκεκριμένο ορότυπο. Κλινική εικόνα Η νόσηση εκδηλώνεται με χαρακτηριστικά συμπτώματα του κοινού κρυολογήματος όπως οι πταρμοί, η ρινική συμφόρηση, οι άφθονες υδαρείς ή βλεννοπυώ­δεις ρινικές εκκρίσεις και η φαρυγγαλγία ενώ σπανιότερα παρατηρείται βήχας. Βλεννοπυώδεις εκκρίσεις δεν είναι δηλωτικές βακτηριακής παραρρινοκολπίτιδας εκτός και εάν επιμένουν για διάστημα άνω των 7 ημερών (βλέπε Κεφάλαιο 24.ΙΙ). Η ρινική απόφραξη εμποδίζει τον ομαλό ύπνο και τη σίτιση. Πυρετός δεν παρατηρείται συχνά εκτός από τα παιδιά που ενίοτε εμφανίζουν πυρετό έως και 38-390C. Σε βρέφη είναι δυνατόν να εμφανιστεί λα­ρυγγοτραχειοβρογχίτιδα όπως και βρογχίτιδα, βρογχιολίτιδα και πνευμονία. Τα συμπτώματα υποχωρούν σε 7 περίπου η­μέρες στους ενήλικες ενώ είναι δυνατόν να επιμείνουν έως και 10-14 ημέρες σε μικρά παιδιά. Η προσφάτως αναφερθείσα ανίχνευση με μοριακές μεθόδους των ρινοϊών σε αναπνευστικές εκκρίσεις παιδιών με πνευμονία κοινότητας σε ποσοστό που φθάνει το 45% δημιουργεί ερωτηματικά για την ακριβή σημασία των ρινοϊών στην πα­θογένεια της πνευμονίας. Όπως έχει αποδειχθεί σε μελέτες με αξονική τομογραφία, σε λοιμώξεις με ρινοϊούς αλλά και γενικότερα στο κοινό κρυολόγημα, είναι συχνή η συμμετοχή των παραρρινίων κόλπων η οποία όμως συνήθως υποχωρεί μετά 1 εβδομάδα χωρίς αντιμικροβιακή θε­­ραπεία. Ένα από τα συχνά λάθη είναι η χο­ρήγηση αντιμικροβιακών σε ύπαρξη πυώ­δους εκκρίσεως. Επιπλοκές Η κύρια επιπλοκή της λοιμώξεως είναι

η εμφάνιση μέσης ωτίτιδας και παραρρινοκολπίτιδας οι οποίες είναι δυνατόν να επιπλακούν από βακτηριακές λοιμώξεις δευ­τερογενώς. Η εμφάνιση μέσης ωτίτιδας οφείλεται στην απόφραξη της ευσταχιανής σάλπιγγας από τη ρινική συμφόρηση. Ρινοϊοί καθώς και άλλοι ιοί υπεύθυνοι για λοιμώξεις του αναπνευστικού ανιχνεύονται σε δείγματα από το μέσον ους ή το ρινοφάρυγγα σε περίπου 40% των ασθενών με οξεία μέση ωτίτιδα, ενώ έως και 24% των ασθενών με οξεία μέση ωτίτιδα έχει ρινοϊούς παρόντες στις ρινοφαρυγγικές εκκρίσεις. Λοίμωξη με ρινοϊούς έχει επίσης συσχετισθεί με παροξύνσεις άσθματος, παροξύνσεις ινοκυστικής νόσου και χρονίας αποφρακτικής πνευμονοπαθείας των ενηλίκων. Σε παιδιά ηλικίας <5 ετών οι ρινοϊοί και ο αναπνευστικός συγ­κυτιακός ιός ευθύνονται συχνότερα για παροξύνσεις άσθματος, ενώ σε μεγαλύτερης ηλικίας παιδιά οι ρινοϊοί ανιχνεύονται πιο συχνά συγκριτικώς με τον αναπνευ­στικό συγκυτιακό ιό. Σοβαρή ακόμη και θανατηφόρος πνευμονία έχει αναφερθεί σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς ιδιαι­τέρως σε μεταμοσχευμένους μυελού των οστών γιαυτό και απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση. Διάγνωση Δεν είναι εύκολη η διάκριση από λοίμωξη με άλλους ιούς που προκαλούν κοινό κρυολόγημα. Ο ιός μπορεί να καλλιεργηθεί σε δείγματα από ρινικά εκπλύματα ή ρινικές εκκρίσεις σε ειδικές ιστικές κυτταρικές σειρές. Πρακτικώς το τελευταίο σπανίως είναι απαραίτητο εξαιτίας της ηπίας πορείας της νόσου. Ορολογικές δοκιμασίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν, εντούτοις δεν είναι χρήσιμες στην κλινική πράξη εξαιτίας των πολλαπλών οροτύπων. Τε­ χνικές αλυσιδωτής αντιδράσεως πολυμεράσης (PCR) ανιχνεύουν γενετικό υλικό

Ιογενείς Λοιμώξεις

των ρινοϊών σε κλινικά δείγματα, και έχουν υψηλή ευαισθησία η οποία συμφώνως με μερικούς ερευνητές είναι υψηλότερη αυτής της καλλιεργείας, εντούτοις οι τεχνικές αυτές χρησιμοποιούνται μόνο σε ερευνητικά πρωτόκολλα προς το π ­ αρόν. Διαφορική διάγνωση Η διαφορική διάγνωση λοιμώξεων από ρινοϊούς πρέπει να γίνει από το κοινό κρυο­λόγημα και άλλες λοιμώδεις νόσους του αναπνευστικού. Άλλα παθογόνα που μπορούν να προκαλέσουν παρόμοια συμπτώματα είναι οι κοροναϊοί, οι ιοί της πα­ραϊν­φλουέντζας και ο αναπνευστικός συγ­κυτιακός ιός, ενώ οι ιοί της γρίππης και οι αδενοϊοί προκαλούν κοινό κρυολόγημα αλλά πιο συχνά ρινοφαρυγγίτιδα και αναπνευστικές λοιμώξεις μεγαλύτερης βαρύτητας. Το μυκόπλασμα της πνευμονίας μπορεί επίσης να εμφανιστεί με συμπτωματολογία κοινού κρυολογήματος. Αλλεργική ρινίτιδα και βακτηριακή παραρρινοκολπίτιδα πρέπει να αποκλείεται ενώ σε βρογχιολίτιδα πρέπει να αποκλείεται η διάγνωση του αναπνευστικού συγκυτιακού ιού. Θεραπεία Οι περισσότερες λοιμώξεις από ρινοϊούς είναι ήπιες, αυτοπεριοριζόμενες και δεν απαιτούν ειδική θεραπεία. Ηπία νόσος του ανωτέρου αναπνευστικού αντιμετωπίζεται συμπτωματικά ενώ για τη ρινική συμφόρηση είναι δυνατόν να χορηγηθούν αντιισταμινικά και ρινικά αποσυμφορητικά όχι όμως σε παιδιά ηλικίας μικροτέρας των 6 μηνών. Με βάση το γεγονός ότι υψηλές θερμοκρασίες αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό του ιού in vitro έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με εισπνεόμενο υγροποιημένο αέρα θερμοκρασίας περίπου 400C οι οποίες δεν έχουν δώσει σαφή αποτελέσματα. Πειραματικά δοκιμάζονται φάρμακα όπως οι αναστολείς

1363

των υποδοχέων των ρινοϊών και ο διαλυτός ICAM-1. Η χρήση του νεώτερου αντι-ιικού πλεκοναρίλη (pleconaril), είναι ακόμα σε ερευνητικό επίπεδο. Η πλεκοναρίλη είναι μια ισοξαζόλη η οποία δεσμεύεται από το κέλυφος (shell) του ιού και προκαλεί δομικές αλλαγές οι οποίες επιδρούν στην προσκόλληση του ρινοϊού στους κυτταρικούς υποδοχείς. Χρήση αντιμικροβιακών δεν πρέπει να γίνεται με τη χρήση κλινικών κριτηρίων για επιπλοκές όπως η ­ο ξεία παραρρινοκολπίτιδα (π.χ. πυώδης ρινική έκκριση) και θα πρέπει να γίνεται μόνο σε αποδεδειγμένες βακτηριακές λοιμώξεις όπως η οξεία βακτηριακή μέση ωτίτιδα ή η οξεία βακτηριακή παραρρινοκολπίτιδα (βλέπε Κεφάλαιο 24.ΙΙ). Πρόληψη Οι ρινοϊοί μεταδίδονται με ευκολία από άτομο σε άτομο. Το μείζον μέτρο προλήψεως είναι η εφαρμογή των κανόνων υγιεινής ώστε να αποτρέπεται ο αυτοενοφθαλμισμός και η μόλυνση των ­επιφανειών. Επίσης πρέπει να τονιστεί η σημασία των μέτρων ελέγχου των λοιμώξεων στα νοσοκομεία ώστε να αποφεύγεται η μετάδοση των ρινοϊών, ιδιαιτέρως σε ανοσοκατεσταλμένους πληθυσμούς όπως οι μετα­μοσχευθέντες μυελού των οστών. Εφαρμογή ιντερφερόνης σε μορφή ενδορινικού spray έχει αναφερθεί, εντούτοις έχει ως κύρια παρενέργεια τον τοπικό ερεθισμό του ρινικού βλεννογόνου. Έχει επίσης αναφερθεί η χρήση αντισωμάτων έναντι των υποδοχέων προσκολλήσεως του ιού αλλά με απογοητευτικά αποτελέσματα ενώ η χρήση διαλυτού ICAM-1 δεν έχει ακόμη δοκιμασθεί σε κλινικές μελέτες. Πειραματικά εμβόλια έναντι συγκεκρι­μένων οροτύπων έχουν μελετηθεί, εν­τού­τοις η χρησιμότητά τους αμφισβητείται λό­γω των πολλαπλών οροτύπων.

1364

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Βιβλιογραφια Anzueto A, Niederman MS. Diagnosis and treatment of rhinovirus respiratory infections. Chest 2003; 123:1664-72.

Bella J, Rossmann MG. Review: rhinoviruses and their ICAM receptors. J Struct Biol 1999; 128:69-74.

Fendrick AM. Viral respiratory infections due to rhinoviruses: current knowledge, new developments. Am J Ther 2003; 10:193-202.

Gern JE. Viral respiratory infection and the link to asthma. Pediatr Infect Dis J 2004; 23(S):78-86.

Greve JM, Davis G, Meyer AM, et al. The major human rhinovirus receptor is ICAM-1. Cell 1989; 56:839-44.

Monto AS. Viral respiratory infections in the community: epidemiology, agents, and interventions. Am J Med 1995; 99(S):24-7.

Papadopoulos NG, Moustaki M, Tsolia M, et al. Association of rhinovirus infection with increased disease severity in acute bronchiolitis. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1285-9.

Pitkaranta A, Hayden FG. Rhinoviruses: important respiratory pathogens. Ann Med 1998; 30:529-37.

Romero JR. Pleconaril: a novel antipicornaviral drug. Expert Opin Investig Drugs 2001; 10:369-79.

Singh M. Heated, humidified air for the common cold. Cochrane Database Syst Rev 2004; (2):CD001728.

Tan WC. Viruses in asthma exacerbations. Curr Opin Pulm Med 2005; 11:21-6.

Tsolia MN, Psarras S, Bossios A, et al. Etiology of community-acquired pneumonia in hospitalized school-age children: evidence for high prevalence of viral infections. Clin Infect Dis 2004; 39:681-6.

Wat D. The common cold: a review of the literature. Eur J Intern Med 2004; 15:79-88.

Zhang Y, Simpson AA, Ledford RM, et al. Structu­ ral and virological studies of the stages of vi­rus replication that are affected by antirhinovirus compounds. J Virol 2004; 78:11061-8.

63.VII.6. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΚΟΡΟΝΑΪΟΥΣ ΚΑΙ SARS

Ευάγγελος Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης - Ελένη Γιαμαρέλλου Οι κοροναϊοί είναι RNA-ιοί οι οποίοι διαθέτουν το μεγαλύτερο γονιδίωμα (περίπου 30 Kb) μεταξύ του συνόλου των RNA-ιών. Ανήκουν στην οικογένεια Coronaviri­dae. Οι κοροναϊοί χωρίζονται σε τρεις ομάδες (Ι, ΙΙ και ΙΙΙ) από τις οποίες οι ομάδες Ι και ΙΙ αποτελούν συχνό αίτιο λοι­μώξεων όπως το κοινό κρυολόγημα και η γαστρεντερίτιδα. Στη νέα ομάδα IΙΙ ανήκει ο ιός Urbani ­SARS-CoV που αποτελεί το αίτιο του Σοβαρού Οξέος Αναπνευστικού Συνδρόμου (SARS). ΔΟΜΗ - ΚΥΚΛΟΣ ΖΩΗΣ Οι κοροναϊοί έχουν κοινή δομή (Σχήμα

63.VII.6.1). Απαρτίζονται από ένα νουκλεο­ καψίδιο διαμέτρου 60-200 nm στο εσωτερικό του οποίου βρίσκεται το γενετικό τους υλικό που έχει σπειροειδές σχήμα. Σε αυτή την έλικα του RNA βρίσκεται συνδεδεμένη η πρωτεΐνη Ν του νουκλεοκαψιδίου. Το τελευταίο περιβάλλεται από ένα φάκελλο ο οποίος φέρει τα ακόλουθα δομικά συστατικά: την πρωτεΐνη Ε, την πρωτεΐνη Μ και την προεξοχή S (spike). H πρωτεΐνη S είναι διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη, η πρωτεΐνη Ε αποτελεί το κυριότερο συστατικό του ­ιικού φακέλλου ενώ η προεξοχή S αποτελείται από ένα στέλεχος και μια κεφαλή. Η κεφαλή εξέχει στην επιφάνεια του ιού και έχει κεντρική σημασία για τη λοιμογονικότητα

Ιογενείς Λοιμώξεις

1365

RNA Νουκλεοκαψίδιο S ΠΡΩΤΕΪΝΗ ΣΤΕΛΕΧΟΣ ΚΕΦΑΛΗ

S ΠΡΩΤΕΪΝΗ

CD13

ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΙΙΚΟ RNA

ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΥΣΤΑΤΙΚΩΝ ΒΙΡΙΟΥ

ΕΞΟΔΟΣ ΑΠΟ ΤΟ ΚΥΤΤΑΡΟ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΘΑΝΑΤΟΣ

Σχήμα 63.VII.6.1. Δομή βιρίου και κύκλος ζωής των κοροναϊών.

των ­κοροναϊών ενώ το στέλεχος συνδέει την κεφαλή στον ιικό φάκελλο. Η πρωτεΐ­νη S αποτελείται από δύο υπομονάδες, την S1 που είναι το κύριο συστατικό της κεφαλής και την S2 που είναι το κύριο συστατικό του στελέχους. Οι κοροναϊοί προσβάλλουν τα κύτταρα του ξενιστή συνδεόμενοι μέσω της κεφαλής της S προεξοχής σε αντιστοίχους κυτταρικούς υποδοχείς. Δεν είναι μέχρι σήμερα γνωστοί όλοι οι κυτταρικοί υποδοχείς. Οι γνωστότεροι είναι το καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο (CEACAM) και η αμινοπεπτιδάση Ν (ή CD13) για τους κοροναϊούς της ομάδας Ι και το συνδεδεμένο με την κυτταρική μεμβράνη μετατρε­πτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης ΙΙ για τον SARS-CoV. Μετά την είσοδο στο κύτταρο του ξενιστή μεταγράφεται η RNAεξαρτώμενη RNA-πολυμεράση του ιού τα γονίδια της οποίας βρίσκονται στο 5΄ άκρο του ιικού RNA. H πολυμεράση στη συνέχεια

μεταγράφει το σύνολο του γενετικού υλικού του ιού ώστε να αναπαραχθούν τόσο το ιικό RNA όσο και οι δομικές πρωτεΐνες του ιού. Τα συστατικά του ιού οργανώνονται σε ώριμα βίρια με τη βοήθεια της πρωτεΐνης Ε και εξέρχονται του κυττάρου με αποτέλεσμα τον κυτταρικό θάνατο. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΚΟΡΟΝΑΪΟΥΣ ΕΚΤΟΣ SARS Μέχρι την περιγραφή του SARS-CoV οι γνωστότεροι κοροναϊοί που προσέβαλαν τον ανθρώπινο ξενιστή ήταν ο HCoV-229Ε και ο HCoV-ΟC43 που ανήκουν στις ομάδες Ι και ΙΙ αντιστοίχως. Αποτελούν το αί­­τιο του 30% των περιπτώσεων του κοινού κρυολογήματος. Έχουν μέσο χρόνο επωάσεως τρεις ημέρες και η λοίμωξη που προκαλούν χαρακτηρίζεται από ρινική συμφόρηση και ρινόρροια και σπανιότερα από φαρυγγαλ-

1366

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

γία. Η κλινική αυτή εικόνα δεν συνοδεύεται, συνήθως, από εμπύρετο. Σπανίως οι ιοί αυτοί προκαλούν βρογχιολίτιδα στην παιδική ηλικία. Ακόμα σπανιότερα ο HCVΟC43 αποτελεί αίτιο γαστρεντερίτιδας. Το συνηθέστερο όμως αίτιο γαστρεντερίτιδας αποτελεί η ομάδα των κορονα-ιών EVIPs οι οποίοι συνδέονται με γαστρεντερίτιδες στα νεογνά και στα βρέφη μέχρι την ηλικία των 12 μηνών. Ασυμπτωματική διασπορά των ιών αυτών με τα κόπρανα είναι συνήθης, κυρίως στα τροπικά κλίματα και σε πληθυσμούς που επιβιώνουν με πτωχές συνθήκες υ­γιεινής. ΤΟ ΣΟΒΑΡΟ ΟΞΥ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜD (SARS) Το SARS απετέλεσε μια παγκόσμια επιδημία και μια απειλή για την ανθρωπότητα κατά το έτος 2003. Μετά τον Ιούνιο του 2003 έχουν αναφερθεί από τη Σινγκαπούρη, την Ταϊβάν και το Πεκίνο, 17 ακόμη περιπτώσεις SARS σε 13 από τους οποίους ως αποτέλεσμα εργαστηριακής ­μολύνσεως λόγω ελλιπούς βιοασφαλείας. Εντούτοις, η περιγραφή του SARS είναι εξαιρετικώς χρήσιμη εμπειρία για τον τρόπο αντιμετωπίσεως ενός απει­λητικού λοιμώδους νοσήματος όταν θα πρωτο­εμ­φανιστεί. Επιδημιολογία Τα πρώτα κρούσματα του SARS εμφανίστηκαν το Νοέμβριο του 2002 στην επαρχία Guangdong της Κίνας αποτελώντας τον πρόδρομο επιδημίας ­άτυπης πνευ­μονίας που εξελίχθηκε τον ­Ιανουάριο του 2003 στην ίδια περιοχή. Στο Χονγκ-Κονγκ η επιδημία ξεκίνησε από τον 9ο όροφο του γνωστού ξενοδοχείου «Metro­p ol». Οι ένοικοι μολύνθηκαν μεταξύ τους με πρώτο κρούσμα έναν ιατρό (που μόλις είχε γυρίσει από την Guangdong), οι ­οποίοι επιστρέφοντας στη χώρα τους αποτέλεσαν τις

εστίες επιδημικής διασποράς. Με ανάλογο μηχανισμό δημιουργήθηκε μια παγκόσμια πανδημία σε 29 χώρες με συνολικά 8098 πιθανά κρούσματα και 774 θανάτους έως το τέλος του Ιουλίου 2003. Ένας από τους ιατρούς του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας που κλήθηκαν να διερευνήσουν τη νόσο στην αρχική της φάση, ο Ιταλός Carlo Urbani, απεβίωσε από τη νόσο σε νοσοκομείο του Χονγκ-Κονγκ αφού προηγουμέ­νως είχε παραμείνει στο Γαλλικό Νοσοκομείο του Βιετνάμ για τη διερεύνηση μιας παράξενης λοιμώξεως του αναπνευστικού για την οποία ήταν ο πρώτος που αντιλήφθηκε ότι πρόκειται για νέα λοιμώδη νόσο. Προς τιμή του, ο SARS-CoV φέρει το όνομά του, δηλαδή Urbani-SARS-CoV. Μετά εργώδη προσπάθεια, την 1η Μαρτίου του 2003 δημοσιεύθηκε στο διαδί­κτυο συγχρόνως από Γερμανούς και Καναδούς ερευνητές η γενετική αλληλουχία των βά­ σεων του ιού SARS-CoV. Εκείνο που είχε ήδη συνειδητοποιήσει η ιατρική κοινότητα ήταν η ευκολία μεταδόσεως του ιού. Ο ιός μεταδίδεται με σταγονίδια μετά από άμεση επαφή. Ο κίνδυνος ­μεταδόσεως αυξάνει με τη διάρκεια της επαφής, με την απόσταση από τον ασθενή και ιδιαιτέ­ρως όταν αυτή είναι μικρότερη από ένα μέτρο, και είναι πιθανότερη όταν ο ασθενής βρίσκεται στο δεύτερο στάδιο της νόσου που χαρακτηρίζεται από εκτεταμένη ιαιμία. Ο ιός ευτυχώς φαίνεται ότι δεν μεταδίδεται αερογενώς. Παραμένει ζωντανός σε άψυχες υγρές επιφάνειες όπως και σε ξηρά κόπρανα για 48 ώρες και σε υδαρή κένωση για 96 ώρες. Ο διάμεσος χρόνος επωάσεως της νόσου είναι 6,2 ημέρες (από 2 ως 14 ημέρες). Κλινική εικόνα - Παρακλινικός έλεγχος Η νόσος διατρέχει σε τρία εξελικτικά στάδια στον ασθενή. Το πρώτο διαρκεί από την ημέρα 1 ως την ημέρα 5 και εκδηλώνεται ως

Ιογενείς Λοιμώξεις

γριππώδης συνδρομή, το δεύτερο από την ημέρα 7 ως την ημέρα 12 και εκδηλώνεται ως πνευμονία και το τρίτο από την ημέρα 12 και μετέπειτα και εκδηλώνεται ως οξεία αναπνευστική δυ­σχέρεια με τη συνοδό ακτινολογική εικόνα του ARDS (σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας του ενήλικα). Θα πρέπει να επισημανθεί ότι δεν είναι υποχρεωτική η μετάβαση από το ένα στάδιο στο άλλο σε κάθε ασθενή. Το πρώτο στάδιο χαρακτηρίζεται από πυ­ ρετό (94-100%), φρίκια (65­-74%), μυαλ­γίες (51-88%) και σπανιότερα από νυκτε­ρι­νές εφιδρώσεις και ανορεξία. Οι συχνότερες εκδηλώσεις του δευτέρου σταδίου εί­ναι υγρός βήχας (62%), δύσπνοια (30%), ρινική καταρροή (24%), φαρυγγαλγία (23%), και σπανιότερα κοιλιακό άλγος, ναυτία και διάρροιες. Κατά τις δύο ­πρώτες αυτές φάσεις τα φυσικά ευρήματα μπορεί να απουσιάζουν. Διάσπαρτοι μη μουσικοί τελοεισπνευστικοί ρόγχοι εμφανίζονται στο 38% των ασθενών του δευτέρου σταδίου. Από τον εργαστηριακό έλεγχο τα συχνότερα ευρήματα, που αφορούν στο σύνολο των ασθενών, είναι η λεμφοπενία και η συνοδός ουδετεροφιλία. Μεγάλο ποσοστό ασθενών έχει ευρήματα συμβατά με διάχυτη ενδαγγειακή πήξη όπως θρομβοπενία (55%) ή παράταση των χρόνων πήξεως του αίματος (68%). Σπανιότερα παρατηρείται αύξηση των μυϊκών ­ενζύμων CPK, LDH, AST και ALT. Παθολογικά ευρήματα μπορούν να εμφανισθούν στην απλή ακτινογραφία θώρακος μετά την τρίτη ημέρα αλλά δεν διαφέρουν από τις υπόλοιπες λοιμώξεις του κατωτέρου αναπνευστικού. Υπάρχει μι­κρό ποσοστό ασθενών με φυσιολογική απλή ακτινογραφία θώρακος αλλά με παθολογικά ευρήματα στην υπολογιστική τομογραφία υψηλής ευκρίνειας (HRCT), λόγος για τον οποίο κάθε πιθανός ασθενής θα πρέπει να υποβάλλεται σε αυτή. Το συχνότερο εύρημα

1367

της HRCT είναι η συνύπαρξη περιοχών πυκνώσεως με εστίες δίκην θολής υάλου. Τελικώς 20% των ασθενών εισέρχεται στο τρίτο στάδιο της νόσου που έχει στοιχεία οξείας πνευμονικής βλάβης (ALI) ή ARDS. Οι ασθενείς αυτοί εμφανίζουν έντονη δύσπνοια με συ­­νοδά διάχυτα πνευμονικά διηθήματα στην απλή ακτινογραφία θώρακος και λόγο pΟ2/FiO2 μικρότερο από 200. Στο στάδιο αυτό οι ασθενείς έχουν ανάγκη από μηχανική υποστήριξη της αναπνοής τους με εισαγωγή στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας. Ειδική εργαστηριακή διάγνωση Οι διαθέσιμες μέθοδοι διαγνώσεως περιλαμβάνουν την ανίχνευση αντισωμάτων έναντι του ιού, την αναζήτηση του γενετικού υλικού του ιού και την καλλιέργεια του ιού. Η ανίχνευση αντισωμάτων γίνεται σε δείγματα ορού. Πρόκειται για IgG αντισώματα που προσδιορίζονται με ανοσοενζυμική μέθοδο ή μέθοδο ανοσοφθορισμού. Η ανίχνευση αποβαίνει θετική σε ≥95% των περιπτώσεων μετά την 21η ημέρα της νόσου ενώ κατά κανόνα θετικοποιείται μετά την 8η ημέρα και στο μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών την 14η. Η ανίχνευση του γενετικού υλικού του ιού γίνεται με την ανάστροφο αντίδραση της αλυσιδωτής πολυμεράσης (RT-PCR) σε δείγματα αίματος, ούρων, κοπράνων και βρογχικών εκκρίσεων. Είναι θετική στο 32% των ασθενών της 3ης ημέρας και στο 68% της 14ης ημέρας. Πρόγνωση Περίπου 30% των ασθενών θα πρέπει να εισαχθούν σε ΜΕΘ για μηχανική υποστήριξη της αναπνοής τους από τους ­οποίους 20% θα εκδηλώσει σημεία ALI ή ARDS. Η συνολική θνητότητα του συνδρόμου είναι 3.6% ως 10.1% αλλά ο θάνατος επέρχεται συνήθως μεταξύ των ημερών 21 και 28. Δεί-

1368

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κτες δυσμενούς προγνώσεως θεωρούνται το άρρεν φύλο, ηλικία >65 ετών, συνυπάρχοντα υποκείμενα νοσήματα όπως σακχαρώδης διαβήτης και καρδιακή ανεπάρκεια, η πολυμορφοπυρήνωση κατά την εισαγωγή και η αυξημένη LDH. Είναι χαρακτηριστικό ότι το SARS σπανίως προσβάλλει παιδιά, στα οποία η θνητότητα είναι μηδενική, για να υπερβεί το 50% σε άτομα >50 ετών. Διαγνωστικά κριτήρια Λόγω της υψηλής μεταδοτικότητας του ιού και της ελλείψεως παθογνωμονικών κλινικών ευρημάτων αναπτύχθηκαν κριτήρια για την έγκαιρη διάγνωση του SARS κατά το έτος 2003. Τα κριτήρια αυτά διακρίνονται σε κλινικά, επιδημιολογικά και εργαστηριακά και αφορούν: α) Κλινικά κριτήρια • Πρώιμη νόσος του αναπνευστικού. Παρουσία δύο ή περισσοτέρων από τα ακόλουθα: πυρετός, φρίκια, ρίγη, μυαλγίες, κεφαλαλγία, διάρροια, κυνάγχη ή ρινόρροια.

• Ηπία έως μετρία νόσος του αναπνευ­ στικού. Θερμοκρασία >380C, και ένα ή περισσότερα κλινικά ευρήματα λοιμώ­ ξεως του κατωτέρου αναπνευστικού, ό­πως βήχας, δύσπνοια, δυσκολία στην αναπνοή.

• Σοβαρή αναπνευστική λοίμωξη. Κλινικά κριτήρια όμοια με της ­προηγουμένης κατηγορίας, και ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα ευρήματα: ακτινογραφική ένδειξη πνευμονίας ή ARDS ή νεκροτομικά ευρήματα συμβατά με πνευμονία ή ΑRDS, χωρίς επιβεβαίωση της αιτίας. β) Επιδημιολογικά κριτήρια Μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες εκθέσεις το τελευταίο 10ήμερο πριν την έναρξη των συμπτωμάτων.

Δυνητική έκθεση στον ιό SARS-CoV (possible exposure) • Ταξίδι σε περιοχή του εξωτερικού ή του εσωτερικού με τεκμηριωμένη ή ύποπτη πρόσφατη μετάδοση του SARS-CoV. • Στενή επαφή με πάσχοντα από ηπία έως μετρία ή σοβαρή αναπνευστική λοίμωξη ο οποίος ταξίδεψε το τελευταίο 10ήμερο πριν την έναρξη των συμπτωμάτων σε τόπο (του εσωτερικού ή του εξωτερικού) με αποδεδειγμένη ή ύποπτη πρόσφατη μετάδοση του ιού SARS-CoV. Πιθανή έκθεση στον ιό SARS-CoV. Μία ή περισσότερες από τις ακόλουθες εκθέσεις το τελευταίο 10ήμερο πριν την έναρ­ξη των συμπτωμάτων.

• Στενή επαφή με άτομο με επιβεβαιωμένη λοίμωξη από τον ιό SARS-CoV, ή • Στενή επαφή με ένα άτομο με ηπία έως μετρία ή σοβαρή αναπνευστική λοίμωξη για το οποίο η αλυσίδα μεταδόσεως συνδέεται με επιβεβαιωμένη περίπτωση SARS-CoV λοίμωξη το τελευταίο 10ήμερο πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων. γ) Εργαστηριακά κριτήρια • Ανίχνευση αντισωμάτων στον ορό έναντι του ιού SARS-CoV με μέθοδο που έχει αξιολογηθεί από το CDC (π.χ. ανοσοενζυμική), ή • Απομόνωση του ιού SARS-CoV σε κυτταροκαλλιέργεια μετά εμβολιασμό κλινικού δείγματος.

• Ανίχνευση του RNA του ιού SARS-CoV με την ανάστροφο αντίδραση της PCR (RT-PCR) που έχει αξιολογηθεί από το CDC και μετέπειτα επιβεβαιωθεί από εργαστήριο αναφοράς (π.χ. CDC). δ) Κριτήρια αποκλεισμού Μια περίπτωση μπορεί να αποκλειστεί ως SARS (SARS RUI: βλέπε περαιτέρω)

Ιογενείς Λοιμώξεις

περιλαμβανομένης και της περιπτώσεως του πιθανού SARS, εάν ισχύει ένα από τα ακό­λουθα: • Μια άλλη διάγνωση μπορεί να εξηγήσει πλήρως τη νόσο, ή • Δεν ανιχνεύονται αντισώματα έναντι του ιού SARS-CoV σε δείγμα ορού που ελήφθη >28 ημέρες μετά την έναρξη της νόσου, ή • Η περίπτωση αναφέρθηκε με βάση την επαφή με ένα ύποπτο κρούσμα το οποίο στη συνέχεια αποκλείστηκε ότι έπασχε από SARS, εvώ συγχρόνως δεν συνυπάρχουν άλλα επιδημιολογικά ή εργαστηριακά κριτήρια. ε) Ταξινόμηση περιπτώσεων: SARS RUI (Report Under Investigation) α) Αναφορές σε άτομα από περιοχές όπου το SARS δεν είναι εν ενεργεία. · SARS RUI-1: Περιπτώσεις συμβατές με SARS σε ομάδες που ενδεχομένως προσβλήθηκαν από τον ιό SARS-CoV, εφόσον η εισαγωγή του ιού έγινε από άτομο που δεν έχει διευκρινισμένη επιδημιολογική σχέση με γνωστές περιπτώ­ σεις νόσου SARS ή τόπου με γνωστή και συνεχώς αυξανόμενη μετάδοση του ιού SARS-CoV. β) Αναφορές σε άτομα από περιοχές

*Κατά την επιδημία του SARS που συνέβη την άνοιξη του 2003 το CDC έδωσε τους ακόλουθους ορισμούς: Ύποπτη περίπτωση • Κλινικά κριτήρια για ηπία έως μετρία νόσο του αναπνευστικού και επιδημιολογικά κριτήρια που εκπληρώνουν δυνατότητα εκθέσεως στον ιό SARS-CoV χωρίς να ισχύει κανένα από τα εργαστηριακά κριτήρια, ή τα κριτήρια αποκλεισμού της λοιμώξεως.

• Ανεξήγητη οξεία νόσος του αναπνευστικού που καταλήγει στο θάνατο ενός ατόμου στο οποίο

1369

όπου η δραστηριότητα του SARS είναι παρούσα.

• SARS RUI-2: Περιπτώσεις που εκπληρώνουν τα κλινικά κριτήρια ηπίας προς μετρία νόσο και τα επιδημιολογικά κριτή­ρια δυνητικής εκθέσεως στον ιό SARS-CoV (ύποπτες περιπτώσεις κατά τον ορισμό του CDC την άνοιξη 2003*).

• SARS RUI-3: Περιπτώσεις που εκπληρώνουν τα κλινικά κριτήρια σοβαρής νόσου και τα επιδημιολογικά κριτήρια πιθανής εκθέσεως στον ιό SARS-CoV (πιθανές περιπτώσεις κατά τον ορισμό του CDC την άνοιξη 2003*).

• SARS RUI-4: Περιπτώσεις που εκπληρώνουν τα κλινικά κριτήρια πρωίμου ή ηπίας προς μετρία νόσο και τα επιδημιολογικά κριτήρια ενδεχομένης εκθέσεως στον ιό SARS-CoV. στ) SARS-CoV νόσος • Πιθανή περίπτωση νόσου: Εκπληρώνει τα κλινικά κριτήρια της σοβαρής αναπνευστικής νόσου και τα επιδημιολογικά της ενδεχομένης εκθέσεως στον ιό SARS­CoV. • Επιβεβαιωμένη περίπτωση νόσου: Συμβατή κλινικώς νόσος (πρώιμη, ηπία προς μετρία ή σοβαρή αναπνευστική νόσος) που έχει επιβεβαιωθεί εργαστηριακώς.

δεν έγινε νεκροτομή αλλά με επιδημιολογικά κριτήρια που εκπληρώνουν τη δυνατότητα εκθέσεως στον ιό SARS-CoV, χωρίς να ισχύει κανένα από τα εργαστηριακά κριτήρια ή τα κριτήρια αποκλεισμού της λ­ οιμώξεως. Πιθανή περίπτωση • Κλινικά κριτήρια για σοβαρή νόσο του αναπνευστικού με επιδημιολογικά κριτήρια που εκπληρώνουν τη δυνατότητα εκθέσεως στον ιό SARS-CoV, χωρίς να ισχύει κανένα από τα εργαστηριακά κριτήρια, ή τα κριτήρια αποκλεισμού της λοιμώξεως.

1370

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Όλα τα ανωτέρω περιγραφόμενα όπως και πιθανές μελλοντικές τροποποιήσεις ανευ­ρίσκονται στην ιστοσελίδα του CDC (www.cd.gον/ncidod/sras/guidance/app1. htm). Διευκρινίζονται επίσης τα ακόλουθα: (i) Η στενή επαφή προσδιορίζεται ως η φροντίδα ή κοινή ζωή με έναν ασθενή με SARS, ή άμεση επαφή με τις εκκρίσεις του αναπνευστικού ή άλλα σωματικά υγρά ασθενούς με SARS. (ii) Τα είδη της διαμονής ποικίλλουν, π.χ. χώρα, πόλη, αεροδρόμιο, κτήριο, όρο­φος κτηρίου. (iii) Τα αντισώματα έναντι του ιού SARSCoV είναι δυνατόν να θετικοποιηθούν την 8η-10η ημέρα από της ενάρξεως της νόσου, αλλά το σύνηθες αφορά τη 14η ημέρα. Επιπλοκές Ως κυριότερες επιπλοκές της νόσου ανα­ φέρονται πνευμονική ίνωση (62%), η περιοριστικού τύπου πνευμονοπάθεια (20%) και η αντιδραστική κατάθλιψη (25%). Θεραπεία Η θεραπευτική αντιμετώπιση είναι κοινή για κάθε ασθενή που μπορεί να θεωρηθεί πιθανό ή ύποπτο κρούσμα. Περιλαμβάνει τη λήψη μέτρων που αποσκοπούν στον περιορισμό της πιθανότητας μεταδόσεως του ιού και τη χορήγηση αντιμικροβιακών, αντιιικών και ανοσοπαρεμβατικών ουσιών. Ο ασθενής πρέπει να απομονωθεί σε θάλαμο αρνητικής πιέσεως και να φορά μάσκα τύπου Ν95. Το ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό πρέπει να φορά αντίστοιχες μάσκες, ρόμπα, γάντια και ποδονάρια μιας χρήσεως. Θα πρέπει να επισημανθεί η ανάγκη της σωστής εφαρμογής του προ­ στατευτικού ρουχισμού αλλά και του προσεκτικού τρόπου αφαιρέσεώς του εφόσον κατά τη διάρκεια της αφαιρέσεώς του δημι-

ουργείται κίνδυνος μεταδόσεως του ιού. Ακρογωνιαίο λίθο της θεραπείας αποτελεί η συνεχής στη διάρκεια του 24ώρου παρακολούθηση της αναπνευστικής λειτουργίας και η μηχανική υποστήριξη της αναπνοής, αν απαιτηθεί. Η εμπειρική αντιμικροβιακή αγωγή περιλαμβάνει την ενδοφλέβια χορήγηση του συνδυασμού μιας κεφαλοσπορίνης γ΄ γενεάς όπως η κεφτριαξόνη ή η κεφοταξίμη με μια μακρολίδη, π.χ. κλαριθρομυκίνη ή αζιθρομυκίνη. Η θεραπεία αυτή δίνεται μέχρι να διευκρινιστεί το αίτιο της αναπνευστικής ­λοιμώξεως και αποσκοπεί στην αντιμικροβιακή κάλυψη των στελεχών Streptococcus pneumo­niae, Mycoplasma pneumoniae και Chlamy­dia pneumoniae. Εναλλακτικώς θα πρέπει να χορηγηθεί ενδοφλεβίως ως μονοθεραπεία μία νεώτερη φθοριοκινολόνη όπως η μοξιφλοξασίνη ή η λεβοφλοξασίνη. Έχει προταθεί η χρήση αντι-ιικών παραγόντων όπως η ριμπαβιρίνη η οποία έχει τον κίνδυνο της αιμολύσεως. Επιπλέον προτείνε­ται η ενδοφλέβια χορήγηση υψηλών δό­σεων γλυκοκορτικοειδών όπως της μεθυλ­πρεδνιζολόνης 500-1000 mg ημερησίως με σταδιακή μείωση. Είναι ενδιαφέρον όταν τα ευνοϊκότερα αποτελέσματα έχουν αναφερθεί με τη χρήση του αντιρετροϊκού συνδυασμού λοπιναβίρης/ ριτοναβίρης (Ka­letra®). ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ CDC. Public health guidance for communitylevel preparedness and response to severe acute respiratory syndrome (SARS) version 2: Supplement B www.cd.gον/ncidod/sras/ guidance/appΙ1.htm Drosten C, Gunther S, Preiser W, et al. Identification of a novel coronavirus in patients with severe acute respiratory syndrome. N Engl J Med 2003; 348:1967-78.

Liang G, Chen Q, Xu J, et al. Laboratory diagnosis of four recent sporadic cases of communityacquired SARS, Guangdong Province, China.

Emerg Infect Dis 2004; 10:1774-81.

Lim PL, Kurup Α, Gopalakrishna G, et al. La­

Ιογενείς Λοιμώξεις boratory­-acquired severe acute respiratory syndrome. N Engl J Μed 2004; 350:1740-5.

Navas-Martin S, Weiss SR. SARS: lessons learned from other coronaviruses. Viral Immunol 2003; 16:461-74. Ροοn LLM, Guan Υ, Nicholls JM, Yuen ΚΥ, Peiris JSM. The aetiology, origins, and diagnosis of severe acute respiratory syndrome. Lancet Infect Dis 2004; 4:663-71.

Poutanen SM, Low DE, Henry B, et al. Identification of severe acute respiratory syndrome

1371

in Canada. N Engl J Med 2003; 348:19952005.

Poutanen SM, Low DE. Severe acute respiratory syndrome: an update. Curr Opin Infect Dis 2004; 17:287-94.

Rainer ΤΗ. Severe acute respiratory syndrome: clinical features, diagnosis and management.

Curr Opin Pulm Med 2004; 10:159-65.

Wang JT, Chang SC. Severe acute respiratory syndrome. Curr Opin Infect Dis 2004; 17: 143-8.

63.VII.7. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΑΔΕΝΟΪΟΥΣ

Σωτήριος Τσιόδρας Μικροβιολογiα Οι αδενοϊοί είναι διπλής έλικας DNA ιοί οι οποίοι πρώτα απομονώθηκαν τη δεκαετία του 1950 από κυτταροκαλλιέργειες που προέρχονταν από ιστό αδενοειδών εκβλαστήσεων από όπου και πήραν την ονομασία τους. Το σωματίδιο του ιού (βίριο) έχει μέση διάμετρο 70-80 nm και σχη­ματίζει εικοσαεδρικό νουκλεοκαψίδιο. Οι αδενοϊοί είναι ιδιαιτέρως ανθεκτικοί και ικανοί να επιζούν για μεγάλα χρονικά διαστήματα εκτός του ξενιστή. ­Ανευρίσκο­νται ευρέως στη φύση τόσο σε ζώα όσο και σε ανθρώπους. Η οικογένεια έχει υποδιαιρεθεί στα γένη Mastadenovirus που προσβάλλουν θηλαστικά και Aviadenovirus που προσβάλλουν πτηνά. Οι ανθρώπειοι αδε­νοϊοί ανήκουν στο γένος Mastadeno­virus. Οι ανθρώπινοι αδενοϊοί περαιτέρω ταξινο­μούνται σε 6 υπογένη με βάση την ομολογία του DNA, των αιμοσυγκολλητικών και άλλων ιδιοτήτων. Επίσης τα υπογένη περιλαμβάνουν διαφόρους ορότυπους άλλα λιγότερους και άλλα περισσότερους. Διακρίνονται 51 ορότυποι για το γένος Masta­denovirus οι

οποίοι δυνατόν να σχετίζονται με διάφορα κλινικά σύνδρομα. Προκαλούν λοίμωξη του αναπνευ­στικού και συμ­περιλαμβάνονται στα αίτια του κοινού κρυολογήματος το οποίο όμως μπορεί να οφείλεται και σε άλλους ιούς (π.χ. ρινοϊούς, κοροναϊούς, ιοί της παραϊν­φλουέν­τζας, αναπνευστικό συγκυτιακό ιό). Οι ιοί όμως είναι ικανοί να προσβάλλουν και άλ­λα συστήματα, ενώ είναι γνωστές οι ογ­κογονικές τους ιδιότητες σε τρωκτικά. Παρά την εντατική έρευνα έως τώρα δεν έχει αποδειχθεί συσχέτισή τους με ογκογόνους εξεργασίες σε ανθρώπους. Επιδημιολογία Οι ιοί εμφανίζονται είτε σποραδικώς είτε με τη μορφή επιδημιών και προσβάλλουν συνηθέστερα βρέφη και παιδιά οιασδήποτε ηλικίας. Υπολογίζεται πως περίπου 10% των οξέων λοιμώξεων του αναπνευστικού στα παιδιά οφείλεται σε αδενοϊούς ενώ στους ενηλίκους αυτό το ποσοστό είναι μικρότερο του 2%. Υπολογίζεται επίσης ότι έως την ηλικία των 4 ετών περίπου 50% των παιδιών εμφανίζει αντισώματα

1372

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

έναντι κάποιου τύπου αδενοϊού. Σχεδόν όλοι οι ενήλικες έχουν αντισώματα έναντι πολλών οροτύπων που αποτελεί ένδειξη της συχνότητας της νόσου στην παιδική ηλικία. Η νόσος είχε αυξημένη επίπτωση σε πληθυσμούς στρατοπέδων στις ΗΠΑ με εμφάνιση πνευμονίας (κυρίως ορότυποι 4 και 7) έως και την εισαγωγή ενός αποτελεσματικού εμβολίου με ζώντα ιό το 1971. Η διακοπή της παραγωγής του εμβολίου το 1995 οδήγησε στην επανεμφάνιση επιδημιών σε στρατόπεδα. Η νόσος μπορεί να παρατηρηθεί όλη τη διάρκεια του έτους εντούτοις είναι συχνότερη από το φθινόπωρο έως και την άνοιξη. Οι τύποι 1, 2, 3, και 5 απομονώνονται πιο συχνά σε παιδικούς πληθυσμούς ενώ οι ορότυποι 3, 4, 7, 14 και 21 (κυρίως οι 4 και 7) έχουν συσχετισθεί με εμφάνιση επι­δημιών οξείας αναπνευστικής νόσου το χειμώνα και την άνοιξη. Οι ιοί μεταδίδονται με την αερογενή οδό διά εισπνοής αεροσταγονιδίων, με ενοφθαλμισμό του ιού στους σάκκους του επιπεφυκότα και πιθανώς διά της πρωκτοστοματικής οδού. Συχνά αδενοϊοί καλλιεργούνται από το φάρυγγα ή τα κόπρανα ασυμπτωματικών ατόμων τα οποία αποβάλλοντας τον ιό ευ­θύνονται για τη μετάδοση της νόσου στην πρώτη επαφή. Έχει παρατηρηθεί ότι στελέχη του υπογένους C και ιδιαιτέρως οι ορότυποι 1, 2, 5, και 6 μπορούν να φι­λοξενούνται στο φάρυγγα ασυμπτωματικών ατόμων και να αποβάλλονται για μεγάλο χρονικό διάστημα στα κόπρανα επί πολλά χρόνια, ενώ τα στελέχη από τα υπογένη Α και F απομονώνονται βραχυχρόνια από τα κόπρανα και σχετίζονται με επεισόδια διαρροίας. Παθογένεια - Ανοσιακή απάντηση Έχουν περιγραφεί τρεις διαφορετικοί τρόποι επίδρασης του ιού με τα προσβεβλημένα κύτταρα. Ο πρώτος αφορά λυτική

προσβολή κατά την οποία προκαλείται κυτταρόλυση η οποία αφορά συνήθως επιθηλιακά κύτταρα. Ο ιός ολοκληρώνει έναν πλήρη κύκλο πολλαπλασιασμού εντός των κυττάρων ο οποίος οδη­γ εί στο θάνατο του κυττάρου του ξενιστή. Ο δεύτερος αφορά χρονία ή λανθάνουσα λοίμωξη για την οποία δεν είναι γνωστός ο ακριβής μηχανισμός και στην οποία συχνά παρατηρείται ασυμπτωματική λοίμωξη του λεμφικού ιστού (κυρίως των αμυγδαλών). Ο τρίτος αφορά ογκογο­νική εξαλλαγή η οποία παρατηρείται σε τρω­κ τικά ενώ δεν έχει τεκμηριωθεί σε ανθρώπους. Κατά τη διάρκεια της ογκογενέσεως βραχύνεται ο κύκλος πολλαπλασιασμού του ιού και το DNA του ενσωματώνεται στο DNA του ξενιστή. Ακολουθεί η παραγωγή ειδικών πρωτεϊνών (E1A) οι οποίες επηρεάζουν ειδικούς σταθεροποιη­τικούς κυτταρικούς μηχανισμούς εκφράσεως οδηγώντας σε δυσλειτουργία του μηχανισμού αποπτώσεως και κακοήθη κυτταρική εξαλλαγή. Θνητότητα από τη λοίμωξη δεν παρατηρείται συνήθως, ­ε κτός από ανοσο­κατεσταλμένους πληθυσμούς που είναι δυνατό να εμφανίσουν σοβαρή προσβολή. Η σημασία των αδενοϊών στη γονιδιακή θεραπεία. Προσφάτως μεγάλο ενδιαφέρον έχει προκαλέσει η χρήση των αδενοϊ­­ών ως «ξενιστών-οχημάτων μεταφοράς» (ve­ ctors) σε σχήματα γονιδιακής θεραπείας. Η ικανότητα που έχουν οι αδενοϊοί να προσβάλλουν αρκετά διαφορετικές σει­ρές κυττάρων, είτε εμφανώς με πολλαπλασιασμό είτε λανθανόντως, έχει οδηγήσει στη χρήση τους σε πειράματα ­γονιδιακής θεραπείας τα οποία μπορεί να έχουν ως στόχο πολλούς διαφορετικούς νοσούντες ιστούς. Στη χρήση αυτή διευκολύνει και η γνώση του γονιδιώματος του ιού το οποίο μπορεί να τροποποιηθεί με ευκολία και με τέτοιο τρόπο ώστε να επιφέρει λύση

Ιογενείς Λοιμώξεις

ή κυτταροτοξικότητα σε ορισμένες κυτταρικές σειρές αλλά όχι σε άλλες. Επίσης ο ίδιος ο ιός μπορεί να τροποιηθεί γενετικά ώστε να αφαιρεθούν αναγκαία γονίδια και να προστεθούν γονίδια ικανά να επιδιορθώσουν ελαττωματικές μεταβολικές, ή ­ά λλες συνθετικές (π.χ. ενζυματικές) λειτουργίες του ξενιστή. Γιαυτό το λόγο έ­χουν χρησιμοποιηθεί ειδικά συστήματα (suicide gene) τα οποία μετατρέπουν μη τοξικά συστηματικά χορηγούμενα προφάρμακα (pro­drugs) σε ενεργούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, οι οποίοι μεταφέρονται μέσω «ξενιστών αδενοϊών» κατευθείαν μέσα στα καρκινικά κύτταρα. Οι άμεσες συνέπειες μιας παρόμοιας ­χρήσεως για τη ­θεραπεία του καρκίνου και της αποφυγής της συστηματικής τοξικότητας των χημειοθεραπευτικών είναι εμφανείς. Εντούτοις η με­γάλη πρόκληση είναι η ανοσιακή απάντηση που προκαλείται έναντι στον ίδιο το «μεταφορέα-αδενοϊό» από τον ξενιστή η οποία μπορεί να είναι ­ι­διαιτέρως έντονη ακόμη και μοιραία. Αυτός ήταν και ο ­λόγος για τη διακοπή των αρχικών πειραμάτων στις ΗΠΑ προ ολίγων ετών. Ταυτόχρονη χρήση ανοσοκαταστολής και εξαφανίσεως των φλεγμονωδών κυττάρων φαίνεται να είναι καταλυτική για το μέλλον τέτοιων θεραπειών. Γονιδιακές θεραπείες μπορεί στο μέλλον να χρησιμοποιηθούν και σε άλλες νόσους όπως η κυστική ίνωση, κληρονομικές καρδιομυοπάθειες, οστεοπόρωση και νευρολογικές βλάβες ή διόρθωση κληρονομικών νόσων προνεογνικά κατά την κυοφορία. Η ανοσιακή απάντηση του ξενιστή περιλαμβάνει την ανάπτυξη ειδικών IgM και IgG αντισωμάτων η οποία παρέχει μερική προστασία έναντι του ιδίου οροτύπου. Τα αντισώματα ανιχνεύονται ορολογικώς από τη δεύτερη εβδομάδα μετά την πρωτολοίμωξη.

1373

Κλινική εικόνα Παρατηρείται ποικιλία κλινικών εκδηλώσεων από πολλαπλά συστήματα που κατηγοριοποιούνται ανά σύνδρομο και ανά ηλικία προσβολής. Η πλειονότητα των πε­ριπτώσεων χαρακτηρίζεται από οξείες λοι­μώξεις του αναπνευστικού (κυρίως οι ορό­τυποι 4 και 7) με κύριο χαρακτηριστικό τη ρινίτιδα συνήθως το χειμώνα και την ά­νοιξη. Σε παιδιά νόσος που προσομοιάζει με στρεπτοκοκκική κυνάγχη μπορεί να προκληθεί από τους ορότυπους 1 έως και 7 με κύρια χαρακτηριστικά τον πυρετό, τη ρινίτιδα, τη φαρυγγίτιδα – με συνοδό εξιδρωματική αμυγδαλίτιδα – το βήχα, τις μυαλγίες και την κεφαλαλγία. Δύναται να εκδηλωθεί λαρυγγοτραχειοβρογχίτιδα και νόσος του κατωτέρου αναπνευστικού όπως βρογχιολίτιδα και πνευμονία, η οποία μπο­­ρεί να μιμηθεί προσβολή από τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό. Σοβαρή πνευμονία είναι ασυνήθης αλλά δυνατόν να εμφανιστεί ιδιαι­τέρως σε νεογνά. Αδενοϊοί έχουν ανιχνευθεί σε περιστατικά κοκκύτου με ή χωρίς ανίχνευση Bordetella pertussis εντούτοις η σημασία αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη και η αιτιολογική συσχέτιση δεν έχει τεκμηριωθεί. Σε ενήλικες η συχνότερα αναφερομένη νόσος είναι οξεία λοίμωξη του αναπνευστικού κυρίως σε νεοσυλλέκτους. Η νόσος χαρακτηρίζεται από έντονη φαρυγγαλγία και σταδιακή έναρξη πυρετού ο οποίος μπορεί να φθάσει έως και 390C τη δεύτερη ή τρίτη ημέρα της νόσου. Η νόσος συνοδεύεται από βήχα, κόρυζα και συχνά από τραχηλική λεμφαδενοπάθεια δυνατόν δε να επιπλακεί από λοίμωξη του κατωτέρου αναπνευστικού και πνευμονία. Οι αδενοϊοί και κυρίως οι ορότυποι 3 και 7 έχουν ενοχοποιηθεί για την εμφάνιση εμπύρετης φαρυγγοεπιπεφυκίτιδας η οποία παίρνει τη μορφή επιδημικών εξάρσεων ιδιαιτέρως σε καλοκαιρινές κατασκη­νώσεις,

1374

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πισίνες και κολυμβητήρια, όπου το νερό δεν χλωριώνεται επαρκώς. Η νό­σος μεταδίδεται είτε μέσω της αναπνευ­στικής οδού είτε με άμεση επαφή με τις οφθαλμικές εκκρίσεις κατά τη ­διάρκεια της οξείας νόσου. Χαρακτηριστικώς εμφανίζεται αμφοτερόπλευρη επιπεφυκίτιδα η ο­ποία συνήθως αρχίζει από τον ένα οφθαλμό και επεκτείνεται στον άλλο αλλά μπορεί να εμφανισθεί ταυτοχρόνως και ­στους δύο οφθαλμούς. Τόσο ο βλεφαρικός όσο και ο βολβικός επιπεφυκότας έχουν κοκκιώδη εμ­φάνιση στην εξέταση με σχισμοειδή λυ­χ νία. Ηπία πυρετική κίνηση παρατηρείται τις πρώτες 3-5 ημέρες με συνοδό ρινίτιδα, φαρυγγαλγία και τραχηλική λεμφαδενοπάθεια. Χαρακτηριστική είναι η προ­ωτιαία λεμφαδενοπάθεια (σύνδρομο Pari­naud). Εν­τούτοις τα συμπτώματα από το αναπνευ­στικό δυνατόν να α ­ πουσιάζουν. Σπανίως έχει περιγραφεί συνοδό εξάνθημα ή διάρροια. Δυνατόν να παρατηρηθεί μόνον ο­ξεία θυλακιώδης επιπεφυκίτιδα με συνοδό προωτιαία λεμφαδενοπάθεια πάλι συσχετι­ζόμενη με κολυμβητήρια ή και νο­ σοκο­μειακές επιδημίες (κυρίως οι ορότυποι 3 και 4). Η ­νόσος συνήθως διαρκεί μία με δύο εβδομάδες και υποχωρεί αυτομάτως. Οι αδενοϊοί δυνατόν να προκαλέσουν ε­πι­δημική κερατοεπιπεφυκίτιδα με προσβολή του κερατοειδούς και επιφανειακή στικτή κερατίτιδα. Αυτή έχει αναφερθεί σε συσχέ­τιση με τους ορότυπους 8, 19 και 37. Η νόσος έχει υψηλή μεταδοτικότητα. Μετά από περίοδο επωάσεως περίπου 8 ημερών εμφανίζεται εντονότατη επιπεφυκίτιδα, φωτοφοβία και προωτιαία λεμφαδενοπάθεια. Το οφθαλμικό άλγος συνήθως υπο­δηλοί κερατοειδική συμμετοχή. Η νόσος μπορεί να διαρκέσει αρκετές εβδομάδες ενώ η κερατίτιδα δυνατόν να επιπλακεί από επίμονη μακροχρόνιο θολερότητα του κερατοειδούς. Μεγάλη επιδημία είχε αναφερθεί στα ναυπηγεία του Pearl Harbor και ως εκ τούτου η νόσος αναφέρεται και

ως «οφθαλμός ναυπηγείων» εντούτοις πα­ ρατηρείται και σε άλλα επαγγέλματα που έχουν σχέση με τη «βαριά βιομηχανία» ό­π ως οξυγονοκολλητές στους ­οποίους τραύμα στον οφθαλμό από ρινίσματα διευ­κολύνει τη λοίμωξη. Η νόσος έχει παρατηρηθεί και ως ενδονοσοκομειακή λοίμωξη από μολυσμένα οφθαλμικά διαλύματα και από τα χέρια ιατρονοσηλευτικού προσωπικού όπως και από μολυσμένες χαρτοπετσέτες. Οι αδενοϊοί έχουν συσχετισθεί με την εμφάνιση αρκετών εξωαναπνευστικών εκδηλώσεων. Γονιδιακές αλληλουχίες του ιού έχουν ανιχνευθεί σε περιπτώσεις μυοκαρδίτιδας σε ασθενείς με «ιδιοπαθείς μυοκαρδιοπάθειες» και έχει προταθεί η αιτιολογική συσχέτιση αδενοϊών με την εμφάνισή τους. Οι αδενοϊοί πολλαπλασιάζονται στα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου και δυνατόν να ανιχνεύονται σε τελείως ασυμπτω­ ματικά άτομα από καλλιέργειες ­κοπράνων γιαυτό και η ανίχνευσή τους κατά τη διάρκεια ενός επεισοδίου διαρροίας μπορεί να αποτελεί τυχαίο φαινόμενο. Εντούτοις νεώ­ τερες τεχνικές όπως η χρήση ειδικών μο­ νοκλωνικών αντισωμάτων, ELISA και ηλεκτρονικού μικροσκοπίου, υποστηρίζουν τη συσχέτιση μερικών υποτύπων με εντερική νόσο. Η εμφάνιση διαρροίας σε παιδικούς σταθμούς έχει αποδοθεί σε λοίμωξη από αδενοϊούς, εν­τούτοις η συχνότητα είναι μικρότερη από αυτήν των ροταϊών ή σε ορισμένες περιπτώσεις και από αυτήν των αστροϊών. Η διάρροια δυνατόν να εμφανίζεται σε συνδυασμό με συμπτώματα του αναπνευστικού σε νόσο από ορότυπους 2, 3, 5 και 7. Οξεία γαστρεντερίτιδα δυνατόν να εμφανιστεί και συσχετίζεται κυρίως με τους τύπους 40 και 41. Οι διάρροιες από τους ορότυπους αυτούς προσβάλλουν νήπια και βρέφη, είναι ήπιες αλλά δυ­νατόν να παραταθούν και να επιπλακούν από

Ιογενείς Λοιμώξεις

δυσανεξία λακτόζης ή γλουτένης. Τέλος οι ορότυποι 1, 2, 3 και 5 ­έχουν συσχετισθεί με εμφάνιση εντερικού εγκολεασμού. Δεν είναι σαφές αν ο εγκολεασμός μπορεί να αποδοθεί σε άμεση εντερική προσβολή από τον αδενοϊό ή σε συ­νοδό μεσεντέριο λεμφαδενίτιδα και ευερέθιστο έντερο ως απο­τ έλεσμα εξωεντερικής λοιμώξεως. Εντούτοις αδενοϊοί δεν απομονώνονται σε όλες τις περιπτώσεις και ο εγκολεασμός δυνατόν να σχετίζεται αιτιολογικά με πολλαπλούς άλλους παράγοντες. Οξεία αιμορραγική κυστίτιδα έχει συσχε­ τισθεί με τους ορότυπους 11 και 21. Συνήθως αφορά παιδιά ηλικίας 5-15 ετών και τα αγόρια προσβάλλονται συχνότερα από τα κορίτσια. Δυνατόν να εμφανιστεί σε ανοσοκατεσ ταλμένους ενηλίκους όπως οι μεταμοσχευθέντες με μυελό των ­οστών ή νεφρών και οι ασθενείς με AIDS. Εμφανίζεται με δυσουρία, συχνουρία και μακρο­σκοπική αιματουρία η οποία αυτοπεριορίζεται εντός 3 ημερών. Τα συμπτώματα δυ­νατόν να παραταθούν σε μεταμοσχευθέντες με μυελό των οστών. Σε ανοσοκατεσταλμένους πληθυσμούς οι αδενοϊοί έχουν συσχετισθεί με εμφάνιση γενικευμένης νόσου. Λοιμώξεις από αδενοϊούς εμφανίζονται σε ασθενείς μετά από μεταμόσχευση πολυδύναμων βλαστικών κυττάρων (stem cell), χημειοθεραπευτικά σχήματα που επηρεάζουν τα T λεμφοκύτταρα, μετά χρήση υψηλής δό­σ εως αντισώματος Campath, παρατεταμένη ουδετεροπενία, HIV/AIDS νόσο, και σε νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή (graft vs host disease). Οι εκδηλώσεις ποικίλλουν και δυνατόν να περιλαμβάνουν πνευμονία, αιμορραγική κυστίτιδα, ηπατίτιδα και ηπατική ανεπάρκεια, χολοκυστίτιδα, νεφρίτιδα, γαστρεντερίτιδα και κολίτιδα ιδιαιτέρως κατά την άμεση μεταμοσχευτική περίοδο πριν την ενσωμάτωση (engraftment) του μοσχεύματος. Σε μεταμοσχευμένους συ­

1375

μπαγών οργάνων η λοίμωξη δυνατόν να αφορά το ίδιο το μεταμοσχευθέν όργανο και να οδηγήσει στην απώλεια του μο­ σχεύματος. Επιπλοκές Η κύρια επιπλοκή της λοιμώξεως είναι η σοβαρή, παρατεταμένη ακόμη και θανατηφόρος λοίμωξη σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς ιδιαιτέρως σε μεταμοσχευμένους μυελού των οστών γιαυτό και απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση. Περιπτώσεις μηνιγγίτιδας και μηνιγγοεγκεφαλίτιδας έχουν αναφερθεί σε συσχέτιση με τους οροτύπους 3 και 7 συχνά σε συνδυασμό με πνευμονία ενώ οι ορότυποι 7, 12 και 32 έχουν συσχετισθεί με χρόνια μηνιγγοεγκεφαλίτιδα σε αγαμμασφαιρινικούς ασθενείς. Περιπτώσεις ηπατίτιδας επιπλέκουν συνήθως λοίμωξη σε ασθενείς με μεταμόσχευση ήπατος όπως και AIDS και με μεταμόσχευση μυελού των οστών. Δευτερογενής βακτηριακή λοίμωξη δυνατόν να επιπλέξει περιστατικά επιπεφυκίτιδας και κερατίτιδας. Σε αυτές τις περιπτώσεις είναι απαραίτητη η συνεργασία με οφθαλμίατρο για την αποφυγή επιπλοκών όπως η πιθανή απώλεια οράσεως. Διάγνωση Δεν είναι εύκολη η διάκριση από άλλους ιούς που προκαλούν λοίμωξη του αναπνευστικού όπως και από το μυκόπλασμα της πνευμονίας. Εξαίρεση αποτελούν τα προαναφερθέντα χαρακτηριστικά κλινικά σύνδρομα όταν συνυπάρχει και το κατάλληλο επιδημιολογικό ιστορικό. Έχουν ανα­πτυχθεί αρκετοί τρόποι εργαστηριακής ανι­χνεύ­σεως των αδενοϊών. Ο ιός μπορεί να καλλιεργηθεί σε δείγματα από επιχρίσματα ρινοφάρυγγα, στοματοφάρυγγα και επιπεφυκότα, ούρα, ΕΝΥ και κόπρανα. Η απομόνωση του ιού με κυτταροκαλλιέργεια

1376

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

επιτυγχάνεται σε ειδικές ιστικές κυτταρικές σειρές (πρωτογενή ανθρώπεια εμβρυϊ­κά νεφρικά κύτταρα) ιδιαιτέρως για δύσκολους να ανιχνευθούν οροτύπους. Ορολογικές δοκιμασίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν και αναδεικνύουν θετική αντί­δραση περίπου στα μισά παιδιά έως την ηλικία των 4 ετών οι οποίες όμως δεν εί­ναι χρήσιμες στην οξεία φάση. ­Εντούτοις χαρακτηριστική αύξηση (≥4 φορές) των ειδικών αντισωμάτων στον ορό, 2-3 εβδο­μάδες μετά την έναρξη της νόσου είναι χρήσιμη. Τα αντισώματα αναδεικνύονται με τεχνικές καθηλώσεως του συμπληρώματος, εξουδετερώσεως ή για ­κάποιους αδενοϊούς που αιμοσυγκολλούν ερυθρά αιμοσφαίρια με τεχνικές αναστολής της αιμοσυγκολλήσεως. Απαιτείται η συλλογή δύο δειγμάτων ορού από τον ασθενή, το πρώτο στη διάρκεια των πρώτων ημερών της λοιμώξεως και το δεύτερο 10-14 ημέ­ρες μεταγενέστερα. Ταχεία διάγνωση αντιγόνων του ιού επιτυγχάνεται με μεθόδους ανοσοφθορισμού ή ELISA σε ρινοφαρυγγικά δείγματα, εκκρίσεις από τον επιπεφυκότα ή αναπνευ­στικές εκκρίσεις καθώς και σε ούρα ή κόπρανα. Μέθοδοι έμμεσου ανοσοφθορισμού έχουν χρησιμοποιηθεί για την άμεση εξέταση ιστολογικών παρασκευασμάτων. Τεχνικές αλυσιδωτής αντιδράσεως πολυμεράσης (PCR) ή υβριδοποιήσεως νουκλεϊκών οξέων είναι διαθέσιμες. Οι τεχνικές αυτές ­ανιχνεύουν γενετικό υλικό των αδενοϊών σε κλινικά δείγματα, και έχουν υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα. Ποσοτικές τεχνικές (quantitative PCR) μπορούν να χρησιμοποιηθούν για πα­ρακολούθηση αναπτύξεως νόσου σε ανοσο­κατεσταλμένους. Ορισμένοι ορότυποι εντερικών αδενοϊών σε περίπτωση αποτυχίας των κυτταροκαλλιεργειών, έχουν ανιχνευθεί με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο σε δείγματα κοπράνων. Απεικονιστικές εξετάσεις δυνατόν να εί­ ναι χρήσιμες σε περιπτώσεις πνευμονίας όπου μπορεί να διαπιστωθούν διάχυτα και

δικτυοζώδη αλλά και λοβώδη πνευμονικά διηθήματα. Η κυτταρολογική εξέταση ούρων και η απεικόνιση της ανώτερης μοίρας του ουροποιητικού δυνατόν να χρησιμοποιηθεί για τον αποκλεισμό άλλων αιτίων αν η αιμορραγική κυστίτιδα δεν υποχωρήσει εντός 5ημέρου. Έχουν περιγραφεί και ιοί που συνυπάρχουν με αδενοϊούς. Αφορούν πολύ μικρούς ιούς με DNA απλής αλύσου που συχνά ανευρίσκονται μαζί με αδενοϊούς σε ιστοκαλλιέργειες. Ονομάζονται adenoassociated viruses και διακρίνονται 4 ορότυποι. Δεν έχει αποδειχθεί νόσος σε άνθρωπο. Διαφορική διάγνωση Η διαφορική διάγνωση λοιμώξεων από αδενοϊό πρέπει να γίνει από το κοινό κρυο­ λόγημα και άλλες λοιμώδεις νόσους του αναπνευστικού. Άλλα παθογόνα που μπορούν να προκαλέσουν παρόμοια συμπτώματα με τη λοίμωξη από αδενοϊούς είναι οι ιοί της γρίππης, της παραϊνφλουέντζας, οι κοροναϊοί, οι ρινοϊοί, ο αναπνευ­στικός συγκυτιακός ιός, οι εντεροϊοί Cox­sackie και το μυκόπλασμα της πνευμονίας. Περιστατικά με έντονο βήχα με δυσκολία διαφοροδιαγιγνώσκονται από κοκκύτη. Η επιπεφυκίτιδα πρέπει να διαφοροδιαγνωσθεί από αλλεργική επιπεφυκίτιδα, σκληρίτιδα, ραγοειδίτιδα ή γλαύκωμα ιδιαι­τέρως σε μεμονωμένες περιπτώσεις. Σε βρογχιολίτιδα πρέπει να αποκλεισθεί η παρουσία του αναπνευστικού συγκυτιακού ιού. Σε περιπτώσεις πνευμονίας αυτή πρέ­πει να διαφοροδιαγνωσθεί από βακτηριακή ή μυκητιασική πνευμονία ενώ σε περι­πτώσεις με εξάνθημα η διαφορική διάγνω­ση περιλαμβάνει και τη νόσο Kawasaki. Θεραπεία Οι περισσότερες λοιμώξεις από αδε­ νοϊούς είναι αυτοπεριοριζόμενες και δεν

Ιογενείς Λοιμώξεις

απαιτούν ειδική θεραπεία. Ηπία νόσος του ανωτέρου αναπνευστικού αντιμετωπίζεται συμπτωματικά. Σε περιπτώσεις αιμορραγικής κυστίτιδας που δεν υποχωρεί εντός πενθημέρου είναι απαραίτητη η συνεργασία με ουρολόγο ή νεφρολόγο για να αποκλειστούν άλλα μη λοιμώδη αίτια για την αιματουρία. Σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με γενικευμένη νόσο και με βάση in vitro δεδομένα ευαισθησίας των αδε­νοϊών έχει χορηγηθεί ριμπαβιρίνη ή βιδαραβίνη και προσφάτως σιντοφοβίρη. Μεταγγίσεις λευκών έχουν επίσης χορηγηθεί στους ασθενείς αυτούς αλλά τα αποτελέσματά τους δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς. Πρόσφατες ανασκοπήσεις λοι­μώ­ξεως από αδενοϊούς σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς δεικνύουν μικρό όφελος από τη ριμπαβιρίνη και αποδίδουν μεγαλύτερη σημασία στην ενσωμάτωση του μεταμοσχευθέντος οργάνου (engraftment) για την ανάρρωση από πνευμονική ή συστηματική γενικευμένη λοίμωξη. Πρέπει να τονισθεί η αιματολογική τοξικότητα της ριμπαβιρίνης όπως επίσης και η νεφροτοξικότητα της σιντοφοβίρης σε αυτούς τους πληθυσμούς. Λιπιδοεστερικά προφάρμακα της σιντοφοβίρης και αναλόγων της με πολύ καλή δραστικότητα έναντι των αδενοϊών ­έχουν προσφάτως ανακαλυφθεί και πρόκειται να δοκιμασθούν σε μελλοντικές μελέτες. Επιπλέον εξετάζονται στρατηγικές θεραπείας (preemptive therapy) σε ανοσοκατεσταλμένους πληθυσμούς με α­συμ­­πτωματική λοίμωξη από αδενοϊούς. Πρόληψη Οι αδενοϊοί μεταδίδονται με ευκολία από άτομο σε άτομο. Ο κύριος τρόπος διασποράς είναι μέσω αεροσταγονιδίων κυρίως με το βήχα και τον πταρμό μολυσμένων ατόμων. Είναι όμως δυνατόν να μεταδοθεί και με άμεση επαφή από άτομο σε άτομο με τις οφθαλμικές εκκρίσεις και ι­διαιτέρως

1377

σε κολυμβητήρια και πισίνες. Οι ανοσοκατεσταλμένοι μπορούν να παραμένουν μολυσματικοί για μεγάλα χρονικά διαστήματα έως και μήνες. Το μείζον μέτρο προλήψεως είναι η εφαρμογή των κανόνων υγιεινής και των μέτρων ελέγχου των λοιμώξεων στα νοσοκομεία ώστε να αποφεύγεται η μετάδοση των ­αδενοϊών, ιδιαιτέρως σε ανοσοκατεσταλμένους πληθυσμούς όπως οι μεταμοσχευθέντες μυελού των οστών. Ζωντανά εμβόλια έχουν αναπτυχθεί ένα­ντι των οροτύπων 4 και 7 και έχουν χρησιμοποιηθεί για τον έλεγχο επιδημιών σε νεοσυλλέκτους στρατιώτες. Το εμβόλιο πε­ριέχει ζώντα μη εξασθενημένο ιό ο οποίος χορηγείται με κάψουλες εντερικής απελευθερώσεως. Η ακολουθούσα λοίμωξη του εντέρου με τους οροτύπους 4 και 7 δεν προκαλεί νόσο αλλά διεγείρει τόσο την τοπική όσο και τη συστηματική πα­ραγωγή αντισωμάτων που προστα­τεύουν από μελλοντική οξεία λοίμωξη του αναπνευστικού από τους συγκεκριμένους οροτύπους. Η παραγωγή του εμβολίου έχει σταματήσει από το 1999 με αποτέλεσμα την επανεμφάνιση επιδημιών σε νεοσυλλέκτους, αλλά είναι δυνατόν να επανέλθει για χρήση στους πληθυσμούς αυτούς. Οι αδενοϊοί πιθανώς να χρησιμοποιηθούν στο μέλλον ως οχήματα μεταφοράς για αντιγόνα άλλων εμβολίων κατά τρόπο αντίστοιχο με εκείνον της γονιδιακής θεραπείας. Βιβλιογραφια Fanourgiakis P, Georgala A, Vekemans M, et al. Intravesical instillation of cidofovir in the treatment of hemorrhagic cystitis caused by adenovirus type 11 in a bone marrow transplant recipient. Clin Infect Dis 2005; 40:199-201.

Gray GC, Goswami PR, Malasig MD, et al. Adult adenovirus infections: loss of orphaned vaccines precipitates military respiratory disease epidemics. Clin Infect Dis 2000; 31:663-70.

Hartline CB, Gustin KM, Wan WB, et al. Ether lipid-ester prodrugs of acyclic nucleoside

1378

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

phosphonates: activity against adenovirus replication in vitro. J Infect Dis 2005; 191:396-9.

Hofland CA, Eron LJ, Washecka RM. Hemorrhagic adenovirus cystitis after renal transplantation. Transplant Proc 2004; 36:3025-7.

Hough R, Chetwood A, Sinfield R, Welch J, Vora A. Fatal adenovirus hepatitis during standard chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 2005; 27:67-72.

Ljungman P. Treatment of adenovirus infections in the immunocompromised host. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:583-8.

Ritter T, Lehmann M, Volk H. Improvements in gene therapy: averting the immune response to adenoviral vectors. BioDrugs 2002; 16:3-10.

Rocholl C, Gerber K, Daly J, Pavia AT, Byington CL. Adenoviral infections in children: the impact of rapid diagnosis. Pediatrics 2004; 113: e51-6.

Ryan MA, Gray GC, Smith B. Large epidemic of

respiratory illness due to adenovirus types 7 and 3 in healthy young adults. Clin Infect Dis 2002; 34:577-82.

Seidemann K, Heim A, Pfister ED, et al. Monitoring of adenovirus infection in pediatric transplant recipients by quantitative PCR: report of six cases and review of the literature. Am J Transplant 2004; 4:2102-8.

Suparno C, Milligan DW, Moss PA, Mautner V. Adenovirus infections in stem cell transplant recipients: recent developments in understanding of pathogenesis, diagnosis and management. Leuk Lymphoma 2004; 45:873-85.

Venard V, Carret A, Corsaro D, et al. Genotyping of adenoviruses isolated in an outbreak in a bone marrow transplant unit shows that diverse strains are involved. J Hosp Infect 2000; 44:71-4.

Walls T, Shankar AG, Shingadia D. Adenovirus: an increasingly important pathogen in paediatric bone marrow transplant patients. Lancet Infect Dis 2003; 3:79-86.

63.VIII. ΛΥΣΣΑ Ιωάννης Κοσμίδης Η λύσσα είναι γνωστή από την αρχαιότητα από τις περιγραφές του Δημόκριτου, του Ιπποκράτη και του Αριστοτέλη. Ο ιός της λύσσας ανήκει στο γένος των λυσ­σαϊών που υπάγονται στην οικογένεια των ραβδοϊών (Rhabdo-viridae). Έχει μήκος περί τα 180 nm και σχήμα σφαίρας περιστρόφου με το ένα άκρο αποστρογ­γυλωμένο ενώ το άλλο φαίνεται επίπεδο αλλά έχει ένα εντύπωμα που εισχωρεί στο σώμα του ιού. Φέρει RNA σε απλή άλυσο και σχηματίζει ελικοειδές νουκλεοκαψίδιο με τη νουκλεοπρωτεΐνη. Περιβάλλεται από λιποπρωτεϊνικό πέπλο με μικρές προσεκβολές γλυκοπρωτεΐνης. Από τους άλλους ιούς του γένους των λυσσαϊών ορισμένοι (ιοί Duvenhage και

Mokola) που βρίσκονται στην Κεντρική και Νότιο Αφρική έχουν βρεθεί, σε μεμονωμένες όμως περιπτώσεις, υπεύθυνοι για θανατηφόρους νόσους του ανθρώπου, τύπου εγκεφαλίτιδας ή λύσσας. Τρεις ακόμα λυσσαϊοί προσβάλλουν νυκτερίδες, με άγνωστη σημασία για τον άνθρωπο. Στην οικογένεια των ραβδοϊών υπάγονται και οι φυσαλιδοϊοί (Vesiculoviruses) με κύριο εκπρόσωπο τον ιό της φυσαλιδώδους στοματίτιδας (Vesicular Stomatitis Virus, VSV) που προσβάλλει άλογα, βοοειδή και άλλα ζώα, μπορεί όμως να μεταδοθεί και στον άνθρωπο με ελαφρά γενικά συμπτώματα και σπανίως στοματικές φυσαλίδες.

Ιογενείς Λοιμώξεις

Επιδημιολογία Η λύσσα προσβάλλει όλα τα θερμόαιμα ζώα και έχει σχεδόν παγκόσμια γεωγραφική κατανομή εφόσον παρατηρείται παντού με εξαίρεση λίγες περιοχές νησιωτικές ή απομονωμένες. Στις χώρες όπου δεν υπάρχει συστηματικός εμβολιασμός των σκύλων και άλλων κατοικιδίων ζώων, τα τελευταία είναι και η συνήθης πηγή μολύνσεως του ανθρώπου και υπάρχουν αρκετά κρούσματα. Σε χώρες όπου τα κατοικίδια ζώα είναι εμβολιασμένα η νόσος διατηρείται σε διάφορα άγρια ζώα, είναι όμως φυσικό τα ανθρώπινα κρούσματα στις χώρες αυτές να είναι πολύ λιγότερα. Γιαυτό στην Ασία, την Κεντρική και Νότιο Αμερική ο σκύλος είναι σχεδόν η μόνη πηγή της νόσου, και στην Αφρική η κυρία, αντιθέτως στην Ευρώπη το 80% των λυσσώντων ζώων είναι αλεπούδες, λύκοι και τσακάλια, στις δε ΗΠΑ κυρίως ο ασβός και οι νυκτερίδες, των οποίων προσφάτως έχουν προσβληθεί πολλά είδη, μέχρι τώρα απρόσβλητα. Στην Ελλάδα δεν φαίνεται να υπάρχει λύσσα στα άγρια ζώα και τα τελευταία έτη μόνο μεμονωμένες περιπτώσεις σκύλων με λύσσα έχουν διαπιστωθεί, χωρίς ανθρώπινα κρούσματα. Εντούτοις λόγω της σοβαρότητας της νόσου και της πιθανότητας επανεμφανίσεως είναι σκόπιμο σε κάθε περίπτωση αμφιβολίας να ερωτώνται οι υγειονομικές αρχές για τον πιθανό κίνδυνο. Η νόσος μεταδίδεται με δήγμα ζώου που πάσχει ή επωάζει τη νόσο. Ιδιαιτέρως επικίνδυνα είναι πολλαπλά δήγματα στην κεφαλή. Δήγματα σε γυμνό δέρμα είναι πε­ ρισσότερο επικίνδυνα από δήγματα μέσω ενδυμάτων, λόγω μικρότερης ποσότητας σιέλου στο δήγμα. Σπανιότερα ­έχουν αναφερθεί κρούσματα από επαφή προϋπαρχόντων τραυμάτων αλλά και διαφόρων βλεννογόνων με μολυσμένο σίελο καθώς και εισπνοή αεροσόλης εκκριμάτων νυκτε­ρίδων

1379

που μπορεί να δημιουργηθεί σε σπή­λαια με πολλές μολυσμένες νυκτερίδες. Τέλος έχουν αναφερθεί 5 θανατηφόρα κρούσματα μετά από μεταμό­σχευ­ση κερατοειδούς από μολυσμένο δότη. Παθογένεια - Κλινική εικόνα Μετά την είσοδό του ο ιός προσβάλλει μυϊκά κύτταρα της περιοχής, όπου και πολ­λαπλασιάζεται. Ακολούθως μετακινείται μέσω των περιφερικών νεύρων προς το νωτιαίο μυελό και τον εγκέφαλο. Εκεί πολλαπλασιάζεται και διασπείρεται πριν ακόμα εμφανισθούν τα συμπτώματα. Ακολούθως κινείται φυγοκέντρως, πάλι κατά μήκος των νεύρων και εντοπίζεται στους σιελογόνους αδένες όπου πάλι πολλαπλα­σιάζεται, αλλά και σε άλλους ιστούς, όπως τον κερατοειδή και το δέρμα, όπου μπορεί να ανιχνευθεί με ανοσοφθορισμό. Αιματογενής διασπορά δεν φαίνεται να έχει με­γάλη σημασία σε καμία φάση της νόσου. Η ανοσολογική ανταπόκριση στη μόλυνση είναι ανεπαρκής για να καταπολεμήσει τη νόσο. Αντιθέτως προκαλείται ανοσοκαταστολή. Η διάρκεια του σταδίου επωάσεως παρου­ σιάζει τεράστια ποικιλία, από λίγες ημέρες μέχρι πολλά έτη, συνήθως όμως κυμαίνεται μεταξύ 30-90 ημερών. Βραχύτερη επώαση παρατηρείται στα παιδιά, όπως και όταν τα δήγματα είναι στο κεφάλι, είναι βαθέα και πολλαπλά και όταν προέρχονται από λύκο. Υπάρχει μία μη επιβεβαιωμένη εντύπωση ότι η χορήγηση κορτικοστεροειδών βραχύνει το στάδιο επωά­σεως. Η νόσος αρχίζει με μη ειδικά πρόδρομα συμπτώματα διαρκείας λίγων ημερών: πυ­ ρετός, κακουχία, ανορεξία, γαστρεντερικές διαταραχές, και συμπτώματα από το ανώτερο αναπνευστικό. Το πρώτο σύμπτω­μα που μπορεί να θέσει την υποψία της νόσου είναι ένα περίεργο αίσθημα στην περιοχή του δήγματος, σαν πόνος ή παραισθησία

1380

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ενώ ο ασθενής μπορεί να έχει ξεχάσει ότι εκεί υπήρχε δήγμα. Επιπλέον, στο πρόδρομο στάδιο εμφανίζονται συχνά διάφορα νευρολογικά συμπτώματα, όπως ανησυχία, ευερεθιστότητα, αϋπνία, επιθετικότητα, ­ψευδαισθήσεις ή κατάθλιψη. Ήδη από το πρόδρομο στάδιο μπορεί να εμφανισθεί το λεγόμενο μυοίδημα: κτυπώντας ένα μυ με το νευρολογικό σφυράκι εμφανίζεται τοπική σύσπαση, ορατή σαν μικρό ογκίδιο πάνω στο μυ διαρκείας 1-2 δευτερολέπτων. Η κύρια νόσος εκδηλώνεται συνήθως με την εγκεφαλική μορφή που παίρνει την εικόνα της μανίας ή λύσσας ή υδροφοβίας. Επιτείνεται η υπερδιεγερσιμότητα και οι άσκοπες κινήσεις, που προκαλούνται με διάφορα ακουστικά, οπτικά ή οσφρητικά ερεθίσματα, εξελίσσονται στις ολιγόλεπτες χαρακτηριστικές κρίσεις της νόσου που προκαλούνται με διάφορα ερεθίσματα, κυρίως όμως όταν προσφερθεί στον ασθενή το νερό. Τότε η όψη του αρρώστου δείχνει έντονο πανικό, αρχίζουν ανε­ξ έλεγκτες, απότομες κινήσεις των ­χεριών στην προσπάθεια να απομακρυνθεί το δοχείο με το νερό, το κεφάλι κινείται προς τα πίσω, το νερό χύνεται και προκαλούνται γενικευμένοι σπασμοί. Από το στόμα βγαίνει αφρός και αν τελικώς ο ασθενής καταφέρει να δεχθεί κάποιο υγρό στο στόμα του και προσπαθεί να το καταπιεί ή ακόμα και τον αθροισμένο σίελο, η κατάποση είναι αδύνατη λόγω σπασμού των σχετικών μυών, προκαλείται βήχας, έμετος, εισρόφηση, πνιγμονή και σπασμοί. Κατά τη διάρκεια μίας τέτοιας κρίσεως ο ασθενής μπορεί να παρουσιάσει γενικευμένη επιθετικότητα, να βγει από το δωμάτιο, ακόμα και να δαγκώσει αυτούς που τον περιποιούνται, μπορεί δε να πεθάνει αιφνιδίως, άλλως ηρεμεί και ξαπλώνει εξαντλημένος για να επαναλάβει αργότερα την κρίση με κάποιο άλλο ερέθισμα. Οι κρίσεις αυτές προκαλούνται με ευκολία αν φυσήξει ρεύμα αέρα στο πρόσωπο του αρ-

ρώστου. Η συχνότητα των κρίσεων αρχικώς αυξάνει και παρουσιάζεται μεγάλη ποικιλία νευρολογικών συμπτωμάτων, ό­πως μεμονωμένες παραλύσεις, παρεγκεφαλιδικά συμπτώματα, διαταραχές στα αντανακλαστικά, αυχενική δυσκαμψία κ.λπ., αργότερα όμως οι κρίσεις αραιώνουν και εγκαθίσταται παραλυτικό στάδιο που καταλήγει σε κώμα. Στο 20% των περιπτώσεων εμφανίζεται η λεγομένη παραλυτική μορφή, κατά την οποία η νόσος εισέρχεται κατευθείαν από το πρόδρομο στο παραλυτικό στάδιο, χωρίς εγκεφαλικά φαινόμενα (υδροφοβία, υπερδιεγερσιμότητα, σπασμοί), οπότε διαγιγνώσκεται λανθασμένα ως εγκαρσία μυελίτιδα ή σύνδρομο Guil­lain-Barré. Η παράλυση και στις δύο μορφές είναι χαλαρή, αρχίζει από το δαγκωμένο μέλος και επεκτείνεται ταχέως και συμμετρικώς, συνοδεύεται από ­βλάβες των σφιγκτήρων και ανώμαλο τύπο αναπνοής. Η διανοητική κατάσταση του αρρώστου επιδεινώνεται συνεχώς. Εγκαθίσταται σύγχυση, αποπροσανατολισμός και πλήρες κώμα. Το ΕΝΥ δεν έχει χαρακτηριστικά ευρήματα. Μπορεί να παρουσιάζει αύξηση της πιέσεως ή αύξηση των κυττάρων, πολυμορφοπυρήνων ή λεμφοκυττάρων. Δεν αποκλείεται κατά τη διάρκεια του παραλυτικού σταδίου να εμφανισθούν και μερικές από τις τυπικές διεγερτικές κρίσεις, οπωσδήποτε όμως μετά από 2-14 ημέρες εγκαθίσταται πλήρες κώμα. Ο θάνατος επέρχεται σε 18 ημέρες κατά μέσον όρο από την κυρίως έναρξη της νόσου εκτός αν ο άρρωστος υποβληθεί σε εντατική φροντίδα οπότε εμφανίζει μία σειρά από επιπλοκές αναπνευστικές, καρδιολογικές, νευρολογικές, υποφυσιακές, γαστρεντερολογικές και άλλες από τις οποίες τελικώς πεθαίνει μετά από 25 ημέρες κατά μέσον όρο. Μεμονωμένα περιστατικά μετά από ειδική και αφοσιωμένη φροντίδα έ­χουν ζήσει πολύ περισσότερο, μέχρι και 4 μήνες, ενώ 3 άρρωστοι επέζησαν τελικώς

Ιογενείς Λοιμώξεις

μετά από μακροχρόνια επίπονη φροντίδα, οι δύο χωρίς μόνιμες βλά­βες, και οι τρεις όμως είχαν υποβληθεί σε προφύλαξη με εμβόλιο πριν ή μετά την έκθεση στον ιό. Διάγνωση Σε άτομο που έχει δαγκωθεί από ­ύποπτο ζώο, δεν έκανε αντιλυσσικό εμβόλιο και παρουσιάζει την κλινική εικόνα της διεγερτικής λύσσας, η διάγνωση είναι αυτονόητη. Διαγνωστικά προβλήματα δημιουργούνται όταν εμφανίζονται συμπτώματα παρά τον εμβολιασμό, στις παραλυτικές μορφές καθώς και όταν δεν αναφέρεται δάγκωμα προφανώς γιατί πέρασε απαρατήρητο. Η εργαστηριακή διάγνωση εν ζωή γίνεται με αναζήτηση αντιγόνων του ιού με ανοσοφθορισμό σε δέρμα από το τριχωτό της κεφαλής στο ύψος του αυχένα. Προσφάτως κερδίζει έδαφος η PCR ανάστροφης μεταγραφάσης σε ΕΝΥ, σίελο ή ιστούς του ανθρώπου. Επίσης ανίχνευση εξουδετερωτικών αντισωμάτων με ανοσοφθορισμό στο ΕΝΥ ή και ορό, μπορεί να γίνει μετά την 6η ημέρα από την έ­ναρξη των συμπτωμάτων. Η διαφορική διάγνωση της λυσσοφοβίας γίνεται από την έλλειψη προδρόμων συμπτωμάτων και τη μη έκλυση σπασμών με ρεύμα αέρα στο πρόσωπο. Ο τέτανος έχει έντονο τρισμό, στα μεσοδιαστήματα των κρίσεων ο ασθενής δεν χαλαρώνει ­τελείως και έχει φυσιολογικό ΕΝΥ. Στην πολιομυε­ λίτιδα ο πυρετός υποχωρεί με την εισβολή της παραλύσεως ενώ νευροπαραλυτικές αντιδράσεις, που μπορεί να επι­πλέκουν τα παλαιότερα αντιλυσσικά εμβόλια, εμφα­ νίζονται εντός 2-3 εβδομάδων και πάντως πολύ ενωρίτερα από τη λύσσα. Δύσκολη είναι η κλινική διαφορική διάγνωση της παραλυτικής λύσσας από εγκεφαλίτιδες, σύνδρομο Guillain-Barré, εγκεφαλικά επεισόδια, φαρμακευτικές δηλητηριάσεις, κ.λπ.

1381

Μετά το θάνατο ανευρίσκονται με ανοσοφθορισμό τα σωμάτια του Negri στον εγκέφαλο, που αφορούν αντιγόνα του ιού. Μπορεί να φανούν και οι ιοί στον εγκέφαλο με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Γίνεται επιπλέον απομόνωση του ιού με ενοφθαλμισμό σε εγκέφαλο ποντικού. Θεραπεία Δεν υπάρχουν ειδικά φάρμακα. Όταν εκδηλωθεί η νόσος είναι αργά για να σωθεί ο άρρωστος. Έχουν δοκιμασθεί διάφορες αντι-ιικές ουσίες, ειδική ανοσοσφαιρίνη, εμβόλιο, ιντερφερόνη, όλα χωρίς απο­τέλεσμα. Τα κορτικοειδή αντενδείκνυνται. Λόγω όμως της επιβιώσεως των προα­να­φερθέντων τριών αρρώστων, συνιστάται η εντατική φροντίδα του ασθενούς για την καταπολέμηση των επιπλοκών από το αναπνευστικό, κυκλοφορικό, κ.λπ. Απαιτεί­ται διπλή απομόνωση, τόσο για να προστατευθεί ο άρρωστος από νοσοκομειακές λοιμώξεις, όσο και για να μη μεταδώσει τη λύσσα στο προσωπικό. Πρόληψη Αν κάποιος δαγκωθεί από σκύλο ή γάτα χωρίς να έχει προκαλέσει το ζώο, η πρώτη ενέργεια είναι να συλληφθεί το ζώο και να τεθεί σε περιορισμό χωρίς να σκοτωθεί. Παραλλήλως να γίνει καλός καθαρισμός του τραύματος με σαπούνι και νερό (διάλυμα 20%). Συνιστάται επίσης πλύση με διάλυμα ιωδιούχου ποβιδόνης (povidone-iodine) ή άλλο ιοκτόνο. Το δεύτερο μέλημα είναι να ζητηθεί η συμβουλή των κατά τόπους υγειονομικών αρχών για την ανάγκη αντιλυσσικής θεραπείας. Στην Ελλάδα η λύσσα είναι σπανιοτάτη στα ζώα, αλλά επειδή η νόσος είναι πολύ σοβαρή και τα δεδομένα αλλάζουν, η αναζήτηση πληροφοριών από τις υγειονομικές αρχές δεν πρέπει να παραλείπεται.

1382

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Αν όντως υπάρχει κίνδυνος ­μεταδόσεως λύσσας τρία είναι τα ­απαιτούμενα μέτρα: Πρώτον, περιποίηση του τραύματος όπως περιγράφηκε. Δεύτερον, χορήγηση ανθρώ­ πινης αντιλυσσικής ανοσοσφαιρίνης σε εφάπαξ δόση 20 μονάδες ανά kg βάρους, με προσπάθεια να ενεθεί τοπικώς στην περιοχή του δήγματος ή δηγμάτων και η υπόλοιπη ενδομυϊκώς. Τρίτον, αντιλυσσικός εμβολιασμός. Το εμβόλιο του Pasteur και άλλα παλαιότερα εμβόλια από νευρικό ιστό διαφόρων ζώων, δεν προσέφεραν πλή­ ρη προστασία, ενώ είχαν υψηλό ποσοστό σοβαρών και θανατηφόρων παρενερ­γειών και εγκαταλείφθηκαν. Χρησιμοποιήθηκε ένα εμβόλιο από έμβρυο πάπιας με κάπως κα­λύτερα αποτελέσματα, πάλι όμως χωρίς πλήρη προστασία και με σχετικώς κα­λύτερη ασφάλεια. Τα τελευταία έτη χρη­

σιμοποιούνται εμβόλια από διπλοειδή κύτταρα, προσροφημένα εμβόλια ή κεκαθαρμένα κυτταρικά εμβόλια ­εμβρύου όρνιθας. Το συνιστώμενο σχήμα είναι 5 δόσεις από 1 ml. Η πρώτη δόση γίνεται μόλις ληφθεί η σχετική απόφαση και οι επόμενες την 3η, 7η, 14η και 28η ημέρα. Οι δόσεις γί­νονται ενδομυϊκώς στο δελτοειδή μυ. βιβλιογραφια Fook’s AR, Brookes SM, Johnson N, McElhinney LM, Huston AM. European bat lyssaviruses: an emerging zoonosis. Epidemiol Infect 2003; 131:1029-39.

Hankins DG, Rosekrans JA. Overview, prevention and treatment of rabies. Mayo Clin Proc 2004; 79:671-6.

Warrell MJ, Warrell DA. Rabies and other lyssavirus diseases. Lancet 2004; 363:959-69.

63.IX. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΕΝΤΕΡΟΪΟΥσ Δήμητρα Καββαθά Το γένος των εντεροϊών ανήκει στη μεγάλη οικογένεια των Picorna-ιών. Είναι μικροί εικοσαεδρικοί RNA ιοί με απλή άλυσο. Οι εντεροϊοί είναι σταθεροί σε pH από 3 έως 10 σε αντίθεση με άλλους Picorna-ιούς (συμπεριλαμβανομένων και των ρινοϊών) που γίνονται ασταθείς σε pH κατώτερο του 6. Μετά αρχικό πολλαπλασιασμό στο στοματοφάρυγγα επιβιώνουν στο όξινο περιβάλλον του στομάχου και εγκαθίστανται τελικώς στο έντερο όπου πολλαπλασιάζονται. Είναι ανθεκτικοί στον αιθέρα, χλωροφόρμιο και αλκοόλη αλλά αδρανοποιούνται από την ιονίζουσα ακτινοβολία, φορμαλδεΰδη και φενόλη. Οι 72 γνωστοί εντεροϊοί κατατάσσονται σε πέντε υποτύπους: Ιοί της πολυομυελίτιδος (3 ορότυποι), Coxcackie A (24

ορότυποι), Coxcackie Β (6 ορότυποι), Echo (34 ορότυποι) και 5 «νεώτεροι» εντεροϊοί οι ­οποίοι αριθμούνται από 68 έως 72. Μία πρόσφατη κατάταξη βασισμένη στην ομολογία της περιοχής του RNA που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη της κάψας VP1, διακρίνει τέσσερις ομάδες εντεροϊών οι οποίες χαρα­ κτη­ρίζονται από Α έως D. Παθογένεια - Ανοσιακή απάντηση Ο ιός αρχικώς πολλαπλασιάζεται στο λεμ­φικό ιστό υπό το επιθήλιο του φάρυγγα και του ειλεού. Η μεγίστη διάρκεια ιικής απεκκρίσεως είναι 3 έως 4 εβδομάδες από το φάρυγγα και 5 έως 6 εβδομάδες από τα κόπρανα. Μετά παροδική χαμηλού βαθ-

Ιογενείς Λοιμώξεις

μού ιαιμία ο ιός εγκαθίσταται στο ΔΕΣ του ήπατος, σπληνός, μυελού των οστών και λεμφαδένων. Στις υποκλινικές λοιμώξεις, οι οποίες είναι οι περισσότερες, η εξέλιξη της διασποράς σταματά στο ΔΕΣ αναχαιτιζομένη από το αμυντικό σύστημα. Σε λίγες περιπτώσεις όμως ο πολλαπλασιασμός συνεχίζεται και νέα συνεχής και μεγαλυτέρου βαθμού ιαιμία ακο­λουθεί η ο­ποία συμπίπτει με την έναρξη των συμπτωμάτων. Σε αυτή τη φάση προσβάλλονται τα όργανα-στόχοι όπως το μυοκάρδιο, ΚΝΣ και δέρμα. Στους ιστούς αυτούς εμφανίζονται νέκρωση και φλεγμονώδεις αλλοιώσεις ανάλογες με το βαθμό της συνυπάρχουσας ιαιμίας.

H ανοσιακή απάντηση στους εντερoϊούς είναι ειδική για κάθε ορότυπο και διαρκεί διά βίου. Αφορά κυρίως τη χυμική ανοσία αλλά και τα μακροφάγα τα οποία στα αρχικά στάδια έχουν μεγάλη σημασία στην ιική κάθαρση. Τα Τ λεμφοκύτταρα δεν συμ­βάλλουν στην αναστολή του ιικού πολλαπλασιασμού αλλά μάλλον συντελούν στην εμφάνιση ανοσοπαθολογικών φαινομένων μετά τη λοίμωξη από εντεροϊούς (φλεγμονώδης αντίδραση και νέκρωση των οργάνωνστόχων). Επιδημιολογία Λοιμώξεις από εντεροϊούς συμβαίνουν όλο το χρόνο αλλά σε εύκρατα κλίματα είναι πιο συχνές το καλοκαίρι και το φθινόπωρο και αφορούν κυρίως παιδιά νεώτερα των δεκαπέντε ετών με μεγαλύτερη επί­πτωση σε βρέφη μικρότερα του ενός ­έτους. Εμφανίζονται συχνότερα σε άτομα χαμηλής κοινωνικής στάθμης, πιθανώς λό­γω συνθηκών διαβιώσεως και προσβάλλουν περισσότερο τα αγόρια από τα κορίτσια. Ευκόλως επίσης μεταδίδονται μεταξύ των μελών μιας οικογενείας. Επειδή η ιική διασπορά από το γαστρεντερικό σωλήνα διαρκεί περισσότερο από αυτήν από το ανώτερο αναπνευστικό, η κοπρανοστοματική μετάδοση είναι πιο

1383

συχνή για τους ενεροϊ­ούς με εξαιρέσεις τους ιούς της πολυομυελίτιδος και τον Coxcackie A21 που μεταδίδονται με τις αναπνευστικές εκκρίσεις και τον εντεροϊό 70 της αιμορραγικής επιπεφυκίτιδας που μεταδίδεται με τα δάκτυλα ή με αντικείμενα μολυσμένα με δάκρυα. Η περίοδος επωάσεως κυμαίνεται από 2 ημέρες έως 2 εβδομάδες, συνήθως όμως είναι 3 έως 5 ημέρες. Τα άτομα που μολύνονται, από τα οποία τα περισσότερα είναι ασυμπτωματικά, απεκκρίνουν τον ιό από τα κόπρανα και τις αναπνευστικές εκκρίσεις αρκετές ημέρες πριν την έναρξη των συμπτωμάτων και συνεχίζουν να τον απεκκρίνουν από τα κόπρανα για αρκετές εβδομάδες μετά, με αποτέλεσμα μακρά περίοδο μεταδόσεως, αν και η μεγίστη μεταδοτικότητα αφορά την έναρξη της νόσου, οπότε και η ιική διασπορά είναι μεγαλύτερη. Κλινική εικόνα Περισσότερες από το 90% των λοιμώξεων από εντεροϊούς είναι ασυμπτωματικές ή προκαλούν αδιαφοροποίητη εμπύρετη νόσο. Όταν εμφανίζονται συμπτώματα η κλινική εικόνα διαφέρει αναλόγως με την ηλικία, το φύλο και την ανοσολογική κατάσταση του ξενιστή καθώς και την υποομάδα και τον ορότυπο του ιού. Ορισμένα κλινικά σύνδρομα προκαλούνται από όλους σχεδόν τους οροτύπους (π.χ. μηνιγγίτιδα και μερικά εξανθήματα), άλλα από ειδικούς οροτύπους (π.χ. οι Coxcackie Β προκαλούν μυοκαρδίτιδα και πλευροδυνία) και άλλα από ένα μόνο ορότυπο. Κατωτέρω περιγράφονται αναλυτικότερα κλι­νικά σύνδρομα τα οποία αποδίδονται στους εντεροϊούς. α) Νευρολογικά σύνδρομα Άσηπτη μηνιγγίτιδα. Περισσότερα από 90% των επεισοδίων άσηπτης μηνιγγίτιδας της κοινότητας οφείλονται σε εντεροϊούς. Οι

1384

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Coxcackie Β2-5 και οι Echo 4, 6, 9, 11, 16 και 30 είναι τα συχνότερα αίτια αν και άλλοι ορότυποι έχουν απομονωθεί σποραδικώς σε επιδημίες. H επί­πτωση της νόσου είναι μεγαλύτερη σε βρέφη μικρότερα των 3 μηνών. Οι πά­σχοντες συνήθως εμφανίζουν πυρετό, ρίγη και κεφαλαλγία με ή χωρίς μηνιγγικά σημεία. Το ΕΝΥ είναι διαυγές με 10-500 κύτταρα/ml και με λεμφοκυτταρικό συνήθως τύπο μετά το πρώτο έως δεύτερο 24ωρο. Το σάκχαρο είναι συνήθως φυσιολογικό, αν και ανευρίσκεται χαμηλό στο 18-33% των περιπτώσεων, και το λεύκωμα φυσιολογικό ή ελαφρώς αυξημένο. Οι εντεροϊοί μπορεί να ανιχνευθούν στο ΕΝΥ με κυτταροκαλλιέργεια και PCR. H ευαισθησία της πρώτης, η οποία απαιτεί 3-7 ημέρες αυξάνεται όταν χρησιμοποιούνται πολλαπλές κυτταρικές σειρές. Η ευαισθησία της PCR στο ΕΝΥ κυμαίνεται μεταξύ 66% έως και άνω του 90%. Εγκεφαλίτιδα. Η εγκεφαλίτιδα από εντεροϊούς είναι σχετικώς σπανία επιπλοκή και είναι δυνατόν να συνοδεύει τη μηνιγγίτιδα. Οι Coxcackie Α9, Β2 και Β5 και οι Echo 6 και 9 είναι οι πλέον συχνά απομονούμενοι ορότυποι. Σε λοιμώξεις σε νεογνά η εγκεφαλίτιδα αποτελεί εκδήλωση γενικευμένης νόσου. Παιδιά και νέοι ενήλικες προσβάλλονται συχνότερα. Η κλινική εικόνα ποικίλλει ευρέως ενώ τα ευρήματα από το ΕΝΥ είναι παρόμοια με αυτά της μηνιγγίτιδας. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζουν πλήρη ίαση, αν και περιγράφονται μόνιμα νευρολογικά ελλείμματα και σπανίως θάνατοι κυρίως σε νεογνά και σε μικρά παιδιά. Χρονία μηνιγγοεγκεφαλίτιδα σε ασθενείς με αγαμμασφαιριναιμία. Οι εντε­ ροϊοί, κυρίως οι Echo, έχουν συσχετισθεί με επίμονη και μερικές φορές θανατηφόρο μηνιγγοεγκεφαλίτιδα σε ασθενείς με συγγενή ή επίκτητο βλάβη της λειτουργίας των Β λεμφοκυττάρων. Οι περισσότερες περιπτώσεις αφορούν παιδιά με φυλο-

σύνδετο αγαμμασφαιριναιμία. Συμμετοχή των σκελετικών μυών προκαλεί συχνά σύνδρομο τύπου δερματομυοσίτιδας και μερικές φορές συνυπάρχει ηπατίτιδα. Άλλα νευρολογικά σύνδρομα. Σποραδικές περιπτώσεις χαλαρής παραλύσεως έχουν αποδοθεί σε αρκετούς Coxcackie και Echo οροτύπους και στον εντεροϊό 71. Η κλινική εικόνα από εντεροϊούς άλλους από τους ιούς της πολυομυελίτιδας και τον ορότυπο 71, είναι γενικώς ελαφρότερης μορφής. Μυϊκή αδυναμία είναι πιο συχνή από τη χαλαρή παράλυση και η παράλυση δεν είναι συνήθως μόνιμη. Έχουν περιγραφεί σύνδρομο Guillain- Barré από ορισμένους ιούς Coxcackie A και Echo, εγκαρσία μυελίτιδα από Coxcackie Β4 και Echo 5, σύνδρομο Reye από Coxcackie Β2 και οψόκλωνος-μυόκλωνος από Cox­ca­c kie Β3. β) Μυοπερικαρδίτιδα Όταν οι εντεροϊοί προσβάλλουν την καρ­δία, σπανίως η φλεγμονή αφορά μόνο το περικάρδιο αλλά επεκτείνεται και στο μυοκάρδιο. Για το λόγο αυτό ο όρος μυοπερικαρδίτιδα είναι πλέον δόκιμος. Οι εντεροϊοί φαίνεται να σχετίζονται με τις μισές τουλάχιστον περιπτώσεις οξείας μυο­περικαρδίτιδας. Η νόσος εμφανίζεται συνήθως σποραδικώς, αν και επιδημίες ­έχουν περιγραφεί. Όλοι οι ιοί Coxcackie Β, καθώς και οι Coxcackie Α4 και Α16 και οι Echo 9 και 22 έχει αποδειχθεί ότι προκαλούν μυοπερικαρδίτιδα ενώ ενοχοποιούνται και άλλοι εντεροϊοί. Μετά την οξεία προσβολή των μυοκυττάρων, παραμένει μια χρονία φλεγμονώδης απάντηση για εβδομάδες ή και μήνες, ακόμη και όταν ο ιός δεν ανιχνεύεται πλέον στον καρδιακό μυ. Η νόσος προσβάλλει όλες τις ηλικίες με μεγαλύτερη επίπτωση σε αθλουμένους δραστηρίους εφήβους και νέους ενήλικες. Στα 2/3 των περιπτώσεων προηγείται

Ιογενείς Λοιμώξεις

λοίμωξη ανωτέρου αναπνευστικού 7 έως 14 ημέρες πριν τα συμπτώματα από την καρδία. Δύσπνοια, θωρακικός πόνος, πυρετός και κακουχία εμφανίζονται σε ποσοστό 60 έως 90%. Ο πόνος είναι συνήθως αμβλύς, αλλά μπορεί να παίρνει χαρακτήρες πλευριτικού τύπου, στηθάγχης ή να επιδει­νώνεται με την κατάκλιση όταν συνυπάρχει περικαρδίτιδα. Ήχος περικαρδιακής τριβής μπορεί να είναι ακουστός, συνήθως παροδικά, καθώς και αύξηση της καρδιακής σκιάς στο 50% περίπου των πε­­ρι­π τώσεων λόγω περικαρδιακού υγρού ή διατάσεως των καρδιακών κοιλοτήτων. Αλλοιώσεις στο ΗΚΓ αφορούν ανύψωση του ST ή μη ειδικές αλλοιώσεις του Τ ή ST διαστήματος. Σε σοβαρότερες περι­πτώσεις μπορεί να εμφανιστούν κύμα Q, κοιλιακές ταχυαρρυθμίες και αποκλεισμοί. Η υπε­ ρη­χογραφική μελέτη επιβεβαιώνει την ύ­παρ­­ξη περικαρδιακού υγρού, κοιλιακής διατά­σεως ή μειωμένου κλάσματος εξωθήσεως. Τα μυϊ­κά ένζυμα είναι πάντοτε αυξημένα. Η αντιμετώπιση είναι συμπτωματική και αφορά κλινοστατισμό, ανακούφιση του πόνου και θεραπεία των καρδιακών επιπλοκών. Ανοσοκατασταλτική αγωγή, γ-σφαι­ρίνη και κορτικοστεροειδή δεν φαίνεται να έχουν θεραπευτικό αποτέλεσμα. Η νόσος σπανίως οδηγεί σε θάνατο (0-4% των πε­ριπτώσεων). Στο 1/3 περίπου των ενηλίκων ασθενών παραμένουν μόνιμες ανω­μαλίες στο ΗΚΓ, μεγαλοκαρδία ή και χρονία συμφορητική καρδιακή ­ανεπάρ­κεια. Η πρόγνωση στα παιδιά είναι γενικώς καλύτερη από τους ενήλικες. Η χρονία διατατική μυοκαρδιοπάθεια θεω­ρείται ότι σε με­ρικές περιπτώσεις ο ­ φείλεται σε λοίμωξη από εντεροϊούς που δεν διαγνώστηκε. γ) Μυοσίτιδα Επιδημική πλευροδυνία ή νόσος του Bornholm. Οφείλεται κυρίως στους ιούς Coxcackie Β, έχει όμως προκληθεί και

1385

από μερικούς ιούς Coxcackie A και Echo. Εμφανίζεται κυρίως σε ενήλικες με μορφή μικροεπιδημιών ή προσβολής πολλών μελών στην ίδια οικογένεια. Η νόσος αρχίζει αιφνιδίως με έντονο θωρακικό άλγος όταν προσβάλλει τους μεσοπλευρίους μυς ή κοιλιακό πόνο που μπορεί να μιμείται ­οξεία χειρουργική κοιλία όταν προσβάλλει τους μυς του ανωτέρου κοιλιακού τοιχώματος. Σπανιότερα προσβάλλονται τα άκρα. Ο πόνος είναι σπασμωδικός και παροξυσμικός, επιτείνεται με τις κινήσεις ή την ψηλάφηση των προβλημένων μυών και η αναπνοή μπορεί να είναι επιπόλαιη. Προσεκτική εξέταση σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να αποκαλύψει ελαφρά διόγκωση των προσβλημένων μυών. Υψηλός πυρετός εμφανίζεται σε μία ώρα περίπου από την έναρξη του παροξυσμικού πόνου και υποχωρεί με την ύφεσή του. Σε μερικές περιπτώσεις συνυπάρχει κυνάγχη και κεφαλαλγία και σπανίως άσηπτη μηνιγγίτδα και ορχίτιδα. Η νόσος διαρκεί συνήθως 4 έως 6 ημέρες. Το πρώτο επεισόδιο παροξυσμικού πόνου είναι συνήθως το σοβαρότερο, ενώ τα επόμενα διαρκούν λιγότερο και συνοδεύονται από χαμηλότερο πυρετό. Ήπιος πόνος των προσβεβλημένων μυών παραμένει μεταξύ των παροξυσμών. Στο 25% των ασθενών παρατηρούνται υποτροπές, συχνά μετά διάστημα μιας ή περισσοτέρων ημε­ρών μετά την πλήρη ύφεση των συμπτωμάτων. Αναλγητικά και θερμά επιθέματα στις επώδυνες περιοχές συνήθως δρουν ανακουφιστικά. δ) Εξανθήματα Οι εντεροϊοί προκαλούν διάφορα εξανθήματα τα οποία μερικές φορές συνοδεύο­ νται και από ενανθήματα. Διακρίνονται σε ιλαροειδή, οστρακιοειδή, φυσαλιδώδη και πετεχειώδη. Γενικώς όλα τα εξανθήματα από εντεροϊούς έχουν μικρή νοσηρότητα και αρίστη πρόγνωση.

1386

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Ερυθροειδές ή ιλαροειδές εξάνθημα. Ο ιός Echo 9 συνήθως, αλλά και άλλοι εντεροϊοί, προκαλούν ιδίως το καλοκαίρι, ένα εξάνθημα το οποίο χαρακτηριστικώς εμφανίζεται συγχρόνως με τον πυρετό, με άφθονες ροδόχροες κηλίδες χωρίς κνησμό ούτε απολέπιση, που αρχίζουν από το πρόσωπο και επεκτείνονται στον τράχηλο, θώρακα και άκρα. Συγχέεται με ερυθρά, απουσιάζουν όμως οι οπισθοωτιαίοι λεμφαδένες και ο κνησμός. Σε μερικές περιπτώσεις συνυπάρχουν κηλίδες Koplik αλλά χωρίς επιπεφυκίτιδα και ρινίτιδα, χαρακτηριστικά της ιλαράς. Οστρακιοειδές εξάνθημα. Το εξάνθημα αυτό διαφοροποιείται όχι ως προς την εμφάνιση αλλά ως προς το χρόνο ενάρξεως διότι εμφανίζεται μετά την απυρεξία. Η νόσος αναφέρεται και ως εξάνθημα της Βοστώνης και αποδίδεται στον ιό Echo16. Προσβάλλει περισσότερα του ενός άτομα σε μια οικογένεια και αφορά συνήθως παιδιά με μέση ηλικία τα 3 έτη. Στην αρχή παρουσιάζεται χαμηλός πυρετός και φαρυγγίτιδα για 24 έως 36 ώρες και όταν υποχωρήσει εμφανίζεται μη κνησμώδες, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα διαμέτρου 1 cm περίπου στο πρόσωπο και το άνω μέρος του θώρακα. Σπανιότερα προσβάλλονται τα άκρα. Το εξάνθημα διαρκεί 1 έως 5 η­μέρες. Η νόσος συγχέεται με το αιφνίδιο εξάνθημα (subitum), το οποίο εμφανίζεται με την ύφεση του πυρετού και προκαλείται από τον ανθρώπειο ερπητοϊό 6. Νόσος χειρών-ποδών και στόματος ή φυσαλιδώδης στοματίτιδα με εξάνθημα. Παρατηρείται κυρίως σε παιδιά μικρότερα των 10 ετών και προσβάλλει πολλά μέλη στην ίδια οικογένεια. Οφείλεται κυρίως στον ιό Coxcackie A16 και σπανιότερα σε άλλους ιούς Coxcackie A και Β όπως και στον εντεροϊό 71 ο οποίος έχει συσχετισθεί με σοβαρή νόσο του ΚΝΣ και θανάτους. Αρχίζει με πυρετό και κυνάγχη και επα-

κολουθεί εμφάνιση φυσαλίδων στους βλεννογόνους των παρειών και τη γλώσσα που εξελκώνονται και πονούν. Στο 75% των περιπτώσεων εμφανίζονται επώδυνες βλατίδες και φυσαλίδες με ορώδες περιεχόμενο και ερυθρά άλω στις άκρες χείρες και άκρους πόδες, τόσο στις παλάμες όσο και στα πέλματα. Σπανιότερα εμφανίζονται παρόμοιες βλάβες στα γεννητικά όργανα και γλουτούς. Η νόσος πρέπει να διαφοροδιαγνωσθεί από τον απλό έρπητα, την ανεμευλογιά, την πρωτοπαθή ερπητική ουλοστοματίτιδα και την ερπητική κυνάγχη. Πετεχειώδη και άλλα δερματικά εξανθήματα. Έχουν αποδοθεί στους ιούς Echo 9 και Coxcackie A9. Όταν συνυπάρχει αι­μορραγικό στοιχείο πρέπει να γίνεται διαφοροδιάγνωση από μηνιγγιτιδοκοκκική νόσο ιδίως όταν συνυπάρχει άσηπτη μηνιγγίτιδα. ε) Αναπνευστικές λοιμώξεις Διάφοροι εντεροϊοί, κυρίως οι Coxcackie A21 και Α24, αλλά και ο Echo11 και διάφοροι Coxcackie Β, μπορεί να προκαλέσουν λοιμώξεις από το ανώτερο αναπνευστικό σύστημα, κυρίως το καλοκαίρι και το φθινόπωρο. Η κλινική εικόνα δεν διαφέρει από εκείνη που προκαλούν οι ρινοϊοί, οι αδενοϊοί και οι ιοί της παραϊνφλουέντζας. Ερπητική κυνάγχη. Δεν έχει σχέση με τον ιό του έρπητος, αλλά οφείλεται σε εντεροϊούς, κυρίως Coxcackie A. Παρουσιάζεται σε παιδιά ηλικίας 3 έως 10 ετών και σπανιότερα σε εφήβους και νέους ενή­λικες. Προκαλεί θερινές επιδημίες και χαρακτηρίζεται από πυρετό, πόνο στην κατάποση, εμέτους και ενάνθημα που αρχίζει με στικτές ερυθρές κηλίδες στη μαλθακή υπερώα και σπανιότερα στις αμυγδαλές και το στοματοφάρυγγα. Οι βλάβες αυτές εξελίσσονται σε φυσαλίδες και μετέπειτα σε μετρίως επώδυνα έλκη. Ο πυρετός υποχωρεί σε 2 έως 4 ημέρες, αλλά τα έλκη

Ιογενείς Λοιμώξεις

μπορεί να διαρκέσουν μέχρι μία εβδομάδα. Η ερπητική κυνάγχη συνήθως συγχέεται με τη βακτηριακή αμυγδαλίτιδα η οποία όμως δεν προκαλεί φυσαλιδώδεις βλάβες. Η ερπητική ουλοστοματίτιδα και η νόσος χειρών-ποδών και στόματος χαρακτηρίζονται από φυσαλιδώδες ενάνθημα στο πρόσθιο τμήμα της στοματικής κοιλότητας. στ) Οξεία αιμορραγική επιπεφυκίτιδα Οφείλεται σε ένα σχετικά νέο ιό, τον εντεροϊό 70, ο οποίος έχει προκαλέσει μεγάλες επιδημίες στην Ασία και την Αφρική και μικρότερες σε ΗΠΑ και Ευρώπη. Ο ιός Coxcackie A24 προκαλεί παρόμοια κλινική εικόνα αλλά όχι τόσο εκτεταμένες επιδημίες. Η νόσος μεταδίδεται ταχέως με μολυσμένα δάκτυλα απευθείας στον οφθαλμό. Η έλλειψη συνθηκών υγιει­νής και ο συνωστισμός ευνοούν τη μετάδοση. Οι περιορισμένες επιδημίες στην Ευρώπη αφορούσαν ενδονοσοκομειακή μετάδοση σε οφθαλμολογικές κλινικές από τα δά­ κτυλα του ιατρικού προσωπικού και τα εργαλεία. H νόσος χαρακτηρίζεται από απότομη έναρξη επιπεφυκίτιδας με αίσθημα ξένου σώματος, φωτοφοβία, οίδημα βλεφάρων και ορώδη έκκριση πρώτα στο ένα μάτι και σε λίγες ώρες και στο άλλο. Πυρετός, κεφαλαλγία και καταβολή συνυπάρχουν στο 20% των ασθενών, ενώ συχνά διογκώνονται οι προωτιαίοι λεμφαδένες. Το πλέον χαρακτηριστικό εύρημα είναι οι αιμορραγίες υπό τον επιπεφυκότα, στι­κτές ή διάχυτες σε ολόκληρο το βολβικό επιπεφυκότα, οι οποίες επιδεινώνονται με την αναστροφή ή το τρίψιμο των βλεφάρων. Μικρές φυσαλίδες εμφανίζονται στον επιπεφυκότα του ταρσού μετά 3 έως 5 ημέρες στο 90% των ασθενών. Στις περισσότερες περιπτώσεις λεπτές διαβρώσεις του κερατοειδούς είναι ορατές με σχισμοειδή λυχνία μετά από χρώση με φλουοροσκεΐνη. Ύφεση των ­συμπτωμάτων παρατηρείται από τη

1387

δεύτερη ή τρίτη ημέ­ρα, αλλά τα αιμορραγικά στοιχεία αργούν να απορροφηθούν. Σε σοβαρές περιπτώσεις μερικές φορές παραμένει κερατίτιδα για αρκετές εβδομάδες η οποία δεν καταλήγει σχεδόν ποτέ σε μόνιμη ουλή. Η επιπεφυκίτιδα μπορεί να επιπλακεί δευτερογενώς από μικροβιακή λοίμωξη. Σημειωτέον ότι προσφάτως έχουν περιγραφεί άνω των 200 περιπτώσεων οξείας κι­­νητι­κής παραλύ­σεως μετά από ­επιδημίες από τον εντεροϊό 70, αλλά όχι από τον Cox­cackie A24 με κλινική εικόνα ­παρομοία με αυτή της πολυομυελίτιδας. Η θεραπεία της επιπεφυκίτιδας είναι συμπωματική. Προ­­σεκτικό πλύσιμο χεριών, χρήση προσω­πικών πετσετών και προσεκτική αποστείρωση οφθαλμολογικών εργαλείων, ­μπο­ρεί να περιορίσει την έκτα­ση των επιδημιών. ζ) Νεογνική νόσος Οι ιοί Coxcackie Β2-5 και ο ιός Echo11 έχουν συσχετισθεί με πολύ σοβαρά νόσο στα νεογνά, αν και πολλοί άλλοι εντε­ροϊοί προκαλούν αυτοπεριοριζομένη νόσο αλλά σε μεγαλύτερες ηλικίες. Αν και οι πε­ ρισσότερες λοιμώξεις οφείλονται σε κά­θετη μετάδοση από τη μητέρα στο νεο­γνό κατά την περιγεννητική περίοδο, ­έχουν περιγραφεί και ενδονοσοκομειακές επιδημίες. Τα συμπτώματα εμφανίζονται συνήθως 3 έως 7 ημέρες μετά τη γέννηση, αλλά σε μερικές περιπτώσεις στο πρώτο έως δεύτερο 24ωρο της ζωής. Τα άρρενα και πρόωρα νεογνά προσβάλλονται συχνότερα. Τα αρχικά συμπτώματα είναι μη ειδικά με ανησυχία, ανορεξία και αναπνευ­στική δυσχέρεια με ή χωρίς πυρετό. Στο 1/3 των περιπτώσεων η νόσος λαμβάνει δι­φασική μορφή με συμπτωματική βελτίω­ση μιας έως επτά ημερών. Η σοβαρή νεογνική νόσος μπορεί να λάβει τη μορφή δύο συνδρόμων, είτε της μυοκαρδίτιδας, η ο­ποία συνοδεύεται συνήθως από εγ­κεφα­λίτιδα και

1388

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μερικές φορές ηπατίτιδα, είτε της κεραυνοβόλου ηπατίτιδας με σοβαρή αιμορραγική διάθεση, υπόταση, ίκτερο και ανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων. Το πρώτο σύν­ δρομο προκαλείται συχνότερα από ιούς Coxcackie Β, ενώ το δεύτερο από τον ιό Echo 11. Η θνητότητα της μυοκαρδίτιδας υπολογίζεται <50%, ενώ είναι βαρύτερη για την κεραυνοβόλο ηπατίτιδα. Η πρόγνω­ση επηρεάζεται σημαντικά από την ανί­χνευ­ση στο νεογνό παθητικώς μεταφερο­μέ­νων IgG αντισωμάτων από τη μητέρα, γεγονός το οποίο καθιστά καθοριστικής ση­μασίας για την έκβαση της νόσου στο νεο­γνό το χρόνο νοσήσεως της μητέρας σε σχέση με την εμφάνιση IgG αντισωμάτων. η) Λοιμώξεις σε ασθενείς μετά μεταμόσχευση μυελού των οστών Σε μερικούς μεταμοσχευθέντες οι εντεροϊοί προκαλούν γενικευμένες, επίμονες και μερικές φορές θανατηφόρες λοιμώξεις. θ) Άλλα κλινικά σύνδρομα Οξεία ηπατίτιδα, εκτός νεογνικής περιόδου, έχει συσχετισθεί με ιούς Coxcackie Β και Echo. Υπάρχουν ενδείξεις ότι σε 2-20% των ασθενών με οξεία παγκρεατίτιδα συνυπάρχει λοίμωξη από εντεροϊούς. Η συ­σχέτιση των εντεροϊών με διαρροϊκά σύνδρομα και το ουραιμικό-αιμολυτικό σύνδρο­μο είναι μάλλον ασθενής. Επίσης έχει περι­γραφεί ορχίτιδα, σύνδρομο τύπου ­λοιμώδους μονοπυρηνώσεως και οξεία αρθρί­τιδα. Ένας αυξανόμενος αριθμός επιδημιο­λογικών, κλι­νικών και ­ερευνητικών δεδομέ­νων συσχετί­ζουν τους εντεροϊούς με σακχαρώδη διαβή­τη τύπου 1. Προσφάτως ­έ­χουν ενοχοποιηθεί μετά από έρευνες του καθη­γητή της Ιατρικής Σχολής της Αθήνας Χ. Μουτσό­πουλου και για το σύνδρομο Sjögren. ι) Λοιμώξεις από ιούς της πολυομυελίτιδας Όπως όλοι οι εντεροϊοί, οι 3 ορότυποι της

πολυομυελίτιδας στην αρχή προκαλούν μια «ελάσσονα ιαιμία» η οποία στο 95% των περιπτώσεων είναι ασυμπτωματική και αναγνωρίζεται μόνο από την ανά­πτυξη ειδικών αντισωμάτων. Όταν εμφανίζονται κλινικά σύνδρομα χαρακτηρίζονται ως εκτρωτική, μη παραλυτική και παραλυτική πολυομυελίτιδα. Η εκτρωτική μορφή παρουσιάζεται στο 4-8% των ασθε­νών με πυρετό, κεφαλαλγία, κυνάγχη, ανη­συχία, εμέτους και ανορεξία. Η μη παραλυτική πολυομυελίτιδα εκτός των ­ανωτέρω χαρακτηρίζεται και από εικόνα ­άση­πτης μηνιγγίτιδας. Η παραλυτική μορφή εμφανίζεται στο 0.1% των ασθενών λόγω προσβολής των νευρώνων της φαιάς ουσίας του νωτιαίου μυελού. Στα παιδιά η κλινική εικόνα μπορεί να χαρακτηρίζεται από διφα­σική μορφή με ελάσσονα και μείζονα νόσο. Μετά επώαση 9-12 ­ημερών εμφανίζονται συμπτώματα τα οποία αντιστοιχούν στην εκτρωτική μορφή και διαρκούν 1-3 ­ημέρες. Οι ασθενείς παραμένουν ασυμπτωματικοί για 2-5 εικοσιτετράωρα για να εισβάλλει η μείζων νόσος με σημεία μηνιγγισμού και υψηλό πυρετό. Χαρακτηριστικοί είναι οι πολύ έντονοι μυϊκοί πόνοι που συνοδεύονται μερικές φορές από υπεραισθησία, δυσαισθησία, μυϊ­κούς σπασμούς και δεσμιδώσεις. Στους ενήλικες διακρίνεται συνήθως μία φάση με περισσότερο σταδιακή εμφάνιση των συμπτωμάτων. Ο μη­νιγγισμός και οι ­μυϊκοί πόνοι διαρκούν 1-2 ημέρες πριν την εμφάνιση της χαλαράς παραλύσεως η οποία μπορεί να αφορά τμήμα ενός μυός έως πλήρη τετραπλη­γία. Η κατανομή είναι χαρακτηριστικώς ασύμμετρη, αλλά οι εγγύς μύες του κορμού και τα κάτω άκρα προσβάλλονται συχνότερα από τους περιφε­ρικότερους μυς και τα άνω άκρα αντιστοίχως. Η παράλυση επεκτείνεται προοδευτικώς, η πλήρης εγκατάστασή της διαρκεί 2-3 ημέρες και σταματά με την απυρεξία. Η προμηκική πα­ραλυτική πολυομυε­ λίτιδα χαρακτηρίζεται από προσβολή των

Ιογενείς Λοιμώξεις

εγκεφαλικών συζυγιών, κυρίως της ενάτης και δεκάτης με χαρα­κτηριστικές διαταραχές της καταπόσεως, ένρινο ομιλία και μερικές φορές ­δύσπνοια. Προσβολή των αναπνευστικών και κυκλοφορικών κέντρων της γέφυρας αποτελούν τη σοβαρότερη μορφή της προμηκικής πολυομυελίτιδας. Η παραλυτική μορφή είναι συχνότερη στα αγόρια και στις εγκύους γυναίκες, ενώ η φυσική άσκηση, κυρίως κατά την περίοδο της μείζονος νόσου, αυξάνει τη βαρύτητα. Οι παραλύσεις είναι πιο συχνές στα άκρα στα οποία είχαν γίνει ενδομυϊκές ε­νέ­σεις τις 2-4 προηγούμενες εβδομάδες. Η αμυγδαλεκτομή αυξάνει την πιθανότητα εμφανίσεως προμηκικής παραλύσεως. Μόνιμη αδυναμία παραμένει στο 65% περίπου των ασθενών. Η ανάρρωση από τη φαρυγγική παράλυση είναι συνήθως πλήρης. Η θνητότητα, πριν τη γενίκευση του εμβολιασμού, έφθανε σε 5-10% των περιπτώσεων. Διάγνωση Η κλινική εικόνα οδηγεί στη διάγνωση μόνο ορισμένων χαρακτηριστικών συνδρόμων, όπως η ερπητική κυνάγχη, η νόσος χειρών-ποδών και στόματος, η επιδημική πλευροδυνία και η οξεία αιμορραγική επιπεφυκίτιδα. Στις περισσότερες περιπτώσεις δημιουργείται απλώς κλινική υποψία και η διάγνωση τίθεται εργαστηριακώς. Η εργαστηριακή διάγνωση γίνεται με κυτταροκαλλιέργεια, PCR και ορολογικές μεθόδους. Η πιθανότητα απομονώσεως του ιού αυξάνεται με λήψη δειγμάτων από πολλαπλές περιοχές. Αιτιολογική διάγνωση τίθεται με απομόνωση του ιού από το ΕΝΥ, περικαρδιακό υγρό, αίμα, αναπνευ­ στικές εκκρίσεις ή κόπρανα, αν και στα δύο τελευταία η συσχέτιση με το κλινικό σύνδρομο είναι λιγότερο ισχυρή λόγω πιθανής παρεμπίπτουσας ασυμπτωματικής λοιμώξεως από εντεροϊούς.

1389

Θεραπεία Οι περισσότερες λοιμώξεις από εντεροϊούς είναι αυτοπεριοριζόμενες και δεν χρειάζονται αιτιολογική θεραπεία. Εξαιρέ­σ εις δυνατόν να αποτελούν η οξεία μυοκαρδίτιδα, λοιμώξεις σε έδαφος ανοσοκαταστολής και λοιμώξεις κατά τη νεογνική περίοδο. Υπεράνοσος γ-σφαιρίνη έχει δοθεί σε ασθενείς με αγαμμασφαιριναιμία και χρόνιες λοιμώξεις και σε παιδιά με οξεία μυοκαρδίτιδα αλλά με αμφίβολα αποτελέσματα. Προς το παρόν δεν υπάρ­χει αποτελεσματική αντι-ιική θεραπεία κα­τ ά των σοβαρών λοιμώξεων από εντεροϊ­ο ύς, αν και έχουν μελετηθεί αρκετές ου­σ ίες οι οποίες συνδέονται με την κάψα του ιού και αναστέλλουν την ιική προσκόλληση. Το πλέον μελετημένο φάρμακο είναι η πλεκοναρίλη. Σε τυχαιοποιη­μένες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με μηνιγγίτιδα η πλεκοναρίλη ελάττωσε ση­μ αντικώς τη δ ­ ιάρκεια και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων κα­θ ώς και την ιική α­πέκκριση όταν χορηγήθηκε τις πρώτες 24 ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων. Υπάρχουν επίσης αρκετές αναφορές ότι σε ασθενείς με υπογαμμασφαιριναιμία και χρονία λοίμωξη από εντεροϊ­ο ύς καθώς και σε πιθανώς θανατηφόρες λοιμώξεις, η χρήση της πλεκοναρίλης παρέχει κλινικό όφελος. Προφύλαξη Απλά μέτρα υγιεινής, όπως το πλύσιμο των χεριών και η προσεκτική αποκομιδή των περιττωμάτων, συμβάλλουν στον περιορισμό των επιδημιών. Έγκυες γυναίκες, ιδίως στο τρίτο τρίμηνο, θα πρέπει να αποφεύγουν επαφή με πάσχοντες από λοιμώξεις με εντεροϊούς. Τα εμβόλια έναντι της πολυομυελίτιδας περιγράφονται σε ιδιαίτερο κεφάλαιο (βλέπε Κεφάλαιο 73).

1390

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Arnesjo B, Eden T, Ihse I, et al. Enterovirus infections in acute pancreatitis-A possible etio­logic connection. Scand J Gastroenterol 1976; 11:645-9. Αyuthya PSN, Jayavasu JJ, Pongpanich B. Coxcackie group B virus and primary myocardial disease in infants and children. Am Heart J 1974; 88:311-4.

Berlin LE, Rorabaugh ML, Heldrich F, et al.

Aseptic meningitis in infants less than two years of age: Diagnosis and etiology. J Infect Dis 1993; 168:888-92.

Chalhub E, Devido D, Siegel BA, et al. ­Coxcackie A9 focal encephalitis associated with acute infantile hemiplegia and porencephaly. Neurology 1977; 27:574-9.

Chan KP, Goth KT, Chong CY, et al. Epidemic hand, foot and mouth disease caused by enterovirus 71, Singapore. Emerg Infect Dis 2003; 9:78-85.

Drucker NA, Colan SD, Lewis AB, et al. Gammaglobulin treatment of acute myocarditis in the pediatric population. Circulation 1994; 89:252-7.

Galama JMD, de Leeuw N, Wittebol S, et al.

Prolonged enteroviral infection in a patient who developed pericarditis and heart failure after bone marrow transplantation. Clin Infect Dis 1996; 22:1004-8.

Garg A, Shaiu J, Guyatt G. The ineffectiveness of immunosuppressive therapy in lymphocytic

myocarditis: an overview. Ann Intern Med 1998; 129:317-22.

Gelfand HM. The occurrence in nature of the Coxackie and ECHO viruses. Prog Med Virol 1961; 3:193-244. Ηuang QS, Carr JM, Nix WA, et al. An Echovirus type 33 outbreak in New Zealand. Clin Infect Dis 2003; 37:650-7.

Mease PJ, Ochs HD, Wedgewood RJ. Succesful treatment of echovirus meningoencephalitis and myositis-fasciitis with intravenous immune globulin therapy in a patient with X-linked hypogammaglobulinemia. N Engl J Med 1981; 304:1278-81. Μelnick JL. Portraits of viruses: The Picornaviruses. Intervirology 1983; 20:61-100. Μodlin FJ. Perinatal echovirus infection: Insights from a literature of 61 cases of serious infection and 16 outbreaks in nurseries. Rev Infect Dis 1986; 8:918-26.

Rotbart HA, Webster AD. Pleconaril treatment group. Treatment of potentially life-threatening enterovirus infections with pleconaril. Clin Infect Dis 2001; 32:228-35.

Sawyer M, Holland D, Aintablian N, et al. Diagnosis of enteroviral central nervous system infection by polymerase chain reaction during a large community outbreak. Pediatr Infect Dis J 1994; 13:177-82.

Sun NC, Smith VM. Hepatitis associated with myocarditis: Unusual manifestation of infection with Coxsackie virus group B, type 3. N Engl J Med 1996; 274:190-3.

63.Χ. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΙΟΥΣ ΜΕΤΑΔΙΔΟΜΕΝΟΥΣ ΜΕ ΑΡΘΡΟΠΟΔΑ ΚΑΙ ΑΛΛΟΙ ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΟΙ ΠΥΡΕΤΟΙ Ιωάννης Κοσμίδης Στο κεφάλαιο αυτό θα περιγραφούν λοιμώξεις από 5 κατηγορίες ιών: Alphaιούς, Flavi-ιούς, Bunya-ιούς, Arena-ιούς και Filo-ιούς. Περιλαμβάνονται επίσης και οι ιοί που παλαιότερα περιεγράφοντο ως

Arbo-ιοί (arthropod borne viruses), δηλαδή ιοί μεταδιδόμενοι με αρθρόποδα και προκαλούν είτε εγκεφαλίτιδες, είτε αιμορραγικούς πυρετούς. Υπάρχουν εντούτοις ιοί που συγγενεύουν στενά με τους ­Αrbo-ιούς,

Ιογενείς Λοιμώξεις

προκαλούν τα ίδια κλινικά σύνδρομα αλλά δεν μεταδίδονται με αρθρόποδα. Όλοι οι ιοί αυτοί έχουν RNA σε απλή ά­λυ­σο, καθώς και περίβλημα (envelope). ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ALFA-ΙΟΥΣ Οι ιοί αυτοί υπάγονται στην οικογένεια των Toga-ιών, στην οποία περιλαμβάνεται και ο ιός της ερυθράς, που έχει περιγραφεί ιδιαιτέρως (βλέπε Κεφάλαιο 63.IV). Οι Alphaιοί έχουν σχετικώς μικρό μέγεθος και όλοι μεταδίδονται με διάφορα είδη κουνουπιών συνήθως από διάφορα πουλιά. Για κλινικούς σκοπούς οι Alpha-ιοί διαιρούνται σε αυτούς που προκαλούν ένα σύνδρομο με πυρετό, εξάνθημα και πολυαρθρίτιδα και σε αυτούς που προκαλούν εγκεφαλίτιδα. Από τους πρώτους, ο ιός Chikungunya ενδημεί στην Αφρική, την Ινδία και τη Νοτιοανατολική Ασία. Προκαλεί πυρετό, εντονότατες αρθραλγίες και κη­λιδοβλατιδώδες εξάνθημα. Η νόσος έχει διφασικό χαρακτήρα και διαρκεί αρκετές εβδομάδες. Στην Ινδία έχουν παρατηρηθεί βαριές μορφές με αιμορραγικό εξάνθημα, σπανιότατα όμως θανατηφόρες.

O ιός O’Nyong-nyong προκαλεί μία ελαφρότερη νόσο στην Ανατολική Αφρική με πυρετό, αρθραλγίες και κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, όχι αιμορραγικό. O ιός Mayaro υπάρχει στην Καραϊβική και την τροπική Νότιο Αμερική και προκαλεί μία ακόμα ελαφρότερη παρομοία νόσο. O ιός του ποταμού Ross υπάρχει στην Ωκεανία και το Δυτικό Ειρηνικό και προκαλεί παρομοία, πολύ σοβαρή όμως νόσο. O ιός Sindbis έχει απομονωθεί στην Αίγυπτο και άλλες Αφρικανικές χώρες, αλλά και στην Ασία, Αυστραλία καθώς και στην Ευρώπη. Προκαλεί και αυτός μία παρομοία ελαφρά νόσο.

O ιός Ockelbo, ένας υπότυπος του ­Sindbis, έχει βρεθεί στη Σουηδία και τη Σοβιετική Ένωση και προκαλεί πυρετό και εξάνθημα που μοιά­ζει με της ερυθράς. Τέλος, ο ιός

1391

του δάσους Βarwah προκαλεί επιδημική πολυαρθρίτιδα στη Βόρειο Αυστραλία. Στην ομάδα των Alpha-ιών που προκαλούν εγκεφαλίτιδα υπάγονται οι τρεις ιοί της εγκεφαλίτιδας του ίππου: ο Ανατολικός, ο Δυτικός και της Βενεζουέλας. Ονομάζονται ιοί της εγκεφαλίτιδας του ίππου γιατί (εκτός από τον άνθρωπο) προσβάλλουν και τα ζώα αυτά. Ο Ανατολικός υπάρ­χει στις Ανατολικές Πολιτείες των ΗΠΑ, Καραϊβική, Κεντρική Αμερική, Βραζιλία και Αργεντινή, ο Δυτικός στις Δυτικές ­Πολιτείες των ΗΠΑ, αλλά και τις μεγάλες πεδιάδες των ΗΠΑ και του Καναδά, την Κεντρική Αμε­ρική και τις βόρειες περιοχές της Νο­τίου Αμερικής, ενώ της Βενεζουέλας, ­ε­κτός από τη χώρα αυτή παρατηρείται και σε άλλες χώρες της Νοτίου και Κεντρικής Αμερικής, Μεξικό, Τέξας και Φλώριδα. Τη βαρύτερη νόσο προκαλεί ο Ανατολικός ιός, κυρίως σε παιδιά με υψηλό πυρετό, κεφαλαλγία, ναυτία, έμετο, κώμα, σπασμούς, πα­ραλύσεις και άλλα νευρολογικά φαινόμε­να. Η θνητότητα κυμαίνεται από 50-70%, ενώ στους επιζώντες συχνά παραμένουν μόνιμες βλάβες. Ο Δυτικός ιός προκαλεί περισσότερα κρούσματα αλλά η νόσος είναι ελαφρότερη με θνητότητα 3-4% και σπανίως νευρολογικά υπολείμματα. Τέλος, ο ιός της Βενεζουέλας ­σπανίως προκαλεί ελαφρά εγκεφαλίτιδα, ενώ συνήθως προκαλεί νόσο σαν γρίππη. Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για τους Alpha-ιούς. Η προφύλαξη αφορά αποφυγή τσιμπήματος από κουνούπια (κουνουπιέρες, εντομοαπωθητικά) σε ταξιδιώτες ενδημικών περιοχών. Υπάρχει εμβόλιο κατά του ιού της εγκεφαλίτιδας της Βενεζουέλας που χρησιμοποιείται σε ειδικές περιπτώσεις. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ FLAVI-ΙΟΥΣ Οι ιοί αυτοί είναι ακόμα μικρότεροι από τους Alpha-ιούς, μεταδίδονται άλλοι με κουνούπια και άλλοι με κρότωνες, ενώ

1392

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ο­ρισμένοι FΙανi-ιοί μεταδίδονται μεταξύ των σπονδυλωτών χωρίς τη μεσολάβηση αρθροπόδων. Οι τελευταίοι δεν ­προκαλούν νόσο στον άνθρωπο με εξαίρεση τον ιό Rio Βraνο που μεταδόθηκε σε ανθρώπους που εργάζοντο με τον ιό αυτό. Οι Flavi-ιοί είναι υπεύθυνοι για ορισμένες πολύ σημαντικές νόσους του ανθρώπου, όπως ο δάγγειος πυρετός, ο κίτρινος πυρετός, η ιαπωνική εγκεφαλίτιδα και η εγκεφαλίτιδα της Κεντρικής Ευρώπης. Πέντε πολύ συγγενείς ιοί προκαλούν εγκεφαλίτιδα που μεταδίδεται με κουνούπια σε διάφορες περιοχές της γης: ο ιός της Ιαπωνικής εγκεφαλίτιδας στην Άπω Ανατολή, Ινδία, Νεπάλ και το Δυτικό Ειρηνικό, ο ιός της εγκεφαλίτιδος του Αγίου Λουδοβίκου στη Βόρειο Αμερική και σπανιότερα την Κεντρική και Νότιο Αμερική, ο ιός της κοιλάδας του Murray στην Αυστραλία και Νέα Γουϊνέα, ο ιός Rocio στη Βραζιλία και τέλος ο ιός του Δυτικού Νείλου στην Ουγκάντα, άλλα σπανιότερα σε άλλες χώρες της Αφρικής, καθώς και την Ασία και την Ευρώπη (Ρουμανία), προσφάτως δε και στις ΗΠΑ (Νέα Υόρκη). Η κλινική εικόνα είναι μία κλασσική εγκεφαλίτιδα και είναι βαρύτερη για την Ιαπωνική εγκεφαλίτιδα με ποικιλία νευρολογικών ή και ψυχιατρικών εκδηλώσεων, επιπλοκές, θνητότητα 25% και μόνιμες βλάβες στους επιζώντες. Η εικόνα είναι λιγότερο σοβαρή στην εγκεφαλίτιδα του Αγίου Λουδοβίκου, με θνητότητα 8%, ενώ υπάρχουν μορφές που εκδηλώνονται με απλό πυρετό και κε­φαλαλγία ως ­άσηπτες μηνιγγίτιδες. Ο πυρετός του Δυτικού Νείλου μεταδίδεται με τα ειδικά κουνούπια Culex που γίνονται φορείς του ιού μετά από δήγμα σε πάσχοντες κόρακες (οι οποίοι αποθνή­ σκουν) όπως και μετά από μεταγγίσεις. Εκδηλώνεται συχνά ως εμπύρετο εξάνθημα, λεμφαδενοπάθεια και αρθροπάθεια, ενώ αν εκδηλωθεί εγκεφαλίτιδα, η θνητότητα είναι 5%. Η εγκεφαλίτιδα του ιού Rocio έχει

θνητότητα 10%, ενώ του ιού της κοι­λάδας Murray 20%. Σημειωτέον ότι υπάρχει αποτελεσματικό και ασφαλές εμβόλιο κατά της Ιαπωνικής εγκεφαλίτιδας. Ο δάγγειος πυρετός μεταδίδεται και αυτός με κουνούπια και παρατηρείται ενδημικά και επιδημικά στην τροπική Αμερική, Αφρική και Ασία. Μετά από επώαση 4-7 ημερών η νόσος αρχίζει αιφνιδίως με πυρετό, έντονη κεφαλαλγία, μυαλγίες, αρ­θραλγίες, λεμφαδενοπάθεια. Μετά 3-4 ημέ­ρες o πυρετός υποχωρεί και εμφανίζεται εξάνθημα κη­ λιδοβλατιδώδες ή οστρακιοειδές. Υπάρχει κνη­σμός, όχι όμως απολέπιση. Συνήθως πα­ρατηρούνται μικροαιμορραγίες, υπάρχει ό­μως και μία βαριά αιμορ­ραγική μορφή, που παρατηρείται κυρίως σε παιδιά, αλλά και σε αναλοιμώξεις από άλλον τύπο ιού, και οδηγεί σε καταπληξία και θάνατο. Γίνεται προσπάθεια παρασκευής εμβολίου. Ο κίτρινος πυρετός μεταδίδεται επίσης με κουνούπια και υπάρχει σε τροπικές περιοχές της Νοτίου Αμερικής και Αφρικής, όχι όμως στην Ασία. Μετά από επώα­ση 3-6 ημερών η κλινική εικόνα αρχίζει αιφνιδίως με φρίκια και πυρετό και ακολουθεί κεφαλαλγία, ραχιαλγία, γενικευμένοι πόνοι, ναυτία, έμετος, ερυθρότητα των επιπεφυκότων και σχετική βραδυκαρδία. Μεσολαβούν 3 ημέρες υφέσεως των συμπτωμάτων και σε μερικούς ασθενείς εμφανίζεται πάλι πυρετός, ίκτερος, ηπατική ανεπάρκεια, αιμορραγίες, ιδίως αιματέμεση, υπνηλία, ολιγουρία. Ακολουθεί παραλήρημα, διεγέρσεις, καταπληξία, κώμα και θάνατος στο 50% των περιπτώσεων. Υπάρχει εμβόλιο αποτελεσματικό, ασφαλές και υποχρεωτικό για ταξιδιώτες των ενδημικών περιοχών. Τέσσερις ιοί προκαλούν εγκεφαλίτιδα που μεταδίδεται με κρότωνες. Είναι ο ιός της εγκεφαλίτιδας της Κεντρικής Ευρώπης που εκτείνεται όμως από τη Σκανδιναβία μέχρι τη χώρα μας, ο Ρωσικός ιός της εαρινο-θερινής εγκεφαλίτιδας που φθάνει

Ιογενείς Λοιμώξεις

μέχρι την Άπω Ανατολή, ο ιός Louping ill στη Μεγάλη Βρετανία και ο ιός Powassan στον Καναδά, τις ΗΠΑ και προσφάτως τη Ρωσία. Η μετάδοση γίνεται κυρίως κατά τη διάρκεια εκδρομών, αγροτικών εργασιών και γενικώς στην ύπαιθρο, με δήγματα κροτώνων, όχι σπανίως όμως έχει τεκμηριωθεί μετάδοση από γάλα, τυρί κ.λπ. που προήλθαν από μολυσμένα ζώα αλλά και από σφαγεία. Η νόσος που προκαλείται από τον ιό της Κεντρικής Ευρώπης έχει επώαση μέχρι 28 ημέρες και η κλινική εικόνα ποικίλλει από ελαφρά γριππώδη νόσο και καλοήθη άσηπτη μηνιγγίτιδα μέχρι θανατηφόρο μηνιγγοεγκεφαλίτιδα. O πυρετός είναι συχνά διφασικός και μπορεί να υπάρχει έντονη κεφαλαλγία, δυσκαμψία του αυχένα και παροδικές παρέσεις των άκρων ή της ωμικής ζώνης και σπανιότερα των αναπνευστικών μυών. Σε λίγες περιπτώσεις παραμένει υπολειμματική χαλαρή παράλυση. Ο Ρωσικός ιός έχει βαρύτερη εικόνα με θνητότητα μέχρι 25%, ενώ οι άλλοι δύο προαναφερθέντες ιοί είναι σπάνιοι στον άνθρωπο. Υπάρχει αποτελεσματικό εμβόλιο για τον ιό της Κεντρικής Ευρώπης, η χρήση του οποίου μείωσε τα κρούσματα στην Αυστρία. Τέλος, υπάρχουν δύο αιμορραγικοί πυρετοί στον άνθρωπο που μεταδίδονται με κρότωνες, ο αιμορραγικός πυρετός του Omsk που υπάρχει στη Σιβηρία και η νόσος του δάσους του Kyasanur που παρατηρείται στην Ινδία. Η κλινική εικόνα είναι παρόμοια, διφασική και αρχίζει με πυρετό, κεφαλαλγία, εμέτους, ηπατοσπληνομεγαλία, λεμφαδενοπάθεια, φωτοφοβία, αιμορραγικό εξάνθημα και άλλες αιμορραγικές εκδηλώσεις. Μετά από ύφεση 1-3 εβδομάδων προσβάλλεται το ΚΝΣ στο 15-50% των αρρώστων. Η θνητότητα είναι 5-10% για τη νόσο του Kyasanur και 2-3% για τον πυρετό Omsk. Υπάρχει εμβόλιο για τη νόσο του Kyasanur. Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για τους Flaviιούς.

1393

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΙΟΥΣ ΤΗΣ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΑΣ BUNYAVIRIDAE Οι ιοί αυτοί είναι μεγαλύτεροι από τους προηγουμένους και ταξινομούνται σε τέσσερα γένη: Το καθαυτό γένος των Bunya-ιών. Η μετάδοση γίνεται με κουνούπια και η πλειο­νότητα των ιών αυτών προκαλούν ­ελαφρές νόσους. H ορο-ομάς California ­εν­τού­τοις έχει ιούς που προκαλούν εγκεφαλίτιδα, ό­πως ο ιός της εγκεφαλομυελίτιδας της Καλιφόρνιας, ιός La Crosse και ο ιός Ja­mestown Canyon (JC). Ο πρώτος παρουσιάζεται στην Καλιφόρνια, Νέο Μεξικό, Τέ­ξας και Γιούτα, ενώ ο δεύτερος που είναι και πολύ συχνότερος, σε κεντρικές Πολιτείες των ΗΠΑ, καθώς και στον Καναδά. Τέλος ο ιός JC ­ανευρίσκεται όλο και συχνότερα σε όλη τη Βόρειο Αμερική. Η πλειονότητα των προσβεβλημένων εμφανίζει μόνον ελαφρά νόσο, μπορεί όμως, ιδίως σε παιδιά, να παρατηρηθεί γνησία εγκεφαλίτιδα με θνητότητα 1%. Ο ιός Ta­hyna που ανήκει σε αυτή την ορο-ομάδα είναι ενδιαφέρον γιατί υπάρχει στην Κεντρική Ευρώπη (Τσεχοσλοβακία, Γαλλία, Αυ­σ τρία) και προκαλεί πυρετό, κεφαλαλγία, ναυτία, ανορεξία και σπανίως εγκεφαλίτιδα, όχι όμως θανατηφόρο. Το γένος των Nairo-ιών. Οι ιοί αυτοί με­­­ταδίδονται με κρότωνες και προκαλούν σο­βαρές ­νόσους σε διάφορες χώρες. Ο κυριότερος εκπρόσωπος είναι ο ιός του αι­μ ορραγικού πυρετού του ­Κογκό-Κριμαίας που ανευρίσκεται στην περιοχή της ­Κριμαίας, τα Βαλκάνια, τη Μέση Ανατολή και διάφορες χώρες της Αφρικής. Μετά από επώαση μιας εβδομάδας αρχίζει απότομα πυρετός συνεχής ή υφέσιμος, κεφαλαλγία, ναυτία, έμετος, αρθραλγίες, φωτοφοβία. Ακολουθούν διάφορες σοβαρές αιμορραγικές εκδηλώσεις όπως ρινορραγία, γαστρορραγία, μητρορραγία, αιματουρία, εκχυμώσεις, καθώς και σοβαρή ηπατίτιδα.

1394

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Υπάρχει θρομβοπενία και λευκοπενία, ενώ σπανίως προσβάλλεται το ΚΝΣ. Η θνητότητα κυμαίνεται περίπου στο 30%. Το γένος των Phlebo-ιών. Στο γένος αυτό ανήκει ο ιός του τριημέρου πυρετού και άλλοι ιοί που μεταδίδονται με δήγματα φλεβοτόμου (σκνίπας) καθώς και o ιός της κοιλάδας Rift της Ανατολικής Αφρικής που μεταδίδεται με κουνούπια. Ο τριήμερος πυρετός παρατηρείται στη χώρα μας και άλλες Μεσογειακές χώρες και χαρακτηρίζεται από πυρετό διαρκείας 3-4 ημερών χωρίς αναπνευστικά συμπτώματα, από ερυθρότητα του προσώπου, τραχήλου και θώρακα, όχι όμως γνήσιο εξάνθημα, οπισθοβολβικό πόνο, ερυ­θρό­ τητα των σκληρών, κακουχία και μυαλγίες. Παρατηρείται λευκοπενία. Τα συμπτώματα υποχωρούν ταχέως και δεν υπάρχουν βαριές μορφές, μπορεί όμως να παραμείνει κατάθλιψη για αρκετό διάστημα. Ο ιός της Τοσκάνης, ένας άλλος Phle­b o-ιός, έχει ανευρεθεί στην Ιταλία και στην Κύπρο και έχει προκαλέσει νευρολογικά συμπτώματα. Άλλοι Phlebo-ιοί με διάφορα ονόματα έχουν απομονωθεί στην Κεντρική και Νότιο Αμερική και έχουν προκαλέσει νόσο όμοια με τον τριήμερο πυρετό. Ο πυρετός της κοιλάδας του Rift υπάρχει στην Αίγυπτο, Ανατολική και Νότιο Αφρική και προκαλεί νόσο σε πολλά ζώα, αλλά και στον άνθρωπο, ακόμα και επιδημίες. Αρχίζει αιφνιδίως με πυρετό, ναυτία, εμέτους, επιγαστραλγία, κεφαλαλγία, φωτοφοβία και ερυθρότητα των επιπεφυκότων. Μπορεί να ­προκληθούν κεντρική αμφιβληστροειδίτιδα με σκότωμα και αποκόλληση, καθώς και κηλιδώδη εξιδρώματα στο βυθό. Παρατηρείται διόγκωση των λεμφαδένων και του ήπατος. Δεν υπάρχει ε­ξάνθημα αλλά μπορεί να παρατηρηθούν μικρές αιμορραγίες στο δέρμα και τους βλεννογόνους. Η ανάρρωση είναι ­βραδεία, αλλά γενικώς η πρόγνωση είναι καλή, εκτός από ένα μικρό

ποσοστό αρρώστων (1%) στους οποίους παρουσιάζεται κεραυνοβόλος ηπατίτιδα ή βαριά εγκεφαλίτιδα. Υπάρχει εμβόλιο σε ερευνητικό στάδιο. Το γένος των Hanta-ιών. Εδώ ανήκουν ορισμένοι ιοί που ενδιαφέρουν ιδιαιτέρως γιατί ­π ροκαλούν τους αιμορραγικούς πυρετούς με νεφρικό σύνδρομο (ΑΠΝΣ) που έχουν περιγραφεί και στη χώρα μας. Επιπλέον στο γένος αυτό ανήκουν ιοί που προκαλούν πνευμονικό σύνδρομο. Οι Ha­ nta-ιοί δεν μεταδίδονται με αρθρόποδα, αλλά α­πευθείας μεταξύ των πασχόντων ζώων και από αυτά στον άνθρωπο με μο­ λυσμένες εκκρίσεις. Υπάρχουν τέσσερις συγγενείς ιοί που προκαλούν ΑΠΝΣ στον άνθρωπο, ο ιός Hantaan που απαντά στην Κορέα, Ιαπωνία, Κίνα και κατά μήκος της Σιβηρίας μέχρι την Ευρωπαϊκή Ρωσία και τα Βαλκάνια και μεταδίδεται με ποντικούς, ο ιός Puumala που βρίσκεται στη Σκανδιναβία, τη Βορειοδυτική Ευρώπη και την Ευρωπαϊκή Ρωσία και μεταδίδεται με ένα άλλο είδος τρωκτικών, ο ιός Dobrava στα Βαλκάνια και ο ιός Seoul που έχει πολύ ευρεία γεωγραφική κατανομή και μεταδίδεται με επίμυες. Το πνευμονικό σύνδρομο οφείλεται στον «ιό άνευ ονόματος» (Sin Nombre virus), παρατηρείται στις ΗΠΑ και μεταδίδεται με τα τοπικά τρωκτικά. Ο όρος αιμορραγικός πυρετός με νεφρικό σύνδρομο έχει γίνει αποδεκτό ότι περιλαμβάνει τον αιμορραγικό πυρετό της Κορέας, νόσο ταυτόσημη με τον πυρετό της Μογγολίας, τη νεφροπάθεια των Βαλκανίων, την αιμορραγική νεφρωσονεφρίτιδα και άλλες. Η κλασσική βαριά μορφή όπως περιεγράφηκε στην Κορέα, περιλαμβάνει τέσσερις φάσεις, εμπύρετη, υποτασική, ολιγουρική και διουρητική. Μετά από επώαση 2-3 εβδομάδων εμφανίζεται απότομα πυρετός, φρίκια, εξάντληση, κεφαλαλγία, ραχιαλγία, και θόλωση της ορά­σεως. Το πρόσωπο είναι εξέρυθρο, οι επιπεφυκότες

Ιογενείς Λοιμώξεις

επίσης και εμφανίζονται πετέχειες στο άνω άκρο του θώρακα και τη μαλθακή υπερώα. Στο στάδιο αυτό εμφανίζεται σημαντική λευκωματουρία, λευκο­κυτ­τάρωση και θρομβοπενία. Ακολουθεί πτώση της πιέσεως μέχρι καταπληξίας μαζί με αιμορραγίες και μπορεί να επέλθει ο θάνατος. Στους επιζώντες παρατηρείται οξεία ολιγουρική νεφρική ανεπάρκεια που οφείλεται σε οξεία διάμεση νεφρίτιδα. Αν η νεφρική ανεπάρκεια αντιμετωπισθεί σωστά ακολουθεί πολυουρικό στάδιο και πλήρης ανάρρωση. Η νόσος στα Βαλκάνια ακο­λουθεί ελαφρότερη πορεία με προεξάρχουσα τη νεφρική βλάβη χωρίς πολλά αιμορραγικά στοιχεία. Επίσης οι λοιμώξεις από τους ιούς Puumala και Seoul προκαλούν ελαφρότερη νόσο. Το πνευμονικό σύνδρομο από Hantaιούς (κυρίως τον ιό Sin Nombre), αρχίζει αιφνιδίως με πυρετό, γενικευμένες μυαλγίες και σε μερικές περιπτώσεις γαστρεντερικές διαταραχές. Μετά 4-5 ημέρες εμφανίζεται βήχας, δύσπνοια, ταχυκαρδία και υπόταση. Εργαστηριακώς ανευρίσκεται αύξηση του αιματοκρίτη, λευκοκυττάρωση, θρομβοπενία, διαταραχές πήξεως και ηπατικής βιολογίας, όπως και ήπιες νεφρικές βλάβες. Η αναπνευστική βλάβη μπορεί να επιδεινωθεί ταχύτατα, να οδηγήσει σε σύνδρομο αναπνευστικής ­δυσχερείας του ενήλικα και θάνατο. Η διάγνωση των νόσων από ιούς της οικογένειας Bunyaviridae γίνεται με ανίχνευση αντιγόνων ή αντισωμάτων με διάφορες μεθόδους. Μερικοί ιοί αναπτύσσονται και σε κυτταροκαλλιέργειες. Για τη θεραπεία ορισμένων από τις λοιμώξεις αυτές δοκιμάζεται η ριμπαβιρίνη, όπως στον αιμορραγικό πυρετό με νεφρικό σύνδρομο, τον πυρετό της κοιλάδας Rift και τον αιμορραγικό πυρετό του Κογκό-Κριμαίας, αλλά και το πνευμονικό σύνδρομο από Hanta-ιούς. Τα αποτελέσμα­τα φαίνονται αισιόδοξα.

1395

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ARENA-ΙΟΥΣ Υπάγονται στην ομάδα αυτή η λεμφοκυτταρική χοριομηνιγγίτιδα, ο πυρετός Las­sa και οι αιμορραγικοί πυρετοί της Νοτίου Αμερικής. Οι Arena-ιοί έχουν ποικίλο μέγεθος, και τα σωματίδια των ιών στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο φαίνονται σαν να περιέχουν κόκκους άμμου (arena = άμμος). Προκαλούν χρονία νόσο σε διάφορα τρωκτικά που εκκρίνουν τον ιό στα ούρα και άλλα εκκρίματα από τα οποία μολύνεται ο άνθρωπος. Ο ιός του πυρετού Lassa μεταδίδεται σχετικώς με ευκολία και από άνθρωπο σε άνθρωπο. Η λεμφοκυτταρική χοριομηνιγγίτιδα παρατηρείται κυρίως στην Ευρώπη και τη Βόρειο και Νότιο Αμερική και μεταδίδεται με τα κοινά οικιακά ποντίκια. Η νόσος αρ­χίζει υπούλως με πυρετό, κεφαλαλγία, μυαλ­γίες, κακουχία, σχετική βραδυκαρδία, δερματική υπερευαισθησία, λευκοπενία και θρομβοπενία. Μερικές φορές εμφανίζεται κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα και λεμφαδενοπάθεια. Μετά 3-5 ημέρες τα συμπτώματα υποχωρούν αλλά μετά από λίγες ημέρες επανέρχεται εντονότερη κεφαλαλγία, ενώ σε ένα μικρό ποσοστό εκδηλώνεται γνησία μηνιγγίτιδα με μικρή αύξηση του λευκώματος και μεγάλη αύξηση των κυττάρων, που είναι λεμφοκύτταρα. Μπορεί να παρουσιασθούν και φαινόμενα εγκε­φαλίτιδας με λήθαργο, ψύχωση, παραπληγία ή κρανιακές παραλύσεις. Σπανίως παρατηρείται ορχίτιδα, μυοπερικαρδίτιδα, αρ­θρίτιδα ή αλωπεκία. H νόσος έχει καλή πρό­γνωση, εκτός αν παρουσιαστεί εγκεφαλίτιδα, οπότε μπορεί να παραμείνουν υπολειμματικές βλάβες. Ο πυρετός της Lassa πήρε το όνομά του από την ομώνυμη πόλη της Νιγηρίας. Ενδημεί στη Δυτική Αφρική και μεταδίδεται με εκκρίματα του τρωκτικού Ma­stomys, αλλά και από άνθρωπο σε άνθρωπο, ακόμα και ως νοσοκομειακή λοίμωξη. Πολλές λοιμώ-

1396

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ξεις είναι αφανείς, αλλά όταν εκδηλωθεί η νόσος έχει θνητότητα 15-25%. Μετά από μία ύπουλη εμπύρετη έναρξη όπως και της λεμφοκυτταρικής χοριομηνιγγίτιδας, εμφανίζεται δυσαναλόγως μεγάλη εξάντληση, οπισθοστερνικός πόνος, φαρυγγίτιδα και πρωτεϊνουρία, αλλά και μία ποικιλία άλλων συμπτωμάτων και ευρημάτων. Σε μερικούς αρρώστους παρατηρείται στη συνέχεια επιδείνωση με υπόταση, ολιγουρία, διάφορες σοβαρές αιμορραγικές εκδηλώσεις, οίδημα προσώπου, ασκίτη, πλευριτική συλλογή και πνευμονικό οίδημα. Πολλά από αυτά οφείλονται σε διάχυτη αύξηση της διαβατότητας των τριχοειδών, που μαζί και με την ολιγαιμία οδηγεί σε καταπληξία και θάνατο. Όσοι δεν παρουσιάσουν τη βαριά αυτή εξέλιξη μπορεί να εμφανίσουν κώφωση, περικαρδίτιδα, αμφιβληστροειδίτιδα, ορχίτιδα ή αλωπεκία. Σε έγκυες γυναίκες συχνά παρατηρείται αποβολή. Για τη θεραπεία του πυρετού Lassa έχει δοκιμασθεί η ριμπαβιρίνη σε ενδοφλέβια δόση εφόδου 30 mg/kg, ακολούθως 15 mg/ kg ανά 6ωρο επί 4 ημέ­ρες και στη συ­νέχεια 7.5 mg/kg ανά 8ωρο για άλλες 6 ημέρες και η θνητότητα μειώθηκε από 55% στο 5%. Πλάσμα αναρρωνυόντων δεν φαίνεται να βοηθά. Οι αιμορραγικοί πυρετοί της Νοτίου Αμε­ρικής οφείλονται στους ιούς του συμ­ πλέγματος Takaribe (Junin, Machupo κ.ά.) και μεταδίδονται με διάφορα τρωκτικά. Η κλινική εικόνα είναι παρόμοια με του πυρετού Lassa και η θνητότητα κυμαίνεται από 15% έως 30%. Δο­κιμάζεται εμβόλιο κατά της ­λοιμώξεως από τον ιό Junin της Αργεντινής. Ενθαρρυντικά αποτελέσματα έδωσε η ριμπαβιρίνη σε ­ορισμένες περιπτώσεις που δοκιμάσθηκε. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ FΙLO-ΙΟΥΣ Στην ομάδα αυτή ανήκουν δύο πολύ λοι-

μοτοξικοί ιοί, ο ιός Marburg και ο ιός Ebo­­la που έχουν μεταδοθεί από άνθρωπο σε άνθρωπο καθώς και από ιστοκαλλιέργειες σε εργαζομένους με αυτές. Έχουν μελετηθεί αρκετές επιδημίες χωρίς να αποδειχθεί η πηγή του ιού. Ενοχοποιούνται αρθρόποδα, νυ­κτερίδες, πίθηκοι, χωρίς όμως απόδειξη. Η μετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο γίνεται με στενή επαφή με αίμα, και άλλα βιολογικά υγρά, π.χ. μέσω βελονών. Συχνά είναι τα θύματα μεταξύ του ιατρο-νο­ σηλευτικού προσωπικού. Ο ιός Marburg ονομάσθηκε έτσι από την ομώνυμη πόλη της Γερμανίας και προ­ κάλεσε βαριά νόσο το 1967 σε 31 άτομα στη Γερμανία και Γιουγκοσλαβία που είτε εργαζόταν με ιστοκαλλιέργειες και άλλο υλικό από πιθήκους προερχομένους από την Ουγκάντα ή ήλθαν σε επαφή με τους προηγουμένους. Η νόσος έχει επίσης αναγνωρισθεί σε αρρώστους στην Κένυα και τη Νότιο Αφρική. Η λοίμωξη αρχίζει αιφνιδίως με πυρετό, μυαλγίες, κεφαλαλγία και μεγάλη ποικιλία συμπτωμάτων. Ακολούθως παρατηρούνται αιμορραγίες και εκτεταμένο κηλιδοβλατιδώδες εξάνθη­μ α. Σε λίγους ασθενείς παρατηρεί­ται και εγ­κεφαλίτιδα. Η θνητότητα φθάνει το 25%. Ο ιός Ebola, από το όνομα ενός μικρού ποταμού του Zaire, παρατηρήθηκε στη χώρα αυτή καθώς και στο Σουδάν και άλλες Αφρικανικές χώρες σε αρκετές εκατοντάδες περιπτώσεων υπό μορφή επιδημιών από το 1976 και μεταγενέστερα. Ένας υπότυπος του ιού έχει φονεύσει στις ΗΠΑ και την Ιταλία πιθήκους, που είχαν αρχική προέλευση τις Φιλιππίνες, τα επεισόδια όμως αυτά δεν οδήγησαν σε ανθρώπινη νόσο, προκάλεσαν όμως ορομετατροπή. Η νόσος ήταν παρομοία κλινικώς με τη νό­σο του ιού Marburg με θνητότητα ­70-90%. Η μετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο γίνεται με αίμα μάλλον παρά με σταγονίδια. Σε υγιή άτομα έχουν ανευρεθεί αντισώματα κατά των δύο

Ιογενείς Λοιμώξεις

αυτών ιών, γεγονός που πιθανολογεί την ύπαρξη ελα­φροτέρων ή ασυμπτωματικών ­λοιμώξεων. Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για τις λοιμώξεις από Filο-ιούς. βιβλιογραφια Borucki MK, Kempf BJ, Blitvich BJ, Blair CD, Beaty BJ. La Crosse virus: replication in vertebrate and invertebrate hosts. Microbiol Infect 2002; 4:341-50.

Charrel RN, de Lamballerie X. Arenaviruses other than Lassa virus. Antiviral Res 2003; 57(1-2):89-100.

Klasco R. Colorado tick fever. Med Clin N Amer 2002; 86:435-40.

Mahanty S, Bray M. Pathogenesis of filoviral haemorrhagic fevers. Lancet Infect Dis 2004; 4:487-98.

Mairuhu AT, Wagenaar J, Brandjes DP, van Gorp EC. Dengue: an arthropod-borne disease of

1397

global importance. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:425-33.

McGornick JB, Fisher-Hoch SP. Lassa fever. Curr Top Microbiol Immunol 2002; 262:75-109.

Polesky A, Bhatre G. Ebola hemorrhagic fever in the era of biotessorism. Semin Respir Infect 2003; 18:206-15.

Russel RC. Ross River virus: ecology and distribution. Annu Rev Entomol 2002; 47:1-31.

Salvaggio MR, Baddley JW. Other viral bioweapons: Ebola and Marburg hemorrhagic fever.

Dermatol Clin 2004; 22:291-302.

Simmons JH, Riley LK. Hantaviruses: an overview. Comp Med 2002; 52:77-110.

Solomon T. Flavivirus encephalitis. N Engl J Med 2004; 351:370-8.

Tyler KL. West Nile virus infection in the United States. Arch Neurol 2004; 61:1190-5.

Weaver SC, Ferro C, Barrora R, Bostell J, Navarro JC. Venezuelan equine encephalitis.

Annu Rev Entomol 2004; 49:141-74.

63.ΧΙ. ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΤΟΥ ΠΕΠΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Δήμητρα Καββαθά Στον ανεπτυγμένο κόσμο, οι ιογενείς λοι­μ ώξεις, μετά το Δεύτερο Παγκόσμιο Πόλεμο τουλάχιστον, αποτελούν το συχνό­ τερο αίτιο μεμονωμένων περιπτώσεων ή και επιδημιών οξείας γαστρεντερίτιδας. Οι ομάδες των εντεροπαθογόνων ιών ανα­ πτύσσονται κατωτέρω. Λοιμωξεις απο Calici-ιους Είναι μικροί μονής έλικος RNA ιοί με οδοντώσεις σε σχήμα κάλυκος στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, από όπου λαμβάνουν και το όνομά τους. Γενετική ανάλυση πολλών Calici-ιών απομονωθέ-

ντων από ανθρώπους και ζώα οδήγησε στην ταυτοποίηση τεσσάρων γενών: των Vesi, Lago, Noro και Sapo ιών. Από αυτούς οι δύο τελευταίοι είναι υπεύθυνοι για γαστρεντερίτιδες σε ανθρώπους. Το αντιπροσωπευτικό στέλεχος των Νoro ιών είναι ο ιός Nor­walk και των Sapo ιών ο ιός Sapporo. Αποτελούν το πλέον συχνό αίτιο οξείας γα­σ τρεντερίτιδας στις ανεπτυγμένες χώρες. Επιδημίες από Noro ιούς και ­ιδιαιτέ­ρως από τον ιό Norwalk, είναι συνήθεις σε κλειστούς πληθυσμούς όπως σχολεία, νοσοκομεία, κρουαζιερόπλοια, και στρατιωτικές μονάδες. Έχουν μεγάλη μολυσματικότητα και μπορεί να μεταδο-

1398

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

θούν μετά από κατανάλωση μολυσμένου νερού ή φαγητού ή απευθείας από άτομο σε άτομο (κόπρανα-έμετος). Ο χρόνος επωάσεως είναι 1 έως 2 ημέρες. Η διασπορά του ιού στα κόπρανα συνεχίζεται για ένα με δύο εικοσιτετράωρα μετά την ίαση, αλλά με χρήση ευαισθήτων μεθόδων έχει διαπιστωθεί ότι μπορεί να συνεχισθεί μέχρι και 3 εβδομάδες, δεδομένο που καθιστά πιθανή τη συνέχιση της μεταδόσεως της νόσου από ασυμπτωματικά άτομα. Η νόσος χαρακτηρίζεται από διάρροιες και εμέτους ή ένα εκ των δύο, κοιλιακά άλγη και ναυτία ενώ μπορεί να συνυπάρχουν καταβολή, μυαλγίες, κεφαλαλγία και χαμηλός πυρετός. Τα συμπτώματα διαρκούν συνήθως 48 έως 72 ώρες. Από τον εργαστηριακό έλεγχο σημειώνεται λευκοκυττάρωση με συνοδό πολυμορφοπυρήνωση και λεμφοπενία με απουσία λευκοκυττάρων στα κόπρανα. Κλινική υπο­ψία τίθεται από το επιδημιολογικό ιστορικό και την αδυναμία ανευρέσεως άλλων παθογόνων. Εργαστηριακή επιβεβαίωση μπορεί να γίνει με ανίχνευση ιικών σωματιδίων στα κόπρανα με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, ορολογικές μεθόδους ή PCR. Λοιμωξεις απο Rota-ιους Οι Rota-ιοί είναι διπλής έλικος RNA ιοί χωρίς κάψα και ανήκουν στο γένος των Ρεοϊών. Αποτελούν το πλέον συχνό αίτιο σοβαρής γαστρεντερίτιδας σε παιδιά ηλικίας 6 μηνών έως 2 ετών. Η νόσος μπορεί να προκαλέσει επιδημίες σε βρεφονηπιακούς σταθμούς ενώ διασπείρεται πολύ γρήγορα μεταξύ των μελών μιας οικογενείας. Σε εύκρατες περιοχές εμφανίζεται κυρίως τους χειμερινούς μήνες ενώ σε τροπικά κλίματα όλο το χρόνο. Ο τρόπος μεταδόσεως είναι κυρίως η κοπρανοστοματική οδός αλλά και μέσω μολύνσεως νερού ή τροφής. Η ιική απέκκριση στα κό­πρανα

συνεχίζεται για 4-10 ημέρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων, αν και το RNA του ιού μπορεί να ανιχνευθεί για μεγαλύτερο διάστημα χωρίς πιθανόν κλινική σημασία. Στα παιδιά η γαστρεντερίτιδα αρχίζει με εμέτους και πυρετό διαρκείας 2-3 ημέρων και ακολουθεί σοβαρή ­υδαρής διάρροια η ο­ποία συνεχίζεται για 4-5 ημέρες, αν και υπάρχουν ηπιότερες ή και ασυμπτωματικές μορφές. Σε νοσηλευο­μένους ασθενείς ανευρίσκεται αφυδάτωση, μεταβολική οξέωση και μερικές φορές αύξηση τρανσαμινασών και ουρικού ο ­ ξέος, ενώ συνήθως δεν ανιχνεύονται λευκοκύτταρα στα κόπρανα. Σε παιδιά με ανοσοκαταστολή μπορεί να εμφανιστεί χρόνιο διαρροϊκό σύνδρομο ή εξωεντερική νόσος με πιο συχνή εντόπιση το ήπαρ και νεφρό. Κλινικώς η νόσος δεν διαφέρει από άλλα αίτια γαστρεντερίτιδας. Η ανίχνευση του ιικού αντιγόνου στα κόπρανα αποτελεί πρακτική διαγνωστική προσέγγιση. Για την εργαστηριακή διάγνωση έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί η PCR, το ηλεκτρονικό μι­κρο­σκόπιο, η ηλεκτροφόρηση του ιικού RNA σε γέλη και η κυτταροκαλλιέργεια. Η γαστρεντερίτιδα από Rota-ιούς είναι συνήθως αυτοπεριοριζομένη αλλά σε σο­βαρές καταστάσεις απαιτείται αναπλήρω­σ η υγρών και ηλεκτρολυτών. Σε περι­π τώσεις μη έγκαιρης θεραπευτικής πα­ρεμβάσεως κυρίως στον αναπτυσσόμενο κόσμο, η θνητότητα μπορεί να είναι υψηλή, ιδίως όταν συνυπάρχουν και άλλοι επιβαρυντικοί παράγοντες όπως καχε­ξία ή συνλοίμωξη από άλλα εντεροπαθο­γόνα. Λοιμωξεις απο ADENO-Ιους Οι αδενοϊοί περιγράφονται εκτενέστε­­ ρα σε άλλο κεφάλαιο (βλέπε Κεφάλαιο 63.VII.6). Από αυτούς, οι ορότυποι 40 και 41 υπολογίζεται ότι προκαλούν το 3% πε­ρίπου των επεισοδίων οξείας γαστρε­

Ιογενείς Λοιμώξεις

ντε­ρ ίτιδος σε μικρά παιδιά και βρέφη.

Mε­ταδίδoνται από άτομο σε άτομο, αλλά γε­νικώς έχουν πολύ μικρότερη μολυσματικότητα από τους Rota-ιούς. Περίπου το ήμισυ των μολυνθέν των παιδιών εμφανίζουν νόσο ενώ οι περισσότεροι ενήλικες παραμένουν ασυμπτωματικοί. Η διάρροια είναι υδαρής, συνοδεύεται από πυρετό και μπορεί να διαρκέσει 1 έως 2 εβδομάδες. Επίσης οι αδενοϊοί, κυρίως οι ορότυποι 1, 2, 3 και 5 έχουν συνδεθεί με επεισόδια εγκολεασμού στα παιδιά. Για την εργαστηριακή διάγνωση χρησιμοποιείται η κυτταροκαλλιέργεια η οποία όμως απαιτεί ειδική τεχνική. Λοιμωξεις απο Astro, Toro και Pico­birna-ιους Οι Astro- ιοί αναγ νωρίζονται πλέον ως σημαντικό αίτιο γαστρεντερίτιδας σε παιδιά και ενήλικες. Είναι μικροί RNA ιοί με μορφολογία άστρου στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο από όπου έχουν λάβει και το όνομά τους. Είναι υπεύθυνοι για το 2-9% περίπου των διαρροϊκών συνδρόμων σε παιδιά. Επιδημίες έχουν περιγραφεί σε σχολεία, παιδικούς σταθμούς και παιδιατρικά νοσοκομεία. Η νόσος αφορά κυρίως παιδιά μικρότερα των 3 ετών αλλά έχει επίσης περιγραφεί σε νέους ενήλικες και ηλι­κ ιωμένους όπως και σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Η μετάδοση γίνεται κυρίως με την κοπρανοστοματική οδό. Όπως και οι Rota-ιοί, σε εύκρατες περιοχές το διαρροϊκό σύνδρομο εμφανίζεται κυρίως τους χειμερινούς μήνες ενώ σε τροπικά κλίματα όλο το χρόνο. Η νόσος εμφανίζεται συνήθως με διάρροια, κεφαλαλγία, ναυτία, καταβολή, χαμηλό πυ­ρετό και σπανιότερα έμετο. Ο χρόνος επωάσεως υπολογίζεται σε 3-4 ημέρες ενώ τα συμπτώματα διαρκούν 5 ημέρες ή λιγότερο. Η διάρκεια της ιικής ­απεκκρίσεως

1399

στα κόπρανα υπολογίζεται μέχρι 35 ημέρες. Για την ερ­γαστηριακή διάγνωση ­έ χουν χρησιμοποιηθεί το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, η κυτταροκαλλιέργεια και η PCR. Σε επιδημιολογικές μελέτες έχει ευρέως χρησιμοποιη­θεί η ανίχνευση ιικού αντιγόνου στα κόπρανα. Η σημασία των νεωτέρων Toro και Pico­birna-ιών ως λοιμογόνων αιτίων του γαστρεντερικού συστήματος φαίνεται ότι δεν έχει ακόμα διευκρινιστεί. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Brandt CD, Kim HW, Rodriguez WJ, et al. Adenoviruses and pediatric gastroenteritis. J Infect Dis 1985; 151:437-43.

Doern GV, Herrmann JE, Henderson P, et al.

Detection of rotavirus with a new polyclonal antibody enzyme immunoassay (Rotazyme II) and a commercial latex agglutination test (Rotalex): Comparison with a monoclonal antibody enzyme immunoassay. J Clin Microbiol 1986; 23:226-9.

Esahli H, Breback K, Bennet R, et al. Astroviruses as a cause of nosocomial outbreaks of infant diarrhea. Pediatr Infect Dis J 1991; 10:511-5.

Gilger MA, Matson DO, Conner ME, et al. Extraintestinal rotavirus infections in children with immunodeficiency. J Pediatr 1992; 120: 912-7.

Kovacs A, Chan L, Hotrakitya C, et al. Rotavirus gastroenteritis. Clinical and laboratory features and use of the Rotazyme test. Am J Dis Child 1987; 141:161-6.

Musher D, Musher B. Contagious acute gastrointestinal infections. N Engl J Med 2004; 351: 2417-27.

Rokx B, De Wit M, Vennema H, et al. Natural history of human calicivirus infection: A prospective cohort study. Clin Infect Dis 2002; 35:246-53.

Van R, Wun CC, O’Ryan ML, et al. Outbreaks of human enteric adenovirus 40 and 41 in Houston day care centers. J Pediatr 1992; 120: 516-21.

1400

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

63.χιι. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ απο REO-ΙΟΥΣ Ιωάννης Κοσμίδης Η οικογένεια των Reo-ιών περιλαμβάνει γυμνούς ιούς με διπλή έλικα RΝΑ, τους Orthoreo-ιούς, τους Orbi-ιούς, τους Colti-ιούς και τους Rota-ιούς. Οι Rota-ιοί προκαλούν οξεία διάρροια και περιγράφονται στο κεφάλαιο των ιογενών λοιμώξεων του γαστρεντερικού συστήματος. Οι Orthoreo-ιοί (Reo-ιοί 1-3) προκαλούν λοιμώξεις σε διάφορα ζώα, σπανίως όμως προκαλούν κλινική νόσο στον άνθρωπο, αν και πολύ συχνά υπάρχουν αντισώματα. Τα συνηθέστερα κλινικά σύνδρομα είναι εντερίτιδα και λοιμώξεις του ανωτέρου αναπνευστικού σε παιδιά, μερικές φορές με εξάνθημα, σπανιότερα δε μηνιγγίτιδα, εγκεφαλίτιδα και πνευμονία. Ο Reo-ιός 3 έχει επίσης ενοχοποιηθεί για συγγενή ατροφία των χοληφόρων. Ο τρόπος μεταδόσεως των Orthero-ιών δεν είναι αποδεδειγμένος. Ενοχοποιούνται τα σταγονίδια και η κοπρανοστοματική οδός. Οι Orbi-ιοί μεταδίδονται με αρθρόποδα και προκαλούν σοβαρές νόσους στα ζώα. Σε διάφορες χώρες της Αφρικής και της Αμερικής έχουν περιγραφεί νόσοι από Orbi-ιούς, που προκαλούν σύνδρομα ποικίλης βαρύτητας στον άνθρωπο, από ελαφρά εμπύρετα, συχνά με αναιμία, λευκοπενία και θρομβοπενία, μέχρι εγκεφαλίτιδες και μεταδίδονται με διάφορα, άλλοτε άλλα αρθροπόδα. Στη Σοβιετική Ένωση και την Ανατολική Ευρώπη έχουν περιγραφεί τρεις ιοί της ομάδας Kemerovo που φαίνεται ότι προκαλούν μηνιγγοεγκεφαλίτιδες, πολυριζονευρίτιδες και άλλες νευροπάθειες και μεταδίδονται με κρότωνες. Ο πλέον γνωστός Colti-ιός είναι αυτός που προκαλεί τον πυρετό από κρότωνες του Κολοράδο. Η νόσος αυτή συγχέεται κλινικά και επιδημιολογικά με τον κηλιδώδη πυρετό των Βραχωδών ορέων. Ένας Colti-ιός παρόμοιος με τον ιό του Κολοράδο, ο ιός Eyach έχει περιγραφεί στη Γαλλία, Γερμανία και Τσεχοσλοβακία. Τρεις Colti-ιοί που προκαλούν

νευρολογικές νό­σους, έχουν απομονωθεί στην Κίνα. Ο πυρετός από κρότωνες του ­Κολοράδο μεταδίδεται με τον κρότωνα Dermacentor και παρατηρείται την άνοιξη και το καλοκαίρι σε ορεινές περιοχές των ΗΠΑ και του Καναδά, ενώ διάφορα τρωκτικά λειτουργούν ως ενδιάμεσοι ξενιστές. Ιδιαί­τερο χαρακτηριστικό της νόσου είναι η α­νά­πτυξη του ιού σε μυελικά κύτταρα της ερυθράς σειράς, στα οποία ο ιός πα­­ραμένει καθ΄ όλη τη ζωή των ­ερυθρών αιμοσφαιρίων, με αποτέλεσμα ιαι­μία πολύ μακράς διαρκείας. Μετά από επώαση 2-6 ημερών παρατηρούνται αιφνιδίως πυρετός, φρίκια, καταβολή, κεφαλαλγίες, μυαλγίες, φωτοφοβία, κοιλιακοί πόνοι, ναυτία και έμετος. Μπορεί να ανευρεθεί λεμφαδενοπάθεια και μικρή διόγκωση του σπληνός. Η νόσος έχει συχνά διφασική πο­ρεία. Συχνά παρατηρείται ερυθρότητα των επιπεφυκότων και του φάρυγγα, ενώ σε 5-12% των περι­πτώσεων υπάρχει ε­ξάνθη­μα κηλιδοβλατιδώδες ή σπανίως αι­μορ­ραγικό. Σπανιότερα, σε παιδιά, παρατηρείται μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, βαρύ αιμορραγικό σύνδρομο, ενώ σε ενήλικες καρ­ διακές και άλλες σοβαρές επιπλοκές. Κατά την ανάρρωση παρατηρείται παρατεταμένη κόπωση στους ενήλικες. Εργαστηρια­κώς ανευρίσκεται λευκοπενία με ουδετερο­πενία και ελαφρά θρομβοπενία. Η διάγνωση μπορεί να γίνει με απομόνωση του ιού στα ερυθρά αιμοσφαίρια με τα οποία σχετί­ζεται στενά και όπου η παρουσία του μπο­ρεί να αποδειχθεί με ανοσοφθορισμό. Αντι­σώματα IgM αναπτύσσονται αργότερα και ανιχνεύονται με ELISA και ­ανοσοφθορισμό. Η ριμπαβιρίνη δρα in vitro αλλά η δράση της δεν έχει μελετηθεί στον άνθρωπο. βιβλιογραφια Cherry JD. Reoviruses. In: Feigin RD, Cherry JD. Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders; 1998: pp 893-7.

Ιογενείς Λοιμώξεις

1401

63.ΧΙΙΙ. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ PAPOVA-ΙΟΥΣ Ιωάννης Κοσμίδης - Σωτήριος Τσιόδρας Οι Papova-ιοί είναι μικροί γυμνοί ιοί με εικοσαεδρική συμμετρία και DNA σε διπλή άλυσο. Η οικογένεια των Papova-ιών αποτελείται από δύο γένη, τους ιούς των θηλωμάτων (Papillomaviruses) και τους ιούς των πολυωμάτων (Polyomaviruses). Τα δύο γένη έχουν μορφολογικές ομοιότητες και μπορούν και τα δύο να προκαλούν όγκους υπό ορισμένες συνθήκες, έχουν όμως πολ­λές και σημαντικές βιολογικές διαφορές, ώστε να αμφισβητείται η ένταξή τους στην ίδια οικογένεια. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΙΟΥΣ ΘΗΛΩΜΑΤΩΝ Οι ιοί αυτοί προκαλούν διάφορα καλοήθη επιθηλιακά νεοπλάσματα του ­δέρματος και των βλεννογόνων, προσφάτως όμως έχουν συσχετισθεί και με ορισμένες δυσπλασίες και κακοήθη νεοπλάσματα των γεννητικών οργάνων. Δεν έχει κατορθωθεί η ανάπτυξή τους σε κλασσικές ιστοκαλλιέργειες γιατί ο πολλαπλασιασμός τους απαιτεί πολύ εξειδικευμένα κύτταρα. Οι γνώσεις για τις ιδιότητές τους προέρχονται κυρίως από τεχνικές μοριακής βιολογίας. Υπάρχουν τουλάχιστον 77 τύποι ιών των θηλωμάτων, καθοριζόμενοι με δια­­φορές στο μόριο του DNA. Κάθε τύπος συνδέεται και με ορισμένο είδος επιθηλιακής βλάβης. Η μετάδοση των ιών γίνεται με στενή ε­πα­ φή, οι δε βλάβες των γεννητικών οργάνων μεταδίδονται κυρίως με τη γεννητική οδό. Τοπικοί μικροτραυματισμοί διευκολύνουν τη μετάδοση. Το στάδιο επωάσεως είναι μακρύ, 3-4 μήνες, κυμαίνεται όμως από λίγες εβδομάδες μέχρι 2 έτη. Η καταπολέμηση των βλαβών από τον οργανισμό απαιτεί ακέραιο ανοσολογικό σύστημα. Μία μεγάλη ποικιλία καλοήθων νεοπλα-

σμάτων που μοιάζουν μεταξύ τους αλλά έχουν σημαντικές διαφορές προκαλούνται από συγκεκριμένους τύπους ιών των θηλωμάτων. Ο τύπος 1 π.χ. προκαλεί ­βαθιές μυρμηκίες, ο τύπος 2 τις κοινές μυρμηκίες που παρουσιάζονται συχνότερα στα παιδιά, ο τύπος 3 τις επίπεδες μυρμηκίες, ενώ ο τύπος 7 έχει βρεθεί αποκλειστικώς σε μυρμηκίες των κρεοπωλών. Οι τύποι 6 και 11 έχουν συνδεθεί με οξυτενή κονδυλώματα που, σημειωτέον, παρουσιάζονται με πολλαπλάσια συχνότητα μετά την εξάπλωση της HIV λοιμώξεως. Οι ίδιοι τύποι έχουν συνδεθεί και με θηλώματα του λάρυγγα. Ειδικό ενδιαφέρον παρουσιάζει η μυρμηκιόμορφος επιδερμοδυσπλασία, μία σπανία κληρονομική νόσος στην οποία παρουσιάζονται πολλαπλές μυρμηκίες που εξελίσσονται σε διεισδυτικά καρκινώματα και σχετίζονται με πολλούς τύπους ιών των θηλωμάτων. Υπάρχουν σαφείς ενδείξεις ότι ορισμένοι τύποι, οι 16, 18, 31 και 33, συνδέονται με κακοήθη νεοπλάσματα του τραχήλου της μή­τρας, του κόλπου, του αιδοίου και του πέους. Οι ιοί αυτοί ανευρίσκονται στο 93% των καρκίνων του τραχήλου της μήτρας, αλλά και στις πρόδρομες βλάβες, τις τραχηλικές ενδοεπιθηλιακές νεοπλασίες. Η διάγνωση γίνεται κλινικώς και μπορεί να επιβεβαιωθεί ιστολογικώς, ενώ σε ερευ­ νητικό επίπεδο χρησιμοποιείται υβριδισμός του DNA. Στην κυτταρολογική εξέταση κολ­ πικών επιχρισμάτων κατά Παπανικολάου η ανεύρεση χαρακτηριστικών κοιλοκυττάρων θέτει πρακτικώς τη διάγνωση. Εντούτοις η παρουσία κοιλοκυττάρων υπο­χρεώ­νει την εκτέλεση τραχηλικών επιχρισμάτων κατά Παπανικολάου (Pap test) ανά 6μηνο ώστε να διαπιστωθεί εγκαίρως πιθανή εξαλλαγή.

1402

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Δεν έχουν ακόμα ορισθεί οι ενδείξεις του προσδιορισμού του τύπου του ιού σε καθημερινή εργαστηριακή βάση, ούτε η δυνατότητα αξιοποιήσεως του απο­τελέσματος. Η θεραπεία γίνεται με χημικούς και άλλου είδους καυτηριασμούς, κρυοθεραπεία ή και χειρουργικές επεμβάσεις. Μελέτες με την ένεση ιντερφερόνης μέσα στις βλάβες κατέληξαν σε ενθαρρυντικά αποτελέσματα, όχι όμως η παρεντερική ιντερφερόνη. Δοκιμάζονται και άλλες μορφές ανοσοθεραπείας, ενώ φαίνεται ότι υπάρχει μεγάλη πρόοδος με τους ειδικούς εμβολιασμούς. Εμβολια και HPV Αρκετά εμβόλια έναντι του ιού HPV έχουν δοκιμασθεί σε μελέτες προλήψεως με ικανοποιητικά αποτελέσματα. Τα εμβόλια βασίζονται στη χρήση της ανασυνδυασμένης πρωτεΐνης L1 του καψιδίου του ιού, η οποία συμμετέχει στην παραγωγή σωματιδίων που μοιάζουν με τον ιό τα οποία είναι εξαιρετικώς ανοσογόνα σε ζώα και σε ανθρώπους με τη δημιουργία ε­ξου­ δετε­ρωτικών αντισωμάτων. Φαίνεται πως η χρήση αυτών των εμβολίων προλαμβάνει τη λοίμωξη με τον ιό, εντούτοις εικάζεται πως προστατεύει και από την ανά­πτυξη καρκίνου του τραχήλου της ­μήτρας του σχετιζομένου με ογκογόνα στελέχη του ιού. Προσφάτως μεγάλη μελέτη παρακολούθησε 2.391 νεαρές γυναίκες ηλικίας 16 έως και 23 ετών. Οι μισές τυ­χαιοποιή­θηκαν στη χρήση ενός νέου εμβο­λίου έναντι του HPV-16 ενώ οι υπόλοιπες έλαβαν εικονικό φάρμακο. Στο τέλος της μελέτης μόνο 7 εκ των εμβολιασθεισών γυναικών μολύνθηκαν με HPV-16 σε αντίθεση με 111 γυναίκες από την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Από τις 111 γυναίκες που μολύνθηκαν, οι 12 είχαν δυσπλαστικές αλλοιώσεις στο Pap τεστ ενώ αυτό δεν συνέβη για καμία από τις 7 γυναίκες που είχαν εμβολιασθεί και

εμολύνθησαν. Τα αποτελέσματα αυτά είναι ενδεικτικά σχεδόν 100% προ­στασίας που παρέχεται από το εμβόλιο έναντι λοι­μώξεως με τον ιό αλλά και έναντι προκαρκινωματωδών καταστάσεων που σχετίζονται με HPV λοίμωξη. Τρέχουσες μελέτες φάσεως ΙΙ δοκιμά­ζουν εμβόλια έναντι και άλλων οροτύπων HPV που θεωρούνται προκαρκινωματώδεις ό­πως οι HPV-6, -11 και -18. Εντούτοις η χρήση μονοδυνάμων εμβολίων δεν θα γνωρίσει ευρεία εφαρμογή και το μέλλον φαίνεται να ανήκει στα πολυδύναμα εμβόλια έναντι πολλαπλών οροτύπων του ιού HPV. Υπολογίζεται πως εμβολιασμός με ένα επτα­δύναμο εμβόλιο έναντι των τύπων 16, 18, 31, 33, 45, 52 και 58 οι οποίοι ευθύνονται για περίπου 87% όλων των καρκίνων του τραχήλου της μήτρας σε παγκόσμιο επίπεδο (με μικρή διαφορά από περιοχή σε περιοχή), θα ήταν ο πιο αποτελεσματικός. Εντούτοις η παραγωγή ενός διδυνάμου-τετραδυνάμου εμβολίου είναι περισσότερο εφικτή. Οι ιοί HPV-16 και HPV-18 ευθύνονται για περίπου 6570% των περιπτώσεων καρκίνου τραχήλου της μήτρας και ως εκ τούτου ένα δι­­δύναμο εμβόλιο έναντι των δύο τύπων θα ήταν αρκετά αποτελεσματικό. Προσφάτως ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα μελέτης ενός διδυνάμου εμβολίου εναντίον των τύπων 16 και 18 η οποία πραγματοποιήθηκε σε 1113 γυναίκες από 3 χώρες και κατέληξε σε ποσοστό προστασίας από λοίμωξη με HPV-16 ή -18 ή και των δύο, σε ποσοστό άνω του 90%. Η μελέτη φάσεως ΙΙΙ ενός τετραδυνάμου εμβολίου έναντι HPV-16, -18, -6 και -11 έχει αρχίσει και υπολογίζεται πως θα ­συμμετάσχουν 25.000 γυναίκες από 34 χώρες. Oι ηλικίες στις οποίες επικεντρώνονται οι μελέτες προλήψεως, είναι οι ηλικίες προ της ενάρξεως της σεξουαλικής δραστηριότητας. Σε πειραματική φάση ευρίσκεται και η

Ιογενείς Λοιμώξεις

χρήση θεραπευτικών εμβολίων για εγκατεστημένη λοίμωξη. Τα εμβόλια επικεντρώνονται στις Ε5, Ε6 και Ε7 ογκοπρωτεΐνες του ιού HPV. Σε αρχικές μελέτες σε ζώα αλλά και κλινικές δοκιμές φάσεως Ι/ΙΙ σε γυναίκες με ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία από ογκογόνα στελέχη HPV, έχει αποδειχθεί καλή ανοσολογική απόκριση στο εμβόλιο καθώς επίσης και προστατευτική ανοσία. Νέες προσεγγίσεις περιλαμβάνουν τη χρήση DNA εμβολίων, εμβολίων με ανασυνδυασμένο ιό ή με οχήματα μεταφοράς (vectors) του αντιγόνου από βακτήρια, στρατηγικές με χρήση δενδριτικών κυττάρων ενώ έχουν μελετηθεί και εμβόλια που θα παράγονται σε φυτά και θα δύναται να χορηγηθούν από του στόματος, γε­γονός ιδιαιτέρας σημασίας για τις αναπτυσσόμενες χώρες. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΙΟΥΣ ΠΟΛΥΩΜΑΤΩΝ Οι ιοί αυτοί είναι λίγο μικρότεροι από τους ιούς των θηλωμάτων, προκαλούν πει­ρ αματικούς όγκους σε ζώα και μετά από μία κλινικά αφανή πρωτολοίμωξη στον άνθρωπο λαθροβιώνουν για να αναζωπυρωθούν αν εμφανισθεί ανοσολογική ανεπάρκεια, οπότε προκαλούν νόσο ή απλώς αποβάλλονται στα ούρα. Τρεις είναι οι κυριότεροι ιοί του γένους αυτού, ο ιός JC, αίτιο της προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπαθείας (ΠΠΛ), ο ιός ΒΚ που έχει ενοχοποιηθεί για ουρητηρικές στενώσεις σε υποβληθέντες σε μεταμόσχευση νεφρού και ο ιός SV40, ένας ιός των πιθήκων, που έχει όμως, σπανίως, προκαλέσει ΠΠΛ στον άνθρωπο. Επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν ότι η λοίμωξη με τους ιούς JC και BK είναι πολύ συχνή αφού από την παιδική ηλικία αρχίζουν να εμφανίζονται αντισώματα και το ποσοστό των οροθετικών ατόμων αυξάνει με την πρόοδο της ηλικίας για να φθάσει

1403

το 70-75% στις μεγάλες ηλικίες. Εξάλλου η ΠΠΛ είναι σπανιοτάτη, παρουσιάζεται σχεδόν αποκλειστικώς σε ανοσοκαταστολή και κυρίως σε άτομα με λεμφώματα, λευχαιμίες, άλλα νεοπλασματικά νοσήματα, νεφρική μεταμόσχευση, και κυ­ρίως στο AIDS. Επιπλέον, πολλά άτομα των κατηγοριών αυτών αποβάλλουν τον ιό JC ή BK στα ούρα χωρίς κλινική νόσο. Αποβολή των ιών αυτών στα ούρα παρατηρείται και στην εγκυμοσύνη, δεν είναι γνωστόν όμως αν προκαλείται νόσος στο έμ­βρυο ή το νεογνό. Η πρωτογενής λοίμωξη διατρέχει αδιά­ γνω­σ τη. Ορομετατροπή κατά του ιού BK παρατηρήθηκε, εντούτοις, σε παιδιά που είχαν παρουσιάσει συμπτώματα από το ανώτερο αναπνευστικό, πυρετό, εξάνθημα, εμέτους, σπασμούς, λεμφαδενοπάθεια ή κυστίτιδα. Επίσης την περίοδο της ορομετατροπής έχει απομονωθεί ο ιός στα ούρα, έπειτα όμως εξαφανίζεται. Ένα κλινικά σημαντικό πρόβλημα που έχει αποδοθεί στον ιό ΒΚ είναι η ουρητηρική στένωση σε νεφρική μεταμόσχευση που παρουσιάζεται σε μικρό ποσοστό μεταμο­σ χευθέντων, οφείλεται σε άμεση κυτταροπαθογενετική βλάβη του επιθηλίου και μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια του μο­σ χεύ­ματος. Ο ιός είτε υπήρχε στο δέκτη και αναζωπυρώνεται, είτε εισήλθε με το μό­σ χευμα. Η επιπλοκή διαγιγνώσκεται με κυτταρολογική εξέταση των ούρων, ανεύ­ρε­ση του ιού στα ούρα με PCR και άλλες μεθόδους και ελέγχεται με μείωση της δόσεως των ανοσοκατασταλτικών. Επίσης σε λήπτες μοσχεύματος μυελού οστών πα­ρατηρείται αποβολή ιού ΒΚ στο 50% εντός των πρώτων δύο μηνών από τη με­ταμόσχευση, συνοδευομένη συχνά (64%) από όψιμη παρατεινομένη αιμορραγική κυστίτιδα. Μεμονωμένες περι­πτώσεις νεφρικής βλάβης έχουν επίσης αποδοθεί στον ιό ΒΚ σε παιδιά με ανοσοανεπάρκειες

1404

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

και νεοπλασματικές νόσους. Όσον αφορά τη λοίμωξη από ιό JC δεν έχει μελετηθεί η τυχόν εμφάνιση συμπτω­ μάτων κατά την ορομετατροπή. Όπως ανα­φ έρθηκε, σε διάφορες καταστάσεις ανο­σοκαταστολής εμφανίζεται ΠΠΛ, μία απομυελινωτική νόσος με διατήρηση των νευραξόνων και πολύ λίγα φλεγμονώδη στοιχεία. Στις διάχυτες, ασυμμετρικές εγκεφα­λικές βλάβες ανευρίσκονται με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο άφθονα σωματίδια ιών σε διάφορα κύτταρα. Τα κλινικά συμπτώματα της ΠΠΛ ποικίλλουν. Τα συχνότερα συμπτώματα κατά την εμφάνιση της νόσου είναι ημιπάρεση (42%), γνωσιακές διαταραχές (36%), ελλείμματα οπτικού πεδίου (32%), αταξία (21%), αφασία (17%), βλάβες κρανιακών νεύρων (13%) και αισθητικές διαταραχές (9%). Πάντως η νόσος εξελίσσεται ταχέως και σε λίγους μήνες μπορεί να εμφανισθεί τύφλωση ή τετραπληγία, κώμα και θάνατος. Το ΕΝΥ είναι φυσιολογικό ενώ η αξονική τομογραφία αποκαλύπτει αραιω­τικές εστίες χωρίς διαφορά μετά τη χορήγηση σκιαγραφικού, εύρημα που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διαφορική διάγνωση από τοξοπλασμική εγκεφαλίτιδα σε αρρώστους με AIDS. Η βαρύτητα και έ­κ ταση των βλαβών της αξονικής τομογραφίας είναι συνήθως μικρότερες από τις αναμενόμενες συγκριτικώς με τη βαρύτητα της κλινικής εικόνας. Η μαγνητική τομογραφία είναι πιο ευαίσθητη από την αξονική. Η βέβαιη διάγνωση της ΠΠΛ μπορεί εντούτοις να τεθεί μόνο με βιοψία ή νεκροψία οπότε ανευρίσκεται ειδική ιστολογική εικόνα, ενώ με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο και άλλες ιολογικές μεθόδους αποδεικνύεται η παρουσία του ιού στα εγκεφαλικά κύτταρα. Τη διάγνωση ενισχύει και η ανεύρεση του ιού JC στο ENY με PCR και άλλες μεθόδους. Τη διάγνωση δεν βοηθά η ανεύρεση αντισωμάτων κατά του ιού JC στον ορό, που είναι πολύ συχνή και

σε υγιείς ενήλικες. Ο ιός ΒΚ δεν φαίνεται να σχετίζεται με ΠΠΛ. Ως προς τη θεραπεία υπάρχουν ορισμένες μεμονωμένες αναφορές ανταποκρίσεως στη χορήγηση κυταραβίνης, που δεν έχουν όμως επιβεβαιωθεί από μεγάλη πολυκεντρική μελέτη συγκρίσεως αντιρετροϊκής θεραπείας μόνης ή μαζί με κυταραβίνη ενδοφλεβίως ή ενδορραχιαίως. Η προσθήκη κυταραβίνης δεν πρόσθεσε κλινικό όφελος, ενώ αύξησε τις αιματολογικές επιπλοκές. Γιαυτό η χρήση κυταραβίνης σε ΠΠΛ έχει εγκαταλειφθεί. Προσφάτως δοκιμάζεται η σιντοφοβίρη και οι αναστολείς της τοποϊσομεράσης Ι. Βιβλιογραφια Auet KA. Human Papillomavirus infections: diagnosis, treatment, and hope for a vaccine. Obstet Gynecol Clin N Amer 2003; 30:509-17.

Christensen ND. Emerging human Papillomavirus vaccines. Expert Opin Emerg Drugs 2005; 10:5-19.

Franco EL, Harper DM. Vaccination against human Papillomavirus infection: a new paradigm in cervical cancer control. Vaccine 2005; 23:2388-94.

Hallez S, Simon P, Maudoux F, et al. «Phase I/II trial of immunogenicity of a human Papillomavirus (HPV) type 16 E7 protein-based vaccine in women with oncogenic HPV-positive cervical intraepithelial neoplasia. Cancer Immunol Immunother 2004; 53:642-50.

Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human Papillomavirus types 16 and 18 in young women: A Randomized Trial. Obstet Gynecol Surg 2005; 60:171-3.

Hirsch HH, Steiger J. Polyomavirus BK. Lancet Infect Dis 2003; 3:611-23.

Khalili K, Vel Valle L, Otte J, Weaver M, Gordon J. Human neurotropic Polyomavirus JCV, and its role in carcinogenesis. Oncogene 2003; 22:5181-91.

Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. A controlled trial of a human Papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002; 347:1645-51.

Ιογενείς Λοιμώξεις

1405

63.XIV. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ PARVO-ΙΟΥΣ Ιωάννης Κοσμίδης Οι Parvo-ιοί είναι πολύ μικροί γυμνοί ιοί με εικοσαεδρική συμμετρία και DNA σε απλή άλυσο. Διαιρού­ν ται σε τρία γένη: τους De­p endoviruses, που εξαρτώνται από κάποιο άλλο ιό για την επιβίωσή τους, τους καθαυτό Parvovi­r uses, που ζουν αυτονόμως και τους Erythroviruses, που πολλαπλασιάζονται μόνο σε κύτταρα της ερυθράς σειράς. Στο τελευταίο γένος ανήκει και ο ιός Β19 που έχει και το κύριο κλινικό ενδιαφέρον, εφόσον έχει αποδειχθεί ότι είναι το αίτιο του λοιμώδους ερυθήματος και των απλα­στικών κρίσεων σε δρε­πανοκυτταρική αναι­μία. Η πρωτολοίμωξη από τον Parvoιό Β19 μπορεί να γίνει στην παιδική ηλικία ή και αργότερα. Παιδιά ηλικίας 15 ετών έχουν αντισώματα σε ποσοστό 50%, ενώ οι γέροντες 90%. Πειραματικός ενδορινικός ενοφθαλμισμός εθελοντών με ιό Β19 επέτρεψε τη μελέτη της κλινικής εικόνας που προκαλεί ο ιός σε φυσιολογικά άτομα και που αποτελείται από δύο φάσεις, που δεν είχαν από την αρχή συνδεθεί. Αρχικώς παρατηρείται μαζική ιαιμία διαρκείας μιας εβδομάδας κατά την οποία παρουσιάζεται πυρετός, φρίκια, ρινίτιδα, ηπία γαστρεντε­ρίτιδα, μυαλγίες και κακουχία. Στη φάση αυ­τή μειώνονται τα δικτυοερυθροκύτταρα και ακολούθως μειώνεται η αιμοσφαιρίνη, ενώ στο μυελό εξαφανίζεται σχεδόν η ε­ρυ­θρά σειρά. Παρατηρούνται επίσης μέ­τρια λεμφοπενία, ουδετεροπενία και θρομβοπενία. Οι αιματολογικές διαταραχές υποχωρούν μετά 10 περίπου ημέρες. Τη δεύτερη εβδομάδα της νόσου παρατηρείται ανάπτυξη ειδικών αντισωμάτων IgM, που διαρκούν ­αρκετούς μήνες, ενώ την τρίτη εβδομάδα εμφανίζονται IgG που διαρκούν ισοβίως. Περίπου

17-18 ημέρες μετά τον ενοφθαλμισμό πα­ ρουσιάζεται το εξάνθημα του λοιμώδους ερυθήματος και μία ή δύο ημέρες αργότερα έντονες αρθραλγίες. Τα τελευταία θεωρούνται ανοσολογικές εκδηλώσεις, εφό­σον ο ιός δεν κυκλοφορεί πλέον. Η φυσικώς εμφανιζομένη νόσος παρουσιάζεται συνήθως την άνοιξη και στις αρχές του καλοκαιριού άλλοτε κατά επιδημίες, συνήθως σχολικές, που ­π ροσβάλλουν όμως και ενήλικες, άλλοτε όμως και ως σποραδικά κρούσματα. Περίπου 60% των ενηλίκων έχουν αντισώματα κατά του ιού Β19. Η νόσος μεταδίδεται με τα σταγονίδια, μπορεί όμως και με έκθεση σε αίμα, όπως η ηπατίτιδα Β και το AIDS, λόγω της μεγάλης ιαιμίας. Το εξάνθημα του λοιμώδους ερυθήματος, ή της 5ης εξανθηματικής νόσου, αρχίζει από το πρόσωπο, δίδει την εικόνα σαν το παιδί που πάσχει να έχει δεχθεί ραπίσματα, ενώ γύρω από το στόμα υπάρχει σχετική ωχρότητα. Ακολουθεί επέκταση στα άκρα, κυρίως τις εκτατικές επιφάνειες, όπου παίρνει ερυθηματώδη, κηλιδοβλατιδώδη ή συρρέουσα μορφή ενώ μετά από μερικές ημέρες καθαρίζουν ορισμένες περιοχές και μένει ένα δικτυωτό ή δαντελλοειδές εξάνθημα. Έχουν περιγραφεί και άλλες μορφές εξανθήματος, όπως φλυκταινώδες, πετεχειώδες κ.ά. Το εξάνθημα αυτό μπορεί να επιμένει επί αρκετές εβδομάδες με υφέσεις και εξάρσεις ή ακόμα και να επανεμφανίζεται μετά από φαινομενική πλήρη υποχώρηση. Αυτό συμβαίνει μετά από κόπωση, ολόσωμο πλύσιμο με ζεστό νερό ή ψυχική ταλαιπωρία. Συνήθως τα παιδιά δεν έχουν συνοδά συμ­πτώματα αλλά το 25% μπορεί να εμφανίζει ελαφρό πυρετό, κεφαλαλγία, κυνάγχη και κοιλιακούς πόνους.

1406

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Αρθραλγίες και αρθρίτιδα παρουσιάζονται σπανίως στα παιδιά, συχνά όμως ­στους ενήλικες. Αρθρική προσβολή μπορεί να παρατηρηθεί στους ενήλικες και χωρίς εξάνθημα και τότε είναι συνήθως σοβαρότερη. Ενώ στα παιδιά οι αρθρώ­σεις προσβάλλονται εξίσου και στα δύο φύλα και όχι συμμετρικώς, στους ενήλικες η προσβολή αφορά κυρίως γυναίκες, είναι συμμετρική και αφορά συνήθως τις μικρές αρθρώσεις των άκρων χειρών και σπανιότερα καρπούς, ταρσούς, γόνατα και αγκώνες και ακόμα σπανιότερα άλλες αρθρώσεις. Παρατηρείται πόνος και δυσκαμψία και σπανιό­τερα ελαφρά διόγκωση. Συνήθως οι αρθρικές εκδηλώσεις ­υποχωρούν σε 2 εβδομάδες, μερικές φορές όμως ­διαρ­­κούν και μήνες, ιδίως αν δεν συνυπήρχε εξάν­ θημα, μπορεί δε και να συνοδεύονται από παροδική εμφάνιση ρευματοειδούς παράγοντα, τελικώς όμως δεν προκαλεί­ ται καταστροφή της αρθρώ­σεως. Η λοίμωξη από ιό Β19 έχει αποδειχθεί ότι είναι το αίτιο των απλαστικών ­κρίσεων σε αρρώστους με χρόνιες αιμολυτικές α­ναιμίες, όπως η δρεπανοκυτταρική αναι­μία, η κληρονομική σφαιροκυττάρωση, η εν­ διάμεση β-θαλασσαιμία και η ­ανεπάρκεια της πυροσταφυλικής κινάσης. Ο ιός αναστέλλει την ωρίμανση της ερυθράς σειράς στο μυελό των οστών και στα άτομα αυτά με τη βραχεία ζωή των ερυθρών αιμοσφαιρίων παρατηρείται ταχεία επιδείνωση της αναιμίας. Σε ασθενείς με διάφορες μορφές ανοσοκαταστολής (AIDS, συγγενής ανοσοανεπάρκεια, ανοσοκατασταλτικά φάρμακα) η λοίμωξη από τον ιό Β19 οδηγεί σε παρατεταμένη ιαιμία, απλασία της ερυθράς σει­ράς και χρονία αναιμία. Σε μερικούς ασθενείς, παιδιά και ενήλικες, με ή ­χωρίς ανοσοκαταστολή, η λοίμωξη από ιό Β19 προκάλεσε αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο κατά κανόνα όμως αναστρέψιμο.

Ο ιός διέρχεται τον πλακούντα και λοίμωξη κατά την εγκυμοσύνη έχει οδηγήσει σε εμβρυϊκό ύδρωπα, μυοκαρδίτιδα, αυτόματη αποβολή ή συγγενή αναιμία. Γιαυτό το λόγο οι έγκυες γυναίκες του νοσηλευτικού προσωπικού θεωρείται ότι δεν πρέπει να αναλαμβάνουν τη νοσηλεία ασθενών με αιμοσφαιρινοπάθειες όταν οι τελευταίοι εισάγονται για την αντιμετώπιση απλαστικών κρίσεων. Τέλος ο ιός Β19 έχει συνδεθεί με διάφορες κλινικές εικόνες, όπως νευρολογικές διαταραχές, μυοκαρδίτιδα, ηπατίτιδα, αγγειίτιδα, κ.λπ. Στις περισσότερες όμως περιπτώσεις η σύνδεση βασίζεται σε ανίχνευ­ση του ιού με PCR και αμφισβητείται. Η διάγνωση της λοιμώξεως από ιό Β19 τίθεται από την κλινική εικόνα και τα εργαστηριακά ευρήματα. Οι απλαστικές κρίσεις διαγιγνώσκονται με ευκολία στους αρρώστους που παρακολουθούνται συχνά από την αιματολογική εικόνα και τα ευρήματα του μυελού. Κατά την απλαστική κρίση υπάρχει μαζική ιαιμία αλλά ο ιός δεν μπορεί να καλλιεργηθεί, μπορεί όμως να ανιχνευθεί στο αίμα με διάφορες μεθόδους, όπως ο υβριδισμός DNA και διάφορες τε­χνικές με χρήση PCR. Το λοιμώδες ερύ­θημα διαγιγνώσκεται κλινικώς, ευκόλως σε επιδημίες, μπορεί όμως να συγχυσθεί με άλλα εξανθηματικά νοσήματα. Ιολογική επι­βεβαίωση γίνεται με την ανίχνευση αντισωμάτων IgM κατά του ιού, ή την αύξηση του τίτλου ομόλογων IgG αντισωμάτων. Η νόσος έχει αρίστη πρόγνωση και η θεραπεία είναι συμπτωματική, ενώ στις απλαστικές κρίσεις γίνονται μεταγγίσεις. Αναμένεται με ενδιαφέρον η ανακάλυψη κατάλληλου εμβολίου για την πρόληψη των κρίσεων αυτών. βιβλιογραφια Young NS, Brown KE. Parvovirus B19. N Engl J Med 2004; 350:586-97.

64

Νοσοι Οφειλομενες σε Prions Ιωάννης Κοσμίδης - Σωτήριος Τσιόδρας

Ο όρος «prions» (proteinaceous infectious particles) δόθηκε το 1982 από τον Prusiner ως αίτιο ομάδος νευροεκφυλιστικών παθήσεων οι οποίες εκδηλώνονται τόσο σε ζώα όσο και σε ανθρώπους (Πίνακας 64.1), οι οποίες συνήθως έχουν μακρό στάδιο επωάσεως αλλά ανελέητη θανατηφόρα πορεία όταν εκδηλωθούν τα συμπτώματα. Η μελέτη των νόσων αυτών απέκτησε προσφάτως μεγάλη σημασία, παρά τη σπανιότητά τους ακόμα στον άνθρωπο, λόγω της μεταδόσεως από είδος σε είδος και τελικώς και στον άνθρωπο, γεγονός που δεν είχε παλαιότερα πιθανολογηθεί. Συνοπτικώς ως prion ορίζεται ένα μικρό σωματίδιο που περιέχει πρωτεΐνη, προφανώς όμως όχι πυρηνικά οξέα. Μία ειδική γλυκοπρωτεΐνη, η πρωτεΐνη των prions (prion protein, PrP) είναι το κύριο και πιθανώς το μοναδικό συστατικό τους. Τα prions διακρίνονται σε «φυσιολογικά», που υπάρχουν στον εγκέφαλο φυσιολογικών ζώων (PrPc, όπου το c σημαίνει cellular) και «παθολογικά» (PrPsc, όπου το sc προέρχεται από το scrapie, μία νευροεκφυλιστική νόσο των προβάτων, γνωστή από αιώνες, που δεν προκαλεί νόσο στον άνθρωπο). Τα καταστροφικά prions διαφέρουν από τα αθώα σε πολλές βιολογικές και χημικές ιδιότητες μεταξύ των οποίων και η αυξημένη αντοχή στη διάσπαση από πρωτεάσες και η ικανότητα πολυμερισμού σε μη φυσιολογικές δομές οι οποίες αναφέρονται ως ράβδοι από prions (prion rods). Η κυρία διαφορά μεταξύ των αθώων PrPc και των καταστροφικών PrPsc βρίσκεται

στην εντελώς διαφορετική ελίκωσή τους. Αυτή η διαφορά προφανώς ευθύνεται και για το γεγονός ότι ενώ το PrPc προβάλλεται στην επιφάνεια του κυττάρου, το PrPsc αθροίζεται εντός των κυττάρων, κυ­ρίως σε κενοτόπια και πολυμεριζόμενο σχη­ματίζει πλάκες από αμυλοειδές, που φαίνεται ότι ενοχοποιούνται στην παθογένεση των νόσων από prions. Η παραγωγή του PrPc ρυθμίζεται από ένα γονίδιο του βραχέoς σκέλους του αν­ θρωπίνου χρωματοσώματος 20 (PRNP), με­ταλλάξεις στο οποίο μπορεί να οδηγήσουν σε παραγωγή αυτοχθόνου PrP sc και ορισμένες κληρονομικές νόσους από prions. Οι μη κληρονομικές νόσοι των prions ο­φείλονται σε είσοδο στον οργανισμό ξένου PrPsc και ενσωμάτωσή του στα κύτταρα του ΚΝΣ. Η παρουσία και λίγων μορίων PrPsc φαίνεται ότι μπορεί να οδηγήσει σε αλλαγή της ελικώσεως προϋπάρχοντος PrPc και να το μετατρέψει σε PrPsc ώστε σιγά-σιγά να κυριαρχήσει το τελευταίο και να προκαλέσει νόσο. ΝΟΣΟΙ ΑΠΟ PRIONS Πρόκειται για νευροεκφυλιστικές παθήσεις με κοινά χαρακτηριστικά την ­απώλεια νευρώνων, τον πολλαπλασιασμό νευρογλοιακών κυττάρων, την απουσία φλεγμο­ νώδους αντιδράσεως, την παρουσία μικρών κενοτοπίων που προσδίδουν σπογγιώδη εικόνα και την άθροιση παθολογικής πρωτεΐνης prions, συχνά με μορφή πλακών αμυλοειδούς.

1407

Ασαφής Λοίμωξη με prions από μολυσμένη τροφή Λοίμωξη με prions από μολυσμένη τροφή Λοίμωξη με prions από μολυσμένη τροφή

Καννιβαλισμός Αλλαγή PrPc σε PrPsc Από υλικό μολυσμένο με prions π.χ. σκληρά μήνιγγα Μεταλλάξεις στο γονίδιο PRNP Από βοοειδή με σπογγόμορφη εγκεφαλοπάθεια Μεταλλάξεις στο γονίδιο PRNP Μετάλλαξη D178N στο γονίδιο PRNP, με πολυμορφισμό M129 Λοίμωξη με prions Λοίμωξη με prions από μολυσμένη τροφή

Ξενιστής Μηχανισμός

Kuru Άνθρωπος Σποραδική CJD Άνθρωπος Ιατρογενής CJD Άνθρωπος Οικογενής CJD Άνθρωπος Νέα ποικιλία CJD Άνθρωπος Gerstmann-Straussler-Scheinker Άνθρωπος Οικογενής θανατηφόρος αϋπνία Άνθρωπος Scrapie Πρόβατα Σπογγόμορφος εγκεφαλοπάθεια βοοειδών Βοοειδή (νόσος των τρελλών αγελάδων) Χρόνια απισχναντική νόσος Ελάφια, άλκες Μεταδοτική εγκεφαλοπάθεια των μινκ Μινκ Σπογγόμορφος εγκεφαλοπάθεια γαλών Γαλές Εξωτική εγκεφαλοπάθεια οπληφόρων ζώων Oryx, Nyala, Kudu (είδη αντιλόπης της Αφρικής)

Νόσος

Πίνακας 64.1. Νόσοι που σχετίζονται με Prions, ο ξενιστής και ο μηχανισμός παθογενέσεως

1408 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Νόσοι Οφειλόμενες σε Prions

ΝΟΣΟΣ CREUTZFELDT-JAKOB (CJD) Επιδημιολογία. Περιγράφονται 4 επιδημιολογικές μορφές της νόσου: σποραδι­κή (sporadic, sCJD), οικογενής (familial, fCJD), ιατρογενής (iCJD) και τέλος η νέα ποι­κι­ λία (new variant, nvCJD), που σχετίζε­ται με τη σπογγόμορφο εγκεφαλοπάθεια των βοοειδών. Η νόσος γενικώς είναι σπα­νία. Η συχνότερη μορφή είναι η σποραδική με περίπου ένα κρούσμα ετησίως ανά 1.000.000 πληθυσμού και αφορά το 85-95% όλων των κρουσμάτων της νόσου. Η οικογενής μορφή εμφανίζεται κυρίως σε μικρές περιοχές της Βορείου Αφρικής, του Ισραήλ και της Σλοβακίας, στο σύνολο όμως της νόσου η μορφή αυτή αφορά μόνον 5-15% των περιπτώσεων, η δε ιατρογενής λιγότερο του 5%. Τέλος, η νέα ποικιλία αφορά συνολικώς λιγότερες των 200 περιπτώσεων σε όλο τον κόσμο. Η ιατρογενής μορφή παρατηρήθηκε μετά από χορήγηση πτωματικών ανθρωπίνων υποφυσιακών ορμονών, μεταμοσχεύσεις σκληράς μήνιγγας, εμβολισμούς αγγείων με υλικό σκληράς μήνιγγας, μεταμοσχεύσεις κερατοειδούς και ήπατος και τέλος χρήση μολυσμένων νευροχειρουργικών εργαλείων ή στερεοτακτικών ηλεκτροδίων. Αυτοί οι τρόποι μεταδόσεως έχουν ήδη πρακτικώς καταργηθεί λόγω ριζικών αλλαγών στην παραγωγή ορμονών της υποφύσεως, την επεξεργασία μοσχευμάτων και την αποστείρωση των νευροχειρουργικών εργαλείων. Παρόλο ότι δεν υπάρχει καμία τεκμηριωμένη περίπτωση μεταδόσεως της νόσου με μετάγγιση αίματος, δεν είναι δυνατόν να αποκλεισθεί ­τελείως. Η νέα ποικιλία έχει συσχετισθεί με κατανάλωση προϊόντων βοοειδών πασχόντων από σπογγόμορφο εγκεφαλοπάθεια. Η επιδημική εμφάνιση της τελευταίας στα βοοειδή αποδίδεται στην είσοδο ιστών βοοειδών (και άλλων ζώων) με PrPsc στη διατροφική

1409

αλυσίδα λόγω καταργήσεως ενός σταδίου προπαρασκευής που κατέστρεφε τα παθολογικά prions. Η μέση ηλικία ενάρξεως των συμπτωμάτων είναι περί το εξηκοστό έτος της ζωής για τη σποραδική και την οικογενή, ενώ η ιατρογενής και η νέα ποικιλία εμφανίζονται πολύ ενωρίτερα, με μέσο όρο εμφανίσεως της νέας ποικιλίας τα 29 έτη. Κλινική εικόνα. Η περίοδος επωάσεως υπολογίζεται περί τα 10 έτη, πιθανώς εξαρτάται όμως και από τον τρόπο μεταδόσεως. Επί παραδείγματι για την ιατρογενή μορφή έχει αναφερθεί περίοδος επωάσεως που κυμαίνεται από 1 μήνα έως και 10 έτη ενώ γιαυτήν που παρατηρείται μετά από νευροχειρουργικές επεμβάσεις η περίοδος επωάσεως είναι σημαντικώς βραχύτερη (από 12 έως και 28 μήνες). Τα δύο κύρια κλινικά χαρακτηριστικά της σποραδικής αλλά και της οικογενούς και της ιατρογενούς μορφής είναι μια ­ταχέως εξελισσομένη νοητική έκπτωση και μυόκλωνος. Διάφορα εστιακά νευρολογικά ση­μεία που υποδηλώνουν βλάβη σε ειδικές περιοχές του εγκεφάλου όπως οπτικές, παρεγκεφαλιδικές, θαλαμικές κ.λπ. έχουν επίσης περιγραφεί, ως χαρακτηριστικά ποικιλιών της νόσου. Η νοητική έκπτωση μπορεί να παίρνει τη μορφή ανοίας, διαταραχών συμπεριφοράς ή βλάβης ανωτέρων φλοιωδών λειτουργιών. Ο μυόκλωνος παρουσιάζεται σε άνω των 90% των ασθενών, συνήθως προκαλούμενος ή επιδεινούμενος με αιφνιδιασμό. Εκτός των ανωτέρω, μπορεί να παρουσιασθούν εξωπυραμιδικά σημεία, υποκινησία, νυσταγμός, αταξία κ.λπ. Ο θάνατος στη σποραδική μορφή επέρχεται εντός 4-5 μηνών, το πολύ εντός ενός έτους. Ορισμένα κλινικά ευρήματα, επειδή είναι σπανιότατα στην περιγραφομένη νόσο, πρέπει να θέτουν την υποψία άλλης νόσου, ιδίως αν κυριαρχούν της κλινικής εικόνας.

1410

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Σε αυτά περιλαμβάνονται παραλύσεις κρανιακών νεύρων, αισθητικές διαταραχές και προσβολή του περιφερικού νευρικού συστήματος. Η νέα ποικιλία της νόσου παρουσιάζει τις ακόλουθες κλινικές διαφορές από τις άλλες μορφές: i) Η πορεία της νόσου είναι βραδύτερη. Ο μέσος όρος επιβιώσεως από την έναρξη των συμπτωμάτων είναι 16 μήνες. ii) Οι πάσχοντες από τη νέα ποικιλία παρουσιάζουν συχνά σημαντικές αισθητικές διαταραχές, όπως δυσαισθησίες και παραισθησίες στο πρόσωπο και τα άκρα καθώς και ψυχιατρικά συμπτώματα, εκδηλώσεις που δεν παρατηρούνται στις άλλες μορφές. Είναι χαρακτηριστικό ότι σε 63 από τους πρώτους 100 περιγραφέντες ασθενείς με τη νέα ποικιλία, η αρχική εκδήλωση της νόσου έγινε με ψυχιατρικά συμπτώματα, κάτι σπανιότατο για τις άλλες μορφές. Οι ψυχιατρικές εκδηλώσεις επιμένουν έως να απαλειφθούν από την εισβολή της ανοίας και περιλαμβάνουν κατάθλιψη, διαταραχές της προσωπικότητας, ακουστικές και οπτικές παραισθήσεις, κοινωνική απομάκρυνση και αϋπνία. Παρακλινικός έλεγχος. Ο συνήθης εργαστηριακός έλεγχος και η οσφυονωτιαία παρακέντηση είναι φυσιολογικά. Μια παθολογική πρωτεΐνη, η 14-3-3, η οποία α­νευ­ρίσκεται στο ΕΝΥ, θεωρείται ευαίσθητος και ειδικός δείκτης για σποραδική CJD. Απαι­τούνται εξειδικευμένες γνώσεις για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων, δεδομένου ότι παρατηρούνται ψευδώς θετικά, κυρίως όμως ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα. Ειδικότερα στη νέα ποικιλία, η ευαι­σθησία της μεθόδου είναι χαμηλότερη του 50%. Άλλες πιθανώς χρήσιμες δοκιμασίες περιλαμβάνουν την ανίχνευση της neuron specific enolase (επίπεδα ΕΝΥ >30 ng/ml), την S100 glial πρωτεΐνη (μετράται τόσο στο ΕΝΥ όσο και στον ορό) και την tau πρωτεΐνη. Επίπεδα tau πρωτεΐνης στο ΕΝΥ >1300

pg/ml αναφέρεται ότι έχουν ευαισθησία και ειδικότητα για τη διάγνωση της σποραδικής μορφής της τάξεως του 92-94% και 90-97% αντιστοίχως. Το ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ) στη σποραδική μορφή παρουσιάζει χαρακτηριστική και διαγνωστική εικόνα με περιοδικά σύγχρονα διφασικά ή τριφασικά οξέα συμπλέγματα κυμάτων. Στη νέα ποικιλία παρατηρούνται απλώς βραδέα κύματα, σπανιότερα η εικόνα της σποραδικής μορφής, ενώ συχνά το ΗΕΓ είναι φυσιολογικό. Οι απεικονιστικές εξετάσεις βοηθούν τη διαφορική διάγνωση. Η αξονική τομογραφία είναι συνήθως φυσιολογική. Τυχόν παθολογικά ευρήματα προσανατολίζουν σε άλλη διάγνωση. Η μαγνητική τομογραφία παρουσιάζει συχνά ειδικά παθολογικά ευρήματα όταν χρησιμοποιηθούν ειδικές τεχνικές, τόσο στη σποραδική όσο και τη νέα ποικιλία. Η αξιολόγηση των ευρημάτων απαιτεί ειδική εμπειρία, όπως και τα ευρήματα με τη χρήση SPECT και PET. Γίνονται προσπάθειες αναπτύξεως μεθόδων ανιχνεύσεως παθολογικών prions όπως με τη χρήση ανοσοϊστοχημείας από διαφόρους ιστούς πασχόντων, π.χ. αμυγδαλών, σπλήνα και λεμφαδένων. Προς το παρόν όμως η πλέον αξιόπιστη μέθοδος είναι η αναζήτηση παθολογικών prions σε εγκεφαλικό υλικό με μεθόδους ανοσοϊ­στοχημείας, Western immunoblotting και καθορισμού αντοχής των υπαρχόντων prions στις πρωτεάσες, ιδιότητα που αφορά μόνο τα PrPsc, δηλαδή τα παθολογικά prions. Δοκιμάζονται και άλλες τεχνικές. Μία νέα τεχνική, η conformation dependent immu­noassay, που ανακαλύφθηκε από την ομάδα που πήρε το βραβείο Nobel για τη συνολική της εργασία σε prions, δείχνει να υπερτερεί από τις κλασσικές ανοσοϊστοχημικές μεθόδους που χρησιμοποιούν και πρωτεόλυση. Η μέθοδος αυτή διαχωρίζει μεταξύ PrPsc και φυσιολογικής PrPc βα-

Νόσοι Οφειλόμενες σε Prions

σιζομένη στη διαφορετική διαλυτότητα των δύο στην υδροχλωρική γουανιδίνη. Διαγνωστικά κριτήρια. Η υποψία της διαγνώσεως θα τεθεί βάσει των περιγραφέντων κλινικών και παρακλινικών στοιχείων. Η οριστική διάγνωση σε περίπτωση υποψίας θα βασισθεί επιπροσθέτως στην παρουσία ενός ή περισσοτέρων από τα ακόλουθα: 1. Απώλεια νευρώνων, γλοίωση, σπογγόμορφος εκφύλιση, ή πλάκες θετικές για PrPsc σε ιστοπαθολογία εγκεφαλικού ιστού.

2. Θετική χρώση για PrPsc σε εγκεφαλικό ιστό ύστερα από επεξεργασία που καταστρέφει το φυσιολογικό PrPc. 3. Θετικό histoblotting εκχυλισμάτων εγκεφάλου για PrPsc μετά από καταστροφή του PrPc με κατάλληλες τεχνικές.

4. Μετάδοση χαρακτηριστικών νευροεκφυλιστικών νόσων σε πειραματόζωα.

5. Ανεύρεση μεταλλάξεων στο γονίδιο PRNP. ΣΥΝΔΡΟΜΟ GERSTMANNSTRAUSSLER-SCHEINKER (GSS) Πρόκειται για μια σπανία νόσο κληρονομουμένη κατά τον επικρατούντα αυτοσωματικό χαρακτήρα. Κάθε χρόνο παρουσιάζονται 1 με 10 περιπτώσεις ανά 100 εκατομμύρια πληθυσμού. Η νόσος εκδηλώνεται περίπου στις ηλικίες 40-50 ετών με προοδευτική παρεγκεφαλιδική εκφύλιση και διαφόρου βαθμού άνοια. Δεν παρατηρείται μυόκλωνος. Ακολουθεί προοδευτική επιδείνωση και θάνατος μετά περίπου 5 έτη. Το ΕΝΥ είναι φυσιολογικό ενώ το ΗΕΓ έχει βραδύτερα του συνήθους κύματα και δεν παρατηρούνται τα περιοδικά συμ­πλέγματα οξέων κυμάτων της νόσου CJD. Η μαγνητική τομογραφία μπορεί να παρουσιάζει μη ειδικά παθολογικά ευρήματα.

1411

Σε παρασκευάσματα εγκεφάλου, όπως και σε άλλες νόσους από prions, ανευρί­ σκονται πλάκες με PrPsc, περισσότερο όμως στην παρεγκεφαλίδα. ΘΑΝΑΤΗΦΟΡΟΣ ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΑΫΠΝΙΑ Έχει περιγραφεί αρχικώς σε ιταλικές οικογένειες, ακολούθως όμως σε όλη την υφήλιο. Πρόκειται για ταχέως θανατηφόρο νόσο με μέση διάρκεια επιβιώσεως 18 μήνες. Αρχίζει συνήθως σε άτομα ηλικίας 35-60 ετών με προοδευτικώς επιδεινουμένη αϋπνία, με απώλεια του κιρκαδιανού ρυθμού και ονειρώδη σύγχυση κατά τις ώρες εγρηγόρσεως. Παρατηρείται ­απώλεια προσοχής, συγκεντρώσεως και μνήμης, σύγχυση και παραισθήσεις, σπανίως όμως άνοια. Με την πάροδο του χρόνου προστίθενται κινητικές διαταραχές, όπως μυό­κλωνος, αταξία και σπαστικότητα. Η νόσος αυτή είναι η μόνη εκ prions που προκαλεί δυσαυτονομία και ενδοκρινικές διαταραχές όπως υπερίδρωση, υπερθερμία, ταχυ­καρδία, υπέρταση, διαταραχές εκκρίσεως κορτιζόλης και ACTH και απώλεια των ημερησίων διακυμάνσεων εκκρίσεως ορμονών όπως η αυξητική ορμόνη, η μελατονίνη και η προλακτίνη. Το ΕΝΥ είναι φυσιολογικό, ενώ στο ΗΕΓ δεν παρατηρούνται τα περιοδικά συμπλέγ­ ματα οξέων κυμάτων. Μελέτες ύπνου αποκαλύπτουν δραματική μείωση του χρό­νου ύπνου. Παθολογοανατομικώς η σπογγόμορφος εκφύλιση είναι σπανία. Στο θάλαμο παρατηρείται απώλεια νευρώνων και γλοίωση, λιγότερο δε στο φλοιό, την παρεγκεφαλίδα και άλλες περιοχές. Θεραπεια - Προληψη Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία. Ορισμένες ουσίες καθυστερούν την άθροιση PrPsc σε ιστοκαλλιέργειες ή πρότυπα πειραματοζώων, όπως η κινακρίνη και η χλωρο-

1412

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

προμαζίνη και δοκιμάζονται πειραματικώς στον άνθρωπο. Η χορήγηση κινακρίνης σε αρχικές μελέτες οδήγησε σε παροδική βελτίωση και μετά υποτροπή ενώ η χρήση της συσχετίζεται με σημαντική ηπατοτοξικότητα. Προς το παρόν εφαρμόζεται υπο­στηρικτική θεραπεία ενώ άλλες ­θεραπείες που δοκιμάζονται περιλαμβάνουν την αμα­νταδίνη, το αντιπηκτικό «pentosan polysul­fate» και τη «flupirtine» καθώς και εμβολια­σμός με πεπτίδια α-έλικας των prions. Αν και δεν έχει αποδειχθεί μετάδοση με μετάγγιση αίματος, από το 1999 γίνεται λευκαφαίρεση από όλες τις καταθέσεις αιμοδοσίας στη Μεγάλη Βρετανία. Παραλλήλως, όποιος έχει ζήσει στη Μεγάλη Βρετανία για περισσότερο από 6 μήνες από το 1981 μέχρι το 1996, δηλαδή κατά την περίοδο μεγάλης αυξήσεως κρουσμάτων της σπογγομόρφου εγκεφαλοπαθείας των βοοειδών και συνεπώς υπάρχει πιθανότητα να επωάζει τη νέα ποικιλία της νόσου Creutzfeld-Jacob, δεν γίνεται δεκτός ως αιμοδότης στις ΗΠΑ. Έχουν εφαρμοσθεί επίσης απαγορεύσεις εξαγωγής ζώντων μηρυκαστικών από τη Μεγάλη Βρετανία σε διάφορες χώρες, καθώς και απαγορεύσεις διατροφής μηρυκαστικών με πρωτεΐνες θηλαστικών στις περισσότερες χώρες. Ίσως η καλύτερη πολιτική ελέγχου για τα χειρουργικά εργαλεία νευροχειρουργικών επεμβάσεων είναι να χρησιμοποιούνται μιας χρήσεως εργαλεία.

Σύγχρονες οδηγίες ισχυρίζονται αποστείρωση από prions είτε με χρήση αυτόκαυστου κλιβάνου ατμού στους 1320C επί μία ώρα (η οποία όμως μπορεί να κα­ταστρέψει τα εργαλεία), είτε με εμβά­πτιση σε διάλυμα 1Ν ΝΑΟΗ επί μία ώρα σε θερμοκρασία δωματίου. Ατομικά μέτρα προλήψεως δεν υπάρχουν ενώ σε νοσηλεία αυτών των ασθενών πρέπει να ακολουθούνται τα συνηθισμένα μέτρα υγιει­νής και ελέγχου των ­λοιμώξεων στο νοσοκομείο. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Aguzzi A, Heikenwalder M, Miele G. Progress and problems in the biology, diagnostics, and therapeutics of prion diseases. J Clin Invest 2004; 114:153-60.

Aguzzi A, Miele G. Recent advances in prion biology. Curr Opin Neurol 2004; 17:337-42.

Knight RS, Will RG. Prion diseases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75(S1):36-42.

Legname G, Baskakov IV, Nguyen HO, et al.

Synthetic mammalian prions. Science 2004; 305:673-6.

Safar JG, Geschwind MD, Deering C, et al.

Diagnosis of human prion disease. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102:3501-6.

Will RG, Ward HJ. Clinical features of variant Creutzfeldt-Jakob disease. Curr Top Microbiol Immunol 2004; 284:121-32.

Wu D, Stowell CP. Prion diseases: recent developments toward diagnostic tests. Am J Clin Pathol 2003; 120(S):46-52.

Zou WQ, Gambetti P. From microbes to prions the final proof of the prion hypothesis. Cell 2005; 121:155-7.

65

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΕΠΙΚΤΗΤΗΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ

65.Ι. ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΕΠΙΚΤΗΤΗΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΤΩΝ ΕΝΗΛΙΚΩΝ Aντώνιος Παπαδόπουλος ΣΥΝΤΟΜΗ ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΟΥ AIDS To 1981 θα παραμείνει ένα σημαδιακό έτος για τη σύγχρονη Ιατρική. Το έτος αυτό υπήρξαν οι πρώτες δημοσιεύσεις, που ανέφεραν την προσβολή προηγουμένως υγιών, νέων, ομοφυλοφίλων ανδρών από δύο περίεργες νόσους, την πνευμονία από Pneu-mocystis carinii (P. jiroveci) και το σάρκωμα Kaposi. Τα νοσήματα αυτά μέχρι τότε προσέβαλαν ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με νεοπλασίες ή μετά από μεταμό­σχευση οργάνων ή νεογνά με συγγενή ανοσολογική ανεπάρκεια. Σύντομα αναγνωρίσθηκε ότι και οι ασθενείς αυτοί παρουσίαζαν βαρεία ανοσολογική ανεπάρκεια με πολύ χαμηλό αριθμό Τ4 (CD4) λεμφοκυττάρων. Η νόσος αναγνωρίσθηκε επίσης σε χρήστες ενδοφλέβιων ναρκωτικών ουσιών, αιμορροφιλικούς, μεταγγισθέντες και νεο­γνά προερχόμενα από τοξικομανείς μητέρες. Στα τέλη του 1982 είχαν περιγραφεί και άλλες περιπτώσεις προσβολής των ομά­δων αυτών από διάφορα καιροσκοπικά ή ευκαιριακά παθογόνα (π.χ. τοξόπλασμα, κρυ­π τόκοκκο, κυτταρομεγαλοϊό, άτυπα μυκοβακτηρίδια, κάντιντα, κρυπτοσπορίδιο, ιό απλού έρπητα κ.ά.) καθώς και από λεμφώματα. Σε όλη αυτή τη σωρεία των νόσων στα άτομα αυτά δόθηκε το όνομα Σύνδρομο της Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

των Ενηλίκων (ΣΕΑΑ, Acquired Im­mune Deficiency Syndrome - AIDS). Επίσης τότε αναγνωρίσθηκαν οι κύριοι τρόποι μεταδόσεως. Έκτοτε ξεκίνησε ένας τιτάνιος αγώνας για την ανεύρεση του υπευθύνου παθογόνου. Το Φεβρουάριο του 1983 ο Αμερικανός Robert Gallo προτείνει ότι το AIDS οφείλεται πιθανώς σε κάποιο ρετροϊό. Το Μάιο του 1983 οι Γάλλοι Barré-Sinnoussi, Chermann, Montagnier κ.ά., ανακοινώνουν στο περιοδικό Science την απομόνωση του υπεύθυνου για το AIDS ιού, που ονομάσθηκε λίγο αργότερα Lymphadenopathy-associated virus (LAV), καθώς και την ανίχνευση αντισωμάτων έναντι του ιού με ανοσοκαθίζηση, ενώ αργότερα το ίδιο έτος ανακοινώνουν την ανίχνευση αντισωμάτων με ανοσοενζυμική μέθοδο (ELISA). Το Μάιο του 1984 η ομάδα του Gallo ανακοινώνει την ανάπτυξη μιας κυτταρικής σειράς (Η9) όπου ένας ιός, προερχόμενος από ασθενείς με AIDS, μπορεί να πολλαπλασιάζεται συνεχώς. Ο ιός ονομάσθηκε HTLV-III ενώ η ανακάλυψη της κυτταρικής αυτής σειράς έδωσε μεγάλη ώθηση για in vitro έρευνες. ­Επιπλέον η ομάδα του Gallo ανίχνευσε αντισώματα έναντι του ιού με τη μέθοδο Western blot. Τα δομικά στοιχεία του ιού ανακαλύπτονται σταδιακώς. Το 1984, επίσης, οι Levy και συν. έδωσαν το όνομα ARV στον ιό (ιός 1413

1414

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σχετιζόμενος με το AIDS, AIDS-Related Virus). Τον Οκτώβριο του 1984 ο ιός ανακαλύπτεται και σε ασθενείς από την Αφρική. Το 1985 αποκαλύπτεται η νουκλεο­τιδική ακολουθία του γονιδιώματος του ιού, ο ιός ανευρίσκεται και στον εγκέφαλο, ενώ αποδεικνύεται και η ετεροφυλοφιλική μετάδοσή του. Επίσης εξακριβώνεται ότι ο ιός διαφέρει από άλλους ρετροϊούς, όπως ο HTLV-I και ο HTLV-II, και το 1986 ονομάζεται τελικώς ιός της ανοσολογικής ανεπαρκείας του ανθρώπου (Human Immuno­d eficiency Virus - HIV) από μία επιτροπή ειδικών. Το ίδιο έτος αναγνωρίζεται στη Δυτική Αφρική ένας άλλος ιός που προκαλεί AIDS αλλά είναι λιγότερο παθογόνος και διαφορετικός από τον HIV και ονομάζεται HIV-2, ενώ ο πρώτος ιός έλαβε το όνομα HIV-1. Το 1987 ανακοινώνονται τα αποτελέσματα της πρώτης πολυκεντρικής μελέτης που αφορούν στη χρήση του φαρμάκου αζιδοθυμιδίνη (ΑΖΤ, ζιντοβουδίνη, ZDV) και γεννιούνται μεγάλες ελπίδες. Τα επόμενα έτη υπήρξε ερευ­νητική έκρηξη σε όλα τα επίπεδα (επιδημιολογία, μοριακή βιολογία και ­παθογένεια, φυσική πορεία και κλινική εικόνα, αντιρετροϊκά φάρμακα, ανοσολογική και γονιδιακή θεραπεία, αντοχή φαρμάκων, ανάπτυξη εμβολίων κ.ά.), που όμοιά της δεν είχε ξαναγνωρίσει η Ιατρική και που έδωσε ώθηση και σε άλλους τομείς.

H βαθύτερη κατανόηση της νόσου και η εφαρμογή της αντιρετροϊκής θεραπείας οδήγησαν από το 1996 σε μία σημαντικότατη μείωση της θνησιμότητας και της νοσηρότητας από τη νόσο στις Δυτικές χώρες. Ήδη η HIV λοίμωξη θεωρείται και αντιμετωπίζεται πλέον ως μία χρονία νόσος και η αγωγή παρέχεται από εξειδικευμέ­νους ιατρούς και Κέντρα. Στις αναπτυσσόμενες όμως χώρες, οι ιδιαίτερες οικονομικές, κοινωνικές και πολιτικές συνθήκες, η έλλειψη ενημερώσεως και οι διακρίσεις σε βάρος ευπαθών ομάδων του πληθυσμού έχουν

εμποδίσει την ­απρόσκοπτη εφαρμογή των νέων γνώσεων και ­θεραπειών, με αποτέλεσμα στις περιοχές αυτές η νόσος να εξαπλώνεται και να απειλεί την ακεραιό­τητα ολοκλήρων κρατών. Η επιδημία του AIDS έχει θέσει σε δοκιμασία όχι μόνο την επιστημονική κοινότητα αλλά και τις ηθικές αξίες του πολιτισμού μας. Τον Ιούνιο του 2001 η έκτακτη σύνοδος των Ηνωμένων Εθνών ανέδειξε το AIDS ως παγκόσμιο πρόβλημα και αποφάσισε τη δημιουργία ενός πολυμερούς ταμείου για τη χρηματοδότηση της έρευνας, της ενημερώσεως, της φαρμακευτικής θεραπείας και της αναπτύξεως εμβολίων στις αναπτυσσόμενες κυρίως χώρες. ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΚΑΙ ΤΥΠΟΙ ΤΟΥ ΙΟΥ Ο ιός της επίκτητης ανοσολογικής ανεπαρκείας του ανθρώπου (Human Immunodeficiency Virus - HIV) ταξινομείται στην οικογένεια των ρετροϊών (Retroviridae) και στο γένος των βραδέων ιών (Lentivirus). Ιδιαίτερο χαρακτηριστικό των ρετροϊών αποτελεί η παρουσία του ενζύμου ανάστροφη μεταγραφάση ή τρανσκριπτάση (reverse transcriptase - RT), που παρέχει τη δυνατότητα μεταγραφής του RNA σε DNA. Στους βραδείς ιούς ανήκουν οι δύο τύποι του HIV (HIV-1, HIV-2) καθώς και ρετροϊοί, που προκαλούν ζωονόσους στα αιγοπρόβατα, στα βοοειδή, στα άλογα, στις γάτες και στα ανώτερα θηλαστικά (Πίνακας 65.Ι.1). Στα διάφορα είδη πιθήκων υπάρχουν βραδείς ιοί οι οποίοι ομαδικά ονομάζονται SIV (Simian Immunodeficiency Virus). Φυλογενετικές μοριακές μελέτες των τελευταίων ετών έχουν αποδείξει ότι ο HIV-1 εξελικτικώς σχετίζεται περισσότερο με τον ιό SIVcpz των χιμπατζήδων της Δυτικής Αφρι­ κής του είδους Pan troglodytes tro­glodytes. Επίσης, ο HIV-2 συνδέεται φυλογενετικώς και φαίνεται να προέρχεται από τον ιό

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

1415

Πίνακας 65.I.1. Ταξινόμηση των ρετροϊώνα (International Committee of Taxonomy of Viruses) Οικογένεια Retroviridae Γένοςβ

Παραδείγματα ιών

1. Alpharetrovirus

Ιός σαρκώματος Rous (RSV)

2. Betaretrovirus

Ιός όγκων μαζικού αδένα των ποντικών (MMTV)

3. Gammaretrovirus

Ιός λευχαιμίας των ποντικών

4. Deltaretrovirus

Ιός λευχαιμίας των βοοειδών HTLV-1 HTLV-2

5. Epsilon retrovirus

Ιός δερματικού σαρκώματος Walley

6. Lentivirus Ομάδα βραδέων ιών των βοοειδών

Ομάδα βραδέων ιών των ιπποειδών

Ομάδα βραδέων ιών των γαλών

Ομάδα βραδέων ιών των αιγοπροβάτων

Ομάδα βραδέων ιών των πρωτευόντων: HIV-1 HIV-2 SIV 7. Spuma virus

Simian foamy virus 1 (SFV-1)

αΣε άλλη παρεμφερή ταξινόμηση, η οικογένεια Retroviridae περιλαμβάνει τρεις υποοικογένειες: α) τους ογκογόνους

ιούς (oncovirinae, γένη 1-5), β) τους βραδείς ιούς (lentivirinae) και γ) τους ιούς spuma (spumavirinae).

βΠολλοί από τους ιούς των γενών 1-5 είναι ογκογόνοι.

SIVsm των πιθήκων Sooty manga­beys. Υπάρ­χουν ενδείξεις ότι ο HIV-1 εισήχθη μαζικώς στον άνθρωπο από το χιμπατζή κατά τις πρώτες δεκαετίες του εικοστού αιώνα. Ο τρόπος εισαγωγής δεν είναι ακριβώς γνωστός, πιθανολογείται όμως ότι οι χιμπατζήδες απετέλεσαν τη φυσική δεξαμενή του SIVcpz επί αιώνες, όπου εξελικτικά δημιουργήθηκαν προγονικές μορφές του HIV-1 (ζωονόσος). Οι κάτοικοι της Δυτικής Αφρικής χρησιμοποιούσαν τα ζώα αυτά ως τροφή και η επαφή τους με το αίμα του μολυσμένου ζώου είχε ως αποτέλεσμα τη μεταφορά του ιού στον άνθρωπο. Η νόσος παρέμενε γεωγραφικώς περιορισμένη έως ότου διάφορες κοινωνικές συνθήκες (διάσπαση οικογενειακού ιστού, αστικοποίηση, ανεξέλεγκτες σεξουαλικές σχέσεις, ταξίδια) είχαν ως αποτέλεσμα τη διασπορά της νόσου και την επιδημική έκρηξή της.

Έχουν προταθεί και άλλες υποθέσεις για την προέλευση της επιδημίας, με τελευταία την υπόθεση της μολύνσεως με τον SIVcpz των εμβολίων της πολιομυελίτιδας, κατά τη διαδικασία της παρασκευής τους. Τα εμβόλια αυτά δημιουργήθηκαν και χορηγήθηκαν μαζικά τη δεκαετία του 1950. Όλες αυτές οι υποθέσεις έχουν ισχυρώς αντικρουσθεί με πρόσφατες μοριακές και επιδημιολογικές μελέτες. Τύποι του HIV Mελέτες μοριακής αναλύσεως έχουν δείξει ότι τα διάφορα στελέχη του HIV δεν είναι ίδια, αλλά διαφέρουν μεταξύ τους και μέσα στο ίδιο το άτομο-ξενιστή (intra-host) αλλά και ανάμεσα στα διάφορα άτομα (inter-host). Ορισμένες περιοχές του γονιδιώματος του ιού, όπως η υπερμεταβλητή

1416

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

περιοχή V3 της γλυκοπρωτεΐνης gp120 του ιού, είναι δυνατόν να διαφέρουν έως και 50% ανάμεσα στα στελέχη του HIV. H με­γάλη αυτή ποικιλομορφία ­οφείλεται αφ’ ενός στην είσοδο ­διαφορετικών στελεχών του SIVcpz στον άνθρωπο και αφ’ ετέρου στον υψηλό βαθμό μεταλλάξεως του ιού, που έναν αρχικά ομοιογενή πληθυσμό του HIV τον μετατρέπει σιγά-σιγά σε έναν ανομοιογενή, όπου συνυπάρχουν διαφορετικές ποικιλίες του ιού (quasispecies). Έχουν αναγνωρισθεί τρεις βασικοί τύποι (ή ομάδες) του HIV: 1) ο τύπος Μ (Major), που είναι ο κύριος τύπος σε όλο τον κόσμο και χωρίζεται σε πολλούς υποτύπους ή κλάδους: A (Α1 και Α2), B, C, D, F (F1 και F2), G, H, J και K, 2) ο τύπος Ο (Οutlier) που αναγνωρίσθηκε αρχικά στο Καμερούν, την Γκαμπόν και τη Γαλλία, και 3) ο τύπος Ν (Novel), που ανευρέθηκε αρχικά σε μία γυναίκα από το Καμερούν. Οι ασθενείς συχνά μολύνονται με περισσοτέρους από έναν υποτύπους (επιλοίμωξη), που είναι δυνατόν να ανασυνδυασθούν γενετικώς και να οδηγήσουν στη δημιουργία διαφόρων ανασυνδυασμένων μορφών (μωσαϊκών) που κυκλοφορούν στον πληθυσμό και ονομάζονται CRFs (circulating re­combinant forms). Οι μορφές αυτές ονομάζονται αναλόγως με τους υποτύπους που περιέχουν π.χ. ΑΕ ή αναλόγως με τη σειρά ανακαλύψεώς τους π.χ. CRF 01. Παγκοσμίως επικρατεί ο υπότυπος C με συχνότητα περίπου 60%. Υπάρχουν όμως ιδιαιτερότητες, αναλόγως με τις περιοχές. Στην Αφρική κάτω από τη Σαχάρα επικρατούν οι υπότυποι C, A, D και AG, στην Ασία οι υπότυποι C, Α, B και AE, στη Νότιο Αμερική οι υπότυποι B, C και F ενώ στις ΗΠΑ και τη Δυτική Ευρώπη ανευρίσκεται κυρίως ο υπότυπος Β. Στις ΗΠΑ ο υπότυπος αυτός επικρατεί σήμερα στο 98% των στελεχών και στη Δυτική Ευρώπη φθάνει το 80%, αλλά παρατηρείται συνεχώς αύξηση της συχνότητας και άλλων υποτύπων. Στην Ανατολική Ευρώ-

πη επικρατεί ο υπότυπος Α, που μεταδίδεται στις χώρες αυτές κυρίως μέσω της χρήσεως ενδοφλεβίων ουσιών. Στην Ελλάδα ανευρί­ σκεται κυρίως ο υπότυπος Β σε ποσοστό 80%. Επίσης ανιχνεύονται και άλλοι υπότυποι (A, C, D, G, F), ενώ έχει πιστοποιη­θεί και η ύπαρξη διαφόρων ανασυνδυασμένων μωσαϊκών μορφών, όπως η AGI/CRF04-cpx (complex), που περιλαμβάνει νουκλεοτιδικές ακολουθίες των υποτύπων A, G, Η, Κ και U (unclassified), η AG/CRF02, η AB/CRF03 και η AGJUCRF01/CRF11-cpx. Άλλες ευρέως κυκλοφορούσες μορφές (CRFs) είναι οι ΑΕ στη Νοτιοανατολική Ασία (ο υπότυπος Ε δεν έχει απομονωθεί μόνος του), ΑΒ στη Ρωσία και AG στη Δυτική και Κεντρική Αφρική, ενώ συνεχώς αναγνωρίζονται και άλλες μορφές. Η αύξηση των μη Β υποτύπων στην Ευρώπη θεωρείται ότι προέρχεται κυρίως από μολύνσεις σε περιοχές όπως η Αφρική και η Νοτιοανατολική Ασία και μεταφορά τους στη Γηραιά Ήπειρο με τη βοήθεια ορισμένων ομάδων ταξιδιωτών, όπως τους μετανάστες, τους τουρίστες και τους ναυτικούς. Οι υπότυποι Ε, Α και C πιθανόν να διευκολύνουν τη σεξουαλική μετάδοση. Η ακριβής γνώση των υποτύπων, η τοπική διασπορά τους καθώς και η εξέλιξή τους στο χρόνο βοηθά πάρα πολύ: α) στην καταγραφή της μετακινήσεως της επιδημίας, β) στη δημιουργία ειδικών εμβολίων για κάθε περιοχή, γ) στην καλύτερη πι­στοποίη­ση της αντοχής, που συνδέεται με έναν ορισμένο υπότυπο (π.χ. ο τύπος Ο είναι εκ φύσεως ανθεκτικός στους μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της RT), και δ) στην κατανόηση των δυσκολιών και των περιορισμών που προκύπτουν κατά τις μετρήσεις του HIV-RNA (ιικού φορτίου) στο πλάσμα. Οι διάφορες διαγνωστικές δοκιμασίες ανι­ χνεύσεως του HIV, οι μέθοδοι μετρή­σεως του HIV-RNA στο πλάσμα, τα φάρμακα και τα εμβόλια έχουν κατασκευασθεί και κατευθύνονται βασικά στον υπότυπο Β. Η ύπαρξη

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

άλλων υποτύπων είναι δυνατόν να οδηγήσει σε ανακριβή αποτελέσματα ανιχνεύσεως της λοιμώξεως και μετρήσεως του ΗΙV-RNA στο πλάσμα. Τα τελευταία έτη τα προβλήματα αυτά έχουν μειωθεί σημαντικώς με τη χρήση νεώτερων εξελιγμένων μεθόδων και ανιχνευτών (primers).

Εικ. 65.Ι.1. Δομή και κύκλος ζωής του ιού HIV.

1417

ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΚΥΚΛΟΣ ΖΩΗΣ ΤΟΥ HIV O ΗIV είναι ένας σχεδόν σφαιρικός RNA ιός με εικοσαεδρική δομή και έχει διάμετρο 100-140 nm. Ο ιός αποτελείται από μία εξωτερική μεμβράνη (περίβλημα) και τον πυρήνα (core) (Εικ. 65.Ι.1).

1418

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

H εξωτερική μεμβράνη του HIV αποτελεί τμήμα της κυτταρικής μεμβράνης του κυττάρου, από όπου εκβλαστάνει ο ιός και αποτελείται από ένα διπλό στρώμα λιπιδίων καθώς και από διάφορα μόρια όπως HLA-I, HLA-II, β 2-μικροσφαιρίνη, κυκλοφιλίνη, συμπλήρωμα κ.ά., που εμπλέκονται στις διαδικασίες αναγνωρίσεως και ανοσολογικής ενεργοποιήσεως των κυττάρων. Επάνω στο περίβλημα βρίσκονται οι δύο χαρακτηριστικές γλυκοπρωτεΐνες του HIV, η gp120 (SU) και η gp41 (ΤΜ), που ενώνονται σε τριμερή μόρια και σχηματίζουν 72 χαρακτηριστικές προεξοχές (κομβία, knobs) στην εξωτερική επιφάνεια, που έχουν μεγάλη σημασία στην αναγνώριση του HIV από τους CD4 υποδοχείς των κυττάρων. Η gp120 συνδέεται με το υπόλοιπο τμήμα του ιού μέσω της διαμεμβρανικής γλυκοπρωτεΐνης gp41, που αποτελεί ένα είδος λειτουργικής γέφυρας μεταξύ τους. Την εσωτερική επιφάνεια του περιβλήματος περιβάλλει πλήρως, σαν «φόδρα», η πρωτεΐνη του υποστρώματος p17 (MA), που σταθεροποιεί τη δομή του ιού. Στο κέντρο του ιού βρίσκεται το πυρηνοκαψίδιο, ένας κωνοειδής σχηματισμός, που αποτελεί το κέλυφος του πυρήνα και ονομάζεται και εσωτερική κάψα (internal capsule, core antigen, capsid antigen, CA). Το καψίδιο αυτό αποτελείται κυρίως από μόρια της πρωτεΐνης p24. Εντός του καψιδίου βρίσκεται το δίκλωνο RNA του ιού καθώς και ­διάφορες δομικές πρωτεΐνες όπως η p6, p2, p1 και η ψευδαργυρούχος p7 (ΝC). Στον ίδιο χώρο υπάρχουν και τα ένζυμα του ιού ανάστροφη μεταγραφάση ή τρανσκριπτάση (reverse transcriptase, p64, RT), ενσωματάση ή ιντεγκράση (in­tegrace, p34, IN), ριβονουκλεάση Η και πρωτεάση. Επίσης υπάρχουν και πρωτεΐνες των ρυθμιστικών γονιδίων του ιού καθώς και μόρια t-RNA. Το πυρηνοκαψίδιο μαζί με το περιεχόμενό του ονομάζεται πυρήνας (core).

To RNA γονιδίωμα (genome) του ιού αποτελείται από 10.000 περίπου βάσεις νουκλεοτιδίων, που συναρμολογούν 10 τουλάχιστον γονίδια. Τα γονίδια αυτά κωδικοποιούν δομικές και λειτουργικές πρωτεΐνες του HIV. Λεπτομερέστερα: 1. Γονίδιο gag. Κωδικοποιεί τις δομικές πρωτεΐνες p24, p17, p1, p2, p6 και p7.

2. Γονίδιο pol. Κωδικοποιεί τα ένζυμα ανάστροφη μεταγραφάση (σε σύμπλεγμα με τη ριβονουκλεάση Η), ενσωματάση και πρωτεάση.

3. Γονίδιο env. Κωδικοποιεί τις γλυκοπρωτεΐνες του περιβλήματος gp120 και gp41.

4. Γονίδια tat, rev, nef, vif, vpr, vpu/vpx. Κωδικοποιούν τις αντίστοιχες πρωτεΐνες, που έχουν ρυθμιστικό κυρίως ρόλο στον κύκλο ζωής του ιού. Στα δύο άκρα του γονιδιώματος υπάρχουν μακριές επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες νουκλεοτιδίων (long terminal repeats - LTR) που δεν κωδικοποιούν πρωτεΐνες αλλά είναι βασικές για τη ρύθμιση της εκφρά­σεως των γονιδίων του ιού. Χωρίζονται στις περιοχές U3, R και U5. Ο HIV προσβάλλει κυρίως κύτταρα που φέρουν στην επιφάνειά τους το αντιγόνουποδοχέα CD4, όπως τα CD4+ T λεμφοκύτταρα, τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα. Η γλυκοπρωτεΐνη gp120 του HIV έχει μεγάλη χημική συγγένεια με τις υπερ­μεταβλητές περιοχές του υποδοχέα CD4 και ενώνεται μαζί τους, ώστε να αρχίσει ο μολυσματικός κύκλος του ιού (φάση προσκολλήσεως). Το 1996 ανακαλύφθηκαν υπο­δοχείς των χημειοκινών, που χρησιμοποιούνται από τον HIV ως συνυποδοχείς, μαζί με τον υποδοχέα CD4, για την είσοδο του ιού στα κύτταρα-στόχους. Τα στελέχη του HIV με τροπισμό στα μακροφάγα (στελέχη R5, M-tropic) ενώνονται κυρίως με τον υποδοχέα CCR5, υπερισχύουν στα πρώτα στάδια της HIV λοιμώξεως, προσβάλλουν

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

το ΚΝΣ και δεν επάγουν γενικώς το σχηματισμό συγκυτίων σε κυτταρικές καλλιέργειες (στελέχη NSI). Τα στελέχη του HIV με τροπισμό στα Τ λεμφοκύτταρα (στελέχη Χ4, Τ-tropic) ενώνονται με τον υποδοχέα CXCR4 (fusin), εμφανίζονται ­κυρίως στα οψιμότερα στάδια της HIV λοιμώξεως, επάγουν το σχηματισμό συγκυτίων (στελέχη SI) και συσχετίζονται με ταχύτερη καταστροφή του CD4+ T λεμφοκυττάρων. Υπάρχουν και τα στελέχη R5X4 που χρησιμοποιούν και τους δύο υποδοχείς. Η ένωση της gp120 με τον υποδοχέα CD4 και τους συνυποδοχείς δημιουργεί δομικές αλλαγές στη γλυκοπρωτεΐνη gp41 και οδηγεί στη σύντηξη των κυτταρικών μεμβρανών του κυττάρου και του HIV και την είσοδό του στον ξενιστή μέσω ενδοκυτώσεως (φάση εισόδου). Μετά την είσοδο ο HIV χάνει σταδιακώς το πυρηνοκαψίδιό του (φάση απεκδύσεως). Στο στάδιο αυτό, πριν την ενσωμάτωση στον πυρήνα και με τη βοήθεια μικροϊνιδίων ακτίνης, της κυκλοφιλίνης και των πρωτεϊνών Vif και Νef, εναποτίθεται στο κυτταρόπλασμα το σύμπλεγμα της ανάστροφης μεταγραφής, που περιλαμβάνει τα ένζυμα ανάστροφη μεταγραφάση και ενσωματάση, και τις πρωτεΐνες ΜΑ και Vpr/Vpx. Ακολουθεί η φάση της ανάστροφης μεταγραφής, όπου το ιικό RNA μεταγράφεται προς δίκλωνο DNA, που ονομάζεται και προϊός (cDNA), ενώ η ριβονουκλεάση Η διασπά το ιικό RNA. Ολόκληρο το σύμ­πλεγμα, με τη βοήθεια μικροσωληνίσκων, εισέρχεται διαμέσου πόρων της κυτταρικής μεμβράνης εντός του πυρήνα, όπου τελειώνει η δημιουργία του προϊού. Με τη βοήθεια του ενζύμου ενσωματάση και άλλων πρωτεϊνών ο προϊός ενσωματώνεται τυχαίως μέσα στο γονιδίωμα του ξενιστή (φάση ενσωματώσεως). Μερικά μόρια του προϊού, που δεν ενσωματώνονται, δημιουργούν διάφορες κυκλικές δομές (π.χ. LTRs, 2-LTRs ), που αποτελούν δείκτες ενεργού πολλαπλασια-

1419

σμού του ιού. Ο ενσωματωμένος προϊός μπορεί να συνεχίσει τη μολυσματική πορεία του εντός του πυρήνα ή να παραμείνει σε λανθάνουσα κατάσταση επί μακρύ χρονικό διάστημα, ενώ το κύτταρο επιτελεί τις φυσιολογικές του λειτουργίες. Σε κάποια στιγμή ο λανθάνων ιός ενεργοποιείται και αρχίζει η φάση της μεταγραφής και της μεταφρά­σεως. Λεπτομερέστερα, διάφορα μόρια της κυτταρικής επιφανείας (π.χ. CD18, TCR) και προφλεγμονώδεις κυτοκίνες (TNF-α, ιντερλευκίνες 1 και 6 κ.ά.) ενεργοποιούν τον κυτταρικό παράγοντα μεταγραφής NFκB και άλλες πρωτεΐνες, που ονομάζονται παράγοντες μεταγραφής. Οι παράγοντες αυτοί ενεργοποιούνται επίσης και από άλλους ιούς (HSV-1, CΜV, HHV-6, EBV, HBV, HTLV-1) ή βακτήρια (Mycoplasma spp, My­ co­bacterium tuberculosis). O παράγοντας ΝF-κB ενώνεται με την περιοχή-προαγωγέα U3 των αλληλουχιών LTR στην άκρη του γονιδιώματος του ιού. Η ενεργοποίηση της περιοχής αυτής οδηγεί σε μικρού βαθμού μεταγραφή και παραγωγή των ρυθμιστικών πρωτεϊνών Tat και Rev. Η πρωτεΐνη Tat είναι ισχυρός ενεργοποιητής της μεταγραφής, δρα στο σημείο TAR των LTR και επάγει την έκφραση όλων των γονιδίων του ιού. Με τη βοήθεια της κυτταρικής RNA πολυμεράσης δημιουργούνται με­γάλα τμήματα ιικού mRNA, που με τη δράση της πρωτεΐνης Rev εξωθούνται εκτός του πυρήνα. Η δράση των Tat και Rev καθοδηγεί και επιταχύνει πάρα πολύ αφ’ ενός την παραγωγή νέου ιικού RNA και αφ’ ετέ­ρου τη δημιουργία όλων των δομικών και λειτουργικών π ­ ρωτεϊνών. Το mRNA που προέρχεται από το γονίδιο env, μεταφράζεται προς ένα πρωτεϊνικό πρόδρομο μόριο gp160, που γλυκοζυλιώνεται και διαχωρίζεται από μία κυτταρική πρωτεϊνάση στις δύο γλυκοπρωτεΐνες gp120 και gp41. Η μετάφραση του gag mRNA οδηγεί στη δημιουργία ενός 53-ΚD

1420

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

προδρόμου μορίου Gag ενώ μερικές φορές η μεταγραφική διαδικασία συμπεριλαμβάνει και το γονίδιο pol και έτσι δημιουργείται και ένα 160-ΚD πρόδρομο πρωτεϊνικό μόριο Gag-Pol. Ο κύκλος της ζωής του ιού τελειώνει με τη μορφογένεση του ιού, την έξοδό του από το κύτταρο (εκβλάστηση) και την τελική ωρίμανσή του προς λοιμογόνο σωμάτιο. Τα πρόδρομα πολυπρωτεϊνικά μόρια υφίστανται διάφορες τροποποιήσεις, όπως γλυκοζυλίωση, μυριστιλίωση και φωσφορυλίωση και μαζί με το RNA γονιδίωμα του ιού, τις γλυκοπρωτεΐνες gp120 και gp41 και κυτταρικούς παράγοντες, συμπλησιάζουν την κυτταρική μεμβράνη και προσκολλώνται στην εσωτερική επιφάνειά της. Η ένωση αυτή προκαλεί εγκλωβισμό όλων των μορίων του ιού από την κυτταρική μεμβράνη, δημιουργία ενός σφαιρικού σωματίου και εκβλάστησή του εκτός του κυττάρου, ως ένα ανώριμο μη λοιμογόνο ιικό σωμάτιο. Κατά τη διαδικασία αυτή και αμέσως μετά, επέρχεται η ωρίμανση του ιού. Η πρωτεάση του ιού, που βρίσκεται ­εντός των προδρόμων Gag-Pol πολυπρωτεϊνικών μορίων, αυτοκαταλύει το διαχωρισμό της από τα μόρια αυτά και έπειτα τα διασπά, δημιουργώντας τις δομικές πρωτεΐνες του ιού και τα ένζυμά του. Το ώριμο πλέον και λοιμογόνο ιικό σωμάτιο μπορεί να προσβάλει το επόμενο κύτταρο. Η λεπτομερής ανάλυση του κύκλου ζωής του HIV αποτελεί αναγκαία προϋπόθεση για

την ανάπτυξη των αντιρετροϊ­κών φαρμάκων. Κάθε στάδιο του κύκλου αυτού αποτελεί έναν υπάρχοντα ή μελλοντικό στόχο της αντιρετροϊκής αγωγής (βλ. Εικ. 65.Ι.1, Πίνακας 65.Ι.2, και Κεφάλαιο 65.ΙΙΙ). ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΗΣ HIV ΛΟΙΜΩΞΕΩΣ Όπως αναφέρθηκε, ο HIV προσβάλλει ­ ποιοδήποτε κύτταρο φέρει στην επιφάνειά ο του τον υποδοχέα CD4 και τους συνυποδοχείς των χημειοκινών και κατ’ εξοχήν τα CD4+ και CD8+ T λεμφοκύτταρα, τα CD4+ T κύτταρα της μονοκυτταρικής σειράς (π.χ. μακροφάγα ιστών, κυψελιδικά μακροφάγα, μικρογλοία), τα φυσικά κύτταρα-φονείς, τα κυκλοφορούντα δενδριτικά κύτταρα, τα κύτταρα Langerhans της επιδερμίδας, τα κύτταρα του νεφρικού επιθηλίου καθώς και τα CD34 προγονικά κύτταρα των μονοκυττάρων. Επίσης in vitro (και ίσως και in vivo) προσβάλλει και μία σειρά άλλων κυττάρων του αίματος (μεγακαρυοκύτταρα, ηωσινόφιλα, Β λεμφοκύτταρα), του ΚΝΣ (αστροκύτταρα, ολιγοδενδροκύτταρα), του εντέρου, του γεννητικού συστήματος, της τροφοβλάστης, του οφθαλμού, του ήπα­τος, προγονικά κύτταρα του θύμου κ.ά. Ωστό­σο σε μερικά κύτταρα η είσοδος δεν επιτυγχάνεται μέσω του υποδοχέα CD4, αλλά με τη βοήθεια άλλων υποδοχέων, όπως του Fc των βαρέων αλύσεων των ανοσοσφαιρινών ή του μορίου γαλακτοζυλοκεραμιδίου (στο ΚΝΣ και το γαστρεντερικό σύστημα) ή του

Πίνακας 65.Ι.2. Ενδοκυττάριοι στόχοι θεραπείας 1. Φάσεις εισόδου: Αναστολείς προσκολλήσεως, χημειοκινών και εισόδου.

2. Ενδοκυττάρια μεταφορά HIV: Αναστολείς μικροσωληνίσκων.

3. Ανάστροφη μεταγραφή: Αναστολείς RT - Αναστολείς ριβονουκλεάσης-Η.

4. Ενσωμάτωση στον πυρήνα: Αναστολείς ενσωματάσης.

5. Μεταγραφή: Αναστολείς ενεργοποιήσεως Tat. 6. Έξοδος στο κυτταρόπλασμα: Αναστολείς εξόδου μεταγραφικών στοιχείων (μέσω REV).

7. Ωρίμανση HIV: Αναστολείς πρωτεάσης.

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

μορίου CD8 στα CD8+ T λεμφοκύτταρα. Επιπλέον, είναι δυνατόν ο HIV απλώς να επικάθεται σε ορισμένα κύτταρα και να μεταφέρεται παθητικά με αυτά στα διάφορα διαμερίσματα του οργανισμού. Στα κύτταρα αυτά συμπεριλαμβάνονται τα δενδριτικά, τα Β και τα CD8+ T λεμφοκύτταρα, τα ερυθρά αιμοσφαίρια, τα ουδετερόφιλα και τα αιμοπετάλια. Ο HIV εισέρχεται στον οργανισμό διαμέσου βλάβης του δέρματος ή των βλεννογόνων και πιθανότατα συνδέεται με τα δενδριτικά κύτταρα και τα κύτταρα Langer­hans, με τη βοήθεια του ειδικού μορίου προσκολλήσεως DC-SIGN (ICAM-3 grab­bing nonin­tegrin).

Tα κύτταρα αυτά μεταφέρουν τον ιό και εντός 2-3 ημερών ενώνονται με τα CD4+ T λεμφοκύτταρα είτε στο περιφερικό αίμα είτε στα όργανα του λεμφικού συστήματος και μάλιστα στις παραφλοιώδεις περιοχές των επιχωρίων λεμ­φαδένων, που είναι πλούσιες σε CD+ T λεμφοκύτταρα. Η επαφή του HIV με τα CD+ T λεμφοκύτταρα οδηγεί σε ενεργοποίησή τους και σε εμφάνιση έντονης παραγωγικής φλεγμονής στους λεμφαδένες, που εκφράζεται ως υπερπλασία των βλαστικών κέντρων. Ο ιός κατ’ αρχήν παγιδεύεται στους λεμφαδένες, όπου αναπτύσσεται ισχυρή και ειδική έναντι του HIV ανοσιακή απάντηση. Σε 4-11 ημέρες από τη μόλυνση ο ιός δια­σπά το φραγμό των λεμφαδένων, ανιχνεύεται στο αίμα και διασπείρεται σε άλλα όργανα του λεμφικού συστήματος καθώς και στους άλλους ιστούς. Δύο έως έξι εβδομάδες αργότερα το 50% των ασθενών εμφανίζουν συμπτώματα της οξείας πρωτογενούς HIV λοιμώξεως (primary HIV infection - PHI). Στη φάση αυτή ο οργανισμός αναπτύσσει τις δικές του αμυντικές δυνάμεις μέσω της κυτταρικής και χυμικής ανοσίας. Επιστρατεύονται ειδικά κυτταροτοξικά CD8+ T λεμφοκύτταρα και παράγονται ειδικά ­αντισώματα. Η ενεργοποίηση αυτή του αμυντικού μηχα-

1421

νισμού οδηγεί τις περισσότερες φορές σε έλεγχο αλλά όχι εξάλειψη της HIV λοιμώξεως, ενώ η ιαιμία περιορίζεται δραστικά. Σε διάστημα 4 μηνών έως 1 έτος μετά τη μόλυνση, η ιαιμία (μετρούμενη ως HIV-RNA του πλάσματος) σταθεροποιείται σε ένα επίπεδο ισορροπίας (set point), που ουσιαστικώς αντανακλά μία ισορροπία ανάμεσα στην παθογονικότητα του ιού, το μέγεθος της αρχικής ιικής δεξαμενής και την αποτελεσματικότητα της ανόσου αντιδράσεως του ξενιστή. Με αυτό τον τρόπο η νόσος εισέρχεται από την οξεία φάση στη χρονία και κλινικώς σιωπηλή φάση της, όπου ανευρίσκονται συνήθως μικρές ποσότητες ιικών σωματίων στο αίμα, ενώ αντιθέτως στους λεμφαδένες η μάχη συνεχίζεται (Εικ. 65.Ι.2). Τα τελευταία έτη έχει επιβεβαιωθεί ότι ο HIV παραμένει στους λεμφαδένες ιδιαιτέρως ενεργός καθ’ όλη τη λανθάνουσα ασυμπτωματική περίοδο της νόσου. Κατά την πρώιμη HIV λοίμωξη μεγάλος αριθμός ιικών σωματίων παραμένει παγιδευμένος στις απολήξεις των δενδριτικών κυττάρων. Τα κύτταρα αυτά παρουσιάζουν αντιγόνα του HIV στα Β λεμφοκύτταρα για να επάγουν τη χυμική ανοσία. Τα παραγόμενα όμως αντισώματα προκαλούν την έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών (IL-1, IL-6, TNF-a) που ενεργοποιούν τα CD4+ T λεμφοκύτταρα. Τα ενεργοποιημένα όμως αυτά κύτταρα προσβάλλονται ευκολότερα και καταστρέφονται από τον HIV. Τέλος, παρά την αρχική ισχυρή κυτταρική και χυμική ανο­σία, εγκαθίσταται μία χρονία και επιμένουσα λοίμωξη, που συνοδεύεται από μία συνεχή καταστροφή και μείωση του αριθμού των CD4+ Τ λεμφοκυττάρων. Αυτό αποτελεί ένα θεμελιώδες χαρακτηριστικό της HIV λοιμώξεως. Στα αρχικά στάδια ο πληθυσμός του HIV είναι γενικώς ομοιογενής, αποτελείται από στελέχη R5, δεν επάγει τη δημιουργία συγκυτίων από επιθετικά πολυπύρηνα

1422

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Επίπεδο ισορροπίας

HIV RNA p24 Ag αντι-Env (gp160) αντι-p24

Μόλυνση

1

Οξεία HIV λοίμωξη

2

3

4

5

6

8

10

12

14

Μήνες

Συμπτώματα

16

CD4 Έτη

Συμπτώματα - καιροσκοπικά νοσήματα

Εικ. 65.Ι.2. Σχηματική παράσταση της φυσικής πορείας της HIV-λοιμώξεως.

γιγαντοκύτταρα (φαινότυπος NSI) και αναπτύσσεται εξίσου καλώς και στα μονοκύτταρα και στα λεμφοκύτταρα. Ο συνεχής όμως πολλαπλασιασμός του ιού και η εγγενής ιδιότητά του να υφίσταται μεταλλάξεις οδηγούν στη δημιουργία διαφορετικών ποικιλιών του ιού (quasispecies), που αφ’ ενός είναι δυνατόν να διαφύγουν από τον ανοσολογικό έλεγχο και αφ’ ετέρου αποκτούν την ικανότητα να επάγουν συγκύτια (στελέχη Χ4 με φαινότυπο SI). Τα τελευταία καταστρέφουν εκλεκτικώς τα Τ λεμφοκύτταρα και οδηγούν σε επιδείνωση της νόσου. Η χρονία ενεργοποίηση του λεμφικού συστήματος κάποια στιγμή δεν επαρκεί. Η αρχιτεκτονική των λεμφαδένων καταστρέφεται, το δίκτυο των δενδριτικών κυττάρων διαλύεται και ο HIV είναι αδύνατον πλέον να παγιδευθεί στους λεμφαδένες, κυκλοφορεί στο αίμα σε ολοένα και μεγαλύτερες ποσότητες, ενώ ο ρυθμός προσβολής και καταστροφής των CD4+ T λεμφοκυττάρων επιτείνεται. Στα τελικά στάδια της νόσου η πλήρης αποδιοργάνωση του αμυντικού συστήματος οδηγεί στην προσβολή του οργανισμού από διαφόρους καιροσκοπικούς μικροοργανι-

σμούς και νεοπλάσματα. Η προσβολή αυτή ενεργοποιεί περισσότερο τα Τ λεμφοκύτταρα και τα καθιστά ακόμα πιο πολύ ευάλωτα στον HIV, οπότε εγκαθίσταται πλέον ένας φαύλος κύκλος που οδηγεί σε εξάλειψη κάθε ίχνους αμυντικής δυνατότητας και στο θάνατο (βλ. Εικ. 65.Ι.2). Δεξαμενές του HIV Κατά την αρχική ιαιμία και διασπορά του ιού σε όλους τους ιστούς, που συμβαίνει περίπου εντός 10 ημερών από τη μόλυνση, ο HIV εγκαθίσταται και σε ορισμένα κύτταρα που λειτουργούν ως χρονία δεξαμενή του ιού. Τα κύτταρα αυτά γενικώς δεν πολλαπλασιάζονται, ενώ αντιθέτως ο HIV διατηρεί την ικανότητα αναπαραγωγής του εντός αυτών. Η κυτταρική αυτή δεξαμενή αποτελείται από: 1. Μη πολλαπλασιαζόμενα αδρανή CD4+ T λεμφοκύτταρα, κυρίως μνημονικά (CD45RO+) και λιγότερο παρθένα (CD45RA+) Τ λεμφοκύτταρα. Ο ιός βρίσκεται ενσωματωμένος στο γονιδίωμα των κυττάρων αυτών ως προϊός. Η δεξαμενή αυτή αποτελείται από 106 κύτταρα και αντικατροπτρίζει περίπου το 0.1% όλων των μη πολλαπλασιαζο-

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

μένων (resting) CD4+ Τ λεμφοκυττάρων του οργανισμού. Τα προσβεβλημένα αυτά κύτταρα διατηρούνται ζωντανά για πολύ μεγάλο χρονικό διάστημα και πιθανότατα διά βίου. ­Επιπλέον καθώς δεν πολλαπλασιάζονται, δεν εκφράζουν αντιγόνα του ιού στην επιφάνειά τους και δεν καταστρέφονται από το αμυντικό σύστημα του ξενιστή, ενώ είναι δυνατόν να ενεργοποιηθούν οποιαδήποτε στιγμή (π.χ. από διάφορα αντιγόνα ή κυτοκίνες) και να ξεκινήσει πάλι ο κύκλος πολλαπλασιασμού του ιού. Το γεγονός αυτό καθιστά πρακτικώς αδύνατη την εκρίζωση του ιού από τον οργανισμό με τις τρέχουσες α­ντι­ρετροϊκές θεραπείες.

2. Μακροφάγα των ιστών. Και στα κύτταρα αυτά ο HIV παραμένει για μακρύ χρονικό διάστημα χωρίς να τα καταστρέφει.

3. Δενδριτικά κύτταρα των λεμφαδένων. Τα κύτταρα αυτά παγιδεύουν τον ιό στην επιφάνειά τους και ανευρίσκονται στα βλαστικά κέντρα των λεμφαδένων, όπου επιζούν επί έτη.

4. Παρθένα CD4+ και CD8+ Τ λεμφοκύτταρα, που προέρχονται από το θύμο αδένα. Προσφάτως διαπιστώθηκε ότι τα φυσικά κύτταρα-φονείς (κύτταρα ΝΚ) και τα λιποκύτταρα είναι δυνατόν να αντιπροσωπεύουν χρόνιες δεξαμενές του ιού. Εκτός από τις κυτταρικές δεξαμενές, ο HIV εγκαθίσταται και σε ορισμένα όργανα, όπου υφίστανται διάφοροι ανατομικοί και λειτουργικοί φραγμοί. Τέτοια ιδιόμορφα διαμερίσματα («άδυτα») αποτελούν το ΚΝΣ, τα γεννητικά όργανα, οι πνεύμονες (με τα κυψελιδικά μακροφάγα τους), ο θύμος και ο αμφιβληστροειδής. Στο μικροπεριβάλλον των οργάνων αυτών είναι δυνατόν ο HIV να εξελίσσεται διαφορετικά από ότι στον υπόλοιπο οργανισμό, ενώ η είσοδος των αντιρετροϊκών φαρμάκων είναι συχνά πτωχή ή ανύπαρκτη. Κατ’ αυτό τον τρόπο, είναι δυνατόν στα όργανα αυτά να εμφανισθούν ποικιλίες του ιού (quasispecies), που να

1423

αντιδρούν διαφορετικά στην αντιρετροϊ­κή θεραπεία και να επιτρέπουν την εκλε­κτική ανάπτυξη α­ντοχής.

Kυκλοφορία του ιού Ο HIV πολλαπλασιάζεται συνεχώς και σε όλα τα στάδια της HIV λοιμώξεως, ακόμα και όταν δεν ανιχνεύεται στο περιφερικό αίμα με τις τρέχουσες μεθόδους. Αυτό έχει αποδειχθεί: α) με την ενδοκυττάρια ανίχνευση με υβριδισμό μικρών in situ ενωμένων (spliced) τμημάτων mRNA που κωδικοποιούν ρυθμιστικές πρωτεΐνες του HIV (Τat, Rev, Nef) και υποδηλώνουν ενεργό έκφραση των γονιδίων του ιού, β) με την ανίχνευση με PCR ενδοκυτταρίων κυκλικών μορίων προϊoύ, που περιέχουν 2 LTR (2 LTRs circles), δεν έχουν ενσωματωθεί στο γονιδίωμα του ξενιστή, είναι ασταθή προϊόντα αποδομούμενα σε λίγες ημέρες και υποδηλώνουν πρόσφατη ενεργοποίηση των κυττάρων (βλ. Εικ. 65.Ι.1), και γ) με την πιστοποίηση σημαντικής ετερογένειας των αλληλουχιών στο γονιδίωμα του HIV, που κωδικοποιούν πρωτεΐνες του περιβλήματος και της RT, γεγονός που υποδηλώνει συνεχή πολλαπλασιασμό του ιού και εμφάνιση μεταλλάξεων στις αλληλουχίες αυτές. Καθημερινώς παράγονται και επίσης εξαλείφονται από την κυκλοφορία 1010 1011 ιικά σωμάτια (virions). O χρόνος ημισείας ζωής ενός ιικού σωματίου είναι πολύ μικρός και υπολογίζεται σε 30 λεπτά περίπου. Το 93-99% των ιικών σωματίων παράγονται από προσφάτως μολυσμένα και ενεργοποιη­μένα CD4+ T λεμφοκύτταρα με χρόνο ημι­σείας ζωής 1-1,5 ημέρες. Το 1-7% των σωματίων προέρχεται από τη δεξαμενή των μονοπυρήνων/μακροφάγων, που έχουν χρόνο ημισείας ζωής περίπου 14 ημέρες, ενώ ένα πολύ μικρό ποσοστό (<1%) προέρχεται κυρίως από χρονίως μολυσμένα μνημονικά CD4+ T λεμφοκύτταρα, που βρίσκονται σε λανθάνουσα

1424

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κατάσταση με χρόνο ημισείας ζωής έως 44 μήνες. Ο κύκλος ζωής του HIV, που περιλαμβάνει τον πολλαπλασιασμό του μέσα στο ενεργοποιημένο CD4+ T λεμφοκύτταρο και την κυκλοφορία του στο πλάσμα ως ιικό σωμάτιο, διαρκεί περίπου 1-2 ημέρες. Στην HIV λοίμωξη καθημερινώς καταστρέφονται και αντικαθίστανται σχεδόν 2 δισεκατομμύρια CD4+ T λεμφοκύτταρα. Για να μπορέσει να ανταπεξέλθει στη φοβερή αυτή καταστροφή, ο οργανισμός αυξάνει την παραγωγή και τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων του κατά 2-5 φορές. Με την πρόοδο της νόσου η καταστροφή υπερτερεί της αναπληρώσεως και ο αριθμός των λεμφοκυττάρων σταδιακώς μειώνεται. Κυτταρική ανοσολογική απάντηση στον HIV Η κυτταρική ανοσολογική απάντηση στον HIV εκφράζεται κυρίως μέσω των CD4+ T βοηθητικών λεμφοκυττάρων και μέσω των CD8+ T κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων (cytotoxic T lymphocytes - CTLs). Τα CD4+ T λεμφοκύτταρα έχουν μεγάλη σημασία στον έλεγχο της HIV λοιμώ­ξεως, τουλάχιστον στα αρχικά στάδια της νόσου, ενεργοποιώντας τα CTLs. Λεπτομερέστερα, τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα παρουσιάζουν αντιγόνα του HIV προς τα CD4+ T λεμφοκύτταρα με τη βοή­θεια των μορίων HLA-II. Η επαφή με τα μόρια αυτά οδηγεί σε ενεργοποίηση και πολλαπλασιασμό των CD4+ T λεμφοκυττάρων που εκκρίνουν ΙL-2 και ενεργοποιούν τα CTLs. Όμως, τα CD4+ T λεμφοκύτταρα φαίνεται ότι δυσλειτουργούν ήδη από τα πρώτα στάδια της HIV λοιμώξεως. Αρχικώς εμφανίζουν διαταραχή της ανταποκρίσεως σε αναμνηστικά αντιγόνα, όπως του τοξοειδούς του τετάνου και της γρίππης, μείωση της αποκρίσεως σε αλλοαντιγόνα και σε

μιτογόνα, ελάττωση της παραγωγής IL-2 και IFN-γ καθώς και μείωση του συνδιεγερτικού μορίου CD28, που είναι αναγκαίο για την ενεργοποίηση άλλων Τ λεμφοκυττάρων. Τα CD4+ T λεμφοκύτταρα σταδιακώς καταστρέφονται είτε από απευθείας δράση του HIV είτε από εμμέσους παράγοντες. Στους τελευταίους περιλαμβάνονται η εξολόθρευση των προγονικών αρχέγονων κυττάρων στο μυελό των οστών και το θύ­ μο, η καταστροφή του στρώματος και του περιβάλλοντος των λεμφικών οργάνων και οι μηχανισμοί της αποπτώσεως, της αυτοανοσίας και της εξαρτωμένης από αντισώματα κυτταρικής κυτταροτοξικότητας. Η ελαττωμένη παραγωγή παρθένων Τ λεμφοκυττάρων στο θύμο εκφράζεται εμμέσως με την ανεύρεση μειωμένης συγκεντρώσεως TRECs (T cell receptor ex­cision circles) στα Τ λεμφοκύτταρα του πε­ριφερικού αίματος. Τα TRECs είναι κυκλικά μόρια μη πολλαπλασιαζόμενου DNA, που προκύπτουν από την αναδιάταξη του γονιδίου του TCR κατά τη διαδικασία ωριμάνσεως των Τ λεμφοκυττάρων. Τα μόρια αυτά είναι δείκτες πρόσφατης κυτταρικής μεταναστεύσεως από το θύμο, μετρούν εμμέσως το βαθμό της θυμοποιήσεως και προοδευτικώς ελαττώνονται όσον εξελίσσεται η HIV λοίμωξη, ενώ αποκαθίστανται μετά την εφαρμογή της αντιρετροϊκής θε­ρα­πείας (Σχήμα 65.Ι.1). Στα όψιμα στάδια της HIV λοιμώξεως μειώ­νονται τα παρθένα CD4+ T λεμφοκύτ­ ταρα (CD45RA+CD62L+) και αυξάνονται τα μνημονικά (CD45RO+), ενώ περιορίζεται και η λειτουργία των υποδοχέων των Τ κυττάρων (TCRs). Τελικώς μειώνεται και η παραγωγή και ο πολλαπλασιασμός των CD4+ T λεμφοκυττάρων και διαταράσσεται κατά θεμελιώδη τρόπο η σχέση καταστροφής και αναπληρώσεως των κυττάρων αυτών. Αυτό οδηγεί σε μεγάλη μείωση του αριθμού τους στα τελικά στάδια της νόσου (βλ. Εικ. 65.Ι.2).

ΕΞΕΛΙΞΗ HIV ΛΟΙΜΩΞΕΩΣ

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

1425

Παραγωγή TRECS HIV

ΘΥΜΟΣ

Παρθένα Τ λεμφοκύτταρα

Μνημονικά/ δραστικά λεμφοκύτταρα

Κυτταρικός θάνατος

Ανοσολογική ενεργοποίηση

Σχήμα 65.Ι.1. Κυτταρική παραγωγή κατά την εξέλιξη της HIV λοιμώξεως.

Τα CD8+ T κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα (CTLs) ανιχνεύονται μέσα σε λίγες εβδομάδες από τη μόλυνση. Πρώιμα επάγονται μεγάλες ποσότητες ειδικών εναντίον του HIV CTLs στην κυκλοφορία, τους λεμφαδένες, το σπλήνα, το γεννητικό σύστημα και το ΕΝΥ και αποτελούν το 10% όλων των CD8+ T λεμφοκυττάρων. Τα CTLs αναγνωρίζουν αντιγόνα του HIV (και κυρίως τις πρωτεΐνες Gag, Pol, Env και Nef) που παρουσιάζουν τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα μέσω των μορίων HLA-I. Η επαφή των πεπτιδικών αυτών αντιγόνων με τον TCR οδηγεί σε ενεργοποίηση των CTLs και καταστροφή του μολυσμένου με τον HIV κυττάρου. Η καταστροφή αυτή επι­τυγχάνεται είτε μέσω άμεσης λυτικής δράσεως των CTLs είτε μέσω της εκκρίσεως διαφόρων ενζύμων και κατασταλτικών χημειοκινών (RANTES, MIP-1α, MIP-1β). Στην ειδική εναντίον του HIV δράση των CTLs φαίνεται ότι οφείλεται κατά κύριο λόγο η αρχική καταστολή του ιού κατά την πρωτογενή οξεία HIV λοίμωξη, το επίπεδο ισορροπίας (set point) της ιαιμίας κατά την ασυμπτωματική περίοδο της νόσου και ο καλός έλεγχος της νόσου στους ασθενείς που δεν εμφανίζουν συμπτώματα επί πολλά έτη και διατηρούν χαμηλό επίπεδο ­ιαι­μίας και υψηλό αριθμό CD4+ T λεμφοκυττάρων. Επίσης στη δράση τους

αυτή πιθανόν να οφείλεται η προστασία των ατόμων που εξετέθησαν στον HIV σεξουαλικώς, περιγεννητικώς ή επαγγελματικώς και τελικώς δεν μολύνθηκαν. Η ειδική αυτή απόκριση των CTLs εναντίον του HIV μειώνεται δυστυχώς με την πρόοδο της νόσου. Η μείωση αυτή θεωρεί­ται ότι οφείλεται σε εξάντληση των CTLs αφ’ ενός εξαιτίας του παρατεταμένου αντιγονικού ερεθισμού της λοιμώξεως και αφ’ ετέρου της ελλείψεως ικανοποιητικών επιπέδων CD4+ T βοηθητικών λεμφοκυττάρων. Επίσης τα CTLs προσβάλλονται αμέσως από τον HIV. Η μείωση του αριθμού και της δράσεως των CTLs σχετίζεται ευθέως με επιδείνωση της HIV λοιμώ­ξεως, ενώ επίσης η εμφάνιση του φαινοτύπου HLA-DR+/CD38+ στα κύτταρα αυτά σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση. Στη χρονία HIV λοίμωξη παραβλάπτεται και η λειτουργία άλλων κυττάρων όπως των μονοκυττάρων/μακροφάγων και των ΝΚ κυττάρων (φυσικοί φονείς) που παρουσιάζουν κυρίως λειτουργικές διαταραχές στα όψιμα στάδια της νόσου. Επομένως, τα κύρια χαρακτηριστικά της χρονίας HIV λοιμώξεως όσον αφορά στην κυτταρική ανοσολογική απάντηση είναι: 1. Η μείωση των CD4+ T λεμφοκυττάρων με εκλεκτική καταστροφή των CD+ Τ παρθένων λεμφοκυττάρων (CD45RA+).

1426

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

2. Η αύξηση των ειδικών για τον HIV CD8+ T κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων, που εκφράζουν δείκτες επιφανείας, που χαρακτηρίζουν έντονη ενεργοποίησή τους π.χ. HLA-DR+ και CD38+.

3. Η έντονη ανοσολογική ενεργοποίηση με αυξημένο ρυθμό αποδομής και ανασυνθέσεως (turnover) των Τ, Β και ΝΚ κυττάρων.

4. Η σταδιακή εγκατάσταση ανοσοκαταστολής, εκφραζομένη με άμβλυνση των ειδικών έναντι του HIV λεμφοϋπερπλαστικών αντιδράσεων. Χυμική ανοσολογική απάντηση στον ΗΙV O ρόλος της χυμικής ανοσίας για την καταπολέμηση της HIV λοιμώξεως ή για την προστασία από αυτήν δεν είναι απολύτως κατανοητός. Οι υπάρχουσες ενδείξεις οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η χυμική ανοσία δεν είναι επαρκώς προστατευτική και ότι η κυτταρική ανοσία παραμένει ο κρίσιμος παράγοντας για την καταπολέμηση της νόσου. Τα πρώτα αντισώματα στον ορό των ασθενών γενικώς εμφανίζονται 4-12 εβδομάδες μετά τη μόλυνση και περίπου 3-6 εβδομάδες μετά την εμφάνιση της αρχικής ιαιμίας. Τα αντισώματα αυτά εκλύονται εναντίον διαφόρων πρωτεϊνών του ΗIV, δεν είναι ­εξουδετερωτικά και αποτελούν τη βάση της διαγνώσεως της HIV λοιμώξεως με τη χρήση των μεθόδων ELISA και We­stern blot (βλ. Εικ. 65.Ι.2). Αρχικώς ανιχνεύονται αντισώματα έναντι πρωτεϊνών του γονιδίου gag (p24, p17 και p55) και ακολουθούν τα αντισώματα έναντι των πρωτεϊνών του γονιδίου env (gp160, gp120, p88, gp41), πρωτεϊνών του γονιδίου pol (p31, p51, p61) και πρωτεϊνών των ρυθμιστικών γονιδίων. Η εμφάνιση των αντισωμάτων αυτών συμπίπτει χρονικά με την εξαφάνιση του p24Ag από τον ορό, ενώ η λειτουργικότητά τους δεν είναι γνω-

στή. Επτά έως 21 εβδομάδες μετά τη μόλυνση και αμέσως μετά την πτώση της αρχικής ιαιμίας εμφανίζονται τα εξουδετερωτικά αντισώματα (neutralizing antibodies) που σχετίζονται με την εμφάνιση των ειδικών CD8+ CTLs. Μερικά από τα αντισώματα αυτά φαί­νεται να παρέχουν ενός βαθμού προστασία, ­ιδίως κατά την οξεία πρωτογενή HIV λοίμωξη. Έχει παρατηρηθεί ότι δρουν μαζί με τα φυσικά κύτταρα-φονείς (ΝΚ) και καταστρέφουν κύτταρα, που φέρουν αντιγόνα του HIV στην επιφάνειά τους. Επίσης είναι δυνατόν σε συνδυασμό με το συμπλήρωμα να καταστρέφουν ιικά σωμάτια ή να προστατεύουν το έμβρυο από τη μόλυνση. Όμως η προστασία τους είναι συχνά ατελής. Η πυκνή γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών της επι­φα­νείας του HIV φαίνεται ότι εμποδίζει την ένωση των αντισωμάτων με τις πρωτεΐνες αυτές. Αντιθέτως, υπάρχουν ενδείξεις ότι είναι δυνατόν να συμμετέχουν στην παθογένεια της HIV ­λοιμώξεως, διευκολύνοντας την επέκταση της νόσου σε άλλα κύτταρα ή καταστρέφοντας και μη μολυσμένα CD4+ T λεμφοκύτταρα. Η χρονία ενεργοποίηση των Β κυττάρων οδηγεί σε υπεργαμμασφαιριναιμία και υπερέκκριση ανοσοσυμπλεγμάτων και αυτοαντισωμάτων. Εμφανίζονται αντισώματα εναντίον των λεμφοκυττάρων, των αιμοπεταλίων και των ουδετεροφίλων, εναντίον πυρηνικών και κυτταροπλασματικών στοιχείων και της καρδιολιπίνης καθώς και ενα­ντίον κλασμάτων του συμπληρώματος, αλύσεων ανοσοσφαιρινών, μορίων του HLA-II κ.ά. Η διαταραγμένη χυμική απόκριση οδηγεί σε ανεπαρκή αντίδραση προς ορισμένα βακτηριακά αντιγόνα (π.χ. πνευμονιόκοκκο, ψευδομονάδα) καθώς και σε μειω­μένη αντισωματική απόκριση σε εμβόλια που φέρουν πρωτεϊνικά ή πολυσακχαριδικά αντιγόνα. Η ανεπαρκής ανοσοεπιτήρηση και η προσβολή των Β λεμφοκυττάρων από τον ιό Εpstein Barr πιθανόν να σχετίζεται με την παρατηρου-

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

μένη αύξηση των Β λεμφωμάτων, που σχετίζονται με τον ιό αυτό. Γενετικοί παράγοντες στην HIV λοίμωξη Ορισμένες γενετικές διαταραχές που αφορούν κυρίως τα γονίδια που κωδικοποιούν μόρια HLA καθώς και τους υποδοχείς των χημειοκινών, είναι δυνατόν να ­επηρεά-σουν την παθογένεια και την πορεία της νόσου. Χαρακτηριστική είναι η έλλειψη CCR5-Δ32. Οι ομοζυγώτες στο γονίδιο αυ­τό φέρουν μία 32 bp έλλειψη στη 2η εξωκυττάρια αγκύλη του υποδοχέα CCR5, που τους προσφέρει ισχυρή προστασία από τη μόλυνση. Η ομοζυγωτία αφορά το 1% των λευκών στις Δυτικές χώρες, ενώ είναι σπανία στη μαύρη φυλή. Το 10-20% των λευκών είναι ετεροζυγώτες και εμφανίζουν κυρίως επιβράδυνση της πορείας της νόσου. Έλλειψη στο γονίδιο nef προκαλεί επιβράδυνση του ρυθμού εμφανίσεως ανοσοκαταστολής. ΦΥΣΙΚΗ ΠΟΡΕΙΑ ΤΗΣ HIV ΛΟΙΜΩΞεωΣ Οξεία πρωτογενής HIV λοίμωξη και οξύ ρετροϊκό σύνδρομο Οξεία ή πρωτογενής HIV λοίμωξη ονομάζεται η χρονική περίοδος που διαρκεί από τη στιγμή της μολύνσεως έως την εμφάνιση ειδικών εναντίον του ιού αντισωμάτων. Το οξύ ρετροϊκό σύνδρομο είναι η μη ειδική, αυτοπεριοριζόμενη κλινική κατάσταση, που είναι δυνατόν να εμφανιστεί κατά την περίοδο αυτή και χαρακτηρίζεται αφ’ ενός από έντονο πολλαπλασιασμό του ιού και αφ’ ετέρου από την ανάπτυξη ισχυρής και εκτεταμένης ανοσολογικής αποκρίσεως του ξενιστή εναντίον του HIV. Στη φάση αυτή ο HIV ανιχνεύεται σε υψηλούς τίτλους σε πολλά υγρά του σώματος (ΕΝΥ, αίμα, εκκρίσεις γεννητικών οργάνων) και η νόσος είναι ιδιαιτέρως μεταδοτική. Η νόσος παρουσιάζεται στο 40-90%

1427

των ασθενών με πρωτογενή HIV λοίμωξη, εμφα­νίζεται 1-6 εβδομάδες μετά τη μόλυνση και διαρκεί συνήθως λιγότερο από 2 εβδο­μά­δες (σπανίως έως 10 εβδομάδες). Η συμπτωματολογία της νόσου ποικίλλει ιδιαι­­­­­τέ­­ρως (Πίνακας 65.Ι.3). Σε ένα ποσοστό 20% ομοιάζει με σύνδρομο λοιμώδους μονοπυρηνώσεως. Το εξάνθημα είναι συνήθως κηλιδοβλατιδώδες ή ιλαροειδές, με βλάβες ερυθηματώδεις, ανώδυνες, μη κνησμώδεις και μεγέθους 5-10 mm, προσβάλλει συνήθως συμμετρικά τον κορμό και το πρόσωπο και λιγότερο συχνά τα άκρα, τις παλάμες και τα πέλματα. Είναι μία εστιακή λεμφοκυτταρική αγγειίτιδα των επιπολής αγγείων του δέρματος, αποτελουμένη κυρίως από CD4+ T λεμφοκύτταρα. Σπανιότερα το εξάνθημα είναι φυσαλιδοφλυκταινώδες ή εμφανίζεται ως διάχυτη κνίδωση, αποφολιδωτική δερματίτιδα παλαμών και πελ-

Πίνακας 65.Ι.3. Συμπτώματα και σημεία του οξέος ρετροϊκού συνδρόμου Συμπτώματα - Σημεία

– Πυρετός (διάμεση τιμή 38.90C) – Κόπωση – Εξάνθημα – Λεμφαδενοπάθεια – Φαρυγγίτιδα μη εξιδρωματική – Μυαλγίες, αρθραλγίες – Κεφαλαλγία, φωτοφοβία, οπισθοβολβικό άλγος – Απώλεια βάρους – Ναυτία, έμετοι, διάρροιες, κοιλιακό άλγος – Νυκτερινοί ιδρώτες – Άσηπτη μηνιγγίτιδα – Ανορεξία – Καντιντίαση στόματος – Έλκη στοματικής κοιλότητας – Έλκη γεννητικών οργάνων – Ηπατοσπληνομεγαλία – Κατάθλιψη, ευερεθιστότητα

Ποσοστό (%) 80-95 70-90 40-80 40-77 50-73 50-70 32-70 24-70 30-60 50 24 21 17 10-20 5-15 14 5-7

1428

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μάτων, πολύμορφο ερύθημα ή αλωπεκία. Τα έλκη του σώματος και των γεννητικών ορ­γά­νων είναι ενδεχομένως επώδυνα, με σα­φή χείλη και φυσιολογικό περιβάλλοντα βλεν­νογόνο. Οι νευρολογικές εκδηλώσεις είναι συνήθως αυτοπεριοριζόμενες και εμφανίζονται κυρίως ως κεφαλαλγία ή ως άσηπτη μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, ενώ σπανιότερα εμφανίζονται περιφερική νευροπάθεια, μυελοριζοπάθεια, γαγγλιονευρωνίτιδα με αταξική νευροπάθεια, νευρίτιδα βραχιονίου πλέγματος, περιφερική πάρεση προσωπικού νεύρου, σύνδρομο ιππούριδας ή σύνδρομο Guillain-Barré. Έχουν παρουσιαστεί και τελείως άτυπες καταστάσεις όπως κλινική ηπατίτιδα, μυοπερικαρδίτιδα, λεμφοκυτταρική κυψελιδίτιδα, αγγειίτιδα και ραβδομυόλυση με οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Σε ασυνήθεις περιπτώσεις με παρατεταμένη περίοδο ανοσοκαταστολής έχουν παρατηρηθεί πνευμονία από Pneumocystis ji­roveci, στοματοοισοφαγική καντιντίαση, κολίτιδα από κυτταρομεγα­λοϊό, φυματίωση και τοξοπλασμική ­εγκεφαλίτιδα. Τα εργαστηριακά ευρήματα είναι μη ειδικά και περιλαμβάνουν λευκοπενία (40%), συχνά με συνοδό εμφάνιση ατύπων λεμφοκυττάρων, θρομβοπενία (45%), αύξηση των ηπατικών ενζύμων (21%), αύξηση της ΤΚΕ και της CRP και αναιμία. Στα αρχικά στάδια παρατηρείται λεμφοπενία, που οφεί­ λεται σε πτώση των CD4+ T ­λεμφο­κυττά­ρων (και ­ιδίως των παρθένων CD45RA+) καθώς και των CD8+ T λεμφοκυττάρων. Η μεγίστη πτώση σημειώνεται γύρω στην 9η ημέρα της νόσου και επακολουθεί σταδιακή λεμφοκυττάρωση με αύξηση των κυτταροτοξικών CD8+ T λεμφοκυττάρων και αναστροφή του πηλίκου CD4/CD8 (βλ. Εικ. 65.Ι.2). Η εργαστηριακή διάγνωση της νόσου δεν είναι εύκολη γιατί οι συνηθισμένες ορολογικές δοκιμασίες (ανοσοενζυμική ΕΙΑ και μέθοδος Western blot) θετικοποιούνται συνήθως 14-28 ημέρες μετά την έναρξη

των συμπτωμάτων (σπανίως μετά από 6-12 μήνες). Χρησιμοποιούνται οι μέθοδοι προσδιορισμού του HIV-RNA του πλάσματος (με bDNA η PCR) ή/και του αντιγόνου p24 (p24Ag) του πλάσματος ή ορού (με μονοκλωνική HIV AG-1 EIA και εξουδε­τέρωση). Για τη διάγνωση της νόσου απαι­τείται ανίχνευση του HIV-RNA και/ή του p24Ag και ταυτοχρόνως η ύπαρξη αρνητικής ELISA και αρνητικής ή απροσδιόριστης Western blot. Οι ορολογικές δοκιμασίες πρέπει να επαναλαμβάνονται μέχρι να θετικοποιη­ θούν (διαπίστωση ορομετατροπής). Η χρήση ανοσοενζυμικής ΕΙΑ με μικρότερη ευαισθησία, είναι δυνατόν να βοηθήσει στην πιστοποίηση προσφάτου μολύνσεως (<18 εβδομάδων). Στην πρωτογενή HIV λοίμωξη, οι μέθοδοι προσδιορισμού του HIV-RNA και του p24Ag έχουν ευαισθησία 100% και 79-88.7% και ειδικότητα 97.4% και 100% αντιστοίχως. Με τις μεθόδους ­ανιχνεύσεως του HIV-RNA έχουν παρατηρηθεί σε ποσοστό 1.9-9% ψευ­δώς θετικά αποτελέσματα [με τιμές HIV-RNA <10.000 αντίγραφα/ ml (copies/ml, c/ml)] που ­ο­φεί­λονται σε τεχνικά σφάλματα ή εγγενή προβλήματα της μεθόδου. Πρέπει να σημειωθεί ότι κατά την πρωτογενή HIV λοίμωξη ανευρίσκονται πολύ υψηλές τιμές HIV-RNA στο πλάσμα (σχεδόν πάντα >50.000 c/ml και συχνότατα >1.000.000 c/ml, με μέσο όρο τιμών τα 12.000.000 c/ml). Επομένως χαμηλές τιμές HIV-RNA στο πλάσμα (<10.000 c/ml) πρέπει να ­εγείρουν υποψία ενός ψευδώς θετικού αποτελέσματος και να οδηγούν οπωσδήποτε στη διαπίστωση της ορομετατροπής με τις ορολογικές δοκιμασίες. Πάντως οι μέθοδοι ανι­χνεύσεως του HIVRNA είναι πολύτιμες γιατί είναι περισσότερο ευαίσθητες και διαγιγνώσκουν τη νόσο 2-5 ημέρες πριν το p24Ag και 1-3 εβδομάδες πριν τις ορολογικές δο­κιμασίες και μειώ­νουν το χρόνο της διαγνωστικής αβεβαιότητας. Το p24Ag ανιχνεύεται συνήθως 7 ημέρες

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

πριν την ορομετατροπή, ενώ έχει ανιχνευθεί και μία ημέρα μετά την εμφάνιση της νόσου, είναι δε μία πολύ φθηνότερη μέθοδος. Το HIV-RNA και το p24Ag ανιχνεύονται και στο ENY. Για τη διάγνωση της νόσου χρησιμοποιείται μερικές φορές και η μέθοδος ανιχνεύσεως του προϊικού DNA (με DNA-PCR). Η μέθοδος αυτή είναι πιθανόν να παρουσιάζει μικρότερη ευαισθησία κατά την ­οξεία HIV λοίμωξη, διότι τότε τα επίπεδα του προϊικού DNA είναι χαμηλότερα από τα επίπεδα του HIV-RNA. Επίσης εμφανίζει τα ίδια προβλήματα ειδικότητας με τις μεθόδους προσδιορισμού του HIV-RNA. Η ε ξα φ ά ν ι σ η τω ν σ υ μ π τω μ ά τω ν συνοδεύε­ται από μείωση των επιπέδων του HIV-RNA και του p24Ag και αύξηση των CD8+ T λεμφοκυττάρων και των αντισωμάτων εναντίον των πρωτεϊνών του ορού (βλ. Εικ. 65.Ι.2). Οι ασθενείς με χρόνο επωάσεως μικρότερο των 21 ημερών, βαρύτερη και παρατεταμένη κλινική εικόνα ­καθώς και υψηλότερο HIV-RNA τείνουν στη συνέχεια να εμφανίζουν ταχύτερη επιδείνωση της ΗΙV λοιμώξεως. Το ποσοστό διαγνώσεως της νόσου δυστυχώς δεν υπερβαίνει το 10-25%, γιατί οι ιατροί συχνά δεν υποψιάζονται τη νόσο και δεν υπάρχουν ταχείες διαγνωστικές δοκιμασίες. Η νόσος συχνά εκλαμβάνεται ως «ίωση ή γριππώδης συνδρομή». Η ύπαρξη πυρετού, εξανθήματος, λεμφαδενοπαθείας, βλεννογονίων ελκών και μη ­εξιδρωματικής φαρυγγίτιδας πρέπει πάντα να στρέφει την προσοχή και προς το οξύ ρετροϊκό σύνδρομο, ­ιδίως αν συνυπάρχει ιστορικό εκθέσεως τις τελευταίες 2-8 εβδομάδες, άλλο σεξουαλικώς μεταδιδόμενο νό­σημα και συμπεριφορά υψηλού κινδύνου. Στη διαφορική διάγνωση συμπεριλαμβάνονται η λοιμώ­δης μονοπυρήνωση από EBV ή CMV, άλλες ιογενείς παθήσεις (γρίππη, ερυθρά, ιλαρά, εντεροϊοί, HSV, παρβοϊός Β-19), η

1429

προϊκτερική φάση της ηπατίτιδας Α, Β ή C, o τυφοειδής πυρετός, η στρε­πτοκοκκική κυνάγχη, η διάχυτη γονοκοκκική λοίμωξη, ο κηλιδώδης πυρετός των Βραχωδών ο­ρέων, η νόσος Lyme, η δευτερογενής σύφιλη, η οξεία τοξοπλάσμωση, το σύνδρομο του τοξικού shock, οι φαρμακευτικές αντιδράσεις, η νόσος Still ενηλίκων, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και οι αγγειί­τιδες. Η έγκαιρη διάγνωση είναι ιδιαιτέρως σημαντική γιατί οι ασθενείς είναι δυνατόν να ωφεληθούν από τη χορήγηση αντιρετροϊκής θεραπείας, ενώ επιπλέον εμποδίζεται και η διασπορά της νόσου (βλέπε ­Κεφάλαιο 65.IV). Επόμενα στάδια της HIV λοιμώξεως Μετά την αρχική μόλυνση και την οξεία πρωτογενή HIV λοίμωξη, οι περισσότεροι ασθενείς διατρέχουν μία χαρακτηριστική κλινική πορεία, που συνοδεύεται από προοδευτική ελάττωση των CD4+ T λεμφοκυττάρων (περίπου 50-80 κύτταρα ανά έτος) καθώς και συνεχή αύξηση των επιπέδων του HIV-RNA στο αίμα τους (βλ. Εικ.

65.Ι.2). Αναλόγως με τον αριθμό των CD4+ T λεμφοκυττάρων η νόσος συμβατικώς χαρακτηρίζεται ως πρώιμη (CD4+ >500/mm3), ενδιάμεση (CD4+ 200-500/mm3), όψιμη ή προχωρημένη (CD4+ 50-200/mm3) και τελικού σταδίου (CD4+ <50/mm3). Κατά το πρώιμο στάδιο της HIV λοιμώξεως οι ασθενείς είναι συνήθως ασυμπτωματικοί και αισθάνονται υγιείς. Ορισμένοι εμφανίζουν μία χρονία γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια, που υποχωρεί στα όψιμα στάδια της νόσου. Αν εμφανισθούν προβλήματα είναι συχνότερα δερματολογικής φύσεως, όπως σμηγματορροϊκή δερματίτιδα στο πρόσωπο, απλή ή ηωσινοφιλική θυ­λακίτιδα, ονυχομυκητίαση, ξηροδερμία, επανεμφάνιση ή επιδείνωση ψωριάσεως και ψώρα. Σε μερικούς ασθενείς εμφανίζονται αφθώδεις

1430

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

βλάβες και τριχωτή λευκοπλακία στο στόμα καθώς και υποτροπιάζων επι­χείλιος έρπητας ή κολπική καντιντίαση. Σπανίως εμφανίζονται νευρολογικές εκδηλώσεις, όπως σύνδρομο Guillain-Barré, άσηπτη μηνιγγίτιδα ή μυοπάθεια. Κατά την περίοδο αυτή το HIV-RNA βρίσκεται σε ένα σημείο ισορροπίας, που έχει επέλθει 6-12 μήνες μετά από την πρωτογενή HIV λοίμωξη και αντανακλάται σε τιμές HIV-RNA συνήθως από 1000-50.000 c/ml, αλλά υπάρχουν σημαντικές αποκλίσεις. Υψηλότερες τιμές προδικάζουν ταχύτερη εξέλιξη της HIV λοιμώξεως. Στη φάση αυτή το p24Ag συνήθως δεν ανιχνεύεται. Υπάρχουν πολλές παραλλαγές στην κλινική πορεία του κάθε ασθενούς. Έχει υπολογισθεί ότι το 50% περίπου των ασθενών θα εμφανίσει AIDS σε 10 έτη και το 76% σε 16 έτη μετά τη μόλυνση. Σε μερικές περιπτώσεις το όψιμο στάδιο εμφανίζεται δύο μόλις έτη μετά την ορομετατροπή, ενώ το 10% των ασθενών θα εμφανίσει AIDS σε 5 έτη. Εξάλλου το 13% των ασθενών δεν θα έχει παρουσιάσει σημεία AIDS ακόμα και μετά 20 έτη. Μεταξύ των ασθενών 5-10% παραμένει ασυμπτωματικό και χωρίς ανοσολογική επιδείνωση τουλάχιστον για 10 έτη. Οι ασθενείς αυτοί ονομάζονται «μη επιδεινούμενοι» (long-term non progressors). To ιικό RNA στο αίμα τους είναι χαμηλό, ο αριθμός και οι λειτουργικές δοκιμασίες των CD4+ T λεμφοκυττάρων τους είναι φυσιολογικές και σταθερές επί έτη και δεν έχει διαταραχθεί η αρχιτεκτονική των λεμφαδένων τους. Η κυτταρική και χυμική ανοσία τους παραμένει ισχυρή και εκφράζεται με υψηλά επίπεδα ειδικών εναντίον του HIV κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων καθώς και εξουδετερωτικών αντισωμάτων. Ο ακριβής μηχανισμός προστασίας των ασθενών αυτών είναι άγνωστος, φαίνεται όμως ότι έχουν ειδική σημασία διαταραχές του ιού και γενετικοί παράγοντες ή συνδυασμός τους. Συχνά οι

ασθενείς αυτοί φέρουν ιό με έλλειψη του γονιδίου nef ή ελάττωμα στην περιοχή 43 των LTRs, ενώ άλλοι είναι ετεροζυγώτες για την έλλειψη CCR5-Δ32 ή παρουσιάζουν άλλες γενετικές διαταραχές. Οι ασθενείς αυτοί αποτελούν αντικείμενο εντατικής ­έρευνας. Οι περισσότεροι ασθενείς, που βρίσκονται στο ενδιάμεσο στάδιο της HIV λοιμώξεως και έχουν CD4+ T λεμφοκύτταρα 200-500/ mm3, παραμένουν ασυμπτωματικοί ή εμφανίζουν τα πρώτα σημεία και συμπτώματα της νόσου. Δεν υπάρχει συγκεκριμένη χρονική στιγμή ούτε κάποια καθορισμένη σειρά εμφανίσεως αυτών των κλινικών ευρημάτων. Πάντως αρκετοί ασθενείς θα εμφανίσουν συμπτώματα 8-10 έτη μετά την οξεία λοίμωξη. Μπορεί να εμφανιστούν γενικά συμπτώματα (διαλείπων πυρετός, ιδρώτες, ανεξήγητη απώλεια βάρους, κόπωση, μυαλ­γίες, αρθραλγίες), επίμονα διαρροϊκά σύνδρομα, υποτροπιάζοντα επεισό­δια από απλό έρπητα ή έρπητα ζωστήρα, στοματοφαρυγγική ή κολπική καντιντίαση, τριχωτή λευκοπλακία στη γλώσσα και βαρεία δυσπλασία ή καρκίνο in situ του τραχήλου της μή­τρας. Συχνά επίσης εμφανίζονται και λοιμώξεις του αναπνευστικού, όπως παραρρινοκολπίτιδα, οξεία βρογχίτιδα και πνευμονία, που οφείλονται σε κοινά πυογόνα βα­κτήρια, όπως ο πνευμονιόκοκκος. Όλα αυτά αντανακλούν την επιβάρυνση του ανοσολογικού συστήματος και προοιωνίζουν την εμφάνιση βαρυτέρων επιπλοκών της νόσου. Στο όψιμο ή προχωρημένο στάδιο (CD4+ 50-200/mm3) της HIV λοιμώξεως εμφανίζονται πολλές από τις νόσους που ορίζουν το κλινικό σύνδρομο του AIDS. Χαρακτηριστικά παραδείγματα αποτελούν η πνευμονία από P. jiroveci, η τοξοπλασμική εγκεφαλίτιδα, η καντιντίαση του οισοφάγου, η κρυπτοσποριδίωση, η ισοσπορίαση και η μικροσποριδίωση. Επίσης εμφανίζονται φυματίωση, σάρκωμα Κaposi και λεμφώματα, τα οποία, όμως, δεν είναι σπάνια και σε

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

πρωιμότερο στάδιο της νόσου. Τα νοσήματα που έχουν παρουσιαστεί σε προηγού­μενα στάδια συχνά επιδεινώνονται. Επι­πλέον είναι δυνατόν να εμφανισθούν νευρολογικές εκδηλώσεις (μονονευρίτιδες, μυε­λίτιδα, παραλύσεις κρανιακών νεύρων), νευροπάθεια ή αμφιβληστροειδοπάθεια οφειλόμενη στον HIV, διηθητικός καρκίνος του τραχήλου της μήτρας, καρκίνος του πρω­κτού, ενδοκρινοπάθειες (υπογοναδισμός, διαταραχές εμμήνου ρύσεως, επινεφριδιακή ανεπάρκεια) και αιματολογικές διαταραχές (ιδιοπαθής θρομβοπενία, αναιμία, λευκοπενία). Στο τελικό στάδιο της νόσου (CD4+ <50/ mm 3) οι ασθενείς έχουν προχωρημένη ανοσολογική ανεπάρκεια και υψηλά επίπεδα ­ιικού RNA στο αίμα τους. Διαδοχικώς υφίστανται μία σωρεία βαρέων καιροσκοπικών νοσημάτων, που είναι δυνατόν να εμφανιστούν και ενωρίτερα, όπως διάχυτη νόσο από Mycobacterium avium complex, κρυ­π τοκοκκική μηνιγγίτιδα, προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια, άνοια του AIDS, συστηματικό non-Hodgkin’s λέμφωμα και πρωτοπαθές λέμφωμα του ΚΝΣ, διη­θητικές συστηματικές μυκητιάσεις (ασπεργίλλωση, κοκκιδιοειδομύκωση, ιστοπλάσμωση), διάχυτη νόσο από κυτταρομεγαλοϊό και κυρίως αμφιβληστροειδίτιδα, διηθητική νόσο από Penicillium marneffei και σύνδρομο απισχνάσεως. Δεν αποκλείονται όμως και οι καιροσκοπικές λοιμώξεις του προηγου­μένου σταδίου της νόσου, ενώ οι ασθενείς συχνότερα καταλήγουν εν μέσω πολλαπλών νοσημάτων. ΑΡXIKH EKTIMΗΣΗ ΤΟΥ ΑΣΘΕΝουσ Η HIV λοίμωξη είναι μία χρονία νόσος με ιδιαιτερότητες και η αρχική προσέγγιση πρέπει να αποσκοπεί στην εγκαθίδρυση ενός κλίματος εμπιστοσύνης και συνεργασίας μεταξύ ασθενούς και ιατρού, που θα διαρκέσει πιθανότατα για πολλά έτη.

1431

Η ελάττωση του άγχους του ασθενούς, η διάθεση επαρκούς χρόνου και η ανοικτή συζήτηση και ενημέρωση για τη νόσο συνιστούν αναγκαίες προϋποθέσεις για την επιτυχή αντι­μετώπιση των περιπλόκων προβλημάτων της νόσου. Κατά τη λήψη του ιστορικού διερευνώνται ιδιαιτέρως η ύπαρξη συμπτωμάτων που σχετίζονται με τη HIV λοίμωξη καθώς και το ιστορικό σεξουα­λικώς μεταδιδομένων νοσημάτων, ηπατίτιδας, ανεμευλογιάς ή έρπητα ζωστήρα, γυναικολογικών ή αιματολογικών προβλημάτων και φυματιώσεως ή εκθέσεως σε αυτή. Ερωτάται επίσης ο τόπος διαμονής, τα ταξίδια και η παραμονή στο εξωτερικό. Λαμβάνεται το σεξουαλικό ιστορικό και ­εφόσον ο ασθενής συνεχίζει πρακτικές που οδηγούν σε περαιτέρω μετάδοση και διασπορά της νόσου, γίνεται προσπάθεια διακοπής τους και ενημερώσεως του σεξουαλικού του συντρόφου. Οι χρήστες ενδοφλέβιων ναρκωτικών και οι έγκυοι απαιτούν ιδιαίτερες συμβουλές. Ίσως χρειασθεί να κληθεί ειδικός, για να αντιμετωπισθούν η κατάθλιψη και το έντονο άγχος, που είναι συχνότατα κατά την περίοδο αυτή. Κατά τη φυσική εξέταση ελέγχονται ι­διαιτέρως το δέρμα, η ύπαρξη λεμφαδενοπαθείας και ηπατοσπληνομεγαλίας, η στοματοφαρυγγική κοιλότητα, τα γεννητικά όργανα και το νευρικό σύστημα, ενώ γίνεται και οφθαλμολογική και γυναικολογική εξέταση. Ο αρχικός εργαστηριακός έλεγχος περιλαμβάνει πλήρη αιματολογικό και βιοχημικό έλεγχο στον οποίο δεν παραλείπονται μετρήσεις των λιπιδίων, της αμυλάσης, CPK και LDH. Γίνεται επίσης ορολογικός έλεγχος για ηπατίτιδες Α, B και C, τοξοπλάσμωση, λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό, σύφιλη (VDRL ή RPR) και ανεμευλογιά (σε όσους δεν μπορούν να δώσουν σαφές ιστορικό). Προσδιορίζεται η G-6-PD, ιδίως σε όσους πρόκειται να λάβουν δαψόνη, πριμακίνη ή σουλφοναμίδες. Γίνεται δερ­ματική δοκιμα-

1432

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σία φυματίνης (Mantoux), που θεωρείται θετική όταν η διήθηση είναι >5 mm. Επίσης γίνονται ακτινογραφία θώρακα και test Παπανικολάου. Αν δεν υπάρχει γραπτή απόδειξη λαμβάνεται πάλι ορολογικός έλεγχος για την HIV λοίμωξη. Ορισμένες εξετάσεις επαναλαμβάνονται ετησίως (π.χ. για σύφιλη ή το test Παπανικολάου) ενώ άλλες σύμφωνα με την κρίση του ιατρού. Τη μεγαλύτερη σημασία για την παρακολούθηση της νόσου έχουν οι μετρήσεις του HIV-RNA και των CD4+ T λεμφοκυττάρων (βοηθητικοί δείκτες). Εμβολιασμοί στους ασθενείς με HIV λοίμωξη Η ικανότητα παραγωγής αντισωμάτων εναντίον των ξένων αντιγόνων διαταράσσεται στην όψιμη HIV λοίμωξη, γιαυτό όλοι οι εμβολιασμοί πρέπει να γίνονται όσο το δυνατόν γρηγορότερα μετά τη διάγνωση της νόσου. Στα άτομα με προχωρημένη νόσο ίσως είναι καλύτερα οι εμβολιασμοί να γίνονται μετά την έναρξη της αντιρετροϊκής θεραπείας και τη μερική έστω ανοσολογική αποκατάσταση. Ως γενική αρχή αποφεύγονται τα εμβόλια που περιέχουν ζώντες μικροοργανισμούς, όπως της πολιομυελίτιδας (OPV), της φυματιώσεως (BCG), της ανεμευλογιάς-ζωστήρα, του τυφοειδή πυρετού (Ty21a) και του κιτρίνου πυρετού. Το τελευταίο μπορεί ενδεχομένως, να χορηγηθεί σε ασθενείς με CD4 >200/mm3, εάν πρόκειται να επισκεφθούν ενδημικές περιοχές. Γενικώς χορηγούνται τα εμβόλια για τον πνευμονιόκοκκο, τη γρίππη, τις ηπατίτιδες Α και Β όπως και τη διφθερίτιδα και τον τέτανο (Td). Για τον πνευμονιόκοκκο χορηγείται το πολυσακχαριδικό εμβόλιο (PPV) ενδομυϊκώς σε μία δόση σε όλα τα άτομα άνω των 5 ετών με CD4+ >200/mm3. To εμβόλιο μπορεί να χορηγηθεί και σε άτομα με CD4+ <200/mm3, αλλά τότε πολλοί συνιστούν

επανάληψη του εμβολιασμού όταν μετά τη λήψη αντιρετροϊκής αγωγής τα CD4+ αυξηθούν >200/mm3. Επανεμβολιασμός γίνεται σε 5 έτη. Στα παιδιά ηλικίας 2-59 μηνών χορηγείται το συζευγμένο εμβόλιο (PCV). Το εμβόλιο αυτό μελετάται αν παρουσιάζει καλύτερη και διαρκέστερη αντισωματική αντίδραση στα μεγαλύτερα παιδιά και τους ενήλικες. Στα παιδιά ηλικίας 24-59 μηνών χορηγείται επίσης το PPV. Προσφάτως έχει αμφισβητηθεί η αξία του εμβολίου και σε ασθενείς με CD4+ >200/mm3 (βλέπε Κεφάλαιο 74). Για τη γρίππη χορηγείται ετησίως το εμβόλιο που αποτελείται από αδρανοποιημένο ιό ή τα συστατικά του (split type). Στα παιδιά ηλικίας 6 μηνών - 9 ετών χορηγείται την πρώτη φορά σε δύο δόσεις, με με­ σοδιάστημα 1 μήνα. Το εμβόλιο για την ηπατίτιδα Β χορηγείται σε 3 δόσεις σε όλα τα επίνοσα άτομα και ιδίως σε αυτά με συμπεριφορά υψηλού κινδύνου. Είναι σκόπιμο να μετράται ο τίτλος των προστατευτικών anti-ΗΒs αντισωμάτων 1-6 μήνες μετά την 3η δόση και αν βρεθεί ανεπαρκής να χορηγούνται επιπρόσθετες δόσεις. Το εμβόλιο για την ηπατίτιδα Α χορηγείται σε 2 δόσεις, με μεσοδιάστημα 6 μηνών, σε όλα τα επίνοσα άτομα (anti-HAV αρνητικά) που ταυτοχρόνως πάσχουν από χρονία ηπατίτιδα Β ή C, γιατί αν νοσήσουν από ηπατίτιδα Α έχουν αυξημένο κίνδυνο προσβολής από κεραυνοβόλο ηπατίτιδα. Έλεγχος αντισωμάτων για ηπατίτιδα Α πριν τον εμβολιασμό συνιστάται στα άτομα που κατοικούν σε περιοχές με ορολογικό ­επιπολασμό για τη νόσο άνω του 30%. Το εμβόλιο για τη διφθερίτιδα-τέτανο τύπου ενήλικα (Td) χορηγείται όπως και στους ανοσοεπαρκείς σε μία δόση κάθε 10 έτη, εφόσον έχει συμπληρωθεί η πρωτογενής σειρά των εμβολίων. Στα παιδιά επιπλέον χορηγείται όλη η πρωτογενής σειρά των εμβολιασμών συ-

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

μπεριλαμβανομένου του MMR, του αδρανοποιημένου εμβολίου για την πολιομυελίτιδα (IPV) και του συζευγμένου εμβολίου για τον Haemophilus influenzae (τύπου b). Το MMR δεν χορηγείται σε παιδιά με βαρεία ανοσοκαταστολή (κατηγορίας C), ενώ η δεύτερη δόση του μπορεί να δοθεί και 1 μήνα μετά την πρώτη. Σε παιδιά 12-15 μηνών, που είναι μη ανοσοκατεσταλμένα (κατηγορίας 1) μπορεί να χορηγηθεί το εμβόλιο της ανεμευλογιάς-ζωστήρα, σε 2 δόσεις με μεσοδιάστημα 3 μηνών. Έχει παρατηρηθεί παροδική αύξηση του HIV-RNA μετά τη χορήγηση ορισμένων εμβολίων (π.χ. αντιγριππικό, αντιπνευμονιοκοκκικό, αντιτετανικό) που διαρκεί συνήθως 2-4 εβδομάδες. Γιαυτό οι μετρήσεις του HIV-RNA είναι σκόπιμο να γίνονται τουλάχιστον 1-2 μήνες μετά τους εμβολιασμούς αυτούς. Βοηθητικοί δείκτες Ο μακρύς χρόνος της HIV λοιμώξεως και η αδυναμία καθορισμού του ρυθμού εξελίξεως της νόσου σε κάθε ασθενή ξεχωριστά, ­καθώς και η μεγίστη ανάγκη ταχείας ανευρέσεως και ελέγχου νέων φαρμάκων σε κλινικές δοκιμές, έχει οδηγήσει σε προσπάθειες εντοπισμού ­ορισμένων ­εργαστηριακών παραμέτρων, ως δεικτών εξελίξεως της νόσου και ανταποκρίσεως στην αντιρετροϊκή θεραπεία. Έχουν χρη­ σιμο­ποιηθεί πολλοί τέτοιοι ­δείκτες ό­πως η β2-μικροσφαιρίνη, η νεοπτερίνη, το p24Ag, ο φαινότυπος SI, η έκφραση του CD38 ή του HLA-DR στα CD8+ T λεμφοκύτταρα, τα διαλυτά μόρια του υποδοχέα της ιντερ­ λευκίνης 2 (sIL-2R), ο ΤΝF-a κ.ά., όμως πλέον μόνο τα επίπεδα του HIV-RNA και ο αριθμός των CD4+ T λεμφοκυττάρων χρη­σιμοποιούνται στην κλινική πράξη ως βοηθητικοί εργαστηριακοί δείκτες της HIV λοιμώξεως (surrogate markers).

1433

1. Το HIV-RNA Τα τελευταία έτη έχουν συσσωρευθεί πολλά δεδομένα, που αφορούν στη μέτρηση των επιπέδων της ιαιμίας (ιικό φορτίο) στα διάφορα στάδια της HIV λοιμώξεως καθώς και στην προγνωστική της αξία (βλ. Εικ. 65.Ι.2). Πολύ υψηλά επίπεδα HIV-RNA ανευ­ρ ίσκονται στην οξεία HIV λοίμωξη όπως και στα όψιμα στάδια της νόσου, δηλαδή αποτελούν μία άμεση αντανάκλαση του ρυθμού πολλαπλασιασμού του HIV και του βαθμού προσβολής και παραγωγικής φλεγμονής των λεμφαδένων. Τα επίπεδα του HIV-RNA στο πλάσμα αποτελούν έναν ισχυ­ρό προγνωστικό δείκτη εξελίξεως της HIV λοιμώξεως προς AIDS ή θάνατο, ανεξαρτήτως από τον αριθμό των CD4+ T λεμφοκυττάρων, ήδη από τα πρώτα στάδια της νόσου. Σε μία μελέτη οι ασθενείς που 6-12 μήνες μετά την οξεία HIV λοίμωξη είχαν τιμές HIV-RNA 500, 501-3000, 3001-10.000, 10.001-30.000 και >30.000 c/ml (με b DNA) παρουσίασαν εντός 10 ετών εξέλιξη προς AIDS σε ποσοστό περίπου 15%, 35%, 60%, 80% και 90% αντιστοίχως. Οι μετρήσεις του ιικού RNA χρησιμοποιούνται επίσης στην έναρξη και την παρακολούθηση της αντιρετροϊκής ­θεραπείας. Πτώση του HIV-RNA σε μη ανιχνεύσιμα, με τις τρέχουσες μεθόδους, επίπεδα θεωρείται ένδειξη επιτυχούς ανταποκρίσεως στη θεραπεία. Μείω­ση των επιπέδων του κατά 50%, 67% και 90% μετά τη θεραπεία οδηγεί αντιστοίχως σε 27%, 63% και 80% ελάττωση του σχετικού κινδύνου επιδεινώσεως της HIV λοιμώξεως. Η προγνωστική αξία του HIV-RNA αυξάνει και γίνεται ­πλέον επακριβής όταν συνυπολογισθεί και ο αριθμός των CD4+ T λεμφοκυττάρων. Έχουν κατασκευασθεί πίνακες που υπολογίζουν την πιθανότητα εμφανίσεως AIDS, αναλόγως με το HIV-RNA και τα CD4+ T λεμφοκύτταρα. Η πιθανότητα αυτή καθοδηγεί σε μεγάλο βαθμό την απόφαση

1434

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ενάρξεως αντιρετροϊκής θεραπείας στους ασυμπτωματικούς ασθενείς καθώς και την παρακολούθησή της. Αύξηση των τιμών του HIV-RNA κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊ­κής θεραπείας πιθανολογεί την ανάπτυξη αντοχής στα φάρμακα και προδικάζει αποτυχία της αγωγής. Για τον προσδιορισμό του HIV-RNA χρησιμοποιούνται διάφορες μέθοδοι (bDNA, RT-PCR, NASBA). Οι μετρήσεις πρέπει να γίνονται κατά τη διάγνωση της νόσου, κάθε 3-6 μήνες κατά την παρακολούθηση της νόσου, πριν την έναρξη της αντιρετροϊκής ­θεραπείας, στις 2-4 εβδομάδες καθώς και στις 12-16 και 16-24 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας για την πιστοποίηση της επιτυχίας της αγωγής και μετέπειτα κάθε 3-4 μήνες. Επίσης πρέπει να γίνονται πριν την αλλαγή κάθε αγωγής. Επειδή τεχνικοί παράγοντες οδηγούν σε φυσιολογικές αποκλίσεις των τιμών έως 0.3 log10, παρουσιάζουν βιολογική σημασία και αξιολογούνται μόνον οι αλλαγές των επιπέδων άνω του 0.5 log10. Το ιικό φορτίο αυξάνει σε περιόδους ενεργού λοιμώξεως (π.χ. φυματιώσεως, πνευμονίας, γρίππης κ.λπ.) καθώς και παροδικά μετά από εμβολιασμούς (π.χ. για τη γρίππη και τον πνευμονιόκοκκο) γιαυτό και οι μετρήσεις του πρέπει να γίνονται 1-2 μήνες μετά από αυτές.

2. Τα CD4+ T λεμφοκύτταρα Ο απόλυτος αριθμός και η αναλογία των CD4+ T λεμφοκυττάρων καθώς και το πηλίκο CD4+/CD8+ παρουσιάζουν ισχυρή προγνωστική αξία, όσον αφορά την εξέλιξη των ασθενών με HIV λοίμωξη. Στην πράξη χρησιμοποιείται κυρίως ο απόλυτος αριθμός ενώ τιμές CD4+ 200 και 500/mm3 αντιστοιχούν σε αναλογία 29% και 14% CD+ Τ λεμφοκύτταρα. Tα CD4+ T λεμφοκύτταρα χρησιμοποιούνται: α) για τη σταδιοποίηση της HIV λοιμώξεως και τον καθορισμό

του κινδύνου εμφανίσεως καιροσκοπικών νοσημάτων, β) για τον προσδιορισμό της ενάρξεως προφυλακτικής θεραπείας, και γ) για την έναρξη και παρακολούθηση της αντιρετροϊκής ­θεραπείας. Πτώση του απολύτου αριθμού χαμηλότερα από 500/mm3 σηματοδοτεί την είσοδο του ασθενούς σε μία περίοδο με σημαντική ανοσολογική ανεπάρκεια ενώ η πτώση τους <200 κύτταρα/mm3 προδικάζει την εμφάνιση σοβαρών καιροσκοπικών νοσημάτων. Οι ασθενείς με αριθμό CD4+ T λεμφοκυττάρων 200, 50 και 10/mm3 έχουν αντιστοίχως πιθανότητα 5%, 50% και 81% να εμφανίσουν AIDS σε ένα έτος. Επίσης, πτώση της αναλογίας των CD4+ T λεμφοκυττάρων περισσότερο από 6% ετησίως αυξάνει κατά 35 φορές την πιθανότητα εξελίξεως προς AIDS, σε σχέση με όσους είχαν σταθερή αναλογία στο ίδιο χρονικό διάστημα. Τα CD4+ T λεμφοκύτταρα έχουν μεγάλη σημασία και στην αντιρετροϊκή θεραπεία και πολλοί ασθενείς λαμβάνουν πλέον αγωγή όταν ο αριθμός τους ελαττωθεί σε <350 κύτταρα/mm3 ή όταν εμφανίσει ­ταχεία πτώση. Επίσης πτώση των τιμών κατά 2530% σε σχέση με τις αρχικές, έχει θεωρηθεί ως ένα κριτήριο αποτυχίας της θεραπείας. Σε πολλές κλινικές μελέτες ο αριθμός των CD4+ T λεμφοκυττάρων έχει χρησιμοποιηθεί ως κριτήριο επιλογής ασθενών, ως μέτρο ανταποκρίσεως στη θεραπεία και ως ενδιάμεσο ή τελικό σημείο (end point) της μελέτης. Η μέτρηση των CD4 γίνεται με τη μέθοδο της κυτταρομετρίας ροής. Οι φυσιολογικές τιμές κυμαίνονται μεταξύ 500 και 1400 κυττάρων/mm3 (αναλογία >29%). Η μέθοδος απαιτεί αυστηρό ποιοτικό έλεγχο ενώ υπάρχουν και εξωγενείς παράγοντες που επηρεάζουν τις μετρήσεις. Ο προσδιορισμός τους πρέπει να γίνεται (πρακτικώς όπως και με το HIV-RNA) κάθε 6 μήνες στους ασυμπτωματικούς ασθενείς, πριν την

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

έναρξη και πριν κάθε αλλαγή της αντιρετροϊκής θεραπείας και κάθε 3-4 μήνες κατά την παρακολούθηση των συμπτωματικών ασθενών και της αντιρετροϊκής θεραπείας. Οι τιμές αυξάνονται με το κάπνισμα, κατά την ωοθυλακική φάση του εμμήνου κύκλου και όταν συνυπάρχει λοίμωξη από HTLV-1 ή μετά από σπληνεκτομή, ενώ είναι φυσιολογικά αυξημένες στα παιδιά. Μειωμένες ­τιμές παρατηρούνται το μεσημέρι (και οι μέγιστες στις 8.30 μ.μ.), αμέσως μετά από έντονη άσκηση, μετεγχειρητικώς, κατά τη διάρκεια λοιμώξεων, μετά από χρήση κορτικοστεροειδών ή κυττα­ρο­τoξικών φαρμάκων, καθώς και κατά τη συνύπαρξη άλλων νόσων όπως σαρκοειδώσεως ή συστηματικού ερυθηματώδους λύκου. Παρά τους περιορισμούς αυτούς τα CD4+ T λεμφοκύτταρα αποτελούν τον ακριβέστερο δείκτη προσδιορισμού του σταδίου της HIV λοιμώξεως και του κινδύνου εμφανίσεως καιροσκοπικών λοιμώξεων, ενώ ο ρυθμός πτώσεώς τους (σε συνδυασμό με το επίπεδο της ­ιαιμίας) αποτελούν τον κα­ λύτερο δείκτη επιδεινώσεως της νόσου. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ HIV ΛΟΙΜΩΞεωΣ Για την εργαστηριακή διάγνωση της HIV λοιμώξεως χρησιμοποιούνται κυρίως ορολογικές μέθοδοι, που ανιχνεύουν αντισώματα εναντίον πρωτεϊνών του HIV, ενώ εναλλακτικώς χρησιμοποιούνται ιολογικές μέθοδοι που ανιχνεύουν τον ίδιο τον ιό ή συστατικά του. Για τη διενέργεια του ελέγχου απαιτείται συναίνεση του ασθενούς. Ορολογικές μέθοδοι διαγνώσεως Ως μέθοδος ρουτίνας χρησιμοποιείται η ανοσοενζυμική ELISA ή ΕΙΑ. Η μέθοδος χρησιμοποιεί φυσικά ή ανασυνδυασμένα αντιγόνα του ιού ή συνθετικά πεπτίδια και οι ευρέως χρησιμοποιούμενες συσκευές

1435

του εμπορίου συνήθως ανιχνεύουν και τον HIV-1 και τον HIV-2. Οι νεώτερες μέθοδοι της τρίτης και τετάρτης γενεάς παρουσιάζουν υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα (>99%), ενώ της τετάρτης γενεάς ανιχνεύουν επιπλέον και το p24 αντιγόνο. Ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα συμβαίνουν συνήθως όταν η μέτρηση γίνει πριν την εμφάνιση των ειδικών αντισωμάτων της νόσου («περίοδος του παραθύρου»). Η περίοδος αυτή, με τις νεώτερες ορολογικές δοκιμασίες, διαρκεί συνήθως 14-21 ­ημέρες και πολύ σπανίως υπερβαίνει τους 6 μήνες. Ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα αναφέρονται ε­πί­ σης κατά τα όψιμα στάδια της νόσου ή μετά από επιτυχημένη αντιρετροϊ­κή θεραπεία και ισχυρή ανοσολογική αποκατάσταση (όταν τα επίπεδα των αντισωμάτων είναι χαμηλά), σε περιπτώσεις μολύνσεως με τον HIV-2 ή με τους τύπους Ν ή Ο του HIV-1, υπογαμμασφαιριναιμία, καθώς και μετά από τεχνικό σφάλμα. Στους αιμοδότες η πιθανότητα ανευρέσεως ενός ψευδώς αρνητικού αποτελέσματος είναι ιδιαιτέρως χαμηλή (<0.001%), ενώ είναι υψηλότερη σε άτομα με μεγαλύτερο κίνδυνο ορομετατροπής, όπως στους χρήστες ενδοφλέβιων τοξικών ουσιών (0.3%). ­Ψευδώς θετικά αποτελέσματα συμβαίνουν συνήθως σε όσους υγιείς εθελοντές έχουν γίνει εμβόλια του HIV, ενώ στο γενικό πληθυσμό είναι σπάνια (0.0004-0.0007%). Αναφέρονται επίσης και όταν υπάρχουν αυτοαντισώματα, αντισώματα έναντι αντιγόνων HLA τάξης ΙΙ, αυτοάνοσα νοσήματα, νεφρική ανε­πάρκεια, αιματοκάθαρση, πολλαπλές κυή­σ εις ή μεταγγίσεις, κυστική ίνωση, ηπατική νόσος, οξείες ιογενείς λοιμώξεις, πρόσφατος εμβολιασμός για γρίππη ή ηπατίτιδα Β καθώς και μετά από τεχνικό σφάλμα. Η ύπαρξη αυτών των ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων καθιστά αναγκαία την επιβεβαίωση της HIV λοιμώξεως με τη διενέργεια άλλων ειδικότερων δοκιμασιών

1436

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

όπως της Western blot ή σπανιότερα του ανοσοφθορισμού (IFA). Με τη μέθοδο Western blot διαχωρίζονται με ηλεκτροφόρηση τα αντιγόνα του ιού, αναλόγως με το μοριακό τους βάρος και αντιδρούν με τα κυκλοφορούντα στον ορό αντισώματα σε χαρτί νιτροκυτταρίνης, όπου τελικώς σχηματίζονται διακριτές ταινίες, που αντιστοιχούν στις διάφορες πρωτεΐνες του ιού. Η Western blot ανιχνεύει αντισώματα έναντι αντιγόνων του πυρήνα (p17, p24, p55), της πολυμεράσης (p31, p51, p66) και του περιβλήματος του ιού (gp41, gp120, gp160). Η εξέταση είναι αρνητική όταν δεν ανιχνεύεται κανένα αντίσωμα και θετική όταν ανιχνεύονται τα αντισώματα έναντι της gp41 και της gp120/160 ή του p24 και της gp120/160. Η παρουσία αντισωμάτων, που δεν ανταποκρίνονται στα παραπάνω κριτήρια, καθιστά το αποτέλεσμα απροσδιόριστο (indeterminate). Απροσδιόριστη Western blot επισυμβαίνει στο 4-20% και παρουσιάζεται συνήθως κατά την περίοδο του παραθύρου, στα όψιμα στάδια της νόσου, σε λοίμωξη από τον τύπο Ο του HIV-1 ή τον HIV-2, όταν υπάρχει έντονη παραγωγή αντισωμάτων (π.χ. σε κύηση, μεταγγίσεις, μεταμοσχεύσεις, λέμφωμα, κατά πλάκας σκλήρυνση, ηπατική νόσο, αυτοάνοσα νοσήματα και σε χρήστες ενδοφλέβιων τοξικών ουσιών) καθώς και σε υγιή άτομα ή άτομα που έχουν λάβει εμβόλιο του HIV. Στις περισσότερες περι­πτώσεις, ιδίως όταν απουσιάζουν παράγοντες κινδύνου, το απροσδιόριστο αποτέλεσμα οφείλεται είτε σε τεχνικό σφάλμα είτε σε διασταυρουμένη αντίδραση αντισωμάτων του ορού, που αντιδρούν με πρωτεΐνες του HIV και δεν συνιστά ενεργό HIV λοίμωξη. Κάθε απροσδιόριστη Western blot πρέπει να επανελέγχεται μετά 1, 3 και 6 μήνες είτε με νέα Western blot είτε με μία ιολογική μέθοδο (DNA PCR, ανίχνευση HIV-RNA, p24Ag) ώστε να αποκλεισθεί ενεργός HIV λοίμωξη σε εξέλιξη. Η Western blot αποτελεί μία

πολύ αξιόπιστη επιβεβαιω­τική δοκιμασία και ο συνδυασμός θετικής EIA και θετικής Western blot θέτει τη διάγνωση της HIV λοιμώξεως σε ποσοστό μεγαλύτερο από 99.9%, ενώ παρουσιάζει ψευδώς θετικά αποτελέσματα σε ποσοστό μόλις 0.0006%. Όμως ένα ποσοστό 20-30% των ατόμων με αρνητική EIA έχουν μία ή περισσότερες ταινίες στην Western blot, που αναγκαστικώς οδηγούν σε επανάληψη των ορολογικών ή στη διενέργεια ιολογικών δοκιμασιών. Ως εκ τούτου η Western blot δεν είναι κατάλληλη μέθοδος για μαζικό έλεγχο (screening test) της HIV λοιμώξεως. Έχουν αναπτυχθεί και άλλες μέθοδοι για την ορολογική διάγνωση της HIV λοιμώ­ ξεως. Σε αυτές συμπεριλαμβάνονται: 1. Μέθοδοι για ταχεία διάγνωση (Rapid tests). Πρόκειται για διάφορες ­μεθόδους (ΕΙΑ, συγκολλητινοαντιδράσεις, μέθοδοι ανοσοαποτυπώσεως), που εκτελούνται σε λιγότερο από 30 λεπτά και παρουσιάζουν ευαισθησία και ειδικότητα έως και πάνω από 99%. Το θετικό αποτέλεσμα πρέπει να επιβεβαιωθεί από τις συνηθισμένες ορολογικές δοκιμασίες. Συνιστώνται για τον ταχύ έλεγχο του δότη σε περιπτώσεις επαγγελματικής εκθέσεως, για τον έλεγχο των εγκύων κατά τον τοκετό καθώς και για τον έλεγχο υπό­πτων περιπτώσεων στα τμήματα επειγό­ντων περιστατικών.

2. Συσκευές για διάγνωση κατ’ οίκον (home kits). Μετά από βελονισμό το αίμα συλλέγεται σε ειδικό χαρτί και αποστέλλεται ανωνύμως ταχυδρομικώς για ορολογικό έλεγχο με ELISA. Η ευαισθησία και η ειδικότητα πλησιάζουν το 100%. Η μέθοδος ίσως αυξήσει τον αριθμό των ατόμων που θέλουν να εξετασθούν εθελοντικώς αλλά ανωνύμως.

3. Μέθοδος ανιχνεύσεως στο σίελο. Πρόκειται για μέθοδο συλλογής σιέλου με μία ειδική συσκευή που τίθεται ανάμεσα στα ούλα και την παρειά επί 2 λεπτά. Ο

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

σίελος περιέχει IgG αντισώματα, που ελέγχονται με τη συνηθισμένη ορολογική δοκιμασία. Υπάρχει πλέον και μέθοδος για ταχεία διάγνωση εντός 20 λε­πτών. Η ευαισθησία και η ειδικότητα υπερβαίνουν το 99%. Παρέχει ευκολία συλλογής του δείγματος και καλύτερη αποδοχή από τους ασθενείς.

4. Μέθοδος ανιχνεύσεως στα ούρα. Πρόκειται για μέθοδο ΕΙΑ που χρησιμοποιεί ούρα και απαιτεί επιβεβαίωση με τις συνήθεις ορολογικές δοκιμασίες. Παρουσιάζει ευαισθησία 99% και ειδικότητα 94%.

5. Μέθοδος ανιχνεύσεως στις κολπικές εκ­κ ρίσεις. Πρόκειται για μέθοδο IgG EIA και χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις βιασμού.

6. Μέθοδος πιστοποιήσεως πρόσφατης ορομετατροπής. Χρησιμοποιείται μία λιγότερο ευαίσθητη ανοσοενζυμική ΕΙΑ, η οποία συνήθως θετικοποιείται κατά μέσον όρο 129 ημέρες μετά τη μόλυνση. Επομένως, μία θετική αντίδραση ΕΙΑ ρουτίνας, σε συνδυασμό με μία αρνητική ΕΙΑ μικρότερης ευαισθησίας, υποδηλώνει πρόσφατη λοίμωξη (συνήθως <18 εβδομάδων). Ιολογικές μέθοδοι διαγνώσεως Χρησιμοποιούνται στις περιπτώσεις όπου οι ορολογικές δοκιμασίες δεν βοηθούν διαγνωστικώς ή όταν η Western blot είναι απροσδιόριστη. Στις περιπτώσεις ­αυτές συμπεριλαμβάνονται η οξεία HIV λοίμωξη, η διάγνωση της νόσου στα νεογνά καθώς και η έγκαιρη διάγνωση μετά από επαγγελματική ή σεξουαλική έκθεση. Σε κάθε περίπτωση η διάγνωση πρέπει να επιβεβαιώνεται αργότερα με τις συνήθεις ορολογικές δοκιμασίες. Τα επίπεδα της ιαιμίας στο αίμα (ιικό φορτίο), ­εκτός από διαγνωστική σημασία, έχουν και προγνωστική αξία για τη μετάδοση και την εξέλιξη της νόσου,

1437

καθοδηγούν τις αποφάσεις ενάρξεως και αλλαγής της αντι­ρετροϊκής θεραπείας και προδικάζουν την ανάπτυξη αντοχής στα αντιρετροϊκά φάρμακα. Στις ιολογικές μεθόδους συμπεριλαμβάνονται: 1. Μέτρηση του p24Ag. Είναι απλή και φθηνή, γίνεται με ELISA και στη συνέχεια εφαρμόζεται μέθοδος διαχωρισμού, που ανιχνεύει ανοσοσυμπλέγματα με το p24Ag και διπλασιάζει την ευαισθησία της μεθόδου. Το όριο ανιχνεύσεως είναι 10-15 pg/ml. Η μέθοδος έχει υψηλή ειδικότητα (96-100%). Η ευαισθησία της είναι υψηλή στην οξεία HIV λοίμωξη (79-88%) και τα όψιμα στάδια της νόσου (70%), αλλά είναι πολύ χαμηλή στο ασυμπτωματικό στάδιο (4%) καθώς και τον πρώτο μήνα της ζωής (0-20%) (βλ. Εικ. 65.Ι.2). Σε μερικές χώρες χρησιμοποιείται και ως μέθοδος ελέγχου του αίματος στην αιμοδοσία.

2. Καλλιέργεια του HIV σε μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος. Είναι κοπιώδης και ακριβή μέθοδος και απαιτεί εξειδικευμένα εργαστήρια και προσωπικό. Έχει υψηλή ευαισθησία (95-100%). Χρησιμοποιείται κυρίως για ερευνητι­κούς σκοπούς και σπανιότερα για ανίχνευση της νόσου στα νεογνά.

3. Μέθοδος DNA PCR. Είναι ποιοτική μέθοδος, που ανιχνεύει ενσωματωμένο προϊό στα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος. Έχει ευαισθησία >99% και ειδικότητα >98% και ανιχνεύει 1 αντίγραφο προϊικού DNA ανά 104-105 κύτταρα.

4. Ποσοτικές μετρήσεις του HIV-RNA στο πλάσμα (ιικό φορτίο). Η ευαισθησία τους είναι 95-98%, πλησιάζει όμως το 100% κατά την οξεία πρωτογενή HIV λοίμωξη. Η ειδικότητά τους είναι 97%, αλλά εγγίζει το 100% όταν το ιικό φορτίο υπερβεί τα 10.000 c/ml. Χρησιμοποιούνται κυ­ρίως τρεις μέθοδοι:

1438

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

α) RT-PCR (Amplicor): Είναι τεχνική ενζυματικής ενισχύσεως του γονιδιώματος του ιού, που επιτυγχάνεται με την αλυσιδωτή αντίδραση της πολυμεράσης.

Yπάρχει και υπερευαίσθητη μέθοδος που ανιχνεύει έως 50 αντίγραφα HIVRNA ανά ml (copies/ml, c/ml). β) bDNA (branched-DNA, Versant): Πρόκειται για μία τεχνική συλλήψεως των πυρηνικών οξέων σε στερεή φάση, υβριδισμού, ενώσεως με πολύκλαδα μόρια DNA, προσθέσεως φθορίζοντος υποστρώματος και ενισχύσεως του σήματος που προκύπτει από τη διεργασία αυτή. Ανιχνεύει έως 75 c/ml. γ) NASBA (Nucleic acid sequence-based amplification, Nuclisens): Είναι και αυτή μέθοδος ενζυματικής ενισχύσεως του γονιδιώματος του ιού που επιτυγχάνεται με άμεσο πολλαπλασιασμό του νουκλεϊνικού οξέος-στόχου και χρήση ηλεκτροχημικού φθορισμού. ­Ανιχνεύει έως 176 c/ml. Χρησιμοποιείται λιγότερο στην κλινική πράξη. Οι νεώτερες εκδόσεις των μεθόδων αυτών παράγουν συγκρίσιμα μεταξύ τους α­πο­τελέσματα. Το πλάσμα πρέπει να διαχωρίζεται το πολύ εντός 4-6 ωρών από τη λήψη του αίματος και, αν δεν γίνει αμέ­­ σως η μέτρηση, να ψύχεται σε -200C έως ­-700C. Σημειώνεται ότι μερικές πειραματικές υπερευαίσθητες μέθοδοι ανιχνεύουν το HIV-RNA σε συγκεντρώσεις ­μικρότερες των 5 c/ml. Οι παλαιότερες εκδόσεις ορισμένων μεθόδων μετρούσαν καλά τον υπότυπο Β, αλλά υστερούσαν στις μετρήσεις των άλλων υποτύπων και ιδίως των Α, Ε, F και G. Οι νεώτερες εκδόσεις τους ανιχνεύουν καλύτερα και τους υπόλοιπους υποτύπους Α-G αλλά δεν παρέχουν ακριβείς μετρήσεις για τους τύπους Ν ή Ο του HIV-1 ή για τον HIV-2. Πλέον εξελιγμένες εκδόσεις ή μέθοδοι (όπως π.χ. η LCxHIV RNA) προσδοκά-

ται ότι θα υπερκεράσουν τα προβλήματα αυτά, καθώς η γνώση των υποτύπων έχει τεράστια διαγνωστική, επιδημιολογική και θεραπευτική αξία. Ένας αλγόριθμος διαγνώσεως της ΗΙV λοιμώξεως παρουσιάζεται στον Πίνακα 65.Ι.4. Ένας αρνητικός αρχικός έλεγχος με την ELISA (screening test) σχεδόν αποκλείει τη νόσο, εκτός αν υπάρχει υψηλή υποψία οξείας HIV λοιμώξεως ή ιστορικό πρόσφατης εκθέσεως, οπότε ο έλεγχος επαναλαμβάνεται σε 3-6 μήνες. Η ύπαρξη θετικής ELISA και Western blot θέτει τη διάγνωση της HIV λοιμώξεως. Αν η Western blot είναι αρνητική, πρακτικά αποκλείεται η HIV λοίμωξη. Αν η Western blot αποβεί απροσδιόριστη, είτε επαναλαμβάνεται σε 4-6 εβδομάδες είτε εφαρμόζονται ιολογικές μέθοδοι για τον αποκλεισμό της ­οξείας HIV λοιμώξεως. Αν η Western blot παραμείνει απροσδιόριστη επί 6 μήνες (και συμ­ πληρωματικώς οι ιολογικές μέθοδοι παραμείνουν αρνητικές), αποκλείεται κατ’ ουσίαν η HIV λοίμωξη. Στην ειδική περίπτωση αρνητικής ή απροσδιόριστης Western blot σε άτομα με συμπεριφορά υψηλού κινδύνου, που έχουν ταξιδέψει ή προέρχονται από χώρες της Δυτικής Αφρικής, συνιστάται να γίνεται ειδικός ορολογικός έλεγχος για τον HIV-2 σε εξειδικευμένα εργαστήρια. ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΤΗΣ HIV ΛΟΙΜΩΞεωΣ Ήδη από το 1982 το Κέντρο Ελέγχου Νοσημάτων των ΗΠΑ (Centers for Disease Control, CDC) για επιδημιολογικούς κυρίως σκοπούς, αλλά και για να παράσχουν ένα βοηθητικό οδηγό, δημoσίευσαν τον πρώτο ορισμό του AIDS, που περιείχε έναν κατάλογο καιροσκοπικών νοσημάτων, ­ιδιαιτέρως ενδεικτικών του AIDS. Ο ορισμός αυτός αναθεωρήθηκε το 1985, 1987 και το 1993. Σε κάθε αναθεώρηση προσετίθεντο και ορισμένα καιροσκοπικά νοσήματα. Κατά

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

1439

Πίνακας 65.Ι.4. Aλγόριθμος διαγνώσεως της HIV λοιμώξεως Αρχικός έλεγχος με HIV-1/HIV-2 ELISA (+)

(–)

Επανάληψη HIV-1/HIV-2 ELISA στο ίδιο δείγμα (x2) (+, +)

(+, –)

HIV-1 Western Blot ή ΙFA (+) Διάγνωση HIV-1 λοιμώξεως

Aπουσία HIV λοιμώξεως Επανάληψη σε 3-6 μήνες μόνον επί κλινικής ενδείξεως (–, –)

Επανάληψη, πιθανό λάθος (–)

Απροσδιόριστη

Απουσία HIV-1 λοιμώξεως Επανάληψη σε 4-6 εβδομάδες (+)

Διάγνωση HIV-1 λοιμώξεως

Απροσδιόριστη

(+)

Επανάληψη σε 2 και 5 μήνες. Αν πάλι απροσδιόριστη ή αρνητική δεν υπάρχει HIV λοίμωξη.

την τελευταία αναθεώρηση η νόσος ταξινομήθηκε σε 3 κλινικές κατηγορίες (A, B και C), αναλόγως με τη βαρύτητα της νόσου και το είδος των καιροσκοπικών νοσήσεων και ταυτοχρόνως εισήχθη για πρώτη φορά στον ορισμό του AIDS και ο αριθμός των CD4+ T λεμφοκυττάρων. Οι ασθενείς, που είτε έχουν αριθμό CD4+ <200/mm3, είτε ανήκουν στην κατηγορία C, αναφέρονται για επιδημιολογικούς σκοπούς ως περι­ πτώσεις AIDS. Στην Ευρώπη η εισαγωγή των CD4+ ως κριτήριο του AIDS δεν έχει γίνει αποδεκτή και πολλοί ερευνητές χρησιμοποιούν μόνο την κατηγορία C για την κατάταξη των ασθενών στο σύνδρομο του AIDS (Πίνακας 65.Ι.5). ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ HIV ΛΟΙΜΩΞεωΣ Τα πρώτα κρούσματα της ΗΙV ­λοιμώξεως φαίνεται ότι εισήχθησαν από την Αφρική στο Δυτικό Κόσμο κατά τη δεκαετία του

(–)

Ιολογικές μέθοδοι επί συμπτωματολογίας ή υποψίας Πιθανή HIV-1 λοίμωξη

Ορολογική επιβεβαίωση

Απουσία HIV-1 λοιμώξεως Αν (+) σε χαμηλές τιμές (π.χ. HIV-RNA <10-15.000 c/ml) επανάληψη - πιθανό λάθος

1970. Στο χρονικό αυτό διάστημα η νόσος επεκτάθηκε σιωπηρώς στην ίδια την Αφρική κάτω από τη Σαχάρα, στη Βόρειο και Νότιο Αμερική, την Ευρώπη και την Ωκεανία. Η αναγνώριση της νόσου στις αρχές της δεκαετίας του 1980 δεν εμπόδισε την επιδημική έκρηξή της. Αρχικώς η νόσος φάνηκε να προσβάλει ιδιαίτερες ομάδες πληθυσμού της Δύσεως όπως τους ομοφυλοφίλους άνδρες, τους χρήστες ενδοφλέβιων ναρκωτικών και τους μεταγγιζομένους ασθενείς. Η άγνοια, ο φόβος και οι προκαταλήψεις συνετέλεσαν στην αναποτελεσματική ανά­σχεση της νόσου και τη σταδιακή επέκτασή της κατά τη δεκαετία του 1980 και σε περιοχές της Ασίας και της Μέσης Ανατολής, όπου επικρατεί κυρίως η ετεροφυλική μετάδοση και η χρήση ενδοφλέβιων ναρκωτικών. Η ετεροφυλική μετάδοση επικρατεί επίσης και στην Αφρική, νο­τίως της Σαχάρας. Με τον τρόπο αυτό συνειδητοποιή­θ ηκε ότι

1440

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

παγκοσμίως η ετεροφυλική μετάδοση αποτελεί το συχνότερο τρόπο μεταδόσεως της νόσου. Ένα επόμενο κύμα της επιδημίας σημειώθηκε κατά τα τέλη της δεκαετίας του 1990 στις χώρες της Ανατολικής Ευρώπης. Η μεγάλη αύξηση των κρουσμάτων στις χώρες αυτές οφείλεται κυρίως στην ανεξέλε-

γκτη χρήση των ενδοφλέβιων ναρκωτικών (Πίνακας 65.Ι.6). Η Διεθνής Οργάνωση για το AIDS των Ηνωμένων Εθνών (UNAIDS) υπολογίζει ότι το Δεκέμβριο του 2004 ζούσαν σε ολόκληρο τον κόσμο 40 εκατομμύρια άνθρωποι με HIV λοίμωξη και AIDS, ενώ μέχρι τότε

Πίνακας 65.Ι.5. Ταξινόμηση HIV λοιμώξεως (συμφώνως με το Κέντρο Ελέγχου Ειδικών ­Λοιμώξεων - ΚΕΕΛ) ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι: Σύστημα ταξινομήσεως της λοιμώξεως HIV για τους εφήβους και ενήλικες, ηλικίας >13 ετών (συμφώνως με τον αναθεωρημένο ευρωπαϊκό ορισμό του 1993) Κλινικές κατηγορίες

Κατηγορίες CD4+ λεμφοκυττάρων (1) ≥500/mm3 (2) 200-499/mm3 (3) <200/mm3

(Α) (Β) Ασυμπτωματική, Συμπτωματική οξεία (πρωτογενής) HIV HIV λοίμωξη, λοίμωξη, ή επιμένουσα όχι (Α) ή (C) γενικευμένη καταστάσεις λεμφαδενοπάθεια Α1 Α2 Α3

Β1 Β2 Β3

(C) Καθοριστικοί νόσοι AIDS

C1 C2 C3

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ II. Κλινικές κατηγορίες της λοιμώξεως HIV (συμφώνως με τον αναθεωρημένο ευρωπαϊκό ορισμό του 1993) ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ Α: Ασυμπτωματική HIV λοίμωξη · Επιμένουσα γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια · Οξεία (πρωτογενής) HIV λοίμωξη. Οι καταστάσεις που αναφέρονται στις Κατηγορίες Β και C δεν πρέπει να υφίστανται. ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ Β: Συμπτωματική λοίμωξη αποδιδομένη στον HIV με καταστάσεις άλλες από αυτές που περιλαμβάνονται στις Κατηγορίες Α ή C ή οι οποίες είναι ενδεικτικές εκπτώσεως της κυτταρικής ανοσίας. Παραδείγματα περιπτώσεων στην κλινική Κατηγορία Β περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται σε: Βακτηριακή αγγειωμάτωση · Καντιντίαση στοματοφαρυγγική (μυκητιασική στοματίτιδα) · Καντιντίαση αιδοιοκολπική (επιμένουσα, συχνή ή μη ανταποκρινόμενη σε θεραπεία) · Δυσπλασία του τραχήλου της μήτρας (μέση ή βαρεία)/ in situ καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας · Γενικευμένα συμπτώματα όπως πυρετός (38.5°C) ή διάρροια για περισσότερο από 1 μήνα · Στοματική λευκοπλακία · Έρπης ζωστήρας, με δύο τουλάχιστον διαφορετικά επεισόδια ή καταλαμβάνων περισσότερα από ένα δερμοτόμια · Ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα · Λιστερίωση · Φλεγμονή ελάσσονος πυέλου · Περιφερική νευροπάθεια. ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ C: Περιλαμβάνει τις κλινικές καταστάσεις που αναφέρονται στον παρακάτω κατάλογο ο οποίος αποτελεί τον ορισμό κρούσματος AIDS. Για σκοπούς κατατάξεως, οι ασθενείς που θα καταταγούν στην Κατηγορία C παραμένουν στην Κατηγορία C ανεξαρτήτως από την εξέλιξη του ασθενούς.

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

1441

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ III. Νόσοι ή σύνδρομα που προσδιορίζουν το AIDS και μέθοδοι διαγνώσεώς τους (συμφώνως με τον αναθεωρημένο ευρωπαϊκό ορισμό του AIDS του 1993). Ένα HIV+ άτομο που παρουσιάζει τουλάχιστον μία από τις παρακάτω νόσους ή σύνδρομα, ορiζεται ως κρούσμα ΑΙDS για λόγους επιδημιολογικής παρακολουθήσεως της νόσου ΚΑΘΟΡΙΣΤΙΚΕΣ ΝΟΣΟΙ AIDS

Καθοριστική ή πιθανολογουμένη διάγνωση

Μέθοδοι καθοριστικής διαγνώσεως ή κριτήρια πιθανολογουμένης διαγνώσεως

Καντιντίαση τραχείας, βρόγχων Καθοριστική πνευμόνων

Μακροσκοπικός έλεγχος στην ενδοσκόπηση/ νεκροτομή ή μικροσκοπική εξέταση (ιστολογική ή κυτταρολογική)

Καντιντίαση οισοφάγου Καθοριστική

Πιθανολογουμένη

Μακροσκοπικός έλεγχος στην ενδοσκόπηση/νεκροτομή ή μικροσκοπική έξέταση (ιστολογική ή κυτταρολογική) Πρόσφατη έναρξη οπισθοστερνικού πόνου στην κατάποση ή ακτινολογική ένδειξη και επιβεβαιωμένη στοματική ή φαρυγγική καντιντίαση

Κοκκιδιοειδομύκωση, διάσπαρτη Καθοριστική ή εξωπνευμονική

Μικροσκοπική εξέταση, ιστοκαλλιέργεια ή ανίχνευση αντιγόνου στους προσβεβλημένους ιστούς

Κρυπτοκόκκωση εξωπνευμονική Καθοριστική

Μικροσκοπική εξέταση, ιστοκαλλιέργεια ή ανίχνευση αντιγόνου στους προσβεβλημένους ιστούς

Κρυπτοσποριδίωση με διάρροια (διαρκείας >1 μήνα)

Καθοριστική

Μικροσκοπική εξέταση κοπράνων

Νόσος από κυτταρομεγαλοϊό, Καθοριστική εκτός ήπατος, σπληνός ή λεμφα- δένων (ηλικίας >1 μήνα)

Καλλιέργεια πνευμονικού ιστού, μικροσκοπική (ιστολογική ή κυτταρολογική) εξέταση, ανίχνευση αντιγόνου ή νουκλεονικού οξέος

Αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταΠιθανολογουμένη ρομεγαλοϊό

Απώλεια οράσεως και χαρακτηριστική εμφάνιση σε επάλληλες βυθοσκοπήσεις, προϊούσα με την πάροδο αρκετών μηνών

Απλός έρπητας: έλκη (ηλικίας Καθοριστική >1 μήνα), βρογχίτιδα, πνευ- μονίτιδα, οισοφαγίτιδα

Μικροσκοπική εξέταση, ιστοκαλλιέργεια ή ανίχνευση αντιγόνου στους προσβεβλημένους ιστούς

Ιστοπλάσμωση, διάσπαρτη Καθοριστική ή εξωπνευμονική

Μικροσκοπική εξέταση, ιστοκαλλιέργεια ή ανίχνευση αντιγόνου στους προσβεβλημένους ιστούς

Ισοσπορίαση με διάρροια Καθοριστική (διαρκείας >1 μήνα)

Μικροσκοπική εξέταση (ιστολογική ή κυτταρολογική)

Πνευμονική λοίμωξη οφειλομένη Καθοριστική στο μυκοβακτηρίδιο της φυμα- τιώσεως Πιθανολογουμένη

Διάσπαρτη λοίμωξη από μυκοβαΚαθοριστική κτηρίδια (και εξωπνευμονική Πιθανολογουμένη φυματίωση)

Καλλιέργεια ή άλλη οριστική τεκμηρίωση λοιμώξεως από το μυκοβακτηρίδιο της φυματιώσεως Κλινική διάγνωση, με ή χωρίς οξυάντοχα βακτηρίδια στη μικροσκοπική εξέταση, που χρήζει ενάρξεως αντιφυματικής θεραπευτικής αγωγής Καλλιέργεια Οξυάντοχα βακτηρίδια (είδη μη ταυτοποιημένα με καλλιέργεια) σε μικροσκοπική εξέταση κοπράνων ή φυσιολογικών στείρων σωματικών υγρών/ιστών (όχι πνεύμονες, δέρμα, τράχηλος μήτρας ή πυλαίοι αδένες) Συνεχίζεται

1442

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ III (συνέχεια). Νόσοι ή σύνδρομα που προσδιορίζουν το AIDS και μέθοδοι διαγνώσεώς τους (συμφώνως με τον αναθεωρημένο ευρωπαϊκό ορισμό του AIDS του 1993). Ένα HIV+ άτομο που παρουσιάζει τουλάχιστον μία από τις παρακάτω νόσους ή σύνδρομα, ορiζεται ως κρούσμα ΑΙDS για λόγους επιδημιολογικής παρακολουθήσεως της νόσου ΚΑΘΟΡΙΣΤΙΚΕΣ ΝΟΣΟΙ AIDS

Καθοριστική ή πιθανολογουμένη διάγνωση

Μέθοδοι καθοριστικής διαγνώσεως ή κριτήρια πιθανολογουμένης διαγνώσεως

Πνευμονία από Pneumocystis Καθοριστική jiroveci (πρώην Ρneumocystis carinii) Πιθανολογουμένη

Μικροσκοπική εξέταση (ιστολογική ή κυτταρολογική)

Πνευμονία υποτροπιάζουσα Καθοριστική σε διάστημα 12 μηνών Πιθανολογουμένη

Δύο επεισόδια αποδεδειγμένα μικροβιολογικώς Ακτινολογική ή κλινική διάγνωση δύο διαφορετικών επεισοδίων πνευμονίας

Προοδευτική πολυεστιακή Καθοριστική λευκοεγκεφαλοπάθεια

Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, ανίχνευση αντιγόνου στον εγκέφαλο ή στα ούρα, αντισώματα στον ορό ή στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό

Πρόσφατη έναρξη δυσπνοίας με κόπωση ή ξηρό βήχα και διάχυτες αμφοτερόπλευρες διάμεσες διηθήσεις ακτινογραφικά και pΟ2 <70 mmHg (9.3 kPa), χωρίς ένδειξη βακτηριακής πνευμονίας

Μικροβιαιμία υποτροπιάζουσα Καθοριστική Καλλιέργεια οφειλομένη σε σαλμονέλλα (μη τυφοειδούς) Τοξοπλάσμωση του εγκεφάλου Καθοριστική

Πιθανολογουμένη

Μικροσκοπική (ιστολογική ή κυτταρολογική) εξέταση, ενοφθαλμισμός σε πειραματόζωο, ιστοκαλλιέργεια Πρόσφατη έναρξη εστιακής νευρολογικής ανωμαλίας ή μειωμένο επίπεδο συνειδήσεως και πολλαπλές αλλοιώσεις στην αξονική και ορολογική ένδειξη ή ανταπόκριση σε ειδική θεραπεία

Διηθητικός καρκίνος τραχήλου Καθοριστική Ιστολογική εξέταση της μήτρας Εγκεφαλοπάθεια οφειλομένη Καθοριστική στον HIV (Άνοια)

HIV λοίμωξη και νοητική ανικανότητα και/ή κινητική δυσλειτουργία, μετά από αποκλεισμό άλλων αιτιολογικών παραγόντων με εξέταση του ΕΝΥ, απεικόνιση εγκεφάλου ή νεκροτομή

Σάρκωμα Kaposi Καθοριστική

Πιθανολογουμένη

Μικροσκοπική εξέταση (ιστολογική ή κυτταρολογική) Χαρακτηριστική ερυθηματώδης/ιώδης πλακώδης βλάβη στο δέρμα ή στο βλεννογόνο

Λέμφωμα: Burkitt ή ανοσοβλαστικό Καθοριστική ή πρωτοπαθές στον εγκέφαλο

Μικροσκοπική εξέταση (ιστολογική ή κυτταρολογική)

Σύνδρομο απισχνάσεως οφειλόΚαθοριστική μενο σε HIV

Απώλεια βάρους (>10% του σωματικού βάρους) χωρίς άλλη αιτία και 30 ημέρες ή περισσότερες με διάρροια ή αδυναμία με πυρετό

Ancelle-Park R. Expanded European AIDS case definition. Lancet 1993; 341:441.

CDC Guidelines for National Human Immunodeficiency Virus case surveillance, including monitoring for Human Immunodeficiency Virus infection and Acquired Immunodeficiency Syndrome. Recommendations and Reports.

MMWR 1999; 48:NoRR-13.

1970-1980

1980

1980

1980

1970-1980

1970-1980

1970-1980

1990

1970-1980

1970-1980

Βόρεια Αφρική Μέση Ανατολή

Νότια και Ν.Α. Ασία

Ανατολική Ασία Ειρηνικός

Λατινική Αμερική

Καραϊβική

Δυτική Ευρώπη

Ανατολική Ευρώπη Κεντρική Ασία

Βόρεια Αμερική

Αυστραλία Ν. Ζηλανδία 40 εκατ. (34-46)

12.000-18.000

790.000-1.2 εκατ.

1.2-1.8 εκατ.

520.000-680.000

350.000-590.000

1.3-1.9 εκατ.

700.000-1.3 εκατ.

4.6-8.2 εκατ.

470.000-730.000

25-28.2 εκατ.

5 εκατ. (4.2-5.8)

700-1000

36.000-54.000

180.000-280.000

30.000-40.000

45.000-80.000

120.000-180.000

150.000-270.000

610.000-1.1 εκατ.

43.000-67.000

3-3.4 εκατ.

1.1 (0.9-1.3)

0.1

0.5-0.7

0.5-0.9

0.3

1.9-3.1

0.5-0.7

0.1

0.4-0.8

0.2-0.4

7.5-8.5

Άτομα που Επιπολασμός προσβλήστους θηκαν ενήλικες (%) το 2003

αΤρόποι μεταδόσεως: χρήστες ενδοφλέβιων ναρκωτικών (IVDU), ομοφυλόφιλοι άνδρες (MSM).

ΣΥΝΟΛΟ (όρια)

της Σαχάρας)

Αφρική (νοτίως

Έναρξη Ενήλικες της και παιδιά επιδημίας με ΗΙV/AIDS (δεκαετίες)

7 50

2.1-2.9 εκατ.

20

27

25

50

30

24

36

55

58

<200

3.000-12.000

9.000-15.000

5000-7000

19.000-31.000

37.000-50.000

6.000-12.000

110.000-190.000

31.000-44.000

2-2.2 εκατ.

MSM

MSM, IVDU, Ετεροφυλική

IVDU

MSM, IVDU

Ετεροφυλική, MSM

MSM, IDVU, Ετεροφυλική

Ετεροφυλική, IVDU, MSM

Ετεροφυλική, IVDU

Ετεροφυλική, IVDU

Ετεροφυλική

Παιδιά Γυναίκες (%) Κύριοι τρόποι (<15 ετών) (στοιχεία μεταδόσεωςα με ΗΙV/AIDS 2002)

Πίνακας 65.Ι.6. Παγκόσμια εξάπλωση της ΗΙV λοιμώξεως στο τέλος του 2003 (UNAIDS, Δεκέμβριος 2003)

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας 1443

1444

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

άλλα 20 εκατομμύρια είχαν καταλήξει από τη νόσο. Οι μισές περίπου περι­πτώσεις αφορούσαν γυναίκες και τα 2.2 εκατομμύρια ήταν παιδιά <15 ετών. Μόνο κατά το 2004 σημειώθηκαν 5 εκατομμύρια νέες μολύνσεις (από τις οποίες οι 700.000 αφορούσαν παιδιά) καθώς και 3 εκατομμύρια θάνατοι. Το μεγαλύτερο φορτίο της νόσου βρίσκεται αναμφιβόλως στην Αφρική υπό τη Σαχάρα, όπου το 2004 ζούσαν τουλάχιστον 23-28 εκατομμύρια άτομα με HIV λοίμωξη και η νόσος αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου. Ο μέσος επιπολασμός της νόσου στην Αφρική στους ενήλικες είναι 8.4%, υπάρχουν όμως χώρες με πολύ μεγάλη επέκταση της νόσου (π.χ. επιπολασμός 39% στην Botswana) όπου απειλεί­τ αι κυριολεκτικά η υπόστασή τους. Σε πολ­λές χώρες της Νοτίου και Ανατολικής Αφρικής η νόσος επεκτείνεται ραγδαίως στα παιδιά και τους νέους, ο προσδόκιμος μέσος χρόνος ζωής έχει μειωθεί κατά 10-45 έτη, οι θάνατοι των νεογνών έχουν διπλασιασθεί ενώ οι ρυθμοί αναπτύξεως έχουν μειωθεί σημαντικά. Η φυματίωση και τα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα ευνοούν την επέκταση της επιδημίας. Η εξάπλωση της νόσου είναι ταχεία σε ορισμένες χώρες της Ασίας (Ινδία, Ταϋλάνδη, Κίνα) και την Ανατολική Ευρώπη και διευκολύνεται από τη χρήση ενδοφλέβιων ναρκωτικών, την πορνεία και την αύξηση των σεξουαλικώς μεταδιδόμενων νοσημάτων. Υφίστανται φόβοι ότι μελλοντικώς η επι­δημία στις περιοχές αυτές θα υπερβεί την αντίστοιχη της Αφρικής. Στις αναπτυγμένες χώρες της Δύσεως κατά το τέλος του 2004 ζούσαν περίπου 1.6 εκατομμύρια άτομα με HIV λοίμωξη. Στις περιοχές αυτές κατά το 2004 σημειώ­θηκαν μόνον 23.000 θάνατοι. Η μείωση των θανάτων, η σταθεροποίηση ή και η κάμψη ακόμα της επιδημίας στη Δύση οφείλεται κατά κύριο λόγο στην εφαρμογή της αντιρετροϊκής

θεραπείας και άλλων προληπτικών θεραπειών, αλλά και στην εφαρμογή αξιοπίστων συστημάτων καταγραφής και επιτηρήσεως και ελέγχου της συμπεριφοράς σε σχολεία, κοινότητες ή ειδικούς πληθυσμούς (ομοφυλόφιλοι, χρήστες ενδοφλέβιων ναρκωτικών) καθώς και στον αποτελεσματικό έλεγχο της αιμοδοσίας και των εγκύων. Τώρα οι νέες περιπτώσεις της νόσου αφορούν κυρίως ετεροφυλοφίλους και χρήστες ενδοφλέβιων ναρκωτικών, ενώ σημειώνεται αύξηση του ποσοστού των γυναικών και των μειονοτήτων (π.χ. ατόμων της μαύρης φυλής ή ισπανοφώνων στις ΗΠΑ). Είναι ενδεχόμενο ο εφησυχασμός και η επιστροφή σε επικίνδυνες σεξουαλικές συμπεριφορές να αναζωπυρώσει πάλι τη νόσο στη Δύση. Στις αναπτυσσόμενες χώρες η χορήγηση της αντιρετροϊκής θεραπείας προσκρούει στο υψηλό κόστος και την έλλειψη των αναγκαίων υποδομών. Επίσης τα προγράμματα προλήψεως και ενημερώσεως είναι αρκετά δύσκολο να εφαρμοσθούν γιατί συχνά αντιστρατεύονται καθιερωμένες κοινωνικές πρακτικές και συνήθειες, ενώ ο κοινωνικός στιγματισμός είναι εμπόδιο για την εθελοντική διάγνωση της νόσου. Για την αντιμετώπιση της επιδημίας στις χώρες αυτές χρειάζεται ισχυρή παγκόσμια και τοπική πολιτική κινητοποίηση, κοινωνική στήριξη και επαρκής χρηματοδότηση εθνικών προγραμμάτων που να αποσκοπούν επιπροσθέτως στην καταπολέμηση της φυματιώσεως και των σεξουαλικώς μεταδιδόμενων νοσημάτων. Σε ορισμένες περιοχές ή χώρες (π.χ. Ουγκάντα, Ζάμπια, Ταϋλάνδη) η εφαρμογή έντονων προγραμμάτων ενημερώσεως και αλλαγής της σεξουαλικής συμπεριφοράς, ενθαρρύνσεως χρήσεως του προφυλακτικού και ελέγχου της πορνείας, των σεξουαλικώς μεταδιδόμενων νοσημάτων και της ασφαλείας των μεταγγίσεων καθώς και η χορήγηση βραχυχρονίων αντιρετροϊκών προφυλακτικών σχημάτων

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

στις εγκύους, οδήγησε για πρώτη φορά σε μείωση της επιδημίας. Επίσης η καθολική χορήγηση αντιρετροϊκής θεραπείας στη Βραζιλία ελάττωσε σημαντικά τον αριθμό των θανάτων. Στην Ελλάδα το πρώτο κρούσμα AIDS εμφανίσθηκε το 1981. Η πορεία της επιδημίας παρουσιάζει αδρά μία ανοδική τάση μέχρι το 1996, ενώ από το 1997 σημειώνεται μία χαρακτηριστική μείωση του αριθμού των κρουσμάτων αλλά και των θανάτων από AIDS, που αποδίδονται κυρίως στην

1445

εφαρμογή των νεωτέρων αντιρετροϊ­κών θεραπειών (Πίνακας 65.Ι.7). Η επίσημη καταγραφή των κρουσμάτων ΑIDS άρχισε στην Ελλάδα το 1984, ενώ από το 1998 καταγράφονται και τα HIV οροθετικά άτομα. Μέχρι τις 30-6-2004 είχαν δηλωθεί 6923 HIV οροθετικά άτομα (συμπεριλαμβανομένων των κρουσμάτων AIDS) καθώς και 2475 αμιγή κρούσματα AIDS. Στα άτομα αυτά συμπεριλαμβάνονται και 71 παιδιά <12 ετών. Στο ίδιο διάστημα είχαν δηλωθεί και 1359 θάνατοι ασθενών από AIDS. Το

Πίνακας 65.Ι.7. Δηλωθέντα κρούσματα AIDS, HIV oροθετικά άτομα (συμπεριλαμβανομένων των κρουσμάτων AIDS) και αριθμός θανάτων από AIDS, κατά έτος, μέχρι τις 30-6-2004 (στοιχεία Κ.Ε.Ε.Λ.) α Έτος 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Ιούνιος 2004 Άγνωστο ΣΥΝΟΛΟ

Κρούσματα AIDS

HIV(+)

Θάνατοι από AIDS

1 2 4 1 5 7 6 14 11 6 25 39 10 64 66 30 72 106 33 107 141 52 143 219 68 185 261 73 191 304 107 171 300 107 216 242 148 216 332 152 235 449 151 172 515 84 121 668 63 128 1276β 59 127 505 68 88 428 52 89 401 34 76 432 50 23 221 12

38 2475

αΚ.Ε.Ε.Λ.: Κέντρο Ελέγχου Ειδικών Λοιμώξεων.

βΤο 1999 σημειώθηκαν πολλές αναδρομικές δηλώσεις.

6521

1404

1446

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 65.Ι.8. Δηλωθέντα οροθετικά άτομα, συμπεριλαμβανομένων των κρουσμάτων AIDS κατά κατηγορία μεταδόσεως και φύλο στην Ελλάδα, μέχρι τις 30-6-2004 (στοιχεία Κ.Ε.Ε.Λ.)α Κατηγορία μεταδόσεως

Άνδρες (%)

Γυναίκες (%)

Σύνολο (%)

Ομο/αμφιφυλόφιλοι άνδρες

3154

(56.7)

–

3154

(45.6)

Χρήστες ενδοφλεβίων ναρκωτικών

195

(3.5)

60

(4.5)

256

(3.7)

Πολυμεταγγιζόμενοι (με παράγωγα αίματος)

220

(4.0)

14

(1.1)

234

(3.4)

Μεταγγιζόμενοι

49

(0.9)

35

(2.6)

84

(1.2)

Ετεροφυλόφιλοι

544

(9.8)

845

(64)

1394

(20.1)

Κάθετη μετάδοση

25

(0.4)

20

(1.5)

46

(0.7)

Ακαθόριστοι

1375

(24.7)

347

(26.3)

1755

(25.4)

ΣΥΝΟΛΟ

5562

1321

6923

αΚ.Ε.Ε.Λ.: Κέντρο Ελέγχου Ειδικών Λοιμώξεων.

19% των ενηλίκων με HIV λοίμωξη είναι γυναίκες. Η πλειοψηφία (53%) από τα δηλωθέντα HIV οροθετικά άτομα είναι νέοι ηλικίας 25-39 ετών. Ο κυριότερος τρόπος μεταδόσεως στους εφήβους και ενήλικες είναι μέσω της σεξουαλικής επαφής, ενώ σε ένα ποσοστό 25% περίπου δεν καθορίζεται (Πίνακας 65.Ι.8). Τα τελευταία έτη παρατηρείται μία σταδιακή και συνεχής αύξηση των ατόμων που προσβλήθηκαν με ετεροφυλική μετάδοση, ενώ μειώνεται ο αριθμός των ομο/αμφιφυλοφίλων ανδρών. Τα παιδιά ­έχουν μολυνθεί κυρίως από τη μητέρα τους (65%) ή από τη μετάγγιση αίματος ή παραγώγων του (27%) ενώ στο 8% ο τρόπος μεταδόσεως δεν είναι καθορισμένος. Παρά τη μείωση του αριθμού των κρουσμάτων της HIV λοιμώξεως, αλλά και των θανάτων από AIDS, που έχει παρατηρηθεί στις Δυτικές χώρες και την Ελλάδα κατά τα τελευταία έτη, η επιδημία δεν φαίνεται να υποχωρεί, τουλάχιστον σε παγκόσμιο επί-

πεδο. Το γεγονός αυτό καθιστά επιτα­κτική τη συνέχιση των προγραμμάτων ενημερώσεως και προλήψεως της νόσου. ΤΡΟΠΟΙ ΜΕΤΑΔΟΣεωΣ ΤΗΣ HIV ΛΟΙΜΩΞεωΣ Είκοσι έτη μετά την εμφάνιση του AIDS, εκτεταμένες επιδημιολογικές παρατηρήσεις και μελέτες δείχνουν ότι ο ιός HIV μεταδίδεται με τρεις τρόπους: α) με σεξουαλική επαφή, β) με μολυσμένο αίμα (χρήστες ενδοφλεβίων ναρκωτικών ουσιών, επαγγελματική έκθεση και μετάγγιση μολυσμένου αίματος ή παραγώγων του), και γ) ­καθέτως (από τη μητέρα στο νεογνό). Παρά το γεγονός ότι ο HIV μπορεί να ανιχνευθεί πρα­ κτικώς σε όλα τα υγρά του σώματος, δεν υπάρχουν ενδείξεις μεταδόσεως της HIV λοιμώξεως με τα δάκρυα, τον ιδρώτα ή τα ούρα. Ο σίελος περιέχει τον HIV σε μικρές ποσότητες και περιέχει ανοσοσφαιρίνες και γλυκοπρωτεΐνες που καταπολεμούν τον ιό.

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

Κίνδυνος μεταδόσεως της νόσου κατ’ ουσίαν υφίσταται μόνο κατά το φίλημα με ανοι­ κτό το στόμα και εφόσον υπάρχει ανάμειξη με αίμα, όπως π.χ. επί αιμορραγούντων ούλων. Ο HIV δεν πολλαπλασιάζεται στα έντομα (π.χ. κώνωπες) και δεν μεταδίδεται με αυτά. Σε παγκόσμιο επίπεδο η σεξουαλική μετάδοση είναι υπεύθυνη για το 75-85% των περιπτώσεων HIV λοιμώξεως. Σεξουαλική μετάδοση της HIV λοιμώξεως Ο ακριβής τρόπος της σεξουαλικής μεταδόσεως του HIV δεν είναι γνωστός. Ο HIV ανευρίσκεται στο σπερματικό υγρό, αφ’ ενός εντός των CD4+ T λεμφοκυττάρων και των μακροφάγων και αφ’ ετέρου σε ελεύθερη μορφή. Επίσης έχει ανιχνευθεί HIV DNA και σε διάφορα κύτταρα της σπερματικής σειράς, παρόλο που αυτά δεν έ­χουν CD4 υποδοχείς. Σε 1400 ­προσπάθειες εξωσωματικής γονιμοποιήσεως με σπέρμα, που είχε υποστεί ειδική επεξεργασία, δεν συνέβη ουδεμία μετάδοση της νόσου και φαίνεται ότι τα σπερματοζωάρια δεν αποτελούν σημαντική πηγή μολύνσεως. Ο HIV έχει ανιχνευθεί σε δείγματα υλικού από τον ενδοτράχηλο καθώς και στο κολπικό υγρό. Ο HIV προσκολλάται στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα (μακροφάγα, κύτταρα Lan­gerhans και δενδριτικά κύτταρα), που ανευ­ρίσκονται στα επιθήλια της βαλάνου του πέους, της εσωτερικής επιφανείας της πόσθης, της ουρήθρας, του ορθού, του κόλπου και του τραχήλου της μήτρας (ιδίως στη ζώνη μεταπτώσεως ανάμεσα στο κυλινδρικό και το πλακώδες επιθήλιο), καθώς και στο λεμφικό ιστό της στοματικής κοιλότητας. Η προσκόλληση αυτή γίνεται είτε κατ’ ευθείαν διαμέσου των κυττάρων του επιθηλίου ή αφού προηγηθεί είσοδoς του HIV στα επιθηλιακά κύτταρα. Κατά τη σεξουαλική μετάδοση επικρατούν κυρίως τα στελέχη R5 του HIV, που ενώνονται με

1447

τον υποδοχέα CD4, το συνυποδοχέα CCR5 και ενδεχομένως με το συνδετικό μόριο DC-SIGN στην επιφάνεια των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων. Ο HIV είναι επίσης δυνατόν να ενωθεί με ένα σφιγγολιπίδιο της κυτταρικής μεμβράνης των κυττάρων του επιθηλίου, χωρίς την ύπαρξη CD4 υποδοχέα, και κατόπιν ­πινοκυτταρώσεως να εξέλθει στο χόριο και να ενωθεί με τα δενδριτικά κύτταρα. Επιπροσθέτως φαίνεται ότι ο HIV είναι δυνατόν να συνδεθεί και με Τ λεμφοκύτταρα, που εδρεύουν στο χόριο των βλεννογόνων. Tα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα ενδοκυτταρώνουν τον HIV και λειτουργούν κυρίως ως μεταφορείς του, αλλά σε μερικές περιπτώσεις ο ιός είναι δυνατόν να πολλαπλασιασθεί εντός αυτών και έτσι να διευκολυνθεί η πε­ραιτέρω διασπορά της λοιμώξεως. Σε 2-3 ημέρες περίπου ο ιός εντοπίζεται στους επιχωρίους λεμφαδένες (π.χ. στους έσω λαγονίους) και επακολουθεί διασπορά και ιαιμία, που εμφανίζεται 4-11 ημέρες μετά από τη μόλυνση. Η πρωκτική επαφή είναι δυνατόν να οδηγήσει σε άμεση είσοδο του ιού στο αίμα. Καμία από τις φυσικές αμυντικές δυνάμεις των βλεννογόνων (βλέννη, ιόντα ψευδαργύρου, αμίνες) δεν φαίνονται ικανές να προστατεύσουν από τη μόλυνση. Η πιθανότητα μεταδόσεως εξαρτάται από τον αριθμό των σεξουαλικών συντρόφων και τη συχνότητα των σεξουαλικών επαφών καθώς και από το είδος της επαφής. Κάθε σεξουαλική επαφή, χωρίς προφυλα­ κτικό, είναι θεωρητικώς επικίνδυνη, καθώς συνοδεύεται πάντα από φανερές ή μικροσκοπικές αμυχές, που διασπούν την ακεραιότητα του βλεννογόνου των γεννητικών οργάνων. Η πιθανότητα μεταδόσεως αναλόγως με το είδος της επαφής παρουσιάζεται στον Πίνακα 65.Ι.9. Η πρωκτική επαφή είναι σαφώς πιο επικίνδυνη από τις υπόλοιπες, καθώς ο βλεννογόνος του ορθού είναι λεπτός και υπόκειται ευκόλως σε μικρορήξεις. Οι τραυματικές σεξουα-

1448

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 65.Ι.9. Πιθανότητα μεταδόσεως του ΗΙV ανά επαφή αναλόγως με το είδος της σεξουαλικής επαφής Σεξουαλική επαφή

Συχνότητα μεταδόσεως (%)

Κολπική ενεργητική επαφή (από οροθετική γυναίκα σε άνδρα)

0.03-0.1

Κολπική παθητική επαφή (από οροθετικό άνδρα σε γυναίκα)

0.1-0.2

Πρωκτική παθητική επαφή

0.1-3

Πρωκτική ενεργητική επαφή

≤0.1

Στοματογεννητική επαφή (με άνδρα) με εκσπερμάτωση

λικές πρακτικές επαυξάνουν τον κίνδυνο μεταδόσεως. Η μετάδοση από οροθετικό άνδρα σε γυναίκα είναι τουλάχιστον 2-3 φορές πιο επικίνδυνη από τη μετάδοση από οροθετική γυναίκα σε άνδρα. Αυτό οφείλεται κυρίως στην παρατεταμένη επαφή του σπέρματος με το βλεννογόνο του τραχήλου και του κόλπου. Η στοματογεννητική επαφή (fellatio) φαίνεται να έχει μικρότερο κίνδυνο, σε σχέση με την κολπική επαφή, αλλά όχι αμελητέο (0.04%). Ο σίελος περιέχει τον ιό σε χαμηλές ­συγκεντρώσεις και η μετάδοση φαίνεται να επιτελείται μέσω του λεμφικού δικτύου του στοματοφάρυγγα. Η σεξουαλική επαφή μεταξύ των γυναικών δεν φαίνεται να σχετίζεται με μετάδοση της νόσου πλην ελαχίστων εξαι­ρέσεων. Γενικώς, αν συμπεριληφθούν όλες οι περιπτώσεις ο κίνδυνος ανά επαφή είναι 0.1-0.5%, είναι μικρότερος σε όσους διατηρούν μόνιμες σχέσεις και είναι μεγαλύτερος στην έναρξη της σχέσεως και κατά τις πρώτες σεξουαλικές επαφές. Υπάρχουν πολλοί παράγοντες, που συ­σ χετίζονται με αυξημένη πιθανότητα μεταδόσεως της νόσου (Πίνακας 65.Ι.10). Ο σπουδαιότερος από αυτούς είναι η συγκέντρωση του HIV στο αίμα, που σχετίζεται αμέσως με τις συγκεντρώσεις του ιού στο σπέρμα και τις εκκρίσεις των γεννητικών

0.01-0.04

Πίνακας 65.Ι.10. Παράγοντες που συσχετίζονται με αυξημένη πιθανότητα μεταδόσεως της ΗIV λοιμώξεως (Royce et al. N Engl J Med 1997; 336:1072-8) Είδος σεξουαλικής επαφής (πρωκτική) Αριθμός σεξουαλικών συντρόφων και επαφών Στάδιο της ΗΙV λοιμώξεως (οξεία HIV λοίμωξη, όψιμο στάδιο) Επίπεδα HIV-RNA στο αίμα Επίπεδα HIV-RNA στο σπέρμα Σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα (STDs) Έμμηνος ρύση Τραυματισμός γεννητικών οργάνων Αλλαγή της χλωρίδας του κόλπου (κολπίτιδα) Αντισυλληπτικά (ενδομήτριο σπείραμα, προγεστερόνη) Κύηση Εκτοπία τραχήλου μήτρας Έλλειψη περιτομής Ομοζυγώτες με έλλειψη CCR5-Δ32 Υπότυπος Ε του HIV Χρήση οινοπνεύματος και τοξικών ουσιών Έλλειψη βιταμίνης Α Χρήση ορισμένων σπερμοκτόνων (νονοξυνόλη-9)

οργάνων της γυναίκας. Ο κίνδυνος μεταδόσεως είναι πολύ μικρός (0-0.01%) όταν το HIV-RNA είναι <1000-1700 copies/ml, αυξάνει σε 0.13% σε επίπεδα ΗΙV-RNA 1700-12.500 c/ml και φθάνει το 0.5% σε

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

υψηλά επίπεδα ιικού φορτίου >50.000 c/ ml. Γενικώς η αύξηση του ιικού φορτίου κατά 1 log10 οδηγεί σε αύξηση του σχετικού κινδύνου μεταδόσεως κατά 2.5 φορές περίπου. Η μετάδοση είναι ευκολότερη κατά την ­οξεία HIV λοίμωξη (κατά 6-17 φορές) και κατά τα όψιμα στάδια της νόσου. Ο μικρότερος κίνδυνος μεταδόσεως, όταν το ιικό φορτίο είναι χαμηλό δεν πρέπει να οδηγεί σε ένα αίσθημα ασφαλείας, γιατί ο ιός έχει εντοπισθεί στις εκκρίσεις των γεννητικών οργάνων, ακόμα όταν το HIV-RNA στο αίμα δεν είναι ανιχνεύσιμο. Η μετάδοση διευκολύνεται, κατά 2-7 φορές, όταν υπάρχουν σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα και ιδίως αυτά που προκαλούν εξελκώσεις και έντονη φλεγμονή στο βλεννογόνο, όπως η γονόρροια, η σύφιλη, η μικροβιακή κολπίτιδα, το μαλακό έλκος και οι λοιμώξεις από HSV-2, CMV, χλαμύδια και τριχομονάδες. Τα νοσήματα αυτά αυξάνουν τη συγκέντρωση του HIV στις γεννητικές εκκρίσεις καθώς και τον αριθμό των CD4 υποδοχέων και των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων. Η έλλειψη περιτομής αυξάνει τον κίνδυνο κατά 2-8 φορές, προφανώς λόγω ευπαθείας του βλεννογόνου της πόσθης και της υπάρξεως πολλών δενδριτικών κυττάρων σε αυτή. Τα αντισυλληπτικά δισκία αλλάζουν το πάχος του βλεν­νογόνου του κόλπου, ενώ η κύηση αυξάνει τη συγκέντρωση του HIV στις γεννητικές εκκρίσεις. Ορισμένα σπερματοκτόνα, όπως η νονοξυνόλη-9, πιθανόν να διευ­κολύνουν τη μετάδοση της νόσου, γιατί με τη χρήση τους αναπτύσσεται τοπικώς ερεθιστική φλεγμονή, που οδηγεί σε εξελκώσεις. Μετάδοση από χρήση ενδοφλεβίων ναρκωτικών ουσιών Οι χρήστες ενδοφλεβίων ναρκωτικών ουσιών (intravenous drug users - IVDUs) παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο μολύν-

1449

σεως όταν μοιράζονται σύριγγες, βελόνες και τα υπόλοιπα σύνεργα μαζί με τους άλλους χρήστες. Ο κίνδυνος υπολογίζεται σε 1% περίπου, με κάθε χρήση μολυσμένου εξαρτήματος. Κάθε είδους λύση της συνεχείας του δέρματος είναι επικίνδυνη (ενδοφλέβια, ενδομυϊκή ή υποδόρια ένεση). Η HIV λοίμωξη είναι συχνότερη σε χρήστες που κάνουν συχνή χρήση, ιδίως ηρωίνης και κοκαΐνης, μοιράζονται συχνά τη χρήση με άλλους χρήστες, προέρχονται από πτωχά κοινωνικο-οικονομικά στρώματα και μειονότητες, έχουν ιστορικό STDs και ταυτοχρόνως επιδίδονται σε ανασφαλείς σεξουα­λικές πρακτικές. Επίσης είναι συχνότερη σε περιοχές με υψηλό επιπολασμό της HIV λοιμώξεως π.χ. στις μεγαλουπόλεις. Η χρήση ενδοφλεβίων τοξικών ουσιών αποτελεί τον κυριότερο τρόπο μεταδόσεως της νόσου στις φυλακές, καθώς και σε ορισμένες χώρες όπως τη Γαλλία και την Ιταλία. Στην Ελλάδα τα ποσοστά της HIV οροθετικότητας είναι χαμηλά μεταξύ των χρηστών και αυτό αποδίδεται στην εύκολη απόκτηση αποστειρωμένων συρίγγων μιας χρήσεως στη χώρα μας. Μετάδοση με αίμα και άλλους ιστούς Οι δέκτες μολυσμένου αίματος ή παραγώγων του έχουν κίνδυνο μολύνσεως, που πλησιάζει το 100%. Κίνδυνος υφίσταται από το πλήρες αίμα, τα συμπυκνωμένα ερυθρά, τα αιμοπετάλια, τα λευκά αιμοσφαίρια και το προσφάτως κατεψυγμένο πλάσμα. Στα σκευάσματα της γ-σφαιρίνης, των υπεράνοσων ανοσοσφαιρινών, της Rh(D) ανοσοσφαιρίνης και των αδρανοποιημένων παραγόντων πήξεως, χρησιμοποιούνται μέθο­δοι παρασκευής που τα καθιστούν ασφαλή. Ο ορολογικός έλεγχος (ευαίσθητη ELISA και στη συνέχεια Western blot εφόσον χρειάζεται), που εφαρμόζεται κατά την

1450

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

προετοιμασία των προϊόντων μεταγγίσεως σε συνδυασμό με τις άλλες προληπτικές μεθόδους της αιμοδοσίας (π.χ. χρήση εθελοντών αιμοδοτών, ερωτηματολόγια και ­επιλογή δοτών) έχουν ελαττώσει σε εξαι­ ρε­τικό βαθμό την πιθανότητα μολύνσεως, που υπολογίζεται στις ΗΠΑ σε 1:450.0001:660.000 μονάδες αίματος. Το πρόβλημα κατ’ ουσίαν υφίσταται ­πλέον από την ενδεχομένη μετάγγιση αίματος δότη, που βρίσκεται στην περίοδο του «παραθύρου», πριν την εμφάνιση των ειδικών αντισωμάτων που ανιχνεύει η ELISA. Η περίοδος αυτή υπολογίζεται σε 21 ημέρες (όρια περίπου 9-41 ημέρες). Η εφαρμογή στις ΗΠΑ από το 1996 ιολογικών μεθόδων ελέγχου (ανίχνευση του p24 αντιγόνου) και προσφάτως ο μαζικός έλεγχος πολλών μονάδων αίματος (pooled screen-ing) με μεθόδους ανιχνεύσεως του HIV-RNA, έχει ελαττώσει την περίοδο του «παραθύρου» κατά 10-12 ημέρες και έχει μειώ­σει ακόμη περισσότερο τον κίνδυνο στο εξαιρετικά μικρό ποσοστό του 1:1.100.000-1:2.135.000 μεταγγίσεις. Υπολογίζεται στις ΗΠΑ ότι με την εφαρμογή των ιολογικών μεθόδων ελέγχου ανιχνεύονται επιπλέον 4-5 περιπτώσεις μολυσμένου αίματος ανά 9 εκατομμύρια μονάδες αίματος. Στην Ελλάδα ο συστηματικός έλεγχος των μονάδων αίματος και των αιμοδοτών έχει καταστήσει τη μετάγγιση αίματος και των παραγώγων του μία εξαιρετικά ασφαλή διαδικασία. Συμφώνως με πρόσφατα στοιχεία του Συντονιστικού Κέντρου Αιμοεπαγρυπνήσεως, στη χώρα μας η πιθανότητα μεταδόσεως της HIV λοιμώξεως κατά τη διάρκεια της ορολογικώς σιωπηρής περιόδου του ­«παραθύρου» ­εκτιμάται ότι είναι μόλις 1 περίπτωση ανά 1.250.000 μονάδες αίματος και επίσης μόλις 1 περίπτωση ανά 2.625.000 προϊόντα αίματος. Το θέμα είναι ιδιαιτέρως δύσκολο γιατί έχει ψυχολογικές, κοινωνικές και νομικές ­προεκτάσεις, υφίσταται ζήτημα αυξημένου

κόστους των εξετάσεων, ενώ δεν εξαλείφεται πλήρως η περίοδος του «παραθύρου». Επιπλέον δεν είναι γνωστό σε ποια χρονική στιγμή, μετά τη μόλυνση, το αίμα του δότη καθίσταται μολυσματικό για την αιμοδοσία. Η νόσος είναι δυνατόν να μεταδοθεί και με τη μεταμόσχευση μολυσμένων οργάνων, όπως ήπατος, νεφρού, καρδίας, δέρματος καθώς και με σπέρμα. Οι ανάγγειοι ιστοί, όπως ο κερατοειδής, φαίνεται ότι σχετίζονται με μικρό κίνδυνο. Οι σύγχρονες μέθοδοι ελέγχου έχουν πλέον καταστήσει τις ­μεταμοσχεύσεις εξαιρετικά ασφαλείς. Επαγγελματική μετάδοση της HIV λοιμώξεως Οι υγειονομικοί που εργάζονται και περιθάλπουν άτομα με HIV λοίμωξη και ­εκτελούν παρεμβατικές πράξεις ή χειρίζονται αιχμηρά όργανα ή ορισμένα βιολογικά υγρά των ασθενών αυτών, παρουσιάζουν ένα πολύ μικρό αλλά υπαρκτό κίνδυνο μεταδόσεως της νόσου, εφόσον εκτεθούν άμεσα στον ιό. Ως πηγές θεωρού­νται υλικά με γνωστό ή πιθανό κίνδυνο μεταδόσεως της νόσου, όπως το αίμα και όλα τα αιματηρά υγρά, το σπέρμα, οι εκκρίσεις των γεννητικών οργάνων της γυναίκας, οι ιστοί, το ΕΝΥ, τα υγρά των ορογόνων και το αμνιακό υγρό, καθώς και υλικά στο εργαστήριο που περιέχουν τον HIV σε συμπυκνωμένη μορφή. Δεν συνιστά επαγγελματική έκθεση η επαφή με σίελο χωρίς αίμα, ιδρώτα, δάκρυα, ρινικές εκκρίσεις, εμέσματα, ούρα, κόπρανα ή γάλα εφόσον δεν θεωρείται ότι ενέχει κίνδυνο επαγγελματικής μεταδόσεως της νόσου. Είναι όμως αυτονόητο ότι κατά το χειρισμό των υλικών αυτών πρέπει να λαμβάνονται όλα τα αναγκαία μέτρα προστασίας για την πρόληψη των ενδονοσοκομειακών λοιμώξεων. Η πιο επικίνδυνη επαφή είναι η διαδερματική (κόψιμο ή τρύπημα του δέρματος). Ο κίνδυνος μεταδόσεως της HIV λοιμώ­ξεως,

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

μετά από τρύπημα μολυσμένης βελόνης με αυλό, υπολογίζεται σε 0.32% (95% όρια εμπιστοσύνης: 0.18-0.46), σε αντίθεση με τους ιούς της ηπατίτιδας Β και C που ενέχουν κίνδυνο μεταδόσεως 6-30% και 1.8% αντιστοίχως. Ο κίνδυνος μετά από επαφή αίματος με βλεννογόνο ή με τραυματισμένο δέρμα είναι ­εξαιρετικά χαμηλός, υπολογίζεται σε 0.03-0.09% και προέρχεται κυρίως μετά από παρατεταμένη επαφή με μεγάλη ποσότητα αίματος. Δεν έχει τεκμηριωθεί μετάδοση μετά από επαφή αίματος με άθικτο δέρμα ή μετά από στενή προσωπική επαφή με ασθενή ή μετά από επαφή με μολυσμένες επιφάνειες. Δεν ­είναι ευκόλως μετρήσιμος και θεωρείται ε­ξ­αι­ρετικά χαμηλός ο κίνδυνος από έκθεση σε άλλα βιολογικά υγρά ή ιστούς, εκτός από το αίμα. Στις ΗΠΑ έως το Δεκέμβριο του 2001 είχαν μολυνθεί από αίμα 57 υγειονομικοί (κατά κύριο λόγο εργαστηριακοί και νοσηλευτικό προσωπικό), κυρίως διαδερματικά και στη συντριπτική πλειοψηφία κατόπιν τρυπήματος με βελόνη που είχε αυλό. Το ατύχημα συνέβη τις περισσότερες φορές κατόπιν παραβάσεως των συνηθισμένων κανόνων ασφαλείας. Οι χειρισμοί που γινόνταν κατά το ατύχημα ήταν ακατάλληλη απόρριψη ή επικάλυψη βελονών (27%), προσπάθεια εισαγωγής ενδοφλεβίου καθετήρα (23%), αιμοληψία (22%), υποδόρια ή ενδομυϊκή ένεση (10%) και ενδοφλέβια έγχυση (12%). Ο κίνδυνος μεταδόσεως αυξάνεται όταν υπάρχει βαθύς τραυματισμός (x 15) ή ορατό αίμα στο εργαλείο (x 6), όταν το εργαλείο έχει τρυπήσει αγγείο (x 4) και όταν ο ασθενής ευρίσκεται σε τελικό στάδιο της νόσου (x 5). Όταν η βελόνη δεν έχει αυλό ο κίνδυνος μεταδόσεως είναι πολύ μικρότερος, ίσως και κατά 10 φορές. Οι ασθενείς που μολύνθηκαν εμφάνισαν κατά 80% συμπτώματα οξείας HIV λοιμώξεως σε διάμεσο χρόνο 25 ημερών μετά την έκθεση, ενώ ο ορολογικός προσδιορισμός της ορομετατροπής έγινε σε 46 ημέρες πε-

1451

ρίπου. Το 95% παρουσίασε ορομετατροπή μέσα σε 6 μήνες. Ορισμένοι υγειονομικοί που εξετέθησαν αλλά δεν μολύνθηκαν, παρουσίασαν ισχυρή και ειδική έναντι του HIV αντίδραση των Τ λεμφοκυττάρων. Η αντίδραση αυτή έχει παρατηρηθεί και σε ερωτικούς συντρόφους οροθετικών ατόμων, σε εκδιδόμενες γυναίκες και σε νεογνά οροθετικών μητέρων και πιθανότατα αποτελεί εκδήλωση της αμυντικής ανοσολογικής απαντήσεως του ξενιστή, που αποτρέπει τη μετάδοση της νόσου. Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περι­ πτώ­σεις μεταδόσεως της νόσου από υγειο­ νομικό σε ασθενή. Οι περιπτώσεις αυτές ­αφορούσαν έναν οδοντίατρο στη Φλώριδα των ΗΠΑ, έναν ορθοπαιδικό, μία νοσηλεύτρια καθώς και κακή αποστείρωση και επαναχρησιμοποίηση εργαλείων σε ορισμένες χώρες της Ανατολικής Ευρώπης, της Αφρικής και της Νοτίου Αμερικής. Ο κίνδυνος πάντως είναι εξαιρετικά χαμηλός, όπως προκύπτει από την παρακολούθηση 32.000 περίπου ασθενών, που είχαν εξετασθεί ή είχαν λάβει θεραπεία από 53 HIV οροθετικούς υγειονομικούς, καθώς και την παρακολούθηση χιλιάδων άλλων ασθενών χειρουργών και οδοντιάτρων, όπου δεν προέ­κυψε καμία HIV λοίμωξη, η ­οποία να συ­σχετίζεται με την επαγγελματική πρα­­κτική.

Aντιμετώπιση μετά από επαγγελματική έκθεση Το τραύμα πρέπει να καθαρίζεται αμέσως σχολαστικά με νερό και σαπούνι. Οι βλεννογόνοι ξεπλένονται με άφθονο νερό ή στείρο διάλυμα φυσιολογικού ορού. Οι εργαζόμενοι που έχουν εκτεθεί βρίσκονται συνήθως σε κατάσταση εντόνου ψυχικού φόρτου και είναι καλύτερα οι άμεσοι συμβουλευτικοί και θεραπευτικοί χειρισμοί να γίνονται σε συνεργασία με έναν ειδικό, που έχει εμπειρία στην αντιμετώπιση

1452

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αυτών των κρίσεων. Το εκτεθειμένο άτομο ενημερώνεται πλήρως και του παρέχονται ­διαβεβαιώσεις για το μικρό κίνδυνο μεταδόσεως που διατρέχει. Καταγράφονται όσο το δυνατόν περισσότερες λε­πτομέρειες για το ατύχημα. Σημειώνεται το υλικό εκθέσεως, ο τρόπος και η διάρκεια του τραυματισμού ή της εκθέσεως των βλεννογόνων, το βάθος του τραύματος και το είδος της βελόνης. Αν η επαφή ήταν δερματική εκτιμάται η κατάσταση και η ακεραιότητα του δέρματος. Τα βαθιά τραύματα από δάγκωμα ενέχουν κάποιο κίνδυνο, ιδίως αν υπήρχε ανάμιξη του σιέλου με αίμα. Αν το μολυσμένο υλικό προέρχεται από γνωστό HIV οροθετικό άτομο, γίνεται επιπλέον έλεγχος αντισωμάτων του για HBV και HCV, κατόπιν αδείας του ή συμφώνως με τις ισχύουσες νόμιμες διαδικασίες. Επιπλέον καταγράφονται τα διαθέσιμα στοιχεία για τη νόσο του π.χ. στάδιο νόσου, πρόσφατα επίπεδα HIV-RNA και CD4+ T λεμφοκυττάρων, τρέχουσα και προηγου­ μένη αντιρετροϊκή θεραπεία και αποτελέσματα γονοτυπικού ή φαινοτυπικού ελέγχου αντοχής στα φάρμακα. Αν η οροθετικότητα είναι άγνωστη συνεκτιμώνται οι παράγοντες κινδύνου για τη νόσο και γίνεται άμε­σος έλεγχος αντισωμάτων για HIV με ELISA ή με την ταχεία μέθοδο. Το αρνητικό αποτέλεσμα των τελευταίων κατ’ ουσίαν αποκλείει τη νόσο, εκτός αν υπάρχουν εκδηλώσεις της οξείας HIV λοιμώξεως. Το θετικό αποτέλεσμα λαμβάνεται σοβαρά υπόψη για την άμεση αντιμετώπιση αλλά ­απαιτεί επιβεβαίωση με Western blot ή IFA. Όταν η πηγή της εκθέσεως είναι άγνωστη (π.χ. τρύπημα από παρατημένη βελόνη) γίνεται ­εκτίμηση της πιθανότητας μεταδόσεως π.χ. αν βρίσκεται σε χώρο που νοσηλεύονται άλλοι ασθενείς με HIV λοίμωξη ή σε περιοχή με πολλούς χρήστες ενδοφλεβίων ναρκωτικών τότε ο κίνδυνος ίσως είναι μεγαλύτερος. Δεν συνιστάται εργαστηριακός έλεγχος των βελονών

και άλλων αιχμηρών αντικειμένων γιατί είναι επικίνδυνος και συχνά αναξιόπιστος. Στον εκτεθέντα υγειονομικό λαμβάνεται σύντομο ατομικό ιστορικό και γίνεται έλεγχος αντισωμάτων για τους ιούς HIV, HBV και HCV, ενώ στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας γίνεται επιπλέον και test κυήσεως. Κατόπιν εξετάζεται η περίπτωση χορηγήσεως στον παθόντα προφυλακτικής αντιρετροϊκής θεραπείας (postexposure pro­phylaxis - PEP). Θεωρητικώς η ΡΕΡ αποσκοπεί στην αναστολή του αρχικού πολλαπλασιασμού του ιού στα σημεία εισόδου και στους επιχωρίους λεμφαδένες και στην πα­ρεμπόδιση της επεκτάσεώς του στη συστηματική κυκλοφορία. Σε μία αναδρομική μελέτη που διενήργησε το CDC, η χρήση ζιδοβουδίνης ως ΡΕΡ μείωνε την πιθανότητα μεταδόσεως της νόσου κατά 81%. Έμ­μεση απόδειξη για την ωφέλεια από την ΡΕΡ προκύπτει από τη χρήση της ζιδοβουδίνης και άλλων φαρμάκων για την πρόληψη της περιγεννητικής μεταδόσεως της HIV λοιμώξεως. Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει ότι η προστασία είναι πιο πιθανή όταν η βαρύτητα της εκθέσεως είναι μικρή και όταν η ΡΕΡ αρχίζει εντός 24 ωρών από την έκθεση και διαρκεί τουλάχιστον επί λίγες εβδομάδες. Δεν πρέπει όμως να διαφεύγει της προσοχής ότι ­έχουν διαπιστωθεί τουλάχιστον 21 περιπτώσεις, όπου η ΡΕΡ (με 1, 2 και 3 φάρμακα) απέτυχε να προφυλάξει από τη νόσο. Γενικώς η χορήγηση PEP γίνεται πάντα με τη σύμφωνη γνώμη του εκτεθειμένου υγειονομικού και αφού συνυπολογισθούν αφ’ ενός η μολυσματικότητα της πηγής και ο τύπος και η βαρύτητα της εκθέσεως και αφ’ ετέρου οι δυσκολίες και οι κίνδυνοι της αγωγής (Πίνακας 65.Ι.11). Η ΡΕΡ ενδείκνυται μετά από διαδερματική έκθεση καθώς και μετά από σημαντική έκθεση βλεννογόνου ή μη ανέπαφου δέρματος με υλικό υψηλής μολυσματικότητας.

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

1453

Πίνακας 65.Ι.11. Συστάσεις για προφυλακτική αγωγή (PEP) μετά από επαγγελματική έκθεση (MMWR 2001; 50(RR11):1-42) Βαρύτητα Μολυσματικότητα εκθέσεως HIV(+) υλικού

ΡΕΡ μετά από διαδερματική έκθεση

ΡΕΡ μετά από έκθεση βλεννογόνων ή μη ανεπάφου δέρματος

Μικρή Μικρή Μεγάλη Μεγάλη

Διπλό σχήμα Τριπλό σχήμα Τριπλό σχήμα Τριπλό σχήμα

Προαιρετικώς διπλό σχήμα Διπλό σχήμα Διπλό σχήμα Τριπλό σχήμα

Χαμηλή Υψηλή Χαμηλή Υψηλή

Σημειώσεις: 1. Η βαρύτητα της εκθέσεως είναι μικρή όταν αφορά επιφανειακή εκδορά ή τραυματισμό με μη αιχμηρή βελόνη χωρίς αυλό ή αφορά βραχεία επαφή βλεννογόνου ή μη αθίκτου δέρματος με λίγες σταγόνες υλικού. Eίναι μεγάλη όταν αφορά βαθύ τρύπημα ή κόψιμο, με μολυσμένη βελόνη μεγάλου διαμετρήματος με αυλό ή εργαλείο με ορατό αίμα ή βελόνη που εισήχθη σε αρτηρία ή φλέβα του ασθενούς ή αφορά παρατεταμένη επαφή βλεννογόνου ή μη άθικτου δέρματος με αρκετές σταγόνες υλικού.

2. Η μολυσματικότητα του υλικού θεωρείται χαμηλή όταν προέρχεται απο ασυμπτωματικό ασθενή με χαμηλά επίπεδα HIV-RNA (π.χ. <1500 c/ml). Θεωρείται υψηλή όταν προέρχεται από ασθενή με ΑΙDS ή συμπτωματική ή οξεία HIV λοίμωξη ή υψηλά επίπεδα HIV-RNA. 3. Σε περιπτώσεις, που είναι άγνωστη η οροθετικότητα ή η προέλευση του υλικού, γενικώς δεν χρειάζεται ΡΕΡ. Μπορεί να χορηγηθεί διπλό σχήμα, ύστερα απο εκτίμηση του ιστορικού και των επιδημιολογικών παραμέτρων, εφόσον συνυπάρχουν και άλλοι παράγοντες κινδύνου για τη νόσο ή το ατύχημα έχει συμβεί σε χώρο με υψηλή πιθανότητα εκθέσεως με μολυσμένο υλικό.

Η χορήγηση ΡΕΡ συζητείται αν πρέπει να δοθεί σε περιπτώσεις μικρής και βραχείας διαρκείας εκθέσεως των βλεννογόνων ή του μη άθικτου δέρματος με υλικό χαμηλής μολυσματικότητας ή σε περιπτώσεις άγνωστης οροθετικότητας της πηγής ή προελεύσεως του υλικού, όταν συνυπάρχουν και άλλοι παράγοντες κινδύνου ή ο χώρος του ατυχήματος συνδέεται με υψηλή πιθανότητα εκθέσεως σε μολυσμένο υλικό. Αν η πηγή της εκθέσεως αποδειχθεί HIV οροαρνητική με ELISA, η ΡΕΡ διακό­πτεται. Τέλος δεν χορηγείται ΡΕΡ σε επαφή μολυσματικού υλικού με άθικτο δέρμα. Τα θεραπευτικά σχήματα της χημειοπροφυλάξεως μετά από επαγγελματική έκθεση στον HIV παρουσιάζονται στον Πίνακα 65.Ι.12. Το βασικό διπλό σχήμα περιλαμβάνει δύο αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs). Το σχήμα αυτό χορηγείται σε περιπτώσεις με μικρή βαρύτητα εκθέσεως και χαμηλή μολυσμα-

τικότητα. Ορισμένοι ­ερευνητές πιστεύουν ότι αυτό είναι αρκετό για τις περισσότερες συνηθισμένες περιπτώσεις εκθέσεως. Το ευρύ τριπλό σχήμα συνήθως περιλαμβάνει 2 NRTIs και 1 αναστολέα πρωτεάσης (PI) ή ένα μη νουκλεοσιδικό αναστολέα της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTI) όπως την εφαβιρένζη ή ακόμα και ένα νεώτερο NRTI όπως την αμπακαβίρη. Το τριπλό σχήμα ενδείκνυται σε έκθεση υψηλού κινδύνου, πολλοί όμως ιατροί το χρησιμοποιούν και ως τη συνηθισμένη τους αγωγή για ΡΕΡ ανεξαρτήτως του βαθμού κινδύνου. Η επιλογή και η χρήση του καθενός φαρμάκου γίνεται ανα­λόγως με την εμπειρία του θεράποντα, το στάδιο της νόσου και την προη­γ ούμενη λήψη αντιρετροϊκής ­θ εραπείας από το δότη καθώς και την πιθανότητα ανα­πτύξεως αντοχής. Πολλοί ιατροί συνιστούν την έναρξη αγωγής με δύο τουλάχιστον φάρμακα που ο ασθενής δεν έχει λάβει κατά το πα­ρελθόν. Αν δεν

1454

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 65.Ι.12. Σχήματα χημειοπροφυλάξεως (ΡΕΡ) μετά από επαγγελματική έκθεση στον HIV (κατευθυντήριες οδηγίες Κέντρου Ελέγχου Ειδικών Λοιμώξεων 2004, MMWR 2001; 50:RR-11) Ζιδοβουδίνη (ZDV) 200 mg x 3 ή 300 mg x 2 + λαμιβουδίνη (3ΤC) 150 mg x 2 ή Σταβουδίνη (d4T) 40 mg x 2 (30 mg x 2, αν <60 kg) + λαμιβουδίνη (3ΤC) 150 mg x 2 ή Σταβουδίνη (d4T) 40 mg x 2 (30 mg x 2, αν <60 kg) + διδανοσίνη (ddI) 400 mg x 1 (250 mg x 1, αν <60 kg), μόνο σε απόλυτη ανάγκη Βασικό διπλό σχήμα:

Ευρύ τριπλό σχήμα: Το βασικό διπλό σχήμα + ινδιναβίρη (IDV) 800 mg x 3 ή νελφιναβίρη (NFV) 750 mg x 3 ή 1250 mg x 2 ή λοπιναβίρη/ριτοναβίρη 400/100 mg x 2 ή εφαβιρένζη (EFV) 600 mg x 1 ή αμπακαβίρη (ABC) 300 mg x 2 Σημείωση: Άλλοι αναστολείς της πρωτεάσης ή ο συνδυασμός τενοφοβίρης με 3ΤC είναι δυνατόν να χορηγηθούν κατόπιν συμβουλής ειδικού.

υπάρχει αμέσως διαθέσιμη η γνώμη ενός ειδικού, είναι προτιμότερο να αρχίσει η αγωγή με δύο φάρμακα, όπως τη ζιδοβουδίνη και τη λαμιβουδίνη, που είναι από τα περισσότερα μελετημένα. Πριν την έναρξη της PEP αποστέλλεται έλεγχος αντοχής του HIV στα αντιρετροϊκά φάρμακα, αλλά η αγωγή δεν καθυστερεί καθόλου. Είναι όμως δυνατόν αυτή να τροποποιηθεί, αν αυτό καταστεί αναγκαίο από τα αποτελέσματα του ελέγχου αντοχής. Σε κάθε περίπτωση ο ιατρός πρέπει να γνωρίζει τα πλεονεκτήματα και τα μειο­νεκτήματα κάθε αγωγής, τις πιθανές ανεπιθύμητες ­ενέργειες και τις αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, καθώς και την ανάγκη πιστής συμμορφώσεως στη θεραπεία. Το 50-90% των ατόμων αναφέρουν παρενέργειες από την ΡΕΡ ενώ ένα ποσοστό 24-36% διακόπτει την αγωγή. Παρόλο που δεν είναι γνωστό το χρονικό διάστημα μετά την έκθεση όπου η ΡΕΡ είναι χρήσιμη, είναι παραδεκτό ότι η αγωγή πρέπει να αρχίζει το συντομότερο δυνατόν αμέσως μετά την έκθεση (και μάλιστα σε λιγότερο από 48 ώρες). Σε περι­πτώσεις εκτεταμένης εκθέσεως με υψηλό κίνδυνο μεταδόσεως είναι σκόπιμο να αρχίζει αγωγή και αργότερα (π.χ. μετά 1 εβδομάδα) γιατί ακόμα και σε περίπτωση μολύνσεως η

πρώιμη έναρξη της ­θεραπείας είναι πιθανόν να ωφελήσει τον ασθενή με οξεία HIV λοίμωξη. Η θεραπεία διαρκεί 4 εβδομάδες. Στις 2 εβδομάδες γίνεται κλινική και εργαστηριακή εκτίμηση της τοξικότητας. Ο έλεγχος με ELISA για την ορολογική διαπίστωση της ορομετατροπής γίνεται στις 6, 12 και 24 εβδομάδες μετά την έκθεση. Ο ορολογικός έλεγχος είναι δυνατόν να παραταθεί έως 1 έτος σε περι-πτώσεις εμφανίσεως συμπτωμάτων συμβατών με οξεία HIV λοίμωξη ή συνλοίμωξη με ηπατίτιδα C, γιατί έχει παρατηρηθεί αργοπορημένη ορομετατροπή σε μερικές περιπτώσεις. Στο διάστημα αυτό πρέπει προληπτικώς να αποφεύγονται οι σεξουαλικές σχέσεις χωρίς προφύλαξη, η δω­ρεά οργάνων και ο θηλασμός. Πολλοί χρησιμοποιούν ιολογικές δοκιμασίες (π.χ. για την ανίχνευση του HIV-RNA ή του p24Ag) για την πρωιμότερη διάγνωση της μεταδόσεως της νόσου. Πριν τη χρήση τους πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η μικρή πιθανότητα μεταδόσεως, η ύπαρξη ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων και το κόστος των εξετάσεων αυτών, γιαυτό και γενικώς δεν συνιστώνται ως μέτρο διαπιστώσεως της HIV λοιμώξεως στην περί­πτωση αυτή. Σημειώνεται ότι στις μη εγκύους η νεβιραπίνη ως ΡΕΡ έχει συσχετισθεί με μερικές

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

σοβαρές περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας, ραβδομυολύσεως, δερματικών αντιδράσεων και συνδρόμου Stevens-Johnson, γιαυ­ τό και γενικώς δεν συνιστάται να χορηγείται σε σχήματα PEP. Η αμπακαβίρη είναι δυνατόν να παρουσιάσει το γνωστό σύνδρομο της υπερευαισθησίας. Η εφαβιρένζη είναι δυνατόν να δημιουργήσει ανεπιθύμητες ενέργειες από το ΚΝΣ και επιπλέον είναι τερατογόνος. Επίσης ο συνδυασμός σταβουδίνης και διδανοσίνης έχει συσχετισθεί με περιπτώσεις θανατηφόρου γαλα­κτικής οξεώσεως κατά την κύηση και πρέπει να αποφεύγεται ή να χορηγείται με εξαι­ρετική προσοχή. Πρόληψη της επαγγελματικής εκθέσεως Όλοι οι υγειονομικοί οφείλουν να ακολουθούν τις συνηθισμένες γενικές ­οδηγίες προφυλάξεως (universal and standard pre­ cautions) για να αποφύγουν την επαφή με το αίμα και τα υπόλοιπα βιολογικά υγρά των ασθενών που πάσχουν όχι μόνον από HIV λοίμωξη, αλλά και από τα άλλα αιματογενώς μεταδιδόμενα νοσήματα, όπως π.χ. τις ηπατίτιδες Β και C και τη σύφιλη. Επιπλέον σε ορισμένους χειρισμούς (π.χ. αιμοληψία) και χώρους (χειρουργεία, Μονάδες Εντατικής Θεραπείας, εξωτερικά ιατρεία, αίθουσες ενδοσκοπήσεων) υφίσταται μεγαλύτερη πιθανότητα εκθέσεως και απαιτείται και αυξημένη προσοχή αλλά και επιπρόσθετα μέτρα προφυλάξεως. Οι οδηγίες για την πρόληψη της επαγγελματικής εκθέσεως παρουσιάζονται συνοπτικά στον Πίνακα 65.Ι.13. Γενικώς απαιτούνται ασφαλέστερα εργαλεία, πρακτικές και τεχνικές εργασίας, επαρκής ατομικός προστατευτικός εξοπλισμός και συνεχής ενημέρωση και εκπαίδευση των υγειονομικών. Η τήρηση των κανόνων προφυλάξεως σε συνδυασμό με το μικρό γενικά κίνδυνο με­ταδόσεως της HIV λοιμώξεως μετά από επαγγελματική έκθε-

1455

ση, καθιστά τους χώρους υγείας πρακτικώς ιδιαιτέρως ασφαλείς για τους υγειονομικούς που εργάζονται σε αυτούς. Ο υποχρεωτικός προληπτικός έλεγχος για HIV όλων των εισαγομένων στα Νοσοκομεία ασθενών δεν συνιστάται γιατί ­αφ’ ενός οι τρέχουσες πρακτικές στοχεύουν στην πρόληψη της μεταδόσεως όλων των παθογόνων, συμπεριλαμβανομένου και του HIV και αφ’ ετέρου δεν έχει αποδει­χθεί ότι η εκ των προτέρων γνώση της οροθετικότητας του ασθενούς μειώνει τον κίνδυνο της επαγγελματικής εκθέσεως. Επιπλέον είναι δυνατόν ακόμα η γνώση της οροθετικότητας να αλλάξει το επίπεδο της παρεχόμενης περιθάλψεως στον ασθενή. Επίσης δεν συνιστάται προληπτικός έλεγχος για HIV στους ­υγειονομικούς παρά μόνο μετά από έκθεση. Προφύλαξη μετά από μη επαγγελματική έκθεση Το θέμα αυτό αφορά κυρίως άτομα που έχουν εκτεθεί σεξουαλικώς στον HIV ή είναι χρήστες ενδοφλεβίων ναρκωτικών ου­σιών (IVDUs) και έχουν χρησιμοποιήσει την ίδια σύριγγα με άλλα HIV οροθετικά ά ­ τομα. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από προοπτικές μελέτες, που να αποδεικνύουν ότι η προφυλακτική αγωγή μετά από σεξουαλική έκθεση μειώνει τον κίνδυνο μεταδόσεως της νόσου. Προσφάτως όμως στοιχεία από αναδρομικές μελέτες υποδεικνύουν ότι πιθανόν να προκύπτει ωφέλεια από τη χορήγηση PEP μετά από μη επαγγελματική έκθεση. Άλλα ενθαρρυντικά δεδομένα, που να ενισχύουν τη χορήγηση της ΡΕΡ, προέρχονται: α) από πειράματα σε πιθήκους, που προφυλάχθηκαν μετά από πειραματικό ενδοκολπικό ενοφθαλμισμό του SIV, όταν εγκαίρως χορηγήθηκαν νουκλεοσιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα, β) από τα θετικά αποτελέσματα της χορηγήσεως ΡΕΡ μετά από επαγγελματική έκθεση, και γ) από τα

1456

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 65.Ι.13. Οδηγίες προλήψεως μετά από επαγγελματική έκθεση των υγειονομικών σε αιματογενώς μεταδιδόμενα νοσήματα Α. Προληπτικά μέτρα καθημερινής εφαρμογής – Προσοχή στη χρήση και απόρριψη βελονών και άλλων αιχμηρών αντικειμένων σε ειδικούς κάδους. Να αποφεύγεται η επικάλυψη των βελονών. Χρήση βελονών με ειδικά συστήματα ασφαλείας.

– Αποφυγή περιττών επικινδύνων χειρισμών π.χ. φλεβοκεντήσεων.

– Σχολαστικό πλύσιμο των χεριών πριν και μετά από κάθε χειρισμό.

– Χρήση γαντιών και προστατευτικών ειδών (μάσκες, ποδιές, γυαλιά, υποδήματα) σε κάθε επικίνδυνο χειρισμό.

– Κατάλληλη αποστείρωση των επαναχρησιμοποιουμένων εργαλείων. Για τα ενδοσκοπικά όργανα είναι αρκετή η χρήση της γλουταραλδεΰδης 2.4% επί 20 τουλάχιστον λεπτά.

– Απολύμανση κάθε υλικού που ήλθε σε επαφή με αίμα ή βιολογικά υλικά. Ο καθαρισμός των επιφανειών γίνεται κατ’ αρχήν μηχανικά και έπειτα με χρήση κοινής χλωρίνης αραιωμένης 1/10.

– Κατάλληλη σήμανση και αποκομιδή των απορριμμάτων.

– Αποφυγή θεραπευτικής φροντίδας όταν υπάρχει δερματική εξιδρωματική βλάβη.

– Εμβολιασμός για ηπατίτιδα Β. Β. Προληπτικά μέτρα στο χειρουργείο και το οδοντιατρείο – Προτίμηση σε λιγότερο αιματηρές ή χρονοβόρες επεμβάσεις.

– Αντικατάσταση αιχμηρών εργαλείων με άλλα υλικά π.χ. κολλητικές ταινίες, κόλλα ιστών, ηλεκτροκαυτήρες, ειδικές βελόνες ραφής.

– Ανάπτυξη τεχνικών αποφυγής επαφής και εμπλοκής πολλών χεριών στις χειρουργικές επιφάνειες.

– Αποφυγή αμέσου εργαλειοδοτήσεως (χρήση ουδέτερης ζώνης).

– Χρήση διπλών ή ανθεκτικών γαντιών και ειδικής περιβολής ή πλαστικής ποδιάς.

– Προσεκτικός έλεγχος στο χειρισμό αιχμηρών εργαλείων.

– Ξεκούραστο, έμπειρο προσωπικό με άνεση χρόνου.

– Εργονομική σχεδίαση των συσκευών.

πολύ καλά αποτελέσματα της προλήψεως της περιγεννητικής μεταδόσεως. Όμως τα αποτελέσματα στα πειραματόζωα συχνά δεν προεκτείνονται στον άνθρωπο, ενώ η σεξουαλική μετάδοση δεν είναι όμοια με την περιγεννητική. Γενικώς χορηγείται ΡΕΡ όταν υπάρχει υ­ψηλός κίνδυνος μεταδόσεως, δυνατότητα αμέσου παρεμβάσεως και καλή συμμόρφωση του παθόντα. Ο κίνδυνος ­μεταδόσεως σχετίζεται με τη συχνότητα, το είδος και τις συνθήκες της σεξουαλικής εκθέσεως και της ενδοφλεβίου χρήσεως ναρκωτικών ουσιών, τη χρήση προφυλακτικού, τον ενδεχόμενο τραυματισμό των γεννητικών οργάνων και του ­πρωκτού, την παρουσία εμμήνου ρύσεως ή άλλων σεξουαλικώς μεταδιδόμενων νοσημάτων όπως και αν

υφίστα­ται περίπτωση βιασμού. Οι κατευθυντήριες οδηγίες χημειοπροφυλάξεως σε περίπτωση σεξουαλικής εκθέσεως στον HIV, που εκδόθηκαν προσφάτως από το ΚΕΕΛ, παρατίθενται στον Πίνακα 65.Ι.14. Συμφώνως με αυτές, χημειοπροφύλαξη χορηγείται επίσης και στους χρήστες ενδοφλεβίων ναρκωτικών ουσιών, που έχουν χρησιμοποιή­σει την ίδια σύριγγα ή βελόνη με άλλα HIV οροθετικά άτομα. Ορισμένοι χορηγούν ΡΕΡ σε περιπτώσεις όπου ο κίνδυνος κατά πράξη υπερβαίνει το 0.30%, όπως κατά την πρω­κτική επαφή με γνωστό HIV οροθετικό άτομο ή με άτομο με συμπεριφορά υψηλού κινδύνου ή σε περιοχή με μεγάλη επίπτωση της HIV λοιμώξεως. Άλλοι πάλι χορηγούν ΡΕΡ μετά από περιστασιακή μεμονωμένη σεξουαλική επαφή (πρω­κτική,

++ + + + +

++ ++ ++ ++ ++

++ + + + +

Με άγνωστης οροθετικότητας άτομο, με συμπεριφορά υψηλού κινδύνου ή από περιοχή με επίπτωση HIV >15%

++ ++ ++ ++ ++

Με άγνωστης οροθετικότητας άτομο όπως προηγουμένως, και επιπλέον περίπτωση υψηλότερης μολυσματικότητας ή βιασμού

+ – – – –

Με άγνωστης οροθετικότητας άτομο, χωρίς συμπεριφορά υψηλού κινδύνου ή από περιοχή με επίπτωση HIV <15%

+ + + + +

Με άγνωστης οροθετικότητας άτομο όπως προηγουμένως, και επιπλέον περίπτωση υψηλότερης μολυσματικότητας ή βιασμού

Σημειώσεις: ++: συνιστάται, +: υπό κρίση, –: να αποθαρρυνθεί. Υψηλότερη μολυσματικότητα: π.χ. HIV οροθετικό άτομο με υψηλό ιικό φορτίο, έμμηνος ρύση, αιμορραγία κατά τη διάρκεια σεξουαλικής επαφής, έλκη γεννητικών οργάνων, σεξουαλικώς μεταδιδόμενο νόσημα.

Παθητική πρωκτική επαφή Ενεργητική πρωκτική επαφή Παθητική κολπική επαφή Ενεργητική κολπική επαφή Παθητική στοματική επαφή με εκσπερμάτωση

Με HIV Με HIV

οροθετικό οροθετικό

άτομο άτομο και Είδος σεξουαλικής περίπτωση επαφής υψηλότερης

μολυσματικό τητας ή

βιασμού

Πίνακας 65.Ι.14. Κατευθυντήριες οδηγίες χημειοπροφυλάξεως σε περίπτωση σεξουαλικής εκθέσεως στον HIV (Κέντρο Ελέγχου Ειδικών Λοιμώξεων, κατευθυντήριες οδηγίες για αντιρετροϊκή αγωγή, Οκτώβριος 2004)

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας 1457

1458

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κολπική ή στοματογεννητική επαφή με εκσπερμάτωση) που γίνεται με γνωστό HIV οροθετικό άτομο ή άτομο με συμπεριφορά υψηλού κινδύνου και εφόσον η αγωγή είναι δυνατόν να δοθεί εντός 72 ωρών από την έκθεση. Σε περιπτώσεις επαφής με άτομο άγνωστης οροθετικότητας, το ενδεχόμενο χορηγήσεως ΡΕΡ συζητείται διεξοδικώς με τον παθόντα και η απόφαση λαμβάνεται από κοινού, ιδίως αν συνυπάρχουν παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο μεταδόσεως, όπως π.χ. λοίμωξη ή βλάβη στα γεννητικά όργανα και έμμηνος ρύση ή αιμορραγία κατά τη σεξουαλική πράξη. Αν ελλείπουν οι παραπάνω παράγοντες και η σεξουαλική επαφή είναι χαμηλού κινδύνου (π.χ. στοματογεννητική επαφή χωρίς εκσπερμάτωση, περιοχή χαμηλής επιπτώσεως της νόσου) τότε το θέμα συζητείται με τον παθόντα αλλά γενικώς δεν συστήνεται ΡΕΡ. Σε περίπτωση βιασμού, εξαιτίας των ειδικών συνθηκών, συστήνεται ΡΕΡ. Τα άτομα που εκτίθενται συνεχώς σε κίνδυνο (π.χ. τα εκδιδόμενα) δεν χρειάζονται ΡΕΡ άλλα επεί­γουσα συμβουλευτική, ώστε να σταματήσουν να εκθέτουν τον εαυτό τους σε κίνδυνο. Πάντως η κατάσταση και η απόφαση για ΡΕΡ πρέπει πάντα να εξατομικεύε­ται και να αντιμετωπίζεται ο παθών με υπομονή, σύνεση και συμπάθεια ενώ ταυτοχρόνως πρέπει να του δίδονται οι κατάλληλες πληροφορίες και συμβουλές, ενώ είναι επιθυμητή η γνώμη και ενός ειδικού. Γενικώς σε κάθε περίπτωση μη επαγγελματικής εκθέσεως πρέπει: I. Να καταγράφονται τα γεγονότα και να γίνεται εκτίμηση του κινδύνου μεταδόσεως.

II. Να γίνονται οι βασικές εργαστηριακές εξετάσεις, έλεγχος για HIV και test κυή­ σεως στο άτομο που έχει εκτεθεί.

III. Αν ο ερωτικός σύντροφος του εκτεθειμένου είναι γνωστός, να γίνεται έλεγχος για HIV, ενώ αν είναι HIV οροθετικός να εκτιμάται η κλινική του κατάστα­ση, το στάδιο

της νόσου και τα υπάρχοντα στοιχεία που αφορούν τα επίπεδα HIV-RNA και τον αριθμό των CD4+ T λεμφοκυττάρων στο αίμα του.

IV. Να χορηγείται ΡΕΡ, αν κριθεί ότι χρειά­ ζεται και πάντα με τη σύμφωνη έγγραφη γνώμη του ατόμου, που έχει εκτεθεί. Το άτομο πρέπει να πληροφορείται λεπτομερώς για την άγνωστη μέχρι στιγμής αποτελεσματικότητα της ΡΕΡ, για τις πιθανές ανεπιθύμητες ­ενέργειες και για την ανάγκη αυστηρής συμμορ­φώσεως στη θεραπεία. Ταυτοχρόνως πρέ­πει να επισημανθεί με έμφαση ότι χρειάζεται να λαμβάνονται όλα τα δυνατά μέτρα προφυλάξεως κατά τη σεξουαλική επαφή ή την ενδοφλέβια χρήση των ναρκωτικών ουσιών. Η ΡΕΡ δεν αποτελεί «χάπι της επόμενης ημέρας» και δεν υποκαθιστά τις άλλες μεθόδους προφυλάξεως από την HIV λοίμωξη.

V. Μετά την έναρξη της ΡΕΡ να γίνεται κλινικός και εργαστηριακός έλεγχος τοξικότητας των φαρμάκων στις 2 και 4 εβδομάδες. Επίσης ορολογικός έλεγχος για HIV στους 1, 3 και 6 μήνες. Αν εμ­ φανισθούν και σημεία οξείας HIV λοιμώξεως είναι δυνατόν να γίνει και ιολογικός έλεγχος (HIV-RNA, p24Ag).

VI. Σε περιπτώσεις βιασμού να γίνεται έλεγχος και θεραπεία και άλλων σεξουα­ λικώς μεταδιδομένων νοσημάτων, ενώ τίθεται και το ζήτημα της επείγουσας αντισυλλήψεως. Όσον αφορά τα θεραπευτικά σχήματα της ΡΕΡ, συνιστάται ο συνδυασμός τριών αντιρετροϊκών φαρμάκων, που να ανήκουν σε δύο διαφορετικές κατηγορίες, π.χ. 2 NRTIs και 1 PI ή 1 NNRTI. Συμφώνως με πολύ πρόσφατα δεδομένα (DHHS, ΗΠΑ, 2005) προτιμάται ο συνδυασμός EFV (600 mg x 1) και 3TC (150 mg x 2 ή 300 mg x 1) ή FTC (200 mg x 1) και ABC (300 mg x 2 ή 600 mg x 1) ή ddl (400 mg x 1) ή d4T (40 mg x 2), καθώς και ο συνδυασμός LPV/RTV

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

(400/100 mg x 2) και 3TC ή FTC και ZDV (300 mg x 2 ή 200 mg x 3). Εναλλακτικώς, είναι δυνατόν να χρησιμο­ποιη­θεί ΡΙ (π.χ.

ATV, ATV/RTV, FAPV, FAPV/RTV, IDV/RTV, NFV, SQV/RTV, LPV/RIT) με 3TC ή FTC και ένα άλλο NRTI (π.χ. ABC, TDF, ZDV, ddl ή d4T). Συνιστάται η αποφυγή νεβιραπίνης, γιατί προκαλεί δυνητικώς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Εναλλακτικώς, αντί των τριών φαρμάκων, είναι δυνατόν να χορηγηθούν δύο NRTIs μόνο. Ορισμένοι χορηγούν διπλή αγωγή με NRTIs μόνο σε περιπτώσεις χαμηλού κινδύνου, όπως π.χ. σε στοματογεννητική επαφή ή επαφή μολυσματικών υγρών με τραυματισμένο δέρμα, που βρίσκεται σε φάση επουλώσεως. Αν το άτομο-πηγή λαμβάνει ήδη συγκεκριμένη και επαρκή αντιρετροϊκή θεραπεία, είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν ως χημειοπροφύλαξη τα ίδια αντιρετροϊκά φάρμακα. Αν η αγωγή δεν είναι επιτυχημένη, τότε συνιστάται να χορηγηθούν φάρμακα, που δεν έχει λάβει ο ασθενής στο παρελθόν ή να προσαρμοσθεί η αγωγή σε τυχόν διαθέσιμο έλεγχο αντοχής στα φάρμακα. Η ΡΕΡ πρέπει να χορηγείται το συντομότερο δυνατόν (εντός ωρών και πάντα σε χρόνο μικρότερο των 72 ωρών από την έκθεση). Τα δεδομένα για ΡΕΡ στις ­εγκύους είναι ανεπαρκή και η απόφαση πρέπει να είναι αυστηρώς εξατομικευμένη. Για τη δοσολογία, τους δυνατούς εναλλακτικούς συνδυασμούς και τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των φαρμάκων, βλέπε Κεφάλαια 65.ΙΙΙ και 65.IV. Προς το παρόν η χορήγηση ΡΕΡ μετά από μη επαγγελματική έκθεση αποτελεί ένα είδος «πειραματικής θεραπείας» και τείνει να αποτελέσει κοινή πρακτική όταν η έκθεση γίνεται από HIV οροθετικό ή άτομο με συμπεριφορά υψηλού κινδύνου. Στα μειονεκτήματα της ΡΕΡ, εκτός από την τοξικότητα των φαρμάκων, συμπεριλαμβάνεται και το ψευδές αίσθημα ασφαλείας, που παρέχει στον παθόντα και μπορεί να τον οδηγήσει σε επικίνδυνη σεξουα­λική ή

1459

άλλη συμπεριφορά. Επιπλέον η ανεπαρκής διείσδυση ορισμένων αντιρετροϊ­κών φαρμάκων στο γεννητικό σύστημα είναι δυνατόν να προκαλέσει τοπικές μεταλλάξεις του ιού, που να είναι διαφορετικές από τις υπάρχουσες μεταλλάξεις στο πλάσμα. Το γεγονός αυτό ενδέχεται να έχει συνέπειες, όσον αφορά στη σεξουαλική πλέον μετάδοση της αντοχής. Πρόληψη της σεξουαλικής μεταδόσεως της HIV λοιμώξεως Η ΗΙV λοίμωξη είναι δυνατόν να αντιμετωπισθεί αποτελεσματικώς μόνο με την εφαρμογή εκτεταμένων προληπτικών μέ­ τρων σε τοπικό και παγκόσμιο επίπεδο.

Kατωτέρω αναφέρονται περιληπτικώς οι κυριότερες στρατηγικές παρεμβάσεις που έχουν εφαρμοσθεί ή μελετώνται για την αντιμετώπιση του προβλήματος: 1. Ενημέρωση και εκπαίδευση, ατομική και συλλογική.

2. Αλλαγή της σεξουαλικής συμπεριφοράς σε προσωπική και πληθυσμιακή βάση, π.χ. ενθάρρυνση της σεξουαλικής αποχής, της μονογαμίας, της προσεκτικής επιλογής του/της συντρόφου ή της καθυστερημένης ενάρξεως των σεξουαλικών επαφών, υιοθέτηση σε­ ξουα­λ ικών πρακτικών με μικρότερο κίνδυνο μεταδόσεως κ.λπ.

3. Σωστή και συστηματική χρήση του προφυλακτικού.

4. Αναγνώριση και θεραπεία των STDs. 5. Χρήση ενδοκολπικών σπερμοκτόνων. Απαιτούν ουσίες με ιδιαίτερες φυσικοχημικές και βιολογικές ιδιότητες. Ο ενθουσιασμός για τη χρήση τους ξεθώριασε κάπως όταν ένας τυπικός αντιπρόσωπός τους, η νονοξυνόλη-9, αποδείχθηκε ότι αυξάνει την πιθανότητα μεταδόσεως της HIV λοιμώξεως, πιθανόν γιατί προκαλεί τοπικό ερεθισμό και φλεγμονή στα γεννητικά όργανα.

1460

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Δοκιμάζονται άλλες ελπιδοφόρες ουσίες όπως πολυμερή, μόρια που αλλάζουν το pΗ του κόλπου, υπόθετα που αυξάνουν τη συγκέντρωση γαλακτοβακίλλων στον κόλπο και ­προάγουν την παραγωγή υπεροξειδίου του υδρογόνου, αντιρετροϊκοί παράγοντες κ.ά.

6. Εφαρμογή περιτομής.

7. Προσέγγιση, ενημέρωση και εκπαίδευση των χρηστών ενδοφλεβίων ναρκωτικών, εφόσον επιπλέον συχνά επιδίδονται σε ανασφαλείς σεξουαλικές πρα­κτικές.

8. Ενημέρωση του σεξουαλικού συντρόφου.

9. Εθελοντικός έλεγχος για HIV. Αποτελεί ένα ιδιαιτέρως σημαντικό μέτρο γιατί αναγνωρίζει άτομα, που αγνοούν την οροθετικότητά τους και τους παρέχει πρόσβαση στην αντιρετροϊκή αγωγή, ενώ ταυτοχρόνως είναι δυνατόν να τροποποιήσει τη σεξουαλική τους συμπεριφορά και να προστατεύσει τους συντρόφους τους. Είναι σημαντικός ο ρόλος των ­υγειονομικών της πρωτοβαθμίου περιθάλψεως για την εφαρμογή του μέτρου αυτού. Ο εθελοντικός έλεγχος για HIV προτείνεται να συστήνεται: – Σε άτομα με συμπεριφορά υψηλού κινδύνου, π.χ. ομοφυλόφιλους άνδρες, χρήστες ενδοφλεβίων ναρκωτικών ουσιών, εκδιδόμενα άτομα, ­συντρόφους οροθετικών ή ατόμων με συμπεριφορά υψηλού κινδύνου.

– Σε άτομα με κλινική εικόνα συμβατή με την HIV λοίμωξη.

– Σε άτομα με άλλα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα.

– Σε άτομα που μεταγγίσθηκαν κατά την περίοδο 1975-1985.

– Σε γυναίκες αναπαραγωγικής ­ηλικίας και εγκύους, ιδίως όταν προέρχονται από περιοχές με υψηλή επίπτωση της νόσου, καθώς και στα παιδιά των οροθετικών μητέρων.

– Σε άτομα 15-54 ετών που προσέρχονται σε Τμήματα Επειγόντων Περιστατικών των Νοσοκομείων που βρί­σκονται σε περιοχές με υψηλή επί­πτωση της νόσου.

– Σε άτομα με επαγγελματική έκθεση στον HIV. – Σε άτομα με νεοδιαγνωσθείσα Tbc. 10. Μακροπρόθεσμη η εφαρμογή προλη­ πτικού εμβολίου. Οι ανωτέρω παρεμβάσεις είναι επιτακτικές αλλά περίπλοκες, χρονοβόρες και δαπανηρές, απαιτούν δε ευρύ συντονισμό και διάθεση σημαντικού ανθρωπίνου δυναμικού. Σε ορισμένες αναπτυσσόμενες χώρες, π.χ. της Αφρικής κάτω από τη Σαχάρα, όπου επικρατούν ιδιαίτερες κοινωνικές και οικονομικές συνθήκες, η εφαρμογή τους μπορεί να είναι πολύ δύσκολη. Είναι παρήγορο ότι τον Ιούνιο του 2001 η Γενική Συνέλευση των Χωρών του ΟΗΕ δεσμεύθηκε να καταβάλει κάθε προσπάθεια για την εφαρμογή μέτρων προφυλάξεως, θεραπείας και αναχαιτήσεως της επιδημίας στις αναπτυσσόμενες χώρες καθώς και τη δημιουργία ενός Παγκόσμιου Ταμείου, που θα ενισχύει τις προσπάθειες αυτές. ΚΑΘΕΤΗ ΜΕΤΑΔΟΣΗ Η κάθετη μετάδοση της HIV λοιμώξεως, δηλαδή η μετάδοση της νόσου από τη μολυσμένη μητέρα στο παιδί της, είναι ένας πολύ σημαντικός τρόπος μεταδό­σεως στις αναπτυσσόμενες χώρες και κυρίως στην Αφρική, όπου το 2-43% των εγκύων είναι οροθετικές και προσβάλλονται ετησίως περισσότερο από μισό εκατομμύριο παιδιά. Η συχνότητα της μεταδόσεως ποικίλλει στις διάφορες περιοχές και είναι χαμηλότερη στις Δυτικές χώρες (13-25%), ενδιάμεση στη Νοτιοανατολική Ασία (π.χ. στην Ταϋ­λάνδη είναι 19-24%) και υψηλότερη στην Αφρική (25-40%), όπου και η γενική

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

κατάσταση των εγκύων γυναικών είναι πιο επιβαρυμένη και ο θηλασμός είναι συχνότερος μετά τον τοκετό. Η μετάδοση της νόσου γίνεται κυρίως κατά τη διάρκεια του τοκετού (50-80%) και λιγότερο συχνά ενδομητρίως, κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Στις αναπτυσσόμενες χώρες ένα ποσοστό έως 15% των νεογνών προσβάλλονται μετά τον τοκετό, κατά τη διάρκεια του θηλασμού και ιδίως κατά τους 6 πρώτους μήνες. Ο κίνδυνος μεταδόσεως κατά τον τοκετό υπολογίζεται σε 10-20%, ενδομητρίως σε 5-10% και με το θηλασμό σε 12-16%. Η ενδομήτρια μετάδοση της νόσου οφεί­ λεται πιθανότατα σε διαπλακουντιακή μεταφορά του ιού, κατόπιν προσβολής και φλεγμονώδους αντιδράσεως των υμένων του πλακούντα. Η μετάδοση είναι δυνατόν να οδηγήσει σε πρόωρη αποβολή του κυήματος. Τα υπεύθυνα στελέχη του HIV ­έ χουν συνήθως τροπισμό στα μακροφάγα (Μ-tropic) και χρησιμοποιούν ως ­συνυποδοχέα το μόριο CCR5. Τα ίδια επίσης στελέχη του ιού μεταδίδονται και κατά τη διάρκεια του τοκετού, όπου συμβαίνει είτε εμβρυομητρική ανταλλαγή αίματος είτε επαφή μητρικού αίματος ή ­εκκρίσεων με τους βλεννογόνους του εμβρύου. Η μετάδοση κατά τον τοκετό αποδεικνύεται: 1) από τις ιολογικές δοκιμασίες (PCR, p24Ag) στο νεογνό, που είναι αρνητικές αμέσως μετά τον τοκετό και θετικοποιούνται μερικές εβδομάδες ή μήνες αργότερα, 2) από την εμφάνιση ειδικών αντισωμάτων, π.χ. IgA, 3-6 μήνες μετά τη γέννηση, 3) από την παρατήρηση ότι ο πρωτότοκος δίδυμος, που καθυστερεί περισσότερο να εξέλθει, μολύνεται δύο φορές συχνότερα από το δευτερότοκο δίδυμο, και 4) από την προστασία που προσφέρει η καισαρική τομή. Κατά το θηλασμό το μητρικό γάλα έρχεται συνέχεια σε επαφή με το στόμα και το γαστρεντερικό σωλήνα του ­νεογνού. Είναι άγνωστο αν ο HIV μεταδί-

1461

δεται ως ελεύθερος ή ενσωματωμένος στα κύτταρα ιός καθώς και αν πιο μολυσματικό είναι το πύαρ ή το γάλα. Έχουν ενοχοποιηθεί πολλοί παράγοντες κινδύνου για την κάθετη μετάδοση (Πίνακας 65.I.15). Ο πιο σημαντικός παράγοντας φαίνεται ότι είναι τα επίπεδα του ιικού φορτίου στο αίμα της εγκύου. Η πιθανότητα μεταδόσεως είναι 40-63% όταν το HIV-RNA είναι >100.000 c/ml και 6-20% όταν είναι 1.00010.000 c/ml, ενώ είναι σπανία (0-3.4%) όταν τα επίπεδα είναι χαμηλότερα από 4001.000 c/ml. Όμως δεν είναι δυνατόν να τεθεί ένα απόλυτο όριο ασφαλείας, κάτω από το οποίο δεν συμβαίνει μετάδοση της νόσου, εφόσον έχει πιστοποιηθεί προσβολή του νεογνού ακόμα και με επίπεδα μητρικού HIVRNA <50 c/ml. Η μετάδοση είναι ευκολότερη όταν υπάρχει AIDS ή οξεία HIV λοίμωξη. Οι συχνές σεξουαλικές επαφές με πολλαπλούς συντρόφους χωρίς προφύλαξη αυξάνουν την πιθανότητα προσβολής από σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα καθώς και την εμφάνιση χοριοαμνιονίτιδας, ενώ η ενδοφλέβια χρήση ναρκωτικών ουσιών προκαλεί έκπτωση του ανοσολογικού συστήματος. Τα χαμηλά επίπεδα της βιταμίνης Α προκαλούν διαταραχή της ακεραιότητας των βλεννογόνων και αυξημένη ευαισθησία στις λοιμώξεις στις αναπτυσσόμενες χώρες. Η παρατεταμένη ρήξη των υμένων πριν τον τοκετό συνδέεται με κίνδυνο μεταδόσεως κατά 38%. Στις αναπτυσσόμενες χώρες η χρήση ακαθάρτου νερού για τη δημιουργία τεχνητού γάλακτος, συχνά οδηγεί τα βρέφη σε λοιμώξεις του γαστρεντερικού, που διευκολύνουν τη μετάδοση της νόσου. Πρόληψη της καθέτου μεταδόσεως στην HIV λοίμωξη Κατά την τελευταία δεκαετία έχουν σημειωθεί σημαντικά βήματα προόδου, όσον αφορά την πρόληψη της καθέτου μεταδόσεως στην HIV λοίμωξη. Οι κυριότερες

1462

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 65.Ι.15. Παράγοντες κινδύνου στην κάθετη μετάδοση πριν, κατά και μετά τον τοκετό Α. Ενδομητρίως και κατά τον τοκετό Παράγοντες της μητέρας – Υψηλό ιικό φορτίο (HIV-RNA, p24Ag) – Προχωρημένη ΗΙV λοίμωξη (AIDS, CD4+ <200-400/mm3) – Παρουσία HIV στις εκκρίσεις των γεννητικών οργάνων – Λήψη αντιρετροϊκής αγωγής πριν από τη σύλληψη και μετάδοση ανθεκτικών στελεχών του HIV – Στελέχη HIV με φαινότυπο SI – Λοιμώξεις τραχήλου και κόλπου (ιδίως οι εξελκωτικές) – Συχνές σεξουαλικές επαφές με πολλαπλούς συντρόφους, χωρίς προφύλαξη – Δυσθρεψία, αναιμία και χαμηλό σωματικό βάρος – Κάπνισμα – Ενδοφλέβια χρήση ναρκωτικών ουσιών – Έλλειψη βιταμίνης Α Μαιευτικοί παράγοντες – Παρατεταμένη ρήξη υμένων (>4 ώρες) πριν τον τοκετό – Αιμορραγία κατά τον τοκετό – Χοριοαμνιονίτιδα – Χρήση αιματηρών επεμβατικών μεθόδων π.χ. αμνιοκέντηση, αμνιοσκόπηση κ.λπ.

– Απουσία προγραμματισμένης καισαρικής τομής – Πρωιμότητα (<37 εβδομάδες), σωματικό βάρος <2.5 kg Β. Κατά το θηλασμό – Υψηλό ιικό φορτίο στο γάλα – Χαμηλά επίπεδα IgM στο γάλα – Μαστίτιδα – Μεικτή σίτιση – Πρωιμότητα

στρατηγικές αποσκοπούν στη μείωση του κινδύνου εκθέσεως στον ιό HIV του εμβρύου κατά την κύηση, τον τοκετό και μετά τον τοκετό καθώς και στην καλύτερη δυνατή παροχή συμβουλών και θεραπείας στην έγκυο. Τα κύρια προληπτικά μέτρα είναι η χορήγηση αντιρετροϊκής ­θεραπείας στην έγκυο και το νεογνό, η προγραμματισμένη καισαρική τομή και η αποφυγή του μητρικού θηλασμού. Εξυπακούεται ότι όλες οι έγκυοι που δεν έχουν ελεγχθεί, πρέπει να υπόκεινται σε ορολογικό έλεγχο για HIV κατά την έναρξη καθώς και κατά την 28η εβδομάδα της κυήσεως. Τα μέτρα αυτά στις Δυτικές χώρες έχουν επιτύχει μείωση του κινδύνου καθέτου μεταδόσεως της νόσου σε <1-2%.

Η αντιρετροϊκή αγωγή χρησιμοποιήθηκε ήδη από τις αρχές σχεδόν της δεκαετίας του 1990 για την πρόληψη της καθέτου μεταδόσεως. Η προοπτική κλινική μελέτη PACTG 076 (Πίνακας 65.I.16) απέδειξε πρώτη την ωφέλεια που προκύπτει από τη χρή­ση της ΖDV στην έγκυο μετά την 14η εβδο­μάδα της κυήσεως και ενδοφλεβίως κατά τον τοκετό, καθώς και στο νεογνό μετά τη γέννηση επί 6 εβδομάδες. Με τη χρήση της ZDV ο κίνδυνος της καθέτου μεταδόσεως μειώθηκε κατά 68% και η μελέτη αυτή αποτέλεσε σημείο αναφοράς για το θέμα αυτό. Η πολυπλοκότητα όμως του σχήματος και το υψηλό κόστος οδήγησαν στη διενέργεια ­προοπτικών κλινικών μελετών στην Αφρική και στη Νοτιοανατολική

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

1463

Πίνακας 65.Ι.16. Σχήματα προλήψεως της καθέτου μεταδόσεως στην HIV λοίμωξη Σχήμα

Προφύλαξη μητέρας

Προφύλαξη νεογνού

HAART Όπως στις μη εγκύους ZDV 2 mg/kg x 4 ΡΟ επί 6 εβδομάδες Αντενδείκνυται η χρήση των: (ή άλλο NRTI επί αντοχής στη ZDV) EFV, DLV, ddC, d4T/ddI, APV (διάλυμα) και HU. Όπου είναι δυνατόν προστίθεται ZDV. Στον τοκετό χορηγείται ZDV IV (όπως παρακάτω) PACTG 076 Προ τοκετού: ZDV 500-600 mg/ημέρα ΡΟ από τη 14η-34η εβδoμάδα Τοκετός: ZDV 2 mg/kg IV σε 1h και κατόπιν 1 mg/kg/h

ZDV 2 mg/kg x 4 ΡΟ επί 6 εβδομάδες

ZDV + 3TC Προ τοκετού: ZDV 500-600 mg/ημέρα ZDV 4 mg/kg x 2 ΡΟ και 3ΤC 2 mg/kg x ΡΟ και 3TC 150 mg x 2 από την 2 ΡΟ επί 1 εβδομάδα 28η-32η εβδομάδα Τοκετός: ZDV όπως στην PACTG 076 ή ZDV και 3TC ΡΟ, όπως παρα πάνω NVP (± ZDV) Τοκετός: NVP 200 mg στην έναρξη NVP 2 mg/kg 48h-72h μετά τον τοκετό (± ZDV IV όπως παραπάνω) άπαξ (± ZDV επί 6 εβδομάδες)

Ασία, όπου χρησιμοποίησαν απλούστερα και συντομότερα σχήματα αντιρετροϊκής μονοθεραπείας (με ZDV ή Νεβιραπίνη) ή διπλής αγωγής με ZDV και 3TC. Παρά τις μεθοδολογικές αδυναμίες τους, τα σχήματα αυτά έδειξαν μία μείωση του κινδύνου μεταδόσεως κατά 37-50%. Μία προοπτική μελέτη στη Γαλλία έδειξε ότι η χορήγηση του συνδυασμού ZDV με 3ΤC στην έγκυο από την 32η εβδομάδα καθώς και 3TC στο νεογνό επί 6 εβδομάδες μειώ­νει την πιθανότητα μεταδόσεως στο 1.6%. Η μείωση αυτή οφείλεται προφανώς στην ελάττωση του ιικού φορτίου στην έγκυο καθώς και στην προφύλαξη του νεογνού πριν και μετά την έκθεση στον HIV. Τα περισσότερα αντιρετροϊκά φάρμακα φαίνεται ότι διέρχονται τον πλακούντα, ενώ η ZDV φωσφορυλιώνεται προς την ενεργό τριφωσφορική μορφή της μέσα στον πλακούντα (Πίνακας 65.I.17). Η κύηση δεν πρέπει να αποτελεί εμπόδιο

στη χορήγηση της αντιρετροϊκής θε­ρα­πείας, εκτός αν οι ανεπιθύμητες ενέργειες της αγωγής υπερβαίνουν τα προσδοκώμενα από αυτήν οφέλη. Στην έγκυο πρέπει να συστήνονται τα καλύτερα θεραπευτικά σχήματα και οι αποφάσεις πρέπει να καθοδηγούνται από το στάδιο της HIV λοιμώξεως της μητέρας και τις ενδείξεις χορηγήσεως HAART, όπως και στις μη εγκύους. Σκοπός της αντιρετροϊκής θεραπείας στην έγκυο είναι να ελαττωθούν τα επίπεδα του HIVRNA στο αίμα σε <1000 c/ml, γιατί μειώνεται αισθητά ο κίνδυνος μεταδόσεως της νόσου και ενδεχομένως να μη χρειάζεται και η καισαρική τομή, ενώ επίσης εμφανίζονται λιγότερο συχνά ανθεκτικά στελέχη του ιού. Αν η διάγνωση της ΗΙV λοιμώξεως τεθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η έγκυος υποβάλλεται σε πλήρη κλινικό και εργαστηριακό έλεγχο, καθώς και σε έλεγ-

Διάβαση πλακούντα (επίπεδα φαρμάκου στο νεογνό/επίπεδα στη μητέρα) Τερατογόνος επίδραση

Καρκινογόνος επίδραση

Μελέτες σε πειραματόζωα

Χρήση στην κύηση

Συνεχίζεται

Ζιδοβουδίνη (ΖDV) C NAI (άνθρωπος) [0.85] Ναι, σε πολύ υψηλές Μη διηθητικοί όγκοι Πρώτη επιλογή δόσεις κολπικού επιθηλίου Διδανοσίνη (ddI) B ΝΑΙ (άνθρωπος) [0.5] Όχι Όχι Εναλλακτική επιλογή Zαλσιταβίνη (ddC) C ΝΑΙ (πίθηκος) [0.3-0.5] Υδροκέφαλος σε υψηΛεμφώματα θύμου Δεν ενδείκνυται λές δόσεις - Σκελε τικές διαταραχές Σταβουδίνη (d4T) C ΝΑΙ (πίθηκος) [0.76] Όχι Όγκοι ήπατος και Εναλλακτική επιλογή χοληδόχου κύστεως Λαμιδουβίνη (3TC) C ΝΑΙ (άνθρωπος) [~1] Όχι Όχι Πρώτη επιλογή Aμπακαβίρη (ABC) C ΝΑΙ (ποντίκια) Σκελετικές διαταραχές Όγκοι ήπατος, θυρεοειEναλλακτική επιλογή και οίδημα ανά σάρκα δούς και έξω γεννητι σε υψηλές δόσεις κών οργάνων Εμτρισιταβίνη (FTC) B Άγνωστη Όχι Ατελής μέλετη Εναλλακτική επιλογή Τενοφοβίρη (TDF) Β NΑΙ (πίθηκος, ποντίκια) Οστεομαλάκυνση Αδενώματα ήπατος Άγνωστη Νεβιραπίνη (NVP) C ΝΑΙ (άνθρωπος) [~1] Όχι Όγκοι ήπατος Ενδείκνυται με προσοχή Ντελαβιρδίνη (DLV) C ΝΑΙ (ποντίκια, τελειόΕλλείματα μεσοκοιλιαΌγκοι ήπατος και ουροΔεν συνιστάται μηνα νεογνά) κού διαφράγματος δόχου κύστεως Εφαβιρένζη (EFV) D NAI (πίθηκος, ποντίκια, Ανεγκεφαλία, ανοφθαλΌγκοι ήπατος και πνεύΔεν ενδείκνυται κουνέλι) [~1] μία, μικροφθαλμία, μονα (ίσως μόνο το 2ο λυκόστομα και 3ο τρίμηνο, επί αποτυχίας των άλλων ως τελευταία επιλογή) Ινδιναβίρη (IDV) C ΝΑΙ (σημαντική σε Υπεράριθμες πλευρές Αδενώματα θυρεοειδούς Ενδείκνυται με φαρ ποντίκια, μικρή σε μακοενίσχυση κουνέλια). Ελαχίστη (εναλλακτική στους ανθρώπους επιλογή) Ριτοναβίρη (RTV) B Ελαχίστη στους ανθρώΚρυψορχία Αδένωμα και καρκίνωμα Ενδείκνυνται ως πους ήπατος φαρμακολογικός ενισχυτής

Κατηγορία FDA

Φάρμακο

Πίνακας 65.Ι.17. Ασφάλεια των αντιρετροϊκών φαρμάκων στην κύηση (Watts DH. N Engl J Med 2002; 346:1879-91. DHHS-CDC, April 7, 2005, http://AIDS info.nih.gov)

1464 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Διάβαση πλακούντα (επίπεδα φαρμάκου στο νεογνό/επίπεδα στη μητέρα) Τερατογόνος επίδραση

Καρκινογόνος επίδραση

Μελέτες σε πειραματόζωα

Χρήση στην κύηση

Σημειώσεις: Κατηγορίες φαρμάκων στην κύηση (κατά το FDA).

A: Όχι κίνδυνος στο ανθρώπινο έμβρυο, σε όλη την εγκυμοσύνη, όπως προκύπτει από επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες. Β: Όχι κίνδυνος σε μελέτες σε πειραματόζωα. Ελλείπουν μελέτες σε ανθρώπους.

C: Δεν έχει προσδιορισθεί η ασφάλεια σε έγκυες γυναίκες. Οι μελέτες σε πειραματόζωα είτε πιστοποιούν κίνδυνο για το έμβρυο ή ελλείπουν και το φάρμακο χορηγείται μόνον εφόσον τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων.

D: Υπάρχουν θετικές ενδείξεις κινδύνου σε ανθρώπινα έμβρυα, που βασίζονται σε αναφορές ή πειραματικά δεδομένα, αλλά τα δυνητικά οφέλη από τη χρήση, σε σχέση με τους κινδύνους, ίσως καθιστούν αποδεκτή τη χρήση του φαρμάκου. Χ: Μελέτες σε ζώα ή αναφορές ανεπιθύμητων ενεργειών αποδεικνύουν ότι ο κίνδυνος από τη χρήση του φαρμάκου υπερτερεί οποιασδήποτε ωφέλειας.

Σακιναβίρη (SQVB Ελαχίστη (άνθρωπος) Όχι Ατελής μελέτη Ενδείκνυται με φαρSGC) μακοενίσχυση Νελφιναβίρη (NFV) B Ελαχίστη (άνθρωπος) Όχι Όγκοι θυρεοειδούς Ενδείκνυται Αμπρεναβίρη (APV) C Άγνωστη Διαταραχές θύμου και Όγκοι ήπατος Ανεπαρκή στοιχεία οστεοποιήσεως Φοσαμπρεναβίρη C Άγνωστη Όχι Αδενώματα και Ανεπαρκή στοιχεία (FAPV) καρκινώματα ήπατος Λοπιναβίρη/ΡιτοναC Άγνωστη Διαταραχές οστεοποιήΑτελής μελέτη Ενδείκνυται (περιοριβίρη (LPV/RTV) σεως σε τοξικές σμένη εμπειρία) δόσεις Αταζαναβίρη (ΑΤV) Β Άγνωστη Όχι Ατελής μελέτη Ανεπαρκή στοιχεία Ενφουβιρτίδη (Τ-20) Β Άγνωστη Όχι Ατελής μελέτη Ανεπαρκή στοιχεία

Κατηγορία FDA

Φάρμακο

Πίνακας 65.Ι.17. Ασφάλεια των αντιρετροϊκών φαρμάκων στην κύηση (Watts DH. N Engl J Med 2002; 346:1879-91. DHHS-CDC, April 7, 2005, http://AIDS info.nih.gov) (συνέχεια)

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας 1465

1466

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

χο αντοχής στα αντιρετροϊκά φάρμακα και εφόσον η γυναίκα εμπίπτει στις ενδείξεις χορηγήσεως αντιρετροϊκής θεραπείας προτείνεται η HAART, γιατί μειώνει τον κίνδυνο μεταδόσεως της νόσου στο νεογνό σε 1.2%. Επίσης προτείνεται HAART και σε όσες γυναίκες έχουν HIV-RNA >1000 c/ ml. Η ZDV ενσωματώνεται στο σχήμα της HAART και χορηγείται επίσης στον τοκετό καθώς και μετά τον τοκετό στο νεογνό. Αν η έγκυος δεν επιθυμεί ή δεν υπάρχει ένδειξη χορηγήσεως HAART τότε εφαρμόζεται το σχήμα προφυλάξεως με ZDV, όπως στη μελέτη ACTG 076. Αν η γυναίκα δεν επιθυμεί να λάβει αντιρετροϊκή αγωγή κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, πρέπει οπωσδήποτε να λάβει προφύλαξη με ZDV κατά τη διάρκεια του τοκετού καθώς επίσης και το νεογνό μετά τον τοκετό. Αν θεωρεί το σχήμα με ZDV (ACTG 076) περίπλοκο, ίσως είναι χρήσιμο να συζητηθούν απλούστερα ή βραχύτερα σχήματα προφυλάξεως, με ένα ή δύο φάρμακα (π.χ. ZDV/3TC, NVP) και να αναλυθούν τα γνωστά και άγνωστα δεδομένα της ασφαλείας και της αποτελεσματικότητάς τους. Ορισμένες γυναίκες πιθανόν να επιλέξουν να λάβουν αγωγή μετά το 1ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Αν η γυναίκα είναι γνωστή HIV οροθετική και λαμβάνει HAART ήδη πριν την αρχή της εγκυνοσύνης, γίνεται προσπάθεια να συνεχισθεί η αντιρετροϊκή αγωγή (ή να διακοπεί μόνο στο 1ο τρίμηνο) και να ενσωματωθεί η ZDV στο χορηγούμενο σχήμα. Ορισμένα τοξικά για το έμβρυο φάρμακα (π.χ. εφαβιρένζη, ddC, υδροξυουρία) πρέπει να αντικαθίστανται. Αν η HIV λοίμωξη διαγνωσθεί λίγο πριν τον τοκετό τότε χορηγούνται φάρμακα κατά τον τοκετό και επίσης στο νεογνό (βλ. Πίνακα 65.I.16). Αν η έγκυος δεν έχει λάβει αντιρετροϊκή αγωγή ούτε στην κύηση ούτε και στον τοκετό, τότε χορηγείται στο νεογνό το συντομότερο δυνατόν (καλύτερα εντός 6-12

ωρών και το αργότερο εντός 48 ωρών) ­προφυλακτική αγωγή με ZDV επί 6 εβδομάδες. Η χρήση συνδυασμού φαρμάκων δεν είναι καλά μελετημένη και η δοσολογία τους στα νεογνά δεν είναι απολύτως ξεκαθαρισμένη. Μετά τον τοκετό γίνεται άμεση ε­κτίμηση της HIV λοιμώξεως στη γυναίκα. Η προγραμματισμένη καισαρική τομή μειώνει τον κίνδυνο της καθέτου μεταδόσεως κατά 50-87%. Είναι άγνωστο αν η καισαρική τομή παρέχει επιπρόσθετη ωφέλεια στις εγκύους με πολύ χαμηλά ή μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HIV-RNA στο αίμα. Επίσης η επέμβαση αυτή εμφανίζει κατά 5-7 φορές αυξημένη συχνότητα επιπλοκών (λοιμώξεις λοχείας, τραυμάτων, πνευμονία) σε σχέση με το φυσιολογικό τοκετό και μάλιστα σε γυναίκες με προχωρημένη HIV λοίμωξη. Για τους λόγους αυτούς πολλοί ειδικοί συνιστούν επικουρικά την προ­ γραμματισμένη καισαρική τομή μόνο στις εγκύους με επίπεδα HIV-RNA >1000 c/ml. Αν το HIV-RNA είναι <1000 c/ml και επιλεγεί ο φυσιολογικός τοκετός, καταβάλλεται προσπάθεια να ελαχιστοποιηθεί η διάρκεια ρήξεως των υμένων και αποφεύγονται οι μηχανικοί χειρισμοί. Σε κάθε περί­πτωση η επιλογή εξατομικεύεται και α­παι­τείται η σύμφωνη γνώμη της εγκύου. Η επέμβαση γίνεται την 38η εβδομάδα της κυήσεως και έτσι αποφεύγεται μία πιθανή ρήξη των υμένων σε οψιμότερο στάδιο της κυήσεως. Αν έχουν ραγεί οι ­υμένες δεν είναι γνωστό αν βοηθά πλέον η καισαρική τομή. Ο καθαρισμός του κόλπου με αντισηπτικά (π.χ. χλωρεξιδίνη 0.25%) δεν φαίνεται να προσφέρει ουσιαστική βοήθεια. Αντιθέτως είναι απαραίτητη η θεραπεία όλων των σεξουαλικώς μεταδιδόμενων νοσημάτων προ του τοκετού. Μετά τον τοκετό συστήνεται πλήρης αποφυγή του μητρικού θηλασμού, ενώ ακολουθεί έλεγχος της καταστάσεως της εγκύου. Αν χρειάζεται χορηγείται στην έγκυο

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

αντιρετροϊκή αγωγή. Το νεογνό ελέγχεται για αναιμία, εξαιτίας της ZDV και παρακολουθείται επί μακρόν για τη διαπίστωση τυχόν ανωμαλιών στο μέλλον. Τα αναφερόμενα μέτρα είναι εφικτά στις αναπτυγμένες χώρες αλλά είναι πιθανότατα ανέφικτα στις αναπτυσσόμενες όπου σημειώνονται και οι περισσότερες περι­ πτώσεις περιγεννητικής μεταδόσεως της HIV λοιμώξεως. Στις χώρες αυτές είναι ίσως πιο ρεαλιστική η χορήγηση βραχέων σχημάτων με NVP ή ZDV (+3TC) (βλ. Πίνακα 65.I.16). Αποφυγή του θηλασμού συχνά δεν είναι δυνατή, γιατί αποτελεί τη μοναδική πηγή διατροφής και παροχής ανοσίας και προστασίας στα βρέφη ενώ αποτελεί και αιτία κοινωνικού στίγματος της γυναίκας. Η παροχή καθαρού και υγιεινού νερού για την παρασκευή υγιεινού τεχνητού γάλα­ κτος πιθανόν να αποτελεί μία λύση. Με την εφαρμογή των παραπάνω απλών σχετικώς μέτρων υπολογίζεται ότι είναι δυνατόν να διασωθούν έως και 1000 νεογνά την ημέρα, ενώ η καταπολέμηση του υποσιτισμού αποτελεί απόλυτη προτεραιότητα. Η ασφάλεια των αντιρετροϊκών φαρμάκων στην κύηση δεν είναι εξασφαλισμένη. Είναι άγνωστο αν τα φάρμακα αυτά εξασκούν τερατογόνο, μεταλλαξιογόνο ή καρκινογόνο επίδραση στον άνθρωπο και ποια είναι η δράση τους, ιδίως κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Μερικές μελέτες σε σειρές ασθενών έχουν δείξει ότι τα φάρμακα αυτά προκαλούν προωρότητα. Τα περισσότερα δεδομένα προέρχονται από κλινικές μελέτες κυρίως της ζιδοβουδίνης και πολύ λιγότερο της λαμιβουδίνης. Τα παιδιά της μελέτης PACTG 076 έχουν παρακολουθηθεί μέχρι τώρα επί 6 έτη και δεν έχουν σημειωθεί συγγενείς ανωμαλίες, καρκινογένεση ή διαταραχές στη φυσιολογική ανάπτυξη των παιδιών, που εκτέθηκαν στη ζιδοβουδίνη. Μελέτες σε πειραματόζωα κατατάσσουν τα αντιρετροϊκά φάρμακα

1467

κυρίως στην κατηγορία C κατά CDC (βλ. Πίνακα 65.I.17). Συχνά όμως τα αποτελέσματα στα ζώα δεν μεταφέρονται αυτούσια στον άνθρωπο. Επιπλέον η ­ωφέλεια που προκύπτει από την ελάττωση του κινδύνου μεταδόσεως της νόσου υπερτερεί των δυνητικών κινδύνων στα νεογνά. Ορισμένα φάρμακα, όπως η εφαβιρένζη, το ddC, η αμπρεναβίρη (σε μορφή διαλύματος) και η υδροξυουρία πρέπει να αποφεύγονται στην εγκυμοσύνη. Ορισμένα πα­λαιό­τερα αντιρετροϊκά φάρμακα, όπως τα ddC, ABC, DLV, EFV, APV και LPV/RTV, καθώς και τα νεώτερα FTC, ATV και T-20 δεν έχουν μελετηθεί σε έγκυες γυναίκες. Η κύηση είναι δυνατόν να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική των αντιρετροϊκών φαρμάκων. Συχνά παρατείνεται ο χρόνος διαβάσεως των φαρμάκων στο γαστρεντερικό σωλήνα ή διαταράσσονται οι μεταβολικές διεργασίες στο ήπαρ και τους νεφρούς. Έχει παρατηρηθεί αναιμία σε ποσοστό 42% σε εγκύους που λάμβαναν ZDV. Η χρήση των αναστολέων της πρωτεάσης ίσως οδηγήσει σε αυξημένη συχνότητα σακχαρώδους διαβήτη, ενώ η αρίστη δοσολογία τους στην κύηση δεν έχει ακόμα προσδιορισθεί. Αναφέρεται ότι η NFV πρέπει να χορηγείται σε δόση 1250 mg x 2, ενώ η IDV και η SQV πρέπει να δίδονται με φαρμακολογική ενίσχυση με μικρές δόσεις RTV. Τα μη νουκλεοσιδικά ανάλογα προκαλούν την εμφάνιση εξανθήματος και πιθανώς σοβαρή ηπατοτοξικότητα. Η νεβιραπίνη (NVP) έχει συσχετισθεί με πολύ αυξημένη ηπατοτοξικότητα, ιδίως σε γυναίκες με CD4 >250 κύτταρα/mm3, ενώ έχουν αναφερθεί και θάνατοι εγκύων. Τα νουκλεοσιδικά ανάλογα συνδέονται με δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων. Έχουν αναφερθεί 4 θάνατοι γυναικών από γαλακτική οξέωση, που λάμβαναν d4T και ddI ή d4T και 3TC κατά την εγκυμοσύνη. Είναι άγνωστο αν η εγκυμοσύνη αυξάνει τη συ-

1468

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

χνότητα της γαλακτικής οξεώσεως και της ηπατικής στεατώσεως διότι πολλά από τα συμπτώματά τους (ναυτία, έμετος, κοιλιακά άλγη, δύσπνοια, αδυναμία) εμφανίζονται φυσιολογικά στην κύηση και χρειάζεται υψηλή κλινική υποψία και συχνός έλεγχος των ηπατικών ενζύμων και των ηλεκτρολυτών για την έγκαιρη διάγνωση των καταστάσεων αυτών. Ο συνδυασμός d4T/ddI πρέπει να αποφεύγεται κατά την εγκυμοσύνη. Ενδείξεις δυσλειτουργίας των μιτοχονδρίων έχουν υπάρξει και σε νεογνά που εκτέθηκαν σε ZDV ή σε ZDV και 3TC. Σε μία αναφορά από τη Γαλλία, από 1756 παιδιά που εκτέθηκαν κατά την κύηση στα ανωτέρω φάρμακα, τα 8 παρουσίασαν νευρολογικά προβλήματα ή αύξηση των ηπατικών ενζύμων και του γαλακτικού οξέος και δύο από αυτά κατέληξαν με εγκεφαλοπάθεια. Όμως δεν έχει επιβεβαιωθεί κάποια συσχέτιση των εκδηλώσεων αυτών με τη λήψη των φαρμάκων. Επιπλέον, παρακολούθηση 20.000 παιδιών στις ΗΠΑ και 1800 παιδιών στην Αφρική που εκτέθηκαν σε προφυλακτική αγωγή κατά την εγκυμοσύνη, δεν επιβεβαίωσε τις προηγούμενες παρατηρήσεις. Ο κίνδυνος νευρολογικών διαταραχών, αν υπάρχει, είναι οπωσδήποτε μικρός, αλλά υποδηλώνει την ανάγκη μακροχρονίου παρακολουθήσεως των παιδιών που έχουν εκτεθεί σε αντιρετροϊκά φάρμακα στην κύηση. Σε κάθε περίπτωση είναι επιθυμητή η συνεργασία ενός ειδικού με το μαιευτήρα και η ενδελεχής ενημέρωση και συναίνεση της εγκύου για την αγωγή και τα μέτρα που θα ληφθούν στη διάρκεια της ­κυήσεως και του τοκετού καθώς και την προφυλα­κτική αγωγή στο νεογνό. Η έγκυος πρέπει να κατανοήσει ότι πολλά δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφαλείας των φαρμάκων στην κύηση δεν είναι γνωστά. Η εξατομίκευση της αγωγής είναι αναγκαία, για να επιτευχθεί η μεγίστη συμμόρφωση στη θεραπεία.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Aberg J, Gallant J, Anderson J, et al. Primary Care Guidelines for the Management of Persons infected with HIV: Recommentations of the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2004; 39:609-29.

Alaeus A. Significance of HIV-1 genetic subtypes. Scand J Infect Dis 2000; 32:45563.

Blocker ME, Cohen MS. Biologic approaches to the prevention of sexual transmission of HIV infection. Infect Dis Clin N Amer 2000; 14: 983-99.

CDC. Updated US Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HBV, HCV and HIV and Re­ commendations for Postexposure Prophyla­xis.

MMWR 2001; 50(RR11):1-42.

Chinen J, Shearer WT. Molecular virology and immunology of HIV infection. J Allergy Clin Immunol 2002; 110:189-98.

Cohen DE, Walker BD. HIV pathogenesis and prospects for immune control in patients with established infection. Clin Infect Dis 2001; 32:1756-68.

Department of Health and Human Services (DHHS - CDC). Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. April 7, 2005. http://AIDSinfo. nih.gov Department of Health and Human Services (DHHS-CDC). Antiretroviral postexposure pro­ phylaxis after sexual, injection-drug use, or other nonoccupational exposure to HIV in the United States. MMWR 2005; 54(RR-2):1-19. Επιδημιολογική επιτήρηση λοιμώξεων στον αιμοδοτικό πληθυσμό (2000-2001) - Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάματα σχετικά με τη με­ τάγγιση αίματος (2001). Υπουργείο Υγείας Πρόνοιας - ΚΕΕΛ, Συντονιστικό Κέντρο Αι­ μοεπαγρύπνησης, Αθήνα, 2003.

Gallo RC. The early years of HIV/AIDS. Science 2002; 298:1728-30.

Gallo RC, Montagnier L. Prospects for the future. Science 2002; 298:1730-1.

Garzino-Demo A, De Vico A, Conant K, Gallo RC. The role of chemokines in HIV infection.

Immunol Rev 2000; 177:79-87.

Gerberding JL. Occupational exposure to

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας HIV in Health Care Setting. N Engl J Med 2003; 348:826-33.

Gottlinger HG. The HIV-1 assembly machine.

AIDS 2001; 15(S5):13-20.

Goulder PJR, Walker BD. HIV-1 Superinfection - A word of caution. N Engl J Med 2002; 347(10):756-8.

Greene WC, Peterlin BM. Charting HIV’s remarkable voyage through the cell: basic science as a passport to future therapy. Nature Medi­cine 2002; 5:673-80.

Hahn BH, Shaw GM, De Cock KM, Sharp M. AIDS as a zoonosis: scientific and public health implications. Science 2000; 287:607-14.

Hecht FM, Busche MP, Rawale B, et al. Use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection. AIDS 2002; 16:1119-29.

Hogan CM, Hammer SM. Host determinants in HIV infection and disease. Ann Intern Med 2001; 134:761-76 and 978-96.

Hurtado R, Rosenberg E. Before serconversion: the clinical and scientific events of acute HIV infection and the immunologic benefits of treatment. AIDS Clinical Care 2001; 13:1-7.

Kahn JO, Walker BD. Acute HIV-1 infection.

N Engl J Med 1998; 339:33-9.

Kassuto S, Rosenberg ES. Primary HIV type 1 infection. Clin Infect Dis 2004; 38:1447-53. Κ.Ε.Ε.Λ. Επιδημιολογική Επιτήρηση του HIV/AIDS στην Ελλάδα. Δηλωθέντα στοιχεία έως 30-6-2004. Εξαμηνιαία Έκδοση του Κέντρου Ελέγχου Ειδικών Λοιμώξεων (Κ.Ε.Ε.Λ.). Υπουργείο Υγείας και Πρόνοιας. Ιούνιος 2004, τεύχος 19.

Krist A. Obstetric care in patients with HIV disease. Am Fam Physician 2001; 63:107-16 και 121-2.

McCune JM. The dynamics of CD4+ T-cell depletion in HIV disease. Nature 20 01; 410:974-9.

McMichael AS, Rowland-Jones SL. Cellular immu­n e response to HIV. Nature 20 01; 410:980-7.

Mylonakis E, Paliou M, Lally M, Flanigan T, Rich J. Laboratory testing for infection with HIV: established and novel approaches. Am J Med 2000; 109:568-76.

Mylonakis E, Paliou M, Rich J. Plasma

1469

viral load testing in the management of HIV infection. Am Fam Physician 2001; 63:483-90 και 495-6.

Natioulas G, Paraskevis D, Paparizos V, et al.

Genotypic characterization of HIV-1 in Greece.

Multicenter Study on HIV-1 heterogeneity. AIDS Res Hum Retroviruses 1998; 14:685-90.

Piot P, Bar tos M, Ghys PD, Walker N, Schwartlander B. The global impact of HIV/ AIDS. Nature 2001; 410:968-73.

Pomerantz RJ. Reservoirs of HIV-1: the main obstacles to viral eradication. Clin Infect Dis 2002; 34:91-7.

Pregnancy and HIV infection: A European consensus on management. AIDS 2002; 16(S2): 1-18.

Prusiner SB. Discovering the cause of AIDS. Science 2002; 298:1726-7.

P u b l i c H e a l t h S e r v i c e Ta s k F o r c e : Recommendation for use of antiretroviral drugs in pregnant HIV-1-infected women for maternal health and intervention to reduce perinatal HIV-1 transmission in the United States. November 26, 2003. http://www.hivatis.org Royce RA, Sena A, Cates W, Cohen MS. Sexual transmission of HIV. N Engl J Med 1997; 336:1072-8.

Sepkowitz KA. AIDS - The first 20 years. N Engl J Med 2001; 344:1764-72.

Sereti I, Lane HC. Immunopathogenesis of HIV: implications for immune-based therapies.

Clin Infect Dis 2001; 32:1738-55.

Sleasman JW, Goodnow M. HIV-1 infection. J Allergy Clin Immunol 2002; 111(S5):82-92.

Steinbrook R. The AIDS epidemic in 2004. N Engl J Med 2004; 351:115-7.

Stephenson J. PEP talk: Treating nonoccupatio­ nal HIV exposure. JAMA 2003; 289:287-8.

Stone VE. Primary care of the patient with HIV/AIDS. Infect Dis Clin N Amer 2000; 14:96781.

Tabor E, Epstein JS. NAT screening of blood and plasma donations: evolution of technology and regulator y policy. Transfusion 2002; 42:1230-7.

Telenti A. New developments in laboratory monitoring of HIV-1 infection. Clin Microbiol Infect 2002; 8:137-43.

T h o m s o n M M , N a j e r a R . Tr ave l a n d

1470

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

introduction of HIV-1 non-B subtype genetic forms into Western Countries. Clin Infect Dis 2001; 32:1732-7.

UNAIDS -WHO. AIDS epidemic update.

December 2004 (http:/www.unaids.org)

Vergis EN, Mellors JW. Natural History of HIV-1 infection. Infect Dis Clin N Amer 2000; 14:809-25.

Watts DH. Management of HIV infection in pregnancy. N Engl J Med 2002; 346:1879-91.

65.ΙΙ. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΤΗΣ HIV ΛΟΙΜΩΞΕΩΣ Aναστασία Aντωνιάδου Η HIV λοίμωξη χαρακτηρίζεται από 3 τύ­πους κλινικών εκδηλώσεων: 1) μια ­οξεία ιογενή συνδρομή που εμφανίζεται τις αρ­χικές εβδομάδες της λοιμώξεως και χαρακτηρίζεται από πολύ ψηλό ιικό φορτίο και έντονη ανοσολογική απάντηση (οξύ ρετροϊκό σύνδρομο), 2) διαταραχές που είναι είτε ανοσολογικής αρχής λόγω απαντήσεως του οργανισμού στη χρόνια λοίμωξη από τον HIV είτε οφείλονται σε α­πευθείας τοξική δράση του ιού στους ιστούς (π.χ. λεμφαδενοπάθεια, θρομβοπενία ή ά­νοια που σχετίζεται με το AIDS, μυοκαρδιοπάθεια, νεφροπάθεια, πρωτοπαθής πνευμονική υπέρταση), και 3) ευκαιριακές νόσους που εμφανίζονται σαν αποτέλεσμα της καταστροφής κυρίως της κυτταρικής ανοσίας και διακρίνονται σε ευκαιριακές λοιμώξεις (π.χ. PCP, κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα, εγκεφαλική τοξοπλάσμωση) και νεοπλάσματα [Νon Ηodgkin Λεμφώματα (NHL), σάρκωμα Κaposi, Ca τραχήλου μήτρας]. Τα κυριότερα κλινικά σύνδρομα που εμφανίζονται στα τελικά στάδια της HIV λοι­ μώξεως και χαρακτηρίζουν το συμπτωματικό στάδιο της νόσου (AIDS - στάδιο C) ανήκουν στις ευκαιριακές νόσους, παρατίθενται δε στον Πίνακα 65.ΙΙ.1, σύμφωνα με τους ορι*HAART = Highly Active Antiretroviral Treatment.

σμούς που ισχύουν διεθνώς από το1993. Οι κλινικές εκδηλώσεις και η εξέλιξη της HIV λοιμώξεως συσχετίζονται άμεσα με τον απόλυτο αριθμό των CD4 Τ λεμφοκυττάρων (Πίνακας 65.ΙΙ.2). Η ισχυρή αντιρετροϊκή αγωγή (HAART)*, πρακτικώς διαθέσιμη μετά το 1996, μείωσε σημαντικώς τη συχνότητα των ευκαιριακών νόσων (εκτός ίσως εκείνης των λεμφωμάτων), πρόσθεσε όμως δύο νέες κατηγορίες κλινικών εκδηλώσεων: τα σύνδρομα ανοσολογικής αποκαταστάσεως και το μεταβολικό σύνδρομο της λιποδυστροφίας (απώλεια και ανακατανομή λίπους, αυξημένα τριγλυκερίδια και χοληστερόλη όπως και αντοχή στην ινσουλίνη), με συσχετιζομένη πλέον αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Κατωτέρω παρατίθενται οι κυριότερες ευκαιριακές νόσοι που καθορίζουν και το συμπτωματικό στάδιο της HIV λοιμώξεως (AIDS).

A. Ευκαιριακες λοιμωξεις Προκαλούνται από παθογόνα που ανήκουν σε όλες τις κατηγορίες (βακτήρια, μύκητες, μυκοβακτηρίδια, ιοί, παράσιτα), συχνά δε συνυπάρχουν περισσότερες της μιας λοιμώξεις. Εφόσον η ανο­σοκαταστολή διατηρείται στον ίδιο βαθμό, με τη θεραπεία επιτυγχάνεται ύφεση των συμπτωμάτων,

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

1471

Πίνακας 65.II.1. Νόσοι ή σύνδρομα που προσδιορίζουν το AIDS και μέθοδοι διαγνώσεώς τους (συμφώνως με τον αναθεωρημένο ευρωπαϊκό ορισμό του AIDS του 1993) Ένα HIV θετικό άτομο που παρουσιάζει τουλάχιστον μια από τις παρακάτω νόσους και σύνδρομα, ορίζεται ως κρούσμα AIDS για λόγους επιδημιολογικής παρακολουθήσεως της νόσου

Καθοριστικές νόσοι AIDS

Καθοριστική ή πιθανολογουμένη διάγνωση

Μέθοδοι καθοριστικής διαγνώσεως ή κριτήρια πιθανολογουμένης διαγνώσεως

Καντιντίαση τραχείας, βρόγχων Καθοριστική Μακροσκοπικός έλεγχος στην ενδοσκόπηση/ ή πνευμόνων νεκροτομή ή μικροσκοπική εξέταση (ιστο λογική ή κυτταρολογική) Καντιντίαση οισοφάγου Καθοριστική Μακροσκοπικός έλεγχος στην ενδοσκόπηση/ νεκροτομή ή μικροσκοπική εξέταση (ιστο λογική ή κυτταρολογική)

Πιθανολογουμένη Πρόσφατη έναρξη οπισθοστερνικού πόνου στην κατάποση ή ακτινολογική ένδειξη και επι βεβαιωμένη στοματική ή φαρυγγική καντι ντίαση Κοκκιδιοειδομύκωση, διάσπαρτη Καθοριστική Μικροσκοπική εξέταση, ιστοκαλλιέργεια, ή ή εξωπνευμονική ανίχνευση αντιγόνου στους προσβεβλημέ νους ιστούς Κρυπτοκόκκωση εξωπνευμονική Καθοριστική Μικροσκοπική εξέταση, ιστοκαλλιέργεια, ή ανίχνευση αντιγόνου στους προσβεβλημέ νους ιστούς Κρυπτοσποριδίωση με διάρροια Καθοριστική Μικροσκοπική εξέταση κοπράνων (διαρκείας >1 μήνα) Νόσος από κυτταρομεγαλοϊό, Καθοριστική Καλλιέργεια πνευμονικού ιστού, μικροσκοπιεκτός ήπατος, σπληνός κή (κυτταρολογική ή ιστολογική) εξέταση, ή λεμφαδένων (διαρκείας ανίχνευση αντιγόνου ή νουκλεονικού ­οξέος >1 μήνα) Αμφιβληστροειδίτιδα από Πιθανολογουμένη Απώλεια οράσεως και χαρακτηριστική εμφάκυτταρομεγαλοϊό νιση σε επάλληλες βαθυσκοπήσεις, προϊού σα με την πάροδο αρκετών μηνών Απλός έρπητας: έλκη (διαρκείας Καθοριστική Μικροσκοπική εξέταση, ιστοκαλλιέργεια ή >1 μήνα), βρογχίτιδα, πνευ- ανίχνευση αντιγόνου στους προσβεβλημέμονίτιδα, οισοφαγίτιδα νους ιστούς Ιστοπλάσμωση, διάσπαρτη Καθοριστική Μικροσκοπική εξέταση, ιστοκαλλιέργεια ή ή εξωπνευμονική ανίχνευση αντιγόνου στους προσβεβλημέ νους ιστούς Ιστοσπορίαση με διάρροια Καθοριστική Μικροσκοπική εξέταση (ιστολογική ή κυττα(διαρκείας >1 μήνα) ρολογική) Πνευμονική λοίμωξη οφειλοΚαθοριστική Καλλιέργεια ή άλλη οριστική τεκμηρίωση μένη στο μυκοβακτηρίδιο λοιμώξεως από το μυκοβακτηρίδιο της της φυματιώσεως φυματιώσεως

Πιθανολογουμένη Κλινική διάγνωση, με ή χωρίς οξεάντοχα βα κτηρίδια στη μικροσκοπική εξέταση, που χρήζει έναρξη αντιφυματικής θεραπευτικής αγωγής Διάσπαρτη λοίμωξη από Καθοριστική Καλλιέργεια μυκοβακτηρίδια (και Πιθανολογουμένη Οξεάντοχα βακτηρίδια (είδη μη ταυτοποιηεξωπνευμονική φυματίωση) μένα με καλλιέργεια) σε μικροσκοπική εξέ ταση κοπράνων ή φυσιολογικών στείρων σωματικών υγρών/ιστών (όχι πνεύμονες, δέρμα, τράχηλος μήτρας ή πυλαίοι λεμφα δένες)

Συνεχίζεται

1472

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 65.ΙΙ.1. Νόσοι ή σύνδρομα που προσδιορίζουν το AIDS και μέθοδοι διαγνώσεώς τους (συμφώνως με τον αναθεωρημένο ευρωπαϊκό ορισμό του AIDS του 1993) (συνέχεια) Ένα HIV θετικό άτομο που παρουσιάζει τουλάχιστον μια από τις παρακάτω νόσους και σύνδρομα, ορίζεται ως κρούσμα AIDS για λόγους επιδημιολογικής παρακολουθήσεως της νόσου

Καθοριστικές νόσοι AIDS

Καθοριστική ή πιθανολογουμένη διάγνωση

Μέθοδοι καθοριστικής διαγνώσεως ή κριτήρια πιθανολογουμένης διαγνώσεως

Πνευμονία από Pneumocystis Καθοριστική Μικροσκοπική εξέταση (ιστολογική ή κυτταjiroveci ρολογική)

Πιθανολογουμένη Πρόσφατη έναρξη δυσπνοίας με κόπωση ή ξηρό βήχα και διάχυτες αμφοτερόπλευρες διάμεσες διηθήσεις ακτινογραφικώς και pO2 <70 mmHg (9.3 kPa), χωρίς ένδειξη βα κτηριακής πνευμονίας Πνευμονία βακτηριακή υποτροΚαθοριστική Δύο επεισόδια αποδεδειγμένα μικροβιολογιπιάζουσα σε διάστημα 12 κώς μηνών Πιθανολογουμένη Ακτινολογική ή κλινική διάγνωση δύο διαφο ρετικών επεισοδίων πνευμονίας Προοδευτική πολυεστιακή Καθοριστική Ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, ανίχνευση αντιγόλευκοεγκεφαλοπάθεια νου στον εγκέφαλο ή στα ούρα, αντισώμα τα στο ορό ή στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό Βακτηριαιμία υποτροπιάζουσα Καθοριστική Καλλιέργεια οφειλομένη σε σαλμονέλλα (μη τυφοειδική) Τοξοπλάσμωση του εγκεφάλου Καθοριστική Μικροσκοπική (ιστολογική ή κυτταρολογική) εξέταση, ενοφθαλμισμός σε πειραματόζωο, ιστοκαλλιέργεια

Πιθανολογουμένη Πρόσφατη έναρξη εστιακής νευρολογικής ανωμαλίας ή μειωμένο επίπεδο συνειδή σεως και πολλαπλές αλλοιώσεις στην αξο νική και ορολογική ένδειξη ή ανταπόκριση σε ειδική θεραπεία Διηθητικός καρκίνος τραχήλου Καθοριστική Ιστολογική εξέταση της μήτρας

όχι όμως και εκρίζωση του παθογόνου, γιαυτό απαιτείται εφαρμογή δευτερογενούς προφυλάξεως. Λόγω της αμέσου συσχετίσεως των ευκαιριακών λοιμώξεων με το βαθμό μειώσεως των CD4 Τ λεμφοκυττάρων (ο κίνδυνος αυξάνεται σημαντικώς επί αριθμού <200/mm3), εφαρμόζεται και πρωτογενής προφύλαξη (δηλαδή χορήγηση αντιμικροβιακού παράγοντα πριν εμφανισθεί η λοίμωξη) όταν ο αριθμός των CD4 Τ λεμφοκυττάρων φτάσει σε κρίσιμο για τον

κίνδυνο ευκαιριακών λοιμώξεων σημείο. Η HAART μείωσε τη συχνότητα των ΕΛ, ειδικώς σε ασθενείς με αριθμό CD4 Τ λεμφοκυττάρων <200/mm3 και βελτίωσε τα ποσοστά επιβιώσεως ανεξαρτήτως της χρή­­ σεως αντιμικροβιακής χημειοπροφυλάξεως, μειώ­­νοντας τη συνολική θνητότητα των ατόμων με HIV λοίμωξη μετά το 1996 οπότε και εφαρμόσθηκε. Η χορήγηση της HAART όμως, σε καμία περίπτωση δεν υποκαθιστά την ανάγκη χημειοπροφυλά­ξ εως στους

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

1473

Πίνακας 65.ΙΙ.2. Συσχέτιση επιπλοκών και αριθμού των CD4 λεμφοκυττάρων (Hanson DL, et al.

Arch Intern Med 1995; 155:1537-42) Αριθμός CD4 λεμφοκυττάρων

Λοιμώδεις επιπλοκές

Μη λοιμώδεις επιπλοκές

>500/mm Οξύ ρετροϊικό σύνδρομο Γενικευμένη λεμφαδενοπαθεια (PGL)

Καντιτιασική κολπίτιδα Σύνδρομο Guillain-Barré

Μυοπάθεια

Άσηπτη μηνιγγίτιδα 200-500/mm3 Πνευμονιοκοκκική και άλλης αιτιοΤραχηλική ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία λογίας βακτηριακή πνευμονία (CIN)

Πνευμονική φυματίωση (ΤΒ) Καρκίνος τραχήλου μήτρας

Έρπητας ζωστήρας Λέμφωμα από Β κύτταρα

Στοματοφαρυγγική καντιτίαση (thrush) Αναιμία

Αυτοπεριοριζομένη κρυπτοσποριδίωση Πολλαπλή μονονευρίτιδα

Σάρκωμα Kaposi Ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα

Τριχωτή λευκοπλακία στόματος Λέμφωμα Hodgkin

Λεμφοκυτταρική διάμεση πνευμονίτιδα (LIP) Πνευμονία από P. jirοveci Σύνδρομο καχεξίας (Wasting) <200/mm3

Διάσπαρτη ιστοπλάσμωση και Περιφερική νευροπάθεια κοκκιδιοειδομύκωση Άνοια του AIDS (AIDS Dementia)

Εξωπνευμονική και κεγχροειδής ΤΒ Μυοκαρδιοπάθεια

Προοδευτική πολυεστιακή Κενοτοπιώδης μυελοπάθεια (vacuolar) λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) Προοδευτική πολυριζομυελοπάθεια

Non-Hodgkin’s λέμφωμα <100/mm3 Διάσπαρτος απλός έρπητας

Τοξοπλάσμωση

Κρυπτοκόκκωση

Χρόνια κρυπτοσποριδίωση

Μικροσποριδίωση

Καντιντιασική οισοφαγίτιδα <50/mm3 Διάσπαρτη CMV λοίμωξη Λέμφωμα του ΚΝΣ

Διάσπαρτη λοίμωξη από άτυπα μυκοβακτηρίδια (MAC) 3

ασθενείς με σοβαρή ανοσοκαταστολή. Εκτός από την πρόληψη των ΕΛ, η HAART μπορεί να οδηγήσει στην ύφεση ή βελτίωση ορισμένων ευκαιριακών λοιμώ­ ξεων, ιδιαιτέρως αυτών για τις οποίες δεν υπάρχει ειδική θεραπεία [κρυπτοσποριδίωση, μικροσποριδίωση, πρωτοπαθήςπολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML), σάρκωμα Kaposi (KS)]. Δυνατόν επίσης να έχει σαν αποτέλεσμα εκδήλωση υπερβολικής φλεγμονώδους αντιδράσεως στα

πλαίσια ευκαιριακών νόσων (σύνδρομα ανοσολογικής αποκαταστάσεως), η οποία να απαιτήσει αγωγή με αντιφλεγμονώδεις παράγοντες (κορτικοειδή). Οι ασθενείς που λαμ­βάνουν HAART μπορούν επίσης να εμφανίσουν ΕΛ με άτυπες κλινικές εικόνες. Τα σύνδρομα ανοσολογικής αποκαταστάσεως χαρακτηρίζονται από πυρετό και επιδείνωση των κλινικών εκδηλώσεων των ευκαιριακών νόσων ή εμφάνιση νέων εκδηλώσεων, συνήθως εβδομάδες (≤12) μετά την

1474

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

έναρξη της HAART. Έχουν περιγραφεί από <1 εβδομάδα μέχρι και αρκετούς μήνες (6-8) μετά την έναρξη της HAART, με συχνότητα από 10-25% των ασθενών που λαμβάνουν αντιρετροϊκή αγωγή, η οποία σχεδόν πάντα περιλαμβάνει αναστολέα πρωτεάσης. Εμφανίζονται συνήθως σε ασθενείς με CD4 Τ λεμφοκύτταρα <50/mm3 κατά τη έναρξη της HAART, στους οποίους παρατηρείται ταχεία και σημαντική αύξηση του αριθμού τους (>2-4 φορές) και ταυτόχρονη μείωση του ιικού φορτίου περισσότερο από 2 log. Παρατηρούνται είτε σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη θεραπεία για ενεργό ευκαιριακό νόσημα, είτε σε ασθενείς σε σταθερή κλινική κατάσταση οι οποίοι λαμβάνουν ή όχι χημειοπροφύλαξη. Μπορούν να δημιουργήσουν διαφοροδιαγνωστικά προβλήματα αποτυχίας ή τοξικότητας της αντιρετροϊκής αγωγής και ανάγκης θεραπείας ή τροποποιήσεως της αγωγής για το ευκαιριακό νόσημα. Η φλεγμονώδης αντίδραση απαιτεί αντιμετώπιση με αντιφλεγμονώδεις παράγοντες μεταξύ των οποίων έχουν χρησιμοποιηθεί μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη, κορτικοειδή, γ-σφαιρίνη και θαλιδομίδη, μπορεί δε να χρεια­σ τούν εβδομάδες ή μήνες για να υποχωρήσει. Τα κορτικοειδή χρησιμοποιούνται όταν η φλεγμονώδης αντίδραση θέτει σε κίνδυνο τη ζωή του ασθενούς. Δεν υπάρχουν οδηγίες για το είδος της αντιφλεγμονώδους αγωγής ούτε για την ανάγ­κη διακοπής της HAART. Γενικώς αν τα CD4 είναι <100/mm3 ή αν το σύνδρομο α­νο­σολογικής αποκαταστάσεως εμφανίζεται μήνες μετά την έναρξη της αντιρετροϊ­κής αγωγής, συνιστάται η συνέχιση της αγωγής. Είναι επίσης αδύνατον να διαφοροδιαγνωσθεί αν το σύνδρομο οφεί­λεται σε εκδήλωση ενεργού λοιμώξεως ή νόσου ή σε αντίδραση έναντι αντιγόνων του παθογόνου τα οποία παραμένουν χωρίς αυτό να πολλαπλασιάζεται, γιαυτό και στους ασθενείς αυτούς πάντα χορηγείται

ειδική θεραπεία εφόσον αυτή υπάρχει. Στα πλαίσια των συνδρόμων ανοσολογικής αποκαταστάσεως έχουν περιγραφεί μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις (τυπικές και άτυπες), ηπατίτιδα Β και C, PCP, PML, CMV και VZV νόσος, κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα, τοξοπλάσμωση, ιστοπλάσμωση, αιμορραγική κυστίτιδα από ιό ΒΚ, εγκεφαλομυελίτιδα από HSV, εγκεφαλίτιδα από Par­vovirus B19, σάρκωμα Kaposi, σύνδρομο GuillainBarré, σαρκοείδωση κ.ά. Οι μεγαλύτερες σειρές που έχουν περιγραφεί αφορούν ασθενείς με φυματίωση οι οποίοι μπορούν να εμφανίσουν υψηλό πυρετό, επιδεινουμένη λεμφαδενοπάθεια, παροδικά ή επιδεινούμενα πνευμονικά διηθήματα και βλάβες στο ΚΝΣ. Έχουν ονομασθεί «παράδοξες αντιδράσεις» («paradoxical reac­tions»), συσχετίζονται με μείωση του ιικού φορτίου και σημαντική αύξηση των CD4 υπό HAART και έχουν περιγραφεί και μήνες μετά την έναρξη της αντιρετροϊκής αγωγής. Λόγω των ανωτέρω αντιδράσεων, της τοξικότητας των φαρμάκων και των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των αντιρετροϊκών και των φαρμάκων που χορηγούνται για τη θε­ραπεία των ΕΛ, μπορεί για τις ­λοιμώξεις που υπάρχει ειδική θεραπεία να χορηγηθεί πρώτα η θεραπεία για τη λοίμωξη και να ακολουθήσει σε δεύτερο χρόνο η έναρξη της HAART. Μελέτες που να δείχνουν θετική ή αρνητική επίπτωση στην πρόγνωση σε αυτή την περίπτωση δεν υπάρχουν προς το παρόν. Εξαίρεση αποτελεί η εγκυμοσύνη, στη διάρκεια της ο­ποίας δεν θα πρέπει να καθυστερεί η έναρξη της αντιρετροϊκής αγωγής αλλά να γίνεται ταυτοχρόνως με την έναρξη θεραπείας για τυχόν ευκαιριακές λοιμώξεις. Ο διαγνωστικός έλεγχος (ακόμα και ο ακτινολογικός) δεν θα πρέπει επίσης να αναστέλλεται σε αυτή την περί­πτωση και όλοι οι χειρισμοί να λαμβάνουν υπόψη την ασφάλεια και του εμβρύου, το οποίο πρέπει να παρακολουθείται σε τακτική βάση υπε-

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

ρηχογραφικώς [ο κίνδυνος για το έμβρυο δεν αυξάνεται με αθροιστική ακτινοβολία <5 rads. Τερατογένεση στα ζώα παρατηρείται με 100-200 rads. Νοητική υστέρηση στον άνθρωπο παρατηρείται με >20-40 rads και ο κίνδυνος καρκινογενέσεως αυξάνεται κατά 1/1000 για κάθε rad ενδομητρίου εκθέ­σεως]. Πνευμονια απο Pneumocystis jiroveci (PCP) Αίτιό της είναι η P. jiroveci που μέχρι το 2001 ονομαζόταν Pneumo­cystis carinii. Ανήκει στους μύκητες από το 1988 με βάση την ανάλυση του DNA, αλλά είναι ένας περίεργος μύκητας αφού στερείται εργοστερόλης στην κυτταρική του μεμβράνη, καλλιεργείται με εξαιρετική δυσκολία και έχει βιολογικά χαρακτηριστικά πρωτοζώου και ευαισθησίες σε φάρμακα δραστικά έναντι πρωτοζώων. Η P. carinii αποτελεί το είδος που μολύνει μόνο τρω­κ τικά και η P. jiroveci το είδος που αποκλειστικά και μό­νο προσβάλλει τον άνθρωπο (προς τιμήν του Τσέ­ χου παρασιτολόγου Otto Jirovec ο ο­ποίος και την πρωτοπεριέγραψε στον άνθρωπο). Η συντομογραφία PCP αποφασίσθηκε για λόγους απλοποιήσεως να παραμείνει αντιπροσωπεύοντας τον όρο «Pneu­mocystis Pneu­monia». Υπάρχουν πολλά στε­λέχη P. jiro­veci με γενετική ποικιλία. Σπανίως ανιχνεύεται στο περιβάλλον, σχεδόν ποτέ σε ανοσοεπαρκείς ενήλικες και μόλις στο 20% των ανοσοκατεσταλμένων ατόμων χωρίς ενεργό λοίμωξη. Ποσοστό 66% των υγιών παιδιών έχει μολυνθεί μέχρι την ηλικία των 2-4 ετών, όπως φαίνεται από την παρουσία αντισωμάτων έναντι της P. jiro­veci. Η νόσος θεωρείται αποτέλεσμα είτε ενεργοποιήσεως λανθάνουσας λοιμώξεως, είτε νέας εκθέσεως στο μικροοργανισμό, ενώ υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορεί αερογενώς να μεταδοθεί και από άτομο σε άτομο. Παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση

1475

της PCP, εκτός από τον αριθμό των CD4 Τ λεμφοκυττάρων (πρέπει να είναι <200/ mm3 ή σε ποσοστό <15%), αποτελούν το ιστορικό προηγουμένου επεισοδίου, η παρουσία μυκητιάσεως στόματος (thrush), η υποτροπιάζουσα μικροβιακή πνευμονία, η απώλεια βάρους και το υψηλό ιικό φορτίο. Πριν την εφαρμογή πρωτογενούς προφυλάξεως και τη δυνατότητα χορηγήσεως HAART, η PCP εμφανιζόταν στο 80% των ασθενών με AIDS, συνδεομένη με 20-40% θνητότητα. Στο 90% των περιπτώσεων τα CD4 ήταν λιγότερα από 200/mm3. Σήμερα, στις δυτικές κοινωνίες έχει συχνότητα 2-3 περιπτώσεων ανά 100 άτομα-έτη και εμφανίζεται συνήθως σε ά­το­μα που δεν γνωρίζουν την οροθετικότητά τους, δεν λαμβάνουν αντιρετροϊκή αγωγή ή ­έχουν σο­βαρή ανοσοκαταστολή (CD4 <100/mm3). Όταν παρατηρείται σε άτομα που λαμβάνουν ήδη προφύλαξη συνήθως αφορά α­σθενείς με σοβαρή ανοσοκαταστολή (CD4 <20/mm3). Παραμένει η συχνότερη νόσος που καθορίζει το AIDS και η πιο κοινή αιτία θανάτου από αυτό. Κλινικώς η νόσος χαρακτηρίζεται από υποξεία έναρξη προοδευτικώς επιδεινουμένης δυσπνοίας εκ κοπώσεως, πυρετό, μη παραγωγικό βήχα και δυσφορία που εξελίσσεται σε διάστημα ημερών ή εβδομάδων (μέση διάρκεια 30 ημέρες). Σε ήπιες περιπτώσεις η φυσική εξέταση είναι ­χωρίς παθολογικά ευρήματα (περίπου στο 50%). Με την εφαρμογή κοπώσεως μπορούν να εμφανισθούν ταχύπνοια, ταχυκαρδία, διάσπαρτοι υγροί ρόγχοι και μείωση του κορεσμού σε οξυγόνο. Το χαρακτηριστικότερο εργαστηριακό εύρημα είναι η υποξαιμία, είτε ηπία [PO2 >70 mm Hg ή κυψελιδοτριχοειδική διαφορά οξυγόνου (Α-a gra­dient) <35 mm Hg] είτε σοβαρή [PO2 <70 ή Α-a gradient >35 mm Hg]. Η μείωση του κορεσμού σε οξυγόνο με την κόπωση είναι εν­δεικτική αυξημένης κυψελιδοτριχοειδικής

1476

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

διαφοράς οξυγόνου, αλλά όχι ειδική. Συχνή αλλά επίσης μη ειδική είναι η αύξηση της LDH >500 mg/dl. Η τυπική ακτινογραφία θώρακος παρουσιάζει χαρα­κ τηριστικά αμφοτερόπλευρα διάμεσα διηθήματα που ξεκινούν από τις πύλες και έχουν κατανομή «πεταλούδας», με κατεύθυνση προς τη βάση του πνεύμονα. Στο 30% των περιπτώσεων μπορεί να είναι φυσιολογική ενώ δεν αποκλείονται άτυπες εικόνες (όζοι, εντόπιση στους άνω λοβούς, κύστεις). Η πλευρίτιδα είναι σπανία. Η παρουσία πνευμοθώρακα πρέπει να οδηγεί σε υποψία PCP. Η CT υψηλής ευκρινείας αποκαλύπτει κατά τόπους ενίσχυ­ση τύπου «θαμβής υάλου», έχει μεγάλη ευ­αισθησία και είναι χαρακτηριστική. Το σπινθηρογράφημα με 67Ga παρουσιάζει αυξημένη πρόσληψη και είναι ενδεικτικό. Ο αρνητικός απεικονιστικός έλεγχος δεν απο­κ λείει τη νόσο, ενώ ποσοστό 13-18% των ασθενών με τεκμηριωμένη PCP έχουν και άλλο αίτιο πνευμονικής δυσλειτουργίας. Λόγω των μη ειδικών συμπτωμάτων και εργαστηριακών ευρημάτων, η διάγνωση απαιτεί την αναζήτηση του παθογόνου σε δείγμα ιστού, BAL ή πτυέλων μετά από επαγωγή. Το παθογόνο δεν καλλιεργείται αλλά αναζητείται με ειδικές χρώσεις (Go­m ori, Methenamine silver, Τoluidine blue, Gram-Weigert, ανοσοφθορισμό). Η αναζήτηση με PCR παραμένει ερευνητική. Πτύε­λ α χωρίς επαγωγή δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται γιατί η ευαισθησία είναι ιδιαι­τέρως χαμηλή. Καταγράφονται ευαισθησίες <50%->90% στη μέθοδο με πτύελα επαγωγής (αναλόγως με την εμπειρία του πα­θολογοανατόμου, την ποιότητα του δείγματος και τον επιπολασμό της νόσου στον πληθυσμό), 90-99% στη βρογχοσκό-

*Κυψελιδοτριχοειδική (alveolar-arterial) διαφορά μερικής τάσεως Ο2.

πηση με BAL και 95-100% στη διαβρογχική ή ανοικτή βιοψία. Η ειδικότητα είναι σε όλα υψηλή (>96%). Η οριστική διάγνωση μπορεί να τεθεί και μετά την έναρξη της θεραπευτικής αγωγής, αφού για 2 περίπου εβδομάδες δεν επηρεάζει το αποτέλεσμα των διαγνωστικών εξετάσεων. Παράγοντες δυσμενούς προγνώσεως απο­τελούν η υποξαιμία, η εκτεταμένη αμ­ φο­τερόπευρη πνευμονική συμμετοχή, η ταυτόχρονη παρουσία και άλλων πνευμονικών λοιμώξεων, η υψηλή LDH, A-a gra­dient >30 mm Hg*, η μεγάλη ηλικία, θεραπεία άλλη εκτός της κοτριμοξαζόλης, πα­ρουσία CMV στο BAL και CD4 <50/mm3. Η θεραπεία εκλογής είναι η τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη (TMP-SMX), σε δό­ση 15-20 mg/kg TMP και 75-100 mg/kg SMX IV, σε 3-4 δόσεις το 24ωρο. Σε ήπιες πε­ριπτώσεις μπορεί να χορηγηθεί και από το στόμα, ή να συνεχιστεί από το στόμα μετά την ανταπόκριση στην ενδοφλέβια αγωγή. Μεταλλάξεις αντοχής έναντι της κοτριμοξαζόλης έχουν περιγραφεί, χωρίς να έχει αποδειχθεί ότι επηρεάζουν κλινικώς το θεραπευτικό αποτέλεσμα. Δεν συνιστάται η προσθήκη λευκοβορίνης (φυλλινικού οξέος) για την πρόληψη της μυελοκαταστολής, γιατί η δραστικότητά της αμ­φι­σβητείται και υπάρχουν ενδείξεις συχνότερης αποτυχίας της αγωγής. Στους ασθενείς με σοβαρή νόσο, δηλαδή PO2 <70 ή Α-a gradient >35 mm Hg, συνιστάται η ταχεία και εντός 72 ωρών από την έναρξη της αγωγής, χορήγηση κορτικοειδών. Το σχήμα που προτιμάται είναι πρεδνιζολόνη ΡΟ σε δόση 40 mg ανά 12ωρο για τις πρώτες 5 ημέρες, ακολούθως 40 mg την ημέρα για τις ημέρες 6-10 και τέλος 20 mg την ημέρα από την 11η έως την 21η ημέρα, οπότε και ολοκληρώνεται η θεραπεία για την PCP. Αν δεν χορηγηθούν κορτικοειδή, η κλινική ει­κόνα επιδεινώνεται τις πρώτες 3-5 ημέρες της θεραπείας, λόγω

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

ανοσολογικής ενισχύ­σεως της φλεγμονώδους αντιδράσεως από την καταστροφή των μικροοργανισμών. Η TMP-SMX παραμένει η πιο αποτελεσματική θεραπεία για την PCP. Εναλλακτικώς, στη σοβαρή νόσο μπορεί να χορηγηθεί η πενταμιδίνη σε δόση 4 mg/kg IV (έγχυση 60 λεπτών), σε μια δόση το 24ωρο. Εναλλακτικές επιλογές στην ήπια έως μέτριας βαρύτητας νόσο αποτελούν: (1) ο συν­ δυασμός δαψόνης (100 mg/24ωρο ΡΟ) + TMP (15 mg/kg/24ωρο ΡΟ σε 3 δόσεις), (2) ο συνδυασμός πριμακίνης (15-30 mg βάσεως/24ωρο ΡΟ) με κλινδαμυκίνη (600900 mg/6-8 ώρες IV ή 300-450 mg/6-8 ώρες ΡΟ), (3) ατοβακόνη (750 mg/12ωρο ΡΟ με φαγητό), ή (4) τριμετρεξάτη 45 mg/ m2 ή 1.2 mg/kg IV το 24ωρο) μαζί με λευκοβορίνη (20 mg/m2 ή 0.5 mg/kg 6ωρο IV ή ΡΟ). Η λευκοβορίνη συνεχίζεται για άλλες 3 ημέρες μετά τη διακοπή της τριμετρεξάτης. Η προσθήκη σουλφαδιαζίνης, δαψόνης ή σουλφαμεθοξαζόλης στην τριμετρεξάτη, μπορεί να αυξήσει τη δραστικότητα της θεραπείας. Αν ο ασθενής χρειασθεί μηχανικό αερισμό και νοσηλεία σε ΜΕΘ, η πρόγνωση επιβαρύνεται σημαντικά. Λόγω ποσοστών επιβιώ­σεως μέχρι 40% που αναφέρονται σε ανάλογες περιπτώσεις, εάν στον ασθενή είναι δυνατόν να χορηγηθεί αποτελεσματικό σχήμα HAART, δεν παρουσιάζει άλλα ευκαιριακά νοσήματα και έχει λάβει λιγότερο από 7 ημέρες αγωγή, πρέπει να του προσφέρεται η δυνατότητα υποστηρίξεως σε ΜΕΘ.

H πορεία της PCP μπορεί να επιπλακεί από σύνδρομο ανοσολογικής αποκαταστάσεως αν ταυτοχρόνως με τη θεραπεία χορηγηθεί και HAART στον ασθενή που μέχρι τότε δεν ελάμβανε αντιρετροϊκή αγωγή. Η εκτίμηση της ανταποκρίσεως στη θεραπεία, που κυρίως εκφράζεται με βελτίωση του αερισμού, θα πρέπει να γίνεται αφού περάσουν 4-8 ημέρες αγωγής. Στο ένα

1477

τρίτο των ασθενών η αποτυχία της αγωγής οφείλεται στην εμφάνιση τοξικότητας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στην κοτριμοξαζόλη αυξάνονται (20-85%) με συχνότερες το εξάνθημα (30-55%), τον πυρετό (30-40%), τη λευκοπενία (30-40%), θρομβοπενία (15%), αζωθαιμία (1-5%), ηπατίτιδα (20%) και υπερκαλιαιμία. Πρέπει να γίνεται προσπάθεια αντιμετωπίσεως των παρενεργειών πριν διακοπεί η κοτριμοξαζόλη που αποτελεί και την πλέον αποτελεσματική θεραπεία γιατί και οι εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές δεν στερούνται τοξικότητας (π.χ. καρδιακές αρρυθμίες και διαταραχές ο­μοιοστασίας της γλυκόζης και των ηλεκτρολυτών η πενταμιδίνη, πυρετό και εξάνθημα η δαψόνη, μεθαιμοσφαιριναιμία και αιμόλυση η πριμακίνη, κεφαλαλγία, εξάνθημα, γαστρεντερικές διαταραχές και άνοδο τρανσαμινασών η ατοβακόνη, κ.λπ.). Αν τελικώς ο ασθενής δεν αντα­ποκρίνεται συνιστάται επανάληψη της βρογχοσκοπήσεως και των διαγνωστικών εξετάσεων. Ση­μειώνεται ότι η Pneumocystis μπορεί να ανευρίσκεται στον πνεύμονα για 3-4 εβδομάδες ακόμα, ανεξαρτήτως ανταποκρίσεως του ασθενούς. Χωρίς δευτερογενή προφύλαξη το 65% των ασθενών υποτροπιάζει στον πρώτο χρόνο. Γιαυτό αμέσως μετά το τέλος της θεραπείας και μέχρι ανόδου και σταθεροποιήσεως των CD4 >200/mm3 για διάστημα 6 μηνών, χορηγείται χημειοπροφύλαξη με πρώτη επιλογή την κοτριμοξαζόλη σε δόση μισό ή ένα δισκίο διπλής ισχύος (forte) ημερησίως, η οποία ταυτοχρόνως ­καλύπτει και το τοξόπλασμα και κοινά βακτηριακά παθογόνα. Η διακοπτομένη χορήγηση κοτριμοξαζόλης (3 φορές την εβδομάδα) έχει μικρότερη τοξικότητα αλλά και αποτελεσματικότητα. Στον ασθενή που αποκαθιστά τον αριθμό των CD4 και διακόπτεται η προ­φύλαξη, παραμένει η ετοιμότητα για επανέναρξή της αν τα CD4 μειωθούν ξανά. Σημειωτέον ότι αν η PCP ­εμφανισθεί σε ασθενή με CD4 >200/mm3, η δευτερογενής

1478

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

προφύλαξη συνεχίζεται διά βίου. Εναλλακτικά σχήματα προφυλάξεως είναι: (1) δαψόνη 100 mg ημερησίως σε 1 ή 2 δόσεις ΡΟ, (2) συνδυασμός δαψόνης 50 mg ημερησίως ΡΟ και πυριμεθαμίνης 50 mg ΡΟ την εβδομάδα μαζί με λευκοβορίνη 25 mg ΡΟ εβδομαδιαίως, (3) συνδυασμός δαψόνης 200 mg με πυριμεθαμίνη 75 mg και λευκοβορίνης 25 mg, όλα μια φορά την εβδομάδα ΡΟ, (4) πενταμιδίνη 300 mg σε εισπνοές με Respigard II ne­bulizer μια φορά το μήνα (λόγω της πιθανότητας διασποράς στους ασθενείς πρέπει να αποκλείεται ενεργός πνευμονική φυματίωση πριν χορηγηθεί προφύλαξη με εισπνοές πενταμιδίνης), (5) ατοβακόνη 1500 mg ημε­ρησίως ΡΟ. Ενδείξεις πρωτογενούς προφυλάξεως με τα ίδια σχήματα αποτελούν: τιμή CD4 <200/ mm3, στοματοφαρυγγική καντιντίαση ή συμ­ πτωματική HIV νόσος (ΑIDS). Η προφύλαξη διακόπτεται αν τα CD4 αυξηθούν >200/ mm3 για ≥3 μήνες και επαναχορηγείται αν αυτά μειωθούν σε επίπεδα <200/mm3. H εξωπνευμονική νόσος από P. jiroveci είναι σπανία, μπορεί όμως να εμ­φανισθεί σε οποιοδήποτε όργανο και συχνότερα αφορά ασθενείς που λαμβάνουν προφύλαξη με εισπνοές πενταμιδίνης. Οι τελευταίοι επιπλέον, λόγω αθροίσεως των πνευμοκύ­στεων στους άνω λοβούς όπου δεν αθροίζεται η πενταμιδίνη, και λόγω νεκρώσεως του πνευμονικού ιστού, είναι δυ­νατόν να εμφανίσουν αυτόματο πνευμοθώρακα. Τοξοπλασμωση ΚΝΣ Η ευκαιριακή νόσος που στους ασθενείς με AIDS οφείλεται στο πρωτόζωο Τoxo­ plasma gondii έχει κυρίως τη μορφή της εγκεφαλίτιδας. Στην αρχή της επιδημίας ήταν το κυριότερο αίτιο χωροκατακτητικής βλάβης στο ΚΝΣ, με συχνότητα που κυμαινόταν αναλόγως με τον επιπολασμό της οροθετικότητας στο γενικό πληθυσμό (στην Ευρώπη και Αφρική 25-50%). Οι ασθενείς

με HIV λοίμωξη που είναι οροθετικοί έναντι του τοξοπλάσματος, έχουν σοβαρή ανοσοκαταστολή και δεν λαμβάνουν HAART ούτε προφύλαξη για PCP, έχουν 33% πιθανότητα ετησίως να εμφανίσουν τοξοπλασμική εγκεφαλίτιδα. Στην εποχή της HAART η νόσος είναι σπανία. Η πρωτοπαθής νόσος, αποτέλεσμα καταναλώσεως μη ψημένου κρέατος που περιέχει ιστικές κύστεις ή καταπόσεως ωοκύστεων που μέσω των απορριμάτων της γαλής έχουν διασπαρεί στο περιβάλλον (π.χ. λαχανικά), συνδέεται με οξεία εγκεφαλική ή διάσπαρτη νόσο. Το παράσιτο δεν μεταδίδεται από άνθρωπο σε άνθρωπο. Ο κίνδυνος για την εμ­φάνιση της τοξοπλασμικής εγκεφαλίτιδας (ΤΕ) αυξάνεται όσο μειώνονται τα CD4 Τ λεμφοκύτταρα. Ποσοστό 90% των ασθενών με ΤΕ έχουν CD4 <200/mm3, 70% <100/mm3 και ο κίνδυνος καθίσταται μέγιστος αν τα CD4 είναι <50/mm3. Η νόσος εμφανίζεται σχεδόν αποκλειστικώς σαν ενεργοποίηση λανθάνουσας νόσου, δηλαδή σε ασθενείς με παρουσία IgG αντισωμάτων έναντι τοξοπλάσματος. Οι συχνότερες κλινικές εκδηλώσεις είναι κεφαλαλγία (55%), σύγχυση (50-60%), πυρετός (50%) και εστιακά νευρολογικά σημεία (70%) όπως ημιπάρεση, αταξία, πάρεση κρανιακών νεύρων. Σπασμοί εμφανίζονται στο 30% των ασθενών με την εγκατάσταση της νόσου, ενώ η χοριοαθέτωση (που σπανίως παρατηρείται) θεωρεί­ται παθογνωμονική. Αν η νόσος διασπαρεί, κάτι που συμβαίνει σπανίως, μπορεί να παρατηρηθεί πολυοργανική προσβολή (π.χ. αμφιβληστροειδίτιδα, πνευμονία). Η CT ή η MRI εγκεφάλου δείχνουν τυπικές, πολλαπλές στο 66% των περιπτώ­σεων βλάβες, που στο 90% προσλαμβάνουν δακτυλιοειδώς σκιαγραφικό και συνοδεύονται συχνά από οίδημα. Αποτελούν βλάβες της φαιάς ουσίας με συχνότερη θέση τα βασικά γάγγλια και τα όρια φαιάς-λευκής ουσίας. Η MRI έχει μεγαλύτερη ευαισθησία στην

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

ανάδειξη της πολλαπλότητας των βλαβών. Τα ευρήματα δεν είναι ειδικά και βασική διαφοροδιάγνωση πρέπει να γίνει από το πρωτοπαθές λέμφωμα του εγκεφά­λου. Οι νεώτερες μέθοδοι PET και SPECT μπορούν να βοηθήσουν χωρίς να προσφέρουν απόλυτη ειδικότητα. Η διάγνωση απαιτεί συμβατό κλινικό σύν­ δρομο, μια ή περισότερες χωροκατακτητικές βλάβες στην CT ή την MRI εγκεφάλου και απομόνωση του παθογόνου, γεγονός που απαιτεί στερεοτακτική βιοψία εγκεφάλου και ιστολογική εξέταση με κατάλληλες χρώσεις (αιματοξυλίνης-ηωσίνης, ανοσοϋπεροξειδάσης). Η προσπάθεια απομονώσεως του Τ. gondii στο ΕΝΥ με PCR οδη­γεί σε απογοητευτικά αποτελέσματα λόγω χαμηλής ευαισθησίας (50%), παρά την υψηλή ειδικότητα (96-100%). ­Επιπλέον, είναι σχεδόν πάντα αρνητική μετά την έ­ναρξη ειδικής αντιτοξοπλασμικής αγωγής. Οι ασθενείς έχουν σχεδόν πάντοτε IgG αντισώματα έναντι τοξοπλάσματος χωρίς ο τίτλος τους να είναι χρήσιμος στη διάγνωση. Η απουσία αντισωμάτων κάνει λιγότερο πιθανή αλλά δεν αποκλείει τη νόσο. Λόγω της δυσχερείας τεκμηριώσεως της διαγνώσεως με βιοψία, χρησιμοποιείται το κλινικό θεραπευτικό κριτήριο: στον ασθενή με IgG αντιτοξοπλασμικά αντισώματα, νευρολογική νόσο και θετικά απεικονιστικά ευρήματα στο ΚΝΣ, χορηγείται εμπειρικώς ειδική αντιτοξοπλασμική αγωγή και εάν ανταποκριθεί κλινικώς και απεικονιστικώς μετά από 2 εβδομάδες αγωγής, τίθεται η διάγνωση της τοξοπλασμικής εγκεφαλίτιδας. Επί μη ανταποκρίσεως ο ασθενής ο­δη­γείται σε βιοψία για να γίνει η διαφοροδιάγνωση μεταξύ πρωτοπαθούς λεμφώματος του ΚΝΣ (κυρίως), μυκοβακτηριδιακής λομώξεως, κρυπτοκοκκώσεως, κοινού αποστήματος και σπανίως PML. Η θεραπεία εκλογής είναι ο από του στό­ ματος συνδυασμός πυριμεθαμίνης (200 mg δόση εφόδου και ακολούθως 50-75 mg/24ω-

1479

ρο) με σουλφαδιαζίνη (1000-1500 mg/6ωρο) μαζί με λευκοβορίνη (15-20 mg/24ωρο) για την πρόληψη της αιματολογικής τοξικότητας. Εναλλακτικώς χρησιμοποιείται ο συνδυασμός πυριμεθαμίνης με κλινδαμυκίνη (600 mg/6ωρο) και λευκοβο­ρίνη. Τα θεραπευτικά σχήματα συνήθως α­παιτούν ΡΟ χορήγηση και δυστυχώς δεν υπάρχουν μελέτες για ενδοφλεβίως χορηγουμένη θραπευτική αγωγή. Ενδοφλεβίως μπορεί να χορηγηθεί μόνον η κλινδαμυκίνη ή η κοτριμοξαζόλη (30 mg/kg/12ωρο) στη θέση της σουλφαδιαζίνης. Σε μη συγκριτικές, μη τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν βρεθεί δραστικά έναντι της τοξοπλασμώσεως σχήματα που περιλαμβάνουν: (1) ατοβακόνη (1500 mg/12ωρο), (2) ατοβακόνη με πυριμεθαμίνη ή σουλφαδιαζίνη, και (3) αζιθρομυκίνη 900-1200 mg/ 24ωρο με πυριμεθαμίνη. Η χορήγηση πυριμεθαμίνης απαιτεί πάντα τη συγχορήγηση λευκοβορίνης. Η μονοθεραπεία με ατοβακόνη απαιτεί έλεγχο των συγκεντρώ­σεών της στο πλάσμα (≥18.5 μg/ml) λόγω κυμαι­ νομένης απορροφήσεως από το πε­πτικό. Υπάρχει αναφορά περιπτώσεων όπου επιτυχώς χρησιμοποιήθηκαν θεραπευτικώς η κλαριθρομυκίνη, η δαψόνη, οι τετρακυκλίνες και η 5-φθοριοουρακίλη σε συνδυα­ σμούς με πυριμεθαμίνη ή σουλφαδιαζίνη ή κλινδαμυκίνη. Κορτικοειδή χορηγούνται επί οιδήματος ή πιεστικών φαινομένων και για το μικρότερο δυνατό χρονικό διάστημα. Αντιεπιληπτική αγωγή χορηγείται μόνον αν υπάρχει ιστορικό σπασμών και λαμβάνονται πάντοτε υπόψη οι πιθανές αλληλεπιδράσεις με την αντιρετροϊκή αγωγή. Ποσοστό 70-80% των ασθενών θα ανταποκριθούν στην αγωγή και το 80-90% από αυτούς τις πρώτες 2 εβδομάδες. Θνη­τότητα από τη νόσο σε αυτούς που λαμβάνουν πλήρη αγωγή πρακτικώς δεν υπάρχει. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τη θε­ραπεία είναι συχνές και μπορούν να οδηγήσουν

1480

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σε διακοπή της θεραπείας στο 50% των περιπτώσεων. Η αγωγή χορηγείται για 6-8 εβδομάδες και εάν ο ασθενής διατηρεί CD4 <200/mm3, συνεχίζεται στη μισή δοσολογία (πυριμεθαμίνη 25-50 mg/24ωρο, σουλφαδιαζίνη 500-1000 mg/6ωρο, κλινδαμυκίνη 300-450 mg/6ωρο, λευκοβορίνη 10-20 mg/24ωρο) σαν δευτερογενής προφύλαξη ή χρονία θεραπεία συντηρήσεως. Χωρίς την προφύλαξη 60-80% των ασθενών θα υποτροπιάσει στο πρώτο 6μηνο από τη διακοπή της θε­ραπείας. Όταν τα CD4 αποκατασταθούν σε επίπεδα >200/mm3 για διάστημα ≥6 μηνών και αν, για πολλούς κλινικούς, η MRI δεν δείχνει υπολειμματικές βλάβες, τότε η δευτερογενής προφύλαξη μπορεί να διακοπεί, με την προοπτική να επαναχορηγηθεί αν τα CD4 παρουσιάσουν πτώση σε επίπεδα <200/mm3. Πρωτογενής ειδική προφύλαξη στον ασυμπτωματικό ασθενή με CD4 <200/mm3 δεν χρειάζεται γιατί καλύπτεται από την πρωτογενή προφύλαξη για PCP. Νοσος απο Mycobacterium tuberculosis (TB) Στις ΗΠΑ, πριν από το 2000, 10% όλων των περιπτώσεων ΤΒ ήταν σε HIV θετικούς ασθενείς. Η ΤΒ γενικώς ευθύνεται για το 11% των θανάτων στα πλαίσια του AIDS. Στο Δυτικό κόσμο η συχνότητα της ΤΒ μειώνεται λόγω της καλύτερης διαγνώ­σεως και θεραπείας της νόσου, της χορηγήσεως θεραπείας στην περίπτωση λανθάνουσας ΤΒ, λόγω των μέτρων υγιεινής και προλήψεως και λόγω της HAART. Ο κίνδυνος αυξάνεται αν οι HIV θετικοί ασθενείς έχουν θετική Mantoux (= λανθάνουσα ΤΒ), είναι χρήστες ενδοφλεβίων ουσιών, ή ζουν ή/και εργάζονται σε συνθήκες συγχρωτισμού (π.χ. φυλακές). Μπορεί να εμφανιστεί σε οποιοδήποτε αριθμό CD4 Τ λεμφοκυττάρων. Ο αριθμός αυτός είναι υψηλότερος στις περιοχές που η ΤΒ είναι ενδημική και χαμηλότερος σε χώρες

με χαμηλό επιπολασμό της νόσου. Η νόσος μπορεί να είναι αποτέλεσμα είτε αναζωπυρώσεως και εξελίξεως λανθάνουσας νόσου (θετική Mantoux), είτε αμέσου εκθέσεως στο παθογόνο (γεγονός που παρατηρείται στο 30% περίπου των περιπτώ­σεων ΤΒ). Μετά από έκθεση στο μυκοβα­κτηρίδιο της φυματιώσεως ο κίνδυνος μο­λύνσεως είναι 100-200 φορές μεγαλύτερος σε σχέση με τον κοινό πληθυσμό. Ο κίνδυνος ­εξελίξεως λανθάνουσας νόσου είναι πολύ μεγαλύτερος σε σχέση με τον κοινό πληθυσμό, όπου συνολικώς είναι 5-10% σε όλη τη ζωή και υπολογίζεται σε 7-10% ετησίως. Οι κλινικές εκδηλώσεις της ΤΒ επηρεάζονται από το βαθμό της ανοσοκαταστολής, ώστε σε ασθενείς με CD4 <200/mm3 να είναι συχνότερη η εξωπνευμονική και η διάσπαρτη, κεγχροειδής μορφή. Τα συμπτώματα και κλινικά σημεία της ΤΒ δεν είναι καθόλου ειδικά (θωρακικό άλγος, νυκτερινοί ιδρώτες, παραγωγικός βήχας, πυρετός, απώλεια βάρους/καχεξία, αιμό­πτυση, λεμφαδενοπάθεια, οργανομεγαλία). Με CD4 >350/mm3 η ΤΒ εμφανίζεται με εικόνα πα­ρομοία με εκείνη των ατόμων χωρίς HIV λοίμωξη, δηλαδή περιορίζεται συνήθως στους πνεύμονες, και η ακτινογραφία θώρακος παρουσιάζει ινοοζώδη διηθήματα στους άνω λοβούς με ή χωρίς κοιλοποίηση. Η εξωπνευμονική νόσος, αν και συχνότερη, έχει τη μορφή με την οποία εμφανίζεται και στον πληθυσμό χωρίς HIV λοίμωξη. Η συ­χνότητά της αυξάνεται όσο επιδεινώνεται η ανοσοκαταστολή και μπορεί να μη συνοδεύεται από πνευμονική νόσο, ενώ σε σοβαρά επίπεδα ανοσοκαταστολής (CD4 <50/mm3) η ΤΒ μπορεί να λάβει τη μορφή σοβαρής συστηματικής νόσου με υψηλούς πυρετούς και σύνδρομο σήψεως. Η ακτινογραφία θώρακα σε αυτές τις περι­πτώσεις διαφέρει, με διηθήματα μέσων και κάτω λοβών ή κεγχροειδή εικόνα. Η κοιλοποίηση δεν είναι συχνή και υπάρχει πιθανότητα θετικής αμέσου χρώσεως πτυέ­

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

λων ακόμα και με φυσιολογική ακτινογραφία θώρακα. Σε σοβαρή ανοσοκαταστολή μπορεί να απουσιάζει ή να είναι ατελής ο σχηματισμός κοκκιωμάτων. Στο 10% των πνευμονικών μορφών ΤΒ και στο 38% των εξω­πνευμονικών, η νόσος λαμβάνει κεγχροειδή μορφή με 50-60% θετική αιμοκαλλιέργεια, 80% παθολογική ακτινογραφία θώρακα με τη χαρακτηριστική μικροοζιδιακή εικόνα και 25% θετική Mantoux. Επί υποψίας φυματιώσεως απαιτείται η λήψη δείγματος από κάθε πιθανή εστία και η προσπάθεια απομονώσεως του μυκοβακτηριδίου με άμεση χρώση, καλλιέργεια, ιστολογική ή μοριακή μέθοδο (PCR). Προκειμένου για πτύελα και ούρα, απαιτεί­ται η λήψη των πρώτων πρωινών δειγμάτων για 3 διαδοχικές ημέρες. Σε ασθενείς με CD4 >200/mm3 η Mantoux είναι συχνά θετική. Σε ασθενείς με προχωρημένη ανο­σοκα­ταστολή (CD4 <150/ mm3) και σε πνευμονική ΤΒ, η άμεση χρώση και η καλλιέργεια πτυέλων έχουν μικρότερη ευαισθησία (είναι συχνότερα αρνητικές) ενώ αντιθέτως αυξάνεται η ευαισθησία σε δείγματα από εξωπνευμονικές εστίες (FNA λεμφαδένα, πλευριτικό υγρό, ΕΝΥ, περικαρδιακό υγρό). Οι αιμοκαλλιέργειες είναι θετικές στο 15%. Οι μοριακές μέθοδοι (PCR) είναι χρήσιμες για την ταχεία διάγνωση της πνευμονικής ΤΒ σε ασθενείς με θετική άμεση χρώση πτυέλων, η θετική προγνωστική τους αξία όμως μειώνεται σε περίπτωση αρνητικής χρώσεως. Θετική άμεση χρώση από οποιοδήποτε δείγμα (ιστός, πτύελα, υγρά) είναι ενδεικτι­ κή μυκοβακτηριδιακής νόσου, αλλά όχι κατ’ ανάγκην φυματιώσεως από M. tuberculosis. Μέχρι ακριβούς ταυτοποιήσεως συνιστάται η έναρξη αγωγής για τυπική φυματίωση. Σε περίπτωση που απομονώνεται το μυκοβακτηρίδιο πρέπει να γίνεται έλεγχος ευαισθησίας στα πρωτεύοντα αντιφυματικά φάρμακα ο οποίος είναι σημαντικός για

1481

την επιλογή και αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Έλεγχος ευαισθησίας στα δευτερεύοντα αντιφυματικά φάρμακα απαιτείται αν υπάρχει αντοχή στη ριφαμπικίνη ή άλλα πρωτεύοντα, αν υπάρχουν παράγοντες κινδύνου για ανθεκτική φυματίωση και σε πε­ρίπτωση επιμονής των θετικών καλλιεργειών μετά από 3 τουλάχιστον μήνες θεραπείας. Στη θεραπεία της ΤΒ ­ισχύουν οι αρχές που εφαρμόζονται στους ασθενείς που δεν πάσχουν από HIV λοίμωξη. Εκτός από την πρώιμη διάγνωση είναι ση­μαντική η συμμόρφωση στη θεραπεία, τόσο για τη θεραπευτική επιτυχία, όσο και για την πρόληψη της αναπτύξεως αντοχής. Ως εκ τούτου, αν η συμμόρφωση του ασθενούς προβλέπεται ελλιπής, συνιστώνται τα σχήματα της άμεσα επιτηρουμένης θεραπείας (Directly Observed Treat­ment - DΟΤ) (βλέπε Κεφάλαιο 55). Η έναρξη της αντιφυματικής αγωγής εμπειρικώς γίνεται με 4 φάρμακα (ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη ή ριφαμπουτίνη, εθαμβουτόλη, πυραζιναμίδη), για τους πρώ­τους 2 μήνες και συνεχίζεται για άλλους 4 μήνες με ισονιαζίδη και ριφαμπικίνη/ριφαμπουτίνη. Σε περίπτωση πολυευαισθήτου μυκοβακτηριδίου, μπορεί να διακοπεί η εθαμβουτόλη από το τετραπλό σχήμα. Αν παρά την παρουσία ευαισθήτου μικροοργανισμού τα συμπτώματα ή οι θε­τικές καλλιέργειες επιμένουν μετά τους πρώτους 2 μήνες θεραπείας, ή στην ακτινογραφία θώρακα υπάρχουν κοιλότητες, η θεραπεία παρατείνεται μέχρις ολοκληρώσεως εννέα μηνών αγωγής. Η DΟΤ θεραπεία συνιστάται να γίνεται καθημερινώς τους πρώτους δύο μήνες και σε διακοπτόμενο σχήμα 3 φορές την εβδο­μάδα για την υπόλοιπη διάρκεια της α­γω­γής. Επί κεγχροειδούς μορφής, μηνιγ­γί­τιδας ή προσβολής οστών και αρθρώ­σεων, η διάρκεια αγωγής παρατείνεται στους 12 μήνες. Επί μυκοβακτηριδίου ανθεκτικού στην ισο­ν ιαζίδη χορηγείται 6μηνη αγωγή με

1482

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τριπλό σχήμα που περιλαμβάνει ριφαμπικίνη, πυραζιναμίδη και εθαμβουτόλη ή εναλλα­κτικώς, μετά τους πρώτους 2 μήνες με το τριπλό σχήμα μπορεί να χορηγηθεί ριφαμπικίνη και εθαμβουτόλη για άλλους 10 μήνες. Η αντοχή στη ριφαμπικίνη δημιουργεί κίνδυνο αποτυχίας στη θεραπεία ή υποτροπών. Χρησιμοποιείται για 12-18 μή­ νες σχήμα με ισονιαζίδη, εθαμβουτόλη και φθοριοκινολόνη (π.χ. λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη), στο οποίο κατά τους πρώτους 2 μήνες προστίθεται και πυραζιναμίδη. Αν η νόσος είναι σοβαρή μπορεί τους πρώτους 2-3 μήνες να προστεθεί και αμινογλυκοσίδη (αμικασίνη, καπρεομυκίνη) παρεντερικώς. Η πολυαντοχή στα αντιφυματικά φάρμακα αναδύεται σαν σημαντικό πρόβλημα δημοσίας υγείας κυρίως στις χώρες της Αφρικής υπό τη Σαχάρα, τη Λατινική Αμερική και τη Νοτιοανατολική Ασία και μερικές χώρες της Νοτίας και Ανατολικής Ευρώπης. Παράγοντες κινδύνου για πολυανθεκτική ΤΒ αποτελούν η χώρα προελεύσεως, πρόσφατο ταξίδι σε χώρα υψηλού κινδύνου, έκθεση σε γνωστή ανθεκτική ΤΒ, ενδοφλέβια χρήση ουσιών και προηγούμενο ιστορικό φυματιώσεως. Η θεραπεία της ΤΒ από πολυανθεκτικό μυκοβακτηρίδιο πρέπει να εξατομικεύεται με βάση τα διαθέσιμα φάρμακα και την κατάσταση του ασθενούς. Απαιτεί­ται στενή παρακολούθηση λόγω συχνής αποτυχίας της θεραπείας και υποτροπών. Η παρακολούθηση της ανταποκρίσεως στη θεραπεία γίνεται με μηνιαίο έλεγχο. Αν ο ασθενής διατηρεί θετικές καλλιέργειες μετά από 4 μήνες αγωγής, η θεραπεία έχει απο­τύχει. Επιτυχής θεωρείται αν για δύο συνεχείς μήνες οι καλλιέργειες είναι στείρες. Η ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη και πυραζιναμίδη είναι ηπατοτοξικά φάρμακα που και τα 3 μπορούν να προκαλέσουν φαρμακευτική ηπατίτιδα. Αν ο βασικός βιοχημικός έλεγχος του ασθενούς είναι φυσιολογικός και δεν υπάρχει υποκείμενο ηπατικό νόσημα ή συν-λοίμωξη με ιούς ηπατίτιδας, δεν απαι­τείται μηνιαίος

βιοχημικός έλεγχος ρουτίνας. Αν τα ηπατικά ένζυμα είναι 3πλάσια του φυσιολογικού χωρίς αυτό να οφείλε­ται στην ΤΒ, τότε: 1) μπορεί να παραληφθεί η ισονιαζίδη και να δοθεί 6μηνο τριπλό σχήμα ριφαμπικίνης-πυραζιναμίδηςεθαμβουτόλης, 2) μπορεί να παραληφθεί η πυραζιναμίδη και να χορηγηθεί 9μηνο σχήμα με ισονιαζίδη και ριφαμπικίνη και εθαμβουτόλη. Επί σοβαρής ηπατοπαθείας μπορεί να χορηγηθεί 12μηνο σχήμα με ριφαμπικίνη και εθαμβουτόλη με προσθήκη μιας φθοριοκινολόνης τους πρώτους 2 μήνες. Οι ασθενείς που λαμβάνουν εθαμβουτόλη χρειάζονται μηνιαία παρακολούθηση λόγω της οπτικής νευρίτιδας που μπορεί να προκαλέσει το φάρμακο (θάμβος οράσεως, δυσκολία διακρίσεως χρωμάτων). Σε περίπτωση κυήσεως, η αντιμετώπιση είναι ακριβώς η ιδία, μόνο που φάρμακα όπως οι αμινογλυκοσίδες και οι κινολόνες δεν χορηγούνται στην κύηση. Η χορήγηση δευτερογενούς προφυλά­ ξεως ή θεραπείας συντηρήσεως μετά το πέρας της αγωγής δεν συνιστάται. Πρωτογενής προφύλαξη (πρόκειται κατ’ ουσίαν για θεραπεία λανθάνουσας φυματιώσεως) χορηγείται σε όσους HIV θετικούς ασθενείς έχουν δερμοαντίδραση Mantoux ≥5 mm και συνίσταται στη χορήγηση ισονιαζίδης για 9 μήνες ή εναλλακτικώς ριφαμπικίνης για 4 μήνες. Στην εκτίμηση της διαμέτρου της Mantoux δεν λαμβάνεται υπόψη το ιστορικό εμβολιασμού με BCG. Συγχορήγηση HAART. Η ριφαμπικίνη σαν επαγωγέας του κυτοχρώματος CYP450 δεν μπορεί να συγχορηγηθεί με αναστολείς πρωτεάσης (PIs). Αντί αυτής και αν είναι απαραίτητη η συγχορήγηση PIs, χορηγείται η ριφαμπουτίνη (ασθενής επαγωγέας). Η ριφαμπικίνη μπορεί να συγχορηγηθεί με νουκλεοσιδικά ανάλογα (NRΤIs) και με εφαβιρένζη ή νεβιραπίνη. Η διάγνωση ΤΒ σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν HAART απαιτεί επανεκτίμηση των αλληλεπιδράσεων των αντιφυματικών

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

και αντιρετρoϊκών φαρμάκων και ­ανάλογες τροποποιήσεις της HAART. Αν ο ασθε­νής με διάγνωση ΤΒ δεν λαμβάνει HAART, η έναρξη αντιφυματικής αγωγής δεν πρέ­πει να καθυστερεί ενώ η έναρξη της HAART συνιστάται να γίνει 4-8 εβδομάδες αργότερα ώστε: α) να εξασφαλισθεί η συμμόρφωση του ασθενούς, β) να αποφευ­χθεί η δυσχέρεια διακρίσεως του αιτιολογικού πα­ράγοντα σε περίπτωση φαρμακευτικών ανε­πιθυμήτων ενεργειών, και γ) να μειωθεί η σοβαρότητα της παραδόξου αντιδράσεως που εμφανίζεται σαν σύνδρομο ανοσολογικής αποκαταστάσεως και χαρακτηρίζεται από επιδείνωση των συμπτω­μάτων και σημείων της ΤΒ και η ­οποία μπορεί να δημιουργήσει διαφοροδιαγνωστικό πρόβλημα όσον αφορά την εξέλιξη της νόσου και την ανταπόκριση στη θεραπεία.

1483

Λοιμωξη απο ατυπα μυκοβακτηριδια Στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως περιγράφονται ευκαιριακές λοιμώξεις από άτυπα μυκοβακτηρίδια (Πί­νακας 65.ΙΙ.3). Συχνότερα προσβάλλουν τους ασθενείς με HIV λοίμωξη το Mycobacterium avium intra­cellulare (MAC) και το Mycobacterium kan­sasii. Το MAC περιλαμβάνει 2 στενά συνδεδεμένα είδη, το M. avium και το M. intra­cellulare. Στο M. avium οφείλεται το 95% των λοιμώξεων από MAC. Από τους 30 ­ορότυπους MAC που υπάρχουν, οι τύποι 1, 4 και 8 είναι οι συχνότερα παθογόνοι. Υπάρχει παντού στο περιβάλλον (νερό, χώ­μα, τροφή, τσιγάρα) αλλά η μετάδοσή του δεν έχει συσχετισθεί με συγκεκριμένο είδος περιβαλλοντικής εκθέσεως. Δεν μεταδίδεται από άτομο σε άτομο.

Πίνακας 65.ΙΙ.3. Άτυπα μυκοβακτηρίδια που προκαλούν νόσο σε ασθενείς με HIV λοίμωξη (Nelson M. Chelsea & Westminster Hospital/AIDS Care Handbook 1999 p. 83-91) Είδος

Εστία λοιμώξεων

Θεραπεία

M. celatum Διάσπαρτη/Πνεύμονας Κλαριθρομυκίνη, ριφαμπουτίνη, σιπροφλο ξασίνηα M. chelonae Δέρμα Κλαριθρομυκίνη, αμικασίνη, σιπροφλοξασίνηα, δοξυκυκλίνη M. fortuitum Πνεύμονας/Δέρμα Κλαριθρομυκίνη, αμικασίνη, σιπροφλοξασίνηα, δοξυκυκλίνη M. genavensae Όπως στη MAC λοίμωξη Όπως στη MAC λοίμωξη M. gordonae Πνεύμονας/Διάσπαρτη Ριφαμπουτίνη, εθαμβουτόλη, ισονιαζίδη, αμι κασίνη M. haemophilum Πνεύμονας/Διάσπαρτη/Δέρμα/Οστά Ριφαμπικίνη (ή ριφαμπουτίνη), κλαριθρομυ κίνη, εθαμβουτόλη, συπροφλοξασίνηα, αμι- ­ κασίνη M. malmoense Πνεύμονας/Διάσπαρτη Ριφαμπικίνη, εθαμβουτόλη, ισονιαζίδη M. marinum Δέρμα Ριφαμπουτίνη, εθαμβουτόλη, τετρακυκλίνη, κοτριμοξαζόλη, κλαριθρομυκίνη M. serogalaceum Δέρμα/Διάσπαρτη Ισονιαζίδη, εθαμβουτόλη, στρεπτομυκίνη, κλα ριθρομυκίνη, κυκλοσερίνη M. simiae Διάσπαρτη Κοτριμοξαζόλη, σιπροφλοξασίνηα, κυκλοσερί νη, ισονιαζίδη, εθαμβουτόλη, κυκλοσπορί νη, σιπροφλοξασίνηα M. xenopi Πνεύμονας/Διάσπαρτη Ριφαμπικίνη (ή ριφαμπουτίνη), ισονιαζίδη, εθαμβουτόλη, κυκλοσερίνη, σιπροφλοξα σίνηα αή άλλη νεώτερη φθοριοκινολόνη (λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη)

1484

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πύλες εισόδου στον οργανισμό θεωρούνται το αναπνευστικό σύστημα και ο γαστρεντερικός σωλήνας, παρόλο που μόνο 30% των ασθενών είναι αποικισμένοι κατά τη διάγνωση της νόσου. Από τις εστίες αυτές εισέρχεται στην κυκλοφορία και διασπείρεται στον οργανισμό, ιδιαιτέρως στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα. Δυνητικά μπορεί να προσβάλει οποιοδήποτε όργανο. Η συχνότητα της νόσου στην εποχή της HAART έχει μειωθεί σημαντικά (παλαιότερα αφορούσε 25-35% όλων των ασθενών). Παράγοντες κινδύνου για νόσο από MAC αποτελούν: α) αριθμός CD4 <50/mm3 (<10/ mm3 συχνότητα 40%, <20/mm3 30%, <30/ mm3 20%, <60/mm3 15%, <100/mm3 8% και <200/mm3 3%), β) υψηλό ιικό φορτίο (>100.000 cop/ml), γ) ιστορικό ευκαιριακών λοιμώξεων, κυρίως νόσου από CMV (2040%), δ) προηγούμενος α­ποικισμός αναπνευστικού ή γαστρεντερικού με MAC. Οι κλινικές εκδηλώσεις της διάσπαρτης νόσου είναι συχνά μη ειδικές και περιλαμβάνουν πυρετό, νυκτερινούς ιδρώτες, διάρροια, κοιλιακό άλγος, ναυτία και εμέτους, απώλεια βάρους. Κλινικώς μπορεί να υπάρχει καχεξία, ηπατοσπληνομεγαλία, λεμφαδενοπάθεια και ίκτερος, ενώ εργαστηριακώς παρατηρείται αναιμία (που δεν εξηγείται από άλλη αιτία) και αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης. Εστιακή εντόπιση της νό­σου (συνήθως σε δέρμα, λεμφαδένες, τελικό ειλεό, πνεύμονες και οστά) αναφέρεται συνήθως σε υψηλότερους αριθμούς CD4 ή σε ασθενείς που ανταποκρίνονται στη HAART και ευρίσκοντο σε κίνδυνο για λοίμωξη από MAC πριν την έναρξη της HAART. Σε ασθενείς με υποκλινική ή αποδεδειγμένη νόσο που αρχίζουν HAART και ανταποκρίνονται ταχέως με άνοδο των CD4 ≥100/ mm3 μπορεί να εμφανισθεί και σύνδρομο ανοσολογικής αποκαταστάσεως που χαρακτηρίζεται από πυρετό, λεμφαδενίτιδα και αδυναμία απομονώσεως του παθογόνου.

Η διάγνωση της MAC λοιμώξεως τίθεται κυρίως μέσω των καλλιεργειών αίματος. Μια αιμοκαλλιέργεια έχει 91% ευαισθησία στη διάγνωση, ενώ μια δεύτερη την αυξάνει στο 98%. Δεν απαιτείται η λήψη μεγαλύτερου αριθμού αιμοκαλλιεργειών. Οι καλ­λιέργειες πτυέλων και κοπράνων δεν προ­σφέρουν διαγνωστικώς γιατί τυχόν θετική για MAC καλλιέργεια συχνά αντιπροσωπεύει αποικισμό. Καλλιέργειες ιστών (π.χ. ήπατος, λεμφαδένων), μυελού των οστών ή υγρών από στείρες περιοχές (ασκιτικό, πλευριτικό, ΕΝΥ) μπορεί να θέσουν τη διάγνωση πριν την εμφάνιση της μυκοβακτηριδιαιμίας, η οποία μπορεί να είναι και διαλείπουσα. Η χρήση θρεπτικών υλικών με C14 (ΤΒ BACTEC System) επιταχύνει την ανά­πτυξη των MAC σε 5-12 η­μέ­ρες από 20-29 ημέρες που απαιτού­νται αν το δείγμα ενοφθαλμισθεί σε συμβατικά θρεπτικά υλικά (π.χ. Lowenstein-Jensen). Μετά τη θετικοποίηση της καλλιέργειας ακολουθεί η ταυτοποίηση του είδους του μυκοβακτηριδίου με ειδικούς ανιχνευτές (probes) ή PCR. Η αρχική θεραπεία περιλαμβάνει το συνδυασμό μιας νεώτερης μακρολίδης (κλαριθρομυκίνης ή αζιθρομυκίνης) και εθαμβουτόλης, με σκοπό την πρό­ληψη της αντοχής. Η κλαριθρομυκίνη έχει μελετηθεί περισσότερο και προτιμάται, η δοσολογία της όμως δεν θα πρέπει να υπερβαίνει το 1 g ημερησίως λόγω αυξήσεως της θνητότητας σε μεγαλύτερες δοσολογίες. Η ριφαμπουτίνη προστίθεται σαν τρίτο φάρμακο σε άτομα με βαριά ανοσοκαταστολή (CD4 <50/mm3), μεγάλο φορτίο μυκοβακτηριδίων στην αιμοκαλλιέργεια (>2 log cfu/ml αίματος), όταν δεν υπάρχει δυνατότητα αποτελεσματικού σχήματος αντιρετροϊκής αγωγής ή υπάρχει αναδυομένη αντοχή. Αν η ριφαμπουτίνη δεν μπορεί να χρησιμοποιη­θεί λόγω δυσανεξίας ή αλληλοεπιδράσεων, το τρίτο φάρμακο επιλέγεται μεταξύ φθοριοκινολόνης (σιπροφλοξασίνης ή λεβοφλοξασίνης) και

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

παρεντερικής αμικασίνης. Στους ασθενείς με MAC λοίμωξη που δεν λαμβάνουν HAART, πρέπει αμέσως ή σε διάστημα 1-2 εβδομάδων μετά την έ­ναρξη της αντιμυκοβακτηριδιακής αγωγής, να γίνεται έναρξη και της αντιρετροϊκής αγωγής. Σε όσους ήδη λαμβάνουν HAART, αυτή συνεχίζεται ή τροποποιείται ώστε να γίνει πιο αποτελεσματική. Σε περίπτωση συνδρόμου ­ανοσολογικής αποκαταστάσεως χορηγούνται μη στερινο­ ειδή αντιφλεγμονώδη ή επί μη βελτιώ­σεως κορτικοειδή (20-40 mg πρεδνιζόνης) ταχέως μειούμενα (συνολική ­διάρκεια αγωγής 4-8 εβδομάδες). Κατά τη διάρκεια της κυήσεως ακολουθείται η ίδια τακτική θεραπείας, μόνο προτιμάται η αζιθρομυκίνη λόγω εμβρυοτοξικότητας της κλαριθρομυκίνης στα πειραματόζωα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναμένονται είναι από το γαστρεντερικό και το ήπαρ για τις μακρολίδες, και από τους οφθαλμούς για την εθαμβουτόλη (οπτική νευρίτιδα) και τη ριφαμπουτίνη (ιριδοκυκλίτιδα). Βελτίωση πρέπει να αναμένεται 2-4 εβδομάδες μετά την έναρξη της αγωγής. Αν 4-8 εβδομάδες μετά, τα συμπτώματα και οι θετικές αιμοκαλλιέργειες επιμένουν, η θεραπεία θεωρείται ότι έχει αποτύχει και συνιστάται έλεγχος ευαισθησίας του μυκοβακτηριδίου. Έλεγχος ευαισθησίας συνιστάται και επί υποτροπής, ή εμφανίσεως MAC λοιμώξεως σε άτομο που λαμβάνει προφύλαξη με μακρολίδη. Η μέθοδος που συνιστάται για τον έλεγχο της ευαισθησίας είναι η ραδιομετρική (BactecR radiometric broth macrodilution) και τα όρια ευαισθησίας είναι ≥32 μg/ml για την κλαριθρομυκίνη και ≥256 μg/ml για την αζιθρομυκίνη. Επιλέγεται σχήμα με τουλάχιστον 2 νέα δραστικά βάσει ευαισθησίας φάρμακα (επιλογές: εθαμβουτόλη, κινολόνες, αμικασίνη). Η κλοφαζιμίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται λόγω μη δραστικότητας και συσχετίσεως με αυξημένη θνητότητα.

1485

Σπανίως μπορεί να ­χρησιμοποιηθούν η εθειο­ναμίδη ή η κυκλοσερίνη. Η ενίσχυση της αντιρετροϊκής αγωγής αποτελεί σημαντικό παράγοντα στην αντιμετώπιση της ανθεκτικής MAC λοιμώξεως. Οι ανοσοτροποποιητές (ιντερφερόνη-γ, TNF-a, GM-CSF, IL-12) έχουν μελετηθεί για την ενίσχυση της θεραπείας στη MAC λοίμωξη γιατί ενισχύουν την ενδοκυττάρια θανάτωση των παθογόνων. Παρόλο που τα δεδομένα δεν είναι αρκετά για να υποστηρίξουν οδηγία για τη χρήση τους, μπορεί να χρησιμοποιηθούν επί ­αποτυχίας της αντιμυκοβακτηριδιακής θεραπείας. Συνιστάται η διά βίου συνέχιση της θεραπείας σαν δευτερογενής προφύλαξη ή χρονία θεραπεία συντηρήσεως, σε όσους ασθενείς διατηρούν CD4 <100/mm 3. Αν ο ασθενής που λαμβάνει HAART αποκαταστήσει CD4 ≥100/mm3 για διάστημα ≥6 μηνών και έχει ολοκληρώσει διάρ­κεια αντι­ μυκοβακτηριδιακής αγωγής ≥12 μηνών, είναι ασυμπτωματικός και με στείρες αιμοκαλλιέργειες, τότε μπορεί η αγωγή να διακοπεί υπό παρακολούθηση και να ξαναρχί­σει αν τα CD4 μειωθούν σε επίπεδα < ­ 100/mm3. Το δεύτερο συχνότερο μυκοβακτηρίδιο που προσβάλει τους HIV θετικούς ασθενείς είναι το Μ. kansasii. Η πηγή λοιμώ­ξεως είναι άγνωστη και δεν μεταδίδεται από άτομο σε άτομο. Εμφανίζεται σε άτομα με σοβαρή ανοσοκαταστολή (CD4 <50/mm3). Η κύρια εστία λοιμώξεως είναι ο πνεύμονας, ενώ 20% των ασθενών εμφανίζουν διάσπαρτη νόσο χωρίς πνευμονική συμμετοχή. Η πνευμονική νόσος ομοιάζει πολύ με τυπική φυματίωση (πυρετός, βήχας, νυ­κτε­ρινοί ιδρώτες, απώλεια βάρους, κόπωση, δύσπνοια, αιμόπτυση, ακτινογραφία θώ­ρακα με διάμεσα διηθήματα, κατάληψη των άνω λοβών ± κοιλοποίηση). Η διάσπαρτη νόσος θυμίζει MAC λοίμωξη με σπανιότερα τα συμπτώματα από το γαστρεντερικό. Η απομόνωση του Μ. kansasii από το αναπνευ-

1486

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

στικό αποτελεί ένδειξη ενάρ­ξεως αγω­γής, γιατί σπανίως αντιπροσωπεύει αποι­κισμό. Η θεραπεία συνίσταται στη χορήγηση ισονιαζίδης, ριφαμπικίνης και εθαμβουτόλης. Παρά τη συχνή ανίχνευση αντοχής στην ισονιαζίδη (όριο 1 μg/ml), χρησιμοποιείται στη θεραπεία γιατί κλινική αντοχή εμφανίζεται σε MIC ≥5 μg/ml. Η θεραπεία χορηγείται διά βίου εκτός αν ο ασθενής αποκαταστήσει CD4 >100/mm3 (ισχύει ότι και στη MAC λοίμωξη). Κρυπτοκοκκωση Πριν από τη χρήση της HAART, 5-8% των ασθενών με HIV λοίμωξη στις ανε­πτυγμένες χώρες ανέπτυσσαν διάσπαρτη κρυπτοκόκκωση. Στην Αφρική το ποσοστό αυτό είναι κατά πολύ υψηλότερο (30-40%). Ο μικροοργανισμός βρίσκεται στο περιβάλλον και η πύλη εισόδου είναι το αναπνευ­στικό, μέσω εισπνοής (βρίσκεται στα απορρίμματα πτηνών). Προσβάλλει το δέρμα, τους πνεύμονες και άλλες εστίες αλλά δείχνει ιδιαίτερη προτίμηση για τον εγκέφαλο και τις μήνιγγες. Η δερματική μορφή αφορά βλατίδες με ομφαλό και εξελκώσεις. Εμφα­νίζεται κυρίως σε άτομα με CD4 <50/mm3. Η κρυπτοκόκκωση στο 50-85% των περιπτώσεων εμφανίζεται σαν υποξεία μηνιγγίτιδα ή μηνιγγοεγκεφαλίτιδα. Ποσοστό 10% των ασθενών είναι ασυμπτωματικοί και 10-40% δεν έχουν καθόλου νευρολογικά συμπτώματα. Συχνότερο σύμπτωμα είναι η κεφαλαλγία (75%) και ακολουθούν ο πυρετός (65%) και η διαταραχή του επιπέδου συνειδήσεως (40%). Κλασσικά μηνιγγιτιδικά σημεία (π.χ. δυσκαμψία αυχένα) απαντώνται μόνο στο 25-30% των περι­πτώσεων και νευρολογικά σημεία στο 15%. Το ΕΝΥ είναι φυσιολογικό στο 20% των περιπτώσεων. Επί ευρημάτων έχει αυξημένη πίεση κατά την έξοδο (>200 mm Η2Ο) στο 75% των ασθενών και μπο­ρεί να καταγραφεί ηπία πλειοκυτ­τάρωση με λεμφοκυτταρικό τύπο,

αυξημένο λεύκωμα και φυσιολογικό ή χαμηλό σάκχαρο. Το παθογόνο ανιχνεύεται με τη χρώση India-Ink στο ΕΝΥ και την αναζήτηση του αντιγόνου κρυπτοκόκκου στο ΕΝΥ και τον ορό. Σε κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα το αντιγόνο στο ΕΝΥ είναι 91-100% θετικό και στον ορό 75-99%. Η καλλιέργεια ΕΝΥ είναι 92-100% θετική και η αιμοκαλλιέργεια 75% θετική. Η καλλιέργεια ούρων μπορεί να είναι θετική στο 8-60% των περιπτώσεων. Αντιγόνο κρυπτοκόκκου θετικό στον ορό απαιτεί είσοδο του ασθενούς στο νοσοκομείο για ε­κτίμηση, ΟΝΠ και πιθανώς χορήγηση θε­ ραπείας. Διάσπαρτη νόσος μπορεί να υπάρχει και χωρίς μηνιγγική προσβολή, στο 50% των περιπτώσεων δε συνυπάρχει προσβολή των πνευμόνων (βήχας + δύσπνοια, παθο­ λογική ακτινογραφία θώρακα). Ενδείξεις σοβαρής προγνώσεως αποτελούν: πτώση επιπέδου συνειδήσεως, απουσία κεφαλαλγίας, αυξημένη πίεση ΕΝΥ, μεγαλύτεροι τίτλοι αντιγόνου στο ΕΝΥ, χαμηλότερες τι­μές Νa στον ορό. Αρνητική χρώση India-Ink σε κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα συνδέεται με βελτιωμένη πρόγνωση. Η κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα χωρίς θεραπεία είναι θανατηφόρα. Η συνιστώμενη θεραπεία είναι αρχικώς συνδυασμός αμφοτερικίνης Β (0.7-1 mg/kg/24ωρο IV) και 5-φλουοκυτοσίνης (25 mg/kg/6ωρο ΡΟ) για 2 εβδομάδες και ακολού­θως φλουκοναζόλη για ≥8 εβδομά­δες (400 mg/24ωρο). Αντί της κλασσικής αμφοτερικίνης μπορούν να χρησιμοποιηθούν τα λιπιδιακά παράγωγα (Ambiso­me, Abelcet) σε δοσολογία 5 mg/ kg/24ωρο IV. Η εν λόγω θεραπευτική προσέγγιση συνδέεται με θνη­τότητα <10% και μυκητολογική ανταπόκριση (δηλαδή αποστείρωση) 70%. Η προσθήκη της φλουοκυ­ τοσίνης δεν βελτιώνει την άμεση ανταπόκριση, αλλά μειώνει τον κίνδυνο ­υποτροπών. Η διάρκεια χορηγήσεως της φλουκοναζόλης είναι τουλάχιστον 8 εβδομάδες ή μέχρι να αποστειρωθεί το ΕΝΥ. Ο συνδυασμός

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

της φλουκοναζόλης (400-800 mg/24ωρο) με φλουοκυτοσίνη (37.5 mg/kg/6ωρο) εξ αρχής και καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας εφόδου είναι αποτελεσματικός αλλά χαρακτηρίζεται από αυξημένη τοξικότητα (μυε­λοτοξικότητα και συμπτώματα από το γαστρεντερικό), γιαυτό συνιστάται μόνο επί μη ανταποκρίσεως ή μη ανοχής στο κλασσικό σχήμα θεραπείας. Η ιτρακοναζόλη είναι λιγότερο δραστική από τη φλουκοναζόλη και δεν διέρχεται τον αιματοεγκε­φαλικό φραγμό. Χρησιμοποιείται μόνον επί παντελούς απουσίας εναλλακτικών επιλογών. Από τα νεώτερα αντιμυκητιασικά φάρμακα, η κασποφουγκίνη δεν είναι δραστική έναντι του κρυπτοκόκκου, ενώ η βορικοναζόλη είναι δραστική, διέρχεται τις μήνιγγες και μπορεί να αποτελέσει εναλλακτική λύση επί αποτυχίας της θεραπείας (παρόλο που δεν έχει πάρει σχετική ένδειξη κατά την κυκλοφορία της). Κύρια επιπλοκή που μπορεί να αποτελέσει και την άμεση αιτία θανάτου κατά τις πρώτες 10 εβδομάδες διαδρομής της νόσου (40-93%) είναι η αύξηση της ενδοκρανίου πιέσεως και το εγκεφαλικό οίδημα, τα οποία εκφράζονται με πίεση εξόδου του ΕΝΥ κατά την ΟΝΠ >200 mmH2Ο. Η αντιμετώπιση αφορά καθημερινή αφαίρεση ΕΝΥ μέσω ΟΝΠ. Η τοποθέτηση shunt νευροχειρουργικά γίνεται μόνον όταν ο προηγού­ μενος χειρισμός δεν είναι πλέον ανεκτός ή αποτυγχάνει να βελτιώσει το εγκεφαλικό οίδημα. Η μείωση της ενδοκρανίου πιέσεως είναι άγνωστο αν ­μειώνει τη νοσηρότητα ή θνητότητα της νόσου. Η ακεταζολαμίδη δεν έχει θέση στην προσπάθεια μειώ­σεως της ενδοκρανίου πιέ­σεως. Στους ασθενείς που ανταποκρίνονται στη θεραπεία δεν συνιστάται να επαναλαμβάνονται συχνά οι ΟΝΠ για τον έλεγχο «καθάρσεως» του παθογόνου. Η ΟΝΠ θα επαναληφθεί επί επιδεινώσεως, μη ανταποκρίσεως στις 2 εβδομάδες ή εμφανίσεως

1487

νέων συμπτωμάτων και κλινικών ευρημάτων μετά τις 2 εβδομάδες. Η παρακολούθηση των τίτλων του κρυ­ πτο­κοκκικού αντιγόνου στον ορό για την ανταπόκριση στη θεραπεία δεν είναι χρήσιμη γιατί οι τίτλοι του δεν συσχετίζονται με την κλινική ανταπόκριση. Οι διαδοχικές μετρήσεις του κρυπτοκοκκικού αντιγόνου στο ΕΝΥ είναι χρήσιμες για τον έλεγχο της ανταποκρίσεως όμως απαιτούν συχνές ΟΝΠ, γιαυτό δεν συνιστώνται σαν διαδικασία ρουτίνας. Στους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια πρέπει να ελέγχονται τα επίπεδα της φλουοκυτοσίνης στον ορό, ώστε τα μέγιστα επίπεδα (2 ώρες μετά από τη λήψη της ΡΟ δόσεως) να μην υπερβαίνουν τα 100 μg/ml. Η αποτυχία στη θεραπεία ορίζεται ως κλινική επιδείνωση παρά την κατάλληλη θεραπεία και την αντιμετώπιση τυχόν αυξημένης ενδοκρανίου πιέσεως, ως μη βελτίωση κλινικώς μετά από 2 εβδομάδες ενδεδειγμένης θεραπείας ή ως υποτροπή μετά από αρχική βελτίωση. Στην περίπτω­ση αυτή, επαναλαμβάνεται η ΟΝΠ, αναζητείται εναλλακτικό σχήμα θεραπείας και άλλες πιθανές διαγνώσεις. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη και η πιθανότητα συνδρόμου ανοσολογικής αποκαταστάσεως στην περίπτωση που ο ασθενής έχει προσφάτως αρχίσει HAART και παρουσιάζει ταχεία απο­κατάσταση των CD4 σε επίπεδα >100/mm3. Εφόσον ο ασθενής παραμένει με CD4 <100-200/mm3, μετά τη θεραπεία εισόδου συνεχίζεται η δευτερογενής προφύλαξη με φλουκοναζόλη (200 mg/24ωρο). Αν τα CD4 αποκατασταθούν σταθερά για ≥6 μήνες σε επίπεδα >100-200/mm3, τότε η δευτερογενής προφύλαξη μπορεί να διακοπεί και να επαναχορηγηθεί αν τα CD4 μειωθούν <100200/mm3. Πολλοί συνιστούν ΟΝΠ και έλεγχο στειρότητας του ΕΝΥ πριν τη διακοπή της χημειοπροφυλάξεως. Πρωτογενής προφύλαξη δεν σ ­ υνιστάται (βλέπε Κεφάλαιο 58).

1488

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Κρυπτοσποριδιωση Οφείλεται στα κρυπτοσπορίδια, πρωτόζωα-παράσιτα που μολύνουν σε ανοσοεπαρκή άτομα συνήθως το λεπτό έντερο, ενώ στους ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς και το παχύ και εστίες εκτός εντέρου. Μέγιστο κίνδυνο για τη νόσο εμφανίζουν οι ασθενείς με HIV λοίμωξη και αριθμό CD4 <100/mm3. Τα 3 πιο συχνά είδη κρυ­πτο­σποριδίων που μολύνουν και προκαλούν νόσο στον άνθρωπο είναι τα C. ho­minis (μόνο στον άνθρωπο), C. parvum (στον άνθρωπο και τα μεγάλα θηλαστικά) και C. meleagridis (σε πουλερικά και ανθρώπους). Έχουν επίσης αναφερθεί ως ζωονόσοι με δυνατότητα μεταδόσεως σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, λοιμώξεις από τα κρυ­πτοσπορίδια C. canis, C. felis, C. muris και C. pig phenotype. Δεν είναι γνωστό αν οι λοιμώξεις από τα διάφορα είδη διαφέρουν ως προς τη βαρύτητα ή την ανταπόκριση στη θεραπεία. Στις ανε­ πτυγμένες κοινωνίες όπου χορηγείται η HAART, η συχνότητα έχει περιορισθεί σε <1 περίπτωση ανά 100 ασθενείς-έτη. Η με­ τάδοση γίνεται με κατάποση ­ωοκύστεων. Κόπρανα μολυσμένων ζώων και ανθρώπων μπορούν να μολύνουν το νερό (δίκτυα υδρεύσεως, λίμνες), ενώ παρατηρείται και μετάδοση από άτομο σε άτομο (εναλλαγή στοματικής-πρωκτικής σεξουαλικής επαφής). Για την πρόληψη είναι απαραίτητη η λήψη αυστηρών μέτρων υγιεινής (πλύσιμο χεριών, προσωπική υγιεινή) όπως επί­σης και ο βρασμός του ποσίμου νερού που προέρχεται από τα δίκτυα ­υδρεύσεως, για τα άτομα με σοβαρή ανοσοκαταστολή. Η συνηθέστερη κλινική εκδήλωση είναι η οξεία ή υποξεία εμφάνιση αφθόνου, μη αιμορραγικής, υδαρούς διαρροίας, συχνά συνοδευομένης από ναυτία, έμετο, κωλικοειδή κοιλακά άλγη, δυσαπορρόφηση και πυρετό στο 33% των περιπτώσεων. Το επιθήλιο του χοληφόρου δένδρου και του παγκρεατικού πόρου μπορούν να προσβληθούν με επα-

κόλουθο χολαγγειίτιδα και παγκρεατίτιδα, ιδιαιτέρως μεταξύ ασθενών με παρατεινομένη νόσο. Η διάγνωση τίθεται με την αναζήτηση των ωοκύστεων του κρυπτοσποριδίου στη μικροσκοπική εξέταση κοπράνων ή ιστού, η οποία γίνεται με τροποιημένη οξεάντοχη χρώση, με μονοκλωνικό αντίσωμα σεσημασμένο με φλουο­ροσκεΐνη ή με άμεσο ανοσοφθορισμό και μεθόδους ενζυμικής ανοσοπροσροφήσεως. Οι δύο πρώτες είναι πιο κατάλληλες για δείγμα από διαρροϊκή και οι δύο ­τελευταίες για δείγμα από σχηματισμένη κένωση. Η ταυτοποίηση σε επίπεδο είδους απαιτεί μοριακή μέθοδο. Στους α­σθενείς με βαρύ διαρροϊκό σύνδρομο συνήθως ένα δείγμα είναι αρκετό για τη διάγνωση ενώ σε ηπιό­τερες περιπτώσεις απαιτούνται επαναλαμ­βανόμενα δείγματα. Η θεραπεία της νόσου με πλήρη ύφεση των συμπτωμάτων συνίσταται στη χορήγηση HAART και την αποκατάσταση του αριθμού των CD4 σε επίπεδο >100/mm3. Δεν υπάρχει ειδική και αποτελεσματική θε­ραπεία έναντι του κρυπτοσποριδίου. Η πα­ρομομυκίνη, μια μη απορροφήσιμη αμινογλυκοσίδη, χρησιμοποιήθηκε με ανταπόκριση που δεν υπερβαίνει το 67% και συ­χνές υποτροπές (μακροπρόθεσμη ανταπόκριση μόλις 33%), ώστε να μη συνιστάται σαν ειδική θεραπεία. Η Nitazoxanide έχει ήδη εγκριθεί στις ΗΠΑ για χρήση στα παιδιά, εμφανίζει δε αποτελεσματικότητα μόνο στους ασθενείς με CD4 >50/mm3. Παραλλήλως ο ασθενής υποστηρίζεται με υγρά, ηλεκρολύτες και προσπάθεια για θρέ­ψη. Η Octreotide δεν αποδείχθηκε δραστικότερη από τα κοινά αντιδιαρροϊκά φάρμακα και η χρήση της δεν συνιστάται. Μικροσποριδιωση Τα μικροσπορίδια είναι πρωτόζωα που σχετίζονται με μύκητες όσον αφορά τη δομή τους. Είναι ευκαρυωτικοί μικροοργανισμοί που χρειάζονται τα μιτοχόνδρια του ξενιστή

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

για την παραγωγή ενεργείας. Τα μικροσπορίδια ολοκληρώνουν τον κύκλο τους στον άνθρωπο που αποβάλλει στα κόπρανα εξαιρετικά ανθεκτικούς σπόρους. Στο χαμηλό pΗ του 12δακτύλου, ένας μα­κ ρύς σωληνίσκος προσκολλάται τοπικώς στα κύτταρα και τα μολύνει με το περιεχόμενο του σπόρου. Απαντώνται παντού στη φύση και πηγές μολύνσεως για τον άνθρωπο αποτελούν το νερό και τα ζώα. Παθογόνα για τον άνθρωπο μικροσπορίδια αναφέρονται τα Encepha­litozoon cuniculi, Ε. hellem και E. intestinalis (Septata), το Ente­rocytozoon bieneusi, τα Trachipleistophora hominis και T. anthro­popthera, τα Plei­sto­phoraspecies και P. ron­neeafyi, τα Vittaforma corneae, Microspo­ridium spp, Nosema ocu­larum, Brachiola (Nosema) connori, B. ve­siculatum και B. algerae. Στην εποχή πριν τη HAART, η συχνότητα της μικροσποριδιώσεως κυμαινόταν από 2-70% αναλόγως με τον πληθυσμό και την επάρκεια των διαγνωστικών τεχνικών. Η HAART έχει μειώσει πολύ τη συχνότητά της. Ευπαθείς θεωρούνται οι ασθενείς με HIV λοίμωξη και CD4 <100/mm3 . Στην υπό τη Σαχάρα Αφρική είναι το συχνότερο αίτιο διαρροίας στους ασθενείς με HIV λοίμωξη. Στην Ευρώπη ήταν το συχνότερο αίτιο διαρροίας χωρίς απομόνωση παθογόνου. Η νόσος συνήθως εκδηλώνεται με διαρροϊκό σύνδρομο (4-5 κενώσεις ημερησίως, χαμηλού όγκου) λόγω προσβολής του γα­στρεντερικού σωλήνα. Περιγράφονται επί­σης εγκεφαλίτιδα, οφθαλμική λοίμωξη, πα­ρ αρρινοκολπίτιδα, μυοσίτιδα και διάσπαρτη λοίμωξη. Το κλινικό σύνδρομο μπορεί να διαφέρει αναλόγως με το είδος του μικροσποριδίου π.χ. (1) το Enterocytozoon bieneusi συνδέεται με διάρροια, σύνδρομο δυσαπορροφήσεως και χολαγγειίτιδα, (2) το Encephalitozoon cuniculi με ηπατίτιδα, εγκεφαλίτιδα και διάσπαρτη νόσο, (3) το Encephalitozoon intestinalis με διάρροια,

1489

διάσπαρτη νόσο και επιπολής κερατοεπιπεφυκίτιδα, (4) το Encephalitozoon hel­lem με επιπολής κερατοεπιπεφυκίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα, πνευμονική λοίμωξη, απόστημα προστάτου και διάσπαρτη λοίμωξη, (5) τα είδη Nosema, Vittaforma και Micro­sporidium προκαλούν μετατραυματική κερατίτιδα σε ανοσοεπαρκή άτομα, (6) τα Pleistophora, Brachiola και Trachiplei­sto­phora συνδέονται με μυοσίτιδα, ενώ τα τελευταία μπορούν επίσης να προκαλέσουν εγκεφαλίτιδα και διάσπαρτη νόσο. Τα μικροσπορίδια καλλιεργούνται με δυσκολία έως καθόλου, γιαυτό η διάγνωση της νόσου που οφείλεται σε αυτά στηρίζεται στη μορφολογική αναγνώριση των παθογόνων σε δείγματα κοπράνων ή βιοψίας. Προτιμώνται χρώσεις που επιτείνουν την αντίθεση των σπόρων των μικροσποριδίων που είναι πολύ μικροί (1-5 mm) από κύτταρα και κυτταρικά ράκη. Για τη χρώση δείγματος κοπράνων, και άλλων βιολογικών υγρών προτιμώνται σαν εκλεκτικές χρώσεις η Chiromotrope 2R, calcofluoz και Uvitex 2B, όλες με παράγοντα φθορισμού. Σε υλικά βιοψίας χρησιμοποιούνται η Giemsa, Brown-Horrs Gram χρώση, οξεάντοχη χρώση, ή Warthin-Starry χρώση αργύρου, η αιματοξυλίνη-ηωσίνη ή η Chromotrope ZA. Για τη διάγνωση προσβολής του γαστρεντερικού απαιτείται η εξέταση 3 δειγμάτων κοπράνων και εάν η εξέταση είναι αρνητική και η υποψία της νόσου σοβαρή, ενδείκνυται η διενέργεια βιοψίας λεπτού εντέρου. Τα Εncephalitozoon και Trachi­pleistophora απομονώνονται και στα ούρα. Η ταυτοποίηση του είδους του μικροσποριδίου μπορεί να γίνει από τη μορφολογία στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο και με PCR. Η χορήγηση αντιρετροϊκής αγωγής (HAART) και η άνοδος των CD4 σε επίπεδο >100/mm3 οδηγούν σε ύφεση των συμπτωμάτων της εντερικής νόσου αλλά όχι εκρίζωση του παθογόνου. Ως εκ τούτου

1490

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

συνιστάται και η έναρξη HAART στα πλαίσια αντιμετωπίσεως της μικροσποριδιώ­σεως. Για τη λοίμωξη από Entero­cytozoon bieneusi δεν υπάρχει ειδική θεραπεία (παρόλο που υπάρχουν αναφορές για επιτυχή έκβαση με fumagillin (Fumidil B) 60 mg/24ωρο ή με χορήγηση Νitazoxanide για 60 ημέρες). Η fumagillin είναι αντιβιοτικό που παράγεται από τον Aspergillus fumigatus και μαζί με την αλβενδαζόλη έχουν δραστικότητα έναντι των υπολοίπων μικροσποριδίων (in vivo και in vitro).

H αλβενδαζόλη συνιστάται για τη θεραπεία της εντερικής και διάσπαρτης, αλλά όχι της οφθαλμικής μικροσποριδιώσεως και εφόσον δεν οφείλεται στο E. bieneusi. Στη διάσπαρτη νόσο θεωρείται χρήσιμος ο συνδυασμός με ιτρακοναζόλη, ειδικώς αν τα παθογόνα ανήκουν στα είδη Trachiplei­ stophora ή Brachiola. Για την οφθαλμική εντόπιση της νόσου συνιστάται η τοπική θεραπεία με fumagillin. Στην αγορά των ΗΠΑ υπάρχει σαν ερευ­ νητικό φάρμακο. Πιθανόν η τοπική θεραπεία να πρέπει να συνδυασθεί με συστηματική χορήγηση αλβενδαζόλης, για την εκρίζωση του παθογόνου που μπορεί να ανευρίσκεται σε άλλες εστίες. Η μετρονιδαζόλη και η ατοβακόνη δεν είναι δραστικές και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται. Η θεραπεία της οφθαλμικής νόσου συνεχίζεται διά βίου, λόγω υποτροπών με τη διακοπή της θεραπείας. Δεν είναι γνωστό αν η θεραπεία μπορεί να διακοπεί με την αποκατάσταση του αριθμού των CD4. Με βάση την εμπειρία από άλλες ευκαιριακές λοιμώξεις, κατ’ αναλογία μπορεί η θεραπεία να διακοπεί στον ασθενή που λαμβάνει HAART, είναι πλήρως ασυμπτωματικός και διατηρεί CD4 >200/mm3 για διάστημα ≥6 μηνών. Ανεπιθύμητες ενέργειες από την αγωγή, περιλαμβάνουν για μεν την αλβενδαζόλη αντιδράσεις υπερευαισθησίας, αναστρέ-

ψιμη ουδετεροπενία, συμπτώματα από το ΚΝΣ (ζάλη, κεφαλαλγία), γαστρεντερικά συμπτώματα και αναστρέψιμη άνοδο των ηπατικών ενζύμων, για δε τη fuma­gillin (ΡΟ χορηγούμενη) αναστρέψιμη θρομβοπενία. Τα φάρμακα αντενδείκνυται στην κύηση λόγω εμβρυοτοξικότητας (σε ζώα). Ισοσποριαση Η λοίμωξη οφείλεται στο πρωτόζωο Iso­ spora belli της οικογένειας Apicomplexa και είναι αποτέλεσμα καταπόσεως σπορο­γόνων ωοκύστεων με μολυσμένη τροφή ή νερό. Η λοίμωξη έχει παγκόσμια κατανομή, η συχνότητά της όμως είναι μεγάλη στις τροπικές περιοχές. Προσβάλλει τόσο ανοσοκατεσταλμένους, όσο και ανοσοεπαρκείς ασθενείς. Σε ασθενείς με HIV λοίμωξη συνήθως παρατηρείται όταν τα CD4 <200/mm3. Η συχνότερη κλινική εκδήλωση είναι η διάρροια η οποία στους ασθενείς με AIDS προσομοιάζει με χολέρα και προκαλεί σοβαρή αφυδάτωση. Στα κόπρανα δεν παρατηρείται αίμα και η νόσος προσβάλλει κυρίως το λεπτό έντερο. Συ­νοδά συμπτώματα αποτελούν ο πυρετός, κεφαλαλγία, κακουχία, κοιλιακό άλγος, έμετοι και απώλεια βάρους. Η διάγνωση τίθεται με εξέταση των κοπράνων για ωά και παράσιτα. Οι ωοκύστεις των Isospora κάτω από μικροσκόπιο φθορισμού έχουν δικό τους γαλάζιο-πράσινο φθορισμό που ενισχύει την ανίχνευσή τους σε άμεσο παρασκεύασμα. Τα παράσιτα προσλαμβάνουν επίσης την ιδία τροποποιημένη οξεά­ντοχη χρώση που χρησιμοποιείται για τη διάγνωση της κρυ­πτοσποριδιώσεως. Σε βιοψία εντέρου και εντός των κυττάρων του βλεννογόνου μπορεί να παρατηρηθούν διάφορες μορφές των σταδίων εξελίξεως του παρασίτου. Σε ασθενείς με AIDS έχει επίσης παρατηρηθεί εξωεντερική εντόπιση με τη μορφή ιστικών κύστεων σε λεμφαδένες που βρίσκονται σε συνάφεια με το έντερο. Η θεραπεία περιλαμβάνει: (1) υποστήριξη με υγρά για την

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

αντιμετώπιση της αφυδατώσεως και συμπληρώματα διατροφής για την υποθρεψία, (2) χορήγηση ΗΑΑRT με σκοπό την ανοσολογική αποκατάταση η οποία οδηγεί σε ταχύτερη υποχώρηση των συμπτωμάτων και σε μείωση έως εξαφάνιση των υποτροπών, και (3) τη χορήγηση αντιμικροβιακής αγω­ γής με κοτριμοξαζόλη (960 mg/6ωρο για 10 ημέρες ή 1920 mg/12ωρο για 10-14 ημέρες) η οποία αποτελεί τη θεραπεία ε­κλογής και για την οποία δεν υπάρχει αποδεδειγμένη εναλλακτική επιλογή. Η κλινική βελτίωση εμφανίζεται εντός των πρώτων 3 ημερών από την έναρξη της αγωγής. Επί δυσανεξίας στις σουλφοναμίδες ή αποτυχίας της θεραπείας (δηλαδή επιμονή ή επιδείνωση των συμπτωμάτων μετά από 5-7 ημέρες αγωγής), υπάρχουν αναφορές περιπτώσεων ή μελέτες σε πειραματόζωα που υποστηρίζουν την πιθανή εναλλακτική χορήγηση: (1) πυριμεθαμίνης (50-75 mg/24ωρο PO) μαζί με φυλλινικό οξύ (5-10 mg/24ωρο PO) για την πρόληψη της μυελοτοξικότητας, (2) σιπροφλοξασίνης (αναφέρεται αποτελεσματικότητα 83% και ύφεση συμπτωμάτων σε 4-5 ημέρες), (3) μακρολιδών με τη μορφή της σπι­ραμυκίνης (1.5 g/12ωρο ΡΟ) ή της ρο­ξιθρομυκίνης (2.5 mg/kg/12ωρο ΡΟ), (4) diclazuril (200-300 mg/24ωρο PO για 7 ημέρες), (5) nitazoxanide (500 mg/12ωρο PO για 7-10 ημέρες), και (6) συνδυασμού αλβενδαζόλης και μετρονιδαζόλης. Η ­νόσος τείνει να έχει χρονία και υποτροπιάζουσα μορφή σε ασθενείς με συμπτωματικό AIDS και σοβαρή ανοσοκαταστολή, γιαυτό και σε ασθενείς με CD4 <200/mm3 συνιστάται η χορήγηση δευτερογενούς προφυλάξεως με κοτριμοξαζόλη (1920 mg την ημέρα ή 3 φορές την εβδομάδα) ή πυριμεθαμίνη (25 mg την ημέρα). Επί ανοσολογικής απο­ κα­ταστάσεως (CD4 >200/mm 3 για >3-6 μήνες) η προφύλαξη μπορεί να διακοπεί, πάντοτε υπό παρακολούθηση του αριθμού των CD4.

1491

Ασπεργιλλωση Εμφανίζεται αποκλειστικώς σε ασθενείς με CD4 <50/mm3 και συχνά όταν συνυπάρχουν και άλλοι προδιαθεσικοί παράγοντες όπως η λήψη κορτικοειδών και η ουδετεροπενία. Συνηθέστερα αίτια ο Asper­gillus fumigatus και A. niger. Συνήθως η ε­ντόπιση είναι στο αναπνευστικό. Μορφές με τις οποίες εμφανίζεται είναι η ημιδιηθητική ψευδομεμβρανώδης τραχειίτιδα και η διηθητική πνευμονίτιδα. Στην πρώτη εμφανίζονται πυρετός, βήχας, δύσπνοια, βρογχόσπασμος και εξιδρωματικές ψευδομεμβράνες στην τραχεία. Στη δεύτερη μορφή υπάρχουν πυρετός, βήχας, πλευριτικού τύπου θωρακικό άλγος και αιμόπτυση. Στην ακτινογραφία παρατηρούνται διάχυτα διηθήματα, κοιλότητες και παρειακές πυκνώσεις που αντιστοιχούν σε έμφρακτα. Η τεκμηρίωση της διαγνώσεως απαιτεί ιστολογική εξέταση. Η θεραπεία είναι η ιδία που χορηγείται σε ανάλογες περιπτώσεις σε άλλες ομάδες ασθενών. Καντιντιαση βλεννογονων Η στοματοφαρυγγική και οισοφαγική καντιντίαση είναι συχνές στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως. Η στοματοφαρυγγική (thrush) αποτελεί ίσως την πιο συχνή ευκαιριακή λοίμωξη παρατηρούμενη στο 95% των ασθενών με HIV λοίμωξη. Η οισοφαγική μορφή είναι καθοριστική του κλινικού σταδίου του AIDS και στο 11% των περιπτώσεων είναι η πρώτη κλινική εκδήλωση που καθορίζει το στάδιο αυτό. Άλλες μορφές συστηματικής καντιντιάσεως είναι σπάνιες στα πλαίσια της HIV λοιμώ­ξεως και ποτέ δεν αποτελούν επιπλοκή ή εξέλιξη βλεννογονικής καντιντιάσεως. Η στοματοφαρυγγική και οισοφαγική καντιντίαση είναι αποτέλεσμα εξελίξεως της ανοσοκαταστολής και παρατηρούνται σε ασθενείς με CD4 <200/mm3. Η καντιντιασική αιδοιοκολπίτιδα έχει την ιδία συχνότητα και μορφή όπως και στις υγιείς γυναίκες,

1492

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

χωρίς η εμφάνισή της να συσχε­τίζεται με την HIV λοίμωξη και σε υποτροπιάζουσα αιδοιοκολπίτιδα δεν απαι­τείται έλεγχος για παρουσία HIV οροθετικότητας. Σε ασθενείς με σοβαρή ανοσοκαταστολή, τα επεισόδια μπορεί να είναι πιο παρατεταμένα σε διάρκεια, με βαρύτερη κλινική εικόνα, με συχνότερες υποτροπές και πιο ανθεκτικά στη θεραπεία στελέχη. Κυριότερο αίτιο είναι η Candida albicans, παρόλο που σταδιακά αναδύονται με αυξημένη συχνότητα οι C. non albicans με συχνότερη την C. glabrata, σαν αποτέλεσμα της μακράς εκθέσεως στις αζόλες. Επιπλέον, αποτέλεσμα της μακράς ­χρήσεως των αζολών στους ασθενείς με στοματοφαρυγγική καντιντίαση είναι και η εμφάνιση ανθεκτικών στη φλουκοναζόλη στελεχών C. albicans. Η στοματοφαρυγγική καντιντίαση παρουσιάζεται με 4 μορφές: (1) την ψευδομεμβρανώδη (thrush), που χαρακτηρίζεται από ανώδυνες, λευκωπές πλάκες στην επιφάνεια των παρειών, στοματοφάρυγγα και γλώσσας οι οποίες μπορούν να αποκολληθούν ευκόλως καταλείποντας εξέρυθρη και ενίοτε αιμάσσουσα επιφάνεια (η δυνατότητα αφαιρέσεως των πλακών αποτελεί το βασικό διαφοροδιαγνωστικό στοιχείο από την τριχωτή λευκοπλακία), (2) την ερυθηματώδη μορφή που είναι λιγότερο συχνή και χαρακτηρίζεται από λείες, ερυθηματώδεις περιοχές στη σκληρά ή τη μαλθακή υπερώα και τη ραχιαία επιφάνεια της γλώσσας και συχνά διαφεύγει σαν διάγνωση διατηρώντας όμως την προγνωστική της σημασία ως δείκτης ανοσοκαταστολής, (3) τη γωνιακή χειλίτιδα η οποία μπορεί να είναι ετερόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη και συχνά συνυπάρχει με μία από τις μορφές της στοματικής κοιλότητας, και (4) την υπερπλαστική μορφή που είναι σπανία και χαρακτηρίζεται από λευκωπές πλάκες που δεν αποκολλώνται (η διαφοροδιάγνωση από την τριχωτή λευκοπλακία στηρίζεται στο γεγονός ότι οι πλάκες έχουν

ομοιογενή επιφάνεια και όχι γραμμοειδή όπως στη λευκοπλακία). Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν διαταραχές της γεύσεως, καύσο και δυσκαταποσία. Η διάγνωση είναι κλινική και αν χρειασθεί επιβεβαιώνεται εργαστηριακώς με άμεση εξέταση στοματικού επιχρίσματος με ΚΟΗ και καλλιέργεια. Η παρουσία και μόνο της Candida σε καλλιέργεια στοματοφαρυγγικού επιχρίσματος δεν είναι ειδική, γιατί σε >40% των περιπτώ­σεων αντιπροσωπεύει φορεία. Η οισοφαγική καντιντίαση είναι ενίοτε ασυμπτωματική αλλά συχνά συνοδεύεται από πυρετό, οπισθοστερνικό καυστικό άλγος και δυσφαγία, οδυνοφαγία και ναυτία. Στην οισοφαγοσκόπηση αποκαλύπτονται λευκωπές πλάκες παρόμοιες με αυτές της στοματοφαρυγγικής καντιντιάσεως, που μπορεί να εξελιχθούν με επιφανειακή εξέλκωση και παρουσία εξιδρώματος. Η διάγνωσή της απαιτεί συμβατή ενδοσκοπική εικόνα και επιβεβαίωση της παρουσίας της Candida με ιστολογική εξέταση και καλλιέργεια. Σε ασθενή με ήδη τεκμηρίωση συμπτωματικού σταδίου AIDS η ενδοσκόπηση μπορεί να μην γίνει αμέσως για να τεθεί η διάγνωση αλλά μόνον αν ο ασθενής έχει συμβατή συμπτωματολογία και δεν ανταποκρίνεται σε αντιμυκητιασική αγωγή διαρκείας τουλάχιστον 7 ημερών. Η οισοφαγική καντιντίαση δεν είναι απαραίτητο να συνυπάρχει με στοματοφαρυγγική προσβολή και σε ασθενείς με σοβαρή ανοσοκαταστολή μπορεί να συνυπάρχει με οισοφαγίτιδα από ερπητοϊούς (HSV, CMV) ακόμη και του ιού HIV. Τα αρχικά επεισόδια στοματοφαρυγγικής καντιντιάσεως μπορούν να αντιμετωπισθούν είτε με τοπική είτε με συστηματική θεραπεία. Τοπικώς χρησιμοποιούνται νυστατίνη σε διάλυμα (4-6 ml/6ωρο) ή γέλη και κλοτριμαζόλη σε τροχίσκους (10 mg x 5/24ωρο). Συστηματικώς με ίση αποτελεσματικότητα χρησιμοποιούνται η φλου-

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

κοναζόλη (100-200 mg/24ωρο PO) και το διάλυμα ιτρακοναζόλης (200 mg/24ωρο PO) το οποίο όμως δεν γίνεται καλά ανεκτό. Οι κάψουλες ιτρακοναζόλης και η κετοκοναζόλη είναι λιγότερο αποτελεσματικές. Η οισοφαγική καντιντίαση απαιτεί θεραπεία 14-21 ημερών με φλουκοναζόλη (400-800 mg/24ωρο PO ή IV) ή διάλυμα ιτρακοναζόλης (200 mg/24ωρο ΡΟ). Εναλλακτικές επιλογές θεραπείας, ιδιαιτέ­ρως επί ανθε­ κτικών μορφών αποτελούν η αμφοτερικίνη Β, η κασποφουγκίνη και η βορικοναζόλη. Η θεραπεία θεωρείται αποτυχημένη αν μετά από 7-14 ημέρες τα συμπτώματα και σημεία της νόσου επιμένουν και η οισοφαγοσκόπηση πρέπει να επαναλαμβάνεται για την αναζήτηση και άλλων διαγνώσεων. Στη στοματοφαρυγγική μορφή εναλλακτικές στη φλουκοναζόλη θεραπείες μπορεί να είναι το διάλυμα ιτρακοναζόλης ή αμφοτερικίνης Β, πριν την εφαρμογή συστηματικής αγωγής με νεώτερες αζόλες ή κασποφουγκίνη ή αμφοτερικίνη Β IV συμβατική ή λιπιδιακή (βλέπε Κεφάλαια 18 και 58). Μετά τη διακοπή της θεραπείας και χωρίς HAART, 80% των ασθενών με thrush θα υποτροπιάσει σε 3 μήνες και στο σύνολό τους θα προχωρήσουν σε συμπτωματικό στάδιο AIDS σε χρονικό διάστημα περίπου 2 ετών, γιαυτό η στοματοφαρυγγική καντιντίαση αποτελεί ένδειξη για έναρξη αντιρετροϊκής αγωγής και προφυλάξεως για PCP. Η χορήγηση δευτερογενούς προφυλάξεως δεν συνιστάται από την πλειο­ψηφία των ειδικών (παρά τη μείωση των υποτροπών στο 20%) λόγω της χαμηλής θνητότητας της βλεννογονικής καντιντιάσεως, του κινδύνου αναπτύξεως αντοχής (ο ο­ποίος αυξάνεται σημαντικά όταν τα CD4 <100/mm3), της πιθανότητας αλληλεπιδράσεων και του κόστους. Σε περί­πτωση συχνών υποτροπών οισοφαγικής καντιντιάσεως πιθανώς ενδείκνυται η χορήγηση δευτερογενούς προφυλάξεως με φλουκοναζόλη (100-200

1493

mg/24ωρο PO). Σε περίπτωση μακράς χορηγήσεως αζολών (>21 ημέρες) είναι απαραίτητη η παρακολούθηση της ηπατικής βιολογίας λόγω του κινδύνου ηπατοτοξικότητας.

Bακτηριακες λοιμωξεις Λοιμώξεις αναπνευστικού Η βακτηριακή πνευμονία αποτελεί συχνό αίτιο νοσηρότητας στους HIV θετικούς ασθενείς. Αναφέρεται συχνότητα 100 περιπτώσεων/1000 HIV-1 θετικούς ασθενείς/έτος η οποία είναι πολύ υψηλότερη (≥8 φορές) σε σχέση με τον κοινό πληθυσμό. Η βαρύτητα της πνευμονίας δεν συμβαδίζει πάντα με τον αριθμό των CD4 και παρατηρούνται σοβαρότατες πνευμονιοκοκκικές πνευμονίες σε ασθενείς με σχετικώς υψηλό αριθμό (>200/ mm3) CD4. Η υποτροπιάζουσα βακτηριακή πνευμονία (συνήθως με τον ίδιο μικροοργανισμό), αποτελεί κατάσταση που καθορίζει το συμπτωματικό στάδιο του AIDS. Οι παράγοντες που συχνότερα αποτελούν αίτια πνευμονίας στους ασθενείς με HIV λοίμωξη είναι ο Streptococcus pneu­moniae ακολουθούμενος από τον Haemo­p hilus influenzae, την Pseudomonas aeru­ginosa και τον Staphylococcus aureus. Σπανίως απαντώνται τα άτυπα αίτια πνευμονίας (Legionella, Mycoplasma, Chlamydia). Η πνευμονιοκοκκική πνευμονία είναι 150-300 φορές πιο συχνή στα άτομα με HIV λοίμωξη όπως είναι και η υποτροπιάζουσα μορφή της (με το ίδιο ή συχνότερα άλλο στέλεχος). Αναφέρεται πιθανότητα υποτροπής 6-25% το πρώτο 6μηνο. Η P. aeru­gi­nosa και ο S. aureus αποτελούν αίτια πνευ­μονίας στους ασθενείς με σοβαρή ανοσοκαταστολή, η οποία συχνά είναι βακτηριαι­μική και υποτροπιάζουσα. Σε ποσοστό 33% των πνευμονιών δεν απομονώνεται παθογόνο, συχνά όμως οι εν λόγω πνευμονίες ανταποκρίνονται στην κοινή αντιμικροβιακή αγωγή.

1494

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Η κλινική εικόνα της πνευμονίας στους ασθενείς με HIV λοίμωξη δεν διαφέρει από τον κοινό πληθυσμό. Ακτινολογικώς η παρουσία λοβώδους πυκνώσεως είναι ενδει­ κτική της παρουσίας κοινού μικροβιακού αιτίου, ενίοτε όμως περιγράφονται και άτυπες εικόνες με πολυεστιακή, οζώδη, ή δικτυοζώδη μορφή. Η διαφοροδιάγνωση, αναλόγως και με το βαθμό της ανοσοκαταστολής θα περιλάβει την PCP, την ΤΒ και σε άλλες γεωγραφικές περιοχές τις χρόνιες ενδημικές μυκητιάσεις. Σε α­σθενείς με CD4 <250/mm3 η παρουσία thrush ή ιστορικό PCP και άλλων ευκαιριακών νόσων, πρέπει να αναζητείται σε δείγμα πτυέ­λων μετά από επαγωγή η Pneumocystis jiroveci. Αν η λοίμωξη δεν είναι οξείας ενάρξεως θα πρέπει επίσης να αποστέλλονται δείγματα για αναζήτηση του Myco­bacterium tu­berculοsis. Έλεγχος για άτυπα παθογόνα, CT και βρογχοσκόπηση με BAL ± διαβρογ­χική βιοψία επιβάλλεται να γίνονται μόνον επί μη ανταποκρίσεως στην αρχική αντιμικροβιακή αγωγή, η οποία αναμένεται στις πρώτες 48-72 ώρες. Η αρχική εμπειρική αντιμικροβιακή αγωγή (μετά τη λήψη καλλιεργειών αίματος, πτυέλων και Gram χρώσεως των πτυέλων) πρέπει να περιλαμβάνει κάλυψη έναντι του πνευμονιοκόκκου και του αιμοφίλου ινφλου­ έν­τζας, αναλόγως και με την επιδημιολογία της αντοχής στη συγκεκριμένη περιοχή (κεφτριαξόνη η κεφοταξίμη ή νεώτερη κινολόνη ή επί ευαισθήτου στην πενικιλλίνη πνευμονιοκόκκου μετά την απομόνωση, κρυσταλλική πενικιλλίνη G) (βλέπε Κεφάλαιο 24.ΙΙΙ.1). Αν ο αριθμός των CD4 <100/mm3 ή υπάρχει ιστορικό βρογχεκτασιών, προηγουμένης ψευδομοναδικής λοιμώξεως ή συνυπάρχει ουδετεροπενία, το εμπειρικό αντιμικροβιακό σχήμα πρέπει να διευρυνθεί ώστε να καλύπτει επίσης την P. aeru­ginosa και άλλους Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς. Σε περίπτωση υποτροπιάζουσας πνευμονίας αποτελεσματικότερη στρατηγική για την

πρόληψη των υποτροπών είναι η ανοσολογική αποκατάσταση μέσω αποτελεσματικής HAART. Σε περίπτωση που ο ασθενής λαμβάνει προφύλαξη για PCP (κοτριμοξαζόλη) και MAC (μακρολίδη), μπορεί μερικώς να προστατεύεται. Σε ενήλικες με αριθμό CD4 ≥200/mm3 υπάρχει ένδειξη για το 23-δύναμο πνευμονιοκοκκικό εμβόλιο το οποίο πρέπει να επαναλαμβάνεται ανά 5ετία. Συνιστάται επίσης ο ετήσιος αντιγριππικός εμβολιασμός (Πίνακας 65.ΙΙ.4). Σε περίπτωση εγκυμοσύνης η αντιμετώπιση της ασθενούς είναι ακριβώς η ίδια, μόνο που δεν ενδείκνυται η χρήση κινολόνης και μακρολιδών και οι εμβολιασμοί πρέπει να γίνονται μόνο μετά την έναρξη αντιρετροϊκής αγωγής (γιατί είναι γνωστό ότι παροδικώς προκαλούν αύξηση του ­ιικού φορτίου που μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο καθέτου μεταδόσεως του ιού). Εντερικές λοιμώξεις Τα κυριότερα αίτια διαρροϊκού συνδρόμου βακτηριακής αιτιολογίας στις ανεπτυ­γμένες χώρες σε ασθενείς με HIV λοίμωξη είναι η Salmonella spp, το Campylobacter spp και η Shigella spp. Οι ασθενείς με HIV λοίμωξη παρουσιάζουν 20-100 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για εμφάνιση σαλμονελλώσεως σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, 39 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για λοίμωξη από Campylobacter jejuni (ιδιαί­τ ερα αν είνα ομοφυλόφιλοι) και 6-7 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο για σιγκέλλωση (ειδικώς αν είναι ομοφυλόφιλοι). Η μετάδοση είναι τροφιμογενής. Η σαλμονέλλωση μπορεί να παρουσιαστεί με 3 κλινικά σύνδρομα: (1) ως αυτοπεριοριζόμενη γαστρεντερίτιδα, (2) ως πλέον παρατεταμένο και σοβαρό διαρροϊκό σύνδρομο με πυρετό και αιμορραγικές διαρροϊκές κενώσεις και απώλεια βάρους, και (3) ως σαλμονελλική βακτηριαιμία, με ή χωρίς συμπτώματα από το γαστρεντερικό. Η βακτηρι-

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

1495

Πίνακας 65.ΙΙ.4. Συστάσεις για κοινούς εμβολιασμούς σε ενήλικες με HIV λοίμωξη (MMWR 2002; 51:904-8) Στάδιο HIV λοιμώξεως

Εμβόλιο

Ασυμπτωματική HIV λοίμωξη

Συμπτωματική HIV λοίμωξη (AIDS)

Αναμνηστική δόση

Διφθερίτιδας-τετάνου Πνευμονιοκοκκικό Γρίππης Ηπατίτιδας Β Πολιομυελίτιδας (αδρανοποιημένο)

Ναι Ναι Ναι Ναι Ναι

Ναι Ναι Ναι Ναι Ναι

10 έτη 6 έτη ετησίως καμία καμία

+α +α +α +α 0β

α+: όφελος > κινδύνου

β0: ίσως το όφελος < κινδύνου

Σχόλια: 1) Το συνεζευγμένο εμβόλιο για τον αιμόφιλο b της ινφλουέντζας δεν συνιστάται πλέον λόγω μη αποδεδειγμένου οφέλους και χαμηλής ανοσολογικής αποκρίσεως παρά τον αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων από αιμόφιλο.

2) Το εμβόλιο της ηπατίτιδας Α ενδείκνυται σε άτομα με συμπεριφορά υψηλού κινδύνου (ομοφυλοφίλους άνδρες και χρήστες ουσιών) και χρονία ηπατίτιτιδα. 3) Το εμβόλιο της πολιομυελίτιδας σε ενηλίκους ενδείκνυται μόνο σε ορισμένες περιπτώσεις (ταξίδι σε αναπτυσσόμενες χώρες εκτός της Κεντρικής και Νοτίου Αμερικής και 8 εβδομάδες πριν από την έκθεση προσώπου του οικιακού περιβάλλοντος στο από του στόματος εμβόλιο πολιομυελίτιδας). Το από του στόματος εμβόλιο αντενδείκνυται. 4) Γενικώς τα εμβόλια από ζώντες εξασθενημένους ιούς αντενδείκνυνται στους ασθενείς με συμπτωματική νόσο. 5) Οι εμβολιασμοί πρέπει να γίνονται ενωρίς μετά τη διάγνωση της ΗΙV λοιμώξεως και πριν τα CD4 μειωθούν περαιτέρω. 6) Μετά από εμβολιασμό δυνατόν να παρατηρηθεί παροδική (≤6 εβδομάδες) αύξηση του ιικού φορτίου στην οποία δεν αποδίδεται κλινική σημασία. 7) Η ανοσολογική απόκριση δεν είναι πάντα ικανοποιητική. Μπορεί να απαιτηθούν περισσότερες αρχικές ή αναμνηστικές δόσεις.

αιμία μπορεί να συνοδεύει οποιαδήποτε από τις 3 μορφές της νόσου και είναι πιο συχνή σε άτομα με σοβαρή ανοσοκαταστολή. Η βακτηριαιμία οφείλε­ται κυρίως σε μη τυφοειδικά στελέχη σαλμονέλλας (S. enteritidis, S. typhimurium). Λόγω της σπανιότητας της βακτηριαιμίας από μη τυφοειδικά στελέχη σε ανοσοεπαρκή άτομα, η διάγνωσή της αποτελεί ένδειξη για ορολογικό έλεγχο για HIV λοίμωξη. Χαρακτηριστική της σαλμονελλικής βακτηριαι­μίας είναι η τάση για υποτροπές, που, χωρίς χρόνια κατασταλτική θεραπεία, πλησιάζει το 45%. Η νόσος από Campylobacter spp σε άτομα με σοβαρή ανοσοκαταστολή χαρακτηρίζεται από επίμονο διαρροϊκό σύνδρομο, βακτηριαιμία και εξωεντερικές εκδηλώσεις λόγω διασποράς της νόσου. Η σιγκέλλωση προκαλεί οξύ, εμπύρετο διαρροϊκό σύνδρομο με έντονα

συμπτώματα από το γαστρεντερικό και αιμορραγικές κενώσεις. Η συνοδός βακτηριαιμία είναι συχνότερη στα άτομα με HIV λοίμωξη όπως και η τάση για υποτροπές. Στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως υπάρχει και ο κίνδυνος νόσου από άλλα είδη Cam­pylobacter (C. fetus, C. upsaliensis, C. laridis, C. cineadi, C. fennelliae) τα οποία απομονώνονται με δυσκολία στην ­καλλιέργεια κοπράνων, μπορούν όμως να απομονώνονται στην καλλιέργεια αίματος. Η ενδοσκόπηση αποκαλύπτει εξελκώσεις στο βλεννογόνο του εντέρου οι οποίες διαφοροδιαγνώσκονται από τις αντίστοιχες της CMV κολίτιδας μόνο μετά από ιστολογική εξέταση και καλλιέργεια. Διαγνωστικώς, εκτός από τις ­καλλιέργειες κοπράνων, σε όλους τους ασθενείς με HIV λοίμωξη, πυρετό και διάρροια πρέπει

1496

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

να λαμβάνονται και καλλιέργειες αίματος (λόγω της μεγάλης συχνότητας συνοδού βακτηριαιμίας). Λόγω του κινδύνου της βακτηριαιμίας, κάθε σαλμονελλική λοίμωξη σε HIV θετικούς ασθενείς απαιτεί θεραπεία. Φάρμακο εκλογής αποτελεί η σιπροφλοξασίνη (600 mg/12ωρο IV ή 750-1000 mg/12ωρο ΡΟ). Σε ηπία γαστρεντερίτιδα χωρίς βακτηριαιμία και CD4 >200/mm3 η διάρκεια αγωγής είναι 7-14 ημέρες. Σε ασθενείς με CD4 <200/ mm3, ή με βακτηριαιμία, η διάρκεια αγωγής είναι 4-6 εβδομάδες. Εναλλακτικές επι­λογές και εφόσον υπάρχει ευαισθησία, αποτελούν η κοτριμoξαζόλη και οι κεφαλοσπορίνες ευρέος φάσματος (κεφτριαξόνη και κεφοταξίμη). Επί βακτηριαιμίας, μετά τη θεραπεία εφόδου απαιτείται δευτερογενής προφύλαξη με σιπροφλοξασίνη επί μακρόν. Επί νόσου από Campy­lobacter, σε ήπιες περιπτώσεις μπορεί να μη χορηγηθεί θεραπεία παρά μόνο αν τα συμπτώματα επιμένουν για αρκετές ημέρες. Σε σοβαρότερες περιπτώσεις χορηγείται θεραπεία με μακρολίδη (αζιθρομυκίνη) ή κινολόνη (σιπροφλοξασίνη) για 7 ημέρες. Επί βακτηριαιμίας η διάρκεια θεραπείας παρατείνεται στις 2 εβδομάδες και συνιστάται ο συνδυασμός και με δεύτερο δραστικό αντιμικροβιακό παράγοντα (π.χ. μια αμινογλυκοσίδη). Ανησυχητική είναι η αύξηση της αντοχής στις κινολόνες που περιορίζει τις θεραπευτικές ­επιλογές. Η θεραπεία της σιγκελλώσεως αφορά τη χορήγηση κινολόνης για 3-7 ημέρες. Επί σοβαρής νόσου η θεραπεία μπορεί να πα­ραταθεί για 2 εβδομάδες. Εναλλακτικές επιλογές και εφό­σον υπάρχει ευαισθησία, αποτελούν η κοτριμοξαζόλη και η αζιθρομυκίνη. Σε ασθενείς με σαλμονέλλωση ή σιγκέλλωση επιβάλλεται ο έλεγχος των οικείων τους για φορεία, ώστε να ληφθούν μέτρα προλήψεως της μεταδόσεως στο άτομο με την HIV λοίμωξη. Επί ανταποκρίσεως στη θεραπεία δεν

απαιτείται επανάληψη των καλλιεργειών κοπράνων. Η θεραπεία θεωρείται ότι απέτυχε αν τα συμπτώματα επιμένουν μετά την ολοκλήρωση της αγωγής. Απαιτείται αναμονή >7 ημέρες για να κριθεί η επιτυχία της αγωγής, αφού π.χ. ο πυρετός στη σαλμονελλική βακτηριαιμία μπορεί να επιμένει για 5-7 ημέρες, παρά την κατάλληλη αγωγή. Βαρτονέλλωση Η βακτηριακή αγγειωμάτωση και σύνδρομα που σχετίζονται με αυτήν, όπως η ηπατική πελίωση, οφείλονται σε βακτήρια του γένους Bartonella, συχνότερα στη B. hense­lae και B. quintana. Η νόσος από τα ανωτέρω είδη Bartonella παρατηρείται με αυξημένη συχνότητα στην HIV λοίμωξη, ενώ υπάρχουν άλλα 6 είδη τα οποία σπανίως προσβάλλουν τα άτομα με HIV λοίμωξη. Η B. quintana συνδυάζεται επιδημιολογικώς με την παρουσία ψειρών και κακές συν­θήκες υγιεινής. Η βακτηριακή αγγειωμάτωση στην HIV λοίμωξη συνδέεται με έκθεση στις γάτες. Εμφανίζεται σε ασθενείς με CD4 <50/mm3 και συνδέεται με χρονία νόσο που διαρκεί μήνες ή χρόνια. Κλινικώς η Bartonella spp μπορεί να προσβάλλει οποιοδήποτε οργανικό σύστημα, η χαρακτηριστική όμως μορφή με την ­οποία εμφανίζεται είναι η βακτηριακή αγγειωμάτωση του δέρματος. Αυτή χαρακτηρίζεται από ερυθρές βλατίδες με λεία ή διαβρωμένη επιφάνεια, αγγειωματώδεις, οι ­οποίες αιμορραγούν αν τραυματισθούν και μοιά­ζουν με τις βλάβες του σαρκώματος Ka­posi. Μπορεί να παρατηρηθούν οζία στο υποδόριο τα οποία διανοίγονται προς το δέρμα. Αναφέρεται προσβολή των οστών με λυτικές και επώδυνες εστίες, ενώ η προσβολή του ήπατος προκαλεί την ηπατική πελίωση που χαρακτηρίζεται από αγγειωματώδεις μάζες στο ήπαρ και το σπλήνα. Η εστιακή νόσος είναι συνήθως αποτέλεσμα αιματογενούς διασποράς, γιαυ­τό τα εστιακά συμπτώματα

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

μπορεί να συνοδεύονται και από γενικά όπως πυρετό, εφιδρώσεις, κόπωση, κακουχία και απώλεια βάρους. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με ιστολογική εξέταση. Οι μικροοργανισμοί καταδεικνύονται στο ιστικό δείγμα με τροποποιημένη χρώση αργύρου, ενώ η Gram και η οξεάντοχη χρώση είναι αρνητικές. Οι ορολογικές εξετάσεις για Barto­nella είναι θετικές αρκετά χρόνια πριν την κλινική εκδήλωση της νόσου, καταδεικνύοντας ή τη χρονιότητά της ή την ένδειξη αναζωπυρώσεως λανθάνουσας λοιμώξεως στα πλαίσια της ανοσοκαταστολής. Η Bartonella μπορεί να απομονωθεί στο αίμα (επώαση ≥3 εβδομάδες σε 5% CO2) αλλά δυσκόλως από τους ιστούς. Ανιχνεύεται και με μοριακές μεθόδους (PCR) οι οποίες χρησιμοποιούνται επί του παρόντος κυρίως ερευνη­τικά. Θεραπεία εκλογής θεωρείται η ερυθρομυκίνη (500 mg/6ωρο ΡΟ) και η δοξυκυκλίνη (100 mg/12ωρο ΡΟ). Η διάρκεια θεραπείας πρέπει να είναι τουλάχιστον 3 μήνες. Η δοξυκυκλίνη προτιμάται επί προσβολής του ΚΝΣ. Οι μακρολίδες (κλαριθρομυκίνη, αζιθρομυκίνη) αποτελούν δεύτερης γραμμής θεραπεία, ενώ εναλλακτικώς μπορούν να χρησιμοποιηθούν και οι κινολόνες (τα δεδομένα κλινικής δραστικότητας είναι περιορισμένα). Οι β-λακτάμες δεν έχουν θέση στη θεραπεία της βαρτονελλώσεως. Επί υποτροπής της νόσου συνιστάται θεραπεία διά βίου (με ερυθρομυκίνη ή δοξυκυκλίνη) (βλέπε Κεφάλαιο 53). Συφιλίδα Η επανεμφάνιση της συφιλίδας τα τελευταία 5 χρόνια με αυξανομένη συχνότητα είναι αποτέλεσμα της χαλαρώσεως των πρακτικών ασφαλούς σεξουαλικής επαφής, στα πλαίσια και της αισιοδοξίας για αποτελεσματικό έλεγχο και θεραπεία της HIV λοιμώξεως. Η συφιλίδα διευκολύνει τη μετάδοση του HIV και αντιστρόφως. Η

1497

νόσος οφείλεται στο Treponema pallidum και η HIV λοίμωξη μεταβάλλει τη φυσική ­πορεία, βαρύτητα, διάγνωση και έκβαση της νόσου. Στους HIV θετικούς ασθενείς τα συφιλιδικά πρωτογενή έλκη μπορεί να είναι πολλαπλά, άτυπα ή συχνά να απουσιάζουν πα­ν τελώς. Η εξέλιξη στο δευτερογενές στά­διο της συφιλίδας (σε 2-8 εβδομάδες) μπο­ρεί να γίνει ταχύτερα και η κλινική ει­ κόνα να είναι σοβαρότερη στους ασθενείς με σοβαρή ανοσοκαταστολή, γενικώς όμως οι κλινικές εκδηλώσεις είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρούνται στους ασθενείς χωρίς HIV λοίμωξη, είναι ποικίλες και από διάφορα όργανα. Χαρακτηριστικότερες είναι οι δερματικές βλάβες με κηλιδώδεις, κηλιδοβλατώδεις ή φυσαλιδώδεις βλάβες (ή συφιλιδικές πλάκες στις υγρές περιοχές του σώματος) που αρχίζουν από τον κορμό και εξαπλώνονται περιφερικώς με χαρακτηριστική εντόπιση στις παλάμες και τα πέλματα και συνοδεύονται από γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια και γενικά συμπτώματα (πυρετό, ανορεξία, κακουχία, κεφαλαλγία, αρθραλγίες). Η δευτερογενής συφιλίδα και ιδιαιτέρως η οξεία συφιλιδική μηνιγγίτιδα, ­α παιτούν διαφοροδιάγνωση από το οξύ ρετροϊκό σύνδρομο. Όπως και στον ασθενή χωρίς HIV λοίμωξη, η δευτερογενής συφιλίδα, αφού επιμένει για ημέρες έως εβδομάδες, υφίεται, για να εξελιχθεί στο λανθάνον και το όψιμο στάδιο, τα ο­ποία συνήθως είναι ασυμπτωματικά. Οι όψι­μες επιπλοκές περιλαμβάνουν τη νευροσύφιλη, την καρδιαγγειακή συφιλίδα και την κομμιωματώδη μορφή. Στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως μπορούν να εμφανίζονται υποτροπές της δευτερογενούς συφιλίδας (κυρίως τα πρώτα 1-4 χρόνια) ενώ η συφιλίδα του ΚΝΣ και άλλες νευρολογικές επιπλοκές εξελίσσονται ταχέως ή εμφανίζονται προώ­ ρως στην πορεία της νόσου ώστε να μην αποτελούν πραγματικώς όψιμες επιπλοκές. Η νευροσυφιλίδα μπορεί να είναι ασυμπτω-

1498

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ματική (αλλά με παθολογικά ευρήματα από το ΕΝΥ, όπως αυξημένο λεύκωμα, πλειο­ κυττάρωση λεμφοκυτταρικού τύπου ή θετικές ορολογικές εξετάσεις) ή συμπτωματική (μηνιγγίτιδα, παρεγχυματική νόσος). Στους HIV θετικούς ασθενείς είναι συχνότερη ή ταυτόχρονη παρουσία χοριοειδίτιδας και μηνιγγίτιδας. Η κλινική εμπειρία παρέχει ενδείξεις ότι η παρουσία της HIV λοιμώξεως δεν επηρεάζει σημαντικά την αξιοπιστία των διαγνωστικών μεθόδων για τη συφιλίδα. Η άμεση εξέταση σκοτεινού πεδίου έχει την ιδία ευαισθησία και ειδικότητα, οι μη τρεπονημικές αντιδράσεις όμως (VDRL, RPR) δίνουν άτυπα και συχνά ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα. Δεν υπάρχουν δεδομένα για διαφορετική συμπεριφορά των τρεπονημικών αντιδράσεων (FTA-ABS). Ως εκ τούτου επί εντόνου κλινικής υποψίας η παρουσία αρνητικών ορολογικών αντιδράσεων δεν αποκλείει τη συφιλίδα. Η διάγνωση του λανθάνοντος σταδίου της νόσου είτε πρωίμου (<1 χρόνο διάρκεια) είτε οψίμου (≥1 χρόνο ή αγνώστου διαρκείας νόσος) απαιτεί την παρουσία ορολογικής επιβεβαιώσεως και ασυμπτωματικής νόσου. Η διάγνωση της νευροσυφιλίδας στην οποία ταχέως μπορεί να εξελιχθεί η νόσος, στα πλαίσια της HIV λοιμώ­ξεως τίθεται με την εξέταση του ΕΝΥ το οποίο μπορεί να εμφανίζει πλειοκυτ­τάρωση (100-200/mm3, κυρίως μονοκύτταρα), φυσιολογικό ή αυξημένο λεύκωμα, ή θετική VDRL. Η θετική VDRL επιβεβαιώνει τη νόσο αλλά η αρνητική δεν την αποκλείει. Αρνητική οροαντίδραση FTA-ABS στο ΕΝΥ αποκλείει τη νευροσυφιλίδα, ενώ θετική δεν την τεκμηριώνει. Οι μοριακές μεθόδοι (PCR) δεν συνιστώνται για τη διάγνωση της συφιλίδας. Μονοκυττάρωση και αυξημένο λεύκωμα στο ΕΝΥ μπορεί να οφείλονται στον ίδιο τον HIV. Όπου η διάγνωση είναι πιθανή αλλά όχι βεβαία, συνιστάται η χορήγηση θεραπείας. Η θεραπεία της συφιλίδας στους HIV

θετικούς ασθενείς είναι ίδια με αυτή που χορηγείται στους ανοσοεπαρκείς ασθενείς. Απαιτείται όμως στενότερη παρακολούθηση λόγω αυξημένης συχνότητας αποτυχίας στη θεραπεία και υποτροπών. Όλοι οι ασθενείς πρέπει επίσης να αξιολογού­νται για προσβολή του ΚΝΣ ή του οφθαλμού που είναι πολύ συχνή. ΟΝΠ πρέπει να γίνεται: 1) όταν υπάρχουν σημεία από το ΚΝΣ ή τον οφθαλμό, 2) σε όψιμη-λανθάνουσα νόσο, 3) σε τριτοταγή συφιλίδα (αορ­τίτιδα, κομμιώματα), 4) επί αποτυχίας της αρχικής θεραπείας. Υπάρχει η άποψη ότι πρέπει να γίνεται ΟΝΠ σε όλους τους ασθενείς με HIV λοίμωξη και διάγνωση συφιλίδας. Σε πρώιμη νόσο (<1 χρόνο) η θεραπεία αφορά μια εφάπαξ ΙΜ δόση βενζαθινικής πενικιλλίνης G (2.4 x 106 iu). Εναλλακτικές θεραπείες (μη καλά μελετημένες στους HIV θετικούς ασθενείς) αποτελούν η δοξυκυκλίνη (100 mg/12ωρο ΡΟ για 14 ημέρες), η κεφτρια­ξόνη (1 g/24ωρο ΙΜ ή IV για 8-10 ημέρες) και η αζιθρομυκίνη (2 g ΡΟ εφάπαξ). Σε όψιμη-λανθάνουσα νόσο και εφόσον έχει αποκλεισθεί με ΟΝΠ η νευροσυφιλίδα, χορηγείται βενζαθινική πενικιλλίνη G (2.4 x 106 iu) ΙΜ, σε 3 δόσεις συνολικώς, με μεσοδιάστημα μιας εβδομάδος μεταξύ των δόσεων. Εναλλακτικώς και υπό στενή παρακολούθηση μπορεί να χορηγηθεί δοξυκυκλίνη (100 mg/12ωρο ΡΟ) για 28 ημέρες. Οι ασθενείς με νευροσυφιλίδα πρέπει να λάβουν θεραπεία με κρυσταλλική πενικιλλίνη G σε δόση 18-24 x 106 iu/24ωρο, είτε σε συνεχή έγχυση, είτε σε 6 δόσεις (ανά 4ωρο), για 10-14 ημέρες. Εναλλακτικώς χορηγείται ΙΜ προκαϊνική πενικιλλίνη (2.4 x 106 iu/24ωρο) για 10-14 ημέρες μαζί με προβενεσίδη (500 mg/6ωρο ΡΟ). Αλλεργία στις σουλφοναμίδες αποκλείει τη χρήση προβενεσίδης λόγω διασταυρουμένης αντιδράσεως. Η προκαϊνική πενικιλλίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται χωρίς προβενεσίδη (ανεπαρκή επίπεδα για την αντιμετώπιση της νευροσυφιλίδας). Επί αλλεργίας στην

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

πενικιλλίνη συνιστάται απευαισθητοποίηση και ακολούθως θεραπεία με πενικιλλίνη ως ανω­τέρω. Περιορισμένα δεδομένα υποστηρίζουν την εναλλακτική χορήγηση κεφτριαξόνης (2 g/24ωρο, IV, για 10-14 ημέρες). Η ανταπόκριση στη θεραπεία εκτιμάται κλινικώς και ορολογικώς με τη χρήση των μη τρεπονημικών αντιδράσεων (VDRL). Απαιτείται υποτετραπλασιασμός του τίτλου για να θεωρηθεί επιτυχής η ανταπόκριση. Στους HIV θετικούς ασθενείς η VDRL μένει συχνά θετική, ίσως και διά βίου, σε χαμηλούς τίτλους, χωρίς αυτό να σημαίνει απο­τυχία της θεραπείας ή ενεργό νόσο (κατάσταση «serofast»). Η άνοδος και ο τετραπλασιασμός των τίτλων θεωρείται ένδειξη υποτροπής της νόσου (συχνή στην HIV λοίμωξη). Η VDRL ελέγχεται στους 3, 6, 9, 12, 24 μήνες μετά τη θεραπεία και στην περίπτωση της οψίμου-λανθάνουσας και στους 18 μήνες. Σε νευροσύφιλη όπου η ανταπόκριση των HIV θετικών ασθενών δεν αναμένεται επιτυχής (μόνο στο 23-60%), η ΟΝΠ επαναλαμβάνεται στους 3 και 6 μήνες μετά τη θεραπεία και ακολούθως ανά 6μηνο, μέχρι ομαλοποιήσεως των παθολογικών ευρημάτων και αρνητικοποιή­σεως της VDRL στο ΕΝΥ. Αν στο 6μηνο τα κύτταρα στο ΕΝΥ δεν έχουν μειωθεί ή στα 2 χρόνια η VDRL παραμένει θετική, συνιστάται επανάληψη της θεραπείας της νευροσυφιλίδας. Επανάληψη της ­θεραπείας επίσης συνιστάται: 1) όταν δεν υποχωρούν οι τίτλοι της VDRL 6-12 μήνες μετά τη θεραπεία της πρωίμου ή 12-24 μήνες μετά τη θεραπεία της οψίμουλανθάνουσας νόσου, 2) όταν υποτροπιάζουν με τετραπλασιασμό τους οι τίτλοι της VDRL, και 3) όταν επιμένουν ή υποτροπιάζουν τα κλινικά σημεία της νόσου. Εάν τα κλινικά ­σημεία ή οι τίτλοι των ορολογικών αντιδράσεων δεν υποχωρούν με την επανάληψη της θεραπείας είναι αμφίβολο αν θα υπάρξει ανταπόκριση σε περαιτέρω θεραπεία. Σε υποτροπή της νόσου ή επιμονή των τίτλων

1499

συνιστά επανεκτίμηση τυχόν προσβολής του ΚΝΣ με ΟΝΠ, ώστε επί θετικών ευρημάτων να χορηγηθεί θεραπεία νευροσυφιλίδας (βλέπε Κεφάλαιο 42). Λοίμωξη από Rhodococcus equi Ανήκει στην οικογένεια Nocardioform που περιλαμβάνει τα είδη Nocardia, Cory­ne­ bacterium, Mycobacterium και Gordonia. Είναι το είδος που συχνότερα απομονώνεται προκαλώντας λοίμωξη σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Είναι αερόβιο Gram-θετικό κοκκοβακτηρίδιο με παγκόσμια κατανομή. Μεταδίδεται με εισπνοή, κατάποση και ενοφθαλμισμό σε τραύμα. Είναι ενδοκυττάριο παθογόνο (εντός μακροφάγων) και οξεάντοχο. Αναπτύσσεται καλά στα συνηθισμένα θρεπτικά υλικά δημιουργώντας αποικίες στο χρώμα του σολωμού. Προκαλεί νεκρωτική κοκκιωματώδη βλάβη, πλουσία σε μακροφάγα. Ενίοτε παρατηρείται μια περίεργη βλάβη γνωστή σαν μαλακοπλακία, που χαρακτηρίζεται από ιστιοκύτταρα με κυτταροπλασματικά έγκλειστα (MichaelisGutmann bo­d ies). Ο R. equi προκαλεί εστια­κή πνευμονική και διάσπαρτη νόσο και οι HIV θετικοί ασθενείς είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι. Τα 2/3 των περιπτώσεων που έχουν περιγραφεί είναι σε HIV θετικούς ασθενείς. Συνήθως εμφανίζεται σε ασθενείς με CD4 <100/mm3. Η τυπική κλινική εικόνα είναι αυτή της χρονίας πνευμονίας με παραγωγικό βήχα, ενίοτε αιμόπτυση, νεκρωτική λοίμωξη με κοιλότητες στην ακτινογραφία θώρακα και συχνά πλευριτική συλλογή. Είναι το πέμπτο συχνότερο αίτιο κοιλοτικής νόσου στον πνεύμονα και θυμίζει εντόνως ΤΒ ή νοκαρδίωση. Οι αιμοκαλλιέργειες είναι συχνά θετικές (75%) και βοη­θούν στη διάγνωση. Οι συχνότερες εξωπνευμονικές εντοπίσεις αφορούν το ΚΝΣ και αποστήματα σε διάφορες άλλες ­εστίες (μαλακά μόρια, ήπαρ, σπλήνα, οστά, παρασπονδυλικώς). Οι υποτροπές είναι ­συχνές (80% στους

1500

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ασθενείς χωρίς χρονία κατασταλτική αγωγή και χωρίς ανοσολογική αποκατάσταση). Η θνητότητα είναι υψηλή στους HIV θετικούς ασθενείς (58%). Είναι ασυνήθης λοίμωξη στην εποχή της HAART. Σε αναπτυσσόμενες χώρες (Αφρική, ΝΑ Ασία) όμως, πρέπει να περιλαμβάνεται στη διαφοροδιάγνωση εικόνων από τον πνεύμονα που θυμίζουν φυματίωση, ειδικώς αν αυτές έχουν κοιλοτικές βλάβες. Η συνιστωμένη θεραπεία περιλαμβάνει συνδυασμό ≥2 φαρμάκων: ερυθρομυκίνη (0.5 g/6ωρο IV) ή ιμιπενέμη (1 g/8ωρο IV) και ριφαμπικίνη (600 mg ΡΟ/24ωρο) για ≥2 εβδομάδες. Ακολούθως χορηγείται χρονία κατασταλτική θεραπεία με μακρολίδη και ριφαμπικίνη η οποία μπορεί να διακοπεί αν αποκατασταθεί ο αριθμός των CD4 >200/mm3 για ≥3-6 μήνες. Άλλα αντιμικροβιακά με δραστικότητα έναντι του R. equi είναι οι αμινογλυκοσίδες, η σιπροφλοξασίνη, η κοτριμοξαζόλη, η κλινδαμυκίνη, ενώ in vitro και τα γλυκοπεπτίδια και η λινεζολίδη (βλέπε Κεφάλαιο 54). Νοσος απο κυτταρομεγαλοϊο (CMV) Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων η νόσος από CMV είναι αποτέλεσμα αναζωπυρώσεως προηγουμένης λοιμώξεως από τον ιό και εκδηλώνεται είτε ως διάσπαρτη νόσος, είτε ως προσβολή συγκεκριμένων οργάνων. Πριν από την εποχή της HAART περίπου 30% των ασθενών με AIDS παρουσίαζε αμφιβληστροειδίτιδα από CMV σε κάποια φάση της διαδρομής της HIV λοιμώξεως. Σήμερα, η συχνότητα γενικά της CMV νόσου έχει περιοριστεί σε <2-3 περιπτώσεις/100 άτομα-έτη και η συ­χνό­τητα υποτροπών έχει μειωθεί κατά 75%. Παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωση της νό­σου από CMV είναι αριθμός CD4 <50/mm3, ιστορικό ευκαιριακών λοιμώξεων (κυ­ρίως νόσου από MAC) και υψηλό ιικό φορτίο (HIVRNA >100.000 co­pies/ml).

Η αμφιβληστροειδίτιδα αποτελεί τη συχνότερη εστιακή μορφή της νόσου από CMV. Συνήθως είναι ετερόπλευρη, αν όμως μείνει χωρίς θεραπεία, εξελίσσεται ­ταχέως σε αμφοτερόπλευρη, μέσω ιαιμίας. Οι περι­φερικές βλάβες του αμφιβληστροειδούς μπο­ρεί να είναι ασυμπτωματικές ή να εκδηλώνονται με σκοτώματα, φωταψίες ή περιφερικά ελλείμματα του οπτικού πεδίου. Οι κεντρικές βλάβες ή οι βλάβες που είναι στην περιοχή της ωχράς κηλίδας συνδέονται με μειωμένη οπτική οξύτητα ή κεντρικά σκοτώματα. Η χαρακτηριστική βυθοσκοπική εικόνα περιλαμβάνει περιαγγεια­κά βαμβακόμορφα ωχροκίτρινα εξιδρώματα τα οποία τυπικώς περιγράφονται σαν εστιακή, νεκρωτική αμφιβληστροειδίτιδα, με ή χωρίς αιμορραγίες και με ελάχιστα στοιχεία φλεγμονής στο υαλοειδές σώμα (με εξαίρεση την περίπτωση ανοσολογικής α­πο­καταστάσεως στα πλαίσια χορηγήσεως HAART που έχει σαν απο­τέλεσμα τη χοριοειδίτιδα ανοσολογικής α­πο­καταστάσεως). Τα αγγεία κοντά στις βλά­βες μπορεί να εμφανίζονται πεπαχυσμένα. Χωρίς αγωγή (HAART ή ειδική έναντι του CMV) η αμφιβληστροειδίτιδα εξελίσσεται σε 10-21 ημέρες. Η εξέλιξη γίνεται με ώσεις ακανόνιστα («fits and starts») και προκαλεί χαρα­κ τηριστική «φλογοειδή» εικόνα («brushfire») με κοκκιωματώδες, λευκωπό όριο πριν από ατροφική, γλοιοτική ουλή. Η CMV κολίτιδα αποτελεί τη δεύτερη συ­ χνότερη μορφή εστιακής νόσου (5-10%). Χαρακτηρίζεται από πυρετό, απώλεια βάρους, ανορεξία, κοιλιακό άλγος, σημαντικού βαθμού διάρροια και κακουχία. Η εκτεταμένη αιμορραγία του βλεννογόνου και η πιθανότητα διατρήσεως αποτελούν επιπλοκές δυνητικώς απειλητικές για τη ζωή. Η οισοφαγίτιδα από CMV που εμφανίζεται σε <5-10% των ασθενών με AIDS και εστιακή νόσο από CMV, χαρακτηρίζεται από πυρετό, οδυνοφαγία, ναυτία και ενίοτε άλ­γος οπισθοστερνικό ή στο μέσο του επιγαστρίου.

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

Η CMV πνευμονίτιδα είναι σπάνια, όταν όμως εμφανίζεται χαρακτηρίζεται από τα­ χύπνοια, δύσπνοια στην κόπωση, μη παραγωγικό βήχα και υποξαιμία, με διάμεσα διη­θήματα στην ακτινογραφία θώρακα. Η νευρολογική νόσος από CMV περιλαμβάνει άνοια, κοιλιίτιδα-εγκεφαλίτιδα και ανιούσα πολυριζομυελοπάθεια. Οι ασθενείς με άνοια τυπικώς εμφανίζουν λήθαργο, σύγχυση και πυρετό ενώ η εικόνα μπο­ρεί να μιμείται την άνοια από τον ιό HIV. Το ΕΝΥ παρουσιάζει πλειοκυττάρωση συνήθως με λεμφοκυτταρικό τύπο, χαμηλό έως φυσιολογικό σάκχαρο και αυξημένο έως φυσιολογικό λεύκωμα. Οι ασθενείς με κοιλιίτιδα-εγκεφαλίτιδα έχουν πλέον ­οξεία πορεία με εστιακά νευρολογικά σημεία στα οποία συχνά περιλαμβάνονται παρέσεις κρανιακών νεύρων ή νυσταγμός και ταχεία εξέλιξη προς το θάνατο. Στην CT ή MRI εγκεφάλου υπάρχει πρόσληψη περικοιλιακώς, εύρημα που είναι χαρακτηριστικό. Η CMV πολυριζομυελοπάθεια προκαλεί εικόνα που μοιάζει με σύνδρομο GuillainBarré και χαρακτηρίζεται από προοδευτική αμφοτερόπλευρη αδυναμία κάτω άκρων και κατακράτηση ούρων. Τα συμπτώματα εξελίσσονται σε χρονικό διάστημα εβδομάδων για να περιλάβουν πλήρη απώλεια του ελέγχου των σφιγκτήρων και χαλαρή παραπληγία. Το ΕΝΥ συνήθως παρουσιάζει πλειο­κυττάρωση με πολυμορφοπυρηνικό τύπο (100-200 πολυμορφοπύρηνα/ml και μερικά ερυθρά) με συνοδό υπογλυκορραχία και αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης. Η παρουσία αντισωμάτων έναντι του CMV δεν είναι χρήσιμη διαγνωστικώς. Η ­απουσία τους απομακρύνει πολύ αλλά δεν ­αποκλείει την παρουσία νόσου από τον ιό, εφόσον τα αντισώματα σπανίως μπορεί να αρνη­ τικοποιηθούν επί σοβαρής ανοσοκαταστολής ή είναι αρνητικά στη σπανία περίπτωση πρωτοπαθούς νόσου. Κατά τη CMV νόσο συνήθως υπάρχει ιαιμία η οποία ανιχνεύεται

1501

με PCR, ενώ είναι δυνατόν να ανιχνευθούν αντιγόνα του CMV (pp65). Ιαιμία μπορεί να υπάρχει και χωρίς κλινική νόσο. Η διάγνωση της αμφιβληστροειδίτιδας απαιτεί τη χαρακτηριστική βυθοσκοπική εικόνα και πρέπει να γίνεται από έμπειρο οφθαλμίατρο. Η διάγνωση της κολίτιδας απαιτεί ενδοσκόπηση όπου ανευ­ρίσκονται βλεννογονικά έλκη και ιστολογική εξέταση με τα χαρακτηριστικά ενδοπυρηνικά και ενδοκυτταροπλασματικά έγκλειστα. Η διάγνωση της οισοφαγίτιδας τίθεται με την ενδοσκοπική εικόνα μεγάλων, εκτεταμένων, αβαθών ελ­κών στο άπω τμήμα του οισοφάγου και με ιστολογική ένδειξη από την παρουσία εγκλείστων στα επιθηλιακά κύτταρα και φλεγμονώδη αντίδραση στα χείλη των ελκών. Η απομόνωση του CMV με καλλιέργεια από βιοψία οισοφάγου ή εντέρου δεν αρκεί για να θέσει τη διάγνωση της νόσου, γιατί αρκετοί ασθενείς με χαμηλά CD4 μπορεί να έχουν ιαιμία και θετικές καλλιέργειες για CMV χωρίς την παρουσία κλινικώς ενεργού νόσου. Η διάγνωση της CMV πνευμονίτιδας απαιτεί την παρουσία πνευμονικών διαμέσων διηθημάτων, την απομόνωση πολ­λαπλών εγκλείστων στο δείγμα πνευμονικού ιστού και την απουσία άλλων παθογόνων που μπορούν να προκαλέσουν πνευμονίτιδα σε αυτούς τους ασθενείς. Η νευρολογική νόσος από CMV απαιτεί συμβατό κλινικό σύνδρομο και την παρουσία του CMV στο ENY ή τον εγκεφαλικό ιστό, η οπoία με μεγαλύτερη ευαισθησία καταδεικνύεται με PCR. Η θεραπεία της νόσου από CMV περιλαμβάνει τα αντι-ιικά φάρμακα γανκυκλοβίρη (PΟ, IV και οφθαλμικό εμφύτευμα), φωσκαρνέτη (IV) και σιδοφοβίρη (IV). Η θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας εξατομικεύεται αναλόγως με την εντόπιση και τη βαρύτητα των βλαβών, το επίπεδο της ανο­σοκαταστολής και παράγοντες όπως η λήψη και άλλων φαρμάκων ή η δυνατότητα συμ­μορφώσεως στα χορηγούμενα αντι-ιικά

1502

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

φάρ­μακα. Θεραπεία εκλογής αποτελεί η χορήγηση βαλγανκυκλοβίρης (900 mg/12ωρο PO) ιδιαιτέρως αν οι βλάβες είναι περιφερικές και δεν απειλούν άμεσα την όραση. Επί κεντρικών βλαβών και απειλητικών για την όραση, προτιμάται ο συνδυασμός τοποθετήσεως εμφυτεύματος γανκυκλοβίρης (αλ­λαγή κάθε 6-9 μήνες) και συστηματικής χορηγήσεως βαλγανκυκλοβίρης (900 mg/24ωρο ΡΟ). Είναι όμως δυνατό να χρησιμο­ποιη­ θεί και η συστηματική χορήγηση γανκυκλοβίρης (5 mg/12ωρο IV), φωσκαρνέτης (60 mg/kg/8ωρο ή 90 mg/kg/12ωρο IV) ή σιδοφοβίρης (60 mg/kg/2 εβδομάδες IV, με ενυδάτωση και προβενεσίδη). Η διάρκεια της θεραπείας εφόδου είναι 14-21 η­­μέ­­ρες, οπότε βυθοσκοπικώς μπορεί να παρατηρηθεί και βελτίωση των βλαβών και ακολούθως χορηγείται θεραπεία συντηρήσεως με: (1) βαλγανκυκλοβίρη (1 g/8ωρο PO) ή (2) γανκυκλοβίρη (5 mg/kg/24ωρο IV, 5-7 μέρες την εβδομάδα), (3) φωσκαρνέτη (90-120 mg/ kg/24ωρο IV), (4) σιδοφοβίρη (5 mg/kg/2 εβδομάδες IV), (5) ενδοφθάλμιο εμφύτευμα γανκυκλοβίρης σε συνδυασμό συνήθως με βαλγανκυκλοβίρη PO ή γανκυκλοβίρη IV), (6) επανειλημμένη (ανά 2-4 εβδομάδες) ενδοϋαλοειδική χορή­γηση fomivirsen (330 μg) μαζί με συστηματική χορήγηση αντι-CMV φαρμάκου. Η θεραπεία συντηρήσεως συνεχίζεται μέχρι ικανοποιη­τικής ανοσολογικής αποκαταστάσεως (CD4 >100-150/mm3 για 3-6 μήνες). Η κολίτιδα και η οισοφαγίτιδα αντιμετωπίζονται με συστηματική χορήγηση γανκυκλοβίρης ή φωσκαρνέτης για 21-28 ­ημέρες ή μέ­χρις υποχωρήσεως των σημείων και των συμπτωμάτων της νόσου. Βαλγανκυκλο­βίρη PO χορηγείται μόνον αν η βαρύτητα της νόσου είναι τέτοια που να επιτρέπει την από του στόματος απορρόφηση του φαρμάκου. Αν η νόσος είναι ηπία πολλοί χο­ρηγούν μόνο αποτελεσματικό σχήμα HAART. Επί νευρολογικής νόσου επιβάλλεται η ταχεία

έναρξη θεραπείας, συνήθως συνδυασμού γανκυκλοβίρης με φωσκαρνέτη και παραλλήλως χορήγηση αποτελεσματικής HAART. Θεραπεία συστηματική για πνευμονίτιδα χορηγείται αν ­υπάρχει ιστολογική ένδειξη της νόσου και μη ανταπόκριση στη θεραπεία για άλλα παθογόνα. Επί παρουσίας ιαιμίας χωρίς στοιχεία κλινικής νόσου, δεν συνιστάται η χορήγηση θεραπείας. Η έναρξη της HAART δεν μπορεί να καθυστερεί, λόγω απουσίας δεδομένων για επιδείνωση του κλινικού συνδρόμου της νόσου από την ανοσολογική αποκατάσταση. Εξαίρεση αποτελεί η νευρολογική νόσος στην περίπτωση της οποίας η HAART πρέπει να χορηγείται μόλις η νόσος αρχίζει να βελτιώνεται. Η βυθοσκόπηση επί ­αμφιβληστροειδίτιδας πρέπει να επαναλαμβάνεται μετά τη θεραπεία εφόδου, στο τέλος του πρώτου μήνα από την έναρξη αγωγής και ανά μήνα για όσο διάστημα ο ασθενής λαμβάνει αντι-CMV αγωγή. Συνιστάται η τήρηση φωτογραφικού αρχείου με τις ανά μήνα βυθοσκοπήσεις. Η χοριοειδίτιδα της ανοσολογικής αποκαταστάσεως αποτελεί ανοσολογική αντίδραση στον CMV και χαρακτηρίζεται από φλεγμονή του προσθίου θαλάμου ή του υαλοειδούς, η οποία εμφανίζεται τις πρώ­τες 4-12 εβδομάδες από την έναρξη της HAART και είναι αποτέλεσμα της αποκαταστάσεως των CD4. Επιπλοκές αποτελούν το οίδημα θηλής και η ανάπτυξη αμφιβληστροειδικών μεμβρανών επί του αμφιβληστροειδούς οι οποίες μπορούν να προκαλέσουν απώλεια οράσεως. Θεραπευτικώς χορηγούνται περιοφθαλμικώς ή συστηματικώς κορτικοειδή με αναμενόμενη ανταπόκριση περίπου 50%. Παρά τη χρήση κατασταλτικής αντι-CMV αγωγής, η αμφιβληστροειδίτιδα θα υποτροπιάσει. Οι υποτροπές στην αρχή της διαδρομής της νόσου είναι συνήθως αποτέλεσμα της περιορισμένης εισόδου στον

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

οφθαλμό των φαρμάκων που ­χορηγούνται συστηματικώς. Σε αυτή την περίπτωση αντι­ μετωπίζονται με τοποθέτηση ενδοφθαλμίου εμφυτεύματος γανκυκλοβίρης, ή με επαναχορήγηση θεραπείας εφόδου με το ίδιο ή εναλλακτικό φάρμακο, ή με συνδυα­σμό γανκυκλοβίρης με φωσκαρνέτη που είναι πιο αποτελεσματικός από τη ­μονοθεραπεία αλλά έχει σημαντική τοξικότητα. Όψιμη υπο­ τροπή συνδέεται συνηθέστερα με αντοχή στα αντι-ιικά φάρμακα η οποία υπολογίζεται σε <10% τους πρώτους 3 μήνες της θεραπείας για να αυξηθεί σε 25-30% τον ένατο μήνα. Η αντοχή στη γανκυκλοβίρη έχει συνδεθεί με την παρου­σία ειδικών μεταλλαγών οι οποίες ­μπορούν να ανιχνευθούν και αν είναι υψηλού βαθμού είναι διασταυρουμένη με τα υπόλοιπα αντι-CMV φάρμακα. Η αντοχή αντιμετωπίζεται με τοποθέτηση εμφυτεύματος ώστε να δημιουργηθούν τοπικώς υψηλές στάθμες, ενώ εναλλακτικό φάρμακο συστηματικώς με ή χωρίς επανειλημμένη ενδοϋαλοειδική χορήγηση, αποτελεί το fomivirsen. Η δευτερογενής προφύλαξη επί αμφιβληστροειδίτιδας συνεχίζεται διά βίου εφόσον δεν υπάρξει ανοσολογική αποκατάσταση. Αν διακοπεί λόγω ανόδου των CD4 >100150/mm3, η οφθαλμολογική πρακολούθηση πρέπει να συνεχίζεται και η προφύλαξη να επαναχορηγείται επί πτώσεως των CD4 <100-150/mm3. Δευτερογενής προ­φύλαξη δεν συνιστάται σε CMV κολίτιδα ή οισοφαγίτιδα, παρά μόνο αν αυτή λάβει υποτροπιάζουσα μορφή. Η τοξικότητα των φαρμάκων είναι σημαντική και περιλαμβάνει μυελοτοξικότητα, γαστρεντερικές διαταραχές και νεφρική δυσλειτουργία για τη γανκυκλοβίρη, αναιμία, νεφροτοξικότητα, ηλεκτρολυτικές και νευρολογικές διαταραχές με τη φωσκαρνέτη και νεφροτοξικότητα για τη σιδοφοβίρη (βλέπε Κεφάλαιο 63.ΙΙ.3).

1503

Νοσος απο ιο του απλου ερπητα (HSV) H λοίμωξη από HSV-1 και HSV-2 είναι πολύ συχνή και 95% των ατόμων με HIV λοίμωξη είναι οροθετικά για τον ένα ή τον άλλο ιό. Ο επιχείλιος έρπητας είναι η συχνότερη εκδήλωση του HSV-1 με τη γνωστή κλινική εικόνα των βλαβών που από βλατίδες εξελίσσονται σε φυσαλίδες, έλκη και εφελκιδοποίηση. Η διάρκεια της νόσου χωρίς θεραπεία είναι 7-10 ημέρες με τάση υποτροπών (1-12 ανά έτος). Στις βλεννογονικές επιφάνειες (π.χ. στόματος) αναγνωρίζονται συνήθως έλκη. Ο έρπητας των γεννητικών οργάνων είναι η συχνότερη εκδήλωση του HSV-2 με ανάλογες βλάβες στο περίνεο, της εκθύσεως των οποίων προηγείται άλγος και κνησμός. Επίσης στον κόλπο και την ουρήθρα αναδεικνύονται έλκη. Σε ασθενείς με προχωρημένη ανοσοκαταστολή (CD4 <100/mm3) μπορεί να εμφανισθούν εκτεταμένες, βαθιές, μη επου­λούμενες εξελκώσεις κυρίως στους γλουτούς και το περίνεο όπως και περιπρωκτικά, οι οποίες συχνά συνδέονται με ιό ανθεκτικό στην ακυκλοβίρη και αποτελούν κλινική κατάσταση που καθορίζει το AIDS. Χαρακτηριστική είναι η χρονιότητα των βλαβών και η τάση για υποτροπές (βλάβες HSV με διάρκεια >1 μήνα καθορίζουν το συμπτωματικό στάδιο του AIDS). Η HSV κερατίτιδα, εγκεφαλίτιδα και ερπητική παρωνυχία (whitlow) δεν διαφέρουν όσον αφορά την εκδήλωση και θεραπεία σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. Η διάγνωση της HSV νόσου απαιτεί την απομόνωση του ιού από τις βλάβες με μοριακές με­θόδους ή καλλιέργεια. Οι επιχείλιες και οι βλάβες στόματος όπως και οι βλάβες του περινέου και της γεννητικής περιοχής απαιτούν θεραπεία για 7-14 ημέρες με ακυκλοβίρη (400 mg/8ωρο ΡΟ), ή βαλακυκλοβίρη (1 g/12ωρο ΡΟ), ή φαμκυκλοβίρη (500 mg/12ωρο ΡΟ). Αν οι βλά­βες είναι σοβαρές η θεραπεία μπορεί να αρχίσει με ακυκλοβίρη IV και να

1504

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

συνεχιστεί μετά την αρχική βελτίωση με αγωγή από του στόματος ως ανωτέρω. Η ακυκλοβίρη (10 mg/kg/8ωρο IV) για 14-21 ημέρες αποτελεί τη θεραπεία της εγκεφαλίτιδας από HSV ενώ η κερατίτιδα θεραπεύεται με τοπική χρήση trifluridine. Σε περί­π τωση αποτυχίας της θεραπείας (μη βελτίωση μετά από 7-10 ημέρες) χορηγείται φωσκαρνέτη IV. Σε υποτροπιάζουσα νόσο χορηγείται χρονία κατασταλτική θεραπεία με ακυκλοβίρη, βαλακυκλοβίρη ή φαμκικλοβίρη ΡΟ. Η αντιμετώπιση είναι ακριβώς η ιδία σε περίπτωση εγκυμοσύνης και σαν φάρμακο προτιμάται η ακυκλοβίρη λόγω της μεγαλύτερης εμπειρίας που υ­πάρχει με χορήγηση στην εγκυμοσύνη κατά την οποία έχει αποδει­χθεί ασφαλής. Σε εγκύους με ορατές βλάβες στη γεννητική περιοχή κατά την έναρξη του τοκετού συνιστάται να γίνεται καισαρική τομή (η οποία συνήθως γίνεται και λόγω HIV λ­ οιμώξεως). Νοσος απο ιο ερπητα ζωστηρα (VZV) Ποσοστό 95% των ενηλίκων είναι οροθετικό για VZV και 3-5% θα παρουσιάσουν αναζωπύρωση με τη μορφή του έρπητα ζωστήρα. Η συχνότητα αυτή αυξάνει στους ηλικιωμένους και τους ανοσοκατεσταλμένους. Στους ασθενείς με HIV λοίμωξη ο έρπητας ζωστήρας είναι 15-25 φορές συχνότερος σε σχέση με το γενικό πληθυσμό και 3-7 φορές σε σχέση με τους ηλικιωμένους, μπορεί δε να εμφανίζεται με οποιοδήποτε αριθμό CD4. Κλινικώς η εικόνα είναι γνωστή, με εμφάνιση μετά από πρόδρομο άλγος (θυμίζει καυσαλγία ή μυϊ­ κή θλάση) ανεμευλογιοειδούς εξανθήματος με κατανομή δερμοτομίου ή συνηθέστερα περισσοτέρων του ενός δερμοτομίων. Υπάρχει τάση υποτροπών. Η διά­σ παρτη ή σπλαχνική νόσος είναι σπανία. Χαρακτηριστική κλινική οντότητα που οφείλεται στον VZV και εμφανίζεται σε HIV θετικούς ασθε-

νείς με CD4 <50/mm3 είναι η προοδευ­τική περιφερική αμφιβληστροειδική νέκρωση. Αποτελεί νεκρωτική αμφιβληστροειδοπάθεια ταχέως εξελισσομένη, συνδυάζεται συχνά με δερματικό έρπητα ζωστήρα και χαρακτηρίζεται από πολυεστιακές θολερότητες στον αμφιβληστροειδή, χωρίς στοιχεία φλεγμονής και ταχεία απώλεια της οράσεως. Η οξεία αμφιβληστροειδική νέκρωση είναι μια περιφερική νεκρωτική αμφιβληστροειδίτιδα με κιτρινωπές σαν αποτυπώματα βλάβες, πάχυνση των αγγείων του αμφιβληστροειδούς, υαλοειδίτιδα και συχνή απώλεια της οράσεως, συνήθως λό­γω αποκολλήσεως του αμφιβληστροειδούς. Εμφανίζεται με οποιοδήποτε αριθμό CD4 κυττάρων, συνήθως υψηλότερο σε σχέση με την προοδευτική περιφερική αμφιβληστροειδική νέκρωση. Η ανεμευλογιά είναι σπανία στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως. Η διάγνωση είναι συνήθως κλινικήεμπειρική από τις χαρακτηριστικές βλάβες. Αν υ­πάρχει αμφιβολία απαιτείται εξέταση υλικού ή βιοψίας από βλάβη (καλλιέργεια, αναζήτηση αντιγόνου). Η θεραπεία του δερματικού έρπητα ζωστήρα αφορά τη χορήγηση βαλακυκλοβίρης (1 g/8ωρο ΡΟ) ή φαμκικλοβίρης (500 mg/8ωρο ΡΟ) για 7-10 ημέρες. Αν οι βλάβες είναι εκτεταμένες ή σοβαρές η έναρξη της αγωγής γίνεται με ενδοφλέβια ακυκλοβίρη. Δεν συνιστάται η προσθήκη κορτικοειδών για την πρόληψη της μεθερπητικής νευραλγίας. Για τη θεραπεία της προοδευτικής περιφερικής αμφιβληστροειδικής νεκρώσεως συνιστάται ο συνδυασμός ακυκλοβίρης με φωσκαρνέτη IV, της δε οξείας αμφιβληστροειδικής νεκρώσεως και της α­νεμευλογιάς η χορήγηση ακυκλοβίρης εν­δοφλεβίως (10 mg/kg/8ωρο), η οποία στη συνέχεια μπορεί να χορηγηθεί από του στόματος (800 mg/6ωρο). Επί ανθεκτικών στη θεραπεία μορφών της νόσου (μη αντα­πόκριση μετά από 10 ημέρες θεραπείας) χορηγείται φω-

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

σκαρνέτη IV. Δεν υπάρχει προφύλαξη για τις αναζωπυρώσεις του έρ­πητα ζωστήρα. Σε περίπτωση εκθέσεως σε ανεμευλογιά επίνοσου ατόμου με HIV λοίμωξη, συνιστάται η χορήγηση ειδικής γ-σφαι­ρ ίνης (VZIG) στα τέσσερα πρώτα 24ωρα από της εκθέσεως (βλέπε Κεφάλαιο 63.ΙΙ.1). Προοδευτικη Πολυεστιακη Λευκοεγκεφαλοπαθεια (Progressive Multifocal Leucoencephalopathy) Η προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) αποτελεί νευρολογικό νόσημα που καθορίζει το AIDS και οφείλεται στον ιό JC (JCV) ο οποίος ανήκει στους ιούς Polyoma. Εμφανίζεται στο 4-8% των ασθενών με AIDS, συνήθως σε επίπεδο CD4 <100/mm3, και στο 50% από αυτούς αποτελεί την πρώτη εκδήλωση του συμπτωματικού σταδίου. Ο ιός JC οφείλει το όνομά του στα αρχικά του ονόματος του πρώ­του ασθενούς από τον οποίο απομονώθηκε το 1971. Βρίσκεται παντού και μολύνει τον άνθρωπο από τα πρώτα χρόνια της ζωής του, ώστε ποσοστό 70-90% των ενηλίκων να έχουν ανιχνεύσιμα αντισώματα κατά του ιού. Μεταδίδεται πιθανώς με σταγονίδια, η οξεία λοίμωξη από JCV δεν συ­σ χετίζεται με συμπτώματα και ο ιός μετά την είσοδό του παραμένει σε λανθάνουσα κατάσταση κυρίως στους νεφρούς. Η PML είναι η μόνη νόσος που αποδίδεται στον JCV. Πρόκειται για απομυελινωτική νόσο με λύση των ολιγοδενδροκυττάρων από τον JCV. Χαρακτηρίζεται από ύπουλη έναρξη νευρολογικής συνδρομής η οποία εξελίσσεται σχετικώς ταχέως σε περίοδο εβδομάδων ή μηνών και περιλαμβάνει διαταραχή γνωσιακών λειτουργιών, άνοια, σπασμούς, αταξία, αφασία, παρέσεις κρανιακών νεύρων, ημιπάρεση ή τετραπάρεση και τελικά κώμα. Στο 80% των περιπτώσεων υπάρχουν εστιακά νευρολογικά σημεία.

1505

Οι ασθενείς είναι α­πύρετοι χωρίς στοιχεία αυξημένης ενδοκρανίου πιέσεως. Στην CT και MRI εγκεφάλου οι τυπικές αλλοιώσεις περιλαμβάνουν μονήρεις ή πολλαπλές, υποηχογενείς, μη προσλαμβάνουσες βλάβες της λευκής ουσίας. Ενίοτε υπάρχει συμμετοχή του στελέχους και της παρεγκεφαλίδας. Είναι σκόπιμο να γίνεται πάντα η MRI εγ­κεφάλου γιατί μικρές βλάβες μπορεί να διαφύγουν στην CT. Δεν παρατηρούνται ποτέ πιεστικά φαινόμενα (mass effect). Η διάγνωση της PML απαιτεί συμβατό κλινικό σύνδρομο και απεικονιστικά ευρήματα όπως και βιοψία εγκεφάλου η οποία απο­καλύ­π τει τις χαρακτηριστικές εστίες απομυελινώσεως, ολιγοδενδροκύτταρα με μεγέθυνση του πυρήνα και βασεόφιλο ενδοπυρηνικό υλικό και αστροκύτταρα με ανώμαλο πυρήνα με έγκλειστα. Χωρίς βιοψία η διάγνωση ενισχύεται από την ανίχνευση με PCR του JCV στο ΕΝΥ (ευαισθησία και ειδικότητα 90-100%). Η ποσοτική μέτρηση του JCVDNA στο ΕΝΥ προσφέρει προγνωστικό δείκτη θνητότητας και ανταποκρί­σεως στη θεραπεία. Δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία για την PML. Η χορήγηση HAART και η άνοδος των CD4 μπορούν να βελτιώσουν ή να σταθεροποιή­σουν τη νευρολογική εικόνα, παρόλο που η ιδία άνοδος των CD4 μπορεί να προκαλέσει σύνδρομο ανοσολογικής αποκαταστάσεως με παροδική επιδείνωση της ­κλινικής εικόνας της PML. Ποσοστό 18% των περιπτώσεων PML σήμερα εκδηλώνεται σαν σύνδρομο ανοσολογικής αποκαταστάσεως σε ασθενείς με χαμηλά CD4 που αρχίζουν HAART για πρώτη φορά και συνοδεύεται από καλή πρόγνωση. Αντιθέτως, η PML που δεν εμφανίζεται σε πλαίσια ανοσολογικής αποκαταστάσεως, πριν την εποχή της αποτελεσματικής αντιρετροϊκής αγωγής είχε θνητότητα 30-50% το πρώτο τρίμηνο και μέση επιβίωση 30-180 ημέρες μετά τη διάγνωση. Στους ασθενείς που ανταποκρί-

1506

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νονται στη χορήγηση HAART η επιβίωση επιμηκύνεται σημαντικά και σήμερα είναι ≥2.5 χρόνια (βλέπε Κεφάλαιο 63.ΧΙΙΙ). Μολυσματικη τερμινθος Οφείλεται σε ιό Μolluscipoxvirus. Προσβάλλει συχνά το δέρμα με τη μορφή πολλών βλατιδωδών ή οζωδών βλαβών, κυρίως στο πρόσωπο, το λαιμό και τη γεν­νητική περιοχή. Οι βλάβες είναι στο χρώμα του δέρματος, έχουν ανώμαλο σχήμα, ομφαλό και πόρους υπερκερατώσεως. Μερικές βλάβες στερούνται ομφαλού. Εμφανίζονται στο 20% των ασθενών με προχωρημένη ανοσοκαταστολή (CD4 <200/mm3). Μπορούν να μεγαλώσουν σε μέγεθος >1 cm. Αν οι βλάβες είναι συρρέουσες και οζώ­δεις αντιμετωπίζονται με δυσκολία. Η διαφοροδιάγνωση θα γίνει από σμηγματορροϊ­κ ή υπερπλασία, μυρμηκιές, κρυπτοκόκκωση και ιστοπλάσμωση. Αντιμετωπίζονται με αφαίρεση (με κρυοθεραπεία). Η διάγνωση επί αμφιβολίας τίθεται με βιοψία. ιοσ Parvo-B19 Μολύνει τα πρόδρομα αιμοποιητικά κύτταρα στο μυελό των οστών. Προκαλεί σο­βαρή αναιμία με Ht <24%, ορθόχρωμη, νορ­μοκυτταρική, χωρίς αυξημένα δικτυοερυθροκύτταρα, συνήθως σε ασθενείς με CD4 <100/mm3. Συνήθως τα αντισώματα έναντι του ιού και η PCR στο αίμα είναι θετικά. Θεραπευτικώς χορηγείται γ-σφαιρίνη (IVIG 0.4 g/kg/24ωρο για 5 ημέρες) και HAART, η οποία βοηθά στην εκρίζωση του παθογόνου μέσω ανοσολογικής αποκαταστάσεως (βλέπε Κεφάλαιο 63.XIV). Ευκαριακες λοιμωξεις με ειδικη γεωγραφικη κατανομη Λεϊσμανίαση Οφείλεται στο πρωτόζωο Leishmania spp το οποίο επιβιώνει και πολλαπλασιάζεται

μέσα στα μακροφάγα, μέσα σε ενδοκυττάρια κυστίδια. Η νόσος ενδημεί σε 88 ­χώρες και σε 28 τουλάχιστον έχει αναφερθεί συν-λοίμωξη με τον HIV (Μεσογειακές χώρες, Κεντρική και Νότιος Αμερική, Νότιος Ινδία). Στις ανεπτυγμένες χώρες και με την εισαγωγή της HAART η συχνότητά της έχει μειωθεί σημαντικά. Η νόσος εμφανίζεται σε ασθενείς με CD4 <100/mm3, με τη μορφή συνήθως αναζωπυρώσεως λανθάνουσας νόσου η οποία οφείλε­ται στην παραμονή των παρασίτων μέσα στα μακροφάγα μετά από την πρωτογενή λοίμωξη. Εκτός από τη μετάδοση με συγκεκριμένο είδος σκνίπας (Phlebotomus ή Lutzomyia), σε Μεσογειακές χώρες υπάρχει ένδειξη μεταδόσεως με κοινή χρήση βελόνας μεταξύ χρηστών ενδοφλεβίων ου­σιών. Στους ασθενείς με AIDS το κύριο κλινικό σύνδρομο λεϊσμανιάσεως που παρατηρείται είναι η διάσπαρτη σπλαχνική νόσος (70%), η οποία προσομοιάζει κλινικώς με το σύνδρομο που εμφανίζεται στους ανοσοεπαρκείς. Πυρετός (80%), ηπατοσπληνομεγαλία (65%) και πανκυτταροπενία (73%) αποτελούν τις κυριότερες κλινικές εκδηλώσεις. Η σπληνομεγαλία είναι λιγότερο συχνή στους ασθενείς με HIV λοίμωξη, ενώ σε σοβαρή ανοσοκαταστολή μπορεί να υπάρχουν άτυπες εκδηλώσεις (προσβολή πεπτικού, ανωτέρου και κατωτέρου, πνευμόνων, υπεζωκότος, περιτοναίου και δέρματος). Σε χώρες εκτός της λεκάνης της Μεσογείου παρατηρούνται ασυνήθιστες εκδηλώσεις από το δέρμα και τους βλεννογόνους (διάχυτοι όζοι, βλάβες που θυμίζουν Kaposi, παραμορφωτικές βλάβες βλεννογόνων). Η διάγνωση στηρίζεται στην ανίχνευση του παρασίτου σε υλικό βιοψίας (περίπτω­ ση δερματικής νόσου), ή σε καλλιέργεια ή ε­πί­χ ρισμα της υπερκειμένης στιβάδας φυγοκεντρημένου περιφερικού αίματος ή δείγματος μυελού των οστών ή δείγματος

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

σπληνός μετά από παρακέντηση (στη σπλαχνική νόσο). Για την ανίχνευση του παρασίτου χρησιμοποιείται με μεγάλη ευαισθησία μοριακή μέθοδος (PCR). Τα αντισώματα έναντι της λεϊσμάνιας είναι συχνά αρνητικά στους ασθενείς με HIV λοίμωξη και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται διαγνωστικά. Οι θεραπευτικές επιλογές περιλαμβάνουν: 1) τα άλατα πεντασθενούς αντιμονίου (20 mg/kg/24ωρο IM ή IV, για 3-4 εβδομάδες), με συχνές υποτροπές μετά τη διακοπή της θεραπείας και συχνή και σημαντική τοξικότητα (φλεβίτιδα, ηπατοτοξικότητα, παγκρεα­τίτιδα, καρδιοτοξικότητα), 2) την αμφοτερικίνη Β (0.5-1 mg/kg/24ωρο IV, όχι >50 mg/24ωρο, μέχρι συνολικής δόσεως 1.5-2 g), 3) τις λιπιδιακές μορφές αμφοτερικίνης Β (3-5 mg/kg/24ωρο IV για 10 ημέρες), 4) την πενταμιδίνη (3-4 mg/ kg/24ωρο IV σε έγχυση 60 λεπτών, 3 φορές την εβδομάδα και για 3-4 εβδομάδες), 5) την αλλοπουρινόλη (20 mg/m2 σε 3 δόσεις) σε συνδυασμό με άλατα αντιμονίου, 6) την κετοκοναζόλη (400-600 mg/24ωρο ΡΟ) ή ιτρακοναζόλη (400 mg/24ωρο). Σε σοβαρές ή ανθεκτικές περιπτώσεις σπλαχνικής λεϊσμανιάσεως η αγωγή μπορεί να ενισχυθεί με την προσθήκη ιντερφερόνης γ. Αν ο ασθενής είναι ουδετεροπενικός κατά την έναρξη της αγωγής, συνιστάται η χορήγηση αυξητικού παράγοντα για 5 ημέρες. Η παρουσία υψηλού ιικού φορτίου αποτελεί παράγοντα αποτυχίας της θεραπείας, γιαυτό συνιστάται η παράλληλη χορήγηση αποτελεσματικής HAART. Υπάρχουν αναφορές για in vitro αντιλεϊσμανιακή δράση των αναστολέων πρωτεάσης. Η αποτυχία στη θεραπεία ή η υποτροπή αντιμετωπίζονται με επανάληψη της θεραπείας με το ίδιο ή με εναλλακτικό σχήμα. Σαν θεραπεία διασώσεως σε ασθενείς με πολλαπλές διαδοχικές υποτροπές χρησιμοποιείται στην Ινδία και αναμένεται να

1507

εγκριθεί και στην Ευρώπη το νέο φάρμακο mil­tefosine (100 mg/24ωρο ΡΟ) στο ­οποίο αναφέρεται ανταπόκριση 95% μεταξύ ανοσοεπαρκών ασθενών. Είναι φάρμακο κα­λά ανεκτό με ηπία γαστρεντερική τοξικότητα. Χωρίς δευτερογενή προφύλαξη 60% των ασθενών θα υποτροπιάσουν το πρώτο 6μη­νο και 90% τον πρώτο χρόνο. Σαν προφύλαξη χρησιμοποιούνται τα άλατα αντιμονίου, η αμφοτερικίνη Β και η πενταμιδίνη σε χορήγηση ανά 2-4 εβδομάδες. Ιδιαιτέ­ρως έχουν ένδειξη για προφύλαξη από τις υποτροπές οι ασθενείς με CD4 <200/mm3. Η δευτερογενής προφύλαξη μπορεί πιθανόν να διακοπεί αν τα CD4 αποκατασταθούν >350/mm3 για διάστημα ≥3-6 μήνες. Ιστοπλάσμωση Οφείλεται στο δίμορφο μύκητα Histopla­ sma capsulatum και εμφανίζεται στο 2-5% των ασθενών με AIDS στις ΗΠΑ όπου και η νόσος ενδημεί. Μεταδίδεται με την εισπνοή μικροκονιδίων ή αποτελεί αποτέλεσμα ενεργοποιήσεως λανθάνουσας νόσου σε άτομα που ζουν ή έζησαν σε ενδημική περιοχή. Διάσπαρτη νόσος εμφανίζεται σε επίπεδο CD4 <150/mm3 και εστιακή πνευμονική νόσος σε τιμές CD4 >300/mm3. Η συχνότητα της ιστοπλασμώσεως μειώνεται με τη χρήση της HAART. Η συχνότερη κλινική εκδήλωση σε ασθενείς με AIDS είναι η διάσπαρτη πολυοργανική νό­σος που εμφανίζεται με πυρετό, κόπωση, απώλεια βάρους, βήχα, θωρακικό άλγος και δύσπνοια. Στο 50% υπάρχουν πνευμονικά διηθήματα στην ακτινογραφία θώρακα. Σε <10% των ασθενών παρατηρείται σύνδρομο σηπτικού shock και σε <10% επίσης προσβολή του ΚΝΣ, πεπτικού και δέρματος. Σε περίπτωση εστιακής νόσου υπάρχουν συνήθως μόνο τα συμπτώματα από το αναπνευστικό. Η διάσπαρτη ιστοπλάσμωση διαγιγνώσκεται με ευαιθησία 85-95% με ανίχνευση του αντιγόνου στο αίμα ή τα ούρα. Ο μύκητας

1508

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μπορεί να απομονωθεί με καλλιέργεια από το αίμα, το μυελό των οστών, τις αναπνευστικές εκκρίσεις και εστιακές βλάβες σε ποσοστό >85%, αλλά η διαδικασία απαιτεί 2-4 εβδομάδες. Το αντιγόνο ιστοπλάσματος μπορεί να ανευρεθεί στο BAL ή το ΕΝΥ (ευαισθησία 70%). Στο ΕΝΥ οι χρώσεις είναι πάντα αρ­νητικές και η καλλιέργεια έχει 50% ευαισθησία. Οι ορολογικές αντιδράσεις ανιχνεύσεως αντισωμάτων δεν βοηθούν διαγνωστικά. Θεραπεία εκλογής αποτελεί η αμφοτερικίνη Β (συμβατική ή λιπιδιακή) στις ακόλουθες περιπτώσεις: θερμοκρασία >39 0C, ΣΑΠ <90 mm Hg, PO2 <70, απώλεια βάρους >5%, Kanofsky score <70, Hb <10 g/dl, ουδετερόφιλα <1000/mm 3, αιμοπετάλια <100.000/mm3, τρανσαμινάσες αυξημένες >2.5 φορές, κρεατινίνη ή χολερυθρίνη > διπλάσια, λευκωματίνη <3.5 g/dl, επιβεβαιω­ μένη μηνιγγίτιδα, διαταραχές πηκτικότητας ή άλλη οργανική δυσλειτουργία. Μετά από 3-10 ημέρες και αφού ο ασθενής βελτιωθεί, η αγωγή μπορεί να συνεχισθεί με ιτρακοναζόλη (200 mg/12ωρο ΡΟ) για 12 εβδομάδες. Σε περίπτωση μηνιγγίτιδας η αμφοτερικίνη Β συνεχίζεται για 12-16 εβδομάδες. Η φλουκοναζόλη είναι λιγότερο δραστική και δεν συνιστάται παρά μόνο αν έχουν εξαντληθεί όλες οι επιλογές. Η δευτερογενής προ­φύλαξη συνεχίζεται διά βίου με ιτρακοναζόλη (200 mg/12ωρο ΡΟ), χωρίς δεδομένα που να επιτρέπουν τη διακοπή της επί αποκαταστάσεως του αριθμού των CD4. Η οξεία πνευμονική ιστοπλάσμωση σε ασθενείς με CD4 >500/mm3 αντιμετωπίζεται ό­πως και στους ανοσοεπαρκείς ασθενείς, δηλαδή πιθανώς χωρίς τη χορήγηση ειδικής θεραπείας (βλέπε Κεφάλαιο 58). Κοκκιδιοειδομύκωση Η νόσος ενδημεί στις Νοτιοδυτικές πολιτείες των ΗΠΑ, μπορεί όμως να παρατηρηθεί και αλλού σαν ενεργοποίηση λανθάνουσας νόσου σε άτομα που έζησαν σε ενδημικές

περιοχές και προκαλείται από το μύκητα Coccidioides immitis. Εμφανίζεται σε ποσοστό 2-5% των ασθενών με HIV λοίμωξη που δεν λαμβάνουν αντιρετροϊκή αγωγή. Παράγοντας κινδύνου για ανάπτυξη εστιακής ή διάσπαρτης νόσου είναι αριθμός CD4 <250/mm3. Δύο είναι τα συχνότερα κλινικά σύνδρομα στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως: 1) διάσπαρτη νόσος με γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια, δερματικά οζία ή έλκη, περιτονίτιδα, ηπατική προσβολή και συμμετοχή οστών και αρθρώσεων, 2) μηνιγγίτιδα με πυρετό, λήθαργο, κεφαλαλγία, ναυτία, έμετο ή σύγχυση, που εμφανίζεται σε <10%. Στο ΕΝΥ παρατηρείται πλειοκυττάρωση με λεμφοκυτταρικό τύπο και υπογλυκορραχία (<50 mg/dl). Το λεύκωμα είναι συνήθως φυσιολογικό ή ελαφρά αυξημένο. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται με καλλιέργεια του μύκητα από κλινικά δείγματα ή με ιστολογική εξέταση. Οι ορολογικές αντιδράσεις στον ορό και το ΕΝΥ είναι συχνά θετικές και βοηθούν στη διάγνωση. Το παθογόνο σπανίως απομονώνεται στην καλλιέργεια αίματος. Όταν η νόσος δεν έχει εντόπιση στο ΚΝΣ, θεραπεία εκλογής είναι η αμφοτερικίνη Β, η οποία χορηγείται μέχρι κλινικής βελτιώσεως και ακολούθως αντικαθίσταται από φλουκοναζόλη ή ιτρακοναζόλη. Σε περίπτωση μηνιγγικής προσβολής θεραπεία εκλογής είναι η φλουκοναζόλη. Δευτερογενής προφύλαξη χορηγείται διά βίου με φλουκοναζόλη (400 mg/24ωρο ΡΟ) ή ιτρακοναζόλη (200 mg/12ωρο ΡΟ), χωρίς να υπάρχει οδηγία για διακοπή της επί αποκαταστάσεως του αριθμού των CD4, λόγω απουσίας δεδομένων (βλέπε Κεφάλαιο 58). Παρακοκκιδιοειδομύκωση Προκαλείται από το μύκητα Paracocci­ dioides brasiliensis ως αποτέλεσμα εισπνοής του μύκητα. Αποτελεί τη συχνότερη ενδημική μυκητίαση στην Κεντρική και Νότιο Αμερική. Είναι σπανία στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως ίσως λόγω χαμηλού επιπο­λα­

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

1509

σμoύ της HIV οροθετικότητας στις χώρες όπου ενδημεί και ευαισθησίας του μύκητα στην κοτριμοξαζόλη που χρησιμοποιείται σαν ποφύλαξη στην PCP. Κλινικώς παρουσιάζεται με ποικίλες εκδηλώσεις (πυρετός, γενικά συμπτώματα, συμμετοχή δέρματος, βλεννογόνων, λεμφαδένων και πνεύμονα). Η διάγνωση τίθεται με ιστολογική εξέταση, ή απομόνωση του μύκητα μετά από καλλιέργεια κλινικού δείγματος. Οι ορολογικές αντιδράσεις έχουν μικρότερη ευαισθησία στους ασθενείς με HIV λοίμωξη. Σαν θεραπεία προτείνεται η αμφοτερικίνη Β με εναλλακτκές επιλογές την κοτριμοξαζόλη, ιτρακοναζόλη ή κετοκοναζόλη. Ταυτοχρόνως συνιστάται η έναρξη αποτελεσματικής HAART. Σε σθενείς με CD4 <200/mm3 και για την πρόληψη των υποτροπών που είναι συχνές, συνιστάται η χορήγηση δευτερογενούς προφυλάξεως, χωρίς να υπάρχουν δεδομένα για το πιο φάρμακο είναι πλέον αποτελεσματικό (βλέπε Κεφάλαιο 58).

άλγος, ηπατομεγαλία και σημαντική αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης. Η διάγνωση τίθεται με απομόνωση του μύκητα μετά από αιμοκαλλιέργεια ή από άλλα κλινικά δείγματα και με ιστολογική εξέταση. Η πιθανότητα της διαγνώσεως μπορεί να τεθεί με άμεση εξέταση ξεσμάτων δέρματος, επιχρίσματος μυελού οστών ή λεμφαδένος (μετά από FNA), με χρώση Wright. Το παθογόνο ανευρίσκεται σαν ενδο- και εξωκυττάριο βασεόφιλο βλαστοσπόριο με κεντρικό διάφραγμα. Θεραπεία εκλογής είναι η αμφοτερικίνη Β ενδοφλεβίως για 2 εβδομάδες και ακολούθως διάλυμα ιτρακοναζόλης (400 mg/24ωρο ΡΟ) για διάστημα 10 εβδομάδων. Ταυτοχρόνως είναι ουσιώδης η χορήγηση αποτελεσματικού σχήματος HAART. Λόγω της μεγάλης συχνότητας υποτροπών συνιστάται η συνεχής χορήγηση δευτερογενούς προφυλάξεως με ιτρακοναζόλη (200 mg/24ωρο ΡΟ).

Λοίμωξη από Penicillium marneffei

Η νόσος ενδημεί στη γεωγραφική περιοχή που ορίζεται από τις νότιες πολιτείες των ΗΠΑ και το κέντρο της Νοτίου Αμερικής. Στους ασθενείς με HIV λοίμωξη οι ο­ποίοι βρίκονται ήδη στο χρόνιο στάδιο της νόσου (ασυμπτωματικό με χαμηλού βαθ­μού παρασιταιμία), επί σοβαρής ανοσοκατα­στολής (CD4 <200/mm3), μπορεί να εμφανι­σθεί αναζωπύρωση της χρονίας νόσου. Αυτή έχει συνήθως ειδική μορφή που αφορά συμμετοχή του ΚΝΣ, με συνοδό υψηλή νοσηρό­τητα και θνητότητα. Εκδηλώνεται σαν πολυεστιακή ή διάχυτη μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, με νέκρωση και αιμορραγία. Πολλοί ασθενείς έχουν ανιχνεύσιμη παρασιταιμία. Οι βλάβες στην CΤ ή τη MRI θυμίζουν εγκεφαλική τοξοπλάσμωση. Η νόσος του Chagas θα πρέπει να περιλαμβάνεται στη διαφοροδιάγνωση χωροκατακτητικών βλαβών στο ΚΝΣ και καρδιακής νόσου, σε ασθενείς με HIV λοίμωξη και συμβατό επιδημιολογικό

Η νόσος ενδημεί στην ΝΑ Ασία και η διάσπαρτη μορφή παρατηρείται στο 14% των ασθενών με AIDS στις ενδημικές περιοχές. Εμφανίζεται σε ασθενείς με αριθμό CD4 <50/mm3 και συνοδεύεται από υψηλή θνητότητα αν δεν χορηγηθεί κατάλληλη αντιμυκητιασική αγωγή. Πρέπει να λαμβάνεται πάντα υπόψη η επιδημιολογική έκθεση ατόμων που έχουν ταξιδέψει σε ενδημικές περιοχές. Η λοίμωξη εκδηλώνεται σαν συστηματική νόσος με πυρετό, δερματικές βλάβες, απώλεια βάρους και συμμετοχή του ήπατος, των λεμφαδένων και του μυελού των οστών. Η δερματική συμμετοχή αφορά γενικευμένο βλατιδώδες εξάνθημα με κατανομή στο πρόσωπο, τα αυτιά, τα άκρα και ενίοτε τα έξω γεννητικά όργανα. Μερικές από τις ­βλάβες παρουσιάζουν ομφαλό και θυμίζουν μολυ­σματική τέρμινθο. Η ηπατική συμμετοχή χαρακτηρίζεται από κοιλιακό

Αμερικανική τρυπανοσωμίαση – νόσος του Chagas

1510

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ιστορικό. Η διάγνωση απαιτεί ιστολογική εξέταση ή αναγνώριση του παρασίτου στο αίμα ή τους ιστούς, που μπορεί να γίνει με άμεση μικροσκόπηση ή με PCR. Η διάγνωση με ορολογικές εξετάσεις μπορεί να ­γί­νει μόνο για το χρόνιο ασυμπτωματικό στάδιο της νόσου και απαιτεί θετικοποίηση δύο διαφορετικού τύπου ορολογικών αντιδρά­σεων. Η θεραπεία απαιτεί κατάλληλη ­HAART και χορήγηση Benzinidazole (5-8 mg/kg/24ωρο) ή Nifurtimox (10 mg/kg/24ωρο), για 30-60 ημέρες. Αν τα CD4 <200/mm3 χορηγείται δευτερογενής προφύλαξη για πρόληψη των υποτροπών με συνέχιση της αγωγής. Τα φάρμακα έχουν σημαντική τοξικότητα (περιφερική νευροπάθεια, εξάνθημα, ουδετεροπενία, γαστρεντερική τοξικότητα), ενώ δεν είναι γνωστές τυχόν αλληλεπιδράσεις με αντιρετροϊκά φάρμακα. Δεν υπάρχουν δεδομένα αν η δευτερογενής προφύλαξη μπορεί να διακοπεί επί αποκαταστάσεως αριθμού CD4 >200/mm3. Β. Νεοπλασματα ωσ ευκαιριακες νοσοι Η HIV λοίμωξη προσβάλλει κυρίως την κυτταρική ανοσία και δημιουργεί αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση νεοπλασμάτων που έχουν σχέση με αυτού του είδους την ανοσοκαταστολή και έχουν ήδη περιγραφεί σε άλλες ομάδες ανοσοκατεσταλμένων (π.χ. σε μεταμοσχευμένους). Σε αυτά τα νεο­πλάσματα περιλαμβάνονται το σάρκωμα Kaposi (ΚS), το πρωτοπαθές λέμφωμα του ΚΝΣ (PCNSL), τα ενδιαμέσου και υψηλής κακοήθειας NHL και ο διηθητικός καρκίνος του τραχήλου της μήτρας, τα οποία ανήκουν και στις καταστάσεις που ορίζουν το συμπτωματικό στάδιο του AIDS. Άλλα νεοπλάσματα δεν θεωρούνται καθοριστικά του AIDS, παρατηρούνται όμως με αυξημένη συχνότητα στους ασθενείς με HIV λοίμωξη. Σε αυτά περιλαμβάνονται ο καρκίνος του πρωκτού, η νόσος Hodgkin, το πολλαπλούν

μυέλωμα, η νόσος Castleman, ο καρκίνος των όρχεων, του δέρματος, της κεφαλής και του τραχήλου και ίσως του πνεύμονα. Η θεραπευτική τους αντιμετώπιση παρουσιάζει πολλές δυσκολίες, λόγω της τοξικότητας των θεραπειών, του κινδύνου εξελίξεως της HIV λοιμώξεως και της ασυνήθιστα επιθετικής πορείας των νεοπλασμάτων στους ασθενείς με HIV λοίμωξη. Σαρκωμα Kaposi Το σάρκωμα Kaposi (KS) σηματοδότησε την αρχή της επιδημίας του AIDS, εμφανιζόμενο στις αρχές της δεκαετίας του 1980 σε ομοφυλοφίλους άνδρες στις ΗΠΑ. Πριν από αυτή την εμφάνισή του ήταν γνωστό για το 5% των μεταμοσχευμένων που προσέβαλλε, την κλασσική, ηπία, σποραδική μορφή του σε ηλικιωμένους άνδρες μεσογειακής και ιουδαϊκής καταγωγής και την πιο σοβαρή, ενδημική μορφή του σε παδιά και ­νεαρούς ενήλικες στην υπό τη Σαχάρα Αφρική. Είναι το συχνότερο νεόπλασμα που προσβάλλει HIV θετικούς ασθενείς. Είναι 10 φορές συχνότερο σε ομοφυλοφίλους HIV θετικούς ασθενείς σε σχέση με τους υπόλοιπους HIV θετικούς ασθενείς. Η συχνότητά του έχει μειωθεί κατά 70% μετά την εισαγωγή της HAART στην κλινική πράξη. Η παθογένεια του KS συνδέεται με ιογενές αίτιο και διαταραχή στη ρύθμιση των κυτταροκινών. Συνδέεται άμεσα με τον ερπητοϊό 8 (HHV8) το DNA του οποίου βρίσκεται στα ατρακτοειδή κύτταρα (spindle cells) των βλαβών του KS, όπως και στα μονοκύτταρα του περιφερικού αίματος. Ιστολογικώς χαρακτηρίζεται από πολλαπλασιασμό ανωμάλων αγγειακών δομών και δια­κρίνονται 3 τύποι: από ατρακτοειδή κύτταρα, ο αναπλαστικός και ο μεικτός. Ο ­τρίτος είναι αυτός που συνήθως αφορά τους ασθενείς με AIDS. Η παρουσία του HHV8 DNA στο αίμα των HIV θετικών ασθενών είναι προγνωστικός παράγοντας για την εμφάνιση σαρκώματος Kaposi. Σε

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

μια μελέτη, 50% των ατόμων εμφάνισαν τη νόσο στους 30 μήνες που ακολούθησαν την ανίχνευση του HHV8 DNA στο αίμα. Η νόσος μπορεί να εμφανισθεί σε ένα μεγάλο εύρος CD4, είναι όμως συχνότερη όσο ο αριθμός μειώ­νεται και η ανοσοκαταστολή επιδεινώνεται. Εξελίσσεται γρήγορα όταν η HIV λοίμωξη δεν είναι υπό έλεγχο. Οι κλινικές εκδηλώσεις του KS στα πλαίσια του AIDS ποικίλλουν. Οι πρώιμες δερματικές βλάβες είναι συχνά ασυμπτωματικές. Το δέρμα είναι η συχνότερη εστία πρώτης εκδηλώσεως της νόσου. Οι βλάβες είναι ανώδυνες, μη κνησμώδεις και είναι συμπαγείς, ελαφρά επηρμένες ή οζώδεις (διαμέτρου 0.5-2 cm). Στους ασθενείς με ανοι­κτόχρω­μο δέρμα είναι ιώδεις, ενώ σε σκουρόχρωμο δέρμα φαίνονται καφέ ή μαύρες. Σε πιο εξελιγμένο στάδιο οι βλάβες μπορεί να συρρέουν σχηματίζοντας μεγάλες πλάκες, συχνά στο μηρό. Η τυπική θέση εμφανίσεως των βλαβών KS είναι το πρόσωπο, η στοματική κοιλότητα και τα κάτω άκρα. Χαρακτηριστικά σημεία το ακρορρίνιο, η περιοχή γύρω από τα μάτια, η σκληρά και μαλθακή υπερώα, τα ούλα, το έξω ους, ο επιπεφυκότας και το πέος. Οι βλάβες έ­χουν συνήθως σχήμα κυκλικό, με εξαίρε­ση την πλάτη και το λαιμό που μπορεί να είναι γραμμοειδείς (Langer’s lines), κατά μήκος δερματικών λεμφαγγείων. Η σπλαχνική συμμετοχή είναι πολύ συχνή, μπορεί να αφορά οποιοδήποτε όργανο, εκτός από τον εγκέφαλο και το μυελό των οστών που σπανιότατα συμμετέχουν. Συχνότερα προσβάλλεται ο πεπτικός σωλήνας (συχνότητα κλινική 40% και σε νεκροτομικές σειρές 80%), με την παρουσία βλαβών στο στόμα οι οποίες παρατηρούνται στο 30% των περιπτώσεων, συχνά να εκφράζουν την προσβολή του γαστρεντερικού σωλήνα. Η προσβολή των πνευμόνων παρατηρείται στο 15% και είναι αυτή που θέτει σε κίνδυνο τη ζωή του ασθενούς και είναι συνήθως συμπτωματική. Υλακώδης βήχας, ­δύσπνοια, βρογχόσπασμος,

1511

διάχυτα διάμεσα ή δικτυο­ζώδη διηθήματα, πλευριτικές συλλογές, πυλαία λεμφαδενοπάθεια και αναπνευστική ανεπάρκεια που οδηγεί στο θάνατο κατά μέσο όρο σε 2-6 μήνες, συνιστούν το πνευμονικό KS. Συνοδεύει συχνά εκτεταμένη δερματική νόσο (>50 βλάβες) και παρατηρείται σε CD4 <100/mm3. Οι υπόλοιπες εντοπίσεις του KS δημιουργούν συνήθως αισθητικά προβλήματα και στιγματισμό, δεν συνοδεύονται όμως συχνά με νοσηρότητα (π.χ. επώδυνες βλάβες, λεμφοίδημα λόγω αποφράξεως λεμφαγγείων, αιμορραγία πε­πτικού επί εντοπίσεως στο γαστρεντερικό σωλήνα). Παράγοντες καλής προγνώσεως της νόσου, αν συνυπάρχουν, αναφέρονται ο αριθμός CD4 >200/mm3, νόσος περιορισμένη μόνο στο δέρμα, το στοματικό βλεννογόνο ή λεμφαδένες, απουσία ιστορικού ευκαιριακών νόσων και καλή γενική κατάσταση (karnofsky score = 70). Η διάγνωση τίθεται με την κλινική αναγνώριση των βλαβών στο δέρμα ή το στοματικό βλενογόννο και την ιστολογική εξέταση. Σπανίως υπάρχει σπλαχνική ­νόσος χωρίς δερματική συμμετοχή (<15%). Η βιοψία του πεπτικού σωλήνα είναι συνήθως ψευδώς αρνητική γιατί οι βλάβες είναι υποβλεννογόνιες και στο βρογχικό δέντρο αντενδείκνυται λόγω του κινδύνου αιμορραγίας. Στο σπινθηρογράφημα πνευμόνων με 67Ga το KS δεν προσλαμβάνει και έτσι μπορεί να γίνει η διαφοροδιάγνωση από λοίμωξη. Στόχοι της θεραπείας (όταν δεν υπάρχει πνευμονική συμμετοχή) είναι η αισθητική βελτίωση κα η αναστολή της εξελί­ξεως της νόσου. Η HAART κατέχει σημαντική θέση και συνιστάται σε όλους τους ασθενείς με KS. Διακρίνεται τοπική και συστηματική θεραπεία. Η τοπική θεραπεία εφαρμόζεται όπου οι βλάβες είναι λίγες και περιορισμένες στο δέρμα ή τη στοματική κοιλότητα. Περιλαμβάνει τοπική στις βλάβες έγχυση χημειοθεραπευτικού (βινβλαστίνη), τοπική ακτινοθεραπεία (μεγαλύτερης διαμέτρου

1512

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

βλάβες, δόση 8 Gy, με παρενέργειες οίδημα και βλεννογονίτιδα) και γέλη alitretinoin (ρετινοϊκό οξύ) για πολύ περιορισμένες βλάβες. Οι βλάβες υφιέ­μενες συρρικνώνονται, επιπεδώνονται και μεταβάλλουν το χρώμα τους από ιώδες σε καφέ. Η συστηματική θεραπεία ενδεiκνυται σε συμπτωματικές βλάβες ή σπλαχνική νόσο. Πρώτη γραμμή θεραπείας είναι οι λιποσωματικές ανθρακυκλίνες (doxorubicin, dauno­rubicin), που χαρακτηρίζονται από ανταπόκριση 60%, χαμηλότερη όμως τοξικότητα (νευροπάθεια, αλωπεκία, μυελοτοξικότητα) από τα υπόλοιπα χημειοθεραπευτικά σχήματα. Σε ανθεκτικές μορφές επιλογές αποτελούν: α) το paclitaxel (Taxol) με ποσοστά ανταποκρίσεως 50% και είναι η πρώτη επιλογή σε ανθεκτικό KS, β) συν­δυασμός αδριαμυκίνης, μπλεομυκίνης και βινκριστίνης (ABV) (ανταπόκριση 20-60%), γ) ετοποσίδη (VP-16), δ) vinorelbine (na­velbine) σαν μονοθεραπεία (43% ανταπόκριση). Η IFN-a μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ήπιες μορφές KS σε ασθενείς με CD4 >200/ mm3 που λαμβάνουν HAART. Περιορισμό αποτελεί η σημαντική τοξικότητά της στις δόσεις που απαιτούνται για καλύτερη ανταπόκριση (5-20 x 106 μονάδες). Αναφέρονται περιπτώσεις ­υποχωρήσεως KS με περιορισμένες δερματικές βλάβες, μόνο με τη HAART. Οι υποτροπές είναι ο κανόνας με οποιαδήποτε θεραπεία. Η HAART βοηθά στην επιμήκυνση των μεσοδιαστημάτων μεταξύ υποτροπών. Θεραπεία ένα­ν τι του HHV8 έδωσε απογοητευτικά αποτελέσματα. Τα κορτικοειδή ευοδώνουν την εμφάνιση ή την υποτροπή του KS. Η έ­ναρξη ΗΑΑRT μπορεί επίσης να οδηγήσει στην επιδείνωση ή την εμφάνιση KS στα πλαίσια συνδρόμου ανοσολογικής αποκαταστάσεως.

Non-Hodgkins λεμφωμα (NHL) Το NHL υψηλής κακοήθειας από Β κύτταρα

αποτελεί από το 1980 νόσημα καθοριστικό του AIDS. Είναι 60 φορές συχνότερο στους HIV θετικούς ασθενείς σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. Υπολογίζεται ότι 5-10% από αυτούς θα εμφανίσουν τη νόσο σε κάποια φάση της διαδρομής της HIV λοιμώξεως. Η συχνότητα αυξάνεται με την επιδείνωση της ανοσοκαταστολής. Η συχνότητά του στην εποχή της HAART κατ’ άλλους αυξήθηκε, ενώ σε άλλες μεταναλύσεις μειώθηκε. Ο ακριβής παθογενετικός μηχανισμός δεν είναι γνωστός. Είναι πολύπλοκος με συμμετοχή του ιού Epstein-Barr (EBV) στο 40%, του HHV4, του HHV8 και του ίδιου του HΙV και διαταραχή στην έκκριση των κυτταροκινών. Ιστολογικώς τα ΝHL αφο­ρούν ενδιαμέσου και υψηλής κακοηθείας, από μεγάλα κύτταρα, ανοσοβλαστικούς ή τύπου Burkitt τύπους, ενώ ιδιαίτερες οντότητες αποτελούν το πρωτοπαθές λέμφωμα του εγκεφάλου (PCNSL) και το πρωτοπαθές λέμφωμα των ορογόνων κοιλοτήτων (Primary Effusion Lymphoma - PEL). Το PCNSL, PEL και NHL ανοσοβλαστικού τύπου συνδυάζονται με σοβαρή ανοσοκαταστολή, ενώ το τύπου Burkitt εμφανίζεται σε ασθενείς με υψηλότερα CD4. Βασικό κλινικό χαρακτηριστικό των NHL που σχετίζονται με το AIDS είναι η διάσπαρτη νόσος με εξωλεμφαδενικές εντοπίσεις στη φάση της διαγνώσεώς της (από 7095% σε διάφορες μελέτες). Οι συχνότερες εξωλεμφαδενικές εντοπίσεις αφορούν τον πεπτικό σωλήνα, το ΚΝΣ, το μυελό των οστών και το ήπαρ. Στην εποχή της HAART τα NHL εμφανίζονται σε ασθενείς με υψηλότερο αριθμό CD4, χωρίς άλλες νόσους που καθορίζουν το AIDS και σε μεγαλύτερες ηλικίες. Παράγοντες που επιδεινώνουν την πρόγνωση περιλαμβάνουν: ιστορικό άλλων ευκαιριακών νοσημάτων, CD4 <100/mm3, κακή κλινική κατάσταση (karnofsky score <70), ηλικία >35 ετών, ιστορικό χρήσεως IV ουσιών, αυξημένη LDH, εκτεταμένη και

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

εξωλεμφαδενική νόσο. Η χορήγηση HAART θεωρείται θετικός προγνωστικός δείκτης. Η διάγνωση τίθεται με ιστολογική εξέταση. Η θεραπεία αφορά τη χορήγηση χημειοθεραπευτικών σχημάτων που αποτελούν επέκταση όσων χρησιμοποιούνται σε HΙV αρνητικούς ασθενείς (κυρίως CHOP). Πριν από την εποχή της HAART και λόγω της ήδη σοβαρής ανοσοκαταστολής χορηγούντο σχήματα τροποποιημένα, σε χαμηλή δοσολογία, με πτωχή ανταπόκριση και μέση επιβίωση 3-6 μήνες. Σήμερα η επιβίωση έχει σημαντικά βελτιωθεί (>2 έτη). Είναι άγνωστο αν βοή­θησε η ίδια η HAART ή το γεγονός ότι ο υψηλότερος αριθμός CD4 κατά τη φάση χορηγήσεως της χημειοθεραπείας επέτρεψε τη χρήση αποτελεσματικότερων χημειοθεραπευτικών σχημάτων. Επιβίωση που υπερβαίνει την 4ετία δίδουν σχήματα συνεχούς εγχύσεως των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων (CDE). Στους ασθενείς με NHL υπό χημειοθεραπεία συνιστάται η χορήγηση κοτριμοξαζόλης σαν προφύλαξη PCP (ανεξαρτήτως αριθμού CD4) και αποφυγή του ΑΖΤ και του DDI στα σχήματα της HAART, η οποία συνήθως συγχορηγείται, για αποφυγή αθροιστικής τοξικότητας (μυε­ λο­το­ξικότητα, νευροτοξικότητα). Πρωτοπαθες λεμφωμα εγκεφαλου (PCNSL) Έχει συχνότητα 1000 φορές μεγαλύτερη στους HΙV θετικούς ασθενείς σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. Ο ΕΒV ανευρίσκεται στο 100% των PCNSL. Πριν από την εποχή της HAART εμφανιζόταν σε ασθενείς με CD4 <50/mm3 και αντιστοιχούσε στο 20% των λεμφωμάτων στα πλαίσια του AIDS. Είναι εξαιρετικά σπάνιο να υπάρχουν άλλες εστίες εκτός του ΚΝΣ. Η χορήγηση της HAART μείωσε σημαντικά τη συχνότητα του PCNSL. Οι συχνότερες κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν σύγχυση, λήθαργο, μεταβολές προσωπικότητας και απώ­λεια μνήμης,

1513

σπασμούς και εστιακά νευρολογικά σημεία (ημιπάρεση, αφασία, κεφαλαλγία, παραλύσεις κρανιακών νεύρων). Στην CT και τη MRI παρατηρούνται απλές ή πολλαπλές βλάβες που προσλαμβάνουν σκιαγραφικό, μπορεί να έχουν κεντρική νέκρωση και δυσκόλως διαφοροδιαγιγνώσκονται από τις βλάβες της τοξοπλασμώσεως. Είναι συχνότερα μονήρεις (αν και 50% είναι πολλαπλές), έ­χουν περικοιλιακή εντόπιση και ενίοτε επεκτείνονται στην υπό το επένδυμα περιοχή (παθογνωμονική εντόπιση). Σε ποσοστό 20% συμμετέχουν οι μήνιγγες (πρέπει να γίνεται ΟΝΠ εφόσον δεν υπάρχει αντένδειξη). Η τεκμηρίωση της διαγνώσεως απαιτεί βιοψία εγκεφάλου, η οποία δεν είναι πάντοτε εφικτή. Μέσα υποβοηθητικά της διαγνώσεως είναι: 1) η ορολογική εξέταση για αντισώματα IgG έναντι τοξοπλάσματος (αν είναι αρνητικά ενισχύουν τη διάγνωση PCNSL), 2) η εξέταση SPECT με θάλλιο (το PCNSL προσλαμβάνει ενώ η τοξοπλάσμωση όχι, αναφέρεται ευαισθησία 60-100% και ειδικότητα 70-100%), και 3) η αναζήτηση με PCR του EBVDNA στο ΕΝΥ (επί PCNSL είναι 100% θετική η ε­ξέ­ταση). Η εφαρμογή θεραπείας απαιτεί ιστολογική επιβεβαίωση. Συνίσταται σε ολική ακτινοβολία εγκεφάλου (παρενέργεια η λευκοεγκεφαλοπάθεια) ή μεγάλες δόσεις μεθοτρεξάτης (3 g ανά 14 ημέρες με λευκοβορίνη), ή συνδυασμό των δύο. Η πρόγνωση δεν είναι καλή, με παράταση της επιβιώσεως μόνον κατά μερικούς μήνες (από 3 σε 10) ακόμα και με εφαρμογή αγωγής. Πρωτοπαθες λεμφωμα των ορογο­νων κοιλοτητων (Primary Effusion Lym­phoma - PEL) Γνωστό και ως «body-cavity-based-lym­ phoma» αποτελεί σπάνιο είδος λεμφώματος που σχετίζεται με το AIDS. Υπάρχει και το extracavitary ή solid PEL που εντοπίζεται αλλού πλην των ορογόνων (έντερο, δέρμα,

1514

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πνεύμονας, λεμφαδένες). Εμφανίζεται σε ασθενείς με CD4 <100/mm3 και χαρακτηρίζεται από συλλογές στις ορογόνες κοιλότητες (υπεζωκότας, περικάρδιο, περιτόναιο). Συνδέεται με τον HHV8 που είναι παρών και με υψηλό φορτίο σε όλα τα κύτταρα του λεμφώματος. Ενίοτε υπάρχει συν-λοίμωξη με τον HHV4. Αντιμετωπίζεται όπως τα NHL. Η μέση επιβίωση δεν υπερβαίνει τους 5 μήνες. Καρκινος τραχηλου μητρας και πρωκτου και ενδοεπιθηλιακες δυσπλασιες (SILs) Τα επιθήλια του τραχήλου της μήτρας και του πρωκτού έχουν κοινή εμβρυολογική προέλευση και ιστολογία. Προσβάλλονται από τα ίδια είδη HPV και εκδηλώνουν την ίδια παθολογία που στο φάσμα της περιλαμβάνει τα κονδυλώματα, την εν­δο­επιθηλιακή δυσπλασία (squamus in­tra­epi­thelial lesion - SIL) και το επιθηλιακό (πλακώδες) καρκίνωμα. Η εξέταση κατά Παπανικολάου εφαρμόζεται με τον ίδιο τρό­πο σε τραχηλικό και πρωκτικό επίχρισμα και σε μεγάλο ποσοστό και στις 2 περιπτώσεις ανιχνεύεται το HPVDNA στις βλάβες. Έχουν περιγραφεί τουλάχιστον 30 τύποι HPV με προτίμηση στον πρωκτο­γεννητικό σωλήνα. Οι τύποι 6 και 11 ­έχουν συνδεθεί με καλοήθη νόσο (οξυτενή κονδυλώματα) και οι τύποι 16, 18, 31 και 35 με SILs και καρκινώματα της περιοχής. Ο HPV μεταδίδεται με τη σεξουαλική επαφή ετεροφυλοφυλική και ομοφυλοφιλική. Η συχνότητα και ο επιπολασμός λοιμώξεως από HPV και οξυτενών κονδυλωμάτων εί­ναι μεγαλύτερα σε HIV θετικά άτομα. Οι SIL διακρίνονται σε CIN (cervical in­traepithelial neoplasia) και AIN (anal in­ traepithelial neoplasia). Στις γυναίκες με HIV λοίμωξη η CIN είναι 5-10 φορές συχνότερη από ότι στο γενικό πληθυσμό και συνδυάζεται με υψηλότερο βαθμό δυσπλασίας (ειδικά αν τα CD4 είναι χαμηλά και το HIVRNA

υψηλό) και μεγαλύτερη πιθανότητα συνυπάρξεως ενδοεπιθηλιακών δυσπλασιών σε άλλα σημεία του πρωκτογεννητικού σωλήνα. Κατά αναλογία οι MSM (men having sex with men) έχουν αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων από HPV και AIN. Η HAART δεν φαίνεται να επηρεάζει, αμέσως τουλάχιστον, την πορεία των ενδοεπιθηλιακών νεοπλασιών (CIN, AIN). Παρά τη μεγάλη συχνότητα CIN σε HIV θετικές γυναίκες, ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας δεν είναι τόσο συχνός. Η HAART φαί­νεται να μειώνει τη συχνότητα της CIN, τις υποτροπές μετά από θεραπεία και το βαθμό ατυπίας. Δεν φαίνεται να επηρεάζει καθόλου την AIN. Μυρμηκιές, κονδυλώματα και SIL, όλα οφειλόμενα στον HPV, είναι συνήθως ασυμπτωματικά. Oι μυρμηκιές και τα κονδυλώματα έχουν συχνότητα 5-30%, μπορούν να εμφανισθούν σε άτυπες θέσεις και με ασυνήθη βαρύτητα. Οι βλάβες στη γεννητική περιοχή συσχετίζονται με το βαθμό της ανοσοκαταστολής. Η HAART τα οδηγεί σε ύφεση ή στην εμφάνισή τους σαν σύνδρομο ανοσολογικής αποκαταστάσεως. Η διάγνωση των κονδυλωμάτων γίνεται κλινικώς και με βιοψία. Η θεραπεία αφορά την αφαίρεσή τους είτε με τοπικούς παράγοντες που προκαλούν νέκρωση των κονδυλωμάτων (ποδοφυλλίνη), είτε με τοπικούς καυστικούς παράγοντες (διχλωρο- ή τριχλωροξεικό οξύ), ή με κρυοθεραπεία ή με χειρουργική επέμβαση. Η παρουσία CIN διαγιγνώσκεται με το τεστ Παπανικολάου στο οποίο όλες οι HIV θετικές γυναίκες πρέπει να υποβάλλονται ετησίως. Επί παρουσίας CIN 1 ή αριθμού CD4 <200/ mm3 συνιστάται παρακολούθηση ανά 6μηνο και ανάλογες παρεμβάσεις διαγνωστικές (κολποσκόπηση) και θεραπευτικές (κρυοθεραπεία, ηλεκτροκαυτηρίαση, κωνική εκτομή) αν εξελιχθεί σε CIN 2 ή 3. Η παρουσία AIN διαφεύγει γιατί δεν αναζη-

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

τάται με test Παπανικολάου σαν καθημερινή εξέταση. Υπάρχει η πρόταση από μερίδα ειδικών, όλοι οι HIV θετικοί ασθενείς που έχουν πρωκτική σεξουαλική επαφή και όλες οι γυναίκες με CIN να εξετάζονται και για παρουσία AIN, ειδικώς αν έχουν CD4 <200/mm3. αλλα νεοπλασματα α. Η νόσος του Castleman. Σχετίζεται με τον HHV8 και για πολλές από τις κλινικές της εκδηλώσεις ευθύνεται η παραγωγή IL-6. Οι εκδηλώσεις αυτές περιλαμβάνουν πυρετό, κακουχία, νυχτερινούς ιδρώτες, απώλεια βάρους, ανορεξία, λεμφαδενοπάθεια, ηπατοσπληνομεγαλία, οίδημα, ορογονίτιδα, εξανθήματα. Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία και η κατάλληλη θεραπεία δεν είναι γνωστή. Συχνά η νόσος ακολουθεί πολύ επιθετική πορεία και οδηγεί ταχέως στο θάνατο. β. Μονοκλωνική γραμμοπάθεια. Παρατηρείται στο 2.5% των HIV θετικών ασθενών. Ο κίνδυνος πολλαπλού μυελώματος (ΠΜ) είναι αυξημένος κατά 4.5% σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. Εμφανίζεται σε νέα άτομα (<40 ετών), είναι συχνά εξωμυελικής εντοπίσεως και έχει επιθετική πορεία. Η συχνότητα αυξάνεται όσο μειώνεται ο αριθμός των CD4. Η θεραπεία είναι ανάλογη με αυτή που χορηγείται σε HIV αρνητικά άτομα. Η πρόγνωση είναι πτωχή. γ. Νόσος Hodgkin (HD). Παρόλο που δεν είναι κατάσταση που καθορίζει το AIDS, η συχνότητά της αυξάνεται και συσχετίζεται απολύτως με το βαθμό της ανοσοκαταστολής. Εμφανίζεται συνήθως σε CD4 ≤300/ mm3. Οι κλινικές εκδηλώσεις διαφέρουν στους HIV θετικούς ασθενείς: συχνότερα Β συμπτώματα (πυρετός, εφιδρώσεις, απώλεια βάρους), εκτεταμένη και εξωλεμφαδενική νόσος (75-95% των ασθε­νών βρίσκονται σε στάδιο 3 και 4 κατά τη διάγνωση). Στο 50% των περιπτώσεων υπάρχει συμμετοχή του μυελού των οστών και στο 20% αυτή

1515

είναι η πρώτη εκδήλωση της νόσου. Όλα τα HD στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως είναι θετικά για EBV. Συχνότεροι ιστολογικοί τύποι είναι ο μει­κτής κυτταροβριθείας και ο λεμφοπενικός. Πριν την εποχή της HAART, η μέση επιβίωση ήταν 1-2 χρόνια. Εάν μέσα στα 2 πρώτα χρόνια από τη διάγνωση οι ασθενείς ανταποκριθούν σε σχήμα HAART, η πρόγνωση βελτιώνεται σημαντικά. Γ. Εκδηλωσεις που οφειλονται στον HIV Οξυ ρετροϊκο συνδρομο (βλέπε Κεφάλαιο 65.Ι) Επιμονη γενικευμενη λεμφαδενοπαθεια (Persistent Generalized Lymphadenopathy PGL) Η διόγκωση των λεμφαδένων μπορεί να εμφανισθεί αμέσως μετά το οξύ ρετροϊκό σύνδρομο και σχετίζεται με την ταχεία λοίμωξη των CD4 Τ λεμφοκυττάρων στους λεμφαδένες. Ο ιός πολλαπλασιάζεται εκεί εγκλωβισμένος στα δενδριτικά κύτταρα. Ορίζεται από την παρουσία 2 ή περισσότερων εστιών λεμφαδενοπαθείας (εκτός της βουβωνικής χώρας) για τουλάχιστον 3-6 μήνες, χωρίς να υπάρχει άλλο αίτιο στο οποίο να αποδίδεται. Ιστολογική εξέταση του λεμφαδένα αποκαλύπτει θυλακιώδη υπερπλασία χωρίς παθογόνα και χωρίς ειδικούς χαρακτήρες. Εμφανίζεται στο 5070% των ασθενών με HIV λοίμωξη και είναι χαρακτηριστικό του σταδίου Α της νόσου. Συχνότερα συμμετέχουν οι πρόσθιοι και οπίσθιοι τραχηλικοί λεμφδένες, οι υπογνάθιοι, κροταφικοί, μασχαλιαίοι, επιτροχήλιοι. Είναι συμμετρικοί, κινητοί, ανώδυνοι από 0.5-2 cm και ποτέ δεν παρουσιάζουν ταχεία αύξηση του μεγέθους τους. Συνήθως δεν συμμετέχουν οι πυλαίοι ή οι λεμφαδένες του μεσοθωρακίου, μπορεί όμως να υπάρχουν

1516

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

στα πλαίσια της PGL διογκωμένοι μεσεντέριοι ή οπισθοπεριτονικοί λεμφαδένες. Στο στάδιο αυτό η υπόλοιπη φυσική εξέταση είναι ­συνήθως αρνητική (εκτός ίσως από συνοδό παρουσία τριχωτής λευκοπλακίας). Οι λεμφαδένες μπορεί να παραμείνουν σταθεροί ή να υποχωρήσουν με την εξέλιξη της HIV λοιμώξεως. Συνδρομο απισχνανσεως (Wasting syndrome) Στην Αφρική περιγράφεται σύνδρομο απι­ σχνάνσεως με τον όρο «slim disease». Οι ασθενείς παρουσιάζουν σημαντική κόπωση, πυρετό, εφιδρώσεις, χρόνια διάρροια και σημαντική απώλεια βάρους, χωρίς να ανευρίσκεται αίτιο ή παθογόνο. Οι ασθενείς πεθαίνουν από σημαντική υποθρεψία και δευτερογενείς λοιμώξεις. Το σύνδρομο είναι σπανιότερο στις δυτικές χώρες και πιθανόν οφείλεται στο γεγονός ότι στην Αφρική υποδιαγιγνώσκονται τα λοιμώδη παθογόνα αίτια του συνδρόμου. Στις ανε­πτυγμένες χώρες το «wasting syndrome» ορίζεται σαν ανεξήγητη συστηματική νόσος διαρκείας >1 μήνα, με πυρετό (>38.30C), διάρροια και απώλεια >10% του βασικού σωματικού βάρους. Είναι κατάσταση καθοριστική του AIDS. Συνδυάζεται με μειωμένη πρόσληψη θερμίδων και ιχνοστοιχείων (ανορεξία ή δυσαπορρόφηση), αυξημένο καταβολισμό (συνήθως στα πλαίσια ευκαιριακών ­λοιμώξεων λόγω απελευθερώσεως κυτταροκινών) ή χρό­ νιο διαρροϊκό σύνδρομο. Σε άνδρες και σε γυναίκες συνδυάζεται επίσης με μειωμένα επίπεδα τεστοστερόνης. Αποτελεί σο­βαρό παράγοντα θνητότητας ακόμα και στην εποχή της HAART. Η σημαντική απώλεια βάρους προηγείται κατά μερικούς μήνες της πλήρους εγκαταστάσεως του AIDS. Δεν είναι γνωστό αν οφείλεται σε παθογόνο που δεν μπορεί να απομονωθεί ή στον ίδιο τον HIV. Σαν θεραπεία για την αποκατάσταση του σωματικού βάρους έχουν δοκιμαστεί η

εντερική και παρεντερική σίτιση, η χρήση αναβολικών στεροειδών, ορεξιογόνα (αντιανδρογόνα όπως το megesterοl acetate) και σε περιορισμένη έκταση η αυξητική ορμόνη. Αμφιβληστροειδοπαθεια του HIV Εμφανίζεται στο 50-75% των ασθενών με HIV λοίμωξη και είναι συχνότερη στους ασθενείς με χαμηλό αριθμό CD4 Τ λεμφοκυττάρων. Το συχνότερο βυθοσκοπικό εύρημα είναι μια βαμβακόμορφη κηλίδα, ωχρή βλάβη που αντιπροσωπεύει παροδική ισχαι­μία του αμφιβληστροειδούς. Η HIV αμφιβληστροειδοπάθεια μπορεί επίσης να δημιουργήσει μικροανευρύσματα και αμφιβληστροειδικές αιμορραγίες. Είναι συνήθως καλοήθης παρόλο που σπανίως μπορούν να αναπτυχθούν διαταραχές οράσεως. Νεφρος και HIV λοιμωξη Ο ασθενής με HIV λοίμωξη μπορεί να παρουσιάσει οξεία ή χρονία νεφρική ανεπάρκεια. Τα αίτια οξείας νεφρικής ανεπαρκείας είναι ίδια όπως και στον κοινό πληθυσμό, με τα φάρμακα (αντιβιοτικά, αντιρετροϊκά) να συμβάλλουν σημαντικά στην αιτιολογία. Στους ασθενείς με χρονία νεφρική ανεπάρκεια περιγράφονται τέσσερα κλινικά σύνδρομα που αποδίδονται στον ιό, από τα οποία σημαντικότερη είναι η κλασσική HIV νεφροπάθεια (HIV associated nephropathy - HAN). Οι άλλες νεφρικές νό­σοι που περιγράφονται περιλαμβάνουν νόσους από ανοσοσυμπλέγματα που σχετίζονται με τον HIV (σπειραματονεφρίτιδες), ­θρομβωτικές μικροαγγειοπάθειες που σχετίζονται με τον HIV (π.χ. αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο) και σχετιζόμενη με τον HIV IgA νεφροπάθεια. Η πρόγνωση των ασθενών με HIV λοίμωξη επιβαρύνεται πολύ αν βρεθούν σε τελικό στάδιο νεφρικής ανεπαρκείας που απαιτεί αιματοκάθαρση, με θνητότητα >30% τον

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

πρώτο χρόνο της αιματοκαθάρσεως.

«HIV νεφροπάθεια». Αποτελεί ιδιαίτερη κλινική οντότητα με βασικά χαρακτηριστικά την πρωτεϊνουρία (σε επίπεδα νεφρωσικού συνδρόμου) και την ταχέως επιδεινουμένη αζωθαιμία που οδηγεί στην αιματοκάθαρση σε διάστημα μηνών (<10). Οι μέχρι τώρα μελέτες αδυνατούν να καθορίσουν με αξιοπιστία τη συχνότητα και τους παράγοντες κινδύνου της HIV νεφροπαθείας. Από δεδομένα της 12ετούς βάσεως δεδομένων του νοσοκομείου John’s Hopkins που περιλαμβάνει 4000 ασθενείς, παρουσιάζει συχνότητα 8/1000 ασθενείς-έτη με αυξημένο κίνδυνο στους ασθενείς που ανήκουν στη μαύρη φυλή, σε αυτούς που βρίσκονται σε συμπτωματικό στάδιο AIDS, ή έχουν CD4 <200/mm3, με διπλασιασμό του σχετικού κινδύνου αν τα χαμηλά CD4 συνοδεύονται ταυτοχρόνως και από υψηλό (>100.000 αντίγραφα/ml) ιικό φορτίο. Ο κίνδυνος HIV νεφροπαθείας αντιστοίχως φάνηκε να μειώνεται κατά 60% από την HAART. Η HIV νεφροπάθεια εμφανίζει χαρακτηριστική ιστολογική εικόνα με εστιακή, τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, σύμπτωση (collapsing) σπειραμάτων, μικροκυστική διά­ταση σωληναρίων και κυτταρικά διάμεσα διηθήματα. Έχει τεκμηριωθεί η παρουσία του γονιδιώματος ή πρωτεϊνών του ιού στο νεφρικό ιστό, ο παθογενετικός μηχανισμός όμως δεν είναι πλήρως αποσαφηνισμένος. Πιστεύεται ότι σε ένα περιβάλλον υπερεκκρίσεως ή δυσλειτουργίας κυτταροκινών που δημιουργεί η HIV λοίμωξη, μεταβάλλεται η έκφραση των ­γονιδίων στα νεφρικά κύτταρα. Η πρωτεϊνουρία μπορεί να κυμαίνεται από μικρού βαθμού μέχρι 20 g/24ωρο. Τα ευρήματα από το ίζημα των ούρων δεν είναι ειδικά (ενίοτε ήπια αιματουρία και κοκκώδεις κύλινδροι). Η υπολευκωματιναιμία δεν είναι ανάλογη της πρωτεϊνουρίας και η χοληστερόλη στον ορό δεν είναι αυξημένη. Το οίδημα συνήθως απουσιάζει, όπως και

1517

η υπέρταση. Το συμπλήρωμα είναι φυσιολογικό ή ελαφρώς ελαττωμένο. Τα επίπεδα του μετατρεπτικού ενζύμου είναι συ­νήθως αυξημένα. Υπε­ρηχογραφικώς οι νε­φροί είναι μεγάλοι με αυξημένη ­ηχογένεια. Η πορεία της HIV νεφροπαθείας είναι μη αντιστρεπτή για να καταλήξει σε μήνες στην αιματοκάθαρση. Μελέτες παρατηρήσεως έδειξαν ότι τα κορτικοειδή (πρεδνιζολόνη 60 mg/24ωρο) βελτιώνουν την επιβίωση, με υποτροπές συχνές και αυξημένο κίνδυνο ευκαιριακών λοιμώξεων λόγω της ανάγκης συχνής χορηγήσεως. Βελτίωση παρουσίασαν και μικρές ομάδες ­ασθενών που έλαβαν αναστολείς του μετατρε­πτικού ενζύμου, ενώ σε μικρές σειρές ασθενών τεκμηριώνεται η ευνοϊκή επίδραση της HAART στην εξέλιξη της HIV νεφροπαθείας. Καρδιαγγειακο και HIV λοιμωξη Η προσβολή της καρδίας σε ασθενείς με AIDS αναφέρθηκε για πρώτη φορά το 1983 σε ασθενή με σάρκωμα Kaposi. Έκτοτε η συμμετοχή της καρδίας σε πολυσυστηματικές νόσους στα πλαίσια του AIDS περιγράφηκε σε πολλές νεκροτομικές κλινικές ή υπερηχογραφικές σειρές και αναφέρθηκε σε συχνότητες από 28%-73%. Η προσβολή της καρδίας εμφανίζεται στα ­πλαί­σια ευκαιριακών λοιμώξεων, νεοπλασμάτων, δρά­σεως του ίδιου του HIV ή το­ξικότητας (άμεσης ή απώτερης) της αντιρετροϊκής α­γω­γής, περιλαμβάνει δε περικαρδιακή συλ­λογή, μυοκαρδίτιδα, ενδοκαρδίτιδα, διατατι­κή μυοκαρ­διο­πάθεια και κακοήθη ­νεοπλάσματα. Περικαρδιακή συλλογή. Είναι η συχνότερη μορφή προσβολής της καρδίας στην HIV λοίμωξη. Περίπου 20% των ασθενών με AIDS εμφανίζει περικαρδιακή συλλογή. Τα συμπτώματα δεν διαφέρουν σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς HIV λοίμωξη, και το κλινικό φάσμα περιλαμβάνει από ξηρά περικαρδίτιδα και ασυμπτωματική περικαρδιακή συλλογή, μέχρι επιπωματισμό και

1518

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

συμφυτική περικαρδίτιδα. Ο επιπολασμός της περικαρδίτιδας περιγράφεται σε υπερηχογραφικές σειρές από 10%-59%. Σαν αίτια έχουν περιγραφεί κοινά βακτήρια, μυκοβακτηρίδια (τυπικά και άτυπα), ιοί (όπως ο ιός του απλού έρπητα και ο CMV), μύκητες όπως ο κρυπτόκοκκος, νεοπλάσματα όπως το σάρκωμα Kaposi και λεμφώματα. Το αίτιο της περικαρδιακής συλλογής δεν τεκμηριώνεται πάντα και ο ρόλος του ­ίδιου του HIV παραμένει αδιευκρίνιστος αν και έχει βρεθεί σε μακροφάγα εντός του περικαρδιακού υγρού. Η παρουσία περικαρδιακής συλλογής σχετίζεται με μειωμένη επιβίωση κυρίως λόγω της συνυπάρξεως με ευκαιριακές νόσους και χαμηλό αριθμό CD4. Το μέγεθός της δεν σχετίζεται με μειωμένη επιβίωση και σπανίως είναι αιτία θανάτου. Μικρές ασυμπτωματικές συλλογές δεν χρειάζονται παρακέντηση και υποχωρούν αφ’ εαυτών στο 42% των περιπτώσεων. Η επίδραση της HAART στην εμφάνιση και πορεία της περικαρδίτιδας είναι άγνωστη. Ενδοκαρδίτιδα. α) Μαραντική ενδοκαρδίτιδα. Περιγράφεται στο 3%-5% των ασθενών με AIDS και αποτελεί συνήθως νε­κροτομικό εύρημα. Συνδέεται συνήθως με κακοήθειες, καταστάσεις υπερπηκτικότητας και χρονία καχεξία (wasting disease). Παρατηρείται σε ασθενείς άνω των 50 ετών και είναι συχνά (μέχρι 42%) τα εμβολικά φαινόμενα. Στους HIV θετικούς ασθενείς προσβάλλεται και η τριγλώχινα. Σπανίως αποτελεί αίτιο θανάτου στους ασθενείς με AIDS. β) Μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα. Αφορά κυρίως HIV θετικούς ασθενείς που είναι και χρήστες ενδοφλεβίως χορηγουμένων ου­σιών. Οι χαρακτήρες της νόσου και η αντιμετώπισή της δεν διαφέρουν σε ­σχέση με τον κοινό πληθυσμό (μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα κυρίως δεξιών κοιλοτήτων). Η ευαισθησία και η θνητότητα από τη νόσο δεν αυξάνουν στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως. Μυοκαρδιοπάθεια. Ο HIV αποτελεί το αίτιο διατατικής μυοκαρδιοπαθείας στο 4%

των ασθενών με τη νόσο. Η θνητότητα είναι 4 φορές μεγαλύτερη σε σχέση με την ιδιοπαθή διατατική μυοκαρδιοπάθεια. Προσβάλλει το 10-30% των ασθενών με HIV λοίμωξη και είναι υπεύθυνη για το 30% των θανάτων από HIV λοίμωξη. Αν κατά τη διάγνωση υπάρχει εγκατεστημένη δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, η μέση επιβίωση είναι περίπου 100 ημέρες. Συνήθως εμφανίζεται αργά στη διαδρομή της νόσου και συνδέεται με χαμηλό αριθμό CD4. Ιστολογικώς ανευρίσκεται ίνωση, τοιχωματικοί θρόμ­βοι και υπερτροφία των μυοκυττάρων. Με μοριακές μεθόδους έχει ανιχνευθεί ο HIV τοπικώς. Παραμένει άγνωστο αν και πώς μολύνει τα καρδιακά κύτταρα, τα οποία στερούνται τον CD4 υποδοχέα ή αν αποτελεί επιπρόσθετο παράγοντα (δρώντας μέσω απελευθερώσεως κυτταροκινών) που μαζί με πολλούς άλλους (λοιμώξεις, φάρμακα) και στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως, μπορούν να επηρεάσουν το μυοκάρδιο. Το υπερηχογράφημα καρδίας, η CT και η MRI μπορούν να βοηθήσουν στη διάγνωση. Η βιοψία του μυοκαρδίου ενέχει κινδύνους και έχει μικρή ευαισθησία γιαυτό η ανάγκη διενέργειάς της αμφισβητείται. Θεραπευτικώς χρησιμοποιούνται οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου και οι β-αναστολείς. Η αντιπηκτική αγωγή είναι προβληματική. Η χορήγηση γ-σφαιρίνης έχει βοηθήσει σε ορισμένες περιπτώσεις (αντανακλώντας ίσως την παρουσία αυτοαντισωμάτων), ενώ η χρήση ανοσοκατασταλτικών είναι αμφιλεγομένη. Πρωτοπαθής πνευμονική υπέρταση ­(PAH). Η HIV λοίμωξη απο­τελεί παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυ­ξη PAH. Εμφανίζεται σε όλα τα στάδια της HIV λοιμώξεως και δεν υπάρχει συσχέτιση με τον αριθμό CD4 ή το ύψος του HIVRNA. Κύριο σύμπτωμα είναι η δύσπνοια με την κόπωση. Σε μια σειρά 131 ασθενών με PAH στα πλαίσια HIV λοιμώξεως καταγράφηκαν ταχύπνοια (85%), οίδημα άκρων ποδών (30%), μη παραγωγικός βή­χας (19%), κόπωση (13%),

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

συγκοπτικά επει­σόδια (12%), θωρακικό άλγος (7%). Οι πιέσεις στην πνευμονική και οι πνευμονικές αντιστάσεις είναι πολύ υψηλές. Στην ακτινογραφία θώρακα παρατηρούνται μεγαλοκαρδία (72%) και προβολή του κώνου της πνευμονικής (67%). Στο υπερηχογράφημα καρδίας σημειώνεται διάταση των δεξιών καρδιακών κοιλοτήτων (98%). Για τη διάγνωση απαιτείται ο αποκλεισμός άλλου αιτίου. Ιστολογικώς η βλάβη είναι η ιδία με αυτή που παρατηρείται στους οροαρνητικούς ασθενείς με PAH (plexogenic pulmonary arte­riopathy). H αντιμετώπιση είναι ιδία όπως και στο γενικό πληθυσμό, η πρόγνωση είναι κακή και η HAART δεν φαίνεται να ε­πη­ρεάζει την πορεία της νό­ σου. Στην ανω­τέρω σειρά 50% των ασθενών είχαν καταλήξει σε 8 μήνες και ο μέσος χρόνος μεταξύ διαγνώσεως και θανάτου ήταν 6 μήνες. Αιματολογικες διαταραχες και HIV λοιμωξη O HIV επηρεάζει την αιμοποίηση είτε δρώ­ντας απευθείας σε κυτταρικό επίπεδο ή μέσω μεταβολών στην παραγωγή κυτταροκινών που ρυθμίζουν την α ­ ιμοποίηση. Αναιμία. Είναι η συχνότερη αιματολογική διαταραχή σε HIV θετικούς ασθενείς. Σε ποσοστό 10-20% υπάρχει κατά τη διάγνωση της νόσου και σε 60-80% θα εμφανισθεί στην πορεία της νόσου. Έχει καταδειχθεί συσχέτισή της με τα επίπεδα ΙL-1β και TNF-α και μοιάζει πολύ με την αναιμία της χρονίας νόσου (νορμόχρωμη, νορμοκυτταρική, με χαμηλά δκτυοερυθροκύτταρα και χαμηλά επίπεδα ερυθροποιητίνης). Επίπεδα αιμοσφαιρίνης <8 g/dl αποτελούν ισχυρό και ανεξάρτητο παράγοντα θνητότητας σε HIV θετικούς ασθενείς. Σε όσους δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με HAART και αυξητικό παράγοντα (ερυθροποιητίνη σε εβδομαδιαία χορήγηση) ο κίνδυνος θανάτου αυξάνει κατά 170 φορές.

1519

Ουδετεροπενία. Παρατηρείται στο 10% των ασθενών που βρίσκονται στο ασυμπτωματικό στάδιο της HIV λοιμώξεως και στο 50-75% των ασθενών με πλήρες AIDS. Εκτός από κακοήθειες και μυελοτοξικά φάρμακα που μπορούν να οδηγήσουν σε ουδετεροπενία, έχουν παρατηρηθεί ποιοτικές διαταραχές των ουδετεροφίλων (χημειοταξία, μετανάστευση, αποκοκκίωση, κτόνος δράση). Συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων και νοσηλειών στο νο­ σοκομείο. Σχήματα HAART που περιλαμβάνουν αναστολέα πρωτεάσης βοηθούν στην αποκατάσταση του αριθμού των λευ­κών μέσω διεγέρσεως της αιμοποιή­σεως και μειώσεως της αποπτώσεως. Θρομβοπενία. Εμφανίζεται συχνά (40%) στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως. Η ετησία συχνότητά της (αριθμός αιμοπεταλίων <50.000/ mm3) είναι 8.7% στους ασθενείς με AIDS, 3.7% σε ασθενείς με CD4 <200/mm3 και 1.7% στους υπόλοιπους HIV θετικούς ασθενείς. Θεωρείται ότι υπάρχει α­πευθείας δράση του ιού στα μεγακαρυοκύτταρα (τα οποία έχουν τους CD4 και CXCR4 υποδοχείς), ενώ ο ιός έχει ανιχνευ­θεί σε μεγακαρυοκύτταρα ασθενών με ι­διοπαθή θρομβοπενική πορφύρα (ITP). Θεω­ρείται επίσης ότι υπάρχει διασταυρουμένη ανοσολογική δράση αντισωμάτων έναντι της HIVgp120 και της gp IIb των αιμοπεταλίων με αποτέλεσμα την καταστροφή τους. Οι δύο μηχανισμοί αυτοί εμπλέκονται στην ΙΤΡ που παρατηρείται στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως. Η θεραπεία εκλογής είναι η χορήγηση αποτελεσματικής HAART που οδηγεί σε αποκατάσταση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Γαστρεντερικο συστημα και HIV λοιμωξη Το γαστρεντερικό σύστημα προσβάλλεται συχνά στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως και καταστάσεις όπου θεωρείται ότι εμπλέκεται άμεσα ο ιός είναι οι ακόλουθες:

1520

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Ιδιοπαθή οισοφαγικά έλκη. Παρατηρούνται σε ασθενείς με σοβαρή ανοσοκαταστολή, έχουν την ίδια συχνότητα με την CMV οισοφαγίτιδα και αφορούν το 40% των οισοφαγικών ελκών. Σε μονοκύτταρα και λεμφοκύτταρα στη βάση των ελκών έχει βρεθεί το HIVRNA και στο έλκος ανιχνεύεται το αντιγόνο gp41 του ιού. Συσχετίζεται με αυξημένα επίπεδα ΙL-1, IL-6 και TNF-α και ίσως σε αυτό οφείλεται η μεγάλη βελτίωση που παρουσιάζουν οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με θαλιδομίδη, η οποία είναι γνωστό ότι αναστέλλει τη σύνθεση του TNF-α.

AIDS - Εντεροπάθεια. Χρησιμοποιείται σαν όρος για να περιγράψει το 20% των περιπτώσεων χρονίας διαρροίας στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως, τα οποία παραμένουν ανεξήγητα. Ιστολογικώς υπάρχει χρόνια φλεγμονή, σμίκρυνση των λαχνών και υπερπλασία των κρυπτών. Στα κύτταρα του επιθηλίου ανιχνεύεται το p24 αντιγόνο του ιού. Η HAART (με αναστολείς πρωτεάσης) βοηθά στην κλινική ανταπόκριση και μειώνει τις υποτροπές.

AIDS - Χολοκυστοπάθεια. Περιλαμβάνει την αλιθισιακή χολοκυστίτιδα, επεισό­δια χολαγγειίτιδας και σκληρυντική χολαγγειίτιδα. Αντιστοιχεί στο 50% των νόσων των χοληφόρων στα οποία δεν αποκαλύ­πτεται αίτιο (ευκαιριακό παθογόνο). Η αλιθισιακή χολοκυστίτιδα χαρακτηρίζεται από πόνο και ευαισθησία στο δεξιό υποχόνδριο, πυρετό και αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης. Ενίοτε οδηγεί στο χειρουργείο. Η διάταση ενδο- και εξωηπατικών χοληφόρων σε απλή υπερηχογραφική απεικόνιση και λόγω επεισοδίου χολαγγειίτιδας, οδηγεί σε ΕRCP και στη διάγνωση είτε στενώσεων στο φύμα Vater και το χοληδόχο πόρο, είτε σκληρυντικής χολαγγειίτιδας. ηπαρ και HIV λοιμωξη Εκτός από τις ευκαιρικές νόσους (λοιμώ-

ξεις και νεοπλάσματα), τα φάρμακα και την κατάχρηση ουσιών (οινοπνευματώδη) που μπορούν να επηρεάσουν την ηπατική λειτουργία στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως, σημαντικό παράγοντα νοσηρότητας προσθέτει η συν-λοίμωξη του HIV με τους ηπατοτρόπους ιούς HBV και HCV, που τους μετατρέπει σε ευκαιριακά παθογόνα. Στις ΗΠΑ σήμερα η κυριότερη αιτία θανάτου στους HIV θετικούς ασθενείς είναι η ηπατική ανεπάρκεια, στα πλαίσια κυρίως συν-λοιμώξεως. Η συχνότητα HBV/HIV λοιμώξεως είναι περίπου 6-10%. Υπάρχουν 8 μείζονες γονότυποι του HBV οι οποίοι μπορεί να διαφέρουν μεταξύ ομάδων κινδύνου και γεωγραφικών περιοχών, επηρεάζοντας τη φυσική πορεία της νόσου και την ανταπόκριση στη θεραπεία. Ο κίνδυνος χρονιότητας της HBV λοιμώξεως αυξάνει σε HIV θετικά άτομα. Περίπου 20% των ασθενών με συν-λοίμωξη HBV/HIV θα εξελιχθούν σε χρονία νόσο, σε σχέση με μόλις 5% των HIV αρνητικών ατόμων. Ο κίνδυνος εξελίξεως σε σοβαρή ηπατική νόσο είναι 20 φορές μεγαλύτερος στα άτομα με HBV/HIV συν-λοίμωξη. Είναι δυνατόν επίσης να υπάρχει περίεργη εμφάνιση των ορολογικών δει­κτών. Μπορεί να υπάρχει χρονία νόσος μόνο με παρουσία του anti-core ΙgG αντισώματος ενώ αναφέρονται περιπτώσεις ενεργοποιήσεως της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς που έχουν αντισώματα έναντι του επιφανειακού αντιγόνου (anti-HBs). Ως εκ τούτου, όλα τα HIV θετικά άτομα πρέπει να ελέγχονται για ηπατίτιδα Β και τα επίνοσα άτομα πρέπει να εμβολιάζονται. Τα άτομα με χρονία HBV λοίμωξη (παρουσία HBsAG για >6 μήνες) πρέπει να ελέγχονται για ενεργό νόσο (HBVDNA, τρανσαμινάσες και αν χρειαστεί βιοψία ήπατος). Επί ενεργού χρονίας λοιμώξεως και εξελισσομένης βλάβης στο ήπαρ (τρανσαμινάσες διπλάσιες τουλάχιστον του φυσιολογικού, παρουσία HBeAg και/ή HBV DNA >105 cop/ml, ιστολογικής εικόνας με μέτριες

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

βλάβες + ίνωση), απαιτείται η χορήγηση θεραπείας με σκοπό την καταστολή του πολλαπλασιασμού του ιού, για την πρόληψη της κιρρώσεως και του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Προτιμάται ο συνδυασμός φαρμάκων αντί της μο­νοθεραπείας, για πρόληψη της αντοχής και καλύτερη δραστικότητα. Χρησιμοποιούνται νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα που στο φάσμα τους έχουν και τον HIV (3TC, FTC, αδεφοβίρη, εντεκαβίρη). Αν ο ασθενής έχει ένδειξη και για αντιρετροϊκή αγωγή, στο σχήμα HAART προτιμάται να περιλαμβάνεται συνδυασμός νουκλεοσ(τ) ι­δικών αναλόγων με ταυτόχρονη δράση και έναντι του HBV (3TC ή FTC σε συνδυασμό με τενοφοβίρη). Αν ο ασθενής δεν έ­χει ένδειξη για αντιρετροϊκή αγωγή τότε χορηγείται θεραπεία με ιντερφερόνη (pegin­terferonalfa) ή αδεφοβίρη, της οποίας η δοσολογία για την ηπατίτιδα δεν είναι δραστική έναντι του HIV (εκφράζονται όμως ανησυχίες για τυχόν ανάπτυξη διασταυρουμένης αντοχής με την τενοφοβίρη και περιορισμό των επιλογών στην αντιρετροϊκή αγωγή). Η εκτίμηση της ανταποκρίσεως στη θεραπεία εξαρτάται από τη μείωση του HBVDNA σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα, την ομαλοποίηση των τρανσαμινασών και την αρνητικοποίηση του HbeAg. Η διάρκεια αγωγής είναι μακρά και για τους ασθενείς με απουσία του HBeAg πιθανότατα διά βίου. Η ιντερφερόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στην κίρρωση (αντενδείκνυται επί μη αντιρροπουμένης ηπατικής ανεπαρκείας) και η ανταπόκριση στους HbeAg αρνητικούς ασθενείς είναι μικρότερη. Από τα μέχρι τώρα δεδομένα η HBV λοίμωξη μάλλον δεν επηρεάζει την εξέλιξη της HIV λ­ οι­μώξεως. Η HCV/HIV συν-λοίμωξη είναι επίσης συχνή. Ευάλωτοι πληθυσμοί είναι οι χρήστες ενδοφλεβίων ουσιών και οι πολυμεταγγιζόμενοι, όπου ο επιπολασμός της συν-λοιμώξεως κυμαίνεται διεθνώς από 60-95%. Η χρονία νόσος συνοδεύεται από

1521

ασυμπτωματική άνοδο τρανσαμινασών και αυξημένο κίνδυνο σε σχέση με τον HIV αρνητικό γενικό πληθυσμό (μέχρι και 100 φορές) για την εξέλιξη σε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Επιπλέον οι εξωηπατικές εκδηλώσεις της HCV λοιμώξεως (όπως μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα, μεικτή κρυο­σφαι­ρι­ ναιμία με ή χωρίς αγγειίτιδα και δερματική πορφυρία) μπορούν να εμφανισθούν σε οποιαδήποτε φάση της νόσου. Δεν είναι σαφές αν η HCV λοίμωξη επηρεάζει την εξέλιξη της HIV λοιμώξεως. Αντιθέτως, η HCV λοίμωξη και η επιθετική πορεία που αποκτά λόγω της ανοσοκαταστολής από τον HIV, αποτελεί σήμερα, που οι υπόλοιπες ευκαιριακές λοιμώξεις έχουν μειωθεί και ελεγχθεί από τη χορήγηση της HAART, σημαντικό παράγοντα νοσηρότητας και θνητότητας. Όλοι οι HIV θετικοί ασθενείς πρέπει να ελέγχονται για παρουσία αντισωμάτων έναντι του HCV. Λόγω ψευδώς αρνητικών αντισωμάτων επί σοβαρής ανοσοκαταστολής, συνιστάται επί σοβαρής υποψίας παρουσίας της νόσου να γίνεται έλεγχος με ανίχνευση του HCVRNA. Η κατανάλωση οινοπνεύματος απαγορεύεται γιατί επιταχύνει την εξέλιξη της ηπατικής νόσου. Η μέτρηση των τρανσαμινασών και του HCVRNA αποτελούν δεί­κ τες της ενεργότητας αλλά όχι της βαρύτητας της χρονίας ηπατικής νόσου. Συνιστάται η βιοψία ήπατος για την εκτίμηση της δραστηριότητας της νόσου στο ήπαρ. Γενικώς συνιστάται όπως προηγηθεί ο έλεγχος της HIV λοιμώξεως και η άνοδος των CD4 με τη χορήγηση HAART (με προσοχή στην ηπατοτοξικότητα των αντιρετροϊκών φαρμάκων), γιατί τα ποσοστά ανταποκρίσεως στη θεραπεία της HCV λοιμώξεως είναι υψηλά όταν τα CD4 είναι υψηλά (>500/mm3). Ακολουθεί η θεραπεία της HCV λοιμώξεως αν ενδείκνυται (σταθερά αυξημένες τρανσαμινάσες, ανιχνεύσιμο HCVRNA και ιστολογικά ευρήματα ενεργού

1522

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νόσου στο ήπαρ με ίνωση, φλεγμονή ή νέκρωση). Για τους τύπους 2 και 3 του HCV δεν είναι απαραίτητη η βιοψία ήπατος για την ένδειξη θεραπείας και την έναρξη αγωγής, ειδικώς αν το HCVRNA δεν είναι υψηλό (παρατηρείται σταθερή ανταπόκριση στο 40-60%). Η θεραπεία αφορά τη χορήγηση peginter­feron-a με ριμπαβιρίνη, όπως και στους HIV αρνητικούς ασθενείς. Η θεραπεία αντενδείκνυται σε ασθενείς με κίρρωση και μη αντιρροπουμένη ηπατική ανεπάρκεια. Πα­ρά­γοντες που προδικάζουν σταθερή ανταπόκριση στη θεραπεία είναι: οι γονότυποι 2 και 3 του ιού, τιμή HCVRNA <800.000 ΙU/ml, η απουσία κιρρώσεως, ηλικία <40 και αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών μέχρι το τριπλάσιο του φυσιολογικού. Η επανεκτίμηση της θεραπείας γίνεται στις 24 εβδομάδες και επί επιτυχίας (μείωση HCVRNA >2 log) η θεραπεία συνεχίζεται μόνο με peginterferon-a για άλλες 24 εβδομάδες. Στους ασθενείς οι ο­ποίοι δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία, θα πρέπει να υπάρχει στο πλάνο αντιμετωπίσεως η μεταμόσχευση ήπατος. Λόγω του ότι η οξεία ηπατίτιδα Α μπορεί να οδηγήσει τους ασθενείς με χρονία ηπατική νόσο σε θανατηφόρο ηπατική ανεπάρκεια, συνιστάται όλα τα επίνοσα HIV θετικά άτομα με χρονία ηπατίτιδα, να εμβολιάζονται για ηπατίτιδα Α. Η ανταπόκριση στο εμβόλιο είναι καλύτερη αν τα CD4 είναι >200/mm3. Είναι σημαντικό να τονιστεί ο κίνδυνος παροξύνσεως της ηπατίτιδας Β και C στους ασθενείς που αρχίζουν HAART, στα πλαίσια συνδρόμου ανοσολογικής αποκαταστάσεως, η οποία όμως συνήθως υποχωρεί χωρίς διακοπή της θεραπείας. Σημειώνεται ότι οι ασθενείς με χρόνιες ηπατίτιδες παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο ηπατοτοξικότητας από την αντιρετροϊκή αγωγή (νεβιραπίνη, εφαβιρένζη και πλήρης δόση ριτοναβίρης πρέπει να αποφεύγονται), ενώ η μιτοχονδριακή τοξικότητα ορισμένων νου­κλεοσιδικών

αναλόγων (NRTIs: AZΤ, DDI, d4Τ) αυξάνει τον κίνδυνο στεατοηπατίτιδας. Νευρικο συστημα και HIV λοιμωξη Οι νευρολογικές επιπλοκές οποιασδή­ποτε αιτιολογίας είναι συχνές στην HIV λοίμωξη. Υπάρχουν στο 10% των ασθενών τη στιγμή της διαγνώσεως της νόσου, ανα­πτύσσονται στο 30-50% των περιπτώσεων κατά τη διαδρομή της νόσου και αναφέρονται στο 80% σε νεκροτομικές μελέτες. Η κλινική εκτίμηση είναι δύσκολη γιατί εκτός από τον ίδιο τον HIV, ευκαιριακές λοιμώξεις, νεοπλάσματα και τοξικότητα φαρμάκων μπορούν να εμφανίσουν συμπτώματα από το νευρικό σύστημα, κεντρικό και περιφερικό. Παρατίθενται οι νευρολογικές επιλοκές που αποδίδονται στον ίδιο τον HIV. Άσηπτη μηνιγγίτιδα. Εμφανίζεται ενωρίς μετά την οξεία HIV λοίμωξη (μια εβδομάδα μετά), όταν ακόμα τα αντισώματα ένα­ντι του ιού είναι αρνητικά. Θυμίζει τυπική ιογενή μηνιγγίτιδα με ήπια πλειοκυττάρωση (10-100/mm 3) με λεμφοκυτταρικό τύπο, ενίοτε προσβολή κρανιακών νεύρων (V, VI, VIII) και αυτοπεριορισμό της νόσου μετά από διαδρομή μερικών εβδομάδων. Το HIVRNA είναι ανιχνεύσιμο στο πλάσμα και το ΕΝΥ και το p24 αντιγόνο του ιού στο πλάσμα. Η θεραπεία είναι συμπτωματική. Μπορεί να υποτροπιάσει στη διαδρομή της HIV λοιμώξεως, μόνο που η πλειοκυτ­τά­ ρωση γίνεται ασυνήθης όσο επιδεινώνεται η ανοσοκαταστολή. Η εμφάνιση ασήπτου μηνιγγίτιδας στην αρχική φάση της HIV λοιμώξεως δεν προδικάζει την εμφάνιση απωτέρων νευρολογικών επιπλοκών στα τελικά στάδια της νόσου. Ο HIV πρέπει να συμπεριλαμβάνεται στη διαφοροδιάγνωση της ασή­πτου μηνιγγίτιδας.

Mείζων διαταραχή γνωσιακών ή κινητικών λειτουργιών σχετιζομένη με τον HIV (HIV - associated major cognitive or motor disorder). Είναι γνωστή και σαν

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

άνοια ή εγκεφαλοπάθεια σχετιζομένη με την HIV λοίμωξη [AIDS Dementia (AD) ή HIV encephalopathy]. Εμφανίζεται στο 15% των ασθενών, ενώ σε 20-25% εκδηλώνεται μια ελάσσων μορφή (minor). Παράγοντες κινδύνου αποτελούν ιστορικό νόσου που καθορίζει το AIDS και σοβαρή αναιμία (σαν δείκτης προχωρημένης νόσου). Η μεγαλύτερη ηλικία, ο χαμηλός δείκτης μάζας σώματος, τα αυξημένα επίπεδα β2 μικροσφαιρίνης στο ΕΝΥ και τα υψηλά επίπεδα HIVRNA στο πλάσμα και το ΕΝΥ έχουν επίσης συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο AD. Τα κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου διακρίνονται σε 3 βασικές κατηγορίες: τις γνωσιακές (απώλεια μνήμης, επιβράδυνση σκέψεως, μειωμένη συγκέντρωση), τις διαταραχές συμπεριφοράς (απάθεια, κοινωνική απομάκρυνση, απώλεια αυθορμητισμού) και τις κινητικές (αστάθεια βαδίσεως, κακός συντονισμός κινήσεων, αδυναμία άκρων) διαταραχές. Για τον ορισμό της AD τα συμπτώματα πρέπει να επιμένουν για ≥1 μήνα και να μη σχετίζονται με άλλες παθολογικές καταστάσεις. Η συμπτωματολογία είναι συνήθως ύπουλης ενάρξεως. Οι ασθενείς παραπονούνται για δυσκολία στη μνήμη και επιβράδυνση στη σκέψη. Δεν μπορούν να συγκεντρωθούν. Σύνθετες πνευματικές δραστηριότητες γίνονται με δυσκολία και απαι­τούν περισσότερο χρόνο. Ακολουθεί απάθεια και απώλεια του ενδιαφέροντος για κοινωνικές και επαγγελματικές δραστηριότητες που εκλαμβάνεται ως κατάθλιψη. Σε κάποιους ασθενείς προεξάρχουν τα συμπτώματα από τις κινητικές λειτουργίες ό­πως αλλαγή στο γραφικό χαρακτήρα ή αστάθεια και δυσκολία στο συντονισμό των ­κινήσεων. Η κλινική εξέταση αποκαλύπτει ηπία ψυχοκινητική επιβράδυνση, μειωμένη πρόσφατη μνήμη, αδυναμία εκτελέσεως απλών υπολογισμών και έκλυση πρωτόγονων αντανακλαστικών (frontal release signs). Ο έλεγχος των κινήσεων των οφθαλ-

1523

μών δείχνει σακκαδικές κινήσεις (sac­ca­dic pur­suit). Tα αντανακλαστικά είναι ζωη­ρά, υπάρχει ήπιος τρόμος θέσεως, επιβράδυνση ταχέως επαναλαμβανομένων κινήσεων και αστάθεια στις εναλλαγές βαδίσματος. Εξελισσομένη η νόσος προσβάλλει συνολικώς τον προσανατολισμό, τη μνήμη και τις γνωσιακές λειτουργίες του ατόμου. Σπανίως αναφέρονται σύγχυση, ψυχωτικά επει­σόδια ή σπασμοί, ενώ σχεδόν ποτέ δεν αναφέρονται αφασία, απραξία, ή άλλα σημεία διακριτών φλοιωδών λειτουργιών. Γιαυ­τό η AD αναφέρεται σαν σύνδρομο μετωπιαίας υποφλοιώδους ανοίας. Εμφανίζεται συνήθως σε ασθενείς με CD4 <200/ mm3. Η νευροψυχιατρική εκτίμηση δεν είναι αρκετή για να θέσει τη διάγνωση της AD. Το ΕΝΥ δείχνει μη ειδικά ευρήματα με λεμφοκυτταρική πλειο­κυττάρωση στο 25% και αυξημένο λεύκωμα στο 55% των περιπτώσεων. Η συσχέτιση γενικώς του HIVRNA στο ΕΝΥ με την εμφάνιση ή εξέλιξη της AD δεν έχει διευκρινισθεί. Ποσοτική μέτρηση όμως HIVRNA >1000 cop/ml στο ΕΝΥ σε ασθενείς με CD4 <200/mm3 φαίνεται να συσχε­τίζεται με την παρουσία της νόσου. Η απεικόνιση του εγκεφάλου με CT ή MRI δείχνει ατροφία που είναι μεγαλύτερη στην υποφλοιώδη από ότι στη φλοιώ­δη μοίρα και δεν είναι ανάλογη του βαθμού της ανοίας, διάταση των κοιλιών και διάχυτες βλάβες της λευκής ουσίας. Η MRI δείχνει πολλαπλές υπερηχογενείς εστίες στην Τ2 ακολουθία, οι οποίες δεν προσλαμβάνουν, δεν αφορίζονται σαφώς και εντοπίζονται αμφοτεροπλεύρως στην υποφλοιώδη λευκή ουσία, είναι δε πιο ειδική στο να διακρίνει αυτές τις βλάβες από τις εστίες της PML. Η H-MRS (Proton-Magnetic Re­sonance Spectroscopy) μπορεί να δείξει μεταβολικές διαταραχές (όπως μειωμένα επίπεδα N-acetyl aspartate) που παραλληλίζεται με την καταστροφή νευρώνων που παρατηρείται στην εξελισσομένη νόσο. Η διάγνωση της AD παραμένει διάγνωση εξ

1524

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αποκλεισμού, γιατί καμία εξέταση δεν είναι ειδική. Δεν υπάρχει ένδειξη για βιοψία εγκεφάλου για τη διάγνωση της AD. Ιστολογικά νεκροτομικά ευρήματα αποκαλύ­πτουν εστίες εγκεφαλίτιδας με πολυπύρηνα γιγαντοκύτταρα, οζία με μικρο­γλοια­κά κύτταρα, αστροκυττάρωση (οιδηματώδη α­στροκύτταρα) και περιαγγειακή διήθηση από μονοκύτταρα. Ο HIV μεταφέρεται στο ΚΝΣ από μακροφάγα και ενεργοποιημένα λεμ­φοκύτταρα και εκεί μολύνει τα μακροφάγα του ΚΝΣ που δεν είναι άλλα από τα μικρογλοιακά κύτταρα και τα περιαγγειακά μακροφάγα. Τα τελευταία, διατηρώντας τη με­ταναστευτική τους ικανότητα συνιστούν κίν­δυνο διασποράς του ιού σε όλο τον εγκέφαλο. Υπάρχει η υπόθεση ότι στα προχωρημένα στάδια της νόσου ο ιός «διαφεύγει» και πολλαπλασιάζεται αυτονό­ μως στα μακροφάγα του εγκεφάλου προκα­ λώντας την απελευθέρωση νευροτοξικών ουσιών. Μολύνει τα αστροκύτταρα εντός των ο­ποίων δεν πολλαπλασιάζεται αλλά προκαλεί την έκκριση τοξικών για τους νευρώνες ουσιών οι οποίοι και καταστρέφονται. Από τα αντιρετροϊκά φάρμακα η AZT σε μεγάλες δόσεις (1000-2000 mg/24ωρο) προκαλεί σαφή βελτίωση της AD μετά από 16 εβδομάδες θεραπείας. Η συχνότητα της νόσου και με την εισαγωγή της HAART μειώθηκε κατά 50% από το 1990. Περισσότεροι ασθενείς όμως διαγιγνώσκονται σήμερα με AD και CD4 >200/mm3. Δεν είναι γνωστό ποια είναι η κατάλληλη αγωγή για την AD. Φαίνεται ότι η HAART δεν προλαμβάνει την AD, μπορεί όμως να μειώ­σει τη βαρύτητά της. Το ΚΝΣ παραμένει «δεξαμενή» (reservoir) του HIV όπου πολλαπλασιάζεται και αναπτύσσει αντοχή και για το οποίο οι γνώσεις είναι ακόμη ελάχιστες. Κενοτοπιώδης μυελοπάθεια (Vacuolar mye­lopathy). Παρούσα στο 17-46% των α­σθενών με AIDS με βάση νεκροτομικά ευρήματα, αποτελεί εκδήλωση σε ασθενείς με σοβαρή ανοσοκαταστολή. Κλινικώς

χαρα­κτηρίζεται από προοδευτική, ανώδυνη αδυναμία κάτω άκρων που εξελίσσεται σε παραπληγία και από ανικανότητα και κατακράτηση ούρων που τελικώς εξελίσσεται σε πλήρη απώλεια των σφιγκτήρων όπως και ήπιες αισθητικές διαταραχές κυρίως της εν τω βάθει αισθητικότητας. Στο ΕΝΥ υπάρχει αυξημένο λεύκωμα και ήπια λεμφοκυττάρωση, ευρήματα συμβατά με την ίδια την HIV λοίμωξη. Τα επίπεδα του HIVRNA στο ΕΝΥ δεν είναι αυξημένα και η MRI δεν έχει παθολογικά ευρήματα. Η αιτιολογία είναι άγνωστη, με έμμεση πιθανώς τη δράση του HIV. Πιθανολογείται διαταραχή του μεταβολισμού της Β12 και προτείνεται αγωγή με L-μεθειονίνη (3 g/12ωρο για 6 μήνες). Η HAART φαίνεται να βελτιώνει την κλινική εικόνα. Διαφοροδιάγνωση απαιτεί­ται από ιογενή μυελίτιδα (CMV, VZV, HSV, HTLV-1) και συφιλιδική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα. Φλεγμονώδης απομυελινωτική πολυ­ νευ­ροπάθεια (Inflammatory Demylinating Polyneuropathy - IDP). Διακρίνεται σε ο­ξεία και χρονία μορφή. Η οξεία παρουσιάζεται στα πλαίσια της ορομετατροπής και η χρονία στη διαδρομή της χρονίας νόσου. Έχει περιγραφεί και σαν σύνδρομο ανοσολογικής αποκαταστάσεως μετά την έναρξη HAART. Προσομοιάζει με το σύνδρομο Guillain-Barré στα ανοσοεπαρκή άτομα. Η χρονία μορφή μπορεί να είναι και υποτροπιάζουσα. Θεωρείται αυτοανόσου αρχής με αντιγονικό ερέθισμα τον HIV. Στο ΕΝΥ υπάρχουν αυξημένα κύτταρα (20-50/ mm3, μονοκύτταρα κυρίως), λεύκωμα (250 mg/dl) και γ-σφαιρίνες. Η ηλεκτροφυσιολογική μελέτη (ηλεκτρομυογράφημα) δείχνει απομυε­λίνωση. Η οξεία μορφή αυτοϋφίεται (διάρκεια >4 εβδομάδες). Σοβαρή οξεία νόσος μπορεί να αντιμετωπιστεί με πλασμαφαίρεση. Η χρονία μορφή βελτιώνεται με κορτικοειδή ή πλασμαφαίρεση ή χορήγηση γ-σφαιρίνης. Λόγω του ότι η κλινική εικόνα είναι παρομοία με την προοδευτική

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

πολυριζομυελοπάθεια που οφείλεται στον CMV, αν η εικόνα είναι σοβαρή και μέχρις ολοκληρώσεως του ελέγχου, αιτιολογείται η έναρξη εμπειρικής θεραπείας έναντι του CMV. Περιφερική αισθητηριακή πολυνευροπάθεια (Distal Sensory Polyneuropathy - DSP). Συχνή σε ασθενείς με σοβαρή ανοσοκαταστολή και υψηλό ιικό φορτίο όπου στο 35% είναι συμπτωματική. Αποτελεί αισθητική διαταραχή, συμμετρική στα κάτω άκρα, που χαρακτηρίζεται από παραισθησίες, υπεραισθησία, αιμωδίες και καυσαλγίες που είναι χειρότερες στα πέλματα. Μυϊκή αδυναμία δεν υπάρχει. Παρατηρείται μείω­ ση των τενοντίων αντανακλαστικών, ο ασθενής δυσκολεύεται να περπατήσει και δεν ανέχεται την επαφή με τα σκεπάσματά του. Η νόσος μπορεί να εξελιχθεί βραδέως και ανιόντως προσβάλλοντας και τα άνω άκρα. Μερικώς μπορεί να προσβληθεί και η εν τω βάθει αισθητικότητα και οι α­σθε­ νείς να έχουν αταξικό βάδισμα και σημείο Romberg θετικό. Το ΕΝΥ δεν έχει ειδικά ευρήματα και το ηλεκτρομυογράφημα δείχνει περιφερική, συμμετρική, αξονική, κυρίως αισθητικού τύπου πολυνευροπάθεια. H δράση του HIV θεωρείται έμμεση. Απαιτείται διαφοροδιάγνωση από τη νευροπάθεια του σακχαρώδους διαβήτη, την αλκοολική νευροπάθεια, την έλλειψη Β12 και νόσο φαρμακευτικής αιτιολογίας (d4T, DDI, DDC). Η αντιμετώπιση είναι συμπτωματική, κυρίως με αντιεπιληπτικά φάρμακα (lamotrigine, gama­pentin). Νευροπάθεια στα πλαίσια DILS (Diffu­se Infiltrative Lymphocytosis Syndrome). Ένας μικρός αριθμός HIV θετικών ασθενών με υψηλό αριθμό CD4 Τ λεμφοκυττάρων και χωρίς ευκαιριακές νόσους μπορεί να αναπτύξουν σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από συμπτώματα συνδρόμου Sjogren και λεμφοκυτταρική διήθηση σπλάχνων από CD8 Τ λεμφοκύτταρα. Στα πλαίσια του

1525

DILS μπορεί να εμφανιστούν επίσης οξεία ή υποξεία αισθητικοκινητικού τύπου, περιφερική, συμμετρική νευροπάθεια που είναι πάντα επώδυνη. Το ηλεκτρομυογράφημα δείχνει αξονικού τύπου νευροπάθεια και στη βιοψία νεύρου αποκαλύπτεται διήθηση από CD8 λεμφοκύτταρα και έκφραση του p24 αντιγόνου του ιού στα μακροφάγα. Σαν θεραπεία έχουν δοκιμασθεί τα κορτικοειδή και το AZT. Πλαγία αμυοτροφική σκλήρυνση (Amyo­trophic Lateral Sklerosis - ALS). Στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως έχει περιγραφεί και σύνδρομο ALS σε νέα άτομα, έχει ταχεία εξέλιξη και ανταποκρίνεται στην αντιρετροϊκή αγωγή. Η αιτιολογία είναι ασαφής, δεδομένου ότι ο HIV δεν προσβάλλει τους νευρώνες. Σύνδρομο σπασμών. Στον HIV αποδίδεται επίσης το 25% των σπασμών που εμφανίζουν οι ασθενείς με HIV λοίμωξη κατά το οποίο δεν τεκμηριώνεται αίτιο. Η θεραπεία είναι συμπτωματική. Μυοσκελετικο και HIV λοιμωξη Περιγράφεται πολυμυοσίτιδα στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως με μυϊκή αδυναμία κάτω άκρων κυρίως κεντρομελικού τύπου. Οι ασθενείς αναφέρουν έντονο αίσθημα κοπώσεως και αδυναμία εγέρσεως από την καθιστή θέση ή ανόδου κλίμακας. Στο 50% συνυπάρχουν μυαλγίες και η CPK μπορεί να είναι ελαφρώς αυξημένη. Το ηλεκτρομυογράφημα είναι φυσιολογικό στο 30% των περιπτώσεων. Μπορεί να εμφανισθεί σε οποιοδήποτε στάδιο της HIV ­λοιμώξεως και απαιτείται διαφοροδιάγνωση από τη μυοπάθεια που προκαλεί το AZT. Η αιτιολογία είναι ασαφής, δεδομένου ότι ο HIV δεν εισέρχεται στα μυϊκά κύτταρα. Σε ποσοστό 50% των περιπτώσεων συνυπάρχει DILS. Θεραπευτικώς έχουν δοκιμασθεί επιτυχώς τα κορτικοειδή, η αζαθειοπρίνη, η μεθοτρεξάτη και η γ-σφαιρίνη.

1526

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Δ. Ανασκοπηση συστηματων στον ασθενη με HIV λοιμωξη Ανακεφαλαιώνοντας, στον ασθενή με HIV λοίμωξη είναι δυνατόν κλινικώς να διαπιστωθούν τα κάτωθι (σε διαφορετικά στάδια της νόσου): 1. Γενικευμένη λεμφαδενοπάθεια που μπορεί να ανήκει στο ασυμπτωματικό στάδιο της νόσου χωρίς άλλα κλινικά ευρήματα, ή να είναι στα πλαίσια ευκαιριακών νόσων (λοιμώξεων ή νεοπλασμάτων).

2. Ευρήματα από τη στοματική κοιλότητα όπως: α) Στοματοφαρυγγική καντιντίαση (thrush). β) Στοματικές εξελκώσεις σαν εκδήλωση είτε προσβολής του βλεννογόνου από ερπητοϊούς (HSV, CMV) είτε στα πλαίσια αφθώδους στοματίτιδας. Τα έλκη στην περίπτωση της αφθώδους στοματίτιδας είναι μικρά, απλά ή πολλαπλά, επώδυνα, ενίοτε με εξίδρωμα ή νέκρωση και απαντώνται στο βλεννογόνο της παρειάς ή των χειλέων ή στην πλαγία επιφάνεια της γλώσσας. Δεν είναι συχνότερη η εμφάνισή τους σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, έχουν όμως σοβαρότερη εικόνα και πιο παρατεταμένη πορεία. Αντιμετωπίζονται με τοπικά κορτικοειδή ή θαλιδομίδη. Στην περίπωση του HSV, τα έλκη βρίσκονται δυνητικά παντού στο στόμα και τα ούλα. Η ακυκλοβίρη μπορεί να βοη­θήσει. Μεγάλα, μονήρη έλκη σε ασθενή με γνωστή CMV νόσο μπορεί να οφείλονται στον CMV. γ) Τριχωτή λευκοπλακία. Αποτελεί λευκωπή, επηρμένη, ανώδυνη βλάβη συνήθως στις πλάγιες επιφάνειες της γλώσσας. Μπορεί να ανευρεθεί και στο έδαφος του στόματος και στο βλεννογόνο της παρειάς. Η συχνότητά της είναι περίπου 20% στους ασυμπτωματικούς HIV θετικούς ασθενείς και αυξάνει όσο μειώνεται ο αριθμός των CD4. Σηματοδοτεί ταχύτερη εξέλιξη προς το συμπτωματικό στάδιο της νόσου. Οφείλεται στον EBV που πολλαπλασιάζεται το­πικώς στο επίπεδο της βλάβης. Η διάγνωση τίθεται επισκοπικώς, από το γεγονός ότι η βλάβη δεν αποκολλά-

ται, δεν ανταποκρίνεται σε αντιμυκητιασική αγωγή και στη βιοψία (αν χρειασθεί να γίνει) ανευρίσκεται ο EBV. Παρουσιάζεται ανταπόκριση σε υψηλές δόσεις ακυκλοβίρης, σε γανκυκλοβίρη, ποδοφυλλίνη και ρετινοϊκό οξύ (isotre­tinoin) σε τοπική χορήγηση, που όμως είναι παροδική. δ) Ουλίτιδα και περιοδοντίτιδα η οποία δεν συσχετίζεται συνήθως με την παρουσία οδοντικής πλάκας. Η έναρξη των συμπτωμάτων μπορεί να είναι οξεία ή σταδιακή. Παρατηρούνται εξέρυθρα αιμορραγούντα ούλα, έλκη και νεκρώσεις, χαλάρωση οδόντων και δύσοσμη αναπνοή. Η αιτιολογία είναι άγνωστη. Αντιμετωπίζεται όπως η περιοδοντίτιδα (καθαρισμοί, αντιβιοτικά, τοπικά αντισηπτικά). ε) Βλάβες σαρκώματος Ka­posi. Στο στόμα έλκη ή παρουσία ανωμάλου ιστού πρέπει πάντα να αντιμετωπίζονται με τη σκέψη της πιθανής παρουσίας λεμφώματος.

3. Ευρήματα από το δέρμα. Από το δέρμα υπάρχουν πολλές εκδηλώσεις στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως και με αυτό τον τρόπο εξηγείται και η ενασχόληση των δερματολόγων με την HIV λοίμωξη από την αρχή της εμφανίσεως της επιδημίας. Περιγράφονται α) Ιογενείς λοιμώξεις όπως ο απλούς έρπητας, ο έρπητας ζωστήρας, η μολυσματική τέρμινθος, οι μυρμηκιές και τα οξυτενή κονδυλώματα. β) Βακτηριακές λοιμώξεις όπως η βακτηριακή αγγειωμάτωση, η σταφυλοκοκκική θυλακίτιδα (η οποία οφείλεται στον Staphylococcus aureus, είναι συχνότερη σε HIV θετικούς ασθενείς και μπορεί να είναι εκτεταμένη), η συφιλίδα (συφιλιδικό έλκος, εξάνθημα δευτερογόνου συφιλίδας, πλάκες, κομμιώματα). γ) Έκφραση στο δέρμα ευκαιριακών νόσων όπως η φυματίωση (από τυπικά και άτυπα μυκοβακτηρίδια), η κρυπτοκόκκωση, η ιστοπλάσμωση, η κοκκιδιοειδομύκωση ή η λοίμωξη από Penicillium marneffei. δ) Δερματομυκητιάσεις και ονυχομυκητιάσεις (συχνότερες, εκτεταμένες, και με χρονίζουσα πορεία. Το

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

Τrichophyton rubrum σε ασθενείς με CD4 <100/mm3 προσβάλλει όλα τα νύχια άνω και κάτω άκρων (proximal white subungual onychomycosis). ε) Ψωρίαση, η οποία εμφανίζεται ή επιδεινώνεται στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως με εκτεταμένες βλάβες και εντόπιση στα νύχια, τις παλάμες και τα πέλματα. στ) Σμηγματορροϊκή δερματίτιδα που είναι συχνότερη σε ομοφυλοφίλους άνδρες και βαρύτερη σε ασθενείς με αριθμό CD4 <100/mm3. Αποδίδεται σε υπερευαισθησία στη Malassezia που προϋπάρχει και πολλαπλασιάζεται τοπικώς σε υπερβολικό βαθμό. ζ) Ηωσινοφιλική θυλακίτιδα. Είναι ειδική διαταραχή που αφορά την HIV λοίμωξη και χαρακτηρίζεται από έκθυση στο πρόσωπο και τον κορμό κνησμωδών, ερυθηματωδών βλατίδων και φυσαλίδων γύρω από τους θυλάκους των τριχών. Μι­μείται σταφυλοκοκκική θυλακίτιδα ή ακμή με τις οποίες μπορεί και να συνυπάρχει. Εμφανίζεται σε επίπεδο CD4 250-300/mm3. Τα αίτια είναι άγνωστα, οι βλάβες είναι στείρες και ιστολογικώς παρουσιάζουν ηωσινοφιλική διήθηση. Ο ασθενής μπορεί να έχει ηωσινοφιλία και αυξημένη IgE. Είναι προάγγελος του συμπτωματικού σταδίου του AIDS. η) Στο δέρμα μπορούν να παρατηρηθούν βλάβες ιχθυάσεως, εκζέματος, σαρκώματος Kaposi και ψώρα. Η τελευταία είναι πολύ συχνή στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως, είναι εκτεταμένη, εμφανίζεται και στην κεφαλή και το λαιμό (θέσεις όπου δεν παρατηρείται στο γενικό πληθυσμό) και χαρακτηρίζεται από εξαιρετικά κνησμώδεις υπερκερατωσικές πλάκες. Η θεραπεία είναι η ιδία που χορηγείται και στο γενικό πληθυσμό και ο κνησμός μπορεί να επιμένει για εβδομάδες μετά την εκρίζωση του παρασίτου.

4. Από τους οφθαλμούς αναφέρεται η αμφιβληστροειδοπάθεια από CMV και HIV, η προσβολή του χοριοειδούς από ευκαιριακά παθογόνα (π.χ. τοξόπλασμα, Pneu­mocystis jiro­veci), η εξωτερική προσβολή από ιούς

1527

όπως έρπητα απλό και ζωστήρα και η τυχόν εντόπιση του σαρκώματος Ka­posi στον επιπεφυκότα.

5. Το αναπνευστικό είναι η συχνότερη εστία προσβολής από κάθε είδους παθογόνο, αλλά και από νεοπλασματικά αίτια όπως τα λεμφώματα, το σάρκωμα Kaposi και ο καρκίνος του πνεύμονα που αναφέρεται με αυξημένη συχνότητα στους ασθενείς με HIV λοίμωξη. Σημειώνεται επίσης η οντότητα της λεμφοκυτταρικής διαμέσου πνευμονίτιδας (LIP) η οποία μπο­ρεί να πα­ρατηρηθεί και σε ενήλικες HIV θετικούς ασθενείς, παρόλο που είναι πολύ συχνότερη στα παιδιά. Είναι διάμεση πνευμονίτιδα με βήχα, ταχύπνοια, γενικά συμπτώματα, διάχυτα διάμεσα ή δικτυοοζώδη διηθήματα που είναι δύσκολο να διαφοροδιαγνωσθούν από PCP. Εμφανίζεται σε υψηλό αριθμό CD4 (>300/mm3). Η διάγνωση είναι ιστολογική (VATS ή διαβρογχική βιοψία). Ανταποκρίνεται στην HAART ή τα κορτικοειδή. Παρόμοια εικόνα εμφανίζει και η μη ειδική διάμεση πνευμονίτιδα. Σημειώνεται και η πρωτοπαθής πνευμονική υπέρταση για την οποία ο HIV αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου.

6. Από το μυοσκελετικό σημειώνονται τα σύνδρομα πολυμυοσίτιδας και η αναφορά πυομυοσίτιδας η οποία φαίνεται να είναι συχνότερη στους HIV θετικούς ασθενείς. Με αυξανομένη συχνότητα παρατηρούνται επίσης στον πληθυσμό των ασθενών με HIV λοίμωξη άσηπτες νεκρώσεις οστών (όπως κεφαλής μηριαίου), πολ­λές φορές χωρίς προδιαθεσικό παράγοντα (όπως η λήψη κορτικοειδών).

7. Από το καρδιαγγειακό σύστημα αναφέρονται στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως περικαρδίτιδα, μυοκαρδίτιδα και μυοκαρδιοπάθεια που μπορούν να οφείλονται σε ποικίλα αίτια. Σημειώνεται και ο αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος ο οποίος προσφάτως αναγνωρίζεται στους HIV θετικούς ασθενείς, σαν αποτέλεσμα μεταβολικού

PCP Χωρίς διάγνωση

Χωρίς διάγνωση

CT θώρακα

Αντιμετώπιση αναλόγως ευρημάτων και βαθμού ανοσοκαταστολής

Βρογχοσκόπηση ± BAL ± διαβρογχική βιοψία

Αιτιολογική θεραπεία

Διάγνωση

Κοιλοτική νόσος ή οζώδεις σκιάσεις

Καλλιέργεια πτυέλων

Πύκνωση ή βρογχοπνευμονική εστία

CT θώρακος

Σωλήνας παροχετεύσεως και εμπειρική θεραπεία

Πνευμοθώρακας

Εμπειρική αγωγή για PCP

Μη ανταπόκριση

Θεραπεία αιτιολογική

Άμεση χρώση για ΤΒ θετική

Επαγωγή πτυέλων (PCP, TB, άλλα)

Παθολογικό

Αμφοτερόπλευρα διάμεσα διηθήματα

Παθολογική

CD4 Γενική αίματος Καλλιέργεια και Gram χρώση πτυέλων LDH

Σχήμα 65.ΙΙ.1. Αλγόριθμος μεθοδεύσεως HIV θετικού ασθενούς με συμπτώματα από το αναπνευστικό σύστημα.

Ανταπόκριση

Φυσιολογικό

Μέτρηση ΡΟ2 μετά από κόπωση

Βρογχίτιδα, ιγμορίτιδα

Εμπειρική αντιμικροβιακή αγωγή, παρακολούθηση, επανεκτίμηση

CD4 <300/mm3

CD4 >300/mm3

Φυσιολογική

Ακτινογραφία θώρακα

Πυρετός, βήχας, δύσπνοια

1528 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

1529

Οδυνοφαγία στον ασθενή με AIDS (CD4 <200/mm3) Λήψη φαρμάκωνα

Συμπτώματα ΓΟΠβ

Οπισθοστερνικό άλγος, οδυνοφαγία, δυσκαταποσία

Εμπειρική αγωγή

Διακοπή φαρμάκων

Φλουκοναζόλη εμπειρικώς 200-400 mg/24ωρο

Επιμονή συμπτωμάτων

Επιμονή συμπτωμάτων

Μη ανταπόκριση σε 7-10 ημέρες

Ολοκλήρωση αγωγής για καντιντιασική οισοφαγίτιδα

Γαστροσκόπηση, καλλιέργεια, ιστολογική, ανοσοϊστοχημεία

Καντιντιασική οισοφαγίτιδα

Φλουκοναζόλη

Επί αντοχής στη φλουκοναζόλη: κασποφουγκίνη, βορικοναζόλη ή αμφοτερικίνη Β

HSV

Ακυκλοβίρη ή Βαλακυκλοβίρη

Εξελκώσεις χωρίς παθογόνο

CMV

Γανκυκλοβίρη ή Βαλγανκυκλοβίρη

Πρεδνιζόνη ή Θαλιδομίδη

Σπάνια αίτια: μυκοβακτηρίδια, λέμφωμα, σάρκωμα Kaposi

αΦάρμακα: DDC, AZT

βΓΟΠ:

Ανταπόκριση σε 7-10 ημέρες

NSAIDS, ASA, τετρακυκλίνη, KCL, σίδηρος, θεοφυλλίνη, αντιχολινεργικά, διαζεπάμη, μεπεριδίνη, ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου, δισκία προγεστερόνης, διφωσφονικά ΡΟ. Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση.

Σχήμα 65.ΙΙ.2. Αλγόριθμος μεθοδεύσεως ασθενούς με AIDS και οδυνοφαγία.

Θεραπεία αναλόγως αιτίου

Θετική

Aρνητική

Aρνητική

Θεραπεία + Διακοπή αντιβιοτικών

Θετική

Χωρίς διάγνωση

Aρνητική

Αναζήτηση τοξίνης Clostridium difficille

Κολονοσκόπηση, ιστολογική εξέταση, καλλιέργειες, ανοσοϊστοχημική μελέτη

Ειδική θεραπεία

Θετική

Καλλιέργεια για κοινά βακτηρίδια (Salmonella, Shigella, Campylobacter jejuni)

Διάγνωση: Σάρκωμα Kaposi, λέμφωμα, κρυπτο-, μικροσπορίδια, MAC, CMV

Aρνητική

Άμεση εξέταση, παρασιτολογική, οξεάντοχη χρώση και χρώση για μικροσπορίδια

Εξέταση κοπράνων

Σχήμα 65.ΙΙ.3. Αλγόριθμος μεθοδεύσεως HIV θετικού ασθενούς με χρόνιο διαρροϊκό σύνδρομο.

Ειδική θεραπεία

MAC Salmonella

Θετική

Καλλιέργεια αίματος

Χρόνιο διαρροϊκό σύνδρομο (CD4 <300 mm3)

Ιδιοπαθής εντεροπάθεια του AIDS

Ενδοσκόπηση ανωτέρου πεπτικού (στόμαχος, λεπτό έντερο) και βιοψίες

Aρνητική

Θετική

Διακοπή φαρμάκων που μπορεί να ευθύνονται (π.χ. αντιβιοτικά)

1530 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

1531

HIV Λοίμωξη AIDS ή CD4 <200/mm3 Σπασμοί, διαταραχή επιπέδου συνειδήσεως, κεφαλαλγία ή εστιακά νευρολογικά σημεία

Ορολογικός έλεγχος (Toxo IgG, VDRL, Ag Κρυπτοκόκκου)

Εστιακή βλάβη ή/και Toxo-IgG θετικά

CT με σκιαγραφικό ή MRI

Άτυπη βλάβη ή/και Toxo-IgG αρνητικά

Χωρίς εστιακή βλάβη

Εμπειρική αγωγή για τοξοπλασμική εγκεφαλίτιδα. Προσθήκη δεξαμεθαζόνης επί οιδήματος

Καλή ανταπόκριση

Θεραπεία μέχρι ανοσολογικής αποκαταστάσεως ή διά βίου

ΟΝΠ

Ag Κρυπτοκόκκου στο ΕΝΥ, PCR για HSV, VZV, CMV, SV40 (PML), HIVRNA

Απουσία κλινικής ανταποκρίσεως σε μια εβδομάδα ή βελτιώσεως στη MRI σε 2 εβδομάδες

ΟΝΠ

PCR για SV40 (PML), CMV, EBV, HSV, VZV, Τοξόπλασμα, HIVRNA

Στερεοτακτική βιοψία εγκεφάλου

Καλλιέργεια

Ιστολογική εξέταση

Σχήμα 65.ΙΙ.4. Αλγόριθμος μεθοδεύσεως ασθενούς με AIDS και συμπτώματα από το ΚΝΣ.

1532

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Νευροπάθεια αισθητικού τύπου στον ασθενή με AIDS (CD4 <200/mm3) • Συμπτώματα: πόνος, καυσαλγία, αιμωδίες κάτω άκρων, νυγμώδη άλγη, χωρίς συμμετοχή σφιγκτήρων • Κλινικά ευρήματα: υπεραισθησία, μειωμένη αισθητικότητα στο άλγος και τη δόνηση, αχίλλεια αντανακλαστικά μειωμένα ή απόντα

Τεκμηρίωση διαγνώσεως αισθητικής νευροπαθείας

ΝΑΙ

ΟΧΙ

ΗΜΓ και ταχύτητα αγωγής (διερεύνηση αξονικού τύπου βλάβης) Βιοψία νεύρου: σπανίως χρειάζεται Βιοψία δέρματος-μυός: όταν τα συμπτώματα είναι εντονότερα από τα κλινικά ευρήματα

Θεραπεία με νουκλεοσιδικά ανάλογα (DDC, DDI, d4T);

ΟΧΙ Εκτίμηση για θυρεοειδοπάθεια, σακχαρώδη διαβήτη, αλκοολική νευροπάθεια, έλλειψη Β12 ή λήψη άλλων φαρμάκων όπως ισονιαζίδης, δαψόνης, μετρονιδαζόλης

Διάγνωση και ανάλογη θεραπεία

ΝΑΙ Διακοπή αγωγής Επιμονή συμπτωμάτων

Υποχώρηση συμπτωμάτων

Χωρίς διάγνωση και CD4 <300/mm3

Θεραπεία: αποφυγή στενών παπουτσιών, περπάτημα μόνο σε μικρές αποστάσεις, ψυχρά ποδόλουτρα ± φαρμακευτική αγωγή

Ήπια συμπτώματα

Ιβουπροφένη 600 mg PO (ανά 8ωρο)

Μέτριας βαρύτητας συμπτώματα

Λαμοτριγίνη 25 mg PO ανά 12ωρο έως 300 mg/24ωρο Καρβαπεντίνη 300-1200 mg ανά 8ωρο Νορτριπτυλίνη 10-25 mg το βράδυ προ του ύπνου, με αύξηση έως 75 mg Ανταπόκριση σε 2-3 εβδομάδες

Σοβαρά συμπτώματα

Μεθαδόνη έως 20 mg/6ωρο Φεντανύλη σε δερμτικό επίθεμα 25-100 μg Θειική μορφίνη

Σχήμα 65.ΙΙ.5. Αλγόριθμος μεθοδεύσεως ασθενούς με AIDS και αισθητικού τύπου νευροπάθεια.

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

συνδρόμου στην παθογένεια του οποίου συμμετέχει η αντιρετροϊκή αγωγή και ίσως και ο ίδιος ο ιός.

8. Βασικές διαταραχές που μπορούν να παρατηρηθούν από τους νεφρούς είναι σπειραματονεφρίτιδες, η HIV-νεφροπάθεια και η τοξικότητα φαρμάκων.

9. Από το νευρικό σύστημα αναφέρονται οι χωροκαρακτητικές βλάβες στο ΚΝΣ λοιμώδους ή νεοπλασματικής αιτιολογίας, η άνοια του AIDS, η μυελίτιδα και οι περιφερικές νευροπάθειες οφειλόμενες στον HIV ή σε άλλους ιούς, σε φάρμακα ή σε υποκείμενες συννοσηρότητες 10. Από το πεπτικό σύστημα και στα πλαίσια της HIV λοιμώξεως αναφέρονται οι οισοφαγίτιδες, η εντόπιση λεμφωμάτων και σαρκώματος Kaposi στον πεπτικό σωλήνα, η αλιθιασική χολοκυστίτιδα που οφεί­λεται στον HIV, η χολαγγειίτιδα, η σκληρυντική χολαγγειίτιδα, ή παγκρεατίτιδα από HIV, CMV, Cryptosporidium ή Isospora, η εξέλιξη χρονίων ηπατιτίδων, η εντεροκολίτιδα από HIV ή ευκαιριακά παθογόνα (CMV, MAC, Cryptosporidium, Microspora, Isospora), όπως και φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου.

11. Οι ενδοκρινικές διαταραχές είναι συχνές στην HIV λοίμωξη. Μπορεί να οφείλο­ νται στον ίδιο τον ιό ή σε ευκαιριακές λοιμώξεις και νεοπλάσματα (προσβολή υποφύσεως, επινεφριδίων). Χαρακτηριστικώς έχουν σημειωθεί υποθυρεοειδισμός, συχνότατα υπογοναδισμός και ανεπάρκεια επινεφριδίων. Χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης που συνδυάζονται με χαμηλό σωματικό βάρος ή «wasting», γυναικομαστία, μειω­μένη libido και στυτική δυσλειτουργία, παρατηρούνται σε 45% των ασθενών με συμπτωματικό AIDS και 20-30% των ασθενών χωρίς AIDS. Η επινεφριδιακή ανεπάρκεια έχει σαν συχνότερα αίτια προσβολή από τους ιούς HIV και CMV (33-38% σε νεκροτομικά ευρήματα) και ακολουθούν λοιμώξεις (ΤΒ,

1533

MAC, ιστοπλάσμωση) και νεοπλάσματα (σάρκωμα Kaposi, λεμφώ­ματα). Συνήθως η προσβολή είναι υποκλινική. Η αξιολήγηση των ασθενών γίνεται αναλόγως με το βαθμό της ανοσοκαταστολής (βλ. Πίνακα 65.ΙΙ.2), την επιδημιολογική έκθεση του ασθενούς, τη λήψη φαρμάκων και τις υποκείμενες συννοσηρότητες (Σχήματα 65.ΙΙ.1, 65.ΙΙ.2, 65.ΙΙ.3, 65.ΙΙ.4, 65.ΙΙ.5). Στο παρόν κεφάλαιο, δεν έγινε ειδική αναφορά στο παιδιατρικό AIDS, διότι αποτελεί ειδικό και διαφορετικό κεφάλαιο συγκρινόμενο με τη νόσο στους ενήλικες. Βιβλιογραφια Alberti A, Clumeck N, Collins S, et al. Short statement of the first European consensus conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in HIV co-infected patients. J Hepatol 2005; 42:615-24.

Anderson E, Zink W, Xiong H, et al. HIV-1 associated dementia: a metabolic encephalopathy perpetrated by virus-infected and immunecompetent mononuclear phagocytes. J AIDS 2002; 31(S):43-54.

Benson CA, Kaplan JE, Masur H, et al. Treating opportunistic infections among HIV-infected adults and adolescents: Recommendations from CDC, the National Institutes of Health and the HIV Medicine Association/Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2005; 40(S):131-235.

Cheung MC, Pantanowitz L, Derube BJ. AIDSrelated malignancies: emerging challenges in the era of highly active antiretroviral therapy. The Oncologist 2005; 10:412-26.

Cruciani M, Marcati P, Malena M, et al.

Meta-analysis of diagnostic procedures for Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-1 infected patients. Eur Respir J 2002; 20:982-9.

Freda PU, Bilezikian JP. The hypothalamuspituitary-adrenal axis in HIV disease. AIDS Read 1999; 9:43-50.

French MA, Price P, Stone S. Immune restoration disease after antiretroviral therapy.

AIDS 2004; 18:1615-27.

1534

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Greenspan D, Greenspan JS. HIV-related oral disease. Lancet 1996; 348:729-33.

Gupta SK, Eustace JA, Winston JA, et al.

Guidelines for the Management of Chronic Kidney Disease in HIV-Infected Patients: Recommendations of the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2005; 40:1559-85.

Hanson DL, Chu SY, Farizo KM,et al.

Distribution of CD4+ T lymphocytes at diagnosis of acquired immunodeficiency syndrome-defining and other human immunodeficiency virus-related illnesses. The Adult and Adolescent Spectrum of HIV Disease Project Group. Arch Intern Med 1995; 155:1537-42.

Hirsch H, Kaufmann G, Sendi P, et al. Immune reconstitution in HIV-infected patients. Clin Infect Dis 2004; 38:1159-66.

Horsburgh CR, Feldman S, Ridzon R. Practice Guidelines for the treatment of tuberculosis. Clin Infect Dis 2000; 31:633-9.

Koralink IJ. New insights into progressive multifocal leukoencephalopathy. Curr Opin Neurol 2004; 17:365-70.

Lim ST, Levine AM. Non-AIDS - Defining cancers and HIV infection. Curr Infect Dis Rep 2005; 7:227-34.

Lynn WA, Lightman S. Syphilis and HIV: a dangerous combination. Lancet Infect Dis 2004; 4:456-66.

Mayo J, Collazos J, Martinez E, et al. Adrenal function in the human immunodeficiency virus-infected patient. Arch Intern Med 2002; 162:1095-8.

Mehta NJ, Khan IA, Mehta RN, et al. HIVrelated pulmonary hypertension. Chest 2000; 118: 1133-41.

Miller B. HIV-associated respiratory diseases.

Lancet 1996; 348: 307-12.

Moroni M, Antinori S. HIV and direct damage of organs: disease spectrum before and during the highly active antiretroviral era. AIDS 2003; 17(S):51-64.

Morris A, Beard CB, Huang L. Update to the epidemiology and transmission of Pneumocystis carinii. Microb Infect 2002; 4:95-103.

Mylonakis E, Koutkia P, Grinspoon S. Diagnosis and treatment of androgen deficiency in human

immunodeficiency virus-infected men and women. Clin Infect Dis 2001; 33:857-64.

Nelson M. Nontuberculous mycobacteriosis.

In Chelsea & Westminster Hospital AIDS Care Handbook 1999; pp 83-91.

Orenstein R. Presenting syndromes of human immunodeficiency virus. Mayo Clin Proc 2002; 77:1097-102.

Prendergast BD. HIV and cardiovascular medicine. Heart 2003; 89: 793-800.

Recommended adult immunization schedule - United States, 2002-2003 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002; 51:904-8.

Rerkpattanapipat P, Wongpraparut N, Jacobs L, et al. Cardiac manifestations of acquired immunodeficiency syndrome. Arch Intern Med 2000; 160:602-8.

Sarraf D, Ernest JT. AIDS and the eyes. Lancet 1996; 348:525-28.

Sepkowit z K. Ef fect of prophylaxis on the clinical manifestations of AIDS-related opportunistic infections. Clin Infect Dis 1998; 26:806-10.

Sharpstone D, Gazzard B. Gastrointestinal manifestations of HIV infection. Lancet 1996; 348: 379-83.

Soriano V, Puotti M, Bonacini M, et al. Care of patients with chronic hepatitis B and HIVcoinfection: Recommendations from an HIV-HBV international panel. AIDS 2005; 19:221-40.

Sperber K Shao K. Neurologic consequences of HIV infection in the era of HAART. AIDS Patient Care and STDs 2003; 17:509-18.

Stringer JR, Beard CB, Miller RF, et al. A new na­me (Pneumocystis jiroveci) for Pneumocystis from humans. Emerg Infect Dis 2002; 8:891-6.

Torres-Tortosa M, Arrizabalaga J, Villanueva JL, et al. Prognosis and clinical evaluation of infection caused by Rhodococcus equi in HIVinfected patients. Chest 2003; 123:1970-6.

USPHS/IDSA Guidelines for the Prevention of Opportunistic Infections in Persons Infected with HIV - November 28, 2001. www.aidsinfo. nih.gov Volberding PA, Levine AM, Dieterich D, et al. Anemia in HIV infection: clinical impact and evidence-based management strategies. Clin Infect Dis 2004; 38:1454-63.

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

1535

65.ΙΙΙ. ΤΑ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΑ ΦΑΡΜΑΚA Αντώνιος Παπαδόπουλος Τα αντιρετροϊκά φάρμακα στρέφονται εναντίον συγκεκριμένων στόχων του κύκλου ζωής του ιού HIV. Τα φάρμακα αυτά αναστέλλουν τα ένζυμα ανάστροφη μεταγραφάση (Reverse transcriptase - RT) και πρωτεάση (Ρrotease - P) και διακόπτουν τον πολ­λαπλασιασμό του HIV. Στην πρώτη κατηγορία ανήκουν αφ’ ενός οι νουκλεοσιδικοί και νουκλεοτιδικοί αναστολείς της RT (Nucleo­s ide Reverse Transcriptase Inhibitors - NRTIs και Nucleotide Reverse Trans­c ri­p tase Inhi­b itors - NtRTIs), που δρουν ως περαιωτές της επιμηκυνόμενης αλύσου του DNA και αφ’ ετέρου οι μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της RT (NonNucleoside Rever­se Trans­criptase Inhibitors - NNRTIs), που δρουν στο καταλυτικό σημείο του ενζύμου. Οι εγ­κεκριμένοι σήμερα NRTIs είναι η ζιδοβουδίνη (ZDV, AZT), η διδανοσίνη (ddI), η ζαλσιταβίνη (ddC), η λαμιβουδίνη (3ΤC), η εμτρισιταβίνη (FTC), η σταβουδίνη (d4T) και η αμπακαβίρη (ABC). Κύριος αντιπρόσωπος των ΝtRTIs είναι η τενοφοβίρη (TDF). Στους ΝΝRTIs ανήκουν η νεβιραπίνη (NVP), η εφαβιρένζη (EFV) και η ντελαβιρδίνη (DLV). Oι αναστολείς του ενζύμου πρωτεάση (protease inhibitors - PIs) παρεμποδίζουν την τελική ωρίμανση του ιού. Στην κα­τηγορία αυτή ανήκουν η σακιναβίρη σε σκληρή και μαλακή γέλη (HGC-SQV και SGC-SQV), η ινδιναβίρη (IDV), η ριτοναβίρη (RTV), η νελφιναβίρη (NFV), η αμπρεναβίρη (APV) και η φωσαμπρεναβίρη (FAPV, FosAPV), η αταζαναβίρη (ATV) και ο συνδυασμός λοπιναβίρης/ριτοναβίρης (LPV/RTV ή LPV/r). Προσφάτως έλαβε έγκριση και ο πρώτος αναστολέας της σύντήξεως του HIV με τα CD4+ T λεμφοκύτταρα (ενφουβιρτίδη, ENF, T-20), που δρα σε ένα διαφορετικό σημείο του κύκλου ζωής, στη φάση της

εισόδου (Fusion Inhibitor - FI). Σε διάφορα στάδια κλινικών μελετών ευρίσκονται και άλλα φάρμακα που είτε αναστέλλουν τα παραπάνω ένζυμα, είτε στοχεύουν άλλες φάσεις του κύκλου ζωής όπως π.χ. οι αναστολείς της ενσωματώσεως (ιντεγκράσης) και αποτελούν ελπίδα για το μέλλον. Στη συνέχεια περιγράφονται οι κυριότερες κατηγορίες των αντιρετροϊκών φαρμάκων. Θέματα που αφορούν συνολικώς την αντιρετροϊκή θεραπεία, όπως οι εφαρμογές της, οι μακροχρόνιες επιπλοκές της, η αντοχή και η συμμόρφωση στα αντιρετροϊ­κά φάρμακα και οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις αναπτύσσονται σε άλλο κεφάλαιο (βλέπε Κεφάλαιο 65.IV). ΝΟΥΚΛΕΟΣΙΔΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ (NRTIs) Οι νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης ή τρανσκριπτάσης (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors - NRTIs) είναι συνθετικά ανάλογα των φυσικών νουκλεοσιδίων θυμιδίνη, κυτιδίνη, α­δ ε­­νοσίνη και γουανοσίνη. Η δράση τους είναι διττή: αφ’ ενός προκαλούν αναστολή της δράσεως της RT και αφ’ ετέρου διακό­πτουν την επιμήκυνση της νεοσχηματιζόμενης αλύσου του συμπληρωματικού DNA του HIV, ανταγωνιζόμενα τα φυσικά νουκλεοσίδια. Κατ’ ουσίαν είναι προφάρμακα, διότι για να δράσουν πρέπει πρώτα να φωσφορυλιωθούν σε τριφωσφορικές μορφές από κυτταρικά ένζυμα του ξενιστή. Δρουν σε πρώιμη σχετικά φάση του κύκλου ζωής του HIV, εμποδίζοντας την ενσωμάτωση του ιού στο γονιδίωμα του κυττάρου-στόχου.

1536

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Τα περισσότερα από τα φάρμακα της ομάδας αυτής είναι τα πρώτα που χρησιμοποιήθηκαν για τη θεραπεία της HIV λοιμώξεως και πλέον χορηγούνται μόνο σε συνδυασμούς μεταξύ τους ή και με NNRTIs ή PΙs. Αντοχή εμφανίζεται μετά τη σταδιακή συσσώρευση πολλών και χαρακτηριστικών μεταλλάξεων (με την εξαίρεση του 3ΤC). H αντοχή σε ένα φάρμακο είναι συχνά διασταυρούμενη με άλλα φάρμακα της ομάδας. Η μακρόχρονη χρήση τους συνδέεται με την εμφάνιση γαλακτικής οξέωσης και σοβαρής ηπατομεγαλίας με στεάτωση. Οι φαρ­μακοκινητικές τους παράμετροι και η δοσολογία τους επί νεφρικής ανεπαρκείας περιγράφονται στους Πίνακες 65.III.1 και 65.III.2. ΖΙΔΟΒΟΥΔΙΝΗ Η ζιδοβουδίνη (3΄-αζιδο-3΄-δεοξυθυμιδίνη, Ζidovudine, ZDV, AZT, Retrovir) είναι συνθετικό ανάλογο της θυμιδίνης. Είναι δραστική εναντίον των ιών ΗIV-1, ΗΙV-2, HTLV-I και ΙΙ και του ρετροϊού της λευχαιμίας των ποντικών. Η IC90 έναντι διαφόρων στελεχών του HIV είναι 0.03-0.3 μg/ml. Δρα κυ­ρίως σε ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα και μονοκύτταρα. Το d4T και η ριμπαβιρίνη ανταγωνίζονται φαρμακολογικώς την ZDV χρη­σιμοποιώντας τις ίδιες οδούς ενδοκυττάριας φωσφορυλιώσεως. Έχει ικανοποιητική βιοδιαθεσιμότητα και εισέρχεται στο ΕΝΥ και στο σπέρμα. Μεταβολίζεται στο ήπαρ, με μηχανισμό γλυκουρονιδιώσεως, σε αδρανείς μεταβολίτες (π.χ. GZDV), που αποβάλλονται μαζί με τη μητρική ουσία από τους νεφρούς. Διέρχεται τον πλακούντα σε συγκεντρώσεις ίσες με του πλάσματος και εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Η ZDV είναι το πρώτο αντιρετροϊκό φάρ­ μακο, που εγκρίθηκε επισήμως το 1987 για την καταπολέμηση της HIV λοιμώξεως. Έχει αποδείξει την κλινική αποτελεσματικότητά

της τόσο στην πρώιμη όσο και στην όψιμη HIV λοίμωξη και έχει επιφέρει αύξηση της επιβιώσεως, βελτίωση της ποιότητας ζωής και ελάττωση της συχνότητας και της βαρύτητας των καιροσκοπικών λοιμώξεων κα­θώς και της εξελίξεως της νόσου. Ως μονοθεραπεία μειώνει τα επίπεδα του HIV-RNA κατά 0.5-0.7 log10 c/ml. Χρησιμοποιείται σε συνδυασμούς με NRTIs (κυρίως με ddI, 3TC, ABC και λιγότερο με ddC) καθώς και με NNRTIs και PΙs. Δεν συγχορηγείται με την d4T. Χρησιμοποιείται επίσης στην εγκυμοσύνη, στα παιδιά και σε προφυλα­κτική αγωγή μετά από έκ­θεση στον ΗΙV (prostexposure prophylaxis - ΡΕΡ). Προλαμβάνει ή βελτιώνει τα συμπτώματα της HIV-άνοιας και αυξάνει τα αιμοπετάλια σε περιπτώσεις HIV-θρομβοπενικής πορφύρας. Η σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της ZDV είναι η μυελοκαταστολή, που είναι δο­ σοεξαρτωμένη, εμφανίζεται συχνότερα σε προχωρημένη νόσο, μετά την 4η-6η εβδομάδα αγωγής και ιδίως όταν συγχορηγούνται άλλα μυελοτοξικά φάρμακα. Εκδηλώνεται κυρίως ως αναιμία ή ουδετεροπενία. Η αναιμία (1-29%) οφείλεται σε έλλειψη της τριφωσφορικής θυμιδίνης, που προκαλεί αναστολή της ωριμάνσεως των αρχεγόνων αιμοποιητικών κυττάρων και αντιμετωπίζεται με διακοπή του φαρμάκου, με­ταγγίσεις και χορήγηση ερυθροποιητίνης, όταν τα ενδογενή επίπεδά της είναι <500 IU/ml. Μακροκυττάρωση εμφανίζεται στο 90% των ασθενών, δεν σχετίζεται αναγκαστικά με αναιμία και αποτελεί αδρό δείκτη παρακολουθήσεως της συμμορφώσεως των ασθενών. Η ουδετεροπενία (2-37%) αντιμετωπίζεται κυρίως με τη χορήγηση G-CSF ή GM-CSF. Σπανιότερα προκαλείται θρομβοπενία ή θρομβοκυττάρωση. Πιο συχνές και συνήθως παροδικές είναι οι ανε­πιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό σύστημα και το ΚΝΣ (5-60%), όπως ναυ­τία, έμετος, διάρροια, ανορεξία, κεφαλαλγία, ζάλη,

↓ 50%

↓ 24%

1.1 (0.8-1.9)

3-4

Επίδραση τροφής στην AUC

Χρόνος ημιζωής στο πλάσμα (ώρες)

Ενδοκυττάριος χρόνος ημιζωής (ώρες)

60 (15-210)

1.30-20.40

Συγκέντωση στο ΕΝΥ (% του πλάσματος)

Συγκέντρωση στο σπέρμα (σε σχέση με το πλάσμα)

<36

;

20 (12-85)

20-60

4-22

6-20

70

<5

;

30-40

<5

;

9-37

70

<4

;

86-100

Άγνωστος ο βαθμός του μεταβολισμού στο ήπαρ

0.86-5.9

30-40

42-50

>80 20 80 (ήπαρ, μέσω αλκοολικής αφυδρογονάσης)

50

1.8

>20

10

↔

93

FTCζ

0.75-1

0.8 (0.6-0.9)

3.5

1-1.4

↔

80-90

d4Tστ

αζιδοβουδίνη, βδιδανοσίνη, γλαμιβουδίνη, δαμπακαβίρη, εζαλσιταβίνη, στσταβουδίνη, ζεμτρισιταβίνη, ητενοφοβίρη.

63-95

Νεφρική απέκκριση (δραστικής ουσίας και δραστικών μεταβολιτών)

<5 50 20-30 (μεταβο- λισμός πουρινών)

<5

10-38

60-80 (γλυκουρονιδίωση στο ήπαρ)

Μεταβολισμός (%)

0.5-1.7

Σύνδεση με πρωτεϊνες πλάσματος (%)

0.75-1.5

0.5-2

0.5-4.6

0.4-1.5

2-3

1-2.9

↓ 15%

90

ddCε

Τmax (ώρες)

21

0.8-1.5

↔

>70

ABCδ

0.007 (0.0040.011)

18

5-7

↔

80-88

3TCγ

Cmax (μg/ml) 1.2-1.8 1.6 1.5 3

(0.5-2.7) (0.6-4.3)

8-43

1.6 (0.3-4.6)

37-40 (21-54)

ddIβ

Βιοδιαθεσιμότητα ΡΟ 60-70 (%)

ZDVα

Πίνακας 65.III.1. Φαρμακοκινητικές παράμετροι των NRTIs και NtRTIs

;

;

70-80

Δεν μεταβολίζεται στο ήπαρ

7

1-2

0.3

10-50

12-18

↑

25-40

TDFη

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας 1537

0.75/12ωρο 20/12ωρο-24ωρο (>60 kgr) 15/12ωρο-24ωρο (<60 kgr) 300 x 2-3/εβδομάδα 200 x 2-3/εβδομάδα

ddC (ζαλσιταβίνη)

d4T (σταβουδίνη)

TDF (τενοφοβίρη)

FTC (εμτρισιταβίνη)

γΧρόνια φορητή περιτοναϊκή κάθαρση.

βΤα φάρμακα χορηγούνται μετά την αιματοκάθαρση.

αΗ αμπακαβίρη (ABC) δεν χρειάζεται τροποποίηση της δόσεώς της.

100-150/24ωρο

3TC (λαμιβουδίνη)

300 x 1/εβδομάδα 200 x 1/4 ημέρες

200 x 1/4 ημέρες

20/24ωρο (>60 kgr) 15/24ωρο (<60 kgr)

Άγνωστο

Άγνωστο

125/24ωρο (>60 kgr) 75/24ωρο (<60 kgr)

100 x 3 ή 300/24ωρο

Αιματοκάθαρσηβ

300 x 1/εβδομάδα

20/24ωρο (>60 kgr) 15/24ωρο (<60 kgr)

0.75/24ωρο

25-50/24ωρο

125/24ωρο (>60 kgr) 75/24ωρο (<60 kgr)

125-200/24ωρο (>60 kgr) 100-125/24ωρο (<60 kgr)

ddI (διδανοσίνη)

<10 100/8ωρο ή 300/24ωρο ή 200/12ωρο

10-50

Άγνωστο

Άγνωστο

Άγνωστο

Άγνωστο

Άγνωστο

125/24ωρο (>60 kgr) 75/24ωρο (<60 kgr)

100/8ωρο

CAPDγ

Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min)

ZDV (ζιδοβουδίνη) 300/12ωρο

Φάρμακο (δόση σε mg)

Πίνακας 65.ΙΙΙ.2. Δοσολογία των NRTIs σε ασθενείς με χρονία νεφρική ανεπάρκειαα

1538 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

αϋπνία, υπνηλία, κακουχία και κό­πωση. Σπανιότερα προκαλείται μυοπάθεια, που οφείλεται σε αναστολή της μιτοχονδριακής DNA πολυμεράσης γ, είναι δοσοεξαρτωμένη, αναστρέψιμη και εκδηλώνεται με αδυναμία, ευαισθησία και ατροφία των μυών ή ως μυοκαρδιοπάθεια, με συνοδό αύξηση των μυϊκών ενζύμων LDH και CPK. Επίσης είναι δυνατόν να εμφανισθεί βαθυκύανη ή καφεοειδής υπέρχρωση των ονύχων, ανατρέψιμη αύξηση των ηπατικών εν­ζύμων, εξάνθημα, πυρετός και σπανιότερα απλαστική αναιμία, σπασμοί, μανία ή αγγειίτιδα. Η ZDV χορηγείται από του στόματος σε δόση 600 mg ημερησίως (300 mg x 2 ή 200 mg x 3) χωρίς να επηρεάζεται ιδιαιτέ­ρως από την τροφή. Τα πολύ λιπαρά γεύματα μειώνουν κυρίως την Cmax και πολύ λιγότερο την AUC. Στην HIV-άνοια έχει χορηγηθεί και σε δόσεις 600-1200 mg ημερησίως, αλλά αυτό δεν φαίνεται πλέον αναγκαίο με την HAART. Χορηγείται επίσης και ενδοφλεβίως στους ενηλίκους σε δόση 1 mg/kg σε έγχυση μιας ώρας, ανά 6ωρο, καθώς και στον τοκετό. ΔΙΔΑΝΟΣΙΝΗ Η διδανοσίνη (2΄, 3΄-διδεοξυ-ινοσίνη, Dida­ nosine, ddI, Videx) είναι συνθετικό ανάλογο της πουρίνης ινοσίνη. Η ΙC50 έναντι στε­λεχών του HIV σε κυτταροκαλλιέργειες είναι 0.240.6 mg/L. Σε αντίθεση με την ZDV, είναι πιο δραστική σε σχετικώς ­αδρανή Τ λεμφοκύτταρα ή μονοκύτταρα/μακροφάγα. Έχει συνεργική in vitro δράση με τα d4T, ZDV, DLV, IFN-a και HU (υδροξυουρία). Η διδανοσίνη είναι ασταθής στο όξινο pH και αποδομείται από το γαστρικό υγρό, γιαυτό τα παλαιότερα μασώμενα δισκία περιείχαν αντιόξινα ρυθμιστικά διαλύματα αλάτων ασβεστίου και μαγνησίου ως ρυθμιστές οξύτητας. Αντιθέτως, η νεώτερη εντεροδιαλυτή μορφή (EC) δεν περιέχει αντιόξινα. Το φάρμακο μεταβολίζεται προς υποξανθίνη

1539

από τη φωσφορυλάση των νου­κλεοσιδίων της πουρίνης και αποβάλλεται κατά 60% ως δραστική ουσία από τους νεφρούς. Διέρχεται τον πλακούντα σε ποσοστό 20-50% των συγκεντρώσεων του πλάσματος ενώ είναι άγνωστο αν εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Η ddI έχει αποδείξει μακρόχρονη κλινική αποτελεσματικότητα, με αύξηση της επι­ βιώσεως, επιβράδυνση της εξελίξεως της νόσου και ελάττωση της εμφανίσεως καιροσκοπικών λοιμώξεων και στην πρώιμη και στην όψιμη HIV λοίμωξη. Ως μονοθεραπεία ελαττώνει τα επίπεδα του HIV RNA κατά 1.2 log c/ml [και κατά 1.8 log c/ml όταν συνδάζεται με την υδροξυουρία (HU), αλλά ο συνδυασμός αυτός εμφανίζει συχνότερα περιφερική νευροπάθεια και πιθανόν παγκρεατίτιδα]. Συγχορηγείται κυρίως με d4T, ZDV και 3TC αλλά όχι με ddC. Χρησιμοποιείται σε PEΡ και ίσως να βελτιώνει και την HIV άνοια. Είναι προτιμότερο να μην χρησιμοποιείται στην εγκυμοσύνη (βλ. σταβουδίνη). Οι σοβαρότερες ανεπιθύμητες ­ενέργειες του ddI είναι η περιφερική νευροπάθεια και η οξεία παγκρεατίτιδα. Η περιφερική νευροπάθεια (2-12%) είναι δοσοεξαρτωμένη, εμφανίζεται συνήθως μετά από 2-6 μήνες αγωγής και είναι συχνότερη σε προχωρημένη HIV λοίμωξη, υποκειμένη νευροπάθεια (π.χ. σε σακχαρώδη διαβήτη ή λήψη οινοπνεύματος) και ταυτόχρονη χρήση d4T, ddC ή άλλων νευροτοξικών φαρμάκων (π.χ. βινκριστίνη, cis-platinum, εθαμβουτόλη, ισο­ νιαζίδη, δαψόνη, σιντοφοβίρη, πενταμιδίνη, HU κ.λπ.). Πρόκειται για μία περιφερική, συμμετρική, αισθητική πολυνευροπάθεια, που προσβάλλει συχνότερα τα κάτω άκρα και εκδηλώνεται εντονότερα τη νύχτα με αιμωδίες, επώδυνες δυσαισθησίες, καυσαλγίες, αίσθημα νυγμών, τροφικές διαταραχές των τριχών και των ονύχων και ελάττωση των εν τω βάθει αντανακλαστικών. Οι ταχύτητες αγωγής των νεύρων δεν επη­ρεάζονται σημαντικά. Η νόσος ­πιθανόν να οφείλεται

1540

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σε αναστολή της συνθέσεως του μιτοχονδριακού DNA. Μετά τη διακοπή του φαρμάκου παρατηρείται αργή υποχώρηση των ­συμπτωμάτων αλλά είναι δυνατόν αρ­χικώς να παρατηρηθεί παροδική επιδείνωση. Θεραπευτικώς χορηγούνται αναλ­γητικά, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, καρβαμαζεπίνη, βαλπροϊκό οξύ και γκαμπαπεντίνη με ποικίλη ανταπό­κριση. Η οξεία παγκρεατίτιδα (1-9%) εμφανίζεται συνήθως μετά από 3-5 μήνες αγωγής, και είναι συχνότερη σε προχωρημένη HIV λοίμωξη, ιστορικό παγκρεατίτιδας, χολολιθίαση, ERCP, παχυσαρκία, υπερτριγλυκεριδαιμία και χρήση οινοπνεύματος ή άλλων φαρμάκων (π.χ. d4T, HU, πενταμιδίνη, εθαμβουτόλη). Θάνατος παρατηρείται στο 6% των ασθενών με παγκρεατίτιδα. Είναι δυνατόν να προηγείται αμυλασαιμία. Συχνότερα εκδηλώνονται διαταραχές από το γαστρεντερικό σύστημα (5-20%) όπως διάρροια, κοιλιακό άλγος, ναυτία ή έμετος, που οφείλονται και στο ρυθμιστή οξύτητας. Σπανιότερα παρατηρείται αύξηση των ηπατικών ενζύμων, εξάνθημα, υπερουριχαιμία, οπτική νευρίτιδα, βλάβες αμφιβληστροειδούς, κεφαλαλγία και διαταραχές ηλεκτρολυτών. Η διδανοσίνη χορηγείται 0.5-1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά το γεύμα. Τα παλαιότερα δισκία είναι μασώμενα ή διαλυόμενα σε νερό και χορηγούνται ανά δύο μαζί σε δόση 400 mg ημερησίως (200 mg x 2 ή 400 mg x 1), όταν το σωματικό βάρος υπερβαίνει τα 60 kgr. Σε μικρότερο βάρος η δόση τροποποιείται σε 125 mg x 2 ή 250 mg x 1. Υπάρχει και σκόνη που διαλύεται σε νερό σε δόση 250 mg x 2 (60 kgr) ή 167 mg x 2 (<60 kgr). Οι εντεροδιαλυτές κάψουλες (Videx EC) παρουσιάζουν ευκολότερη λήψη, καλύτερη ανοχή, μικρότερο ποσοστό διάρροιας και δεν επηρεάζουν την ταυτόχρονη λήψη άλλων φαρμάκων που απαιτούν γαστρική οξύτητα για να απορροφηθούν, όπως της δαψόνης, κετοκοναζόλης, ιτρακοναζόλης,

κινολονών, IDV, RTV και DLV. Τα καψάκια ΕC χορηγούνται σε δόση 400 mg (60 kgr) ή 250 mg (<60 kgr) άπαξ ημερησίως. Η τενοφοβίρη (TDF) αυξάνει τα επίπεδα της ddI κατά 44-60%. Δεν συνιστάται η συγχορήγηση με την αλλοπουρινόλη. ΣΤΑΒΟΥΔΙΝΗ Η σταβουδίνη (2΄, 3΄-διδεϋδρο-2΄, 3΄-διδεο­ ξυθυμιδίνη, Stavudine, d4T, Zerit) είναι συν­ θετικό ανάλογο της θυμιδίνης. Είναι δραστικό εναντίον του HIV-1 και HIV-2 και η IC50 σε διάφορα in vitro κυτταρικά συστήματα είναι 0.002-0.9 μg/ml. Παρουσιάζει αθροιστική ή συνεργική δράση με τα υπόλοιπα NRTIs. Εμφανίζει φαρμακολογικό ανταγωνισμό με την ZDV. Δρα κυρίως σε ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα. Έχει καλή βιοδιαθεσιμότητα και ­διεισδύει στο ENY, στο σπέρμα, στον ανθρώπινο πλακούντα και στην εμβρυϊκή κυκλοφορία πιθήκων μακάκων, ενώ δεν είναι σαφές αν εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Η δράση της ως μονοθεραπεία καθώς και σε συνδυασμούς είναι συγκρίσιμη με της ZDV. Έχει αποδείξει την κλινική της αποτελεσματικότητα και χορηγείται σε συνδυασμούς φαρμάκων και σε πρωτοθεραπευομένους και σε προθεραπευομένους ασθενείς επιτυγχάνοντας σταθερό και διαρκές αποτέλεσμα. Όταν συνδυάζεται με άλλα NRTIs, χρησιμοποιούνται κυρίως η ddI και η 3TC και οι συνδυασμοί αυτοί από μόνοι τους μειώνουν τα επίπεδα του HIV RNA κατά 1.6-1.9 log c/ml, ενώ ως μονοθεραπεία επιτυγχάνει μείωση κατά 1.1 log. Χορηγείται σε παιδιά καθώς και σε ΡΕΡ ενώ δεν είναι σαφές εάν βοηθάει στην HIV άνοια. Δεν συγχορηγείται με ZDV και ddC. Η κυριότερη και πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια της σταβουδίνης είναι η περιφερική νευροπάθεια (12-21%) που παρουσιάζει τα ίδια κλινικά χαρακτηριστικά και επιδέχεται την ίδια θεραπευτική αντιμετώπιση, όπως η

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

νευροπάθεια που παρατηρείται από την ddI και την ddC. Λιγότερο συχνά παρατηρούνται μέτριες αυξήσεις των τρανσαμινασών και παγκρεα­τίτιδα (2-3%), που είναι συχνότερες και βα­ρύτερες όταν το d4T συγχορηγείται με το ddI και/ή την HU. Σπανιότερα προκαλεί επίσης γαστρεντερικές διαταραχές, έλκη οι­ σοφάγου, εξάνθημα, αρθραλγίες, μυαλγίες, αναιμία ή θρομβοπενία. Έχουν αναφερθεί και μερικές περιπτώσεις γαλακτικής οξεώσεως με συνοδό βαρεία και τα­χέως ανιούσα νευρομυϊκή αδυναμία και αναπνευστική παράλυση, που ομοιάζει με βαρύ σύνδρομο GuillainBarré, που είναι δυνατόν να επιφέρει και το θάνατο. Έχει συσχε­τισθεί με την εμφάνιση λιποατροφίας. Στις εγκύους, που ελάμβαναν d4T μαζί με ddI έχουν παρατηρηθεί θάνατοι στις ίδιες ή των εμβρύων ή των νεογνών τους, που συνήθως συνοδεύοντο από γαλακτική οξέωση, ηπατική ανεπάρκεια ή παγκρεατίτιδα. Η σταβουδίνη (μαζί με την ddI) δεν πρέ­πει να χορηγείται στην κύηση παρά μόνο σε απόλυτη ανάγκη και εάν δεν υφίσταται άλλη επιλογή. Η ημερήσια δοσολογία είναι 40 mg (μία κάψουλα) x 2 και 30 mg x 2 (Σ.Β <60 kg) και δεν επηρεάζεται από την τροφή. Πρόκειται να κυκλοφορήσουν και δισκία των 75 mg και 100 mg (Zerit-XR) για εφάπαξ χορήγηση ημερησίως (για ΣΒ <60 και >60 kg αντιστοίχως). ΖΑΛΣΙΤΑΒΙΝΗ Η ζαλσιταβίνη (2΄, 3΄-διδεοξυκυτιδίνη, Zal­ citabine, ddC, Hivid) είναι συνθετικό ανάλογο της κυτοσίνης με δράση έναντι του HIV-1, HIV-2 και HBV (IC 50 0.002-0.5 μmol/L). Δρα κυρίως στα αδρανή μονοκύτταρα του περιφερικού αίματος και είναι ­ιδιαιτέρως δραστική εναντίον των ­στελεχών του HIV, που έχουν τροπισμό στα μακροφάγα. Έχει καλή βιοδιαθεσιμότητα και η τροφή ή τα αντιόξινα μειώνουν ελάχιστα τις συγκε-

1541

ντρώσεις της στο αίμα. Ανιχνεύεται κυρίως στα ούρα χωρίς να έχει μεταβολισθεί. Είναι άγνωστο αν διαπερνά τον ανθρώπινο πλακούντα και εάν εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Η ζαλσιταβίνη έχει χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα και έχει αποδείξει την κλινική αποτελεσματικότητά της, ιδίως σε πρωτοθεραπευο­μένους ασθενείς με σχετικώς υψηλό αριθμό CD4+ T λεμφοκυττάρων. Ως μονοθεραπεία προκαλεί μικρή πτώση του HIV-RNA κατά 0.3 log c/ml. Η χρήση της τα τελευταία χρόνια έχει περιορισθεί διότι παρουσιάζει μικρότερη αντιρετροϊκή ισχύ, υπάρχουν λίγες σχετικά μελέτες που πιστοποιούν την αποτελεσματικότητά της, δίδεται 3 φορές την ημέρα και έχει τοξικότητα και διασταυρούμενη αντοχή με τα άλλα NRTIs. Η πιο συχνή και σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργειά της είναι η περιφερική νευροπάθεια (3-35%), που ομοιάζει αλλά είναι πιο σοβαρή από τη νευροπάθεια του ddI και του d4T (βλ. διδανοσίνη). Αν το φάρμακο δεν διακοπεί εγκαίρως, η βλάβη είναι δυνατόν να παραμείνει μονίμως. Η ddC προκαλεί επίσης έλκη του στοματικού βλεννογόνου (3%) και σπανίως του οισοφάγου, εξάνθημα (1-3%), παγκρεατίτιδα (1%), αρθραλγίες, μυαλγίες, κεφαλαλγία και αυξήσεις των τρανσαμινασών. Χορηγείται σε δόση 0.75 mg x 3 (ορισμένοι συνιστούν με κενό στόμαχο). Χορηγείται επίσης και ενδοφλεβίως. Αναμένεται διακοπή της παραγωγής του φαρμάκου, εξαι­τίας περιορισμένης καταναλώσεως. ΛΑΜΙΒΟΥΔΙΝΗ Η λαμιδουβίνη (αρνητικό εναντιομερές της 2΄-δεοδυ-3-θειακυτιδίνης, Lamivudine, 3ΤC, Epivir) είναι ένα συνθετικό ανάλογο της πυριμιδίνης, που ομοιάζει δομικώς με την ddC. Είναι δραστική εναντίον των ιών HIV-1, HIV-2 και HBV με IC50 έναντι διαφόρων στελεχών του HIV 4-670 nM/L. Δρα

1542

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κυρίως σε μονοκύτταρα του περιφερικού αίματος που ευρίσκονται σε φάση ηρεμίας. Παρουσιάζει συνέργεια με τα ZDV, d4T, ddI, NVP, DLV, NFV και SQV, ενώ ανταγωνίζεται φαρμακολογικώς την ddC στη φωσφορυλίωσή του. Παρουσιάζει καλή βιοδιαθεσιμότητα και συγκεντρώνεται ικανοποιητικώς στο ΕΝΥ και στο σπέρμα. Διέρχεται τον πλακούντα και εκκρίνεται στο γάλα, ενώ απεκκρίνεται κυ­ρίως μέσω των νεφρών. Η 3ΤC έχει αποδείξει την κλινική της αποτελεσματικότητα. Η χρήση της σε συνδυασμούς με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα αυξάνει την επιβίωση των ασθενών, περιορίζει την εξέλιξη της νόσου και βελτιώνει τους βοηθητικούς δείκτες. Χορηγουμένη ως μονοθεραπεία μειώνει τα επίπεδα του HIVRNA κατά 0.6 log c/ml. Συνδυάζεται με όλα τα NRTIs εκτός από της ddC. Δίδεται επίσης στις εγκύους, τα παιδιά, σε PEP καθώς και στη χρονία λοίμωξη από HBV. Η 3TC είναι καλά ανεκτή και παρουσιάζει ασυνήθεις, ήπιες και συχνά αυτοπεριοριζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Αυτό οφείλεται πιθανότατα και στη χαμηλή τοξικότητά της στα μιτοχόνδρια. Περισσότερο συχνά εμφανίζεται κεφαλαλγία, ναυτία, έμετος, διάρροια, κοιλιακό άλγος και αδυναμία. Σπα­νιότερα σημειώνεται περιφερική νευροπάθεια, παροδική αύξηση των ηπατικών ενζύμων, εξάνθημα, μυελοκαταστολή και παγκρεατίτιδα (στα παιδιά). Χορηγείται από το στόμα σε δόση 150 mg x 2 ή 300 mg x 1 και η απορρόφησή της δεν επηρεάζεται από την τροφή. Συνδυασμός ZDV/3TC Κυκλοφορεί ως σταθερός συνδυασμός ZDV 300 mg με 3TC 150 mg (Combivir). Τα φάρμακα αυτά παρουσιάζουν συνεργική δράση και σε συνδυασμό ελαττώνουν το HIV RNA κατά 1.1-1.3 log c/ml σε πρωτοθεραπευομένους και κατά 0.5-1 log c/ml σε

προθεραπευμένους ασθενείς. Οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότη­τες, η αποτελεσματικότητα, οι αλληλεπιδράσεις, η αντοχή και οι ανεπιθύμητες ενέργειές τους είναι ίδιες, όπως με τη χορήγηση του κάθε φαρμάκου χωριστά. Δεν χορηγείται σε όσους χρειάζονται ειδική δοσολογία για κάθε φάρμακο, όπως σε παιδιά <12 ετών, στους νεφροπαθείς και σε όσους παρουσιάζουν ανεπιθύμητες ενέργειες που απαιτούν μείωση της δό­ σεως. Η ημερήσια δόση είναι 1 κάψουλα ανά 12ωρο. ΑΜΠΑΚΑΒΙΡΗ H θειική αμπακαβίρη (Αbacavir, ABC, Zia­ gen) διαφέρει δομικώς από τα άλλα NRTIs και είναι ένα καρβοξυκυκλικό συνθετικό ανάλογο της γουανοσίνης. Έχει ξεχωριστή ενδοκυττάρια οδό φωσφορυλιώσεως και παρουσιάζει συνέργεια με τα ZDV, APV, NVP και αθροιστική δράση με τα 3TC, ddI, D4T και ddC. H IC50 έναντι του HIV κυμαίνεται από 0.07-1 μΜ. Έχει ικανοποιητική βιοδιαθεσιμότητα και εισέρχεται στο ENY σε ποσοστό 30-40%, σε σχέση με το πλάσμα. Στο ΕΝΥ επιτυγχάνει συγκεντρώσεις τουλάχιστον διπλάσιες από την IC50 του HIV. Μεταβολίζεται στο ήπαρ με οδό ανεξάρτητη από το κυτόχρωμα CYP450 και τα αδρανή μεταβολικά προϊόντα της αποβάλλονται κυρίως από τους νεφρούς. Είναι άγνωστο ακόμη αν διέρχεται τον πλακούντα και εάν εκκρίνεται στο μητρικό γάλα, ενώ η ασφάλειά της στην κύηση δεν έχει επιβεβαιωθεί. Η ABC είναι η πλέον ισχυρή NRTI και ως μονοθεραπεία ελαττώνει τα επίπεδα του HIV RNA σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς κατά 1.5-2 log c/ml, αλλά <0.5 log σε προθεραπευμένους. Η έγκριση κυκλοφορίας του φαρμάκου στηρίχθηκε στην ισχυρή επί­ δρασή του στους βοηθητικούς δείκτες CD4+ και HIV RNA. Υπάρχουν ακόμη ενδοιασμοί

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

για τη χρήση της σε σχήματα πρώτης επιλογής με 3NRTIs σε ασθενείς με υψηλά αρχικά επίπεδα HIV-RNA (>105 c/ml), διότι δεν είναι γνωστό αν τα σχήματα αυτά επιτυγχάνουν παρατεταμένη και ισχυρή καταστολή του ιικού πολλαπλασιασμού. Είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί σε αγωγές α­πλο­ποιήσεως ή ενισχύσεως των σχημάτων της HAART. Επιλέγοντας την ABC σε σχήμα 3NRTIs, είναι δυνατόν να αποφευχθεί η χρήση των NNRTIs ή των PΙs, που παρουσιάζουν σοβαρές μεταβολικές διαταραχές. Το φάρμακο είναι γενικώς καλά ανεκτό και συνήθως παρουσιάζει ήπιες και παροδικές ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό σύστημα και το ΚΝΣ, όπως ναυτία, έμετο, διάρροια, ανορεξία, κεφαλαλγία, αϋπνία και κατάθλιψη. Πρακτικώς δεν επηρεάζει τη σύνθεση του μιτοχονδριακού DNA και φαίνεται να είναι ένα ασύ­νηθες αίτιο μιτοχονδριακής τοξικότητας, σε σχέση με τα υπόλοιπα NRTIs. Έχει αναφερθεί μικρή έως μέτρια αύξηση των λιπιδίων σε ποσοστό έως 25%. Σε σχήματα απλοποιήσεως της HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy), η αντικατάσταση των PΙs με ABC έχει οδηγήσει σε ελάττωση κυρίως της χοληστερόλης και λιγότερο των τριγλυκεριδίων. Η πιο σημαντική και δυνητικά θανατηφόρος ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η αντίδραση υπερευαισθησίας στο φάρμακο. Πρόκειται γαι μία συστηματική προσβολή πολλών οργάνων με οξεία έναρξη και σταδιακή επιδείνωση, που εμφανίζεται στο 2-5% των ασθενών και συνήθως εντός των 6 πρώτων εβδομάδων από την έναρξη της αγωγής. Είναι συχνότερη σε όσους φέρουν τα γονίδια HLA-B 5701, HLA-DR7 και HLA-DQ3 και πιθανόν οφείλεται σε κυκλοφορούσες κυτοκίνες, όπως την ΙL-6 και την ΙL-1β. Παρουσιάζεται με πυρετό έως 39-40 0C (50-60%), κηλιδοβλατιδώδες ή κνιδωτικό εξάνθημα (50-70%), κακουχία (30%), έμετο, διάρροια ή κοιλιακό άλγος (40%), δύσπνοια

1543

με ή χωρίς βήχα (20%), αρθραλγίες και παραισθησίες. Κατά ορισμένους η διάγνωση απαιτεί την ύπαρξη τουλάχιστον τριών από τα αναφερόμενα συμπτώματα. Ο πυρετός και/ή το εξάνθημα εμφανίζεται στο 98% των περιπτώσεων. Σπανιότερα παρουσιάζονται μυαλγίες, κεφαλαλγία, επιπεφυκίτιδα, εξελκώσεις στόματος και αρθραλγίες, που είναι δυνατόν να συνοδεύονται από λεμφοπενία, θρομβοπενία και αύξηση των ηπατικών ενζύμων, της CPK και της κρεατινίνης. Η έγκαιρη διακοπή του φαρμάκου οδηγεί σε υποχώρηση των συμπτωμάτων εντός 1-2 ημερών. Η επανέναρξη του φαρμάκου είναι δυνατόν εντός ωρών να οδηγήσει σε βαρεία αντίδραση με shock, αναφυλαξία και οξεία νεφρική ανεπάρκεια και να οδηγήσει στο θάνατο. Κατά την αντίδραση αυτή συνήθως προηγούνται συμπτώματα από το αναπνευστικό σύστημα, αλλά είναι ασυνήθης ο βρογχόσπασμος. Η αντιμετώπιση περιλαμβάνει άμεση διακοπή του φαρμάκου και χορήγηση υγρών, αντιισταμινικών, κορτικοειδών και ενδεχομένως αδρεναλίνης. Μετά από αντίδραση υπερευαισθησίας η επαναχορήγηση του φαρ­μάκου απαγορεύεται αυστηρώς, διότι οι βαρύτερες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί ακριβώς μετά από αυτήν. Πρέπει να ση­ μειω­θεί ότι διακοπή του φαρμάκου πρέπει να γίνεται ακόμη και επί υποψίας, όπως επί πυρετού, όταν δεν είναι αρχικώς δυνατόν να αποκλεισθεί η αντίδραση αυτή. Αν το φάρμακο διακοπεί για άλλο λόγο, η επαναχορήγησή του πρέπει να γίνεται με μεγάλη προσοχή και υπό άμεσο ιατρικό έλεγχο. Η ABC χορηγείται από το στόμα σε δό­ση ημερήσια 300 mg x 2 ή 600 mg x 1, χωρίς να ε­πη­ρεάζεται από την τροφή. Η χρήση οινοπνεύματος αυξάνει τα επίπεδά της κατά 41%. Συνδυασμός ABC με 3TC και ZDV Κυκλοφορεί και σταθερός συνδυασμός θειικής αμπακαβίρης 300 mg με λαμιβουδίνη

1544

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

150 mg και ζιδοβουδίνη 300 mg (Tri­zivir) που, όπως ο σταθερός συνδυασμός ZDV με 3TC, αποσκοπεί στη βελτίωση της συμμορφώσεως των ασθενών. Τα φάρμακα παρουσιάζουν συνεργική δρά­ση και οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές τους ιδιότητες, η αποτελεσματικότητα, οι αλληλεπιδράσεις, η αντοχή και οι ανεπιθύμητες ενέργειές τους είναι ­ίδιες, όπως με τη χορήγηση του κάθε φαρμάκου ξεχωριστά. Παρουσιάζει τις ίδιες αντενδείξεις χορηγήσεως με το σταθερό συνδυασμό ZDV με 3TC. Δεν χορηγείται στην κύη­ση καθώς και σε άτομα <40 kg. Η ημερήσια δόση του είναι 1 δισκίο ανά 12ωρο. Κυκλοφορεί και σταθερός συνδυασμός αμπακαβίρης 600 mg με λαμιβουδίνη 300 mg (Epzicom, Kivexa) που χορηγείται άπαξ ημερησίως.

EMTΡΙΣΙΤΑΒΙΝΗ Η εμτρισιταβίνη (Emtricitabine, FTC, Em­ triva) είναι ένα οξαθειολανικό νουκλεοσίδιο, πα­ρ άγωγο της θειακυτιδίνης, ομοιάζει ­δομικώς με την 3TC και αναστέλλει και τον HIV και τον HBV. Η IC50 έναντι του HIV είναι 0.002 mmol/L και η δραστικότητά της είναι ισοδύναμη της ZDV. Η βιοδιαθεσιμότητά της είναι 70% και δεν επηρεάζεται από την τροφή. Ο χρόνος ημιζωής κυμαίνεται από 2.5-10 ώρες. Παρουσιάζει νεφρική απέκκριση και χρειά­ζεται τροποποίηση της δόσεως επί νεφρικής ανεπαρκείας. Σε μελέτες φάσης ΙΙΙ έχει επιτύχει μείωση των επιπέδων του HIV-RNA κατά 1.6-2 log10 και ισχυρή in vivo δράση, τουλάχιστον ισότιμη των 3TC και d4T. Το φάρμακο έχει δοκιμασθεί κυρίως σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς και η εμπειρία από τη χρήση του σε προθεραπευμένους ασθενείς είναι περιορισμένη. Έχει προσφάτως εγκριθεί η κυκλοφορία του για τη ­θεραπεία της HIV λοιμώξεως. Θεωρείται κυρία ή εναλλακτική αγωγή σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς

και χορηγείται κατ’ ουσίαν στη θέση της 3TC. Εμφανίζει τη μετάλλαξη M184V και παρουσιάζει διασταυρούμενη αντοχή με το 3TC, γεγονός που μειώνει την αξία της σε προθεραπευμένους με 3TC ασθενείς. Ασθενείς με αντοχή στα ZDV, d4Τ και ddI φαίνεται να διατηρούν την ευαι­σθησία τους στο FTC. Αν και σε μικρές μελέτες η FTC έχει επιδείξει αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HIV και ηπατίτιδας Β, το φάρμακο δεν έχει λάβει ακόμα έγκριση για θεραπεία της ηπατίτιδας Β. Έχουν αναφερθεί εξάρσεις ηπατίτιδας Β μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Η FTC εμφανίζει καλή ανοχή. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονται διαταραχές από το γαστρεντερικό σύστημα, κεφαλαλγία, ναυτία, παράδοξα όνειρα και κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα. Χορηγείται σε δόση ενός δισκίου των 200 mg άπαξ ημερησίως, ανεξαρτήτως από την τροφή. Στις ΗΠΑ κυκλοφορεί και σταθερός συνδυασμός FTC με TDF (Truvada), που χορηγείται άπαξ ημερησίως. ΝΟΥΚΛΕΟΤΙΔΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ (NtRTIs) - TΕΝΟΦΟΒΙΡΗ Οι νουκλεοτιδικοί αναστολείς της RT (NtRTIs) είναι νουκλεοτιδικά ανάλογα, που ήδη περιέχουν φωσφορική ομάδα στο μόριο τους και απαιτούν περιορισμένη ενδοκυττάρια φωσφορυλίωση για να καταστούν δραστικά. Ο πρώτος αντιπρόσωπος της σει­ράς, η αδεφοβίρη, αποσύρθηκε διότι προκαλούσε δυσλειτουργία των εγγύς νεφρικών σωληναρίων. Σήμερα κυκλοφορεί η τενοφοβίρη, που είναι ένα συνθετικό ανάλογο της 5-μονοφωσφορικής αδενοσίνης (Tenofovir Disoproxil Fumarate, TDF, PMPA, Viread). Το TDF είναι προφάρμακο, υδρολύεται στον αυλό του εντέρου και στο πλάσμα και φωσφο-

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

ρυλιώνεται ενδοκυτταρίως προς την ενεργό διφωσφορική τενοφοβίρη. Είναι δραστικό εναντίον των ιών HIV, HBV και SIV. Η IC50 έναντι του HIV είναι 0.04-8.5 μΜ. Η βιοδιαθεσιμότητά της αυξάνει με την τροφή και ιδίως με λιπαρό γεύμα. Μεταβολίζεται ελάχιστα στο ήπαρ με το CYP1A2, και απεκκρίνεται κατ’ εξοχήν με τη νεφρική οδό. Παρουσιάζει σοβαρές αλληλεπιδράσεις με ορισμένα φάρμακα, όπως την ddI, που τα επίπεδά της με άγνωστο μηχανισμό αυξάνουν κατά 44%, όταν συγχορηγείται με την TDF. Επίσης ελαττώνει την AUC της ATV κατά 25% και την Cmin κατά 44%. Η επίδρασή της στην κύηση δεν είναι καλά μελετημένη και είναι άγνωστο αν διέρχεται τον ανθρώπινο πλακούντα και εάν εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Η δόση της τροποποιείται σε νεφρική ανεπάρκεια (βλ. Πίνακα 65.ΙΙΙ.2). Ως μονοθεραπεία προκαλεί πτώση των επιπέδων του HIV-RNA κατά 1.2-1.6 log c/ ml. Προς το παρόν χορηγείται σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς, που λαμβάνουν επίσης τον NNRTI EFV, καθώς και μετά από ιολογική αποτυχία προηγουμένων σχημάτων HAART. Η συγχορήγησή της με τους Pls δεν είναι επαρκώς μελετημένη και έ­χουν αναφερθεί αλληλεπιδράσεις με ορισμένους PIs, όπως τα ATV και LPV/RTV. Συνιστάται να αποφεύγεται ο συνδυασμός της με 3TC και ABC ή ddI, διότι παρουσιάζουν πρώιμη ιολογική αποτυχία. Είναι άγνωστη ακόμα η επίδρασή της στα παιδιά. Οι ανεπιθύμητες ενέργειές της δεν είναι συχνές. Εμφανίζει κυρίως ναυτία (11%) και σπανιότερα διάρροια, εμέτους, μετεωρισμό, αύξηση των τρανσαμινασών, της αμυλάσης, της CPK και της κρεατινίνης (<1%). Δεν διαταράσσει ιδιαιτέρως τα επίπεδα των λιπιδίων. Παρουσιάζει μικρή μιτοχονδριακή τοξικότητα in vitro. Έχουν περιγραφεί σπάνιες περιπτώσεις συνδρόμου Fanconi, νεφρικής ανεπαρκείας, ­γαλακτικής οξεώσε-

1545

ως και παγκρεατίτιδας (όταν συγχορηγείται με την ddI). Σε πειραματόζωα προκαλεί οστεομαλακία. Σημειώνεται ότι η διακοπή της χορηγήσεως της TDF, σε άτομα που επίσης πάσχουν από χρονία ηπατίτιδα Β, είναι δυνατόν να οδηγήσει σε αναζωπύρωση της ηπατικής νόσου. Ο κίνδυνος αυτός υπάρχει επίσης και με την 3TC ή την FTC. Χορηγείται σε δόση 300 mg από το στόμα (ως ένα δισκίο, που περιέχει 245 mg, δραστικής ουσίας), μία φορά την ημέρα μαζί με λιπαρό γεύμα. Χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή όταν χορηγείται μαζί με ddI (που πρέπει να απέχει χρονικά η λήψη του τουλάχιστον 1-2 ώρες από τη λήψη του TDF και μάλιστα σε μικρότερη δόση, 250 mg ημερησίως), καθώς και όταν συγχορηγείται με φάρμακα που δρουν στα εσπειραμένα νεφρικά σωληνάρια, όπως τα cidofovir, ganciclovir, acyclovir, valacyclovir και val­ga­n­ciclovir. Πρέπει να αποφεύγεται η χρήση της με την ATV, είναι όμως δυνατόν να συγ­χορηγηθεί με το συνδυασμό ATV 300 mg/ RTV 100 mg, με προσοχή. Δεν έχει εγ­κριθεί η χρήση της σε ασθενείς με συν-λοίμωξη HIV και HBV, ορισμένοι όμως ειδικοί το χορηγούν σε συνδυασμό με 3TC (ή FTC). Η TDF παρουσιάζει αρκετά πλεονεκτήματα, δεν είναι όμως ακόμη επαρκώς μελετημένο. ΜΗ ΝΟΥΚΛΕΟΣΙΔΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ (NNRTIs) Οι μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της RT είναι χημικώς διακριτές από τα NRTIs ετερογενείς ενώσεις. Δρουν διαφορετικά από τα νουκλεοσιδικά ανάλογα, κοντά στο καταλυτικό σημείο της RT και επάγουν δομικές αλλαγές, που αδρανοποιούν το ένζυμο με μη ανταγωνιστικό τρόπο. Δεν φωσφορυλιώνονται ενδοκυτταρίως και δεν επηρεά­ζουν άλλα ενζυμικά συστήματα του ξενιστή. Είναι δραστικοί έναντι του HIV-1 αλλά δεν επιδρούν στον HIV-2 ή τον HBV.

1546

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Οι ΝΝRTIs έχουν καλή βιοδιαθεσιμότητα και δεν απαιτούν ιδιαιτέρους διαιτητικούς περιορισμούς. Τα σχήματα χορηγήσεώς τους είναι σχετικώς απλά και βελτιώνουν τη συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπεία. Όλα μεταβολίζονται διαμέσου του ηπατικού ενζυμικού συστήματος CYP450 και ταυτοχρόνως επενεργούν τα ίδια στο σύστημα αυτό κατά επαγωγικό ή ανασταλτικό τρόπο. Εξαιτίας αυτού προκύπτουν πολλές αλ­ληλεπιδράσεις με τους αναστολείς της πρωτεάσης και με άλλες ομάδες φαρμάκων (βλέπε Κεφάλαιο 65.ΙΙΙ.4). Προς το παρόν δεν συνδυάζονται μεταξύ τους. Οι φαρμακοκινητικές τους ιδιότητες περιγράφονται στον Πίνακα 65.ΙΙΙ.3. Παρουσιάζουν χαμηλό γενετικό φράγμα αντοχής καθώς και εκτεταμένη διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ τους. Χορηγούμενα ως μονοθεραπεία εμφανίζουν ταχέως αντοχή.

Χορηγούνται σε διάφορους ­συνδυασμούς με τους NRTIs ή/και τους PΙs και εμφανίζουν ισχυρή και μακρόχρονη θετική επίδραση στους βοηθητικούς δείκτες. Κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η εμφάνιση εξανθήματος (που είναι και χαρακτηριστικό της ομάδας αυτής των φαρμάκων), η ηπατοτοξικότητα και οι διαταραχές από το ΚΝΣ. ΝΕΒΙΡΑΠΙΝΗ Η νεβιραπίνη (Nevirapine, NVP, Viramune) είναι συνθετικό παράγωγο της διπυροδιαζεπίνης. Δρα σε Τ λεμφοκύτταρα, μακροφάγα καθώς και σε εξωκυττάρια ιικά σωμάτια και έχει IC50 10-100 nM. Έχει υψηλή βιοδιαθεσιμότητα, εισέρχεται στο ENY και μεταβολίζεται στο ήπαρ από τα ενζυμικά συστήματα CYP 3Α4 και CYP 2B6 προς γλυκουρονιδιομένους μεταβολίτες,

Πίνακας 65.ΙΙΙ.3. Φαρμακοκινητικές παράμετροι των NRTIs Βιοδιαθεσιμότητα ΡΟ (%)

NVP

DLV

EFV

>90

85

50-66

Επίδραση τροφής στα επίπεδα – – πλάσματος

↑ με λιπαρό γεύμα

Χρόνος ημιζωής στο πλάσμα (ώρες)

25-30

6(2-11)

40-50

Cmax (μg/ml)

2

16

0.5-4.1

Tmax (ώρες)

2-4

1

3-5

Σύνδεση με πρωτεΐνες πλάσματος (%)

50-60

98

99

Μεταβολισμός στο ήπαρ

CYP450

CYP450

CYP450

Δράση στο CYP450-3A4 επαγωγέας αναστολέας

επαγωγέας και αναστολέας

Νεφρική απέκκριση (%) δραστικού φαρμάκου

<3

<3

<3

Συγκέντρωση στο ΕΝΥ (% του πλάσματος)

45

0.4

0.7-1

Συγκέντρωση στο σπέρμα (σε σχέση με το πλάσμα)

0.5-1

0.02-0.04

2

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

που απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς. Η νεβιραπίνη είναι ταυτοχρόνως και επαγωγέας της συνθέσεως του CYP 3Α4, επάγει τον ίδιο το μεταβολισμό της και εντός 2 εβδομάδων ο χρόνος ημιζωής της στο πλάσμα μειώνεται από 45 σε 25 ώρες. Για το λόγο αυτό κατά τις δύο πρώτες εβδομάδες χορηγείται σε μειωμένη δόση και έτσι ελαττώνονται και οι ανεπιθύμητες ενέργειές της. Οι φαρμακολογικές της ιδιότητες πιθανόν να επιτρέψουν την εφάπαξ χορήγησή της. Διέρχεται τον πλακούντα, σε συγκεντρώσεις περίπου όσο και στο πλάσμα και εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Η νεβιραπίνη χορηγούμενη σε συνδυασμούς τριών τουλάχιστον αντιρετροϊκών φαρμάκων προκαλεί ισχυρή και παρατεταμένη καταστολή του ιικού πολλαπλασιασμού και εμφάνιση χαμηλού ποσοστού αντο­χής. Επειδή υφίστανται κάποιες αμφιβολίες για την επίδρασή της στους πρωτοθεραπευομένους ασθενείς, κυρίως ­εξαιτίας της εμφανίσεως ανεπιθυμήτων ενεργειών, συνιστάται ακόμη να χορηγείται ως εναλλακτική θεραπεία πρώτης επιλογής. Χρησιμοποιείται σε σχήματα απλοποιήσεως και αλλαγής (switch) από PΙs σε NNRTIs. Χορηγείται στα παιδιά και επίσης αντί της EFV σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, που είναι πιθανόν να καταστούν έγκυοι. Έχει χρησιμοποιηθεί στις αναπτυσσόμενες χώρες για την πρόληψη της μεταδόσεως της νόσου στο νεογνό. Οι συχνότερες και σοβαρότερες ανεπιθύμητες ενέργειές της είναι η εμφάνιση εξανθήματος και η ηπατοτοξικότητά της. Το εξάνθημα (17%) είναι γενικώς ήπιο, ερυθηματώδες, κηλιδώδες ή βλατιδώδες, εμφανίζεται κυρίως τις 6 πρώτες εβδομάδες της αγωγής στον κορμό, το πρόσωπο ή τα άκρα και είναι συχνά κνησμώδες. Σπανιότερα (0.5%) λαμβάνει βαρύτερη μορφή, ως τοξική επιδερμική νεκρόλυση ή σύνδρομο Stevens-Johnson. Σπανίως επίσης (<1%) εμφανίζεται μία δυνητικά θανατηφόρος αντί-

1547

δραση υπερευαισθησίας που χαρακτηρίζεται από εξάνθημα και φυσαλίδες του δέρματος, πυρετό, λεμφαδενοπάθεια, αρθραλγίες, έλκη του στόματος, επιπεφυκίτιδα, ηπατίτιδα, ουδετεροπενία, ηωσινοφιλία και νεφρική ανεπάρκεια (σύνδρομο DRESS). Η εμφάνιση βαρέος ή κνιδωτικού εξανθήματος ή της αντιδράσεως υπερευαισθησίας απαιτούν άμεση διακοπή της αγω­γής και χορήγηση αντιισταμινικών ή αντιφλεγμονωδών. Δεν χορηγούνται κορτικοειδή διότι προκαλούν παράδοξη επιδείνωση των συμπτωμάτων. Γενικώς διακόπτουν την αγωγή το 7% των ασθενών. Σε ηπιότε­ρες περιπτώσεις είναι δυνατόν να συνεχισθεί προσεκτικά η χορήγηση του φαρμάκου, χωρίς αύξηση της δόσεως, μέχρι να αποδράμει το εξάνθημα. Αύξηση των ηπατικών ενζύμων παρατηρείται στο 8-17% των περιπτώσεων, ιδίως κατά τους πρώτους μήνες της αγωγής αλλά η ηπατίτιδα είναι σπανία (4%). Έχουν αναφερθεί όμως βαρείες έως θανατηφόρες περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας με κεραυνοβόλο χολοστατική ηπατίτιδα, ηπατική νέ­ κρωση και ηπατική ανεπάρκεια. Χρειάζεται προσοχή όταν προϋπάρχει ηπατίτιδα Β ή C ή αύξηση των ηπατικών ενζύμων. Οι ηπα­ τικές αντιδράσεις είναι κατά πολύ συχνότερες στους πρωτοθεραπευομένους άνδρες με CD4 >400/mm3 και γυναίκες με CD4 >250/mm3. Aπαιτείται στενή παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας, ιδίως κατά τις πρώτες 18 εβδομάδες της αγωγής. Η νεβιραπίνη χορηγείται τις πρώτες δύο εβδομάδες σε δόση 200 mg x 1 και έπειτα 200 mg x 2. Αν διακοπεί για περισσότερο από μία εβδομάδα, επαναχορηγείται σε μειω­μένη δόση. Πιθανότατα δεν ­απαιτείται μείωση της δόσεώς της σε νεφρική ανεπάρκεια. ΝΤΕΛΑΒΙΡΔΙΝΗ Η μεσυλική ντελαβιρδίνη (Delavirdine, DLV, Rescriptor) είναι μία δισ-ετερο-αρυλο-

1548

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πιπεραζίνη (BHAP), με ΙC 50 0.006 μΜ έναντι του HIV. Παρουσιάζει συνέργεια με τα NRTIs και τα PIs και in vitro ανταγωνίζεται τη νεβιραπίνη. Με τη χρήση της έχει παρατηρηθεί αναστροφή της αντοχής στη ζιδοβουδίνη. Παρουσιάζει καλή βιοδιαθεσιμότητα και ιδίως σε όξινο pH. Μεταβολίζεται στο ήπαρ από τα CYP 3A4 και CYP 2D6 και είναι ταυτοχρόνως αναστολέας του CYP 3A4. Οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα και τα κόπρανα. Ανευρίσκεται σε μικρές συγκεντρώσεις στο ENY, στο σπέρμα και στη σίελο. Δεν είναι γνωστό αν διέρχεται τον ανθρώπινο πλακούντα και εάν εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Παρουσιάζει πολλές αλληλεπιδράσεις και αυξάνει τα επί­πεδα άλλων PIs. Χορηγούμενη σε συνδυασμούς φαρμάκων προκαλεί ισχυρή καταστολή του ιικού πολλαπλασιασμού. Η έγκριση της κυκλοφορίας της στις ΗΠΑ βασίσθηκε στη δράση της στους βοηθητικούς δείκτες αλλά τα στοιχεία για την κλινική της αποτελεσματικότητα είναι πτωχά. Συνιστάται ως εναλλα­κτική θεραπεία στη χρονία HIV λοίμωξη καθώς και σε αγωγές διασώσεως. Έχει χρη­σιμοποιηθεί μαζί με άλλους PIs (π.χ. IDV, NFV, SQV-SGC) για να μειωθεί η δόση είτε του PI είτε της DLV. Η έλλειψη κλινικών δεδομένων, η διασταυρούμενη αντοχή της με τα άλλα NNRTIs και η χορήγησή της ανά 8ωρο έχουν οδηγήσει σε περιορισμένη χρήση του φαρμάκου. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια είναι το εξάνθημα (18-44%), που ομοιάζει αλλά είναι ηπιότερο από το εξάνθημα της νεβιραπίνης, συχνά παροδικό και εάν το φάρμακο διακοπεί είναι δυνατή η επαναχορήγησή του. Σπανιότερα παρατηρείται αύξηση των ηπατικών ενζύμων (5%), γαστρεντερικές διαταραχές (1-7%), κεφαλαλγία ή ουδετεροπενία (3-7%). Χορηγείται σε δόση 400 mg ανά 8ωρο. Τα αντιόξινα και τα δισκία ddI με ρυθμιστή

οξύτητας λαμβάνονται με χρονική διαφορά μιας ώρας. Πιθανότατα δεν χρειάζεται τροποποίηση της δόσεως σε νεφρική ανεπάρκεια. Δεν είναι εγκεκριμένο στην Ελλάδα. ΕΦΑΒΙΡΕΝΖΗ Η εφαβιρένζη (Efavirenz, EFV, DMP 266, Stocrin, Sustiva) είναι ένα συνθετικό παράγωγο της βενζοξαζινόνης. Σε μικρο­μοριακό επίπεδο είναι το πιο ισχυρό NNRTI με IC90 3-9 nM. Παρουσιάζει συνέργεια in vitro με τα ZDV, ddI και IDV. Έχει σχετικά καλή βιοδιαθεσιμότητα και η απορρόφηση του φαρμάκου αυξάνει κατά 50% όταν λαμβάνεται μαζί με λιπαρό γεύμα. Μεταβολίζεται από τα CYP 3A4, 2B6, 2C9 και 2C19 και είναι ταυτοχρόνως και αναστολέας και επαγωγέας του CYP 3A4. Η ιδιότητα όμως αυτή οδηγεί σε πολλαπλές αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα. Η συγκέντρωσή της στο ENY είναι μικρή, αλλά υπερβαίνει τη IC90 του φυσικού ιού. Είναι άγνωστο αν διέρχεται τον ανθρώπινο πλακούντα και εάν εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Απεκκρίνεται κυρίως στα κόπρανα και τα ούρα ως γλυκουρονιδιωμένο παράγωγο. Η EFV προκαλεί ισχυρή και παρατεταμένη καταστολή του ιικού πολλαπλασιασμού, με ευνοϊκή επίδραση στους βοηθητικούς δείκτες, σε ασθενείς και με πρώιμη και με όψιμη HIV λοίμωξη. Η επίδρασή της είναι τουλάχιστον παρόμοια, αν όχι και καλύτερη ακόμα, από την επίδραση των PIs και έχει επιφέρει και πολύ ευνοϊκά αποτελέσματα και σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα HIV RNA. Χρησιμοποιείται ως αγωγή πρώτης επιλογής σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς, σε αγωγή διασώ­σεως, σε παιδιά και σε PEP. Χρησιμοποιείται επίσης σε ασθενείς που θέλουν να αποφύγουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες των PIs καθώς και σε σχήματα απλοποιήσεως και αλλαγής (switch) από PIs σε NNRTIs. Έχει χορηγηθεί με διάφορα NRTIs (πιο συχνά με ZDV, 3TC, d4T ή ddI)

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

καθώς και με PIs (όπως IDV, NFV, APV, APV/RTV, LPV/RTV, APV/NFV και SQV/ RTV). Αποφεύγεται η χρήση της με το RTV, διότι αυξάνει το ποσοστό των επιπλοκών, καθώς και με την SQV, διότι προκαλεί μεγάλη μείωση της AUC της SQV κατά 62%. Η χορήγησή της ευνοείται από το πολύ απλό δοσολογικό σχήμα. Η ΕFV είναι γενικώς καλά ανεκτή και οι ανεπιθύμητες ενέργειές της αφορούν κυρίως το KNΣ σε ποσοστό έως 52%, όμως το ποσοστό διακοπής του φαρμάκου δεν υπερβαίνει το 5%. Προκαλεί, με άγνωστο μηχανισμό, ναυτία και/ή έμετο (28%), αϋπνία (16%), υπνηλία (6-8%), παράδοξα ό­νειρα και εφιάλτες (6-8%), κεφαλαλγία (2-7%), διαταραχή της συγκεντρώσεως και της σκέψεως, αμνησία και σύγχυση. Σε μικρό πο­σοστό (<1%) παρουσιάζονται σοβαρά ψυχιατρικά προβλήματα, όπως σοβαρή κατάθλιψη ή μανία, ψευδαισθήσεις και ιδεασμός αυτοκτονίας, που είναι πιο συχνά αν προϋ­πάρχει ψυχιατρικό πρόβλημα στον ασθενή. Οι διαταραχές του ΚΝΣ εμφανίζονται συνήθως μετά τη λήψη των πρώτων δόσεων και συνήθως υποχωρούν σε λίγες εβδομάδες, ενώ η ανοχή του φαρμάκου είναι καλύτερη εάν λαμβάνεται προ του ύπνου. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τις πιθανές αυτές ανεπιθύμητες ενέργειες και να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή στην οδήγηση κατά τις πρώτες εβδομάδες. Σε ποσοστό 15-27% εμφανίζεται τις πρώτες 1-2 εβδομάδες της αγωγής ένα συνήθως ήπιο κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα που σπανίως (1-2%) λαμβάνει βαρύτερη μορφή, όπως σύνδρομο υπερευαισθησίας τύπου Stevens-Johnson, και οδηγεί σε διακοπή της θεραπείας. Η EFV προκαλεί επίσης γαστρεντερικές διαταραχές (14%) και αύ­ ξηση της ολικής και της HDL χοληστερόλης (10-20%), της αμυλάσης (<10%) και των ηπατικών ενζύμων. Σε πρωτεύοντα πειραματόζωα έχει παρατηρηθεί τερατογένεση (π.χ. ανεγκεφαλία,

1549

ανοφθαλμία, μικροφθαλμία, έλλειψη της μαλθακής υπερώας) γιαυτό και αντενδείκνυται απο­λύτως η χρήση της στην κύηση και όταν υφίσταται ενδεχόμενο εγκυμοσύνης. Μειώνει την αποτελεσματικότητα των αντισυλληπτικών δισκίων, γιαυτό επιβάλλεται και άλλη μέθοδος αντισυλλήψεως. Χορηγείται σε δόση 600 mg (3 δισκία των 200 mg, ενώ επίκειται και το δισκίο των 600 mg) άπαξ ημερησίως από το στόμα και είναι καλύτερα να λαμβάνεται με κενό στόμαχο ή να αποφεύγεται η λήψη του με πολύ λιπαρό γεύμα. Πιθανότατα δεν χρειά­ζεται τροποποίηση της δόσεώς του σε νεφρική ανεπάρκεια. Απαιτείται υψηλή συμμόρφωση στη χορήγηση του φαρμάκου, διότι αν διακοπεί η λήψη της HAART, ο μεγάλος χρόνος ημισείας ζωής του παρατείνει την παραμονή του στο πλάσμα και κατ’ ουσίαν είναι σαν να πρόκειται για μονοθεραπεία, αυξάνοντας συγχρόνως την πιθανότητα αναπτύξεως αντοχής. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΑΣΗΣ Οι αναστολείς της πρωτεάσης (Protease Inhibitors, PΙs) είναι μη πεπτιδομιμητικές ή ατελώς πεπτιδομιμητικές χημικές ενώσεις, που συντέθηκαν, κατά τη δεκαετία του 1990, με τη βοήθεια των ηλεκτρονικών υπο­λογιστών και της σύγχρονης βιοϊατρικής τεχνολογίας. Δρουν εκλεκτικά στο ενεργό κέντρο του ενζύμου πρωτεάση του HIV-1, του HIV-2 και του SIV. Η αναστολή της δράσεως του ενζύμου εμποδίζει τη διάσπαση του ιικού πρόδρομου πολυπεπτιδίου gap-pol και οδηγεί στη δημιουργία ατελών, ανώριμων και μη λοιμογόνων ιικών σωματιδίων. Οι PΙs δρουν σε κύτταρα του λεμφικού συστήματος που ευρίσκονται είτε σε φάση εντόνου πολλαπλασιασμού είτε σε φάση σχετικής ηρεμίας. Η δράση τους έχει αποδειχθεί σε διάφορα όργανα του ΔΕΣ, όπως στους λεμφαδένες και τις αμυγδαλές. Είναι ισχυροί αναστολείς του HIV και ως μονο-

1550

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

θεραπεία επιτυγχάνουν μείωση των επιπέδων του HIV-RNA κατά 2-3 log σε βραχύ διάστημα 4-12 εβδομάδων. Χορηγούμενοι σε συνδυασμούς της HAART αυξάνουν σημαντικώς τον αριθμό των CD4+ T λεμφοκυττάρων και ελαττώνουν το HIV-RNA σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα σε ποσοστό 60-95% των πρωτοθεραπευομένων ασθενών. Η έγκριση της κυκλοφορίας τους στηρίχθηκε κατ’ αρχάς στην ευνοϊκή επίδρασή τους στους βοηθητικούς δείκτες, αλλά ορισμένοι έχουν ήδη αποδείξει και την κλινική τους αποτελεσματικότητα και σε πρωτοθεραπευομένους και σε προθεραπευμένους ασθενείς. Η ανάπτυξη αντοχής είναι σχετικά βραδεία και απαιτεί τη συσσώρευση πολλών μεταλλάξεων. Η βιοδιαθεσιμότητα των PΙs ποικίλλει και επηρεάζεται από την τροφή. Μεταβολίζονται κυρίως στο ήπαρ από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 και ιδιαιτέρως από το CYP 3A4. Ταυτοχρόνως δρουν και ως αναστολείς ή επαγωγείς του CYP 3A4 και η επίδρασή τους αυτή μεταβάλλει τα επίπεδα στο πλάσμα και οδηγεί σε πολλαπλές αλληλεπιδράσεις με τους άλλους PΙs, τα υπόλοιπα αντιρετροϊκά καθώς και μία πλειάδα άλλων φαρμάκων. Οι αλληλεπιδράσεις αυτές έχουν αποδειχθεί θεραπευτικώς επωφελείς στην περίπτωση της RTV, που χορηγείται σε μικρές δόσεις ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής των άλλων PΙs. Χρειάζεται ιδιαίτερα προσοχή όταν χορηγούνται σε ηπατική ανεπάρκεια. Όλοι, πλην της IDV, ενώνονται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ιδίως με την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και εισέρχονται σε μικρό ποσοστό στο ΕΝΥ και στο σπέρμα. Χαμηλό μόνο ποσοστό της δραστικής ουσίας αποβάλλεται από τους νεφρούς, γιαυτό και δεν χρειάζεται τροποποίηση της δόσεώς τους σε νεφρική ανεπάρκεια. Δεν είναι γνωστό αν διαπερνούν τον ανθρώπινο πλακούντα και εάν εκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Η χρήση τους

στην εγκυμοσύνη πρέπει να ­εξατομικεύεται. Οι φαρμακοκινητικές τους παράμετροι περιγράφονται στον Πίνακα 65.ΙΙΙ.4. Εκτός απο τις άμεσες ανεπιθύμητες ενέργειες, κυρίως από το γαστρεντερικό σύστημα, οι PΙs συνδέονται με την εμφάνιση μακροχρονίων επιπλοκών, όπως διαταραχών των λιπιδίων, στεφανιαίας νόσου, συνδρόμου λιποδυστροφίας, υπεργλυκαιμίας, διαταραχές των οστών και πιθανώς αιμορραγίας στους αιμορροφιλικούς. Η χρήση τους απαιτεί μεγάλο βαθμό συμμορφώσεως των ασθενών στα δοσολογικά τους σχήματα, ενώ παρουσιάζουν και υψηλό κόστος. ΣΑΚΙΝΑΒΙΡΗ Η μεσυλική σακιναβίρη είναι ένας πεπτιδομιμητικός PI της ομάδος της υδροξυαιθυλαμίνης (Saquinavir, SQV, Invirase και Fortοvase). Σε περιφερικά λεμφοκύτταρα έχει IC50 3.5-10 nΜ και παρουσιάζει in vitro συνέργεια με τα ZDV, ddC, ddI, 3TC, d4T, NFV και RTV καθώς και ανταγωνιστική δράση με την IDV. Η σακιναβίρη είναι ο πρώτος PI που χρησιμοποιήθηκε στο εμπόριο το 1995, σε κάψουλες σκληρής γέλης (SQV-HGC, Invirase). Η μορφή αυτή παρουσιάζει χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα (4%) και μέτρια αντι-ιική δράση και αντικαταστάθηκε αργότερα από κάψουλες γεμισμένες με υγρή γέλη (SQVSGC, Fortοvase). Η δεύτερη αυτή φαρμακοκινητική μορφή παρουσιάζει τριπλάσια τουλάχιστον βιοδιαθεσιμότητα και ισχυρή αντι-ιική δράση. Η SQV είναι ­ήπιος αναστολέας του CYP3Α4 και αποβάλλεται κυ­ρίως διά των χοληφόρων και των κοπράνων. Πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγησή της με NVP ή ΕFV, διότι τα τελευταία ελαττώνουν πολύ τα επίπεδά της στο πλάσμα. Η προσθήκη όμως RTV αυξάνει τα επίπεδα του SQV κατά 50-132 φορές και επιτρέπει την προσθήκη NVP ή EFV.

HGC: 0.2 11.2 SGC: 2.47 HGC: 5-6 98

Cmax (μg/ml)

Tmax (ώρες)

Σύνδεση με πρωτεΐνες πλάσματος (%)

<3 0.1-0.2 <5%

Nεφρική απέκκριση δραστικής ουσίας (%)

Συγκέντρωση στο ENY (% του πλάσματος)

Συγκέντρωση στο σπέρμα (σε σχέση με το πλάσμα)

60-145

7-15

11-20

<5%

<1

ασακιναβίρη, βριτοναβίρη, γινδιναβίρη, δνελφιναβίρη, εαμπρεναβίρη, στλοπιναβίρη/ριτοναβίρη, ζαταζαναβίρη.

5%

0.1-0.5

3.5

1-2

ήπιος αναστολέας

ισχυρός αναστολέας αναστολέας

ήπιος αναστολέας

Δράση στο CYP450-3A4

98

2-4

CYP3A4, 2C9, 2C19 και 2D6

60

0.8

3-4

3.5-5

↑200-300%

20-80

Μεταβολισμός στο ήπαρ CYP3A4 CYP3A4 και CYP3A4

2D6

98-99

2-4

7.7

1.8

3-5

1-2

60-65

Χρόνος ημιζωής στο πλάσμα (ώρες)

60-80 ↓71% (λιπαρό γεύμα)

SGC: 12-15 HGC: 4

IDVγ NFVδ

Επίδραση τροφής στην AUC ↑500-1000% ↑15%

Βιοδιαθεσιμότητα ΡΟ (%)

SQVα RTVβ

Πίνακας 65.ΙΙΙ.4. Φαρμακοκινητικές παράμετροι των αναστολέων της πρωτεάσης

20-50

<1

<3

αναστολέας

CYP3A4

90

1-2

7.6

7-11

↓13-21%

;

APVε

;

;

<3

αναστολέας

CYP3A4

98-99

4

6-9.6

5-6

↑50%

;

LPV/RTVστ

13

αναστολέας

CYP3A4

86

2.5

2.5

7

↑70%

;

ATVζ

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας 1551

1552

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

H SQV έχει ευνοϊκή επίδραση στους βοη­ θητικούς δείκτες και έχει αποδείξει και την κλινική αποτελεσματικότητά της, αυξάνοντας την επιβίωση και ελαττώνοντας το ρυθμό εξελίξεως της HIV λοιμώξεως. Ο συνδυασμός της με RTV (είτε ως SGC, είτε ως HGC) προκαλεί ισχυρή και παρατεταμένη μείωση του HIV-RNA και αποτελεί αγωγή πρώτης επιλογής σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς. Το φάρμακο χορηγείται επίσης σε προθεραπευμένους ασθενείς, σε ΡΕΡ και στα παιδιά. Έχει χρησιμοποιηθεί και σε συνδυασμούς με ­άλλους PIs. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου προέρχονται κυρίως από το γαστρεντερικό σύστημα, είναι συνήθως ήπιες και συχνότερες με το SGV-SGC (20-25%). Προκαλεί διαρροϊκές κενώσεις, ναυτία, έμετο και κοιλιακό άλγος. Σπανιότερα παρατηρούνται κεφαλαλγία (5-9%), παραισθησίες, εξάνθημα, έλκη στόματος, αύξηση των ηπατικών ενζύμων (2-6%) και της CPK. Το φάρμακο είναι γενικώς καλά ανεκτό. Η SQV-SGC χορηγείται σε δόση 1200 mg (6 κάψουλες των 200 mg) x 3 μετά το φαγητό, διότι έτσι αυξάνει η απορρόφησή της. Επίσης χορηγείται είτε ως SQV-SGC ή ως SQV-HGC μαζί με RTV σε δόσεις (mg) SQV 400/RTV 400 x 2 και SQV 1000/RTV 100 x 2. Σε συγχορήγηση με άλλους PΙs έχουν ακόμη χρησιμοποιηθεί τα ακόλουθα δοσολογικά σχήματα (σε mg): SQV-SCG 1600/RTV 100 x 1, SQV-SCG 1000/LPV/RTV 400/100 x 2, SQV-SGC 800/NFV 750 x 3, SQV-SGC 1200/NFV 1250 x 2. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη συγχορήγησή της με την IDV. Η RTV χρησιμοποιείται ως φαρμακοκινητικός ενισχυτής, ενώ στη δόση των 400 mg παρουσιάζει και αντι-ιική δράση. Η SQV-HGC δεν χορηγείται πλέον μόνο της, παρά μόνο σε συνδυασμό με την RTV. Η SQV-HGC κυκλοφορεί σε κάψουλες των 200 mg. Πρόκειται να κυκλοφορήσει και δισκίο των 500 mg της SQV-HGC, που θα

χορηγείται σε δόση 1000 mg (2 δισκία) μαζί με RTV 100 mg ανά 12ωρο, εντός 2 ωρών από τη λήψη τροφής. Ο συνδυασμός αυτός θα μειώσει σημαντικά τον αριθμό των ημερησίως προσλαμβανομένων δισκίων. Επιπλέον παρουσιάζει καλύτερη ανοχή από το συνδυασμό SQV/SGC, που προβλέπεται σταδιακώς να αποσυρθεί από την κυκλοφορία. ΡΙΤΟΝΑΒΙΡΗ Η ριτοναβίρη είναι ένας πεπτιδομιμητικός PI της ομάδος της υδροξυαιθυλαμίνης (Ritonavir, RTV, Norvir). Έχει μεγαλύτερη δραστικότητα έναντι του HIV-1, σε σχέση με τον HIV-2, με IC50 45 nM. Η απορρόφηση του φαρμάκου επηρεάζεται λίγο από την τροφή και τα ελάχιστα επίπεδά του στο πλάσμα παρουσιάζουν μεγάλη διακύμανση. Είναι ο πιο ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και παρουσιάζει εκτεταμένες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρ­μακα. Η ισχυρή αναστολή του CYP3A4 απο­τελεί τη βάση για τη χρήση του ως φαρμα­κο­κινητικού ενισχυτή των άλλων PΙs. Χορηγούμενο σε μικρές δόσεις (100-200 mg) αυξάνει τα επίπεδα στο πλάσμα των άλλων PΙs και εξαλείφει την επίδραση της τροφής στη βιοδιαθεσιμότητά τους, ενώ μειώνει τις ανεπιθύμητες ενέργειές του. Η RTV επάγει τον ίδιο το μεταβολισμό της στο ήπαρ και αρχικώς χορηγείται σε σταδιακώς αυξανόμενες δόσεις, ώστε να αποφευχθεί δυσανεξία και τοξικότητα. Απο­βάλλεται κυρίως στα κόπρανα. Η RTV είναι ένας ισχυρός PI, με σημαντική ευνοϊκή επίδραση στους βοηθητικούς δείκτες. Επιπλέον, έχει διαπιστωθεί αύξηση της επιβιώσεως και ελάττωση της συχνότητας των καιροσκοπικών λοιμώξεων και της εξελίξεως προς AIDS, μετά τη χρήση του σε προθεραπευμένους ασθενείς. Χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με IDV, SQV ή LPV (Kaletra) ως αγωγή πρώτης επιλογής

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς. Χορηγείται επίσης σε προθεραπευμένους ασθενείς, σε αγωγές διασώσεως, σε οξεία HIV λοίμωξη και σε παιδιά. Έχει συγχορηγηθεί και με APV ή NFV. Η RTV δεν είναι γενικώς καλά ανεκτή όταν χορηγείται μόνη της και παρουσιάζει τις περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες, σε σχέση με τους άλλους PΙs. Αυτές αφορούν κυρίως το γαστρεντερικό σύστημα, είναι δοσοεξαρτώμενες και συχνά σοβαρές, αλλά επίσης μερικές φορές είναι παροδικές. Εκδηλώνονται συνήθως ως ναυτία (18-46%), διαρροϊκές κενώσεις (15-25%), έμετος (2-23%), μεταλλική γεύση (5-17%), ανορεξία (4-8%) και κοιλιακό άλγος (2-8%). Επίσης παρουσιάζονται περιστοματικές αιμωδίες (3-6%), περιφερικές παραισθησίες (6%), καταβολή (15-28%), αϋπνία ή υπνηλία (2-3%), κεφαλαλγία, άγχος ή κατάθλιψη, εξάνθημα (0.7-3.5%) και σπανίως αναφυλαξία, αρθραλγίες και μυαλγίες. Στις ερ­γαστηριακές διαταραχές συμπεριλαμβάνονται κυρίως δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της χοληστερόλης (30-44%), των τριγλυκεριδίων (2-12%), των ηπατικών ενζύμων (5-19%), της CPK (9-12%) και του ουρικού οξέος. Κλινική ηπατίτιδα και παγκρεατίτιδα είναι σπάνιες. Κυκλοφορεί σε μαλακές κάψουλες, που διατηρούνται στο ψυγείο. Χορηγείται αρχικώς σε δόση 300 mg x 2, που σταδιακώς αυξάνει σε 600 mg x 2 εντός 14 η­μερών. Η κλιμάκωση αυτή μειώνει τη συχνότητα των ανεπιθυμήτων ενεργειών. Το φάρμακο είναι επίσης καλύτερα ανεκτό όταν λαμβάνεται με την τροφή. Υπάρχει επίσης και πόσιμο διάλυμα που έχει δυσάρεστη γεύση και συγχορηγείται με σοκολατούχο γάλα ή άλλα υγρά διαλύματα διατροφής. Το διάλυμα αυτό περιέχει σημαντική ποσότητα αλκοόλης και προκαλεί αντίδραση τύπου δισουλφιράμης με τη μετρονιδαζόλη. Σε συγχορήγηση με άλλους PΙs, έχουν χρησιμοποιηθεί τα ακόλουθα δοσολογικά

1553

σχήματα (σε mg): SQV/RTV, IDV800/ RTV100-200 x 2 ή ΙDV400/RTV400 x 2, APV1200/RTV200 x 1 ή ΑPV600/RTV200 x 2, NFV 500-750/RTV400 x 2, FAPV 1400/ RTV 200 x 1 και FAPV 700/RTV 100 x 2. ΙΝΔΙΝΑΒΙΡΗ Η θειική ινδιναβίρη είναι ένας πεπτιδομιμητικός PI της ομάδος της υδροξυαιθυλαμίνης (Indinavir, IDV, Crixivan). Είναι πιο δραστική έναντι του HIV-1, σε σχέση με τον ΗΙV-2 και η IC95 είναι 25-100 nM. Η IDV είναι ταχέως απορροφήσιμη από του στόματος και δεν επηρεάζεται από ελαφρά άλιπη τροφή, όμως ένα πολύ λιπαρό γεύμα ελαττώνει την AUC κατά 77%. Η συγχορήγησή της με RTV εξαλείφει το πρόβλημα αυτό. Μεταβολίζεται στο ήπαρ από το CYP3Α4 προς αδρανείς μεταβολίτες, που αποβάλλονται κυρίως διά των κο­πράνων. Συνδέεται στο πλάσμα με πρωτεΐ­νες σε μικρότερο ποσοστό, σε σχέση με τους άλλους PΙs, και αυτό επιτρέπει τη μεγαλύτερη διείσδυσή της στο ENY και στο σπέρμα, όπου επιτυγχάνει επαρκή ανα­σταλτικά επίπεδα. Η διαλυτότητά της αυξάνει σε όξινο pH. Η ΙDV είναι ένας ισχυρός PI με ευνοϊκή και παρατεταμένη επίδραση στους βοηθητικούς δείκτες. Έχει αποδείξει την κλινική αποτελεσματικότητά του, όταν χορηγείται σε συνδυασμούς με άλλα αντιρετροϊκά φάρ­μ ακα και έχει επιτύχει αύξηση της επιβιώσεως των ασθενών, βελτίωση της ­ποιότητας ζωής, ελάττωση της συχνότητας των καιροσκοπικών νοσήσεων και επιβράδυνση της εξελίξεως της νόσου. Θεωρείται αγωγή πρώ­­της επιλογής σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς, ενώ χορηγείται επίσης σε προθεραπευμένους, σε αγωγές διασώσεως, σε PHI, σε παιδιά και σε ΡΕΡ. O συνδυασμός της με την RTV είναι ιδιαιτέρως ισχυρός και θεωρείται επίσης αγωγή πρώτης επιλογής σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς. Έχουν

1554

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δοκιμασθεί επίσης συνδυασμοί με NFV, APV και LPV/RTV. Οι τροφικοί και χρονικοί περιορισμοί του φαρμάκου τείνουν όμως να περιορίσουν τη χρήση του, ως θεραπεία πρώτης επιλογής στους πρωτοθεραπευομένους ασθενείς. Ιδιαίτερη είναι η επίδραση της IDV ­στους νεφρούς. Οι κρύσταλλοί της συχνά καθιζάνουν στα νεφρικά σωληνάρια και προκαλούν απόφραξη σε όλο το μήκος της αποχετευτικής οδού των ούρων. Η κατάσταση αυτή παρουσιάζεται σε ποσοστό 4-22%, συνήθως μετά τους πρώτους 5-7 μήνες της αγωγής και εμφανίζεται ως ασυμπτωματική κρυσταλλουρία, κωλικός νεφρού, νεφρολιθίαση, ασαφές κοιλιακό άλγος, ανώ­δυνη αιματουρία, πυουρία, συχνουρία και σταδιακή αύξηση της κρεατινίνης, ενώ σπα­νιότερα λαμβάνει τη μορφή της διαμέσου νεφρίτιδας ή της οξείας σωληναριακής νε­κρώσεως. Είναι πιο συχνή κατά τη ζέστη, όταν το pH των ούρων είναι >6 και το Ε.Β. >1015 και όταν η Cmax του φαρμάκου είναι υψηλή όπως π.χ. όταν συγχορηγείται με την RTV. Οι λίθοι είναι ­συνήθως μικροί (2-3 mm), ακτινοδιαφανείς και προκαλούν υδρονέφρωση μόνο στο 3% των ασθενών. Θεραπευτικώς απαιτείται αναλγητική αγωγή, ενυδάτωση και διατήρηση του pH των ούρων <6. Οι κωλικοί συνήθως υπο­χωρούν και μόνο το 3.6% των ασθενών διακόπτει οριστικώς το φάρμακο. Προληπτικώς απαιτεί­ται επαρκής πρόσληψη υγρών, ιδίως κατά τη λήψη του φαρμάκου. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται από το γαστρεντερικό σύστημα (3-16%), ως κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετοι, διάρροια, μεταλλική γεύση, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση και φαρυγγίτιδα. Αρκετά συχνά παρουσιάζονται ξηροδερμία (16%), ξηροστομία (7%), ξηροφθαλμία, τριχόπτωση, είσφρυση ονύχων και παρωνυχία, που ομοιάζουν με τις επιδράσεις των ρετινοειδών. Σε ποσοστό 10-15% εμφανίζεται ασυμπτωματική

υπερχολερυθριναιμία, που είναι κυρίως εμμέσου τύπου, δοσοεξαρτωμένη και συνήθως αυτοπεριοριζομένη. Σπα­νιότερα εμφανίζεται αύξηση των ηπα­τικών ενζύμων (3-5%) και της αμυλάσης (2%), εξάνθημα (1%), μυαλγίες (8%) και θρομβοπενία ή οξεία αιμολυτική αναι­μία. Η IDV χορηγείται 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά το φαγητό ή μαζί με ελάχιστα λιπαρό γεύμα σε δόση 800 mg x 3. Πρέπει να συνοδεύεται από άφθονη λήψη υγρών (1.52.5 L την ημέρα) και ιδίως κατά το χρόνο χορηγήσεως του φαρμάκου. Είναι ανάγκη να τηρείται επακριβώς το χρονοδιάγραμμα λήψεως, διότι η καθυστερημένη λήψη οδηγεί σε πτώση των ελαχίστων επιπέδων του φαρμάκου χαμηλότερα από την ανασταλτική πυκνότητά του. Δεν χορηγείται μαζί με αντιόξινα η χυμό «grapefruit». Έχει χρησιμοποιηθεί με άλλους PΙs στην παρακάτω δοσολογία (σε mg) ΙDV/RTV, NFV 1250/ IDV 1200 x 2, IDV 600/LPV-RTV 400-100 x 2. Εντούτοις απαιτεί­ται περισσότερη μελέτη των συνδυασμών αυτών.

NΕΛΦΙΝΑΒΙΡΗ Η μεσυλική νελφιναβίρη είναι ένα μη πεπτιδομιμητικό άλας μιας βασικής αμίνης (Νelfinavir, NFV, Viracept). Παρουσιάζει in vitro συνέργεια με τα ZDV, ddI, ddC, d4T, 3TC και RTV, ενώ είναι ελαφρώς ανταγωνιστική προς την IDV. Η ΙC95 είναι 59 nM. Απορροφάται σχετικώς αργά και η απορρόφηση εξαρτάται από την τροφή. Παρουσιάζει διακύμανση των επιπέδων της στο πλάσμα, που σταθεροποιούνται μετά από μία εβδομάδα από την έναρξη της αγωγής. Μεταβολίζεται οξειδωτικά στο ήπαρ με τη βοήθεια πολλών ενζύμων του κυτοχρώματος P450. Ο κύριος μεταβολίτης της είναι ένα υδροξυ-βουτυλαμίδιο (Μ8), που είναι ενεργό in vitro και παρουσιάζει αντι-ιική δραστικότητα συγκρίσιμη με τη δραστικότητα της μητρικής ουσίας. Τα επίπεδα του Μ8

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

στο πλάσμα είναι κατά 60% χαμηλότερα σε σχέση με τα επίπεδα της νελφιναβίρης και ελαττώνονται περισσότερο όταν συνυπάρχει ηπατική ­ανεπάρκεια. Οι μεταβολίτες απεκκρίνονται κυρίως στα κόπρανα. Η NFV είναι ένας ισχυρός ΡΙ και σε συνδυασμούς παρουσιάζει ευνοϊκή και παρατεταμένη επίδραση στους βοηθητικούς δεί­ κτες. Αποτελεί φάρμακο πρώτης επιλογής σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς, ενώ χορηγείται επίσης σε προθεραπευμένους, σε αγωγές διασώσεως, στα παιδιά, σε PHI και σε PEP. Έχει ιδιαίτερο φάσμα μεταλλάξεων, παρουσιάζει μικρότερη διασταυρουμένη αντοχή με άλλους PΙs και παρέχει τη δυνατότητα και άλλων θεραπευτικών επιλογών μετά τη χρήση του. Έχει χρησιμοποιηθεί σε διάφορους συνδυασμούς με άλλους ΡΙs, όπως με IDV, RTV, SQV, APV και LPV/RTV. Στις περι­πτώσεις αυτές έχει δοθεί σε δόσεις 500-1250 mg x 2. Γενικώς δεν συνιστάται φαρ­μακοκινητική ενί­σχυση της NFV με ­μικρές δόσεις RTV. Η ΝFV είναι ένα γενικώς καλά ανεκτό φάρμακο και οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειές του προέρχονται από το γαστρεντερικό σύστημα. Εμφανίζει κυρίως υδαρείς διαρροϊκές κενώσεις (10-30%), που στις μισές περιπτώσεις λαμβάνουν βαρύτερη μορφή, παρουσιάζονται κυρίως στην έναρξη της αγωγής και είναι κατά κανόνα αυτοπεριοριζόμενες. Για την αντιμετώπισή τους έχουν χρησιμοποιηθεί η λοπεραμίδη, η διφαινοξυλάτη, το ψωμί από βρώμη, το ανθρακικό ασβέστιο και παγκρεατικά ένζυμα. Αναφέρονται επίσης ναυτία (3-7%), μετεωρισμός (5%), κοιλιακό άλγος (1%), μυαλγίες και αρθραλγίες (<2%), οξεία ιριδοκυκλίτιδα (<2%), εξάνθημα (1-3%), διαταραχές συγκεντρώσεως (<2%), μυελοκαταστολή (<5%) και αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων (3%), της CPK (6%) και της αμυλάσης (<2%). Είναι σπάνιες οι περιπτώσεις παγκρεατίτιδας, κλινικής ηπατίτιδας και α­ντι­δράσεων

1555

υπερευαισθησίας. Η NFV χορηγείται σε δόση 1250 mg x 2 ή 750 mg x 3, με το φαγητό ή ελαφρά τροφή. Διατίθεται σε κάψουλες των 250 mg και σε σκόνη διαλυόμενη σε νερό. Πρόκειται να κυκλοφορήσει και κάψουλα των 625 mg για χρήση ανά 12ωρο. ΑΜΠΡΕΝΑΒΙΡΗ - ΦΩΣΑΜΠΡΕΝΑΒΙΡΗ Η αμπρεναβίρη είναι μία μη πεπτιδομιμητική Ν, Ν-υδροξυαιθυλοαμινοσουλφοναμίδη (Amprenavir, APV, Agenerase). Παρουσιάζει in vitro συνεργική δράση με τα ZDV, ddI, ABC και SQV και αθροιστική με τα IDV, NFV και RTV. Η IC90 είναι 80 nM. Απορροφείται ταχέως, όταν λαμβάνεται από το στόμα, αλλά η βιοδιαθεσιμότητά της δεν είναι επακριβώς προσδιορισμένη στους ανθρώπους. Μεταβολίζεται στο ήπαρ και οι αδρανείς μεταβολίτες αποβάλλονται κυρίως με τα κόπρανα. Η APV είναι ένας ισχυρός PI και χορηγουμένη σε συνδυασμούς επιτυγχάνει αξιο­ σημείωτα αποτελέσματα στους βοηθητικούς δείκτες. Δεν έχει αποδείξει πλήρως την αποτελεσματικότητά της και ­θεωρείται ως εναλλακτική επιλογή στους πρωτοθερα­ πευομένους ασθενείς. Χρησιμοποιείται συχνά ως αγωγή διασώσεως διότι παραμένει δραστική έναντι αρκετών στελεχών του HIV, που έχουν παρουσιάσει αντοχή σε άλλους PΙs. Η δραστικότητα αυτή μειώνεται όσο πιο εκτεταμένη είναι η προηγουμένη χρήση των PΙs. Χορηγείται συχνά σε συνδυασμό με άλλους PΙs όπως RTV, IDV, SQV, NFV και LPV/RTV. Η ΑPV είναι ένα γενικώς καλά ανεκτό φάρ­μακο με ήπιες έως μετρίας βαρύτητας ανεπιθύμητες ενέργειες. Πιο συχνά εμφανίζονται συμπτώματα από το γαστρεντερικό σύστημα, όπως διαρροϊκές κενώσεις (1415%), ναυτία, έμετος και μεταλλική γεύση. Σε ποσοστό 11-28% εμφανίζεται ένα ήπιο

1556

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

έως μετρίας βαρύτητας κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, συνήθως εντός των πρώτων 7-12 ημερών από την έναρξη της αγωγής, που σπανίως (3%) οδηγεί σε διακοπή του φαρμάκου. Σπανίως επίσης παρουσιάζεται σύνδρομο Stevens-Johnson (1%). Αναφέρονται επίσης περιστοματικές αιμωδίες (26-30%), περιφερικές παραισθησίες, κόπωση, διαταραχές θυμικού και αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων. Ενδεχομένως να παρουσιάζει μικρότερη συχνότητα του συνδρόμου λιποδυστροφίας. Η APV χορηγείται σε κάψουλες των 150 mg, σε δόση 1200 mg x 2, ανεξαρτήτως φαγητού, αλλά συνιστάται να αποφεύγεται η λήψη του με πολύ λιπαρά γεύματα. Οι κάψουλες περιέχουν υψηλές δόσεις βιταμίνες Ε, για να αυξηθεί η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου και γιαυτό είναι σκόπιμο αυτή να μην χορηγείται εξωγενώς. Δεν πρέπει ποτέ να χορηγείται μαζί με οινοπνευματώδη και χρειάζεται προσοχή όταν αναφέρεται υπερευαισθησία στις σουλφαμίδες. Χορηγείται ακόμα σε συνδυασμό με τη RTV σε δόσεις (mg) APV 600/RTV 100 x 2 και APV 1200/ RTV 200 x 1. Προσφάτως ανακοινώθηκε ότι οι κάψουλες των 150 mg δεν είναι πλέον διαθέσιμες. Κυκλοφορεί και πόσιμο διάλυμα, που δεν έχει βιοϊσοδυναμία με τις κάψουλες (η βιοδιαθεσιμότητά του στα παιδιά είναι 14% μικρότερη). Η δοσολογία του είναι 1400 mg x 2 ημερησίως. Το διάλυμα περιέχει προπυλενογλυκόλη σε ποσοστό 55% (έναντι 5% στις κάψουλες) και εξαιτίας ατελούς μεταβολισμού από το ηπατικό ένζυμο αλκοολική αφυδρογονάση, δεν χορηγείται σε παιδιά <4 ετών, σε εγκύους, σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια, καθώς και σε συνδυασμό με δισουλφιράμη ή μετρονιδαζόλη ή σε συνδυασμό με άλλους PΙs που περιέχουν προπυλενογλυκόλη, όπως η RTV και η LPV/RTV. Χρειάζεται προσοχή για να αναγνωρισθούν τα συμπτώματα της δηλητηριάσεως από προπυλενογλυκόλη,

που περιλαμβάνουν σπασμούς, stupor, ταχυκαρδία, αιμόλυση, γαλακτική οξέωση και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Έχει κατασκευασθεί μία νέα φαρμακοτεχνική μορφή, η φωσ-αμπρεναβίρη (fosa­ m­p renavir, FAPV, Fos-APV, f-APV, GW 433908, Telzir)). H μορφή αυτή είναι ένας εστέρας φωσφορικού ασβεστίου της APV (προφάρμακο), που υδρολύεται ταχύτατα από επιθηλιακές φωσφατάσες, κατά την απορρόφησή της στο έντερο. Η συγκέντρωσή της στο πλάσμα δεν επηρεάζεται από την τροφή. Επιβάλλεται τροποποίηση της δόσεως σε ηπία ή μετρία ηπατική ανεπάρκεια, ενώ αντενδείκνυται η χρήση της στη βαρεία μορφή. Σε μελέτες σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς, χορηγουμένη είτε μόνη της είτε με φαρμακοενίσχυση με RTV, έχει αποδει­ χθεί τουλάχιστον συγκρίσιμη με την NFV, ακόμα και σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα HIV-RNA. Είναι αρκετά αποτελεσματική και σε προθεραπευμένους ασθενείς, αλλά μόνο όταν συγχορηγείται με την RTV. Έχει εγκριθεί προσφάτως στις ΗΠΑ (2003) και θεω­ρείται εναλλακτική αγωγή στους πρωτοθεραπευομένους ασθενείς. Χορηγείται επί­σης και μετά από ιολογική αποτυχία της αρχικής HAART. Παρουσιάζει λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες από την APV, κυρίως εξάνθημα (19%), που όμως οδηγεί σε διακοπή της αγωγής σε <1%, διάρροια, ναυτία, έμετο, κεφαλαλγία και αύξηση των τρανσαμινασών και των τριγλυκεριδίων, ενώ τα επίπεδα της χοληστερόλης επηρεάζονται λιγότερο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συχνότερες όταν συγχορηγείται με την RTV. Η ημερήσια δοσολογία της σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς είναι 1400 mg (2 δισκία των 700 mg) x 2 ή μαζί με την RTV είναι FAPV 700 mg/ RTV 100 x 2 ή FAPV 1400 mg/RTV 200 mg x 1. Σε προθεραπευμένους ασθενείς συγχορηγείται πάντοτε με RTV, σε δόση FAPV 700 mg/RTV 100 x 2.

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

Η συγκέντρωσή της μειώνεται κατά 36%, όταν συγχορηγείται με την EFV και τότε η δοσολογία τροποποιείται σε FAPV 700 mg/ RTV 100 mg x 2 ή FAPV 1400 mg/RTV 300 mg x 1. Αλληλεπιδρά με την LPV/RTV και δεν συγχορηγούνται. Παρουσιάζει ακόμη αρκετές ­φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, παρόμοιες γενικώς με της APV. Η καλύτερη φαρμακοκινητική της, η ισχυ­ ρή αντι-ιική δράση της, οι λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες, η δυνατότητα άπαξ χορηγήσεως ημερησίως και ο μικρός αριθμός των δισκίων καθιστούν την FAPV προτιμητέο φάρμακο, σε σχέση με την APV. ΛΟΠΙΝΑΒΙΡΗ/ΡΙΤΟΝΑΒΙΡΗ Η λοπιναβίρη είναι ένας πεπτιδομιμητικός PI, παράγωγο του πυριμινο-ακεταμιδίου (Lopinavir, ABT-378, LPV). Ομοιάζει δομικώς με την RTV, αλλά είναι 10 φορές πιο ισχυρή από αυτήν in vitro. Η LPV παρουσιάζει πολύ πτωχή βιοδιαθεσιμότητα, όταν λαμβάνεται από το στόμα. Η συγχορήγησή της με μικρές δόσεις RTV, που δρα ως φαρμακοκινητικός ενισχυ­τής, αυξάνει τα επίπεδα της LPV στο πλά­σμα κατά 20 φορές, ενώ η φαρμακοκινητική της RTV δεν επηρεάζεται ουσιωδώς. Ο συνδυασμός LPV/RTV είναι ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και επιτυγχάνει υψηλά επίπεδα ανασταλτικού πηλίκου στο πλάσμα (Cmin/ ΕC50 >30-75), όταν συγκριτικά το πηλίκο αυτό στους άλλους PΙs συνήθως κυμαίνεται από 1-4. Το IC50 του συνδυασμού είναι 100 nM (65-289). Η LPV/RTV υπόκειται σε εκτεταμένο ο­ξειδωτικό μεταβολισμό στο ήπαρ και απεκ­ κρίνεται κυρίως διά των κοπράνων. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη χρήση της σε ηπατική ανεπάρκεια. Δεν υπάρχει επίσης επαρκής εμπειρία για τη χρήση της κατά την κύηση. Η LPV/RTV είναι ένας ισχυρός συνδυασμός με έντονη και παρατεταμένη ευνοϊκή επίδραση στους βοηθητικούς δείκτες.

1557

Χορηγείται σε συνδυασμούς της HAART και θεωρείται φάρμακο πρώτης επιλογής σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς. Στην ομάδα αυτή η ανάπτυξη αντοχής, ακόμα και μετά από παρατεταμένη χρήση, είναι σπανία. Χορηγείται ακόμη σε προθεραπευμένους ασθενείς, ως αγωγή διασώσεως και στα παιδιά. Έχει επίσης συγχορηγηθεί με άλλους PΙs, όπως με APV, IDV, SQV και NFV. Ο συνδυασμός LPV/RTV είναι γενικώς καλά ανεκτός και οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες προέρχονται από το γαστρεντερικό σύστημα, όπως διαρροϊκές κενώσεις (15-25%), ναυτία (6-15%), κοιλιακό άλγος (3-5%) και έμετος (2%). Αναφέρονται επίσης καταβολή (3-7%), κεφαλαλγία (2-7%), εξάνθημα (1-3%), αϋπνία (2%), θρομβοπενία ή ουδετεροπενία (3-4%), αυξήσεις τρανσαμινασών (8-12%) και της αμυλάσης (2-5%). Σε ασθενείς με συνοδό αύξηση των τριγλυκεριδίων, έ­χουν αναφερθεί σπάνιες, αλλά ακόμη θανατηφόρες περιπτώσεις παγκρεατίτιδας. Η LPV/RTV κυκλοφορεί ως σταθερός συνδυασμός (Kaletra) και χορηγείται σε δόση 400/100 mg x 2, μαζί με φαγητό και πολύ πρόσφατα (2005) στις ΗΠΑ χορηγήθηκε έγκριση για τη χορήγηση του LPV/RTV σε δόση 800/200 mg άπαξ ­ημερησίως σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς. Διατηρείται στο ψυγείο μέχρι να ανοιχθεί. Κυκλοφορεί και πόσιμο διάλυμα, που περιέχει 42% αιθυλική αλκοόλη και είναι δυνατόν να προκαλέσει δυσάρεστη αντίδραση, όταν χορηγηθεί με δισουλφιράμη ή μετρονιδαζόλη. Έχει συγχορηγηθεί με SQV και IDV καθώς και με NFV και APV στα ακόλουθα δοσολογικά σχήματα (mg): NFV 750/LPV-RTV 400-100 x 2 και APV 600-750/LPV-RTV 400-100 x 2 ή 533-133 x 2. Εάν συγχορηγηθεί με EFV ή NVP η δοσολογία της αυξάνεται σε 533/133 mg x 2. Η LPV/RTV έχει κυκλοφορήσει προσφάτως και τα άριστα δοσολογικά σχήματα στους συνδυασμούς της με άλλους PΙs δεν ­έχουν ακόμη προσδιορισθεί με ακρίβεια.

1558

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ΑΤΑΖΑΝΑΒΙΡΗ Είναι αζαπεπτίδιο (Atazanavir, ΑΤV, BMS232632, Reyataz), με ισχυρή in vitro δράση (IC50 2-5 nM) και υψηλό ανασταλτικό πηλίκο (σχεδόν 18). Η αντοχή στο φάρμακο εμφανίζεται βραδέως και χαρακτηρίζεται από μια ξεχωριστή μετάλλαξη στη θέση Ι50L που στις μισές περιπτώσεις συνοδεύε­ται και από μία μετάλλαξη στη θέση A71V. Οι μεταλλάξεις αυτές αυξάνουν την ευαισθησία στους άλλους PΙs in vitro, αλλά η κλινική τους σημασία είναι προς το παρόν άγνωστη. Είναι δραστική in vitro σε στελέχη του HIV, που παρουσιάζουν αντοχή σε 1-3 PΙs, αλλά η δραστικότητα ελαττώνεται πολύ, όταν η αντοχή αφορά αφ’ ενός περισσότερους PΙs και αφ’ ετέρου μεγαλύτερο αριθμό μεταλλάξεων. Η βιοδιαθεσιμότητά της είναι >50% και αυξάνει με την τροφή. Η Cmax είναι 3152 ng/ml και η Cmin 273 ng/ml. Ο βαθμός συνδέσεως με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 86% και η διείσδυσή της στο ΕΝΥ και στο σπέρμα είναι 0.2-2% και 4-441% αντιστοίχως. Είναι αναστολέας του CYP 3A4, απεκκρίνεται κυρίως στη χολή και τα επίπεδά της αυξάνουν κατά 50% σε βαρεία ηπατική ανεπάρκεια. Σε κλινικές μελέτες είναι συγκρίσιμη με την EFV και την NLF σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς και σε συνδυασμό με NRTIs επιτυγχάνει ελάττωση του HIV RNA κατά 2.5 log10. Έχει επιτύχει ικανοποιητικά απο­τελέσματα και σε προθεραπευμένους ασθενείς, σε συνδυασμό με LPV/RTV και με SQV. Πιθανόν να είναι λιγότερο αποτελεσματική σε αγωγές διασώσεως. Το φάρμακο εμφανίζει, όπως η IDV, μια ηπία, αναστρέψιμη έμμεση υπερχολερυθριναιμία (30-60%) και ίκτερο (7-17%), που οφείλεται σε ανταγωνιστική αναστολή της ηπατικής γλυκουρονιδιώσεως και ομοιάζει με το σύνδρομο Gilbert. Αναφέρονται επίσης γαστρεντερικές διαταραχές (20%),

κε­φαλαλγία, εξάνθημα, κρυσταλλουρία εξ ουρικού οξέος, μικροσκοπική αιματουρία και αύξηση τρανσαμινασών (3%). Τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων δεν επηρεάζονται ιδιαιτέρως, ενώ έχει σημειωθεί και αύξηση της HDL. Σε υψηλές δόσεις έχει αναφερθεί παράταση του PR και του QTc και είναι φρόνιμο να προηγεί­ται HΚΓ πριν την έναρξη της αγωγής. Ο χρό­ νος ημιζωής στο πλάσμα είναι 3-7 ώρες και χορηγείται σε δόση 400 mg (δισκία των 200 mg) άπαξ ημερησίως με το φαγητό. Έχει προσφάτως εγκριθεί η χρήση της στους ασθενείς με HIV λοίμωξη. Θεωρείται εναλλακτική αγωγή σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς (DHHS 2005). Έχει χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με SQV 1200 mg x 1. Η EFV επάγει το CYP 3A4 και ελαττώνει την AUC της ATV κατά 70%. Το πρόβλημα αυτό αντιμετωπίζεται με συνδυασμό EFV με ATV 300 mg και RTV 100 mg. Αυτός ο συνδυασμός φαρμακοενισχύσεως (ATV 300 mg/ RTV 100 mg x 1) από πολλούς προτιμάται ως ο καταλληλότερος, ιδίως σε ασθενείς με προηγουμένη εμπειρία αναστολέων πρωτεάσης, αλλά εν­δε­χομένως και σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς. Η δοσολογία της ριφαμπουτίνης πρέπει να ελαττώνεται σε 150 mg ημερησίως και της κλαριθρομυκίνης και της διλτιαζέμης κατά 50%. Η TDF ελαττώνει τα επίπεδα της ATV και η τελευταία πρέπει να λαμβάνεται, μαζί με RTV 100 mg, τουλάχιστον 2 ώρες πριν την TDF. Eπίσης πρέπει να λαμβάνεται ξεχωριστά από την ddI. Προς το παρόν αντενδείκνυται η χρήση ATV με αρκετά φάρμακα, όπως: IDV (επειδή προκαλεί ίκτερο), ριφαμπικίνη, μιδαζολάμη, τριαζολάμη, πιμοζίδη, μπεπριδίλη, σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη, αναστολείς αντλίας πρωτονίων, αντιόξινα, σιζαπρίδη, ιρινοτεκάνη κ.ά. Ιδιαίτερα προσοχή χρειάζε­ται όταν συγχορηγείται με αστεμιζόλη, τερ­φεναδίνη, προπαφενόνη, φλεκαϊνίδη, ενκαϊνίδη, κου­ μαρινικά, κινιδίνη, λιδοκαΐνη, αμιοδαρόνη, αναστολείς Η-2 υποδοχέων, σιλδεναφίλη,

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

αντιεπιληπτικά και ανοσοκατασταλτικά (κυκλοσπορίνη, tacrolimus κ.ά.). Επίσης χρειά­ζεται ιδιαίτερη προσοχή όταν χορηγείται σε ασθενείς με χρονία ηπατίτιδα Β ή C. Σε μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (ChildPugh class B), χορηγείται σε δόση 300 mg ημερησίως, ενώ αντενδείκνυται στη βαρεία ηπατική ανεπάρκεια. ΝΕωΤΕΡΑ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Παρά την ύπαρξη πολλών εγκεκριμένων αντιρετροϊκών φαρμάκων υπάρχει πάντα η ανάγκη δημιουργίας καινούργιων ουσιών,

1559

που να παρουσιάζουν ισχυρή αντι-ιική δραστικότητα, διαφορετικό φάσμα αντοχής, ελαχίστη τοξικότητα και εύκολο δασολογικό σχήμα. Προς την κατεύθυνση αυτή έ­χουν εξελιχθεί πολλά νεώτερα αντιρετροϊ­κ ά φάρμακα, που ανήκουν είτε στις γνωστές υπάρχουσες κατηγορίες είτε σε καινούργιες, όπως οι αναστολείς της εισόδου και οι αναστολείς της ενσωματάσης (Πίνακας 65.ΙΙΙ.5). Παρουσιάζονται συνοπτικώς όσα φάρμακα ευρίσκονται σε προχωρημένο στάδιο εξελίξεως και πιθανότατα θα κυκλοφορήσουν τα επόμενα χρόνια.

Πίνακας 65.ΙΙΙ.5. Νεώτερα αντιρετροϊκά φάρμακα ΝΟΥΚΛΕΟΣΙΔΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ (NRTIs) · D-D4FC · amdoxovir (DAPD) · d4C · ACH-126443 · Racivir · MIV310 (FLT, alovudine)

· · · · · ·

dOTC FLG DPC-817 BCH-10618 SPD-756 (BCH-13520) και SPD-754 GS7340 (NtRTI)

ΜΗ ΝΟΥΚΛΕΟΣΙΔΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ (ΝNRTIs) · capravirine · emivirine · TMC 120 · TMC 125 · DABO

• • • • •

DPC-083 DPC-961 calanolide A SJ-3366 HBY 1293

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΡΩΤΕΑΣΗΣ · tipranavir · mozenavir · DPC 618 και 684

• ΤMC 114 • TMC 126 • TMC 15

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΕΙΣΟΔΟΥ 1. Αναστολείς συνδέσεως του gp120 με τον υποδοχέα CD4 · PRO 542 · Μικροβιοκτόνα · BMS 806 • BMS 488043 2. Αναστολείς υποδοχέα χημειοκινών CCR5 · SCH-C και SCH-D · GW 873140 · TAK-220

· PRO 140 · UK 427857 · AK602

3. Αναστολείς συντήξεως · T20 (enfuvirtide) · T1249

· d-Πεπτίδια · 5-έλιξ

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΕΝΣΩΜΑΤAΣΗΣ (ΙΝΤΕΓΚΡΑΣΗΣ) · S 1360 · V-165

· L-870812 · L-870810

1560

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ΝΟΥΚΛΕΟΣΙΔΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ (NRTIs) Amdoxovir (dAPD) Είναι ένα ανάλογο της γουανοσίνης, που ενδοκυτταρίως μετατρέπεται προς το δραστικό μεταβολίτη D-διοξολανική γουανίνη (DXG). Αναστέλλει τον HIV και τον HBV και η δραστικότητά του in vitro είναι συγκρίσιμη των 3TC και ΑΒC. Παρουσιάζει και­ νούργιο φάσμα αντοχής και είναι δραστικό σε στελέχη του HIV με αντοχή στα ZDV και 3TC καθώς και σε πολυανθεκτικά στελέχη που φέρουν τις μεταλλάξεις 69 και 151. Σε αρχικές μελέτες έχει επιτύχει ελάττωση του HIV-RNA κατά 1.5-1.9 log10 ακόμα και σε προθεραπευμένους ασθενείς. Προκαλεί θόλωση του φακού και σε πειραματόζωα αποφρακτική ουροπάθεια. ΜΗ ΝΟΥΚΛΕΟΣΙΔΙΚΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ (NNRTIs) Capravirine (AG1549) Είναι δραστική σε πολλά στελέχη του HIV, που παρουσιάζουν αντοχή σε EFV και NVP και φέρουν μία μόνο μετάλλαξη και ιδίως την Κ103Ν. Είναι πιο αποτελεσματική σε πρωτοθεραπευομένους παρά σε προθεραπευμένους ασθενείς και στους πρώτους επιτυγχάνει ελάττωση του HIV-RNA κατά 1.2-1.7 log10. Προκαλεί αγγειίτιδα στα πειραματόζωα. Η βιοδιαθεσιμότητά της αυξάνει με την τροφή και χορηγείται πιθανότατα ανά 12ωρο.

Emivirine (MKC-442, Coaktinon) Επιτυγχάνει ελάττωση του HIV-RNA κατά 1.4 log10 και εισέρχεται ικανοποιητικώς στο ΕΝΥ. Η ύπαρξη της μεταλλάξεως Κ103Ν οδηγεί σε αντοχή. Χορηγείται ανά 12ωρο και παρουσιάζει ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες, κυρίως από το γαστερεντερικό σύστημα και το ΚΝΣ, καθώς και εξάνθημα.

ΤΜC-125 Είναι πολύ ισχυρό (EC50<3 nM) και δραστικό σε στελέχη του ΗΙV με αντοχή στα άλλα NNRTIs. Εμφανίζει αργή ανάπτυξη αντοχής και παρουσιάζει κυρίως γαστρεντερικές διαταραχές.

DPC 083 Είναι κιναζολινόνη (2ης γενεάς παράγωγο της EFV), με in vitro δραστικότητα ισοδύναμη της EFV, που ελαττώνεται όμως εάν υπάρχουν >1 μεταλλάξεις. Οι πρώτες κλινικές με­ λέτες είναι ενθαρρυντικές. Ο μακρός χρόνος ημιζωής (>90 ώρες) επιτρέπει τη χορήγησή της άπαξ ημερησίως ή κάθε 2-3 ημέρες. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΡΩΤΕΑΣΗΣ Τipranavir (PNU-140690, Aptivus) Είναι μία μη πεπτιδομιμητική διυδροπυρόνη με IC50 0.1 μmol/l. Παρουσιάζει in vitro μικρή διασταυρούμενη αντοχή με άλλους PΙs και είναι δραστική και σε στελέχη με πολλές μεταλλάξεις στο γονίδιο της πρωτεάσης. Η εμφάνιση αντοχής δεν είναι εύκολη και απαιτεί τη συσσώρευση πολλών μεταλλάξεων και ιδίως στις θέσεις 33, 82, 84 και 90. Είναι επαγωγέας του CYP 3Α4, που επιταχύνει την αποδόμησή της και ως εκ τούτου φαίνεται απαραίτητη η συγχορήγησή της με RTV σε μικρές δόσεις (100-200 mg) ανά 12ωρο μαζί με φαγητό. Σε αρχικές μελέτες έχουν επιτευχθεί ικανοποιητικά αποτελέσματα και σε πρωτοθεραπευομένους και σε προθεραπευμένους ασθενείς. Προσφάτως (2005) έλαβε έγκριση στις ΗΠΑ, για χρήση σε προθεραπευμένους ασθενείς με ιολογική αποτυχία και ανάπτυξη αντοχής. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέρ­γ ειες είναι διάρροια, ναυτία και έμετος. Οι φαρ­μ ακοκινητικές επιδράσεις με άλλους PΙs δεν έχουν ακόμη καθοριστεί. Χορηγείται σε δόση TPV 500/ RTV 200 mg x 2.

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

Mοzenavir (DMP 450) Είναι μία μη πεπτιδομιμητική κυκλική ουρία, με διαφορετικό μεταβολισμό στο ήπαρ, σε σχέση με τους άλλους PΙs. Έχει ισχυρή δράση σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς και ασθενέστερη όταν έχει προϋπάρξει αποτυχία μετά από χορήγηση IDV ή RTV. Έχει χορηγηθεί ανά 8ωρο και ίσως δοθεί ανά 12ωρο. ΤΜC-114 Είναι in vitro δραστικό έναντι στελεχών του HIV με αντοχή στους άλλους PΙs. Σε υψηλή δοσολογία προκαλεί διάρροια και περιστοματική παραισθησία. Ίσως συνδυασθεί με την RTV. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΕΙΣΟΔΟΥ H πρόσφατη αποσαφήνιση σημαντικών λεπτομερειών της διαδικασίας εισόδου του HIV στο κύτταρο-στόχο, παρείχε την ευκαιρία να αναπτυχθούν καινούργιες ομάδες φαρμάκων, που στοχεύουν σε διαφορετικά σημεία της διαδικασίας αυτής. Τα φάρμακα αυτά, παρεκκλίνοντας από τους παραδοσιακούς στόχους RT και πρωτεάση και δρώντας ουσιαστικώς εκτός του κυττάρου, είναι πιθανόν να εμφανίζουν μικρή συχνότητα πρωτογενούς αντοχής και να υπόκεινται λιγότερο σε μακροχρόνιες μεταβολικές διαταραχές και σε φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις. Οι κυριότερες κατηγορίες των φαρμάκων αυτών είναι: Αναστολείς της συνδέσεως του ΗΙV με τον υποδοχέα CD4 Τα φάρμακα αυτά παρεμποδίζουν την αρχική σύνδεση της gp120 του ΗIV με τον υποδοχέα CD4 (attachment inhibitors).

PRO 542. Το PRO 542 είναι ένας διαλυτός CD4 υποδοχέας. Ουσιαστικώς πρόκειται για ένα υβριδικό τετραμερές μονοκλωνικό

1561

αντίσωμα, που αποτελείται από ένα σκελετό ανοσοσφαιρίνης IgG2, ενωμένο με τμήματα του CD4. Σε μελέτες φάσεως Ι/ ΙΙ το φάρμακο προκάλεσε ελάττωση του HIV-RNA κατά 0.7 log10 και ήταν καλά ανεκτό. Ο σκελετός της ανοσοσφαιρίνης δημιουργεί έναν μακρό χρόνο ημιζωής 3-4 ημερών στο πλά­σμα και το φάρμακο αναμένεται να χορηγείται IV ή SC πιθανώς ανά εβδομάδα. Παρουσιάζει συνέργεια με άλλους αναστολείς εισόδου. Μικροβιοκτόνα. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν ορισμένα μικροβιοκτόνα, που δρουν τοπικώς στον κόλπο για πρόληψη. Σε αρχικές μελέτες έχουν δοκιμαστεί: α) το PRO 2000, που είναι ένα πολυμερές του ναφθαλενίου και ενώνεται μη ειδικά με τον υποδοχέα CD4, και β) το cyanovirin-N, που είναι μια πρωτεΐνη του φύκους Nostoc ellipso­sporum και ενώνεται με τη gp120. Αναστολείς των υποδοχέων των χημειοκινών CCR5 και CXCR4 Η αναστολή των υποδοχέων των χημειο­ κινών αποτελεί έναν ενδιαφέροντα στόχο, καθώς οι ασθενείς, που είναι ομοζυγώτες για την έλλειψη του τμήματος Δ32 του γονιδίου CCR5 είναι ανθεκτικοί στη μόλυνση από τον HIV. Τα περισσότερα στελέχη του ΗΙV χρησιμοποιούν ως συνυποδοχέα χημειοκινών τον CCR5, γιαυτό έχει δοθεί έμφαση στην ανάπτυξη ανταγωνιστών του CCR5. Περισσότερο έχει μελετηθεί το SCH-C. SCH-C. Είναι ένα μικρομοριακό σύμπλε­ γμα οξίμης-πιπεριδίνης, που αναστέλλει την αλληλεπίδραση μεταξύ του CCR5 και της αγκύλης V3 του gp120. Είναι πολύ δραστικό in vitro έναντι στελεχών R5 και X4/R5 του ιού (IC50 20 nM). Σε μελέτες φάσης Ι/ΙΙ προκάλεσε ελάττωση του ΗIV-RNA κατά 0.5-1 log10 σε δόση 50-10 mg x 2 ΡΟ. Είναι καλά ανεκτό και προκαλεί μόνο κεφαλαλγία και

1562

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μεταλλική γεύση, αλλά σε υψηλές δόσεις εμφανίζεται πα­ρ άταση του διαστήματος QTc στο ΗΚΓ. Αναπτύσσεται και η παραγωγός ουσία SCH-D, που παρουσιάζει μεγαλύτερη αν τι-ιική ισχύ, κα­λύ­τερη βιοδιαθεσιμότητα και δεν προκαλεί παράταση του διαστήματος QTc. Oι αναστολείς του συνυποδοχέα των χη­μειοκινών CXCR4 προς το παρόν εμφανίζουν σημαντικές δυσκολίες ­παρασκευής και αναπτύξεως. Μονοκλωνικό αντίσωμα TNX-355. Ενώνεται με τον υποδοχέα CD4 και εμποδίζει την αλληλεπίδρασή του με τους συνυποδοχείς. Οι πρώτες μελέτες είναι ενθαρρυντικές. Χορηγείται ενδοφλεβίως και είναι καλά ανεκτό.

Αναστολείς της συντήξεως Οι αναστολείς της συντήξεως (fusion inhibitors, FΙs) αναστέλλουν την αλληλεπίδραση του τριμερούς συμπλόκου μορίου gp120/gp41 με τον υποδοχέα CD4. Κατά τη διαδικασία αυτή το αμινοτελικό άκρο της γλυκοπρωτεΐνης gp41 επεκτείνεται προς την κυτταρική μεμβράνη του ξενιστή και οι ελικοειδείς περιοχές HR-1 και HR-2 της gp41 δημιουργούν σπειράματα και δεμάτια. Αυτά αναδιπλώνονται, αγκιστρώνονται και ευοδώνουν τη σύντηξη των κυτταρικών μεμβρανών του HIV και του ξενιστή. Προς το παρόν έχουν μελετηθεί καλύτερα δύο αναστολείς της συντήξεως, η enfuvirtide (T-20) και το T-1249. Ενφουβιρτίδη (enfuvirtide, ENF, T-20, Fu­zeon). Είναι ένα πεπτίδιο, αποτελούμενο απο 36 αμινοξέα, που ομοιάζει δομικώς με την περιοχή HR-2 της gp41. Αυτό ενώνεται με τη γειτονική περιοχή HR-1 και αναστέλλει τις δομικές αλλαγές της gp41, που οδηγούν στη σύντηξη. Είναι δραστικό έναντι στελεχών του HIV

με τροπισμό και στα μακροφάγα (R5) και στα λεμφοκύτταρα (Χ4). Παρουσιάζει in vitro συνέργεια και με άλλους αναστολείς εισόδου καθώς και με τα υπόλοιπα αντιρετροϊκά φάρμακα. Η χορήγησή του, ως μονοθεραπεία, συνδυάζεται με την ανάπτυξη αντοχής, που αφορά μεταλλάξεις της περιοχής HR-1, στις θέσεις 36-45, γιαυτό πρέπει να δίδεται σε συνδυα­σμό με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα. Δεν παρουσιάζει διασταυρουμένη αντοχή με τις άλλες ομάδες των αντιρετροϊκών φαρμάκων (NRTIs, NNRTIs και PIs). Επειδή είναι πεπτίδιο χορηγείται παρεντερικώς. Η βιοδιαθεσιμότητά του μετά από υποδόρια ένεση είναι 84% και ο χρόνος ημιζωής 2.5-4 ώρες, η Cmax 5 μg/ml, η Cmin 3.3 μg/ml και η AUC 48 μg/ml/hr. Συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 92% και ο ακριβής τρόπος μεταβολισμού του δεν είναι γνωστός. Δεν επάγει το μεταβολισμό των διαφόρων ενζυμικών συστημάτων του ήπατος. Σε αρχικές μελέτες φάσεως Ι/ΙΙ έχει εμφανίσει ισχυρή αντιρετροϊκή δράση με ελάττωση των επιπέδων του ΗΙV-RNA κατά 1.6-1.9 log10. Είναι αποτελεσματικό και σε πρωτοθεραπευομένους και σε προθεραπευμένους ασθενείς. Σε μελέτες φάσης ΙΙΙ, προστιθέμενο σε τρέχοντα σχήματα της HAΑRT, έχει επιτύχει επιπλέον μείωση του HIV-RNA κατά 0.5-0.9 log10 με συνοδό αύξηση των CD4+ T λεμφοκυττάρων. Έχει χορηγηθεί και σε παιδιά. Έχει εγκριθεί η χρήση του σε προθεραπευμένους ασθενείς.

H δοσολογία του είναι 90 mg ανά 12ωρο υποδορίως, χορηγούμενο διαδοχικώς στο δελτοειδή μυ, στην πρόσθια επιφάνεια του μηρού και στα κοιλιακά τοιχώματα. Είναι επίσης δυνατόν να χορηγηθεί είτε ενδοφλεβίως είτε υποδορίως με αντλία,

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

αλλά η τελευταία είναι δύσχρηστη και τίθεται συχνά εκτός λειτουργίας. Υφίσταται τεχνική δυσκολία παραγωγής μεγάλων ποσοτήτων της ουσίας. Οι ενέσεις δημιουργούν πολύ συχνά (71-98%) ήπιες τοπικές αντιδράσεις ή υποδόρια οζίδια και σπανιότερα αποστήματα. Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας καθώς και αυξημένη συχνότητα εμφανίσεως βακτηριακής πνευμονίας. Το φάρμακο έχει υψηλό κόστος. Τ-1249. Είναι ένας αναστολέας συντήξεως 2ης γενεάς. Είναι ένα πεπτίδιο, δομικά παρόμοιο με το Τ-20 και περιέχει περιοχές του HIV-1, του HIV-2 και του SIV. Σε σχέση με το T-20 ενώνεται σε ένα παραπλήσιο, αλλά πιο εκτεταμένο σημείο του ΗR-1. Είναι κατά 250-50.000 φορές πιο δραστικό in vitro από το T-20 και δεν παρουσιάζει διασταυρουμένη αντοχή με αυτό, ενώ γενικώς η ανάπτυξη αντοχής στο φάρμακο φαίνεται να είναι δύσκολη. Πιθανόν να έχει συνεργική δράση με το T-20. Σε αρχικές μελέτες, χορηγούμενο σε ασθενείς με αντοχή στο T-20, έχει επιτύχει μείωση του HIV-RNA κατά 1-1.6 log10 c/ml. Σε προκαταρκτικές μελέτες σε ανθρώπους έχει επιτύχει ελάττωση του HIV-RNA έως 2 log10 σε δόση 25 mg x 2 υποδορίως, με ήπιες τοπικές αντιδράσεις (40%). Η φαρμακοκινητική του ευνοεί και τη χορήγησή του άπαξ ημερησίως. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΕΝΣΩΜΑΤΑΣΗΣ ΤΟΥ HIV (ΙΝΤΕΓΚΡΑΣΗΣ) Έχουν εξελιχθεί ουσίες (π.χ. L-870810, L-870812) που αναστέλλουν τη μεταφορά του c-DNA εντός του πυρήνος των λεμφοκυττάρων. Είναι δραστικές έναντι του HIV και του SIV και σε πειραματόζωα έχουν επιτύχει μείωση του ιικού φορτίου κατά 1-4 log10. Ευρίσκονται σε μελέτες φάσεως Ι.

1563

ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Ευρίσκονται υπό μελέτη in vitro άλλες ομάδες φαρμάκων, που εντοπίζονται σε διαφορετικά σημεία-στόχους του κύκλου ζωής του HIV. Συμπεριλαμβάνονται αναστολείς: α) του μορίου DC-SIGN, β) των ρυθμιστικών πρωτεϊνών (π.χ. των Nef, Vif, Tat), γ) της απεκδύσεως (uncoating), δ) της ριβονουκλεάσης-Η, ε) του mRNA, μέσω μι­κ ρών δικλώνων τμημάτων RNA (siRNA-RNA interference), στ) της πρωτεΐνης του πυρηνοκαψιδίου (zinc-finger inhibitors), ζ) της συναρμολογήσεως του ιού (assembly), και η) της εκβλαστήσεως (budding). βιβλιογραφια Bartlett JG, Gallant JE. Medical Management of HIV Infection, John Hopkins University, Baltimore, 2004.

Cooper DA, Lange J. Peptide inhibitor of viruscell fusion: enfuvirtide as a case study in clinical disease and development. Lancet Infect Dis 2004; 4:426-36.

Drake SM. NNRTIs - a new class of drugs for HIV. J Antimicrob Chem 2000; 45:417-20.

Flexner C. HIV-protease inhibitors. N Engl J Med 1988; 338:1281-92.

Gulick RM, Staszewski S. New drugs for HIV therapy. AIDS 2003; 16(S4):135-144.

Gulick RM. New antiretroviral drugs. Clin Microbiol Infect 2003; 9:186-93.

Havlir DV, O’Marro SD. Atazanavir: new option for treatment of HIV infection. Clin Infect Dis 2004; 38:1599-604.

Kontorinis N, Dietrich D. Hepatotoxicity of antiretroviral therapy, AIDS Rev 2003; 5:36-43.

Sande MA, Eliopoulos G, Moellering RC. The Sanford’s guide to HIV/AIDS therapy, 13th ed, Vermont: Antimicrobial Therapy Inc; 2004. Σαρόγλου Γ, Λιονή Α, Ποταμούση Π, Γεωργίου Α.

AIDS/HIV. Κλινική προσέγγιση και θεραπεία. Ιατρικές Εκδόσεις Π.Χ. Πασχαλίδης, Αθήνα 1999.

1564

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

65.IV. H ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ HIV ΛΟΙΜΩΞΕΩΣ - ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Αντώνιος Παπαδόπουλος Οι κυριότερες θεραπευτικές παρεμβάσεις στην HIV λοίμωξη είναι η αντιρετροϊκή αγωγή, η θεραπεία και η προφύλαξη των καιροσκοπικών λοιμώξεων και μελλοντικώς οι ανοσοενισχυτικές θεραπείες και τα εμβόλια. Η αντιρετροϊκή θεραπεία (antiretroviral therapy - ART) αποτελεί σήμερα τον ακρογωνιαίο λίθο της μάχης εναντίον της HIV λοιμώξεως και αποτελεί ένα από τα μεγαλύτερα επιτεύγματα της θεραπευτικής κατά το τέλος του 20ού αιώνα, εφόσον μέσα σε λίγα χρόνια πέτυχε να μειώσει τον αριθμό των θανάτων περισσότερο από 80% στις Δυτικές χώρες και στην Ελλάδα. Οι βασικές αρχές της ART μπορούν να συνοψισθούν ως εξής: 1. Ο κύριος στόχος της ART είναι η όσο το δυνατόν μεγίστη καταστολή του HIV, ώστε ο ιός να μην ανιχνεύεται στο πλά­ σμα με τις ευαίσθητες μεθόδους μέτρησης του HIV-RNA. Η ισχυρή αυτή καταστολή εμποδίζει την επιλογή ­ανθεκτικών στα φάρμακα στελεχών του ιού, επιβραδύνει ή διακόπτει την εξέλιξη της νόσου, βελτιώνει τις ανοσολογικές παραμέτρους και ελαττώνει τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα.

2. Η μεγίστη αυτή καταστολή επιτυγχάνεται με τη χορήγηση συνδυασμών αντιρετροϊκών φαρμάκων, τα οποία ο ασθενής ή δεν έχει λάβει στο παρελθόν ή δεν παρουσιάζουν διασταυρουμένη α­ντοχή με φάρμακα που αυτός έχει λάβει στο παρελθόν. Η ιδιαίτερα δραστική αυτή ART ονομάζεται HAART (Highly Active ART). Η εκρίζωση του ιού από τον οργανισμό είναι αδύνατη με τα τρέχοντα φάρμακα.

3. Η αγωγή πρέπει να είναι τελείως εξα-

τομικευμένη, σύμφωνη με την κλινική κατάσταση, τις ανάγκες και τη δυνατότητα συμμορφώσεως του ασθενούς στη θεραπεία. Τα φάρμακα πρέπει να λαμβάνονται στην κατάλληλη δόση και στο σωστό χρόνο. Απαιτείται πλήρης ενημέρωση, κατανόηση και συναίνεση του ασθενούς, ώστε να επιτευχθεί η μεγίστη συμμόρφωσή του. Τα προσδοκώμενα οφέ­λη καθώς και οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων πρέπει να αναλύονται.

4. Ο αριθμός των διαθεσίμων φαρμάκων είναι σχετικώς περιορισμένος και υφίσταται διασταυρουμένη αντοχή μεταξύ τους. Η οποιαδήποτε αλλαγή στην ART περιο­ρίζει τις μελλοντικές θεραπευτικές επιλογές. Η περιπλοκότητα της HAART και οι συνεχείς εξελίξεις στον τομέα αυτό έχουν οδηγήσει στην περιοδική έκδοση κατευθυντηρίων οδηγιών από διάφορες διεθνείς Ιατρικές Εταιρείες και Οργανισμούς (στην Ελλάδα από το Κέντρο Ελέγχου Ειδικών Λοιμώξεων - ΚΕΕΛ). Οι οδηγίες αυτές συνεχώς αναθεωρούνται και συμπληρώνονται, ενώ η εφαρμογή τους απαιτεί ειδικές γνώσεις και εμπειρία. ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ HIV ΛΟΙΜΩΞΗ Η έναρξη της HAART αποτελεί μία κρίσιμη και καθοριστική επιλογή και απαιτεί τη γνώμη ειδικού. Στην περίπτωση αυτή λαμβάνονται υπόψη η συναίνεση του ασθενούς, η κλινική του κατάσταση, ο αριθμός των CD4+ T λεμφοκυττάρων, η αντοχή στα αντιρετροϊκά φάρμακα και δευτερευόντως τα επίπεδα του

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

HIV-RNA. Για να αξιολογηθούν καλύτερα το HIV-RNA και τα CD4 στους ασυμπτωματικούς ασθενείς, είναι σκόπιμο να μετρώνται δύο φορές πριν την έναρξη της αγωγής με μεσοδιάστημα ενός μηνός. Τα επίπεδα των βοηθητικών αυτών δεικτών φανερώνουν την έκτα­ση και το ρυθμό καταστροφής της κυτ­τα­ρικής ανοσίας και προσδιορίζουν τον κίνδυνο περαιτέρω επιδεινώσεως της νόσου (Εικ. 65.IV.1). Στους ασθενείς με συμπτωματική HIV λοίμωξη ή AIDS μία μέτρησή τους είναι επαρκής, διότι δεν πρέπει να χάνεται χρόνος. Είναι σκόπιμο να μετράται, πριν την αγωγή, και η αντοχή του ιού. Σύμφωνα με τις πιο πρόσφατες απόψεις και κατευθυντήριες οδηγίες (2005) (Πίνακας 65.IV.1) συστήνεται η έναρξη της αγωγής σε όλους τους συμπτωματικούς ασθενείς

1565

με AIDS (κατηγορία C κατά CDC) καθώς και στους ασθενείς με μυκητίαση στόματος, απώλεια βάρους, χρόνιο εμπύρετο ή διάρροια. Στους ασυμπτωματικούς ασθενείς η απόφαση είναι δυσκολότερη και στηρίζεται στην κατανόηση από τον ασθενή και τον ιατρό των πλεονεκτημάτων και των μειονεκτημάτων μιας πιο πρώιμης ή όψιμης παρέμβασης. Γενικώς στην πρωιμότερη παρέμβαση ελέγχεται καλύτερα ο ιικός πολλαπλασιασμός, επιβραδύνεται ευκολότερα η καταστροφή του ανοσολογικού συστήματος και μειώνεται ο κίνδυνος αναπτύξεως αντοχής και μεταδόσεως της νόσου, ενώ από την άλλη πλευρά είναι δυνατόν αφ’ ενός η ενδεχομένη εμφάνιση αμέσων και απωτέρων παρενεργειών από τα φάρμακα να επηρεάσει την ποιότητα ζωής και τη

Πιθανότητα εμφανίσεως AIDS εντός 3 ετών

Εικ. 65.IV.1. Πιθανότητα εμφανίσεως AIDS εντός 3 ετών αναλόγως με τον αριθμό των CD4+ T λεμφοκυττάρων και τα επίπεδα του HIV-RNA. Τα δεδομένα έχουν εξαχθεί από τη σειρά ασθενών MACS των ΗΠΑ. Οι μετρήσεις του HIV-RNA έχουν γίνει με μεθόδους (b DNA ή RT-PCR) που είχαν διαφορετικές αντιστοιχίες από τις σημερινές. (Mellors J, et al. Ann Intern Med 1997; 126:946-54).

Oποιαδήποτε τιμή

<200

AIDS, Συμπτωματική HIV λοίμωξη

Ασυμπτωματική HIV λοίμωξη

<50.0000 50.000-100.000 >100.000

>500

ΟΧΙ ΙΣΩΣ ΙΣΩΣ

ΟΧΙ ΙΣΩΣ ΙΣΩΣ

ΙΣΩΣ

ΝΑΙ

ΝΑΙ

IAS-HΠΑβ (2004)

ΟΧΙ ΟΧΙδ ΙΣΩΣδ

ΟΧΙ ΟΧΙδ ΙΣΩΣδ

ΝΑΙ

ΝΑΙ

ΝΑΙ

DHHS-HΠΑ (2005)

ΟΧΙ ΟΧΙ ΟΧΙ

ΟΧΙ ΟΧΙ ΝΑΙ

ΟΧΙ ΙΣΩΣ ΝΑΙ

ΝΑΙ

ΝΑΙγ ΟΧΙ ΟΧΙ ΟΧΙ

ΝΑΙ

ΝΑΙ

Euroguidelines (2003)

ΝΑΙ

ΝΑΙ

ΒΗΙVA (2005)

ΟΧΙ

ΟΧΙ

ΙΣΩΣ

ΝΑΙ

ΝΑΙ

KEEΛε (2002-2004)

Σημειώσεις: IAS: International AIDS Society DHHS: Department of Health and Human Services (ΗΠΑ) ΒΗΙVA: Βritish ΗΙV Association Euroguidelines Group: Ευρωπαϊκή Ομάδα Θεραπείας ΚΕΕΛ: Κέντρο Ελέγχου Ειδικών Λοιμώξεων αΟι κατευθυντήριες οδηγίες αναθεωρούνται συχνότατα και παρουσιάζονται σε επίσημες διευθύνσεις του Διαδικτύου όπως: www.hivatis.org, www.eacs.ws, www.aidsmap.com/bhiva, www.keel.org.gr κ.ά. (βλ. χρήσιμες διαδικτυακές διευθύνσεις). βΗ IAS-ΗΠΑ συστήνει ενδεχόμενη και εξατομικευμένη έναρξη αγωγής στους ασθενείς με CD4 >200/mm3 και επίπεδα HIV-RNA >50.000-100.000 c/ml ή ταχύ ρυθμό πτώσης των CD4 (π.χ. >100 κύτταρα/mm3/έτος). γΗ BHIVA συστήνει έναρξη θεραπείας σε ασυμπτωματικά άτομα με CD4 200-350/mm3 ιδίως όταν παρουσιάζουν υψηλό HIV-RNA (π.χ. >50.000 c/ml) ή έντονο ρυθμό πτώσης των CD4 (π.χ >80 κύτταρα/mm3/έτος) ή συν-λοίμωξη με ηπατίτιδα C. δΣτους ασθενείς με αριθμό CD4 >350/mm3 και HIV-RNA >100.000 c/ml (με bDNA 3.0 ή RT-PCR) η DHHS επισημαίνει ότι ορισμένοι ειδικοί θα άρχιζαν θεραπεία, ενώ άλλοι θα ανέμεναν με ταυτόχρονη στενή παρακολούθηση των CD4+ T λεμφοκυττάρων. Στους ασθενείς με HIV-RNA <100.000 c/ml οι περισσότεροι δεν θα χορηγούσαν αγωγή. εΤο ΚΕΕΛ σε ασθενείς με αρχικό αριθμό CD4 200-350/mm3 συστήνει στενή παρακολούθηση και εξατομίκευση της αγωγής, συμφώνως με το ρυθμό πτώσεως των CD4 και τα επίπεδα του HIV-RNA. Σε CD4 >350/mm3 συστήνει παρακολούθηση και θεραπεία μόνο σε ειδικές περιπτώσεις.

<50.000 50.000-100.000 >100.000

Οποιαδήποτε τιμή

Οποιαδήποτε τιμή

Οποιαδήποτε τιμή

HIV RNA (c/ml)

>350-500

200-350

CD4 (κύτταρα/mm3)

Κλινική κατηγορία

Πίνακας 65.IV.1. Kατευθυντήριες οδηγίες ενάρξεως της αντιρετροϊκής θεραπείαςα

1566 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

συμμόρφωση στη θεραπεία και αφ’ ετέρου να εμφανισθεί αντοχή στα φάρμακα και να περιορισθεί η δυνατότητα μελλοντικών θε­ ραπευτικών επιλογών. Η περιπλοκότητα και μερικές φορές η δυσαρμονία των διαφόρων κατευθυντηρίων οδηγιών ενάρξεως της HAART στους ασυμπτω­ματικούς ασθενείς παρουσιάζεται στον Πίνακα 65.IV.1. Γενικώς σή­μερα φαίνεται να επικρατούν πιο συντηρητικές απόψεις σε σχέση με το παρελθόν και οι περισσότεροι ειδικοί συστήνουν έναρξη αγωγής στους ασυμπτωματικούς α­σθε­νείς που έχουν αριθμό CD4 <350/mm3 και/ή επίπεδα HIV-RNA >50.000-100.000 c/ml. Η μέτρηση του αριθμού των CD4+ T λεμφοκυττάρων έχει αναδειχθεί ο κύριος παράγοντας για την έναρξη της HAART και όλοι συμφωνούν ότι η αγωγή πρέπει να αρχίζει όταν ο αριθμός των CD4+ T λεμ­φοκυττάρων είναι μικρότερος των 200 ανά mm3. Στους ασθενείς με CD4 200-350/ mm3 αρκετοί ειδικοί συστήνουν έναρξη της αγωγής, αν και δεν έχει αποδειχθεί πλήρως ο ακριβής και κατάλληλος χρόνος ενάρξεως της HAART, σε ασθενείς με CD4 >200/ mm3. Προσφάτως, παρουσιάσθηκαν και οι κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας, από την Euroguidelines Group, που προσπαθούν να δώσουν την Ευρωπαϊκή προοπτική. Συμφώνως με τις οδηγίες αυτές η έναρξη της θεραπείας συνιστάται σε όσους ασθενείς έχουν αριθμό CD4 T λεμφοκυττάρων <350/ mm3 ανεξαρτήτως από το ιικό φορτίο. Αν ο αριθμός CD4 υπερβαίνει τα 350/mm3, τότε χορηγείται HAART αν το HIV-RNA είναι >100.000 c/ml, ενώ σε χαμηλότερες τιμές HIV-RNA (50.000-100.000 c/ml) το θέμα συζητείται. Σε πιο χαμηλές τιμές (HIV-RNA <50.000 c/ml) συστήνεται αναβολή της θεραπείας και παρακολούθηση. Σε ασθενείς με αριθμό CD4 >500/mm3 χορηγείται θεραπεία μόνο όταν το HIV-RNA υπερβαίνει τα 100.000 c/ml. Συμφώνως με τις ελληνικές κατευθυντήριες οδηγίες, που γενικώς εναρ-

1567

μονίζονται με τις διεθνείς (ΚΕΕΛ, 2002 και 2004) θεραπεία χορηγείται όταν ο αριθμός των CD4+ T λεμφοκυττάρων είναι μικρότερος των 200 ανά mm3, ενώ σε υψη­λότερες τιμές η απόφαση εξατομικεύεται. Σκοπός της θεραπείας είναι η μέγιστη και διαρκής καταστολή του ιικού πολλαπλασιασμού, ώστε να μην ανιχνεύεται με τις τρέχουσες μεθόδους (HIV-RNA <50 c/ml) καθώς και η συνεχής αύξηση των CD4 T λεμφοκυττάρων (και μάλιστα σε επίπεδα >30% σε σχέση με τις αρχικές τιμές). Η HAART χορηγείται σε συνδυασμούς 3 ή περισσοτέρων φαρμάκων. Κατά τα έτη 1987-1995 τα αντιρετροϊκά φάρμακα εδίδοντο ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό δύο σκευασμάτων αλλά τα αποτελέσματα υπήρξαν πρόσκαιρα και απογοητευτικά. Υπάρχουν πολλά και σημαντικά θεωρητικά πλεονεκτήματα για τη χρήση συνδυασμών αντιρετροϊκών φαρμάκων, όπως: α) η αποτελεσματικότερη καταστολή του ιικού πολλαπλασιασμού και η μεγαλύτερη μείωση του ιικού φορτίου, β) η μείωση της αντοχής, γ) η δυνατότητα στοχεύσεως διαφορετικών ση­μείων στον κύκλο ζωής του HIV ή διαφορετικών κυτταρικών πληθυσμών και διαμερισμάτων του οργανισμού, δ) η εκμετάλλευση της συνέργειας που παρουσιάζουν ορισμένα φάρμακα όπως π.χ το ZDV και το 3ΤC, και ε) η μείωση της τοξικότητας μέσω ελαττώσεως της δοσολογίας του κάθε φαρμάκου. Τα πλεονεκτήματα αυτά έχουν επιβεβαιωθεί στην κλινική πράξη. Η επιλογή του αρχικού θεραπευτικού σχή­ματος στους πρωτοθεραπευομένους (naive) ασθενείς έχει ιδιαίτερη σημασία. Το σχήμα αυτό πρέπει να είναι το πιο ισχυρό και ταυτοχρόνως το καλύτερα ανεκτό, ώστε η συμμόρφωση του ασθενούς να είναι μεγάλη και η αποτελεσματικότητα της αγωγής να διατηρείται για μακρύ χρονικό διάστημα. Όπως χαρακτηριστικά αναφέρεται, «το πρώ­ το σχήμα είναι το καλύτερο σχήμα».

1568

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Ως αρχικά θεραπευτικά σχήματα της HAART προτείνονται συνήθως οι συνδυασμοί 2ΝRTIs+1PI ή 2NRTIs και 2PIs ή 2ΝRTIs και 1NNRTI και μερικές φορές 3ΝRTIs (Πίνακας 65.IV.2). Τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα κάθε συνδυασμού παρουσιάζονται συνοπτικώς στον Πίνακα 65.IV.3. Συμφώνως με την Εuroguidelines Group, κανένα θεραπευτικό σχήμα δεν έχει

αποδείξει πλήρως την ανωτερότητά του μετά από μακρόχρονη χορήγηση. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας καθορίζεται όχι μόνον από τη δυνατότητα ισχυρής και παρατεταμένης καταστολής του ιικού πολλαπλασιασμού, αλλά επίσης και από τη δυνατότητα συμμορφώσεως του ασθενούς στη θεραπεία καθώς και τη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθυμήτων ενεργειών.

Πίνακας 65.IV.2. Συνιστώμενα θεραπευτικά σχήματα κατά την έναρξη της HAART Κύρια σχήματα

α) με NNRTI: EFV+3TC ή FTC+ZDV ή TDF β) με PIs: LPV/RTV+3TC ή FTC+ZDV

Εναλλακτικά σχήματα α) με NNRTI: EFV+3TC ή FTC+ABC ή ddl ή d4T NVP+3TC ή FTC+ABC ή ddl ή d4T ή ZDV ή TDF β) με PIs: ATV+3TC ή FTC+ABC ή ddI ή d4T ή ZDV ή TDF/RTV LPV/RTV+3TC ή FTC+ABC ή ddl ή d4T ή TDF FAPV ή FAPV/RTV ή IDV/RTV ή NFV ή SQV-SGC/RTV ή SQV HGC/RTV+3TC ή FTC+ABC ή ddl ή d4T ή ZDV ή TDF γ) με 3NRTIs: ABC+ZDV+3TC Ανεπαρκή ακόμη δεδομένα

Αναστολέας συντήξεως (Fusion Inhibitor, FI): Enfuvirtide (T-20)

Δεν συνιστώνται

SQV-HGC (ως μοναδικός ΡΙ εξαιτίας χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας) DLV, ZDV+ddC, TDF+ABC+3TC ή FTC, TDF+ddI+3TC ή FTC (μέτρια αντι-ιική δραστικότητα) ZDV+d4T (ανταγωνιστική δράση), ATV+IDV (ίκτερος) d4T+ddI (περιφερική νευροπάθεια, αύξηση γαλακτικού οξέος, λιπο δυστροφία, παγκρεατίτιδα) ddC+d4T, ddC+ddI (αθροιστική περιφερική νευροπάθεια), 3ΤC+FTC (ίδιο υπόστρωμα αντοχής), 3TC+ddC (ανταγωνισμός in vitro) Υδροξυουρία (λεμφοπενία, τοξικότητα, ασαφής αντι-ιική δραστικό τητα) APV (προτιμητέο το FAPV), NFV/SQV (μεγάλος αριθμός δισκίων ημε ρησίως) RTV (ως μοναδικός ΡΙ, εξαιτίας έντονης δυσανεξίας) IDV (ως μοναδικός ΡΙ, εξαιτίας διαιτητικών απαιτήσεων) Στην κύηση: EFV, APV (sol), d4T+ddI NVP: δεν συνιστάται σε άνδρες με CD4 >400/mm3 και γυναίκες με CD4 >250/mm3 λόγω αυξημένης συχνότητας ηπατοτοξικότητας (6% και 11% αντιστοίχως) Πηγή: DHHS-ΗΠΑ, 2005 (http://aidsinfo.nih.gov/guidelines) Συντμήσεις: NNRTIs: Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης: EFV: εφαβιρένζη, NVP: νεβιραπίνη, DLV: ντελαβιρδίνη NRTIs: Νουκλεοτιδικοί αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης: ZDV: ζιδοβουδίνη, d4T: σταβουδίνη, 3TC: λαμιβουδίνη, ABC: αμπακαβίρη, FTC: εμτρισιταβίνη NtRTIs: Νουκλεοτιδικοί αναστολείς ανάστροφης μεταγραφάσης: TDF: τενοφοβίρη PIs: Αναστολείς πρωτεάσης: LPV: λοπιναβίρη, RTV: ριτοναβίρη, IDV: ινδιναβίρη, SQV: σακιναβίρη (SGC: μαλακή γέλη, HCG: σκληρή γέλη), ATV: αταζαναβίρη, NFV: νελφιναβίρη, APV: αμπρεναβίρη, FAPV (ή FosAPV): φωσαμπρεναβίρη.

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

1569

Πίνακας 65.IV.3. Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα των εναρκτηρίων θεραπευτικών σχημάτων της HAART 1. ΕΝΑΡΞΗ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΜΕ ΔΥΟ ΝΟΥΚΛΕΟΣΙΔΙΚΑ ΑΝΑΛΟΓΑ (NRTIs) KAI ENAN AΝΑΣΤΟΛΕΑ ΠΡΩΤΕΑΣΗΣ (PI) Πλεονεκτήματα 1. Αποφυγή των NNRTIs 2. Μελέτες με κλινικά τελικά σημεία 3. Μειώση θνησιμότητας στην κλινική πράξη 4. Μακρόχρονη παρακολούθηση 5. Ισχυρή καταστολή HIV-RNA σε πρωτοθεραπευόμενους 6. Υψηλό γενετικό φράγμα 7. Δράση σε λεμφαδένες και σπέρμα

Μειονεκτήματα 1. Συχνές παρενέργειες 2. Περίπλοκα σχήματα 3. Πολλά δισκία 4. Αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικές 5. Διασταυρουμένη αντοχή 6. Δύσκολη σχετικώς συμμόρφωση

2. ΕΝΑΡΞΗ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΜΕ ΔΥΟ ΝΟΥΚΛΕΟΣΙΔΙΚΑ ΑΝΑΛΟΓΑ (NRTIs) KAI ENA MH NOYKΛΕΟΣΙΔΙΚΟ ΑΝΑΛΟΓΟ (NNRTI) 1. Ισχυρή και παρατεταμένη καταστολή 1. Όχι μελέτες με τελικά κλινικά σημεία του ιικού φορτίου 2. Σχετικώς μικρότερη παρακολούθηση σε σχέση με 2. Καλή ανταπόκριση βοηθητικών δεικτών PIs 3. Ευκολότερη δοσολογία 3. Λίγα σχετικά στοιχεία για προχωρημένη 4. Μικρότερη γνωστή τοξικότητα (βραχυ- νόσο προθέσμως) 4. Λίγα στοιχεία για ανοσολογική αποκατά5. Καλύτερη συμμόρφωση σταση και δράση στους λεμφαδένες 6. Αποφυγή των PIs 5. Ευρεία διασταυρουμένη αντοχή από μία μόνον μετάλλαξη (π.χ. Κ103Ν)

6. Συχνά εξανθήματα 3. ΕΝΑΡΞΗ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΜΕ ΔΥΟ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΡΩΤΕΑΣΗΣ (PIs) ΚΑΙ ΔΥΟ ΝΟΥΚΛΕΟΣΙΔΙΚΑ ΑΝΑΛΟΓΑ (NRTIs) 1. Αθροιστική η συνεργική δράση στον 1. Όχι μελέτες με τελικά κλινικά σημεία HIV 2. Μικρή σχετικώς παρακολούθηση 2. Πολύ καλά αποτελέσματα στους βοη3. Λίγες συγκριτικές μελέτες για τους βοηθητικούς δείκτες, ισχυρή και παρατε- θητικούς δείκτες ταμένη καταστολή του ιικού φορτίου 4. Πιθανή ασταθής φαρμακοκινητική 3. Καλύτερη φαρμακοκινητική (συνδυα5. Πιθανή αθροιστική τοξικότητα και περισσόσμοί με μικρές δόσεις RTV) τερες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις 4. Λιγότερα δισκία, ευκολότερα σχήματα 6. Δυνητικά ευρεία διασταυρουμένη αντοχή 5. Καλύτερη συμμόρφωση 6. Χρήση σε θεραπεία διασώσεως ή πολύ υψηλό αρχικό HIV-RNA 7. Αποφυγή των NNRTIs 4. ΕΝΑΡΞΗ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΜΕ ΤΡΙΑ ΝΟΥΚΛΕΟΣΙΔΙΚΑ ΑΝΑΛΟΓΑ (3NRTIs) 1. Aποφυγή PIs και NNRTIs 1. Όχι μελέτες με τελικά κλινικά σημεία 2. Πιθανώς περισσότερες μελλοντικές θε2. Μόνο βραχυπρόθεσμα στοιχεία από τους ραπευτικές επιλογές βοηθητικούς δείκτες 3. Καλά αποτελέσματα στους βοηθητικούς 3. Λιγότερο αποτελεσματική σε ασθενείς με δείκτες (σε πρώιμη νόσο, σχετικώς υψη- αρχικά υψηλό ιικό φορτίο λά CD4 και σχετικώς χαμηλό HIV-RNA) 4. Όχι δεδομένα από λεμφαδένες 4. Λιγότερες φαρμακευτικές αλληλεπι5. Απαιτείται πιο μακροχρόνια παρακολούδράσεις θηση 5. Απλό και ανεκτό δοσολογικό σχήμα 6. Καλύτερη συμμόρφωση

1570

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Τα σχήματα που περιέχουν αναστολείς της πρωτεάσης είναι ισχυρά και πιο μελετημένα, ιδίως σε ασθενείς με χαμηλό αριθμό CD4+ T λεμφοκυττάρων και συνιστώνται ιδιαίτερα όταν το HIV-RNA είναι >100.000 c/ml καθώς και στην κύηση. Παρουσιάζουν προβλήματα τοξικότητας, φαρμακοκινητικής αστάθειας, ευρείας διασταυρουμένης αντοχής και χαμηλότερης συμμορφώσεως στη θεραπεία, αλλά η εφαρμογή της «φαρμακοενισχύσεως» (PI-boost­ing) είναι πιθανόν να εξαλείψει μερικά από τα προβλήματα αυτά. Ως φαρμακοενίσχυση ή φαρμακοκινητική ενίσχυση των PIs εννοείται η αύξηση των επιπέδων τους στο πλάσμα μετά την προσθήκη στο συνδυασμό ενός άλλου αντιρετροϊκού φαρμάκου, που χορηγείται σε μικρότερες δόσεις από τις θε­ραπευτικές. Για το σκοπό αυτό έχει χρησιμοποιηθεί ­κυρίως η ριτοναβίρη και πολύ λι­γότερο η ντελαβιρδίνη. Η ριτοναβίρη ανα­σ τέλλει τη λειτουργία του ενζυμικού συστή­ματος του κυ­τοχρώματος P450-CYP3A4 στον εντερικό σωλήνα και το ήπαρ και πα­ρεμποδίζει τη δράση της γλυκοπρωτεΐνης P (P-gp) στον εντερικό αυλό. Με τον τρόπο αυτό επιτυγχάνονται ιδιαιτέρως μεγάλες αυξήσεις της Cmax, της Cmin και του AUC των περισσοτέρων PIs. Η αύξηση των επιπέδων των φαρμάκων είναι μεγαλύτερη από το IC90 όχι μόνο των ευαίσθητων άλλα πολλές φο­ρές και των πολυανθεκτικών στε­λεχών του HIV. Επιπλέον, η αγωγή αυτή α­παι­τεί λιγότερα δισκία ημερησίως, δεν εξαρτάται πολύ από την τροφή, παρουσιάζει καλύτερη φαρμακοκινητική συμπεριφορά, αυξάνει τη συμμόρφωση των ασθενών και έχει πιθανότατα μικρότερο κόστος. Το NFV μεταβολίζεται από διάφορα CYP έν­ζυμα και η επίδραση του RTV στα επίπεδα του NFV είναι λιγότερο εκσεσημασμένη. Eπιπλέον η αποτελεσματική χορήγηση της NFV δύο φορές την ημέρα, καθιστά τη χο­ρήγηση του RTV λιγότερο κρίσιμη, σε σχέση με άλλους

PIs, που αδυνατούν να έχουν επαρκή επίπεδα στο πλάσμα χωρίς φαρμακοενίσχυση, όταν χορηγούνται ανά 12ωρο. Έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορα σχή­μα­τα φαρμακοενισχύσεως των PIs (Πίνακας 65.IV.4). Οι συνδυασμοί LPV/RTV (Kaletra), SQV/ RTV, RTV/IDV, APV/RTV και FAPV/RTV είναι οι καλύτερα μελετημένοι, έχουν πολύ καλά φαρμακολογικά, ιολογικά και αρ­χικώς κλινικά αποτελέσματα και ήδη συνιστώνται ως σχήματα πρώτης επιλογής ή δεύτερης στους πρωτοθεραπευομένους α­σ θενείς (βλ. Πίνακα 65.IV.2). Πολλοί ειδικοί χρησιμοποιούν τους συνδυασμούς των PIs σε περιπτώσεις ασθενών με υψηλά αρχικώς επίπεδα HIV-RNA π.χ. ≥100.000 c/ml. Η εμπειρία από τα σχήματα αυτά είναι ακόμη σχετικώς περιορισμένη και είναι άγνωστη η μακρόχρονη αποτελεσματικότητά τους καθώς και η τοξικότητά τους. Οι NNRTIs παρουσιάζουν αποτελεσματικότητα, καλές φαρμακοκινητικές ­ιδιότητες, εύκολη συμμόρφωση των ασθενών και λιγότερες μεταβολικές και καρδιαγγειακές επιπλοκές σε σχέση με τους PIs. Ο συνδυα­σ μός του EFV με 2 NRTIs (βλ. Πίνακα 65.IV.2) φαίνεται μακροχρονίως τουλάχιστον εξίσου αποτελεσματικός με το συνδυασμό 2ΝRTIs+ 1PI (ή 2 ΡΙs) και η δυνατότητα αποφυγής επί μακρόν των ανεπιθύμητων ενεργειών των PIs καθιστά το συν­δυασμό αυτό ένα ελκυστικό αρχικό σχήμα θεραπείας και προς το παρόν επίσης του προσδίδει ένα σχετικό προβάδισμα σε σχέση με τους άλλους NNRTIs. Σημαντικό μειονέκτημα, σε σχέση με τους PIs, αποτελεί η δυνατότητα εμφανίσεως διασταυρουμένης αντοχής στους NNRTIs μετά από μία μόνο μετάλλαξη στο γονιδίωμα της ανάστροφης μεταγραφάσης (χαμηλό φράγμα αντοχής). Τα σχήματα που περιέχουν 3 NRTIs (όπως το ZDC/3TC/ABC) είναι δοσολογικώς απλούστερα, καλώς ανεκτά, με λίγες

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

1571

Πίνακας 65.IV.4. Σχήματα φαρμακοενισχύσεως των αναστολέων της πρωτεάσης Συνδυασμός

Δοσολογία (mg)

LPV + RTV

400 +100 ανά 12ωρο

IDV + RTV

400 + 400 ανά 12ωρο ή 800 + 100-200 ανά 12ωρο

SQV + RTV

400 + 400 ανά 12ωρο ή 1000 + 100 ανά 12ωρο ή 1600 + 100 άπαξ ημερησίως

SQV + LPV/RTV

1000 + 400/100 ανά 12ωρο

IDV + LPV/RTV

600 + 400/100 ανά 12ωρο

APV + RTV

APV + LPV/RTV

600 + 100 ανά 12ωρο ή 1200 + 200 άπαξ ημερησίως 600-750 + 400/100-533/100 ανά 12ωρο

FAPV + RTV

700 + 100 ανά 12ωρο ή 1400 + 200 άπαξ ημερησίως

ATV + RTV

300 + 100 άπαξ ημερησίως

φαρμακολογικές αλληλεπιδράσεις και ανεπιθύμητες ενέργειες και πολύ ικανοποιητική συμμόρφωση. Έχουν αποδειχθεί αρκετά αποτελεσματικά, ιδίως σε ασθενείς με επίπεδα HIV-RNA <100.000 c/ml, είναι όμως υποδεέστε­ρα σε σχέση με σχήματα που περιέχουν NNRTIs ή PIs. Ως εκ τούτου, συστήνονται μόνον ως εναλλακτική αγωγή σε ασθενείς που δεν είναι δυνατόν να λάβουν σχήματα με NNRTIs ή PIs. Οι συνδυα­σμοί TDF/ABC/3TC ή FTC και TDF/ ddI/3TC ή FTC πρέπει να αποφεύγονται και σε πρωτοθεραπευομένους και σε προθεραπευμένους ασθενείς, επειδή παρουσιάζουν χαμηλή ιολογική δραστικότητα. Το ABC είναι δυνατόν να εμφανίσει μία επικίνδυνη αντίδραση υπερευαισθησίας κατά τις πρώτες εβδομάδες της χορηγήσεώς του και απαιτεί ιδιαίτερη παρακολούθηση. Από μερικούς ειδικούς προτείνονται ως σχήματα απλοποιήσεως της θεραπείας, ενώ αποτελούν επίσης μία εναλλακτική πρόταση για ασθενείς με σχετικώς χαμηλά επίπεδα

HIV-RNA που θέλουν να αποφύγουν τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες από τους NNRTIs και τους PIs. Πρέπει να σημειωθεί ότι η μακροχρόνια αποτελεσματικότητά τους δεν έχει ακόμη διερευνηθεί πλήρως, ενώ παρουσιάζουν και μιτοχονδριακή τοξικότητα. Σε ειδικές περιπτώσεις ασθενών με πολύ προχωρημένη HIV λοίμωξη και μη θεραπεύσιμη καιροσκοπική λοίμωξη (π.χ. κρυ­π τοσποριδίαση) είναι επιθυμητή η ταχεία ανοσολογική αποκατάσταση. Στις περιπτώσεις αυτές είναι δυνατόν να χορηγηθούν αρχικώς όλες οι διαθέσιμες ομάδες των φαρ­μάκων (1NRTI + 1NNRTI + 1PI) που ό­μως ενέχουν υψηλό κίνδυνο τοξικότητας και εμφανίσεως ανεπιθυμήτων ενεργειών όπως και ευρείας αντοχής. Προσφάτως δοκιμάζονται και σχήματα που περιέχουν μόνο ΝΝRTI και PI(s). Τα σχήματα αυτά χορηγούνται σε ασθενείς με εκτεταμένη αντοχή στα NRTIs ή τοξικότητα από αυτά. Η εμπειρία από τη χρήση των σχημάτων αυτών είναι περιορισμένη.

1572

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Στα σχήματα της HAART χρησιμοποιούνται δύο τουλάχιστον NRTIs. Σε πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες (DHHS-ΗΠΑ, 2005) προτείνεται σε σχήματα που περιέχουν 2NRTIs η χρήση κατά κύριο λόγο του συνδυασμού ZDV/3TC ή d4T/3TC ή ddI/3TC ή ABC/3TC ή NRTI/FTC (αντί του 3TC) ή TDF/3TC (βλ. Πίνακα 65.IV.2). Σε άλλες πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες (IAS HΠA, 2004) προτείνονται ακόμη εναλλακτικώς οι συνδυασμοί ddI/TDF και ZDV/ABC. Η επιλογή όμως ενός φαρμάκου μπορεί να επηρεασθεί εάν υφίσταται πρωτογενής αντοχή στο φάρμακο αυτό, πριν την έναρξη της HAART. H ΗAART τις περισσότερες φορές προκαλεί πτώση των επιπέδων του HIV-RNA σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα (<50 c/ml). Η πτώση είναι ταχεία κατά τις πρώτες ημέρες της αγωγής (πρώτη φάση) και οφείλε­ται στην αναστολή του πολλαπλασιασμού του HIV, που ευρίσκεται στα ενεργοποιημένα CD4+ T λεμφοκύτταρα. Τα κύτταρα αυτά παράγουν τη μεγαλύτερη ποσότητα του ιού στο πλάσμα και έχουν μικρό χρόνο ημιζωής, λιγότερο από 1 ημέρα. Η δεύτερη φάση της πτώσεως του ιικού φορτίου είναι λιγότερο ταχεία, διαρκεί λίγες εβδομάδες και οφείλεται σε αναστολή του HIV, που ευρίσκεται σε άλλους κυτταρικούς πληθυσμούς, όπως τα μακροφάγα που έ­χουν χρόνο ημιζωής 14 ημέρες. Ακολουθεί η τρίτη φάση πτώσεως του HIV-RNA που είναι ιδιαιτέρως αργή και οφείλεται στην ενσωμάτωση του DNA του ιού εντός του γονιδιώματος των ευρισκομένων σε ηρεμία μνημονικών CD4+ T λεμφοκυττάρων. Τα κύτταρα αυτά αποτελούν μία πολύ μικρή δεξαμενή κυττάρων που επιβιώνει στο πλάσμα και τους λεμφαδένες και συντηρεί έναν ελάχιστο βαθμό πολλαπλασιασμού του HIV, που δεν είναι ανιχνεύσιμος με τις τρέ­χουσες μεθόδους μετρήσεως του HIV-RNA. Ο μικρός αλλά συνεχής αυτός πολλαπλασιασμός του HIV δεν επιτρέπει τη

γενετική εξέλιξη των στελεχών του HIV και την εμφάνιση αντοχής, αποκλείει όμως πρα­ κτικώς την εκρίζωση του ιού με τα σημερινά σχήματα της HAART. Ιδανικώς αναμένεται πτώση του ιικού φορτίου τουλάχιστον κατά 1 log10 τις πρώτες 2-8 εβδομάδες και σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα (HIV-RNA <50 c/ml) μετά από 16-24 εβδομάδες. Η πτώση αυτή συνήθως συνοδεύεται από ταυτόχρονη αύξηση των CD4+ T λεμφοκυττάρων (περίπου 150 κύτταρα/mm3 κατά τον πρώτο χρόνο), που είναι δυνατόν να συνεχίζεται ακόμη και 4 χρόνια μετά την έναρξη της αγωγής. Το 5070% των πρωτοθεραπευομένων ασθενών επιτυγχάνουν στην κλινική πράξη τους στό­χους αυτούς. Ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών (πιθανώς >20%) παρουσιάζουν μία δυσαναλογία (discordance) στη θεραπευτική τους απάντηση, δηλαδή εμφανίζουν είτε ταυτόχρονη μείωση είτε ταυτόχρονη αύξηση του HIV-RNA και των CD4+ T λεμφοκυττάρων. Σε μελέτη 2236 ασθενών από τη Γαλλία μόνο το 48% των ασθενών επέδειξε ευνοϊκή συμπεριφορά των δεικτών με σημαντική πτώση του HIVRNA (<1000 c/ml) και άνοδο των CD4 (>50/ ml) στους 6 μήνες αγωγής με HΑΑRΤ. Ένα ποσοστό 16% των ασθενών δεν ανταποκρίθηκε καθόλου, το 19% παρουσίασε μόνο αύξηση του αριθμού των CD4+ T λεμφοκυττάρων και το 16% μόνο ελάττωση του HIV-RNA. Η παράδοξη αυτή ασυμφωνία των αποτελεσμάτων των δύο τελευταίων ομά­δων δεν έχει εξηγηθεί ικανοποιητικώς. Για την πρώτη περίπτωση (ανοσολογική ανταπόκριση με ιολογική αποτυχία) προτείνεται ως αιτία η πρόληψη από τους PIs της αποπτώσεως των Τ λεμφοκυττάρων και η αύξηση της παραγωγής τους από το θύμο, ενώ για τη δεύτερη (ιολογική ανταπόκριση με ανοσολογική αποτυχία) ενοχοποιούνται οι μειωμένες εφεδρείες των λεμφοκυττάρων στα λεμφοπαραγωγά όργανα εξαιτίας της

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

χρο­νιότητας της HIV λοιμώξεως ή είναι δυ­ νατόν να υπάρχει καιροσκοπική λοίμωξη ή φαρμακευτική τοξικότητα. Οι ασθενείς με την ασυμφωνία αυτή και μάλιστα όσοι ­έ­χουν μόνο ανοσολογική ανταπόκριση στην HAART, παρουσιάζουν σε διάστημα 2 ετών αρκετά καλή κλινική πορεία και μικρότερη θνησιμότητα σε σχέση με όσους δεν ανταποκρίνονται στην HAART. Είναι άγνωστο αν τα σχετικώς ευνοϊκά αυτά αποτελέσματα της μερικής ανταποκρίσεως στην HAART διατηρούνται για περισσότερο χρόνο. Ορισμένοι ασθενείς με υψηλό αρχικό ιικό φορτίο αργούν περισσότερο να ελαττώσουν το HIV-RNA σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα. Σε παρόμοιες περιπτώσεις μερικοί ειδικοί ενισχύουν την αγωγή με την προσθήκη ενός ακόμη αντιρετροϊκού φαρμάκου. Οι ασθενείς παρακολουθούνται με μετρήσεις του HIVRNA και των CD4 κάθε 2-4 μήνες. Σε ασθενείς με πλήρη καταστολή του ιικού φορτίου επί τουλάχιστον 6 μήνες είναι δυνατόν να επιχειρηθεί απλοποίηση

1573

του σχήματος. Με το θεραπευτικό αυτό χειρισμό βελτιώνεται η συμμόρφωση και η ποιό­τητα ζωής των ασθενών, ενώ μειώνεται η τοξικότητα των αναστολέων της πρωτεάσης. Η απλοποίηση μπορεί να επιτευχθεί με τη χρήση 2NRTIs και 2PIs (με σχήματα φαρμακοενισχύσεως των PIs), 2NRTIs και 1NNRTI και με 3NRTIs. Δεν είναι γνωστή ακόμη η μακρόχρονη αποτελεσματικότητα των σχημάτων απλοποιήσεως. Η αλλαγή της HAART συνιστά επίσης μεί­ζονα απόφαση και επιβάλλεται σε περιπτώσεις: α) τοξικότητας ή δυσανεξίας στην αγωγή, β) αδυναμίας συμμορφώσεως, γ) διπλής ART με νουκλεοσιδικά ανάλογα, δ) κλινικής επιδεινώσεως, ε) ανεπαρκούς αυξήσεως ή μειώσεως των CD4+ T λεμφοκυττάρων από την αρχική τιμή, και στ) ιολογικής αποτυχίας, δηλαδή ανεπαρκούς πτώσεως του HIV-RNA ή επανανιχνεύ­ σεώς του και σημαντικής αυξήσεώς του (Πίνακας 65.IV.5). Σε περιπτώσεις ιολογικής απο­τυχίας, πλην της ατελούς συμμορφώ-

Πίνακας 65.IV.5. Κριτήρια αλλαγής της αντιρετροϊκής θεραπείας 1. Τοξικότητα ή δυσανεξία στην αγωγή 2. Κακή συμμόρφωση 3. Προηγουμένη μονοθεραπεία ή διπλή ΑRT με νουκλεοσιδικά ανάλογα 4. Κλινική αποτυχία: επιδείνωση της νόσου (μετά από τουλάχιστον 3 μηνών θεραπεία) 5. Ανοσολογική αποτυχία: αδυναμία αυξήσεως των CD4+ T λεμφοκυττάρων (τουλάχιστον κατά 25-50 κύτταρα/mm3 κατά το πρώτο έτος της θεραπείας) ή πτώσεώς τους κάτω από τα αρχικά επίπεδα 6. Ιολογική αποτυχία: · Αδυναμία πτώσεως του HIV-RNA στο πλάσμα κατά 0.5-0.75 log10 στις 4 εβδομάδες ή κατά ≥1 log10 στις 8 εβδομάδες μετά την έναρξη της HAART · Αδυναμία πτώσεως του HIV RNA σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα στο πλάσμα, π.χ. <400 c/ml στις 24 εβδομάδες ή <50 c/ml στις 48 εβδομάδες μετά την έναρξη της HAART · Επανειλημμένη ανίχνευση με αυξανόμενα επίπεδα του ιού στο πλάσμα, μετά από αρχική καταστολή του σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδαα · Τριπλασία ή μεγαλύτερη αύξηση του HIV-RNA, σε σχέση με τη χαμηλότερη τιμή, που είχε επιτευχ θεί με τη θεραπεία αΜερικές φορές είναι δυνατόν το HIV RNA να επανανιχνεύεται σε χαμηλά επίπεδα π.χ. 50-500 c/ml (viral blibs). Οι μικρές αυτές «αναπηδήσεις» του HIV RNA πιθανόν να οφείλονται σε τεχνικό σφάλμα και να μην έχουν ιδιαίτερη σημασία. Εάν όμως σημειώνονται συχνά και με συνεχώς αυξανόμενα επίπεδα είναι πιθανόν να προαναγγέλουν την εμφάνιση αντοχής και αποτυχίας της θεραπείας.

1574

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σεως πρέπει να διερευνάται επιπλέον η πιθανότητα υπάρξεως αντοχής και κακής απορροφήσεως ή αλληλεπιδράσεως των φαρμά­κων ή υπάρξεως καιροσκοπικής νοσήσεως. Πριν την αλλαγή πρέπει να προηγούνται 2-3 μετρήσεις HIV-RNA και CD4 με μεσοδιάστημα 2-4 εβδομάδων καθώς και μία μέ­τρηση της αντοχής (και ενδεχομένως καθορισμός των θεραπευτικών επιπέδων των φαρμάκων). Η επιλογή του επομένου σχήματος της HAART είναι περίπλοκο θέμα και απαιτεί τη γνώμη ειδικού (Πίνακας 65.IV.6). Γενικώς πρέπει να αλλάζονται τουλάχιστον δύο και κατά προτίμηση όλα τα φάρμακα του προη­γούμενου σχήματος, εκτός των περιπτώσεων τοξικότητας ή δυ­σανεξίας οπότε αλλάζει το υπεύθυνο φάρμακο. Σε ασθενείς με προηγουμένη περιορισμένη χρήση HAART, συστήνεται πρώιμη παρέμβαση και αλλαγή του σχήματος (π.χ. όταν το HIV-RNA είναι <1000-5000 c/ml) ώστε να αποφευχθεί η συσσώρευση μεταλ­λάξεων αντοχής. Σε ασθενείς με πολλαπλές θεραπευτικές αποτυχίες, οι εναλλακτικές αγωγές πε­

ριορίζονται και στόχος πλέον είναι η έστω και ατελής καταστολή του ιικού φορτίου και η διαφύλαξη των ανοσολογικών εφεδρειών με ταυτόχρονη διατήρηση ενός ικανοποιητικού επιπέδου ποιότητας ζωής (θεραπείες διασώσεως). Δοκιμάζονται αγω­ γές με πολλά φάρμακα (Mega-HAART) ή συνδυασμοί ενός ή δύο PIs με RTV που αυξάνουν πολύ τα επίπεδα των άλλων PIs στο πλάσμα ή οι ασθενείς συμμετέχουν σε πειραματικά πρωτόκολλα με νέα φάρμακα, ενώ σε ορισμένες περιπτώσεις συζητείται και η προσωρινή ή η πλήρης διακοπή της αντιρετροϊκής θεραπείας. Κατά τη θεραπεία με πολλά φάρμακα (MegaHAART ή GigaHAART) προστίθενται ή ανακυκλούνται ή ενισχύονται 6-9 συνήθως διαφορετικά σκευάσματα. Με την τα­κ τική αυτή είναι δυνατόν να επιτευχθεί σημαντική ελάττωση του ιικού φορτίου σε ένα πο­σοστό 30-50% των ασθενών, όμως η επιτυχία αυτή είναι συνήθως πρόσκαιρη και υπονομεύεται από το μεγάλο αριθμό και την τοξικότητα των φαρμάκων, που μειώ­ν ουν σημαντικώς τη συμμόρφωση

Πίνακας 65.IV.6. Σχήματα αλλαγής της αρχικής ΗΑΑRT Αρχικό σχήμα

Πιθανές εναλλακτικές προτάσεις

2 NRTIs + PI

2 NRTIs + NNRTI 2 NRTIs + 2 PIs 2 NRTIs + NNRTI + PI (ή 2 PIs)

2 NRTIs + NNRTI

2 NRTIs + PI (ή PIs)

3 NRTIs

2 NRTIs + NNRTI 2 NRTIs + PI (ή 2 PIs) 2 ΝRTIs + NNRTI + ΡΙ (ή 2 PIs) NNRTI + PI

NRTI(s) + NNRTI + PI

2 NRTIs + 2 PIs

Σημειώση: 1) αντί των 2 NRTIs εναλλακτικώς είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί 1 ΝRTI μαζί με το ΝtRTI tenofovir (TDF).

2) σε όλες τις περιπτώσεις είναι δυνατόν να εξετασθεί και η χρήση αναστολέως της συντήξεως (Fusion Inhibitor, FI), αν και προς το παρόν η χρήση του συνιστάται σε πολυθεραπευμένους ασθενείς.

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

των ασθενών. Παρέχει, όμως, χρόνο στους ασθενείς για να δοκιμάσουν νεώτερα φάρμακα και θεραπείες.

H σχεδιασμένη και επιτηρουμένη προσωρινή διακοπή της HAART (Structured οr Supervised Treatment Interruption - STI) είναι δυνατόν να οδηγήσει σε αντικατάστα­ ση του ανθεκτικού πληθυσμού του HIV στο πλάσμα από τον άγριο φυσικό ιό, που πολ­ λαπλασιάζεται ταχύτερα σε σχέση με τα ανθεκτικά στελέχη. Η επανέναρξη της HAART 18-20 εβδομάδες αργότερα με ένα σχήμα διασώσεως μπορεί να επιτύχει σημαντική πτώση του HIV-RNA. Η τακτική όμως αυτή στη χρόνια HIV λοίμωξη είναι πειραματική και ενδείκνυται πιθανώς μόνο σε επιλεγμένες περιπτώσεις, καθώς συνο­δεύε­ται από επανεμφάνιση των ανθεκτικών στε­λεχών στο πλάσμα, συχνά μεγάλη πτώση των CD4+ T λεμφοκυττάρων και εμφάνιση καιροσκοπικών λοιμώξεων. Μερικοί ασθενείς που παρουσιάζουν αύξηση του HIV-RNA αλλά και σχετικά σταθερό αριθμό CD4+ T λεμφοκυττάρων, είναι πιθανόν προτιμότερο να διατηρούν την ίδια αντιρετροϊκή αγωγή ή και να προστίθεται ένα μόνο διαθέσιμο δραστικό φάρμακο, εφόσον στις περιπτώσεις αυτές έχει παρατηρηθεί μικρότερη ικανότητα πολλαπλασιασμού του HIV και βραδύτερη εξέλιξη της νόσου. Θεραπεια της οξειας HIV λοιμωξεως Η ART κατά την οξεία HIV λοίμωξη παρουσιάζει θεωρητικά πλεονεκτήματα, όπως τη δυνατότητα περιορισμού της αρχικής ιαιμίας και διασποράς του HIV, επιβραδύνσεως της πορείας της HIV λοιμώξεως, διατηρήσεως των ανοσολογικών λειτουργιών και περιορισμού της σεξουαλικής μεταδόσεως της νόσου. Μελέτες και σε πειραματόζωα (πιθήκους) και σε ανθρώπους έχουν δείξει ότι η πρώιμη έναρξη της ART συνδέεται με

1575

διατήρηση της ­λειτουργικότητας των ειδικών έναντι του HIV CD4+ T λεμφο­κυττάρων καθώς και με πολύ ικανοποιητικό έλεγχο της νόσου σε πολλές περιπτώσεις. Αν και οι κλινικές μελέτες και η συσσωρευμένη εμπειρία είναι ακόμη περιορισμένες, φαίνεται ότι η ART βελτιώνει αισθητά τους βοηθητικούς δείκτες και ωφελεί βρα­χυπρόθεσμα την κλινική έκβαση, αλλά οι μακροχρόνιες επιπτώσεις της είναι άγνωστες. Επειδή δεν υπάρχουν ακόμη καθορισμένα κριτήρια για την έναρξη της ART στην οξεία HIV λοίμωξη, εφόσον αυτή αποφασισθεί, πρέπει να γίνεται πάντα με τη σύμφωνη γνώμη του ασθενούς και αφού αναλυθούν οι περιορισμοί της αγωγής (ανάγκη για πλήρη συμμόρφωση, πιθανές επιπλοκές, ανάπτυξη αντοχής κ.λπ.). Κριτήριο ενάρξεως της αγωγής φαίνεται ότι αποτελεί και η ύπαρξη σοβαρών κλινικών συμπτωμάτων, π.χ. από το ΚΝΣ. Είναι σκόπιμο να γίνεται γονοτυπικός ή φαινοτυπικός έλεγχος της αντοχής, πριν την έναρξη της ART, καθώς έχει πιστοποιηθεί μετάδοση αν­θεκτικών στελεχών σε ποσοστό έως και 25%. Συνήθως χορηγείται HAART κατά την περίοδο της οξείας HIV λοιμώξεως καθώς και έως 6 μήνες μετά από αυτή και χρησιμοποιούνται τα πλέον ισχυρά θεραπευτικά σχήματα, όπως και στη χρόνια HIV λοίμωξη. H διάρκεια της HAART είναι προς το παρόν άγνωστη. Στην οξεία HIV λοίμωξη έχει δοκιμασθεί και η στρατηγική της σχεδιασμένης περιοδικής διακοπής της HAART (STI). Η στρατηγική αυτή έχει ως στόχο τον αποτελεσματικό έλεγχο της HIV λοιμώξεως από το ίδιο το ανοσολογικό σύστημα του ασθενούς, μετά την ισχυροποίη­σή του, που έχει επιφέρει η προηγηθείσα αντιρετροϊκή αγωγή. Σε μερικούς ασθενείς έχει επιτευχθεί σταθερός έλεγχος της ιαι­μίας, για χρονικό διάστημα έως και άνω του έτους, ακόμα και μετά από 1-3 διακοπές της HAART. Παρά τα ενθαρρυντικά αυτά αποτελέσματα η

1576

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

STI και στην οξεία HIV λοί­μωξη θεωρείται ακόμα μία τελείως πειραματική αγωγή και συνιστάται να διενεργείται μόνο στα πλαίσια μιας κλινικής δομικής.

HAART και ανοσολογικη αποκατασταση Η HAART προκαλεί συνήθως αύξηση των CD4+ T λεμφοκυττάρων, που είναι περισσότερο εκσεσημασμένη τις πρώτες εβδομάδες. Η αύξηση αυτή αρχικά οφείλεται σε κινητοποίηση και είσοδο στην κυκλοφορία μνημονικών CD4+ T λεμφοκυττάρων, ενώ μετά τους 4-6 μήνες παρατηρείται και αυξημένη παραγωγή από το θύμο παρθένων CD4+ T λεμφοκυττάρων, που συντηρούν την αύ­ξηση αυτή επί αρκετούς μήνες ή και έτη, εφόσον έχει επιτευχθεί δραστικός περιορισμός του πολλαπλασιασμού του ιού. Η αύξηση των παρθένων λεμφοκυττάρων συ­νοδεύεται και από υψηλότερα ενδοκυττάρια επίπεδα TRECs. Στους ασθενείς με χρόνια HIV λοίμωξη η HAART συσχετίζεται με ελάττωση των δεικτών ενεργοποιήσεως των CD4+ T λεμφοκυττάρων (π.χ. των DR και CD38) και παράλληλη αύξηση της ανταποκρίσεώς τους σε αναμνηστικά αντιγόνα και μιτογόνα. Η λειτουργική αυτή αποκατάσταση είναι όμως μερική, εφόσον δεν συνοδεύεται συνήθως από ενίσχυση των ειδικών έναντι του HIV ανοσολογικών αντιδράσεων. Τέτοια ενίσχυση παρατηρείται συχνά κατά τη χορήγηση της HAART στην οξεία HIV λοίμωξη. Η ανοσολογική αυτή αποκατάσταση έχει σημαντικές ευνοϊκές κλινικές συνέπειες: 1) έχει οδηγήσει σε εντυπωσιακή μείωση της εμφανίσεως σχεδόν όλων των καιροσκοπικών νοσημάτων, που σχετίζονται με το AIDS, 2) έχει επιτρέψει τον έλεγχο σο­ βαρών και προηγουμένως συχνά ανιάτων νοσημάτων όπως την προοδευτική εστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια, τη νόσηση από

κυτταρομεγαλοϊό, την κρυπτοσποριδίωση και τη μικροσποριδίωση, 3) έχει επιφέρει τη δυνατότητα διακοπής της πρωτογενούς και δευτερογενούς προφυλάξεως των καιροσκοπικών λοιμώξεων, και 4) ­συνδέεται με το σύνδρομο της ανοσολογικής αποκαταστάσεως. Το σύνδρομο της ανοσολογικής αποκαταστάσεως (immune restoration syndrome) είναι μία φλεγμονώδης αντίδραση που οφείλεται στην ανάκτηση λόγω της HAART ειδικών ανοσολογικών αποκρίσεων εναντίον ορισμένων παθογόνων, τα οποία μέχρι τότε συντηρούσαν μία υποκλινική λοίμωξη. Η παθοφυσιολογία του συνδρόμου δεν είναι σαφής και μπορεί να σχετίζεται με τη λειτουργική ανασύσταση των CD4+ και CD8+ Τ λεμφοκυττάρων ή να εμπλέκονται και κυτταροκίνες. Η ανοσολογική αυτή αντίδραση είναι συχνά υπέρμετρη και οδηγεί στην εμφάνιση διαφόρων ατύπων κλινικών εικόνων. Εμφανίζεται συνήθως εντός ολίγων εβδομάδων ή μηνών (και σπανιότερα μετά από ένα έτος), από την έναρξη της HAART σε ασθενείς με αρκετά χαμηλό αριθμό CD4+ T λεμφοκυττάρων και έχει περιγραφεί με αρκετά καιροσκοπικά παθογόνα όπως MAC, M. tuberculosis, CMV, HZV, κρυπτόκοκκο, PML, HCV, HBV, ιστόπλασμα και πιθανώς P. jiroveci (Πίνακας 65.IV.7). Η θεραπεία περιλαμβάνει συνήθως συνέχιση της HAART, ειδική αντιμετώπιση του υπεύ­θυνου παθογόνου και πιθανή χορήγηση αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, όπως κορτικοειδών και μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών (NSAIDs). Έχει δοκιμαστεί και η χορήγηση θαλιδομίδης και γ-σφαιρίνης. ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΤΗΣ HAART Η αντιρετροϊκή αγωγή παρουσιάζει διάφορα προβλήματα, όπως ανεπιθύμητες ε­νέργειες και αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων, εμφάνιση αντοχής και δυσκολία στη συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπεία.

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

1577

Πίνακας 65.IV.7. Σύνδρομα ανοσολογικής αποκαταστάσεως Καιροσκοπικά νοσήματα

Κλινικές εικόνες

Λοίμωξη από MAC Εντοπισμένη λεμφαδενίτιδα με παραγωγή κοκκιωμάτων, πνευμονικά διηθήματα

Θεραπεία Αγωγή για MAC, κορτικοειδή

Φυματίωση από MycobacteΠαράδοξη επιδείνωση κλινιΣυνέχιση αντιφυματικής θεραrium tuberculosis κών σημείων φυματιώσεως πείας, κορτικοειδή και/ή σε ασθενείς που ευρίσκονται NSAIDs υπό αντιφυματική θεραπεία Αποκλεισμός άλλων νοσημά των (π.χ. NHL) ή αποτυχίας της θεραπείας Pneumocystis jiroveci

Πνευμονία

Αγωγή για PCP, κορτικοειδή

CMV Έλεγχος της CMV αμφιΑγωγή για CMV, τοπικά ή βληστροειδοπάθειας, CMV συστηματικά κορτικοειδή, υαλοειδίτιδα, κυστικό οίδημα NSAIDs, ακεταζολαμίδη της ωχρής κηλίδας, θηλίτιδα, νεοαγγείωση οπτικού δίσκου, μεμβράνες αμφιβληστροειδούς Εξωοφθαλμικές εκδηλώσεις: πνευμονία, κολίτιδα, λεμφαδε νοπάθεια, ιαιμία HSV Χρόνιες εξελκώσεις, εγκεφαλο μυελίτιδα

Ειδική αγωγή, κορτικοειδή

Έρπης ζωστήρ

Ειδική αγωγή

Γενικά ηπία νόσος

Κρυπτοκόκκωση Μηνιγγίτιδα με πλειοκύΑντικρυπτοκοκκική αγωγή και τωση στο ΕΝΥ ίσως κορτικοειδή

Εστιακές βλάβες στο ΚΝΣ HCV Ενεργός ηπατίτιδα ή κίρρωση, κρυοσφαιριναιμία σε ασθενείς HCV RNA(+) και αντι-HCV(-) HBV

Ενεργός ηπατίτιδα

Ιντερφερόνη + ριμπαβιρίνη

Συνήθως υποστρέφει αυτόματα

PML (ιός JC) Νευρολογικές βλάβες τύπου Συνέχιση HAART. Ίσως κορτι εγκεφαλικής μάζας, περιφε- κοειδή σε βλάβες τύπου μάζας ρική ενίσχυση του σήματος της MRI στις βλάβες του ΚΝΣ Ιός θηλωμάτων Φλεγμονώδη οξυτενή κονδυλώ ματα, μολυσματική τέρμινθος

Κορτικοειδή, χειρουργική θεραπεία

Σάρκωμα Kaposi Απόφραξη λάρυγγος από Διατήρηση ανοιχτών αεραγωγών, οίδημα βλεννογόνου κορτικοειδή, προσωρινή διακοπή HAART Ιός Parvo-B19 Εγκεφαλίτιδα, απομυελινωτική λευκοεγκεφαλοπάθεια

Ανοσοσφαιρίνη, διακοπή HAART

Ιός ΒΚ

Συμπτωματική αγωγή

Αιμορραγική κυστίτιδα

1578

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Τα αντιρετροϊκά φάρμακα σχετίζονται, όπως αναφέρθηκε, με μια σειρά από γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες. Από τους NRTIs η ZDV προκαλεί μυελοτοξικότητα και μυοπάθεια, τα ddI, ddC και d4T περιφερική νευροπάθεια, η ddI επίσης προκαλεί παγκρεατίτιδα και η abacavir αντιδράσεις υπερευαισθησίας, ενίοτε θανατηφόρες επί επαναχορηγήσεώς του. Οι NNRTIs προκαλούν εξανθήματα και διαταραχές της ηπατικής βιολογίας, το ΝVP ιδιαίτερα σχετίζεται με επεισόδια βαριάς ηπατίτιδας και το EFV με διαταραχές από το KΝΣ. Από τους PIs, η IDV προκαλεί νεφρολιθίαση εκ κρυστάλλων και σπανίως νεφρική ανεπάρκεια, η RTV έντονες γαστρεντερικές διαταραχές και τα NFV και APV προκαλούν διάρροιες. Η φαρμακοενίσχυση των PIs με RTV δημιουργεί κυρίως γαστρεντερικές διαταραχές (διάρροια, ναυτία, επιγαστρικό καύσο) καθώς και κρυσταλλουρία ή νεφρολιθίαση σε όσους λαμβάνουν IDV. Από το 1997 έγινε σταδιακά κατανοητό, ότι η ART σχετίζεται και με διάφορες μακροχρόνιες επιπλοκές όπως διαταραχές στο μεταβολισμό των λιπιδίων και της γλυκόζης, εμφάνιση στεφανιαίας νόσου και σακχαρώδους διαβήτη, λιποδυστροφία, γαλα­κτική οξέωση και διαταραχές από τα οστά, οι οποίες περιγράφονται κατωτέρω. Διαταραχές των λιπιδίων - Στεφανιαία νόσος Διαταραχές των λιπιδίων στο αίμα, όπως αυξήσεις των τριγλυκεριδίων και των VLDL καθώς και μείωση της χοληστερόλης και της HDL, είχαν παρατηρηθεί ήδη από τη δεκαετία του 1980 σε ασθενείς με προχωρημένη HIV λοίμωξη και AIDS. Η εισαγωγή της HAART συνδυάσθηκε με εκσεσημασμένες και διαφορετικού τύπου διαταραχές των λιπιδίων. Σε σειρές ασθενών, που ελάμβαναν PΙs, έχουν αναφερθεί αυξήσεις της χο­ληστερόλης σε ποσοστό 26-83% και

αυξήσεις των τριγλυκεριδίων σε ποσοστό 50-78%, μετά από αντιρετροϊκή αγωγή διαρκείας 3-36 μηνών. Στους ασθενείς αυτούς εμφανίζονται όλοι οι τύποι της υπερλιπιδαιμίας κατά Fredrickson, αλλά πολύ συχνότερα οι τύποι IV, V και IΙb. Σε διάφορες μελέτες η μέση αύξηση της χοληστερόλης και της LDL ήταν 20-50% και των τριγλυκεριδίων 100-180%, ενώ δεν ήταν ­σπά­νιες και τιμές χοληστερόλης άνω των 400 mg% και των τριγλυκεριδίων άνω των 1000 mg%. Σε υψηλές τιμές τριγλυκεριδίων (>750-1000 mg/dl) υφίσταται σοβαρός κίνδυνος παγκρεατίτιδας. Οι αυξήσεις αυτές των λιπιδίων συσχετίζονται κυρίως με τη χρήση των PΙs και μάλιστα με το RTV (μόνο του ή ως φαρμακολογικός ενισχυτής των άλλων ΡΙs), ενώ μικρότερη επίδραση εξασκούν τα NFV, IDV, LOP/RTV, APV και SQV. Το νεώτερο PI atazanavir, φαίνεται να ασκεί ασήμαντη ή ευνοϊ­κή ακόμη επίδραση στα επίπεδα των λιπιδίων. Έχει επί­σης ενοχοποιηθεί η χρήση των NNRTIs και ιδίως του EFV, που όμως μπορεί να συνδέε­ται με ταυτόχρονη αύξηση της HDL. Η χρή­ση των NRTIs δεν έχει συσχετισθεί γενικώς με σημαντικές αυξήσεις των λιπιδίων. Ο μηχανισμός γενέσεως της υπερλιπιδαι­ μίας παραμένει σκοτεινός. Γενετικοί παράγοντες, όπως διαταραχές του γονιδίου της απολιποπρωτεΐνης Ε, ευνοούν την υπερλιπιδαιμική δράση των PIs. Πιθανολογείται επίσης δράση των φαρμάκων σε υπο­δοχείς των LDL, σε πυρηνικούς παράγοντες που ρυθμίζουν το μεταβολισμό των στερολών (SREBP-1) καθώς και σε υποδοχείς που υπεισέρχονται στην πρόσληψη της χοληστερόλης (SR-B). Επίσης τα φάρμακα είναι δυνατόν να επάγουν αντίσταση στην ινσουλίνη. Είναι ενδεχόμενο η υπερλιπιδαιμία να οδηγήσει σε πρώιμη εμφάνιση ­στεφανιαίας νόσου και βαρέων καρδιαγγειακών συμβάντων, αλλά αυτό δεν έχει αποδειχθεί ακόμη.

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

Προοπτικές μελέτες, που ευρίσκονται σε εξέλιξη, θα απαντήσουν στο ερώτημα αυτό. Σε μία πρόσφατη μεγάλη προοπτική μελέτη, ο σχετικός κίνδυνος εμφανίσεως ισχαιμικού στεφανιαίου επεισοδίου ήταν 1.26, ενώ παρόμοιος ήταν και ο κίνδυνος ενός αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Έχει πιστοποιηθεί πάχυνση του έσω χιτώνος των καρωτίδων στους ασθενείς που λαμβάνουν PIs. Στο μηχανισμό της αθηρογενέσεως, εκτός από την υπερλιπιδαιμία, είναι δυνατόν να υπεισέρχονται και φλεγμονώδεις ή λοιμώδεις παράγοντες που σχετίζονται με την HIV λοίμωξη (π.χ. διαταραχές των κυτταροκινών και λοίμωξη από CMV ή Chlamydia pneumoniae). Επίσης δεν πρέπει να παραγνωρίζονται άλλοι γνωστοί παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο όπως η αρτηριακή υπέρταση, το κάπνισμα, ο σακχαρώδης διαβήτης, το ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου σε συγγενείς α΄ βαθμού, η ηλικία (>45 ετών για τους άνδρες και >55 ετών για τις γυναίκες), η πρώιμη εμμηνόπαυση χωρίς ορμονική υποκατάσταση και τα επίπεδα HDL <40 mg/dl (Πίνακας 65.IV.8). Η αντιμετώπιση των ασθενών με HIV λοίμωξη και υπερλιπιδαιμία είναι δύσκολη. Δεν υπάρχουν προς το παρόν ενιαίες κατευ-

1579

θυντήριες οδηγίες και οι ασθενείς γενικώς αντιμετωπίζονται όπως και ο ­γενικός πληθυσμός, συμφώνως με την ύπαρξη παραγόντων κινδύνου ή στεφανιαίας νόσου, καθώς και την πιθανότητα εμφανίσεως της νό­σου σε μία δεκαετία, όπως καθορίζεται από τη γνωστή μελέτη Framingham (βλ. Πίνακα 65.IV.8). Η ύπαρξη HDL >60 mg/dl αφαι­ ρεί από τον υπολογισμό έναν παράγοντα κινδύνου. Στους ασθενείς με τριγλυκερίδια ορού >400 mg ο μαθηματικός υπολογισμός της LDL είναι αναξιόπιστος. Μετρήσεις των λιπιδίων του αίματος γίνονται πριν την έναρξη της HAART και ακολούθως του­λάχιστον κάθε 3-6 μήνες. Στους ασθενείς με επίπεδα τριγλυκεριδίων 200-500 mg/dl, χοληστερόλης >240 mg/dl, LDL 130-160 mg/dl και HDL <35 mg/dl, συνιστώνται μη φαρμακευτικές παρεμβάσεις, όπως αύξηση της σωματικής δραστηριότητας, διατήρηση κανονικού σωματικού βάρους, δίαιτα και σοβαρή αντιμετώπιση των παραγόντων κινδύνου, όπως π.χ. διακοπή του καπνίσματος. Η δίαιτα πε­ριλαμβάνει περιορισμό της προσλήψεως κεκορεσμένων λιπών σε ποσοστό <7% και της χοληστερόλης σε <200 mg ημερησίως, καθώς και αύξηση των φυτικών ινών και των ακορέστων

Πίνακας 65.IV.8. Θεραπευτικές παρεμβάσεις σε ασθενείς με ΗΙV λοίμωξη και υπερλιπιδαιμία Κατηγορία ασθενών

Μη φαρμακευτική παρέμβαση

Φαρμακευτική παρέμβαση

Στόχος (ως επίπεδα LDL)

0-1 παράγοντες κινδύνου

LDL ≥160 mg/dl

≥190 mg/dl

<160 mg/dl

≥2 παράγοντες κινδύνου LDL ≥130 mg/dl και 10ετής κίνδυνος 10-20% ≥130 mg/dl ή και 10ετής κίνδυνος <10% ≥160 mg/dl

<130 mg/dl

Στεφανιαία νόσος (ή 10ετής κίνδυνος >20% ή περιφερική αγγειοπάθεια ή σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2)

<100 mg/dl

LDL ≥100 mg/dl

≥130 mg/dl

Σημείωση: για τον υπολογισμό του κινδύνου βλ. http://hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.asp

1580

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λιπών. Ιδανική για τις περιπτώσεις αυτές θεωρείται η Μεσογειακή δίαιτα. Σε επίπεδα LDL >160 mg/dl και τριγλυκεριδίων >500 mg/dl συνιστάται επιπλέον και η χρήση αντιλιπιδαιμικών φαρμάκων. Τα φάρμακα αυτά δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς στους ασθενείς με HIV λοίμωξη. Έχουν χρησιμοποιηθεί κυρίως οι στατίνες και οι φιμπράτες. Οι στατίνες είναι αναστολείς της αναγωγάσης του 3-ΟΗ-3 μεθυλο-γλουταρυλο-CoA, εμποδίζουν την εν­δογενή σύνθεση της χοληστερόλης και ελαττώνουν κυρίως τη LDL και λιγότερο τα τριγλυκερίδια, ενώ αυξάνουν και την HDL. Οι στατίνες μεταβολίζονται από το ενζυμικό σύστημα του κυτοχρώματος Ρ450 στο ήπαρ και παρουσιάζουν αλληλεπιδράσεις με τους PΙs. Από το ισοένζυμο CYP3Α4 μεταβολίζονται κυρίως η λοβαστατίνη και η σιμβαστατίνη και λιγότερο η ατορβαστατίνη, ενώ η φλουβαστατίνη μεταβολίζεται κυρίως από το ισοένζυμο CYP2C9. Η πραβαστατίνη δεν μεταβολίζεται στο ήπαρ και αποβάλλεται από τους νεφρούς. Η αλληλεπίδραση των στατινών με τους PΙs μέσω του Ρ450 είναι δυνατόν να αυξήσει υπέρμετρα τα επίπεδα των στατινών και να ο­δη­γήσει σε αυξημένη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών και κυρίως ραβδομυόλυση, γαστρεντερικές διαταραχές και ηπατοτοξικότητα. Τα επίπεδα των PΙs δεν φαίνεται να επηρεάζονται ιδιαίτερα. Στους α­σθενείς με HIV λοίμωξη και υπερχοληστερολαιμία συνιστώνται η πραβαστίνη (10-40 mg την ημέρα) και με προσοχή η ισχυρότερη ατορβαστατίνη (10-40 mg την ημέρα) και μάλιστα αρχικά στις χαμηλότερες δόσεις. Η φλουβαστατίνη (20-40 mg/ημέρα) αποτελεί πιθανότατα μία αποδεκτή εναλλακτική λύση, αλλά δεν υπάρχουν ε­παρκή δεδομένα για την αλληλεπίδρασή της με άλλους PΙs και ιδίως με τη νελφιναβίρη, της οποίας ο ενεργός μεταβολίτης χρησιμοποιεί την ίδια μεταβολική οδό. Η χρήση της λοβαστατίνης και της

σιμβαστατίνης μαζί με PΙs αντενδείκνυται. Η νεώτερη ροσουβαστατίνη επηρεάζεται ελάχιστα από το Ρ450 και ίσως αποτελέσει μία αποδεκτή εναλλακτική αγωγή. Σε όλες τις περιπτώσεις απαιτείται συχνός έλεγχος της τοξικότητας των φαρμάκων. Σε ασθενείς με προεξάρχουσα την υπερτριγλυκεριδαιμία συνιστάται η χρήση των φιμπρατών. Οι φιμπράτες αυξάνουν την ηπατική και μυϊκή πρόσληψη καθώς και την οξείδωση των ελευθέρων λιπαρών οξέων, ενισχύουν τη δράση του υποδοχέα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης και ελαττώνουν τα επίπεδα των VLDL και LDL, ενώ αυξάνουν την HDL. Οι φιμπράτες επιδρούν στο ισοένζυμο CYP4A και δεν αλληλεπιδρούν με τους PIs, ενώ αποβάλλονται από τους νεφρούς. Οι ανεπιθύμητες ενέργειές τους περιλαμβάνουν ήπια εξανθήματα, μυοσίτιδα, αύξηση των ηπατικών ενζύμων και στυτική δυσλειτουργία. Χρησιμοποιούνται κυρίως η γεμφιβροζίλη (600 mg/12ωρο μισή ώρα πριν το φαγητό), η φενοφιμπράτη (200 mg/24ωρο) και η μπεζαφιμπράτη (400 mg/24ωρο). Εάν αποτύχει η αρχική αγωγή με στατίνη ή φιμπράτη τότε είναι δυνατόν τα φάρμακα αυτά να αντικατασταθούν από μία φιμπράτη ή μία στατίνη αντιστοίχως. Μπορεί να επιχειρηθεί και συνδυασμός, με ένα φάρμακο από κάθε κατηγορία, αλλά με μεγάλη προσοχή εξαιτίας του αυξημένου κινδύνου μυοπαθείας. Σε μερικές περιπτώσεις αποτυχίας έχουν χρησιμοποιηθεί το νικοτινικό οξύ (νιασίνη) και η χολεστυραμίνη, αλλά τα φάρμακα αυτά γενικώς δεν συνιστώνται διότι έχουν ανεπιθύμητες ενέρ­γειες και επιπλέον είτε επάγουν αντοχή στην ινσουλίνη (η νιασίνη) είτε ­ελαττώνουν τα επίπεδα των NRTIs και των PΙs (η χολεστυραμίνη). Στην υπερτριγλυκεριδαιμία έ­χουν χρησιμοποιηθεί και σκευάσματα που ­περιέχουν ω-3-λιπαρά οξέα. Σε ασθενείς με αποτυχία της υπολιπιδαιμι-

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

κής αγωγής και ταυτοχρόνως ικανοποιητικό ιολογικό αποτέλεσμα από την HAART, είναι δυνατόν να επιχειρηθεί αντικατάσταση του PI(s) με έναν NNRTI ή με αμπακαβίρη, εφόσον δεν έχουν ληφθεί στο παρελθόν. Η αλλαγή αυτή πολλές φορές οδη­γεί σε βελτίωση των τιμών των λιπιδίων αλλά ενέχει και το μακροπρόθεσμο κίνδυνο απωλείας του ιολογικού ελέγχου και αποτυχίας της αντιρετροϊκής αγωγής εφόσον χρησιμοποιηθούν αντιρετροϊκά σχή­ματα μικρότερης αποτελεσματικότητας. Θε­τικά αποτελέσματα έχουν αναφερθεί και με την αντικατάσταση του ΡΙ με ATV ή SQV. Σε ασθενείς με προϋπάρχουσα υπερλιπιδαιμία ή παράγοντες κινδύνου για στεφανι­ αία νόσο είναι σκόπιμο να εξετασθεί η αποφυ­γή των PΙs, ως αρχική αντιρετροϊκή αγωγή. Σακχαρώδης διαβήτης Από το 1997 έχουν περιγραφεί αρκετές περιπτώσεις υπεργλυκαιμίας και πρωτοεμφανίσεως ή επιδεινώσεως προϋπάρχοντος σακχαρώδους διαβήτη σε ασθενείς με HIV λοίμωξη, που ελάμβαναν HAART. Η νόσος παρουσιάζει τα χαρακτηριστικά του διαβήτη τύπου 2, δηλαδή δεν εμφανίζεται συνήθως κετοξέωση, διαπιστώνεται περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη με αυξημένα επί­πεδα ινσουλίνης και C-πεπτιδίου ενώ υπάρχει ανταπόκριση στα αντιδιαβητικά δισκία. Το 16-40% των ασθενών, που λαμβάνουν HAART, εμφανίζουν παθολογική δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη. Σακχαρώδη διαβήτη εμφανίζει μόνο το 1-9% των ασθενών και είναι συχνότερος όσο παρατείνεται η αγωγή, αλλά έχει παρατηρηθεί ακό­μη και μετά τον πρώτο μήνα από την έ­ναρξη της HAART. Η νόσος συσχετίζεται κυρίως με τη χρήση των PΙs, αν και μπορεί να εμφανισθεί και ανεξαρτήτως από τη χρήση τους. Οι περισσότεροι PIs επάγουν αντοχή στην ινσουλίνη, ενώ ελαχίστη επίδραση φαίνεται

1581

ότι εξασκούν τα ATV και SQV. Έχει πιστοποιηθεί ελαττωμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη 2 μόλις εβδομάδες ή και νωρίτερα μετά την έναρξη των PΙs. Επίσης έχει παρατηρηθεί βελτίωση του διαβήτη με τη χρήση NRTIs ή NNRTIs ενώ έχει σημειω­θεί και υποστροφή του μετά τη διακοπή των PIs. Στους ασθενείς με λιποδυστροφία σημειώνεται συχνότερα αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη και διαταραχή της ανο­χ ής στη γλυκόζη. Ο μηχανισμός της δημιουργίας αντοχής στην ινσουλίνη δεν είναι γνωστός, ενοχοποιούνται όμως πιθανές διαταραχές στη λειτουργία των Β-κυττάρων του παγκρέατος καθώς και ανασταλτική επίδραση των PΙs αφ’ ενός στον πυρηνικό παράγοντα SREBP-1 και στον υποδοχέα PPAR-γ, που σχετίζονται με τη διαφοροποίηση των λιποκυττάρων και αφ’ ετέ­ρου στο μεταφορέα GLUT-4 των λιποκυττάρων, που διακόπτει τη διακίνηση της γλυκόζης στο κύτταρο. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για να διαγιγνώσκονται τα πρώτα συμπτώματα διαβήτη και να γίνονται μετρήσεις σακχάρου αίματος νηστείας κάθε 3-6 μήνες. Ο ρόλος της δοκιμασίας ανοχής της γλυκόζης δεν έχει αποσαφηνισθεί ακόμη. Οπωσδήποτε πρέπει να διορθώνονται παράγοντες κινδύνου όπως η παχυσαρκία, η υπερλιπιδαιμία και η αρτηριακή υπέρταση. Για το σακχαρώδη διαβήτη συνιστώνται επιπλέον τα γνωστά διαιτητικά μέτρα, η σωματική άσκηση και η απώλεια βάρους στους παχύσαρκους ασθενείς. Για τη φαρμακευτική αγωγή προτιμώνται τα υπογλυκαιμικά δισκία και πιθανότατα όσα αυξάνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη, όπως η μετφορμίνη και οι θειαζολιδινεδιόνες. Η μετφορμίνη ελαττώνει την ηπατική παραγωγή και την εντερική απορρόφηση της γλυκόζης και βελτιώνει την περιφερική χρησιμοποίησή της. Συνιστάται ιδιαιτέρως σε ασθενείς με BMI >25 mg/kg2 σε δόση 500 mg/12ωρο. Το φάρμακο ελαττώνει επίσης τα επίπεδα της ινσουλίνης,

1582

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

του C-πεπτιδίου και των τριγλυκεριδίων και πιθανόν να μειώ­νει το σωματικό βάρος και το σπλαχνικό λίπος. Χρειάζεται προσοχή όταν συγχορηγείται με τους NRTIs, διότι υπάρχει θεωρητική πιθανότητα εμφανίσεως γαλα­κτικής οξεώσεως. Οι θειαζολιδινεδιόνες (γλιταζόνες) δρουν στον πυρηνικό υποδοχέα PPAR-γ των λιποκυττάρων και προάγουν την ωρί­μανσή τους, ενώ ελαττώνουν και τα επίπεδα της ινσουλίνης. Είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν στους ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος (BMI <18 mg/kg2). Η εμ­ πειρία από τη χρήση των φαρμάκων ­αυτών (ροσιγλιταζόνη και πιογλιταζόνη) εί­ναι ακόμα πολύ περιορισμένη, ενώ παρουσιάζουν και ηπατοτοξικότητα. Σε ορισμένους ασθενείς έχουν χρησιμοποιηθεί οι σουλφονυλουρίες και η ινσουλίνη, που όμως είναι δυνατόν να προάγουν την υπερινσουλιναιμία. Στους ασθενείς με παθολογική δοκιμασία ανοχής της γλυκόζης είναι δυνατόν να χορηγηθεί μετφορμίνη αλλά τα δεδομένα είναι ακόμα ανεπαρκή για να αξιολογηθεί σωστά αυτή η αγωγή. Οι θειαζολιδινεδιόνες, οι σουλφονυλουρίες και η ρεπαγλιδίνη μεταβολίζονται στο ήπαρ μέσω του κυτοχρώματος P450 και των ισοενζύμων του CYP2C8, CYP2C9 και CYP3A4. Ο συνδυασμός των φαρμάκων αυτών με PΙs ή NNRTIs είναι πιθανόν να οδηγήσει σε ανεπιθύμητες φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις.

Έχει επιχειρηθεί αλλαγή της HAART και αντικατάσταση του PI με ένα NNRTI ή αμπακαβίρη. Έχουν περιγραφεί θετικά αποτελέσματα και αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη, αλλά δεν έχουν εξαχθεί οριστικά συμπεράσματα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια αυτού του θεραπευτικού χειρισμού. Σύνδρομο λιποδυστροφίας Το 40-50% των ασθενών που λαμβάνουν HAART παρουσιάζουν διαταραχές της κατανομής του λίπους του σώματος, που λαμβάνουν τη μορφή είτε της κεντρικής συσσωρεύσεως (λιποϋπερτροφία) είτε της περιφερικής απώλειας του λίπους (λιποατροφία) είτε του συνδυασμού των δύο. Στις μορφολογικές αυτές διαταραχές έχει δοθεί η ονομασία «σύνδρομο λιποδυστροφίας» και είναι δυνατόν να συνοδεύονται από διαταραχές των λιπιδίων, του σακχάρου και του γαλακτικού οξέος (Πίνακας 65.IV.9). Δεν υφίσταται ακόμη ενιαίος ορισμός για το σύνδρομο αυτό και η απουσία του δημιουργεί ιδιαίτερες διαγνωστικές και θεραπευτικές δυσχέρειες. Οι αλλαγές του σώματος εμφανίζονται βαθμιαίως και συνήθως αρκετούς μήνες ή και 1-2 χρόνια μετά την έναρξη της HAART. Μερικές φορές το σύνδρομο

Πίνακας 65.IV.9. Μορφολογικές και μεταβολικές διαταραχές του συνδρόμου λιποδυστροφίας 1. Μορφολογικές διαταραχές – ανακατανομή του λίπους α) Κεντρική συσσώρευση λίπους (λιποϋπερτροφία) σε κοιλιά, στήθος, μαστούς, υπερκλειδίους βόθρους και αυχένα (βουβάλειος ύβος) β) Περιφερική απώλεια λίπους (λιποατροφία) σε πρόσωπο, άκρα και γλουτούς 2. Μεταβολικές διαταραχές α) Δυσλιπιδαιμίες: αύξηση χοληστερόλης, LDL και τριγλυκεριδίων, μείωση HDL β) Αντοχή στην ινσουλίνη, υπεργλυκαιμία γ) Αύξηση γαλακτικού οξέος 3. Άλλες διαταραχές α) Οστεοπενία β) Άσηπτη νέκρωση κεφαλής μηριαίου

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

προκαλεί έντονες δυσμορφίες, με ιδιαιτέρως προέ­χουσα κοιλιά και βουβάλειο ύβο (ως ψευδές σύνδρομο Cushing), ρυτίδωση του προσώπου και πολύ λεπτά άκρα, με έντονη διαγραφή των φλεβών. Η εικόνα αυτή ενοχλεί ιδιαιτέρως τους ασθενείς, τους απομονώνει κοινωνικά και συναισθηματικά, δημιουργεί ψυχικές διαταραχές και οδηγεί σε κακή συμμόρφωση ή και σε διακοπή της αντιρετροϊκής θεραπείας. Η αιτιοπαθογένεια του συνδρόμου παραμένει άγνωστη. Ενδεχομένως πρόκειται για περισσότερα από ένα αλληλοεπικαλυπτόμενα σύνδρομα με πολυπαραγοντική αιτιολογία. Η κεντρικού τύπου παχυσαρκία οφεί­λεται σε σπλαχνική και όχι υποδόρια συσσώρευση του λίπους, εμφανίζεται συχνότερα σε γυναίκες και συνοδεύεται συχνά από υπερινσουλιναιμία, υπερλιπιδαιμία και υπερανδρογοναιμία, αλλά φυσιολογική κορτιζόλη ορού. Η μορφή αυτή του συνδρόμου έχει συσχετισθεί περισσότερο με τη χρήση των PIs, αλλά δεν έχει αποδειχθεί άμεση αιτιολογική σχέση με συγκεκριμένο φάρμακο της ομάδας αυτής. Έχει υποτεθεί ότι τα PIs παρεμβάλλονται σε διάφορα σημεία του μεταβολισμού των λιπιδίων, της γλυκόζης και των στεροειδών. Η πιθανή δράση τους σε παράγοντες του μεταβολισμού του ρετινοϊκού οξέος στα λιποκύτταρα καθώς και η αναστολή του υποδοχέα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης στο ενδοθήλιο των αγγείων και το ήπαρ είναι δυνατόν να οδηγήσει σε απόπτωση και ελαττωμένη διαφοροποίηση των λιποκυττάρων, αυξημένη λιπόλυση, ανακατανομή του λίπους και αντοχή στην ινσουλίνη. Η λιποατροφία οφείλεται σε ελάττωση του υποδορίου λίπους, εμφανίζεται συχνότερα σε λευκούς άνδρες και συνοδεύεται σε πολύ μικρότερο βαθμό από διαταραχές της ινσουλίνης και των λιπιδίων. Η λιποατροφία έχει συνδεθεί κυρίως με τη χρήση των NRTIs και ιδιαιτέρως της σταβουδίνης

1583

(­ιδίως όταν συνδυάζεται με τη διδανοσίνη). Αυτό όμως μπορεί να αντανακλά απλώς την ευρεία χρήση του φαρμάκου, ενώ λιποατροφία παρατηρείται, αν και σε μικρότερο βαθμό, και με άλλους NRTIs, όπως το ddI, το ZDV και το 3TC, ιδίως όταν χορηγούνται σε συνδυασμούς. Ο συνδυασμός ABC με 3TC καθώς και η χρήση του TDF φαίνεται να σχετίζονται με μικρότερη συχνότητα λιποατροφίας. Τα NRTIs φαίνεται ότι προκαλούν διαταραχή της λειτουργίας των μιτοχονδρίων μέσω αναστολής της μιτοχονδριακής γ-πολυμεράσης και ­ε πηρεάζουν τους μηχανισμούς λιπογενέσεως και λιπολύσεως των λιποκυττάρων. Είναι πιθανό τα φάρμακα από μόνα τους να μην είναι επαρκώς ισχυρά για να πυροδοτήσουν την εμφάνιση του συνδρόμου και να απαιτού­ νται και άλλοι παράγοντες. Στο πλαίσιο αυτό έχουν επίσης ενοχοποιηθεί η μεγάλη ηλικία, η διάρκεια και η βαρύτητα της HIV λοι­μώξεως και κυρίως η διάρκεια της προη­γηθείσης αντιρετροϊκής θεραπείας. Πρέπει να σημειωθεί ότι το σύνδρομο είναι δυνατόν σπανιότερα να παρατηρηθεί και σε άτο­μα που δεν λαμβάνουν αντιρετροϊκή αγωγή, ενώ εμφανίζεται με πενταπλασία συχνότητα σε ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό NRTIs και PIs, σε σχέση με αυτούς που λαμβάνουν φάρμακα μόνο της μιας ομάδας. Η διάγνωση του συνδρόμου της λιποδυστροφίας δεν είναι πάντα ευχερής. Συχνά στηρίζεται σε υποκειμενικά κριτήρια, όπως στην κλινική εκτίμηση από τον ιατρό καθώς και στην αξιολόγηση των σωματικών μεταβολών από τον ίδιο τον ασθενή. Έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί: α) ανθρωπομετρικές μέθοδοι, όπως το ΒΜΙ, η μέτρηση της δερματικής πτυχής στο βραχίονα και το πηλίκο της περιμέτρου της μέσης προς την περίμετρο του ισχίου, β) η μέθοδος διπλής απορροφήσεως φωτονίων (DEXA), που όμως δεν μπορεί να διαχωρίσει με σαφήνεια

1584

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

το σπλαχνικό από το υποδόριο λίπος, γ) η αξονική τομογραφία της κοιλίας, με λεπτές τομές στο επίπεδο του ομφαλού (4ου οσφυϊκού σπονδύλου), δ) η μαγνητική τομογραφία, και ε) το υπερηχοτομογράφημα. Οι μέθοδοι αυτοί δεν έχουν αναλυθεί επαρκώς και η αξία τους δεν έχει ακόμη πιστοποιηθεί πλήρως, αλλά είναι δυ­νατόν να παράσχουν σημαντική βοήθεια στην εξατομικευμένη παρακολούθηση κάθε ασθενούς. Η θεραπεία του συνδρόμου παραμένει αναποτελεσματική. Γενικώς συνιστώνται διαι­­τητικές παρεμβάσεις, σωματική άσκηση και καταπολέμηση των μεταβολικών διαταραχών (υπερλιπιδαιμίας, σακχαρώδους δια­βήτη). Στους ασθενείς με κεντρική κατανομή του λίπους έχει χορηγηθεί η ανασυνδυασμένη αυξητική ορμόνη, που είναι δυνατόν να βελτιώσει τη συσσώρευση του λίπους και την υπερλιπιδαιμία αλλά η δράση της είναι παροδική, αυξάνει την αντοχή στην ινσουλίνη και συνοδεύεται από αρθραλγίες, οιδήματα των άκρων και αύξηση των παγκρεατικών ενζύμων. Έχουν επίσης χορηγηθεί αντιδιαβητικά δισκία (μετφορμίνη, θειαζολιδινεδιόνες) και αναβολικά στεροειδή. Η μετφορμίνη έχει συνδυασθεί με μείωση του σπλαχνικού λί­ πους σε μερικές μελέτες, άλλα απαιτεί­ται πιο μακρόχρονη παρακολούθηση. Στους α­σθενείς με τοπική συσσώρευση λίπους (π.χ. με ύβο) είναι δυνατόν να γίνει χειρουργική αφαίρεση, ενώ σε ασθενείς με λιποατροφία στο πρόσωπο έχει δοκιμασθεί πλαστική αποκατάσταση με ειδικά προσθετικά εμφυτεύματα (π.χ. πολυγαλακτικό οξύ). Σε ορισμένες περιπτώσεις έχει επιχειρηθεί αλλαγή του ­αντιρετροϊκού σχήματος και αντικατάσταση των PIs ή της σταβουδίνης με ένα NNRTI (κυρίως νεβιραπίνη) ή με αμπακαβίρη ή πιθανώς TDF. Απαιτείται σημαντικός χρόνος παρακολουθήσεως (>6-12 μήνες) για να διαπιστωθεί κάποια μεταβολή της σωματικής καταστάσεως και η

αξία αυτού του θεραπευτικού χειρισμού δεν έχει ακόμη αποδειχθεί, ενώ υφίσταται και ο κίνδυνος επακόλουθης ιολογικής αποτυχίας της αγωγής. Γαλακτική οξέωση Οι ασθενείς που λαμβάνουν NRTIs είναι δυνατόν να παρουσιάσουν αύξηση των επι­πέδων του γαλακτικού οξέος στο αίμα τους. Διακρίνονται δύο κλινικές μορφές, μία ελα­φρά και μία βαρεία. Η ελαφρά μορφή χαρακτηρίζεται από ηπία και συχνά παροδική αύξηση των επιπέδων του γαλακτικού οξέος στο φλεβικό αίμα (2-5 mmol/L), δεν συνοδεύεται από οξέωση και είναι συνήθως ασυμπτωματική. Η μορφή αυτή είναι αρκετά συχνή, εμφανίζεται συνολικά στο 10-20% των ασθενών που λαμβάνουν NRTIs και δεν φαίνεται να εξελίσσεται προς τη βαρεία μορφή, αλλά έχει συσχετισθεί με εμφάνιση περιφερικής ­νευροπαθείας και ελαττωμένης οστικής πυκνότητας. Η βαρεία μορφή (γαλακτικό οξύ >5-10 mmol/L) είναι ευτυχώς σπανία και η συχνό­ τητά της υπολογίζεται σε 0.4-0.8 περιπτώ­ σεις ανά 100 άτομα-έτη. Εμφανίζεται συχνότερα σε γυναίκες και σε παχυσάρκους και ιδίως μετά από αγωγή άνω των 6 μηνών, συνοδεύεται από οξέωση και είναι δυ­νατόν να επιφέρει το θάνατο. Στην τυπική της μορφή προηγούνται άτυπα συμπτώματα όπως ναυτία, έμετος, μετεωρισμός, κοιλιακό άλγος, ανορεξία, διαρροϊκές κενώσεις, καταβολή, δύσπνοια, απώλεια βάρους, μυαλγίες και επώδυνη ηπατομεγαλία. Εμφανίζονται επίσης πυρετός, καρδιακές αρρυθμίες και αναπνευστική ανεπάρκεια. Υπάρχει μεταβολική οξέωση με μεγάλο χά­σμα ανιόντων [Na(CI+HCO3)>16] και αυ­ξημένες τιμές τρανσαμινασών, LDΗ, CPK, λιπάσης και αμυλάσης. Οι απεικονιστικές εξετάσεις αποκαλύπτουν λιπώδη διήθηση του ήπατος, που οφείλεται συνήθως σε μι­κροκυστική στεάτωση. Η θνησιμότητα φθά­νει το 60% και οι ασθενείς

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

καταλήγουν κυ­ρίως από καρδιοαναπνευστική η ηπατική ανεπάρκεια. Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει τη βαρεία σήψη, την αφυδάτωση, την οξεία παγκρεατίτιδα και την οξεία ηπατική ανεπάρκεια από άλλα αίτια. Πρέπει να σημειωθεί ότι γαλακτική οξέωση και θά­νατοι έχουν αναφερθεί σε εγκύους που ελάμβαναν d4T+ddI ενώ δύο νεογνά που κατέληξαν από νευρολογικές διαταραχές και πιθανή μιτοχονδριακή τοξικότητα ­είχαν εκτεθεί σε ZDV+3TC, αλλά η αιτιολογική σχέση των φαρμάκων με τη θανατηφόρο έκβαση δεν έχει αποδειχθεί. Η γαλακτική οξέωση έχει προσφάτως συσχετισθεί με τη χρήση του d4T και/ή του ddI, έχει αναφερθεί όμως παλαιότερα και σε ασθενείς που ελάμβαναν μονοθεραπεία με ZDV. Η αιτία της αυξήσεως του γαλακτικού οξέος στο αίμα δεν είναι σαφής. Ενοχοποιείται η διαταραχή της λειτουργίας των μιτοχονδρίων, εξαιτίας αναστολής του ενζύμου DNA γ-πολυμεράση από τους NRTIs. Η ανεπάρκεια του μηχανισμού της οξειδωτικής φωσφορυλιώσεως οδηγεί σε γαλα­κτική οξέωση και ηπατική στεάτωση, ενώ είναι δυνατόν να συνδέεται και με άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες των NRTIs όπως μυοπάθεια, μυοκαρδιοπάθεια, παγκρεατίτιδα, δυσλειτουργία των εγγύς νεφρικών σωληναρίων και περιφερική νευροπάθεια. Είναι όμως πιθανόν ότι υπεισέρχονται και άλλοι παθογενετικοί μηχανισμοί. Οι ασυμπτωματικοί ασθενείς που λαμβάνουν NRTIs πρέπει να παρακολουθούνται συχνά με μετρήσεις των ηπατικών ενζύμων και των ηλεκτρολυτών. Δεν συνιστάται τακτική μέτρηση του γαλακτικού οξέος διότι είναι τεχνικώς σχετικά δύσκολη και μπο­ρεί να οδηγήσει σε λανθασμένα συμπεράσματα και άκαιρη αλλαγή της αντιρετροϊκής θεραπείας. Ιδιαίτερη προσοχή πρέ­πει να δίδεται στις εγκύους καθώς και σε άτομα που παρουσιάζουν ύποπτα και συνηγορητικά για τη νόσο συμπτώματα.

1585

Εάν τυχαίως διαπιστωθεί σε ασυμπτωματικούς α­σθε­νείς αύξηση του γαλακτικού ο­ξέος >10 mmol/L ή σε συμπτωματικούς α­σθενείς αύξηση >5 mmol/L, συνιστάται διακοπή των NRTIs. Σε ασθενείς με χαμηλότερα επίπεδα γαλακτικού οξέος μπορεί να επιχειρηθεί προσεκτική συνέχιση του σχήματος. Σε κάθε περίπτωση η θεραπευτική τακτική πρέπει να καθοδηγείται από την ύπαρξη συμπτωμάτων. Έχει επιχειρηθεί η χορήγηση διαφόρων σκευασμάτων όπως θειαμίνης, ριβοφλαβίνης, συνενζύμου Q, βιταμίνη C, καρνιτίνης κ.ά. με ασαφή αποτελέσματα. Σε βαρύτερες περιπτώσεις έχει απαι­τηθεί μηχανικός αερισμός ή αιματοκάθαρση. Μετά την ανάταξη της οξεώσεως και την επάνοδο του γαλακτικού οξέος στις φυσιολογικές τιμές, συνήθως χορηγείται συνδυασμός NNRTI με ΡΙ, ενώ έχει επιχειρηθεί και προσεκτική αλλαγή των NRTIs με άλλα NRTIs (όπως 3TC, FTC, ABC και TDF). Ηπατοτοξικότητα Όλες οι ομάδες των αντιρετροϊκών φαρμάκων συνδέονται με την εμφάνιση ηπατοτοξικότητας. Οι NRTIs είναι δυνατόν σπα­νίως να προκαλέσουν βαρεία γαλακτική ο­ξέωση με συνοδό ηπατική στεάτωση. Οι NNRTIs και οι PΙs σε ποσοστό 9-12% προκαλούν ασυμπτωματική αύξηση των τραν­σαμινασών, κατά τουλάχιστον 3-5 φορές περισσότερο από τα φυσιολογικά όρια, ενώ η εμφάνιση κλινικής ηπατίτιδας είναι σπα­νιό­τερη. Από τους NNRTIs η NVP σχετίζεται με επεισόδια σοβαρής ή και θανατηφόρου ηπατικής ανεπαρκείας που οφείλονται είτε σε άμεση κυτταροτοξική δράση είτε σε αντίδραση υπερευαισθησίας. Η DLV παρουσιάζει τη μικρότερη ηπατοτοξικότητα. Από τους PIs τη σοβαρότερη ηπατοτοξικότητα έχουν εμφανίσει τα σχήματα που περιέχουν RTV ή το συνδυασμό RTV/SQV. Οι PIs προκαλούν κυρίως άμεση κυτταροτοξική βλάβη ή αναστολή του ενζύμου UDP-γλυκουρονική

1586

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

τρανσφεράση με απότοκο αύξηση της έμμεσης χολερυθρίνης. Στους ασθενείς που λαμβάνουν HAART πρέπει να γίνονται συχνά μετρήσεις των ­ηπατικών ενζύμων. Σε περιπτώσεις ηπατικής ανε­παρκείας η Διεύθυνση Υγείας των ΗΠΑ (DHHS, 2005) προτείνει μείωση της δόσεως των PIs, αναλόγως με το βαθμό της ηπατικής ανεπαρκείας. Σε ελαφρότερες μορφές χορηγούνται τα APV 450 mg x 2, FAPV 700 mg x 2, ATV 300 mg x 1 και IDV 600 mg x 2, ενώ σε βαρύτερες μορφές χορηγείται το APV 300 mg x 2. Οι υπόλοιποι PΙs και οι NNRTIs EFV και DLV χορηγούνται με προσοχή, ενώ αντενδείκνυται η χρή­ση τoυ NVP. Για τα NRTIs δεν παρέχονται οδηγίες, ορισμένοι όμως συγγραφείς προτείνουν μείωση της δόσεως του ZDV (200 mg x 2) και του ddI. Η ηπατοτοξικότητα των αντιρετροϊκών φαρμάκων αυξάνει σε ασθενείς με HIV λοίμωξη και συνοδό ηπατίτιδα Β ή C. Στις περιπτώσεις αυτές εκτός από την άμεση κυτταροτοξική δράση των φαρμάκων ενοχοποιείται και η εμφάνιση συνδρόμου ανοσολογικής αποκαταστάσεως. Σε περιπτώσεις ηπατοτοξικότητας πρέπει επίσης να διερευνώνται και άλλες πιθανές καταστάσεις που συνεργούν στην εκδήλωσή της, όπως η υπερβολική κατανάλωση οινοπνεύματος, ιογενείς ­λοιμώξεις (π.χ. από HAV, CMV ή ΕΒV), προσβολή από σάρκωμα Kaposi, λέμφωμα, φυματίωση ή άλλες κοκκιωματώδεις νόσους καθώς και η χρήση φαρμάκων (π.χ. κοτριμοξαζόλη, μακρολίδες, αντιφυματικά, αντιεπιληπτικά κ.λπ.). Οστεοπενία και οστεοπόρωση Οι ασθενείς με προχωρημένη κυρίως HIV λοίμωξη παρουσιάζουν οστεοπενία με μείω­ ση της οστικής πυκνότητας. Όσοι λαμβάνουν αντιρετροϊκή αγωγή και ιδίως σχήματα που συμπεριλαμβάνουν PIs, παρουσιάζουν σε συχνότητα έως 21% οστεοπόρωση και έχουν παρατηρηθεί συμπιεστικά κα­τάγματα

των σπονδύλων και άσηπτη νέ­κρω­ση του ισχίου. Οι καταστάσεις αυτές δεν φαίνεται να σχετίζονται σαφώς με το σύνδρομο της λιποδυστροφίας και η αιτιολογία τους είναι άγνωστη. Προς το παρόν δεν συνιστώνται τακτικές μετρήσεις της οστικής πυκνότητας. Είναι χρήσιμη η φυσική άσκηση και η επαρκής λήψη ασβεστίου και βιταμίνης D. Σε περιπτώσεις οστεοπορώσεως ή καταγμάτων μπορούν να χορηγηθούν διφωσφονικά, ραλοξιφένη, καλσιτονίνη καθώς και οιστρογόνα σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Επεισόδια αιμορραγίας σε ασθενείς με αιμορροφιλία Σε ασθενείς με HIV λοίμωξη και αιμορροφιλία Α ή Β που ελάμβαναν PΙs, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αυτόματης αιμορραγίας κυρίως στις αρθρώσεις και στα μαλακά μόρια, αλλά και σπανιότερα στο γαστρεντερικό σύστημα και στον εγκέφαλο. Η αιτιολογική συσχέτιση με τη χρήση των PIs δεν είναι σαφής. Έχει επιχειρηθεί συνέχιση της HAART με ταυτόχρονη χορήγηση του ελλείποντος παράγοντος π ­ ήξεως. ΤΟ ΠΡΟΒΛΗΜΑ ΤΗΣ ΑΝΤΟΧΗΣ ΣΤΑ ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Βιολογικές αρχές της αντοχής Ο ιός HIV πολλαπλασιάζεται ταχύτατα και παρουσιάζει υψηλό ρυθμό εμφανίσεως μεταλλάξεων (περίπου 1/105 νουκλεοτίδια ανά κύκλο πολλαπλασιασμού), ενώ ­επιπλέον δεν διαθέτει μηχανισμό επιδιορθώσεως των γενετικών αυτών βλαβών, που εμφανίζονται κατά τη διαδικασία της ανάστροφης μεταγραφής. Η συσσώρευση των μεταλλάξεων αυτών δημιουργεί ήδη από την αρχή της HIV λοιμώξεως μία γενετική ποικιλομορφία και εξέλιξη του ιού. Ο αρχικώς ο­μοιο­γενής πληθυσμός του HIV σταδιακώς μετατρέπεται σε έναν πληθυσμό που περιέχει

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

υποείδη (subspecies). Ο πληθυσμός όμως αυτός, όταν δεν χορηγούνται αντιρετροϊκά φάρμακα, κυριαρχείται από τα στε­λέχη του «φυσικού άγριου» ιού (wild type) που είναι καλύτερα «προσαρμοσμένα» (more fit) και πολλαπλασιάζονται ταχύτερα σε σχέ­σ η με τα μεταλλαγμένα στελέχη. Τα τε­λευταία παραμένουν ενσωματωμένα, ως ένα είδος γενετικού αρχείου αντοχής, στο γονιδίωμα των ευρισκομένων σε λανθάνουσα κατάσταση λεμφοκυττάρων και μπορούν δυνητικώς να επηρεάσουν την αποτελεσμα­τικότητα της αντιρετροϊκής θεραπείας σε ο­ποιαδήποτε φάση της ζωής του ασθενούς. Η ισχυρή και διαρκής καταστολή του πολ­λαπλασιασμού του HIV από τα αντιρετροϊκά φάρμακα ουσιαστικώς εμποδίζει την εμφάνιση μεταλλαγμένων στελεχών. Η ατε­λής όμως καταστολή επιτρέπει τη συσσώρευση μεταλλαγμένων στελεχών, που με τη φυσική επιλογή, επικρατούν σε σχέση με τα στελέχη του «φυσικού άγριου» ιού. Τα ανθεκτικά μεταλλαγμένα στελέχη ονομάζονται στελέχη διαφυγής (escape mu­tants), σταδιακώς πλημμυρίζουν τον οργανισμό και οδηγούν σε πλήρη αντοχή και αποτυχία της αγωγής. Η αντοχή είναι το άμεσο αποτέλεσμα της αντικαταστάσεως βάσεων στα γονίδια κυρίως της RT και της PR του άγριου φυ­σικού ιού, δη­λαδή είναι ένας διαφορετικός φαινότυπος του ιού, που οφείλεται σε αλ­λαγή του γονοτύπου. Αντοχή in vitro είναι η ικανότητα του HIV να πολλαπλασιάζεται παρά την παρουσία των αντιρετροϊκών φαρμάκων και εκφράζεται ως η πολλαπλάσια αύ­ξηση της IC50 ή της IC90 του ανθεκτικού στελέχους σε σχέση με τον άγριο ιό. Η αύξηση αυτή της IC ισοδυναμεί με ελαττωμένη ευαισθησία του στελέχους του HIV έναντι της ανασταλτικής επιδράσεως ενός αντιρετροϊκού φαρμάκου και αυτό προδικάζει και μειωμένη δραστικότητα του φαρμάκου in vivo. Οι μεταλλάξεις αφορούν κυρίως αντικα-

1587

τάσταση μιας βάσεως με μία άλλη, αλλά έχουν παρατηρηθεί και ελλείψεις τμημάτων ή ενσωματώσεις επιπρόσθετων τμημάτων σε μία νουκλεοτιδική ακολουθία. Οι περισσότερες μεταλλάξεις δεν επιφέρουν αλλαγή στη λειτουργία του HIV, ενώ ορισμένες είναι και θανατηφόρες για τον ιό. Σημασία έχουν όσες μεταλλάξεις επηρεά­ζουν την ικανότητα πολλαπλασιασμού του HIV ή επιφέρουν αντοχή στα φάρμακα. Σε μερικές περιπτώσεις αρκεί η εμφάνιση μιας και μόνο μεταλλάξεως, που συνήθως επηρεάζει τη σύνδεση του φαρμάκου με το ενεργό κέντρο του ενζύμου, για να εμφανισθεί ταχέως αντοχή, π.χ. η αντικατάσταση της μεθειονίνης από βαλίνη στο κωδώνιο 184 της RT (M184V) επάγει ι­σχυ­ρή αντοχή στο 3TC και η μετάλλαξη Y181C δημιουργεί αντοχή στο NVP. Αυτό ονομάζεται χαμηλός γενετικός φραγμός αντοχής. Άλλες φορές απαιτείται η συσσώρευση πολλών μεταλλάξεων για να δημιουργηθεί ισχυρή αντοχή σε ένα φάρμακο (υ­ψηλός γενετικός φραγμός αντοχής), π.χ. οι PIs συνήθως απαιτούν >3 ειδικές μεταλ­λάξεις στα γονίδια gag ή pol και το ZDV χρειάζεται την άθροιση ορισμένων μεταλλάξεων στο γονίδιο pol για να εμφανισθεί αντοχή. Στις περιπτώσεις αυτές ισχυρή αντο­χή αναπτύσσεται σταδιακώς και συνήθως μετά από μερικούς μήνες. Οι μεταλλάξεις που αφορούν τους PIs συχνά διαχωρίζονται σε μείζονες (majors) ή κύριες και σε ελάσσονες (minors). Οι μείζονες είναι αυτές που συνήθως εμφανίζονται αρχικώς κατά τη φάση της ιολογικής αποτυχίας, επηρεάζουν σημαντικά την ευαισθησία του στελέχους έναντι των φαρ­μάκων και επιφέρουν υψηλό βαθμό αντοχής, ενώ μερικές φορές είναι ειδικές για το κάθε φάρμακο. Οι ελάσσονες εμφανίζονται σε στελέχη του HIV που συνήθως ήδη φέρουν μείζονες μεταλλάξεις και είναι δυνατόν in vitro να επηρεάζουν την ευαισθησία του ιού σε ένα φάρμακο, αλλά λιγότερο σε σχέση με τις μείζονες.

1588

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Συχνά είναι αντισταθμιστικές και αυξάνουν την προσαρμοστικότητα του στελέχους που έχει ελαττωθεί εξαιτίας της υπάρξεως άλλων με­ταλλάξεων. Πολλές ανευρίσκονται ως φυσικός πολυμορφισμός σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει αντιρετροϊκά φάρμακα και δεν έχουν ιδιαίτερη κλινική σημασία. Η μετάλλαξη που επάγεται σε ένα κωδώνιο από ένα φάρμακο, είναι δυνατόν να επιφέρει φαινοτυπική αντοχή και σε άλλα φάρμακα, χωρίς τα τελευταία να επάγουν μετάλλαξη στη θέση αυτή. Αυτό ονομάζεται διασταυρουμένη αντοχή (cross resistan­ce) και αφορά φάρμακα της ίδιας ομάδας, π.χ. η V82T/A/F επάγει διασταυρουμένη α­ντοχή στο IDV και το RTV κ.ά. Ορισμένες μεταλλάξεις (συνήθως σε συνδυασμό με ορισμένες άλλες δευτερεύουσες) είναι δυνατόν να επάγουν ευρεία ισχυρή αντοχή σε όλα τα μέλη της ίδιας ομάδας φαρμάκων, π.χ. η Q151M και η 69SS επάγουν αντοχή σε όλα τα NRTIs, ενώ η Κ103 Ν και η Υ188L σε όλα τα NNRTIs. Μερικές μεταλλάξεις που επιφέρουν αντο­χή σε ένα φάρμακο είναι δυνατόν να αναστρέψουν την αντοχή και να βελτιώσουν την ευαισθησία σε ένα άλλο φάρμακο π.χ. η M184V της 3TC, η L74V της ddI και η Υ181C της NVP βελτιώνουν την τυχόν ήδη υπάρχουσα αντοχή στη ZDV (φαινόμενο αναστροφής της αντοχής). Σταδιακά επιλέγονται και άλλες μεταλλάξεις, που τελικώς οδηγούν σε υψηλού βαθμού αντοχή του ιού και στη ZDV. Η συσσώρευση των μεταλλάξεων σε συνδυασμό με άλλες παραμέτρους (π.χ. ατελής συμμόρφωση, κακή φαρμακοκινητική ή ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων) οδη­γούν σε αποτυχία της αγωγής. Ένα νέο σχήμα HAART είναι δυνατόν να παρουσιάσει τα ίδια ή περισσότερα προβλήματα. Οι περισσότερες μεταλλάξεις που επιφέρουν αντοχή στα αντιρετροϊκά φάρμακα περιγράφονται στην Εικόνα 65.IV.2.

Αντοχή στους NRTIs και NtRTIs Oι μεταλλάξεις αντοχής των NRTIs είτε εμποδίζουν την ενσωμάτωση των φαρμάκων στη συμπληρωματική έλικα του DNA είτε μετακινούν υδρολυτικά τα ήδη συνδεδεμένα στην έλικα μονοφωσφορικά διδεοξυνουκλεοτίδια. O πρώτος μηχανισμός οφεί­λεται κυρίως σε μεταλλάξεις στις θέσεις 74 και 184, που ελαττώνουν τη χημική συγ­­γένεια του ενζύμου RT με τα ΝRTIs και αφορά κυρίως το ddI και το 3ΤC. Ο δεύ­τερος μηχανισμός ονομάζεται πυροφωσφορόλυση και οφείλεται σε μεταλλάξεις αποσυνδέσεως των νουκλεοτιδίων που ονομάζονται επίσης και μεταλλάξεις των νουκλεοσιδίων ή μεταλλάξεις των αναλόγων της θυμιδίνης (NEMs - nucleotide excision mutations, ΝΑΜs - nucleosideassociated mutations, TAMs - thymidine analog muta­tions). Oι NEMs ή TAMs είναι μεταλλάξεις στις θέσεις 41, 44, 67, 70, 118, 210, 215 και 219, δρουν σε διάφορους ­συνδυασμούς και σχετίζονται με κλινική αντοχή όχι μόνο στο ZDV αλλά επίσης και στο d4T και το ABC, επηρεάζουν λιγότερο τα ddI, ddC και tenofovir (TDF), ενώ δεν δημιουργούν σημαντική αντοχή στο 3TC. Οι NEMs εμφανίζονται κυρίως σε ασθενείς που λαμβάνουν ΖDV ή d4T. Απαιτείται η συσσώρευση πολλών μεταλλάξεων επί μήνες ή και χρόνια για να δημιουργηθεί υψηλή αντοχή στα NRTIs (ε­κ τός από το 3TC). Έχει ευρεθεί ότι η συσσώρευση 4 ή περισσοτέρων NEMs μειώνει την ευαισθησία του HIV στο ZDV περισσότερο από 100 φορές, στο ABC 5-7 φορές και στα d4T, ddI, ddC και TDF κατά 2-3 φορές ενώ επιφέρει αντοχή στα φάρμακα αυτά. Μεταλλάξεις σε ορισμένες θέσεις δη­μ ιουργούν διαφόρου βαθμού ευρεία διασταυρούμενη αντοχή σε όλα τα NRTIs (πολλαπλή αντοχή, multi-nucleoside resistance - MNR). Παραδείγματα μεταλλάξεων πολλαπλής αντοχής, που ευτυχώς

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

1589

Νουκλεοσιδικοί και νουκλεοτιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης Σύμπλεγμα 151 Σύμπλεγμα 69 ΝEΜs (NAMs)

Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης Πολλαπλή αντοχή Συσσώρευση μεταλλάξεων αντοχής

Εικ. 65.IV.2. Μεταλλάξεις στο γονίδιο της ανάστροφης μεταγραφάσης που σχετίζονται με αντοχή στους αναστολείς της.

1590

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Αναστολείς της πρωτεάσης Συσσώρευση μεταλλάξεων πολλαπλής αντοχής

Εικ. 65.IV.2. Μεταλλάξεις στο γονίδιο της πρωτεάσης που σχετίζονται με αντοχή στους αναστολείς της (συνέχεια).

Σημείωση: Τα γράμματα πάνω από τους αριθμούς υποδηλώνουν το αμινοξύ του άγριου (φυσικού) ιού. Τα γράμματα κάτω από τους αριθμούς υποδηλώνουν το αμινοξύ του μεταλλαχθέντος ιού. Οι αριθμοί δείχνουν τη θέση της μεταλλάξεως στο γονίδιο της ανάστροφης μεταγραφάσης και της πρωτεάσης (Τροποποιημένο από: IAS - USA, Topics in HIV Medicine 2003; 11:215-21).

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

είναι σπάνιες (<7%), αποτελούν: α) η Q151M σε συνδυασμό με άλλες μεταλλάξεις στις θέσεις 62, 75, 77 και 116 (λιγότερο επηρεάζονται το 3TC και το TDF), β) η εισδοχή (insertion) δύο νουκλεοτιδίων μεταξύ των θέσεων 68 και 69 (69 SS) και ο συνδυασμός της με τις NEMs. Το ZDV προκαλεί σταδιακή συσσώρευση των NEMs. Αρχικώς συνήθως εμφανίζεται μετάλλαξη στη θέση 70 που επιφέρει χαμηλού βαθμού αντοχή, ενώ μεγαλύτερη αντοχή εμφανίζεται με τη συσσώρευση 2 ή περισσότερων NEMs και ιδίως στις θέσεις 41, 210 και 215. Η άθροιση πολλών NEMs ελαττώνει επίσης την ευαισθησία στο d4T, το ddI και το ABC. H μονοθεραπεία με 3TC ή η ατελής κα­ ταστολή με σχήματα που περιέχουν το 3ΤC επάγουν τη μετάλλαξη M184V και την τα­χεία εμφάνιση αντοχής στο 3ΤC. H Μ184V προκαλεί αναστολή και της πυροφωσφορολύσεως και αναστρέφει την αντοχή του ZDV, που οφείλεται στη μετάλλαξη T215Y. Ο μηχανισμός αυτός πιθανότατα εξηγεί την αργή φαινοτυπική ανά­πτυξη αντοχής σε όσους λαμβάνουν το συνδυασμό ZDV και 3TC. Όμως η άθροιση και άλλων μεταλλάξεων του ZDV επιφέρει τελικώς υψηλή α­ν το­­χή και στα δύο φάρμακα του συνδυασμού. Η M184V οδηγεί σε αυξημένη ευαισθησία στο TDF και το d4T, ενώ δημιουργεί μικρή διασταυρουμένη αντοχή του 3TC με το ABC, ddI και ddC. Το FTC παρουσιάζει πα­ρ όμοιο φάσμα αντοχής με το 3TC. Η μετάλλαξη Κ65R επιφέρει διασταυρουμένη αντοχή και στο 3TC και στο FTC. Η αντοχή στο ABC εξαρτάται από τον αριθμό των μεταλλάξεων. H M184V από μόνη της δεν αρκεί, όμως ο συνδυασμός της με δύο τουλάχιστον NEMs (και ιδίως στις θέσεις 65, 74 και 115) επάγει αντοχή στο ABC. Είναι ενδεχόμενο στελέχη ανθεκτικά στα ZDV, 3TC, d4T ή ddI να είναι ευαίσθητα στο ABC, όμως αυτό δεν συμβαίνει

1591

όταν υφίσταται ευρεία διασταυρουμένη αντοχή. Το d4Τ επιλέγει επίσης τις NEMs που επάγουν αντοχή στο ίδιο αλλά επίσης και στο ZDV και το ABC. Η εκτίμηση της αντοχής στο d4T μόνο από τις γονοτυπικές αλλαγές είναι δύσκολη και περίπλοκη. Η παρουσία της μεταλλάξεως V75T επιφέρει διασταυρουμένη αντοχή με τα ddI και ddC in vitro αλλά πιθανότατα όχι in vivo. Νεώτερα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η αντοχή στο d4T αναπτύσσεται όταν συνυπάρχουν οι NEMs με μεταλλάξεις στις θέσεις 44 και 118. Ο συνδυασμός αυτός επιφέρει α­ν τοχή και στα άλλα νουκλεοσιδικά ανάλογα και ιδίως στα ZDV, ABC και 3TC (χωρίς να απαιτείται η ύπαρξη της M184V).

Aντοχή στο ddI δημιουργείται από μεταλλάξεις κυρίως στις θέσεις 44, 65, 69, 74 και 118. Φαίνεται ότι απαιτείται η ύπαρξη πολλών NEMs για να αναπτυχθεί αντοχή. Το ddI παρουσιάζει διασταυρουμένη αντοχή με το ddC. Η αντοχή στο ddC αναπτύσσεται με βραδύτερο ρυθμό και οφείλεται κυρίως σε μεταλλάξεις στις θέσεις 65, 69, 74 και 184. Η κύρια μετάλλαξη αντοχής του TDF είναι η K65R. Το νουκλεοτιδικό αυτό ανάλογο (ΝtRTI) έχει κυκλοφορήσει πρόσφατα και τα δεδομένα της αντοχής του δεν είναι πλήρη, όμως το φάρμακο αυτό πιθανόν να διατηρεί την αντι-ιική του δράση ακόμα και σε ασθενείς με εκτεταμένη προη­γούμενη χρήση NRTIs. Επηρεάζεται λίγο από την Q151M αλλά η 69SS του προσδίδει υψηλή αντοχή. Η παρουσία τριών ή πε­ρισσοτέρων ΝΑΜs και ιδίως των M41L και L210W επηρεάζει πολύ τη δραστικότητά του. Αντοχή στους NNRTIs Οι ΝNRTIs παρουσιάζουν διαφορετικό τύ­πο αντοχής σε σχέση με τους NRTIs. Η μονοθεραπεία ή η ατελής καταστολή του ιικού πολλαπλασιασμού από τους

1592

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

NNRTIs οδηγεί σε ταχεία εμφάνιση σοβαρής αντοχής, συχνά εντός ημερών ή ολίγων εβδομάδων. Για την εμφάνιση της αντοχής συνήθως απαιτείται μία μόνο σημειακή μετάλλαξη στα κωδώνια 98-108 και 179190, που επηρεάζει το καταλυτικό σημείο της RT και την ένωση με το φάρμακο. Το μεταλλαγμένο στέλεχος του ιού δεν παρουσιάζει ελαττωμένη προσαρμογή, αλλά πολλαπλασιάζεται εντονότατα και οδηγεί ταχύτατα στην ανάπτυξη της αντοχής. Ο τύπος 0 του HIV-1 και ο HIV-2 είναι ­εγγενώς ανθεκτικοί στους NNRTIs. Οι NNRTIs παρουσιάζουν υψηλό βαθμό διασταυρουμένης αντοχής. Η πιο συχνή με­ τάλλαξη είναι η Κ103Ν, που είναι συνήθως η πρώτη μετάλλαξη που επιλέγεται από το EFV και δημιουργεί υψηλή αντοχή σε όλους τους NNRTIs. Η Υ181C/I επηρεά­ζει κυρίως το NVP και το DLV, όμως η συ­νέχιση της αγωγής με EFV οδηγεί σε ιολογική αποτυχία, πιθανώς επειδή εμφανίζονται και άλλες μεταλλάξεις, όπως η Κ103Ν. Μερικές μεταλλάξεις των NNRTIs ευαισθητοποιούν τα στελέχη του HIV σε μερικά NRTIs, π.χ. η Y181C επανευαισθητο­ποιεί στελέχη του ιού με αντοχή στη ZDV. Επιπλέον, ένα ποσοστό 18-24% των ασθενών με πολλαπλή αντοχή στα NRTIs, που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν NNRTIs, παρουσιάζουν αυξημένη ευαισθησία στα φάρμακα αυτά. Αυτό ονομάζεται φαινόμενο υπερευαισθησίας στα NNRTIs και ορίζεται ως η ελάττωση της IC50 κατά 2.5 φορές, σε σχέση με το φυσικό ιό. Το φαινόμενο αυτό ίσως να εξηγεί την κλινική επιτυχία μερικών σχημάτων διασώσεως που περιέχουν NRTIs και NNRTIs (και ι­δίως EFV).

Aντοχή στους PIs Οι μεταλλάξεις που αφορούν τους PIs επιδρούν κυρίως στη στερεοτακτική δομή του ενεργού κέντρου της πρωτεάσης και επηρεάζουν την ένωσή της με τους PIs. Υφίσταται

γενικώς υψηλός γενετικός φραγμός για την ανάπτυξη αντοχής, η οποία εκδηλώνεται σταδιακώς, από τη συσσώρευση πολλών μεταλλάξεων. Η αντοχή, όμως, δεν είναι ένα φαινόμενο «όλον ή ουδέν» αλλά επηρεάζεται και από το IC50 (ή IC90) των στελεχών του ιού και από τα επίπεδα των φαρμάκων στο πλάσμα. Η ιολογική απόκριση συσχετίζεται ιδιαιτέρως με το ανασταλτικό πηλίκο IQ (Inhibitor Quotient) = Cthrough/IC50. Oι PIs, ως μονοθεραπεία, είναι δυνατόν να εμφανίσουν χαμηλές τιμές IQ (π.χ. έως 4) και υπόκεινται σε μεγαλύτερο κίνδυνο εμφανίσεως αντοχής. Η τεχνική της φαρμακολογικής ενισχύσεως των PIs (boosted PIs) αυξάνει το IQ και είναι δυνατόν να υπερκεράσει τυχόν υπάρχουσα αντοχή. Οι PIs εμφανίζουν σημαντική διασταυρουμένη αντοχή μεταξύ τους. Η μετάλλαξη V82/A/T/F/S εμφανίζεται σε άτομα που λαμβάνουν IDV ή RTV ή παρατεταμένα SQV. Αυτή από μόνη της ελαττώνει την ευαισθησία του HIV στα ΙDV, RTV και LPV και την διατηρεί στα NFV, SQV και ΑPV, όμως η άθροιση και άλλων μεταλλάξεων οδηγεί σε ευρεία αντοχή σε όλα τα PIs. Σε ευρεία διασταυρουμένη αντοχή οδηγεί επίσης η άθροιση δύο ή περισσοτέρων με­ταλλάξεων στις θέσεις 30, 48, 50, 82, 84 και 90. Η εμφάνιση αντοχής στο RTV απαιτεί την ύπαρξη μεταλλάξεων συνήθως σε 4-11 θέσεις και κυρίως στις 82, 84 και 90, καθώς επίσης και στις 20, 32, 33, 36, 46, 54, 63 και 71. Η IDV παρουσιάζει ένα φάσμα μεταλλάξεων και αντοχής παρόμοιο με της RTV. Η αντοχή στην IDV εμφανίζεται συνήθως μετά από 12-24 εβδομάδες θεραπείας και απαι­τεί τουλάχιστον 3-4 μεταλλάξεις. Το φάρμακο παρουσιάζει επίσης διασταυρουμένη αντοχή με το SQV και τα 2/3 των ανθεκτικών στελεχών του HIV είναι επίσης ανθε­κτικά στη NFV. Στους ασθενείς που λαμβάνουν SQV εμ­φανίζεται ιδιαιτέρως η μετάλλαξη G48V.

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

Ο συνδυασμός της με άλλες μεταλλάξεις κυ­ρίως στις θέσεις 54, 82 και 90 οδηγεί σε ευρεία ανάπτυξη αντοχής. Η μετάλλαξη D30N εμφανίζεται αποκλειστικώς στους ασθενείς που λαμβάνουν NFV. Είναι συνήθως η πρώτη μετάλλαξη που εμφανίζεται και συνδέεται με κλινική αποτυχία. Δεν επιφέρει διασταυρουμένη αντοχή με άλλα PIs, εκτός εάν συνεχισθεί η αγωγή, παρά την ύπαρξη της μεταλλάξεως αυτής, οπότε αθροίζονται και άλλες μεταλλάξεις και ιδίως στις θέσεις 46, 88 και 90 και αναπτύσσεται ευρεία αντοχή. Η NFV παρουσιάζει και άλλη οδό αντοχής, μέσω της μεταλλάξεως L90M, που εμφανίζεται και ανεξάρτητα από την D30N. Oι μεταλλάξεις που επιλέγει η APV (στις θέσεις 32, 47, 50 και 54), είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε ευρεία διασταυρουμένη αντοχή στην LPV ή την RTV. Η FAPV επιλέγει παρόμοιες μεταλλάξεις αντοχής. Η LPV/RTV παρουσιάζει υψηλό IQ (>30) και δυνητικώς μπορεί να καταπολεμήσει και ανθεκτικά στελέχη του HIV. Φαίνεται ότι όταν χρησιμοποιείται σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς, η εμφάνιση αντοχής στο φάρμακο είναι εξαιρετικά σπανία. Αναφέρεται ότι απαιτούνται πολλές μεταλλάξεις (>8) για να εμφανισθεί αντοχή σε ποσοστό 67%, ενώ εάν υπάρχουν λιγότερες από 6, το ποσοστό αντοχής είναι 4%. Οι μεταλλάξεις αντοχής αφορούν κυρίως τις ­θέσεις 10, 20, 32, 46, 47, 50, 53, 54, 63, 82, 84 και 90. Πάντως το φάσμα αντοχής του δεν είναι ακόμη καλά μελετημένο και υπάρχουν αναφορές για εμφάνιση υψη­λού βαθμού αντοχής ακόμα και με 4-5 μεταλλάξεις. Η ATV παρουσιάζει σε χαμηλό ποσοστό (<2%), σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς, μία ιδιαίτερη μετάλλαξη αντοχής στη θέση 50, που in vitro αυξάνει την ευαισθησία στους άλλους PIs. Είναι δραστικό σε στελέχη του HIV, που παρουσιάζουν αντοχή σε 1-2 PIs, αλλά η άθροιση και άλλων μεταλλάξεων

1593

σε προθεραπευμένους ασθενείς μειώνει τη δραστικότητά του. Αντοχή στους αναστολείς εισόδου του HIV Περιγράφεται στο κεφάλαιο των αντιρετροϊκών φαρμάκων. Μέθοδοι ελέγχου της αντοχής Για να εξακριβωθεί η αντοχή του HIV στα αντιρετροϊκά φάρμακα χρησιμοποιούνται μέθοδοι ελέγχου του γονοτύπου και του φαινοτύπου του ιού (Πίνακας 65.IV.10). Οι γονοτυπικές μέθοδοι ανιχνεύουν χαρακτηριστικές μεταλλάξεις στα γονίδια της RT, της PR και του περιβλήματος (envelope) του HIV, που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αντοχή σε κάποιο αντιρετροϊκό φάρμακο. Με τη χρήση της PCR, είτε προσδιορίζεται ολόκληρη η ακολουθία των νουκλεοτιδίων στο ελεγχόμενο τμήμα των γονιδίων της RT, της PR και του περιβλήματος (envelope) του HIV (sequencing assays), είτε ανιχνεύονται ορισμένες μόνον σημεια­κές μεταλλάξεις, που είναι γνωστό ότι επι­φέρουν αντοχή (point mutation assays). Η εκτίμηση των αποτελεσμάτων είναι ένα ι­διαί­τερα περίπλοκο ζήτημα, απαιτεί τη γνώ­μη ειδικών και χρησιμοποιούνται ερμηνευτικοί αλγόριθμοι με τη βοήθεια των ηλεκτρονικών υπολογιστών. Επίσης χρησι­μο­ποιούνται και επίσημες βάσεις δεδομένων του διαδικτύου (Internet), όπου ανευρί­σ κο­ν ται πλήρεις κατάλογοι των μεταλλάξεων αντοχής, που ανανεώνονται τακτικά, ενώ παρέχονται και αλγόριθμοι αναλύσεως της αντοχής σε ατομικό επίπεδο (βλ. http://www.HIV-web.lanl. gov,http://www.hivdb. stanford.edu, http:// www.iasusa.org κ.ά.). Οι γονοτυπικές μέθοδοι είναι σχετικώς α­πλούστερες, ταχύτερες και ευρύτερα διαθέσιμες και μπορούν να ελέγξουν πολλά δείγματα ταυτοχρόνως. Όπως

1594

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 65.IV.10. Μέθοδοι ελέγχου της αντοχής στον HIV ΜΕΘΟΔΟΙ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΟΥ ΓΟΝΟΤΥΠΟΥ Πλεονεκτήματα Περιορισμοί · Σχετικά απλή και ταχεία (<14 ημέρες) · Απαιτεί εξελιγμένη τεχνολογία, αυστηρή διαδικασία τήρηση εργαστηριακών κανόνων και έμπει· Ευρέως διαθέσιμες ρο εκπαιδευμένο προσωπικό · Χαμηλότερο κόστος · Δεν ανιχνεύει ελάσσονες ποικιλίες-υποεί· Δυνατός ο μαζικός έλεγχος πολλών δη (<10-20%) ενός μεταλλαγμένου πληδειγμάτων θυσμού του HIV · Πιο ευαίσθητες για πρώιμη ανίχνευση · Συχνά δύσκολη η ερμηνεία των αποτελεαντοχής σμάτων · Η χρήση τους βελτιώνει το ιολογικό · Χρειάζεται αλγόριθμος ερμηνείας με H/Y αποτέλεσμα και συνεχή ενημέρωση

· Απαιτεί δείγμα με HIV-RNA >500-1000 c/ml

· Δυνατότητα επιμολύνσεως του εργαστηρίου (PCR)

· Έμμεση μέθοδος μετρήσεως της αντοχής ΜΕΘΟΔΟΙ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΟΥ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΥ Πλεονεκτήματα Περιορισμοί · Άμεση μέθοδος μετρήσεως της αντοχής · Δεν έχουν προσδιορισθεί επακριβώς αξιό· Αντανακλά την επίδραση του συνόλου πιστα βιολογικά και κλινικά επίπεδα αντοτων μεταλλάξεων στην ευαισθησία χής για κάθε φάρμακο του στελέχους του HIV · Δεν είναι γνωστή η σημασία της χαμηλής · Παρέχει δεδομένα για διασταυρουμένη αντοχής αντοχή · Δεν περιγράφουν καλά την επίδραση των · Πιο χρήσιμη όταν υπάρχουν πολλαπλές NEMs (TAMs) μεταλλάξεις σε RT και PR · Δεν ελέγχει ελάσσονες ποικιλίες (υποεί· Πιο φιλικά και κατανοήσιμα αποτελέ- δη) του HIV σματα · Απαιτεί δείγμα με HIV-RNA >500-1000 · Η χρήση τους βελτιώνει το ιολογικό c/ml αποτέλεσμα · Είναι χρονοβόρος (2-4 εβδ.), περίπλοκη και ακριβή

· Γίνεται σε λίγα εργαστήρια

· Είναι ακόμη ανεπαρκή τα συστήματα ελέγ- χου ποιότητας

και οι φαινο­τ υπικές μέθοδοι, απαιτούν δείγματα αίματος με επίπεδα HIV-RNA >500-1000 c/ml, αξιολογούν μόνο την επικρατούσα ποικιλία (υποπληθυσμό) του HIV, δεν ελέγχουν ποικιλίες του ιού που αποτελούν μειοψηφία (<10-20%) ενώ η λήψη αίματος πρέπει να γίνεται κατά την περίοδο που ο ασθενής λαμβάνει

τα αντιρετροϊκά φάρμακα, ώστε να μην υπάρξει πλασματική αντικατάσταση του ανθεκτικού στελέχους από τον καλύτερα προσαρμοσμένο «φυσικό άγριο» ιό (wild type virus). Ευρίσκονται υπό ανάπτυξη μέθοδοι (π.χ. single-genome sequencing - SGS), που είναι δυνατόν να ελέγχουν μειο­ψηφούσες ποικιλίες του ιού και να

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

κατευθύνουν ορθότερα την επιλογή της αντιρετροϊκής θεραπείας. Οι φαινοτυπικές μέθοδοι μετρούν άμεσα την ικανότητα του HIV να πολλαπλασιάζεται σε διαφορετικές συγκεντρώσεις των αντιρετροϊκών φαρμάκων. Έχουν χρησιμοποιηθεί συμβατικές μέθοδοι ελέγχου του πολλαπλασιασμού του HIV σε κυτταρικές καλλιέργειες ή PBMCs, που όμως είναι τε­ χνικώς δύσκολες, κοπιώδεις και ακριβές. Τώρα έχουν αναπτυχθεί μέθοδοι, που χρησιμοποιούν ανασυνδυασμένο ιό, που έχει εν­σωματωμένο στο γονιδίωμά του το τμήμα του γονιδίου της RT και της PR του προς έλεγχο ιού. Με ένα αυτοματοποιη­ μένο σύστημα καλλιεργείας προσδιορίζεται η ευαισθησία αυτής της ανασυνδυασμένης ιικής δεξαμενής προς τα διάφορα φάρμακα. Τα αποτελέσματα ταξινομούνται σε σχέση με ένα ορισμένο όριο (επίπεδο αναφοράς αντοχής, cut off value) που είναι ειδικό για κάθε φάρμακο. Η αντοχή είναι η μεταβολή της IC50 (ή IC90) του ανθε­κτικού στελέχους σε σχέση με το ­στέλεχος αναφοράς του ευαισθήτου «φυσικού άγριου» ιού του εργαστηρίου. Συχνά ορίζεται ως υψηλή αντοχή η αύξηση του IC50 τουλάχιστον κατά 10 φορές (> x 10) και ως ενδιάμεση αντοχή η αύξηση κατά 4-10 φορές (x 4x10), ενώ χρησιμοποιούνται και οι όροι «πλήρως ενεργό», «μερικώς ενεργό» ή «μη ενεργό», για να δηλώσουν την ικανότητα του φαρμάκου να καταστείλει τον HIV. Η ποικιλομορφία των στελεχών του «φυσικού άγριου» ιού οδηγεί in vitro σε φυσιολογική διακύμανση των επιπέδων αναφοράς αντοχής, που για να έχουν in vivo α­ξιο­πιστία πρέπει να αντιστοιχούν με την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Δεν ­έχουν προσδιορισθεί ακόμη με ακρίβεια τα επίπεδα αναφοράς αντοχής που έχουν βιολογική αξιοπιστία για κάθε φάρμακο ξεχωριστά και οδηγούν τελικώς σε αποτυχία της αγωγής. Γίνονται συνεχώς προσπάθειες επαναπροδιορισμού των επιπέδων αυτών για κάθε

1595

φάρμακο. Οι χαμηλές τιμές ευρίσκονται κοντά στο όριο ανιχνεύσεως της μεθόδου, επηρεάζονται από την εργαστηριακή ποικιλομορφία του ιού και δημιουργούν δυσκολίες στην εκτίμηση της αντοχής. Οι φαινοτυπικές μέθοδοι αντανακλούν άμεσα την επίδραση του συνόλου των μεταλλάξεων στην ευαισθησία του στελέχους του HIV αλλά είναι χρονοβόρες, ακριβές και γίνονται ακόμη σε ελάχιστα εργαστήρια. Για το λόγο αυτό έχει αρχίσει να χρησιμοποιείται ο εικονικός φαινότυπος (virtual phenotype - VP), που είναι μία μέση πρόβλεψη του φαινοτύπου από έναν ορισμένο γονότυπο. Λεπτομερέστερα, καθορίζεται ο γονότυπος του ασθενούς και συγκρίνεται με παρόμοιους γονοτύπους από μία μεγάλη βάση δεδομένων. Στους γονοτύπους αυτούς αντιστοιχούν ορισμένοι γνωστοί φαινότυποι του ιού. Από τους φαινότυπους αυτούς υπολογίζεται ένας μέσος εικονικός φαινότυπος, που θεωρείται ότι αντιστοιχεί στο φαινότυπο του ασθενούς. Έχουν υπάρξει αισιόδοξα προκαταρκτικά αποτελέσματα, αλλά απαιτούνται περισσότερες μελέτες για να καθοριστεί ο ρόλος του στην κλινική πράξη. Επίσης μελετώνται το εικονικό ανασταλτικό πηλίκο [Virtual In­ hibitory Quo­tient = Cthrough/VPxIC50 (WT HIV)] καθώς και το γονοτυπικό ανασταλτικό πηλίκο (Ge­notypic Inhibitory Quotient = Cthrough/αριθ. μεταλλάξεων ενός PI) που πιθανόν να χρησιμοποιηθούν μελλοντικά στην αξιολόγη­ση των σχημάτων ενίσχυσης των PIs. Οι μη Β υπότυποι του HIV παρουσιάζουν διαφορετικό πολυμορφισμό στα γονίδια της PR και στις περιπτώσεις αυτές η αξιολόγη­ση της αντοχής δεν είναι ακόμη ακριβής. Κλινική αναγκαιότητα και ενδείξεις του ελέγχου της αντοχής Πολλαπλές αναδρομικές και τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες προοπτικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι και ο γονοτυπικός

1596

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

και ο φαινοτυπικός έλεγχος της αντοχής παρέχει, τουλάχιστον βραχυπροθέσμως (<1 έ­τος), πολύτιμες πληροφορίες για την πρόγνωση των ασθενών. Η προγνωστική αξία του ελέγχου της αντοχής είναι ανεξάρτητη από άλλους παράγοντες όπως το ιικό φορτίο, το ιστορικό προηγουμένης λήψεως αντιρετροϊκών φαρμάκων και την κλινική εκτίμηση. Οι ασθενείς, που η θεραπεία τους καθορίζεται και από τις πληροφορίες που δίδει ο έλεγχος της αντοχής, παρουσιάζουν καλύτερη ιολογική ανταπόκριση και μεγαλύτερη πτώση του HIV-RNA κατά 0.5 log10 περίπου, σε σχέση με όσους έχουν λάβει μόνο κλινική γνώμη ή και γνώμη ειδικού. Επίσης παρουσιάζουν ελάττωση του HIVRNA <400 c/ml σε ποσοστό 60%, έναντι 46% όσων έχουν λάβει γνώμη μόνο ει­δικού και 36% όσων έχουν κλινική εκτίμηση μόνο από το θεράποντα ιατρό. Στον Πίνακα 65.IV.11 παρουσιάζονται οι ενδείξεις ελέγχου της αντοχής, ­συμφώνως με πρόσφατες Κατευθυντήριες Οδηγίες διαφόρων Διεθνών Εταιρειών και Οργανισμών καθώς και του ΚΕΕΛ. Στην οξεία HIV λοίμωξη ο έλεγ χος της αν τοχής αποσκοπεί στην ανίχνευση μεταδόσεως

ανθεκτικών στε­λ εχών αλ λά η αγωγή πρέπει να αρχίζει ταχέως, χωρίς να αναμένονται τα αποτελέσματα του ελέγχου. Αν αποδειχθεί αντοχή, είναι δυνατόν τα φάρμακα να αλλαχθούν αργότερα. Σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί κατά τους 12 προηγουμένους μή­νες (σχετικά πρόσφατη λοίμωξη) συνιστάται ή να γίνεται έλεγχος αντοχής ή να φυ­λαχτεί πλάσμα για πιθανό μελλοντικό έλεγχο. Στους ασθενείς με χρονία HIV λοίμωξη γενικώς δεν συνιστάται από όλους έλεγχος της αντοχής, πριν την έναρξη της HAART. Στους ασθενείς αυτούς, χωρίς την πίεση επιλογής που εξασκούν τα φάρμακα, επικρατεί ο καλά προσαρμοσμένος πληθυσμός του «άγριου φυσικού» ιού, σε βάρος των ανθεκτικών στελεχών, που αποτελούν συνήθως μία μειοψηφία (<20%) του συνολικού πληθυσμού του HIV. Με τις τρέχουσες μεθόδους δεν είναι πάντοτε δυνατή η ανίχνευση των μεταλλάξεων αντοχής. Ό­μως έχει προσφάτως πιστοποιηθεί ότι οι μεταλλάξεις αυτές είναι δυνατόν να παραμένουν ανιχνεύσιμες επί 2-3 τουλάχιστον έτη μετά τη μόλυνση. Επομένως, οι ασθενείς που πρόκειται να

Πίνακας 65.IV.11. Ενδείξεις ελέγχου της αντοχής ΙΑS - HΠΑ (2003)

DHHS - ΗΠΑ (2005)

Euroguidelines (2004)

ΚΕΕΛ (2004)

Οξεία HIV λοίμωξη

++

++

++

++

Χρόνια HIV λοίμωξη πριν την έναρξη της HAART

+α

+

+

+

Πρώτη αποτυχία αγωγής

++

++

++

++

Πολλαπλές αποτυχίες αγωγής

++

++

++

++

Κύηση

++

++

++

++

Προφύλαξη μετά από έκθεση (PEP)

++

++

Σημειώσεις: ++ απόλυτη ένδειξη, + ένδειξη, - γενικώς δεν συνιστάται. αΣυνιστάται εφόσον η επίπτωση της αντοχής στην κοινότητα υπερβαίνει το 5%. Συντμήσεις: IAS: International AIDS Society, DHHS: Department of Health and Human Services, ΚΕΕΛ: Κέντρο Ελέγχου Ειδικών Λοιμώξεων.

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

αρχίσουν θεραπεία είναι καλό να υπόκεινται σε γονοτυπικό έλεγχο, διότι αφ’ ενός δεν είναι πάντα εύκολο να καθορισθεί με ακρίβεια ο χρόνος της μολύνσεως και αφ’ ετέρου η τυχόν ανίχνευση μεταλλάξεων καθοδηγεί την επιλογή ενός σωστού αρχικού θεραπευτικού σχήματος και μειώνει τη διασπορά της αντοχής. Έλεγχος της αντοχής πρέπει να γίνεται σε κάθε θεραπευτική αποτυχία, πριν από την αλλαγή της αγωγής και κατά το διάστημα που ο ασθενής λαμβάνει τα φάρμακα του προηγούμενου σχήματος που απέτυχε ή το πολύ εντός 4 εβδομάδων από τη διακοπή του σχήματος αυτού. Πιθανώς η σημασία του ελέγχου να είναι μικρότερη, όταν υπάρχουν πολλαπλές αποτυχίες της θεραπείας, εφόσον στις περιπτώσεις ­αυτές συνήθως υπάρχει διασταυρουμένη αντοχή και περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές. Είναι όμως δυνατόν να αποφευχθούν ορισμένα φάρμακα και να μειωθεί η τοξικότητα της αγωγής. Στην κύηση είναι αναγκαίος ο έλεγχος της αντοχής για να χορηγηθεί η βέλτιστη αγωγή στη μητέρα, που θα ελαχιστοποιήσει τον κίνδυνο για το νεογνό. Στην προχωρημένη κύηση η αγωγή χορηγείται χωρίς να αναμένονται τα αποτελέσματα. Τα­χεία επίσης έναρξη της θεραπείας συνιστάται και σε περιπτώσεις χορήγησης προφυλακτικής αγωγής μετά από έκθεση. Δεν έχει αποδειχθεί ακόμη υπεροχή του γονοτυπικού έναντι του φαινοτυπικού ελέγχου στις διάφορες κλινικές ­καταστάσεις. Ο γονότυπος πιθανόν να υπερέχει του φαι­ νοτύπου στις περιπτώσεις που χρειάζεται ταχεία διεκπεραίωση του ελέγχου, όπως π.χ. στην οξεία HIV λοίμωξη. Στις περίπλοκες περιπτώσεις είναι ενδεχόμενο να χρειά­ζονται και οι δύο μέθοδοι. ΤΟ προβληΜΑ ΤΗΣ ΣΥΜΜΟΡΦΩΣεωΣ Η καθημερινή συμμόρφωση του ασθε-

1597

νούς στις ιδιαιτερότητες της αντιρετροϊκής θεραπείας και η επακριβής τήρηση των οδηγιών του ιατρού αποτελεί ένα ιδιαιτέρως επαχθές καθήκον γιαυτόν, διότι παραβιάζει τον τρόπο ζωής και πολλές φορές και τον ιδιωτικό του βίο. Από την άλλη πλευρά είναι γνωστό ότι απαιτείται πολύ υψηλό ποσοστό (>90-95%) συμμορφώσεως του ασθενούς στη θεραπεία, για να επιτευχθεί ικανοποιητικός ιολογικός έλεγχος. Έχει υ­πο­­λογισθεί ότι με ποσοστά ­συμμορφώ­σεως 95-100%, 80-94%, και 80% το ποσοστό των ασθενών που παρουσιάζει μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HIV-RNA είναι αντιστοίχως 70-80%, 5070% και <50%. Δυστυχώς, κακή συμμόρφωση φαίνεται ότι εμφανίζει το 15-59% των ασθενών και μάλιστα οι μισοί πε­ρίπου από αυτούς διακόπτουν μόνοι τους την αγωγή για μία περίοδο ολίγων ­ημερών έως ολίγων εβδομάδων (drug holiday). H κακή συμμόρφωση οδηγεί σε υποθεραπευτικά επίπεδα των φαρμάκων και πιθανότατα αποτελεί το σπουδαιό­τερο παράγοντα αποτυχίας της αγωγής και ενδεχομένως και διασποράς της νόσου. Οι σημαντικότεροι παράγοντες, που οδηγούν σε ανεπαρκή συμμόρφωση είναι η κακή σχέση ιατρού-ασθενούς και η αδυναμία κα­τανοήσεως εκ μέρους του ­τελευταίου της σπουδαιότητας και των αναγκών της αντιρετροϊκής θεραπείας, η έλλειψη εκπαιδεύσεως, η περιπλοκότητα του σχήματος και οι ιδιαίτερες ανάγκες λήψεως υγρών και τροφής, η κακή εμπειρία από προηγού­μενη λήψη αγωγής, η χρήση ενδοφλεβίων ναρκωτικών και οινοπνεύματος, η κατάθλιψη και άλλες ψυχικές διαταραχές, οι πα­ρενέρ­ γειες των φαρμάκων και οι μεταβολικές δια­ταραχές που προκαλούν, η οικιακή βία, οι φυλετικές και κοινωνικές διακρίσεις και η αδυναμία προσβάσεως σε άμεση ιατρική φροντίδα. Δεν υπάρχει ακόμη ένα σταθερό κριτήριο για την ακριβή μέτρηση του βαθμού συμμορφώσεως. Οι περισσότερες μελέτες στη-

1598

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ρίζονται στην αυτοεκτίμηση του ασθενούς ή την εκτίμηση του ιατρού ενώ μερικές φορές χρησιμοποιούνται και διάφορα τεχνητά βοηθήματα (αρχεία, μετρητές, ερω­τηματολόγια κ.ά.). Οι μετρήσεις αυτές είναι συχνά αναξιόπιστες. Στο μέλλον ίσως να βοηθήσει η μέτρηση των επιπέδων των φαρμάκων στο αίμα. Πάντως, εάν ο ασθενής ισχυρίζεται ότι έχει κακή συμμόρφωση, αυτό πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά ­υπό­ψη. Η βελτίωση της ατελούς συμμορφώσεως αποτελεί μία σοβαρή προτεραιότητα για όλη τη θεραπευτική ομάδα. Διάφορες στρατηγικές ενισχύσεως της συμμορφώσεως ­π αρουσιάζονται συνοπτικά στον Πίνακα 65.IV.12. Ήδη πολλά αντιρετροϊκά φάρμακα λαμβάνονται ή είναι δυνατόν να ληφθούν άπαξ ημερησίως (π.χ. ddI, 3TC, TDF, ABC, d4T ER, FTC, EFV, SQV/RTV, ATV, APV/RTV, FAPV/RTV, LPV/RTV σε πρωτοθεραπευομένους) και να βελτιώσουν τη συμ­μόρφωση των ασθενών. Σε κάθε περίπτωση ο ασθενής πρέπει να κατανοεί την αναγκαιότητα της σωστής λήψεως της αγω­γής και να του χορηγείται ένα σχήμα που να προσαρμόζεται στην καθημερινή του διαβίωση και τον τρόπο ζωής, ενώ η

συναισθηματική και ηθική υποστήριξη είναι αναγκαία. Η σωστή εφαρμογή των παραπάνω στρατηγικών είναι δυνατόν να αυξήσουν τη συμμόρφωση σε ποσοστό >95%. ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Τα επίπεδα των αντιρετροϊκών ­φαρμάκων στο πλάσμα καθορίζονται από διαφόρους παράγοντες όπως την απορρόφηση, την κατανομή, το μεταβολισμό, την απέκκριση και τη σύνδεσή τους με πρωτεΐνες του ο­ρού όπως π.χ. την α-όξινη γλυκοπρωτεΐνη. Η ίδια δόση (ιδίως των PIs) είναι δυνατόν να οδηγήσει σε τελείως διαφορετικά επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα του ίδιου του ασθενούς αλλά και ανάμεσα σε διαφορετικούς ασθενείς. Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία στην HIV λοίμωξη, διότι τα χα­­μηλά επίπεδα των φαρμάκων, μετρούμε­να είτε ως AUC είτε ως Cmin (Cthrough), επιτρέπουν τη συνέχιση του πολλαπλασιασμού του HIV και τελικώς την ανάπτυξη αντοχής. Από την άλλη πλευρά, υψηλές συγκεντρώσεις των φαρμάκων (Cmax) είναι δυνατόν να συσχετίζονται με την εμφάνιση ορισμένων ανεπι-

Πίνακας 65.IV.12. Στρατηγικές βελτιώσεως της συμμορφώσεως των ασθενών · Ισχυρή θέληση του ασθενούς για να αρχίσει την HAART. • Εξατομικευμένη χορήγηση ενός όσο το δυνατόν απλοποιημένου και αποτελεσματικού σχήματος.

• Επαρκής εκπαίδευση και ενημέρωση για τους στόχους της θεραπείας και ιδίως για τη σπουδαιότητα του πρώτου σχήματος - Γραπτές οδηγίες.

• Εκπαίδευση και ενημέρωση οικογένειας και φίλων.

• Αντιμετώπιση προβλημάτων μοναχικότητας, καταθλίψεως ή χρήσης τοξικών ουσιών και οινοπνεύματος.

• Άμεση αντιμετώπιση των παρενεργειών των φαρμάκων.

• Αποφυγή αλληλεπιδράσεων της HAART με άλλα φάρμακα.

• Ανάπτυξη σχέσεως εμπιστοσύνης με όλα τα μέλη που είναι δυνατόν να δράσουν υποστηρικτικώς (ιατροί, νοσηλευτές, ψυχολόγοι, φαρμακοποιοί, γραμματείς, εθελοντές, άλλοι ασθενείς κ.λπ.). Ενίσχυση της αυτοεκτιμήσεως.

• Συνεχής επιτήρηση του βαθμού συμμορφώσεως.

• Πιθανή εφαρμογή τεχνικών για αύξηση της συμμορφώσεως (π.χ. σχέδια, ημερολόγια, συσκευές υπενθύμίσεως, ειδικές θήκες χαπιών, ξυπνητήρια κ.λπ.).

• Ενδεχομένως άμεσα επιτηρουμένη χορήγηση της θεραπείας σε ειδικές περιπτώσεις (π.χ. σε φυλακισμένους, σε όσους ακολουθούν προγράμματα απεξαρτήσεως κ.ά.).

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

θυμήτων ενεργειών. Υψηλή Cmax της RTV έχει ανευρεθεί σε άτομα με γαστρεντερικές διαταραχές, περιστοματική πα­ραισθησία και υπερτριγλυκεριδαιμία, της IDV σε ασθενείς με νεφρολιθίαση και της EFV σε ασθενείς με διαταραχές του ΚΝΣ. Τα τελευταία χρόνια σε ορισμένα Κέντρα μετρώνται τα επίπεδα των αντιρετροϊκών φαρμάκων στο πλάσμα και καταβάλλεται προσπάθεια καθορισμού της σημασίας των μετρήσεων αυτών στην παρακολούθηση της HIV λοιμώξεως (Therapeutic Drug Monitor­ing - TDM). Στόχος της προσπάθειας αυτής εί­ναι ο καθορισμός του θεραπευτικού εύρους και η αποφυγή τόσο των υποθεραπευτικών όσο και των τοξικών επιπέδων των φαρμάκων, λαμβάνοντας υπόψη και το IC50 ή το IC95 των στελεχών του HIV. Προσφάτως καθορίσθηκαν οι συνιστώμενες ελάχιστες συγκεντρώσεις (Cthrough) των PΙs και των NNRTIs για τους πρωτοθεραπευομένους ασθενείς. Οι συγκεντρώσεις αυτές για τα διάφορα αντιρετροϊκά φάρμακα είναι (σε ng/ml): για την APV 400, την IDV 100, την LPV/RTV 1000, την NFV 800, την RTV 2100, την SQV 100-250, την EFV 1000 και την NVP 3400. Οι φαρμακοκινητικές αυτές μετρήσεις δεν εφαρμόζονται στα NRTIs, διότι αυτά φω­ σφορυλιώνονται και δρουν ενδοκυτταρίως. Είναι δυνητικώς ωφέλιμες στους ασθενείς που λαμβάνουν PIs ή NNRTIs και ιδίως το συνδυασμό τους, διότι στις περιπτώσεις αυτές υπάρχει μεγάλη διακύμανση των επι­πέδων των φαρμάκων. Επίσης μπορεί να ωφελήσουν παιδιά μικρότερα των 2-5 ετών, όπου οι μεταβολικές οδοί του ήπατος δεν έχουν αναπτυχθεί επαρκώς, καθώς και τις εγκύους και άτομα με βαρεία ηπατική ανεπάρκεια. Είναι ακόμη πιθανόν ότι οι μετρήσεις αυτές θα βοηθήσουν στην εντόπιση ανεπαρκούς συμμορφώσεως των ασθενών, στην ελάττωση της τοξικότητας των φαρμάκων, στην ανίχνευση φαρμακευτικών αλ­ληλεπιδράσεων και στη διερεύνηση των

1599

αιτίων της αποτυχίας της HAART. Οι μετρήσεις των επιπέδων των αντιρετροϊκών φαρμάκων παρουσιάζουν ακόμα αρκετά προβλήματα. Δεν πρέπει να γίνονται στην περίοδο μιας οξείας λοιμώξεως, π.χ. καιροσκοπικής, διότι η α-όξινη γλυκοπρωτεΐνη συμπεριφέρεται ως πρωτεΐνη οξείας φάσεως και παρουσιάζει ευρεία διακύμανση. Επίσης δεν έχουν προσδιοριστεί με σαφήνεια οι δείκτες που πρέπει να μετρώνται (π.χ. Cmin, Cmax, AUC) και εάν είναι αναγκαίοι όταν συγχορηγείται RTV με έναν άλλο PI. Ακόμη, σε περιπτώσεις μετρήσεως της συμμορφώσεως, έχει σημασία η αδυναμία ανιχνεύσεως κάποιου φαρμάκου στο πλάσμα αλλά και πάλι τα αποτελέσματα αφορούν μόνο τις λήψεις των τελευταίων ημερών. Επιπλέον, είναι άγνω­στη ακόμη η προγνωστική αξία των μετρήσεων αυτών και εάν βελτιώνουν την κλινική έκβαση, ενώ ο μικρός αριθμός των εξειδικευμέ­νων εργαστηρίων και η έλλειψη ειδικών, που να είναι σε θέση να ερμηνεύουν σωστά τα αποτελέσματα, περιορίζει την εξάπλωσή τους. Η επίλυση των προβλημάτων αυτών πιθανότατα θα οδηγήσει στην ευρεία εφαρμογή των μετρήσεων των επιπέδων των αντιρετροϊ­κών φαρμάκων στην κλινική πράξη. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΚΑΤΑ ΤΗΝ HIV ΛΟΙΜΩΞΗ Οι φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις είναι σχεδόν αναπόφευκτες στους ασθενείς με HIV λοίμωξη, εφόσον αυτοί λαμβάνουν ταυτοχρόνως πολλά φάρμακα για την αντιρετροϊκή, ανοσοτροποποιητική και υποστηρικτική τους αγωγή, καθώς και για την πρόληψη ή θεραπεία των καιροσκοπικών λοιμώξεων. Οι αλληλεπιδράσεις των φαρμάκων είναι δυνατόν να είναι φαρμακοκινητικές και να επηρεάζουν την απορρόφηση, τη μεταφορά, την κατανομή, το μεταβολισμό και την απέκκρισή τους από τον οργανισμό ή να

1600

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

είναι φαρμακοδυναμικές, ώστε τα φάρμακα να παρουσιάζουν δράση αθροιστική, συνεργική ή ανταγωνιστική. Είναι δυνατόν να οδη­γήσουν σε τοξικότητα, αλλαγή ή αποτυχία της αγωγής. Οι PIs και οι NNRTIs μεταβολίζονται κυ­ ρίως στο ήπαρ μέσω του ενζυμικού συστήματος του κυτοχρώματος P450 και ι­δίως του ισοενζύμου CYP3A4, ενώ μικρότερο ρόλο παίζουν τα ισοένζυμα CYP2D6 και CYP2C19. Τα φάρμακα δρουν ως υποστρώματα, αναστολείς ή επαγωγείς των ισοενζύμων αυτών (Πίνακας 65.IV.13). Τα υποστρώματα μεταβολίζονται από τα ισοένζυμα, οι αναστολείς ελαττώνουν την κάθαρση και αυξάνουν τη συγκέντρωση στο πλά­σμα των υποστρωμάτων (όπως συμβαίνει κατά τη φαρμακοενίσχυση των

PIs με την RTV) και οι επαγωγείς αυξάνουν το ρυθμό μεταβολισμού και ελαττώνουν τη συγκέντρωση στο πλάσμα των υποστρωμάτων, οδηγώντας στην ανάπτυξη αντοχής (όπως συμβαίνει στο συνδυασμό του επαγωγέα NVP όταν συνδυάζεται με τα PΙs ΙDV ή ΑPV). Ορισμένα φάρμακα (π.χ. RTV, NFV, EFV) είναι δυνατόν να δρουν και κατά τους τρεις τρόπους, ανάλογα με τον εκάστοτε συνδυασμό τους. Το ισοένζυμο CYP3A4 εντοπίζεται και στο έντερο ενώ ορισμένα φάρμακα δρουν και στο ήπαρ και στο έντερο π.χ. η RTV. Ο συνδυασμός της RTV με τη SQV επιτρέπει την κατά 20 φορές αύξηση της τε­λευταίας στο πλάσμα, εξαιτίας της διπλής δράσεως της RTV. Στα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου εκ­ φράζεται επίσης και η P-γλυκοπρωτεΐνη

Πίνακας 65.IV.13. Φάρμακα που δρουν στα ισοένζυμα του κυτοχρώματος Ρ-450 Υποστρώματα του CYP3A4 Εφαβιρένζη Ερυθρομυκίνη Κλαριθρομυκίνη Αστεμιζόλη Δαψόνη Οιστρογόνα Τεστοστερόνη Μιδαζολάμη Τριαζολάμη Πρεδνιζόνη Κυκλοσπορίνη Ετοποσίδη Υποστρώματα του CYP2D6 Κωδεΐνη Αλοπεριδόλη Μορφίνη Μεθαδόνη Φλουοξετίνη Ρισπεριδόνη Υποστρώματα του CYP2C19 Νελφιναβίρη Ομεπραζόλη Υποστρώματα του CYP1A2 Αλoπεριδόλη Θεοφυλλίνη

Aναστολείς του CYP3A4 Επαγωγείς του CYP3A4 Αμπρεναβίρη Ριτοναβίρη Ινδιναβίρη Εφαβιρένζη Λοπιναβίρη Νεβιραπίνη Νελφιναβίρη Ριφαμπικίνη Ριτοναβίρη Ριφαμπουτίνη Σακιναβίρη Φαινοβαρβιτάλη Ερυθρομυκίνη Φαινυτοϊνη Κλαριθρομυκίνη Καρβαμαζεπίνη Ιτρακοναζόλη Τρογλιταζόνη Κετοκοναζόλη Επαγωγείς του CYP2C19 Φλουκοναζόλη Ριφαμπικίνη Εφαβιρένζη Επαγωγείς του CYP1A2 Ντελαβιρδίνη Ριτοναβίρη Φλουοξετίνη Καρβαμαζεπίνη, Φαινυτοΐνη Χυμός grapefruit Κάπνισμα Αναστολείς του CYP2D6 Φλουοξετίνη Κινιδίνη Ριτοναβίρη Παροξετίνη Αναστολείς του CYP2C19 Φλουκοναζόλη Ομεπραζόλη Φλουοξετίνη Αναστολείς του CYP1A2 Σιπροφλοξασίνη Κλαριθρομυκίνη Ερυθρομυκίνη

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

(P-gp) που αυξάνει την έξοδο (efflux) των φαρμάκων από τα κύτταρα και επηρεάζει την απορρόφησή τους. Η RTV είναι ο πιο ισχυρός αναστολέας της P-gp. Η P-gp έχει ανευρεθεί και σε άλλους ιστούς, όπως στα νεφρικά σωληνάρια και στα ενδοθηλιακά κύτταρα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού και είναι δυνατόν να επηρεάζει τη συγκέντρωση των φαρμάκων στα διάφορα διαμε­ ρίσματα του οργανισμού. Η ταυτόχρο­νη αλληλεπίδραση των φαρμάκων στο CYP3A4 και την P-gp είναι περίπλοκη και συχνότατα μη καθορισμένη με ακρίβεια. Οι NRTIs και οι αναστολείς της συντή­ξεως (FIs) δεν μεταβολίζονται στο ήπαρ. Το pH του γαστρικού υγρού επηρεάζει την απορρόφηση των φαρμάκων π.χ. η φλου­κοναζόλη και η ιτρακοναζόλη απορροφούνται καλύτερα σε όξινο pH ενώ η παλαιότερη μορφή της διδανοσίνης, που περιείχε αντιόξινο ρυθμιστικό διάλυμα, μείω­ νε τη συγκέντρωση της σιπροφλοξασίνης στο πλάσμα κατά 80%. Η νέα εντεροδιαλυτή μορφή της διδανοσίνης είναι απαλλαγμένη από το πρόβλημα αυτό. Γενικώς υφίσταται μία σχετική δυσχέρεια κατανοήσεως των αλληλεπιδράσεων αυτών εφόσον πολλές φορές τα φαρμακολογικά δεδομένα δεν συμφωνούν με τις κλινικές παρατηρήσεις, ενώ χορηγούνται και συνδυασμοί με πολλά φάρμακα που περιπλέκουν περισσότερο την κατάσταση. Αλληλεπιδράσεις μεταξύ των αντιρετροϊκών φαρμάκων Οι NRTIs απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς και δεν επιδρούν στο P-450, γιαυ­ τό και δεν απαιτείται αλλαγή της δοσολογίας τους όταν συγχορηγούνται με NNRTIs ή PΙs. Ορισμένοι συνδυασμοί των NRTIs είναι δυνατόν να προκαλέσουν διαταραχή της ενδοκυττάριας φωσφορυλιώσεώς τους και να οδηγήσουν σε φαρμακολογικό ανταγωνισμό, όπως η d4T με την ZDV και η 3TC με την

1601

ddC. Για τον ίδιο λόγο η ριμπαβιρίνη μειώνει τη συγκέντρωση της ZDV και της d4T, ενώ αυξάνει τη συγκέντρωση της ddI. Η tenοfovir (ΤDF) αυ­ξάνει την AUC της ddI κατά 48-60% και την Cmax κατά 48-64% και είναι δυνατόν να οδηγήσει σε αυξημένη τοξικότητα της ddI, ενώ επίσης ελαττώνει τη συγκέντρωση της ATV. Για το λόγο αυτό η TDF 300 mg συγχορηγείται με ddl EC 250 mg x 1 καθώς και με ATV/RTV 300/100 mg x 1. Από τους NNRTIs η NVΡ και η EFV εί­ναι μέτριοι επαγωγείς του CYP3A4, ενώ η DLV είναι ισχυρός αναστολέας. Η συγχορήγησή τους με τους PΙs είναι ­δυνατόν να οδηγήσει σε τροποποίηση της δοσολογίας τους (Πίνακας 65.IV.14). Από τους PΙs ο πιο ισχυρός αναστολέας του CYP 3A4 είναι η RTV, γιαυτό και παρουσιάζει τις περισσότερες αλληλεπιδράσεις. Σε μικρότερο βαθμό αλλεπιδρούν η LPV/RTV, η IDV, η APV και η NFV ενώ τις λιγότερες αλληλεπιδράσεις παρουσιάζει η SQV (HGC ή SGC). Η RTV επάγει το μεταβολισμό ακόμα και του δικού του μορίου, κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο, γιαυ­τό και χορηγείται κατά σταδιακώς αυξανόμενες δόσεις τις πρώτες 14 ημέρες της αντιρετροϊκής αγωγής. Ο συνδυασμός ορισμένων PΙs (Πίνακας 65.IV.15) οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων τους στο πλάσμα, με ταυτόχρονη μείωση του αριθμού των δισκίων, απλοποίηση της δοσολογίας, αύξηση της συμμορφώσεως και βελτίωση των φαρμακοκινητικών παραμέτρων (φαρμακοενίσχυση των PΙs). Επίσης είναι δυνατόν να αντισταθμίσει την ελαττωμένη συγκέντρωση στο πλάσμα ορισμένων PΙs, που προκαλείται από τα NNRTIs, π.χ. η προσθήκη RTV στην ΑPV ή στην SQV εξαλείφει τη μείωση της συγκεντρώσεώς τους, που προκαλείται από την EFV. Αλληλεπιδράσεις των PIs ή των NNRTIs με άλλα φάρμακα Ορισμένα φάρμακα (αντιαρρυθμικά, υπο-

1602

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 65.IV.14. Αλληλεπιδράσεις μεταξύ NNRTIs και PIs: τροποποίηση της δοσολογίας τους Νεβιραπίνη (NVP) Nτελαβιρδίνη (DVL)

Εφαβιρένζη (EFV)

Ινδιναβίρη (ΙDV)

IDV 1000 mg x 3 ή IDV 600 mg x 3 IDV/RTV DLV ως συνήθως NVP ως συνήθως

IDV 1000 mg x 3 ή IDV/RTV EFV ως συνήθως

Ριτοναβίρη (RTV)

RTV ως συνήθως ΝVP ως συνήθως

RTV ως συνήθως EFV ως συνήθως

Σακιναβίρη (SQV)

SQV-SGC + RTV Fortovase 800 mg x 3 Δεν συνιστάται η συγχο400+400 mg ή DLV ως συνήθως ρήγησή τους (εκτός αν 1000+100 mg x 2 ή συγχορηγείται και RTV) SQV-HGC + RTV 1000+100 mg x 2 NVP ως συνήθως

DLV ως συνήθως RTV άγνωστη

Νελφιναβίρη Καμία τροποποίηση Δόση: άγνωστη (NFV) δόσεως (ίσως NFV 1250 mg + DLV 600 mg x 2)

Καμία τροποποίηση δόσεως

Aμπρεναβίρη Ανεπαρκή δεδομένα Δεν συνιστάται η (APV) συγχορήγησή τους

ΑPV 1200 mg + RTV 200 mg x 2 EFV ως συνήθως

Φωσαμπρεναβίρη Ανεπαρκή δεδομένα Δεν συνιστάται η (FAPV ή FosAPV) συγχορήγησή τους

FAPV 1400 mg + RTV 300 mg x 1 FAPV 700 mg + RTV 100 mg x 2

Λοπιναβίρη/ Ριτοναβίρη (LPV/RTV ή LPV/r)

LPV/r 533/133 mg x 2

LPV/r 533/133 mg x 2

Ανεπαρκή δεδομένα

NVP ως συνήθως

ΕFV ως συνήθως

Αταζαναβίρη Ανεπαρκή δεδομένα Ανεπαρκή δεδομένα (ATV) Δεν συνιστάται η συγχορήγησή τους

ATV 300 mg + RTV 100 mg x 1 με τροφή EFV ως συνήθως

Ντελαβιρδίνη

Ανεπαρκή δεδομένα

Ανεπαρκή δεδομένα

Ανεπαρκή δεδομένα

Νεβιραπίνη (NVP)

–

Ανεπαρκή δεδομένα

Aνεπαρκή δεδομένα

λιπιδαιμικά, αντιισταμινικά, του ΚΝΣ κ.ά.) δεν πρέπει να συγχορηγούνται με τους PIs ή τους ΝΝRTIs, διότι η συγχορήγησή τους οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων τους στο πλάσμα και σε σοβαρές ή και θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες (Πίνακας 65.IV.16). Για τα περισσότερα από τα φάρμακα αυτά υπάρχουν εναλλακτικές επιλογές, ενώ η NVP παρουσιάζει τη μεγαλύτερη συμβατότητα με τα προαναφερόμενα φάρ­μακα. Η αλληλεπίδραση με τα αντιφυματικά

φάρ­μακα παρουσιάζει ιδιαίτερη σημασία. Η ριφαμπικίνη είναι ισχυρός επαγωγέας του Ρ450 και ελαττώνει την AUC της RTV κατά 35% και των άλλων PIs κατά 75-92%. Για το λόγο αυτό δεν συγχορηγείται με τους PIs, με εξαίρεση την RTV, που πρέπει να χορηγείται σε πλήρη δοσολογία και όχι σε δοσολογία φαρμακοενισχύσεως (βλ. Πίνακα 65.IV.16). Η ριφαμπικίνη ελαττώνει την AUC της EFV κατά 13-26%, της NVP κατά 20-58% και της DLV κατά 96%. Μπορεί να

Σακιναβίρη

Δόση: ανεπαρκή δεδομένα

Αταζαναβίρη ATV 300 mg + (ATV) RTV 100 mg x 1

Δεν υπάρχει επίσιμη – – σύσταση Πιθανώς SQV 1200 mg + ATV 400 mg x 1

–

Λοπιναβίρη/ – – – – ριτοναβίρη

ΦοσαμπρεFAPV 700 mg + Δόση: ανεπαρκή δεδομένα – – Να μη συγχορηγούνται ναβίρη RTV 100 mg x 2 ή δόσεις άγνωστες (FAPV, FosAPV) FAPV 1400 mg + RTV 200 mg x 1

Δόση: ΑPV 750 mg + LPV/RTV ως συνήθως ή 533/133 x 2

Αμπρεναβίρη – – – – (APV)

SQV (Fortovase) 1000 mg + LPV/RTV ως συνήθως x2

–

LPV/RTV 533/133 mg + NFV 1000 mg x 2

NFV ως συνήθως Δόση: άγνωστη Fortovase 1200 mg x 2 ή 800 mg x 3

APV 600 mg + RTV 100 mg x 2 (περιορισμένα δεδομένα) ή ΑPV 1200 mg + RTV 200 mg x 2

IDV 600 mg x 2 LPV/RTV ως συνήθως

Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη

Νελφιναβίρη – – – Δόση: ανεπαρκή δεδομένα (NFV)

Σακιναβίρη – – (SQV)

Αμπρεναβίρη

IDV 1200 mg + Δόση: ως συνήθως NFV 1250 mg x 2 (προ φαγητού ή μετά από ελαφρό γεύμα με λίγα λιπαρά)

Νελφιναβίρη

Ριτοναβίρη – SQV (Invirase ή Fortovase) Περιορισμένα δεδο(RTV) 400 mg + RTV 400 mg x 2 μένα

ή SQV 1000 mg + RTV

100 mg x 2

IDV 400 mg + Δόση: άγνωστη RTV 400 mg x 2 ή (πιθανός ανταγωνιστικός ΙDV 800 mg + συνδυασμός in vitro) RTV 100-200 mg x 2

Ινδιναβίρη (IDV)

Ριτοναβίρη

Πίνακας 65.IV.15. Αλληλεπιδράσεις μεταξύ των αναστολέων της πρωτεάσης (PIs): τροποποίηση της δοσολογίας τους

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας 1603

–

Ανταγωνιστές ιόντων Ca++

σιμβαστατίνη λοβαστατίνη

σιμβαστατίνη λοβαστατίνη

σιμβαστατίνη λοβαστατίνη

αστεμιζόλη τερφεναδίνη

αστεμιζόλη τερφεναδίνη

αστεμιζόλη – τερφεναδίνη

αστεμιζόλη τερφεναδίνη

αστεμιζόλη τερφεναδίνη

εργοταμίνη και παράγωγα

Αλκαλοειδή ερυσιβώδους ολύρας (αγγειοσυσπαστικά)

εργοταμίνη και παράγωγα

μιδαζολάμη τριαζολάμη πιμοζίδη εργοταμίνη και παράγωγα

μιδαζολάμη τριαζολάμη πιμοζίδη εργοταμίνη και παράγωγα

μιδαζολάμη τριαζολάμη πιμοζίδη

εργοταμίνη – και παράγωγα

μιδαζολάμη – τριαζολάμη πιμοζίδη

εργοταμίνη και παράγωγα

εργοταμίνη και παράγωγα

εργοταμίνη και παράγωγα

μιδαζολάμη τριαζολάμη πιμοζίδη

σιζαπρίδη αναστολείς αντλίας πρωτονίων

αστεμιζόλη τερφεναδίνη

ριφαμπικίνη ριφαπεντίνη

σιμβαστατίνη λοβαστατίνη

–

μπεπριδίλη

ATV

Σημειώσεις: Εναλλακτικώς μπορούν να χρησιμοποιηθούν: Αντιλιπιδαιμικά: ατορβαστατίνη, πραβαστατίνη, φλουβαστατίνη (όλα με προσοχή). Αντιφυματικά: κλαριθρομυκίνη, αζιθρομυκίνη (ως προφύλαξη για MAC λοίμωξη) - κλαριθρομυκίνη, αζιθρομυκίνη, εθαμβουτόλη (ως θεραπεία για MAC λοίμωξη). Προσοχή στη χορήγηση κλαριθρομυκίνης με ATV ή NVP. Αντιισταμινικά: λοραταδίνη, σετιριζίνη, φεξοφαιναδίνη, δεσλοραταδίνη. Αντί μιδαζολάμης και τριαζολάμης: τεμαζεπάμη, λοραζεπάμη. Συντμήσεις: IDV: ινδιναβίρη, RTV: ριτοναβίρη, SQV: σακιναβίρη, NFV: νελφιναβίρη, APV: αμπρεναβίρη, LOP/RTV: λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, NVP: νεβιραπίνη, DLV: ντελαβιρδίνη, EFV: εφαβιρένζη, ATV: αταζαναβίρη.

εργοταμίνη και παράγωγα

μιδαζολάμη τριαζολάμη κλοζαπίνη πιμοζίδη

μιδαζολάμη τριαζολάμη πιμοζίδη

μιδαζολάμη μιδαζολάμη τριαζολάμη τριαζολάμη απραζολάμη

αστεμιζόλη τερφεναδίνη

Φάρμακα ΚΝΣ

αστεμιζόλη τερφεναδίνη

ριφαμπικίνη ριφαπεντίνη ριφαπεντίνη ριφαμπουτίνη

σιμβαστατίνη – λοβαστατίνη

–

–

EFV

σιζαπρίδη σιζαπρίδη αναστολείς Η-2 υποδοχέων και αντλίας πρωτονίων

αστεμιζόλη τερφεναδίνη

ριφαπεντίνη ριφαμπικίνη

σιμβαστατίνη – λοβαστατίνη

–

–

DLV

Φάρμακα σιζαπρίδη σιζαπρίδη σιζαπρίδη σιζαπρίδη σιζαπρίδη σιζαπρίδη – γαστρεντερικού συστήματος

Αντιισταμινικά

–

φλεκαϊνίδη – προπαφενόνη

–

LOP/RTV NVP

ριφαμπικίνη ριφαπεντίνη ριφαμπικίνη ριφαμπικίνη ριφαμπικίνη ριφαμπικίνη ριφαπεντίνη ριφαμπικίνη ριφαπεντίνη ριφαπεντίνη ριφαπεντίνη ριφαπεντίνη

ριφαμπουτίνη

Αντιφυματικά

σιμβαστατίνη λοβαστατίνη

σιμβαστατίνη λοβαστατίνη

μπεπριδίλη

Αντιλιπιδαιμικά

–

APV

αμιοδαρόνη – – – φλεκαϊνίδη προπαφενόνη κινιδίνη

–

SQV NFV

Καρδιολογικά –

μπεπριδίλη

IDV RTV

Κατηγορία

Πίνακας 65.IV.16. Φάρμακα που δεν πρέπει να συγχορηγούνται με τους PIs ή τους NNRTIs

1604 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

συγχορηγηθεί με 800 mg ΕFV ημερησίως, ενώ αντενδείκνυται η χρήση της με τη DLV και τη NVP. Στους ασθενείς με φυματίωση, που λαμβάνουν PIs, είναι επίσης δυνατόν να χορηγηθεί ριφαμπουτίνη (RBT) στη θέση της ρι­φ αμπικίνης. Η RBT χορηγείται σε μειωμένη δόση διότι οι PIs αναστέλλουν την κάθαρσή της. Ιδιαιτέρως, όταν συγχορηγείται με IDV, NFV, APV και FAPV δίδεται σε δόση 150 mg ημερησίως ή 300 mg τρεις φορές την εβδομάδα. Όταν συγχορηγείται με RTV, APV/RTV, LPV/RTV, ATV και SQV/ RTV δίδεται σε δόση 150 mg τρεις φορές την εβδομάδα. Η IDV χορηγείται σε δόση 1000 mg x 3. Με την EFV είναι αναγ­καία η αύξηση της ­δόσεώς της σε 450-600 mg ημερησίως, ενώ με την NVP δεν χρειάζεται αλλαγή της δοσολογίας. Δεν συγχορηγείται με την DLV ή την HGC-SQV. Από τα φάρμακα που χορηγούνται για τη MAC λοίμωξη, η αζιθρομυκίνη απεκκρίνεται κυρίως από τα χοληφόρα και δεν αλληλεπιδρά με τους PIs ή την DLV. Η κλα­ ριθρομυκίνη αυξάνει την AUC της ATV κατά 94%, προκαλεί παράταση του διαστήματος QT στο ΗΚΓ και είναι σκόπιμο να μη συγχορηγείται με το φάρμακο αυτό, ενώ χρειά­ ζεται ιδιαίτερη προσοχή στη συγχορήγηση με RTV, LPV/RTV, NFV, EFV και NVP. Η εθαμβουτόλη, η πυραζιναμίδη και οι κι­νολόνες δεν επηρεάζονται από το CYP 3A4. Τα αντιφυματικά φάρμακα δεν παρουσιάζουν σοβαρές αλληλεπιδράσεις με τα NRTIs. Η ριφαμπικίνη μειώνει την AUC της ZDV κατά 47% αλλά δεν επηρεάζει τα ενδοκυτ­τάρια επίπεδά της και δεν έχει κλινική ση­μασία. Ο συνδυασμός ισονιαζίδης με την ddC είναι δυνατόν να οδηγήσει σε αυξημένη συχνότητα νευροπαθείας. Όταν συγχορηγούνται PIs με NNRTIs είναι δυνατόν αν συμβεί ταυτοχρόνως επαγωγή και αναστολή του CYP 3A4. Στην

1605

περίπτωση αυτή είναι άγνωστες οι ενδεχόμενες τροποποιήσεις της αντιφυματικής αγωγής. Οι αλληλεπιδράσεις με τα από του στόματος αντισυλληπτικά είναι απρόβλεπτες και οι κατασκευαστές τους συνιστούν τη χρήση επιπροσθέτων ή εναλλακτικών μεθόδων αντισυλλήψεως. Περίπλοκες επίσης αλληλεπιδράσεις παρουσιάζονται με τα διάφορα αντεπιληπτικά φάρμακα (π.χ. φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη) και είναι καλύτερο να αποφεύγονται, άλλως απαιτείται συχνός έλεγχος των επιπέδων τους στο πλάσμα. Η μεθαδόνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP 3A4 και λιγότερο από τα CYP 2D6, 2C9 και 2C19. Δεν χρειάζεται τροποποίηση της δόσεώς της με τα NRTIs (πλην ίσως της ddI, διότι επηρεάζει την απορρόφησή της). Αντιθέτως, τα περισσότερα PIs (εκτός της IDV) και τα NNRTIs, EFV και NVP, μειώνουν in vitro τα επίπεδά της στο πλάσμα κατά 25-60% και είναι ενδεχόμενο να απαιτηθεί αύξηση της δό­σεώς της, ώστε να αποφευχθεί στερητικό σύνδρομο. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την SQV, την AΤV και την DLV. Οι PIs αυξάνουν την AUC της σιλδεναφίλης κατά 2-11 φορές, γιαυτό χρειάζονται μικρές δόσεις του τελευταίου, π.χ. 25 mg ανά 48ωρο. Η RTV μειώνει τα επίπεδα των κουμαρινικών, των αντιεπιληπτικών, της ατοβακόνης και της θεοφυλλίνης. Επίσης τα κουμαρινικά πρέπει να ελέγχονται τακτικά όταν χορηγούνται μαζί με EFV. H δεξαμεθαζόνη αυξάνει τα επίπεδα της RTV. Η βορικοναζόλη δεν αλληλεπιδρά με την IDV, ελλείπουν όμως στοιχεία για τους άλ­ λους PΙs ή τους NNRTIs. Η δόση της κετοκοναζόλης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 200 mg όταν συγχορηγείται με τα RTV, SQV, LPV και FAPV/RTV ενώ αντενδείκνυνται η χρήση της με την NVP.

1606

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ Τα τελευταία χρόνια έχει γίνει κατανοητό ότι χρειάζεται μια διαφορετική προσέγγιση στη θεραπεία της HIV λοιμώξεως. Η ΗAART είναι αδύνατο να εκριζώσει τη νόσο και παρουσιάζει σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, ενώ το 40-50% των ασθενών μετά το 2ο χρόνο της θεραπείας παρουσιάζουν αύξηση του HIV-RNA, που οδηγεί σε αποτυχία της αγωγής. Η HIV λοίμωξη οδηγεί σε ελάττωση των ειδικών έναντι του HIV κυτταρικών αντιδράσεων και μείωση του αριθμού των λεμφοκυττάρων που παράγουν τύπου 1 κυτταροκίνες (IL-2 και IFN-γ). Επιπλέον προκαλεί πολυκλωνική ενεργοποίηση των Τ και Β λεμφοκυττάρων, που θεωρείται υπεύ­θυνη για τον αυξημένο πολλαπλασιασμό του HIV και την τελική προσβολή και καταστροφή των CD4+ T λεμφοκυττάρων (βλέπε Κεφάλαιο 65.Ι). Οι ανοσολογικές θεραπείες αποσκοπούν στην αποκατάσταση όλων των διαταραχών της κυτταρικής και της χυμικής ανοσίας, που προκαλεί ο HIV. Πιστεύεται ότι με την ταυτόχρονη χορήγηση της HAART, που εμποδίζει την προσβολή των ενεργοποιημένων λεμφοκυττάρων, οι θεραπείες αυτές είναι δυνατόν να επιτύχουν έναν χρόνιο έλεγχο της HIV λοιμώξεως. Αργότερα ίσως είναι δυνατόν να επιτευχθεί παροδική ή και μόνιμη διακοπή της HAART με προφανή επίπτωση στην ποιότητα ζωής των ασθενών. Η προγραμματισμένες διακοπές της HAART (STI) αποτελούν κατ’ ουσίαν μία μορφή ανοσολογικής παρεμβάσεως, που δεί­χνει ότι σε μερικές τουλάχιστον περι­πτώ­σεις (και ιδίως στην οξεία HIV λοίμωξη) η HΑART είναι δυ­νατόν να δημιουργήσει στα­θερότερες ανοσολογικές απαντήσεις. Ως ανοσολογικές θεραπείες έχουν χρησιμοποιηθεί οι κυτταροκίνες, διάφορες ανοσοκατασταλτικές ουσίες, οι εγχύσεις

λεμφοκυττάρων, η γονιδιακή θεραπεία καθώς και τα θεραπευτικά εμβόλια. Κυτταροκίνες Έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορες κυτταροκίνες, όπως IL-2, GM-CSF, G-CSF, IFN-a, IFN-γ, IL-10, IL-12, IL-15, IL-16 και IL-7. Μεγαλύτερη εμπειρία έχει συσσωρευτεί με την IL-2. Η ιντερλευκίνη-2 (ΙL-2) είναι μία γλυκοπρωτεΐνη που παράγεται κυρίως από τα CD4+T λεμφοκύτταρα, όταν τα τελευταία ενεργοποιούνται από διάφορα μιτογόνα ή αντιγόνα. Ο ρόλος της είναι καθοριστικός στη δημιουργία των ανοσολογικών αντιδράσεων, διότι επάγει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των Τ και Β λεμ­φοκυττάρων και των φονικών κυττάρων ΝΚ και αυξάνει την παραγωγή άλλων κυτταροκινών, όπως των IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-a, GM-CSF και G-CSF. Η HIV λοίμωξη μειώνει την έκκριση της IL-2. Η IL-2 θεωρητικώς θα μπορούσε να ενεργοποιήσει τα ευρισκόμενα σε λανθάνουσα κατάσταση μολυσμένα με τον HIV λεμφοκύτταρα και να τα καταστήσει αναγνωρίσιμα από το ανο­σιακό σύστημα, ώστε τελικώς αυτό να τα κα­ταστρέψει και να εξαλείψει τις δεξαμενές του ιού. Για το σκοπό αυτό δοκιμάζεται μόνη της ή σε συνδυασμό με άλλους ανοσολογικούς διεγέρτες, όπως IFN-γ, GM-CSF, OKT-3, TNF-α, εστέρες φορβόλης (prostra­tin) καθώς και με θεραπευτικά εμβόλια. Η χορήγησή της στην HIV λοίμωξη άρ­χισε από το 1983 αλλά οι βασικές μελέ­­τες της έχουν γίνει μετά την έλευση της HAART. Η IL-2 σε συνδυασμό με διάφορα αντιρετροϊκά σχήματα έχει επιτύχει αύξηση των CD4+ T λεμφοκυττάρων κατά 24-698 κύτταρα/ mm3. Η αύξηση αυτή είναι με­γαλύτερη και σταθερότερη αν χορηγηθεί σε πρωιμότερα στάδια της HIV λοιμώξεως. Παρά κάποιες αρχικές αναφορές, δεν φαίνεται να επηρεάζει ιδιαίτερα τον HIV-RNA ή προκαλεί μία

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

μικρή παροδική αύξησή του. Το πιο αποτελεσματικό δοσολογικό σχήμα είναι 5-7.5 MIU ανά 12ωρο, SC ή IM επί 5 ημέρες κάθε 2 μήνες. Προκαλεί τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ενέσεως (73%), αδυναμία (53%), γριπποειδές σύνδρομο (46%), ναυτία (36%), διάρροια (27%) και σπανιότερα υπόταση, φλεβοκομβική ταχυκαρδία, ο­ξεία νεφρική ανεπάρκεια, καταστολή του μυελού των οστών, σύνδρομο τρι­­χοειδικής διαφυγής με περιφερικό οί­δημα καθώς και υποκλινικό υποθυρεοειδισμό. Ευρίσκονται σε εξέλιξη μεγάλες κλινικές μελέτες (π.χ. ESPRIT) που ελπίζεται ότι θα αποδείξουν την αξία της IL-2 στην HIV λοίμωξη. Ανοσοκατασταλτικά φάρμακα Σε αυτά συμπεριλαμβάνονται η υδροξυουρία, ένα παράγωγο του μυκοφαινολικού οξέος, τα κορτικοειδή, η κυκλοσπορίνη Α και η θαλιδoμίδη. Περισσότερο έχει χρησιμοποιηθεί η υδροξυουρία (HU). Αυτή αναστέλλει το ένζυ­μο κυτταρική αναγωγάση των ριβονουκλεο­ τιδίων και ελαττώνει τα ενδοκυττάρια επίπεδα των τριφωσφορικών δεοξυνουκλεοτιδίων (dNTP), που είναι αναγκαία για τη σύν­θεση του DNA. Η έλλειψη των τελευταίων αφ’ ενός προκαλεί διακοπή του κυτταρικού κύκλου στη φάση S αλλά επίσης εμποδίζει και το μηχανισμό της ανάστροφης μεταγραφής του γονιδιώματος του HIV. Η ΗU μειώνει κατά προτίμηση την ενδοκυττάρια δεξαμενή του dATP και ως εκ τούτου δρα συνεργικώς με την ddI και την d4T, καθώς αυτά ενώνονται ευκολότερα στην άλυσο του c-DNA του HIV. Η HU επάγει επίσης την ενδοκυττάρια φωσφορυλίωση και αυξάνει τη δραστικότητα των NRTIs. Σε μερικές μικρότερες κλινικές μελέτες η HU ενίσχυε την αντιρετροϊκή δράση της ddI και/ή της d4T. Αυτό όμως δεν αποδεί­χθηκε σε μία μεγαλύτερη τυχαιοποιημένη και ελεγχόμενη κλινική μελέτη, που χορηγήθηκε με ddI, d4T και IDV. Η ΗU είναι τερατογόνος,

1607

ενέχει τον κίνδυνο τοξικής πτώσεως των λεμφοκυττάρων, επιδεινώσεως της ανοσολογικής ανεπαρκείας και εμφανίσεως ηπατοτοξικότητας και παγκρεα­τ ίτιδας ή νευροπάθειας, ιδίως εάν συγχορηγηθεί με την ddI. Η HU είναι ένα ενδιαφέρον φάρμακο διότι παρουσιάζει περιορισμένη πιθανότητα αντοχής (ο στόχος της είναι ένα κυτταρικό ένζυμο) και έχει χαμηλό κόστος. Τα δεδομένα δεν είναι ακόμα σαφή για να συστηθεί η χορήγησή της στα πλαίσια της HAART. Ίσως έχει κάποια θέση στην οξεία HIV λοίμωξη και σε σχήματα διάσωσης. Ανοσοθεραπεία με μετάγγιση λεμφοκυττάρων (adoptive lymphocyte immunotherapy) Πρόκειται για μία μορφή θεραπείας, κατά την οποία λαμβάνονται από τον ασθενή ή έναν HLA-συμβατό δότη CD4+ και/ή CD8+ T λεμφοκύτταρα καθώς και αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα, όπως τα δενδριτικά. Αυτά υφίστανται επεξεργασία ex vivo, πολλαπλασιάζονται και μερικές φορές τροποποιούνται γενετικώς. Κατόπιν επανεισά­γο­νται στον οργανισμό και αναγνωρίζουν ι­­διαί­τερους επιτόπους του HIV, καταπολεμώντας κατ’ αυτόν τον τρόπο την HIV λοίμωξη. Δεν έχει αποδειχθεί ακόμα ότι επηρεάζουν ευνοϊκά τους βοηθητικούς δεί­κτες, ενώ επιπλέον έχουν περιορισμένη ­δ ιάρκεια ζωής και δραστικότητα. Γονιδιακή θεραπεία Με γενετικούς χειρισμούς έχει επιτευ­χθεί η δημιουργία λεμφοκυττάρων που αναγνωρίζουν τον HIV και μετατρέπονται σε κυτταροτοξικά κύτταρα, που φονεύουν τον ιό. Δοκιμάζονται και άλλες προσεγγίσεις που απαιτούν in vivo επιβεβαίωση. Θεραπευτικά εμβόλια Τα θεραπευτικά εμβόλια χορηγούνται

1608

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σε άτομα που ήδη είναι μολυσμένα με τον ιό HIV. Σκοπός του εμβολιασμού είναι να προά­γει και να διευρύνει την ικανότητα του ορ­γανισμού να αναγνωρίζει και να καταπολεμά τον HIV, με απώτερο στόχο τη διακοπή της HAART. Με μεθόδους γενετικής μηχανικής ­έχουν κατασκευασθεί και χρησιμοποιηθεί διάφορα θεραπευτικά εμβόλια. Αρχικές μελέτες σε χιμπατζήδες και ανθρώπους απέδειξαν ότι τα εμβόλια από τα ανασυνδυασμένα αντιγόνα επιφανείας (rgp120 και rgp160) είναι αντιγονικά και επάγουν την παραγωγή εξουδετερωτικών αντισωμάτων και κυτταρικών λεμφοπαραγωγικών αντιδράσεων αλλά το κλινικό αποτέλεσμα ήταν αμελητέο. Ιδιαιτέρως έμφαση δόθηκε στην ανά­πτυξη εμβολίων που διεγείρουν την κυτταρική ανοσία, καθώς αυτή θεωρείται η πλέον ενδεδειγμένη οδός για τον έλεγχο της HIV λοιμώξεως. Πιο μελετημένο είναι το εμβόλιο HIV-1 Ιmmunogen (Remune), που είναι ένα αδρανοποιημένο ιικό σωμάτιο, από το οποίο έχει αφαιρεθεί η gp120. Το εμβόλιο αυτό χρησιμοποιήθηκε σε 2525 ασθενείς με αριθμό CD4+ T λεμφοκυττάρων >300 ανά mm3 και διαπιστώθηκε ότι ήταν πολύ ασφαλές και αντιγονικό. Επίσης είχε την ικανότητα να επάγει καινούργιες λεμφοπαραγωγικές αντιδράσεις και αντιδράσεις επιβραδυνομένης υπερευαισθησίας καθώς και ειδικά έναντι του HIV CD4+ T λεμφοκύτταρα. Σε μερικές μικρότερες μελέτες έχει αναφερθεί ότι επιτυγχάνει μικρή αύξηση των CD4+ T λεμφοκυττάρων και υψηλότερο ποσοστό καταστολής του HIV-RNA αλλά γενικώς δεν βελτιώνει την κλινική πρόοδο της νόσου. Έχουν χρησιμοποιηθεί και άλλα θεραπευ­ τικά εμβόλια (p24-VLP, MN-rgp120, fusion competent, εμβόλια με φορείς, εμβόλια DNA, εμβόλια με δενδριτικά κύτταρα, μεικτά εμβόλια), με ασαφή μέχρι τώρα αποτελέσματα. Τα περισσότερα θεραπευτικά εμβόλια είναι ασφαλή, καλά ανεκτά και αντιγονικά

και δημιουργούν αντιδραστικότητα έναντι των αντιγόνων του HIV (με τη μορφή της διεγέρσεως της χυμικής και της κυτταρικής ανοσίας). Προς το παρόν όμως δεν έχει αποδειχθεί ότι ωφελούν κλινικώς τον ασθενή ή ότι βελτιώνουν τα CD4+ ή το HIV-RNA, ενώ δεν υπάρχει ένας σαφής βοη­θητικός δείκτης για να διαπιστώνεται η α­νά­πτυξη προστατευτικής και ειδικής αντιδράσεως έναντι του HIV εμβολίου. Δοκιμάζονται τώρα σε συνδυασμό με την HAART καθώς και με άλλες ανοσολογικές θεραπείες, όπως με STI ή IL-2. Η σημασία των ανοσολογικών θεραπειών στην κλινική πράξη Υπάρχουν ενδείξεις ότι οι ανοσολογικές θεραπείες, όταν συγχορηγούνται με την HAART, μπορεί να έχουν θετική επίδραση στη λειτουργία του ανοσολογικού συστήματος, στα επίπεδα του HIV-RNA ή των CD4+ T λεμφοκυττάρων και ίσως στην κλινική έκβαση των ασθενών. Τα πρώτα αποτελέσματα (ιδίως με την IL-2, το ­GM-CSF και το HIV-1 Immunogen) έχουν αποδείξει την ασφάλεια των εμβολίων, τη δυνατότητα παραγωγής ειδικών κυτταρικών αντιδράσεων έναντι του HIV καθώς και την ενί­σχυση άλλων ανοσολογικών λειτουργιών. Επιβάλλεται η διενέργεια και άλλων κλινικών μελετών, για να επιλεγούν οι ομάδες των ασθενών που είναι δυνατόν να ωφελούνται περισσότερο.

EMΒΟΛΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΗΙV ΛΟΙΜΩΞΗ Στην HIV λοίμωξη έχουν ­χρησιμοποιηθεί: α) θεραπευτικά εμβόλια, που χορηγούνται για τον έλεγχο της εγκατεστημένης λοιμώξεως (βλ. προηγούμενο κεφάλαιο) και β) εμβόλια, που χορηγούνται πριν την έκθεση στον ιό, με σκοπό την αποφυγή της μολύνσεως. Είναι γενικά παραδεκτό ότι ένα ασφαλές και αποτελεσματικό εμβόλιο είναι δυνατόν να αποτελέσει το μοναδικό μέσο ελέγχου

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

της επιδημίας. Οι πρώτες μελέτες για την ανάπτυξή του άρχισαν ήδη από το 1987 και, παρά τις αρχικές ελπίδες και προσδοκίες, η δημιουργία ενός ικανοποιητικού εμ­βολίου έχει αναδειχθεί ως ένα από τα πλέον δισεπίλυτα προβλήματα. Σημαντικά εμπόδια για την ανάπτυξή του εμβολίου έχουν αποδειχθεί: α) η αδυναμία προσδιορισμού συγκεκριμένων δεικτών, που να υποδηλώνουν επαρκή ανοσία στον ΗIV, β) οι πολλαπλοί γονότυποι και η μεγάλη ποικιλότητα του HIV, γ) η δυνατότητα ανοσολογικής δια­φυγής του ιού, δ) η δυσκολία ανευρέ­σεως ανοσογόνων (immunogens), δηλαδή αντιγόνων του HIV, που να επάγουν ­ευρεία και μακρόχρονη κυτταρική και χυμική ανοσία, ε) οι δυσχέρειες των κλινικών δοκιμών στους ανθρώπους, στ) η δυσκολία χρη­ματοδοτήσεως, και ζ) η έλλειψη ενός ικανοποιητικού ζωικού μοντέλου για την HIV λοίμωξη. Ως ζωικά μοντέλα έχουν χρησιμοποιηθεί κυρίως τα πρωτεύοντα ζώα. Οι χιμπατζήδες μολύνονται με τον HIV-1, αλ­λά συνήθως δεν νοσούν, ενώ επίσης είναι λίγοι και κοστίζουν ακριβά. Οι πίθηκοι μακάκοι (macaques) μολύνονται με τον SIV, που διαφέρει από τον HIV, αλλά επίσης μολύνονται με το χιμαιρικό εμβόλιο HIV/ SIV (SHIV), που αποτελείται από τμήματα των ιών HIV και SIV. Οι πίθηκοι αυτοί έ­χουν συνεισφέρει πολ­λά στην έρευνα των τελευταίων χρόνων. Συμφώνως με τα νεώτερα δεδομένα, κύριος στόχος ενός προληπτικού εμβολίου είναι η επαγωγή ισχυρής κυτταρικής ανοσίας και κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων (CTLs), που καταστρέφουν τα κύτταρα που μεταφέρουν τον HIV, σε συνδυασμό με την ευρεία παραγωγή εξουδετερωτικών αντισωμάτων εναντίον του ιού. Για το σκοπό αυτό έχουν κατασκευασθεί και δοκιμασθεί σε υγιείς εθελοντές και σε μελέτες φάσεως Ι και ΙΙ, διάφοροι τύποι εμβολίων για τον HIV. Οι κυριότεροι είναι (Πίνακας 65.IV.17):

1609

1. Εμβόλια από ανασυνδυασμένες πρωτεΐνες του περιβλήματος (recombinant HIV envelope proteins). Τα εμβόλια αυτά προέρχονται συνήθως από εργαστηριακά στελέχη του HIV. Οι πρωτεΐνες του περιβλήματος rgp160 και rgp120 εκφράζονται γενετικώς σε διάφορους φορείς και κυτταρικές σειρές και επάγουν την εμφάνιση εξου­δετερωτικών αντισωμάτων σε ποσοστό 76-100%. Τα αντισώματα όμως αυτά εξουδε­τερώνουν κυρίως εργαστηριακά και όχι κλινικά στελέχη του ιού και προσφέρουν ατελή προστασία στα πειραματόζωα. Η αξία των εμβολίων αυτών διερευνάται σε δύο μεγάλες μελέτες φάσης ΙΙΙ. Η πρώτη μελέτη διενεργείται σε 5000 υγιείς εθελοντές υψη­λού κινδύνου στις ΗΠΑ, Kα­ναδά και Ολλαν­δία και χρησιμοποιεί τον υπότυπο Β (εμβόλιο gp120 B/Β). Αρχικά αποτελέσματα της μελέτης αυτής έδειξαν ότι το εμβόλιο αυτό ουσιαστικώς δεν παρέχει προστασία από την HIV λοίμωξη. Η δεύτερη μελέτη διενεργείται στην Ταϋλάνδη σε 2.500 υγιείς εθελοντές και χρησιμοποιεί και τον υπότυπο Ε (εμβόλιο gp120 B/E). Τα πρώτα αποτελέσματα και της μελέτης αυτής δεν είναι ενθαρρυντικά.

2. Εμβόλια με ζωντανούς φορείς (live vectors). Στα εμβόλια αυτά διάφορα τμήματα του γονιδιώματος του HIV έχουν ενσωματωθεί σε ζωντανούς ιούς-φορείς. Ως φορείς έχουν χρησιμοποιηθεί ο ιός της δαμαλίτιδος (vaccinia), της ευλογιάς των καναρινιών (canarypox), αδενοϊοί, αλφα-ιοί, ερπητοϊοί και ραβδοϊοί. Σπανιότερα έχουν χρησιμοποιηθεί ως φορείς και εξασθενημένα βακτηριακά στελέχη, όπως της S. typhi. Τα εμβόλια αυτά επάγουν ειδικές για τον HIV CTL αντιδράσεις σε ποσοστό έως και 68% και οι αντιδράσεις αυτές είναι δυνατόν και κατευθύνονται και προς άλλους υποτύπους του ιού, εκτός από τον υπότυπο του εμβολίου. Οι φορείς όμως δεν επάγουν τη δημιουργία εξουδετερωτικών αντισωμάτων. Οι φορείς-ιοί της

1610

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 65.IV.17. Προληπτικά εμβόλια για την HIV λοίμωξη Τύπος εμβολίου

Φορέας ή κυτταρική σειρά

1. Εμβόλια από πρωτεΐνη του περιβλήματος rgp 160 rgp 160 rgp 120

Βaculovirus, κύτταρα εντόμων Ιός δαμαλίτιδας (vaccinia), κύτταρα VERO Ζυμομύκητας ή κύτταρα ωοθηκών επίμυος (CHO)

2. Εμβόλια με ζωντανούς φορείς HIVAC-1e Ιός δαμαλίτιδας με gp160 TBC-3B Ιός δαμαλίτιδας gp160, gag, pol Canarypox vCP Ιός ευλογιάς καναρινιών με gp 160 (νCP 125) ή με gp 120, TM gp41, gag και πρωτεάση (vCP205) ή και με επίτοπους pol και nef που επάγουν CTL αντιδράσεις (vCP300, vCP1433) ή μαζί με δύο ιούς δαμαλίτιδας που εκφράζουν αλληλουχίες του HIV (vCP1452) MVA Τροποποιημένος ιός δαμαλίτιδας Ankara με πολλαπλά γονίδια του HIV Salmonella typhi CVP908 VVG203 S. typhi που εκφράζει gp120 3. Εμβόλια από πυρηνικά οξέα (DNA) HIV-1 env/rev ΗIV-1 gag/pol Πολλαπλά γονίδια

Πλασμίδιο DNA Πλασμίδιο DNA Πλασμίδιο DNA

4. Εμβόλια από συνθετικά πεπτίδια gp120 - V3 p14 HGP30 Λιποπεπτίδιo Gag P3C541b p14/p24: Ty-VLP HIV-1 gp120 C4-V3

Συνθετικό οκταμερές πεπτίδιο Συνθετικό γραμμικό πεπτίδιο (p17) Συνθετικό γραμμικό πεπτίδιο Τρανσποζόνιο ζυμομύκητα Υβριδικό συνθετικό πεπτίδιο

5. Εμβόλια από πρωτεΐνες του πυρήνα p17 HGP-30 p17/24 Ty-Gag p24 p55

Πεπτίδιο 30 αμινοξέων Retrotransposon του ζυμομύκητα Baculovirus ή CHO Ζυμομύκητας

6. Εμβόλιο από ζώντα εξασθενημένο ιό HIV 7. Εμβόλιο από αδρανοποιημένο ιό HIV 8. Μεικτά εμβόλια (ζωντανός φορέας + πρωτεΐνη του περιβλήματος) HIVAC-1e + rgp160 ή rgp120 TBC-3B + rgp120 vCP + rgp120 (ζωντανός φορέας + πυρηνικά οξέα) Αδενοϊός + DNA (π.χ gag) MVA + DNA (π.χ gag, pol) (Προσαρμοσμένο από Dolin R. Infect Dis Clin N Amer 2000; 14:1001-16).

­ αμαλίτιδας είναι δυνατόν να προκαλέσουν δ σοβαρή νόσο σε ανοσοκατεσταλμένους ή σε όσους πά­σχουν από έκζεμα, γιαυτό και έχουν δοκιμασθεί και τροποποιημένα

στελέχη των ιών αυτών. Οι ιοί των πτηνών δεν πολλαπλασιάζονται στα κύτταρα των θηλαστικών και δεν προκαλούν νόσο αλλά είναι λιγότερο αντιγονικοί.

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας

3. Εμβόλια από πυρηνικά οξέα (DNA vac­cines). Περιλαμβάνουν αυτοτελή ή ενσωματωμένα σε πλασμίδια τμήματα του γονιδιώματος του HIV (π.χ. env/rev, gag/pol, πολλαπλά γονίδια ή επιτόπους). Συνήθως χορηγούνται μαζί με άλλους τύπους εμβολίων και κυρίως με ζωντανούς φορείς. Με­ λέτες σε πιθήκους μακάκους έχουν δείξει ότι ο εμβολιασμός με πολλαπλούς επιτόπους, ακόμη και αν δεν προστατεύει απολύτως από τη μόλυνση από το χιμαιρικό ιό SHIV, είναι δυνατόν να διατηρήσει σε ικανοποιητικό επίπεδο τα CD4+ T λεμφοκύτταρα και να επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου. Ο συνδυασμός των εμβολίων αυτών με ανασυνδυασμένη IL-2 είναι δυνατόν να επάγει ισχυρή CTL αντίδραση.

4. Εμβόλια από συνθετικά πεπτίδια. Περιλαμβάνουν επιτόπους του HIV που είναι δυνατόν να προκαλέσουν προστατευτικές αντιδράσεις. Παρουσιάζουν προβλήματα α­ντι­γονικότητας και ικανοποιητικής στερεοδομής.

5. Εμβόλια από πρωτεΐνες του πυρήνα. Αποτελούνται από διάφορες εσωτερικές πρωτεΐνες, που είναι πιθανόν να επάγουν ικανοποιητικές κυτταροτοξικές αντιδράσεις.

6. Εμβόλιο από ζωντανό εξασθενημένο ιό. Αρχικά πειράματα σε πρωτεύοντα ζώα είχαν δείξει ότι ο εμβολιασμός τους με ένα εξασθενημένο στέλεχος του SIV (με έλλειψη τμημάτων του nef) ήταν δυνατόν να τα προστατεύσει από μόλυνσή τους από τον SIV, είχε όμως προκαλέσει νόσο στα νεογνά τους. Η ασφαλής κατασκευή ενός τέτοιου εμβολίου δεν είναι ακόμη δυνατή.

7. Εμβόλιο από αδρανοποιημένο ιό. Ο φόβος ανεπαρκούς αδρανοποιήσεως τμημάτων του γονιδιώματος του HIV εμποδίζει προς το παρόν τη δημιουργία του.

8. Μεικτά εμβόλια. Tα εμβόλια αυτά αποτελούνται από έναν ζωντανό φορέα και επιφανειακά αντιγόνα του HIV. Ο συνδυασμός αυτός επάγει και την κυτταρική και τη χυμική

1611

ανοσία (prime boost vaccines) και είναι αντιγονικός και ασφαλής. Η κλινική αξία τους θα πιστοποιηθεί σε μία μεγάλη μελέτη φάσης ΙΙΙ στην Ταϋλάνδη (cana­rypox-rgp120 B/E).

H μεγάλη ερευνητική προσπάθεια των τελευταίων 15 ετών, η επαγωγή ανοσολο­ γικών αντιδράσεων από τα υπάρχοντα εμβόλια, τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα στα πειραματόζωα, η πληρέστερη κατανόηση της παθογένειας της HIV λοιμώξεως και η ανάπτυξη νεώτερων μεθόδων μετρήσεως της κυτταρικής ανοσίας παρέχουν αισιόδοξη προοπτική για τη δημιουργία ενός αποτελεσματικού προληπτικού εμβολίου σε χρονικό ορίζοντα 7-10 ετών. Για να επιτευχθεί αυτό η βασική έρευνα πρέπει να στραφεί προς την κατεύθυνση της ανευρέ­σεως περιοχών του HIV που διαφεύγουν από την ανοσολογική ανίχνευση και που παρουσιάζουν γενετική σταθερότητα, όπως διάφοροι επίτοποι στα gag, pol και την αγκύλη V3 του περιβλήματος. Επίσης πρέ­πει να αναγνωρισθούν και άλλα γονίδια του HIV, που προσφέρουν φυσική αντοχή και να χρησιμοποιηθούν ισχυρότερα ανοσοενισχυτικά (adjuvants). Χρειάζεται επίσης ένα καλά οργανωμένο δίκτυο κλινικών δο­κιμών και εκτεταμένη παγκόσμια οικονομική, πολιτική και κοινωνική ενίσχυση και συνεργασία. Τα εμβόλια κατ’ αρχήν πρέπει να προορίζονται για του πληθυσμούς των πτωχών και ευπαθών κρατών καθώς και τις πληθυσμιακές ομάδες υψηλού κινδύνου των πλουσιοτέρων, ενώ πρέπει να γίνει συνείδηση ότι τα εμβόλια δεν αντικαθιστούν άλ­λες μεθόδους προλήψεως της νόσου. Με συντονισμένη παγκόσμια προσπάθεια είναι δυνατόν να αντιμετωπισθεί επιτυχώς και μακροπρόθεσμα η επιδημία της HIV λοιμώ­ξεως. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Allende MC, Lane HC. Cytokine-based therapies for HIV infection. AIDS 2001; 15(S5): 181-91.

1612

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy. BHIVA Writing Committee on behalf of the BHIVA Executive Committee. HIV Medicine 2003; 1(S):1-41.

Carr A, Cooper D.A. Adverse effects of antiretroviral therapy. Lancet 2000; 356:1423-30.

Clavel F, Hance AJ. HIV drug resistance. N Engl J Med 2004; 350:1023-35.

Currier J. Metabolic complications of HIV in­ fection: translating research findings into cli­nical practice. AIDS Clinical Care 2002; 14: 1-8.

Delfraissy JS. Prise en charge therapeutique des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe d’experts. Rapport 2000.

Dolin R. HIV vaccines for the prevention of infection and disease in humans. Ιnfect Dis Clin N Amer 2000; 14:1001-15.

Dube MP, Sprecher D, Henry W et al. Guidelines for the evaluation and management of dyslipidemia in HIV infected adults receiving antiretroviral therapy. Recommendations of the HIV Medicine Association of the IDSA and the Adult AIDS Clinical Trial Group. Clin Infect Dis 2003; 37:613-27.

Egger M, May M, Chene G, et al. ART Cohort Collaboration. Prognosis of HIV-1 infected patients starting highly active antiretroviral analysis of prospective studies. Lancet 2002; 360:19-29.

European AIDS Clinical Society (EACS). Euroguidelines Group. European Guidelines for the clinical management and treatment of HIV infected adults in Europe. AIDS 2003; 17(S2):3-26 (www.eacs.ws.).

Fichtenbaum CJ. The evaluation and management of dyslipidemia in HIV-infected patients.

AIDS Clinical Care 2001; 13:113-20.

Garber DA, Silvestri G, Feinberg MB. Prospects for an AIDS vaccine: three big questions, no easy answer. Lancet Infect Dis 2004; 4:397413.

Gotch FM, Imami N, Hardy G. Candidate vaccines for immunotherapy in HIV. HIV Medicine 2001; 2:260-5.

Grinspoon S, Carr A. Cardiovascular risk and body-fat abnormalities in HIV-infected adults.

N Engl J Med 2005; 352:48-62.

Guidelines for using antiretroviral agents among

HIV-infected adults and adolescents: recommendations of the Panel on Clinical Practi­ces for Treatment of HIV. MMWR 2002; 51 (no RR-7):1-55 και http://AIDSinfo.nih.gov (DHHS, April 7, 2005).

Gulick RM. Structured treatment interruption in patients infected with HIV: a new approach to therapy. Drugs 2002; 62:245-53.

Hirsch MS, Brun-Vezinet F, Clotet B et al.

Antiretroviral drug resistance testing in adults infected with HIV-1. Recommendations of an International AIDS Society-USA panel. Clin Infect Dis 2003; 37:113-28.

Hirsch H, Kaufmann G, Sendi P, Battegay M. Immune reconstitution in HIV-infected patients.

Clin Infect Dis 2004; 38:1159-66.

Hoffman C, Kamps BS. HIV Medicine 2003, Flying Publisher, Paris 2003.

John M, Nolan D, Mallal S. Antiretroviral therapy and the lipodystrophy syndrome. Antiviral Therapy 2001; 6:9-20.

Johnson VA, Brun-Vezinet F, Clotet B. Drug resistance mutations in HIV Medicine. Topics in HIV Medicine 2003; 11:215-21 (www. iasusa.org).

Kartsonis N, D’Aquila RT. Clinical monitoring of HIV-1 infection in the era of antiretroviral testing. Infect Dis Clin N Amer 2000; 14: 879-99. Κέντρο Ελέγχου Ειδικών Λοιμώξεων (Κ.Ε.Ε.Λ), Επιστημονική Επιτροπή Αντιρετροϊκών Φαρ­ μάκων. Κατευθυντήριες οδηγίες για αντιρε­ τροϊκή αγωγή: 2002 και 2004.

Larder B. Mechanisms of HIV-1 drug resistance.

AIDS 2001; 15(S5):13-20.

Magiorkinis E, Paraskevis D, Magiorkinis G, et al. Mutations associated with genotyping resistance to antiretroviral therapy in treatment naive HIV-1 infected patients in Greece. Virus Res 2002; 85(1):109-15.

Makgoba MW, Solomon N, Tucker TJ. The search for an HIV vaccine. BMJ 2002; 324:211-3.

Mitsuyasu R. Immune therapy: non-highly active antiretroviral therapy management of HIVinfected patients. J Infect Dis 2002, 185(S2): 115-22.

Nabel GJ. Challenges and opportunities for development of an AIDS vaccine. Nature 2001; 410:1002-7.

Nabel GJ. Vaccine for AIDS and Ebola virus

Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσολογικής Ανεπαρκείας infection. Virus Res 2003; 92:213-7.

Piscitelli SC, Gallicano KD. Interactions among drug for HIV and opportunistic infections. N Engl J Med 2001; 344:984-96.

Pomeranz R, Horn D. Twenty years of therapy for HIV-1 infection. Nat Med 2003; 9:867-73.

Rice HL, Zolopa A. HIV drug resistance testing: an update for the clinician. AIDS Clinical Care 2001; 13:89-96.

Richman DD. HIV chemotherapy. Nature 2001; 410:995-1001.

Rosenberg ES. Therapeutic vaccination: where are we now? AIDS Clinical Care 2003; 15: 1-3.

Schambelan M, Benson CA, Carr Α, et al. Management of metabolic complications associated with antiretroviral therapy for HIV-1 infection: Recommendations of an International AIDS Society-USA panel. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 31:257-75.

Stenzel MS, Carpenter CC. The management of the clinical complications of antiretroviral therapy. Infect Dis Clin N Amer 2000; 14: 851-77.

The EuroGuidelines Group for HIV Resistance.

Clinical and laboratory guidelines for the use of HIV-1 drug resistance testing as part of treatment management: recommendations for the European setting. AIDS 2001; 15:309-20.

Valentin A, Rosati M, Patcnaude DJ, et al. Persistent HIV-1 infection of natural killer cells in patients receiving highly active antiretroviral therapy. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:7015-20.

White AJ. Mitochondrial toxicity and HIV therapy.

Sex Transm Inf 2001; 77:158-73.

Yandamme AM, Sonnerborg A, Ait-Khaled M, et al. Update European recommendations for the clinical use of HIV drug resistance testing.

Antiviral Therapy 2004; 9:829-48.

Yeni PG, Hammer SM, Hirsch M, et al. Antiretroviral treatment for adult HIV infection in 2004. Updated Recommendations of the International AIDS Society-USA Panel. JAMA 2004; 292:251-65.

1613

ΧΡΗΣΙΜΕΣ ΔΙΑΔIΚΤΥΑΚΕΣ ΔΙΕΥΘΥΝΣΕΙΣ (websites) KEEΛ: www.keel.org.gr Eλληνικά Αρχεία ΑΙDS: www.eemaa.com.www. aidshellas.gr HIV/AIDS Treatment Information Service - USA: www.hivatis.org International Association of Physicians in AIDS Care: www.iapac.org CDC on HIV/AIDS: www.cdc.gov/nchstp/hivaids Π.Ο.Υ (WHO): www.who.org/ U.N. Programme on HIV/AIDS: www.unaids. org/ European AIDS Clinical Society (EACS): www. eacs.ws British HIV Association (BHIVA): www.aidsmap. com/bhiva U.S FDA-HIV and AIDS: www.fda.gov/oashi/ aids/hiv NIAID Division of AIDS Homepage: www.niaid. nih.gov/research/Daids AIDS Clin. Trial Inform. Service: www.actis.org Διευθύνσεις για αντοχή: www.hiv-web.lanl.gov, www.iasusa.org/resistance mutations Medscape HIV/AIDS: www.medscape.com John Hopkins AIDS Service: www.hopkins-aids. edu Φαρμακ. Αλληλεπιδράσεις: www.hiv-druginteractions.org www.hivpharmacology.com www.foodmedinteractions.com www.dml.georgetown.edu/depts/pharmacology HIVInSight-University of California: www.hivinsite. ucsf.edu/ AEGIS: AIDS Education Global Information System: www.aegis.com The HIV Infoweb: www.infoweb.org

66 ΕΙΣΑΓΩΓΗ Με τον όρο ηπατίτιδα εννοούμε την καταστροφή των ηπατοκυττάρων, ανεξαρτήτως αιτιολογίας, βιοχημικό ισοδύναμο της οποίας είναι η άνοδος των τρανσαμινασών στον ορό. Τα αίτια των ηπατιτίδων είναι ποικίλα και κυμαίνονται από φάρμακα και τοξικές ουσίες όπως η αιθανόλη μέχρι την επίδραση επί του ηπατοκυττάρου διαφόρων ιών. Με τον όρο ιογενείς ηπατίτιδες, εν­νοούμε την ηπατοκυτταρική καταστροφή που προκαλεί πληθώρα ιών, μεταξύ των οποίων συγκαταλέγονται κοινότατοι ιοί όπως του κοινού κρυολογήματος, της γρίππης, της ιλαράς κ.λπ. Παλαιότερα χρησιμοποιείτο ο όρος ηπατοτρόποι ιοί για να ορίσει μία ομάδα ιών που εθεωρείτο ότι προσβάλλει αποκλειστικώς το ήπαρ προς ­αντιδιαστολή από άλλους ιούς στους οποίους η ηπατίτιδα είναι μόνο μέρος της συνολικής κλινικής εικόνας. Χαρακτηριστικά­παραδείγματα της τελευταίας αυτής ομάδας είναι ο ιός EpsteinΒarr και ο ­κυτταρομεγα­λοϊ­ός. Αντιθέτως στην πρώτη κατηγορία των ηπατοτρόπων ιών είχαν υπαχθεί οι ηπατίτιδες που έγιναν γνωστές με τα γράμματα της αλφαβήτου. Σήμερα ο όρος ηπατοτρόπος ιός δεν μπορεί να έχει την ιδία σημασία, δεδομένου ότι είναι γνωστό ότι οι ιοί αυτοί προσβάλλουν πολλά άλλα όργα­να, όπως τους νεφρούς, το πάγκρεας ακόμα και τον εγκέφαλο. Στα όργανα αυτά ο ιός παραμένει κλινικώς σιωπηλός και ε­πο­μένως ο όρος ηπατοτρόπος ιός σημαίνει σήμερα τον ιό του οποίου οι κλινικές και ιστολογικές εκδηλώσεις – αν υπάρξουν – θα

ΙΟΓΕΝΕΙΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΕΣ Ηλίας Κουρούμαλης

είναι κυρίως από το ήπαρ, τουλάχιστον στην πλειονότητα των ασθενών. Στην ομάδα των λεγόμενων ηπατοτρόπων ιών, ανήκουν οι ιοί A, B, C, D, E και G. Πιθανότατα θα καταταγούν στο προσεχές μέλλον και οι ιοί που ανήκουν στο φυλογενετικό δένδρο του ονομαζομένου επί του παρόντος ιού TTV. ΚΟΙΝΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΙΟΓΕΝΩΝ ΗΠΑΤΙΤΙΔΩΝ Ιστολογική εικόνα Κοινό χαρακτηριστικό όλων των ηπατοτρόπων ιών είναι η κοινή ιστολογική εικόνα τόσο της οξείας νόσου, όσο και της χρονίας νόσου όταν αυτή εμφανίζεται. Απο­τέλεσμα αυτού είναι ότι ακόμα και εξει­δικευμένοι παθολογοανατόμοι, αδυνατούν να θέσουν αιτιολογική διάγνωση της ­οξείας ή χρονίας ηπατίτιδας, περιοριζόμενοι να ομιλούν για οξεία ιογενή ή χρονία πιθανώς ιογενή ηπατίτιδα. Οξεία ηπατίτιδα. Ο μόνος τρόπος να διαφοροποιηθούν ιστολογικώς οι οξείες ιογενείς ηπατίτιδες, είναι με τεχνικές ανα­ δείξεως της παρουσίας των διαφόρων ιών στο ήπαρ, οι οποίες όμως είναι και τεχνικώς δυσχερείς και σε ορισμένες περι­πτώσεις έχουν μειωμένη επαναληπτικότητα. Άρα δεν χρησιμοποιούνται στην καθ’ ημέραν πράξη. Η κοινή ιστολογική εικόνα ­χαρακτηρίζεται από πλήρη αποδιοργάνωση του λοβίου, όπου o συνδυασμός κυτταρικής ­νεκρώσεως, 1615

1616

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

φλεγμονώδους διηθήσεως από πλασματοκύτταρα και λεμφοκύτταρα, ­αποπτώ­σεως, μεσεγχυματικής αντιδράσεως και αναγεν­ νήσεως, δημιουργούν μία χαοτική κατάσταση στο καλώς οργανωμένο λοβίο. Οι σο­ βαρότερες βλάβες εντοπίζονται γύρω από την κεντρική φλέβα, αλλά δεν περιορίζονται μόνο στην περιοχή αυτή. Η νέκρωση χαρακτηρίζεται από μεγάλη εξοίδηση των ηπατοκυττάρων η οποία είναι κατ’ αρχήν αναστρέψιμη, αλλά μπορεί να οδηγήσει σε λύση του κυττάρου. ­Χαρα-κτηριστική είναι επίσης η παρουσία των λεγομένων οξεοφίλων ηπατοκυττάρων με οξεόφιλο πυκνωτικό κυτταρόπλασμα και ρικνό βαθυχρωματικό πυρήνα. Αντιπροσωπεύουν αποπίπτοντα ηπατοκύτταρα. Λόγω της απώλειας ηπατοκυττάρων δη­μιουργείται παθητική σύμπτωση των ινών ρετικουλίνης και σχηματίζονται ινώδη διαφραγμάτια. Σε αρκετές περιπτώσεις συνυπάρχουν τα χαρακτηριστικά της χολοστάσεως, ενώ κυρίως στην οξεία ηπατίτιδα C, εμφανίζονται και βλάβες στα μικρά ενδοηπατικά χοληφόρα. Οι αναγεννητικές εστίες εμφανίζονται εντός 48 ωρών από την έναρξη της ηπατοκυτταρικής καταστροφής και περιλαμβάνουν διπλασιασμό των ηπατικών δοκίδων, μεγάλα ηπατοκύτταρα και διπύρηνα ή πολυπύρηνα ηπατοκύτταρα. Με την πάροδο του χρόνου και εφόσον δεν ακολουθεί εξέλιξη προς χρονία ηπατίτιδα, κυριαρχούν τα χαρακτηριστικά της αναγεννήσεως, ενώ η νέκρωση και η χολόσταση υποχωρούν. Παραμένει αυξημένη λεμφοκυτταρική διήθηση των πυλαίων διαστημάτων, αλλά το πλέον χαρακτηριστικό είναι η επίμονη για 4-6 μήνες παρουσία υπερτροφικών κυττάρων του Kuppfer, φορτωμένων με χρωστικές ουσίες. Παρομοία ιστολογική εικόνα εμφανίζει και η φαρμακευτική ηπατίτιδα όπως και ορισμένες περιπτώσεις θερμοπληξίας.

Σε ορισμένες επίσης περιπτώσεις εμφανίζεται η λεγομένη μαζική ηπατική νέκρωση που συνδυάζεται με κλινική κεραυνοβόλο ηπατίτιδα, όπου η εκτεταμένη νέκρωση εμφανίζεται εντός μιας εβδομάδας από την έναρξη της νόσου, ενώ όταν η βλάβη εμφανισθεί σε διάστημα 4-8 εβδο­μάδων και συνοδεύεται από το κλινικό σύνδρομο της υποξείας κεραυνοβόλου ηπατί­τιδας η ιστολογική εικόνα εμφανίζει μάζες αναγεννωμένων ηπατοκυττάρων, χω­ρι­ζομένων μεταξύ τους από μεγάλες περιοχές συνδετικού ιστού που προέκυψαν από σύμπτωση των ινών κολλαγόνου λόγω απωλείας ηπατοκυττάρων. H διαφορική διάγνωση από την κίρρωση είναι συχνά δυ­σχερής. Υπάρχουν ορισμένα ιστολογικά χαρα­ κτη­ριστικά, που θεωρούνται δυσμενούς προγνώσεως, και προάγγελοι δημιουργίας χρονιότητας. Αυτά είναι: η γεφυροποιός νέκρωση (νέκρωση συνδέουσα πυλαία διαστήματα με κεντρικές φλέβες), η απουσία έντονης αναγεννήσεως που χαρακτηρίζεται από περιορισμένο διπλασιασμό των ηπατοδοκίδων και μικρή αποδιοργάνωση του λοβίου, η εκτεταμένη βλάβη των ενδοηπατικών χοληφόρων και η παρουσία έντονης βλάβης του αφοριστικού πετάλου των πυλαίων διαστημάτων, αυτό που παλαιότερα ονομαζόταν διαβρωτική νέκρω­ση (piecemeal necrosis) και σήμερα ονομάζεται διαφασική ηπατίτιδα (interface he­patitis). Χρονία ηπατίτιδα. Παλαιότερα υπήρχαν τρεις ιστολογικές παραλλαγές που χαρα­ κτηρίζονται ως χρονία επίμονος, χρονία ενεργός και χρονία λοβιώδης ηπατίτιδα. Σήμερα οι όροι έχουν αντικατασταθεί από τους ­όρους χρονία ηπία, χρονία μετρία και χρονία σοβαρή ηπατίτιδα που έχουν περίπου την αντιστοιχία των προηγουμένων. Το χαρακτηριστικό και των τριών είναι η διήθηση του πυλαίου διαστήματος από ένα μείγμα λεμφοκυττάρων, μακροφάγων και πλασματοκυττάρων και η άλλοτε άλλου

Ιογενείς Ηπατίτιδες

βαθμού εμφάνιση ινώσεως στο ­πυλαίο διάστημα. Όταν οι βλάβες περιορίζονται στα ανωτέρω επρόκειτο περί επιμόνου ηπατίτιδας ενώ σήμερα περί ­ηπίας ηπατίτιδας. Όταν συνυπάρχει διάβρωση του αφοριστικού πετάλου των πυλαίων δια­στη­μάτων από φλεγμονώδη κύτταρα που περιβρογχίζουν και βαθμιαία καταστρέφουν τα περιπυλαία ηπατοκύτταρα τότε αφορούσε τη χρονία ενεργό ηπατίτιδα ενώ σήμερα πρόκειται για τη χρονία μετρία ηπατίτιδα. Όταν συνυπάρχει και διή­θηση του λοβίου από φλεγμονώδη κύτταρα με διάσπαρτες νεκρώσεις και ανά­πτυξη συνδετικών δεσμών, αφορούσε τη χρονία λο­βιώδη και σήμερα γνωστή ως χρο­νία σο­βαρή ηπατίτιδα. Αξιολόγηση των ιστολογικών ευρημάτων. Δόθηκε μεγάλη έκταση στην ιστολογική περιγραφή γιατί πρέπει να τονισθεί ότι η διάγνωση της χρονίας ιογενούς ηπατίτιδας είναι πάντοτε ιστολογική (δεν υ­πάρχει διάγνωση χωρίς ιστολογική επιβε­βαίωση), ενώ συχνότατα απαιτείται ιστο­λογική επιβεβαίωση και για τη διάγνωση της οξείας ηπατίτιδας, κυρίως όταν αυτή εμφανίζεται με τη χολοστατική μορφή, που θα περιγραφεί κατωτέρω. Άξια σχολιασμού και προσοχής είναι και τα ακόλουθα: Η παρουσία διαβρωτικής ­νεκρώσεως (piecemeal necrosis) ή όπως σήμερα ονομάζεται διαφασικής ηπατίτιδας (interface hepatitis), θεωρείται ως το βασικό ιστολογικό χαρακτηριστικό της χρονίας νόσου. Είναι όμως δυνατόν να παρουσιασθεί και σε οξεία ηπατίτιδα και να έχει εξαφανισθεί μετά ένα έτος από την έναρξη της νόσου. Γιαυτό, δεν πρέπει να επιχειρείται βιοψία για θεμελίωση χρονιότητας αν δεν έχουν παρέλθει τουλάχιστον 6 μήνες από τη διάγνωση. Επιπλέον η παρουσία διαβρώσεως του πετάλου υπάρχει και σε άλλα άσχετα νοσήματα όπως η πρωτογενής χο­λική κίρρωση, η αλκοολική νόσος και η νό­σος του Wilson, αν και σε μικρότερο βαθμό. Κατά τη γνώμη όμως

1617

του γράφοντα, η αλλαγή υπήρξε άστοχη και πρόξενος συγχύσεως. Οι παλαιότερες ονομασίες αντιπροσωπεύουν καλύτερα την πραγματικότητα. Πρέπει ακόμα να σημειωθεί, ότι λόγω του περιορισμένου μεγέθους του ιστολογικού δείγματος διά βελόνης, είναι δυνατόν να υπάρχει λάθος στο χαρακτηρισμό ή ο ασθενής σε ορισμένες περιοχές να εμφανίζει εικόνα ηπίας και σε άλλες σοβαρής ηπατίτιδας. Σε μία προσπάθεια περισσότερο αντικειμενικής αξιολογήσεως της βιοψίας, έχουν χρησιμοποιηθεί αριθμητικές εκτιμήσεις της ­βαρύτητας της νό­σου, όπου συνήθως βαθμολογείται ξεχωριστά η ίνωση και ξεχωριστά η φλεγμονή και εξάγεται ένας τελικός αριθμητικός δεί­κτης. Κυρίως χρησιμοποιούνται οι δείκτες Κhοdell, Ishak και Metavir, χωρίς να υπάρ­χει αντικειμενική υπεροχή του ενός έναντι του άλλου. Κλινικά χαρακτηριστικά Οξεία ηπατίτιδα. Ο ίκτερος είναι το κοι­­νό χαρακτηριστικό, αλλά συχνότατα απουσιάζει, οπότε υπάρχουν μόνο μη ειδικά κλινικά στοιχεία. Συνήθως προ του ικτέρου, υπάρχει ηπία κακουχία, ανορεξία, ναυτία, μικρή ­απώλεια βάρους, απέχθεια προς το κάπνισμα και μείωση της οσφρητικής οξύτητας. Μπορεί να προϋπάρχει, ειδικώς στην ηπατίτιδα Β, πυρετική κίνηση η οποία φθάνει έως 380C. Είναι χαρακτηριστικό ότι τα συμπτώματα και ιδίως ο πυρετός υποχωρούν, όταν εμφανισθεί o ίκτερος. Εάν εμφανισθεί η χολοστατική μορφή της νόσου, συνυπάρχει κνησμός και επί ικτερικής ηπατίτιδας αποχρωματισμός κο­ πράνων, ενώ η υπέρχρωση των ούρων εί­ναι συχνότερη. Συχνός είναι και ο πόνος στο δεξιό υπο­ χόνδριο λόγω διατάσεως της ηπατικής κά­ψας. Αντικειμενικώς υπάρχει συνήθως

1618

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ηπατομεγαλία, διόγκωση του σπληνός στο 20% των περιπτώσεων και ­ενίοτε λεμφαδενοπάθεια. Σημειώνεται ότι με τη γενίκευση του υ­πε­ρηχογραφικού ελέγχου, μεγάλη λεμφαδενοπάθεια στις πύλες του ήπατος, υπάρχει συχνά στην ­οξεία (και στη χρονία) ηπατίτιδα C. Χρονία ηπατίτιδα. Κατά κανόνα δεν υπάρχουν κλινικά ευρήματα ­εκτός ίσως από δυσδιάκριτη κόπωση και ανορεξία ή μη ειδικά ­δυσπεπτικά ενοχλήματα (συχνά παραγνωρίζονται τα συμπτώματα αυτά διότι είναι συχνότατα στο γενικό πληθυσμό ως και επί καταθλίψεως). Δεν υπάρχουν επίσης κλινικά σημεία, εκτός αν εμφανισθεί η κίρρωση και οι επιπλοκές της. Εργαστηριακά ευρήματα Οξεία ηπατίτιδα. Το βιοχημικό ισοδύναμο της ηπατοκυτταρικής βλάβης είναι η άνοδος των τρανσαμινασών. Συνήθως υπερβαίνει στις τυπικές περιπτώσεις τις 1000 UI/ml ορού και κυριαρχεί η άνοδος της πυροσταφυλικής τρανσαμινάσης. Είναι εξαιρετικά ευαίσθητη εξέταση αλλά ελάχιστα ειδική. Ο βαθμός ανόδου των τραν­σ αμινασών δεν συνδέεται με την πρό­γ νωση. Αν υπάρχει κάποια σύνδεση, είναι κυρίως αντίστροφη. Μεγάλη άνοδος συνοδεύεται από σχετικά καλή πρόγνωση. Ένα δεύτερο ένζυμο με μεγάλη ευαισθησία, αλλά ελάχιστη ειδικότητα, είναι η γ-γλουταμινική τρανσπεπτιδάση (γGΤ). Είναι σημαντικώς αυξημένη σε όλες τις ο­ξείες η­πατίτιδες (αλλά και στις χολοστάσεις, τους όγκους, την αλκοολική νόσο και τις μεταβολικές ηπατοπάθειες). Η αλκαλική φωσφατάση, είναι συχνά μετρίως αυξημένη. Στη χολοστατική μορφή ανεβαίνει πολύ, ενώ οι τρανσαμινάσες κυμαίνονται κατά κανόνα σε μετρίως αυξημένα επίπεδα. Υπερχολερυθριναιμία μπορεί να υπάρχει

ή όχι, σήμερα δε, δεν πρέπει να απο­δίδεται σημασία στην αναλογία εμμέσου/αμέσου χολερυθρίνης. Οι σφαιρίνες του πλάσματος αυξάνουν, κυρίως λόγω αυξήσεως των IgG και IgM. Στην αιματολογική εικόνα κυριαρχεί μία λευκοπενία που οφείλεται σε λεμφοπενία.

H ταχύτητα καθιζήσεως είναι αυξημένη συ­νήθως, ενώ σπανιότερα αναφέρονται αι­μόλυση με χαμηλές απτοσφαιρίνες και ενίοτε θετική αντίδραση Coombs, θρομβοκυτταροπενία, ακοκκιοκυτταραιμία και α­πλασία της ερυθράς σειράς. Τα ευρήματα αυτά είναι κατά πολύ συχνότερα στην οξεία ηπατίτιδα Β και λιγότερο συχνά στην ο­ξεία ηπατίτιδα C. Τέλος, η εμφάνιση κρυοσφαιριναιμίας με το χαρακτηριστικό πετεχειώδες αγγειιτιδικό εξάνθημα στα κάτω άκρα είναι πολύ συχνή στην οξεία ηπατίτιδα C και σπανιότερη στην οξεία ηπατίτιδα Β. Χρονία ηπατίτιδα. Συνηθέστατα υπάρχει μικρή ή μέτρια αύξηση των τρανσαμινασών με συνύπαρξη κατά κανόνα μικρής ανόδου της γGΤ. Μετρία υπερσφαιριναιμία μπορεί να παρατηρηθεί. Εξαί­ρεση αποτελεί η χρονία ηπατίτιδα C, όπου ιστολογική βλάβη σημαντικού βαθμού μπορεί να συνυπάρχει με φυσιολογικά επίπεδα ενζύμων. Εξωαρθρικές εκδηλώσεις ιογενών ηπατιτίδων Στην οξεία ηπατίτιδα ανεξαρτήτως αιτιο­ λογίας μπορεί να συνυπάρχουν αρθρίτιδα και αρθραλγία, ουρτικάρια και αγγειονευ­ ρωτικό οίδημα, αγγειίτιδα με νεφρική συμμετοχή (και ενίοτε κλασσική οζώδης πολυαρτηρίτιδα), πορφύρα Henoch-Schönlein, ανω­μαλίες του εγκεφαλονωτιαίου υγρού με εμφάνιση συνδρόμου Guillain-Barré, μυο­­καρδίτιδα με μυοκαρδιοπάθεια, παγκρεατίτιδα και πλευριτικές συλλογές. Η κρυοσφαιριναιμία αναφέρθηκε ήδη. Εξω-

Ιογενείς Ηπατίτιδες

αρθρικές εκδηλώσεις στη χρονία ηπα­τί­τιδα, χαρακτηρίζουν κυρίως την ηπα­τί­τι­δα C. Άτυπες κλινικές μορφές οξείας ηπατίτιδας Είναι κυρίως τέσσερις και παρατηρούνται με διαφορετική συχνότητα αναλόγως του προκαλούντος ιού: Χολοστατική οξεία ηπατίτιδα. Είναι ε­ξαι­ρετικά συχνή και εμφανίζεται στο 30% πε­ρίπου των περιπτώσεων Β και C και λιγότερο στην οξεία Α. Κυριαρχούν τα χολοστατικά βιοχημικά ευρήματα και κλινικά σημεία. Δεδομένου ότι η άνοδος των τρανσαμινασών είναι συχνά μετρία, η βιοψία ήπατος είναι συχνά η μόνη διαγνωστική διέξοδος. Κεραυνοβόλος ηπατίτιδα. Εντός μιας έως τεσσάρων εβδομάδων από την έναρξη της νόσου, ο ίκτερος αυξάνει, εμφανίζεται ασκίτης και ηπατική εγκεφαλοπάθεια (με αστηριξία, απραξία και ­προοδευτική ­α πώλεια της συνειδήσεως), μεγάλες διαταραχές της πηκτικότητας, αιμορραγίες πεπτικού λόγω κυρίως οξέων ελκών και συχνά νεφρική ανεπάρκεια. Κεραυνοβόλο ηπατίτιδα, προκαλούν κυρίως ο ιός C και εν συνεχεία ο ιός Β και σπανίως ο ιός Α. Χαρακτηριστικό και λίαν δυσοίωνο βιοχημικό εύρημα, είναι η ταχεία πτώση των αρχικώς λίαν υψηλών τρανσαμινασών που ­σ υνοδεύεται από ταχεία παράταση του χρόνου προθρομβίνης. Συνήθως εμφανίζεται λευκοκυττάρωση αντί της συνήθους λευκοπενίας. O θάνατος είναι ο κανόνας. Στους λίγους επιζήσαντες όμως, νέα ιστο­ λογική εξέταση ένα έτος μετά αποκαλύ­πτει πλήρη αποκατάσταση ενός φυσιολογικού ήπατος, ενώ κίρρωση ουδέποτε δημιουργείται. Υποξεία ηπατίτιδα. Σε μερικούς ασθε­ νείς η ανωτέρω μοιραία πορεία είναι ­πλέον παρατεταμένη και καταλήγει σε θάνατο

1619

εντός λίγων ­μηνών μάλλον, και όχι εβδομάδων. Υποτροπιάζουσα ηπατίτιδα. Χαρα­κτη­ ρίζεται από νέα άνοδο των τρανσαμινασών μετά από αρχική ύφεση και παρατηρείται κυρίως στην οξεία ηπατίτιδα C, αλλά και στην οξεία Β ή και στην οξεία Α. Διαφορική διαγνωστική Υπάρχουν ορισμένα χαρακτηριστικά που πρέπει να συζητηθούν ως προς τη διαφορική διαγνωστική. α) Άνοδος των τρανσαμινασών άνω των 1000 UI/ml. Εκτός της τυπικής οξείας ιογε­νούς ηπατίτιδας, μία τέτοια άνοδος μπορεί να παρουσιασθεί στη φαρμακευτική ηπατίτιδα, στην οξεία χολαγγειίτιδα και στη νέκρωση που προκαλεί η δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια με συνακόλουθη στάση του αίματος στο ήπαρ. Η διάγνωση τίθεται με βιοψία ήπατος, όπου η κάθε οντότητα έχει ­χαρακτηριστική ιστολογική εικόνα. β) Η χολοστατική οξεία ηπατίτιδα χρήζει ιδιαίτερης προσοχής, δεδομένου ότι συγχέεται με οποιοδήποτε άλλο χολοστατικό ενδοηπατικό ή εξωηπατικό σύνδρομο. Ιδιαί­τερη προσοχή απαιτεί ο διαφορισμός από εξωηπατική απόφραξη, δεδομένου ότι η χειρουργική διερεύνηση έχει κατά κανόνα μοιραία συνέπεια στην οξεία ιογενή ηπατίτιδα. γ) Η υποτροπιάζουσα οξεία ηπατίτιδα, είναι δυνατόν να συγχυσθεί με παροξύνσεις χρονίας ηπατίτιδας, ή με επιλοίμωξη από άλλο ιό (π.χ. επιλοίμωξη οξείας ή χρονίας Β από ιό ΗDV). δ) Η χρονία ιογενής ηπατίτιδα, βιοχημικώς και ιστολογικώς μπορεί να μην διαφέρει από άλλες μη ιογενείς χρόνιες ηπατοπάθειες, όπως η νόσος του Wilson, η πρωτογενής χολική κίρρωση και κυρίως η αυτοάνοση ηπατίτιδα. Μεγάλη σημασία στην ­προσπάθεια διαφορικής διαγνωστικής έχουν οι διάφοροι

1620

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ορολογικοί δείκτες, η σημασία των ­οποίων θα αναπτυχθεί στους επιμέρους ειδικούς ιούς. Πρόγvωση Η πρόγνωση της οξείας ιογενούς ηπατίτιδας ποικίλλει ευρύτατα αναλόγως του υποκείμενου αιτίου και θα εξετασθεί στα καθ’ έκαστα. Σε περίπτωση εμφανίσεως χρονίας ηπατίτιδας, οι συνέπειές της είναι η κίρρωση με τις επιπλοκές της και το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, και εδώ όμως η συχνότητα εμφανίσεως ποικίλλει αναλόγως του αιτίου. ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΙΟΓΕΝΩΝ ΗΠΑΤΙΤΙΔΩΝ Ηπατίτιδα Α Ο ιός Α (HAV) περιγράφηκε αρχικώς από τον Feinstone ως σωματίδια 27 nm στα κόπρανα προσβεβλημένων ασθενών. Ο ιός αποτελείται από απλή έλικα RΝΑ και ανήκει στην οικογένεια των Picorna ιών. Το γονιδίωμά του έχει μέγεθος 7.5 kb, δεν υ­πάρχει περίβλημα, o δε πολλαπλασιασμός του γίνεται στο κυτταρόπλασμα. Έχουν περιγραφεί 4 ανθρώπινοι γονότυποι. Η είσοδός του στο ηπατοκύτταρο γίνεται πιθανόν μέσω ενός ειδικού υποδοχέα. Η ηπατίτιδα Α, είναι η κατά πολύ συχνότερη ιογενής ηπατίτιδα σε ολόκληρο τον κόσμο. Στις ΗΠΑ, υπολογίζονται περίπου 140.000 νέα κρούσματα κατ’ έτος, ενώ το ήμισυ περίπου του γενικού πληθυσμού με­ ταξύ των ετών 1989-1991, είχε αντισώμα­τα κατά του ιού Α, ενδεικτικά παρελθούσας λοιμώξεως. Η οδός μεταδόσεως είναι η στοματοπρωκτική, και έχουν περιγραφεί επιδημίες μέσω μολυσμένου ύδατος ή τροφίμων. Η περίοδος μολυσματικότητας περιλαμβάνει το δεύτερο ήμισυ της περιόδου επωάσεως μέχρι μία εβδομάδα μετά την

κλινική έναρξη της νόσου. Με τη μέθοδο PCR, ανιχνεύεται ιός στα κόπρανα μέχρι και 3 μήνες μετά την κλινική έναρξη, αλλά μάλλον δεν μεταδίδεται η νόσος κατά το διάστημα αυτό. RΝΑ του ιού ανιχνεύεται στο αίμα μέχρι και 30 ημέρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων, όμως ­μετάδοση διά του αίματος, αν και αναφέρεται, είναι εξαιρετικώς σπάνια. Η επιδημιολογία της ηπατίτιδας Α έχει αλλάξει παγκοσμίως τις δύο τελευταίες δεκαετίες. Ενώ, δηλαδή, η νόσος προσέβαλε τη συντριπτική πλειονότητα του πληθυσμού κατά την παιδική ηλικία και επομένως ενήλικες άνω των 30 ετών ήταν θετικοί στο αντίσωμα Α (τύπου IgG) σε ποσοστό που έφθανε το 90%, σήμερα η πλειονότητα των νέων ενηλίκων είναι αρνητικοί. Η μόλυνση πλέον επισυμβαίνει σε μεγαλύτερες ηλικίες και συνεπώς περιπτώσεις οξείας ηπατίτιδας Α, οι οποίες σε παλαιότερες εποχές ήταν σχεδόν αποκλειστική ενασχόληση των παιδιάτρων, σήμερα εμφανίζονται με διαρκώς αυξανόμενη συχνότητα και στους ενήλικες. Κλινική εικόνα. Η ηπατίτιδα Α είναι συνήθως ηπία, ανικτερική νόσος χωρίς χρονία φορεία. Ικτερική είναι η νόσος μόνο στο 10% των περιπτώσεων. Ο χρόνος ε­πωάσεως της νόσου είναι 2-6 εβδομάδες. Συνήθως εμφανίζεται ως ένα ήπιο διαρροϊκό σύνδρομο με δεκατική πυρετική κίνηση διαρκείας 3-4 ημερών. Στη φάση αυτή οι τρανσαμινάσες του ορού ευρίσκονται σε λίαν υψηλά επίπεδα. Ο μόνος κίνδυνος είναι η εμφάνιση κεραυνοβόλου ηπα­τίτιδας, η οποία όμως είναι εξαιρετικά σπα­νία (λιγότερο του 10/00) εκτός αν συνυπάρχει χρονία ηπατίτιδα C, οπότε η επιλοίμωξη με ιό Α, μπορεί να αποβεί επικίνδυνη. Χρονία ηπατίτιδα Α δεν έχει μέχρι σήμερα αποδειχθεί. ­Εξαιρετικώς σπάνιες είναι και οι εξωηπατικές εκδηλώσεις, όπως η παροδική αρθρίτιδα, η αγειίτιδα σε συνδυασμό με κρυοσφαιριναιμία,

Ιογενείς Ηπατίτιδες

ενώ έχει περιγραφεί μία μόνο περίπτωση νεφρω­σικού συνδρόμου. Υπάρχει όμως χολοστατική μορ­φή της νόσου, αρκετά ­συχνή με ίκτερο που μπορεί να διαρκέσει μέχρι και τρεις μήνες. H πρόγνωση παραμένει ε­ξαι­ρετική. Διάγνωση. Στις ασυνήθεις μορφές όπου ο ασθενής εμφανίζεται με ίκτερο και υψηλές τρανσαμινάσες (συνήθως άνω του 30πλασίου του φυσιολογικού) η διάγνωση θεμελιώνεται στην παρουσία του αντισώματος Α της τάξεως IgM. Η παρουσία του σημαίνει πρόσφατη επαφή με τον ιό ­(εντός του τελευταίου τριμήνου). Μετά το διάστημα αυτό, εξαφανίζεται το IgM-anti HAV και παραμένει ισοβίως το IgG-anti HAV που προσφέρει ανοσία και υποδηλώνει πα­ρελθούσα επαφή με τον ιό. Ηπατίτιδα Β Ο ιός Β (HBV) ανήκει στην οικογένεια των Hepadna ιών. Η διάμετρός του είναι 42 nm. Το εξωτερικό περίβλημα, πάχους 7 nm περίπου, είναι αυτό που περιγράφηκε αρχικώς ως Αυστραλιανό αντιγόνο, ­σήμερα α­ποκαλούμενο αντιγόνο επιφανείας (HbsAg). Περιέχει τουλάχιστον 5 αντιγονικούς επιτόπους (a, d, y, w και ν), οι συνδυασμοί των οποίων δίδουν 8 υποτύπους HbsAg. Ση­μαντικά είναι τα πεπτίδια που κωδικοποιούνται από τα γονίδια της Pre-S1 και της Pre-S2 περιοχής του ιικού γονιδιώματος. Τα γονίδια της Pre-S1 περιοχής δημιουργούν τα πεπτίδια που είναι ­απαραίτητα για την αναγνώριση του ιού από το ηπατοκύτταρο. Το κεντρικό πυρηνικό υλικό του ιού περιέχει το πυρηνικό (core) αντιγόνο (HbcAg), το DNA του ιού, την DNA πολυμεράση του ιού και το αντιγόνο e. Το πυρηνικό υλικό δημιουργείται στον πυρήνα του ηπατοκυττάρου, ενώ το περίβλημα στο κυτταρόπλασμα. Το γονιδίωμα του ιού, περιέχει DNA διπλής έλικας συνολικού μήκους 3200 νουκλεοτιδίων.

1621

Ο πολλαπλασιασμός του ιού γίνεται μέσω αντιστρόφου τρανσκριπτάσης, αφού έχει προηγηθεί η δημιουργία υπερελικωμένου DΝΑ και ιικού αγγελιοφόρου RΝΑ (mRΝΑ). Ένα χαρακτηριστικό του ιού περιγραφέν ήδη από τη δεκαετία του ’80, είναι η ικανότητα του ιικού DΝΑ να ενσωματώνεται στο DNΑ του ηπαττοκυττάρου στη χρονία ηπατοπάθεια και το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Στην περίπτωση αυτή ο ιός πολ­λαπλασιάζεται με την DΝΑ πολυμεράση του ηπατοκυττάρου και είναι αδύνατη η εκρίζωσή του. Επιδημιολογία. Υπολογίζεται ότι άνω των 300.000.000 ατόμων είναι φορείς του ιού Β παγκοσμίως. Οι υπολογισμοί όμως αυτοί μάλλον υποεκτιμούν την πραγματικότητα, δεδομένου ότι σε χώρες όπως η Κίνα και η Ινδία με τεράστιο πληθυσμό και επιπολασμό της νόσου, τα στατιστικά στοιχεία είναι ελλιπέστατα. Υπάρχουν τρεις μεγάλες περιοχές επιπολασμού της νόσου. Η περιοχή υψηλού επιπολασμού, όπου η φορεία στο γενικό πληθυσμό φθάνει και το 20% (Νοτιοανατολική Ασία, Κεντρική Αφρική, ορισμένες χώρες της Νοτίου Αμερικής, Αλβανία), η περιοχή ενδιαμέσου επιπολασμού (πρώην Σοβιετική Ένωση, Βόρειος Αφρική, Κεντρική Αμερική) και η περιοχή χαμηλού επιπολασμού (Βόρειος και Κεντρική Ευρώπη, Βόρειος Αμερική). Στη χώρα μας, τα τελευταία χρόνια παρατηρείται σαφής μείωση του επιπολασμού σε όλες τις ομάδες που μελετήθηκαν. Σε μερικές περιοχές η μείωση είναι τόσο μεγάλη, ώστε να καταλέγονται ­πλέον στο χαμηλό επιπολασμό, με ποσοστό φορείας του γενικού πληθυσμού χαμη­λότερο του 1%. Τέτοια περιοχή είναι η Κρήτη, ενώ αντιθέτως άλλες περιοχές υπάγονται στον ενδιάμεσο επιπολασμό αλλά με τάση μειώσεως. Σημειωτέον ότι η αλλαγή αυτή έχει γίνει προ της εφαρμογής του γενικού εμβολιασμού και είναι αποτέλεσμα της βελτιώσεως των συνθηκών υγιεινής. Όμως, δεδομένης της εισόδου στη χώρα μεγάλου

1622

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αριθμού μεταναστών ­α ναπαραγωγικής ηλικίας, η ευνοϊκή αυτή κατάσταση μπορεί να αλλάξει τα προσεχή έτη. Η μετάδοση της ηπατίτιδας Β γίνεται πάντοτε μέσω αίματος. Στις Δυτικές κοινωνίες ο κύριος τρόπος μεταδόσεως ­είναι η σεξουαλική επαφή και εν συνεχεία οι μολυσμένες σύριγγες των χρηστών IV ουσιών. Αντιθέτως στις χώρες του τρίτου κόσμου ο κύριος τρόπος μεταδόσεως είναι η κάθετος διασπορά από μητέρα στο νεογνό κατά τον τοκετό και εν συνεχεία η ενδοοικογενειακή διασπορά. Μεταλλαγές του ιού Β. Η πρώτη σημαντική μεταλλαγή του ιού, περιγράφηκε το 1989 και αφορά σε αντικατάσταση μιας αδενοσίνης από γουανοσίνη στη θέση 1896 της Ρre-core περιοχής του γονιδιώματος. Αυτό δημιουργεί ένα ανασταλτικό κωδικόνιο με αποτέλεσμα την μη δημιουργία HbeAg. Αντιθέτως εξακολουθεί να δημιουργείται το αντίσωμα e για λόγους που δεν είναι ευκόλως κατανοητοί. Στην περιοχή της Μεσογείου, άνω του 80% των χρονίων η­πα­τιτίδων Β, ­οφείλονται σε μεταλλαγμένους στην Ρrecore περιοχή ιούς, με συχνότερη (95% των περιπτώσεων) την ανω­τέρω περιγραφείσα μεταλλαγή. Μία άλλη ενδιαφέρουσα μεταλλαγή, α­φορά στην περιοχή S του γονιδιώματος και μάλιστα στον α επίτοπο. Έχει περιγρα­φεί σε νεογνά που εμφανίζουν οξεία ή χρονία Β, παρά τον εμβολιασμό. ­Επιπλέον έχουν περιγραφεί μεταλλαγές στην Pre-S περιοχή στο 20% των α­σθενών μετά θεραπεία με ιντερφερόνη. Η μεταλλαγή αυτή προκαλεί μείωση της παραγωγής HbsAg, αλλά φαίνεται ότι τα τρέχοντα μονοκλωνικά και πολυκλωνικά αντισώματα anti-S που χρησιμοποιούνται στις ELISA δεν δεσμεύονται από το HbsAg των μεταλλαγμένων στελεχών και γιαυτό υπάρχει ισχυρή πιθανότητα ότι τα στελέχη αυτά δεν ανιχνεύονται από τις υπάρχουσες ELISA. Υπάρχει επίσης σύνδε-

ση ορισμένων μεταλλαγών με την εμφάνιση κεραυνοβόλου ηπατίτιδας (μεταλλαγές στις θέσεις 1898 και 1901 της Ρre-core περιοχής), όπως και με την έξαρση του ιικού πολλαπλασιασμού και υπερπαραγωγής αντιγόνου core (σημειακές μεταλλαγές στις θέσεις 1762 και 1764 της περιοχής του προαγωγέα-promoter). Κλινική εικόνα. Η οξεία ηπατίτιδα Β εί­­ ναι συχνά ασυμπτωματική και εμφανίζεται με αυτοπεριοριζόμενα συμπτώματα κοινού κρυολογήματος. Ο χρόνος ε­π ωά­σ εως ­είναι 2-6 μήνες, αλλά έχουν αναφερθεί και βραχύτεροι χρόνοι έως και 15 ημερών. Η ικτερική μορφή, μπορεί (όπως και οι ηπατίτιδες Α και C) να εμφανισθεί με τη μορφή παρατεταμένου χολοστατικού συνδρόμου με άριστη όμως πρόγνωση. Κατά κανόνα, οι ασθενείς αυτοί, δεν αναπτύσσουν χρονιότητα αλλά καθαίρουν τον ιό. Οι εξωηπατικές εκδηλώσεις είναι συχνότερες από την ηπατίτιδα Α και περιλαμβάνουν αρθρίτιδα, αιμολυτική α­ναι­μία, σπειραματονεφρίτιδα, οζώδη πολυαρτηρίτιδα ή κρυοσφαιριναιμία. Η τελευ­ταία δεν είναι τόσο συχνή, όσον επί ηπατίτιδας C. Η πρόγνωση της ηπατίτιδας Β εξαρτάται αποκλειστικώς από την ηλικία μολύν­σεως. Στη νεογνική ηλικία, ένα ποσοστό 80% μετατρέπεται σε χρονία νόσο ποικίλης ­ιστολογικής βαρύτητας. Όσον η ηλικία μολύνσεως αυξάνεται τα ποσοστά χρονιότητας μειώνονται, ενώ σε μόλυνση ενηλίκων μόνο το 5% μεταπίπτει σε χρονιότητα. Στους υγιείς φορείς, ποσοστό λιγότερο του 15% εντός μιας δεκαετίας, εμφανίζει επαναδραστηριοποίηση του ιού. Η χρονία νόσος είναι ασυμπτωματική όπως προαναφέρθηκε μέχρι της εμφανίσεως κιρρώσεως και των επιπλοκών της. Ποσοστό ασθενών με χρονία ηπατίτιδα προχωρεί προς κίρρωση και αργότερα μέ­ρος των κιρρωτικών οδηγείται στην α­νά­πτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Η ετήσια

Ιογενείς Ηπατίτιδες

επίπτωση εμφανίσεως ­κιρρώσεως μεταξύ των ασθενών με χρονία ηπατίτιδα είναι περίπου 6%. Μεταξύ των κιρρωτικών, η πιθανότητα εμφανίσεως ηπατώματος ­είναι 6% περίπου εντός πενταετίας. Ηπατίτιδα C Ο ιός C (HCV) ανήκει στην οικογένεια των Flavi ιών και είναι RΝΑ ιός με μέγεθος περίπου 9400 νουκλεοτιδίων. Το γονι­δίωμα του ιού διακρίνεται σε αρκετές αντι­γονικώς διαφορετικές περιοχές που κωδικοποιούν τις δομικές και μη δομικές πρω­τεΐνες. Η 5 μη μεταφραζόμενη περιοχή με­γέθους 340 νουκλεοτιδίων περιέχει στοι­­χεία απαραίτητα για τον πολλαπλασια­σμό και την έναρξη συνθέσεως πρω­τεϊνών του ιού. Η δομική περιοχή του γονιδιώματος αποτελείται από τις περιοχές C, E1 και Ε2 που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες του πυρήνα και του περιβλήματος αντιστοίχως. Η περιοχή Ε2, περιέχει δύο υπερ­μεταβλητές περιοχές τις HVR1 και HVR2 οι οποίες υφίστανται ταχείες μεταλλαγές που έχουν ως αποτέλεσμα τη δημιουργία στελεχών που διαφεύγουν την εξουδετέρωση από το ανοσολογικό σύστημα. Η μη δομική περιοχή του γονιδιώματος, αποτελείται από τις περιοχές NS2, NS3, ΝS4, που κωδικοποιούν διάφορα ιικά ένζυμα (πρωτεάσες, ελικάσες) και NSS που κωδικοποιεί μία RΝΑ πολυμεράση. Ο ιός C ταξινομείται σε έξι μείζονες γο­­ νοτύπους, καθένας από τους οποίους εμφανίζει πολλαπλούς υποτύπους (άνω των 90 έχουν περιγραφεί και ο αριθμός αυξάνει). Μολονότι οι πλείστοι ασθενείς έχουν μολυνθεί από ένα γονότυπο, στο αίμα τους κυκλοφορούν αρκετές δεκάδες παραλλαγές του γονοτύπου αυτού που διαφέρουν σε ελάχιστα αμινοξέα από τον αρχικό γονότυπο (ώστε να μη δικαιολογείται η κατάταξή τους σε διαφορετικούς υποτύπους) και αποκαλούνται «σχεδόν είδη» (quasi­spe­cies).

1623

«Σχεδόν είδη» δημιουργούνται συνεχώς στους φορείς του ιού, είτε ως αποτέλεσμα φυσικής επιλογής, είτε ως αποτέλεσμα αντιιικής θεραπείας. Η παρουσία των «σχεδόν ειδών» έχει τρεις εξαιρετικώς σημαντικές συνέπειες. Η πρώτη ανα­φέρεται στην ικανότητα ανταποκρίσεως στη θεραπεία με ιντερφερόνη. Μεγάλος αριθμός «σχεδόν ειδών», οδηγεί σε θεραπευτική αποτυχία. Η δεύτερη συνέπεια είναι η συσχέτιση με τη βαρύτητα και την πρόοδο της ηπατικής βλάβης. Υπάρχουν ενδείξεις ότι ο μεγάλος α­ριθμός «σχεδόν ειδών» σχετίζεται με σο­β αρή νόσο. Τέλος, η τρίτη συνέπεια είναι ότι πολλαπλά «­σχεδόν είδη», αυξάνουν την πιθανότητα ­εμφανίσεως ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Οι διάφοροι γονότυποι παρουσιάζουν γεωγραφικές παραλλαγές. Στη χώρα μας κυριαρχούν οι γονότυποι 1α και 1b, ενώ οι γονότυποι 2, 3 και 4 είναι σπανιότεροι. Αντιθέτως στη Βόρειο Αφρική κυριαρχεί ο γονότυπος 4, ενώ ο γονότυπος 5 εμφανίζεται κυρίως στη Νότιο Αφρική και ο γονότυπος 6 στην Ασία. Οι χρήστες ενδοφλέβιων ουσιών, φαίνεται ότι προσβάλλονται συχνότερα από το γονότυπο 3. Επιδημιολογία. Άνω των 150.000.000 α­τόμων υπολογίζεται ότι έχουν μολυνθεί από τον ιό παγκοσμίως. Μετά την έναρξη ελέγχου του μεταγγιζόμενου αίματος με ευαίσθητες ELISA 3ης γενεάς, η πιθανότητα μεταδόσεως της ηπατίτιδας C από μετάγγιση έχει ελαχιστοποιηθεί σε 1 περί­ πτωση ανά 103.000 μονάδες αίματος. Ση­ μαντικό ποσοστό ασθενών στη χώρα μας δεν δίδει ιστορικό παρεντερικής ­εκθέσεως σε αίμα ή παράγωγά του. Φαίνεται ότι σε πολλές τέτοιες περιπτώσεις η μετάδοση είναι ιατρογενής (μετάδοση κυρίως από α­τελώς αποστειρωμένα εργαλεία οδοντιά­ τρων και γυναικολόγων). Αντι­θέτως προς την ηπατίτιδα Β η σεξουαλική μετάδοση

1624

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

είναι ελαχίστη έως ανύπαρκτη, όπως και η οριζόντια μετάδοση. Ομοία χαμηλή είναι και η περιγεννητική μετάδοση, κυρίως από μητέρες μολυσμένες και με τον ιό HIV. HCV RΝΑ ανευρίσκεται στο μητρικό γάλα, αλλά η μετάδοση με το θηλασμό θεωρείται αμελητέα. Συνήθως παιδιά μητέρων θετικών στο HCV RΝΑ, μετά τον τοκετό εμφανίζουν παροδική θετικότητα του RΝΑ του ιού, το οποίο εξαφανίζεται 6-12 μήνες μετά τον ­τοκετό. Κλινική εικόνα και πρόγνωση. Η μεγίστη πλειοψηφία των ασθενών με οξεία ηπα­τίτιδα C (άνω του 85%) είναι ασυμπτωματικοί ή παρουσιάζονται με μη ειδικά συμπτώματα, κυρίως κακουχία και ναυτία. Ο μέσος χρόνος επωάσεως είναι 7 εβδομάδες (3-20 εβδομάδες). H χρονία νόσος είναι επίσης ­συνήθως ασυμπτωματική με μοναδική ένδειξη την αύξηση των τρανσαμινασών, χωρίς μάλιστα συσχέτιση μεταξύ τρανσαμινασών και βαρύτητας ιστολογικής εικόνας. Οι εξωηπατικές εκδηλώσεις της ηπατίτιδας C είναι συχνές. Περιλαμβάνουν μεταξύ άλλων κρυοσφαιριναιμία, σπειραματονεφρίτιδα, αρθρίτιδα, κερατοεπιπεφυκίτι­δα, ­βραδεία δερματική πορφυρία, μη Hodg­kin Β λέμφωμα, σακχαρώδη διαβήτη, υπερκαι υποθυρεοειδισμό, απλαστική α­ναιμία, ιδιοπαθή θρομβοπενία, περιφερική νευροπάθεια, οζώδες ερύθημα, ουρτικάρια, οζώ­δη πολυαρτηρίτιδα, πνευμονική ίνωση, υπερτροφική καρδιομυοπάθεια και αντιφωσφολιπιδαιμικό σύνδρομο. Χρονία νόσος με ποικίλη ιστολογική βαρύτητα εμφανίζεται συχνότατα στο 80-85% των χρονίων περιπτώσεων. Πιστεύεται ότι ­απαιτούνται 20 έτη από της λοιμώξεως για την εμφάνιση κιρρώσεως και 30 έτη για την ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώματος. Το τελευταίο εμφανίζεται με ρυθ­μό 1-4% ανά έτος, μεταξύ των ασθενών με κίρρωση. Από κίρρωση κινδυνεύουν κυρίως άνδρες με ηλικία πρώτης ­λοιμώξεως άνω των 40 ετών

οι οποίοι καταναλίσκουν οινόπνευμα. Επίσης η κίρρωση είναι συχνό­τερη σε όσους ­αποκτούν HCV μετά μετάγγιση αίματος και λιγότερα συχνή σε χρήστες ενδοφλέβιων ουσιών. H συν-λοίμωξη με HIV επιβαρύνει την πρόγνωση. Σημασία για την πρόγνωση ­έχουν εκτός της παρουσίας πολλαπλών «σχεδόν ειδών» και οι γονότυποι. Ο γονόπυπος 1b έχει αναφερθεί ότι προκαλεί αντοχή στη θεραπεία και βαρύτερη ιστολογική εικόνα, χωρίς το τελευταίο αυτό να είναι απόλυτα βέβαιο. Τελευταίως, η σοβαρότητα της χρονίας ηπατίτιδας C αμφισβητείται. Ιστολογική με­ λέτη 50.000 ­γυναικών από την Ιρλανδία που μολύνθησαν από παρεντερική χορήγηση σφαιρινών, έδειξε ότι 17 έτη μετά τη λοίμωξη μόνο το 2% είχε κ­ ίρρωση. Οι ασθενείς με χρονία C μπορούν να χωρισθούν σε 3 ομάδες σε σχέση προς την πρόοδο σε κίρρωση: το ένα τρίτο θα προχωρήσει σε κίρρωση εντός 20 ετών (ταχεία ίνωση), στο ένα τρίτο κίρρωση είτε δεν θα εμφανισθεί ποτέ είτε θα απαι­τήσει άνω των 50 ετών (βραδεία iνωση), ενώ στο έτερο τρίτο η κίρρωση θα εμφανισθεί μετά 30 έτη (ενδιάμεση ινοποίηση). Μικρότερος, αλλά σημαντικός ρυθμός προόδου της ινώσεως, παρατηρεiται και σε ασθενείς με φυσιολογικές τρανσαμινάσες, όπου 15% περίπου εξ αυτών δείχνουν πρόοδο της ιστολογικής ινώσεως με την πάροδο του χρόνου. Ο ιός D (HDV) Πρόκειται περί ιού ο οποίος πάντα συ­ νυπάρχει με τον HBV, δεδομένου ότι για την επιβίωσή του, χρησιμοποιεί το περίβλημα του ιού Β, δηλαδή το HbsAg. Ο επιπολασμός του ποικίλλει ευρύτατα ανά γεωγραφική περιοχή και κατηγορία ασθενών. Μεγαλύτερος είναι o επιπολασμός στις Μεσογειακές χώρες και ­κυρίως στις ομάδες των χρηστών IV ουσιών και των αιμορ­

Ιογενείς Ηπατίτιδες

ροφιλικών. Στην Ελλάδα υπάρχει μεγάλος επιπολασμός σε περιοχές όπως o Αρχάγγελος της Ρόδου και πρακτικώς μη­δενι­κός επιπολασμός στην Κρήτη. Η σεξουαλική με­τάδοση του ιού, αν και λιγότερη από τον Β, είναι ο κύριος τρόπος μεταδόσεως και o σχετικός κίνδυνος αυξάνει με τον α­ριθμό των σεξουαλικών συντρόφων. Υ­πάρ­χουν τρεις διαφορετικοί γονότυποι του ιού. Στην περιοχή μας υπάρχει κυρίως ο γονότυπος Ι.

O γονότυπος ΙΙΙ φαίνεται να προκαλεί τη σοβαρότερη νόσο. Κλινικώς, αν πρόκειται για συν-λοίμωξη, η διάκριση γίνεται μόνο με την ανίχνευση των αντισωμάτων κατά του ιού D, ή με την παρουσία του ΗDV RΝΑ, ενώ αν πρόκειται για επιλοίμωξη ­προϋπάρχουσας HBV λοιμώξεως, ο ασθενής εμφανίζει νέα έξαρση των τρανσαμινασών και εμφανίζονται οι αντίστοιχοι ορολογικοί δείκτες. Γενικώς, η συνύπαρξη ιού D φαίνεται ότι μειώνεται τα τελευταία έτη στους φο­­ρείς Β. Επίσης, έχει παρατηρηθεί ότι οι περισσότερες anti-D θετικές νέες περιπτώσεις συνοδεύονται από ανενεργό κίρρωση, ενώ προ 10ετίας υπήρχε συνοδός σοβαρή ενεργός ηπατίτιδα ή ενεργός κίρρωση. Η σημασία του ιού D έγκειται στο ότι επιβαρύνει τη φυσική πορεία της HBV λοιμώξεως. Μεγαλύτερος αριθμός νοσούντων μεταπίπτει σε χρονιότητα επί συν-λοιμώξεως με τον ιό D και ακόμα μεγαλύτερος επί επιλοιμώξεως. Ο ιός Ε (HEV) Παραμένει ιολογικώς αταξινόμητος. Με­ τα­­δίδεται μέσω μολυσμένου ύδατος, ενώ η κλινική εικόνα μοιάζει με την ηπατίτιδα Α. Η βασική διαφορά είναι ότι σε σημαντικό ποσοστό οδηγεί σε κεραυνοβόλο ηπατίτιδα και θάνατο τις εγκύους που μολύνονται κατά την εγκυμοσύνη (άνω του 20%). Έχουν ταυτοποιηθεί 4 διαφορετικοί γονότυποι αλλά το φυλογενετικό δέντρο παραμένει αβέβαιο. Ο ιός φέρει RΝΑ απλής έλικας. Αν και οι διαγνωστικές δοκιμασίες που υπάρχουν για

1625

την ανίχνευση των αντισωμάτων δεν είναι επαρκώς ευαίσθητες για επιδημιολογικές μελέτες (με εξαί­ρεση μόνο την ανίχνευση IgM, anti-HEV στην οξεία φάση της νόσου) τα μέχρι τώρα δεδομένα δείχνουν ότι σε περιο­χές όπου σπανίως διαγιγνώσκεται η νόσος (όπως στη χώρα μας), το ποσοστό οροθετικότητας του γενικού πληθυσμού κυμαίνεται μεταξύ 3-20%. Η πρόγνωση – πλην ­εγκύων – παραμένει άριστη και δεν αναπτύσσεται χρονιότητα. Ο ιός G Παρά τον αρχικό ενθουσιασμό που προκάλεσε η ταυτόχρονη από δύο ομάδες ταυτοποίηση ενός φλαβοϊού που πιστεύθηκε ότι προκαλεί ηπατίτιδα μετά από με­τάγγιση, σήμερα πιστεύεται ότι ο ιός αυτός δεν προκαλεί οξεία ή χρονία ηπατίτιδα και απλώς υφίσταται ως συν-λοίμωξη σε ηπατοπάθειες από άλλους ιούς ή συνυπάρχει με μη ιογενή ηπατικά νοσήματα χωρίς δυσμενή κλινική σημασία. Ο ιός TTV Ανακαλύφθηκε το 1997 και ταυτοποιήθηκε ως ιός DNA απλής έλικας. Τουλάχιστον 16 γονότυποι έχουν ταυτοποιηθεί. Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι ο ιός πολλαπλασιάζεται στο ήπαρ και υπάρχει σε αυξημένη συχνότητα σε αιμορροφιλικούς και τοξικομανείς. Όμως, αυξημένη παρουσία παρατηρείται και σε άτομα χωρίς ηπατοπάθεια και τελευταία έχουν δημιουργηθεί αμφιβολίες ως προς την πραγματική παθογενετική σημασία του ιού, η οποία θεωρείται περιορισμένη. Τελευταίως έχουν περιγραφεί παραλλα­ γές του TTV οι οποίες ανήκουν πιθανόν στο ίδιο φυλογενετικό δέντρο, όπως ο ιός SENBAN με ομολογία νουκλεοτιδίων 57% και αμινοξέων 34% με το αρχικό στέλεχος TTV, ο ιός ΥΟΝΒΑΝ, ο ιός SEN και τελευ-

1626

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ταίος ο ιός TLMV. Με ­όλους αυτούς έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οξείας ή χρονίας μετά μετάγγιση ηπατίτιδας, αλλά η ακριβής κλινική σημασία τους, χρειάζεται περαιτέρω επιβεβαίωση. Ορολογικοι δεικτες και η κλινικη αξιολογηση τους Αντιθέτως προς τις ηπατίτιδες A, D και Ε όπου υπάρχουν αντισώματα της ­τάξεως IgM (πρόσφατη λοίμωξη) και IgG (παρελθούσα λοίμωξη και ανοσία), η κατάσταση στην ηπατίτιδα Β είναι πολύπλοκη και στην ηπατίτιδα C παρεξηγημένη. Στην ηπατίτιδα Β, υπάρχουν πολλαπλά αντιγονικά συστήματα στο ήπαρ και το περιφερικό αίμα: α) Το σύστημα αντιγόνου επιφανείας (HbsAg) - αντισώματος επιφανείας (anti-S). H παρουσία του πρώτου στο περιφερικό αίμα σημαίνει φορεία του ιού με ή χωρίς ιικό πολλαπλασιασμό, ενώ η παρουσία του δευτέρου σημαίνει ανοσία (πλην ελαχίστων εξαιρέσεων ως προανεφέρθηκε). Συνύπαρξη και των δύο επισυμβαίνει κυρίως επί κεραυνοβόλου ηπατίτιδας, ενώ ύπαρξη μόνο του anti-S (χωρίς άλλους δείκτες) σημαίνει εμβολιασμό. β) Το σύστημα αντιγόνου e (HbeAg) - αντι­σώματος e (Hbe Ab). Η παρουσία του πρώτου σημαίνει ενεργό πολλαπλασιασμό του ιού ενώ του δευτέρου μη ενεργό πολλαπλασιασμό. Αυτά όμως μόνο στη Βόρειο Ευρώπη και Βόρειο Αμερική. Στη ­Μεσόγειο, όπως προαναφέρθηκε, η ­συντριπτική πλειο­νότητα των ασθενών είναι μολυσμένοι με το μεταλλαγμένο ιό που δεν παράγει Hbe Αg, αλλά παράγει αντίσωμα e. Επομένως η παρουσία Hbe Ab στην περιοχή μας δεν παρέχει πληροφορίες για τον πολλαπλασιασμό ή όχι του ιού. Αντιθέτως, μάλιστα, πολλοί Hbe Ab θετικοί ασθενείς έχουν ενεργό πολλαπλασιασμό του ιού και σοβαρή χρονία νόσο. γ) Το σύστημα «πυρηνικού» αντιγόνου

(HBc Ag) και «πυρηνικού» αντισώματος (HBc Ab). Η παρου­σία του πρώτου δεν μπορεί να ανιχνευθεί στο περιφερικό αίμα με τις τρέχουσες τεχνικές (αν και υπάρχει). Ανιχνεύεται μό­νον ανοσοϊστοχημικώς στο ήπαρ. Η παρουσία του δευτέρου, αν μεν είναι της τάξεως IgG, υποδηλώνει παρελθούσα έκθεση στον ιό (και συνυπάρχει συνήθως με Hbe Ab και/ή με anti-S), αν δε είναι της τάξεως IgM, υποδηλώνει επαφή με τον ιό το τελευταίο τρίμηνο ή αναζωπύρωση χρονίας νόσου (οι τίτλοι είναι χαμηλότεροι). Μεμονωμένη παρουσία του IgG HBc Ab υπάρχει (χωρίς άλλους δείκτες) και σημαίνει είτε τη συνύπαρξη με anti-S σε χαμηλούς τίτλους και άρα ανοσία, είτε τη συνύπαρξη σε χαμηλούς ή μη ανιχνεύσιμους τίτλους HbsAg και άρα φορεία. Υ­πάρχει και πραγματική μεμονωμένη παρουσία του HbcAb, με αδιευκρίνιστη ακόμα σημασία. δ) Η παρουσία HBV-DNA στον ορό, αποτελεί το μοναδικό αψευδή μάρτυρα ιικού πολλαπλασιασμού και μολυσματικότητας. Όπως είναι κατανοητό από τα ανωτέρω, οι ορολογικοί ­δείκτες στην ηπα­τίτιδα Β, παρέχουν πληθώρα πληροφοριών, αλλά δεν έχουν καμία σχέση με την υποκείμενη ιστολογική εικόνα και επο­μένως η ιστολογική εξέταση παραμένει ο μόνος τρόπος χαρακτηρισμού της υποκειμένης ηπατοπάθειας. Στην οξεία ηπατίτιδα Β, πρώτο εμφανίζεται το HbsAg, ήδη προ της εμφανίσεως του ικτέρου. Αμέσως μετά ή ταυτοχρόνως εμφανίζεται το HbeAg (αν δεν είναι με­ ταλλαγμένο το στέλεχος) και ύστερα το HbcAb, το οποίο θα παραμείνει εφ’ όρου ζωής. Σε άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα κατά το τέλος της πτώσεως των τρανσαμινασών, εμφανίζονται τα HbsAb και ΗbeΑb. Όμως, μεταξύ της ­εξαφανίσεως των αντιγόνων και της εμφανίσεως των αντισωμάτων, μεσολαβεί ένα κενό παράθυρο, όπου ο μόνος θετικός δείκτης μπορεί να είναι η παρουσία του HbcAb. Αν λοιπόν στο πα-

Ιογενείς Ηπατίτιδες

ράθυρο αυτό δεν προσδιορισθεί το HbcAb, δεν θα υπάρξει ένδειξη μολύνσεως από τον ιό Β. Το πρόσφατο της μολύνσεως θα ­επιβεβαιωθεί από την παρουσία του HbcAb της τάξεως IgM, όπως προανεφέρθηκε, το οποίο εμφανίζεται μαζί με την άνοδο των τρανσαμινασών και διαρκεί περί τους ­τρεις μήνες. Σε περίπτωση χρονιότητας δεν εξαφανίζεται το HbsAg και δεν εμφανίζεται το HbsAb. Για την παρουσία των άλλων ­ισχύουν τα ήδη αναφερθέντα. Στην ηπατίτιδα C υπάρχει μόνον το αντίσωμα C (anti-HCV), η παρουσία του οποίου μπορεί να σημαίνει είτε απλή φορεία (η ύπαρξή της αμφισβητείται), είτε χρονιότητα νόσου, είτε μολυσματικότητα, είτε πρόσφατη λοίμωξη. Αντι­θέτως με τη Β, τα ανωτέρω δεν διαχωρίζονται με ορολογικούς δείκτες. Ο ιικός πολλαπλασιασμός και η μολυσματικότητα μόνο προσδιορίζονται από την παρουσiα RΝΑ του HCV. Ποσοτικός προσδιορισμός του HCV-RΝΑ, δεν είναι απαραίτητος, παρά μόνο στα πλαίσια θεραπευτικών εργασιών. Σφαλματα στην κλινικη ­αξιολογηση των ηπατιτιδων 1. Το βασικό σφάλμα είναι η ταύτιση δει­κτών και υποκειμένης νόσου. Στην ηπατίτιδα Β, το μόνο που συνδέει τα δύο είναι η ­απουσία τρανσαμινασών στους υγιείς φορείς. Αν δεν υπάρχουν έστω και άπαξ διαταραγμένες τρανσαμινάσες, δεν υπάρχει λόγος διενέργειας βιοψίας ήπατος. Κατά τα άλλα πρέπει να γίνει συνείδηση ότι η παρουσία HbsAg μπορεί να συνδυάζεται είτε με υγιές ήπαρ, είτε με οποιαδήποτε Β ηπατοπάθεια (από ήπια ηπατίτιδα έως ηπάτωμα). Αντιθέτως, στην ηπατίτιδα C, παρουσία φυσιολογικών τρανσαμινασών δεν σημαίνει ­απουσία νόσου και σε βιοψία ήπατος υπόκεινται όλα τα άτομα με θετικό HCV RΝΑ στον ορό.

1627

2. Το δεύτερο βασικό σφάλμα αναφέρεται στην αιτιολογική ταξινόμηση των ηπατοπαθειών. Η παρουσία δεικτών είναι εν­δεικτική μόνο και όχι αποδεικτική της αιτιολογικής συσχετίσεως και ως τέτοια πρέπει να ερμηνεύεται. Π.χ. σε μία οξεία ηπατίτιδα, η παρουσία IgM anti-HAV ή IgM anti-ΗΒc σημαίνει ότι ο ασθε­νής ήλθε σε επαφή με τον ιό Α ή Β αντιστοίχως το τελευταίο τρίμηνο και άρα κατά πάσα πιθανότητα αλλά όχι βεβαιότητα η νόσος σχετίζεται αιτιολογικώς με τον ιό Α ή B (μπορεί όμως να έχει προκληθεί και από κυτταρομεγαλοϊό). Παρομοίως σε μία ιστολογική χρονία ηπατίτιδα, η παρουσία HbsAg υποδηλώνει πιθανή αιτιολογική συσχέτιση αλλά είναι πιθανόν να πρόκειται και για άλλης αιτίας χρονία νόσο. Το πρόβλημα είναι περισσότερο περίπλοκο στην κίρρωση όπου και η ιστολογική εικόνα ­είναι παρομοία ανεξαρτήτως ιογενούς ή μη αιτιολογίας. ΘΕΡΑΠΕΙΑ - προφυλαξη ΗΠΑΤΙΤΙΔΩΝ Ηπατίτιδα A Η θεραπεία της οξείας ηπατίτιδας Α είναι συμπτωματική. Συνίσταται σε περιορισμένη ανάπαυση μέχρις υποχωρήσεως των τρανσαμινασών. Η δίαιτα είναι ελεύθερη. Επαναλαμβάνεται ότι μεγάλη προσοχή α­παιτείται στην έγκαιρη και σωστή διάγνωση της χολοστατικής μορφής της νόσου (όπως και στις περιπτώσεις οξείας Β και C), γιατί αν οι ασθενείς αυτοί χειρουργηθούν, υπάρχει μεγάλη θνητότητα. Χρονία Α δεν έχει περιγραφεί μέχρι σήμερα. Προφύλαξη ηπατίτιδας Α. Υπάρχουν εμ­πορικά διαθέσιμα δύο απολύτως ασφαλή και αποτελεσματικά εμβόλια. Δεδομένης της αλλαγής στην επιδημιολογική εικό­να, με αυξημένο ποσοστό ενηλίκων να μην εμ­φ ανίζουν ανοσία αποκτηθείσα στην

1628

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

παιδική ηλικία, είναι πιθανόν ασθενείς με προϋ­­πάρχουσα άλλη ηπατοπάθεια να προσ­­ βληθούν από οξεία Α και αυτό να οδηγήσει σε δυσάρεστες εξελίξεις. Τα άτομα αυτά (εφόσον δεν είναι άνοσα), είναι οι πρώτοι υποψήφιοι για το εμβόλιο, το οποίο χορηγείται σε δύο δόσεις με μεσοδιάστημα 6-18 μηνών. Συζητείται αν πρέπει να εμβολιάζονται άτομα που ταξιδεύουν σε χώρες όπου ενδημεί η ηπα­τίτιδα Α (Καραϊβική, Νοτιο­ανατολική Ασία, Αφρική, Κεντρική και Νότιος Αμερική). Επί­σης συνιστάται εμβολιασμός ομοφυλοφίλων και χρηστών IV ουσιών. Στους ενήλικες δεν συνιστάται ο γενικός εμβολιασμός, εκτός των ανωτέρω ομάδων (βλέπε Κεφάλαιο 74). Ηπατίτιδα B Ο ιδανικός σκοπός της ­θ εραπείας θα ήταν η πλήρης και μόνιμη εξαφάνιση του ιού από το σώμα. Ο στόχος αυτός, πλην σπανιοτάτων εξαιρέσεων, είναι ανέφικτος δεδομένου ότι ο ιός αναπαράγεται και σε κύτταρα εκτός ήπατος, όπου ακόμα και η είσοδος των ­φαρμάκων δεν είναι εφικτή. Ο επιδιωκόμενος λοιπόν στόχος της σύγχρονης θεραπείας, είναι να μειωθεί η νέκρωση των ηπατοκυττάρων, να μειωθεί η πρόοδος της ινώσεως και εάν είναι δυνατόν να προληφθεί η εμφάνιση κιρρώσεως και των επιπλοκών της. Σημαντικός στόχος παραμένει η μείωση της μολυσματικότητας του χρονίου ασθενούς. Θεραπεία της οξείας ηπατίτιδας Β. Ισχύουν όσα α­κριβώς και για την ηπατίτιδα Α. Η ανάπαυση είναι σημαντική μέχρις πτώσεως των τρανσαμινασών. Προσοχή στην έγκαιρη διάγνωση της χολοστατικής μορφής. Δίαιτα δεν συνιστάται, ενώ είναι αμφίβολο αν οποιαδήποτε φαρμακευτική θεραπεία εξασφαλίζει μείωση των ποσοστών προόδου σε χρονιότητα και επί του παρόντος δεν συνιστάται. Τα κορτικοειδή αντενδείκνυνται απολύτως, γιατί αν και μειώ­νουν ταχύτατα

τις τρανσαμινάσες, αυ­ξάνουν τον ιικό πολλαπλασιασμό και οδηγούν σε μεγάλα ποσοστά χρονιότητας. Θεραπεία της χρονίας ηπατίτιδας Β. Οι φορείς του ιού, με ιστολογική εικόνα χρονίας η­πατίτιδας και αυξημένες τρανσα­μινάσες είναι υποψήφιοι για αντι-ιική θερα­πεία. Α­σθενείς με φυσιολογικές τρανσαμινάσες δεν ­θεωρούνται κατάλληλοι για θεραπεία. Το πρώτο αντι-ιικό φάρμακο (με ανοσοτροποποιητικές ιδιότητες) που χρησιμοποιή­ θηκε ήταν η ιντερφερόνη alpha. ­Μολονότι αναφέρονται σχετικώς ωφέλιμα αποτελέσματα σε περιορισμένο ποσοστό ασθενών, που φθάνουν και σε ισχυρισμούς ­μειώσεως της κιρρώσεως και της εμφανίσεως ηπατοκυτταρικού καρκίνου, σήμερα η χρήση της ιντερφερόνης ως μονοθεραπείας της HBV λοιμώξεως έχει εγκαταλειφθεί. Η κυρία θεραπεία της ηπατίτιδας Β είναι τα νουκλεοσιδικά ανάλογα. Μετά τις πρώτες αποτυχημένες θεραπείες με αδενινικήαραβινοσίδη (δεν είχε μακροχρόνια δράση) και φιαλουριδίνη (θάνατοι από γαλα­κτική οξέωση και πολυοργανική ανεπάρκεια) και την περιορισμένη ανταπόκριση στη φαμσικλοβίρη, ένα νεώτερο νουκλεοσιδικό ανάλογο, η λαμιβουδίνη, είναι τη στιγμή αυτή το φάρμακο εκλογής για τη θεραπεία της χρονίας HBV λοιμώξεως. Η λαμιβουδίνη είναι ­τριφωσφορυλιωμένη θειακυτιδίνη, η οποία ανταγωνίζεται άλλες τριφωσφορικές ενώσεις για ενσωμάτωση στο DNA του οποίου προκαλεί αναστολή της επιμηκύνσεως της αλύσου του. Οι πρώτες παρατηρήσεις αποτελεσματικότητας εναντίον του HBV, έγιναν σε ασθε­νείς με HIV και HBV. Η αποτελεσματικότητά της σε δόση 100 mg ημερησίως εφάπαξ από του στόματος έχει πλέον καταδειχθεί τόσο σε άτομα μολυσμένα με τον αρχέγονο τύπο του ιού, όσο και στους ασθενείς που φέρουν τη μεταλλαγή στη θέση 1896. Η λαμιβουδίνη προκαλεί σημαντική ιστο­

Ιογενείς Ηπατίτιδες

λογική βελτίωση τόσο της φλεγμονής όσο – και αυτό είναι το σημαντικότερο – της ινώσεως. Επιπλέον το κόστος της είναι σημαντικότατα μικρότερο της ιντερφερόνης, χορηγείται από του στόματος, οι παρενέργειες είναι πρακτικώς ασή­μαντες και το κυριότερο μπορεί να χορηγηθεί αφόβως και με αναφερόμενα ευνοϊκά αποτελέσματα ακόμα και επί μη αντισταθμιζομένης κιρρώσεως. Το μόνο μειονέκτη­μα του φαρμάκου είναι η συν τω χρόνω ανάδυση με­ταλλαγμένων στελεχών του ιού που εμφανίζουν αντοχή έναντι της λα­μιβουδίνης. Η συχνότερη μεταλλαγή είναι εκείνη που εμφανίζεται στην αλληλουχία YMDD της DNA πολυμεράσης του HBV. Αναφέρεται συχνότητα εμφανίσεως 15% ανά έτος θεραπείας αν και το ποσοστό αυτό είναι υ­περβολικό συμφώνως με τη δική μας εμπειρία. Αυξημένη ανάδυση μεταλλαγμένων στελεχών έχει αναφερθεί σε ασθενείς με υπότυπο adw του HBV. Παρά ­ταύτα, η συνέχιση θεραπείας με λαμιβουδίνη συνιστάται ακόμα και μετά την ανάδυση μεταλλαγών, δεδομένου ότι τα επίπεδα HBV DNA και τρανσαμινασών είναι ­χαμηλότερα σε αυτούς που λαμβάνουν το φάρμακο πα­ρά σε αυτούς που το έχουν διακόψει. Ακόμα και αρνητικοποίηση του HbeAg ανα­φέρεται παρά την ανάδυση μεταλλαγών. Από τα ανωτέρω συνάγεται ότι στο ερώ­τ ημα πότε σταματά η θεραπεία με λαμιβουδίνη, η απάντηση είναι πρακτικώς ποτέ, εκτός αν εμφανισθεί νεώτερο πλέον αποτελεσματικό φάρμακο. Στο ερώτημα, αν χρειάζεται συνδυασμός ιντερφερόνης και λαμιβουδίνης, η γνώμη του γράφοντα είναι ότι η ιντερφερόνη προσθέτει μόνο παρενέργειες. Θεραπεία ασθενών με ­ανθεκτικά στη λαμιβουδίνη μεταλλαγμένα ­στελέχη. Στην περίπτωση που η παράταση χορηγήσεως λαμιβουδίνης δεν ωφελεί, υπάρχουν δύο νεώτερα νουκλεοσιδικά παράγωγα, δραστικά

1629

κατά των μεταλλαγμένων στελεχών, η αδεφοβίρη και η εντεφαβίρη. Η ακριβής σημασία τους και οι συνδυασμοί μεταξύ τους ή με λαμιβουδίνη, απομένει να καθορισθούν. Προφύλαξη από την ηπατίτιδα Β. Υπάρ­ χουν σήμερα αποτελεσματικά και ασφαλή εμβόλια με ανασυνδυασμένο HbsAg. Σε χώρες με υψηλή ενδημικότητα του ιού, συνιστάται o εμβολιασμός όλων των νεογνών και των εφήβων όπως και των ομάδων υψηλού κινδύνου στους ενήλικες. Δυστυχώς το κόστος απαγορεύει την εφαρμογή ενός παρομοίου προγράμματος εκεί όπου αυτό χρειάζεται δηλαδή στις χώρες του τρίτου κόσμου. Αντί αυτού το σχήμα αυτό έχει προταθεί και ­εφαρμόζεται εκεί όπου δεν χρειάζεται, δηλαδή στις πλούσιες ανε­ πτυγμένες χώρες με χαμηλή ενδημικότητα του ιού, μεταξύ των οποίων και η χώρα μας. Θα ήταν απείρως οικονομικότερη και εξίσου αποτελεσματική η εκτε­ταμένη προσπάθεια εμβολιασμού μόνο των ομάδων υψηλού κινδύνου (ομοφυλόφιλοι, πόρ­νες, πολυμεταγγιζόμενοι, τοξικομανείς, παιδιά HBV θετικών μητέρων, επαγγελματικές ομάδες, άτομα με πολλαπλούς ερωτικούς συ­ντρόφους, τρόφιμοι ­ψυχιατρείων, φυλακών και ιδρυμάτων, ερωτικοί σύντροφοι φορέων). Η χορήγηση του εμβολίου πρέ­πει να γίνεται σε 3 δόσεις στους χρόνους 0, 1 μήνα και 6 μήνες. Έλεγχος α­­ντι­­σωμάτων πρέπει να γίνεται 2 μήνες μετά την τελευταία δόση. Επί αποτυχίας (καπνιστές, παχύσαρκοι, ηλικιωμένοι, ανοσοκατεσταλμένοι), πρέπει να χορηγείται νέο σχήμα 3 δόσεων. Είναι αμφίβολο αν χρειά­ζεται αναμνηστική δόση ακόμα και πέραν της πενταετίας με την εξαίρεση των αιματοκαθαιρομένων ασθενών, δεδομένου ότι ακόμα και άτομα με χαμηλούς τίτλους (<10 UI) ανταποκρίνονται με μεγάλη αύξηση του τίτλου σε περίπτωση επαφής με τον ιό Β. Προφυλακτική χρήση ανοσοσφαιρίνης. Η χρήση της συνιστάται μετά τυχαίο νυγμό

1630

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

διά βελόνης από θετικό άτομο ή στα νεογνά HBV DNA θετικών μητέρων αμέσως μετά τον τοκετό. Κατ’ αρχήν πρέπει να χρησιμοποιείται, όχι απλή ανοσοσφαιρίνη, αλλά υπεράνοσος σφαιρίνη με υψηλούς τίτλους HbsAb, η οποία στη χώρα μας είναι δύσκολο να βρεθεί. Επιπλέον, σε περιπτώσεις τραυματισμών, πρέπει να γίνεται εντός 6 ωρών, ενώ φαίνεται ότι προστατεύει μόνον από την εμφάνιση ικτε­ρικής ηπατίτιδας και όχι από χρόνιες συνέπειες. Στα νεογνά είναι λίαν αμφίβολη η χρησιμότητά της. Επομένως, στους υπο­κειμένους σε πιθανότητα επαγγελματικής τυχαίας μολύνσεως, συνιστάται προφυλα­κτικός εμβολιασμός, ενώ για τα νεογνά θε­τικών μητέρων, άμεσος στην αίθουσα τοκετού εμβολιασμός του νεογνού επαρκεί. Θεραπεία κεραυνοβόλου ηπατίτιδας. Περιγράφεται εδώ, αν και δεν διαφέρει στις περιπτώσεις όπου το αίτιο είναι οι άλ­λοι ιοί, όπως ο HΑV, ο HCV, ο TTV ή ο SEN-V. Η θεραπεία απαιτεί νοσηλεία σε εξειδι­ κευμένη μονάδα. Η ενδοφλέβια χορήγηση Ν­-ακετυλοκυστεΐνης έχει αναφερθεί ότι συντελεί στη διατήρηση αιμοδυναμικής σταθερότητας και παροχής και ­καταναλώσεως οξυγόνου στον εγκέφαλο που είναι σημαντικές παράμετροι που κρίνουν την επιβίωση. Η θεραπεία του ­εγκεφαλικού οιδήματος (τα κύρια αίτια, μαζί με τη σήψη, θανάτου των ασθενών αυτών), επιβάλλει τη χορήγηση μαννιτόλης, με αμφίβολα αποτελέσματα. Η νεφρική λειτουργία πρέπει κατά το δυνατόν να σταθεροποιηθεί ενώ η χορήγηση επαρκούς διατροφικής στηρίξεως είναι επίσης σημαντική. Σημαντική είναι η προφύλαξη από τη δημιουργία ελκών, stress και αιμορραγiας, όπου η χορήγηση σουκραλφάτης προτιμάται των αντιεκκριτικών φαρμάκων. Τα τελευταία πιθανώς προδιαθέτουν σε γα­στρική υπερανάπτυξη βακτηριδίων και νο­­σοκομειακής πνευμονίας στους ασθενείς αυτούς.

Η αποτελεσματική όμως θεραπεία σήμερα, είναι η επείγουσα ­μεταμόσχευση ήπατος, όπου αυτό είναι εφικτό. Ηπατίτιδα D Ισχύουν ότι και στη θεραπεία της ηπατίτιδας Β. Ο HBV αποτελεί το στόχο και η μείωση του HDV ακολουθεί. Άλλες ιογενείς ηπατίτιδες Όπως προανεφέρθηκε, θεραπεία για την ηπατίτιδα G δεν χρειάζεται. Όμοια είναι ακόμα υπό έρευνα η ακριβής κλινική σημασία των ιών TTV και των παρομοίων φυλογενετικώς ιών και επομένως θεραπευτικά σχέδια δεν μπορούν να εκτιμηθούν. Η οξεία ηπατίτιδα Ε, έχει ανάλογη αντιμετώπιση με την οξεία Α. Όμως, λόγω του υψηλού κινδύνου θανάτου προσβεβλημένων εγκύων, η αναζήτηση εμβολίου για χρήση σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, ιδίως σε ενδημικές περιοχές, συνεχίζεται και αρκετά υποψήφια εμβόλια βρίσκονται σε στάδιο κλινικών δοκιμών. Ηπατίτιδα C Η ιντερφερόνη παραμένει το κύριο φάρμακο για τη θεραπεία της HCV ­λοιμώξεως. Καθ’ όλη την περασμένη ­δεκαετία, δημοσιεύθηκαν αναρίθμητες εργασίες που συγκρίνουν διαφορετικές δοσολογίες του φαρμάκου, χορηγούμενες για όλο και μεγαλύτερα χρονικά διαστήματα, ενώ η ταυτοποίηση των υποτύπων των ιών, έδειξε ότι η παρουσία των γονοτύπων 1 και 4 μείωναν τα ποσοστά ιολογικής ανταποκρίσεως. Το 1997 εμφανίσθηκε η πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη, δηλαδή ιντερφερόνη στο μόριο της οποίας είχε προστεθεί πολυεθυλενογλυκόλη (PEG) με αποτέλεσμα η νεφρική κάθαρση του φαρμάκου να παρατείνεται, γεγονός που επέτρεψε να χορηγούνται δόσεις άπαξ της εβδομάδας, τα δε επίπεδα του φαρ-

Ιογενείς Ηπατίτιδες

μάκου να είναι σταθερότερα. Το επόμενο έτος εμφανίσθηκε το αντι-ιικό φάρμακο ριμπαβιρίνη με αποτέλεσμα ο ­συνδυασμός ιντερφερόνης-ριμπαβιρίνης να καθιερωθεί ως η θεραπεία εκλογής. Ακολούθησε (και εξακολουθεί) καταιγισμός δημοσιεύσεων που εξέταζαν διάφορες δοσολογίες των δύο φαρμάκων επί διαφορετικά χρονικά διαστήματα, σε διάφορες κατηγορίες ασθενών (πρωτοθεραπευομένους, υποτροπιάζοντες, μη ανταποκρινομένους). Ταυτοχρόνως άρχισαν να γίνονται κατα­ νοητοί και διάφοροι παράγοντες που προκαλούσαν μειωμένη θεραπευτική ανταπόκριση. Στα επόμενα θα επιχειρηθεί μία παρουσίαση των σημερινών θεραπευτικών δεδομένων, ακολουθουμένη από μία προσωπική κριτική αξιολόγηση του γράφοντα. Τα διαθέσιμα σήμερα φάρμακα για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C είναι δύο: πεγ­ κυλιωμένες ιντερφερόνες, το Pegintron (Schering-Ρlουgh) και το Pegasys (Roche), η λεγόμενη συναινετική (consensus) ιντερφερόνη (Infergen-Yamanuchi) και η ριμπαβιρίνη (Rebetol), ενώ η απλή ιντερφερόνη εγκαταλείπεται. Η διαφορά των δύο πεγ­κυλιωμένων ιντερφερονών έγκειται στο διαφορετικό μοριακό τους βάρος, με τη δεύτερη να έχει σημαντικώς μεγαλύτερο μοριακό βάρος από την πρώτη, γεγονός που συμφώνως με τους κατασκευαστές της, προσδίδει φαρμακινητικό πλεονέκτημα. Αυτό όμως απομένει να αποδειχθεί. Ποιοι ασθενείς πρέπει να θεραπεύονται; Κατ’ αρχήν θεωρήθηκε ότι όλοι οι ασθενείς με χρονία HCV λοίμωξη είναι υποψήφιοι για αντι-ιική θεραπεία. Όμως πολύ λιγότεροι από τους μισούς αποδείχθηκε να ­έχουν ευνοϊκή ανταπόκριση. Σήμερα η θεραπεία όλων φαίνεται πλέον μη αναγκαία και συνεπώς συνιστάται η προσεκτική αξιολόγηση των ιστολογικών ευρη­μάτων. Ασθενείς με παρατεταμένη αύξηση τρανσαμινασών και ίνωση ή τουλάχιστον νέκρωση και φλεγμονή

1631

άνω του μετρίου στη βιοψία ήπατος, πρέπει να εντάσ­σονται σε θεραπευτικά σχήματα. Ασθενείς με άνοδο τρανσαμινασών και ελαχίστη ή ηπία φλεγμονή στη βιοψία, είναι αμφίβολο αν πρέπει να θεραπεύονται. Πιθανότατα το μόνο που χρειάζονται είναι νέα βιοψία σε 3-5 έτη. Ασθενείς με επιμόνως φυσιολογικές τρανσαμινάσες και ελαχίστη ή καθόλου φλεγμονή στη βιοψία ήπατος, έχουν εξαι­ ρετική πρόγνωση χωρίς θεραπεία. Σε τέτοιους ασθενείς η χορήγηση ιντερφερόνης μπορεί να προκαλέσει ακόμα και άνοδο των τρανσαμινασών. Οι ασθενείς με κίρρωση είναι αμφίβολο αν πρέπει να θεραπεύονται. Όταν έχει γίνει ρήξη της αντισταθμίσεως, η θεραπεία πρέπει να αποκλείεται δεδομένου ότι η ωφέλεια είναι κατά πολύ μικρότερη των κινδύνων και πολλοί από τους ασθενείς αυτούς επιδεινώνονται με την ιντερφερόνη. Στην αντισταθμιζομένη κίρρωση, αναφέρεται ότι η χορήγηση θεραπείας, ακόμα και χωρίς την εκρίζωση του HCV, οδηγεί σε μείωση του ρυθμού εμφανίσεως ­ρήξεως της αντισταθμίσεως και μείωση της συχνότητας ηπατοκυτταρικού καρκινώματος ή ακόμα και μείωση της ινώσεως αλλά αυτά απομένουν ακόμη να αποδειχθούν. α) Θεραπεία της οξείας ηπατίτιδας C Προκαταρκτικά δεδομένα ­δείχνουν ότι η χορήγηση ιντερφερόνης 5MU ημερησίως επί 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη από 5MU τρεις εβδομαδιαίως επί 20 εβδομάδες, ­μειώνει σημαντικά τη χρονιότητα. Φυ­σικά παραμένει η δυσχέρεια εντοπισμού της οξείας HCV, δεδομένου ότι η μεγίστη πλειοψηφία των ασθενών είναι ανικτερικοί. Σε ­οξεία όμως επαναλοίμωξη του μο­σχεύματος μετά από μεταμόσχευση λόγω κιρρώσεως HCV, η χορήγηση ιντερφερόνης δεν έχει το ίδιο προφυλακτικό αποτέλεσμα.

1632

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

β) Θεραπεία της χρονίας ηπατίτιδας C Συνδυασμός απλής ιντερφερόνης και ριμπαβιρίνης. Στο τέλος 6μηνης ή 12μηνης ­θεραπείας η ιολογική ανταπόκριση είναι 50% περίπου (απλή ιντερφερόνη ως μονοθεραπεία 29%), ενώ μετά 6μηνη παρακολούθηση η παρατεταμένη ύφεση είναι 37% περίπου, έναντι 6-16% για την απλή ιντερφερόνη. Ο συνδυασμός αυτός έχει πρακτικώς εγκαταλειφθεί. Σήμερα στη χρο­νία νόσο χρησιμοποιείται συνδυασμός πεγ­κυλιωμένης ιντερφερόνης και ριμπαβιρίνης ή συναινετικής ιντερφερόνης και ριμπαβιρίνης. Στους πρωτοθεραπευομένους ασθενείς ο συνδυασμός PEG-ιντερφερόνης alpha 2b (Pegjntron) και ριμπαβιρίνης σε διάφορες δοσολογίες και χρονικές διάρκειες έ­χουν κατακλύσει τη βιβλιογραφία των τελευταίων ετών. Η δόση της πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης υπολογίζεται σε μικρογραμμάρια ανά χιλιόγραμμο βάρους σώματος και χορηγείται άπαξ εβδομαδιαίως. Οι συνήθως χρησιμοποιούμενες δόσεις είναι 1 και 1.5 μg/kg βάρους. Η ριμπαβιρίνη χορηγείται σε δόση 1200 mg από του στόματος (μοιρασμένη σε δύο δόσεις πρωί-βράδυ) για ασθενείς με ­βάρος άνω των 75 kg και σε δόση 1000 mg όταν το βάρος σώματος είναι ολιγότερο των 75 kg. Με το θεραπευτικό αυτό σχήμα χορηγούμενο επί 48 εβδομάδες, αναφέρονται παρατεταμένες ιολογικές ανταποκρίσεις (αρνητική ΡCR για το HCV-RΝΑ έξι μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας) που κυμαίνονται από 38-65%, σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς ενώ για τους γονοτύπους 2 και 3 το ποσοστό υπερβαίνει 80%. Πιθανολογείται ότι ασθενείς που παραμένουν αρνητικοί με PCR επί έξι μήνες, θα παραμείνουν αρνητικοί για αρκετά έτη. Εντούτοις, έχουν αρχίσει να εμφανίζονται αναφορές, που αμφισβητούν αυτή την πρόταση. H προσωπική εμπειρία του γράφοντα, δεν συμφωνεί

επίσης με το αναφερόμενο ότι αρκούν έξι μήνες παρακολουθήσεως για να προκαθορίσουν την τελική έκβαση. Πρόοδος της ινώσεως αναφέρεται σε όλα τα θεραπευτικά σχήματα, αλλά ο ρυθμός προόδου της ινώσεως αναφέρεται μικρότερος. Αν αυτό αποδει-χθεί αληθές, έπεται ότι η θεραπεία θα επιβραδύνει την εμφάνιση κιρρώσεως. Εξίσου καλά, αν όχι καλύτερα, εμφανίζονται τα αποτελέσματα σε πρωτοθεραπευομένους ασθενείς με το συνδυασμό πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης μεγάλου μοριακού βάρους (40 KD - Pegasys) με ριμπαβιρίνη. Η δόση της ριμπαβιρίνης παραμένει η ιδία, ενώ η δόση της ιντερφερόνης είναι 90 ή 180 μg. Τα ποσοστά πα­ρατεταμένης ιολογικής α­ντα­ποκρίσεως επί μονοθεραπείας αναφέρονται λίαν υψηλά (69% σε μη κιρρωτικούς και 30% σε κιρρωτικούς), άρα εικάζεται ότι ο συνδυασμός θα είναι ισχυρότερος. Η ύπαρξη πλεο­νεκτημάτων έναντι της ­προηγουμένης πεγ­κυλιωμένης ιντερφερόνης είναι πιθανή, αλ­λά απομένει να αποδειχθεί. Η συναινετική (consensus) ιντερφερόνη αφορά συνθετική ιντερφερόνη, η δημιουργία της οποίας βασίζεται σε μία κατ’ αρχήν πρωτοπορειακή ιδέα. Μελετήθηκαν ό­λες οι φυσικές ιντερφερόνες και καθορίστηκε η αλληλουχία των αμινοξέων τους. Σε κάθε συγκεκριμένη θέση του μορίου, προσδιορίσθηκε το αμινοξύ που συναντάται με τη μεγαλύτερη συχνότητα στη θέση αυτή και τελικώς συντέθηκε ένα μόριο, στην κάθε θέση του οποίου τοποθετήθηκε το αμινοξύ με τη μεγαλύτερη συχνότητα μεταξύ των φυσικών ­ιντερφερονών. Η μονοθεραπεία με το μόριο αυτό, δίδει παρατεταμένη ιολογική ­ανταπόκριση σε περίπου 50% των πρωτοθεραπευομένων ασθενών, με ελαφρώς χαμηλότερα ποσοστά στο γονότυπο 1, δηλαδή συγκρίσιμα με το συνδυασμό PEG-ιντερφερόνης-ριμπαβιρίνης. Ο συνδυασμός συναινετικής ιντερφερόνης και ριμπαβιρίνης δεν έχει επαρκώς μελετηθεί.

Ιογενείς Ηπατίτιδες

Μειονέκτημα του φαρμάκου, είναι ότι πρέπει να χορηγείται τρεις εβδομαδιαίως, σε δόση 15 ή 18 μg τη φορά, ενώ η ριμπαβιρίνη χορηγείται στις ίδιες δόσεις. Η ιντερφερόνη δεν πρέπει να χορηγείται σε άτομα με ψύχωση, σοβαρή κατάθλιψη ή ιστορικό ψυχώσεως και ­καταθλίψεως. Επίσης δεν χορηγείται επί ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας, συμπτωματικής καρδιοπαθείας, κιρρώσεως με ρήξη της αντισταθμίσεως, σπασμών και επί μεταμοσχευ­μένων ασθενών (εκτός ήπα­τος). Σχετική αντένδειξη αποτελούν τα αυτοάνοσα νοσήματα (π.χ. θυρεοειδίτιδα, ερυθηματώδης λύκος, ψωρίαση) και ο μη ελεγχόμενος σακχαρώδης διαβήτης. Η ριμπαβιρίνη δεν χορηγείται στην εγ­ κυμοσύνη, στη νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, στις αιμοσφαιρινοπάθειες, επί αναιμίας και σοβαρής καρδιοπαθείας. Σχετική αντένδειξη αποτελούν η μη ελεγχομένη υπέρταση και η ηλικία άνω των 75 ετών. Πρέπει να διευκρινιστεί ότι ανεξαρτήτως του πώς ονομάζεται η ιντερφερόνη (πεγκυλιωμένη ή συναινετική), οι παρενέργειες είναι ίδιες. Επιπλέον η συχνότητά τους είναι δοσοεξαρτωμένη. Μεγαλύτερες δόσεις προκαλούν συχνότερες παρενέργειες. Ο κατάλογος των παρενεργειών είναι τεράστιος και διαρκώς αυξανόμενος. Οι συχνότερες όμως (άνω του 30% των ασθενών) είναι γριππώδης συνδρομή, κεφαλαλγία, κόπωση ιδιαιτέρως ενοχλητική, πυρετός, ρίγη, μυαλγίες, θρομβοκυτταροπενία. Λίαν συχνές (1-30% των ­περιπτώσεων) είναι ανορεξία, αϋπνία, αλωπεκία, αδυναμία συγκεντρώσεως, αδιαφορία, ευερεθιστότητα, συγκινησιακή αστάθεια, ­κατάθλιψη, διάρροια, λευκοπενία, επαγωγή αυτοάνοσων νοσημάτων (π.χ. θυρεοειδίτιδας). Οι παρενέργειες της ριμπαβιρίνης είναι σημαντικώς λιγότερες. Συχνά (>30%)

1633

εμφανίζεται αιμόλυση και ναυτία, ενώ λιγότερο συχνές (1-30%) είναι η αναιμία, η συμφόρηση του ρινικού βλεννογόνου και ο κνησμός. Σπανίως αναφέρεται ουρική αρθρίτιδα. Θεραπεία ασθενών που υποτροπίασαν μετά από μονοθεραπεία με ιντερφερόνη ή συνδυασμό απλής ιντερφερόνης και ριμπαβιρίνης. Η ομάδα αυτή είναι και η πλέον ενδιαφέρουσα, δεδομένου ότι κάποια χρονική στιγμή, σχεδόν όλοι οι ασθενείς με μονοθεραπεία και η συντριπτική εκείνων που πήραν συνδυασμό απλής ιντερφερόνης και ριμπαβιρίνης, θα υποτροπιάσουν. Σήμερα η ομάδα αυτή πρέπει να θεραπεύεται μόνο μέσα στα πλαίσια κλινικώς ελεγχομένων και τυχαιοποιημένων μελετών σε ειδικά κέντρα. Οι διαθέσιμες θεραπείες που σήμερα χρησιμοποιούνται σε κλι­νικές δοκιμές, είναι η συνδυασμένη θε­ραπεία ριμπαβιρίνης με μία από τις δύο πεγκυλιωμένες ιντερφερόνες ή με συναινετική ιντερφερόνη, σε μεγάλες δόσεις και μακρά χρονικά διαστήματα. Θεραπεία ασθενών που δεν ανταποκρίθηκαν σε μονοθεραπεία με ιντερφερόνη ή στο συνδυασμό απλής ιντερφερόνης και ριμπαβιρίνης. Αποτελούν τη δυσκολότερη ομάδα για θεραπευτική προσέγγιση. Σήμερα πιστεύεται ότι κάθε ασθενής που δεν αρνητικοποιεί την PCR 3 ή 4 μήνες μετά την έναρξη ­οποιουδήποτε θεραπευτικού σχήματος πρέπει να θεωρείται ως μη ανταποκρινόμενος και η θεραπεία να διακό­ πτεται, γιατί οι πιθανότητες να ανταποκρι­θεί στο εξάμηνο ή το έτος είναι από ελάχιστες έως ανύπαρκτες. Πιθανή εξαίρεση αποτελεί ο γονότυπος 1 (και ο σπάνιος στην Ελλάδα γονότυπος 4), όπου πρέπει να δοκιμάζεται θεραπεία 6μήνου, προ του χαρακτηρισμού ως μη ανταποκρινομένου. Υπάρχουν και οι αντιτιθέμενοι σε αυτό, οι οποίοι υποστηρίζουν ότι ασθενείς με θετική PCR στους

1634

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

3 μήνες, εμφάνισαν σε ποσοστό 10% παρατεταμένη ιολογική ύφεση μετά ετησία θεραπεία συνδυασμού. Οι ασθενείς αυτοί (όπως και οι προηγού­ μενοι) πρέπει να θεραπεύονται μόνο στα πλαίσια καλώς οργανωμένων κλινικών δο­κιμών. Τόσον ο συνδυασμός ριμπαβιρίνης με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη 40 KD όσο και με συναινετική ιντερφερόνη, πιθανόν έχει αποτέλεσμα σε μία ομάδα των ασθενών αυτών. Αυτό όμως απαιτεί ακόμα αρ­κετή τεκμηρίωση. Για τους υπολοίπους δεν υπάρχει άλλη συνιστωμένη θερα­πεία, ε­κτός πιθανών νέων ­θεραπειών, όπως η χο­ρήγηση ιντερλευκίνης 10. Θεραπεία συν-λοιμώξεως HCV και HIV. Ασθενείς μολυσμένοι και από τους δύο ιούς, έχουν αυξημένη πιθανότητα ταχείας προόδου της χρονίας ηπατίτιδας. Η ανταπόκριση στη μονοθεραπεία με ιντερφερόνη είναι εξαιρετικά πτωχή. Σήμερα οι α­σθενείς τίθενται σε θεραπεία με ένα από τους ανωτέρω συνδυασμούς στα πλαίσια πάντα κλινικών δοκιμών. Φαίνεται ότι η ανταπόκρισή τους είναι ιδία με αυτή των ασθενών που φέρουν μόνο τον HCV. Επίσης η θεραπεία της HCV πρέπει να προη­γείται εκείνης του HIV, γιατί σε αντίθετη περίπτωση, μπορεί να προκληθεί παρόξυνση της HCV. Θεραπεία μη αντισταθμιζομένης κιρρώσεως από ΗCV. Η μεταμόσχευση ήπατος παραμένει η μοναδική θεραπευτική διέξοδος. Η επαναμόλυνση του μοσχεύματος είναι σχεδόν βε­βαία στους ασθενείς αυτούς και επομένως στην πλειονότητα θα επανεμφανισθεί χρονία ηπατίτιδα και κίρρωση. Παρά το μειο­νέκτημα αυτό, φαίνεται ότι η πενταετής ε­πι­βίωση των μεταμοσχευομένων με ΗCV κίρρωση είναι παρόμοια με εκείνη ασθενών με άλλα αίτια ηπατικής με­ταμοσχεύσεως. Αν η χορήγηση ιντερφερόνης με ή χωρίς ριμπαβιρίνη μπορεί να έχει ευνοϊκό αποτέλεσμα στους ασθενείς αυτούς, απομένει να διαπιστωθεί.

Παράγοντες που έχουν ενοχοποιηθεί για την αποτυχία της θεραπείας. Σε σειρά ολό­κληρη μελετών, ­έχουν καθο­ρισθεί οι παρά­γοντες που δεν είναι ευνοϊ­κοί στην τελική έκβαση της ­θεραπείας. Τέτοιοι παράγοντες όπου υπάρχει σχετική ομοφωνία στη βιβλιογραφία είναι η ύπαρξη γονοτύπου 1 (και 4), η παρουσία μεγάλων ιικών φορτίων στην αρχή της θεραπείας (άνω των 3.5 εκατομμυρίων αντιγράφων ανά ml ορού), ο μεγάλος αρι­θμός quasispe­cies, το ανδρικό φύλο, η παχυσαρκία, η φυ­λή (οι Καυκάσιοι ανταποκρίνονται καλύτερα), η παρουσία μεγάλης ινώσεως στην αρχική βιοψία, η μεγάλη ηλικία (άνω των 40 ετών) κατά τη ­λοίμωξη και η κατανάλωση οινοπνεύματος. Άλλες θεραπείες. Ιντερφερόνη χορηγήθηκε μαζί με το ανοσοτρο­ποποιητικό πε­π τίδιο θυμοσίνη α1 χωρίς ιδιαίτερη επιτυχία. Μελλοντικές προοπτικές. Παρά τις σημαντικές ερευνητικές προσπάθειες με τη χρήση πρωτεϊνών του ιού είτε σε απευ­ θείας χορήγηση, είτε μετά από έκφρασή τους σε διάφορους φορείς με την τεχνική της γενετικής μηχανικής, η πιθανότητα δημιουργίας εμβολίου για την ηπατίτιδα C, ομοιάζει εντελώς απόμακρη και αυτό λόγω της παρουσίας ­απείρων «σχεδόν ει­δών» (quasispecies). Η καλύτερη προοπτική για το μέλλον είναι η ανάπτυξη αναστολέων των διαφόρων πρωτεασών του HCV (κυρίως της ελικάσης) και της πολυμεράσης ή των αναστολέων του μορίου CD81 που θεω­ρείται ο υποδοχέας που επιτρέπει την εί­σοδο του ιού στα ηπατοκύτταρα. Κριτική αξιολογήσεως της θεραπείας της χρονίας ηπατίτιδας C. Υπάρχουν πολλά ερωτήματα και προβλήματα στην αξιολόγηση των θεραπευτικών σχημάτων. Το γεγονός ότι 13 έτη μετά την εμφάνιση των πρώτων κλινικών δοκιμών, συνεχίζονται οι

Ιογενείς Ηπατίτιδες

προσπάθειες για την ­ανεύρεση των κατάλληλων ιντερφερονών, των κατάλλη­λων δόσεων και της χρονικής διαρκείας, σημαίνει ότι η θεραπεία της ηπατίτιδας C δεν είναι ικανοποιη­τική. Τα επί μέρους προβλήματα μπορούν να συνοψισθούν ως ακολούθως: α) Το κόστος της θεραπείας. Επί του πα­ρόντος η συνδυασμένη θεραπεία οιασδήποτε ιντερφερόνης με ριμπαβιρίνη υπερβαίνει τα 3000 Ευρώ μηνιαίως και όσον αυξάνεται η δοσολογία, η συχνότητα και ο χρόνος χορηγήσεως, το κόστος αυξάνει επίσης σημαντικά. Το γεγονός αυτό από μόνο του περιορίζει τη χρήση της θεραπείας σε αυστηρά επιλεγμένο πληθυσμό. Ο συνδυασμός ριμπαβιρίνης-ιντερφερόνης έχει αναφερθεί ότι παρουσιάζει αποδεκτή σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας. Οι παράμετροι όμως που εκτιμώνται (κέρδος σε ποιότητα ζωής, κέρδος σε χρόνο επιβιώσεως) είναι αμφισβητήσιμοι. β) Η μετά τη θεραπεία παρακολούθηση. Είναι εξαιρετικά ασυνήθιστο για ένα χρόνιο νόσημα, να αναφέρεται στην ολότητα σχεδόν των εργασιών ως χρόνος παρατεταμένης ιολογικής υφέσεως το 6μηνο. Ναι μεν συχνά λέγεται ότι όσοι είναι PCR αρνητικοί στους 6 μήνες, θα παραμείνουν αρνητικοί και μετά, αλλά αυτό δεν είναι αληθές. Υποτροπές εμφανίζονται και μετά το 6μηνο και επομένως τα τελικά ποσοστά ιολογικής υφέσεως είναι σημαντικά μικρότερα από τα αναφερόμενα. γ) Δυνατότητα εκριζώσεως του ιού. Τα σημερινά δεδομένα σχεδόν πείθουν ότι αυ­τ ό είναι αδύνατον στη συντριπτική πλειο­νότητα των περιπτώσεων. Οι ευαίσθητες PCR που χρησιμοποιούνται έχουν όριο ανι­χ νεύσεως τα 100 αντίγραφα του ιού ανά ml ορού. Όμως ακόμα και PCR αρνητικοί ασθενείς φιλοξενούν τον ιό τόσο στο ήπαρ όσο και σε εξωηπατικούς ιστούς και κύτταρα, όπως αποδεικνύεται από τη ­σ χεδόν βεβαία επαναμόλυνση του

1635

­μεταμοσχευμένου ήπατος. δ) Επηρεάζει η θεραπεία τη φυσική πο­ρ εία της νόσου; Αν και όπως προαναφέρθηκε υπάρχουν αναφορές ότι επιβραδύνεται η εμφάνιση κιρρώσεως και ηπατοκυτταρικού καρκινώματος ή και μειώνεται η ίνωση στους θεραπευομένους ασθενείς, αυτά πρέπει να ­αντιμετωπίζονται με σκε­π τικισμό διότι οι περισσότερες μελέτες που αναφέρουν ιστολογική βελτίωση εστιάζονται κυρίως στη φλεγμονή (φυσικό να μειώνεται όταν μειώνονται οι τρανσαμινάσες) ενώ ως προς την ίνωση, οι περισσότερες συμφωνούν ότι δεν επηρεάζεται. Επιπλέον είναι γνωστόν ότι όταν αναφέρεται βελτίωση μιας ή δύο ­μονάδων του δείκτη ιστολογικής δραστηριότητας της νόσου, υπάρχει μεγάλη πιθανότητα να πρόκειται για τεχνητό αποτέλεσμα. Οι έχοντες γνώση ιστοπαθολογίας του ήπατος γνωρίζουν ότι η αξιολόγηση και βαθμολόγηση της φλεγμονής και της ­ινώσεως είναι συχνά μη επαναλήψιμη μεταξύ όχι μό­νο δύο παθολογοανατόμων, αλλά και για ένα παθολογοανατόμο σε διαφορετικό χρο­νικό σημείο. Μόνο μεγάλες ιστολογικές διαφορές ανιχνεύονται με αξιο­πι­σ τία, γεγονός που δεν συμβαίνει στην προκειμένη περίπτωση. Επιπλέον πρέπει να τονιστεί ότι μείωση του ιικού φορτίου ακό­μη και σε μη ανιχνεύσιμα με PCR με­γέθη, δεν σημαίνει και αναστολή του πολυπλόκου μηχανισμού της ινώσεως και κιρρώσεως. Ουδείς γνωρίζει πόσα αντί­γραφα του ιού χρειάζονται ώστε να κι­νη­τοποιη­θεί ή να συντηρηθεί ο μηχανισμός αυτός. ε) Επηρεάζεται η επιβίωση; Είναι συναφές με το προηγούμενο ερώτημα. Ουδεμία εργασία μέχρι σήμερα έχει καταδείξει επίδραση επί της επιβιώσεως. Δεδομένου δε ότι η φυσική πορεία της ηπατίτιδας C είναι βραδεία, θα απαιτηθούν αρκετές δεκαετίες για να αποδειχθεί τυχούσα ευνοϊκή επίδραση και το αποτέλεσμα θα είναι μάλλον

1636

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αρνητικό. Το τελευταίο αποδίδεται στο ότι η φυσική πορεία της ηπατίτιδας C είναι στην πλειονότητα (85%) των ­περιπτώσεων καλοήθης. Υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι ασθενείς με χρονία ηπατίτιδα παραμένουν με ήπια ιστολογικά ευρήματα μέχρι και 50 έτη μετά τη λοίμωξη. ζ) Ποιος τελικώς ασθενής χρειάζεται θεραπεία ή προσπάθεια θεραπείας; Ανα­ μ­φιβόλως μόνο το 15% εκείνων που θα έχουν σχετικώς ταχεία εξέλιξη σε κίρρω­ση και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Δυστυ­χώς η ομάδα αυτή είναι σχεδόν αδύνατον να εντοπισθεί εκ των προτέρων. Ο ασφαλέ­ στερος τρόπος επιλογής, παραμένει η βαρύτητα της ιστολογικής αρχικής εικόνας. Συμπεράσματα. Ο ιδανικός ασθενής με χρονία ηπατίτιδα C για θεραπεία είναι μία λευκή, μη παχύσαρκη γυναίκα νέας ηλικίας που δεν καταναλώνει οινοπνευματώδη, μολυσμένη προσφάτως με γονότυπο άλλον ­εκτός του 1 και 4, με λίγα «σχεδόν είδη» (qua­sispecies) στο αίμα της, χαμηλό ιικό φορτίο, μετρία ιστολογική φλεγμονή και καθόλου ή μικρή ίνωση στην ηπατική βιοψία. Στην π ­ ερίπτωση αυτή αναφέρεται πα­ ρατεταμένη ανταπόκριση (6 μηνών) 79% μετά από 1 έτος θεραπείας με συνδυασμό και 69% μετά 6 μήνες ­θεραπείας. Αντιθέτως όταν ισχύουν τα αντίθετα (άνδρας, άνω των 40 κ.λπ.), τα ποσοστά εί­­ναι ­απογοητευτικά (9% μετά ετησία θεραπεία). Δυστυχώς η ανεύρεση ενός παρο­μοίου ασθενούς είναι εξαιρετι­κώς δυ­σ χερής. Τα τρέχοντα σήμερα θεραπευτικά σχήματα προκειμένου περί πρωτοθεραπευομένων ασθενών περιλαμβάνουν μία πεγ­κ υλιωμένη ιντερφερόνη (μεσαίου ή μεγάλου βάρους) ή τη συναινετική ιντερφερόνη σε συνδυασμό με 1000 ή 1200 mg ριμπαβιρίνης. Ο χρόνος θεραπείας είναι 6 μήνες για τους γονοτύπους 2 και 3 και 1 έτος για το γονοτύπο 1 και 4 (ή για πα-

χυσάρκους και έχοντες άλλους δυσμενείς παράγοντες). Σε περίπτωση ­π τώσεως της αιμοσφαιρίνης <10 gr/dl συνιστάται μείωση της ριμπαβιρίνης κατά 400 mg και, σε περίπτωση πτώσεως <8 gr/dl, συνιστάται η διακοπή της. Σε περίπτωση υποτροπής ή μη ανταποκρίσεως στη θεραπεία ο ασθενής εντάσσεται σε θεραπευτικό πρωτόκολλο, όπου χρησιμοποιούνται οι ίδιοι παράγοντες σε μεγαλύτερες δόσεις, επί μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, ή όπως εμφανίζεται τελευταίως η τάση, σε σχήματα που περιέχουν ένα αρχικό στάδιο επαγωγής με καθημερινή χορήγηση της ιντερ­φερόνης (ή χορήγηση μεγάλων αρχικών δόσεων), ακολουθούμενο από ένα στάδιο σ ­ υντηρήσεως (όπου η δόση και επομένως οι παρενέργειες μειούνται). Τα αρχικά ευνοϊ­κά αποτελέσματα αυτών των χειρισμών ­απαιτούν επιβεβαίωση, οι προοπτικές όμως δεν είναι αισιόδοξες. Συνοπτικώς η αποτελεσματική θεραπεία της ηπατίτιδας C δεν έχει ακόμα ανακαλυφθεί. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Barett S, Goh J, Coughlan Β. The natural course of hepatitis C virus infection after 22 years in a unique homogeneous cohort: spontaneous viral clearance and chronic HCV infection. Gut 2000; 49:423-30.

Benhamou Υ, Bochet Μ, Tribault V, et al. Αn open label pilot study of the safety and efficacy of adefovir dipivoxil in HIV/HBV co-infected patients with lamivudine resistant HBV. Lancet 2000; 358:718-23.

Chudy Μ, Budek Ι, Keller-Stanislawski Β, et al. Α new cluster of hepatitis A infection in hemophiliacs traced to contaminated plasma pοοl.

J Med Virol 1999; 57:91-8.

Dienstag JL, Schiff ER, Wright Τ, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis Β in the United States. Ν Engl J Med 1999; 341:1256-63.

Doo Ε, Liang J. Molecular anatomy and pathophysiologic implications of drug resis-

Ιογενείς Ηπατίτιδες tance in hepatitis Β virus infection. Gastroenterology 2001; 120:1000-8.

EASL International Consensus Conference οn Hepatitis C. Consensus Statement. J Hepatol 1999; 30:956-61.

Heathcote EJ, Shiffmay ML, Cooksley WGE, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. Ν Engl J Med 2000; 343:1673-80.

Hijikata Μ, Takahashi Κ, Mishiro S. Complete circular DNA genome of a ΤΤ virus variant (isolate name SENBAN) and 44 partial ORF2 sequences implicating a great degree of diversity beyond genotypes. Virology 1999; 260:17-22.

Hsu HY, Chang ΜΗ, Ni ΥΗ, et al. Surface gene mutants of hepatitis Β virus in infants who develop acute chronic infection despite immunoprophylaxis. Hepatology 1997; 26:786-90.

Hutin ΥJ, Ροοl V, Cramer ΕΗ, et al. Α multistate, foodborn outbreak of hepatitis Α: National Hepatitis Α Investigation Team. Ν Engl J Med 1999; 340:595-602.

Jaeckel Ε, Cornberg Μ, Wedemeyer Η, et al.

Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-2b. N Engl J Med 2001; 345:1452-7. Κumar RΜ, Shahul S. Role of breast feeding in transmission of hepatitis C virus to infants of HCV-infected mothers. J Hepatol 1998; 29: 191-6.

Labrique ΑΒ, Thomas DL, Stoszek SK, et al.

Hepatitis Ε: an emerging infectious disease.

Epidemiol Rev 1999; 21:162-79.

Lamoril J, Andant C, Bogard C, et al. Epidemiology of hepatitis C and G in sporadic and familiar porphyria cutanea tarda. Hepatology 1998; 27:848-52.

Landau Α, Batisse D, νan Huyen JP, et al. Efficacy and safety of combination therapy with interferon alpha-2b and rivabirin for chronic hepatitis C in HIV-­infected patients. AIDS 2000; 12:2289-93.

Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection N Engl J Med 2001; 345:41­-52.

Lindsay KL, Trepo C, Heintges Τ, et al. Α randomized double-blind trial comparing pegylated interferon alpha-2b to interferon alpha-2b as initial treatment of chronic hepatitis C. Hepatology 2001; 34:395-403.

Manns ΜΡ, McHutchinson JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alpha-2b plus ribavirin compared with interferon alpha-2b plus ribavirin

1637

for ini­tial treatment of chronic hepatitis C: a rando­mized trial. Lancet 2001; 358:958-65.

Mathourin Ρ, Moussalli J, Cadranel JF, et al.

Slow progression rate of fibrosis in hepatitis C virus patients with persistently nοrmal alanine transaminase activity. Hepatology 1998; 27: 868-72.

National Institutes of Health Consensus Development Conference. Panel statement: Mana­gement of Hepatitis C: Hepatology 1997; 26:1(S):2-10.

Nelson DR, Lauwers GY, Lau JY, Davis GL. Interleukin-10 treatment reduces fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a pilot trial of interferon nonresponders. Gastroenterology 2000; 118:655-60. Ο’Connor JB, Imperiale ΤΕ, Singer ΜΕ. Costeffectiveness analysis of hepatitis Α vaccination strategies for adults. Hepatology 1999; 30:1077-81.

Osella AR, Massa ΜΑ, Joekes S, et al. Hepatitis B and C virus sexual transmission among homosexual men. Am J Gastroenterol 1998; 93:49-54.

Poynard Τ, McHutchinson J, Davis GL, et al.

Impact of interferon alfa-2b and ribavirin οn progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2000; 32: 1131-7.

Poynard Τ, McHutchinson J, Manns Μ. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin οn liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002; 122:1303-13.

Poynard Τ, Ratziu V, Charlotte F, et al. Rates and risk of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2001; 34:730-9.

Reichard D, Glaumann Η, Fryden Α, et al. Long term follow up of chronic hepatitis C patients with substained virological response to alphainterferon. J Hepatol 1999; 30:783-7.

Riordan S, Williams R. Fulminant hepatic failure.

Clin Liv Dis 2000; 4:25-45.

Rodriguez-Inigo Ε, Casqueiro Μ, Bartolome J, et al. Detection of ΤΤ virus DNA in liver biopsies by in situ hybridization. Am J Pathol 2000; 156:1227-34.

Schlander GG, Desai SM, Zanetti AR, et al. Novel hepatitis Ε virus (HEV) isolates from Europe: evidence for additional genotypes of HEV. J

1638

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Med Virol 1999; 57:243-51.

Serfaty L, Aumaitre Η, Chazonilleres Ο, et al.

Determinants of outcome of compensated hepatitis C virus - related cirrhosis. Hepatolo­gy 1998; 27:1435-40.

Shakil AD, Hadziyannis S, Hoofnagle JH, et al.

Geographic distribution and genetic variability of hepatitis delta virus genotype Ι. Virology 1997; 234:160-7.

Sheiner ΡΑ, Boros Ρ, Klion FM, et al. The efficacy of prophylactic interferon-­alfa 2b in preventing reccurent hepatitis C after transplantation.

Hepatology 1998; 28:831­-8.

Suzuki Η, Iino S, Omata Μ, et al. Efficacy of interferon alfacon-1 daily induction therapy followed by three-times weekly therapy in patients with chronic hepatitis C virus infection with high and low viral titers. Hepatol Res 1999; 15:64­-79.

Takahashi Κ, Iwasa Υ, Hijikata Μ, et al. Identification of a new human DNA virus (TTV-like mini virus, TLMV) intermediately related to ΤΤ virus and chicken anemia virus. Arch Virol 2000; 145:979-93.

Umemura Τ, Alter HJ, Τanaka Ε, et al. SEN virus: Response to interferon alfa and influ-

ence οn the severity and treatment response of coexistent hepatitis C. Hepatology 2002; 35:953-59.

Vento S, Garofano Τ, Renzini C, et al. Fulminant hepatitis associated with hepatitis Α virus superinfection in patients with chronic hepatitis C. Ν Engl J Med 1998; 338:286-92.

Wong JB, Poynard Τ, Ling ΜΗ, et al. Cost effectiveness of 24 and 48 weeks of interferon alpha-2b alone or with ribavirin as initial treatment of chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 2000; 95:1524-30. Υaο FY, Bass ΝΜ. Lamivudine treatment in patients with severely decompensated cirrhosis due to replicating hepatitis Β infection.

J Hepatol 2000; 33:301-7.

Zollner Β, Petersen J, Schroter Μ, et al. 20-fold increase in risk of lamivudine resistance in hepatitis Β virus subtype adw. Lancet 2001; 357:934-5.

Zoulim F, Trepo C. Drug therapy for chronic hepa­titis Β: Antiviral efficacy and influence of he­pa­titis Β virus polymerase mutations οn the out­come of therapy. J Hepatol 1998; 29:151-8.

ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΑΙ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ

67 Η λοιμώδης ενδοφθαλμίτιδα είναι η πιο επείγουσα και σοβαρή από τις πρωτοπαθείς λοιμώξεις του οφθαλμού. Είναι μια σχετικώς σπανία, επώδυνη, πυώδης λοίμωξη του υαλοειδούς με σχηματισμό αποστήματος. Πολύ συχνά προκαλείται από εξωγενή αίτια όπως χειρουργική επέμβαση της περιοχής, τραύμα και έλκη του κερατοειδoύς τα οποία διεισδύουν και προκαλούν φλεγμονή στο υποκείμενο ενδοφθαλμικό περιεχόμενο. Δυνατόν όμως και να αποτελεί μια μεταστατική εκδήλωση μιας συστηματικής βα­κ τηριακής ή μυκητιασικής φλεγμονής. Σχε­δ όν όλοι οι μικροοργανισμοί, ακόμα και αυτοί που θεω­ρ ούνται σαπροφυτικοί, μπορεί να προκαλέσουν ενδοφθαλμίτιδα. Η λοιμώδης ενδοφθαλμίτιδα ταξινομείται με βάση τα αίτια και την κλινική εικόνα όπως και το χρόνο ενάρ­ξεως της κλινικώς έκδηλης φλεγμονής σε μετεγχειρητική, μετατραυματική, ενδογενή, και ενδοφθαλμίτιδα από μη λοι­μ ώδη αίτια (Σχήμα 67.1 και Πίνακας 67.1). Η κλασσική κλινική εικόνα της ενδοφθαλμίτιδας περιλαμβάνει την παρουσία ­υ ποπύου (δηλαδή η χαρακτηριστική εικόνα που προκαλείται από την κατακρήμνιση λευκών αιμοσφαιρίων στον πρό­σ θιο θάλαμο του οφθαλμού), το οίδημα του βλεφάρου, τη θολερότητα του υαλοειδούς και την απώλεια της ­οράσεως. Εν­τούτοις περιγράφεται και ενδοφθαλμίτιδα με ασυνήθη ­σημεία όπως ενδοϋαλοειδική αιμορραγία.

ΕΝΔΟΦΘΑΛΜΙΤΙΔΑ Σωτήριος Τσιόδρας

Ταξινόμηση βάσει των κλινικών κριτηρίων: ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΕΝΔΟΦΘΑΛΜΙΤΙΔΑ (ΕΞΩΓΕΝΗΣ) Επιδημιολογία Ενδοφθαλμίτιδα μπορεί να εμφανισθεί μετά από μία χειρουργική επέμβαση. Τα συμπτώματα τυπικώς αρχίζουν εντός των πρώτων 24-48 ωρών από την επέμβαση. Εν γένει παθογόνα με υψηλή λοιμογονικότητα είναι αίτια ενδοφθαλμίτιδας με ταχεία εξέλιξη. Η επίπτωση της λοιμώδους ενδοφθαλμίτιδας μετά από μία εγχείρηση καταρράκτη έχει υπολογισθεί ότι κυμαίνεται από 0.07% έως και 0.13% αναλόγως με το είδος της χειρουργικής επεμβάσεως. Μετά από εξωπεριφακική εγχείρηση καταρράκτη και φακοθρυψία με τοποθέτηση ενδοφθαλμίου ψευδοφακού η επί­πτωση κυμαίνεται από 0.07% έως 0.12%. Επεμβάσεις όπως η ακτινωτή κερατοτομία, ή η χειρουργική στραβισμού μπορούν επίσης να επιπλακούν από λοιμώδη ενδοφθαλμίτιδα χωρίς να είναι απαραίτητη η διάτρηση του οφθαλμικού βολβού κατά τη διάρκεια της ­επεμβάσεως. Η επίπτωση της λοιμώδους ενδοφθαλ­μί­­τιδας μετά από υαλοειδεκτομή είναι ακόμα μικρότερη και έχει υπολογισθεί ότι κυμαίνεται από 0.046% έως και 0.07%. Σε μεγάλη αναδρομική μελέτη η συνολική επίπτωση της οξείας μετεγχειρητικής ενδοφθαλμίτιδας μετά από 28.622 ενδοφθάλμιες εγχειρήσεις ήταν 0.093%. Η τοποθέτηση ενδοφθάλμιου ψευδοφακού συσχετιζόταν 1641

Σχήμα 67.1. Ταξινόμηση ενδοφθαλμίτιδας.

Διηθητική φυσαλίδα του επιπεφυκότα

Καθυστερημένης ενάρξεως

Οξεία

Μετεγχειρητική

Εξωγενής

Μετατραυματική

Εστιακή

Οπίσθιου τμήματος οφθαλμού

Διάχυτη

Ενδογενής

Πρόσθιου τμήματος οφθαλμού

Ενδοφθαλμίτιδα

Οπίσθιου τμήματος οφθαλμού

Πρόσθιου τμήματος οφθαλμού

Πανοφθαλμίτιδα

1642 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Ενδοφθαλμίτιδα Πίνακας 67.1. Ταξινόμηση της λοιμώδους ενδο­ φθαλμίτιδας και οι αντιστοίχως απομονωθέντες μικροοργανισμοί Κατηγορία

Μικροοργανισμοί

Α. Μετεγχειρητική Κοαγκουλάση-αρνητικοί ενδοφθαλμίτιδα σταφυλόκοκκοι (CNS), 1. Οξεία μετεγχειρητική Staphylococcus auενδοφθαλμίτιδα reus, Streptococcus spp, Gram-αρνητικοί μικροοργανισμοί 2. Καθυστερημένης ενάρPropionibacterium ξεως (χρονία) ψευδοφα- acnes, κοαγκουλάσηκική ενδοφθαλμίτιδα (έ- αρνητικοί σταφυλόναρξη >6 εβδομάδες κοκκοι (CNS), μύκητες μετεγχειρητικώς) 3. Σχετιζομένη με διηStreptococcus spp, θητική φυσαλίδα του Haemophilus influenzae, επιπεφυκότα Staphylococcus spp Β. Μετατραυματική ενδοφθαλμίτιδα

Bacillus spp, Staphylococcus spp

Γ. Ενδογενής Candida spp, ενδοφθαλμίτιδα Staphylococcus aureus, Gram-αρνητι κοί μικροοργανισμοί Δ. Άλλες κατηγορίες Pseudomonas aeru(διάτρηση κερατοει- ginosa, Staphyloδικού έλκους) coccus spp. Ε. Μη λοιμώδης ενδοφθαλμίτιδα 1. Στείρα ραγοειδίτιδα 2. Φακοαναφυλακτική ενδοφθαλμίτιδα 3. Συμπαθητική οφθαλμία

με στατιστικώς σημαντικό­­τε­ρη επίπτωση εμφανί­σεως ενδοφθαλμίτιδας από απλή αφαίρεση καταρρά­κτη χωρίς προσθήκη ψευδοφακού. Μικροοργανισμοί που έ­χουν αποικήσει την περιο­χή των βλεφάρων, του δακρυϊκού σάκου και του επιπεφυκότα είναι τα συνήθη αίτια λοιμώξεως. Με σειρά συχνότητας, σε μεγάλες ­μελέτες μετεγχειρητικής ενδοφθαλμίτιδας Gram-θετικά αερόβια βακτήρια (με κυρίους ­εκπροσώπους στελέχη Staphylococcus epi­­­dermi­dis, Sta­

1643

phyloco­ccus aureus, Stre­ptococcus spp και Entero­coccus spp) αναφέρονται ως αίτιο περίπου στο 90% των περιπτώσεων, Gramαρνητικά βακτή­ρια στο 7% και μύκητες στο 3% των πε­­ρι­­πτώσεων. Σπανίως μπορεί να ενοχοποιη­θούν αναερόβια βα­κτήρια. Παρά το γεγονός ότι μυκητιασική μετεγχειρητική ενδοφθαλμίτιδα είναι σχετικώς σπανία, έχουν περιγραφεί επιδημίες μετά από εγχείρηση καταρράκτη και μετά κερατοπλαστική κατά την οποία χρησιμοποιήθηκαν μολυσμένα μο­­σχεύματα κερατοειδή. Πολλές περιπτώσεις έχουν επίσης περιγραφεί μετά την εφαρμογή μολυσμένων διαλυμάτων που χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επεμβάσεως. Συνήθως εμπλέκονται μύκητες όπως Candida albicans, Aspergillus spp, Acre­monium spp και Fu­sarium spp. Καλ­λιέργεια με άμεση αναρρόφηση ενδοφθάλμιου υγρού (υδατοειδές και υαλοειδές υγρό) είναι απαραίτητη για τη σωστή διάγνωση και αντιμετώπιση της ενδοφθαλμίτιδας. Α. Οξεια μετεγχειρητικh ενδοφθαλμiτιδα Κλινική εικόνα Ορίζεται ως η μετεγχειρητική ενδοφθαλμίτιδα που συμβαίνει εντός του χρονικού διαστήματος των πρώτων έξι εβδομάδων από το χρόνο της οφθαλμικής ­επεμβάσεως. Συνήθως συμβαίνει την πρώτη ή τη δεύτερη μετεγχειρητική ημέρα αν και με την ατραυματική εγχείρηση καταρράκτη χωρίς ράμματα εμφανίζεται και μετά την τρί­τη ημέρα. Επισυμβαίνει πιο συχνά μετά από την εγχείρηση καταρράκτη που αποτελεί και την πιο συχνή οφθαλμική επέμβαση. Αρχικά συμπτώματα και σημεία της λοιμώξεως περιλαμβάνουν ελάττωση της οπτικής οξύτητας, απώλεια της φυσιολογικής ερυθρής ανταύγειας του βυθού, οφθαλμικό άλγος, υπόπυον, οίδημα του κερατοειδούς, ινιδοει-

1644

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δή αντίδραση στον πρόσθιο θάλαμο, φλεγμονή του υαλοειδούς, αμφιβληστροειδίτιδα και/ή αμφιβλη­στροει­δική περιφλεβίτιδα. Τα εξωτερικά σημεία φλεγμονής αφορούν πρόσθια ρα­γοειδίτιδα, χύμωση (ciliary injection) όπως και οίδημα βλεφάρων. Αν η λοίμωξη επινέμεται τον κόγχο, μπορεί να παρατηρηθεί ­περιορισμός της κινητικότητας των οφθαλμοκινητικών μυών και πρόπτωση. Μικροβιολογία Η κλασσική μελέτη της υαλοειδεκτομής για ενδοφθαλμίτιδα (Endophthalmitis Vitre­ctomy Study - EVS) είχε ως σκοπό να προσδιορισθεί η σημασία της υαλοειδεκτο­ μής τριών θυρών του επιπέδου ­τμήματος του ακτινωτού σώματος (3 port pars plana vitrectomy) έναντι της άμεσης απλής παρακεντήσεως και βιοψίας του υαλοειδούς όπως επίσης και η σημασία της συστηματικής χορηγήσεως αντιμικροβιακών έναντι της μη χρήσεώς τους. Μικροοργανισμοί απομονώθηκαν σε 69% των περι­π τώ­ σεων στην EVS. Ως πιθανή πηγή των μι­κροοργανισμών προσδιορίσθηκε η επιμόλυνση του προσθίου θαλάμου με τη βα­ κτηριακή χλωρίδα του ιδίου του ασθενούς κατά τη διάρκεια της επεμβάσεως συμφώνως με τα αποτελέσματα της EVS. Οι συχνότερα απομονωθέντες μικροοργανισμοί στην EVS ήσαν ο Staphylococcus epidermidis και άλλοι κοαγκουλάσηαρνητικοί σταφυλόκοκκοι (70%) οι οποίοι συνήθως σχετίζονται με μικρότερη λοιμογονικότητα από άλλα βακτηριακά αίτια (βλ. Πί­νακα 67.1). Λοιμογόνοι παράγοντες συχνά απομονούμενοι σε περιστατικά με καθυστερημένη έναρξη λοιμώδους ενδοφθαλμίτιδας όπως το Propio­nibacterium acnes και μύκητες, μπορούν επίσης να προκαλέσουν οξεία μετεγχειρητική λοιμώδη ενδοφθαλμίτιδα. Η EVS προσ­διόρισε επίσης αρ­κετά χαρακτη­ριστικά της αρχικής

κλινικής εικόνας που ήταν προγνωστικά της παρουσίας σπανιότερων μικροβιακών αιτίων [όπως Gram-αρνητικών μικροοργανισμών και άλλων Gram-θετικών ­(εκτός των κοαγκουλάση-αρνητικών σταφυλοκόκκων)] όπως η ταχεία έναρξη συμπτωμάτων (εντός διημέρου από της ­επεμβάσεως), η λευκοκυττάρωση (>10.000/mm3), διατα­ ρα­χ ές και ανωμαλίες του χειρουργικού τραύματος (π.χ. λοίμωξη φυσαλίδας, απόστημα ράμματος), διήθημα κερατοειδούς, υπόπυον ≥1.5 mm και η διατήρηση της οπτικής οξύτητας μόνο για την αντίληψη του φωτός. Η παρουσία σακχαρώδους διαβήτη συ­σ χετιζόταν με υψηλότερη συχνότητα απομονώσεως Gram-θετικών, κοαγκουλάση-αρνητικών κόκκων σε σχέση με μη δια­βητικούς ασθενείς. Παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση οξείας μετεγχειρητικής ενδοφθαλμίτιδας Η επιφάνεια του οφθαλμού και οι παρακείμενες δομές είναι οι κύριες πηγές μικροοργανισμών σε περιπτώσεις ενδοφθαλμίτιδας με θετικές καλλιέργειες. Αυτό έχει αποδειχθεί σε γονιδιακές μελέτες που χρησιμοποίησαν ανάλυση DNA και απέδειξαν αντιστοιχία 82% μεταξύ της φυσιολογικής βακτηριακής χλωρίδας και των απομονωθέντων μικροοργανισμών σε ασθενείς που εμφάνισαν μετεγχειρητική εν­δοφθαλμίτιδα. Γιαυτό παρουσία βλε­φα­ρί­τιδας, επιπεφυκίτιδας, δακρυοκυστίτιδας, φλεγμονής του δακρυϊκού πόρου, αποφράξεως του δακρυϊκού πόρου, παρουσία φακών επαφής, προσθετικού υλικού στο σύστοιχο κόγχο, ανοσοκαταστολής του ξενιστή, σακχαρώδη διαβήτη και λοιμώξεως του ανώτερου αναπνευ­στικού, περιλαμβά­νονται στους προεγχειρητικούς παράγοντες κινδύνου. Άλλες με­λέτες έχουν συ­σχετίσει τη χρήση ειδικών χειρουργικών τεχνικών (αναλόγως με

Ενδοφθαλμίτιδα

την επέμβαση) όπως για παράδει­γμα με τη χρήση καθηλώσεως ραμμάτων διά μέσου του σκληρού χιτώνα σε περιπτώσεις προσθήκης ψευδοφακού στον οπίσθιο θάλαμο, ή επανεισόδου στον οφθαλμό από μία προηγού­μενη τομή. Διεγχειρητικοί παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν τη με­γάλη διάρκεια του χειρουργείου (μεγαλύτερη των 30 λε­πτών και κατά άλλους 60 λεπτών) και την απώλεια του υα­λοειδούς κατά την επέμβαση και είσοδο στο βολβό (η οποία μπορεί να είναι μη εμ­φανής κατά την επέμβαση). Για τη διεισδυτική κερατοπλαστική η επιμόλυνση του κερατοειδή του δότη και το μεγάλο μέ­γε­θος της χειρουργικής τομής αποτελούν ­πα­ράγοντες κινδύνου. Μετεγχειρητικοί πα­ράγοντες κινδύνου α­φο­ρούν σε διαφυγές από την τομή ή διάσπαση της τομής, ανεπαρκώς εμβυθισμένα ράμματα, αφαί­ρεση ραμμάτων, περίσφιγξη του υαλοειδούς στη χειρουργική τομή, και παρουσία διηθητικής φυσαλίδας. Β. χρονια μετεγχειρητικη ενδοφθαλμιτιδα Περιπτώσεις μετεγχειρητικής ενδοφθαλμίτιδας που παρουσιάζονται χρονικά έξι εβδομάδες ή και περισσότερο μετά από τη χειρουργική επέμβαση ταξινομούνται ως χρονία ενδοφθαλμίτιδα αν και σωστότερη, πιθανώς, ορολογία θα ήταν καθυστερημένης ή οψίμου ενάρξεως μετεγχει­ρητική ενδοφθαλμίτιδα. Αυτός ο ορισμός είναι αυθαίρετος επειδή ο χρόνος ενάρξεως μπορεί να επηρεασθεί από τη χρήση αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, από χαρα­κτηριστικά του ξενιστή, από τη λοιμογονικότητα του παθογόνου καθώς και από το μέγεθος ενοφθαλμισμού του λοιμογόνου παράγοντα. Οι πιο συχνά απομονούμενοι μικροοργανισμοί είναι ο S. epidermidis και άλλοι κοα­γκουλάση-αρνητικοί σταφυλόκοκκοι, το P. acnes, μύκητες (κυρίως Candida spp

1645

ό­πως Candida pa­rapsilo­sis και Candida gla­brata), αναερόβιοι στρεπτόκοκκοι, είδη Actinomyces, και η Nocardia asteroides. Μικροοργανισμοί όπως το P. acnes είναι πολύ δύσκολο να απομονωθούν και οι καλλιέργειες απαιτούν μακρύ χρονικό διάστημα (2 ή και περισσότερες εβδομάδες) για να αναπτυχθεί το παθογόνο. Επειδή οι μύ­κητες έχουν την τάση να προσκολλώνται σε ενδοφθάλμιους ιστούς για την απομόνωσή τους μπορεί να απαιτηθεί βιοψία ή ε­κτομή του οπισθίου περιφακίου (capsu­le) και καλλιέργεια σε ψευδοφακικούς ασθενείς που έχουν ανθεκτική στη θεραπεία ενδοφθαλμίτιδα. Οι ασθενείς παρουσιάζονται με οιοδήποτε από τα συμπτώματα ή και τα σημεία της οξείας μετεγχειρητικής λοιμώδους ενδοφθαλμίτιδας. Εντούτοις ένα τυπικό περιστατικό αφορά ασθενή που παρουσιάζεται με επίμονη ηπία προσθία ραγοειδίτιδα η οποία ανταποκρίνεται αρχικώς στα κορτικοστεροειδή. Πολύ μικρό υπόπυο μπορεί να συνυπάρχει και ενίοτε ο ασθενής δεν αναφέρει άλγος. Η ραγοειδίτιδα είναι συνήθως κοκκιωματώδης σε συνδυασμό με υαλοειδίτιδα. Παρουσία λευκής πλάκας (η οποία αφορά μείγμα από υλικό υπολειμμάτων του φακού και προσκολλημένων μικροοργανισμών) στο οπίσθιο περιφάκιο, επάνω στον ψευδοφακό ή συσχετιζόμενη με εναπομείναντα υπολείμματα του φακού, είναι χαρακτηριστική για τη διάγνωση. Σε περιφερική εντόπιση για την ανίχνευσή της απαιτείται καλή βυθοσκοπική εξέταση μετά από φαρμακευτική μυδρίαση. Μυκητιασικές λοιμώξεις μπορεί να εμφανίζουν βαμβακοειδή εξιδρώματα στον αμφιβληστροειδή και θολερότητες στον πρόσθιο θάλαμο και στο υαλοειδές με εικόνα σαν «μαργαριταροειδές περιδέραιο». Ενώ υπόπυον απαντάται συχνά, η κοκκιωματώδης φλεγμονή είναι ασυνήθης. Χρονία ενδοφθαλμίτιδα από κοαγκουλάση-αρνητικά στε­λέχη σταφυ-

1646

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λοκόκκου συνήθως εξελίσσεται κατά τη διάρκεια των 4 πρώτων εβδομάδων μετά την επέμβαση συγκριτικώς με αυτήν από P. acnes και μύκητες που συνήθως έχουν έναρξη από εβδομάδες έως και μήνες μετά την επέμβαση. Γ. Ενδοφθαλμιτιδα μετα απο επεμβαση γλαυκωματος που αφορα το διηθητικο ηθμο Η μετεγχειρητική πορεία ασθενών μετά από επέμβαση που αφορά το διηθητικό ηθμό (τραμπεκουλεκτομή, συριγγοποιητική επέμβαση, καλυμμένη σκληροτομή) η ο­ποία εφαρμόζεται στον ηθμό της γωνίας του προσθίου θαλάμου μπορεί να επιπλακεί με ενδοφθαλμίτιδα εβδομάδες έως και έτη μετά την ­επέμβαση. Η ανά­πτυξη ενδοφθαλμίτιδας σε αυτές τις περιπτώσεις συ­σχετίζεται με την παρουσία λειτουργικής φυσαλίδας στον επιπεφυκότα η οποία παροχετεύει το υγρό του προσθίου θαλάμου. Δύο τύποι λοιμώξεων παρατηρούνται μετά συριγγοποιητική επέμβαση για γλαύκωμα που αφορά την περιοχή του διηθητικού ηθμού: φυσαλιδίτιδα (λοίμωξη φυσαλίδας χωρίς τη συνοδό λοίμωξη του υαλοειδούς), και ενδοφθαλμίτιδα που σχετίζεται με τη φυσαλίδα με συνοδό όμως υαλοειδική λοίμωξη. Σε οξεία λοίμωξη η παθογένεια και το φάσμα των ­παθογόνων μικροοργανισμών είναι κοινά με αυτή της κλασσικής ενδοφθαλμίτιδας. Οι καλλιέργειες από το υαλοειδές είναι πιο αξιόπιστες από τις καλλιέργειες της ιδίας της φυσαλίδας. Τα πλέον συχνά απο­μο­νούμενα παθογόνα περιλαμβάνουν είδη στρεπτοκόκκου (57%) με κύριο εκπρόσωπο στελέχη Strepto­co­c­cus viridans και τον Haemo­philus in­fluenzae (23%), όμως αναφέρονται και λοιμώξεις από S. aureus, S. epidermidis, Pseu­domonas aerugi­nosa, Mo­ra­xella spp, Ente­rococcus faecalis, P. acnes και μύκητες.

Μετατραυματικh ενδοφθαλμiτιδα Συνήθως εμφανίζεται μετά από διεισδυτικό τραύμα με συχνότητα που κυμαίνεται από 3.2% έως και 7.4% ή μετά από κατακράτηση ενδοφθαλμίου ξένου σώματος με συχνότητα εμφανίσεως περίπου 6-7%. Κλινικώς χαρακτηρίζεται από την παρουσία υποπύου, περιφλεβίτιδας ή διηθημάτων του υαλοειδούς πέριξ του ενδοφθαλμίου ξένου σώματος. Συνήθως η πρό­γνωση εξαρτάται από τη βαρύτητα της αρχικής βλάβης. Σε μία μεγάλη μελέτη η παρουσία σοβαρού τραυματισμού (grade 4) καθώς και η καταστροφή του φακού ήταν σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη ενδοφθαλμίτιδας η οποία συνήθως οφειλόταν σε Gram-θετικούς κόκκους (κοαγκουλάσηαρνητικούς σταφυλοκόκκους, Strep­toco­ ccus spp) και σπανίως σε Gram-αρνητικούς μικροοργανισμούς (Pseudomo­nas spp). Χαρακτηριστικώς ο Bacillus ce­reus απομονώνεται πολύ συχνά λόγω της ευρείας παρουσίας του στο περιβάλλον και είναι το παθογόνο με την υψηλότερη λοιμογονικότητα που απομονώνεται σε μετατραυματικές ενδοφθαλμίτιδες. Ειδικότερα ενοχοποιείται όταν υπάρχει κατακρατηθέν ενδοφθάλμιο ξένο σώμα, ή σε παρουσία φυ­τικού υλικού ή επιμολύνσεως με χώμα. Η παρουσία δακτυλιοειδούς κερατοειδικού διηθήματος με πανοφθαλμίτιδα και αμφιβληστροειδική νέκρωση είναι χαρακτηριστική του μικροοργανισμού αυτού. Δυστυχώς η πρόγνωση είναι εξαιρετικώς σοβαρή. Απουσία της αντιλήψεως του φωτός διαπιστώνεται σε >80% των ασθενών με διεισδυτική βλάβη του οφθαλμού, ενώ σε άλλους ασθενείς για θεραπεία απαιτείται η εξόρυξη του οφθαλμού. Είναι απαραίτητη η άμεση υαλοειδική παρακέντηση προκειμένου να ληφθεί υλικό για καλλιέργεια ακολουθούμενη από την άμεση χορήγηση αντιμικροβιακών με δραστικότητα έναντι του B. cereus και άλλων

Ενδοφθαλμίτιδα

παθογόνων. Πολλοί ε­ρευνητές σε υψηλού κινδύνου ασθενείς (π.χ. τραύμα με παρουσία χώματος, ή από μαχαιροπήρουνα) συνιστούν την άμεση ενδοϋαλοειδική χρήση αντιμικροβιακών προφυλακτικώς. Ενδοφθαλμίτιδα μετά από ενδοϋαλοειδική ένεση Η ενδοϋαλοειδική έγχυση τριαμσινολόνης χρησιμοποιείται όλο και περισσότερο τα τε­ λευταία έτη διότι είναι αποτελεσματική για πολλές αφιβληστροειδικές νόσους, όπως το χρόνιο οίδημα της ωχράς κηλίδας σε διαβητικούς ασθενείς, το κυστικό οίδημα της ωχράς και η εκφύλιση της ω­χράς σε προχωρημένη ηλικία. Επίσης δοκιμάζονται όλο και περισσότερο σε ενδοϋα­λοειδική έγχυση νέοι αντι-αγγειογενετικοί παράγοντες. Η χειρουργική της αποκολλήσεως του αμφιβληστροειδούς χρησιμοποιεί την ενδοϋα­ λοειδική έγχυση αέρα και άλλων υλικών. Αναφορές αναπτύξεως ενδοφθαλμίτιδας με­τά από παρόμοιες ε­πεμ­βάσεις ενισχύει την άποψη πως η ευρεία τους εφαρμογή από τους οφθαλμιάτρους μπορεί να οδηγήσει συχνά σε ανά­πτυξη ενδοφθαλμίτιδας και ως εκ τούτου η συνεχής επιφυλακή είναι απαραίτητη. Πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι στη συχνά χρη­σιμο­ποιουμένη «χειρουργική γραφείου» σε εξωτερικούς ασθενείς, ενίοτε κάποιες από αυτές τις επεμβάσεις διενεργούνται σε συν­θήκες ­ημιαποστειρώσεως. Πρέπει όμως να διευκρινιστεί η συσχέτιση της χρήσεως ενδοϋαλοειδικής κρυσταλλικής τριαμσινολόνης με την ανάπτυ­ξ η στείρας φλεγμονής (ψευδοϋπόπυον) κατά την οποία κρύσταλλοι συσσωρεύονται στο κατώτερο τμήμα του προσθίου θαλάμου δίδοντας την εικόνα λοιμώξεως. Θεραπεία Για την αξιολόγηση της σημασίας της υαλοειδεκτομής και της ανάγκης χορηγή-

1647

σεως συστηματικής μαζί με ενδοϋαλοειδική αντιμικροβιακή θεραπεία, 420 ­ασθενείς με μετεγχειρητική ενδοφθαλμίτιδα που συμ­ μετείχαν στην European Vitrectomy Study (EVS) μετά από τυχαιοποίηση τοποθετήθηκαν σε 2 ομάδες με ειδικό κλινικό σχεδιασμό (2x2 factorial design). Οι α­σθενείς ομαδοποιήθηκαν σε μία ομάδα η οποία αντιμετωπίσθηκε με υαλοειδεκτομή και σε άλλη ομάδα με υαλοειδική παρακέντηση. Επίσης ως προς τη θεραπεία στη μία ομάδα χορηγήθηκε ενδοφλεβίως αμικασίνη και κεφταζιντίμη και στην άλλη δεν χορηγήθηκε συστηματική αντιμικροβιακή θεραπεία. Σε όλους τους ασθενείς χορηγήθηκαν ενδοϋ­ αλοειδικώς βανκομυκίνη και αμικασίνη. Η μελέτη απέδειξε ότι η χορήγηση ενδοφλεβίως αντιμικροβιακών δεν είχε σημαντική επίδραση στην έκβαση της νόσου. Δεν υπήρξε διαφορά είτε έγινε άμεση υαλοειδεκτομή είτε έγινε απλή άμεση παρακέντηση/βιοψία εφόσον η όραση του ασθενούς ήταν επιπέδου ανιχνεύσεως κινήσεως χεριού ή και καλύτερου. Επίσης σε α­σθενείς με οπτική οξύτητα καλύτερη της απλής αντιλήψεως του φωτός (που αποτελούσαν το 74% των συμμετεχόντων στη μελέτη) η υαλοειδεκτομή δεν συνέβαλε στην καλυτέρευση της εκβάσεως. Σε αυτούς τους ασθενείς το καλύτερο θεραπευτικό σχήμα ήταν η απλή άμεση παρακέντηση ή βιοψία και η ενδοϋαλοειδική έγχυση αντιμικροβιακών. Για ασθενείς με όραση επιπέδου αντιλήψεως του φωτός μόνον η άμεση υαλοειδεκτομή είχε πολύ καλύτερα αποτελέσματα έναντι της άμεσης παρακεντήσεως και βιοψίας. Η μελέτη δέχθηκε έντονη κριτική για δύο λόγους: α) το σκέλος της υαλοειδικής παρακεντήσεως ήταν στην ουσία μία μικροϋαλοειδεκτομή γεγονός το οποίο εισήγαγε συστηματικό σφάλμα στη μελέτη υπέρ αυτού του σκέλους, και β) δεν χρη­ σιμοποιή­θηκε ενδοφλεβίως βανκομυκίνη

1648

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

στο σκέλος χορηγήσεως συστηματικής ενδοφλέβιας θεραπείας η οποία είναι δραστική στα συχνότερα ανευρισκόμενα παθογόνα δηλαδή τους κοαγκουλάσηαρνητικούς σταφυλοκόκκους. Παρά τα περιγραφέντα μειονεκτήματα η EVS παρέχει πολύ χρήσιμες οδηγίες για την αντιμετώπιση της οξείας μετεγχειρητικής λοιμώδους ενδοφθαλμίτιδας. Ειδικότερα μετά από χειρουργείο για καταρ­ράκτη οι χειρουργοί δεν θα πρέπει να δι­στάζουν να παρακεντούν τον οφθαλμό και να χορηγούν ενδοϋ­α­λοειδικώς επιλε­κτικά αντιμικροβιακά σε ασθενείς που προσέρχονται με σημεία οξείας μετεγχειρητικής λοιμώδους ενδοφθαλμίτιδας και με οπτική οξύτητα καλύτερη της απλής αντιλήψεως του φωτός. Εναλλακτικώς αν είναι δυνατόν προτείνεται η άμεση αντιμετώπιση από χειρουργό ειδικό στις παθήσεις του οπισθίου τμήματος του οφθαλμού. Ενδοϋαλοειδικώς εγχύεται βανκομυκίνη 1.0 mg/0.1 ml* σε συνδυασμό με αμικασίνη (0.2-0.4 mg/0.1 ml*) ή εναλλακτικώς βανκομυκίνη (1.0 mg/0.1 ml*) σε συνδυασμό με κεφταζιντίμη (2.0 mg/0.1 ml*) μετά την υαλοειδική παρακέντηση (Πίνακες 67.2 και 67.3). Το δεύτερο σχήμα ίσως είναι προτιμότερο γιατί οι αμινογλυκοσίδες έχουν ενοχοποιηθεί για πρόκληση αμφιβληστροειδικής νεκρώσεως αν γίνει λάθος κατά την αραίωση της δόσεως και χορηγηθούν σε υψηλά επίπεδα. Ασθενείς που προσέρχονται με σημεία οξείας μετεγχειρητικής λοιμώδους ενδοφθαλμίτιδας και οπτική οξύτητα ίση ή μικρότερη της απλής αντιλήψεως του φωτός χρήζουν άμεσης αντιμετωπίσεως με pars plana υα­ λοειδεκτομή. Μερικοί συστήνουν επιπλέον τη χρήση δεξαμεθαζόνης (0.4 mg/0.1 ml*, βλ. Πίνακα 67.3) για την ελαχιστοποίηση της φλεγμονής και της νοσηρότητας πα­ρόλο *Όγκος διαλύτη.

που διάφορες μελέτες δεν έχουν αποδείξει ωφέλεια από τη χρήση της. Η σημασία των κινολονών διερευνάται ακόμη γιατί επιτυγχάνουν αρκετά καλές ενδοϋαλοειδικές συγκεντρώσεις. Τα αποτελέσματα της EVS δεν είναι εφαρμόσιμα σε περιπτώσεις μετατραυματικής ή ενδοφθαλμίτιδας μετά από διηθητικές επεμβάσεις για γλαύκωμα επειδή οι υπεύθυνοι μικροοργανισμοί διαφέρουν. Σε παρόμοιες περιπτώσεις κρίνεται σκόπιμη η συστηματική θεραπεία με αντιμικροβιακά όπως ενδοφλεβίως βανκομυκίνη σε συνδυασμό Πίνακας 67.2. Κλινική αντιμετώπιση μετεγχειρητικής ενδοφθαλμίτιδας A. Αρχική προσέγγιση 1. Ενδοφθάλμιο δείγμα που θα ληφθεί με παρακέντηση ή με υαλοειδεκτομή (σύμφωνα με τις οδηγίες της EVSα).

2. Χορήγηση αντιβιοτικών ενδοφθαλμίως (0.1 mlβ).

3. Χορήγηση κορτικοστεροειδών ενδοφθαλμίως.

4. Χορήγηση αντιβιοτικών και κορτικοστεροειδών περιοφθαλμικώς.

5. Μετεγχειρητικώς τοπική χορήγηση αντιβιοτικών, κορτικοστε­ροειδών και κυκλοπληγικών (έναρξη το πρώτο πρωί μετά την αρχική θεραπεία).

6. Για τις πλέον σοβαρές περιπτώσεις όπως: οξεία έναρξη, σημαντική ελάττωση της οράσεως στο επίπεδο μόνο της αντιλήψεως του φωτός, ευμέγεθες υπόπυον, απώλεια της ερυθρής αντανακλάσεως του αμφιβληστροειδούς: πιθανή συγχορήγηση συστηματικής αντιμικροβιακής θεραπείας. Β. Παρακολούθηση 1. Αν κλινική επιδείνωση στις 48-72 ώρες, επανάλειψη ενδοφθαλμίων καλλιεργειών και/ή επανέγχυση τοπικώς αντιβιοτικών (και ενδοφθαλμίως κορτικοστεροειδών). Υαλοειδεκτομή αν δεν έχει ήδη διενεργηθεί.

2. Αλλαγή τοπικών ή συστηματικών αντιμικροβιακών αν αυτό ενδείκνυται από τα αποτελέσματα των καλλιεργειών και/ή την κλινική πορεία του ασθενούς. αEndophthalmitis Vitrectomy Study. βΌγκος διαλύτη.

Ενδοφθαλμίτιδα Πίνακας 67.3. Προτεινομένη αρχική αντιμικροβιακή θεραπεία μετεγχειρητικής ενδοφθαλμίτιδας Α. Ενδοϋαλοειδικώς 1. Βανκομυκίνη 1 mg/0.1 mlα.

2. Κεφταζιντίμη 2.25 mg/0.1 mlα ή αμικασίνη 0.4 mg/0.1 mlα.

3. Δεξαμεθαζόνη 0.4 mg/0.1 mlα (προαιρετικώς).

4. Σε περιπτώσεις μυκητιασικών λοιμώξεων αμ­φοτερικίνη Β 0.005 mg/0.1 mlα ή μικοναζόλη 0.025 mg/0.1 mlα (για ανθεκτικούς στην αμφοτερικίνη μύκητες). Β. Περιοφθαλμικώς (υπό τον επιπεφυκότα) 1. Βανκομυκίνη 25 mg.

2. Κεφταζιντίμη 100 mg.

3. Δεξαμεθαζόνη 12-24 mg. Γ. Τοπικώς (έναρξη από την πρώτη ημέρα) 1. Βανκομυκίνη 50 mg/ml κάθε 1 ώρα.

2. Κεφταζιντίμη 50 mg/ml κάθε 1 ώρα.

3. Κορτικοστεροειδή και κυκλοπληγικά. (Τοπική αμφοτερικίνη δεν χρησιμοποιείται λόγω μειο­ νεκτικής ενδοφθαλμικής διεισδύσεως). Δ. Συστηματική θεραπεία (συνήθως όχι εκτός από σοβαρά περιστατικά με σοβαρού βαθμού φλεγμονή, ­οξεία έναρξη, σημαντική ελάττωση της οράσεως στο επίπεδο μόνο της αντιλήψεως του φωτός).

1. Βανκομυκίνη 1 g ενδοφλεβίως κάθε 12 ώρες (προληπτικώς και σε τραύμα).

2. Κεφταζιντίμη 2 g ενδοφλεβίως κάθε 8 ώρες ή σιπροφλοξασίνη 600 mg ενδοφλεβίως κάθε 12 ώρες (προληπτικώς και σε τραύμα).

3. Σε μυκητιασικές λοιμώξεις φλουκοναζόλη 400 mg ΡΟ κάθε 12 ώρες, ή ιτρακοναζόλη 300 mg ΡΟ κάθε 12 ώρες επί 2-4 εβδομάδες ή ένα από τα νεώτερα αντιμυκητιασικά (βορικοναζόλη, κασποφουγκίνη αναλόγως με την ευαισθησία του παθογόνου). Επίσης αμφοτερικίνη Β 0.6-1 mg/kg βάρους σώματος σε διάσπαρτη νόσο από ευαίσθητο μύκητα. αΌγκος διαλύτη.

με κεφταζιντίμη. Όσον αφορά την ενδοϋαλοειδική θεραπεία ένα σχήμα ανάλογο της EVS μελέτης είναι αποδεκτό. Η σημασία της υαλοειδεκτομής σε αυτά τα περιστατικά *Όγκος διαλύτη.

1649

δεν έχει διευκρινιστεί αλλά θα πρέπει να συζητείται λόγω της επιθετικότητας αυτών των λοιμώξεων. Σε αντίθεση με την οξεία μετεγχειρητική λοιμώδη ενδοφθαλμίτιδα, η χρονία ή καθυστερημένης ενάρξεως μετεγχειρητική ενδοφθαλμίτιδα, παρουσιάζεται με λανθάνοντα τρόπο και μπορεί να διαφεύγει της διαγνώσεως. Είναι σημαντικό ο ασθενής να παραπέμπεται σε ειδικό κέντρο με οφθαλμιάτρους εμπείρους στην αντιμετώ­ πιση παθήσεων του οπισθίου τμήματος του οφθαλμού. Ενδοφθαλμίτιδα από P. acnes είναι ε­ξαιρετικά δύσκολη στη διάγνωση και θεραπεία. Οι ασθενείς τυπικώς προσέρχονται μήνες ή και έτη μετά από επέμβαση καταρράκτη με ηπία ραγοειδίτιδα η οποία ανταποκρίνεται στη χορήγηση κορτικοστεροειδών τοπικώς. Το κλασσικό σημείο το ο­ποίο δεν απαντάται σε όλες τις περιπτώ­ σεις είναι μία λευκωπή πλάκα στον καψιδιακό σάκο, η ο­ποία αντιπροσωπεύει συλλογές μικροοργανισμών που έ­χουν προσκολληθεί σε αυτόν. Η συνιστωμένη αντιμετώπιση περιλαμβάνει ενδοϋαλοειδικώς βανκομυκίνη (1.0 mg/0.1 ml*) σε συνδυασμό με πιθανή υαλοειδεκτομή με ή χωρίς εκτομή του οπισθίου περιφακίου (καψουλεκτομή) και με ή χωρίς αλλαγή ή ­αφαίρεση του προσθετικού ψευδοφακού. Σε κλασσικές μελέτες όλοι οι ­ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν τελικώς με καψουλεκτομή με αλλαγή ή αφαίρεση του προσθετικού ψευδοφακού, θεραπεύθηκαν από τη λοίμωξη. Όπως και για το P. acnes, οι κοαγκουλάση-αρνητικοί σταφυλόκοκκοι απαιτούν θεραπεία με βανκομυκίνη ενδοϋαλοειδικώς. Συνήθως όμως δεν είναι απαραίτητη η επιθετική τακτική της καψουλεκτομής με αλλαγή ή αφαίρεση του προσθετικού ψευδοφακού. Ενδοφθαλμίτιδα από Aspergillus spp συνήθως συσχετίζεται με μακρά λανθάνουσα χρονική περίοδο από ένα έως και αρκετούς μήνες και ήπιο οφθαλμικό άλγος.

1650

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Επειδή η χρώση κατά Gram μπορεί να είναι αρνητική, απαιτείται η χρώση Cal­cofluorWhite η ­οποία συχνά, αλλά όχι πά­­ντα, είναι θετική. Η θεραπεία περιλαμβάνει υαλοειδεκτομή με ενδοϋαλοειδική έγ­­χυση αμφοτερικίνης Β (0.005 mg/0.1 ml*). Συγχορήγηση συστηματικής ενδοφλέβιας θεραπείας με αμφοτερικίνη Β δεν είναι γνωστόν αν συνεισφέρει στην επιτυχή έκβαση. Σε σπάνια περιστατικά μετεγχειρητικής ενδοφθαλμίτιδας από Candida spp η φλουκοναζόλη σε υψηλές δόσεις (400-800 mg ημερησίως) λόγω πλεονεκτι­κής φαρμακοκινητικής, είναι αποτελεσματική. Πρόγνωση Σε μεγάλη αναδρομική σειρά που μελετήθηκε η οξεία μετεγχειρητική ενδοφθαλμίτιδα σε 28.622 ενδοφθάλμιες εγχειρήσεις στις οποίες όλοι οι ασθενείς προεγχειρητικώς προετοιμάζονταν με ιωδιούχο ποβιδόνη ως αντισηψία στην περιφέρεια των βλεφάρων και του επιπεφυκότα, η εν­δοφθαλμίτιδα όταν συνέβαινε ά­φη­νε σημαντικά ελλείμματα στην οπτική οξύτητα. Δυστυχώς η έκβαση σε αυτή τη μελέτη ήταν απογοητευτική. Η μέση οπτική οξύτητα μετά από θεραπεία για μετεγχειρητική ενδοφθαλμίτιδα ήταν 20/200. Πρέ­πει να λαμβάνεται υπόψη ότι η πρόγνωση ασθενών με αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς εξαρτάται από τη λοιμογονικότητα του παθογόνου μικροοργανισμού. Παθογό­να με υψηλή λοιμογονικότητα (π.χ. S. aureus, Streptococcus spp, Bacillus spp) συσχετίζο­νται με χειρότερη πρόγνωση και τ­ ύφλωση. Πρόληψη Επειδή ευτυχώς η μετεγχειρητική ενδοφθαλμίτιδα παραμένει ένα σχετικώς σπάνιο

*Όγκος διαλύτη.

πρόβλημα, δεν υπάρχουν ικανοποιητικά δεδομένα στη βιβλιογραφία για την προ­ φύλαξή της. Δεν υπάρχει αμφιβολία πως προϋ­πάρχουσες καταστάσεις όπως επιπεφυκίτιδα, δακρυοκυστίτιδα και βλεφαρίτιδα πρέπει να διαγιγνώσκονται και να θε­ρα­πεύονται αμέσως και πριν την πρα­γ­ ματοποίηση οιασδήποτε ενδοφθαλμίου χειρουργικής επεμβάσεως. Φαίνεται πως ίσως το μόνο μέσο που πιθανώς έχει ένδειξη προληπτικής εφαρμογής για την αποφυγή αναπτύξεως ενδοφθαλμίτιδας σε εγχειρήσεις καταρρά­κτη, είναι η προεγχει­ρητική επάλειψη με διάλυμα ιωδιούχου ποβιδόνης 5% που αφορά τους θυλάκους του επιπεφυκότα. Έχει αποδειχθεί πως η τεχνική αυτή ελαττώνει τη βα­κτηριακή χλωρίδα του επιπεφυκότα και την επίπτωση μετεγχειρητικής ενδοφθαλμίτιδας. Δεν έχει τεκμηριωθεί η σημασία άλλων μεθόδων που εφαρμόζονται και αναφέρονται στη βιβλιογραφία όπως της προεγχειρητικής αφαι­ρέσεως των βλεφαρίδων, του προεγχειρητικού καταιονισμού με φυσιολογικό ορό, της προεγχειρητικής εφαρμογής καλυμμάτων στα όρια του πεδίου, της προεγχειρητικής εφαρμογής τοπικών αντιμικροβιακών διαλυμάτων παρά το γεγονός ότι ελαττώνουν τη βακτηριακή χλωρίδα του επιπεφυκότα (εκτός αν αυτό επιβάλλεται από την παρουσία άλλων καταστάσεων προεγχειρητικώς), της μετεγχειρητικής εγχύσεως αντιβιοτικών υπό τον επιπεφυκότα ή της χρήσεως ηπαρίνης στο προσθετικό υλικό. Επιπλέον η χρήση ορισμένων χειρουργικών τεχνικών δυνατόν να συσχετίζεται με την εμφάνιση μετεγχειρητικής ενδοφθαλμίτιδας. Όταν όμως ακολουθούνται προσε­κ τικώς οι κανόνες αντιμετωπίσεως των προεγχειρητικών λοι­μώ­ξεων του οφθαλμού όσο και της υγιεινής και αντισηψίας διεγχειρητικώς και μετεγχειρητικώς, δεν φαίνεται να ισχύει αυτή η παρατήρηση.

Ενδοφθαλμίτιδα

ΕΝΔΟΓΕΝΗΣ ΕΝΔΟΦΘΑΛΜΙΤΙΔΑ Επιδημιολογία Είναι λιγότερο συχνή από την εξωγενή και συνήθως διαπιστώνεται σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς ή ασθενείς με ιστορικό χρήσεως ενδοφλεβίων ουσιών. Είναι το αποτέλεσμα αιματογενούς διασποράς στον οφθαλμό μικροοργανισμών από απομακρυσμένη εστία λοιμώξεως ή από μολυσμένο ενδαγγειακό καθετήρα. Η μέση ετησία επί­π τωση ενδοφθαλμίτιδας ­γ ενικώς σε μεγάλες σειρές ανέρχεται περίπου σε 5 ανά 10.000 νοσηλευομένους ασθενείς και από αυτούς μόνο το 2 με 15% των πε­ριπτώσεων αντιστοιχεί σε ενδογενή ενδοφθαλμίτιδα. Η ενδογενής ενδοφθαλμίτιδα μπορεί να συμβεί σε οποιαδήποτε η­λικία και φύλο. Είναι αμφοτερόπλευρη σε ποσοστό έως και 25%. Ασθενείς μεγαλύτερου κινδύνου είναι οι ανοσοκατεσταλμένοι με λευχαιμία, λέμφωμα, ασπληνία, υπογαμμασφαιριναιμία και ασθενείς με χρόνιες νόσους όπως ο σακχαρώδης διαβήτης, η νεφρική ανεπάρκεια και οι κακοή­θειες, όχι μόνο λόγω της καταστολής του ανοσοποιη­τικού αλλά και λόγω της αυξημένης πιθανότητας για επεμβατικές πράξεις. Περιέργως λίγα περιστατικά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με σύνδρομο επί­κ τητης ανοσολογικής ανεπαρκείας. Μικροβιολογία - Προδιαθεσικοί παράγοντες Τα πιο συχνά αίτια βακτηριακής ενδογενούς ενδοφθαλμίτιδας περιλαμβάνουν θετικά κατά Gram βακτήρια όπως Strepto­ coccus spp, S. aureus, και σε μερικές με­λ έτες B. cereus. Στελέχη S. aureus ανευρίσκονται πιο συχνά σε ασθε­νείς με σακχαρώδη διαβήτη, νεφρική ανεπάρκεια, δερματικές λοιμώξεις και ενδοφλεβίους καθετήρες ή αρτηριοφλεβώδη συρίγγια

1651

που χρησιμοποιούνται για αιματοκάθαρση. Ο B. cereus συνήθως ανιχνεύεται σε χρήστες ενδοφλεβίων ουσιών και αυτοί οι ασθενείς μπορεί να παρουσιασθούν με δα­κτυ­λιοειδές έλκος του κερατοειδούς με συ­ν οδό καφεοειδές εξίδρωμα στην εξέταση του προσθίου θαλάμου. Πρέπει να δι­ευκρι­νιστεί ότι στελέχη Bacillus spp σπανίως σχετίζονται με οξεία μετεγχειρητική λοιμώδη ενδοφθαλμίτιδα. Η πρόγνωση ­αυτών των περιστατικών είναι ανάλογη και της λοιμογονικότητας των στελεχών (π.χ. η λοιμογονικότητα του Bacillus circulans < του Ba­ci­llus cereus). Ο Streptoco­ccus pneu­moniae και τα στελέχη Streptococcus viri­dans είναι συνήθη αίτια σε δευτερογενείς περιπτώσεις από μηνιγγίτιδα και ενδοκαρδίτιδα αλλά έχουν αναφερθεί περιστατικά και από άλλα είδη στρε­πτοκόκκων όπως στρε­πτόκοκκοι ομάδας G σε ηλικιωμένους ασθενείς με δερματικές βλά­βες ή κακοήθη νεοπλάσματα και στρεπτό­κοκκοι ομάδας Β σε νεογνά με μηνιγγίτιδα ή σε ανο­ σοκατεσταλμένους ασθενείς. Λοιμώξεις από Listeria monocytogenes, αρνητικά κατά Gram βα­κτηρίδια και αναερόβια, σπανίως αναφέρονται. Ενδοφθαλμίτιδα από Nocar­ dia aste­roides, μετά από διασπορά από πνευμονική εστία αναφέρεται με αυξημένη συχνότητα σε ανοσoκατεσταλμένους ασθενείς, ενώ σπανίως αναφέρεται λοίμω­ξη από Actinomyces spp και Mycobacterium tuber­culosis. Είναι όμως ενδιαφέρον ότι οι περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις ενδογενούς ενδοφθαλμίτιδας έχουν ως αίτιο μύκητες με συχνότερα ανευρι­σκόμενη την Candida albi­cans (75-80%), και σπανιότερα άλλα είδη όπως C. tropica­lis, C. stellatoidea, C. pa­rapsilosis και C. krusei. Παράγοντες κινδύνου για ενδογενή ενδοφθαλμίτιδα από Can­dida spp περιλαμβάνουν ενδοφλέβια χρήση ουσιών, προηγηθείσα χειρουργική επέμβαση, κακοή­θ ειες, ολική παρεντερική διατροφή, παρουσία ενδαγγειακών

1652

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

γραμμών και σακχαρώδη δια­­βήτη, ουδετεροπενία και χρήση αντιβιοτικών ευρέος φάσματος όπως και κορτικοστεροειδών. Η λοίμωξη από Candida spp αρχίζει ως εστιακή ραγοειδίτιδα και επε­κτείνεται στον αμφιβληστροειδή και εκείθεν στο υαλοειδές. Χαρακτηριστικές θο­λερότητες του υαλοειδούς που έχουν εμφάνιση περιδεραίου από μαργαριτάρια α­νευρίσκο­νται στην οφθαλμοσκόπηση και εί­ναι τυπικές της νόσου. Οι Aspergillus spp όπως ο A. fumigatus και ο A. glaucus, αποτελούν τη δεύτερη πιο συχνή αιτία μυ­κητιασικής ενδογενούς ενδοφθαλμίτιδας κυρίως σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με ιστορικό μεταμοσχεύσεως συμπαγών οργάνων, λευχαιμικούς, χρήστες ενδοφλεβίων ουσιών και μετά από χρήση κορτικοειδών. Συνήθως έχει ο­ξεία έναρξη με άλγος και σημαντικού βαθμού απώλεια της οράσεως. Ο ασθενής συνήθως έχει εικόνα πνευμονίας από την ο­ποία διασπείρει αιματογενώς τη νόσο στο χοριοειδή και από αυτόν στον αμφιβληστροειδή με σχηματισμό αποστήματος και από εκεί στο υαλοειδές σώμα. Άλλοι μύκητες που ­έχουν περιγραφεί περιλαμβάνουν είδη Cry­pto­coc­cus spp και Coccidioides spp, καθώς και Spo­rotrichum spp, Fusarium spp και Mucor spp. Αναφέρονται επίσης ενδοϋαλοειδικές φλεγμονές από παράσιτα συνήθως μετά από συστηματική λοίμωξη με συχνότερα το νηματώδες Toxocara με ή χωρίς την παρουσία Visceral larva migrans, η ­οποία μπορεί να εκδηλωθεί ως χρονία διάχυτη ενδοφθαλμίτιδα ή κοκκιώματα του οπισθίου πόλου με δύσκολη ενίοτε τη διαφοροδιάγνωση από ρε­τινοβλάστωμα. Άλλα παράσιτα που έχουν ενοχοποιηθεί είναι το To­xoplasma gondii καθώς και η Pneumo­cystis carinii (jiroveci) με εικόνα σοβαρής νόσου του οπισθίου τμήματος του οφθαλμού (χοριοαμφιβληστροειδίτιδα), η κυστικέρκωση από Cysticercus cellulosae και η ονκοκερκίαση. Άλλοι λοιμογόνοι παράγοντες που μπορεί να παρουσιασθούν με

άτυπη εικόνα ενδογενούς ενδοφθαλμίτιδας συνήθως μετά από συστηματική λοίμωξη, περιλαμβάνουν τους ιούς CMV, HSV, VZV και Epstein-Barr καθώς και το τρεπόνημα της συφιλίδας. Κλινική εικόνα - Εργαστηριακή διάγνωση Όταν η πηγή δεν είναι σαφής απαιτείται πολύ καλή λήψη ιστορικού, λεπτομερής φυσική εξέταση κυρίως όσον αφορά το καρδιαγγειακό σύστημα, το δέρμα και τα άκρα, όπως και καλλιέργειες αίματος και ούρων. Οφθαλμικό άλγος, θολή όραση, οφθαλμικό έκκριμα και φωτοφοβία, είναι συχνά συμπτώματα. Η πρωτογενής εστία καθώς και οι παράγοντες κινδύνου πρέπει να αναζητώνται με προσοχή από το ιστορικό και τη φυσική εξέταση. Αμφοτερόπλευρη προσβολή των οφθαλμών παρατηρείται έως και στο 25% των περιπτώσεων. Ασθενείς σε πιο προχωρημένα στάδια της λοιμώξεως μπορεί να εμφανίζουν χύμωση, πρόπτωση και ­υπόπυον. Πλέον πρώι­μα σημεία, όπως κηλίδες του Roth (στρογ­γυ­λές λευκές κη­λίδες οι οποίες περιβάλλονται από αιμορραγικά στοιχεία) και αμφιβληστροειδική περιφλεβίτιδα, ανιχνεύο­νται μέσω βυθοσκοπήσεως. Εξέταση με σχισμοειδή λυχνία και οφθαλμικό υπέρηχο ανιχνεύει υαλοειδική υπερηχοϊκή περιοχή και αμφιβληστροειδοχοριοειδική πάχυνση. Δεν θα πρέπει κανένας να παραμελεί την οφθαλμική εξέταση σε ασθενείς με βαρεία κλινική εικόνα στις ΜΕΘ με συνοδό διαταραχή του επιπέδου συνειδή­σεως. Επιπροσθέτως του αρχικού εργαστηριακού ελέγχου, θα πρέπει να γίνεται και έλεγχος για HIV. Απλές ακτινογραφίες θώρακα μπορεί να ανιχνεύσουν πρωτοπαθή πνευμονική εστία λοιμώξεως ενώ η υπερηχοκαρδιογραφία θα ανακαλύψει τυχόν ενδοκαρδίτιδα. Πλέον ειδικές εξετάσεις όπως διοισοφάγειο υπερηχοκαρδιογράφημα και αξονικές τομογραφίες

Ενδοφθαλμίτιδα

για απεικόνιση πιθανών αποστημάτων, διενεργούνται ­εφόσον αυτό απαιτεί­ται από την εξέταση του ασθενούς. Καλλιέργειες αίματος και ενδοφθαλμίου υλικού προ της χρήσεως αντιμικροβιακών δίδουν τις περισσότερες πιθανότητες για ανίχνευση του υπεύθυνου παθογόνου. Είναι σκόπιμο να καλ­λιεργείται το οφθαλμικό υλικό σε ζωμό που χρησιμοποιείται για καλλιέργειες αίματος ώστε να αυξηθεί η πιθανότητα απο­­μονώσεως του παθογόνου. Καλλιέργεια άλ­λων υ­λικών π.χ. του άκρου καθετήρα πρέπει να διενεργείται όταν κρίνεται απαραίτητο. Ταχύς έλεγχος για βα­κτηριακά αντιγόνα καθώς και χρήση PCR έχει προταθεί. Θεραπεία Άμεση χορήγηση αντιβιοτικών είναι το κλειδί για την οξεία αντιμετώπισή της. Η ενδογενής ενδοφθαλμίτιδα ανταποκρίνεται στα αντιμικροβιακά σε αντίθεση με την εξωγενή. Η συστηματική θεραπεία αντιμετωπίζει και τις απόμακρες εστίες λοι­μώ­ξεως και εμποδίζει τη συνεχιζομένη βα­­κτηριαιμία ελαττώνοντας με αυτό τον τρόπο τις πιθανότητες προσβολής και του άλλου οφθαλμού αν αυτός δεν έχει ήδη προσβληθεί. Προτείνεται εμπειρική θεραπεία με βανκομυκίνη και αμινογλυκοσίδη ή τρίτης γενεάς κεφαλοσπορίνη. Η κλινική εικόνα καθώς και η πρωτοπαθής εστία πρέπει να συνεκτιμώνται στην εμπειρική χρήση αντιμικροβιακών. Σε παρουσία δερματικών βλαβών η χρήση βανκομυκίνης είναι προτιμητέα. Τρίτης γενεάς κεφαλοσπορίνες επιτυγχάνουν καλή ενδοφθάλμια συγκέντρωση και είναι αποτελεσματικές έναντι αρνητικών κατά Gram μικροοργανισμών. Η βανκομυκίνη πρέπει να χορηγείται εμπειρικώς IV σε χρήστες ναρκωτικών ουσιών επειδή καλύπτει τον συχνά απομονούμενο B. cereus σε αυτές τις περιπτώσεις. Αν υπάρχουν στοιχεία μυκητιασικής λοιμώ­ξεως πρέπει να

1653

χρησιμοποιούνται φλουκοναζόλη ή ιτρακοναζόλη ή αμφοτερικίνη Β. Η χρήση αντιμικροβιακών ενδοϋαλοειδικώς αμφισβητείται στην ενδογενή ενδοφθαλμίτιδα ενώ και η υαλοειδεκτομή αποτελεί αντικείμενο αμφισβητήσεων. Γενικώς, χειρουργική παρέμβαση συνιστάται σε ασθενείς με λοίμωξη από παθογόνα με υψηλή λοιμογονικότητα, σε οπτική οξύτητα 20/400 ή λιγότερο και σε σοβαρή υαλοειδική συμμετοχή. Η έκβαση όμως της οπισθίας διάχυτης πανοφθαλμίτιδας ή της πανοφθαλμίτιδας, είναι η τύφλωση ανεξαρτήτως θεραπευτικής αντιμετωπίσεως. Ενδοϋαλοειδικώς αντιμικροβιακά ή υαλοειδεκτομή μπο­ρεί να προλάβουν την ανά­πτυξη ­ατρο­φίας του οφθαλμού και την ανάγκη εξορύξεως (enu­cleation). Πρόγνωση Η έκβαση της ενδογενούς ενδοφθαλμίτιδας σε σχέση με την εξωγενή είναι απογοητευτική. Οι τρεις κύριοι παράγοντες που ευθύνονται γιαυτό είναι οι περισσότερο λοιμογόνοι μικροοργανισμοί, η συνήθως συνυπάρχουσα ανοσοκαταστολή του ξενιστή και η καθυστέρηση στη διάγνωση. Ακόμα και με επιθετική θεραπεία μόνο σε 40% περίπου των ασθενών διατηρείται ικα­νοποιητική ό­ραση δηλαδή επιπέδου μετρήσεως δακτύλων. ΜΗ ΛΟΙΜΩΔΕΙΣ ΕΝΔΟΦΘΑΛΜΙΤΙΔΕΣ Σοβαρή φλεγμονή με παρουσία ­υποπύου («ψευδοϋπόπυον») παρουσιάζεται σε περι­ πτώσεις κατακρατηθέντων υπολειμμάτων του φακού σε εγχειρήσεις καταρράκτη ό­που ο υπερηχογραφικός έλεγχος μπορεί να βοη­θήσει στη διάγνωση, ή σε ξεχασμένο ξένο υλικό στο χειρουργικό πεδίο (όπως ίνες βάμβακα), ή σε χημική αντίδραση σε ενιεθέντα φάρμακα ή υγρά, ή σε εγχειρητικό τραύμα (βλάβη της ίριδας, απώλεια υαλοειδούς), ή σε έξαρση υποκειμένης

1654

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ραγοειδίτιδας, καθώς και σε άλλες νόσους όπως το φακολυτικό γλαύκωμα (απελευθέρωση πρωτεϊνικού υλικού του φακού και φλεγμονή με παρουσία μακροφάγων), η φακοαναφυλακτική ενδοφθαλμίτιδα και η συμπαθητική οφθαλμία. Η κλινική εικόνα εξαρτάται από το αίτιο και η διαφοροδιάγνωση από λοιμώδη ενδοφθαλμίτιδα είναι δύσκολη. Επίσης λοιμώδη και μη λοιμώδη στοιχεία μπορεί να συνυπάρχουν. Το ιστορικό μπορεί να βοηθήσει όσον αφορά λε­πτομέρειες της επεμβάσεως, ιστορικό αλλεργίας ή ιστορικό ραγοειδίτιδας στο παρελθόν. Η χρήση ριφαμπουτίνης έχει συ­σχετισθεί με ανά­πτυξη ραγοειδίτιδας σε HIV-­θετικούς ασθενείς. Κοκκιωματώδης ραγοειδίτιδα αναφέρεται επίσης μετά χρήση σιντοφοβίρης. Η συμπαθητική οφθαλμία είναι μία σπανία αμφοτερόπλευρη κοκκιωματώδης ραγοειδίτιδα η οποία παρατηρείται μετά από τραύμα ή επέμβαση στον ένα οφθαλμό. Μετά την αρχική προσβολή ακολουθεί η προσβολή του άλλου οφθαλμού σε διάστημα που κυμαίνεται από 5 ημέρες έως και 50 έτη αργότερα αλλά στο 70% των περι­πτώσεων συμβαίνει εντός διαστήματος 3 μηνών από την αρχική βλάβη. Προ της προσβολής του άλλου οφθαλμού μπο­ρεί να παρατηρηθεί φωτοφοβία, ερυθρότητα και απώλεια της εγγύς οράσεως. Είναι δύσκολη η διαφοροδιάγνωση από τη φακοαναφυλακτική ενδοφθαλμίτιδα η ­οποία αποτελεί αντίδραση τύπου Ar­thus σε υλικό του φακού ημέρες ή και μήνες μετά από χειρουργική, ή τραυματική ή και αυτόματη (έως και 20% των περιπτώσεων) ρήξη του περιφακίου. Η φθοριοαγγειογραφία μπορεί να βοηθήσει στη διάγνωση. Συνήθως για τη θεραπεία απαι­τούνται κορτικοστεροειδή και κυκλοπληγικά ­ενίοτε δε και ισχυρότερα ανοσοκατασταλτικά (π.χ. αζαθειοπρίνη, κυκλοσπορίνη). Άλλες καταστάσεις που μπορούν να εκληφθούν ως λοιμώδης ενδοφθαλμίτιδα είναι

το υπόπυον από κερατοειδικό έλκος, καθώς και νεοπλασίες όπως το ρετινοβλάστωμα, το ενδοφθάλμιο λέμφωμα, η λευ­χαιμία και οι μεταστατικοί όγκοι. Σε αυ­­τές τις περιπτώσεις για τη διάγνωση είναι απαραίτητη η χρήση βιοψίας. Βιβλιογραφια Apt L, Isenberg S, Yorhimori R. Chemical prepa­ ration of the eye in ophthalmic surgery: the effect of povidone-iodine in the conjuctiva.

Arch Ophthalmol 1984; 102:728-9.

Brod RD, Flynn HW Jr. Endophthalmitis: current approaches to diagnosis and therapy. Curr Opin Infect Dis 1993; 6:628-7.

Cekic O, Batman C, Yasar U, et al. Penetration of ofloxacin in human aqueous and vitreous humors following oral and topical administration. Retina 1998; 18:521-5.

Clark L, Kaiser P, Flynn H, et al. Treatment stra­ tegies and visual acuity outcomes in chro­ nic postoperative Propionibacterium acnes endophthalmitis. Ophthalmology 1999; 106: 1665-70.

Doft BH. Endophthalmitis vitrectomy study. Arch Ophthalmol 1991; 109:487-9.

Endophthalmitis Vitrectomy Study Group. Results of the Endophthalmitis Vitrectomy Study.

A randomized trial of immediate vitrectomy and of intravenous antibiotics for the treatment of postoperative bacterial endophthalmitis.

Arch Ophthalmol 1995; 113:1479-96.

Giamarellou H, Kanellas D, Kavouklis E, Petrikkos G, Gabriel L. Comparative pharmacokinetics of ciprofloxacin, ofloxacin and pefloxacin in human aqueous humour. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993; 12:293-7.

Giulla TA, Starr MB, Masket S. Bacterial endophthalmitis prophylaxis for cataract surgery.

An evidence-based update. Ophthalmology 2002; 109:13-26.

Johnson MW, Doft BH, Kelsey SF, et al. The Endophthalmitis Vitrectomy Study Group.

Relationship between clinical presentation and microbiologic spectrum. Ophthalmology 1997; 104:261-72.

Kaynak S, Hakan Οner F, Kocak N MD, Cingil C. Surgical management of postoperative endophthalmitis: Comparison of 2 techniques.

Ενδοφθαλμίτιδα J Cataract Refract Surg 2003; 29:966-9.

Luttrull JK, Wan WL, Kubak BM, et al. Treatment of ocular fungal infections with oral flu­conazole. Am J Ophthalmol 1995; 119: 477-81.

Meinkoff JA, Speaker MG, Marmor M, Raskin EM. A case-control study of risk factors for postoperative endophthalmitis. Ophthalmol­ ogy 1991; 98:1761-8 Shah GK, Stein JD, Sharma S, et al. Visual outcomes following the use of intravitreal steroids in the treatment of postoperative

1655

endophthalmitis. Ophthalmology 2000; 107: 486-9.

Souli M, Kopsinis G, Kavouklis E, Gabriel L, Giamarellou H. Vancomycin levels in human aqueous humour after intravenous and subconjunctival administration. Int J Antimicrob Agents 2001; 18:239-43.

Speaker MG, Milch FA, Shaf MK, et al. Role of external bacterial flora in the pathogenesis of acute postoperative endophthalmitis. Ophthal­ mology 1991; 98:639-49.

68

οι Ιδιαιτερoτητες των λοιμωξεων στην παιδικη ηλικια Εμμανουήλ Ροηλίδης

Οι λοιμώξεις αποτελούν και σήμερα την κυριότερη αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας στην παιδική ηλικία διεθνώς. Αν και ορισμένες λοιμώξεις, όπως η ευλογιά και η πολιομυελίτιδα, έχουν εξαφανισθεί ή τείνουν να εξαφανισθούν χάρη στα προγράμματα εμβολιασμών που εφαρμόσθηκαν παγκοσμίως (Πίνακας 68.1), άλλες ­έχουν επανεμφανισθεί, όπως π.χ. η φυματίωση. Επίσης, νέες λοιμώξεις έχουν εμφα­νισθεί όπως η λοίμωξη από τον ανθρώπειο ιό της ανοσοανεπαρκείας (HIV), το μεταπνευμοϊό που προκαλεί λοιμώξεις του αναπνευστικού στα βρέφη και τον κοροναϊό που προκαλεί το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο (SARS). Η σπουδαιότητα των λοιμώξεων ως αίτιο αυξημένης παιδικής θνησιμότητας σε διαφορετικές ηπείρους ή και χώρες ποικίλλει.

Για παράδειγμα, ενώ η διφθερίτιδα προκαλεί ακόμα λοιμώξεις σε χώρες με πλημμελή προγράμματα εμβολιασμών, στην Ελλάδα δεν αναφέρονται πλέον κρούσματα. Το ίδιο ισχύει και με την ελονοσία που είναι πολύ συχνή στην Αφρική και σε άτομα που ταξιδεύουν στην ήπειρο αυτή αλλά όχι σε Ευρωπαϊκές χώρες που δεν δέχονται μετανάστες από ενδημικές περιοχές. Αντιθέτως, η βρουκέλλωση αποτελεί ακόμα πρόβλημα στην Ελλάδα, ενώ δεν προκαλεί λοι­μώξεις σε βόρεια Ευρωπαϊκά κράτη. Στο κεφάλαιο αυτό παρουσιάζονται συνοπτικά οι ιδιαιτερότητες των λοιμώξεων στην Παιδιατρική αλλά δεν περιλαμβάνονται λοιμώξεις που έχουν ήδη εκτενώς περιγραφεί σε άλλα κεφάλαια. Oι λοιμώξεις αυτές είναι δυνατόν να οφείλονται σε ιούς, μικρόβια, μύκητες ή παράσιτα και έχουν διαφορετικά

Πίνακας 68.1. Επίπτωση κοινών λοιμώξεων πριν και μετά τη χρήση εμβολίων στις ΗΠΑ (Dennehy PH, et al. Clin Microbiol Rev 2001; 14:872-908)

Νόσημα

Υψηλότερη επίπτωση Αριθμός Ποσοστό (έτος) περιπτώσεων (1999) ελαττώσεως (%)

Διφθερίτιδα Κοκκύτης Τέτανος Πολιομυελίτιδα (παραλυτική μορφή) Ιλαρά Παρωτίτιδα Ερυθρά Σύνδρομο συγγενούς Αιμόφιλος ινφλουέντζας τύπου b Ηπατίτιδα Β Ανεμευλογιά

206.939 (1921) 265.269 (1934) 1.314 (1922-1926) 21.269 (1952) 894.134 (1941) 152.209 (1968) 57.686 (1969) 20.000 (1964-5) 20.000 (πριν το 1987) 21.102 (1990) 158.364 (1992)

1 7.288 40 0 100 387 267 9 261 7.694 46.016

99.9 97.2 96.9 100 99.9 99.7 99.5 99.9 98.7 63.5 70.9 1657

1658

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 68.2. Συνήθη κλινικά προβλήματα λοιμώξεων στα νεογνά, βρέφη και παιδιά και οι μικροοργανισμοί που τα προκαλούν Κλινικό πρόβλημα Συνήθη αίτια 1. Βακτηριαιμία σε νεογνό Στρεπτόκοκκος ομάδας Β, εντεροβακτηριακά, σταφυ λόκοκκοι, κάντιντα 2. Βακτηριαιμία σε ανοσοκατεσταλμένο παιδί

Εντεροβακτηριακά, σταφυλόκοκκοι, κάντιντα

3. Μηνιγγίτιδα σε βρέφος ή παιδί

Μηνιγγιτιδόκοκκος, πνευμονιόκοκκος, εντεροϊοί

4. Εγκεφαλίτιδα

Ιός απλού έρπητα, άλλοι ιοί, μυκόπλασμα

5. Οξεία μέση ωτίτιδα σε βρέφος ή παιδί

Πνευμονιόκοκκος, αιμόφιλοι, μοραξέλλα

6. Οξεία φαρυγγοαμυγδαλίτιδα

Ιοί, στρεπτόκοκκος ομάδας Α

7. Βρογχιολίτιδα

Αναπνευστικός συγκυτιακός ιός, ιοί παραϊνφλουέντζας

8. Πνευμονία Πνευμονιόκοκκος, αιμόφιλοι, σταφυλόκοκκοι, αναπνευ στικός συγκυτιακός ιός, ιοί γρίππης, παραϊνφλουέν τζας, αδενοϊοί, μυκόπλασμα, χλαμύδια 9. Γαστρεντερίτιδα Ροταϊοί, αδενοϊοί, σαλμονέλλες, σιγκέλλες, καμπυλο βακτηρίδιο 10. Ουρολοίμωξη σε βρέφος

Κολοβακτηρίδια, κλεμπσιέλλες

11. Οστεομυελίτιδα

Σταφυλόκοκκος χρυσίζων

12. Αρθρίτιδα

Σταφυλόκοκκος χρυσίζων, αιμόφιλος ομάδας b

13. Φλεγμονή μαλακών μορίων Σταφυλόκοκκοι, στρεπτόκοκκοι, αιμόφιλος ινφλουέντζας oμάδας b

αίτια στο έμβρυο, στο νεογνό, στο βρέφος ή στο παιδί (Πίνακας 68.2). Μερικές από τις λοιμώξεις που περιγράφονται αποτελούν τη μεγάλη πλειονότητα νοσημάτων που προσβάλλουν τα παιδιά στη χώρα μας, άλλες δε αποτελούν την κυριότερη αιτία παιδικής θνησιμότητας παγκοσμίως. οι Ιδιαιτεροτητες των λοιμωξεων ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ Οι παράγοντες που διαφοροποιούν τις λοιμώξεις των ασθενών στην παιδιατρική από αυτές των ενηλίκων είναι: α) ο ξενιστής που μπορεί να είναι νεογνό, βρέφος ή παιδί, β) τα παθογόνα, ιοί ή βακτήρια, που προκαλούν λοιμώξεις στις μικρές ηλικίες, γ) οι ιδιαιτερότητες της αντιμικροβιακής θεραπείας, και δ) η

πρόληψη των λοιμώξεων με εμβολιασμούς, πρακτική που κυρίως εφαρμόζεται στη βρεφική ηλικία. Ο «παιδιατρικός» ασθενής έχει διαφο­ ρετική αντιμικροβιακή άμυνα από τον ενήλικα. Οι ανατομικοί φραγμοί όπως το δέρμα ιδιαιτέρως στο πρόωρο νεογνό, είναι ανεπαρκείς. Γιαυτό, πληθώρα βακτηρίων μπορούν να διεισδύσουν ευκολότερα στους ιστούς. Επίσης, η φυσική και επί­κτητη ανοσία είναι ελαττωμένη στα νεογνά και στα βρέφη. Σημαντικές αμυντικές λειτουργίες των φαγοκυττάρων στα νεογνά και ιδιαιτέρως στα πρόωρα όπως η χημειοταξία των ουδετεροφίλων και η έκκριση κυτταροκινών, είναι ανώριμες. Η απάντηση των Β λεμφοκυττάρων σε πολυσακχαριδικά αντιγόνα, όπως αυτά που βρίσκονται στο έλυτρο του

Οι Ιδιαιτερότητες των Λοιμώξεων στην Παιδική Ηλικία

πνευμονιοκόκκου και του μηνιγγιτιδοκόκκου είναι ανεπαρκής πριν την ηλικία των 2 ετών. Συνέπεια αυτής της ανεπαρκείας είναι ότι τα παιδιά με ηλικία μικρότερη των 2 ετών δεν απαντούν ανοσολογικά σε πολυσακχαριδικά εμβόλια όπως τα μεγαλύτερα παιδιά και οι ενήλικες. Τα βρέφη και τα μικρά νήπια στερούνται πολλών αντισωμάτων εναντίον της πληθώρας των παθογόνων μικροβίων που τα περικυκλώνουν με συνέπεια την εύκολη λοίμωξη από τα παθογόνα αυτά. Μία άλλη σημαντική διαφορά του παιδιατρικού ασθενούς από τον ενήλικα είναι το μεταβαλλόμενο περιβάλλον στο ­οποίο ζει ο πρώτος και από το οποίο δέχεται τους δυνητικώς παθογόνους μικροοργανισμούς. Από το εντελώς στείρο και προφυλαγμένο περιβάλλον της μήτρας που ζει το έμβρυο, μεταπηδά στο μετρίως προφυλαγμένο συγκύτιο μητέρας-παιδιού όπου ζει μέχρι περίπου τον 6ο μήνα μετά τη γέννηση. Ακολουθεί η μικροκοινωνία της οικογενείας για να δώσει αυτή τη θέση της στη μικροκοινωνία του παιδικού σταθμού και του σχολείου. Ο αποικισμός των νηπίων από δυνητικώς παθογόνους μικροοργανισμούς στα τελευταία αυτά περιβάλλοντα είναι πολύ μεγάλος. Τα παθογόνα που προκαλούν λοιμώξεις σε παιδιατρικούς ασθενείς μπορεί να προέρχονται από την ίδια τη μητέρα, οπότε πρόκειται για συγγενείς ή περιγεννητικές λοιμώξεις, ή από το περιβάλλον. Συγγενείς λοιμώξεις μπορούν να προκαλέσουν ο ιός της ερυθράς, ο κυτταρομεγαλοϊός, ο παρβοϊός B19, η ωχρά σπειροχαίτη, το Toxoplasma gondii και άλλοι μικροοργανισμοί. Μετάδοση από τη μητέρα με συνέπεια περιγεννητικές λοιμώξεις μπορούν να προκαλέσουν ο β-αιμολυτικός στρε­πτόκοκκος της ομάδας Β, η Listeria mo­nocytogenes και οι ιοί HIV και ηπατίτι­δας Β. Η ανωριμότητα της ανοσιακής απαντήσεως στα πολυσακχαριδικά αντιγόνα των

1659

βρεφών και νηπίων με ηλικία <2 ετών, η εξαφάνιση των αντισωμάτων της μητέρας με την πάροδο της ηλικίας του βρέφους, και η αυξανομένη κοινωνικοποίησή του, είναι τα αίτια της μεγάλης συχνότητας λοιμώξεων από πνευμονιόκοκκο, μηνιγγιτιδόκοκκο και αιμόφιλο της ινφλουέντζας τύπου b στην ηλικία αυτή. Τα παθογόνα αυτά προκαλούν συχνές βακτηριακές λοιμώξεις της παιδικής ηλικίας όπως είναι η οξεία μέση πυώδης ωτίτιδα, η πνευμονία, και οι φλεγμονές των μαλακών μορίων, καθώς και άλλες λιγότερο συχνές και πιο σοβαρές λοιμώξεις, όπως βακτηριαιμία, μηνιγγίτιδα και αρθρίτιδα. Η χρήση όμως των συζευγμένων εμβολίων και στην ηλικία αυτή έχει προκαλέσει μεγάλη ελάττωση ή σχεδόν εξάλειψη σοβαρών λοιμώξεων που προκαλούν τα παραπάνω παθογόνα, όπως η βα­κτηριακή μηνιγγίτιδα, η βακτηριαιμία από τα αντίστοιχα παθογόνα και η επιγλωττίτιδα. Ως γνωστόν, η Τ-ανεξάρτητη απάντηση του ανοσολογικού συστήματος προς τις πολυσακχαρίδες δεν είναι ώριμη πριν την ηλικία των 2 ετών. Αντιθέτως, η Τ-εξαρτωμένη ανοσιακή απάντηση προς τα πρωτεϊνικά ερεθίσματα είναι ώριμη από τη γέννηση. Τα συζευγμένα εμβόλια περιλαμβάνουν εκτός από την ειδική αντιγονική πολυσακχαρίδη του ειδικού παθογόνου (π.χ. πνευμονιοκόκκου) και πρωτεϊνικό μη παθογόνο τμήμα που είναι το τμήμα εκείνο του εμβολίου που αντιδρά με τα Τ λεμφοκύτταρα και δί­­­δει την έναρξη της α­νο­σια­κής ­απαντήσεως και στην πολυσακχαρίδη του εμβολίου. Τρίτος σημαντικός παράγοντας διαφοροποιήσεως του «παιδιατρικού» ασθενή από τον ενήλικα, είναι οι ιδιαιτερότητες της αντιμικροβιακής θεραπείας. Μια σημαντική διαφορά είναι η φαρμακοτεχνική μορφή που προορίζεται για τα παιδιά. Τα βρέφη και τα μικρά παιδιά μέχρι την ηλικία των 6-10 ετών δεν έχουν συνήθως τη δυ­ νατότητα να λάβουν φάρμακα από το στόμα

1660

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σε μορφή δισκίων αλλά μόνο φάρμακα σε υγρή μορφή, εναιώρημα ή διάλυμα. Επίσης, το μικρό μέγεθος του σώματος των παιδιατρικών ασθενών επιβάλλει τη χρήση διαφορετικού δοσολογικού σχήματος που λαμβάνει υπόψη το βάρος ή ακριβέστερα την επιφάνεια του σώματός τους. Ορισμένα αντιμικροβιακά φάρμακα, όπως η κοτριμοξαζόλη, παρεμβάλλονται στο μεταβολισμό της χολερυθρίνης δυνητικώς επιτείνοντας το νεογνικό ίκτερο και αντενδείκνυνται σε ασθενείς ηλικίας μι­κρότερης των 2 μηνών. Στην παιδιατρική απασχολούν πολύ λιγότερο οι αλληλεπιδράσεις των αντιμικρο­βιακών φαρμάκων με άλλα φάρμακα από ότι στους ενήλικες. Αυτό οφείλεται στο ότι τα παιδιά λαμβάνουν συνήθως πολύ λιγότερα ή καθόλου φάρμακα για χρόνια νοσήματα που αντιθέτως είναι τόσο συχνά στους ενήλικες. Στα νεογνά, και ιδιαιτέρως στα χαμηλού βάρους πρόωρα νεογνά, ο μεταβολισμός και κυρίως η νεφρική κάθαρση είναι ελαττωμένα. Η ελαττωμένη νεφρική κάθαρση των αντιμικροβιακών φαρμάκων απαιτεί χορήγηση μικρότερων και αραιότερων ­δόσεων στους ασθενείς αυτής της ηλικίας. Ορισμένες κατηγορίες αντιμικροβιακών φαρμάκων έχουν ή μπορεί να έχουν ιδιαί­ τερες ανεπιθύμητες ενέργειες στην παιδιατρική και δεν ενδείκνυται η χορήγησή τους. Τέτοια φάρμακα είναι οι τετρακυκλίνες και οι κινολόνες. Οι τετρακυκλίνες δεν χορηγούνται σε παιδιά μικρότερα των 8 ετών γιατί προκαλούν κίτρινη χρώση των οδόντων. Οι κινολόνες δεν έχουν επί­σημη ένδειξη για παιδιατρική χρήση γιατί προκαλούν αρθροπάθεια που συνίσταται σε καταστροφή του συζευκτικού χόν­δρου και αναστολή της αναπτύξεως στις μεγάλες αρθρώσεις, όχι ευτυχώς στον άνθρωπο αλλά στα ζώα (πειράματα με κυνάρια). Η ανεπιθύμητη όμως αυτή ενέργεια των κινολονών δεν έχει επιβεβαιωθεί σε παιδιά, σε μεγάλο αριθμό των οποίων έχει χο­ρηγηθεί σιπροφλοξασίνη,

κυρίως σε πά­σχοντα από κυστική ίνωση και σε νεογνά με λοιμώξεις από πολυανθεκτικά στελέχη εντεροβακτηριακών χωρίς να δη­ μιουργη­θούν προβλήματα, ώστε σήμερα, εάν υπάρχει σοβαρή ένδειξη χορηγήσεως των κινολονών στα παιδιά (π.χ. κυστική ίνωση, οστεομυελίτιδα από σαλμονέλλα), να χορηγούνται χωρίς ιδιαίτερο φόβο. Ένα άλλο πρόβλημα στην αντιμικροβιακή θεραπεία σε «παιδιατρικούς» ασθενείς είναι ότι συχνά δεν υπάρχουν πληροφορίες για τη φαρμακοκινητική και την αποτελεσματικότητα πολλών φαρμάκων στις ηλικίες αυτές. Οι μελέτες αυτές στην παι­διατρική ακολουθούν συνήθως εκείνες των ενηλίκων, με αποτέλεσμα να καθυστερούν πολύ για ορισμένα χρήσιμα φάρμακα. Η πρόληψη των λοιμώξεων γίνεται με τα εμβόλια που εφαρμόζονται συστηματικά στα βρέφη και στα νήπια. Τα νοσήματα για τα οποία είναι υποχρεωτικός ο βρεφικός εμβολιασμός στην Ελλάδα είναι ο κοκκύτης, η διφθερίτιδα και ο τέτανος, η πολιομυελίτιδα, η ιλαρά, η ερυθρά και η παρωτίτιδα, η ηπατίτιτιδα Β και οι λοιμώξεις από αιμόφιλο ινφλουέντζας τύπου b όπως και ο εμβολιασμός εναντίον της φυματιώσεως (εμβόλιο BCG). Άλλα εμβόλια που χρησιμοποιούνται σε άλλες ­χώρες ή δεν έχουν εγκριθεί για καθολική χρήση στην Ελλάδα, είναι το εμβόλιο του μηνιγγιτιδοκόκκου C, του πνευμονιοκόκκου και της ανεμευλογιάς (βλέπε Κεφάλαιο 73). Οι συχνές ή σοβαρές λοιμώξεις στα παιδιά μπορεί εξάλλου να αποτελούν εκδήλωση μιας συγγενούς ανοσοανεπαρκείας ή άλλων συγ­γενών χρονίων νοσημάτων, όπως κυστικής ινώσεως και δυσκινησίας των κροσσών του αναπνευστικού συστήματος. Ως παράδειγμα αναφέρονται οι πολύ συχνές λοιμώξεις του ανώτερου και κατώτερου αναπνευστικού συστήματος από ελυτροφόρα βακτήρια (π.χ. πνευμονιόκοκκο) σε παιδιά με συγγενή υπογαμμασφαιριναιμία.

Οι Ιδιαιτερότητες των Λοιμώξεων στην Παιδική Ηλικία

1661

Επίσης, συχνές λοιμώξεις από ποι­κίλλους μικροοργανισμούς όπως π.χ. Staphy­lococcus aureus, εντεροβακτηριακά και ασπεργίλλους παρατηρούνται σε παιδιά με χρονία κοκκιωματώδη νόσο. Ο παιδίατρος έρχεται πρώτος σε επαφή με αυτά τα προβλήματα και είναι δική του ευθύνη η διάγνωση των υποκειμένων αυτών καταστάσεων.

επωάσεως και μεταδοτικότητας μαζί με άλλα στοιχεία για κάθε λοιμώδες νόσημα περιγράφονται στον Πίνακα 68.4. Δυστυχώς η συχνότητα των κοινών ­παιδικών λοιμωδών νοσημάτων στην Ελλάδα δεν είναι ακριβώς γνωστή γιατί πολλά από τα νοσήματα αυτά δεν δηλώνονται στο Κέντρο Ελέγχου Ειδικών Λοιμώξεων (ΚΕΕΛ).

Εξανθηματικα λοιμωδη νοσηματα

Ανεμευλογιά

Πολλά από τα εμπύρετα λοιμώδη νοσήματα της παιδικής ηλικίας συνοδεύονται από εξάνθημα και πρέπει να διαφοροδιαγιγνώσκονται από άλλα λοιμώδη ή μη λοιμώδη νοσήματα με βάση το χαρακτήρα του εξανθήματος (Πίνακας 68.3). Ο χρόνος

Αποτελεί το πιο συχνό εξανθηματικό λοι­ μώδες νόσημα σήμερα (βλέπε Κεφάλαιο 63.ΙΙ.1). Oφείλεται στον ιό της ανεμευλογιάς/ έρπητα ζωστήρα, DNA ιό με διπλή έλι­κα που ανήκει στην οικογένεια των ερπητοϊών. H ανεμευλογιά αποτελεί την πρωτοπαθή λοίμωξη από τον ιό, ενώ ο έρπητας ζωστήρας εκδηλώνεται κυ­ρίως σε εφήβους και ενήλικες ως αναζωπύρωση λανθάνουσας λοιμώξεως. Mετα­δίδεται με πολύ μεγάλη ευκολία αερογενώς από ασθενείς σε επίνοσα άτομα του περιβάλλοντος, πε­ρίπου 2 ημέρες πριν την έκθυση του εξανθήματος και μέχρι να εφελκιδοποιηθούν οι δερματικές βλάβες (περίπου 1 εβδομάδα μετά την πρώτη έκθυση). O ιός αναπτύσ­σεται στο αναπνευ­στικό σύστημα του ξενιστή. Έκθεση για 2-3 ώρες σε περιβάλλον που βρίσκεται ο ιός είναι ικανή να μεταδώσει τη λοίμωξη. H επώαση της νόσου διαρκεί 11-21 ­ημέρες. Από το αναπνευστικό διασπείρεται αιματογενώς και λεμφογενώς στο δέρμα όπου προ­καλεί το φυσαλιδώδες εξάνθημα στο 90% των περιστατικών. Δευτερογενείς λοιμώξεις από τον ιό στο οικογενεια­κό πε­ριβάλλον συμβαίνουν στο 80-90% των επινόσων ατόμων. Είναι συχνό παιδικό νόσημα με μεγαλύτερη επί­πτωση στην προσχολική και σχολική ηλικία. Κύρια κλινικά συμπτώματα αποτελούν ο πυρετός και το χαρακτηριστικό εξάνθημα που αποτελείται από ερυθηματώδεις κηλίδες, βλατίδες, φυσαλίδες και φλύκταινες με

Πίνακας 68.3. Νοσήματα που προκαλούν πυρετό και εξάνθημα στην παιδική ηλικία Είδος εξανθήματος Αίτιο Κηλιδοβλατιδώδες

Ιλαρά Ερυθρά Αιφνίδιο εξάνθημα Λοιμώδες ερύθημα Λοιμώδης μονοπυρή νωση Σύνδρομο Kawasaki Λοίμωξη από ιούς Echo Coxsackie Φάρμακα Ρευματοειδής αρθρίτιδα Εξανθηματικός τύφος Φυσαλιδώδες

Ανεμευλογιά Απλός έρπης Έρπης ζωστήρας Νόσος χεριών-ποδιών στόματος Πετεχειώδες/πορφυρικό Μηνιγγιτιδοκοκκική βα κτηριαιμία Αλλεργική πορφύρα Θρομβοπενία Πομφώδες Αλλεργία, ιδιαιτέρως από φάρμακα και τροφές Πολλαπλές βλάβες Πολύμορφο ερύθημα (Stevens Johnson)

Περίοδος επωάσεως

Περίοδος μεταδοτικότητας

Απομόνωση στο Νοσοκομείο

Μέτρα προλήψεως

Κίνδυνος εμβρύου

11-21 ημέρες

2 ημέρες πpιv - 1 εβδομάδα μετά

Απροσδιόριστη Κατά τον πυρετό

5. Αιφνίδιο εξάνθημα

Ναι

Όχι

Όχι

Ναι

Υπεράνοση σφαιρίνη

Κανένα

Κανένα

Κανένα

Εμβόλιο

2-4 ημέρες

11. Διφθερίτιδα Οξεία νόσος

Καταρροϊκό στάδιο

Αναπνευστική

Αναπνευστική (4 ημέρες)

Αναπνευστική (5 ημέρες)

Γάντια

αΤυφοειδής πυρετός. βΓαστρεντερίτιδα. γΧρόνος για να θετικοποιηθεί η Mantoux.

Καθ’ όλη τη νόσο

ημέρες-μήνες

ημέρες-μήνες

17. Ελονοσία

18. Λεϊσμανίαση Ασυνήθης

Όσο βλάβες+ ή μικροβιαιμία

10-90 ημέρες

16. Συφιλίδα

Όσο πτύελα +

14-70 ημέρες

15. Φυματίωση: Mantoux(+)γ

Υγειονομικά

Υγειονομικά

Εμβόλιο

Εμβόλιο

Κανένα

Όχι

Προσοχή στις αιμοληψίες

Προσοχή στις αιμοληψίες

Συνήθως όχι

–

Χημειοπροφύλαξη

Εκπαίδευση

BCG, ανεύρεση πηγής

Προσοχή στις αιμοληψίες

2-20 ημέρες

14. Λεπτοσπείρωση Ασυνήθης (ούρα)

6-21 ημέρεςα Εντερική απομόνωση 6-72 ώρεςβ Όσο κόπρανα + (αν κόπρανα +)

13. Σαλμονελλώσεις

12. Βρουκέλλωση 5-60 ημέρες Ασυνήθης Όχι (προσοχή στις αιμοληψίες)

7-14 ημέρες

10. Κοκκύτης

9. Πυοδερμία, ερυσίπελας

Οξεία νόσος

2-3 ημέρες

7-10 ημέρες

8. Οστρακιά

7. Ερυθρά 14-21 ημέρες 2-3 ημέρες πριν - 10 ημέρες Μόνον επίνοσοι έγκυοι Εμβόλιο μετά ή ανοσοκατεσταλμένοι

6. Λοιμώδες ερύθημα 14-21 ημέρες Πριν - 1 εβδομάδα μετά Αναπνευστική, προσοχή στις αιμοληψίες

9 ημέρες

4. Λοιμώδης μονοπυρήνωοη 30-50 ημέρες

3. Παρωτίτιδα 14-21 ημέρες 1-2 ημέρες πpιv τη διόγκωση 5 ημέρες μετά

2. Ανεμευλογιά

–

–

Συγγενής λοίμωξη

Συγγενής λοίμωξη

Κανένας

Κανένας

Κανένας

Κανένας

Κανένας

Συγγενής ερυθρά

Ύδρωπας, θάνατος

Μάλλον ανύπαρκτος

Μάλλον ανύπαρκτος

Μικρός

Μικρός

1. Ιλαρά 10-14 ημέρες 3-4 ημέρες πριν το εξάνθημα Ναι Εμβόλιο εντός 3 ημερών Μικρός 4 ημέρες μετά IVIG σε 6 ημέρες

Νόσημα

Πίνακας 68.4. Επιδημιολογικές πληροφορίες κοινών λοιμωδών νοσημάτων στην παιδιατρική

1662 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Οι Ιδιαιτερότητες των Λοιμώξεων στην Παιδική Ηλικία

διαφορετικές χρονικά εκθύσεις ώστε όλα τα είδη να ανευρίσκονται ταυτοχρόνως. Διασπείρεται από το κέντρο προς την περιφέρεια και καταλαμβάνει και το τριχωτό της κεφαλής. Σε βαρύτερες λοιμώξεις, όπως αυτές που συμβαίνουν σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, κατά την περιγεννητική περίοδο και μερικές φορές σε εφήβους ή δευτεροπαθή ενδοοικογενειακά κρούσματα, ο αριθμός των δερματικών βλαβών εί­ναι πολύ μεγαλύτερος. Η διάγνωση βασίζεται στο ιστορικό εκθέ­σεως και στο χαρακτηριστικό εξάνθημα. Η διαφορική διάγνωση γίνεται από άλλα εξανθηματικά νοσήματα (βλ. Πίνακες 68.3 και 68.4). Ανεύ­ρεση IgM και αύξηση των IgG αντισωμά­των έναντι του ιού επιβεβαιώνουν τη διάγνωση. Στην πλειονότητα των φυσιολογικών παι­ διών, η ανεμευλογιά ακολουθεί ηπία πορεία και δεν χρειάζεται παρά μόνο συμπτωματική αντιμετώπιση (αντιπυρετικά, αποφυγή μολύνσεως δερματικών βλαβών). Στις περιπτώσεις εφήβων ή όπου υπάρχει κίνδυνος βαρύτερης λοιμώξεως μπορεί να χορηγηθεί ακυκλοβίρη από το στόμα σε υψηλή δόση (80 mg/kg/ημέρα σε 4 δόσεις για 5 ημέρες) αμέσως μετά την έναρξη των πρώτων εκδηλώσεων. Σε περιπτώσεις εκθέσεως επινόσων ανοσοκατεσταλμένων παιδιών στον ιό, ή περιγεννητικής εκθέ­σεως νεογνού (ανεμευλογιά μητέρας 5 ημέρες πριν έως 2 ημέρες μετά τον τοκετό) είναι δυνατόν να επιτευχθεί προφύλαξη με τη χορήγηση υπεράνοσης γ-σφαιρίνης εντός 72 ωρών από την έκθεση. Ο εμβολιασμός κατά της ανεμευλογιάς δεν έχει ακόμα εφαρμοσθεί στην Ελλάδα, ενώ έχει εγκριθεί στις HΠA (στέλεχος OKA, ζωντανός εξασθενημένος ιός) ώστε να γίνεται σε όλα τα υγιή βρέφη και παιδιά. H χορήγηση του εμβολίου σε παιδιά με κα­κοή­θειες είναι ασφαλής και αποτελεσμα­τική.

Oι κύριες επιπλοκές της ανεμευλογιάς είναι:

1663

• Δευτερογενής βακτηριακή λοίμωξη των δερματικών βλαβών από σταφυλόκοκκο και στρεπτόκοκκο με περαιτέρω πιθανές συνέπειες ιδιαιτέρως σοβαρές μορφές συστηματικών στρεπτο­κοκκικών λοιμώξεων, όπως το σύνδρομο της τοξικής κυκλοφορικής καταπληξίας και η νεκρωτική απονευρωσίτιδα από β-αιμολυτικό στρεπτόκοκκο ομάδας Α. Πρέπει να τεθεί η υπόνοια δευτερογενούς βα­κτηριακής λοιμώξεως όταν υποτροπιάσει ο πυρετός στην πορεία της ανεμευλογιάς ή όταν συνεχίζεται χωρίς μείωση επί ημέρες.

• Εκδηλώσεις από το KNΣ (παρεγκεφαλίτιδα/αταξία, εγκεφαλίτιδα). Συχνά συμβαίνουν ενωρίς κατά την πορεία της ανεμευλογιάς. Αντιθέτως με την εγκεφαλίτιδα από ιό του απλού έρπητα, η εγκεφαλίτιδα από ιό της ανεμευλογιάς έχει καλή πρόγνωση. Η παρεγκεφαλίτιδα μετά από ανεμευλογιά είναι ηπία και συνήθως υποχωρεί μετά λίγες ημέρες.

• Κεραυνοβόλος πορφύρα είναι πολύ σπα­ νία, ως απόρροια αγγειίτιδας στο δέρμα και στους υποδορίους ιστούς.

• Πνευμονία από τον ιό, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, προϊούσα και διάσπαρτη λοίμωξη σε ανοσοκατεσταλμένα παιδιά. Μεγαλύτερα παιδιά που έχουν νοσήσει από ανεμευλογιά σε πολύ μικρή ηλικία μπορεί να εμφανίσουν έρπητα ζωστήρα ιδιαιτέρως σε περιόδους ανοσοκαταστολής ή stress. Σε εκθύσεις έρπητα-­ζωστήρα μπορεί επίσης να μεταδοθεί ο ιός και λαμβάνονται τα ίδια προληπτικά μέτρα μεταδόσεως όπως στην ανεμευλογιά (υπεράνοση γ-σφαιρίνη σε επίνοσα άτομα υψηλού κινδύνου). Θεραπευτικώς χορηγείται ακυκλοβίρη για 7-10 ημέρες. Όταν υπάρχει μεγάλος κίνδυνος διασποράς του ιού και σπλαχνικής νόσου όπως στα ανοσοκατεσταλμένα παιδιά, η ακυκλοβίρη πρέπει να χορηγείται IV (βλέπε Κεφάλαιο 63.ΙΙ.1).

1664

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Αιφνίδιο εξάνθημα (Subitum) Oφείλεται στον ανθρώπειο ερπητοϊό τύ­που 6 (HHV-6), DNA ιό με διπλή έλικα, νεώτερο μέλος της οικογενείας των ερπητοϊών και σπανιότερα στον ερπητοϊό τύπου 7. Εκδηλώνεται με πυρετό που διαρκεί 3-4 ημέρες και εμφάνιση μικροκηλιδώδους εξανθήματος που ακολουθεί, ενώ ο πυρετός υποχωρεί. Tο εξάνθημα εξαφανίζεται σε 1-2 ημέρες. H λοίμωξη από τον HHV-6 συχνά προκαλεί πυρετικούς σπασμούς στην όψιμη βρεφική και πρώτη παι­δική ηλικία (συνήθης ηλικία <2 ετών). Αποτελεί την αιτία του 2535% των επει­σοδίων πυρετικών σπασμών κατά τη βρεφική ηλικία (βλέπε Κεφάλαιο 63.ΙΙ.4). Η διαφορική διάγνωση γίνεται από ιλαρά, ερυθρά (απαιτείται ορολογική επιβεβαίωση) και φαρμακευτικό εξάνθημα από αντιμικροβιακά (αν είχαν χορηγηθεί με την έναρξη του εμπυρέτου). Σπάνιες επιπλοκές αποτελούν η εγκεφαλίτιδα, ηπατίτιδα και το σύνδρομο λοιμώδους μονοπυρηνώσεως. H θεραπεία είναι συμπτωματική (αντιπυρετικά). Λοιμώδες ερύθημα (5η εξανθηματική νόσος) Oφείλεται στον παρβοϊό B19, DNA ιό με απλή έλικα (βλέπε Κεφάλαιο 63.ΧΙΙΙ). Μεταδίδεται μέσω αναπνευστικών εκκρίσεων από ασθενείς με ιαιμία, καθέτως από τη μητέρα στο νεογνό και μέσω μεταγγίσεως αίματος ή παραγώγων του. Ο ιός μολύνει τα πρόδρομα κύτταρα της ερυθράς σειράς στο μυελό των οστών. Η λοίμωξη είναι συνήθως ασυμπτωματική. Όταν είναι συμπτωματική, εκδηλώνεται με τυπικό ερύθημα των παρειών που θυμίζει «σημάδι από χαστούκι». Το εξάνθημα στο πρόσωπο συνοδεύεται από κηλιδοβλατι­δώδες εξάνθημα στον κορ­μό που μεταναστεύει προς τα άκρα. Σπάνιες επιπλοκές στα παιδιά είναι αρθραλγία, αρθρίτιδα και ηπία αναιμία. Σε ασθενείς με

συγγενή αιμολυτική αναιμία (δρεπανοκυτταρική, μεσογειακή) που καταστρέφονται γρήγορα τα ερυθρά τους, είναι δυ­νατόν να προκαλέσει απλαστικές κρίσεις με μεγάλη πτώση της αιμοσφαιρίνης. Σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες η νόσος μπορεί να διαρκέσει επί μακρόν. Λοίμωξη εγκύου είναι δυνατόν να οδηγήσει σε εμβρυϊκό θάνατο, ύδρωπα ή αυτόματη αποβολή λόγω σοβαρής αναι­μίας. Σε υγιή κατά τα άλλα παιδιά δεν χρειάζεται ειδική θεραπεία. Μη εξανθηματικα λοιμωδη νοσηματα Λοιμώδης μονοπυρήνωση Αφορά σε εμπύρετο σύνδρομο με υπερπλασία των Β λεμφοκυττάρων (βλέπε Κεφάλαιο 63.ΙΙ.2). H τυπική μορφή της νόσου οφείλεται στον ιό Ep­stein-Barr, DNA ιό με διπλή έλικα που α­­νή­κει στην οικογένεια των ερπητοϊών. Ο ιός έχει ειδικό τροπισμό στα Β λεμφοκύτταρα και στα επιθηλιακά κύτταρα του φάρυγγα. Προκαλεί μη ειδικό εμπύρετο νόσημα, λοιμώδη μονοπυρήνωση και λεμφοϋ­περπλαστικά σύνδρομα σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Eίναι δυνατόν όμως και άλλοι λεμφοτρόποι ιοί, όπως ο CMV, να προκαλέσουν το σύνδρομο της λοιμώδους ­μονοπυρηνώσεως. Mε­τα­δίδεται με στενή επαφή μέσω σταγονιδίων από τις αναπνευστικές εκκρίσεις. Η κλινική εικόνα είναι συχνά υποκλινική ή άτυπη με αποτέλεσμα το 60-80% των εφήβων να έχει IgG αντισώματα εναντίον του ιού. Στις τυπικές μορφές μετά επώαση 30-50 ημερών εμφανίζεται πυρετός που διαρκεί 5-10 ημέρες με κακουχία, φα­ ρυγγοαμυγδαλίτιδα με έντονο λευκωπό επίχρισμα που καλύπτει τις αμυγδαλές και τον περιβάλλοντα χώρο των παρισθμίων, γενικευμένη διόγκωση λεμφαδένων (κυρίως τραχηλική) και διόγκωση σπλήνα και ήπατος. Κηλιδώδες εξάνθημα εμφανίζεται σε

Οι Ιδιαιτερότητες των Λοιμώξεων στην Παιδική Ηλικία

10-20% των περι­πτώσεων ιδιαι­τέρως αν έχει προηγηθεί χορήγηση αμπικιλλίνης.

Tα συμπτώματα αυτά είναι δυνατόν να διαρκέσουν για 2-3 εβδομάδες.

H διάγνωση τίθεται από την κλινική εικόνα και την ανεύρεση σημαντικού αριθμού «ατύπων» ή «διεγερμένων» Τ λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα. Aπό τη 2η εβδομάδα της νόσου είναι επίσης δυνατόν να ανευρίσκονται «ετερόφιλα» αντισώ­ματα στον ορό των ασθενών. Η συγκόλληση ερυθρών αιμοσφαιρίων ίππου αποτελεί τη βάση του monospot, εξέταση που είναι θετική σε ένα σημαντικό ποσοστό των περιπτώσεων. Η υπερτρανσαμινασαιμία είναι πολύ συχνό εργαστηριακό εύρημα στη λοιμώδη μονοπυρήνωση. Η διάγνω­ση της λοιμώδους μονοπυρηνώσεως επιβεβαιώνεται με την ανεύρεση ειδικών IgM και IgG αντισωμάτων έναντι του αντιγόνου του ελύτρου (VCA, αντικαψιδικών αντισωμάτων) και του πυρηνικού ­αντιγόνου του ιού (EBNA). Η διαφορική διάγνωση πρέ­πει να γίνει από στρεπτοκοκκική φαρυγγοαμυγδαλίτιδα, λοίμωξη από CMV, και σε σπάνιες περιπτώσεις από διφθερίτιδα. H νόσος επιπλέκεται μερικές φορές από με­γάλη διόγκωση των αμυγδαλών με από­φρα­ξη των αεροφόρων οδών, κλινικά έκ­δη­λη ηπατίτιδα, σύνδρομο Guillain-Barré και άλλες νευρολογικές συνδρομές, ρήξη σπλη­νός (σπανιότατα) και μυοκαρδίτιδα. O ιός Epstein-Barr έχει συνδεθεί επίσης με λεμφοϋπερπλαστικά σύνδρομα, λέμφωμα Burkitt και ρινοφαρυγγικό καρκίνο.

H θεραπεία είναι συμπτωματική. αλλα σπανιοτερα λοιμωδη νοσηματα της παιδικης ηλικιας Κοκκύτης Oφείλεται στον Gram-αρνητικό βάκιλλο Bordetella pertussis. Mεταδίδεται πολύ εύκολα αερογενώς από ασθενείς σε επίνοσα

1665

άτομα του περιβάλλοντος μέσω σταγονιδίων των αναπνευστικών εκκρίσεων. H ε­πώαση της νόσου διαρκεί 7-14 ημέρες.

O κοκκύτης διακρίνεται σε 3 στάδια: το καταρροϊκό (1-2 εβδομάδες), το παροξυσμικό (2-6 εβδομάδες) και της αναρρώ­ σεως. Tο καταρροϊκό στάδιο χαρα­κ τη­ ρίζεται από συμπτώματα ­λοιμώξεως ανώτερου αναπνευστικού. Tο παροξυσμικό στάδιο χαρακτηρίζεται από προοδευτι­κώς επιδεινούμενες κρίσεις παροξυσμικού βήχα που ακολουθούνται από εισπνευστικό συριγμό. Κατά τις κρίσεις βήχα το βρέ­φ ος μπορεί να παρουσιάσει κυάνωση και άπνοια. Η διάγνωση τίθεται από την κλινική εικόνα και την έντονη λεμφοκυττάρωση όπως και την ανεύρεση ειδικών IgM και IgG αντισωμάτων. Στο καταρροϊκό στάδιο μπορεί να καλλιεργηθεί η B. pertussis από τις ρινοφαρυγγικές εκκρίσεις του ασθενούς.

Oι κύριες επιπλοκές του κοκκύτη είναι η υποξία του εγκεφάλου κατά τις κρίσεις του βήχα, κρίσεις απνοίας, αιμορραγίες επιπεφυκότων και εγκεφάλου όπως και βρογχοπνευμονία. Σημειωτέον ότι στα νεα­ρά επίνοσα βρέφη η νόσος ακολουθεί βαρύτερη πορεία. Θεραπευτικώς χορηγείται ερυθρομυκίνη σε δόση 50 mg/kg/24ωρο σε 4 δόσεις αμέσως μετά την έναρξη των πρώτων εκδηλώσεων και υποστηρίζονται οι ζωτικές λειτουργίες (οξυγόνο, αναρροφήσεις και διατροφή με ρινογαστρικό σωλήνα). Πρόληψη επιτυγχάνεται με εμβολιασμό των βρεφών με τo εμβόλιο κατά του κοκκύτη στο 2ο, 4ο, 6ο και 18ο μήνα καθώς και στο 4ο-5ο έτος της ζωής τους. To ακυτταρικό εμβόλιο χρησιμοποιείται σήμερα συχνότερα λόγω των λιγότερων τοπικών και γενικών αντιδράσεων που προκαλεί και της δυνατότητας συνδυασμένης χορηγήσεώς του με άλλα εμβόλια (βλέπε Κεφάλαιο 73).

1666

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Tέτανος Οφείλεται στο Clostridium tetani. Ο καθολικός εμβολιασμός έχει σχεδόν εξαλείψει το νόσημα αλλά αυτό δεν πρέπει να λησμονείται σε νεογνά μητέρων που δεν έχουν εμβολιαστεί (μόλυνση από μολυσμένο ομφάλιο λώρο) και σε ανεμβολίαστα παιδιά που τραυματίσθηκαν από μολυσμένα αντικείμενα. Η επώαση είναι 1-4 εβδομάδες. Οι κλινικές εκδηλώσεις οφείλο­νται στη νευροτοξίνη του μικροβίου και χαρακτηρίζονται από τριγμό και έντονες μυϊκές συσπάσεις. Η διάγνωση είναι συνήθως κλινική, ενώ από το τραύμα μπορεί να απομονωθεί το κλωστηρίδιο του τετάνου. Η θεραπεία συνίσταται σε εφάπαξ ενδομυϊκή χορήγηση 3000 έως 6000 iu ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης του τετάνου σε παιδιά και 500-1000 iu σε νεογνά. ­Εκτός από τον επιμελή καθαρισμό του τραύματος, χορηγείται μετρονιδαζόλη 30 mg/kg/20ωρο iv σε 4 δόσεις για 10-14 ημέρες ή πενικιλλίνη G 100.000 iu/kg/24ωρο iv σε 4-6 δόσεις. Επιβάλλεται καταστολή των σπασμών και του υπέρμετρου μυϊκού τόνου με κατασταλτικά και μυοχαλαρωτικά φάρμακα καθώς και επιμελής περιποίηση του δέρματος και των ζωτικών λειτουργιών. Πρόληψη επιτυγχάνεται με εμβολιασμό των βρεφών με τo αντιτετανικό εμβόλιο (βλέπε Κεφάλαια 45 και 73). Πολιομυελίτιδα Αφορά σύνδρομο οξείας εμπύρετης χαλαράς παραλύσεως. Η νόσος είναι σπανία σήμερα λόγω του επιτυχούς προγράμματος εμβολιασμού του Παγκoσμίου Οργανισμού Υγείας. Οφείλεται στους εντε­ροϊούς (πικορναϊούς) της πολιομυελίτιδας (3 ορότυποι). Στο 90% των περι­πτώσεων η λοίμωξη είναι ασυμπτωματική. Στο 5% των περιπτώσεων συμβαίνει ελάσσων νόσος που εκδηλώνεται με πυρετό, κεφαλαλ­γία, κακουχία και φαρυγγαλγία εκδηλουμένη 4-5 ημέρες μετά την

έκθεση και ακολουθεί πλήρης ανάρρωση. Στο 2% συ­νυπάρχει άσηπτη μηνιγγίτιδα με αυχενική δυσκαμψία. Σε <1% των περιπτώσεων η οξεία νό­σος ακολουθείται από την κλασσική α­σύμμετρη χαλαρά παράλυση χωρίς διαταραχές της αισθητικότητας. Υπάρχει συμμετοχή των προσθίων κεράτων του μυελού και του εγκεφαλικού φλοιού σε άλ­λοτε άλλο βαθμό. Μπορεί να υπάρξει πλήρης ανάρρωση ή να ακολουθήσει μό­ νιμη παράλυση στο ένα τρίτο περίπου των α­σθενών με οξεία παράλυση. Η συμμετοχή των αναπνευστικών μυών στην οξεία φάση μπορεί να είναι θανατηφόρος. Πρόληψη επιτυγχάνεται με εμβολιασμό των βρεφών με το εμβόλιο της πολιομυε­λίτιδας (βλέπε Κεφάλαια 63.ΙΧ και 73). Διφθερίτιδα Παρόλο ότι με την εφαρμογή του καθολικού εμβολιασμού έχει εξαφανισθεί η διφθερίτιδα από την Eλλάδα, είναι δυνατόν να εμφανισθούν νέα κρούσματα με την αθρόα εισροή ανεμβολίαστων παιδιών μεταναστών. Oφείλεται στο Gram-θετικό αε­ρ όβιο βακτηρίδιο, κορυνοβακτηρίδιο της δι­φθερίτιδας. Mεταδίδεται αερογενώς σε επίνοσα άτομα από ασθενείς μέσω σταγονιδίων αναπνευστικών εκκρίσεων. H επώα­ση της νόσου διαρκεί 2-4 ημέρες. H νόσος οφείλεται στην παραγωγή τοξίνης από τα μικρόβια. Eκδηλώνεται συνήθως με ψευδομεμβρανώδη φαρυγγοαμυγδαλίτιδα και τοξικές εκδηλώσεις από διάφορα όργανα (μυοκάρδιο, νεφρούς, KNΣ). Κύριες επιπλοκές της είναι απόφραξη των αεροφόρων οδών, τοξική μυοκαρδίτιδα και περιφερικές νευροπάθειες. Θεραπευτικώς χορηγείται διφθεριτική αντιτοξίνη για την αδρανοποίηση της τοξίνης και πενικιλλίνη ή ερυθρομυκίνη ευθύς με την έναρξη των πρώτων εκδηλώσεων για την αποστείρωση του φάρυγγα. Πρόληψη επιτυγχάνεται με

Οι Ιδιαιτερότητες των Λοιμώξεων στην Παιδική Ηλικία

εμβολιασμό των βρεφών (βλέπε Κεφάλαια 24.Ι και 73). αλλες λοιμωξεις με ιδιαιτεροτητες στην παιδικη ηλικια Ιός του απλού έρπητα O ιός του απλού έρπητα τύπου 1 προκαλεί επιχείλιο έρπητα και ερπητική ουλοστοματίτιδα, ενώ ο ιός του απλού έρπητα τύπου 2 μπορεί να προκαλέσει λοίμωξη των γεννητικών οργάνων σε εφήβους με σεξουαλική δραστηριότητα. Kαι οι δύο τύποι του ιού είναι δυνατόν να προσβάλλουν το KNΣ δημιουργώντας ερπητική μηνιγγοεγκεφαλίτιδα ή να προκαλέσουν γενικευμένη ερπητική λοίμωξη του νεογνού. Η ερπητική ουλοστοματίτιδα είναι συνήθης, κυρίως σε παιδιά προσχολικής ηλικίας χαμηλού κοινωνικο-οικονομικού επιπέδου. Χαρακτηρίζεται από υψηλό πυρετό, οίδημα και αιμορραγία των ούλων και εκτεταμένη εξέλκωση του βλεννογόνου των παρειών, της γλώσσας και της υπερώας. Η στοματική λοίμωξη συνοδεύεται από διόγκωση των τραχηλικών λεμφαδένων. Σε σοβαρές περιπτώσεις το παιδί α­δυ­νατεί να λάβει τροφή και υγρά και χρειάζεται παρεντερική ενυδάτωση. Η νόσος διαρκεί 7-14 ημέρες.

H θεραπεία των επιπολής λοιμώξεων από τον ιό του απλού έρπητα γίνεται με τοπικά ή συστηματικά αναλγητικά. Σε εκτεταμένες υποτροπιάζουσες χειλίτιδες μπορεί να χορηγηθεί ακυκλοβίρη τοπικώς, ενώ στη σοβαρή ουλοστοματίτιδα πρέπει να χορηγηθεί ακυ­κλοβίρη 15 mg/kg/24ωρο σε 3 δόσεις επί 7 ημέρες και υγρά IV. Η ερπητική εγκεφαλίτιδα είναι πολύ σοβαρή λοίμωξη και αν δεν αντιμετωπισθεί με ακυκλοβίρη συνοδεύεται από 70% θνητότητα. Παρόλο ότι δεν είναι η πιο συχνή από τις εγκεφαλίτιδες στην παιδιατρική, είναι και η πιο σοβαρή. Η διάγνωση τίθεται με

1667

την ανεύρεση IgM και IgG αντισωμάτων σε αυξημένο τίτλο στο ΕΝΥ και στο αίμα καθώς και ανίχνευση στο ΕΝΥ του DNA του ιού με τη μέθοδο PCR. Η διαφορική διάγνωση της εγκεφαλίτιδας στα παιδιά περιλαμβάνει μία μεγάλη σειρά ιών, βακτηρίων, μυκήτων και παρασίτων. Συχνότερα αίτια είναι οι εντεροϊοί, το μυκόπλασμα της πνευμονίας, ο ιός του απλού έρπητα και άλλοι ερπητοϊοί, ιοί που μεταδίδονται με αρθρόποδα και η Borrelia burg­dorferi. Η εγκεφαλίτιδα από απλό έρπητα χαρακτηρίζεται από ευρήματα στην αξονική ή μαγνητική τομογραφία όπου αναφαίνονται βλάβες κυρίως βρεγματοκροταφικές. Το ΗΕΓ μπορεί επίσης να δείξει ανάλογη εστίαση των βλαβών. Λόγω του μεγάλου κινδύνου των αμέσων και απώτερων νευρολογικών και νευροαναπτυξιακών συνεπειών της ερπητικής εγκεφαλίτιδας, στα βρέφη και παιδιά συνιστάται άμεση έναρξη ακυκλοβίρης IV σε υψηλές δόσεις (30-45 mg/kg/24ωρο σε 3 δόσεις). Αν επιβεβαιωθεί η διάγνωση της ερπητικής εγκεφαλίτιδας η θεραπεία συνεχίζεται επί 14-21 ημέρες. Ο ιός του απλού έρπητα μπορεί επίσης να προκαλέσει οξεία κερατοεπιπεφυκίτιδα με σημαντικές συνέπειες από την όραση αν δεν αντιμετωπισθεί επιθετικώς και εγ­ καίρως. Στα νεογνά ο ιός του απλού έρπητα κυ­ρίως τύπου 2 μπορεί να προκαλέσει λοί­μ ωξη δέρματος, βλεννογόνων και οφθαλμών, εγκεφαλίτιδα ή γενικευμένη λοί­μωξη. Μεταδίδεται με πιθανότητα 40% από ενεργές βλάβες της μητέρας κατά τη δίοδο του νεογνού από το γεννητικό σωλήνα. Σπανιότερα, μπορεί να προκληθεί από τον ιό τύπου 1 μετά τη γέννηση. Η γενικευμένη λοίμωξη χαρακτηρίζεται από λήθαργο, φυσαλιδώδες εξάνθημα, ηπα­το­ σπληνομεγαλία, αιμορραγική διάθεση και νευρολογικά συμπτώματα. Η θνητότητα εί­ναι 70% και οι επιζώντες έχουν πολλά νευ­ρολογικά κατάλοιπα. Αν η νόσος της

1668

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μητέρας είναι ενεργός κατά τον τοκετό, προτιμάται η καισαρική τομή. Η λοίμωξη του νεογνού αντιμετωπίζεται με ακυκλοβίρη iv 45-60 mg/kg/24ωρο σε 3 δόσεις επί 14-21 ημέρες (βλέπε Κεφάλαιο 63.ΙΙ.1). Κυτταρομεγαλοϊός O κυτταρομεγαλοϊός (CMV) μπορεί να μολύνει είτε ενδομητρίως το έμβρυο είτε μετά τη γέννηση. Eκτός από την υποκλινική λοίμωξη που είναι δυνατόν να ακολουθήσει, κύρια προβλήματα που συνδέονται με τον CMV είναι η συγγενής λοίμωξη, και η λοίμωξη ανοσοκατεσταλμένων ασθενών και μάλιστα εκείνων με μεταμό­σχευση μυελού των οστών ή ­συμπαγών οργάνων και των ασθενών με AIDS. Σε μεγαλύτερα παιδιά χωρίς προηγούμενη ανοσία, ο CMV μπορεί να προκαλέσει ο­ξεία νόσο με χαρακτηριστικά εμπυρέτου ή συνδρόμου λοιμώδους ­μ ονοπυρηνώσεως και αρίστη συνήθως πρόγνωση.

H συγγενής λοίμωξη από CMV οφείλεται στη λοίμωξη του εμβρύου από τον ιό. Οι πιο σοβαρές μορφές συγγενούς λοιμώξεως από CMV παρουσιάζονται σε μητέρες που ήταν επίνοσες (οροαρνητικές) προηγουμένως. Στις μητέρες αυτές ο κίνδυνος λοιμώξεως του εμβρύου είναι 50% σε οποιαδήποτε φάση της εγκυμοσύνης. Ένα πολύ μικρό όμως ποσοστό των νεογνών αυτών έχει συμπτώματα, κυρίως αυ­τά που μολύνθηκαν κατά το πρώτο ήμισυ της εγκυμοσύνης. Τα νεογνά που γεννιούνται με συμπτωματική CMV λοίμωξη παρουσιάζουν ηπατοσπληνομεγαλία, ίκτερο, πετεχειώδες εξάνθημα, μικροκεφαλία, σπασμούς, λήθαργο και ενδοκράνιες ασβεστώσεις. Αργότερα, μπορεί να παρουσιάσουν διανοητική καθυστέρηση, κώφωση και νευρολογικές εκδηλώσεις. Η ενδοφλέβια χορήγηση γανκυκλοβίρης 12 mg/kg/24ωρο σε 2 δόσεις επί 6 εβδομάδες μετά τη γέν­νηση αποδείχθηκε ότι σταθερο-

ποιεί την ακοή και ελαττώνει τα συμπτώματα. Μελετάται εάν η μακροχρόνια συνέχιση της θεραπείας από το στόμα συμβάλλει στην καλύτερη έκβαση της συγγενούς ­λοιμώ­ξεως από CMV. H εργαστηριακή διάγνωση της λοιμώ­ ξεως γίνεται με την ανίχνευση ειδικών αντι-CMV IgM αντισωμάτων και αύξηση των IgG αντισωμάτων ή με την ανίχνευση CMV-DNA με PCR ή σε μεταμοσχευμένα άτομα με την ανίχνευση αντιγόνου του ιού (pp65). H λοίμωξη ανοσοεπαρκών παιδιών μετά τη γέννηση συνήθως είναι ηπία και δεν χρειάζεται θεραπεία.

H λοίμωξη ανοσοκατεσταλμένων ασθενών μπορεί να συνοδευθεί από σοβαρές εκδηλώσεις όπως ηπατίτιδα, πνευμονίτιδα, χοριοαμφιβληστροειδίτιδα και κολίτιδα. Χρειάζεται συχνή παρακολούθηση, πρόληψη και πρώιμη αντι-ιική θεραπεία με γανκυκλοβίρη 5 mg/kg/12ωρο επί 14 ημέρες. Στην πνευμονίτιδα από CMV η γαν­κυκλο­βίρη χορηγείται μαζί με ενδοφλέβια γ-σφαιρίνη. Ιδιαίτερο πρόβλημα αποτελεί η CMV λοίμωξη στα παιδιά που έχουν υποστεί μεταμόσχευση οργάνου. Τα μετα­μο­­σχευμένα παιδιά παρακολουθούνται συ­χνά για ένδειξη CMV λοιμώξεως (συμπτώματα, ανίχνευση ή αύξηση IgM ή IgG αντισωμάτων στο αίμα, με συνοδό αντιγοναιμία ή με PCR) και χορηγείται γανκυκλοβίρη προληπτικώς σε υψηλού κινδύνου ασθενείς ή θεραπευτικώς για την αντιμετώπιση της λοιμώξεως (βλέπε Κεφάλαιο 63.ΙΙ.3).

Nόσος χεριών-ποδιών-στόματος Oφείλεται σε ιούς του είδους Coxsackie A που ανήκουν στην οικογένεια των εντεροϊών. Eκδηλώνεται με πυρετό και φυσαλιδώδες ενάνθημα κυρίως στις παρειές και στη γλώσσα και κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα που εντοπίζεται στις παλάμες των χεριών και στα δάκτυλα καθώς επίσης και στα πέλ-

Οι Ιδιαιτερότητες των Λοιμώξεων στην Παιδική Ηλικία

ματα και μπορεί να εξελιχθεί σε φυσαλιδώδες. Δεν χρειάζεται ειδική θεραπεία (βλέπε Κεφάλαιο 63.ΙΧ). Ιοί Coxsackie B Οι ιοί Coxsackie B είναι εντεροϊοί. Προκαλούν μη ειδική κλινική εικόνα που εκδηλώνεται με πολύ ήπια συμπτώματα αλλά και σύνδρομο σήψεως στα μικρά βρέφη. Ειδικότερα, μπορεί να προκαλέσουν φαρυγγίτιδα, στοματίτιδα, πνευμονία, εξάνθημα, άσηπτη μηνιγγίτιδα, εγκεφαλίτιδα, γα­στρεντερικές διαταραχές, ηπατίτιδα, επιπεφυκίτιδα και μυοκαρδίτιδα. Μερικές φορές η λοίμωξη του ΚΝΣ μπορεί να συνοδεύεται από εξάνθημα που λαμβάνει το χαρακτήρα του πετεχειώδους και είναι δύ­σκολο να διαφοροδιαγνωσθεί από τη μηνιγγιτιδοκοκκική νόσο. Η διάγνωση τίθεται με ανεύρεση ειδικών IgM αντισωμάτων ή αύξηση των IgG αντισωμάτων στο αίμα, με καλλιέργεια του ιού και με PCR. Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία. Η αντιμετώπιση είναι συμπτωματική (βλέπε Κεφάλιο 63.ΙΧ). Σταφυλοκοκκικές και στρεπτοκοκκικές λοιμώξεις στη νεογνική, βρεφική και παιδική ηλικία O Straphylococcus aureus προκαλεί πυώ­δ εις φλεγμονές σε όλα τα όργανα κυρίως όμως στο δέρμα (μολυσματικό κηρίο, πυοδερμία), στα μαλακά μόρια (κυτταρίτιδα), στα οστά και στις αρθρώσεις (οστεομυελίτιδα και αρθρίτιδα), στους πνεύμονες (σταφυλοκοκκική πνευμονία), σε άλλα όργανα και στο κυκλοφορικό σύστημα (ενδοκαρδίτιδα). Επίσης προκαλεί λοιμώξεις σχετιζόμενες με ξένα σώματα όπως μηνιγγίτιδα από συσκευές παροχετεύσεως ΕΝΥ και βακτηριαιμία από ενδοφλέβιους κα­θετήρες. Τοξίνες του σταφυλοκόκκου προκαλούν γαστρεντερικές διαταραχές (εμέτους, διάρροια), σταφυλοκοκκική επι-

1669

δερμική νεκρόλυση και το σύνδρομο της τοξι­κής κυκλοφορικής καταπληξίας. Στις δύο τε­λευταίες περιπτώσεις χορηγείται κλοξακιλλίνη iv 100-200 mg/kg ημερησίως σε 4 δόσεις. Σε ελαφρότερες σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις και εφόσον ο ασθενής μπορεί να λάβει φάρμακα από το στόμα χορηγείται κεφαδροξίλη 30 mg/kg/24ωρο σε 2 δόσεις ή φουσιδικό οξύ 40-50 mg/kg/24ωρο σε 3 δόσεις από το στόμα. Οι στα­φυλόκοκκοι που είναι ανθεκτικοί στη μεθικιλλίνη (MRSA) έχουν γίνει πιο συχνοί και στις λοιμώξεις των παιδιών στην κοινότητα. Στη χώρα μας η συχνότητα του MRSA σε λοιμώξεις παιδιών στην κοινότητα φαίνεται ότι είναι περίπου 20%. Η κλινδαμυκίνη έχει καλή δραστικότητα έναντι των περισσότερων στελεχών χρυσίζοντος σταφυλοκόκκου στην κοινότητα που είναι ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη. Τα γλυκοπεπτίδια, βανκομυκίνη και τεϊκοπλανίνη, χορηγούνται και στα νεογνά, βρέφη και παιδιά αν ο σταφυλόκοκκος είναι ανθεκτικός στα υπόλοιπα αντιμικροβιακά φάρ­μακα. Η λινεζολίδη δεν έχει ακόμα εγκριθεί για χρήση στην παιδιατρική. Η τοξική επιδερμική νεκρόλυση (Lyell) οφείλεται σε σταφυλοκοκκική τοξίνη που προκαλεί διαχωρισμό της επιδερμίδας στο ύψος της κοκκιώδους κυτταρικής σειράς. Προσβάλλει βρέφη και νήπια, που παρουσιάζουν πυρετό και αδιαθεσία και μπορεί να έχουν πυώδη, εντοπισμένη λοίμωξη γύρω από τα μάτια, τη μύτη και το στόμα και διάσπαρτο ερύθημα και ευαισθησία στο δέρμα. Το σημείο Nikolsky είναι θετικό, δη­λαδή περιοχές της επιδερμίδας αποχω­ρίζονται με ηπία πίεση αφήνοντας απογυμνωμένες περιοχές του δέρματος. Διαφορική διάγνωση πρέπει να γίνεται από το σύνδρομο Stevens Johnson που είναι αντίδραση υπερευαισθησίας σε φάρμακα ή λοιμογόνους παράγοντες. Θεραπευτικώς χορηγείται ένα αντισταφυλοκοκκικό αντιβιοτικό παρεντερικώς, και υγρά. Συζητείται

1670

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ο ρόλος των κορτικοστεροειδών (βλέπε Κεφάλαιο 36). Ο β-αιμολυτικός στρεπτόκοκκος της ο­μά­­ δας Α (πυογόνος στρεπτόκοκκος) προκαλεί οξεία φαρυγγοαμυγδαλίτιδα, αποστήματα, οστρακιά, πυοδερμία, ερυσίπελας, και εν τω βάθει λοιμώξεις. Πολλές από τις λοι­μώξεις αυτές είναι κοινές με αυτές που προκαλεί ο σταφυλόκοκκος (βλέπε Κε­φάλαιο 35). Η οξεία φαρυγγοαμυγδαλίτιδα κατά την παιδική ηλικία οφείλεται σε ιούς στο 7075% των περιπτώσεων και στον πυογόνο στρεπτόκοκκο στο 25-30%. Το ποσοστό αυτό διαφέρει αναλόγως με την ηλικία. Η στρεπτοκοκκική φαρυγγοαμυγδαλίτιδα εκδηλώνεται με μέτριο ή υψηλό πυρετό, έντονη ερυθρότητα των παρισθμίων και των αμυγδαλών, βύσματα στις αμυγδαλές και διόγκωση των τραχηλικών λεμφαδένων. Συνύπαρξη βήχα, ρινικής καταρροής και επιπεφυκίτιδας είναι στοιχεία υπέρ ιογενούς αιτιολογίας της λοιμώξεως. Η διάγνωση τίθεται με την επισκόπηση και τη διενέργεια ταχείας δοκιμασίας ­ανιχνεύσεως αντιγόνου του στρε­πτο­κόκκου ή και με καλλιέργεια φαρυγγικού επιχρίσματος για απομόνωση β-αιμολυτικού στρε­πτοκόκκου. H λοίμωξη έχει άμεσες επιπλοκές, όπως περιαμυγδαλικό απόστημα ή άλλες εντοπισμένες λοιμώξεις από στρεπτόκοκκο, καθώς και απώτερες όπως ρευματικό πυρετό ή οξεία σπειραματονεφρίτιδα που μπορούν να εμφανισθούν σε 2-3 εβδομάδες. Θεραπευτικώς χορηγείται πενικιλλίνη 50.000 iu/kg/24ωρο σε 3 δόσεις ή κλαριθρομυκίνη 15-30 mg/kg/24ωρο σε 2 δόσεις (εναλλα­κτική θεραπεία ασθενών αλλεργικών στην πενικιλλίνη) και συμπτωματική αγωγή με αντιπυρετικά. Η αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό και οι κεφαλοσπορίνες β΄ γενεάς αποτελούν εναλλακτική θεραπεία επί αποτυχίας της πρώτης θεραπείας (βλέπε Κεφάλαια 24.Ι και 35).

H οστρακιά οφείλεται σε στελέχη του πυογόνου στρεπτοκόκκου που παράγουν

ερυθρογόνο τοξίνη και σπανίως αναφέρεται σε παιδιά <3 ετών ή ενήλικες. Μετά επώαση 2-4 ημερών, εκδηλώνεται με την εμφάνιση πυρετού, φαρυγγοαμυγδαλίτιδας (με πυώδη βύσματα στις αμυγδαλές και όχι επίχρισμα), και διάχυτου εξανθήματος που εξελίσσεται από τον τράχηλο προς τα άκρα. Το εξάνθημα αναπτύσσεται σε διά­στημα 12 ωρών και ταχύτατα γενικεύε­ται. Αποτελείται από μικροκηλιδώδες ερύθημα που δίδει την αίσθηση του «γυαλόχαρτου» ή «βελούδου» και λευκάζει στην πίεση. Η περιοχή γύρω από το στόμα δεν παρουσιάζει το ερύθημα.

H γλώσσα καλύπτεται από παχύ λευκωπό επίχρισμα μέσα από το οποίο προβάλλουν οι φλεγμαίνουσες ερυθρές θηλές. Μετά από 4-5 ημέρες η γλώσσα αποφλοιώνεται και παίρνει ερυθρό χρώμα φράουλας (μωροειδής γλώσσα). Το εξάνθημα του σώματος αποφολιδώνεται στις επόμενες ημέρες. H νόσος έχει τις ίδιες άμεσες και απώτερες επιπλοκές που έχει και η αμιγής στρε­ πτοκοκκική φαρυγγοαμυγδαλίτιδα (περιαμυγδαλικό απόστημα, άλλες ­εντοπισμένες λοιμώξεις από στρεπτόκοκκο, ρευματικό πυρετό και ­οξεία σπειραματονεφρίτιδα). Σπανιότερα, η οστρακιά μπορεί να συνοδευθεί από στρε­πτοκοκκική βακτηριαι­μία. Δίδεται θεραπεία παρόμοια με εκείνη για τη στρεπτοκοκκική φαρυγγοαμυγδαλίτιδα (βλέπε Κεφάλαιο 35). Φλεγμονή μαλακών ιστών (κυτταρίτιδα) προκαλείται κυρίως από τον πυογόνο στρε­ πτόκοκκο και το χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο. Αναλόγως με την έκταση και τη βαρύτητα χορηγείται iv ή po κλοξακιλλίνη ή μία κεφαλοσπορίνη α΄ γενεάς. Η φλεγμονή των μαλακών μορίων του οφθαλμικού κόγχου μπορεί να δημιουργηθεί από είσοδο του μικροβίου μετά από λύση της συνεχείας του δέρματος (δήγμα εντόμου, κ.λπ.) ή μέσω του επιπεφυκότα. Στις περιπτώσεις αυτές ευθύνονται ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος και ο πυογόνος στρεπτό­κοκκος. Αν δεν υπάρχει πύλη εισό-

Οι Ιδιαιτερότητες των Λοιμώξεων στην Παιδική Ηλικία

δου, και δεν έχει προηγηθεί εμβολιασμός κατά του αιμοφίλου, μπορεί η λοίμωξη του κόγχου να αποτελεί εντόπιση βακτηριαιμίας από αιμόφιλο ινφλουέντζας τύπου b. Έχει μεγάλη σημασία να καθορισθεί αν η φλεγμονή είναι περικογχική ή ενδοκογχική. Στη δεύτερη περίπτωση ο κίνδυνος της επε­ κτάσεως προς το σηραγγώδη κόλπο και τις μήνιγγες είναι μεγάλος. Χορηγείται iv μία κεφαλοσπορίνη β΄ γενεάς ή αμοξυκιλλίνη/ κλαβουλανικό. Στην περικογχική φλεγμονή η περιγραφείσα θεραπευτική αγωγή είναι επαρκής. Αν υπάρχει φλεγμονή και του ιδίου του κόγ­χου, εκτός από την αντιμικροβιακή αγω­γή πρέπει να αντιμετωπίζεται και η πιθανότητα επεκτάσεως. Η προς το ΚΝΣ επινέμηση μπορεί να έχει γίνει από τους παραρρίνιους κόλπους και υπάρχει άμεσος κίνδυνος επεκτάσεως προς το σηραγ­γώδη κόλπο και τις μήνιγγες. Η ­διενέργεια αξονικής τομογραφίας και η στενή συνεργασία με ωτορινολαρυγγολόγο και οφθαλμίατρο είναι απαραίτητη. Προσφάτως, στελέχη πυογόνου στρεπτο­ κόκκου έχουν αποκτήσει ιδιαίτερη λοιμογόνο δύναμη και έχουν προκαλέσει βα­κτηριαιμία, πλευρίτιδα, μυοσίτιδα, απονευρωσίτιδα και γενικώς σοβαρές φλεγμονές μαλακών μορίων με συνέπεια την ανάγκη ακρωτηριασμού ολόκληρων μελών και ση­μαντική συνοδό θνητότητα (flesh-eating disease) (βλέπε Κεφάλαια 31 και 35). Πυρετός χωρίς εστία, λανθάνουσα βακτηριαιμία και σήψη σε βρέφη και παιδιά Βακτηριαιμία είναι η απλή παρουσία μικροβίων στο αίμα ενώ σηπτική κυκλοφορική καταπληξία και σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αντιδράσεως είναι οι αιμοδυναμικές ή ανοσολογικές συνέπειες της βακτηριαιμίας (βλέπε Κεφάλαιο 71). Στα βρέφη <3 μηνών συχνοί παθογόνοι

1671

μικροοργανισμοί είναι οι σταφυλόκοκκοι, ο β-αιμολυτικός στρεπτόκοκκος της ομάδας B, τα εντεροβακτηριακά, ο πνευμονιόκοκκος, ο μηνιγγιτιδόκοκκος και ο αιμόφιλος της ινφλουέντζας τύπου b, ενώ σε μεγαλύτερα βρέφη και παιδιά, ο πνευμονιόκοκκος, τα εντεροβακτηριακά και ο χρυσίζων σταφυλόκοκκος. Aνοσο­κα­­τε­στα­λμένα παιδιά προσβάλλονται συχνότερα από εντεροβακτηριακά, σταφυλοκόκκους και Candida spp. Η κλινική εικόνα της βακτηριαιμίας διαφοροποιείται αναλόγως με την ηλικία. Στα βρέφη εκδηλώνεται κυρίως με πυρετό, νωθρότητα, γογγυσμό και άρνηση ­λήψεως τροφής. Eκτός από τις γενικές εξετάσεις λαμβάνονται καλλιέργειες αίματος και υπο­ χρεωτικώς καλλιέργεια ΕΝΥ. Η διερεύνηση εμπύρετου επεισοδίου χω­ρίς εστία στην παιδιατρική είναι σαφώς δια­φορετική από αυτήν στους ενήλικες και εξαρτάται από την ηλικία του ασθενούς. Ιδιαίτερες ομάδες παιδιατρικών ασθενών που διακρίνονται για διαφορετικά αίτια είναι τα νεογνά (0-1 μηνός), τα βρέφη 1-3 μηνών και τα βρέφη τα μεγαλύτερα των 3 μηνών, όπως επίσης και τα νή­­πια μέχρι τους 24 έως 36 μήνες. Τα αίτια εμπυρέτου στο νεογνό είναι ενδομήτριες λοιμώξεις, πρώιμη και όψιμη σήψη από β-αιμολυτικό στρεπτόκοκκο της ομάδας Β και εντεροβακτηριακά, λιστέρια, και σταφυλόκοκκο, νοσοκομειακές λοιμώξεις από το μαιευτήριο, όπως αυτές από εντεροβακτηριακά, β-αιμολυτικό στρεπτόκοκκο της ομάδας Β, ιογενείς και λοιμώξεις από το οικογενειακό περιβάλλον, πνευμονιοκοκκικές, όπως και λοιμώξεις οφειλό­μενες σε ανατομικά και λειτουργικά αίτια, όπως ουρολοίμωξη από εντεροβακτηριακά. Συνολικώς, σε παιδιά 3-36 μηνών, από το σύ­νολο των ασθενών με πυρετό χωρίς εστία, 1-2% έχουν λανθάνουσα βακτηριαι­μία. Η λανθάνουσα βακτηριαιμία ορίζεται ως πυρετός (>390C) χωρίς νωθρότητα, τοξική εικόνα ή πυουρία και με αριθμό λευκών

1672

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

>15.000/mm 3 χωρίς άλλα ιδιαίτερα ευ­ ρήματα και έχει ως αίτιο τον πνευμονιόκοκκο έως και το 90% των ­περιπτώσεων. Μετά την καθολική εφαρμογή του συζευγμένου εμβολίου στη βρεφική ηλικία, το ποσοστό αυτό αναμένεται να μειωθεί δραματικά όπως έγινε μετά την εφαρμογή του εμβολίου κατά του αιμοφίλου ινφλουέντζας τύπου b. Σε ποσοστό 5-12% των περιπτώσεων μπορεί να ακολουθηθεί από εντόπιση της λοιμώξεως (ωτίτιδα, πνευμονία ή αρθρίτιδα) ή σε μικρότερο ποσοστό να οδηγήσει σε σοβαρότερη λοίμωξη, όπως μηνιγγίτιδα. H θεραπεία εξαρτάται από τη βαρύτητα της σήψεως. Στα βρέφη <3 μηνών χορηγείται εμπειρικώς αμπικιλλίνη και μία αμινογλυκοσίδη ενώ στα μεγαλύτερα βρέφη μία κεφαλοσπορίνη γ΄ γενεάς, όπως η κεφτριαξόνη και η κεφοταξίμη. H θεραπεία μπορεί να τροποποιηθεί με βάση τα μικροβιολογικά ευρήματα. H σήψη, ιδιαιτέρως όταν συνοδεύεται από αι­μοδυναμική, αιματολογική ή ανοσολογική απορρύθμιση, έχει υψηλή θνητότητα. Μηνιγγιτιδοκοκκική σήψη H Neisseria meningitidis μπορεί να προκαλέσει λανθάνουσα βακτηριαιμία, σήψη, μηνιγγίτιδα, ή συνδυασμό των δύο τελευταίων. Η μηνιγγιτιδοκοκκική σήψη είναι μια από τις πιο επείγουσες καταστάσεις στην παιδιατρική. Ο τυπικός ασθενής μετά από σύντομη λοίμωξη του ανώτερου αναπνευ­σ τικού παρουσιάζει πυρετό και αιμορραγικό εξάνθημα (πετέχειες, εκχυμώσεις). Μπο­ρεί επίσης να παρουσιάζει μηνιγγιτιδικά συμπτώματα και σημεία (αναλόγως με την ηλικία νωθρότητα, εμέτους, κεφαλαλγία, λή­θ αργο, σπασμούς, ευερεθιστότητα, αυχενική δυσκαμψία, σημεία Kernig και Brudzinski). Σημεία σοβαρής ­κυκλοφο­ρι­κής καταπληξίας είναι δυνατόν να εμφανισθούν πολύ σύντομα.

Επειδή το αιμορραγικό εξάνθημα μπορεί να αποτελείται κατά την ώρα της εξετάσεως από λίγες πετέχειες μέχρι εκτεταμένες εκχυμώσεις, από κάθε ασθενή με πυρετό και αιμορραγικό εξάνθημα πρέ­π ει να λαμβάνεται καλλιέργεια αίματος όπως και εξανθήματος. Οσφυονωτιαία παρακέντηση γίνε­ται εφόσον ο ασθενής δεν βρίσκεται σε κυκλοφορική καταπληξία. Η πρόγνωση εξαρτάται απολύτως από την ταχύτητα ενάρξεως της αντιμικροβιακής και υποστηρικτικής θεραπείας μετά την έναρξη των πρώτων εκδηλώσεων. Σε περιπτώσεις που αντιμετωπίσθηκαν εγκαίρως υπάρχει πλήρης αποκατάσταση. Η θνη­­τότητα σε πρόσφατες μελέτες ακόμα και μετά τη λειτουργία Μονάδων Εντατικής ­Θεραπείας Παίδων εξακολουθεί να εί­ναι 15-30%. Οι απώτερες συνέπειες σε επιζώντα παιδιά σχετίζονται με την ισχαιμία οργάνων και περιλαμβάνουν απώλεια άκρων, όπως και γάγγραινα δέρματος και μαλακών μορίων. Η θεραπεία πρέπει να είναι άμεση μόλις τεθεί η κλινική διάγνωση. Μετά τη λήψη των καλλιεργειών χορηγείται κεφτριαξόνη 100 mg/kg iv εφάπαξ και στη συνέχεια 50 mg/kg/12ωρο. Εφόσον ο μηνιγγιτιδόκοκκος α­πο­­δειχθεί ότι είναι ευαίσθητος στην πενικιλλίνη, μπορεί να συνεχισθεί η θεραπεία με κρυσταλλική πενικιλλίνη G 300.000 iu/ kg/24ωρο σε 4-6 δόσεις για συνολικό διάστημα συνήθως 7 ημερών. Xο­ρηγούνται επίσης ισότονα υγρά και ντοπαμίνη ώστε να διατηρείται η συστολική αρτηριακή πίεση >80-90 mm Hg. Πρόληψη επιτυγχάνεται με τον εμβολιασμό των βρεφών και μικρών νηπίων με το συζευγμένο εμβόλιο κατά του μηνιγγιτιδοκόκκου C (το εμβόλιο αυτό δεν καλύπτει τη λοίμωξη από άλλες οροομάδες, όπως από μηνιγγιτιδόκοκκο Β). Επίσης το πολυσακχαριδικό εμβόλιο κατά του μηνιγγιτιδοκόκκου μπορεί να παρά­σχει πρό­ληψη μόνο σε

Οι Ιδιαιτερότητες των Λοιμώξεων στην Παιδική Ηλικία

παιδιά >2 ετών. Χημειο­προφύλαξη χορηγείται μόνο σε άτομα (ενήλικες και παιδιά) του οικογενειακού περιβάλλοντος και σε παιδιά της ιδίας ­τά­ξεως στο σχολείο. Συνιστάται η ριφαμπικίνη σε δόση 10 mg/kg (μεγίστη δόση 600 mg) από το στόμα κάθε 12 ώ­ρες επί 2 ημέρες. Μία δόση κεφτριαξόνης 125 mg ενδομυϊκώς ή σιπροφλοξασίνης 500 mg από το στόμα για άτομα >18 ετών είναι απλούστερα εναλλακτικά σχήματα (βλέπε Κεφάλαιο 26.Ι). Οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα στη νεογνική, βρεφική και παιδική ηλικία Η βακτηριακή μηνιγγίτιδα είναι συχνότερη στην παιδική ηλικία από ότι στους ενήλικες. Τα αίτιά της είναι ανάλογα με την ηλικία. Στη νεογνική περίοδο οπότε υπάρχει και η μεγαλύτερη τάση γενικεύσεως της λοιμώξεως, τα συχνότερα αίτια είναι τα ίδια που προκαλούν σήψη, δηλαδή στρεπτόκοκκος της ομάδας Β και εντεροβακτηριακά αλλά και η λιστέρια. Στα βρέφη και παιδιά τα αίτια της βακτηριακής μηνιγγίτιδας είναι ο μηνιγγιτιδόκοκκος και ο πνευμονιόκοκκος. Με την πλήρη καθιέρωση του συζευγμένου εμβολίου του αιμοφίλου της ινφλουέντζας τύπου b, έχει σχεδόν εξαλειφθεί η μηνιγγίτιδα από αιμόφιλο στην Ελλάδα. Μετά την πρόσφατη έναρξη εμβολιασμού με το συζευγμένο εμ­βόλιο κατά του μηνιγγιτιδοκόκκου C έχει επίσης ελαττωθεί σημαντικά η μηνιγγίτιδα και από αυτό το αίτιο στα βρέφη και παιδιά. Η βακτηριακή μηνιγγίτιδα εκδηλώνεται με γενικά φαινόμενα στη νεογνική και βρεφική ηλικία που μπορεί να περιλαμβάνουν νωθρότητα, πυρετό, σπασμούς, άπνοια, προπέτεια πηγής και οπισθότονο. Στα μεγαλύτερα παιδιά εκτός από τα παραπάνω μπορεί να συνυπάρχουν μηνιγ­γιτιδικά σημεία όπως αυχενική δυσκαμψία, σημεία Kernig και Brudzinski, καθώς και διαταραχές επιπέδου συνειδή-

1673

σεως ό­πως βυθιότητα, λήθαργος και κώμα. Η διάγνωση τίθεται με την κλινική εικόνα και τα εργαστηριακά ευρήματα από το ΕΝΥ που λαμβάνεται με οσφυονωτιαία παρακέ­ ντηση και η αξιολόγησή τους δεν διαφέρει από αυτήν των ενηλίκων. Η μόνη διαφορά είναι ότι στα νεογνά μπορεί φυσιολογικώς να υπάρχουν στο ΕΝΥ μέχρι και 10 ή σπανιότερα μέχρι 50 κύτταρα mm3. Η αξονική τομογραφία ιδιαιτέρως μετά χορήγηση σκιαγραφικού υλικού συνεπικουρεί με την ανάδειξη αυξημένης σκιαγραφήσεως των μηνίγγων, συλλογών ή αποστημάτων. Διαφορική διάγνωση γίνεται από μηνιγγίτιδα που οφείλεται σε άλλα αίτια, άλλες λοιμώξεις του ΚΝΣ όπως εγκεφαλίτιδα, και άλλες σοβαρές λοιμώξεις ιδιαι­τέρως στα νεογνά και μικρά βρέφη όπως η βα­κ τηριαιμία. Θεραπευτικώς, χορηγείται εμπειρικώς κεφ­τριαξόνη σε δόση 80-100 mg/kg/24h εφάπαξ μέχρι το αποτέλεσμα της καλλιέργειας του ΕΝΥ. Η προσθήκη βανκομυ­κίνης (60 mg/kg/24ωρο σε 4 δόσεις) για την εμπειρική αντιμετώπιση πνευμονιοκόκκου ανθεκτικού στις β-λακτάμες δεν εί­ναι απαραίτητη προς το παρόν στη χώρα μας. Η σύγχρονη χορήγηση δεξαμεθαζόνης 0.6 mg/kg/24ωρο διαιρεμένη σε 4 δό­σεις επί 2 ημέρες ενδείκνυται στη μηνιγγίτιδα από κόκκους. Η διάρκεια αντιμικροβιακής θεραπείας είναι 7 ­ημέρες για τη μηνιγγιτιδοκοκκική και 10 ημέρες για την πνευμονιοκοκκική μηνιγγίτιδα. Η θνητότητα της μηνιγγίτιδας έχει περιορισθεί σήμερα, ενώ οι απώτερες συνέπειές της είναι βαρηκοΐα, σπασμοί και άλλα νευρολογικά υπολείμματα. Σε περίπτωση πνευ­μονιοκοκκικής μηνιγγίτιδας δεν χρειά­ζεται χημειοπροφύλαξη στο περιβάλλον, ενώ ο τρόπος χημειοπροφυλάξεως και εμβολιασμού για την πρόληψη της μηνιγγιτιδοκοκκικής μηνιγγίτιδας έχει αναφερθεί ανωτέρω. Συζευγμένο εμβόλιο εναντίον των επτά συχνότερων οροτύπων του πνευμονιοκόκκου

1674

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

έχει αρχίσει να χρησιμοποιείται σε αρκετές χώρες με πολύ καλά αποτελέσματα στην ελάττωση της συχνότητας των σοβαρών πνευμονιοκοκκικών λοι­μ ώξεων (βλέπε Κεφάλαια 26.Ι και 73). Λοιμώξεις από Haemophilus influenzae O αιμόφιλος της ινφλουέντζας τύπου b προκαλεί συστηματικές και σοβαρές λοιμώξεις σε βρέφη και παιδιά μέχρι την η­λικία των 5 ετών.

Oι λοιμώξεις από αιμόφιλο αφορούν κυρίως το αναπνευστικό (ωτίτιδα, παραρρινοκολπίτιδα και πνευμονία), το KNΣ (μηνιγγίτιδα) καθώς και τα μαλακά μόρια και τις αρθρώσεις (φλεγμονή του κόγχου και μικροβιακή αρθρίτιδα). Τα είδη αιμοφίλου της ινφλουέντζας που δεν είναι οροτύπου b προκαλούν κυρίως οξεία μέση πυώδη ωτίτιδα. Oι λοιμώξεις από αιμόφιλο ινφλουέντζας τύπου b έχουν ελαττωθεί πολύ λόγω της γενικεύσεως της χρήσεως του συζευγμένου εμβολίου έναντι του αιμοφίλου ινφλουέντζας τύπου b στη βρεφική ηλικία (βλέπε Κεφάλαια 26.Ι και 73). Λοιμώξεις από Chlamydia spp Τα Chlamydia pneumoniae προκαλούν λοι­μώξεις του ανώτερου και κατώτερου αναπνευστικού (φαρυγγίτιδα, βρογχίτιδα, πνευμονία) σε παιδιά >5 ετών και εφήβους. Η λοίμωξη μπορεί να είναι ασυμπτωματική ή να συνοδεύεται από ήπια ή μέτρια συμπτώματα. Η διάγνωση τίθεται συνήθως με ανίχνευση ειδικών αντισωμάτων στο αίμα. Η λοίμωξη συνήθως ιάται μόνη της. Η ερυθρομυκίνη 30-50 mg/kg/24ωρο σε 2-4 δό­σεις po επί 2 εβδομάδες αποτελεί τη θεραπεία εκλογής. Οι νεώτερες μακρολίδες όπως η κλαριθρομυκίνη είναι επίσης δυνατόν να ­χρησιμοποιηθούν (βλέπε Κεφάλαιο 24.ΙΙΙ.1). Τα Chlamydia psittaci προκαλούν χαρα­ κτηριστική πνευμονία και αντιμετωπίζονται

με τετρακυκλίνη στα παιδιά >8 ετών ή με ερυθρομυκίνη στα μικρότερα παιδιά. Τα χλαμύδια του τραχώματος προκαλούν το τράχωμα σε ορισμένες τροπικές ­χώρες και περιγεννητική λοίμωξη των επιπεφυκότων και του κατώτερου αναπνευστικού συ­στήματος (πνευμονίτιδα) στα νεογνά. Αντι­μετωπίζονται με χορήγηση ερυθρομυκίνης 50 mg/kg/24ωρο στα νεογνά σε 4 δόσεις po. Λοιμώξεις από Mycoplasma pneumoniae Το μυκόπλασμα της πνευμονίας προκαλεί λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού (φαρυγγίτιδα, ωτίτιδα) και του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος (βρογχίτιδα, πνευμονίτιδα) σε παιδιά μεγαλύτερα των 2-3 ετών. Οι κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν πυρετό, ήπια συμπτώματα λοιμώξεως του ανώτερου αναπνευστικού, κεφαλαλγία και βήχα. Η διάγνωση τίθεται με την ανεύρεση αντισωμάτων έναντι του μυ­­κοπλάσματος σε παιδιά με ήπια και πολυήμερα συμπτώματα από το αναπνευ­ στικό. Η θεραπεία εκλογής για λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συνίσταται σε ερυθρομυκίνη 30-50 mg/kg/24ωρο σε 2-4 ­δόσεις από το στόμα. Χορηγείται για 10-14 ημέρες. Οι νεώτερες μακρολίδες, όπως η κλαριθρομυκίνη, είναι επίσης δυνατόν να ­χρησιμοποιηθούν (βλέπε Κεφάλαιο 24.ΙΙΙ.1). Οξεία μέση ωτίτιδα Η μέση ωτίτιδα αποτελεί την πιο συχνή βακτηριακή λοίμωξη στην παιδιατρική. Οι παράγοντες που προδιαθέτουν σε συχνότερα επεισόδια μέσης πυώδους ωτίτιδας στα βρέφη και στα νήπια από ότι στα με­γαλύτερα παιδιά και στους ενήλικες είναι η περισσότερο οριζόντια θέση της ευσταχιανής σάλπιγγας, οι πολύ συχνές ιογενείς λοιμώξεις

Οι Ιδιαιτερότητες των Λοιμώξεων στην Παιδική Ηλικία

του ανώτερου αναπνευ­στικού και η σίτιση του βρέφους σε υπτία θέση. Τα συχνότερα παθογόνα βακτήρια που προκαλούν οξεία μέση ωτίτιδα είναι ο πνευμο­νιόκοκκος (περίπου 35%), ο αιμόφιλος της ινφλουέντζας (30%) και η μοραξέλλα η κα­ταρροϊκή (10%). Στα νεογνά μπορεί επί­σης εντεροβακτηριακά και ψευδομονάδες να προκαλέσουν ωτίτιδα. Η μέ­ση ωτίτιδα διακρίνεται στην οξεία μέση πυώδη ωτίτιδα, στην εκκριτική ωτίτιδα και στη χρονία ωτίτιδα. Η εκκριτική ωτίτιδα είναι πολύ πιο συχνή από την οξεία μέση ωτίτιδα. Παρατηρείται όταν διακόπτεται η φυσιολογική λειτουργία της ευσταχιανής σάλπιγγας ή υ­πάρχουν πολύ παχύρρευστες βλέννες στο ρινοφάρυγγα. Μπορεί να συνοδεύει ιογενείς λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευ­στι­­κού καθώς επίσης να προηγείται ή να έπεται ενός επεισοδίου οξείας μέσης πυώ­δους ωτίτιδας. Στην περίπτωση αυτή η τυ­­μπανική μεμβράνη έλκεται προς τα μέσα και δεν παρουσιάζει κινητικότητα στην ωτοσκόπηση με το πνευμο-ωτοσκόπιο. Η αλλεργία είναι πολύ συχνή αιτία εκκριτικής ωτίτιδας. Αντιθέτως, στην υποτροπιάζουσα μέση ωτίτιδα παρατηρούνται ≥3 επει­σόδια οξείας μέσης πυώδης ωτίτιδας μέσα σε 6 μήνες ή ≥4 επεισόδια σε 1 έτος. Η χρονία μέση ωτίτιδα είναι αποτέλεσμα πολύ συχνών επεισοδίων μέσης ωτίτιδας και διαγιγνώσκεται συνήθως ως ω­τόρροια με πολύ κάκοσμη έκκριση από το αυτί. Πρέπει να διαφοροδιαγνωσθεί από την υποτροπιάζουσα μέση ωτίτιδα. Στη χρονία ωτί­τιδα, εκτός από τον πνευμονιό­κοκκο και τον αιμόφιλο, εντεροβακτηριακά και αναερόβια είναι τα πιθανά παθογόνα. Η θεραπεία της οξείας μέσης πυώδους ωτίτιδας συνίσταται σε χορήγηση αμοξυκιλλίνης σε δόση 90 mg/kg/ημέρα σε 3 δό­σεις ή σε συνδυασμό της με κλαβουλανικό οξύ 2 φορές την ημέρα. Εναλλα­κτικώς, χορηγείται κεφαλοσπορίνη β΄ γενεάς (κεφουροξίμη

1675

αξετίλ 30 mg/kg/ημέρα ΡΟ σε 2 δόσεις) ή μακρολίδη (όπως κλαριθρομυκίνη 15-30 mg/kg/ημέρα ΡΟ σε 2 δόσεις). Αν αποτύχει και το σχήμα αυτό, η πιθανότητα λοιμώξεως από ανθεκτικά παθο­γόνα (όπως πνευμονιόκοκκου) αυξάνει και χορηγείται κεφτριαξόνη ενδομυϊκώς 50 mg/kg/ημέρα εφάπαξ για 3 ημέρες. Τυμπανοκέντηση και λήψη υγρού για καλλιέργεια είναι απαραίτητη στις πολύ λί­γες περιπτώσεις που δεν υποχωρούν. Απο­συμφορητικά της ρινός για 3-4 ημέρες βοηθούν στην καλύτερη παροχέτευση του μέσου ωτός από την ευσταχιανή σάλπιγγα. Η εκκριτική ωτίτιδα δεν χρειά­ζεται συνήθως αντιμικροβιακή θεραπεία αν ακολουθεί επεισό­ διο οξείας μέσης πυώ­δους ωτίτιδας. Αν δεν έχει προηγηθεί αντιμικρο­βιακή θεραπεία για την οξεία λοίμωξη, μπορεί να χορηγηθεί ένα σχήμα θεραπείας με αμοξυκιλλίνη. Επίσης χορηγούνται αντιαλλεργικά και αποσυμφορητικά φάρμακα. Στη χρονία υποτροπιάζουσα ωτίτιδα τοποθετούνται σωληνίσκοι και γίνεται καλός αε­ρισμός του ωτός. Οι άμεσες επιπλοκές της ωτίτιδας είναι η πιθανή επινέμηση της βακτηριακής λοιμώξεως στους πέριξ ιστούς και κοιλότητες, όπως το μαστοειδές άντρο και τις μή­νιγγες με αποτέλεσμα μηνιγγίτιδα, και σε άλλες ενδοκράνιες δομές με αποτέλεσμα ενδοκράνια αποστήματα. Οι υποτροπιάζουσες ωτίτιδες προκαλούν βαρηκοΐα με επίπτωση στην ανάπτυξη του λόγου στα βρέφη και στα νήπια. Η κυρία ­συνέπεια της εκκριτικής ωτίτιδας αν δεν αντιμετωπισθεί είναι επίσης η βαρηκοΐα λόγω της παρουσίας του υγρού και των διαταραχών αγωγιμότητας στο μέσο ους. Η βαρηκοΐα μπορεί να είναι συνεχής ή υποτροπιάζουσα, ηπία ή και μετρία και να επηρεά­σει την ανά­πτυξη της ομιλίας και την ψυ­χική ανάπτυξη των βρεφών και των νηπίων. Οξεία βρογχιολίτιδα Η οξεία βρογχιολίτιδα είναι λοίμωξη των

1676

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

βρεφών από ηλικίας 2-6 μηνών και των νη­π ίων μέχρι 18-24 μηνών. Η μεγάλη πλειο­ν ότητα των επει­σ οδίων οφείλεται στον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (RSV), ενώ λιγότερα επεισό­δια οφείλονται στους ιούς της παραϊνφλουέντζας 1-3. Το επιθήλιο των βρογχιολίων αποπίπτει, δημιουργείται οίδημα του βλεννογόνου, και συλλέγονται εκκρίσεις στον αυλό τους. Κλινικά εκδηλώνεται με εκπνευστικού τύπου αναπνευστική δυσχέρεια, χαμηλή πυρετική κίνηση, παράταση της φάσεως εκπνοής και συρίττοντες. ­Ακτι­νολογικώς διαπιστώνεται υπεραε­ρισμός των πνευμόνων αμφοτεροπλεύρως. Η με­ ρική τάση οξυγόνου στο αίμα είναι μειωμένη και συνήθως δεν αυξάνεται με τη χορήγηση βρογχοδιασταλτικών φαρμάκων όπως αυτό γίνεται στην κρίση βρογχοσπάσμου λόγω ασθματικής κρίσεως. Διαφορική διάγνωση χρειάζεται να γίνει από τον «ιογενή βρογχόσπασμο» ο οποίος απο­τελεί αντίδραση υπεραντιδραστικότητας σε κάποια ιογενή λοίμωξη του αναπνευστικού. Θεραπευτικώς, χορηγείται οξυγόνο, γίνεται καλή ενυδάτωση, και χορηγούνται βρογχοδιασταλτικά και κορτιζόνη δοκιμαστικά. Υποτροπιάζοντα επεισόδια «βρογχιολίτιδας» υποδηλώνουν υπεραντιδραστικότητα των βρόγχων. Ρικετσιώσεις Θεραπεία εκλογής στα μεγαλύτερα παι­ διά (>8 ετών) αποτελεί η τετρακυκλίνη, ενώ στα μικρότερα είναι η χλωραμφενικόλη και για μερικά είδη ρικετσιών η κοτριμοξαζόλη.

H θεραπεία διαρκεί 7-10 η­μέρες (βλέπε Κεφάλαιο 61). Λεπτοσπείρωση Θεραπευτικώς στα παιδιά χορηγείται τετρακυκλίνη (>8 ετών) ή πενικιλλίνη επί 7 ημέρες. Βρουκέλλωση Aναλόγως με το ζώο που είναι ο βασικός

ξενιστής, τα κυριότερα είδη βρουκέλλας αποτελούν η Brucella melitensis (αιγοπρόβατα), η Brucella abortus (βοοειδή) και η Brucella suis (χοίροι). Στην Ελλάδα σχεδόν αποκλειστικώς επικρατεί η B. meli­tensis (βλέπε Κεφάλαιο 41). Θεραπευ­τι­κώς, σε παιδιά >8 ετών χορηγείται τετρα­κυκλίνη και ριφαμπικίνη επί 4-6 εβδο­μάδες με πιθανή προσθήκη στρεπτο­μυ­κίνης επί 2-3 εβδομάδες σε βαρύτερες λοιμώξεις. Σε παιδιά <8 ετών χορηγείται κοτριμοξαζόλη (10 mg/ kg/24ωρο τριμεθο­π ρίμης) σε 2 δόσεις (μέγιστη δόση 480 mg/24ωρο), ενώ για την πρόληψη των υ­­πο­­τροπών, χορηγείται συγχρόνως ριφα­μπικίνη 15-20 mg/kg/ημέρα (μεγίστη δόση 600-900 mg/24ωρο σε 1-2 δόσεις επί 6 εβδομάδες). Σαλμονελλώσεις, γαστρεντερίτιδα, τυφοειδής πυρετός, παράτυφος Oι σαλμονελλώσεις στα παιδιά όπως και στους ενήλικες, μπορούν να εκδηλωθούν ως γαστρεντερίτιδα, σήψη, τυφοειδής πυ­ρετός ή παρατυφικά σύνδρομα και ως εντοπισμένες λοιμώξεις. Η σήψη είναι σχετικώς συχνότερη (περίπου 5%) σε νεα­ρά βρέφη και ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Θεραπευτικώς χορηγείται εμπειρικώς η κεφτριαξόνη (100 mg/kg/24ωρο). H γαστρεντερίτιδα από σαλμονέλλα δεν χρειάζεται αντιμικροβιακή θεραπεία ­εκτός των περιπτώσεων με υψηλό κίνδυνο για σήψη (βρέφη <3 μηνών, ανοσοκατεσταλμένα παιδιά, ασθενείς με αιμοσφαιρινοπάθειες ή με χρόνια νοσήματα του εντέρου). Απαιτείται ενυδάτωση του ασθενούς και χορηγούνται διαλύματα που ­περιέχουν ηλεκτρολύτες. Σε ένα ποσοστό ασθενών παρα­μένει φορεία σαλμονέλλας για σχετικώς με­γάλο χρονικό διάστημα. Ο τυφοειδής πυ­ρ ετός και τα παρατυφικά σύνδρομα αντιμετωπίζονται με την ίδια θεραπεία επί 10-14 ημέρες. Δυστυχώς, η αμπικιλλίνη και η κοτριμο-

Οι Ιδιαιτερότητες των Λοιμώξεων στην Παιδική Ηλικία

ξαζόλη δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως εμπειρικά σχήματα λόγω αναπτύξεως σημαντικού βαθμού μικροβιακής αντοχής. Παιδιά με συγγενείς αιμοσφαιρινοπάθειες και κυρίως δρεπανο­κυτ­ταρική αναιμία είναι ευαίσθητα σε οστεομυελίτιδα από σαλμονέλλα. Aντιμετω­πί­ζε­ται με κεφτριαξόνη σε όλες τις ηλικίες ή σιπροφλοξασίνη σε άτομα >18 ετών για τουλάχιστον 8 εβδομάδες, συνήθως όμως απαι­τείται πολύ μακροχρόνια αγωγή σε συνδυασμό με χειρουργική παρέμβαση για την αφαίρεση των οστικών νεκρωμάτων. Η χορήγηση σιπροφλοξασίνης αν έχει απόλυτη ένδειξη δεν είναι απαγορευτική και για ηλικία <18 ετών. Ουρολοιμώξεις σε βρέφη και νήπια Η ουρολοίμωξη είναι συχνή στα βρέφη και τα παιδιά. Προδιαθεσικοί παράγο­ντες για την αυξημένη συχνότητα είναι η κυ­ στεο-ουρητηρική παλινδρόμηση ­(ΚΟΥΠ) των ούρων και άλλες ανατομικές ανωμαλίες του ουροποιητικού. Το κολοβακτηρίδιο είναι το αίτιο του 80-90% των επει­σοδίων ουρολοιμώξεως. Σε υποτροπιάζουσες όμως ουρολοιμώξεις και εκείνες που είναι επιπεπλεγμένες, άλλα βακτήρια όπως κλεμπσιέλλα, πρωτέας και ψευδομονάδα είναι δυνατόν να απομονωθούν. Οι ουρο­λοι­μώξεις εκδηλώνονται είτε με γενικά συμ­πτώματα στη νεογνική και πρώιμη βρεφική ηλικία, όπως νωθρότητα, ίκτερο, άρ­­νηση λήψεως τροφής και καθυστέρηση στην ανάπτυξη, είτε με περισσότερο ειδικά συμπτώματα σε μεγαλύτερα βρέφη και παιδιά όπως πυρετό, ανησυχία, κυστικά ενοχλήματα, κοιλιακό άλγος στο υπογάστριο, συχνουρία ή νυκτερινή ενούρηση. Λοίμωξη του κατωτέρου ουροποιητικού ή κυστίτιδα συνοδεύεται από κυστικά ενοχλήματα, ενώ η λοίμωξη του ανωτέρου ουροποιητικού συνοδεύεται από υψηλό πυρετό και άλγος της οσφυοϊεράς χώρας στα με­γαλύτερα παιδιά. Η

1677

ουρολοίμωξη μπορεί να συνοδεύεται από πυουρία, και παρουσία μικροοργανισμών στη γενική εξέταση ούρων. Η καλλιέργεια γίνεται σε ούρα που έχουν συλλεχθεί σε στείρο ουροσυλλέκτη («σακκουλάκι») μετά καλό καθαρισμό των γεννητικών οργάνων και θεωρεί­ται θετική όταν αναπτυχθούν ≥105 cfu/ml (ανάπτυξη ενός είδους βακτηρίου). Σε ούρα που έχουν ληφθεί με καθετηριασμό της κύστεως, το όριο της ­θετικότητας είναι ≥104 cfu/ml. Στα νεογνά και μικρότερα βρέφη, για τη λήψη αξιόπιστης καλλιεργείας ούρων γίνεται υπερηβική παρακέντηση της κύστεως. Στην περίπτωση αυτή, οποιαδήποτε βακτηριακή ανάπτυξη θεω­ρείται σημαντική. Θεραπευτικώς, χορηγείται εμπειρικώς μία κεφαλοσπορίνη β΄ ­γενεάς ή αμοξυκιλλίνη/κλαβουλανικό 4-7 ημέρες για κυστίτιδα, και 10-14 ημέρες για πυελο­ νεφρίτιδα, ή επιλογή μιας παλαιοτέρας β-λακτάμης από το αντιβιόγραμμα. Εκτός από το υπερηχογράφημα που εκτελείται κατά τη διάρκεια της ουρολοιμώξεως, έχει απόλυτη ένδειξη η ανιούσα ουρηθροκυστεογραφία ή ραδιοϊσοτοπική κυστεογραφία σε όλα τα παιδιά <5 ετών όπως και σε αυτά που είναι >5 ετών με ανατομικές ανωμαλίες στο υπερηχογράφημα, για τον έλεγχο υπάρξεως κυστεοουρητηρικής παλινδρομήσεως. Εκτελείται επίσης σπινθηρογράφημα μετά από 6 μήνες σε περίπτωση πυελονεφρίτιδας ή επανειλημμένων ουρολοιμώξεων για την ανίχνευση τυχόν νεφρικών ουλών. Στα βρέ­φη και παιδιά με ΚΟΥΠ, χορηγείται χη­μειοπροφύλαξη με κοτριμοξαζόλη για μεγάλο χρονικό διάστημα για την αποφυγή επει­σοδίων πυελονεφρίτιδας. Η χειρουργική αντιμετώπιση της ΚΟΥΠ ακόμα και αυτής που είναι μεγάλου βαθμού δεν συνιστάται σήμερα παρά μόνο σε ελάχιστες περιπτώ­σεις. Επίσης χορηγείται χημειο­ προ­φύλα­ξη και στα μικρά βρέφη μετά το πρώτο επει­σόδιο ουρολοιμώξεως έστω και χωρίς ΚΟΥΠ για μερικούς μήνες (6 ­μήνες).

1678

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Προτιμάται η προφυλακτική χορήγηση κοτριμοξαζόλης 2-3 mg/kg/ημέρα σε μία δό­ση το βράδυ ή νιτροφουραντοΐνης 2 mg/ kg/ημέρα. Εναλλακτικώς μπορεί να χορηγηθούν κεφαλοσπορίνες β΄ γενεάς ή αμοξυκιλλίνη με κλαβουλανικό σε περι­πτώσεις υποτροπών από ανθεκτικά βα­κτήρια. Η κυστεογραφία (συνήθως ραδιοϊσοτοπική) επαναλαμβάνεται κάθε 1-2 έτη για να δια­ πι­στωθεί αν έχει ελαττωθεί ο βαθμός της ΚΟΥΠ. Η χημειοπροφύλαξη διακόπτεται μετά την υποχώρηση της ΚΟΥΠ. Συφιλίδα Η ωχρά σπειροχαίτη μπορεί να μεταδοθεί από τη μητέρα στο έμβρυο μέσω του πλακούντα καθ’ όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και τον τοκετό και να προκαλέσει εμβρυϊκό ύδρωπα, γέννηση νεκρού νεο­ γνού ή προωρότητα. Μπορεί να διατρέξει ασυμπτωματικώς τις πρώτες εβδομάδες της ζωής ή να εκδηλωθεί με πολλαπλά προβλήματα που περιλαμβάνουν ηπατοσπληνομεγαλία, λεμφαδενοπάθεια, βλεννογονοδερματικές βλάβες, οστεοχονδρίτιδα, αι­μολυτική αναιμία και θρομβοπενία (πρώιμη συγγενής σύφιλη). Απώτερες εκδηλώσεις μετά το 2ο έτος της ζωής μπορεί να προέρχονται από το ΚΝΣ, τα οστά, τα δό­ ντια, τα μάτια και το δέρμα (όψιμη συγγενής σύφιλη). Η διάγνωση βασίζεται στο ιστορικό της μητέρας, στην ύπαρξη κλινικών ή ακτινολογικών χαρα­κτηριστικών στο βρέφος και στην ανίχνευση θετικών ορολογικών δοκιμασιών (VDRL και RPR) καθώς και δοκιμασιών ειδικών αντιτρεπονηματικών αντισωμάτων (FTA-Abs). Κάθε νεο­γνό που η μητέρα του διαγνώσθηκε ότι έχει σύφιλη κατά την εγκυμοσύνη και δεν έλαβε θεραπεία ή έλαβε ανεπαρκή θεραπεία, πρέπει να ελεγχθεί για σύφιλη. Ο έ­λεγχος πρέπει να περιλαμβάνει κλινική εξέταση, γενική αίματος, βιοχημικό έλεγχο, ακτινογραφίες μακρών ­οστών, VDRL ορού αίματος, γενική

εξέταση του ΕΝΥ όπως και VDRL στο ΕΝΥ (βλέπε Κεφάλαιο 42). Φυματίωση στην παιδική ηλικία Τα παιδιά μολύνονται με το μυκοβακτηρίδιο της φυματιώσεως από ενήλικες με σπηλαιώδη φυματίωση και θετικά πτύελα που βρίθουν μυκοβακτηριδίων. Τα συμπτώ­ ματα στα βρέφη και παιδιά είναι μη ειδικά, όπως πυρετική κίνηση, κακουχία, αδυναμία, ή δεν υπάρχουν καθόλου. Η πρώτη έκθεση του παιδιού στο μυκοβακτηρίδιο θε­τικοποιεί τη δερμοαντίδραση Mantoux. Τα παιδιά που πάσχουν από φυματίωση δεν μεταδίδουν τη λοίμωξη στο περιβάλλον με σταγονίδια σε αντίθεση με τους ενήλικες. Εργαστηριακώς, μπορεί να υπάρ­χει αύξηση της ΤΚΕ και λευκοκυττάρωση. Η ακτινογραφία θώρακα μπορεί να δείξει πυλαία αδενίτιδα, πλευριτική συλλογή, ή πνευμονική σκίαση. Η πρόσφατη έκθεση παιδιού σε πηγή μυ­κοβακτηριδίου απαιτεί την πλήρη διερεύνηση του παιδιού με Mantoux, καθώς και κλινική, ακτινολογική και εργαστηριακή διερεύνηση για φυματιώδη νόσο. Επίσης απαιτείται ο πλήρης έλεγχος και άλλων μελών του περιβάλλοντος με Mantoux και ακτινογραφία θώρακα. Ακόμα και αν η Mantoux είναι αρνητική, παιδιά <4 ετών που έχουν εκτεθεί σε πηγή μυκοβακτηριδίου πρέπει να λάβουν ισονιαζίδη και να επαναληφθεί η Mantoux σε 12 εβδομάδες. Αν γίνει θετική τότε συνεχίζεται η ισονιαζίδη για 9 μήνες. Αν συνεχίσει να είναι αρνητική, διακόπτεται η ισονιαζίδη. Η τυχαία ανεύρεση θετικής Mantoux σε παιδί που δεν έχει προηγουμένως εμβολιασθεί χωρίς να έχει κλινικά και ακτινολογικά ευρήματα φυματιώσεως, αντιμετωπίζεται με χορήγηση ισονιαζίδης καθημερινώς για 9 μήνες (θεραπεία λανθάνουσας φυματιώσεως). Η θεραπεία της πυλαίας αδενίτιδας απαιτεί χορήγηση ισονιαζίδης και ριφαμπικίνης για 6 μήνες (βραχύ σχήμα), ενώ η θεραπεία βρογχο-

Οι Ιδιαιτερότητες των Λοιμώξεων στην Παιδική Ηλικία

πνευμονίας, ατελεκτασίας ή πλευρίτιδας σε συνδυασμό ή όχι με πυλαία α­δε­νίτιδα απαιτεί χορήγηση ισονιαζίδης, ριφαμπικίνης και πυραζιναμίδης για 6 μήνες (2 μήνες και τα τρία φάρμακα, και 4 μήνες ισονιαζίδη και ριφαμπικίνη 2-3 φορές ε­βδο­μαδιαίως). Οι εξωπνευμονικές ­μορ­φές εκτός από τη μη­ νιγγίτιδα, μπορούν να α­ντι­μετωπισθούν με το ίδιο σχήμα. Η φυματιώδης μηνιγγίτιδα αντιμετωπίζεται με 4 φάρμακα (ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη, πυραζιναμίδη και στρεπτο­ μυκίνη) για 1 μήνα και με συνέχιση της ισονιαζίδης και ριφαμπικίνης για σύνολο 9-12 μήνες. Η ηπατοτοξικότητα της ισονιαζίδης και ριφαμπικίνης είναι πολύ σπανιότερη στα παιδιά από ότι στους ενήλικες και η χορήγηση των φαρμάκων αυτών δεν απαιτεί πολύ συ­χ νούς ελέγχους για ηπατοτοξικότητα (βλέπε Κεφάλαιο 55).

Mυκητιάσεις Oι μύκητες μπορούν να προκαλέσουν επιπολής (βλεννογονοδερματικές) και συστηματικές λοιμώξεις. Eίδη Candida προκαλούν μυκητιασική στοματίτιδα σε μικρά βρέφη και ανοσοανεπαρκή άτομα καθώς και παράτριμμα μηρογεννητικών πτυχών.

H θεραπεία είναι συνήθως τοπική εκτός από τα ανοσοανεπαρκή άτομα που είναι συστηματική. Oι δερματομυκητιάσεις επίσης είναι συχνά προβλήματα στην παιδική ηλικία. Oι συστηματικές μυκητιάσεις ­έχουν προσφάτως προσλάβει μεγάλη σπουδαιότητα σε ανοσοκατεσταλμένα παιδιά όπως αυτά που λαμβάνουν μυελοκατασταλτική αντινεοπλασματική χημειοθεραπεία, τα παι­διά που έχουν υποστεί μεταμόσχευση οργάνου ή μυελού των οστών, εκείνα με AIDS ή συγγενείς ανοσοανεπάρκειες και πρόωρα νεογνά. Aποτελούν την 4η αιτία νοσοκομειακών λοιμώξεων και η θεραπευτική τους αντιμετώπιση δεν διαφέρει από εκεί­νη των ενηλίκων. ­Ιδιαιτέρως στα

1679

νεογνά, η συστηματική καντιντίαση έχει λάβει σημαντική θέση στο χώρο των νεογνικών λοιμώξεων. Οι κλινικές εκδηλώσεις της και τα εργαστηριακά ευρήματά της είναι μη ειδικά. Προσφάτως, έχει παρατηρηθεί στρο­φή από την Candida albicans σε άλλα εί­δη Candida. Η θεραπεία πρώτης επιλογής στα νεογνά είναι η συμβατική αμφοτερικίνη Β που χορηγείται σε δόση 1 mg/kg/24ωρο και δεν συνοδεύεται από ιδιαί­τερη τοξικότητα όπως αυτή παρατηρείται σε αρκετούς ενήλικες ασθενείς με τη μορφή αμέσων ανεπιθύμητων παρενεργειών ή νεφροτοξικότητας. Η λιποσωματική αμφοτερικίνη Β και η φλουκοναζόλη μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν ως θεραπεία δεύτερης επιλογής στα νεογνά. Τοξοπλάσμωση H συγγενής τοξοπλάσμωση δηλαδή η λοίμωξη του εμβρύου ενδομητρίως, συμβαίνει όταν η επίνοση μητέρα έλθει σε επαφή για πρώτη φορά με το Toxoplasma gondii κατά την εγκυμοσύνη. Η λοίμωξη του εμβρύου είναι συνήθως ασυμπτωματι­κή, όταν όμως συμβεί στο α΄ τρίμηνο έχει ως συνέπειες προβλήματα από την οργανογένεση με σημαντικό αντίκτυπο μετά τη γέν­νησή του. Η πιθανότητα της εμ­βρυϊ­κής λοι­μώξεως και η σοβαρότητα των συμπτωμάτων εξαρτώνται από το ­τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Στο α΄ τρίμηνο η πιθανότητα μεταδόσεως είναι 10-20% αλλά η πιθανότητα συμπτωματικής λοιμώξεως μεγαλύτερη. Στο γ΄ τρίμηνο, η πιθανότητα μεταδόσεως είναι 60-65% αλλά η πιθανότητα σοβαρής συμπτωματικής λοιμώξεως είναι πολύ μικρότερη. Οι κλινικές εκδηλώσεις της συγγενούς τοξοπλασμώσεως ποικίλλουν ενώ οι συνέπειες της λοιμώξεως μπορούν να παρουσιασθούν αμέσως μετά τη γέννηση ως ­χοριοαμφιβληστροειδίτιδα, ίκτερος, αναιμία, εξάνθημα, ηπατοσπληνικό και γενικώς μη ειδικά σημεία συγγενούς

1680

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

λοιμώξεως. Αργότερα, μπορεί να εμφανισθούν τύφλωση, ψυχοκινητική ή διανοητική καθυστέρηση, σπασμοί και μικροκεφαλία. Η διάγνωση τίθεται με ανίχνευση των IgM και IgG αντισωμάτων και αύξηση του τίτλου των IgG αντισωμάτων στην έγκυο και οι βλάβες αναζητούνται υπερηχογραφικώς. Η διαφορική διάγνωση στο νεο­γνό γίνεται από άλλες συγγενείς λοιμώξεις, όπως απλός έρπητας, CMV, ερυθρά, και βακτηριακές λοιμώξεις όπως η συ­φιλίδα, σήψη και λοίμωξη από λιστέρια. Μετά τη γέννηση γίνεται πάλι ορολογική ανίχνευση αντισωμάτων και PCR για την α­νεύρε­ση της λοιμώξεως του βρέφους. Η θεραπεία του βρέφους συνίσταται σε σουλφαδιαζίνη 100 mg/kg/24ωρο σε 2 δόσεις, πυριμεθαμίνη 1 mg/kg/24ωρο άπαξ και φυλλικό οξύ 5-10 mg 3 φορές την εβδομάδα επί 1 έτος. Αν συ­νυπάρχουν ευρήματα από το ΚΝΣ (πρωτεΐνη ΕΝΥ >1000 mg/dl) ή ενεργός χοριοαμφιβληστροειδίτιδα που απειλεί την όραση, προστίθεται πρεδνιζόνη 1 mg/kg/ημέρα σε 2 δόσεις. Η πρόγνωση εξαρτάται από την ύπαρξη και βαρύτητα των συμπτωμάτων και την έγκαιρη χορήγηση θεραπείας (βλέπε Κεφάλαιο 59.VII). Σε ανοσοκατεσταλμένα παιδιά (AIDS, με­ ταμόσχευση, ανοσοκατασταλτικά φάρμακα) η τοξοπλάσμωση μπορεί να λάβει τη μορφή βαριάς λοιμώξεως, όπως εγκεφαλίτιδας, χοριοαμφιβληστροειδίτιδας και μυο­­καρδίτιδας.

H διάγνωση τίθεται απει­κονιστικώς (εγκεφαλικά αποστήματα) και με την ανεύρεση των ειδικών IgM και IgG αντισωμάτων κατά του τοξοπλάσματος. Θεραπευτικώς, σε παιδιά με φυσιολογικό ανοσοποιητικό

σύστημα, όπως και στους ενήλικες, δεν χορηγείται συνήθως ειδική αντιπρωτοζωική θεραπεία. Σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα χορηγείται συνδυασμός πυριμεθαμίνης και σουλφαδιαζίνης. H πρόληψη συνίσταται στη βρώση καλά ψημένου κρέατος και στην καλή υγιεινή των ανοσοκατεσταλμένων παιδιών και κυρίως των επινόσων εγκύων που έρχονται σε άμεση ή έμμεση επαφή με γάτες (σκάμα άμμου σε «Παιδικές Χαρές» όπου αποπατούν οι γάτες) (βλέπε Κεφάλαια 34.Ι, 34.ΙΙ, 65.ΙΙ). Λεϊσμανίαση - Κυστικέρκωση Εχινοκοκκίαση Η κλινική εικόνα, οι τρόποι διαγνώσεως όπως και η θεραπεία, δεν διαφέρουν από εκείνους των ενηλίκων ασθενών (βλέπε Κεφάλαια 59.ΙΙΙ και 60).

Bιβλιογραφια Berhrman RE, Kliegman RM. Nelson Textbook of Pediatrics, 16th ed. Philadelphia: Saunders Co; 2000.

Dennehy PH. Active immunization in the United States: Developments over the past decade.

Clin Microbiol Rev 2001; 14:872-908.

Feigin RD, Cherry JD. Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 5th ed. Philadelphia: Saunders Co; 2004.

Long SS, Pickering LK, Prober CG. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases, New York: Churchill Livingstone; 2003.

2003 Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases, 26th ed. Elk Grove Village IL: American Academy of Pediatrics; 2003.

69

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΩΝ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ

ΙΣΤΟΡΙΑ Η μεγάλη επιδημιολογική σημασία των χεριών στη μετάδοση των νοσοκομειακών λοιμώξεων έγινε ιδιαιτέρως αντιληπτή με τις επιδημιολογικές μελέτες του Ούγγρου γυναικολόγου ιατρού Ignaz Philipp Sem­ mel­weis στη μεγάλη επιδημία επιλοχείου πυρετού των επίτοκων γυναικών, με θνη­ σιμότητα που έφθανε έως και 18%, στη Μαιευτική Κλινική του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου της Βιέννης κατά τα έτη 18411847. Ο Semmelweis παρατήρησε ότι στη γυναικολογική κλινική του νοσοκομείου στην οποία τους τοκετούς επιτελούσαν οι φοιτητές της ιατρικής, η μητρική θνη­ σιμότητα από επιλόχειο πυρετό ήταν τε­ τραπλάσια από τη θνησιμότητα της άλλης γυ­ναικολογικής κλινικής, στην οποία τους τοκετούς επιτελούσαν μαίες οι ­οποίες δεν εκπαιδεύονταν σε νεκροτομές. Ο Sem­ mel­weis μετά και το θάνατο του στενού συ­νεργάτη του, του Καθηγητή και παθολο­ γοανατόμου Jacob Kolletschka ο οποίος είχε τρυπηθεί στο δάκτυλό του από νυστέρι φοιτητή κατά τη νεκροτομή και εμφάνισε τα ίδια ακριβώς κλινικά και παθολογοανατομι­ κά ευρήματα του επιλοχείου πυρετού των επιτόκων, ενοχοποίησε τα χέρια ως το «φο­ ρέα» μιας θανάσιμης οντό­τητας, την οποία μετέφεραν οι φοιτητές της ιατρικής από το δωμάτιο της νεκροτομής στο γεννητικό σύ­ στημα των επιτόκων κατά τη διάρκεια της κολπικής εξετάσεως που γινόταν την ώρα του τοκετού και οδηγούσε σε θανατηφόρο ενδομητρίτιδα και μυομητρίτιδα. Το Μάιο

Ευαγγελία Ξηρουχάκη

του 1847 ο Semmelweis έδωσε εντολή (για την εφαρμογή της οποίας επέβλεψε ο ίδιος) όλοι οι ιατροί και οι φοιτητές της ιατρικής πριν να εισέλθουν από το νεκροτομείο στο θάλαμο επιτόκων να εμβαπτίζουν τα χέρια τους, για αρκετό χρονικό διάστημα, σε διάλυμα χλωριούχου ασβέστου (chlori­ nated lime). Μετά την ευρεία αποδοχή και εφαρμογή της αντισηψίας των χεριών του προσωπικού, η επιδημία του επιλοχείου πυ­ρετού των επιτόκων διεκόπη θεαματικά και η μητρική θνησιμότητα μειώθηκε από 7.82% που ήταν το 1847 σε 1.28% το 1848 (Σχήμα 69.1). Στα επόμενα 100 έτη (1861-1961) το έρ­­ γο των Joseph Lister, William Farr, Wil­liam Halsted και Florence Nightingale, αποτέλε­ σε το θεμέλιο λίθο της σύγχρονης υγιεινής στο χώρο του νοσοκομείου. Ο Νορ­βηγός χειρουργός Joseph Lister εφαρμόζοντας αντισηψία του χειρουργικού τραύματος με καρβολικό οξύ μείωσε θεα­μ ατικά τη θνητότητα των λοιμώξεων του εγχειρητι­ κού πεδίου από 46% προ της εφαρμογής της αντισηψίας (1864-1866) σε 15% μετά την εφαρμογή της. Η Αγγλίδα Floren­c e Nightingale, η οποία είχε υπηρετήσει επί σειρά ετών σε στρατιωτικά ­νοσοκομεία κατά τη διάρκεια του πολέμου της Κριμαί­ ας στη δεκαετία του 1850, κατέγραψε την εμπειρία της σε τόμους βιβλίων στα οποία επισημαίνει την αξία της ασφαλούς τροφής και νερού, όπως και του καθαρού αέρα και του καθαρού νοσοκομειακού περιβάλλο­ ντος στη μείωση της υψηλής θνησιμότητας στα στρατιωτικά νοσοκομεία.

1681

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Μητρική θνησιμότητα (%)

1682

Αντισηψία χεριών από τον Semmelweis

: 1η κλινική (εκπαιδεύονταν φοιτήτριες μαιευτικής) : 2η κλινική (εκπαιδεύονταν φοιτητές ιατρικής) : Επιβολή της αντισηψίας των χεριών από τον Semmelweis το 1847

Σχήμα 69.1. Μητρική θνησιμότητα στην 1η και 2η γυναικολογική κλινική του πανεπιστημιακού νοσοκο­ μείου της Βιέννης, 1841-1851 (Rotter ML. In: Wenzel RP (ed). Prevention and Control of Nosocomial Infections. 3rd ed. Baltimore Maryland: Williams & Wilkins; 1997: pp 691-709).

Κατά τη δεκαετία του 1950 η μεγάλη πανδημία των σοβαρών σταφυλοκοκκικών λοιμώξεων που έπληξε τα νοσοκομεία της Ευρώπης και της Αμερικής αποτέλεσε την κυρία αιτία της λήψεως στα νοσοκομεία δραστικών προληπτικών μέτρων, της συ­ στάσεως των πρώτων Επιτροπών Ελέγχου των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων και της εφαρμογής αποτελεσματικών προγραμμά­ των προλήψεως και ελέγχου των νοσοκο­ μειακών λοιμώξεων σε πολλά νοσοκομεία των ΗΠΑ και αργότερα και της Ευρώπης. ΟΡΙΣΜΟΙ Νοσοκομειακή λοίμωξη Σύμφωνα με τον ορισμό του Εθνικού Συ­ στήματος Καταγραφής και Επιδημιολογικής Επιτηρήσεως Νοσοκομειακών Λοιμώξεων του CDC (National Nosocomial Infections Surveillance System, NNIS) ως νοσοκο­

μειακή λοίμωξη θεωρείται μία κα­τάσταση εντοπισμένη ή συστηματική η οποία: α) είναι το αποτέλεσμα μιας ανεπιθύμητης αντιδρά­ σεως του οργανισμού στην παρουσία ενός ή πολλών λοιμογόνων πα­ραγόντων ή της τοξίνης τους, και β) η λοίμωξη αυτή δεν ήταν παρούσα ούτε βρι­σκόταν στο στάδιο επωάσεως κατά την ώρα της εισαγωγής του ασθενούς στο νο­σοκομείο. Για την πλειο­ νότητα των νοσοκομειακών λοιμώξεων που οφείλονται σε βακτήρια, ως νο­σοκομειακή θεωρείται η λοίμωξη η ο­ποία εκδηλώνεται 48 ώρες ή περισσότερο μετά την εισαγωγή του ασθενούς στο νοσοκομείο (όσο και ο συνήθης χρόνος επωά­σεως). Θεωρούνται επίσης νοσοκομειακές ορισμένες βακτηρια­ κές λοιμώξεις με πολύ μακρύ χρόνο επωά­ σεως (π.χ. λοιμώξεις από μυκοβα­κτηρίδια, από Legionella spp) ενώ θεωρεί­ται ακόμη ως νοσοκομειακή κά­θε βακτηριακή λοίμωξη η οποία έγινε φανερή σε <48 ώρες από την είσοδο του ασθενούς στο νοσοκομείο εφό­

Επιδημιολογία και Πρόληψη των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων

σον συνδέεται με κάποια επιθετική ιατρική ή διαγνωστική τεχνική που έγινε στον ασθενή (π.χ. καθετηριασμός της καρδίας, καθετηρι­ ασμός ουροδόχου κύστεως). Νοσοκομειακές επίσης θεωρούνται οι λοιμώξεις οι οποίες αποκτήθηκαν μέσα στο νοσοκομείο αλλά εκδηλώθηκαν μετά την έξοδο του ασθενούς από αυτό εντός μιας καθορισμένης χρονικής περιόδου, συνήθως εντός 10-30 ημερών. Ιδιαιτέρως για τις νοσοκομειακές λοιμώξεις του εγ­ χειρητικού πεδίου ο χρόνος αυτός αφορά έως και 30 ημέρες από τότε που έγινε η χειρουργική επέμβαση. Η ανεμευλογιά, η ηπατίτιδα Β, μερικές λοιμώξεις νεογνών, η πλειοψηφία των αποστημάτων του μα­στού των νέων μητέρων και έως και το 25-50% των λοιμώξεων του εγχειρητικού πεδίου, εκδηλώνονται κλινικώς συνήθως μετά την έξοδο του ασθενούς από το νοσοκομείο. Για ορισμένες χειρουργικές επεμβάσεις όπως είναι η τοποθέτηση τεχνητής βαλβί­ δας στην καρδία και γενικώς η τοποθέτηση ξένων σωμάτων, νοσοκο­μεια­κή θεωρείται η λοίμωξη η οποία έγινε φα­νερή έως και ένα έτος μετά την τοποθέτηση στον ασθε­ νή ενώ η περίοδος αυτή φτάνει και τα δύο έτη μετά την τοποθέτηση ορθοπεδικής ενδοπροθέσεως. Νοσοκομειακή επίσης θεωρείται κάθε λοίμωξη νεο­γνού η οποία αποκτήθηκε κατά τη δίοδό του, την ώρα του τοκετού, διαμέσου των γεννητικών οργάνων της μητέρας του. Αντιθέτως, μια λοίμωξη δεν θεωρείται νοσοκομειακή στις εξής περιπτώσεις: α) Όταν αποτελεί επιπλοκή ή επέκταση λοιμώξεως η οποία ήταν ήδη παρούσα κατά την ώρα της εισαγωγής του ασθενούς στο νοσοκομείο (εκτός αν η αλλαγή του υπεύ­ θυνου παθογόνου μικροοργανισμού ή τα κλινικά συμπτώματα υποδεικνύουν με ισχύ ότι ο ασθενής απέκτησε μία ακόμα «νέα» νοσοκομειακή λοίμωξη). β) Όταν πρόκειται για λοίμωξη νεογνού,

1683

για την οποία είναι γνωστό ότι αποκτήθηκε ενδομητρίως ή δια­πλακουντιακώς (τοξο­ πλάσμωση, ερυθρά, κυτταρομεγαλοϊός, σύφιλη). γ) Όταν πρόκειται για αποικισμό και ά­ση­πτη φλεγμονή [αντίδραση των ιστών στον τραυματισμό ή στην παρουσία μη λοι­ μογόνων παραγόντων (χημικών ουσιών)]. Το Εθνικό Σύστημα Καταγραφής και Επι­ δημιολογικής Επιτηρήσεως Νοσοκομεια­ κών Λοιμώξεων του CDC των ΗΠΑ σε ει­δικές εκδόσεις του (NNIS, CDC, Manual, Section XIII 1994, 1999) περιγράφει ανα­ λυτικώς τους ορισμούς, βάσει σαφών και επιστημονικώς τεκμηριωμένων κλινικών και εργαστηριακών κριτηρίων, για 13 ­μείζονες κατηγορίες, κατά εστία νοσοκομειακής λοι­ μώξεως (π.χ. ουρολοίμωξη, λοίμωξη του εγ­χειρητικού πεδίου, πνευμονία, πρωτο­ παθής βακτηριαιμία, λοίμωξη των οστών και των αρθρώσεων, λοίμωξη του κεντρι­ κού νευρικού συστήματος, λοίμωξη του καρδιαγγειακού συστήματος, λοίμωξη του γαστρεντερικού συστήματος) όπως και για άλλες 48 ειδικές κατά εστία νοσοκομειακές λοιμώξεις. Η χρησιμοποίηση των ορισμών αυτών για την ανίχνευση και την κα­ταγραφή κάθε ειδικής κατά εστία νοσοκομειακής λοιμώξεως κατά την εκτέλεση μελετών περιοδικής ή συνεχούς καταγραφής και επιδημιολογικής επιτηρήσεώς τους (surveil­ lance), όχι μόνο προσδίδει αξιοπιστία στα αποτελέσματα των μελετών αυτών, αλλά ­κυρίως καθιστά δυνατή τη σύγκριση της συχνότητας των ­νοσοκομειακών λοιμώξεων τόσο μεταξύ διαφορετικών νο­σοκομείων (διανο­σοκομειακές συγκρίσεις) όσο και στο ίδιο νοσοκομείο σε διαφορετικές χρονικές περιόδους. Λοίμωξη Λοίμωξη (infection, infectious disease) είναι η εγκατάσταση και η ανάπτυξη ή ο

1684

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πολλαπλασιασμός ενός λοιμογόνου παρά­ γοντα στο σώμα ενός ανθρώπου. Η λοίμωξη μπορεί να χαρακτηρίζεται από κλινικά συ­ μπτώματα ή σημεία ή και τα δύο, ή να είναι κλινικώς άδηλη και να επισημαίνεται μόνο με εργαστηριακές μεθόδους (αφανής ή υποκλινική λοίμωξη – inapparent infection, subclinical infection). Αντιθέτως ως αποι­ κισμός (colonization) χαρακτηρίζεται ηπιό­ τερη μορφή μολύνσεως που χαρακτηρίζεται από την απουσία όχι μόνο συμπτωμάτων και σημείων αλλά και ο­ποιασδήποτε άλλης βιολογικής αντιδράσεως του ξενιστή, παρά τον πολλαπλασια­σμό του λοιμογόνου πα­ ράγοντα στο δέρ­μα ή στους βλεννογόνους του ξενιστή και τη δυνατότητα της περαι­ τέρω διασποράς του (π.χ. ο αποικισμός του ρινικού βλεννογόνου από στελέχη Staphylococcus au­reus). Εξάλλου μίανση (contamination) είναι η μεταφορά και (δυνητικώς ο πολλαπλασια­ σμός λοιμογόνων παραγόντων) σε επιφά­ νειες του αψύχου περιβάλλοντος. Υποδόχο - Πηγή Υποδόχα (reservoirs) των λοιμογόνων πα­­ραγόντων θεωρούνται οι άνθρωποι, τα άλλα σπονδυλωτά, τα αρθόποδα (ιδίως έ­ντ­ ομα), τα φυτά ή τα αντικείμενα του α­ψύ­χου περιβάλλοντος (π.χ. νερό, έδαφος κ.λπ.), στα οποία οι λοιμογόνοι παράγοντες ζουν και (δυνητικώς) πολλαπλασιάζο­νται με τρό­ πο που να επιτρέπει την επιβίωσή τους ως είδους και την περαιτέρω μετάδοσή τους. Όταν τα υποδόχα ­ανήκουν στο ζωι­κό βασί­ λειο (άνθρωποι, ζώα) ονομάζονται επίσης «ξενιστές». Στο χώρο του νοσοκομείου ως υποδόχα των ­λοιμογόνων παραγόντων θεωρούνται: 1) αποικισμένοι ή προσβε­ βλημένοι ασθενείς, 2) αποικισμέ­να ή προ­ σβεβλημένα άτομα του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού, και 3) στοιχεία του αψύχου περιβάλλοντος του νοσοκομείου. Για

ορισμένα από τα μολυσμένα (μιασμένα) στοιχεία του αψύχου περιβάλλοντος του νοσοκομείου, όπως φίλτρα αέρα, μονωτικά υλικά, επιφάνειες του ­νοσοκομείου που ­έχουν μολυνθεί (μιανθεί) από αποικισμένο ή προσβεβλημένο ασθενή, διαλύματα αντι­ σηπτικών που χρησιμοποιήθηκαν σε αντι­ σηψία ασθενών, ηλεκτρονικά θερμόμετρα, υγρά ενδοφλέβιας παροχής, νεροχύτες, δεξαμενές υδροθεραπείας, έχει τεκμηριω­ θεί σε αξιόπι­στες μελέτες η ευ­θύνη τους στην πρόκληση επιδημικών ε­πεισοδίων (out­­breaks) νοσοκομειακών λοιμώξεων. Αντιθέτως, για άλλα μολυσμένα στοιχεία του αψύχου περιβάλλοντος του νοσοκομείου όπως στρώματα, κλινοσκεπάσματα, χαλιά, στηθοσκόπια, γλάστρες με φυτά, ανθοδο­ χεία με λουλούδια, δεν έχει τεκμηριωθεί αντίστοιχη ευθύνη στην πρόκληση επιδη­ μικών επεισοδίων. Εντούτοις ανθοδοχεία με λουλούδια, που περιέχουν όπως είναι γνωστόν υψηλές πυκνότητες παθογόνων μικροοργανισμών (Aci­ne­tobac­ter spp, Kleb­ siella spp, Enterobacter spp, Pseudomonas spp κ.λπ.) θα πρέπει να απαγορεύονται κατά κύριο λόγο σε θαλάμους που νοση­ λεύονται ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς και σε Μονάδες Εντατικής Θεραπείας, αλλά και γενικώς σε κάθε θάλαμο νοσηλευομένου ασθενούς. Πηγή (source) είναι το στοιχείο εκείνο του περιβάλλοντος, από το οποίο ο λοιμογόνος παράγοντας μεταδίδεται στον ευαίσθητο ξενιστή με άμεση ή έμμεση επαφή, με τον αέρα ή με διαβιβαστή. Η πηγή μπορεί να μολυνθεί από ένα μολυσμένο υποδόχο. Το υποδόχο π.χ. για την ψευδομονάδα σε ένα νοσοκομείο ήταν το νερό της βρύσης και η πηγή από την οποία με­ταδόθηκε στους ασθενείς του νο­­­σο­κομείου ήταν ένας υγρο­ ποιητής (hu­midi­fier) για το γέμισμα του οποίου χρησιμοποιήθηκε το μολυσμένο νερό της βρύσης.

Επιδημιολογία και Πρόληψη των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων

Μολυσματικότητα, Παθογονικότητα, Λοιμοτοξικότητα Μολυσματικότητα (infectivity). Είναι η ικα­νότητα ενός λοιμογόνου παράγοντα να «μολύνει» τον αντίστοιχο ξενιστή (δηλαδή να εγκαθίσταται και να πολλαπλασιάζεται ή να αναπτύσσεται σε αυτόν, χωρίς να δη­μιουργεί υποχρεωτικώς έκδηλη νόσο). Βασικό μέτρο της μολυσματικότητας επί λοιμογόνου παράγοντα είναι η «ελαχίστη λοιμογόνος δόση» που χρειάζεται για τη δημιουργία της αντίστοιχης λοιμώξεως. Συνήθως η εκτίμηση της μολυσμα­τικό­τητας γίνεται με έμμεσα επιδημιολογικά δεδομένα και στην περίπτωση των μολυσματικών (κολλητικών, contagious) λοιμωδών νοση­ μάτων, με βάση το δείκτη δευτερογενούς προσβολής, ο οποίος δείχνει πό­σο μεταδο­ τικό (κολλητικό) είναι το νόσημα. Παθογονικότητα (pathogenicity). Είναι η ικανότητα ενός λοιμογόνου παράγοντα να προκαλεί έκδηλη νόσο. Εξαρτάται από την ικανότητα του λοιμογόνου παράγοντα να διεισδύει και να καταστρέφει τους ιστούς (διεισδυτικότητα), να παράγει εξωτοξίνη (το­ξινικότητα) και να δημιουργεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας, και κατά δεύτερο λόγο από την ικανότητά του να αντιστέκεται στη φαγοκυττάρωση, να επιβιώνει ενδοκυτταρί­ ως, να παράγει ενδοτοξίνη κ.λπ. Ανεξαρτή­ τως από τους χαρακτήρες της παθογονικό­ τητας η βάση για την κλινική της εκτίμηση είναι το πηλίκο των έκδηλων νοσήσεων προς το σύνολο όλων των «μολύνσεων». Λοιμοτοξικότητα (virulence). Αφορά τη σοβαρότητα μιας έκδηλης λοιμώδους νόσου και μπορεί να εκτιμηθεί με βάση το δείκτη θνητότητας ή κάποιο άλλο δείκτη που εκφρά­ ζει τη συχνότητα μιας βαριάς επιπλοκής του νοσήματος (π.χ. ενδοκαρδίτιδας, παραλύ­ σεως κ.λπ.). Η βάση για την αριθμητική της εκτίμηση, εκτός του δείκτη θνητότητας, είναι το πηλίκο των σοβαρών λοιμώξεων προς το σύνολο όλων των εκδήλων λοιμώξεων.

1685

Θνητότητα Η θνητότητα μιας νόσου (case fatality ratio) εκφράζεται με ένα δείκτη (πηλίκο) στον αριθμητή του οποίου είναι ο αριθμός των θανάτων από το νόσημα και στον πα­ ρονομαστή ο αριθμός περιπτώσεων του νοσήματος επί 100. Οι αριθμητές του δεί­κτη θνητότητας και του δείκτη θνησιμότητας μιας νόσου είναι ίδιοι, αλλά οι παρονομα­ στές είναι τελείως διαφορετικοί (στο δείκτη θνητότητας είναι οι πάσχοντες από τη νόσο, ενώ στο δείκτη θνησιμότητας είναι ο εκτεθειμένος πληθυσμός επί ένα έτος). Ο δείκτης θνητότητας, που εκτιμά πόσο θανα­ τηφόρος είναι η νόσος, εκφράζει την πιθα­ νότητα θανάτου από μία νόσο ατόμων που έχουν ήδη προβληθεί από τη νόσο αυτή, ενώ ο δείκτης θνησιμότητας εκφράζει τη συχνότητα (πιθανότητα) θανάτου από την ίδια νόσο ατόμων του γενικού πληθυσμού κατά τη διάρκεια μιας ορισμένης χρονικής περιόδου. Ως παρά­δειγμα, ο δείκτης θνητό­ τητας της λύσσας είναι σχεδόν 100%, ενώ η θνησιμότητα από τη λύσσα στον πληθυσμό είναι πολύ μικρή γιατί η λύσσα είναι σπάνιο νό­σημα. Στην περίπτωση των νοσοκομειακών λοι­ μώξεων συχνά χρησιμοποιούνται ο αδρός δείκτης θνητότητας (αδρή θνητότητα: cru­ de case fatality ratio) και ο προτυπωμέ­νος δείκτης θνητότητας (προτυπωμένη θνη­ τότητα: adjusted case fatality ratio). Στον αδρό δείκτη θνητότητας μιας νοσοκομεια­ κής λοιμώξεως στον αριθμητή γράφεται ο συνολικός αριθμός των θανάτων από τη λοίμωξη αυτή και στον παρονομαστή το σύ­ νολο των περιπτώσεων της συγκεκριμένης λοιμώξεως. Ο αδρός δείκτης θνη­τότητας μιας νοσοκομειακής λοιμώ­ξεως συνήθως υπερεκτιμά τη θνητότητα της λοιμώξεως γιατί κατά τον υπολογισμό του δεν έχουν εξουδετερωθεί οι συνυπάρχοντες συγχυτι­ κοί παράγοντες (βαριά υποκειμένη νόσος του ασθενούς, αιματολογική κακοήθεια,

1686

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

χειρουργικές επεμβάσεις, επιθετικές ιατρονοσηλευτικές τεχνικές). Πρωτυπωμένη θνητότητα μιας νοσο­ κομειακής λοιμώξεως είναι η θνητότητα που αποδίδεται στη λοίμωξη αυτή μετά την εξουδετέρωση των συνυπαρχόντων συγχυτικών παραγόντων. Εάν π.χ. πεθά­ νει το 35% των ασθενών με νοσοκομειακή βα­κτηριαιμία (αδρή θνητότητα) και μόνο το 10% μιας πολύ καλά προσομοιωμένης συγκριτικής ομάδας, η διαφορά του 25% που αποδίδεται άμεσα στη λοίμωξη αυτή είναι η πρωτυπωμένη θνητότητα της νοσο­ κομειακής βακτηριαιμίας.

Φορέας Σύμφωνα με τον ορισμό της Αμερικανι­ κής Εταιρείας Δημοσίας Υγείας «φορέας» (carrier, μικροβιοφορέας ή ιοφορέας) είναι ένα μολυσμένο άτομο που δεν εμφανί­ ζει κλινικές εκδηλώσεις (συμπτώματα ή σημεία), αλλά μπορεί να συμβάλλει στη διασπορά του λοιμογόνου παράγοντα που μεταφέρει. Ο φορέας μπο­ρεί να ευρίσκεται στο στάδιο επωάσεως (π.χ. στην ιλαρά, ανεμευλογιά) ή στο στάδιο αναρρώσεως (π.χ. στη διφθερίτιδα, στη μη­νιγγίτιδα από μηνιγγιτιδόκοκκο, σε ορισμέ­νες στρεπτο­ κοκ­κικές λοιμώξεις) μιας κλινικώς έκδηλης λοιμώξεως ή να αποτελεί έκφραση μιας παροδικής υποκλινικής μολύνσεως (π.χ. στην πολιομυελίτιδα, ηπατίτιδα Α), ή να αντιπροσωπεύει μια χρονιότερη κατάσταση με ιδιόμορφα παθολογοανατομικά ή παθο­ λειτουργικά χαρακτηριστικά (π.χ. χρόνιοι φορείς της Salmonella typhi, του ιού της ηπατίτιδας Β, του ιού HIV). Οι φο­­ρείς των δύο τελευταίων κατηγοριών ονομάζονται και «ασυμπτωματικοί» φορείς. Οι φορείς των τριών πρώτων κατηγοριών είναι συνήθως βραχυχρόνιοι ή παροδικοί ενώ οι φορείς της τελευταίας κατηγορίας είναι συνήθως χρό­ νιοι ή μακροχρόνιοι οι οποίοι μπορεί να είναι μολυσματικοί συνεχώς ή σ ­ ποραδικώς.

Επίπτωση Επίπτωση (incidence) των νοσοκομεια­ κών λοιμώξεων είναι ο αριθμός των νέων περιπτώσεων νοσοκομειακών λοιμώξεων, οι οποίες εκδηλώνονται σε ένα καθορισμένο πληθυσμό νοσηλευομένων ασθενών, κατά τη διάρκεια μιας συγκεκριμένης και αναφε­ ρομένης χρονικής περιόδου. Ο δείκτης επιπτώσεως (incidence rate) των νοσοκομειακών λοιμώξεων υπολογίζε­ ται με κλάσμα στον αριθμητή του οποίου γράφονται μόνον οι νέες περιπτώσεις (νέα κρούσματα) των νοσοκομειακών ­λοιμώξεων που εκδηλώθηκαν στη διάρκεια μιας συ­ γκεκριμένης και αναφερομένης χρονικής περιόδου και στον παρονομαστή ­γράφεται ο πληθυσμός των νοσηλευομένων ασθενών που είχαν τον κίνδυνο να ­αναπτύξουν νοσο­ κομειακή λοίμωξη (πληθυσμός αναφοράς) κατά τη διάρκεια της ιδίας χρονικής περιό­ δου. Ως πληθυσμός αναφοράς, αναγράφε­ ται συνήθως ο αριθμός των νο­ση­λευομένων ασθενών, οι οποίοι εξήλθαν (ή εισήλθαν στο) από το νοσοκομείο κατά τη διάρκεια της αναφερομένης χρονικής περιόδου.

Επίπτωση των νοσοκομειακών λοιμώξεων (μηνιαία επίπτωση, incidence rate)

Αριθμός των νοσοκομειακών λοιμώξεων που αποκτήθηκαν στη διάρκεια ενός μηνός = x 100 Αριθμός ασθενών που εξήλθαν από το νοσοκομείο κατά τη διάρκεια του ίδιου μηνός

Ο υπολογισμός του δείκτη επιπτώσεως με αριθμητή τον αριθμό των νοσοκομειακών λοιμώξεων (περιπτώσεις του νοσήματος), είναι ακριβέστερος από τον υπολογισμό με αριθμητή τον αριθμό των πασχόντων από νοσοκομειακή λοίμωξη (λοιμώξεις) ασθενών επειδή με το δεύτερο τρόπο υποεκτιμάται η συχνότητα των νοσοκομειακών λοιμώξεων. Επίσης, στον υπολογισμό του δείκτη επι­ πτώσεως των νοσοκομειακών λοιμώξεων,

Επιδημιολογία και Πρόληψη των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων

θα πρέπει πά­ντα να προσδιορίζεται και να αναφέρεται η χρονική περίοδος κατά την οποία εκ­δηλώ­θηκαν οι νέες περιπτώσεις (εβδο­­μαδιαία, μηνιαία, ετησία επίπτωση κ.λπ.). Ένας πολύ χρήσιμος δείκτης επιπτώ­ σεως (ιδιαιτέρως χρήσιμος για τη συ­ γκριτική αξιολόγηση της συχνότητας των νοσοκομειακών λοιμώξεων) είναι η πυ­ κνότητα επιπτώσεως (incidence density). Υπο­λογίζεται με κλάσμα, στον αριθμητή του οποίου γράφονται μόνον οι νέες περιπτώ­σεις νοσοκομειακών λοιμώξεων που εκδηλώθηκαν στη διάρκεια μιας συ­ γκεκριμένης και αναφερομένης χρονικής περιόδου και στον παρονομαστή ο συνολι­ κός χρόνος νοσηλείας όλων των ασθενών τη συγκεκριμένη αυτή χρονική περίοδο. Ο συνολικός χρόνος νοσηλείας των ασθενών εκφράζεται ως το άθροισμα των η­μερών νοσηλείας (ανθρωποημέρες νοσηλείας) και υπολογίζεται έως την ημέρα πριν να εμφανισθεί η νοσοκομειακή λοίμωξη. Αν π.χ. σε μια κλινική νοσοκομείου, για συγκε­ κριμένο χρονικό διάστημα διαγνώσθηκαν 4 περιπτώσεις ­ουρολοιμώξεως και νοση­ λεύθηκαν κατά το ίδιο χρονικό διάστημα 10 ασθενείς με συνολικό χρόνο νοσηλείας και για τους δέκα ασθενείς 89 ημέρες, η πυκνότητα επιπτώσεως είναι 4 νέες περι­ πτώσεις ανά 89 ανθρωποημέρες νοσηλεί­ ας (0.0449) ή 44.9/1000 ανθρωποημέρες νοσηλείας. Επίσης, χρήσιμοι είναι και οι ειδικοί δείκτες ­επιπτώσεως, όπως π.χ. ο αριθμός των ουρολοιμώξεων σε ασθενείς με ουροκαθετήρα ή ο αριθμός των πνευμο­ νιών σε ασθενείς υπό μηχανική αναπνοή. Επιπολασμός Επιπολασμός (prevalence) των νοσοκο­ μειακών λοιμώξεων είναι ο αριθμός όλων των περιπτώσεων νοσοκομειακών λοιμώ­ ξεων (παλαιών και νέων), οι οποίες ήταν «ενεργείς και παρούσες κατά μία συγκεκρι­

1687

μένη χρονική «στιγμή» σε ένα καθορισμένο πληθυσμό νοσηλευόμενων ασθενών. Στην επιδημιολογική πράξη, ως χρονική «στιγ­ μή» θεωρείται συνήθως μία ορισμένη, και αναφερόμενη, ημέρα. Ο δείκτης επιπολασμού (prevalence rate) των νοσοκομειακών λοιμώξεων υπολογί­ ζεται με κλάσμα στον αριθμητή του ­οποίου γράφεται ο αριθμός των «ενεργών» νοσοκο­ μειακών λοιμώξεων, οι οποίες ήταν «παρού­ σες» στους νοσηλευομένους ασθενείς σε μία ορισμένη ημέρα, και στον πα­ρονομαστή γράφεται ο αριθμός όλων των νοσηλευομέ­ νων ασθενών οι οποίοι ήταν παρόντες κατά την ημέρα εκτιμή­σεως του επιπολασμού των νοσοκομειακών λοιμώξεων.

Δείκτης επιπολασμού νοσοκομειακών λ­ οιμώξεων (π.χ. την 1-2-2005) (prevalence rate)

Αριθμός ενεργών νοσοκομειακών λοιμώξεων στους νοσηλευομένους ασθενείς την 1-2-2005 x 100 = Αριθμός νοσηλευομένων ασθενών οι οποίοι ήταν παρόντες την 1-2-2005

ΠΗΓΕΣ ΚΑΙ ΟΔΟΙ ΜΕΤΑΔΟΣΕΩΣ ΤΩΝ ΛΟΙΜΟΓΟΝΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ Ενδογενείς και εξωγενείς νοσοκομειακές λοιμώξεις Οι παθογόνοι μικροοργανισμοί που προκαλούν νοσοκομειακές λοιμώξεις προ­ έρχονται από ενδογενείς πηγές (ενδογενείς νοσοκομειακές λοιμώξεις) ή από εξωγενείς πηγές (εξωγενείς νοσοκομειακές λοιμώ­ ξεις). Οι ενδογενείς νοσοκομειακές λοιμώξεις προκαλούνται από παθογόνους μικροορ­ γανισμούς, οι οποίοι προέρχονται από τη μικροβιακή χλωρίδα του ιδίου του ασθε­ νούς, ο οποίος έχει αποικισθεί με αυτούς πριν την εισαγωγή του στο νοσοκομείο ή συχνότερα κατά τη διάρκεια της παραμο­ νής του σε αυτό. Αξίζει να σημειωθεί ότι ο αποικισμός των νοσηλευομένων ασθενών

1688

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κατά τη διάρκεια της παραμονής τους στο νοσοκομείο έχει ιδιαίτερη επιδημιολογι­ κή σημασία εφόσον η «νέα μικροβιακή χλωρίδα» που αποκτούν οι ασθενείς στο νοσοκομείο, εξαιτίας των ειδικών προδι­ αθεσικών συνθηκών ιατρο-νοσηλευτικής φρο­ντίδας (παρατεταμένη παραμονή των ασθενών στο νοσοκομείο, εντατική χορή­ γηση αντιβιοτικών ευρέος φάσματος) και των λανθασμένων ιατρο-νοσηλευτικών χει­ρ ισμών, αποτελείται κυρίως από τα επικίνδυνα πολυανθεκτικά στελέχη των παθογόνων μικροβίων που επικρατούν και διασπείρονται στο νοσοκομειακό περιβάλ­ λον. Όπως ήδη αναφέρθηκε η πλειοψηφία των νοσοκομειακών λοιμώξεων προέρχεται από την ενδογενή μικροβιακή χλωρίδα του ιδίου του ασθενούς. Οι περιοχές του σώματος οι οποίες συνήθως αποικί­ζονται με παθογόνους μικροοργανισμούς είναι η μύτη και το δέρμα (Staphylococcus aureus), το γαστρεντερικό και το ουροποιογεννητικό σύστημα (Entero­coccus spp, εντεροβακτη­ ριακά, Pseudo­monas aerugi­nosa, Candi­da spp). Το έντερο των νοσηλευομένων ασθε­ νών αποτελεί μία από τις σημαντικότερες πηγές πολυανθεκτικών στελεχών παθο­ γόνων μικροβίων [Vancomycin Resistant Enterococci ή VRE, πολυανθεκτική Kleb­ siella παράγουσα ESBL (Extended Spec­ trum Beta-Lactamases)] τα οποία μπορεί να προκαλέσουν είτε ενδογενή νοσοκο­ μειακή λοίμωξη (μέσω των επιθετικών ιατρο-νοσηλευτικών θεραπευτικών και δια­ γνωστικών τεχνικών) στον ίδιο τον ασθενή που τα φιλοξενεί είτε να μεταδοθούν σε άλλον ασθενή, μέσω των λανθασμένων ιατρο-νοσηλευτικών χειρισμών, και να προ­ καλέσουν εξωγενή νοσοκομειακή λοίμωξη. Σε κάθε περίπτωση οι αποικισμέ­νοι με τη «νέα» μικροβιακή χλωρίδα του νοσοκομείου νοσηλευόμενοι ασθενείς αποτελούν πλέον ένα μεγάλο και επικίνδυνο υποδόχο (reser­

voir) ανθεκτικών στελεχών με φανερή την απειλή της μεγάλης διασποράς τους στο νοσοκομειακό περιβάλλον και την εμφάνιση επιδημικών επεισοδίων (ιδιαιτέρως αν δεν εφαρμόζονται εκείνοι οι ιατρο-νοσηλευτικοί χειρισμοί που εμποδίζουν τη διασπορά τους (π.χ. υγιεινή αντισηψία των χεριών του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού «μετά» τη νοσηλεία ασθενούς με πολυανθεκτικό μικρόβιο, αλλά και «πριν» τη νοσηλεία του επομένου ασθενούς). Οι εξωγενείς νοσοκομειακές λοιμώξεις είναι το αποτέλεσμα της μεταδόσεως παθο­ γόνων μικροοργανισμών σε ένα επιδεκτικό ασθενή από μία άλλη έμψυχη ή άψυχη πηγή του περιβάλλοντος του νοσοκομείου εκτός του ιδίου του ασθενούς. Άψυχη π.χ. πηγή μεταδόσεως παθογόνων μικροβίων μπορεί να είναι τα μη καλώς αποστειρωμένα χειρουργικά ή άλλα ιατρικά εργαλεία ή οι μολυσμένες εγχύσεις εν­δοφλέβιας χορη­ γήσεως, ενώ έμψυχη πη­γή μεταδόσεως παθογόνων μικροοργανισμών μπορεί να είναι ήδη τα μολυσμένα με Gram-αρνητικά βακτηρίδια χέρια νοσηλεύτριας η οποία αδειάζει ή μαζεύει τους σάκους συλλογής των ούρων χωρίς να εφαρμόζει την υγιει­ νή αντισηψία των χεριών της ή χωρίς να χρησιμοποιεί νέο ζευγάρι γαντιών σε κάθε άδειασμα ουροσυλλέκτη από τον ένα σε άλλο νοσηλευό­μενο ασθενή. Η μετάδοση των λοιμογόνων παραγόντων Μετάδοση ενός λοιμογόνου παράγο­ ντα (transmission) είναι η μεταφορά του παράγοντα από μία πηγή μολύνσεως σε ένα επιδεκτικό άτομο. Η μετάδοση της λοιμώξεως μέσα στο νοσοκομείο απαιτεί τη συνύπαρξη τριών παραγόντων: i) μιας πηγής λοιμογόνων μικροοργανισμών, ii) ενός ευαίσθητου ξενιστή, και iii) μιας οδού μεταδόσεως του μικροοργανισμού. Ο λοιμο­

Επιδημιολογία και Πρόληψη των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων

γόνος παράγοντας, η οδός μεταδόσεως και ο ξενιστής αποτελούν την επιδημιολογική αλυσίδα της νοσοκομειακής λοιμώ­ξεως. Η πρόληψη των νοσοκομειακών λοιμώξεων επιτυγχάνεται κυρίως με τη διακοπή των οδών μεταδόσεως γιαυτό και όλα τα προ­ ληπτικά μέτρα και οι οδηγίες κατευθύνονται στην αντίληψη αυτή. Οι τρόποι μεταδόσεως (routes of trans­ mission, mechanisms of transmission, mo­des of spread) των λοιμογόνων παραγό­ ντων και κατ’ επέκταση των νοσοκομειακών λοιμώξεων στο χώρο του ­νοσοκομείου, δια­ κρίνονται σε «αμέσους» και «εμμέσους». Άμεση μετάδοση (direct transmission). Είναι η άμεση (χρονικώς και τοπικώς) με­ ταφορά ενός λοιμογόνου παράγοντα από μία λοιμογόνο πηγή στην κατάλληλη πύλη εισόδου ενός επιδεκτικού ατόμου. Η άμεση μετάδοση των λοιμογόνων παραγόντων (και καταχρηστικώς των αντιστοίχων νοσο­ κομειακών λοιμώξεων) μπορεί να γίνει: α) με άμεση επαφή (direct contact) με ανθρώ­ πους, β) με άμεση μετάδοση με σταγονίδια (νόθος αερογενής), και γ) με άμεση επαφή του ανθρώπου με λοιμογόνους παράγοντες του περιβάλλοντος του νοσοκομείου (άψυχα υποδόχα). Η μετάδοση των λοιμογόνων παραγόντων μετά από άμεση επαφή με ανθρώπους προϋποθέτει την ενεργητική φυσική επα­ φή (skin-to-skin) μεταξύ της πηγής και του επιδεκτικού ατόμου. Η άμεση μετάδοση μικροοργανισμών στο επιδεκτικό άτομο μπορεί να γίνει είτε από κάποιον άλλο αποικισμένο ή προσβεβλημένο ασθενή κατά το χαιρετισμό, το φιλί, το αγκάλιασμα ή από κάποιο αποικισμένο ή προσβεβλημένο άτομο του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπι­ κού του νοσοκομείου κατά τη διάρκεια της ιατρο-νοσηλευτικής φροντίδας. Άτομα π.χ. του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού με ενεργείς λοιμώξεις του δέρματος των χεριών τους από S. aureus (περιονυχίτιδα ή άλλες

1689

πυώδεις βλάβες) μπορούν να μεταδώσουν τα μικρόβια των χεριών τους στους ασθε­ νείς και να προκαλέσουν, αν και όχι συχνά, μεμονωμένες περιπτώσεις ή και επιδημικό επεισόδιο νοσοκομειακής λοιμώ­ξεως. Άμεση μετάδοση με σταγονίδια (νόθος αερογενής) είναι η απευθείας εκτόξευση σταγονιδίων (droplet spread) στους βλεννο­ γόνους της μύτης, και του στόματος. όπως κατά το βήχα, τον πταρμό, την ομιλία κ.λπ. Τα σταγονίδια αυτά ­καλύπτουν συνήθως πε­ ριορισμένη έκταση (το πολύ ενάμισυ μέτρο) γιατί πίπτουν γρήγορα στο έδαφος εξαιτίας του σχετικώς μεγάλου βάρους τους (>10 μ.). Άμεση μετάδοση με σταγονίδια στο χώρο του νοσοκομείου μπορεί να συμβεί από πά­ σχοντες από ιλαρά (ο κυριότερος τρόπος, αλλά η νόσος μεταδίδεται και αερογενώς), από μηνιγγιτιδοκοκκική μηνιγγίτιδα (ο κυρι­ ότερος τρόπος), από φυματίωση (η νόσος μεταδίδεται και αερογενώς), από λοιμώδη μονοπυρήνωση ή από πάσχοντες από λοίμωξη με αναπνευστικό συγκυτιακό ιό (RSV). Εξάλλου αποικισμένοι ή προσβεβλη­ μένοι ασθενείς μπορούν να μεταδώσουν, κατευθείαν με σταγονίδια, παθογόνους μικροοργανισμούς στο νοσηλευτικό ή ια­ τρικό προσωπικό του νοσοκομείου, κατά τη διάρκεια της εκτελέσεως επιθετικών διαγνωστικών ή θεραπευτικών τεχνικών (π.χ. κατά τη βρογχοσκόπηση). Άμεση επαφή του ανθρώπου με λοιμογό­ νους παράγοντες του περιβάλλοντος του νοσοκομείου (άψυχα υποδόχα) μπορεί να συμβεί όταν ένας ευαίσθητος ξενιστής έλθει σε άμεση επαφή με ένα άψυχο υποδόχο (reservoir) του περιβάλλοντος του νοσο­ κομείου, το οποίο φιλοξενεί παθογόνους μικροοργανισμούς. Μετάδοση π.χ. με άμε­ ση επαφή με μικροοργανισμούς από ένα άψυχο υποδόχο του περιβάλλοντος μπορεί να συμβεί αν ένα ιωδοφόρο αντισηπτικό, μολυσμένο με P. aeru­ginosa, χρησιμοποιη­ θεί στη νοσηλευτική φροντίδα των ασθενών

1690

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

(κατά την περιποίηση του εγ­χ ειρητικού πεδίου ή άλλου τραύματος). Έμμεση μετάδοση (indirect transmission). Ο τρόπος αυτός μεταφοράς των λοιμογό­ νων παραγόντων στο χώρο του νοσοκομεί­ ου, είναι ο πιο συχνός τρόπος μεταδόσεως των νοσοκομειακών λοιμώξεων και μπορεί να γίνει: α) αερογενώς, β) διά μέσου ενός «εμψύχου» ή αψύχου αγωγού, και γ) διά μέσου ενός εμψύχου διαβιβαστή. (α) Η αερογενής μετάδοση (γνήσια αε­ ρογενής: airborne transmission). Χαρακτη­ ρίζεται από τη διασπορά και τη μεταφορά στο αναπνευστικό σύστημα ενός επιδε­ κτικού ατόμου αιωρουμένων σταγονιδίων φορτισμένων με λοιμογόνους παράγοντες. Τα αιωρούμενα αυτά σωματίδια είναι: (1) οι πυρήνες-σταγονίδια (droplet-nunlei), δη­λα­ δή τα μικροσκοπικά κατάλοιπα που προκύ­ πτουν όταν εξατμισθούν τα υγρά συστα­τικά των σταγονιδίων της άμεσης μεταδό­σεως (νόθου αερογενούς), και (2) η σκόνη. Τα αιωρούμενα σωματίδια έχουν μικρότερες διαστάσεις και βάρος (0.1 μ - 10 μ) από αυτά της νόθου αερογενούς μεταδόσεως γιαυτό και δεν πέφτουν γρήγορα στο έδαφος αλλά αιωρούνται στον αέρα για μεγάλο χρονικό διάστημα, ταξιδεύουν μακρινές αποστάσεις και μπορεί να τα εισπνεύσει ο ευαίσθητος ασθενής. Χαρα­κτηριστικά παραδείγματα αερογενούς μεταδόσεως νοσοκομεια­ κών λοιμώξεων είναι η φυματίωση και η μετάδοση σπόρων ορισμένων μυκήτων (π.χ. Aspergillus spp). Η διερεύνηση π.χ. επιδημικού επεισοδίου φυματιώσεως από πολυανθεκτικό στέλεχος Mycobacterium tuberculosis, μεταξύ ασθενών με AIDS και η ταχεία μετάδοση του μικροβίου και στα άτομα του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπι­ κού (στα οποία η διάγνωση έγινε από τη μετατροπή της δερμοαντιδράσεως Mantoux από αρνητική σε θετική), αποκάλυψε ότι το άτομο-πηγή της επιδημίας ήταν ασθενής με AIDS ο ­οποίος διέσπειρε το μυκοβακτη­

ρίδιο στους άλλους ασθενείς με και χωρίς AIDS και στο προσωπικό, πριν να εντοπι­ σθεί, να απομονωθεί και να ληφθούν τα κατάλληλα προστατευτικά μέτρα. Επίσης η διερεύνηση μεμονωμένων περιπτώσεων ή και επιδημικών ­επεισοδίων λοιμώξεων του αναπνευστικού από Asper­gillus spp, με βαρυτάτη πρόγνωση, αποκάλυψε ότι η με­ τάδοση των σπόρων του μύκητα έγινε από υποδόχα του αψύχου περιβάλλοντος του νοσοκομείου (έδαφος, οικοδομικές και ανα­ κατασκευαστικές εργασίες του κτηρίου του νοσοκομείου) στους πνεύμονες σοβαρώς ­ανοσοκατεσταλμένων ασθενών (ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες, ασθενείς με μεταμόσχευση μυε­λού κ.λπ.). Σημαντικό παράδειγμα αερογενούς με­ ταδόσεως στο χώρο του νοσοκομείου είναι επίσης η μετάδοση της Legionella pneu­ mophila από ψυκτικές δεξαμενές και από ποικίλες άλλες πηγές του νοσοκομεια­κού περιβάλλοντος στις οποίες υπάρχει νερό (συστήματα κλιματισμού, αναπνευ­στι­κές συσκευές που παράγουν σταγονίδια). Ιδιαίτερος τρόπος αερογενούς μεταδό­ σεως Gram-θετικών κόκκων στο χώρο του νοσοκομείου είναι και η μετάδοση μέσω των φολίδων του δέρματος ατόμων-φο­ρέων του ιατρο-νοσηλευτικού ­προσωπικού σε ευαίσθητα άτομα. Καλώς τεκμηριωμένες μελέτες επιδημικών επεισοδίων λοι­μώξεων του εγχειρητικού πεδίου από S. aureus και Streptococcus pyogenes αποκάλυψαν την αερογενή μεταφορά και μετάδοση των μι­κροβίων αυτών μέσω των φολίδων του δέρ­ματος μελών-φορέων της χειρουργικής ομάδας μέσα στο χειρουργείο. (β) Η έμμεση μετάδοση διαμέσου ενός «έμψυχου» ή άψυχου αγωγού. Γίνεται με: 1) Έμμεση μετάδοση διαμέσου ενός «εμ­ ψύχου» αγωγού. Αφορά τα χέρια του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού. Η μετάδοση πα­θογόνων μικροοργανισμών, από ένα

Επιδημιολογία και Πρόληψη των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων

αποι­κισμένο ή προσβεβλημένο ασθενή σε ένα επιδεκτικό, μέσω του παροδικού αποικι­ σμού των χεριών του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού του νοσοκομείου (χέριααγωγοί, vehicles), έχει αποδειχθεί από πολλές μελέτες ότι αποτελεί το συχνότερο τρόπο μεταδόσεως των νοσοκομειακών λοιμώ­ξεων (hand-borne infection). Η με­ ταφορά και η μετάδοση μέσω των χεριών του ια­τ ρο-νοσηλευτικού προσωπικού παθογόνων μικροοργανισμών σε επιδεκτι­ κούς α­σθενείς έχει ιδιαίτερη επιδημιολογική σημασία εφόσον την πλειοψηφία των μικρο­ οργανισμών αυτών αποτελούν ανθεκτικά ή πολυανθεκτικά στελέχη Gram-αρνητικών βακτηριδίων ή Gram-θετικών κόκκων (Klebsiella pneumoniae, Serratia marces­ cens, P. aeruginosa, Acinetobacter spp, Pro­teus spp, S. aureus, Enterococcus spp). Σε τεκμηριωμένες επιδημιολογικές μελέτες αποδείχθηκε π.χ. ότι σε επιδημικό επει­ σόδιο από Enterococcus fecalis με υψηλή αντοχή στη γενταμικίνη σε χειρουργική Μο­νάδα Εντατικής Θεραπείας ­νοσοκομείου των ΗΠΑ, ο ίδιος επιδημικός κλώνος (όπως αποδείχθηκε από την πλασμιδιακή ανάλυση και τη μοριακή τυποποίηση του στελέχους) που απομονώθηκε από τους ασθενείς που προβλήθηκαν στη συγκεκριμένη επιδημία, απομονώθηκε και από τα χέρια του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού της Μονάδας. Το γεγονός δε ότι σε κανένα από τα άτομα του ιατρο-νοσηλευτικού προ­σωπικού της Μονάδας δεν διαπιστώθηκε αποικισμός του γαστρεντερικού του συστήματος με εντερό­ κοκκο ανθεκτικό στη γενταμικίνη, αποδει­ κνύει ότι η μετάδοση του μικροβίου στους ασθενείς της Μονάδας έγινε αποκλειστικώς μέσω των χεριών του προσωπικού.

2) Έμμεση μετάδοση διαμέσου ενός α­ψύ­ χου αγωγού. Οι αγωγοί (vehicles) είναι μολυσμένα αντικείμενα ή επιφάνειες του αψύχου περιβάλλοντος του νοσοκομείου (τρόφιμα, οροί, αίμα, γάλα, νερό) που

1691

μπορούν να συμβάλλουν στη μετάδοση ορισμένων λοιμογόνων παραγόντων και των αντιστοίχων νοσοκομειακών λοιμώξεων (ve­­hicle-borne infections). Οι αγωγοί δια­ κρίνονται σε αγωγούς μικρού και μεγάλου βεληνεκούς. Οι αγωγοί μικρού βεληνεκούς (short-ran­ ge) είναι τα μολυσμένα είδη προσωπικής χρήσεως όπως μαντήλια, ρούχα, σεντό­ νια, μαχαιροπήρουνα, επίδεσμοι αλλά και οι απεκκρίσεις (fomites) αποικισμένων ή προσβεβλημένων ασθενών. Ο μολυσμένος ρουχισμός του νοσοκομείου σπανίως έχει ενοχοποιηθεί για την πρόκληση νοσοκο­ μειακών λοιμώξεων στους ασθενείς, ενώ λοιμώξεις σε εργαζομένους στα πλυντήρια που χειρίζονται το μολυσμένο ρουχισμό του νοσοκομείου αναφέρονται σπανίως και συνήθως οφείλονται σε ακαταλλήλους χειρισμούς. Οι συνηθέστερες λοιμώξεις που αναφέρθηκαν σε ερ­γαζομένους σε πλυντήρια νοσοκομείων, τα τελευταία 30 έτη, ήταν πυρετός Q, σαλμονέλλωση, ηπα­ τίτιδα Α, μυκητιασικές λοιμώξεις, ψώρα και ευλογιά. Ιδιαίτερη κατηγορία αγωγών μικρού βε­ ληνεκούς για το νοσοκομειακό περιβάλλον αποτελούν οι μικρές συσκευές καθημερινής χρή­σεως οι οποίες χρησιμοποιούνται για τη φροντίδα του ασθενούς, όπως στηθο­ σκόπια, συσκευές αρτηριακής πιέ­σεως, θερμόμετρα γυάλινα, τα οποία αν και συ­ χνά έχουν βρεθεί μολυσμένα με ποικίλους παθογόνους μικροοργανισμούς σπα­νίως βρέθηκε να συνδέονται αιτιολογικώς με την πρόκληση νοσοκομειακών λοιμώξεων στους ασθενείς. Στους αγωγούς μεγάλου βεληνεκούς α­νή­ κουν μολυσμένα τρόφιμα, γάλα, νερό, αίμα, ορός αίματος, φάρμακα, διάφορα υγρά πα­ ρεντερικής χορηγήσεως, οροί ενδοφλέβιας χορηγήσεως κ.λπ. με τους παθογόνους μι­ κροοργανισμούς των οποίων τα επιδεκτικά άτομα έρχονται σε έμμεση επαφή (indirect

1692

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

contact). Οι αγωγοί μεγάλου βεληνεκούς, αν μολυνθούν, ευθύνονται για την πρόκληση επιδημιών κοινής πηγής (common sourse outbreaks) μέσα στο νοσοκομείο, οι οποί­ ες δημιουργούν ανησυχία τόσο λό­γω του μεγάλου αριθμού των προσβεβλημένων ασθενών όσο και λό­γω της υψηλής θνητό­ τητας των α­σθε­νών αυτών η οποία όμως οφείλεται κατά κανόνα στη συνυπάρχουσα σοβαρή υποκείμενη νόσο τους. Η νοσοκομειακή γαστρεντερίτιδα από σαλμονέλλα είναι συνήθως μία επιδημική νόσος, η οποία αρχίζει ως επιδημία «κοινής πηγής» και μπορεί να εξελιχθεί ως μολυ­ σματική επιδημία (δευτερογενής μόλυνση από άτομο σε άτομο). Τη συχνότερη «κοινή πηγή» των επιδημιών της νοσοκομειακής γαστρεντερίτιδας αποτελούν τροφές (αυγά, κοτόπουλα, κρέας), ενώ και άλλες λιγότερο συνήθεις κοινές πηγές έχουν σποραδικώς αναφερθεί σε επιδημίες (φαρμακευτικά σκευάσματα, διαγνωστικά προϊόντα όπως βάριο και προϊόντα αίματος). Η επιδημία γα­ στρεντερίτιδας από Salmo­nella enteritidis, που προκλήθηκε από την κατανάλωση «μαγιονέζας» παρασκευα­σ μένης από ωμά αυγά και αφορούσε νοσοκομειακούς ασθενείς νοσοκομείου των ΗΠΑ, ήταν η μεγαλύτερη αυτού του τύπου επιδη­μία στην ιστορία της χώρας (The Mayon­naise Out­ break). Στην επιδημία αυτή, που συνέβηκε το 1989, προσβλήθηκαν οι 404 από τους 965 νοσηλευομένους ασθενείς (attack rate 42%) και από αυτούς πέθαναν οι 9 (case fatality ratio 3%). Η μόλυνση των ενδοφλεβίως χορηγουμέ­ νων ορών, παραγόντων αίματος ή φαρμά­ κων, μπορεί να είναι ενδογενής (intrinsic) ή εξωγενής (extrinsic). Η ενδογενής μόλυνση σχετίζεται με λάθη κατά τη διαδικασία πα­ ρασκευής των ορών στο εργοστά­σιο και έχει ιδιαίτερη επιδημιολογική σημασία εφό­σον οι μολυσμένοι οροί μπορεί να προκαλέσουν επιδημικό επεισόδιο πρωτοπαθούς βακτη­

ριαιμίας «κοινής πηγής» ευρυτάτης εκτά­ σεως επειδή η ιδία η μολυσμένη παρτίδα των ορών μπορεί να δοθεί στους ασθενείς του ιδίου ή και πολλών άλλων νο­σοκομείων πριν να εντοπισθεί και να αποσυρθεί. Σήμε­ ρα, η συχνότητα και το μέγεθος παρομοίων επιδημικών επεισο­δίων, τα οποία αποτέλε­ σαν μά­στιγα κατά το παρελθόν, έχει μειωθεί θεα­ματικά κυ­ρίως λόγω του αυστηρού ελέγ­ χου που γίνεται από τις βιομηχανίες κατά τη διαδικασία παρασκευής φαρμακευτικών σκευασμάτων ενδοφλέβιας εγχύσεως στα εργοστάσια. Η εξωγενής μόλυνση των ορών, αίματος, και άλλων φαρμακευτικών σκευασμάτων ενδοφλέβιας εγχύσεως αντανακλά τους α­τ­ ελείς ιατρο-νοσηλευτικούς χειρισμούς κατά το χρόνο παρασκευής και χορηγή­σεώς τους στους νοσηλευομένους ασθενείς (μόλυνση του ενδαγγειακού τμήματος της συσκευής εγχύσεως, μολυσμένα χέρια, κακή τεχνική αντισηψίας δέρματος, χειρισμοί του εξωτε­ ρικού άκρου των κεντρικών γραμμών χωρίς αντισηψία ή γάντια, κακή διατήρηση προ­ ϊόντων αίματος, μολυσμένες μεταγωγικές συσκευές κ.λπ.). Στις περισσότερες από τις επιδημίες πρωτοπαθούς βακτηριαιμίας που προκλήθηκαν από «εξωγενώς» μολυ­ σμένα φαρμακευτικά σκευάσματα ενδοφλέ­ βιας εγχύσεως, ο υπεύθυνος επιδημικός μικροβιακός κλώνος βρέθηκε σε μεγάλη συγκέντρωση στα χέρια των ατόμων του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού που χει­ ρίσθηκαν τις συσκευές ενδοφλέβιας εγχύσε­ ως των προσβεβλημένων ασθενών. Από τους αγωγούς μεγάλου βεληνεκούς ιδιαίτερη επιδημιολογική σημασία για το χώρο του νοσοκομείου έχουν τα μιασμένα ουροσκόπια και βρογχοσκόπια (ενδοσκοπι­ κές λοιμώξεις). Στα σποραδικώς αναφερό­ μενα επιδημικά επεισόδια «κοινής πηγής» από μολυσμένα ενδοσκόπια το εν­δοσκόπιο αποτελεί την «ενδιάμεση κοινή πηγή» που μεταφέρει μηχανικώς τον υ­πεύ­θυνο

Επιδημιολογία και Πρόληψη των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων

μικροοργανισμό από ένα αποικισμένο ή προσβεβλημένο ασθενή σε άλλους επιδε­ κτικούς ασθενείς. Η μεταφορά των μικροορ­ γανισμών γίνεται αν τυχόν χρησιμοποιηθεί το ίδιο ενδοσκοπικό όργανο μεταξύ των ασθενών (χωρίς καμία απολύμανση) ή αν αποτύχει η διαδικασία απολυμάνσεως και απομιάσεως του ενδοσκοπικού (συνήθως λόγω αποτυχίας απομακρύνσεως των ορ­ γανικών καταλοίπων από τις ­σωληνώσεις του οργάνου, χρήση ακαταλλήλων απολυ­ μαντικών και σε ακαταλλήλους χρόνους, χρήση μολυσμένου νερού της βρύσης κατά την προκαταρκτική πλύση του οργάνου, κ.λπ.). Πρέπει να επισημανθεί ότι σημαντικοί αγωγοί μεγάλου βεληνεκούς στο χώρο του νοσοκομείου είναι οι συσκευές δημιουργί­ ας υγρασίας (υγραντήρες δωματίου, room humidifiers). Οι υγραντήρες που προκαλούν υγρασία με εξάτμιση είναι ακίνδυνοι ενώ υγραντήρες που προκαλούν υγρασία με εκτόξευση νέφους σταγονιδίων (aero­sols) μπορεί να αποτελούν «πηγή» ενδημικών αλλά και επιδημικών ­νοσοκομειακών λοιμώ­ ξεων. Στο ιστορικό π.χ. ασθενών που προ­ σβλήθηκαν από νοσοκομειακή λοίμωξη από L. pneu­mophila, βρέθηκε ότι οι α­σθενείς αυτοί είχαν εκτεθεί σε νέ­φος σταγονιδίων που εκτόξευε υγραντήρας δωματίου τον ­οποίο είχαν γεμίσει με νερό της βρύσης μολυσμένο με L. pneumophila. (γ) Έμμεση μετάδοση διαμέσου ενός εμψύχου διαβιβαστή. Η μετάδοση νο­ σοκομειακών λοιμώξεων διά μέσω ενός εμψύχου διαβιβαστή (vector) αν και έχει πολύ μικρή επιδημιολογική σημασία για τα νοσοκομεία των ΗΠΑ και άλλων αναπτυγ­ μένων χωρών της Δύσεως, έχει μεγάλη σημασία για τις τροπικές και τις άλλες υπό ανάπτυξη χώρες. Στις χώρες αυτές στις οποίες τα νοσήματα που μεταδίδονται με εμψύχους διαβιβαστές (ελονοσία, κίτρινος πυρετός, δάγκειος πυρετός) έχουν ενδη­

1693

μικές διαστάσεις και απαιτείται η λήψη αυ­ στηρών προληπτικών μέτρων. Τέλος, θα πρέπει να σημειωθεί ότι ο υπεύθυνος μικροοργανισμός στο χώρο του νοσοκομείου μπορεί να μεταδοθεί με μία ή με δύο ή περισσότερες οδούς μεταδόσε­ ως. Η πνευμονική φυματίωση π.χ. σχεδόν πάντα μεταδίδεται με την αερογενή οδό (πυρήνες-σταγονίδια, σκόνη) ενώ η τροφι­ μογενής λοίμωξη από σαλμονέλλα μπορεί να μεταδοθεί ή με άψυχο αγωγό μεγάλου βεληνεκούς (μολυσμένο τρόφιμο, επιδημία «κοινής πηγής») ή/και με «έμψυχο» αγωγό (μολυσμένα με κόπρανα χέρια προσβεβλη­ μένων ασθενών και του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού: «μολυσματική» επιδημία). Οι τρόποι μεταδόσεως των νοσοκομεια­ κών λοιμώξεων φαίνονται σχηματικά στον Πίνακα 69.1. ΑΛΛΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΕΜΠΛΕΚΟμενοι ΣΤΗΝ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΗ ΑΛΥΣΙΔΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΗΣ ΛΟΙΜΩΞΕΩΣ Οι σημαντικότεροι παράγοντες, εκτός των όσων αναφέρθηκαν, οι οποίοι εμπλέκονται αιτιολογικώς στην επιδημιολογική αλυσίδα της νοσοκομειακής λοιμώξεως εί­ναι: α) οι ενδογενείς και εξωγενείς παράγοντες κινδύνου προκλήσεως νοσοκομεια­κ ής λοιμώ­ξεως, β) ο αποικισμός των ασθενών και του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού του νοσοκομείου, γ) η αλόγιστη ενδονοσο­ κομειακή χρήση αντιβιοτικών με επακόλου­ θο την επικράτηση ανθεκτικών στελεχών μικροβίων στις χλωρίδες των ασθενών και περαιτέρω στο άψυχο περιβάλλον του νοσοκομείου αλλά και τους ασθενείς, και δ) το άψυχο περιβάλλον (επιφάνειες του νοσοκομείου). Ενδογενείς και εξωγενείς παράγοντες κινδύνου Ενδογενείς προδιαθεσικοί παράγοντες

1694

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 69.1. Σχηματική ταξινόμηση των τρόπων μεταδόσεως των νοσοκομειακών λοιμώξεων Τρόπος μεταδόσεως

Άμεση μετάδοση

Έμμεση μετάδοση

Μετάδοση με άμεση επαφή με ανθρώπους α) Άμεση επαφή επιδεκτικού ατόμου με προσβε­ βλημένο ασθενή (χειραψία, φιλί) β) Άμεση επαφή επιδεκτικού ατόμου με αποικι­ σμένο ιατρό ή νοσηλευτή (π.χ. ιατρός με μόνι­ μο αποικισμό με Staphylococcus aureus)

Άμεση μετάδοση σε σταγονίδια (νόθος αερογενής) π.χ. από πάσχοντες από ιλαρά, λοιμώδη μονοπυρήνωση, λοίμωξη από RSV και κατά τη βροχο­σκόπηση

Άμεση μετάδοση με λοιμογόνους παράγοντες αψύχων υποδόχων π.χ. από ιωδοφόρο αντισηπτικό μολυσμένο με Pseudomonas aeruginosa

Με αγωγούς

Έμψυχοι αγωγοί Τα χέρια του νοση­ λευτικού και ιατρικού προσωπικού μέσω της παθητικής μετα­ φοράς μικροοργα­ νισμών (παροδικός αποικισμός). Π.χ. μετάδοση MRSA, ανθεκτικού εντεροκόκκου, πολυανθεκτικών εντεροβακτηριακών

κινδύνου θεωρούνται εκείνοι οι οποίοι είναι εγγενείς στον ασθενή λόγω της φύ­σεως της υποκειμένης νόσου του, της η­λικίας του ή της χορηγουμένης σε ­αυτόν θεραπευτικής αγωγής (π.χ. βαριά υποκειμένη νόσος όπως αιματολογική κακοή­θεια, μεγάλη ηλικία, χο­ ρήγηση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων, μεταμοσχεύσεις. Εντούτοις αν και η γνώση των ενδογενών παραγόντων κινδύνου είναι σημαντική στην ανίχνευση των νοσοκομεια­ κών ­λοιμώξεων, η δυνατότητα προληπτικής παρεμβάσεως και τροποποιήσεως των παραγόντων αυτών είναι περιορισμένη. Οι

Αερογενής μετάδοση (γνήσια αερογενής με πυ­ ρήνες, σταγονίδια ή σκόνη) π.χ. φυματίωση, λοιμώξεις από Legionella spp, S. au­reus (χειρουργείο), Aspergillus spp

Με έμψυχο διαβιβαστή π.χ. τα κου­ νούπια στην ελονοσία

Άψυχοι αγωγοί

Μικρού βεληνεκούς (είδη προσωπικής χρήσεως, ρούχα κ.λπ.) π.χ. ηπατίτιδα Α, μυκητιάσεις σε εργαζομένους σε πλυντήρια

Μεγάλου βεληνεκούς π.χ. τρόφιμα (Salmonella), αίμα και παράγωγα (ηπατίτιδα Β), οροί, IV φάρμακα (βακτη­ ριαιμία), βρογχοσκόπιο (μυκοβα­κτηρίδια)

ενδογενείς πα­ράγοντες κινδύνου καθορί­ ζουν την ενδογενή ευαισθησία του ασθενούς στη λοίμωξη (Πίνακας 69.2). Οι εξωγενείς παράγοντες κινδύνου, οι οποίοι μεταβάλλουν την ευαισθησία του ασθενούς στη λοίμωξη, αφορούν είτε ατο­ μικές πρακτικές φροντίδας του ασθενούς και του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού (απουσία αντισηψίας των χεριών, ακατάλ­ ληλες για χρήση ιατρικές συσκευές) ή το σύνολο των πρακτικών του νοσοκομείου (π.χ. ανεπιτυχής κεντρική αποστείρωση). Από τους εξωγενείς παράγοντες ­κινδύνου,

Επιδημιολογία και Πρόληψη των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων

1695

Πίνακας 69.2. Ενδογενείς παράγοντες κινδύνου σχετιζόμενοι με τις νοσοκομειακές λοιμώξεις (Emori TG, Gaynes RP. Clin Microbiol Rev 1993; 6:428-42) Είδος λοιμώξεως

Ενδογενείς παράγοντες κινδύνου

Πρωτοπαθής βακτηριαιμία Ηλικία ≤1 ή ≥60 ετών. Ανοσοκατασταλτική χημειοθεραπεία. Απώλεια της ακεραιότητας του δέρματος (έγκαυμα, ψω- ρίαση). Βαρύτητα της υποκειμένης νόσου Πνευμονία Χειρουργική επέμβαση (ιδιαιτέ­ρως άνω κοιλίας ή θώρακα).

COPD. Προχωρημένη ηλικία. Ανοσοκατασταλτική χημειο θεραπεία. Μηχανική αναπνοή Ουρολοίμωξη Βαρύτητα της υποκειμένης νόσου (π.χ. σακχαρώδης διαβή της). Γυναικείο φύλο. Προχωρημένη ηλικία Λοίμωξη του εγχειρητικού πεδίου Βαρύτητα της υποκειμένης νόσου (π.χ. υψηλή βαθμολογία της American Society for Anesthesiology, σακχαρώδης διαβήτης). Παχυσαρκία. Προχωρημένη ηλικία. Πλημμελής θρέψη. Τραύμα Εγκαύματα Εκατοστιαία αναλογία της επιφανείας του δέρματος που έχει έγκαυμα. Προχωρημένη ηλικία. Πλημμελής θρέψη

ως παράγοντες υψηλού κινδύνου προ­ κλήσεως νοσοκομειακής λοιμώξεως συ­ χνό­τε­ρα ενοχοποιούνται οι «επιθετικές» ιατρικές συσκευές (π.χ. ουροκαθετήρες, φλεβο­καθετήρες, κεντρικές ενδαγγειακές γραμ­­μές, ενδοσκόπια) και οι χειρουργικές επεμβάσεις. Έχει αποδειχθεί ότι ο ­κίνδυνος προκλήσεως νοσοκομειακής λοιμώ­ξεως σε ασθενείς που εκτίθενται σε τέτοιες συσκευές είναι αρκετά μεγαλύτερος από εκείνο των ασθενών που δεν εκτίθενται. Επιπλέον, οι ασθενείς που χρειάζονται επιθετικές δια­ γνωστικές ή θεραπευτικές ιατρικές τεχνικές πιθανόν να έχουν πιο σοβαρή υποκειμένη νόσο η οποία αυτομάτως αυξάνει την ευ­ αισθησία τους στις λοι­μώξεις. Εξάλλου, ο κίνδυνος προκλήσεως νοσοκομειακής λοιμώξεως του εγχειρητικού πεδίου σχε­ τίζεται με πολλούς παράγοντες από τους οποίους σπουδαιότεροι είναι: το είδος της χειρουργικής επεμβάσεως, ο βαθμός της μι­ κροβιακής μολύνσεως του εγχειρητικού πε­ δίου, η χρονική διάρκεια της επεμβάσεως, η χορήγηση ή μη σωστής αντιμικροβιακής

χημειοπροφυλάξεως (διεγχειρητικώς), και οι συνυπάρχοντες ενδογενείς παράγοντες κινδύνου του ασθενούς. Αποικισμός Τα αποικισμένα άτομα του νοσοκομείου (ασθενείς, ιατρο-νοσηλευτικό προσωπικό) έχουν μεγάλη επιδημιολογική σπουδαιό­ τητα στη μετάδοση των νοσοκομειακών λοιμώξεων και σε αρκετά επιδημικά επει­ σόδια νοσοκομειακών λοιμώξεων έχουν ενοχοποιηθεί ως τα πρωτογενή κρούσματα (index-care) της επιδημίας. Μικρό ποσοστό ασθενών είναι ήδη αποικισμένοι κατά την ώρα της εισαγωγής τους στο νοσοκομείο με πολυανθεκτικά στελέχη βακτηρίων και αυτοί είναι συνήθως ασθενείς πά­σχοντες από χρονία λοίμωξη του ανα­πνευ­στικού, ή του ουροποιητικού λόγω μονίμων καθετήρων Foley, ασθενείς με συ­χνές εισαγωγές στο νοσοκομείο και ασθενείς που μεταφέρθη­ καν στο νοσοκομείο από άλλο νοσοκομείο, ή από τη ΜΕΘ, ή από Οί­κους Ευγηρίας. Έχει περιγραφεί ότι ποσοστό έως και 18%

1696

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

των εισαγομένων στο νοσοκομείο ασθενών εμφανίζουν την ώρα της εισαγωγής τους αποικισμό του στοματοφάρυγγα με εντε­ ροβακτηριακά. Αντιθέτως έως και 30-40% των εισαγομένων ασθενών στο νοσοκομείο εντός 48 ωρών αποικίζονται με μικρόβια της επικρατούσας μικροβιακής χλωρίδας του νοσοκομείου (περιλαμβανομένων των πο­λυανθε­κτικών Gram-αρνητικών). Ο αποικι­σμός των ασθενών αυξάνει σημα­ ντικά τον κίνδυνο προκλήσεως νοσοκομει­ ακής λοιμώξεως. Σε πολλές μελέτες έχει αποδει­χθεί ότι το γα­στρεντερικό σύστημα των νο­­σηλευομένων ασθενών αποτελεί ένα σημαντικό υπο­δόχο πολυανθεκτικών στελε­ χών βακτηρίων (π.χ. VRE: Vancomycin Re­ sistant Enterococci), το οποίο αυξάνει τον κίνδυνο ­προκλήσεως σοβαρής νοσοκομεια­ κής λοιμώξεως τόσο στον ίδιο τον ασθενή (ενδογενής λοίμωξη) όσο και στους άλλους ασθενείς από τη διασπορά των πολυανθε­ κτικών αυτών στελεχών, μέσω των λανθα­ σμένων ιατρο-νοσηλευτικών χειρισμών, στους ασθενείς και την πρόκληση μεμονω­ μένων λοιμώξεων (εξωγενείς λοιμώξεις) ή και επιδημικών επεισοδίων. Τα άτομα του ιατρο-νοσηλευτικού προ­ σωπικού μπορεί να είναι παροδικοί ή μόνιμοι (μακροχρόνιοι) φορείς παθογόνων μι­κροοργανισμών τους οποίους μεταδίδουν στους ασθενείς αν δεν ληφθούν τα κατάλ­ ληλα προληπτικά μέτρα κατά τη διάρκεια της νοσηλευτικής φροντίδας. Τα άτομα του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού των νοσοκομείων μπορεί να είναι: (i) μόνιμοι ή παροδικοί φορείς S. aureus (συνήθως στελέχη MRSA), (ii) ασυμπτωματικοί φορείς Salmonella spp κατά τη διάρκεια της περιόδου αναρρώσεως ή και κατά τη διάρκεια μιας παρατεταμένης περιόδου μετά την ανάρρωση, και (iii) φορείς του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV), της ηπατίτιδας C (HCV), και του ιού της ανοσοανεπάρκειας του ανθρώπου (HIV).

Η μετάδοση του S. aureus από το προσω­ πικό στους ασθενείς ιδιαιτέρως σε αυτούς που έχουν τραύματα και ενδαγγειακούς καθετήρες, γίνεται με άμεση επαφή (μέσω των χεριών με τη μολυσματική βλά­βη), με έμμεση επαφή ή λιγότερο συχνά με τις αιωρούμενες στον αέρα φολίδες του δέρ­ ματος των ατόμων-φορέων. H αε­ρογενής διασπορά και μετάδοση του S. aureus, έχει ιδιαιτέρως ενοχοποιηθεί για μετάδοση στους χειρουργημένους ασθενείς από τα μέληφορείς της χειρουργικής ομάδας κατά την ώρα της χειρουργικής επεμβάσεως. Τα αντιμικροβιακά φάρμακα Είναι γνωστόν ότι η ευρεία ποσοτικώς και ποιοτικώς ακατάλληλη χρήση των αντι­μικροβιακών ουσιών στο νοσοκομει­ ακό περιβάλλον ασκεί «πίεση επιλογής» («selec­ti­ve pressure») στις φυσιολογικές ­χλωρίδες των ασθενών η οποία προάγει την εμφάνιση ανθεκτικών στελεχών βακτη­ ρίων και επομένως και στον αποικισμό των νοση­λευομένων ασθενών με αυτά. Αν και η λοι­μοτοξικότητα (virulence) των ανθεκτικών στις αντιμικροβιακές ουσίες βακτηρίων φαί­ νεται ότι είναι ίση ή/και μεγαλύτερη εκείνης των ευαισθήτων, η παρατήρηση αυτή δεν έχει τεκμηριωθεί πλήρως. Μελέτη του Κέ­ ντρου Ελέγχου Νοσημά­των (CDC) των ΗΠΑ επί 175 επιδημικών επεισοδίων που συνέ­ βηκαν στην κοινότητα και στο νοσοκομείο (με επιλεγμένα πα­θογόνα μικρόβια) έδειξε ότι η θνητότητα, η πιθανότητα νοσηλείας στο νοσοκομείο, και η διάρκεια παραμονής στο ­νοσοκομείο, ήταν τουλάχιστο δύο φο­ ρές μεγαλύτερη στους ασθενείς οι ο­ποίοι είχαν προσβληθεί από ανθεκτικά στελέχη βακτηρίων συγκριτικώς με εκείνη των ασθε­ νών που είχαν προσβλη­θεί με ευαίσθητα. ­Παρόμοιες μελέτες του NNIS του CDC για τα έτη 1989-1993 έ­δειξαν ότι η αδρή θνητό­ τητα της βακτηριαιμίας από εντεροκόκκους

Επιδημιολογία και Πρόληψη των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων

ανθεκτικούς στη βανκομυκίνη ήταν 37% ενώ της βα­κτηριαιμίας από εντεροκόκκους ευαίσθητους στη βανκομυκίνη ήταν μόνο 16%. Εντούτοις σε άλλες μελέτες η «προτυ­ πωμένη θνητότητα» της βακτηριαιμίας από εντεροκόκκους ανθεκτικούς στη βανκομυκί­ νη ήταν 37%, ενώ η προτυπωμένη θνητό­ τητα της βα­κτηριαιμίας από εντεροκόκκους ευαίσθητους στη βανκομυκίνη ήταν 31%. Επομένως το θέμα αυτό απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση με στατιστικώς τεκμηριωμέ­ νες μελέτες, δοθέντος ότι στους ασθενείς αυτούς συνυπάρχουν πολλοί συγ­χυτικοί παράγοντες που δυσκολεύουν πολύ την αξιολόγησή τους. Παραλλήλως με την εφαρμογή ορθολο­ γικής πολιτικής χρήσεως των αντιβιοτικών στο νοσοκομείο ο έλεγχος και η πρόληψη των σοβαρών νοσοκομειακών λοιμώξεων από πολυανθεκτικά στελέχη βα­κτηρίων βασίζεται στη διακοπή των οδών μεταδό­ σεώς τους. Η νοσηλεία του αποι­κισμένου ή προσβεβλημένου από ανθεκτικό στέλεχος βακτηρίου ασθενή σε ατομικό δωμάτιο, ή χρησιμοποίηση από τα ιατρο-νοσηλευτικό προσωπικό γαντιών και προστατευτικής ποδιάς, η αντισηψία των χεριών του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού με αλκοολούχο αντισηπτικό με επαρκή υπολειμματική δρά­ ση (π.χ. αλκοολού­χος χλωρεξιδίνη) πριν και μετά από κάθε επαφή του με τον κάθε ασθενή, η τελική απολύμανση με χλωρίνη του δωματίου μετά την αναχώρηση του ασθενούς από το νοσοκομείο και η χρησι­ μοποίηση των μη κριτικής επιδημιολογικής σημασίας ιατρικών αντικειμένων (στηθο­ σκόπια, συσκευές μετρήσεως της αρτηρια­ κής πιέσεως, θερμόμετρα) αποκλειστικώς στο δωμάτιο του αποικισμένου ή προσβε­ βλημένου ­ασθενούς, από πολυανθεκτικά βακτήρια, αποτελούν τα κυριότερα μέτρα προλήψεως της διασποράς στο νοσοκομείο των πολυανθε­κτικών παθογόνων μικροορ­ γανισμών.

1697

Το περιβάλλον Αν και η ρυπαρότητα του χώρου του νοσοκομείου και ο συνωστισμός κατά το παρελθόν εθεωρείτο ότι είχαν καθοριστική σημασία στη μετάδοση των νοσοκομεια­ κών λοιμώξεων, σήμερα, στα σύγχρονα νοσοκομεία με το υψηλό επίπεδο ­υγιεινής, η μόλυνση του περιβάλλοντος του νοσοκο­ μείου θεωρείται παράγοντας πολύ μικρής επιδημιολογικής σημασίας στη μετάδοση των νοσοκομειακών λοιμώξεων. Από πολ­ λές επιδημιολογικές μελέτες έχει προκύψει με ασφάλεια ότι την κύρια ευθύνη στη μετάδοση των νοσοκομειακών λοιμώξεων έχουν οι ατελείς και παντελώς απού­σες ορθές ιατρο-νοσηλευτικές πρακτικές, και ότι οι ποσοτικές ­καλλιέργειες του αψύχου περιβάλλοντος του νοσοκομείου (αέρα, τοί­χων, πατωμάτων και άλλων επιφανειών) όχι μόνο δεν συνεισφέρουν σε τίποτε αλλά αντιθέτως είναι άχρηστες και ­οικονομικώς ασύμφορες. Σήμερα, από τις περισσότερες έρευνες προκύπτει ότι καλλιέργειες του αψύχου περιβάλλοντος του νοσοκομείου θα πρέπει να γίνονται μόνον: α) σε χειρουρ­ γικούς χώρους με προδιαγραφές υ­ψηλού επιπέδου στείρου περιβάλλοντος (π.χ. για ορισμένες ορθοπεδικές επεμβάσεις όπου τοποθετούνται ξένα σώματα), και β) κατά τη διάρκεια επιδημικού επει­σοδίου νοσο­ κομειακής λοιμώξεως για την ανίχνευση της «κοινής» πηγής μ ­ ολύνσεως. Σε μελέτη η οποία θεωρείται ιστορικής αξίας για την επιδημιολογία των νοσοκο­ μειακών λοιμώξεων, ο Αμερικανός παγκο­ σμίου φήμης επιδημιολόγος Denis Maki και οι συνεργάτες του μελέτησαν το 1982 με επανειλημμένες ποσοτικές ­καλλιέργειες τη μικροβιακή μόλυνση του αψύχου περιβάλ­ λοντος ενός παλαιού νοσοκομείου απομά­ χων στο Wisconsin των ΗΠΑ δύο μή­­νες πριν τη μετεγκατάσταση του προσωπικού σε ένα άλλο υπερσύγχρονο νοσοκομείο.

1698

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Επανέλαβαν την ίδια μελέτη στο και­νούργιο νοσοκομείο το οποίο είχε σχεδιαστεί με όλες τις προδιαγραφές της ­σύγχρονης νοσοκομει­ ακής αρχιτεκτονικής πριν την εγκατάσταση και 6-12 μήνες μετά την εγκατάσταση του προσωπικού και διαπίστωσαν ότι ο συνολι­ κός αριθμός των θετικών καλλιεργειών του αψύχου περιβάλλοντος που έφθανε το 17% στο ­παλαιό νο­σοκομείο μειώθηκε στο 4.5% στο καινούργιο νοσοκομείο ενώ έφθασε στο 11.3% 6-12 μήνες μετά την εγκατάσταση σε αυτό. Παραλλήλως η επίπτωση των ενδη­ μικών νοσοκομειακών λοιμώξεων η οποία έφθανε το 6.9% στο παλαιό νοσοκομείο όχι μό­νο διατηρήθηκε στο ίδιο περίπου επίπεδο και στο καινούργιο νοσοκομείο, αλλά αυξήθηκε ακόμη περισσότερο 6-12 μήνες μετά την εγκατάσταση σε αυτό. Η διατήρηση της υψηλής επιπτώσεως των ενδημικών νοσοκομειακών λοιμώξεων και στο καινούργιο νοσοκομείο, παρά τη διαπι­ στωμένη σημαντική μείωση της μολύν­σεως του αψύχου περιβάλλοντος του καινούργιου νοσοκομείου, απέδειξε ότι την αποκλειστική ευθύνη για τη διατήρηση αυτής της υψηλής επιπτώσεως φέρουν οι λανθασμένες πρα­ κτικές νοσηλείας του ιατρο-νοσηλευ­τικού προσωπικού και κατά κύριο λόγο η έλλειψη εφαρμογής της «υγιεινής των χεριών» πριν και μετά την επαφή με κάθε ασθενή, οι οποί­ ες παρέμειναν οι ί­διες και στο καινούργιο νοσοκομείο. ΕΝΔΗΜΙΚΕΣ ΚΑΙ ΕΠΙΔΗΜΙΚΕΣ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Η πλειοψηφία των νοσοκομειακών λοιμώ­ ξεων (90-95% εμφανίζεται στα νοσοκομεία με τη μορφή των ενδημικών νοσοκομεια­ κών λοιμώξεων και μόνον ένα πολύ μικρό ποσοστό αυτών, το 5-10%, εμφανίζεται με τη μορφή επιδημικών ­επεισοδίων. Στις αναπτυσσόμενες χώρες το ποσοστό των επιδημικών νοσοκομειακών λοιμώ­­ξεων υπερβαίνει το διπλάσιο εκείνου των ανα­ πτυγμένων χωρών.

Ενδημικές νοσοκομειακές λοιμώξεις Όταν ένα λοιμώδες νόσημα έχει μονίμως αυξημένη συχνότητα (διατοπικώς τεκμη­ ριωμένη) σε μία περιοχή, συνήθως με τη μορφή σποραδικών κρουσμάτων, τότε το νόσημα θεωρείται ενδημικό για την περιοχή αυτή. Η μόνιμη π.χ. χαμηλή συχνότητα με­ τεγχειρητικών λοιμώξεων του εγχειρητικού πεδίου μετά από «ρυπαρές» χειρουργικές επεμβάσεις, συγκεκριμένης χειρουργικής κλινικής και συγκεκριμένου νοσοκομείου, αντιπροσωπεύει την ενδημική συχνότητα των μετεγχειρητικών λοιμώξεων της κλι­ νικής αυτής. Η τυχόν αιφνιδία και μεγάλη αύξηση των ­περιπτώ­σεων μεταγχειρητικής λοιμώξεως του εγχειρητικού πεδίου πολύ περισσότερο από τη συ­νήθη και μόνιμη ενδημική της συχνότητα, αντιπροσωπεύει την εκδήλωση επιδημικού επεισοδίου στην κλινική αυτή. Επειδή οι ενδημικές νοσοκομειακές λοιμώξεις αποτελούν την πλειοψηφία των νο­σοκομειακών λοιμώξεων, η γνώση της επιδημιολογίας τους οδηγεί στη θέσπιση αποτελεσματικών προληπτικών μέτρων για τον έλεγχό τους και κατ’ επέκταση και όλων των νοσοκομειακών λοιμώξεων. Η πλειο­ ψηφία τους οφείλεται στις λανθασμένες πρα­ κτικές νοσηλείας του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού οι οποίες είναι αποκλειστικώς υπεύθυνες για τη μετάδοση παθογόνων μικροοργανισμών από προσβεβλημένους ή αποικισμένους ασθενείς σε άλλους ευαί­ σθητους ασθενείς (οριζόντια διασπορά πο­ λυανθεκτικών μικροοργανισμών). Η διακοπή της μεταδόσεως και η πρόληψη των ενδημι­ κών ­νοσοκομειακών λοιμώξεων μπορεί να επιτευχθεί κυ­ρίως με την κατάλληλη χρήση αλκοολούχου α­ντισηπτικού στα χέρια του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού, το οποίο πρέπει να μειώνει το μικροβιακό φορτίο των χεριών τόσους λογαρίθμους (≥4 log) ­όσους απαι­τείται για να φθάσει το φορτίο αυτό σε ασφαλές για τον ασθενή επίπεδο.

Επιδημιολογία και Πρόληψη των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων

Κατανομή των ενδημικών νοσοκομεια­ κών λοιμώξεων. Σύμφωνα με τα επιδη­ μιολογικά δεδομένα του CDC των ΗΠΑ οι συχνότερες νοσοκομειακές λοιμώξεις όπως καταγράφηκαν για τη χρονική περίοδο 1993-1995 (Πίνακας 69.3) είναι κατά σειρά συχνότητας: (α) ουρολοιμώξεις (27.2%), (β) λοιμώξεις του εγχειρητικού πεδίου (18.7%), (γ) πνευμονία (17.3%), και (δ) πρωτοπαθής βακτηριαιμία (15.8%). Οι λοιμώξεις που εντοπίζονται σε όλες τις άλλες εστίες (λοι­ μώξεις των οστών και των αρ­θρώσεων, του κεντρικού νευρικού συστήματος, του καρδιαγγειακού συστήματος, του ανώ­ τερου αναπνευστικού συστήματος, τρο­ φιμογενείς λοιμώξεις) στα ίδια δεδομένα καταλαμβάνουν το 21% του συνόλου των ενδειμικών νοσοκομειακών λοιμώ­ξεων. Η σύγκριση των δεδομένων του NNIS μεταξύ των ετών 1980-1986 και των ετών 1993-1995 δείχνει μία διαχρονική ελάττω­ ση της συχνότητας των ­νοσοκομειακών ου­ρολοιμώξεων και αντιστοίχως αύξηση της συχνότητας της πρωτοπαθούς βα­ κτη­ρ ιαιμίας όπως και των πνευμονιών. Η πρω­τ οπαθής βακτηριαιμία βρέθηκε ιδιαιτέρως αυξημένη στα τριτοβάθμια πα­ νεπιστημιακά νοσοκομεία (δεύτερη κατά σειρά συχνότητας μετά τις ουρολοιμώξεις) γεγονός που αντικατοπτρίζει τη μεγαλύτερη

1699

χρησιμοποίηση της σύγχρονης επιθετικής διαγνωστικής και θεραπευτικής τεχνολογί­ ας στα νοσοκομεία αυτά (π.χ. μεγαλύτερη χρησιμοποίηση ενδαγγειακών καθετήρων) όπως και την αύξηση των κλινών τους στις ΜΕΘ με αποτέλεσμα και την παράλληλη αύξηση της συχνότητας της πνευμονίας του αναπνευστήρα. Τα αποτελέσματα των καταγραφών του NNIS στις ΗΠΑ για το 2004 αποδεικνύουν πρώτες σε συχνότητα τις λοι­ μώξεις του αναπνευ­στικού και ακολουθούν η πρωτοπαθής βακτηριαιμία, η λοίμωξη του εγχειρητικού πεδίου, ενώ οι ουρολοιμώξεις καταλαμβάνουν την τελευταία θέση. Συμ­ φώνως με τις σύγχρονες θέσεις του CDC, επειδή η ΜΕΘ αποτελεί την πηγή τόσο της παραγωγής πολυανθεκτικών βακτηρίων όσο και νοσοκομειακών λοιμώξεων, πρέ­ πει να καταγράφεται σε συνεχή βάση η επίπτωση των νοσοκομειακών ­λοιμώξεων σε κάθε ΜΕΘ ώστε να λαμβάνονται άμεσα μέτρα. Συγχρόνως συνιστάται συνεχής καταγραφή και των λοιμώξεων του εγχει­ ρητικού πεδίου. Κατανομή των παθογόνων μικροοργα­ νισμών κατά εστία νοσοκομειακής λοιμώ­ξεως. Συμφώνως με τα επιδημιολο­ γικά δε­δομένα του NNIS του CDC και για τα έτη 1990-1994 οι παθογόνοι μικροορ­ γανισμοί που απομονώνονται συχνότερα

Πίνακας 69.3. Κατανομή των κυριοτέρων ενδημικών νοσοκομειακών λοιμώξεων κατά εστία: NNIS System CDC. Δεδομένα από Ιανουάριο 1993 έως Απρίλιο 1995. [National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System. Semiannual Report, May 1995. Am J Infect Control 1995; 23:37785]

Εστία

Ουρολοιμώξεις Λοιμώξεις του εγχειρητικού πεδίου Πνευμονία Πρωτοπαθής βακτηριαιμία Όλες οι άλλες εστίες

Συνολικός αριθμός λοιμώξεων

Εκατοστιαία αναλογία (%)

7376 5058 4673 4287 5700

27.2 18.7 17.3 15.8 21.0

1700

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

στις περιπτώσεις νοσοκομειακών λοιμώ­ ξεων εί­ναι: (α) αερόβια βακτήρια (87%), (β) μύκητες (9%), (γ) αναερόβια βακτήρια (3%), και (γ) ιοί, πρωτόζωα και παράσιτα (1%). Εξάλ­λου, όπως προκύπτει από τα ίδια δε­δομένα, τα κυριότερα αερόβια βα­ κτήρια που απομο­νώνονται από όλες τις εστίες νο­­σοκο­μειακών λοιμώξεων και κατά σει­ρά συχνό­τητας είναι: (α) Escherichia coli (12.3%), (β) Staphylococcus aureus (11.4%), (γ) En­terococcus spp (10.9%), (δ) Pseudomonas aeruginosa (10.6%), (δ) Coagulase Negative Staphylococci (9.2%), (ε) Enterobacter spp (7.1%), (στ) Klebsiella spp (6.8%), (ζ) Can­dida spp (5.3%), (η) Proteus spp (2.9%), και (θ) Serratia spp (1.6%). Η κατανομή των παθογόνων μικροοργα­ νισμών που απομονώθηκαν από όλες τις εστίες όπως και από τις κυριότερες εστίες νοσοκομειακών λοιμώξεων όπως κατα­ γράφηκε από το NNIS του CDC και για τα έτη 1990-1994 περιγράφεται στον Πίνακα 69.4. Eίναι φανερό ότι στις περι­πτώσεις της πρωτοπαθούς ­νοσοκομειακής βακτηριαιμίας στελέχη CNS απομονώθηκαν σε διπλάσια σχεδόν συχνότητα από τα στελέχη S. aureus (27.7% έναντι 17.9% αντιστοίχως). Στον ίδιο πίνακα φαίνεται ότι επί του συνόλου των νο­ σοκομειακών λοιμώξεων, οι CNS αποτελούν το πέμπτο κύ­ριο παθογόνο των νοσοκομεια­ κών λοιμώξεων κυρίως λόγω της υψηλής συ­ χνότητας με την οποία απομονώνονται στις περιπτώσεις πρωτοπαθούς βακτηριαιμίας. Εντούτοις η λοιμοτοξικότητά τους είναι θέμα ευρείας συζητήσεως και συχνά αμφιλεγόμενο αντικείμενο. Διαχρονικές τάσεις της αντιμικροβιακής αντοχής των νοσοκομειακών παθογόνων μικροβίων Τα τελευταία έτη ιδιαιτέρως ανησυχητική είναι η αύξηση της αντιμικροβιακής αντοχής τόσο των Gram-αρνητικών βακτη­ριδίων

όσο και των Gram-θετικών κόκκων. Σήμερα παγκοσμίως όπως και στη χώρα μας κατα­ γράφονται διαχρονικώς ολοένα υψηλότερα ποσοστά αντιμικροβιακής αντοχής: (α) των Gram-αρνητικών βακτηριδίων (περιλαμ­ βανομένων των εντεροβα­κτηριακών, της P. aeruginosa και του Α. baumannii), λόγω διασποράς των «νεωτέρων ευρέος φάσμα­ τος β-λα­κταμασών» και της επακόλουθης αναπτύξεως αντοχής στην ομάδα των κε­ φαλοσπορινών της γ΄ γενεάς, αλλά και στις καρβαπενέμες (βλέπε Κεφάλαια 1.IV και 1.V), (β) των εντεροκόκκων με υψηλά πο­ σοστά αντοχής στα β-λακταμικά αντιβιοτικά, στη γενταμικίνη αλλά και στα γλυκοπεπτίδια, (γ) των σταφυλοκόκκων με υψηλό ποσοστό αντοχής στη μεθικιλλίνη και στις κινολόνες, (δ) άλλων Gram-θετικών κόκκων (Staphylo­ coccus hae­molyticus) στη βανκομυκίνη, (ε) του πνευμονιοκόκκου στην πενικιλλίνη, και (στ) της Candida spp στις αζόλες. Είναι γνωστό ότι οι νοσοκομειακές λοιμώ­ ξεις οι οποίες προκαλούνται από τα πολυαν­ θεκτικά στελέχη βακτηρίων έχουν υψηλότερη θνητότητα (συνήθως λόγω της προβληματι­ κής θεραπευτικής τους αντιμετωπίσεως αλλά και της ενδογενούς λοι­μοτοξικότητάς τους). Είναι λοι­πόν φανερή η ανάγκη τηρήσεως βασικών κανόνων υ­γιεινής (π.χ. αντισηψία των χεριών) από το ιατρο-νοσηλευτικό προ­ σωπικό του νοσοκομείου για την πρόληψη της ενδονοσο­κομειακής διασποράς των στελεχών αυτών. Επιδημικές νοσοκομειακές λοιμώξεις Επιδημία νοσοκομειακής λοιμώξεως θεω­ ρείται μία συνήθης αύξηση των περιπτώ­ σεων της λοιμώξεως, σε ένα καθορισμένο πληθυσμό και σε καθορισμένη χρονική πε­ρίοδο. Για να χαρακτηρισθεί ως επιδημία θα πρέπει η συχνότητα της λοιμώξεως που διαπιστώνεται να είναι σαφώς μεγαλύτερη από τη συνηθισμένη - «βασική» - συχνότη­ τα. Αν είναι γνωστή η μέση τιμή (α) του αριθ­

Επιδημιολογία και Πρόληψη των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων

1701

Πίνακας 69.4. Κατανομή (εκατοστιαία αναλογία) των παθογόνων μικροοργανισμών που απο­ μονώθηκαν από όλες τις εστίες όπως και από τις κυριότερες εστίες νοσοκομειακών λοιμώξεων, NNIS, CDC, 1990-1994. (Martone WJ, et al. Ιn: Bennett JV, Brachman PS (eds). Hospital Infections. 4th ed. Philadelphia-New York: Lippincott-Raven; 1998: pp 461-76)

1702

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μού των κρουσμάτων της λοι­μώξεως που σημειώθηκαν στον αντίστοιχο πληθυσμό σε αντίστοιχες (ισόχρονες) περιόδους του παρελθόντος, η αυξημένη συχνότητα των περιπτώσεων της λοιμώξεως που παρατη­ ρήθηκε χαρα­κ τηρίζεται ως «επιδημική» αν η διαφορά της από τη μέση τιμή (α) είναι 2 ή 3 φορές μεγαλύτερη από την √α. Αν π.χ. σε μία ουρολογική κλινική νοσοκομείου ση­ μειώνονται 9 περιπτώσεις ουρολοιμώ­ξεων το μήνα [βα­σική συχνότητα - μέση τιμή (α)] θεωρείται ως «επιδημική» συχνότητα η διαπίστωση αιφνιδίως 18 κρουσμάτων ουρολοιμώ­ξεως γιατί η διαφορά της από την α είναι 3 φορές μεγαλύτερη των √α (√9=3, 3x3=9, 9+9=18). Ως επιδημικές εκρήξεις (outbreaks) χα­ ρακτηρίζονται επιδημίες, συνήθως λοιμώ­ δους αιτιολογίας, με παροδικό χαρακτήρα, μικρή χρονική διάρκεια (ώρες, ημέρες ή εβδομάδες) και κατά κανόνα μικρής ε­κ τ­ άσεως (σχολείο, νοσοκομείο, στρατόπεδο, γειτονιά ή πόλη). Οι επιδημικές εκρήξεις μπορούν να ταξινομηθούν σε δύο βασι­ κές κατηγορίες: (α) επιδημίες από «κοινή πηγή» ή κοινό αγωγό, και (β) μολυσματικές ή προοδευτικές επιδημίες. Οι επιδημίες από «κοινή πηγή» οι ­οποίες είναι οι συνηθέστερες στο χώρο του νοσο­ κομείου, οφείλονται στην έκθεση πολλών επιδεκτικών ατόμων σε μία «κοινή πηγή» οποιουδήποτε λοιμογόνου παράγοντα (συνήθως μη μολυσματικού). Ο λοιμογόνος παράγοντας στο χώρο του νοσοκομείου βρίσκεται συνήθως σε μoλυ­σμέ­νους «αγω­ γούς μεγάλου βεληνεκούς». Όταν η έκθεση των ατόμων στην «κοινή πηγή» εί­ναι βρα­ χυχρόνια και σύγχρονη για όλα τα άτομα τότε προκαλείται μία τυπική «σημειακή επιδημία» (point source epidemic), βασικό γνώρισμα της οποίας είναι ο εκρηκτικός της χαρακτήρας και η συγκέντρωση των κρουσμάτων σε χρονικό διάστημα, κατά προσέγγιση ίσο με το εύρος διακυμάν­σεως

του χρόνου επωάσεως. Στις επιδημίες από «κοινή πηγή» ή κοινό αγωγό, τα κρούσματα συρρέουν γύρω από την «κοινή πηγή» (π.χ. ένα εργοστάσιο που προκαλεί ειδική ρύ­ πανση στο περιβάλλον του) ή παραλλήλως προς την κατανομή του «κοινού αγωγού» στο χώρο (π.χ. ένα δί­κ τυο υδρεύσεως ή διανομής κάποιου τροφίμου). Οι μολυσματικές επιδημίες αφορούν μο­λυσματικά λοιμώδη νοσήματα και εκδη­ λώνονται όταν οι λοιμογόνοι παράγοντες μπο­ρ ούν να μεταδοθούν από άτομο σε άτομο. Οι συχνότερες μορφές μεταδόσεως σε αυ­τές τις επιδημίες είναι η αερογενής με πυρήνες-σταγονίδια και η άμεση με σταγονίδια (σπανιότερα η άμεση επαφή, η έμ­μεση επαφή, η αερογενής με σκόνη και η μετάδοση με μηχανικό διαβιβαστή). Οι μολυσματικές επιδημίες στο χώρο του νοσοκομείου συμβαίνουν πολύ σπανιό­ τερα από τις επιδημίες «κοινής πηγής». Ασθενής π.χ. με πνευμονική φυματίωση (πριν να αναγνωρισθεί και να απομονωθεί) μπορεί να μεταδώσει το M. tuberculosis σε πολλούς άλλους ασθενείς και μέλη του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού και να εκ­δηλωθεί μολυσματική επιδημία. Επίσης, ά­το­μ α του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού αποικισμένα με S. aureus ή S. pyogenes μπο­ρούν να διασπείρουν τους μικροοργανισμούς αυτούς εντός του νοσοκομείου για παρατεταμένες χρονικές περιόδους και να γίνουν αιτία μολυσματι­ κής επιδημίας. Τα τελευταία έτη, επίσης, συχνές εί­ναι οι μολυσματικές επιδημίες από πολυανθεκτικά στελέχη βακτηρίων (π.χ. VRE, MRSA) τα οποία διασπείρονται από προσβεβλημένους ή αποικισμένους ασθενείς σε άλλους ευαίσθητους ασθενείς, κυρίως μέσω των λανθασμένων ιατρονοσηλευτικών πρακτικών νοσηλείας. Σε μία μολυσματική επιδημία τα κρούσματα συγκεντρώνονται στο χώρο ακτινωτά και φυγοκέντρως, διαταγμένα σε ομόκε­

Επιδημιολογία και Πρόληψη των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων

ντρους θεω­ρητικούς κύκλους γύρω από ένα συνήθως (ή περισσότερα) πρωτογενή κρούσματα. Ο πρώτος κύκλος εκφράζει τη δεύτερη γενεά (δευτερογενή κρούσματα) και ο δεύτερος την τρίτη γενεά (τριτογενή κρούσματα). Στις επιδημίες «κοινής πηγής» μερι­ κές φορές η δραστηριότητα της «κοινής πηγής» ενός λοιμογόνου παράγοντα παρατείνεται χρονικά, και τα κρούσματα (τα οποία εκτίθενται στην πηγή αυτή σε διαφορετικές ημερομηνίες) κατανέμονται χρονικώς σε διάστημα μεγαλύτερο από το εύρος του χρόνου επωάσεως. Στην πε­ρ ίπτω­σ η αυτή η επιδημική καμπύλη δεν έχει χα­ρ ακτηριστικά μιας τυπικής «σημεια­κής» επιδημίας. Τυπικό παράδειγ­ μα επιδη­μίας αυτής της μορφής, στο χώρο του νο­σοκομείου, είναι το μολυσμένο με L. pneumo­phila νερό του νοσοκομείου το οποίο μπο­ρεί να λειτουργεί ως μία παρα­ τεινόμενη «κοινή πηγή». Τέλος, σε ορισμένα επιδημικά επεισόδια η μετάδοση του λοιμογόνου παράγοντα μπορεί να γίνει με δύο (ή περισσότερους) τρόπους και η επιδημία που εκδηλώνεται τότε είναι διφασική. Επιδημιολογικώς π.χ. επεισόδιο γαστρεντερίτιδας από Salmonella enteritidis συνήθως εκδηλώ­ νεται με τη μορ­φή «διφασικής» επιδημίας. Στην αρχή της επιδημίας η S. enteritidis μεταδίδεται με μολυσμένα με σαλμονέλλα τρόφιμα (π.χ. κοτόπουλα) και το επιδημικό κύμα έχει τη μορφή επιδημίας «κοινής πηγής» (πρωτο­γενή κρούσματα) και στη συνέχεια η σαλμονέλλα μεταδίδεται από άτομο σε άτομα και το επιδημικό κύμα έχει τη μορφή «μολυσματικής» επιδημίας (δευτερογενή κρούσματα). Διερεύνηση επιδημικού επεισοδίου νο­σοκομειακής λοιμώξεως. Τη μεγαλύτε­ ρη σημασία κατά τη διερεύνηση επιδημικού επεισοδίου νοσοκομειακής λοιμώξεως έ­χουν: (α) η επιδημιολογική τυποποίηση

1703

του παθογόνου μικροοργανισμού, (β) η χάραξη της επιδημικής καμπύλης για τη διαμόρφωση γνώμης αν πρόκειται για επιδημία «κοινής πηγής» ή για «μολυσμα­ τική» επιδημία, και (γ) η άμεση λήψη απο­ τελεσματικών μέτρων είτε για την εξάλειψη της αρ­χικής «κοινής πηγής μολύνσεως» σε επι­δημία «κοινής πηγής» (π.χ. απόσυρση όλων των υπεύθυνων μολυσμένων φιαλών ενδοφλεβίου φαρμακευτικού σκευάσματος σε επιδημία νοσοκομειακής πρωτοπαθούς βα­κ τηριαιμίας), είτε για τη διακοπή των οδών μεταδόσεως από άτομο σε άτομο και την απομόνωση του πρωτογενούς κρού­ σματος - index case - στην περίπτωση «μο­ λυσματικής» επιδημίας (π.χ. απομόνωση α­σθενούς αποικισμένου-προσβεβλημένου με VRE στέλεχος, σε ατομικό δωμάτιο). Κατά τη διερεύνηση επιδημικού επει­ σοδίου νοσοκομειακής λοιμώξεως, η δια­ πίστωση του ιδίου «επιδημικού κλώνου» κατά την επιδημιολογική τυποποίηση του παθογόνου μικροοργανισμού οδηγεί στην α­να­κάλυψη της «κοινής πηγής μολύνσε­ ως» ανεξαρτήτως της οδού μεταδόσεως. «Επιδημικό κλώνο» αποτελούν όλα τα γενετικώς πανομοιότυπα στελέχη μικρο­ βίου που απομονώνονται από ασθενείς οι οποίοι έχουν μολυνθεί από την ίδια «κοινή πηγή μολύνσεως» και τα οποία αποτελούν απογόνους του ενός και μόνο «κοινού προ­ γόνου» μικροβίου που μόλυνε αρχικώς την «κοινή πηγή». Η αναγνώριση ενός μόνον «επιδημικού κλώνου» του ιδίου ­γονοτύπου σε επιδημικό επεισόδιο νοσοκομειακής λοι­μώξεως (clonal outbreak) υποδεικνύει είτε ότι η επιδημία προκλήθηκε από μία «κοινή πηγή» (επιδημία κοινής πηγής) είτε ότι η μετάδοση έγινε από άτομο σε άτομο από το αρχικό «πρωτογενές κρούσμα» (μολυσματική επιδημία). «Επιδημικό κλώνο» επίσης μπορεί να α­πο­­τελούν σειρά στελεχών μικροβίου με τα ίδια ακριβώς φαινοτυπικά και γονοτυπικά

1704

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

χαρακτηριστικά τα οποία απομονώνονται ανεξαρτήτως από διαφορετικές πηγές, σε διαφορετικούς τόπους και πιθανώς και σε διαφορετικό χρόνο και για τα ο­ποία η πιο πιθανή εξήγηση της ιδίας φαινοτυπικής και γονοτυπικής του ταυτότητας είναι η κοινή προέλευσή τους. Η πα­ρακολούθηση π.χ. και καταγραφή της δια­σ ποράς συγκεκρι­ μένων «επιδημικών κλώ­νων» με μεθόδους επιδημιολογικής επι­τηρήσεως τεκμηρίωσε τη διασπορά σε παγκόσμια κλίμακα πο­ λυανθεκτικών στελε­χών μικροβίων όπως του S. pneumoniae του ανθεκτικού στην πενικιλλίνη (PRSP) και των στελεχών MRSA. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι ενώ η δια­ πίστωση του ιδίου «επιδημικού κλώνου» τεκμηριώνει την ύπαρξη μολυσματικής επι­δημίας ή επιδημίας «κοινής πηγής», η διαπίστωση πολλών και διαφορετικών γονοτύπων του ιδίου ή διαφορετικών ­μικροβίων δεν την αποκλείει. Στην περί­ πτωση αυτή συνήθως πρόκειται για μο­ λυσματική επιδημία η οποία προκλήθηκε από περισσότερα του ενός «πρωτογενή» κρούσματα (π.χ. πολλοί ασθενείς-πηγές με ουροκαθετήρα) ή για επιδημία «κοινής πηγής» κατά την οποία η τελευταία ήταν μολυσμένη με περισσότερα του ενός είδη μικροβίων (π.χ. πηγάδι πόσιμου νερού εξαιρετικά μο­λυσμένο). Η επιδημιολογική τυποποίηση του παθο­ γόνου μικροοργανισμού είναι δυνατόν να γίνει με τις παλαιότερες μικροβιολογικές μεθόδους (ορολογικές, βιοτυπία, αντιβιό­ γραμμα, λυσιτυπία, βακτηριοσυνοτυπία), σήμερα όμως πρέπει να διενεργείται με τις σύγχρονες και περισσότερο ευαίσθητες και ακριβείς μεθόδους της μοριακής βιολογίας [π.χ. ηλεκτροφόρηση εναλλασσομένου ηλεκτρικού πεδίου (PFGE), πλασμιδιακή ή χρωμοσωματική ανάλυση, ριβοτυπία]. Η χάραξη της επιδημικής καμπύλης είναι σημαντική. Ως επιδημική καμπύλη

χαρακτηρίζεται η γραφική απεικόνιση με τη μορφή διαγράμματος στηλών (ιστογράμ­ ματος) της κατανομής των κρουσμάτων ενός επιδημικού επεισοδίου νοσοκομει­ ακής λοιμώξεως, τα οποία εμφανίζονται εντός συγκεκριμένης χρονικής περιόδου. Στον οριζόντιο άξονα του διαγράμματος στηλών (ιστογράμματος) καταγράφονται οι ημερομηνίες εμφανίσεως των κρουσμά­ των και στον κάθετο άξονα καταγράφεται η συχνότητα (frequency) εμφανίσεως των κρουσμάτων σε κάθε μία από τις ημερομη­ νίες που έχουν καταγραφεί στον οριζόντιο άξονα του διαγράμματος. Στο διάγραμμα στηλών μιας επιδημίας κάθε κρούσμα απεικονίζεται με ένα μικρό τετράγωνο. Η χάραξη της επιδημικής καμπύλης έχει ιδιαίτερη επιδημιολογική σημασία γιατί η ίδια η μορφή της καμπύλης (επιδημικό κύμα) και η κατανομή των κρουσμάτων στο χρόνο, υποδεικνύουν και τον πιθανότερο τρόπο μεταδόσεως. Απότομη π.χ. αύξηση των κρουσμάτων εντός μιας βραχείας χρο­ νικής περιόδου με μονήρες και ιδιαιτέρως αξύαιχμο επιδημικό κύμα απεικονίζει μια επιδημία «κοινής πηγής - σημειακή επιδη­ μία» (Σχήμα 69.2). Αντιθέτως κατανομή των κρουσμάτων εντός μιας πα­ρ ατεταμένης χρονικής περιόδου με περισσότερα του ενός (συνήθως) επιδημικά κύματα τα οποία είναι ευρύτερα, αμβλύτερα και ηπιότερα, απεικονίζει μία «μολυσματική επιδημία» (Σχήμα 69.3). Σπανιότερα, σε επιδημίες «κοινής πηγής» το επιδημικό κύμα μπο­ ρεί να απεικονισθεί ήπιο και αμβλύ όταν υπάρχει παρατεινομένη έκθεση στην «κοι­ νή πηγή» και η δραστηριότητά της είναι χρονικώς ­παρατεταμένη. ΟΙ ΔΥΣΜΕΝΕΙΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΩΝ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Είναι γνωστόν ότι η σύγχρονη παρουσία νοσοκομειακής λοιμώξεως στους ήδη επι­

1705

Αριθμός κρουσμάτων

Επιδημιολογία και Πρόληψη των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων

Ημερομηνία

Ιούλιος

Αύγουστος

Σχήμα 69.2. Επιδημία «κοινής πηγής» (τυπική σημειακή επιδημία) τροφιμογενούς από Salmonella enteritidis σε νοσηλευομένους μετά τη βρώση «μαγιονέζας» παρασκευασμένης με ωμά αυγά (The Mayonaise Outbreak) (Telzak et al. N Engl J Med 1990; 323:394-7).

Απρίλιος

Μάιος

Ιούνιος

Ιούλιος

Αύγουστος

Σεπτέμβριος

Σχήμα 69.3. Μολυσματική επιδημία ιογενούς ηπατίτιδας Α σε ένα ίδρυμα για άτομα με διανοητική καθυστέρηση (Matthew et al. Amer J Epidemiol 1973; 98:199-215).

1706

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

βαρυμένους με άλλη βαριά υποκειμένη νό­ σο ασθενείς του νοσοκομείου συνοδεύε­ται από: (α) υψηλή θνησιμότητα (η συχνότητα των νοσοκομειακών λοιμώξεων αυξάνει, παγκοσμίως και συνεχώς), (β) υψηλή θνη­ τότητα (η βαρύτητα των νοσοκομειακών λοιμώξεων αυξάνεται, παγκο­­σμίως, λόγω της επικρατήσεως ολοένα και περισσότερο ανθεκτικών στελεχών βα­κ τηρίων και επο­ μένως της ολοένα και περισσότερο προ­ βληματικής θεραπευτικής αντιμετωπίσεώς τους), (γ) επιπλέον ημέρες νοσηλείας, (δ) επιπλέον ψυχολογική επιβάρυνση των νο­ σηλευομένων ενώ η σύγχρονη παρουσία της νοσοκομειακής λοι­μώξεως μπορεί να αποβεί και μοιραία για τη ζωή τους, και (ε) επιπλέον δαπάνες (απώλεια εργατοωρών και χορήγηση πολυδαπάνων προωθημέ­ νων αντιβιοτικών) που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν επωφελώς σε άλλους χρησίμους τομείς της ιατρο-νοσηλευτικής περιθάλψεως των νοσηλευομένων εφόσον υπάρχει οργανωμένη πρόληψη των νοσο­ κομειακών λοιμώξεων. Έχει εκτιμηθεί ότι, από τα 35 εκατομμύρια ασθενών οι οποίοι νοσηλεύονται ετησίως στα νοσοκομεία των Ηνωμένων Πολιτειών, 1.75-3 εκατομμύρια ασθενείς προσβάλλο­ νται, ετησίως, από νοσοκομεια­κή λοίμωξη κατά τη διάρκεια της παραμονής τους στο νοσοκομείο (με ετήσια επίπτωση των νοσοκομειακών λοιμώξεων 5% έως 10%). Οι λοιμώξεις στις οποίες καταγράφεται η υψηλότερη θνητότητα είναι η πρω­τοπαθής βακτηριαιμία και η πνευμονία του αναπνευ­ στήρα. Στις ΗΠΑ, στις ο­ποίες καταγράφο­ νται ετησίως 250.000 πε­ριπτώσεις πρωτο­ παθούς βακτηριαιμίας με αδρή θνητότητα 25-50% και προτυπωμένη 27%, 62.500 θάνατοι, ετησίως, αποδίδονται ά­μεσα στην πρωτοπαθή βακτηριαι­μία. Η προ­τυπωμένη θνητότητα σε αυτή την περί­πτωση κυμαίνε­ ται αναλόγως του υπεύθυνου παθογόνου μικροοργανισμού. Από σειρά μελετών προ­

κύπτει ότι μικροοργανισμοί με την υψηλό­ τερη κατά σειρά προτυπωμένη θνητότητα που απομονώνονται σε περιπτώσεις πρω­ τοπαθούς βα­κ τηριαιμίας είναι: (α) Candida spp (35-50%), (β) Gram-αρνητικά βακτη­ ρίδια (25%), και (γ) Coa­gulase-Νegative Staphylococci (14%). Εξάλλου, η προτυπωμένη θνητότητα της νοσοκομειακής πνευμονίας από σειρά με­ λετών βρέθηκε να κυμαίνεται από 27-85%. Η προτυπωμένη θνητότητα της πνευμονίας της συνδεόμενης με τον αναπνευ­σ τήρα (VAP: Ventilation Associated Pneu­moniae) σε Μονάδες Εντατικής ­Θεραπείας βρέ­ θηκε ότι κυμαίνεται από 33-55%, ενώ τα 3 /4 των ασθενών με μεταμόσχευση μυε­ λού των οστών, αν προσβληθούν από νο­σοκομειακή πνευμονία, πεθαίνουν (η προτυπωμένη θνητότητα της νοσοκομει­ ακής πνευμονίας από Aspergillus spp, στους ασθενείς αυτούς, φθάνει στο 85%). Οι επι­πλέον ημέρες νοσηλείας, οι επιπλέον δαπάνες και οι αποδιδόμενοι θάνατοι στις κυριότερες ενδημικές νοσοκομειακές λοι­ μώξεις, ετησίως, στο σύνολό τους και κατά εστία νοσοκομειακής λοιμώξεως, σε όλα τα νοσοκομεία των Ηνωμένων Πολιτειών (δεδομένα από τη μελέτη της αποτελεσμα­ τικότητας των προγραμμάτων ελέγχου των νοσοκομειακών λοιμώξεων - SENIC project του NNIS του CDC) περιγράφονται στον Πίνακα 69.5. ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΗ ΠΡΟΛΗΨΕΩΣ ΤΩΝ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΩΝ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Η πρόληψη των νοσοκομειακών λοιμώ­ ξεων, σήμερα, έχει πλέον αποδειχθεί ότι είναι εφικτή, ανθρωπιστική και φθηνότερη της θεραπείας τους. Επιπλέον, θεωρείται αναγκαία αφ’ ενός λόγω του συνεχούς αυξανομένου, τα τελευταία έτη, αριθμού νεο­εμφανιζομένων λοιμωδών ­νοσημάτων (AIDS, νόσος των Λεγεωναρίων, SARS)

Λοίμωξη του εγχει- ρητικού πεδίου Πνευμονία Πρωτοπαθής βακτηριαιμία Ουρολοιμώξεις Άλλη εστία Όλες οι εστίες

3726.000 1339.000 762.000 903000 1946.000 8676.000

5.9 7.4

1.0 4.8 4.0

Κατ’ εκτίμηση σύνολο ημερών σε όλες τις ΗΠΑ

7.3

Μέσος Είδος όρος νοσοκομειακής ανά λοιμώξεως λοίμωξη

$680 $1617 $2100

$5683 $3157

$ 3152

Μέσος όρος ανά λοίμωξη (τιμές 1992)

$615.000.000 $656.000.000 $4532.000.000

$1290.000.000 $362.000.000

$1609.000.000

0.10 0.80 0.90

3.12 4.37

0.64

Κατ’ εκτίμηση σύνολο δαπανών σε όλες τις ΗΠΑ (τιμές 1992) %

947 3.246 19.027

7.087 4.496

3.251

0.72 2.48 2.70

10.13 8.59

1.91

Κατ’ εκτίμηση σύνολο θανάτων σε όλες τις ΗΠΑ %

6.503 10.036 58.092

22.983 8.844

9.726

Κατ’ εκτίμηση σύνολο θανάτων σε όλες τις Η-ΠΑ

Θάνατοι αποδιδόμενοι Θάνατοι τους οποίους

Επί πλέον ημέρες άμεσα στις νοσοκομειακές επιβάρυναν οι νοσοκονοσηλείας Επιπλέον δαπάνες λοιμώξεις μειακές λοιμώξεις

Πίνακας 69.5. Εκτίμηση των επί πλέον ημερών νοσηλείας, των επί πλέον δαπανών, και των αποδιδομένων θανάτων στις κυριότερες εν­ δημικές νοσοκομειακές λοιμώξεις, ετησίως, σε όλα τα νοσοκομεία των ΗΠΑ (SENIC project, NNIS, CDC). (Τροποποιημένος από Martone WJ, et al. In: Bennett JV, Brachman PS (eds). Hospital Infections. 4th ed. Philadelphia-New York: Lippincott-Raven; 1998: pp 461-76) Επιδημιολογία και Πρόληψη των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων 1707

1708

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

για τα οποία δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία ή εμβόλιο και αφ’ ετέρου λόγω της επανεμφανίσεως παλαιών μικροοργα­ νισμών με ολοένα αυξανόμενη αντοχή σε πολλά αντιβιοτικά οι οποίοι προκαλούν λοι­μώξεις με προβληματική θεραπευτική αντιμετώπιση (VRE, MRSA, VISA). Τα κύρια συστατικά στοιχεία επιτυχίας των προγραμμάτων ελέγχου και προλήψεως των νοσοκομειακών λοιμώξεων στο χώρο του νοσοκομείου είναι: (α) Η ύπαρξη ειδικού προσωπικού σε κάθε νοσοκομείο τα οποίο θα εκπαιδεύει, θα επο­πτεύει και θα διασφαλίζει την τήρηση απο­τελεσματικών προληπτικών μέτρων από όλο το ιατρο-νοσηλευτικό και το άλλο προσωπικό του νοσοκομείου (Επιτροπή Ελέγχου Νοσοκομειακών Λοιμώξεων - In­ fection Control Committee). (β) Η ύπαρξη συστήματος διαρκούς καταγραφής και επιδημιολογικής επιτηρή­ σεως της συχνότητας των ­νοσοκομειακών λοιμώξεων και των ιατρο-νοσηλευτικών πρακτικών φροντίδας του ασθενούς (συ­ νεχιζομένη «surveillance»). (γ) Η αλλαγή των υγειονομικών συνη­ θειών και της συμπεριφοράς του ιατρονοσηλευτικού και του άλλου προσωπικού του νοσοκομείου. (δ) Η συνεχιζομένη εκπαίδευση στην επι­δημιολογία και πρόληψη των νοσοκομει­ ακών λοιμώξεων όλων όσων ζουν και εργά­ ζονται στο νοσοκομείο (ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού, φοιτητών, βοηθών θαλάμου, αποκλει­στικών νοσηλευτριών/ών, καθα­ ριστών, μα­γείρων, εργατών πλυντηρίων κ.λπ.). Η στρατηγική της προλήψεως των ενδη­ μικών και των επιδημικών νοσοκομειακών λοιμώξεων στηρίζεται σε τέσσερις άξονες: (α) έλεγχος και περιορισμός των υποδόχων, (β) περιορισμός της διασποράς των λοιμο­ γόνων παραγόντων (διακοπή των οδών μεταδόσεως), (γ) αύξηση της συλλογικής

ανοσίας του πληθυσμού, και (δ) επιδημιο­ λογική επιτήρηση (surveil­lance). Έλεγχος και περιορισμός των υποδόχων. Ο τρόπος ελέγχου των υποδόχων εξαρτάται κυρίως από τη φύση και τα χα­ ρακτηριστικά τους (άνθρωπος, αλλά έμ­ ψυχα ή άψυχα υποδόχα) και από τις περι­ στασιακές επιδημιολογικές και νοσολογικές συνθήκες. Ο έλεγχος και ο περιορισμός των π ρ ο σ β ε β λ η μ έ ν ω ν ή α πο ι κ ι σ μ έ ν ω ν ­α νθρώπων-υποδοχών είναι ιδιαιτέρως σημαντικός τόσο για την πρόληψη των επιδημικών επεισοδίων των νοσοκομειακών λοιμώξεων όσο και για τη διακοπή της με­ ταδόσεως του υ­πευθύνου μικροοργανισμού (ή μικροοργανισμών) στην περίπτωση επιδημίας. Πρό­σφατες οδηγίες από το CDC που αφορούν την απομόνωση ασθενών αναφέρουν ότι η νοσηλεία ασθενών σε ατομικό δωμάτιο επιβάλλεται σε όλους με μολυσματικό λοιμώδες νόσημα υψηλής μεταδοτικότητας και σε όλους τους ασθενείς με μολυσματικό λοιμώδες νόσημα οι οποίοι αδυνατούν να εφαρμόσουν στοιχειώδεις κανόνες ατομικής υγιεινής (π.χ. τρόφιμοι ιδρυμάτων διανοητικώς καθυστερημένων ατόμων, ασθενείς με ακράτεια ­κοπράνων). Νοσηλεία ασθενών σε ατομικό δωμάτιο επιβάλλεται: 1. Σε όλους τους προσβεβλημένους ή αποικισμένους ασθενείς από πολυανθε­ κτικό στέλεχος βακτηρίου (π.χ. από VRE, MRSA, VISA* ή πολυανθεκτικό Gram-αρνητικό βακτηρίδιο όπως π.χ. ψευδομονάδα ή κλεμπσιέλλα).

2. Σε όλους τους πάσχοντες (ή φορείς) από μολυσματικά ιογενή λοιμώδη νοσήματα πολύ υψηλής μεταδοτικότητας (ασθενείς με AIDS - λοιμώδεις ηπατίτιδες). *Vancomycin Intermediate Resistant Staphy­ lococcus aureus.

Επιδημιολογία και Πρόληψη των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων

3. Σε όλους τους πάσχοντες από μολυσματι­ κό λοιμώδες νόσημα το οποίο με­ταδίδεται με τη γνησία αερογενή οδό – πυρήνες σταγονίδια (ασθενείς με πνευμονική φυματίωση, με ανεμευλογιά, με ιλαρά).

4. Σε όλους τους πάσχοντες από μολυ­ σματικό λοιμώδες νόσημα το οποίο με­ ταδίδεται με τη νόθο αερογενή οδό – με τα μεγάλα σταγονίδια που εκπέμπονται κατά την ομιλία, βήχα, πταρμούς (ασθε­ νείς με μηνιγγίτιδα από μηνιγγιτιδό­ κοκκο ή από πολυανθεκτικό στέλεχος πνευμονιοκόκκου, ασθενείς με γρίππη, κοκκύτη, ή με λοίμωξη από παρβοϊό Β19). Στην περίπτωση αυτή, αν δεν υ­πάρχει διαθέσιμο ατομικό δωμάτιο στο νοσοκομείο, μπορούν να νοσηλευθούν δύο ή περισσότεροι ασθενείς με την ίδια λοίμωξη μαζί. Για τον έλεγχο και περιορισμό του αν­ θρώπου-υποδόχου εξαιρετικής επιδημι­ ολογικής σημασίας παραμένει ο έλεγχος των ατόμων φορέων. Οι φορείς, είναι συ­νήθως άτομα του ιατρο-νοσηλευτικού προ­σ ωπικού του νοσοκομείου αποικι­ σμένα με παθογόνους μικροοργανισμούς (π.χ. S. au­reus) στη μύτη ή τα χέρια τους, συγγενείς ασθενών ή αποικισμένοι ασθε­ νείς (index-cases) οι οποίοι μεταφέρθηκαν από άλλο νοσοκομείο. Οι φορείς, λόγω της υποκλινικής, και συνήθως αφανούς, φύ­ σεως της νόσου τους, δύσκολα μπορούν να εντοπισθούν και να απομονωθούν και εφόσον εντοπισθούν, συνήθως, δύσκολα μπορούν να θεραπευθούν (π.χ. η εκρί­ ζωση της ρινικής φορείας από S. aureus ατόμων του ιατρο-νοσηλευτικού προσω­ πικού συνήθως αποβαίνει ανέφικτη). Για τους παραπάνω λόγους συνιστάται τα διεγνωσμένα άτομα-φορείς παθογόνων μικροοργανισμών του ιατρο-νοσηλευτικού (ή άλλου προσωπικού του νοσοκομείου): (α) να μη χρησιμοποιούνται στη νοσηλεία ι­δ ιαιτέρως ευαίσθητων νοσηλευομένων

1709

ασθενών (π.χ. ασθενών με μεταμόσχευση μυελού, ανοσοκατεσταλμένων ασθενών, χει­ρουργημένων ασθενών, ασθενών των Μο­νάδων Εντατικής Νοσηλείας) όπως και στο χειρουργείο, και (β) να αποκλείονται από χώρους παρασκευής και χειρισμού τροφίμων καθόλο το διάστημα της ­φορείας τους. Ο έλεγχος και περιορισμός των ­αψύχων υποδόχων που αφορά τα σημαντικότερα άψυχα υποδόχα στο χώρο του νοσοκο­ μείου είναι τα μολυσμένα (χρησιμοποιημέ­ να σε ασθενείς) ιατρικά όργανα, εργαλεία, συσκευές. Η επιτυχής απομίανσή τους, με την κατάλληλη μέθοδο απολυμάνσεως ή αποστειρώσεως έχει μεγάλη επιδημιολογι­ κή σημασία για την πρόληψη και τον έλεγχο των «ενδοσκοπικών» επιδημικών λοιμώξε­ ων. Τα μολυσμένα ιατρικά εργαλεία και όρ­ γανα, αναλόγως του κινδύνου προκλήσεως νοσοκομειακής λοιμώξεως διακρίνονται: (α) σε εργαλεία και όργανα υψηλού κινδύνου προκλήσεως νοσοκομεια­κής λοιμώξεως, (β) σε εργαλεία και όργανα μετρίου κινδύ­ νου, και (γ) σε εργαλεία και όργανα χαμηλού κινδύνου. α) Ιατρικά εργαλεία και όργανα υψηλού κινδύνου προκλήσεως νοσοκομειακής λοιμώξεως, θεωρούνται εκείνα τα οποία αν μιανθούν με οιονδήποτε μικροοργανισμό (περιλαμβανομένων και των σπόρων των βακίλλων) έχουν υψηλό κίνδυνο προκλήσε­ ως λοιμώξεως. Τα αντικείμενα της κατηγο­ ρίας αυτής θα πρέπει να αγοράζονται απο­ στειρωμένα ή να αποστειρώνονται σε υγρή θερμότητα (αυτόκαυστο). Αν το αντικείμενο υψηλού κινδύνου είναι θερμοευαίσθητο θα πρέπει να αποστειρώνεται σε κλίβανο που λειτουργεί με οξείδιο του αιθυλενίου (ή τουλάχιστον με μικροβιοκτόνες υγρές χημικές απο­σ τειρωτικές ουσίες). β) Ιατρικά εργαλεία και όργανα μετρίου κινδύνου προκλήσεως νοσοκομειακής λοιμώξεως, θεωρούνται εκείνα τα οποία

1710

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

έρχονται σε επαφή με βλεννογόνους (χωρίς να τους διαπερνούν) ή δέρμα που έχασε την ακεραιότητά του και τα οποία θα πρέπει να είναι απαλλαγμένα από όλους τους μικροοργανισμούς, αλλά και από αρκετούς σπόρους (π.χ. τα μηχανήματα και ο εξοπλισμός της αναπνευτικής υπο­ στηρίξεως, της αναισθησίας, τα μητροσκό­ πια, τα ουροσκόπια, τα γαστροσκόπια, τα βρογχοσκόπια και κάθε είδους ενδοσκόπια). Για την απομίανση των αντικειμένων της κατηγορίας αυτής συνιστάται αποστείρωση με υγρή θερμότητα (αυτόκαυστο) ή υψηλού επιπέδου απολύμανση (με το κατάλληλο απολυμαντικό, στο κατάλληλο pH και στην κατάλληλη χρονική διάρκεια). γ) Ιατρικά εργαλεία και όργανα χαμηλού κινδύνου προκλήσεως νοσοκομειακής λοιμώξεως, θεωρούνται εκείνα τα οποία έρχονται σε επαφή με άθικτο δέρμα, αλλά όχι με βλεννογόνους (π.χ. ουροδοχεία, πε­ριχειρίδες συσκευών λήψεως αρτηρι­ ακής πιέσεως, κλινοσκεπάσματα, σκεύη ­φαγητού, επίπλωση ασθενούς). Τα μολυ­ σμένα αντικείμενα της κατηγορίας αυτής ενοχοποιούνται για την έμμεση μετάδοση των νοσοκομειακών λοιμώξεων (κυρίως μέσω των παροδικά μολυσμένων και αποι­ κισμένων χεριών του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού). Για την ασφαλή απομίανση των αντικειμένων της κατηγορίας αυτής συνιστάται μικρός χρόνος εκθέσεως του αντικειμένου στο απολυμαντικό (≤10 λεπτά) και η χρησιμοποίηση απολυμαντικών για χαμηλού επιπέδου απο­λύμανση (π.χ. υπο­ χλωριώδες νάτριο με 100 ppm διαθεσίμου χλωρίου). Περιορισμός της διασποράς των λοιμογόνων παραγόντων. Η διακοπή των οδών μεταδόσεως αποτελεί τον κυριότερο και αποτελεσματικότερο τρόπο προλήψεως τόσο των ενδημικών όσο και των επιδημι­ κών νοσοκομειακών ­λοιμώξεων ­γιαυτό και η πλειοψηφία των οδηγιών προ­λήψεως

του CDC αποτελείται από οδηγίες προς την κατεύθυνση αυτή. Παραλλήλως, στην περίπτωση επιδημικού επει­σοδίου νοσοκο­ μειακής λοιμώξεως η απομόνωση και η νο­ σηλεία ασθενών με μολυσματικό λοιμώδες νόσημα υψηλής μεταδοτικότητας σε ατομικό δωμάτιο όπως ήδη αναφέρθηκε αποτελεί το αποτελεσματικότερο μέτρο προλήψεως της διασποράς των λοιμογόνων παραγόντων και της διακοπής της επιδημίας. Τα κυριότε­ ρα μέτρα περιορισμού της διασποράς των λοιμογόνων παραγόντων στο χώρο του νο­ σοκομείου είναι: 1. Εφαρμογή των κανόνων «Υγιεινής των Χεριών» («Hand hygiene») πριν και αμέσως μετά από κάθε επαφή με ασθενή. 2. Σωστή χρήση των γαντιών. 3. Σωστή διαχείρηση των μολυσμένων αιχμη­ ρών ιατρικών αντικειμένων. 4. Σωστή χρήση μάσκας, προστατευτικής αναπνευστικής συσκευής, γυαλιών προστασίας των ματιών και προστατευτικής ποδιάς. 5. Υγιεινή απο­ κομιδή και απομίανση των μολυσματικών νοσοκομειακών αποβλήτων.

1) Υγιεινή των χεριών. Ο συνηθέστερος τρόπος μεταδόσεως των νοσοκομεια­κών λοιμώξεων είναι μέσω της «παροδικής» μικροβιακής χλωρίδας των χεριών του ια­ τρο-νοσηλευτικού προσωπικού την οποία αποκτούν κυρίως κατά τη διάρκεια της ιατρο-νοσηλευτικής φροντίδας που πα­ ρέχουν σε αποικισμένους ή προσβεβλη­ μένους ασθενείς του νοσοκομείου ή κατά την επαφή τους με μολυσμένα αντικείμενα ή επιφάνειες του χώρου του νοσοκομείου (hand-borne infection). Τα μικρόβια που με­ταδίδονται μέσω των χεριών του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού, που είναι κατά κανόνα παθογόνα, μπορεί να προκαλέσουν όχι μόνο λοίμωξη με υψηλή θνητότητα, αλλά και επιδημικό ε­πεισόδιο νοσοκομειακής λοιμώξεως με απειλητικές ακόμα και για τη ζωή των νοσηλευομένων επιπτώσεις. Η κατάλληλη αντισηψία των χεριών του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού, η οποία

Επιδημιολογία και Πρόληψη των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων

θα πρέπει να γίνεται πάντα πριν από κάθε ιατρο-νοσηλευτική πράξη σε κάθε ασθενή και μετά το τέλος της επαφής μαζί του, από πολλές μελέτες έχει αποδειχθεί ότι μειώνει θεαματικά την επίπτωση και τη θνητότητα των νοσοκομειακών λ­ οιμώξεων. Η μικροβιακή χλωρίδα των χεριών δια­ κρίνεται στη μόνιμη, την παροδική και τη λοιμώδη μικροβιακή χλωρίδα. Η μόνιμη μι­κροβιακή χλωρίδα αποτελείται από μι­ κροοργανισμούς οι οποίοι διαμένουν μο­ νίμως στο δέρμα των χεριών, επιβιώνουν και πολλαπλασιάζονται (π.χ. Coagulase Ne­ga­ti­ve Staphylococci, Corynebacterium spp, Propionibacterium spp). O S. aureus, αν και απομονώνεται πολύ συχνά από τη μύτη, τα χέρια και την περινεϊκή περιοχή του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού (σε πο­ σοστά που κυμαίνονται από 18-36%) θεω­ ρείται περισσότερο ως επαναλαμβανόμενη μόλυνση παρά ως μόνιμος αποικισμός. Η παθογονικότητα της μόνιμης μικροβι­ ακής χλωρίδας των χεριών είναι μικρή και μπορεί να προκαλέσει λοίμωξη συνήθως μόνο σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς ή σε χειρουργικές επεμβάσεις λόγω μολύνσε­ ως των ξένων σωμάτων με μικρό­βια της μο­ νίμου χλωρίδας που τυχόν το­πο­θετήθηκαν (καθετήρες, μοσχεύματα, προ­­θέσεις, προ­ σθετική καρδιακή βαλβίδα). Η απομάκρυνση της μόνιμης μικροβιακής χλωρίδας των χεριών επιτυγχάνεται μόνο με τεχνικές προεγχειρητικής αντισηψίας των χεριών και η αποτελεσματικότητα της απομακρύνσεώς της έχει ιδιαί­τερη κλινική και επιδημιολογική σημασία στην πρόληψη των λοιμώξεων του εγχειρητικού πεδίου. Σημειωτέον ότι το απλό πλύσιμο των χεριών με νερό και σαπούνι χρονικής διαρκείας 5 min μειώνει μόνο κατά 50% την απελευθέ­ ρωση βακτηρίων του δέρματος. Η παροδική μικροβιακή χλω­ρίδα αποτελείται από κάθε είδος μικροοργανισμούς, κατά κανόνα πα­ θογόνους, που επιμόλυναν προσφάτως το

1711

δέρμα των χεριών και οι οποίοι αποκτήθη­ καν κατά τη διάρκεια της ιατρο-νοσηλευτικής φροντίδας προσβεβλημένων ή αποικισμέ­ νων α­σθενών ή κατά την επαφή των χεριών με μολυσμένα αντικείμενα ή με μολυσμένες επιφάνειες του αψύχου περιβάλλοντος του νοσοκομείου (MRSA, VRE, P. aeruginosa, K. pneumoniae, Acinetobacter spp). Έχει ιδιαιτέρως σημαντική επιδημιολογική ση­ μασία γιατί οι μικροοργανισμοί αυτοί, αν και δεν πολλαπλασιάζονται και συνήθως πεθαίνουν στο αφιλόξενο περιβάλλον του δέρματος, αν δεν προηγηθεί η κατάλληλη αντισηψία των χεριών, μπορούν ευκόλως να μεταδοθούν από ασθενή σε ασθενή και να προκαλέσουν σοβαρή νοσοκομειακή λοίμω­ ξη (έμμεση μετάδοση - οριζόντια διασπορά). Σε αντίθεση με τη μόνιμη, η παροδική μικρο­ βιακή χλωρίδα των χεριών απομακρύνεται εύκολα με μηχανικά μέσα όπως και με την αντισηψία των χεριών με τη χρήση του καταλλήλου διαλύματος α­ντισηπτικού, το οποίο εφαρμοζόμενο στο σωστό χρόνο μπορεί να μειώσει το μικροβιακό φορτίο των χεριών σε ασφαλές για τον ασθενή επίπε­ δο. Η λοιμώδης χλωρίδα αποτελείται από παθογόνους μικροοργανισμούς οι οποίοι προκαλούν λοιμώξεις των χεριών όπως πα­ ρονυχία ή άλλες πυώ­δεις δερματικές βλάβες (S. aureus και Streptococcus pyogenes). Ιατρο-νοσηλευτικό προσωπικό με λοιμώξεις του δέρματος των χε­ριών του δεν θα πρέπει να πα­ρέχει ιατρο-νοσηλευτική φροντίδα, στην οποία υπάρχει άμεση επαφή με τον ασθενή, έως ότου επουλωθούν πλήρως οι δερματικές βλάβες των χεριών του. Οι κυριότερες τεχνικές της υγιεινής των χεριών στο χώρο του νοσοκομείου είναι: α) Κοινό πλύσιμο των χεριών με νερό και υγρό σαπούνι. Επιτυγχάνεται η απομά­ κρυνση των ρύπων και μικρό μέρος της παροδικής μικροβιακής χλωρίδας των χεριών (≤1 log). β) Αντισηψία των χεριών με επάλειψη

1712

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

διαλύματος αλκοολούχου αντισηπτικού. Επι­τυγχάνεται η απομάκρυνση ή και η θανάτωση μεγάλου μέρους της παροδι­ κής μικροβιακής χλωρίδας των χεριών (>4 log) και ελάχιστα της μόνιμης μικρο­ βιακής χλωρίδας. γ) Προεγχειρητική αντισηψία των χεριών. Επιτυγχάνεται η μεγίστη απομάκρυνση της παροδικής μικροβιακής χλωρίδας των χεριών και η μείωση της μόνιμης μικροβιακής χλωρίδας τους. Το πλύσιμο των χεριών με νερό και υγρό σαπούνι (απλό χωρίς προσθήκη αντιση­ πτικού), όπως αποδείχθηκε σε μελέτες με πειραματικά μολυσμένα χέρια, μειώ­νει πολύ λίγο το μικροβιακό φορτίο των χεριών και γιαυτό ο τρόπος αυτός πλυσίματος δεν συ­ νιστάται σήμερα στο χώρο του νοσοκομείου. Πλύσιμο των χεριών με νερό και υγρό σα­ πούνι διαρκείας 1 min μειώνει το μικρο­βιακό φορτίο των χεριών κατά 2.7 log, διαρκείας 30 sec (που είναι και ο συνήθης χρόνος πλυσίματος των χεριών) κατά 1.8 log ενώ χρόνος πλυσίματος διαρκείας 15 sec <1 log. Αντιθέτως το κοινό πλύσιμο των χεριών με νερό και υγρό σαπούνι στο χώρο του νοσο­ κομείου συνιστάται να προηγείται πάντα της αντισηψίας των χε­ριών όταν τα χέρια είναι εμφανώς ρυπαρά ή όταν έχουν μολυνθεί με αίμα ή άλλα βιολογικά υγρά ασθενών. Κατάλληλα αντισηπτικά, με τη σειρά που επιτυγχάνουν τη μεγαλύτερη μείω­ ση του μικροβιακού φορτίου των χεριών είναι: οι αλκοόλες σε πυκνότητα 60-90% (η-προπανόλη, η ισοπροπυλική αλκοόλη και η αιθυλική αλκοόλη), το υδατικό διάλυμα της ιωδιούχου ποβιδόνης, και το υδατικό διάλυμα της χλωρεξιδίνης. Επαρκής πο­ σότητα (3-5 ml) αλκοολούχου αντισηπτικού το οποίο επαλείφεται στα χέρια για χρονικό διάστημα έως να στεγνώσουν (<30 sec) έχει αποδειχθεί από πολλές μελέτες (και υποδεικνύεται στις πρόσφατες οδηγίες του CDC, το 2002) ως η πλέον αποτελεσματική

μέθοδος αντισηψίας των χεριών (οι αλκοό­ λες είναι δραστικότερες στα Gram-αρνητικά βακτηρίδια, και το αντισηπτικό, π.χ. η χλω­ ρεξιδίνη, στους Gram-θετικούς κόκκους). Οι αλκοόλες (σε πυκνότητα 70%) είναι επίσης δραστικές έναντι μυκήτων, μυκοβακτηριδί­ ων και ιών συμπεριλαμβανομένου και του HIV (βλέπε Κεφάλαιο 19). Όταν επιλέγεται η επάλειψη αλκοο­λούχου αντισηπτικού για την αντισηψία των χεριών συνιστάται μετά από επανειλημμένες επαλείψεις του αντιση­ πτικού, το πλύσιμο των χεριών με νερό και υγρό σαπούνι (για την απομάκρυνση των ρύπων και των συσσωρευμένων μαλακτι­ κών). Επι­πλέον, σε ορισμένα τμήματα του νοσοκομείου (τμήματα χειρισμού τροφίμων, φαρμακείο, μο­νάδα προστατευτικής απομο­ νώσεως ανοσοκατεσταλμένων ασθενών) καθώς και κα­τά τη διάρκεια επιδημικών επει­σ οδίων νο­σ οκομειακών λοιμώ­ξ εων θα πρέ­πει να χρη­σιμοποιείται σκεύα­σμα αντιση­π τικού με μα­κ ρά υπολειμματική δράση. Μελέτες στις οποίες ελέγχθηκε η δραστικότητα υγρών αντισηπτικών σαπου­ νιών σε πειραματικώς μολυσμένα χέρια και με χρόνο εφαρμογής του αντισηπτικού 1 min, έδειξαν ότι τη μεγαλύτερη μείωση του μικροβιακού φορτίου των χεριών επιτυγχά­ νουν κατά σειρά: α) η ιωδιούχος ποβιδόνη (κατά 3.5 log), β) η γλυκουρονική χλωρε­ ξιδίνη (κατά 3.1 log), και γ) η τρικλοζάνη (κατά 2.8 log). Η επάλειψη των χεριών με διάλυμα ισοπροπανόλης 60% η οποία χρησιμοποιή­θηκε ως μάρτυρας στις ίδιες πειραματικές μελέτες πέτυχε τη μεγαλύτερη μείωση του μικροβιακού φορτίου τους από τα άλλα αντισηπτικά (κατά 4 log). Σήμερα επειδή η ιωδιούχος ποβιδόνη απορροφά­ ται από τη δέρμα και τους βλεννογόνους δεν χρησιμοποιείται πλέον ευρέως από το ιατρο-νοσηλευτικό προσωπικό. Από τα ανωτέρω αντισηπτικά, όπως αποδείχθηκε από αρκετές μελέτες, η υπολειμματική δράση της γλυκουρονικής χλωρεξιδίνης και

Επιδημιολογία και Πρόληψη των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων

της τρικλοζάνης είναι εξαιρετική ενώ των ιωδοφόρων ελαχίστη. Για την προεγχειρητική αντισηψία των χεριών κατάλληλο αντισηπτικό είναι αυτό που είναι δραστικό έναντι της μόνιμης μι­ κροβιακής χλωρίδας των χεριών όπως και έναντι των βακτηρίων που σχετίζονται με τις λοιμώξεις του εγχειρητικού πεδίου. Επι­ πλέον το αντισηπτικό που θα χρησιμοποιη­ θεί θα πρέπει να έχει μακρά παρατεταμένη επίδραση (διαρκείας τριών ωρών θεωρείται ικνοποιητική) για να μπο­ρεί να διατηρεί σε χαμηλό, και ασφαλές για τον ασθενή, επίπεδο το μικροβιακό φορ­τίο των χεριών, μέσα από τα γάντια σε όλη τη διάρκεια της χειρουργικής επεμβάσεως. Στη διαδικασία της προεγχειρητικής αντισηψίας των χεριών, και πριν από την πρώτη χειρουργική επέμβαση της ημέρας, συνιστάται να προηγείται ένα κοινό αλλά επιμελές πλύσιμο των χεριών και των αντιβραχίων έως τους αγκώνες με νερό και υγρό σαπούνι όπως και καθάρισμα των νυχιών με μαλακή βούρτσα. Ακολουθεί η αντισηψία επαλείφοντας με αλ­κοολού­χο διάλυμα ή πλύσιμο με υγρό αντισηπτικό σαπούνι. Μεταξύ των άλλων ­χειρουργικών επεμβάσεων της ημέρας μπορεί να γίνεται αντισηψία μόνο με επάλειψη αλκοολού­χου αντισηπτικού στον κατάλληλο χρόνο. Κατά την προεγχειρητική αντισηψία των χεριών με την τεχνική της επαλείψεως με αλκοολούχο αντισηπτικό, έχει αποδει­χθεί σε πειραματικές μελέτες ότι με εφαρ­μογή του αντισηπτικού χρονικής ­δ ιαρκείας 5 min σε καθαρά χέρια, τη μεγαλύτερη μεί­ ωση της μόνιμης μικροβιακής χλωρίδας των χεριών επιτυγχάνουν κατά σειρά: α) η η-προπανόλη 60% (κατά 2.9 log), β) η ισοπροπανόλη 70% (κατά 2.4 log), γ) η αιθανόλη 85% (κατά 2.4 log σε χρόνο 3 min), και δ) το διάλυμα ιωδιούχου ποβι­ δόνης (κατά 1.9 log). Στα ίδια πειράματα α­πο­δείχθηκε ότι η μεγαλύτερη μείωση του

1713

μικροβιακού φορτίου των χεριών η οποία διατηρείται για χρονικό διάστημα 3 ωρών (παρατεταμένη επίδραση) επιτυγχάνουν κατά σειρά μειώσεως: α) το διάλυμα ισο­ προπανόλης-γλυκουρονικής χλωρεξιδίνης (κατά 2.7 log), β) η η-προπανόλη (κατά 1.6 log), γ) η ισοπροπανόλη (1-2.1 log), δ) το διάλυμα αιθανόλης-γλυκουρονικής χλω­ ρεξιδίνης (κατά 1.5 log), και ε) το διάλυμα ιωδιούχου ποβιδόνης (κατά 0.8 log). Οι κυριότερες αρχές οι οποίες θα πρέπει να τηρούνται από το ιατρο-νοσηλευτικό προσωπικό του νοσοκομείου κατά τις τε­ χνικές αντισηψίας των χεριών είναι: α) το διάλυμα του αντισηπτικού να εφαρμόζεται στα χέρια στον κατάλληλο – και όπως υποδεικνύεται αναλόγως της τεχνικής της αντισηψίας – χρόνο (συνήθως 20 sec είναι επαρκή), β) το διάλυμα του αντισηπτικού να εφαρμόζεται στα χέρια με τον κα­τάλληλο τρόπο ούτως ώστε να καλύ­π τει πλήρως την επιφάνειά τους (χωρίς να παραλεί­ πονται οι μεσοδακτύλιες πτυχές, οι ράγες των δακτύλων και οι αντίχειρες), και γ) η σχολαστική εφαρμογή της τεχνικής αντιση­ ψίας από το προσωπικό και πάντοτε πριν όπως και αμέσως μετά από την παροχή κάθε ιατρο-νοσηλευτικής πράξεως που παρέχεται σε κάθε ασθενή. Από πολλές μελέτες προκύπτει ότι τη μεγαλύτερη σημασία για την αποτελεσμα­ τική μείωση του μικροβιακού φορτίου των χεριών κατά τη διαδικασία της αντισηψίας τους έχει η χρονική διάρκεια κατά την οποία το διάλυμα του αντισηπτικού έρχεται σε επαφή με τα χέρια. Οι σύγχρονες οδηγίες για τον απαιτούμενο χρόνο αντισηψίας των χεριών (CDC, Εuropean Com­mittee for Standadisation) υποδεικνύουν ότι για την αντισηψία των χεριών με επάλειψη διαλύματος αλκοολούχου αντιση­π τικού ή με υγρό αντισηπτικό σαπούνι απαι­ τείται χρόνος 15-30 sec (δηλαδή έως να στεγνώσει το αντισηπτικό), ενώ για την

1714

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

προεγχειρητική αντισηψία των χεριών 3 min - 5 min. Στην περίπτωση της υγιεινής επαλεί­ψεως των χεριών με διάλυμα αλκοολού­χου αντι­ σηπτικού, η ποσότητα του αντισηπτικού διαλύματος που εφαρμόζεται θα πρέπει να είναι περίπου 3-5 ml, και να απλώνεται σε όλη την επιφάνεια των χεριών. Στην περί­ πτωση της α­ν τισηψίας των χεριών με υγρό αντιση­π τικό σαπούνι, τα χέρια θα πρέπει να πλένονται με την κατάλληλη ποσότητα υγρού αντισηπτικού σα­πουνιού κάτω από το νερό της βρύσης, χρησιμοποιώντας ειδικές κινήσεις τριβής σε όλη την επιφά­ νεια των χεριών κυρίως στα μεσοδακτύλια διαστήματα, τον αντίχειρα, τον καρπό, και κάτω από τα νύχια. Στη συνέχεια τα χέρια θα πρέπει να ξεπλένονται πολύ καλά με τρεχούμενο νερό και να σκουπίζονται με χάρτινη χαρτοπετσέτα μιας χρήσεως με την οποία ­κατόπιν θα κλείνεται και η βρύ­ ση (στην αντίθετη περίπτωση, αγγίζοντας τη βρύση με βρεγμένα χέρια, ξαναπαίρνει κανένας πίσω τα δικά του μικρόβια από τη βρύση που άφησε ο ίδιος με το άνοιγμά της). Αν τισηψία των χεριών επιβάλ λεται πριν και μετά την εκτέλεση κάθε ιατρονοσηλευτικής πράξεως (π.χ. αιμοληψία, αλλαγή χει­ρ ουργικού τραύματος, ιατρονοσηλευτική φρον τίδα νεογεν νήτων, κοινή φροντίδα ασθενών αποικισμένων ή προσβεβλημένων με πολυανθεκτικά στελέχη βα­κ τηρίων). Επιπλέον, αντισηψία των χεριών επιβάλλεται και μεταξύ ιατρονοσηλευτικών πράξεων που εκτελούνται στον ίδιο ασθενή σε διαφορετικές περιοχές του σώματός του. Σε ότι αφορά τη συμμόρφωση του ιατρονοσηλευτικού προσωπικού, από πολλές μελέτες προκύπτει ότι αντισηψία των χε­ ριών πριν από την επαφή με τον ασθενή εφαρμόζει μόνο το 5-20% των ιατρών και το 25-45% των νοσηλευτών.

2) Υγιεινή χρήση γαντιών στο χώρο του νοσοκομείου. Τα γάντια χρησιμοποι­ ούνται στο νοσοκομείο για τρεις σημαντι­ κούς λόγους: α) Για τη δημιουργία ενός προστατευτικού φραγμού για την πρόληψη της μολύνσεως του δέρματος των ­χεριών των εργαζομένων, κατά την εκτέλεση ιατρονοσηλευτικών πράξεων υψηλής επικινδυνό­ τητας (επαφή με αίμα ή άλλα βιολογικά υγρά ασθενών, εκκρίσεις, απεκκρίσεις, επαφή με βλεννογόνους) ή όταν το δέρμα τους έχει ρωγμές. β) Για τη μείωση της πιθανότητας μεταδόσεως μικροοργανισμών από τα χέρια του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού με δερματικές βλάβες των χεριών του σε ασθε­ νείς, μέσω της άμεσης επαφής με τον ασθε­ νή κατά τη διάρκεια της ιατρο-νοσηλευτικής του φροντίδας (άμεση μετάδοση). γ) Για τη μείωση της πιθανότητας μεταδόσεως στους ασθενείς μικροοργανισμών που ­παρέμειναν στα χέρια του ιατρο-νοσηλευτικού προσω­ πικού (κατά κανόνα παθογόνων) μετά τη νοσηλεία αποι­κισμένων ή προσβεβλημένων ασθενών ή μετά την επαφή των χεριών του με μολυσμένες επιφάνειες ή αντικείμενα (έμμεση μετάδοση). Στην περίπτωση αυτή τα γάντια θα πρέπει να αντικαθίστανται με καινούργια, πριν από την επαφή με κάθε ασθενή και τα χέρια θα πρέπει να πλένονται ή να χρησιμοποιείται αντισηπτικό αμέσως μετά την αφαίρεση των γαντιών. Η χρήση των γαντιών, δεν αντικαθιστά την ανάγκη του υγιεινού πλυσίματος των χε­ ριών. Τα γάντια συχνά έχουν μικρές α­­φα­­νείς οπές ή μπορεί να σχισθούν κατά τη διάρκεια της χρήσεώς τους. Σε μεγάλη μελέτη, σε συνήθεις τεχνικές νοσηλείας που εφάρ­ μοζαν οι εργαζόμενοι σε νοσο­κομεία της Washington, στην εξωτερική επιφάνεια του 63.7% των γαντιών απομονώθηκε μεγάλος αριθμός ­Gram-­αρνητικών βα­κτηριδίων και/ή εντεροκόκκου, ενώ στο 13% των χεριών του προσωπικού απομονώθηκε το ίδιο είδος βακτηρίου που απομονώθηκε στην εξωτερι­

Επιδημιολογία και Πρόληψη των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων

κή επιφάνεια των γαντιών. Στην ίδια μελέτη διαπιστώθηκε υπεροχή των γαντιών latex έναντι των γα­ν τιών βινυλίου σε ότι αφορά την ανθεκτικότητά τους στις μικροσκοπικές διατρήσεις (9% διατρήσεις στα latex έναντι 43% στα γάντια βινυλίου), ενώ μόνο 22% των εργαζομένων, στα γάντια των ­οποίων διαπιστώθηκαν διατρήσεις, γνώριζε την ύ­παρ­ξή τους. Από πολλές μελέτες έχει καταγραφεί η συχνότητα αφανών διατρήσεων των χει­ ρουργικών γαντιών (latex) μετά το πέρας της χειρουργικής επεμβάσεως. Η συχνό­ τητα αυτή που βρέθηκε να κυμαίνεται από 32% έως >50% είναι μεγαλύτερη στις επι­ θετικές χειρουργικές επεμβάσεις (>50% στις καρδιοχειρουργικές, ορθοπεδικές και γναθοχειρουργικές επεμβάσεις) και μικρό­ τερη στις οδοντιατρικές επεμβάσεις (32%). Ο κίνδυνος διατρήσεως, όπως αποδείχθη­ κε ερευνητικά μπορεί να μειωθεί στο 25% με τη χρήση διπλού ζεύγους γαντιών από τα μέλη της χειρουργικής ομάδας, ενώ όταν πρόκειται για HIV-θετικούς ασθενείς ή HBV-HCV θετικούς ασθενείς, συνιστάται η χρήση ειδικών γαντιών ή η χρησιμοποίηση διπλών γαντιών. Επιπροσθέτως σε πα­ ρομοίους ασθενείς επιβάλλεται κατά την εργαλειοδότηση στο ­χειρουργείο η εφαρ­ μογή του καλουμένου «ουδέτερου πεδίου», το οποίο αφορά τη χρήση επιπρόσθετης στείρας τράπεζας επί της οποίας η εργα­ λειοδότρια τοποθετεί κάθε απαιτούμενο κατά τη χειρουργική επέμβαση εργαλείο το οποίο παραλαμβάνει μόνος του ο χει­ ρουργός και όχι «τυφλά» από το χέρι της εργαλειοδότριας. Τα γάντια που χρησιμοποιούνται στο χώρο του νοσοκομείου είναι: α) μη αποστει­ ρωμένα (latex), β) αποστειρωμένα (la­tex), και γ) λαστιχένια γάντια οικιακού τύπου. Μη αποστειρωμένα γάντια (latex) θα πρέ­ πει να χρησιμοποιούνται πάντα σε αιμολη­ ψία-φλεβοκέντηση-αρτηριοκέντηση ενώ θα

1715

πρέπει να αλλάζονται μεταξύ των ασθενών δηλαδή ένα καινούργιο ζευγάρι γάντια πριν από τη νοσηλεία κάθε ασθενούς. Επίσης θα πρέπει να χρησιμο­ποι­ού­ν ται κατά την επαφή του ιατρο-νοσηλευτικού προσω­ πικού με βιολογικά υγρά ασθενούς (αίμα, ούρα, κόπρανα, πτύελα, πύο, υγρό παρο­ χετεύσεως), κατά την ιατρο-νοσηλευτική φροντίδα ασθενών με κατακλίσεις, ανοι­κτά τραύματα, εντεροστομία, κολοστομία όπως και κατά την ιατρο-νοση­λευ­τική φροντί­ δα ιδιαιτέρως μολυσματικών ασθενών (ασθενείς με AIDS, με ιογενή ηπατίτιδα, με λοίμωξη ή με αποι­κισμό με πολυανθεκτικά στελέχη βακτηρίων). Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα γάντια μη «οικιακού» τύπου δεν θα πρέπει να πλένονται ή να χρησιμοποιείται αντιση­ πτικό και να ξαναχρησιμοποιούνται κατά την παροχή ιατρο-νοσηλευτικής φροντίδας μεταξύ των ασθενών. Μελέτες έδει­ξαν ότι 5-50% των χεριών βρέθηκαν μολυσμένα μετά την αφαίρεση των γαντιών λόγω δι­ εισδύσεως μικροβίων μέσω αοράτων οπών των γαντιών κατά τη διάρκεια του πλυσί­ ματός τους. Επιπλέον τα αντισηπτικά και το σαπούνι καταστρέφουν την ακεραιότητα των γαντιών. Αποστειρωμένα γάντια (latex) θα πρέπει να χρησιμοποιούνται πάντοτε κατά τις χειρουργικές επεμβάσεις, κατά τις τοπο­ θετήσεις ενδαγγειακών γραμμών, και την περιποίησή τους, κατά την τοποθέτηση ουροκαθετήρα και κατά τις αναρροφή­ σεις. Επίσης αποστειρωμένα γάντια θα πρέπει πάντα να χρησιμοποιούνται κατά την ιατρο-νοσηλευτική φροντίδα μεταμο­ σχευμένων και ουδετεροπενικών ασθενών (rever­se isolation). Λαστιχένια γάντια «οικιακού» τύπου πρέ­πει να χρησιμοποιούνται σε δραστηρι­ ότητες οικιακού τύπου, κατά την επαφή με μολυσμένα αντικείμενα (ουροδοχεία, ακά­ θαρτος ιματισμός) και κατά τον καθαρισμό

1716

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ιατρικών οργάνων μολυσμένων με αίμα ή άλλα βιολογικά υλικά. Μετά τη χρήση τους πλένονται, απολυμαίνονται, και αν τρυπη­ θούν πετάγονται.

3) Υγιεινή διαχείριση των μολυσμένων αιχμηρών ιατρικών αντικειμένων. Από πολ­­λές μελέτες έχει προσδιορισθεί ότι ο συνηθέστερος τρόπος αυτοτραυματισμού του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού από αιχμηρά ιατρικά αντικείμενα (το 1/3 στο σύ­ νολο των τραυματισμών) είναι ο αυτοτραυ­ ματισμός με τη βελόνη αιμοληψίας κατά την προσπάθεια ­επανατοποθετήσεως του καλύμματος στη βελόνη. Ο κίνδυνος θετι­ κής ορομετατροπής σε κάθε αυτοτραυμα­ τισμό (κίνδυνος προκλήσεως ­λοιμώξεως) αφορά 0.31% για τον αυτοτραυματισμό με μιασμένη από HIV ιό βελόνη, έχει δεκα­ πλασία επίπτωση για μολυσμένη με HCV ιό βελόνη και εκατονταπλασία (19-37%) για τον αυτοτραυματισμό με μολυσμένη με HBV ιό βελόνη. Οι συνιστώμενες οδηγίες προστασίας του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού και λοιπού προσωπικού του νοσοκομείου (καθαριστές, εργάτες πλυντηρίων) από τους αυτοτραυματισμούς με μολυσμένα αιχμηρά ιατρικά αντικείμενα είναι: (i) Να μην επανατοποθετείται ποτέ το κάλυμμα στη βελόνη αιμοληψίας. (ii) Να μη γίνεται καμία προσπάθεια χειρισμού ή κάμψε­ ως της βελόνης αιμοληψίας. (iii) Όλα τα μολυσμένα αιχμηρά ιατρικά αντικείμενα (βελόνες, λεπίδες, νυστέρια) αμέσως μετά τη χρήση τους να απορρίπτονται μέσα σε ειδικό κουτί με ανθεκτικά και ευδιάκριτα τοι­ χώματα και ειδική υποδοχή για τις βελόνες (π.χ. κίτρινα κουτιά από πλαστικό). Το κουτί αυτό, αφού συγκλιστεί με ασφάλεια πριν να απορριφθεί, θα πρέπει να απολυμαί­ νεται σε υψηλές θερμοκρασίες για αρκετό χρονικό διάστημα (π.χ. αποστείρωση με ατμό, σε θερμοκρασία 1210C για χρονικό διάστημα 60-90 min).

4) Υγιεινή χρήση μάσκας, προστατευτι­ κών γυαλιών, προστατευτικής αναπνευ­ στικής συσκευής, ποδιάς. Η χρήση χει­ρουρ­γικής μάσκας που να καλύπτει τη μύτη και το στόμα και ειδικών προστατευ­ τικών γυα­λιών από το ιατρο-νοσηλευτικό προσωπικό, θεωρείται απαραίτητη κατά την εκτέλεση όλων των πρακτικών νοσηλείας του ασθενούς κατά τις οποίες εκπέμπονται στα­γονίδια αίματος, άλλα βιολογικά υγρά, εκκρίσεις ή απεκκρίσεις, για την προ­στα­σία της μολύνσεως των βλεννογόνων (μύτης, ματιών, στόματος) του προσωπικού με τα επικίνδυνα παθογόνα μικρόβια των σταγο­ νιδίων του ασθενούς. Η χρήση χειρουργικής μάσκας η οποία καλύπτει τη μύτη και το στόμα θεωρείται απαραίτητη για την προστασία του προ­ σωπικού από τα μεγάλα σταγονίδια που εκπέμπονται σε μικρή απόσταση από ασθενείς που βήχουν ή πτερνίζονται. Για την προστασία του ιατρο-νοσηλευτικού προ­σωπικού από αερογενώς μεταδιδόμενα λοιμώδη νοσήματα υψηλής μολυσματικότη­ τας (π.χ. με πνευμονική φυματίωση), όπως προκύπτει και από τις πρόσφατες οδηγίες του CDC, η χρήση της απλής χει­ρουργικής μάσκας δεν είναι αποτελεσματική. Στις περιπτώσεις αυτές θεωρεί­ται αναγκαία η χρήση από το προσωπικό της ειδικής προστατευτικής αναπνευστικής μάσκας μιας χρήσεως η οποία για την προστασία από την πνευμονική φυματίωση είναι εφο­ διασμένη με επιπλέον ειδικά φίλτρα υψηλής προστασίας (φίλτρα HEPA: High-Efficiency Particulate Air). Η χρήση ποδιάς ή μπλούζας θεωρείται απαραίτητη για την προστασία των ρούχων και του δέρματος του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού από τα μολυσματικά σταγο­ νίδια (με αίμα ή άλλα βιολογικά υγρά) και τις μολυσματικές εκκρίσεις και απεκκρίσεις των ασθενών. Αν νοσηλεύονται α­σθενείς με εμφανή ή αναμενομένη μεγάλη μόλυνση

Επιδημιολογία και Πρόληψη των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων

με μολυσματικά βιολογικά υ­γρά, θεωρείται απαραίτητο για το προσωπικό να χρησι­ μοποιεί ειδική, αδιαπέραστη για τα υγρά, προστατευτική ποδιά. Εξάλλου, για τη νο­ σηλευτική φροντίδα α­σθενών με λοιμώδη νοσήματα υψηλής μο­λυσμα­τικότητας (π.χ. ασθενείς αποικισμένοι ή προσβεβλημένοι από πολυανθεκτικό στέλεχος βακτηρίου) θεωρείται απαραίτητο: (α) το προσωπικό να χρησιμοποιεί ξεχωριστή ποδιά μιας χρήσεως (όχι στείρα) για τη νοσηλεία κάθε ασθενούς (πρόληψη της μεταδόσεως των υπεύθυνων μικροοργανισμών σε άλλους ευαίσθητους ασθε­νείς ή στο περιβάλλον), (β) το προσωπικό να απορρίπτει τη μολυ­ σμένη ποδιά μιας χρή­σεως πριν από την αναχώρησή του από το περιβάλλον (ατομι­ κό δωμάτιο απομονώσεως) του μολυσματι­ κού ασθενούς, ή από ασθενή σε ασθενή, και (γ) το προσωπικό, μετά την απόρριψη της μολυσμένης ποδιάς, και των γαντιών που τυχόν φορούσε να επαλείφει τα χέρια του με διάλυμα αλκοολούχου αντισηπτικού πριν από την αναχώρησή του από το περιβάλλον του μολυσματικού ασθενούς και πριν από τη νοσηλεία των άλλων ασθενών. Αύξηση της συνολικής ανοσίας του πληθυσμού. Η αύξηση της συνολικής ανοσίας του πληθυσμού έχει σημαντική επι­ δημιολογική σημασία για την αντιμετώπιση τόσο των μολυσματικών (κυρίως) επιδημιών νο­σοκομειακών λοιμώξεων όσο και για την πρόληψη των ενδημικών νοσοκομειακών λοιμώξεων. Μπορεί να γίνει: (α) με τεχνητή ενεργητική ανοσοποίηση (εμβολιασμούς), (β) με παθητική ανοσοποίηση (χορήγηση ε­τοίμων αντισωμάτων), και (γ) με προφυ­ λακτική χορήγηση αντιβιοτικών (συνήθως διεγχειρητικώς) (βλέπε Κεφάλαιο 72). Οι συνήθως συνιστώμενοι εμβολιασμοί για το ιατρο-νοσηλευτικό και λοιπό προσωπικό (φοιτητές ιατρικής-νοσηλευτικής, καθαρι­ στές, εργάτες πλυντηρίων) του νο­σοκομείου είναι ο εμβολιασμός με το ανασυνδυασμένο

1717

εμβόλιο έναντι της ηπατίτιδας Β, όπως και έναντι του τετάνου. Άλλοι συνιστώμενοι εμβολιασμοί (ιδιαιτέρως σε περίπτωση υπαρκτής ή αναμενομένης επιδημίας νο­ σοκομειακής λοιμώξεως) είναι έναντι της γρίππης και έναντι της μη­νιγγίτιδας (τύπου C) (βλέπε Κεφάλαιο 74). Παθητική ανοσοποίηση, στο χώρο του νοσοκομείου, γίνεται συνήθως έναντι της ηπατίτιδας Β. Η υπεράνοση ανοσοσφαιρίνη έναντι της ηπατίτιδας Β (HBIG) και (κατά πε­ ρίπτωση) η πρώτη δόση του εμβολίου έναντι της ηπατίτιδας Β συνιστώνται να δίδονται σε κάθε περίπτωση πιθανής εκθέσεως στον ιό Β. Επίσης, σε νεογνά που γεννήθηκαν από μητέρα θετική για HBV χορηγούνται κατά τη γέννησή τους η υπεράνοση ανοσοσφαιρίνη έναντι της ηπατίτιδας Β συγχρόνως με την πρώτη δόση του εμβολίου. Για την πρόληψη των λοιμώξεων του εγχειρητικού πεδίου έχει γίνει ευρέως απο­ δεκτή στη χειρουργική πρακτική η χορήγη­ ση διεγχειρητικώς μιας και μόνης δόσεως αντιβιοτικού στον ασθενή (και πιθανόν μιας ακόμα δόσεως, κατά περίπτωση, μετά τη χειρουργική επέμβαση). Η επιλογή του καταλλήλου αντιβιοτικού για τη διεγχειρη­ τική χορήγηση εξαρτάται από το είδος της χειρουργικής επεμβάσεως και από το είδος των αναμενομένων υπεύθυνων μικροοργα­ νισμών (βλέπε Κεφάλαιο 72). Επιδημιολογική επιτήρηση των νοσοκομειακών λοιμώξεων. Η επιδημιολογική επιτήρηση στο χώρο του νοσοκομείου είναι η σημαντικότερη συνιστώσα των προ­ γραμμάτων προλήψεως και ελέγχου των ενδημικών νοσοκομειακών λοιμώξεων και η απαραίτητη προϋπόθεση της μη ανα­ ζωπυρώσεως επιδημίας νοσοκομειακής λοιμώξεως. Ως επιδημιολογική επιτήρηση (sur­veillance) στο χώρο του νοσοκομείου θεω­ρ είται η οργανωμένη, και συνεχής συλλογική καταγραφή όλων των δεδομέ­ νων που αφορούν: (α) τη συχνότητα των

1718

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νοσοκομειακών λοιμώξεων στον πληθυσμό του νοσοκομείου, (β) το είδος και τον τρόπο εκτελέσεως όλων των ­ιατρο-­νοσηλευτικών πρακτικών φροντίδας του ασθενούς, (γ) το είδος και το φαινότυπο αντοχής στα αντι­ βιοτικά (sus­cep­tibility patterns) όλων των παθογόνων μικροοργανισμών που απομο­ νώνονται στις περιπτώσεις των ενδημικών ή επιδημικών νοσοκομειακών λοι­μώξεων του νοσοκο­μείου, και (δ) το είδος και την κατανάλωση (ποιοτική και ποσοτική) όλων των αντιμικροβιακών φαρμάκων που χρη­ σιμοποιούνται στη θεραπεία των ασθενών του νοσοκομείου με λοιμώξεις. Η επιδημιολογική επιτήρηση των νοσο­ κομειακών λοιμώξεων σε εθνικό επίπεδο (ή και σε επίπεδο νοσοκομείου) ­χρησιμεύει: (α) Στην εκτίμηση της συχνότητας των εν­δ ημικών νοσοκομειακών λοιμώξεων (ba­seline rates). (β) Στην έγκαιρη ανα­ γνώριση των επιδημικών επεισοδίων των νοσοκομειακών λοιμώξεων. (γ) Στην έγκαιρη αναγνώριση νεοεμφανιζομένων παθογόνων μικροοργανισμών με ασυνή­ θιστο φαινότυπο αντοχής στα αντιβιοτικά και στην έγκαιρη λήψη αποτελεσματικών προληπτι­κών μέτρων για τη διακοπή των οδών με­­­ταδόσεώς τους. (δ) Στη διαπί­ στωση εξωγενών παραγόντων κινδύνου προκλήσεως νοσοκομειακών λοιμώξεων (π.χ. ανύπαρκτη ή ατελής αντισηψία των χεριών του ιατρο-νοσηλευτικού προσω­ πικού του νοσοκομείου, προβληματική απολύμανση/αποστείρωση των ιατρικών οργάνων, προβληματική αποκομιδή των ­μολυσματικών αποβλήτων του νοσοκομείου κ.λπ.) και στη θέσπιση των αναγκαίων δι­ ορθωτικών προληπτικών μέτρων. Εξάλλου, η τεκμηριωμένη γνώση που παρέχουν τα δεδομένα της επιδημιολογικής επιτηρήσε­ ως των νο­σοκομειακών λοιμώξεων, είναι ο μόνος τρό­πος που μπορεί να πείσει το ιατρο-νοσηλευτικό και το άλλο προσωπικό του νοσοκομείου να αλλάξει τη συμπερι­ φορά του και να υιοθετήσει και να τηρήσει

άλλες πιο ασφαλείς για τον ασθενή ιατρονοσηλευτικές πρακτικές. (ε) Τα δεδομένα της επιδημιολογικής επιτηρήσεως των νο­ σοκομειακών λοιμώξεων σε εθνικό επίπεδο, μπορούν να τροφοδοτήσουν με πιο νέα και σύγχρονα δεδομένα την εφαρμοζομένη πο­ λιτική προλήψεως των νοσοκομειακών λοι­ μώξεων και να την αναπροσαρμόσουν σε ορθότερη και αποτελεσματικότερη βάση. Έχει δια­πιστωθεί ότι για την αποτελεσμα­ τικότερη επιδημιολογική επιτήρηση (sur­­ veillance) των νοσοκομειακών λοιμώξεων είναι απαραίτητο να συνυπάρχουν: (α) το κατάλληλο ιατρο-νοσηλευτικό προσωπικό, (β) οι κατάλληλες πηγές συλλογής στοι­ χείων και δεδομένων για την ανίχνευση περιπτώ­σεων νοσοκομειακών λοιμώξεων, και (γ) η κατάλληλη μέθοδος της αναλυτικής επιδημιολογίας. Η ανίχνευση των περιπτώσεων νοσοκο­ μειακών λοιμώξεων μπορεί να γίνει από το μη ειδικό ιατρο-νοσηλευτικό προσω­πι­κό του νοσοκομείου (παθητική επιδη­μιο­λο­­γική επι­ τήρηση) ή από το ειδικό ιατρο­νο­­ση­λευτικό προσωπικό της Επιτροπής ­Ελ­ έγχου Νο­ σοκομειακών Λοιμώξεων του Νοσοκομείου (ενεργητική ε­πι­δημιολογική επιτήρηση). Οι πηγές συλλογής στοιχείων και δεδομέ­ νων για την ανίχνευση των περιπτώ­σεων νοσοκομειακών λοιμώξεων του νοσοκο­ μείου μπορεί να είναι: (α) τα δεδομένα που προέρχονται από την επίσκεψη του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού στους θαλάμους των ασθενών (επιδημιολογική ε­πι­τήρηση κατευθυνόμενη στους ασθε­ νείς), και (β) τα δεδομένα που προέρχο­ νται από το Μικροβιολογικό αλλά και το Ακτινολογικό εργαστήριο με στοιχεία από θετικές καλλιέργειες κλινικών δειγμάτων νοση­λευο­μένων ασθενών του νοσοκομείου και ακτινογραφίες συμβατές με πνευμονία (ε­πιδημιολογική επιτήρηση κατευθυνομένη στο εργαστήριο). Τα είδη των μεθόδων της αναλυτικής

Επιδημιολογία και Πρόληψη των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων

επιδημιολογίας που χρησιμοποιούνται συνήθως στην επιδημιολογική επιτήρηση των νοσοκομειακών λοιμώξεων είναι η προο­πτική (prospective) και η αναδρομική (re­tr­ ospective) μέθοδος. Από τη μελέτη πολ­ λών και επιτυχών προγραμμάτων επιδημι­ ολογικής επιτηρήσεως των νοσοκομειακών λοιμώξεων προκύπτει ότι αποτελεσματι­ κότερα όλων είναι τα προγράμματα που χρησιμοποιούν επιδημιολογική επιτήρηση με «ενεργητική» και «κατευθυνομένη στους ασθενείς» ανίχνευση των περι­πτώσεων νοσοκομειακών λοιμώξεων και με «προ­ οπτική» μέθοδο αναλύσεως. Αξίζει να σημειωθεί ότι στις ΗΠΑ, για τη συμμετοχή νοσοκομείων στο Εθνικό Πρόγραμμα NNIS του CDC απαραίτητη προϋπόθεση είναι τα νοσοκομεία αυτά να έχουν χρη­σιμοποιήσει «ενεργητική», «κατευθυνομένη στους ασθε­ νείς» και «προο­πτική» μέθοδο επιδημιο­ λογικής επιτηρήσεως των νοσοκομειακών λοιμώξεών τους. Οι κυριότερες μέθοδοι επιδημιολογικής επιτηρήσεως των νοσοκομειακών λοιμώ­ ξεων είναι: (α) επιδημιολογική επιτήρηση κατευθυνομένη σε όλη την έκταση του νο­ σοκομείου με εκτίμηση της ­επιπτώσεως, ή του επιπολασμού των νοσοκομειακών λοιμώξεων, (β) επιδημιολογική επιτήρηση κατευθυνομένη σε συγκεκριμένη ομάδα νοσηλευομένων ασθενών με υψηλό κίν­ δυνο αναπτύξεως νοσοκομειακής λοιμώ­ ξεως (π.χ. μόνο σε ασθενείς της Μονάδας Εντατικής Θεραπείας του νοσοκομείου για τους οποίους πρέπει η καταγραφή να είναι συνεχής), (γ) επιδημιολογική επιτήρηση μόνο των σοβαροτέρων ενδημικών νο­ σοκομειακών λοιμώξεων (π.χ. μόνο της πρω­­τοπαθούς βακτηριαιμίας ή πνευμο­ νίας), (δ) επιδημιολογική επιτήρηση σε συγκεκριμένα και εκ περιτροπής οριζόμενα τμήματα νοσηλευομένων ασθενών του νο­ σοκομείου, (ε) επιδημιολογική επιτήρηση περιορισμένης εκτάσεως και περιοδικώς

1719

επιτελούμενη, και (στ) επιδημιολογική επιτήρηση των νοσοκομειακών λοιμώξε­ ων με­τά την έξοδο των ασθενών από το νοσοκομείο. Από το σύνολό τους, μετά την έ­ξο­δο του ασθενούς, οι λοιμώξεις που έ­χουν μελετηθεί περισσότερο είναι εκεί­νες του εγχειρητικού πεδίου, οι λοιμώξεις μετά τον το­κετό, οι λοιμώξεις μετά από τοποθέτηση προθέσεων, και οι νεογνικές λοιμώξεις. Έχει εκτιμηθεί ότι, λόγω κυρίως της βραχείας πα­ ραμονής στο νοσοκομείο των ασθενών μετά τη χειρουργική επέμβαση, έως και το 50% των ­λοιμώξεων του εγχειρητικού πεδίου αναγνωρίζεται μό­νον αν οι ασθενείς παρα­ κολουθηθούν (τηλεφωνική παρακολούθηση ή μέσω ταχυδρομείου) μετά την έξοδό τους από το νοσοκομείο που αφορά σε ένα μήνα από τη χειρουργική επέμβαση. Τα κυριότερα πλεονεκτήματα και μειο­ νεκτήματα των μεθόδων επιδημιολογικής επιτηρήσεως των νοσοκομειακών λοιμώ­ ξεων περιγράφονται συνοπτικώς στον Πίνακα 69.6. ΕΠΙΛΟΓΟΣ Οι νοσοκομειακές λοιμώξεις αποτελούν μία από τις κύριες αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας για τους νοσηλευομένους ασθενείς των νοσοκομείων σε παγκόσμια κλίμακα. Είναι γνωστόν ότι η πρόοδος της ιατρικής διαγνωστικής και θεραπευτικής τεχνολογίας οδήγησε σε μία θεαματική αύ­ξηση του προσδοκίμου της επιβιώσεως και κατ’ επέκταση σε αύξηση των ανοσοκα­ τεσταλμένων νοσηλευόμενων ασθενών και των νοσηλευομένων με βαριά υποκειμένη νόσο ή με ξένα σώματα. Σήμερα, οι νοση­ λευόμενοι στα νοσοκομεία ασθενείς είναι περισσότερο ηλικιωμένοι, περισσότερο ανοσοκατεσταλμένοι και με περισσότερες και βαρύτερες υποκείμενες νό­σους και επο­ μένως, εγγενώς, έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να ανα­πτύξουν νοσοκομειακές λοιμώξεις.

1720

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 69.6. Μέθοδοι καταγραφής, ελέγχου και επιδημιολογικής επιτηρήσεως (surveillance) των νοσοκομειακών λοιμώξεων. Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα (Τροποποιημένος από Perl TM. In: Wenzel RP (ed). Prevention and Control of Nosocomial Infections. 3rd ed. Baltimore, Maryland: Williams and Willkins; 1997: pp 127-61) Είδος μεθόδου επιτηρήσεως

Πλεονεκτήματα

Μειονεκτήματα

Ι.α. Σε όλο το νοσοκομείο Παρέχει πληροφορίες για τις νο- Δαπανηρή με εκτίμηση της επιπτώσεως σοκομειακές λοιμώξεις από Απαιτεί πολλές εργατοώρες (hospital-wide-incidence όλες τις εστίες και για όλα surveillance) τα τμήματα και τις μονάδες

Αναγνωρίζει αθροίσματα (clusters)

Καταγράφει τις ενδημικές συχνό- τητες (baseline rates)

Αναγνωρίζει ταχέως τα επιδημικά επεισόδια (outbreaks)

Αναγνωρίζει παράγοντες κινδύνου (risk factors)

Αναγνωρίζει νεοεμφανιζόμενα ανθε κτικά στελέχη μικροβίων Ι.β. Σε όλο το νοσοκομείο με Ταχεία και φθηνή Υπερεκτιμά την πιθανότητα νοεκτίμηση του επιπολασμού Απαιτεί λίγη προσπάθεια και προσω- σήσεως των ασθενών από (hospital-wide-prevelance πικό νοσοκομειακή λοίμωξη surveillance) Μπορεί να επαναλαμβάνεται περιο- Δεν αποκαλύπτει διαφορές της δικώς συχνότητας νοσοκομειακής λοι- μώξεως μεταξύ διαφορετικών ομάδων ασθενών

Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιεί- ται στην εκτίμηση των διαχρο- νικών τάσεων (secular trends) II. Κατευθυνόμενη σε συγκεκριμένο στόχο (targeted surveillance) II.α. Ειδική ως προς την εστία Ελαστική, συνδυάζεται με άλλες Δεν έχει προκαθορισμένο αντι(site-specific) Συλλαμβάνει λοιμώξεις (εγχειρητι- κείμενο προλήψεως κού πεδίου) μετά την έξοδο του Παρέχει ανεπαρκή δεδομένα όσον ασθενούς από το νοσοκομείο αφορά τον παρονομαστή ΙΙ.β. Ειδική ως προς τη νοσοκοΕστιάζεται στους ασθενείς με το Απαιτείται συνεχής επιτήρηση μειακή μονάδα (unit-specific) μεγαλύτερο κίνδυνο για την εκτίμηση των ενδημι Απαιτεί λιγότερο προσωπικό κών συχνοτήτων (baseline

Απλοποιεί τις προσπάθειες της retes) επιτηρήσεως Πιθανόν να μην αναγνωρίσει αθροίσματα (clusters) II.γ. Εκ περιτροπής surveillance Λιγότερο δαπανηρή και χρονοβόρα Πιθανόν να μην αναγνωρίσει σε μονάδες ή τμήματα του από την Ια αθροίσματα (clusters) νοσοκομείου (rotating) Απαιτείται λιγότερο προσωπικό (εργατοώρες)

Μελετώνται και καταγράφονται εκ περιτροπής όλα τα τμήματα του νοσοκομείου II.δ. Κατευθυνόμενη στην έγκαιρη Είναι χρήσιμη όταν χρησιμοποιείται Η απειλή επιδημικών επεισοδίων ανίχνευση των επιδημικών με όλες τις μεθόδους επιτηρήσεως είναι ειδική για κάθε νοσοκοεπεισοδίων (outbreak μείο surveillance)

Δεν καταγράφει τις ενδημικές συ- χνότητες των νοσοκομειακών λοιμώξεων (baseline rates) Συνεχίζεται

Επιδημιολογία και Πρόληψη των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων

1721

Πίνακας 69.6. Μέθοδοι καταγραφής, ελέγχου και επιδημιολογικής επιτηρήσεως (surveillance) των νοσοκομειακών λοιμώξεων. Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα (Τροποποιημένος από Perl TM. In: Wenzel RP (ed). Prevention and Control of Nosocomial Infections. 3rd ed. Baltimore, Maryland: Williams and Willkins; 1997: pp 127-61) (συνέχεια) Είδος μεθόδου επιτηρήσεως

Πλεονεκτήματα

Μειονεκτήματα

III. Επιτήρηση βάσει προκαθοΕίναι χρήσιμη για νοσοκομεία με Δεν καταγράφει τις ενδημικές ρισμένου στόχου ή προτε- ειδικά ενδιαφέροντα και περιορι- συχνότητες των νοσοκομειακών ραιότητας προλήψεως σμένους πόρους, οι οποίοι μπο- λοιμώξεων (baseline rates) (surveillance by odjective/ ρούν να χρησιμοποιηθούν με αυτό Πιθανόν να μην αναγνωρίσει priority-directed surveillance) τον τρόπο πιο αποτελεσματικά αθροίσματα (clusters) ή επιδη Μπορεί να εστιάζεται στα ειδικά μικά επεισόδια (outbreaks) προβλήματα του κάθε νοσοκομείου

Αναγνωρίζει παράγοντες κινδύνου (risk factors)

Μπορεί να ανακαλύπτει νοσοκομεια κές λοιμώξεις που εκδηλώνονται μετά την έξοδο του ασθενούς από το νοσοκομείο IV. Περιορισμένη και περιοδικώς Μειώνει την πιθανότητα της μη ανα- Πιθανόν να μην αναγνωρίσει επιτελουμένη επιτήρηση γνωρίσεως ενός επιδημικού επει- αθροίσματα (clusters) (limited periodic surveillance) σοδίου (outbreak)

Ελευθερώνει χρόνο από τη Νοση λεύτρια Ελέγχου Λοιμώξεων, η οποία μπορεί να τον χρησιμο ποιήσει επωφελώς αλλού

Αυξάνει την αποτελεσματικότητα της επιτηρήσεως

Καταγράφει ενδημικές συχνότητες (baseline data) V. Επιτήρηση μετά την έξοδο Αυξάνει ουσιαστικά τον αριθμό των Προβλήματα όσον αφορά την του ασθενούς από το νοσο- μετά την έξοδο του ασθενούς λοι- ακρίβεια των δεδομένων κομείο (postdischarge μώξεων (εγχειρητικού πεδίου) Αριθμός ασθενών χάνεται κατά surveillance)

το χρόνο παρακολουθήσεως (follow-up)

Αν δε ληφθεί υπόψη και η ολοένα παγκο­ σμίως αυξανομένη α­ντοχή των μικροοργα­ νισμών στις μικροβιακές ουσίες καθώς και η ολοένα αυξανομένη εμφάνιση νέων και πε­ ρισσότερο ανθεκτικών σε πολλά αντιβιοτικά στελεχών βακτηρίων με αποτέλεσμα την πρόκληση σοβαρών (με υψηλή θνητότητα) εν­δημικών και επιδημικών νοσοκομειακών λοι­­μώξεων, συμπεραίνεται ότι ο μόνος τρό­ πος προλήψεως είναι ο περιορισμός της διασποράς των λοιμογόνων παραγόντων με τη διακοπή των οδών μεταδόσεως των νοσοκομειακών ­λοιμώξεων. Ο τρόπος είναι

εφικτός και μπορεί να επιτευχθεί κυ­ρίως με τη σχολαστική τήρηση απλών κα­­νόνων υγι­ εινής και την πλήρη αλλαγή της υγιειονομι­ κής συμπεριφοράς του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού των νοσοκομείων, όπως και με την ορθολογική συνταγογραφία των αντιβιοτικών με την εφαρμογή της οποίας έχει αποδειχθεί ότι τα ανθεκτικά βακτήρια είναι δυνατόν να χάσουν τους ανθεκτικούς γόνους και να επανέλθουν οι ευαίσθητοι κλώνοι τους. Η επίδραση αποτελεσματικών προγραμ­ μάτων προλήψεως και επιδημιολογικής

1722

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

επιτηρήσεως των νοσοκομειακών λοιμώ­ ξεων, όπως προκύπτει από τεκμηριωμένες μελέτες, φαίνεται στη θεαματική μείω­ση της συχνότητάς τους. Στη μεγάλη με­λέτη αποτε­ λεσματικότητας προγραμμά­των προλήψε­ ως και επιδημιολογικής επιτη­ρήσεως που ανακοίνωσε το Κέντρο Ελέγχου Νοσημάτων των Ηνωμένων ­Πολιτειών (CDC, SENIC project) διαπιστώθηκε ότι τουλάχιστον το 1 /3 (32%) των ενδημικών νοσοκομειακών λοιμώξεων μπορεί να προληφθεί. Αν δε ληφθεί υπόψη και η συνεχής αύξηση της επιπτώσεως των νοσοκομειακών λοιμώ­ ξεων εκεί όπου δεν εφαρμόσθηκε κανένα πρόγραμμα προλήψεως, τότε η μείωση της συχνότητάς τους υπερβαίνει το 50%. Στη μελέτη αυτή υπολογίσθηκε η συχνότητα των κυριοτέρων ενδημικών νοσοκομειακών λοι­ μώξεων σε 338 νοσοκομεία διαφορετικού τύπου και μεγέθους (τυχαία επιλεγμένων από τα 6.000 νοσοκομεία που συμμετείχαν στη μελέτη) προ της εφαρμογής (1970) και μετά την εφαρμογή (1975-1976) προγραμ­ μάτων προλήψεως και επιδημιολογικής επιτηρήσεως. Η σύγκριση της συχνότητας των ενδημικών νοσοκομειακών λοιμώξεων μεταξύ των δύο αυτών περιόδων έδειξε ότι: (α) Νοσοκομεία που εφάρμοσαν απο­ τελεσματικά προγράμματα μείωσαν τη συχνότητα των ενδημικών ­νοσοκομειακών λοιμώξεων ως ακολούθως: την πνευμονία κατά 27.5%, τις ουρολοιμώξεις κατά 30.5% και τις λοιμώξεις του εγχειρητικού πεδίου όπως και την πρωτοπαθή βακτηριαιμία κατά 35%. (β) Σε νοσοκομεία τα οποία δεν εφάρ­ μοσαν κανένα πρόγραμμα ­προλή­ψεως και επιδημιολογικής επιτηρήσεως, η συχνό­τητα των ενδημικών νοσοκομειακών λοιμώξεων αυξήθηκε κατά 18%. (γ) Τα αποτελεσματικά προγράμματα προλήψεως και επιδημιολογι­ κής επιτηρήσεως ­διέθεταν μία τουλάχιστον νοσηλεύτρια ελέγχου λοιμώξεων (Infection Control Nurse) αποκλει­σ τικής απασχο­ λήσεως ανά 250 νοσηλευτικά κρεβάτια,

έναν ιατρό λοιμωξιολόγο και πρόγραμμα υποχρεωτικής αναφοράς των λοιμώξεων του εγχειρητικού πεδίου από τους χειρουρ­ γούς. Εξυπακούεται ότι η ε­φαρμογή όλων των περιγραφέντων προληπτικών μέτρων πρέπει να συνοδεύε­ται και από την ορθο­ λογική πολιτική χρή­σεως των αντιβιοτικών στο νοσοκομείο. Οι νοσοκομειακές λοιμώξεις συνιστούν μία σοβαρή επιπλοκή και επιβάρυνση της ήδη επιβαρυμένης υγείας των νοσηλευομένων ασθενών. Για την πλειοψηφία από αυτούς οι νοσοκομειακές λοιμώξεις αποτελούν μία σοβαρή απειλή και για την ιδία τη ζωή τους. Η αναχαίτιση, της ολοένα αυξανομένης συ­ χνότητας των νοσοκομεια­κών λοιμώξεων, είναι εφικτή κυρίως με την τήρηση από το ιατρο-νοσηλευτικό προ­σωπικό βασικών κα­ νόνων υγιεινής. Η α­νάγκη για συμμόρφωση του ιατρο-νοσηλευτικού προσωπικού στους κανόνες αυτούς, όπως και η εφαρμογή της ορθολογικής επιλογής αντιβιοτικών από το ιατρικό προσωπικό, καθίσταται πλέον όχι μόνον επιτακτική, αλλά και ηθικώς αναγκαία. Βιβλιογραφια Centers for Disease Control, Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee and the HICPAC/SHEA/APIC/IDSA Hand Hygiene Task Forse. Guidelines for hand hygiene in health-care settings. Am J Infect Control 2002; 30(S):1-46.

Centers for Disease Control, Garner JS and the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Guidelines for isolation precau­ tions in hospitals. Infect Control Hosp Epide­ miol 1996; 17:53-80.

Doebbeling BN, Pfaller MA, Houston AK, Wenzel RP. Removal of nosocomial pathogens from the contaminated glove. Ann Intern Med 1988; 109:394-8.

Emory TG, Gaynes PR. An overview of noso­ comial infections, including the role of the Microbiology Laboratory. Clin Microbiol Rev 1993; 6:428-42.

Επιδημιολογία και Πρόληψη των Νοσοκομειακών Λοιμώξεων Haley RW, Culver DH, White JW, et al. The ef­ ficacy of infection surveillance and control programs in preventing nosocomial infections in U.S. hospitals. Am J Epidemiol 1985; 121: 182-205.

Haley RW, Culver DH, White JW, Morgan WM, Emori TG. The nation-wide nosocomial in­ fection rate: a new need for vital statistics. Am J Epidemiol 1985; 121:159-67.

Maki DG, Alvarado CJ, Hassemer CA, Zilz MA. Relation of the inanimate hospital environment to endemic nosocomial infections. N Engl J Med 1982; 307:1562-6.

Martone WJ, Jarvis WR, Edwards JR, Culver DH, Haley RW. Incidence and nature of en­ demic and epidemic nosocomial infections.

In: Bennett JV, Brachman PS (eds). Hospital Infections. 4th ed. Philadelphia-New York: Lippincott-Raven; 1998: pp 461-76.

Matthew EB, Dietzman DE, Madden DL, et al. A major epideminc of infections hepatitis in an institution for the mentally retarded. Amer J Epidemiol 1973; 98:199-215.

National Nosocomial Infections Surveillance System. Nosocomial infection rates for inter­ hospital comparison: limitations and possible solutions. Infect Control Hosp Epidemiol 1991; 12:609-21.

National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System. Semiannual Report, May 1995. Am J Infect Control 1995; 23:377-85.

National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System. Report, data summary from January 1992 through June 2004, issued October 2004. Am J Infect Control 2004; 32:470-85.

Olsen RJ, Lynch P, Coyle MB, Cummings J, Bokete T, Stamm WE. Examination of gloves as barriers to hand contamination in clinical practice. JAMA 1993; 270:350-3.

1723

Perl TM. Surveillance, reporting, and the use of computers. In: Wenzel RP (ed). Prevention and Control of Nosocomial Infections. 3rd ed.

Baltimore, Maryland: Williams and Wilkins; 1997: pp 127-61.

Rotter ML. Hand warhing, hand disinfection, and skin disinfection. In: Wenzel RP (ed). Preven­ tion and Control of Nosocomial Infections. 3rd ed. Baltimore, Maryland: Williams and Wilkins; 1997: pp 691-709.

Rotter ML. Hand washing and hand disinfection.

In: Mayhall CG (ed). Hospital Epidemiology and Infection Control. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 1999: pp 1339-55.

Telzak EE, Budnick LD, Greenberg MS, et al. A nosocomial outbreak of Salmonella enteritidis infection due to the consumption of raw eggs.

N Engl J Med 1990; 323:394-7. Τριχόπουλος Δ. Γενική και Κλινική Επιδημιολογία. Αθήνα: Εκδόσεις Γ. Παρισιάνος, 2002: σελ.

51-66. Τριχόπουλος Δ, Καλαποθάκη Β, Πετρίδου Ε. Προληπτική Ιατρική και Δημόσια Υγεία. Αθήνα: Ιατρικές εκδόσεις Ζήτα, 2000: σελ. 219-57 και 375-94.

Wendt C, Herwaldt LA. Epidermics: Identifica­ tion and management. In: Wenzel RP (ed).

Prevention and Control of Nosocomial Infec­ tions. 3rd ed. Baltimore, Maryland: Williams and Wilkins; 1997: pp 175-213. Ξηρουχάκη Ε. Υγιεινή και Επιδημιολογία στο Χώρο του Νοσοκομείου. Αθήνα: Εκδόσεις Συμμετρία, 2000: σελ. 31-61.

Zervos MJ, Kauffman CA, Therasse PM, Berg­ man AG, Mikerell TS, Schaberg DR. Nosoco­ mial infection by gentamicin resistant Strepto­ coccus faecalis: an epidemiologic study. Ann Intern Med 1987; 106:687-91.

70

ΤΑΞΙΔΙΩΤΙΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ

70.Ι. ταξιδιωτικη ιατρικη και λοιμωξεισ Διονύσιος Βουτσινάς Με τον όρο αυτό φέρεται ο τομέας ε­κεί­νος της παθολογίας που ασχολείται με τα ιδιαίτερα προβλήματα υγείας που σχετίζονται με τα ταξίδια. Από τα προβλήματα αυτά οι λοιμώξεις, αν και δεν είναι τα μοναδικά, είναι τα σημαντικότερα, τόσο γιατί και αριθμητικώς υπερέχουν αλλά και γιατί μπορεί να έχουν σημαντικές επιπτώ­σεις στη δημοσία υγεία, ιδιαιτέρως σήμερα, όπου ο όγκος των καθημερινώς κινούμενων ταξιδιωτών είναι τεράστιος και όπου με τα αεροπορικά ταξίδια οι αποστάσεις έχουν μηδενισθεί. Η σημασία των ταξιδιωτών για την πρόκληση επιδημιών είχε ήδη αναγνωρισθεί από το 14ο αιώνα από τους Ενετούς, οι οποίοι για να περιορίσουν την εισαγωγή λοιμωδών νοσημάτων, εφάρμοσαν τη μέθοδο της απο­μo­νώσεως των κρουσμάτων καθώς και των πληρωμάτων των πλοίων, που έφθαναν τόσο στη μητρόπολη, όσο και στις κτήσεις, αρχικώς για τριάντα και στη συνέχεια για σαράντα ημέρες (qua­rantina), ­ιδρύοντας γιαυτό το σκοπό λοιμοκαθαρτήρια, περισσότερο γνωστά ως Λαζαρέτα από την ομώνυμη νησίδα, όπου ιδρύθηκε το μητροπολιτικό. Έλεγχος ταξιδιώτη πριν την αναχώρηση Είναι λογικό κάθε μελλοντικός ταξιδιώ­ της να συμβουλεύεται τον ιατρό του και

κατά προτίμηση τα ειδικά ιατρεία, όπου υπάρχουν, και η επίσκεψη αυτή να πραγματοποιείται εγκαίρως, δηλαδή 4-6 εβδομάδες πριν την αναχώρηση, και τούτο διότι είναι πιθανό να χρειασθούν εμβολιασμοί ή σύ­σ ταση χημειοπροφυλάξεως, η οποία και αυ­τ ή πρέπει να αρχίζει εγ­κ αίρως. Εντούτοις επίσκεψη ακόμα και την τελευταία στιγμή μπορεί να αποβεί πολλαπλώς ωφέλιμη. Κατά τη διάρκειά της το κύριο έργο του ιατρού είναι να εκτιμή­­σει αφ’ ενός τον κίνδυνο που συνδέε­ται με το συγκεκριμένο ταξίδι και αφ’ ε­τέρου την κατάσταση της υγείας του τα­ξιδιώτη. Τα κύρια νοσήματα που ενδημούν σε μία συγκεκριμένη χώρα και μάλιστα κατά περιοχή μπορεί σήμερα κάθε ιατρός να τα πληροφορηθεί με ευκολία από το ­διαδίκτυο. Ο κίνδυνος όμως για ένα συγκεκριμένο τα­ξιδιώτη πρέπει να εξατομικεύεται και γιαυ­τό πρέπει να λαμβάνονται υπόψη ο τελικός προορισμός, η διάρκεια παραμονής, οι συνθήκες παραμονής, ο σκοπός της επισκέψεως, οι δραστηριότητες κατά την επίσκεψη και η συμπεριφορά του ταξιδιώτη. Κατά τον τρόπο αυτό κινδυνεύει λιγότερο ο ταξιδιώτης που κατευθύνεται σε χώρα με υψηλής στάθμης συνθήκες υγιεινής από εκείνον που οδεύει σε χώρα που στερείται στοιχειώδους συστήματος υδρεύσεως, κινδυνεύει λιγότερο ο ταξιδιώ­της που διαμένει σε υψηλών προ1725

1726

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

διαγραφών ξενοδοχείο από τον ελεύθερο κατασκηνωτή και κινδυνεύει λιγότερο ο τυπικός τουρίστας από το μέλος ανθρωπιστικής οργανώσεως ή εκείνον που θα αναζητήσει την περιπέτεια ή την καλύτερη γνωριμία της χώρας. Κατά τον έλεγχο της καταστάσεως της υγείας του ταξιδιώτη πρέπει να αναζητού­ νται: (α) τυχόν νόσηση από μεταδοτικό νό­σημα, γεγονός που αποτελεί απόλυτη αντένδειξη για ταξίδι, δεδομένου ότι τα άτομα αυτά αποτελούν κίνδυνο για τη δη­ μόσια υγεία, (β) καταστάσεις ή παθήσεις που αποτελούν αντένδειξη για ένα συγκεκριμένο ταξίδι, όπως επί παραδείγματι το ταξίδι σε χώρες με μεγάλο υψόμετρο (π.χ. Περού) σε άτομα με χρονία αναπνευστική ανεπάρκεια, και (γ) άλλες παθήσεις για τις οποίες χρειάζεται να ληφθούν ειδικά μέτρα, ή που να αποτελούν αντένδειξη για κάποιον εμβολιασμό. Καλόν είναι η ομάδα αίματος του υποψήφιου ταξιδιώτη να είναι γνωστή. Οι πά­σ χοντες από χρονία νόσο πρέπει να είναι εφοδιασμένοι με ειδικό ενημερωτικό σημείωμα από τον ιατρό τους στο οποίο πρέπει να αναγράφονται τα τηλέφωνα επικοινωνίας μαζί του. Ειδικότερα, άτομα με γνωστή σοβαρή αλλεργία ή διαβητικοί, ιδίως εκείνοι που χρησιμοποιούν ινσουλίνη, σκόπιμο είναι να φορούν επίσης ενδεικτική για την πάθησή τους πλακέτα ή βραχιόλι. Άτομα που ακολουθούν κάποια χρόνια θεραπεία πρέπει να εφοδιάζονται με τα απαιτούμενα φάρμακα για όλη τη διάρκεια του ταξιδιού καθώς και με σχετικό ιατρικό σημείωμα για αποφυγή προβλημάτων με τις τελωνειακές αρχές. Τέλος, όλοι οι ταξιδιώτες και οπωσδήποτε αυτοί που ταξιδεύουν σε χώρες του τρίτου κόσμου, πρέπει να ­έχουν μαζί τους ένα πρόχειρο φαρμακείο που να περιέχει βασικό υγειονομικό υλικό και φάρμακα (Πίνακας 70.1).

Πίνακας 70.1. Το περιεχόμενο του «φαρμακείου» του ταξιδιώτη Α. Απαραίτητα είδη πρώτων βοηθειών – Επιδεσμικό υλικό – Αντισηπτικό για τραύματα – Εντομοαπωθητικό – Stick αμμωνίας για την αντιμετώπιση νυγμών εντόμων – Τεχνητά δάκρυα – Αποσυμφορητικό ρινός – Υλικό για παρασκευή διαλύματος ενυδατώ σεως – Απλό αναλγητικό, όπως παρακεταμόλη – Ψαλίδι και παραμάνες – Θερμόμετρο (όχι υδραργυρικό) Β. Πρόσθετα είδη αναλόγως με τον προορισμό – Αντιδιαρροϊκό φάρμακο – Αντιμυκητιασική σκόνη – Ανθελονοσιακά φάρμακα – Χρονίως λαμβανόμενα φάρμακα – Σύριγγες μιας χρήσεως και βελόνες – Ήπιο, απλό ηρεμιστικό – Απολυμαντικό για νερό – Άλλα είδη κατά περίπτωση

Εμβολιασμοί Διακρίνονται σε βασικούς εμβολιασμούς, σε πρόσθετους απαιτούμενους λόγω του συγκεκριμένου ταξιδιού και σε υποχρεωτικούς. Στους βασικούς εμβολιασμούς ανήκουν αυτοί για τέτανο-διφθερίτιδα (Td) (σε παιδιά και κοκκύτη-DTP), ηπατίτιδα Β (HBV), ιλαρά-ερυθρά-παρωτίτιδα (MMR), πολιομυε­ λίτιδα (OPV ή IPV) όπως και ο εμβολιασμός έναντι του Hae­mophilus influenzae τύπου b (Hib). Η επίσκεψη στον ιατρό πριν το ταξίδι είναι σημαντική ευκαιρία για να ελέγχεται η ενημερότητα εμβολιασμού αυτών των ατόμων. Στους πρόσθετους απαι­τούμε­νους εμβολιασμούς αναλόγως με τον προορισμό, ανήκουν οι εμβολιασμοί έναντι της χολέρας, γρίππης, ηπατίτιδας Α, Ιαπωνικής εγκεφαλίτιδας, νόσου Lyme, μηνιγγιτιδοκοκκικής

Ταξιδιωτική Ιατρική

νόσου, λύσσας, του τυφοειδούς πυρετού, της κρω­τονογενούς εγ­κεφαλίτιδας, φυματιώσεως και του κίτρινου πυρετού (ατομική προστασία). Το είδος των απαι­ τούμενων κατά περίπτωση εμβολιασμών μπορεί να πληροφορηθεί κανείς εύκολα από το διαδίκτυο (www. cdc.gov). Στους υποχρεωτικούς εμβολιασμούς ανήκουν αυτοί που απαι­τ ούνται από ορισμένες χώρες για προστασία της δημοσίας υγείας όπως είναι ο εμβολιασμός για τον κίτρινο πυρετό ταξιδιωτών που προέρχονται από χώρες ενδημικές και ο εμβολιασμός έναντι της Neis­seria meningi­ti­dis των εισερχόμενων στη Σαουδική Αρα­βία προσκυνητών από τις χώ­ρες της λεγομένης «ζώνης της μηνιγγίτιδας» της Αφρικής. Προβλήματα κατά το αεροπορικό ταξίδι Το αεροπορικό ταξίδι συνδέεται με αρκετά προβλήματα τόσο λοιμώδη όσο και μη λοιμώδη. Τα τελευταία διακρίνονται σε εκείνα που έχουν σχέση με το μικροκλίμα του αεροσκάφους και σε εκείνα που σχετίζονται με τις συνθήκες πτήσεως. Λοιμώδη προβλήματα. Το σημαντικότερο πρόβλημα είναι ο κίνδυνος ­μεταδόσεως λοιμώξεων κατά τη διάρκεια του τα­­ξιδιού. Στα σύγχρονα αεροσκάφη ο αέρας της καμπίνας ανανεώνεται κατά 50%, ενώ ανακυκλώνεται 20-30 φορές την ώρα διερχόμενος μέσα από φίλτρα υψηλής απορροφητικότητας για σωματίδια (HEPA). Επιπλέον η ροή του αέρα είναι γραμμική και η κίνησή του είναι από πάνω προς τα κάτω, ώστε ο εισερχόμενος αέρας εξέρχεται από το έδαφος περίπου σε κατακόρυφη γραμμή. Πρόκειται για ιδιαιτέρως αποτελεσματικό σύστημα, το οποίο σαφώς υπερτερεί εκείνου των περισσότερων συγχρόνων κτηρίων. Όμως το σύστημα αυτό μπορεί να μη βρίσκεται σε λειτουργία όταν

1727

το αεροσκάφος βρίσκεται στο έδαφος. Γε­ νικώς, αν δεν υπάρξει μακρά καθήλωση του αεροσκάφους στο έδαφος ο κίνδυνος μεταδόσεως αερογενούς λοιμώξεως κατά την πτήση είναι μικρός. Ειδικώς, προκειμένου για φυματίωση ή γρίππη, κίνδυνος υφίσταται μόνο για τους καθημένους στα γειτονικά καθίσματα. Ειδικότερα για τη γρίπ­πη εκτεταμένη μετάδοση έχει αναφερ­ θεί μόνο σε περίπτωση μακράς καθηλώ­ σεως του αεροσκάφους στο έδαφος. Κατά την πρόσφατη επιδημία του σοβαρού ο­ξέος αναπνευστικού συνδρόμου (SARS) από 40 πτήσεις στις οποίες υπήρξε ταξίδι με συνεπιβαίνοντα συμπτωματικό ασθενή, πέντε μόνο πτήσεις συνδέθηκαν με δευτερογενή μετάδοση. Από αυτές μόνο μία είχε μεγάλο αριθμό δευτερογενών κρουσμάτων αφού από έναν επιβάτη μολύνθηκαν 24 άτομα (22 επιβάτες και 2 αεροσυνοδοί) σε ακτίνα 7 σειρών μπροστά και 5 πίσω. Δώδεκα από αυτούς ταξίδεψαν σε επόμενες πτήσεις έχοντας ήδη εκδηλώσει συμπτώματα της νόσου με συνέπεια μόνο ένα πρόσθετο κρούσμα. Μαζί όμως με τους επιβάτες ­ταξιδεύουν συχνά και έντομα. Ιδιαιτέρως συχνή είναι η μεταφορά κουνουπιών, τα οποία μπορεί όχι μόνο να μεταδώσουν ελονοσία στους επιβάτες κατά τη διάρκεια της πτήσεως, αλλά και να ξεφύγουν από το αεροπλάνο προκαλώντας μικροεπιδημία στην περιοχή του αεροδρομίου προορισμού, γνωστή και ως «ελονοσία των αεροδρομίων». Σε μία μάλιστα περίπτωση στη Ρώμη δημιουργήθηκε γύρω από το αεροδρόμιο επιδημική εστία με δευτερογενή κρούσματα. Για το λόγο αυτό οι περισσότερες χώρες απαι­ τούν απεντόμωση του αεροπλάνου. Αυτή γίνεται με χρήση σκευασμάτων πυρέθρου είτε υπολειμματικής δράσεως πριν την εί­ σοδο των επιβατών, είτε βραχείας δράσεως μετά την απογείωση, είτε και με τα δύο. Παρά τις μερικές υποκειμενικές αναφορές

1728

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αδιαθεσίας εκ μέρους επιβατών, η χρήση των εντομοκτόνων αυτών δεν έχει συνδεθεί με κάποια ειδική πρόκληση νόσου. Μη λοιμώδη προβλήματα. Αυτά σχετίζονται με το μικροκλίμα του αεροσκάφους και τις συνθήκες ταξιδιού. Κατά τη διάρκεια της πτήσεως η ατμοσφαιρική πίεση (ΑΠ) είναι αρκετά χαμηλότερη εκείνης στην επιφάνεια της θάλασσας (ο έλεγχος της ΑΠ της καμπίνας του αεροσκάφους επιτυγχάνει να υπάρχει εκεί, στο σύνηθες ύψος πτήσεως των 11.500 m ή 37.000 ποδιών, ΑΠ αντίστοιχη εκεί­νης σε ύψος 2500 m ή 5000-8000 ποδιών πάνω από την επιφάνεια της θάλασσας), υπάρχει χαμηλή σχετική υγρασία και αυξημένη έκθεση στην κοσμική ακτινοβολία. Επιπλέον η συγκέντρωση του ­όζοντος της ατμοσφαίρας στα μεγάλα ύψη είναι αυξημένη, όμως η περιεκτικότητα σε όζον του αέρα της καμπίνας είναι αμελητέα λόγω της υπάρξεως μηχανισμών μετατροπής του σε οξυγόνο. Ειδικότερα, η χαμηλή ΑΠ της καμπίνας έχει ως συνέπεια αφ’ ενός τη μείωση της μερικής τάσεως του O2 (pO2) και αφ’ ετέ­ ρου τη διαστολή του όγκου των ­αερίων των κοιλοτήτων του σώματος. Η μειωμένη pO2 μπορεί να έχει συνέπειες σε πά­σχοντες από χρονία αναπνευστική, καρδιαγγειακή ή δρεπανοκυτταρική νόσο, ενώ ενισχύει τη δράση της αλκοόλης στο ΚΝΣ. Η διαστολή του όγκου των αερίων των σωματικών κοιλοτήτων έχει κυρίως σημασία για προσφάτως χειρουργημένους ασθενείς καθώς και για εκείνους με κοινό κρυολόγημα, στους οποίους μπορεί να προ­κληθεί ­έντονη προσωπαλγία, λόγω της προκαλουμένης από το οίδημα της περιοχής του ρινοφάρυγγα, αποφράξεως των στομίων των ευσταχιανών σαλπίγγων, η οποία όμως μπορεί να προληφθεί με τη χρήση αποσυμφορητικών της ρινός και με καταποτικές κινήσεις. Η χαμηλή σχετική υγρασία της ­καμπίνας (περίπου 20%) προκαλεί συνήθως ήσσονα

ενοχλήματα. Άτομα που χρησιμοποιούν φακούς επαφής μπορεί εξαιτίας αυτής να έχουν πρόβλημα και γιαυτό συνιστάται η αποφυγή χρήσεώς τους. Ο κίνδυνος από την αυξημένη έκθεση στην κοσμική ακτινοβολία είναι σημαντικός, κυρίως για τα πληρώματα των αεροσκαφών. Υπολογίζεται ότι για κάθε ώρα πτήσεως η προσλαμβανόμενη δόση είναι 1-3 μSv προκειμένου για μικρής και 5 μSv προκειμένου για μεγάλης ­α ποστάσεως πτήση. Για σύγκριση αναφέρεται ότι η συνήθης δόση στο περιβάλλον της επιφανείας της γης είναι 2 mSv ετησίως και η Διεθνής Επιτροπή Ακτινοπροστασίας έχει θέσει ως ανώτατο όριο για την πρόσθετη ακτινοβολία το 1 mSv ετησίως. Μη λοιμώδη προβλήματα - Συνθήκες πτή­σεως. Αυτά αφορούν κυρίως πτήσεις μεγάλων αποστάσεων και είναι κυρίως δύο, τα οποία είναι γνωστά με τα ονόματα «σύν­­δρομο της οικονομικής θέσεως» και «jet lag». Το πρώτο οφείλεται στην παρατεταμένη ακινησία σε καθιστή θέση, η οποία προκαλεί λίμναση του αίματος στα κάτω άκρα γεγονός που προδιαθέτει στην ανάπτυξη εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδας (ΕΒΘ), και η οποία μπορεί να επιπλακεί με πνευμονική εμβολή. Ο κίνδυνος είναι αυξημένος για πτήσεις αποστάσεων άνω των 10.000 km. Η πλειονότητα των περιπτώσεων εκδηλώνεται τις πρώτες δύο εβδομάδες μετά το ταξίδι. Σε πρόσφατη μελέτη από την Αυστραλία διεπιστώθηκε ότι μία πτήση μα­κράς αποστάσεως αυξάνει κατά 12% την πιθανότητα θρομβοεμβολικής νόσου, και για υγιείς επιβάτες ο κίνδυνος θανάτου από αυτήν είναι 1 ανά 2 εκατομμύρια επι­­­βάτες. Ως κύριοι προδιαθεσικοί παράγοντες θεωρούνται προηγούμενο ιστορικό θρομβοεμβολικής νόσου, ηλικία άνω των 40 ετών (ο κίνδυνος αυξάνει αναλόγως με την ηλικία), λήψη οιστρογόνων, κύη­ση, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση

Ταξιδιωτική Ιατρική

ή τραυματισμός, κακοήθης νεοπλασία και γενετικώς καθοριζόμενες διαταραχές του συστήματος πήξεως, και κατά ορισμένους, επιπλέον, η παχυσαρκία και οι κιρσοί των κάτω άκρων. Προληπτικώς συνιστάται περπάτημα στο διάδρομο κατά διαστήματα, ειδικές ασκήσεις των άκρων (συνήθως υπο­ δεικνύονται από τις αεροπορικές εται­ρείες) και η χρήση ειδικών ελαστικών καλτσών. Επιπλέον πρέπει να αποφεύγονται η αφυδάτωση, η στενή ενδυμασία καθώς και η τοποθέτηση των χειραποσκευών σε σημεία που περιορίζουν την άνετη τοποθέτηση των ποδών. Η αποτελεσματικότητα της ασπιρίνης, αν και συνιστάται από αρκετούς, δεν είναι μελετημένη ειδικώς για τα αεροπορικά ταξίδια, ενώ για ασθενείς υψηλού κινδύνου συνιστάται η χορήγηση ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους. Με τον όρο «jet lag» φέρονται οι επι­ πτώσεις στους βιορυθμούς που προκαλού­ νται από τη σημαντική αλλαγή της ώρας μέσα σε σύντομo διάστημα. Τα συμπτώματα συνίστανται σε διαταραχή του ύπνου, κακουχία και μειωμένη σωματική και πνευματική αποδοτικότητα. Προλαμβάνονται με ύπνο κατά τη διάρκεια του ταξιδιού. Θε­ραπευτικώς ενδεχομένως να απαιτηθεί χρή­­ση υπναγωγών βραχείας δράσεως. Ταξίδι και προϋπάρχουσες παθήσεις. Άτομα που βρίσκονται σε κάποια ­θεραπεία πρέπει να φροντίζουν να μη τη ­διακόπτουν κατά τη διάρκεια της ­πτήσεως. Οι αεροπορικές εταιρίες διατηρούν το δικαίωμα να απαιτούν ιατρική γνωμάτευση για τη καταλληλότητα μεταφοράς πα­σ χόντων από νοσήματα που θεωρούνται ότι μπορεί να έχουν δυσμενή επίδραση στην υγεία ή στην άνεση των λοιπών επιβατών και/ή του πληρώματος, που μπορεί να αποτελούν κίνδυνο για την ασφάλεια του αεροσκάφους, να απαιτούν ιατρική φροντίδα ή ειδικό εξοπλισμό κατά τη διάρκεια της πτήσεως, ή τέλος να κινδυνεύει η κατάσταση της υγείας

1729

Πίνακας 70.2. Καταστάσεις ή παθήσεις για τις οποίες οι αεροπορικές εταιρείες θέτουν αντένδειξη αεροπορικού ταξιδιού Α. Νεογνά μικρότερα των επτά ημερών Β. Έγκυοι τις 4 τελευταίες εβδομάδες της κυήσεως (8 επί πολλαπλών κυήσεων) καθώς και λεχωίδες προ της εβδόμης ημέρας από τον τοκετό Γ. Ασθενείς με: – Οποιαδήποτε σοβαρή ή οξεία μεταδοτική λοίμωξη – Λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού αν προκα- λεί απόφραξη των ευσταχιανών σαλπίγγων – Ασταθή στηθάγχη – Πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ο χρόνος απαγορεύ σεως εξαρτάται από τη βαρύτητα της προ- σβολής και τη διάρκεια του ταξιδιού) – Μη ελεγχομένη υπέρταση (συστολική >200 mmHg) – Νόσο των δυτών – Ενδοκράνιο υπέρταση λόγω αιμορραγίας, τραύ- ματος ή λοιμώξεως – Σοβαρή χρονία αναπνευστική νόσο, δύσπνοια ηρεμίας, ή με μη απορροφηθέντα πνευμοθώ- ρακα – Πρόσφατη χειρουργική επέμβαση όπου μπο- ρεί ακόμα να υπάρχει παγιδευμένος αέρας, ιδίως κοιλιακό τραύμα και χειρουργικές επεμ- βάσεις γαστρεντερικού, κρανιοπροσωπικά και οφθαλμικά τραύματα, εγχειρήσεις εγκεφάλου ή οφθαλμολογικές επεμβάσεις που συνεπά γονται διάνοιξη του βολβού – Δρεπανοκυτταρική νόσο – Πρόσφατο ψυχιατρικό νόσημα

τους να επιδεινωθεί λόγω της πτήσεως. Τέλος, για τις κατηγορίες πασχόντων που αναφέρονται στον Πίνακα 70.2 υπάρχει αντένδειξη για αεροπορικό ταξίδι. Προβλήματα σχετιζόμενα με «κρουαζιέρες» Αφορούν συνήθως την εκδήλωση επιδημιών κυρίως γρίππης, οφειλομένης τόσο σε τύπου Α όσο και σε τύπου Β, και γαστρεντερίτιδας. Η πλειονό­τητα των τελευταίων είναι

1730

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

κυρίως ιογενείς, στη μεγίστη πλειοψηφία από νοροϊούς, ενώ από τις μικροβιακές συχνότερες είναι οι οφει­λόμενες σε εντεροτοξινογόνα στελέχη Escherichia coli (ETEC) (βλέπε Κεφάλαια 38 και 63.ΧΙ). Προβλήματα σχετιζόμενα με περιβαλλοντικούς παράγοντες Το ταξίδι μπορεί να συνεπάγεται ­ταχείες και σημαντικές μεταβολές στις περιβαλλοντικές συνθήκες όπως υψόμετρο, θερμοκρασία, υγρασία ή έκθεση σε νέα είδη εντόμων και ζώων, οι οποίες μπορεί να αποβούν αίτια σημαντικής νοσηρότητας ή ακόμα και θνησιμότητας. Υψόμετρο. Σε μεγάλα ύψη η ατμοσφαιρική πίεση είναι μειωμένη και κατά συνέπεια μειωμένη είναι και η μερική τάση Ο2 στον εισπνεόμενο αέρα. Σε υψόμετρο 15003500 m αυξάνει ο αερισμός και ε­πέρχεται εύκολη κόπωση προσπαθείας, ενώ σε υψόμετρο 3500-5500 m παρατηρείται υποξαιμία. Σε ταχεία άνοδο σε παρόμοιο υψόμετρο (π.χ. αεροπορική άφιξη στο Περού) μπορεί να προκληθεί η νόσος των ορέων. Αυτή εκδηλώνεται 1-6 ώρες μετά την άφιξη και συνίσταται σε κεφαλαλγία, ανορεξία, ναυτία, αϋπνία, ευερεθιστότητα και τελικώς α­πώλεια συνειδήσεως. Η νόσος μπορεί να οδηγήσει στο θάνατο συνεπεία πνευμονικού και εγκεφαλικού οιδήματος. Άτομα πάσχοντα από καρδιοαναπνευστικά νοσήματα ή αναιμία παρουσιάζουν μεγαλύτερη ευαισθησία στις υψομετρικές μεταβολές. Προληπτικώς συνιστάται η αποφυγή απότομης ανόδου σε μεγάλα ύψη, γιαυτό συνιστάται η ανάβαση να γίνεται κατά τακτά χρονικά διαστήματα με ολιγοήμερη στάση περίπου στα 2500 m, ιδίως μάλιστα αν πρόκειται για ορειβάτες. Σε περίπτωση που η άνοδος πρέπει να γίνει απότομα (π.χ. αεροπορική άφιξη στη La Paz, Βολιβία) συνιστάται άμε­ση κατά το δυνατόν μετά

την άφιξη κατάκλιση. Η ακεταζολαμίδη σε διάφορα δοσο­λoγικά σχήματα (125-250 mg x 2 ή 250 mg x 1 κατά την κατάκλιση ή 500 mg βρα­δείας αποδεσμεύσεως x 1) έχει αποδεδειγμένη προστατευ­τική δράση. Συνιστάται η έναρξη λήψεως να γίνεται 1-2 ημέρες πριν την άφιξη και να συνεχίζεται για 2-3 ημέρες μετά. Η δεξαμεθαζόνη και η νι­φεδιπίνη είναι επίσης αποτελεσματικές, αλλά δεν έχουν πά­ρει έγκριση γιαυτή τη χρήση από το FDA των ΗΠΑ. Θερμοκρασία και υγρασία. Έκθεση σε υψηλή θερμοκρασία, ιδίως αν ­συνοδεύεται και από υψηλή σχετική υγρασία, μπορεί να προκαλέσει σημαντική απώλεια ύδατος και ηλεκτρολυτών και να οδηγήσει σε θερμική εξάντληση ή και θερμοπληξία. Προληπτικώς απαιτείται περιορισμός των δραστηριοτήτων και λήψη αφθόνων υγρών μαζί με αλάτι. Επιπλέον οι συνθήκες αυτές ευνοούν την εμφάνιση δερματομυκητιάσεων. Υπεριώδης ακτινοβολία. Η υπεριώδης ακτινοβολία του ηλίου (UV) διακρίνεται σε UVA (μήκος κύματος 315-400 nm) και UVB (280-315 nm). Από αυτές η πρώτη ευθύνεται κυρίως για την πρόωρη γήρανση του δέρματος, ενώ η δεύτερη η οποία είναι ιδιαιτέρως έντονη κατά το θέρος και μάλιστα κατά το τετράωρο περί το μεσημέρι και η οποία διεισδύει και στο θαλασσινό νερό μέχρι βάθους 1 m, είναι η κυ­ρίως ευθυνομένη για πρόκληση από μεν το δέρμα αμέσου ηλιακού εγκαύματος και οψίμως δερματικών καρκίνων, πε­ριλαμ­βα­νομένου και του μελανώματος, από δε τον οφθαλμό, αμέσως μεν οξείας κερατίτιδας («τύφλωση του χιονιού»), οψίμως δε καταρράκτη. Επιπλέον σε άτομα που λαμβάνουν ορισμένα φάρμακα, όπως φθοριοκινολόνες, μπορεί να προκληθούν ιδιαί­τερες ανεπιθύμητες ενέργειες γνωστές ως φωτοτοξικότητα. Ο κίνδυνος από την ακτινοβολία εκτιμάται με τον παγκόσμιο δείκτη ηλιακής υπεριώδους

Ταξιδιωτική Ιατρική

ακτινοβολίας (global solar UV index), ο οποίος εκφράζει το μέγιστο μέσο όρο 10-30 min της ημέρας. Προληπτικώς συνιστάται αποφυγή εκθέσεως κατά το χρόνο της μεγίστης εντάσεως της ακτινοβολίας, δηλαδή κατά τις μεσημβρινές ώρες, λαμβανομένου υπό­ψη ότι και η κολύμβηση συνιστά έκθεση όπως και η παραμονή σε σκιά, η αποφυγή εκθέσεως ακαλύπτων μελών του σώματος, η χρήση αντιηλιακού με υψηλό δεί­κτη προστασίας (15+) στα κατ’ ανάγκην ακάλυπτα μέρη και η τήρηση των οδηγιών του κατασκευαστή για τη χρήση τους καθώς και η χρήση απορροφητικών γυα­­λιών. Κίνδυνοι κατά την κολύμβηση και τα υδά­τινα αθλήματα. Ιδιαιτέρως επικίνδυνη είναι η κολύμβηση μετά από κατανάλωση αλκοόλης, και μάλιστα χωρίς ταυτόχρονη λήψη τροφής ακόμα και σε μικρές ποσότητες, δεδομένου ότι κατά την άσκηση προκαλείται υπογλυκαιμία, η οποία μπορεί να καταλήξει σε πνιγμό. Επίσης θανατηφόρος μπορεί να αποβεί και η σκόπιμη ή μη βύθιση του σώματος σε ψυχρό νερό λόγω της προκαλουμένης υποθερμίας, η οποία οδηγεί σε απώλεια συνειδήσεως. Σε θερμοκρασίες ύδατος περίπου στο μηδέν, ο μέσος χρόνος θανάτου για τα παιδιά και τους περισσότερους ενήλικες είναι περίπου μισή ώρα. Επομένως άτομα που κάνουν θαλάσσια σπορ ιδίως σε ψυχρά νερά πρέπει να φέρουν ειδική προστατευτική ενδυμασία και σωσίβιο. Ιδιαιτέρως σημαντικός είναι όμως και ο κίνδυνος μεταδόσεως ορισμένων λοιμώξεων. Κο­λύμβηση ή και απλή επαφή με γλυκό νερό μολυσμένο από ούρα ποντικών, μπορεί να μεταδώσει λεπτοσπείρωση, όπως επίσης κολύμβηση σε γλυκό νερό, σε ενδημικές περιοχές, έχει κίνδυνο μεταδόσεως σχιστοσωμιάσεως. Κολύμβηση εξάλλου σε πι­σίνες συνδέεται με μετάδοση ­λοιμώξεων από Legionella spp, Pseudomo­nas aeru­ginosa (κυρίως ωτίτιδα κολυμβητών), Ae­­­ro­monas spp (δι-

1731

άρροια), ενώ η ανα­φερομένη συσχέτιση με ουρολοιμώξεις σε γυναίκες δεν θεωρείται επαρκώς τεκμηριωμένη. Ακόμα και η επαρκής χλωρίωση του νερού δεν επαρκεί για την καταστροφή των κύστεων των εντερικών πα­ρασίτων όπως Giardia lamblia, Crypto­spo­r idium κ.λπ. Τέλος, με άμεση ή έμμεση επαφή στο περιβάλλον των κολυμβητικών δεξαμενών διευ­κολύνεται η μετάδοση δερματομυκητιά­σεων καθώς και ορισμένων ιογενών δερματικών νοσημάτων όπως μολυσματικής τερμίνθου, ή μυρμηκιών. Κίνδυνοι από ζώα, ερπετά, έντομα κ.λπ. Ο κίνδυνος δήγματος από ζώα είναι υ­παρ­κ τός. Δήγμα άγριου ζώου θεωρείται ότι καταρχήν μεταδίδει λύσσα. Σε ορισμένες χώρες όπως στην Ινδία η λύσσα ενδημεί και στους σκύλους, ενώ ακόμα και στις δυτικές χώρες υπάρχει λύσσα στις νυκτερίδες. Τα φίδια, οι σκορπιοί και ορισμένες αράχνες είναι ένας επιπλέον κίνδυνος. Το δηλητήριο των φιδιών και των σκορπιών περιέχει νευροτοξίνη και αιμολυσίνη. Επισημαίνεται ότι δήγμα από φίδι ή σκορπιό συνιστά κατάσταση επειγούσης ιατρικής. Τονίζεται ότι οι πρώτες ­β οήθειες συνίστανται σήμερα μόνο σε ακινητοποίηση του πάσχοντος μέλους και την περίδεσή του κεντρικότερα, η οποία πρέπει να είναι σφικτή αλλά να μην προκαλεί διακοπή της κυκλοφορίας. Οι άλλες «παραδοσιακές» μέθοδοι (σχάση, απομύζηση κ.λπ.) πρέπει να αποφεύγονται ως επιβλαβείς. Ορός θα χορηγηθεί μόνο σε νοσοκομείο και υπό την προϋπόθεση ότι είναι γνωστό το είδος του φιδιού ή σκορπιού και διατίθεται ο ειδικός αντιοφικός ορός. Ειδικώς για τα έντομα και τον κίνδυνο ­μεταδόσεως λοιμώξεων τονίζεται η ανάγκη τηρήσεως των απαραίτητων μέτρων για την αποφυγή δηγμάτων τους, όπως αναφέρονται κατωτέρω.

1732

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Τροχαία, και λοιπά ατυχήματα, κίνδυνοι από πράξεις βίας. Τα ανωτέρω συνιστούν σημαντικό κίνδυνο νοσηρότητας και θνησιμότητας για τους ταξιδιώτες, αλλά η ανά­πτυξή τους ξεφεύγει των σκοπών του παρόντος. Λοιμώξεις στους ταξιδιώτες Οι λοιμώξεις αποτελούν τη συχνότερη αιτία νοσηρότητας των ταξιδιωτών. Όπως ήδη αναφέρθηκε ο κίνδυνος νοσήσεως εξαρτάται κυρίως από το συγκεκριμένο προορισμό, τις συνθήκες διαμονής, όπως και τις δραστηριότητες και τη συμπεριφορά του ταξιδιώτη στον τόπο προορισμού του. Παρότι για αρκετά από τα νοσήματα αυτά υπάρχουν αποτελεσματικά εμβόλια ή χημειοπροφύλαξη, δεν πρέπει να παραβλέπεται το γεγονός ότι κανένα από αυτά τα μέσα δεν είναι απολύτως αποτελεσματικό γιαυτό και δεν πρέπει να παραμελούνται τα γενικά μέτρα ατομικής προστασίας και οι βασικοί κανόνες ατομικής υγιεινής. Τα κυριότερα νοσήματα που σχετίζονται με τα ταξίδια παρατίθενται κατωτέρω αναλόγως με τον τρόπο μεταδόσεως. Λεπτομέρειες για κάθε συγκεκριμένο νόσημα παρέχονται στα οικεία κεφάλαια. Τροφιμογενή και υδατογενή ­νοσήματα. Η διάρροια των ταξιδιωτών αποτελεί το σημαντικότερο αλλά όχι και το μοναδικό από τα νοσήματα αυτά. Πρόκειται για τη συχνότερη από τις σχετιζόμενες με το ταξίδι νόσους και μάλιστα μπορεί να συμβεί σε οποιοδήποτε προορισμό. Τα αίτιά της είναι πολλαπλά και η σχετική συχνότητα ενός εκάστου ποικίλλει αναλόγως με τον προορισμό. Παρότι συνήθως η κυρία συνέπειά της είναι η καταστροφή των διακοπών, η νόσος μπορεί στις ακραίες ηλικίες ή σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα να αποβεί θανατηφόρος. Τα γενικά μέτρα προλήψεως, τα οποία μάλιστα πρέπει να τηρούνται με ιδιαίτερη αυστηρότητα σε χώρες με πτωχές

συνθήκες υγιεινής, συνίστανται κυρίως στην αποφυγή καταναλώσεως ωμών τροφίμων, ιδίως λαχανικών και μάλιστα αυτών που δεν ξεφλουδίζονται, και στην αποφυγή χρήσεως νερού και άλλων υγρών μη εμφιαλωμένων. Κάτι που συνήθως παραλείπεται να τονισθεί είναι ότι και για το πλύσιμο των δοντιών πρέπει να χρησιμοποιείται εμφιαλωμένο νερό όπως και ότι τα παγάκια εγκυμονούν τον ίδιο κίνδυνο με το νερό του δικτύου υδρεύσεως. Σε ορισμένες ε­ξαιρετικές περιπτώσεις, όπως σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς, σε άτομα πά­σχοντα από φλεγμονώδη νόσο του εντέρου καθώς και σε πρόσωπα που πραγματοποιούν σύντομα επαγγελματικά ταξίδια και κάθε απώλεια χρόνου λόγω διαρροίας θα ήταν καταστρο­φική, συνιστάται χημειο­προφύλαξη. Από τα συνιστώμενα φάρμακα το μεν υπο­σαλι­κυλικό βισμούθιο είναι αρκετά αποτελεσματικό και στερείται κατ’ ουσίαν ανεπιθυμήτων ενεργειών, η χορήγησή του όμως είναι προβληματική, δεδομένου ότι ακόμα και για σύντομο ταξίδι, η απαιτουμένη πο­σότητα έχει πρόβλημα μεταφοράς (όγκος), ενώ η κοτριμοξαζόλη αλλά και η σιπροφλοξασίνη, παρουσιάζουν σημαντικό πρόβλημα αντοχής παγκοσμίως. Άλλα τροφιμογενή νοσήματα των ταξιδιωτών είναι η ηπα­τίτιδα Α, η χολέρα, ο τυφοειδής πυρετός, η βρουκέλλωση, η λιστερίωση κ.λπ. Νοσήματα μεταδιδόμενα με αρθρόπο­ δα. Πρόκειται για μία σημαντική ομάδα νο­σημάτων που περιλαμβάνει νοσήματα όπως η ελονοσία, η λεϊσμανίαση, η νόσος Lyme, οι ρικετσιώσεις, αρκετές εγκεφαλίτιδες, ο κίτρινος πυρετός κ.λπ. Συνήθως αυτά ­έχουν προκαθορισμένη γεωγραφική κατανομή και για αρκετά από αυτά υπάρχει διαθέσιμο εμβόλιο ή χημειοπροφύλαξη, τα οποία πρέ­π ει να χορηγούνται κατά περίπτωση. Απαραίτητο όμως συμπλήρωμα για αποτελεσματική προστασία είναι η τήρηση των γενικών κανόνων

Ταξιδιωτική Ιατρική

αποφυγής αρθροπόδων που συνίστανται: (α) Στη χρήση προστατευτικής ενδυμασίας ώστε να ελαχιστοποιείται η έκθεση των ­ακάλυπτων μελών του σώματος. Η εφαρμογή εντομοαπωθητικών, κατά τις οδηγίες του κατασκευαστή, αυξάνει την αποτελεσματικότητά της. (β) Εφαρμογή εντομοαπωθητικού στα ακάλυπτα μέρη του σώματος, το οποίο πρέ­πει να ανανεώνεται ανά διαστήματα, συμφώνως με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Χρειάζεται όμως προσοχή στην αποφυγή εξαπλώ­σεώς του σε βλεννογόνους (επιπεφυκότες, χείλη) καθώς και στο πλύσιμο των χεριών αμέσως μετά την εφαρμογή του. (γ) Χρήση εντομοαπωθητικών χώρου, όπως σπειραμάτων ή δισκίων. (δ) Χρήση ψεκασμών με ταχείας δράσεως εντομο­κ τόνο για κουνούπια και άλλα «ιπτάμενα» κάθε βρά­δ υ και κατά διαστήματα εφαρμογή στις επιφάνειες υπολειμματικής δράσεως εντομοκτόνου για τα μη ιπτάμενα, όπως κοριοί, κατσαρίδες κ.λπ. (ε) Χρήση «κουνουπιέρας» και σητών στα ανοίγματα του δωματίου. Ειδικώς για τις ­κουνουπιέρες πρέπει το δίχτυ τους να μην έχει άνοιγμα με­γαλύτερο του 1.5 mm, να ελέγχεται συνεχώς η ακεραιότητά τους καθώς και το ότι δεν υπάρχει παγιδευ­μένο κουνούπι και να εφαρμόζονται κα­τά τέτοιο τρόπο ώστε να καλύπτουν πλή­ρ ως και με αδιαπέραστο τρόπο το κρεβάτι. Η εμ­ πότισή τους με εντομοαπωθητικό αυξά­νει την αποτελεσματικότητά τους. Σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα. Αποκτούν ολοένα μεγαλύτερη σημασία, δε­ δομένου ότι πλέον υπάρχει ειδική κατηγορία τουρισμού, η οποία μάλιστα αναπτύσ­σεται ραγδαίως, με κύριο σκοπό το sex, και έτσι δεν θα πρέπει να παραλείπεται η ενημέρωση του κάθε ταξιδιώτη για τους κανόνες της ασφαλούς σεξουαλικής επαφής. Αιματογενώς μεταδιδόμενα νοσήματα. Πρό­κειται για νοσήματα που δυστυχώς, με εξαίρεση την ηπατίτιδα Β για την ­οποία

1733

υπάρχει αποτελεσματικό εμβόλιο, με δυσκολία μπορεί να προληφθούν, ειδικώς στην περίπτωση που ο ταξιδιώτης χρειασθεί την παροχή υπηρεσιών υγείας σε κά­ποια αναπτυσσομένη χώρα. Τονίζεται ιδιαιτέρως η αποφυγή κάθε άσκοπης αισθητικής ­επεμ­βατικής πράξεως, όπως δερματοστίξεως (τατουάζ). Αερογενώς μεταδιδόμενα νοσήματα. Τα νοσήματα αυτά μεταδίδονται ταχέως προκαλούντα επιδημίες για τις οποίες, κατά κανόνα, υπάρχει ταξιδιωτική προειδοποίηση ή και οδηγία. Τέτοια νοσήματα είναι η μηνιγγιτιδοκοκκική νόσος, η γρίππη, η φυ­ ματίωση κ.λπ. και γιαυτό συνιστάται η αποφυγή συνωστισμού και κλειστών χώρων. Νοσήματα μεταδιδόμενα από το έδαφος. Από το έδαφος μεταδίδονται μικρόβια τα οποία έχουν την ικανότητα να σχηματίζουν ανθεκτικές μορφές (σπόρους), όπως Bacillus anthracis και Clostridium tetani, και παράσιτα των οποίων τα ωά (π.χ. ασκαρίδες) μπορεί να έρθουν στο στόμα με άπλυτα χέρια ή μιαίνοντας λαχανικά. Επιπλέον στο υγρό έδαφος, και κυρίως σε λασπόνερα, μπορεί να υπάρχουν και άλλα παθογόνα όπως Leptospira spp ή προνύμφες νηματωδών όπως των αγκυλοστομάτων. Με εξαίρεση τις προνύμφες, οι οποίες διεισδύουν μέσα από το υγιές δέρμα, τα λοιπά, κατά κανόνα, εισέρχονται από προϋπάρχουσα λύση της συνεχείας του δέρματος. Ειδικές κατηγορίες ταξιδιωτών Έγκυοι. Η απόφαση για το αν μπορεί να ταξιδέψει ή όχι μία έγκυος πρέπει να λαμβάνεται σε συνεννόηση με το μαιευτήρα της. Γενικώς, μία έγκυος απαγορεύεται να ταξιδέψει αν υπάρχει πρόβλημα σχετιζόμενο με την εγκυμοσύνη της ή δεν είναι βέβαιον ότι υπάρχει αξιόπιστη μαιευτική πε­ρίθαλψη στον τόπο προορισμού. Οι αεροπορικές εταιρείες επιπλέον είναι απρό-

1734

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

θυμες να μεταφέρουν τελειόμηνες εγκύους. Η υποξία στην καμπίνα του αεροσκάφους δεν έχει δειχθεί ότι έχει ιδιαί­τ ερες επιπτώσεις στο κύημα, όμως η έκθεση στην κοσμική ακτινοβολία πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη. Σε ακραίες καταστάσεις, και ιδιαιτέρως κατά τη διάρκεια ηλια­κών καταιγίδων, η προσλαμβανομένη δόση σε μία ώρα πτήσεως υπερβαίνει εκείνη από μία απλή ακτινογραφία θώρακα. Στην έγκυο, κατά γενικό κανόνα, αντενδείκνυνται τα εμβόλια από ζώ­ν τες εξασθενημένους ιούς. Για το εμβόλιο του κίτρινου πυρετού θα πρέπει να σταθμίζεται ο πιθανός κίνδυνος εκθέσεως. Ειδικές μελέτες υπάρχουν πρα­κ τικώς μόνο για το εμβόλιο της λύσσας, το οποίο σε μελέτη επί 190 εγκύων στην Ταϋλάνδη βρ­έ­θηκε ασφαλές. Τέλος, σημαντικό πρόβλημα αποτελεί η χορήγηση χημειοπροφυλάξεως κατά της ελονοσίας, δεδομένου ότι η χλωροκίνη, της οποίας η ασφάλεια έχει καθιερωθεί από τη μακροχρόνια χρήση, έχει λόγω αντοχής περιορισμένη εφαρμογή, ενώ η μεφλοκίνη σαφώς αντενδείκνυται κατά το πρώτο τρίμηνο της κυή­σεως και υπάρχουν ερωτηματικά για την ασφάλειά της γενικότερα. Ερωτηματικά ακόμα υπάρχουν και για την ασφάλεια της εναλλακτικής της μεφλοκίνης δοξυκυκλίνης. Παιδιά. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίδεται στην ενημερότητα των συνήθων εμ­βολιασμών. Ιδιαιτέρως για τα μικρά παιδιά πρέπει να τονίζεται στους γονείς ότι ο κίν­δυνος αφυδατώσεως είναι αυξημένος σε περίπτωση διαρροίας και οι γονείς να είναι εφοδιασμένοι με τα απαραίτητα άλατα για την παρασκευή διαλύματος ενυδατώσεως σε αρκετή ποσότητα. Επίσης, ιδιαί­ τερη προσοχή πρέπει να δίδεται σε τυχόν ωτορινολαρυγγολογικά προβλήματα και στη λήψη όλων των απαραιτήτων μέτρων για αποφυγή του πόνου από απόφραξη του στομίου της ευσταχιανής σάλπιγγας.

Επισήμως η μεφλοκίνη έχει ένδειξη για παιδιά βάρους άνω των 15 kg, αλλά στην πράξη χορηγείται σε παιδιά βάρους άνω των 5 kg. Διαβητικοί. Για ρυθμισμένο διαβητικό άτο­μο πρακτικά δεν υπάρχει κανένα πρόβλημα. Σε ινσουλινοθεραπευόμενο όμως διαβητικό που πραγματοποιεί ταξίδι μακράς αποστάσεως θα πρέπει να γίνεται προσαρμογή του ωραρίου με κύριο στόχο την αποφυγή υπογλυκαιμίας. Ανοσοκατεσταλμένοι. Προκειμένου για HIV-θετικούς ασθενείς, δεν υπάρχει πρα­κ τικώς άλλο πρόβλημα, παρά της αντενδείξεως των εμβολιασμών με ζώντες μικροοργανισμούς (με εξαίρεση το MMR σε περί­π τωση ιδιαιτέρως σημαντικής πιθανότητας εκθέσεως). Για τους υπολοίπους ανοσοκατεσταλμένους η αντένδειξη εμβολιασμών με ζώντες μικροοργανισμούς είναι απόλυτη. Κοινή γ-σφαιρίνη (0.05 ml/kg, το μέγιστο 15 ml) παρέχει προστασία για αρκετά λοιμώδη νοσήματα (ιλαρά, ερυθρά, παρωτίτιδα, ανεμευλογιά, τέτανο, ηπατίτιδα Α) σε περίπτωση αναποφεύκτου ταξιδιού. Ασθενείς με ανατομική ή λειτουργική ασπλη­νία, νεφρική ανεπάρκεια, διαβητικοί, όπως και με αλκοολική κίρρωση, χρειά­ ζονται επιπλέον και εμβολιασμό ένα­ν τι Streptococcus pneumoniae, Haemophi­lus influenzae τύπου b και Neisseria me­ningi­ tidis. Ηλικιωμένοι. Πρέπει να δίδεται έμφαση στην ενημέρωση των ατόμων αυτών για τον αυξημένο κίνδυνο που διατρέχουν από τους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Πυρετός σε ταξιδιώτη μετά την επιστροφή του Κατά γενικό και απαραβίαστο κανόνα σε κάθε επιστρέφοντα ταξιδιώτη που προσέρχεται λόγω εμπυρέτου, ο αρχικός έ­λεγ­χος θα πρέπει πρώτα να κατευθύνεται προς

Ταξιδιωτική Ιατρική

την πλευρά «κοσμοπολίτικων», κοι­νών νοσημάτων, που αποκτήθηκαν κατά το ταξίδι, δεδομένου ότι σύμφωνα με διάφορες μελέτες αυτά είναι κατά πολύ συχνότερα εκείνων που ιδιαιτέρως σχετίζονται με τον τόπο του ταξιδιού, που στους περισσοτέρους εσφαλμένα μεν, αντανακλαστικώς δε, θεωρούνται πρώτα. Στην πραγματικότητα τα τελευταία δεν ενοχοποιούνται για περισσότερο από 15-20% αυτών των εμπυρέτων. Σε κάθε τέτοιο ασθενή απαιτείται σχολαστική λήψη ταξιδιωτικού ιστορικού καθώς και ιστορικό εμβολιασμών και ­λήψεως ή μη χημειοπροφυλάξεως. Από το ταξιδιωτικό ιστορικό ερευνώνται ιδιαιτέρως η χώρα προορισμού, τυχόν ενδιάμεσοι σταθμοί, το μέσο του ταξιδιού, οι ­περιοχές της χώρας που ο συγκεκριμένος ασθενής επισκέφθηκε, ο τρόπος εσωτερικών μετακινήσεων, ο σκοπός του ταξιδιού, οι σεξουα­λ ικές επαφές και οι άλλες δραστηριότητες του ασθενούς εκεί, όπως και οι συνθήκες διαμονής του. Επιπλέον, σε περί­π τωση ομαδικής μετακινήσεως θα πρέπει να ερωτάται αν έχει πέσει στην αντίληψη του ασθενούς κάποια ασθένεια σε άλλο μέλος της ομάδας και η φύση της. Ερευνώντας το ιστορικό εμβολιασμών και χημειοπροφυλάξεως πρέπει να έχει ο ιατρός κατά νου ότι κανένα από τα μέσα αυτά δεν είναι 100% αποτελεσματικό. Ο περαιτέρω έλεγχος θα βασισθεί στην υπόλοιπη κλινική εικόνα του ασθενούς, το μεσολαβήσαντα χρόνο από την επιστροφή (χρόνος επωάσεως) καθώς και τη διάρκεια του πυρετού (βραχύ: <14 ημέρες εμπύρετο, έναντι παρατεινομένου: >14 ημέ­ρες εμπυρέτου) και θα δοθεί προτεραιότητα στον αποκλεισμό απειλητικών για τη ζωή νοσημάτων, όπως η ελονοσία από Plasmodium falciparum, η μηνιγγιτιδοκοκκική νόσος, κ.λπ.

1735

Λοιπά προβλήματα υγείας σε επιστρέφοντα ταξιδιώτη Τα κυριότερα από αυτά είναι η διάρροια των ταξιδιωτών και οι δερματικές παθήσεις. Η διάρροια των ταξιδιωτών. Όπως ήδη αναφέρθηκε αποτελεί το συχνότερο πρόβλημα υγείας των ταξιδιωτών. Στην πλειο­νότητα των περιπτώσεων η νόσος ιάται αυτομάτως σε βραχύ χρονικό διάστημα, όμως στο 5-10% των περιπτώσεων μπορεί να κρατήσει περισσότερο από δύο εβδομάδες και σε 1-3% των περιπτώσεων περισσότερο από μήνα. Όσο η διάρροια παρατείνεται τόσο αυξάνουν οι πιθανότητες αυτή να οφείλεται σε παρασιτική λοί­μωξη, αν και οι παρασιτικές λοιμώξεις συνιστούν γενικώς μόνο το 1-5% των διαρροιών των ταξιδιωτών. Σε παρατεινομένη διάρροια θα πρέπει ο ιατρός να θεωρήσει στη διαφορική διαγνωστική και τη μεταλοιμώδη ανεπάρκεια δισακχαριδασών καθώς και, αν υπάρχει συμβατό επιδημιολογικό ιστορικό, την τροπική sprue. Οι δερματικές παθήσεις. Σε επιστρέφοντα ταξιδιώτη είναι επίσης συχνές οι δερματικές παθήσεις. Στη διαφορική διαγνωστική τους και αναλόγως με τον τύπο της βλάβης και το επιδημιολογικό ιστορικό, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και τα ακόλουθα: Βλατίδες. Δήγματα εντόμων (όπως κοριοί και ψύλλοι), όπου οι προκαλούμενες βλατίδες διατάσσονται σε ομάδες, συνήθως γραμμοειδώς, εξωπαρασιτώσεις όπως ψώρα, ερύθημα των κολυμβητών, όπου οι βλατίδες εντοπίζονται στα καλυπτόμενα από το μαγιό μέρη και οφείλονται στην παγίδευση σε αυτό προνυμφών θαλάσσιας ανεμώνης, κερκαριακή (σχιστοσώματα) δερ­ματίτιδα, που διαφέρει από αυτήν που ήδη αναφέρθηκε στο ότι εντοπίζεται στα ακάλυ­πτα μέρη του δέρματος, ή ογχοκέρκωση σε προερχομένους από την Αφρική.

1736

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Υποδόρια οζίδια και διηθήσεις. Οι μυϊ­ ά­σεις αποτελούν συχνά αίτια. Υπάρχουν δύο μορφές της νόσου: η Αφρικανική και η Αμερικανική. Η πρώτη οφείλεται στη μύγα Condy­lobia anthropophaga (tumbu fly), η βλάβη εμφανίζεται περίπου 9 ημέρες μετά την απόθεση των ωών, αφορά τα καλυμμένα μέρη του σώματος και ο αριθμός των βλαβών ποικίλλει από 1-94. Πηγή αποτελεί η άμμος και τα κλινοσκεπάσματα. Η θεραπεία συνιστάται στην αφαίρεση του παρασίτου με το χέρι. Η δεύτερη οφείλεται στη μύγα Dermatobia hominis (bot fly), εμφανίζεται μετά 6-12 εβδομάδες από εναπόθεση των ωών, κυρίως στα ακάλυ­ πτα μέρη, ο αριθμός των βλαβών είναι 1-3 και η αφαίρεσή τους είναι χειρουργική. Και στη μία και στην άλλη περίπτωση πρέπει πριν από κάθε χειρισμό να σκοτωθεί η προνύμφη και αυτό γίνεται προκαλώντας της ασφυξία κλείνοντας τη βλάβη με βαζελίνη ή άλλο λιπαρό υλικό. Επίσης, πρέπει να ανανεώνεται ο αντιτετανικός εμβολιασμός. Άλλα αίτια είναι: (α) Τουγκίαση: Ο­φείλεται στο θήλυ της σκνίπας Tunga pe­netrans, που ανευρίσκεται στις Ινδίες, Αφρική και Λατινική Αμερική. Αυτή εισέρχεται στο δέρμα κυρίως γύρω από τα δάκτυλα των ποδιών ή στα πέλματα και προκαλεί οζώδη βλάβη χωρίς φλεγμονή. Θεραπεία αποτελεί η χειρουργική α­φαίρεση. (β) Λοΐαση (Loa loa). Χαρακτηρίζεται από μεταναστευτικό αγγειοοίδημα (οιδήματα Calabar). (γ) Αφρικανική τρυπανοσωμίαση. Προκαλεί διήθηση, σχετικώς ανώδυνη, που μπορεί και να εξελκωθεί και η οποία συχνά εκ­λαμβάνεται ως μικροβιακή κυτταρίτιδα. Ελκωτικές βλάβες. Οι συχνότερες όλων είναι το έκθυμα (πυόδερμα) που οφείλεται κυρίως σε Staphylococcus aureus και δευτερευόντως σε στρεπτοκόκκους ομάδας Α. Λιγότερο συχνά αίτια είναι η δερματική λεϊσμανίαση και οι ρικετσιακές νεκρωτικές εσχάρες.

Γραμμοειδείς και μεταναστευτικές βλά­ βες. Η συχνότερη όλων είναι η δερματική μεταναστευτική προνύμφη (Cutaneus Lar­va Migrans), η οποία ως γνωστό προκαλείται μετά από επαφή με χώμα μολυσμένο με περιττώματα σκύλου ή γάτας. Η θε­ραπεία είναι είτε τοπική με κρέμα θειαβενδαζόλης ή φλουβενδαζόλης (η κρυοθεραπεία δεν είναι αποτελεσματική), είτε συστηματική με θειαβενδαζόλη ή αλβενδαζόλη. Η ιβερμεκτίνη σε δόση 12 mg εφάπαξ έχει αποτελεσματικότητα 98%. Η σχιστοσωμίαση μπορεί να προκαλέσει παρόμοια βλάβη (Larva Currens), που προχωρεί ταχέως (5 cm την ώρα) με περιπρωκτική κυρίως εντόπιση. ΄Ομοιες βλάβες, που μένουν ό­μως στάσιμες και είναι ανώδυνες και μη κνησμώδεις, μπορεί να προκληθούν και από φωτοδερματίτιδα μετά από έκθεση σε ψωραλένια, όπως στα περιεχόμενα στο lime. Βιβλιογραφια Blair DC. A week in the life of a travel clinic. Clin Microbiol Rev 1997; 10:650-73.

International travel and health. World Health Organization, Geneva, 2003.

Kelman CW, Kortt MA, Becker NG, et al. Deep vein thrombosis and air travel: record linkage study. BMJ 2003; 327:1072-6.

Lockie C, Walker E, Calvet L, Cossar J, KnillJones R, Raeside F. Travel medicine and migrant health. Churchill-Livingston: Edinburgh; 2000.

Minooee A, Rickman LS. Infectious diseases on cruise ships. Clin Infect Dis 1999; 29:73744.

Ryan ET, Wilson ME, Kain KC. Illness after international travel. N Engl J Med 2002; 347:505-16.

Spira AM. Travel medicine I: Preparing the traveler. Lancet 2003; 361:1368-81.

Spira AM. Travel medicine II: Assessment of travelers who return home ill. Lancet 2003; 361: 1459-69.

Zuckerman JN. Travel medicine. BMJ 2002; 325: 260-4.

Ταξιδιωτική Ιατρική

1737

70.ΙΙ. ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΠΟ ΕΚΤΟΠΑΡΑΣΙΤΑ Ευθυμία Γιαννιτσιώτη Στα εκτοπαρασιτικά νοσήματα κατατάσσονται τα νοσήματα εκείνα που οφείλο­νται σε αρθρόποδα τα οποία δρουν στην επιφάνεια του δέρματος ή και στον υποδόριο χώρο του ξενιστή μέσω του ­οποίου και ολοκληρώνουν το βιολογικό τους κύκλο. Τα αρθρόποδα είναι ασπόνδυλοι οργανισμοί που αποτελούνται από χητινώδη σκελετό και κοιλότητα που περιλαμβάνει αιματο-λεμφικό ιστό και εσωτερικά όργανα, κυρίως σώμα και αρθρωμένες προσεκβολές. Πέντε οικογένειες αρθροπόδων μπορούν να προσβάλλουν το δέρμα: He­xapoda, Arachnida, Diplopoda, Chilopoda, Crustacea. Τα αρθρόποδα μπορεί να εισβάλλουν προσωρινώς μόνο για να τραφούν με το αίμα του ξενιστή αλλά μπορεί επίσης και να παρασιτούν στο δέρμα του επί μήνες ή χρόνια εφόσον δεν αντιμετωπισθούν με ειδική θεραπεία. Θα αναλυθούν κυρίως οι λοιμώξεις που προκαλούν οι οικογένειες των εξαπόδων και των αρα­χνιδών. Ιδιαιτέρως θα αναφερθούν η ψώρα, η φθειρίαση, η μυΐαση και η παρασιτική κνήφη. Ψωρα Είναι εξαιρετικώς μεταδοτική νόσος που οφείλε­ται στο παράσιτο Sarcoptes scabei var hominis της οικογένειας των αραχνιδών. Το θηλυκό εναποθέτει 2-3 αυγά ημερησίως ενδοδερμικώς σε «τούνελ» αρκετών χιλιοστών (3-15) που δημιουργεί στη βάση της επιδερμίδας και επιβιώνει επί 4-6 ε­βδομάδες. Οι σκώληκες εμφανίζονται εντός 72 ετών και εξελίσσονται σε ώριμα παράσιτα εντός 17 ημερών. Το θήλυ που κυοφορεί επιβιώνει άνω των 2 ημερών στο ανθρώπινο σώμα. Ζωντανά παράσιτα έχουν βρεθεί

και σε δείγματα σκόνης από άτομα που είχαν μολυνθεί. Επίσης, παρατεταμένη επιβίωση του παρασίτου έχει περιγραφεί και στα ρούχα των ασθενών. Η ψώρα μεταδίδεται με άμεση επαφή, από την απλή κοινωνική έως σεξουαλική επαφή καθώς και κατά τη νοσηλευτική φροντίδα ασθενών γιαυτό και έχουν περιγραφεί επιδημίες ακόμα και στους υγειονο­μι­κούς χώρους. Γενικώς, οι επιδημίες αφορούν συνήθως άτομα χαμηλού κοινωνικο-οικονομικού επιπέδου, κακής προσωπικής υγιεινής και μεγάλου συνωστισμού (π.χ. σχολεία, στρατόπεδα). Δύο πανδημίες (1918 και 1945 αντιστοίχως μετά από τον Α΄ και Β΄ Παγκόσμιο πόλεμο) και μία πιο πρόσφατη (δεκαετία 1980-1990 η οποία ήταν και παγκοσμίου εμβελείας), έχουν περιγραφεί. Κάθε πανδημία διαρκεί 15-30 έτη. Αφορούν κυρίως τις υπό ανά­ πτυξη χώρες και τις τροπικές χώρες όπου η νόσος ενδημεί, αλλά και τις αποκαλούμενες αναπτυγμένες χώρες. Ιδιαιτέρως στη Δανία έχουν καταγραφεί 1.000.000 περι­πτώσεις από το 1900. Ειδικώς στην εποχή μας με τη μεγάλη αύξηση του αριθμού και του μεγέθους των μετακινουμένων πλυθυσμών και του φαινομένου της μεταναστεύσεως, το πρόβλημα αυτό είναι στο προσκήνιο. Ωστόσο, η ακριβής αιτιολογία αυτών των εξάρσεων της νόσου δεν είναι γνωστή. Προσφάτως, έχουν περιγραφεί επιδημίες και σε ασθενείς με HIV λοίμωξη. Επίσης, τα άτομα της ιδίας ­οικογενείας έχουν 38% πιθανότητα να νο­σήσουν, λόγω της μεταδοτικότητας του πα­ρασίτου. Η νό­σος παρουσιάζει αυξημένη επίπτωση ως την ηλικία των 45 ετών, ενώ στις μεγαλύτερες ηλικίες, η επίπτωση αυτή μειώνεται. Η κλινική εικόνα ποικίλλει αναλόγως με

1738

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

την κατάσταση του ατόμου και τις ατομικές συνθήκες υγιεινής καθώς και με το χρόνο εκθέσεώς του στη δράση του παρασίτου. Τα άτομα που τηρούν τους κανόνες ατομικής υγιεινής και πλένονται συχνά, εμφανίζουν συνήθως ηπιότερες βλάβες σε σχέση με όσους δεν εφαρμόζουν αυτούς του κανόνες. Το πιο χαρακτηριστικό κλινικό σύμπτωμα της νόσου είναι ο έντονος, επίμονος και συνεχής κνησμός που γίνεται περισσότερο αντιληπτός τις νυχτερινές ώρες και αφορά όλες τις προσβαλλόμενες περιοχές του σώματος. Οι βλάβες είναι ερυθηματώδεις, επηρμένες ή κηλιδώδεις σε χαρακτηριστικές περιοχές όπου εδράζει το παράσιτο, όπως ράχη, καρποί, αγκώνες, μασχάλες, περιομφαλική περιοχή, στα έξω γεννητικά όργανα και στο περίνεο, ενώ σπανιότερα επεκτείνεται με εντυπωσιακό τρόπο σε ολόκληρο το σώμα. Στα παιδιά συχνά προσβάλλονται και το πρόσωπο, ο τράχηλος και το τριχωτό της κεφαλής, καθώς και οι παλάμες και τα πέλματα. Στους άνδρες, χαρακτηριστική είναι η προσβολή του πέους και του οσχέου. Το παράσιτο και τα αυγά ή τα κόπρανά του, ανιχνεύονται σε δείγματα από δέρμα που λαμβάνονται με ηπία απόξεση ή σκαριφισμό του δέρματος (μέχρι αιμάσσοντος ιστού) της πάσχουσας πε­ριοχής. Το δείγμα μικροσκοπείται ως έχει και σπανίως απαιτείται δερματική βιοψία για να τεθεί η διάγνωση. Συνηθισμένο φαινόμενο είναι οι δευτερογενείς λοιμώξεις που επιπλέκουν τις δερματικές βλάβες που προξενεί το παράσιτο. Οι λοιμώξεις αυτές είναι κατά κανόνα σταφυλοκοκκικές και η κλινική εικόνα που τις συνοδεύει συχνά δυσχεραίνει τη διάγνωση του αρχικού αιτίου (ψώρα). Το έκζεμα επίσης, αφ’ ενός προδιαθέτει στην εμφάνιση της ψώρας, αφ’ ετέρου συγκαλύπτει την κλινική εικόνα ιδίως όταν χορηγούνται τοπικώς ή συστηματικώς κορ­τικοειδή. Η χρονίζουσα παραμελημένη λοί­μωξη στα

παιδιά μπορεί να δημιουργήσει ερυθρόφαια οζίδια ιδίως στο πέος και το όσχεο και στην περιοχή της μασχάλης. Τα οζίδια αυτά είναι αποτέλεσμα χρονίας αντιδράσεως επιβραδυνομένης υπερευαισθησίας και δυσκόλως θεραπεύονται. Μια ιδιαίτερη μορφή της νόσου είναι η νορβηγική ψώρα η οποία πρωτοπεριγράφηκε στη Νορβηγία. Η παραλλαγή αυτή της νόσου απαντάται συνήθως σε ηλικιωμένους, ασθενείς με νοητική καθυστέρηση (π.χ. σύνδρομο Down) και στους τροπικούς. Τελευταία έχει αναγνωρισθεί επισήμως ως λοίμωξη που επιπολάζει σε ασθενείς με AIDS. Οι δερματικές βλάβες είναι εκτεταμένες, υπερκερατωσικές και σχηματίζουν οζίδια και πλάκες. Η ονυχοδυστροφία είναι επίσης χαρακτηριστική της νόσου. Επιπλοκές από δευτερογενείς βα­κτηριακές λοιμώξεις μπορεί να οδηγήσουν σε σοβαρή σήψη ακόμα και θάνατο. Λόγω της υπάρξεως εκατοντάδων ζώντων οργανισμών, η νορβηγική ψώρα είναι πάρα πολύ μεταδοτική γιαυτό και απαιτούνται ειδικά μέτρα απομονώσεως του ασθενούς προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση της νόσου. Η θεραπεία της ψώρας περιλαμβάνει σειρά προφυλακτικών μέτρων όπως πλύσι­μο και σιδέρωμα όλου του ιματισμού που χρησιμοποιήθηκε ως και 3 ημέρες πριν την έναρξη της θεραπείας. Η θεραπευτική αγωγή περιλαμβάνει την τοπική επάλειψη σε ολόκληρο το σώμα εκτός από το πρόσωπο και το τριχωτό της κεφαλής με αντι­παρασιτική ουσία «Lindane» υπό μορφή κρέ­­μας 1% ή 5% που πρέπει να παραμείνει στο δέρμα για 8-12 ώρες. Στα παιδιά η θεραπευτική αγωγή γίνεται με την αντιπαρασιτική ουσία «Permethrine» υπό μορφή κρέμας και η επάλειψη αφορά και στο πρόσωπο, αλλά η κρέμα δεν πρέπει να παραμείνει περισσότερο από 6-8 ώρες, στην προσπάθεια να ελαχιστοποιηθεί η συστηματική απορρόφησή της. Η Lindane

Ταξιδιωτική Ιατρική

δεν χορηγείται σε παιδιά και στις εγκύους εξαιτίας του αυξημένου κινδύνου τοξικότητας. Για τον ίδιο λόγο η κρέμα αυτή δεν χορηγείται αμέσως μετά το λουτρό καθαριότητας του ασθενούς. Αντιθέτως, η Permethrine εμφανίζει χαμηλή τοξικότητα χωρίς να υπολείπεται σε αποτελεσματικότητα. Θεωρείται ασφαλής σε παιδιά άνω των 2 μηνών, αλλά δεν υπάρχει τεκμηρίωση για την ασφαλή της χορήγηση σε εγκυμονούσες. Στην περί­πτω­ση αυτή όπως και για τα νεογνά, συνιστάται η χορήγηση διαλύματος 10% ιζήματος θείου άπαξ ημερησίως για 3 ημέρες. Η ­θεραπεία πρέπει να επαναλαμβάνεται μία φορά μετά από μια εβδομάδα από την αρχική επάλειψη. Η θεραπεία της νορβηγικής ψώρας είναι ιδία, ωστόσο απαι­τείται επανάληψη της επαλείψεως 2 φορές: μία 12 ώρες μετά την αρχική και μια δεύτερη, μια εβδομάδα μετά. Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι όχι μόνον ο πάσχων αλλά και όλα τα μέλη της οι­κογενείας του ­οφείλουν να λάβουν την ιδία θεραπεία. Προσφάτως αναφέρονται μελέτες συστηματικής, από του στόματος, εφάπαξ χορηγήσεως της ουσίας ivermectin, γνωστής από τη θεραπευτική αντιμετώπιση της στρογ­γυλ­λοϊ­διά­σεως, με καλά αποτελέσματα και σε δύσκολες να θεραπευθούν ­ομάδες α­σθενών (AIDS). Ωστόσο, η ιδεώδης δοσολογία και διάρκεια χορηγήσεως του φαρμάκου δεν έχουν ακόμα πλήρως διευ­κρινισθεί. Τα μέτρα που λαμβάνονται σε περίπτω­ ση εμφανίσεως κρούσματος ψώρας σε νοσηλευτικό ίδρυμα είναι τα εξής: 1) Προφυλακτική θεραπεία όλων των πιθανών περιπτώσεων μετά από επαφή με πά­σ χοντα. 2) Χρήση γαντιών που αλλάζουν από ασθενή σε ασθενή και για κάθε πράξη. 3) Ανανέωση, καθαρισμός και σιδέρωμα όλου του ιματισμού του ασθενούς. 4) Στην περίπτωση της νορβηγικής ψώρας, απαιτού­νται επιπρόσθετα μέτρα

1739

όπως πλαστικές ποδιές μιας χρήσεως, συστηματική χρήση γαντιών και χειρισμός όλου του ιματισμού μόνο με γάντια. Φθειριαση Τρία είδη αρθροπόδων του γένους Ano­ plura ευθύνονται για τη φθειρίαση που προ­ σβάλλει το ανθρώπινο γένος: 1) Pe­diculus humanus, var corporis για τη φθειρίαση του κορμού, 2) Pediculus humans var capitis για τη φθειρίαση του τριχωτού της κεφαλής, 3) Phthirus pubis για τη φθει­ρίαση του εφηβαίου. Τα θήλεα εναποθέτουν τα αυγά τους στις τρίχες της κεφαλής ή του εφηβαίου. Περίπου 7-10 ημέρες μετά εμφανίζονται οι νύμφες οι οποίες θα εξελιχθούν σε ώριμο παράσιτο μετά περίπου 15-20 ημέρες. Η νόσος έχει παγκόσμια κατανομή και αφορά σε όλα τα μήκη και τα πλάτη της υδρογείου. Η φθειρίαση του τριχωτού της κεφαλής είναι το συνηθισμένο πρόβλημα της σχολικής ηλικίας αλλά και της στρατιωτικής θητείας. Η φθειρίαση του σώματος προσβάλλει άτομα με πολύ πτωχές συνθήκες ατομικής υγιεινής, ενώ η φθειρίαση του εφηβαίου παρατηρείται μετά από σεξουαλική επαφή ή άλλη στενή επαφή στην περιοχή αυτή. Κλινικώς, η φθειρίαση της κεφαλής εκδηλώνεται με έντονο κνησμό του τριχωτού της κεφαλής ενώ οι φθείρες και τα αυγά τους ανιχνεύονται με την άμεση παρατήρηση όχι μόνο στο τριχωτό αλλά και στα φρύδια. Δευτερογενείς βακτηριακές λοιμώξεις μπορεί να συμβούν. Η θεραπεία συνίσταται στην επάλειψη με τα αντιπαρασιτικά «Permethrin», «Lindane», «Μala­thion» τα οποία χο­ρηγούνται τοπικώς στο δέρμα και στο τριχωτό της κεφαλής για λούσιμο. Σε αν­θεκτικές μορφές φθειριάσεως και με την προϋπόθεση ότι ­έχουν εφαρμοσθεί ­επαρκώς όλα τα προτεινόμενα θεραπευτικά μέτρα, προτείνονται τα εξής: 1) Συνδυασμένη από του στόματος θεραπεία με κοτριμοξαζόλη μαζί με κρέμα Permetrin 1%. Η κοτριμοξαζόλη

1740

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αυξάνει την αποτελεσματικότητα της κρέμας. 2) Malathion ως «λοσιόν». 3) Επάλειψη με «Petrolatum» και τοποθέτηση πλαστικού καλύματος στο κεφάλι κατά τη διάρκεια της νύχτας με σκοπό την πρόκληση ασφυξίας στις φθείρες. Στη σωματική φθειρίαση, εκτός από τον κνησμό μπορεί να εμφανισθούν ερυθηματώδεις και βλατιδώδεις βλάβες που εντοπίζονται κυρίως στον κορμό. Δεν χρειάζεται θεραπεία με φάρμακα, αλλά πολύ καλή υγιεινή σε ότι αφορά τον ιματισμό και το ρουχισμό του ασθενούς. Οι χρόνιες μορφές οδηγούν σε υπερδιάστιξη και πάχυνση του δέρματος. Η φθειρίαση του εφηβαίου χαρακτηρίζεται από έντονο τοπικό κνησμό και βλάβες στα έξω γεννητικά όρ­γανα όπως αναφέρονται παραπάνω. Η θε­ραπεία είναι ομοία με εκείνη της φθειριάσεως του τριχωτού της κεφαλής. Η πρόληψη είναι ο σημαντικότερος παράγοντας ριζικής αντιμετωπίσεως της φθειριάσεως. Προτείνεται η αποφυγή του συνωστισμού όπως και της κοινής ­χρήσεως προσωπικών ειδών (π.χ. γάντια, κτένες, αλλαγή ρουχισμού συχνά). ΜυΪαση Αφορά κυρίως τα ζώα στα οποία μεταδίδεται από μερικά είδη διπτέρων. Ο άνθρωπος είναι ενδιάμεσος ξενιστής των λοιμογόνων στελεχών του παρασίτου. Στον άνθρωπο, η μυΐαση κλινικώς χαρακτηρίζεται από υποδόρια μονήρη ή πολλαπλά οζίδια, καθένα από τα οποία περιέχει σκώληκα του γέ­νους Cordylobia anthropophaga ή Derma­tobia hominis. Μπορεί να ­σ υνοδεύεται από κακουχία, λεμφαδενοπάθεια και πυρετό. Αφορά κατοίκους τροπικών περιοχών της Νοτίου Αμερικής ή της περιοχής του Ισημερινού στην Αφρική καθώς και ταξιδιώτες που επιστρέφουν στην Ευρώπη από τις περιοχές αυτές. Η θεραπεία είναι η χειρουρ-

γική απομάκρυνση των σκωλήκων από την πάσχουσα περιοχή. Λοιμωξεις απο Ακαρεα (παρασιτικη κνηφη) Τα πλέον συχνά είναι τα ακάρεα (mites) των κατοικίδιων ζώων αλλά και των τρο­φών και των φυτών. Το χαρακτηριστικό τους είναι ότι συμ­βιούν περιστασιακώς με τον άνθρωπο τρε­φόμενα από το αίμα του και στη συνέχεια αποπίπτουν, αφήνοντας όμως δερματική βλάβη που χαρακτηρίζεται από κνησμό και ερυθυματώδεις-βλατιδώδεις διηθήσεις κυ­ρίως στα κάτω άκρα. Η σοβαρότητα των εκδηλώσεων εξαρτάται από την ύπαρξη υπερευαισθησίας του ξενιστή στις εκκρίσεις των ακάρεων. Η θεραπεία είναι συμπτωματική και συνίσταται στη χορήγηση τοπικών και συστηματικών αντιισταμινικών φαρμάκων μέχρι να υποχωρήσουν οι βλάβες. Η απομάκρυνση του αιτίου (π.χ. τροφές, ζώα, φυτά) και η χρήση εντομοκτόνων για την ελάττωση των ακάρεων, θεωρείται επιβεβλημένη. Βιβλιογραφια Canizares O. Myiasis and leeches. In: Canizares O, Harrman RRM (eds). Clinical Tropical Dermatology. 2nd ed. Boston: Blackwell Scienti­fic; 1992: 404-12.

Choulea EN, Abeldano AM, Pellerano G, et al.

Equivalent therapeutic efficacy and safety of ivermectin and lindane in the treatment of human scabies. Arch Dermatol 1999; 135: 651-5.

Mathieu ME, Braunstein-Wilson B. Lice (Pediculosis). In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2005: 3302-4.

Mathieu ME, Braunstein-Wilson B. Scabies. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases.

6th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2005: 3304-7.

Ταξιδιωτική Ιατρική Orkin M. Scabies in AIDS. Semin Dermatol 1993; 12:9-14.

Platts-Mills TAE, Chapman MD. Dust mites: Immunology, allergic disease and environmental control. J Allergy Clin Immunol 1987; 80:75575.

1741

Radford AJ, Paul J. Non-venomous arthropods.

In: Weatherall DJ, Ledingham JGG, Warell DA (eds). Oxford Textbook of Medicine. 3rd ed. NY, USA: Oxford University Press; 1996: 1000-11.

71

ΤΟ ΣΗΠΤΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ Ευάγγελος Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης

Το σηπτικό σύνδρομο αναγνωρίζεται σήμερα ως μία δυναμική οντότητα με παθοφυσιολογικές εκδηλώσεις που αφορούν στο σύνολο του ανθρωπίνου οργανισμού. Με­γ άλη σημασία στην παθογένειά του έχει η έντονη υπεραντίδραση του ανοσιακού μη­χα­νισμού του ξενιστή που τελικώς στρέφεται εναντίον του ιδίου οδηγώντας στο σύνδρομο της πολλαπλής οργανικής δυσλειτουργίας. Στο παρόν κεφάλαιο παρατίθενται τα νεώτερα δεδομένα για την παθογένεια του σηπτικού συνδρόμου τα οποία έχουν δώσει έναυσμα σε πολλαπλές ερευνητικές και θεραπευτικές προσπάθειες παρεμβάσεως στην ανοσιακή υπερέκφραση του ξενιστή. Συγχρόνως παρατίθενται οι γενικώς αποδεκτές, διαγνωστικές και θεραπευ­τικές απόψεις, ώστε να διαμορφωθεί μία συ­νολική δομή του τρόπου ­θεωρή­σεως του σηπτικού συνδρόμου και των επιπλοκών του από τη σύγχρονη ιατρική κοινότητα. ΟΡΙΣΜΟΙ Ο ορισμός του σηπτικού συνδρόμου παρότι φαίνεται σχετικώς εύκολος να δοθεί, εντούτοις αποτελεί αντικείμενο διχογνωμίας στη διεθνή βιβλιογραφία. Αυτό είναι αποτέλεσμα του ότι πρόκειται για σύνδρο­μο και όχι για σαφή κλινική νοσολογική οντότητα και ότι υπόκειται σε μία συνεχή και δυναμική εξέλιξη δεδομένου ότι αφορά ένα βαρέως πάσχοντα οργανισμό. Οι ορισμοί και τα κριτήρια εντάξεως στα διάφορα σύνδρομα των βαρέως πασχόντων ασθενών

διαμορφώθηκαν αρχικώς το 1992 από την Αμερικανική Εταιρεία Πνευ­μο­νολογίας και Εντατικής ­Θεραπείας. Κεντρική σημασία σε αυτούς διαδραματίζει ο κλινικός ορισμός του Συνδρόμου της Συστηματικής Φλεγμονώδους Αντιδράσεως (Syste­mic Inflammatory Response Syn­dro­me: SIRS). Ομοφώνως ορίζεται ως SIRS κάθε συστηματική αντίδραση του οργανισμού σε ένα ερέθισμα υπό την προϋπόθεση ότι ο οργανισμός εκδηλώνει τουλάχιστον δύο από τα ακόλουθα: • Θερμοκρασία σώματος μεγαλύτερη από 380C ή μικρότερη από 360C. • Ταχυκαρδία, δηλαδή περισσότερες από 90 σφύξεις ανά λεπτό.

• Ταχύπνοια, δηλαδή περισσότερες από 20 σφύξεις ανά λεπτό ή τιμή Pco2 μικρότερη από 32 mmHg. • Λευκοκυττάρωση ή λευκοπενία, δηλαδή τιμές λευκών αιμοσφαιρίων μεγαλύτερες από 12.000 mm3 ή μικρότερες από 4000 mm3 ή ανεύρεση περισσότερων από 10% αώρων μορφών λευκών αιμοσφαιρίων στο περιφερικό αίμα. Ως κυριότερα αίτια που μπορούν να απο­­τελέσουν τους εκλυτικούς παράγοντες του SIRS αναγνωρίζονται η παρουσία λοι­μ ώξεως, η οξεία παγκρεατίτιδα, τα πολλα­πλά τραύματα, τα εγκαύματα και οι αιμορραγίες του πεπτικού. Κάθε κλινική εικόνα SIRS απότοκη λοιμώξεως ορίζεται ως «σή­ψη» (sepsis). Με τα κριτήρια αυτά ως «λοίμωξη» ορίζεται η είσοδος και ο πολλαπλα­σιασμός ενός μικροοργανισμού εντός μιας στείρας κοιλότητας του ξενιστή, 1743

1744

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

που συνοδεύεται από κλινικά συμπτώματα. Όταν η σήψη συνοδεύεται από ­σημεία οργανικής δυσλειτουργίας ως αποτέλεσμα ιστικής υποαρδεύσεως όπως γαλακτική οξέω­ση, ολιγουρία και αιφνιδία εγκατάσταση διανοητικής συγχύσεως, τότε ονομάζεται «σοβαρή σήψη» (severe sepsis). Όταν η σήψη συνοδεύεται από σημεία ιστικής υποαρδεύσεως και από υπόταση που απαιτεί τη χορήγηση ινοτρόπων φαρμάκων, τότε ονομάζεται «σηπτική καταπληξία» (septic shock). Ως υπόταση ορίζεται κάθε τιμή της συστολικής αρτηριακής πιέσεως μικρότερη από 90 mmHg ή κάθε πτώση της συστολικής αρτηριακής ­πιέσεως μεγαλύτερη από 40 mmHg χωρίς σαφή αιτία όπως η λήψη φαρμάκων και το ιστορικό ορθοστατικής υποτάσεως. Οι ορισμοί αυτοί παρατίθενται στον Πίνακα 71.1. Εντούτοις οι ανωτέρω ορισμοί επιδέχονται αυστηρής κριτικής δεδομένου ότι είναι σχετικώς παλαιοί και δεν λαμβάνουν υπόψη τα νεώτερα παθοφυσιολογικά δεδομένα

για την αιτιοπαθογένεια του ση­πτικού συνδρόμου. Η εντονότερη κριτική έχει ασκηθεί στον ορισμό της σήψεως. Αυτό είναι συνέπεια του γεγονότος ότι σήψη μπορεί να προκληθεί και χωρίς την είσοδο ενός μικροοργανισμού σε μία στείρα κοιλότητα. Π.χ. η ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα είναι αποτέλεσμα της υπερανα­π τύξεως του Clostridium difficile στο μη αποστειρωμένο περιβάλλον του εντέρου. Παραλλήλως υπάρχουν καταστάσεις που η σήψη ενεργοποιείται από την είσοδο στον ξενιστή τοξινών του παθογόνου και όχι από το ίδιο το παθογόνο. Η βασική φιλοσοφία που διέπει την ανάγκη τροποποιήσεως είναι η ανεύρεση ενός ορισμού που να υποδηλώνει την έκλυση συστηματικής φλεγμονώδους αντιδράσεως από ένα μικροοργανισμό ή από τα προϊόντα του. Η έκταση αυτής της αντιδράσεως δεν γίνεται να καλυφθεί μόνον από τον ορισμό του SIRS. Κατά συνέπεια τα κριτήρια των συνδρόμων του βαρέως πάσχοντα ανα­θεω­ρήθηκαν από την κοινή

Πίνακας 71.1. Ορισμοί των συνδρόμων που μπορεί να εμφανισθούν στον βαρέως πάσχοντα συμφώνως με τα κριτήρια της Αμερικανικής Εταιρείας Πνευμονολογίας και Εντατικής Θεραπείας (American College of Chest Physicians, Crit Care Med 1992; 20:864-75) Σύνδρομο της Συστηματικής Φλεγμονώδους Αντιδράσεως (SIRS)

Τουλάχιστον δύο από τα ακόλουθα: · Θερμοκρασία: >380C ή <360C · Ταχυκαρδία: >90 σφύξεις/min · Ταχύπνοια: >20 σφύξεις/min ή PCO2 <32 mmHg · Λευκά αιμοσφαίρια: >12.000 mm3 ή <4000 mm3 ή >10% βλάστες Σήψη

Κάθε SIRS λοιμώδους αιτιολογίας

Σοβαρή σήψη Κάθε σήψη με ένα ή περισσότερα από τα κάτωθι σημεία ιστικής υποαρδεύσεως: · Μεταβολική οξέωση · Ολιγουρία · Διανοητική σύγχυση Σηπτική καταπληξία Σήψη με σημεία ιστικής υποαρδεύσεως και υπότασηα που απαιτεί τη χορήγηση ινοτρόπων φαρμάκων αΥπόταση: κάθε τιμή της συστολικής αρτηριακής πιέσεως μικρότερη από 90 mmHg ή κάθε πτώση της συστολικής

αρτηριακής πιέσεως μεγαλύτερη από 40 mmHg χωρίς σαφή αιτία.

Το Σηπτικό Σύνδρομο

σύσκεψη της Αμερικανικής και της Ευρωπαϊκής Εται­ρείας Εντατικής Θεραπείας το 2001 και δημοσιεύθηκαν το 2003 σε τεύχος του πε­ριοδικού Critical Care Medicine. Οι ορισμοί του SIRS, της σοβαρής σήψεως και της σηπτικής καταπληξίας παρέμειναν οι ίδιοι. Η έννοια της σοβαρής σή­ψεως ­πλέον εισαγάγει σε σήψη με συνοδό ανεπάρκεια ενός τουλάχιστον οργάνου. Σημαντική τροποποίηση διαπιστώνεται στον ορισμό της σήψεως ο οποίος παρατίθεται στον Πίνακα 71.2. Πλέον ως «σήψη» ορίζεται κάθε παθολογική κατάσταση που επάγεται από ένα μικροοργανισμό. Ο ορισμός της σήψεως είναι τέτοιος ώστε να μπορεί να ανταποκριθεί στην «κλινική αίσθηση» του σηπτικού ασθενούς. Από τη λεπτομερή ανάγνωση των κριτηρίων της σήψεως μπορεί να δημιουργηθεί η εντύπωση ότι σηπτικός είναι κάθε ασθενής με εικόνα πολυοργανικής ανεπαρκείας. Θα πρέπει εντούτοις να τονισθεί ότι ο ορισμός αναφέρεται σε κλινικοεργαστηριακά ευρήματα ­οργανικών διαταραχών που διαπιστώνονται χωρίς ιατρική παρέμβαση. Αντιθέτως η έννοια της σοβαρής σήψεως, της σηπτικής καταπληξίας και της πολυοργανικής ανεπαρκείας αναφέρονται σε τέτοιες κλινικές καταστάσεις στις οποίες η ομοιόσταση του ξενιστή δεν δύναται να επιτευχθεί χωρίς ιατρική παρέμβαση. Ασχέτως από το χρησιμοποιούμενο ορισμό θα πρέπει να θεωρείται δεδομένο ότι τόσο το SIRS όσο και η σήψη έχουν μία κοινή εξελικτική πορεία προς το Σύνδρομο της Πολλαπλής Οργανικής Δυσλειτουργίας (Multiple Organ Dysfunction Syndrome: MODS) που ορίζεται ως η παρουσία διαταραγμένης λειτουργίας σε δύο ή περισσότερα όργανα των οποίων η ομοιόσταση δεν μπορεί να διατηρηθεί χωρίς παρέμβαση. Το πρώτο όργανο σε αυτή την εξελικτική διεργασία που ανεπαρκεί είναι ο πνεύμονας στον οποίο παρατηρούνται οι κλινικές εικό-

1745

Πίνακας 71.2. Τροποποιημένος ορισμός της σήψεως (Levy M, et al. Crit Care Med 2003; 31: 1250-6) Παρουσία λοιμώξεως και μερικά από τα κάτωθι στοιχεία: Γενικές παράμετροι – Πυρετός (θερμοκρασία σώματος: >38.30C) – Yποθερμία (θερμοκρασία σώματος: <360C) – Ταχυκαρδία (>90 σφύξεις/min) – Ταχύπνοια (>20 αναπνοές/min) – Πτώση επιπέδου συνειδήσεως – Οίδημα ανά σάρκα ή θετικό ισοζύγιο ύδατος: >20 ml/kg το 24ωρο – Υπεργλυκαιμία (γλυκόζη αίματος: >120 mg/dl) σε απουσία σακχαρώδη διαβήτη Εργαστηριακοί δείκτες φλεγμονής – Λευκοκυττάρωση (>12.000 λευκά αιμοσφαίρια/ mm3) – Λευκοπενία (<4000 λευκά αιμοσφαίρια/mm3) – Φυσιολογικός αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων με >10% βλάστες – Τιμή C-αντιδρώσας πρωτεΐνης: >20 mg/dl – Τιμή προκαλσιτονίνης: >1.0 ng/ml Αιμοδυναμικές παράμετροι – Υπόταση (συστολική αρτηριακή πίεση: <90 mmHg ή πτώση της: >40 mmHg) – Kαρδιακός δείκτης: >3.5 l.min–1.M–23 Δείκτες οργανικής δυσλειτουργίας – Υποξαιμία (pO2/FiO2<300) – Oξεία ολιγουρία (διούρηση του τελευταίου διώρου: <0.5 ml.kg–1.hr–1) – Άνοδος της κρεατινίνης: >0.5 mg/dl – Διαταραχές πήξεως (INR>1.5 ή aPTT >60 secs) – Κλινική εικόνα ειλεού – Θρομβοπενία (<100.000/mm3 αιμοπετάλια) – Υπερχολερυθριναιμία (ολική χολερυθρίνη >4 mg/dl) Δείκτες ιστικής υποαρδεύσεως – Αυξημένο γαλακτικό οξύ (>1 mmol/l) – Ελαττωμένη επαναπλήρωση τριχοειδών

νες της Οξείας Πνευμονικής Βλάβης (Acute Lung Injury) και η σοβαρότερη, του Συνδρόμου Αναπνευστικής Δυ­σχερείας του Ενήλικα (Adult Respiratory Distress Syndrome: ARDS). Το σηπτικό σύνδρομο αναγνωρίζεται σήμερα ως το συχνότερο αίτιο του

1746

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ARDS. Συμφώνως με τα κοινά αποδεκτά κριτήρια που έχουν θε­σ πισθεί από την Αμερικανική και την Ευ­ρωπαϊκή Εταιρεία Πνευμονολογίας και η οξεία πνευμονική βλάβη και το ARDS χαρακτηρίζονται από υποξαιμία και από διάσπαρτες πνευμονικές διηθήσεις χωρίς κλινικά ευρήματα αριστερής καρδιακής ανεπαρκείας. Εντούτοις ο λόγος ΡO2/FiO2 είναι μεγαλύτερος από 200 mmHg και μικρότερος ή ίσος με 300 mmHg στην ο­ξεία πνευμονική βλάβη και μικρότερος ή ίσος με 200 mmHg στο ARDS ανεξαρτήτως από την τιμή της εφαρμοζομένης θετικής τελοεκπνευστικής πιέσεως (PEEP). Προσφάτως προτείνεται ότι τα τελευταία κριτήρια πρέπει να τροποποιηθούν αναλόγως με την τιμή της εφαρμοζόμενης PEEP και οι ανωτέρω τιμές να ισχύουν μόνον επί μηδενικής τιμής PEEP. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Συμφώνως με τις αναφορές του Κέν­ τρου Ελέγχου Νοσημάτων (Center for Di­sease Control) των ΗΠΑ, η επίπτωση του σηπτικού συνδρόμου αφορούσε 73.6 περιπτώσεις ανά 100.000 πληθυσμού το 1979 και ανήλθε σε 175.9 περιπτώσεις ανά 100.000 πληθυσμού το 1989. Σήμερα, στις ΗΠΑ, το σηπτικό σύνδρομο αποτελεί τη 12η κατά σειρά συχνότητας αιτία θανάτου ενώ υπολογίζεται ότι 210.000 άνθρωποι αποβιώνουν ετησίως στις ΗΠΑ και 700.000 σε όλο τον κόσμο από σήψη. Η θνητότητα του συνδρόμου κυμαίνεται από 35% έως 50% και δυστυχώς φέρεται αυξανομένη παρά τις τεχνολογικές προόδους στην εντατική θεραπεία. Ως κυριότερα βακτηριακά αίτια αναγνωρίζονται τα στελέχη των Gram-αρνητικών βακτηριδίων αν και την τελευταία δεκα­ετία διαπιστώνεται αύξηση της συχνότητας απο­μονώσεως παθογόνων Gram-θετικών κόκ­κων συγκριτικώς με τα Gram-αρνητικά

βα­κ τήρια. Σε μερικές μάλιστα μελέτες σε πληθυσμούς ουδετεροπενικών ασθενών η συχνότητα απομονώσεως των Gram-αρνητικών βακτηριδίων και των Gram-θετικών κόκκων δεν έχει διαφορά (βλέπε Κεφάλαιο 34.Ι). Από το σύνολο των λοιμώξεων από τα Gram-αρνητικά βα­κ τηρίδια, ως συχνότερα παθογόνα αναφέρονται τα εντεροβακτη­ρ ιακά και ­ιδιαιτέρως τα στελέχη Escherichia coli (13% του συ­νόλου των παθογόνων) και Klebsiella pneu­moniae (8% του συνόλου των ­παθογόνων). Ακολουθούν τα στελέχη Pseudo­mo­nas ae­ru­ginosa (8% του συνόλου των παθογόνων) και Acinetobacter spp (6% του συνόλου των παθογόνων). Το 50% των λοιμώξεων που προκαλούνται από Gram-θετικούς κόκκους οφείλονται σε στελέχη Staphylo­c occus aureus και σε αρνητικά κατά κοα­γκουλάση στελέχη Staphylo­co­c­cus spp, ενώ μικρό μόνο ποσοστό αποδίδεται σε στελέχη Enterococcus spp. Από τους μύκητες τα στελέχη Candida spp αποτελούν αίτιο σήψεως στο 5% των περιπτώσεων. Ως συχνότερες λοιμώξεις που επιπλέκονται με την εκδήλωση σηπτικού συνδρόμου επί του συνόλου των ­α σθενών που εκδηλώνουν σήψη αναφέρονται οι λοιμώξεις του κατωτέρου αναπνευστικού (36%), η πρωτοπαθής βακτηριαιμία χωρίς σαφή ύπαρξη κάποιου προδιαθεσικού παράγοντα (20%), οι ενδοκοιλιακές λοιμώξεις (20%), οι λοιμώξεις του ανωτέρου ουροποιητικού (13%) και οι ­λ οιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων (7%). Ως συχνότερα αίτια του σηπτικού συνδρόμου σε ασθενείς που νοσηλεύονται σε Μονάδα Εντατικής Θεραπείας αναγνωρίζονται κατά σειρά συχνότητας: η π νευμονία του α να π νευσ τήρα, οι λοιμώξεις των κεντρικών φλεβικών καθετήρων και οι λοιμώξεις του ανωτέρου ουροποιη­τ ικού.

Το Σηπτικό Σύνδρομο

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΟΥ ΣΗΠΤΙΚΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ Η κεντρική θεωρία για την παθογένεια του σηπτικού συνδρόμου είναι αυτή της διεγέρσεως της μη ειδικής ανοσίας του ξενιστή από τους παθογόνους μικροοργανισμούς και της συνακόλουθης εισόδου στον οργανισμό πρωτεϊνικών μορίων με «δηλητηριώδη δράση». Η διαμόρφωση αυτής της θεωρίας είναι αποτέλεσμα της στροφής της ανοσολογικής έρευνας κατά την τελευταία πενταετία στην καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών της μη ειδικής ανοσίας. Η τελευταία είναι άμεση και δεν χαρακτηρίζεται από «ανοσολογική μνήμη». Κεντρικά κύτταρα στη μη ειδική ανοσιακή απόκριση είναι τα μονοκύτταρα/ μακροφάγα, τα ουδετερόφιλα και τα κύτταρα φυσικοί-φονείς (ΝΚ-κύτταρα). Ιδιαί­τερη σημασία για την ικανή διέγερση αυτών των κυττάρων είναι η ύπαρξη σηπτικής εστίας που τροφοδοτεί συνεχώς με παθογόνα ή με τις τοξίνες τους. Αλληλεπιδράσεις βακτηρίων και ανοσιακού συστήματος Οι ουσίες των βακτηριακών κυττάρων που διεγείρουν τα κύτταρα της μη ειδικής ανοσίας είναι συστατικά του κυτταρικού τους τοιχώματος. Μεταξύ αυτών κεντρική θέση κατέχουν οι ενδοτοξίνες των Gramαρνητικών βακτηρίων και το πεπτιδογλυκάνιο όπως και το λιποτεϊχοϊκό οξύ (LTA) των Gram-θετικών κόκκων. Ως ενδοτοξίνες αναφέρονται οι λιποπολυσακχαρίτες (LPS) της εξωτερικής μεμβράνης των Gram-αρνητικών βακτηρίων. Οι LPS απαρτίζονται από τρία τμήματα, έναν πολυσακκχαρίτη, έναν κεντρικό πυρήνα (core) από ολιγοσακχαρίτες και ένα περιφερικό τμήμα που ονομάζεται και λιπίδιο Α. Το τελευταίο θεωρείται υπεύθυνο για τη βιολογική δραστικότητα των

1747

ενδοτοξινών και η δομή του παραμένει σχετικώς σταθερή από στέλεχος σε στέλεχος ιδιαιτέρως μεταξύ των στελεχών των εντεροβακτηριακών. Πρόκειται για διμερές από μόρια D-γλυκοζαμίνης που συνδέονται μεταξύ τους με β-1,6 γλυκοσιδικό δεσμό. Καθένα από τα μόρια είναι εστεροποιημένο με ένα μόριο φωσφορικού ­οξέος και με δύο μόρια λιπαρών ­οξέων που διατάσσονται σε εξαεδρική ή κυβική συμμετρία ή σε ελεύθερα νημάτια. Το μόριο της ενδοτοξίνης είναι αμφιπαθές με αποτέλεσμα τα ελεύθερα μόρια να διατάσσονται σε σφαιρικούς σχηματισμούς. Η βιολογική δραστικότητα του λιπιδίου Α είναι 20 με 50 φορές μεγαλύτερη όταν το μόριο της ενδοτοξίνης είναι ελεύθερο συγκριτικώς με τη βιολογική του δραστικότητα όταν παραμένει δεσμευμένο στο βακτηριακό κύτταρο. Η απελευθέρωση των ενδοτοξινών από τα βακτηριακά κύτταρα γίνεται κατά το βακτηριακό πολλαπλασιασμό και ιδιαιτέρως κατά τη λογαριθμική φάση της βα­κτηριακής αναπτύξεως. Επιπλέον όταν τα βακτηριακά κύτταρα εκτίθενται στη δράση του ορού, κινητοποιούνται τόσον η κλασσική όσο και η εναλλακτική οδός του συμπληρώματος με αποτέλεσμα το σχηματισμό του τελικού λυτικού συμπλόκου που εισέρχεται στο κυτταρικό τοίχωμα επάγοντας την απελευθέρωση των ενδοτοξινών. Αφού απελευθερωθούν από το βακτηριακό κύτταρο, οι LPS συνδέονται με μία ποικιλία υποδοχέων. Κυριότεροι αναφέρονται η πρωτεΐνη δεσμεύσεως των ενδοτοξινών (LBP: LPS Binding Protein), ο υποδοχέας CD14 και οι λιποπρωτεΐνες του ορού. O λόγος της ανάγκης συνδέσεως των ενδοτοξινών με τους υποδοχείς τους είναι ότι από μόνες τους οι ενδοτοξίνες έχουν μικρή ικανότητα διεγέρσεως του ξενιστή και για να κινητοποιηθεί το σύνολο των αντιδράσεων είναι απαραίτητη η σύνδεση με τους υποδοχείς. Οι συνδεδεμένες με τις LBP ενδοτοξί-

1748

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

νες δύνανται να διεγείρουν τα μονοκύτταρα του δικτυο­ενδοθηλιακού συστήματος ή συστήματος μονοπυρήνων-μακροφάγων και ­ιδιαιτέρως τα κύτταρα Kupffer του ήπατος και τα μακρο­φάγα μέσω συνδέσεως με τον υποδοχέα CD14. Το μόριο CD14 είναι ο χαρακτηριστικός υποδοχέας που εδράζεται στο έξω τμήμα της κυτταρικής μεμβράνης των ­κυττάρων του συστήματος μονοπυρήνων-μακρο­ φά­γων. Απαντάται και ως διαλυτό μόριο (sCD14). Λόγω της εντοπίσεώς του στο έξω τμήμα της κυτταρικής μεβράνης είναι απαραίτητη η παρουσία κάποιου διαμεμβρανικού υποδοχέα που να μεταφέρει ενδοκυτταρίως το μήνυμα συνδέσεως στο CD14. Οι διεμβρανικοί αυτοί υποδοχείς έχουν αναγνωρισθεί και παρουσιάζουν δο­ μική ομολογία με τον υποδοχέα της ιντερ­ λευκίνης-1 ενώ διαθέτουν ένα εξωκυττάριο τμήμα πλούσιο σε λευκίνη. Έχουν σημαντική αναλογία με τους Toll υποδοχείς που έχουν βρεθεί στη Drosophila. Στα θη­λαστικά έχουν αναγνωρισθεί δέκα υποδοχείς οι οποίοι κατά αναλογία ονομάζονται TLRυποδοχείς (Toll-like Receptors, υποδοχείς που μοιάζουν με τους Toll). Περισσότερο γνωστοί είναι οι TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7 και TLR9. Η πολυμικροβιακή σήψη που παρατηρείται κυρίως σε ενδοκοιλιακές λοιμώξεις συνοδεύεται από ενεργοποίηση περισσοτέρων του ενός TLR υποδοχέων. Οι κυριότεροι αγωνιστές αυτών των υποδοχέων είναι οι κάτωθι: · Για τον TLR1: το κυτταρικό τοίχωμα της Neisseria meningitidis. · Για τον TLR2: οι LPS και το LTA. · Για τον TLR4: τα μόρια των LPS. · Για τον TLR5: τα μόρια φλαγγελίνης του κυτταρικού τοιχώματος των Gramαρνητικών βακτηρίων. · Για τον TLR7: χημικές ουσίες. · Για τον TLR9: μη μεθυλιωμένες ολιγονουκλεοτιδικές αλληλουχίες (CpG) βα­ κτηριακού DNA.

Το λιπίδιο Α των LPS (Σχήμα 71.1) μετά τη σύνδεσή του με τον CD14 υποδοχέα αναγνωρίζεται από τον TLR4 που έχει συνδεδεμένο το MD-2 μόριο στο εξωκυττάριο τμήμα του. Ακολούθως το ερέθισμα διαβιβάζεται ενδοκυτταρίως μέσω του παράγοντα MyD88 με τελικό σκοπό την ενδοκυττάρια ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα NF-κΒ. Ο παράγοντας NF-κΒ βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα κάθε κυττάρου ως αδρανές διμερές που αποτελείται από τις πρωτεΐνες NF-κB1 (p50) και RelA (p65). Η ανενεργότητα αυτού του διμερούς εξασφαλίζεται λόγω της συνδέσεώς τους με τους αναστολείς ΙκΒ του NF-κΒ. Η φωσφορυλίωση των ΙκΒ από τις κινάσες των ΙκΒ συνεπάγεται την αποδέσμευση του NF-κΒ από τους αναστολείς του με συνακόλουθο την ενδοπυρηνική μετακίνηση του μεταγραφικού παράγοντα NF-κΒ ο οποίος συνδέεται με τους προαγωγείς των γονιδίων των προ-φλεγμονω­ δών κυτταροκινών και επάγει τη γονιδιακή τους έκφραση (βλ. Σχήμα 71.1). Σημαντική στην ενεργοποίηση του NF-κB είναι και η p38 ΜΑP πρωτεϊνική κινάση (MAP κινάση, Mitogen-Activated Protein kinase). Ξεχωριστός από τους TLR υποδοχείς εί­ν αι ο υποδοχέας TREM-1 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells) που εκφράζεται στην κυτταρική μεμβράνη των μονοπυρήνων/μακροφάγων και των ουδετεροφίλων. Διεγείρεται από διαφορετικό, μη πλήρως διευκρινισθέντα, μηχανισμό συγκριτικώς με τους TLR υποδοχείς αλλά εκφράζεται εντόνως στα φλεγμονώδη κύτταρα που διηθούν το πνευμονικό παρέγχυμα των ασθενών με ARDS. Κυτταροκίνες Η ανωτέρω περιγραφείσα αλληλεπίδραση μεταξύ ενδοτοξινών και κυττάρων του συστήματος μονοπυρήνων-μακροφάγων είναι απολύτως αναγκαία για να δοθεί το απαραί-

Το Σηπτικό Σύνδρομο GRAM-ΑΡΝΗΤΙΚΑ ΒΑΚΤΗΡΙΑ

LBP

1749

GRAM-ΘΕΤΙΚΟΙ ΚΟΚΚΟΙ

LPS-LBP LTA LPS

ΜΟΝΟΠΥΡΗΝΟ

NF-kB

ΠΡΟ-ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ

ΑΝΤΙ-ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΕΙΣ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΕΣ

ΤNFα, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12

IL-10, IL-11, IL-1ra

SIRS

CARS

Σχήμα 71.1. H διέγερση των μονοκυττάρων από τις ενδοτοξίνες (LPS) των Gram-αρνητικών βακτηρίων. Οι LPS συνδέονται με τις LBP (πρωτεΐνες συνδέσεως των LPS του ορού) και το σύμπλεγμα LPS-LBP συνδέεται στον υποδοχέα CD14 των μονοπυρήνων διεγείροντας στη συνέχεια τον υποδοχέα TLR4. Κατά αναλογία τα μόρια LTA συνδέονται στο διαμεμβρανικό TLR2 υποδοχέα. Οι TLR2 και TLR4 ενεργοποιούν τον παράγοντα NF-κΒ για την επαγωγή της γονιδιακής εκφράσεως των προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών που επάγουν το σύνδρομο της συστηματικής φλεγμονώδους αντιδράσεως (SIRS), αλλά και των αντι-φλεγμονωδών κυτταροκινών που επάγουν το σύνδρομο της αντιδραστικής αντιφλεγμονώδους αντιδράσεως (CARS). Η αντιπαράθεση των δύο συνδρόμων φαίνεται να καθορίζει την τελική έκβαση του ασθενούς σε εκδήλωση τοπικής φλεγμονής ή γενικευμένης αντιδράσεως.

τητο έναυσμα για την εκκίνηση του δικτύου των κυτταροκινών οι οποίες εκχεόμενες στη συστηματική κυκλοφορία προκαλούν τη συστηματική φλεγμονώδη αντίδραση. Το σύνολο των εκκρινομένων κυτταροκινών διαπλέκεται μεταξύ τους σε ένα πολύπλοκο σύστημα ­αλληλορυθμίσεως που έχει ως αρχικό σκοπό την προστασία του ξενιστή. Στο δίκτυο αυτό διακρίνονται τρεις μορφές κυτταροκινών, οι προ-φλεγμονώδεις που έλαβαν αυτή την ονομασία λόγω του ότι αποτελούν τους ενορχηστρω­τές της πυρο-

δοτήσεως της ­φλεγμονώδους διεργασίας, οι αντι-φλεγμονώδεις και οι δια­λυτοί αναστολείς που αντιστρατεύονται τη δράση των προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών (βλ. Σχήμα 71.1). Η σημαντικότερη προ-φλεγμονώδης κυτταροκίνη είναι ο παράγοντας νεκρώσεως των όγκων-α (Tumor Necrosis Factor-α, TNFα). Πρόκειται για γλυκοπρωτεΐνη που σχηματίζεται από την τριμερή ένωση τριών πολυπεπτιδικών αλύσεων με μοριακό βάρος 17kDa η καθεμία. Εκκρίνεται κυρίως

1750

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

από τα μονοπύρηνα αλλά και από τα Τ λεμφοκύτταρα. Η ενδοφλέβια χορήγησή του σε πειραματόζωα είναι θανατηφόρος και συνοδεύεται από υπόταση, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη και οργανική δυσλειτουργία. Περιγράφονται δύο αλληλόμορφα γονίδια του TNFα, τα TNF-1 και TNF-2, από τα οποία το TNF-2 είναι εκείνο που κυρίως κωδικοποιείται στα πλαίσια της σηπτικής διεργασίας. Η παρουσία της ανθρωπίνης αιμοσφαιρίνης διευκολύνει την απελευθέρωση μεγαλυτέρων συγκεντρώσεων του TNFα από τα μακροφάγα, παρατήρηση που ενδεχομένως να έχει σημασία για τον βα­ρέως πάσχοντα πολυτραυματία ή τον α­σθενή με SIRS λόγω αιμορραγίας κοίλου σπλάγχνου ή ακόμα και για το σηπτικό ασθενή που λαμβάνει μεταγγίσεις. Αναγνωρίζονται δύο κυτταρικοί υποδοχείς του TNFα, ο τύπος Ι με μοριακό βάρος 55 kDa (ή p55) και ο τύπος ΙΙ με μοριακό βάρος 75 kDa (ή p75) των οποίων το εξωκυττάριο τμήμα έχει δομική ομολογία σε ποσοστό 28%. Στις προ-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες περιλαμβάνονται επίσης οι ιντερλευκίνες-1, -6, -8 και -12 (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12) που εκκρίνονται από τα μακροφάγα. Με τον όρο IL-1 φέρονται συλλήβδην οι ιντερ­λευκίνες1α (IL-1α) και -1β (IL-1β) που εκφράζονται από διαφορετικά γονίδια. Η IL-1α παράγεται ως προ-ορμόνη και για να γίνει βιολογικώς δραστική μεταφέρεται στην κυτταρική μεμβράνη όπου και διασπάται από μία σειρά μεμβρανικών πρωτεασών σερίνης, τις καλπαΐνες, χωρίς να απεκκρίνεται από το κύτταρο. Αντιθέτως η IL-1β απεκκρίνεται από το κύτταρο μετά την πρωτεολυτική διάσπασή της από το μετατρεπτικό ένζυμο της IL-1β. Αναγνωρίζονται δύο τύποι υποδοχέων της IL-1, οι Ι και ΙΙ εκ των οποίων μεγαλύτερη δραστικότητα μετά τη σύνδεση με τον αγωνιστή του εκδηλώνει ο τύπος Ι. Η IL-1 είναι ενδογενές πυρετογόνο και δρα

συνεργικώς με τον TNFα για να εκδηλώσει τις πε­ρισσότερες δραστηριότητές της. Η IL-6 είναι η κυτταροκίνη που είναι υπεύθυνη για την παραγωγή των πρωτεϊ­ νών οξείας φάσεως κατά τη δράση της στα ηπατοκύτταρα. Ως συνέπεια της δράσεως της IL-6 παρατηρείται αυξημένη παραγωγή της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης, του αμυλοειδούς του ορού Α, της φιμπρονεκτίνης, του ινωδογόνου, της α1-αντιθρυψίνης, της αντιθρομβίνης ΙΙΙ και της φερριτίνης. Η IL-12 αποτελείται από δύο υπομονάδες την p35 και την p40 εκ των οποίων η p40 συνδέει την IL-12 με τον υποδοχέα της ενώ η p35 είναι υπεύθυνη για την εκδήλωση της βιολογικής δραστικότητας. Επιπλέον η p40 έχει δομική ομολογία με την IL-6. Μερικοί ερευνητές αναγνωρίζουν την ιντερφερόνη-γ (IFN-γ) ως προ-φλεγμονώδη κυτταροκίνη. Η IFN-γ παράγεται από τα NK (Natural Killer) κύτταρα και ιδιαιτέρως από τα κυτταροτοξικά Τ-λεμφοκύτταρα μετά τη διέγερσή τους με την IL-12. Επιδρά στα κύτταρα του συστήματος μονοπυρήνωνμακροφάγων διεγείροντάς τα για μεγαλύτερη παραγωγή των προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών. Η IL-8, για την παραγωγή της οποίας έγινε λόγος παραπάνω, δρα χημειοτακτικώς επί των ουδετεροφίλων.

H σημαντικότερη αντι-φλεγμονώδης κυτ­ ταροκίνη είναι η ιντερλευκίνη-10 (IL-10). Πρόκειται για πολυπεπτίδιο με μοριακό βάρος 18 kDa που παράγεται από τα Τ και Β λεμφοκύτταρα αλλά και από τα μονοπύρηνα και τα μακροφάγα. Προσφάτως αναφέρεται ως αντι-φλεγμονώδης κυτταροκίνη και η ιντερλευκίνη-11 (IL-11). Τόσο η IL-10 όσο και η IL-11 περιορίζoυν την παραγωγή του TNFα και το χημειοτακτισμό των ουδετεροφίλων. Στους αντιφλεγμονώδεις μηχανισμούς κατά των προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών περιγράφονται επίσης οι διαλυτοί υποδοχείς του TNFα, ο υποδοχέας τύπου ΙΙ της IL-1 και ο ανταγωνιστής του

Το Σηπτικό Σύνδρομο

υποδοχέα τύπου Ι της IL-1, IL-1ra. Με τη σειρά με την οποία παρατέθηκαν τα βιολογικά στοιχεία των κυτταροκινών γίνεται και η απέκκρισή τους. Λεπτομερέστερα, τις πρώτες ώρες από την επίδραση των λοιμογόνων συστατικών του κυτταρικού τοιχώματος των παθογόνων στελεχών των μικροβίων επί των μονοπυρήνων/ μακροφάγων παρατηρείται υψηλή παραγωγή των προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών που σταδιακώς ελαττώνεται. Ακολουθεί η παραγωγή των αντι-φλεγμονωδών κυτταροκινών και υποδοχέων. Κατά το χρονικό αυτό διάστημα ένα νέο φλεγμονώδες ερέθισμα δεν δύναται να προκαλέσει εκ νέου απάντηση ή προκαλεί δυσαναλόγως ασθενή ανταπόκριση από το σύστημα της μη ειδικής κυτταρικής ανοσίας του ξενιστή δηλαδή από τα μονοπύρηνα, τα μακροφάγα και τα πολυμορφοπύρηνα. Το φαινόμενο αυτό περιγράφεται και ως «αντοχή στις ενδοτοξίνες» ή «ανοσοπαράλυση» και υπεύθυνες για την εκδήλωσή του είναι οι αντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες. Οι τελευταίες αναφέρεται ότι προκαλούν ένα σύνδρομο αντιδραστικής αντιφλεγμονώδους αντιδράσεως (Compen­sa­tory Anti-inflammatory Response Syn­dro­me: CARS) ως απάντηση στο SIRS. Το τε­λικό αποτέλεσμα, δηλαδή η τοπική περιχαράκωση της φλεγμονής ή η συστηματική επινέμησή της και η συνακόλουθη εκδήλωση του SIRS είναι προϊόν της ροπής που θα επικρατήσει μεταξύ των αντιπαλευομένων δυνάμεων δηλαδή των προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών και των αντι-φλεγμονωδών παραγόντων, όπως φαίνεται και στο Σχήμα 71.1. Είναι όμως εξαι­ρετικώς σημαντικό να αναφερθεί ότι η δεύτερη φάση της εξελικτικής αλληλουχίας του CARS χαρακτηρίζεται από έκπτωση της κυτταρικής ανοσίας. Λεπτομερέστερα παρατηρείται μείωση του ­αριθμού και της λειτουργικότητας των μονοκυττάρων και πλημμέλεια εκφράσεως των αντιγόνων του

1751

συστήματος ιστοσυμβατότητας τύ­που ΙΙ (HLA-DR) στην κυτταρική τους μεμ­βράνη. Το γεγονός αυτό καθιστά ­πλέον τον ξενιστή πιο ευάλωτο σε νέα παθογόνα. Προσφάτως έχει ανακαλυφθεί μία νέα κυτταροκίνη της οποίας η έκκριση φέρεται ότι κατευθύνει την ισορροπία μεταξύ SIRS και CARS υπέρ του πρώτου. Η κυτταροκίνη αυτή ονομάζεται HMGB1 (High Mobility Group Box 1) και φυσιολογικώς συν­δέεται με το DNA χωρίς να αποτελεί ιστόνη. Εκκρίνεται εξωκυτταρίως από τα μονοπύρηνα/μακροφάγα περίπου 18-24 ώρες μετά τη συνεχή επίδραση των ενδοτοξινών. Επι­δρά επί των μονοκυττάρων/ μακροφάγων, επί των ουδετεροφίλων και επί των ενδοθηλιακών κυττάρων επάγοντας εκ νέου έκ­κριση προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών. Οι τελευταίες διεγείρουν την ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα NF-κΒ των ουδετεροφίλων και των λεμφοκυττάρων οπότε ο οργανισμός κατακλύζεται από προ-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες οι οποίες όμως παράγονται πλέον από διαφορετικά κύτταρα από τα μονοπύρηνα/μακροφάγα. Ιδιαιτέρως θα πρέπει να τονισθεί η σημασία της αντοχής των παθογόνων στα αντιμικροβιακά στην ικανότητά τους να διεγείρουν τη μη ειδική ανοσιακή απόκκριση. Πρόσφατες μελέτες από το Ανοσολογικό Τμήμα του Ερευνητικού Εργαστηρίου Λοιμώξεων και Αντιμικροβιακής Χημειοθεραπείας της Δ΄ Πανεπιστημιακής Παθολογικής Κλινικής στην Αθήνα, φανερώνουν απέκκριση προφλεγμονωδών κυτταροκινών ταχύτερη και σε μεγαλύτερη συγκέντρωση μετά από διέγερση ανθρωπίνων μονοκυττάρων από ευαίσθητα συγκριτικώς με πολυανθεκτικά στελέχη Pseudo­monas aerugi­nosa. Οι διαφορές αυτές αντανακλώνται σε αντίστοιχες διαφορές στην επιβίωση ζωικών προτύπων που προσβλήθηκαν πειραματικώς από τα αντίστοιχα στελέχη.

1752

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) Το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) αναγνω­ ρίζεται σήμερα ως η ισχυρότερη αγγειο­ διασταλτική ουσία και ως ο κυριότερος παράγοντας που ρυθμίζει τον τόνο των αγγείων. Σχηματίζεται κατά την αντίδραση της L-αργινίνης με το οξυγόνο οπότε παράγεται ΝΟ και η L-κιτρουλλίνη. Η αντίδραση καταλύεται από τη συνθετάση του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟS), η οποία χρησιμοποιεί ως συνένζυμο το NADPH και η οποία απαντάται σε τρεις ισομορφές, δύο ιδιοσυστατικές και μία επαγώγιμη που λαμβάνουν το όνομά τους αναλόγως με το κύτταρο προελεύσεώς τους. Οι ιδιοσυστατικές ισομορφές της NOS διακρίνονται σε αυτή των ενδοθηλιακών κυττάρων (eNOS ή NOS3) και σε αυτή των νευρώνων (nNOS ή NOS1) με κυριότερα ερεθίσματα για τη διέγερσή τους την ακετυλοχολίνη, την ισταμίνη και τη βραδυκινίνη. Η επαγώγιμη ισομορφή (iNOS ή NOS2) απαντάται στις λείες μυϊκές ίνες, στα μακροφάγα και στα μυοκαρδιακά κύτταρα και διεγείρεται από τις ενδοτοξίνες και το τεϊχοϊκό οξύ όπως και από τις προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, ιδιαιτέρως από τον TNFα και από την IL-1β. Το παραγόμενο ΝΟ έχει βραχύτατο χρόνο ημισείας ζωής (μόλις 6 ως 10 sec) και διεγείρει τη γουα­ νυλική κυκλάση των λείων μυϊκών ινών, ενζύμου που μετατρέπει το GTP σε κυκλικό cGMP. Ο σχηματισμός του cGMP απολήγει στη διαστολή των λείων μυϊκών ινών μετά από την ενεργοποίηση μιας εξαρτώμενης από το cGMP πρωτεϊνικής κινάσης που επιτρέπει την είσοδο ιόντων Ca2+ από το σαρκοπλασματικό δίκτυο στο εσωτερικό του κυττάρου. Κατά συνέπεια η επαγομένη βιοσύνθεση του ΝΟ ενοχοποιείται ως κύριος παράγοντας της περιφερικής αγγειοδιαστολής και της πτώσεως των περιφερικών αντιστάσεων που παρατηρείται κατά την πρόοδο

της σηπτικής διεργασίας. Παραλλήλως δρώ­­ντας στο μυοκάρδιο, εξασκεί αρνητική ινότροπη δράση μειώνοντας τον ουδό του δυναμικού ενεργείας και βραχύνοντας τη συνολική διάρκεια της συστολής των μυοκαρδιακών κυττάρων. Οξυγονωμένα παράγωγα των πολυακόρεστων λιπαρών οξέων Ως πολυακόρεστα (ΠΛΟ) ορίζονται τα λιπαρά οξέα με 18 ως 22 άτομα άνθρακα και δύο ως έξι ακόρεστους διπλούς δεσμούς στο μόριό τους. Διακρίνονται σε ­ω-­6 και σε ω-3 αναλόγως με την απόσταση του διπλού δεσμού από το τελικό άτομο άνθρακα του ανθρακικού τους σκελετού. Αφθονότερο από όλα στον ανθρώπινο οργανισμό είναι το αραχιδονικό οξύ που ανήκει στα ω-6 ΠΛΟ. Τα ΠΛΟ απαντώνται είτε ελεύθερα στον ορό συνδεδεμένα με την αλβουμίνη είτε εστεροποιημένα στα φωσφολιπίδια των κυτταρικών μεμβρανών. Κατά τη σύνδεση των ενδοτοξινών στο μεμ­βρανικό υποδοχέα των μονοπυρήνων, των μακροφάγων και των ουδετεροφίλων, διεγείρεται η φωσφολιπάση Α2 που είναι κυτταροπλασματικό ένζυμο με μοριακό βάρος 85 kDa. Η φωσφολιπάση Α2 υδρολύει το αραχιδονικό οξύ από τα φωσφολιπίδια των κυτταρικών μεμβρανών το οποίο με την ενζυμική δρά­ση του συμπλέγματος της PGG/H συνθετάσης μέσω ενεργοποιή­σεως της COX-2 ισομορφής της κυκλοοξυγονάσης μετατρέπεται στην προσταγλανδίνη Ε2 (PGE2). Επιπλέον το αραχιδονικό οξύ υφίσταται την ενζυμική δράση της 5-λιποξυγονάσης οπότε βιοσυντίθενται οι λευκοτριένες LTB4, LTC4 και LTD4. H PGE2 προκαλεί αγγειο­διαστολή και ανοσοκαταστολή δρώντας επί των κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων αλ­λά και αναστέλλοντας τη βιοσύνθεση του TNFα. Οι λευκοτριένες είναι έντονα χημειοτακτικές επί των ουδετεροφίλων προσελκύοντάς τα

Το Σηπτικό Σύνδρομο

στην εστία της φλεγμονής ενώ παραλλήλως αυξάνουν τη διαπερατότητα των αγγείων. Στα αιμοπετάλια το αραχιδονικό οξύ μετατρέπεται στη θρομβοξάνη Α2 που διεγείρει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων η οποία επιπροσθέτως είναι εντόνως αγγειοσυσπαστική. Επιπλέον, τα ΠΛΟ που παραμένουν εστεροποιημένα επί των κυτταρικών μεμβρανών υφίστανται μη ενζυμική υπεροξείδωση. Κατά αυτή, το οξυγόνο που παρέχεται στα κύτταρα μετατρέπεται με την επίδραση της NADPH οξειδάσης των κυτταρικών μεμβρανών σε ελεύθερες ρίζες. Η αντίδραση προάγεται από τις προ-φλεγ­μονώδεις κυτταροκίνες και ­ιδιαιτέρως τον TNFα και την IL-1β. Επίσης διευκολύνεται σημαντικώς από την παρουσία των ουδετε­ροφίλων που είναι κύτταρα πλούσια σε NADPH οξειδάση στο εσωτερικό των ο­π οίων λαμβάνει χώρα σχηματισμός ελευθέρων ριζών οξυγόνου από την αντίδραση της μυε­λοϋπεροξειδάσης. Οι σχηματισθείσες ελεύ­θερες ρίζες οξυγόνου δρουν επί των ακορέστων διπλών δεσμών των ΠΛΟ διασπώντας τα τελικώς σε ­δραστικές αλδεΰδες σημαντικότερες των οποίων είναι η μαλονοδιαλδεΰδη, η 4-υδροξυνονενάλη και τα συζευγμένα διένια. Αυτές οι αλδεΰδες φέρονται με τον όρο «ελεύθε­ρες ρίζες» και δρουν αφ’ ενός επί των πρω­τεϊνών μετουσιώνοντάς τις και αφ’ ετέρου επί του γενετικού υλικού επιφέροντας ­τελικώς τον κυτταρικό θάνατο. Τόσο τα προϊόντα της συζεύξεώς τους με τα πρωτεϊνικά μό­ρια όσο και η μαλονοδιαλδεΰδη και τα συζευγμένα διένια ανιχνεύο­νται σε αυξημένες συγκεντρώσεις στον ορό του αίματος και στους ιστούς από τα πρώιμα στάδια της σήψεως. H αύξηση της συγκεντρώ­σεώς τους στο αίμα είναι ανάλογη της κλινικής βαρύτητας του σηπτικού συνδρόμου. Παραλλήλως με την άνοδο του οξει­δωτικού δυναμικού καταναλίσκεται ο αντιοξειδωτικός προστατευτικός

1753

μηχανισμός του οργανισμού που έχει ως κυριότερα συστατικά του τις βιταμίνες Α και C, την α-τοκοφερόλη και τα β-καρωτένια. Τέλος, οι παραγόμενες «ελεύθερες ρί­ζες» διεγείρουν περαιτέρω την ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα NF-κB με τελικό αποτέλεσμα την περαιτέρω παραγωγή προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών και τη διαιώνηση της συστηματικής φλεγμονώδους αντιδράσεως. Η σημασία του αγγειακού ενδοθηλίου Οι αλλαγές που παρατηρούνται στο ενδοθήλιο των αγγείων κατά τη σηπτική διεργασία είναι τόσο σημαντικές ώστε θα μπορούσε το ενδοθήλιο να θεωρηθεί ότι αποτελεί από μόνο του ένα ιδιαίτερο μεταβολικό όργανο που συμμετέχει στην παθογένεια της σήψεως. Ο ρόλος του ενδοθηλίου μπορεί να συνοψισθεί στα ακόλουθα τρία σημεία: α) προσκόλληση με τα πολυμορφοπύρηνα, β) επαγωγή της πήξεως του αίματος, και γ) παραγωγή προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών και ΝΟ (Σχήμα 71.2). Η είσοδος του παθογόνου μικροοργανισμού έχει ως συνέπεια την κινητοποίηση της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος. Η διαδικασία αυτή φαίνεται να διευκολύνεται μετά από την οψονινοποίηση των βακτηριακών κυττάρων από τη CRP. Τα κλά­σματα C3a και C5a που σχηματίζονται σε συνεργασία με τις προ-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες δρουν χημειοτακτικώς για τα πολυμορφοπύρηνα ουδετερόφιλα. Τα τελευταία στην αρχή προσκολλώνται και στη συνέχεια μεταναστεύουν μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων σε μία αντίδραση που περιλαμβάνει τρία στάδια. Στο πρώτο στάδιο παρατηρείται ένα φυσιολογικό «κύλισμα» (rolling) των ουδετεροφίλων μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων. Τα ουδετερόφιλα φέρουν στην κυτ­τ αρική τους μεβράνη μόρια προσκολλήσεως, τις

1754

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία ΑΓΓΕΙΑΚΟ ΕΝΔΟΘΗΛΙΟ

ΤNFα, IL-1β

ΙΣΤΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΘΡΟΜΒΟΜΟΔΟΥTFPI ΛΙΝΗ ΠΡΩΤΕΪΝΗ C

ΜΟΝΟΠΥΡΗΝΟ

ΙΣΤΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ

ΝΟ

ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΟΛΗ

ΔΙΑΧΥΤΗ ΕΝΔΑΓΓΕΙΑΚΗ ΠΗΞΗ Σχήμα 71.2. Η συμμετοχή του αγγειακού ενδοθηλίου στην παθογένεια της σήψεως. Ως συνέπεια της διεγέρ­σεως από τις παραγόμενες από τα μονοκύτταρα προ-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες το αγγειακό ενδοθήλιο εκκρί­νει μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) που προκαλεί γενικευμένη περιφερική αγγειοδιαστολή. Παραλλήλως στο αγγειακό τοίχωμα και στη μεμβράνη των μονοκυττάρων υπερεκφράζεται ο ιστικός παράγοντας που κινητοποιεί την εξωγενή οδό πήξεως του αίματος. Η υπερέκφραση του ιστικού παράγοντα σε συνδυασμό με τη δραματική μείωση των επιπέδων των φυσιολογικών ανασταλτών της πήξεως θρομβομοδουλίνης, αναστολέα του ιστικού παράγοντα (TFPI) και της πρωτεΐνης C, καταλήγουν στην εκδήλωση διάχυτης ενδαγγειακής πήξεως.

L-σελεκτίνες που συνδέονται με τα μόρια των Ε- και Ρ-σελεκτινών των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η έκφραση των σελεκτινών στην κυτταρική επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων επάγεται από τη δράση του TNFα, της INF-γ, του HMGB1 και από τις «ελεύθερες ρίζες». Στο δεύτερο στάδιο η προσκόλληση γίνεται πιο σταθερή με την ένωση των μορίων των ιντεγκρινών CD11a/ CD18 και CD11b/CD18 της κυτταρικής μεμβράνης των ουδετεροφίλων με τα μόρια προσκολλήσεως ICAM-1 και ICAM-2 των ενδοθηλιακών κυττάρων. Με εξαίρεση το μόριο ICAM-2, η έκφραση των υπολοίπων μορίων που συμμετέχουν σε αυτό το στάδιο επάγεται από τις προ-φλεγμονώδεις

κυτταροκίνες. Στο τρίτο στάδιο τα ουδετερόφιλα διέρχονται μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων, ώστε να προσεγγίσουν στο σημείο της φλεγμονής. Ο δεύτερος σημαντικότερος ρόλος του ενδοθηλίου στη σήψη προέρχεται από παρατηρήσεις ότι κατά την έναρξη της ση­π τικής διεργασίας, οι παραγόμενες προ-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες δρουν επί των ενδοθηλιακών κυττάρων με αποτέλεσμα την αλλαγή της μορφολογίας τους. Φαίνεται ότι κεντρικό ρόλο σε αυτή την αλλαγή διαδραματίζει η ενδοθηλίνη μέσω της δράσεώς της στον ΕΤΑ υποδοχέα. Δύο είναι τα κύρια αποτέλεσματα της αλλαγής του αγγειακού ενδοθηλίου:

Το Σηπτικό Σύνδρομο

α) Αφ’ ενός τα ενδοθηλιακά κύτταρα α­πο­χωρίζονται από την υποκειμένη βασική μεμβράνη, οπότε αυξάνεται η διαπερατότητα του αγγειακού τοιχώματος και δημιουργείται επιχώριο οίδημα. β) Αφ’ ετέρου, ενώ το ενδοθήλιο χαρα­ κτηρίζεται φυσιολογικώς από αντιπηκτική δραστικότητα, στη σήψη, αυτή η φυσιολογική λειτουργία αίρεται και αντικαθίσταται από μία έντονη πηκτική δραστικότητα. Με την αλλαγή της μορφολογίας του ενδοθηλίου απελευθερώνεται ο ιστικός παράγοντας που κινητοποιεί την εξωγενή οδό πήξεως του αίματος. Ο ιστικός παράγοντας είναι μία 4.5 kDa πρωτεΐνη σταθερώς συνδεδεμένη στο διάμεσο χιτώνα των αγγείων. Η απελευθέρωσή του γίνεται ως αποτέλεσμα της αναφερθείσας αλλαγής της μορφολογίας του ενδοθηλίου. Παραλλήλως στη σήψη διαπιστώνεται αυξημένη έκφραση του ιστικού παράγοντα στη μεμβράνη των μονοπυρήνων. Ο ενερ­γοποιημένος ιστικός παράγοντας σχηματίζει σύμπλεγμα με τον ενεργοποιημένο παράγοντα VII οπότε κινητοποιείται η εξωγενής οδός πήξεως του αίματος με τελικό αποτέλεσμα το σχηματισμό της θρομβίνης. Φυσιολογικώς το σύμπλεγμα ιστικού παράγοντα-VIIa αδρανοποιείται από τη θρομβομοδουλίνη και από τον αναστολέα του ιστικού παράγοντα TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor). Ο TFPI σχηματίζει σύμπλοκο με το σύμπλεγμα ιστικού παράγοντα-VIIa και ενεργοποιημένου παράγοντα Xa. Στη σήψη μειώνονται τα επίπεδα της θρομβομοδουλίνης και του TFPI οπότε αυξάνονται τα αντίστοιχα επίπεδα του ιστικού παράγοντα. Παραλλήλως στη σήψη μειώνονται τα επίπεδα της αντιθρομβίνης που είναι αναστολέας της θρομβίνης και του Xa λόγω υδρολύσεώς της από την ελαστάση των ουδετεροφίλων. Επιπλέον το σύμπλεγμα θρομβίνης και θρομβομοδουλίνης ενεργοποιεί την πρωτε-

1755

ΐνη C που είναι αναστολέας της πή­ξεως και ιδιαιτέρως των παραγόντων Va και VIIΙa. Αυτή τη δραστικότητά της η πρωτεΐνη C την οφείλει στην παράλληλη σύνδεσή της με την πρωτεΐνη S που είναι και αυτή φυσιολογικός αναστολέας του καταρράκτη της πήξεως. Σε ασθενείς με σήψη παρατηρείται ελάττωση των συγκεντρώσεων της πρωτεΐνης C. Το τελικό αποτέλεσμα της μειώσεως και των τριών συστημάτων αναστολής της πήξεως του αίματος δηλαδή του TFPI, της αντιθρομβίνης και της πρωτεΐνης C είναι η εκδήλωση Διάχυτης Ενδαγγειακής Πήξεως (ΔΕΠ). Η σημασία της πρωτεΐνης C φαίνεται να είναι ακόμα μεγαλύτερη γιατί το μόριό της αποτελεί σημαντικό παράγοντα με αντιφλεγμονώδη δράση ανάλογη και ίσως μεγαλύτερη από αυτή των αντι-φλεγμονωδών κυτταροκινών που εμπλέκονται στο CARS. Η δράση της επί της κυτταρικής μεμβράνης των μακροφάγων συνοδεύε­ται από αναστολή της μεταφοράς του παράγοντα NF-κΒ από το κυτταρόπλασμα στον πυρήνα και από συνακόλουθη αναστολή της παραγωγής των προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών και ιδιαιτέρως του TNFα. Ο τρίτος ρόλος του ενδοθηλίου συνίσταται στη βιοσυνθετική του ικανότητα. Παράγει σημαντικές συγκεντρώσεις IL-6 μετά τον ερεθισμό από τις ενδοτοξίνες ενώ έχει και την ενζυμική δραστικότητα της iNOS που διεγειρόμενη από τις ενδοτοξίνες και τις προ-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες απολήγει στην παραγωγή ΝΟ που διαχέεται στις παρακείμενες λείες μυϊκές ίνες προ­καλώ­ν τας ­αγγειοδιαστολή. ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ ΕΠΑΚΟΛΟΥΘΑ ΤΗΣ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣεωΣ ΤΟΥ ΣΗΠΤΙΚΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ Οι παραγόμενοι μεσολαβητές της φλεγμονής, ως συνέπεια της κινητοποιήσεως

1756

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

του σηπτικού μηχανισμού, συνεργάζονται και αποτέλεσμα αυτής της συνεργασίας είναι η εκδήλωση παθοφυσιολογικών επιπλοκών επί ενός ή/και περισσότερων οργάνων τα οποία αποτελούν το στόχο δράσεώς τους. Καρδιαγγειακό σύστημα, νεφροί και αναπνευστικό σύστημα Το καρδιαγγειακό και το αναπνευστικό σύστημα αλλά και οι νεφροί αποτελούν μία συνεχιζομένη οντότητα και οποιαδή­ ποτε διαταραχή της λειτουργίας του ενός αντανακλάται στη λειτουργία του δευτέρου. Το σηπτικό σύνδρομο χαρακτηρίζεται από υπερδυναμική κυκλοφορία με αυξημένη καρδιακή παροχή και μείωση των περιφερικών αντιστάσεων. Όπως ήδη αναφέρθηκε κεντρική σημασία σε αυτή τη διαδικασία έχει η παραγωγή του ΝΟ από την επαγωγή της iNOS από τις προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες στα μακροφάγα, στα ενδοθηλιακά κύτταρα και στα λεία μυϊκά κύτταρα που προκαλεί περιφερική αγγειοδιαστολή. Παραλλήλως το ΝΟ ασκεί αρνητική ινότροπη δράση στο μυοκάρδιο. Οι δύο σημαντικότερες προ-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες, ο TNFα και η IL-1β δρουν συνεργικώς παρεμποδίζοντας τη συστολή των μυοκαρδιακών ινών. Σε αυτή τους τη δράση συνεπικουρούνται από το ΝΟ. Τελικώς προκαλείται αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια και στάση της κυκλοφορίας του αίματος στους πνεύμονες επιτείνοντας την κλινική εικόνα του ARDS. Η μείωση της καρδιακής παροχής λόγω καρδιακής ανεπαρκείας σε συνδυασμό με την αγγειοδιασταλτική δράση του ΝΟ επί των νεφρικών αρτηριών αποτελούν σημαντικούς παράγοντες προκλήσεως οξείας νεφρικής ανεπαρκείας προνεφρικής αιτιολογίας. Αν και είναι γενική παραδοχή ότι η ­οξεία νεφρική ανεπάρκεια στα πλαίσια του ση­

πτικού συνδρόμου είναι προ-νεφρικής αιτιολογίας, με το μηχανισμό που ήδη αναλύθηκε, είναι σήμερα γνωστό ότι οξεία νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να επισυμβεί ακόμα και στα αρχικά στάδια της υπερδυναμικής κυκλοφορίας του σηπτικού ασθενούς. Πιστεύεται ότι δύο είναι οι κεντρικοί μηχανισμοί που επάγουν τη νεφρική δυσλειτουργία στα αρχικά στάδια της ­σήψεως. Πρώτον, η υπερπαραγωγή ΤΝFα προκαλεί ανακατανομή της παροχής αίματος στο εσωτερικό του νεφρικού παρεγχύματος με αποτέλεσμα την ισχαιμία των νεφρικών σωληναρίων και την οξεία σωληναριακή νέκρωση. Δεύτερον, κινητοποιείται η αποπτωτική οδός που συνεπάγεται τη μείωση των λειτουργούντων νεφρώνων.

O ΤNFα ενοχοποιείται ως ο κυριότερος παράγοντας που είναι υπεύθυνος για την πρόκληση του ARDS. Αυτό οφείλεται στο ότι η πνευμονική κυκλοφορία κατακλύζεται από προ-φλεγμονώδεις παράγοντες που προέρχονται από δύο οδούς: α) Από τα κυψελιδικά μακροφάγα τα οποία per se είναι τα μόνα μακροφάγα του οργανισμού που εμφανίζουν ένδεια παραγωγής της PGE2, η οποία όπως ήδη αναφέρθηκε αναστέλλει τη βιοσύνθεση του ΤNFα. Αυτό συνεπάγεται την ανεξέλεκτη βιοσύνθεση μεγάλης συγκεντρώσεως του TNFα από τα κυψελιδικά μακροφάγα σε απάντηση στο φλεγμονώδες ερέθισμα. β) Από το ήπαρ. Κεντρικό παθοφυσιολογικό μηχανισμό στη σήψη κατέχει η παροδική εμφάνιση επεισοδίων ισχαιμίας και επαναιματώσεως. Στα πλαίσια αυτών των επεισοδίων παράγονται μεγάλες συγκεντρώσεις προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών και «ελευθέρων ριζών» από το ήπαρ, που μεταφέρονται στο πνευμονικό παρέγχυμα. Ο TNFα προκαλεί αύξηση της διαπερατότητας των κυψελιδικών τριχοειδών με αποτέλεσμα διάμεσο πνευμονικό οίδημα και τη χημειο­ταξία των πολυμορφοπυρήνων. Στην αύξηση της δι-

Το Σηπτικό Σύνδρομο

απερατότητας των κυψελιδικών τριχοειδών συμβάλλουν ακόμα η πρωτεΐνη αυξήσεως της διαπερατότητας και της βακτηριοκτόνου δράσεως (BPI protein, bac­teri­cidal/ permeability-increasing protein) που εκκρίνεται από τα ουδετερόφιλα που διηθούν τα κυψελιδικά τριχοειδή και ο παράγοντας TGFβ (Transforming Growth Fac­tor-β) που παράγεται κατά την προσκόλληση των ουδετεροφίλων στο αγγεια­κό εν­δοθήλιο μέσω των ιντεγκρινών. Απο­τέ­λεσμα αυτής της συνδυασμένης δ ­ ράσεως είναι η δημιουργία εξιδρώματος πλουσίου σε πρωτεϊνικά μόρια και η απώλεια του επιφανειοδραστικού παράγοντα που οδηγεί σε σύμπτωση του τοιχώματος των κυψελίδων. Παραλλήλως η υπερπαραγωγή των εικοσανοειδών και ­ιδιαίτερως της TxA 2 οδηγεί σε αγγειοσύσπαση και αύ­ξηση των αντιστάσεων της πνευμονικής κυκλοφορίας ενώ των λευκοτριενών δρα συνεπικουρικά με τον TNFα στην αύξηση της διαπερατότητας των κυψελιδικών τριχοειδών. Επιπλέον στην καταστροφή του πνευμονικού παρεγχύματος συμβάλλει ου­σιαστικώς και η ελαστάση που εκκρίνεται από τα ουδετερόφιλα. Τελικώς, δημιουργείται μία παθολογοανατομική εικόνα καταστροφής του πνευμονικού παρεγχύματος στην οποία διακρίνονται τρία στάδια: μία πρώιμη εξιδρωματική φάση κατά τις 1 έως 5 πρώτες ημέρες, μία δεύτερη υπερπλαστική φάση τις επόμενες 6 έως 10 ημέρες και μία τελική ινωτική φάση μετά το πέρας 10 ημερών από την έναρξη της φλεγμονώδους προσβολής του πνευμονικού παρεγχύματος. Είναι χαρακτηριστικό ότι κατά τη δεύτερη φάση παρατηρείται διήθηση των τελικών βρογχιολίων από φλεγμονώδες εξίδρωμα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη μετακίνηση της καμπύλης πιέσεως-όγκου των αεραγωγών προς τα δεξιά με αποτέλεσμα να απαιτεί­ται μεγαλύτερη εισπνευστική πίεση για την απόδοση του απαιτούμενου εισπνευστι-

1757

κού όγκου, φαινόμενο που εξηγεί και την ταχύτητα επελεύσεως της υποξυγοναιμίας στο ARDS. Μεταβολικές διαταραχές στη σήψη Οι ασθενείς με σήψη εμφανίζουν διαταραχές του ενδογενούς μεταβολισμού τους ως συνέπεια της διαταραχής κυρίως της ηπατικής βιολογίας αλλά και του περιφερικού μεταβολισμού. Όπως ήδη αναφέρθηκε, η παραγόμενη από τα κύτταρα Kupffer IL-6 διεγείρει τα ηπατοκύτταρα για την παραγωγή των πρωτεϊνών της οξείας φά­σεως. Οι προ-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες φαίνεται να είναι υπεύθυνες για το σύνδρομο του πάσχοντα ευθυρεοειδικού (sick euthyroid syndrome) που παρατηρείται σε βαρέως πάσχοντες από τις πρώτες ώρες της σηπτικής διεργασίας και το ­οποίο χαρακτηρίζεται από την ­οξεία επέλευση χαμηλών συγκεντρώσεων Τ3 και FT3 και από φυσιολογικές ή χαμηλές συγκεντρώσεις Τ4 και FT4. Συνηθέστερη είναι η διαταραχή του μεταβολισμού των υδατανθράκων, που χαρακτηρίζεται από επικράτηση της αναεροβίου γλυκολύσεως. Παλαιότερα είχε θεω­ρηθεί ότι η επικράτηση της αναεροβίου γλυκολύσεως στο σηπτικό ασθενή ήταν προϊόν της μειωμένης προσφοράς οξυγόνου στους περιφερικούς ιστούς και ότι αποτελούσε κυτταρική προσαρμογή στην ιστική υποξία. Σήμερα, είναι γνωστόν ότι οι ση­π τικοί ασθενείς εκδηλώνουν υπεργλυκαιμία. Αυτή αποδίδεται αφ’ ενός στην αντίσταση των περιφερικών ιστών στην ινσουλίνη που επάγεται από την υπερπαραγωγή TNFα και αφ’ ετέρου στην αυξημένη γλυκονεογένεση στο ήπαρ. Η τελευ­ταία ερμηνεύεται από την αυξημένη μυϊκή πρωτεόλυση και τη συνακόλουθη απε­λευ­θέρωση αλανίνης που αποτελεί υπό­σ τρωμα για την ηπατική γλυκονεογένεση. Στους περιφερικούς ιστούς προσφέρεται, κατά συνέπεια,

1758

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

αφθονία γλυκόζης η ο­π οία μεταβολίζεται σε πυροσταφυλικό οξύ. Το τελευταίο μετατρέπεται κυρίως σε γα­­λα­κ τικό οξύ χωρίς να εισέρχεται στον κύκλο του Krebs λόγω της ανάγκης δια­­τηρή­σεως σταθερού του ενεργειακού φορτίου των κυττάρων. Κατά συνέπεια, η αυξημένη συγκέντρωση γαλακτικού ο­ξέος στο αίμα του σηπτικού ασθενούς δεν μπορεί να αποτελέσει δείκτη ιστικής υποξίας. Μεταβολές διαπιστώνονται επίσης στο μεταβολισμό των λιπιδίων του σηπτικού ασθενούς. Από τις πρώτες ώρες της εκδηλώσεως του σηπτικού συνδρόμου διαπιστώνεται ελάττωση της ­συγκεντρώσεως τόσο της ολικής χοληστερόλης όσο και των κλασμάτων της LDL και HDL, φαινόμενο που αποδίδεται στην αναστολή της λιπογενέσεως από τα ηπατοκύτταρα. Κινητοποίηση του μηχανισμού της αποπτώσεως Η κινητοποίηση του αποπτωτικού μηχανισμού φαίνεται να αποτελεί το σημαντικότερο παθοφυσιολογικό επακόλουθο της υπερεκκρίσεως των προ-φλεγμονωδών κυτ­ταροκινών στη σήψη. Mε τον όρο κυτταρική απόπτωση αναφέρεται η διαδικασία εκείνη με την οποία το ίδιο το κύτταρο ρυθμίζει γενετικώς την έναρξη μιας σειράς αντιδράσεων που οδηγούν στο θά­νατό του. Η κινητοποίηση αυτού του μηχανισμού εξαρτάται από τα προϊόντα της οικογενείας των γονιδίων του bcl-2 αφ’ ενός και του fas αφ’ ετέρου. Το πρώτο εκ­φράζει την πρωτεΐνη bcl-2 που αναστέλλει τον αποπτωτικό μηχανισμό και την πρωτεΐνη Bax που τον διεγείρει, ενώ το δεύτερο εκφράζει την πρωτεΐνη Fas η οποία συνδέεται στον υποδοχέα της, τον FasL (Fas Ligand), που είναι μία μεβρανική πρωτεΐνη με ομολογία με τον τύπου ΙΙ υποδοχέα του TNFα. Η αλλαγή της ισορροπίας Bax/Bcl-2 υπέρ του πρώτου διαδραματίζει κεντρικό ρόλο

στην κινητοποίη­ση του απο­π τωτικού μηχανισμού. Διακρίνονται δύο οδοί αποπτώσεως ή άλλως οδοί θανάτου, η εξωγενής και η ενδογενής. Στην πρώτη οδό, η πρωτεΐνη Fas και ο TNFα συνδεόνται στον FaL υποδοχέα με συνέπεια την απελευθέρωση μιας σειράς δραστικών μορίων του συστήματος της περφορίνης που απολήγει στο σχηματισμό πόρων επί της κυτταρικής μεμ­βράνης. Δύο ένζυμα, τα γκραένζυμα (graen­zymes) Α και Β διέρχονται μέσω των πόρων και ενεργοποιούν μία πρωτεάση της σερίνης, την κασπάση-9. Άλλες κασπάσες σε συνεργασία με τις υπερπαραγόμενες «ελεύθερες ρίζες» θα κινητοποιήσουν την ενδογενή οδό της αποπτώσεως στα μιτοχόνδρια με αποτέλεσμα την ­ενεργοποίηση της κασπάσης-9. Οι κασπάσες -8 και ­-9 διεγείρουν με τη σειρά τους την κασπάση-3 που είναι τελικώς υπεύθυνη για την ενδοπυρηνική ενεργοποίηση της αποπτώσεως. Ο αποπτωτικός μηχανισμός φαίνεται να κινητοποιείται ταχύτατα στο σύνολο των ιστών του οργανισμού κατά τη σηπτική διεργασία. Εκδηλώνεται ταχύτερα στα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου, στα ηπατοκύτταρα, στο πνευμονικό παρέγχυμα και στα κύτταρα του λεμφικού ιστού. Από το σύνολο των εκκρινομένων μεσολαβητών της φλεγμονώδους διερ­­γασίας, κυρίως ο TNFα αλλά και οι υπόλοιποι σε μικρότερο ποσοστό είναι εκείνοι που κινητοποιούν τον αποπτωτικό μηχανισμό. Στο πνευμονικό παρέγχυμα παρατηρούνται πρώιμοι αποπτωτικοί σχηματισμοί τόσο στα κυψελιδικά κύτταρα τύπου Ι και ΙΙ όσο και στα κυψελιδικά μακροφάγα και στα λεμφοκύτταρα που διηθούν το πνευμονικό παρέγχυμα επί ARDS. Στα μακροφάγα ο μηχανισμός της αποπτώσεως κινητοποιείται εντός των πρώτων 72 ωρών από την έναρξη της σηπτικής διεργασίας και πραγματοποιείται ενδεχομένως μέσω

Το Σηπτικό Σύνδρομο

των μιτοχονδρίων. Η δραστική μείωση των λεμφοκυττάρων από το σπλήνα που είναι απότοκη του αποπτωτικού μηχανισμού, αποτελεί έναν από τους κυριότερους μηχανισμούς άρσεως των αμυντικών μηχανισμών του ξενιστή εναντίον των μικροβιακών εισβολέων, επιτρέποντας να διαιω­νισθεί η σηπτική διεργασία ισχυροποιώντας τη θέση του παθογόνου έναντι του ξενιστή. Γαστρεντερικός σωλήνας και ήπαρ Τα ανωτέρω παθοφυσιολογικά επακόλουθα της κινητοποιήσεως του σηπτικού μηχανισμού θα μπορούσαν ενδεχομένως να μετριασθούν στην περίπτωση εκείνη που ο αμυντικός μηχανισμός του ξενιστή αντιμετώπιζε με αποτελεσματικότητα το βα­κ τηριακό φορτίο που εισέρχεται στον οργανισμό. Αντιθέτως ο ξενιστής δέχεται και δεύτερη προσβολή (second hit) από ένα μεγάλο βακτηριακό πληθυσμό οπότε ο ση­π τικός μηχανισμός κινητοποιείται περαιτέρω και ισχυροποιείται. Πρόκειται για τα βακτήρια της φυσιολογικής χλωρίδας του εντέρου και τις ενδοτοξίνες τους που εισέρχονται στην πυλαία κυκλοφορία. Φυσιολογικώς, η είσοδος αυτή είναι αδύνατη λόγω των στενών δεσμοσωματικών ενώσεων των επιθηλιακών κυττάρων του εντερικού βλεννογόνου που σχηματίζουν έναν αδιαπέραστο φραγμό. Η διάσπαση του φραγμού και η είσοδος των βακτηριακών κυττάρων ή των προϊόντων τους στη συστηματική κυκλοφορία ορίζεται ως βα­κτηριακή αλλόθεση (bacterial translocation). Η επαγωγή αυτού του φαινομένου εξαρ­τάται από την αλληλεπίδραση δύο παραγόντων, αφ’ ενός της τοπικής υπεραναπτύ­ξεως των βακτηριακών κυττάρων και αφ’ ετέρου των τοπικών συνθηκών που ρυθμίζουν τη λειτουργικότητα του εντερικού επιθηλίου αλλά και του σχετιζομένου με τον εντερικό

1759

βλεννογόνο λεμφικού ιστού (GALT, Gut Associated Lymphoid Tissue). Οι μεσολαβητές της φλεγμονής επηρεά­ ζουν σημαντικώς την ακεραιότητα του ­εντερικού βλεννογόνου. Μεγαλύτερη σημασία φαίνεται όμως ότι έχει το ΝΟ. Τα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου εκφράζουν την nNOS συνθετάση και το ΝΟ που παράγεται από τη δράση της προστατεύει τον εντερικό βλεννογόνο από την έντονη φλεγμονώδη διήθηση. Με την πρόοδο όμως της σηπτικής διεργασίας το ΝΟ υπερπαράγεται εφόσον σε αυτό που προέρχεται από το εντερικό επιθήλιο προστίθεται και αυτό που παράγεται από την iNOS των μακροφάγων. Το υπερπαραγώμενο ΝΟ μετατρέπεται σε υπερνιτρώδη ρίζα που καταστρέφει το εντερικό επιθήλιο προάγοντας τη βακτηριακή αλλόθεση. Θα πρέπει να τονισθεί ότι το φαινόμενο της βακτηριακής αλλοθέσεως παρατηρείται σε ασθενείς που είναι ήδη σηπτικοί επιτείνοντας το ήδη εγκατασταθέν σηπτικό σύνδρομο. Αυτό οφείλεται στο ότι η λειτουργία του εντέρου σε αυτούς είναι πλημμελής λόγω παρέσεως επειδή δεν σιτίζονται. Σε αυτές τις περιπτώσεις παρατηρείται τοπική υπερανάπτυξη της βα­κτη­ριακής χλωρίδας, όπως συμβαίνει κυ­ρίως στους ασθενείς που νοσηλεύονται στις ΜΕΘ. Το φαινόμενο της βακτηριακής αλλοθέσεως αφορά κυρίως στελέχη εντεροβα­ κτηριακών, τα οποία εισέρχονται τόσο στην πυλαία κυκλοφορία όσο και στα λεμφαγγεία του εντερικού τοιχώματος. Με τα τελευταία μεταφέρονται στους επιχωρίους μεσεντέριους λεμφαδένες όπου μπορούν να διεγείρουν την παραγωγή προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών. Όμως, η σημαντική επίταση της φλεγμονώδους διεργασίας που παρατηρείται με τη βακτηριακή αλλόθεση δεν αποδίδεται τόσο στην αυξημένη παραγωγή των προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών από το έντερο και τους επιχώριους λεμφαδένες όσο στη μεταφορά των βακτηρίων της εντε-

1760

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ρικής χλωρίδας και των ενδοτοξινών τους στο ήπαρ και στη διέγερση των κυττάρων Kupffer του ήπατος. Η μέγιστη διέγερση των τελευταίων παρατηρείται είκοσι περίπου ώρες από την έναρξη της βακτηριακής αλλοθέσεως και συνοδεύεται από σημαντική παραγωγή προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών και «ελεύθερων ριζών». Οι προ-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες διεγείρουν τα ηπατοκύτταρα για την παραγωγή των πρωτεϊνών της οξείας φάσεως. Οι τελευταίες σε συνδυασμό με τη σταδιακά επιδεινουμένη ηπατική δυσπραγία επιτείνουν τα έντονα υπερπηκτικά φαινόμενα που έχουν δημιουργηθεί μετά τη διαταραχή της λειτουργίας του αγγειακού ενδοθηλίου. Λεπτομερέστερα, από το σύνολο των πρωτεϊνών της οξείας ­φάσεως η α1-αντιθρυψίνη και η α 2 -μακροσφαιρίνη αναστέλλουν την πρωτεΐνη C. Παραλλήλως το ήπαρ αναστέλλει την παραγωγή της πρωτεΐνης C ενώ υπερπαράγει ιστικό παράγοντα. Αυτές οι διαταραχές σε συνδυασμό με τις αντίστοιχες του αγγεια­κού ενδοθηλίου επιταχύνουν το ρυθμό εμφανίσεως της ΔΕΠ. ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΙ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΤΗΣ ΠΟΡΕΙΑΣ ΤΟΥ ΑΣΘΕΝΟΥΣ Ο ορισμός του σηπτικού συνδρόμου ως του συνδρόμου της συστηματικής φλεγμονώδους αντιδράσεως λοιμώδους αιτιολογίας είναι αρκετά ασαφής για να επιτρέψει στον κλινικό ιατρό να διαγνώσει με ακρίβεια την επέλευση της σήψεως. Αυτό είναι απότοκο της απουσίας ειδικής σημειολογίας και συμπτωματολογίας. Θα ήταν σχετικώς εύκολο αν ένας ασθενής έχει μία σαφή εστία λοιμώξεως στη διαδρομή της οποίας εκδηλώσει τα συμπτώματα του SIRS να ορισθεί ως σηπτικός. Αν όμως προσέρχεται μόνο με τα κλινικά ευρήματα του SIRS, τότε απαιτεί­ται λεπτο­μερής και προσεκτικός έλεγχος για να κα­θορισθεί το

υποκείμενο αίτιο. Η δυσκολία αυξάνει περισσότερο σε ουδετεροπενικούς ασθενείς όπου το τέταρτο διαγνωστικό κριτήριο του SIRS, δηλαδή οι μεταβολές των λευκών αιμοσφαιρίων του ασθε­νούς, δεν μπορεί να ισχύσει. Επιπλέον, ό­πως ήδη αναφέρθηκε, τόσο στη διαδρομή του SIRS όσο και της σήψεως γίνεται συχνά προσβολή του ξενιστή από δεύτερο παθογόνο παράγοντα δηλαδή από τα βακτήρια της φυσιολογικής χλωρίδας του εντερικού βλεννογόνου ή τις ενδοτοξίνες τους με αποτέλεσμα τα όρια SIRS και σή­ψεως να μην είναι σαφή. Η ύπαρξη συγκεκριμένων κ λινικών συμπτωμάτων και κλινικών ευρημάτων πρέπει να δημιουργεί υποψίες στον κλινικό ιατρό για την πιθανή επέλευση του MODS. Το τελευταίο εκδηλώνεται με δύσπνοια, διανοητική σύγχυση, ίκτερο και αιμορραγία πεπτικού, συμπτώματα που θα πρέπει να εγείρουν την υπόνοια επελεύσεως ARDS, σοβαρής σήψεως, ηπατικής δυσπρα­γίας και οξέων γαστρικών ελκών (stress ulcers) ή/και ΔΕΠ αντιστοίχως. Η διαγνωστική προσπάθεια στον ασθενή πρέπει να περιλαμβάνει τη λήψη λεπτομερούς ιστορικού καθώς και τη διενέργεια προσεκτικής κλινικής εξετάσεως. Ακολουθεί ο πλήρης εργαστηριακός έλεγχος με τις καλλιέργειες αίματος και ούρων και την ακτινογραφία θώρακα. Όποτε κρίνεται απαραίτητο, ο έλεγχος του ασθενούς θα πρέπει να συμπληρωθεί με την αξονική τομογραφία θώρακα όπως και άνω ή/και κάτω κοιλίας για την ανίχνευση πιθανής αποστηματικής κοιλότητας. Η ανάγκη της έγκαιρης διαγνώσεως του κλινικού συνδρόμου αλλά και της ακριβούς εκτιμήσεως της προγνώσεώς του και της κλινικής του πορείας οδήγησε στη χρησιμοποίηση ορισμένων ορολογικών πα­ρ αμέτρων με σκοπό την καθημερινή χρήση τους στην κλινική πράξη. Η πιο γνωστή και ευρέως χρησιμοποιούμενη

Το Σηπτικό Σύνδρομο

είναι η CRP η οποία, όπως αναφέρθηκε, είναι πρω­τεΐνη οξείας φάσεως που παράγεται από τα ηπατοκύτταρα ως αποτέλεσμα της διεγέρ­σεώς τους από την IL-6. Παρότι οι συγκεντρώσεις της CRP ανευρίσκονται αυξημένες στον ορό ασθενών με σήψη, τα κυ­ριότερα προβλήματα στη χρήση της ως διαγνωστικού δείκτη, πηγάζουν από την έλλειψη ειδικότητάς της αφού κάθε φλεγμονή βακτηριακής ή μη αιτιολογίας αυξάνει τη συγκέντρωσή της. Επιπλέον άνοδο των τιμών της CRP προκαλούν και νοσολογικές οντότητες μη σχετιζόμενες με την εκδήλωση λοιμώξεως ή SIRS όπως τα αυτοάνοσα σύνδρομα και οι νεοπλασίες. Απόπειρες για τη χρησιμοποίηση στην καθημερινή κλινική πράξη δεικτών όπως η IL-6 ή και άλλων κυτταροκινών απέτυχαν λόγω της ελλείψεως ειδικότητας στη διάγνωση αλλά και λόγω του υψηλού κόστους του προσδιορισμού τους. Ο σημαντικότερος δείκτης που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη διάγνωση και παρακολούθηση των ασθενών φαίνεται να είναι η προκαλσιτονίνη (PCT). Πρόκειται για ένα πεπτίδιο από 116 αμινοξέα με δομική αλληλουχία ίδια με αυτή της προορμόνης της καλσιτονίνης που βιοσυντίθεται από τα παραθυλακικά ή κύτταρα C του θυρεοειδούς. Ως φυσιολογικές θεωρούνται συγκεντρώσεις στο αίμα μικρότερες από 0.5 ng/ml. Ο ποσοτικός προσδιορισμός της είναι ταχύς παρέχοντας αποτελέσματα εντός μιας ώρας και πραγματοποιείται τόσο στον ορό όσο και στο πλάσμα. Επίσης έχει κυκλοφορήσει ημιποσοτικό αντιδραστήριο που παρέχει τη δυνατότητα ταχείας αδρής εκτιμήσεως του ύψους της συγκεντρώσεως της PCT και το οποίο μπορεί να χρησιμοποιηθεί παρά την κλίνη του ασθενούς. Οι συγκεντρώσεις της PCT αυξάνονται σημαντικά στο αίμα ασθενών με συστηματική βακτηριακή λοίμωξη ενώ οι εντοπισμένες βακτηριακές λοιμώξεις, οι

1761

ι­ογενείς λοιμώξεις και τα αυτοάνοσα και νεοπλασματικά νοσήματα δεν επηρεάζουν τις συγκεντρώσεις της. Μικρή άνοδος των συγ­­κεντρώσεών της περιγράφεται επίσης τις πρώτες μετεγχειρητικές ώρες αλλά και τις πρώτες ώρες μετά τη γέννηση στο αίμα των νεογνών. Μερική αύξηση των συγκεντρώσεων της PCT ως 1.0 ng/ml μπορεί να θεωρηθεί ότι είναι συμβατή με SIRS μη λοιμώδους αιτιολογίας. Αντιθέτως τιμές ≥1.1 ng/ml είναι συμβατές με σήψη, μεγαλύτερες από 5.0 ng/ml με σοβαρή σήψη και μεγαλύτερες από 20.0 ng/ml με σηπτική καταπληξία. Τα ανωτέρω «διαγνωστικά πλαίσια» που θα μπορούσαν να διαμορφωθούν για τον βαρέως πάσχοντα, θα πρέπει να διαφοροποιηθούν αν πρόκειται για χειρουργημένο ασθενή με κλινική εικόνα σήψεως κατά την πρώτη ή τη δεύτερη μετεγχειρητική ημέρα. Σε αυτή την περίπτωση, τιμές της PCT μεγαλύτερες από 2.0 ng/ml είναι συμβατές με σήψη, μεγαλύτερες από 10.0 ng/ml με σοβαρή σήψη και μεγαλύτερες από 20.0 ng/ml με σηπτική καταπληξία. Ιδιαιτέρως σημαντική όμως είναι και η χρησιμοποίηση της PCT στην παρακολούθηση της κλινικής πορείας του ασθενούς. Το πεπτιδικό αυτό μόριο έχει βραχύ χρόνο ζωής, έως μία ημέρα, με αποτέλεσμα τα επίπεδά της να ελαττώνονται σημαντικά επί βελτιώσεως της πορείας του κλινικού συνδρόμου ενώ αυξάνονται επί επι­δεινώσεώς του. Κατά συνέπεια, μπορεί να αποτελέσει αξιόπιστο δείκτη παρακολουθήσεως της πορείας του ασθενούς και εν­δεχομένης τροποποιήσεως της αντιμικροβιακής του αγωγής αναλόγως με τις μεταβολές της συγκεντρώσεώς της. ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η θεραπευτική αντιμετώπιση του σηπτικού ασθενούς έχει τρεις στόχους: α) τη

1762

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

συντηρητική αντιμετώπιση του ασθενούς με την υποστήριξη της αναπνευστικής και της καρδιαγγειακής του λειτουργίας, β) την εξάλειψη της σηπτικής εστίας, και γ) την ενδεχομένη ανοσοτροποποιητική παρέμβαση στον καταρράκτη των αντιδράσεων που πυροδοτούν ή/και απολήγουν στην εκδήλωση του σηπτικού συνδρόμου. Η υποστήριξη της αναπνευστικής και της καρδιαγγειακής λειτουργίας του ασθε­ νούς περιλαμβάνει το τρίπτυχο VIP από τα αρχικά των «Ventilate, Infuse, Pump», δηλαδή στον ασθενή απαιτείται η κατάλληλη οξυγονοθεραπεία αλλά και η χορήγηση των απαραιτήτων υγρών και των ινο­τρόπων φαρμάκων για τη διακίνησή τους. Η οξυγόνωση γίνεται μετά τη διασωλήνωση και την εισαγωγή του ασθενούς στον αναπνευστήρα αν και αυτή η λύση δεν αποτελεί πανάκεια. Χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή ώστε αν ο ασθενής εμ­φανίζει πνευμονικό οίδημα λόγω καρδιακής ανεπαρκείας, αυτό να υποχωρήσει στο μέτρο του εφικτού με τη χορήγηση φουροσεμίδης και με τη στέρηση στη χορήγηση νατρίου και υγρών. Η εφαρμογή θετικής τελοεισπνευστικής πιέσεως (PEEP) πρέπει να γίνεται με προσοχή και να μην υπερβαίνει τα 5 cmH2O λόγω του κινδύνου του βαροτραύματος και της ­αυξήσεως των ενδοπνευμονικών αντιστάσεων. Ο χορηγούμενος όγκος αερισμού θα πρέπει να είναι τέτοιος ώστε να διατηρείται η μερική τάση του οξυγόνου στο αρτηριακό αίμα (pO2) σε τιμές τουλάχιστον 60 mmHg με σκοπό να εξασφαλισθεί κορεσμός της αιμοσφαιρίνης τουλάχιστον κατά 90%. Πα­λαιότερα είχε θεωρηθεί ότι ο όγκος αερισμού πρέπει να είναι σχετικώς υψηλός σε δόση 12 ml/kg. Σήμερα είναι γνωστό ότι οι περιοχές που απεικονίζονται ακτινολο­γικώς ως διάσπαρτες διηθήσεις σε ασθενείς με ARDS χαρακτηρίζονται από έντονη ετερογένεια. Εντός των διηθήσεων συνυπάρχουν περιοχές ατελεκτασικές,

περιοχές με έντονη φλεγμονώδη διήθηση, αλλά και περιοχές με φυσιολογικό αερισμό. Κατά συνέπεια η χορήγηση μεγάλου αναπνευ­στικού όγκου θα βελτιώσει τις ατε­ λεκτασικές και τις έντονα φλεγμαίνουσες περιοχές, αλλά και θα προκαλέσει υπερδιάταση των περιοχών με το φυσιολογικό αερισμό. Σήμερα είναι γνωστόν ότι ένας σχετικά χαμηλότερος όγκος αερισμού περίπου 6 ml/kg έχει την ίδια κλινική αποτελεσματικότητα ενώ περιορίζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες των υψηλών όγκων. Η χορήγηση υγρών και η διακίνησή τους αποσκοπούν στην καλύτερη κατανάλωση οξυγόνου από τους ιστούς (DO2) υπό τη μεγίστη δυνατή παροχή οξυγόνου (VO2). Κατά συνέπεια θα πρέπει το πηλίκο DO2/ VO2 να λαμβάνει τη μεγίστη δυνατή τιμή. Η αύξηση του VO2 μπορεί να επιτευχθεί με την εντατική οξυγόνωση και τη διασωλήνωση, με τις μεταγγίσεις αίματος για τη διόρθωση πιθανής αναιμίας και με τη χορήγηση ινοτρόπων φαρμάκων για τη με­ταβολή της καρδιακής παροχής. Η αύξηση του DO2 μπορεί να επιτευχθεί ελαττώνοντας εκείνους τους παράγοντες που επιτείνουν τις μεταβολικές ανάγκες. Σε αυτό το σκοπό υποβοηθούν τα μέτρα καταστολής της λοιμώξεως (π.χ. παροχέτευση αποστήματος, αντιμικροβιακή χημειοθεραπεία), ο περιορισμός της υπερλειτουργίας των μυών (π.χ. φαρμακευτική καταστολή) και η αντιμετώπιση της συστηματικής υπο­θερμίας ή υπερθερμίας (π.χ. κουβέρτα θερμάνσεως). Η ποσότητα των υγρών που θα χορηγηθεί είναι συνάρτηση της στενής αιμοδυναμικής παρακολουθήσεως του ασθενούς. Το είδος του υγρού που θα χορηγηθεί είναι σημαντικότερο από τη συνολική ποσότητά του. Προτιμώνται τα κολλοειδή διαλύματα συγκριτικώς με τα κρυσταλλοειδή λόγω μεγαλύτερης παραμονής τους στον ενδαγγειακό χώρο. Η εξασφάλιση της καρδιακής

Το Σηπτικό Σύνδρομο

λειτουργίας ως αντλίας για τη διακίνηση των χορηγουμένων υγρών γίνεται με τα ινότροπα φάρμακα. Συνήθως χρη­σιμοποιούνται η δοβουταμίνη και η νορ-επινεφρίνη. Μέχρι και σήμερα, σαφή κριτήρια για την επιλογή ­τους δεν υπήρχαν. Εντούτοις πρόσφατα δεδομένα από συγκριτικές κλινικές δοκιμές σε ασθενείς φανερώνουν ότι: α) η δοβουταμίνη ασκεί κυρίως θετική ινότροπη δράση, και β) η νορ-επινεφρίνη δρώντας στους περιφερικούς α1-αδρενεργικούς υποδοχείς έχει την εντονότερη αγ­γειοσυσπαστική και υπερ-μεταβολική δράση ενώ περιορίζει τη σπλαχνική ροή αίματος. Η χορήγηση δοβουταμίνης χορηγείται με σκοπό την αύξηση της καρδιακής συχνότητας και της συσπαστικότητας του μυοκαρδίου και η ­νορ-επινεφρίνη με σκοπό την αύξηση της συστολικής αρτηριακής πιέσεως. Όπως ήδη αναφέρθηκε, οι σηπτικοί ασθενείς χαρακτηρίζονται από υπεργλυκαιμία. Η επίτευξη ευγλυκαιμίας (80 έως 110 mg/dl γλυκόζης αίματος) θεωρείται υψίστης σημασίας για τον περιορισμό της θνητότητας του σηπτικού ασθενούς. Η ανα­χαίτιση της υπεργλυκαιμίας απαιτεί αυστηρή επιτήρηση του ασθενούς και την εφαρμογή ινσουλινοθεραπείας. Η σημασία της φαίνεται ότι έγκειται στον περιορισμό του υπερ-μεταβολικού ρυθμού του σηπτικού ασθενούς. Η εξάλειψη του σηπτικού παράγοντα περιλαμβάνει την αναγνώρισή του και την αντίστοιχη φαρμακευτική ή και επεμβατική αντιμετώπιση. Αν το σηπτικό αίτιο δεν έχει αναγνωρισθεί, η χορήγηση της αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας είναι εμπειρική. Επί απομονώσεως του υπευθύνου παθογόνου μικροοργανισμού πρέπει να γίνει τροποποίηση της θεραπείας βάσει του αντιβιογράμματος. Επί ανευρέσεως απο­ στη­ματικής συλλογής αυτή θα πρέπει το ταχύτερο να παροχετευθεί είτε χειρουργικώς είτε με παρακέντηση υπό υπερηχογράφο ή

1763

αξονικό τομογράφο. Σε περιτονίτιδα ή φλεγμονή μαλακών μο­ρίων που πυροδοτούν τη σηπτική διεργασία, απαιτεί­ται άμεση χειρουργική παρέμβαση. Σήμερα, αναγνωρίζεται η πρωτεύουσα σημασία της έγκαιρης ενάρξεως αλλά και της σωστής επιλογής των αντιμικροβιακών φαρμάκων στην εξέλιξη του βαρέως πάσχοντα. Τα προτεινόμενα αντιμικροβιακά για εμπειρική χημειοθεραπεία στηρίζονται στις ήδη αναφερθείσες επιδημιολογικές μελέτες που αναφέρουν τα Gram-αρ­ νητικά στελέχη ως τα κυριότερα παθογόνα αλλά που φα­νερώνουν επιπλέον την αυξημένη επίπτωση των πε­ρ ιπτώσεων του σηπτικού συνδρόμου που αποδίδεται σε Gram-θετικούς κόκκους. Με­γάλη σημασία έχει να αναγνωρισθεί το είδος της λοιμώξεως που πυροδοτεί το σηπτικό μηχανισμό, διάγνωση η οποία κατευθύνει τη σκέψη του κλινικού ιατρού στο είδος των εμ­πλεκόμενων παθογόνων. Ιδιαίτερη έμφαση θα πρέπει να δοθεί στο αν η σήψη είναι νοσοκομειακής προελεύσεως ή αν είναι αποτέλεσμα λοιμώξεως της κοινότητας όπως και το είδος των τυχόν χορηγηθέντων αντιβιοτικών το τελευταίο 3μηνο. Θα πρέπει να τονισθεί επίσης ότι οι Gram-θετικοί κόκκοι αναγνωρίζονται, τουλάχιστον στις χώρες της Δυτικής Ευρώπης και στις ΗΠΑ, ως το πρώτο σε συχνότητα αίτιο νοσοκομειακής σήψεως. Με αυτή τη λογική η εμπειρικώς χορηγουμένη αντιμικροβιακή χημειοθεραπεία, λαμβάνοντας υπόψη της τα πιθανότερα εμπλεκόμενα παθογόνα συμφώνως με το ιστορικό και την κλινική εικόνα του ασθενούς αλλά και τα επιδημιολογικά δεδομένα της αντοχής στα αντιμικροβιακά φάρμακα, θα πρέπει να απαρτίζεται από αντιμικροβιακά ευρέος φάσματος που να πληρούν τις αντίστοιχες προϋποθέσεις τόσο τις φαρμακοκινητικές όσο και τις φαρμακοδυναμικές. Το αντιμικροβιακό που θα χορηγηθεί

1764

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πρέπει να χαρακτηρίζεται από ταχεία βακτηριοκτόνο δράση, ιδιότητα που χαρακτηρίζει τις αμινογλυκοσίδες και τις κινολόνες. Επειδή η σήψη είναι συστηματική λοίμωξη, μεγάλη σημασία για τη δοσολογία και τα μεσοδιαστήματα χορηγήσεως των αντι­μικροβιακών έχει η δυνατότητα οι επιτυγχανόμενες συγκεντρώσεις στο αίμα να επιτρέπουν επαρκή βακτηριοκτόνο δράση. Οι βασικότερες έννοιες της φαρμακοδυναμικής που καθορίζουν αυτή τη συνθήκη είναι η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) και η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (Area Under Curve, AUC). Ως AUC ορίζεται το εμβαδόν που αφορίζεται κάτω από την καμπύλη μεταβολής της συγκεντρώσεως ενός φαρμάκου στο χρόνο μετά την εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγησή του. Η σημαντικότερη αντίστοιχη παράμετρος για τον παθογόνο μικροοργανισμό είναι η Ελάχιστη Ανασταλτική Πυκνότητα (MIC) του αντι­μικροβιακού. Οι σχέσεις αυτών των παραμέτρων καθορίζουν τη δόση του χορηγου­μένου σκευάσματος ώστε να επιτευχθεί η μεγίστη βακτηριοκτόνος δράση. Για να δράσει βακτηριοκτόνως μία β-λακτάμη, θα πρέπει η συγκέντρωση του αντιμικροβιακού σε επαφή με το βακτηριακό πληθυσμό να διατηρείται συνεχώς υψηλότερη της MIC. Για τις κινολόνες και τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια ιδιαίτερη σημασία έχει ο λό­γος ΑUC/MIC που θα πρέπει να είναι μεγαλύτερος του 100 με ιδανική τιμή το 125. Για τις αμινογλυκοσίδες, θα πρέπει ο λόγος Cmax/MIC να είναι μεγαλύτερος από 10 (βλέπε Κεφάλαιο 23). Η επιλογή του καταλληλοτέρου αντιμικροβιακού είναι αποτέλεσμα πολλαπλών συγκριτικών διπλών τυφλών μελετών εμ­πειρικής αγωγής στις οποίες κεντρική σημασία έχει η απόφαση επιλογής μεταξύ μονοθεραπείας ή του συνδυασμού μιας β-λα­κτάμης με μία αμινογλυκοσίδη. Η μονοθεραπεία πλεονεκτεί λόγω της μειώσεως των ενδεχομένων ανεπιθύμητων ­ενεργειών

της διπλής ή/και τριπλής αγωγής. Για την εμπειρική αντιμετώπιση σήψεως στα πλαίσια λοιμώξεως της κοινότητας προτείνεται η χορήγηση του συνδυασμού μιας κεφαλοσπορίνης β΄ γενεάς π.χ. της κεφουροξίμης με μία αμινογλυκοσίδη π.χ. την αμικασίνη ή τη νετιλμικίνη. Σε περί­πτωση υποψίας για τη συμμετοχή αναεροβίων πρέπει να προστεθεί μετρονιδαζόλη ή κλινδαμυκίνη. Ως μονοθεραπεία θα μπορούσε να χορηγηθεί η πιπερακιλλίνη/ταζομπα­κτάμη. Επί σηπτικής καταπληξίας θα πρέπει στο αρχικό σχήμα εμπειρικής θεραπείας να προστεθεί εξαρχής η βανκομυκίνη. Για την εμπειρική αντιμετώπιση της νοσοκομειακής σήψεως προτείνεται η χορήγηση του συνδυασμού μιας κεφαλοσπορίνης γ΄ γενεάς π.χ. της κεφταζιντίμης με μία αμινογλυκοσίδη π.χ. την αμικασίνη ή τη νετιλμικίνη. Ως μονοθεραπεία θα μπορούσε να χορηγηθεί μία καρβαπενέμη ή μία κεφαλοσπορίνη δ΄ γενεάς π.χ. η κεφεπίμη ή ακόμα η πιπερακιλλίνη/ταζομπα­κτάμη. Αντιθέτως τα αποτελέσματα κλινικών μελετών δεν συμφωνούν για τη χορήγηση των κινολονών ως ­μονοθεραπείας. Επί σηπτικής καταπληξίας θα πρέπει στο αρχικό σχήμα εμπειρικής θεραπείας να προστεθεί εξαρχής η βανκομυκίνη. Μεταξύ των διαθέσιμων γλυκοπεπτιδίων, η δρα­στικότητα της βανκομυκίνης είναι μεγαλύτερη αυτής της τεϊκοπλανίνης επί στελεχών Staphylococcus au­r eus. Εντούτοις, η χορήγηση της τεϊκοπλανίνης πλεονε­κτεί στο μικρότερο ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών συγκριτικώς με τη βανκομυκίνη. Θα πρέπει να τονισθεί η ανάγκη τροποποιήσεως της εμπειρικής ­χημειοθεραπείας με βάση το αντιβιόγραμμα επί απομονώσεως του παθογόνου μικροοργανισμού. Με δεδομένο ότι η καταστροφή του βακτηριακού κυττάρου συνοδεύεται από απελευθέρωση των ενδοτοξινών του κυτταρικού του τοιχώματος, τίθεται από αρκετούς

Το Σηπτικό Σύνδρομο

ερευνητές το ερώτημα αν και κατά πόσο τα χορηγούμενα αντιμικροβιακά στο σηπτικό ασθενή θα μπορούσαν να επιδεινώσουν τη σηπτική διεργασία. Τα περισσό­τερα στοιχεία για την τεκμηρίωση αυτής της υποθέσεως προέρχονται από in vitro δεδομένα αφού οι υπάρχουσες μελέτες σε ασθενείς είναι εξαιρετικά περιορισμένες. Από το σύνολο των αντιμικροβιακών ουσιών θεωρείται ότι τα δρώντα επί του κυτταρικού τοιχώματος και ­ιδιαι­­τέ­­­­­­­ρως οι β-λακτάμες παρουσιάζουν τη μεγαλύτερη δυνατότητα επαγωγής ενδοτοξιναιμίας. Ως ι­σχυ­ρότεροι in vitro επαγωγείς χαρα­κτη­ρίζονται η κεφουροξίμη, η κεφοταξίμη, η κεφτριαξόνη και η κεφταζιντίμη και ως ασθενέστεροι οι καρβαπενέμες. Οι διαφορές αυτές αποδίδονται στο διαφορετικό μόριο πενικιλλινοδεσμευτικής πρωτεΐνης και ιδιαιτέρως στη PBP 3 την οποία αναστέλλουν η κεφουροξίμη, η κεφοταξίμη, η κεφτριαξόνη και η κεφταζιντίμη συγκριτικώς με τις καρβαπενέμες που αναστέλλουν την PBP 2. Η εκλεκτική δράση κάθε β-λακτάμης επί διαφορετικής πενικιλλινοδεσμευτικής πρωτεΐνης συνεπάγεται ταχύτερη ή βραδύτερη λύση του κυττάρου και αντίστοιχη απελευθέρωση ε­ νδοτοξινών. Εντούτοις μελέτες επί σηπτικών ασθενών δεν υπάρχουν στη βιβλιογραφία εφόσον η πραγματοποίησή τους αντιτίθεται σε θέματα ηθικής. Αναφέρονται τρεις μη συγκριτικές και μη τυχαιοποιημένες μελέτες. Σε 73 ασθενείς με μελιοείδωση διαπιστώθηκε σημαντική επαγωγή ενδοτοξιναιμίας εντός των δύο πρώτων ωρών από την έναρξη της αγωγής με κεφταζιντίμη συγκριτικώς με τη χορήγηση ιμιπενέμης. Σε μελέτη του γράφοντα επί 75 ασθενών με οξεία πυελονεφρίτιδα σημειώθηκε σημαντική άνοδος στη συγκέντρωση των ενδοτοξινών του ορού τρεις ώρες μετά την έναρξη της αγωγής με κεφουροξίμη συγκριτικώς με τους ασθενείς που έλαβαν αγωγή με νετιλμικίνη ή σιπροφλοξασίνη. Τα ανωτέρω αναφερθέντα κατευθύνουν

1765

μερικούς ερευνητές στη χρη­σιμοποίηση των καρβαπενεμών και των κινολονών με μεγαλύτερη ασφάλεια στην αντιμετώπιση του σηπτικού ασθενούς. Οι ίδιοι μάλιστα αναφέρουν ότι οι κινολόνες, η κλινδαμυκίνη, η κολιμυκίνη και η τεϊκοπλανίνη αδρανοποιούν τα μόρια της ενδοτοξίνης ή του λιποτεϊχοϊκού οξέος λόγω συνδέσεώς τους με αυτά ή αναστολής της πρωτεϊνοσυνθέσεως. Η ανάγκη για ανοσοπαρέμβαση στη ση­πτική διεργασία δημιουργήθηκε όταν διαπιστώθηκε ότι παρά την έγκαιρη έναρξη της αντιμικροβιακής χημειοθεραπείας η θνητότητα του σηπτικού συνδρόμου παραμένει υψηλή. Η προσπάθεια συνίσταται στην αναστολή του σχηματισμού ή της δράσεως ενός ή περισσοτέρων από τους μεσολαβητές της φλεγμονώδους διεργασίας που ενοχοποιούνται στην ­παθογένεια του σηπτικού συνδρόμου. Οι προσπάθειες ανοσοπαρεμβάσεως συνίστανται στα κάτωθι σημεία: · Χορήγηση κορτικοειδών. · Αναστολή της δράσεως των ενδοτοξινών με δεσμευτικά αντισώματα. · Αναστολή της δράσεως των κυτταροκινών με δεσμευτικά αντισώματα ή με τη χορήγηση διαλυτών υποδοχέων. · Αναστολή της προσκολλήσεως των ουδετεροφίλων στο αγγειακό ενδοθήλιο. · Αναστολή της βιοσυνθέσεως του ΝΟ. · Χορήγηση αναλόγων της προστακυκλί­ νης. · Ανοσοενίσχυση. · Αντιπηκτική αγωγή.

Mε δεδομένο ότι η σημαντικότερη κυτταροκίνη που εμπλέκεται στον ­κατταράκτη της φλεγμονής είναι ο TNFα, η ανοσοτροποποιητική προσπάθεια εστιάσθηκε στην παραγωγή μονοκλωνικών αντισωμάτων αλλά και διαλυτών υποδοχέων που τον δεσμεύουν. Οι κυριότερες ­προσπάθειες με τα μονοκλωνικά αντισώματα στρέφονται στη χορήγηση αφ’ ενός του μονοκλω­νικού αντι-

1766

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σώματος Bay 1351 που παρή­χθη σε επίμυες και αφ’ ετέρου τμήματος μο­νοκλωνικού αντισώματος που φέρεται με την ονομασία Afelimomab. Αναφέρονται τρεις κλινικές μελέτες με το πρώτο και τρεις με το δεύτερο μονοκλωνικό αντίσωμα από τις οποίες δεν προέκυψε καμία βελτίωση στην επιβίωση των ασθενών συγκριτικώς με αυτούς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι χορηγούμενοι διαλυτοί υποδοχείς συνίστανται στη σύνδεση του υποδοχέα p55 ή p75 του TNFα με το Fc τμήμα του IgG1 αντισώματος. Πιο γνωστός είναι το Lenercept που φέρει τον υποδοχέα p55. Παρότι τα αρχικά αποτελέσματα ήταν ενθαρρυντικά, τα αποτελέσματα της φάσεως ΙΙΙ πολυκεντρικής μελέτης με 1342 ασθενείς δεν ανέδειξαν σημαντική διαφορά στην επιβίωση συγκριτικώς με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Εντούτοις η αναστολή της δρά­σεως των προ-φλεγμονωδών κυτταρο­κινών είναι μία ενέργεια που απαιτεί ιδιαί­τερη σκέψη εφόσον οι ίδιες οι προ-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες είναι προϊόν του αμυντικού μηχανισμού του ξενιστή για προστασία από το παθογόνο αίτιο. Ίσως αυτό να αποτελεί και το αδύνατο σημείο των ήδη διενεργηθεισών κλινικών μελετών στις οποίες θα έπρεπε η χορήγησή τους να περιορισθεί μόνο στους ασθενείς που εμφανίζουν υπερδραστηριοποίηση της συστηματικής φλεγμονώδους αντιδράσεως. Σημαντική ερευνητική προσπάθεια καταλαμβάνει η παρασκευή και χορήγηση αναστολέων της iNOS δεδομένου ότι το παραγόμενο ΝΟ θεωρείται ο κύριος μεσολαβητής που είναι υπεύθυνος για την περιφερική αγγειοδιαστολή στη σήψη. Ο σημαντικότερος αναστολέας που χρησιμοποιήθηκε είναι η NG -μεθυλ-L-αργινίνη (N-NMA) με τον κωδικό 546C88 της ο­ποίας η αποτελεσματικότητα σε μελέτες με ζωικά πρότυπα ήταν εντυπωσιακή. Εν­τού­τοις κατά τη χορήγησή της σε δόση 20 mg/kg/h

και σε διάρκεια εγχύσεως οκτώ ωρών σε 32 ασθενείς, το 27% εκδήλωσε ηλεκτροκαρδιογραφικές αλλοιώσεις ισχαιμίας, το 18% παρουσίασε αύξηση των αντιστάσεων της πνευμονικής αρτηρίας και κλινικά σημεία δεξιάς καρδιακής ανεπαρκείας ενώ ένας ασθενής απεβίωσε στη διάρκεια της εγχύσεως. Τα πρώιμα αυτά αποτελέσματα ανέστειλαν την έναρξη της κλινικής φάσεως ΙΙΙ της μελέτης. Από μερικούς συγγραφείς προτείνεται η προσπάθεια κινητοποιήσεως των μονοπυρήνων για τα οποία, όπως ήδη αναφέρθηκε, διαπιστώνεται έκπτωση της λειτουργικότητάς τους στη φάση του CARS. Διαπιστώθηκε βελτίωση της λειτουργικότητας και αύξηση του αριθμού των μονοκυττάρων μετά από την υποδόρια χορήγηση της ιντερφερόνης1b σε δέκα ση­πτικούς ασθενείς. Εντούτοις απαιτείται ι­διαίτερη προσοχή κατά τη χορήγησή της που θα πρέπει να συμπίπτει με την εκδήλωση του CARS εφόσον αν χορηγηθεί πρωιμότερα δρα συνεργικώς με τις προ-φλεγμονώδεις κυτταροκίνες και επιτείνει τη σηπτική διεργασία. Από το σύνολο των προσπαθειών ανοσοπαρεμβάσεως, οι μοναδικές στις ­οποίες διαπιστώθηκε ωφέλεια των σηπτικών ασθενών ήταν τα κορτικοειδή και η ανασυν­ δυασμένη ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C. H ενδοφλέβια χορήγηση 100 mg υδροκορτιζόνης ανά 8ωρο x 7 ημέρες ενδείκνυται σε ασθενείς με κορτιζόλη ορού μικρότερη των 9 ng/dl. Κατά συνέπεια, κριτήρια χορηγήσεως κορτικοειδών για το σηπτικό ασθενή αποτελούν είτε η χαμηλή τυχαία μέτρηση κορτιζόλης ορού είτε η θετική δοκιμασία ACTH όπως και η σοβαρή σήψη και η σταδιακή καταπληξία (www.surviving sepsis.com). Όπως ήδη αναφέρθηκε, οι ασθενείς με σηπτικό σύνδρομο εμφανίζουν ένδεια της πρωτεΐνης C στα πλαίσια της οποίας εκδηλώνεται ενεργοποίηση του ιστικού παρά-

Το Σηπτικό Σύνδρομο

γοντα που απολήγει σε ΔΕΠ. Παραλλήλως η ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C αναστέλλει την παραγωγή των προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών από τα κύτταρα του συστήματος μονοπυρήνων-μακροφάγων. Η ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C παρασκευάσθηκε σε ανασυνδυασμένη μορφή (δροτρεκογίνη) και χορηγήθηκε ενδοφλεβίως σε μία διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη συγκριτικώς με εικονικό φάρμακο. Η μελέτη αυτή είναι γνωστή ως PROWESS (Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) και συμπεριέλαβε 1690 ασθενείς με σοβα­ ρή σήψη. Η δροτρεκογίνη χορηγείται σε δόση και ρυθμό εγχύσεως ίσο με 24 μg/ kg/h για 96 ώρες. Η αποτελεσματικότητά της συνίσταται σε αύξηση της επιβιώσεως κατά 6.1% και σε μείωση του κινδύνου θανάτου των ασθενών κατά 19%. Κατά συ­νέπεια, 16 ασθενείς θα πρέπει να λάβουν δροτρε­κογίνη για να σωθεί ένας. Κύρια ανεπιθύμητη ενέργειά της είναι η εκδήλωση αιμορραγίας που αφορά στο 3% των ασθενών. Η δροτρεκογίνη έχει λάβει άδεια κυκλοφορίας στις ΗΠΑ για ασθενείς με βαθ­μολογία κατά APACHE II μεγαλύτερη από 25 και στην Ευρωπαϊκή Ένωση για ασθενείς με MODS εφόσον πάσχουν δύο τουλάχιστο όργανα. Αντενδείξεις για τη χορήγησή της αποτελούν η παρουσία ενεργού αιμορραγίας, πρόσφατο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση με κίνδυνο μετεγχειρητικής αιμορραγίας ή κάθε άλλη κατάσταση που εγκυμονεί κίνδυνο αιμορραγίας. Ενθαρρυντικά αποτελέσματα φαίνεται να έχει η ενδοφλέβια χορήγηση ενός αναστολέα της ελαστάσης των ουδετεροφίλων, της σιβελεστάτης, σε δόση 0.16 mg/kg/h επί 14 ημέρες σε ασθενείς με σήψη και ARDS στους οποίους ελαττώνει εντυπωσιακά τη χρονική διάρκεια της παραμονής σε τεχνητό αερισμό.

1767

ΠΡΟΓΝΩΣΗ Για τον καθορισμό της προγνώσεως κάθε ασθενούς με σήψη έχει προταθεί η εφαρμογή μιας κλίμακας βαθμολογήσεως που περιλαμβάνει παράγοντες σχετικούς με το υποκείμενο νόσημα, τη λοιμογονικότητα του παθογόνου μικροοργανισμού, την ένταση της φλεγμονώδους αντιδράσεως του ξενιστή και το εύρος της οργανικής δυσλειτουργίας. Η κλίμακα αυτή φέρεται με τα αρχικά PIRO που αποτελεί το αγγλοσαξωνικό ακρωνύμιο των παραγόντων που αναφέρθηκαν (Predisposition, Insult in­­fection, Response, Organ dysfunction). Η κλίμακα αυτή, που περιλαμβάνει και τις μελ­­­λοντικές δυνατότητες κατανοήσεως της παθοφυσιολογίας της σήψεως, αναλύεται στον Πίνακα 71.3. Η κλίμακα αυτή ενέχει και σημασία ταξινομήσεως του ση­πτικού συνδρόμου με χαρακτήρες αναλόγους του συστήματος ΤΝΜ της ταξινομήσεως των κακοήθων νεοπλασιών. Η εφαρμογή της ό­πως και ο τρόπος βαθμολογίας αναμένεται στο άμεσο μέλλον. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Από την αντιπαράθεση της αλληλουχίας των γεγονότων που λαμβάνουν χώρα στο σηπτικό σύνδρομο, καθίσταται σαφής η πολυπλοκότητά του δεδομένου ότι η δράση των μεσολαβητών της φλεγμονώδους διεργασίας δεν είναι διακριτή αλλά ο ένας μεσολαβητής υποστηρίζει ή/και ανταγωνίζεται τον άλλον ως προς τη δρά­ση του σε ένα όργανο στόχο. Η πολυπλοκότητα αυτή διατηρεί υψηλή τη θνητότητα του σηπτικού συνδρόμου παρά την υπο­στήριξη του ασθενούς στις ΜΕΘ ακόμα και με τη χορήγηση σωστών αντιμικροβιακών ευ­ρέος φάσματος. Φαίνεται ότι απαιτείται ακόμα μεγάλη ερευνητική προσπάθεια για την πλήρη διελεύκανση των παθογενετικών και παθο-

1768

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακα 71.3. Η κλίμακα PIRO ταξινομήσεως και καθορισμού της προγνώσεως του σηπτικού συνδρόμου για κάθε ασθενή Παράγοντας

Συστατικά

Μελλοντικές προοπτικές

P (Προδιαθεσικός παράγοντας) Συνυπάρχουσα κατάσταση (ΣΔ, Γενετικοί πολυμορφισμοί κυττα ΧΝΑ, καρκινωμάτωση, φάρμα- ροκινών κα, HIV), ηλικία, φύλο Ι (Λοίμωξη) Αντοχή και λοιμογονικότητα παΠροσδιορισμός παραγόντων λοι θογόνων στα αντιβιοτικά, πο- μογονικότητας π.χ. LPS, βακτη λυμικροβιακή σήψη ριακό DNA R (Απάντηση ξενιστή) Ένταση κινητοποιήσεως της συ στηματικής φλεγμονής

Μέτρηση PCT, TNFα

Ο (Οργανική δυσλειτουργία) Αριθμός ανεπαρκούντων οργάΜέτρηση λειτουργικότητας και νων αποπτωτικής δραστηριότητας οργάνων ΣΔ: σακχαρώδης διαβήτης, ΧΝΑ: χρονία νεφρική ανεπάρκεια HIV: λοίμωξη από τον ιό HIV LPS: ενδοτοξίνες PCT: προκαλσιτονίνη, TNFα: παράγοντας νέκρωσης των όγκων-α.

φυσιολογικών μηχανισμών. Η κατανόηση των τελευταίων ενδέχεται να δημιουργήσει νέες προοπτικές για απο­τελεσματική θεραπευτική ανοσοπαρέμβαση. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Abraham E. Nuclear factor-κB and its role in sepsis-associated organ failure. J Infect Dis 2003; 187(S2):364-9. abraham e, laterre pf, garbino j, et al. Lenercept (p55 tumor necrosis factor receptor protein) in severe sepsis and early septic shock: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III trial with 1342 patients.

Crit Care Med 2001; 29:503-5. Αkira S, Sato S. Toll-like receptors and their signaling mechanisms. Scand J Infect Dis 2003; 35:555-62. american college of chest physicians: society of critical care medicine consensus conference.

Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative thera­pies in sepsis. Crit Care Med 1992; 20:864-75.

Anderson U, Tracey KJ. HMGB1 in sepsis.

Scand J Infect Dis 2003; 35:577-84.

Annane D, Aegerter P, Jars-Guincestre C, Guidet B. Current epidemiology of septic shock. Am J Resp Crit Care Med 2003; 168:165-72.

Annane d, sanquer v, faye a, et al. Compartmentalised inducible nitric-oxide synthase activity in septic shock. Lancet 2000; 355: 1143-8. arndt p, abraham e. Immunological therapy for sepsis. Intensive Care Med 2001; 27(S1):10415. appoloni o, dupont e, vandercruys m, andriens m, duchateau j, vincent jl. Association of tumor necrosis factor-a allele with plasma tumor necrosis factor-alpha levels and mortality from septic shock. Am J Med 2001; 110:486-8.

Awad SS. State-of-the art therapy for severe sepsis and multisystem organ dysfunction.

Am J Med 2003; 186(S5A):23-30. bernard gr, vincent jl, laterre pf, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344:699-709. bochud py, glauser mp, calandra t. Antibiotics in sepsis. Intensive Care Med 2001; 27(S1):3348.

Colonna M, Faccheti F. TREM-1 (triggering

Το Σηπτικό Σύνδρομο receptor expressed on myeloid cells): a new player in acute inflammatory responses. J Infect Dis 2002; 187(S2):397-401.

De Backer D, Creteur J, Silva E, Vincent JL. Effects of dopamine, noreinephrine, and epinephrine on the splanchnic circulation in septic shock: which is best? Crit Care Med 2003; 31:1659-67.

Dhainaut JF, Laterre PF, Janes JM, et al.

Drotrecogin alfa (activated) in the treatment of severe sepsis patients with multiple-organ dysfunction: data from the PROWESS trial.

Intensive Care Med 2003; 29:894-903.

Dhainaut JF, Yan SD, Cariou A, Mira JP. Soluble thrombomodulim, plasma-derived inactivated protein C, and recombinant human activated protein C in sepsis. Crit Care Med 2002; 30(S5):318-24.

Giamarellos-Bourboulis EJ, Mega A, Grecka P, Scarpa N, Koratzanis G, Thomopoulos G, et al. Procalcitonin: a marker to clearly differentiate systemic inflammatory response syndrome and sepsis in the critically ill patient?

Intensive Care Med 2002; 28:1351-6.

Giamarellos-Bourboulis EJ, Perdios J, Gargalia­ nos P, Kosmidis J, Giamarellou H. Antimicrobial-induced endotoxemia in patients with sepsis in the field of acute pyelonephritis. J Postgrad Med 2003; 49:118-22.

Giamarellos-Bourboulis EJ, Plachouras D, Tzivra A, et al. Stimulation of innate immunity by susceptible and multidrug-resistant Pseudo­ monas aeruginosa: an in vitro and in vivo study. Clin Exp Immunol 2004; 135:240-6.

Giamarellos-Bourboulis EJ, Poulaki H, Kostomitsopoulos N, et al. Effective immunomodulatory treatment of Escherichia coli experimental sepsis with thalidomide. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:2445-9. hotchkiss rs, tinsley kw, Karl IE. Role of apoptotic cell death in sepsis. Scand J Infect Dis 2003; 35:585-93. hotchkiss rs, tinsley kw, swanson pe, et al.

Sepsis-induced apoptosis causes progressive profound depletion of B and CD4+ T lymphocytes in humans. J Immunol 2001; 166: 6952-63.

Kox WJ, Bone RC, Krausch D, et al. Interferon gamma-1b in the treatment of compensatory

1769

anti-inflammatory response syndrome. Arch Intern Med 1997; 157:389-93. lanone s, mebazaa a, heymes c, et al. Sepsis is associated with reciprocal expressional mo­d i­f ications of constitutive nitric oxide synthase (NOS) in human skeletal muscle: down-regulation of NOS1 and up-regulation of NOS3. Crit Care Med 2001; 29:1720-5.

Levy M, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference. Crit Care Med 2003; 31:1250-6.

Levy M, ten Cate H, van der Poll T. Endothelium: interface between coagulation and inflammation. Crit Care Med 2002; 30(S5):220-4. martin gs, bernard gr. Airway and lung in sepsis.

Intensive Care Med 2001; 27(S1):63-79. monig h, arendt t, meyer m, kloehn s, bewig b. Activation of the hypothalamo-pituitaryadrenal axis in response to septic or nonsep­ tic diseases-implications for the euthyroid sick syndrome. Intensive Care Med 1999; 25:1402-6.

Motoyama T, Okamoto K, Kukita I, Hamaguchi M, Kinoshita Y, Ogawa H. Possible role of increased oxidant stress in multiple organ failure after systemic inflammatory response.

Crit Care Med 2003; 31:1048-52.

Pittet jf, griffiths mjd, geiser t, et al. TGFβ is a critical mediator of acute lung injury. J Clin Invest 2001; 107:1537-44. schioeffel u, pelz k, haring ru, et al. Inflammatory consequences of the translocation of bacteria and endotoxin to mesenteric lymph nodes.

Am J Surg 2000; 180:65-72.

Träger K, DeBacker D, Radermacher P. Metabolic alterations in sepsis and vasoactive drug-related metabolic effects. Curr Opin Crit Care 2003; 9:271-8.

Wan L, Bellomo R, Di Giantomasso D, Ronco C. The pathogenesis of septic acute renal failure.

Curr Opin Crit Care 2003; 9:496-502.

Zeihter BG, Matsuoka S, Kawabata K, Repine JE. Neutrophil elastase and acute lung injury: prospects for sivelestat and other neutrophil elastase inhibitors as therapeutics. Crit Care Med 2002; 30(S5):281-7.

72

Η ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΗ ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΤΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ

Με τον όρο χημειοπροφύλαξη εννοείται η προληπτική χορήγηση αντιμικροβιακών χημειοθεραπευτικών που αποσκοπεί στην αποφυγή εγκαταστάσεως μικροοργανισμών στους διαφόρους ιστούς με επακόλουθο σηπτικές και καταστροφικές επιπλοκές. Η πρόληψη μπορεί να αφορά βακτήρια, παράσιτα, μυκοβακτηρίδια, μύκητες και ιούς. Συνηθέστερο αλλά και συχνό καθημερινό πρόβλημα είναι η πρόληψη έναντι των κοινών βακτηρίων. Η ευρύτερη όμως έννοια της προφυλάξεως εκτός από την προ­φύλαξη με αντιμικροβιακές ουσίες πε­ρ ιλαμβάνει και την προφύλαξη που εφαρμόζεται (i) με εμβόλια και ειδικές ανοσοσφαιρίνες (βλέπε Κεφάλαια 73 και 74), όπως και (ii) με τη διακοπή της οδού που μεταφέρει τα μικρόβια. ΄Εχει υπολογισθεί ότι περισσότερο από το 30% της καταναλώσεως των αντιβιοτικών σήμερα αφορά την προσπάθεια προλήψεως των λοιμώξεων αλλά κατά κανόνα τα αντιβιοτικά είτε χορηγούνται ασκόπως είτε δίδονται αφού έχει ήδη εγκατασταθεί η λοίμωξη, οπότε κατ’ ουσίαν η χορήγησή τους δεν αφορά πλέον την πρόληψη, αλλά την προσπάθεια θεραπείας, που και αυτή θα είναι ατελής. Πώς, πότε, και για πόσο χρονικό διάστημα θα πρέπει να γίνεται η προληπτική αντιμικροβιακή χημειοθεραπεία αποτελούν τα ερωτηματικά που απαιτούν απαντήσεις. Πριν όμως αναφερθούν οι κατά νόσο και κατά χώρα ενδείξεις είναι απαραίτητο να αναφερθούν μερικοί γενικοί κανόνες. Αυτοί αφορούν: α) Τον καθορισμό του χρόνου

Ελένη Γιαμαρέλλου

που υπάρχει ο κίνδυνος εγκαταστάσεως των μικροοργανισμών, οπότε θα πρέ­πει να επιτυγχάνονται οι κατάλληλες συγκεντρώσεις των αντιμικροβιακών ­ουσιών στο αίμα και στους ιστούς. Είναι υποχρεω­τικό π.χ. οποιαδήποτε χειρουργική χημειο­προ­ φύλαξη να δίδεται λίγο πριν ή καλύτερα κατά την εισαγωγή στην αναισθησία (διεγχειρητικώς) και ποτέ να μην αρχίζει μετά το πέρας της χειρουργικής επεμβάσεως ή >1 ώρα πριν. β) Τη σωστή ­διάρκεια χο­ ρηγήσεως. Αφού στόχος είναι η πρόληψη και όχι η θεραπεία, δεν πρέπει να υπερβαίνονται τουλάχιστον στις χειρουργικές επεμβάσεις (εφόσον υπάρχει ένδειξη) οι 24 ώρες, παρόλο ότι σήμερα με εξαίρεση τις καρδιοχειρουργικές και ορθοπεδικές επεμβάσεις και μόνον εφόσον τοποθετούνται ξένα σώματα, φαίνεται ότι η χορήγηση μιας και μόνης δόσεως την ώρα της χειρουργικής επεμβάσεως είναι επαρκής. Με τη μικρή διάρκεια χορηγή­σεως εξαλείφεται σχεδόν ο κίνδυνος ανεπιθυμήτων ενεργειών και τοξικότητας από το χορηγούμενο φάρμακο, και κυρίως ο κίνδυνος αναπτύξεως αντοχής των μικροβίων από την «πίεση επιλογής» που ασκούν τα αντιβιοτικά στα μικρόβια ενώ συγχρόνως απομακρύνεται ο κίνδυνος επι­ λοιμώξεων. γ) Την επιλογή του καταλλήλου για την κάθε περίπτωση αντιμικροβιακού. Η ­προσπάθεια αυτή απαιτεί: (i) Γνώση των πιθανοτέρων παθογόνων. Επειδή οι λοιμώξεις κατά κανόνα είναι ­ενδογενείς είναι απαραίτητη η γνώση των φυσιολογικών χλωρίδων, όπως π.χ. αυτών που τροφοδοτούν το χειρουργικό τραύμα κατά τη διάρκεια 1771

1772

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

δυνητικώς μολυσμένων επεμβάσεων. Αντιθέτως σε περιπτώσεις που η λοίμωξη έχει πιθανότητες να είναι εξωγενής κατά κανόνα θα είναι νοσοκομειακή (π.χ. καρδιοχειρουργική και ορθοπεδική χειρουργική) και επομένως για να επιλεγεί το σωστό αντιβιοτικό είναι απαραίτητη η γνώση των ευαισθησιών στα αντιβιοτικά των μικροοργανισμών που επικρατούν στο νοσοκομειακό περιβάλλον. (ii) Γνώσεις φαρ­­μακοκινητικής, εφόσον είναι π.χ. απαραίτητο εάν γίνεται χημειοπροφύλαξη σε χει­ρουργική επέμβαση του ΚΝΣ να επιλέγεται αντιβιοτικό που περνά το φραγμό εγ­κεφάλου-­αίματος ή εάν γίνεται χειρουργική στα χοληφόρα, αντιβιοτικό που συγ­κεντρώνεται εκλεκτικώς στη χολή και τα τοιχώματα της χοληδόχου κύστεως. Α. Προφυλαξη με αντιμικροβιακα φαρμακα Ι. Χημειοπροφύλαξη στη Γενική Παθολογία Σε ασθενείς με ιστορικό ρευματικού πυρετού. Αποσκοπεί στο να αποφευχθεί νέα ρευματική προσβολή από ρευματογόνο στέλεχος β-αιμολυτικού στρεπτοκόκκου ομάδος Α. Παρόλο ότι σήμερα τουλάχιστον ο ρευματικός πυρετός είναι κατ’ ουσίαν ανύπαρκτος στη χώρα μας, εντούτοις υπάρχουν τα κρούσματα του παρελθόντος, είναι μονίμως επίκαιρη η παρουσία μετακινουμένων πληθυσμών στις χώρες προε­λεύσεως των οποίων η νόσος εν­δημεί, ενώ ποτέ δεν γνωρίζει κανείς πό­τε θα πα­ ρουσιαστούν νέα κρούσματα στη χώρα μας. Επειδή κάθε νέα στρεπτο­κοκκική προσβολή του φάρυγγα αυξάνει την πιθανότητα νέας προσβολής της καρδίας, ενώ επιτείνεται τυχόν προϋπάρχουσα, προκειμένου να προληφθεί η καρδιακή βλάβη χορηγείται πενικιλλίνη μακράς δραστικότητας, η βενζαθινική πενικιλλίνη G (σε δόση 1.2-1.8 εκ.

iu σε κάθε γλουτό συγχρόνως) μια φορά το μήνα. Δίδεται μέχρι την ενηλικίωση του ασθενούς ή τουλάχιστο επί 5ετία (εφόσον η προσβολή ευρίσκεται πλησιέστερα των 5 ετών από την ενηλικίωση) με την προϋ­ πόθεση ότι η πρώ­τη προσβολή του ρευματικού πυρετού δεν είχε εγκαταλείψει καρδιακή βλάβη και εφ’ όρου ζωής ή τουλάχιστο για μια 10ετία εφ’ όσον είχε ήδη εγκατασταθεί μόνιμη καρδιακή βλάβη από την πρώτη προσβολή (βλέπε Κεφάλαιο 28.Ι) γιατί είναι βέβαιο ότι με κάθε νέα προσβολή αυξάνει η πιθανότητα καρδιακής προσβολής, ενώ επιτείνεται τυχόν προϋπάρχουσα. Παρόμοιο σχήμα χημειοπροφυλάξεως με βενζαθινική πενικιλλίνη εφαρμόζεται και σε ασθενείς με υποτροπιάζον ερυσίπελας αλλά στην τελευταία περίπτωση είναι προτιμότερη η χορήγηση ανά 20ήμερο. Σε άτομα ευάλωτα για την πρόληψη της μικροβιακής ενδοκαρδίτιδας. Ευάλωτα άτομα αποτελούν κατά κύριο λόγο: (i) όσα φέρουν προσθετικές βαλβίδες, (ii) όσα έχουν νοσήσει στο παρελθόν από μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα, (iii) ασθενείς με συγγενείς ή επίκτητες βαλβιδοπάθειες, στους οποίους περιλαμβάνονται και η διγλώχινα αορτή και η πρόπτωση της μιτροειδούς εφόσον διαπιστώνεται μυξωματώδης εκφύλιση είτε ανεπάρκεια της βαλβίδας στο υπερηχογράφημα της καρδίας. Επομένως η τελευταία κατηγορία η οποία είναι και η συχνότερη, θα πρέπει να υποβάλλεται σε υπερηχογραφικό έλεγχο κατά τακτά χρονικά διαστήματα, ώστε να διαπιστωθεί τυχόν εξέλιξη της βλάβης. Η πρόληψη θα πρέπει να γίνεται σε κάθε μικρή ή μεγάλη επέμβαση που συνεπάγεται την παροδική είσοδο μικροβίων στην κυκλοφορία, όπως π.χ. αιματηροί οδοντιατρικοί χειρισμοί, διάφοροι ουρολογικοί χειρισμοί και χειρουργικές επεμβάσεις. Σε περιπτώσεις χειρισμών άνωθεν του διαφράγματος δίδεται μια εφάπαξ δόση αμοξυκιλλίνης των 2 g από το

Η Αντιμικροβιακή Προφύλαξη στην Παθολογία και τη Χειρουργική

στόμα που χορηγούνται μια ώρα προ της προγραμματισμένης επεμβάσεως, ενώ για ουρολογικούς χειρισμούς προστίθεται στην αμοξυκιλλίνη και μια δόση γενταμικίνης των 80 mg IM ενώ η πρώτη επαναλαμβάνεται μετά 8ωρο (βλέπε Κεφάλαιο 28.Ι). Έχει μεγάλη σημασία η σωστή δοσολογία όπως και ο ακριβής χρόνος λήψεως των ­αντιβιοτικών, ώστε προ των οδοντιατρικών και γε­νικώς ιατρικών χειρισμών να κυκλοφορούν στο αίμα οι σωστές πυκνότητες αντιβιοτικών που θα εξουδετερώσουν τυχόν μικρόβια που εισήλθαν στην αιματική κυκλοφορία και πριν αυτά προλάβουν να εγκατασταθούν στις καρδιακές βαλβίδες. Στις υποτροπιάζουσες ουρολοιμώξεις των νέων γυναικών. Εφόσον συνδέονται με τη σεξουαλική επαφή (sex-induced) χορη­γείται προ ή αμέσως μετά την επαφή 1 /2 δόση ενός αντιμικροβιακού με το οποίο επιτυγχάνονται υψηλές συγκεντρώσεις στα ούρα π.χ. νιτροφουράνια (50 mg), τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη (200+40 mg). Εάν τα επεισόδια είναι ­άσχετα με το sex, αλλά περισσότερα από 2-3 το εξάμηνο, τότε επιχειρείται χρονία χημειοπροφύλαξη με μικρές δόσεις από τα προαναφερθέντα χημειοθεραπευτικά προ της νυ­κτερινής κατακλίσεως. Κάθε όμως διακοπή της προφυλάξεως συνεπάγεται υπο­τρο­πή της ουρολοιμώξεως περίπου στο 50% (βλέπε Κεφάλαιο 25.Ι). Εξυπακούεται όμως ότι πάντοτε πριν την έναρξη προφυλάξεως θα πρέπει να γίνεται γυναικολογική εξέταση και έλεγχος του ουροποιητικού με υπερήχους ώστε να αποκλειστεί το ενδεχόμενο υποκειμένης αποφρακτικής νόσου του ουροποιητικού που προδιαθέτει για ουρολοιμώξεις (π.χ. νεφρολιθίαση). Σημειωτέον ότι στις γυναίκες η τελευταία πιθανότητα είναι μικρότερη του 5%. Εφόσον αποκλειστεί η αποφρακτική νόσος, οι γυναίκες με υπο­τροπιάζουσες κυστίτιδες πρέπει να καθησυχάζονται ότι το

1773

είδος αυτό της ουρολοιμώξεως δεν οδηγεί ποτέ σε νεφρική ανε­πάρκεια. Για την πρόληψη μηνιγγιτιδοκοκκικής μηνιγγίτιδας. Σε εμφάνιση σποραδικών κρουσμάτων μηνιγγιτιδοκοκκικής μηνιγγίτιδας, όπως συμβαίνει κάθε χειμώνα και στη χώρα μας, δίδεται προφύλαξη με συνδυασμό ριφαμπικίνης (10 mg/kg/12ωρο) και μινοκυκλίνης (100 mg/12ωρο) x 2 ημέρες, ή εφάπαξ δόση σιπροφλοξασίνης 500 mg, ώστε να εξαλειφθεί η φορεία του μηνιγγιτιδοκόκκου στο φάρυγγα που θα οδηγήσει και σε νόσηση από μηνιγγίτιδα. Τα «κλασσικά» όμως λάθη που γίνονται αφορούν σε παρερμηνεία για το ποια άτομα πρέπει να πάρουν την προφύλαξη, εφόσον δεν πρόκειται για επιδημία κατά την οποία πρέπει να λάβει προφύλαξη όλος ο πληθυσμός συγκεκριμένης ­πόλεως ή και χώρας. Προφύλαξη πρέπει να δοθεί μόνον σε εκείνους που μοιράστηκαν το ίδιο υπνοδωμάτιο με τον πάσχοντα ή ήρθαν σε άμεση επαφή μαζί του όπως και στους συμμαθητές του στο σχολείο και στο ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό που τον φρόντισαν. Πρέπει επίσης να μην παραλείπεται η χορήγηση προφυλάξεως και στον ίδιο τον ασθενή στο πέρας της θεραπείας, διότι η πενικιλλίνη δεν εξαλείφει τη φορεία (ενώ την εξαλείφει η κεφτριαξόνη και η κεφοταξίμη). Ο μηνιγγιτιδόκοκκος δεν ζει στον αέρα όπως γενικώς και στο άψυχο περιβάλλον και γιαυτό δεν έχει κανένα νόημα η απολύμανση ή/και το κλείσιμο του σχολείου που πήγαινε ο ασθενής. Μετά από σπληνεκτομή οιασδήποτε αι­ τιολογίας ή επί λειτουργικής ­ασπληνίας (δρεπάνωση, μικροδρεπανοκυτταρική αναι­μία). Επί ασπληνίας η πνευμονιοκοκκική λοίμωξη κατά κανόνα ισοδυναμεί με κεραυνοβόλο σήψη και ταχέως επερχόμενο θάνατο. Για το λόγο αυτό τα ευάλωτα ά­τομα πρέπει: (i) να εμβολιάζονται με το 23δύναμο

1774

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πνευμονιοκοκκικό εμ­βόλιο ανά 5ετία και τα παιδιά τα νεώτερα των 2 ετών με το νεώτερο 7δύναμο συνεζευγμένο εμβόλιο, όπως και με τα εμβόλια έναντι του αιμοφίλου και του μηνιγγιτιδοκόκκου (βλέπε Κεφάλαια 73 και 74), (ii) να λαμβάνουν πενικιλλίνη από το στόμα 1.5 εκ. iu ανά 12ωρο μια ώρα τουλάχιστο προ του φαγητού επί ένα χρόνο μετά τη σπληνεκτομή, και (iii) επί πυρετού που στερείται συνοδών τυπικών συμπτωμάτων κοινού κρυολογήματος (π.χ. καταρροή, κυνάγχη), να λαμβάνουν 3 g αμο­ξυκιλλίνη ΡΟ και να απευθύνονται αμέσως στον ιατρό τους. Σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα. (α) Επί ουδετεροπενίας (≤500 mm3) ασθε­νών με αιματολογικές κακοήθειες ή με νεοπλασίες συμπαγών οργάνων ως αποτέλεσμα θεραπευτικού χειρισμού. Στην κατηγορία αυτή δεν συμπεριλαμβάνονται ασθενείς με ουδετεροπενία ως αποτέλεσμα της διηθήσεως του μυελού από την υποκειμένη κακοήθεια. Σκοπούς της προφυλάξεως αποτελούν η μείωση (i) του αριθμού των αποδεδειγμένων λοιμώξεων, (ii) της θνητότητας που συνδέεται με τη λοίμωξη, (iii) της συχνότητας των επεισοδίων εμπυ­ρέτου ουδετεροπενίας, και (iv) της εμπειρικής χορηγήσεως αντιμικροβιακών φαρμάκων επί εμπυρέτου ουδετεροπενίας. Η τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη μετά το 1980, αντικατέστησε την προφυλακτική χορήγηση συνδυασμού δυσαπορροφήτων αντιβιοτικών (αμινογλυκοσίδες + πολυμιξίνη + βανκομυκίνη) που μέχρι τότε εδίδοντο ΡΟ με οριακή ή αρνητική αποτελεσματικότητα. Παρόλο ότι εμείωσε τη συχνότητα των λοιμώξεων δεν επηρέασε τις λοιμώξεις από Pseudomonas aerugi­nosa ενώ συγχρόνως παρατηρήθηκαν επιλοιμώξεις από ανθεκτικά εντεροβακτηριακά με σύγχρονο υπερανάπτυξη μυκήτων στις χλωρίδες. Όπως ήταν αναμενόμενο παρατηρήθηκε επιπλέον παράταση της μυελοκαταστολής και των

αλλεργικών αντιδράσεων, χωρίς τελικώς να βελτιώνεται η συνολική θνητότητα. Η εμφάνιση των φθοριοκινολονών μετά το 1980, αντιμικροβιακών με δυνατότητα χορηγήσεως από το στόμα και εξαιρετική ανοχή, και κατά κύριο λόγο της σιπροφλοξασίνης, με ιδιαίτερο χαρακτηριστικό της την ισχυρή αντιψευδομοναδική της δραστικότητα, όπως και η ικανοποιητική συγκέντρωση των κινολονών στο τοίχωμα του παχέος εντέρου, ώστε εκλεκτικώς να εξαφανίζουν τα αερόβια Gram-αρνητικά βα­κ τηρίδια, χωρίς να επηρεάζουν την αναερόβια χλωρίδα, και επομένως να μην διαταράσσουν την αντοχή αποικισμού (co­lonization resi­ stance), απετέλεσε σταθμό. Από το 1987 η προληπτική αποτελεσματικότητα των κινολονών μελετήθηκε συστηματικώς σε πολλές κλινικές δοκιμές. Σχεδόν σε όλες φάνηκε η στατιστικώς σημαντική μείωση των επιπτώσεων των Gram-αρνητικών βακτηριαιμιών. Εντούτοις ούτε η επίπτωση της εμπυρέτου ουδετεροπενίας ούτε της λοιμώδους θνητότητας μειώ­θηκε μετά τη χορήγηση σιπροφλοξασίνης, οφλοξασίνης, ­νορφλοξασίνης ή ενοξασίνης. Σε δύο μεταναλύσεις που δημοσιεύτηκαν το 1996 και το 1998 και στις οποίες αναλύθηκαν συστηματικώς 19 μελέτες με τη συμμετοχή 2112 ασθενών και 18 μελέτες με 1408 ασθενείς αντιστοίχως, το συμπέρασμα ήταν παρόμοιο και επιβεβαιώ­θηκε με αξιό­λογη στατιστική σημαντικότητα ότι δηλαδή οι φθοριοκινολόνες μείω­σαν την επίπτω­ση της βακτηριαιμίας από Gram-αρνητικά βακτηρίδια (p<0.001) αλλά όχι τη βακτηριαι­μία από Gram-θετικά βα­κτήρια, και τις κλινικώς επιβεβαιω­μένες λοιμώξεις όπως δεν μείωσαν και την εμ­ πύρετο νοσηρότητα, την εμπειρική χρήση των αντιβιοτικών και τους θανάτους από λοίμωξη. Πρέπει όμως να ληφθεί υπόψη ότι οι διάφορες κλινικές δοκιμές διέφεραν ως προς το μέγεθος, την τοπική επιδημιολογία, τα χαρακτηριστικά των ασθενών

Η Αντιμικροβιακή Προφύλαξη στην Παθολογία και τη Χειρουργική

όπως και το σχέδιο της μελέτης ώστε η ερμηνεία των αποτελεσμάτων να καθίσταται συχνά αντιφατική. Την τελευταία 10ετία είναι γεγονός ότι επί εμπυρέτου ουδετεροπενίας αυξήθηκαν οι βακτηριαιμίες από Gram-θε­ τικούς μικροοργανισμούς, ώστε να υπερβαίνουν σε ποσοστό τις μικροβιαιμίες από τα Gram-αρνητικά βακτηρίδια. Είναι όμως ενδιαφέρον ότι κατά τη διάρκεια τόσο της θεραπείας όσο και της προφυλάξεως με μια κινολόνη, έχουν περιγραφεί επιλοιμώ­ξεις με ­βακτηριαιμίες κυρίως από πρασινίζοντες στρεπτοκόκκους και εντεροκόκκους που δεν περιλαμβάνονται στο αντιμικροβιακό φάσμα των κινολονών. Αποσκοπώντας στη λύση του προβλήματος οργανώθηκαν μελέτες στις ο­ποίες συμπληρώθηκε το αντιμικροβιακό φάσμα της χορηγουμένης κινολόνης με την ΡΟ προσθήκη πενικιλλίνης V, ριφαμπικίνης ή μιας μακρολίδης. Παρόλη την παρατηρηθείσα μείω­ση των λοιμώξεων από Gram-θετικούς μικροοργανισμούς δεν αναφέρθηκε μείωση της νοσηρότητας όπως και της θνητότητας από λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της ουδετεροπενίας ώστε να απαιτεί­ται μεγαλύτερος αριθμός μελετών για να διευκρινισθούν τα περιγραφέντα προβλήματα. Παρόλα τα αναφερθέντα ­μειονεκτήματα, τη δεκαετία 1980-1990, η χορήγηση μιας φθοριοκινολόνης είχε γίνει κοινή πρακτική για ασθενείς με πρόβλεψη για την παράταση της ουδετεροπενίας. Το μειονέ­κτημα της εφαρμογής αυτής φάνηκε σχετικώς γρήγορα με την επικράτηση βα­κτη­ρ­ιαιμιών από στελέχη Escherichia coli όπως και σταφυλοκόκκων coagulase ne­gative (CNS) ανθεκτικών στις φθοριοκινολόνες (εύρος MICs για τα κολοβακτηρίδια και τη νορφλοξασίνη και σιπροφλοξασίνη 16-128 μg/ml και 8-64 μg/ml αντιστοίχως). Μοναδικό παράγοντα κινδύνου απετέλεσε η προφυλακτική χορήγηση της κινολόνης ως αποτέλεσμα πιέσεως επιλογής στη φυσιολογική χλωρίδα του εντέρου (p<0.001) όπως απεδείχθη και

1775

από την απομόνωση στελεχών E. coli ανθεκτικών στις κινολόνες από τα κόπρανα του 40% των ουδετεροπενικών ασθενών που ελάμβαναν προφύλαξη με νορφλοξασίνη επί 10ήμερο. Είναι επιπλέον ενδιαφέρον ότι μετά την εγκατάλειψη της προφυλάξεως με κι­νολόνες, αυξήθηκε η επίπτωση των Gram-αρνητικών βακτηριαιμιών με συνοδό μείω­ση των Gram-θετικών, γεγονός που στηρίζει την άποψη ότι η προφύλαξη με φθοριοκινολόνες απετέλεσε αποφασιστικό πα­ράγοντα για την αύξηση των ­λοιμώξεων από Gram-θετικά βακτήρια στις αρχές του 1990. Εξάλλου μετά τη διακοπή της προφυλάξεως παρατηρήθηκε επιπλέον επά­νοδος των ευαισθησιών των εντεροβακτη­ριακών στις κινολόνες. Τελικώς, και παρά τη μείωση της επιπτώσεως των λοιμώ­ξεων από Gramαρνητικά βα­κτήρια στους ουδετεροπενικούς ασθενείς, η έλλειψη επιδράσεως στη θνητότητα και τη νοσηρότητα των ασθενών αυτών όπως και η επικράτηση ανθεκτικών βακτηρίων στις φθοριοκινολόνες, κατέστησε αμφιλεγόμενη τη χορήγησή τους. Το 2002 η IDSA (Infectious Diseases Society of America) βασιζόμενη στα ανωτέρω περιγραφέντα συνέστησε ότι «η προφύλαξη ως καθημερινότητα» πρέπει να αποφεύγεται. Είναι όμως πιθανόν ότι μελέτες προφυλάξεως με τις νεώτερες κινολόνες όπως είναι η μοξιφλοξασίνη, η οποία επιπλέον διαθέτει αξιόλογη δραστικότητα και έναντι των Gram-θετικών κόκκων, να καταλήξουν σε διαφορετικά συμ­περάσματα τουλάχιστο σε ειδικές υποομάδες ουδετεροπενικών ασθενών. Σε παρόμοια συμπεράσματα με τα ανωτέρω κατέληξε και η χορήγηση μιας αζόλης ΡΟ για την προφύλαξη έναντι των συστηματικών μυκητιάσεων. Εξαίρεση όμως φαίνεται ότι αποτελούν ασθενείς με αλλογενή μεταμόσχευση του μυελού των οστών (βλέπε Κεφάλαια 34.Ι και 34.V). (β) Σε μεταμοσχεύσεις νεφρού. Εφόσον

1776

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

οι ασθενείς λαμβάνουν μακροχρονίως κυ­κ λοσπορίνη, προσφάτως εφαρμόζεται από πολλά κέντρα του εξωτερικού μακροχρόνια χορήγηση τριμεθοπρίμηςσουλφαμεθοξαζόλης (960 mg/12ωρο ΡΟ), αποσκοπώντας στην πρόληψη της πνευμονίας από Pneumocystis jiroveci. (γ) Σε ασθενείς με οξεία λεμφογενή λευχαιμία τα δύο πρώτα χρόνια της νόσου χορηγείται τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη (960 mg x 2) τρεις φορές την εβδομάδα για την πρόληψη της πνευμονίας από Pneumocystis jiroveci. (δ) Σε ασθενείς με AIDS (βλέπε ­Κεφάλαιο 65.ΙΙ) δίδεται προληπτικώς: (i) Τριμεθοπρίμη-σουλφαμεθοξαζόλη (960 mg/24ωρο) εφ’ όρου ζωής για την πρόληψη υποτροπής πνευμονίας από Pneumocystis jiroveci και μετά την πρώτη θεραπευθείσα προσβολή (δευτερογενής πρόληψη). Σήμερα συνιστάται και πρωτογενής πρόληψη εφό­σον τα CD4 είναι ≤200. Εντούτοις επί στα­θεράς ανόδου των CD4 συνιστάται διακοπή της προφυλάξεως. (ii) Αμφοτερικίνη Β (100 mg, IV) 1-2 φορές την εβδομάδα μετά την πρώτη προσβολή από κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα και εφ’ όρου ζωής ή φλουκοναζόλη 100-200 mg ΡΟ/12ωρο. (iii) Πυριμεθαμίνη 25 mg, 1-2 φορές την εβδο­μάδα μετά από διαγνωσθείσα τοξοπλασμική προσβολή του ΚΝΣ. (iv) Ισονιαζίδη 300 mg ημερησίως επί γνωστής θετικής Man­toux ή παλαιάς φυματιώσεως επί εννέα μήνες. ΄Εναντι της γρίππης. Γίνεται με τη χορήγηση των αναστολέων των νευραμινι­ δα­σών του ιού, οσελταμιβίρη (Tamiflu) και ζα­ναμιβίρη (Relenza). Άτομα υψηλού κινδύ­ νου όπως και εκτεθέντα στον ιό της γρίπ­πης σε περιόδους επιδημίας, έχουν ένδειξη χορηγήσεως (βλέπε Κεφάλαια 63.VII.1 και 63.VII.2). ΄Εναντι των υποτροπών του έρπητα. Σε άτομα που εμφανίζουν επανειλημμένα επεισόδια έρπητα απλού των γεννητικών

οργάνων είναι δυνατόν να χορηγηθεί σε καθημερινή βάση ακυκλοβίρη (800 mg) ή βαλακυκλοβίρη (500 mg) για ένα έτος ή και περισσότερο. Η διακοπή όμως της προ­ φυλάξεως συνοδεύεται με επανεμφάνιση των υποτροπών, ώστε η καταπολέμηση του stress να αποτελεί έναν επι­πλέον ση­ μαντικό παράγοντα προλήψεως. ΄Εναντι των σεξουαλικώς μεταδιδομέ­ νων νοσημάτων. Οι σεξουαλικοί σύντροφοι ατόμων με λοιμώξεις από χλαμύδια, γονόκοκκο, βουβωνικό λεμφοκοκκίωμα, μα­λακό έλκος, μη γονοκοκκική ουρηθρίτιδα, σύφιλη, τριχομοναδική κολπίτιδα, φθειρίαση του εφηβαίου και κολπίτιδα από Gard­ nerella vaginalis, πρέπει να λαμβάνουν προφυλακτικώς την ίδια θεραπεία με τον πάσχοντα σύντροφό τους. Έναντι υποτροπών καντιντιασικής κολπίτιδας (βλέπε Κεφάλαιο 33). ΄Εναντι της ελονοσίας. Επειδή σήμερα είναι συχνά τα «τουριστικά» ταξίδια σε χώ­ ρες που ενδημεί η ελονοσία π.χ. Αφρική, χώρες ΝΑ Ασίας, χώρες Ν. Αμερικής, είναι σκόπιμο τουλάχιστο ένα μήνα προ της αναχωρήσεως να λαμβάνονται αξιό­πιστες πληροφορίες από τις ­Υγειονομικές Αρχές οι οποίες αφορούν τα φάρμακα που δίδονται για προφύλαξη αναλόγως με την κατά χώρες ανάπτυξη αντοχής του πλασμωδίου της ελονοσίας σε αυτά. Η χλωροκίνη άλλοτε πολύ δραστικό ανθελονοσιακό, σήμερα έχει χάσει μεγάλο ποσοστό από τη δραστικότητά της, γιαυτό η προφύλαξη γίνεται είτε με μεφλοκίνη (Lariam-250 mg ΡΟ) μια φορά την εβδομάδα, ή με το νέο φάρμακο «Malaron» (προγουανίλη + ατοβακόνη) μια φορά την ημέρα. Με ε­ξαί­ρεση τη μεφλοκίνη (που πρέπει να αρχίζει 3 εβδομάδες πριν την αναχώρηση) όλα τα σχήματα δίδονται μια εβδομάδα πριν την αναχώρηση και συνεχίζονται επί 4 εβδομάδες μετά την επιστροφή. Σε περιοχές που δεν έχει αναφερθεί αντοχή στο Plasmidium falciparum

Η Αντιμικροβιακή Προφύλαξη στην Παθολογία και τη Χειρουργική

δίδεται προληπτικώς φωσφορική χλωροκίνη 300 mg βάση μια φορά την εβδομάδα. Επειδή κανένα σχήμα δεν είναι 100% αποτελεσματικό, δεν πρέπει να υποτιμώνται τα γενικά μέτρα προστασίας από δήγματα κουνουπιών. Ιδιατέρως κατά τις βραδινές ώρες πρέπει ο επισκέπτης να κυκλοφορεί έχοντας όσο το δυνατόν λιγότερο μέρος του σώματός του ακάλυπτο, να χρησιμοποιεί εντομοαπωθητικά, να ψεκάζει το δωμάτιό του με υπολειμματικής δράσεως εντομο­ κτόνο και αν κοιμάται στο ύπαιθρο να χρη­ σιμοποιεί «κουνουπιέρες», την ακεραιό­τητα των οποίων πρέπει να ελέγχει συνεχώς (βλέπε Κεφάλαιο 59.Ι). ΄Εναντι της γονοκοκκικής οφθαλμίας. Χρησιμοποιούνται τοπικώς με επιτυχία στα­γόνες νιτρικού αργύρου (1%), αλοιφή ερυ­θρομυκίνης (0.5%) όπως και τετρακυκλίνης (1%). Τα δύο τελευταία αντιβιοτικά προτιμώνται επί υποψίας μεταδόσεως και χλαμυδιακής μολύνσεως. ΄Εναντι της φυματιώσεως. Δεν αφορά προφύλαξη αλλά θεραπεία λανθάνουσας φυματιώσεως γιαυτό ο όρος «χημειοπρο­ φύλαξη» δεν πρέπει πλέον να χρησιμοποιείται. Ως λανθάνουσα φυματιώδης λοίμωξη (LTBΙ - Latent Tuberculosis Infection) ορίζεται η επαφή ενός ατόμου με το Myco­ bacterium tuberculosis και ανιχνεύεται με τη φυματινοαντίδραση Mantoux. Η θεραπεία της κρίνεται επιβεβλημένη λόγω του κινδύνου αναπτύξεως ενεργού νόσου και συνιστάται σε όλα τα άτομα με θετική Man­ toux που ανήκουν στις ομάδες υψηλού κινδύνου, ανεξαρτήτως ηλικίας και ιστο­ρικού εμβολιασμού με BCG (βλέπε Κε­φά­λαιο 55). Στις ομάδες υψηλού κινδύνου αναλόγως με τη διάμετρο δερματικής διη­θήσεως της Man­toux ανήκουν άτομα με: (α) Διήθηση ≥5 mm, η οποία κρίνεται ως θετική σε HIV θετικούς ασθενείς, σε άτομα με πρόσφατη επαφή με μολυσματικό για TBC ασθενή,

1777

ασθενείς με μεταμό­σ χευ­σ η οργάνων ή ασθε­νείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά φάρμακα ισοδύναμα της πρεζολόνης (≥15 mg/24ωρο για διάστημα >1 μήνα) και σε ασθενείς με ινωτικά στοιχεία στην CXR πνευμόνων. (β) Διή­θηση ≥10 mm η οποία κρίνεται ως θετική σε άτομα με πρόσφατη άφιξη (<5 έτη) από χώρα με υψηλό επιπολασμό TBC, χρήστες IV ουσιών, κατοίκους εργαζόμενους σε χώρους υψηλού κινδύνου μολύνσεως με M. tuberculosis, άτομα με υποκείμενα νοσήματα υψηλού κινδύνου να νο­σήσουν από TBC (σιλίκωση, σακχαρώδη δια­βήτη, νεφρική ανεπάρκεια, νεο­πλάσματα κεφαλής/τραχήλου, λεμφώματα, Ca πνεύμονα) και τέλος βρέφη, νήπια, παιδιά και έφηβοι που εκτίθενται σε περιβάλλον ενηλίκων υψηλού κινδύνου. Υπενθυμίζεται ότι διήθηση ≥15 mm κρίνεται ως θετική σε άτομα χωρίς παράγοντες κινδύνου, άλλως ­ερμηνεύεται ως αρνητική. Εξυπακούεται ότι και επί Mantoux ≥15 mm οι ενδείξεις θεραπείας της λανθάνουσας TBC είναι ίδιες με τις ανωτέρω αναφερόμενες. Χορηγείται: ισονιαζίδη 300 mg ΡΟ x 9 μήνες ή ριφαμπικίνη 600 mg ΡΟ x 4 μήνες ενώ το σχήμα ριφαμπικίνης και πυραζιναμίδης x 2 μήνες έχει καταργηθεί λόγω υψηλής ηπατοτοξικότητας. Σε HIV(+) άτομα η ριφαμπικίνη επί συγχορηγήσεως αντι­ρετροϊκής αγωγής, μπορεί να αντικατασταθεί με ριφαμπoυτίνη. Σε εγκύους η θεραπεία αναβάλλεται για μετά τον τοκετό αλλά εξαιρούνται HIV θετικές έγκυες ή με ιστορικό πρόσφατης TBC λοιμώξεως στις οποίες χορηγείται ισονιαζίδη x 9 μήνες. Επί εκθέσεως σε M. tuberculosis ανθεκτικό στην ισονιαζίδη και στη ριφαμπικίνη χορηγούνται πυραζιναμίδη και εθαμβουτόλη ή πυραζιναμίδη και σιπροφλοξασίνη ή οφλοξασίνη ή μοξιφλοξασίνη (στις συμβατικές δόσεις) x 12 μήνες. Σημειωτέον ότι ο εργαστηριακός έλεγχος ηπατοτοξικότητας ενδείκνυται μόνο

1778

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

σε εγκύους, τρεις μήνες μετά τον τοκετό, σε HIV λοίμωξη και σε ασθενείς με ηπατική νόσο, ανά μήνα επί χορηγήσεως ισονιαζίδης και ανά 15θήμερο εφόσον δίδονται τα άλλα σχήματα. Η αγωγή πρέπει να διακό­ πτεται επί κλινικού συνδρόμου ηπατίτιδας ή ανόδου των τρανσαμινασών >3πλάσιο του φυσιολογικού. ΄Εναντι της διαρροίας των ταξιδιωτών (Turista). Προφύλαξη χορηγείται με μια κινολόνη ΡΟ κατά κανόνα σε VIPs ή σε άτομα με ειδικές αποστολές (π.χ. ­αθλητές, πολιτικοί). ΙΙ. Χημειοπροφύλαξη στη χειρουργική Η προφύλαξη αφορά περιπτώσεις που δεν υπάρχει εγκατεστημένη λοίμωξη, αλλά θεωρείται πιθανό να προκύψει, είτε ­επειδή ανοίγεται αυλός σπλάχνων που περιέχει την πληθώρα των μικροβίων της φυσιολογικής χλωρίδας (ενδογενής λοίμωξη), είτε από το περιβάλλον του χειρουργείου (εξωγενής λοίμωξη). Η προφύλαξη αναφέρεται στο εγχειρητικό πεδίο σε όλο του το βάθος και όχι μόνον στη λοίμωξη του χειρουργικού τραύματος ενώ δεν έχει στόχο τις μετεγχειρητικές ­λοιμώξεις άλλων οργάνων (π.χ. μετεγχειρητική νοσοκο­μεια­κή πνευμονία, ουρολοίμωξη από καθετήρα, θρομβοφλεβίτιδα, κ.λπ.). Συμφώνως με τη διεθνώς αποδεκτή κα­τά­ ταξη του Αμερικανικού Κολλεγίου Χειρουργών, οι χειρουργικές επεμβάσεις διακρίνονται στις ακόλουθες τέσσερις κατηγορίες: 1. Καθαρή (clean). Eίναι οι επεμβάσεις στις οποίες δεν ανοίγεται ο γαστρεντερικός σωλήνας και το βρογχικό δένδρο π.χ. μαστεκτομή, θυρεοειδεκτομή, απλή βουβωνοκήλη (χωρίς τοποθέτηση πλέγματος).

2. Δυνητικώς μολυσμένη (clean-contami­ nated). Είναι οι επεμβάσεις στις οποίες ανοίγεται «εν ψυχρώ» ο ­γαστρεντερικός σωλήνας και το βρογχικό δένδρο, χωρίς

να προκληθεί σημαντική διασπορά μικροοργανισμών (π.χ. χολοκυστε­κτομή, γα­στρεκτομή, κολεκτομή, σκωληκοειδεκτομή, διακολπική υστερεκτομή).

3. Μολυσμένη (contaminated). Είναι οι χειρουργικές επεμβάσεις κατά τις οποίες διαπιστώνεται οξεία φλεγμονή χωρίς συλλογή πύου ή οι επεμβάσεις κοίλων σπλάχνων κατά τις οποίες λόγω ατυχήματος διανοίγεται ο αυλός και συμβαίνει σημαντική διασπορά μικροβίων από τη φυσιολογική χλωρίδα στους ιστούς. Περιλαμβάνονται και τα πρόσφατα τραύματα (εντός του πρώτου 4ώρου).

4. Ρυπαρή (dirty). Είναι οι χειρουργικές επεμβάσεις στις οποίες διαπιστώνεται η ύπαρξη πύου ή ανευρίσκεται διάτρηση κοίλου σπλάχνου. Περιλαμβάνονται και τα παραμελημένα τραύματα (μετά το πρώτο 4ωρο). Στις δύο τελευταίες κατηγορίες πρόκειται κατ’ ουσίαν για εγκατεστημένη λοίμωξη, οπότε η χορήγηση αντιβιοτικών δεν είναι προφυλακτική αλλά θεραπευτική (θα αρχίσει πριν από την εγχείρηση και θα διαρκέσει 2 ημέρες στην τρίτη κατηγορία και τουλάχιστον 8 ημέρες στην τέταρτη ομάδα, αναλόγως με την πορεία των αρρώστων). Προφυλακτική χρήση γίνεται μό­νο στις δύο πρώτες κατηγορίες. Στις καθαρές εγχειρήσεις δίδονται αντιβιοτικά προφυλακτικώς, μόνο σε εκεί­νες όπου τοποθετούνται ξένα σώματα (συνθετικά υλικά), όπως προσθετικές αρθρώσεις, νευροχειρουργικά shunts, προθετικές βαλβίδες ή μοσχεύματα όπως και σε τοποθέτηση πλεγμάτων κατά την εν ψυχρώ χειρουργική των κηλών, διότι η λοίμωξη του ξένου σώματος συνεπάγεται κατά κα­νόνα και τη χειρουργική του αντικατάσταση. Σε όλες τις άλλες καθαρές εγχειρήσεις (μαστεκτομές, θυρεοειδεκτομές, σπληνεκτομές, κήλες μη περιεσφιγμένες, εγχειρήσεις μαλακών μορίων) δεν χρειά­ζεται άλλη προφύλαξη εκτός από τη χειρουργική αση­ψία και τη

Η Αντιμικροβιακή Προφύλαξη στην Παθολογία και τη Χειρουργική

σωστή τεχνική. Οι δυνητικά μο­­λυσμένες, ουσιαστικώς δηλαδή αυτές που διανοίγεται αυλός σπλάχνων με φυσιολογική χλωρίδα, είναι η κατ’ εξο­χήν κα­­τηγορία που χρειάζεται προφύλαξη. Σκο­πός της αντιμικροβιακής προφυλάξως στην περίπτωση αυτή είναι η μείωση του αριθμού των μικροβίων στο χειρουργικό πεδίο σε <106/cm3 ιστού, ώστε η οποιαδήποτε διασπορά στο εγχειρητικό πεδίο να μην εγκυμονεί κινδύνους και η φυσιολογική ά­μυ­να να επαρκεί. Το αντιβιοτικό που θα επιλεγεί πρέπει να είναι βακτηριοκτόνο, να καλύπτει τα κύρια μικρόβια της φυσιολογικής χλωρίδος της περιοχής που θα χειρουργηθεί, να έχει μακρό χρόνο ημισείας ζωής και να μην είναι τοξικό. Οι προδιαγραφές αυτές δεν αφορούν τα νεώτερα προωθημένα αντιβιοτικά τα οποία πρέπει να διαφυλάσσονται και να δίδονται μόνον σε περίπτωση σοβαρών νοσοκομειακών ­χειρουργικών λοιμώξεων. Οι κεφαλοσπορίνες της α΄ γε­νεάς έχουν τη μεγαλύτερη διεθνώς απο­δοχή. Για τη χώρα μας η αντιστοιχία είναι περισσότερο στη β΄ γενεά, επειδή η πρώτη έχει πιθανότητες να έχει ήδη επηρεασθεί από την κατάχρηση των ­αντιβιοτικών, νοσοκομειακή και εξωνοσοκομειακή. Εφόσον όμως πρόκειται

1779

για πρόληψη εξωγενών λοιμώξεων επί τοποθετήσεως ξένων σωμάτων, η επιλογή αντιβιοτικού πρέπει να γίνεται με βάση την επικρατούσα νοσοκομειακή χλωρίδα που θα μολύνει, εφόσον δοθεί η ευκαιρία, το ξένο σώμα. Κατ’ ουσίαν αφορά τους σταφυλοκόκκους είτε πρόκειται για Staphylococcus aureus είτε για στε­λέχη CNS. Δυστυχώς και σήμερα γίνεται το λάθος να θεωρείται ως προφύλαξη η χορήγηση αντιβιοτικών μετά το χειρουργείο και επί 4-5 ημέρες ενώ συχνά αρχίζει την προηγουμένη ημέρα με άμεσο φόβο την επικράτηση ανθεκτικών στελεχών στις φυσιολογικές χλωρίδες στο χορηγούμενο α­ντι­βιοτικό, από τις οποίες γίνεται και η περαιτέρω μόλυνση του εγχειρητικού πε­δίου τουλάχιστο στις προγραμματισμέ­νες επεμβάσεις. Τα αντιβιοτικά πρέπει να χορηγούνται διεγχειρητικώς με την είσοδο στην αναι­σθησία πριν γίνουν οι χειρουργικοί χειρισμοί και διανοιγεί το «ένοχο» σπλάχνο, ώστε τη στιγμή των χειρουργικών χει­ρ ισμών να υπάρχουν ικανοποιητικές στά­θ­μες του αντιβιοτικού στο αίμα και τους ιστούς. Η σημασία και η ευθύνη του σωστού χρόνου χορηγήσεως των αντιβιοτικών από το χειρουργό φαίνεται και στον Πίνακα 72.1, από τον οποίο γίνεται

Πίνακας 72.1. Η προληπτική χορήγηση αντιβιοτικών και ο κίνδυνος λοιμώξεως του εγχειρητικού πεδίου σε συσχέτιση με το χρόνο χορηγήσεώς τους (Classen DC, et al. N Engl J Med 1992; 326:337-9)

Χρόνος χειρουργικής τομής Πρώιμη χορήγηση (369 ασθενείς) (2-24h προ της επεμβάσεως) Προεγχειρητική χορήγηση (1708 ασθενείς) (2h προ της επεμβάσεως) Περιεγχειρητική χορήγηση (282 ασθενείς) (εντός 2h μετά την έναρξη της επεμβάσεως) Μετεγχειρητική χορήγηση (488 ασθενείς) (3h - <24h μετά την έναρξη της επεμβάσεως)

Επίπτωση λοιμώξεως του εγχειρητικού πεδίου επί 2847 ασθενών 3.8% (p<0.0001) 0.6% 1.4% (p=0.12) 3.3% (p<0.0001)

1780

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

φανερή η ανάγκη της διεγχειρητικής χορηγήσεως των αντιμικροβιακών φαρμάκων. Η προφύλαξη συμπληρώνεται με άλλη μία δόση σε χρονικά διαστήματα συμβατά με τη φαρμακοκινητική του αντιβιοτικού (6, 8 ή 12 ώρες μετά) και μόνον επί τοποθετή­σεως ξένων σωμάτων. Αν η εγχείρηση διαρ­­κέσει περισσότερο από 3 ώρες ή επί αιμορραγίας στο χειρουργείο δίδεται μια επι­πλέον δόση κατά τη χειρουργική ε­πέμβαση. Κατωτέρω περιγράφονται τα διεθνώς εφαρμοζόμενα σχήματα χημειοπροφυλάξεως στη χειρουργική στα οποία έγιναν μερικές τροποποιήσεις με βάση τα δεδομένα της αντοχής των μικροβίων στα αντι­βιοτικά στον ελληνικό χώρο. Εγχειρήσεις στομάχου και δωδεκαδακτύλου Χημειοπροφύλαξη επιβάλλεται σε περι­ πτώσεις γαστρορραγίας, καρκίνου στομάχου, έλκους στομάχου και πυλωρικής στενώσεως (διότι έχει αλκαλοποιηθεί το pH του στομάχου με αποτέλεσμα την ποσοτική αύξηση και την ποιοτική μεταβολή της γαστρικής χλωρίδος που ισοδυναμεί με εντερική χλωρίδα). Χορηγούνται κατά την εισαγωγή στην αναισθησία 1.5-2 g κεφαλοσπορίνης α΄ ή β΄ γενεάς IV. Προτιμούνται παράγωγα με χρόνο ημισείας ζωής ≥2h (βλέ­πε Κεφάλαιο 1.V).

Eγχειρήσεις χοληφόρων - ήπατος παγκρεατεκτομή Για τα χοληφόρα η διεθνής πρακτική προ­ τείνει προφύλαξη μόνο σε άτομα υψη­λού κινδύνου όπως ηλικία >70 ετών, προη­ γηθείσα επέμβαση χοληφόρων, πυρετός τον τελευταίο μήνα, λίθος στο χοληδόχο πόρο, παρουσία ικτέρου και οξεία χολοκυστίτιδα. Εντούτοις η πρακτική αυτή συνήθως παραλείπεται και χορηγούνται σε ό­λους τους ασθενείς μία ­κεφαλοσπορίνη

α΄ ή β΄ γενεάς IV κατά την εισαγωγή στην αναισθησία. Προτιμούνται κεφαλοσπορίνες με εκλεκτική επέκκριση στη χολή όπως και παράγωγα με χρόνο ημισείας ζωής ≥2 ώρες όπως είναι η κεφαζολίνη, η κεφορανίδη και η κεφουροξίμη. Φαίνεται όμως ότι είναι σκόπιμη και η κάλυψη της πιθανής παρουσίας εντεροκόκκων, ώστε η προληπτική χορήγηση ενός αναστολέως (π.χ. αμπικιλλίνη-σουλμπακτάμη 3 g) να προτιμάται. Παρόμοιες οδηγίες προφυλάξεως πρέπει να εφαρμόζονται και επί ενδοσκοπικής παλλινδρόμου χολαγγειοπαγκρεατο­ γραφίας (ERCP). Εγχειρήσεις παχέος εντέρου που γίνονται εν ψυχρώ Στην κατηγορία αυτή περιλαμβάνεται και η καταρροϊκή φλεγμονή της σκωληκοειδούς όπως και η σύγκλειση κολοστομίας. Δίδεται εφάπαξ κεφαλοσπορίνη α΄ ή β΄ γενεάς (1.5-2 g IV) κατά την εισαγωγή στην αναισθησία σε συνδυασμό με μετρονιδαζόλη ή κλινδαμυκίνη σε αντίστοιχες δόσεις 1 g IV και 600 mg IV (για την κλιν­δαμυκίνη σε 100 ml 5% σακχαρούχο ορό σε μισή ώρα έγχυση) 1/2 ώρα προ της εισόδου του ασθενούς στο χειρουργείο. Σε περίπτωση επει­γού­σης εγχειρήσεως στο παχύ έντερο (π.χ. διάτρηση, ειλεός, αιμορραγία, ελκώδης κολίτιδα) όπως και επί διατρήσεως ή γαγγραίνης της σκωληκοειδούς, χορηγούνται τα ίδια αντιβιοτικά και στην ίδια δοσολογία όπως στις εν ψυχρώ εγχειρήσεις του παχέος εντέρου, αλλά η αγωγή συνεχίζεται μετεγχειρητικώς επί 3-5 ημέρες με τα ίδια αντιμικροβιακά φάρμακα, διότι θεω­ρείται ότι η λοίμωξη είναι ήδη εγκατεστημένη. Στο παχύ έντερο, λόγω του ιδιά­ζοντος περιεχομένου του, απαιτείται πάντοτε και μηχανικός καθαρισμός. Σημειωτέον ότι για τις επεμβάσεις του παχέος εντέρου έχει προταθεί και η ΡΟ χορήγηση βάσεως ερυθρομυκίνης σε

Η Αντιμικροβιακή Προφύλαξη στην Παθολογία και τη Χειρουργική

δόση 1 g (δεν κυκλοφορεί στη χώρα μας και δεν αντικαθίσταται από την ερυθρομυκίνη του εμπορίου) σε συνδυασμό με ΡΟ νεομυκίνη σε δόση 1 g, τα οποία χορηγούνται στους χρόνους 13.00, 14.00 και 23.00 το προηγούμενο 24ωρο της επεμβάσεως με την προϋ­πόθεση ότι η χειρουργική επέμβαση θα αρχίσει το επόμενο πρωί στις 8.00 ακριβώς. Το γεγονός αυτό ­δυσκολεύει πολύ τον προγραμματισμό και την πρακτι­ κή ακριβείας ενός χειρουργείου ενώ έχει τεχνικές δυσκολίες και δεν θεωρείται πλέον ως επαρκές σχήμα. Στην περίπτωση που είναι εφικτή η χορήγησή του θεωρείται σήμερα επιβεβλημένη και η συμπληρωματική χορήγηση των παρεντερικών αντιβιοτικών όπως περιγράφεται ανωτέρω. Γυναικολογικές και μαιευτικές επεμβάσεις Σε καισαρική εν θερμώ, μετά την περίδεση του λώρου, σε υστερεκτομή, σε απόξεση μήτρας όπως και σε προκλητή απο­βολή του α΄ και β΄ τριμήνου και σε πρώιμη ρήξη των μεμβρανών, με την εί­σοδο στην αναισθησία δίδεται μια κεφαλοσπορίνη α΄ ή β΄ γενεάς (1.5-2 g IV, εφάπαξ) σε συνδυασμό με μετρονιδαζόλη (1 g IV, εφάπαξ) ή αμπικιλλίνη/ σουλμπακτάμη (3 g IV, εφάπαξ). Επί αποξέσεως της μήτρας και συμβατού ιστορικού προηγηθείσας χλαμυδιακής λοιμώξεως, προστίθεται και κλαριθρομυκίνη 500 mg PO 1h πριν και στη συνέχεια ανά 12ωρο x 3 η­μέ­ρες. Σε περίπτωση νεκρού εμβρύου οπότε η απόξεση θεω­ρείται σηπτική, η χο­ρήγηση των αντιβιοτικών συνεχίζεται και μετεγχειρητικώς επί 5 ημέρες εφόσον θεωρείται ότι η λοίμωξη ήταν ήδη εγκατεστημένη προ της αποξέσεως. Σπληνεκτομή Δίδεται κρυσταλλική πενικιλλίνη G σε δόση 5 εκ. iu/4ωρο IV προεγχειρητικώς

1781

και μετεγχειρητικώς επί 5 ημέρες. Στη συνέχεια δίδεται πενικιλλίνη από το στόμα όπως αναφέρθηκε ανωτέρω. Στον ασθενή συνιστάται να κάνει το αντιπνευμονιοκοκκικό εμβόλιο (εμβόλιο 7 στελεχών) αφού περάσουν 2 εβδομάδες μετά τη σπληνε­ κτομή ή τουλάχιστον 2 εβδομάδες προ της προγραμματισμένης σπληνεκτομής και μετά 3μηνο το 23δύναμο εμβόλιο. Επίσης πρέπει να γίνεται το εμβόλιο έναντι του μηνιγγιτιδοκόκκου ομάδος C και έναντι του ελυτροφόρου Haemophilus influenzae. Θωρακοχειρουργική - Χειρουργική κεφαλής και τραχήλου Χημειοπροφύλαξη δίδεται μόνο σε περίπτωση που η εγχείρηση γίνεται διά μέσου των βλεννογόνων του στόματος και του ανωτέρου αναπνευστικού ­συστήματος ή του οισοφάγου. Χορηγείται μία κεφαλοσπορίνη α΄ ή β΄ γενεάς IV (1.5-2 g) κατά την εισαγωγή στην αναισθησία σε συνδυα­σμό με μετρονιδαζόλη (1 g IV, 1/2 ώρα έγ­χυση). Η τραχειοστομία, η τοποθέτηση Bilow και η διασωλήνωση δεν αποτελούν μό­νες τους ενδείξεις για χ ­ ημειοπροφύλαξη. Καρδιοχειρουργική και τοποθέτηση βηματοδότου Όταν γίνεται αλλαγή βαλβίδας όπως και κατά την τοποθέτηση βηματοδότου ή απινιδωτή, σε νοσοκομεία με υψηλό ποσοστό απομονώσεως σταφυλοκόκκων ανθεκτικών στη μεθικιλλίνη (όπως συμβαίνει σε όλα τα Ελληνικά Τριτοβάθμια Νοσοκομεία), συνιστάται εφάπαξ χορήγηση 1 g βανκομυκίνης (σε έγχυση διαρκείας μιας ώρας) προ της ενάρξεως της ­επεμβάσεως. Η ιδία δόση επαναλαμβάνεται στην καρδιοχειρουργική 12 ώρες μετά την έναρξη της επεμβάσεως. Τονίζεται ότι η τακτική να συνεχίζονται τα αντιβιοτικά μέχρι να αφαι­ρεθούν οι παροχετεύσεις δεν έχει επιστημονική βάση.

1782

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Αγγειοχειρουργική Χορηγείται χημειοπροφύλαξη μόνο επί τοποθετήσεως συνθετικών μοσχευμάτων, στην κοιλιακή αορτή και τους κλάδους της όπως και στις αγγειοχειρουργικές επεμβάσεις που γίνεται τομή στο βουβώνα ή επί ακρωτηριασμού ισχαιμικού κάτω άκρου. Χορηγείται βανκομυκίνη 1 g σε 100 ml 5% σακχαρούχο ορό σε μιας ώρας έγχυση προ του χειρουργείου σε συνδυασμό με μετρονιδαζόλη 1 g IV και μια κε­φαλοσπορίνη β΄ γενεάς IV. Τα αντιμικροβιακά επαναλαμβάνονται μετεγχειρητικώς ανά 8ωρο για 1-2 ακόμη δόσεις. Επί τοποθετήσεως συνθετικών μοσχευμάτων σε άλλες αρτηρίες εκτός της κοιλιακής αορτής, χορηγείται μόνο η βανκομυκίνη σε εφάπαξ δόση του 1 g. Δεν συνιστάται προφύλαξη για καρωτιδική ενδαρτηρεκτο­μή ή επί επεμβάσεων στη βραγχιόνιο αρτηρία εφόσον δεν τοποθετούνται προσθετικά υλικά.

δίδεται συνδυασμός αμοξυκιλλίνης και κλαβουλανικού οξέος (625 mg ανά 8ωρο) επί 2 ημέρες, εφόσον πρόκειται περί τραύματος και επί 5 ημέρες εφόσον πρόκειται περί δήγματος. Το αντιβιοτικό αυτό αποτελεί θεραπευτική εκλογή διότι στο αντιμικροβιακό του φάσμα περιλαμβάνονται εκτός της αναεροβίου χλωρίδας και η Pas­turella multocida, μικροοργανισμός που φι­λοξενείται από κοινού με τους αναερόβιους μικροοργανισμούς στη φυσιολογική χλωρίδα του στόματος των κατοικιδίων ζώων. Η χορήγηση αυτή ισοδυναμεί με θεραπεία και όχι προφύλαξη ­λοιμώξεως, η οποία ευρίσκεται ήδη σε εξέλιξη έστω και αν δεν φαίνονται ακόμη τα κλινικά ση­μεία. Υποχρεωτικώς χορηγείται και ανθρώπειος αντιτετανική σφαιρίνη και γίνεται η α΄ δόση του αντιτετανικού εμβολίου ή μία αναμνηστική δόση εφόσον ο ασθενής έχει εμβολιαστεί στο παρελθόν (βλέπε Κεφάλαιο 45).

Nευροχειρουργική

Εγκαύματα

Σε τοποθέτηση ενδοκρανιακού shunt, δίδεται προεγχειρητικώς 1 g βανκομυκίνης IV σε 100 ml 5% σακχαρούχο ορό σε μία ώρα έγχυση. Επίσης προφύλαξη με βανκομυκίνη δίδεται σε επεμβάσεις κρανιοτομής όπως και στη χειρουργική της σπονδυλικής στήλης παρόλο ότι στην τελευταία περίπτωση δεν υπάρχουν μελέτες συγκριτικές με μάρτυρες. Εντούτοις οι σοβαρές επιπλοκές που συνοδεύουν το εγχειρητικό νευροχειρουργικό πεδίο ο­δηγούν πολλούς νευροχειρουργούς στην υιοθέτηση της διεγχειρητικής προφυλάξεως.

Τις πρώτες 2-4 ημέρες δίδεται κρυσταλ­ λική πενικιλλίνη G, 5 εκ. iu/4ωρο IV. Μόνον κατά τους χειρουργικούς καθαρισμούς και αφού προηγηθεί καλλιέργεια, δίδεται κατά την είσοδο στη μέθη ή την αναισθησία μια και μόνον δόση IV του ενδεικνυομένου αντιβιοτικού, που κατά κανόνα αφορά αντιμικροβιακό με αντιψευδομοναδική δραστικότητα, ώστε να ανασταλεί η εξέλιξη τυχόν προκληθείσας ­μικροβιαιμίας κατά τους χειρισμούς.

Τραύματα Σε παραμελημμένα τραύματα (μετά το πρώτο τετράωρο από τον τραυματισμό) όπως και δήγματα ανθρώπου ή ζώου (ανε­ξαρτήτως του χρόνου που παρήλθε) και μετά επιμελή χειρουργικό καθαρισμό,

Ουρολογική χειρουργική 1. Επί θετικής ουροκαλλιεργείας προεγχειρητικώς δίδεται το κατάλληλο αντιβιοτικό επί 2-3 ημέρες προ της επεμβάσεως που συνεχίζεται και επί 7-10 ημέρες μετεγχειρητικώς.

2. Επί στείρας ουροκαλλιεργείας προεγχει­ ρητικώς και μόνον στις διουρηθρικές ε­πε-

Η Αντιμικροβιακή Προφύλαξη στην Παθολογία και τη Χειρουργική

μβάσεις, δίδονται 1.5-2 g IV κεφαλοσπορίνης α΄ ή β΄ γενεάς κατά την εισαγωγή στην αναισθησία. Το σχήμα αυτό εφαρμόζεται και επί θετικής ουροκαλλιεργείας προεγχειρητικώς εκ παραλλήλου με την αντιμικροβιακή αγωγή που χορηγείται για την εξάλειψη της προϋπαρχούσης βακτηριουρίας.

3. Επί διορθικής βιοψίας προστάτου 1 ώρα προ όπως και 12 και 24 ώρες μετά την επέμβαση χορηγείται σιπροφλοξασίνη 750 mg ΡΟ.

4. Επί κυστεοσκοπήσεως χορηγείται εμπειρικώς μια εφάπαξ δόση αμινογλυκοσίδης ΙΜ, 1 ώρα προ της παρεμβάσεως. Επί γνωστής θετικής καλλιεργείας των ούρων δίδεται το κατάλληλο αντιβιοτικό με βάση το αντιβιόγραμμα. Ορθοπεδική χειρουργική Σε επεμβάσεις αρθροπλαστικών όπως και σε καθαρή εσωτερική οστεοσύνθεση, εφόσον στο νοσοκομειακό περιβάλλον επι­ κρατούν στελέχη MRSA σε ποσοστό που υπερβαίνει το 15%, πρέπει να δίδεται 1 g βανκομυκίνη, 1 ώρα έγχυση προ της ενάρξεως του χειρουργείου και άλλη μια δόση 12 ώρες μετά. Μια άλλη προσέγγιση του προβλήματος αφορά τη χρησιμοποίηση τσιμέντου στο οποίο έχει αναμειχθεί αντιβιοτικό (πχ. βανκομυκίνη 1:40 ή σιπροφλοξασίνη) το οποίο βαθμιαία και για μακρύ χρονικό διάστημα (>10 ημέρες) απελευθερώνεται στον περιβάλλοντα οστίτη ιστό. Στην προσπάθεια να υπερκεραστεί το πρόβλημα της χρησιμοποιήσεως του τσιμέντου το οποίο συμπεριφέρεται ως ξένο σώμα που απαιτεί μελλοντική χει­ρουργική αφαίρεση, έχουν χρησιμοποιη­θεί και βιοαποδομήσιμα συστήματα όπως πολυμερή γαλακτικού οξέος, στα οποία τα αναμειχθέντα αντιβιοτικά εκλύουν επίπεδα 100-1000 υπεράνω των MICs των υπο­ψηφίων παθογόνων μικροοργανισμών. Στο εμπόριο υπάρχει

1783

τσιμέντο με μορφή σφαιριδίων στα οποία έχει προστεθεί γενταμικίνη (Septopal beads). Εντούτοις πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη ότι τόσο οι MRSA όσο και οι MRSE σταφυλόκοκκοι που επικρατούν στα ελληνικά νοσοκομεία είναι κατά κανόνα ανθεκτικοί στη γενταμικίνη, ώστε να μην έχει έννοια προφυλάξεως η χρήση του αντιβιοτικού αυτού. Ένας άλλος τρόπος προφυλάξεως εφόσον γίνεται αρθροπλαστική γόνατος, αφορά τη χρησιμοποίηση περιχειρίδας (tourniquet) που δεσμεύει στους χειρουργημένους ιστούς υψηλές στάθμες αντιβιοτικών εφόσον η περίδεση γίνει 10-20 min μετά την IV χορήγηση του καταλλήλου ­αντιβιοτικού. Πρέπει να τονιστεί ότι επιβάλλεται η καλλιέργεια ούρων προεγχειρητικώς και αν διαπιστωθεί βακτηριουρία πρέπει να θεραπεύεται προεγχειρητικώς και μετεγχειρητικώς. Σε ασθενείς με αρθροπλαστικές επί οδοντιατρικών χειρισμών ενδείκνυται αντιμικροβιακή προφύλαξη ώστε να προληφθεί μόλυνση του ξένου σώματος εφόσον εγκυμονείται κίνδυνος βακτηριαιμίας στις ακόλουθες κυρίως περιπτώσεις: (i) εφόσον η αρθροπλαστική είναι πρόσφατη (<2 έτη), (ii) επί υποκειμένης ρευματοειδούς αρθρίτιδος, και (iii) επί συγχρόνου χορη­γήσεως κορτικοειδών. Γενικές παρατηρήσεις Στα περιγραφέντα σχήματα χημειοπροφυλάξεως πρέπει να ληφθούν υπόψη τα ακόλουθα: (i) Στη χειρουργική του παχέος εντέρου, ο μηχανικός καθαρισμός είναι υποχρεωτικός και δεν υποκαθίσταται από τα αντιβιοτικά. (ii) Σε διατιτραίνοντα κοιλιακά τραύματα ισχύει ότι για το παχύ έντερο. (iii) Σε ρυπαρές επεμβάσεις της κοιλίας λαμβάνονται καλλιέργειες πύου στο χειρουργείο και η αντιμικροβιακή χημειοθερα-

1784

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

πεία αρχίζει μέσα στο χειρουργείο, για να συνεχισθεί τουλάχιστον επί 8 ημέρες. (iv) Σε περίπτωση αλλεργίας στις κεφαλοσπορίνες δίδεται αζτρεονάμη ή σιπροφλοξασίνη. (v) Σε νοσοκομεία όπου η επικράτηση των MRSA στελεχών υπερβαίνει το 15%, είναι ενδεδειγμένη η χορήγηση βανκομυκίνης όπως και όταν ο ασθενής (i) έχει ιστορικό νοσηλείας σε νοσοκομείο το προ­ηγούμενο ­­ έτος, (ii) αναφέρει λήψη αντιβιοτικών το προηγούμενο 3μηνο, και (iii) είναι γνωστός φορέας MRSA. (vi) Τα νεώτερα «προωθημένα» αντιβιοτικά (π.χ. κεφαλοσπορίνες γ΄ και δ΄ ­γενεάς, καρβαπενέμες, κινολόνες, γλυκοπεπτίδια) που πρέπει να χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση νοσοκομειακών λοιμώξεων οι οποίες προκαλούνται από πολυανθεκτικούς νοσοκομειακούς μικροοργανισμούς, με ελάχιστες εξαιρέσεις, δεν πρέπει να χορηγούνται για την προφύλαξη του εγχειρητικού πεδίου. (vii) Για την αφαίρεση των τριχών του εγχειρητικού πεδίου, η πιο ασφαλής πρα­κτική είναι η χρησιμοποίηση ειδικού ψαλιδιού (klipper) το οποίο περιορίζει το τριχωτό ώστε να μην είναι ορατό, ενώ συγχρόνως δεν προκαλεί «αθέατους μικροτραυματισμούς» που αποτελούν πύλες εισόδου μικροβίων ώστε να αυξάνεται μετεγχειρητικώς η πιθανότητα μολύνσεως του εγχειρητικού πεδίου. Η αφαίρεση των τριχών πρέπει να γίνεται λίγο πριν από την εγχείρηση (30 min) σε προθάλαμο του χειρουργείου. (viii) Σε χειρουργικές επεμβάσεις που τοποθετούνται ξένα σώματα θεωρείται σκόπιμο το ολόσωμο πλύσιμο με αντιση­ πτικό το προηγούμενο βράδυ προ του χειρουργείου. (ix) Στις λαπαροσκοπικές επεμβάσεις συ­νιστάται η ιδία προφύλαξη που δίδεται και στις αντίστοιχες ανοικτές χειρουργικές επεμβάσεις.

Β. Προφυλαξη με εμβολια και ανοσοσφαιρινες Δεν θα γίνει αναφορά στα παιδικά εμβόλια αλλά στα εμβόλια που πρέπει να γίνονται σε ενηλίκους (βλέπε Κεφάλαιο 74). Είναι επιβεβλημένα τα εμβόλια έναντι της γρίππης και του πνευμονιοκόκκου, που έχουν κοινές ενδείξεις για άτομα υψηλού κινδύνου όπως: ηλικία >50 ετών, παρουσία χρονίας καρδιοπαθείας και χρονίων νοσημάτων του πνεύμονα, όπως και για ΗΙV(+) άτομα. Επιπλέον το εμβόλιο της γρίππης (ανεξαρτήτως της εμφανίσεως επιδημίας) χορηγείται και σε άτομα με άλλα σοβαρά υποκείμενα νοσήματα (π.χ. νεφρική ανεπάρκεια, ανοσοκαταστολή, χρό­νια μεταβολικά νοσήματα, αιμοσφαιρινοπάθειες), τροφίμους ιδρυμάτων χρονίας περιθάλψεως όπως και σε ιατρούς, νοσηλευτές και λοιπό προσωπικό που έρχεται σε συχνή και στενή επαφή με αρρώστους. Το κυκλοφορούν 23δύναμο εμβόλιο έναντι του πνευμονιοκόκκου πρέπει επι­πλέον να γίνεται επί ενηλίκων, σε σπληνεκτομηθέντες και άτομα με αιμοσφαιρινοπάθειες και να επαναλαμβάνεται ανά 5ετία. Όσον αφορά το νέο 7δύναμο εμβόλιο έναντι του πνευμονιοκόκκου φαίνεται ότι επί ενηλίκων έχει ένδειξη σε ανατομική ή λειτουργική ασπληνία (αιμοσφαιρινοπάθειες) από κοινού με το 23δύναμο που δίδεται μετά 1-3 μήνες. Το εμβόλιο της ηπατίτιδας Β χορηγείται κατά κύριο λόγο σε ενήλικες υψηλού κινδύνου (Πίνακας 72.2), αλλά κατά κανόνα εμβολιάζονται στη χώρα μας όλα τα παιδιά της προσχολικής ηλικίας. Το εμβόλιο τετάνου-διφθερίτιδος (Td) πρέ­πει να επαναλαμβάνεται ανά 10ετία υπό τη μορφή των αναμνηστικών δόσεων και εκτάκτως του τετάνου σε τραυματισμό (εφό­σον δεν έχει χορηγηθεί αναμνηστική δόση την τελευταία 5ετία). ΄Οσον αφορά τη διφθερίτιδα ακόμη και τα πλήρως εμβολιασθέντα άτομα στην παιδική ηλικία, είναι γεγονός ότι βραδέως

Η Αντιμικροβιακή Προφύλαξη στην Παθολογία και τη Χειρουργική

1785

Πίνακας 72.2. Ομάδες υψηλού κινδύνου για νόσηση αλλά και μετάδοση ηπατίτιδας τύπου Β (κατά σειρά κινδύνου) Πολυμεταγγιζόμενα άτομα Αιματοκαθαιρόμενοι Τρόφιμοι ειδικών ιδρυμάτων Τοξικομανείς Ομοφυλόφιλοι Ιατρικό-οδοντιατρικό-νοσηλευτικό-παραϊατρικό προσωπικό Μέλη οικογενειών φορέων ηπατίτιδας Β ΄Ατομα με καταγωγή από χώρες υψηλής ενδημικότητας

αλλά σταθερά, στην ενήλικη ζωή τους, αρχίζουν να μειώ­νουν τους τίτλους αντισωμάτων που τους προφυλάσσουν. Σήμερα λόγω των μετακινουμένων πληθυσμών ο κίνδυνος επαναεισαγωγής διφθερίτιδας σε μη άνοσους ενήλικες είναι μια πραγματικότητα που επείγεται η σωστή αντιμετώπισή της όπως και η πρόληψή της. Οι διαθέσιμες ανοσοσφαιρίνες αφορούν: (i) την ειδική ανθρώπειο ανοσοσφαιρίνη έναντι της ηπατίτιδας Β που σε περίπτωση ατυχήματος πρέπει να δίδεται με την α΄ δόση του εμβολίου, (ii) την ανθρώπειο ανοσοσφαιρίνη έναντι του τετάνου που δίδεται μαζί με την α΄ δόση του εμβολίου σε περίπτωση σοβαρού τραυματισμού ή δήγματος ζώου, για να ακολουθήσει ο πλήρης εμβολιασμός με δύο ακόμη δόσεις του εμβολίου, 1 και 6 μήνες μετά, ενώ αναμνηστική δόση του εμβολίου πρέπει να χορηγείται ανά 10ετία, (iii) την ανοσοσφαιρίνη έναντι του ιού έρπητα ζωστήρα - ανεμευλογιάς που χορηγείται σε άτομα υψηλού κινδύνου εντός 4ημέρου από της εκθέσεως στον ιό (π.χ. εγκυμοσύνη). Γ. Προφυλαξη μεσω της διακοπης της οδου που μεταφερει τα μικροβια Είναι γεγονός ότι σε αντίθεση με τους ιούς που μεταδίδονται κυρίως μέσω ει-

σπνεομένων σταγονιδίων, τα μικρόβια δεν «πετούν», εγκαθίστανται όμως στο άψυχο πε­ριβάλλον. Κάθε ασθενής ­νοσηλευόμε­νος, στα μικρόβια των φυσιολογικών του χλωρίδων θα προσθέσει και τα μικρόβια του νοσοκομειακού περιβάλλοντος, κατά κανόνα πολυανθεκτικά στα αντιβιοτικά για τα ελληνικά νοσοκομεία. Ο τρόπος μεταφοράς των νοσοκομειακών μικροβίων στους υποψήφιους να νοσήσουν από νοσοκομεια­­κή λοίμωξη ασθενείς, είναι κατά κύριο λό­γο τα χέρια του προσωπικού, ιατρικού, νοσηλευτικού και των συγγενών που τους φροντίζουν, οι οποίοι μετά από επαφή με τους ασθενείς (διότι οι ίδιοι εί­ναι φορείς στα χέρια τους) μεταφέρουν τα νοσοκομειακά μικρόβια από τον ένα στον άλλο ασθενή. Η πρόληψη αφορά αυτό που αποκαλείται σήμερα διεθνώς ως «Hand hy­giene» («Υγιεινή των χεριών»), δηλαδή τη χρη­σιμοποίηση αλκοο­λούχων αντισηπτικών στα χέρια «πριν» και «μετά» οιαδήποτε επα­φή με τους ασθενείς (βλέπε Κεφάλαιο 69). Το σα­πού­νισμα των χεριών δεν αντικαθιστά τη χρή­ση του αντισηπτικού, εξυ­πακούεται όμως ότι πρέπει να γίνεται όταν είναι τα χέρια μακροσκοπικώς λερωμένα για να ακο­λουθήσει αμέσως μετά η χρήση του αντισηπτικού. Ο χειρισμός αυτός έχει επιστημονικά αποδειχθεί ότι σκοτώνει ό­λους τους νεοαποκτηθέντες επικίνδυνους ακόμα και τους πολυανθεκτικούς νοσοκομειακούς

1786

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μικροοργανισμούς. Πρέπει να τονιστεί ότι η χρήση γαντιών δεν προφυλάσ­σει ούτε το άτομο που τα χρησιμοποιεί ούτε τους ασθενείς διότι πολύ συχνά τα γάντια έχουν μικρές «αόρατες» οπές από τις οποίες διέρχονται τα μικρόβια και α­ποικίζουν το δέρμα του φέροντος, ενώ συγ­χρόνως αποτελούν είδος «τεχνητού δέρ­ματος» που θα μεταφέρει κάθε νοσοκομειακό μικρόβιο από τον ένα στον άλλο ασθενή, ώστε τελικώς, επειδή προσφέρουν ψευδές αίσθημα ασφαλείας, να είναι περισσότερο επικίνδυνα και από το φυσικό δέρμα. Είναι χαρακτηριστικό ότι προσφάτως στο περιοδικό Lancet, σε ειδικό άρθρο, ο συγγραφέας διεθνούς φήμης επιδημιολόγος, δίδοντας τεράστια έμφαση στην υγιεινή των χεριών, τόνιζε ότι ήρθε πλέον η ώρα του νοσηλευομένου ­ασθενούς να ρωτήσει το ιατρονοσηλευτικό προσωπικό: «΄Εβαλες αντισηπτικό στα χέρια σου πριν με αγγίξεις;». Βιβλιογραφια Bow EJ, Mandell LA, Louie TJ, et al. Quinolonebased antibacterial chemoprophylaxis in neutropenic patients: effect of augmented Gram-positive activity on infectious morbidity.

Ann Intern Med 1996; 125:183-90.

Boxma H, Broekhuizen T, Patka P, Oosting H. Randomised controlled trial of single-dose antibiotic prophylaxis in surgical treatment of closed fractures: the Dutch Trauma Trial.

Lancet 1996; 347:1133-7.

Bώρος ΔΚ. Χειρουργικές λοιμώξεις. Γ. Παρισιάνος (εκδ.): Αθήνα, 1987.

Carratalá J, Fernαndez-Sevilla A, Tuban F, Callis M, Gudiol F. Emergence of quinolone-resistant Escherichia coli bacteremia in neutropenic patients with cancer who have received prophylactic norfloxacin. Clin Infect Dis 1995; 20:557-60.

Chelmow D, Ruehli MS, Huang E. Prophylactic use of antibiotics for nonlaboring patients undergoing cesarean delivery with intact membranes: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2001; 184:656-61.

Classen DC, Evans RS, Pestotnik SL, Horn SD, Menlove RL, Burke JP. The timing of prophylactic administration of antibiotics and of surgical wound infections. N Engl J Med 1992; 326:337-9.

Cometta A, Calandra T, Bille J, Glauser MP. Es­ cherichia coli resistant to fluoroquinolones in patients with cancer and neutropenia. N Engl J Med 1994; 330:1240-1.

Cruciani M, Rampazzo R, Malma M, at al.

Prophy­laxis with fluoroquinolones for bacterial infections in neutropenic patients: A metaanalysis. Clin Infect Dis 1996; 23:795-805.

Da Costa A, Kirkorian G, Cucherat M, et al. Antibiotic proplylaxis for permanent pacemaker implantation: a meta-analysis. Circulation 1998; 97:1796-801.

Dajani AS, Taubert KA, Wilson W, at al. Prevention of bacterial endocarditis. Recommendations by the American Medical Association.

JAMA 1997; 277:1794-801.

Debaun BJ. Prevention of infection in the orthopedic surgery patient. Nurs Clin North Am 1998; 33:671-84.

Dimick JB, Lipsett PA, Kostuik JP. Spine update: antimicrobial proplylaxis in spine surgery: basic principle recent advances. Spine 2000; 25:2544-8.

Dobay KJ, Freier DT, Albear P. The absent role of prophylactic antibiotics in low-risk patients undergoin laparoscopic cholecystectomy. Am Surg 1999; 65:226-8.

Donnelly JP, Maschmeyer G, Daenen S. Selective oral antimicrobial prophylaxis for the prevention of infection in acute leukemia- ciprofloxacin versus cotrimoxazole plus colistin.

Eur J Cancer 1992; 28A:873-8 Engels EA, Lau J, Barza M. Efficacy of quinolone prophylaxis in neutropenic cancer patients: a meta-analysis. J Clin Oncol 1998; 16:117987.

EORTC International Antimicrobial Therapy Project Group. Trimethoprim-sulfamethoxazole in the prevention of infection in neutropenic patients. J Infect Dis 1984; 150:372-9.

Espehaug B, Engesaeter LB, Vollset SE, et al.

Antibiotic prophylaxis in total hip arthroplasty.

Review of 10,905 primary cemented total hip replacements reported to the Norwegian arthroplasty register, 1987 to 1995. J Bone

Η Αντιμικροβιακή Προφύλαξη στην Παθολογία και τη Χειρουργική Joint Surg 1997; 79:590-5.

Giamarellou H, Antoniadou A. Infectious complications of febrile neutropenia. Infect Dis Clin N Amer 2001; 15:457-82.

Gillespie WJ. Prevention and management of infections after total joint replacement. Clin Infect Dis 1997; 25:1310-7.

Gorecki P, Schein M, Rucinski JC, Wise L. Antibiotic administration in patients undergoing common surgical procedures in a community teaching hospital: the chaos continues. World J Surg 1999; 23:429-32.

Gupta R, Sinnett D, Carpenter R, et al. Antibiotic prophylaxis for post-operative wound infection in clean elective surgery. Eur J Surg Oncol 2000; 26:363-6.

Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al.

Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34:730-51.

Kaiser AB. Antimicrobial prophylaxis in surgery.

N Engl J Med 1986; 315:1129-38.

Kamat AA, Brancazio L, Gibson M. Would infection in gynecologic surgery. Infect Dis Obstet Gynecol 2000; 8:230-4.

Kanellakopoulou K, Giamarellos-Bourboulis EJ. Carrier systems for the local delivery of antibiotics in bone infections. Drugs 2000; 59: 1223-32.

Kanellakopoulou K, Kolia M, Anastassiadis A, et al. Lactic acid polymers as biodegradable carriers of fluoroquinolones: an in vitro study.

Antimicrobial Agents Chemother 1999; 43: 714-6.

Kern WV, Andriof E, Oethinger M, Kern P, Hacker J, Marre R. Emergence of fluoroquinolone - resistant Escherichia coli at a cancer center. Anti­ microb Agents Chemother 1994; 38:681-7.

Lew MA, Kehoe K, Ritz J, et al. Ciprofloxacin versus trimethoprim/sulfamethoxazole for pro­­-phy­laxis of bacterial infections in bone marrow transplant recipients: a randomized, controlled trial.

J Clin Oncol 1995; 13:239-50.

1787

Mangram AJ, Horan TC, Pearson ML, Silver LC, Jarvis WR. Guideline for Prevention of Surgical Site Infection, 1999. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Hospital Infection Control Practices Advisory Committee.

Am J Infect Control 1999; 27:97-132.

Oδηγός Αντιμικροβιακής Θεραπείας και Προφύ­ λαξης για το Nοσηλευόμενο Aσθενή. Υπουρ­ γείο Υγείας-Πρόνοιας, Κεντρική Επιτρο­πή Νοσοκομειακών Λοιμώξεων. Β΄ Επανέκδοση, Αθήνα Σεπτέμβριος 2003.

Sawaya GF, Grady D, Kerlikowske K, Grimes DA. Antibiotics at the time of induced abortion: the case for universal prophylaxis based on a meta-analysis. Obstet Gynecol 1996; 87:884-90.

Swedish-Norwegian Consensus Groups. Antibio­ tic prophylaxis in surgery: summary of a Swe­dish-Norwegian Co Conference. Scand J Infect Dis 1998; 30:547-57.

Taylor HM, Bingham JB. Antibiotic prophylaxis for transrectal prostate biopsy. J Antimicrob Chemother 1997; 39:115-7.

The EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group.Reduction of fever and streptococcal bacteremia in granulocytopenic patients with cancer. JAMA 272:1183-9.

The GIMEΜΑ Ιnfection Program. Prevention of bacterial infection in neutropenic patients with hematologic malignancies. Ann Intern Med 1991; 115:7-12.

The Medical Letter on Drugs and Therapeutics.

Antimicrobial prophylaxis in surgery. 2001; 43:92-97.

Wenzel RP. Preoperative antibiotic prophylaxis.

N Engl J Med 1992; 326:337-9.

Wenzel W. Antibiotic resistance in Gram-positive bactera: epidemiological aspects. J Antimicrob Chemother 1999; 44:1-9.

Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy: Antibiotic prophylaxis of infective endocarditis. Lancet 1990; I:88-9.

73

ΕΜΒΟΛΙΑ ΓΙΑ ΒΡΕΦΗ ΚΑΙ ΠΑΙΔΙΑ Μαρία-Αλεξάνδρα Παπαγρηγορίου-Θεοδωρίδου

Οι εμβολιασμοί σε βρέφη και παιδιά απο­ τελούν τον πλέον αποτελεσματικό τρόπο προλήψεως των λοιμωδών ­νοσημάτων. Πρα­γματική επανάσταση στην ιστορία των εμβολιασμών αποτέλεσε η εφαρμογή, το 1796, από τον Jenner, του δαμαλισμού, του πρώτου αποτελεσματικού εμβολίου κα­τά της ευλογιάς. Ο 20ός αιώνας που ακολούθησε χαρακτηρίζεται ως ο αιώνας ανα­καλύψεως εμβολίων εναντίον μικροβίων και ιών. Οι τεχνολογικές εξελίξεις των τε­ λευταίων δεκαετιών δημιούργησαν προϋ­ ποθέσεις για τη βελτίωση της ποιότητας των παλαιών εμβολίων και την ­παρασκευή νέων. Αξίζει να σημειωθεί ότι για την εκρί­ ζωση ενός λοιμώδους νοσήματος δεν αρκεί μόνον η ύπαρξη του καταλλήλου εμβολίου, αλλά είναι αναγκαία η κάλυψη του πληθυ­ σμού με εμβολιασμό σε μεγάλη έκταση. Η δημιουργία προγραμμάτων εμβολια­ σμού και η συστηματική εφαρμογή τους αποτελεί κύριο έργο των Υπηρεσιών Δη­ μοσίας Υγείας κάθε χώρας. Η ενημέρωση των γονέων για το είδος του εμβολίου, τα οφέλη από τον εμβολιασμό και τις πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες, πρέπει να προη­ γείται του εμβολιασμού κάθε παιδιού. Το σχήμα των εμβολιασμών καθορίζεται με βάση την πειραματική και κλινική εμπει­ρία. Η ανοσοποίηση ενός βρέφους πρέπει να γίνεται στη μικρότερη δυνατή ηλικία, για να προλαμβάνεται η νόσηση. Το βιβλιάριο υγεί­ ας του παιδιού που δίδεται στο μαιευτήριο με τη γέννηση του παιδιού περιλαμβάνει το ημερολόγιο των εμ­βολιασμών βρεφών και παιδιών.

Εμβόλιο κατά Διφθερίτιδας, Τετάνου, Κοκκύτη (DTwP – ολοκυτταρικό εμβόλιο κατά του κοκκύτη, DTaP – ακυτταρικό εμβόλιο κατά του κοκκύτη) Το τριπλό εμβόλιο αποτελείται από μείγ­ μα διφθεριτικού και τετανικού τοξοειδούς, δηλαδή διφθεριτικής και τετανικής τοξίνης αδρανοποιημένης με φορμαλδεΰδη και από εναιώρημα νεκρών βακτηρίων αιμοφίλου του κοκκύτη (DTwP). Τα ­τελευταία έτη το ολοκυτταρικό εμβόλιο DTwP αντικατα­ στάθηκε από εμβόλιο που έχει ορισμένα μόνον αντιγόνα του κυττάρου της Bordetella pertussis (ακυτταρικό εμβόλιο DTaP). Το νέο ακυτταρικό εμβόλιο (aP) κατά του κοκκύτη είναι αποτελεσματικό και ασφαλέ­ στερο σε σχέση με το ολοκυτταρικό. Υπεν­ θυμίζεται ότι το ολοκυτταρικό εμβόλιο στις αρχές της δεκαετίας του ’70 είχε συνδεθεί με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από το κεντρικό νευρικό σύστημα όπως οξεία εγκεφαλοπάθεια (1/110.000 δόσεις) ή μόνιμη νευρολογική βλάβη (1/310.000 δόσεις), με ­αποτέλεσμα να ανασταλεί ο εμβολιασμός σε ορισμένες χώρες και να σημειωθεί αύξηση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας από κοκκύτη. Η χορήγηση του εμβολίου γίνεται ενδομυ­ ϊκώς και η ηλικία ενάρξεως είναι από τους 2 μήνες. Οι επόμενες δόσεις γίνονται στους 4 και 6 μήνες και οι επαναληπτικές στην ηλικία των 18 μηνών και την προσχολική ηλικία (Πίνακας 73.1). Οι συνήθεις ανεπι­ θύμητες ενέργειες που μπο­ρούν να εμφα­ 1789

Ηλικία

α

Γέννηση

1 μήνας

γ

2 μήνες

4 μήνες 6 μήνες 12 μήνες 15 μήνες 18 μήνες 24 μήνες

γ

4-6 έτη

β

11-12 έτη

13-18 έτη

β

α

Βρέφη οροθετικών μητέρων (HBsAg+). Το εμβόλιο κατά της ηπατίτιδας Α χορηγείται σε δύο δόσεις με μεσοδιάστημα 6 μηνών για παιδιά >2 ετών. γ Το εμβόλιο κατά της γρίππης μπορεί να χορηγηθεί σε παιδιά ηλικία; >6 μηνών με αυξημένο κίνδυνο νοσήσεως.

Εύρος ηλικιών διενέργειας του εμβολιασμού. Στην παρένθεση αναγράφονται οι δόσεις του εμβολίου που γίνονται σε αυτό το εύρος ηλικιών, όταν είναι περισσότερες από μία. Το εύρος ηλικιών διενεργείας του εμβολιασμού δίνει τη δυνατότητα να χρησιμοποιούνται μονοδύναμα ή πολυδύναμα (συνδυασμένα) εμβόλια ή/και συνδυασμός μονοδυνάμων-συνδυασμένων. Εύρος ηλικιών διενέργειας του εμβολιασμού όταν αυτός δεν έχει προηγηθεί κατά το συνιστώμενο σχήμα ως προς την ηλικία και τις δόσεις.

Γρίππη (INFL)

Ηπατίτιδα Α (Hep A)

Φυματίωση (BCG)

Ανεμευλογιά (Var)

Ιλαρά, Παρωτίτιδα, Ερυθρά (MMR)

Πνευμονιόκοκκο (PCV)

Μηνιγγιτιδόκοκκο C (MCC)

Αιμόφιλο ινφλ. τύπου b

Πολιομυελίτιδα (IPV, OPV)

Διφθερίτιδα, Τέτανο, Κοκκύτη (DTaP)

Ηπατίτιδα Β (Hep B)

Εμβόλιο για:

Πίνακας 73.1. 2004: Χρονοδιάγραμμα εμβολιασμών σε νεογνά, βρέφη και παιδιά

1790 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Εμβόλια για Βρέφη και Παιδιά

νισθούν μετά τη χορήγηση του εμβολίου είναι ανησυχία, πυρετός και στην περιοχή του εμβολιασμού ερυθρότητα, οίδημα και πόνος. Το DTaP αποτελεί σήμερα τη βάση των πολυδύναμων εμβο­λίων που χρησιμο­ ποιούνται ευρέως σε βρέ­φη και παιδιά. Εμβόλιο κατά Διφθερίτιδας-Τετάνου (DT, Td) Το εμβόλιο DT χρησιμοποιήθηκε στο παρελθόν για παιδιά με αντένδειξη εμβο­ λιασμού με το τριπλό εμβόλιο, όπως π.χ. παιδιά με εξελισσομένη νευρολογική νόσο. Η παρασκευή όμως του νέου ακυτταρικού εμβολίου κατά του κοκκύτου με το οποίο ελαχιστοποιήθηκαν οι πιθανές ανεπιθύμη­ τες ενέργειες, είχε ως αποτέλεσμα την κα­ θολική χρήση πλέον του τριπλού εμβολίου κατά της διφθερίτιδας-τετάνου και κοκκύτου στους εμβολιασμούς βρεφών και παιδιών. Το διπλό εμβόλιο κατά της διφθερίτιδας και του τετάνου διατηρείται για τους εμβο­ λιασμούς των ενηλίκων ως Td. Το εμβόλιο Td τύπου ενήλικα περιέχει μειωμένη την ποσότητα του διφθεριτικού αντιγόνου (2 iu/0.5 ml), ενώ παραμένει η ιδία ποσότητα του τοξοειδούς του τετάνου (7 iu - 25 iu/0.5 ml). Το Td προορίζεται για εμβολιασμό ατόμων ηλικίας >7 ετών. Σημειώνεται ότι δεν πρέπει να παραλείπεται η επανάληψή του κάθε 10 έτη και διά βίου. Εμβόλιο κατά του Τετάνου (Te) Το εμβόλιο περιέχει το αντιγόνο του το­ ξοειδούς του τετάνου και προορίζεται για τον εμβολιασμό των ενηλίκων με υπερευαι­ σθησία στο διφθεριτικό αντιγόνο. Στις περι­ πτώσεις τραυματισμών απαραίτητος είναι ο καθαρισμός του τραύματος και αναλόγως με το ιστορικό εμβολιασμών του ατόμου, ο εμβολιασμός ή και η ταυτόχρονη χορήγηση γ-σφαιρίνης (βλέπε Κεφάλαιο 45). Τέτανος

1791

σπα­νίως συμβαίνει σε άτομα που έχουν συμπληρώσει την αρχική σειρά εμβολια­ σμού. Σημειώνεται ότι στις περιπτώσεις που προαναφέρθηκαν είναι προτιμότερη η χορήγηση του εμβολίου Td. Εμβόλια κατά της Πολιομυελίτιδας Το πρώτο εμβόλιο κατά της πολιομυελίτι­ δας παρασκευάσθηκε από τον Jonas Salk και άρχισε να χρησιμοποιείται το 1955. Το εμβόλιο περιείχε αδρανοποιημένους ιούς πολιομυελίτιδας (Inactivated Poliovaccine, IPV). Το 1961 παρασκευάσθηκε από τον Albert Sabin το εμβόλιο που περιείχε ζω­ ντανούς εξασθενημένους ιούς και των τριών τύπων του ιού της πολιομυελίτιδας (Oral Polio Vaccine, OPV). Το νέο εμβόλιο παρουσίαζε πλεονεκτήματα έναντι του εμ­ βολίου τύπου Salk, όπως τον απλό τρόπο χορηγήσεώς του από το στόμα, τη δυνα­ τότητα εμβολιασμού από μη ειδικευμένο προσωπικό, το χαμηλό κόστος και κυρίως τη μίμηση της φυσικής λοιμώξεως, γιαυτό και οι περισσότερες χώρες υιοθέτησαν στα προγράμματα εμβολιασμού τους το εμβόλιο τύπου Sabin. Σπανίως το εμβόλιο κατά της πολιομυε­ λίτιδας τύπου Sabin μπορεί να εμφανίσει ως ανεπιθύμητη ενέργεια παραλυτική νόσο (Vac­cine Αssociated Polio - VAP), ενώ ο κίνδυνος προσβολής από πολιομυελίτιδα μετά από εμβολιασμό έχει υπολογισθεί στις ΗΠΑ ότι είναι 1:520.000 δόσεις για την 1η δόση του εμβολιασμού και 1:12.3 εκατομμύρια δόσεις του εμβολιασμού για τις επόμενες δόσεις. Μετά το 1978, από τον Van Weltzel, με βελτίωση της τεχνικής των κυτταροκαλ­ λιεργειών παρασκευάσθηκε εμβόλιο με αδρανοποιημένους ιούς αλλά και υψηλή αντιγονική ισχύ (Enhanced Inactivated Po­lio Vaccine, E-IPV). Η ύπαρξη αντιγονι­ κώς ι­σ χυ­­ρού αδρανοποιημένου εμβολίου

1792

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

(E-IPV) και η διαπίστωση ότι σε χώρες όπως οι ΗΠΑ, στις οποίες η πολιομυελί­ τιδα έχει εκριζωθεί, οι περιπτώσεις που παρατηρούνται οφείλονται πλέον αποκλει­ στικώς στον ιό του εμβολίου, συνετέλεσαν καθοριστικώς στη μεταβολή του σχήματος του εμβολιασμού και στη χρήση, είτε μει­ κτού σχήματος (E-IPV/OPV), δηλαδή IPV εμβόλιο στους βασικούς εμβολιασμούς και OPV στις αναμνηστικές δόσεις, είτε σχήματος με μόνον E-IPV. Η Ελλάδα, μετά την ανακήρυξή της ως χώρας ελεύθερης πολιομυελίτιδας, εφαρ­ μόζει από το 2000 το μεικτό σχήμα, με την προοπτική μεταβολής στο άμεσο μέλλον του σχήματος με το εμβόλιο Ε-IPV να χο­ ρηγείται σε όλες τις δόσεις. Εμβόλιο κατά του Αιμοφίλου Ινφλουέντζας τύπου b (Hib) Ο αιμόφιλος ινφλουέντζας τύπου b (Hib) είναι παθογόνο βακτήριο για τον άνθρωπο, με ευρύ φάσμα κλινικών εκδηλώσεων, από απλό αποικισμό του αναπνευστικού μέχρι σοβαρές λοιμώξεις, όπως μηνιγγίτιδα και επιγλωττίτιδα. Το 75% των σοβαρών λοιμώ­ ξεων συμβαίνει σε παιδιά ηλικίας <2 ετών και είναι από το στέλεχος τύπου b. Η πρόληψη των λοιμώξεων από Hib απο­ τέλεσε το αντικείμενο έρευνας για πολλά έτη μέχρι να ετοιμαστεί αποτελεσματικό εμβόλιο. Το πρώτο εμβόλιο έναντι του Hib παρασκευάσθηκε στις αρχές της δεκαετίας του ’70 και αποτελείτο από κεκαθαρμένο πολυσακχαρίτη PRP της κάψας του Hib. Από τις κλινικές δοκιμές διαπιστώθηκε ότι το πολυσακχαριδικό εμβόλιο δεν είχε ανε­ πιθύμητες ενέργειες, αλλά η ανοσολογική του απάντηση δεν ήταν ικανοποιητική για παιδιά ηλικίας μικρότερης των 2 ετών. Στις αρχές τις δεκαετίας του ’90 κυκλο­ φόρησαν τα συζευγμένα με πρωτεΐνες εμβόλια κατά του Hib. Η σύνδεση του κε­

καθαρμένου πολυσακχαρίτη (PRP) με ορι­ σμένες πρωτεΐνες είχε ως αποτέλεσμα τη μεταβολή της ανοσολογικής απαντήσεως σε εξαρτώμενη από τα Τ-λεμφοκύτταρα. Με αυτό τον τρόπο το εμβόλιο έγινε αντι­ γονικώς δραστικό σε όλες τις ηλικίες. Στην Ελλάδα το εμβόλιο κυκλοφόρησε το 1994 και το δοσολογικό σχήμα περιλαμβάνει 3 βασικές δόσεις στη βρεφική ηλικία και μία αναμνηστική στην ηλικία των 18 περίπου μηνών (βλ. Πίνακα 73.1). Η συστηματική εφαρμογή των συζευγμένων με πρωτεΐνες εμβολίων είχε ως αποτέλεσμα τη σχεδόν πλήρη εξαφάνιση των συστηματικών λοι­ μώξεων από Hib. Εμβόλιο κατά της Ιλαράς Το εμβόλιο κατά της ιλαράς περιέχει ζώντες εξασθενημένους ιούς. Τα στελέχη που χρησιμοποιήθηκαν για την ­παρασκευή των εμβολίων προέρχονται από το αρχικό στέλεχος Edmonston. Από το στέλεχος αυτό προήλθαν τα στελέχη Edmonston A, Ed­monston B και το στέλεχος AIK-C. Σήμερα χρησιμοποιούνται εμβόλια που πε­ρ ιέχουν το στέλεχος Schwartz ή το στέλεχος Moraten, που θεωρούνται περισ­ σότερο εξασθενημένοι ιοί και προήλθαν με ανακαλλιέργειες από τα στελέχη Edmon­ ston. Το πρώτο εμβόλιο κατά της ιλαράς με ζώντες εξασθενημένους ιούς κυκλοφόρησε το 1963 και εφαρμόσθηκε αρχικώς στην ηλικία των 12 μηνών και στη συνεχεία στην ηλικία των 15 μηνών για να μη μειωθεί η ανοσολογική απάντηση του παιδιού από την ύπαρξη μητρικών αντισωμάτων. Ήδη συζητείται η επαναφορά του εμβολίου στην ηλικία των 12 μηνών λόγω του χαμηλότε­ ρου τίτλου αντισωμάτων που έχουν πλέον οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας από τη μη έκθεσή τους πλέον στο φυσικό ιό. Σε περιπτώσεις επιδημίας, το εμβόλιο κατά της ιλαράς μπορεί να χορηγηθεί και

Εμβόλια για Βρέφη και Παιδιά

1793

από τον 6ο μήνα, αλλά απαιτείται αργό­ τερα επανάληψη. Ως προς τον επανεμ­ βολιασμό, μετά από διαφωνίες ετών σε ότι αφορά την καταλληλότερη ηλικία που πρέπει να γίνεται, επικράτησε η δεύτερη δόση να χορηγείται στην προσχολική ηλι­ κία (βλ. Πίνακα 73.1). Ο επανεμβολιασμός εφαρμόζεται για την κάλυψη κυρίως της πιθανής πρωτοπαθούς αποτυχίας του εμβολιασμού που υπολογίζεται σε 2-5%. Κατ’ αυτό τον τρόπο επιτυγχάνεται αντι­ σωματική απάντηση στο 96-100% των παιδιών που εμβολιάζονται. Το εμβόλιο κατά της ιλαράς είναι ασφαλές και οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήπιες και παροδικές. Σε 5-15% των εμβολιαζομένων, μετά 7-12 ημέρες μετά τον εμβολιασμό, μπορεί να εμφανισθεί υψηλός πυρετός και εξάνθημα. Σε μικρό αριθμό παιδιών μπορεί να εκδηλωθούν πυρετικοί σπασμοί. Αλλεργικές αντιδράσεις και θρομβοπενία απαντούν σπανίως. Το εμβόλιο κατά της ιλαράς έχει ενοχοποιηθεί για πρό­κ ληση νο­ σημάτων όπως οι φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου, ο αυτισμός και η υποξεία σκλη­ ρυντική πανεγκεφαλίτιδα. Με πολυάριθμες μελέτες όμως έχει αποδειχθεί ότι δεν υπάρ­ χει αιτιολογική συ­σ χέτιση του εμβολίου με τα νοσήματα που αναφέρθηκαν.

και σταδιακώς όλες οι χώρες υιοθέτησαν το σχήμα των δύο δόσεων και τη συγχορήγη­ σή του με το εμβόλιο κατά της ιλαράς. Το 1993 στην Ελλάδα σημειώθηκε επι­ δημία ερυθράς που είχε ως αποτέλεσμα τη γέννηση σημαντικού αριθμού παιδιών με το σύνδρομο της συγγενούς ερυθράς, γεγονός που ανέδειξε κυρίως τις αδυναμίες της μη τηρήσεως ενιαίας πολιτικής εμβο­ λιασμού. Ο έλεγχος της ανοσίας για την ερυθρά και ο εμβολιασμός των επινόσων επιβάλλεται για κάθε γυναίκα αναπαρα­ γωγικής ηλικίας.

Εμβόλιο κατά της Ερυθράς

Εμβόλιο κατά της Ιλαράς-ΠαρωτίτιδαςΕρυθράς (MMR)

Το εμβόλιο κατά της ερυθράς περιέχει ζώντες εξασθενημένους ιούς του στελέ­ χους RA 27/3 και κυκλοφόρησε στις ΗΠΑ το 1969. Το εμβόλιο προκαλεί με μία δόση αντισωματική απάντηση στο 95% των εμ­ βολιαζομένων σε όλες τις ηλικίες μετά τους 12 μήνες. Ο στόχος του εμβολιασμού είναι η πρόληψη του συνδρόμου της συγγενούς ερυθράς. Αρχικώς, ο εμβολιασμός εφαρμό­ σθηκε στην ηλικία των 11-13 ετών, όμως το πρόγραμμα αυτό κρίθηκε αναποτελεσματι­ κό για τη διακοπή της κυκλοφορίας του ιού

Εμβόλιο κατά της Παρωτίτιδας Το πρώτο εμβόλιο παρασκευάσθηκε το 1950 και περιείχε αδρανοποιημένους ιούς. Το 1967 άρχισε να χρησιμοποιείται το εμβόλιο που περιείχε το στέλεχος Jeryl Lynn, το οποίο είναι ζωντανός ιός που καλλιεργείται σε κύτταρα εμβρύου όρνιθας. Περισσότερο από το 95% των επινόσων ατόμων αναπτύσσουν αντισώματα μετά από χορήγηση μιας δόσεως. Το εμβόλιο χορηγείται σε συνδυασμό με το εμβόλιο κατά της ιλαράς και ερυθράς, με το ίδιο σχήμα εμβολιασμού και έχει αποδειχθεί ασφαλές και χωρίς ανεπιθύμητες ενέρ­ γειες.

Από τις αρχές της δεκαετίας του ’90 τα περισσότερα κράτη εφαρμόζουν τη χορήγηση του μεικτού εμβολίου κατά της ιλαράς, παρωτίτιδας, ερυθράς (MMR), σε σχήμα δύο δόσεων (βλ. Πίνακα 73.1). Η ταυτόχρονη χορήγηση των εμβολίων κατά της ιλαράς, παρωτίτιδας και ερυθράς δημι­ ουργεί εξίσου ικανοποιητική αντισωματική απάντηση με τη μεμονωμένη χορήγηση των εμβολίων, χω­ρίς να αυξάνει τις παρε­ νέργειες. Η ανοσία και στα τρία αντιγόνα με

1794

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

το MMR επιτυγχάνεται σε ποσοστό >95% των εμβολιαζομένων. Η χορήγηση του MMR αντενδείκνυται κατά την κύηση, στην οξεία φάση εμπύρε­ των νοσημάτων, σε άτομα με επίκτητη ή συγγενή ανοσολογική διαταραχή, σε άτομα που λαμβάνουν υψηλές δόσεις κορτικο­ ειδών >14 ημέρες, σε άτομα με υπερευ­ αισθησία στη νεομυκίνη ή το αυγό και σε άτομα στα οποία προσφάτως χορηγήθηκαν σκευάσματα γ-σφαιρινών. Εμβόλιο κατά της Ανεμευλογιάς (Varicella vaccine) Το εμβόλιο κατά της ανεμευλογιάς περι­ έχει ζώντες εξασθενημένους ιούς από το στέλεχος ΟΚΑ από τα αρχικά του ονόμα­ τος του ασθενούς που απομονώθηκε για πρώτη φορά ο ιός. Το εμβόλιο χορηγείται υποδορίως ή ενδομυϊκώς σε μία δόση στην ηλικία των 15 μηνών, ταυτοχρόνως με το εμβόλιο ιλαράς-παρωτίτιδας-ερυθράς. Σε ηλικία > των 13 ετών απαιτούνται 2 δόσεις. Η ανοσογονικότητα του εμβολίου είναι αρί­ στη, 95% στα παιδιά με 1 δόση και 99% σε άτομα >13 ετών με 2 δόσεις. Το εμβόλιο είναι ασφαλές και αποτελεσμα­ τικό στην πρόληψη της νόσου. Στο 1-4% των εμβολιασθέντων παιδιών που μπορεί να εκδηλώσουν ανεμευλογιά, η νόσος είναι εξαιρετικώς ηπία. Θα πρέπει να αναφερθεί ότι η μετάδοση του ιού από τον εμβολια­ ζόμενο στο περιβάλλον είναι εξαι­ρετικώς σπανία, όπως και το γεγονός ότι ο κίνδυνος για εκδήλωση έρπητα ζωστήρα είναι μικρό­ τερος σε άτομα που έχουν εμ­βολιασθεί. Το εμβόλιο συστήνεται στις ΗΠΑ σε όλα τα υγιή βρέφη, όπως και σε εφήβους και ενήλικες (επίνοσα άτομα με επαγγελματική έκθεση). Το εμβόλιο αντενδείκνυται για άτο­ μα με ανοσοανεπάρκειες, άτομα που είναι σε στενή επαφή με ανοσοκατεσταλμένους, άτομα που λαμβάνουν υψηλές δόσεις κορ­

τικοειδών, άτομα με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, άτομα με HIV λοίμωξη, κατά την κύηση και σε περιπτώσεις αλλεργίας στα συστατικά του εμβολίου. Η διάρκεια της ανοσίας, από μελέτη στην Ιαπωνία που πρωτοεφαρμόσθηκε το εμβόλιο, φαίνεται ότι υπερβαίνει τα 20 έτη. Η βελτίωση των συνθηκών συντηρήσεως του εμβολίου (2-80C) αποτελεί καθοριστικό παράγοντα για τη διευκόλυνση της διακινή­ σεώς του. Το εμβόλιο αναμένεται να κυκλοφορήσει και στη χώρα μας συντόμως, γεγονός που θα επιβάλλει και τη διαμόρφωση πολιτικής εμβολιασμού, αν δηλαδή θα χορηγείται μόνο σε άτομα με αυξημένο κίνδυνο ή και στα υγιή παιδιά (μαζικός εμβολιασμός). Εμβόλιο κατά της Φυματιώσεως, BCG (Βάκιλλος των Calmette-Guérin) Το εμβόλιο κατά της φυματιώσεως, BCG, που χρησιμοποιείται και στη χώρα μας, προέρχεται από τον αρχικό βάκιλλο των Cal­ mette-Guérin. Ο αριθμός των μυκοβα­κτη­ ριδίων ανά δόση κυμαίνεται από 200.0001.000.000. Διατίθεται σε μορφή σκόνης (λυό­φιλο). Η ανασύσταση με το διαλύτη γίνεται κατά τη στιγμή της χορηγήσεως. Το εμβόλιο χορηγείται ενδοδερμικώς στη θέση του δελτοειδούς και σπανίως συνδέεται με σοβαρές επιπλοκές, όπως γενικευμένη νόσο ή οστεομυελίτιδα. Συχνότερες είναι οι τοπικές ανεπιθύμητες ενέργειες (εξέλκωση, απόστημα λεμφαδένων). Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου έχει αποτελέσει το αντικείμενο πολλών μελετών και αμφισβητήσεων. Το εμβόλιο BCG προφυλάσσει τα βρέφη από τις αιμα­ τογενείς επιπλοκές της νόσου (μηνιγγίτιδα, κεχροειδής φυματίωση) σε υψηλό ποσοστό (85-95%), αλλά η προστασία που προσφέ­ ρει από τη φυσική νόσηση ανέρχεται σε 60-70%, για περίπου 10 έτη. Η ηλικία που

Εμβόλια για Βρέφη και Παιδιά

εφαρμόζεται ο εμβολιασμός καθορίζεται από το δείκτη φυματιώδους δια­μο­λύνσεως μιας χώρας. Στην Ελλάδα υπολογίζεται ότι είναι 3-4%, γιαυτό και η ηλικία που γίνεται ο εμβολιασμός με βάση τις οδηγίες του Πα­ γκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) είναι η ηλικία 6-7 ετών. Το κυριότερο μειονέκτημα του εμβολίου BCG είναι η ιδιότητά του να τροποποιεί την επιβραδυνομένη υπερευαισθησία που ελέγχεται με την αντίδραση Man­toux, με αποτέλεσμα να μην είναι δυνατή η διάκριση της φυσικής μολύνσεως σε ένα εμβολιασμένο παιδί που εκτέθηκε σε φυ­ ματίωση. Το γεγονός αυτό, σε συνδυασμό με επιδημιολογικά ­στοιχεία, όπως και το ότι το ποσοστό των εμβολιαζόμενων παιδιών δεν υπερβαίνει το 25%, αποτελούν ισχυρά επιχειρήματα για την τροποποίηση της πο­ λιτικής του εμβολιασμού στο άμεσο μέλλον, που θα στοχεύει στον εμβολιασμό μόνον των ομάδων αυξημένου κινδύνου. Εμβόλιο κατά της Ηπατίτιδας Β (Hep B) Η ανακάλυψη του HΒsAg (επιφανειακού αντιγόνου της ηπατίτιδας Β) ήταν καθορι­ στική για την παρασκευή εμβολίου κατά της ηπατίτιδας Β. Τα εμβόλια πρώτης γε­νεάς παρασκευάσθηκαν από το πλάσμα φορέων του αντιγόνου επιφανείας της ηπατίτιδας Β. Ο προσδιορισμός της γονιδιακής δο­ μής επέτρεψε αργότερα την παραγωγή εμβολίου με γενετικό ανασυνδυα­σμό και τη δυνατότητα ευρύτερης εφαρμογής του. Το εμβόλιο δεν έχει ανεπιθύμητες ενέργειες και η προστασία που προσφέρει υπερβαίνει τα 12 έτη. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, ο εμβολιασμός κατά της ηπατίτιδας Β πρέπει να περιλαμβάνει όλα τα βρέ­φη και τους εφήβους, καθώς και τους ενήλικες που ανήκουν στις ομάδες υψηλού κινδύ­ νου. Είναι γνωστόν, εξάλλου, ότι η κά­θετη

1795

μετάδοση του HBV στα βρέφη προκαλεί σε υψηλό ποσοστό χρονία ιοφορεία, γιαυτό και επιβάλλεται η ­προσπάθεια ελέγχου της νόσου να επικεντρωθεί στον έλεγχο των οροθετικών εγκύων και την προφύλαξη των νεογνών τους. Το 1998 εφαρμόσθηκε στη χώρα μας ο υποχρεωτικός εμβολιασμός των βρεφών σε ολόκληρο τον πληθυσμό. Στα βρέφη των οροθετικών μητέρων, γίνεται ­αμέσως μετά τη γέννηση, η πρώτη δόση του εμβολίου με ταυτόχρονη χορήγηση ειδικής ανοσο­ σφαιρίνης (συνδυασμός ενεργητικής και παθητικής ανοσοποιήσεως). Η 2η δόση γίνεται τον 1ο μήνα και η 3η τον 6ο μήνα. Σε περίπτωση που μετά την 3η δόση δεν έχει επιτευχθεί προστατευτικός τίτλος αντι­ σωμάτων, χορηγείται και 4η δόση. Με το ανωτέρω σχήμα ανοσοπροφυλάξεως, ο κίνδυνος μολύνσεως των νεο­γνών και η παραμονή χρόνιων φορέων έχει σχεδόν μηδενισθεί. Ο εμβολιασμός των βρεφών οροαρνητι­ κών μητέρων αρχίζει συνήθως το 2ο μήνα. Για την καλύτερη αντισωματική απάντηση, ο ελάχιστος χρόνος μεταξύ 1ης και 2ης δόσεως θεωρείται ο ένας μήνας, ενώ η 3η δόση πρέπει να απέχει τουλάχιστον 4 μήνες από την πρώτη δόση. Η ε­φαρμογή προγράμματος γενικού εμβολιασμού για την ηπατίτιδα Β δημιουργεί ευοίωνες προ­ οπτικές για την καταπολέμηση της νόσου και των επιπλοκών της στο άμεσο μέλλον. Εμβόλιο κατά της Ηπατίτιδας Α (Hep A) Ο ιός της ηπατίτιδας Α προκαλεί οξεία αλλά ηπία λοίμωξη και εγκαταλείπει μόνιμη ανοσία. Σε αντίθεση με τον ιό της ηπατίτιδας Β δεν προκαλεί χρονία λοίμωξη, χρόνιους φορείς και απώτερες σοβαρές επιπλοκές. Η διασπορά του ιού είναι μεγάλη σε χώρες με ιδιαιτέρως χαμηλές συνθήκες διαβιώ­ σεως. Η βελτίωση όμως του κοινωνικο-

1796

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

υγειονομικού επιπέδου συνοδεύεται από αύξηση του ποσοστού των ευαισθήτων ατόμων και τροποποίηση της νοσηρότητας και της βαρύτητας της λοιμώξεως με HAV. Το εμβόλιο κατά της ηπατίτιδας Α περι­ έχει νεκρούς αδρανοποιηθέντες ιούς και κυκλοφορεί σε δύο μορφές διαφορετικής δοσολογίας για τις ηλικίες 2-18 ετών και άνω των 18 ετών. Το σχήμα εμβολιασμού περιλαμβάνει 2 δόσεις με μεσοδιάστημα 6 μηνών. Το εμβόλιο, με βάση οροεπιδημιο­ λογικές μελέτες, προσφέρει μακροχρόνια προστασία. Στο πρόσφατο χρονοδιάγραμ­ μα της Αμερικανικής Ακαδημίας, στο οποίο οι ΗΠΑ είναι χώρα με χαμηλή ενδημικότητα, το εμβόλιο κατά της ηπατίτιδας Α χορηγείται στις ομάδες αυξημένου κινδύνου (ταξιδιώ­ τες, εργαζόμενοι σε νοσοκομεία, παιδιά προσωπικό βρεφονηπιακών σταθμών κ.ά.) μετά την ηλικία των 24 μη­νών. Η Ελλάδα, συμφώνως με πρόσφατα επιδημιολογικά στοιχεία, κατατάσσεται στις χώρες με χα­ μηλή ενδημικότητα. Το βασικό ερώτημα του εμβολίου κατά της ηπατίτιδας Α είναι οι πραγματικές του ενδεί­ ξεις που διαφοροποιούνται αναλόγως με την ενδημικότητα της ηπατίτιδας. Συμφώ­ νως με τον Παγκόσμιο Οργανισμό ­Υγείας μόνον η ενσωμάτωση του εμβολίου κατά της ηπατίτιδας Α στο εθνικό πρόγραμμα εμβολιασμών μιας χώρας μπο­ρεί να ελέγξει τη νόσο. Η πολιτική του εμ­βολιασμού στη χώρα μας κατά της ηπατίτιδας Α μέχρι σή­ μερα δεν είναι ­ενιαία. Σημαντικό ποσοστό παιδιών εμβολιάζεται μετά την ηλικία των 10 ετών ενώ άλλα μετά την ηλικία των 2 ετών. Συζευγμενα Εμβολια (Conjugate Vaccines) Η παρασκευή και η εφαρμογή του συζευγ­ μένου εμβολίου κατά του αιμοφίλου τύπου b (Hib), με το οποίο έγινε δυνατή η εκρίζωση

της νόσου, δημιούργησε τις προ­οπτικές για την παρασκευή και άλλων εμ­βολίων. Αντιμηνιγγιτιδοκοκκικό εμβόλιο οροομάδας C (Meningococcal Conjugate C Vaccine - MCC) Ο ολιγοσακχαρίτης του μηνιγγιτιδοκόκκου συνδέθηκε με πρωτεϊνικό φορέα (διφθεριτι­ κή ή τετανική τοξίνη) και είναι ανοσογόνος ακόμα και σε βρέφη <2 ετών. Το εμβόλιο είναι προαιρετικό στη χώρα μας και γίνεται σε 3 δόσεις πριν την ηλικία του ενός έτους ή σε μία δόση σε ηλικία μεγαλύτερη των 12 μηνών. Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου για την πρόληψη της νόσου αποδείχθηκε μετά την εφαρμογή του σε εθνικό επίπεδο στην Αγγλία. Το εμβόλιο αυτό δεν περιλαμβάνε­ ται μέχρι σήμερα στο εθνικό πρόγραμμα εμβολιασμών της χώρας μας. Συζευγμένο επταδύναμο αντιπνευμονιοκοκκικό εμβόλιο (Heptavalent Pneumococcal Conjugate Vaccine - PCV 7) Το εμβόλιο περιέχει 7 οροτύπους που ευθύνονται μόνον για το 80% των πνευ­ μονιοκοκκικών λοιμώξεων. Η εφαρμογή του PVC 7 στην Αμερική από το 2000 είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση κατά 93% των διεισδυτικών λοιμώξεων (μηνιγγίτιδαμικροβιαιμία), κυρίως σε βρέφη, κατά 73% των περιπτώσεων λοβώδους πνευμονίας και κατά 7% των περιπτώσεων οξείας μέ­ σης πυώδους ωτίτιδας. Το εμβόλιο συνιστάται για όλα τα βρέφη από 2 μηνών μέχρι 5 ετών. Το πλήρες σχήμα εμβολιασμού περιλαμβάνει 3 δόσεις εμβολιασμού 2-4-6 μηνών και 1 δόση επα­ ναληπτική σε ηλικία 12-15 μηνών. Το εμβόλιο αναμένεται να κυκλοφορήσει και στη χώρα μας στο άμεσο μέλλον.

Εμβόλια για Βρέφη και Παιδιά

Πολυδύναμα εμβόλια (Combination Vaccines) Ο στόχος των πολυδυνάμων εμβολίων είναι η μεγιστοποίηση της εμβολιαστικής κα­ λύψεως και η ελαχιστοποίηση του αριθμού των ενέσεων. Προσφάτως, διατίθεται στην αγορά σημαντικός αριθμός πολυδυνάμων εμβολίων (π.χ. συνδυασμός 6 αντιγόνων, διφθερίτιδας-τετάνου-κοκκύτη, πολιομυε­ λίτιδας, αιμοφίλου τύπου b, ηπατίτιδας Β). Τα πολυδύναμα εμβόλια είναι α­σφαλή και η αντισωματική απάντηση είναι απολύτως ικανοποιητική για κάθε ένα από τα αντιγόνα που περιέχουν. Πιστεύεται ότι θα αυξήσουν σημαντικά τη συμμόρφωση του πληθυσμού στους εμβολιασμούς. Εμβόλιο κατά της Γρίππης Το τριδύναμο εμβόλιο με αδρανοποιημέ­ νους ιούς που κυκλοφορεί συστήνεται για τις ομάδες παιδιών με αυξημένο κίνδυνο. Τα τελευταία 2 έτη ­περιλαμβάνονται σε αυτές τις ομάδες και τα παιδιά ηλικίας 6-23 μηνών που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο νοσήσεως και επιπλοκών. Ο εμβολιασμός όμως αυτής της ομάδας παιδιών δημιουργεί πολλούς προβληματι­σμούς. Προβλέπεται ότι με την κυκλοφορία του εμβολίου που περιέχει ζώντες εξα­σθενημένους ιούς και χορηγείται με ψεκασμό, η χρήση του αντι­ γριππικού εμβολίου θα επεκταθεί. Πολυσακχαριδικά εμβόλια (Polysaccharide Vaccines) Τα πολυσακχαριδικά εμβόλια που πα­ ρασκευάσθηκαν τη δεκαετία του ’70 για την πρόληψη των μηνιγγιτιδοκοκκικών και πνευ­­­μονιοκοκκικών λοιμώξεων δεν ήταν ανοσογονικά για παιδιά ηλικίας <2 ετών, όπως και σε άτομα με δρεπανο- και μικρο­ δρεπανοκυτταρική αναιμία στα οποία οι λοιμώξεις αυτές είναι συχνές, γιαυτό και η εφαρμογή τους ήταν περιορισμένη.

1797

Οι ενδείξεις εμβολιασμού με το διδύναμο αντιμηνιγγιτιδοκοκκικό εμβόλιο (A+C) ή τετραδύναμο Α, C, Y, W-135 περιλαμβά­ νουν ειδικές ευπαθείς ομάδες. Το εμβόλιο έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για έλεγχο επι­δημιών. Το πολυσακχαριδικό αντιπνευμονιοκοκκι­ κό εμβόλιο (Pneumococcal Polysaccha­ride Vaccine, PCV) περιέχει 23 παθογόνους οροτύπους και χορηγείται όπως και το αντι­ μηνιγγιτιδοκοκκικό σε παιδιά με αυξημένο κίνδυνο (πνευμονοπάθεια, καρδιοπάθεια, ανοσοκαταστολή κ.ά.), ηλικίας >2 ετών. Επίλογος Οι νέοι γονείς πρέπει να ενημερώνονται λεπτομερώς για τα εμβόλια, παλαιά και νέα, γιατί βασικός κίνδυνος για την παραμέληση των εμβολιασμών είναι η άγνοια της σο­ βαρότητας των λοιμωδών νοσημάτων τα οποία όμως με τα εμβόλια προλαμβάνονται με επιτυχία. Βιβλιογραφια Black SB, Shinefield HR, Hamsen J, et al.

Postlicensure evaluation of the effectiveness of seven valent pneumococcal conjugate vac­ cine. Pediatr Infect Dis J 2001; 20:1105-7.

CDC. General recommendations on immuniza­ tion. Recommendation of the Advisory Com­ mittee on Immunization Practices (ACIP) MMWR 2002; 51 (No. RR-2):1-35.

CDC. Prevention and control of influenza. Rec­ ommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) MMWR 2002; 51 (No. RR-3).

CDC. Recommended Childhood and Adolescent Immunization Schedule. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2003; 52(04):1-4.

Jacob JT. The final stages of the global eradica­ tion of polio. N Eng J Med 2000; 343:806-7.

Richmond P, Borrow R, Goldblatt D, et al. Ability of 3 different meningococcal C conjugate vac­ cines to induce immunologic memory after a

1798

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

single dose in UK toddlers. J Infect Dis 2001; 183:160-3.

Schmitt AJ, Kunt M, Ortiz E, et al. Primary vaccination of infants with diphtheria - teta­ nus - acellular pertussis - hepatitis B virus - inactivated polio virus and Ηaemophilus influenzae type b vaccines given as either

separate or mixed infections. J Pediatr 2000; 137:304-12.

Varicella vaccine. Red book. Report of the Committee on Infectious Diseases, 25th ed.

Elc. Grove Village Ik. American Academy of Pediatrics, 2000; 632-8.

74

EMΒΟΛΙΑ ΓΙΑ ΕΝΗΛΙΚΕΣ

Εισαγωγή

ιδιαιτέρου επαγγέλματος ή τρόπου ζωής καθώς και οι ταξιδιώτες. Στον Πίνακα 74.1 παρουσιάζονται οι πλέον συνηθισμένες ενδείξεις εμ­β ολιασμού στους ενήλικες, ενώ σπανιότερα εμβόλια περιγράφονται στο κείμενο. Επί­σης στον Πίνακα 74.2 αναγράφονται συνοπτικά τα κυριότερα εμβόλια που χορηγούνται στους ταξιδιώτες.

Αντώνιος Παπαδόπουλος

Ο συστηματικός εμβολιασμός των ενηλίκων είναι δυνατόν, όπως και στα παιδιά, να μειώσει σημαντικά τη θνησιμότητα και τη νοσηρότητα από αρκετές νόσους. Παρόλα αυτά η χορήγηση ­εμβολίων στους ενηλίκους δεν αποτελεί συνήθη πρα­κτική, εκτός λίγων εξαιρέσεων. Τα τελευταία χρόνια καταβάλλεται ­προσπάθεια να εμβολιασθούν άτομα, που εμ­φανίζουν υψηλότερο κίνδυνο νoσήσεως εξαιτίας μεγάλης ηλικίας, ανοσοκαταστολής, χρονίας υποκειμένης νόσου,

Εμβόλια έναντι της γρίππης Υπάρχουν τρεις τύποι εμβολίων που αποτελούνται: 1) από πλήρη αδρανοποι-

Πίνακας 74.1. Συνιστώμενοι εμβολιασμοί στους ενήλικες

Εμβόλιο

Ειδικές περιπτώσεις

Ηλικία 18-64 >65 ΑνοσοκαΧρονία Υγειο- ετών ετών ταστολή νόσος νομικοί Κύηση

Γρίππης Ε Ε Ε Ε Streptococcus Ε Ε Ε pneumoniae Ηaemophilus influ- Ε enzae τύπου b Hπατίτιδας Α Ε Εγ Ε Ηπατίτιδας Β Εγ Τd Ε Ε Ε Ε Ε Ιλαράς Ε Α Ε Παρωτίτιδας Ε Α Ε Ερυθράς Ε Α Ε Ανεμευλογιάς Ε Ε Α Ε

Σπληνεκτομήα

Ε Eβ

Ε Ε

Eβ

Ε

Εβ Εβ Ε Α Α Α Α

Σύμβολα. Ε: ενδείκνυται – Α: αντενδείκνυται. Παρατηρήσεις. Οι εμβολιασμοί γίνονται σε ευαίσθητα άτομα και εφόσον δεν υπάρχουν άλλες αντενδείξεις. Ιδιαίτερα σχόλια για κάθε εμβόλιο αναπτύσσονται στο κείμενο. αΕνδείκνυται επίσης το εμβόλιο κατά του μηνιγγιτιδοκόκκου. βΧορηγείται πριν την ανοσοκαταστολή ή τουλάχιστον 12 μήνες μετά από μεταμόσχευση. Σε χρόνια νόσο χορηγούνται ισχυρότερα σχήματα σε περισσότερες δόσεις. γΧορηγούνται στην κύηση μόνο σε ειδικές περιπτώσεις και σε υψηλό κίνδυνο νοσήσεως π.χ. σε έκθεση, ταξίδι σε ενδημική περιοχή, ομάδα υψηλού κινδύνου.

1799

1800

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Πίνακας 74.2. Εμβόλια για ταξιδιώτες [Ryan ET, Kain KC. N Engl J Med 2000; 342:1716-25 (τροποποιημένος)] Νόσος Εμβόλιο Ηλικία

Δοσολογικό σχήμα

Αναμνηστική δόση

Ηπατίτιδα Α

Aδρανοποιημένος ιός

≥2 ετών

Mήνες: 0 και 6-18

≥10 έτη

Ηπατίτιδα Β

Ανασυνδυασμένο επιφανειακό αντιγόνο

Όλες

Μήνες: 0.1 και 6

Όχι συνήθως

Κίτρινος πυρετός

Ζωντανό εξασθενημένο 17D στέλεχος

≥9μηνών

Μία δόση

10 έτη

Τυφοειδής πυρετός

Αδρανοποιημένο στέλε- ≥6 μηνών χος Salmonella typhi. Ζωντανό εξασθενημένο ≥6 ετών Τy21α στέλεχος Πολυσακχαριδικό Vi ≥2 ετών

Μήνες: 0-1

3 έτη

4 δόσεις PO, κάθε 2 ημέρες Μία δόση

5 έτη

Χολέρα

2 έτη

Aδρανοποιημένο ≥6 μηνών Εβδομάδες: 0, 1-4 στέλεχος Αδρανοποιημένο ≥2 ετών Εβδομάδες: 0, 1-6 στέλεχος + υπομονάδα Β (WC-rBC).

Zωντανό εξασθενη- ≥2 ετών Μία δόση μένο στέλεχος (CDV-103 HgR)

6 μήνες

Λύσσα

Aπό κυτταρο- Όλες καλλιέργειες (HDCV, RVA, PCEC)

Πριν την έκθεση Εβδομάδες: 0, 1, 3-4

≥6-36 μήνες

Μηνιγγιτι- δοκοκκική μηνιγγίτιδα

Πολυσακχαριδικό (Α/C/Y/W 135)

≥2 ετών

Μία δόση

≥3-5 έτη

Νόσος Lyme

OspA

15-70 ετών

Μήνες: 0, 1 και 12

Άγνωστο

Ιαπωνική Αδρανοποιημένος ιός ≥1 έτος εγκεφαλίτιδα

Εβδομάδες: 0, 1, 2 ή4

≥3 έτη

Φυματίωση

Μία δόση

Όχι

BCG

Όλες

ημένο ιό, που είναι αντιγονικός αλλά όχι λοιμογόνος, 2) από κατακερματισμένα ιικά σωμάτια (subvirion vaccines), και 3) από υπομονάδες (subunit vaccines), που είναι τα κεκαθαρμένα αντιγόνα επιφανείας αιμοσυγκολλητίνη (ΗΑ) και νευραμινιδάση (ΝΑ). Οι δύο τελευταίοι τύποι (split virus vaccines) είναι αυτοί που χρησιμοποι-

2 έτη 6 μήνες

ούνται συχνότερα και παρουσιάζουν τις λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Τα αντιγριππικά εμβόλια συντίθενται από ιούς, που αντιγονικώς προσομοιάζουν πο­ λύ με τα κυκλοφορούντα στην κοινότητα στελέχη της γρίππης Α και Β. Η σύστασή τους αλλάζει κάθε χρόνο, συμφώνως με τις οδηγίες του Π ­ .Ο.Υ. Τα τελευταία χρόνια

Εμβόλια για Ενήλικες

τα εμβόλια περιέχουν τρεις αδρανοποιημένους ιούς, δύο τύπους Α (Η3Ν2 και Η1Ν1) και έναν τύπου Β. Τα εμβόλια αυτά φαίνεται ότι καλύπτουν και τον προσφάτως (2001) ανακαλυφθέντα υπότυπο Η1Ν2, που προέρχεται από γενετική αναδιάταξη των υποτύπων της γρίππης Α. Το αδρανοποιημένο εμβόλιο είναι αντιγονικό και επάγει ανοσία στο 60-90% των ενηλίκων. Τα επίπεδα ανοσίας είναι χαμηλότερα, αλλά σχετικά ικανοποιητικά ­σ τους ηλικιωμένους, στους ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες, στους σπληνεκτομηθέντες και στους μεταμοσχευθέντες. Τα α­ν τι­σώματα αυξάνονται περίπου δύο εβδο­μ άδες μετά τον εμβολιασμό και η ανοσία διαρκεί σχεδόν ένα έτος. Ο εμβολιασμός μειώνει κατά 80% τη θνη­τότητα από τη γρίππη, αποτρέπει την εμφάνιση επιπλοκών της νόσου και ελαττώνει τον αριθμό των νοσηλειών και την αποχή από την εργασία. Το αντιγριππικό εμβόλιο συνιστάται: 1. Σε άτομα μεγαλύτερα των 65 ετών. Σε ορισμένες χώρες (ΗΠΑ) συνιστάται να γίνεται και σε άτομα μεγαλύτερα των 50 ετών, διότι αυτά σε ποσοστό 24-32% παρουσιάζουν υποκείμενα νοσήματα για τα οποία ενδείκνυται ο εμβολιασμός.

2. Σε άτομα υψηλού κινδύνου με χρόνια υποκείμενα νοσήματα, όπως πνευμονικό εμφύσημα, χρονία βρογχίτιδα, βρογχικό άσθμα, συμφορητική καρδιακή α­νε­πάρκεια, αλκοολισμό και αλκοολική κίρ­ρωση, σακχαρώδη διαβήτη, νεφρική ανεπάρκεια, σπληνεκτομή και λειτουργική ασπληνία π.χ. αιμοσφαιρινοπάθεια (για την αποφυγή των δευτερογενών βακτηριακών λοιμώξεων) και ανοσοκαταστολή από οποιαδήποτε αιτία (π.χ. κακοήθεια, μεταμόσχευση, ανοσοκατασταλτική θεραπεία, HIV λοίμωξη). Επίσης σε άτομα με νευρομυϊκές διαταραχές (π.χ. άνοια, σπασμούς, βλάβες νωτιαίου

1801

μυελού κ.λπ.), που είναι επιρρεπή να παρουσιάσουν διαταραχές της αναπνευστικής λειτουργίας και πνευμονία εξ εισροφήσεως.

3. Σε εγκύους κατά το 2ο και 3ο τρίμηνο της κυήσεως, όταν αυτά συμπίπτουν με την περίοδο εξάρσεως της νόσου.

4. Σε όλους τους υγειονομικούς που περιθάλπουν άτομα υψηλού κινδύνου, ­σ τους τροφίμους και τους υπαλλήλους ­γηροκομείων και κέντρων αποκαταστάσεως καθώς και σε άτομα που παρέχουν φροντίδα σε ηλικιωμένους κατ’ οίκον.

5. Στους υπαλλήλους, που ευρίσκονται σε υπεύθυνες κρατικές θέσεις.

6. Στους ανεμβολίαστους διεθνείς ταξιδιώτες που παρουσιάζουν υψηλό κίνδυνο νοσήσεως. Η περίοδος εξάρσεως της γρίππης στο Νότιο Ημισφαίριο είναι κατά τους μήνες Απρίλιο έως Σε­π τέμβριο, ενώ στις τροπικές χώρες διαρκεί όλο το έτος.

7. Στα παιδιά και τους εφήβους που λαμβάνουν χρονίως ασπιρίνη, για την αποφυγή του συνδρόμου Reye. Το εμβόλιο χορηγείται κάθε χρόνο και κατά προτίμηση τον Οκτώβριο ή το Νοέμβριο, αλλά μπορεί να χορηγηθεί και το χειμώνα ή σε περιόδους επιδημίας. Χορηγείται επίσης πριν ή τουλάχιστον 6 μήνες μετά τη μεταμόσχευση αρχεγόνων αιμοποιητικών κυττάρων (Hematopoietic Stem Cell Transplant - HSCT) από περιφερικό αίμα ή το μυελό των οστών. Ενίεται 0.5 ml του εμβολίου ενδομυϊκώς ή στο βάθος υποδορίως στο δελτοειδή μυ. Δεν χρειάζεται δεύτερη δόση μέσα στον ίδιο χρόνο. Δεν χορηγείται όταν έχει σημειω­θεί σοβαρή αλλεργική αντίδραση σε προη­γούμενο εμβολιασμό, όταν υπάρχει ιστορικό αλλεργίας στα αυγά ή κατά τη διάρκεια μιας οξείας εμπύρετης νόσου. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια είναι το παροδικό άλγος στην περιοχή της ενέσεως

1802

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

(10-64%). Σπανίως (<1%) και ιδίως στους πρωτεμβολιαζομένους εμφανίζεται πυρετός, ρίγος και κακουχία, συνήθως εντός 6-12 ωρών μετά τον εμβολιασμό και διαρκεί 1-2 ημέρες. Πολύ σπάνια παρουσιάζεται αναφυλακτική αντίδραση, αγγειίτιδα και δερματομυοσίτιδα. Αναφέρεται ότι σχετίζεται με μία περίπτωση συνδρόμου GuillainBarré ανά εκατομμύριο εμβολιασθέντων γιαυτό είναι σκόπιμο να μην χορηγείται σε άτομα με ιστορικό εμφανίσεως του συνδρόμου ή με ενεργό νευρολογική νόσο. Έχει προσφάτως (2003) εγκριθεί στις ΗΠΑ η χρήση ενός εμβολίου για ενδορρινική χορήγηση, που περιέχει ζώντα εξασθενημένο ιό της γρίππης (Live-Attenuated Influenza Virus - LAIV). Το εμβόλιο αποτελείται από γενετικώς τροποποιημένα στελέχη του ιού της γρίππης, που είναι προσαρμοσμένα να αναπτύσσονται στις χαμη­λές θερμοκρασίες του ανωτέρου αναπνευστικού (250C), αλλά όχι στις υψηλές του κατωτέρου αναπνευστικού συστήματος. Στα στελέχη αυτά ενσωματώνονται γενετικώς τα γονίδια της ΗΑ και της ΝΑ, που επικρατούν στην κοινότητα κάθε χρόνο. Το εμβόλιο επάγει συστηματικές αντιδράσεις (παραγωγή αντισωμάτων, διέγερση Τ λεμφοκυττάρων) καθώς και τοπική αύ­ξηση των ΙgA αντισωμάτων στο ρινικό βλεν­νογόνο, ενώ επίσης φαίνεται να ελαττώνει τη φορεία του άγριου ιού (wild virus). Παρέχει προστασία έναντι της γρίππης σε ποσοστό 83-93%. Έχει επίσης παρατηρηθεί στις ΗΠΑ μείωση των εμπυρέτων επεισο­δίων μέσης ωτίτιδας κατά 27% καθώς και της καταναλώσεως αντιβιοτικών κατά 45%. Στις ΗΠΑ το εμβόλιο προς το παρόν χορηγείται σε άτομα 5-49 ετών, χωρίς υποκειμένη νόσο, που δεν έρχονται σε επαφή με ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Έχει παρατηρηθεί αύξηση των επεισοδίων βρογχικού άσθματος σε παιδιά 12-59 μηνών, γιαυτό και δεν χορηγείται

σε άτομα με ιστορικό αυτής της νόσου. Δεν υπάρχει ακόμη επαρκής εμπειρία και αντενδείκνυται η χρήση του σε νεογνά, υπερήλικες, εγκύους καθώς και σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Αντενδείκνυται επίσης σε άτομα με αλλεργία στα αυγά, με ιστορικό συνδρόμου Guillain-Barré και στα παιδιά που λαμβάνουν χρονίως ασπιρίνη. Ορισμένες μελέτες δείχνουν ότι πιθανόν να είναι ασφαλές σε άτομα με χρονία αποφρακτική πνευμονοπάθεια και κυστική ίνω­ση. Το εμβόλιο χορηγείται ενδορρινικώς (0.25 ml σε κάθε ρώθωνα), άπαξ ετησίως τον Οκτώβριο. Στις ηλικίες 5-8 ετών, όταν χορηγείται για πρώτη φορά, δίδεται σε δύο δόσεις, με μεσοδιάστημα 6-10 εβδομάδων. Προκαλεί ρινόρροια, ρινική συμφόρηση, κυνάγχη, κεφαλαλγία και χαμηλό πυρετό. Ο ιός παραμένει στις ρινικές εκκρίσεις επί 7 ημέρες και υφίσταται μικρή πιθανότητα (0.5-2.4%) με­ταδόσεως του ιού του εμβολίου σε ανεμβολίαστα άτομα. Το εμβόλιο διατηρείται στην κατάψυξη (<-150C). Τα τελευταία χρόνια ευρίσκονται σε εξέλιξη εκτεταμένες έρευνες για τη δημιουργία ενός εμβολίου για την πρόληψη μιας πιθανής πανδημίας από το στέλεχος Η5Ν1 της γρίππης Α των πουλερικών (avian influenza). Στις έρευνες αυτές χρησιμοποιούνται νεώτερες κυτταρικές καλλιέργειες (π.χ. από κύτταρα πιθήκου ή κυνός) ή ιδιαίτερες τεχνικές μοριακής βιολογίας όπως η γενετική επαναδιάταξη (reverse genetics - reassortment), που επιτρέπει την ταχεία και οικονομική επανακατασκευή του ιού μέσω πλασμιδίων, που μεταφέρουν τα γονίδιά του. Μία προκαταρκτική κλινική μελέτη φάσεως Ι απέδειξε πολύ πρόσφατα (Αύγουστος 2005) ότι ένα γενετικά κατασκευασμένο εμβόλιο είναι δυνατόν να επάγει αντισωματική απόκριση σε υγιείς ενήλικες και δημιούργησε σοβαρές ελπίδες δημιουργίας ενός αποτελεσματικού εμβολίου έναντι του στελέχους Η5Ν1.

Εμβόλια για Ενήλικες

Εμβόλια έναντι του Streptococcus pneumoniae Στους ενήλικες έχει χρησιμοποιηθεί το πολυδύναμο πολυσακχαριδικό εμβόλιο (PPV 23), που περιέχει κεκαθαρμένα αντιγόνα από την κάψα 23 οροτύπων του μικροβίου (ορότυποι 1, 2, 3, 4, 5, 6Β, 7F, 8, 9V, 9N, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F και 33F). Οι ορότυποι αυτοί προκαλούν το 88% τουλάχιστον των σοβαρών περιπτώσεων νόσου από πνευμονιόκοκκο που συνήθως συνοδεύονται από ­βακτηριαιμία. Το εμβόλιο καλύπτει επίσης το 73% των στελεχών που προκαλούν βακτηριαιμία μετά από σπληνεκτομή, καθώς και πολλά στελέχη που έχουν αναπτύξει αντοχή στην πενικιλλίνη και άλλα αντιβιοτικά. Τα επίπεδα των ειδικών αντισωμάτων αρχίζουν να αυξάνονται μία εβδομάδα μετά την ανοσοποίηση και παραμένουν σε υψηλά επίπεδα στο 80% τουλάχιστον των υγιών ενηλίκων επί πέντε ή περισσότερα έτη. Ικανοποιητικά επίπεδα αντισωμάτων διατηρούν και οι σπληνεκτομηθέντες, ενώ οι ασθενείς με σοβαρή υποκειμένη νόσο ή ανοσοκαταστολή, παρουσιάζουν μειωμένη αντισωματική αντίδραση. Eντούτοις πρέπει να τονιστεί ότι τα επίπεδα φορείας των εμβολιαζομένων δεν επηρεάζονται. Το εμβόλιο προλαμβάνει τη ­βακτηριαιμική νόσο σε ποσοστό 50-80%, ενώ παρέχει επίσης σημαντική προστασία (65-84%) και σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, στεφανιαία νόσο, καρδιακή ανεπάρκεια, χρόνια πνευμονοπάθεια και ασπληνία. Φαίνεται ότι είναι λιγότερο αποτελεσματικό σε ασθενείς με σοβαρή ανοσοκαταστολή καθώς και για περιπτώσεις πνευμονίας που δεν συνοδεύεται από βακτηριαιμία. Παλαιό-τερες παρατηρήσεις και πρόσφατες μετα-αναλύσεις έχουν αποδείξει την αξία του εμβολίου στους ηλικιωμένους στις

1803

ανα­π τυσσόμενες χώρες. Το γεγονός αυτό δεν έχει πιστοποιηθεί σε μετα-αναλύσεις που προέρχονται από ανεπτυγμένες χώρες. Η αποτελεσματικότητά του στην προφύλαξη έναντι της μηνιγγίτιδας δεν έχει αποδει­χθεί και λίγες πληροφορίες υπο­ δεικνύουν ότι ίσως να παρέχει προστασία σε ποσοστό περίπου 50%. Το π ο λ υ σ α κ χ α ρ ι δ ι κ ό ε μ β ό λ ι ο ­χορηγείται: α) Σε ανοσοεπαρκή άτομα ηλικίας >65 ε­τών καθώς και σε άτομα με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και ­μυοκαρδιοπάθεια, χρονία αποφρακτική πνευμονοπάθεια, χρόνιο αλκοολισμό και κίρρωση του ήπατος, σακχαρώδη διαβήτη, κοιλιοκάκη και διαφυγή ΕΝΥ. Ενδείκνυται επίσης όταν υπάρχουν ειδικές περιβαλλοντολογικές ή κοινωνικές συνθήκες (γηροκομεία, ιδρύματα) και σε ειδικούς και για αγνώστους λόγους ευπαθείς πληθυσμούς (ιθαγενείς της Αλάσκας και Ινδιάνοι). β) Σε ασθενείς με λειτουργική ή ανατομική ασπληνία. Σε περίπτωση προγραμματισμένης σπληνεκτομής το εμβόλιο χορηγείται τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν την επέμβαση ή αμέσως μετά την ανάρρωση και πριν την έξοδο του ασθενούς από το Νοσοκομείο, ώστε να έχει ελαχιστοποιηθεί η κατασταλτική επίδραση της ­εγχειρήσεως. Συνιστάται και η χορήγηση πενικιλλίνης ΡΟ (1.5 εκατ. iu ανά 12ωρο μία ώρα προ του φαγητού επί 12 μήνες). γ) Σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με λευχαιμία, λέμφωμα, νόσο του Hodg­ kin, πολλαπλούν μυέλωμα, HIV λοίμωξη (­­ιδίως με αριθμό CD4+ T ­λεμφοκυττάρων >200/mm3), γενικευμένη ­κακοήθεια, χρο­ νία νεφρική ανεπάρκεια, νεφρωσικό σύν­ δρομο, σε ασθενείς που λαμβάνουν υψη­λές δόσεις κορτικοειδών (κατά προτίμηση 2 εβδομάδες πριν την έναρξη χο­ρη­γήσεως) ή ανοσοκατασταλτική χημειοθεραπεία (2 εβδομάδες πριν ή ­τουλάχιστον 6 μήνες

1804

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

μετά το πέρας της λήψης τους) καθώς και σε μεταμόσχευση οργάνου (πριν την ε­πέμβαση) ή HSCT (στην τε­λευταία περί­ πτωση ο εμβολιασμός γίνεται 12 και 24 μήνες μετά τη μεταμό­σ χευση). Το εμβόλιο συνιστάται να επαναλαμβάνεται: 1) Σε άτομα >65 ετών, εφόσον ο αρ­χικός εμβολιασμός έγινε όταν αυτά ήταν <65 ετών και έχουν περάσει τουλάχιστον 5 χρόνια από τότε. Εάν ο πρώτος εμβολιασμός έχει γίνει σε ηλικία >65 ετών, τότε αυτός δεν επαναλαμβάνεται. 2) Σε ανοσοκατεσταλμένους και σε άτομα με λειτουργική ή ανατομική ασπληνία ή νεφρωσικό σύνδρομο, εφόσον έχουν περάσει 5 χρόνια από τον αρχικό εμβολιασμό. Σε περιπτώσεις μεταμοσχεύσεως συμπαγούς οργάνου μερικοί συστήνουν επανεμβολιασμό 2-3 χρόνια μετά τον αρχικό εμ­βολιασμό. Το εμβόλιο χορηγείται ενδομυϊκώς ή υποδορίως σε μία δόση των 0.5 ml, κατά προτίμηση στο δελτοειδή μυ και μπορεί να συγχορηγηθεί με το εμβόλιο της γρίππης ή άλλα εμβόλια, με ξεχωριστή ένεση στο άλλο χέρι. Η πιο συχνή (30-50%) ανεπιθύμητη ενέργειά του αφορά μία παροδική τοπική αντίδραση στο σημείο της ενέ­ σεως, η οποία είναι ακόμη συχνότερη στον επανεμβολιασμό. Πυρετός και μυαλγίες παρατηρούνται σπανίως (<1%), ενώ σπανιότερες (1/200.000) είναι οι αναφυλακτικές αντιδράσεις. Έχει αναφερθεί ­θρομβοπενία σε περιπτώσεις ασθενών με άνοση θρομβοπενική πορφύρα, που έχουν υποβληθεί σε σπληνεκτομή. Το εμβόλιο αντενδείκνυται σε όσους έχουν παρουσιάσει σοβαρή αλλεργική αντίδραση σε προηγουμένη χο­ ρήγησή του και είναι καλό να μην χορηγείται κατά τη διάρκεια άλλης ­οξείας σοβαρής νόσου. Επίσης δεν έχει εξακριβωθεί η ασφάλειά του κατά την κύηση και ιδίως κατά το 1ο τρίμηνο. Διευκρινίζεται ότι το πολυσακχαριδικό εμβόλιο στερείται αντιγονικότητας σε παιδιά ≤2 ετών.

Η αξία του νέου επταδυνάμου συζευγμένου εμβολίου (conjugate vaccine, PCV 7) έχει διευκρινιστεί για τα παιδιά και ιδιαίτερα για εκείνα που είναι <2 ετών, όμως στους ενήλικες δεν υπάρχει ακόμη η ανάλογη εμπειρία. Υπάρχουν αντικρουόμενα δεδομένα όσον αφορά στην αντιγονικότητα, την ­ασφάλεια, καθώς και στην αποτελεσματικότητά του στις διάφορες πε­ρ ιοχές του κόσμου, όπου επικρατούν έως και 50% διαφορετικοί ορότυποι, σε σχέση με τους οροτύπους του εμβολίου. Το εμβόλιο μειώ­νει τη ρινική φορεία των οροτύπων, που περιέχονται σε αυτό και προκαλεί ελάττωση της διασποράς της νόσου. Προκαταρκτικά αποτελέσματα δεί­χ νουν ότι το PCV7 παρέχει προστασία από σοβαρή νόσο, όχι μόνο στα παιδιά αλλά πιθανότατα και στους ενήλικες, που ζουν μαζί με τα εμβολιασθέν τα παιδιά (βλέ­πε Κεφάλαιο 73). Επί ενδείξεως χορηγήσεως και των δύο εμβολίων συνιστάται μεσοδιάστημα τουλάχιστον δύο μηνών. Εμβόλιο έναντι του Haemophilus influenzae (τύπου b) Το συζευγμένο εμβόλιο για τον ελυτροφόρο τύπο b του Η. influenzae χορηγείται μόνο σε ειδικές ομάδες ενηλίκων ασθενών με υψηλό κίνδυνο εμφανίσεως σοβαρής διηθητικής νόσου. Εδώ περιλαμβάνονται ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία ή σπληνεκτομή καθώς και με ανοσοκαταστολή π.χ. λευχαιμία, λέμφωμα, νόσο του Hodgkin, HIV λοίμωξη, έλλειψη της ΙgG2 ανοσοσφαιρίνης, αντινεοπλασματική χημειοθεραπεία κ.λπ. Το εμβόλιο δεν προστατεύει ασθενείς με χρονία αποφρακτική πνευμονοπάθεια, γιατί οι περιπτώσεις αυ­τές οφείλονται σε στελέχη που δεν καλύπτονται από το εμβόλιο (μη ελυτροφόρα και μη τυποποιούμενα σε οροτύπους στελέχη).

Εμβόλια για Ενήλικες

Στους ενήλικες χορηγείται μία δόση (0.5 ml) ενδομυϊκώς ή υποδορίως στο δελτοειδή μυ. Όταν υπάρχει ένδειξη ­μπορούν να χορηγηθούν συγχρόνως τα εμβόλια για τον πνευμονιόκοκκο και το μηνιγγιτιδόκοκκκο με ξεχωριστές ενέσεις. Επί σπληνεκτομής χορηγείται χρονικώς όπως το εμβόλιο του πνευμονιόκοκκου. Σε περί­πτωση χημειοθεραπείας χορηγείται 10-14 ημέρες πριν την έναρξή της ή του­λάχιστον 3 μήνες μετά τη λήψη της. Επίσης χορηγείται 12, 14 και 24 μήνες μετά από μεταμόσχευση HSCT. Το εμβόλιο δημιουργεί παροδική ερυθρότητα και άλγος στο σημείο της ενέσεως σε ποσοστό 5-30% και πολύ σπάνια πυρετό. Δεν χορηγείται σε ασθενείς με ιστορικό ανα­φυλαξίας σε τυχόν προηγουμένη χορή­ γηση και κατά τη διάρκεια σοβαρών οξέων νόσων. Εάν υπάρχει ένδειξη μπορεί να χο­ρηγηθεί και κατά την κύηση. Εμβόλια έναντι της Neisseria meningitidis Τα τελευταία χρόνια έχει αυξηθεί η επί­ πτω­σ η της μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου στους εφήβους και τους νέους ενήλικες. Στην Ελλάδα κυριαρχεί κυρίως ο ορότυπος Β και λιγότερο ο C. Για τον ορότυπο Β δεν κυκλοφορεί στις Δυτικές χώρες αποτελεσματικό εμβόλιο. Για τους υπολοίπους ορότυπους (Α, C, Y και W135) ­έ χουν κατασκευασθεί πολυσακχαριδικά εμβόλια, όπως επίσης και συζευγμένα εμβόλια. Τα πολυσακχαριδικά εμβόλια είναι μονοδύναμα, διδύναμα και πολυδύναμα και χρησιμοποιούν ως αντιγόνα κεκαθαρμένα πολυσακχαρίδια της κάψας των οροτύπων Α, C, A+C και ­­A+C+Y+ W135. Επάγουν ικανοποιητική αντισωματική αντίδραση στους ενήλικες (αλλά όχι και στα παιδιά <2 ετών) και παρέχουν προ­σ τασία σε ποσοστό 85100% στους εφήβους και τους ενήλικες, που διαρκεί τουλάχιστον για 3 έτη.

1805

Σε μη επιδημική περίοδο συνιστάται εμ­ βολιασμός μόνο σε άτομα υψηλού κινδύνου όπως: α) ασθενείς με σπληνεκτομή ή λειτουργική ασπληνία, β) άτομα με έλλειψη των ­κ λασμάτων του συμ­πλη­ρώματος (C3, C5-9), γ) αλκοολικούς, δ) ταξιδιώτες σε ενδημικές περιοχές και κυ­ρίως στη ζώνη ενδημικότητας κάτω από τη Σαχάρα καθώς και σε προσκυνητές στη Σαουδική Αραβία, ε) υγειονομικούς που χειρίζονται δείγματα του μικροβίου, που μπορούν να νεφελοποιηθούν, στ) στους νεοσυλλέκτους στις Ένοπλες Δυνάμεις, και ζ) σε πρωτοετείς φοιτητές και υπαλλήλους, που ζουν ή εργάζονται σε φοιτητικές κοινότητες, εφόσον το ζητήσουν. Επί­σης συνιστάται μαζικός εμβολιασμός με το κατάλληλο εμβόλιο σε περίοδο εξάρ­σεως ή επιδημίας. Ως έξαρση θεωρείται η εμφάνιση ≥3 κρουσμάτων νόσου σε 3 μήνες σε μία ανοικτή (π.χ. πόλη) ή κλειστή κοινότητα (παιδικός σταθμός, ­σ χολείο, στρατόπεδο κ.λπ.), εφόσον οι ασθενείς αυ­­τοί δεν είχαν έρθει σε στενή επαφή μεταξύ τους και η συ­νο­λική συχνότητα υπερβαίνει τις 10 πε­ρι­π τώσεις ανά 100.000 κατοίκους. Σε μία κλειστή κοινότητα ως όριο μπορεί να χρησιμοποιηθεί η εμφάνιση τουλάχιστον 3 πε­ριπτώσεων νόσου (με συχνότητα >1:1000) εντός ενός μηνός. Ως επιδημία ορίζεται η εμφάνιση 15 τουλάχιστον περιπτώσεων ανά 100.000 άτομα σε μια εβδομάδα, για δύο συνεχόμενες εβδομάδες, με συνεχώς αυξανομένη επίπτωση της νόσου και εξάπλωσή της σε μεγαλύτερα άτομα. Το εμβόλιο χορηγείται ­υποδορίω­ς ή ενδομυϊκώς σε μία δόση των 0.5 ml. Επανεμ­ βολιασμός γενικώς δεν συνιστάται εκτός από περιπτώσεις συνεχιζομένης ­ενδείξεως ή κινδύνου, οπότε επαναχορηγείται σε 3-5 έτη, αλλά τότε συνδέεται με μειωμένη αντισωματική απόκριση. Το εμβόλιο είναι γενικώς καλά ανεκτό και προκαλεί μόνο ήπιες τοπικές αντιδράσεις ή πυρετό. Δεν

1806

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

φαίνεται να επηρεάζει τη φορεία και χορηγείται στην εγκυμοσύνη. Τα συζευγμένα εμβόλια για το μηνιγγιτιδόκοκκο δημιουργήθηκαν με βάση τις ­ίδιες αρχές που διέπουν την κατασκευή των εμ­βολίων για τον H. influenzae και τoν πνευ­­μονιόκοκκο. Η ένωση του πολυ­σακ­χα­ ριδίου της κάψας με την πρωτεΐνη φορέα (π.χ. τη μη παθογόνο διφθεριτική τοξίνη ή την τετανική ανατοξίνη) προσδίδει στα εμ­ βόλια αυτά ισχυρή αντιγονικότητα, επάγει υψηλή βακτηριoκτόνο δράση του ορού και δημιουργεί μακρά ανο­σολογική μνήμη που εξαρτάται από τα Τ λεμφοκύτταρα. Προς το παρόν κυκλοφορεί στην Ελλάδα μονοδύναμο εμβόλιο μόνο για τον ορότυπο C. To εμβόλιο έχει δοκιμασθεί προσφάτως στο Ηνωμένο Βασίλειο κυρίως, σε ευρείας κλίμακας εμβολιασμό του πληθυσμού. Από το τέλος του 1999 μέχρι το Μάρτιο του 2002 παρατηρήθηκε μείωση κατά 94% των περιπτώσεων μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου από ορότυπο C στους εφήβους 15-17 ε­­τών, ενώ μεγάλη μείωση παρατηρήθηκε και στα παιδιά καθώς και σε νέους ενήλικες έως και 20 ετών. Η αποτελεσματικότητά του σε μεγαλύτερες ηλικίες δεν είναι σαφώς προσδιορισμένη εφόσον ελαττώνεται σημαντικά και η επίπτωση της νόσου. Στο Ηνωμένο Βασίλειο το εμβόλιο χορηγείται στα πλαίσια του βασικού υποχρεωτικού εμβολιασμού των παιδιών και συστήνεται να χορηγείται επίσης σε ­νέους έως 24 ετών καθώς και σε άτομα με λειτουργική ή ανατομική ασπληνία. Στην Ελ­λάδα μετά την κυκλοφορία του εμβολίου (2001), παρατηρήθηκε σημαντική μείωση των περιπτώσεων μηνιγγίτιδας από τον ορότυπο C (στοιχεία ΚΕΕΛ και Εθνικού Κέντρου Αναφοράς Μηνιγγιτίδων, 2004). Στους εφήβους και τους ­ενήλικες χορηγείται ενδομυϊκώς ή υποδορίως (0.5 ml) στο δελτοειδή σε μία δόση. Φαίνεται να παρέχει μακροχρόνια προστασία πιθανώς διά βίου.

Έχει αναφερθεί ελάττωση της ρι­νικής φορείας, αλλά αυτό δεν έχει μελετηθεί σε όλες τις ηλικίες. Επίσης δεν έχει παρατηρηθεί αύξηση των ­περιπτώσεων μη­νιγγίτιδας από τον ορότυπο Β, μετά την εισαγωγή του εμβολίου. Το εμβόλιο είναι γενικώς ασφαλές και δη­μ ιουργεί κυρίως τοπικές αντιδράσεις (25%), κεφαλαλγία (10-14%), ναυτία, έμετο, εξάνθημα, μυαλγίες, ­λεμφαδενοπάθεια, ενώ είναι σπανιότατες οι αναφυλακτικές αντιδράσεις (0.24/100.000). Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση του στην κύηση και τους ανοσοκατεσταλμένους. Σε ασθενείς με ασπληνία παρέχει προστασία σε ποσοστό 61-80%. ­Α­ντεν­δείκνυται σε κάθε οξεία εμπύρετο κατάσταση καθώς και όταν αναφέρεται ­υπερευαισθησία σε ­προηγουμένη χορήγηση του πολυσακχαριδικού εμβολίου. Το συζευγμένο εμβόλιο αναμένεται ότι θα βοηθήσει στην καταπολέμηση της νόσου από τον ορότυπο C στα παιδιά, στους εφήβους, στους φοιτητές και τους στρατιώτες, ιδίως κατά τις εξάρσεις της νόσου. Μπορεί να χορηγηθεί 6 μήνες μετά από τη χορήγηση του πολυσακχαριδικού εμβολίου και αυτό συνδέεται με αυξημένη ­αντισωματική απόκριση και στα παιδιά και στους ενήλικες. Προσφάτως (2005) κυκλοφόρησε στις ΗΠΑ και ένα πολυδύναμο συζευγμένο εμβόλιο για το μηνιγγιτιδόκοκκο. Το εμβόλιο αυτό περιέχει 4 οροομάδες (A, C, Y, W-135) συζευγμένες με τοξοειδές της διφθερίτιδας και είναι ιδιαιτέρως αντιγονικό και ασφαλές στους εφήβους και τους ενήλικες. Οι κύριες ενδείξεις του αφορούν παιδιά 11-12 ετών (μαζί με τους υπόλοιπους εμβολιασμούς αυτής της περιόδου) ή μεγαλύτερους εφήβους ή φοιτητές που ζουν σε φοιτητικές εστίες ή άτομα με ασπληνία και διαταραχές του συμπληρώματος. Χορηγείται ενδομυϊκώς στο δελτοειδή μυ, σε μία δόση (0.5 ml). Προκαλεί κυρίως τοπικές αντιδράσεις, πυρετό,

Εμβόλια για Ενήλικες

αρθραλγίες και εξάνθημα και αντενδείκνυται σε άτομα με γνωστή υπερευαισθησία στα συστατικά του. Στην κύηση χορηγείται μόνο εάν υπάρχει σαφής ένδειξη. Εμβόλια έναντι της ηπατίτιδας Β Τα εμβόλια για την ηπατίτιδα Β περιέχουν σωματίδια HbsAg και ­έχουν παρα­χθεί από ανασυνδυασμένο DNA, που πε­ριέ­χει το γονίδιο S του HBV. Το τελευταίο έχει ενσωματωθεί, με τη βοήθεια ενός πλασμιδίου, στο γονιδίωμα του μύκητα Sac­charomyces cerevisiae (ανασυνδυασμέ­ν α εμβόλια). Το εμβόλιο είναι ιδιαιτέρως αντιγονικό και επάγει τη δημιουργία προστατευτικών τίτλων αντισωμάτων ­(anti­-­HBs >10 mΙU/ ml) στο 95-99% των υγιών ενηλίκων. Η αντισωματική απόκριση είναι μικρότερη στους καπνιστές, στους ασθε­νείς με χρονία νεφρική ανεπάρκεια και τους αιματοκαθαιρόμενους, στους ανοσο­κα­­τε­σταλμέ­νους, στους παχυσάρκους, στους ηπατοπα­θείς, στους διαβητικούς, σε όσους ενίουν το εμβόλιο στο γλουτό και μάλιστα υποδορίως, στα επιταχυνόμενα σχήματα και σε άτομα >60 ετών. Το εμβόλιο παρέχει προστασία στο 9095% των εμβολιαζομένων και μάλιστα λίγες εβδομάδες μετά τη δεύτερη δόση. Η προστασία είναι μακρόχρονη, ιδίως όταν ο αρχικός τίτλος των αντισωμάτων είναι >100 mIU/ml και διατηρείται τουλάχιστον επί 15 έτη, ακόμη και επί πτώσεως του τίτλου των αντισωμάτων, διότι το εμβόλιο επάγει την ανοσολογική μνήμη. Στους ενήλικες το εμβόλιο χορηγείται σε άτομα με υψηλό κίνδυνο προσβολής από τον ΗΒV. Στις ομάδες αυτές συμπεριλαμβάνονται: 1) υγειονομικοί με άμεση επα­φή με ασθενείς, αίμα ή άλλα βιολογικά υ­γρά ήδη από την περίοδο της εκπαιδεύσεώς τους, 2) το προσωπικό και οι ένοικοι ιδρυμάτων για άτομα με ειδικές ανάγκες, 3) το προσω-

1807

πικό των φυλακών και οι φυλακισμένοι, 4) οι συγκάτοικοι και οι σεξουα­λικοί σύντροφοι ατόμων με θετικό HbsAg, 5) άτομα με πολλαπλούς σεξουαλικούς συντρόφους, ομοφυλόφιλοι ­χρήστες ενδοφλεβίων ναρκωτικών ουσιών και άτομα με πρόσφατο ιστορικό άλλης σεξουαλικώς μεταδιδομένης νόσου, 6) οι αιματοκαθαιρόμενοι, 7) οι πολυμεταγγιζόμενοι αιμορροφιλικοί, 8) οι ασθενείς με ηπατίτιδα C, 9) οι ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς (π.χ. με HIV λοίμωξη ή μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων ή HSCT), και 10) οι επίνοσοι ταξιδιώτες, που θα ζήσουν >6 μήνες σε περιοχές με υψηλή ενδημικότητα της νόσου (π.χ. Ανατολική Ευρώπη, Μέση Ανατολή, Αφρική κάτω από τη Σαχάρα, Νοτιοανατολική Ασία, Ειρηνικός Ωκεανός, Αμαζόνιος) και οι μετανάστες, που προέρ­χονται από τις περιοχές αυτές. Στους ενήλικες το εμβόλιο χορηγείται ενδομυϊκώς (1 ml) στο δελτοειδή μυ σε 3 δόσεις, κατά τους 0, 1 και 5-7 μήνες. Στους αιματοκαθαιρομένους χορηγούνται 4 δόσεις κατά τους μήνες 0, 1, 2 και 6 σε ποσότητα 2 ml ανά δόση. Το ίδιο σχήμα μπορεί να χορηγηθεί πριν τη μεταμόσχευ­ση συμπαγών οργάνων ή HSCT, ενώ επί­σης χορηγείται 12, 14 και 24 μήνες μετά τη μεταμόσχευση HSCT. Σε ασθενείς που επιθυμούν ταχεία ανάπτυξη αντισωμάτων (π.χ. ταξιδιώτες ή πριν από μεταμόσχευση) είναι δυνατόν να χορηγηθούν επιταχυνόμενα σχήματα (π.χ. 3 δόσεις στις 0, 7, 14 ημέρες ή τους 0, 1 και 2-4 μήνες και άλλη μία στους 12 μήνες). Στους εφήβους συνιστάται εμβολιασμός με 3 δόσεις (0.5 ml) έως την ηλικία των 18 ετών. Αν ο εμβολιασμός έχει κάποτε διακοπεί, συνεχίζεται με την επόμενη δόση. Με τα σημερινά δεδομένα δεν χορηγούνται αναμνηστικές δόσεις. Έλεγχος για anti-HBs και anti-HBc αντι­ σώματα γενικώς δεν συνιστάται προ του εμβολιασμού, εκτός εάν κρίνεται υψηλός ο κίνδυνος εκθέσεως στον ιό. Έλεγχος

1808

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

για την ύπαρξη προστατευτικού τίτλου ­αντι­­σωμάτων πρέπει να γίνεται 1-6 ­μήνες μετά το πέρας του εμβολιασμού στους ­υγειονομικο­ύς, και σε όσους είναι πιθανόν να εμφανίσουν μικρότερη αντισωματική απόκριση (π.χ. ασθενείς με ΗΙV λοίμωξη ή αιματοκαθαιρόμενοι). Οι υγειονομικοί με χαμηλό τίτλο αντισωμάτων (<10 mIU/ml) πρέπει να λαμβάνουν πάλι ένα δεύτερο κύκλο εμβολιασμού, με 3 δόσεις τους 0, 1 και 4-6 μήνες, που συνοδεύεται από επαρκή αντισωματική απόκριση σε ποσοστό 30-50%. Ορισμένοι ερευνητές προτείνουν, αντί ενός πλήρους κύκλου, να γίνεται μόνο μία αναμνηστική δόση, που επάγει όμως επαρκή αντισωματική απόκριση σε ποσοστό 15-25%. Σε ένα ποσοστό <5% οι τίτλοι συνεχίζουν να παραμένουν χαμηλοί και οι υγειο­νομικοί θεωρούνται πλέον ως μη ανταποκρινόμενοι και επίνοσοι. Στους αιματοκαθαιρομένους και τους ανοσοκατεσταλμένους πρέπει να γίνεται έλεγχος αντισωμάτων κάθε χρόνο και επί πτώσεως του τίτλου να επαναλαμβάνεται ένας κύκλος εμβολιασμού. Εάν οι τίτλοι παραμείνουν χαμηλοί και οι ασθενείς αυτοί θεωρούνται πλέον ως μη ανταποκρινόμενοι. Μετά από παρεντερική έκθεση ή έκθεση των βλεννογόνων, οι ανεμβολίαστοι υγειο­ νομικοί πρέπει άμεσα και το πολύ εντός 24 ωρών να εμβολιάζονται και επί ­θετικής ή υψηλού κινδύνου πηγής να λαμβάνουν ­επιπλέον και υπεράνοση γ-σφαιρίνη (0.06 ml/kg ενδομυϊκώς). Οι εμβολιασμένοι με χαμηλό τίτλο anti-HBs και οι μη ανταποκρινόμενοι πρέπει να λαμβάνουν μία αναμνηστική δόση του εμβολίου και επί θετικής πηγής πρέπει να λαμβάνουν και υπεράνοση γ-σφαιρίνη. Εάν ο τίτλος είναι επαρκής, δεν χρειάζεται καμία ενέργεια. Τα ανεμβολίαστα άτομα, που έρχονται σε σεξουαλική επαφή με ασθενή με ­οξεία ηπατίτιδα Β, πρέπει το συντομότερο δυνατόν και το πολύ εντός 7 ­ημερών να λάβουν μία δόση υπεράνοσης

γ-­σφαιρίνης (0.06 ml/kg ενδομυϊκώς) και ­ταυτοχρόνως πρέπει να εμβολιασθούν. Το ίδιο ισχύει και για τους συγκατοίκους ασθενών με οξεία ηπατίτιδα Β που έρχονται σε επαφή με το αίμα τους (π.χ. κοινή χρήση οδοντόβουρτσας ή συσκευών ξυρίσματος). Όσοι ­έχουν σεξουαλική επαφή ή είναι συγκάτοικοι ­ασθενών με χρόνια HBV λοίμωξη χρειά­ζονται μόνο εμβολιασμό. Αντένδειξη χορηγήσεως του εμβολίου αποτελεί η αναφυλακτική αντίδραση μετά από προηγουμένη δόση του εμβολίου ή μετά από έκθεση σε ζύμη των αρτοποιών. Είναι σκόπιμο να μην χορηγείται επί συνυπάρξεως οξείας εμπύρετης νόσου. Είναι δυνατόν να χορηγηθεί στην κύηση, αλλά μόνον αν είναι τελείως απαραίτητο. Το εμβόλιο είναι γενικώς καλά ανεκτό. Προκαλεί τοπικές αντιδράσεις (3-29%), πυρετό (1-6%), σπανίως αλωπεκία, κεφαλαλγία, αρθραλγίες, ορονοσία, νευρίτιδα και σπανιότατα οζώδες ερύθημα ή αναφυλακτική αντίδραση. Δεν υπάρχει τεκμηριωμένη συσχέτιση του ανασυνδυασμένου εμβολίου με τη νόσο Guillain-Barré ή με την πολλαπλή (κατά πλάκας) σκλήρυνση. Δεν υφίσταται κίνδυνος από τη χορήγηση του εμβολίου σε ήδη άνοσα άτομα ή σε φορείς του αντιγόνου ΗbsAg. Εμβόλια έναντι της ηπατίτιδας Α Τα εμβόλια για την ηπατίτιδα Α τύπου ενηλίκου περιέχουν αδρανοποιημένο ιό σε διπλάσια ποσότητα, σε σχέση με τα εμβόλια παιδιατρικού τύπου. Προστατευτικά ­αντισώματα εμφανίζονται στο 95% των υγιών ενηλίκων ένα μήνα μετά την πρώτη δόση και στο 100% μετά τη δεύτερη δόση. Οι τίτλοι παραμένουν υψηλοί στους ενήλικες για τουλάχιστον 8 έτη. Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου εικάζεται ότι είναι υψηλή στους ενήλικες, όπως και στα παιδιά (94100%).

Εμβόλια για Ενήλικες

Το εμβόλιο χορηγείται σε άτομα με ­ ψηλό κίνδυνο εμφανίσεως ηπατίτιδας Α, υ όπως: 1) Ταξιδιώτες σε περιοχές όπου η νόσος ενδημεί, π.χ. Ανατολική Ευρώπη, Αφρική, Κεντρική και Νότια Αμερική, Ασία (πλην Ιαπωνίας). Στην περίπτωση αυτή χο­ρ ηγείται τουλάχιστον 2-4 εβδομάδες πριν το ταξίδι, αλλιώς συγχορηγείται ανο­ σοσφαιρίνη (0.02 ml/kg), που παρέχει κάλυψη για 1-2 μήνες. 2) Χρήστες ενδοφλε­βίων ναρκωτικών ουσιών και ομοφυλόφιλοι με πολλαπλούς σεξουαλικούς συντρόφους. 3) Πολυμεταγγιζόμενοι με διαταραχές παραγόντων πήξεως. 4) Ασθενείς με ηπατίτιδα Β ή C και χρονία ηπατική νόσο ή με μεταμόσχευση ήπατος. 5) Άτομα με ­ε­παγγελματικό κίνδυνο (ερευνητές σε ­επαφή με μολυσμένα πειραματόζωα ή τον ιό). 6) Ενδεχομένως σε χειριστές τροφίμων και εργάτες ακαθάρτων λυμμάτων, εφόσον κριθεί σκόπιμο από τις αρμόδιες υγειονομικές αρχές, καθώς και στο προσωπικό ιδρυμάτων ανα­πήρων και κέντρων ημερησίας φροντίδας. Το εμβόλιο τύπου ενηλίκου χορηγείται ενδομυϊκώς (1 ml) στο δελτοειδή μυ και επα­ ναλαμβάνεται σε 6-12 μήνες. Προς το παρόν δεν συστήνεται επανεμβολιασμός. Προκαλεί πόνο και τοπική ευαισθησία στο 21-56% και πυρετό στο 4% των εμβολιαζομένων. Σπανίως έχουν αναφερθεί αναφυ­λακτικές αντιδράσεις, ήπιες διαταραχές των ηπατικών ενζύμων, σύνδρομο Guillain-Barré και άλλα ασαφή νευρολογικά σύνδρομα. Αντενδείκνυται σε άτομα με αντίδραση υπερευαισθησίας σε προηγουμένη χρήση του. Η ασφάλειά του κατά την κύηση δεν έχει προσδιορισθεί. Yπάρχει και συνδυασμένο εμβόλιο για την ηπατίτιδα Α και Β, που χορηγείται σε ενήλικες με κοινές ενδείξεις για τα δύο εμβόλια και δίδεται σε 3 δόσεις (0.1 και 6-12 μήνες). Άτομα που έχουν έρθει σε στενή ή σεξουαλική επαφή με νοσούντες από ηπατίτιδα Α πρέπει εντός 2 εβδομάδων από την έκ-

1809

θεση να λάβουν ανοσοσφαιρίνη (0.02 ml/ kg ενδομυϊκώς). Εμβόλιο έναντι της ανεμευλογιάς Το εμβόλιο περιέχει ζώντα εξασθενημένο ιό VZV (στέλεχος Oka), διατηρείται στην κατάψυξη (-150C) και χρησιμοποιείται εντός 30 λεπτών μετά την ανασύστα­ση. Είναι ισχυρώς αντιγονικό και επάγει ε­παρκή αντισωματική απάντηση στο 99% των ενηλίκων μετά τη δεύτερη δόση. Προφυλάσσει από τις βαριές μορφές της νόσου σε ποσοστό 97%. Παρέχει προστασία για τουλάχιστον 7-10 χρόνια και δεν ­είναι γνωστό αν χρειάζεται επανεμβολιασμός. Το εμβόλιο ενδείκνυται για επινόσους ενήλικες, που ανήκουν στις ακόλουθες ομάδες υψηλού κινδύνου: 1) Άτομα που ζουν σε περιβάλλον με σημαντική πιθανότητα μεταδόσεως του ιού (π.χ. δάσκαλοι, φοιτητές, προσωπικό βρεφονηπιακών σταθμών και ιδρύματα για άτομα με ειδικές ανάγκες, στρατιωτικοί, συγκάτοικοι με παιδιά), υγειονομικοί και συγκάτοικοι ανοσοκατεσταλμένων ασθενών. 2) Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. 3) Διεθνείς ταξιδιώτες. 4) Ασθενείς με διαταραχή της χυμικής ανοσίας και ενδεχομένως παιδιά με ασυμπτωματική ή ελαφρώς συμπτωματική HIV λοίμωξη (στάδιο Ν1 ή Α1 κατά CDC, με αναλογία CD4 >25%). Στην τελευταία περίπτωση το εμβόλιο χορηγείται σε δύο δόσεις με μεσοδιάστημα 3 μηνών. 5) Επίνοσα υγιή άτομα μετά από έκθεση στην ανεμευλογιά (το πολύ 3-5 ημέρες μετά την έκθεση). Το εμβόλιο αντενδείκνυται: 1) Σε ιστορικό αναφυλαξίας στο εμβόλιο ή στα συστατικά του (π.χ. νεομυκίνη). 2) Στην οξεία φάση ενεργού νόσου. 3) Σε άτομα με ενεργό φυματίωση, κακοήθεια, συγγενή ή επίκτητη ανοσοανεπάρκεια (π.χ. HIV λοίμωξη) και σε άτομα που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά

1810

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

φάρμακα ή κορτικοειδή. 4) Σε εγκύους.

5) Σε άτομα που τους προηγούμενους 6 μήνες έχουν λάβει αίμα ή παράγωγά του, διότι τα περιεχόμενα σε αυτά αντισώματα εξουδετερώνουν το εμβόλιο. Το εμβόλιο χορηγείται στους ενήλικες υποδορίως (0.5 ml) σε δύο δόσεις, με μεσοδιάστημα 4-8 εβδομάδων. Είναι γενικώς καλά ανεκτό και προκαλεί τοπικές αντιδράσεις (24-32%), πυρετό (10%) και ανεμευλογιοειδές εξάνθημα (1-7%), κατά κανόνα τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά από τη χορήγησή του. Έχουν αναφερθεί ελάχιστες πε­ριπτώσεις νευροπάθειας, εγκεφαλίτιδας, πνευ­μ ονίας, θρομβοπενίας και έρπητα ζω­σ τήρα (1.6/100.000). Είναι εξαι­ρετικώς σπανία η μετάδοση του ­σ τελέχους του εμβολίου και σε άλλο επίνοσο άτομο. Σε επίνοσα άτομα που έχουν εκτεθεί στον VZV (έγκυοι, ανοσοκατεσταλμένοι, υγειονομικοί) είναι δυνατόν να χορηγηθεί ενδομυϊκώς υπεράνοσος σφαιρίνη (VZIG) σε δόση έως 625 U, έως και 96 ώρες μετά την έκθεση. Δεν συγχορηγείται με το εμβόλιο. Εμβόλια έναντι του τετάνου και της διφθερίτιδας Τα εμβόλια του τετάνου και της διφθε­ ρίτιδας περιέχουν προσροφημένη αδρανοποιημένη τοξίνη (τοξοειδές ή ανατοξίνη, toxoid) και μετά την πρωτογενή σειρά του εμβολιασμού όλοι σχεδόν οι ενήλικες έχουν προστατευτικά αντισώματα, ενώ η κλινική αποτελεσματικότητά τους είναι 97-100%. Εφόσον δεν γίνεται επανεμβολιασμός τα επίπεδα των αντισωμάτων σταδιακώς ελαττώνονται. Στην Ελλά­δα το ποσοστό των ενηλίκων με προστατευ­τικό τίτλο αντισωμάτων για τέτανο είναι 45-65% και για διφθερίτιδα 30-60%. Επιπλέον η εισροή μεταναστών στην Ελλάδα από π ­ εριοχές με πλημμελή συστήματα πρωτοβάθμιας πε-

ριθάλψεως μπορεί να οδηγήσει στην επανεμφάνιση επιδημιών διφθερίτιδας στους ενήλικες. Για το λόγο αυτό είναι σκόπιμο στους ενήλικες να συγχορηγούνται τα εμβόλια του τετάνου και της διφθερίτιδας, ως διπλό εμβόλιο τύπου ενηλίκου (Td), πλην των ελαχίστων περιπτώσεων, που υπάρχει αντένδειξη χορηγήσεως του εμβολίου για τη διφθερίτιδα. Το Td περιέχει μικρότερη ποσότητα ανατοξίνης της διφθερίτιδας σε σχέση με το εμβόλιο των παιδιών (ΤD). Ο εμβολιασμός ενδείκνυται: 1) Σε ό ­ λους τους ενήλικες κάθε 10 χρόνια, μετά τη συμπλήρωση της πρωτογενούς σειράς εμβολιασμού στην παιδική και εφηβική ηλι­κία. Στους ανεμβολιάστους ενήλικες το εμβόλιο χορηγείται τους 0, 1 και 6-12 μή­νες και επακολουθούν αναμνηστικές δό­σεις κάθε 10 χρόνια. Σε περίπτωση εμβολιασμού στην παιδική ηλικία, η πρώτη αναμνηστική δόση χορηγείται στους ενήλικες σε οποιαδήποτε ηλικία. 2) Σε τραυματισμό, για την προφύλαξη από τέτανο (Πίνακας 74.3). 3) Στους ταξιδιώτες. 4) Στη σπάνια περίπτωση στενής επαφής με νοσούντα. Το εμβόλιο χορηγείται ενδομυϊκώς ή υποδορίως στο δελτοειδή μυ σε δόση 0.5 ml. Προκαλεί αρκετά συχνά τοπικές πα­­ροδικές αντιδράσεις, ιδίως σε επανειλημ­μ ένες χορηγήσεις και εάν ο επανεμβολιασμός γίνει πριν τα 10 χρόνια. Μερικές φο­­ρές προκαλεί αντίδραση τύπου Arthus στο βραχίονα, πυρετό, κεφαλαλγία ή κνίδω­ση και σπανίως αναφυλαξία, νευροπάθεια του βραχιονίου πλέγματος (<1:100.000) και σύνδρομο Guillain-Barré. Αντενδείκνυται σε άτομα που εμφάνισαν αντίδραση υπερευαισθησίας ή νευρολογικά συμπτώματα μετά από προηγούμενη χορήγηση. Δίδεται στην κύηση και κατά προτίμηση μετά το πρώτο τρίμηνο. Επίσης χορηγείται πριν από μεταμόσχευση οργάνου ή τουλάχιστον 12 μήνες μετά από μεταμό­σ χευση HSCT.

Εμβόλια για Ενήλικες

1811

Πίνακας 74.3. Πρόληψη τετάνου μετά από τραυματισμό ενηλίκου Ιστορικό εμβολιασμού για τέτανο Άγνωστο ή <3 δόσεις 3 ή περισσότερεςδ δόσεις

Υπόλοιπα τραύματαγ

Καθαρό, μικρό τραύμα Τdα

TIGβ

Td

TIG

ΝΑΙ OXIε

ΟΧΙ ΟΧΙ

ΝΑΙ ΟΧΙστ

ΝΑΙ ΟΧΙ

αΕμβόλιο τετάνου-διφθερίτιδας τύπου ενηλίκου. βΣφαιρίνη τετάνου.

γΥπόλοιπα τραύματα: π.χ. μολυσμένα με ακαθαρσία, σάλιο ή άλλο βρώμικο υλικό, βαθιά τραύματα από όπλα ή

ατυχήματα, εγκαύματα, κρυοπαγήματα κ.λπ.

δΑν έχουν γίνει μόνο 3 εμβολιασμοί τετάνου, χορηγείται μια τέταρτη δόση Td. εΧoρηγείται Td εάν έχουν παρέλθει >10 χρόνια από την τελευταία δόση. στΧορηγείται Td εάν έχουν παρέλθει >5 χρόνια από την τελευταία δόση.

Εμβόλιο διφθερίτιδας-τετάνου-κοκκύτη (Tdap) Ο κοκκύτης προκαλεί συνήθως ηπία νόσο στους εφήβους και τους ενήλικες^ φαίνεται, όμως, ότι τα άτομα αυτά αποτελούν την κύρια πηγή μεταδόσεως της νό­σου στα νεογνά. Προσφάτως (Μάιος 2005) στις ΗΠΑ ενεκρίθη η χορήγηση του τριπλού ακυτταρικού εμβολίου διφθερίτιδας-τετάνου-κοκκύτη (Tdap), ως αναμνηστική δόση κατά την εφηβική ηλικία. Το εμβόλιο αυτό αποσκοπεί στην ελάττωση του επίνοσου ενηλίκου πληθυσμού και στη μείωση της μεταδόσεως της νόσου στα παιδιά. Το εμβόλιο των εφήβων περιέχει μικρότερη ποσότητα αντιγόνων σε σχέση με το αντίστοιχο εμβόλιο των παιδιών, είναι όμως εξίσου αντιγονικό με αυτό. Η διάρκεια της ανοσίας είναι προς το παρόν άγνωστη. Το εμβόλιο ενίεται ενδομυϊκώς (0.5 ml) στο δελτοειδή μυ. Προκαλεί κυρίως τοπικές αντιδράσεις όπως ήπιο άλγος (75-88%), ερύθημα (11-22%) και οίδημα (16-21%) καθώς και κεφαλαλγία (38-43%), πυρετό (9-13%), ενοχλήσεις από το γαστρεντερικό σύστημα (10-26%) και αρθρίτιδα (9%). Οι αντιδράσεις αυτές είναι ανάλογες με τις αναφερόμενες από το εμ-

βόλιο διφθερίτιδας-τετάνου τύπου ενηλίκου (Td). Σπανίως έχει αναφερθεί περιφερική νευροπάθεια. Με βάση την προηγούμενη εμπειρία από τα εμβόλια των παιδιών δεν μπορούν να αποκλεισθούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας ή νευρολογικές διαταραχές. Το εμβόλιο αντενδείκνυται στην κύηση, σε άτομα με γνωστή υπερευαισθησία στα συστατικά του καθώς και σε γνωστή νευρολογική βλάβη μετά από εμβολιασμό για κοκκύτη. Εμβόλιο έναντι της ιλαράς Το εμβόλιο για την ιλαρά περιέχει ζώντα εξασθενημένο ιό (στέλεχος Edmonston ή Schwartz), είναι ιδιαιτέρως αντιγονικό και επάγει μακρόχρονη ανοσία. Ως άνοσα θεωρούνται τα άτομα που: 1) γεννήθηκαν πριν το 1957, 2) έχουν έγγραφη ιατρική βεβαίωση νοσήσεως από ιλαρά ή επαρκούς εμβολιασμού, και 3) έχουν εργαστηριακή ορολογική απόδειξη ανοσίας στη νόσο. Ως επίνοσα θεωρούνται όλα τα άτομα, που δεν ανήκουν στις παραπάνω κατηγορίες. Στους υγειονομικούς και τις γυναίκες που είναι δυνατόν να καταστούν έγκυοι, δεν τίθεται όριο ηλικίας. Εμβολιάζονται όλα τα επίνοσα άτομα και ιδίως όσα έχουν με­

1812

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

γαλύτερη πιθανότητα εκθέσεως στη νόσο δηλαδή άτομα υψηλού κινδύνου, όπως οι υγειονομικοί, οι εργαζόμενοι στην τριτοβάθμια εκπαίδευση και οι φοιτητές, καθώς και οι διεθνείς ταξιδιώτες. Εμβολιάζονται ­επίσης όλα τα επίνοσα άτομα που ζουν μαζί με ανοσοκατεσταλμένους, ώστε να υπάρχει έμ­μεση προστασία. Χορηγείται μία δόση (0.5 ml) του εμβολίου υποδορίως ή ενδομυϊκώς. Για τα άτομα υψηλού κινδύνου, ως επαρκής εμβολιασμός θεωρείται η χορήγηση δύο δό­σεων του εμβολίου. Τα άτομα αυτά, εφό­σον ­έχουν εμβολιασθεί μία φορά στο παρελθόν (και σε ηλικία >1 έτους), πρέπει να λάβουν μία συμπληρωματική δόση του εμβολίου, αλλιώς πρέπει να εμβολιασθούν δύο φορές με μεσοδιάστημα τουλάχιστον ενός μηνός. Σε περίπτωση εκθέσεως επινόσου ατόμου στη νόσο, χορηγείται το εμβόλιο εντός 72 ωρών ή εναλλακτικώς και εντός 6 ημερών μπορεί να δοθεί υπεράνοση σφαιρίνη ενδομυϊκώς σε δόση 0.25 ml/kg (ή 0.5 ml/ kg σε ανοσοκατεσταλμένους) και έως 15 ml. Το εμβόλιο χορηγείται του­λάχιστον 6 μήνες μετά από την ανοσοσφαιρίνη. Οι γυναίκες πρέπει να αποφύγουν εγκυμοσύνη επί 30 ημέρες μετά τον εμβολιασμό. Ο ορολογικός έλεγχος πριν τον εμβολιασμό, δεν θεωρείται γε­νικώς απα­ραί­τητος, μπορεί όμως να γίνεται σε ορισμένες περιπτώσεις ατόμων με υψηλό κίνδυνο, π.χ. σε υ ­ γειονομικούς. Το εμβόλιο προκαλεί πυρετό >39 0C (5-15%) και παροδικό εξάνθημα (5%), συνήθως την 7η-12η ημέρα. Σπανίως εμφα­νίζεται θρομβοπενία (1:30.000) και σπανιότατα εγκεφαλίτιδα (1:1.000.000) ή αιμορραγία, ιδίως σε άτομα με ιστορικό ά­νοσης θρομβοπενικής πορφύρας. Αναφυλακτικές αντιδράσεις είναι σπανιότατες. Δεν φαίνεται να συσχετίζεται με αυτισμό. ­Συνδέεται, όμως, με βαριά μορφή ιλαράς και θάνατο σε σοβαρώς ανοσοκατεσταλμένα άτομα.

Το εμβόλιο αντενδείκνυται: α) σε οξεία φάση εμπυρέτων νόσων, β) σε ιστορικό αλλεργικής ­αντιδράσεως στη ζελατίνη ή τη νεομυκίνη ή μετά από προηγουμένη χορήγηση του εμβολίου, γ) σε βαριά διαταραχή της κυτταρικής ανοσίας, δ) στις εγκύους, ε) σε άτομα που έχουν προσφάτως λάβει μετάγγιση ­αίματος ή παραγώγων του (ο εμβολιασμός γίνεται 3-11 μή­νες αργότερα, αναλόγως με το είδος του χορηγηθέντος παραγώγου), και στ) σε ιστορικό θρομβοπενίας, που έχει συμβεί εντός 6 εβδομάδων από τον προηγούμενο εμβολιασμό. Είναι δυνατόν να χορηγηθεί σε άτομα με ηπιότερη ανοκαταστολή, όπως σε λευχαιμία σταδίου υφέσεως και χωρίς χημειοθεραπεία τους τελευταίους 3 μήνες, σε πρώιμη HIV λοίμωξη και σε λήψη χαμηλών δόσεων κορτικοειδών. Χορηγείται πριν τη μεταμόσχευση ­συμπαγούς οργάνου ή τουλάχιστον 24 μήνες μετά από μεταμόσχευση HSCT. Η δερμοαντίδραση Mantoux πρέπει να γίνεται πριν, ταυτοχρόνως ή 5-6 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό, διότι αλλιώς είναι δυνατόν να αρνητικοποιηθεί. Εμβόλιο έναντι της ερυθράς Το εμβόλιο για την ερυθρά περιέχει ζώ­ντα εξασθενημένο ιό (στέλεχος Wistar), είναι πολύ αντιγονικό και παρέχει ανοσία στο 95% των εμβολιαζομένων, πιθανότατα διά βίου. Κύριος στόχος του εμβολιασμού είναι η πρόληψη του συνδρόμου της συγγενούς ερυθράς. Στην Ελλάδα ένα ­υψηλό ποσοστό ενηλίκων φαίνεται ότι είναι επίνοσο, γεγονός που πιστοποιείται από τις δύο επιδημίες ερυθράς το 1993 και το 1999, όπου προσεβλήθησαν πολλά άτομα αναπαραγωγικής ηλικίας, ενώ παρουσιάσθηκαν και περιπτώσεις συγγενούς ερυθράς. Επίνοσοι θεωρούνται όλοι οι ενήλικες που έχουν γεννηθεί πριν από το 1957 και δεν έχουν έγγραφη απόδειξη νοσήσεως ή λήψε-

Εμβόλια για Ενήλικες

ως μιας δόσεως του εμβολίου ή ο­ρο­λογική απόδειξη ανοσίας έναντι της ερυθράς. Για τις γυναίκες αναπαραγωγικής ­ηλικίας δεν υπάρχει όριο ηλικίας. Η κλινική διάγνωση ερυθράς δεν αποτελεί αξιόπιστο στοιχείο ανοσίας για τη νόσο. Ιδιαίτερη έμφαση δίδεται στον εμβολιασμό μη εγκύων γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας και επίσης σε φοιτητές και υγειονομικούς. Το εμβόλιο χορηγείται υποδορίως ή ενδομυϊκώς σε μία δόση των 0.5 ml (καλύτερα ως MMR). Είναι πολύ ασφαλές. Είναι δυνατόν στους ενήλικες να παρουσιασθούν παροδικές αρθραλγίες (25%) και αρ­θρίτιδα (10%) και σπανίως παροδική περιφερική νευροπάθεια. Οι γυναίκες δεν πρέπει να μείνουν έγκυοι τον πρώτο μήνα μετά τον εμβολιασμό. Αν όμως η εμβολιασθείσα καταστεί έγκυος κατά το διάστημα αυτό, δεν συνιστάται διακοπή της ­κυήσεως, εφόσον το ποσοστό ορολογικής ­μολύνσεως των νεογνών, από το στέλεχος του εμβολίου είναι πολύ χαμηλό (1-2%) και μέχρι τώρα δεν έχει παρατηρηθεί ουδεμία συγγενής ανωμαλία, ενώ ο κίνδυνος αποβολής υπολογίζεται σε 3% περίπου. Εκτός από την εγκυμοσύνη, άλλες αντενδείξεις χορηγήσεως του εμβολίου συμπίπτουν με αυτές του εμβολίου της ιλαράς. Το εμβόλιο μπορεί να χορηγηθεί σε ηπία ανοσοκαταστολή και στους μεταμοσχευμένους, όπως το εμβόλιο της ιλαράς. Εμβόλιο έναντι της παρωτίτιδας Το εμβόλιο περιέχει ζώντα εξασθενημένο ιό (στέλεχος Jeryl Lynn), είναι ιδιαιτέρως αντιγονικό και παρέχει υψηλή προστασία και μακρόχρονη ανοσία. Το 20% των ενηλίκων θεωρούνται επίνοσα εξαι­τίας ελλείψεως ή ατελούς εμβολιασμού. Εμβολιάζονται όλα τα επίνοσα άτομα, που έχουν γεννηθεί μετά το 1956 και ­ανήκουν στις ίδιες κατηγορίες με αυτές του εμβολίου της ιλαράς. Χορηγείται μία δόση (0.5 ml) του εμβολίου υποδορίως ή ενδομυϊκώς (κατά προτίμηση

1813

με το MMR). Το εμβόλιο όπως και η χορήγηση υπερανόσου ανοσοσφαιρίνης δεν προστατεύουν μετά από έκθεση. Το εμβόλιο είναι εξαιρετικά ασφαλές. Οι τυχόν ανεπιθύμητες ενέργειες του ­MMR οφείλονται κυρίως στα στελέχη της ιλα­ράς και της ερυθράς. Είναι δυνατόν να υ­πάρξουν ήπιες αλλεργικές αντιδράσεις και σπανίως παρωτίτιδα, πυρετός, ορ­χίτιδα και δυσλειτουργία του KNΣ ή κώ­φ ω­σ η (<2/10.000). Έχει τις ίδιες α­ντεν­δείξεις με το εμβόλιο της ιλαράς. Δεν ­χορηγείται στις εγκύους για θεωρητικούς λόγους. Μικτό τριπλό εμβόλιο ιλαράς παρωτίτιδας - ερυθράς (MMR) Περιέχει ζώντες εξασθενημένους ιούς της ιλαράς, παρωτίτιδας και ερυθράς. Γενικώς συνιστάται, όταν υπάρχει ένδειξη εμ­β ολιασμού των ενηλίκων έναντι των παραπάνω ιών, να προτιμάται το MMR, εφό­σον προκαλεί επαρκή ανοσοποίηση στα επί­νοσα άτομα και δεν προκαλεί περισσότερες ανεπιθύμητες ­ενέργειες, από ότι τα εμβόλια αυτά ξεχωριστά. Εμβόλιο έναντι της πολιομυελίτιδας Υπάρχουν δύο τύποι εμβολίων για την πολιομυελίτιδα, το OPV (Sabin) και το IPV (Salk). Το εμβόλιο OPV (Sabin) περιέχει και τους τρεις οροτύπους του ζώντος εξασθενημένου ιού. Είναι ιδιαιτέρως αντιγονικό και επάγει ανοσία διά βίου. Μετά τη χορήγησή του από το στόμα αποβάλλεται από τα κόπρανα επί 4-6 εβδομάδες και ευνοεί τον αφανή εμβολιασμό και προστασία του επινόσου πληθυσμού, ενώ επιπλέον επάγει ανοσία στο γαστρεντερικό σωλήνα και εμποδίζει τη διάδοση του φυσικού ιού με την εντεροστοματική οδό. Για τους παραπάνω λόγους το OPV είναι το εμβόλιο εκλογής για τον έλεγχο επιδημιών. ­Επίσης χορηγείται σε

1814

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ενήλικα άτομα με αυξημένο κίνδυνο μολύνσεως, όπως ­υγειονομικούς που έρχονται σε επαφή με δυνητικώς μολυνθέντες ασθενείς ή χειρίζονται καλλιέργειες του ιού, καθώς και σε ταξιδιώτες που ταξιδεύουν σε επιδημικές περιοχές, όπως στη Νότια Ασία και κάτω από τη Σαχάρα. Στους ανεμβολίαστους χο­ρηγούνται 3 ­δόσεις (0.5 ml) ανά μήνα από το στόμα και σε όσους έχουν λάβει στο παρελθόν μία ή περισσότερες δόσεις, χορηγείται μία αναμνηστική δόση. Σπανιότατα (1:2.400.000) προκαλεί παραλυτική πολιομυελίτιδα, που οφείλεται σε μετάλλαξη του στελέχους του εμβολίου και μετατροπή του σε πιο νευροτρόπο ιό. Δεν χορηγείται σε άτομα με ιστορικό αναφυλαξίας μετά από προηγούμενη λήψη OPV ή αλλεργίας στη νεομυκίνη και στρεπτο­μυκίνη, στις εγκύους, σε άτομα με διαταραχή της χυμικής ή της κυτ­ταρικής ανοσίας και σε άτομα που έρχονται σε επαφή με ανοσοκατεσταλμένους. Το εμβόλιο IPV (Salk) περιέχει και τους τρεις οροτύπους του αδρανοποιημένου ιού. Είναι πολύ αντιγονικό, παρέχει ανοσία πιθανότητα διά βίου αλλά δεν αποβάλλεται και δεν ανοσοποιεί το γαστρεντερικό σωλήνα. Χορηγείται σε ενήλικες με υψηλό κίνδυνο εκθέσεως στον ιό, όπως ταξιδιώτες σε ενδημικές περιοχές, σε υγειονομι-κούς που έρχονται σε επαφή με δυνητικά μολυσματικούς ασθενείς ή χειρίζονται καλ­λιέργειες του ιού, σε ανοσοκατεσταλμέ­νους ασθενείς και στους συγκατοίκους τους. Το IPV χορηγείται υποδορίως ή ενδομυϊκώς στο δελτοειδή μυ σε δόση 0.5 ml και με χρονοδιάγραμμα όπως του OPV ή εναλλακτικώς τους μήνες 0, 1-2 και 6-12. Προκαλεί ήπια τοπικά φαινόμενα ή αλλεργικές αντιδράσεις και αντενδείκνυνται σε άτομα με ιστορικό αναφυλαξίας μετά από προηγούμενη λήψη. Δεν προκαλεί παραλυτική πολιομυελίτιδα. Γενικώς ­αποφεύγεται στην εγκυμοσύνη για θεωρητικούς λόγους και

χορηγείται μόνον εφόσον ­υπάρχει υπο­ψία εκθέσεως στη νόσο. Είναι το μόνο εμβόλιο που κυκλοφορεί στις ΗΠΑ. Εμβόλιο έναντι του τυφοειδούς πυρετού Για τον τυφοειδή πυρετό διατίθενται κυρίως δύο εμβόλια: α) το πολυσακχαριδικό εμβόλιο Vi (ViCPS), που χορηγείται ενδομυϊκώς σε μία δόση (0.5 ml) και παρέχει προστασία σε ποσοστό 55-74%, και β) το εμβόλιο Ty21a, που περιέχει το ομώνυμο ζων εξασθενημένο στέλεχος της Salmo­ nella typhi, χορηγείται από το στόμα ως υγρό εναιώρημα σε 4 συνεχόμενες δόσεις, ανά 2η ημέρα και παρέχει προστασία σε ποσοστό 53-66%. Υπάρχει επίσης και το παλαιότερο παρεντερικώς χορηγούμενο εμβόλιο που περιέχει το αδρανοποιημένο στέλεχος Τy2. Εμβολιασμός ενδείκνυνται ­κ υρίως σε ά­το­μα που πρόκειται να ταξιδέψουν σε εν­ δημικές περιοχές (Βόρεια και Δυτική Αφρι­ κή, Νότια Ασία, Νότια Αμερική), καθώς και σε εργαστηριακούς που έρχονται συχνά σε επαφή με Salmo­nella typhi, σε άτομα που έρχονται σε ε­πα­φή με διαπιστωμένους φορείς της S. typhi ή σε εργάτες που δουλεύουν στα απο­χετευτικά συστήματα των ενδημικών περιοχών. Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται σε άτομα με ανοσοκαταστολή, βαριά αθηρωματική νόσο, προσθετικά σώματα ή χο­λολιθίαση, επειδή τα άτομα αυτά παρουσιάζουν συχνότερα παρατεταμένη νόσο ή επιπλοκές. Ο εμβολιασμός πρέπει να έχει ολοκληρωθεί τουλάχιστον 1-2 εβδομάδες πριν το ταξίδι και δεν υποκαθιστά τους απαραίτητους κανόνες υγιεινής.

Eμβόλιο έναντι της λύσσας Υπάρχουν διάφορα νεώτερα εμβόλια για τη λύσσα (π.χ. HDCV, PDEV, DEV, RNA, PHK), που περιέχουν αδρανοποιημένο ιό

Εμβόλια για Ενήλικες

και είναι ιδιαιτέρως αντιγονικά. Χορηγούνται σε άτομα με υψηλό κίνδυνο ­εκθέσεως στον ιό της λύσσας, όπως υγειονομικούς που εργάζονται σε εργαστήρια λύσσας, κτηνιάτρους, ασχολουμένους με άγρια ζώα και νυχτερίδες, σπηλαιολόγους και ενδεχομένως σε κυνηγούς, ­ταξιδιώτες, ταχυδρομικούς διανομείς και εκστρατευτικά στρατιωτικά σώματα. Χορηγούνται 3 δόσεις του εμβολίου ενδομυϊκώς στο δελτοειδή (0.5-1 ml) ή ενδοδερμικώς (0.1-0.2 ml) τις ημέρες 0, 7 και 21 ή 28. Επανεμβολιασμός γίνεται στους συνεχώς εκτειθέμενους στον ιό, το πολύ μετά από διετία και μετά από έλεγχο του τίτλου των αντισωμάτων (<0.5 IU). Συνήθως προκαλεί μόνο τοπικές αντιδράσεις και αντενδείκνυται επί προηγουμένης αλλεργικής αντιδράσεως. Χορηγείται και στην εγκυμοσύνη. Το εμβόλιο χορηγείται και μετά από έκθεση π.χ. δήγμα υπόπτου ζώου. Είναι σκόπιμο να τηρούνται τα ακόλουθα: 1. Εάν το ζώο έχει ύποπτες κλινικές εκδηλώσεις, αρχίζει αμέσως προφύλαξη.

2. Εάν το ζώο είναι οικιακό και φαίνεται υγιές, παρακολουθείται επί 10 ημέρες και εφόσον δεν εμφανίσει κλινικές εκδηλώσεις δεν χορηγείται προφύλαξη. Σε περιοχές όπου η νόσος ενδημεί, η προφύλαξη αρχίζει αμέσως και διακόπτεται εφόσον το ζώο παραμένει υγιές.

3. Εάν το ζώο είναι άγριο και φονευθεί, εξετάζεται ο εγκέφαλός του (π.χ. ανίχνευση αντιγόνου του ιού με ανοσοφθορισμό). Εάν το ζώο διαφύγει ζητείται η γνώμη ειδικού κτηνιάτρου για πιθανότητα ­μολύνσεως του ζώου στη συγκεκριμένη περιοχή.

4. Χορηγείται προφύλαξη εφόσον υπάρχει δήγμα από νυχτερίδα ή ανεύρεση νυχτερίδας σε ένα χώρο και αδυναμία πι­σ τοποιήσεως δήγματος (π.χ. παιδιά, διανοητικώς καθυστερημένοι κ.λπ.). Προφύλαξη επίσης χορηγείται επί

1815

­ πάρξεως εκδορών, δηγμάτων ή εκυ θέσεως βλεννογόνου κατόπιν επαφής με νοσούντα άτομο ή επί υπάρξεως σεξουαλικής ε­πα­φής λίγο πριν από την έναρξη των συμ­π τωμάτων. Μετά από έκθεση γίνονται όλα τα ακόλουθα: Α. Άμεσος καθαρισμός του τραύματος με άφθονο νερό και σαπούνι, οινόπνευμα, χλωριούχο βενζαλκόνιο η ποβιδόνη. Β. Χορήγηση ανθρώπινης ­ειδικής υπεράνοσης ανοσοσφαιρίνης (RIG), σε δόση 20 IU/kg, η οποία εφόσον είναι δυνατόν ενίεται ολόκληρη στην περιοχή του τραύματος και μόνο εφόσον περισσέψει ενίε­ται ενδομυϊκώς η υπόλοιπη ποσότητα σε άλλο σημείο. Γ. Χορήγηση εμβολίου (HDCV, RVA ή PCECV) ενδομυϊκώς (1 ml) στο δελτοειδή τις ημέρες 0, 3, 7, 14 και 28 μετά το δήγμα. Ο Π.Ο.Υ. συνιστά και 6η δόση την 90η ημέρα. Το εμβόλιο και ο αντιορός χο­ρηγούνται με ξεχωριστές σύριγγες και ενίενται σε διαφορετικά σημεία. Μετά την 5η δόση ανιχνεύεται πάντοτε προστατευτικός τίτλος αντισωμάτων. Εμβόλιο έναντι της χολέρας Το εμβόλιο της χολέρας περιέχει αδρανοποιημένα με φαινόλη δονάκια. Έχει περιορισμένη αποτελεσματικότητα (<50%), δεν καλύπτει τον υπότυπο Ο139, παρέχει προστασία μόνο για 3-6 μήνες και απαι­ τείται αναμνηστική δόση μετά 6 μήνες. Επιπλέον δεν μειώνει τη συχνότητα της ασυμπτωματικής ­μολύνσεως και δεν εμπο­ δίζει την εξάπλωση της νόσου. Για τους λόγους αυτούς το εμβόλιο δεν συνιστάται στους ταξιδιώτες στις ενδημικές περιοχές, παρά μόνον όταν το απαιτούν οι τοπικές υγειονομικές αρχές. Αντιθέτως δίδεται έμφαση στην τήρηση των κανόνων υγιεινής και καταναλώσεως νερού, θαλασσινών, λα-

1816

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

χανικών και μη μαγειρεμένων τρο­­φών. Το εμβόλιο συνιστάται ενδεχομένως μόνο σε άτομα που καλλιεργούν δονάκια σε ειδικά εργαστήρια. Χορηγείται σε δύο δόσεις των 0.2 ml ενδομυϊκώς με χρο­νική διαφορά 1-4 εβδομάδων. Προκαλεί συ­νήθως μόνο τοπικές αντιδράσεις, πυρετό και κεφαλαλγία. Δοκιμάζονται καινούργια εμβόλια που χο­ρηγούνται από το στόμα και περιέχουν ανα­σ υνδυασμένη τοξίνη (WC/rBC) και εξασθενημένο ή αδρανοποιημένο δονάκιο (CDV-103 HgR και WC αντιστοίχως). Εμβόλιο έναντι του κιτρίνου πυρετού Το εμβόλιο περιέχει ζωντανό εξασθενημένο ιό (στέλεχος 17D) και διατηρείται στην κατάψυξη. Ο κίτρινος πυρετός αποτελεί σήμερα τη μοναδική νόσο για την ­οποία είναι δυνατόν να ζητηθεί από τους ταξιδιώτες το Διεθνές Πιστοποιητικό Εμβολιασμού (Inter­national Vaccination Certificate), συμφώνως με τις οδηγίες του Π.Ο.Υ. Το εμβόλιο ενδείκνυνται σε ταξιδιώτες που θα ταξιδέ­ψουν σε χώρες που η νόσος ενδημεί (Κεντρική και Δυτική Αφρική, Νότια Αμερική) καθώς επίσης και σε άτομα που ασχολούνται με καλλιέργειες του ιού στο εργαστήριο. Οι έγκυοι πρέπει να εμβολιάζονται μόνον αν δεν είναι δυνατόν να προστατευθούν από τα κουνούπια. Το εμβόλιο χορηγείται ­τουλάχιστον 10 ημέρες πριν από την αναχώρηση άπαξ υποδορίως σε δόση 0.5 ml και αναμνηστική δόση χορηγείται κάθε 10 χρόνια. Σπανιότατα παρουσιάζεται εγκεφαλίτιδα, θρομβοπενία ή αναφυλαξία (1/10 6) σε ά­τομα με αλλεργία στα αυγά. Χορηγείται με διαφορά 3 εβδομάδων από το ­εμβόλιο της χολέρας. Εμβόλιο έναντι της ιαπωνικής εγκεφαλίτιδας Για την ιαπωνική εγκεφαλίτιδα υπάρχει

εμβόλιο από κεκαθαρμένο αδρανοποιημένο ιό. Συνιστάται εμβολιασμός σε όσους θα ταξιδέψουν >1 μήνα στις αγροτικές περιοχές των χωρών που ενδημεί η νόσος (Ινδία, Νοτιοανατολική Ασία) κατά την εποχή των βροχών και από το Μάιο έως το Σεπτέμβριο. Συνιστάται ιδιαιτέρως αν οι ταξιδιώτες είναι >55 ετών και ασχολούνται κυρίως με εξωτερικές εργασίες. Χορηγείται ­ε πίσης και σε εργαστηριακούς που ασχολούνται με τον ιό. Το εμβόλιο χορηγείται σε 3 δόσεις του 1 ml υποδορίως κατά τις μέρες 0, 7 και 14 ή 30, τουλάχιστον 10 ημέρες πριν την αναχώρηση. Συνήθως προκαλεί τοπικές αντιδράσεις και σπανίως διαταραχές από το ΚΝΣ και σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις. Στην κύηση χορηγείται με προσοχή. Εμβόλιο έναντι της νόσου Lyme Το εμβόλιο περιέχει την ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη Α της εξωτερικής ε­ πιφάνειας της Borrelia burgdorferi. Χορηγείται εν­ δο­μυϊκώς στο δελτοειδή μυ (0.5 ml) σε 3 δόσεις, τους μήνες 0, 1 και 12. Το εμβόλιο χορηγείται κυρίως στις ΗΠΑ σε άτομα που κατοικούν ή ταξιδεύουν σε περιοχές υψηλής ενδημικότητας και εκτίθενται στις προνύμφες των κροτώνων την εποχή (Απρίλιο-Ιούλιο) που αναζητούν ξενιστή. Μετά την τρίτη δόση προφυλάσσει από τη νόσο σε ποσοστό 78%. Είναι άγνωστο αν το εμβόλιο που δίδεται στις ΗΠΑ παρέχει προστασία σ ­ τους κατοίκους της Ευρώπης και της Ασίας, όπου επικρατούν άλλοι ορό­τυποι της Borrelia. Επίσης είναι άγνωστη η αποτελεσματικότητα και η ασφάλειά του στις εγκύους, τους ανοσοκατεσταλμένους, στους υπερήλικες και τα παιδιά. Προκαλεί κυρίως τοπικές αντιδράσεις. Το εμβόλιο αυτό δεν κυκλοφορεί πλέον στις ΗΠΑ λόγω περιορισμένης καταναλώσεως.

Εμβόλια για Ενήλικες

Εμβόλιο έναντι της φυματιώσεως (BCG) Το εμβόλιο για τη φυματίωση (Bacillus Calmette Guerin - BCG) περιέχει ζώντα εξασθενημένα στελέχη του Μycobacterium bovis. Η αποτελεσματικότητα του ­εμβολίου είναι διαπιστωμένη κυρίως στα παιδιά, όπου παρέχει προστασία από τις σοβαρές μορ­φές της νόσου, όπως την κεγχροειδή φυ­μα­τίωση και τη φυματιώδη μηνιγγίτιδα. Στους ενήλικες τα δεδομένα δεν είναι σα­ φή. Με­γάλες πρόσφατες μετα-αναλύσεις διαπίστωσαν πολλαπλές μεθοδολογικές αδυνα­μίες στις μελέτες που αφορούσαν ενήλικες και υγειονομικούς και δεν κατέληξαν σε συγκεκριμένα συμπεράσματα. Πριν τον εμβολιασμό διενεργείται η δερματοαντίδραση Mantoux. Ο εμβολιασμός με BCG είναι δυνατόν και αυτός να θετικοποιήσει τη δερματοαντίδραση Mantoux, σε διάστημα 6-12 εβδομάδων. Η δερματοαντίδραση αυτή σπανίως υπερβαίνει τα 10 mm και δεν προδικάζει υποχρεωτικώς ότι πα­ρέχει προστασία από φυματίωση. Η υπερευαισθησία έναντι της φυματίνης του εμ­βολίου σταδιακώς εξασθενεί και σπανίως διατηρείται περισσότερα από 10 έτη, ­εκτός εάν ενδιαμέσως επισυμβεί έκθεση ή λοίμωξη από Μ. tuberculosis. Εάν έχει προηγηθεί δερματοαντίδραση Mantoux στο παρελθόν και διενεργηθεί καινούργια, που θα δημιουργήσει μία δερματική διήθηση τουλάχιστον 10-15 mm μεγαλύτερη σε διάμετρο από την προηγούμενη, τότε η αύξηση αυτή της διηθήσεως πιθανόν να ­οφείλεται σε νέα λοίμωξη από M. tuberculosis. Το εμβόλιο ενδείκνυται σε ενήλικες με αρνητική Mantoux που παρουσιάζουν ­υψηλό κίνδυνο μολύνσεως από φυματίωση όπως: 1. το περιβάλλον των πασχόντων από ε­νεργό μορφή φυματιώσεως, 2. οι πρόσφυγες και οι μετανάστες, 3. το υγειονομικό προσωπικό που νοσηλεύ-

1817

ει άτομα με φυματίωση και οι φοιτητές του 1ου έτους της Ιατρικής, 4. οι νηπιαγωγοί και οι δάσκαλοι πριν από την πρόσληψή τους. Τα προβλήματα του BCG ­(ασαφής αποτελεσματικότητα, θετικοποίηση Μantoux) έχουν οδηγήσει σε ­ευρεία αμφισβήτηση της αξίας του, ιδίως στους ενήλικες. Σε ορισμένες χώρες (π.χ. ΗΠΑ) το εμβόλιο εν­δείκνυται μόνο για υγειονομικούς που εργάζονται σε περιοχές με υψηλή επίπτω­­ ση πολυανθεκτικής φυματίωσης, ­έχουν αυξη­μένο κίνδυνο εκθέσεως, ενώ άλλα μέτρα ­π ρο­φ υλάξεως των υγειονομικών ­έ­χουν αποτύχει. Σε άλλες χώρες ο εμβολιασμός καθορίζεται αναλόγως με το δείκτη διαμο­λύνσεως (π.χ. όταν ο δείκτης είναι >30/100.000 πληθυσμού). Το εμβόλιο χορηγείται αυστηρώς εν­δο­δερ­ μικώς με λεπτή βελόνα σε μία δόση (0.1 ml διαλύματος 1 mg/ml) στην κατάφυση του δελτοειδούς. Μετά τον εμβολιασμό δημι­ ουργείται φυσιολογικώς μια ερυθροκύανη διήθηση ή ένα οξίδιο που μερικές φορές εξελκώνεται μετά από 6 εβδομάδες και επουλώνεται εντός 3 μηνών. Στις ανεπιθύμητες ­ενέργειες του εμβολιασμού περιλαμβάνονται: α) παρατεταμένη εξέλκωση στο σημείο του εμβολιασμού που μπορεί να οδηγήσει σε τυροειδοποιημένες βλά­βες με συνοδό συριγγώδη πόρο, β) σύστοιχη πυώδης λεμφαδενίτιδα, πιθανόν με συνοδό συριγγώδη πόρο (<0.5%), για την οποία συνιστάται χειρουργική επέμβαση και τοπική ενστάλλαξη αντιφυματικών φαρμάκων, γ) σπανίως (0.01-43 ανά 106 εμβολιασμούς) οστεομυελίτιδα των επιφύσεων των μακρών οστών, που εμφανίζεται ως δύο έτη μετά τον εμβολιασμό, δ) σπανιότατα πολύμορφο ερύθημα, αντιδράσεις παρόμοιες με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, πνευμονική φυματίωση ή μηνιγγίτιδα (<1 ανά 106), και ε) επίσης σπανιότατα θανατηφόρος γενικευμένη φυματίωση από το στέλεχος του εμ-

1818

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

βολίου (<1 ανά 106), κυρίως σε ανοσοκατε­ σταλμένους. Στη διάχυτη λοίμωξη από BCG χορηγείται αντιφυματική αγωγή (πλην της πυραζιναμίδης στην οποία τα στελέχη του BCG είναι ανθεκτικά). Το BCG δεν χορηγείται στην κύηση, σε άτομα με ανοσοκαταστολή (HIV λοίμωξη, συγγενή ανοσοανεπάρκεια, αιματολογικές ή άλλες γενικευμένες κακοήθειες, χρήση ανοσοκατασταλτικών ή κορτικοειδών) καθώς και σε άτομα με εγκαύματα εκτεταμένα, έκζεμα και πυοδερμία ή σε όσους ­έχουν εμφανίσει αναφυλακτική αντίδραση σε ­προη­γουμένη χορήγηση. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Ada G. Vaccines and vaccination. N Engl J Med 2001; 345:1042-53.

Arvin AM. Varicella vaccine – the first six years.

N Engl J Med 2001; 344:1007-9 Avery RK, Ljungman P. Prophylactic measures in the solid-organ recipient before transplantation. Clin Infect Dis 2001; 33(S1):15-21.

British National Formulary 43. Immunologicals products and vaccines. British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, London, March 2002; 578-98 (http://www.BNF.org).

CDC. Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. MMWR 2000; 49(RR10): 1-128.

CDC. Epidemiology and prevention of vaccine – preventable diseases. The pink book, 7th ed. Health Foundation Publications, Maryland, 2003 (http://www.cdc.gov/nip/publications/ pink).

CDC. Prevention and control of influenza. Reccomendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR 2005; 54 (RR08):1-40.

Couch RB. Prevention and treatment of influ-

enza. N Engl J Med 2000; 343:1778-87.

Davidson RN. Prevention and management of infections in patients without a spleen. Clin Microb Infect 2001; 7:657-60. Εμβολιασμός. Αρχές και διλήμματα στην κλινική πράξη. Κλινικό Φροντιστήριο (Επιμ. Εκδ: Ε. Βαλάσση - Αδάμ, Τ. Παναγιωτόπουλος), Ιατρική Εταιρεία Αθηνών, Αθήνα 2000: 12:11138.

Gardner P, Peter G. Vaccine recommendations: Challenges and controversies. Infect Dis Clin N Amer 2001; 1-333.

Kirkpatrick B, Kemper A. Current immunizations for travel. Curr Opin Infect Dis 2003; 16:369-74.

Lemon SM, Thomas DL. Vaccines to prevent viral hepatitis. N Engl J Med 1997; 336:196-204.

Marshall GS. The vaccine handbook. A practical guide for clinicians. Philadelphia: Lippincot Williams & Wilkins: 2004. Παπαδόπουλος ΑΙ. Εμβόλια για την πνευμονία της κοινότητας στους ενηλίκους. Συμπόσιο: Λοιμώξεις αναπνευστικού στην κοινότητα (Συντονίστρια: Ε. Γιαμαρέλλου). Αθήνα: Ιατρική Εται­ρεία Αθηνών, 2000: σελ. 41-61. Πεφάνης ΑΒ, Γιαμαρέλλου Ε. Μηνιγγίτιδα εγκεφαλίτιδα. Ιατρική 2000: 77:233-41.

Pneumococcal vaccines. WHO position paper.

Weekly epidemiological record 2003; 110-9.

Ramasay ME, Andrews N, Kaczmarski EB, et al. Efficacy of meningococcal serogroup C conjugate vaccine in teenagers and toddlers in England. Lancet 2001; 357:195-6.

Reid KC, Grizzard TA, Polang GA. Adult immunizations: Recommendations for practice. Mayo Clin Proc 1999; 74:377-84.

Ryan ET, Kain KC. Health advice and immunization for travelers. N Engl J Med 2000; 342: 1716-25. Συριοπούλου Β. Βιολογικά προϊόντα. Στο: Εθνικό Συνταγολόγιο 2003, Εκδόσεις ΕΟΦ, Αθήνα 2003: 611-47.

WHO. Vaccines, immunizations and biologicals, 2003 (http://www.who.int/vaccines).

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Α΄

ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Μαρία Σουλή - Γαρυφαλλιά Πουλάκου

1819

Δοσολογία επί αρτηριοφλεβικής διήθησης AMK2 ή ΣΦΠΚ3 ή ΣΑΦΑΔ4

Δοσολογία επί συνεχούς φλεβο-φλεβικής διήθησης (ΣΦΦΑ ή ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ)5

Καρβαπενέμες Ερταπενέμη 1 g ανά 24h D 1 g ανά 24h 500 mg ανά 500 mg ανά AMK: Όπως σε CrCl<10, αν 24h (CrCl 24h η δόση δοθεί <6h προ <30) AMK να δοθούν επιπλέον 150 mg μετά Ιμιπενέμ熆 1 g ανά 8h D&I 500 mg ανά 500 mg ανά 250 mg ανά AMK: μετά ΣΦΦΑ: 250 mg/6h ή 500 6-8h 8-12h* 12h ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 mg/8h

Σ Φ ΦΑ Δ ή Σ Φ ΦΑ Δ Δ : 250 mg/6h ή 500 mg/8h ή 500 mg/6h Μεροπενέμη 2 g ανά 8h D&I 2 g ανά 8h 2 g ανά 12h* 1 g ανά 24h AMK: μετά 1 g/12h

ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 Συνεχίζεται

Αμινογλυκοσίδες6 Πολλαπλές ημερήσιες δόσεις† Αμικασίνη 7.5 mg/kg ανά D&I 60-90% ανά 30-70% ανά 20-30% ανά AMK: επιπλέον το ήμισυ της 12h 12h 12-18h* 24-48h συνήθους δόσης μετά

ΣΦΠΚ: απώλεια 15-20 mg/L διαλύματος/ημ.7 Γενταμικίνη 1.7 mg/kg ανά D&I 60-90% ανά 30-70% 20-30% ανά AMK: επιπλέον το ήμισυ της Τομπραμυκίνη 8h 8-12h ανά 12h* 24-48h συνήθους δόσης μετά

ΣΦΠΚ: απώλεια 3-4 mg/L δια- λύματος/ημ.7 Νετιλμικίνη 2 mg/kg ανά D&I 50-90% ανά 20-60% ανά 10-20% ανά AMK: επιπλέον το ήμισυ της 8h 8-12h 12h* 24-48h συνήθους δόσης μετά

ΣΦΠΚ: απώλεια 3-4 mg/L δια- λύματος/ημ.7

Τροποποίηση σε νεφρική ανεπάρκεια

GFR (ml/min) Αντιμικροβιακή Συνήθης >50-90 10-50 <10 ουσία δόση Μέθοδος1

Πίνακας 1. Δοσολογία αντιμικροβιακών φαρμάκων σε ενήλικες με νεφρική ανεπάρκεια (Gilbert DN, et al. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2005; 132-7, τροποποιηθείς και Trotman RL, et al. Clinical Infectious Diseases 2005; 41:1159-66). Τα αντι-ιικά φάρμακα για λοίμωξη από τον ιό HIV αναφέρονται στο Κεφάλαιο 65.ΙΙΙ (Πίνακας 65.ΙΙΙ.2). Η προτεινόμενη δόση σε νεφρική ανεπάρκεια αναφέρεται σε % ποσοστό της συνήθους δοσολογίας, αναλόγως με την κάθαρση κρεατινίνης (CrCl)

1820 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Μακρολίδες

Κλαριθρομυκίνη 0.5-1 g ανά 12h D 100% 75% Ερυθρομυκίνη 500 mg ανά 6h D 100% 100% ως 1 g ανά 8h

50-75% 50-75%

AMK: μετά

Συνεχίζεται

Κινολόνες

Σιπροφλοξασίνη 500 mg - 1 g (po) D 100% 50-75% 50% AMK: 250 mg (po) ή 200 ΣΦΦΑ: 200 mg (iv)/ ή 600 mg (iv) mg (iv) ανά 12h 12h ανά 12h ΣΦΠΚ: 250 mg (po) ή 200 ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ: mg (iv) ανά 8h 200-400 mg (iv)/

ΣΑΦΑΔ: 200 mg (iv) ανά 12h 12h** Λεβοφλοξασίνη 500 mg ανά 24h D 100% 500 mg x 1, 500 mg x 1, AMK, ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl 250 mg/24h**# μετά 250 mg μετά 250 mg <10 ανά 24-48h ανά 48h ΣΑΦΑΔ: Όπως σε CrCl 10-50 Οφλοξασίνη 400 mg ανά 12h D&I 100% 200-400 mg 200 mg ανά AMK: 100-200 mg μετά ανά 12h 24h ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10

ΣΑΦΑΔ: 300 mg ανά 24h

Κεφαλοσπορίνες

Κεφαζολίνη 1-2 g ανά 8h I ανά 8h ανά 12h* ανά 24-48h AMK: επιπλέον 0.5-1 g μετά ΣΦΦΑ: 1-2 g/12h

ΣΦΠΚ: 0.5 g ανά 12h ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ: 2 g/12h Κεφουροξίμη 1.5 g ανά 6-8h I ανά 8h ανά 8-12h ανά 24h AMK: μετά

ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10

ΣΑΦΑΔ: 1.5 g, μετά 750 mg ανά 24h Κεφοξιτίνη 2 g ανά 8h I ανά 8h ανά 8-12h* ανά 24-48h AMK: επιπλέον 1 g μετά

ΣΦΠΚ: 1 g ανά 24h Kεφοταξίμη 2 g ανά 8h I ανά 8-12h ανά 12-24h* ανά 24h AMK: επιπλέον 1 g μετά ΣΦΦΑ: 1-2 g/12h

ΣΦΠΚ: 0.5-1 g ανά 24h ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ: 2 g/12h Κεφταζιδίμη 2 g ανά 8h I ανά 8-12h ανά 24-48h* ανά 48h AMK: επιπλέον 1 g μετά ΣΦΦΑ: 1-2 g/12h

ΣΦΠΚ: 0.5 g ανά 24h ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ: 2 g/12h Κεφεπίμη 2 g ανά 8h D&I 2 g ανά 8h ανά 12-24h* 1 g ανά 24h AMK: επιπλέον 1 g μετά ΣΦΦΑ: 1-2 g/12h

ΣΦΠΚ: 1-2 g ανά 48h ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ:

ΣΑΦΑΔ: Όπως σε CrCl 2 g/12h 10-50

Πίνακας 1 (συνέχεια)

Παράρτημα Α΄ 1821

Συνεχίζεται

Πενικιλλίνες

Αμοξυκιλλίνη 500 mg - 1 g ανά I ανά 8h ανά 8-12h ανά 24h AMK: μετά 8h ΣΦΠΚ: 250 mg ανά 12h Αμπικιλλίνη 2 g ανά 6h I ανά 6h ανά 6-12h ανά 12-24h AMK: μετά

ΣΦΠΚ: 250 mg ανά 12h Αμοξυκιλλίνη/ 625 mg - 1 g ανά D&I ανά 8h 250-500 mg 250-500 mg AMK: Όπως σε CrCl <10 και Κλαβουλανικό8 8h αμoξυκιλ- αμoξυκιλλί- επιπλέον δόση μετά λίνης ανά νης ανά 24h 12h Αμπικιλλίνη/ 3 g ανά 6h I ανά 6h ανά 8-12h ανά 24h AMK: μετά ΣΦΦΑ: 3 g/12h Σουλμπακτάμη ΣΦΠΚ: 3 g ανά 24h ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ:

ΣΑΦΑΔ: 1.5 g/0.75 g ανά 12h 3 g/8h Αζτρεονάμη 2 g ανά 8h D 100% 50-75%* 25% AMK: μετά 1-2 g/12h

ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10

Άλλα

Κολιστίνη 1.000.000D CrCl >20 75- CrCl 5-20 CrCl <5 30% 1.000.000 3.000.000 UI 100% ημε- 50% ημε- ημερήσιας δό- 3.000.000 UI/ ανά 8h ρησίας δό- ρησίας δό- σεως ανά 12- 48h σεως ανά σεως ανά 18h 12h 12h Μετρονιδαζόλη 500 mg ανά 8h D 100% 100%* 50% AMK: μετά

ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 Νιτροφουραντοΐνη 100 mg ανά 8h D 100% Να αποφεύγεται Να αποφεύγεται Να αποφεύγεται Σουλφαμεθοξαζόλη 1 g ανά 8h I ανά 12h ανά 18h* ανά 24h AMK: επιπλέον 1 g μετά

ΣΦΠΚ: 1 g ανά 24h Τριμεθοπρίμη 100-200 mg ανά I ανά 12h ανά 18h* ανά 24h AMK: μετά 12h ΣΦΠΚ: ανά 24h Τετρακυκλίνη 250-500 mg ανά I ανά 8-12h ανά 12-24h ανά 24h Nα αποφεύγεται σε τελικού στα- 6h δίου νεφρική ανεπάρκεια Τελιθρομυκίνη 800 mg ανά 24h D 800 mg ανά 400 mg ανά 400 mg ανά 24h AMK: 800 mg μετά 24h 24h (CrCl <30)

Γλυκοπεπτίδια6

Βανκομυκίνη 1 g ανά 12h D&I 1 g ανά 12h 1 g ανά 1 g ανά 4-7 AMK, ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl ΣΦΦΑ: 1 g/48h 24-96h ημ. <10 ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ:

ΣΑΦΑΔ: 500 mg ανά 24-48h 1 g/24h# Τεϊκοπλανίνη 6-12 mg/kg/24h I ανά 24h ανά 48h* ανά 72h AMK, ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10

Πίνακας 1 (συνέχεια) 1822 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Αντιπαρασιτικά Πενταμιδίνη

4 mg/kg/24h I ανά 24h ανά 24h

ανά 24-36h Συνεχίζεται

Αντιμυκητιασικά

Αμφοτερικίνη Β, Συμβατική ΑΜΒ: I ανά 24h ανά 24h* ανά 24-48h ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 Συμβατική ΑΜΒ: Όπως Λιπιδιακές μορ- 0.4-1 mg/kg/ημ. σε CrCl <10 φές αμφοτερικίΛιποσωματική ΑΜΒ: Λιποσωματική ΑΜΒ: νης Β 3-5 mg/kg/ημ. Όπως σε CrCl <10

Λιπιδιακό σύμπλεγμα Λιπιδιακό σύμπλεγμα ΑΜΒ: 5 mg/kg/ημ. ΑΜΒ: 3-5 mg/kg/24h

Κολλοειδικό διάλυ μα ΑΜΒ: 3-6 mg/kg/ημ. Φλουκοναζόλη 200 mg ανά 24h ως D 100% 50%* 25% AMK: 100% της ενδεικνυόΣΦΦΑ: 200-400 mg/ 400 mg ανά 12h μενης δόσης μετά 24h

ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ: 400-800 mg/24h**## 5-Φθοριοκυτοσίνη 37.5-50 mg/kg/6h I ανά 12h ανά 12-24h* ανά 24h AMK: μετά

ΣΦΠΚ: 0.5-1 g/24h Ιτρακοναζόλη (iv) 200-400 mg ανά – ανά 12h Να μην χρησιμοποιείται αν CrCl<30 12h Τερμπιναφίνη 250 mg ανά 24h – ανά 24h Δεν έχει μελετηθεί Βορικοναζόλη (iv) 6 mg/kg/12h x 2 100% Να μην χορηγείται ενδοφλεβίως αν CrCl <50 Μόνον από του στό μετά 4 mg/kg/ – ματος στη συνήθη 12h δόση

Ναφκιλλίνη ή 2 g/4-6h Οξακιλλίνη Πενικιλλίνη G 1.5-5 εκ. UI ανά 6h D 100% 75%* 20-50% AMK: μετά

ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 Πιπερακιλλίνη 3-4 g ανά 4-6h I ανά 4-6h ανά 6-8h* ανά 8h AMK: μετά. ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 Πιπερακιλλίνη/ 4.5 g ανά 6h D&I ανά 6h 2.25 g ανά 6h 2.25 g ανά 8h AMK: Όπως σε CrCl <10 και ΣΦΦΑ: 2.25 g/6h Ταζομπακτάμη επιπλέον 0.75 g μετά ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ:

ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 2.25-3.375 g/6h Τικαρκιλλίνη 3 g ανά 4h D&I 1-2 g ανά 4h 1-2 g ανά 8h* 1-2 g ανά 12h AMK: επιπλέον 3 g μετά

ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 Τικαρκιλλίνη/ 3.2-5.2 g ανά 6h D&I 3.2 g ανά 6h 3.2 g ανά 8h 3.2 g ανά 24h AMK: επιπλέον 3.2 g μετά ΣΦΦΑ: 2 g/6-8h Κλαβουλανικό ΣΦΠΚ: 3.2 g ανά 12h ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ: 3.1 g/6h

Πίνακας 1 (συνέχεια)

Παράρτημα Α΄ 1823

AMK: μετά ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10

Αντι-ιικά

Ακυκλοβίρη 5-12.4 mg/kg/8h D&I 5-12.4 mg/kg/ 5-12.4 mg/kg/ 2.5 mg/kg/24h 8h 12-24h

Αμανταδίνη 100 mg ανά 12h I ανά 24-48h ανά 48-72h ανά 7 ημ. Γανσικλοβίρη Ενδοφλεβίως θεD&I 5 mg/kg/12h 1.25-2.5 mg/ 1.25-2.5 mg/kg/ ραπεία εφόδου kg/24h 3 φορές εβδ.

5 mg/kg/12h

Ενδοφλεβίως θερα- D & I 2.5-5 mg/kg/ 0.6-1.25 mg/ 0.625 mg/kg/3 πεία συντήρησης 24h kg/24h φορές εβδ.

5 mg/kg/24h

Από του στόματος D & I 0.5-1 g/8h 0.5-1 g/24h 0.5 g/3 φορές 1 g/8h εβδ. Φαμσικλοβίρη 500 mg ανά 8h D&I 500 mg ανά 500 mg ανά 250 mg ανά 8h 12-24h* 24h

Ριμπαβιρίνη Να χορηγείται με προσοχή σε CrCl <10 Οσελταμιβίρη 75 mg ανά 12h I 75 mg ανά 12h 75 mg ανά 24h Βαλακυκλοβίρη 1 g ανά 8h D&I 1 g ανά 8h 1 g ανά 12-24h* 0.5 g ανά 24h

Βαλγανσικλοβίρη 900 mg ανά 12h D&I 900 mg ανά 450 mg ανά 12h 24-48h

Δεν έχει μελετηθεί AMK: μετά ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl<10 ΣΑΦΑΔ: Όπως σε CrCl 10-50 Να μην χρησιμοποιείται

AMK: μετά ΣΦΠΚ: δεν έχει μελετηθεί ΣΑΦΑΔ: Όπως σε CrCl 10-50

AMK: 0.5 g μετά

AMK: 0.6 mg/kg μετά ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10

AMK: μετά ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10

AMK: μετά ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 ΣΑΦΑΔ: 3.5 mg/kg/24h

Συνεχίζεται

5-7.5 mg/kg/24h

Αντιφυματικά

Εθαμβουτόλη 15-25 mg/kg/24h I ανά 24h* ανά 24-36h ανά 48h AMK: 25 mg/kg 4-6h προ 3 φορές/εβδ.

ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 Αιθιοναμίδη 250-500 mg ανά D 100% 100% 50% 12h Ισονιαζίδη 5 mg/kg/24h D 100% 100% 100% AMK: μετά

ΣΦΠΚ, ΣΑΔΔ: Όπως σε CrCl <10 Πυραζιναμίδη 25 mg/kg/24h D 25 mg/kg/24h 25 mg/kg/24h 12-25 mg/kg/ AMK: 25-35 mg/kg μετά

ΣΑΦΑΔ: δεν έχει μελετηθεί Ριφαμπικίνη 600 mg ανά 24h D 600 mg ανά 300-600 mg 300-600 mg ΣΦΠΚ, ΣΑΦΑΔ: Όπως σε CrCl

24h ανά 24h ανά 24h <10

Κινίνη 650 mg ανά 8h I 650 mg 650 mg ανά 650 mg ανά 8h 8-12h* ανά 24h

Πίνακας 1 (συνέχεια)

1824 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

65/48h

>0.4-0.5 50/24h

φλεβική αιμοδιήθηση (ΣΦΦΑ/CVVH), συνεχή φλεβο-φλεβική αιμοδιάλυση (ΣΦΦΑΔ/CVVHD) και συνεχή φλεβο-φλεβική αιμοδιαδιήθηση (ΣΦΦΑΔΔ/CVVHDF). Trotman RL, et al. Clinical Infectious Diseases 2005; 41:1159-66.

6Απαιτείται παρακολούθηση της στάθμης στο πλάσμα.

7To ποσό του φαρμάκου που χάνεται στα διαλύματα πρέπει να χορηγείται επιπλέον της δόσεως.

8Το κλαβουλανικό καθαίρεται από το ήπαρ. Ως εκ τούτου όταν χορηγείται μικρότερη συνολική δόση μπορεί η ποσότητα του κλαβουλανικού να μην είναι επαρκής. Σε CrCl <30 να μην χρησιμοποιoύνται τα σκευάσματα 875/125 και 1000/62.5 mg.

9Να μην χρησιμοποιείται σε CrCl <0.4 ml/min/kg. *Η ίδια δόση σε συνεχή αρτηριοφλεβική αιμοδιάλυση (CAVH). **Δυνατή η χορήγηση της από του στόματος μορφής εφόσον αυτό είναι εφικτό. †Για την τροποποίηση της δόσεως σε εφάπαξ σχήματα αμινογλυκοσιδών βλέπε Παράρτημα, Πίνακες 2Α και 2Β. ††Κίνδυνος σπασμών αν γίνει υπέρβαση της συνιστώμενης δοσολογίας σε ασθενείς με CrCl <20. #Συνιστάται δόση φόρτισης 15-20 mg/kg για τη βανκομυκίνη και 500 mg για τη λεβοφλοξασίνη. ##Η δόση των 800 mg χορηγείται όταν η ροή του διαλύματος αιμοδιήθησης είναι 2 L/h ή/και η θεραπεία αφορά στέλεχος με πιθανή ενδιάμεση αντοχή στις αζόλες όπως Candida glabrata.

1Μέθοδος προσαρμογής της δόσεως επί νεφρικής ανεπαρκείας (D: μείωση δόσεως, I: αύξηση του μεσοδιαστήματος χορηγήσεως).

2ΑΚΘ: Αιματοκάθαρση. Το σχόλιο «μετά» σημαίνει ότι η συνιστώμενη δόση πρέπει να χορηγείται μετά την αιματοκάθαρση χωρίς επιπλέον δόση.

3ΣΦΠΚ: Συνεχής φορητή περιτοναϊκή κάθαρση.

4ΣΑΦΑΔ (CAVH): Συνεχής αρτηριο-φλεβική αιμοδιάλυση.

5Συνεχής φλεβο-φλεβική διήθηση: στη στήλη αυτή περιλαμβάνονται δεδομένα για τη δοσολογία των αντιβιοτικών σε ασθενείς που υποβάλλονται σε συνεχή φλεβο-

Φωσκαρνέτη CrCl (ml/min/kg ΣΒ) μόνο για φωσκαρνέτη9

>1.4 >1-1.4 >0.8-1 >0.6-0.8 >0.5-0.6

Θεραπεία εφόδου 60/8h 45/8h 50/12h 40/12h 60/24h 60 mg/kg/8h x 2-3 εβδ. (iv)

Θεραπεία συντη120/24h 90/24h 65/24h 105/48h 80/48h ρήσεως 90-120 mg/kg/24h (iv)

Πίνακας 1 (συνέχεια)

Παράρτημα Α΄ 1825

60-80

40-60

30-40

CrCl (ml/min) 20-30

10-20 Δόση ανά 72h (mg/kg) και μετά ΑΚΘ

<10

6.5

5

4

2

3

2.5

2

1 mg/kg/24-36h – –

3 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg

2 mg/kg/24-48h 2 mg/kg/24-48h 7.5 mg/kg/24-48h

*Απαραίτητη είναι η παρακολούθηση των επιπέδων των αμινογλυκοσιδών στο αίμα. Οι επιθυμητές θεραπευτικές συγκεντρώσεις ποικίλλουν ανάλογα με το είδος της λοιμώξεως. (Trotman RL, et al. Clinical Infectious Diseases 2005; 41:1159-66).

Γενταμικίνη Τομπραμυκίνη Αμικασίνη

Δοσολογία για Gram(-) λοιμώξεις Δοσολογία για συνέργεια σε Αμινογλυκοσίδη λοιμώξεις από Gram(+) Δόση φόρτισης Δόση συντήρησης

Πίνακας 2Β. Δοσολογία αμινογλυκοσιδών σε ασθενείς βαρέως πάσχοντες υπό συνεχή φλεβο-φλεβική αιμοδιήθηση*

Νετιλμικίνη

Αμικασίνη, 15 12 7.5 4 7.5 4 3 Καναμυκίνη, Στρεπτομυκίνη

Γενταμικίνη, 5.1 4 3.5 2.5 4 3 2 Τομπραμυκίνη

Δόση ανά 24h (mg/kg) Δόση ανά 48h (mg/kg)

>80

Αμινογλυκοσίδη

Πίνακας 2Α. Δοσολογία αμινογλυκοσιδών σε εφάπαξ χορηγούμενα σχήματα σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια 1826 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Αζιθρομυκίνη Κεφτριαξόνη Χλωραμφενικόλη Κλινδαμυκίνη Διριθρομυκίνη Δοξυκυκλίνη

Αντιμικροβιακά

Αντιμυκητιασικά

Λινεζολίδη Ισονιαζίδη Αμφοτερικίνη Β Μινοκυκλίνη Ριφαμπουτίνη Κασποφουγκίνη Μοξιφλοξασίνη Ριφαπεντίνη Ιτρακοναζόλη (po) Ναφκιλλίνη Βορικοναζόλη (po) Πυριμεθαμίνη

Αντιφυματικά

Πίνακας 3. Αντιμικροβιακές ουσίες που δεν χρειάζονται τροποποίηση δόσεως σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Για ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιήθηση δεν χρειάζεται τροποποίηση εφόσον δεν συμπεριλαμβάνονται στις αντίστοιχες στήλες του Πίνακα 1 του Παραρτήματος Α. Τα αντι-ιικά φάρμακα για τον ιό HIV περιλαμβάνονται στον Πίνακα 65.ΙΙΙ.2.

Παράρτημα Α΄ 1827

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Β΄

Κεφάλαιο 24.ΙΙΙ.1 Συμπλήρωση του Πίνακα 24.ΙΙΙ.1.1

Με δεδομένη την πρόσφατη στα Ελληνικά τριτοβάθμια νοσοκομεία κρουσμάτων κεραυνοβόλου πνευμονίας από Staphylococcus aureus που παρήγαγε τη λευκοτοξίνη PantoneValentine (PVL), θεωρείται σκόπιμη σύμφωνα με τη γνώμη της συγγραφέως του κεφαλαίου όπως και της υπευθύνου της ύλης του βιβλίου, η ακόλουθη προσθήκη: «Επί κεραυνοβόλου πνευμονίας της κοινότητας, που εισάγεται στη ΜΕΘ, το πλέον δόκιμο εμπειρικό θεραπευτικό σχήμα και ενώ αναμένονται τα αποτελέσματα των καλλιεργειών (βρογχικές εκκρίσεις και αίμα), αφορά στην προσθήκη της Λινεζολίδης (600 mg iv/12ωρο) στα ήδη αναφερόμενα στον Πίνακα 24.ΙΙΙ.1.1 θεραπευτικά σχήματα. Εφόσον τα αποτελέσματα των καλλιεργειών είναι αρνητικά για Staphylococcus aureus, τότε η Λινεζολίδη πρέπει να διακοπεί, και να τροποποιηθεί αναλόγως το θεραπευτικό σχήμα.

1828

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Γ΄

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΕΣ ΕΙΚΟΝΕΣ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΑΙ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟ ΕΛΕΓΧΟ Επιμέλεια:

Αντώνης Παπαδόπουλος Ελένη Γιαμαρέλλου

1829

1830

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Παράρτημα Γ΄

1831

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΥ

Εικ. 1. Τυπική λοβώδης πνευμονία από Strep­ tococcus pneumoniae.

Εικ. 2. Διάσπαρτες πνευμονικές διηθήσεις από Streptococcus pneumoniae.

Εικ. 3. Πνευμονία από Legionella pneumophila.

Εικ. 4. Πνευμονικό απόστημα δεξιού άνω λοβού από Klebsiella pneumoniae.

1832

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Εικ. 5. Τμηματική νεκρωτική πνευμονία δεξιού άνω λοβού από εισρόφηση.

Εικ. 7. Πνευμονία από ιό ανεμευλογιάς-ζωστήρα.

Εικ. 9. Πνευμονία από Aspergillus spp σε ουδετεροπενικό ασθενή. Πολλαπλά διηθήματα άμφω με συνοδό χαρακτηριστική άλω (halo sign).

Εικ. 6. Πνευμονία από ιό της γρίππης.

Εικ. 8. Εκτεταμένα πνευμονικά διηθήματα από το μύκητα Cryptococcus neoformans (σε ανοσοεπαρκή ασθενή).

Εικ. 10. Ασπεργίλλωση δεξιού πνεύμονα σε ουδετεροπενικό ασθενή. Στην CT θώρακος διακρίνεται η χαρακτη­ριστική άλως γύρω από την πνευμονική βλάβη (πρώιμη εικόνα).

Παράρτημα Γ΄

Εικ. 11. Ασπεργίλλωμα δεξιού πνεύμονα. Στην CT θώρακος διακρίνεται η ανάπτυξη του μύκητα ­εντός προσχηματισμένης κοιλότητας, με το χαρακτηριστικό σημείο του μηνίσκου (ή της ημισελήνου).

Εικ. 13. Κατάληψη και καταστροφή δεξιών παραρρινίων κόλπων από ασπέργιλλο σε ουδετεροπενικό ασθενή.

Εικ. 15. Φυματίωση. Πολλαπλά πνευμονικά διηθήματα με δικτυωτή απεικόνιση και μικροκοιλότη­ τες.

1833

Εικ. 12. Ασπεργίλλωμα δεξιού πνεύμονα. Εικόνα «δίκην κώδωνος» (CT θώρακα).

Εικ. 14. Νοκαρδίωση. Χαρακτηριστικές οζώδεις σκιάσεις (CT θώρακα).

Εικ. 16. Φυματίωση. Πολλαπλά πνευμονικά διηθήματα άμφω με σπήλαιο αριστερού άνω λοβού.

1834

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Εικ. 17. Φυματίωση. Υποκλείδιο πνευμονικό διή­θημα αριστερού άνω λοβού. (Ευγενική προσφορά Επίκουρου Καθηγητή Γ.Λ. Δαΐκου).

Εικ. 18. Φυματιώδες σπήλαιο δεξιού άνω λοβού (απλή τομογραφία).

Εικ. 19. Φυματίωση. Κεγχροειδής διασπορά.

Εικ. 20. Φυματίωση τραχηλικών λεμφαδένων (χοιράδωση).

Εικ. 21. Φυματίωση τραχηλικών λεμφαδένων (χοιράδωση).

Εικ. 22. Πολύχωρη εχινόκοκκος κύστη αριστερού πνεύμονα (CT θώρακα).

Παράρτημα Γ΄

Εικ. 23. Μονήρης εχινόκοκκος κύστη δεξιού πνεύμονα, με λεπτά τοιχώματα και ιστορικό υδρεμεσίας (vomique).

1835

Εικ. 24. Ραγείσα εχινόκοκκος κύστη δεξιού πνεύμονα (CT θώρακα).

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΕΝΤΡΙΚΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Α

Εικ. 25. Εκροή στείρου ΕΝΥ από τον ­αριστερό ρώθωνα, μετά από τροχαίο ατύχημα και κάτα­γμα βάσεως του κρανίου σε ασθενή με ιστορικό υποτροπιάζουσας μηνιγγίτιδας.

Εικ. 27. Φυμάτωμα δεξιού ινιακού λοβού (CT ε­γκε­φάλου) (Ευγενική προσφορά Επίκουρου Καθηγητή Γ.Λ. Δαΐκου).

Β

Εικ. 26. Απόστημα εγκεφάλου (MRI). Διακρίνεται η περιφερική ενίσχυση του τοιχώματος μετά την ενδοφλέβια έγχυση του σκιαγραφικού (Ει­κόνα Α, βέλος). Διακρίνεται το έντο­νο οίδημα, περιφερικότερα της βλά­βης (Εικόνα Β, βέλη).

1836

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ΕΝΔΟΚΟΙΛΙΑΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ

Εικ. 28. Εμφυσηματώδης χολοκυστίτιδα σε έδαφος χολολιθιάσεως (απλό βέλος) σε ασθενή με σακχαρώδη διαβήτη (υπερηχογράφημα ήπατος - χοληδόχου κύστεως). Διακρίνεται ο αέρας εντός του τοιχώματος της χοληδόχου κύστεως (διπλό βέλος).

Εικ. 29. Απόστημα δεξιού λοβού του ήπατος. Παροχέτευση με τη βοήθεια αξονικής τομογραφίας.

Παράρτημα Γ΄

Εικ. 30. Οπισθοπεριτοναϊκό απόστημα (CT κοιλίας).

1837

Εικ. 31. Ενδοφλέβια ουρογραφία σε ασθενή με υποτροπιάζοντα επεισόδια οξείας πυελονεφρίτιδας, σε έδαφος νεφρολιθιάσεως (κοραλλιοειδούς λίθου) και υδρονεφρώσεως.

Εικ. 32. Μονήρης αποτιτανωμένη ε­χι­νόκοκκος κύστη ήπατος. Εικ. 33. Πολύχωρη εχινόκοκκος κύστη ήπατος (CT άνω κοιλίας).

Εικ. 34. Πολλαπλές κύστεις εχινοκόκκου ήπατος (CT άνω κοιλίας).

Εικ. 35. Πολλαπλές κύστεις εχινοκόκκου (χειρουργικό παρασκεύασμα).

1838

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Εικ. 36. Ηπατοσπληνική καντιντίαση σε ασθενή με οξεία λευχαιμία (CT άνω κοιλίας).

Εικ. 38. Εκβλαστήσεις μιτροειδούς βαλβίδας, με ρήξη τενοντίων χορδών και υπερτροφία θηλοειδών μυών.

Εικ. 40. Πολλαπλές εκβλαστήσεις καθόλο το μήκος του χείλους και των πετάλων της μιτροειδούς βαλβίδας.

Εικ. 37. Εκβλαστήσεις αορτικής βαλβίδας με ρήξη των γλωχίνων.

Εικ. 39. Ευμεγέθης εκβλάστηση της μιτροειδούς βαλβίδας με διάτρηση στη βάση της.

Εικ. 41. Ενδοκαρδίτιδα μιτροειδούς βαλβίδας. Δια­κρίνονται πολλαπλές εκβλαστήσεις με κατα­ στροφή της βαλβίδας και ρήξη των τενοντίων χορ­δών και των θηλοειδών μυών, όπως και υπερτροφία του μυοκαρδίου.

Παράρτημα Γ΄

Εικ. 42. Υπερηχογράφημα καρδίας: ευμεγέθης εκβλάστηση αορτικής βαλβίδας επί μικροβιακής ενδοκαρδίτιδας.

1839

Εικ. 43. Υπερηχογράφημα καρδίας: ευμεγέθεις εκβλαστήσεις μιτροειδούς και αορτικής βαλβίδας επί βρουκελλικής ενδοκαρδίτιδας.

Εικ. 45. Σηπτικά έμβολα με γάγγραινα δακτύλων άνω άκρων, επί μικροβιακής ενδοκαρδίτιδας.

Εικ. 44. Σηπτικά έμβολα άκρων και υπονύχια αιμορραγία επί μικροβιακής ενδοκαρδίτιδας.

Εικ. 46. Σηπτικά έμβολα μεγάλου δακτύλου δεξιού άκρου ποδός επί μικροβιακής ενδοκαρδίτιδας.

1840

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Εικ. 47. Υπονύχια αιμορραγία επί μικροβιακής ενδοκαρδίτιδας.

Εικ. 49. Βλάβες Janeway επί μικροβιακής ενδοκαρδίτιδας.

Εικ. 51. Μια μεγάλη και μικρότερες εκβλαστήσεις καλωδίου βηματοδότη (Ευγενική προσφορά λέκτορα Λ. Ραλλίδη).

Εικ. 48. Πετεχειώδες εμβολικό εξάνθημα επί μικροβιακής ενδοκαρδίτιδας.

Εικ. 50. Βυθοσκόπηση: κηλίδες Roth επί μικροβιακής ενδοκαρδίτιδας.

Εικ. 52. Υπερηχογραφική εικόνα εκβλαστήσεως καλωδίου βηματοδότη (Ευγενική προσφορά λέκτορα Λ. Ραλλίδη).

Παράρτημα Γ΄

1841

Εικ. 53. Επιμολυσμένο βατό δεξιό λαγονομηριαίο μόσχευμα με πυώδη συλλογή γύρω από αυτό (βέλος) (Ευγενική προσφορά Αναπληρωτή Καθηγητή Ν. Κελέκη).

Εικ. 54. Σταφυλοκοκκικές φλύκταινες κατά μήκος της πορείας επιμολυσμένου υποδορίου κοιλιοπεριτοναϊκού καθετήρα (shunt) παροχετεύσεως ΕΝΥ (περιοχή τραχήλου-κλείδας-θωρακικού τοιχώματος).

1842

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΔΕΡΜΑΤΟΣ - ΜΑΛΑΚΩΝ ΜΟΡΙΩΝ - ΟΣΤΩΝ

Εικ. 55. Μολυσματικό κηρίο με εκτεταμένη διασπορά στο πρόσωπο.

Εικ. 56. Ερυσίπελας προσώπου με το χαρακτηριστικό όχθο στις ρινοχειλικές αύλακες.

Εικ. 57. Υποτροπιάζον ερυσίπελας δεξιού κάτω άκρου με το χαρακτηριστικό όχθο και συνοδό λεμφοίδημα.

Εικ. 58. Ιστορικό υποτροπιάζοντος ερυσιπέλατος κάτω άκρων, που εξελίχθηκε σε αμφοτερόπλευρη κυτταρίτιδα (απουσία του χαρακτηριστικού όχθου).

Εικ. 59. Ερυσίπελας δεξιού άνω άκρου επί εδάφους μαστεκτομής (τυπικός όχθος στο βραχίονα).

Εικ. 60. Κυτταρίτιδα ιγνυακού βόθρου με συνοδό διαπύηση.

Παράρτημα Γ΄

1843

Εικ. 61. Γαγγραινώδες έκθυμα (χαρακτηριστική η ερυθρά άλως) σε ασθενή με ουδετεροπενία και μικροβιαιμία από Pseudomonas aeruginosa.

Εικ. 62. Οξεία μη σχετιζομένη με τη λοχεία (non-puerperal) μαστίτιδα από Staphylococcus aureus, με συνοδό υποθηλαίο συρίγγιο.

Εικ. 63. Ιδραδενίτιδα αριστερής μασχάλης, με συνοδά συρίγγια και ουλές.

Εικ. 64. Επιμόλυνση χειρουργικού πλέγματος υπογαστρίου, με συνοδό υποδόρια πυώδη συλλογή. Δέρμα ως «φλοιός πορτοκαλιού».

Εικ. 65. Απόστημα περινέου με συλλογή αέρα (βέλη).

1844

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Εικ. 66. Στρεπτοκοκκικό τοξικό shock. Εκτεταμένες νεκρώσεις δεξιού άνω άκρου και μασχάλης.

Εικ. 67. Στρεπτοκοκκικό τοξικό shock σε φάση αποφολιδώσεως.

Εικ. 69. Νεκρωτική φλεγμονή μαλακών μορίων δεξιού κάτω άκρου σε διαβητικό ασθενή.

Εικ. 68. Νεκρωτική απονευρωσίτιδα χειρουργικού τραύματος κοιλίας με συνοδό κυτταρίτιδα. Εικ. 70. Τεχνική λήψεως καλλιεργειών πύου από λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων ή κατά την παροχέτευση αποστήματος. Σημειώσατε την απόφραξη της βελόνας με στείρο πώμα, για να μην εισέρχεται αέρας.

Παράρτημα Γ΄

Εικ. 71. Δερματικό εξάνθημα από Candida tro­ picalis σε εμπύρετο ουδετεροπενία.

Εικ. 73. Φλεγμονή γόνατος από Rhizomucor μετά από τραυματισμό (χαρακτηριστική άοσμη μυονέκρωση).

Εικ. 75. Οστεομυελίτιδα δεξιάς κνήμης, με συ­ νοδό κυτταρίτιδα και συρίγγιο, επί εδάφους χει­ ρουργικού καθαρισμού.

1845

Εικ. 72. Προσβολή δέρματος από Fusarium spp σε ουδετεροπενικό ασθενή.

Εικ. 74. Εκτεταμένο παράτριμμα μαστών (λοίμωξη από Candida albicans).

Εικ. 76. Οστεομυελίτιδα στέρνου με συνοδό συρίγγιο, κατόπιν στερνοτομής για στεφανιαία παράκαμψη.

1846

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Εικ. 77. Οστεομυελίτιδα μεγάλου δακτύλου αριστερού άκρου ποδός (απλή ακτινογραφία, σπιν­θηρογράφημα με τεχνήτιο και μαγνητική τομογραφία).

Εικ. 78. Οξεία σπονδυλίτιδα οσφυϊκής μοίρας σπονδυλικής στήλης (βέλος).

Παράρτημα Γ΄

Εικ. 79. Φυματιώδης σπονδυλίτιδα θωρακικής μοίρας σπονδυλικής στήλης, με κα­θίζηση και γωνιώδη παρέκκλιση των σπονδύλων καθώς και προσπονδυλικό α ­ πόστημα.

1847

Εικ. 80. Φυματιώδης οστεομυελίτιδα με καταστροφή οσταρίων του καρπού.

Εικ. 82. Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα μετά από λήψη ριφαμπικίνης κατά τη θεραπεία οστεομυε­ λίτιδας.

Εικ. 81. Λοίμωξη αρθροπλαστικής αριστερού ισχίου – πλήρης οστική καταστροφή.

1848

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

ΙΟΓΕΝΗ ΚΑΙ ΣΕΞΟΥΑΛΙΚΩΣ ΜΕΤΑΔΙΔΟΜΕΝΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Εικ. 83. Λοιμώδης μονοπυρήνωση - κυνάγχη. Εικ. 85. Έρπης ζωστήρας κορμού (θωρακικό νευροτόμιο).

Εικ. 84. Έρπης ζωστήρας 2ου κλάδου του τριδύμου νεύρου σε ασθενή με λέμφωμα.

Εικ. 86. Ανεμευλογιά με συνοδό έρπητα ζωστήρα αυχενικού πλέγματος σε ασθενή με λ­ έμφωμα.

Παράρτημα Γ΄

Εικ. 87. Εκτεταμένος επιχείλιος έρπητας σε ασθενή με οξεία λευχαιμία.

Εικ. 88. Απλός έρπητας πέους.

Εικ. 89. Πρωτοπαθές συφιλιδικό έλκος πέους.

Εικ. 90. Συφιλιδικό εξάνθημα παλαμών και πελμάτων.

1849

1850

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Εικ. 92. Οξεία παρωτίτιδα.

Εικ. 91. Αφροδίσιο λεμφοκοκκίωμα (bubo).

Εικ. 93. Οστρακιά (μωροειδής γλώσσα). Εικ. 94. Ευλογιά.

Παράρτημα Γ΄

1851

ΑΛΛΑ ΛΟΙΜΩΔΗ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Εικ. 96. Μηνιγγίτιδα με συνοδό μηνιγγιτιδοκοκκαιμία: Νεκρωτικές εσχά­ρες (σύνδρομο Water­ house-Friderichsen).

Εικ. 95. Μηνιγγιτιδοκοκκαιμία: Σηπτικά έμβολα και πετεχειώδες εξάνθημα με αργυρόχροη από­ χρωση. Εικ. 97. Τοξική επιδερμική νεκρόλυση.

Εικ. 98. Τέτανος: Χαρακτηριστικό προσωπείο (σαρδώνειος γέλως).

Εικ. 99. Νόσος Lyme: Τυπικό φυγόκεντρο μεταναστευτικό ερύθημα.

1852

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Εικ. 100. Κηλιδώδης Μεσογειακός πυρετός από Ricket­ tsia conorii. Εξάνθημα και με­λανή εσχάρα (tache noir) κάτω από το δεξιό γόνατο (βέλος).

Εικ. 101. Κηλιδώδης Μεσογειακός πυρετός. Εξάνθημα τύπου αγγειίτιδας.

Εικ. 102. Λοΐαση. Διακρίνονται οι χαρακτηριστικές σήραγγες (βέλη) στην περιοχή του ταρσού.

Παράρτημα Γ΄

1853

HIV ΛΟΙΜΩΞΗ

Παγκόσμια κινητοποίηση για το AIDS.

Εικ. 103. Εξάνθημα οξέος ρετροϊκού συνδρόμου (οξεία HIV λοίμωξη).

Εικ. 104. Τριχωτή λευκοπλακία γλώσσας (ιός Epstein-Barr).

Εικ. 105. Έρπης ζωστήρας κορμού, με επέκταση σε πολλαπλά δερμοτόμια.

1854

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Εικ. 106. Μυκητίαση στόματος από Candida albicans (υπερώα).

Εικ. 107. Πνευμονία από Pneumocystis jiroveci (PCP).

Εικ. 108. Φυματίωση άνω λοβού δεξιού πνεύμονος. Εικ. 109. Πνευμονία από Pneumocystis jiroveci (πρώην Pneumocystis carinii): Eικόνα θαμβής υάλου.

Εικ. 110. Κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα από κοτριμοξαζόλη.

Παράρτημα Γ΄

Εικ. 111. Φυματίωση – κεγχροειδής διασπορά (CT θώρακα).

Εικ. 113. Οισοφαγίτιδα από Candida albicans (εικόνα από οισοφαγοσκόπηση).

Εικ. 115. Εκτεταμένη πρωκτίτιδα από ιό απλού έρπητα.

1855

Εικ. 112. Εξωπνευμονική φυματίωση – παρατραχειακή λεμφαδενοπάθεια (αξονική τομογραφία).

Εικ. 114. Γλωσσίτιδα από ιό απλού έρπητα.

Εικ. 116. Ευμεγέθη κονδυλώματα πρωκτού (από ιό HPV).

1856

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Εικ. 117. Αμφιβληστροειδοπάθεια από κυτταρομεγαλοϊό.

Εικ. 118. Διεύρυνση πλαγίων κοιλιών εγκεφάλου σε νεαρό ασθενή με HIV εγκεφαλοπάθεια (CT εγκεφάλου).

Εικ. 119. Τοξοπλασμική εγκεφαλίτιδα. Δακτυλιοειδής ενίσχυση της βλάβης μετά από ενδοφλέβια έγχυση σκιαγραφικού. Συνοδό οίδημα (CT εγκεφάλου).

Εικ. 120. Τοξοπλασμική εγκεφαλίτιδα. Δακτυλιοειδής ενίσχυση της βλάβης μετά από ενδοφλέβια έγχυση της παραμαγνητικής ουσίας (MRI εγκεφάλου).

Εικ. 121. Προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (MRI εγκεφάλου).

Παράρτημα Γ΄

1857

Εικ. 122. Πρωτοπαθές λέμφωμα εγκεφάλου (CT).

Εικ. 123. Non Hodgkin λέμφωμα. Τραχηλική λεμφαδενοπάθεια.

Εικ. 124. Non Hodgkin λέμφωμα στομάχου (ενδοσκοπική εικόνα).

Εικ. 125. Σάρκωμα Kaposi – πρώιμες βλάβες.

Εικ. 126. Σάρκωμα Kaposi ρινός, γλώσσας και ούλων.

Εικ. 127. Σάρκωμα Kaposi – εκτεταμένη δερματική προσβολή.

1858

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Εικ. 129. Σάρκωμα Kaposi – αιμορραγική μορφή. Εικ. 128. Σάρκωμα Kaposi – οζώδης μορφή.

Εικ. 130. Σάρκωμα Kaposi – περγαμηνοειδής νέκρωση του δέρματος.

Εικ. 131. Σάρκωμα Kaposi – εκτεταμένη προσβολή των άκρων με έντονη υπέρχρωση και οίδημα του ποδιού.

Εικ. 132. Λιποατροφία κάτω άκρων ως αποτέλεσμα της αντιρετροϊκής αγωγής.

Εικ. 133. Βουβάλειος ύβος (buffalo hump) ως αποτέλεσμα της αντιρετροϊκής αγωγής.

Παράρτημα Γ΄

1859

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΗ ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΑ ΔΙΑΦΟΡΩΝ ΜΙΚΡΟΟΡΓΑΝΙΣΜΩΝ (ΧΡΩΣΕΙΣ - ΚΑΛΛΙΕΡΓΕΙΕΣ)

Εικ. 134. Φυσιολογική χλωρίδα του στόματος (Gram-χρώση πτυέλων).

Εικ. 135. Streptococcus pneumoniae (Gramχρώση πτυέλων) σε ασθενή με πνευμονιοκοκκική πνευμονία.

Εικ. 136. Τυπικές αποικίες Streptococcus pneu­ moniae σε αιματούχο άγαρ.

Εικ. 137. Τυπικές αλυσίδες Streptococcus pyo­ genes (Gram-χρώση πύου).

Εικ. 138. Αποικίες Streptococcus pyogenes (Gram-χρώση από πυώδες υλικό).

Εικ. 139. Βρουκέλλα (τυπικά Gram-αρνητικά κοκκοβακτηρίδια σε αιμοκαλλιέργεια).

1860

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Εικ. 140. Clostridium perfrigens (Gram-χρώση πυώδους υλικού από απόστημα ήπατος).

Εικ. 142. Fusobacterium spp (Gram-χρώση από ανάπτυξη σε αιματούχο άγαρ).

Εικ. 144. Ιστολογικό παρασκεύασμα υφών ασπεργίλλου. Διακρίνονται οι οξείες γωνίες διακλαδώσεως και η παρουσία πολλαπλών διαφραγμάτων. Χρώση αιματοξυλίνης-ηωσίνης.

Εικ. 141. Bacteroides fragilis. Τυπικές πλειό­ μορφες αποικίες στην Gram-χρώση.

Εικ. 143. Βάκιλλος άνθρακα – τυπική μορφολογία (Gram-χρώση).

Εικ. 145. Aspergillus fumigatus. Παρασκεύασμα από καλλιέργεια. Διακρίνονται οι χαρακτηριστικές κονιδιοφόρες κεφαλές. Χρώση Cotton-blue.

Παράρτημα Γ΄

1861

Εικ. 146. Rhizopus. Σφαιρικό σποράγγειο με μη διακλαδιζόμενο σποραγγειοφόρο. Σημειώνεται η τυπική ορθή γωνία και η έλλειψη διαφραγμάτων. Χρώση Cotton-blue.

Εικ. 147. Rhizopus. Ιστολογικό παρασκεύασμα με χαρακτηριστικές ευρείες, διακλαδιζόμενες υφές, με αραιά ή καθόλου διαφραγμάτια. Χρώση αιματοξυλίνης-ηωσίνης.

Εικ. 148. Mucor. Παρασκεύασμα καλλιεργείας. Διακρίνεται η απουσία διαφραγμάτων στις υφές.

Εικ. 149. Candida spp. Βλαστικές μορφές και ψευδοϋφές.

1862

Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Εικ. 150. Κρυπτόκοκκος (χρώση Σινικής μελάνης).

Εικ. 151. Μυκοβακτηρίδιο της φυματιώσεως - χρώση Ziehl-Neelsen (Ευγενική προσφορά Επίκουρου Καθηγητή Γ.Λ. Δαΐκου).

Εικ. 152. Nocardia asteroides (Gram-χρώση πτυέλων).

Σημείωση: Το μεγαλύτερο ποσοστό των εικόνων προέρχεται από το προσωπικό αρχείο των ιατρών ΔΕΠ και των συνεργατών της Δ΄ Παθολογικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών.

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Α΄

ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ Μαρία Σουλή - Γαρυφαλλιά Πουλάκου

1819

Δοσολογία επί αρτηριοφλεβικής διήθησης AMK2 ή ΣΦΠΚ3 ή ΣΑΦΑΔ4

Δοσολογία επί συνεχούς φλεβο-φλεβικής διήθησης (ΣΦΦΑ ή ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ)5

Καρβαπενέμες Ερταπενέμη 1 g ανά 24h D 1 g ανά 24h 500 mg ανά 500 mg ανά AMK: Όπως σε CrCl<10, αν 24h (CrCl 24h η δόση δοθεί <6h προ <30) AMK να δοθούν επιπλέον 150 mg μετά Ιμιπενέμ熆 1 g ανά 8h D&I 500 mg ανά 500 mg ανά 250 mg ανά AMK: μετά ΣΦΦΑ: 250 mg/6h ή 500 6-8h 8-12h* 12h ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 mg/8h

Σ Φ ΦΑ Δ ή Σ Φ ΦΑ Δ Δ : 250 mg/6h ή 500 mg/8h ή 500 mg/6h Μεροπενέμη 2 g ανά 8h D&I 2 g ανά 8h 2 g ανά 12h* 1 g ανά 24h AMK: μετά 1 g/12h

ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 Συνεχίζεται

Αμινογλυκοσίδες6 Πολλαπλές ημερήσιες δόσεις† Αμικασίνη 7.5 mg/kg ανά D&I 60-90% ανά 30-70% ανά 20-30% ανά AMK: επιπλέον το ήμισυ της 12h 12h 12-18h* 24-48h συνήθους δόσης μετά

ΣΦΠΚ: απώλεια 15-20 mg/L διαλύματος/ημ.7 Γενταμικίνη 1.7 mg/kg ανά D&I 60-90% ανά 30-70% 20-30% ανά AMK: επιπλέον το ήμισυ της Τομπραμυκίνη 8h 8-12h ανά 12h* 24-48h συνήθους δόσης μετά

ΣΦΠΚ: απώλεια 3-4 mg/L δια- λύματος/ημ.7 Νετιλμικίνη 2 mg/kg ανά D&I 50-90% ανά 20-60% ανά 10-20% ανά AMK: επιπλέον το ήμισυ της 8h 8-12h 12h* 24-48h συνήθους δόσης μετά

ΣΦΠΚ: απώλεια 3-4 mg/L δια- λύματος/ημ.7

Τροποποίηση σε νεφρική ανεπάρκεια

GFR (ml/min) Αντιμικροβιακή Συνήθης >50-90 10-50 <10 ουσία δόση Μέθοδος1

Πίνακας 1. Δοσολογία αντιμικροβιακών φαρμάκων σε ενήλικες με νεφρική ανεπάρκεια (Gilbert DN, et al. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2005; 132-7, τροποποιηθείς και Trotman RL, et al. Clinical Infectious Diseases 2005; 41:1159-66). Τα αντι-ιικά φάρμακα για λοίμωξη από τον ιό HIV αναφέρονται στο Κεφάλαιο 65.ΙΙΙ (Πίνακας 65.ΙΙΙ.2). Η προτεινόμενη δόση σε νεφρική ανεπάρκεια αναφέρεται σε % ποσοστό της συνήθους δοσολογίας, αναλόγως με την κάθαρση κρεατινίνης (CrCl)

1820 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Μακρολίδες

Κλαριθρομυκίνη 0.5-1 g ανά 12h D 100% 75% Ερυθρομυκίνη 500 mg ανά 6h D 100% 100% ως 1 g ανά 8h

50-75% 50-75%

AMK: μετά

Συνεχίζεται

Κινολόνες

Σιπροφλοξασίνη 500 mg - 1 g (po) D 100% 50-75% 50% AMK: 250 mg (po) ή 200 ΣΦΦΑ: 200 mg (iv)/ ή 600 mg (iv) mg (iv) ανά 12h 12h ανά 12h ΣΦΠΚ: 250 mg (po) ή 200 ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ: mg (iv) ανά 8h 200-400 mg (iv)/

ΣΑΦΑΔ: 200 mg (iv) ανά 12h 12h** Λεβοφλοξασίνη 500 mg ανά 24h D 100% 500 mg x 1, 500 mg x 1, AMK, ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl 250 mg/24h**# μετά 250 mg μετά 250 mg <10 ανά 24-48h ανά 48h ΣΑΦΑΔ: Όπως σε CrCl 10-50 Οφλοξασίνη 400 mg ανά 12h D&I 100% 200-400 mg 200 mg ανά AMK: 100-200 mg μετά ανά 12h 24h ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10

ΣΑΦΑΔ: 300 mg ανά 24h

Κεφαλοσπορίνες

Κεφαζολίνη 1-2 g ανά 8h I ανά 8h ανά 12h* ανά 24-48h AMK: επιπλέον 0.5-1 g μετά ΣΦΦΑ: 1-2 g/12h

ΣΦΠΚ: 0.5 g ανά 12h ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ: 2 g/12h Κεφουροξίμη 1.5 g ανά 6-8h I ανά 8h ανά 8-12h ανά 24h AMK: μετά

ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10

ΣΑΦΑΔ: 1.5 g, μετά 750 mg ανά 24h Κεφοξιτίνη 2 g ανά 8h I ανά 8h ανά 8-12h* ανά 24-48h AMK: επιπλέον 1 g μετά

ΣΦΠΚ: 1 g ανά 24h Kεφοταξίμη 2 g ανά 8h I ανά 8-12h ανά 12-24h* ανά 24h AMK: επιπλέον 1 g μετά ΣΦΦΑ: 1-2 g/12h

ΣΦΠΚ: 0.5-1 g ανά 24h ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ: 2 g/12h Κεφταζιδίμη 2 g ανά 8h I ανά 8-12h ανά 24-48h* ανά 48h AMK: επιπλέον 1 g μετά ΣΦΦΑ: 1-2 g/12h

ΣΦΠΚ: 0.5 g ανά 24h ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ: 2 g/12h Κεφεπίμη 2 g ανά 8h D&I 2 g ανά 8h ανά 12-24h* 1 g ανά 24h AMK: επιπλέον 1 g μετά ΣΦΦΑ: 1-2 g/12h

ΣΦΠΚ: 1-2 g ανά 48h ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ:

ΣΑΦΑΔ: Όπως σε CrCl 2 g/12h 10-50

Πίνακας 1 (συνέχεια)

Παράρτημα Α΄ 1821

Συνεχίζεται

Πενικιλλίνες

Αμοξυκιλλίνη 500 mg - 1 g ανά I ανά 8h ανά 8-12h ανά 24h AMK: μετά 8h ΣΦΠΚ: 250 mg ανά 12h Αμπικιλλίνη 2 g ανά 6h I ανά 6h ανά 6-12h ανά 12-24h AMK: μετά

ΣΦΠΚ: 250 mg ανά 12h Αμοξυκιλλίνη/ 625 mg - 1 g ανά D&I ανά 8h 250-500 mg 250-500 mg AMK: Όπως σε CrCl <10 και Κλαβουλανικό8 8h αμoξυκιλ- αμoξυκιλλί- επιπλέον δόση μετά λίνης ανά νης ανά 24h 12h Αμπικιλλίνη/ 3 g ανά 6h I ανά 6h ανά 8-12h ανά 24h AMK: μετά ΣΦΦΑ: 3 g/12h Σουλμπακτάμη ΣΦΠΚ: 3 g ανά 24h ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ:

ΣΑΦΑΔ: 1.5 g/0.75 g ανά 12h 3 g/8h Αζτρεονάμη 2 g ανά 8h D 100% 50-75%* 25% AMK: μετά 1-2 g/12h

ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10

Άλλα

Κολιστίνη 1.000.000D CrCl >20 75- CrCl 5-20 CrCl <5 30% 1.000.000 3.000.000 UI 100% ημε- 50% ημε- ημερήσιας δό- 3.000.000 UI/ ανά 8h ρησίας δό- ρησίας δό- σεως ανά 12- 48h σεως ανά σεως ανά 18h 12h 12h Μετρονιδαζόλη 500 mg ανά 8h D 100% 100%* 50% AMK: μετά

ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 Νιτροφουραντοΐνη 100 mg ανά 8h D 100% Να αποφεύγεται Να αποφεύγεται Να αποφεύγεται Σουλφαμεθοξαζόλη 1 g ανά 8h I ανά 12h ανά 18h* ανά 24h AMK: επιπλέον 1 g μετά

ΣΦΠΚ: 1 g ανά 24h Τριμεθοπρίμη 100-200 mg ανά I ανά 12h ανά 18h* ανά 24h AMK: μετά 12h ΣΦΠΚ: ανά 24h Τετρακυκλίνη 250-500 mg ανά I ανά 8-12h ανά 12-24h ανά 24h Nα αποφεύγεται σε τελικού στα- 6h δίου νεφρική ανεπάρκεια Τελιθρομυκίνη 800 mg ανά 24h D 800 mg ανά 400 mg ανά 400 mg ανά 24h AMK: 800 mg μετά 24h 24h (CrCl <30)

Γλυκοπεπτίδια6

Βανκομυκίνη 1 g ανά 12h D&I 1 g ανά 12h 1 g ανά 1 g ανά 4-7 AMK, ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl ΣΦΦΑ: 1 g/48h 24-96h ημ. <10 ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ:

ΣΑΦΑΔ: 500 mg ανά 24-48h 1 g/24h# Τεϊκοπλανίνη 6-12 mg/kg/24h I ανά 24h ανά 48h* ανά 72h AMK, ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10

Πίνακας 1 (συνέχεια) 1822 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Αντιπαρασιτικά Πενταμιδίνη

4 mg/kg/24h I ανά 24h ανά 24h

ανά 24-36h Συνεχίζεται

Αντιμυκητιασικά

Αμφοτερικίνη Β, Συμβατική ΑΜΒ: I ανά 24h ανά 24h* ανά 24-48h ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 Συμβατική ΑΜΒ: Όπως Λιπιδιακές μορ- 0.4-1 mg/kg/ημ. σε CrCl <10 φές αμφοτερικίΛιποσωματική ΑΜΒ: Λιποσωματική ΑΜΒ: νης Β 3-5 mg/kg/ημ. Όπως σε CrCl <10

Λιπιδιακό σύμπλεγμα Λιπιδιακό σύμπλεγμα ΑΜΒ: 5 mg/kg/ημ. ΑΜΒ: 3-5 mg/kg/24h

Κολλοειδικό διάλυ μα ΑΜΒ: 3-6 mg/kg/ημ. Φλουκοναζόλη 200 mg ανά 24h ως D 100% 50%* 25% AMK: 100% της ενδεικνυόΣΦΦΑ: 200-400 mg/ 400 mg ανά 12h μενης δόσης μετά 24h

ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ: 400-800 mg/24h**## 5-Φθοριοκυτοσίνη 37.5-50 mg/kg/6h I ανά 12h ανά 12-24h* ανά 24h AMK: μετά

ΣΦΠΚ: 0.5-1 g/24h Ιτρακοναζόλη (iv) 200-400 mg ανά – ανά 12h Να μην χρησιμοποιείται αν CrCl<30 12h Τερμπιναφίνη 250 mg ανά 24h – ανά 24h Δεν έχει μελετηθεί Βορικοναζόλη (iv) 6 mg/kg/12h x 2 100% Να μην χορηγείται ενδοφλεβίως αν CrCl <50 Μόνον από του στό μετά 4 mg/kg/ – ματος στη συνήθη 12h δόση

Ναφκιλλίνη ή 2 g/4-6h Οξακιλλίνη Πενικιλλίνη G 1.5-5 εκ. UI ανά 6h D 100% 75%* 20-50% AMK: μετά

ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 Πιπερακιλλίνη 3-4 g ανά 4-6h I ανά 4-6h ανά 6-8h* ανά 8h AMK: μετά. ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 Πιπερακιλλίνη/ 4.5 g ανά 6h D&I ανά 6h 2.25 g ανά 6h 2.25 g ανά 8h AMK: Όπως σε CrCl <10 και ΣΦΦΑ: 2.25 g/6h Ταζομπακτάμη επιπλέον 0.75 g μετά ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ:

ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 2.25-3.375 g/6h Τικαρκιλλίνη 3 g ανά 4h D&I 1-2 g ανά 4h 1-2 g ανά 8h* 1-2 g ανά 12h AMK: επιπλέον 3 g μετά

ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 Τικαρκιλλίνη/ 3.2-5.2 g ανά 6h D&I 3.2 g ανά 6h 3.2 g ανά 8h 3.2 g ανά 24h AMK: επιπλέον 3.2 g μετά ΣΦΦΑ: 2 g/6-8h Κλαβουλανικό ΣΦΠΚ: 3.2 g ανά 12h ΣΦΦΑΔ ή ΣΦΦΑΔΔ: 3.1 g/6h

Πίνακας 1 (συνέχεια)

Παράρτημα Α΄ 1823

AMK: μετά ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10

Αντι-ιικά

Ακυκλοβίρη 5-12.4 mg/kg/8h D&I 5-12.4 mg/kg/ 5-12.4 mg/kg/ 2.5 mg/kg/24h 8h 12-24h

Αμανταδίνη 100 mg ανά 12h I ανά 24-48h ανά 48-72h ανά 7 ημ. Γανσικλοβίρη Ενδοφλεβίως θεD&I 5 mg/kg/12h 1.25-2.5 mg/ 1.25-2.5 mg/kg/ ραπεία εφόδου kg/24h 3 φορές εβδ.

5 mg/kg/12h

Ενδοφλεβίως θερα- D & I 2.5-5 mg/kg/ 0.6-1.25 mg/ 0.625 mg/kg/3 πεία συντήρησης 24h kg/24h φορές εβδ.

5 mg/kg/24h

Από του στόματος D & I 0.5-1 g/8h 0.5-1 g/24h 0.5 g/3 φορές 1 g/8h εβδ. Φαμσικλοβίρη 500 mg ανά 8h D&I 500 mg ανά 500 mg ανά 250 mg ανά 8h 12-24h* 24h

Ριμπαβιρίνη Να χορηγείται με προσοχή σε CrCl <10 Οσελταμιβίρη 75 mg ανά 12h I 75 mg ανά 12h 75 mg ανά 24h Βαλακυκλοβίρη 1 g ανά 8h D&I 1 g ανά 8h 1 g ανά 12-24h* 0.5 g ανά 24h

Βαλγανσικλοβίρη 900 mg ανά 12h D&I 900 mg ανά 450 mg ανά 12h 24-48h

Δεν έχει μελετηθεί AMK: μετά ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl<10 ΣΑΦΑΔ: Όπως σε CrCl 10-50 Να μην χρησιμοποιείται

AMK: μετά ΣΦΠΚ: δεν έχει μελετηθεί ΣΑΦΑΔ: Όπως σε CrCl 10-50

AMK: 0.5 g μετά

AMK: 0.6 mg/kg μετά ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10

AMK: μετά ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10

AMK: μετά ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 ΣΑΦΑΔ: 3.5 mg/kg/24h

Συνεχίζεται

5-7.5 mg/kg/24h

Αντιφυματικά

Εθαμβουτόλη 15-25 mg/kg/24h I ανά 24h* ανά 24-36h ανά 48h AMK: 25 mg/kg 4-6h προ 3 φορές/εβδ.

ΣΦΠΚ: Όπως σε CrCl <10 Αιθιοναμίδη 250-500 mg ανά D 100% 100% 50% 12h Ισονιαζίδη 5 mg/kg/24h D 100% 100% 100% AMK: μετά

ΣΦΠΚ, ΣΑΔΔ: Όπως σε CrCl <10 Πυραζιναμίδη 25 mg/kg/24h D 25 mg/kg/24h 25 mg/kg/24h 12-25 mg/kg/ AMK: 25-35 mg/kg μετά

ΣΑΦΑΔ: δεν έχει μελετηθεί Ριφαμπικίνη 600 mg ανά 24h D 600 mg ανά 300-600 mg 300-600 mg ΣΦΠΚ, ΣΑΦΑΔ: Όπως σε CrCl

24h ανά 24h ανά 24h <10

Κινίνη 650 mg ανά 8h I 650 mg 650 mg ανά 650 mg ανά 8h 8-12h* ανά 24h

Πίνακας 1 (συνέχεια)

1824 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

65/48h

>0.4-0.5 50/24h

φλεβική αιμοδιήθηση (ΣΦΦΑ/CVVH), συνεχή φλεβο-φλεβική αιμοδιάλυση (ΣΦΦΑΔ/CVVHD) και συνεχή φλεβο-φλεβική αιμοδιαδιήθηση (ΣΦΦΑΔΔ/CVVHDF). Trotman RL, et al. Clinical Infectious Diseases 2005; 41:1159-66.

6Απαιτείται παρακολούθηση της στάθμης στο πλάσμα.

7To ποσό του φαρμάκου που χάνεται στα διαλύματα πρέπει να χορηγείται επιπλέον της δόσεως.

8Το κλαβουλανικό καθαίρεται από το ήπαρ. Ως εκ τούτου όταν χορηγείται μικρότερη συνολική δόση μπορεί η ποσότητα του κλαβουλανικού να μην είναι επαρκής. Σε CrCl <30 να μην χρησιμοποιoύνται τα σκευάσματα 875/125 και 1000/62.5 mg.

9Να μην χρησιμοποιείται σε CrCl <0.4 ml/min/kg. *Η ίδια δόση σε συνεχή αρτηριοφλεβική αιμοδιάλυση (CAVH). **Δυνατή η χορήγηση της από του στόματος μορφής εφόσον αυτό είναι εφικτό. †Για την τροποποίηση της δόσεως σε εφάπαξ σχήματα αμινογλυκοσιδών βλέπε Παράρτημα, Πίνακες 2Α και 2Β. ††Κίνδυνος σπασμών αν γίνει υπέρβαση της συνιστώμενης δοσολογίας σε ασθενείς με CrCl <20. #Συνιστάται δόση φόρτισης 15-20 mg/kg για τη βανκομυκίνη και 500 mg για τη λεβοφλοξασίνη. ##Η δόση των 800 mg χορηγείται όταν η ροή του διαλύματος αιμοδιήθησης είναι 2 L/h ή/και η θεραπεία αφορά στέλεχος με πιθανή ενδιάμεση αντοχή στις αζόλες όπως Candida glabrata.

1Μέθοδος προσαρμογής της δόσεως επί νεφρικής ανεπαρκείας (D: μείωση δόσεως, I: αύξηση του μεσοδιαστήματος χορηγήσεως).

2ΑΚΘ: Αιματοκάθαρση. Το σχόλιο «μετά» σημαίνει ότι η συνιστώμενη δόση πρέπει να χορηγείται μετά την αιματοκάθαρση χωρίς επιπλέον δόση.

3ΣΦΠΚ: Συνεχής φορητή περιτοναϊκή κάθαρση.

4ΣΑΦΑΔ (CAVH): Συνεχής αρτηριο-φλεβική αιμοδιάλυση.

5Συνεχής φλεβο-φλεβική διήθηση: στη στήλη αυτή περιλαμβάνονται δεδομένα για τη δοσολογία των αντιβιοτικών σε ασθενείς που υποβάλλονται σε συνεχή φλεβο-

Φωσκαρνέτη CrCl (ml/min/kg ΣΒ) μόνο για φωσκαρνέτη9

>1.4 >1-1.4 >0.8-1 >0.6-0.8 >0.5-0.6

Θεραπεία εφόδου 60/8h 45/8h 50/12h 40/12h 60/24h 60 mg/kg/8h x 2-3 εβδ. (iv)

Θεραπεία συντη120/24h 90/24h 65/24h 105/48h 80/48h ρήσεως 90-120 mg/kg/24h (iv)

Πίνακας 1 (συνέχεια)

Παράρτημα Α΄ 1825

60-80

40-60

30-40

CrCl (ml/min) 20-30

10-20 Δόση ανά 72h (mg/kg) και μετά ΑΚΘ

<10

6.5

5

4

2

3

2.5

2

1 mg/kg/24-36h – –

3 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg

2 mg/kg/24-48h 2 mg/kg/24-48h 7.5 mg/kg/24-48h

*Απαραίτητη είναι η παρακολούθηση των επιπέδων των αμινογλυκοσιδών στο αίμα. Οι επιθυμητές θεραπευτικές συγκεντρώσεις ποικίλλουν ανάλογα με το είδος της λοιμώξεως. (Trotman RL, et al. Clinical Infectious Diseases 2005; 41:1159-66).

Γενταμικίνη Τομπραμυκίνη Αμικασίνη

Δοσολογία για Gram(-) λοιμώξεις Δοσολογία για συνέργεια σε Αμινογλυκοσίδη λοιμώξεις από Gram(+) Δόση φόρτισης Δόση συντήρησης

Πίνακας 2Β. Δοσολογία αμινογλυκοσιδών σε ασθενείς βαρέως πάσχοντες υπό συνεχή φλεβο-φλεβική αιμοδιήθηση*

Νετιλμικίνη

Αμικασίνη, 15 12 7.5 4 7.5 4 3 Καναμυκίνη, Στρεπτομυκίνη

Γενταμικίνη, 5.1 4 3.5 2.5 4 3 2 Τομπραμυκίνη

Δόση ανά 24h (mg/kg) Δόση ανά 48h (mg/kg)

>80

Αμινογλυκοσίδη

Πίνακας 2Α. Δοσολογία αμινογλυκοσιδών σε εφάπαξ χορηγούμενα σχήματα σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια 1826 Λοιμώξεις και Αντιμικροβιακή Χημειοθεραπεία

Αζιθρομυκίνη Κεφτριαξόνη Χλωραμφενικόλη Κλινδαμυκίνη Διριθρομυκίνη Δοξυκυκλίνη

Αντιμικροβιακά

Αντιμυκητιασικά

Λινεζολίδη Ισονιαζίδη Αμφοτερικίνη Β Μινοκυκλίνη Ριφαμπουτίνη Κασποφουγκίνη Μοξιφλοξασίνη Ριφαπεντίνη Ιτρακοναζόλη (po) Ναφκιλλίνη Βορικοναζόλη (po) Πυριμεθαμίνη

Αντιφυματικά

Πίνακας 3. Αντιμικροβιακές ουσίες που δεν χρειάζονται τροποποίηση δόσεως σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Για ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιήθηση δεν χρειάζεται τροποποίηση εφόσον δεν συμπεριλαμβάνονται στις αντίστοιχες στήλες του Πίνακα 1 του Παραρτήματος Α. Τα αντι-ιικά φάρμακα για τον ιό HIV περιλαμβάνονται στον Πίνακα 65.ΙΙΙ.2.

Παράρτημα Α΄ 1827

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Β΄

Κεφάλαιο 24.ΙΙΙ.1 Συμπλήρωση του Πίνακα 24.ΙΙΙ.1.1

Με δεδομένη την πρόσφατη στα Ελληνικά τριτοβάθμια νοσοκομεία κρουσμάτων κεραυνοβόλου πνευμονίας από Staphylococcus aureus που παρήγαγε τη λευκοτοξίνη PantoneValentine (PVL), θεωρείται σκόπιμη σύμφωνα με τη γνώμη της συγγραφέως του κεφαλαίου όπως και της υπευθύνου της ύλης του βιβλίου, η ακόλουθη προσθήκη: «Επί κεραυνοβόλου πνευμονίας της κοινότητας, που εισάγεται στη ΜΕΘ, το πλέον δόκιμο εμπειρικό θεραπευτικό σχήμα και ενώ αναμένονται τα αποτελέσματα των καλλιεργειών (βρογχικές εκκρίσεις και αίμα), αφορά στην προσθήκη της Λινεζολίδης (600 mg iv/12ωρο) στα ήδη αναφερόμενα στον Πίνακα 24.ΙΙΙ.1.1 θεραπευτικά σχήματα. Εφόσον τα αποτελέσματα των καλλιεργειών είναι αρνητικά για Staphylococcus aureus, τότε η Λινεζολίδη πρέπει να διακοπεί, και να τροποποιηθεί αναλόγως το θεραπευτικό σχήμα.

1828