Akutna upala srednjeg uha: Na putu između liječnika i ljekarnika

AKUTNA UPALA SREDNJEG UHA

NA PUTU IZMEĐU LIJEČNIKA I LJEKARNIKA

S obzirom na učestalost akutne upale srednjeg uha, utjecaja na sluh i čestih ponavljanja, ta bolest zahtijeva najveću moguću pozornost pravovremenim prepoznavanjem i liječenjem

Akutna upala srednjeg uha jedna je od najčešćih dijagnoza u ordinacijama opće medicine. I u ljekarni smo svjedoci čestih posjeta pacijenata koji traže pomoć pri otklanjanju uhobolje. Najviše pogađa djecu, imunološki osjetljivu skupinu, ali i odrasle osobe. Kada se govori o pragu boli kod uhobolje, ta se bol često uspoređuje s boli zuba, pa se može svrstati u jako bolno akutno stanje. U većini slučajeva bolest prolazi spontano ili uz primjenu suportivne terapije. No, često se prekomjerno propisuju i antibiotici, pa problem ulazi u sferu rezistencija i postantibiotskih simptoma kao što su poremećaj crijevne mikroflore i razvoj rekurentnih gljivičnih infekcija.

Kako simptomatski prepoznati koji dio uha je zahvaćen upalom?

Bol u uhu može biti izazvana upalom vanjskog uha (Otitis externa), srednjeg uha (Otitis media) i unutarnjeg uha (Otitis interna).

Otitis externa je upala zvukovoda, kanala koji vodi do bubnjića. Zapravo dolazi do upale kože koja oblaže taj kanal. Budući da je zvukovod prekriven tankim slojem osjetljive kože, do upale dolazi lako. Najčešći uzrok je ulazak vode s bakterijama u zvukovod. Ponekad je kao dodatni rizični faktor prisutna i sitna ozljeda kože (nastala npr. čišćenjem uha štapićem). Najčešći uzročnici tih upala su bakterije koje se nalaze na koži, kao što su stafilokoki, streptokoki ili pseudomonas, a ponekad i gljivice mogu uzrokovati gljivičnu infekciju.

Upala vanjskog uha najčešće se javlja kod plivača. Bolesnici se žale na izrazito jaku bol, najčešće opisuju da ih "boli pola glave". Pritisak na tragus (mala izraslina ispred zvukovoda) je bolan. Mogu biti prisutni i slabiji sluh i jak svrbež. Kod jake upale mogu oticati i limfni čvorovi oko uške.

Otitis media - akutna upala srednjeg uha jedna je od najčešćih dijagnoza. Češće se javlja kod djece, ali može se javiti i u bilo kojoj životnoj dobi. Uhobolja nastupa naglo uz kliničke znakove izljeva i upalnog procesa u srednjem uhu. Najčešće se javlja kao komplikacija virusne infekcije gornjeg dišnog sustava, zbog koje dolazi do zatvaranja prirodnog kanala koji spaja nosni dio ždrijela i srednje uho (tzv. Eustahijeva tuba).

U usporedbi s odraslim osobama, djeca imaju predispoziciju za razvoj upale srednjeg uha zbog anatomske osobitosti Eustahijeve cijevi, uvećane adenoidne vegetacije i češće

AUTORICA ČLANKA: Ana Močić, mag.pharm., ZU Ljekarna Šibenik

virusne infekcije gornjih dišnih puteva.

Pacijent se žali na bolnost zahvaćenog uha, pri čemu tjelesna temperatura može, ali ne mora nužno, biti povišena. Upali često prethode (nekoliko dana ranije) simptomi virusne infekcije gornjeg dišnog sustava (prehlade). Kod manje djece jedini znak upale može biti plačljivost i/ili razdražljivost. Uho na dodir najčešće nije bolno. Laboratorijski nalazi često nisu značajnije poremećeni, osim broja bijelih krvnih stanica (leukocita) kao izraza upalne reakcije u organizmu.

Otitis interna - unutarnje uho sastoji se od pužnice (dio za slušanje) i vestibula te semicirkularnih kanala (dio za ravnotežu). Upala unutarnjeg uha najčešće je virusna, a prethodi joj infekcija gornjih dišnih puteva. Ostali uzročnici mogu biti kronična upala srednjeg uha, meningitis, trauma glave, određeni lijekovi i tumori.

Kod upale labirinta, kao prvi simptom naj češće se javljaju zujanje u uhu, zatim slabljenje sluha, vrtoglavica, poremećaj ravnoteže, mučnina i povraćanje.

Etiologija nastanka akutne infekcije

Najčešći uzročnik upale je virusna infekcija koju je potrebno pravovremeno zaustaviti da ne bi došlo do razvoja bakterijske infekcije i komplikacija. Naime, virusna infekcija može uzrokovati destrukciju sluznice Eustahijeve tube nakon čega ona ima manju sposobnost sinteze enzima koji djeluju bakteriostatski. Također, narušena ravnoteža stanica E. tube dovodi i do smanjene produkcije imunoglobulina A i interleukina.

Akutnu upalu srednjeg uha (acute otitis media - AOM) kod novorođenčadi uzrokuju gram-negativni crijevni bacili, osobito E. coli i S. aureus. Kod starije djece i djece do 14 g. najčešći uzročnici su Streptococcus pneumoniae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Haemophilus influenzae neodređenog tipa, a rjeđe β-hemolitični streptokoki grupe A i S. aureus. Kod bolesnika starijih od 14 godina najčešći uzročnici su S. pneumoniae, β-hemolitični streptokoki grupe A i S. aureus, a zatim slijedi H. influenzae.

Kao i mnoge druge respiratorne infekcije, ta se upala češće javlja u zimskim mjesecima.

Pristup liječenju bolnog uha

Liječenju bolnog uha pristupamo s obzirom na simptome koji se jave u akutnom infektu. Prije svega, potrebno je utvrditi o kojem se dijelu uha radi i, ovisno o tome, započeti sa simptomatskom terapijom. Naravno, prva pomoć će biti analgetik koji je nužan da bi se reducirao osjet boli. Pritom možemo, ovisno o dobi, kroničnim bolestima i stanju pacijenta preporučiti paracetamol kao najpodnošljiviji i siguran analgetik. Primjena nesteroidnih antireumatika kao ni kortikosteroida ne preporuča se u terapiji zbog mogućnosti maskiranja ozbiljnosti simptoma.

Od nefarmakoloških mjera možemo istaknuti tople suhe obloge koji se lagano pritisnu na uho.

Liječenje upale srednjeg uha - s obzirom da najveći broj akutnih infekcija uha uzrokuju virusi, većina europskih vodiča preporuča vrijeme čekanja prije eventualnog uvođenja antibiotske terapije. Granica za uvođenje antibiotika je trajanje simptoma duže od 3 dana, ili pogoršanje tijeka bolesti. To može uputiti na razvoj bakterijske infekcije koji je moguć kao posljedica narušene stanične barijere E. tube virusom, gljivicama ili drugim mikroorganizmima.

Kod djece mlađe od 24 mjeseca postoji iznimka, jer pedijatrijska udruženja preporučuju neodložnu primjenu antibiotika (SZO) bez obzira na dokaz bakterijske infekcije. Za ostalu populaciju savjet je da se antibiotici ne uključuju u terapiju u prvih 48-72 sata od početka simptoma. To je tzv. watchful waiting, osim u slučajevima jako visoke temperature (iznad 39,5°), perforacije bubnjića i bilateralnog otitis media.

U slučaju novonastalog AOM, kod 70-90% slučajeva dolazi do spontanog izliječenja u roku od 7-14 dana. Naime, rana primjena antibiotika osigurava smanjenje ili nestanak simptoma nakon 24 sata, kada bi oni i sami spontano nestali, a povećava incidenciju gastrointestinalnih tegoba. Dodatno, u naj-

novijim ISKRA smjernicama za liječenje upa- na stranu i pričekati da se tekućina iscijedi le srednjeg uha (siječanj) navodi se da anti- iz zvukovoda. Naravno, ako ipak dođe do biotik ima slab učinak na pojavu komplika- razvoja bakterijskih infekcija, liječnik će, vocija ili ponavljajućih infekcija. deći se smjernicama, preporučiti antibiotik.

Antibiotik prvog reda u liječenju AOM kod Liječenje upale unutarnjeg uha - najdjece je amoksicilin, i to u dozi od 80-90 mg/ češće se primjenjuje terapija kortikosteroidikg tjelesne težine podijeljen u dvije dnevne ma pod nadzorom liječnika. doze, tijekom 5-10 dana. Za djecu i osobe starije od 14 g. doza amoksicilina je 500 mg u tri dnevne doze. Spomenute ISKRA smjernice navode da hrvatski stručnjaci smatraju Prirodni način liječenja boli u uhu (otalgije) da se amoksicilin može primjenjivati u dozi Biljni pripravci indicirani su i kod otitis exod 80-90 mg/kg tjelesne težine, podijeljene terna i otitis media. Uhu (kao lipofilnoj sreu 2 dnevne doze. U slučaju alergije na peni- dini) najviše odgovaraju lipofilne supstancicilin može se primjeniti antibiotik iz skupine je, pa možemo preporučiti preparate na bamakrolida (eritromicin, klaritromicin, azitro- zi ulja. micin), cefalosporina ili aminoglikozida u do- Maslinovo ulje sadrži polifenole i vitamin govoru s liječnikom. E koji su vrlo učinkoviti antioksidansi i pri-

Ako je primarni razlog otalgije začeplje- donose poboljšanju imuniteta. Ističu se lona Eustahijeva tuba, pomoći može toaleta kalni antiinflamatorni učinak kao i efekt uknosa prirodnim dekongestivom - hipertonič- lanjanja patogena. nom otopinom u obliku spreja ili kapi. Tak- Kantarionovo ulje sadrži tanine koji imavi preparati sadrže prirodne mineralne soli ju adstringentni učinak, pa na taj način onemora, a zbog hipertoničnosti jednostavnim mogućuje prodor mikroorganizama u dubmehanizmom osmoze iz tkiva izvlače suviš- lje slojeve kože (sluzokože) uha. Važan je i nu tekućinu i razrjeđuju gusti sekret. Tako- njegov antiseptički učinak. đer, dobro vlaže sluznicu te obnavljaju mu- Ulje bijelog luka dokazano djeluje prokocilijarnu aktivnost i čiste nos. Osim toga, tiv Candide albicans, a sadrži alin koji ima dokazano im je i djelovanje na medijatore antimikrobni učinak i emolijentno djelovanje. upale, tj. imaju protuupalni učinak. Ulja lavande i ružmarina imaju antimi-

Ako je hiperemija sluznice nosa jako izra- krobna i emolijentna svojstva. žena te je onemogućen normalan protok zra- Sva navedena ulja mogu se koristiti u obka kroz nosnice, bilo bi dobro upotrijebiti i liku sprejeva ili kapi tijekom 3 dana, po nenazalne dekongestive. No, uvijek je važno koliko puta na dan. Ako se bol do tada ne naglasiti da se njihova upotreba preporuča povuče, potrebno se javiti liječniku. u kombinaciji s fiziološkom otopinom, u kon- Prirodni preparati u obliku ulja ne smiju se tekstu vlaženja nosne sluznice kako bi se sma- koristiti ako su prisutni sekrecija ili krvarenje njio njihov agresivan učinak. Također, paci- iz ušnog kanala, jer takvi simptomi mogu jenti ih zbog opasnosti od reaktivnog proši- upućivati na oštećen bubnjić. renja kapilara i ponovnog pojačanog lučenja sekreta ne bi smjeli koristiti dulje od 5-7 Otikon otopina za uho - dana. Poseban je oprez potreban kod male djece, dok se za dojenčad dekongestivi u kliničke studije pravilu ne preporučuju. Živimo u vremenu farmacije i medicine ute-

Antihistaminici mogu biti korisni ako je pri- meljene na dokazima - učinkovitost pripravmarni uzrok AOM alergija. ka, ako za njega postoji studija, stvarna je i

Liječenje upale vanjskog uha - terapi- definirana. No, još uvijek je mali broj prirodja je najčešće lokalna, jer se radi o upali ko- nih pripravaka koji imaju potvrđene čvrste že. Pritom se mogu koristiti lipofilni prepa- dokaze o djelovanju. O ozbiljnosti proizvorati na bazi prirodnih ulja. da govori i vrsta kliničke studije. Za otopinu za uho Otikon dosad su objavljene 3 kliničke, dvostrukoslijepe studije. (Ni ispitanik ni onaj tko ispituje ne znaju u S obzirom da je glavni uzročnik upale voda (“plivačko uho”) da bi se spriječila upala zvukovoda, potrebno je da uši budu suhe. OTI KON ™ MINI Nakon kupanja potrebno je glavu nagnuti kojoj skupini pacijenti sudjeluju - onoj koja dobiva ljekoviti pripravak ili onoj koja dobiva placebo). Također, studije su i randomizirane, što znači da su ispitanici nasumično odabirani, odnosno nije bilo pristranosti u odabiru od strane ispitivača.

Prva studija - Efikasnost i sigurnost Otikon otopine za uho u usporedbi s kapima s anestetikom ametokainom i fenazonom u glicerinu u terapiji uhobolje po-

vezane s akutnim otitis media (OMA), Sarrell et al, Arch Pediatr Adolesc Med. 2001 Jul;155(7):796-9.

Studija je bila dvostrukoslijepa i randomizirana. Ispitanici su bila djeca, njih 103, uzrasta od 6-18 g. s otalgijom i problemima s bubnjićem kao posljedicom AOM-a.

Ukupno je u skupini A koja je primala Otikon po 5 kapi 3 puta na dan bio 61 ispitanik, a u skupini B, koja je dobivala kapi s anestetikom, također 5 kapi 3 puta na dan, bilo je 42 ispitanika. Pacijenata s bilateralnim OMA bilo je 36, od toga je njih 8 (22,2%) primalo anestetik, a 28 (77,8%) Otikon kapi za uho.

Kapi su primijenjene u vanjski ušni kanal bolnog uha. Bol u ušima procijenjena je pomoću dvije vizualne analogne skale: linearne skale i skale bola. Prosječan intenzitet boli procijenjivan je tijekom 3 dana.

Zaključak: Formulacija Otikon kapi za uho, prirodnog porijekla, podjednako je učinkovita kao i analgetske kapi za uho te je dokazano korisna u terapiji uhobolje povezane s akutnom upalom srednjeg uha (slika 1).

Druga studija - Prirodna terapija uho-

bolje kod djece, Sarrell et al, Pediatrics. 2003 May;111(5 Pt 1):e574-9.

Dvostrukoslijepom, randomiziranom studijom mjereni su efikasnost i sigurnost nekonvencionalne topikalne terapije u usporedbi s tradicionalnom terapijom otalgije povezanom s OMA kod djece.

Ispitanici su bili 171 dijete uzrasta od 5-18 g., s otalgijom i kliničkim nalazima koji upućuju na infekciju srednjeg uha. Podijeljeni su u 4 skupine. Skupina A sa 44 ispitanika dobivala je Otikon - 5 kapi 3 puta na dan; skupina B sa 42 ispitanika također je dobivala Otikon 5 kapi 3 puta na dan i amoksicilin 80 mg/kg/dan (maksimalno 500 mg/doza) podijeljeno u 3 doze; skupina C sa 42 ispitanika dobivala je topikalni anestetik (ameto-

SLIKA 1 1. studija: Učinkovitost u liječenju boli u uhu povezane s akutnim otitis media

10 8.53 8.46

S T U P A NJ BOL I 8

6

4

2

0 Anestetik

OtikonTM MINI

5.6

4.8

4.3

3.1 3.12.6 2.6

1.8 2.1

1.4 1.6 1.6 1.2 1.2 1.41.1 Djeca starosti 6-18 godina s boli u uhu (otalgija). N =103, 36 bolesnika s bilateralnim AOM. Trajanje terapije 3 dana. Grupa A - OTIKON™ MINI (5 kapi 3 puta dnevno) Grupa B - kapi s anestetikom (5 kapi 3 puta dnevno)

OTIKON™ MINI je podjednako učinkovit kao kapi za uho s anestetikom i dokazano je djelotvoran u terapiji boli u uhu povezanoj s otitis media.

SLIKA 3 3. studija: Terapija AOM: Učinkovitost u usporedbi s antibiotskom terapijom ovisno o bakterijskoj pojavnosti kao i rezistenciji. Čak 80% slučajeva AOM rješava se bez antibiotika, a rano uvođenje antibiotika ne smanjuje opasnost od sekundarnih bakterijskih infekcija, meningitisa ili bakterijemije. Potrebno je osvijestiti pacijente o negativnim stranama prekomjerne uporabe antibiotika i usmjeriti ih na konkretnu lokalnu terapiju koja će smiriti otalgiju kao simptom, ali i spriječiti recidive.

Cijepljenje pneumokoknom vakcinom koje je uvedeno 2000. bitno je promijenilo epidemiološku situaciju u SAD-u i dovelo do značajnog pada S. pneumonia i povezanih bolesti kao što su akutna upala srednjeg uha, upala pluća ili invazivna pneumokokna bolest. Isto cjepivo odobreno je u Kanadi i Europi 2001. i uvedeno u nacionalne kalendare cijepljenja 2006.-2008. Kod nas u Hrvatskoj cijepljenje pneumokokom obavlja se od 2018., no još uvijek nemamo podatke koji će uputiti na potencijalno smanjenje akutne upale srednjeg uha kao posljedice streptokokne pneumonije, u vezi s procijepljenošću.

10

9

8

OtikonTM MINI + antibiotik OtikonTM MINI

Anestetik s antibiotikom Anestetik

7 6 5 4ST U P A NJ B O L I OTI KON ™ MINI 171 dijete starosti 5-18 godina s otalgijom i kliničkim nalazima koji ukazuju na infekciju srednjeg uha. Terapija 3 dana. Grupa A - OTIKON™ MINI - 5 kapi 3 puta dnevno Grupa B - OTIKON™ MINI - 5 kapi 3 puta dnevno + amoksicilin 80 mg/kg/d podijeljen u 3 doze Grupa C - lokalni anestetik (ametokain i fenazon u glicerinu) - 5 kapi 3 puta dnevno Grupa D - lokalni anestetik - 5 kapi 3 puta dnevno + amoksicilin

200 djece starosti 5 – 18 godina s bolom u uhu povezanim s AOM. Terapija 3 dana. Grupa A - OTIKON™ MINI 5 kapi 3 puta dnevno i placebo sirup 3 doze dnevno Grupa B - amoksicilin 80 mg/kg/d podijeljeno u 3 doze i placebo kapi za uho 3 doze dnevno

3

2 10 8.53

1 8.46 Anestetik

OtikonTM MINI

U slučajevima boli u uhu uzrokovanih AOM kod djece kojoj je potrebno aktivno liječenje, uz

„pozorno praćenje“ od 2 -3 dana, OTIKON™ MINI Djeca starosti 6-18 godina s boli u uhu (otalgija). S kain i fenazon u glicerinu) po 5 kapi 3 puta na dan 1-0’ dan 1-15’ dan 1-30’ dan 2-0’ dan 2-15’ 0 4 6 8 5.6 4.3 4.8 T U P A NJ BOL I rup 80 mg/kg/dan (maksimum 500 mg/dokapi mogu biti korisne. dan 2-30’ dan 3-0’ dan 3-15’ dan 3-30’ OTIKON™ MINI je podjednako učinkovit kao kapi N =103, 36 bolesnika s bilateralnim AOM. Trajanje terapije 3 dana. Grupa A - OTIKON™ MINI (5 kapi 3 puta dnevno) Grupa B - kapi s anestetikom (5 kapi 3 puta dnevno) dan; a skupina D sa 43 ispitanika - topikalni anestetik po 5 kapi 3 puta na dan i amoksicilin. 2 3.1 2.63.1 2.6 1.8 za) podijeljen u 3 doze na dan i placebo kapi za uho, 3 doze na dan. Stupanj boli u uhu procjenjivan je tijekom za uho s anestetikom i dokazano je djelotvoran u terapiji boli u uhu povezanoj s otitis media. 2.1 1.6 1.61.4 1.41.2 1.11.2 Postojanje ili nedostatak boli u uhu procijenjeni su nakon 3 dana putem vizualno analogne skale. Prosječan intenzitet boli procije10 TAO 0 TA15 TA30 TB0 VRIJEM TB15 E 3 dana pomoću “metra za bol“ koji se sastojao od linearne numeričke skale (od 1 - bez bola, do 10 - najgora moguća bol) i skaTB30 TC0 TC15 TC30 njivan je tijekom 3 dana. 8 p < .0001 le od 5 facijalnih ekspresija koje variraju od širokog osmjeha (bez boli) do tužnog lica koje plače (najgora moguća bol) s odgovarajućom skalom u boji. Zaključak: Otopina prirodnih kapi za uho koja se koristila u studiji je najmanje jednako učinkovita kao amoksicilin u liječenju izljeva srednjeg uha (OME) i značajno je bolja za liječenje bolova u uhu povezanih s akutnim otitisom (OMA). Njegova upotreba smanjuje potrebu za sistemskim liječenjem antibioticima, bez povećanog rizika od sekundarnih komplikacija. Predloženo je da se kod djece starije od 5 godina s dijagnozom AOM Zaključak: Istraživanje je pokazalo da u slučajevima boli u ušima izazvanih OMA kod djece kojoj je potrebno aktivno liječenje, pored jednostavnog čekanja od 2-3 dana, otopina biljnog ekstrakta može biti od koristi (slika 2). O Treća studija - Terapija akutne otitis media: efikasnost naturopatskih kapi u usporedbi s antibiotskom terapijom, Sarrell et al, Archivos en Medicina Familiar 2007, Vol. 9 (1) 31-39. Dvostrukoslijepom, randomiziranom stuOTIKON™ MINI je najmanje jednako učinkovit kao amoksicilin u liječenju izljeva u uhu i značajno bolji za liječenje boli u uhu povezane s AOM. Njegova primjena smanjuje potrebu za liječenjem sistemskim antibioticima bez povećanog rizika sekundarnih komplikacija. Kod djece starije od 5 godina s dijagnozom AOM predlaže se inicijalno liječenje antibioticima zamijeniti Otikon™ - om.AmoksicilinOtikonTM MINI 6 4 2 0 ST U P ANJ BOL I p < .0001 p < .0001 p < .0001 p < .0001 p < .0001 p < .0001 U slučajevima boli u uhu uzrokovanih AOM kod 10 9 8 7 6 5 4 3 ST U P A NJ B L I 171 dijete starosti 5-18 godina s otalgijom i kliničkim nalazima koji ukazuju na infekciju srednjeg uha. Terapija 3 dana. Grupa A - OTIKON™ MINI - 5 kapi 3 puta dnevno Grupa B - OTIKON™ MINI - 5 kapi 3 puta dnevno + amoksicilin 80 mg/kg/d podijeljen u 3 doze Grupa C - lokalni anestetik (ametokain i fenazon u glicerinu) - 5 kapi 3 puta dnevno Grupa D - lokalni anestetik - 5 kapi 3 puta dnevno + amoksicilin OtikonTM MINI + antibiotik OtikonTM MINI Anestetik Anestetik s antibiotikom dijom ispitano je 200 djece uzrasta od 5-18 inicijalno liječenje antibioticima zamijeni pri-djece kojoj je potrebno aktivno liječenje, uz g., s uhoboljom povezanom s AOM. Podijeljeni su u dvije skupine - 100 ispitanika dobivalo je prirodni lijek 3 puta na dan po 5 2 1 rodnim kapima (slika 3). Zaključak „pozorno praćenje“ od kapi mogu biti korisne. 2 -3 dana, OTIKON™ MINI kapi i placebo sirup 3 doze na dan, a drugih 100 ispitanika dobivalo je amoksicilin sidan 1-0’ dan 1-15’ dan 1-30’ dan 2-0’ dan 2-15’ 0 dan Smjernice za liječenje akutne upale srednjeg uha razlikuju se od države do države, 2-30’ dan 3-0’ dan 3-15’ dan 3-30’ Literatura dostupna na upit. 200 djece starosti 5 – 18 godina s bolom u uhu povezanim s AOM. Terapija 3 dana. Grupa A - OTIKON™ MINI 5 kapi 3 puta dnevno i placebo sirup 3 doze dnevno Grupa B - amoksicilin 80 mg/kg/d podijeljeno u 3 doze i placebo kapi za uho 3 doze dnevno

OTIKON™ MINI je najmanje jednako učinkovit kao amoksicilin u liječenju izljeva u uhu i značajno bolji za liječenje boli u uhu povezane s AOM. Njegova primjena smanjuje potrebu za liječenjem sistemskim antibioticima bez povećanog rizika sekundarnih komplikacija. Kod djece starije od 5 godina s dijagnozom AOM predlaže se inicijalno liječenje antibioticima zamijeniti Otikon™ - om.

10

8

ST U P ANJ BOL I 6

4

2

0 p < .0001 p < .0001 p < .0001 p < .0001 p < .0001 p < .0001 p < .0001

OtikonTM MINI Amoksicilin