Revista de la Societat Catalana de Química by Institut d'Estudis Catalans

Portada SCQ 12_5mm.pdf

22/11/13

11:19

Societat Catalana Química Revista de la

Revista anual de la SCQ, filial de l’Institut d’Estudis Catalans

12 / 2013 URL: http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ ISSN: 1576-8961 (ed. impr.) ISSN: 2013-9853 (ed. electr.)

Institut d’Estudis Catalans

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Pรกgina 4

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Página 1

Revista de la

Societat Catalana de Química Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

12 / 2013 http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

REVISTA ANUAL ISSN: 1576-8961 (ed. impresa) ISSN: 2013-9853 (ed. electrònica)

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Página 2

Societat Catalana de Química

Caràcter de la revista

Filial de l’Institut d’Estudis Catalans President: Romà Tauler i Ferré Secretari: Xavier Tomàs i Morer Tresorera: Pilar Salagre Carnero Vocals: Carles Bo i Jané Josep Bonjoch Sesé Aureli Caamaño Ros Joan Cabré Castellví Ramon Eritja Casadella Jordi Garcia Gómez Josefina Guitart Mas Jordi Llorca Piqué Joan Carles Rey Anna Roglans i Ribas Ramon Sayós i Ortega Pau Serra i Prat Gregori Ujaque Pérez Nora Ventosa i Rull Delegat de l’IEC: Àngel Messeguer Peypoch

La REVISTA DE LA SOCIETAT CATALANA DE QUÍMICA, adreçada al col·lectiu de químics i estudiants avançats de grau i màster, publica articles de divulgació de química i ciències frontereres. Alhora, també pot incloure seccions i apartats sobre història, docència, Internet, documentació, actualitat, reflexions... En general, els articles que es publiquen a la revista són per invitació expressa del Comitè Editorial, que, en general, s'adrecen a conferenciants en actes de la Societat i a persones premiades en les diverses convocatòries públiques (Premis de Recerca, Trobada de Joves Investigadors dels Països Catalans...).

No obstant això, les persones interessades a publicar-hi un treball ho hauran de fer saber al Comitè Editorial, tot indicant-ne el contingut i la llargada aproximada, i aquest en valorarà l’adequació a la línia editorial de la revista.

Poden ser articles de treball de recerca originals o de revisió. Cal tenir present que els lectors de la revista poden ser químics de qualsevol especialitat i per això es demana als autors que facin un especial esforç a fi de facilitar la comprensió dels seus treballs.

Revista de la Societat Catalana de Química Director: Romà Tauler (CSIC) Comitè Editorial: Anna Roglans (UdG) i Xavier Tomàs (URL) Revisió lingüística: Miquel Aguilar

Normes de publicació Les normes detallades de publicació es poden trobar a la pàgina web de la revista:

http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

© dels autors dels articles Editat per la Societat Catalana de Química, filial de l’Institut d’Estudis Catalans Carrer del Carme, 47. 08001 Barcelona Telèfon: +34 935 529 106 Fax: +34 932 701 180 A/e: rscq@iec.cat

Aquesta obra està subjecta —llevat que s'indiqui el contrari en el text, en les fotografies o en altres il·lustracions— a una llicència Reconeixement - No comercial - Sense obres derivades 3.0 Espanya de Creative Commons, el text complet de la qual es pot consultar a http://creativecommons.org/licenses/ by-nc-nd/3.0/es/deed.ca.

Així, doncs, s'autoritza el públic en general a reproduir, distribuir i comunicar

REVISTA ANUAL ISSN: 2013-9853 (ed. electrònica) ISSN: 1576-8961 (ed. impresa) Dipòsit Legal: B-40794-2000

l'obra sempre que se'n reconegui l'autoria i l'entitat que la publica i no se'n faci un ús comercial ni cap obra derivada.

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Página 3

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 12 (2013), p. 3 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 (ed. electrònica) ISSN: 1576-8961 (ed. impresa) http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Sumari

Editorial

p. 5

Enric Moles i Ormella (1883-1953): un gran científic i un gran desconegut per Joaquim Sales Cabré i Agustí Nieto-Galan

p. 7

El grafè per Josep Castells Guardiola

p. 22

A la recerca de nous fàrmacs: el cas d’alguns antiretrovirals per Josep Font, Ramon Alibés, Félix Busqué i Jean Didier Maréchal

p. 35

Progress towards the development of a new strategy for the highly stereoselective synthesis of alkenecontaining macrocyclic ring systems by organocuprate oxidation per Warren R. J. D. Galloway i David R. Spring

p. 43

Funcionalització catalítica d’olefines mitjançant superàcids de Lewis per Elisabet Duñach Masjoan

p. 50

ALBA. Synchrotron light source per Miguel Á. G. Aranda

p. 55

Determination of traces of radionuclides by hyphenated techniques coupled to inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) per Laura Aldave de las Heras, Miguel Sandow, Grzegorz Olszewski, Daniel Serrano-Purroy, Stefaan van Winckel i Jean-Paul Glatz

p. 61

Biologia química: la química com a eina en estudis biològics per Gemma Triola

p. 68

Químics catalans al món: Elisabet Duñach i Masjoan. Institut de Química de Niça (França)

p. 79

Químics catalans al món: Joan Genescà i Llongueras. Universitat Nacional Autònoma de Mèxic

p. 81

El bagul dels llibres: 8. Catecismes de química per Santiago Álvarez

p. 83

Activitats destacades de la Societat Catalana de Química el 2013

p. 89

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Pรกgina 4

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Página 5

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 12 (2013), p. 5-6 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 (ed. electrònica) ISSN: 1576-8961 (ed. impresa) http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Editorial

n complir-se aquest 2013 el cent trentè aniversari del naixement i el seixantè de la mort d’Enric Moles i Ormella, la REVISTA DE LA SOCIETAT CATALANA DE QUÍMICA s’afegeix als actes commemoratius amb l’article de Joaquim Sales Cabré i Agustí Nieto-Galan: «Enric Moles i Ormella (18831953): un gran científic i un gran desconegut», on es recullen a grans trets els aspectes biogràfics més destacats de qui va ser un químic de reconegut prestigi internacional, vicepresident de la Unió Internacional de Química Pura i Aplicada (IUPAC) i una autoritat indiscutible en la determinació de pesos atòmics.

Malgrat haver introduït la química física en els estudis de química i haver estat l’ànima de diferents laboratoris i instituts que després s’integrarien en el que avui coneixem com a Consell Superior d’Investigacions Científiques (CSIC), l’esclat de la Guerra Civil i la posterior dictadura van provocar la seva expulsió de la càtedra, la condemna a trenta anys de presó i el que és més dramàtic: la seva completa marginació del món científic. Per al lector que vulgui conèixer més detalls de la vida i obra d’Enric Moles recomanem la lectura del setè volum de la col·lecció «Clàssics de la Química», editat per la Societat Catalana de Química amb el suport de la Societat Catalana d’Història de la Ciència i de la Tècnica. Tot seguit trobareu l’article «El grafè», de Josep Castells Guardiola, un resum comentat del seu discurs inaugural del curs 2012-2013 a la Reial Acadèmia de Ciències i Arts de Barcelona. Llegint aquest article, de ben segur que els qui van tenir la sort de conèixer Josep Castells en actiu recordaran el seu estil docent, propi de qui ha estat i és un mestre. Els qui no el van conèixer trobaran una lliçó magistral (mai més ben dit) sobre un tema ben actual d’un catedràtic a qui els anys no han jubilat. El tercer article ens arriba de mans dels professors Josep Font, Ramon Alibés, Félix Busqué i Jean Didier Maréchal, del Departament de Química de la Universitat Autònoma de Barcelona, amb el suggeridor títol «A la recerca de nous fàrmacs: el cas d’alguns antiretrovirals». Hi trobareu una breu història de les principals fites de la terapèutica química i un exemple de l’ús de la química computacional a la recerca de noves petites molècules antiretrovirals.

Dins la mateixa línia tenim la sort de comptar amb la transcripció feta per Warren R. J. D. Galloway de la conferència que el professor David R. Spring, del Departament de Química de la Universitat de Cambridge, va impartir el 21 de gener de 2013, dins la divuitena edició de la Conferència Fèlix Serratosa, titulada «Progress towards the development of a new strategy for the highly stereoselective synthesis of alkenecontaining macrocyclic ring systems by organocuprate oxidation». Esperem que la gaudiu. Tot seguit trobareu l’article d’Elisabet Duñach, de l’Institut de Química de Niça, «Funcionalització catalítica d’olefines mitjançant superàcids de Lewis», on descriu diverses reaccions de formació d’enllaços carboni–carboni, carboni–oxigen i carboni–sofre en olefines no conjugades emprant com a catalitzadors superàcids de Lewis. Una activitat també pròpia de la Societat Catalana de Química és la Conferència Enric Casassas (fins ara Memorial Enric Casassas). La dotzena edició, celebrada l’11 de desembre de 2012 a la Universitat Politècnica de Catalunya (Barcelona Tech UPC), va estar dedicada a «Química analítica i fotònica avançada». D’aquesta edició us fem a mans dues de les conferències. La primera, «ALBA. Synchrotron light source», ens arriba de Miguel Á. G. Aranda, de CELLS-ALBA, i ens fa una detallada descripció del sincrotró ALBA i les seves possibilitats actuals com a font d’electrons, amb velocitats properes a la de la llum, que emeten radiació electromagnètica de gran intensitat, a longituds d’ona que van des de l’ultraviolat fins als raigs X. Inclou també les possibilitats previstes en un futur proper. L’article següent transcriu la conferència impartida per Laura Aldave, de l’Institute for Transuranium Elements, Joint Research Centre de la Comissió Europea, i porta per títol «Determination of traces of radionuclides by hyphenated techniques coupled to inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS)», on es fa una revisió dels aspectes més actuals relatius a la determinació de traces de radionúclids en el medi ambient i la separació d’actínids i altres productes de fissió en mostres irradiades emprant tècniques acoblades a l’espectrometria de masses i plasma induït per alta freqüència. El setè article, «Biologia química: la química com a eina en estudis biològics», elaborat per Gemma Triola, del Departament

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Página 6

de Química Biomèdica de l’Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC, CSIC), ens presenta un àmbit «de frontera» on la química s’integra dins un camp multidisciplinari com és l’estudi de les bases moleculars que regulen els processos biològics en condicions tant normals com patològiques i les possibilitats de modular l’activitat i les interaccions de les proteïnes. Tot seguit trobareu dos reportatges de la nova secció «Químics catalans al món», amb la qual pretenem donar a conèixer aquells químics catalans que exerceixen la seva professió (sigui docent, investigadora, etc.) a l’estranger. Pensem que, si bé ells són ambaixadors del nostre país, és també important que el país conegui la tasca que han fet o actualment fan. Aquesta primera vegada us presentem la doctora Elisabet Duñach i Masjoan, directora del laboratori de l’Institut de Química de Niça i directora de recerca del Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), i el doctor Joan Genescà i Llongueras, professor, amb un llarg historial, de la Universitat Nacional Autònoma de Mèxic (UNAM). En cada cas trobareu una breu descripció de la seva trajectòria professional o de les activitats que desenvolupen. Finalment, i com sembla ja una tradició, el treball que tanca el present número ens arriba del Departament de Química Inorgànica de la Universitat de Barcelona, de mans del professor Santiago Álvarez, i es tracta del vuitè article de la seva sèrie «El bagul dels llibres». En aquest nou article, el professor Álvarez analitza de manera amena els catecismes de química i seguint l’estil propi dels catecismes ens mostra, d’una manera

no exempta d’humor, com aquest recurs literari no és exclusiu de l’àmbit religiós, sinó que també s’ha fet servir en altres camps i, en concret, en el de la química. Aquest número també inclou una breu ressenya de dues activitats destacades en la línia de la internacionalització i la visibilitat de la Societat Catalana de Química. Fa referència a dos congressos internacionals celebrats a Barcelona sota els auspicis de l’Associació Europea de Química i Ciències Moleculars (EuCheMS) en l’organització dels quals han participat la Societat Catalana de Química i els seus membres. Són la 5th European Conference in Chemistry for Life Sciences (5th ECCLS) i la 14th EuCheMS International Conference on Chemistry and the Environment (ICCE 2013). Aquest editorial no pot finalitzar sense convidar-vos, un cop més, a la participació en la nostra REVISTA DE LA SOCIETAT CATALANA DE QUÍMICA. Aquesta publicació, dins les seves possibilitats, està al servei de totes aquelles persones del nostre país que treballen o s’interessen per la química des de qualsevol àmbit (acadèmic, industrial o d’altres), a les quals volem donar servei. No dubteu a contactar amb nosaltres (rscq@iec.cat) per enviar treballs per publicar o per formular qualsevol dubte o suggeriment, que rebrem amb molt de gust. Fins aviat. Els editors, Anna Roglans i Ribas Universitat de Girona anna.roglans@udg.edu

Xavier Tomàs i Morer Institut Químic de Sarrià Universitat Ramon Llull xavier.tomas@iqs.edu

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Página 7

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 12 (2013), p. 7-21 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

DOI: 10.2436/20.2003.01.45

ISSN: 2013-9853 (ed. electrònica) ISSN: 1576-8961 (ed. impresa) http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Enric Moles i Ormella (1883-1953): un gran científic i un gran desconegut Enric Moles i Ormella (1883-1953): a great little-known scientist Joaquim Sales Cabré1 i Agustí Nieto-Galan2 1Universitat de Barcelona. Departament de Química Inorgànica 2Universitat Autònoma de Barcelona. Centre d’Història de la Ciència

Resum: En el marc de l’Any Moles, aquest article presenta una aproximació a la biografia del químic català, segurament, de més prestigi internacional a la primera meitat del segle XX. A més de les seves aportacions a la determinació de pesos atòmics —camp en què destacà especialment—, es tracten en detall els últims anys de la seva vida, en concret, els de l’exili, el retorn i el consell de guerra a què fou sotmès. El seu és un cas ben representatiu del trencament dramàtic que suposaren la Guerra Civil i la dictadura franquista. La recuperació de la memòria històrica del país exigeix encara avui dia analitzar, difondre i reclamar la restitució de personalitats com Enric Moles. Paraules clau: Enric Moles, Any Moles, pesos atòmics, mètode de les densitats límit, química física, exili, franquisme.

Abstract: In the context of the year commemorating Enric Moles, this paper makes a biographical sketch of this man, perhaps the most prestigious Catalan chemist in the first half of the 20th century. In addition to highlighting his contribution to the determination of atomic weights, a field in which he stood out in particular, we consider the latter years of his life and especially his exile, his return to Spain and his court-martial. Moles’ case is a clear example of the dramatic rupture produced in society by the Spanish Civil War and the Franco dictatorship. The recovery of our country’s historical memory requires that we study and spread the knowledge of such figures as Enric Moles and demand their acknowledgement. Keywords: Enric Moles, Enric Moles Year, atomic weights, limiting density method, physical chemistry, exile, Franco regime.

Introducció

quest article vol contribuir a difondre una part important de la memòria històrica de la química catalana a través de la vida i l’obra d’Enric Moles i Ormella (1883-1953), en el cent trentè aniversari del seu naixement i el seixantè aniversari de la seva mort. Amb aquest objectiu, els autors d’aquest treball hem col·laborat en l’organització d’un seguit d’actes commemoratius de l’Any Moles, i volem retre homenatge a la seva figura, probablement el químic català de més projecció internacional en la primera meitat del segle XX. En les seccions que vénen a continuació, recordarem el seu itinerari personal i professional, i esperem contribuir a commemorar amb rigor històric i sentit crític la seva aventura intel·lectual.

La formació indispensable Enric Moles i Ormella va néixer el 26 de juliol de 1883 a Gràcia —que no fou incorporada a Barcelona fins a l’any 1897—, Correspondència: Joaquim Sales Cabré Universitat de Barcelona. Departament de Química Inorgànica C. de Martí i Franquès, 1. 08028 Barcelona Tel.: +34 934 021 266. Fax: +34 934 907 725 A/e: joaquim.sales@ub.edu

fill de Pere Moles i Alrich, de la Seu d’Urgell, i de Maria Ormella i Figuerola, de Balaguer. (Més detalls de la vida i l’obra de Moles es poden trobar a les referències 1-3.) El matrimoni Moles–Ormella s’havia instal·lat a Gràcia a l’inici de la dècada dels setanta, quan entraren a treballar al manicomi de la Nova Betlem, ubicat a la vora de l’actual plaça de Lesseps, centre sanitari pioner dins de la psiquiatria catalana. L’Enric era el quart de cinc germans; el més gran d’ells, Joan (18711945), deixà també un record en la vida pública catalana: fou diputat i senador a les Corts espanyoles, era el ministre de la Governació el 18 de juliol de 1936, i el mes de febrer anterior havia ocupat de manera accidental la Presidència de la Generalitat de Catalunya, a l’espera que el president Companys fos alliberat de la presó de Cadis, on complia condemna pels Fets d’Octubre de 1934. Joan ocupà un lloc destacat en el periodisme de l’època i fou un dels marmessors de mossèn Cinto Verdaguer. Moles cursà el batxillerat al Col·legi Ibèric de Gràcia i l’any 1900 començà els estudis de farmàcia a la Universitat de Barcelona, llicenciatura que obtingué amb premi extraordinari el juny de 1905. Se sentí especialment atret per les assignatures de química, en particular, pels aspectes inorgànics de l’anàlisi, i l’any següent es doctorà a la Universitat Central de Madrid —única universitat que aleshores atorgava el títol— amb la tesi Procedimientos de análisis de silicatos

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Página 8

mer president [4]. Era un organisme inspirat clarament en les idees renovadores i progressistes de la Institución Libre de Enseñanza (ILE) que havia fundat Francisco Giner de los Ríos l’any 1876 [5]. La JAE tenia com a objectius principals acostar el nivell cultural i científic espanyol al de l’Europa del moment, i com a eina més decisiva endegà una política de pensions que finançava estades per estudiar i investigar en les principals universitats i centres de recerca europeus i dels EUA; un altre camp d’actuació era la creació d’alguns centres i laboratoris propis. Moles aconseguí una primera pensió de la JAE per anar a Alemanya i el desembre de 1907 arriba a Munic, on passa uns mesos, millora l’alemany i s’inicia en el camp de l’anàlisi orgànica elemental; l’abril de 1908 es trasllada a Leipzig i inicia el procés de formació sobre el qual es bastiran els èxits científics i professionals posteriors. Leipzig en aquell moment era un centre d’estudi i de recerca de primer nivell mundial i acollia joves estudiants de totes les especialitats. Es matricula a l’Institut für Physikalische und Theoretische Chemie que havia fundat Wilhelm Ostwald (1853-1932) l’any 1898; Ostwald, conjuntament amb Svante Arrhenius (1859-1927) i Jacobus van’t Hoff (1852-1911) —els anomenats ionistes—, són considerats els pares d’una nova branca de la química, la química física, que emergí amb força a les darreres dècades del segle XIX [6, 7].

FIGURA 1. Enric Moles l’any 1930.

seguidos en el análisis cuantitativo de micas españolas. Es reincorporà a la Facultat i fou nomenat professor auxiliar supernumerari gratuït, però no hi estigué gaire temps, perquè, tot seguit, inicià el període de formació a l’estranger sota els auspicis de la Junta para Ampliación de Estudios e Investigaciones Científicas (JAE). La JAE és cabdal per entendre el desenvolupament de la ciència espanyola durant el primer terç del segle passat —període que sovint ha estat anomenat l’edat de plata de la ciència espanyola—, que coincidí amb una època de suport decidit, malgrat les limitacions, a la recerca científica. La JAE es creà com a organisme dependent del Ministerio de Instrucción Pública y Bellas Artes el 1907 i Santiago Ramón y Cajal, que tot just havia estat guardonat amb el Premi Nobel de Medicina l’any anterior, en fou el pri-

Si bé quan Moles arriba a Leipzig Ostwald ja no n’era el director, la seva escola i manera de fer continuaven ben presents. Allí descobrí un món nou, que no tenia res a veure amb l’experiència prèvia a Barcelona i Madrid: el món de la recerca i de la universitat centreeuropea, amb una organització i jerarquia pròpies. S’adonà de la necessitat d’una formació teòrica per fer bons experiments, del rigor necessari a l’hora de mesurar qualsevol propietat, de la transcendència de la tercera decimal; tot això amb l’exigència d’un domini ple del dia a dia del laboratori, del control de les habilitats experimentals, en especial, el treball mecànic i la manipulació del vidre. Conegué en la discussió enèrgica i educada en els seminaris amb els directors i companys del laboratori —les sessions «sagrades» dels Kolloquium de cada divendres— que era possible contradir-los amb arguments científics, raonables i sòlids. Hi passà tres semestres i cursà un conjunt d’assignatures teòriques, però sobretot féu molt treball experimental. Aprengué les tècniques i els mètodes bàsics de la química física: crioscòpia, ebullioscòpia, índexs de refracció,

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Página 9

cinètica, electroquímica bàsica, entre d’altres, i féu seva la necessitat imperiosa de disposar, saber llegir i interpretar les fonts bibliogràfiques primàries. A la tornada a Espanya ho explicà en detall en un parell d’articles i féu una proposta d’implantació de la química física a la universitat espanyola, amb una seguretat i un convenciment que sorprenen en un jove de vint-i-set anys que ha sortit a l’estranger per primera vegada: «Como conclusión propone la absoluta necesidad de dotar cátedras de Química física en todas las universidades españolas, o por lo menos en la Universidad central y de una asignatura “Introducción a la Química-física” con sus laboratorios para los doctorados de medicina y farmacia» [8]. Començà així la seva tasca decisiva d’introducció de la nova disciplina de la química física a Espanya. L’estiu de 1912 féu una estada breu d’un parell de mesos a l’Institut Politècnic Federal de Zuric (ETH), conjuntament amb Blas Cabrera, al laboratori de Pierre Weiss, on s’inicia en el camp del magnetisme. Però Moles féu la que seria la seva estada més decisiva per al seu futur científic també a Suïssa, ara a Ginebra. En plena Primera Guerra Mundial, del març de 1915 al juliol de 1917, treballà al laboratori de química teòrica de la Universitat de Ginebra, dirigit per Philip A. Guye (1862-1922), antic deixeble d’Ostwald. Aquí descobrí el món de la determinació de pesos atòmics, del qual Guye era l’especialista capdavanter, mitjançant els anomenats mètodes fisicoquímics. Moles treballà de manera intensa, Guye s’adonà de la seva vàlua científica i de seguida s’establí una bona sintonia personal que li havia d’obrir moltes portes. Després d’obtenir, el maig de 1916, el doctorat en ciències físiques amb la tesi Contribution à la révision du poids atomique du brome. Détermination de la densité normale du gaz acide bromhydrique (figura 2), fou nomenat Privatdozent de química física, i Guye el presentà a les primeres autoritats mundials del camp i l’introduí en els comitès de pesos atòmics de l’Associació Internacional de Química, precursora de la IUPAC; Moles comença a ser conegut internacionalment. El juliol de 1917, una mica precipitadament i forçat pels esdeveniments bèl·lics, tornà decidit a Madrid, on s’instal·larà de manera definitiva.

FIGURA 2. Tesi doctoral en cìencies físiques (1916).

La dècada dels anys vint: la consolidació professional i científica El viatge a Ginebra fou també molt important per a Moles des del punt de vista personal. En l’època de joventut, a Barcelona havia conegut i intimat amb Júlia Bello, però el viatge a Leipzig i l’establiment a Madrid els havia separat. Júlia, sembla que forçada per la seva família, contragué matrimoni i tingué dos fills, però el matrimoni no durà gaire i es trencà al cap d’uns pocs anys. Fos com fos, Moles i Júlia recuperaren les relacions i es traslladaren a Ginebra la primavera de 1915. Un cop a Suïssa aconseguiren una certa normalització de la situació familiar, amb un matrimoni civil i la legalització del seu fill, que naixeria al mes de maig; legalitzacions, però, que

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Página 10

no tenien cap validesa a Espanya. Aquesta situació familiar atípica sembla que, d’alguna manera, estigué sempre present en la vida de Moles i, amb tota seguretat, en condicionà el desenvolupament, afectà la vida social i contribuí al seu establiment definitiu a Madrid i no a Barcelona. Moles es reincorporà al Laboratorio de Investigaciones Físicas (LIF), que dirigia Blas Cabrera, i començà a impartir de manera regular i continuada —pràcticament fins al 1932, quan s’inaugura el nou edifici de l’Instituto Nacional de Física y Química (INFQ)— «Trabajos prácticos de Química-física», en què se seguia tota la metodologia de Leipzig, tal com es feia saber en la informació que es publicava sobre aquests cursos [9]. Tenia el bon criteri de «copiar» el que havia après a Leipzig, i així començà a formar un grup de recerca especialitzat en les tècniques fonamentals de la química física, on posà en pràctica tot allò que havia descobert a l’estranger. Aquesta feina al LIF la compartí amb un nomenament de professor auxiliar de química a la Facultat de Farmàcia de la Universitat de Madrid. Simultàniament inicià el procés administratiu, que l’ocupà alguns anys, de convalidació dels estudis fets i els títols obtinguts a Suïssa. En aquest sentit, primer, obtingué la llicenciatura en química a la Universitat de Barcelona —li convalidaren les assignatures dels quatre cursos, però hagué de fer els tres exercicis preceptius per obtenir el corresponent grau—, l’abril de 1920, i tot seguit, el juny del mateix any, el títol de doctor en ciències químiques a la Universitat Central de Madrid, amb la tesi Revisión físico-química del peso atómico del flúor. Contribución a la química del mismo elemento.

En concret, es començaren a publicar articles amb resultats obtinguts del treball experimental propi i no simples especulacions teòriques o, en el millor dels casos, traduccions d’articles estrangers. Moles ingressà a la SEFQ l’any 1911, publicà als Anales uns articles sobre els resultats obtinguts a Leipzig i ben aviat passà a formar part de la Junta Directiva; en concret, s’ocupà de donar notícia i comentar treballs apareguts en revistes estrangeres, molt majoritàriament alemanyes. Després d’uns anys d’allunyament, i quan la SEFQ i els mateixos Anales no estaven en el millor moment, amb la força, energia i eficàcia que el caracteritzaven, agafà l’any 1922, per dir-ho d’alguna manera, la bandera de la regeneració de la SEFQ. Per un costat, gestionà l’afiliació a la IUPAC, fet que exigí la constitució d’una Federación Española de Sociedades de Químicas, ja que els estatuts de l’associació internacional només permetien la presència d’una única societat per cada país —restricció encara vigent avui dia. De fet, la Federación es va constituir amb la Societat de Química de Catalunya, que era l’única altra societat existent a l’Estat. Paral·lelament aconseguí normalitzar la publicació regular dels números dels Anales i augmentar significativament el nombre i la qualitat dels articles que contenia.

Aquests anys vint foren l’inici de la carrera que el convertí en el líder i renovador de la química espanyola. Començà a treballar en el mètode de les densitats límit a Madrid, on dissenyà un laboratori especialitzat sobre el tema amb totes les novetats que això comportava en els ambients científics i industrials del Madrid d’aquell moment. Començava així el que podem dir-ne escola Moles.

Un altre aspecte que potencià —de fet, pot dir-se que implantà— fou la creació de seccions locals de la SEFQ; la primera, a Sevilla, l’any 1928, i l’any següent, la de Barcelona, que es féu coincidir amb el IX Congrés de Química Industrial, que se celebrava aprofitant el marc de l’Exposició Internacional del 1929. Tal com s’havia fet a Sevilla, la constitució de la secció anà acompanyada d’una reunió científica de la SEFQ; l’acte de constitució es féu amb tota solemnitat a la Universitat de Barcelona, en una sessió presidida pel rector i el mateix Moles, que era aleshores el president de la SEFQ, amb l’assistència de representants de diverses societats de química europees. En anys posteriors s’establiren les seccions territorials d’Astúries, València, Granada, Bilbao i, finalment, la de Saragossa, el 1935.

Una altra de les activitats a destacar d’aquest període és el paper desenvolupat en la Sociedad Española de Física y Química (SEFQ), que s’havia fundat l’any 1903 i el mateix any començà a publicar la revista Anales de la Sociedad Española de Física y Química. Ambdós aspectes són un punt d’inflexió en les ciències fisicoquímiques espanyoles del moment, ja que representen de manera indubtable l’inici d’un camí nou.

L’altre punt decisiu de l’activitat de Moles en aquests anys és la càtedra de química inorgànica de la Universitat Central de Madrid, que obtingué el maig de 1927 en guanyar unes oposicions molt renyides però que finalment el tribunal fallà per unanimitat al seu favor. S’ha publicat alguna informació sobre el desenvolupament dels sis exercicis i no hi ha dubte que els de Moles són d’un nivell de contingut i formal molt

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Página 11

superiors als dels altres opositors. Així, per exemple, l’exercici escrit «Acción del ácido nítrico sobre los metales» és d’un nivell sorprenent tenint en compte les circumstàncies —un examen d’una oposició— i d’una modernitat i completesa gens habituals; un altre detall que crida l’atenció és que en l’exercici pràctic aconseguí un rendiment superior al donat a la recepta preparativa dels compostos proposats, en aquest cas, complexos aminats de crom [10]. En la memòria preceptiva sobre l’assignatura proposà una renovació de la química inorgànica en agafar la taula periòdica com a base i guia de l’explicació, de manera que eliminava la visió més tradicional basada en la descripció dels elements i compostos; introduí, possiblement una de les primeres vegades que es feia a Espanya, la teoria d’Alfred Werner dels compostos de coordinació, amb tots els aspectes estereoquímics i d’isomeria que se’n deriven. Un cop instal·lat a la Facultat de Ciències, emprengué una tasca renovadora molt significativa: impulsà la construcció d’uns laboratoris nous, inexistents als edificis de la Facultat; explicà la importància del treball pràctic individual i n’imposà l’obligatorietat amb un pes en la qualificació final; potencià les sessions de discussió, la necessitat d’un ús continuat de les fonts bibliogràfiques i la conveniència ineludible de conèixer idiomes estrangers, entre altres mesures. De fet, introduí els mètodes, usos i costums que havia après a Leipzig i Ginebra. En un àmbit més general i amb repercussió a tota la universitat espanyola, establí la tesina de llicenciatura com a alternativa a l’examen final, típicament decimonònic, per obtenir el títol. A més, des dels càrrecs que ocupà en diverses comissions ministerials influí sobre els nous plans d’estudi que es fixaren durant la República.

amb precisió i bellesa. D’altra banda, la seva personalitat acusada, un caràcter no sempre amable i, possiblement, un posat un punt teatral —impressionava la bata blanca que portava— imposaven un respecte accentuat als seus alumnes.

Determinació de pesos atòmics Al primer terç del segle XX hi havia tres mètodes ben establerts de determinació de pesos atòmics [11], el més antic dels quals era el mètode químic, basat en anàlisis gravimètriques de reaccions estequiomètriques, molt sovint de precipitació d’halurs de plata; era el mètode tradicional emprat per Dalton i Berzelius, que havia estat desenvolupat i molt millorat pel químic belga Jean S. Stas (1813-1891) i, sobretot, per Theodore W. Richards (1868-1928) —guardonat amb el Premi Nobel l’any 1914—, que va desenvolupar una tècnica nefelomètrica per a la determinació del punt d’equivalència en les valoracions d’halurs metàl·lics amb sals de plata; un segon tipus eren els mètodes fisicoquímics basats en les lleis generals dels gasos ideals, establerts per Berthelot a final del segle XIX, i, finalment, començava a agafar força un procediment nou, anomenat mètode físic, basat en l’espectrometria de masses, però que encara tenia limitacions importants relacionades amb la dificultat de fixar les composicions isotòpiques. El mètode de les densitats límit, perfeccionat per Moles i els seus col·laboradors, és un cas particular dels mètodes fisicoquímics que es basa en la determinació de la densitat del gas i de la de l’oxigen, que s’agafa com a patró. El mètode deriva de la llei general dels gasos ideals:

No tan sols impartí química inorgànica, sinó que s’encarregà també de la química física, i en renovà absolutament el contingut, de tal manera que un dels principals reconeixements a fer a la seva tasca universitària és la d’introductor d’aquesta disciplina. Entre les novetats no faltava la presència regular de professors estrangers que impartien conferències de temes diversos, però sempre d’actualitat. Dels comentaris fets per antics alumnes seus, es veu que Moles era un professor molt bo i feia unes classes molt ben estructurades i atractives; era, a més, un bon orador, i la seva capacitat artística —que havia exercitat a la joventut— li permetia dibuixar a la pissarra esquemes, diagrames, taules, estructures i aparells

pv = nRT I, per tant, el pes molecular ve donat per: w M = ———RT pv Per a un altre gas que pot agafar-se com a patró, per exemple, l’oxigen, es té: w 32,000 = ———RT pv

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Página 12

D’aquestes dues equacions surten precisament les densitats normals, és a dir, la massa del litre normal a la pressió p, del gas estudiat i del gas patró oxigen, que es representen per Lp i L’p, respectivament. En dividir les dues equacions anteriors s’arriba a l’expressió que permet deduir el pes molecular de qualsevol gas a partir de la densitat Lp en condicions normals i de les dades corresponents al gas patró, l’oxigen. M’ Lp ——— = ——— M L’p El valor del pes molecular obtingut així no és exacte, atès que les lleis dels gasos ideals són lleis límit que només es compleixen a pressions molt baixes, a la vora de 0 atmosferes, és a dir, quan els gasos es troben en l’estat gasós perfecte. El valor de la densitat límit no es pot mesurar experimentalment, però es poden determinar una sèrie de valors de L’p , L p ’ L p’’ i, finalment, L lim per al gas a pressions diferents, entre 0 i 1 atmosfera, i una sèrie de valors de la densitat L’p , L’p’, L’p’’ i L’lim de l’oxigen en condicions idèntiques. Els valors de L’lim i L’lim són les densitats límit del gas i del patró oxigen, deduïdes per extrapolació a la pressió p = 0 atm. La relació entre aquests dos valors multiplicada pel pes molecular de l’oxigen donarà el pes molecular del gas buscat: L lim M = 32,000——— L’lim La idea desenvolupada per l’escola de Moles rau en el fet de determinar la massa del litre del gas i de l’oxigen a diverses pressions, entre 1 i 0,5 atmosferes, pel mateix operador i en el mateix aparell, és a dir, en condicions idèntiques, i obtenir així Llim i L’lim. D’aquesta manera s’eliminen pràcticament totes les causes d’error sistemàtic, ja que actuen per igual sobre els dos membres de la relació.

Des del punt de vista experimental, el mètode de les densitats límit requereix el coneixement del volum dels matrassos, la pressió i el pes del gas objecte d’estudi i del gas patró, l’oxigen. L’aportació de Moles consistí principalment en la millora en les mesures que donaven resultats més exactes; en especial, són rellevants els estudis complets i sistemàtics sobre determinades correccions a fer en la mesura de la pressió, la temperatura i la pesada. D’aquestes correccions poden destacar-se la contracció dels recipients, l’adsorció dels gasos a les parets dels matrassos i la compressibilitat.

Els matrassos i recipients emprats experimenten per l’acció del buit una contracció més o menys important segons el gruix de les parets que comporta una petita disminució del volum i, per tant, un augment aparent del pes del matràs buit; per a la seva correcció van deduir una fórmula que era vàlida per a qualsevol tipus de vidre [12]. El fenomen de l’adsorció dels gasos a les parets dels recipients, que ja era ben conegut, fou estudiat detalladament amb diversos gasos i matrassos de vidres diferents, i comprovaren que era ineludible quan calien precisions de l’ordre de 10−5. Van demostrar que l’adsorció era en funció no tan sols de la pressió i de la naturalesa del gas, sinó que depenia també significativament del tipus de vidre —Turíngia, Jena, Pyrex, quars—, de la forma del recipient —ampolles, tubs, matrassos— i fins i tot canviava segons el mètode de fabricació de la superfície: vidre bufat, estirat, filat, laminat o emmotllat [13]. Calia, doncs, determinar el coeficient d’adsorció en unes condicions experimentals, com més anàlogues millor a les de la determinació de la densitat. La correcció de la compressibilitat dels gasos es calcula sobre la base d’uns coeficients determinats a partir de mesures fetes a diferents pressions per a cada gas. Un altre aspecte molt important és la mesura de la pressió, que era un dels factors que tradicionalment més afectava la precisió dels resultats finals i requeria que tota la massa del mercuri estigués a la mateixa temperatura. Una altra de les millores, i no menor, fou el disseny d’un muntatge que permetia mantenir tot el mercuri —de la columna baromètrica, del dipòsit de reserva i del manòmetre compensador— a la mateixa temperatura. A començament del segle XX, les tècniques disponibles en la determinació de la densitat de gasos arribaven a una precisió de l’ordre d’1:10.000, insuficient per al càlcul de pesos atòmics, en especial, dels elements anomenats fonamentals. A partir dels anys trenta, les millores tècniques permeteren arribar a precisions d’1:100.000, que ja donaven bones determinacions de pesos moleculars i atòmics. Com s’ha vist, foren les millores en la metodologia de treball incorporades per l’escola de Moles les que augmentaren d’una manera molt significativa la precisió i l’exactitud de les mesures; aquestes millores eren de tipus tècnic, sovint enginyoses, i reflectien un coneixement molt gran de les tècniques de treball bàsic de la química física i anaven acompanyades d’una habilitat manual, sens dubte, fora de l’habitual (figura 3).

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Página 13

FIGURA 3. Instal·lació típica del laboratori de Moles per a la determinació de pesos atòmics.

Els pesos atòmics donats per Moles concordaven habitualment amb els valors obtinguts pels mètodes químics, que tradicionalment es consideraven els més fiables. Les seves aportacions més rellevants es refereixen al brom, fluor, nitrogen, carboni, sofre i silici, valors que determinà diverses vegades modificant les correccions i que sempre van ser recollits de manera immediata a les taules que publicaven els comitès corresponents de la IUPAC. El reconeixement internacional de les aportacions de Moles en el camp de la determinació de pesos atòmics, iniciat de mans de Guye, fou ràpid, i ben aviat participà de manera activa a les conferències que la IUPAC organitzà anualment a partir del 1920 —en aquest sentit, la SEFQ creà, el 1921, a instàncies seves, la Comisión Nacional de Pesos Atómicos—, i en la reunió de Bucarest del 1925 fou nomenat membre de la Comissió Internacional de Pesos Atòmics, nomenament, tot s’ha de dir, no exempt de polèmica [14]. L’any 1949, un cop indultat pel règim franquista, en la reunió de la IUPAC feta a Amsterdam, fou nomenat secretari de la Comissió de Pesos Atòmics, com a nou reconeixement de la tasca ingent que havia fet en aquest camp.

L’esplendor: la dècada prodigiosa dels anys trenta Un cop catedràtic de la Universitat Central i amb el grup de treball equipat i consolidat al LIF, els anys trenta representen l’apogeu de Moles en tots els ordres: l’acadèmic, el científic, el professional i el social. Els mesos d’agost i setembre de 1930 visita l’Argentina i l’Uruguai, en un viatge que pot qualificar-se de triomfal i que representà un moment àlgid en la seva vida, tant des d’un punt de vista científic i professional com familiar, ja que l’acompanyaren la dona i el fill. El viatge s’inicià a Cadis i la primera escala fou Buenos Aires, on arribaren a final de juliol. Sota l’organització de la Sociedad Cultural Española i l’Asociación Química Argentina, durant l’estada impartí cursos teòrics i pràctics de química general i d’altres més específics sobre la determinació de pesos atòmics a universitats i acadèmies, i donà conferències de divulgació en centres d’emigrants espanyols; visità, també, les universitats de Rosario, del Litoral a Santa Fe i de La Plata. Una mica contra rellotge, ja que a l’octubre començava el curs, tingué temps de fer una estada curta a Montevideo,

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Página 14

on repetí les activitats i cursos. Moles fou reconegut durant aquesta estada amb molts homenatges i nomenaments com a membre d’acadèmies, associacions i fou nomenat professor honorari; el viatge traspassà els ambients acadèmics i tingué un ressò popular, com es desprèn de les cròniques de la premsa local; així, El Imparcial, important diari de Montevideo, l’1 d’octubre, deia: «[...] siendo despedido en el puerto por numerosas personas». Una altra activitat destacada de Moles fou la seva participació en el procés de construcció d’uns nous laboratoris que havien de substituir les instal·lacions del LIF. En aquest sentit, la JAE —molt en concret el seu secretari i veritable ànima de l’organisme, José Castillejo— inicià als anys vint contactes amb la Rockefeller Foundation de Nova York per a la construcció d’un centre de recerca dedicat a les ciències fisicoquímiques. Després d’unes negociacions llargues, inicialment difícils i no sempre cordials amb el govern de Primo de Rivera, finalment fructificaren, i ja en temps de la República s’inaugurà, el febrer de 1932, el nou edifici de l’INFQ, conegut popularment, per raons òbvies, com a Rockefeller, actualment Instituto de Química Física Rocasolano del CSIC. Moles participà activament en el disseny de l’edifici i, juntament amb el físic Miguel Catalán i els arquitectes Manuel Sánchez Arcas i Luis Lacasa, visità diversos laboratoris europeus de primer nivell que determinaren la construcció de l’edifici, que passà a ser un dels més ben equipats a escala internacional —mai vistos a Espanya— del seu moment. Des de la inauguració continuà com a responsable de la Secció de Química Física i consolidà i amplià la seva recerca sobre els pesos atòmics.

En l’aspecte organitzatiu, també molt present en les seves capacitats, s’ha de comentar la participació en la posada en marxa de la Universidad Internacional de Verano de Santander, que havia estat creada pel Govern de la República l’agost de 1932 i, entre altres objectius, tenia el de posar en contacte estudiosos estrangers i espanyols de diferents àrees del saber. Moles formà part del Patronat des de l’inici i l’estiu de 1933, el primer any de funcionament, organitzà una Reunión de Ciencias Químicas en què participaren una vintena d’especialistes de renom internacional, entre els quals tres premis Nobel: Richard Willstätter, Fritz Haber i Hans von Euler. Entre altres temes, es parlà d’autooxidació, l’origen orgànic del petroli, la inestabilitat de la matèria i la química de les al-

tes temperatures. La reunió fou un gran èxit i els assistents, encapçalats per Willstätter, acordaren enviar un telegrama de felicitació al ministre, que deia: «La Universidad Internacional de Verano en Santander significa un paso importantísimo y de gran éxito en el camino del entendimiento universal de la ciencia, a causa de la colaboración de sabios y estudiantes de todos los países. Me alegro de poder actuar algún tiempo como profesor de química fisiológica en el país del venerado maestro Cajal». Aquesta reunió santanderina fou un molt bon assaig del congrés internacional que s’havia de celebrar a Madrid l’any següent. En la reunió de la IUPAC a l’Haia l’any 1928 s’havia decidit que Espanya organitzés, cap a la primavera de 1932, el IX Congrés Internacional de Química, el primer a fer després de la Primera Guerra Mundial; diferents causes, com la gran depressió econòmica i, en part, la nova situació política espanyola deguda a l’establiment de la República, l’endarreriren fins al 1934. L’organització del Congrés la féu la Federación Española de Sociedades Químicas i Moles fou nomenat secretari del Comitè Organitzador local —la presidència s’encomanà a Obdulio Fernández—, i fou, de fet, la veritable ànima i responsable últim de l’èxit que s’assoliria. Malgrat les circumstàncies internacionals poc favorables, la reunió fou molt lluïda, amb l’assistència de mil dos-cents congressistes —la meitat, aproximadament, espanyols—, amb un bon nombre d’italians (cent setze), francesos (cent deu) i alemanys (seixanta-cinc); en total foren representats trenta països, alguns tan llunyans com la Xina i el Japó. El Congrés, celebrat simultàniament amb l’XI Conferència de la IUPAC, tingué lloc del 5 a l’11 d’abril i fou inaugurat de manera solemne, amb l’assistència del president de la República. Moles, com a secretari, donà la benvinguda als congressistes i explicà l’organització del Congrés. En l’àmbit pròpiament científic, les conferències generals, fetes a l’auditori de la Residencia de Estudiantes, les impartiren, entre d’altres, Gilbert N. Lewis, de Berkeley, que parlà de «Las diferentes clases de agua», i Giorgio B. Bonino, de Bolonya, que ho féu sobre «El espectro Raman y las nuevas ideas sobre la constitución del núcleo aromático». S’impartiren dinou conferències d’introducció i les comunicacions científiques es repartiren en vuit àrees temàtiques. Fou un èxit mai assolit en reunions similars a Espanya, amb un impacte públic considerable. La Universitat de Madrid, la SEFQ i l’Academia

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Página 15

de Ciencias de Madrid aprofitaren l’ocasió per honorar alguns dels congressistes més destacats amb nomenaments de doctor honoris causa, socis d’honor i membres corresponents. Dels acords presos en la Conferència de la IUPAC, cal destacar el de celebrar les properes reunions a Lucerna (1936) i a Roma (1938), el nomenament de Nicola Parravano com a nou president de la IUPAC i el de Moles com a vicepresident, que veié així recompensada tota la feina organitzativa i consolidà el reconeixement científic internacional. Pel que fa a la vida ciutadana, el Congrés es reflectí als diaris i revistes de Madrid, que li dedicaren moltes cròniques i molt elogioses, i destacaren en especial el desenvolupament espectacular, com no s’havia vist mai abans, experimentat per la química espanyola. El gener de 1933 —una mica tard, si s’atenen els seus mèrits— fou elegit membre de l’Academia de Ciencias Físicas, Exactas y Naturales, i l’any següent dedicà el discurs d’ingrés a temes històrics, «Del momento científico español, 17751825», discurs llarg —la versió impresa té més de cent pàgines— i important perquè hi apareix el Moles més historiador i, de fet, és una aportació rellevant en el camp de la història de la ciència espanyola. Comença explicant que l’interès per la història li havia vingut en estudiar els treballs d’Antoni de Martí i Franquès (1750-1832) sobre la composició de l’aire, aspecte que ocupa una bona part de la dissertació i on fa un paral·lelisme interessant de les figures de Martí i de Henry Cavendish (17311910). A continuació, i com a ampliació natural de l’obra de Martí, en tractar de la química que es feia a Catalunya en aquells temps, parla de Francesc Carbonell i Bravo (17631837), fundador de l’Escola de Química de la Junta de Comerç del Principat de Catalunya, i del menorquí Mateu Orfila (1787-1853), que fou degà de la Facultat de Medicina de la Sorbona i considerat un dels fundadors de la toxicologia moderna. La segona part del discurs s’ocupa dels germans Juan José (1754-1796) i Fausto Elhúyar (1755-1833) i del seu descobriment del wolframi o tungstè. L’interès per l’obra de Martí i Franquès venia d’abans, i l’any 1924 havia guanyat el Premi Pelfort, convocat per l’Ajuntament de Barcelona, amb el treball «N’Antoni de Martí. Variacions de la composició de l’aire atmosfèric». El lliurament del Premi es féu coincidir amb un cicle de conferències que impartí a l’Institut de Química Aplicada de l’Escola Industrial,

en aquells moments referència clara dels estudis de química a la ciutat, que tingué un ressò intens als diaris del moment. Aquest curs i la creació el 1929 de la secció local de la SEFQ, ja comentada, són possiblement els moments de més presència i interacció amb la seva ciutat, si exceptuem els últims mesos de la Guerra Civil, que es comentaran més endavant. L’any 1932 assistiria a Tarragona als actes del centenari de la mort de Martí i Franquès.

La Guerra Civil i l’exili L’esclat de la Guerra Civil, el 18 de juliol de 1936, agafà Moles a Madrid, i no dubtà a posar-se al costat del Govern legítim de la República. A l’agost fou nomenat vicerector de la Universitat de Madrid i assumí de manera accidental la direcció de l’INFQ —el director Blas Cabrera s’exilià tot just en començar la guerra a París. Des del primer moment, la seva màxima preocupació fou la de protegir les instal·lacions del centre, cosa que aconseguí en bona part, i, de fet, durant tota la guerra s’hi va mantenir un mínim d’activitat científica. El funcionament de l’INFQ patí grans alteracions, ja que, per un costat, passà a dependre de la Subsecretaría de Armamento i, per l’altre, fou comandat per un comitè del Front Popular que controlava, en especial, els aspectes referits a la depuració del personal. Sota la nova organització és evident que l’INFQ participà en la fabricació de material bèl·lic, si bé el grau i la intensitat en què ho féu, i en concret la implicació personal de Moles en aquest sentit, no estan del tot aclarits; sembla segura, però, la seva participació directa en treballs sobre agressius químics, l’encunyació de moneda i, possiblement, en la fabricació de fonolocalitzadors que es construïren a l’INFQ [15]. El novembre de 1936, seguint el Govern de la República, es desplaçà a València. L’octubre de 1937, també amb el Govern, es traslladà a Barcelona, i a final d’any fou nomenat director general de Pólvoras y Explosivos; abans, però, el mes de desembre, assistí a un seminari a Neuchâtel organitzat per l’Institut Internacional de Cooperació Intel·lectual. Era un seminari exclusiu i reduït, amb els millors experts sobre la determinació de pesos moleculars i atòmics de gasos, amb la presència de l’altre gran especialista del tema, l’amic, col·lega i competidor Robert Whytlaw-Gray, professor de la Universitat de Leeds. El principal acord del seminari fou proposar els

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Página 16

dos laboratoris, de Madrid i Leeds, com a laboratoris de referència internacional. Durant tota la guerra intentà mantenir la direcció científica efectiva de l’INFQ, almenys la del seu grup de recerca; si més no, això es pot deduir de les cartes que des de Barcelona escrigué a María Teresa Toral, una de les seves deixebles més destacades. En una de l’11 de gener de 1939 —quan les tropes franquistes eren a punt d’entrar a la ciutat—, es preocupava de problemes logístics de l’INFQ, en concret, de l’estat de manteniment de la màquina de nitrogen líquid, i donava instruccions precises i detallades sobre nous experiments a fer, acompanyades de crítiques pel baix rendiment d’algun col·laborador. El 5 de febrer de 1939 —el mateix dia que el BOE publicava la seva expulsió de la càtedra— passa la frontera pel Pertús i inicia el seu exili.

clarament a Julio Palacios, professor de la Facultat de Ciències i membre de l’INFQ, en una carta del 18 d’abril de 1939, en què mostra la seva voluntat i confiança en el retorn [17]: Yo aquí tengo resuelta en principio la situación para bastantes meses, pero me interesa únicamente el regreso. [...] Por otra parte, como mi actuación de antes y de ahora ha sido absolutamente diáfana, creo poder justificarme en toda ocasión. Y además deseo que sea pronto. [...] Espero que habrá Vd. de influir en la orientación de nuestra Facultad, que necesitará ahora cuidados exquisitos. [...] Parece naturalmente que el periodo de reconstrucción se inicie muy pronto y se emprenda con grandes bríos. ¡Celebraré poder contribuir pronto a ello y, dados mis antecedentes proto-imperialistas de siempre, que no han sufrido mengua, antes bien se han acrecido, creo dar todavía algún rendimiento! [...] Pero, ante todo y sobre todo, me interesa el regreso. Aquí Zubiri, Marañón, Cabrera, etc., se lo toman con más calma y se lo aconsejan a los demás. A mí me sienta mal el clima galo.

Al cap de pocs dies arribà a París, on fou acollit per col·legues francesos que li facilitaren la instal·lació; en particular, fou decisiu l’ajut inicial de Frédéric Joliot-Curie, que li permeté formar part del personal del Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS). Un cop conegut l’exili i la separació de Moles de la seva càtedra i de l’INFQ, es produí una reacció de solidaritat espectacular de professors de les principals universitats europees que reclamaren al ministre d’Afers Exteriors espanyol, a través de l’Ambaixada a París, el seu reingrés immediat. La petició la signaren quasi un centenar de professors d’universitats dels Països Baixos, França, Suïssa, Bèlgica i Itàlia, inclosos quatre premis Nobel —Jean B. Perrin, Frédéric Joliot-Curie, Paul Karrer i Leopold Ruzicka—, però, òbviament, no tingué cap èxit. Un sol paràgraf dels textos enviats és prou significatiu [16]:

Estava tan segur i convençut de si mateix, del renom internacional i de la capacitat d’influir, que es cregué de manera acrítica la crida feta per Franco en què s’afirmava que a tots aquells que no tinguessin delictes de sang no els passaria res. Segurament confiava que l’estructura científica que la nova Espanya semblava emprendre estaria basada en un Instituto de España amb una certa autonomia del règim, que l’acolliria sense problemes. Aquest Instituto, però, mai no arribaria a existir i, en canvi, s’imposà la visió integrista catòlica del membre de l’Opus Dei José María Albareda (1902-1966), una peça clau en el disseny i la formació del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), el mateix 1939, totalment centralitzat i dependent directament del Govern franquista, amb la consegüent aniquilació de l’obra i la política científica de l’antiga JAE.

Monsieur Moles est un des chimistes les plus considérés, non seulement de votre pays, mais de tout le monde scientifique. Son activité et son enthousiasme par la recherche sont admirés partout. Nous n’hésitons pas à déclarer que votre pays s’est privé d’un de ses savants les plus illustres. C’est par ces raisons que nous vous prions de faire chez votre Gouvernement tous les démarches nécessaires pour la réhabilitation de notre éminent collègue [...].

Aquesta decisió ferma de tornar al més aviat possible a Espanya es féu palesa des del dia de la seva arribada a París, quan es registrà al Consolat espanyol i inicià els passos administratius pertinents. Val a dir que el Consolat s’ocupà de la petició i començà un període de relacions, aparentment fluides, en què participaren, a més de membres del Consolat, oficials de l’Alto Estado Mayor i funcionaris del Ministerio de Asuntos Exteriores.

Val a dir que l’ocupació nazi de París el juny de 1940 no alterà la seva activitat científica; tingué diverses oportunitats d’incorporar-se a universitats de l’Amèrica Llatina i dels EUA, però des del primer moment de l’exili volgué retornar a Espanya. Allí tenia la seva dona i el seu fill, però, a més, volia continuar la tasca de recerca que estava fent, tal com li explicà

La tornada a Madrid s’organitzà al voltant de la possible aplicació d’unes patents de la casa Michot-Dupont, relatives a la fabricació de combustibles líquids a partir de lignits, camp en què Moles s’havia interessat temps abans. A final

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Página 17

de 1941, amb l’autorització pertinent de Madrid, se li concedí un passaport amb les vises i els salconduits necessaris. Cada cop més, tot sembla indicar que aquesta operació fou un engany per fer-lo tornar, en què caigué amb tota innocència, portat segurament pel desig del retorn. Fos com fos, Moles arribà a Irún el 9 de desembre de 1941 i la Guàrdia Civil, que l’estava esperant a l’estació, el traslladà tot seguit a la presó madrilenya de Torrijos.

Retorn i consell de guerra Amb el retorn a Madrid el desembre de 1941 començà el període més trist de la seva vida: s’iniciaren un seguit de processos judicials —que ben bé poden qualificar-se de kafkians— que no acabaren, en el sentit administratiu, fins a l’indult que finalment li fou concedit el 1950. L’argument, si més no oficial, de l’empresonament era que havia estat jutjat en rebel·lia en un procés obert contra tots els membres de l’INFQ, però per falta de proves el deixaren en llibertat condicional dos mesos després, el febrer de 1942. Aquest alliberament representà, però, l’inici d’un veritable calvari judicial. Passades tot just unes setmanes i sent vist per Madrid, Francisco A. Navarro Borrás, degà de la Facultat de Ciències, i José María Otero Navascués, comandant d’artilleria i secretari de l’Instituto Alonso de Santa Cruz (antic Rockefeller), i futur president de la Junta de Energía Nuclear (JEN), presentaren, el 5 de març, unes denúncies insòlites que sense cap base jurídica foren admeses pel jutjat militar. Moles fou detingut de nou el 14 de març i tancat, ara a la presó de Porlier. A la denúncia de Navarro es llegeix [18]: Me creo en la obligación de informar a V. E. sobre el caso del ex profesor de la Facultad de Ciencias de la Universidad Central, Enrique Moles Ormella, quien, a pesar de su destacada significación en el lado que representa a la anti-España y su activa participación en la guerra junto al Gobierno rojo, ha tenido la osadía de presentarse nuevamente en España, donde, habiendo encontrado ayuda, ha sido encarcelado por poco tiempo, gozando en la prisión de un trato de favor, y hoy está sometido en su domicilio a prisión atenuada, habiéndosele visto libremente por las calles de Madrid, sospechándose que se encuentra desarrollando sus actividades con los elementos disolventes de nuestro mundo científico [...]. El profesor Moles Ormella obtuvo la cátedra de Química Inorgánica de la Facultad de Ciencias de Madrid en 1928, gracias al apoyo decidido de los elementos indeseables de la Institución Libre de Enseñanza y con notorio atropello de otro opositor de más valía [...]. Con ante-

rioridad a su elevación a la cátedra, había trabajado durante varios años en Ginebra, en donde se sospecha que ingresó en la masonería. El que suscribe no posee documentos que lo prueben, pero tiene la firme convicción de que pertenece a un alto grado de las logias [...]. Al estallar el Movimiento Nacional fue el organizador de la fábrica de gases de La Marañosa; director general de Pólvoras y Explosivos; miembro de la Junta de «La Casa de la Cultura» en Valencia; autor de artículos de propaganda comunista, etc., etc. Se trata, en suma, de uno de los mayores responsables de la perversión de una parte de los intelectuales españoles, y el hecho de que estando en el extranjero se ha atrevido a venir a Madrid indica tal seguridad en sus métodos y confianza en la red de sus colaboradores más o menos estratégicamente colocados, que me juzgo en la obligación de llamar la atención de V. E., por si cree pertinente adoptar medidas para hacer fracasar lo que seguramente constituye un plan muy meditado.

Iniciat el procés, foren cridades a declarar un bon nombre de persones, molts col·legues de la universitat i del Rockefeller, alguns professors seus, companys, antics deixebles i alumnes, personal de serveis, veïns, coneguts, etc. La major part ho feren en contra, interpretant el seu comportament durant els primers mesos de la guerra com una actuació planificada d’oposició al «Glorioso Alzamiento Nacional». Per la rellevància de l’individu, pot destacar-se la declaració del mateix José María Albareda, flamant secretari general del nou CSIC, a qui Moles havia orientat i ajudat molt abans de la guerra. En la compareixença del 18 de març afirmava literalment [19]:

Su dominio de las cátedras de química llegó a extremos como el de la cátedra de Química Técnica de Madrid, en la que tras muchos meses de forcejeo, con episodios de documentación falsa, denuncias al juzgado, suspensión de las oposiciones por parte del Ministerio, que no quería consumar el atropello, cambio de tribunales, etc., privó de ella a quien más méritos tenía para desempeñarla y, por fin, la otorgó a su candidato [...]. Publicó un trabajo sobre veinte años de investigaciones sobre densidades de gases en el que pondera los méritos científicos y de actuación en la guerra de sus discípulos y colaboradores, y termina con un paralelo entre Rusia y Alemania, presentando a Rusia como promotora del desarrollo científico tolerante con las ideas de los sabios y a Alemania como perseguidora de los sabios y del progreso puramente científico, mostrando que para él la elección no es dudosa [...]. Aunque no tiene ninguna prueba documental sobre la pertenencia del Sr. Moles a la masonería, es de dominio general que sí pertenecía, fundado en su actuación y en sus amistades.

José Casares Gil, que havia estat professor seu a la Facultat de Farmàcia de la Universitat de Barcelona, que l’havia orientat en els primers passos com a investigador i amb qui

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Página 18

havia mantingut una bona relació els anys anteriors a la Guerra Civil, en la declaració feta el 23 de març, afirmà que, si bé els primers anys de la seva activitat al LIF es dedicava només a la ciència, a partir de l’obtenció de la càtedra a la Universitat de Madrid, Moles havia canviat per complet el seu comportament i havia iniciat una activitat política dirigida a «repartir» entre els seus col·laboradors i amics les càtedres de química de les universitats espanyoles [20]. Entre els que, no gaires, el defensaren, cal reconèixer el paper de Luis Solana San Martín, que havia estat alumne seu a la universitat i durant la guerra es passà a la zona franquista, on aconseguí el grau de capità. En la declaració del 27 de març es pot llegir [21]: Que lo conozco desde 1927 por ser alumno suyo en la Facultad; que no tuvo actuación política, sino más bien estuvo en contra de los grupos que oficialmente eran de izquierdas dentro de la Facultad. [...] Intervino en los Tribunales de oposiciones con frecuencia por su indudable categoría científica reconocida en el extranjero y dentro de España, y lo considera uno de los químicos de más prestigio de España, pero en sus votaciones distinguió a los químicos no por su ideología, sino por la validez que a su juicio tenían. [...] Que en dicho Instituto se constituyó a raíz de la revolución un comité obrero que tenía a su cargo dicho Instituto. Que en ausencia del director la persona más caracterizada era el Sr. Moles, desconociendo el cargo que oficialmente tenía. Que sabe que en el taller de dicho Instituto se hicieron aparatos fonolocalizadores, ignorando qué otras actividades tuvo dicho taller porque el declarante estaba en los laboratorios. Que dicho taller era un local anexo a dicho Instituto, pero con actividad distinta de la sección donde el declarante trabajaba, y que tenía técnicos distintos, no sabiendo otra clase de pormenores por haberse pasado el que depone a zona nacional en abril de 1937.

Les acusacions que se li feren coincidien amb una de les obsessions més fortes del règim franquista: l’oposició a la maçoneria i, per extensió, a organitzacions lliurepensadores com, molt en concret, la ILE. Un altre dels «càrrecs» més greus de què l’acusaven era el contingut de l’article «Veinte años de investigaciones acerca de densidades gaseosas», que havia publicat l’any 1937 a València, a la revista Madrid. Cuadernos de la Casa de Cultura, on feia una revisió general del seu mètode de determinació de pesos atòmics. En els paràgrafs inicials recordava l’estada a la neutral Ginebra i feia un parangó amb la València d’aquell moment, que, dins dels temps difícils de la Guerra Civil, encara era un oasi de pau i refugi de molts exiliats.

A l’última pàgina comparava el diferent tractament que estava fent l’Alemanya nazi —amb l’expulsió de científics jueus— en relació amb l’URSS, que havia mantingut en càrrecs importants científics dissidents, com ara Ivan Pavlov (1849-1936). Curiosament aquests comentaris crítics sobre la ciència alemanya en relació amb la soviètica es convertiren en un dels arguments que els jutges militars més valoraren en la seva inculpació. La tercera acusació es referia a la fabricació de fonolocalitzadors i de material bèl·lic, en concret, espoletes, en els locals de l’INFQ sota la seva direcció a l’inici de la Guerra Civil. Jutjat el 28 de juliol de 1942, fou condemnat per auxili a la rebel·lió militar a dotze anys de reclusió, si bé la mateixa sentència proposava a l’autoritat competent una reducció a sis anys, que, a efectes pràctics, equivalia a la llibertat provisional. Aquesta resolució no s’arribaria a aplicar mai, perquè l’auditor en cap la impugnà i demanà una acusació d’adhesió a la rebel·lió militar i no d’auxili. Després de la revisió corresponent, el març de 1943, fou condemnat a reclusió perpètua; de fet, a trenta anys de reclusió major. El desembre de 1943 aconseguí, però, la llibertat condicional per haver complert els seixanta anys. Moles, com ja havia fet durant els dos anys d’empresonament, continuà reclamant i sol·licitant revisions de penes, indults i qualsevol altra mesura de gràcia a les autoritats militars. Finalment, l’any 1950 se li concedí l’indult definitiu, s’esborraren definitivament els antecedents penals i obtingué el passaport. Val a dir que, en l’aplicació dels indults, se li computà una bona part pel treball intel·lectual corresponent a la redacció d’uns articles científics escrits durant la seva estada a les presons de Torrijos i Porlier. De fet, la situació judicial era encara més complexa, perquè també fou encausat pel Tribunal Nacional de Responsabilidades Políticas, que en un primer procés el condemnà, el juliol de 1944, a 40.000 pessetes de multa. Vist el corresponent recurs, el novembre de 1945, el mateix tribunal en dictà l’absolució, en una sentència que pràcticament i de forma paradoxal rebatia punt per punt la resolució condemnatòria del Tribunal de Justicia Militar.

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Página 19

Els últims anys A la sortida de la presó, el desembre de 1943, fou acollit a l’Instituto de Biología y Sueroterapia (IBYS), on treballà com a director tècnic i publicà alguns articles, fins a la seva mort. Un cop aconseguit l’indult total i el passaport, encara tingué temps i oportunitat de fer alguns viatges a l’estranger i recuperar una mica la seva posició de prestigi en l’àmbit internacional. En la primera sortida, el setembre de 1959, assistí a la 15a Conferència de la IUPAC a Amsterdam i participà a les discussions de la Comissió de Pesos Atòmics. La Comissió —que patia una de les crisis més o menys recurrents— constatà la falta de laboratoris especialitzats en la determinació de pesos atòmics per via química, com ho havien fet històricament els de Guye i Richards i més recentment els de Whytlaw-Gray i del mateix Moles. Moles presentà un informe sobre els pesos atòmics de diversos elements en què demostrava que els valors es podien donar a la taula oficial amb una precisió més alta. Entre les decisions preses, cal des-

FIGURA 4. Moles a l’Havana, l’any 1951.

tacar el nomenament d’Edward Wichers, del National Bureau of Standards de Washington, com a nou president i el de Moles —amb la filiació de membre de l’IBYS— com a secretari-redactor, càrrec que ocupà fins a la seva mort. L’abril de 1950 es desplaçà a París, on rebé el premi de la Société Chimique de France i impartí una conferència sobre els seus treballs. L’últim viatge a l’estranger, ara a l’altre costat de l’Atlàntic, fou el setembre i l’octubre de 1951; primer, assistí a la setzena reunió de la IUPAC a Washington i, conjuntament amb el president Wichers, signà l’informe anual corresponent, on es feia referència a un article que havia publicat amb T. Toral sobre la determinació del pes molecular del SiF4. A continuació es desplaçà a l’Havana (figura 4), on féu una estada, a l’estil de la de 1930 a l’Argentina i l’Uruguai, i on fou nomenat membre de l’Academia de Farmacia de Cuba. Morí d’un vessament cerebral, el 30 de març de 1953, a la farmàcia del seu fill del carrer d’Onésimo Redondo, 12, avui Cuesta de San Vicente, de Madrid.

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Página 20

Notes finals L’altura intel·lectual d’Enric Moles i la continuïtat del seu llegat més enllà de la interrupció dramàtica de la Guerra Civil mereixen encara avui, més enllà d’homenatges, ser estudiades en profunditat per les noves generacions. Malgrat el seu destí certament tràgic, Moles formà la seva pròpia escola, inevitablement marcada per la diàspora de l’exili i la repressió, però també per l’adaptació al nou règim d’alguns dels seus deixebles i per la continuïtat de bona part de la seva cultura experimental; a més, importà i adoptà la química física a l’Espanya de les primeres dècades del segle XX. Mostrà, en definitiva, una enorme capacitat d’assimilació de nous temes de recerca punters —com ho era en la seva època la determinació de pesos atòmics— i unes grans dots d’organització i de construcció d’una comunitat científica, tant d’àmbit local com internacional. Òbviament, sobren raons per recordar i revalorar la vida i l’obra d’Enric Moles i ubicar així el seu nom en el panteó dels noms il·lustres de la nostra ciència; és un exercici just de memòria històrica i reconeixement públic.

Referències i altres fonts [1] BERROJO JARIO, R. Enrique Moles y su obra. Tesi doctoral. Barcelona: Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia, 1981. [2] MOLES, E. Enrique Moles: Un gran químico español. Madrid: Artes Gráficas Luis Pérez, 1975. [3] NIETO-GALAN, A. «E. Moles i Ormella (1883-1953): La importació d’una nova disciplina, la química-física». A: ROCA ROSELL, A.; CAMARASA, J. M. (ed.). Ciència i tècnica a l’època contemporània als Països Catalans: Una aproximació biogràfica. Vol. II. Barcelona: Fundació Catalana per a la Recerca, 1995, p. 1147-1176. [4] OTERO CARVAJAL, L. E.; LÓPEZ SÁNCHEZ, J. M. La lucha por la modernidad: Las ciencias naturales y la Junta para Ampliación de Estudios. Madrid: Publicaciones de la Residencia de Estudiantes, 2012, p. 127-181. [5] JIMÉNEZ-LANDI MARTÍNEZ, A. La Institución Libre de Enseñanza y su ambiente. Madrid: Editorial Complutense, 1996. [6] NYE, M. J.; RICHARDS, J. L.; STUEWER, R. H. (ed.). The invention of physical chemistry. Dordrecht: Kluwer, 1992. 20

[7] SERVOS, J. Physical chemistry from Ostwald to Pauling: The making of science in America. Princeton: Princeton University Press, 1990. [8] MOLES, E. «Un curso teórico-práctico de química física». Anales de la JAE, núm. 4 (1911), p. 67-90. [9] JUNTA DE AMPLIACIÓN DE ESTUDIOS. Memoria correspondiente a los años 1912 y 1913 [en línia]. Madrid: JAE, p. 277. <http:// cedros.residencia.csic.es/imagenes/Portal/ArchivoJAE/ memorias/004.pdf> [Consulta: 10 juny 2013] [10] BERROJO JARIO, R. Enrique Moles y su obra. Tesi doctoral. Barcelona: Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia, 1981, p. 112-136. [11] SALES, J.; NIETO-GALAN, A. Enric Moles i Ormella: Determinació de pesos moleculars de gasos pel mètode de les densitats límit. Barcelona: Societat Catalana de Química, 2013. (Clàssics de la Química; 7) [12] MOLES, E.; MIRAVALLES, R. «Sur la contraction des ballons vides dans les mesures de la densité des gaz». J. Chim. Phys., núm. 21 (1924), p. 1-9. [13] MOLES, E.; CRESPÍ, M. «La adsorción de gases por las paredes de vidrio. VI: Aire y óxido de carbono». Anales de la JAE, núm. 27 (1929), p. 529-534. [14] «Correspondència E. Moles - J. Gérard (1926)». Arxius IUPAC, XVIII.A.1, «International Congress: 1920-1940». Filadèlfia: Chemical Heritage Foundation. [15] OTERO CARVAJAL, L. E.; LÓPEZ SÁNCHEZ, J. M. La lucha por la modernidad: Las ciencias naturales y la Junta para Ampliación de Estudios. Madrid: Publicaciones de la Residencia de Estudiantes, 2012, p. 987-991. [16] BERROJO JARIO, R. Enrique Moles y su obra. Tesi doctoral. Barcelona: Universitat de Barcelona. Facultat de Farmàcia, 1981, p. 276. [17] Archivo del Ministerio de Defensa. Madrid, sumari 25334, f. 80, 81. [18] Archivo del Ministerio de Defensa. Madrid, sumari 25334, f. 44, 45. [19] Archivo del Ministerio de Defensa. Madrid, sumari 25334, f. 62. [20] Archivo del Ministerio de Defensa. Madrid, sumari 25334, f. 73. [21] Archivo del Ministerio de Defensa. Madrid, sumari 25334, f. 91.

SCQ_12_01_02.qxp_01 12/03/14 09:53 Página 21

J. Sales

A. Nieto-Galan

Joaquim Sales és catedràtic emèrit de química inorgànica de la Universitat de Barcelona. La seva recerca se centrà inicialment en la síntesi, la caracterització estructural i les aplicacions catalítiques de compostos organometàl·lics d’elements de transició; posteriorment, a partir de mitjan anys noranta, s’interessà per l’estudi de les relacions estructura-propietat quantitatives (QSPR). En l’àmbit de la història de la química ha publicat L’electronegativitat: Pauling i molts altres (1966), Sobre una nova sèrie de compostos que contenen metalls, d’Edward Frankland (2010), La química a la Universitat de Barcelona (2011) i Determinació de pesos moleculars de gasos pel mètode de les densitats límit, d’Enric Moles (2013). Agustí Nieto-Galan és professor titular d’història de la ciència a la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), investigador ICREA Acadèmia i director del Centre d’Història de la Ciència (CEHIC) de la UAB. Ha estat investigador postdoctoral de la Facultat d’Història Moderna de la Universitat d’Oxford i del Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) a París. La seva recerca s’ha centrat en la història de la química, la història dels colorants naturals en els segles XVIII i XIX i la història de la divulgació científica en els segles XIX i XX. Algunes de les seves publicacions recents són: Popularizing science and technology in the European periphery, 1800-2000 (2009), editat conjuntament amb Faidra Papanelopoulou i Enrique Perdiguero, i Los públicos de la ciencia. Expertos y profanos a través de la historia (2011). Actualment està treballant en un llibre col·lectiu sobre la història urbana de la ciència a Barcelona entre les dues exposicions universals (1888-1929), i prepara també un volum de síntesi sobre la química a Espanya (1903-1975).

SCQ_12_03.qxp_01 12/03/14 09:55 Página 22

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 12 (2013), p. 22-34 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

DOI: 10.2436/20.2003.01.46

ISSN: 2013-9853 (ed. electrònica) ISSN: 1576-8961 (ed. impresa) http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

El grafè Graphene Josep Castells Guardiola Institut d’Estudis Catalans Reial Acadèmia de Ciències i Arts de Barcelona Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales

Resum: L’any 2004, Andre K. Geim i Konstantin S. Novoselov, a la Universitat de Manchester, preparen i identifiquen el grafè a partir del grafit. Aquest treball té una rellevància especial i fa que l’any 2010 ambdós científics rebin el Premi Nobel de Física «pels seus innovadors experiments sobre el caràcter bidimensional del grafè». A banda de la importància del caràcter bidimensional de la seva estructura, el grafè obre nous camps de recerca i estudi tant de les seves propietats com de les aplicacions en l’àmbit de la química i els nous materials. Aquest treball, basat en el discurs inaugural del curs 2012-2013 pronunciat per l’autor a la Reial Acadèmia de Ciències i Arts de Barcelona, presenta una visió introductòria dels aspectes clau del grafè, així com de les seves propietats i aplicacions. Paraules clau: Grafè, matèria bidimensional, nanomaterials.

Abstract: In 2004, Andre K. Geim and Konstantin S. Novoselov of the University of Manchester identified and prepared graphene from graphite. This was an outstanding achievement and in 2010 both scientists were honoured with the Nobel Prize in Physics «for groundbreaking experiments regarding the two-dimensional material grapheme». Besides the importance of the two-dimensional nature of its structure, graphene opens many new fields of research and study in connection with its properties and innovative applications in the fields of chemistry and new materials. This paper, based on the inaugural speech for academic year 2012-2013 given by the author at the Royal Academy of Sciences and Arts of Barcelona, offers an introductory overview of graphene’s key aspects, properties and applications. Keywords: Graphene, two-dimensional material, nanomaterials.

Introducció (Probable reacció inicial del lector prototípic de la REVISTA.) osep Castells, Josep Castells Guardiola... però no és el nom d’un catedràtic de química orgànica jubilat ja fa molts anys? Segur que en Castells deu tenir molts anys i... encara es considera amb autoritat per parlar d’un tema de rabiosa actualitat química?

(Comentari a aquesta reacció inicial.) Aquesta probable reacció inicial (potser no sigui així, però jo confio que algú encara em recordi) crec que mereix un comentari: passo a fer-lo demanant perdó per avançat per la seva extensió.

Ciències i Arts de Barcelona (per cert, l’any que ve, l’Acadèmia celebra els dos-cents cinquanta anys de la seva creació). Té la seu a la Rambla, on el seu rellotge, que dóna l’hora oficial i que pertany a l’Acadèmia, és potser més conegut. L’Acadèmia inaugura cada any el curs acadèmic amb un discurs d’un dels seus membres, escollit d’acord amb una ben establerta norma d’assignació, i a mitjan 2011 se’m va comunicar que el discurs inaugural del curs acadèmic 2012-2013 (programat per a l’octubre de 2012) em corresponia a mi fer-lo. La notícia em va impactar i afectar, per la responsabilitat que implica el protagonisme en l’acte inaugural, per la meva elevada edat (vuitanta-set a l’hora del discurs) i per la meva perllongada desvinculació del món químic, i científic en general.

Encara que no gaire coneguda pels mateixos barcelonins, i menys encara per la resta dels catalans, a Barcelona hi ha una important entitat científica anomenada Reial Acadèmia de

Només hi havia una novetat científica que, en principi, em semblava adient per al discurs inaugural i que, per diverses circumstàncies, em motivava i fins i tot m’il·lusionava comunicar: es tractava del grafè.

Correspondència: Josep Castells Guardiola Institut d’Estudis Catalans C. del Carme, 47. 08001 Barcelona Tel.: +34 932 701 620. Fax: +34 932 701 180 A/e: jcastellsguardiola@gmail.com

A part de l’interès i la importància que jo considerava que tenia el tema en si, què hi havia de particular per a mi en el grafè? La preparació (amb identificació) del grafè a partir del

SCQ_12_03.qxp_01 12/03/14 09:55 Página 23

grafit l’havien fet Andre K. Geim i Konstantin S. Novoselov l’any 2004 [1], a la Universitat de Manchester... la universitat on (fa molts anys!) vaig fer un segon doctorat i de la qual mensualment, com a exalumne, rebo puntual informació. (Em permeto un comentari marginal. No sé si les coses segueixen igual, però, en el temps de la meva estada a Manchester, l’equivalent anglès al nostre «doctor en ciències» era «Doctor of Philosophy». Aquest títol era sistemàticament abreujat «Ph. D.» per als doctorats de totes les universitats, excepte per als d’Oxford i Cambridge, que ho abreujaven «D. Phil.». Encara hi ha classes!) D’altra banda, el grafè podia relacionar-se fàcilment amb els ful·lerens, als quals jo havia dedicat els meus últims cursos de doctorat. La concessió del Premi Nobel de Física 2010 a Geim i Novoselov [2] m’havia confirmat la importància de la preparació amb identificació del grafè, però, amb tot, em preocupava que fos escassa la informació sobre el tema que jo em creia capaç de comunicar, ja que les importantíssimes propietats mecanicoquàntiques del grafè, que inicialment eren les més estudiades, cauen fora (per desconeixement) de la meva capacitat comunicativa; afortunadament, i no sé exactament com, em vaig inscriure a Graphene-Info.com, i passats uns mesos el meu problema va ser més per excés d’informació que per defecte.

(Sempre que, de forma oral o escrita, faig aquesta afirmació, o la llegeixo en algun article o llibre, em queda un rau-rau d’insatisfacció: en forma realment pura? Cent per cent pura? Sempre em pregunto: i a la superfície definidora de l’objecte, què hi ha? En algun moment he de retornar a aquest punt.) La variant que ara ens interessa és el grafit (la mina dels llapis). La seva estructura, a l’igual de la del diamant, és coneguda des fa molts anys i és fàcilment descriptible: a) En primer lloc, imaginem una extensíssima tela atòmica formada exclusivament per anells de sis carbonis, amb enllaços senzills i dobles que satisfan la tetravalència dels carbonis. b) En segon lloc, imaginem centenars de milers d’aquestes teles, l’una sobre l’altra, unides per dèbils forces de Van der Waals (ara ja m’atreveixo a dir que mai he acabat de saber què són exactament aquestes forces) (vegeu la figura 1, on falten els dobles enllaços que saturen les tetravalències dels carbonis).

Crec que les línies anteriors ofereixen una raonable explicació del meu interès pel grafè, però, de fet, no són una justificació d’aquest article; en el fons, el que m’ha motivat a escriure’l és que crec (com molts d’altres!) que l’impacte del grafè sobre el conjunt del món químic implicat en les arrels de la societat actual pot ser tan gran que desitjo contribuir (tan modestament com sigui) a fer que els nostres químics el coneguin més i més i s’interessin més i més en el seu estudi i en les seves aplicacions.

Preparació (amb identificació) del grafè L’element carboni, C, a part de presentar-se en diferents graus de riquesa en diversos minerals, també existeix a la naturalesa en forma pura i en dues variants al·lotròpiques: el diamant i el grafit.

FIGURA 1. Distribució atòmica del carboni en el grafit. FONT: Google Imatges, graphite.

SCQ_12_03.qxp_01 12/03/14 09:55 Página 24

Com és lògic, coneixent l’estructura del grafit, eren molts els investigadors que havien intentat obtenir una de les capes aïllada, sense aconseguir-ho... fins al 2004. D’acord amb la pertinent publicació [1], Andre K. Geim i Konstantin S. Novoselov ho havien aconseguit a la Universitat de Manchester i, a més, ho havien aconseguit emprant una tècnica rudimentària; la capa aïllada va ser batejada com a grafè. A hores d’ara, la tècnica emprada ha estat més que repetidament explicada, comentada i posada ad nauseam com a exemple d’habilitat científica: els autors havien posat sobre uns centímetres de cinta adhesiva escames residuals d’escindir grafit per força bruta; havien cobert la cinta adhesiva amb uns altres centímetres de cinta adhesiva; havien separat els dos trossos; havien cobert un dels dos trossos de cinta (no sé quin) amb un altre tros de cinta, i havien anat repetint el procés unes trenta vegades, fins que el microscopi va indicar que havien arribat a un residu en el qual hi havia un «bocinet» consistent en una sola capa, és a dir, que s’havia preparat i identificat el grafè. Subratllo el terme identificat, ja que és probable que en moltes ocasions molts hàgim «preparat» grafè, però sense identificar-lo: per exemple, quan escrivim amb llapis, és probable que a l’entorn de l’escrit hi hagi «bocins» de grafè (figura 2).

Premis Nobel Passats sis anys de continuada actualitat del grafè, l’any 2010 Andre K. Geim i Konstantin S. Novoselov van rebre el Premi Nobel de Física. La Reial Acadèmia Sueca de Ciències [2] va dir que havia decidit atorgar-los el Premi «for groundbreaking experiments regarding the two-dimensional material graphene». El text de la concessió del Premi especifica «the two-dimensional material». Un qualificatiu que mereix un comentari: per primera vegada a la història de la humanitat, gràcies al treball de Geim i Novoselov, hom disposava d’un objecte, d’una realitat material, bidimensional. En el nostre món, totes les altres coses són tridimensionals. El fet fa pensar. El tema de la bidimensionalitat fa temps que ha estat estudiat teòricament: és un tema important per ell mateix, del qual jo tinc molt pocs coneixements. Teòricament es conclou que els cristalls 2D (o monocapes) perfectes no poden existir o, més exactament, que la naturalesa prohibeix el creixement, en forma aïllada, de cristalls 2D perfectes. Però es pot fer créixer una monocapa sobre un altre cristall (epitaxialment), és a dir, com una part inherent d’un sistema 3D. Crec que, ordinàriament, les capes o làmines de grafè tenen «arrugues», i aquestes «arrugues» reflecteixen la tendència de la matèria a fugir de la bidimensionalitat perfecta. El títol d’aquest apartat diu, en plural, «Premis Nobel»: òbviament, el plural es refereix al fet que els premiats van ser dos, però es podria referir exclusivament a Geim, que l’any 2010, en rebre el Nobel de Física, ja posseïa un altre Premi Nobel. L’any 2000, Geim [3] ja es va fer popular en el món científic en rebre l’Ig Nobel Prize, categoria Física, per haver fet levitar una granota (figura 3). Per si algun lector ignora el que són els Ig Nobel Prizes, aclariré que són una paròdia americana burlesca dels Premis Nobel, i el nom ve de jugar amb la paraula anglesa ignoble (‘de baix naixement, baixa posició, etc.’), separant Ig de noble i trastocant noble en Nobel.

FIGURA 2. Fotografia del grafè. FONT: http://www.sciencedaily.com/images/2008/09/080910092613-large.jpg.

Continuant, i finalitzant, amb les singularitats d’Andre K. Geim, indicaré que en una ocasió va publicar un article amb el títol següent: «Detection of Earth rotation with a diamagneti-

SCQ_12_03.qxp_01 12/03/14 09:55 Página 25

discutible, ja que, dins de la molècula de clor, els àtoms de clor ja no són electrònicament iguals que quan estaven aïllats. En formar-se la molècula, els àtoms de clor han deixat de ser àtoms aïllats per passar a ser àtoms en molècula de clor. Aquesta llarga i potser pueril explicació la formulo per precisar el llenguatge referent a la relació del grafè amb el grafit. Els mateixos descobridors del grafè fan les precisions següents sobre què s’ha d’entendre per cristall bidimensional (2D) de grafè [4]: Òbviament, una única capa atòmica és un cristall 2D, mentre que cent capes han de considerar-se un film prim de material 3D, de grafit. Però quantes capes es necessiten per considerar que l’estructura és 3D? En el cas del grafè, la situació, recentment, ha esdevingut raonablement clara. S’ha demostrat que l’estructura electrònica evoluciona ràpidament amb el nombre de capes i, en arribar a deu, s’aproxima al límit 3D del grafit.

En resum, considerem tres tipus de materials bidimensionals (2D) que poden anomenar-se grafens: els constituïts per una capa, els constituïts per dues capes i els constituïts per entre tres i nou capes. Totes les agrupacions de deu capes en endavant han de considerar-se variants del grafit. Aquest canvi gradual de «personalitat» dels àtoms de carboni, primer en donar lloc al bidimensional grafè i després en anar superposant capes de grafè i passar a la tridimensionalitat del grafit, és un fenomen que em té bastant encuriosit.

Mètodes d’obtenció del grafè FIGURA 3. Levitació d’una granota. FONT: http://www.aps.org/publications/apsnews/200910/physicshistory.cfm.

cally levitating gyroscope»; en el treball figura com a coautor «H. A. M. S. ter Tisha», és a dir, «hàmster Tisha», el seu hàmster favorit: Tisha; Geim insistia en què el seu hàmster havia contribuït «most directly» en l’experiment de levitació.

Grafè versus grafit Quan parlem, per exemple, del gas clor, diem que la seva entitat microscòpica representativa és la molècula de clor, Cl2, formada per dos àtoms de clor. La correcció de l’expressió és

El grafè es pot obtenir a partir del grafit, on es troba, diríem, «prefabricat», o es pot obtenir per síntesi, mitjançant reaccions químiques a partir de substàncies que continguin carboni. Els mètodes d’obtenció (o d’intents d’obtenció!) a partir del grafit es poden subdividir en mètodes micromecànics (potser millor nanomecànics) i mètodes químics, que empren dissolvents. Representatiu dels mètodes nanomecànics és el dispositiu conegut «familiarment» per nanollapis; amb aquest dispositiu, Philip Kim i col·l. [5], abans del 2004, ja havien arribat a obtenir mostres de grafit (d’acord amb la terminologia justificada

SCQ_12_03.qxp_01 12/03/14 09:55 Página 26

en línies anteriors) d’entre deu i vint capes. Actualment, els nanollapis (figura 4) ja resolen un mètode nanomecànic d’obtenció de grafè ultrapur.

de 2012 de la revista Science s’anuncia: «The first company to provide high quality, large-area graphene films over 50 in.». 50 polzades! 125 cm!

Entre els mètodes químics d’obtenció, es poden distingir els mètodes que empren dissolvents que no ataquen el carboni dels que utilitzen dissolvents i condicions que sí que l’ataquen. Un mètode freqüentment emprat és el que, en anglès, s’anomena chemical vapor deposition (CVD). S’adjunten unes referències seleccionades [6-10].

Un últim comentari sobre el tema de l’obtenció de grafè: per primitiu i rudimentari que sigui el procediment d’obtenció, el grafè resultant sempre exhibeix una qualitat remarcablement alta. De fet, no s’ha aconseguit trobar ni un sol defecte atòmic en el grafè, sigui quin sigui el seu origen. Aquest ordre cristal·lí perfecte s’atribueix al fet que els enllaços interatòmics són molt forts, però altament flexibles.

Recentment [11], un dels premis Nobel, Kostya S. Novoselov, amb diversos col·laboradors, ha publicat un extens graphene roadmap (un «full de ruta» del grafè) que considero de lectura obligada per a qui estigui interessat en les realitats del món del grafè. En aquest article es discuteixen els mètodes industrials actuals de preparació del grafè i les aplicacions esperades. (Incidentalment, en veure aquest article i les recents publicacions de Geim, personalment he tingut la sensació que Geim ha deixat el lideratge del grafè a Novoselov per continuar ell amb els seus estudis de mecànica quàntica relativista.) Com a curiositat, indicaré que, mentre escric aquest apartat, veig que a la contraportada del número del 21 de desembre

FIGURA 4. Nanollapis [5].

Però, com s’explicarà més endavant, aquest últim comentari rigorosament només és vàlid per als monocristalls de grafè (no sé si empro la terminologia cristal·logràficament correcta), cristalls que en la seva totalitat procedeixen d’un sol centre inicial de cristal·lització que s’ha anat expandint.

Detalls de l’estructura atòmica del grafè En el grafè, els àtoms de carboni estan units donant lloc a una xarxa de galliner de la modalitat clàssica, és a dir, hexagonal; entre els carbonis, hi ha els pertinents dobles enllaços per satisfer la seva tetravalència (figura 5).

SCQ_12_03.qxp_01 12/03/14 09:55 Página 27

FIGURA 6. Naturalesa no primària de la xarxa hexagonal.

FIGURA 5. Xarxa hexagonal de galliner, amb carbonis i dobles enllaços.

Cristal·logràficament parlant, la xarxa hexagonal del grafè no és una xarxa primària; tal com s’observa a la figura 6, aquesta xarxa consisteix en dues subxarxes triangulars interpenetrades: els carbonis d’una subxarxa (per exemple, els punts verds) estan en el centre dels triangles definits per l’altra subxarxa (punts taronges). Aquest fet té importància en la interpretació teòrica de les propietats electròniques del grafè, que són exclusives i diferents de les de qualsevol altre sistema de matèria condensada.

Propietats físiques del grafè Les propietats físiques del grafè són realment espectaculars. A continuació les reprodueixo com jo les vaig entendre escoltant un vídeo d’una conferència del mateix Andre K. Geim [12]. 1. És el material més prim imaginable. 2. És el material amb una àrea superficial més gran (2.630 m2 per gram).

3. És el material més fort «mai mesurat» (per trencar-lo es necessita una força dues-centes vegades superior a la que es necessita per trencar l’acer). 4. És el material conegut més rígid o dur (més que el diamant). 5. És el material conegut que més es pot estirar i plegar (fins a un 20 % d’elasticitat). 6. Té el rècord de conductivitat tèrmica (superior a la del diamant). 7. Té la més alta densitat de corrent a temperatura ambient (un milió de vegades la del coure). 8. És completament impermeable (fins i tot els àtoms d’He no el poden travessar). 9. Té la mobilitat intrínseca més alta (cent vegades la del Si). 10. Condueix l’electricitat en el límit «of no electrons». 11. És el portador de càrrega més lleuger (massa 0 en repòs). 12. Té el més llarg pas mitjà lliure a temperatura ambient (interval de l’ordre de la micra). Cadascuna d’aquestes propietats mereix un comentari, que no faré per falta d’espai i de coneixements suficients, però no em resisteixo a dir alguna cosa sobre les propietats 1, 3 i 10. Propietat 1: tres milions de fulles de grafè, l’una sobre l’altra, fan el gruix d’1 mm. Propietat 3: en relació amb aquesta propietat, que té molta importància a efectes de possibles aplicacions pràctiques del

SCQ_12_03.qxp_01 12/03/14 09:55 Página 28

grafè, molt recentment han aparegut estudis [13], que a mi em semblen importants, que indiquen que els elevats valors de la fortalesa del grafè són vàlids només per als cristalls de grafè que procedeixen en la seva totalitat d’un sol centre de cristallització. Actualment, molts dels cristalls més extensos emprats en diversos estudis procedeixen de la unió de dos o més d’aquests monocristalls, unió que en el creixement del cristall s’ha realitzat per creació d’anells de set àtoms de carboni o, menys freqüentment, de cinc. Aquests anells de set o cinc àtoms de carboni són més febles que els de sis àtoms i, en conseqüència, la fortalesa de la mostra és inferior a la indicada. Al Manchester National Graphene Institute (vegeu més endavant), aquest problema ja s’estudia emprant el Dimension FastScan Atomic Force Microscope, que permet el registre simultani i quantitatiu de les propietats mecàniques de la mostra. Propietat 10: en relació amb aquesta propietat, remeto el lector a les elementals explicacions que faig en el meu discurs d’inauguració del curs 2012-2013 de la Reial Acadèmia de Ciències i Arts de Barcelona [14] i als importants treballs del mateix Geim sobre mecànica quàntica relativista (QED, de l’anglès quantum electrodynamics) [15]. En la figura que porta per títol «Quasi-particle zoo» surten els fermions de Schrödinger, les partícules de Dirac ultrarelativístiques, els fermions sense massa de Dirac i els fermions quirals massius.

Química del grafè* El grafè, aparentment el súmmum dels compostos aromàtics, anells de sis àtoms i només de sis àtoms i enllaços senzills i dobles saturant la tetravalència de cada carboni, no pot donar reaccions aromàtiques, és a dir, reaccions amb reversió al tipus. El grafè ha de trencar-se i deixar de ser grafè per donar reaccions aromàtiques! Per tant, en el grafè, les úniques reaccions possibles, sense ruptura de la xarxa, són reaccions d’addició.

A uns 40-50 ºC, el grafà perd hidrogen amb una relativa facilitat; això pot ser un inconvenient en aplicacions pràctiques. En el grafà es manté la xarxa hexagonal carbonada del grafè, i els hidrògens es disposen alternativament a un cantó i l’altre de la xarxa (figura 7). En últim terme, el grafà és un hidrocarbur saturat bidimensional obert, en principi, a tota la immensa química dels hidrocarburs saturats: cal esperar que apareguin molts treballs cultivant aquest camp (vegeu més endavant). Hi ha dos estudis teòrics interessants sobre el grafà. En el primer, de J. O. Sofo i col·l. [17], el grafà havia estat predit i discutit teòricament molt abans de la seva preparació experimental; en el segon, de Roald Hoffmann i col·l. [18], s’estudia el comportament, en condicions extremes de pressió, dels compostos orgànics de fórmula empírica CnHn, que són l’acetilè, C2H2, el benzè, C6H6, i el grafà, CnHn (suposo que en algun racó del text es justifica la no inclusió, dins dels compostos de fórmula CnHn, del ful·lerà C60H60 i altres ful·lerans). Per reacció del grafè amb difluorur de xenó s’ha aconseguit saturar-lo amb àtoms de fluor i obtenir així el fluorografè (en terminologia més correcta, perfluorografà), de fórmula CnFn [19]. Hi ha una certa analogia entre aquest compost i el tefló, que és el politetrafluoroetilè, —(CF2-CF2)n—, compost en el qual cada carboni està unit a dos àtoms de fluor. Per cloure aquest apartat, vull comentar que la molècula del grafè és tan extensa que pot pensar-se en la possibilitat d’hidrogenacions (o altres reaccions) limitades a determinades

En un article de 2009 dels mateixos premis Nobel amb diversos col·laboradors [16] s’explica que, encara que el grafè sigui conegut com un dels materials més inerts químicament, han trobat que reacciona amb hidrogen atòmic; el material resultant és el grafà, CnHn, que manté moltes de les propietats físiques del grafè, però no presenta les seves propietats conductores. 28

*Part d’aquest apartat és còpia de «La química del grafè» [14].

FIGURA 7. Estructura del grafà, en conformació cadira [17].

SCQ_12_03.qxp_01 12/03/14 09:55 Página 29

regions de la macromolècula i reaccions químiques subsegüents en aquestes regions.

Compostos relacionats amb el grafè

Un treball de la Rice University, de novembre de 2011, de títol «Towards hybrid superlattices in graphene» [20], és pioner en aquesta direcció. Per la seva possible importància futura en la química del grafè, em permeto traduir literalment alguns paràgrafs d’un treball complementari explicatiu [21]:

Molt relacionats amb el grafè, cal esmentar els grafins, estructures també purament carbonades en les quals els anells benzènics alternen amb dobles i triples enllaços (figura 8).

El primer pas en el procés implica la creació d’una plantilla litogràfica per induir, en el procés d’hidrogenació subsegüent, els àtoms d’hidrogen a unir-se a regions específiques de la matriu hexagonal del grafè; les regions hidrogenades resultants constitueixen una superxarxa bidimensional, semiconductora, de grafà. Els àtoms d’hidrogen (necessaris per a la hidrogenació) es van generar mitjançant un filament calent, emprant un sistema desenvolupat per Robert Hauge, distingit membre de la Facultat. El laboratori va mostrar la seva habilitat d’escriure fines illes de grafà en el grafè descarregant, sobre una petita escama de grafè, un text microscòpic i una imatge de la mascota clàssica de la Rice University, el mussol, d’unes tres vegades l’amplada d’un cabell humà; subsegüentment, el text i la imatge es van spin-coated amb un fluoròfor. El grafè, per ell mateix, tapa les molècules fluorescents, però el grafà, no, així que, literalment, el mussol va brillar quan es va observar la mostra amb una nova tècnica anomenada fluorescence quenching microscopy (FQM). La tècnica FQM va permetre als investigadors veure les mostres amb una resolució molt petita, de l’ordre d’1 micra, que és el límit de la litografia convencional de què disposaven.

Els nanotubs de carboni (freqüentment abreujats CNT), els ful·lerens i el mateix grafit s’interpreten actualment com a procedents d’evolucions senzillament interpretables del mateix grafè, amb intervenció exclusiva de l’element carboni (figura 9). Totes aquestes famílies de compostos mereixen un tractament monogràfic i, pel que a mi es refereix, en el passat, els ful·lerens han estat objecte d’estudi detallat (figura 10). Hi ha un detall sobre els ful·lerens que no em resisteixo a comentar: la saturació de totes les valències de tots els àtoms de carboni amb enllaços carboni–carboni. Molt al començament d’aquest article he indicat que sempre que he explicat que el diamant i el grafit (i ara hi afegeixo el grafè) representen formes pures de l’element carboni, m’ha quedat un rau-rau d’insatisfacció; interiorment, sempre em pregunto: i en què se saturen les valències lliures dels carbonis a la superfície del diamant i del grafit?, i les dels àtoms de carboni en el perímetre del grafè? No ho sé, però sí que sé que no en carboni.

Subsegüentment, es va tractar la mostra amb sals de diazoni, que espontàniament van atacar les illes amb enllaços carboni–hidrogen i es crearen enllaços carboni–carboni. El treball acaba dient: Utilitzant aquesta tècnica, que permet el control espacial i la densitat de grups funcionals, pot realitzar-se —al llarg d’un únic full de grafè— una ruta de circuits elèctrics multifuncionals i sensors químics amb llocs de reconeixement específicament distribuïts. Això facilitarà el desenvolupament de dispositius basats en el grafè.

Dins d’aquest específic món de modificació selectiva de parts de la superfície d’un full de grafè, mereix ser esmentada la recent utilització (per crear «dibuixos» en el full de grafè) de DNA convenientment plegat, doblat i treballat de manera que tingui la forma desitjada (un neumàtic, per exemple) [22].

FIGURA 8. Exemple de grafí. FONT: http://physics.aps.org/articles/v5/24.

SCQ_12_03.qxp_01 12/03/14 09:55 Página 30

FIGURA 9. Ful·lerens, nanotubs de carboni i grafit com a derivats del grafè [4].

En resum, la forma indiscutiblement pura del carboni la representen els ful·lerens.

Un altre grup de compostos relacionats amb el grafè el formen el dels cristalls bidimensionals (2D), en general, i els dels elements del mateix grup del sistema periòdic, en particular; tots ells han estat preparats després de la preparació pionera del grafè. En particular, l’any 2011 ha estat descrit el silicè [23-25], l’anàleg al grafè, però amb àtoms de Si en lloc d’àtoms de C, i el 2013, el germanà (en anglès, germanane), amb

àtoms de Ge [26]. El nom germanane (en lloc de germanene) que li han posat al nou compost 2D deu ser degut al fet que la preparació del nou compost s’ha finalitzat saturant amb hidrogen les valències disponibles del germani. La presentació cristal·lina 2D no és exclusiva dels elements: també hi ha compostos que s’han preparat en la modalitat 2D. Actualment hi ha empreses especialitzades en el subministrament, en la modalitat 2D, de compostos com el MoS2, el WS2 i el BN.

SCQ_12_03.qxp_01 12/03/14 09:55 Página 31

Com s’ha indicat en comentar els mètodes de preparació del grafè, recentment, un dels premis Nobel, Kostya S. Novoselov, amb diversos col·laboradors, ha publicat un interessant graphene roadmap [11]; en el treball, a més dels probables futurs mètodes de preparació, es comenten les probables «grans línies» d’aplicacions del grafè i els anys que tardaran a estar en el mercat. L’aplicació més pròxima és l’ús del grafè en pantalles tàctils, substituint l’òxid d’indi i estany, ITO, aplicació que s’espera que estigui en el mercat d’aquí a tres o cinc anys (de la publicació del treball!); altres aplicacions s’espera que estiguin disponibles el 2020, i d’altres, com l’ús com a substitutiu del silici en microelectrònica, caldrà esperar fins al 2023. La meva particular opinió és que aquesta última substitució és particularment desitjada, ja que, segons diuen els experts, l’actual microelectrònica del silici ja ha arribat al límit de la miniaturització. Reprodueixo, en l’anglès original, les aplicacions estudiades en el treball: graphene electronics; photonics; composite materials, paints and coating; energy generation and storage; graphene for sensors and metrology; bioapplications.

FIGURA 10. L’autor amb ful·lerens (1996).

Aplicacions del grafè Des del moment del seu descobriment i el de les seves múltiples extraordinàries propietats, s’ha considerat que les futures possibles aplicacions del grafè havien de ser moltes i diverses. I així està resultant. Sembla convenient distingir dos grans tipus de possibles aplicacions del grafè: a) aplicacions a camps amplis i extensos ja existents, però, com sempre passa, millorables, i b) aplicacions concretes, innovadores, molt puntuals.

a) Aplicacions a camps amplis Crec que la recerca d’aplicacions feta fins a mitjan 2011 està ben resumida en un article publicat a la revista Small [27] que porta per títol «Graphene-based materials. Synthesis, characterisation, properties and applications»; l’article està firmat per nou investigadors xinesos i conté cinc-centes disset referències.

En relació amb el tema photonics, no vull deixar d’esmentar la comunicació de l’Institut de Ciències Fotòniques [28] «Quantum dots and graphene can create highly sensitive photodetectors». Fàcil conversió de la llum en electricitat? Serà utilitzable?

b) Aplicacions concretes Possibles aplicacions concretes del grafè dins o fora dels amplis camps abans esmentats van sortint contínuament: unes semblen interessants, d’altres excessivament de detall, d’altres pura curiositat, d’altres potencialment introductores a fructífers nous i amplis camps, etc. Per donar al lector una visió panoràmica de la variada gamma de possibles utilitzacions del grafè, repeteixo a continuació (en l’idioma original) els títols d’alguns titulars de la publicació Graphene-Info.com (any 2013): — «Graphene used for photothermal antibacterial therapy». — «UCLA enhances their laser-scribed graphene supercapacitor technology, ready for commercialization». — «Samsung backs promising graphene-based micro antenna research».

SCQ_12_03.qxp_01 12/03/14 09:55 Página 32

— «Cabot Corp launched a graphene-based additive for high energy density lithium-ion batteries». — «More details about Duke’s graphene-based artificial muscle research». — «Graphene used to create highly corrosive water». — «New graphene-based speaker can outperform the best commercially available earphones». — «Graphene aerogel, the world’s lightest material ever made». — «Successful test production of graphene paper». Acabo aquest apartat recomanant la lectura d’un recent treball [29] en el qual es fa notar que per a la conversió de les innombrables troballes d’espectaculars possibilitats del grafè en «realitats» pràctiques, adquiribles en botigues, s’ha de passar per la seva producció industrial, que implica la integració de nanomaterials a macrosistemes, i el món industrial encara està poc preparat per fer aquest pas. Però el farà, i el farà no solament en el camp del grafè, sinó en tots els camps industrials en general: el pas del món micro- al món nano- és inevitable. En el Scientific American del maig de 2013 hi ha un interessant article titulat «Rise of the nanomachines. Scientists are building the next generation of atomic-scale devices».

Pot el grafè canviar les bases de l’actual indústria mundial? Ben aviat, després del seu descobriment el 2004, va quedar clar que, dins del món nano-, les propietats del grafè eren extraordinàries (vegeu l’apartat corresponent). A l’efecte de treure «profit» d’aquestes propietats, la pregunta cabdal és: se sabrà «passar» aquestes nanopropietats del grafè a les realitats del món macro-? Fer aquesta pregunta equival a preguntar-se: pot el grafè fer canviar les bases d’una gran part de la producció actual de la indústria internacional? Els anglesos creuen que sí i s’han posat com a objectiu liderar aquest canvi.

L’octubre de 2011, els ministres anglesos d’Hisenda i d’Universitats i Ciència van visitar la Universitat de Manchester, on s’havia descobert el grafè, i van anunciar que la investigació sobre el grafè rebria (de moment) un ajut d’uns 60 milions d’euros. Els ministres semblaven creure molt en el grafè; el d’Hisenda va dir aquestes paraules (he traduït quasi literal-

ment l’original anglès): «El món de demà està sent configurat aquí, a Manchester», «desitjo treure el grafè del laboratori i passar-lo a la fàbrica... i així aconseguir novament que la Gran Bretanya faci coses». El febrer de 2012, Graphene-Info.com aportà nova informació relacionada: la Gran Bretanya està decidida a crear a Manchester un graphene hub que garanteixi que la investigació sobre el grafè acabarà conduint a un èxit comercial. Es crearà un Institut Nacional del Grafè (el Manchester NGI) obert als científics de tot el món, que es dedicarà a la investigació del grafè i activitats de comercialització. Serà utilitzat per «researchers and business». Es confiava acabar el Manchester NGI, formant part de la Universitat de Manchester, a final del 2014, però ara ja se sap que s’acabarà el 2015; el seu pressupost és de més de 71 milions d’euros. A Cambridge també s’està construint un Cambridge Graphene Center. Lamento confessar que la meva informació sobre aquest tipus de qüestions pel que fa a Europa i, en concret, a Espanya, i més en concret, a Catalunya, és pràcticament nul·la. Per un article de La Vanguardia [30] conec que la Comunitat Europea ha promès una inversió de 1.000 milions d’euros, en els pròxims deu anys, en projectes d’investigació i desenvolupament de noves aplicacions del grafè. Pot ser que el lector estigui més ben informat que jo. Que jo sàpiga, al País Basc hi ha una empresa important anomenada Graphenea; aquí, a Catalunya, treballen amb el grafè l’Institut de Ciències Fotòniques, l’Institut Català de Nanotecnologia, l’Institut de Ciència dels Materials de Barcelona i l’Institut de Microelectrònica de Barcelona.

Epíleg Pacient lector: acabo amb una versió ràpida de la definició del grafè, pensada per contestar tots els no químics que et formulin la pregunta: «Tu, que ets químic, em pots dir en poques paraules què és això del grafè que de tant en tant surt en els diaris?». A mi m’ha donat resultat: Els llapis escriuen perquè la mina és grafit i el grafit està format per centenars de milers de capes (totes elles formades

SCQ_12_03.qxp_01 12/03/14 09:55 Página 33

exclusivament de l’element carboni, C). Amb la pressió exercida en escriure, uns quants centenars de milers de capes queden enganxades al paper. Doncs bé, una d’aquestes capes, aïllada, rep el nom de grafè.

Referències [1] a) NOVOSELOV, K. S.; GEIM, A. K.; MOROZOV, S. V.; JIANG, D.; ZHANG, Y.; DUBONOS, S. V.; GRIGORIEVA, I. V.; FIRSOV, A. A. Science, núm. 306 (2004), p. 666. b) NOVOSELOV, K. S.; JIANG, D.; SCHEDIN, F.; BOOTH, T. J.; KHOTKEVICH, V. V.; MOROZOV, S. V.; GEIM, A. K. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, núm. 102 (2005), p. 10451. [2] <http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/physics/laureates/2010/press.html> [Consulta: 23 abril 2013] [3] <http://www.aps.org/publications/apsnews/200910/ physicshistory.cfm> [Consulta: 23 abril 2013] [4] GEIM, A. K.; NOVOSELOV, K. S. Nature Materials, núm. 6 (2007), p. 183. [5] GEIM, A. K.; KIM, P. Scientific American, núm. 298 (2008), p. 90-97. [6] <http://www.nature.com/nnano/journal/v3/n9/abs/nnano. 2008.215.html> [Consulta: 23 abril 2013] [7] <http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja808001a> [Consulta: 23 abril 2013] [8] <http://feeds.feedburner.com/graphene-info> [Consulta: 23 abril 2013] [9] <http://www.graphene-info.com/new-way-makegraphene-graphite-oxide-using-new-reduction-strategy> [Consulta: 23 abril 2013] [10] <http://www.nature.com/nnano/journal/v4/n1/abs/nnano. 2008.365.html> [Consulta: 23 abril 2013] [11] NOVOSELOV, K. S.; FAL’KO, V. I.; COLOMBO, L.; GELLERT, P. R.; SCHWAB, M. G.; KIM, K. Nature, núm. 490 (2012), p. 192-200. [12] <http://www.youtube.com/watch?v=Pnq3gxvK4kY&list =PL1669678276BF15E9&feature=plpp_play_all> [Consulta: 23 abril 2013]

[13] «Even graphene has weak spots» [en línia]. Science Daily. <http://www.sciencedaily.com/releases/2013/03/ 130328142410.htm> [Consulta: 23 abril 2013] [14] CASTELLS GUARDIOLA, J. «El grafè». Memòries de la Reial Acadèmia de Ciències i Arts de Barcelona, vol. 65, núm. 6 (2013). [15] <http://www.sciencemag.org/content/324/5934/1530. abstract> [Consulta: 23 abril 2013] [16] <http://www.sciencemag.org/content/323/5914/610. abstract> [Consulta: 23 abril 2013] [17] SOFO, J. O.; CHAUDHARI, A. S.; BARBER, G. D. Phys. Rev. B., núm. 75 (2007), p. 153401. [18] <http://www.pnas.org/content/108/17/6833.full> [Consulta: 23 abril 2013] [19] <http://en.wikipedia.org/wiki/Fluorographene> [Consulta: 23 abril 2013] [20] <http://www.nature.com/ncomms/journal/v2/n11/full/ ncomms1577.html> [Consulta: 23 abril 2013] [21] <http://news.rice.edu/2011/11/30/graphene-lights-upwith-new-possibilities/> [Consulta: 23 abril 2013]. [22] <http://web.mit.edu/newsoffice/2013/patterninggraphene-with-dna-0409.html> [Consulta: 23 abril 2013] [23] <http://www.americanscientist.org/science/pub/silicene-it-could-be-the-new-graphene> [Consulta: 23 abril 2013] [24] <http://en.wikipedia.org/wiki/Silicene> [Consulta: 23 abril 2013] [25] <http://www.graphene-info.com/silicene-2d-singleatom-sheet-silicon-could-rival-graphene> [Consulta: 23 abril 2013] [26] Comunicació de Graphene-Info.com rebuda el 12 d’abril de 2013. [27] HUANG, X.; YIN, Z.; WU, S.; QI, X.; HE, Q.; ZHANG, Q.; YAN, Q.; BOEY, F.; ZHANG, H. Small, núm. 7 (2011), p. 1876-1902. [28] <http://phys.org/news/2012-05-group-highly-sensitivephotodetector-graphene.html> [Consulta: 23 abril 2013] [29] <http://www.printedelectronicsworld.com/articles/ Integration-challenges-for-graphene-and-carbon-nanotubes00005227.asp> [Consulta: 23 abril 2013] [30] BERTRAN, E. La Vanguardia. Suplement d’Economia (10 març 2013), p. 8-9.

SCQ_12_03.qxp_01 12/03/14 09:55 Página 34

J. Castells

Josep Castells Guardiola és doctor en ciències, secció de químiques (Universitat de Madrid, 1950) i doctor en filosofia per la Universitat de Manchester (1956). Ha estat professor d’investigació al CSIC i catedràtic de química orgànica a la Universitat Autònoma de Barcelona (1969-1975) i a la Universitat de Barcelona (1975-1990). Fou capdavanter a l’Estat espanyol i a Xile en l’ús de les tècniques espectroscòpiques en química orgànica i també en l’ús de polímers funcionalitzats en el treball químic orgànic. Acadèmic numerari de la Reial Acadèmia de Ciències i Arts de Barcelona, acadèmic corresponent de la Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales, membre numerari de la Secció de Ciències i Tecnologia de l’Institut d’Estudis Catalans, ha estat guardonat amb la Medalla Narcís Monturiol (1986), el Premi Solvay (1996) i la Medalla d’Or al mèrit científic (1996).

SCQ_12_04.qxp_01 12/03/14 09:56 Página 35

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 12 (2013), p. 35-42 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

DOI: 10.2436/20.2003.01.47

ISSN: 2013-9853 (ed. electrònica) ISSN: 1576-8961 (ed. impresa) http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

A la recerca de nous fàrmacs: el cas d’alguns antiretrovirals In quest of new drugs: the case of some antiretrovirals Josep Font, Ramon Alibés, Félix Busqué i Jean Didier Maréchal Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química

Resum: En aquest treball es fa una breu història del desenvolupament de la terapèutica química i, en especial, del disseny racional de nous fàrmacs. Es presenta un exemple concret de l’ús de la tècnica computacional del docking a la recerca de noves «petites molècules» antiretrovirals. Paraules clau: Terapèutica química, disseny racional de fàrmacs, nucleòsids antiretrovirals, càlculs de docking.

Abstract: This paper gives a brief historical overview of the development of medicinal chemistry and especially of the rational design of new drugs. The specific example is presented of the use of the computer docking technique in the search for new small antiretroviral molecules. Keywords: Medicinal chemistry, rational drug design, antiretroviral nucleosides, docking calculations.

Introducció

a recerca de nous medicaments, des que es van establir les bases de la química moderna a mitjan segle XIX, ha tingut un desenvolupament espectacular. Després d’un llarg període en què la recerca es basava en l’aplicació de metabòlits secundaris, productes naturals procedents de plantes o microorganismes, i en l’ús de substàncies sintètiques, l’efecte de les quals es trobava per tempteig i error o fins i tot per serendipity, el segle XX ha estat testimoni d’una investigació transversal creixent en la qual han col·laborat metges, biòlegs, químics i físics.

La biologia molecular ha permès explicar, amb bases fisicoquímiques, molts dels funcionaments i mecanismes que conformen la matèria viva. Matèria que, majoritàriament, està formada per macromolècules com proteïnes, àcids nucleics, carbohidrats o glicoconjugats. El coneixement precís d’estructures biològiques com les membranes cel·lulars, el material nuclear, el ribosoma, les mitocòndries o els enzims ha estat cabdal per bastir un edifici cognitiu complex però autoconsistent de les bases moleculars del que anomenem vida. Dins d’aquest magma de grans molècules es mouen també petites molècules (small molecules) de 200 a 500 daltons de pes molecular, que són blocs constituents de les macromolècules (aminoàcids, pentoses, hexoses, lípids) o bé actuen com a elements de senyalització, transmissió o desencadenants Correspondència: Josep Font Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química Campus de la UAB, Bellaterra. 08193 Cerdanyola del Vallès Tel.: +34 935 811 265. Fax: +34 935 812 477 A/e: josep.font@uab.cat

d’accions, també anomenats triggers (esteroides, prostaglandines, oligopèptids, neurotransmissors, etc.). Tot i que sembli que la medicina del futur hagi de recolzar en una acció o manipulació de les grans molècules, modificacions o reparacions del material genètic, cèl·lules mare o desenvolupaments proteòmics, l’ús de petites molècules com a arsenal farmacològic, al nostre parer, tindrà encara una importància cabdal en el futur, com l’ha tingut fins ara. De fet, un paradigma nou no pot destruir els anteriors, sinó que els assumeix i els potencia. Aquest article intenta descriure l’impacte que han tingut els fàrmacs en l’increment de l’expectativa de vida i en les possibilitats de treballar per trobar nous medicaments, i com aquesta tasca ha estat possible gràcies a l’aportació de la química orgànica en la seva especialitat de la química mèdica.

Productes naturals i primers fàrmacs sintètics Fins ben entrat el segle XIX, els únics fàrmacs disponibles en les farmacopees i usats en la terapèutica mèdica procedien de la naturalesa: extractes de plantes o substàncies més o menys pures obtingudes d’aquests extractes. La quinina, per pal·liar els danys de la malària, n’és l’exemple més significatiu. Curiosament, els primers fàrmacs de síntesi s’empraren com a anestèsics o sedatius per inhalació (òxid nitrós, èter etílic, cloroform, etc.) i portaren com a resultat un avenç decisiu en el desenvolupament de la cirurgia, encara que entelat per una elevada incidència de les defuncions postquirúrgiques degudes a la contaminació microbiana.

SCQ_12_04.qxp_01 12/03/14 09:56 Página 36

L’aspirina (àcid acetilsalicílic) és probablement l’exemple més representatiu de fàrmac sintètic que té per guia farmacològica l’acció coneguda d’un producte natural. En efecte, des de l’època dels romans, les infusions de l’escorça de Salix alba (salze) eren usades com a analgèsic. Aquestes infusions contenen àcid salicílic (de fet, se sap ara que aquest prové de la hidròlisi i l’oxidació del glicòsid salicina). En plena època daurada de la química aromàtica va ser relativament fàcil l’obtenció industrial d’àcid salicílic per mitjà de la reacció de Kolbe (carbonatació del fenolat sòdic amb diòxid de carboni). L’acetilació del OH fenòlic per evitar els efectes secundaris de tipus gastrointestinal que provocava l’elevada acidesa de l’àcid salicílic va conduir a l’aspirina. Aquesta simple seqüència de passos sintètics, descoberta per Hoffmann i explotada per l’empresa alemanya Bayer, ha estat una de les emprenedories més reeixides de la indústria farmacèutica: per volum de producció i vendes al llarg de més de cent anys i per la mateixa acció farmacològica de l’aspirina, ja que, a banda de l’efecte analgèsic, és un bon antiagregant de plaquetes. El seu esplendor perdura en l’actualitat, i competeix amb molècules com el paracetamol i l’ibuprofè (antiàlgics) o el Sintrom i el clopidogrel (antiagregants plaquetaris). El nom registrat Aspirina encara és d’ús exclusiu de Bayer, excepte a França, on, pel Tractat de Versalles, que va posar fi a la Primera Guerra Mundial, aquest país va imposar que el nom aspirine pogués ser utilitzat com a nom comú o genèric de la molècula, és a dir, àcid acetilsalicílic. La primera meitat del segle XX va ser testimoni de l’establiment i la consolidació d’una potent indústria farmacèutica sobre la base de les idees del reconeixement molecular, o del pany i la clau, en la interacció dels enzims amb els seus substrats, establertes per Hermann Emil Fischer (1852-1919, premi Nobel 1902) i posteriorment desenvolupades per Paul Ehrlich (1854-1915, premi Nobel 1908) en la recerca quimioteràpica, per cribratge (screening) del projectil o bala màgica, és a dir, de la molècula que fos d’ús universal per curar una determinada malaltia, sigui bacteriana o psicosomàtica. Recordem que Ehrlich va sintetitzar els primers antibacterians (Salvarsan) i Fischer va descobrir els barbitúrics (barbital).

A aquests descobriments van seguir els estudis sobre més antibacterians, alguns procedents de la síntesi química (per exemple, les sulfamides), d’altres procedents de fermentacions de microorganismes (per exemple, la penicil·lina, extreta de fongs).

FIGURA 1. Exemples de primers fàrmacs.

Disseny racional de fàrmacs Els avenços químics i biològics al llarg del segle XX van ser espectaculars. D’una banda, es van poder identificar amb precisió hormones esteroïdals i no esteroïdals, pèptids, neurotransmissors, prostaglandines i conèixer a fons la seva biosíntesi i l’activitat en els receptors cel·lulars. D’altra banda, gràcies a la cristal·lografia de raigs X i altres mètodes de determinació estructural de macromolècules, es va poder obtenir informació adient de l’estructura de proteïnes i dels llocs actius dels receptors cel·lulars (Perutz i Kendrew, premis Nobel de Química 1962), sense deixar de banda l’elucidació estructural de la informació genètica que porten el DNA i l’RNA (Watson, Crick i Wilkins, premis Nobel de Medicina 1962). Com a conseqüència d’aquesta frenètica activitat investigadora, un nou paradigma per a la recerca més racional de fàrmacs es va iniciar amb els estudis de Sir James Whyte Black (1924-2010, premi Nobel 1988), que als anys cinquanta del segle XX va presentar una metodologia per dissenyar a mida (tailor-made) medicaments relacionats amb els receptors adrenèrgics. D’aquesta manera s’evitava la síntesi inicial de milers de compostos i un cribratge indiscriminat per trobar el seu ús potencial en medicina. El fàrmac propranolol va ser el primer dissenyat a mida per Black per actuar com a inhibidor dels receptors β1 i β2 adrenèrgics, és a dir, per bloquejar l’acció dels neurotransmissors adrenalina i noradrenalina (epinefrina i norepinefrina). Aquesta acció el va fer un excel·lent fàrmac com a hipotensor i com a alentidor de la freqüència cardíaca. El propranolol va ser durant molts anys un dels fàrmacs més venuts mundialment i comercialitzat per ICI, companyia on treballava Black. Avui dia ha estat substituït per un d’estructura química similar conegut com a carvedilol. De manera anàloga, però sota l’empara de Smith, Kline & French (SKF), Black va dissenyar també un antagonista dels hipotètics receptors H2 de la histamina. Se sabia que aquest

SCQ_12_04.qxp_01 12/03/14 09:56 Página 37

neurotransmissor tenia un receptor causant de les al·lèrgies comunes (receptor H1), però els antihistamínics coneguts no tenien cap efecte sobre la secreció anormal d’àcid gàstric, problema que es creia la causa de les úlceres d’estómac. Tot i que en aquell moment no es coneixia l’estructura del receptor H2, Black i l’equip de químics de SKF van desenvolupar un mètode per dissenyar derivats de la histamina que actuessin com a antagonistes en H2. Així va sorgir una primera molècula activa, cimetidina, que més tard, i aplicant estudis de QSAR (quantitative structure-activity relationships), va donar lloc a una sèrie de fàrmacs (ranitidina, famotidina, nizatidina, etc.) que van pràcticament eradicar les operacions quirúrgiques de les úlceres gàstriques. A més, el coneixement posterior del mecanisme de la secreció de l’àcid gàstric va conduir al disseny d’inhibidors de la bomba de protons i a la síntesi de protectors gàstrics més adequats, sense interferència amb la histamina, com són l’omeprazol (Astra, 1989) o el pantoprazol (Altana). La trajectòria investigadora del professor Black és un exemple de com la col·laboració entre recerca finançada públicament i per empreses privades ha donat uns fruits incommensurables a la humanitat. Va treballar o va rebre finançament de grans companyies farmacèutiques (ICI, SKF, Wellcome Foundation, etc.) i va ser professor a diverses universitats (Glasgow, Dundee, University College de Londres, King’s College, etc.). També podríem dir que per a ell la recerca fonamental i l’aplicada no tenien una frontera tangible, sinó que formaven part d’un tot que feia augmentar el coneixement dels sistemes biològics dels éssers vius. Un altre aspecte d’aquest període és l’enorme interdisciplinarietat de científics i de tècniques científiques emprades per resoldre un problema i arribar a un resultat fonamental o d’aplicació concreta. Físics, químics i biòlegs de totes les especialitats, fisiòlegs i farmacòlegs, economistes i homes de lleis intervenen fins a poder donar al món un nou medicament. Amb el benentès que el medicament no és solament l’API

FIGURA 2. Alguns fàrmacs dissenyats a mida.

(de l’anglès active pharmaceutical ingredient, o ‘principi actiu farmacèutic’), sinó que també és necessària la part de la seva formulació, o galènica, per fer-lo físicament i químicament estable, és a dir, que es pugui adequar a un procés en termes de manufactura i sigui biodisponible. La gran dependència de la recerca de nous API amb la indústria biofarmacèutica multinacional té les seves arrels en l’enorme despesa que s’ha de fer per arribar a un nou medicament que sigui eficaç i resolgui alguna de les patologies que arrossega la humanitat (pensem, per exemple, en el càncer, la sida o el paludisme). Tota despesa ha de tenir el seu retorn, i aquest, de moment, està protegit pel sistema de patents, amb tots els seus pros i contres. Sobre la base del que acabem d’exposar s’ha bastit l’edifici de la recerca de nous fàrmacs. Des d’aleshores, gràcies a l’esforç de molts investigadors, s’han canviat els mètodes de treball: la síntesi individual de substàncies potencialment actives ha deixat pas a síntesis múltiples en paral·lel o per la via combinatòria, el cribratge senzill s’ha convertit en un cribratge d’alt rendiment (high-throughput screening), els mètodes computacionals s’han fet més potents i presents, etc. La recerca que ens ocupa és lenta, però els resultats finals sempre són esperançadors per a milions de persones. Dos exemples ben recents i pròxims poden donar llum al que hem estat dient. El primer ha estat publicat en l’anterior número d’aquesta revista, en un article dels investigadors de l’IQS R. Estrada, S. Nonell i J. Teixidó en el qual s’exposava que l’aplicació de la projecció hiperbòlica permet una representació d’espais multidimensionals sobre un espai de dues dimensions facilitant la comprensió dels resultats QSAR utilitzats en química mèdica per al disseny de fàrmacs [1]. Com a segon exemple, podem citar la notícia apareguda a la primeria d’abril d’enguany segons la qual, gràcies al sincrotró ALBA, un equip d’investigadors, participat per l’Institut de Biotecnologia i Biomedicina de la UAB, el Departament de Bioquímica i Biologia Cel·lular i Molecular de la Universitat de Saragossa, l’Institut de Biocomputació i Física dels Sistemes Complexos de la Universitat de Saragossa i l’Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona, ha determinat per primera vegada l’estructura tridimensional d’una parella de proteïnes, LC8 i Nek9 [2]. Aquesta recerca demostra la importància dels mètodes analítics i computacionals en la biologia molecular.

SCQ_12_04.qxp_01 12/03/14 09:56 Página 38

El mecanisme que regula la formació de l’enllaç entre aquestes proteïnes està íntimament relacionat amb la correcta divisió cel·lular i, tal com anuncia la notícia, «aquesta descoberta podria tenir implicacions en l’estudi de malalties relacionades amb els processos de divisió cel·lular, com és ara el cas del càncer». Aquest podria és on s’amaga la tasca que queda per fer, en especial, la dels químics computacionals i sintètics, per trobar i sintetitzar la molècula biodisponible que actuï com a agonista o antagonista d’aquest procés, i després la dels metges i biòlegs, per investigar els efectes biològics, els efectes clínics, la toxicitat, la biodisponibilitat i els efectes indesitjables, sense comptar amb la comercialització del fàrmac i del medicament corresponent. Aquesta recerca, clarament interdisciplinària i de gran rellevància, necessita encara més transversalitat, un aspecte que moltes vegades no complim en el nostre país amb la intensitat adient.

Un exemple del nostre laboratori La síndrome d’immunodeficiència adquirida (sida) és una malaltia infecciosa causada pel virus d’immunodeficiència humà (VIH) que ha infectat més de trenta-quatre milions de persones arreu del món. Els tractaments actuals controlen però no curen la infecció, cosa que ha fet que el nombre de persones infectades continuï augmentant [3]. En els darrers anys, la cerca de nous compostos efectius contra la sida s’ha centrat, entre d’altres, en la preparació de nucleòsids estructuralment modificats [4]. Una gran part d’aquests compostos que actuen com a inhibidors de la transcriptasa inversa (TI) del VIH són 2’,3’-didesoxinucleòsids, com la zidovudina (AZT) o l’estavudina (d4T), anàlegs de la timidina (dT) [5]. Una característica estructural important del d4T és la presència de la insaturació en la posició 2’,3’, que confereix a l’anell de furanosa un cert grau de rigidesa.

Malauradament, la utilització del d4T com a medicament antivíric presenta diferents limitacions, inclosos diversos efectes secundaris, una inestabilitat en medi àcid que limita la seva biodisponibilitat i una toxicitat retardada. Per tal de superar aquestes deficiències, es poden visualitzar diferents modificacions estructurals en la unitat de sucre. En aquest context, en el nostre grup de recerca s’ha portat a terme la preparació

FIGURA 3. Exemples de 2',3'-didesoxinucleòsids i anàlegs proposats del d4T.

d’anàlegs del d4T, conformacionalment restringits per la fusió d’un anell ciclobutànic en la posició 2’,3’ i que, a més, presenten diferent funcionalitat en l’anell: àtoms de fluor, de clor, de grups hidroxil o carbonil o d’un doble enllaç endocíclic o exocíclic (figura 3) [6]. La fusió de l’anell de ciclobutà atorga una rigidesa a un nivell comparable al d4T, a més d’augmentar la resistència a processos hidrolítics i millorar la lipofilicitat, fet que és beneficiós per incrementar la seva biodisponibilitat. A priori, la similitud d’aquests anàlegs amb el d4T garanteix una bona interacció amb la TI, mentre que l’absència del 3’-hidroxil aturarà el procés d’elongació de la cadena de DNA. La nostra estratègia per preparar els anàlegs de nucleòsids 1-7 implica la construcció diastereoselectiva de l’anell ciclobutànic convenientment funcionalitzat mitjançant la reacció fotoquímica de 2(5H)-furanones quirals amb etilè, acetilè o 1,1-dietoxietilè, seguida de la preparació dels acetats glicosídics i la condensació amb la timina sililada mitjançant una reacció de tipus Vörbruggen. La figura 4 mostra, a tall d’exemple, la preparació de l’anàleg fluorat 2. Malauradament, l’estudi de l’activitat anti-VIH dels diferents anàlegs sintetitzats 1-7 utilitzant una línia cel·lular limfoide MT-4 enfront d’una soca wt VIH-1 NL4-3 ha mostrat que aquests tenen activitat marginal en comparació amb el d4T.* Els anàlegs de nucleòsids tenen un mecanisme d’acció comú que requereix la seva activació a la forma 5’-trifosforilada, que, a continuació, interacciona amb la TI del VIH (figura 5). Les cinases cel·lulars responsables de la fosforilació successiva dels

* L’estudi de l’activitat anti-VIH dels diferents anàlegs sintetitzats s’ha realitzat pel grup del doctor J. Esté a la Fundació IrsiCaixa de l’Hospital Universitari Germans Trias i Pujol.

SCQ_12_04.qxp_01 12/03/14 09:56 Página 39

L’avaluació de la drug-likeness i l’adsorció cel·lular s’ha realitzat utilitzant descriptors estàndard. Tots els compostos responen positivament a la regla del cinc de Lipinski, regla general per indicar si una molècula és o no biodisponible oralment [8]. La tècnica computacional del docking, o acoblament molecular, permet avaluar la complementarietat d’un lligand amb la cavitat d’una proteïna objectiu. Permet predir l’afinitat de l’associació i facilita complexos tridimensionals de baixa energia entre les dues espècies. En el nostre cas, els estudis de docking s’han realitzat en tots els enzims implicats en el procés d’activació i també en la TI del VIH. L’estudi s’ha portat a terme utilitzant estructures cristal·lines de les tres cinases i de la TI que presenten timidina o anàlegs d’aquesta en el lloc actiu. La dT i la d4T s’han utilitzat com a compostos de referència. FIGURA 4. Exemple de preparació dels anàlegs conformacionalment rígids. Síntesi de l’anàleg fluorat 2.

anàlegs del d4T són la timidina-cinasa 1 (TK1), la timidilat cinasa (TMK) i el nucleòsid difosfat cinasa (NPDK). Per tant, en l’àmbit molecular, l’activitat dels nucleòsids antiretrovirals no només depèn de la seva capacitat d’inhibició de la TI, sinó també dels processos anabòlits d’activació que impliquen tres etapes seqüencials per convertir el nucleòsid o anàleg en el derivat trifosforilat (NTP).

Els càlculs d’acoblament molecular per als compostos 1-7 en la primera etapa d’activació amb la TK1 mostren dues situacions diferents. Els anàlegs 1-4 presenten orientacions i energies d’unió similars a les del dT i el d4T, la qual cosa indica que el lloc actiu de la TK1 té prou espai per encabir l’esquelet carbonat bicíclic. Cal destacar que la presència d’un àtom d’halogen en la posició 2’ no afecta l’acoblament i només provoca un lleuger desplaçament del sucre cap a la zona amb menys impediment estèric del lloc actiu. La base i el grup hidroxil en 5’ encara estan ben orientats per produir-se la fosforilació (figura 6).

Per avaluar els motius de la manca d’activitat dels anàlegs sintetitzats, s’ha portat a terme un estudi de modelització molecular [7]. Així, s’han investigat tres de les propietats que ha de tenir un anàleg de nucleòsid per actuar com a agent anti-VIH: biodisponibilitat (drug-likeness), la seva conversió al derivat NTP i la interacció d’aquest amb la TI.

FIGURA 5. Mecanisme d’acció del d4T.

FIGURA 6. Anàleg 3 (groc) superposat amb 1 (blau) en el lloc actiu de la TK1 (els residus provinents de l’estructura de raigs X es mostren en gris). Els enllaços de pont d’hidrogen es mostren amb una línia discontínua.

SCQ_12_04.qxp_01 12/03/14 09:56 Página 40

FIGURA 8. Representació de la superfície de Van der Waals de l’anàleg 5 (blau) i dels residus (gris) de les interaccions estèriques en el lloc actiu de la TI del VIH (les cadenes de DNA es mostren en color verd).

FIGURA 7. Anàleg 5 (cian) superposat amb 6 (blau) i dT (groc) en el lloc actiu de la TK1 (els residus provinents de l’estructura de raigs X es mostren en gris). Els enllaços de pont d’hidrogen es mostren amb una línia discontínua.

En canvi, per als anàlegs 5-7, amb un substituent addicional en la posició C-6’ de l’anell ciclobutànic, les orientacions són molt diferents, ja que aquests compostos canvien completament la geometria per poder acoblar-se en el lloc d’unió de la TK1 (figura 7). En les orientacions compatibles amb la catàlisi, l’anàlisi estructural mostra que la presència dels substituents en C-6’ ocasiona interaccions estèriques amb l’Aspartat 58 (per als anàlegs 5 i 7) o l’Arginina 60 (per a l’anàleg 6) del lloc actiu de la TK1. Per tant, la presència de l’anell ciclobutànic fusionat a les posicions 2’,3’ no és restrictiva en aquesta etapa d’activació, però sí que ho és la funcionalització addicional en l’anell ciclobutànic. Els resultats obtinguts per la segona etapa de fosforilació amb la TMK mostren que tots els compostos monofosforilats poden ser transformats en els corresponents derivats difosforilats, és a dir, que no existeixen diferències estructurals apreciables. Finalment, els càlculs d’acoblament de la darrera etapa amb la NDPK suggereixen que la majoria dels compostos haurien de ser fosforilats, encara que els resultats són menys representatius a causa de les limitacions del docking en tractar amb llocs actius grans exposats al solvent, com és el cas de la NDPK.

Per completar tot el perfil molecular, s’ha estudiat la interacció dels derivats trifosforilats de 1-7 amb la TI del VIH. Per es-

tudiar aquesta interacció, s’han seleccionat dues estructures de raigs X corresponents a dues etapes parcials del procés d’incorporació del profàrmac al DNA. Una representa l’estadi en què el derivat trifosforilat s’ha enllaçat a la TI però encara no s’ha incorporat a la cadena creixent de DNA. La segona correspon al punt on l’anàleg està incorporat dins del DNA i unit a la TI. Els estudis d’acoblament molecular indiquen que, malgrat que els nostres anàlegs poden satisfer les condicions estructurals del complex DNA-TI, aquests no són capaços d’unir-se correctament amb la TI abans que la reacció de condensació amb el DNA tingui lloc. En aquesta estructura, els compostos estan orientats amb la base desplaçada i la unitat d’α-fosfat és molt lluny de la posició 3’-OH del nucleòtid amb el qual ha d’interaccionar. Les anàlisis estructurals mostren que, en les orientacions consistents amb la reactivitat, aquests compostos presenten interaccions estèriques entre el ciclobutà i els residus d’alanina 114 i tirosina 115 del lloc actiu (figura 8).

Conclusions En resum, el nostre estudi tracta tots els processos d’activació per als anàlegs de nucleòsids 1-7, així com la interacció amb l’objectiu terapèutic, la qual cosa demostra l’alta complexitat de tot el procés. La conclusió general que es pot treure és que la presència del ciclobutà fusionat a les posicions 2’- i 3’- de l’anell de ribosa, que pretén imitar la rigidesa conformacional del d4T, és restrictiva per a una adequada interacció dels anàlegs amb la cadena creixent de DNA, fet que explica la manca d’activitat anti-VIH d’aquests compostos.

SCQ_12_04.qxp_01 12/03/14 09:56 Página 41

Aquest treball és el primer que estudia tots els processos implicats en l’activitat anti-VIH d’anàlegs de nucleòsids i aporta pautes per reorientar el disseny de nous compostos que permetin avançar cap a l’obtenció de nous antiretrovirals.

Agraïments Els autors volen expressar el seu agraïment a tots els investigadors que han participat en aquesta línia de recerca; els seus noms queden recollits en les referències. Els autors també agraeixen el suport econòmic del Govern espanyol i de la Generalitat de Catalunya.

Referències [1] ESTRADA, R.; NONELL, S.; TEIXIDÓ, J. Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 11 (2012), p. 61-67. [2] GALLEGO, P.; VELÁZQUEZ-CAMPOY, A.; REGUÉ, L.; ROIG, J.; REVERTER, D. J. Biol. Chem., núm. 288 (2013), p. 12283-12294. [3] UNAIDS. 2012 UNAIDS Report on the Global AIDS Epidemic [en línia]. <http://www.unaids.org> [Consulta: 17 juny 2013] [4] CLERCQ, E. de. J. Clin. Virol., núm. 30 (2004), p. 115-133. [5] CIHLAR, T.; RAY, A. S. Antiviral Res., núm. 85 (2010), p. 39-58. [6] a) ALIBÉS, R.; ÁLVAREZ-LARENA, A.; MARCH, P. de; FIGUEREDO, M.; FONT, J.; PARELLA, T.; RUSTULLET, A. Org. Lett., núm. 8 (2006), p. 491-494. b) FLORES, R.; RUSTULLET, A.; ALIBÉS, R.; ÁLVAREZLARENA, A.; MARCH, P. de; FIGUEREDO, M.; FONT, J. J. Org. Chem., núm. 76 (2011), p. 5369-5383. [7] FIGUERAS, A.; MIRALLES-LLUMÀ, R.; FLORES, R.; RUSTULLET, A.; BUSQUÉ, F.; FIGUEREDO, M.; FONT, J.; ALIBÉS, R.; MARÉCHAL, J. D. ChemMedChem., núm. 7 (2012), p. 1044-1056. [8] LIPINSKI, C. A. Drug Discovery Today: Technol., núm. 1 (2004), p. 337-341.

SCQ_12_04.qxp_01 12/03/14 09:56 Página 42

J. Font

R. Alibés

F. Busqué

J. D. Maréchal

Josep Font (Barcelona, 1938) és doctor en ciències per la Universitat de Barcelona (1965). Després d’una estada postdoctoral a la Universitat d’Alberta, Edmonton (Canadà), va ser investigador del CSIC (1969-1974) i catedràtic de química orgànica de la Universitat Autònoma de Barcelona (1974-2008). Ha publicat dos-cents trenta-vuit articles i ha dirigit trenta-tres tesis doctorals. Els seus àmbits de recerca són la síntesi estereoselectiva i fotoquímica sintètica; la síntesi en fase sòlida; l’estudi exhaustiu de la química de les α,β-butenolides amb aplicació d’aquestes molècules com a scaffolds en la síntesi de productes naturals, com feromones i alcaloides, i les síntesis de ciclohexans polifuncionalitzats, carbohidrats i molècules amb simetria C2. Li ha estat atorgada la Medalla Narcís Monturiol de la Generalitat de Catalunya al mèrit científic (1998) i la Medalla del Instituto de Bioorgánica Antonio González (Cabildo Insular de Canarias) (2003). Des de l’any 1996, és acadèmic numerari de la Reial Acadèmia de Ciències i Arts de Barcelona. Actualment és el síndic de greuges a la UAB. Ramon Alibés (Ripoll, 1964) es va llicenciar en ciències químiques per la UAB l’any 1988 i hi va realitzar la tesi doctoral sota la direcció dels professors Josep Font i José Luis Bourdelande (1993). Després d’una estada postdoctoral a la Universitat d’Alberta amb el professor David R. Bundle, es va incorporar al Departament de Química de la UAB com a professor titular (1998). La seva àrea prioritària de recerca està focalitzada en la síntesi asimètrica i el desenvolupament de noves metodologies sintètiques per a l’obtenció de molècules d’interès farmacològic. Félix Busqué (Terrassa, 1968) va realitzar la tesi doctoral sota la direcció dels professors Pere de March i Marta Figueredo (1997). Després de treballar amb una beca postdoctoral al grup del professor Joseph Konopelski a la Universitat de Califòrnia a Santa Cruz, es va reincorporar a la UAB gràcies a un contracte Ramón y Cajal. Des de l’any 2010, és professor agregat a la UAB. La seva recerca se centra en el disseny i la síntesi de nous materials i molècules funcionals en el camp de la química mèdica i la nanotecnologia. Jean Didier Maréchal (Colombes, França, 1974) es va llicenciar a l’École Normale Supérieure de París l’any 1996. Va realitzar la tesi doctoral conjuntament a la UAB i a la Universitat París Sud sota la direcció dels professors Agustí Lledós, Feliu Maseras i David Perahia (2002). Va ser investigador postdoctoral a Leicester i a Manchester (Regne Unit) sota la direcció del professor Michael Sutcliffe, i va ser contractat per un consorci de multinacionals farmacèutiques (2002-2005). Seguidament, va obtenir una beca postdoctoral de la fundació francesa de lluita contra la sida (SIDACTION 2005-2006), per reincorporarse a la UAB gràcies a un contracte de professor lector el 2006. La seva recerca se centra en sistemes bioorgànics i bioinorgànics, amb una clara dedicació al disseny assistit per ordinador de noves molècules bioactives. Les seves línies de recerca actuals inclouen el disseny d’enzims artificials, la generació de nous (metalo)fàrmacs i la predicció dels seus perfils de metabolisme.

SCQ_12_05.qxp_01 12/03/14 09:56 Página 43

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 12 (2013), p. 43-49 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

DOI: 10.2436/20.2003.01.48

ISSN: 2013-9853 (ed. electrònica) ISSN: 1576-8961 (ed. impresa) http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Progress towards the development of a new strategy for the highly stereoselective synthesis of alkene-containing macrocyclic ring systems by organocuprate oxidation Avenços en el desenvolupament d’una nova estratègia per a la síntesi altament estereoselectiva de sistemes macrocíclics que contenen alquens per oxidació amb organocuprats Warren R. J. D. Galloway and David R. Spring University of Cambridge. Department of Chemistry

Abstract: Macrocyclic ring systems incorporating geometrically defined alkenes are the structural cores of a large number of biologically active molecules and thus represent targets of significant interest for chemical biology studies. Catalytic ring-closing metathesis (RCM) is undoubtedly the most widely used method for the synthesis of such scaffolds and represents an exceptionally powerful general synthetic tool. However, there are some drawbacks associated with typical RCM methods in this context. From the perspective of bioactivity, perhaps the most significant of these is that control of the stereochemistry of the resulting olefin is problematic when typical reaction conditions are employed. In general, RCM reactions of unhindered alkenes using standard conditions to form medium/large rings tend to give mixtures of the (E )- and (Z )configured cyclic olefins. As the stereochemical identity of the alkene can be critical to the biological activities of such molecules, such mixtures may be undesirable and it is often the case that the isomers are very difficult to separate. Thus the exploration of alternative, non-RCM-based strategies for the stereoselective synthesis of alkene-containing large-ring systems is warranted. Herein progress towards the development of a new strategy for the highly stereoselective synthesis of alkene containing macrocyclic ring systems, which is based around the use of organocuprate oxidation chemistry, is presented. As a proof-of-principle, the highly stereoselective synthesis of a 12-membered (Z )-configured cyclic olefin by intramolecular cyclisation, without recourse to high dilution conditions, is reported. This demonstrates the feasibility of the new strategy and provides a springboard for further studies. Keywords: Macrocycles, organocuprates, alkenes, ring-closing, stereoselectivity.

Resum: En l’estructura d’un gran nombre de molècules biològicament actives i que, per tant, representen dianes de gran interès per a estudis químics i biològics es troben presents sistemes d’anells macrocíclics que incorporen alguns alquens definits geomètricament. La metàtesi catalítica de tancament d’anell (MCTA) és, sens dubte, el mètode més emprat per a la síntesi d’aquestes estructures i representa una potent eina general de síntesi. No obstant això, en aquest context, hi ha alguns inconvenients associats als mètodes típics de MCTA. Des de la perspectiva de la bioactivitat, potser el més important d’aquests inconvenients és que el control de l’estereoquímica de l’olefina resultant és problemàtic quan s’empren les típiques condicions de reacció. En termes generals, les reaccions MCTA d’alquens estèricament impedits que fan ús de condicions estàndard per formar anells de mida mitjana o gran tendeixen a donar barreges de les olefines cícliques amb configuració ( E) i ( Z). Atès que la naturalesa estereoquímica de l’alquè pot ser crítica per a l’activitat biològica d’aquestes molècules, aquestes barreges poden ser indesitjables i sovint es dóna el cas que els isòmers són difícils de separar. Com a conseqüència, el fet d’explorar estratègies alternatives no basades en MCTA per a la síntesi estereoselectiva de sistemes macrocíclics grans que contenen alquens és de gran interès. En aquest article es presenten els avenços que hem dut a terme en desenvolupar una nova estratègia, basada en l’ús d’organocuprats en reaccions d’oxidació per a la síntesi altament estereoselectiva d’anells macrocíclics que contenen alquens. Com a prova de viabilitat, es descriu la síntesi altament estereoselectiva d’una olefina cíclica de dotze baules d’estereoquímica ( Z) mitjançant ciclació intramolecular i sense utilitzar condicions de dilució alta. Això demostra la viabilitat d’aquesta nova estratègia i obre la porta a la realització de nous estudis. Paraules clau: Macrocicles, organocuprats, alquens, tancament d’anell, estereoselectivitat.

Contact address: David R. Spring University of Cambridge. Department of Chemistry Lensfield Road, Cambridge, UK Tel.: +44 (0) 1223-336 498. Fax: +44 (0) 1223-336 362 E-mail: drspring@ch.cam.ac.uk

SCQ_12_05.qxp_01 12/03/14 09:56 Pรกgina 44

Introduction

acrocyclic ring systems incorporating geometrically defined alkenes are the structural cores of a large number of biologically active molecules (figure 1) [1, 2]. The stereochemical identity of the alkene can be critical to the biological activities of such molecules [2].

In light of the biological importance of large-sized unsaturated ring systems, it is unsurprising that there has been considerable interest in the development of strategies for their synthesis. Catalytic ring-closing metathesis (RCM) is undoubtedly the most widely used method in this regard [1-4]. Indeed, synthetic routes to numerous molecules with cyclic olefin motifs (including a plethora of natural products) contain an RCM reaction as a key step [1]. However, there are some problems associated with the construction of large-ring alkenes by RCM. Macrocycle formation by RCM generally requires high dilution conditions in order to minimise competing intermolecular reactions, which may be costly and result in the generation of large quantities of waste [5]. In addition, RCM-based macrocycle formations are mainly entropically driven and large enthalpic barriers are very difficult to overcome [6, 7]. Therefore, the formation of highly strained products is problematic [8]. In addition, some RCM catalysts can be costly to purchase, somewhat laborious to prepare, or difficult to handle. From the perspective of bioactivity, perhaps the most significant drawback associated with generating large-ring alkenes by RCM is that control of the stereochemistry of the resulting olefin is problematic. Typically, RCM reactions to form medium/large rings from alkenes have tended to give mixtures of the (E)- and (Z)-configured cyclic olefins

if standard reaction systems are used and it is often difficult to predict a priori what the major stereoisomer will be [1, 2, 6, 9-14]. As the stereochemical identity of the alkene can be critical to the biological activities of such molecules, such mixtures may be undesirable and it is often the case that the isomers are very difficult to separate [2, 14]. Achieving high (Z )-selectivity in the formation of large rings by RCM involving two unhindered alkenes is known to be especially challenging; the kinetically generated (Z)-alkene can often readily undergo isomerisation to the (E)-isomer, thus eroding stereochemical purity [1, 2]. There has been considerable interest in the development of strategies that address the capriciousness of stereoselectivity of RCM reactions between alkenes. Recent years have witnessed major advances in this regard; several elegant approaches based around either altering substrate structure [13, 14] or catalyst structure [1, 2] in order to generate the desired alkene stereoselectively have been reported. These approaches are yet to find widespread application and there are specific drawbacks associated with each of them (e.g., the necessity for additional synthetic manipulations in the preparation of substrates or the modification of ringclosed products [2]) not to mention the aforementioned issues associated with RCM in general (e.g., catalyst cost and preparation difficulties and the general need for relatively high-dilution reaction conditions). Thus, the exploration of alternative, non-RCM-based strategies for the stereoselective synthesis of alkene-containing large-ring systems is clearly warranted, with potentially broad applications in target-oriented synthesis and also diversity-oriented synthesis [15], where controlled access to a diverse range of such compounds would provide much-needed further insight into the functional capabilities of this class of molecules and allow access to underexplored regions of chemical space. New approaches that allow for the highly stereoselective synthesis of (Z )-alkene containing large-ring systems would be especially valuable.

Synthesis of alkene-containing macrocyclic ring systems by organocuprate oxidation 44

FIGURE 1. Some examples of biologically active compounds containing macrocyclic alkenes.

Within our own group we have developed methods for carbon-carbon bond formation by the oxidative coupling of organocuprates readily generated from halide-substituted

SCQ_12_05.qxp_01 12/03/14 09:56 Página 45

substrates (figure 2) [16-22]. These coupling protocols utilize the following general sequence: halogen–metal exchange (iodine–magnesium, bromine–zinc, iodine-lithium or bromine-lithium); copper salt mediated transmetallation to form an intermediate organocuprate; and finally, organocuprate oxidation and carbon-carbon bond formation [18]. These chemistries have been successfully used to affect the intermolecular homocoupling of aryl, heteroaryl, benzylic and alkenyl halides. In addition, this methodology has also been used for the synthesis of sterically hindered functionalised biaryls, including highly-strained medium-ring-containing biaryls, by the intramolecular coupling of aryl organocuprates generated from aryl halides [18]. We thus envisaged that our organocuprate-based coupling methodologies could be applied to the synthesis of macrocyclic olefinic species (figure 3). It was anticipated that such scaffolds could be generated by the intramolecular coupling of aryl-vinyl cuprates 2 (accessed from substrates 3 containing both an aryl halide and vinyl halide) or vinyl-alkyl cuprates 4 (accessed from substrates 5 containing both a vinyl halide and an alkyl halide). Several features of this new proposed strategy towards cyclic olefin species are worthy of note. Unlike RCM, no expensive catalysts or additives would be required in the carbon-carbon bond-forming step. In our studies on intramolecular coupling to form biaryls it was found that high-

FIGURE 2. (A) An overview of previous work carried out within the group on intermolecular homocoupling and the synthesis of biaryl-containing medium-ring systems by organocuprate oxidation. Organolithium, organomagnesium or organozinc formation is followed by transmetallation to form the corresponding organocuprate. Oxidation then furnishes the ring-closed product. The oxidant 1 was developed within the group for use in these reactions [18]. Oxidant 1 and oxidant-derived by-products could be removed from the relatively non-polar organic reaction products by an aqueous wash during the work-up or by passage through silica gel. The precise mechanistic details of this process are yet to be fully delineated [18]. The initial organocuprate species is thought to contain a copper (I) atom, which is bonded linearly. Subsequent oxidation then generates a high-energy copper (II) intermediate which reductively eliminates to form the C–C bond and regenerate copper (0). The structures of the organometallic reagents and intermediates are simplified as they are most likely to be oligomeric in solution [18]. Zn* = Rieke zinc; (B) Some examples of compounds formed using our copper-based methods [16-11]. The C–C bonds formed by oxidative organocuprate coupling are highlighted in red.

FIGURE 3. New proposed strategy for the synthesis of macrocyclic alkenes using our copper-based methods.

dilution conditions were not required; it was anticipated that this would also be the case for the formation of cyclic olefins using this approach [18]. Furthermore, on the basis of our previous studies it was anticipated that the double bond geometry of any cyclisation precursor would be retained in the cyclised product, i.e., no scrambling of double bond geometry would occur [16-22]. Conceivably therefore, both (E )and (Z)-configured cyclic olefins, 6 and 7 respectively, could be generated with high levels of stereochemical purity from the corresponding geometrically defined halide precursors. Herein we describe our progress thus far towards the development of this new strategy for the stereoselective synthesis of alkene-containing macrocyclic ring systems, and present proof-of-concept work that demonstrates the feasibility of this approach [23]. As a proof-of-principle we decided to initially target the synthesis of (Z )-8, a 12-membered benzo-fused ring system containing a (Z )-alkene, by the cyclisation of compound (Z )-9 (figure 4). Benzo-fused unsaturated macrocyclic ring motifs are found in numerous biologically interesting molecules;

45 FIGURE 4. Initial retrosynthetic strategy towards the synthesis of (Z )-8.

SCQ_12_05.qxp_01 12/03/14 09:56 PĂĄgina 46

12-membered lactone derivatives occur in a wide range of natural product classes, including the benzolactone enamides [24] and the resorcyclic acid-type macrolides [25]. Despite the interesting biological properties associated with 12-membered benzo-fused unsaturated lactones, compounds containing the equivalent non-lactone ring systems (i.e., rings lacking the carbonyl functionality) are relatively scarce; examples with (Z)-configured olefins are particularly rare. Consequently, compounds containing this ring system are under-represented in current small molecules libraries. Methods to access compounds containing this structural core are therefore clearly of value in terms of accessing underexplored chemical space and probing the biological usefulness of a structural motif that has thus far largely escaped the attention of man, and perhaps even nature [26]. We envisaged that cyclisation substrate (Z)-9 could be generated by the coupling of (Z)-configured vinyl alcohol 10 with commercially available 2-bromobenzyliodide (11). It was anticipated that 10 in turn could be synthesised from 7-octyn-1-ol (12). 7-octyn-1-ol (12) was readily prepared from 3-octyn-1-ol (13) by treatment with sodium hydride and ethylene-1,2-diamine (figure 5) [27]. This â&#x20AC;&#x153;contrathermodynamicâ&#x20AC;? migration of the triple bond from the internal position to the terminus of the alkyl chain is believed to proceed through a sequence of 1,3-proton transfers between acetylenes and allenes affected by the sodium amide base that is generated in situ [27-30]. With the terminal alkyne 12 in hand, we were ready to attempt its conversion to the desired (Z)-iodo alkene (Z)-10. Takami and co-workers have reported a procedure for the trans-hydrometallation of alkynes by a combination of indium (III) trichloride and diisobutylaluminium hydride (DIBAL), which provides a one-pot method for the synthesis of (Z)-iodo

alkenes with very high stereoselectivity [31]. Reaction of 7-octyn-1-ol (12) under these conditions led to the generation of the desired compound (Z )-10. 1H NMR analysis of the crude product material indicated that the reaction had proceeded with good stereoselectivity (approx. 25:1 (Z ):(E)). Deprotonation of (Z )-10 with sodium hydride and treatment with 11 led to a mixture of the desired product (Z )-9, unreacted 11 and alkynyl derivative 14, which presumably results from basemediated elimination of the vinyl moiety. Unfortunately, it proved impossible to isolate an analytically pure sample of (Z )-9 by column chromatography on silica from this mixture. A second route to (Z )-9 was envisaged which involved coupling of alkynyl alcohol 12 with 2-iodobenzyl bromide (11), followed by conversion of the terminal alkyne into the desired (Z )-iodo alkene (figure 6). Compound 14 was readily generated from 12 in good yield (figure 7). Unfortunately, the attempted conversion of alkyne 14 into the desired iodo alkene (Z )-9 by application of the indium (III) chloride-based conditions of Takami et al. again proved problematic; (Z )-9 was found to co-elute with residual starting material on silica gel, precluding its purification by column chromatography. Given these difficulties, it was decided to introduce the desired vinyl iodide functionality by an alternative means. Thus a third synthetic route to cyclisation substrate (Z )-9 was examined (figure 7). Silver-nitrate catalysed iodination of terminal alkyne 14 with N-iodosuccinimide produced iodoalkyne 15 in an excellent yield [32]. Dicyclohexyl borane reduction of 15 furnished the desired vinyl iodide (Z)-9 in a modest yield, but with an excellent geometrical selectivity (approx. 20:1 (Z):(E) by 1H NMR analysis of the crude product material) [33]. With substrate (Z)-9 in hand we were ready to attempt the key organocuprate oxidative intramolecular carbon-carbon bond forming reaction. Treatment of (Z)-9 with tertiary butyl lithium (tBuLi), followed by transmetallation with copper (I)

FIGURE 5. Attempted synthesis of (Z )-9. DIBAL = diisobutylaluminium hydride; rt = room temperature.

FIGURE 6. Revised retrosynthetic strategy towards the synthesis of (Z )-9.

SCQ_12_05.qxp_01 12/03/14 09:56 Página 47

FIGURE 8. Synthesis of target macrocyclic olefin (Z )-8. rt = room temperature.

FIGURE 7. Successful synthesis and isolation of cyclisation substrate (Z )-9. cat = catalytic amount; rt = room temperature.

bromide dimethyl sulfide complex (CuBr.SMe2) and subsequent intramolecular cuprate oxidation furnished the desired product (Z )-8 in a relatively low isolated yield after purification (figure 8).* Crucially however, there was no evidence in the 1H NMR of the crude product mixture for any (E) di-substituted alkene-containing products. Lithium-halogen exchange is known to proceed with retention of configuration at vinyl halides [34, 35]. It can therefore be inferred that the oxidative coupling step also proceeds with retention of configuration at the vinyl position. The only other identifiable component of the crude reaction mixture was de-iodinated starting material. This presumably resulted from a double halogen-lithium exchange followed by protonation (upon work-up or due to adventitious water present in the reaction

* Experimental procedure for the synthesis of (Z )-8: A three-neck flask fitted with a nitrogen inlet was flame-dried for 2 min under high vacuum and then flushed with nitrogen. A solution of (Z )-9 (548.1 mg, 1.17 mmol, 1.0. equiv) in anhydrous THF (20 cm3) was added and cooled to −78 °C. tBuLi (1.7 M solution in pentane, 4.91 mmol, 2.90 cm3, 4.2 equiv) was added drop-wise. During addition the solution turned a bright yellow colour. The solution was stirred at −78 °C for 1 hr and the colour was observed to change to a dull-orange. An additional three-neck flask was flame-dried under vacuum for 2 min, charged with copper (I) bromide-dimethyl sulphide complex (0.361 g, 1.76 mmol, 1.5 equiv), evacuated, flushed with nitrogen and cooled to −50 °C. The organolithium solution was transferred by cannula onto the copper (I) bromide-dimethyl sulphide complex at −50 °C and stirred at this temperature for 2 hr, forming a dull-green suspension. A solution of oxidant 1 (0.86 g, 2.93 mmol, 2.5 equiv) in anhydrous THF (15 cm3) cooled to −50 °C was added by cannula to form a deep-red coloured solution which was stirred at −50 °C for 30 min, whereupon the cooling bath was removed and the solution stirred for a further 2 hours. The solution was the filtered through a small pad of silica, eluting with 1:1 EtOAc: petroleum ether (30:40). The filtrate was concentrated in vacuo. The crude material was purified column chromatography (SiO2; 9.9:0.1 petroleum ether (30:40): ethyl acetate) to yield (Z )-8 as a colourless oil (60 mg, 0.28 mmol, 25%). Spectroscopic data: max (neat)/cm-1 2922 m, 2853 m (CH ether) 1644 w (C=C); H (500 MHz; d6 DMSO, 393.0 K) 7.33-7.22 (3H, m, aryl CH), 7.12 (1H, d, J 7.0 Hz, aryl CH), 6.60 (1H, d, J 11.5 Hz, CCHCHCH2), 5.63 (1H, dt, J 11.5 Hz, 7.5 Hz, CCHCHCH2), 4.42 (2H, s, CH2OCH2CH2), 3.36-3.34 (2H, m, OCH2CH2), 2.18-2.14 (2H, m, CCHCHCH2), 1.41-1.34 (4H, m, CH2 groups), 1.26-1.21 (2H, m, CH2 group), 1.15-1.09 (2H, m, CH2 group); C (125 MHz; CDCl3) 138.5 (C), 136.5 (C), 133.3 (CH=CHCH2), 130.6 (aryl CH), 130.4 (aryl CH), 129.0 (CH=CHCH2), 127.7 (aryl CH), 126.3 (aryl CH), 71.8 (CH2OCH2CH2), 67.3 (CH2OCH2CH2), 28.2 (CH2), 27.2 (CH2), 26.6 (CH2), 25.5 (CH2), 23.8 (CH2); HRMS (ESI+) m/z found [M+H]+ 217.1600, C15H21O+ required 217.1592.

vessel). This proved difficult to separate from the desired product (Z)-8 by column chromatography on silica gel; it is conceivable that an alternative purification method may be more suitable in this regard and thus provide the desired compound in a higher isolated yield. Interestingly, both the 1H and 13C NMR spectra of (Z)-8 are temperature dependent. In both cases, there are broad peaks that resolve when the spectra are obtained under high-temperature conditions. This suggests that there are several similar energy conformations of the 12-membered ring that interconvert at a rate comparable to the NMR timescale in solution at room temperature. The conformational flexibility of this scaffold may have an important influence upon the biological properties of any compound containing it. Indeed, the interesting biological activities displayed by macrocyclic compounds has generally been attributed to their ability to represent a compromise between structural pre-organisation and conformational flexibility [36, 37]. This is the first reported synthesis of (Z)-8. However, it is illustrative to compare the substrate concentration used in the synthesis of this compound (0.06 M) with that reported in

FIGURE 9. Comparison of the substrate concentrations used in the synthesis of 12-membered benzo-fused olefin-containing ring systems (Z )-8 (this work) and (E )-16 [25].

SCQ_12_05.qxp_01 12/03/14 09:56 Página 48

the literature for the synthesis of structurally related 12-membered benzo-fused lactone ring system 16 generated by palladium-mediated ring-closure of acyclic precursor 17 (figure 9) [25]. Although a direct quantitative comparison is not appropriate, the palladium-mediated cyclisation required significantly more dilute reaction conditions and furnished the cyclised product with a yield comparable to that obtained in this study.

Conclusion In conclusion, we have proposed a novel strategy for the stereoselective synthesis of alkene-containing macrocyclic ring systems from geometrically defined alkenyl halide derivatives by intramolecular oxidative organocuprate coupling. These biologically interesting scaffolds are typically difficult to access in a stereoselective fashion using traditional methods, highlighting the value of novel protocols for their synthesis. This new strategy potentially offers a number of advantages over more standard cyclisation routes towards these ring systems. Expensive catalysts should not be needed and high dilution conditions should not be required. There are a variety of methods to prepare geometrically-defined alkenyl halides and no scrambling of double bond geometries is expected during cyclisation. Thus, the overall strategy should allow highly stereoselective access to both (E)- and (Z)-configured macrocyclic olefins in a completely predictable fashion. Proof-of-concept work demonstrated the feasibility of this approach; a 12-membered (Z)-configured cyclic olefin was accessed with a high level of geometrical purity without recourse to the use of high dilution conditions. Clearly, further optimisation of the key cyclisation step is required and the scope of the methodology needs to be examined fully. Nevertheless, the work described herein provides a validation of our new strategy for accessing macrocyclic olefins and represents an exciting platform for further studies, the results of which will be reported in due course.

References

[1] WANG, C.; YU, M.; KYLE, A. F.; JAKUBEC, P.; DIXON, D. J.; SCHROCK, R. R.; HOVEYDA, A. H. Chem. Eur. J., No. 19 (2013), p. 2726-2740. [2] YU, M.; WANG, C.; KYLE, A. F.; JAKUBEC, P.; DIXON, D. J.; SCHROCK, R. R.; HOVEYDA, A. H. Nature, No. 479 (2011), p. 88-93.

[3] HOVEYDA, A. H.; ZHUGRALIN, A. R. Nature, No. 450 (2007), p. 243251. [4] GRADILLAS, A.; PÉREZ-CASTELLS, J. Angew. Chem., Int. Ed., No. 45 (2006), p. 6086-6101. [5] PENTZER, E. B.; GADZIKWA, T.; NGUYEN, S. T. Org. Lett., No. 10 (2008), p. 5613-5615. [6] FURSTNER, A. Angew. Chem., Int. Ed., 39 (2000), p. 3012-3043. [7] FURSTNER, A.; LANGEMANN, K. Synthesis., w/o No. (1997), p. 792803. [8] FURSTNER, A.; GRELA, K. Angew. Chem., Int. Ed., No. 39 (2000), p. 1234-1236. [9] CHEMLER, S. R.; DANISHEFSKY, S. J. Org. Lett., No. 2 (2000), p. 2695-2698. [10] FURSTNER, A.; RADKOWSKI, K.; WIRTZ, C.; GODDARD, R.; LEHMANN, C. W.; MYNOTT, R. J. Am. Chem. Soc., No. 124 (2002), p. 7061-7069. [11] FURSTNER, A.; MULLER, T. Synlett., w/o No. (1997), p. 10101012. [12] FURSTNER, A.; THIEL, O. R.; KINDLER, N.; BARTKOWSKA, B. J. Org. Chem., No. 65 (2000), p. 7990-7995. [13] WANG, Y. K.; JIMÉNEZ, M.; HANSEN, A. S.; RAIBER, E. A.; SCHREIBER, S. L.; YOUNG, D. W. J. Am. Chem. Soc., No. 133 (2011), p. 9196-9199. [14] WANG, Y.; JIMÉNEZ, M.; SHEEHAN, P.; ZHONG, C.; HUNG, A. W.; TAM, C. P.; YOUNG, D. W. Org. Lett., No. 15 (2013), p. 1218-1221. [15] For recent reviews of diversity-oriented synthesis see: a) GALLOWAY, W. R. J. D.; SPRING, D. R. Div. Orient. Synth., No. 1 (2013), p. 21-28; b) SCHREIBER, S. L. Nature, No. 457 (2009), p. 153; c) GALLOWAY, W. R. J. D.; ISIDRO-LLOBET, A.; SPRING, D. R. Nature Commun., No. 1 (2010), p. 80. [16] SU, X. B.; FOX, D. J.; BLACKWELL, D. T.; TANAKA, K.; SPRING, D. R. Chem. Commun., w/o No. (2006), p. 3883-3885. [17] SU, X. B.; SURRY, D. S.; SPANDL, R. J.; SPRING, D. R. Org. Lett., No. 10 (2008), p. 2593-2596. [18] SU, X. B.; THOMAS, G. L.; GALLOWAY, W. R. J. D.; SURRY, D. S.; SPANDL, R. J.; SPRING, D. R. Synthesis., w/o No. (2009), p. 38803896. [19] SURRY, D. S.; Fox, D. J.; MACDONALD, S. J. F.; SPRING, D. R. Chem. Commun., w/o No. (2005), p. 2589-2590. [20] SURRY, D. S.; SPRING, D. R. Chem. Soc. Rev., No. 35 (2006), p. 218-225. [21] SURRY, D. S.; SU, X. B.; FOX, D. J.; FRANCKEVICIUS, V.; MACDONALD, S. J. F.; SPRING, D. R. Angew. Chem., Int. Ed., No. 44 (2005), p. 1870-1873. [22] AVES, S. J.; PIKE, K. G.; SPRING, D. R. Synlett., w/o No. (2010), p. 2839-2842. [23] This work is taken from GALLOWAY, W. R. J. D. Ph.D. thesis. Cambridge: University of Cambridge, 2004.

SCQ_12_05.qxp_01 12/03/14 09:56 Página 49

[24] MOLANDER, G. A.; DEHMEL, F. J. Am. Chem. Soc., No. 126 (2004), p. 10313-10318. [25] KALIVRETENOS, A.; STILLE, J. K.; HEGEDUS, L. S. J. Org. Chem., No. 56 (1991), p. 2883-2894. [26] GALLOWAY, W. R. J. D.; SPRING, D. R. Exp. Opin. Drug Discov., No. 4 (2009), p. 467-472. [27] DENMARK, S. E.; YANG, S. M. J. Am. Chem. Soc., No. 124 (2002), p. 2102-2103. [28] ABRAMS, S. R.; NUCCIARONE, D. D.; STECK, W. F. Can. J. Chem., No. 61 (1983), p. 1073-1076. [29] ABRAMS, S. R.; SHAW, A. C. J. Org. Chem., No. 52 (1987), p. 1835-1839. [30] BROWN, C. A.; YAMASHITA, A. J. Am. Chem. Soc., No. 97 (1975), p. 891-892. [31] TAKAMI, K.; YORIMITSU, H.; OSHIMA, K. Org. Lett., No. 4 (2002), p. 2993-2995.

[32] HOFMEISTER, H.; ANNEN, K.; LAURENT, H.; WIECHERT, R. Angew. Chem., Int. Ed., No. 23 (1984), p. 727-729. [33] BROWN, H. C.; BLUE, C. D.; NELSON, D. J.; BHAT, N. G. J. Org. Chem., No. 54 (1989), p. 6064-6067. [34] JONES, K.; STOREY, J. M. D. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1., w/o No. (2000), p. 769-774. [35] NEUMANN, H.; SEEBACH, D. Tetrahedron. Lett., No. 17 (1976), p. 4839-4842. [36] O’CONNELL, K. M.; BECKMANN, H. S.; LARAIA, L.; HORSLEY, H. T.; BENDER, A.; VENKITARAMAN, A. R.; SPRING, D. R. Org. Biomol. Chem., No. 10 (2012), p. 7545-7551. [37] WESSJOHANN, L. A.; RUIJTER, E.; GARCÍA-RIVERA, D.; BRANDT, W. Mol. Divers., No. 9 (2005), p. 171-186.

Dr David Spring is currently a Reader at the University of Cambridge within the Chemistry Department and a Fellow of Trinity College. He gained his BA (Hons.) and MA in Chemistry from the University of Oxford, where he also achieved his D. Phil for work on the proposed biosynthesis of the manzamine alkaloids under the supervision of Sir Jack Baldwin. He then moved to Harvard University to work with Stuart Schreiber as a Wellcome Trust Postdoctoral Fellow and Fulbright Scholar, after which he joined the faculty at the University of Cambridge. Dr Spring’s research programme is focused on diversity-oriented synthesis and the use of small molecules to probe biological processes. Dr Warren Galloway is currently a postdoctoral research assistant for Dr David Spring and a Fellow of Pembroke College. He attended the University of Cambridge for his undergraduate chemistry degree and stayed at Cambridge for his PhD studies under the supervision of Dr David Spring, where he worked on the development of strategies for diversity-oriented synthesis. Dr Galloway’s current research involves the design and synthesis of small-molecule modulators of biological processes.

SCQ_12_06.qxp_01 12/03/14 09:56 Página 50

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 12 (2013), p. 50-54 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

DOI: 10.2436/20.2003.01.49

ISSN: 2013-9853 (ed. electrònica) ISSN: 1576-8961 (ed. impresa) http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Funcionalització catalítica d’olefines mitjançant superàcids de Lewis Catalytic functionalization of olefins using Lewis superacids Elisabet Duñach Masjoan Universitat de Niça Sophia Antipolis. Institut de Química de Niça

Resum: Mitjançant la utilització de quantitats catalítiques de superàcids de Lewis, s’han desenvolupat diverses reaccions de formació d’enllaços carboni–carboni, carboni–oxigen i carboni–sofre en olefines no conjugades. Es presenten també aplicacions en l’àmbit de les fragàncies. Paraules clau: Olefines, àcids de Lewis, catàlisi, fragàncies, formació d’enllaços C–C.

Abstract: Various reactions involving the functionalization of non-activated olefins catalysed by Lewis superacids have been developed, leading to the formation of carbon-carbon, carbon-oxygen and carbon-sulphur bonds. Applications in the synthesis of fragrance compounds are presented. Keywords: Olefins, Lewis acids, catalysis, fragrances, C-C bond formation.

Introducció

a recerca de nous mètodes catalítics de síntesi orgànica respectuosos amb el medi ambient és un camp de considerable impacte per a la societat i per al sector industrial i de la recerca. Aquests darrers anys, els importants avenços obtinguts en la catàlisi mitjançant àcids de Lewis de tipus triflat metàl·lic han permès proposar nous processos catalítics, així com transformar en catalítics processos que abans eren estequiomètrics [1]. El nostre grup ha desenvolupat noves preparacions de triflats (M+ −OTf o M+ CF3SO3−) i triflimidurs (M+ −NTf2 o M+ (CF3SO2)2N−) metàl·lics de forma anhidre [2]. Aquests derivats ofereixen una acidesa de Lewis força superior, comparada amb els àcids de Lewis clàssics [3], i poden ésser considerats superàcids de Lewis, ja que són derivats de superàcids pròtics, com són l’àcid tríflic (HOTf) o l’àcid triflimídic (HNTf2). Un superàcid pot ésser definit com un compost pròtic que presenta una acidesa superior a la de l’àcid sulfúric pur [4]. El gran efecte inductiu del grup triflil (CF3SO2) d’aquestes sals comporta una càrrega positiva específicament accentuada sobre el centre metàl·lic. A més de l’acidesa accentuada, els anions triflat i triflimidur són molt poc nucleòfils i la majoria dels triflats i triflimidurs metàl·lics són estables en aigua i poden ésser reciclats [5]. Aquestes noves famílies de catalitzadors han donat lloc a noves reaccions, sovint inesperades, i llur potencial encara està per explorar [3].

Correspondència: Elisabet Duñach Masjoan Université de Nice Sophia Antipolis. Institut de Chimie de Nice, CNRS (UMR 7272) Parc Valrose. 06108 Nice CEDEX 2, France Tel.: +33 (0) 492 076 142 A/e: dunach@unice.fr

Formació catalítica d’enllaços C–O amb olefines L’addició d’alcohols a dobles enllaços no conjugats per derivats metàl·lics de manera catalítica es va descriure per primera vegada el 2004 [6] emprant complexos de Pt(II). Aquesta hidroalcoxilació intramolecular de dobles enllaços aïllats s’ha pogut realitzar de manera selectiva i catalítica amb triflats de Sn(IV) i de Al(III) (figura 1) [7]. Els estudis mecanístics i teòrics de la reacció de cicloisomerització d’alcohols insaturats indiquen una forta acidificació del grup hidroxil per coordinació amb el centre metàl·lic del triflat. S’han dut a terme aplicacions a la síntesi de l’òxid de rosa [8] i a altres derivats del tipus èter i èster cíclics, d’interès en el camp de la perfumeria (figura 2) [9]. Els tests olfactius han estat realitzats principalment per l’empresa Mane & Fils (Grasse, França) i alguns dels compostos, com ara una lactona que presenta una forta nota de nou fresca, han estat patentats [10].

Formació catalítica d’enllaços C–S amb olefines Els processos d’incorporació de tiols i tioàcids a dobles enllaços es fa generalment per via radicalària amb la formació de

FIGURA 1. Ciclació catalítica d’alcohols insaturats per Al(OTf)3.

SCQ_12_06.qxp_01 12/03/14 09:56 Página 51

Formació catalítica d’enllaços C–C amb olefines i poliolefines Diversos grups han examinat la ciclació de diens i d’enins-1,6 amb complexos de metalls de transició diversos (com ara Pd, Pt, Rh i Au) [14], però els diens corresponents són menys reactius i donen majoritàriament lloc a estructures ciclopentàniques [14e, 15]. Hem desenvolupat una nova ciclació de diens-1,6 fortament substituïts catalitzada per Sn(NTf2)4 com a superàcid de Lewis, que permet la síntesi d’estructures monocícliques o bicícliques originals del tipus gem-dimetilciclohexà (figura 5) [16]. FIGURA 2. Avaluació olfactiva d’alguns èters cíclics preparats.

productes de tipus anti-Markovnikov [11]. Hem trobat que la utilització de triflat d’In(III) com a catalitzador (1-5 mol %) permet la tioalcoxilació selectiva i eficaç de dobles enllaços amb una regioselectivitat inversa, del tipus Markovnikov (figura 3) [12]. Aquesta reactivitat ha permès sintetitzar nous compostos menys accessibles i s’ha aplicat, per exemple, a la preparació de derivats del camfè, de manera que es limita el reordenament clàssic del terpè a l’esquelet isobornil [13].

FIGURA 5. Exemple de ciclació d’un diè-1,6.

Aquests esquelets presenten analogies estructurals amb les famílies de les ionones, les damascones i les irones, totes elles molt apreciades en perfumeria (figura 6).

FIGURA 3. Síntesi de derivats del camfè.

S’han avaluat olfactivament diversos tiols, tioèters i tioèsters, tal com mostren els exemples de la figura 4.

FIGURA 6. Estructura de les ionones, les damascones i les irones amb un esquelet gem-dimetilciclohexà.

En la figura 7 es presenten les principals notes olfactives de derivats ciclohexànics obtinguts segons l’equació de la figura 5 i després de transformacions dels grups funcionals.

FIGURA 4. Propietats olfactives d’alguns tiols, tioèters i tioacetats.

FIGURA 7. Avaluació olfactiva d’estructures de tipus gem-dimetilciclohexà.

SCQ_12_06.qxp_01 12/03/14 09:56 Página 52

FIGURA 8. Doble ciclació d’un triè catalitzada per triflat de Bi(III).

Recentment s’ha estudiat la possibilitat de realitzar reaccions en cascada en el cas de poliolefines mostrant el primer exemple catalític de l’esmentat procés, que troba el seu paral·lelisme en la biosíntesi de terpens cíclics. En aquest cas, el triflat de Bi(III) s’ha mostrat com el catalitzador més eficaç. La figura 8 presenta la doble ciclació d’un triè amb una reordenació estructural, que utilitza només un 5 % de Bi(OTf)3 [17]. Des d’un punt de vista mecanístic, les ciclacions desenvolupades s’expliquen per processos de tipus carbocatiònic, iniciats per l’activació de l’olefina més substituïda en presència del superàcid de Lewis [18]. La primera olefina activada pel centre metàl·lic esdevé una entitat electròfila i la següent desenvolupa el rol de nucleòfil.

Formació catalítica d’enllaços C–C amb derivats aromàtics Quan el nucleòfil és un anell aromàtic, s’ha posat en evidència que les reaccions d’acoblament amb olefines també poden ésser catalítiques quan s’utilitzen determinats superàcids de Lewis. Així, es poden desenvolupar processos catalítics del tipus Friedel-Crafts amb un 5 % de triflat de Bi(III) amb dobles enllaços, en processos de monociclació i també de policiclació (figura 9) [19].

FIGURA 10. Hidroarilació d’al·lens i doble ciclació.

Recentment també s’ha estudiat la hidroarilació d’al·lens. Fins a l’actualitat només s’havia descrit en presència de catalitzadors de Au(I) i Pt(II) amb arens rics en electrons [20]. Els superàcids de Lewis i, particularment, el triflat de bismut han permès les ciclacions amb grups fenil sense substitució per grups activadors [21]. S’han obtingut derivats carbocíclics, de cromans i d’heterocicles nitrogenats, tal com mostra l’exemple de la figura 10. En condicions suaus s’obté una sola ciclació, i s’han sintetitzat estructures tricícliques per una doble ciclació d’aril-al·lens en una sola etapa augmentant la temperatura de la reacció. En el cas de fenols i d’acetats d’al·lil, s’ha observat una al·lilació preferent en posició orto- del nucli aromàtic, seguida d’una hidroalcoxilació, en un procés tàndem catalitzat per triflat de In(III) (figura 11) [22]. Utilitzant només un 1 mol % de catalitzador, s’ha descrit l’extensió a nombrosos derivats i, en particular, a la síntesi de la vitamina E.

En aquestes reaccions, l’anell aromàtic no necessita ser activat, contràriament al que succeeix amb molts exemples de reaccions de Friedel-Crafts estequiomètriques. L’avaluació olfactiva d’alguns dels derivats bicíclics preparats per hidroarilació mostra, generalment, notes de tipus floral i de fruita.

FIGURA 11. Al·lilació i ciclació de derivats del fenol.

FIGURA 9. Reaccions catalítiques del tipus Friedel-Crafts.

FIGURA 12. Notes olfactives de derivats de cromans.

SCQ_12_06.qxp_01 12/03/14 09:56 Página 53

Aquesta metodologia dóna accés a compostos de la família dels cromans, alguns dels quals presenten interessants notes olfactives (figura 12).

activitat olfactiva, tot endinsant-se en el camp de les interaccions entre els odorants i els receptors olfactius [25].

Agraïments Escales d’acidesa de superàcids de Lewis Els diversos processos examinats indiquen que per a cada reacció hi ha un balanç específic que cal tenir en compte entre la naturalesa del catalitzador i la del substrat. Perquè la reacció sigui eficaç, es necessita una interacció forta entre el centre metàl·lic i el grup funcional a activar. Seguint les nocions generals de les interaccions amb un àcid de Lewis, s’observa que un superàcid més «dur», com ara Al(OTf)3, serà més adient per a l’activació de grups –OH i que altres àcids més «tous», com ara In(OTf)3, seran més eficaços per a la formació d’enllaços C–S. Per a la formació d’enllaços C–C entre diens o per a hidroarilacions, Sn(NTf2)4 o Bi(OTf)3 sembla que són els més eficaços. Per fer una previsió més racional de quin ha de ser el millor catalitzador per a un procés determinat, pot ser d’interès disposar d’una escala d’acidesa de superàcids de Lewis. S’han dut a terme assajos preliminars en aquesta direcció utilitzant l’espectrometria de masses amb ionització per electroesprai (ESI) [23], amb la finalitat de recollir dades sobre les interaccions relatives entre els centres metàl·lics i els diversos grups funcionals. La possibilitat de formació competitiva d’adductes entre dos substrats diferents que puguin actuar sobre un mateix centre metàl·lic permet disposar d’informació sobre la selectivitat de la coordinació i també quantificar les interaccions en la perspectiva de definir escales relatives d’acidesa i de basicitat [24].

Conclusions i perspectives de futur La utilització de superàcids de Lewis permet dur a terme, de manera selectiva i catalítica, una varietat de reaccions d’acoblament, en particular, involucrant dobles enllaços no activats en processos de ciclació regiocontrolats. La vessant asimètrica amb aquests catalitzadors encara està per desenvolupar. Les diverses aplicacions en el camp dels compostos amb activitat olfactiva són un exemple del potencial existent per trobar noves molècules odorants i per preveure estudis d’estructura–

L’autora vol agrair a totes les persones col·laboradores que han participat en aquest treball i que se citen en les referències. També s’agraeix el suport econòmic del Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), de la Universitat de Niça i de l’Agence Nationale de la Recherche (França) (projecte ANR-07-CP2D-Casal-04-01).

Referències [1] a) AKIYAMA, T. Chem. Rev., núm. 107 (2007), p. 5744. b) KOBAYASHI, S.; SUGIURA, M.; KITAGAWA, H.; LAM, W. W. L. Chem. Rev., núm. 102 (2002), p. 2227. [2] a) DUÑACH, E.; ANTONIOTTI, S. Chem. Commun., s. núm. (2008), p. 993. b) FAVIER, I.; DUÑACH, E. Tetrahedron Lett., núm. 44 (2003), p. 2031. c) LEGRAVE, N.; COUHERT, A.; DESMURS, J. R.; DUÑACH, E.; OLIVERO, S. Eur. J. Org. Chem., s. núm. (2012), p. 901. d) DESMURS, J. R.; DUÑACH, E.; OLIVERO, S.; ANTONIOTTI, S. PCT International Application. WO 2012010752 A1, 2012. [3] a) ANTONIOTTI, S.; DALLA, V.; DUÑACH, E. Angew. Chem. Int. Ed., núm. 49 (2010), p. 7860. b) ANTONIOTTI, S.; POULAIN-MARTINI, S.; DUÑACH, E. Synlett., núm. 20 (2010), p. 2973. [4] a) OLAH, G. A.; SURYA PRAKASH, G. K.; SOMMER, J. Superacids. Nova York: Wiley: Interscience, 1985. b) GILLESPIE, R. J.; PEEL, T. E. Adv. Phys. Org. Chem., núm. 9 (1971), p. 1. [5] KOBAYASHI, S.; HACHIYA, I. J. Org. Chem., núm. 59 (1994), p. 3590. [6] QIAN, H.; HAN, X.; WIDENHOFER, R. A. J. Am. Chem. Soc., núm. 126 (2004), p. 9536. [7] a) COULOMBEL, L.; FAVIER, I.; DUÑACH, E. Chem. Commun., s. núm. (2005), p. 2286. b) COULOMBEL, L.; RAJZMANN, M.; PONS, J. M.; OLIVERO, S.; DUÑACH, E. Chem. Eur. J., núm. 24 (2006), p. 6356. [8] COULOMBEL, L.; WEIWER, M.; DUÑACH, E. Eur. J. Org. Chem., s. núm. (2009), p. 5788. [9] COULOMBEL, L.; GRAU, F.; WEIWER, M.; FAVIER, I.; CHAMINADE, X.; HEUMANN, A.; BAYÓN, J. C.; AGUIRRE, P.; DUÑACH, E. Chemistry & Biodiversity, núm. 5 (2008), p. 1070. [10] MANE, J.; CLINET, J. C.; DUÑACH, E.; COULOMBEL, L.; MARIN, C. Patent: FR 2 906 531 A1, 2007. [11] GRIESBAUM, K. Angew. Chem. Int. Ed., núm. 9 (1970), p. 273.

SCQ_12_06.qxp_01 12/03/14 09:56 Página 54

[12] WEIWER, M.; COULOMBEL, L.; DUÑACH, E. Chem. Commun., s. núm. (2006), p. 332. [13] WEIWER, M.; CHAMINADE, X.; DUÑACH, E. Eur. J. Org. Chem., s. núm. (2007), p. 2464. [14] a) OJIMA, I.; TZAMARIOUDAKI, M.; LI, Z.; DONOVAN, R. J. Chem. Rev., núm. 96 (1996), p. 635. b) TROST, B. M. Acc. Chem. Res., núm. 35 (2002), p. 695. c) AUBERT, C.; BUISINE, O.; MALACRIA, M. Chem. Rev., núm. 201 (2002), p. 813. d) WIDENHOFER, R. A. Acc. Chem. Res., núm. 35 (2002), p. 905. e) LLOYD-JONES, G. C. Org. Biomol. Chem., núm. 1 (2003), p. 215. f) SETHOFER, S. G.; MAYER, T.; TOSTE, F. D. J. Am. Chem. Soc., núm. 132 (2010), p. 8276. [15] a) YAMAMOTO, Y. Chem. Rev., núm. 112 (2012), p. 4736. b) LLOYD-JONES, G. C. Org. Biomol. Chem., núm. 1 (2003), p. 215. c) LEMIÈRE, G.; DUÑACH, E. Chem. Eur. J., núm. 19 (2013), p. 3270. [16] GRAU, F.; HEUMANN, A.; DUÑACH, E. Angew. Chem. Int. Ed., núm. 45 (2006), p. 7285. [17] GODEAU, J.; OLIVERO, S.; ANTONIOTTI, S.; DUÑACH, E. Org. Lett., núm. 13 (2011), p. 3320. [18] GODEAU, J.; FONTAINE-VIVE, F.; ANTONIOTTI, S.; DUÑACH, E. Chem. Eur. J., núm. 18 (2012), p. 16815. [19] a) XIE, K.; WANG, S.; LI, P.; LI, X.; YANG, Z.; AN, X.; GUO, C.; TAN, Z. Tetrahedron Lett., núm. 51 (2010), p. 4466. b) CACCIUTTOLO, B.; POULAIN-MARTINI, S.; DUÑACH, E. Eur. J. Org. Chem., s. núm. (2011), p. 3710.

[20] a) MARION, N.; DÍEZ-GONZÁLEZ, S.; FRÉMONT, P. de; NOBLE, A. R.; NOLAN, S. P. Angew. Chem. Int. Ed., núm. 45 (2006), p. 3647. b) TARSELLI, M. A.; GAGNÉ, M. R. J. Org. Chem., núm. 73 (2008), p. 2439. c) WATANABE, T.; OISHI, S.; FUJI, N.; OHNO, H. Org. Lett., núm. 9 (2007), p. 4821. d) MAMANE, V.; HANNEN, P.; FÜRSTNER, A. Chem. Eur. J., núm. 10 (2004), p. 4556. e) MO, J.; LEE, P. H. Org. Lett., núm. 12 (2010), p. 2570. [21] a) LEMIÈRE, G.; CACCIUTTOLO, B.; BELHASSEN, E.; DUÑACH, E. Org. Lett., núm. 14 (2012), p. 2750. [22] VECE, V.; RICCI, J.; MARTINI, S.; NAVA, P.; CARISSAN, Y.; HUMBEL, S.; DUÑACH, E. Eur. J. Org. Chem., s. núm. (2010), p. 6239. [23] a) SANTOS, L. S. (ed.). Reactive intermediates: MS investigations in solution. Weinheim: VCH, 2010. b) LAURENCE, C.; GAL, J. F. Lewis basicity and affinity scales: Data and measurement. Chichester: Wiley, 2010. [24] a) GAL, J. F.; IACOBUCCI, C.; MONFARDINI, I.; MASSI, L.; DUÑACH, E.; OLIVERO, S. J. Phys. Org. Chem., núm. 26 (2013), p. 87. b) MONFARDINI, I.; MASSI, L.; TREMEL, P.; HAUVILLE, A.; OLIVERO, S.; DUÑACH, E.; GAL, J. F. Rapid Commun. Mass Spectrom., núm. 24 (2010), p. 2611. c) MONFARDINI, I.; MASSI, L.; DUÑACH, E.; OLIVERO, S.; GAL, J. F. Chem. Commun., núm. 46 (2010), p. 8472. d) GAL, J. F.; IACOBUCCI, C.; MONFARDINI, I.; MASSI, L.; DUÑACH, E.; OLIVERO, S. J. Am. Mass Spectrom., núm. 23 (2012), p. 2059. [25] GOLEBIOWSKI, J.; TOPIN, J.; CHARLIER, L.; BRIAND, L. Flavour & Fragrance J., núm. 27 (2012), p. 445.

E. Duñach

Elisabet Duñach és doctora en ciències per la Universitat de Barcelona (1981). Després d’una primera estada postdoctoral a la Universitat de Califòrnia a Berkeley (EUA) i d’una segona estada a la Universitat de París XI, a Orsay (França), es va incorporar com a investigadora al Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) a Thiais (Île-de-France) (1985-1991). El 1992 es va traslladar a la Universitat de Niça, on va crear el seu propi grup de recerca. L’any 1996 va ser nomenada directora de recerca i el 2006, directora de primera classe. Des del 2012 és directora del laboratori de l’Institut de Química de Niça. Ha publicat més de dos-cents articles científics i deu patents. Els seus àmbits de recerca són les reaccions d’acoblament emprant tècniques d’electroquímica orgànica, l’estudi de nous mètodes per a la preparació d’àcids borònics i la catàlisi mitjançant superàcids de Lewis. Se li ha atorgat la Medalla Marie Curie de la Société Française de Chimie (2001), el Premi de la Divisió de Química Orgànica de la Société Française de Chimie (2008) i la menció d’excel·lència científica del CNRS (2013). 54

SCQ_12_07.qxp_01 12/03/14 09:57 Página 55

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 12 (2013), p. 55-60 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

DOI: 10.2436/20.2003.01.50

ISSN: 2013-9853 (ed. electrònica) ISSN: 1576-8961 (ed. impresa) http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

ALBA. Synchrotron light source ALBA. Font de llum de sincrotró Miguel Á. G. Aranda CELLS-ALBA Synchrotron

Abstract: ALBA is a third generation synchrotron light source located in Cerdanyola del Vallès. This user-oriented large facility is based on an accelerator system with three main components: linear accelerator, booster and storage ring. Different types of magnetic devices within the storage ring produce photons with energies ranging from UV up to hard X-ray. The first phase, with seven beamlines, became operational in May 2012. Different synchrotron radiation techniques are available including diffraction, spectroscopies and imaging. The project, present status and future perspectives are briefly described. Keywords: Synchrotron, large facilities, analysis, structure.

Resum: ALBA és una font de llum de sincrotró de tercera generació que es troba a Cerdanyola del Vallès. Aquesta gran instal·lació orientada a l’usuari es basa en un sistema d’acceleradors amb tres components principals: l’accelerador lineal, el booster i l’anell d’emmagatzematge. Els diferents tipus de dispositius magnètics dins de l’anell d’emmagatzematge produeixen fotons amb energies que van des de l’ultraviolat fins als raigs X. La primera fase de set línies de llum va entrar en funcionament el maig de 2012. Estan disponibles diferents tècniques de radiació sincrotró, incloses la difracció, l’espectroscòpia i la imatge. Tot seguit es descriu breument el projecte, l’estat actual i les perspectives futures. Paraules clau: Sincrotró, grans instal·lacions, anàlisi, estructura.

Introduction

ynchrotron light emitted by accelerated electrons, first detected in 1946 in the General Electric synchrotron, was used parasitically for decades in high energy physics (HEP) synchrotrons until 1968, when the first dedicated synchrotron, Tantalus, was built [1]. Since then, the number of light sources and their users have markedly increased and their utilisation across different disciplines opens new horizons.

The evolution of the characteristics of synchrotron light sources is usually divided into generations: i) the first generation comprises HEP rings; ii) the second generation is formed by dedicated rings; iii) the third generation includes more advanced rings with straight sections for insertion devices; iv) the third-plus generation comprises rings with magnetic lattices optimised to achieve very low emittances; and v) the fourth generation is formed by linear free electron lasers (FEL), which have the highest brilliance.

Contact address: Miguel Á. G. Aranda CELLS-ALBA Synchrotron Carretera BP 1413, km 3,3. 08290 Cerdanyola del Vallès Tel.: +34 935 924 305 E-mail: g.aranda@cells.es

Synchrotron light emitted in accelerators is remarkable, just as is shown by the properties of the emitted photons, which feature: i) a highly brilliant source, due to the small cross section of the electron beam; ii) a high degree of collimation of radiation; iii) a broad and continuous spectral range from infrared up to hard X-rays; iv) a (partly) coherent nature; v) a high degree of polarisation which can be tuned by variable magnetic fields; and vi ) a pulsed time structure defined by the frequency and length of electron bunches.

ALBA history and description The ALBA project was approved in 2003, with funding provided on a 50-50 basis by the Spanish and Catalan governments. Built on a green field site, its construction began in 2006. The building and services were ready in 2008, when the accelerator installation started. The whole accelerator system was commissioned by 2010. The seven first beamlines (BLs) were installed in the meantime and commissioned in 2011/2012. The first official users were hosted in Spring 2012 and by February 2013 all Phase I BLs were operational. The photon beam characteristics depend strongly on the electron beam energy and emittance, and on the magnetic fields of dipoles and insertion devices in the storage ring. The choice of these parameters defines the boundaries of the

SCQ_12_07.qxp_01 12/03/14 09:57 Página 56

source and of the required infrastructures and therefore also the cost range. Several third generation light sources are based on a 3 GeV electron beam: the infrastructure dimensions are well suited to the country’s laboratories and the applications range from structural biology to material science (see below). The development of undulator technology with small gaps and short periods allows high photon energy to be reached in these medium size synchrotrons. The photon beam brilliance (ideally as high as possible) depends closely on the electron beam emittance, which is a measure of the electron transverse beam dimension and divergence. Once the energy is defined, the emittance (ideally as low as possible) depends strongly on the total length of the storage ring circumference: the larger the number of dipoles, or the lower their magnetic field, the lower the emittance of the electron beam. ALBA’s main parameters are shown in table 1. Among its sister light sources, ALBA is the one with the most compact design, optimised to reach a low emittance even with a ring circumference smaller than that of other similar facilities. TABLE 1.

ALBA synchrotron light source main parameters, as May 2013

Parameters

Units

Electron beam energy

3 GeV

Storage ring circumference

269 m

Natural horizontal emittance Nominal beam current

4.4 nm rad 250 mA

Number of operating beamlines

Number of total possible beamlines

Number of 8 m straight sections available

Number of 4 m straight sections available

ALBA is located at the Parc de l’Alba, a 340-hectare science and technology park where other research and technology institutions are also found or will be in the future. The main building of the ALBA Synchrotron is a snail-shaped structure with a diameter of over 140 metres (see figure 1). It contains the main elements of this scientific facility: the accelerators and the beamlines. An office annex and two secondary structures contain auxiliary technical facilities.

The ALBA electron beam is produced in a 90 kV DC thermionic gun, followed by a bunching system designed to reduce the

FIGURE 1. The ALBA building, containing accelerators, beamlines and offices.

energy spread and the electron losses. The gun produces pulses of few nC at a repetition rate of a few Hz. A linear accelerator (LINAC) made up by two travelling wave constant gradient accelerating sections increases the beam energy up to 100 MeV. The LINAC works both in single-bunch and multibunch mode. The 100 MeV beam is injected into the booster, which accelerates the beam up to the final 3 GeV energy. The booster and the storage ring share the same tunnel, surrounded by a 1 m thick concrete wall. The choice of a booster length similar to that of the storage ring has the advantage of providing an electron beam with a low emittance. The electron beam is bunched, with a maximum 448 bunches, as defined by the harmonic number (the ratio between total orbit length and radiofrequency wavelength). The beam temporal structure can be tuned from single bunch configuration, to all bunches filled, or bunches train, according to the user’s needs. The lattice is optimised for high photon flux density. The accelerator and beam line control system is based on the Tango open source and the Sardana graphical interface developed at ALBA and subsequently adopted by several new generation synchrotron light sources. The storage ring contains 16 dipoles, 8 short straight sections and 12 medium and 4 long ones. Some of these sections are used for housing the RF cavities (6 in all, installed in pairs) and the injection kickers. The storage ring vacuum chamber has 34 windows for light extraction. Nine of them are in use at present (2 for accelerator diagnostics and 7 for the phase I beamlines).

ALBA beamlines Table 2 summarises the main characteristics of the first seven ALBA beamlines. These BLs may be classified according to

SCQ_12_07.qxp_01 12/03/14 09:57 Página 57

TABLE 2.

Main characteristics of ALBA beamlines, as May 2013

Beamline

Section

Experimental techniques

Scientific applications

MSPD

Chemistry

— High resolution powder diffraction

Structure of materials

#2 end-stations

— High pressure diffraction

Time resolved diffraction Mineralogical phase analysis

MISTRAL

Life science

— Soft X-ray full field transmission X-ray microscope

Cryogenic tomography of biological samples. Spatially resolved spectroscopy

NCD

Life science

— Small and wide angle X-ray scattering/diffraction

Structure and phase transformations of biological fibers, polymers, solutions.

— Scattering of proteins in solution

Time resolved X-ray studies

— X-ray diffraction of macromolecular crystals

Macromolecular crystallography (emphasis on large unit cells)

— EXAFS, Quick-EXAFS

Material science, chemistry, time resolved studies, cultural heritage

XALOC

Life science

CLÆSS

Chemistry

— XANES — XES, IXRS CIRCE

Physics

#2 BOREAS #2

Physics

— Photoemission microscopy

Nanoscience and magnetic domain imaging (PEEM).

— Near atmospheric pressure photoemission

Surface chemistry (NAPP)

— X-ray magnetic dichroism

Surface magnetism and magnetic structures

— Resonant magnetic diffraction

their main fields of scientific application: i ) those mainly devoted to life sciences (including soft condensed matter); ii ) those devoted to the physics of hard condensed matter and especially magnetic structures, electronic structures and nanoscience; and iii ) those devoted to chemistry including state-of-the-art analytical tools. In the first beamline group (life sciences) we find MISTRAL, NCD and XALOC. MISTRAL [2] (transmission soft X-ray microscopy, TXM) is an X-ray full-field transmission microscope that can provide cryo-tomographies of biological material with very high spatial resolution (up to 30 nm in 2D and 60 nm in 3D). It is optimised in the water window, i.e., in the spectral range between the absorption edge of carbon and oxygen. It can provide biological material maps with an excellent penetration depth and no need to cut the sample, in contrast to transmission electronic microscopy. The possibility of a complete rotation of the sample in few minutes allows precise tomographic reconstructions. Samples are kept under cryogenic conditions during experiments. The beamline has a grating monochromator which allows spectroscopic imaging of high interest for material characterisation. There are only three instruments of this type in operation worldwide. Photon energy range of the beamline optics: 270-2,600 eV; photon energy range of the microscope: 270-1,000 eV. The field of view can be changed from 10 µm to 16 µm.

The NCD [3] (non crystalline diffraction) beamline is devoted to small-angle X-ray scattering (SAXS) and wide-angle X-ray scattering (WAXS) and both measurements can be simultaneously carried out. There are two different two-dimensional detectors (for SAXS and WAXS) to study materials with approximately periodic spatial structures. Examples are biological applications (fibre tissues and solutions) and polymers. The detectors’ quick acquisition rate (in the millisecond range) allows the study of dynamic processes in a very short time scale. The optics allow variable beam spot size at the sample: minimum 70 (horizontal) × 30 (vertical) µm2. Photon energy range: 6,500-13,000 eV. The XALOC [4] beamline is devoted to macromolecular crystallography (MX). It allows the performance of MAD (multiwavelength anomalous diffraction) for structure determination. The diffractometer and the optics of the beamline allow the adaptation of the size and divergence of the beamline to the crystal within a specific range. The experimental endstation is equipped with a robot for samples whose 6-axis changer arm may also be used to filter a large number of samples of crystallisation plates. It has a state-of-the-art PILATUS detector of 6 megapixels. Variable beam spot size at the sample: minimum 50 (H) × 6 (V) µm2. Photon energy range: 5,000-22,000 eV. The second beamline set (physics) includes CIRCE and BOREAS.

SCQ_12_07.qxp_01 12/03/14 09:57 Página 58

CIRCE [5, 6] is a photoemission spectroscopy and microscopy beamline with a helical undulator providing variable-polarisation soft X-rays. It has two advanced experimental endstations for the characterisation of surfaces, thin films and nanostructures. The first end-station is a photo-emission electron microscope (PEEM), also equipped with an electron gun for low-energy electron microscopy (LEEM) and an electron energy analyser. This instrument permits a variety of chemical, morphological and magnetic imaging techniques fully adapted to the field of nanotechnology. The second endstation is for near ambient pressure photoemission (NAPP). The main novelty of this instrument is that photoelectron spectroscopy can be performed on samples under pressures of up to 20 mbar. There are only a few instruments of this kind worldwide and they are starting to make major contributions in some fields like catalytic processes, environmental sciences and surface sciences, where gas/solid or gas/liquid interactions play an important role. Both experimental stations have facilities for on-site sample preparation (metal evaporators, gas exposure, heating, cooling, etc.). The beam spot size at the PEEM sample position is variable, with a minimum of 30 (H) × 4 (V) µm2; at the NAPP sample position it is 100 (H) × 20 (V) µm2. The photon energy range is 100-2,000 eV. BOREAS [7] is a beamline with a helical undulator to produce variable-polarisation soft X-rays. The first experimental endstation is devoted to X-ray magnetic circular dichroism (XMCD) and X-ray magnetic linear dichroism (XMLD) techniques, allowing the study of advanced magnetic materials under magnetic fields of up to 6 T along the axis and up to 2 T in the horizontal/vertical plane perpendicular to the beam. The second experimental end-station, which is currently under commissioning, will be devoted to soft X-ray magnetic scattering (SXRS). This instrument is based on an ultra-high vacuum reflectometer including a newly-developed revolving magnet (based on high-temperature superconducting coils of copper compounds) for the research of magnetic anisotropies on magnetic surfaces, thin films, nanostructures and bulk single crystals. The beam spot size at the sample is variable, minimum 100 (H) × 20 (V) µm2. The photon energy range is 80-4,000 eV. The third beamline set (chemistry) includes MSPD and CLAESS.

The MSPD [8, 9] beamline is devoted to material science and powder diffraction (MSPD). The first end-station, equipped with a large heavy duty 3-circle diffractometer and two detec-

tors, allows the efficient collection of high-resolution data by means of 13 analyser crystals and the high-speed collection of data for the study of chemical kinetics, phase transitions, etc., by means of a micro strip detector system (MythenII). The second end-station is devoted to experiments on diffraction under high pressure with diamond anvil cells and a CCD detector, allowing users to analyse the crystalline structure of matter under extreme pressure values (up to ~50 GPa). For high-resolution powder diffraction, the beam spot size at the sample is variable, with a minimum 100 (H) × 100 (V) µm2; the highpressure end-station provides a minimum spot size of 10 (H) × 10 (V) µm2. Photon energy range: 8,000-50,000 eV. CLAESS [10] is an advanced hard X-ray absorption beamline equipped with a fast monochromator which allows the recording of EXAFS (extended X-ray absorption fine structure) spectra in about 2 minutes. In the future, it will be operating at about 100 ms in the intermediate energy range (7-9 keV). It will have an original X-ray spectrometer of in-house design which will allow the performance of high energy resolution fluorescence spectral analysis and inelastic X-ray scattering experiments (IXRS). The beamline has two chemical reactors and an automated system for the management of gases in XANES/EXAFS (X-ray absorption near edge structure) measurements during chemical reactions under conditions close to those relevant to industrial catalysis. Beam spot size at the sample: 300 (H) × 150 (V) µm2. Photon energy range: 5,00045,000 eV.

ALBA operation ALBA has two modes of access: public and proprietary. Public use is freely granted after evaluation of proposals by an international panel which assigns them a ranking per beamline based on scientific excellence. Conversely, industrial/proprietary access is evaluated in terms of safety and technical feasibility alone and the applicable fee is quoted. For public use, two calls for proposals have already been issued: one in 2011 and the other in the autumn of 2012. Some 200 proposals, about 20% of which were from international applicants, were submitted in each of these calls. As from 2014, two calls for proposals will be issued each year and the third call is to be issued in September 2013 [11] for the period March-July 2014. Up to now, the ALBA beamlines have had an average overbooking of slightly over 50%.

SCQ_12_07.qxp_01 12/03/14 09:57 Página 59

Experiment classification is always difficult but about half of the proposals come from the life science area and especially macromolecular crystallography. About one third of the proposals are focused on material science and the remaining 15% relates to other areas, mainly including chemistry.

Outlook in the future Our primary mission is to provide users with excellent infrastructure and human and technical support to carry out their experiments. ALBA’s personnel are firmly committed to this goal. Additionally, the years to come will be devoted to exploiting the infrastructure’s potential for hosting new beamlines. Infrared spectro-imaging, angular resolved photoemission and micro- and nano-focusing are among the proposed new beamlines. The user community will be participating in the discussion on the final list of new beamlines. The financial resources needed for the construction of new beamlines have not yet been secured and ALBA’s management is investigating every possibility. As a by-product, the building of the ALBA infrastructure and its technological instruments has led to the creation of various laboratories, which were used in the construction and installation phases and which are now excellent tools for new developments and cooperation with other facilities. These facilities include the optics and metrology laboratory, based on in-house design, which has become a reference in the synchrotron light community and which has cooperation programmes under way or about to begin with several laboratories. Other laboratories, like the one devoted to magnetic measurements, have also been implemented.

Conclusions Phase I of the ALBA Synchrotron Light Source project has been successfully completed, involving the construction and commissioning of its infrastructure, its accelerator and its first seven beamlines. This facility went into operation in compliance with the highest international standards for hosting public and industrial users. ALBA, the largest ever scientific infrastructure built in Spain, is an example of the qualitative step forward that our coun-

try’s science and technology system has taken in the last decade. Moreover, it has shown the international scientific community that we can successfully build and routinely operate a complex large facility, something that was not obvious a decade ago. Additionally, ALBA is a unique facility in terms of the background of its scientific and technical personnel. No other scientific facility in Spain brings together over: i ) twenty accelerator physicists; ii ) twenty mechanical engineers; iii ) thirty electronic, computing and control engineers, and iv ) forty scientists specialised in synchrotron radiation applications. Our staff are our main asset and this richness of backgrounds will allow us to tackle the challenging technical and scientific projects ahead of us.

Acknowledgements I wish to thank everyone who has contributed to the ALBA project over the course of these years and especially to Prof. Ramon Pascual and Prof. Joan Bordas.

References [1] WINICK, H. Synchrotron radiation sources: A primer. Singapore; River Edge: World Scientific, 1995. [2] PEREIRO, E.; NICOLAS, J.; FERRER, S.; HOWELLS, M. Journal of Synchrotron Radiation, No. 16 (2009), p. 505. [3] <http://www.cells.es/Beamlines/NCD> [Retrieved: May 31th, 2013] [4] JUANHUIX, J.; FERRER, S. «BL13-XALOC: Macromolecular crystallography beamline». In: 9th International Conference on Synchrotron Radiation. College Park, MD: American Institute of Physics, 2007. [5] <http://www.cells.es/Beamlines/CIRCE> [Retrieved: May 31th, 2013] [6] PÉREZ-DIESTE, V. «BL24-CIRCE: Photoemission spectroscopy and microscopy beamline». Journal of Physics: Conference Series. [In press] [7] <http://www.cells.es/Beamlines/VP> [Retrieved: May 31th, 2013] [8] KNAPP, M.; PERAL, I.; NIKITINA, L.; QUISPE, M.; FERRER, S. Z. Kristallogr. Proc., No. 1 (2011), p. 137.

SCQ_12_07.qxp_01 12/03/14 09:57 Página 60

[9] PERAL, I.; MCKINLAY, J.; KNAPP, M.; FERRER, S. Journal of Synchrotron Radiation, No. 18 (2011), p. 842. [10] <http://www.cells.es/Beamlines/CLAESS> [Retrieved: May 31th, 2013]

[11] <http://www.cells.es/UserOffice> [Retrieved: May 31th, 2013]

M. Á. G. Aranda

Miguel Á. G. Aranda was born in Málaga (1966), where he obtained his BS (1988) and PhD (1992) in Chemistry. During his doctoral studies, he made three summer research stays at the University of Oxford’s Chemical Crystallography Laboratory. His postdoctoral training was carried out at the University of Cambridge (1992-1993). From 1994 to 2012 he was assistant-, associate- and full professor at the University of Málaga. Since January 2013 he has been the scientific director of the ALBA Synchrotron. He is the coauthor of over 200 scientific publications and he has supervised 11 doctoral theses.

SCQ_12_08.qxp_01 12/03/14 09:57 Página 61

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 12 (2013), p. 61-67 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

DOI: 10.2436/20.2003.01.51

ISSN: 2013-9853 (ed. electrònica) ISSN: 1576-8961 (ed. impresa) http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Determination of traces of radionuclides by hyphenated techniques coupled to inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) Determinació de traces de radionúclids emprant tècniques acoblades a l’espectrometria de masses i plasma induït per alta freqüència (ICP-MS) Laura Aldave de las Heras,1 Miguel Sandow,1 Grzegorz Olszewski,1, 2 Daniel Serrano-Purroy,1 Stefaan van Winckel1 and Jean-Paul Glatz1 1 European Commission. DG Joint Research Centre. Institute for Transuranium Elements, Karlsruhe, Germany 2 University of Gdansk. Faculty of Chemistry. Analytics and Environmental Radiochemistry Chair, Gdansk, Poland

Abstract: An overview is given of the current state of the art for the determination of radionuclide traces in the environment and the separation of fission products and actinides in nuclear samples by techniques like flow-injection (FI)/sequential injection analysis (SIA) and chromatography hyphenated to inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS). Keywords: Hyphenation, ICP-MS, radionuclides, ultratraces, actinides.

Resum: En aquest treball es fa una revisió dels aspectes més innovadors de la determinació de traces de radionúclids en el medi ambient i de la separació d’actínids i dels productes de fissió en mostres nuclears mitjançant tècniques com ara la injecció en flux (FI) / anàlisi per injecció seqüencial (SIA) i la cromatografia acoblades a l’espectrometria de masses mitjançant plasma induït per alta freqüència. Paraules clau: Acoblament, ICP-MS, radionúclids, ultratraces, actínids.

Introduction

The determination of element concentrations at the trace (pg g-1) and ultratrace level (fg g-1) and the precise and accurate determination of isotope ratios of natural and artificial radionuclides are required for many purposes. The fields of application are environmental monitoring and health control, the study of radionuclide migration, age dating, determination of isotope ratios of radiogenic elements in the nuclear industry, quality assurance and determination of fuel material burn-up in nuclear power plants and reprocessing plants, nuclear material accounting and radioactive waste control. A large number of analytical methods have been developed and applied for the determination of natural and anthropogenic radionuclides in environmental and nuclear samples. Nuclear measuring techniques like a, b, g, and X-ray spectrometry and neutron activation analysis as well as inorganic mass spectrometric methods are currently used. For the determination of many specific radionuclides, both radiometric and mass spectrometric methods can be used. SeContact address: Laura Aldave de las Heras European Commission. Joint Research Centre. Institute for Transuranium Elements PO Box 2340 D-76125. Karlsruhe, Germany Tel.: +49 7247 951 357 E-mail: laura.aldave-de-las-heras@ec.europa.eu

lection of the method is directly related to detection limits, analytical accuracy and capacity, and accessibility of the method. In addition, the sample preparation procedure in terms of duration, complexity, counting time, interferences, labour and cost are parameters considered in the choice of the analytical method. Due to the high sensitivity and accuracy and the easy access of radioactive measurement equipment in ordinary radiochemical laboratories, the determination of short-lived radionuclides (t½ < 10 years) and especially of those with g-ray emissions is carried out only by radiometric methods. Figure 1 plots the specific radioactivity (Bq/g) vs. half-life of some radionuclides of interest in environmental and nuclear applications. As may be seen in figure 1, the shorter the half-life of the radionuclides, the higher their specific radioactivity. This means that compared to a mass spectrometric method, a radiometric method is more sensitive when the radionuclide’s half-life is shorter. Radiometric methods are generally more sensitive for short-lived radionuclides, while mass spectrometric methods are more appropriate for long-lived radionuclides. The majority of radionuclides with half-life under 10 years are determined by using radiometric methods alone [1]. Inorganic mass spectrometry and especially inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS) as the foremost method today, possess excellent sensitivity, precision and good accuracy for isotope ratio measurements and practically

SCQ_12_08.qxp_01 12/03/14 09:57 Pรกgina 62

no restrictions on the ionisation potential of the element investigated. Thermal ionisation mass spectrometry (TIMS), which has been used as the foremost analytical technique for precise isotope ratio measurements of long-lived radionuclides for many decades, is being increasingly replaced by ICP-MS. In the last few years, instrumental progress has been achieved in improving figures of merit for determination of isotope ratio measurements of long-lived radionuclides in ICP-MS by the application of a multiple ion collector device (MC-ICP-MS) and the introduction of the collision cell interface. They allow the dissociation of disturbing argon-based molecular ions, the reduction of the kinetic energy of ions and the neutralisation of disturbing noble gas ions (e.g., of 129Xe+ for the determination of 129I) [2].

Traditional methods of quantification of radioactive isotopes including radioactivity counting and TIMS call for radiochemical procedures which are often quite sophisticated to remove major and minor components from the sample. These techniques require extensive matrix separation and sample purification methods before unequivocal identification of specific isotopes and their relative abundance is possible. Counting techniques become highly time-consuming when the half-life of the target analyte is very long or the concentration of the analyte low. Atom counting using ICP-MS meets the nuclear industry requirements for many radionuclides and their daughter products. Recent improvements in ICP-MS signalto-background have resulted in attogram mass detection capability and improved analysis of shorter half-life isotopes (see figure 1).

Currently, the most common techniques for trace element analysis and speciation include a combination of a separation technique coupled with a more sensitive detection technique. Earlier, such hyphenated techniques were based on the coupling of a separation of a special sample preparation offline, subsequently adding a detection technique. At present, the online coupling of the two techniques is more common. These hyphenated techniques provide a shorter analysis time, a higher degree of automation and sample throughput, better reproducibility, a reduction of contamination because they are closed systems, and an enhanced combined selectivity and therefore higher degree of information. Hyphenated techniques involving ICP-MS are among the fastest growing research and application areas in atomic spectroscopy. This is because ICP-MS on its own does not provide information on the chemical or structural form of the analytes present since all forms of the analytes are converted to positively charged atomic ions in the plasma. However, it is an excellent elemental analyser that performs well as a detector for chromatography. Hyphenated ICP-MS is achieved through the coupling of the ICP-MS to a separation technique, which is usually a chromatographic separation. In this way, target analytes are separated into their constituent chemical forms or oxidation states before elemental analysis (see figure 2). The most common separation techniques are gas chromatography (GC) and high-performance liquid chromatography (HPLC), which includes ion chromatography (IC), but other separation techniques such as capillary electrophoresis (CE) and field flow fractionation (FFF) are also used.

FIGURE 1. Radiometric versus mass spectrometric methods.

FIGURE 2. Scheme of a generic hyphenated system.

SCQ_12_08.qxp_01 12/03/14 09:57 Pรกgina 63

In our laboratory different separation techniques have been coupled online with an ICP-MS for the analysis of radionuclides in environmental and nuclear samples [3-8]. This paper points out the importance of the use of separation techniques for the determination of fission products and actinides applied to nuclear and environmental samples. Special importance is attributed to online chromatography ICP-MS coupling, which has become a valuable tool for determining radionuclides.

Results and discussion Simultaneous and sequential actinide separation and preconcentration at ultra-low (fg g -1) concentrations In standard methods for the determination of actinides in very low concentrations, the target radionuclides have to be preconcentrated and separated before measurement because of their low activities in environmental samples and the presence of interfering elements and radionuclides. Actinide separations are required since a number of major actinide isotopes have unresolved alpha energies (e.g., 241Am/238Pu). The determination of all actinide elements by mass spectrometry is hindered by several isobaric interferences, namely those isotopes of various elements with the same mass number, which cannot be corrected (e.g., 241Am/241Pu, 238U/238Pu). Figure 3 sums up the potential polyatomic and isobaric interferences on actinide masses.

Aridus, and APEX). Moreover, some of these long-lived radionuclides occur at extremely low concentrations, especially in environmental samples. Matrix separation and/or preconcentration, which are performed offline or online, is needed to avoid possible isobaric interferences and matrix effects and to reduce detection limits. A procedure for the simultaneous and sequential separation and determination of major and minor actinides based on extraction chromatography coupled to an ICP-MS has been developed. Classical radiochemical separation for actinide separation by a-spectrometry is replaced by three consecutive chromatographic columns connected and coupled to an ICP-MS detector (figure 4). This new approach allows the effective reduction of the laboratory time associated with each analysis, the reduction of the cost per analysis and the minimisation of the waste produced in the laboratory. The chromatographic phases that are used consist of actinide-specific extraction on commercially available resins (TRU, TEVA and UTEVA resins, Eichrom Industries, Inc., USA). TRU, TEVA and UTEVA resins can be used for a number of analytical purposes. In this method, they are applied for the separation of the actinides as a group from a sample matrix (based on the valence state), for the individual separation of Am/Cm and Pu from other actinides; and possibly the sequential separation of individual actinides on a single column. Actinides in 2.5 mol l-1 HNO3 are sequentially retained depending on their oxidation state. In the load phase, tetravalent (Th, Np, Pu), hexavalent (U) and trivalent (Am, Cm) actinides are retained respectively in TEVA, UTEVA and TRU columns connected in tandem (see figure 4). The elution pro-

Polyatomic interferences like uranium isotope hydrides (238UH+ and 235UH+), which are relevant for the determination of 239Pu and 236U at ultra-low concentrations, can be minimised by using different types of nebulisers (cross flow, MicroMist,

FIGURE 3. Potential polyatomic and isobaric interferences on actinide masses in mass spectrometry.

FIGURE 4. Complete chromatographic system coupled to ICP-MS for the determination of actinides at ultra low concentrations.

SCQ_12_08.qxp_01 12/03/14 09:57 Pรกgina 64

file for all the actinides obtained with an ICP-MS coupled online to the three columns is given in figure 5. By using this arrangement, good detection limits are achieved for longlived radionuclides. However typical a-spectrometry detection limits are not reached (10-3-10-4 Bq/ml). The use of an IonPac Cation Concentrator Column (TCC-2) as an additional concentration step is necessary to improve detection limits. In the concentration phase, the actinide analytes are eluted from each analytical column and loaded into their respective cation concentration column. Subsequently, the actinide analytes are backpressure-eluted from each cation concentration column to the ICP-MS with an APEX spray chamber (Elemental Scientific) for their determination. The use of cation concentration columns before ICP-MS determination allows the improvement of the shape and width of the chromatographic peaks that are collected (see figure 5), enhancing the sensitivity and detection limits of the method down to the fg g-1 level. The use of extraction chromatography coupled to an ICP-MS system reduces considerably the analysis time, enabling the complete determination of the six actinides in about 2 hours with detection limits similar to those obtained by a-spectrometry, which can take several weeks.

FIGURE 5. Actinide elution profiles on TEVA, UTEVA and TRU columns.

Fast analysis of some radionuclides by flowinjection (FI)/sequential injection analysis (SIA). Determination of 90Sr at ultratrace levels Flow-injection (FI)/sequential injection analysis (SIA) has been widely used for the determination of trace elements since its introduction in 1975 [9] and has made significant progress not only in terms of efficiency but also in reliability, speed and robustness [10]. However, this technique was not applied for the determination of radionuclides until 1996 [11]. With the demands for rapid analysis of radionuclides for emergency purposes and the increased application of ICP-MS, the automated analysis of radionuclides by hyphenation of flow injection/sequential injection for online separation with ICP-MS measurement has become more attractive for waste and environmental radioactivity analysis. Automated analysis using FI online separation is usually composed of a multi-port valve, an eluent distributor which can divert a solution in a different direction, a peristaltic pump, and one or more chromatographic columns. The operation of the system is controlled by a PC and an automated autosampler. Figure 6

SCQ_12_08.qxp_01 12/03/14 09:57 Pรกgina 65

shows a schematic diagram of this system. The prepared sample in a suitable solution is first loaded to a loop, which is then loaded to the column. The column is subsequently washed with a different eluent to remove the interfering elements and radionuclides. The target radionuclide is finally eluted from the column, which can be introduced directly into the detector or gathered by a fractionation collector for measurement later. The main advantages of the sequential injection system compared to the traditional separation method include: 1) rapid separation, 2) direct connection to the ICPMS for measurement, 3) automated operation, 4) lower consumption of chemical reagents, 5) less cross contamination, and 6) lower risk of exposure of chemicals. In recent years, this method has been used for the determination of fission products and actinides. Radionuclide strontium (90Sr) has been released into the environment by global fallout following atmospheric nuclear explosions, by nuclear waste discharges and by fallout from nuclear accidents. In environmental monitoring, it is desirable to detect radionuclides at very low levels. This helps to establish a baseline value that can be used to evaluate the impact of an accidental release of radionuclides into the environment. In addition, the ability to determine their activity at low environmental levels should help to achieve a more accurate estimate of the dose received by the population. In most analytical procedures and for a large number of samples in radioecological, environmental and oceanographic

FIGURE 6. Sequential flow injection analysis system than can be used in direct, preconcentration and hydride mode. Analytical columns are chosen as function of the radionuclide to be determined.

studies, the determination of 90Sr involves inefficient, timeconsuming and expensive steps. In fact, to achieve low detection limits, large samples are generally required in conjunction with long counting times. Most radiochemical separations are designed around the concept of minimising the presence of spectral interferences and improving detection via sample pre-concentration. Beta counting, liquid scintillation counting and Cherenov counting are the most common analytical techniques for determination of 90Sr. However, radiometric determination of 90Sr is hindered by its low energy beta emission, slow decay rate and interferences from others beta-emitters, particularly its daughter isotope 90Y. Furthermore, accurate beta counting requires the separation of 90Sr from other beta-emitter isotopes, followed by ingrowth of 90Y (half-life 2.7 days), until secular equilibrium is reached (2-3 weeks), and a sufficiently long counting time to achieve acceptable measurement precision. The determination of 90Sr in environmental samples by ICP-MS faces a different set of analytical challenges from those associated with beta counting. Depending on the matrix composition of the sample, isobaric interferences by molecular or atomic ions can be expected at m/z 90, decreasing the accuracy of the ICP-MS determination of 90Sr. Complete removal of the stable isobar 90Zr to below background intensity is necessary to quantify 90Sr. Low instrumental detection limits (< pg g-1) are required because the high natural abundance of stable Sr present in environmental samples limits pre-concentration possibilities. High concentrations of stable Sr in the final sample solution requires a sufficient abundance sensitivity to resolve the peak tail of 88Sr. Both Zr and Sr are usually over six orders of magnitude more abundant than 90Sr. In case of a radiological emergency where a faster response is needed, or environmental monitoring where a large number of samples have to be analysed, a more rapid, efficient and reproducible method is required. Mass spectrometric determination of 90Sr becomes advantageous due to its short analysis time. In addition, the concentration of 90Y is negligible even at secular equilibrium and does not interfere with the determination of 90Sr. A fast sensitive method for determining 90Sr at trace levels in ground water, seawater and diluted nuclear spent fuel leachates by ICP-MS coupled to an automated flow injection system has been developed. This method uses an automated online system (see figure 6) for the determination of 90Sr at

SCQ_12_08.qxp_01 12/03/14 09:57 Página 66

ultratrace levels in natural samples by ICP-MS. The FAST system uses two high purity valves to take up an aliquot of sample and to retain and concentrate Sr, removing the matrix on a PFA column packed with Sr®-Spec resin. The preconcentrated Sr is eluted by backpressure into a PFA nebuliser attached to the ICP-MS spray chamber. Standard and matrix-matched aqueous standard solutions in 4 mol l-1 HNO3 are vacuum loaded into a 250 µL sample loop on the FAST valve. The FAST valve switches to inject the sample into the column. The Sr®-Spec resin retains the Sr while the matrix is washed out of the column for 3 minutes with 4 mol l-1 HNO3. After the matrix has been removed from the column, the second valve is switched, allowing Miliq water to pass through the column to elute the 90Sr as a transient peak. The sensitivity of this peak and the concentration of 90Sr in the samples are measured and calculated by the ICP-MS software. Once the 90Sr has been eluted from the column, the second valve is switched to recondition the column before the next analysis. The total run time is less than 10 minutes sample-to-sample. In figure 7 the elution profiles obtained for solutions of 4 mol l-1 HNO3 containing 1, 2.5, 4 and 5 pg g–1 of 90Sr are reported. As may be seen, 90Sr is eluted in a total time of 120 s. A calibration curve is obtained by applying the peak area of 90Sr versus the total 90Sr concentration. Linear regression is calculated by the least squares linear regression method. A fit for

purpose curve is obtained which does not introduce an additional uncertainty component. The detection limit of 90Sr is calculated by means of repeated measurements of the blank, according to Currie [12]. The detection limit is 36.4 fg g-1 (0.2 Bq g–1), taking into account that the injection volume is 250 µl, which represents an absolute amount of 9 fg (46 mBq) of 90Sr. The repeatability of the method, based on the relative standard deviation of the peak area calculated on the basis of three repetitions, is always less than 1% at this concentration interval.

Conclusions The application of hyphenated techniques, principally flowinjection (FI)/sequential injection analysis (SIA) and chromatography coupled to ICP-MS, has been found very useful for determining trace radionuclides in environmental or nuclear samples. Different types of columns can be coupled online, allowing the trace radionuclides of interest to be determined. Tedious and time-consuming chemical separation procedures can be avoided. With the demands for rapid analysis of radionuclides for emergency purposes and the increased application of ICP-MS, the automated analysis of radionuclides by hyphenation of flow injection/sequential injection or chromatography for online separation with ICP-MS measurement has become more attractive for waste and environmental radioactivity analysis.

References

FIGURE 7. 90Sr elution chromatograms of solutions containing 1, 2.5, 4 and 5 pg g–1 of 90Sr and calibration curve.

[1] HOU, X.; ROOS, P. Anal. Chim. Acta., No. 608 (2008), p. 105139. [2] BECKER, J. S. Spectrochim. Acta B., No. 58 (2003), p. 17571784. [3] BETTI, M. J. Chromatogr. A., No. 789 (1997), p. 369-379. [4] BETTI, M.; MENICHETTI, L.; BARRERO MORENO, J. M.; FUOCO, R. Microchem. J., No. 67 (2000), p. 285-290. [5] PERNA, L.; BOCCI, F.; ALDAVE DE LAS HERAS, L.; PABLO, J. de; BETTI, M. J. Anal. At. Spectrom., No. 17 (2002), p. 1166-1171. [6] PERNA, L.; JERNSTRÖM, J.; ALDAVE DE LAS HERAS, L.; PABLO, J. de; BETTI, M. Anal. Chem., No. 75 (2003), p. 2292-2298. [7] PERNA, L.; JERNSTRÖM, J.; ALDAVE DE LAS HERAS, L.; HRNECEK, E.; PABLO, J. de; BETTI, M. J. Radioanal. Nucl. Chem., No. 263 (2005), p. 367-373.

SCQ_12_08.qxp_01 12/03/14 09:57 Pรกgina 67

[8] PITOIS, A.; ALDAVE DE LAS HERAS, L.; BETTI, M. Int. J. Mass Spectrom., No. 270 (2008), p. 118-126. [9] KIM, C. S.; KIM, C. K.; LEE, K. J. Anal. Chem., No. 74 (2002), p. 3824-3832. [10] KIM, C. S.; KIM, C. K.; LEE, J. I.; LEE, K. J. J. Anal. At. Spectrom., No. 15 (2000), p. 247-255.

[11] CHEN, Q. J.; AARKROG, A.; DAHLGAARD, H.; NIELSEN, S. P.; HOLM, E.; DICK, H.; MANDRUP, K. J. Radioanal. Nucl. Chem., No. 131 (1989), p. 171-187. [12] CURRIE, L. A. Anal. Chem., No. 40 (1968), p. 586-593.

L. Aldave

Dr Laura Aldave de las Heras obtained her PhD in Chemistry at the Autonomous University of Madrid. Since 1998 she has been working for the European Commission at the Joint Research Centre of the Institute of Transuranium Elements (ITU). Dr Aldave is an expert on the development of analytical methods for the detection of trace and ultratrace elements in nuclear materials and environmental samples, mainly using mass spectrometry and radiometric methods. Dr Aldave is specialised in hyphenated techniques involving the use of ICP-MS both in collision/reaction cells and with high-resolution equipment.

SCQ_12_09.qxp_01 12/03/14 09:58 Página 68

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 12 (2013), p. 68-78 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

DOI: 10.2436/20.2003.01.52

ISSN: 2013-9853 (ed. electrònica) ISSN: 1576-8961 (ed. impresa) http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Biologia química: la química com a eina en estudis biològics Chemical biology: Chemistry as an essential tool in biology Gemma Triola Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC, CSIC). Departament de Química Biomèdica

Resum: La biologia química, entesa com l’ús d’eines químiques per a l’estudi de fenòmens biològics, ha esdevingut una disciplina fonamental per a investigar les funcions de les proteïnes, el seu paper dins les complexes xarxes de senyalització cel·lular, per a la identificació de noves dianes terapèutiques i, en definitiva, per a estudiar les bases moleculars que regulen els processos biològics, tant en condicions normals com patològiques. En aquest article es detallen mitjançant alguns exemples les característiques d’aquesta àrea de recerca multidisciplinària, que comprèn la química orgànica, la biologia molecular, cel·lular i estructural o la biofísica, i se centra, entre d’altres, en el disseny de molècules amb capacitat per a modular l’activitat i les interaccions de les proteïnes, la síntesi de sondes fluorescents o el desenvolupament de mètodes químics per a la síntesi, modificació i immobilització de proteïnes. Paraules clau: Química biològica, reaccions bioortogonals, síntesi i modificació de proteïnes, proteïnes Ras.

Abstract: Chemical biology relies on the use of chemical tools for the characterization of biological processes. In the last decade, this multidisciplinary research area involving organic chemistry as well as molecular, cellular and structural biology and biophysics, among other fields, has played a key role in the identification of protein function and its importance in complex cellular signalling networks and especially in the elucidation of the molecular principles regulating biological processes in both health and disease. This paper presents some examples and describes some of the major research areas in chemical biology, including the design and synthesis of molecules to modulate protein activity and interactions, the synthesis of fluorescent reporters and the development of chemical methods enabling protein synthesis, modification and immobilization. Keywords: Chemical biology, bioorthogonal reactions, protein synthesis and modification, Ras proteins.

Introducció l gran avenç viscut en els últims anys en l’estudi de processos biològics, tant a nivell cel·lular com, sobretot, a nivell molecular, no hauria estat possible sense la contribució de la química orgànica i, més concretament, de la biologia química. Entenem per biologia química l’ús de mètodes i estratègies químiques com a eina per a investigar, manipular i entendre els processos biològics. Aquesta disciplina, amb arrels en la química bioorgànica i en la qual ja havien treballat grans científics com Emil Fischer, Linus Pauling o Har Gobind Khorana, ha ressorgit en els últims anys i s’ha convertit en un camp emergent i interdisciplinari que requereix la col·laboració de la química orgànica, la biologia molecular, cel·lular i estructural, la farmacologia o la biofísica. Com a resultat, la biologia química s’estén en diferents àrees, entre les quals destaquen el disseny de molècules amb capacitat per a modular, tant positivament com negativa, l’activitat de les proteïnes, la

E 68

Correspondència: Gemma Triola Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC, CSIC). Departament de Química Biomèdica C. de Jordi Girona, 18-26. 08034 Barcelona Tel.: +34 934 006 100. Fax: +34 932 045 904 A/e: gemma.triola@iqac.csic.es

síntesi de sondes fluorescents que facilitin l’estudi de fenòmens biològics mitjançant microscòpia de fluorescència o el desenvolupament de mètodes químics que permetin la síntesi, modificació i immobilització de proteïnes per tal de caracteritzar la seva funció, estudiar les interaccions o crear nous mètodes de diagnòstic. Existeix una certa confusió en la denominació actual d’aquesta disciplina, a causa, sobretot, de les terminologies emprades en els diferents idiomes. Així, doncs, mentre que aquesta àrea de recerca és coneguda en el nostre país com a química biològica, en el món anglosaxó es coneix com a chemical biology i, per tant, s’hauria de traduir més acuradament com a biologia química. Un dels motius més importants d’aquest fet és que la denominació química biològica (biological chemistry) es confon fàcilment amb la de bioquímica (biochemistry), l’estudi a nivell molecular dels processos químics que es produeixen en cèl·lules vives. De fet, ambdós termes poden ser considerats redundants, ja que química biològica no és res més que la forma antiga de denominar la bioquímica actual. Per aquest motiu, en aquest article s’utilitzarà el terme biologia química per a descriure aquesta àrea de recerca centrada en l’ús d’eines químiques per a estudiar i resoldre problemes biològics.

SCQ_12_09.qxp_01 12/03/14 09:58 Página 69

Tot i els grans avenços viscuts en l’última dècada en el camp de la biologia química, queda encara un llarg camí per endavant, sobretot pel que fa a l’estudi de la funció i les interaccions de les proteïnes cel·lulars. La seqüenciació del genoma humà completada ara fa una dècada va generar moltes expectatives. Es creia que aquella gran quantitat d’informació suposaria una revolució tant en el nostre coneixement sobre les proteïnes com en el desenvolupament de nous mètodes terapèutics. En alguns casos ha estat realment així i la informació obtinguda ha resultat essencial per a la caracterització de processos biològics. Malauradament, però, actualment som conscients que la informació proporcionada pel genoma és del tot insuficient, si desconeixem la funció de les proteïnes que codifiquen els gens estudiats. A més, les proteïnes es troben generalment incloses en complexes xarxes dinàmiques que s’encarreguen de la regulació de nombroses vies de senyalització cel·lular. L’estudi global d’aquestes xarxes i el desenvolupament de molècules petites capaces de modular-les de manera reversible serà una important àrea de recerca en el futur en la qual la biologia química de sistemes (systems chemical biology) està començant a proporcionar informació de gran interès. A més, l’existència de senyals epigenètics o modificacions posttraduccionals de proteïnes (fosforilació, acetilació, lipidació, etc.), que en la majoria dels casos no poden ser predites a partir de l’estudi de la seqüència genòmica, complica encara més l’estudi de les proteïnes. En aquest context, la biologia química té un paper crucial en permetre la síntesi de proteïnes modificades posttraduccionalment, així com la caracterització de la seva funció i l’estudi de la seva interacció amb altres proteïnes i, per tant, en obtenir informació essencial que podrà ser utilitzada posteriorment amb finalitats terapèutiques.

Síntesi i modificació de proteïnes La síntesi de proteïnes ha estat un dels objectius més ambiciosos dels químics en les últimes dècades, ja que no només permet obtenir proteïnes, sinó també la incorporació d’aminoàcids no naturals, de modificacions posttraduccionals, de grups fluoròfors o de marcatges per afinitat que facilitin el seu estudi. Un pas molt important en aquesta direcció va ser l’establiment per part del grup de Stephen Kent del mètode de lligació química nativa (native chemical ligation, NCL) [1], basat en la unió de dos precursors peptídics mitjançant un enllaç de tipus amida (figura 1). Per a dur-se a terme la reacció, cal que un

dels pèptids contingui un residu de cisteïna en l’extrem N-terminal i l’altre pèptid, obtingut generalment per mètodes de síntesi en fase sòlida, un tioèster en el seu extrem C-terminal. La formació de l’enllaç amida s’inicia per atac del grup sulfhidril de la cisteïna al tioèster a través d’una reacció de transtioesterificació, i el nou tioèster format pateix espontàniament una reacció de transposició acil S-N per donar lloc a un enllaç amida irreversible. L’aplicació d’aquesta estratègia ha permès la síntesi de nombroses proteïnes de mida considerable. Posteriorment, Muir i col·laboradors van ampliar l’ús d’aquesta tecnologia amb el desenvolupament de l’anomenada lligació de proteïnes expressades (expressed protein ligation, EPL), en la qual el fragment que conté el tioèster C-terminal s’obté mitjançant tècniques d’expressió de proteïnes basades en inteïnes, i no per mètodes químics [2]. Les inteïnes són segments proteics amb capacitat per a autoprocessar-se. L’autoprocessament es produeix a causa de la presència en la posició N-terminal de la inteïna de residus de cisteïna, serina o treonina, que participen en reaccions nucleòfiles. Un dels mètodes més emprats per a la generació de tioèsters de proteïna és el vector IMPACT (intein-mediated purification with an affinity chitin-binding tag), on la proteïna que es vol expressar es fusiona a una inteïna modificada i a un domini addicional d’unió a quitines que facilita la purificació final. El mecanisme de formació del tioèster s’inicia amb un rearranjament acil N-S/O entre el residu de cisteïna, serina o treonina i l’aminoàcid C-terminal de la proteïna d’interès, la qual cosa dóna lloc a un èster o tioèster reactiu. El seu tractament amb un tiol (com el mercaptoetansulfonat de sodi, MesNa) provoca una transtioesterificació i l’alliberament de la proteïna desitjada en forma de tioèster C-terminal. Finalment, la reacció de la proteïna tioèster amb un pèptid que tingui una cisteïna N-terminal dóna lloc a una proteïna semisintètica o modificada (figura 2).

FIGURA 1. Lligació química nativa per a la síntesi de proteïnes.

SCQ_12_09.qxp_01 12/03/14 09:58 Página 70

len requerir l’ús de catalitzadors de tipus metall que puguin ser tòxics per a les proteïnes. Un dels exemples més coneguts de les reaccions bioortogonals és la cicloaddició de Huisgen d’azides i alquins catalitzada per coure, també coneguda com a click chemistry, desenvolupada paral·lelament per Sharpless i Meldal l’any 2002 [4, 5]. Posteriorment, Carolyn Bertozzi va desenvolupar una versió que no requeria l’ús de coure utilitzant alquins cíclics altament tensionats [6]. Una altra reacció bioortogonal àmpliament utilitzada per a la modificació de proteïnes ha estat la lligació de Staudinger basada en la reducció d’azides amb fosfines, desenvolupada per Hermann Staudinger a principi del segle XX [3].

FIGURA 2. La lligació de proteïnes expressades es basa en la generació d’un tioèster de proteïna i la seva reacció amb un pèptid que presenta una cisteïna en el seu extrem N-terminal.

Modificació selectiva de proteïnes Reaccions bioortogonals

L’establiment de la tècnica de lligació de proteïnes expressades juntament amb els avenços en la generació dels vectors necessaris, com ara el vector IMPACT, no només ha permès la generació de proteïnes semisintètiques, sinó que també ha contribuït enormement a la seva modificació selectiva. S’han descrit nombrosos mètodes químics per a la modificació de proteïnes [3]. Alguns es basen en la reactivitat de les cadenes laterals dels aminoàcids (els grups amino de lisines reaccionen amb àcids activats en forma d’hidroxisuccinimida, i els tiols de cisteïnes reaccionen amb grups maleimido) i, per tant, marquen les proteïnes aleatòriament afectant un o més residus i resultant en mescles complicades de productes. Altres estratègies més recomanables es basen en la introducció prèvia de nous grups funcionals, com ara azidoalanines o els tioèsters C-terminals esmentats anteriorment i la seva posterior modificació selectiva mitjançant reaccions bioortogonals, reaccions químiques compatibles amb l’estructura secundària i els grups funcionals de les biomolècules. Aquestes reaccions han de complir una sèrie de requisits: han de ser reaccions ràpides, que poden dur-se a terme en aigua o solucions tampó, que transcorren a pH neutres i temperatura ambient i no so-

La modificació selectiva de proteïnes també pot aconseguirse mitjançant mètodes basats en la formació de complexos d’elevada afinitat. Per exemple, l’ús de níquel permet la modificació de proteïnes que presenten cues d’histidina, tot i que el complex histidina-níquel resultant és poc estable a causa de la baixa afinitat entre ambdós. Aquesta limitació quedaria resolta amb l’ús del complex (strept)avidina-biotina amb una afinitat tan elevada que es comporta pràcticament com un enllaç covalent. En aquest cas, però, cal una biotinilació prèvia de la proteïna mitjançant mètodes químics o enzimàtics que pot afectar la seva funcionalitat, si es fa de manera aleatòria i es biotinilitzen residus implicats en el centre actiu.

FIGURA 3. Mètodes per a la modificació aleatòria o selectiva de proteïnes.

SCQ_12_09.qxp_01 12/03/14 09:58 Página 71

Nous mètodes bioortogonals per a la modificació selectiva de proteïnes: la lligació oxiamina

La modificació de proteïnes en l’extrem C-terminal presenta avantatges importants, ja que permet la modificació en una única posició sense afectar els residus interns i, a més, en tractar-se generalment d’un extrem flexible i no implicat en la funció, la seva modificació no sol afectar la funcionalitat de la proteïna. D’altra banda, la reacció entre grups cetona i grups aminoxi compleix tots els requisits per a ser considerada una reacció bioortogonal. Sobre la base d’això, vam pensar que la reacció de tioèsters de proteïnes amb un lligador o linker funcionalitzat amb dos grups oxiamino hauria de permetre la modificació selectiva de proteïnes de manera ràpida i senzilla, ja que, mentre que el primer grup oxiamino reaccionaria amb la proteïna, el segon permetria la seva modificació selectiva després de ser tractat amb sondes que continguin grups cetona. Per a investigar aquesta reacció en detall, vam generar un lligador bisoxiamino i el vam fer reaccionar amb un tioèster de proteïna obtingut gràcies al vector IMPACT (figura 4). La mescla de reacció va ser incubada durant 12 h en un bany de gel i, posteriorment, es va tractar amb un fluoròfor funcionalitzat amb una cetona durant 4 h a temperatura ambient. L’anàlisi per electroforesi en gel i per espectrometria de masses de la proteïna resultant va confirmar que la lligació oxiamina permet el marcatge de proteïnes de manera ràpida i eficient en condicions molt suaus de reacció [7].

zar mètodes genètics, com la fusió de proteïnes fluorescents (GFP, YFP, etc.), però, en aquest cas, es produeix un augment molt gran de la mida de la proteïna, la qual cosa pot afectar els resultats obtinguts. Per tant, ens vam plantejar utilitzar el mètode de la lligació de tipus oxiamina en l’extrem C-terminal combinat amb la lligació química nativa en l’extrem N-terminal com a nova estratègia per a l’obtenció de proteïnes doblement marcades. Breument, si partim d’una proteïna que contingui un tioèster C-terminal i una cisteïna en l’extrem N-terminal i la tractem seqüencialment amb un lligador bisoxiamino i un fluoròfor funcionalitzat amb grup cetona (per a la reacció oxiamino) i amb un grup tioèster modificat (per a la NCL), l’aproximació ens hauria de permetre obtenir proteïnes doblement marcades. Per estudiar la hipòtesi, vam generar una proteïna amb un tioèster C-terminal i vam introduir una seqüència a l’extrem N-terminal que, en ser tractada i reconeguda per una cisteïna proteasa del virus del gravat del tabac (tobaccho etch virus, TEV), genera una proteïna amb una cisteïna N-terminal. La proteïna resultant va ser tractada, primer, amb el lligador bisoxiamina i, després, amb una fluoresceïna funcionalitzada amb un grup cetona, seguida d’una cumarina derivatitzada amb un grup tioèster. Per tal d’accelerar ambdues reaccions, es va afegir àcid mercaptofenil acètic i anilina com a catalitzadors de la lligació química de proteïnes i la lligació de tipus oxiamina, respectivament. En aquestes condicions, la doble modificació de la proteïna es va produir de manera selectiva i ràpida en condicions molt suaus de reacció. No només això, sinó que les dues modificacions es van poder realitzar de manera simultània en una reacció de tipus one-pot. Les proteïnes doblement marcades resultants són eines molt útils per a la caracterització de la seva estructura, el seu plegament i les interaccions amb altres proteïnes, tal com es pot veure en la figura 4, on, mitjançant estudis de tipus FRET (fluorescence resonance energy transfer), es pot detectar el correcte plegament de la proteïna i la posterior pèrdua de senyal de tipus FRET, en tractar la proteïna amb la proteasa inespecífica subtilisina que causa la seva digestió [8].

Doble marcatge de proteïnes en una reacció one-pot

Preparació de bioxips de proteïnes a través de la seva immobilització a partir de lisats cel·lulars

Les proteïnes marcades amb dos fluoròfors diferents són eines molt útils per a estudiar els seus nivells de plegament o les interaccions amb altres proteïnes. Malauradament, però, la generació per mètodes químics d’aquestes proteïnes doblement marcades és molt complexa. Alternativament es poden utilit-

A més a més, aquest mètode de modificació selectiva pot ser també emprat per a la immobilització de biomolècules en superfícies i poder generar bioxips de proteïnes. Els bioxips o microarrays de proteïnes són de gran interès en les ciències de la vida, ja que requereixen volums molt petits i permeten el

Tot i els importants exemples descrits anteriorment, encara és necessari el desenvolupament de nous mètodes de modificació selectiva de proteïnes que funcionin de manera altament eficient en les condicions més suaus possibles de reacció. En el nostre grup hem treballat extensament en aquesta àrea de recerca, i un dels últims mètodes en els quals hem treballat es basa en l’aplicació de la reacció bioortogonal entre grups cetona i grups aminoxi, juntament amb la generació de tioèsters de proteïnes.

SCQ_12_09.qxp_01 12/03/14 09:58 Página 72

processament d’una gran quantitat de mostres en poc temps. A més, creen plataformes que són molt útils tant per al desenvolupament de mètodes de diagnòstic com en l’àmbit de l’estudi d’interaccions amb lligands o altres proteïnes [9, 10]. L’estratègia per a la generació de bioxips de proteïnes utilitzant la lligació oxiamina comença amb el tractament de superfícies, prèviament activades amb grups àcids activats com a N-hidroxisuccinimides, amb un lligador que conté una cetona convenientment protegida. Posteriorment, es bloquegen els àcids activats de la superfície que no han reaccionat mitjançant el tractament amb una solució d’etanolamina. Un cop desprotegit el grup cetona, una solució de la proteïna modificada amb el lligador bisoxiamina es disposa sobre la superfície prèviament tractada i s’incuba a temperatura ambient durant 4 h. Passat aquest temps, les proteïnes que no han reaccionat amb la superfície s’eliminen mitjançant un rentat amb solució tampó i les proteïnes immobilitzades poden ser quantificades a partir de la intensitat de fluorescència (si s’utilitzen proteïnes prèviament marcades), o bé emprades per al seu reconeixement amb anticossos o per a l’estudi d’interaccions proteïna-proteïna. A més, el tractament de les superfícies modificades amb lisats cel·lulars que contenen la proteïna i han estat prèviament tractats amb tiols i el lligador corresponent permet la immobilització de les proteïnes directament dels lisats cel·lulars sense la necessitat d’un pas previ de purificació. La gran eficiència del mètode descrit, juntament amb els avenços recents en la generació de tioèsters de proteïna, dóna validesa a aquesta aproximació com a mètode d’aplicabilitat general per a la fabricació de bioxips de proteïnes [11].

FIGURA 4. Aplicació de la lligació tipus oxiamino per a la modificació selectiva de proteïnes en l’extrem C-terminal, per al doble marcatge simultani en els extrems N-terminal i C-terminal i per a la immobilització de proteïnes en superfícies directament de lisats cel·lulars sense la necessitat d’un pas previ de purificació.

Semisíntesi de proteïnes modificades posttraduccionalment La generació de tioèsters de proteïnes en l’extrem C-terminal no només és molt útil per a la modificació selectiva de proteïnes per tal d’introduir-hi sondes fluorescents que facilitin el seu estudi o cadenes de polietilenglicol que augmentin la seva estabilitat, sinó també per a l’obtenció de proteïnes semisintètiques. Nombroses proteïnes requereixen una associació temporal amb la membrana per tal d’exercir la seva funció i interaccionar amb altres proteïnes també localitzades a la membrana. Aquesta associació amb la membrana s’aconsegueix mitjançant la hidrofobicitat que els confereixen lípids que s’hi uneixen posttraduccionalment, o sigui, mitjançant reaccions químiques que tenen lloc dins la cèl·lula i que són posteriors a la biosíntesi de proteïnes, també coneguda com a traducció. Els processos de lipidacions de proteïnes que trobem amb més freqüència en les cèl·lules són la incorporació de grups glicosilfosfatidilinositol, la miristoilació de residus a l’extrem N-terminal, l’acilació de residus de cisteïna amb àcids palmítics o la prenilació de cisteïnes C-terminals (figura 5). Un exemple rellevant de proteïnes lipidades són els membres de la superfamília Ras de GTPases, com les isoformes N-Ras, H-Ras i K-Ras, importants oncogens que es troben mutats en aproximadament el 30 % de tots els càncers. Les tres isoformes comparteixen un domini catalític quasi idèntic i un domini hipervariable (HVR) format per uns vint-i-cinc aminoàcids i situat a l’extrem C-terminal. Aquest domini HVR conté una elevada variabilitat i és el responsable de l’associació amb la membrana. Les tres isoformes presenten una cisteïna C-terminal carboximetilada i lipidada amb un grup farnesil, que és indispensable però no suficient per a assegurar una unió esta-

FIGURA 5. Modificacions lipídiques de proteïnes que es troben més freqüentment en les cèl·lules.

SCQ_12_09.qxp_01 12/03/14 09:58 Página 73

ble amb la membrana. Així, doncs, en el cas de N-Ras i H-Ras, l’associació estable amb la membrana s’aconsegueix mitjançant l’acilació addicional d’un o dos residus de cisteïna amb àcid palmític i, en el cas de K-Ras, el segon motiu de localització amb la membrana és una seqüència polibàsica formada per vuit lisines que interacciona amb els fosfolípids àcids (fosfatidilserina, fosfatidilinositols) que es troben, preferentment, a la cara interna de la membrana plasmàtica, la més àcida de totes les membranes cel·lulars. Tot i que la farnesilació i la metilació de K-Ras4B són indispensables per a una correcta localització i funció d’aquesta proteïna, la majoria dels estudis realitzats fins ara utilitzaven només la part soluble de la proteïna a causa de la gran dificultat per a obtenir proteïnes completament modificades (lipidades i metilades) per mètodes de biologia molecular. Per aquest motiu ens vam plantejar emprar una aproximació de biologia química per a l’obtenció de l’oncogen K-Ras4B que contingués totes les seves modificacions posttraduccionals. Bàsicament, la idea era expressar una proteïna truncada en forma de tioèster que correspongués a cent setanta-quatre dels cent vuitanta-cinc aminoàcids que conté K–Ras4B i sintetitzar per mètodes de fase sòlida el pèptid C-terminal que contingués totes les modificacions desitjades (figura 6). Per al disseny de la síntesi del pèptid, calia tenir en compte una sèrie de requisits limitants, com ara la gran susceptibilitat del farnesil en medi àcid i la necessitat d’obtenir el pèptid com a èster metílic en l’extrem C-terminal. Finalment, vam escollir la resina clorotritil, sensible a baixes concentracions d’àcid, i es va ancorar el segon aminoàcid a la resina, una lisina convenientment protegida per la seva cadena lateral. Un cop desprotegit selectivament l’èster al·lílic, es va fer reaccionar l’àcid resultant amb la cisteïna farnesilada i carboximetilada. A partir d’aquí, l’elongació de la cadena peptídica en direcció N-terminal es va fer per mètodes convencionals de

FIGURA 6. L’associació de N-Ras a la membrana es produeix per l’acció del grup farnesil i palmitoïl, mentre que la de K-Ras és deguda al grup farnesil i a la seqüència polibàsica que es troba a l’extrem C-terminal. Disseny retrosintètic de K-Ras4B mitjançant EPL d’un K-Ras tioèster corresponent als aminoàcids 1-174 i un pèptid lipidat (175-185) sintetitzat en fase sòlida.

síntesi de pèptids (desprotecció del grup Fmoc per tractament amb piperidina en DMF i acoblament dels aminoàcids prèviament activats amb HCTU en presència de diisopropiletilamina, DIPEA). Es va escollir el grup al·lilooxicarbonil (Alloc) com a grup protector per a les lisines, ja que permet la seva desprotecció ortogonal catalitzada per pal·ladi (0), i el grup tritil com a protector per a la serina i la treonina. Es va afegir una cisteïna addicional a l’extrem N-terminal per tal de poder dur a terme la lligació química amb el tioèster de la proteïna. Un cop sintetitzat el pèptid i desprotegits els grups Alloc, el tractament de la resina amb una solució de l’1 % d’àcid trifluoroacètic en diclorometà va permetre l’alliberament del pèptid del suport sòlid i la desprotecció concomitant dels altres grups protectors. Aquesta estratègia va permetre obtenir el pèptid en un 15 % de rendiment global després de la seva purificació per HPLC preparatiu (figura 7). Per a preparar el tioèster de la proteïna, es va clonar el gen que codifica per la versió truncada de K-Ras4B en un vector de tipus IMPACT. El plasmidi resultant va ser transformat en cèl·lules d’Escherichia coli BL21 (DE3), i la proteïna recombinant de fusió K-Ras-inteïna-CBD va ser purificada mitjançant una columna cromatogràfica d’afinitat per quitina. Finalment, el tioèster desitjat va ser alliberat de la columna per tiòlisi mitjançant tractament amb MesNa per a proporcionar el tioèster de la proteïna (K-Ras 1-174MesNa), que va ser purificat per cromatografia d’exclusió per grandària i caracteritzat per ESI-MS. Finalment, es va dur a terme la lligació química incubant durant 4 h el pèptid sintetitzat i el tioèster de la proteïna en presència del reductor tris(2-carboxietil)fosfina (TCEP) per tal de reduir simultàniament el grup protector de la

FIGURA 7. Síntesi del pèptid C-terminal de K-Ras4B lipidat i EPL amb el tioèster de la proteïna. Un cop aïllada i purificada, la proteïna semisintètica generada va ser analitzada i identificada per espectrometria de masses (MALDI-TOF).

SCQ_12_09.qxp_01 12/03/14 09:58 Página 74

cisteïna N-terminal (tert-butiltio) i permetre l’inici de la reacció de lligació química. Aquest procediment va permetre obtenir la proteïna semisintètica desitjada amb bon rendiment i en quantitat de mil·ligrams. Els diferents punts isoelèctrics entre la proteïna lligada K-Ras4B 1-185 (pI = 8,2) i el tioèster de la proteïna K-Ras 1-174MesNa (pI = 5,3) van facilitar la seva purificació per cromatografia d’intercanvi catiònic, de manera que es va obtenir la proteïna K-Ras4B 1-185 amb un 70 % de rendiment. La puresa i la identitat de la proteïna obtinguda es van analitzar per electroforesi en gel i MALDI-TOF.

Estudis d’interacció lípid/proteïna-proteïna En l’entorn cel·lular, la proteïna K-Ras4B, un cop sintetitzada, es trasllada al reticle endoplasmàtic, on serà farnesilada i metilada, i llavors es mou fins a la membrana plasmàtica, on té lloc la seva activitat i implicació en cascades de senyalització cel·lular. Fins fa molt poc es desconeixia quins mètodes utilitzava K-Ras4B per a traslladar-se fins a la membrana plasmàtica: si era un transport que es produïa per difusió, mitjançant vesícules o mediat per la interacció amb altres proteïnes. S’havia suggerit que la subunitat d de la fosfodiesterasa dels bastons de la retina (PDEd), que es troba no només en els fotoreceptors, sinó àmpliament distribuïda per tots els teixits cel·lulars, podia tenir un paper molt important en aquest transport interaccionant amb proteïnes farnesilades i facilitant el seu moviment entre les diferents membranes cel·lulars. Malgrat tot, la funció exacta de PDEd i l’especificitat d’aquesta interacció no havien pogut ser examinades en detall a causa de la falta d’eines que ho permetessin. La proteïna K-Ras4B, generada per nosaltres, que contenia tant el grup farnesil com el grup metil terminal, es va convertir, doncs, en una eina essencial per a estudiar l’especificitat de la interaccions PDEd amb proteïnes farnesilades, així com les conseqüències d’aquesta unió.

Els estudis d’interacció es van realitzar mitjançant un assaig basat en anisotropia de fluorescència emprant diferent pèptids i proteïnes farnesilades i marcades fluorescentment. Breument, si s’aplica llum polaritzada a una molècula marcada, es genera fluorescència polaritzada. Si la molècula marcada es mou lliurement i aleatòria, el grau de polarització de fluorescència resultant serà baix. En canvi, si la molècula marcada (pèptid o proteïna) s’uneix a una altra de mida més

gran (proteïna), es produirà una disminució de la seva rotació que tindrà com a resultat un augment de la fluorescència polaritzada detectable. Aquest augment pot ser quantificat i emprat per a determinar la seva constant de dissociació (KD) i l’afinitat del pèptid o la proteïna marcada per a la proteïna amb la qual interacciona. Per tal d’estudiar els requeriments de PDEd per al reconeixement de pèptids i proteïnes farnesilades, vam emprar pèptids farnesilats (dipèptids o de major longitud) obtinguts per síntesi en fase sòlida i proteïnes farnesilades obtingudes mitjançant lligació de proteïnes. Els resultats d’aquests estudis van mostrar que una cisteïna farnesilada i metilada era el motiu mínim que necessitava PDEd per a unirse (KD 616 nM, figura 8), tot i que l’afinitat de la proteïna pel pèptid augmentava significativament en utilitzar pèptids amb sis o vuit aminoàcids addicionals després de la cisteïna lipidada (KD 227 nM), la qual cosa suggereix que la proteïna no només reconeixia el grup lipídic, sinó també els altres aminoàcids situats a l’extrem C-terminal. En canvi, l’afinitat de PDEd per la proteïna semisintètica era comparable a la del pèptid (KD ≈ 200 nM), la qual cosa suggereix que, a part de l’extrem C-terminal, no hi havia interacció de PDEd amb altres regions de K-Ras4B. Es van realitzar estudis semblants amb la proteïna semisintètica farnesilada Rheb (Ras homolog enriched in brain), també obtinguda per mètodes de lligació de proteïnes expressades, i el seu corresponent pèptid farnesilat C-terminal. Rheb és un altre membre de la família de Ras GTPases que comparteix les mateixes modificacions posttraduccionals que K-Ras4B [12], però, en lloc d’una seqüència polibàsica, conté majoritàriament residus neutres en el seu extrem C-terminal. Els resultats obtinguts amb la proteïna i el pèptid derivat de Rheb van ser semblants als obtinguts amb K-Ras (KD ≈ 200 nM tant per al pèptid C-terminal com per a la proteïna), la qual cosa suggereix que, tot i que els aminoàcids propers a la cisteïna són necessaris per a obtenir una interacció d’afinitat elevada, no hi ha cap tipus d’especificitat dependent de la seqüència d’aminoàcids. Així, doncs, com a resultat d’aquests estudis, vam poder confirmar que PDEd reconeix de manera general i inespecífica proteïnes farnesilades. Aquesta interacció es basa en el reconeixement del lípid i els aminoàcids situats en l’extrem C-terminal, sense que la resta de la proteïna tingui un paper rellevant en la interacció (figura 8). Per tal de confirmar les bases d’aquesta interacció, vam intentar la cristal·lització del complex Rheb-PDEd. Per a aconseguir-ho, es va fer un cribratge de diferents condicions de cristal·lització, i les condicions adequades van ser emprades

SCQ_12_09.qxp_01 12/03/14 09:58 Página 75

FIGURA 8. L’estudi d’anisotropia de fluorescència per a caracteritzar el reconeixement de PDEd de pèptids i proteïnes farnesilades i l’estructura del complex Rheb-PDEd determinada per cristal·lografia de raigs X permeten concloure que PDEd reconeix de manera general proteïnes farnesilades interaccionant amb el seu extrem C-terminal (lípid i residus adjacents) i que no té cap interacció amb la resta de la proteïna.

per a l’obtenció de cristalls del complex Rheb-PDEd en quantitats més elevades. L’estudi dels cristalls obtinguts va permetre confirmar explícitament que el farnesil se situa en un solc d’unió o binding pocket format bàsicament per residus de tipus hidrofòbic i també interacciona amb els residus contigus a la cisteïna farnesilada, i que no hi ha cap mena d’interacció entre PDEd i la resta de la proteïna Rheb, la qual cosa explica i confirma el paper de PDEd com a solubilitzador i transportador universal de proteïnes farnesilades (figura 8) [13].

assay) que ens permetés trobar inhibidors d’aquesta interacció. Sobre la base de la informació prèviament obtinguda i tenint en compte que PDEd només reconeix l’extrem C-terminal, vam establir un assaig basat en la interacció d’un decapèptid C-terminal de K-Ras i PDEd. Un cop establert l’assaig, optimitzat i miniaturitzat a plaques de mil cinc-cents trenta-sis pous, es va passar a la identificació de molècules petites capaces d’inhibir la interacció entre PDEd i el pèptid farnesilat mitjançant el cribratge d’una llibreria de compostos formada per dues-centes mil molècules, provinents de llibreries comercials o de derivats de productes naturals. Per tal de validar els resultats obtinguts, la inhibició dels compostos detectats en aquest cribratge va ser posteriorment confirmada per mètodes alternatius, com ara anisotropia de fluorescència o calorimetria isotèrmica per valoració (ITC). Un cop confirmada la inhibició, vam procedir a l’optimització de l’activitat dels compostos detectats mitjançant un procés basat en mètodes de biologia estructural (cristal·lització dels complexos inhibidor-PDEd, disseny de nous inhibidors sobre la base de la informació obtinguda, síntesi, assaig i nova cristal·lització) i vam arribar a una generació d’inhibidors com Deltarasin (S )-4, que presenten una KD nanomolar per la proteïna PDEd (figura 9).

Inhibidors de la interacció lípid/proteïna-proteïna Investigacions anteriors havien confirmat també a nivell cel·lular l’important paper de PDEd en la correcta localització i funció de proteïnes farnesilades, en especial, dels importants membres de la superfamília Ras de GTPases, com ara Rheb o K-Ras [14]. Per exemple, el knockdown de PDEd mitjançant mètodes genètics havia confirmat que si PDEd no podia realitzar la seva funció com a solubilitzadora i transportadora d’aquestes proteïnes, la senyalització i la proliferació cel·lular produïda per aquests oncogens quedaven afectades. El pas següent va ser, doncs, explorar aquesta interacció entre K-Ras4B i PDEd com a nova diana per al tractament de càncers caracteritzats per una senyalització oncogènica de K-Ras, com és el cas de molts càncers de pàncrees, per als quals en aquest moment no existeix un tractament efectiu. En primer lloc, vam dissenyar un assaig basat en la tecnologia Alphascreen (amplified luminescent proximity homogeneous

FIGURA 9. A) Estructura de l’inhibidor de la interacció Ras-PDEd Deltarasin (S )-4 i del seu anàleg (rac)-5 obtinguts mitjançant síntesi química a partir de l’optimització dels inhibidors detectats en el cribratge d’una llibreria de dos-cents mil compostos. B) Estructura de raigs X de (rac)-5 dins el solc d’unió per al grup farnesil de la proteïna PDEd. C) Deltarasin (S )-4 inhibeix el creixement de cèl·lules tumorals de pàncrees. D) Deltarasin (S )-4 administrat una vegada (QD) o dues vegades al dia (BD) inhibeix el creixement tumoral en xenografts de càncer de pàncrees en ratolins.

SCQ_12_09.qxp_01 12/03/14 09:58 Página 76

L’activitat de Deltarasin (S )-4 va poder ser també confirmada in vivo. Així, doncs, estudis en cèl·lules d’adenocarcinoma ductal de pàncrees van demostrar la capacitat de Deltarasin (S )-4 per a afectar la localització i la senyalització de Ras, així com el creixement de cèl·lules canceroses, mentre que estudis addicionals realitzats en xenografts de càncer de pàncrees van confirmar que el subministrament de l’inhibidor a ratolins provoca un estancament o disminució del creixement tumoral sense conseqüències negatives addicionals [15]. Esperem que aquest treball, que suposa un dels primers exemples d’inhibició de la senyalització Ras, serveixi de base per al desenvolupament de noves estratègies terapèutiques enfocades al tractament de càncers caracteritzats per una senyalització oncogènica de les proteïnes Ras, com és el cas d’alguns càncers colorectals o de pàncrees, ambdós amb elevats índexs de mortalitat.

utilitzant únicament mètodes de biologia molecular. Així, l’aplicació d’estratègies de biologia química ens ha permès la síntesi dels oncogens K-Ras4B i Rheb completament modificats (amb la cisteïna C-terminal farnesilada i metilada essencial per a la seva correcta localització i funció cel·lular). Aquestes proteïnes sintetitzades han estat després indispensables per a la caracterització de PDEd i la seva funció com a proteïna que reconeix de manera general grups farnesils i que té un paper crucial en la solubilització i el transport de proteïnes farnesilades entre les diferents membranes cel·lulars. La informació obtinguda ha pogut ser posteriorment emprada per a caracteritzar PDEd com a nova diana d’interès terapèutic. L’establiment d’un assaig per a estudiar la unió entre PDEd i proteïnes farnesilades i la seva aplicació per al cribratge d’una llibreria de compostos ha permès la identificació d’inhibidors de la interacció Ras-PDEd que bloquegen el creixement de cèl·lules de càncer de pàncrees.

Conclusions

Aquesta aproximació pot suposar una nova estratègia terapèutica per al tractament de càncers caracteritzats per una senyalització oncogènica de les proteïnes Ras, associats generalment a elevats índexs de mortalitat. Aquests són només uns quants exemples del gran potencial que té l’aplicació d’eines de química orgànica a l’estudi de fenòmens biològics. En aquest cas, el treball conjunt de grups de químics i biòlegs ha permès no només determinar la rellevància de PDEd en la senyalització cel·lular, sinó també traduir els resultats i les informacions obtinguts en noves estratègies terapèutiques.

La biologia química, entesa com l’ús d’eines químiques per a l’estudi de fenòmens biològics, és un instrument imprescindible per a investigar i entendre els processos biològics. Malgrat el gran avenç que la biologia química ha experimentat en l’última dècada, queda encara un llarg camí per endavant, sobretot en l’actual era postgenòmica, per a la caracterització de proteïnes de funció desconeguda i la identificació de noves dianes terapèutiques. En aquest context, és de gran interès el desenvolupament de nous mètodes de modificació selectiva de proteïnes mitjançant reaccions ràpides i eficients que permetin la introducció de marcatges (fluoròfors, d’afinitat, estabilitzadors, etc.) que facilitin el seu estudi per mitjans bioquímics, biofísics o cel·lulars. En aquest treball exposem l’ús de la lligació oxiamino com a mètode bioortogonal per a la modificació i la immobilització selectiva de proteïnes en el seu extrem C-terminal. Aquesta nova aproximació permet la modificació de proteïnes de manera ràpida i eficient i en condicions molt suaus de reacció. A més, aquesta tècnica pot ser aplicada per a la generació de bioxips de proteïnes mitjançant la immobilització de proteïnes directament de lisats cel·lulars i sense un pas previ de purificació.

Addicionalment, la síntesi química de proteïnes ha experimentat també un gran avenç permetent l’obtenció de proteïnes modificades posttraduccionalment amb gran puresa i en elevada quantitat, cosa que no era possible anteriorment

La biologia química ha tingut una contribució essencial en l’estudi dels processos biològics realitzat en l’última dècada. La seva capacitat per a sintetitzar molècules petites que modulin gradualment i reversible la funció de les proteïnes o de preparar biomolècules modificades com a proteïnes o àcids nucleics que incorporin marcatges que facilitin el seu estudi li dóna un avantatge important enfront dels mètodes genètics. Aquesta àrea de recerca, que ja compta amb comunitats científiques molt importants en països com Anglaterra, Alemanya i els Estats Units, està experimentant també un creixement significatiu entre nosaltres, tal com queda palès amb la recent creació del grup especialitzat en química biològica de la Real Sociedad Española de Química. Encara queden, però, molts reptes futurs per a aquesta àrea de recerca, com ara incloure el gran dinamisme i la complexitat de les vies de senyalització cel·lular, desenvolupar millors fluoròfors que s’adeqüin als nous mètodes de visualització d’alta resolució, integrar els

SCQ_12_09.qxp_01 12/03/14 09:58 Página 77

avenços en espectrometria de masses i proteòmica, així com molts d’altres. És per tots aquests motius que la química biològica, amb la seva capacitat per a idear els estudis biològics adequats i dissenyar i sintetitzar les molècules necessàries, serà de ben segur en els propers anys una eina indispensable per a l’estudi i la caracterització de nombrosos processos biològics.

Referències [1] DAWSON, P. E.; MUIR, T. W.; CLARKLEWIS, I.; KENT, S. B. H. «Synthesis of proteins by native chemical ligation». Science, núm. 266 (1994), p. 776-779. [2] MUIR, T. W. «Development and application of expressed protein ligation». Synlett, s. núm. (2001), p. 733-740. [3] SLETTEN, E. M.; BERTOZZI, C. R. «Bioorthogonal chemistry: Fishing for selectivity in a sea of functionality». Angew. Chem. Int. Ed., núm. 48 (2009), p. 6974-6998. [4] ROSTOVTSEV, V. V.; GREEN, L. G.; FOKIN, V. V.; SHARPLESS, K. B. «A stepwise Huisgen cycloaddition process: Copper(I)-catalyzed regioselective “ligation” of azides and terminal alkynes». Angew. Chem. Int. Ed., núm. 41 (2002), p. 2596-2599. [5] TORNOE, C. W.; CHRISTENSEN, C.; MELDAL, M. «Peptidotriazoles on solid phase: [1,2,3]-triazoles by regiospecific copper(I)catalyzed 1,3-dipolar cycloadditions of terminal alkynes to azides». J. Org. Chem., núm. 67 (2002), p. 3057-3064. [6] BASKIN, J. M.; PRESCHER, J. A.; LAUGHLIN, S. T.; AGARD, N. J.; CHANG, P. V.; MILLER, I. A.; LO, A.; CODELLI, J. A.; BERTOZZI, C. R. «Copper-free click chemistry for dynamic in vivo imaging». Proc. Natl. Acad. Sci. USA, núm. 104 (2007), p. 16793-16797. [7] YI, L.; SUN, H. Y.; WU, Y. W.; TRIOLA, G.; WALDMANN, H.; GOODY, R. S. «A highly efficient strategy for modification of proteins at the C-terminus». Angew. Chem. Int. Ed., núm. 49 (2010), p. 9417-9421.

[8] YI, L.; SUN, H.; ITZEN, A.; TRIOLA, G.; WALDMANN, H.; GOODY, R. S.; WU, Y. W. «One-pot dual-labeling of a protein by two chemoselective reactions». Angew. Chem. Int. Ed., núm. 50 (2011), p. 8287-8290. [9] CHEN, Y. X.; TRIOLA, G.; WALDMANN, H. «Bioorthogonal chemistry for site-specific labeling and surface immobilization of proteins». Acc. Chem. Res., núm. 44 (2011), p. 762-773. [10] WEINRICH, D.; JONKHEIJM, P.; NIEMEYER, C. M.; WALDMANN, H. «Applications of protein biochips in biomedical and biotechnological research». Angew. Chem. Int. Ed., núm. 48 (2009), p. 7744-7751. [11] YI, L.; CHEN, Y. X.; LIN, P. C.; SCHRODER, H.; NIEMEYER, C. M.; WU, Y. W.; GOODY, R. S.; TRIOLA, G.; WALDMANN, H. «Direct immobilization of oxyamine-modified proteins from cell lysates». Chem. Commun., núm. 48 (2012), p. 10829-10831. [12] CHEN, Y. X.; KOCH, S.; UHLENBROCK, K.; WEISE, K.; DAS, D.; GREMER, L.; BRUNSVELD, L.; WITTINGHOFER, A.; WINTER, R.; TRIOLA, G.; WALDMANN, H. «Synthesis of the Rheb and K–Ras4B GTPases». Angew. Chem. Int. Ed., núm. 49 (2010), p. 6090-6095. [13] ISMAIL, S. A.; CHEN, Y. X.; RUSINOVA, A.; CHANDRA, A.; BIERBAUM, M.; GREMER, L.; TRIOLA, G.; WALDMANN, H.; BASTIAENS, P. I. H.; WITTINGHOFER, A. «Arl2-GTP and Arl3-GTP regulate a GDI-like transport system for farnesylated cargo». Nat. Chem. Biol., núm. 7 (2011), p. 942-949. [14] CHANDRA, A.; GRECCO, H. E.; PISUPATI, V.; PERERA, D.; CASSIDY, L.; SKOULIDIS, F.; ISMAIL, S. A.; HEDBERG, C.; HANZAL-BAYER, M.; VENKITARAMAN, A. R.; WITTINGHOFER, A.; BASTIAENS, P. I. H. «The GDIlike solubilizing factor PDE delta sustains the spatial organization and signalling of Ras family proteins». Nat. Cell. Biol., núm. 14 (2011), p. 148-158. [15] ZIMMERMANN, G.; PAPKE, B.; ISMAIL, S.; VARTAK, N.; CHANDRA, A.; HOFFMANN, M.; HAHN, S. A.; TRIOLA, G.; WITTINGHOFER, A.; BASTIAENS, P. I.; WALDMANN, H. «Small molecule inhibition of the KRAS–PDE delta interaction impairs oncogenic KRAS signalling». Nature, núm. 497 (2013), p. 638-642.

SCQ_12_09.qxp_01 12/03/14 09:58 Página 78

G. Triola

Gemma Triola és llicenciada en farmàcia i doctora per la Universitat de Barcelona. Va realitzar la tesi doctoral a l’Institut d’Investigacions Químiques i Ambientals de Barcelona del Consell Superior d’Investigacions Científiques (CSIC) sota la supervisió d’Amadeu Llebaria i Gemma Fabriàs. L’any 2005 va iniciar una estada postdoctoral al grup de Herbert Waldmann, a l’Institut Max-Planck de Fisiologia Molecular (Dortmund, Alemanya), on a partir del 2009 va establir el seu propi grup de recerca. Els seus interessos científics se centren en l’exploració de nous mètodes per a la modificació i la immobilització de proteïnes, en la caracterització d’interaccions lípid–proteïna i en el desenvolupament d’eines químiques per a l’estudi de l’autofàgia. Des de l’any 2012, és científic titular de l’Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC, CSIC).

SCQ_12_10.qxp_01 12/03/14 09:58 Página 79

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 12 (2013), p. 79-80 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 (ed. electrònica) ISSN: 1576-8961 (ed. impresa) http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Químics catalans al món: Elisabet Duñach i Masjoan Institut de Química de Niça (França)

La doctora Elisabet Duñach i l’Institut de Química de Niça.

Trajectòria professional lisabet Duñach va estudiar química, especialitat química orgànica, a la Universitat Autònoma de Barcelona, i va defensar la tesi doctoral a la Universitat de Barcelona el 1981, sota la direcció del doctor Josep Castells, en la qual desenvolupava nous catalitzadors suportats sobre polímers i llur utilització. Durant els anys 1981-1983, va realitzar una estada postdoctoral al grup del doctor Peter Vollhardt a la Universitat de Califòrnia a Berkeley (EUA), la qual cosa li va permetre treballar en el camp de la química organometàl·lica en reaccions de ciclació emprant complexos de cobalt.

Instal·lada a França per motius familiars, Elisabet Duñach va fer una segona estada postdoctoral en el grup del doctor Henri Kagan a la Universitat de París XI, Orsay, del 1983 al 1985. Durant aquest període, va estudiar aspectes de la catàlisi asimètrica, com ara l’estudi de l’oxidació de sulfurs a sulfòxids per complexos quirals de titani(IV), i va obtenir un segon doctorat francès (Doctorat d’État) el 1985. L’any 1985 es va incorporar com a investigadora al Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), al laboratori del doctor Jacques Périchon a Thiais (Île-de-France), on va entrar

en contacte amb el camp de l’electrosíntesi orgànica i organometàl·lica. Un cop més, i també per motius familiars, l’any 1992 es traslladà a la Universitat de Niça, on va crear el seu propi equip de recerca. El seu tema principal es va centrar en el desenvolupament d’una nova metodologia catalítica en síntesi orgànica i les seves aplicacions en el camp de les aromes i dels perfums. L’any 1996 va ésser nomenada directora de recerca i el 2006, directora de primera classe. Des del 2008 fins al 2011, va ocupar el càrrec de directora de la federació dels laboratoris de química de la Universitat de Niça i, des del 2012, és la directora del laboratori de l’Institut de Química de Niça (ICN), d’aquesta Universitat. La doctora Duñach ha dirigit nombroses tesis doctorals, és coautora de gairebé dues-centes publicacions en revistes internacionals i de deu patents, compta amb importants col·laboracions nacionals i internacionals i és responsable de diversos contractes acadèmics i industrials. En l’àmbit català, té publicacions conjuntes amb l’equip del doctor Guillermo Muller, de la Universitat de Barcelona, i amb el del doctor Joan Carles Bayón, de la Universitat Autònoma de Barcelona. La seva tesi doctoral va ser premi extraordinari (de química) de la Universitat de Barcelona (1981) i Premi de la Societat Catalana de Química (1981). Està en possessió de la Medalla Marie Curie de la Société Française de Chimie (2001), el Premi de la Divisió de Química Orgànica de la Société Française de Chimie (2008) i la menció d’excel·lència científica del CRNS (2013).

SCQ_12_10.qxp_01 12/03/14 09:58 Página 80

Les seves recents contribucions científiques es focalitzen en noves preparacions d’àcids borònics [1], en reaccions d’acoblament utilitzant tècniques d’electroquímica orgànica [2] i en el camp de la catàlisi per superàcids de Lewis, tema del qual en aquest mateix número es presenta un resum de les activitats realitzades pel grup.

Referències [1] PINTARIC, C.; OLIVERO, S.; GIMBERT, Y.; CHAVANT, P. Y.; DUÑACH, E. J. Am. Chem. Soc., núm. 132 (2010), p. 11825. [2] a) MEDEIROS, M. J.; NEVES, C. S. S.; PEREIRA, A. R.; DUÑACH, E. Electrochim. Acta, núm. 56 (2011), p. 4498. b) MEDEIROS, M. J.; PINTARIC, C.; OLIVERO, S.; DUÑACH, E. Electrochim. Acta, núm. 56 (2011), p. 4384. c) CHAMINADE, X.; DUÑACH, E.; ESTEVES, A. P.; MEDEIROS, M. J.; NEVES, C. S.; OLIVERO, S. Electrochim. Acta, núm. 54 (2009), p. 5120.

SCQ_12_11.qxp_01 12/03/14 09:58 Página 81

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 12 (2013), p. 81-82 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

: 2013-9853 (ed. electrònica) ISSN: 1576-8961 (ed. impresa) http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Químics catalans al món: Joan Genescà i Llongueras Universitat Nacional Autònoma de Mèxic

El doctor Joan Genescà i Llongueras i el Pol Universitari de Tecnologia Avançada de la UNAM a Monterrey, Nuevo León, Mèxic.

Trajectòria professional

oan Genescà i Llongueras va néixer a Terrassa el 1949. Va cursar els estudis d’enginyeria química a l’Institut Químic de Sarrià (1976). Sota la direcció del doctor Lluís Victori i Companys, va fer la tesi doctoral, dedicada a l’estudi del mecanisme i la cinètica anòdica del pal·ladi en medi aquós, a la mateixa institució [1-3]. Durant els estudis de doctorat, va treballar al Departament de Cristal·lografia i Mineralogia de la Universitat Autònoma de Barcelona com a professor encarregat de curs de l’assignatura de Geoquímica. En aquest període, del 1977 al 1980, va posar a punt el laboratori d’anàlisi química d’aquest Departament, especialment, la tècnica d’espectroscòpia d’absorció atòmica. El 1980 va anar convidat com a professor visitant a la Facultat de Química de la Universitat Nacional Autònoma de Mèxic (UNAM), per tal de posar en funcionament el Laboratori d’Electroquímica de Semiconductors. L’abril de 1982 entrà a formar part del Departament d’Enginyeria Metal·lúrgica de la Facultat de Química, on va fundar, junt amb Javier Ávila, el Laboratori de Corrosió, lloc on ha desenvolupat tota la seva

Correspondència: Joan Genescà i Llongueras Polo Universitario de Tecnología Avanzada, Universidad Nacional Autónoma de México (PUNTA-UNAM) Parque de Investigación e Innovación Tecnológica, PIIT Vía de la Innovación, 410. 66629 Apodaca, Nuevo León, México Tel.: +52 55 5622 5234. Fax: +52 55 5622 5225 A/e: genesca@unam.mx

carrera professional fins ara. L’any 1984, quan tot just tenia trenta-cinc anys, fou nomenat cap del Laboratori. Durant la seva trajectòria professional, Joan Genescà ha exercit molts càrrecs acadèmics i administratius a la UNAM, entre altres funcions. Ha estat cap del Departament d’Enginyeria Metal·lúrgica i de la Divisió de Ciències Bàsiques. Actualment és, per designació del rector i des del 2011, coordinador acadèmic del Pol Universitari de Tecnologia Avançada (PUNTA), el primer campus de la UNAM a l’estat de Nuevo León, dins del Parc d’Investigació i Innovació Tecnològica (PIIT), a Monterrey. Abans, del 2007 al 2011, va ocupar el càrrec de coordinador del postgrau en enginyeria de la UNAM. Ha dirigit disset tesis doctorals i és autor de més de cent articles i vuit llibres. És membre del Sistema Nacional d’Investigadors (SNI), de Mèxic, nivell III, àrea d’Enginyeria i Tecnologia. L’any 2004 va rebre el Premio Universidad Nacional a la docència en ciències exactes. És membre de l’Academia Nacional de Ingeniería de México, de la National Association of Corrosion Engineers, de l’Electrochemical Society i de la Societat Catalana de Química. Des de l’any 2006, és membre corresponent de l’Institut d’Estudis Catalans a Mèxic.

SCQ_12_11.qxp_01 12/03/14 09:58 Página 82

Ensenyament i recerca

Referències

Joan Genescà és professor de carrera a la Facultat de Química de la UNAM, on ensenya electroquímica i corrosió des del 1980 i on ha impartit docència durant trenta anys. L’any 1985, Genescà i Javier Ávila van dissenyar la diplomatura (que després es convertí en màster i doctorat) en enginyeria de corrosió i protecció, a la UNAM. Cal destacar que aquests cursos han permès la formació d’una bona quantitat d’enginyers que actualment treballen en tasques de corrosió a Mèxic, sobretot, a Petróleos Mexicanos (PEMEX) i a la Comisión Federal de Electricidad (CFE).

[1] GENESCÀ, J.; VICTORI, L. Reviews on Coatings and Corrosion, núm. 4 (1981), p. 325-348. [2] GENESCÀ, J.; VICTORI, L. Platinum Met. Rev., núm. 30 (1986), p. 80-83. [3] GENESCÀ, J.; DURAN, R. Electrochim. Acta, núm. 32 (1987), p. 541-544. [4] <http://www.unam.mx/images/stories/universitarios/dhc/ PDF/genesca-llongueras-juan.pdf> [Consulta: 30 maig 2013] [5] SOLIS, J. L.; GENESCÀ, J. Mater. Performance, núm. 50 (2011), p. 34-38. [6] QUEVEDO. M. C.; GENESCÀ, J. Mater. Corros., núm. 60 (2009), p. 424-430. [7]. RAMÍREZ-REYES, J. L.; URUCHURTU-CHAVARIN, J.; GENESCÀ, J.; LONGORIA-RAMÍREZ, R. Atmosfera, núm. 25 (2012), p. 397-406. [8] CRUZ, J.; MARTÍNEZ, R.; GARCÍA-OCHOA, E.; GENESCÀ, J. J. Electroanal. Chem., núm. 566 (2004), p. 111-121. [9] GARCÍA-OCHOA, E.; GENESCÀ, J. Surf. Coat. Technol., núm. 184 (2004), p. 322-330. [10] HERNÁNDEZ, M.; GENESCÀ, J.; URUCHURTU J.; GALLIANO, F.; LANDOLT, D. Prog. Org. Coat., núm. 56 (2006), p. 199-206. [11] MONTOYA, R.; RENDON, O.; GENESCÀ, J. Mater. Corros., núm. 56 (2005), p. 404-411. [12] MONTOYA, R.; GALVAN, J. C.; GENESCÀ, J. Corros. Sci., núm. 53 (2011), p. 1806-1812. [13] ARZOLA-PERALTA, S.; MENDOZA-FLORES, J.; DURAN-ROMERO, R.; GENESCÀ, J. Corros. Eng. Sci. Technol., núm. 41 (2006), p. 321-327. [14] GALVAN-MARTÍNEZ, R.; MENDOZA-FLORES, J.; DURAN-ROMERO, R.; GENESCÀ, J. Mater. Corros., núm. 58 (2007), p. 514-521. [15] GARNICA-RODRÍGUEZ, A.; GENESCÀ, J.; MENDOZA-FLORES, J.; DURAN-ROMERO, R. J. Appl. Electrochem., núm. 39 (2009), p. 1809-1819.

Com a mostra de la seva tasca docent, valgui la darrera frase del text de concessió del Premio Universidad Nacional 2004 [4]: «Así, quien en México sea especialista en corrosión y electroquímica, seguramente alguna vez estuvo sentado en un aula escuchando a Juan Genescà Llongueras». Ha assessorat en qüestions de corrosió l’Organització Mundial de la Salut, PEMEX, CFE, etc., i molts governs de diferents estats de la República Mexicana. La seva contribució a la investigació ha estat principalment en els aspectes electroquímics de la corrosió. Té dues patents a Mèxic, una per a la millora de l’eficiència electroquímica d’ànodes de magnesi basada en el procés d’extrusió i una altra sobre nous ànodes d’alumini per a la protecció d’estructures submarines.

Àrees d’investigació La seva recerca està orientada cap als aspectes més tecnològics i d’enginyeria de la corrosió metàl·lica. Algunes de les seves àrees d’interès científic actuals són: protecció catòdica [5, 6], corrosió atmosfèrica [7], inhibidors de corrosió [8-10] i simulació numèrica de sistemes electroquímics [11, 12]. La recerca que ha estat desenvolupant en els darrers anys està relacionada amb l’estudi de la corrosió d’acers grau API submergits en salmorres saturades de CO2 i/o H2S sota les condicions de règim turbulent emprant diferents tècniques electroquímiques, a causa de la seva importància en el procés d’extracció del petroli [13-15]. 82

SCQ_12_12.qxp_01 12/03/14 09:58 Página 83

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 12 (2013), p. 83-88 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 (ed. electrònica) ISSN: 1576-8961 (ed. impresa) http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

El bagul dels llibres: 8. Catecismes de química The book chest: 8. Chemistry catechisms Santiago Álvarez Universitat de Barcelona. Departament de Química Inorgànica

Resum: Els catecismes són llibres que es caracteritzen per plantejar un corpus de doctrina en forma de preguntes i respostes. Aquest estil es va aplicar sovint a llibres per a l’ensenyament de la química al llarg del segle XIX. En aquesta secció es presenta una panoràmica dels llibres catequètics relacionats amb la química intentant situar-los en el context dels llibres d’altres camps que fan servir aquest estil, des de l’antiguitat fins als nostres dies. Paraules clau: Llibres, química, catecismes.

Abstract: In general terms, catechisms are books for instruction in a doctrine based on a series of questions and answers. This format was often used in books for the teaching of chemistry in the 19th century. This issue of the Book Chest presents an overview of chemistry-related catechisms, seeking to place them in the wider context of the books in a diversity of fields that have used this literary style from ancient times to the present. Keywords: Books, chemistry, catechisms.

CATECISME m. Llibre que conté un sumari de principis en forma de preguntes i respostes, especialment referents a la doctrina cristiana.*

Què és un catecisme? ncara que tenim tendència a ubicar la paraula catecisme dins l’àmbit de la religió, aquest mot té una accepció més àmplia: «Obra que, redactada freqüentment en preguntes i respostes, conté l’exposició succinta d’alguna ciència o art».** Entre les característiques generals dels catecismes, destaca el caràcter concís de les preguntes i respostes, ja que pretenen facilitar la memorització de conceptes per l’associació d’una pregunta i una resposta.

De quina època són els primers catecismes religiosos? Els primers catecismes religiosos de què tenim notícia són els de Luter (1529) i Calví (1545). Els catecismes catòlics semblen *A. M. ALCOVER i F. de B. MOLL, Diccionari català-valencià-balear [en línia], Palma, Moll, 2006, <http://dcvb.iec.cat>. **Diccionario de la lengua española [en línia], 22a ed., Madrid, RAE, 2001, <http://lema.rae.es/drae/>. Correspondència: Santiago Álvarez Universitat de Barcelona. Departament de Química Inorgànica i Institut de Química Teòrica C. de Martí i Franquès, 1-11. 08028 Barcelona Tel.: +34 934 021 269. Fax: +34 934 907 725 A/e: santiago@qi.ub.es

néixer com a resposta als de la Reforma, fets per Friedrich Nausea (1553), Luca Lossio (1553) i sant Pere Canisi (1555). El primer catecisme oficial de l’Església catòlica va ser el de Trento (1566), conegut popularment com a Catecisme romà o de Pius V.

És sempre breu un catecisme? Encara que l’accepció més comuna és la d’un breu manual introductori, hi ha hagut catecismes molt llargs. Així, el catecisme publicat per l’Església catòlica al segle XX pretengué actualitzar la doctrina, prescindí del format de preguntes i respostes i es va estendre al llarg de més de cinc-centes pàgines. De ben segur que a Galileu li hauria agradat llegir en aquest catecisme: «Allò que és veritat segons la ciència no pot estar en conflicte amb la fe» [1].

Havia estat emprat aquest estil en l’antiguitat? L’exemple més conegut d’un llibre escrit en forma de converses ens l’ofereix Plató al segle IV aC amb els seus Diàlegs, màxima expressió de l’estil socràtic. També n’és un bon exemple el llibre de Ramon Llull Fèlix o Llibre de meravelles (1289), en el qual introdueix alguns temes d’interès químic, com ara els metalls o el magnetisme. 83

SCQ_12_12.qxp_01 12/03/14 09:58 Página 84

Es pot parlar de catecismes literaris?

Qui pregunta i qui respon en el catecisme de Foronda?

A l’obra Enric IV, de William Shakespeare, escrita pels volts del 1597, hi ha un esplèndid monòleg de Falstaff amb aquest estil. Vegem-ne una mostra [2]:

Un fill pregunta al seu pare:

L’honor et pot adobar una cama trencada? No. O un braç? No. O pot calmar el dolor d’una ferida? No. [...] Què és l’honor? Una paraula. [...] L’honor és un simple escut. I així s’acaba el meu catecisme.

F. ¿Quáles son las propiedades del ácido nítrico? P. Es de tal causticidad que quema y desorganiza inmediatamente la piel y los músculos. Enroxece el xarabe de violetas, y destruye inmediatamente su color.

Té el pare respostes per a totes les preguntes del fill? No sempre el pare troba una bona resposta: F. ¿De qué sirve este ácido? [Parlant de l’àcid «arsenical».] P. No sé que tenga algun uso.

Algun altre exemple? També James Joyce escrigué tot un capítol d’Ulisses en forma de catecisme, amb preguntes i respostes com aquestes [3]:

Podem veure aquest llibre? En la figura 1 us mostro la seva portada.

Què veié Bloom a la cuina econòmica? Al fogó (més petit) de la dreta, una cassola blava esmaltada; al fogó (més gran) de l’esquerra, una marmita de ferro negra. [...] Per a quin propòsit personal podia Bloom haver aplicat l’aigua així bullida? Per a afaitar-se.

Quan apareixen els catecismes químics? Fins on arriben les meves recerques, el primer llibre de química amb estil catequètic és el que va publicar Valentín de Foronda el 1791, titulat Lecciones ligeras de chímica [4]. FIGURA 1. Portades dels llibres Lecciones ligeras de chímica, de Valentín de Foronda, i The chemical catechism, de Samuel Parkes, publicats el 1791 i el 1806, respectivament, encara que d’aquest darrer es mostra la cinquena edició, del 1812.

SCQ_12_12.qxp_01 12/03/14 09:58 Página 85

Quan es parla per primera vegada de catecisme químic?

Hi ha algun precedent immediat de Parkes que calgui conèixer?

Jo diria que el primer llibre que combina en el seu títol les paraules química i catecisme és el Catecisme de la química superior, de Karl von Eckartshausen [5], un místic «alquimiòfil».

Un llibre publicat just un any abans per Jane Marcet, Conversations in chemistry, està escrit en un estil conversacional molt proper al catequètic. Part de les converses el constitueix també un joc de preguntes i respostes. Aquest llibre va tenir una gran influència sobre els químics del seu temps, i també és destacable que sigui un llibre escrit per una dona en circumstàncies molt poc favorables [6].

És cert que Eckartshausen parla de «pecats químics»? Segons aquest autor, hi ha sis pecats químics. 1) Basar-ho tot en l’esperit de la naturalesa, presumptuosament, sense indulgència i sense raonament. 2) Desesperar-se aviat quan no es veuen immediatament els efectes d’aquest esperit. 3) Oposar-se al coneixement de les veritats químiques. 4) Envejar els germans per la gràcia de què es beneficien. 5) Endurir-se de cor contra les més saludables exhortacions. 6) Romandre en la ignorància.

Van ser freqüents els catecismes químics després de Parkes? Molt. En unes dècades es van publicar nombroses obres d’aquest estil, escrites per Joyce [7], Pinnock [8], Roberts [9], Graham [10], Irving [11], Johnston [12], Kerney [13] (de fet, es tracta d’una edició revisada del catecisme d’Irving, figura 2), Haines [14] i Neat [15].

Quin és el catecisme químic més famós? Sens dubte, el més famós de tots és el Chemical catechism, de Samuel Parkes, publicat per primera vegada el 1806 i del qual es van fer diverses edicions.

És també un llibre petit? No! Té prop de sis-centes pàgines i conté nombroses notes a peu de pàgina, tot i que manté l’estil de preguntes molt curtes i respostes també curtes. FIGURA 2. Catechism of practical chemistry, de Kerney (1854), que mostra les dimensions reduïdes característiques dels catecismes bàsics.

Què és la química, segons Parkes? La química és la ciència que ens permet descobrir les propietats característiques dels cossos naturals, sigui en el seu estat simple o compost. I si no en tenim prou amb aquesta definició, a peu de pàgina ens ofereix les proposades abans per Black, Thomson i Fourcroy.

Hi havia propostes d’experiments en aquests catecismes? Generalment pretenien només facilitar la memorització de coneixements. Això no obstant, el catecisme d’Irving té un apèndix que proposa «experiments simples i divertits».

SCQ_12_12.qxp_01 12/03/14 09:58 Página 86

Eren segurs aquests experiments?

I més recentment?

No tots.

De fet, el llibre que m’ha empès a escriure sobre textos catequètics és un manual d’introducció al magnetisme, escrit per David Jiles [18], que he trobat molt útil al llarg dels anys per a aclarir dubtes sobre el tema en les meves lliçons de magnetoquímica.

Ens en dónes un exemple? Aquí el teniu: «Com es pot produir calor amb aigua i àcid sulfúric». Preneu dos flascons. En un d’ells, poseu una mica d’àcid sulfúric, i ompliu l’altre fins a la meitat amb aigua; agafeu amb fermesa el que conté l’aigua amb una mà, i afegiu gradualment una mica d’àcid sulfúric de l’altre. D’aquesta manera generareu escalfor suficient per a bullir un ou.

Era la química un cas especial, pel que fa a catecismes? No. Al segle XIX es publicaren catecismes de tota mena. Un dels autors esmentats, William Pinnock, per exemple, formà societat amb Samuel Maunder el 1817 per a editar una col·lecció de catecismes sobre temes molt variats. També Christopher Irving publicà el seu catecisme de química dins d’una col·lecció molt àmplia, els «Irving Catechisms», revisats i «millorats» després per Kerney.

De quines altres matèries es feren catecismes?

Quin aspecte tenen el professor Jiles i el seu llibre? Podeu veure’ls a la figura 3.

És realment tot el llibre fet de preguntes i respostes breus? Les preguntes solen ser molt concises. Ja podeu imaginar que les respostes no ho són tant, ja que sovint inclouen equacions, taules, gràfiques i paràgrafs relativament llargs.

Són catecismes tots els llibres de preguntes i respostes? Jo crec que no. Tenim, per exemple, el llibre de Karukstis i Van Hecke titulat Chemistry connections. The chemical basis of everyday phenomena [19]. Es tracta de preguntes molt diverses, cadascuna de les quals planteja una curiositat química a la qual es dóna una explicació relativament llarga. No té una estructura que formi un cos de doctrina.

Gairebé de tot: d’història d’Anglaterra, de Grècia, de França, d’Irlanda o d’Amèrica; de cronologia, música, botànica, aritmètica, astronomia o mitologia.

Amb el segle XX, desapareixen els catecismes químics? Encara en trobem un exemple el 1904, de la ploma de Bouchonnet [16], i, sobretot, el llibre d’introducció a la química de Wilhelm Ostwald, premi Nobel de Química l’any 1909, que es presenta en forma de diàleg entre alumne i professor [17]. 86

FIGURA 3. David Jiles, professor d’enginyeria elèctrica i computacional de la Iowa State University i autor d’Introduction to magnetism and magnetic materials, del qual es mostra la coberta, i d’altres llibres d’estil catequètic.

SCQ_12_12.qxp_01 12/03/14 09:58 Página 87

Ha escrit Jiles altres catecismes científics? Sí. Poc després va publicar un llibre sobre propietats electròniques de materials també amb aquest estil [20]. En el tercer llibre, publicat el 2007, ja va abandonar la catequesi.

I algun llibre del segle XXI? Un excel·lent llibret introductori a la química bioinorgànica, editat per Eleanor Crabb i Elaine Moore [21]. En ell s’utilitza el format de preguntes i respostes per a proporcionar informació addicional sobre el tema que es tracta, distingint-la d’aquesta manera clarament del missatge principal.

Es poden escriure articles de revista en forma de catecisme? Alguns autors s’han animat a escriure articles amb un format a mig camí entre el diàleg i el catecisme, com ara Neer Asherie [22]. Estudiant: Què és una proteïna globular model? Lisozima? Professor: Això és un model pràctic. Volia dir un model teòric. Una esfera rígida amb interaccions atractives isotròpiques i de curt abast. El seu diagrama de fase té aquest aspecte.

És clar?

Algun altre article més sucós? Amb un altre tarannà, Emanuel Knill ha escrit un article divulgatiu sobre computació quàntica en què va enfilant, l’una rere l’altra, preguntes com ara «Què és una computadora quàntica?», «Com es manipula la informació quàntica?», «Són les computadores quàntiques més ràpides que les clàssiques?», «Quan es va reconèixer per primera vegada el potencial de la computació quàntica?». I així fins a dinou preguntes amb les seves corresponents respostes [23].

Encara un altre exemple? Un article titulat «El làser en 9 preguntes» [24].

Quines conclusions podem extreure de tot això? Encara que avui és difícil imaginar un llibre científic fet de dalt a baix en forma de diàleg o de catecisme, i pot ser difícil de pair, hem vist exemples recents en què aquest estil es combina amb l’estil descriptiu habitual per tal de fer el text més àgil i, sobretot, més punyent.

Ens pots donar les referències dels llibres i articles esmentats? Per descomptat, aquí les teniu: [1] Nuevo catecismo para adultos: Versión íntegra del catecismo holandés. Barcelona: Herder, 1969. [2] SHAKESPEARE, W. El rei Enric IV. Trad. de Josep M. de Sagarra. Barcelona: Bruguera, 1984. [Versió original: The first part of King Henry the Fourth. Londres: Peter Short, 1597] [3] JOYCE, J. Ulisses. Trad. de Joaquim Mallafrè. Barcelona: Leteradura, 1980. [Versió original: Ulysses. París: Shakespeare & Co., 1922] [4] FORONDA, V. de. Lecciones ligeras de chímica. Madrid: Imprenta de González, 1791. [5] ECKARTSHAUSEN, K. von. Catecismo de la química superior. Barcelona: Obelisco, 2006. [Versió original: Katechismus der höheren Chemie. Munic: Joseph Lindauer, 1802] [6] ALVAREZ, S. Rev. Soc. Cat. Quím., núm. 11 (2012), p. 68-75. [7] JOYCE, J. Dialogues in chemistry. Vol. 2. Londres: J. Johnson, 1807. [8] PINNOCK, W. Catechism of chemistry. 8a ed. Londres: Mentorian Press, 1816, p. 72. [9] ROBERTS, G. A catechism of chemistry. 4a ed. Londres: Bensley and Sons, ca. 1820, p. 69. [10] GRAHAM, T. J. A chemical catechism. Londres: Simpkin and Marshall, 1829, p. 616. [11] IRVING, C. A catechism of practical chemistry. 4a ed. Nova York: Collins & Hannay, 1829. [12] JOHNSTON, J. F. W. Catechism of agricultural chemistry & geology. Londres: William Blackwood & Sons, 1857, p. 68.

SCQ_12_12.qxp_01 12/03/14 09:58 Página 88

[13] KERNEY, M. J. A catechism of practical chemistry. 5a ed. Baltimore: J. Murphy and Co., 1854, p. 85. [14] HAINES, I. S. Catechism on chemistry. 2a ed. Filadèlfia: J. G. Auner, 1839. [15] NEAT, J. W. A catechism on chemistry including heat, magnetism and electricity. Londres: Longman, Brown, Green, Longmans and Roberts, 1858. [16] BOUCHONNET, A. Manuel de chimie par questions et réponses. París: Librairie Croville-Morant, 1904. [17] OSTWALD, W. H. La escuela de química: Introducción al estudio de la química. Barcelona: Gili, 1930. [Versió original: Die Schüle der Chemie. Brauschwieg: F. Vieweg und Sohn, 1904] [18] JILES, D. Introduction to magnetism and magnetic materials. Londres: Chapman and Hall, 1991, p. 440.

[19] KARUKSTIS, K. K.; HECKE, G. R. van. Chemistry connections. The chemical basis of everyday phenomena. 2a ed. San Diego: Academic Press, 2003. [20] JILES, D. Introduction to the electronic properties of materials. Cheltenham: Nelson Thornes Ltd., 2001. [1a ed.: Londres: Chapman & Hall, 1994] [21] CRABB, E.; MOORE, E. (ed.). Metals and life. Cambridge: RSC Publishing, 2010. [22] ASHERIE, N. Protein Peptide Res., núm. 19 (2012), p. 708-713. [23] KNILL, E. Nature, núm. 463 (2010), p. 441-443. [24] MICHAUT, C.; CHARDONNET, C. Les Dossiers de la Recherche, núm. 38 (2010), p. 42-46.

S. Álvarez

Santiago Álvarez va néixer a Panamà i estudià química a Barcelona. És catedràtic de química inorgànica a la Universitat de Barcelona i la seva recerca s’orienta a l’estudi de l’estructura electrònica, l’enllaç, la forma molecular i la simetria dels compostos de metalls de transició. Des del 2003 publica aquesta secció, que ha dedicat a llibres relacionats amb el món de la química en temes com la comunicació visual, el color, les formes, els miralls, el magnetisme, el descobriment dels elements químics i les dones i els llibres de química.

SCQ_12_13.qxp_01 12/03/14 09:59 Página 89

Revista de la Societat Catalana de Química, núm. 12 (2013), p. 89-91 Filial de l’Institut d’Estudis Catalans

ISSN: 2013-9853 (ed. electrònica) ISSN: 1576-8961 (ed. impresa) http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ

Activitats destacades de la Societat Catalana de Química el 2013

ins el context de la internacionalització i la visibilitat de la Societat Catalana de Química, és certament oportú destacar dues activitats realitzades aquest any 2013 en les quals la Societat i alguns dels seus membres han participat.

Com a membre de ple dret de l’Associació Europea de Química i Ciències Moleculars (EuCheMS), la Societat Catalana de Química ha organitzat dos congressos internacionals celebrats al nostre país el juny i juliol de 2013: la 5th European Conference in Chemistry for Life Sciences (5th ECCLS) i la 14th EuCheMS International Conference on Chemistry and the Environment (ICCE 2013). Tot seguit us presentem un petit resum de cadascun d’ells.

5th European Conference in Chemistry for Life Sciences (5th ECCLS) Ramon Eritja Casadella Organitzada per l’Institut de Recerca en Biomedicina (IRB), la Societat Catalana de Química (SCQ) i la Real Sociedad Española de Química (RSEQ), es va celebrar a l’auditori AXA de Barcelona els dies 10-12 de juny de 2013 la cinquena edició del Congrés Europeu de la Divisió de Química per les Ciències de la Vida d’EuCheMS. Aquest congrés va ser organitzat pel doctor Ernest Giralt amb el suport del Comitè Científic del congrés i va consolidar l’interès que desperta aquesta disciplina, mostrat ja en les edicions anteriors, que es van fer a Rimini (2005), Cracòvia (2007), Frankfurt (2009) i Budapest (2011).

El congrés va comptar amb la presència de sis conferenciants convidats que van impartir una conferència plenària: el doctor A. Beck-Sickinger, el doctor S. Futaki, el doctor S. Gellman, el doctor C. Griesinger, el doctor I. Huc i el doctor J. JiménezBarbero, a més a més de tres conferències plenàries addicionals, efectuades pels doctors N. Carulla, P. Turano i X. Salvatella. També es van presentar quinze ponències i un total de quaranta-tres comunicacions, a càrrec d’investigadors joves, que varen ser seleccionades pel Comitè Científic d’entre un centenar de sol·licituds presentades. Finalment, el congrés va

El nombre d’assistents a Barcelona va ser de dos-cents set, procedents de vint-i-cinc països: cinquanta-tres d’Espanya, vint d’Alemanya, quinze de França, deu d’Hongria, nou de Polònia i la resta d’Algèria, Àustria, Azerbaidjan, Bèlgica, el Brasil, la República Txeca, Holanda, Iran, Israel, el Japó, Portugal, Corea, Romania, Suècia, Suïssa, Taiwan, Turquia, Tailàndia i els Estat Units. També cal tenir en compte una presència important d’investigadors joves que estan realitzant la tesi o que l’han acabat recentment. En el congrés es van tractar diversos temes en les interfases entre la química, la biologia, les ciències mèdiques i els materials nanoestructurats, entre els quals van destacar: l’anàlisi estructural de biomacromolècules, la síntesi i les aplicacions biomèdiques dels bioconjugats, la preparació i utilització en teràpia i diagnòstic de bionanomaterials, la glicoquímica, la química de pèptids, proteïnes i peptidomimètics i, en general, la química medicinal i la química farmacèutica.

SCQ_12_13.qxp_01 12/03/14 09:59 Página 90

tenir una sessió de pòsters que va comptar amb la participació d’un centenar llarg de comunicacions.

Els dies 26, 27 i 28 del mes de juny de 2013 es va celebrar, en el World Trade Center de Barcelona, la catorzena edició del Congrés Internacional de Química i Medi Ambient (ICCE 2013) de la Divisió de Química i de Medi Ambient (DCE) de l’Associació Europea de Química i Ciències Moleculars (EuCheMS). El programa del congrés es pot trobar a la pàgina web oficial: http://www.icce2013.org. L’ICCE 2013 ha estat organitzat per la Societat Catalana de Química, conjuntament amb la Real Sociedad Española de Química.

diferents en les quals es van discutir diversos temes de la química ambiental, com ara: 1) química atmosfèrica i aerosols; 2) indústria química verda i sostenible; 3) la contaminació de l’aigua i el seu tractament; 4) els residus en el sòl i la contaminació dels sediments; 5) els contaminants emergents; 6) la modelització, la gestió i l’avaluació de riscos ambientals; 7) l’(eco-)toxicologia, i 8) la transformació i el destí dels contaminants. Les conferències plenàries van ser presentades per David Sedlak (UCLA, EUA), Joan O. Grimalt (IDAEACSIC, Espanya), Urs Baltensperger (Paul Scherrer Institute, Suïssa) i Damià Barceló (ICRA Girona i Barcelona IDAEACSIC, Espanya). Es van presentar, a més, disset ponències invitades, noranta presentacions orals i tres-centes seixanta presentacions en forma de cartell (pòster). Aquest programa científic de l’esdeveniment es va completar amb quatre tallers organitzats a l’Institut d’Estudis Catalans, el dia 25 de juny, dedicats als retardants de flama, la mineria i el medi ambient, les drogues il·lícites en aigües residuals i els cianobacteris i les cianotoxines.

Amb més de cinc-cents assistents de cinquanta països d’arreu del món, l’ICCE 2013 es va desenvolupar en vuit jornades

Cal destacar el caràcter fortament internacional de l’esdeveniment, en el qual participaren aproximadament un 75 %

14th EuCheMS International Conference on Chemistry and the Environment (ICCE 2013) Romà Tauler i Ferré

SCQ_12_13.qxp_01 12/03/14 09:59 Página 91

d’investigadors estrangers i la resta, d’àmbit català i espanyol. Aquest ICCE 2013 també ha estat el començament d’una col·laboració científica fructífera entre la DCE europea i la Divisió de Química Ambiental de la Societat Química Americana (ACS). El Comitè Organitzador, amb l’ajuda de l’editorial Springer, va decidir atorgar deu premis als millors cartells, un per a cada simposi, i dos per als simposis amb una participació superior (contaminació i tractament d’aigües, i contaminants emergents). Tretze patrocinadors (vegeu la pàgina web) van ajudar a organitzar i cofinançar l’ICCE 2013 amb el patronat-

ge de la conferència i amb la concessió de beques i premis. Sense la seva valuosa col·laboració i patrocini, no hauria estat possible l’ICCE 2013 de Barcelona. Durant la celebració de l’ICCE 2013, el professor Joan Albaigés va ser premiat per la DCE per la seva fructífera carrera científica en el camp de la química ambiental. L’ICCE 2013 va finalitzar amb un programa social que es va centrar en la promoció del patrimoni cultural català a través dels seus edificis (Institut d’Estudis Catalans, abadia de Montserrat), la seva gastronomia i el seu folklore (castellers).

Portada SCQ 12_5mm.pdf

22/11/13

11:19

Societat Catalana Química Revista de la

Revista anual de la SCQ, filial de l’Institut d’Estudis Catalans

12 / 2013 URL: http://revistes.iec.cat/index.php/RSCQ ISSN: 1576-8961 (ed. impr.) ISSN: 2013-9853 (ed. electr.)

Institut d’Estudis Catalans