treballs de la Societat Catalana de Biologia
• PLAGA DE HAMIN MANGHA I A MIAOZIGOU (s’inicia al nord-est de la Xina)
• Probablement Yersinia pestis
5000 aC
430-425 aC
460-377 aC
168-180
250-271
541-542
13461353
15451548
s. XVI
16651772
1793
18891890
• 100 morts carbonitzats i apilats a Hamin Mangha
• PLAGA D’ATENES. FEBRE TIFOIDE
• Salmonella typhi o virus de l’Ebola
• 100.000 morts a Atenes (Grècia)
• CÒLERA. Hipòcrates a Roma (460-377 aC), Galè (129-216 aC), Wang Shuhe a la Xina (180-270 aC), a l’Índia (1507), fins a l’actualitat
• Vibrio cholerae (bacteri) descrit per Joaquim Balcells i Pascual i altres (1854)
• 3 M de morts a tot el món. Endèmic a molts països
• PLAGA DE GALÈ O PESTA ANTONINA
• Variola virus o virus de la verola (Poxviridae)
• 5-10 M de morts a l’Imperi romà
• PESTA DE CEBRIÀ I PESTA DE CIPRIÀ. VEROLA
• Variola virus o virus de la verola (Poxviridae)
• 5.000 morts/dia, en total 1 M de morts a l’Imperi romà
• PESTA DE JUSTINIÀ. PESTA BUBÒNICA
• Yersinia pestis (bacteri)
• 25 M de morts a l’Imperi bizantí
• PESTA NEGRA. PESTA BUBÒNICA
• Yersinia pestis (bacteri)
• 75 M de morts a Europa i Àsia
• EPIDÈMIA DE COCOLIZTLI
• Salmonella paratyphi C (bacteri)
• 15 M de morts a l’Imperi asteca
• VEROLA (SMALLPOX). PLAGUES AMERICANES
• Variola virus o virus de la verola (Poxviridae)
• 16 M de morts als imperis asteca i inca
• PESTA BUBÒNICA. PLAGUES DE LONDRES (1665-1666), MARSELLA (1720-1723)
I RÚSSIA (1770-1772)
• Yersinia pestis (bacteri)
• 300.000 morts (100.000 a cada plaga)
• FEBRE GROGA A FILADÈLFIA
• Virus de la febre groga (Flaviviridae)
• 5.000 morts a Filadèlfia
• GRIP RUSSA (s’inicia a Sant Petersburg, s’estén a Europa i a la resta del món)
• Virus de la grip A (H2N2) (Orthomyxoviridae)
• 1 M de morts arreu del món
1916
19181920
1922
Fi 1960 (inici 1885)
19571958
1968
1981act.
s. XX
s. XX
2002
20092010
2012
20142016
2015act.
20182020
2019act.
• POLIOMIELITIS A AMÈRICA (s’inicia a Nova York)
• Virus de la poliomielitis (enterovirus)
• 6.000 morts a Amèrica
• GRIP ESPANYOLA (Primera Guerra Mundial)
• Virus de la grip A (H1N1) (Orthomyxoviridae)
• Entre 50 i 100 M de morts a tot el món
• TIFUS
• Ricketssia typhi (bacteri)
• 4 M de morts a tot el món
• 3a PANDÈMIA DE PESTA BUBÒNICA (s’inicia a la Xina, l’Índia i s’estén a tot el món)
• Yersinia pestis (bacteri)
• 12 M de morts només a la Xina i a l’Índia
• GRIP D’ÀSIA
• Virus de la grip A (H2N2)
• 1,1 M de morts a Singapur, Hong Kong i els EUA
• GRIP DE HONG KONG
• Virus de la grip A (H3N2)
• 1,1 M de morts a Hong Kong
• SIDA
• VIH (retrovirus)
• 35 M de morts a tot el món
• XARAMPIÓ (MEASLES)
• Virus del xarampió (Paramixoviridae)
• 200 M de morts a tot el món en cent anys
• VEROLA (SMALLPOX)
• Variola virus o virus de la verola (Poxviridae)
• 300 M de morts a tot el món en cent anys
• SARS-CoV-1
• SARS-CoV-1 (betacoronavirus)
• 774 morts a Hong Kong i la Xina
• GRIP AVIAR (SWINE FLU)
• Virus de la grip A (H1N1)
• Entre 151.700 i 575.400 morts a tot el món
• SÍNDROME RESPIRATÒRIA DE L'ORIENT MITJÀ (MERS, MIDDLE EAST RESPIRATORY SYNDROME)
• MERS (betaCoV)
• 875 morts a tot el món
• BROT D’EBOLA A L’OEST D’ÀFRICA
• Virus de l’Ebola (Filoviridae)
• 11.325 morts a l’oest d’Àfrica
• FEBRE DEL ZIKA
• Virus del Zika (Flaviviridae)
• Va infectar 1,5 M de persones entre 2015 i 2016 a tot el món
• BROT D’EBOLA A L’OEST D’ÀFRICA
• Virus de l’Ebola (Filoviridae)
• Va afectar sobretot la República Democràtica del Congo i Uganda, amb taxes de letalitat d’entre el 42 % i el 66 %
• COVID-19
• SARS-CoV-2 (coronavirus 2 causant de la síndrome respiratòria aguda greu)
• Més de 7 M de morts a tot el món
Treballs de la Societat Catalana de Biologia , revista anual de la SCB
Societat Catalana de Biologia, filial de l’Institut d’Estudis Catalans
Carrer del Carme, 47. 08001 Barcelona scb@iec.cat
treballs
Línia del temps de les grans pandèmies i epidèmies de la història de la humanitat des del 5000 aC fins al segle xix. En lila s’indiquen els noms amb què s’han conegut aquestes pandèmies, en vermell els virus i en verd els bacteris. Imatge de Josep Quer i Sivila, Francisco Rodríguez-Frías i Tomàs Pumarola i Suñé.
La propietat intel·lectual dels articles és dels autors respectius. La SCB està exempta de tota responsabilitat derivada de l’eventual vulneració de drets de propietat intel·lectual per part dels autors. Els continguts publicats a treballs de la societat catalana de biologia estan subjectes —llevat que s’indiqui el contrari en el text o en el material gràfic— a una llicència Reconeixement - No comercial - Sense obres derivades 3.0 Espanya de Creative Commons, el text complet de la qual es pot consultar a https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/deed.ca. Així doncs, s’autoritza el públic en general a reproduir, distribuir i comunicar l’obra sempre que se’n reconegui l’autoria i l’entitat que la publica i no se’n faci un ús comercial ni cap obra derivada.
treballs de la societat catalana de biologia no es fa responsable de les idees i opinions exposades pels autors dels articles publicats.
© Societat Catalana de Biologia, filial de l’Institut d’Estudis Catalans, per a aquesta edició
Dipòsit Legal B 12164-1963 ISSN 0212-3037 (ed. impresa) 2013-9802 (ed. digital) Imprès per Ediciones Gráficas Rey, SL
La revista proporciona accés lliure immediat als seus continguts, d’acord amb el compromís amb els valors de la ciència oberta, a través de l’URL: https://revistes.iec.cat/index.php.TSCB.
COMITÈ DE PUBLICACIONS
Jordi Barquinero, VHIR
Rafel Abós-Herràndiz, vocal, ICS
Josep M. Espelta, vocal, UAB
EQUIP EDITORIAL
Jordi Barquinero, redacció editorial Unitat d’Edició del Servei Editorial, IEC, correcció
La Societat Catalana de Biologia (SCB) és una de les filials més antigues de l’Institut d’Estudis Catalans. Està regida per un Consell Directiu i organitzada en seccions especialitzades, que són les que organitzen les activitats principals que duu a terme la Societat.
CONSELL DIRECTIU DE LA SCB
Presidència: Marc Martí-Renom
Vicepresidència primera: Montserrat Corominas
Vicepresidència segona: Maria Montserrat Sala
Secretaria general: Albert Jordan
Vicesecretaria: Oriol Cabré
Tresoreria: Marina Rigau
Vocalia d’Acció Territorial: Eduard Escrich
Vocalia de Comunicació: Toni Hermoso
Vocalia d’Ensenyament: Jordi Morral
Vocalia de Promoció: Sandra Acosta
Vocalies de Publicacions i Lexicografia: Jordi Barquinero
Vocalia de Seccions: Josep Saura
Vocalia d’Estudiants: Eva Coll
Delegat de l’IEC: Jaume Bertranpetit
SECCIONS
Vocalia de seccions temàtiques: Josep Saura
Aqüicultura: Nerea Roher
Biofísica: Álex Perálvarez
Bioinformàtica i Genòmica: Roderic Guigó
Biologia de la Reproducció: Rafael Oliva
Biologia de Plantes: Anna Caño
Biologia del Càncer: Oriol Casanovas
Biologia del Desenvolupament: Marta Morey
Biologia Evolutiva: Aurora Ruiz-Herrera
Biologia i Societat: Laura Castarlenas
Biologia Molecular i cel·lular: Joan Roig
Cromatina i Epigenètica: Albert Jordan
Ecologia: Josep Maria Espelta
Ensenyament: Jordi Morral
Estudiants: Eva Coll
Microbiologia: Eduard Torrents
Neurobiologia Experimental: Carles Saura
Neurociència Computacional i de Sistemes: Albert Compte i Gemma Huguet
Proteòmica i Estructura de Proteïnes: Patrick Aloy i Eduard Sabidó
Senyalització Cel·lular i Metabolisme: Laura Herrero
Virologia: Sílvia Bofill i Susana Guix
Vocalia de seccions territorials: Eduard Escrich
SCB a Alacant: Ivan Quesada i Sergi Soriano
SCB a Andorra: Eros Alexandre Marín Millán
SCB a Balears: Núria Marbà i Anna Traveset
SCB a Castelló: Vicent Arbona i Ferran Martínez-Garcia
SCB a Catalunya del Sud: Jaume Folch i Miguel Mulero
SCB a Catalunya Nord: Héctor Escrivà i Thierry Noguer
SCB a Girona: Elisabeth Pinart i Enrique Verdú
SCB a Lleida: Maria Laplana i Judit Ribas
SCB a València: Ferran Palero
SCB a Vic: Julita Oliveras
2 Editorial. Josep Quer i Sivila, Francisco Rodríguez-Frías i Tomàs Pumarola i Suñé
3
El racó de la SCB. Heribert Playà Albinyana i Jordi Barquinero Máñez
4
11
25
30
Les pandèmies de grip
Cristina Andrés Vergés, Narcís Saubi Roca, Maria Piñana Moro, Alejandra González-Sánchez i Andrés Antón Pagarolas
40 years fighting the human immunodeficiency virus (HIV), but still no definitive cure
Cristina Gálvez, Maria Salgado i Javier Martinez-Picado
SARS-CoV-2, una cursa interminable entre la immunitat i l’evolució viral: lliçons apreses
Edwards Pradenas, Benjamin Trinité, Bonaventura Clotet i Julià Blanco
Història de la infecció pels virus de les hepatitis (A, B, C, D i E): una «pandèmia persistent»
Francisco Rodríguez-Frías i Josep Quer i Sivila
43
Història del virus del papil·loma humà, de la descoberta de la relació causal amb el càncer de coll uterí a la campanya d’eliminació d’aquest càncer
Laia Alemany i Laia Bruni
49
56
64
71
El virus de la viruela del simio (monkeypox, mpox)
Miguel J. Martínez Yoldi
Tuberculosi: una pandèmia silent
Pere-Joan Cardona i Iglesias
Yersinia pestis, un patogen que es resisteix a l’oblit
Lidia Goterris Bonet i Nieves Larrosa
Resistència als antimicrobians
Guillem Puigsech-Boixeda, Nieves Larrosa i Juan José González-López
La història de la humanitat és curta en una escala geològica. Des de les primeres proves documentals escrites de la civilització sumèria han passat tan sols 5.000 anys, un sospir en comparació amb els milions d’anys que fa que aquest planeta blau existeix i que pateix les conseqüències de suportar la nostra espècie.
La societat humana és com un organisme viu que evoluciona constantment, però no de manera contínua, sinó amb grans canvis, de vegades molt pronunciats i que passen en un temps molt curt, gairebé com les metamorfosis dels insectes. Múltiples factors semblen estar associats a aquests canvis dràstics que van esculpint la nostra història, com els invents o els descobriments disruptius, els moviments socials i filosòfics, les ambicions polítiques expansionistes, tan antigues com l’existència mateixa dels estats, etc. Entre aquestes causes hi ha les relacionades amb els microorganismes, uns éssers diminuts, gairebé invisibles, que han causat grans pandèmies, les quals han desencadenat «cataclismes» socials que han generat grans canvis demogràfics degut a altes taxes de mortalitat. Aquests microorganismes són freqüentment transportats per altres éssers diminuts, els vectors, com els mosquits o les puces, o fins i tot pel mateix aire o simplement estan dipositats en superfícies (fòmits) en espera que algun possible hoste els reculli sense saber-ho. Disposem de dades precises sobre aquestes grans pandèmies des de fa més de 2.000 anys, recollides amb habilitat i precisió per veritables científics rigorosos des d’aquells temps remots; des de Tucídides, a l’Atenes del segle v aC; Procopi, al segle vii a Bizanci; el pare Bartolomé de las Casas o Francisco de Vitoria, al segle xvi; passant per les amargues cròniques del gairebé genocidi en les possessions espanyoles a Amèrica, i fins a arribar a l’actualitat amb la pandèmia de COVID-19.
Les pandèmies no solament han determinat la demografia humana, també la història, i han configurat els nostres sistemes immunitaris. La descripció d’aquestes pandèmies i les seves causes és el motiu d’aquest número especial.
S’han descrit moltíssimes pandèmies, pràcticament des del començament de la nostra història documentada, i hi ha dades arqueològiques que ens parlen de pandèmies l’any 5000 aC. Hem compost una línia del temps que es reprodueix a la coberta d’aquest número i que mostra una dada preocupant, i és que de les 28 grans pandèmies que s’hi respresenten, 16 s’han donat al llarg del segle xx i del que portem del segle xxi. De fet, cada cop són més freqüents, amb 7 pandèmies en només vint-i-quatre anys. De la llista, destaquen les grans plagues recurrents provocades per bacteris com Yersinia pestis, Vibrio cholerae o d’altres, que van castigar la població humana fins ben entrat el segle xx. Els virus també han estat protagonistes de pandèmies, i sobretot han estat els causants de totes les grans pandèmies des de mitjans del segle xx, probablement degut al gran avenç que van suposar els antibiòtics i les vacunes per a la humanitat. De les dades comptabilitzades, podem estimar que més de 800 milions de persones han mort per pandèmies al llarg de la història de la humanitat, uns 662 milions per virus i 134 milions per infeccions bacterianes, però segurament en són moltes més. És molt important esmentar que, gràcies a les vacunes, cada any s’eviten 2,5 milions de morts i algunes vacunes, com la del xarampió, han evitat 20,4 milions de morts entre 2000 i 2016. La vacuna de la verola també va permetre erradicar, el 1979, una malaltia que en el passat va causar més de 500 milions de morts. Les dades més properes sobre la vacunació de SARS-CoV-2 mostren que s’han salvat 2,4 milions de vides.
El terme pandèmia resulta esfereïdor i no és només per referències històriques més o menys remotes, el tenim encara molt present per la COVID-19 o d’altres pitjors i no gaire llunyanes en el temps, com la grip de 1918, mal anomenada grip espanyola, amb les seves conseqüències devastadores; la pesta bubònica, flagell de la humanitat potser per mil·lennis, o la tuberculosi, que encara ara fa estralls en certs grups de població. Es tracta de processos infecciosos transmesos de forma directa: per exemple, per agents de transmissió aèria (grip i COVID-19) o mitjançant vectors com les puces (pesta bubònica i tifus) i els mosquits (malària i febre groga), entre d’altres, o bé per aigües o superfícies contaminades, que causen múltiples infeccions entèriques. Aquestes situacions ens porten a escenaris gairebé apocalíptics on, en un període breu de temps, la malaltia infecciosa s’estén fins i tot per diversos continents i acaba amb milions de vides. A tot això, cal afegir-hi casos molt especials en què la transmissió del patogen, sovint un virus, no passa per l’aire ni fa servir cap agent transmissor. En aquests casos, la infecció viral evoluciona envers una infecció crònica silent, de llarg termini, en què durant anys i anys la persona infectada desconeix aquest estat, i això pot facilitar que el virus sigui transmès per via parenteral i/o sexual o altres vies poc evidents. D’aquests, en coneixem uns quants, que fan una infecció silent, però que actualment infecten de manera crònica milions i milions (més de 500 milions) de persones arreu, i causen tanta o més mortaldat que molts altres patògens clarament causants de pandèmies, ens referim al virus de la immunodeficiència humana (VIH), als virus de les hepatitis B i C (VHB i VHC) i al virus del papil·loma humà (VPH), o inclús al darrer cas de verola del mico, infeccions que són tractades en els diferents articles d’aquest volum monogràfic. El número també inclou bones noves i èxits de la ciència, com és l’erradicació del virus de l’hepatitis C en els pacients tractats amb antivirals d’acció directa i també l’èxit de la vacunació contra el papil·loma humà. Aquest número tan especial i espectacular, que no deixarà a ningú indiferent, el completa un treball que fa referència a un dels problemes greus que ens afecta i que ja s’ha classificat com a «pandèmia silenciosa», com és la resistència als antimicrobians, que l’any 2019 va causar la mort de 4,95 milions de persones i que s’ha convertit en un repte de salut pública d’abast mundial.
Josep Quer i Sivila
Francisco Rodríguez-Frías
Tomàs Pumarola i Suñé
Josep Quer i Sivila és llicenciat en biologia per la Universitat de Barcelona (UB) i doctor en ciències biològiques per la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), investigador sènior del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), professor associat de bioquímica, biologia molecular i biomedicina de la UAB i coordinador del Màster de Recerca Biomèdica Traslacional del VHIRUAB. És membre (tresorer) de la Junta Directiva de la Sociedad Española de Virología (SEV), membre de la Societat Catalana de Biologia (SCB) i investigador principal del Grup de Malalties Hepàtiques del VHIR. La seva recerca ha estat centrada a estudiar la diversitat de virus, sobretot del virus de l’hepatitis C (VHC). Ha participat en el desenvolupament d’una eina de diagnòstic fiable per a classificar els subtipus de VHC i identificar mutacions de resistència als antivirals d’acció directa contra el VHC. L’ús de la seqüenciació de darrera generació (NGS, de l’anglès next-generation sequencing ) ha permès estudiar l’evolució de virus com els de les hepatitis (A, B, C, D i E) o el SARS-CoV-2 fent un seguiment de genomes defectius en les variants que han dominat cada onada des l’inici de la pandèmia i en l’actualitat
per desenvolupar solucions diagnòstiques basades en metagenòmica.
Francisco Rodríguez-Frías és llicenciat en ciències químiques i doctor en medicina per la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) (1994), i especialista en bioquímica clínica via QIR (químic intern resident) (1987). Actualment, és investigador sènior del Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa (CIBER) de malalties hepàtiques i digestives i professor col·laborador de bioquímica de la Universitat Internacional de Catalunya. Ha estat professor associat de bioquímica i biologia molecular de la UAB, cap de secció del Servei de Bioquímica Clínica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron i fundador i cap del Grup de Recerca de Bioquímica Clínica al Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), on ha estat vocal del Consell Científic Intern. Ha dirigit múltiples projectes de postgrau, dels quals destaquen setze tesis doctorals. És responsable del desenvolupament, la translació i la implementació a la pràctica assistencial d’eines diagnòstiques basades en tècniques de biologia molecular en l’àmbit de les infeccions pels virus de les hepatitis A ,B, C, D i E, així com en patologies congènites humanes, com el dèficit d’alfa-1-antitripsina. Ha participat en múltiples estudis sobre l’evolució de virus, com els virus de les hepatitis, i és especialment reconegut el seu treball i la seva expertesa en els virus de l’hepatitis B i delta.
Tomàs Pumarola i Suñé és doctor en medicina per la Universitat de Barcelona (UB) (1984) i metge especialista en microbiologia i parasitologia (1986). En l’actualitat, és director clínic dels Laboratoris Vall d’Hebron (Vall d’Hebron Barcelona Hospital Campus) i catedràtic del Departament de Genètica i Microbiologia de la Universitat Autònoma de Barcelona. La seva recerca està centrada en els mecanismes patogènics de la infecció vírica, en especial el virus de la immunodeficiència humana i els virus respiratoris. Ha estat director del Centre Nacional de Grip de Barcelona de l’Organització Mundial de la Salut (OMS) fins al 2012 (Facultat de Medicina, UB); president del Comitè Científic Assessor dels Plans Pandèmics de Grip i de la Infecció Respiratòria Aguda a Catalunya (Departament de Salut, Generalitat de Catalunya); president de la Societat Catalana de Malalties Infeccioses i Microbiologia Clínica; membre del Consell Assessor de Salut Pública (Departament de Salut, Generalitat de Catalunya) i membre del Comitè Científic Assessor de la COVID-19 (Departament de Salut, Generalitat de Catalunya). És acadèmic numerari de la Reial Acadèmia de Farmàcia de Catalunya i de la Reial Acadèmia de Medicina de Catalunya.
El racó de la SCB
La pandèmia humana
Quan parlem d’epidèmies i de pandèmies la nostra imaginació ens transporta ràpidament a escenaris sovint apocalíptics d’un passat més o menys remot. La recent pandèmia de COVID-19 ens ha actualitzat aquesta visió i ens torna a recordar que, malgrat el nostre nivell de coneixement, de poder tecnològic i del nostre presumptuós i desmesurat domini com a espècie, seguim sent fràgils i vulnerables davant una infinitat de patògens, incloent-hi alguns vells coneguts, així com molts d’altres encara desconeguts (s’ha estimat que encara queden entre un i dos mi-
lions de virus per descobrir). D’altra banda, si ens aconseguíssim alliberar de la nostra tossuda visió antropocèntrica i observéssim el nostre planeta amb una mirada més àmplia i crítica, com si fóssim uns observadors externs, potser ens adonaríem que és precisament la nostra espècie la que està provocant una pandèmia d’una magnitud sense precedents en moltes de les altres espècies amb què convivim, així com en el conjunt de la biosfera, en un període geològic tan impactat per la nostra petjada que alguns especialistes ja l’han batejat com a antropocè
Aquest volum monogràfic ens convida a fer un petit viatge per la història de les principals epidèmies i pandèmies que històricament ens han afectat com a humans, i el que sabem sobre els seus principals protagonistes, principalment bacteris i virus. Sabem que la gran majoria d’elles tenen un origen zoonòtic, és a dir, que provenen d’animals no humans, salvatges o domesticats, amb els quals en algun moment hem tingut contacte. Això se suma al fet que, al llarg dels darrers cent segles, els humans hem passat de ser caçadors i recol·lectors a viure en un món «civilitzat», però amb una densitat de població i una mobilitat que no havien existit mai abans. Aquesta situació ha generat un brou de cultiu extraordinari per a la transmissió de molts patògens. Exemples coneguts per tothom són la grip, la tuberculosi, la pesta negra, el còlera, el tifus, la febre groga o la verola —per sort, ja erradicada—, i més recentment, la sida o la COVID-19. En conjunt, aquestes infeccions encara provoquen anualment milions de morts en tot el món. Tradicionalment, al llarg de l’evolució, les infeccions han actuat com un mecanisme de control poblacional, al mateix temps que han modelat els sistemes immunitaris de les diferents espècies. En el nostre cas, amb els avenços en salut pública i les campanyes massives de vacunació, aquest efecte regulador s’ha diluït. La població mundial s’ha triplicat en els darrers setanta anys, i el nostre fràgil planeta ja fa moltes dècades que està donant senyals d’alarma. El concepte de creixement sostenible és un oxímoron. La població mundial no pot créixer indefinidament d’una forma sostenible. En algun moment s’haurà d’estabilitzar o decréixer. Però la nostra societat i els nostres esquemes mentals encara semblen dominats per aquest model de creixement perpetu.
Històricament, les epidèmies i les pandèmies han aparegut de forma periòdica, i mai no ens han trobat prou preparats com a societat. En el futur ningú no dubta que en tornarem a patir de noves, i és possible que els agents causals siguin molt més letals que el SARS-CoV-2. En qualsevol cas, semblaria intel·ligent que agaféssim el bou per les banyes i intentéssim posar límits al creixement poblacional amb una millor educació, una conscienciació reproductiva més ètica i un canvi en el nostre comportament invasor i destructiu. La ciència i la investigació són claus per a afrontar aquestes situacions, però també ho és la conscienciació pública i l’adopció de polítiques basades en el coneixement científic. És crucial divulgar aquest coneixement tant a la societat com als governs, ja que aquests són els últims responsables d’aplicar polítiques basades en el coneixement. Un exemple n’és l’ús dels antibiòtics, o millor dit, el mal ús d’aquests. Els antibiòtics es fan servir per prevenir i tractar infeccions bacterianes, però sovint no s’utilitzen racionalment, fet que ha provocat un augment preocupant de les infeccions per patògens multiresistents, com pneumònies, septicèmies o la gonorrea. Hem d’aprendre de les lliçons del passat i anticipar-nos als riscos futurs. Sabem quin és el camí, ens falta començar a caminar fermament en la direcció adequada. Així, no solament reduirem el risc i l’impacte de possibles epidèmies, de pas, també millorarem altres problemes molt greus que ens afecten a escala planetària, i que també tenen una causa fonamentalment humana, com el canvi climàtic o la pèrdua accelerada de biodiversitat. No ens queden gaires més alternatives, ni tampoc gaire temps. Per a la biosfera, la pandèmia som nosaltres.
Heribert Playà Albinyana
Jordi Barquinero Máñez
Societat Catalana de Biologia
Les pandèmies de grip
Cristina Andrés Vergés, Narcís Saubi Roca, Maria Piñana Moro, Alejandra González-Sánchez i Andrés Antón Pagarolas
Unitat de Virus Respiratoris, Secció de Virologia, Servei de Microbiologia, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Barcelona Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Infecciosas (CIBERINFEC), Instituto Carlos III, Madrid
Correspondència: Andrés Antón Pagarolas. Unitat de Virus Respiratoris, Secció de Virologia, Servei de Microbiologia, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Vall d’Hebron Barcelona Hospital Campus. Passeig de la Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. Adreça electrònica: andres. anton@vallhebron.cat
Resum
La grip és una malaltia amb una alta morbimortalitat associada, causada pels virus de la grip. Aquests virus es caracteritzen per tenir una gran capacitat evolutiva, tant per mutacions puntuals com per intercanvi dels segments genètics. Són els virus de la grip A amb una nova composició genòmica, per un o més esdeveniments de reordenament, que presenten unes característiques antigèniques davant les quals la població humana és susceptible, i amb capacitat per a la seva transmissió entre persones de forma eficient, els que podem considerar com a virus amb potencial pandèmic. Des de 1918, hi ha hagut fins a quatre pandèmies, causades per virus de la grip diferents i amb una capacitat de disseminació i de gravetat variables, a vegades molt condicionades per factors del medi, a més de les característiques del virus. Tenint en compte que els virus pandèmics, en tots els casos, han tingut un origen zoonòtic, és imperatiu treballar per a una vigilància global en els animals, les persones i el medi natural per a la seva detecció precoç.
Paraules clau: virus de la grip, pandèmia, reordenament, mutació, virulència.
Influenza pandemics
Abstract
1. Què és la grip?
La grip és una malaltia respiratòria infecciosa causada pels virus de la grip. Les infeccions pels virus de la grip poden implicar des d’una manca de símptomes (infecció asimptomàtica) o la presència de símptomes lleus, tals com mal de cap, febre, tos, mal de coll, dolor muscular i articular, fins a una pneumònia greu que pot ser una amenaça per a la vida. En algunes persones vulnerables, com són les persones majors de seixanta-cinc anys, els nens més petits i les persones amb determinades comorbiditats, incloent-hi les dones gestants, la infecció pels virus de la grip pot ser causa de malaltia greu, perquè la infecció viral pot derivar en complicacions. I és que aquesta gravetat pot ser deguda únicament al virus de la grip, a altres infeccions que es produeixen en una persona ja vulnerable per la disminució de les defenses (sobreinfeccions bacterianes) o a la descompensació de malalties cròniques, com són una insuficiència cardíaca congestiva, l’asma o la diabetis (ECDC, 2017).
DOI: 10.2436/20.1501.02.227
ISSN (ed. impresa): 0212-3037
ISSN (ed. digital): 2013-9802
https://revistes.iec.cat/index.php/TSCB
Rebut: 16/04/2024
Acceptat: 16/04/2024
Influenza is associated with high morbidity and mortality and is caused by influenza viruses. These viruses are characterized by a high rate of evolution, either through point mutations or the exchange of genetic segments. Influenza A viruses with a new genetic composition due to one or more reassortment events, with antigenic characteristics to which the human population is susceptible and with the capacity for efficient human-to-human transmission, can be considered viruses with pandemic potential. Since 1918, there have been four pandemics caused by different influenza viruses, with varying degrees of transmissibility and severity, sometimes strongly influenced by environmental factors in addition to viral characteristics. Given that all pandemic viruses have been of zoonotic origin, it is imperative to work towards global surveillance in animals, humans and the natural environment for their early detection.
Keywords: influenza viruses, pandemic, reassortment, mutations, virulence.
2. Què són els virus de la grip?
Els virus de la grip són embolcallats, amb un genoma compost de vuit segments d’ARN monocatenari de polaritat negativa que codifiquen les diferents proteïnes virals. Aquests virus, membres de la família Orthomyxoviridae, es poden classificar en tres tipus (A, B o C), per diferències en les propietats genètiques i antigèniques. També hi ha evidència d’un quart tipus (D), per al qual no s’han descrit casos d’infecció en humans. Pel que fa als virus de la grip A, es divideixen en diferents sub tipus, d’acord amb la classificació de les dues glicoproteïnes ancorades a l’embolcall del virus, l’haemaglutinina (HA) i la neuraminidasa (NA). Fins a l’actualitat, s’han identificat setze subtipus d’HA classificats en dos grans grups segons la comparació de seqüències i característiques estructurals (grup 1: H1, H2, H5, H6, H8, H9, H11, H12, H13 i H16; grup 2: H3, H4, H14, H7, H15 i H10), i nou subtipus d’NA (N1-N9). Recentment, altres dos subtipus d’HA i NA van ser descrits (H17N10 i H18N11). En canvi, els virus de la grip B no es classifiquen en subtipus, sinó en dos llinatges antigènicament diferents, B/Victoria i
B/Yamagata, igual que els virus de la grip C, que es classifiquen en altres sis llinatges genètics, però sense diferències antigèniques (Ortiz de Lejarazu Leonardo, 2019).
Els virus de la grip tenen una distribució mundial. Els virus de la grip A i B causen epidèmies estacionals anuals de grip durant els mesos d’hivern en els països de clima temperat, tant de l’hemisferi nord com de l’hemisferi sud, mentre que els virus de la grip C semblen ser causa de malaltia lleu en humans de forma esporàdica, sense causar epidèmies. D’altra banda, a més de les epidèmies anuals, els virus de la grip A són els únics que potencialment són causants de pandèmies, aspecte que es desenvolupa en la present revisió (Krammer et al., 2018).
3. Mecanismes d’evolució dels virus de la grip
El fet que els virus de la grip tinguin un genoma amb una naturalesa ARN i una estructura segmentada els confereix una gran flexibilitat genètica i evolutiva. A través de diferents mecanismes evolutius, són capaços d’adquirir una gran diversitat genètica que els permet
l’adaptació a diferents pressions selectives com són la immunitat de la població, adquirida per vacunació o exposició natural prèvia, o el tractament amb fàrmacs antivirals, o bé els permet, amb petits canvis en el seu tropisme, infectar nous teixits o transmetre’s a nous hostes.
El principal mecanisme evolutiu dels virus de la grip, i que es dona amb més freqüència, és l’adquisició continuada i de forma aleatòria de mutacions puntuals al llarg de tot el seu genoma, tant en regions que codifiquen proteïnes estructurals com no estructurals, que és conseqüència de la manca de capacitat de l’ARN-polimerasa ARN-dependent viral per a corregir els errors que es van acumulant durant la replicació viral dins de la cèl·lula infectada. Si aquestes mutacions aminoacídiques en la proteïna no són deletèries, és a dir, no suposen cap desavantatge per a la viabilitat o l’eficàcia biològica del virus o, encara millor, suposen un avantatge biològic enfront de les diferents pressions selectives, aquestes mutacions seran possiblement fixades en les noves poblacions virals. Aquest procés evolutiu s’anomena deriva genètica ( genetic drift).
Quan aquestes mutacions dels virus de la grip alteren les proteïnes del seu embolcall, principalment l’HA, i en molt menor grau l’NA, poden ser motiu de canvis en les característiques antigèniques, i per això és un mecanisme d’evasió de la protecció del nostre sistema immunitari, adquirida per infecció natural prèvia o per vacunació. Aquestes noves variants antigèniques, que escapen d’aquesta resposta immune poblacional, seran seleccionades positivament i podran arribar a circular de forma predominant a la població. Aquest fenomen es coneix com a deriva antigènica (antigenic drift) i és el principal motor de les epidèmies anuals de grip.
D’altra banda, si aquestes mutacions aleatòries i puntuals afecten les regions que codifiquen les proteïnes del virus, que són a més diana per a alguns antivirals, com és la proteïna NA, poden aleshores alterar la seva sensibilitat als fàrmacs antivirals i associar aquest canvi a un major o menor grau de resistència (World Health Organization, 2017).
A part d’aquesta deriva genètica, els virus de la grip també tenen altres mecanismes evolutius, com ara el reordenament genètic dels segments virals d’ARN que componen el genoma (canvi antigènic o antigenic shift), que pot passar quan dos virus diferents coinfecten la mateixa cèl·lula, amb la qual cosa es crea un virus amb una combinació única de segments. Aquest mecanisme només es pot donar entre
virus que pertanyen al mateix tipus gripal, del tipus A o del tipus B, però no entre virus de tipus diferents, ja que tenen una organització del genoma molt diferent. Tot i que aquest mecanisme clàssicament s’ha associat a les pandèmies, és molt més freqüent del que ens pensem durant les epidèmies anuals. Per a detectar virus amb aquests reordenaments, només necessitem que hi hagi l’oportunitat que diferents virus d’un mateix tipus cocirculin amb una incidència poblacional prou elevada per a afavorir aquestes coinfeccions, i, d’altra banda, mantenir uns graus elevats de vigilància per a tenir prou sensibilitat per a la detecció d’aquestes variants, que a vegades circulen amb una prevalença molt baixa.
A diferència dels virus de la grip B, que majoritàriament tenen com a hoste principal l’ésser humà, quan parlem de pandèmies ens referim només a virus de la grip A, que tenen com a hostes principals les aus aquàtiques salvatges. És en aquests hostes principals on podem trobar la majoria de reordenaments genètics possibles, fruit de la combinació gairebé infinita de segments virals, i afavorits tant per l’ambient aquàtic en què viuen, que preserva la viabilitat dels virus mentre es transmeten d’individu a individu, com per la infecció pràcticament asimptomàtica que no perjudica l’hoste. El fet que moltes d’aquestes aus siguin migratòries afavoreix la dispersió d’aquests virus portadors de reordenaments. Ja sigui per aquestes aus o, també, per la participació d’altres hostes intermediaris, com ara els porcs, que actuen com a pont per a l’adaptació viral afavorint el salt d’espècie dels virus de la grip aviària de les aus als mamífers (i també als humans), el virus resultant tindrà potencial per a ser causa d’una pandèmia si la població humana no té una immunitat preexistent com a protecció i si aquests virus poden transmetre’s de persona a persona de forma eficient. Tot i que els virus de la grip es troben en constant evolució amb els canvis puntuals que han adquirit per deriva genètica, afortunadament aquests reordenaments genètics, que són característica essencial de qualsevol virus amb potencial pandèmic, solen ocórrer amb molta menys freqüència.
4. Epidèmies anuals i pandèmies de grip
Les epidèmies anuals de virus de la grip A i B són, durant els mesos d’hivern, una de les principals causes de malalties respiratòries en humans i que poden fins i tot causar la mort. La majoria dels casos greus els trobem en pa-
cients en els dos extrems de la vida o en pacients d’alt risc, ja de per si vulnerables, tal com s’ha dit anteriorment. Els virus epidèmics en circulació, generalment, s’han anat introduint en les diferents pandèmies de grip que han anat ocorrent, en les quals el virus pandèmic primer es propaga molt ràpidament a la resta del món en diverses onades a causa de la falta d’immunitat preexistent de la població, al mateix temps que es va adaptant a l’ésser humà, i més tard persisteix per aquest maquillatge evolutiu per deriva antigènica que li permet escapar de la resposta immunitària de la població. Així, per exemple, els virus A(H3N2) i A(H1N1)pdm09, que actualment cocirculen de forma estacional entre els humans, juntament amb els virus de la grip B, van ésser introduïts durant les pandèmies de 1968 i 2009, respectivament, com es descriu més avall (SIVIC, 2022).
En l’actualitat, sabem que les pandèmies de grip estan causades per virus de la grip A, procedents d’un reservori animal, que normalment no es poden transmetre als éssers humans, però que, degut a l’adquisició de mutacions d’adaptació, es converteixen en virus que són capaços d’infectar les persones fàcilment i propagar-se de persona a persona d’una manera eficient i sostinguda. Aquests virus pandèmics apareixen cada 10-50 anys i no poden ser aturats per la memòria immunògena adquirida enfront dels virus de la grip estacionals a què estem exposats anualment o dels virus dels quals ens vacunem.
En general, una pandèmia està associada a una major morbiditat i mortalitat que una epidèmia, degut a un major nombre de casos d’infecció. Tot i així, no tothom està en igual risc d’emmalaltir en una pandèmia per diverses raons: per una banda, per una possible protecció parcial preexistent adquirida per exposicions prèvies a virus amb certes similituds antigèniques amb el virus pandèmic i, per l’altra, per la possibilitat de majors complicacions derivades de condicions de l’hoste, com comorbiditats, embaràs o edat avançada.
5. Pandèmies històriques
Encara que quan parlem de pandèmies tothom fa referència al desastre sense precedents de la pandèmia de grip espanyola de 19181919, els humans han experimentat pandèmies anteriors de grip des de temps immemorials. Ja els escrits grecs del 412 aC descriuen el que els historiadors mèdics creuen que podria haver estat un brot de grip. Però, les principals epidèmies de grip i pandèmies s’han produït
almenys des de l’edat mitjana. Des de 1510, sembla que hi ha hagut catorze pandèmies de grip a intervals irregulars. Hi ha acord general que un brot del 1580 representa la primera pandèmia de grip, que cal destacar per la seva extensió o la seva aparent virulència, i que la soca va emergir aquell estiu a Àsia, i es va estendre per rutes terrestres cap a Àsia Menor i el nord d’Àfrica abans de moure’s a través d’Europa i Amèrica del Nord. La primera referència a la «grip» en la literatura científica va aparèixer el 1650, i a partir d’aquesta data la història de les pandèmies està documentada de manera més fiable. La primera pandèmia del segle xviii va començar a la primavera de 1729 a Rússia, i es va estendre per Europa durant els sis mesos següents i per tot el món durant els tres anys següents. Igual que amb pandèmies més recents, el brot es va produir en múltiples onades, amb una major morbimortalitat associada en etapes posteriors. La segona pandèmia d’aquell segle sembla haver començat a la Xina a la tardor de 1781 i es va estendre per Rússia i Europa durant un període de vuit mesos, amb una taxa d’atac particularment alta entre els adults joves, encara que no va ser massa virulenta. La gran pandèmia del segle xix va començar l’hivern de 1830 a la Xina, a la qual es va associar una gravetat similar a la de la pandèmia de grip espanyola de 1918, i es va estendre pel sud-est asiàtic, Rússia, Europa i Amèrica del Nord durant el 1831. Prèviament a la gran pandèmia de 1918, l’hivern de 1889 va ocórrer una pandèmia causada per un virus de la grip A(H3N8), amb el seu origen a Bukharà (Uzbekistan), des d’on es va estendre per Rússia i Finlàndia durant el mes d’octubre de 1889 i, per ferrocarril i mar, per Europa, Amèrica del Nord i la resta del món. La morbiditat d’aquesta pandèmia, que va durar fins a 1893, va ser elevada i va afectar entre el 40-70 % de la població, amb una taxa estimada de letalitat en el rang del 0,1 % al 0,28 %, fet que va causar la mort de prop d’un milió de persones a tot el món, especialment entre les persones d’edat avançada i amb malalties de base. Aquesta pandèmia es va propagar a un ritme més ràpid que les anteriors, i pot proporcionar el primer indici de la propagació accelerada de malalties emergents com a resultat dels avenços en la tecnologia del transport que van conduir a un increment de la mobilitat humana (Ortiz de Lejarazu Leonardo, 2019; Saunders-Hastings i Krewski, 2016; Taubenberger i Morens, 2020).
Encara hi ha una incertesa considerable sobre quan i on han sorgit les pandèmies de
grip en els darrers quatre-cents anys. Val la pena assenyalar, però, que en cadascuna de les deu pandèmies en què es disposa de dades sobre l’emergència s’han identificat com a punt probable d’origen la Xina, Rússia o, més àmpliament, Àsia. Els estudiosos tendeixen a donar un interval estimat bastant consistent de 10-50 anys entre pandèmies de grip, el qual és una finestra molt àmplia, però que suggereix que les pandèmies es produeixen amb una irregularitat que impedeix predir amb precisió la seva emergència (Saunders-Hastings i Krewski, 2016).
Però, parlar de pandèmies causades per virus de la grip abans de la pandèmia de 1918 és difícil per la manca de mostres biològiques que ens permetrien detectar i caracteritzar el virus causant. No va ser fins al 1931 i el 1933, que es van aïllar per primera vegada el virus de la grip d’origen porcí i humà (A/Puerto Rico/8/1394), respectivament. A més, els estudis serològics en la dècada de 1930 van suggerir per primera vegada que el virus porcí «clàssic» de la dècada de 1930 i el virus pandèmic de 1918 estaven estretament relacionats antigènicament. I, fins l’arribada de les tècniques moleculars, com la reacció en cadena de la polimerasa (coneguda com a PCR) i la genètica inversa als anys vuitanta, no es va poder reconstruir el virus de la pandèmia de grip de 1918 a partir de mostres biològiques, així com els virus causants de les diverses pandèmies a partir del segle xx. Ja en el segle xx, a més de la pandèmia de 1918, de la qual parlarem amb més detall, s’han produït altres pandèmies significatives, com la de la grip asiàtica de 1957, la grip de Hong Kong de 1968 i, més recentment, la de la grip porcina de 2009 (H1N1), que seran breument descrites a continuació (Lina, 2008).
5.1. Pandèmia de 1918 (H1N1) o grip espanyola
La pandèmia de la grip de 1918, coincident amb el final de la Primera Guerra Mundial i que va durar fins al 1920, també desafortunadament coneguda com la grip espanyola, va ser particularment devastadora, amb estimacions que suggereixen que va causar malalties simptomàtiques en aproximadament un terç de la població mundial, amb evidència que un percentatge significatiu havia estat infectada asimptomàticament o subclínicament, i va causar la mort de 50 a 100 milions de persones arreu del món, el que representava un 3-5 % de la població mundial (Taubenberger i Morens, 2020). La mortalitat va ser alta en persones menors de 5 anys i majors de 65 anys, tal com
era d’esperar, però amb un pic de mortalitat addicional en persones de 20 a 40 anys que va ser la característica epidemiològica de la pandèmia de 1918. Per una banda, l’augment desproporcionat de la freqüència de pneumònies bacterianes secundàries en adults joves sans podria ser una manifestació addicional de la patogenicitat viral relacionada amb respostes immunitàries diferencials de l’hoste (tempesta de citocines). I, per altra banda, la disminució de la mortalitat en la gent gran, nascuda abans de la gran epidèmia de grip de 1889, es podria atribuir a una immunitat preexistent que els conferia una protecció parcial deguda a l’exposició durant el segle xix als virus prevalents de la grip A que contenien una HA del grup 1, antigènicament similar a la HA (H1) del virus de 1918. Mentrestant, els adults joves, nascuts més tard, només s’havien exposat a virus de la grip A(H3N8), amb una HA del grup 2, antigènicament diferent al virus de la grip de 1918 (Taubenberger i Morens, 2020). Sense vacuna per a protegir contra la infecció per grip i sense antibiòtics per a tractar les infeccions bacterianes secundàries que poden associar-se a la infecció per grip, sense tecnologia mèdica i sense proves diagnòstiques per a la confirmació dels casos, els esforços de control a tot el món es van limitar a intervencions no farmacèutiques com l’aïllament, la quarantena, una bona higiene personal, l’ús de desinfectants i les limitacions de reunions públiques, que es van aplicar de manera desigual. Tot i que el virus de la grip de 1918 va causar desenes de milions de morts a tot el món, la gran majoria dels infectats tenien una malaltia típica autolimitada indistingible de la grip clínica d’avui dia i es van recuperar ràpidament. La patologia causada per la infecció viral es va caracteritzar per una pronunciada infiltració de neutròfils en espais d’aire pulmonar i per una major expressió gènica de l’hoste associada amb una activació robusta de les respostes proinflamatòries (inclosa l’expressió elevada de citocines, quimiocines i reactius de resposta de fase aguda, juntament amb la supressió de respostes antivirals) que condueixen a una potent activació de les cèl·lules immunitàries, respostes a la mort cel·lular, dany oxidatiu i una major gravetat de la malaltia, conegut aquest fenomen com a tempesta de citocines. Aquest dany tissular de l’epiteli respiratori és un entorn afavoridor d’aquestes infeccions bacterianes secundàries, i per aquesta raó moltes de les morts van ser a conseqüència de broncopneumònies bacterianes secundàries (Taubenberger i Morens, 2020).
Cristina Andrés Vergés, Narcís Saubi Roca, Maria Piñana Moro, Alejandra González-Sánchez i Andrés Antón Pagarolas
Tot i això, encara que es desconeix de quin hoste va emergir aquest virus, no està clar si el virus es va transmetre directament dels ocells als humans o hi va haver algun hoste intermediari involucrat (Taubenberger, 2006). Sembla que tots els segments virals van evolucionar en paral·lel, possiblement en un mateix hoste no identificat, i resulta altament improbable, per raons epidemiològiques i biològiques, que un virus amb aquesta naturalesa virulenta inherent pogués haver circulat àmpliament en humans molt abans de 1918. Se suggereix que l’ancestre del virus de 1918 va infectar els humans en algun moment entre 1900 i 1915, abans d’arribar a ser causa d’aquesta pandèmia de 1918. Malauradament, els virus de la grip que circulaven abans de la pandèmia de 1918 en poblacions d’aus i de mamífers no estan disponibles per al seu estudi, i no hi ha semblança genètica amb els virus detectats entre 1917 i l’actualitat.
La pandèmia de 1918 es va distribuir en tres onades pandèmiques en quasi tots els països, durant la primavera de 1918, durant la tardor d’aquell mateix any i durant l’hivern de 1918-1919. La segona onada pandèmica va ser la que es va considerar més virulenta i mortal, en la qual es van documentar el 64 % de les morts (Poel et al., 2006) i per a la qual es van poder descriure, dècades més tard, canvis en el genoma del virus causal, als quals es podria associar aquest fenotip més virulent. Se sospita de dues regions que podrien haver estat l’origen de la primera onada de la pandèmia al març de 1918, però aquest detall ha estat objecte d’incertesa i debat. Per una banda, el virus es podria haver originat a la província de Canton (la Xina) i després haver arribat als Estats Units, a causa de la immigració massiva de la població xinesa a Amèrica del Nord (Reid et al., 2002). D’altra banda, el virus podria haver sorgit directament als Estats Units, amb els primers casos descrits en campaments militars, i de forma posterior haver-se dispersat arreu del món, per mitjà del desplaçament de tropes militars a Europa amb persones ja infectades (Niall, 2002). Si bé en les pandèmies anteriors la dispersió viral es va veure afavorida principalment per rutes comercials i línies de comunicació, la propagació del virus en el 1918 es va accelerar pel context militar en què es va desenvolupar, com és el moviment de tropes entre països i continents. A més, la guerra de trinxeres a Europa proporcionava condicions ideals (sanejament deficient, amuntegament i serveis de salut limitats) per a facilitar la transmissió de malalties (Saunders-Hastings i Krewski, 2016).
Quan parlem de grip, la progressió a malaltia greu és un procés multifactorial que involucra factors virals, de l’hoste i bacterians. I quan ens referim al virus, la reconstrucció del genoma i l’anàlisi de les seqüències del virus causant de la pandèmia de 1918 han permès veure que aquest virus A(H1N1) presentava similituds amb virus de la grip aviària, amb algunes signatures genètiques que s’han associat més tard amb l’adaptació dels virus a replicar en mamífers, com ara alteracions en el domini d’unió al receptor HA (aminoàcids E187, Q189 i G222) i en el complex viral de la polimerasa (aminoàcid K627 en PB2). Aquests marcadors genètics en els gens HA i de la subunitat de la polimerasa PB1 del virus probablement van tenir un paper en la seva infectivitat i virulència.
Un dels majors determinants de la patogenicitat dels virus de la grip és la seva especificitat per al receptor cel·lular (Niall, 2002; Reid et al., 2002; Taubenberger, 2006; Poel et al., 2006). Una de les principals diferències dels virus aviaris en comparació amb els humans és el tropisme de l’HA envers la naturalesa del receptor cel·lular. Els virus de la grip reconeixen com a receptor cel·lular els receptors conformats per una molècula d’àcid siàlic (N-acetilneuramínic, SA) unida a glicoconjugats per enllaços α-2,3 o α-2,6, molt present en molts tipus cel·lulars, tant en hostes humans com animals (Couceiro et al., 1993). La glicoproteïna HA viral té una especificitat preferencial per receptors d’àcid siàlic amb enllaços α-2,3 o α-2,6 i, si tenim en compte que en el tracte respiratori superior dels éssers humans predominen els receptors amb enllaços α-2,6 (receptors humans), mentre que els α-2,3 els trobem preferentment en l’epiteli digestiu de les aus (receptors aviaris) i, en menor quantitat, en el tracte respiratori inferior dels éssers humans (aquest tropisme és un determinant d’espècies), això també explicaria la baixa infectivitat per als humans d’algunes soques aviàries, però associades a una elevada patogenicitat (Böttcher-Friebertshäuser et al., 2014). Com hem dit, les seqüències dels virus A(H1N1) de víctimes mortals de la pandèmia de 1918 presentaven una HA amb tropisme tant envers els receptors aviaris com envers els receptors humans gràcies a un marcador genètic clau (G222) en el lloc d’unió al receptor de l’HA (Patrono et al., 2022), juntament amb altres canvis característics en d’altres proteïnes virals que li conferien aquesta millor adaptació i propagació. Per exemple, alguns canvis es localitzaven en les proteïnes de la polimerasa del virus que,
tot i ser molt similars als virus aviaris, presentaven certs residus en posicions clau (K627 en PB2 i S375 en PB1) que s’han associat amb el canvi d’hoste del virus de la grip A, que podrien millorar la seva replicació en cèl·lules humanes i que, actualment, es troben en els virus A(H5N1) circulants (García-Sastre i Whitley, 2006; Taubenberger, 2006).
Els virus A(H1N1) introduïts en la pandèmia de 1918 van estar circulant en humans fins a la pandèmia de 1957, moment en què van ésser substituïts pels virus de la grip A(H2N2), però van seguir circulant en població porcina com a reservoris, fins que el 1977 van reemergir de nou en humans i van continuar en circulació fins a la pandèmia de 2009. El fet que el virus de la grip de 1918 pogués infectar els porcs va permetre que el virus divergís en dos llinatges virals independents, humà i porcí, els quals van evolucionar a diferents ritmes fins a la pandèmia de 2009, moment en què el descendent adaptat a humans va ser substituït pel virus A(H1N1)pdm09, que contenia segments del virus A(H1N1) que havia estat circulant enzoòticament en porcs (Smith et al., 2009). Aquest mecanisme de desplaçament i substitució de virus previs es pot associar a l’elevada taxa d’atac del nou virus en una població naïf pel que fa a immunitat, fet que permet la seva dispersió i transmissió de forma eficient (Longini et al., 2005).
A més, el virus de la grip A de 1918 es va convertir en un «virus fundador», ja que totes les pandèmies posteriors de grip han estat causades per virus descendents del virus de 1918, perquè alguns dels seus segments estaven en la composició genòmica única resultat del reordenament genètic amb altres virus de la grip A circulants en aus aquàtiques o en població porcina.
5.2. Pandèmia de 1957 (H2N2) o grip asiàtica
Passats quaranta anys des de la pandèmia de 1918, en què H1N1 era l’únic subtipus de grip en circulació, hi va haver la segona pandèmia de grip del segle xx, l’anomenada grip asiàtica, al mes de febrer de 1957. El seu nom venia donat per la primera emergència del virus a la província xinesa de Yunnan, que ràpidament es va dispersar arreu del país, amb mig milió de persones infectades fins al mes de març de 1957. Aquesta pandèmia va tenir tres onades pandèmiques: la primera en els mesos de primaveraestiu de 1957, amb una incidència relativament baixa; la segona, més greu que la primera, en els primers mesos de 1958, i la tercera durant
l’hivern de 1958. Es creu que la propagació del virus fora del continent asiàtic va ser facilitada pels desplaçaments aeris i marítims des del continent asiàtic a Amèrica del Nord, i d’aquesta manera, en menys de nou mesos, el virus es va disseminar arreu del món, encara que amb un impacte menor en comparació a la pandèmia de 1918, ja que s’estima que va causar un nombre de morts d’entre un i dos milions a tot el món (Cox i Subbarao, 2000).
La mortaldat va ser proporcionadament més elevada en les darreres dues onades pandèmiques, i va afectar preferentment les persones d’edat més avançada. Igual que amb la grip espanyola, la corba de mortalitat es va desplaçar cap a grups d’edat més joves, fet que suggereix una immunitat preexistent en grups més grans (Saunders-Hastings i Krewski, 2016).
Al ser una nova variant del virus de la grip, els viròlegs la van classificar inicialment com a A2, ja que presentava diferències evidents respecte al virus de 1918, i no es va poder classificar com a A(H2N2) fins més endavant (Bull. Org. Mond. Santé, 1959; Cox i Subbarao, 2000). L’emergència inicial del virus no està del tot desxifrada, però sembla que va tenir l’origen en un reordenament de segments entre el virus A(H1N1) humà (virus estacional) i un virus A(H2N2) aviari, amb el porc com a hoste intermediari (Scholtissek, 1994). Una vegada aquest nou virus A(H2N2) es va introduir a la població, va comportar la desaparició del virus A(H1N1) en població humana introduït a la pandèmia de 1918 (Longini et al., 2005).
La menor mortalitat observada en comparació a la pandèmia de 1918, especialment en la població major de 80 anys d’edat, segurament també va ser gràcies al fet que durant la pandèmia es va implementar la producció d’una vacuna enfront de la grip pandèmica, vacuna que va ser desenvolupada en paral·lel per múltiples investigadors durant la dècada de 1930 i principis de 1940. A més, aquesta pandèmia va ser la primera amb sistemes globals de vigilància i amb les capacitats de laboratori per a estudiar-la. De totes maneres, el desenvolupament i la distribució de vacunes van ser lents i limitats, fet que va obligar a una priorització en l’assignació de vacunes a les persones d’alt risc i al personal essencial, una estratègia d’assignació que s’utilitza habitualment avui (Saunders-Hastings i Krewski, 2016).
5.3. Pandèmia de 1968 (H3N2) o grip de Hong Kong
La tercera pandèmia del segle xx va ser l’anomenada grip de Hong Kong, causada pel virus
A(H3N2), que va emergir el 1968 en aquesta ciutat i es va dispersar ràpidament a la resta del continent asiàtic, i després a Rússia, Europa i Amèrica, dibuixant dues onades pandèmiques. La grip de Hong Kong va ser el primer virus a mostrar una propagació accelerada a causa dels extensos viatges aeris.
Com en pandèmies anteriors, es tractava d’un nou virus, amb altes capacitats de transmissió i propagació entre la població humana, que havia emergit de forma similar al virus A(H2N2) de la pandèmia de 1957, fruit del reordenament entre el virus de la grip A(H2N2) estacional, en aquell moment circulant en població humana, i un virus de la grip H3Nx aviària (Scholtissek, 1994); això explicaria el baix impacte de la pandèmia en termes de mortalitat (va causar entre 500.000 i 2 milions de morts a tot el món, de manera similar a la grip asiàtica), tot i ser altament transmissible i presentar unes taxes d’infectivitat molt elevades. Les taxes més altes de letalitat es van reportar entre els nens, mentre que per a les poblacions de major edat la mortalitat va ser menor, segurament deguda a la immunitat preexistent a l’antigen neuraminidasa (N2), la mateixa que la de la soca de grip A(H2N2) circulant anteriorment. Les mesures de control de la infecció van emfatitzar una combinació de vacunació, hospitalització per a casos complicats i antibiòtics per a tractar la pneumònia secundària (bacteriana), encara que en la majoria de països les vacunes no van estar disponibles fins després que la pandèmia hagués tocat sostre. La introducció d’aquest nou virus A(H3N2) va comportar l’extinció del virus previ (H2N2), i els seus descendents encara els podem codetectar en humans junt amb altres virus de la grip (Saunders-Hastings i Krewski, 2016).
5.4. Pseudopandèmia de 1977 (H1N1) o grip russa
El 1977, el virus A(H1N1) va ressorgir per primera vegada des d’abans de la pandèmia de 1957 per causar una «pseudopandèmia» coneguda com a grip russa, que va tenir el seu origen a la ciutat soviètica de Sant Petersburg, i que es va estendre per l’antiga Unió Soviètica, Hong Kong i la Xina. No es va estendre prou àmpliament com per produir una pandèmia, segurament perquè el virus era similar al que va precedir la pandèmia de grip A(H2N2) de vint anys abans. Diverses anàlisis genètiques van permetre identificar el virus com a idèntic al que havia estat circulant abans de la pandèmia de 1957, i es creu que pot haver-hi dues explicacions a aquest fenomen: que provingués d’un
laboratori per accident, o bé que hagués sobreviscut en el permafrost (Kilbourne, 2006).
Va afectar desproporcionadament els nascuts després de 1957, al no tenir una immunitat preexistent per no haver tingut contacte previ amb el virus A(H1N1) des de la seva desaparició el 1957, però no va provocar un augment significatiu de la malaltia i la mort.
Aquesta reintroducció del subtipus A(H1N1) va suposar la primera vegada que dos subtipus diferents de grip van començar a cocircular de forma persistent, ja que el virus A(H3N2), introduït a la pandèmia de 1968, no va ser desplaçat. Aquest fet va justificar el desenvolupament de vacunes trivalents de la grip, dirigides a virus subtipus H1 i H3 i a virus de la grip B.
5.5. Pandèmia de 2009 (H1N1pdm09)
La pandèmia de 2009 (H1N1pdm09) va ser l’última causada pels virus de la grip A, i la primera del segle xxi , que va emergir durant l’abril de 2009 a Mèxic, i que ràpidament es va estendre globalment per mitjà de l’eficient transmissió persona a persona (Garten et al., 2009). Com ja hem dit abans, aquest virus de la grip A(H1N1) pandèmic de 2009 (H1N1pdm09) era antigènicament molt diferent de l’anterior virus de la grip A(H1N1) estacional que circulava en humans fins a 1957, que va ser reintroduït el 1977, i al qual va acabar desplaçant. També, aquest virus A(H1N1) pdm09 era genèticament similar als virus A(H1N1) que circulaven en porcs, i que eren descendents dels virus de la grip de la pandèmia de 1918 (Smith et al., 2009). Pel seu origen, tant geogràfic o en referència a l’hoste d’on va emergir, aquesta pandèmia se la va anomenar grip mexicana o grip porcina, entre d’altres noms (Girard et al ., 2010). Al juny de 2009, l’OMS va declarar una pandèmia mundial de grip com a conseqüència del nombre elevat de països que reportaven casos confirmats de grip. L’abast del comerç mundial i els viatges van permetre que la grip porcina s’estengués tan àmpliament en sis setmanes com ho havien fet pandèmies passades en sis mesos (Saunders-Hastings i Krewski, 2016). Igual que amb les pandèmies del segle xx, aquesta pandèmia de 2009 va ocórrer en diferents onades pandèmiques, encara que de forma variable geogràficament. A Europa, el patró general va ser d’una onada inicial, generalment suau, a la primavera i principis d’estiu de 2009, que va remetre a mesura que avançava l’estiu, només per ressorgir amb la reobertura de les escoles i produir una segona onada
Cristina Andrés Vergés, Narcís Saubi Roca, Maria Piñana Moro, Alejandra González-Sánchez i Andrés Antón Pagarolas
més extrema. La mortalitat real associada a la grip va ser d’entre 151.700 i 575.400 morts. Un cop més, la pandèmia va donar lloc a un canvi en la mortalitat cap a poblacions més joves, i va afectar principalment nens, adults joves i dones embarassades. La resposta a la pandèmia de 2009, particularment a Amèrica del Nord i Europa, va demostrar un nivell de preparació significativament millorat en relació amb pandèmies passades, resultat dels esforços de preparació per a emergències catalitzats pel brot anterior de SARS-CoV de 2002-2003 i els temors persistents al voltant de la grip aviària A(H5N1) com a potencials causants d’una nova pandèmia. Els esforços de contenció van emprar una combinació d’intervencions farmacèutiques, amb l’ús tant de la vacunació com dels antivirals, i no farmacèutiques. L’OMS va declarar oficialment acabada la pandèmia l’agost de 2010 (Saunders-Hastings i Krewski, 2016).
Actualment, encara es desconeix quan i on es van produir els esdeveniments de reordenament genètic responsables de l’aparició del virus de la grip A(H1N1)pdm09, causant d’aquesta pandèmia. Els estudis moleculars ja disponibles en aquell moment van permetre demostrar que la pandèmia estava causada per un virus gripal conseqüència del triple reordenament de segments entre dos llinatges de grip que feia anys que circulaven en porcs. Les anàlisis filogenètiques a partir de la seqüenciació completa del genoma dels primers aïllaments als Estats Units demostren que aquest subtipus gripal conté sis segments (PB2, PB1, PA, HA, NP i NS) similars als del virus de la grip porcina clàssica que encara avui circula en aquests animals als Estats Units, mentre que els gens NA i M estan estretament relacionats amb els virus de la grip A porcina del llinatge euroasiàtic. Però cal tenir present que el virus de la grip porcina clàssica dels Estats Units és ja fruit d’un triple reordenament de segments entre el virus de la grip A porcina clàssica, el virus de la grip A(H1N1) aviària i el virus de la grip A(H3N2) estacional (Smith et al., 2009).
Aquest virus A(H1N1)pdm09, que va desplaçar el virus de la grip A(H1N1) reintroduït el 1977, es manté en l’actualitat en cocirculació amb el virus de la grip A(H3N2) de la pandèmia de 1968.
6. El virus de la grip aviària A(H5N1) i el seu potencial pandèmic
Fins a l’actualitat, els virus de la grip A subtipus H1, H2 i H3 són els únics coneguts que
han causat pandèmies en humans, i la primera pregunta és per quin virus de la grip estarà causada la propera pandèmia. Fins ara el nombre d’infeccions zoonòtiques humanes per virus de la grip d’origen porcí o aviari, amb subtipus específics, com els virus A(H5N1) i A(H7N9) de les aus, i els A(H3N2) dels porcs, és de moment reduït i limitat a àrees geogràfiques específiques, i sempre amb una transmissió limitada de persona a persona.
Dels reservoris aviaris, els virus HPAI H5Nx i H7N9 han demostrat la seva capacitat per a infectar humans i causar malalties greus i sovint mortals. No obstant això, tot i que el virus de la grip A subtipus H7N9 ha estat considerat, des de 2013, com el virus de la grip aviària amb més potencial pandèmic, a causa de la seva gran afinitat amb el receptor cel·lular humà en comparació amb els virus de la grip A subtipus H5Nx, ara l’atenció s’ha centrat en aquest darrer subtipus.
El 1997, un virus de la grip aviària A(H5N1) va demostrar per primera vegada la seva capacitat d’infectar humans després de causar brots de malalties en aus a Hong Kong (la Xina). Encara que circulen en aus des de llavors, des del 2021 els virus de la grip A subtipus H5Nx, i que pertanyen al clade 2.3.4.4b, considerats d’alta patogenicitat per a les aus (HPAI, de l’anglès highly pathogenic avian influenza ), han causat els brots més importants en aus salvatges i de granja mai no observats a Europa i a altres continents. Aquests subtipus A(H5Nx) han sorgit a partir dels virus que circulaven anteriorment i s’han estès a través d’aus migratòries a moltes parts d’Àfrica, d’Àsia i d’Europa, i posteriorment al continent americà. La capacitat més gran de disseminació que tenen es deu a la persistència en l’entorn i a la transmissió entre aus salvatges i domèstiques en ambdós sentits. Els brots de grip aviària d’alta patogenicitat A (HPAI) a Euràsia i el nord d’Àfrica són la principal càrrega de malaltia gripal en els animals, cosa que suposa una gran mortaldat i grans pèrdues econòmiques (Krammer et al., 2018).
Aquest primer cas d’infecció humana de 1997 va despertar el temor d’una altra pandèmia, però, no obstant això, en els vint anys transcorreguts des de la seva aparició, els virus de la grip A(H5Nx), encara que poden infectar clarament les persones i causar malalties greus, no han aconseguit una transmissió substancial entre humans. Això pot ser degut al fet que el virus s’uneix i es replica a les cèl·lules de l’epiteli del tracte respiratori inferior per aquesta major afinitat pels receptors aviaris presents,
encara que poc abundants, en el tracte respiratori inferior, a diferència de la majoria de virus de la grip estacionals, que s’adhereixen i es repliquen a les vies respiratòries superiors (Gilbertson i Subbarao, 2023).
La nostra preocupació actual recau en els casos esporàdics d’A(H5Nx) de diferents espècies de mamífers que s’han infectat i que s’han associat amb esdeveniments de mortaldat massiva. També s’han detectat casos humans de forma aïllada, però sempre després d’un contacte prolongat i estret amb aus infectades malaltes o mortes. Però el més important és que, segons els estudis de caracterització genètica per seqüenciació d’aquests virus detectats en mamífers i humans, tot i que mantenen una preferència per unir-se als receptors aviaris, ja s’han seleccionat en alguns casos mutacions d’adaptació a aquests nous hostes, la qual cosa és un senyal d’alerta. Hem de tenir molt presents dos estudis molt controvertits publicats el 2012 (Herfst et al., 2012; Imai et al., 2012), basats en la selecció in vitro de virus de grip aviària, en els quals es va demostrar que amb unes poques mutacions forçades es podia seleccionar un virus capaç de transmetre’s eficientment entre mamífers, mantenint la seva virulència excepcional.
Ja que el control dels virus A(H5Nx) entre les aus de granja és essencial per a reduir el risc d’infecció humana i per a prevenir o reduir la greu càrrega econòmica d’aquests brots, i donada la persistència d’aquests virus en el medi natural, és necessari el compromís per part dels països i de les autoritats sanitàries animals i humanes per a una vigilància global (una sola salut, one health).
L’altra pregunta és si la gravetat de la pròxima pandèmia podria ser similar a la de 1918 en els temps moderns, però des de llavors s’han fet avenços considerables en les àrees de tecnologia sanitària, vigilància de malalties, atenció mèdica, antivirals enfront al virus i antibiòtics per a tractar les infeccions bacterianes secundàries, vacunes i plans de resposta enfront de les pandèmies, així com també avenços socials, que reduirien el seu impacte.
7. En conclusió
Les diferents pandèmies, per lleus que siguin, són un recordatori de l’amenaça persistent de la propagació global de malalties emergents. Hi ha risc que alguns dels virus zoonòtics es converteixin en el proper virus pandèmic, per mitjà de l’evolució natural del virus. I com més temps estigui en els reservoris animals, més potencial hi ha d’emergència d’un virus amb
potencial pandèmic. Malgrat els avenços científics, encara no som capaços de predir quan i on apareixeran les properes pandèmies, per quins subtipus virals seran causades o quines propietats patogèniques mostraran. No cal ser
Bibliografia
Böttcher-Friebertshäuser, E. [ et al .] (2014). «The hemagglutinin: A determinant of pathogenicity». Curr. Top. Microbiol. Immunol. [en línia], 385: 3-34. <https://doi.org/10.1007/82_2014_384>. Bull. Org. Mond. Santé (1959), 20: 183508.
Couceiro, J. N. [et al.] (1993). «Influenza virus strains selectively recognize sialyloligosaccharides on human respiratory epithelium; the role of the host cell in selection of hemagglutinin receptor specificity». Virus Res., 29 (2): 155-165.
Cox, N. J.; Subbarao, K. (2000). «Global epidemiology of influenza: Past and present». Annu. Rev. Med. [en línia], 51: 407-421. <https://doi.org/10.1146/annurev. med.51.1.407>.
ECDC = European Centre for Disease Prevention and Control Pandemic influenza [en línia]. <https:// www.ecdc.europa.eu/en/pandemic-influenza>. (2017). Questions and answers on influenza pandemics [en línia]. < https://www.ecdc.europa.eu/en/ pandemic-influenza/facts/questions-and-answers> [Consulta: 2 abril 2024].
García-Sastre, A.; Whitley, R. J. (2006). «Lessons learned from reconstructing the 1918 influenza pandemic». J. Infect. Dis. [en línia], 194, supl. 2: S127-132. <https://doi.org/10.1086/507546>.
Garten, R. J. [et al.] (2009). «Antigenic and genetic characteristics of swine-origin 2009 A(H1N1) influenza viruses circulating in humans». Science [en línia], 325 (5937): 197-201. <htps://doi.org/10.1126/science. 1176225>.
Gilbertson, B.; Subbarao, K. (2023). «What have we learned by resurrecting the 1918 influenza virus?». Annu. Rev. Virol. [en línia], 10 (1): 25-47. <https:// doi.org/10.1146/annurev-virology-111821-104408>.
Girard, M. P. [et al.] (2010). «The 2009 A (H1N1) influenza virus pandemic: A review». Vaccine [en línia],
alarmista, però malgrat que ara es considera que el risc de pandèmia és baix, hem de mantenir-nos vigilants. La millora de la vigilància del virus de la grip, especialment en la interfície animal-humà, és crucial, encara que
actualment no tenim el coneixement per a identificar virus zoonòtics amb potencial pandèmic abans de la seva aparició. Per dir-ho d’una forma simple, els virus de la grip són intrínsecament impredictibles.
28 (31): 4895-4902. <https://doi.org/10.1016/j.vacci ne.2010.05.031>.
Herfst, S. [et al.] (2012). «Airborne transmission of influenza A/H5N1 virus between ferrets». Science [en línia], 336 (6088): 1534-1541. <https://doi.org/10.11 26/science.1213362>.
Imai, M. [et al.] (2012). «Experimental adaptation of an influenza H5 HA confers respiratory droplet transmission to a reassortant H5 HA/H1N1 virus in ferrets». Nature [en línia], 486 (7403): 420-428. <https:// doi.org/10.1038/nature10831>.
Kilbourne, E. D. (2006). «Influenza pandemics of the 20th century». Emerg. Infect. Dis.[en línia], 12 (1): 9-14. <https://doi.org/10.3201/eid1201.051254>.
Krammer, F. [et al.] (2018). «Influenza». Nat. Rev. Dis. Primers , 4 (1): 3. <https://doi.org/10.1038/s41572 -018-0002-y>.
Lina, B. (2008). «History of influenza pandemics». A: Raoult, D.; Drancourt, M. (ed.). Paleomicrobiology: Past human infections. Berlín; Heidelberg: Springer. Longini, I. M. [et al.] (2005). «Containing pandemic influenza at the source». Science [en línia], 309 (5737): 1083-1087. <https://doi.org/10.1126/science.1115717>.
Niall, P. A. S.; Mueller, J. (2002). «Updating the accounts: Global mortality of the 1918-1920 “Spanish” influenza epidemic». Bull. Hist. Med., 76: 105-115. Ortiz de Lejarazu Leonardo, R. (2019). Los virus de la gripe: Pandemias, epidemias y vacunas. Amazing Books. Patrono, L. V. [et al.] (2022). «Archival influenza virus genomes from Europe reveal genomic variability during the 1918 pandemic». Nat. Commun. [en línia], 13 (1): 2314. <https://doi.org/10.1038/s41467-022-29614-9>. Poel, W. H. van der [et al.] (2006). «Public health awareness of emerging zoonotic viruses of bats: A European perspective». Vector Borne Zoonotic Dis., 6 (4): 315324. <https://doi.org/10.1089/vbz.2006.6.315>.
Reid, A. H. [et al.] (2002). «Characterization of the 1918 “Spanish” influenza virus matrix gene segment». J. Virol., 76 (21): 10717-10723.
Saunders-Hastings, P. R.; Krewski, D. (2016). «Reviewing the history of pandemic influenza: Understanding patterns of emergence and transmission». Pathogens [en línia], 5 (4). <https://doi.org/10.3390/pathogens 5040066>. Scholtissek, C. (1994). «Source for influenza pandemics». Eur. J. Epidemiol., 10 (4): 455-458. Sistema d’Informació per a la Vigilància d’Infeccions a Catalunya (SIVIC) (2022). «Atenció Primària - Vigilància sindròmica» [en línia]. <https:// sivic.salut.gencat.cat/ira_ap> .
Smith, G. J. D. [et al.] (2009). «Origins and evolutionary genomics of the 2009 swine-origin H1N1 influenza A epidemic». Nature [en línia], 459 (7250): 1122-1125. <https://doi.org/10.1038/nature08182>.
Taubenberger, J. K. (2006). «The origin and virulence of the 1918 “Spanish” influenza virus». Proc. Am. Philos. Soc., 150 (1): 86-112.
Taubenberger, J. K.; Morens, D. M. (2020). «The 1918 Influenza pandemic and its legacy». Cold Spring Harb. Perspect. Med. [en línia], 10 (10). <https://doi. org/10.1101/cshperspect.a038695>.
US Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Pandemic flu [en línia]. <https://www.cdc. gov/pandemic-flu/index.html>.
World Health Organization (2023). Summary of neuraminidase (NA) amino acid substitutions assessed for their effects on inhibition by neuraminidase inhibitors (NAIs) [en línia]. < https://www.who.int/publica tions/m/item/summary-of-neuraminidase-(na) -amino-acid-substitutions-associated-with-reduced -inhibition-by-neuraminidase-inhibitors-(nais) > [Consulta: 1 octubre 2023].
Cristina Andrés Vergés, Narcís Saubi Roca, Maria Piñana Moro, Alejandra González-Sánchez i Andrés Antón Pagarolas
40 years fighting the human immunodeficiency virus (HIV), but still no definitive cure
Cristina Gálvez,1 Maria Salgado1,2,3 i Javier Martinez-Picado1-5
1 Institut de Recerca sobre Immunopatologies IrsiCaixa, Badalona
2 Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP), Badalona
3 Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Infecciosas (CIBERINFEC), Instituto de Salud Carlos III, Madrid
4 Universitat de Vic - Universitat Central de Catalunya (UVic-UCC), Vic
5 Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA), Barcelona
Correspondència: Cristina Gálvez, Maria Salgado i Javier Martinez-Picado. Institut de Recerca sobre Immunopatologies IrsiCaixa. Hospital Germans Trias i Pujol. 2a planta de l’edifici Maternal. Ctra. de Canyet, s/n. 08916 Badalona (Barcelona). Adreça electrònica: cgalvez@irsicaixa.es, msalgado@irsicaixa.es i jmpicado@irsicaixa.es.
Abstract
Infectious diseases continue to be a major public health problem, in addition to their impact on social and economic dynamics, which can reach global dimensions. At the turn of the millennium, we witnessed two global viral pandemics with a high social impact that exemplify this fact: the AIDS pandemic caused by the HIV-1 lentivirus towards the end of the 20th century and the COVID-19 pandemic caused by the SARS-CoV-2 coronavirus at the beginning of the 21st century. In this paper we summarize the efforts to find a cure for HIV-1, an infection which can be treated but which lacks a cure intervention that is scalable to all currently infected people.
Keywords: HIV-1, cure, viral reservoir.
1. Introduction
The HIV/AIDS pandemic is a major global health issue, involving one of the most devastating infectious diseases ever known. It has been responsible for nearly 84.2 million infections and 40.1 million people have died due to HIV/AIDS-related complications since the start of the epidemic. In 2021, the Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS) estimated that about 38.4 million people were living with HIV worldwide, 1.5 million were newly infected and more than 650,000 people had died from AIDS-related illnesses (UNAIDS, 2021).
Despite being a worldwide pandemic, its prevalence varies greatly between continents and countries, with the biggest epidemic affecting eastern and southern Africa, where 44.6% of all new infections worldwide take place. In this region, 6.2% of the adult population is living with HIV (Figure 1).
DOI: 10.2436/20.1501.02.228
ISSN (ed. impresa): 0212-3037
ISSN (ed. digital): 2013-9802
https://revistes.iec.cat/index.php/TSCB
Rebut: 13/07/2023
Acceptat: 13/11/2023
40 anys de lluita contra el virus de la immunodeficiència humana (VIH), però encara sense una cura definitiva
Resum
Les malalties infeccioses continuen sent un gran problema per a la salut pública i el seu impacte en la dinàmica social i econòmica pot arribar a dimensions globals. Amb el canvi de mil·lenni, hem estat testimonis de dues pandèmies víriques mundials amb un alt impacte social que exemplifiquen aquest fet: la pandèmia de la sida causada pel lentivirus del VIH-1 a la fi del segle XX i la pandèmia de la COVID-19 causada pel coronavirus SARS-CoV-2 a principis del segle XXI En aquest article, resumim els esforços per trobar una cura per al VIH-1, una infecció que pot ser tractada, però que manca d’una intervenció curativa que sigui escalable per a totes les persones actualment infectades.
Paraules clau: VIH-1, cura, reservori viral.
Figure 1. Current epidemiological situation on HIV/AIDS pandemic. The estimated number of people living with HIV per country in 2022 is color-coded and obtained from (UNAIDS, n.d.). If epidemiological data for 2022 was not available, the most recent data for the period 2019-2021 is shown (UNAIDS, 2021; Roser and Ritchie, 2023). Estimates on the number of new cases and deaths per geographical region in 2022 are superimposed on the image and obtained from (UNAIDS, 2020b). Image was created with MapChart (mapchart.net), licensed under a Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License, <https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/>, and then modified with BioRender (BioRender.com).
2. Origin of HIV/AIDS
In 1981, the epidemiological digest Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR), published by the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) of the United States, reported an increase of unusual variants of pneumonia ( Pneumocystis jirovecii ), of aggressive cancers such as Kaposi’s sarcoma, and of other opportunistic infections mainly, although not exclusively, in previously healthy young homosexual men (Centers for Disease Control, 1981; Gottlieb et al., 1981). All the reported cases had in common a depletion of CD4+ T cells and signs of severe immunodeficiency, a characteristic that contributed to the subsequent definition of this pathology as acquired immunodeficiency syndrome or AIDS.
In 1983, the team of Françoise BarréSinoussi and Luc Montagnier, at the Institut Pasteur in Paris, isolated and characterized a lymphotropic retrovirus in cultured T cells from an individual with AIDS-like symptoms (Barré-Sinoussi et al. , 1983).They received the Nobel Prize in Medicine for this discovery in 2008. A few months later, Robert Gallo at the National Cancer Institute in Bethesda isolated the same retrovirus from a larger group of individuals and suggested a causal involvement in AIDS (Gallo et al., 1983). This T-lymphotropic retrovirus was later named human immunodeficiency virus (HIV) by the International Committee on Taxonomy of Viruses (Coffin et al., 1986). In 1986, a virus was found in West Africa causing a morphologically similar but antigenically different AIDS and it was called HIV type 2 (HIV-2) to distinguish it from the original type (HIV-1) (Clavel et al., 1986). Epidemiological and phylogenetic analyses have shown that HIV-1 and HIV-2 are closely related to the simian immunodeficiency virus (SIV) (Chakrabarti et al., 1987) found in Central African chimpanzees (SIVcpz) (Huet et al., 1990) and West
African dark mangabeys (SIVsm) (Hirsch et al., 1989), respectively. These relationships, together with chrono-molecular inference analyses, provided the first evidence that HIV-1 and HIV-2 evolved from different nonhuman primate species through interspecies transmissions and were introduced into the human population between 1920 and 1940, spreading from Africa to other parts of the world (Sharp and Hahn, 2011; Faria et al., 2014).
3. HIV virology
3.1. HIV classification
HIV belongs to the group VI reverse transcribing viruses, Retroviridae family, Orthoretrovirinae subfamily, Lentivirus genus (International Committee on Taxonomy of Viruses, 2012).
Two types of HIV have been characterized: HIV-1 and HIV-2. Despite being similar, these two species differ in their replicative and pathogenic capacity, their viral evolution and their target of infection. The most prevalent virus is HIV-1, accounting for around 95% of all infections worldwide, while HIV-2 is mainly restricted to West Africa.
3.2. HIV-1 structure and genome
HIV-1 virions are spherical particles of about 119-207 nm in diameter (Briggs et al., 2004) wrapped within an envelope (Figure 2). This is formed by a lipid bilayer derived from the host cell that contains embedded trimers of the envelope glycoproteins (Env; gp160), the only virus-encoding determinants on the virus surface, which are responsible for attachment and
Figure 3. Schematic structure of the HIV-1 genome. Reproduced from Splettstoesser (n.d.) and published under the license Creative Commons AttributionShare Alike 3.0 (CC BY-SA 3.0), <https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/>.
Cristina Gálvez, Maria Salgado i Javier Martinez-Picado
Figure 2. Schematic structure of the HIV-1 virion. Prepared by the authors.
fusion to the host cell. Attached to the inside of the envelope is the matrix (MA), which provides the virion with structural and mechanical support. The matrix surrounds the conical-shaped capsid core (CA) and the nucleocapsid (NC). Within the capsid, there is the viral ribonucleic acid (RNA) protected by the closely associated NC. The CA also contains the protease, reverse transcriptase and integrase enzymes (Turner and Summers, 1999).
The viral genome is composed of two copies of positive single-stranded RNA (ssRNA) of approximately 9.8 kb in length (Muesing et al. , 1985), flanked by a repeated sequence known as the long terminal repeats (LTRs). The LTR regions contain sites important for viral integration, packaging, and transcription regulation. The HIV-1 genome encodes for nine genes: three major genes encoding for structural proteins (gag, pol and env), two regulatory genes (tat and rev, and four accessory genes (vif, vpr, vpu and nef) (Figure 3).
3.3.
HIV-1 replication cycle
The HIV-1 replication cycle includes several stages and all of them can be potentially inhibited by antiretroviral drugs (Figure 4). First, the viral protein gp120 binds with the cellular receptor CD4, which is present on the surface of
target cells (Maddon et al., 1986), causing a conformational change in gp120 that exposes the co-receptor binding site allowing gp120 to interact with the co-receptor CCR5 or CXCR4 (Rizzuto et al., 1998). The co-receptor used for cellular entry determines the tropism of the virus, which is termed R5-, X4- or dual-tropic, depending on each case. Individuals lacking the CCR5 co-receptor due to a homozygous Δ32 deletion in the CCR5 gene are resistant to infection by R5-tropic strains (Samson et al., 1996; Marmor et al., 2001). The binding of gp120 to CD4 and the co-receptor causes a conformational change in gp41, leading to a fusion between the viral and cellular membrane. Subsequently, the viral capsid core is internalized and the ss-RNA is retrotranscribed by the reverse transcriptase enzyme into linear doublestranded DNA (dsDNA) (Hu and Hughes, 2012). Due to the absence of a proofreading mechanism, this process introduces high rates of DNA base-pair mutations, contributing to the high rate of viral evolution (Smyth et al., 2012).
Then the viral capsid enters the nucleus through the nuclear pore, where the capsid uncoats, releasing the enzymes and dsDNA. The dsDNA is integrated into the host cell genome by the viral enzyme integrase (Engelman et al., 1991). Once the virus is integrated into the host
genome, the HIV-1 DNA is called provirus and the host cell is permanently and irreversibly infected. Since the integration process is not entirely efficient, aborted integration events may also be found in the nucleus. The unintegrated DNA can be found as linear or circularized DNA. Circularization is performed by host DNA repair enzymes to form episomes that contain two copies of the LTR (2-LTR circles) or that undergo recombination to form 1-LTR circles (Varmus, 1988). When the host cell receives a signal to become activated, the provirus transcribes to mRNA transcripts, which are transported to the cytoplasm to be translated into viral proteins (Karn and Stoltzfus, 2012). Lastly, the new HIV virions and HIV-RNA move to the surface of the cell and assemble into immature noninfectious particles. Once the immature virions bud out of the cell, the viral protease is activated, converting the immature virion into its mature infectious form (Sundquist and Kräusslich, 2012).
4. HIV-1 pathogenesis
4.1. Transmission
HIV-1 can be transmitted by the exchange of body fluids from infected people, such as blood, semen, vaginal secretion, and breast milk. Also, it can be transmitted by vertical transmission from mother to child during pregnancy or delivery. The risk of infection is dependent on different factors such as the route of infection, viral concentration in the exposed body fluid, presence of other sexually transmitted diseases, and the susceptibility of the recipient. Sexual transmission through the lower genital tract and rectal mucosa is responsible for the highest proportion of new infections (Chen et al., 2019).
In most cases, the infection is established by a single virus, but this may vary depending on the infection route (Li et al., 2010; Shaw and Hunter, 2012). Specifically, during sexual transmission, cell-free or cell-associated virions can penetrate the epithelium through microabrasions or by transcytosis. Then the virus rapidly reaches dendritic cells (DCs), Langerhans cells, intraepithelial CD4+ T cells and resting CD4+ T cells in the lamina propria (Haase, 2010; Hladik and Doncel, 2010). After local viral expansion, the virus disseminates to the draining LN, and subsequently reaches the bloodstream to establish the infection in secondary lymphoid organs, with particular preference for CD4 + T cells located in the gut-associated lymphoid tissue (GALT) (Dandekar, 2007).
Figure 4. Schematic overview of the HIV-1 replication cycle. Prepared by the authors.
4.2. Course of HIV-1 infection
HIV-1 infection is characterized by a progressive decline in the number of CD4+ T cells, a rise in the HIV-1 viral load, a chronic immune activation, and exhaustion of the immune system. In the absence of treatment, an asymptomatic period of 8 to 10 years is observed before the progression to AIDS (Pantaleo and Fauci, 1996), which is associated with the development of opportunistic infections and cancers that finally lead to death (Babiker et al., 2000). The natural course of infection commonly includes three different stages (Figure 5): acute phase, chronic phase, and AIDS.
Although 80-90% of HIV-1-infected individuals present a natural history of the infection as described above, a small number are able to remain clinically stable without progression to AIDS in the absence of antiretroviral treatment. These individuals represent between 5 and 15% of the total HIV-1-infected population and are called long-term nonprogressors (LTNPs), remaining clinically and/or immunologically stable for more than 10 years with CD4+ T-cell counts over 500 cells/mm 3 (Cao et al., 1995; Muñoz et al., 1995; Pantaleo et al. , 1995; Gurdasani et al. , 2014). A more evolved definition of long-term nonprogression includes the elite controllers (ECs), who have the ability to maintain plasma viremia at undetectable levels (<50 copies/ml) and generally maintain elevated CD4+ T-cell counts
(200 to 1000 cells/mm 3) for at least 1 year, representing less than 1% of the total HIV- 1infected population (Hubert et al., 2000; Lambotte et al. , 2005; Gonzalo-Gil et al. , 2017). Likewise, HIV-1 infected individuals have recently been described who maintain EC characteristics without disease progression, in some cases for more than 25 years, with nonfunctional and non-genetically evolving viral reservoirs and effective innate and adaptative immune responses (Casado et al., 2020; Jiang et al., 2020; Turk et al., 2021). An additional progression phenotype comprises the so-called viremic controllers (VCs), who maintain a lower degree of virologic control (<2000 copies/ml) while showing elevated CD4 + T-cell counts (≤500 cells/mm3) (Emu et al., 2008; Okulicz et al., 2009). At the other end of the disease spectrum, there is a small group of HIV1-infected individuals (<0.5%) with a rapid progression to AIDS, within 2-3 years after primary infection, the rapid progressors (RPs). They may present clinically severe acute infection and are defined by a decay of CD4+ T cells below 350 cells/mm3 within 3 years after seroconversion, in most cases with high levels of plasma viremia (Dalmau et al. , 2009; Gurdasani et al., 2014).
Likewise, there are individuals termed viremic nonprogressors (VNPs) who are characterized as having high levels of HIV-1 replication during the chronic phase of infection
despite remaining asymptomatic, while maintaining high CD4+ T-cell counts for long periods of time in the absence of antiretroviral treatment (Choudhary et al., 2007).
5. Antiretroviral treatment of HIV-1 infection
The development of antiretroviral treatment has modified the natural course of the HIV-1 infection, achieving one of the most significant advances in the HIV-1 field. AZidoThymidine (AZT) was the first antiretroviral, approved in 1987. It was the first of a family of nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) that interfere with HIV-1 replication by blocking reverse transcriptase (Furman and Barry, 1988). For several years, NRTIs and a parallel group of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) were administered as mono or dual therapy, leading to the development of drug resistances resulting from incomplete suppression of viral replication. In 1996, long-term suppression of HIV-1 was achieved by the administration of tripledrug therapy, called highly active antiretroviral therapy (HAART) or combined antiretroviral therapy (cART) (Staszewski et al., 1996; Arts and Hazuda, 2012).
To date, more than forty drugs have been approved by the US Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency (EMA) for the treatment of HIV-1 (US Food and Drug Administration, US Department of Health and Human Services. HIV/AIDS Treatment - HIV Treatment Information for Adults, n.d.). These drugs are classified by their mode of action in six categories:
1. Nucleoside/nucleotide-analog reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), which inhibit viral DNA transcription by incorporating a defective nucleotide.
2. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), which inhibit reverse transcriptase by binding to its active site.
3. Integrase inhibitors (INIs), which prevent integration of viral DNA into the host genome.
4. Protease inhibitors (PIs), which inhibit the protease enzyme, resulting in non-mature virions.
Figure 5. Schematic representation of the natural course of HIV-1 infection in the absence of antiretroviral therapy. CD4+ T-lymphocyte count is shown in blue, HIV-1 RNA copies/ml in red, and HIV-1 specific immune responses in green. Adapted from Splettstoesser (n.d.) and published under the license Creative Commons CC0 1.0 Universal Public Domain Dedication (CC0 1.0), <https://creativecommons. org/publicdomain/zero/1.0/>.
5. Fusion inhibitors, which interfere with binding, fusion, and entry of HIV-1 into the host cell.
6. Entry inhibitors, which block binding of HIV-1 to the co-receptor CCR5 or the CD4 receptor.
Cristina Gálvez, Maria Salgado i Javier Martinez-Picado
Typically, a standard cART consists of a combination of two NRTIs and one drug from any of the other categories. cART suppresses viremia below the clinical detection limit, restores CD4+ T-cell counts, reduces the risk of comorbidities, and increases the life expectancy of HIV-1-infected individuals to nearly that of the general population (Palella et al., 2014). Also, it has been shown that if a high adherence to daily therapy exists, the risk of viral transmission is reduced to negligible levels (undetectable = untransmissible) (Rodger et al., 2019).
Nowadays it is recommended to start cART immediately upon diagnosis of HIV-1, regardless of CD4+ T-cell counts or viral load, since it has been associated with an improved prognosis and reductions in the number of HIV transmissions in the population (Lundgren et al., 2015). Furthermore, several studies indicate that starting cART during acute or early HIV-1 infection compared to starting it during chronic infection also provides additional benefits such as lower progression, preserved CD4+ T-cell counts, reduced viral set point, and less destruction of lymphoid tissue (O’Brien and Markowitz, 2012).
6. HIV prevention
There are different preventive measures to avoid the acquisition of HIV, with the aim of diminishing the incidence of this pandemic.
The first type of prevention is related to HIV transmission routes (blood, mother-tochild, and sexual contact). Blood transmission can be prevented by routine blood supply screening or the use of clean syringes. Motherto-child transmission is effectively prevented with the use of cART during pregnancy, childbirth, and puerperium (Townsend et al. , 2008). Lastly, sexual transmission, which is the principal driving force of this epidemic, can be prevented by a number of ways including: 1) the use of condoms, which not only prevents HIV acquisition but also other sexually transmitted infections (Remis et al., 2014); 2) male circumcision (Bailey et al., 2007; Farley et al., 2020); 3) microbicides (Nel et al., 2016), and 4) pre-exposure (Baeten et al., 2012; Choopanya et al. , 2013) or post-exposure (Enise et al. , 1997) prophylaxis treatment, which consists of the use of antiretrovirals before or right after a contact risk to avoid getting HIV by preventing it from taking hold and spreading throughout the body.
Likewise, there are behavioral prevention programs to foster healthy behaviors, includ-
ing HIV testing and counseling to detect undiagnosed infections, together with sexual education and treatment and prevention of drug and alcohol abuse. Lastly, a preventive HIV vaccine is under development with the goal of enhancing the immune response against HIV before exposure to the virus. Up to now, however, none of the major phase III clinical trials of preventive HIV vaccines have shown evidence of effective prevention. At present, more clinical studies are underway.
7. HIV-1 persistence during suppressive antiretroviral therapy
cART is effective and reduces HIV-1 RNA levels below the limit of detection (LOD), reconstitutes the immune system, and decreases morbidity, mortality and viral transmission (Palella et al., 2014; Rodger et al., 2019), but it is not able to cure the infection. In most cases, if treatment is interrupted, the HIV-1 viral load rebounds in a median of 2 to 8 weeks (Chun et al. , 1999), with a decrease in the CD4 + T-cell count. In 1995, it was demonstrated for the first time that the reason why HIV-1 cannot be cured is that resting CD4+ T cells from HIV-1-infected individuals contained integrated HIV-1 DNA (Chun et al. , 1995). This phenomenon is known as latent infection
Latent infection is a reversibly nonproductive state of HIV-1 infection, which is characterized by the presence of infected cells that are transcriptionally silent but capable of being induced to produce replication-competent virus. Alternatively, a reservoir is defined as a cell type or anatomical site in which virus accumulates and persists (Blankson et al., 2002).
The reservoir levels fluctuate and evolve during the natural and therapeutic course of HIV-1 infection. Thus, reservoirs can be detected very early after infection with median total blood HIV-1 DNA load of 3.3 log10 copies/106 PBMC after a median of 47 days after infection (Ghosn et al., 2010). Once cART is started, the reservoir in blood is reduced, being variable among different individuals (Izopet et al., 1998; Parisi et al., 2012; Buzon et al., 2014a; Ananworanich et al., 2016a). Specifically, individuals who naturally control HIV-1 infection present very low and stable total HIV-1 DNA levels in the absence of cART (Lambotte et al. , 2005; Sajadi et al. , 2007; Groves et al. , 2012; Mendoza et al. , 2012). Reduced latency is also observed in posttreatment controllers (PTCs) who started cART early after infection and achieved long-
term viral control after analytical treatment interruption (Sáez-Cirión et al. , 2013), and LoViReT individuals who were treated mostly in the chronic phase of infection but harbor extremely low reservoir levels (Gálvez et al., 2020 and 2022). On the other hand, individuals who do not control HIV-1 replication or are symptomatic have significantly higher HIV-1 DNA levels (Tierney et al., 2003). However, the mechanism by which the reservoir is established and why it varies among individuals is still unknown.
7.1. Cellular and anatomical HIV-1 reservoirs
Since the first description was made of resting CD4+ T cells as a reservoir of HIV-1 (Chun et al., 1995), different cell types and tissue compartments have been described as reservoirs. Consequently, HIV-1 reservoirs are diverse and can be conceptualized as either cellular or anatomical.
7.1.1. Cellular reservoirs
HIV-1 primarily infects CD4 + T cells due to the need of specific interaction of gp120 with the CD4 receptor of virus entry. A recent study shows that the HIV-1 reservoir is composed of a mosaic of cell subpopulations, with heterogeneous proviral HIV-1 DNA, HIV-1 transcription, and activation status, thus contributing to HIV-1 persistence through different mechanisms such as susceptibility to infection, rates of intact provirus, transcriptional status, or half-life (Gálvez et al., 2021). In particular, memory CD4 + T cells are the largest contributor to the HIV-1 reservoir and the most widely characterized population (Chomont et al., 2009). There are different types of memory CD4+ T cells, based on their memory and functional status. Several studies have shown that CD4+ T-cell subsets harbor different amounts of latent HIV-1 and the mechanisms by which they support viral persistence may be different. T central memory (TCM), T transitional memory (T TM), and T effector memory (TEM) CD4 + T cells contain HIV-1 DNA at higher frequencies than the more differentiated subsets, such as T terminally differentiated (T TD ) cells (Chomont et al. , 2009). A subset with stem cell-like properties, the T stem cell memory (TSCM) cells have been shown to significantly contribute to the HIV-1 reservoir due to their increased proliferative capacity and self-renewal, although their levels of total HIV-1 DNA and their proportion in peripheral blood are lower than other memory
CD4 + T-cell subsets (Buzon et al. , 2014 b ). Naïve CD4+ T cells (TN) also contain HIV-1 DNA, but at a lower frequency than the other mentioned T-cell subpopulations (Chomont et al., 2009).
Other CD4+ T-cell subtypes, such as T follicular helper (TFH) (Perreau et al., 2013; Banga et al., 2016; García et al., 2017), T regulatory (Treg) (Dunay et al., 2017; Li et al., 2017), tissue resident memory (TRM) (Couturier et al., 2015; Cantero-Pérez et al., 2019), and T migratory memory (T TM ) cells also contribute to the long-lived HIV-1 reservoir.
Additionally, other cell types in the myeloid lineage, such as monocytes, macrophages and DCs have been proposed to be permissive for HIV-1 infection. The expression of the CD4 receptor on these cells is much lower than on CD4+ T lymphocytes, and their ability to get infected remains controversial. Monocytes are derived from myeloid progenitors in the bone marrow and they are the precursors of macrophages and DCs. HIV-1 has been rarely detected in circulating monocytes of infected individuals (Ellery et al., 2007; Honeycutt et al., 2016). Moreover, their short half-life of a few days before their differentiation into macrophages and their high turnover suggest that they do not represent a stable reservoir but could be an important viral reservoir because of their ability to disseminate into different tissues and to differentiate into macrophages. In fact, HIV-1 DNA has also been detected in macrophages from different organs (microglial cells, alveolar macrophages, intestinal macrophages…) (Trillo-Pazos et al., 2003; Zalar et al., 2010; Cribbs et al., 2015). However, it was not demonstrated until 2019 that macrophages harvested from urethral tissue of individuals under cART harbor replication-competent HIV-1 (Ganor et al., 2019). It was subsequently shown that macrophages constitute a viral reservoir in individuals on effective cART and that macrophage-tropic variants can appear in rebounding viremia when treatment is interrupted (Andrade et al., 2020). On the other hand, low levels of proviral DNA have been observed in vivo in DCs , but the most important contribution of DCs to the HIV-1 reservoir seems to be the ability to retain HIV-1 virions and to transfer them to CD4+ T cells (Kumar et al., 2014; Wong et al., 2019).
7.1.2. Anatomical reservoirs
HIV-1 reservoirs have been widely analyzed in peripheral blood, but only 2% of the total amount of lymphocytes are found there (West-
ermann and Pabst, 1992). Therefore, the scenario could be different in tissues, underlining the importance of the study of the HIV-1 reservoir in different anatomic compartments. The cells described above which contain HIV-1 DNA can be found in different tissues or anatomic compartments, such as lymphoid tissues, brain, kidneys, lung, liver, adipose tissue, gastrointestinal tract, genitourinary system and bone marrow (BM) (Wong and Yukl, 2016; Mzingwane and Tiemessen, 2017). The lymphoid tissues, which comprise the spleen, thymus, LN and GALT, are the most important sites of viral replication during active infection and HIV-1 DNA is still detected there after years of cART (Wong and Yukl, 2016). In many cases, these anatomical reservoirs have a less efficient drug penetration and/or poorer immune surveillance by the effector cells of the immune system (Fletcher et al., 2014). Thus, viral replication and viral reseeding may occur.
GALT is the largest lymphoid tissue in the body and comprises the largest population of T cells and macrophages (Westermann and Pabst, 1992). It is thought to be the main primary site of initial HIV-1 replication and an important contributor to the overall pool of latently infected CD4+ T cells during treated HIV-1 infection. Several studies have shown that it contains much higher levels of HIV-1 DNA than peripheral blood among HIV-1-infected individuals under cART (Chun et al. , 2008; Morón-López et al., 2017). One study by Yukl et al. estimated that the gut contains 1.2x109 infected CD4+ T cells, which would represent 83-95% of all HIV-1-infected cells in the body (Yukl et al., 2010).
Other secondary lymphoid tissues such as LNs or spleen represent an important HIV-1 reservoir. They are the primary site for viral replication and contain high numbers of infected cells and free virions (Pantaleo et al., 1993). Although cART can decrease in 3 logs the HIV-1 RNA in LNs, HIV-1 DNA and HIV-1 RNA can still be detected in individuals after long periods of cART (Cavert et al., 1997; Lafeuillade et al., 2001; Deeks et al., 2012). In fact, several studies have shown a higher concentration of HIV-1 DNA and HIV-1 RNA in LNs and spleen compared to peripheral blood (Günthard et al., 2001). In LNs, rather than the TCM and TTM subsets forming the largest proportion of infected cells as in peripheral blood, the memory subset TFH (characterized by the expression of C-X-C chemokine receptor type 5 (CXCR5) and programmed cell death protein 1 (PD-1) are the most enriched subpopu-
lation for replication-competent virus and viral RNA (Banga et al., 2016).
7.2. Reservoir establishment and maintenance
The HIV-1 reservoir is established in the first days of infection. Therefore, the treatment during acute HIV-1 infection does not prevent the establishment of a pool of latently infected CD4+ T cells, even in the Fiebig I stage (Ananworanich et al., 2016a).
The in vivo mechanisms responsible of the establishment of the HIV-1 reservoir are not completely clear yet. Two main models of latency have been described by which HIV-1 establishes a pool of latently HIV-1 infected cells: through the infection of activated CD4+ T cells that survive and revert to a memory phenotype, or via direct infection and integration into the genome of resting memory CD4+ T cells. In vitro models have shown that activated CD4+ T cells that are transitioning to a resting state are more permissive to HIV-1 infection, hence escaping the rapid destruction of the infected T cells (Shen et al. , 2000). Therefore, latent HIV-1 infection can be established in resting and activated cells, but the probability of establishing latency could be higher in resting CD4+ T cells while productive infection is more likely in activated CD4+ T cells (Chavez et al., 2015).
Once the reservoir is established in either of these ways, the pool of latently infected cells is extremely stable, with a medium half-life of 3.7 years in HIV-1-infected individuals on cART (Finzi et al., 1999; Siliciano et al., 2003), estimating that it would take more than 60 years of cART to eradicate the infection. Hence, the maintenance of this remarkably stable reservoir might be the result of normal homeostatic mechanisms, among other factors, as shown in Figure 6. The first explanation of the maintenance of the reservoir is the fact that the latent reservoir is composed of long-survival cells, which are able to maintain the size of the latent reservoir for long periods of time. Also, it may be maintained by proliferation of latently infected cells due to clonal expansion of cells with an HIV-1 provirus integrated in genes associated with the cell cycle passing identical proviral copies from dividing cells to daughter cells (Maldarelli et al., 2014; Wagner et al., 2014; Simonetti et al., 2016), by homeostatic proliferation driven by cytokines such as IL-7 (Chomont et al., 2009) or IL-15 (Picker et al., 2006), or by some degree of antigen-driven proliferation, which may induce
Cristina Gálvez, Maria Salgado i Javier Martinez-Picado
proliferation of T cells without activation of viral gene expression. Lastly, it may be maintained by the low levels of residual viral repli-
cation that are present in some HIV-1-infected individuals (Palmer et al., 2008) despite being under cART. This low-level replication might
be due to the insufficient drug penetration in some tissues such as LNs (Lorenzo-Redondo et al., 2016), or cell-to-cell spread.
7.3. Measuring the HIV-1 reservoir
In HIV-1-infected individuals, approximately 1 in 104-107 CD4+ T cells are latently infected (Zhang et al., 1998), with the rate of infection depending on the moment when cART was initiated after infection and on the HIV-1 viral load set point (Strain et al., 2005). Given these low frequencies, the assays to measure the HIV-1 reservoirs need to be sensitive enough to detect a small number of cells in a background of a large number of cells, to be specific enough to detect that a rare event is true, to be able to distinguish between replication-competent and nonreplication-competent proviruses, and to be precise enough to detect a reduction in the HIV-1 reservoir when assessing an eradication strategy.
To date, several assays have been developed for measuring HIV-1 persistence. The different assays can measure free virus, cell-associated HIV-1 DNA (integrated or unintegrated, total or intact), the transcription-competent reservoir, the translation-competent reservoir, or the replication-competent reservoir. These assays are mainly based on polymerase chain reaction (PCR), flow cytometry, microscopy, and cell culture (Figure 7). The use of each assay
PCR: (total HIV-DNA, integrated HIV-DNA, 1-LTR, 2-LTR, intact HIV-DNA, IPDA)
PCR: usRNA, msRNA, PolyA, TILDA
Microscopy (RNAscope)
Flow cytometry (PrimeFlowTM, FlowFISH) Flow cytometry (PrimeFlowTM, FlowFISH)
Quantitative Viral Outgrowth Assay
Figure 6. Different mechanisms by which the HIV-1 reservoir is maintained. Each cell color represents a different HIV-1 clone, where HIV-1 is integrated in a different part of the human genome. Prepared by the authors.
Figure 7. Assays to measure the HIV-1 reservoir. Prepared by the authors.
Table 1. Characteristics of assays to measure persistent HIV-1. Prepared by the authors.
MeasurementAssayDetection
Free virus SCA / ultrasensitive viral load
qRT-PCR- No
SequencingPCR- Yes
Cell-associated HIV-1 DNA
Total HIV-1 DNAqPCR or ddPCR Low No
IPDA ddPCRLow Yes
Integrated HIV-1 DNA qPCRLow No
Nonintegrated forms qPCR or ddPCR Low No
Transcriptioncompetent reservoir
Translationcompetent reservoir
Replicationcompetent reservoir
caHIV-1 RNAqRT-PCR or ddPCR Low No
TILDA qRT-PCRMediumNo
RNA scope MicroscopeMediumNo
Flow cytometry Flow cytometry
Flow cytometry Flow cytometry
MediumNo
- Measures residual virus production during cART
- Indication of the source viremia
Time consuming and only measures productive latency.
Large volume of body fluid
Time consuming and only measures productive latency
Over Easy, fast and cheapOverestimates the size of the reservoir because it detects intact and defective provirus
Over Easy and gives an estimation of intact provirus
Over Easy and sensitive for measurement of HIV persistence
Over Marker of residual viral replication
Primer mismatches in some individuals
Overestimates the size of the reservoir because it detects intact and defective provirus
Measurement of 2-LTR at a single point does not provide information on recency of cellular infection
Over Easy and cheap May miss cells that harbor transcriptionally silent proviruses
Over No need for outgrowth, faster than qVOA
Over Tissue level information, highly sensitive and specific
Over High throughput, in-depth phenotyping of single cells
MediumPartial Over High throughput, in-depth phenotyping of single cells
Digital ELISA SIMOAMedium Partial Over Highly sensitive
May detect some defective provirus
Limited cell phenotyping
Background in HIV-uninfected individuals, labor intensive and high starting cell number
Labor intensive, high starting cell number
Can detect defective provirus VIP-SPOTELISpotLow Partial Over Sensitive, low cell numberMay overestimate the “true” replication-competent viral reservoir
qVOA p24 antigen ELISA in supernatant
High Yes Under Measures replicationcompetent provirus
mVOA qRT-PCRHigh Yes
depends on the aim of the study and the type and quantity of sample available, with the consequent advantages and disadvantages in each case (Table 1).
8. The search for a cure
As previously stated, cART is not able to eradicate HIV-1 due to the presence of latently infected cells. The need for life-long treatment is associated with adverse effects, social stigma, persistent inflammation, and a constant threat of emergent resistance (Deeks et al. , 2013). Therefore, a cure for HIV-1 infection is a major goal of research. There are two main ways of regarding HIV-1 cure, involving the sterilizing cure concept and the functional cure concept. A sterilizing cure would be achieved by a complete elimination of the HIV-1 virus from the body, while a functional cure seeks to use the immune system to keep the virus at an undetectable level without the need for antiretroviral therapy.
Under Large number of cells can be assayed
Labor intensive, large number of cells and not all intact proviruses get reactivated
Labor intensive and high cost. Variable levels of cell engraftment. Not all intact provirus get reactivated
Several approaches are being pursued, including treatment optimization, latency reversal, latency silencing, immunotherapy, HIV-1-specific immune enhancement, and gene or cell therapy.
8.1. Treatment optimization
One of the proposed strategies to cure HIV-1 is based on treatment optimization with either intensification of treatment or early treatment initiation.
The intensification of treatment is based on the presence of low-level viral replication during cART, which may be due to a partial suppression or suboptimal drug concentrations in some tissues. Therefore, treatment intensification aims at targeting the source of residual replication by using additional drugs to accelerate the decay of the latent reservoir, eventually leading to a cure in some individuals. Several studies have been performed with compounds such as raltegra-
vir (Buzón et al. , 2010), maraviroc (Kawana-Tachikawa et al. , 2014), or darunavir/ritonavir (Sayana et al. , 2009), with limited evidence of reducing the latent reservoir or residual plasma viremia. Nonetheless, a recent study with obefazimod (formerly ABX464) (Bernal et al., 2023) offers promising results, showing a reduction in the viral reservoir and transcription initiation in suppressed individuals (Morón-López et al., 2020).
On the other hand, treatment on early infection has been shown to lead to a lower viral reservoir in peripheral blood and tissues, less immune activation, better immune reconstitution, and lower risk of serious AIDS-related events (Ananworanich et al., 2016b; Cao et al., 2016; Leyre et al., 2020). Moreover, different studies have identified a small proportion of individuals in whom the PTC started cART early after infection and achieved long-term viral control after analytical treatment interruption (Salgado et al. , 2011; Sáez-Cirión
Cristina Gálvez, Maria Salgado i Javier Martinez-Picado
et al., 2013; Namazi et al., 2018; Etemad et al., 2023). This effect has also been observed in different vertically infected children, who were treated early after birth and show long-term sustained virological control after treatment interruption for more than 9.5 years (Frange et al., 2016; Violari et al., 2019).
8.2. Latency reversal
One of the most intensively studied eradication approaches is the so-called shock and kill approach, which aims to combine the effect of reversing the transcriptional silencing of the integrated provirus through latency reversal agents (LRAs) (shock) with the elimination of the new virions through the combined effects of cART and/or HIV-1-specific immune responses (kill).
Many types of LRAs have been identified that successfully induce RNA production, but only some drugs induce the production of proteins and viral particles. These include histone deacetylase and histone methyltransferase inhibitors that upregulate transcription by reversing epigenetic silencing (Lehrman et al., 2005; Archin et al., 2012 and 2014); protein kinase C agonists (Williams et al. , 2004; Pérez et al., 2010) and CCR5 agonists (LópezHuertas et al. , 2017; Madrid-Elena et al. , 2018) that stimulate latent HIV-1 by activating NF-κb.
However, none of these interventions were capable of reducing the viral reservoirs, probably due to the limited ability of the compounds to reverse latency and/or because the immune system needed to be primed to clear antigen-expressing cells (Shan et al., 2012).
A second generation of LRAs appear to show promising results in pre-clinical studies, such as the small-molecule inhibitor of apoptosis antagonists, called SMAC (second mitochondria-derived activator of caspases) mimetic compounds, that have demonstrated potent activity in different animal models by reversing HIV-1 latency (Nixon et al., 2020; Pache et al., 2020). Similarly, a study demonstrated that the FDA-approved retinoic acid derivative known as acitretin reactivates latent HIV-1 and induces preferential apoptosis of HIV-1 latently infected cells in vitro (Li et al., 2016). Also, toll-like receptor (TLR) agonists have shown latency-reversing activity in nonhuman primates (Thibault et al. , 2009; Novis et al. , 2013; Álvarez-Carbonell et al. , 2017). Lastly, for the “kill”, the use has been proposed of immunotherapies or therapeutic vaccinations, as will be explained in the fol -
lowing sections. In fact, a recent study in nonhuman primates has shown that the combination of active and passive immunization with a TLR-7 agonist may facilitate post-ART virologic control (Walker-Sperling et al., 2022).
8.3. Latency silencing
Since the shock and kill strategy has not yet been proven successful, an opposite approach called block and lock has been proposed. This strategy aims to permanently silence the provirus, even in the absence of cART, with the use of latency-promoting agents (LPAs). These drugs target HIV-1 transcription-related viral and cellular factors to silence HIV-1 transcription in latent HIV-1 infected cells.
To date, the most advanced study involves the use of didehydro-cortistatin A (dCA), an inhibitor of the viral transcriptional activator Tat. In vivo , dCA has been shown to block HIV-1 transcription and to prevent viral reactivation. In humanized mice, dCA administration during cART has shown a modest delayed and reduced viral rebound upon treatment interruption (Kessing et al. , 2017). This approach, still pending confirmation in humans, is proof of the concept of functional cure. Other promising candidates for LPAs include the LEDGINs integration inhibitor, mTOR inhibitors, kinase inhibitors, and JakSTAT inhibitors, among others (reviewed in Vansant et al., 2020). Nevertheless, these strategies are in early stages of development.
8.4. Immunotherapy
Constant antigenic stimulation during HIV-1 infection leads to chronic immune activation, inflammation, and immune exhaustion. In this context, HIV-1-specific cells diminish or become dysfunctional, losing their antiviral and proliferative capacity to eliminate productively infected cells. Therefore, immunotherapy strategies are aimed at reversing immune exhaustion to enhance anti-HIV-1 immune responses, mainly by using immune checkpoint blockers.
Immune checkpoint blockers are antibodies against immune checkpoint molecules such as PD-1 or CTLA-4. An enrichment has been shown for HIV-1 provirus in CD4 + T cells expressing immune checkpoint molecules, as well as a high expression of these molecules on HIV-1-specific CD8+ T cells. Therefore, these antibodies have the potential to boost T-cell function and to act as LPAs. Ex vivo, antibodies against immune checkpoint molecules have demonstrated an enhance -
ment on HIV-1-specific CD8+ T-cell responses (Day et al., 2006; Trautmann et al., 2006) and viral production by CD4+ T cells (DaFonseca et al., 2010; Fromentin et al., 2019). Different studies have suggested that immune checkpoint blockers are safe and efficacious in HIV-1-infected individuals with advanced stage cancers (Davar et al., 2015; Heppt et al., 2017; Cook and Kim, 2019; Uldrick et al., 2019; González-Cao et al., 2020). However, the effectiveness of immune checkpoint blockers to boost the immune system or eliminate the viral reservoir in HIV-1-infected individuals is still controversial. Results from studies using different immune checkpoint blockers range from showing no changes in HIV-1- specific CD8 + T-cell responses or HIV-1 reservoirs (Scully et al., 2018), transient enhancement of HIV-1-specific CD8+ T cells with no variation in viral persistence (Gay et al., 2017; Le Garff et al. , 2017), transient increase in viral production without changes in viral reservoirs (Wightman et al. , 2015; Blanch-Lombarte et al., 2019), or cases of at least transient depletion of the HIV-1 reservoir (Guihot et al., 2018; Fromentin et al., 2019; Uldrick et al., 2022). Moreover, it has been recently reported that in nonhuman primates, the combination of PD-1/CTLA-4 blockade induces a robust latency reversal and reduction of integrated virus although this is insufficient to achieve viral control (Harper et al. , 2020). Overall, it appears that immune checkpoint blockade is unlikely to induce HIV-1 remission in the absence of additional interventions.
8.5. HIV-1-specific immune enhancement
To enhance HIV-1-specific immunity, the use of therapeutic vaccination, broadly neutralizing antibodies (bNAbs) and chimeric antigen receptor T cells is being developed. These strategies are aimed at eliminating or significantly reducing viral rebound when therapy is interrupted by enhancing the host immune response to HIV-1, thus achieving a functional cure.
Therapeutic vaccination aims to boost the magnitude and breadth of antigen specificities and the functionality of anti-HIV-1 T-cell responses to eliminate or control HIV-1 infected cells in the absence of cART. In therapeutic vaccine trials, the vaccine is administered during cART, followed by a period of cART interruption to assess efficacy by time to viral rebound, reservoir size and host immune responses. Different vaccine strategies have been
tried, including live attenuated virus, dead whole virus, replicating viral vectors, replication-deficient viral vectors, viral-like particles, soluble proteins, peptides and naked DNA, with different immunogenicity and safety (Ross et al., 2010). Some of these vaccine strategies have shown an improvement of autologous HIV-1-specific T-cell responses but with limited success on viral control (MacGregor et al., 2002; Robbins et al., 2003).
Recently, several studies have assessed the combination of an LRA with a therapeutic vaccine. For instance, phase I/IIa clinical trials that used therapeutic vaccines in combination with either romidepsin or vesatolimod, led to a reduction in total HIV-1 DNA in one study (Leth et al. , 2016) and viremic control after cART cessation in some participants in other studies (Bailón et al. , 2022; Mothe Pujades et al., 2023). A recent report has shown a progressive decrease in the reservoir together with recovery of the immune function after Tat based immunization (Sgadari et al., 2019; Mothe et al., 2023). Moreover, in nonhuman primates, other vectors that stimulate HIV-1specific T cells look promising, including cytomegalovirus and the combination of an adenovirus vector with a TLR-7 agonist (Borducchi et al. , 2016; Walker-Sperling et al. , 2022).
bNAbs can neutralize a wide range of viral strains, enhance CD8 + T-cell function, and mediate different effector functions such as ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity), ADCP (antibody-dependent cellular phagocytosis), ADCDC (antibody-dependent complement-dependent cytotoxicity) or ADCT (antibody-dependent cellular trogocytosis). In nonhuman primates, the use of the monoclonal antibody PGT121 resulted in a decline of plasma viremia and reduced proviral DNA in peripheral blood, gastrointestinal mucosa, and lymph nodes (Barouch et al. , 2013). Furthermore, the early administration of VRC07-523 and PGT121 to 1-month-old nonhuman primates resulted in complete clearance of SHIV-infected cells (Hessell et al., 2016). In clinical trials with HIV-1-infected individuals, the combination of 3BNC177 and 10-1074 showed an effective suppression of viral rebound for a median of 21 weeks (Mendoza et al. , 2018), with the prevention of viral replication in some individuals when cART is interrupted and a boost in CD8 cytotoxic activity (Niessl et al., 2020). Also, a phase 1b/2a test of the combination of bNAb 3BNC117 with romidepsin at treatment initiation showed
enhanced elimination of plasma virus and infected cells as well as sustained virologic control when cART was interrupted (Gunst et al., 2022). Similarly, a phase IIA clinical trial using N6LS has shown strong antiviral efficacy and good tolerability (Leone, 2022). Alternatively, the use of synthetic molecules that mimic antibodies such as eCD4-Ig, which mimics both CD4 and CCR5 receptors, have demonstrated protection from SIV and SHIV infection in nonhuman primates (Gardner et al., 2015 and 2019).
Chimeric antigen receptor T cells (CARTs) are genetically engineered autologous T cells that comprise an extracellular domain (derived from the CD4 receptor or anti-HIV-1 antibodies) recognizing an HIV-1 epitope linked to an intracellular T-cell receptor domain that induces a cytotoxic T-lymphocyte response on antigen binding. Thus, when re-administered to the individual, it can direct the cytotoxic response to cells expressing the disease epitope. In vitro studies have demonstrated virus-clearing using anti-HIV-1 CAR-T cells (Sahu et al., 2013; Ali et al., 2016; Hale et al., 2017). Also, CAR-T cells targeting multiple sites, called duoCARs, have shown a potent antiviral activity and elimination of HIV-1-infected cells in humanized mice (Anthony-Gonda et al., 2019) and are being tested in a clinical phase I/IIa study (NCT04648046).
8.6. Gene and cell therapy
Lastly, gene- and cell-therapy strategies aim to replace HIV-1-infected cells with new virus-resistant hematopoietic stem or progenitor cells, thereby generating an HIV-resistant immune system. The virus-resistant cells can either be derived from a genetically HIV-1resistant donor, by allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (allo-HSCT), or by genome editing of autologous cells. Usually, these strategies are focused on mimicking the 32-bp deletion in the CCR5 gene (CCR5Δ32) that confers natural resistance to the R5 viral strains present in some individuals.
Allo-HSCT is the only eradication strategy that has achieved an HIV-1 remission or cure. In 2007, the “Berlin patient”, who suffered from acute myeloid leukemia, received a myeloablative conditioning, two sessions of total body irradiation and two allogeneic stem-cell transplants from a donor who was homozygous for the CCR5Δ32 mutation (Hütter et al., 2009). The individual stopped cART at the time of the transplant and remained undetectable for HIV-1 for more than 12 years, until
September 2020 when he died of leukemia relapse. Also, no replication-competent HIV-1 RNA or HIV-1 DNA were detectable in peripheral blood, BM or GALT, and it is thus considered that a sterilizing cure was achieved (Yukl et al., 2013). This case was unique for a decade, until the IciStem consortium, which studied people with HIV-1 who needed to undergo allo-HSCT for medical reasons (Henrich et al., 2013), reported two additional cases of HIV-1 remission for 5.5 and 4 years respectively: the London (Gupta et al., 2019, 2020) and Düsseldorf (Jensen et al. , 2023) cases. Similarly, a 1.5-year remission case has been most recently reported in a woman after a CCR5 Δ32/Δ32 haplo-cord blood transplant (Hsu et al., 2023). These cases prove that HIV1 can be cured but the intrinsic risk of this medical intervention precludes its use on anyone with HIV.
On the other hand, gene therapy aims at directly modifying a specific sequence of DNA by genome-editing techniques such as zinc finger nucleases (ZFNs), transcription activator-like effector nucleases (TALENs), or clustered regularly interspaced short-palindromic repeats/CRISP-associated protein nuclease-9 (CRISP/Cas9). This approach would involve the disruption of the CCR5 gene in autologous CD4+ T cells or hematopoietic stem cells followed by the reinfusion of the modified cells, with the aim of mimicking the natural CCR5Δ32 mutation to make the cells resistant to new infections. Clinical trials using ZFNs showed that the modification of the CCR5 gene was safe, but it did not prevent viral rebound in all the participants once therapy was interrupted (Tebas et al. , 2014, 2021). New gene strategies are currently under investigation, involving the modification of stem cells, different conditioning regimens or the use of other genome-editing tools such as CRISPR/ Cas9. Alternatively, gene editing may be used to knock out or attenuate the HIV-1 provirus by targeting the LTR or gag genes to disrupt viral gene expression or to cleave it out entirely from the cell genome (Kaminski et al., 2016; Dash et al., 2019).
9. Conclusions
Since the beginning of the HIV pandemic in the early 1980s, great advances have been made, such as the development of antiretroviral therapy, making a fatal infection treatable. However, the long-awaited goal of eradicating HIV is still a chimera, partly due to the lack of a preventive vaccine, but also because there is
Cristina Gálvez, Maria Salgado i Javier Martinez-Picado
still a need for a safe, cost-effective and scalable cure for people living with HIV, which would reduce the long-term health, social and eco-
Bibliography
Ali, A. [et al.] (2016). “HIV-1-specific chimeric antigen receptors based on broadly neutralizing antibodies”. J. Virol., 90: 6999-7006. DOI: 10.1128/jvi.00805-16.
Álvarez-Carbonell, D. [et al.] (2017). “Toll-like receptor 3 activation selectively reverses HIV latency in microglial cells”. Retrovirology, 14: 9. DOI: 10.1186/ s12977-017-0335-8.
Ananworanich, J. [et al.] (2016a). “HIV DNA set point is rapidly established in acute HIV infection and dramatically reduced by early ART”. EBioMedicine, 11: 68-72. DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.07.024. — (2016b). “Virological and immunological characteristics of HIV-infected individuals at the earliest stage of infection”. J. Virus. Erad., 2: 43-48.
Andrade, V. M. [et al.] (2020). “A minor population of macrophage-tropic HIV-1 variants is identified in recrudescing viremia following analytic treatment interruption”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 117: 99819990. DOI: 10.1073/pnas.1917034117.
Anthony-Gonda, K. [et al.] (2019). “Multispecific antiHIV duoCAR-T cells display broad in vitro antiviral activity and potent in vivo elimination of HIV-infected cells in a humanized mouse model”. Sci. Transl. Med., 11: 5685. DOI: 10.1126/scitranslmed.aav5685.
Archin, N. M. [et al.] (2012). “Administration of vorinostat disrupts HIV-1 latency in patients on antiretroviral therapy”. Nature , 487: 482-485. DOI: 10.1038/ nature11286.
— (2014). “HIV-1 expression within resting CD4+ T cells after multiple doses of vorinostat”. Journal of Infectious Diseases, 210: 728-735. DOI: 10.1093/infdis/jiu155.
Arts, E. J.; Hazuda, D. J. (2012). “HIV-1 antiretroviral drug therapy”. Cold Spring Harb. Perspect. Med., 2: a007161. DOI: 10.1101/cshperspect.a007161.
Babiker, A. [et al.] (2000). “Time from HIV-1 seroconversion to AIDS and death before widespread use of highly-active antiretroviral therapy: A collaborative re-analysis”. The Lancet , 355: 1131-1137. DOI: 10.1016/S0140-6736(00)02061-4.
Baeten, J. M. [et al.] (2012). “Antiretroviral prophylaxis for HIV prevention in heterosexual men and women”. New England Journal of Medicine, 367: 399-410. DOI: 10.1056/NEJMoa1108524.
Bailey, R. C. [et al.] (2007). “Male circumcision for HIV prevention in young men in Kisumu, Kenya: A randomised controlled trial”. The Lancet, 369: 643-656. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)60312-2.
Bailón, L. [et al.] (2022). “Safety, immunogenicity and effect on viral rebound of HTI vaccines in early treated HIV-1 infection: A randomized, placebo-controlled phase 1 trial”. Nat. Med., 28: 2611-2621. DOI: 10.1038/ s41591-022-02060-2.
Banga, R. [et al.] (2016). “PD-1+ and follicular helper T cells are responsible for persistent HIV-1 transcription in treated aviremic individuals”. Nat. Med., 22: 754-761. DOI: 10.1038/nm.4113.
Barouch, D. H. [et al.] (2013). “Therapeutic efficacy of potent neutralizing HIV-1-specific monoclonal antibodies in SHIV-infected rhesus monkeys”. Nature, 503: 224-228. DOI: 10.1038/nature12744.
Barré-Sinoussi , F. [ et al. ] (1983). “Isolation of a Tlymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS)”. Science, 220: 868-871. DOI: 10.1126/science.6189183.
Bernal, S. [et al.] (2023). “Impact of obefazimod on viral persistence, inflammation, and immune activation in people with HIV on suppressive antiretroviral therapy”. J. Infect. Dis. DOI: 10.1093/infdis/jiad251.
Blanch-Lombarte, O. [et al.] (2019). “Enhancement of antiviral CD8+ T-cell responses and complete remission of metastatic melanoma in an HIV-1-infected subject treated with pembrolizumab”. J. Clin. Med., 8: 2089. DOI: 10.3390/jcm8122089.
Blankson , J. N. [ et al.] (2002). “The challenge of viral reservoirs in HIV-1 infection. Annu. Rev. Med., 53:
40 years fighting the human immunodeficiency virus (HIV), but still no definitive cure
nomic burden associated with the infection. A worldwide effort to find a cure is currently underway, and while promising strategies are
being studied, the scientific challenge remains enormous.
557-593. DOI: 10.1146/annurev.med.53.082901. 104024.
Borducchi, E. N. [et al.] (2016). “Ad26/MVA therapeutic vaccination with TLR7 stimulation in SIV-infected rhesus monkeys”. Nature , 540: 284-287. DOI: 10.1038/nature20583.
Briggs, J. A. G. [et al.] (2004). “The stoichiometry of gag protein in HIV-1”. Nat. Struct. Mol. Biol., 11: 672675. DOI: 10.1038/nsmb785.
Buzón, M. J. [et al.] (2010). “HIV-1 replication and immune dynamics are affected by raltegravir intensification of HAART-suppressed subjects”. Nat. Med., 16: 460-465. DOI: 10.1038/nm.2111.
— (2014a). “Long-term antiretroviral treatment initiated at primary HIV-1 infection affects the size, composition, and decay kinetics of the reservoir of HIV-1-infected CD4 T cells”. J. Virol., 88: 1005610065. DOI: 10.1128/jvi.01046-14.
— (2014 b ). “HIV-1 persistence in CD4 + T cells with stem cell-like properties”. Nat. Med., 20: 139-142. DOI: 10.1038/nm.3445.
Cantero-Pérez, J. [et al.] (2019). “Resident memory T cells are a cellular reservoir for HIV in the cervical mucosa”. Nat. Commun. , 10: 1-16. DOI: 10.1038/ s41467-019-12732-2.
Cao, W. [et al.] (2016). “Early initiation rather than prolonged duration of antiretroviral therapy in HIV infection contributes to the normalization of CD8 T-cell counts”. Clinical Infectious Diseases, 62: 250257. DOI: 10.1093/cid/civ809.
Cao, Y. [et al.] (1995). “Virologic and immunologic characterization of long-term survivors of human immunodeficiency virus type 1 infection”. New England Journal of Medicine, 332: 201-208. DOI: 10.1056/ nejm199501263320401.
Casado, C. [et al.] (2020). “Permanent control of HIV-1 pathogenesis in exceptional elite controllers: A model of spontaneous cure”. Sci. Rep., 10. DOI: 10.1038/ s41598-020-58696-y.
Cavert, W. [et al.] (1997). “Kinetics of response in lymphoid tissues to antiretroviral therapy of HIV-1 infection”. Science, 276: 960-964. DOI: 10.1126/science.276.5314.960.
Centers for Disease Control (1981). “Pneumocystis pneumonia - Los Angeles”. Morb. Mortal. Wkly. Rep., 30: 250-252.
Chakrabarti, L. [et al.] (1987). “Sequence of simian immunodeficiency virus from macaque and its relationship to other human and simian retroviruses”. Nature, 328: 543-547. DOI: 10.1038/328543A0.
Chavez, L. [et al.] (2015). “HIV latency is established directly and early in both resting and activated primary CD4 T cells”. PLOS Pathog. , 11: e1004955. DOI: 10.1371/journal.ppat.1004955.
Chen, Q. [et al.] (2019). “Different transmission routes and the risk of advanced HIV disease: A systematic review and network meta-analysis of observational studies”. EClinicalMedicine , 16: 121-128. DOI: 10.1016/j.eclinm.2019.10.003.
Chomont, N. [et al.] (2009). “HIV reservoir size and persistence are driven by T cell survival and homeostatic proliferation”. Nat. Med., 15: 893-900. DOI: 10.1038/ nm.1972.
Choopanya, K. [et al.] (2013). “Antiretroviral prophylaxis for HIV infection in injecting drug users in Bangkok, Thailand (the Bangkok Tenofovir Study): A randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial”. The Lancet , 381: 2083-2090. DOI: 10.1016/ S0140-6736(13)61127-7.
Choudhary, S. K. [et al.] (2007). “Low immune activation despite high levels of pathogenic human immunodeficiency virus type 1 results in long-term asymptomatic disease”. J. Virol., 81: 8838-8842. DOI: 10.1128/ jvi.02663-06.
Chun, T. W. [et al.] (1995). “In vivo fate of HIV-1-infected T cells: Quantitative analysis of the transition to stable
latency”. Nat. Med. , 1: 1284-1290. DOI: 10.1038/ nm1295-1284.
— (1999). “Re-emergence of HIV after stopping therapy”. Nature, 401: 874-875. DOI: 10.1038/44755.
— (2008). “Persistence of HIV in gut‐associated lymphoid tissue despite long‐term antiretroviral therapy”. J. Infect. Dis., 197: 714-720. DOI: 10.1086/527324.
Clavel, F. [et al.] (1986). “Molecular cloning and polymorphism of the human immune deficiency virus type 2”. Nature, 324: 691-695. DOI: 10.1038/324691a0.
Coffin, J. [et al.] (1986). “Human immunodeficiency viruses”. Science, 232: 697. DOI: 10.1126/science.300 8335.
Cook, M. R.; Kim, C. (2019). “Safety and efficacy of immune checkpoint inhibitor therapy in patients with HIV infection and advanced-stage cancer”. JAMA Oncol., 5: 1049-1054. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018. 6737.
Couturier, J. [et al.] (2015). “Human adipose tissue as a reservoir for memory CD4+ T cells and HIV”. AIDS, 29: 667-674. DOI: 10.1097/QAD.0000000000000599. Cribbs, S. K. [et al.] (2015). “Healthy HIV-1-infected individuals on highly active antiretroviral therapy harbor HIV-1 in their alveolar macrophages”. AIDS Res. Hum. Retroviruses, 31: 64-70. DOI: 10.1089/aid.2014.0133. DaFonseca, S. [et al.] (2010). “Purging the HIV-1 reservoir through the disruption of the PD-1 pathway”. J. Int. AIDS Soc., 13: O15. DOI: 10.1186/1758-2652 -13-S3-O15.
Dalmau, J. [et al.] (2009). “Contribution of immunological and virological factors to extremely severe primary HIV type 1 infection”. Clinical Infectious Diseases, 48: 229-238. DOI: 10.1086/595704.
Dandekar, S. (2007). “Pathogenesis of HIV in the gastrointestinal tract”. Curr. HIV/AIDS Rep., 4: 10-15. DOI: 10.1007/s11904-007-0002-0.
Dash, P. K. [et al.] (2019). “Sequential LASER ART and CRISPR treatments eliminate HIV-1 in a subset of infected humanized mice”. Nat. Commun., 10: 1-20. DOI: 10.1038/s41467-019-10366-y.
Davar, D. [et al.] (2015). “PD-1 blockade in advanced melanoma in patients with hepatitis C and/or HIV”. Case Rep. Oncol. Med. , 2015: 1-5. DOI: 10.1155/ 2015/737389.
Day, C. L. [et al.] (2006). “PD-1 expression on HIV-specific T cells is associated with T-cell exhaustion and disease progression”. Nature, 443: 350-354. DOI: 10.1038/ nature05115.
Deeks, S. G. [et al.] (2012). “Towards an HIV cure: A global scientific strategy”. Nat. Rev. Immunol., 12: 607614. DOI: 10.1038/nri3262.
— (2013). “The end of AIDS: HIV infection as a chronic disease”. The Lancet, 382: 1525-1533. DOI: 10.1016/ S0140-6736(13)61809-7.
Dunay, G. A. [et al.] (2017). “Assessment of the HIV-1 reservoir in CD4+ regulatory T cells by a Droplet Digital PCR based approach”. Virus Res., 240: 107-111. DOI: 10.1016/j.virusres.2017.07.008.
Ellery, P. J. [et al.] (2007). “The CD16+ monocyte subset is more permissive to infection and preferentially harbors HIV-1 in vivo”. The Journal of Immunology, 178: 6581-6589. DOI: 10.4049/jimmunol.178.10.6581.
Emu, B. [et al.] (2008). “HLA class I-restricted T-cell responses may contribute to the control of human immunodeficiency virus infection, but such responses are not always necessary for long-term virus control”. J. Virol., 82: 5398-5407. DOI: 10.1128/jvi.02176-07.
Enise, D. [et al.] (1997). “A case-control study of HIV seroconversion in health care workers after percutaneous exposure”. New England Journal of Medicine, 337: 1485-1490. DOI: 10.1056/nejm199711203372101.
Etemad, B. [et al.] (2023). “HIV post-treatment controllers have distinct immunological and virological features”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 120: e2218960120. DOI: 10.1073/PNAS.2218960120.
Faria, N. R. [et al.] (2014). “The early spread and epidemic ignition of HIV-1 in human populations”. Science, 346: 56-61. DOI: 10.1126/science.1256739.
Farley, T. M. M. [et al.] (2020). “Impact of male circumcision on risk of HIV infection in men in a changing epidemic context – systematic review and meta‐analysis”. J. Int. AIDS Soc., 23: e25490. DOI: 10.1002/ JIA2.25490.
Finzi, D. [et al.] (1999). “Latent infection of CD4+ T cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients on effective combination therapy”. Nat. Med., 5: 512-517. DOI: 10.1038/8394.
Fletcher, C. V. [et al.] (2014). “Persistent HIV-1 replication is associated with lower antiretroviral drug concentrations in lymphatic tissues”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. , 111: 2307-2312. DOI: 10.1073/pnas. 1318249111.
Frange, P. [et al.] (2016). “HIV-1 virological remission lasting more than 12 years after interruption of early antiretroviral therapy in a perinatally infected teenager enrolled in the French ANRS EPF-CO10 paediatric cohort: A case report”. The Lancet HIV, 3: e49-e54. DOI: 10.1016/S2352-3018(15)00232-5.
Fromentin, R. [et al.] (2019). “PD-1 blockade potentiates HIV latency reversal ex vivo in CD4 + T cells from ART-suppressed individuals”. Nat. Commun., 10: 814. DOI: 10.1038/s41467-019-08798-7.
Furman, P. A.; Barry, D. W. (1988). “Spectrum of antiviral activity and mechanism of action of zidovudine. An overview”. Am. J. Med., 85: 17681.
Gallo, R. C. [et al.] (1983). “Isolation of human T-cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS)”. Science, 220: 865-867. DOI: 10.1126/ science.6601823.
Gálvez, C. [et al.] (2020). “Extremely low viral reservoir in treated chronically HIV-1-infected individuals”. EBioMedicine , 57: 102830. DOI: 10.1016/j.ebiom. 2020.10283.
— (2021). “Atlas of the HIV-1 reservoir in peripheral CD4 T cells of individuals on successful antiretroviral therapy”. mBio, 12: e03078-21. DOI: 10.1128/MBIO. 03078-21.
— (2022). “Altered T-cell subset distribution in the viral reservoir in HIV-1-infected individuals with extremely low proviral DNA (LoViReTs)”. J. Intern. Med., 292: 308-320. DOI: 10.1111/JOIM.13484.
Ganor, Y. [et al.] (2019). “HIV-1 reservoirs in urethral macrophages of patients under suppressive antiretroviral therapy”. Nat. Microbiol. , 4: 633-644. DOI: 10.1038/s41564-018-0335-z.
García, M. [et al.] (2017). “Peripheral T follicular helper cells make a difference in HIV reservoir size between elite controllers and patients on successful cART”. Sci. Rep., 7: 1-7. DOI: 10.1038/s41598-017-17057-y.
Gardner, M. R. [et al.] (2015). “AAV-expressed eCD4-Ig provides durable protection from multiple SHIV challenges”. Nature, 519: 87-91. DOI: 10.1038/nature14264.
— (2019). “AAV-delivered eCD4-Ig protects rhesus macaques from high-dose SIVmac239 challenges”. Sci. Transl. Med. , 11: eaau5409. DOI: 10.1126/ scitranslmed.aau5409.
Gay, C. L. [et al.] (2017). “Clinical trial of the anti-PD-L1 antibody BMS-936559 in HIV-1 infected participants on suppressive antiretroviral therapy”. J. Infect. Dis., 215: 1725-1733. DOI: 10.1093/infdis/jix191.
Ghosn, J. [et al.] (2010). “Despite being highly diverse, immunovirological status strongly correlates with clinical symptoms during primary HIV-1 infection: A cross-sectional study based on 674 patients enrolled in the ANRS CO 06 PRIMO cohort on behalf of the ANRS PRIMO cohort”. Journal of Anti., 65: 741-748. DOI: 10.1093/jac/dkq035.
González-Cao, M. [et al.] (2020). “Assessment of the feasibility and safety of durvalumab for treatment of solid tumors in patients with HIV-1 infection: The phase 2 DURVAST study”. JAMA Oncol. , 6: 1063-1067. DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.0465.
Gonzalo-Gil, E. [et al.] (2017). “Mechanisms of virologic control and clinical characteristics of HIV+ elite/ viremic controllers”. Yale Journal of Biology and Medicine, 90: 245-259. DOI: 10.1128/mBio.02490-21.
Gottlieb , M. S. [ et al. ] (1981). “ Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: Evidence of a new acquired cellular immunodeficiency”. New England Journal of
Medicine, 305: 1425-1431. DOI: 10.1056/NEJM1981 12103052401.
Groves , K. C. [ et al. ] (2012). “Disease progression in HIV-1-infected viremic controllers”. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. (1988), 61: 407-16. DOI: 10.1097/ QAI.0b013e318269c414.
Guihot, A. [et al.] (2018). “Drastic decrease of the HIV reservoir in a patient treated with nivolumab for lung cancer”. Annals of Oncology, 29: 517-518. DOI: 10.1093/ annonc/mdx696.
Gunst , J. D. [ et al. ] (2022). “Early intervention with 3BNC117 and romidepsin at antiretroviral treatment initiation in people with HIV-1: A phase 1b/2a, randomized trial”. Nat. Med., 28: 2424-2435. DOI: 10.1038/ s41591-022-02023-7.
Günthard, H. F. [et al.] (2001). “Residual human immunodeficiency virus (HIV) type 1 RNA and DNA in lymph nodes and HIV RNA in genital secretions and in cerebrospinal fluid after suppression of viremia for 2 years”. J. Infect. Dis., 183: 1318-1327. DOI: 10.1086/ 319864.
Gupta, R. K. [et al.] (2019). “HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation”. Nature, 568: 244-248. DOI: 10.1038/s41586 -019-1027-4.
— (2020). “Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: A case report”. The Lancet HIV, 7: e340–e347. DOI: 10.1016/ S2352-3018(20)30069-2.
Gurdasani, D. [et al.] (2014). “A systematic review of definitions of extreme phenotypes of HIV control and progression”. AIDS, 28: 149-162. DOI: 10.1097/QAD. 0000000000000049.
Haase, A. T. (2010). “Targeting early infection to prevent HIV-1 mucosal transmission”. Nature, 464: 217-223. DOI: 10.1038/nature08757.
Hale, M. [et al.] (2017). “Engineering HIV-resistant, anti-HIV chimeric antigen receptor T cells”. Molecular Therapy , 25: 570-579. DOI: 10.1016/j.ymthe.2016. 12.023.
Harper, J. [et al.] (2020). “CTLA-4 and PD-1 dual blockade induces SIV reactivation without control of rebound after antiretroviral therapy interruption”. Nat. Med. , 26: 519-528. DOI: 10.1038/s41591-020 -0782-y.
Heppt, M. V. [et al.] (2017). “Checkpoint blockade for metastatic melanoma and Merkel cell carcinoma in HIV-positive patients”. Annals of Oncology, 28: 3104 -3106. DOI: 10.1093/annonc/mdx538.
Hessell, A. J. [et al.] (2016). “Early short-term treatment with neutralizing human monoclonal antibodies halts SHIV infection in infant macaques”. Nat. Med., 22: 362-368. DOI: 10.1038/nm.4063.
Hirsch, V. M. [et al.] (1989). “An African primate lentivirus (SIVsm) closely related to HIV-2”. Nature, 339: 389-392. DOI: 10.1038/339389A0.
Hladik, F.; Doncel, G. F. (2010). “Preventing mucosal HIV transmission with topical microbicides: Challenges and opportunities”. Antiviral Res. , 88: 3-9. DOI: 10.1016/j.antiviral.2010.09.011.
Honeycutt, J. B. [et al.] (2016). “Macrophages sustain HIV replication in vivo independently of T cells”. Journal of Clinical Investigation, 126: 1353-1366. DOI: 10.1172/JCI84456.
Hsu, J. [et al.] (2023). “HIV-1 remission and possible cure in a woman after haplo-cord blood transplant”. Cell, 186: 1115-1126. DOI: 10.1016/j.cell.2023.02.030.
Hu, W. S.; Hughes, S. H. (2012). “HIV-1 reverse transcription”. Cold Spring Harb. Perspect. Med., 2: a006882. DOI: 10.1101/cshperspect.a006882.
Hubert, J. B. [et al.] (2000). “Natural history of serum HIV-1 RNA levels in 330 patients with a known date of infection”. AIDS, 14: 123-131. DOI: 10.1097/0000 2030-200001280-00007.
Huet, T. [et al.] (1990). “Genetic organization of a chimpanzee lentivirus related to HIV-1”. Nature, 345: 356359. DOI: 10.1038/345356a0.
Hütter, G. [et al.] (2009). “Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation”. New England Journal of Medicine, 360: 692-698. DOI: 10.1056/NEJMoa0802905.
International Committee on Taxonomy of Viruses (2012). Virus Taxonomy: Ninth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses . Eds.
A. King, M. Adams, E. Carstens and E. Lefkowitz. San Diego: Elsevier Academic Press. Izopet, J. [et al.] (1998). “Decay of HIV-1 DNA in patients receiving suppressive antiretroviral therapy”. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology, 19: 478-483. DOI: 10.1097/00042 560-199812150-00006.
Jensen, B. E. O. [et al.] (2023). “In-depth virological and immunological characterization of HIV-1 cure after CCR5 Δ32/Δ32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation”. Nat. Med., 29. DOI: 10.1038/S41591 -023-02213-X.
— (2020). “CCR5-Δ32 SCT HIV remission-traces of HIV DNA but fading immunoreactivity”. In: Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) (Boston).
Jiang, C. [et al.] (2020). “A unique viral reservoir landscape in HIV-1 elite controllers”. Nature, 585: 261267. DOI: 10.1038/s41586-020-2651-8.
Kaminski, R. [et al.] (2016). “Elimination of HIV-1 genomes from human T-lymphoid cells by CRISPR/ Cas9 gene editing”. Sci. Rep., 6: 1-15. DOI: 10.1038/ srep22555.
Karn, J.; Stoltzfus, C. M. (2012). “Transcriptional and posttranscriptional regulation of HIV-1 gene expression”. Cold Spring Harb. Perspect. Med., 4: a006916. Kawana-Tachikawa, A. [et al.] (2014). “Effect of maraviroc intensification on HIV-1-specific T cell immunity in recently HIV-1-infected individuals”. PLOS One, 9: e87334. DOI: 10.1371/journal.pone.0087334. Kessing, C. F. [et al.] (2017). “In vivo suppression of HIV rebound by didehydro-cortistatin A, a ‘block-andlock’ strategy for HIV-1 treatment”. Cell Rep., 21: 600-611. DOI: 10.1016/j.celrep.2017.09.080. Kumar, A. [et al.] (2014). “HIV-1 latency in monocytes/ macrophages”. Viruses, 6: 1837-1860. DOI: 10.3390/ v6041837.
Lafeuillade , A. [ et al. ] (2001). “HIV-1 inductionmaintenance at the lymph node level: The ‘Apollo-97’ study”. JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes , 28: 154-157. DOI: 10.1097/00042560 -200110010-00007.
Lambotte, O. [et al.] (2005). “HIV controllers: A homogeneous group of HIV-1-infected patients with spontaneous control of viral replication”. Clinical Infectious Diseases, 41: 1053-1056. DOI: 10.1086/433188. Le Garff, G. [et al.] (2017). “Transient HIV-specific T cells increase and inflammation in an HIV-infected patient treated with nivolumab”. AIDS , 31: 10481051. DOI: 10.1097/QAD.0000000000001429.
Lehrman, G. [et al.] (2005). “Depletion of latent HIV-1 infection in vivo: A proof-of-concept study”. The Lancet, 366: 549-555. DOI: 10.1016/S0140-6736(05) 67098-5.
Leone, P. (2022). “VH3810109 (N6LS) reduces viremia across a range of doses in ART-naive adults living with HIV: Proof of concept achieved in the phase IIa BANNER (207959, NCT04871113) study”. In: 30th HIV Glasgow Conference (Glasgow).
Leth, S. [et al.] (2016). “Combined effect of Vacc-4x, recombinant human granulocyte macrophage colony-stimulating factor vaccination, and romidepsin on the HIV-1 reservoir (REDUC): A single-arm, phase 1B/2A trial”. The Lancet HIV, 3: e463-e472. DOI: 10.1016/S2352-3018(16)30055-8.
Leyre, L. [et al.] (2020). “Abundant HIV-infected cells in blood and tissues are rapidly cleared upon ART initiation during acute HIV infection”. Sci. Transl. Med., 12: eaav3491.
Li, G. [et al.] (2017). “Regulatory T cells contribute to HIV1 reservoir persistence in CD4+ T cells through cyclic adenosine monophosphate-dependent mechanisms in humanized mice in vivo”. Journal of Infectious Diseases, 216: 1579-1591. DOI: 10.1093/infdis/jix547.
Li, H. [et al.] (2010). “High multiplicity infection by HIV-1 in men who have sex with men”. PLOS Pathog., 6: 1-17. DOI: 10.1371/journal.ppat.1000890.
Li, P. [et al.] (2016). “Stimulating the RIG-I pathway to kill cells in the latent HIV reservoir following viral reactivation”. Nat. Med., 22: 807-811. DOI: 10.1038/nm.4124. López-Huertas , M. R. [ et al. ] (2017). “The CCR5antagonist maraviroc reverses HIV-1 latency in vitro alone or in combination with the PKC-agonist bryostatin-1”. Sci. Rep., 7: 1-13. DOI: 10.1038/s41598 -017-02634-y.
Cristina Gálvez, Maria Salgado i Javier Martinez-Picado
Lorenzo-Redondo, R. [et al.] (2016). “Persistent HIV-1 replication maintains the tissue reservoir during therapy”. Nature, 530: 51-56. DOI: 10.1038/nature16933.
Lundgren, J. D. [et al.] (2015). “Initiation of antiretroviral therapy in early asymptomatic HIV infection. N. Engl. J. Med., 379: 795-807. DOI: 10.1056/NEJMoa15 06816.
MacGregor, R. R. [et al.] (2002). “T-cell responses induced in normal volunteers immunized with a DNAbased vaccine containing HIV-1 env and rev”. AIDS, 16: 2137-2143. DOI: 10.1097/00002030-200211080 -00005.
Maddon, P. J. [et al.] (1986). “The T4 gene encodes the AIDS virus receptor and is expressed in the immune system and the brain”. Cell, 47: 333-348. DOI: 10.1016/ 0092-8674(86)90590-8.
Madrid-Elena, N. [et al.] (2018). “Maraviroc is associated with latent HIV-1 reactivation through NF-κB activation in resting CD4+ T cells from HIV-infected individuals on suppressive antiretroviral therapy”. J. Virol., 92: e01931-17. DOI: 10.1128/JVI.01931-17.
Maldarelli, F. [et al.] (2014). “Specific HIV integration sites are linked to clonal expansion and persistence of infected cells”. Science, 345: 179-183. DOI: 10.1126/ science.1254194.
Marmor, M. [et al.] (2001). “Homozygous and heterozygous CCR5-Δ32 genotypes are associated with resistance to HIV infection”. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. (1988), 27: 472-481. DOI: 10.1097/00126334 -200108150-00009.
Mendoza, D. [et al.] (2012). “Comprehensive analysis of unique cases with extraordinary control over HIV replication”. Blood, 119: 4645-4655. DOI: 10.1182/ blood-2011-10-381996.
Mendoza, P. [et al.] (2018). “Combination therapy with anti-HIV-1 antibodies maintains viral suppression”. Nature, 561: 479-484. DOI: 10.1038/s41586-018-05 31-2.
Morón-López, S. [et al.] (2017). “Sensitive quantification of the HIV-1 reservoir in gut-associated lymphoid tissue”. PLOS One, 12: e0175899. DOI: 10.1371/journal. pone.0175899.
— (2020). “ABX-464 decreases the total HIV reservoir and HIV transcription initiation in vivo”. In: Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) (Boston).
Mothe Pujades, B. [et al.] (2023). “A placebo-controlled randomized trial of the HTI immunogen vaccine and vesatolimod”. In: Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) (Seattle, Washington), 433 [online]. < https://www.croiconference.org/ abstract/a-placebo-controlled-randomized-trial -of-the-hti-immunogen-vaccine-and-vesatolimod/> [Retrieved: June 4, 2023].
Muesing, M. A. [et al.] (1985). “Nucleic acid structure and expression of the human AIDS/lymphadenopathy retrovirus”. Nature , 313: 450-458. DOI: 10.1038/ 313450a0.
Muñoz , A. [ et al. ] (1995). “Long-term survivors with HIV-1 infection: Incubation period and longitudinal patterns of CD4+ lymphocytes”. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology , 8: 496-505. DOI: 10.1097/00042560 -199504120-00010.
Mzingwane, M. L.; Tiemessen, C. T. (2017). “Mechanisms of HIV persistence in HIV reservoirs”. Rev. Med. Virol., 27: e1924. DOI: 10.1002/rmv.1924.
Namazi, G. [et al.] (2018). “The control of HIV after antiretroviral medication pause (CHAMP) study: Posttreatment controllers identified from 14 clinical studies”. J. Infect. Dis., 218: 1963. DOI: 10.1093/INFDIS/JIY479.
Nel, A. [et al.] (2016). “Safety and efficacy of a dapivirine vaginal ring for HIV prevention in women”. New England Journal of Medicine, 375: 2133-2143. DOI: 10.1056/NEJMoa1602046.
Niessl, J. [et al.] (2020). “Combination anti-HIV-1 antibody therapy is associated with increased virusspecific T cell immunity”. Nat. Med., 26: 222-227. DOI: 10.1038/s41591-019-0747-1.
Nixon, C. C. [et al.] (2020). “Systemic HIV and SIV latency reversal via non-canonical NF-κB signalling in vivo”. Nature , 578: 160-165. DOI: 10.1038/s41586 -020-1951-3.
Novis, C. L. [et al.] (2013). “Reactivation of latent HIV-1 in central memory CD4 + T cells through TLR-1/2
stimulation”. Retrovirology, 10: 119. DOI: 10.1186/ 1742-4690-10-119.
O’Brien, M.; Markowitz, M. (2012). “Should we treat acute HIV infection?”. Curr. HIV/AIDS Rep., 9: 101110. DOI: 10.1007/s11904-012-0113-0.
Okulicz, J. F. [et al.] (2009). “Clinical outcomes of elite controllers, viremic controllers, and long‐term nonprogressors in the US Department of Defense HIV Natural History Study”. J. Infect. Dis., 200: 1714-1723. DOI: 10.1086/646609.
Pache, L. [et al.] (2020). “Pharmacological activation of non-canonical NF-κB signaling activates latent HIV1 reservoirs in vivo”. Cell Rep. Med., 1: 100037. DOI: 10.1016/j.xcrm.2020.100037.
Palella, F. J. [et al.] (2014). “Factors associated with mortality among persistently viraemic triple-antiretroviralclass-experienced patients receiving antiretroviral therapy in the HIV Outpatient Study (HOPS)”. J. Antimicrob. Chemother., 69: 2826-2834. DOI: 10.1093/ jac/dku190.
Palmer, S. [et al.] (2008). “Low-level viremia persists for at least 7 years in patients on suppressive antiretroviral therapy”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 105: 38793884. DOI: 10.1073/pnas.0800050105.
Pantaleo, G.; Fauci, A. S. (1996). “Immunophatogenesis of HIV infection”. Annu. Rev. Microbiol., 50: 825-854. DOI: 10.1146/annurev.micro.50.1.825.
Pantaleo, G. [et al.] (1993). “HIV infection is active and progressive in lymphoid tissue during the clinically latent stage of disease”. Nature, 362: 355-358. DOI: 10.1038/362355a0.
— (1995). “Studies in subjects with long-term nonprogressive human immunodeficiency virus infection”. New England Journal of Medicine, 332: 209-216. DOI: 10.1056/NEJM199501263320402.
Parisi, S. G. [et al.] (2012). “Baseline cellular HIV DNA load predicts HIV DNA decline and residual HIV plasma levels during effective antiretroviral therapy”. J. Clin. Microbiol., 50: 258. DOI: 10.1128/JCM.06022-11.
Pérez, M. [et al.] (2010). “Bryostatin-1 synergizes with histone deacetylase inhibitors to reactivate HIV-1 from latency”. Curr. HIV Res., 8: 418-429. DOI: 10.2174/ 157016210793499312.
Perreau, M. [et al.] (2013). “Follicular helper T cells serve as the major CD4 T cell compartment for HIV-1 infection, replication, and production”. Journal of Experimental Medicine, 210: 143-156. DOI: 10.1084/ jem.20121932.
Picker, L. J. [et al.] (2006). “IL-15 induces CD4+ effector memory T cell production and tissue emigration in nonhuman primates”. Journal of Clinical Investigation, 116: 1514-1524. DOI: 10.1172/JCI27564.
Remis, R. S. [et al.] (2014). “HIV transmission among men who have sex with men due to condom failure”. PLOS One, 9: e107540. DOI: 10.1371/journal.pone.0107540.
Rizzuto, C. D. [et al.] (1998). “A conserved HIV gp120 glycoprotein structure involved in chemokine receptor binding”. Science, 280: 1949-1953. DOI: 10.1126/ science.280.5371.1949.
Robbins, G. K. [et al.] (2003). “Augmentation of HIV-1specific T helper cell responses in chronic HIV-1 infection by therapeutic immunization”. AIDS , 17: 1121-1126. DOI: 10.1097/00002030-200305230-00002. Rodger, A. J. [et al.] (2019). “Risk of HIV transmission through condomless sex in serodifferent gay couples with the HIV-positive partner taking suppressive antiretroviral therapy (PARTNER): Final results of a multicentre, prospective, observational study”. The Lancet, 393: 2428-2438. DOI: 10.1016/S0140-6736 (19)30418-0.
Roser, M.; Ritchie, H. (2023). “HIV/AIDS”. Our World in Data [online]. < https://ourworldindata.org/ hiv-aids> [Retrieved: July 13, 2023].
Ross, A. L. [et al.] (2010). “Progress towards development of an HIV vaccine: Report of the AIDS Vaccine 2009 Conference”. The Lancet Infect. Dis., 10: 305-316. DOI: 10.1016/S1473-3099(10)70069-4.
Sáez-Cirión, A. [et al.] (2013). “Post-treatment HIV-1 controllers with a long-term virological remission after the interruption of early initiated antiretroviral therapy ANRS VISCONTI Study. PLOS Pathog., 9: e1003211. DOI: 10.1371/journal.ppat.1003211.
Sahu, G. K. [et al.] (2013). “Anti-HIV designer T cells progressively eradicate a latently infected cell line by sequentially inducing HIV reactivation then killing the
newly gp120-positive cells”. Virology, 446: 268-275. DOI: 10.1016/j.virol.2013.08.002.
Sajadi, M. [et al.] (2007). “HIV-1 natural viral suppressors: Control of viral replication in the absence of therapy”. AIDS, 21: 517-519. DOI: 10.1186/1742-4690 -3-s1-p55.
Salgado , M. [ et al. ] (2011). “Prolonged control of replication-competent dual-tropic human immunodeficiency virus-1 following cessation of highly active antiretroviral therapy”. Retrovirology , 8: 97. DOI: 10.1186/1742-4690-8-97.
Samson, M. [et al.] (1996). “Resistance to HIV-1 infection in Caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene”. Nature, 382: 722725. DOI: 10.1038/382722a0.
Sayana, S. [et al.] (2009). “The use of darunavir/ritonavir as intensification in low viremic HIV-infected patients treated with boosted protease inhibitor-containing regimens”. J. Int. Assoc. Physicians AIDS Care, 8: 2122. DOI: 10.1177/1545109708330907.
Scully, E. P. [et al.] (2018). “Inconsistent HIV reservoir dynamics and immune responses following antiPD-1 therapy in cancer patients with HIV infection”. Annals of Oncology, 29: 2141-2142. DOI: 10.1093/ annonc/mdy259.
Sgadari, C. [et al.] (2019). “Continued decay of HIV proviral DNA upon vaccination with HIV-1 Tat of subjects on long-term ART: An 8-year follow-up study”. Front. Immunol., 10: 233. DOI: 10.3389/fimmu.2019. 00233.
Shan, L. [et al.] (2012). “Stimulation of HIV-1-specific cytolytic T lymphocytes facilitates elimination of latent viral reservoir after virus reactivation”. Immunity, 36: 491-501. DOI: 10.1016/j.immuni.2012.01.014.
Sharp, P. M.; Hahn, B. H. (2011). “Origins of HIV and the AIDS pandemic”. Cold Spring Harb. Perspect. Med., 1. DOI: 10.1101/cshperspect.a006841.
Shaw, G. M.; Hunter, E. (2012). “HIV transmission”. Cold Spring Harb. Perspect. Med. , 2: a006965. DOI: 10.1101/cshperspect.a006965.
Shen, A. [et al.] (2000). “Establishment of latent HIV-1 infection of resting CD4+ T lymphocytes does not require inactivation of Vpr”. Virology, 278: 227-233. DOI: 10.1006/viro.2000.0650.
Siliciano, J. D. [et al.] (2003). “Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells”. Nat. Med., 9: 727-728. DOI: 10.1038/nm880.
Simonetti, F. R. [et al.] (2016). “Clonally expanded CD4+ T cells can produce infectious HIV-1 in vivo”. Proceedings of the National Academy of Sciences , 113: 1883-1888. DOI: 10.1073/pnas.1522675113.
Smyth, R. P. [et al.] (2012). “The origin of genetic diversity in HIV-1”. Virus Res., 169: 415-429. DOI: 10.1016/j. virusres.2012.06.015.
Staszewski, S. [et al.] (1996). “Virological and immunological analysis of a triple combination pilot study with loviride, lamivudine and zidovudine in HIV-1infected patients”. AIDS , 10: 1-7. DOI: 10.1097/ 00002030-199605000-00001.
Strain, M. C. [et al.] (2005). “Effect of treatment, during primary infection, on establishment and clearance of cellular reservoirs of HIV-1”. J. Infect. Dis., 191: 14101418. DOI: 10.1126/scitranslmed.aav3491.
Sundquist, W. I.; Kräusslich, H. G. (2012). “HIV-1 assembly, budding, and maturation”. Cold Spring Harb. Perspect. Med., 2: a006924. DOI: 10.1101/cshperspect. a006924.
Tebas, P. [et al.] (2014). “Gene editing of CCR5 in autologous CD4 T cells of persons infected with HIV”. New England Journal of Medicine , 370: 901-910. DOI: 10.1056/NEJMoa1300662.
— (2021). “CCR5-edited CD4+ T cells augment HIVspecific immunity to enable post-rebound control of HIV replication”. Journal of Clinical Investigation, 131: e144486. DOI: 10.1172/JCI144486.
Thibault, S. [et al.] (2009). “TLR2 and TLR4 triggering exerts contrasting effects with regard to HIV-1 infection of human dendritic cells and subsequent virus transfer to CD4+ T cells”. Retrovirology, 6: 42. DOI: 10.1186/1742-4690-6-42.
Splettstoesser, T. (n.d.). SCIstyle Scientific Illustration [online]. <http://www.scistyle.com>.
Tierney, C. [et al.] (2003). “Prognostic value of baseline human immunodeficiency virus type 1 DNA meas-
urement for disease progression in patients receiving nucleoside therapy”. J. Infect. Dis., 187: 144-148. DOI: 10.1086/345870.
Townsend, C. L. [et al.] (2008). “Low rates of mother-tochild transmission of HIV following effective pregnancy interventions in the United Kingdom and Ireland, 2000-2006”. AIDS, 22: 973-981. DOI: 10.1097/QAD. 0B013E3282F9B67A.
Trautmann, L. [et al.] (2006). “Upregulation of PD-1 expression on HIV-specific CD8+ T cells leads to reversible immune dysfunction”. Nat. Med., 12: 1198-1202. DOI: 10.1038/nm1482.
Trillo-Pazos, G. [ et al. ] (2003). “Detection of HIV-1 DNA in microglia/macrophages, astrocytes and neurons isolated from brain tissue with HIV-1 encephalitis by laser capture microdissection”. Brain Pathology, 13: 144-154. DOI: 10.1111/j.1750-3639.2003. tb00014.x.
Turk, G. [et al.] (2021). “A possible sterilizing cure of HIV-1 infection without stem cell transplantation”. Ann. Intern. Med., 175: 95-100. DOI: 10.7326/L21 -0297.
Turner, B. G.; Summers, M. F. (1999). “Structural biology of HIV”. J. Mol. Biol., 285: 1-32. DOI: 10.1006/jmbi. 1998.2354.
Uldrick, T. S. [et al.] (2019). “Assessment of the safety of pembrolizumab in patients with HIV and advanced cancer-A phase 1 study”. JAMA Oncol., 5: 1332-1339. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.2244.
— (2022). “Pembrolizumab induces HIV latency reversal in people living with HIV and cancer on antiretroviral therapy”. Sci. Transl. Med., 14: eabl3836. DOI: 10.1126/SCITRANSLMED.ABL3836.
UNAIDS (2020a). Global HIV & AIDS statistics – 2020 fact sheet [online]. <https://www.unaids.org/sites/default/ files/media_asset/UNAIDS_FactSheet_en.pdf>.
— (2020b). UNAIDS Data 2020 [online]. https://www. unaids.org/en/resources/documents/2020/unaids-data [Retrieved: November 30, 2023].
— (2021). UNAIDS Data Book 2021 [online]. <https:// www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/ JC3032_AIDS_Data_book_2021_En.pdf>.
U.S. Food and Drug Administration, U.S. Department of Health and Human Services. “HIV/ AIDS Treatment - HIV Treatment Information for Adults” (n.d.) [online]. <https://www.fda.gov/drugs/ hiv-treatment/hiv-treatment-information-adults>.
Vansant, G. [et al.] (2020). “Block-and-lock strategies to cure HIV infection”. Viruses, 12: 84. DOI: 10.3390/ v12010084.
Varmus, H. (1988). “Retroviruses”. Science, 240: 14271435. DOI: 10.1126/science.3287617.
Violari, A. [et al.] (2019). “A child with perinatal HIV infection and long-term sustained virological control following antiretroviral treatment cessation”. Nat. Commun. , 10: 412. DOI: 10.1038/S41467-019 -08311-0.
Wagner, T. A. [et al.] (2014). “Proliferation of cells with HIV integrated into cancer genes contributes to persistent infection”. Science, 345: 570-573. DOI: 10.1126/ science.1256304.
Walker-Sperling, V. E. K. [et al.] (2022). “Therapeutic efficacy of combined active and passive immunization in ART-suppressed, SHIV-infected rhesus macaques”. Nat. Commun., 13: 1-8. DOI: 10.1038/s41467 -022-31196-5.
Westermann, J.; Pabst, R. (1992). “Distribution of lymphocyte subsets and natural killer cells in the human body”. Clin. Investig., 70: 539-544. DOI: 10.1007/BF00184787.
Wightman, F. [et al.] (2015). “Effect of ipilimumab on the HIV reservoir in an HIV-infected individual with metastatic melanoma”. AIDS, 29: 504-506. DOI: 10. 1097/QAD.0000000000000562.
Williams, S. A. [et al.] (2004). “Prostratin antagonizes HIV latency by activating NF-κB”. Journal of Biological Chemistry, 279: 42008-42017. DOI: 10.1074/jbc. M402124200.
Wong, J. K.; Yukl, S. A. (2016). “Tissue reservoirs of HIV”. Curr. Opin. HIV AIDS, 11: 362-370. DOI: 10.1097/ COH.0000000000000293.
Wong, M. E. [et al.] (2019). “The HIV reservoir in monocytes and macrophages”. Front. Immunol., 10: 1435. DOI: 10.3389/fimmu.2019.01435.
Yukl, S. A. [et al.] (2010). “Differences in HIV burden and immune activation within the gut of HIV‐positive patients receiving suppressive antiretroviral therapy”. J. Infect. Dis., 202: 1553-1561. DOI: 10.1086/656722.
— (2013). “Challenges in detecting HIV persistence during potentially curative interventions: A study of the Berlin patient”. PLOS Pathog. , 9: e1003347. DOI: 10.1371/journal.ppat.1003347.
Zalar, A. [et al.] (2010). “Macrophage HIV-1 infection in duodenal tissue of patients on long term HAART”. Antiviral Res., 87: 269-271. DOI: 10.1016/j.antiviral. 2010.05.005.
Zhang, Z. Q. [et al.] (1998). “Kinetics of CD4+ T cell repopulation of lymphoid tissues after treatment of HIV-1 infection”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 95: 1154-1159. DOI: 10.1073/pnas.95.3.1154.
Cristina Gálvez, Maria Salgado i Javier Martinez-Picado
SARS-CoV-2, una cursa interminable entre la immunitat i l’evolució viral: lliçons apreses
Edwards Pradenas,1 Benjamin Trinité,1 Bonaventura Clotet1, 2 i Julià Blanco1, 2, 3
1 IrsiCaixa, Campus Can Ruti, Badalona
2 Universitat de Vic - Universitat Central de Catalunya (UVIC-UCC), Vic
3 Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP), Campus Can Ruti, Badalona
Correspondència: Julià Blanco. IrsiCaixa/IGTP. Campus Can Ruti. Ctra. de Canyet, s/n. 08916 Badalona. Tel.: +34 934 656 374. Fax: +34 934 653 968. Adreça electrònica: jblanco@irsicaixa.es
Resum
Els més de tres anys de pandèmia per COVID-19 han estat marcats per l’aportació de la tecnologia. En un temps rècord, s’han desenvolupat vacunes amb una enorme i sostinguda protecció contra la progressió a malaltia greu, mitjançada per respostes cel·lulars, però que no aconseguien mantenir nivells d’anticossos circulants estables, fet que limitava llur eficàcia contra la infecció. Hem après que la combinació d’immunitat natural (per infecció prèvia) i vacunal presenta avantatges funcionals, amb presència d’immunitat a les mucoses (el lloc de replicació del virus) i una major amplitud de reconeixement de diferents variants virals. Finalment, hem viscut l’evolució del SARS-CoV-2 per millorar la seva transmissibilitat i escapar del control immunitari imposat pels anticossos. Aquest fet encara provoca noves infeccions i morts en les persones vulnerables i ha obligat a desenvolupar noves vacunes adaptades a les variants virals emergents. Aquest ingent volum d’informació immunològica i virològica i les tecnologies emergents han de permetre dissenyar vacunes pancoronavirus contra diferents variants virals i administrar-les en la mucosa, on la resposta immunitària és necessària contra els virus respiratoris.
Paraules clau: coronavirus, evolució viral, immunitat cel·lular, immunitat humoral, vacunes.
A finals de desembre de 2019, es va detectar un nombre creixent de casos de pneumònia a la ciutat de Wuhan (Hubei, Xina) connectats amb el mercat majorista de marisc de Huanan, fet que suggereix un origen zoonòtic de la transmissió viral. Aviat l’Organització Mundial de la Salut (OMS) informà que l’agent causant era un nou coronavirus (SARS-CoV-2), la seqüència del qual fou compartida per científics xinesos el 10 de gener de 2020. Ràpidament, es varen confirmar les primeres morts causades per la nova malaltia (COVID-19), la transmissió del SARS-CoV-2 entre humans i la creixent presència del virus arreu del planeta, fet que va portar l’OMS a considerar la infecció com a emergència sanitària de preocupació internacional (22 de gener de 2020) i posteriorment com a pandèmia (11 de març de 2020). En aquell moment, Europa es va convertir en l’epicentre de la pandèmia amb
DOI: 10.2436/20.1501.02.229
ISSN (ed. impresa): 0212-3037
ISSN (ed. digital): 2013-9802
https://revistes.iec.cat/index.php/TSCB
Rebut: 14/11/2023
Acceptat: 16/11/2024
SARS-CoV-2, the endless race between immunity and viral evolution: Lessons learned
Abstract
The more than three years of the COVID-19 pandemic have been marked by technology. Vaccines have been developed in record time with enormous and sustained protection, mediated by cellular responses, against severe disease. However, they failed to maintain stable levels of circulating antibodies, limiting their effectiveness against infection. We have learned that the combination of natural immunity (due to previous infection) and vaccination presents functional advantages, with the presence of immunity at the mucosal level (the site of virus replication) and greater amplitude of viral variant recognition. Lastly, we have followed the evolution of SARS-CoV-2 towards improvement of its transmissibility by escaping the immune control imposed by antibodies. This factor still causes new infections and deaths in vulnerable people and has led to the development of new vaccines adapted to emerging viral variants. The huge volume of immunological and virological information which has been acquired and the emerging technologies which are being developed should make it possible to design pan-coronavirus vaccines against different viral variants and to administer them at the mucosal level, where the immune response against respiratory viruses is required.
Keywords: coronaviruses, viral evolution, cellular immunity, humoral immunity, vaccines.
un nombre desbordant de casos i morts, i el món començà un període de confinaments i restriccions amb un enorme impacte social, econòmic i humà (Pradenas, 2023).
Més de tres anys més tard, després de diferents onades de COVID-19, l’OMS estima que s’han produït més de vuit-cents milions de casos confirmats d’infeccions per SARS-CoV-2 que han provocat més de set milions de morts mundialment i un considerable impacte en la morbiditat de la població. Però aquestes dades representen clarament una infravaloració, ja que diferents anàlisis calculen un excés de mortalitat de més de vint milions de persones durant la pandèmia (Pradenas, 2023).
Els canvis en la patogenicitat viral i la immunitat generada per la infecció natural i per l’ingent esforç de vacunació varen modificar les terribles imatges dels inicis de la pandèmia. La progressiva davallada en el nombre d’hos-
pitalitzacions i morts va fer que l’OMS considerés que la pandèmia entrava en un punt de transició, per la qual cosa deixava de ser considerada preocupant i passava a ser tractada com un problema més de salut el 5 de maig de 2023 (WHO, 2023a).
El progrés científic i tecnològic ha estat clau en l’evolució de la pandèmia per COVID-19. A més de contribuir a un desenvolupament extraordinàriament ràpid de vacunes eficaces, les noves tecnologies de seqüenciació (NGS, de l’anglès next generation sequencing) i d’anàlisi de respostes immunitàries (mitjançant Luminex, pseudovirus, seqüenciació de cèl·lula única i aïllament d’anticossos monoclonals) han permès un seguiment en temps real de les dades epidemiològiques i una generació contínua i puntual de dades immunològiques i virològiques. El conjunt de tota aquesta informació ha estat clau per consolidar el nos-
tre coneixement sobre la immunopatogènia dels coronavirus, quins són els mecanismes de transmissió i quin és el paper de les diferents branques de la resposta immunitària en el control de la malaltia. Amb aquest nou coneixement estem obligats a avaluar els punts forts i les febleses de les estratègies de control implementades.
Immunitat contra el SARS-CoV-2 generada per la infecció natural La majoria dels virus respiratoris produeixen infeccions agudes localitzades a les vies respiratòries superiors que són, en la majoria de casos, controlades i eliminades amb èxit pel sistema immunitari. En el cas de la infecció per SARS-CoV-2, aquest control fa que aproximadament un 40 % de les infeccions siguin asimptomàtiques i un 45 % presentin símptomes lleus (constipat, síndrome gripal). Malauradament, la falta de control immunitari fa que un 10 % dels casos necessitin hospitalització (Newton et al., 2016). Tant la immunitat innata i adaptativa en la mucosa com la generació d’una immunitat adaptativa sistèmica són rellevants en aquest control immunitari (Kohlmeier i Woodland, 2009).
La resposta immunitària innata és un mecanisme de defensa ràpid, potent i no específic d’antigen que precedeix i prepara l’activació de les respostes adaptatives. La resposta innata limita l’entrada, la translació, la replicació i la gemmació de les partícules virals i contribueix a identificar i eliminar cèl·lules infectades (Diamond i Kanneganti, 2022). Un dels seus principals mecanismes és l’activació dels interferons de tipus I, que és fonamental per al control de la progressió de la infecció, ja que els pacients amb autoanticossos contra aquesta citocina presenten un risc incrementat de desenvolupar una COVID-19 greu (Bastard et al., 2020).
D’altra banda, la immunitat adaptativa té un paper clau en la nostra defensa contra els virus. Aquesta resposta és específica d’antigen i és capaç de generar una memòria immunològica de llarga durada, crucial per respondre de manera ràpida i efectiva a una nova exposició al patogen. Per raons històriques i funcionals, es divideix en dues branques complementàries: la immunitat cel·lular i la immunitat humoral. Tot i que la primera està governada per les cèl·lules T CD4+ i T CD8+, i la segona comprèn les cèl·lules B i els anticossos que produeixen, totes dues branques estan íntimament relacionades, de fet, una resposta T CD4+ és vital per a la generació d’una bona resposta humoral. Clàssicament, la resposta cel·lular ha
estat la resposta antiviral per excel·lència, la qual actua destruint cèl·lules infectades que presenten pèptids virals i es relaciona amb la protecció contra la disseminació viral i contra la progressió de la infecció a malaltia greu (figura 1). D’altra banda, la immunitat humoral i, en especial, els anticossos neutralitzants són capaços d’unir-se a la proteïna de l’espícula exposada en la superfície dels virions, d’aquesta manera poden ser efectius en la protecció contra la infecció, evitant l’entrada viral a través de les mucoses (Goldblatt et al., 2022).
L’acció coordinada en el temps i en l’espai de les tres branques del sistema immunitari és clau per a la protecció. Una ràpida resposta T CD4+ s’associa a un millor control de la infecció i la progressió clínica i les cèl·lules T CD8+ contribueixen a una millor protecció quan els nivells d’anticossos són baixos. La infecció natural produeix respostes T CD4+ i T CD8+ que reconeixen múltiples epítops del proteoma de SARS-CoV-2, amb una forta dominància cap a la proteïna d’espícula, probablement deguda a la seva grandària i la seva elevada expressió (Sette et al., 2023). En termes de resposta humoral, la resposta també és àmplia i inclou anticossos neutralitzants i no neutralitzants. Els primers són els que poden bloquejar el procés d’entrada viral i la infecció posterior per la seva capacitat d’unir-se a la proteïna d’espícula, especialment en el domini d’unió al receptor (RBD, receptor binding do
INFECCIÓ
VACUNACIÓ
EXPOSICIÓ
main). Altres anticossos que reconeixen epítops no rellevants de l’espícula o altres proteïnes virals són considerats no neutralitzants, però poden tenir un paper rellevant en la protecció contra la progressió (figura 1) per la seva capacitat d’activar cèl·lules immunitàries a través dels receptors d’Fc (Carrillo et al., 2020).
Immunitat contra el SARS-CoV-2 generada per les vacunes
Tot i que s’han desenvolupat diferents vacunes inactivades contra el SARS-CoV-2 (que contenen diferents proteïnes virals), totes les vacunes aprovades en el nostre país estan basades en el gen de la proteïna d’espícula, per tant, generen una forta resposta cel·lular i humoral contra aquesta proteïna, similar o superior en magnitud a la generada per la infecció natural. Malgrat això, la ruta intramuscular d’administració de les vacunes implica que la immunitat generada és només sistèmica i, per tant, els nivells d’IgA i de cèl·lules T específiques de SARS-CoV-2 residents en mucosa és menor en persones vacunades que en persones infectades (Pieren et al., 2023). Una segona diferència afecta també l’eficàcia dels anticossos neutralitzants, ja que s’ha descrit que la resposta humoral a la infecció indueix una resposta neutralitzant de més ampli espectre que la resposta a la primovacunació, és a dir, és capaç de neutralitzar millor les diferents variants virals (Trinité et al., 2021).
DESENVOLUPAMENT DE LA MALALTIA
Figura 1. Resposta immunitària contra el SARS-CoV-2. Tant la infecció natural com la vacunació indueixen una potent resposta immunitària que inclou anticossos neutralitzants i no neutralitzants, respostes cel·lulars de memòria en els compartiments T CD4+, T CD8+ i en el compartiment B. A més, la infecció natural és capaç d’induir aquestes respostes en la mucosa del tracte respiratori (part superior). Els mecanismes protectors d’aquestes respostes s’il·lustren en la part inferior. Els anticossos neutralitzants poden contenir la infecció bloquejant el virus abans que infecti les cèl·lules epitelials. D’altra banda, la resta de mecanismes tenen un paper clau en el control del progrés de la malaltia, un cop la infecció s’ha establert. La coordinació de les diferents respostes és clau per a un ràpid i eficient control de la infecció i, per tant, de la simptomatologia. Elaboració pròpia.
Edwards Pradenas, Benjamin Trinité, Bonaventura Clotet i Julià Blanco
Un últim aspecte rellevant d’aquestes diferències és la combinació de la infecció i la vacunació, un fenomen excepcionalment rellevant en la pandèmia de SARS-CoV-2 que es coneix com a immunitat híbrida. Aquesta immunitat es caracteritza per una major magnitud de la resposta cel·lular i una major diversitat i durada dels anticossos neutralitzants, per la qual cosa ofereix, potencialment, una millor protecció contra futures reexposicions al virus (Andreano et al., 2021). Una diversificació similar de la resposta immunitària s’ha observat després de les vacunacions successives; la implementació d’una tercera dosi de vacuna va permetre millorar la magnitud i la qualitat de la resposta humoral per fer front a les noves variants virals (Muecksch et al., 2022).
Efectivitat de les vacunes i la immunitat natural a la infecció Una de les qüestions clau durant la pandèmia ha estat quins són els mecanismes que determinen l’efectivitat de la immunitat generada per la infecció natural o la de les vacunes per protegir-nos. La resposta a aquesta pregunta és polièdrica i depèn directament de la definició de protecció que fem servir. Aquest ha estat potser un error de comunicació en el passat, ja que ha costat distingir clarament les dues definicions que s’han utilitzat majoritàriament per descriure l’eficàcia de les vacunes: la protecció contra la infecció i la protecció contra la progressió de la infecció cap a malaltia greu. Com s’il·lustra a la figura 1, la protecció contra la infecció només està associada a la presència d’anticossos neutralitzants, mentre que la protecció contra el progrés de la infecció cap a la malaltia greu i la potencial hospitalització o mort utilitza tots els mecanismes immunitaris (resposta T i B) i és, per tant, més accentuada. Aquest fet provoca una discordança en les dades d’eficàcia i un comportament diferent al llarg del temps. Les primeres dades d’eficàcia de vacunes oferien uns valors de protecció al voltant del 90 % per a ambdues definicions, protecció contra la infecció i contra la progressió de la infecció cap a malaltia greu. Però aviat es va observar que els elevadíssims nivells d’anticossos neutralitzants induïts per les vacunes davallaven ràpidament amb el temps, fet que provocava una pèrdua d’efectivitat en la protecció contra la infecció. Contràriament, l’efectivitat per protegir contra el progrés de la infecció cap a malaltia greu, que pot comportar l’hospitalització de la persona infectada, associada a l’estabilitat de la resposta de memòria T i B, es mantenia més estable en el
temps i oferia valors al voltant del 80 % sis mesos després de la vacunació (Ferdinands et al., 2022).
Finalment, el factor que ha tingut més rellevància en l’eficàcia de les vacunes és la variabilitat viral. La continua evolució del SARSCoV-2 ha estat enormement rellevant durant la pandèmia de COVID-19 i es desenvolupa a continuació.
Estratègies virals d’escapament Els virus es consideren les entitats biològiques més abundants i genèticament diverses del planeta i es caracteritzen per una elevada taxa de variabilitat genètica, en especial els virus ARN, com el SARS-CoV-2; tot i que els nidovirus, en què s’inclouen els coronavirus, presenten una taxa de mutació menor que altres virus ARN. Les primeres dades de seqüenciació varen suggerir que el SARS-CoV-2 adquiria aproximadament dues mutacions per mes en la població global (Harvey et al., 2021). La taxa de mutació estimada del SARS-CoV-2 és d’1,3 ± 0,2 × 10−6 mutacions per nucleòtid i per cicle de replicació (Amicone et al ., 2022). Aquest valor és menor al que podem trobar en virus ARN altament variables, com el virus de l’hepatitis C (HCV, ≈ 2,5 × 10−5 mutacions per nucleòtid per cicle de replicació) o el virus de la immunodeficiència humana (VIH, ≈ 1,4 × 10–5 mutacions per nucleòtid per cicle de replicació) (Ribeiro et al., 2012). Aquest fet és degut a la presència d’un enzim amb activitat correctiva exoribonucleasa codificat per l’ORF14 en el genoma del SARS-CoV-2 (Sanjuán et al., 2010). Aquesta activitat facilita l’eliminació i la correcció dels nucleòtids erronis durant la replicació de l’ARN, redueix la taxa mutacional i preserva la integritat del genoma viral.
Malgrat això, i probablement degut a l’altíssim nivell de replicació viral a tot el món, hem viscut una evolució viral constant, que ha permès al SARS-CoV-2 generar noves variants més transmissibles amb un major potencial d’escapament immunitari i que han donat com a resultat les successives onades d’infeccions (Lauring i Hodcroft, 2021).
Durant tota la pandèmia de COVID-19, la comunitat científica ha fet un seguiment exhaustiu de l’evolució del SARS-CoV-2 i el seu impacte en la salut pública (transmissibilitat, patogènesi, immunitat, tractaments i eines diagnòstiques). Més de quinze milions de seqüències genòmiques de SARS-CoV-2 s’han compartit en la base de dades GISAID (Khare et al., 2021), fet que el converteix en un dels virus humans més seqüenciats.
Des del principi de la pandèmia es varen identificar mutacions fixades en diferents parts del genoma viral que s’estenien per diferents països. Entre les mutacions més destacades s’hi inclou un canvi d’un àcid aspàrtic per una glicina en la posició 614 de la proteïna de l’espícula viral, que apareix ja el març de 2020 i que s’ha mantingut fins a l’actualitat. Aquesta mutació confereix més estabilitat a aquesta proteïna i una capacitat infectiva més gran al virus. Altres mutacions, probablement fruit de l’adaptació del virus al nou hoste, es fixen en diferents parts del genoma viral, fet que va generar una certa complexitat a les nomenclatures científiques utilitzades (Nextrain o Pango). Per simplificar aquesta nomenclatura, el maig de 2021, l’OMS va implementar una nomenclatura basada en lletres de l’alfabet grec (WHO, 2021) i va categoritzar les variants en funció de l’impacte potencial que poguessin tenir en la salut pública global. Així, es varen establir les variants de preocupació (VOC, variant of concern ), variants d’interès (VOI, variant of interest ) i variants sota vigilància (VUM, variant under monitoring ). Des de març de 2023, l’OMS assignarà només lletres gregues a les VOC i mantindrà les VOI en llur nomenclatura científica (WHO, 2023b). La categorització es realitza un cop avaluada l’evidència de l’impacte de les mutacions en les propietats de les diferents variants, com ara llur transmissió i patogènesi, així com les conseqüències dels canvis en la situació sanitària: canvis en la resposta immunitària, diagnòstic, teràpia i vacunes. A tall d’exemple, el 29 d’agost de 2023, la situació, segons l’OMS, és la següent: no hi ha en circulació cap variant classificada com a VOC; XBB.1.5, XBB.1.16 i EG.5 són les úniques VOI, i hi ha set VUM (BA.2.75, CH.1.1, XBB, XBB.1.9.1 i XBB.1.9.2, XBB.2.3 i BA.2.86) (WHO, 2023 c). A la figura 2a s’il·lustra la dimensió global de la diversitat viral al llarg de la pandèmia i es reflecteix la limitada variabilitat de les variants inicials i l’enorme diversitat de les subvariants d’òmicron, incloent-hi la subvariant BA.2.86, detectada l’agost de 2023.
Immunitat humoral com a principal factor d’evolució L’acumulació de mutacions no s’ha produït de manera homogènia al llarg del genoma viral. Tot i que les mutacions estan presents en tots el gens, se n’observa una acumulació molt elevada al gen que codifica l’espícula i, especialment, en la regió corresponent als residus 319541 que conté el domini d’unió al receptor
(figura 2b). Aquesta regió és la principal diana dels anticossos neutralitzants i modula el procés d’entrada viral afectant, amb altres mutacions de l’espícula i del genoma, el tropisme, la citopaticitat i la transmissibilitat (Carrillo et al., 2020).
De fet, entre els factors que modulen l’evolució viral hi trobem un component viral (transmissibilitat i virulència) i un d’immunològic (escapament a anticossos neutralitzants o immunitat cel·lular). Mentre que les variants inicials es caracteritzaven per una transmissibilitat millorada respecte al virus ancestral, i una relativament moderada capacitat d’evadir les respostes immunitàries (Magiorkinis, 2023), les subvariants d’òmicron es caracteritzen per una transmissibilitat optimitzada, amb una patogenicitat menor i una capacitat admirable per escapar tant a anticossos monoclonals neutralitzants com a les respostes policlonals induïdes per infecció prèvia o vacunes (Li et al., 2022). A la figura 2c s’il·lustra aquest impacte, especialment observat amb l’aparició de la variant òmicron, que va fins i tot plantejarse com un serotipus diferent. Aquest mecanisme d’escapament s’ha repetit dins de l’evolució viral més recent. De fet, les darreres variants, com BQ.1.1 o XBB.1.15, han evolucionat per evadir els anticossos generats per infeccions o
vacunes basades en la seva variant antecessora (BA.5).
Aquestes observacions, afegides al paper que els títols d’anticossos neutralitzants han demostrat en la protecció contra diferents infeccions virals (Ohmit et al., 2011), suggereixen que la immunitat humoral és el principal factor determinant de l’evolució del SARS-CoV-2. Aquesta idea queda confirmada pel fet que s’ha posat de manifest que la immunitat humoral poblacional prediu les trajectòries evolutives del SARS-CoV-2 (Meijers et al., 2023).
Immunitat cel·lular com a segona i sòlida línia de defensa
A més de l’impacte en la immunitat humoral i la capacitat de replicació del virus, les mutacions en la proteïna de l’espícula acumulades en les noves variants virals poden impactar també en la resposta cel·lular (Carabelli et al., 2023), però l’impacte sembla molt menor. Tant la infecció com la vacunació, o la seva combinació, generen una resposta cel·lular robusta i amb reactivitat creuada contra les diferents variants de SARS-CoV-2, incloses les variants òmicron més transmissibles i resistents a anticossos neutralitzants (Grifoni i Sette, 2022). Aquesta observació estaria associada a la major conservació dels epítops T, dels quals
només el 3-7 % es veuen afectats per les mutacions identificades fins al moment (Tarke et al., 2021). En la població general, la conservació de la reactivitat T creuada s’estima en un valor proper al 80 %, sense pèrdues detectables. Tot i això, s’ha reportat un impacte negatiu de la variabilitat viral en la resposta T per a algunes combinacions específiques de poblacions i variants (Tarke et al., 2021). En conjunt, aquestes dades suggereixen que l’escapament a la resposta cel·lular no és el factor determinant de l’evolució viral global.
Perspectives de futur
per a la COVID-19 i altres infeccions respiratòries
L’ingent conjunt de dades generat durant els últims tres anys ens permet avaluar les accions realitzades, els seus èxits, però també les seves limitacions:
La generació de respostes humorals és la millor estratègia per induir una protecció contra la infecció. Però aquesta resposta humoral no és una barrera suficient ni duradora contra el SARS-CoV-2, que evoluciona ràpidament per escapar-ne.
La possibilitat de dissenyar vacunes pancoronavirus podria evitar aquest escapament, però necessitem tecnologies per
Figura 2. Anàlisi de la variabilitat viral i el seu impacte. a) Variabilitat del genoma viral durant la pandèmia. Els colors indiquen l’escala temporal i el diàmetre indica el nombre de mutacions a cada genoma. Les principals VOC i VOI s’indiquen en la figura. b) Localització de les mutacions en el genoma viral. El nivell d’entropia (variabilitat) de cada posició s’indica per l’alçària de les barres col·locades sobre els diferents gens. c) Impacte de la variabilitat viral sobre la immunitat humoral. La capacitat neutralitzant relativa indica la pèrdua de sensibilitat a anticossos neutralitzants de les diferents variants al llarg de la pandèmia (gràfic esquerre) o en les variants posteriors a BA.5 (gràfic dret). NEXTSTRAIN, «Genomic epidemiology of SARS-CoV-2 with subsampling focused globally since pandemic start» (en línia), <https://nextstrain.org/ncov/gisaid/global/all-time>, sota llicència Creative Commons Internacional 4.0, <https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.ca> (consulta: setembre 2023).
Edwards Pradenas, Benjamin Trinité, Bonaventura Clotet i Julià Blanco
mantenir nivells d’anticossos neutralitzants al llarg del temps. En cas contrari, les revacunacions continuarien sent necessàries.
La generació de respostes cel·lulars és la millor estratègia per induir una protecció contra la progressió de la infecció cap a malaltia greu. Però hem de ser conscients que aquesta estratègia té un impacte menor en la circulació viral i, per tant, s’ha de
Bibliografia
Amicone, M. [ et al. ] (2022). «Mutation rate of SARSCoV-2 and emergence of mutators during experimental evolution». Evol. Med. Public Health, 10: 142-155.
Andreano, E. [et al.] (2021). «Hybrid immunity improves B cells and antibodies against SARS-CoV-2 variants». Nature, 600: 530-535.
Bastard, P. [et al.] (2020). «IgG autoantibodies against type I IFNs in patients with severe COVID-19». Science, 4585: 1-19.
Carabelli, A. M. [et al.] (2023). «SARS-CoV-2 variant biology: Immune escape, transmission and fitness». Nat. Rev. Microbiol., 21 (3): 162-177.
Carrillo, J. [et al.] (2020). «Humoral immune responses and neutralizing antibodies against SARS-CoV-2; implications in pathogenesis and protective immunity». Biochem. Biophys. Res. Commun., 538: 187-191.
Diamond, M. S.; Kanneganti, T. D. (2022). «Innate immunity: The first line of defense against SARSCoV-2». Nat. Immunol., 23: 165-176.
Ferdinands, J. M. [et al.] (2022). «Waning of vaccine effectiveness against moderate and severe covid-19 among adults in the US from the VISION network: Test negative, case-control study». BMJ, 379: e072141.
Goldblatt, D. [et al.] (2022). «Correlates of protection against SARS-CoV-2 infection and COVID-19 disease». Immunol. Rev., 310 (1): 6-26.
Grifoni, A.; Sette, A. (2022). «From Alpha to omicron: The response of T cells». Curr. Res. Immunol., 3: 146-150. Harvey, W. T. [et al.] (2021). «SARS-CoV-2 variants, spike mutations and immune escape». Nat. Rev. Microbiol., 19 (7): 409-424.
Khare, S. [et al.] (2021). «GISAID’s role in pandemic response». China CDC Wkly., 3 (49): 1049-1051. Kohlmeier, J. E.; Woodland, D. L. (2009). «Immunity to respiratory viruses». Annu. Rev. Immunol., 27: 61-82.
SARS-CoV-2, una cursa interminable entre la immunitat i l’evolució viral: lliçons
tenir especial cura amb la població vulnerable.
La manca de resposta immunitària en mucoses és una limitació addicional. El desenvolupament de vacunes nasals que indueixen respostes en la mucosa respiratòria és un repte obert per al control del SARSCoV-2 i altres virus respiratoris altament prevalents.
Agraïments
IrsiCaixa és una fundació privada sense ànim de lucre finançada pel Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya i la Fundació La Caixa. La tasca de recerca és també possible gràcies a iniciatives com la gala contra la sida o #joemcorono i a entitats com Fundació Glòria Soler i el programa CBIG participat per IrsiCaixa, IRTA-CRESA, Barcelona Supercomputing Center i Grífols.
Konings, F. [et al.] (2021). «SARS-CoV-2 Variants of Interest and Concern naming scheme conducive for global discourse». Nat. Microbiol., 6: 821-823.
Lauring, A. S.; Hodcroft, E. B. (2021). «Genetic variants of SARS-CoV-2 -What do they mean?». JAMA, 325 (6): 529-531.
Li, M. [et al.] (2022). «COVID-19 vaccine development: Milestones, lessons and prospects». Signal Transduct. Target. Ther., 7: 146.
Magiorkinis , G. (2023). «On the evolution of SARSCoV-2 and the emergence of variants of concern». Trends Microbiol., 31 (1): 5-8.
Meijers, M. [et al.] (2023). «Population immunity predicts evolutionary trajectories of SARS-CoV-2». Cell, 186 (23): 5151-5164.e13.
Muecksch, F. [et al.] (2022). «Increased memory B cell potency and breadth after a SARS-CoV-2 mRNA boost». Nature, 607: 128-134.
Newton, A. H. [et al.] (2016). «The host immune response in respiratory virus infection: Balancing virus clearance and immunopathology». Semin. Immunopathol., 38 (4): 471-482.
Ohmit, S. E. [et al.] (2011). «Influenza hemagglutinationinhibition antibody titer as a correlate of vaccineinduced protection». J. Infect. Dis., 204 (12): 18791885.
Pieren, D. K. J. [et al.] (2023). «Limited induction of polyfunctional lung-resident memory T cells against SARS-CoV-2 by mRNA vaccination compared to infection». Nat. Commun., 14: 1887.
Pradenas, E. (2023). Naturally acquired and vaccineinduced neutralizing humoral responses to SARSCoV2 Tesi doctoral. Barcelona: Universitat de Barcelona.
Ribeiro, R. M. [et al.] (2012). «Quantifying the diversification of hepatitis C virus (HCV) during primary infec-
tion: Estimates of the in vivo mutation rate». PLOS Pathog., 8 (8): e1002881.
Sanjuán, R. [et al.] (2010). «Viral mutation rates». J. Virol., 84 (19): 9733-9748.
Sette, A. [ et al. ] (2023). «T cell responses to SARSCoV-2». Annu. Rev. Immunol., 41: 343-373.
Tarke, A. [et al.] (2021). «Impact of SARS-CoV-2 variants on the total CD4+ and CD8+ T cell reactivity in infected or vaccinated individuals». Cell Rep. Med., 2 (7): 100355.
Trinité, B. [et al.] (2021). «Previous SARS-CoV-2 infection increases B.1.1.7 cross-neutralization by vaccinated individuals». Viruses, 13 (6): 1135.
World Health Organization (WHO) (2021). WHO announces simple, easytosay labels for SARSCoV2 Variants of Interest and Concern [en línia]. <https://www. who.int/news/item/31-05-2021-who-announces -simple-easy-to-say-labels-for-sars-cov-2-variants-of -interest-and-concern> [Consulta: setembre 2023].
(2023a). Statement on the fifteenth meeting of the IHR (2005) Emergency Committee on the COVID 19 pandemic [en línia]. < https://www.who.int/news/ item/05-05-2023-statement-on-the-fifteenth -meeting-of-the-international-health-regulations -(2005)-emergency-committee-regarding-the -coronavirus-disease-(covid-19)-pandemic> [Consulta: setembre 2023].
(2023b). Updated working definitions and primary actions for SARSCoV2 variants [en línia]. <https:// www.who.int/publications/m/item/updated-working -definitions-and-primary-actions-for--sars-cov-2 -variants> [Consulta: setembre 2023].
(2023c). Tracking SARSCoV2 variants [en línia] < https://www.who.int/activities/tracking-SARS -CoV-2-variants> [Consulta: setembre 2023].
Història de la infecció pels virus de les hepatitis
(A, B, C, D i E): una «pandèmia persistent»
Francisco Rodríguez-Frías1,2,3 i Josep Quer i Sivila3,4,5
1 Departament de Bioquímica Clínica, Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Vall d’Hebron Barcelona Hospital Campus, Barcelona
2 Departament de Ciències Bàsiques, Universitat Internacional de Catalunya, Sant Cugat del Vallès, Barcelona
3 Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), Instituto de Salud Carlos III, Madrid
4 Unitat de Malalties Hepàtiques, Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Vall d’Hebron Barcelona Hospital Campus, Barcelona
5 Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular, Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), Campus de la UAB, Bellaterra, Barcelona
Correspondència: Josep Quer i Sivila i Francisco Rodríguez-Frías. Vall d’Hebron Institut de Recerca. Vall d’Hebron Barcelona Hospital Campus. Passeig de la Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. Adreça electrònica: josep.quer@vhir.org; frarodri@gmail.com
Resum
La infecció pels virus de les hepatitis (A, B, C, D i E) encara avui dia representa un problema sanitari mundial, ja que provoca infecció crònica a uns 350 milions (M) de persones i causa més d’1 M de morts a l’any, degudes sobretot a la cirrosi i/o l’hepatocarcinoma que pot provocar. La història d’aquests virus és apassionant i es remunta a milers d’anys enrere, amb les primeres descripcions d’icterícia; anys i anys de recerca han permès conèixer-los bé i desenvolupar vacunes eficaces (A, B), a més de tractaments que controlen la infecció (B, D). Encara queda molta tasca a fer per a l’eliminació del virus B i per trobar solucions a la infecció crònica pel virus E. Una història que, en el cas del virus de l’hepatitis C, s’albira amb final feliç, ja que els tractaments combinats erradiquen el virus en un 98 % dels pacients tractats, fet que genera un escenari d’esperança que pot dur, per primera vegada, a passar de la publicació del seu genoma el 1989 fins a la possible eliminació en els propers anys.
Paraules clau: hepatitis, infecció crònica, cirrosi, hepatocarcinoma, resposta virològica sostinguda.
1. Per què incloure els virus de les hepatitis en un número especial dedicat a pandèmies?
En primer lloc, perquè les hepatitis A, B, C, D i E, causades pels virus que anomenarem VHA, VHB, VHC, VHD i VHE, tenen un impacte enorme en la població, que ha causat un problema de salut pública d’abast mundial des de mitjans del segle xx fins avui dia. A pesar que no presenten una característica aniquiladora massiva en curts períodes de temps, tal com associem a una pandèmia, si tenim en compte les darreres dades publicades per l’Organització Mundial de la Salut (OMS) de 2019 (WHO, 2023a, 2023b, 2023c, 2024a, 2024b), s’estima que 354 M (milions) de persones estan infectades crònicament per un d’aquests virus, i que 1,1 M de persones perden la vida cada any a causa d’aquestes infeccions (Lozano et al., 2012)
DOI: 10.2436/20.1501.02.230
ISSN (ed. impresa): 0212-3037
ISSN (ed. digital): 2013-9802
https://revistes.iec.cat/index.php/TSCB
Rebut: 01/11/2023
Acceptat: 09/01/2024
The history of infection by hepatitis viruses (A, B, C, D and E): a «persistent pandemic»
Abstract
Hepatitis viral infection (A, B, C, D and E) still poses a global health problem, causing chronic infection in around 350 million people and resulting in more than 1 million deaths per year, mainly due to cirrhosis and/or hepatocellular carcinoma. The history of the viruses involved is fascinating and dates back thousands of years, to the first descriptions of jaundice. After years of research, an extensive knowledge has been obtained of the biology of the viruses involved and efficient vaccines (A, B) have been generated as well as treatments that control their infection (B, D). The main challenge is to find therapies that eradicate the B virus from infected hepatocytes and to discover solutions for chronic E infection. In the case of hepatitis C virus, this story may have a happy ending as combined treatments eradicate it in 98% of the treated patients, generating a scenario of hope that could lead, for the first time since the publication of the genome of this virus in 1989, to its possible elimination in the coming years.
Keywords: hepatitis, chronic infection, cirrhosis, hepatocellular carcinoma, sustained virological response.
(taula 1). La principal causa d’hepatitis viral crònica i mort és deguda a la infecció per VHB i VHC, sense oblidar el paper en l’acceleració del dany hepàtic que causa el VHD, que és un virus satèl·lit del VHB, mentre que la principal causa d’hepatitis aguda és la infecció pels virus VHA i VHE. A més, un terç de la població mundial ha estat en contacte amb aquestes infeccions en algun moment de la vida.
En segon lloc, l’epidemiologia de les hepatitis virals compleix amb la definició de pandèmia: «epidèmia que es produeix a tot el món, o en una àrea molt àmplia, que travessa fronteres internacionals i que normalment afecta un gran nombre de persones»1 (Last, ed., 2001), ja que les hepatitis virals tenen un abast mun-
1. Les traduccions de les citacions són dels autors.
Taula 1. Dades epidemiològiques de les infeccions pels virus de les hepatitis A, B, C, D i E a escala mundial. Elaboració pròpia a partir de dades de WHO, 2023a, 2023b, 2023c, 2023d i 2023e
A tot el món, 354 M (milions) de persones viuen amb una infecció crònica causada per virus de les hepatitis. Cada any 1,1 M de persones moren per culpa de la infecció directa d’aquests virus (dades de 2019):
296 M tenen infecció crònica pel VHB, 10 M de les quals estan també infectades pel VHD S’estima que cada any el VHB és el causant de 820.000 morts.
58 M de persones estan crònicament infectades pel VHC (1,5 M de noves infeccions/any), que causa 290.000 morts (2019), sobretot degudes a la cirrosi i l’hepatocarcinoma que produeix la infecció crònica del VHC.
La majoria de les hepatitis agudes són causades pels virus VHA i VHE: 20 M d’infeccions agudes anuals són causades pel VHE D’aquestes, 3,3 M són simptomàtiques i són responsables de 44.000 morts/any (2015). 1,4 M d’infeccions agudes anuals són causades pel VHA i provoquen 7.134 morts/any (2016).
dial i cap país n’està lliure, excepte potser l’Antàrtida, per la simple raó que està deshabitada.
És cert que aquestes infeccions es transmeten per via parenteral (sang i derivats, contacte sexual, etc.) o enteral (a través d’aigües contaminades, de la transmissió fecal-oral, etc.). Per tant, no segueixen vies de contagi com ara l’aèria o els vectors (mosquits, puces…) que fan possible la transmissió ràpida i massiva del patogen, que sembla una condició per al desenvolupament d’una pandèmia. Però, la transmissió per via fecal-oral de VHA i VHE s’aproxima a aquesta facilitat de transmissió interindividual, fet que dona lloc a transmissions comunitàries i origina grans epidèmies, especialment en el cas de l’hepatitis E a països com l’Índia, Pakistan, Mèxic, etc. Així mateix, ens trobem amb continus brots d’hepatitis A en aliments infectats, i també en certs grups de risc, com els homes que tenen relacions sexuals amb homes.
Tot i això, si ens referim a la definició del terme pandèmia del Diccionari de la llengua catalana de l’Institut d’Estudis Catalans (DIEC): «Malaltia epidèmica estesa a molts països i que afecta molts individus del mateix país a la vegada», amb la paraula epidèmia com a: «Malaltia infecciosa accidental i transitòria que ataca un gran nombre de persones d’una regió», i tot i que s’ajusti a casos concrets, com les epidèmies ocasionals d’hepatitis E, semànticament segueix sense semblar adequada la presència d’aquest article d’hepatitis virals en un text sobre pandèmies. No obstant això, ens acollirem a la definició de l’OMS i desenvoluparem les hepatitis virals en aquest context de pandèmies.
2. Ascens i davallada de les infeccions pels virus de les hepatitis
2.1. Ascens: expansió de les infeccions pels virus de les hepatitis Hepatitis vol dir ‘inflamació del fetge’ i pot ser causada per una gran varietat de virus, entre els quals destaquen els cinc virus coneguts com a hepatotròpics (A, B, C, D i E), que infecten selectivament el fetge, generalment per diferents vies. Tot i això, altres virus també poden causar hepatitis: el citomegalovirus (CMV), un virus oportunista que aprofita baixades en la immunitat per infectar el fetge; el virus d’Epstein-Barr (VEB), que causa la mononucleosi infecciosa, coneguda com a malaltia del petó, i, en menor mesura, el virus de l’herpes simple (VHS), el virus de la varicel·la-zòster
(VVZ), el virus de la rubèola, l’adenovirus, el virus del dengue, el parvovirus B19, el virus de la febre groga, el de les galteres i el del xarampió. Fins i tot bacteris, fongs o paràsits, així com agents no infecciosos com l’alcohol, les drogues o les malalties autoimmunes, també poden causar hepatitis.
L’hepatitis viral té nombroses manifestacions físiques, però la més òbvia és la icterícia, que s’observa en molts pacients per la coloració groga de la pell, la conjuntiva i les mucoses, i és deguda a un increment de pigments biliars a la sang. Icterícia, del grec ἴκτερος (íkteros) deriva del nom donat a un ocell amb plomatge daurat, l’oriol daurat eurasiàtic (Oriolus oriolus), de l’ordre dels passeriformes (Haubrich, 2003). Segons les antigues creences jueves i gregues, col·locar aquesta au a prop del melic d’una persona amb icterícia pot comportar el guariment de la malaltia, la recuperació del pacient i la mort de l’au. En anglès es fa servir jaundice, que prové del francès jaunisse, de jaune, que vol dir ‘groc’.
La primera descripció sobre aquest sorprenent signe físic està registrada en tauletes d’argila a Sumèria al tercer mil·lenni aC (és a dir, fa més de cinc mil anys) (Trepo, 2014; Block et al., 2016), que es poden considerar el primer llibre de medicina. La icterícia epidèmica (icterus epidemica) i la malaltia hepàtica s’esmenten més específicament al Talmud de Babilònia i al Corpus hipocràtic, tots dos del segle v aC, així com a l’Antic Testament de la Bíblia (Jeremies 30:6) i a la literatura xinesa antiga, aproximadament al 200 dC (Zuckerman, 1983; Reuben, 2002).
No obstant això, s’atribueix a Hipòcrates (460-375 aC) la primera descripció de la icterícia epidèmica, que continua sent precisa fins i tot avui dia (Papavramidou et al., 2007), en la qual fa servir els termes ikteros i kirros. Hipòcrates va descriure així la dramàtica síndrome clínica de l’hepatitis fulminant, que podria haver estat causada pel virus de l’hepatitis A: «El pacient aviat delira, s’enfada, diu ximpleries i borda com un gos, les seves ungles s’envermelleixen i perd la vista. La majoria dels pacients moren en un lapse d’onze dies, pocs sobreviuen» (Trepo, 2014). Encara que Hipòcrates va descriure una sèrie de casos, va proposar diverses causes i tractaments amb dieta especial i melikraton (una barreja d’aigua i mel) i va suggerir l’important concepte de la immunització com a mitjà per prevenir aquest mal (no sabia que la condició podia transmetre’s de persona a persona) i va atribuir la icterícia a un desequilibri humoral (Papavramidou et al., 2007).
De fet, el llarg interval de temps, mesurat en setmanes, entre l’exposició a l’agent causal i el desenvolupament de la malaltia va impedir el reconeixement de la icterícia com una malaltia infecciosa fins a temps recents.
Els escrits d’Hipòcrates ens fan pensar que tots els estudiants de medicina de la Grècia antiga ja coneixien la icterícia epidèmica. Galè, metge grec que va exercir a Roma al segle ii dC, la coneixia perfectament: «A Roma cada dia es poden descobrir 10.000 persones que pateixen icterícia i altres hidropesies» (Galen, 1979). Tot i que no podem saber si el que comenta Galè es tractava d’hepatitis viral, totes aquestes dades revelen històricament que la icterícia probablement seria d’origen infecciós i el problema podria ser al fetge; l’acumulació de líquid a l’abdomen (ascites) podria ser causada per alguna malaltia crònica en aquest òrgan (Galen, 1979). Durant els dos mil·lennis següents, els brots de malalties acompanyades d’icterícia van ser comuns entre les poblacions urbanes abarrotades i en els exèrcits, tant a les casernes com al camp de batalla. Històricament, a les guerres no es prenien gaires precaucions sanitàries, ni per part de la població civil ni pels mateixos exèrcits. Els milers de soldats mobilitzats estaven en contacte molt intens els uns amb els altres i eren víctimes tant de les armes enemigues com dels factors ambientals, sense gaires precaucions per evitar contactes amb múltiples agents infecciosos o aigües contaminades amb matèries fecals, amb una higiene gairebé absent, amb traumatismes i ferides de tota mena, etc. Des que aquests virus van afectar l’ésser humà, es va iniciar un cicle natural i repetitiu, capaç d’infectar milers de milions d’éssers humans, de delmar milers de vides o deixar-hi cicatrius i de condicionar inclús la història de la humanitat (RodríguezFrías et al., 2021).
De fet, el coneixement de la naturalesa transmissible de la icterícia s’atribueix per primera vegada al papa Zacaries, que, l’any 752, en una carta a sant Bonifaci, arquebisbe de Magúncia (Alemanya) (Emerton, ed., 1940), va recomanar la quarantena tant per a homes com per a cavalls amb icterícia en un brot observat en aquesta ciutat (Reuben, 2002). Ara bé, el terme hepatitis se li ha d’atribuir a Ioan Baptistae Bianchi, que el 1725 el va definir com a «inflammatio hepatis non exquisite legitima» (Reuben, 2002; Bianchi, 1725).
Desenes d’epidèmies d’icterícia van ocórrer als segles xvii , xviii i xix amb una freqüència creixent en la població europea (Bachmann, 1952), però cap no es pot comparar
Història de la infecció pels virus de les hepatitis
amb la prevalença de la icterícia com a malaltia militar. Sembla que no se’n va salvar cap exèrcit, cap continent ni cap època, cosa que explica l’expressió icterícia de campanya, que es feia servir per a aquesta afecció des de l’edat mitjana. Des del segle xvii, la icterícia entre les tropes ha estat una constant: està descrita a Flandes (Països Baixos) durant la Guerra de Successió d’Àustria (1743), a Egipte durant la breu incursió de Napoleó (1798) i a París a la Guerra Francoprussiana (1870) (Zuckerman i Howard, 1979). Com més grans eren els exèrcits, més casos d’hepatitis hi ha descrits. Durant la guerra civil nord-americana es van comptabilitzar 40.000 casos entre els 2 M de soldats de la Unió (1861-1865). A la Primera Guerra Mundial, el 25 % d’algunes unitats es van veure afectades, mentre que a la Segona Guerra Mundial més de 5 M de soldats i civils del costat alemany i més de 150.000 soldats de l’exèrcit nord-americà van patir hepatitis.
L’any 1745, George Cleghorn descriu a Menorca, sota domini britànic, la primera evidència d’icterícia epidèmica a Observations on the epidemical diseases of Minorca: From the year 1744 to 1749 (Cuthbert, 2001; Cleghorn, 1809). El 1865, el famós patòleg Rudolf Virchow va intervenir en la causa de la icterícia, però mai no va reconèixer que fos de naturalesa infecciosa. Virchow era un ardent oponent de la teoria dels gèrmens, creia que totes les malalties representaven trastorns de la funció cel·lular que sorgien dins de l’hoste. A partir de l’autòpsia d’un individu amb icterícia en què l’obertura del conducte biliar comú estava inflada i bloquejada per mucositat, Virchow va anunciar que l’afecció es devia a la inflamació de la mucosa duodenal, que conduïa a l’obstrucció de l’ampul·la de Vater (Gruber i Virchow, 1865). L’existència d’«agents filtrables», més petits que els bacteris i incapaços de propagar-se al medi de cultiu, es va descobrir a principis de la dècada de 1890, quan el botànic rus Dmitri Ivanovski va demostrar que la malaltia del mosaic de les plantes de tabac es podia produir en tractar les fulles amb líquid que havia passat a través d’un filtre de porcellana de porus fins (Iwanowski, 1903). Durant les dècades següents es va demostrar que els agents ultramicroscòpics (anomenats virus el 1900) eren responsables de múltiples malalties. Tot i que ja s’havia postulat una causa viral per a l’hepatitis el 1908 (McDonald, 1908), degut a l’enorme prestigi de Virchow entre els metges europeus i nord-americans i al suport a la seva teoria per altres científics de l’època, el concepte icterícia catarral, icterícia atribuïda a
la inflamació catarral (que era el nom donat antigament a totes les inflamacions de les mucoses) de les vies biliars, va ser generalment acceptat a la pràctica mèdica fins al 1944, ja ben entrat el segle xx; fins i tot els metges de Harvard encara feien servir el terme (Altschule i Gilligan, 1944). A finals de la dècada de 1930, la manca de models animals va induir a demostrar el paper viral en les hepatitis inoculant voluntaris humans amb material filtrat (MacCallum i Bradley, 1944; Neefe et al ., 1944). MacCallum i Bradley van establir que, segons la ruta de transmissió, es podien identificar dues entitats que van anomenar hepatitis infecciosa, que es corresponia a l’hepatitis viral tipus A (que es va convertir en virus de l’hepatitis A, VHA) (Koff, 2002), i hepatitis sèrica o tipus B, que es va convertir en el virus de l’hepatitis B (VHB) (MacCallum i Bradley, 1944).
I què passava més enllà de l’Atlàntic? En una urna funerària feta pels indis arauac que habitaven a la regió de Porto Velho - Rondônia (Brasil) en el període del descobriment de Brasil, és a dir, fa més de cinc-cents anys, apareix un indígena amb signes i estigmes de cirrosi hepàtica, com ara ascites, melic protuberant per augment de volum abdominal (hèrnia umbilical), ginecomàstia i aranyes vasculars. Ja al segle xviii (maig de 1735), Charles Marie La Condamine, dignatari de la Reial Acadèmia de Ciències de París, es va endinsar al riu Amazones, passant pel Forte de São José da Barra do Rio Negro (Manaus), amb destinació final a la ciutat de Caiena (Guaiana Francesa). Després de quatre mesos de viatge per l’Amazones, en arribar a Caiena, presentava tots els signes i els símptomes d’una malaltia aguda d’icterícia febril, que avui podríem suposar que era un quadre d’hepatitis aguda pel virus de l’hepatitis A (La Condamine, 1751). El metge nord-americà A. L. Sweet (Sweet, 1888), durant una epidèmia d’icterícia a Nova York el 1887, va escriure: «M’he trobat en una caminada matutina successivament amb un advocat, un lampista i un estudiant universitari, cadascú ocupat en el seu respectiu negoci, i cadascun amb una pell tan groga com una taronja […] els casos s’han presentat principalment entre els joves, com una epidèmia», i el que més el va sorprendre va ser que els nens entre els sis i els dotze anys eren els que més la patien. Altres epidèmies de jaundice es van observar a Washington D. C., Maine i Chicago, entre d’altres. El rastreig de brots d’icterícia causats per VHA o VHE als Estats Units a finals del segle xix es basa en el fet que els brots comunitaris d’hepatitis A, en l’era prèvia a la vacuna, afectaven més els nens
que els joves i els adults, mentre que en els brots d’hepatitis E les taxes de mortalitat eren més altes en dones embarassades. El que es publicà fou que els brots d’hepatitis A van anar en augment, mentre que els d’hepatitis E van disminuir (Teo, 2018).
2.2. El perquè de l’ascens de les hepatitis virals durant el segle xx Els virus aprofiten qualsevol oportunitat que se’ls dona per expandir-se, i sempre sembla que van un pas per davant nostre. Tenim dues grans vies de transmissió que els virus de les hepatitis poden emprar: la via parenteral i la no parenteral. Pel que fa a la primera, un dels fenòmens que va facilitar l’expansió de les hepatitis, en un moment històric en què encara no teníem les eines moleculars per identificar aquests patògens microscòpics, van ser les pràctiques mèdiques que suposaven l’ús compartit de material emprat per via parenteral. El cas més evident va ser l’ús compartit de material en la pràctica clínica i un dels més coneguts és el de les xeringues de vidre que es compartien entre les persones en campanyes massives de vacunació; tota una generació recorda com el practicant anava casa per casa posant injeccions amb la mateixa xeringa i la mateixa agulla o com es compartien xeringues en les vacunacions durant el servei militar obligatori. A més, la transmissió nosocomial (del grec nosokomeion , ‘hospital’, format per nosos , ‘malaltia’, i komeio , ‘tenir cura’) és aquella transmissió viral que ocorre durant la pràctica mèdica i que pot donar-se de pacient a pacient, de treballador sanitari a pacient o de pacient a treballador sanitari (Esteban et al ., 1996; Quer i Esteban, 2013); avui en dia, però, ha quedat reduïda a accidents o a casos en què no se segueixen les pautes de seguretat (Quer et al., 2008).
El segon factor que van «aprofitar» els virus de les hepatitis per expandir-se van ser les transfusions de sang i de derivats sanguinis, que han representat un enorme benefici per a la humanitat, però cadascun d’aquests avenços mèdics ha deixat una estela d’icterícia al seu pas. Hi ha centenars de treballs científics sobre brots d’icterícia causats per la transmissió per via parenteral d’algun d’aquests virus de les hepatitis, com el dels treballadors de les drassanes a Bremen (Alemanya) entre octubre de 1883 i abril de 1884, després d’una vacunació massiva contra la verola, en què almenys 191 empleats de 1.289 van emmalaltir (Lurman, 1885). Es va donar un brot similar en una altra part d’Alemanya el mateix any, quan els internats
Francisco Rodríguez-Frías i Josep Quer i Sivila
en un centre de salut mental a Merzig, a més de 500 km al sud de Bremen, van ser vacunats contra la verola utilitzant una vacuna composta per limfa glicèrica de diferents fonts (Jehn, 1885). La introducció, el 1909, del tractament de la sífilis amb Salvarsan (arsfenamina) administrat per via parenteral va conduir a publicar el primer informe important sobre l’aparició d’icterícia després del tractament amb arsènic, publicat el 1920, quan els metges de la Clínica Mayo a Rochester (Minnesota, EUA) van notar un augment sobtat en el nombre de casos d’icterícia entre els pacients tractats per sífilis (Stokes i Ruedemann, 1920), seguit per altres casos associats a la injecció de medicaments per tractar malalties venèries (MacCallum, 1945). Anys més tard del brot de Bremen, un informe de Suècia va descriure un brot d’icterícia entre pacients en una clínica de diabetis, en què les llancetes es van reutilitzar repetidament per obtenir mostres de sang (Flaum et al., 1926); a la dècada de 1930 també hi va haver una sèrie d’epidèmies d’hepatitis quan es va administrar sèrum humà combinat a nens per prevenir el xarampió i les galteres (Propert, 1938) o sèrum convalescent de xarampió recol·lectat de 26 donants, fet que va resultar en 41 casos d’icterícia amb 8 morts (Section of Venereal Diseases, 1939). La profilaxi amb pools de sèrum immune es va generalitzar durant la Segona Guerra Mundial, i va donar com a resultat un brot observat a la Gran Bretanya per l’administració de sèrum convalescent de galteres a 266 homes, un 40 % dels quals van patir icterícia (Beeson et al ., 1944). El fet que el sèrum s’hagués filtrat amb un filtre de Seitz per eliminar possibles contaminants bacterians indica la més que possible causa viral d’aquest brot. El 1943, Beeson va informar sobre 7 pacients que havien desenvolupat hepatitis entre un i quatre mesos després de rebre transfusions de sang o de plasma. Aquest fet va destacar la importància de la vigilància de l’hepatitis després de l’ús de sang, hemoderivats i vacunes (Beeson, 1943). El 1943, Dible et al. van descriure les troballes histopatològiques en les biòpsies hepàtiques amb agulla de 56 pacients amb hepatitis aguda durant l’arsenoteràpia, fet que va portar a l’abandonament de la creença en la icterícia catarral (icterícia causada per la inflamació de les mucoses que afectaven la via biliar) (Dible et al., 1943). Gutzeit va fer servir biòpsies de fetge per documentar la progressió de l’hepatitis a cirrosi (Gutzeit, 1950). Aquests brots s’han anat repetint i encara avui en dia trobem casos de brots en persones d’alt risc.
A més, no podem oblidar altres pràctiques amb risc de transmissió parenteral com poden ser antigues pràctiques humanes de tatuatges, perforacions corporals, escarificacions i barreges de sang que, a pesar que siguin silents i difícils de testar, poden haver representat una font de transmissió viral molt important (Quer i Esteban, 2013).
La tercera gran via de transmissió és la injecció de drogues per via parenteral i compartint estris amb altres persones que tenen el mateix problema, i ara per ara és el focus principal de la transmissió dels VHB i VHC.
En la transmissió no parenteral, que es dona en menjar aliments poc rentats o poc cuinats contaminats amb virus de les hepatitis o per beure aigües portadores dels virus A i E, també cal incloure-hi la transmissió per via sexual amb dany o sense dany de les mucoses anals o vaginals (Laurent et al ., 2001; Quer et al., 2003). En aquest cas, encara és més fàcil que es produeixin brots, sobretot en països amb condicions sanitàries i de salubritat de les aigües molt pobres, que majoritàriament estaran causats pels dos virus que provoquen la immensa majoria de les infeccions agudes, el VHA i el VHE.
3. Estem davant de la caiguda de l’imperi dels virus de les hepatitis?
3.1. El virus de l’hepatitis B (VHB) La història del descobriment d’aquest virus és una de les aventures científiques més fascinants dels darrers seixanta anys. La seva identificació s’ha associat amb fites de descobriments únics i avenços que van revolucionar la medicina i la salut pública. Baruch S. Blumberg, un genetista interessat en el polimorfisme de les proteïnes plasmàtiques (especialment, les lipoproteïnes), i Harvey J. Alter, un aspirant a hematòleg especialista en transfusions sanguínies que buscava la causa de les reaccions transfusionals, van col·laborar en un estudi sobre la immunoreactivitat de les proteïnes plasmàtiques. Al llarg de la dècada de 1950, Blumberg, que treballava a la divisió d’investigació clínica del National Institute of Arthritic and Metabolic Diseases (NIAMD), va viatjar pel món prenent mostres de sang humana per estudiar les variacions genètiques (polimorfismes) en els éssers humans, centrat en la qüestió de per què algunes persones contrauen una malaltia en un entorn determinat, mentre que altres no. L’any 1964, mentre estudiava la icterícia (hepatitis), va descobrir un antigen de superfície per a l’hepatitis B a la
sang d’un aborigen australià. Blumberg i Alter van utilitzar la tècnica de la doble immunodifusió en agar per detectar aquesta proteïna sèrica en aquesta mostra, utilitzant com a font d’anticossos sang d’un pacient hemofílic que havia rebut múltiples transfusions. A diferència de les àmplies bandes de precipitació que s’observen quan les anomenades isoprecipitines interactuen amb les lipoproteïnes polimòrfiques, en aquest cas es va observar un arc fi de precipitació del sèrum que es va tenyir només feblement amb un tint lipofílic, però va absorbir la tinció general de proteïnes azocarmí, és a dir, una fina línia vermella. Aquest terme recorda la històrica acció militar realitzada pels casaques vermelles del 93è Regiment de Highlanders de l’exèrcit britànic, a la batalla de Balaklava, el 25 d’octubre de 1854, durant la guerra de Crimea, episodi immortalitzat en un poema de R. Kipling. El mateix terme es va fer servir com a títol d’una famosa pel·lícula bèl·lica de 1998 dirigida per Terence Malick i ambientada en la guerra del Pacífic. Curiosament, aquesta guerra i la vacunació dels soldats americans el 1942 té molt a veure amb la història de l’hepatitis B. Inicialment, i com a conseqüència de les seves característiques, Blumberg i Alter van proposar la denominació antigen vermell (red antigen), per observar-se la línia de precipitació vermella. Posteriorment, es van debatre i es van proposar dos noms per a aquest antigen: antigen de Bethesda, lloc de descobriment, i antigen d’Austràlia (AgAu), on residia el donant de la mostra (aborigen) (Alter, 2003). Aquest terme va ser l’adoptat finalment i pel que encara avui és popularment conegut, encara que sabem que es tracta d’un antigen de l’embolcall (o de superfície) del virus de l’hepatitis B (HBsAg). Aquest va ser el primer marcador de virus d’hepatitis per primera vegada a la història (Alter, 2019). Més tard, es va demostrar que el causant de l’hepatitis era un virus, el virus VHB, i que podia causar càncer de fetge. Blumberg i el seu equip van poder dur a terme una prova de cribratge que va evitar la transmissió del VHB per transfusions de sang o els seus derivats, i més tard van desenvolupar una vacuna. Blumberg en va alliberar la patent, la qual cosa va reduir la taxa d’infecció per l’hepatitis B en nens a la Xina del 15 % a l’1 % en deu anys. Blumberg va rebre el Premi Nobel de Medicina el 1976.
El 1967, els discutibles estudis experimentals de Samuel Krugman et al. a l’escola estatal de Willowbrook per a nens amb deficiències mentals (Nova York) van diferenciar dos tipus
Història de
d’agents de l’hepatitis. Un es va denominar MS-1, transmès principalment per via fecaloral, però que també es podria transmetre per inoculació de sang obtinguda durant la fase d’alta virèmia. El segon es va anomenar MS-2, es transmetia per via parenteral i amb un període d’incubació més perllongat que l’MS-1 (Krugman et al., 1967). Tot i que els experiments de Krugman es van dur a terme totalment d’acord amb la Declaració de Hèlsinki de l’Associació Mèdica Mundial sobre els principis i les recomanacions de caràcter ètic que han de guiar la recerca i l’experimentació en humans (que eren les pautes predominants), van ser, i segueixen sent, altament controvertits i, per sort, impossibles de desenvolupar dins del marc legal i ètic actual.
El 1968, Albert Prince va aïllar un altre antigen a la sang, anomenat antigen SH, durant el període d’incubació de l’hepatitis posttransfusional (Prince, 1968). Posteriorment, es va comprovar que l’antigen SH de Prince era el mateix antigen AgAu de Blumberg. Aquell mateix any, Manfred E. Bayer, de l’equip de Blumberg, va analitzar per microscòpia electrònica el sèrum d’un portador crònic de l’AgAu, i hi va trobar nombroses partícules, unes esfèriques (22 nm de diàmetre) i altres tubulars (150 nm de llarg), que reaccionaven amb el sèrum de pacients convalescents d’hepatitis, fet que suggeria que l’AgAu estaria present a la seva superfície. Estudis posteriors van revelar que aquestes partícules eren només un producte de la síntesi excessiva d’antigen de superfície pels hepatòcits infectats (Blumberg, 2003), embolcalls virals buits no infecciosos, que avui anomenem partícules subvirals (SVP, de l’anglès subviral particles). Finalment, David S. Dane, el 1970, va demostrar per microscòpia electrònica la presència d’una partícula viruslike de forma esfèrica (42 nm de diàmetre) en sèrums positius per a l’antigen Austràlia (Dane et al., 1970).
El 1971, June D. Almeida et al. van caracteritzar el que van anomenar partícula de Dane. Després del tractament amb detergent, les partícules de Dane del sèrum de pacients amb hepatitis sèrica se separaven en una capa externa d’AgAu, que actualment sabem que és el component proteic de l’embolcall viral, l’HBsAg, i un component esfèric intern de 27 nm de diàmetre semblant a un rinovirus, que avui sabem que és la càpsida viral, o core, compost per HBcAg (antigen del core de l’hepatitis B) (Almeida et al., 1971).
Pablo Valenzuela et al., de la Universitat de Califòrnia a San Francisco, van clonar l’ADN
del VHB a partir de partícules de Dane i van examinar un clon complet mitjançant endonucleases de restricció (Valenzuela et al., 1979). El VHB va ser el primer virus patogen humà a ser seqüenciat.
El descobriment del VHB va permetre desenvolupar la vacuna contra l’hepatitis B, la primera que no es va preparar mitjançant el cultiu de teixits, sinó directament a partir de plasma. Entre 1975 i 1976, diversos grups de recerca van publicar resultats de l’ús d’una vacuna més purificada, amb bona tolerància i efectivitat, i el 1981 es va registrar la vacuna derivada del plasma de portadors sans d’HBsAg, que protegia els vacunats davant del VHB en el 95 % dels casos. Finalment, el 1986, la vacuna derivada del plasma va ser reemplaçada per una vacuna recombinant, la primera vacuna produïda per enginyeria genètica, que encara es fa servir actualment (Blumberg, 2006). Atès que aquest agent és la principal causa de càncer hepàtic, la implementació de la vacuna contra el VHB, podríem dir que es va convertir en la primera vacuna «anticancerígena» en prevenir el carcinoma hepatocel·lular i pràcticament erradicarlo des de la infància a Taiwan (Trepo, 2014). Des de llavors, la vacunació universal contra el VHB ha estat adoptada per la majoria dels països del món.
A principis de la dècada de 1970 i finals de la de 1980 es van descobrir quatre agents virals més causants d’hepatitis.
3.2. El virus de l’hepatitis A (VHA)
El 1973, és a dir, vuit anys després del descobriment del VHB, tres investigadors nordamericans, Stephen Feinstone, Albert Kapikian i Robert Purcell, van visualitzar per microscòpia electrònica partícules virals esfèriques de 27 nm de diàmetre en la femta de pacients amb hepatitis infecciosa o hepatitis A en la fase aguda de la malaltia. Tots els pacients que tenien aquestes partícules a la femta tenien també una resposta serològica a aquest virus. Segons els autors, aquestes troballes demostraven finalment l’etiologia de l’hepatitis A, el VHA (Feinstone et al., 1973). Dos anys després del descobriment del VHA, estudis experimentals van reportar amb èxit la infecció de ximpanzés en ser inoculats amb concentrats de femta pertanyents a pacients infectats amb el virus de l’hepatitis (Gravelle et al., 1975). El VHA es transmet principalment (però no exclusivament) a través de la via fecal-oral i causa epidèmies, així com hepatitis esporàdiques, anictèriques o ictèriques (Zuckerman, 1983; Cockayne, 1912; Lemon i Walker, ed., 2019;
Shouval, 2013). Al llarg del segle xx, han aparegut brots d’hepatitis A, i encara ara n’apareixen esporàdicament (Zuckerman, 1983; Bosch et al., 2016). Una de les epidèmies més grans registrades de VHA en els temps moderns va tenir lloc el 1988 a Shanghai, on gairebé 300.000 persones van experimentar símptomes clínics d’hepatitis A després de la ingestió de cloïsses crues contaminades, i es va repetir en altres indrets, incloent-hi el nostre país (Sánchez et al., 2002; Pintó et al., 2009). La font de la majoria dels brots d’hepatitis A de transmissió alimentària documentats han estat manipuladors d’aliments infectats (per exemple, verdures regades amb aigua no tractada o altres aliments poc processats a posteriori, com els mol·luscs). La contaminació del menjar es pot produir a qualsevol punt durant el cultiu, la recollida, el processament, la distribució o la preparació (Sánchez et al., 2007). Als Estats Units, brots produïts el 1968, el 1976 i el 1994 es van associar amb treballadors de pastisseries que aplicaven un glacejat de sucre als pastissos (Weltman et al., 1996). A Alemanya, dos brots que van tenir lloc el 2004 i el 2012 es van associar, igualment, amb empleats de pastisseria que van contaminar els productes causants del brot (Schenkel et al., 2006; Harries et al., 2014). De fet, s’ha reportat que, entre 1990 i 2005, el VHA ha infectat 119 M de persones, amb 31 M de casos ictèrics, i ha causat 34.000 morts (Jacobsen i Wiersma, 2010; Shouval, 2020). Una altra font important de transmissió del VHA han estat els brots esporàdics d’hepatitis A entre homes que tenen sexe amb homes (HSH) a ciutats de tot arreu (Tortajada et al., 2012; Sabrià et al ., 2019; Zimmermann et al., 2021; ECDC, 2018), i s’han associat amb sexe casual amb múltiples parelles (Mazick et al., 2005). Altres brots reportats en les darreres tres dècades han estat en pacients amb hemofília que van rebre concentrats de factor VIII (Mannucci et al., 1994; Robertson et al., 1994), en pacients amb VIH (Foster et al., 2018), així com en persones sense llar (Nelson, 2018; Foster et al., 2018). La càrrega de morbiditat de la infecció per VHA als països industrialitzats ha disminuït durant les darreres dues dècades a causa de la millora de les condicions sanitàries i socioeconòmiques, així com de la introducció de diverses vacunes eficaces a regions on les taxes d’immunització són relativament altes (Shouval, 2019; Polaris Observatory Collaborators, 2023) i del coneixement reportat per grups com el Grup de Virus Entèrics del Departament de Microbiologia de la Universitat de Barcelona (D’Andrea et al., 2019;
Francisco Rodríguez-Frías i Josep Quer i Sivila
Pintó et al ., 2007, 2012, 2018 i 2021; Sabrià et al., 2019).
Per sort, es compta amb una vacuna segura i eficaç disponible des de la dècada de 1990 i que des de 1998 es va començar a administrar a Catalunya, Ceuta i Melilla, i tot just fa poc es va implementar a tot el territori nacional. Arran dels brots d’hepatitis A en homes que tenen sexe amb homes, a Espanya, com a Alemanya, també es recomana la vacunació en persones amb pràctiques sexuals de risc associades sobretot a la promiscuïtat amb múltiples parelles (Sabrià et al., 2019; Koch et al., 2016).
3.3. El virus de l’hepatitis delta (VHD) El 1977, Mario Rizzetto, estudiant fragments de teixit hepàtic obtinguts mitjançant biòpsia hepàtica de pacients italians en què es detectava l’HBsAg en sèrum, per tècniques d’immunofluorescència, va descriure un nou sistema antigen-anticòs associat a la infecció per VHB que va anomenar delta (Rizzetto et al., 1977). Inicialment, es va suposar que seria una nova variant del VHB, sense descartar que fos un nou agent viral. Aquests anticossos específics del sistema delta (antidelta) només es detectaven en portadors de l’HBsAg, amb malaltia hepàtica o sense. Aquests resultats i els obtinguts mitjançant infeccions induïdes experimentalment en primats no humans per via parenteral van confirmar que es tractava d’un nou agent infecciós que només afectava individus i animals infectats pel VHB. El 1983, es va proposar i es va acceptar una nova nomenclatura per a l’agent delta o virus de l’hepatitis delta (VHD) (Rizzetto et al., 1977; Rizzetto, 1990; Rizzetto i Stroffolini, 2021).
En sèrums infecciosos, les partícules de VHD tenien un diàmetre de 36 nm i podien diferenciar-se de les partícules de Dane, de 42 nm, i de les partícules esfèriques de 22 nm derivades del VHB. El VHD consistia en una capa exterior feta d’HBsAg i una capa interior que constava d’antigen VHD i un ARN associat a delta. El 1986 es va clonar i es va seqüenciar l’ARN del VHD (Wang et al., 1986; Kos et al., 1986), i es va observar que la partícula contenia un ARN circular i monocatenari (Kos et al., 1986). La seqüència de nucleòtids de l’ADNc clonat va suggerir que l’ARN motlle era una molècula circular de 1.678 nucleòtids amb una única pauta de lectura oberta (Weiner et al., 1988).
Les estimacions sobre les taxes de prevalença global que empren diferents metodologies no es posen d’acord, i van des dels 48-60 M
i 62-72 M (estudis de 2018 i 2019) fins als 12 M (estimat el 2020) (Chen et al., 2019; Stockdale et al ., 2020; Miao et al ., 2020). Actualment, l’OMS estima que la prevalença del VHD és de gairebé el 5 % dels 296 M de portadors positius de l’HBsAg (WHO, 2023d).
El descobriment de l’inhibidor d’entrada bulevirtida, que actua sobre el receptor putatiu del VHB i, per tant, del VHD —el NCTP, polipèptid cotransportador de taurocolat de sodi (sal biliar)—, ha representat un gran avenç en el tractament de l’hepatitis delta, en proporcionar altes taxes de supressió viral, i els resultats dels assaigs de fase II i III s’han confirmat també en entorns de la vida real i en pacients amb malaltia hepàtica avançada compensada. Mentrestant, s’estan desenvolupant altres compostos, que tenen com a diana altres etapes essencials del cicle viral, com la prenilació de l’antigen llarg d’aquest virus per l’acció que permet la seva interacció amb l’HBsAg i, per tant, la formació de nous virions VHD. Aquesta estratègia consisteix en l’aplicació dels inhibidors de la farnesiltransferasa, com el lonafarnib. Altres estratègies estan en desenvolupament (Lampertico et al., 2023).
Un capítol molt interessant en la història de l’hepatitis delta s’ha dut a terme, i encara es desenvolupa, a la remota regió amazònica occidental del Brasil, especialment a l’estat d’Amazones, específicament a la llera del riu Purus. En aquesta regió, s’ha reportat una forma atípica d’hepatitis fulminant des de fa més de seixanta anys. Durant estudis científics a la recerca del coneixement d’aquesta entitat nosològica, a principis dels anys vuitanta en aquesta àrea, es va documentar que els ancians habitants de les lleres dels rius Purus, Solimões i Juruá testificaven que aquesta malaltia delmava famílies senceres en llogarets, pobles i plantacions de cautxú, principalment a l’època del boom del cautxú, a finals del segle xix i principis del segle xx (Fonseca, 2004): «La malaltia començava de manera abrupta, al pacient li faltava paciència, estava trist i callat tot el temps. Durant al voltant de 24 hores, el pacient s’agitava i parlava incoherències i blasfèmies, trencava tot al seu voltant, mossegava les persones i fins i tot vomitava el fetge. Després d’això entrava en coma profund i, generalment 72 hores després de l’inici de la malaltia, moria». Curiosament, relataven que, després de la mort, el difunt estava tebi durant més de sis hores i sagnant pel nas (Fonseca et al ., 1988). Arran del primer registre d’aquesta entitat al municipi de Lábrea (estat d’Amazones, Brasil), aquesta forma d’hepatitis greu rebria
científicament diverses denominacions, com febre amazònica, febre negra del riu Purus, malaltia de Lábrea, hepatitis de Lábrea, hepatitis de Lábrea fulminant , febre negra o febre de Lábrea negra (Fonseca et al., 1988). El 1983 es va suggerir la participació del virus VHB a l’etiopatogènia d’aquesta forma d’hepatitis fulminant (Bensabath i Dias, 1983; Fonseca et al., 1983). En un dels estudis, els autors criden l’atenció sobre dos fets importants: el primer és epidemiològic, és a dir, l’ocurrència d’aquesta patologia en altres àrees de l’Amazònia, com al municipi de Codajás, sobre el riu Solimões; l’altra, quant a aspectes evolutius, els autors no van trobar trets que poguessin diferenciar clínicament l’hepatitis de Lábrea fulminant en entitats separades de la forma clàssica d’hepatitis fulminant, sinó únicament a través d’estudis histopatològics (Fonseca et al., 1983). El 1985, un nou estudi sobre l’etiopatogènia de l’hepatitis de Lábrea va revelar per primera vegada la presència simultània d’antígens VHB (HBsAg) i VHD (HDAg) en el teixit hepàtic de pacients amb troballes histopatològiques d’hepatitis de Lábrea fulminant, fet que suggeria la coinfecció aguda per VHB + VHD o sobreinfecció per VHD en portadors crònics de VHB com a possible causa d’hepatitis fulminants (Fonseca et al., 1985). Posteriorment, s’ha reportat la presència de manera endèmica d’altres virus d’hepatitis (A, B, C i D) i de virus de la febre groga que podrien també actuar en aquesta forma atípica d’hepatitis fulminant (Fonseca et al., 2004).
3.4. El virus de l’hepatitis C (VHC)
El 1983, ja s’havien descobert els virus de les hepatitis A, B i D, però en aquesta història encara falta per arribar un dels grans protagonistes dels darrers anys, el virus de l’hepatitis C. Com ja hem esmentat, Baruch Samuel Blumberg va publicar un article a JAMA el 1965 sobre el descobriment de l’antigen Austràlia, i en aquest article figurava un tal Harvey James Alter, hematòleg del banc de sang del National Institute of Health (NIH) a Bethesda (Estats Units d’Amèrica) (Blumberg et al ., 1965).
L’obligatorietat de la prova de l’HBsAg als bancs de sang va suposar la reducció dràstica de les hepatitis posttransfusionals, que van passar d’un 30 % a un 9 % el 1970, i a un 6 % cap a 1974 amb els tests de tercera generació. Malgrat aquesta millora, Harvey J. Alter es va adonar que hi havia d’haver algun altre factor que causava entre un 6-10 % d’hepatitis i que no era el virus de l’hepatitis A. En aquesta situació, Alter, emprant mostres de pacients i el
Història de la infecció pels virus de les hepatitis
model de ximpanzé, va demostrar la presència d’un agent, que va anomenar no A no B (Feinstone et al., 1975), i que havia de ser un virus d’RNA de mida molt petita i amb embolcall, i que Dan Bradley, del Centers for Disease Control (CDC), va proposar que es tractava d’un flavivirus (virus de la família Flaviviridae), com així va ser.
No obstant això, tot i que la sospita que un flavivirus era el causant d’aquestes hepatitis no-A no-B (NANBH), van haver de passar més de deu anys fins que, després d’un treball dur, persistent i tenaç, se n’identifiqués l’agent causal. Va ser l’equip de Michael Houghton, format per Qui-Lim Choo, George Kuo i Amy Weiner, de Chiron Corporation, que agafant plasma amb alt pedigrí d’NANBH el van centrifugar a alta velocitat per obtenir-ne un concentrat, d’on van extreure l’àcid nucleic, el van retrotranscriure d’ARN a ADNc, el van tallar amb enzims de restricció i van clonar-ne els fragments en el bacteriòfag d’expressió GT-11 per infectar Escherichia coli (E. coli), i així obtenir milions de clons que podrien expressar alguna proteïna del virus desconegut. Entre 1981 i 1986, es van testar 6 M de clons fins a trobar-ne un que expressava un pèptid que va ser reconegut pels sèrums de pacients que havien superat de manera espontània l’NANBH i que es pressuposava que tenien anticossos. Aquest clon positiu es va fer servir per crear un assaig per detectar aquest virus. El 1987, Michael Houghton va confirmar que el responsable de l’NANBH era un virus que es va anomenar virus de l’hepatitis C (VHC). La primera publicació va arribar el 1989 a Science (Choo et al., 1989) i aquest mateix any el laboratori de malalties hepàtiques del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) va iniciar els seus estudis d’amplificació per a PCR de mostres de pacients a partir dels encebadors que Chiron va enviar a petició del VHIR. Gràcies a aquests treballs, aquest grup del VHIR va descriure el 1992, i per primera vegada en el món, l’enorme variabilitat que presenta el VHC i la seva naturalesa en quasiespècie (Martell et al., 1992).
El desenvolupament d’un assaig de primera generació sobre donants de sang va reduir l’hepatitis posttransfusional fins a l’1,1 %, i els posteriors tests, més sensibles, implementats el 1992, van reduir pràcticament a zero la incidència d’hepatitis posttransfusional. Segons estimacions d’incidències d’hepatitis posttransfusional dutes a terme als Estats Units, es calcula que la introducció del test d’anti-VHC el 1990 va evitar la transmissió de 2,4 M de ca-
sos en les dècades de 1990 a 2010 només als Estats Units. A Catalunya, la posada a punt i l’aplicació de les proves basades en tests d’ARN del VHC emprant la tecnologia de detecció d’àcids nucleics (NAT, de l’anglès nucleic acid technology) al Banc de Sang i Teixits ha reduït la transmissió a zero a partir de derivats sanguinis (Esteban et al., 2008).
A pesar d’aquesta reducció dràstica en la transmissió del VHC ja des del 1990, totes aquelles persones infectades que no resolen la infecció de manera espontània pateixen una infecció crònica silent, que durant dècades no dona manifestacions clíniques i que només és detectada quan, en una anàlisi de sang, es troba una lleugera elevació de les transaminases i el posterior test de detecció de l’ARN del VHC demostra la infecció activa d’aquest virus. El que sabem és que, quan un pacient s’infecta del VHC, si el virus persisteix indueix una tolerància perifèrica que n’impedeix l’eliminació (Llorens-Revull et al., 2021; Bes et al., 2012) i causa una infecció persistent que normalment dona lloc a una hepatitis crònica de molt llarg termini. Aquest dany continu en el fetge pot arribar en alguns pacients a cirrosi (20 % de pacients entre els vint i trenta anys des del moment de la infecció), mentre que en altres casos mai no evoluciona més enllà; de fet, hi ha casos de pacients que fa més de cinquanta anys que es varen infectar i segueixen amb canvis mínims al fetge. En cas de desenvolupar una cirrosi, aquesta es pot descompensar i poden aparèixer complicacions com són varius hemorràgiques, ascites, hepatocarcinoma i/o encefalopatia hepàtica, de manera que la darrera solució que queda és el trasplantament de fetge (Pawlotsky, 2015). Per tant, qualsevol tractament que elimini l’agent causal és cost-efectiu, perquè pot aturar la progressió del dany hepàtic i facilitar la regeneració del fetge.
3.4.1. La infecció pel VHC és una infecció curable
El VHC, a diferència del VIH o del VHB, mai no passa per fase d’ADN, no entra al nucli i no s’integra en el genoma ni genera minicromosomes, i això facilita l’eliminació del virus i fa que sigui una infecció curable. El seu genoma és d’ARN de cadena positiva (en el virió) que es copia a cadena negativa, i des d’aquest, de nou, a positiva per formar nous virions en el citoplasma cel·lular.
Fins avui en dia, tots els tractaments que s’han dissenyat per bloquejar activitats cel·lulars que necessita el virus del VHC han fracassat, perquè els efectes adversos són importants
i, en una situació de cronicitat, poden causar més dany que benefici. Per exemple, se sap que el VHC necessita el micro-ARN 122 (miR122) en el seu cicle vital, però bloquejar el miR122 pot causar l’aparició d’hepatocarcinoma. La solució més efectiva que s’ha trobat contra els virus d’ARN és bloquejar activitats virals que són essencials per completar el seu cicle vital i inhibir la síntesi de noves partícules virals. A més, aquest bloqueig s’ha de fer emprant teràpia combinada, tal com va recomanar per primera vegada a la història el doctor Esteve Domingo (Domingo, 1989), ja que l’enorme variabilitat del virus fa que es generin amb molta facilitat mutants d’escapament als tractaments en monoteràpia (Martell et al., 1992).
A la història de l’hepatitis C, cal esmentar el treball d’investigadors com el doctor Charles Moen Rice, de Sacramento (Califòrnia, Estats Units), qui a partir del primer cultiu de virus fet pel doctor Takaji Wakita utilitzant el subtipus G2a JFH1 (hepatitis fulminant japonesa) (Wakita, 2009 i 2019) va aconseguir un cultiu productiu i un model de ratolí per estudiar el cicle vital del virus, identificar-ne les proteïnes clau i desenvolupar antivirals d’acció directa (DAA, de l’anglès direct acting antivirals ) (Moradpour et al., 2007). Els seus estudis, junt amb els d’investigadors com Ralf Bartenschlager i Volker Lohmann (Lohmann et al ., 1999; Bartenschlager, 2006), van donar lloc a eines essencials per provar DAA altament específics contra el VHC. Aquests treballs capdavanters han dut a dissenyar un arsenal altament eficaç per eliminar el VHC del fetge dels pacients infectats, en tractaments d’entre 8 i 12 setmanes amb combinacions de fàrmacs. Aquests DAA van dirigits contra les tres dianes principals del virus, com són l’NS3 o proteasa (inhibidors amb el nom acabat en previr); l’NS5A, que és la proteïna que controla la replicació del virus i que està involucrada en la formació i l’alliberament de la partícula viral (inhibidors acabats en asvir), i les dues famílies d’inhibidors de l’ARN-polimerasa ARN-dependent (NS5B), els inhibidors nucleotídics o nucleosídics (NUC o NI), que són anàlegs de nucleòtids, i els no nucleotídics o nucleosídics (no-NUC o NNI), que actuen sobre el centre al·lostèric canviant l’estructura tridimensional de la proteïna (tots ells acabats en -buvir) (figura 1). Molts d’aquests DAA s’han combinat en una sola pastilla, la qual cosa ha facilitat l’adherència al tractament i l’èxit en l’erradicació del virus en la gran majoria de pacients. Definim la resposta virològica sostinguda (RSV) com la no detecció d’ARN del VHC en sèrum a les 12 set-
Francisco Rodríguez-Frías i Josep Quer i Sivila
manes després d’acabar el tractament. Si un pacient assoleix l’RSV, vol dir que el virus desapareix del pacient per sempre més. Això sí, degut a l’enorme variabilitat, el pacient no queda protegit i es pot reinfectar si torna a entrar en contacte amb el virus. Ara mateix, s’assoleixen taxes d’RSV superiors al 95 %, i en molts casos del 98 %, la qual cosa fa pensar que podem estar a prop d’assolir l’objectiu fixat per l’OMS d’eliminació de les hepatitis virals cròniques VHB i VHC com a amenaça per a la salut pública el 2030.
Per tot l’esmentat, s’entén que el 2020 els americans Harvey S. Alter i Charles Moen Rice, junt amb el britànic Michael Houghton, rebessin el Premi Nobel de Medicina. A més, cal tenir en compte que estem fent referència a l’erradicació de la infecció pel VHC amb estratègies en les quals el nostre país s’ha aplicat de forma imaginativa. És cert que en aquest camí hi ha hagut molts altres investigadors que ben bé podrien haver format part d’aquest grup selecte, i per sota d’ells centenars de grups que, amb el seu granet de sorra, han ajudat a fer realitat aquesta fita.
3.5. El virus de l’hepatitis E (VHE)
La història dels virus de les hepatitis no acaba amb els A, B, C i D, ja que el 1978 Mohammad S. Khuroo, un metge hindú que treballava a Srinagar (Caixmir, nord de l’Índia), va observar que la sala d’emergències i la unitat de cures intensives de l’hospital estava ocupada per una proporció considerable de dones embarassades amb malaltia hepàtica, amb una alta
mortalitat. Aquesta mateixa situació es va observar en molts llogarets veïns que utilitzaven el mateix canal d’aigua potable, Ningli-Nallah, que estava en pèssimes condicions sanitàries, fet que va fer deduir a Khuroo que es tractava d’una icterícia infecciosa per transmissió per aigües fecals, similar a la coneguda hepatitis A. Després de divuit mesos de seguiment, el resultat va ser de 20.000 pacients amb icterícia i 600 morts, unes xifres sense precedents, exclusivament en els llogarets que utilitzaven aquest canal (Khardori, 1980; Wong et al., 1980). La gran incidència i la major gravetat en dones embarassades, que causava una mortalitat perinatal substancial (Khuroo et al., 1981), van induir Khuroo a fer un seguiment més exhaustiu. Un 20 % dels pacients van presentar síndrome hepàtica aguda amb característiques colestàtiques significatives. Al voltant d’un terç de la població tenia característiques d’hepatitis anictèrica. Un subconjunt de pacients van tenir canvis morfològics distintius a les biòpsies de fetge. La malaltia va ser autolimitada, sense evidència d’hepatitis crònica o cirrosi (Khuroo i Khuroo, 2016). Tots els pacients tenien immunitat prèvia enfront de l’hepatitis A (IgG anti-VHA), i en la fase aguda els sèrums no tenien marcadors d’infecció per VHA ni VHB. En aquest context, es va anunciar l’existència d’una nova malaltia anomenada hepatitis NANB epidèmica (ENANBH, de l’anglès epidemic nonA, nonB hepatitis), causada per un nou virus desconegut fins aquell moment i diferent de la NANBH posttransfusional (Khuroo, 1980). Tot i això, l’existència de
l’ENANBH definida com a nova entitat patològica no va agradar als escèptics, que estaven convençuts que es tractava d’un exemple clàssic d’hepatitis A transmesa per l’aigua, i creien que les proves d’hepatitis A havien estat defectuoses (Khuroo i Sofi, 2020). Per resoldre la controvèrsia A versus no-A, es van enviar milers de sèrums a laboratoris prestigiosos del món i en tots ells es va reportar que els sèrums no tenien marcadors de fase aguda de l’hepatitis A, per la qual cosa els sèrums es van classificar com a «no-A», i es va establir l’existència de l’ENANBH com una nova malaltia.
Uns anys abans (1955 i 1956) ja s’havia produït una epidèmia semblant a Nova Delhi, on després de fer estudis de transmissió animal, cultiu i aïllament del virus, en tots ells el resultat era negatiu per a hepatitis A, però tot i això es va concloure que havia estat el VHA, i es va justificar l’efecte sobre els adults joves per una davallada de la immunitat després d’una exposició prèvia a VHA (Viswanathan, 2013; Purcell, 1993). Aquest pas en fals en la investigació biomèdica sobre l’hepatitis epidèmica va endarrerir dues dècades i mitja el reconeixement de l’hepatitis E com una nova malaltia. Val a dir que, després de l’anunci de l’existència de l’ENANBH com a causa de l’epidèmia de Gulmarg (Caixmir) el 1978, els sèrums de 1955 i 1956 emmagatzemats a l’Institut Nacional de Virologia, a Pune, es van tornar a analitzar i van donar negatiu per a marcadors aguts d’hepatitis i, per tant, la causa era NANBH (Wong et al., 1980). Per investigar aquesta nova malaltia i caracteritzar el seu agent etiològic, el doctor Mikhail Balayan, metge de l’exèrcit rus de servei a l’Afganistan, durant un brot d’icterícia similar al reportat per M. S. Kurhoo, va ingerir voluntàriament un filtrat combinat de mostres de femta de soldats infectats i, posteriorment, va desenvolupar una hepatitis aguda que va estudiar a l’Institute of Poliomyelitis and Viral Encephalitis, a Moscou (Balayan et al., 1983). El sèrum del doctor Balayan va ser negatiu per al VHA i el VHB. La immunomicroscòpia electrònica va identificar en la seva femta partícules similars a virus sense embolcall de 20 a 30 nm de diàmetre, la qual cosa confirmava la presència d’un nou virus a ENANBH, que ell mateix va transmetre a micos macacos per establir un model animal (Balayan et al., 1983). Així es va caracteritzar una nova forma d’hepatitis epidèmica i de transmissió enteral. El 1990, aquest nou virus va ser parcialment clonat i seqüenciat pel doctor Tam i col·laboradors (Tam et al., 1991), i a partir de llavors es va denominar virus de l’hepatitis E (VHE, per
Història de
infecció pels virus de les hepatitis
Figura 1. Antivirals d’acció directa contra el VHC. Elaboració pròpia.
hepatitis epidèmica de transmissió entèrica). El VHE es tracta d’un virus d’ARN de cadena positiva quasi-embolcallat que pertany a la família Hepeviridae (Smith et al., 2020).
Aquest virus de la família Hepeviridae es classifica en vuit genotips (Smith et al., 2020), quatre dels quals (G1 a G4) infecten humans. El G1 i el G2 només infecten humans i es transmeten per via fecal-oral, a través d’aigües o de menjar contaminats (Kamar et al., 2014), mentre que el G3 i el G4 són endèmics en animals domèstics com el porc, en el porc senglar salvatge i en el cérvol, de manera que causen una infecció zoonòtica en humans a través de la ingestió de carn no cuinada o poc processada (M. Riveiro-Barciela et al., 2015; Hoofnagle et al., 2012), però també per transfusió de derivats sanguinis (Riveiro-Barciela et al ., 2017 i 2018).
Entre els cinc virus hepatotròpics, el VHE és probablement l’únic associat a grans epidèmies. Els brots de VHE es produeixen, principalment, en països de recursos escassos, a causa d’infeccions transmeses per l’ús d’aigua contaminada en condicions sanitàries i higièniques deficients (Maila et al., 2004; Khuroo i Khuroo, 2016). Els brots més grans (Pallerla et al., 2020) van involucrar 79.091 casos a Kanpur (Índia), entre 1990 i 1991, i 119.000 casos a la Xina entre 1986 i 1988 (Naik et al ., 1992; Zhuang et al., 1991). Un altre brot epidèmic important es va donar a Somàlia el 1988 (Mushahwar, 2008), en el qual 11.413 persones van desenvolupar hepatitis aguda, amb un total de 146 morts, una alta letalitat en dones embarassades (13,8 %) i més incidència entre adults joves i de sexe femení. Gran part de la població afectada vivia en petits pobles abastits amb aigua de riu. També s’han produït brots esporàdics en els últims anys en països asiàtics i africans, però amb un baix nombre de casos notificats (Salman et al., 2019; WHO, 2023e; Bustamante et al., 2020). Globalment, durant el 2005, el VHE va infectar més de 20 M de persones en només un any, amb 3,4 M de casos simptomàtics (icterícia), i va causar al voltant de 70.000 morts en adults i 3.000 en nounats (Rein et al., 2012). Els factors importants que contribueixen als brots de VHE relacionats amb l’aigua són la densitat de població, les condicions socioeconòmiques, el nivell de sanejament i l’accés a l’aigua potable, el que fa que un dels punts crítics, ecològicament més adient per al VHE, sigui la vall del Ganges, a l’Índia, i el Pakistan (Carratalà i Joost, 2019; Khuroo i Khuroo, 2016). També hi ha brots freqüents en camps de refugiats, camps mili-
Taula 2. Línia temporal de les dates clau en el descobriment del virus de les hepatitis. Elaboració pròpia.
3000 aC
500 aC
• Tauletes d’argila a Sumèria. Primer signe físic d’icterícia reportat.
• Talmud de Babilònia i Corpus hipocràtic (descriuen la icterícia epidèmica i la malaltia hepàtica).
460375 aC
• Hipòcrates fa la primera descripció d’icterícia epidèmica, que encara perdura avui en dia.
• Galè descriu casos d’icterícia a Roma.
150200
200
752
• Es parla d’icterícia a l’Antic Testament de la Bíblia i a la literatura antiga xinesa.
• El papa Zacaries, en una carta a sant Bonifaci, parla per primera vegada de la naturalesa transmissible de la icterícia.
1725
• Ioan Baptistae Bianchi és el primer a utilitzar el terme hepatitis, que descriu com una inflamació del fetge.
• George Cleghorn descriu a Menorca la primera evidència d’icterícia epidèmica.
1745
1865
• Rudolf Virchow no reconeix mai que la causa d’icterícia és de naturalesa infecciosa i diu que és causada per la infecció de les mucoses (icterícia catarral).
1944
• MacCallum i Bradley, testant en voluntaris humans, identifiquen dues entitats que anomenen hepatitis infecciosa o tipus A (que es convertirà en el VHA) i hepatitis sèrica o tipus B (que es convertirà en el VHB).
1964
• Baruch Samuel Blumberg, estudiant la icterícia (hepatitis), descobreix l’antigen de superfície del VHB a la sang d’un aborigen australià (antigen Austràlia).
1967
• Samuel Krugman, en estudis controvertits, identifica dos tipus diferents d’agents: el transmès per via fecal-oral (hepatitis sèrica) i el causant d’una hepatitis infecciosa.
• 1970 David S. Dane identifica una partícula de 42 nm de diàmetre (virus like-particle).
1970 -1972
• 1971 June D. Almeida les anomena partícules de Dane i les caracteritza (antigen S i C).
• 1972 Pablo Valenzuela extreu, clona i seqüencia l’ADN del VHB de les partícules de Dane
1973
• Stephen Feinstone, Albert Kapikian i Robert Purcell descobreixen el VHA en femtes de pacients amb hepatitis infecciosa.
1975
• Harvey J. Alter demostra la presència d’un agent, que anomena no-A no-B, que té embolcall lipídic; Dan Bradley prediu que havia de ser un flavivirus (com així ha estat).
1976
• Baruch Samuel Blumberg aconsegueix el Premi Nobel de Medicina el 1976 després de descobrir el VHB, demostrar que causa càncer, crear un test diagnòstic i desenvolupar una vacuna lliure de patent.
1977
• Mario Rizzetto identifica l’antigen delta en biòpsies hepàtiques, però considera que és una nova variant del VHB.
1980
• Mohammad S. Khuroo, metge hindú, identifica una nova malaltia infecciosa que provoca icterícia i que es transmet per aigües fecals, similar a l’hepatitis A, que ja era coneguda.
1979
• Mikhail Balayan, metge rus, per investigar el brot d’icterícia dels soldats a l’Afganistan, s’autoinfecta i identifica per microscòpia electrònica partícules virals del VHE
• Khang-Sheng Wang et al. i Ton Kos et al clonen i seqüencien l’RNA del VHD.
1986
1987 -1989
• Qui-Lim Choo, sota la direcció de Michael Houghton a Chiron Corporation, testa durant vuit anys una llibreria d’expressió de proteïnes de fag lambda generada per George Kuo i Amy Weiner, fins a trobar un clon que expressa la proteïna NS3 reconeguda per sèrums de pacients amb hepatitis no-A no-B proporcionats per Harvey J. Alter. Aquest virus s’anomena, el 1987, virus de l’hepatitis C (VHC) i el treball i la seqüència es publiquen el 1989.
1990 • L’agent delta, identificat per Mario Rizzetto, passa a anomenar-se virus de l’hepatitis delta (VHD).
Francisco Rodríguez-Frías i Josep Quer i Sivila
tars i refugis d’emergència en regions afectades per conflictes i catàstrofes (Desai et al., 2022; Lagare et al., 2018; Azman et al., 2017). En resum, els brots de VHE es poden prevenir millorant les condicions sanitàries i assegurant l’accés a l’aigua potable neta.
Tot i això, a pesar que els registres històrics indiquen que l’hepatitis E pot ser antiga, s’ha suggerit que es tracta d’una malaltia emergent escampada globalment i contra la qual només disposem de la ribavirina com a únic tractament efectiu, i encara no tenim una vacuna eficaç en el mercat, encara que sí que n’hi ha alguna en fases clíniques avançades (Lynch et al., 2023).
4. Falsa alarma o estat d’alerta permanent de nous virus d’hepatitis?
A més d’aquests cinc agents hepatotròpics (AE), hi ha casos d’hepatitis d’etiologia viral secundària a altres agents comuns i, fins i tot, hepatitis d’etiologia encara no coneguda. Entre 1994 i 2001 es van descriure diversos virus suposadament relacionats amb l’hepatitis, com ara el virus de l’hepatitis G (VHG), el virus de l’hepatitis GB-C, el virus SANBAN, el virus YONBAN, el torque teno virus (TTV) i el TTV-like mini virus (TLMV) o el virus SEN (Simons et al., 1995; Linnen et al., 1996; Nishizawa et al., 1999; Yeh et al., 2007). El VHG ha estat un dels més estudiats, però una seqüència d’estudis experimentals i clínics va revelar que aquest agent infecciós no es replicava al fetge i no està associat a malaltia hepàtica (Pinho i Da Silva, 1996). Fins ara, no
Bibliografia
Almeida, J. D. [et al.] (1971). «New antigen-antibody system in Australia-antigen-positive hepatitis». The Lancet [en línia], 298 (7736): 1225-1227. <https://doi. org/10.1016/S0140-6736(71)90543-5>.
Alter, H. J. (2003). «The unexpected outcomes of medical research: Serendipity and the Australia antigen. Blumberg BS, Alter HJ, Visnich S. A new antigen in leukemia sera [J Am Med Assoc 1965;191:541-546]». Journal of Hepatology [en línia], 39 (2): 149-152. <https://doi.org/10.1016/S0168-8278(03)00157-0>. (2019). «The Gordon Wilson lecture: The hepatitis C virus: From Hippocrates to cure». Transactions of the American Clinical and Climatological Association, 130: 104-118.
Altschule, M. D.; Gilligan, D. R. (1944). «Chronic latent hepatitis following catarrhal jaundice». The New England Journal of Medicine, 231 (9): 315-317.
Azman, A. S. [et al.] (2017). «High hepatitis E seroprevalence among displaced persons in South Sudan». The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene [en línia], 96 (6): 1296-1301. <https://doi.org/10.4269/ ajtmh.16-0620>.
Bachmann, L. (1952). «Infectious hepatitis in Europe». A: Rodenwalt, E. (ed.). World atlas of epidemic diseases Part 1 Hamburg: Falk-Verlag.
Balayan, M. S. [et al.] (1983). «Evidence for a virus in non-A, non-B hepatitis transmitted via the fecal-oral
s’ha trobat evidència que aquests virus siguin causants d’hepatitis no-A-no-E.
Un cas molt interessant va ser l’alerta mundial que va llençar l’Agència de Salut Britànica a l’OMS el dia 5 d’abril de 2022, degut a un increment sobtat en la incidència d’una hepatitis aguda greu en nens petits que no era causada per cap virus conegut de les hepatitis A-E, que produïa fallada hepàtica i que, en alguns casos, va requerir d’un trasplantament de fetge. Aquesta alarma es va estendre i al juliol de 2022 ja s’havien notificat 1.296 casos en 37 països. Es van proposar moltes hipòtesis, inclús la implicació del SARS-CoV-2 durant la pandèmia de COVID-19, però finalment s’ha arribat a la conclusió que l’hepatitis aguda greu pediàtrica està causada per la coinfecció d’un virus adeno-associat 2 (AAV2, de l’anglès adenoassociated virus type 2 ) amb un virus auxiliar ( helper virus ) (adenovirus humà o herpesvirus 6), en pacients pediàtrics que a més tenen el gen HLA DRB1*04:01 (RodríguezFrías et al., 2023).
5. Conclusió
Els esdeveniments més emblemàtics en el descobriment dels cinc virus hepatotròpics (A, B, C, D i E) estan resumits a la línia temporal de la taula 2. Respecte al present i el futur dels virus de les hepatitis, malgrat que disposem de vacunes contra el VHA i el VHB i un tractament altament efectiu contra el VHC, si tenim en compte que més de 350 M de persones arreu del món pateixen una hepatitis crònica i cada any 1,1 M de persones moren per infec-
cions causades per algun d’aquest virus (dades de 2019), les infeccions pels cinc virus de les hepatitis encara són un repte sanitari que cal considerar. Per sort, la vacunació massiva, junt amb la disponibilitat de DAA, han obert portes a l’esperança per assolir el repte imposat per l’OMS: que el 2030 les hepatitis virals deixin de ser una amenaça de salut pública global.
El fetge duu a terme més de cinc-centes funcions vitals, processa la sang que arriba de l’intestí, fabrica nutrients, metabolitza medicaments transformant-los i eliminant-ne les substàncies tòxiques. El fet de tenir aquest paper crític en el filtratge de tot el que arriba pel tracte digestiu, el converteix en un bona diana per a molts patògens, i en especial virus. No podem posar barreres als virus, l’únic que podem fer és millorar la detecció, la identificació i la caracterització, el més ràpidament possible, d’agents virals emergents, reemergents o nous virus que afectin aquest òrgan vital.
Finançament
Aquesta recerca ha estat parcialment finançada pel Pla Estratègic de Recerca i Innovació en Salut (PERIS) de la Direcció General de Recerca i Innovació en Salut (DGRIS), Conselleria de Salut, Generalitat de Catalunya; Centro para el Desarrollo Tecnológico Industrial (CDTI) del Ministeri d’Economia, referència IDI-20200297; projecte PI22/00258 de l’Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), cofinançat per la Unió Europea; Gilead’s Biomedical Research Project GLD21/00006. S.C.-C.
route». Intervirology [en línia], 20 (1): 23-31. <https:// doi.org/10.1159/000149370>.
Bartenschlager, R. (2006). «Hepatitis C virus molecular clones: From cDNA to infectious virus particles in cell culture». Current Opinion in Microbiology [en línia], 9 (4): 416-422. <https://doi.org/10.1016/j.mib.2006. 06.012>.
Beeson, P. B. (1943). «Jaundice occurring one to four months after transfusion of blood or plasma». J. Am. Med. Assoc., 121 (1): 1332-1334.
Beeson, P. B. [et al.] (1944). «Hepatitis following injection of mumps convalescent plasma». The Lancet , 243 (6304): 814-815.
Bensabath, G.; Dias, L. B. (1983). «Hepatite de Lábrea (febre negra de Lábrea) e outras hepatites fulminantes em Sena Madureira, Acre e Boca Do Acre, Amazonas, Brasil». Rev. Inst. Med. Trop. São Paulo, 25 (4): 182-194. Bes, M. [et al.] (2012). «Reversal of nonstructural protein 3-specific CD4(+) T cell dysfunction in patients with persistent hepatitis C virus infection». Journal of Viral Hepatitis [en línia], 19 (4): 183-294. <https://doi.org/ 10.1111/j.1365-2893.2011.01549.x>.
Bianchi, J. B. (1725). Historia Hepatica. Seu Theoria ac Praxis Omnium Morborum Hepatis, & Bilis, Cum Ejusdem Visceris Anatome Pluribus in Partibus Novâ. I Oratio Pro Solemni Instauratione Taurinensis Archigymnasii. II Praelectio Anatomica. III Anatomi
ca Oratio. IV. Ginebra: Gabrielem de Tournes et Filios. 2 v. Block, T. M. [et al.] (2016). «A historical perspective on the discovery and elucidation of the hepatitis B virus». Antiviral Research [en línia], 131: 109-123. <https:// doi.org/10.1016/J.ANTIVIRAL.2016.04.012>. Blumberg, B. S. (2003). Hepatitis B: The hunt for a killer virus. Nova Jersey: Princeton University Press. (2006). «The curiosities of hepatitis B virus: Prevention, sex ratio, and demography». Proceedings of the American Thoracic Society [en línia], 3 (1): 14-20. <https://doi.org/10.1513/PATS.200510-108JH>. Blumberg, B. S. [et al.] (1965). «A ‘new’ antigen in leukemia sera». JAMA [en línia], 191 (7): 541-546. <https://doi. org/10.1001/jama.1965.03080070025007>.
Bosch, A. [et al.] (2016). «Foodborne viruses». Current Opinion in Food Science [en línia], 8: 110-119. <https://doi.org/10.1016/j.cofs.2016.04.002>. Bustamante, N. D. [et al.] (2020). «Notes from the field: Nationwide hepatitis E outbreak concentrated in informal Settlements - Namibia, 2017-2020». MMWR: Morbidity and Mortality Weekly Report [en línia], 69 (12): 355357. <https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6912a6>. Carratalà, A.; Joost, S. (2019). «Population density and water balance influence the global occurrence of hepatitis E epidemics». Scientific Reports [en línia], 9 (1): 10042. <https://doi.org/10.1038/s41598-019-46475-3>.
Història de la infecció pels virus de les hepatitis (A, B, C, D i E):
Chen, H. Y. [et al.] (2019). «Prevalence and burden of hepatitis D virus infection in the global population: A systematic review and meta-analysis». Gut [en línia], 68 (3): 512-521. <https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018 -316601>.
Choo, Q. L. [et al.] (1989). «Isolation of cDNA clone derived from a blood-borne non-A non-B viral hepatitis genome». Science, 244: 359-362.
Cleghorn, G. (1809). Observations on the epidemical diseases of Minorca : From the Year 1744 to 1749: To which is prefixed a short account of the climate, productions, inhabitants, and endemial distempers of Minorca . Filadèlfia: F. Nichols, Fry and Krammerer. També disponible en línia a: <http://resource.nlm. nih.gov/2546028R>.
Cockayne, E. A. (1912). «Catarrhal jaundice, sporadic and epidemic, and its relation to acute yellow atrophy of the liver». QJM: An International Journal of Medicine, 6 (1): 1-29.
Cuthbert, J. A. (2001). «Hepatitis A: Old and new». Clin. Microbiol. Rev., 14 (1): 38-58.
D’Andrea, L. [et al.] (2019). «The critical role of codon composition on the translation efficiency robustness of the hepatitis A virus capsid». Genome Biology and Evolution [en línia], 11 (9): 2439-2456. <https://doi. org/10.1093/gbe/evz146>.
Dane, D. S. [et al.] (1970). «Virus-like particles in serum of patients with Australia-antigen-associated hepatitis». The Lancet [en línia], 295 (7649): 695-698. <https:// doi.org/10.1016/S0140-6736(70)90926-8>.
Desai, A. N. [et al.] (2022). «Viral hepatitis E outbreaks in refugees and internally displaced populations, sub-Saharan Africa, 2010-2020». Emerging Infectious Diseases [en línia], 28 (5): 1074-1076. < https://doi. org/10.3201/eid2805.212546>.
Dible, J. H. [et al.] (1943). «Pathology of acute hepatitis: Aspiration biopsy studies of epidemic, arsenotherapy and serum jaundice». The Lancet, 242 (6266): 402408.
Domingo, E. (1989). «RNA virus evolution and the control of viral disease». Progress in Drug Research, 33: 93-133.
Emerton, E. (ed.) (1940). «LXXI [87] Pope Zacharias replies to the inquiries of Boniface». A: The letters of Saint Boniface . Nova York: Columbia University Press, p. 159-164.
European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) (2018). Epidemiological update: Hepatitis A outbreak in the EU/EEA mostly affecting men who have sex with men [en línia]. <https://www.ecdc. europa.eu/en/news-events/epidemiological-update -hepatitis-outbreak-eueea-mostly-affecting-men -who-have-sex-men-2> [Consulta: 16 juliol 2024].
Esteban, J. I. [et al.] (1996). «Transmission of hepatitis C virus by a cardiac surgeon». New England Journal of Medicine [en línia], 334 (9): 555-560. <https://doi. org/10.1056/NEJM199602293340902>. (2008). «The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe». Journal of Hepatology [en línia], 48 (1): 148-162. < https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2007.07.033>.
Feinstone, S. M. [et al.] (1973). «Hepatitis A: Detection by immune electron microscopy of a viruslike antigen associated with acute illness». Science, 182 (4116): 1026-1028. (1975). «Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B». New England Journal of Medicine, 292 (15): 767-770.
Flaum, A . [ et al .] (1926). «Eine nosocomiale IkterusEpidemie». Acta Med. Scand., supl. 16: 544-553.
Fonseca, J. C. F. da (2004). «Hepatite fulminante na Amazônia brasileira». Revista da Sociedade Brasileira e Medicina Tropical [en línia], 37 (supl. 2): 93-95. <https://doi.org/10.1590/s0037-86822004000700015>.
Fonseca, J. C. F. da [et al.] (1983). «Hepatite fulminante e febre negra de Lábrea: estudo de 5 casos procedentes de Codajás, Amazonas, Brasil». Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, 16 (3): 144-147. (1985). «Labrea hepatitis-hepatitis B and delta antigen expression in liver tissue: Report of three autopsy cases». Revista Do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo [en línia], 27 (4): 224-227. < https://doi. org/10.1590/s0036-46651985000400011>. (1988). «Prevalence of infection with hepatitis delta virus (HDV) among carriers of hepatitis B surface an-
tigen in Amazonas State, Brazil». Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene [en línia], 82 (3): 469-471. <https://doi.org/10.1016/0035 -9203(88)90166-6>. (2004). «Fulminant hepatic failure in children and adolescents in Northern Brazil». Revista Da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical [en línia], 37 (1): 6769. <https://doi.org/10.1590/s0037-86822004000100 019>.
Foster, M. [et al.] (2018). «Hepatitis A virus outbreaks associated with drug use and homelessness - California, Kentucky, Michigan, and Utah, 2017». MMWR : Morbidity and Mortality Weekly Report [en línia], 67 (43): 1208-1210. <https://doi.org/10.15585/mmwr. mm6743a3>.
Galen (1979). Selected Works of Galen. Traducció de Robert Montraville Green per a Sidney Licht [ca. 1953]. Located in: Modern Manuscripts Collection, History of Medicine Division, National Library of Medicine, Bethesda, MD; MS C 82. Bethesda: National Library of Medicine.
Gravelle, C. R. [et al.] (1975). «Hepatitis A: Report of a common-source outbreak with recovery of a possible etiologic agent. II. Laboratory studies». The Journal of Infectious Diseases [en línia], 131 (2): 167-171. <https://doi.org/10.1093/INFDIS/131.2.167>.
Gruber, W.; Virchow, R. (1865). «Ueber das Vorkommen und den Nachweis des hepatogenen, insbesondere des katarrhalischen Icterus». Archiv für Pathologische Anatomie und Physiologie und für Klinische Medicin, 32: 117-125.
Gutzeit, K. (1950). «Die Hepatitis epidemica». Munch. Med. Wochenschr., 92 (29-30): 1161-1165.
Harries, M. [et al.] (2014). «Foodborne hepatitis a outbreak associated with bakery products in northern Germany, 2012». Euro Surveillance: Bulletin Europeen Sur Les Maladies Transmissibles = European Communicable Disease Bulletin [en línia], 19 (50). <https:// doi.org/10.2807/1560-7917.ES2014.19.50.20992>.
Haubrich, W. S. (2003). Medical meanings: A glossary of word origins. 2a ed. Filadèlfia: ACP Press.
Hoofnagle, J. H. [et al.] (2012). «Hepatitis E». The New England Journal of Medicine [en línia], 367 (13): 12371244. <https://doi.org/10.1056/NEJMra1204512>. Iwanowski, D. (1903). «Über die Mosaikkrankheit der Tabakspflanze». Zeitschrift Für Pflanzenkrankheiten, 13 (1): 1-41.
Jacobsen, K. H.; Wiersma, S. T. (2010). «Hepatitis A virus seroprevalence by age and world region, 1990 and 2005». Vaccine [en línia], 28 (41): 6653-6657. <https://doi.org/10.1016/J.VACCINE.2010.08.037>.
Jehn, E. (1885). «Eine Ikterusepidemie in Wahrscheinlichem Zusammenhang mit vorausgegangener Revaccination». Dtsch. Med. Wochenschr., 11: 339-342.
Kamar, N. [et al.] (2014). «Hepatitis E virus infection». Clinical Microbiology Reviews [en línia], 27 (1): 116138. <https://doi.org/10.1128/CMR.00057-13>.
Khardori, R. (1980). «Failure to detect chronic liver disease after epidemic non-A, non-B hepatitis». The Lancet [en línia], 316 (8190): 365-366. <https://doi. org/10.1016/s0140-6736(80)90359-1>.
Khuroo, M. S. (1980). «Study of an epidemic of non-A, non-B hepatitis. Possibility of another human hepatitis virus distinct from post-transfusion non-A, non-B type». The American Journal of Medicine [en línia], 68 (6): 818-824. <https://doi.org/10.1016/0002-9343(80) 90200-4>.
Khuroo, M. S. [et al.] (1981). «Incidence and severity of viral hepatitis in pregnancy». The American Journal of Medicine [en línia], 70 (2): 252-255. < https://doi. org/10.1016/0002-9343(81)90758-0>.
Khuroo, M. S.; Khuroo, M. S. (2016). «Hepatitis E: An emerging global disease - from discovery towards control and cure». Journal of Viral Hepatitis [en línia], 23 (2): 68-79. <https://doi.org/10.1111/JVH.12445>.
Khuroo, M. S.; Sofi, A. A. (2020). «The discovery of hepatitis viruses: Agents and disease». Journal of Clinical and Experimental Hepatology [en línia], 10 (4): 391401. <https://doi.org/10.1016/j.jceh.2020.04.006>.
Koch, J. [et al.] (2016). «Evaluation of a temporary vaccination recommendation in response to an outbreak of invasive meningococcal serogroup C disease in men who have sex with men in Berlin, 2013-2014». Euro Surveillance: Bulletin Europeen Sur Les Maladies Transmissibles = European Communicable Disease
Bulletin [en línia], 21 (5): 12-22. < https://doi.org/ 10.2807/1560-7917.ES.2016.21.5.30122>.
Koff, R. S. (2002). «Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH. Hepatitis A: Detection by immune electron microscopy of a virus like antigen associated with acute illness [Science 1973;182:1026-1028]». Journal of Hepatology [en línia], 37 (1): 2-6. <https://doi.org/ 10.1016/S0168-8278(02)00169-1>.
Kos, A. [et al.] (1986). «The hepatitis delta (delta) virus possesses a circular RNA». Nature, 323 (6088): 558560.
Krugman, S. [et al.] (1967). «Infectious hepatitis: Evidence for two distinctive clinical, epidemiological, and immunological types of infection». JAMA, 200 (5): 365-373.
La Condamine, C. M. de (1751). Journal du voyage fait par ordre du Roi, a l’Equateur, servant d’introduction historique a la mesure des trois premiers degrés du méridien. París: Imprimerie Royale. Lagare, A. [et al.] (2018). «Outbreak of hepatitis E virus infection in displaced persons camps in Diffa region, Niger, 2017». The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene [en línia], 99 (4): 1055-1057. <https://doi.org/10.4269/ajtmh.17-0950>. Lampertico, P. [et al.] (2023). «Hepatitis D virus infection: Pathophysiology, epidemiology and treatment. Report from the first international delta cure meeting 2022». JHEP Reports: Innovation in Hepatology [en línia], 5 (9): 100818. <https://doi.org/10.1016/j.jhepr. 2023.100818>.
Last, J. M. (ed.) (2001). A dictionary of epidemiology 4a ed. Nova York: Oxford University Press. Laurent, C. [et al.] (2001). «Seroepidemiological survey of hepatitis C virus among commercial sex workers and pregnant women in Kinshasa, Democratic Republic of Congo». International Journal of Epidemiology [en línia], 30 (4): 872-877. < https://doi.org/ 10.1093/IJE/30.4.872>.
Lemon, S. M.; Walker, C. M. (ed.) (2019). Enteric hepatitis viruses. Nova York: Cold Spring Harbor Laboratory Press.
Linnen, J. [et al.] (1996). «Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus: A transfusion-transmissible agent». Science [Nova York] [en línia], 271 (5248): 505-508. <https://doi.org/10.1126/science. 271.5248.505>.
Llorens-Revull, M. [et al.] (2021). «Partial restoration of immune response in hepatitis C patients after viral clearance by direct-acting antiviral therapy». PloS One [en línia], 16 (7): e0254243. <https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0254243>.
Lohmann, V. [et al.] (1999). «Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line». Science, 285 (5424): 110-113.
Lozano, R. [et al.] (2012). «Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010». Lancet, 380 (9859): 20952128.
Lurman, A. (1885). «Eine Icterusepidemie». Berl. Klin. Wochenscr., 22: 20-30.
Lynch, J. A. [et al.] (2023). «Hepatitis E vaccine-illuminating the barriers to use». PLoS Neglected Tropical Diseases [en línia], 17 (1): e0010969. <https://doi.org/ 10.1371/journal.pntd.0010969>.
MacCallum, F. O. (1945). «Transmission of arsenotherapy jaundice by blood». The Lancet, 1: 342. MacCallum, F. O.; Bradley, W. H. (1944). «Transmission of infective hepatitis to human volunteers». The Lancet, 244 (6311): 228.
Maila, H. T. [et al.] (2004). «Identification of a new strain of hepatitis E virus from an outbreak in Namibia in 1995». The Journal of General Virology [en línia], 85 (1): 89-95. <https://doi.org/10.1099/vir.0.19587-0>. Mannucci, P. M. [et al.] (1994). «Transmission of hepatitis A to patients with hemophilia by factor VIII concentrates treated with organic solvent and detergent to inactivate viruses. The Italian Collaborative Group». Annals of Internal Medicine [en línia], 120 (1): 1-7. <https://doi.org/10.7326/0003-4819-120-1 -199401010-00001>.
Martell, M. [et al.] (1992). «Hepatitis C virus (HCV) circulates as a population of different but closely related genomes: Quasispecies nature of HCV genome distribution». Journal of Virology, 66 (5): 3225-3229.
Francisco Rodríguez-Frías i Josep Quer i Sivila
Mazick, A. [et al.] (2005). «Hepatitis A outbreak among MSM linked to casual sex and gay saunas in Copenhagen, Denmark». Euro Surveillance: Bulletin Europeen Sur Les Maladies Transmissibles = European Communicable Disease Bulletin [en línia], 10 (5): 5-6. <https:// doi.org/10.2807/esm.10.05.00536-en>.
McDonald, S. (1908). «Pathology. Acute yellow atrophy of the liver». Edinb. Med. J., 1 (1): 83-88.
Miao, Z. [et al.] (2020). «Estimating the global prevalence, disease progression, and clinical outcome of hepatitis delta virus infection». The Journal of Infectious Diseases [en línia], 221 (10): 1677-1687. <https://doi.org/ 10.1093/infdis/jiz633>.
Moradpour, D. [et al.] (2007). «Replication of hepatitis C virus». Nature Reviews: Microbiology [en línia], 5 (6): 453-463. <https://doi.org/10.1038/nrmicro1645>.
Mushahwar, I. K. (2008). «Hepatitis E virus: Molecular virology, clinical features, diagnosis, transmission, epidemiology, and prevention». Journal of Medical Virology [en línia], 80 (4): 646-658. <https://doi.org/ 10.1002/jmv.21116>.
Naik, S. R. [et al.] (1992). «A large waterborne viral hepatitis E epidemic in Kanpur, India». Bulletin of the World Health Organization, 70 (5): 597-604.
Neefe, J. R. [et al.] (1944). «Hepatitis due to the infection of homologous blood products in human volunteers». The Journal of Clinical Investigation [en línia], 23 (5): 836-855. <https://doi.org/10.1172/JCI101557>.
Nelson, R. (2018). «Hepatitis A outbreak in the USA». The Lancet: Infectious Diseases [en línia], 18 (1): 33-34. <https://doi.org/10.1016/S1473-3099(17)30718-1>.
Nishizawa, T. [et al.] (1999). «Quasispecies of TT virus (TTV) with sequence divergence in hypervariable regions of the capsid protein in chronic TTV infection».
J. Virol., 73 (11): 9604-9608.
Pallerla, S. R. [et al.] (2020). «Hepatitis E virus infection: Circulation, molecular epidemiology, and impact on global health». Pathogens [Basilea, Suïssa] [en línia], 9 (10): 856. <https://doi.org/10.3390/pathogens9100856>.
Papavramidou, N. [et al.] (2007). «Jaundice in the Hippocratic Corpus». Journal of Gastrointestinal Surgery: Official Journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract [en línia], 11 (12): 1728-1731. <https:// doi.org/10.1007/S11605-007-0281-1>.
Pawlotsky, J. M. (2015). «Hepatitis C treatment: The data flood goes on-an update from the liver meeting 2014». Gastroenterology, 148 (3): 468-479.
Pinho, J. R. R.; Da Silva, L. C. (1996). «GB virus C/Hepatitis G virus and other putative hepatitis non A-E Viruses». Revista Do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo [en línia], 38 (6): 441-450. <https://doi.org/ 10.1590/s0036-46651996000600010>.
Pintó, R. M. [et al.] (2007). «Codon usage and replicative strategies of hepatitis A virus». Virus Research [en línia], 127 (2): 158-163. <https://doi.org/10.1016/ j.virusres.2007.04.010>. (2009). «Risk assessment in shellfish-borne outbreaks of hepatitis A». Applied and Environmental Microbiology [en línia], 75 (23): 7350-7355. <https://doi.org/ 10.1128/AEM.01177-09>.
(2012). «Hepatitis a virus evolution and the potential emergence of new variants escaping the presently available vaccines». Future Microbiology [en línia], 7 (3): 331-346. <https://doi.org/10.2217/fmb.12.5>. (2018). «Hepatitis A virus codon usage: Implications for translation kinetics and capsid folding». Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine [en línia], 8 (10). <https://doi.org/10.1101/cshperspect.a031781>. (2021). «Pathogenicity and virulence of hepatitis A virus». Virulence [en línia], 12 (1): 1174-1185. <https://doi.org/10.1080/21505594.2021.1910442>. Polaris Observatory Collaborators (2023). «Global prevalence, cascade of care, and prophylaxis coverage of hepatitis B in 2022: A modelling study». The Lancet: Gastroenterology & Hepatology [en línia], 8 (10): 879-907. <https://doi.org/10.1016/S2468-1253(23) 00197-8>.
Prince, A. M. (1968). «An antigen detected in the blood during the incubation period of serum hepatitis». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 60 (3): 814-819. Propert, S. A. (1938). «Hepatitis after prophylactic serum». BMJ, 2 (4055): 677-678.
Purcell, R. H. (1993). «The discovery of the hepatitis viruses». Gastroenterology [en línia], 104 (4): 955-963. <https://doi.org/10.1016/0016-5085(93)90261-A>.
Quer, J. [et al.] (2003). «Sexual transmission of hepatitis C virus from a patient with chronic disease to his sex partner after removal of an intrauterine device». Sexually Transmitted Diseases [en línia], 30 (5): 470-471. < https://doi.org/10.1097/00007435-200305000 -00015>. (2008). «Nosocomial transmission of hepatitis C virus during contrast-enhanced computed tomography scanning». European Journal of Gastroenterology and Hepatology [en línia], 20 (1): 73-78. <https://doi.org/ 10.1097/MEG.0b013e32825b07b0>.
Quer, J.; Esteban, J. I. (2013). «Hepatitis C. Epidemiology and prevention». A: Thomas, H. C. [et al.] (ed.). Viral hepatitis. 4a ed. Oxford: Wiley-Blackwell, p. 246-265. Rein, D. B. [et al.] (2012). «The global burden of hepatitis E virus genotypes 1 and 2 in 2005». Hepatology [Baltimore, Maryland] [en línia], 55 (4): 988-997. <https:// doi.org/10.1002/HEP.25505>.
Reuben, A. (2002). «The thin red line». Hepatology [Baltimore, Maryland] [en línia], 36 (3): 770-773. <https:// doi.org/10.1002/HEP.510360341>.
Riveiro-Barciela, M . [ et al .] (2015). «Phylogenetic demonstration of hepatitis E infection transmitted by pork meat ingestion». Journal of Clinical Gastroenterology [en línia], 49 (2): 165-168. < https://doi.org/ 10.1097/MCG.0000000000000113>. (2017). «Red blood cell transfusion-transmitted acute hepatitis E in an immunocompetent subject in Europe: A case report». Transfusion [en línia], 57 (2): 244-247. <https://doi.org/10.1111/trf.13876>. (2018). «Thrombotic thrombocytopenic purpura relapse induced by acute hepatitis E transmitted by cryosupernatant plasma and successfully controlled with ribavirin». Transfusion [en línia], 58 (11): 2501-2505. <https://doi.org/10.1111/trf.14831>.
Rizzetto, M. (1990). «Hepatitis delta: The virus and the disease». Journal of Hepatology [en línia], 11 (supl. 1): S145-S148. <https://doi.org/10.1016/0168-8278(90) 90183-r>.
Rizzetto, M. [et al.] (1977). «Immunofluorescence detection of new antigen-antibody system (δ/anti-δ) associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HBsAg carriers». Gut [en línia], 18 (12): 997-1003. <https://doi.org/10.1136/GUT.18.12.997>.
Rizzetto, M.; Stroffolini, T. (2021). «Forty-five years after the discovery of the hepatitis D virus: Where do we stand?». Viruses [en línia], 13 (4). <https://doi.org/ 10.3390/V13040555>.
Robertson, B. H. [et al.] (1994). «Sequence variability of hepatitis A virus and factor VIII associated hepatitis A infections in hemophilia patients in Europe. An update». Vox Sang [en línia], 67 (supl. 1): 39-45. <https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8091736/>.
Rodríguez-Frías, F. [et al.] (2023). «Solved the enigma of pediatric severe acute hepatitis of unknown origin?». Frontiers in Cellular and Infection Microbiology [en línia], 13: 1175996. <https://doi.org/10.3389/fcimb. 2023.1175996>.
Sabrià, A. [et al.] (2019). «Evidence for positive selection of hepatitis A virus antigenic variants in vaccinated men-having-sex-with men patients: Implications for immunization policies». EBioMedicine [en línia], 39: 348-357. <https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.11. 023>.
Salman, M. [et al.] (2019). «Hepatitis E outbreak in the province of Punjab, Pakistan: A call for action». Infectious Diseases [Londres, Regne Unit] [en línia], 51 (8): 633-634. < https://doi.org/10.1080/23744235.2019. 1632473>.
Sánchez, G. [et al.] (2002). «Molecular characterization of hepatitis a virus isolates from a transcontinental shellfish-borne outbreak». J. Clin. Microbiol. 40 (11): 4148-4155. (2007). «Hepatitis A virus detection in food: Current and future prospects». Letters in Applied Microbiology [en línia], 45 (1): 1-5. <https://doi.org/10.1111/j.1472 -765X.2007.02140.x>.
Schenkel, K. [et al.] (2006). «Outbreak of hepatitis A in two federal states of Germany: Bakery products as vehicle of infection». Epidemiology and Infection [en línia], 134 (6): 1292-1298. <https://doi.org/10.1017/ S0950268806006212>.
Section of Venereal Diseases (1939). «Annual Report of the Chief Medical Officer of the Ministry of Health for the Year 1937». Br. J. Vener. Dis., 15 (1): 59-74.
Shouval, D. (2013). «Focus». Journal of Hepatology [en línia], 59 (2): 201-202. < https://doi.org/10.1016/ j.jhep.2013.05.013>. (2019). «Immunization against hepatitis A». Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine [en línia], 9 (2): a031682. <https://doi.org/10.1101/cshperspect. a031682>. (2020). «The history of hepatitis A». Clinical Liver Disease [en línia], 16 (supl. 1): 12-23. <https://doi. org/10.1002/cld.1018>.
Simons, J. N. [et al.] (1995). «Isolation of novel virus-like sequences associated with human hepatitis». Nature Medicine [en línia], 1 (6): 564-569. <https://doi.org/ 10.1038/nm0695-564>.
Smith, D. B. [et al.] (2020). «Update: Proposed reference sequences for subtypes of hepatitis E virus (species orthohepevirus A)». The Journal of General Virology [en línia], 101 (7): 692-698. <https://doi.org/10.1099/ jgv.0.001435>.
Stockdale, A. J. [et al.] (2020). «The global prevalence of hepatitis D virus infection: Systematic review and meta-analysis». Journal of Hepatology [en línia], 73 (3): 523-532. <https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.04.008>.
Stokes, J. H.; Ruedemann, R. (1920). «Epidemic infectious jaundice and its relation to the therapy of syphilis». Arch. Intern. Med. (Chic.), 26 (5): 521-543.
Sweet, A. L. (1888). «An epidemic of jaundice». Epitome, 25: 229-230.
Tam, A. W. [et al.] (1991). «Hepatitis E virus (HEV): Molecular cloning and sequencing of the full-length viral genome». Virology, 185 (1): 120-131.
Teo, C. G. (2018). «19th-century and early 20th-century jaundice outbreaks, the USA». Epidemiology and Infection [en línia], 146 (2): 138-146. <https://doi.org/ 10.1017/S0950268817002837>.
Tortajada, C. [et al.] (2012). «Hepatitis A among men who have sex with men in Barcelona, 1989-2010: Insufficient control and need for new approaches». BMC Infectious Diseases [en línia], 12. <https://doi. org/10.1186/1471-2334-12-11>.
Trepo, C. (2014). «A brief history of hepatitis milestones». Liver International: Official Journal of the International Association for the Study of the Liver [en línia], 34 (supl. 1): 29-37. < https://doi.org/10.1111/LIV. 12409>.
Valenzuela, P. [et al.] (1979). «Nucleotide sequence of the gene coding for the major protein of hepatitis B virus surface antigen». Nature [en línia], 280 (5725): 815-819. <https://doi.org/10.1038/280815a0>.
Viswanathan, R. (2013). «Infectious hepatitis in Delhi (1955-56): A critical study-epidemiology. 1957». The National Medical Journal of India, 26 (6): 362-377. Wakita, T. (2009). «Isolation of JFH-1 strain and development of an HCV infection system». Methods in Molecular Biology [Clifton, Nova Jersey] [en línia], 510: 305-327. <https://doi.org/10.1007/978-1-59745 -394-3_23>. (2019). «Cell culture systems of HCV using JFH-1 and other strains». Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine [en línia], 9 (11). <https://doi.org/10.1101/ cshperspect.a036806>.
Wang, K. S. [et al.] (1986). «Structure, sequence and expression of the hepatitis delta (delta) viral genome». Nature, 323 (6088): 508-514.
Weiner, A. J. [et al.] (1988). «A single antigenomic open reading frame of the hepatitis delta virus encodes the epitope(s) of both hepatitis delta antigen polypeptides p24 delta and p27 delta». J. Virol., 62 (2): 594-599. Weltman, A. C. [et al.] (1996). «An outbreak of hepatitis A associated with a bakery, New York, 1994: The 1968 ‘West Branch, Michigan’ outbreak repeated». Epidemiology and Infection [en línia], 117 (2): 333-341. <https://doi.org/10.1017/S0950268800001515>.
Wong, D. C. [et al.] (1980). «Epidemic and endemic hepatitis in India: Evidence for a non-A, non-B hepatitis virus aetiology». Lancet [Londres, Regne Unit] [en línia], 316 (8200): 876-879. <https://doi.org/10.1016/ s0140-6736(80)92045-0>.
World Health Organization (WHO) (2023a). «Hepatitis A» [en línia]. <https://www.who.int/news-room/ fact-sheets/detail/hepatitis-a > [Consulta: 16 juliol 2024].
(2023b). «Hepatitis D» [en línia]. <https://www.who. int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-d> [Consulta: 16 juliol 2024].
Història de
World Health Organization (WHO) (2023c). «Hepatitis E» [en línia]. <https://www.who.int/news-room/fact -sheets/detail/hepatitis-e> [Consulta: 16 juliol 2024]. (2024a). «Hepatitis B» [en línia]. <https://www.who. int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b> [Consulta: 16 juliol 2024]. (2024b). «Hepatitis C» [en línia]. <https://www.who. int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c> [Consulta: 16 juliol 2024].
Yeh, C. T. [et al.] (2007). «Identification of NV-F virus DNA in hepatocellular carcinoma». Journal of Medi
cal Virology [en línia], 79 (1): 92-96. <https://doi.org/ 10.1002/jmv.20763>.
Zhuang, H. [et al.] (1991). «Epidemiology of hepatitis E in China». Gastroenterologia Japonica [en línia], 26 (supl. 3): 135-138. <https://doi.org/10.1007/BF02779 283>.
Zimmermann, R. [et al.] (2021). «Hepatitis A outbreak among MSM in Berlin due to low vaccination coverage: Epidemiology, management, and successful interventions». International Journal of Infectious Diseases: IJID: Official Publication of the International
Society for Infectious Diseases [en línia], 103: 146-153. <https://doi.org/10.1016/J.IJID.2020.11.133>. Zuckerman, A. J. (1983). «The history of viral hepatitis from antiquity to the present». A: Deinhardt, F.; Deinhardt, J. (ed.). Viral hepatitis: Laboratory and clinical science. Nova York: Marcel Dek, p. 3-34. Zuckerman, A. J.; Howard, C. R. (1979). «The history of viral hepatitis». A: Hepatitis viruses of man. Londres: Academic Press, p. 1-18.
Francisco Rodríguez-Frías i Josep Quer i Sivila
Història del virus del papil·loma humà, de la descoberta de la relació causal amb el càncer de coll uterí a la campanya d’eliminació d’aquest càncer
Laia Alemany i Laia Bruni
1 Programa de Recerca en Epidemiologia del Càncer, Institut Català d’Oncologia (ICO), Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), l’Hospitalet de Llobregat, Barcelona
2 Consorci de Recerca Biomèdica en Epidemiologia i Salut Pública - CIBERESP, Instituto de Salud Carlos III, Madrid
Correspondència: Laia Alemany. ICO/IDIBELL. Av. de la Granvia de l’Hospitalet, 199. 08908 L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona. Tel.: +34 932 607 812. Adreça electrònica: lalemany@iconcologia.net
Resum
Determinats genotips del virus del papil·loma humà (VPH) són causa necessària del càncer de coll uterí i es poden relacionar amb l’etiologia d’una fracció de carcinomes anogenitals i de cap i coll. Actualment, dotze tipus de VPH han estat classificats com a definitivament cancerígens per l’Agència Internacional de Recerca del Càncer, d’entre els quals el VPH16 és el genotip més carcinogènic. La classificació carcinogènica dels VPH es basa en amplis estudis epidemiològics i evidències biològiques realitzats durant les darreres dècades i gràcies a la forta col·laboració entre científics que pretenia descobrir l’etiologia del càncer de coll uterí. El VPH16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 i 58 són els VPH més cancerígens i són responsables d’aproximadament el 90 % dels càncers de coll uterí. Des de 2006, s’han autoritzat tres vacunes profilàctiques efectives. La demostració del VPH com a causa necessària del càncer de coll uterí també s’ha traduït en el perfeccionament de les estratègies de cribratge mitjançant la prova del VPH. La investigació integral del càncer, des de l’etiologia fins a la prevenció, ha tingut un impacte important en les polítiques de salut pública mundials, tant és així que el 2020 l’Organització Mundial de la Salut va iniciar la campanya d’eliminació del càncer de coll uterí, una fita possible mai no plantejada anteriorment en el camp de l’oncologia.
Paraules clau: virus del papil·loma humà, càncer, prevenció.
El virus del papil·loma humà (VPH) és causa necessària del càncer de coll uterí; els estudis d’història natural del VPH han revelat que la infecció per VPH és la infecció de transmissió sexual més comuna. La demostració que la infecció per certs tipus de VPH és causa necessària del càncer de coll uterí ha provocat grans avenços en la prevenció de la infecció i de malalties associades, com el desenvolupament de vacunes profilàctiques contra el VPH i l’augment de la precisió en proves específiques de cribratge del càncer de coll uterí basades en la detecció del VPH. Després del descobriment del VPH com a causa del càncer de
DOI: 10.2436/20.1501.02.231
ISSN (ed. impresa): 0212-3037
ISSN (ed. digital): 2013-9802
https://revistes.iec.cat/index.php/TSCB
Rebut: 07/04/2024
Acceptat: 09/04/2024
The history of the human papillomavirus and the discovery of its causal relationship with cervical cancer in the campaign to eradicate this disease
Abstract
Certain genotypes of human papillomavirus (HPV) are the necessary cause of cervical cancer and the etiological cause of some anogenital and head and neck carcinomas. At present, twelve types of HPVs have been classified as definitely known carcinogens by the International Agency for Research on Cancer, and HPV16 is the most carcinogenic genotype. The carcinogenic classification of the HPVs is based on extensive epidemiological studies that have been conducted and biological evidence collected in recent decades thanks to the close cooperation between scientists who sought to discover the etiological cause of cervical cancer. HPV16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 and 58 are the most carcinogenic HPVs, being responsible for approximately 90% of all cervical cancers. Since 2006, three effective prophylactic vaccines have been authorised. The demonstration of the fact that HPV is the necessary cause of cervical cancer has also translated into the improvement of screening strategies with the HPV test. The integral research carried out on this cancer and its etiological cause and prevention has had a significant impact on public health policies worldwide, to such an extent that in 2020 the World Health Organisation launched a campaign to eliminate cervical cancer, a possible milestone that had never before been envisaged in the field of oncology.
Keywords: human papillomavirus, cancer, prevention.
coll uterí i com a infecció de transmissió sexual, s’han realitzat múltiples estudis en altres localitzacions anatòmiques anogenitals i de cap i coll, ja que comparteixen la mateixa via de transmissió. Aquests estudis també han demostrat el paper cancerigen del VPH en els càncers originats en aquests altres llocs no cervicals, com la vulva, la vagina, el canal anal, el penis i l’àrea del cap i el coll, especialment l’orofaringe. Aquest descobriment ha suposat una revolució en el desenvolupament de noves estratègies de prevenció d’aquestes lesions. Des de 2006, s’han autoritzat tres vacunes profilàctiques. La demostració del VPH
com a causa necessària del càncer de coll uterí també s’ha traduït en el perfeccionament de les estratègies de cribratge mitjançant la prova del VPH. La investigació integral del càncer, realitzada des de l’etiologia fins a la prevenció, ha tingut un impacte important en les polítiques de salut pública mundials, tant és així que el 2020 l’Organització Mundial de la Salut (OMS) va iniciar la campanya d’eliminació del càncer de coll uterí, una fita possible mai no plantejada anteriorment en el camp de l’oncologia.
En aquest article, resumirem els estudis epidemiològics implicats en el descobriment
de l’associació del VPH amb diferents càncers i la importància dels diferents VPH com a agents causants, i descriurem en què consisteix la campanya d’eliminació del càncer de coll uterí.
1. Vincle causal del virus del papil·loma humà i les lesions associades
Un descobriment important en l’etiologia del càncer humà va ser el reconeixement que el càncer de coll uterí és una conseqüència poc freqüent d’una infecció persistent per alguns tipus de VPH. Aquesta infecció, si no es resol, pot evolucionar a lesió preneoplàstica que, si no es detecta a temps, en una petita proporció pot evolucionar a carcinoma invasiu. En termes de salut pública, la importància d’aquesta troballa és comparable a l’associació entre les infeccions cròniques dels virus de l’hepatitis B i C i el risc de càncer de fetge o entre el tabaquisme i el càncer de pulmó.
El descobriment del VPH com a causa de càncer de coll uterí es remunta als anys 19741976, quan Nubia Muñoz, epidemiòloga a la unitat de carcinogènesi biològica de l’Agència Internacional de Recerca del Càncer (IARC, de l’anglès International Agency for Research on Cancer), i el seu equip van recollir un gran nombre de mostres de càncer de coll uterí de Colòmbia, Uganda, Brasil i Iran. Aquests estudis tenien com a objectiu detectar fragments de genoma de tres virus que se sospitava que podrien estar associats amb càncer de coll uterí: VPH, herpes simple tipus 2 (HSV-2) i citomegalovirus (CMV) (Muñoz, 1976). El VPH es va detectar amb alta prevalença en els càncers de coll uterí d’algunes regions d’Amèrica del Sud. D’altra banda, les mostres de tumors van acabar sent majoritàriament negatives per a HSV-2 i CMV. Paral·lelament a aquesta investigació, Lutz Gissmann i Harald zur Hausen van descobrir que alguns tipus específics de VPH causaven diferents lesions anogenitals en una sèrie de casos. Aquest treball va començar el 1972 i es va basar en informes anecdòtics de malignització de berrugues genitals en carcinomes de cèl·lules escamoses (Zur Hausen, 1976). En un inici, es va utilitzar la microscòpia electrònica com a tècnica per detectar els virus, però posteriorment es va realitzar la caracterització molecular i la clonació dels primers tipus de VPH, a principis de la dècada de 1980, que van fer possible el desenvolupament d’assajos d’hibridació per buscar fragments de gens del VPH en el teixit humà. El 1983, utilitzant el VPH11 com a sonda, va ser possible aï-
llar el VPH16 de biòpsies de càncer de coll uterí i en un grup de càncers de vulva i penis (Dürst et al., 1983). Aquests assajos d’hibridació capaços de detectar diferents tipus de VPH es varen poder utilitzar per avaluar l’exposició al VPH en estudis epidemiològics moleculars i van conduir a la vinculació de VPH6 i 11 amb lesions benignes (condilomes anogenitals) i VPH16 i 18 amb càncer de coll uterí. En aquell moment, altres tipus de VPH, com el 31, el 33 o el 35, poques vegades es detectaven.
Tot i els grans avenços, a finals de la dècada de 1980 encara faltava evidència epidemiològica formal de l’associació entre el VPH i el càncer de coll uterí (Muñoz et al ., 1988). L’any 1985, la unitat d’estudis de camp i d’intervenció de la IARC va iniciar una sèrie d’estudis de casos i controls de càncer de coll uterí que es descriuen a continuació. La primera dificultat a la qual es van enfrontar va ser la selecció d’una prova precisa per detectar l’ADN del VPH, ja que un estudi pilot que comparava els dos assajos disponibles en aquell moment, la transferència de punts (dot blot) i la hibridació in situ, va donar resultats contradictoris. La transferència de punts donava positiva per a l’ADN del VPH en gairebé tots els casos de càncer de coll uterí i en molt poques dones control sense càncer. En canvi, l’assaig d’hibridació in situ no va mostrar diferències en la positivitat de l’ADN del VPH entre casos i controls. El 1988 i el 1992, la IARC va revisar críticament l’evidència epidemiològica disponible que vinculava el VPH amb el càncer de coll uterí i va estimular l’inici dels estudis epidemiològics moleculars col·laboratius necessaris per aclarir la causa viral. Es van implementar diversos estudis de validació dels assajos d’hibridació disponibles i es van dissenyar estudis multicèntrics de casos i controls i estudis de cohorts sobre VPH i neoplàsia cervical a diferents països d’Amèrica del Sud i a Espanya. En aquest punt, es van dur a terme diversos estudis de casos i controls en col·laboració amb Keerti Shah, de la Universitat Johns Hopkins, de Baltimore, i altres investigadors sobre el terreny per avaluar l’associació del VPH amb el càncer de coll uterí.
El 1992 i el 1995, dos estudis de casos i controls van reportar la forta associació de VPH16, 18, 31, 33 i 35 amb el càncer de coll uterí i la neoplàsia intraepitelial cervical de grau 3 (CIN3). Aquests estudis es van realitzar a Colòmbia i Espanya, dos països amb taxes d’incidència de càncer de coll uterí molt diferents: Colòmbia amb una taxa d’incidència unes vuit vegades superior a Espanya. En el
primer estudi de casos i controls es va estudiar la presència d’ADN del VPH en 436 casos de càncer cervical invasiu i 387 controls poblacionals seleccionats aleatòriament. En el segon estudi també es van investigar 525 casos de CIN3 i 512 controls. Per al càncer invasiu les oportunitats relatives (odds ratio) ajustades i els intervals de confiança del 95 % van ser els següents: 46,2 (18,5-115,1) a Espanya i 15,6 (6,9-34,7) a Colòmbia, i per a CIN3: 56,9 (24,8-130,6) a Espanya i 15,5 (8,0-29,4) a Colòmbia. En aquest segon estudi de casos i controls, a més del VPH16, 18, 31, 33 i 35, també es van detectar altres tipus de VPH encara no caracteritzats (Muñoz et al., 1992 i 1994).
El 1995, per primera vegada, el grup de l’estudi biològic internacional sobre càncer de coll uterí (IBSCC, International Biological Study on Cervical Cancer Study Group) va publicar la prevalença mundial del VPH d’aquest tipus de càncer (Bosch et al., 1995). En aquest estudi, es van recollir més de mil mostres de càncer de coll uterí de 22 països i van reportar una prevalença mundial del VPH del 93 % basat en l’assaig de PCR MY09/11 que té com a diana un fragment de 450 pb dins de l’ORF L1 del VPH capaç de detectar més de 25 VPH diferents. El VPH16 estava present en el 50 % de les mostres; el VPH18, en el 14 %; el VPH45, en el 8 %, i el VPH31, en el 5 %. No es va detectar cap variació significativa de la positivitat del VPH entre països i el VPH16 va ser el tipus predominant a tots els països excepte a Indonèsia, on el VPH18 era més comú. Aquest estudi va demostrar que el càncer de coll uterí s’associava a més de 20 tipus diferents de VPH genital. Com a resultat d’aquests estudis, el VPH16 i el 18 van ser classificats com a carcinògens humans per la monografia de la IARC de 1995.
El 1999, en col·laboració amb Walboomers (Walboomers, 1999), els casos negatius del VPH de l’estudi IBSCC es van reanalitzar mitjançant tres assaigs diferents de PCR del VPH. Es va sospitar que la prevalença del VPH del 93 % de l’IBSCC era una infraestimació a causa de la inadequació de la mostra o els esdeveniments d’integració que afectaven el gen L1 del VPH, que era l’objectiu de l’assaig de PCR utilitzat. Combinant les dades de l’estudi Walboomers i l’IBSCC, i excloent-ne les mostres inadequades, la prevalença del VPH en el carcinoma cervical va ser del 99,7 %. La presència del VPH en pràcticament tots els càncers de coll uterí implicava la fracció atribuïble més alta a tot el món, fins ara informada, per a una causa específica de qualsevol càncer humà.
Laia Alemany i Laia Bruni
Així, es va determinar que el VPH no només era la principal causa de càncer de coll uterí, sinó també una causa necessària.
L’any 2003 es va publicar la classificació del risc epidemiològic del VPH (Muñoz et al., 2003). Aquest estudi va agrupar dades d’11 estudis de casos i controls que van incloure 1.918 dones amb càncer de coll uterí i 1.928 dones com a controls. Com a resultat, el nombre de genotips de VPH estudiats es va ampliar i es va demostrar que alguns VPH tenen més risc carcinogènic cervical que altres. Així, la distribució relativa del VPH entre dones amb citologia normal i dones que pateixen càncer de coll uterí va permetre identificar: 15 genotips de VPH d’alt risc (VPH-AR) (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 i 82); 3 genotips classificats com a probablement VPH-AR (26, 53 i 66), i, d’altra banda, 12 genotips com a VPH de baix risc (VPH-BR) (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 i 89) i 3 tipus de VPH (34, 57 i 83) que es van considerar de risc indeterminat perquè no es van trobar en cap mostra tumoral. Posteriorment, s’han publicat diversos estudis sobre la distribució de tipus en lesions cervicals. La IARC ha realitzat revisions sistemàtiques i anàlisis agrupades amb l’objectiu d’estimar la distribució dels tipus de VPH en càncer de coll uterí invasiu per predir l’impacte potencial de les vacunes específiques dels tipus de VPH i les proves de cribratge, i per entendre la carcinogenicitat dels tipus de VPH. L’any 2011 van publicar una actualització d’aquestes anàlisis agrupades, dades publicades entre 1990 i 2010, que inclouen un total de 243 estudis i 30.848 casos de càncer de coll uterí. La proporció de casos associada amb VPH16 i/o 18 va ser entre el 68 % i el 82 % a totes les regions del món excepte Àsia. Els 12 tipus de VPH més comuns identificats, per ordre de prevalença decreixent, van ser VPH16 (57 %), 18 (16 %), 58, 33, 45, 31, 52, 35, 59, 39, 51 i 56 (Li et al., 2011).
A més, a l’Institut Català d’Oncologia (ICO), a partir del 2003, es va realitzar un estudi internacional amb l’objectiu de donar estimacions sòlides sobre la prevalença del VPH i la contribució relativa del tipus específic (distribució dels tipus entre els casos positius del VPH) en càncers relacionats amb el VPH i anàlisis de tendències temporals del 2003 al 2014 per al càncer de coll uterí. Les dades dels estudis internacionals de l’ICO sobre el VPH en càncers relacionats amb el VPH van incloure 10.575 casos de càncer de coll uterí, 496 d’anal, 1.709 de vulva, 408 de vagina, 1.010 de penis i 3.685 de cap i de coll (Sanjosé et al ., 2019). En
aquests estudis es va utilitzar la mateixa metodologia (SPF10 PCR-DEIA-LiPA25) per proporcionar estimacions precises de la prevalença i la distribució de l’ADN del VPH en mostres de càncers conservats en parafina. En altres llocs anatòmics diferents del coll uterí, la positivitat del VPH es va basar en almenys dos biomarcadors relacionats amb el VPH (positivitat de l’ADN del VPH i almenys p16INK4a o ARNm E6*I positiu). En altres localitzacions anatòmiques s’afegeixen altres biomarcadors per discriminar infeccions del VPH transitòries de les associades etiològicament al càncer estudiat. En els casos de càncer de coll uterí, la positivitat de l’ADN del VPH a tot el món va ser del 85 % i oscil·lava entre el 88 % en el càncer anal i al voltant del 6-7 % en els càncers de la laringe i la cavitat oral, respectivament. Els percentatges de positivitat del VPH en altres tumors van ser: 74 % de vagina, 33 % de penis, 29 % de vulva i 25% de càncer d’orofaringe (figura 1). Aquestes estimacions són similars a la revisió sistemàtica més actualitzada de Martel et al. (2017). Per als càncers no cervicals, quan es va considerar la positivitat d’almenys ARNm o p16 INK4a a més de la detecció de l’ADN del VPH, les proporcions relacionades amb el VPH van ser del 83 % en càncer anal, 71 % de vagina, 28 % de penis, 25 % de vulva i 22 % d’orofaringe, i al voltant del 4 % en càncers de laringe i cavitat oral. Pel que fa a la detecció del VPH en càncer d’orofaringe, val la pena assenyalar que es descriu una gran variació geogràfica en la fracció atribuïble al VPH. Per a les contribucions específiques de tipus, vam estimar que els VPH16 i 18 representen el 70 % dels càncers de coll uterí a tot el món. Els 5 tipus addicionals d’alt risc inclosos a la vacuna 9-valent van representar, juntament amb els VPH16 i 18, gairebé el 90 % de la càrrega total del càncer de coll uterí al món. Aquestes estimacions van variar lleugerament
i van ser consistents en totes les regions geogràfiques. Per a altres càncers anogenitals i de cap i coll, el VPH16 va ser, amb diferència, el tipus detectat amb més freqüència a totes les localitzacions anatòmiques. Els VPH16, 18, 31, 33, 45, 52, 58, 6 i 11 van representar més del 80 % dels casos positius de VPH en totes les localitzacions anatòmiques, i arriben a superar el 90 % en localitzacions com l’anus i l’orofaringe, localitzacions en què el VPH16 és molt freqüent.
localització anatòmica.
Avui dia, s’han identificat i s’han caracteritzat més de 200 tipus de VPH. Hi ha una forta concordança entre la filogènia del VPH, la història natural viral i la carcinogenicitat. Per als humans, el gènere clínicament més rellevant és l’alfa (Bernard et al., 2010). Actualment, els VPH es classifiquen en VPH-AR i VPH-BR en funció de la força de l’associació de cada tipus amb el càncer de coll uterí, en què el risc implica el potencial de transformació maligna (Bouvard et al., 2009). La IARC classifica els carcinògens com a cancerígens (grup 1), probablement cancerígens (grup 2A), possiblement cancerígens (grup 2B), no classificables (grup 3) o probablement no cancerígens (grup 4). La categorització de diferents genotips de VPH en aquesta classificació de risc carcinogènic es basa en evidències epidemiològiques segons un algoritme que incloïa la comparació de la prevalença específica del tipus de VPH en càncer de coll uterí amb la de dones amb citologia normal. Altres tipus de VPH es van classificar com a possiblement carcinògens basant-se únicament en la relació filogenètica. Dels aproximadament 60 tipus d’alfa-VPH, 12 s’han classificat com a cancerígens (VPH-AR). Aquests inclouen VPH16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 i 59. Els BRVPH6 i 11 es van considerar no classificables per la IARC. El VPH16 és el tipus de VPH més cancerigen i, juntament amb el VPH18, com
Història
Figura 1. Prevalença d'ADN del VPH segons
Figura 1. Prevalença d’ADN del VPH segons la localització anatòmica. Elaboració pròpia.
hem comentat anteriorment, està associat amb aproximadament el 70 % de tots els càncers de coll uterí. La carcinogenicitat del VPH només s’ha establert per al càncer de coll uterí, ja que els estudis de carcinogenicitat del VPH en altres localitzacions es limiten a evidències epidemiològiques. Però, en la majoria dels altres càncers anogenitals relacionats amb el VPH, el VPH16 és el tipus de VPH més freqüent i, per tant, el més cancerigen.
2. Campanya d’eliminació del càncer de coll uterí
L’OMS va llançar el 2020 la campanya d’eliminació del càncer de coll uterí. Estem al davant d’una fita històrica que suposa plantejar l’eliminació d’un càncer, el càncer de coll uterí, gràcies als grans avenços que s’han fet en la disposició d’estratègies preventives i del maneig d’aquest càncer. En aquest apartat repassarem com hem arribat a aquest èxit històric en el camp de l’oncologia i en què consisteix la campanya.
El primer que tractarem és com s’ha arribat a aquesta campanya. Bàsicament, com hem comentat en l’apartat anterior, pel descobriment que el VPH és causa necessària de pràcticament tots els càncers de coll uterí. Aquest descobriment ha suposat una revolució en el panorama de la prevenció d’aquest càncer i aquesta revolució es va articular principalment en dos eixos: 1) el desenvolupament de vacunes profilàctiques davant del VPH i 2) el desenvolupament de tècniques de detecció del VPH per ser implementades als programes de detecció precoç. Pel que fa a les vacunes, el 2006 es van comercialitzar les primeres (Cervarix, per als VPH16 i 18; Gardasil, per als VPH6, 11, 16 i 18) i, posteriorment, es va introduir Gardasil 9, per als VPH6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58. L’any 2009 l’OMS va recomanar l’ús de forma rutinària de la vacunació davant del VPH per a la prevenció de lesions associades al virus. A la taula 1 es resumeixen les característiques principals de les diferents vacunes profilàctiques actualment comercialitzades.1 Recentment, l’Administració d’Aliments i Fàrmacs (FDA, de l’anglès Food and Drug Administration)2 ha aprovat la indicació de Gardasil per a la prevenció de càncers de cap i coll associats al VPH, supeditada als resultats d’un assaig clínic que s’està desenvolupant. Pel que fa a la prova de detecció del VPH, el 2003 es va aprovar el seu ús en
1. https://www.ema.europa.eu/en/homepage 2. http://www.fda.gov
cribratge, i més endavant, el 2012, es va aprovar l’ús dels tests com a prova primària, prèvia a la citologia, en la detecció precoç del càncer de coll uterí. Actualment, els programes de cribratge estan implementant l’ús de la detecció de l’ADN del VPH com a prova primària, alhora que se substitueixen els cribratges oportunistes per cribratges poblacionals. Aquesta aprovació es basa principalment en el fet que la prova de detecció de VPH és més sensible i reproduïble que la citologia (Koliopoulos, 2017).
En aquest context, el 2018 l’OMS declara que el càncer de coll uterí pot ser eliminat gràcies a les estratègies preventives disponibles. Al maig de 2018, el director general de l’OMS va anunciar una acció global cap a l’eliminació del càncer de coll uterí, subratllant la voluntat política per fer de l’eliminació una realitat, i va fer una crida a totes les parts interessades per unir-se al darrere d’aquesta fita comuna. Al gener de 2019, a la seva 144a reunió, la Junta Executiva de l’OMS va sol·licitar al director general desenvolupar, en consulta amb els estats membres i altres parts interessades rellevants, un esborrany de l’estratègia global per accelerar l’eliminació del càncer de coll uterí, amb objectius clars per al període 2020-2030. En aquell moment grups d’experts en la matèria es van posar a treballar per poder elaborar el document; es van establir diferents grups de treball relacionats amb diferents aspectes de la patologia (grups d’experts quant a recerca, vacunes, programes de detecció precoç, avaluació, modelització cost-efectivitat, difusió de la informació i formació, etc.). Cada grup va treballar en la part del seu àmbit d’especialització i es va redactar un esborrany que va ser revisat per totes les regions; finalment, el document es va aprovar l’agost de 2020 i el llançament oficial de la campanya va ser el 17 de novembre de 2020 (WHO, 2020).
Els punts clau de la proposta estan vinculats al coneixement de la història natural de la infecció pel VPH i les estratègies preventives i de maneig del càncer de coll uterí (Sanjosé et al., 2018).
Segons aquest coneixement, pràcticament totes les persones que tenen relacions sexuals tindran en algun moment contacte amb el virus, però la majoria resoldrà de manera espontània la infecció. En un petit percentatge aquesta persistirà i, si no es resol, evolucionarà a una lesió preneoplàstica. Si aquesta lesió no reverteix de forma espontània ni es detecta i s’erradica de manera precoç, evolucionarà a càncer de cèrvix. El VPH és un virus d’ADN de
doble cadena d’uns 8.000 parells de bases, amb un genoma molt ben caracteritzat constituït per gens L (late), que codifiquen les proteïnes estructurals que formen la càpsida (L1/L2), i gens E ( early ), que codifiquen les proteïnes que són necessàries per a diferents funcions del virus i que inclouen els oncogens E6 i E7. L’oncoproteïna E6 interacciona amb p53, i l’E7 amb pRb, fet que produeix la desregulació del cicle cel·lular.
Els pilars de l’estratègia d’eliminació són els següents:
Prevenció primària. La intervenció es realitza abans que es produeixi la malaltia, eliminant els factors que la poden causar. En aquest sentit, en la prevenció primària del càncer de coll uterí tenen un paper clau les vacunes profilàctiques enfront del VPH. Prevenció secundària . La intervenció té com a objectiu principal impedir o retardar el desenvolupament de la malaltia, detectant-la en estats primerencs i aplicant un tractament. Els programes de detecció precoç del càncer de coll uterí tenen aquest paper.
Prevenció terciària. La intervenció té com a objectiu, un cop diagnosticada la malaltia, eliminar o reduir complicacions o recidives. Aquí entra el maneig adequat de la malaltia, incloent-hi el tractament, el monitoratge i les cures pal·liatives.
Tenint en compte els pilars comentats, els tres objectius (l’anomendada estratègia 907090) marcats a la campanya són aconseguir per al 2030 (figura 2) que:
El 90 % de les noies estiguin vacunades amb pauta completa abans dels 15 anys. El 70 % de les dones entre els 35 i 45 anys s’hagin sotmès a un cribratge amb una prova d’alta precisió.
El 90 % de les pacients diagnosticades amb càncer de coll uterí siguin tractades i seguides de forma adequada.
Una de les qüestions clau és definir el llindar d’eliminació del càncer de coll uterí, que, després de revisar la informació s’ha establert en 4 per cada 100.000 dones per any. Hi ha alguns països que ja estan per sota d’aquest llindar, d’altres són a prop, però uns quants encara són lluny, sobretot països de l’Àfrica subsahariana. Tot i això, si s’estableixen les mesures proposades i s’aconsegueixen els objectius plantejats, tots els països podrien aconseguir arribar al llindar abans que finalitzi el segle xxi
Segons les projeccions estadístiques, aquesta estratègia seria capaç de prevenir més
Laia Alemany i Laia Bruni
Figura 2. Objectius de la campanya d’eliminació del càncer de coll uterí. World Health Organization (WHO) (2020), Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem (en línia), Ginebra, WHO, <https://www.who.int/publications/i/item/9789240014107>, sota llicència Creative Commons CC BY-NC-SA 3.0 IGO, <https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/igo/ deed.ca> (consulta: 5 novembre 2024).
de 60 milions de morts en els propers cent anys. L’eliminació del càncer de coll uterí també tindria efectes socials i econòmics positius, ja que només a Catalunya el 2030 s’aconseguiria que 250.000 dones en edat laboral poguessin continuar treballant i participant de la societat (Sanjosé et al., 2018).
2.1. Recomanacions, reptes i acceleradors dels objectius de la campanya
L’OMS i els diferents grups de treball presenten per a cadascun dels tres objectius (vacunació, cribratge i tractament) quines són les recomanacions, els reptes i els acceleradors.
2.1.1.
Vacunes
Recomanació: vacunar amb dues dosis, separades per sis mesos, les noies entre 9 i 14 anys; introduir la vacunació multicohort entre els 9 i 14 anys (entre els 15 i 18 anys, si és possible); vacunar amb tres dosis les noies immunocompromeses de 15 anys o més.
Reptes: combatre l’escassetat i el preu de les vacunes, la reticència vacunal o problemes de subministrament, entre d’altres.
Acceleradors: superar el desproveïment de vacunes aconseguint el compromís de l’em -
presa privada i els sistemes públics, fer esforços dels productors de les vacunes i les entitats finançadores per facilitar la implementació de les vacunes amb preus ajustats, planificar les implementacions i el sistema de subministrament i les campanyes de vacunació.
En aquest sentit, l’OMS estima que actualment la cobertura global de la immunització contra el VPH és només del 15 %. Aquest abast tan limitat és degut, en bona part, al fet que molts països grans encara no han introduït la vacuna o aquesta no està accessible per a tothom. Un 80 % de les noies catalanes ja reben la vacuna i, a Espanya, aquesta xifra ja supera el 70 %.
2.1.2.
Cribratge
Recomanació: les dones haurien de rebre com a mínim un cribratge un cop a la vida, preferiblement cada cinc anys (les dones amb VIH cada tres anys), i sempre assegurar que hi ha un tractament disponible després del diagnòstic.
Reptes: reduir el cost de les estratègies de cribratge-tractament i millorar el desenvolupament de la tecnologia que faciliti les anàlisis prop del pacient ( pointofcare testing).
Acceleradors: aconseguir nous productes a millor preu, simplificar els algortimes, planifi-
car la introducció dels cribratges i disposar de tractament, i no perdre les dones abans que rebin el tractament.
Actualment, el repte és important, ja que hi ha molts països on la cobertura de realització d’almenys un cribratge en dones abans dels 45 anys està molt per sota del 70 %.
2.1.3. Tractament
Recomanació: confirmar el diagnòstic de càncer de coll uterí mitjançant histopatologia; disposar d’un tractament eficaç; prioritzar la cirurgia i la radoteràpia com a tractaments principals i disposar de cures pal·liatives; reduir retards en el diagnòstic i el tractament.
Reptes: reduir el percentatge (actualment és del 80 %) de casos de càncer de coll uterí que es diagnostiquen en estadis avançats i que no tenen accés a cures pal·liatives en països de renda baixa i mitjana (LMIC, de l’anglès lowincome and lowermiddleincome countries).
Acceleradors: tenir accés a equips i medicaments; disposar de personal qualificat; integrar les cures pal·liatives; fer el diagnòstic i el tractament a temps, entre d’altres.
Eliminar el càncer cervical com a problema de salut pública és una fita possible d’aconseguir a finals de segle. No obstant això, per aconseguir l’eliminació a tots els LMIC per sota del llindar més ambiciós (menys de 4 casos per cada 100.000 dones per any), caldrà augmentar tant la vacunació com el cribratge, cosa que exigirà un compromís internacional considerable. S’estima que si s’aconsegueix implementar l’estratègia 90-70-90 el 2030, el 2050 ja es podria haver disminuït la incidència de càncer cervical a la meitat, i per a final de segle s’evitarien més de 74 milions de casos de càncer de coll uterí als LMIC i es salvaria la vida de més de 62 milions de dones (Sanjosé et al., 2018; Canfell et al., 2020).
Dosi 20/20 µg
20/40/40/20 µg
30/40/60/40/20/20/20/20/20 µg
Adjuvant AS04 (hidròxid d’alumini monofosforil lípid A) 225 µg hidroxifosfat sulfat d’alumini 500 µg hidroxifosfat sulfat d’alumini
Pauta 0, 1 m, 6 m 0, 2 m, 6 m 0, 2 m, 6 m 0, 6-12 m (9-14 anys) 0, 6 m (9-13 anys) 0, 6-12 m (9-14 anys)
Indicació Lesions de cèrvix, vulva, vagina i anus, càncer de cèrvix i anus
Lesions de cèrvix, vulva, vagina i anus, càncer de cèrvix i anus, condilomes
Lesions i càncer de cèrvix, vulva, vagina i anus, condilomes
Taula 1. Característiques de les vacunes contra el VPH. Elaboració pròpia.
Bibliografia
Bernard, H. U. [et al.] (2010). «Classification of papillomaviruses (PVs) based on 189 PV types and proposal of taxonomic amendments». Virology, 401 (1): 70-79.
Bosch, F. X. [et al.] (1995). «Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: A worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) Study Group». J. Natl. Cancer Inst., 87 (11): 796-802.
Bouvard, V. [et al.] (2009). «A review of human carcinogens - Part B: Biological agents». Lancet Oncol., 10 (4): 321-322.
Brisson, M. [et al.] (2020). «Impact of HPV vaccination and cervical screening on cervical cancer elimination: A comparative modelling analysis in 78 low-income and lower-middle-income countries». Lancet, 395 (10224): 575-590.
Canfell, K. [et al.] (2020). «Mortality impact of achieving WHO cervical cancer elimination targets: A comparative modelling analysis in 78 low-income and lowermiddle-income countries». Lancet, 395 (10224): 591603.
Dürst, M. [et al.] (1983). «A papillomavirus DNA from a cervical carcinoma and its prevalence in cancer biop-
sy samples from different geographic regions». PNAS, 80 (12): 3812-3815.
Koliopoulos, G. [et al.] (2017). «Cytology versus HPV testing for cervical cancer screening in the general population». Cochrane Database Syst. Rev., 8 (8): CD008587. Li, N. [et al.] (2011). «Human papillomavirus type distribution in 30,848 invasive cervical cancers worldwide: Variation by geographical region, histological type and year of publication». Int. J. Cancer., 128 (4): 927-935.
Martel, C. de [et al.] (2017). «Worldwide burden of cancer attributable to HPV by site, country and HPV type». Int. J. Cancer., 141 (4): 664-670.
Muñoz, N. (1976). «Model systems for cervical cancer». Cancer Res., 36: 792-793.
Muñoz, N. [et al.] (1988). «Does human papillomavirus cause cervical cancer? The state of the epidemiological evidence». Br. J. Cancer, 57 (1): 1-5. (1992). «The causal link between human papillomavirus and invasive cervical cancer: A population-based case-control study in Colombia and Spain». Int. J. Cancer, 52 (5): 743-749. (1994). «The role of HPV in the etiology of cervical cancer». Mutation Research, 305 (2): 293-301.
(2003). «Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer». N. Engl. J. Med., 348 (6): 518-527.
Sanjosé, S. de [et al.] (2018). «The natural history of human papillomavirus infection». Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol., 47: 2-13. (2019). «Burden of human papillomavirus (HPV)related cancers attributable to HPVs 6/11/16/18/31/ 33/45/52 and 58». JNCI Cancer Spectr., 2 (4): pky045. US Food & Drug Administration (FDA) [en línia]. <http://www.fda.gov>.
Walboomers, J. M. [et al.] (1999). «Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide». J. Pathol., 189 (1): 12-19.
World Health Organization (WHO) (2020). Global satrategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem [en línia]. Ginebra: WHO. < https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/ 336583/9789240014107-eng.pdf?sequence=1>.
Zur Hausen, H. (1976). «Condylomata acuminata and human genital cancer». Cancer Res., 36: 794.
Laia Alemany i Laia Bruni
El virus de la viruela del simio
(monkeypox, mpox)
Miguel J. Martínez Yoldi
Servei de Microbiologia, Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona
Institut de Salut Global de Barcelona, Barcelona
Departament de Fonaments Clínics, Universitat de Barcelona, Barcelona
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Infecciosas (CIBERINFEC), Instituto de Salud Carlos III, Madrid
Correspondència: Miguel J. Martínez Yoldi. Servei de Microbiologia, escala 11, 5a planta, Hospital Clínic de Barcelona. C. de Villarroel, 170. 08036 Barcelona. Tel.: +34 932 275 522, ext. 4200. Adreça electrònica: myoldi@clinic.cat
Resumen
Los poxvirus se encuentran entre los virus zoonóticos más exitosos en cuanto a la gama de huéspedes y la evolución. Dentro del género Orthopoxvirus, podemos encontrar el patógeno viral más devastador de la historia de la humanidad (la viruela) y una serie de especies infectantes humanas y animales. Una de ellas, el virus de la viruela del simio (más tarde llamado mpox), es un virus zoonótico endémico de algunos países de África central y occidental. En 2022, mientras la pandemia de COVID-19 continuaba, pero había mermado a un nivel muy inferior, una especie completamente diferente (mpox, un gran virus de ADN de doble cadena) se hizo cargo de los titulares de las amenazas virales humanas. De hecho, las infecciones humanas por mpox habían sido raras o relacionadas con brotes específicos en el pasado reciente, mientras que la epidemia mundial de mpox de 2022 superó cualquier predicción y fue declarada una emergencia de salud pública de preocupación internacional por la Organización Mundial de la Salud en julio de 2022. Hasta ahora se han notificado más de 90.000 casos en más de 100 países. En esta revisión, resumimos los conocimientos actualizados sobre los principales aspectos virológicos, epidemiológicos, clínicos, diagnósticos, de tratamiento y de prevención de este virus emergente e intrigante.
Palabras clave: poxvirus, viruela del simio (monkeypox), brote, emergencia, revisión.
El virus de la verola del mico (monkeypox, mpox)
Resum
Els poxvirus es troben entre els virus zoonòtics més exitosos pel que fa a la gamma d’hostes i a l’evolució. Dins del gènere Orthopoxvirus, hi podem trobar el patogen viral més devastador de la història de la humanitat (la verola) i una sèrie d’espècies infectants humanes i animals. Una d’elles, el virus de la verola del mico (més tard anomenat mpox), és un virus zoonòtic endèmic d’alguns països de l’Àfrica central i occidental. El 2022, mentre la pandèmia de COVID-19 continuava, però havia minvat a un nivell molt inferior, una espècie
1. Introducción
El virus de la viruela del simio ( monkeypox, posteriormente denominado mpox) produjo a mediados de 2022 un brote mundial que puso de relieve, nuevamente, cómo los virus zoonóticos son una amenaza constante para nuestra salud pública. Tras la pandemia de COVID-19, un virus completamente diferente desde el punto de vista biológico acaparaba la atención internacional y nuevamente exigía una respuesta rápida desde el punto de vista diagnóstico y asistencial, tensionando tempo-
DOI: 10.2436/20.1501.02.232
ISSN (ed. impresa): 0212-3037
ISSN (ed. digital): 2013-9802
https://revistes.iec.cat/index.php/TSCB
Rebut: 13/11/2023
Acceptat: 18/01/2024
completament diferent (mpox, un gran virus de DNA de doble cadena) es va fer càrrec dels titulars de les amenaces virals humanes. De fet, les infeccions humanes per mpox havien estat rares o relacionades amb brots específics en el passat recent, mentre que l’epidèmia mundial de mpox del 2022 va superar qualsevol predicció i va ser declarada una emergència de salut pública de preocupació internacional per l’Organització Mundial de la Salut el juliol del 2022. Fins ara, s’han notificat més de 90.000 casos en més de 100 països. En aquesta revisió, resumim els coneixements actualitzats sobre els principals aspectes virològics, epidemiològics, clínics, diagnòstics, de tractament i de prevenció d’aquest virus emergent i intrigant.
Paraules clau: poxvirus, verola del mico ( monkeypox), brot, emergència, revisió.
Monkeypox (mpox)
Abstract
Poxviruses are among the most successful zoonotic viruses in terms of host range and evolution. Within the genus Orthopoxvirus, we find the most devastating viral pathogen in human history (smallpox) and a number of humanand animal-infecting species. One of them, monkeypox virus (later named mpox), is a zoonotic virus endemic to some central and western African countries. While the COVID-19 pandemic was still ongoing but at much lower rate, a completely different species (mpox, a large double stranded DNA virus) stole the limelight of human viral threats. Indeed, human mpox infections had previously been rare or limited to specific outbreaks, but the global mpox epidemic in 2022 exceeded all predictions and was declared a public health emergency of international concern by the World Health Organization in July of that year. To date, more than 90,000 cases in more than 100 countries have been reported. In this review, we summarize the updated knowledge on the main virological, epidemiological, clinical, diagnostic, and treatment- and prevention-related aspects of this intriguing emerging virus.
Keywords: poxvirus, monkeypox, outbreak, emergency, review.
ralmente los sistemas de salud. En esta revisión se repasan los principales aspectos virológicos, epidemiológicos, diagnósticos, de manejo clínico y preventivos de esta enfermedad.
2. Virología
La familia Poxviridae comprende dos subfamilias: Entomopoxvirinae y Chordopoxvirinae. Los poxvirus son unos de los virus más exitosos desde el punto de vista evolutivo y por el rango de especies que pueden infectar. De hecho, los entomopoxvirus son virus que infec-
tan a insectos, mientras que los cordopoxvirus infectan a un amplio abanico de especies de animales vertebrados (Lefkowitz et al., 2018). Dentro de los cordopoxvirus, el género de los Orthopoxvirus es sin duda el más relevante desde el punto de vista médico. Este género incluye el virus de la viruela humana (smallpox), causante de la epidemia más devastadora de toda la historia para el ser humano, en la que se estima que llegó a causar alrededor de 300 millones de muertes en el siglo xx (Berche, 2022; Lefkowitz et al ., 2018; WHO, 2023). Igual -
mente, este género incluye un buen número de especies virales aisladas en diferentes animales (camelpox, cowpox, racoonpox, etc.), el virus vaccinia (virus vacunal contra la viruela humana) y el mpox, objeto de esta revisión.
Los ortopoxvirus son virus de ADN de doble cadena, con un genoma de tamaño considerable (alrededor de 200 kilobases) que codifica para aproximadamente 200 genes (Lefkowitz et al., 2018). Un aspecto destacable de la genética de estos virus es que solo aproximadamente la mitad de estos genes son necesarios para la replicación y la morfogénesis virales. El resto son genes «accesorios», re lacionados con la interacción virus y hospedador y fundamentalmente implicados en contrarrestar la respuesta inmune innata. Estos genes se encuentran en los extremos del genoma, mientras que los genes imprescindibles están localizados en la parte central del genoma. Esta distribución es relevante, ya que uno de los principales mecanismos de evolución y adaptación de los poxvirus es la pérdida génica ( gene loss), mediante la cual estos virus pierden los genes localizados en los extremos del genoma, consiguiendo una mayor adaptación al hospedador (Brennan et al., 2023; Rabaan et al., 2023; Senkevich et al., 2021). Se considera que una buena parte de los genes accesorios fueron adquiridos en varias oleadas evolutivas antes de la divergencia de los ortopoxvirus de su ancestro común, «capturando» diferentes genes del hospedador. Posteriormente a esta adición genética, la duplicación de los genes, así como su selección y su eliminación contribuyen de manera primordial a la adaptación de estos virus a sus hospedadores (Elde et al., 2012). Mediante el mecanismo denominado acordeón genético, los poxvirus simularían este instrumento musical duplicando genes (expansión), acumulando y seleccionando mutaciones adaptativas, para posteriormente eliminar los genes dispensables (contracción). Durante la epidemia de 2022 se han podido objetivar fenómenos de pérdida genética y de acordeón genético en el genoma de mpox (Monzón et al ., 2022). Los poxvirus poseen una elevada adaptabilidad genómica y, de hecho, sus mecanismos evolutivos incluyen, además de los previamente citados, la recombinación, tanto homóloga como no homóloga, y la selección de mutaciones puntuales. Este último fenómeno no era muy esperable en virus ADN de doble cadena, como los poxvirus; pero, en el brote de mpox actual se ha postulado que la selección de mutaciones inducidas por la proteína celular antiviral APOBEC3 po-
dría haber tenido un papel de selección inducida por el hospedador para lograr una mayor adaptación del virus al ser humano. De hecho, la cepa del brote de 2022 diverge mucho más rápido de lo esperable, comparado con cepas análogas de 2018, acumulando mutaciones inducidas por la actividad citosina deaminasa de APOBEC3 (Gigante et al., 2022). En la figura 1 se representan de manera esquemática los principales mecanismos genéticos de evolución y adaptación de los poxvirus.
Estructuralmente, mpox posee una morfología similar a la del resto de los Orthopoxvirus; es un virus con envoltura, de forma ovalada o rectangular y con un tamaño de entre 200
y 250 nm. Al microscopio electrónico (figura 2), debido a un artefacto de fijación, el núcleo presenta una forma bicóncava. El genoma de mpox es de 197 kilobases y codifica para más de 190 marcos de lectura abiertos (open reading frames ) (Lefkowitz et al ., 2018; Yu et al., 2023).
Filogenéticamente, se diferencian dos clados principales de mpox, el clado I (originariamente denominado África central ) y el clado II (África del oeste) (Likos et al., 2005) . Las cepas del clado I codifican para la proteína de control del complemento, que tiene un papel en la patogenicidad del virus, pero no es la única responsable de la mayor virulencia de las cepas de
Figura 1. Representación esquemática de los principales mecanismos genéticos de evolución y adaptación de los poxvirus. El genoma de un poxvirus se representa en verde, dividido en genes o áreas génicas (cuadritos). a) Generación y selección de mutaciones puntuales. Los poxvirus tienen tasas de mutación y sustitución relativamente bajas, pero las mutaciones puntuales pueden influir en la adaptación al hospedador. b) Pérdida o inactivación génica. Los genes localizados en los extremos del genoma pueden perderse (en gris) o inactivarse por fragmentación o estar truncados (en rojo y amarillo), mientras que los genes centrales se mantienen más conservados e intactos (en verde). c) Duplicación y selección génica Los poxvirus duplican genes (en azul), con frecuencia localizados en los extremos, aumentando la expresión de estos y la posibilidad de seleccionar mutaciones que confieran una ventaja al virus. Posteriormente, pueden ser eliminados. d ) Recombinación En los poxvirus puede darse tanto la recombinación homóloga como la no homóloga. e) Transferencia génica. Se considera que los poxvirus pueden capturar genes del hospedador (en rojo) integrándolos en su propio genoma. *: mutación. Elaboración propia, imagen creada a partir de BioRender (BioRender.com).
Miguel J. Martínez Yoldi
Figura 2. Virus mpox al microscopio electrónico. Imagen de microscopía electrónica de partículas virales de mpox, a partir de una muestra cutánea de un paciente del brote de mpox en Estados Unidos en 2003. En la parte izquierda de la imagen se pueden observar partículas virales maduras de forma ovalada, mientras que en la parte derecha de la imagen se reconocen las partículas virales inmaduras de forma esférica. Cynthia S. Goldsmith y Russell Regnery (2003), Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Public Health Image Library (PHIL) (en línea), <https://phil.cdc.gov/Details. aspx?pid=22664> (consulta: noviembre 2023).
este clado (Hudson et al., 2012). El clado II se subdivide en el clado IIa y el clado IIb (al cual pertenece la cepa causante del brote actual). Sin embargo, también se han detectado cepas del clado IIa en Estados Unidos cocirculando con la cepa mayoritaria en el brote del clado IIb (Gigante et al., 2022; Yu et al., 2023). En la figura 3 se representa la filogenia de mpox, con especial énfasis en las cepas del brote actual.
Mpox se sirve de dos tipos de proteínas moduladoras (intracelulares y extracelulares) para facilitar tanto la entrada en la célula como la replicación viral y contrarrestar la respuesta inmune. Los receptores celulares no han sido claramente identificados, aunque se cree que el proceso de entrada depende de la cepa viral y del tipo de célula diana, que involucra múltiples receptores superficiales tales como el condroitín sulfato o el heparán sulfato. La replicación viral tiene lugar en unas estructuras citoplasmáticas denominadas fábricas (anteriormente conocidas como cuerpos de Guarnieri). Se forman dos tipos de partículas virales: los viriones maduros y los viriones envueltos (figura 2). Los viriones maduros son muy estables y se consideran responsables de la transmisión entre especies animales, mientras que los viriones envueltos tienen una membrana externa más frágil y participan en la propagación viral dentro del huésped (Kaler et al., 2022; Moss, 2012 y 2013). La evasión del sistema inmune se considera un aspecto central de la biología de la infección por mpox. De hecho, el genoma viral codifica para un buen
número de proteínas que interfieren con la cascada de señales de los receptores de reconocimiento de patrones, alterando la expresión de genes de la respuesta inmune innata. Además, mpox segrega proteínas que actúan contra moléculas inflamatorias, como el factor de necrosis tisular o algunas interleucinas, puede inhibir la apoptosis celular y también consigue afectar la actividad de las células T y de las NK (Kaler et al., 2022; Lum et al., 2022). El virus puede penetrar en el organismo por vía respiratoria o por vía dérmica, entre las cuales la última es la más frecuente, a través del contacto con lesiones de un paciente o un animal infectado. Se ha documentado también la transmisión «reversa», desde el ser humano a los animales (Seang et al., 2022). La transmisión sexual o durante el contacto sexual se puso de manifiesto en la epidemia global de 2022. En el tracto respiratorio, el virus puede infectar células ciliadas, células dendríticas y macrófagos, mientras que en la inoculación cutánea infecta queratinocitos, fibroblastos, células de Langerhans y macrófagos. En ambos escenarios, el virus alcanza los ganglios linfáticos y se propaga por el sistema linfático, a través del cual puede llegar al hígado y el bazo. La diseminación a otros órganos tiene lugar a través de la sangre. En línea con esta propagación, en los pacientes se pueden observar linfadenopatías y viremia (Adler et al ., 2022; Lum et al., 2022).
3. Epidemiología
Mpox es una enfermedad zoonótica, aunque no está bien establecido cuál es el reservorio animal del virus. Se considera que roedores de los bosques de África occidental y central, como ardillas arbóreas y ratas gigantes de Gambia, son los más probables. El virus puede infectar, además, a una variedad de especies animales como conejos, perrillos de las praderas, otros roedores y monos (Doty et al., 2017; Gessain et al., 2022; Khodakevich et al., 1986; Reynolds et al., 2010).
El primer caso humano de infección por mpox fue identificado en un niño de la República Democrática del Congo en 1970. En la década siguiente, 48 casos humanos fueron detectados en seis países africanos. En la década de los ochenta, en la República Democrática del Congo se observaron más de 300 casos, hasta que en 1997 se produjo en este mismo país un brote de 511 casos (constituye el mayor brote registrado hasta el de 2022). En 2003, en Estados Unidos se empezaron a detectar pacientes con sintomatología compatible con mpox, y se confirmaron un total de 47 casos en varios estados del país. La introducción del virus se produjo a través de la importación de varios roedores infectados desde Ghana a Texas para ser utilizados como mascotas, tales como perrillos de las praderas, ardillas y ratas gigantes de Gambia, y es esta última especie la que se consideró la fuente de introducción del
Figura 3. Filogenia de mpox. Filogenia de las cepas de mpox, donde se observa por colores el origen geográfico de las cepas actuales. Dentro del clado IIb, la mayoría de las cepas circulantes del brote actual forman un linaje diferenciado (B.1). Algunas cepas del linaje A.2 también se han observado circulando en 2022. Elaboración a partir de World Health Organization (WHO) (2024), 2022-24 Mpox Outbreak: Global Trends (en línea), Ginebra, WHO, <https://worldhealthorg.shinyapps.io/mpx_global/>, y de Nextstrain/mpox, Genomic epidemiology of mpox viruses across clades (en línea), <https://nextstrain. org/mpox/all-clades>.
El virus de la viruela del simio (monkeypox,
virus. Este brote puso de relieve la posibilidad de introducción transcontinental del virus, identificándose por primera vez la transmisión en el hemisferio occidental. Entre 2018 y 2021, se reportaron siete pacientes con mpox atendidos en el Reino Unido, incluyendo transmisión nosocomial y por convivencia con un paciente infectado (Adler et al., 2022; Sham et al., 2023).
En mayo de 2022, en el Reino Unido se comenzaron a documentar casos de mpox sin antecedente de viaje a países endémicos. Igualmente, se notificaban multitud de casos en varios países como Portugal, España o Italia, en una epidemia que finalmente afecta a más de 100 países, causando más de 90.000 casos y más de 100 muertes, en el mayor brote de mpox de la historia. Aunque en una primera valoración no fue considerado como tal, el virus fue declarado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una emergencia de salud pública de importancia internacional en julio de 2022. El grupo poblacional más afectado es el de los hombres que tienen sexo con hombres. La expansión inicial de la enfermedad se vinculó a prácticas sexuales de riesgo durante fiestas o eventos organizados, y, con posterioridad, se diseminó rápidamente por múltiples países. Los contagios siguieron teniendo lugar, de forma mayoritaria, en el mismo grupo poblacional y en relación con contactos sexuales (Duque et al., 2022; Martínez et al., 2022; Vivancos et al., 2022). La curva epidémica disminuyó notablemente a partir del verano de 2022. Diversos factores parecen haber contribuido al control del brote, tales
como la detección temprana y el posterior aislamiento, la diseminación rápida y, por tanto, la inmunización en algunos grupos transmisores, el cambio de comportamiento en algunos grupos de riesgo o la introducción de la vacunación y su alta aceptación. El virus, en la actualidad, continúa circulando en muchos de los países afectados, pero a un nivel significativamente más bajo. En la figura 4 se representa la curva epidémica del número de casos detectados en las diferentes regiones de la OMS en el tiempo. Otros grupos poblacionales, como mujeres y niños, también se vieron afectados, aunque en mucha menor medida, a través del contacto estrecho con otros casos. Esto ilustró la posibilidad de afectación en poblaciones vulnerables y la posibilidad de aparición de casos graves, como encefalitis o afectaciones oftalmológicas. El brote de 2022, así como el aumento de casos en el continente africano en décadas anteriores, se ha relacionado con el desvanecimiento de la inmunidad contra la viruela humana tras el cese de la vacunación masiva contra esta enfermedad, ya que la vacunación contra la viruela humana genera protección cruzada parcial contra mpox (Likos et al., 2005; Nguyen et al., 2021; Sham et al., 2023).
4. Cuadro clínico
Tras el contagio, el período de incubación puede durar hasta 21 días, pero la mayoría de los pacientes desarrolla la enfermedad dentro de la primera (más frecuentemente) o segunda semana tras la infección (Miura et al., 2022). Las transmisiones más «invasivas», mediante
Figura 4. Curva epidémica de casos de mpox en las diferentes regiones de la OMS por meses, notificados hasta el 30 de septiembre de 2023. Adaptado de World Health Organization (WHO) (2024), 2022-24 Mpox (Monkeypox) Outbreak: Global Trends (en línea), Ginebra, WHO, <https://worldhealthorg. shinyapps.io/mpx_global/>.
inoculación en la piel o las mucosas, se asocian a incubaciones más cortas, mientras que la transmisión respiratoria (gotas) suele presentar períodos de incubación más prolongados. Se han descrito infecciones asintomáticas, si bien se considera que la mayor parte de los pacientes infectados presenta algún tipo de sintomatología. La presentación clínica de las infecciones por mpox se ha clasificado en dos fases: la fase invasiva o de preerupción y la fase de erupción cutánea. La fase invasiva no siempre está presente clínicamente, pero cuando ocurre consiste en un cuadro prodrómico inespecífico (fiebre, dolor de cabeza, malestar, fatiga, mialgia, etc.), en el cual quizá la presencia de linfadenopatía en mpox destaque como uno de los signos diferenciales respecto a la viruela humana.
El lugar anatómico donde aparecen las lesiones cutáneas está influenciado por la vía de contagio. Así, en infecciones por vía respiratoria comienzan típicamente en la cara, mientras que en inoculaciones cutáneas comienzan en el sitio de inoculación. Las lesiones pueden ser únicas o múltiples, y suelen multiplicarse en los días posteriores. Las lesiones típicamente evolucionan de mácula a pápula, después a vesícula y luego a pústula, para posteriormente convertirse en costras. La formación de las costras refleja la reepitelización de la epidermis y alrededor de 2-4 semanas después del inicio de los síntomas las costras caen. Una vez desaparecidas todas las costras se considera que el individuo ya no es infeccioso. Sin embargo, puede existir riesgo de transmisión en pacientes presintomáticos y por secreciones genitales después de la fase de recuperación (Català et al., 2022; Ogoina et al., 2023; Thornhill et al., 2022).
Se han descrito casos de recaída de una infección y también casos de reinfección por mpox. Aunque la mayoría de las infecciones se resuelven sin gravedad, el dolor faríngeo o anogenital puede llegar a ser muy intenso, requerir hospitalización y manejo farmacológico específico. Además, pueden existir complicaciones tales como sobreinfección bacteriana de las lesiones cutáneas, sepsis, bronconeumonía, encefalitis o queratitis (Ogoina et al., 2023; Pazos et al., 2023). Las infecciones causadas por las cepas del clado I son, en general, más graves que las causadas por cepas del clado II y presentan una mortalidad mayor. Los pacientes inmunosuprimidos presentan mayor riesgo de cuadros graves y desenlaces mortales por la infección por mpox.
Miguel J. Martínez Yoldi
5. Diagnóstico
El diagnóstico diferencial clínico es amplio, ya que hay un buen número de enfermedades infecciosas que potencialmente pueden manifestarse de manera similar. Estas incluyen la varicela, otros poxvirus (viruela humana, cowpox, vaccinia, molusco contagioso), el sarampión, la sarna, la sífilis, otras infecciones bacterianas con manifestaciones cutáneas, etc. (Ogoina et al ., 2023). Sin embargo, también hay que señalar que, ante el aumento de casos de mpox, el entrenamiento clínico durante la epidemia se reforzó de manera notable, haciendo que el rendimiento diagnóstico solo por la presentación clínica llegue a ser significativamente superior al de las épocas en las que los casos de mpox eran anecdóticos.
El diagnóstico de confirmación se obtiene por las pruebas específicas de laboratorio. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real para detección de genoma de mpox en lesiones cutáneas es la prueba diagnóstica de elección. Se recomienda muestrear más de una lesión cutánea para aumentar la sensibilidad. Existen varios métodos moleculares disponibles que detectan de manera sensible el genoma de mpox, y pueden diferenciar también el clado genético del virus. Se han descrito algunas cepas que presentan deleciones en algunas zonas de unión de los cebadores y la sonda de la PCR, por lo que la monitorización de las cepas circulantes es importante para asegurar una buena calidad del diagnóstico molecular. Con frecuencia, se han utilizado métodos de detección genérica para ortopoxvirus. Estos métodos no son específicos de mpox, pero pueden ser casi equivalentes a las PCR específicas en circunstancias donde solo hay una especie de ortopoxvirus circulando o pueden utilizarse como método de cribado inicial para posteriormente identificar la especie concreta de ortopoxvirus (Espy et al., 2002; Li et al., 2010; Saijo et al., 2008).
Se ha demostrado que, durante la fase aguda de la enfermedad, la biodistribución del virus es amplia, y puede detectarse el virus en muestras de orina, semen, heces, frotis faríngeo o sangre (Peiró-Mestres et al., 2022). Las cantidades de virus presentes en estas muestras pueden ser elevadas, comparables a las de las lesiones cutáneas en algunas ocasiones, lo que indica que la liberación viral en multitud de fluidos biológicos puede tener un papel en la transmisión de la enfermedad. Las cantidades de virus presentes en las muestras clínicas van disminuyendo con el tiempo, pero es posible detectar virus, o al menos ADN viral, en
muestras como saliva o semen más de un mes después del inicio de los síntomas (Suñer et al., 2023). No está claro, sin embargo, que la persistencia viral en algunos pacientes sea importante en la dinámica de transmisión de mpox. Otros métodos de diagnóstico directo, como la detección de antígeno o el aislamiento viral, pueden emplearse, pero son mucho menos utilizados para el diagnóstico. La carga viral medida por PCR se correlaciona con la posibilidad de aislamiento del virus en cultivo celular (Paran et al., 2022). La visualización al microscopio electrónico de las partículas virales es posible y tiene buen rendimiento, pero no es específica de mpox (Hyun, 2022; Moltrasio et al., 2023).
Dentro de los métodos de diagnóstico indirectos, la detección de anticuerpos IgM e IgG contra el agente es uno de los pilares diagnósticos para muchas infecciones virales, pero no es el caso del mpox. Probablemente, el hecho de que el diagnóstico molecular del virus en muestras cutáneas sea robusto, fiable y relativamente sencillo de realizar ha limitado el desarrollo de otros métodos diagnósticos como la serología. Los anticuerpos de clase IgM se detectan en la primera semana desde el inicio de los síntomas, mientras que los anticuerpos IgG son detectables en la segunda semana (Karem et al., 2005). El desarrollo de kits comerciales para la detección de anticuerpos frente a mpox ha sido reducido en comparación con otras infecciones virales, lo cual ha limitado su aplicación. Además, puede existir reacción cruzada serológica con anticuerpos frente a la vacuna de la viruela humana u otros ortopoxvirus relacionados. Por todas estas razones, la detección de anticuerpos ocupa un lugar poco relevante dentro del diagnóstico virológico de la infección por mpox.
6. Tratamiento
A fecha de esta revisión, no hay fármacos antivirales contra mpox aprobados para el tratamiento específico de la infección. Los tratamientos disponibles entran, por tanto, dentro del uso compasivo de fármacos, aunque hay ensayos clínicos en marcha e indicios de que algunos tratamientos pueden suponer una mejoría clínica en los pacientes. La droga más utilizada ha sido tecovirimat (Tpoxx), fundamentalmente en pacientes con infección grave por mpox o con claros factores predisponentes para enfermedad grave (por ejemplo, enfermos inmunocomprometidos por una infección concomitante por VIH no controlada) (Calle-Prieto et al., 2022; Mitjà et al., 2023).
Tecovirimat se ha empleado en infecciones por mpox con afectación grave oral, ocular, faríngea, anal y genital. Aunque la tolerancia a este fármaco parece buena y se han observado evoluciones clínicamente favorables durante su uso, son necesarios más datos para conocer la efectividad real de este tratamiento contra mpox. Se considera que uno de los problemas del tecovirimat es la baja barrera genética de este fármaco y, de hecho, ya se han documentado resistencias (Smith et al ., 2023). Otros antivirales que se pueden ensayar son cidofovir y brincidofovir (profármaco de cidofovir). Dado que su uso puede inducir efectos adversos importantes, estos fármacos se utilizan en casos de infección grave, en combinación con tecovirimat o cuando este último está contraindicado (Ogoina et al., 2023; Siegrist y Sassine, 2023).
7. Prevención
Dado el mecanismo de transmisión de mpox, es fundamental evitar el contacto con animales o personas infectadas, incluyendo objetos o materiales que hayan sido utilizados por un paciente infectado. Los poxvirus son altamente resistentes a la desecación y pueden persistir durante semanas en superficies contaminadas (Morgan et al., 2022; Rheinbaben et al., 2007). Las vacunas contra la viruela humana pueden proteger contra mpox. Un estudio en República Democrática del Congo de los años noventa encontró que la mayoría (89 %) de los casi 300 casos observados entre 1980 y 1985 no habían sido vacunados contra la viruela humana (Ježek et al., 1987). Mientras que el esquema de vacunación habitual incluye dos dosis de la vacuna, la falta de suministro hizo que para el brote de 2022 se tuviera que emplear menos cantidad y una sola dosis. A las dos semanas de la vacunación con una sola dosis, se encontró una protección del 78 % (IC 95 %: 54-89 %) contra mpox (Bertran et al., 2023). Sin embargo, también se han reportado infecciones graves en individuos vacunados (BerensRiha et al., 2022). Otro estudio concluyó que la vacunación contra la viruela humana podría ofrecer protección frente a la enfermedad grave y muerte por mpox. La vacunación está indicada en grupos poblacionales con prácticas de riesgo para la infección por mpox, así como en profesionales que puedan estar expuestos al virus.
8. Perspectivas
La rapidez con la que surgió el brote global de mpox y comenzó a expandirse, que afectó a
El virus de la viruela del simio (monkeypox, mpox)
más de 100 países en poco tiempo, subraya el potencial emergente de muchos patógenos virales, así como la imposibilidad de predecir la aparición de un nuevo agente de importancia en salud pública en la mayoría de las ocasiones. La curva epidémica de mpox ha mostrado un control de la expansión de la enfermedad relativamente rápido en el tiempo. No obstante, el mpox sigue circulando, aunque a un nivel mucho más bajo, fundamentalmente en el grupo de hombres que tienen sexo con hombres. No es fácil determinar cuál será la diná-
Bibliografía
Adler, H. [et al.] (2022). «Clinical features and management of human monkeypox: A retrospective observational study in the UK». The Lancet Infectious Diseases [en línea], 22 (8): 1153-1162. < https://doi.org/ 10.1016/S1473-3099(22)00228-6>.
Berche, P. (2022). «Life and death of smallpox». La Presse Médicale [en línea], 51 (3): 104117. <https://doi.org/ 10.1016/j.lpm.2022.104117>.
Berens-Riha, N. [et al.] (2022). «Severe mpox (formerly monkeypox) disease in five patients after recent vaccination with MVA-BN vaccine, Belgium, July to October 2022». Eurosurveillance [en línia], 27 (48): 2200894. < https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES. 2022.27.48.2200894>.
Bertran, M. [et al.] (2023). «Effectiveness of one dose of MVA-BN smallpox vaccine against mpox in England using the case-coverage method: An observational study». The Lancet Infectious Diseases [en línea], 23 (7): 828-835. <https://doi.org/10.1016/S1473-3099 (23)00057-9>.
Brennan, G. [et al.] (2023). «Molecular mechanisms of poxvirus evolution». mBio [en línea], 14 (1): e0152622. <https://doi.org/10.1128/mbio.01526-22>.
Calle-Prieto, F. de la [et al.] (2022). «Tratamiento y prevención de la viruela del mono». Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica [en línea], 41 (10): 629634. <https://doi.org/10.1016/J.EIMC.2022.08.001>.
Català, A. [et al.] (2022). «Monkeypox outbreak in Spain: Clinical and epidemiological findings in a prospective cross-sectional study of 185 cases». The British Journal of Dermatology, 187 (5): 765-772. <https://doi. org/10.1111/BJD.21790>.
Doty, J. B. [et al.] (2017). «Assessing monkeypox virus prevalence in small mammals at the human-animal interface in the Democratic Republic of the Congo». Viruses [en línea], 9 (10): 283. < https://doi.org/ 10.3390/V9100283>.
Duque, M. P. [et al.] (2022). «Ongoing monkeypox virus outbreak, Portugal, 29 April to 23 May 2022». Eurosurveillance [en línea], 27 (2): 2200424. <https://doi. org/10.2807/1560-7917.ES.2022.27.22.2200424>.
Elde, N. C. [et al.] (2012). «Poxviruses deploy genomic accordions to adapt rapidly against host antiviral defenses». Cell [en línea], 150 (4): 831-841. <https://doi. org/10.1016/J.CELL.2012.05.049>.
Espy, M. J. [et al.] (2002). «Detection of smallpox virus DNA by LightCycler PCR». Journal of Clinical Microbiology [en línea], 40 (6): 1985-1988. <https://doi.org/ 10.1128/JCM.40.6.1985-1988.2002>. Gessain, A. [et al.] (2022). «Monkeypox». New England Journal of Medicine [en línea], 387 (19): 1783-1793. <https://doi.org/10.1056/NEJMra2208860>. Gigante, C. M. [et al.] (2022). «Multiple lineages of monkeypox virus detected in the United States, 20212022». Science [en línea], 378 (6619): 560-565. < https://www.science.org/doi/10.1126/science. add4153>.
Hudson, P. N. [et al.] (2012). «Elucidating the role of the complement control protein in monkeypox pathogenicity». PLoS ONE [en línea], 7 (4): e35086. <https://doi.org/10.1371/journal.pone.0035086>.
mica de la enfermedad a medio y largo plazo. Por un lado, podría ocurrir que los casos sigan disminuyendo hasta volver a la situación de partida antes del 2022, con el virus fundamentalmente restringido a las zonas endémicas de África. Por otro lado, dada la continua transmisión actual ya comentada, existe la posibilidad de que se establezca como una infección de transmisión sexual de baja frecuencia, situación en la que el virus iría circulando a bajo nivel en poblaciones susceptibles, ocasionando brotes esporádicos. Finalmente, conside-
rando la historia de los poxvirus, sus variados mecanismos genéticos de adaptación y, en definitiva, el éxito evolutivo demostrado de estos patógenos, no deberíamos descartar la posibilidad de una mayor adaptación viral al ser humano. Por todo ello, la continua vigilancia clínica, epidemiológica y virológica son fundamentales, así como el refuerzo de la preparación y la respuesta de los sistemas de salud ante potenciales emergencias virales.
Hyun, J. (2022). «Poxvirus under the eyes of electron microscope». Applied Microscopy [en línea], 52 (1): 11. <https://doi.org/10.1186/S42649-022-00080-3>.
Ježek, Z. [et al.] (1987). «Human monkeypox: Clinical features of 282 patients». The Journal of Infectious Diseases [en línea], 156 (2): 293-298. <https://doi.org/ 10.1093/INFDIS/156.2.293>.
Kaler, J. [et al.] (2022). «Monkeypox: A comprehensive review of transmission, pathogenesis, and manifestation». Cureus [en línea], 14 (7): e26531. <https://doi. org/10.7759/cureus.26531>.
Karem, K. L. [et al.] (2005). «Characterization of acutephase humoral immunity to monkeypox: Use of immunoglobulin M enzyme-linked immunosorbent assay for detection of monkeypox infection during the 2003 North American outbreak». Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology [en línea], 12 (7): 867-872. <https://doi.org/10.1128/CDLI.12.7.867-872.2005>.
Khodakevich, L. [et al.] (1986). «Isolation of monkeypox virus from wild squirrel infected in nature». The Lancet [en línea], 327 (8472): 98-99. <https://doi.org/ 10.1016/S0140-6736(86)90748-8>.
Lefkowitz, E. J. [et al.] (2018). «Virus taxonomy: The database of the International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV)». Nucleic Acids Research [en línea], 46 (D1): D708-D717. <https://doi.org/10.1093/NAR/ GKX932>.
Li, Y. [et al.] (2010). «Real-time PCR assays for the specific detection of monkeypox virus West African and Congo Basin strain DNA». Journal of Virological Methods [en línea], 169 (1): 223-227. <https://doi.org/10.1016/ j.jviromet.2010.07.012>.
Likos, A. M. [et al.] (2005). «A tale of two clades: Monkeypox viruses». The Journal of General Virology [en línea], 86 (10): 2661-2672. <https://doi.org/10.1099/ VIR.0.81215-0>.
Lum, F. M. [et al.] (2022). «Monkeypox: Disease epidemiology, host immunity and clinical interventions». Nature Reviews Immunology [en línea], 22 (10): 597-613. <https://doi.org/10.1038/s41577-022-00775-4>.
Martínez, J. I. [et al.] (2022). «Monkeypox outbreak predominantly affecting men who have sex with men, Madrid, Spain, 26 April to 16 June 2022». Eurosurveillance [en línea], 27 (27): 2200471. <https://doi.org/ 10.2807/1560-7917.ES.2022.27.27.2200471>.
Mitjà, O. [et al.] (2023). «Mpox in people with advanced HIV infection: A global case series». Lancet [Londres, Reino Unido] [en línea], 401 (10380): 939-949. <https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00273-8>. Miura, F. [et al.] (2022). «Estimated incubation period for monkeypox cases confirmed in the Netherlands, May 2022». Eurosurveillance [en línea], 27 (24): 2200448. <https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2022.27.24. 2200448>.
Moltrasio, C. [et al.] (2023). «Monkeypox: A histopathological and transmission electron microscopy study». Microorganisms [en línea], 11 (7): 1781. <https://doi. org/10.3390/microorganisms11071781>.
Monzón, S. [ et al .] (2022). «Changes in a new type of genomic accordion may open the pallets to increased monkeypox transmissibility». bioRxiv [en línea].
< https://doi.org/10.1101/2022.09.30.510261 >. [Edición preliminar]
Morgan, C. N. [et al.] (2022). «Environmental persistence of monkeypox virus on surfaces in household of person with travel-associated infection, Dallas, Texas, USA, 202». Emerging Infectious Diseases Journal [en línea], 28 (10): 1982-1989. <https://doi.org/10.3201/ EID2810.221047>.
Moss, B. (2012). «Poxvirus cell entry: How many proteins does it take?». Viruses [en línea], 4 (5): 688-707. <https://doi.org/10.3390/V4050688>. (2013). «Poxvirus DNA replication». Cold Spring Harbor Perspectives in Biology [en línea], 5 (9): a010199. <https://doi.org/10.1101/CSHPERSPECT.A010199>. Nguyen, P. Y. [et al.] (2021). «Reemergence of human monkeypox and declining population immunity in the context of urbanization, Nigeria, 2017-2020». Emerging Infectious Diseases [en línea], 27 (4): 10071014. <https://doi.org/10.3201/eid2704.203569>.
Ogoina, D. [ et al .] (2023). «Clinical review of human mpox». Clinical Microbiology and Infection [en línea], 29 (12): 1493-1501. <https://doi.org/10.1016/j.cmi. 2023.09.004>.
Paran, N. [et al.] (2022). «Monkeypox DNA levels correlate with virus infectivity in clinical samples, Israel, 2022». Eurosurveillance [en línea], 27 (35): 2200636. <https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2022.27.35. 2200636>.
Pazos, M. [et al.] (2023). «Characteristics and management of ocular involvement in individuals with monkeypox disease». Ophthalmology [en línea], 130 (6): 655-658. <https://doi.org/10.1016/J.OPHTHA.2023. 02.013>.
Peiró-Mestres, A. [et al.] (2022). «Frequent detection of monkeypox virus DNA in saliva, semen, and other clinical samples from 12 patients, Barcelona, Spain, May to June 2022». Eurosurveillance [en línea], 27 (28): 2200503. <https://doi.org/10.2807/1560-7917. ES.2022.27.28.2200503>.
Rabaan, A. A. [et al .] (2023). «An updated review on monkeypox viral disease: Emphasis on genomic diversity». Biomedicines [en línea], 11 (7): 1832. <https://doi.org/10.3390/biomedicines11071832>.
Reynolds, M. G. [et al.] (2010). «A silent enzootic of an orthopoxvirus in Ghana, West Africa: Evidence for multi-species involvement in the absence of widespread human disease». American Journal of Tropical Medicine and Hygiene [en línea], 82 (4): 746-754. <https://doi.org/10.4269/AJTMH.2010.09-0716>. Rheinbaben, F. von [et al.] (2007). «Environmental resistance, disinfection, and sterilization of poxviruses». En: Mercer, A. A. [et al.] (ed.). Poxviruses [en línia]. Suïssa: Birkhäuser Basel, p. 397-405. <https://doi.org/ 10.1007/978-3-7643-7557-7_19>.
Saijo, M. [et al.] (2008). «Diagnosis and assessment of monkeypox virus (MPXV) infection by quantitative PCR assay: Differentiation of Congo Basin and West African MPXV strains». Japanese Journal of Infectious Diseases, 61 (2): 140-142.
Seang, S. [ et al .] (2022). «Evidence of human-to-dog transmission of monkeypox virus». The Lancet [en
Miguel J. Martínez Yoldi
línea], 400 (10353): 658-659. < https://doi.org/ 10.1016/S0140-6736(22)01487-8>.
Senkevich, T. G. [et al.] (2021). «Ancient gene capture and recent gene loss shape the evolution of orthopoxvirus-host interaction genes». MBio [en línea], 12 (4): e0149521. <https://doi.org/10.1128/mbio.01495-21>.
Sham, S. [et al.] (2023). «The changing global epidemiology of re-emerging human monkeypox virus infection: A systematic review». Cureus [en línea], 15 (9): e45123. <https://doi.org/10.7759/cureus.45123>.
Siegrist, E. A.; Sassine, J. (2023). «Antivirals with activity against mpox: A clinically oriented review». Clinical Infectious Diseases [en línea], 76 (1): 155-164. <https://doi.org/10.1093/cid/ciac622>.
Smith, T. G. [et al.] (2023). «Tecovirimat resistance in mpox patients, United States, 2022-2023». Emerging Infectious Diseases [en línea], 29 (12): 2426-2432. <https://doi.org/10.3201/EID2912.231146>.
Suñer, C. [et al.] (2023). «Viral dynamics in patients with monkeypox infection: A prospective cohort study in Spain». The Lancet Infectious Diseases [en línea], 23 (4): 445-453. < https://doi.org/10.1016/S1473 -3099(22)00794-0>.
Thornhill, J. P. [et al.] (2022). «Monkeypox virus infection in humans across 16 countries - April-June 2022». The New England Journal of Medicine [en línea], 387 (8): 679-691. < https://doi.org/10.1056/ NEJMOA2207323>.
Vivancos, R. [et al.] (2022). «Community transmission of monkeypox in the United Kingdom, April to May 2022». Eurosurveillance [en línea], 27 (2): 2200422. < https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2022.27. 22.2200422>.
World Health Organization (WHO) (2023). Mpox (monkeypox) [en línea]. < https://www.who.int/ health-topics/monkeypox#tab=tab_1>.
Yu, X. [et al.] (2023). «Mpox virus: Its molecular evolution and potential impact on viral epidemiology». Viruses, 15 (4): 995. <https://doi.org/10.3390/V15040995/ S1>.
El virus de la viruela del simio (monkeypox,
Tuberculosi: una pandèmia silent
Pere-Joan Cardona i Iglesias
Servei de Microbiologia, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP), Badalona
Departament de Genètica i Microbiologia, Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), Campus de la UAB, Bellaterra, Barcelona
Correspondència: Pere-Joan Cardona i Iglesias. Servei de Microbiologia, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Ctra. de Canyet s/n. 08916 Badalona. Adreça electrònica: pjcardona@igtp.cat, germanstrias@gencat.cat
Resum
Mycobacterium tuberculosis és un bacteri que ha sacrificat la seva velocitat de creixement per embolcallar-se d’una membrana externa amb àcids micòlics que li ha permès sobreviure a la depredació dels protists i establir un equilibri amb els macròfags, especialitzant-se en una parasitosi humana subclínica. Aquest equilibri es trenca amb el canvi cultural experimentat a partir de l’edat del bronze, que impacta en les condicions socioeconòmiques i genera jerarquies i pobresa, i arriba al zenit amb la Revolució Industrial. La tuberculosi, fins llavors emmascarada per altres pandèmies més explosives, sorgeix silenciosament, confosa com a malaltia hereditària, i amb el rerefons del moviment cultural del Romanticisme, que exaltava l’aspecte físic dels malalts. Gràcies a les investigacions de Robert Koch, la tuberculosi es dona a conèixer i esdevindrà la infecció més devastadora de les que existeixen. Per fer-hi front, es consolida la teràpia sanatorial i s’inicia el tractament amb les tuberculines i el pneumotòrax. També es dissenyen vacunes i seroteràpies, camp molt rellevant per als científics catalans. Amb l’aparició de la quimioteràpia semblava que la pandèmia es controlaria l’any 2000, però la dificultat en la diagnosi, l’epidèmia de la sida, la globalització i l’aparició de resistències han estroncat el vaticini, i ha esdevingut una pandèmia silent i incontrolable.
Paraules clau: Mycobacterium tuberculosis, sanatori, pneumotòrax artificial, Jaume Ferran, Ravetllat-Pla, BCG.
Introducció
Mycobacterium tuberculosis (MTB) forma part del gènere dels micobacteris i, com a tals, dels bacteris grampositius que varen evolucionar construint una nova membrana externa per enfortir la seva paret cel·lular. Aquesta membrana externa representa una enorme inversió energètica, donat que calen àcids grassos d’entre 60 i 90 àtoms de carboni (els àcids micòlics) per construir-la. Els micobacteris generen, doncs, una nova estratègia evolutiva sorprenent: la de construir una cuirassa molt resistent a condicions ambientals extremes, bo i sacrificant el temps de duplicació, que és dels més lents dins del repertori patogènic bacterià (Madigan et al., 2019).
Aquesta cuirassa va permetre als micobacteris resistir l’acció bactericida dels protists, les primeres cèl·lules eucariotes sorgides amb la simbiosi entre una clamídia i una rickèttsia, i posteriorment va esdevenir el mitocondri (Guerrero et al., 2013). Fa, doncs, uns 900 mi-
DOI: 10.2436/20.1501.02.233
ISSN (ed. impresa): 0212-3037
ISSN (ed. digital): 2013-9802
https://revistes.iec.cat/index.php/TSCB
Rebut: 18/12/2023
Acceptat: 28/12/2023
Tuberculosis: A silent pandemic
Abstract
Mycobacterium tuberculosis is a bacterium that has sacrificed its growth rate to wrap itself in an external membrane of mycolic acids and this has allowed it to survive protist predation and to establish a balance with macrophages. It specialized in a subclinical human parasitosis until it broke with the Neolithic culture and the exploitation of the majority, weakening their immune system, and reached its zenith in the Industrial Revolution. Tuberculosis, until then masked by other more explosive pandemics, silently emerged, confused as a hereditary disease, with Romanticism – a cultural movement that exalted the physical appearance of the sick – as its backdrop. Subsequently, thanks to the research of Robert Koch, tuberculosis was found to be the most devastating infectious disease. To deal with it, sanatorium therapy was consolidated and treatment with tuberculins and pneumothorax began. Likewise, vaccines and serotherapies were designed, and Catalan scientists came to play an important role in this field. With the advent of chemotherapy, it seemed that the pandemic would be controlled in the year 2000, but the difficulty in diagnosis, the AIDS epidemic, globalization and the appearance of resistances dashed the forecast, making tuberculosis a silent and uncontrollable pandemic once again.
Keywords: Mycobacterium tuberculosis, sanatorium, artificial pneumothorax, Jaume Ferran, Ravetllat-Pla, BCG.
lions d’anys que es van generar les cèl·lules eucariotes equipades amb mitocondris i amb un gran potencial destructiu. Els micobacteris es varen saber adaptar als elements tòxics generats per les temibles amebes i altres protozous, que s’alimenten de tot tipus de bacteris. Contràriament, els micobacteris varen aprendre no tan sols a resistir aquest nou depredador, sinó a utilitzar-lo i a convertir-lo en un nou nínxol privilegiat, lluny de la manca d’aigua o de les temperatures extremes del medi exterior i de la competència d’altres bacteris, amb una velocitat de creixement molt més ràpida i amb capacitat per fer antibiòtics (Hutchings i Truman, 2019).
El primer contacte humà
A mesura que els éssers vius van anar evolucionant cap a éssers pluricel·lulars, els micobacteris s’hi van anar adaptant —tenint en compte que ja convivien amb les amebes, incorporades en els animals com a cèl·lules de
defensa— en forma de leucòcits, i especialment en els que tenen una vida mitjana llarga, com els macròfags. D’aquesta manera, van començar a fer el salt per aprofitar noves fonts d’energia proveïdes pels homínids. De fet, hi ha una primera evidència (controvertida) en forma de traces de leptomeningitis tuberculosa en un fòssil d’os frontal de fa 500.000 anys pertanyent a un Homo erectus (Kappelman et al., 2008), si bé les dades més consistents provenen d’unes restes òssies trobades a l’actual Israel, amb una datació sobre els 9.000 anys aC, en què s’han identificat ADN i restes d’àcids micòlics d’MTB (Djelouadji et al., 2011). Així mateix, s’haurien anat expandint entre els primers grans mamífers, que se suposa que, en ser caçats, haurien pogut infectar aquests primers homínids, essencialment carronyaires. Els micobacteris van anar sofisticant la seva membrana externa micolipídica, de manera que van guanyar encara més hidrofobicitat, per millorar la seva capacitat de transmissió a tra-
vés d’aerosols, fet que va donar lloc al primer ancestre d’MTB (Jankute et al. 2017). Per un altre cantó, les dades filogenètiques situen l’ancestre comú d’MTB sobre els 73.000 anys aC, i la generació dels llinatges moderns sobre els 46.000 anys aC (Comas et al., 2013). Aquest primer ancestre d’MTB va afectar els Homo sapiens en el context de les primeres comunitats humanes, les del Paleolític, basades en tribus d’uns cinquanta membres, si bé interconnectades. En aquelles condicions, la tuberculosi (TB) no constituïa el temible patogen que ha causat més mortalitat que cap altre a la història de la humanitat: uns 1.000 milions de persones en els darrers 200 anys (Paulson, 2013) (figura 1). Sembla clar que la humanitat no existiria. I és que, en realitat, la història natural més habitual de la infecció per MTB es basa en la infecció dels macròfags alveolars i la inducció d’una petita lesió (granuloma) a partir de la qual els bacils que en són drenats tornen a generar noves reinfeccions endògenes a través d’aerosols endògens fins que són finalment expulsats a través del sistema gastrointestinal (Cardona, 2009). Hi ha un percentatge d’aquestes infeccions o reinfeccions que pot arribar als lòbuls pulmonars superiors (el 20 % del volum dels pulmons) on, degut als problemes de drenatge, es poden acumular força bacils i generar una resposta inflamatòria errònia, basada en l’acumulació de leucòcits polimorfonuclears (PMN). L’MTB provoca els PMN perquè generin una xarxa on atrapar els bacils (NET, de l’anglès neutrophilic extracellular traps), que, lluny de ser destruïts, troben un medi millor per poder multiplicar-se més ràpidament i generar lesions més grans (Cardona, 2015), suficients per generar aerosols infectius, però sense perjudicar la salut de l’infectat. És el que avui coneixem com a TB subclínica (Cardona et al., 2022).
Figura 1. Mortalitat acumulada per malalties infeccioses a tot el món entre 1813-2013. Elaboració pròpia a partir de les dades de Paulson (2013) i de Worldometer (2023, dades de COVID-19 del 3 de gener).
De la revolució agrícola a la Revolució Industrial Dins d’aquest equilibri, l’MTB es va anar expandint conjuntament amb l’Homo sapiens en la seva segona gran migració des de l’Àfrica, i fins i tot en la petita migració a través de l’estret de Bering, 15.000 anys aC, amb les 400 famílies que van colonitzar el continent americà. D’aquesta expansió podem confirmar els diferents llinatges d’MTB. Amb tot, aquest equilibri es va trencar amb l’adopció de la cultura de l’edat del bronze, en què la domesticació dels animals era el pilar més important. De fet, l’ Homo sapiens va infectar aquests animals domesticats i es van generar així noves espècies com la Mycobacterium bovis (Coscolla i Gagneux, 2014). Aquesta nova cultura va donar lloc a societats altament jerarquitzades, basades en l’acaparament d’excedents, l’esclavització de la majoria dels homes i la infrahumanització de les dones per esdevenir un instrument procreador. Tot per al gaudi d’elits imperials que conservaren el seu poder mantenint la roda contínua de conquerir noves terres per acumular més aliments i dominar més persones per produir-los i per formar part dels exèrcits corresponents (Betzig, 1992). D’aquesta nova cultura basada en la violència i el privilegi d’una minoria en sorgeix un nou Homo sapiens (que, seriosament, caldria recatalogar) mal alimentat i molt més vulnerable als microorganismes. De fet, l’estatura mitjana dels Homo sapiens del Paleolític no s’ha recuperat fins al segle xx (Cohen, 2009). Però, curiosament, la població humana es va multiplicar remarcablement i va passar dels 5 milions d’individus (5000 aC) als 200 milions l’any 600, quan el cristianisme ja s’havia expansionat (Worldometer, 2023).
Degut a l’adquisició d’aquesta condició basal molt més susceptible que al Paleolític, és d’esperar que l’equilibri entre l’MTB i l’Homo sapiens es trenqués, i es comencessin a generar quadres patològics molt més evidents. Com a mostra, l’evidència de lesions òssies compatibles amb la TB i la presència d’ADN d’MTB i d’àcids micòlics en lesions en mòmies andines i egípcies (Donoghue et al ., 2010; Konomi et al., 2002). També ho indiquen les descripcions realitzades per Hipòcrates (430-370 aC), al voltant de l’any 460 aC, en les quals assegurava que la phthísis era la malaltia més estesa del seu temps i que acabava quasi sempre amb la mort del pacient (Moonan, 2018). No cal dir que la història de la TB està íntimament lligada amb la dels moviments migratoris massius, normalment vinculats a conquestes militars i a
la forja de nous imperis. Començant per l’Imperi romà, que fou un gran disseminador de la malaltia (Eddy, 2015). Per tant, cal concloure que la TB no ha deixat de conviure entre nosaltres, sempre patrocinada per les aglomeracions d’individus i causant una gran mortalitat. Però les diferents societats que va afectar estaven focalitzades en altres malalties que anaren sorgint i que generaran endèmies, com l’esquistosomiasi (a la Xina i Egipte) o la malària (també a Europa) (Sherman, 2005), o epidèmies amb gran capacitat d’expansió i que causen una gran mortalitat, com la plaga hitita per tularèmia (xiii aC), la plaga d’Atenes per tifus epidèmic (427-30 aC), la plaga antonina de verola (160-180), la plaga de Justinià per pesta bubònica (541-543), la pesta negra (1346-1353), la sífilis (segle xv) o l’epidèmia de verola entre els segles xvi i xviii (Andam et al., 2016).
Amb tot aquest desplegament epidèmic, la TB difícilment podia sobresortir per poder ser ressenyada pels seus contemporanis. És veritat que el fet de generar un curs clínic crònic i poc específic feia que es confongués amb altres processos. Amb tot, des de l’edat mitjana hi ha un cerimonial que permet objectivar que la TB persistia a Europa: el toc reial. Aquesta pràctica, atribuïda als reis francs i anglesos, es va dur a terme des del segle v fins al segle xviii i tenia la propietat de curar l’escròfula, és a dir, una forma de TB extrapulmonar que afectava els nòduls limfàtics cervicals. Durant 1.300 anys, des del rei Clodoveu I fins a la reina Anna I d’Anglaterra, els reis francesos i anglesos organitzaven audiències per «tocar» les escròfules i guarir-les, bo i anunciant «El rei et toca, Déu et cura». El «rècord» el va tenir Carles II d’Anglaterra, que va «tocar» 92.000 escrofulosos entre el 1660 i 1682 (Barberis et al., 2017).
Però hi ha un altre canvi cultural que capgira aquesta tendència: la Revolució Industrial, iniciada el 1760 al Regne Unit, quan la població mundial arriba als 770 milions d’habitants i una gran proporció de la població rural es desplaça cap a les grans ciutats per treballar a les fàbriques. Aquesta població viu en condicions higienicosanitàries deplorables, que debiliten el seu sistema immunitari, i alhora habiten en espais reduïts, poc ventilats i assolellats, condicions ideals per a la disseminació del bacil. Aquest nou sistema d’explotació dels humans s’expansiona pel continent europeu i, posteriorment, pels Estats Units (Daniel, 2006).
Tal com es pot observar a la figura 2, coincidint amb la Revolució Industrial, la TB s’expansiona, tot i que val la pena remarcar que en
el cas de Londres comença a davallar (Grigg, 1958). Per tant, cal pensar que les condicions d’habitabilitat ja eren prou precàries abans. De fet, la població de Londres durant la dècada del 1660 ja tenia 500.000 habitants, que van patir una nova epidèmia de pesta bubònica que va causar més de 100.000 morts durant el 1665. Un any després, hi va haver el gran incendi de Londres, que va causar encara més mortaldat i va deixar sense habitatge entre 70.000 i 80.000 habitants.
Així doncs, no és fins al segle xviii, a Europa, que es comença a tenir consciència de l’impacte de la TB, coincidint amb la capacitat de ser identificada com a tal, gràcies als estudis del metge bretó René Laënnec (1781-1826), que a partir del 1819 introdueix l’ús de l’auscultació pulmonar amb l’estetoscopi i relaciona la semiologia amb les troballes anatomopatològiques (Roguin, 2006). D’aquesta manera, podem disposar de dades de l’altíssima mortalitat (unes 750 persones per cada 100.000 habitants) que causava la TB des del 1750 a les ciutats de Londres, Estocolm i Hamburg (Grigg, 1958). Per contrastar aquestes dades, cal tenir en compte que la primera causa de mortalitat actual a la Unió Europea és la malaltia coronària, que causa 500 morts per cada 100.000 habitants, en majors de 65 anys, i 100 morts per cada 100.000 habitants en totes les edats.
Malgrat tot, la metodologia de Laënnec (que va acabar morint també de TB) es considerava controvertida. La teoria més acceptada considerava la TB com una malaltia hereditària, fins i tot quan el metge francès JeanAntoine Villemin (1827-1892) havia demostrat la seva transmissibilitat a partir de la inocula-
ció a conills de material de lesions infectades, el 1868. De fet, el gran patòleg prussià Rudolf Virchow (1821-1902) considerava que la TB era com un càncer, amb la qual cosa recolzava el seu origen hereditari (Daniel, 2006; Dubos i Dubos, 1987). El context cultural no va ajudar gaire. La TB es considerava una malaltia romàntica, que s’arribava a idealitzar vinculantse amb un increment extraordinari de la creativitat.
Tot plegat va canviar amb l’evolució d’una nova ciència: la bacteriologia. Fou el químic francès Louis Pasteur qui va refutar definitivament la teoria de la «generació espontània» el 1861 (Cavaillon i Legout, 2022) i va donar peu a la recerca de l’etiologia de les malalties infeccioses amb l’estudi del còlera aviari (1865). Però el metge de família prussià Robert Koch va fer el salt endavant més important amb la descripció de la història natural del carboncle, causat pel Bacillus anthracis, el 1877, utilitzant la tecnologia d’aïllament de microorganismes en cultius sòlids i la inoculació en animals d’experimentació per reproduir la mateixa malaltia. Amb aquests principis, el 24 de març del 1882 va presentar les dades que demostraven que un bacteri, el bacil de Koch, era el causant de la TB (Cambau i Drancourt, 2014). Per això commemorem cada any el 24 de març el Dia Mundial de la Tuberculosi.
El llarg camí cap al tractament: del sanatori al pneumotòrax Durant la primera meitat del segle xix el tractament de la TB es basava en l’aplicació de cauteritzacions, ventoses a la pell, sagnies, purgants, emètics i dejuni que portava a l’exte-
nuació del pacient. També s’emfatitzava que calia evitar el contacte amb l’aire fresc, de manera que el pacient era tancat literalment a la seva habitació. Dins d’aquell context, un metge anglès, George Bodington (1799-1882), estableix una nova alternativa absolutament trencadora, que promou el contacte amb l’exterior, ja fos passejant o muntant a cavall durant diverses hores al dia, per fer entrar aire pur als pulmons. Considerava que era la millor manera de «sedar» la superfície dels pulmons i afavorir el tancament de les lesions causades per la infecció. A més a més, calia acompanyar l’exercici d’una dieta nutritiva, amb bones racions de carn, productes farinacis i una mesura raonable de vi. L’únic fàrmac que utilitzava, si l’estat del malalt ho requeria, era la morfina. En el seu assaig On the treatment and cure of pulmonary consumption (‘Sobre el tractament i cura de la consumpció pulmonar’) (1840) (Keers, 1980), Bodington va demostrar que aquella nova teràpia era molt més efectiva que l’«oficial» i va impulsar la seva teràpia amb la fundació del Royal Hotel de Sutton Coldfield (Warwickshire), on oferia alternatives per als pacients pobres, preconitzant el «canvi d’aires» (la sortida de la ciutat i la possibilitat que els pacients anessin a cavall) i les activitats de jardineria i d’agricultura per als convalescents. Aquesta alternativa fou atacada ferotgement el mateix 1840 en un editorial a The Lancet, en què consideraven que no valia la pena refutar aquella alternativa pamfletària sense cap mena de base (literalment, «his very crude idees and unsupported assertions»).
Així doncs, el primer intent de teràpia sanatorial fou rebutjat, i no fou adoptada fins quinze anys després, quan Hermann Brehmer (1826-1889), un estudiant de botànica alemany, en contraure TB se’n va anar a l’Himàlaia i es va curar. D’aquesta feta, va acabar estudiant medicina i popularitzant aquesta teràpia amb la seva tesi, «La tuberculosi és una malaltia curable», defensada el 1854, que preconitzava el tractament amb aire fresc i pur i amb una bona alimentació. També va fundar el primer sanatori pròpiament dit, a Görbersdorf (Silèsia), que el 1904 ja tenia 300 llits (Daniel, 2011). En aquest cas, la seva alternativa va tenir èxit i el 1857 publica el llibre Die Chronische Lungenschwindsucht und Tuberkulose der Lunge. Ihre Ursache und ihre Heilung (‘Consumpció pulmonar crònica i tuberculosi al pulmó. La seva causa i la seva cura’) en què exposa els resultats obtinguts, i s’inicia així l’època sanatorial, després que un pacient seu, Peter Dettweiler, funda un altre sanatori a Falkens-
Figura 2. Mortalitat per tuberculosi en diferents capitals europees. Elaboració pròpia a partir de dades de Grigg (1958).
tein el 1876 i publica deu anys després una sèrie amb la curació completa de 132 dels 1.022 pacients que havien ingressat i romàs més d’un mes a la seva institució (Báguena, 1992). Posteriorment, Edward L. Trudeau funda el 1884 el primer sanatori als Estats Units, a Saranac Lake, Nova York, i Sir Robert Philip crea el primer dispensari a Londres (1887). A Edimburg en funda un altre el 1887, que amplia amb un hospital per a casos inicials, un altre per a casos avançats i, finalment, una comunitat agrícola per a convalescents. A aquesta estructura organitzativa se l’anomenarà esquema d’Edimburg (Wallace, 1961). Igualment, el doctor Albert Calmette (1863-1933) (l’inventor de la vacuna coneguda com a bacil de CalmetteGuérin) funda el primer dispensari francès a Lilla el 1902.
En aquell moment, una altra alternativa de tractament de la TB, més enllà del repòs i la bona alimentació, era la del pneumotòrax terapèutic, efectuat per primera vegada pel metge escocès James Carson (1772-1843) el 1822. Carson va basar la seva metodologia en el seu estudi sobre l’elasticitat del pulmó i va realitzar diferents experiments en conills que foren suficients per aprovar el seu ús compassiu en humans, en pacients terminals. Finalment, l’intent no va reeixir com a conseqüència de les condicions sèptiques dels procediments quirúrgics i de l’excés d’adherències que es va trobar en realitzar la cirurgia i que impedia el collapse desitjat. Van caldre seixanta anys perquè aquesta possibilitat es pogués sistematitzar (Keers, 1980). Fou Carlo Forlanini (1847-1918), professor de medicina a Pavia, el 1882, qui va inventar un aparell per poder fer un pneumotòrax artificial. Forlanini no coneixia els treballs de Carson; es va inspirar en els de Claud Potain, qui va injectar aire estèril en un cas d’embassament pleural i va observar que mantenir el pulmó col·lapsat podria beneficiar el malalt. Un estudiant seu, Emile Toussaint, en la defensa de la seva tesi, el 1880, va descriure l’efecte beneficiós del pneumotòrax espontani en 24 casos de tisi. Però ell no va suggerir que la inducció d’un pneumotòrax artificial pogués utilitzar-se com a teràpia. Contràriament, Forlanini, amb l’ajut del seu germà Enrico, que era enginyer, va observar que la inoculació d’oxigen era absorbida ràpidament per la pleura, de manera que va decidir que injectaria nitrogen de manera periòdica, en petites quantitats, donat que la capacitat absortiva de la pleura es redueix en el temps. El seu aparell, doncs, constava d’una agulla connectada a dos tancs de nitrogen, una bomba hidràulica i un
manòmetre. El 1895 va publicar l’èxit de la seva teràpia a la Gazzetta Medica di Torino , però no fou fins al 1906 que va publicar la seva experiència completa en 25 casos. La tècnica fou rebuda amb escepticisme pels seus col·legues i no es va consolidar fins a sis anys després, en la seva comunicació al Setè Congrés Internacional de Tuberculosi, que es va celebrar el 1912 a Roma. A partir de llavors es va començar a difondre a través d’Europa i dels Estats Units (Mazzarello, 2020; Sakula, 1983). Tot i que un any abans ja s’havia utilitzat a Barcelona, gràcies a la col·laboració entre un deixeble de Forlanini, el doctor Oliveira Botelho, i el doctor Jacint Reventós i Bordoy (1883-1968) (Casares i Potau i Fuentes Sagaz, 2001).
Els intents de vacunació
i seroteràpia, el micobacteri no acidoresistent o la contribució catalana al control de la TB
El mateix Koch inicia l’aproximació a la immunoteràpia quan fa una comunicació al X Congrés Mundial de Medicina celebrat a Berlín l’agost del 1890, en la qual suggereix que ha trobat una «limfa» amb capacitat terapèutica. Es tractava d’un extracte d’MTB que posteriorment es va conèixer com a tuberculina, que s’administrava o bé a dosis múltiples i creixents, per aconseguir efectes antiinflamatoris en les lesions, o bé a dosis altes separades per períodes llargs, per generar precisament efectes proinflamatoris en els teixits infectats (mètode de Wright) (Cardona, 2006; Vilaplana i Cardona, 2010). Aquestes teràpies es van utilitzar a bastament fins a l’arribada de la quimioteràpia, als anys cinquanta.
Igualment, el 1921 es va realitzar la primera vacunació (per via oral) amb el bacil de Calmette-Guérin (BCG), feta a partir de l’atenuació d’una soca de Mycobacterium bovis Després d’anys d’haver realitzat subcultius a l’Institut Pasteur de Lilla, el pediatre Albert Calmette (1863-1933) i el veterinari Camille Guérin (1872-1961) van aconseguir una soca atenuada amb capacitat profilàctica. El doctor Lluís Sayé i Sempere (1888-1975), com a director del Servei d’Assistència Social dels Tuberculosos de Catalunya (Sabaté i Casellas, 1993), va aconseguir-ne un subcultiu, de manera que Barcelona fou la segona ciutat en què es va utilitzar, després de París; concretament, a partir del novembre del 1924.
L’any 1923, el doctor Jaume Ferran publica una obra en què resumeix la seva teoria sobre el pleomorfisme de l’MTB (Cardona, 2013). El doctor Ferran, que hem de considerar el
fundador de la bacteriologia catalana (i espanyola), dos anys després del seu èxit amb la vacunació massiva del còlera, que li va valdre el reconeixement internacional, propugnava la seva teoria sobre el pleomorfisme de l’MTB (1887). Treballant amb Innocent Paulí al Laboratori Municipal de Barcelona, defensa la seva idea sobre la mutabilitat del bacil i la seva transició en diferents formes, la qual genera un cicle cel·lular. Ferran fonamenta la seva tesi en la teoria de les mutacions brusques, argumentada pel botànic Hugo Marie de Vries (1848-1935) (Vries, 1910), «redescobridor» de les lleis genètiques publicades per Gregor Mendel (1822-1884) el 1865, qui es basava en la teoria de la pangènesi enunciada inicialment per Charles Darwin (1809-1882) el 1868, en què s’explicava que l’herència dels trets en els organismes es transmet en unes partícules anomenades pangens, posteriorment anomenats gens
La teoria de Ferran és indefensable actualment, donat que creia que el bacil acidoresistent (AR) de Koch es podia generar a partir de diferents bacteris no AR, que són de fàcil cultiu i estan dotats d’aptituds saprofítiques, bacteris que estan difosos a bastament en la naturalesa. Taxonòmicament són coccobacils que poden ser mòbils, fins i tot, i produeixen el que s’anomena tuberculosi espontània Aquests bacteris, encara que siguin completament avirulents, poden provocar una TB ordinària. Inoculats en cobais, es transformen en bacils acidoresistents de Koch, que poden ser aïllats en cultiu pur. Concretament, els anomena bacteris alfa, que són no acidoresistents (nAR) i poc virulents (pV); aquests bacteris es poden transformar en beta (AR-pV), que alhora es poden transformar en gamma (AR-V) i que corresponen al bacil de Koch (poc abundant), del qual dubta que sigui el primer agent de la TB. Aquest bacil, en cultivar-se en brou de cultiu, pot acabar perdent la seva acidoresistència i convertir-se en bacteris delta (AR-pV) i epsilon (nAR-pV), que es poden reconvertir en beta i refer el cicle (Ferran, 1923).
De fet, considera que els bacteris alfa entren a l’aparell digestiu del nen amb les primeres ingestes d’aliment i poden ser aniquilats o bé causar diversos trastorns (abdominals, toràcics i fins i tot encefàlics); també es poden convertir en bacteris beta i posteriorment en gamma. Si l’organisme aconsegueix resistir i vèncer l’atac dels bacteris alfa adquireix una immunitat activa específica. Per tant, des de la infància els bacteris alfa poden actuar com a immunitzadors o com a causants de la malaltia.
A part de la seva manca de destresa en taxonomia, que ja va demostrar en l’estudi del Vibrio cholerae (Cardona Iglesias, 2021), Ferran tampoc no tenia els coneixements epidemiològics que tenim ara i va considerar, erròniament, que era molt improbable que a partir dels bacteris acidoresistents dels malalts es pogués arribar a un grau d’infecció de la població tan important (Ferran i Clua, 1903). Ara bé, malgrat la manca d’informació sobre els brous que utilitzava, es podrien reinterpretar les seves afirmacions. És veritat que l’acidoresistència d’MTB no és un element constant i que, segons amb quins brous de cultiu, es pot manipular aquesta característica. Actualment, hi ha diferents investigadors que estudien aquest fenomen (Parbhoo et al., 2022; Vijay et al., 2017). S’ha demostrat que el cultiu d’MTB en medis pobres en lípids fa que el bacil deixi de sintetitzar la seva formidable membrana externa, que tant de cost li representa, donat que li cal sintetitzar àcids micòlics, que són precisament els que li donen la característica de resistència acidoalcohòlica a la tinció de Ziehl-Neelsen. De fet, s’ha identificat el sistema transcriptor PhoP/R com el responsable d’aquesta variació davant les condicions adverses de l’ambient (Walters et al., 2006). D’aquesta manera, avant la lettre, es podria dir que Ferran interpretava la forma alfa com la infectiva perquè, precisament, dins dels granulomes infectats per MTB el que més hi predomina són les formes no acidoresistents, que només es poden posar de manifest utilitzant anticossos específics (Seiler et al., 2003; Ulrichs et al., 2005).
La interpretació més acceptada actualment és que els bacils alfa són els que estan en forma «estressada», ja que estan sotmesos a la resposta immunitària de l’hoste, i es transformen en els anomenats bacils dorments. Aquests bacils deixen de sintetitzar la membrana d’àcids micòlics i d’acumular els àcids grassos en forma d’inclusions intracel·lulars lipídiques (ILI, de l’anglès intracellular liphofilic inclusions) a l’espera de trobar millors condicions de creixement. D’altra banda, hi ha diferents treballs en què s’identifiquen bacils amb ILI en esputs de malalts (Garton et al., 2017). Es podria argumentar, precisament, que aquestes formes no acidoresistents, que han acumulat àcids grassos, podrien ser les més preparades per tornar a recréixer en cas que entrin a l’alvèol pulmonar. Per tant, dissenyar una vacuna contra l’MTB no acidoresistent, com ara la dels bacteris alfa, podria ser una bona estratègia de cara a evitar la progressió d’infecció a malaltia.
Amb tot, el juny 1919, Ferran comença el periple amb la seva vacuna «anti-alfa», que calia injectar, i arriba a vacunar fins a un milió d’infants entre Espanya i diversos països sud-americans, donat que tenia el suport de les autoritats de la lluita antituberculosi espanyoles (Molero Mesa, 1990). D’altra banda, la BCG, malgrat que s’administrava per via oral i era aprovada per la màxima autoritat catalana, el doctor Sayé, tenia molts detractors per la possibilitat de provocar una infecció disseminada per vacunació amb el bacil de CalmetteGuérin (BCGitis). A més a més, el 1930 hi va haver un desastre a la ciutat de Lübeck; concretament, un error en la producció de la BCG, que es va contaminar amb soques d’MTB, i que va afectar 251 nounats i en va causar la mort de 77. De seguida es va celebrar un judici, entre l’octubre de 1931 i el febrer de 1932, en què es va culpabilitzar els doctors Deycke i Altstadt, responsables de la fabricació a partir d’un lot de BCG que els va enviar l’agost de 1929 l’Institut Pasteur. Aquell lot s’havia utilitzat prèviament a França (en 573 infants), Mèxic i Lituània, sense que s’hagués detectat cap problema (Donald et al., 2022). Aquell incident va trasbalsar Calmette, que va morir el 1933 com a conseqüència d’un infart cardíac.
Així doncs, des de 1924 fins a la Guerra Civil, es va produir una situació interessant a l’Estat espanyol, en la qual els pares decidien si vacunar els seus fills amb la vacuna de Ferran o la de Calmette. Cal tenir en compte que la BCG es va acabar inoculant intradèrmicament, traint el principi de Calmette, i que degut a la manca de sistemes de conservació eficients el seu manteniment s’ha basat en el subcultiu fins ben bé els anys cinquanta o seixanta, quan es van començar a liofilitzar estocs. Per tant, hem de parlar de diferents BCG a l’hora d’avaluar la seva eficàcia (Abdallah i Behr, 2017).
Actualment, es considera que cal vacunar els nounats en regions on el risc d’infecció per MTB és molt alt, perquè en tenir un sistema immunitari no prou desenvolupat es poden infectar ràpidament i patir una forma mortal de la TB, com ara la TB disseminada (o miliar) o la meníngia. En aquesta circumstància, la BCG atura la progressió cap a aquestes formes fatals. Contràriament, però, la BCG no evita la infecció, i sembla que té una utilitat limitada per evitar la forma de TB pulmonar. La vacunació dels nounats evita el desencadenament d’una TB disseminada, però no evita la TB pulmonar, per tant, tal com ja va demostrar Pere de March a Barcelona, la BCG no és capaç de modificar la transmissió de la infecció tu-
berculosa i no influeix en la cadena epidemiològica de la TB. És per això que de March fou un ferm defensor d’aturar la vacunació a Catalunya, donada la baixa incidència de TB en nounats (March i Ayuela et al., 1983). Amb tot, la BCG és la vacuna contra la TB que encara s’utilitza avui i és la més utilitzada de la història, amb més de quatre bilions d’inoculacions. Joaquim Ravetllat i Estech (1872-1923) va matisar posteriorment la teoria de Ferran. Després d’obtenir el títol de veterinari (1890), va completar la seva formació a l’Instituto Alfonso XII de Madrid i, posteriorment, al Laboratori Municipal de Barcelona i al laboratori del doctor Ferran per centrar-se en la fundació del seu propi laboratori a Salt. I finalment ho aconsegueix el 1918, en un pavelló al Sanatori Mental de Salt, després de rebre el suport de l’Acadèmia i Laboratori de Ciències Mèdiques de Catalunya i de la Mancomunitat. Ravetllat adapta la teoria de Ferran, no parla d’espècies diferents sinó de variants del «representant saprofític del bacil de Koch» (Lugo Márquez, 2011). Tal com va presentar al III Congrés de Metges de Llengua Catalana, a Tarragona, el 1919, la seva estratègia era la de transformar el bacil de Koch en el «bacteri d’atac» (Bagué i Canaleta, 1984), o sigui, el que no era acidoresistent.
Aquella recerca crida l’atenció del doctor Ramon Pla i Armengol (1880-1956), fundador del Patronat de Catalunya per a la Lluita contra la Tuberculosi i metge de l’Obra Antituberculosa de La Caixa i de l’Hospital de Sant Pau. Ambdós intercanvien experiències i decideixen treballar plegats, elaborant la teoria RavetllatPla, que té com a objectiu final la generació d’anticossos contra el «bacil d’atac» per al tractament de la TB. Aquella teoria no era nova. El primer que va iniciar la seroteràpia contra la TB fou el doctor Edoardo Maragliano (1849-1940), de la Universitat de Gènova, el 1895 (Martini i Paluan, 2018). Posteriorment, el mateix Ferran desenvolupa en paral·lel el seu «sèrum anti-alfa», el 1897. I, finalment, el doctor Alexander Marmorek, de l’Institut Pasteur de París, proposa una tercera opció, el 1903 (JAMA, 1903).
Per tant, el sèrum de Ravetllat-Pla representava la quarta proposta de seroteràpia contra la TB que es va comercialitzar a Catalunya (Miret i Cuadras, 2011a). La diferència del seu plantejament radicava en l’antigen, donat que immunitzava els cavalls amb el «bacil d’atac». Durant els últims anys de la seva vida, Ravetllat va treballar immunitzant cavalls i va valorar l’eficàcia de l’antigen en el model de conill
Pere-Joan Cardona i Iglesias
porquí, mentre Pla organitzava la construcció de l’Institut Ravetllat-Pla a Barcelona. Malauradament, l’any de la inauguració, el 1923, Ravetllat va morir, i és Pla qui lidera la producció, després de traslladar els 26 cavalls amb què es treballava a Salt. L’explotació del sèrum Ravetllat-Pla va tenir un gran èxit comercial, sobretot a Amèrica del Sud (Lugo Márquez, 2011), que es va poder mantenir després de la Guerra Civil gràcies a la seva filla, la doctora Núria Pla i Montseny (1916-2011), fins al 1980, ja que l’activitat política de Pla el va forçar a l’exili.
Actualment, ja ningú no dubta del paper protector dels anticossos contra la TB, només cal tenir en compte les recopilacions actuals sobre el tema (Li i Javid, 2018). Malauradament, com en el cas de la tuberculina o de les formes no acidoresistents de l’MTB, durant molt de temps es van considerar fora de l’ortodòxia. La TB és una malaltia multifactorial, de la qual encara avui en dia no som capaços d’explicar tota la complexitat de la seva patogènia ni d’esbrinar marcadors de predicció d’evolució d’infecció a malaltia o de protecció. En realitat, implica tant la resposta innata, per exemple, la inducció d’una resposta desmesurada per part dels neutròfils, com la resposta immunitària adaptativa cel·lular i humoral, i factors anatòmics i fisiològics del mateix parènquima pulmonar (Cardona, 2017). Hem, doncs, d’estar orgullosos de les aportacions dels nostres científics catalans, que, encara ara, cal anar repassant per estar al dia. Finalment, cal esmentar l’incansable Conrad Xalabarder i Puig (1899-1979) (Miret i Cuadras, 2011b). A partir del 1932, Xalabarder passa a ser el director de l’Institut Antituberculós Francesc Moragues i incorpora la investigació i la docència a l’activitat assistencial i de control de malalts i familiars de l’Obra Antituberculosa. És per això que a partir del 1933 comença a editar Publicaciones del Instituto Antituberculoso Francisco de Moragas , en què firma com a autor en més de la meitat dels articles i que fins al 1977 genera fins a vint-i-dos volums dedicats a la recerca en TB. La recerca més interessant de Xalabarder, encara actualment, se centra en l’estudi de les formes L d’MTB, sobretot després del tractament antibiòtic. Ho va fer gràcies a incorporar el primer microscopi electrònic de l’Estat espanyol, el 1950. En aquest cas ja no parlem de bacils no acidoresistents, sinó d’aquells que han perdut completament la paret cel·lular, és a dir, que ni tenen la membrana externa ni la capa de peptidoglicà. Es tracta, doncs, d’un tipus de «forma filtrable»,
ja descrita per Hans Much (1880-1932) i pel mateix Calmette, i que actualment encara s’estudia per veure el seu paper en el manteniment de la latència després de la infecció i, sobretot, després del tractament. Fou remarcable l’obsessió de Xalabarder per la capacitat micobactericida de la molècula de sofre, que trobava decisiva i que va fer-li dissenyar un nou fàrmac, amb isoniazida i tiosulfat, que es va deixar d’utilitzar, però que podria ser un recurs explorable, donat l’increment de les multiresistències.
La quimioteràpia: de les sals d’or a la rifampicina
El primer intent important de quimioteràpia el va protagonitzar el professor danès Holger Möllgaard (1885-1973) (Jakobesn, 1990) a base de tiosulfat d’or i sodi, el Sanocrysin, que es va administrar fins a finals dels anys cinquanta, malgrat que a partir dels anys trenta ja es va començar a reportar la seva toxicitat. Els mateixos Sayé i Xalabarder el van utilitzar a bastament.
Però la quimioteràpia de la TB, tal com la coneixem actualment, va sorgir com a resultat de tres aproximacions diferents. Per un cantó, l’extensió de l’estratègia del metge prussià Paul Ehrlich (1854-1915), que va explorar l’ús de productes de la potent indústria tintorera prussiana: el blau de metilè per al tractament de la malària, el vermell tripan per a la tripanosomiasi o l’arsènic per a la sífilis. Aquesta aproximació fou seguida pel metge prussià Gerhard Domagk (1895-1964), que, com a patòleg dels laboratoris Bayer, va descobrir les propietats bactericides d’un tint vermell, la sulfonamida Prontosil (1932). Treballant posteriorment amb derivats de les sulfonamides, en particular l’anell de tiazole, va descobrir un compost amb activitat contra l’MTB, la tiosemicarbazona (1941). Per un altre cantó, el metge danès Jörgen Lehmann (1898-1989), mentre treballava en una aproximació inspirada en el metabolisme bacterià, va observar com l’aspirina potenciava el creixement del bacil i per bloquejar-lo va utilitzar un anàleg de l’àcid salicílic, l’àcid p-aminosalicílic o PAS (1943) (Ryan, 1992).
Finalment l’aproximació antibiòtica, dissenyada pel bioquímic ucraïnès Selman Waksman (1888-1973). Emigrat als Estats Units, es va establir a la Universitat de Rutgers, on es va interessar per l’estudi de la competició dels microorganismes al sòl (1927) i, en particular, dels actinomicetals, que eren capaços de sintetitzar productes bactericides. Un dels seus
alumnes va ser el metge René Dubos (19011982), que va desenvolupar el primer antibiòtic, la gramicidina (1938), però era molt tòxica i només es va utilitzar per via tòpica (Van Epps, 2006). Amb la mateixa aproximació es va trobar l’actinomicina (1940) i, posteriorment, gràcies a l’esforç i el treball dels biòlegs Albert Schatz (1920-2005) i Elizabeth Bugle (1920-2001), es va descobrir l’estreptomicina (1943) (Schatz, Bugle i Waksman, 1944), tot i que el crèdit (i el Premi Nobel) se’l va endur Waksman, que, de fet, no volia treballar amb MTB per la seva perillositat. Posteriorment, Albert Schatz va tenir el seu reconeixement, però, lamentablement, el paper d’Elizabeth Bugle encara resta injustament en l’anonimat. Amb l’obtenció dels primers productes per a la quimioteràpia, es van començar a buscar nous fàrmacs, com la isoniazida, que era coneguda des de l’any 1912, però que mai no s’havia provat contra la TB, i es van iniciar els primers estudis sota el lideratge del British Medical Research Council, que gràcies al disseny de diferents assajos clínics van establir, després de quaranta anys de feina, les pautes que permetien evitar l’aparició de mutants resistents i la manera de fer front als bacils «dorments» (Fox et al., 1999). La recerca de nous fàrmacs va tenir el seu clímax amb la descoberta de la rifampicina als laboratoris Lepetit de Milà pel grup del químic Piero Sensi (1920-2013), el 1960, a partir d’una mostra de sòl obtinguda a Niça de l’Streptomyces mediterranei (Sensi, 1983). Amb el gran poder bactericida de la rifampicina es va poder aconseguir reduir el tractament sis mesos, l’anomenat tractament curt (Foxi Mitchison, 1976). El 1960 també es va finalitzar el conegut com a experiment de Madràs, en què es comparava l’eficàcia de la quimioteràpia entre els pacients ingressats al sanatoris i els que feien un tractament a casa o ambulatori. Donat que l’eficàcia era la mateixa, aquell experiment va establir l’inici de la fi dels sanatoris (Dawson et al., 1966).
Epíleg
Amb el nou tractament curt es creia que la TB desapareixeria l’any 2000. Però no ha estat així. El fet que els tractaments, que incloïen fins a quatre fàrmacs, no es fessin bé o hi hagués mancances d’algun fàrmac va generar l’aparició de soques multiresistents. D’altra banda, el creixement dels moviments de persones arreu del món o les epidèmies com la sida van aturar la reducció de la mortalitat i la baixa incidència dels casos que s’havia acon-
seguit amb les mesures higièniques i amb la quimioteràpia. Això va provocar que l’Organització Mundial de la Salut (OMS) declarés l’emergència mundial el 1993. Actualment, el nombre de casos no ha davallat en els últims quinze anys, i se situa al voltant dels 10 milions
Bibliografia
Abdallah, A. M.; Behr, M. A. (2017). «Evolution and strain variation in BCG». A: Gagneux, S. (ed.). Strain variation in the Mycobacterium tuberculosis complex: Its role in biology, epidemiology and control. Springer, Cham. (Advances in Experimental Medicine and Biology; 1019)
Andam, C. P. [et al.] (2016). «Microbial genomics of ancient plagues and outbreaks». Trends in Microbiology, 24 (12): 978-990. DOI: 10.1016/j.tim.2016.08.004.
Bagué i Canaleta, N. (1984). «Aproximació a la vida i l’obra de Joaquim Ravetllat i Estech (1872-1923)». Llull: Revista de la Sociedad Española de Historia de las Ciencias y de las Técnicas, 7 (12): 3-24.
Báguena, M. J. (1992). La tuberculosis y su historia. Fundación Uriach 1838.
Barberis, I. [et al.] (2017). «The history of tuberculosis: From the first historical records to the isolation of Koch’s bacillus». Journal of Preventive Medicine and Hygiene, 58 (1): E9-E12.
Betzig, L. (1992). «Roman polygyny». Ethology and Sociobiology, 13 (5-6): 309-349. DOI: 10.1016/0162-3095 (92)90008-R.
Cambau, E.; Drancourt, M. (2014). «Steps towards the discovery of Mycobacterium tuberculosis by Robert Koch, 1882». Clinical Microbiology and Infection: Official Publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 20 (3): 196-201. DOI: 10.1111/1469-0691.12555.
Cardona, P. J. (2006). «Robert Koch tenía razón. Hacia una nueva interpretación de la terapia con tuberculina». Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, 24 (6): 385-391. DOI: 10.1157/13089694.
(2009). «A dynamic reinfection hypothesis of latent tuberculosis infection». Infection, 37 (2): 80-86. DOI: 10.1007/s15010-008-8087-y. (2013). «La tuberculosi? No s’havia eradicat? Cent anys del bacteri més persistent». Treballs de la Societat Catalana de Biologia, 64: 9-18.
(2015). «The key role of exudative lesions and their encapsulation: Lessons learned from the pathology of human pulmonary tuberculosis». Frontiers in Microbiology, 6: 612. DOI: 10.3389/fmicb.2015.00612. (2017). «What we have learned and what we have missed in tuberculosis pathophysiology for a new vaccine design: Searching for the ‘pink swan’». Frontiers in Immunology, 8: 556. DOI: 10.3389/fimmu. 2017.00556.
Cardona, P. J. [et al.] (2022). «The origin and maintenance of tuberculosis is explained by the induction of smear-negative disease in the Paleolithic». Pathogens [Basilea, Suïssa], 11 (3): 366. DOI: 10.3390/pathogens11030366.
Cardona Iglesias, P. J. (2021). «El Dr. Jaume Ferran i Clua, el primer vaccinòleg». A: Bruguera Cortada, M.; Campins Martí, M. (ed.). Jaume Ferran i Clua (18511929): En homenatge. Barcelona: Col·legi de Metges de Barcelona, p. 95-106.
Casares i Potau, R.; Fuentes Sagaz, M. de (2001). Història de la Clínica Plató, 75è Aniversari. Barcelona: Clínica Plató-Fundació Privada.
Cavaillon, J. M.; Legout, S. (2022). «Louis Pasteur: Between myth and reality». Biomolecules, 12 (4): 596. DOI: 10.3390/biom12040596.
Cohen, M. N. (2009). «Rethinking the origins of agriculture. Introduction». Current Anthropology, 50 (5): 591-595. DOI: 10.1086/603548.
Comas, I. [et al.] (2013). «Out-of-Africa migration and Neolithic coexpansion of Mycobacterium tuberculosis with modern humans». Nature Genetics , 45 (10): 1176-1182. DOI: 10.1038/ng.2744.
de casos nous, amb 1,5 milions de morts anualment. I és que un dels problemes més importants és la diagnosi de la TB, donat que un terç dels casos no es diagnostica mai, acompanyat del fet que cada any s’incrementa el nombre de TB multiresistent, amb una inci-
Coscolla, M.; Gagneux, S. (2014). «Consequences of genomic diversity in Mycobacterium tuberculosis». Seminars in Immunology , 26 (6): 431-444. DOI: 10.1016/j.smim.2014.09.012.
Daniel, T. M. (2006). «The history of tuberculosis». Respiratory Medicine, 100 (11): 1862-1870. DOI: 10.1016/ J.RMED.2006.08.006. (2011). «Hermann Brehmer and the origins of tuberculosis sanatoria». The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease: Official Journal of the International Union against Tuberculosis and Lung Disease, 15 (2): 161-162.
Dawson, J. J. [et al.] (1966). «A 5-year study of patients with pulmonary tuberculosis in a concurrent comparison of home and sanatorium treatment for one year with isoniazid plus PAS». Bulletin of the World Health Organization, 34 (4): 533-551.
Djelouadji, Z. [et al.] (2011). «Palaeogenomics of Mycobacterium tuberculosis: Epidemic bursts with a degrading genome». The Lancet Infectious Diseases, 11 (8): 641-650. DOI: 10.1016/S1473-3099(11)70 093-7.
Donald, P. [et al.] (2022). «Pathogenesis of tuberculosis: The 1930 Lübeck disaster revisited». European Respiratory Review: An Official Journal of the European Respiratory Society, 31 (164): 220046. DOI: 10.1183/ 16000617.0046-2022.
Donoghue, H. D. [ et al .] (2010). «Tuberculosis in Dr Granville’s mummy: A molecular re-examination of the earliest known Egyptian mummy to be scientifically examined and given a medical diagnosis». Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences, 277 (1678): 51-56. DOI: 10.1098/rspb.2009.1484.
Dubos, R.; Dubos, J. (1987). The white plague: Tuberculosis, man, and society. Rutgers University Press.
Eddy, J. J. (2015). «The ancient city of Rome, its empire, and the spread of tuberculosis in Europe». Tuberculosis [Edimburg, Escòcia], 95 (supl. 1): S23-S28. DOI: 10.1016/j.tube.2015.02.005.
Ferran i Clua, J. (1903). Etiología, profilaxis y terapéutica de la tuberculosis. Barcelona: Lluís Clavero. (1923). Las mutaciones bacilares en lo que afectan a la etiología, la patogenia, la profilaxis y la terapéutica de las infecciones pretuberculosas y a la tuberculosis. Barcelona: La Renaixensa.
Fox, W. [et al.] (1999). «Studies on the treatment of tuberculosis undertaken by the British Medical Research Council tuberculosis units, 1946-1986, with relevant subsequent publications». The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease: The Official Journal of the International Union against Tuberculosis and Lung Disease, 3 (10 supl. 2): S231-S279.
Fox, W.; Mitchison, D. A. (1976). «Short-course chemotherapy for tuberculosis». Lancet [Londres], 2 (7999): 1349-1350. DOI: 10.1016/s0140-6736(76)91989-9.
Garton, N. J. [et al.] (2017). «Intracellular lipophilic inclusions of mycobacteria in vitro and in sputum». Microbiology, 148 (10): 2951-2958.
Grigg, E. R. (1958). «The arcana of tuberculosis with a brief epidemiologic history of the disease in the U.S.A.». American Review of Tuberculosis, 78 (2): 151172. DOI: 10.1164/artpd.1958.78.2.151. Guerrero, R. [et al.] (2013). «Symbiogenesis: The holobiont as a unit of evolution». International Microbiology: The Official Journal of the Spanish Society for Microbiology, 16 (3): 133-143. DOI: 10.2436/20.1501.01. 188.
Hutchings, M. I.; Truman, A. W. (2019). «Antibiotics: Past, present and future». Current Opinion in Microbiology, 51: 72-80. DOI: 10.1016/J.MIB.2019.10.008.
dència de 500.000 casos nous, dades que han empitjorat en els darrers anys degut a la pandèmia de COVID-19 (World Health Organization, 2022).
Jakobesn, P. E. (1990). «Holger Møllgaard in memoriam». Archiv für Tierernaehrung , 40 (9): 755-758. DOI: 10.1080/17450399009428424.
JAMA (1903). «Marmorek’s vaccine and serum for tuberculosis». JAMA: The Journal of the American Medical Association , XLI (24): 1479-1480. DOI: 10.1001/ jama.1903.02490430033007.
Jankute, M. [et al.] (2017). «The role of hydrophobicity in tuberculosis evolution and pathogenicity». Scientific Reports, 7 (1): 1315. DOI: 10.1038/s41598-01701501-0.
Kappelman, J. [et al.] (2008). «First Homo erectus from turkey and implications for migrations into temperate Eurasia». American Journal of Physical Anthropology, 135 (1):110-116. DOI: 10.1002/ajpa.20739.
Keers, R. Y. (1980). «Two forgotten pioneers. James Carson and George Bodington». Thorax, 35 (7): 483-489. DOI: 10.1136/thx.35.7.483.
Konomi, N. (2002). «Detection of mycobacterial DNA in Andean mummies». Journal of Clinical Microbiology, 40 (12): 4738-4740. DOI: 10.1128/JCM.40.12.47384740.2002.
Li, H.; Javid, B. (2018). «Antibodies and tuberculosis: Finally coming of age?». Nature Reviews Immunology, 18 (9): 591-596. DOI: 10.1038/s41577-018-0028-0. Lugo Márquez, S. (2011). Ciencia, industria e ideología desde la Cataluña del siglo xx : La heterodoxia incluyente del instituto RavetllatPla (19191936). Tesi doctoral. Barcelona: Universitat Autònoma de Barcelona.
Madigan, M. T. [et al.] (2019). Brock biology of microorganisms. 15a ed. Londres: Pearson. March i Ayuela, P. de [et al.] (1983). La tuberculosi a Catalunya: Informe. Barcelona: Generalitat de Catalunya. Departament de Sanitat i Seguretat Social. Martini, M.; Paluan, F. (2018). «Tuberculosis in Genoa: The contribution of Edoardo Maragliano (18491940) and the Medical School of the University of Genoa». Journal of Preventive Medicine and Hygiene, 59 (2): E172-E175.
Mazzarello, P. (2020). «A physical cure for tuberculosis: Carlo Forlanini and the invention of therapeutic pneumothorax». Applied Sciences, 10 (9): 3138. DOI: 10.3390/app10093138.
Miret i Cuadras, P. (2011a). «La tuberculosi a Catalunya, des del segon terç del segle xix, a la meitat del segle xx». A: TDX: Tesis doctorals en xarxa [en línia]. <http://hdl.handle.net/10803/51612>. (2011b). «L’obra científica del doctor Conrad Xalabarder i Puig (1899-1979) en el camp de la tuberculosi». Gimbernat: Revista d’Història de la Medicina i de les Ciències de la Salut, 55: 231-277.
Molero Mesa, J. (1990). «La vacunación antituberculosa». Historia 16, 15 (172): 81-88.
Moonan, P. K. (2018). «Tuberculosis-the face of struggles, the struggles we face, and the dreams that lie within». Emerging Infectious Diseases, 24 (3): 592-593. DOI: 10.3201/eid2403.170128.
Parbhoo, T. [et al.] (2022). «Phenotypic adaptation of Mycobacterium tuberculosis to host-associated stressors that induce persister formation». Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 12: 1353. DOI: 10.3389/fcimb.2022.956607.
Paulson, T. (2013). «Epidemiology: A mortal foe». Nature, 502 (7470): S2-S3. DOI: 10.1038/502S2a.
Roguin, A. (2006). «Rene Theophile Hyacinthe Laënnec (1781-1826): The man behind the stethoscope». Clinical Medicine & Research, 4 (3): 230-235.
Ryan, F. (1992). Tuberculosis: The greatest story never told Bromsgrove (Worcestershire): Swift.
Pere-Joan Cardona i Iglesias
Sabaté i Casellas, F. (1993). Política sanitària i social de la Mancomunitat de Catalunya (1914 1924). Tesi doctoral. Barcelona: Universitat de Barcelona. Sakula, A. (1983). «Carlo Forlanini, inventor of artificial pneumothorax for treatment of pulmonary tuberculosis». Thorax, 38 (5): 326-332. DOI: 10.1136/thx.3 8.5.326.
Schatz, A.; Bugle, E.; Waksman, S. A. (1944). «Streptomycin, a substance exhibiting antibiotic activity against gram-positive and gram-negative bacteria». Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 55 (1): 66-69. DOI: 10.3181/00379727-55-14461.
Seiler, P. [et al.] (2003). «Cell-wall alterations as an attribute of Mycobacterium tuberculosis in latent infection». The Journal of Infectious Diseases , 188 (9): 1326-1331. DOI: 10.1086/378563.
Sensi, P. (1983). «History of the development of rifampin». Reviews of Infectious Diseases, 5 (supl. 3): S402S406. DOI: 10.1093/clinids/5.supplement_3.s402.
Sherman, I. W. (2005). The power of plagues. Washington, DC: ASM Press.
Ulrichs, T. [et al.] (2005). «Modified immunohistological staining allows detection of Ziehl-Neelsen-negative Mycobacterium tuberculosis organisms and their precise localization in human tissue». The Journal of Pathology, 205 (5): 633-640. DOI: 10.1002/path.1728.
Van Epps, H. L. (2006). «René Dubos: Unearthing antibiotics». The Journal of Experimental Medicine, 203 (2): 259. DOI: 10.1084/jem.2032fta.
Vijay, S. [et al.] (2017). «Mycobacterial cultures contain cell size and density specific sub-populations of cells with significant differential susceptibility to antibiotics, oxidative and nitrite stress». Frontiers in Microbiology, 8: 463. DOI: 10.3389/fmicb.2017.00463.
Vilaplana, C.; Cardona, P. J. (2010). «Tuberculin immunotherapy: Its history and lessons to be learned». Microbes and Infection, 12 (2): 99-105. DOI: 10.1016/ j.micinf.2009.10.006.
Vries, H. de (1910). Intracellular pangenesis. Chicago: The Open Court Publishing. Wallace, A. T. (1961). «Sir Robert Philip: A pioneer in the campaign against tuberculosis». Medical History, 5 (1): 56-64. DOI: 10.1017/s0025727300025916. Walters, S. B. [et al.] (2006). «The Mycobacterium tuberculosis PhoPR two-component system regulates genes essential for virulence and complex lipid biosynthesis». Molecular Microbiology, 60 (2): 312-330. DOI: 10.1111/j.1365-2958.2006.05102.x. World Health Organization (WHO) (2022). Global tuberculosis report 2022. Ginebra: WHO. Worldometer (2023). Worldometer Real time world statistics [en línia]. < https://www.worldometers. info/> [Consulta: 3 gener 2023].
Yersinia pestis, un patogen que es resisteix a l’oblit
Lidia Goterris Bonet 2, 4 i Nieves Larrosa1,2,3,4
1 Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Infecciosas (CIBERINFEC), Instituto de Salud Carlos III, Madrid
2 Institut de Recerca Vall d’Hebron, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Vall d’Hebron Barcelona Hospital Campus, Barcelona
3 Departament de Genètica i Microbiologia, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona
4 Servei de Microbiologia, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona Correspondència: Nieves Larrosa. Servei de Microbiologia, Hospital Universitari Vall d’Hebron. Passeig de la Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. Adreça electrònica: nieves.larrosa@vallhebron.cat.
Resum
La pesta, infecció zoonòtica causada per Yersinia pestis, fa més de cinquanta anys que no es detecta a Europa, però continua tenint una presència important al món, especialment a alguns països d’Amèrica, Àfrica i Àsia. Aquest bacteri es classifica com a agent de bioterrorisme de nivell 1 i, per tant, representa una greu amenaça per a la salut i la seguretat públiques. El reservori principal està constituït per petits mamífers rosegadors i la malaltia es transmet a través de les puces, principalment a través de la puça de la rata oriental (Xenopsylla cheopis), encara que també pot transmetre’s mitjançant ectoparàsits com els polls. Els humans, a més, poden adquirir la malaltia per contacte directe amb fluids o teixits infectats, per inhalació de gotes emeses per un altre malalt o gats domèstics en tossir, o per transmissió maternofetal. Existeixen tres formes clíniques principals: pesta bubònica, pneumònica (primària o secundària a la pesta bubònica) i septicèmica. Encara que el diagnòstic s’ha de fer en laboratoris amb un elevat nivell de seguretat, en l’actualitat existeixen diferents possibilitats de diagnòstic ràpid a càrrec de tècniques com la immunocromatografia o la PCR, que escurcen el temps en comparació al cultiu i que permeten la presa de decisions prop del pacient. El tractament antimicrobià amb tetraciclines, fluoroquinolones o aminoglicòsids s’ha d’administrar precoçment per evitar la progressió a gravetat i la mort del pacient. No existeix una vacunació efectiva i la prevenció i la vigilància actives s’han d’efectuar amb un abordatge d’una sola salut, tenint en compte a la vegada l’ésser humà, els reservoris animals i els ambientals.
Paraules clau: pesta, Yersinia pestis, bubó, pandèmia, guerra biològica.
Introducció
La pesta és una infecció zoonòtica molt greu causada pel bacteri Yersinia pestis. El reservori d’aquest bacteri es troba, generalment, en petits mamífers, com rosegadors silvestres, i es transmet a través de les seves puces, principalment a través de la puça de la rata oriental (Xenopsylla cheopis). Els humans poden adquirir la infecció a través de la picada de puces infectades, per contacte directe amb fluids o teixits infectats, per inhalació de gotes emeses per un altre malalt o per transmissió maternofetal. Existeixen indicis que aquesta malaltia, probablement, es va originar fa 5.000 anys a l’Àsia central, ja que estudis moleculars van identificar la presència de l’ADN de Y. pestis en dos esquelets de l’edat del bronze datats aproximadament fa 3.800 anys. Els genomes
DOI: 10.2436/20.1501.02.234
ISSN (ed. impresa): 0212-3037
ISSN (ed. digital): 2013-9802
https://revistes.iec.cat/index.php/TSCB
Rebut: 08/04/2024
Acceptat: 10/04/2024
Abstract
Plague, a zoonotic infection caused by Yersinia pestis, has not been detected in Europe for over fifty years, but it continues to show a significant presence in the world and especially in some countries of the Americas, Africa and Asia. This bacterium is classified as a Tier 1 bioterrorism agent and it consequently poses a great threat to public health and safety. Its main reservoir is formed by small rodents and the disease is transmitted via fleas, mainly including the Oriental rat flea (Xenopsylla cheopis), although it may also be transmitted by such ectoparasites as lice. Moreover, humans may acquire the disease by direct contact with infected fluids or tissues, by inhalation of drops transmitted by the coughing of infected humans or house cats, or by the maternal-foetal route. The disease has three main clinical forms: bubonic, pneumonic (primary, or secondary to bubonic) and septicemic plague. Although diagnosis must be made in laboratories with a high level of safety, there are now several forms of rapid diagnosis through techniques such as immunochromatography or PCR, which shorten the required time in comparison to culture and allow decisions to be made close to the patient. Antimicrobial treatment with tetracyclines, fluoroquinolones or aminoglycosides must be administered early in order to prevent the disease from progressing to severity and the patient’s death. No effective vaccine exists and active prevention and surveillance must be carried out by a one health approach, taking into account at one time the human being and the animal and environmental reservoirs.
Keywords: plague, Yersinia pestis, bubo, pandemic, biological warfare.
de Y. pestis recuperats d’aquests jaciments arqueològics han suggerit l’evolució clonal d’un avantpassat comú compartit amb Yersinia pseudotuberculosis (Barbieri et al ., 2020; Drancourt i Raoult, 2016; Yang, 2017). Des de llavors es descriuen tres pandèmies: la primera, coneguda com a pesta de Justinià, que probablement va venir de l’Índia i va arribar a Constantinoble el 541-542, des d’on es va estendre fins al 750-767; la segona pandèmia, anomenada pesta negra, que va arribar a Sicília a l’octubre de 1346, probablement des de l’Àsia central a través de vaixells genovesos que portaven rates carregades de puces, i a Espanya el 1348, i que va causar la mort a almenys un terç de la població europea (més de 25 milions de persones) fins al 1353, i la tercera pandèmia que va començar a la província de Yunnan, al
sud-oest de la Xina, al voltant de 1855, on els brots havien tingut lloc des de 1772, i es va estendre a Taiwan, Hong-Kong, el Japó, l’Índia, Austràlia, Amèrica del Nord i Amèrica del Sud entre 1910 i 1920 (Glatter i Finkelman, 2021; Rodríguez-Frías et al., 2021). Actualment, es considera una malaltia reemergent des dels anys noranta, ja que, encara que fa més de cinquanta anys que està absent d’Europa, continua present en almenys trenta-tres països d’Amèrica, Àfrica i Àsia (Vallès et al., 2020). S’estima que al llarg de la història ha causat la mort de més de 150 milions de persones. El Centre Europeu de Prevenció i Control de Malalties (ECDC, de l’anglès European Centre for Disease Prevention and Control) va comunicar al juliol i l’agost de 2021 brots a la República Democràtica del Congo (pesta pulmonar i bubònica)
Yersinia pestis, a pathogen that resists oblivion
i a Madagascar (pesta pneumònica) i l’Organització Mundial de la Salut (OMS) refereix com a endèmic també el Perú (figura 1). Gairebé tots els casos reportats en els darrers vint anys s’han produït entre persones que viuen en pobles petits o zones agrícoles, més que en pobles i ciutats més grans. Als Estats Units les zones de més risc són a l’oest, particularment a Arizona, Califòrnia, Colorado i Nou Mèxic.
Taxonomia
Yersinia pertany a la família Yersiniaceae que, a la vegada, és a dins de l’ordre Enterobacterales. El bacil va a ser anomenat el 1970, en honor a un dels seus descobridors, Alexandre Yersin (metge bacteriòleg francosuís) que, junt amb Shibasaburo Kitasato (metge i bacteriòleg japonès), va descriure l’etiologia de la pesta (Y. pestis) i la possible via de transmissió a Hong-Kong, el 1894 (Butler, 2014). El gènere Yersinia inclou actualment vint-i-sis espècies.
Altres espècies de Yersinia són Y. enterocolitica, que produeix principalment gastroenteritis associada al consum d’aigua o aliments contaminats, especialment carn de porc o productes lactis no pasteuritzats, i Y. pseudotuberculosis, que sol produir una malaltia autolimitada en nens i adults joves, que cursa amb dolor abdominal i febre i pertany, junt amb Y. pestis, Y. similis i Y. wautersii , al complex Y. pseudotuberculosis.
Altres espècies de Yersinia no patògenes són Y. artesiana, Y. alsatica, Y. frederiksenii, Y. intermedia, Y. kristensenii, Y. mollaretii, Y. occitanica, Y. ruckeri i Y. vastinensis.
El patró bioquímic divideix els aïllats de Y. pestis en Y. pestis subsp. pestis, considerat típi-
cament humà (dividit en els biovars intermedium, antiqua, medievalis i orientalis), i Y. pestis subsp. microtus, considerat típicament zoonòtic (Qi et al., 2016).
Característiques genòmiques i patogènia
Yersinia pestis és un gammaproteobacteri, amb un genoma de 4,60 a 4,65 Mb, que presenta nombroses seqüències d’inserció i signes de recombinació intragenòmica i d’altres esdeveniments de transferència de gens. La soca de referència CO92 de Y. pestis (biovar orientalis) alberga tres plasmidis: 1) l’anomenat pCD1, pCad, pVW, pYV o pLcr, de 70 a 75 kb, comú a les tres espècies de Yersinia patògenes humanes, que codifica el sistema de secreció de tipus III, que inclou les proteïnes externes de Yersinia (Yops, de l’anglès Yersinia outer proteins) i que és fonamental per neutralitzar la resposta immunitària de l’hoste, ja que és un dispositiu de transport i lliurament que injecta les proteïnes Yops a les cèl·lules hostes per prevenir la fagocitosi, bloquejar la producció de citocines inflamatòries i modificar les vies de senyalització implicades en la mort cel·lular programada; juntament amb l’antigen V (LcrV), també implicat en l’activitat immunosupressora, i el gen del sistema sideròfor de la yersiniabactina (ybt), que permet adquirir ferro de la sang; 2) el plasmidi pFra/Tox, pFra, pTox, pMT1 o pYT, de 100 a 110 kb, que codifica l’antigen capsular de glicoproteïna F1, que contribueix a l’evasió immunitària proporcionant protecció contra la fagocitosi i que és un antigen immunodominant, que serveix de diana per a algunes tècniques diagnòstiques;
Figura 1. Casos de pesta notificats per país, 2013-2018 segons dades de l’Organització Mundial de la Salut (OMS). U. S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2024), Plague worldwide (en línia), <https://www.cdc.gov/plague/maps-statistics/index.html> (dades extretes de WHO).
aquest plasmidi també codifica la toxina la toxina murina de Yersinia (Ymt), una lipasa bacteriana que permet la supervivència de Y. pestis a l’intestí de la puça i contribueix a la formació d’un biofilm al mateix intestí mitjà que millora la transmissió, i 3) el plasmidi pPst, pPla, pPCP1 o pYP, de 9,5 kb, que codifica l’activador del plasminogen Pla, considerat com un factor de virulència important que promou la propagació sistèmica de Y. pestis, i la bacteriocina pesticina. A més a més, s’han caracteritzat plasmidis addicionals, que donen idea de la plasticitat i l’evolució contínua d’aquest bacteri (Du i Wang, 2016).
Les picades d’ectoparàsits poden provocar una inflamació local discreta a la porta d’entrada de Y. pestis , que es comporta com un bacteri intracel·lular facultatiu que es multiplica a l’interior dels macròfags, que fagociten aquests patògens a la porta d’entrada (Bi, 2016). El bacteri s’estén després per la ruta limfàtica cap als ganglis regionals, on el creixement del patogen dona lloc al desenvolupament del bubó; des d’aquí, si prossegueix a través de la limfa i els vasos sanguinis fins a la melsa i el fetge, pot provocar una septicèmia ràpidament mortal, amb disseminació als pulmons (pesta pneumònica secundària) i fins i tot a les meninges i el líquid cefalorraquidi (meningitis). La disseminació hematògena del bacteri pot provocar coagulació intravascular i xoc endotòxic. Durant aquest procés, Y. pestis es multiplica ràpidament als teixits, protegint-se del sistema immunitari per la resistència sèrica i l’evasió de les funcions immunitàries innates, principalment gràcies als sistemes de secreció de tipus III (T3SS) (Barbieri et al ., 2020; Seabaugh i Anderson, 2024).
Ecologia
La pesta humana és sovint precedida per un brot en animals, o epizoòtia, en la qual grans quantitats de rosegadors (rates, ratolins, esquirols, talpons i conills) vulnerables moren i les seves puces passen a tenir com a hostes les mascotes o infecten els humans (figura 2). Més de dues-centes espècies de rosegadors i lagomorfs i vuitanta puces s’han associat amb la pesta, però pocs són considerats hostes o vectors significatius (Glatter i Finkelman, 2021; Sebbane i Lemaître, 2021). Un estudi de 2018 suggereix que la transmissió humana a través d’ectoparàsits (Pulex irritans i Pediculus humanus) pot haver tingut un paper destacat durant la segona pandèmia o pesta negra. Aquesta hipòtesi està recolzada per l’observació paleomicrobiològica en víctimes de pesta de la
Yersinia pestis, un patogen que es resisteix a l’oblit
Figura 2. Cicle epizoòtic/enzoòtic de Y. pestis, amb petits mamífers com a hostes i puces com a vectors. Les fletxes representen connexions afectades pel clima amb una codificació de colors en funció de la variable climàtica més influent en aquest enllaç (és a dir, la precipitació, les temperatures i altres variables que depenen indirectament d’aquestes, com ara les característiques i la humitat del sòl). Els rectangles grisos delimiten els cicles epizoòtics, enzoòtics i zoonòtics. Malgrat la seva ubicació al final del cicle, els humans sovint proporcionen l’única informació disponible sobre la dinàmica de la pesta. Tamara Ben Ari (et al.) (2011), «Plague and climate: Scales matter», PLOS Pathogens (en línia), 7(9): e1002160, <https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002160>.
segona pandèmia, de coinfecció amb Y. pestis i Bartonella quintana, el vector de la qual és el poll del cos humà. També referma aquest fet la recent observació de Y. pestis en polls del cos recollits de persones que viuen a zones de focus de pesta al Congo (Dean et al ., 2018). Dades actuals suggereixen que l’equilibri entre hostes resistents (aquells capaços d’acollir Y. pestis sense efectes nocius aparents) i hostes susceptibles (aquells capaços de tolerar Y. pestis només durant períodes curts i que finalment sucumbeixen als efectes del bacteri) és important per a la persistència de la pesta a la natura o el seu ressorgiment entre humans i hostes susceptibles. En condicions no extremes, Y. pestis pot romandre viu i virulent al sòl durant llargs períodes de temps, així com als trofozoïts d’ameba del sòl, que actuen com a reservori biòtic. Aquest sòl contaminat per Y. pestis pot ser també una font d’infecció en mamífers (Markman et al., 2018; ECDC, 2021a i 2021b; WHO, 2024).
Presentació clínica
Hi ha tres formes principals de pesta: Pesta bubònica. La presentació clínica més freqüent de la pesta és la forma bubònica
que es deu a la picada d’una puça infectada. Després d’un període d’incubació de 2 a 8 dies, es produeix un inici sobtat de febre, mal de cap, calfreds i debilitat, i un o més ganglis limfàtics inflats (bubons), tendres i dolorosos a l’engonal, l’aixella o el coll. Després de la picada de la puça o del contagi directe a través del contacte amb una lesió cutània, el bacteri és fagocitat pels macròfags i neutròfils, que el transporten per via limfàtica fins als ganglis regionals. Yersinia posseeix un elevat nombre de factors evasius de la fagocitosi que li permeten reproduir- se i disseminar-se fins a donar lloc a les bubes o bubons. Si la malaltia no és tractada de manera precoç, es produeix la necrosi dels nodus limfàtics i la disseminació hematògena de la Yersinia, que pot donar lloc a una septicèmia i/o a formes pneumòniques o meníngies. Pesta pneumònica . Aquesta pesta pot ser una complicació secundària de la pesta bubònica o pot ser una infecció primària després de la inhalació directa d’organismes aerosolitzats (pesta pneumònica primària), alliberats en tossir persones o animals malalts, especialment els gats. A
partir de dades dels Estats Units, d’entre 1900 i 2009, s’estima que el número bàsic de reproducció (R0 o número mitjà secundari de casos per cada cas) és d’1,18 (Hinckley, et al., 2012) i es pot reduir a <1 mitjançant la implementació de mesures de control estàndard, com ara evitar la proximitat a un pacient que tus i instruir tant el pacient com aquells que estan a prop perquè portin una mascareta quirúrgica. Durant les 24 hores inicials des del contagi, el risc de transmissió és mínim perquè la càrrega bacteriana als pulmons és baixa i encara no hi ha tos. No s’ha documentat la transmissió asimptomàtica de persona a persona. Després, el risc augmenta proporcionalment a la intensitat de la tos i la càrrega bacteriana de l’esput. Durant les etapes terminals de la infecció, quan els pacients estan a prop de la mort, el risc de transmissió torna a ser baix, probablement perquè els pacients ja no poden tossir vigorosament. Després d’un període d’incubació d’1 a 3 dies, els símptomes inclouen febre, mal de cap, debilitat i una pneumònia de desenvolupament ràpid amb dificultat respiratòria, dolor al pit, tos productiva, de vegades amb secrecions sanguinolentes. Si no es tracta, la mort pot ocórrer en 24 hores. És la forma més greu de la malaltia i l’única que es transmet de persona a persona (per gotes).
Pesta septicèmica . Aquesta pesta es produeix quan els organismes s’introdueixen directament al corrent sanguini, sense localitzar-se als ganglis limfàtics regionals i, per tant, sense limfadenopatia. Els pacients desenvolupen febre, calfreds, debilitat extrema, símptomes gastrointestinals com dolor abdominal, nàusees, vòmits o diarrea. Normalment evoluciona a xoc, sagnat i la mort (Luke et al., 2023). Amb menys freqüència, poden donar-se formes com la pesta menor ( pestis minor) (una forma benigna de pesta bubònica) i la pesta carbuncular, amb bubons palpables, formes gàstriques, faríngies i meníngies o sense, que poden estar causades per soques atípiques de Y. pestis o per la progressió de la malaltia en pacients immunodeprimits o que reben un tractament inadequat.
Yersinia com a agent de terrorisme biològic
Yersinia pestis es classifica com a agent de bioterrorisme de nivell 1 i, per tant, representa una greu amenaça per a la salut i la seguretat
Lidia Goterris Bonet i Nieves Larrosa
públiques (CDC, 2020). El seu ús com arma biològica es remunta a l’any 1346, quan l’exèrcit tàrtar va aconseguir conquerir la ciutat genovesa de Caffa (actual Teodosija, Ucraïna), després de llançar cadàvers infectats a través de les muralles de la ciutat, fet que va iniciar un brot de pesta entre els seus habitants. Durant la Segona Guerra Mundial, l’exèrcit japonès va dur a terme diversos atacs aeris llançant milions de puces infectades per tota la Xina que van causar malaltia a milers de persones. A les dècades de 1970 i 1980, la Unió de Repúbliques Socialistes Soviètiques va fabricar grans quantitats de Y. pestis resistents als antibiòtics per a la seva difusió a l’aire com a arma biològica. L’OMS ha estimat que l’alliberament de 50 kg de Y. pestis a l’aire sobre una ciutat de cinc milions de persones podria provocar 150.000 casos de pesta pneumònica i 36.000 morts (WHO, 1970; Ansari et al., 2020). A més a més, la infecció d’animals amb Y. pestis després d’un atac d’aquest tipus podria desencadenar una epizoòtia local, que donaria lloc a una pesta bubònica primària entre les persones que manipulen restes d’animals infectats o són picades per puces infectades. La contaminació intencionada del subministrament d’aliments o aigua amb Y. pestis també s’ha plantejat com una preocupació potencial i podria provocar pesta faríngia primària, bubònica o septicèmica (Nelson et al., 2021). Tot això ha fet que molts països s’hagin preparat per a un atac de bioterrorisme amb Y. pestis i altres agents similars (Delgado-Iribarren et al., 2020).
Diagnòstic
L’estàndard de referència ( gold standard ) de l’OMS per al diagnòstic de pesta segueix sent l’aïllament a partir de cultiu bacterià de mostres clíniques, encara que no és factible en la majoria dels entorns en què es produeix la pesta. Aquestes mostres es podrien manipular en un laboratori de nivell de bioseguretat 2, però, d’acord amb la normativa internacional, és obligatori realitzar l’aïllament, el cultiu i la manipulació de Y. pestis en un laboratori de nivell de bioseguretat 3. És per això que en un gran nombre de casos el diagnòstic és fonamentalment clínic, especialment en zones endèmiques.
Les mostres que cal processar depenen de la presentació clínica i el moment de la malaltia, així com de les possibilitats diagnòstiques. Poden incloure: aspirat de gangli limfàtic (pesta bubònica), hemocultius, esputs, rentat traqueobronquial (pesta pneumònica), frotis faringis i orina. Els exsudats poden recollir-se
amb escovillons amb medi Cary Blair a temperatura ambient (Sharp, 2023). Y. pestis es pot identificar microscòpicament mitjançant tinció de Gram (coccobacils gramnegatius gruixuts), Wright, Giemsa o Wayson, a partir de sang perifèrica, ganglis limfàtics o l’esput. Als medis de cultiu, el bacteri hi creix lentament (24-72 h), tant a 25-28 °C com a 35-37 °C, i dona lloc a colònies puntiformes (d’1 a 2 mm), després de 24 hores, de color gris blanquinós a les plaques d’agar amb sang, i com a no fermentador de la lactosa en agar amb MacConkey o amb eosina i blau de metilè (EMB, de l’anglès eosin methylene blue), en condicions aeròbiques. L’OMS recomana l’ús del medi selectiu CIN agar, suplementat amb cefsulodina-irgasan-novobiocina, que encara es pot millorar amb l’addició d’irgasan, sals de colat, violeta cristall i nistatina (medi BIN) per a l’aïllament de Y. pestis a partir de mostres complexes, com ara del tracte respiratori, faríngies o ambientals. En medis sòlids, hi creix formant colònies catalasapositives i negatives per a oxidasa, ureasa i indole. Els sistemes d’identificació bioquímica automatitzada o l’espectrometria de masses (MALDI-TOF MS, de l’anglès matrix assisted laser desorption/ ionization time of flight mass spectrometry ) poden donar resultats erronis. La manca de Y. pestis a les bases de dades de diagnòstic in vitro aprovades per la Food and Drug Administration (FDA) per als sistemes comercials de MALDI-TOF MS provoca la identificació errònia de Y. pestis com a Y. pseudotuberculosis, inclús a les bases de dades només d’ús de recerca. És molt important tenir en compte les consideracions de seguretat en la preparació del portaobjectes usant addicionalment etanol a l’àcid fòrmic a la preparació de la colònia per inactivar Y. pestis de manera fiable (Luke et al., 2023). Les proves de sensibilitat antimicrobiana de Y. pestis no es realitzen als laboratoris de microbiologia clínica a causa de problemes de bioseguretat i perquè la resistència als antibiòtics utilitzats per al tractament clínic de la pesta és molt poc usual. El Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) americà ha publicat criteris interpretatius i límits de control de qualitat per a les proves de microdilució en brou de Y. pestis utilitzant l’agar MuellerHinton (CLSI, 2016).
El desenvolupament de tests de diagnòstic ràpid (TDR), a l’Institut Pasteur de Madagascar, ha permès la detecció de l’antigen capsular F1 en 15 minuts en concentracions tan baixes com 0,5 ng/ml, mitjançant immunocromatografia de flux vertical. Aquest assaig s’ha vali-
dat per al diagnòstic de pesta bubònica amb una especificitat i una sensibilitat del 100 % en mostres clíniques (aspirat del gangli afectat) i soques de Y. pestis, amb pitjors resultats per a la pesta pneumònica a causa dels resultats falsos positius i falsos negatius observats a partir d’esput o saliva (Chanteau et al., 2003; Jullien et al., 2020). Altres investigadors han desenvolupat diferents assaigs de tires que s’han avaluat favorablement en mostres clíniques i de ratolí, una d’elles adreçada a la detecció de l’antigen V (LcrV), a més de l’F1 (Hau et al., 2022). Una altra variant, que utilitza la tecnologia de fòsfor de conversió (UPT-ICA, de l’anglès upconverting phosphor technologybased immunochromatographic assay), permet la detecció quantitativa de Y. pestis en 15 minuts amb una alta especificitat, fiabilitat i robustesa i amb una concentració mínima efectiva de 10 4 UFC/ml a partir de sang, vísceres fresques o descompostes (útil per a la vigilància zoonòtica) i material en pols (bioterrorisme) (Yan et al., 2006). El principal avantatge d’aquestes tècniques és que estan adaptades per al diagnòstic de camp al punt d’atenció i que poden ser realitzades per personal amb una mínima formació tècnica (Luke et al., 2023). Comercialment, també es disposa de tècniques de diagnòstic serològic orientades a detectar l’antigen F1 o immunoglobulines específiques de l’antigen capsular anti-F1 (IgG i IgM), que s’utilitza, més que amb finalitat diagnòstica, per a estudis de prevalença. Així, es disposa de proves d’hemaglutinació passiva i d’inhibició de l’hemaglutinació de l’antigen F1, test d’immunofluorescència directa i assaig per immunoabsorció lligat a enzims (ELISA, de l’anglès enzymelinked immunosorbent assay) de captura d’antigen capsular F1. Aquest últim requereix una concentració mínima de 4 ng/ml i té una especificitat, aproximadament, del 98 % en sèrum i una sensibilitat del 90 % en sèrum i del 100 % en aspirats de bubó. Els anticossos hemaglutinants dirigits contra l’antigen F1 de Y. pestis poden aparèixer a partir de 5 dies després de l’aparició dels símptomes, encara que el més habitual és que apareguin a partir d’1 o 2 setmanes. Les mostres de sèrum aparellades, de les fases aguda i convalescent de la malaltia, haurien de demostrar un augment de quatre vegades en el títol d’anticossos, encara que un títol 1:10 en una única mostra de sèrum és diagnòstic (Butler, 2009). Tècniques moleculars, com la PCR convencional i en temps real, redueixen el temps de detecció entre 90 i 120 minuts aproximadament. Aquestes PCR van adreçades a la detec-
Yersinia pestis, un patogen que es resisteix a l’oblit
ció d’una o diverses de les quatre dianes principals: els gens pla, yopM, inv1100 i caf1. El gen pla, codificador de l’activador del plasminogen, està present en entre 150 i 200 còpies per bacteri, dona lloc a una alta sensibilitat de detecció (100 UFC/ml en esput); encara que, com que aquest gen també s’ha detectat a Citrobacter koseri, Escherichia coli i rates, la seva especificat és limitada. El gen yopM, situat al plasmidi de virulència Yersinia pYV/pCD1, que està present en aproximadament 4 còpies per bacteri, comparteix una elevada similitud amb seqüències de Y. pseudotuberculosis i de soques de Y. enterocolitica. El gen cromosòmic inv també està present en Y. pseudotuberculosis, però una inserció ha augmentat la grandària d’aquest gen a Y. pestis (1.100 pb enfront de 400 pb). Es considera que el gen caf1 és específic de Y. pestis i està present en aproximadament 1 o 2 còpies per bacteri. En el cas de sospita de pesta bubònica, existeix un assaig de PCR quantitativa múltiple (qPCR) dirigit als gens pla i caf1, validat en aspirats de bubó, que en cas de resultats discordants o incerts es recomana comprovar mitjançant un altre assaig de qPCR múltiple que inclogui el gen inv1100 A més, s’han desenvolupat reactius comercials i instruments portàtils de PCR en temps real per a la detecció simultània de Y. pestis, Bacillus anthracis i Francisella tularensis, incloenthi també agents considerats de risc en cas de bioterrorisme com la toxina botulínica, Burkholderia mallei, Burkholderia pseudomallei, Coxiella burnetii, Rickettsia, verins com la ricina, toxines com l’abrina, l’enterotoxina B de Staphylococcus aureus, el virus de l’Ebola, el de Marburg, la variola, l’Orthopoxvirus i virus causants d’encefalitis. Alternativament, la detecció indirecta de cèl·lules vives de Y. pestis es pot aconseguir mitjançant la detecció qPCR de bacteriòfags específics de Y. pestis (A1122, que es pot detectar també en algunes soques de Y. pseudotuberculosis, i L-413C), amb una baixa sensibilitat (al voltant de 100 UFC/ml) i una alta especificitat. La detecció de l’ADN de Y. pestis també es pot aconseguir mitjançant el mètode d’amplificació isotèrmica mediada per bucle (LAMP, de l’anglès loopmediated isothermal amplification ), però aquest mètode s’ha validat utilitzant només mostres d’animals infectats simulades i s’ha d’aprovar per a mostres d’esput. La seqüenciació del genoma complet, més que amb finalitat diagnòstica, s’utilitza per posar de manifest diferències menors dels aïllats de Y. pestis de diferents focus de plaga mitjançant l’anàlisi dels polimorfismes d’un sol nucleòtid (SNP, de l’anglès single
nucleotide polymorphism ) i altres variacions genètiques.
Atenent als resultats diagnòstics disponibles, l’OMS classifica els casos com a sospitosos, presumptius o confirmats. 1) Per a un cas sospitós, els símptomes i els signes clínics compatibles han d’anar sempre acompanyats de la presència de factors de risc epidemiològic dins dels 10 dies anteriors a l’aparició de la simptomatologia. 2) Per a un cas presumptiu, a més, el pacient ha de presentar els criteris següents: visualització d’un bacil compatible amb la tinció de Giemsa o Wayson de l’aspirat de bubó, sang o esput; detecció de l’antigen F1 a partir d’esput, bubó aspirat o sang; detecció d’anticossos sèrics anti-F1 sense antecedents d’infecció per pesta o immunització prèvia, i detecció per PCR de Y. pestis a l’esput, el bubó aspirat o la sang. Si el pacient no prové d’una àrea en què la pesta és endèmica, es necessiten dos resultats positius en els exàmens de laboratori descrits anteriorment. 3) Per a un cas confirmat, a més de complir els criteris d’un cas sospitós, el pacient ha de complir els criteris següents: Y. pestis aïllat d’un bubó aspirat, sang o esput; Y. pestis identificat per proves morfològiques, bioquímiques, de lisi de fags, detecció d’antigen F1 i proves de PCR, i un augment de quatre vegades del títol d’anticossos anti-F1 en mostres de sèrum aparellades. A més, es poden utilitzar TDR per confirmar l’existència d’antigen F1 a partir de mostres clíniques en zones on la pesta és endèmica i on no hi ha suport de laboratori per a la realització d’altres proves de confirmació (Yang, 2017; Nikiforov et al., 2016).
Tractament
Sense un tractament antimicrobià ràpid i adequat, la mortalitat en humans és molt elevada, especialment en les seves formes septicèmiques i pneumòniques, que en els casos no tractats s’aproxima al 100 % i entre els casos tractats pot superar el 50 %. La taxa de mortalitat de la pesta bubònica no tractada està entre el 40 % i el 70 %, i amb tractament al 13 % a països com els Estats Units (Kugeler et al., 2015). Encara que és difícil avaluar la taxa de mortalitat per pesta als països en desenvolupament, l’OMS cita una taxa de mortalitat global del 18 % per al període 2010-2015 (Bertherat, 2016). És per aquest motiu que, a les zones endèmiques, es deu iniciar el tractament adient empíric de la manera més precoç possible, davant de signes i símptomes compatibles i de l’antecedent d’una picada recent de puces, l’exposició a zones amb rosegadors o el contacte amb un animal malalt o mort (CDC, 2024).
Fins a l’aparició de les sulfonamides, el 1930, la infecció era gairebé mortal. Els tractaments recomanats actualment per a la pesta, incloenthi l’estreptomicina, les tetraciclines, les fluoroquinolones (ciprofloxacina, levofloxacina i moxifloxacina) i també alguns que encara no estan aprovats per l’FDA, com la gentamicina, el cloranfenicol i el trimetroprim-sulfametoxazol, es consideren una alternativa acceptable segons els CDC (Nelson et al ., 2021; CDC, 2024) i l’experiència prèvia (Nelson et al ., 2020; Godfred-Cato et al ., 2019). Els tractaments han de tenir una durada de 10 a 14 dies. A les recomanacions publicades el 2021 pel CDC al Morbidity and Mortality Weekly Report es tenen en compte grups de pacients especials com les embarassades, els nounats, els lactants, els ancians i els malalts immunodeprimits, així com els obesos o les persones molt primes. En cas d’atac bioterrorista amb una soca de Y. pestis dissenyada per a la resistència, es recomana la teràpia dual amb diferents classes d’antimicrobians.
La resistència als antibiòtics està mediada per tres plasmidis conjugatius diferents (pIP1203, pIP2180H i pIP1202). pIP1203 i pIP2180H codifiquen resistència a l’estreptomicina i la doxiciclina, respectivament, i pIP1202 confereix resistència a l’estreptomicina i les tetraciclines i, a més, al cloramfenicol i les sulfonamides (Galimand et al., 1997).
Nous antibiòtics estan en desenvolupament: els LpxC inhibitors o inhibidors de la biosíntesi del lípid A de la membrana; l’ús de bacteriocines o de pèptids catiònics amb activitat antimicrobiana, que s’usen de manera individual o combinada amb altres antimicrobians; els inhibidors dels factors de virulència, com els pèptids que inhibeixen el sistemes de secreció tipus 3 i les proteïnes de membrana externa de Yersinia, el sideròfor yersiniabactina i els inhibidors de les adhesines cel·lulars. Altres aproximacions terapèutiques en estudi són la fagoteràpia, que s’ha usat com a tractament des de 1925 (Zhao i Skurnik, 2016), les vacunes, els bacteris predadors, la immunoteràpia, les teràpies adreçades a l’hoste, com els antagonistes del receptor de l’adenosina A1, que són protectors de la pesta pneumònica, i la immunomodulació amb la combinació de corticoesteroides i anticossos anti- Y. pestis (Sebbane i Lemaître, 2021).
Prevenció
Les mesures de prevenció primària obligatòries es basen en l’enfocament una sola salut (one health) (D’Ortenzio et al., 2018) per a la
Lidia Goterris Bonet i Nieves Larrosa
vigilància activa i el control de la malaltia. Les noves estratègies de control depenen, per tant, del seguiment o de la modelització de poblacions de rosegadors susceptibles, junt amb l’estudi de la variació climàtica i de factors ambientals que permeten establir de manera predictiva el risc epizoòtic. Aquesta vigilància activa a llarg termini, juntament amb la resposta ràpida dels professionals de la salut durant les epizoòties, ha demostrat ser eficaç en la reducció dels casos en humans.
A l’hora d’atendre qualsevol pacient amb sospita de pesta o pesta confirmada s’han d’adoptar les precaucions estàndards. En el cas de sospita o confirmació de pesta pneumònica, s’hi han de sumar mesures de precaució per defugir les gotes evitant un contacte proper (<2 metres) i sostingut sense bata, mascareta, protecció ocular i pantalla facial fins que el pacient hagi rebut tractament antimicrobià durant almenys 48 hores i hagi mostrat millora clínica.
Convé evitar visitar zones amb pesta epizoòtica coneguda. En zones endèmiques, però, cal adoptar les mesures següents: 1) reduir l’hàbitat de rosegadors al voltant, eliminant possibles nínxols com les escombraries, la llenya desordenada o els aliments per a mascotes a prop de les llars; 2) evitar el contacte amb animals malalts o morts, o portar mascareta i guants al manipular o escorxar animals potencialment infectats; 3) usar repel·lents per a puces de rosegadors (DEET o permetrina) a les cames i els turmells, a la roba i a la roba de llit;
Bibliografia
Anisimov, A. P.; Amoako, K. K. (2006). «Treatment of plague: Promising alternatives to antibiòtics». Journal of Medical Microbiology, 55 (11): 1461-1475.
Ansari, I. [et al.] (2020). «Deliberate release: plague - A review». J. Biosaf. Biosecur., 2: 10-22.
Barbieri, R. [et al.] (2020). «Yersinia pestis: The natural history of plague». Clin. Microbiol. Rev. , 34 (1): e00044-19.
Ben Ari, T. [et al.] (2011). «Plague and climate: Scales matter». PLOS Pathogens [en línia], 7 (9): e1002160. < https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002160 > [Consulta: 1 abril 2024].
Bertherat, E. (2016). «Plague around the world, 20102015». Wkly. Epidemiol. Rec., 91 (8): 89-93. Bi, Y. (2016). «Immunology of Yersinia pestis infection». A: Yang, R.; Anisimov, A. (ed.). ‘Yersinia pestis’: Retrospective and perspective. Dordrecht: Springer Netherlands, p. 273-292. També disponible en línia a: <http://link.springer.com/10.1007/978-94-024-0890 -4_10> [Consulta: 1 abril 2024].
Butler, T. (2009). «Plague into the 21st century». Clin. Infect. Dis., 49 (5): 736-742. (2014). «Plague history: Yersin’s discovery of the causative bacterium in 1894 enabled, in the subsequent century, scientific progress in understanding the disease and the development of treatments and vaccines». Clinical Microbiology and Infection, 20 (3): 202-209
4) protegir les mascotes aplicant productes de control de puces, sobretot si vaguen lliurement; 5) vigilar activament els animals sentinella, com els animals carnívors salvatges, que s’alimenten dels possibles hostes i produeixen anticossos contra Y. pestis sense patir mortalitat; 6) usar profilaxi preexposició, amb fluoroquinolones i tetraciclines, durant 48 hores com a màxim, si es preveu una alta probabilitat d’exposició, encara que en aquests casos hauria de bastar amb l’adopció de les precaucions adequades.
El desenvolupament de vacunes contra la pesta va ser iniciat per Alexandre Yersin el 1895 amb l’ús d’una soca atenuada de Y. pestis que protegia els ratolins albins, però no va ser fins al 1946 que es van desenvolupar vacunes de cèllules senceres mortes i es van administrar preventivament als soldats. Aquestes vacunes només conferien protecció a curt termini i no protegien contra les formes pulmonars primàries de la malaltia. Les vacunes desenvolupades a partir de soques atenuades de Y. pestis sí que protegeixen contra la pesta bubònica i la pulmonar, però causen efectes secundaris importants, com malestar general, mal de cap greu i pirèxia, en un elevat percentatge de malalts. Actualment, no existeix cap vacuna recomanada per l’OMS o els CDC per prevenir la pesta i, encara que algunes vacunes estan en desenvolupament, no es preveu que estiguin a l’abast en un futur immediat (Barbieri et al., 2020; Sun, 2016). El reconeixement precoç de la malaltia i l’administració d’antimicrobians efectius per
tractar la pesta són fonamentals per reduir la seva alta mortalitat. Cal tenir en compte que les persones exposades a Y. pestis poden evitar la malaltia si se’ls dona una profilaxi antimicrobiana eficaç de manera oportuna. Així, la prevenció secundària en cas de possible exposició a Y. pestis es basa en l’administració oral d’antimicrobians efectius com tetraciclines (primera opció), fluoroquinolones o trimetoprim-sulfametoxazole durant un màxim de 7 dies. Aquests casos inclouen situacions com picades de puces, un brot local, contacte amb teixits o fluids d’un animal infectat, convivència amb un malalt afectat de pesta bubònica (que també poden estar exposats a puces infectades) o amb una persona o una mascota amb sospita de pneumònia per pesta, i fins i tot davant d’una situació de víctimes massives (terrorisme).
Conclusió final
Encara que la seva absència a Europa fa que Yersinia pestis sigui un microorganisme aparentment poc interessant a Occident, l’existència de casos greus a altres continents, la globalització i el seu potencial ús com a arma biològica junt amb l’absència d’una vacuna efectiva fan imprescindible que no caigui en l’oblit. El seu abordatge, donat el seu caràcter zoonòtic, amb la presència de reservoris animals però també ambientals, ha de ser obligatòriament mitjançant una estratègia d’una sola salut.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2020). Federal Select Agent Program. Biosafety/biocontainment plan guidance [en línia] Atlanta, GA: U. S. Department of Health and Human Services. < https://www.selectagents.gov/compliance/guidance/biosafety/definitions.htm> [Consulta: 1 abril 2024]. (2024). Clinical care of plague [en línia]. <https:// www.cdc.gov/plague/hcp/clinical-care/?CDC _AAref_Val=https://www.cdc.gov/plague/health care/clinicians.html> [Consulta: 1 abril 2024].
Chanteau, S. [et al.] (2003). «Development and testing of a rapid diagnostic test for bubonic and pneumonic plague». Lancet, 361 (9353): 211-216
Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (2016). Methods for antimicrobial dilution and disk susceptibility testing of infrequently isolated or fastidious bacteria. 3a ed. Wayne, PA: CLSI. (CLSI Guideline; M45)
Dean, K. R. [et al.] (2018). «Human ectoparasites and the spread of plague in Europe during the Second Pandemic». Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 115 (6): 13041309.
Delgado-Iribarren, A. [et al.] (2020). «El laboratorio de Microbiología en respuesta al bioterrorismo». Madrid: Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. (Procedimiento de Microbiología Clínica. Recomendaciones de la Sociedad
Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica; 67)
D’Ortenzio, E. [et al.] (2018). «Plague: Bridging gaps towards better disease control». Médecine et Maladies Infectieuses, 48 (5): 307-317.
Drancourt, M.; Raoult, D. (2016). «Molecular history of plague». Clinical Microbiology and Infection, 22 (11): 911-915.
Du, Z.; Wang, X. (2016). «Pathology and pathogenesis of Yersinia pestis». A: Yang, R.; Anisimov, A. (ed.). ‘Yersinia pestis’: Retrospective and perspective. Dordrecht: Springer Netherlands, p. 193-222. També disponible en línia a: <http://link.springer.com/10.1007/ 978-94-024-0890-4_7> [Consulta: 1 abril 2024].
European Center of Prevention and Control (ECDC) (2021 a ). Communicable Disease Threats Report [en línia], 28 (11-17 juliol). <https://www. ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/ Communicable-disease-threats-report-16-Jul-2021 _public.pdf> [Consulta: 1 abril 2024]. (2021b). Communicable Disease Threats Report [en línia], 37 (12-18 setembre). < https://www.ecdc. europa.eu/sites/default/files/documents/ communicable-disease-threats-report-18-09-2021. pdf> [Consulta: 1 abril 2024].
Galimand, M. [et al.] (1997). «Multidrug resistance in Yersinia pestis mediated by a transferable plasmid». N. Engl. J. Med., 337 (10): 677-680.
Yersinia pestis, un patogen que es resisteix a l’oblit
Glatter, K. A.; Finkelman, P. (2021). «History of the plague: An ancient pandemic for the age of COVID-19». Am. J. Med., 134 (2): 176-181.
Godfred-Cato, S. [et al.] (2020). «Treatment of human plague: A systematic review of published aggregate data on antimicrobial efficacy, 1939-2019». Clinical Infectious Diseases, 70 (supl. 1): S11-S19.
Hau, D. [et al.] (2022). «Development of a dual antigen lateral flow immunoassay for detecting Yersinia pestis». PLoS Negl. Trop. Dis., 16 (3): e0010287.
Hinckley, A. F. [et al.] (2012). «Transmission dynamics of primary pneumonic plague in the USA». Epidemiol. Infect., 140 (3): 554-560.
Jullien, S. [et al.] (2020). «Rapid diagnostic tests for plague». Cochrane Database Syst. Rev., 6 (6): CD013459.
Kugeler, K. J. [et al.] (2015). «Epidemiology of human plague in the United States, 1900-2012». Emerg. Infect. Dis., 21 (1): 16-22.
Luke, C. [et al.] (2023). «Yersiniaceae». A: Carroll, K. C.; Pfaller, M. A. (ed.). Manual of clinical microbiology 13a ed. Washington, DC: ASM Press.
Markman, D. W. [et al.] (2018). «Yersinia pestis survival and replication in potential ameba reservoir». Emerg. Infect. Dis., 24: 294-302.
Nelson, C. A. [et al.] (2020). «Antimicrobial treatment of human plague: A systematic review of the literature on individual cases, 1937-2019». Clinical Infectious Diseases, 70 (supl. 1): S3-1.
(2021). «Antimicrobial treatment and prophylaxis of plague: Recommendations for naturally acquired infections and bioterrorism response». MMWR Recomm. Rep., 70 (3): 1-27.
Nikiforov, V. V. [et al.] (2016). «Plague: Clinics, diagnosis and treatment». A: Yang, R.; Anisimov, A. (ed.). ‘Yersinia pestis’: Retrospective and perspective. Dordrecht: Springer Netherlands, p. 293-312. També disponible en línia a: < http://link.springer.com/ 10.1007/978-94-024-0890-4_11> [Consulta: 1 abril 2024].
Qi, Z. [et al.] (2016). «Taxonomy of Yersinia pestis». A: Yang, R.; Anisimov, A. (ed.). ‘Yersinia pestis’: Retrospective and perspective. Dordrecht: Springer Netherlands, p. 35-78. També disponible en línia a: <http:// link.springer.com/10.1007/978-94-024-0890-4_3> [Consulta: 1 abril 2024].
Rodríguez-Frías, F. [et al.] (2021). «Microorganisms as shapers of human civilization, from pandemics to even our genomes: Villains or friends? A historical approach». Microorganisms, 9 (12): 2518. Seabaugh, J. A.; Anderson, D. M. (2024). «Pathogenicity and virulence of Yersinia». Virulence, 15 (1): 2316439. Sebbane, F.; Lemaître, N. (2021). «Antibiotic therapy of plague: A review». Biomolecules, 11 (5): 724.
Sharp, S. (2023). «Yersinia pestis». A: Leber, A. L.; Burnham, C. D Clinical microbiology procedures handbook. 5a ed. Washington, DC: ASM Press.
Sun, W. (2016). «Plague vaccines: Status and future». Adv. Exp. Med. Biol., 918: 313-360.
U. S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2024). Distribution of plague cases, worldwide [en línia]. <https://www.cdc.gov/plague/maps/index. html> [Consulta: 1 abril 2024].
Vallès, X. [et al.] (2020). «Human plague: An old scourge that needs new answers». PLoS Negl. Trop. Dis., 14 (8): e0008251.
World Health Organization (WHO) (1970). Health aspects of chemical and biological weapons: Report of a WHO group of consultants. Ginebra: WHO. (2024). Plague [en línia]. < https://www.who.int/ health-topics/plague/#tab=tab_1> [Consulta: 1 abril 2024].
Yan, Z. [et al.] (2006). «Rapid quantitative detection of Yersinia pestis by lateral-flow immunoassay and up-converting phosphor technology-based biosensor». Sens. Actuators B Chem., 119 (2): 656-663. Yang, R. (2017). «Plague: Recognition, treatment, and prevention». J. Clin. Microbiol., 56 (1): e01519-17. Zhao, X.; Skurnik, M. (2016). «Bacteriophages of Yersinia pestis». A: Yang, R.; Anisimov, A. (ed.). ‘Yersinia pestis’ : Retrospective and perspective. Dordrecht: Springer Netherlands, p. 361-375. També disponible en línia a: <http://link.springer.com/10.1007/978-94 -024-0890-4_13> [Consulta: 1 abril 2024]
Lidia Goterris Bonet i Nieves Larrosa
Resistència als antimicrobians
Guillem Puigsech-Boixeda,1, 2, 3 Nieves Larrosa1, 2, 3, 4 i Juan José González-López1, 2, 3, 4
1 Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Infecciosas (CIBERINFEC), Instituto de Salud Carlos III, Madrid
2 Institut de Recerca Vall d’Hebron, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Vall d’Hebron Barcelona Hospital Campus, Barcelona
3 Departament de Genètica i Microbiologia, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona
4 Servei de Microbiologia, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona
Correspondència: Juan José González-López. Servei de Microbiologia, Hospital de la Vall d’Hebron. Passeig de la Vall d’Hebron, 119-129. 08035 Barcelona. juanjo.gonzalez@vallhebron.cat
Resum
La resistència als antimicrobians és una amenaça greu per a la salut pública, reconeguda com una emergència mundial. Tot i ser eclipsada per la pandèmia de la COVID-19, continua sent un problema crucial, amb milions de morts anuals per infeccions causades per bacteris resistents als antibiòtics. Aquesta resistència té impactes econòmics enormes, amb costos de salut i pèrdues de productivitat. L’ús inadequat d’antibiòtics, tant en humans com en animals de producció, contribueix a aquesta situació. La resistència als antimicrobians es veu agreujada per factors com el canvi climàtic i el moviment global de persones. L’enfocament una sola salut (one health) és clau en aquesta lluita, ja que integra la salut humana, animal i ambiental per abordar la resistència antimicrobiana de manera holística. A Espanya, el Pla Nacional de Resistència als Antibiòtics (PRAN) ja inclou el medi ambient com a part de les seves estratègies, i els Programes d’Optimització de l’Ús dels Antibiòtics (PROA) s’implementen per millorar la prescripció d’antibiòtics i controlar-ne la resistència.
Paraules clau: resistència als antimicrobians, resistència als antibiòtics, antibiòtics, bacteris multiresistents.
1. Introducció
La resistència als antimicrobians representa una amenaça molt seriosa per a la salut pública que ha anat en augment en els darrers anys, fins al punt que s’ha convertit en una emergència segons totes les agències internacionals de salut. Encara que aquesta problemàtica, considerada com la «pandèmia silenciosa», ha estat eclipsada recentment per l’enorme impacte de la pandèmia del SARS-CoV-2, està emergint novament com un dels problemes més significatius degut al seu creixent impacte, especialment en el sector de la salut, però també en l’àmbit econòmic.
L’impacte de la resistència antimicrobiana és tan important que recentment s’ha estimat que l’any 2019, globalment, 4,95 milions de morts van estar associades a infeccions per bacteris multiresistents. Als Estats Units d’Amèrica (EUA) es produeixen més de 2,8 milions d’infeccions per bacteris resistents als antibiòtics cada any i, segons l’Informe de Resistència als Antibiòtics del 2019 dels Centers for Diseases Control and Prevention (CDC), més de 35.000 persones van acabar morint. Pel
DOI: 10.2436/20.1501.02.235
ISSN (ed. impresa): 0212-3037
ISSN (ed. digital): 2013-9802
https://revistes.iec.cat/index.php/TSCB
Rebut: 09/04/2024
Acceptat: 15/04/2024
Resistance to antimicrobials
Abstract
Antimicrobial resistance poses a serious threat to public health and has been recognized as a global emergency. Despite being overshadowed by the COVID-19 pandemic, it remains a crucial problem, with millions of deaths annually caused by antimicrobial-resistant bacteria. This resistance has enormous economic impacts, with health costs and lost productivity. The inappropriate use of antibiotics, both in humans and in production animals, contributes to this situation. Antimicrobial resistance is exacerbated by such factors as climate change and the global movement of people. The One Health program is key to this fight, integrating human, animal and environmental health to address antimicrobial resistance holistically. In Spain, the National Antibiotic Resistance Plan (PRAN) already includes the environment as part of its strategies, and Antibiotic Use Optimization Programs (AUOP) are implemented to improve the prescription of antibiotics and the monitoring of resistance.
Keywords: antimicrobial resistance, antibiotic resistance, antibiotics, multi-resistant bacteria.
que fa a Europa, s’estima que l’any 2015 els bacteris multiresistents van causar al voltant de 33.000 morts anuals i 874.000 anys de vida ajustats per discapacitat, que representa el nombre d’anys de vida saludable perduts. Pel que fa a Espanya, un estudi recent realitzat per la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) ha estimat que durant l’any 2023 hi va haver més de 150.000 infeccions per bacteris multiresistents i més de 20.000 persones van morir en els 30 dies següents al diagnòstic de la infecció. Si aquesta problemàtica segueix progressant, s’estima que l’any 2050 un total de 10 milions de morts a tot el món seran atribuïbles a infeccions per bacteris amb resistència als antimicrobians, xifra que supera el nombre de morts esperades per moltes altres patologies que en l’actualitat són les més prevalents, com, per exemple, el càncer (WHO, 2021; SEIMC, 2023; Cassini et al., 2019).
D’altra banda, en un context econòmic, la Unió Europea ha estimat que el cost total associat a la resistència als antimicrobians és d’aproximadament 7.000 milions d’euros anuals en
costos de salut i pèrdues de productivitat. A més, un estudi va revelar que, a Espanya, els costos econòmics totals només de les infeccions nosocomials causades per bacteris gramnegatius resistents a carbapenems van ser d’uns 472 milions d’euros l’any 2017 (Cantón et al., 2021).
Aquesta important problemàtica ha anat sobretot en augment des que el consum total d’antibiòtics globalment va augmentar un 65 % entre el 2000 i el 2015, període en el qual la taxa de consum d’aquests fàrmacs va créixer un 39 %. Aquestes tendències reflecteixen tant un millor accés als antibiòtics per als qui els necessiten com increments en el seu ús inadequat. Així mateix, els nivells de resistència a antimicrobians continuen augmentant arreu del món i són variables entre països, però s’observa una clara tendència que demostra que són més alts en els països d’ingressos baixos, probablement degut al fet que l’adquisició d’antibiòtics està molt poc regulada i la conscienciació del que pot provocar el seu mal ús és mínima. Addicionalment, en aquests països les taxes de resistència més altes coincidei-
xen amb les classes d’antimicrobians més utilitzades en producció animal: tetraciclines, sulfonamides i penicil·lines; pel que fa a antimicrobians d’importància crítica, les taxes de resistència més altes es troben en la ciprofloxacina i l’eritromicina (20-60 %) (Laxminarayan et al., 2020; Boeckel et al., 2019).
Diverses raons podrien haver contribuït al ràpid augment de la resistència als antimicrobians durant les últimes dècades, entre les quals consten factors relacionats amb els mateixos microorganismes tals com la seva ràpida evolució, factors socials (moviments poblacionals com migracions, catàstrofes i guerres, globalització, turisme…), el canvi climàtic, l’ús inadequat dels antibiòtics (tractaments excessius i/o extensos, especialment en zones del món amb escàs control de les infeccions i amb processos diagnòstics més precaris), la percepció i el comportament humà (compres sense prescripció i/o automedicació) o la reticència a la vacunació i el conseqüent augment d’infeccions. Però, sens dubte, un dels factors que més contribueix a la selecció i la disseminació de resistències als antimicrobians és l’ús excessiu d’aquests compostos en l’agricultura i la ramaderia.
Es calcula que el 73 % dels antimicrobians que es venen en el planeta s’utilitzen en animals de producció i s’estima que només un 20 % amb objectius terapèutics, mentre que el 80 % restant s’usa com a metafilàctic d’infeccions. Més concretament, el major ús en aquest àmbit es dona en producció porcina i avícola, en les quals la mitjana de consum d’antimicrobians en els animals se situava, l’any 2010, en 172 i 148 mg/PCU (unitat de correcció poblacional, de l’anglès population correction unit), respectivament (Boeckel et al., 2015).
Als anys cinquanta es va descobrir que l’administració de dosis subterapèutiques d’antibiòtics als animals durant llargs períodes de temps provocava un augment del seu pes. Aquest procediment era utilitzat rutinàriament en els animals de producció, però, degut a la seva possible relació amb la generació de resistència, aquesta pràctica està completament prohibida i penalment perseguida a la Unió Europea (UE) des de l’1 de gener de 2006. Als Estats Units, el gener de 2018 es van prohibir els antibiòtics que s’utilitzen en medicina humana com a promotors de creixement. Malgrat tot, encara hi ha països que permeten aquesta pràctica (Casewell et al., 2003).
Recentment, s’ha incorporat el medi ambient en aquesta lluita, ja que se sap que la ma-
joria dels antibiòtics administrats a pacients, siguin animals o humans, no són totalment absorbits pel cos, sinó que en part se secreten de forma activa tant per orina com per via gastrointestinal. Alguns d’aquests antibiòtics són molt estables en el medi ambient i continuen exercint pressió selectiva en les aigües residuals, on les femtes dels pacients tractats contenen milions de bacteris i gens de resistència. Per tant, les aigües residuals es converteixen en un còctel de bacteris, gens de resistència i antibiòtics que permet l’intercanvi genètic entre bacteris, genera una pressió selectiva i, per tant, la generació, la multiplicació i la disseminació de bacteris multiresistents als antibiòtics. Investigadors del Vall d’Hebron Institut de Recerca van publicar l’any 2017 els resultats de l’anàlisi de l’aigua d’un riu de l’àrea metropolitana de Barcelona, on es van trobar diverses espècies de l’ordre Enterobacterales productores de carbapenemases dels tipus KPC, VIM i IMI (Piedra-Carrasco et al., 2017). A més, aquests antibiòtics i bacteris multiresistents es poden dispersar a través d’animals que puguin accedir a aquestes aigües i, potencialment, reinfectar humans i altres animals, tancant el cicle de transmissió de bacteris multiresistents entre humans, animals i el medi ambient. Diversos estudis han demostrat l’important paper que tenen els animals en la dispersió de bacteris multiresistents presents en ambients contaminats per l’activitat humana. Un exemple és un estudi publicat l’any 2020 que va avaluar la presència d’Escherichia coli resistent a cefalosporines i colistina en cigonyes blanques (Ciconia ciconia) amb nius pròxims a un abocador de residus urbans sòlids, que va mostrar que el 8,8 % del total d’espècimens estudiats contenien E. coli resistents a cefalosporines a la seva cloaca (Höfle et al ., 2020).
Per tots aquests motius es va crear el concepte una sola salut (one health), un enfocament unificador que té com a objectiu equilibrar i optimitzar la salut de les persones, els animals i el medi ambient i que implica els sectors de la medicina humana, la veterinària i la salut pública i ambiental. Aquest enfocament és particularment rellevant per a la seguretat alimentària i de l’aigua, la nutrició, el control de les zoonosis (malalties infeccioses que poden propagar-se entre animals i humans), la gestió de la contaminació i la lluita contra la resistència als antimicrobians. Des de fa dècades se sap que els microorganismes flueixen entre éssers humans, animals i el medi ambient i que, per lluitar contra malalties en l’és-
ser humà, moltes vegades no és suficient amb el tractament dels individus malalts o portadors o amb les mesures de prevenció, sinó que hem d’actuar al nínxol mediambiental. Els exemples clàssics són la lluita contra la pesta negra, que es va arribar a controlar amb mesures higienicosanitàries, i el control de la ràbia, que es realitza mitjançant la vacunació massiva dels animals domèstics (WHO, 2023; Hernando-Amado et al., 2019).
En l’àmbit espanyol, el medi ambient es va començar a tenir en compte l’any 2019 al Pla Nacional de Resistència als Antibiòtics (PRAN),1 i ja s’ha publicat el primer informe del medi ambient i la resistència antimicrobiana a Espanya. A més, el PRAN té entre els seus objectius la implementació dels Programes d’Optimització de l’Ús dels Antibiòtics (PROA) tant en l’àmbit hospitalari com en el d’atenció primària, que incideixen en l’optimització de la prescripció d’antibiòtics per millorar el pronòstic dels pacients que els necessiten, minimitzar els efectes adversos, controlar l’aparició de resistència i garantir l’ús de tractaments costefectius (PRAN).
2. Mecanismes d’adquisició de la resistència antimicrobiana La resistència bacteriana a un antimicrobià pot ser natural (resistència intrínseca) o adquirida. En el cas de les resistències adquirides existeixen diversos mecanismes pels quals un bacteri pot esdevenir resistent a un antibiòtic, com són canvis mutacionals en la diana sobre la qual actua l’antibiòtic o bé per adquisició de gens exògens que codifiquen proteïnes que bloquegen la penetració de l’antibiòtic, l’inactiven o l’expulsen. En el cas de l’adquisició de gens de resistència exògens s’han descrit diferents mecanismes: conjugació, transformació i transducció (Blair et al., 2015).
La conjugació representa el mecanisme d’intercanvi genètic entre bacteris més freqüent, i consisteix en la transferència de gens mediada per plasmidis o altres elements genètics transferibles. Els plasmidis són molècules d’ADN autònomes capaces de transmetre’s entre cèl·lules, i també poden mobilitzar part del cromosoma mitjançant un procés anomenat recombinació d’alta freqüència . Els gens conjugatius o de transferència que contenen permeten l’inici del transport d’ADN de la cèllula donadora a la cèl·lula receptora a través d’un porus de transferència especialitzat. L’adquisició de nous gens per plasmidis que conte1. Vegeu: https://resistenciaantibioticos.es/es
Guillem Puigsech-Boixeda, Nieves Larrosa i Juan José González-López
nen elements genètics mòbils, com transposons o seqüències d’inserció, i la seva capacitat de replicar-se en una àmplia gamma d’hostes els fan els vectors idonis per a la propagació de la resistència a antimicrobians. Per tant, la identificació de les característiques dels plasmidis i el seu comportament en els diferents bacteris proporciona coneixements fonamentals sobre la transmissió de la resistència als antimicrobians (Frost et al., 2005).
La transformació va ser el primer mecanisme de transferència horitzontal de gens en procariotes que es va identificar. Aquest procés implica la transferència d’ADN lliure en el medi entre bacteris estretament relacionats (generalment procedent del cromosoma d’un bacteri lisat) i està mediada per proteïnes codificades cromosòmicament que es troben en alguns bacteris naturalment transformables (Frost et al., 2005).
Finalment, la transducció està mediada per virus bacterians anomenats bacteriòfags (o fags). Amb baixa freqüència, els bacteriòfags poden empaquetar accidentalment segments d’ADN de l’hoste bacterià dins la seva càpsida i injectar aquest ADN a un nou hoste, on pot recombinar-se amb el cromosoma cel·lular i integrar-s’hi, de manera que fomenta el traspàs d’informació genètica entre bacteris (Frost et al., 2005).
3. Principals espècies implicades en la resistència
Entre els sis patògens amb major rellevància clínica per a l’ésser humà destaquen, en ordre decreixent en importància, Escherichia coli , Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Acinetobacter baumannii i Pseudomonas aeruginosa (Murray et al., 2022; Mestrovic et al., 2022).
Paral·lelament, l’Organització Mundial de la Salut (OMS) va publicar l’any 2017 una llista d’espècies bacterianes per a les quals es necessiten urgentment nous antibiòtics degut a l’augment de la resistència als fàrmacs emprats per al tractament de les infeccions que produeixen, i les va classificar en diferents categories segons la gravetat quant a les resistències antimicrobianes detectades en les diferents espècies esmentades (taula 1) (WHO, 2017).
3.1. Enterobacterales
Aquest grup de bacteris, amb E. coli al capdavant, és un dels responsables més habituals d’infecció oportunista en els humans, i el tracte digestiu és el seu principal reservori. A més, també es poden trobar al tub digestiu de nom-
Taula 1. Classificació de les espècies i les famílies bacterianes considerades prioritàries per l’OMS degut a la seva implicació en la multiresistència als antibiòtics. Elaboració pròpia a partir de les dades de WHO (2017).
Prioritat 1: CRÍTICA
— Acinetobacter baumannii, resistent a carbapenems
— Pseudomonas aeruginosa, resistent a carbapenems
— Enterobacterales, resistents a carbapenems i productors de betalactamases d’espectre estès (BLEE)
Prioritat 2: ELEVADA
— Enterococcus faecium, resistent a vancomicina
— Staphylococcus aureus, resistent a meticil·lina
— Helicobacter pylori, resistent a claritromicina
— Campylobacter spp., resistent a fluoroquinolones
— Salmonellae, resistent a fluoroquinolones
— Neisseria gonorrhoeae, resistent a cefalosporines i fluoroquinolones
brosos animals, en vegetals i en superfícies (Pitout, 2008).
La seva resistència progressiva als antimicrobians s’ha convertit en un dels problemes sanitaris més rellevants actualment. En determinats llocs del món, la resistència a les cefalosporines de tercera generació és superior al 10 % en el total d’Enterobacterales aïllats com a causants d’infecció nosocomial, i d’un 30 % tenint en compte només els aïllats en unitats de cures intensives. Com a dades més recents, l’estudi ATLAS (2017-2019) ha mostrat que el percentatge d’aïllats productors de betalactamases d’espectre estès (BLEE) és molt alt, amb valors que superen el 20 % en l’espècie E. coli i del 35 % en K. pneumoniae, amb la incidència més alta a Àfrica i Orient Mitjà. Aquesta resistència sol ser produïda per l’adquisició de plasmidis que contenen, a més de gens codificants de BLEE, gens que codifiquen la resistència a altres antimicrobians com els aminoglucòsids (aac(6’)Ibcr), les sulfonamides o les fluoroquinolones ( qnr ). La introducció de noves classes de betalactàmics ha estat directament seguida per l’emergència de noves betalactamases capaces de degradar-los, un exemple paradigmàtic de l’evolució bacteriana en el context d’un ambient selectiu que canvia molt ràpidament. Això fa que actualment s’hagin descrit més de set-cents tipus de betalactamases i que, per tant, es consideri el grup d’enzims de resistència més heterogeni. A l’ambient hospitalari, el principal vector de transmissió són les mans del personal sanitari, i el cos del pacient colonitzat n’és el reservori fonamental (Pitout, 2008; Duin i Doi, 2016; Gales et al., 2023).
Els plasmidis transportadors dels gens que codifiquen les betalactamases sovint també transporten gens codificadors de resistència a altres famílies d’antimicrobians, com els aminoglucòsids, el cloramfenicol, les quinolones,
Prioritat 3: MITJANA
— Streptococcus pneumoniae, resistent a penicil·lina
— Haemophilus influenzae, resistent a ampicil·lina
— Shigella spp., resistent a fluoroquinolones
les sulfonamides i les tetraciclines, entre altres. La coexistència d’aquests mecanismes de resistència amb la pèrdua de porines de la membrana externa d’aquests bacteris (canals que permeten el pas de substàncies hidrofíliques, com, per exemple, els antibiòtics) contribueix sens dubte a l’augment de la multiresistència bacteriana (Pitout, 2008; Duin i Doi, 2016; Gales et al., 2023).
Les BLEE, les cefalosporinases de tipus AmpC de codificació plasmídica i les carbapenemases són les betalactamases de més transcendència clínica, tant pel seu perfil hidrolític com per la disseminació global que han tingut al llarg dels darrers anys. Les BLEE, enzims de codificació plasmídica que hidrolitzen les oximinocefalosporines, es van descriure per primera vegada a Alemanya el 1983. Els primers tipus descrits van ser les TEM i les SHV, que a la dècada dels noranta van assolir la seva màxima expansió. Actualment, les més rellevants són els enzims del tipus CTX-M, que van ser descrits per primer cop el 1986 al Japó i dels quals ja es coneixen més de cent setanta tipus. Recentment, s’han descrit altres nous tipus d’enzims, entre els quals cal esmentar SFO, BES, BEL, TLA, GES/IBC, PER i VEB, i certs OXA. La difusió d’aquests mecanismes de resistència és complexa i combina l’expansió d’elements genètics mòbils amb la disseminació de determinats clons (Pitout i Laupland, 2008; Naas et al., 2008).
Les betalactamases de tipus AmpC són cefalosporinases codificades al cromosoma de la majoria d’Enterobacterales i altres grups de bacteris com P. aeruginosa, A. baumannii i algunes espècies d’Aeromonas. Al llarg de l’evolució, el gen cromosòmic codificador d’aquests enzims s’ha integrat en plasmidis amb capacitat de transmissió. Aquest fet ha afavorit que els bacteris que no tenien aquest tipus d’enzims, com K. pneumoniae o Proteus mirabilis,
Taula 2. Famílies de betalactamases de tipus AmpC de localització plasmídica. Elaboració pròpia a partir de Philippon et al. (2002). Dades actualitzades a partir de «Pathogen Detection. Reference Gene Catalog» (en línia), National Institutes of Health, National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine, Bethesda, EUA, <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pathogens/refgene> (consulta: 9 octubre 2024).
Bacteri d’origen Família d’AmpC
Citrobacter freundii CIT
Morganella morganii DHA
Hafnia alvei
CMY més de 190 variants LAT-1 CFE-1
Més de 30 variants
ACC Més de 8 variants
Aeromonas media FOX Més de 20 variants
Aeromonas caviae MOX
Enterobacter cloacae i E. asburiae EBC
en puguin adquirir el mecanisme. Les betalactamases de tipus AmpC aporten resistència a les cefalosporines de primera generació, a les cefamicines, com la cefoxitina (principal diferència amb les BLEE), i a la majoria de penicillines, soles o amb la majoria de combinacions amb els inhibidors específics de les betalactamases. Les cefalosporines de quarta generació, com la cefepima, i els carbapenèmics solen conservar la seva activitat (Jacoby, 2009; Philippon et al., 2002; Harris i Ferguson, 2012).
Encara que hi ha indicis de la seva existència des de l’any 1976, va ser el 1989 quan es va descriure de manera inequívoca la transmissió d’aquest tipus de resistència de K. pneumoniae a E. coli en una soca procedent de Corea del Sud, i l’enzim responsable es va denominar CMY-1 per la seva activitat cefamicinasa. Vegeu la resta de famílies a la taula 2 (Philippon et al., 2002).
A Espanya, la primera AmpC de codificació plasmídica va ser detectada l’any 1999. Actualment, aquest mecanisme està estès per tot el país, i les més predominants són les de tipus CMY (CMY-2), seguides de les de tipus DHA. Fins ara, les resistències plasmídiques per AmpC són menys freqüents que les produïdes per BLEE (Navarro et al., 2001; Rivera et al., 2014; Miró et al., 2013; Husičková et al., 2011).
Les carbapenemases són les betalactamases amb el perfil de substrat més ampli, ja que abasten la major part de betalactàmics, inclosos els carbapenèmics. La primera que es va detectar va ser SME-1 l’any 1982 a Londres, abans del llançament al mercat de l’imipenem el 1985. Es classifiquen en tres classes moleculars denominades A, B i D (taula 3) (MartínezMartínez i González-López, 2014).
Entre les carbapenemases de classe A, l’enzim que es troba amb més freqüència és KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase). Les carbapenemases de classe B són metalobeta -
Més de 25 variants
ACT més de 100 variants
MIR més de 30 variants
lactamases, i les més prevalents són les de tipus IMP, VIM i NDM. Aquestes últimes hidrolitzen tots els betalactàmics, exceptuant l’aztreonam. En el grup de carbapenemases de classe D, les més habituals entre els Enterobacterales són les de tipus OXA-48, que hidrolitzen aminopenicil·lines, ureidopenicil·lines i carbapenèmics a nivell baix, i que, en general, no confereixen resistència a les cefalosporines d’ampli espectre (Martínez-Martínez i GonzálezLópez, 2014; Nordmann et al., 2011).
L’any 2003 es van detectar els primers Enterobacterales productors de carbapenemasa (EPC) a Espanya. Concretament, es tractava d’una E. coli i una K. pneumoniae productors de VIM-1 que es van trobar a Barcelona. En l’actualitat, segons dades del Centre Nacional de Microbiologia, del projecte EuSCAPE 2015 (European Survey on Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae) i del projecte CARB-ES-19, les famílies predominants al nostre país i als països del nostre entorn són les de tipus OXA-48, seguides de VIM-1, KPC-2 i NDM-1. La prevalença d’aquests enzims s’ha anat incrementant al llarg dels últims anys. Així, per exemple, mentre que el 2014 es va detectar una endèmia o una disseminació interregional d’Enterobacterales productors de carbapenemases en un 15 % de països europeus, el 2015
aquesta xifra va augmentar fins al 34 %. La transcendència d’aquestes dades es deu al fet que els carbapenèmics, a la pràctica clínica, són l’últim recurs per al tractament de les infeccions causades per bacteris multiresistents productors de BLEE o de betalactamases de tipus AmpC plasmídica (Tórtola et al ., 2005; ECDC, 2015; Cañada-García et al., 2022).
La colistina (polimixina E) es va introduir a la pràctica clínica als anys cinquanta del segle passat per tractar les infeccions provocades per bacteris gramnegatius i es va abandonar als setanta per la seva alta nefrotoxicitat i neurotoxicitat, i perquè van aparèixer nous antimicrobians que tenien menys efectes adversos. A partir del final de la dècada dels noranta, amb l’augment d’infeccions causades per bacteris extremament resistents, i en els últims anys per l’increment d’EPC, s’ha tornat a introduir (Ortwine et al., 2015; CDC, 2013).
Es coneixen dos mecanismes de resistència a la colistina: d’una banda, trobem una resistència cromosòmica que produeix modificacions en l’estructura del lípid A (diana de l’antibiòtic) que configura el lipopolisacàrid (LPS) bacterià, la qual cosa permet disminuir l’eficiència de la unió amb el fàrmac. Fonamentalment, això és conseqüència de mutacions en els gens pmrA , pmrB , pop , phoQ o mgrB. D’altra banda, també s’ha detectat un mecanisme de resistència transferible mediat per plasmidis conjugatius i codificat pel gen mcr. Aquest mecanisme, inicialment detectat en soques d’E. coli d’origen animal a la Xina, també s’ha trobat en altres Enterobacterales d’origen humà i ambiental en diversos països, entre els quals, el nostre. De moment, les taxes de prevalença d’aquest mecanisme de resistència semblen baixes, per sota de l’1 %. No obstant això, la resistència per mutacions cromosòmiques en països amb un alt predomini d’EPC, com Itàlia o Grècia, on hi ha un ús més extensiu d’aquest antibiòtic i, per tant, una pressió selectiva més alta, ha estat superior
3. Classificació dels tipus enzimàtics de les carbapenemases més freqüents. Elaboració pròpia a partir de Martínez-Martínez i González-López (2014).
molecular Tipus enzimàtics
Guillem Puigsech-Boixeda, Nieves Larrosa i Juan José González-López
Taula
al 30 % (Kline et al ., 2008; Liu et al ., 2016; Quesada et al., 2016; Prim et al., 2016; Schwarz i Johnson, 2016; Ah et al., 2014; PapadimitriouOlivgeris et al., 2014).
Pel que fa a la resistència dels Enterobacterales a les quinolones, aquesta es deu principalment a mutacions en els gens de les topoisomerases de tipus II i és un procés seqüencial, de manera que l’aparició d’una primera mutació al gen gyrA afavoreix l’aparició de noves mutacions al gen parC i al gyrA que comporten un augment de la concentració mínima inhibitòria (CMI) de ciprofloxacina. La resta de mecanismes de resistència coneguts, que comprenen des de la reducció de la permeabilitat bacteriana a mecanismes de codificació plasmídica, entre els quals es troben els gens qnr, les acetilases AAC(6’)-Ib-cr i les bombes d’expulsió QepA i OqxAB, confereixen per si mateixos un baix nivell de resistència que no arriba a superar els punts clínics de tall establerts per les agències internacionals. Les quinolones han estat i són una família d’antibiòtics àmpliament utilitzats en la pràctica clínica, sobretot en l’àmbit comunitari; i és probable que per això els nivells de resistència que trobem actualment siguin tan elevats. Les dades de l’EARS-Net al nostre país mostren que, en E. coli invasiu, la taxa de resistència a les fluoroquinolones ha passat d’un 17,3 % el 1998 a un 28,6 % el 2021. En K. pneumoniae, un 10,2 % de les soques invasives eren resistents l’any 2010, mentre que el 2021 aquesta taxa va arribar al 27 % (Hooper i Jacoby, 2015; ECDC, 2022).
3.2. Acinetobacter baumannii
A. baumannii és un patogen nosocomial que ha emergit com una amenaça global degut als alts nivells de resistència que presenta a la majoria d’antibiòtics, especialment a aquells considerats dels últims recursos disponibles, com els carbapenems. Aquesta espècie sovint causa infeccions nosocomials, principalment la pneumònia per aspiració i la bacterièmia associada a catèters, però també pot provocar infeccions en teixits tous i en el tracte urinari (Wong et al., 2017).
La seva capacitat per créixer en un ampli ventall de temperatures i de pHs, com també de sobreviure en qualsevol superfície (humidificadors, monitors…), el fan un bacteri molt difícil d’eliminar un cop s’ha instal·lat en un centre. Abans de la dècada dels setanta del segle passat, aquest bacteri era molt sensible als antibiòtics, però a partir de llavors ha anat incrementant la seva resistència, i ara se’n poden trobar soques panresistents (Bonnin et al., 2013).
A. baumannii produeix betalactamases de codificació cromosòmica de tipus AmpC i OXA. A més, s’han descrit diverses betalactamases adquirides, entre les quals es troben les BLEE de tipus PER, GES i VEB, i les carbapenemases de tipus OXA. D’aquestes últimes, l’OXA-23 és la més estesa en la gran majoria dels països, mentre que altres com l’OXA-24 i l’OXA-58 sembla que són dominants en regions específiques (Hamidian i Nigro, 2019). Addicionalment, aquest microorganisme posseeix diverses bombes d’expulsió (AdeABC, AdeIJK i AdeFGH) que poden experimentar mutacions que impliquin canvis en la seva regulació i que comportin la resistència a diversos antibiòtics, com la ceftazidima, l’amikacina, el meropenem, les fluoroquinolones i la rifampicina, entre altres. A més, també s’han descrit mutacions a les topoisomerases en A. baumannii , les quals li confereixen una resistència d’alt nivell a les fluoroquinolones. La resistència als aminoglicòsids es deu a l’adquisició de plasmidis portadors d’enzims inactivants, com AAC(3’)-I i AAC(6’)-Ib i APH(3’)-VI, o a la producció de la metilasa ArmA. Finalment, també s’ha descrit resistència a la colistina per modificacions o pèrdua completa del lipopolisacàrid (Potron et al ., 2015).
3.3. Pseudomonas aeruginosa
P. aeruginosa presenta una capacitat remarcable per desenvolupar resistència als antibiòtics mitjançant la mutació de gens cromosòmics. El principal mecanisme de resistència a les penicil·lines antipseudomòniques, cefalosporines d’ampli espectre i aztreonam són les mutacions que intervenen en la regulació de l’expressió del gen codificant de la seva AmpC cromosòmica. A més, la inactivació de la porina OprD pot conferir resistència a l’imipenem, i la hiperproducció d’alguna de les quatre bombes d’expulsió intrínseques que posseeix contribueix a la disminució de la sensibilitat als betalactàmics, les fluoroquinolones i els aminoglucòsids. La resistència a les fluoroquinolones es produeix també com a conseqüència de mutacions de les topoisomerases. De manera esporàdica, s’ha descrit resistència a la colistina a causa de modificacions de l’LPS (El Zowalaty et al., 2015; Prats et al., 2002).
Tot i que el principal mecanisme de resistència d’aquesta espècie sigui mutacional, també pot adquirir gens de resistència per transferència horitzontal, entre els quals destaquen les BLEE i les carbapenemases. Les BLEE detectades en P. aeruginosa amb més freqüèn-
cia són les de classe D i algunes de classe A, com PER, VEB, GES, BEL i PME. Entre les carbapenemases adquirides, les més habituals són les de classe B, com ara VIM i IMP. Al nostre país, la primera soca de P. aeruginosa productora de VIM-2 va ser aïllada a Barcelona el 1996 i, des d’aleshores, la presència d’aquests aïllats ha anat augmentant progressivament. D’altra banda, l’adquisició d’enzims modificadors i metilases que aporten resistència a aminoglucòsids també és freqüent (El Zowalaty et al., 2015; Prats et al., 2002).
Cal destacar que la prevalença de soques de P. aeruginosa multiresistents per adquisició simultània de diversos dels mecanismes de resistència assenyalats està augmentant en els últims anys en moltes àrees geogràfiques, amb una proporció important de soques extremament resistents i que produeixen, per tant, infeccions difícils de tractar, entre les quals s’inclouen les soques resistents a colistina. De moment, les taxes de resistència de P. aeruginosa a aquest antibiòtic, en general, són baixes, al voltant de l’1 %. L’elevat percentatge de soques multiresistents, sobretot en àrees hospitalàries d’alt risc com són les unitats de cremats o de cures intensives, és un dels principals reptes a abordar en els propers anys (Magiorakos et al., 2012; Potron et al., 2015).
3.4. Staphylococcus aureus
S. aureus és un patogen que presenta un gran repertori de factors de virulència i habilitat per adquirir resistència a la gran majoria d’antibiòtics. En les darreres dècades han aparegut clons de S. aureus capaços no només de sobreviure en un ambient hospitalari, sinó també d’envair altres elements comunitaris i infectar persones sanes sense factors de risc, de manera que poden provocar infeccions simptomàtiques especialment a la pell, les glàndules de la pell i les membranes mucoses (incloent-hi la mucosa nasal i intestinal d’individus sans). A més, la transmissió d’aquest bacteri a la comunitat es veu agreujada degut al fet que s’ha demostrat que al voltant del 20 % dels humans són portadors nasals persistents de S. aureus, i al voltant del 30 % en són portadors intermitents (Lakhundi i Zhanga, 2018).
El 1942 es van descriure les primeres soques de S. aureus amb resistència a la penicillina mitjançant la producció d’una betalactamasa plasmídica. En l’actualitat, la taxa de resistència a aquest compost en S. aureus és d’un 90-95 % a tot el món. Al començament de la dècada dels seixanta, després de la introducció de la meticil·lina i les penicil·lines isoxazòli-
ques (oxacil·lina, cloxacil·lina, etc.), es van començar a detectar de manera esporàdica soques resistents a aquests antibiòtics (MRSA, de l’anglès methicillinresistant Staphylococcus aureus). En aquests casos, la resistència es devia a l’adquisició del gen mecA, que codifica una proteïna d’unió a la penicil·lina (PBP, de l’anglès penicillin binding protein) suplementària, la PBP2a, amb una afinitat baixa pels betalactàmics. Actualment, s’associa molt sovint a la resistència a les fluoroquinolones, als macròlids i als aminoglucòsids, la qual cosa produeix soques multiresistents (Rammelkamp i Maxon, 1942; Stryjewski i Corey, 2014; Hiramatsua et al., 1997).
S. aureus resistent a la meticil·lina té una alta prevalença a escala mundial, encara que la seva distribució és molt heterogènia. A Espanya, en els últims anys s’han assolit taxes que superen el 25 %, i el patró de resistència és variable depenent del clon circulant. Inicialment, les soques d’MRSA es localitzaven als hospitals, però al principi de la dècada dels noranta van començar a aïllar-se també en la comunitat (CA-MRSA, de l’anglès community associated MRSA). A partir de l’any 2003, es va descriure una nova variant epidemiològica d’MRSA en animals (LA-MRSA, de l’anglès livestock associated MRSA) (Potel et al., 2016; Ariza-Miguel et al ., 2014; ECDC, 2022; Armand-Lefevre et al., 2005; Voss et al., 2005; Camoez et al., 2013).
D’altra banda, l’any 1996 es van aïllar soques de S. aureus al Japó amb un nivell baix de resistència a la vancomicina (VISA, de l’anglès vancomycinintermediate Staphylococcus aureus; o GISA, de l’anglès glycopeptideintermediate Staphylococcus aureus ), amb CMI a aquest compost de 4-8 μg/mL. La resistència s’associa a mutacions en gens involucrats en la regulació de la fisiologia cel·lular, i s’ha detectat principalment després de tractaments prolongats amb dosis subòptimes de vancomicina (<10 μg/mL). L’any 2002 es van descriure als EUA les primeres soques de S. aureus altament resistents a la vancomicina (>8 μg/mL) i la teicoplanina per adquisició del gen vanA procedent d’ Enterococcus faecalis. Aquesta resistència, però, no s’ha estès posteriorment (Rammelkamp i Maxon, 1942; Stryjewski i Corey, 2014; Hiramatsua et al ., 1997; CDC, 2002).
3.5. Enterococcus
Els enterococs, generalment, mostren baixos nivells de virulència i són, principalment, co-
lonitzadors naturals del tracte gastrointestinal. La importància clínica dels enterococs resistents a la vancomicina (ERV) o dels enterococs susceptibles a la vancomicina (ESV) en un context d’infecció es troba als grups de pacients més vulnerables, com ara els pacients immunodeprimits. Degut a les opcions terapèutiques reduïdes, la bacterièmia per ERV es relaciona amb una morbilitat i una mortalitat augmentades en comparació amb la bacterièmia per ESV (Eichel et al., 2023).
En aquest gènere, la resistència a la vancomicina es deu principalment a la producció de pèptids precursors del peptidoglicà per part de les proteïnes Van, els quals mostren una afinitat baixa per aquest antibiòtic. Fins ara se n’han descrit deu tipus diferents, vuit d’adquirits (VanA, VanB, VanD, VanE, VanG, VanL, VanM, i VanN) i dos de naturals (intrínsecs) (VanC1 i VanC2/VanC3) associats a les espècies d’Enterococcus gallinarum i Enterococcus casseliflavus/flavescens, respectivament. Les primeres soques d’ERV es van descriure a Europa l’any 1988 i als EUA l’any 1989. Els fenotips més rellevants són vanA i vanB amb gens de localització plasmídica, la qual cosa en facilita la disseminació. La prevalença de la resistència varia enormement en funció de l’àrea geogràfica, de manera que en alguns països és endèmic i, en altres, excepcional. En el nostre país, la resistència a glicopèptids en Enterococcus faecium és molt baixa (inferior al 5 %), encara que en els últims mesos s’ha observat un augment de la prevalença en diverses àrees geogràfiques (Cremniter et al ., 2006; López et al., 2012; Uttley et al., 1988; Leclercq et al., 1988; Frieden et al., 1993; López et al., 2013).
4. Noves alternatives terapèutiques Recentment, s’han desenvolupat noves molècules que, ja sigui de manera independent o en combinació amb inhibidors de betalactamases, són útils contra microorganismes multiresistents. Algunes de les molècules més importants són la ceftazidima/avibactam, el meropenem/vaborbactam, l’imipenem/relebactam i el cefiderocol; molècules que ja han estat aprovades per les agències reguladores i ja poden ser utilitzades en la pràctica clínica, encara que el seu ús sigui restringit per evitar l’aparició de resistències. Tot i això, ja s’han començat a detectar soques resistents a aquests nous compostos, encara que, de moment, amb molt baixa freqüència i amb una distribució escassa. A més, també hi ha altres molècules que estan en procés de desenvolupament i/o ja
es troben en les fases finals dels assajos clínics per a la seva aprovació, com són l’aztreonam/ avibactam, la cefepima/zidebactam, la cefepima/ taniborbactam, la cefepima/enmetazobactam i el meropenem/nacubactam, entre altres (Theuretzbacher et al., 2020).
D’altra banda, també s’estan desenvolupant noves alternatives no antibiòtiques que han mostrat bons resultats en la lluita contra els bacteris multiresistents, com són la teràpia fàgica, els pèptids antimicrobians, les bacteriocines, la creació de noves vacunes i la immunoteràpia passiva. Tot i això, aquestes alternatives presenten diversos inconvenients, entre els quals destaquen els costos de producció degut al fet que són tractaments molt personalitzats i, doncs, que van dirigits contra dianes bacterianes molt concretes. Addicionalment, falten estudis sobre la seva seguretat quant a l’administració al pacient perquè puguin ser aprovats per les agències reguladores, però són alternatives a tenir en compte per al futur del tractament de les infeccions bacterianes (Green et al., 2023; Ahmed et al., 2023).
5. Conclusió
L’emergència de bacteris resistents i multiresistents fa presagiar un futur poc esperançador i obliga a dissenyar estratègies que ajudin a disminuir o, fins i tot, a frenar el problema de l’augment de les resistències als antimicrobians. La implantació de programes d’optimització i vigilància de l’ús d’antimicrobians, de prevenció de les infeccions, com també sistemes de vigilància nacionals i internacionals de resistències, que permetin implementar mesures de contenció de la disseminació de bacteris resistents, podrien ser una ajuda a curt termini; però, a més, és fonamental establir un control exhaustiu de l’ús dels antimicrobians en animals i en l’agricultura. Per sortir del camí sense retorn a l’era preantibiòtica que estem seguint, és imprescindible conèixer els mecanismes de resistència i els vectors genètics implicats en la disseminació. Això permetrà desenvolupar nous antimicrobians que actuïn sobre noves dianes, dissenyar teràpies combinades que millorin l’eficàcia dels tractaments actuals o sintetitzar inhibidors dels mecanismes de resistència coneguts. Per abordar aquest problema és importantíssim formar una consciència col·lectiva de la població i dels governs sobre l’ús eficient dels antibiòtics, així com assignar recursos suficients que permetin afrontar eficaçment aquest gran problema.
Guillem Puigsech-Boixeda, Nieves Larrosa i Juan José González-López
Bibliografia
Ah, Y. M. [et al.] (2014). «Colistin resistance in Klebsiella pneumoniae». International Journal of Antimicrobial Agents, 44 (1) (juliol): 8-15.
Ahmed, S. [et al.] (2023). «Recent approaches for downplaying antibiotic resistance: Molecular mechanisms». BioMed Research International, 2023 (1): 1-27.
Ariza-Miguel, J. [et al.] (2014). «Molecular epidemiology of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a university hospital in northwestern Spain». International Microbiology: Official Journal of the Spanish Society for Microbiology, 17 (3): 149-157.
Armand-Lefevre, L. [et al.] (2005). «Clonal comparison of Staphylococcus aureus isolates from healthy pig farmers, human controls, and pigs». Emerging Infectious Diseases, 11 (5) (juny): 711-714.
Blair, J. M. A. [et al.] (2015). «Molecular mechanisms of antibiotic resistance». Nat. Rev. Microbiol., 13 (1) (gener): 42-51.
Boeckel, T. P. van [et al.] (2015). «Global trends in antimicrobial use in food animals». Proceedings of the National Academy of Sciences, 112 (18) (5 maig): 5649-5654. (2019). «Global trends in antimicrobial resistance in animals in low- and middle-income countries». Science, 365 (6459): eaaw1944.
Bonnin, R. A. [et al.] (2013). «Screening and deciphering antibiotic resistance in Acinetobacter baumannii: A state of the art». Expert Review AntiInfective Therapy, 11 (6): 571-583.
Camoez, M. [et al.] (2013). «Prevalence and molecular characterization of methicillin-resistant Staphylococcus aureus ST398 resistant to tetracycline at a Spanish hospital over 12 years». PLoS ONE, 8 (9): e72828.
Cañada-García, J. E. [et al.] (2022). «CARB-ES-19 multicenter study of carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli from all Spanish provinces reveals interregional spread of high-risk clones such as ST307/OXA-48 and ST512/KPC-3». Frontiers in Microbiology, 13: 918362.
Cantón, R. [et al.] (2021). «Determining the burden of infectious diseases caused by carbapenem-resistant gram-negative bacteria in Spain». Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, 39 (4) (1 abril): 179-183.
Casewell, M. [ et al .] (2003). «The European ban on growth-promoting antibiotics and emerging consequences for human and animal health». Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 52 (2) (1 agost): 159-161.
Cassini, A. [et al.] (2019). «Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015: A population-level modelling analysis». The Lancet Infectious Diseases, 19 (1) (gener): 56-66.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2002). «Staphylococcus aureus resistant to vancomycin--United States, 2002». MMWR: Morbidity and Mortality Wkeekly Report, 51 (26) (juliol): 565-567. (2013). Antibiotic resistant threats in the United States, 2013 [en línia]. <https://stacks.cdc.gov/view/cdc/ 20705> [Consulta: 14 novembre 2023].
Cremniter, J. [et al.] (2006). «Novel mechanism of resistance to glycopeptide antibiotics in Enterococcus faecium». J. Biol. Chem., 281 (43): 32254-32262.
Duin, D. van; Doi, Y. (2016). «The global epidemiology of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae». Virulence, 8 (4) (11 agost): 460-469.
Eichel, V. M. [et al.] (2023). «Epidemiology and outcomes of vancomycin-resistant Enterococcus infections: A systematic review and meta-analysis». Journal of Hospital Infection, 141: 119-128.
El Zowalaty, M. E. [et al.] (2015). «Pseudomonas aeruginosa: Arsenal of resistance mechanisms, decades of changing resistance profiles, and future antimicrobial therapies». Future Microbiology, 10 (10): 1683-1706. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) (2015). Evidence brief: Update on the spread of carbapenemase producing ‘Enterobacteriaceae’ in Europe Summary of the May 2015 expert assessment. Estocolm: ECDC. (2022). Antimicrobial resistance in the EU/EEA (EARSNet) Annual Epidemiological Report 2021 [en línia]. Estocolm: ECDC. <https://www.ecdc.europa. eu/en/publications-data/surveillance-antimicrobial
-resistance-europe-2021> [Consulta: 30 novembre 2023].
Frieden, T. R. [et al.] (1993). «Emergence of vancomycinresistant enterococci in New York City». Lancet, 342 (8863): 76-79.
Frost, L. S. [et al.] (2005). «Mobile genetic elements: The agents of open source evolution». Nature Reviews Microbiology, 3 (9) (setembre): 722-732.
Gales, A. C. [et al.] (2023). «Incidence of ESBLs and carbapenemases among Enterobacterales and carbapenemases in Pseudomonas aeruginosa isolates collected globally: Results from ATLAS 2017-2019». Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 78 (7): 1606-1615.
Green, S. I. [et al.] (2023). «A retrospective, observational study of 12 cases of expanded-access customized phage therapy: Production, characteristics, and clinical outcomes». Clinical Infectious Diseases, 77 (8): 1079-1091.
Hamidian, M.; Nigro, S. J. (2019). «Emergence, molecular mechanisms and global spread of carbapenemresistant Acinetobacter baumannii». Microbial Genomics, 5 (10) (octubre): e000306.
Harris, P. N. A.; Ferguson, J. K. (2012). «Antibiotic therapy for inducible AmpC β-lactamase-producing Gram-negative bacilli: What are the alternatives to carbapenems, quinolones and aminoglycosides?». International Journal of Antimicrobial Agents, 40 (4) (1 octubre): 297-305.
Hernando-Amado, S. [et al.] (2019). «Defining and combating antibiotic resistance from One Health and Global Health perspectives». Nat. Microbiol., 4 (9) (setembre): 1432-1442.
Hiramatsua, K. [ et al.] (1997). «Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reduced vancomycin susceptibility». Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 40 (1): 135-136.
Höfle, U. [et al.] (2020). «Foraging at solid urban waste disposal sites as risk factor for cephalosporin and colistin resistant Escherichia coli carriage in white storks (Ciconia ciconia)». Front. Microbiol., 11 (28 juliol): 1397.
Hooper, D. C.; Jacoby, G. A. (2015). «Mechanisms of drug resistance: Quinolone resistance». Annals of the New York Academy Sciences, 1354 (1) (juliol): 12-31.
Husičková, V. [et al.] (2011). «Analysis of ESBL- and AmpC-positive Enterobacteriaceae at the Department of Neonatology, University Hospital Olomouc». Current Microbiology, 62 (6): 1664-1670.
Jacoby, G. A. (2009). «AmpC β-Lactamases». Clinical Microbiology Reviews, 22 (1) (gener): 161-182.
Kline, T. [et al.] (2008). «Synthesis of and evaluation of lipid A modification by 4-substituted 4-deoxy arabinose analogs as potential inhibitors of bacterial polymyxin resistance». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18 (4) (febrer): 1507-1510.
Lakhundi, S.; Zhanga, K. (2018). «Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: Molecular characterization, evolution, and epidemiology». Clinical Microbiology Reviews, 31 (4): e00020-18.
Laxminarayan, R. [et al.] (2020). «The Lancet Infectious Diseases Commission on antimicrobial resistance: 6 years later». The Lancet Infectious Diseases, 20 (4) (1 abril): e51-e60.
Leclercq, R. [et al.] (1988). «Plasmid-mediated resistance to vancomycin and teicoplanin in Enterococcus faecium». The New England Journal of Medicine, 319 (3) (juliol): 157-161.
Liu, Y. Y. [et al.] (2016). «Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: A microbiological and molecular biological study». The Lancet Infectous Disease, 16 (2): 161-168.
López, M. [et al.] (2012). «Diversity of clones and genotypes among vancomycin-resistant clinical Enterococcus isolates recovered in a Spanish hospital». Microbial Drug Resistance, 18 (5) (juny): 484-491. (2013). «Glycopeptide-resistant Enterococcus faecium. Analysis of the resistance genotype, virulence and genetic lines». Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, 31 (1): 10-14.
Magiorakos, A. P. [et al.] (2012). «Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: An international expert proposal for interim
standard definitions for acquired resistance: International standard definitions for acquired resistance». Clinical Microbiology and Infection, 18 (3): 268-281. Martínez-Martínez, L.; González-López, J. J. (2014). «Carbapenemases in Enterobacteriaceae: Types and molecular epidemiology». Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, 32 (supl. 4): 4-9.
Mestrovic, T. [et al.] (2022). «The burden of bacterial antimicrobial resistance in the WHO European region in 2019: A cross-country systematic analysis». The Lancet Public Health, 7 (11) (novembre): e897-e913. Miró, E. [et al.] (2013). «Prevalence and molecular epidemiology of acquired AmpC β-lactamases and carbapenemases in Enterobacteriaceae isolates from 35 hospitals in Spain». European Journal Clinical Microbiology & Infectious Diseases, 32 (2): 253-259.
Murray, C. J. L. [et al.] (2022). «Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: A systematic analysis». The Lancet, 399 (10325) (12 febrer): 629-655.
Naas, T. [ et al .] (2008). «Minor extended-spectrum β-lactamases». Clinical Microbiology and Infection, 14 (1 gener): 42-52.
Navarro, F. [et al.] (2001). «CMY-2-producing Salmonella enterica, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis and Escherichia coli strains isolated in Spain (October 1999 - December 2000)». Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 48 (3) (setembre): 383-389. Nordmann, P. [et al.] (2011). «Global spread of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae». Emerging Infectious Diseases, 17 (10): 1791-1798.
Ortwine, J. K. [et al.] (2015). «Colistin: Understanding and applying recent pharmacokinetic advances». Pharmacotherapy, 35 (1): 11-16.
Papadimitriou-Olivgeris, M. [et al.] (2014). «The role of colonization pressure in the dissemination of colistin or tigecycline resistant KPC-producing Klebsiella pneumoniae in critically ill patients». Infection, 42 (5): 883-890.
Philippon, A. [ et al .] (2002). «Plasmid-Determined AmpC-Type β-Lactamases». Antimicrobial Agents and Chemotherapy [en línia], 46 (1) (gener): 1-11. <https://doi: 10.1128/AAC.46.1.1-11.2002>.
Piedra-Carrasco, N. [et al.] (2017). «Carbapenemaseproducing Enterobacteriaceae recovered from a Spanish river ecosystem». PLoS One , 12 (4) (5 abril): e0175246.
Pitout, J. D. (2008). «Multiresistant Enterobacteriaceae: New threat of an old problem». Expert Review of AntiInfective Therapy [en línia], 6 (5): 657-669. <https:// doi.org/10.1586/14787210.6.5.657>.
Pitout, J. D.; Laupland, K. B. (2008). «Extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae : An emerging public-health concern». The Lancet Infectious Diseases, 8 (3) (1 març): 159-166.
Potel, C. [et al.] (2016). «Molecular characterization and clonal diversity of meticillin-resistant Staphylococcus aureus isolated from the community in Spain: Emergence of clone sequence type 72». Journal of Hospital Infection, 93 (4) (agost): 382-385.
Potron, A. [et al.] (2015). «Emerging broad-spectrum resistance in Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii: Mechanisms and epidemiology». International Journal of Antimicrobial Agents, 45 (6) (juny): 568-585.
Prats, G. [et al.] (2002). «First isolation of a carbapenemhydrolyzing-lactamase in Pseudomonas aeruginosa in Spain». Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 46 (3) (març): 932-933.
Prim, N. [et al.] (2016). «Detection of mcr1 colistin resistance gene in polyclonal Escherichia coli isolates in Barcelona, Spain, 2012 to 2015». Euro. Surveill., 21 (13).
Quesada, A. [et al.] (2016). «Detection of plasmid mediated colistin resistance (MCR-1) in Escherichia coli and Salmonella enterica isolated from poultry and swine in Spain». Resarch in Veterinay Science, 105 (abril): 134-135.
Rammelkamp, M.; Maxon, T. (1942). «Resistance of Staphylococcus aureus to the action of penicillin». Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, (desembre): 386-389.
Rivera, A. [et al.] (2014). «Importancia de los controles de calidad para la detección de la resistencia a antibióti-
cos β-lactámicos en enterobacterias». Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, 32 (supl. 1): 30-36. Schwarz, S.; Johnson, A. P. (2016). «Transferable resistance to colistin: A new but old threat». Journal of Antimicrobial Chemotheraphy, 71 (8): 2066-2070.
Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) (2023). Fighting resistance: Institutional, professional, and patient perspectives. SEIMC Conference on European Antibiotic Awareness Day 2023.
Stryjewski, M. E.; Corey, G. R. (2014). «Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: An evolving pathogen». Clinical Infectious Diseases, 58 (supl. 1) (gener): S10-S19. Theuretzbacher, U. [et al.] (2020). «Critical analysis of antibacterial agents in clinical development». Nature
Reviews Microbiology [en línia], 18 (març): 286-298. <https://doi.org/10.1038/s41579-020-0340-0>.
Tórtola, M. T. [et al.] (2005). «First detection of a carbapenem-hydrolyzing metalloenzyme in two Enterobacteriaceae isolates in Spain». Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 49 (8) (agost): 3492-3494.
Uttley, A. H. [et al.] (1988). «Vancomycin-resistant enterococci». Lancet, 1 (8575-6): 57-58.
Voss, A. [et al.] (2005). «Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in pig farming». Emerging Infectious Diseases, 11 (12) (desembre): 1965-1966.
Wong, D. (2017). «Clinical and pathophysiological overview of Acinetobacter infections: A century of challenges». Clinical Microbiology Reviews, 30 (1): 409447.
World Health Organization (WHO) (2017). La OMS publica la lista de las bacterias para las que se Enecesitan urgentemente nuevos antibióticos [en línia]. < https://www.who.int/es/news/item/27-02-2017 -who-publishes-list-of-bacteria-for-which-new -antibiotics-are-urgently-needed> [Consulta: 30 novembre 2023]. (2021). Resistencia a los antimicrobianos [en línia]. < https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/ detail/antimicrobial-resistance> [Consulta: 14 desembre 2023]. (2023). One Health [en línia]. <https://www.who.int/ news-room/fact-sheets/detail/one-health> [Consulta: 30 novembre 2023].
Guillem Puigsech-Boixeda, Nieves Larrosa i Juan José González-López
NORMES DE PRESENTACIÓ D’ARTICLES PER ALS AUTORS DE TREBALLS DE LA SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA RULES FOR SUBMISSION OF ARTICLES BY AUTHORS TO TREBALLS DE LA SOCIETAT CATALANA DE BIOLOGIA
Abast
La revista treballs de la societat catalana de biologia (abreujat, Treb. Soc. Cat. Biol.), editada per la Societat Catalana de Biologia (SCB), filial de l’Institut d’Estudis Catalans (IEC), publica articles de l’àmbit de les ciències de la vida en llengua catalana (i ocasionalment en altres llengües), contribuint a difondre la tasca científica i d’anàlisi que es du a terme en el si de la comunitat acadèmica.
La revista inclou un conjunt d’articles de recerca o de revisió sobre un tema monogràfic que tracta d’alguna qüestió científica concreta. Un coordinador, expert en el tema, encarrega els articles a un equip d’autors i en supervisa la redacció. Si voleu fer de coordinador d’un tema del vostre interès, poseu-vos en contacte amb la secretaria de la SCB (scb@iec.cat).
Presentació d’articles
Els articles han de tenir una extensió entre 20.000 i 40.000 caràcters (comptant els espais) i han d’incloure els apartats següents: títol; noms i cognoms dels autors; filiació de tots els autors; autor per a la correspondència (cal indicar-ne les adreces postal i electrònica, i, si escau, el telèfon); resum en català (d’una extensió màxima de 1.000 caràcters); paraules clau en català (com a màxim cinc); títol, resum i paraules clau en anglès (que han de ser fidels, en extensió i contingut, als corresponents en català); text de l’article (amb un màxim de dos nivells d’apartats); bibliografia; taules, figures i peus de figura. En cas que la llargària no s’adeqüi als criteris especificats o que el nombre de taules o figures es consideri excessiu, la SCB pot proposar canvis pel que fa a aquests aspectes abans d’acceptar l’article.
Els articles s’han d’enviar en un arxiu en format Microsoft Word. Aquest arxiu ha de contenir només text (article, bibliografia, taules, peus, etc.). Les figures s’han d’enviar en arxius a part i, si contenen text (a part dels peus), han d’estar en un format que permeti editar-lo. Si la taula o la figura té copyright, cal indicar-ho. Cal haver demanat i obtingut els permisos corresponents a qui en tingui els drets de reproducció per a poder publicar les taules i les figures. Sense les autoritzacions corresponents les taules i figures no poden ser publicades.
La bibliografia s’ha de compondre tal com s’exemplifica tot seguit: Codina, C. [et al.] (1989). «Potencial biotecnològic del cultiu de cèl·lules vegetals per a l’obtenció de productes farmacèutics». Treb. Soc. Cat. Biol., 40: 47-70. Mellado, R. P. (1987). «Vectores utilizados para la manipulación y expresión de genes». A: Vicente, M.; Renart, J. (ed.). Ingeniería genética. Madrid: CSIC, 21-30. Wolffe, A. (1995). Chromatin structure and function. Londres: Academic Press. Les referències bibliogràfiques completes han d’aparèixer ordenades alfabèticament al final dels articles i, si contenen més de dos autors, cal escriure només el primer, seguit de la indicació et al. entre claudàtors. Les remissions a la bibliografia dins el text han de seguir el sistema de cognom i any, no pas un sistema numèric, i, si contenen més de dos autors, cal escriure només el primer, seguit de la indicació et al., en aquest cas sense claudàtors.
Procés editorial
Els articles, un cop rebuts, se sotmeten a un procés de revisió externa de forma i de contingut. En acabat, poden ser: a) acceptats sense canvis, b) rebutjats o c) acceptats amb esmenes proposades als autors. En aquest darrer cas, és un requisit indispensable per a publicar-los que els autors acceptin introduir les esmenes proposades.
Els autors rebran unes galerades perquè les revisin. En aquest procés només poden introduir-hi esmenes de caràcter lingüístic i tècnic, però no de contingut. En casos especials, la SCB pot demanar als autors revisions addicionals.
Els autors rebran sense càrrec un exemplar de la revista un cop publicada.
Drets d’autor i responsabilitats
La propietat intel·lectual dels articles és dels respectius autors.
En el moment de lliurar els articles a treballs de la societat catalana de biologia per sol·licitar-ne la publicació, els autors accepten els termes següents:
— Els autors cedeixen a la SCB (filial de l’Institut d’Estudis Catalans) els drets de reproducció, comunicació pública (incloent-hi la comunicació a través de les xarxes socials) i distribució dels articles presentats per a ser publicats a treballs de la societat catalana de biologia, en qualsevol forma i suport, i per qualsevol mitjà, incloses les plataformes digitals. El Comitè de Publicacions es reserva els drets d’acceptar o de refusar els treballs presentats i, igualment, es reserva el dret de fer qualsevol modificació editorial que consideri convenient. De ser acceptada pels autors, aquests hauran de lliurar l’article amb els canvis suggerits.
— Els autors responen davant la SCB de l’autoria i l’originalitat dels articles presentats. És a dir, els autors garanteixen que els articles lliurats no contenen fragments d’obres d’altres autors, ni fragments de treballs propis publicats anteriorment; que el contingut dels articles és inèdit i que no s’infringeixen els drets d’autor de tercers. Els autors accepten aquesta responsabilitat i s’obliguen a deixar indemne la SCB de qualsevol dany i perjudici originats per l’incompliment de la seva obligació. Així mateix, han de deixar constància en els articles que enviïn a la revista de les responsabilitats derivades del contingut dels articles.
— És responsabilitat dels autors obtenir els permisos per a la reproducció sense restriccions de tot el material gràfic inclòs en els articles, així com garantir que les imatges i els vídeos, etc., han estat realitzats amb el consentiment de les persones que hi apareixen, i que el material que pertany a tercers està clarament identificat i reconegut dins del text. Així mateix, els autors han d’entregar els consentiments i les autoritzacions corresponents a la SCB en lliurar els articles.
— La SCB està exempta de tota responsabilitat derivada de l’eventual vulneració de drets de propietat intel·lectual per part dels autors. En tot cas, es compromet a publicar les correccions, els aclariments, les retraccions i les disculpes si escau.
— Els continguts publicats a la revista estan subjectes —llevat que s’indiqui el contrari en el text o en el material gràfic— a una llicència Reconeixement - No comercial - Sense obres derivades 3.0 Espanya (by-nc-nd) de Creative Commons, el text complet de la qual es pot consultar a https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/deed.ca. Així doncs, s’autoritza el públic en general a reproduir, distribuir i comunicar l’obra sempre que se’n reconegui l’autoria i l’entitat que la publica i no se’n faci un ús comercial ni cap obra derivada. — La revista no es fa responsable de les idees i opinions exposades pels autors dels articles publicats.
Protecció de dades personals
L’Institut d’Estudis Catalans (IEC) compleix el que estableix el Reglament general de protecció de dades de la Unió Europea (Reglament 2016/679, del 27 d’abril de 2016). De conformitat amb aquesta norma, s’informa que, amb l’acceptació de les normes de publicació, els autors autoritzen que les seves dades personals (nom i cognoms, dades de contacte i dades de filiació) puguin ser publicades en el volum corresponent de treballs de la societat catalana de biologia
Aquestes dades seran incorporades a un tractament que és responsabilitat de l’IEC amb la finalitat de gestionar aquesta publicació. Únicament s’utilitzaran les dades dels autors per a gestionar la publicació de treballs de la societat catalana de biologia i no seran cedides a tercers, ni es produiran transferències a tercers països o organitzacions internacionals. Un cop publicada la revista, aquestes dades es conservaran com a part del registre històric d’autors. Els autors poden exercir els drets d’accés, rectificació, supressió, oposició, limitació en el tractament i portabilitat, adreçant-se per escrit a l’Institut d’Estudis Catalans (carrer del Carme, 47, 08001 Barcelona), o bé enviant un correu electrònic a l’adreça dades. personals@iec.cat, en què s’especifiqui de quina publicació es tracta.
Scope
The journal treballs de la societat catalana de biologia (Treb. Soc. Cat. Biol.), published by the Societat Catalana de Biologia (SCB), a subsidiary of the Institut d’Estudis Catalans (IEC), presents articles in the field of life sciences in the Catalan language (and occasionally in other languages as well), helping to disseminate the scientific and analytical work carried out in the academic community.
The journal includes a set of research or review articles on a monographic topic dealing with a specific scientific aspect. A coordinator who is an expert on the subject assigns the articles to teams of authors and supervises their writing. If you would like to be the coordinator of a topic of your interest, contact the secretariat of the SCB (scb@iec.cat).
Criteria for submitting articles
Articles should be between 20,000 and 40,000 characters long (including spaces) and contain the following information: title; authors’ names and surnames; personal details of all authors; corresponding author (stating email, address and, if appropriate, telephone number); abstract in Catalan (1,000 characters maximum); keywords in Catalan (maximum of five); title, abstract and keywords in English (corresponding in length and content to the Catalan version); main text of the article (with two levels of sections at the most); references; and tables and figure captions. If the article is longer than specified above or if there are too many tables or figures, the SCB may propose changes in these areas before accepting the article.
Articles should be submitted in Microsoft Office or OpenDocument format. The main file should contain text only (the main article, references, tables, figure captions, etc.). Figures should be sent in separate files and if they include text (aside from captions), the file format should allow them to be edited. It is the authors’ responsibility to request and obtain permission for the reproduction of all tables, figures and graphics. Without the respective authorisation, tables, figures and graphics cannot be published.
References should be set out as shown below:
Codina, C. [et al.] (1989). “Potencial biotecnològic del cultiu de cèl·lules vegetals per a l’obtenció de productes farmacèutics”. Treb. Soc. Cat. Biol., 40: 47-70.
Mellado, R.P. (1987). “Vectores utilizados para la manipulación y expresión de genes”. In: Vicente, M.; Renart, J. (ed.). Ingeniería genética. Madrid: CSIC, 21-30.
Wolffe, A. (1995). Chromatin structure and function. London: Academic Press.
Full bibliographic references should be set out in alphabetical order at the end of articles and, if they involve two or more authors, only the first author should be stated, followed by the indication et al. in square brackets. References to the bibliography within the text should follow the author-year system, rather than stating the numerical order of appearance, and, if they involve more than two authors, only the first author should be stated, followed by the indication et al. without square brackets.
Publishing process
Upon receipt, articles undergo a peer review of form and content. Once this process is complete, articles may: a) be accepted without changes; b) be rejected; or, c) be accepted, requesting the author to make the pertinent changes. In the latter case, authors should agree to make the proposed changes in order for the articles to be published.
Authors will be given galley proofs for their review. On reaching this stage of the process, authors may only make technical or linguistic changes but not changes involving content. Under specific circumstances, the SCB may ask authors to carry out additional reviews. Authors will receive one copy of the journal free of charge once it has been published.
Copyright and responsibilities
The intellectual property of the articles belongs to the respective authors.
At the time of submitting the articles to treballs de la societat catalana de biologia, authors accept the following terms:
— Authors assign to the SCB (a subsidiary of the Institut d’Estudis Catalans) the rights of reproduction, public communication (including communication through social networks) and distribution of the articles submitted for publication to treballs de la societat catalana de biologia, in any form and medium, including digital platforms. The Publications Committee reserves the right to accept or refuse submitted articles and the right to make any editorial changes it deems appropriate. If the suggested changes are accepted by authors, they should re-submit the article with such changes.
— Authors answer to the SCB for the authorship and originality of submitted articles. In other words, authors assure that submitted articles do not contain fragments of works by other authors or fragments of their own previously published works; that the content of articles is original, and that the copyright of third parties is not infringed upon. Authors accept this responsibility and undertake to hold harmless the SCB for any loss or damage resulting from non-compliance with this obligation. Furthermore, they should include a statement in articles submitted to the journal regarding their responsibility for the content of the articles.
— Authors are responsible for obtaining permission for the reproduction of all graphic material included in articles, and they should moreover ensure that images, videos, etc., have been created with the consent of the individuals appearing in them, and that material belonging to third parties is clearly identified and acknowledged as such within the text. Likewise, authors should provide the respective consents and authorisations to the SCB when submitting articles.
— The SCB is exempt from any liability arising from the possible infringement of intellectual property rights by authors. In all cases, it undertakes to publish corrections, clarifications, retractions and apologies, if necessary.
— Unless otherwise stated in the text or in the graphic material, the contents published in the journal are subject to an Attribution - NonCommercial - NoDerivs 3.0 Spain (by-nc-nd) license from Creative Commons, the full text of which may be consulted at https://creativecommons. org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/deed.en. Therefore, the general public is authorised to reproduce, distribute and communicate articles as long as their authorship and publishing entity are acknowledged, and no commercial use is made of them nor derivative work produced from them.
— The journal is not responsible for the ideas and opinions expressed by the authors of published articles.
Protection of personal data
The Institut d’Estudis Catalans (IEC) complies with the provisions of the General Data Protection Regulation of the European Union (Regulation 2016/679 of 27 April 2016). In accordance with this regulation, we state that, with the acceptance of the publication rules, authors authorise that their personal data (forenames and surnames, contact data and affiliation data) may be published in the respective volume of the journal treballs de la societat catalana de biologia. These data will be subjected to a processing controlled by the IEC for the purpose of managing the publication. Authors’ data will be used solely for managing the publication of the journal treballs de la societat catalana de biologia and they will not be transferred to third parties nor will transfers be made to third countries or to international organisations. Once the journal has been published, these data will be stored as part of the historical record of authors. Authors may exercise the rights of access, rectification, erasure, objection, restriction of processing and portability by addressing themselves in writing to the Institut d’Estudis Catalans (Carrer del Carme, 47, 08001 Barcelona, Spain) or by sending an email to the address dades. personals@iec.cat, in which the publication in question should be specified.
2 Editorial
Josep Quer i Sivila, Francisco Rodríguez-Frías
i Tomàs Pumarola i Suñé
3 El racó de la SCB. Heribert Playà Albinyana i Jordi Barquinero Máñez Articles
4 Les pandèmies de grip
Cristina Andrés Vergés, Narcís Saubi Roca, Maria Piñana Moro, Alejandra González-Sánchez
i Andrés Antón Pagarolas
11 40 years fighting the human immunodeficiency virus (HIV), but still no definitive cure
Cristina Gálvez, Maria Salgado i Javier Martinez-Picado
25 SARS-CoV-2, una cursa interminable entre la immunitat i l’evolució viral: lliçons apreses
Edwards Pradenas, Benjamin Trinité, Bonaventura Clotet
i Julià Blanco
30 Història de la infecció pels virus de les hepatitis (A, B, C, D i E): una «pandèmia persistent»
Francisco Rodríguez-Frías i Josep Quer i Sivila
43 Història del virus del papil·loma humà, de la descoberta de la relació causal amb el càncer de coll uterí a la campanya d’eliminació d’aquest càncer
Laia Alemany i Laia Bruni
49 El virus de la viruela del simio (monkeypox, mpox)
Miguel J. Martínez Yoldi
56 Tuberculosi: una pandèmia silent
Pere-Joan Cardona i Iglesias
64 Yersinia pestis, un patogen que es resisteix a l’oblit
Lidia Goterris Bonet i Nieves Larrosa
71 Resistència als antimicrobians
Guillem Puigsech-Boixeda, Nieves Larrosa
i Juan José González-López
Si t’interessa la biologia i vols… ...conèixer els darrers avenços ...participar en l’organització de seminaris ...rebre la revista ...gaudir de descomptes en llibres, cursos i jornades... ...per què no t’hi associes?
